АНТИТЕЛА К ЧЕЛОВЕЧЕСКОМУ NKG2D И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Выделенное моноклональное антитело человека или его антиген-связывающий фрагмент, который конкурирует с MICA за связывание с NKG2D человека (hNKG2D), и обладающие одним или более из свойств, выбранных из
(а) снижения hNKG2D-опосредованой активации NK или Т клеток, экспрессирующих hNKG2D;
(б) снижения уровня NKG2D на поверхности NK или Т клеток, экспрессирующих NKG2D;
(в) отсутствия существенной костимуляции CD3-индуцированной пролиферации мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) при иммобилизации;
(г) связывания с NKG2D яванского макака и макаки резус; и
(д) связывания с hNKG2D с KD, равной 1 нМ или менее.
2. Антитело или антиген-связывающий фрагмент по п.1, обладающие свойствами с (а) по (в) и, возможно, (г) и/или (д).
3. Выделенное моноклональное антитело или его антиген-связывающий фрагмент, связывающие hNKG2D и поперечно сшивающие не более двух димеров hNKG2D при добавлении к NK или Т клеткам, экспрессирующим NKG2D.
4. Антитело или антиген-связывающий фрагмент по п.3, которые при связывании с первым мономером hNKG2D в составе димера hNKG2D блокируют связывание антитела или антиген-связывающего фрагмента со вторым мономером hNKG2D.
5. Антитело или антиген-связывающий фрагмент по п.4, для которых соотношение поверхностей, недоступных растворителю, у молекул первого и второго мономеров hNKG2D в составе димера hNKG2D составляет приблизительно 2:1 или более.
6. Антитело или антиген-связывающий фрагмент по п.3, являющееся человеческим или гуманизированным.
7. Антитело или антиген-связывающий фрагмент по любому из пп.1-6, конкурирующие с референсным антителом за связывание с hNKG2D, где референсное антитело содержит:
(а) вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий последовательность SEQ ID NO:44, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий последовательность SEQ ID NO:45; или
(б) вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий последовательность SEQ ID NO:46, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий последовательность SEQ ID NO:47.
8. Антитело или антиген-связывающий фрагмент по любому из пп.1-6, связывающие эпитоп, содержащий Lys 150, Ser 151, Tyr 152, Thr 180, Ile 181, Ile 182, Glu 183, Met 184, Gln 185, Leu 191, Lys 197, Tyr 199, Glu 201, Thr 205, Pro 206, Asn 207 или Thr 208 по последовательности SEQ ID NO:2, или любое их сочетание.
9. Антитело или антиген-связывающий фрагмент по любому из пп.1-6, содержащие паратоп, содержащий аминокислотный остаток, соответствующий Gln 1, Asp 26, Asp 27, Ser 30, Ser 31, Tyr 32, Tyr 33, His 50, Ser 52, Tyr 53, Ser 54, Ser 56, Ala 57, Asn 58, Trp 98 или Asp 99 по последовательности SEQ ID NO:44 или Tyr 33 или Trp 97 по последовательности SEQ ID NO:45, или любое их сочетание.
10. Антитело или антиген-связывающий фрагмент по любому из пп.1-6, содержащие:
(а) вариабельный участок CDR1 тяжелой цепи, содержащий последовательность SEQ ID NO:48;
(б) вариабельный участок CDR2 тяжелой цепи, содержащий последовательность SEQ ID NO:49; и
(в) вариабельный участок CDR3 тяжелой цепи, содержащий последовательность SEQ ID NO:50; и, возможно,
(г) вариабельный участок CDR1 легкой цепи, содержащий последовательность SEQ ID NO:51;
(д) вариабельный участок CDR2 легкой цепи, содержащий последовательность SEQ ID NO:52; и
(е) вариабельный участок CDR3 легкой цепи, содержащий последовательность SEQ ID NO:53.
11. Антитело или антиген-связывающий фрагмент по любому из пп.1-6, содержащие:
(а) вариабельный участок CDR1 тяжелой цепи, содержащий последовательность SEQ ID NO:54;
(б) вариабельный участок CDR2 тяжелой цепи, содержащий последовательность SEQ ID NO:55; и
(в) вариабельный участок CDR3 тяжелой цепи, содержащий последовательность SEQ ID NO:56; и, возможно,
(г) вариабельный участок CDR1 легкой цепи, содержащий последовательность SEQ ID NO:57;
(д) вариабельный участок CDR2 легкой цепи, содержащий последовательность SEQ ID NO:58; и
(е) вариабельный участок CDR3 легкой цепи, содержащий последовательность SEQ ID NO:59.
12. Антитело или антиген-связывающий фрагмент по любому из пп.1-6, содержащие:
(а) вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий последовательность SEQ ID NO:44, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий последовательность SEQ ID NO:45; или
(б) вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий последовательность SEQ ID NO:46, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий последовательность SEQ ID NO:47.
13. Способ получения анти-NKG2D антитела или его антиген-связывающего фрагмента, включающий культивирование клеток-хозяев, содержащих нуклеиновую кислоту, кодирующую антитело или антиген-свзывающий фрагмент по любому из пп.1-12, при подходящих условиях и выделение указанного антитела или его антиген-связывающего фрагмента.
14. Способ лечения воспалительного или аутоиммунного нарушения, включающий введение антитела или антиген-связывающего фрагмента по любому из пп.1-12 человеку, страдающему от воспалительного или аутоиммунного нарушения или имеющему риск его развития.
15. Способ по п.14, где воспалительным или аутоиммунным нарушением является ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка (СКВ) псориаз, целиакия, язвенный колит, болезнь Крона, отторжение трансплантата или реакция трансплантат против хозяина.