Хирургическое лечение больных немелкоклеточным раком легкого III стадии

Б. Е. Полоцкий, М. И. Давыдов, И. С. Стилиди, К. К. Лактионов, С. М. Волков, С. С. Герасимов, А. К. Аллахвердиев ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЛЕГКОГО III СТАДИИ

НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

B. E. Polotsky, M. I. Davydov, I. S. Stilidi. K. K. Laktionov, S. M. Volkov, S. S. Gerasimov, A. K. Allakhverdyev SURGICAL TREATMENT OF PATIENTS WITH STAGE III NON-SMALL CELL LUNG CANCER

Institute of Clinical Oncology, N. N. Blokhin RCRC, RAMS, Moscow

Лечение больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) — одна из наиболее сложных проблем клинической онкологии. Это связано со следующими особенностями опухоли:

1) НМРЛ — самое частое злокачественное новообразование и самая частая причина смерти от рака у мужчин, а также одно из самых частых злокачественных новообразований у женщин;

2) НМРЛ представляет собой морфологически неоднородную группу. Он включает плоскоклеточный рак (70—75% случаев), аденокарциному (20—25% случаев) разной степени диффе-ренцировки и другие, более редкие, формы рака легкого. Эти злокачественные опухоли объединяются в группу НМРЛ по органному принципу и близким отдаленным результатам лечения. Вместе с тем каждая морфологическая форма НМРЛ имеет свои особенности клинического течения, лечения и прогноза, которые выявляются, как правило, при групповом ретроспективном анализе, не проявляются при малом раке и нивелируются по мере прогрессирования опухоли. В целом эти особенности сегодня имеют относительное практическое значение. Однако они весьма интересны в исследовательском плане;

3) в основном (70—80% случаев) НМРЛ выявляется при значительном местнорегионарном распространении и наличии отдаленных метастазов;

4) НМРЛ малочувствителен к лекарственному и лучевому лечению;

5) только 10—20% вновь заболевших могут быть оперированы, у 70—80% из них возможна радикальная операция.

Современная классификация распространенности рака легкого учитывает размер и локализацию опухоли, наличие регионарных и отдаленных метастазов (табл. 1). Адекватное клиническое стадирование (cTNM) подразумевает детальное обследование больного перед началом лечения и является основой в выборе тактики лечения (с учетом функциональных возможностей пациента). Обследование включает бронхоскопию, компьютерную томографию грудной клетки, медиасти-носкопию, торакоскопию, чрезбронхиальную тонкоигольную аспирационную биопсию. При решении вопроса о тактике ле-

© Полоцкий Б. Е., Давыдов М. И., Стилиди И. С., Лактионов К. К., Волков С. М., Герасимов С. С., Аллахвердиев А. К., 2004 УДК 616.24-006.6-089

Treatment for non-small cell lung cancer (NSCLC) is a most difficult problem of clinical oncology. This conclusion is first of all related to the following features of the cancer type in question:

1) NSCLC is the most common cancer type, the main cause of cancer deaths in men, and accounts for considerable morbidity in women;

2) NSCLC is a morphologically heterogeneous group mainly including squamous-cell carcinoma (70—75%), adenocarcinoma (20—25%) of various differentiation grades and some other, rarer lung cancer types. They are united into a single NSCLC group because they share a common disease site and demonstrate similar immediate and follow up results. However, every morphological type has characteristic features of clinical course, treatment and prognosis that are as a rule detectable by retrospective group analysis, not seen in small tumor size and become leveled as the tumor is progressing. These features as a whole are currently considered of a rather low prognostic significance, but remain interesting from scientific standpoint;

3) 70—80% of NSCLC cases present with considerable locoregional spread and distant metastasis at diagnosis;

4) NSCLC demonstrates low sensitivity to chemo- and radiotherapy;

5) only 10—20% of NSCLC cases are operable, with only 70—80% of them being eligible to radical surgery.

Contemporary disease staging is based on tumor size, location, regional and distant metastasis (table 1). Adequate clinical staging cTNM is made after detailed pretreatment assessments which are a basis for selection of treatment strategy (with the patient’s functional capacity taken into account). The assessments involve bronchoscopy, chest computed tomography, mediastinoscopy, thoracoscopy, transbronchial fine-needle aspiration biopsy. Invasive techniques are of primary importance for choice of treatment strategy because their accuracy in staging of intrathoracic disease is as high as 95% [3; 15].

© Polotsky B. E., Davydov M. I., Stilidi I. S., Laktionov K. K., Volkov S. M., Gerasimov S. S., Allakhverdyev A. K., 2004 UDC 616.24-006.6-089

чения предпочтение отдается инвазивным методам, т. к. точность определения внутригрудной распространенности опухоли при их применении достигает 95% [3; 15].

Патологическое или послеоперационное стадирование (pTNM) более точно. Оно позволяет при необходимости дополнить хирургическое лечение лучевой или лекарственной терапией, скорректировать сроки мониторинга и является основой для последующего изучения эффективности различных методов лечения.

На сегодняшний день единственным радикальным методом лечения НМРЛ остается хирургический. В связи с этим при обследовании больного прежде всего решается вопрос о возможности операции. В отсутствие общеизвестных противопоказаний, связанных с распространенностью опухоли или со сниженными функциональными резервами больного, предпочтение отдается хирургическому методу. Вместе с тем его применение ограничено, поскольку к моменту установления диагноза у большинства больных НМРЛ уже имеются местнораспространенный процесс или недиагностируемые микрометастазы. Хирургический метод максимально эффективен только у больных НМРЛ ранних стадий.

При НМРЛ ША (Т1—3ШМ0, Т3ШМ0) и ШВ бойМ0, Тлюбой№М0) стадий 5-летняя выживаемость составляет 15—20 и 10—12% соответственно. Тактика лечения НМРЛ именно этих стадий, когда могут применяться хирургический, лучевой и лекарственный методы лечения, является предметом оживленной дискуссии и активных исследований.

Больные НМРЛ III стадии — достаточно разнородная группа с местнорегионарной распространенностью опухоли. Разнородность является отражением качественно разных онкологических ситуаций. Однако существует нечто, объединяющее новообразования, относящиеся к III стадии. Это быстрая реализация отдаленного субклинического метастазирования, определяющая неудовлетворительные результаты лечения.

Стадия 111А

ША стадия НМРЛ объединяет больных с разными особенностями первичной опухоли и метастатического поражения лимфатических узлов 1-го, 2-го (бронхопульмональные лимфатические узлы и лимфатические узлы корня легкого — N1) и 3-го (ипсилатеральные лимфатические узлы средостения — N2) порядка. Лимфатические узлы при ША стадии могут быть как одиночными и подвижными, так и представлять собой неподвижные конгломераты.

Выбор лечебной тактики при НМРЛ ША стадии — очень сложная задача, т. к. оснований говорить о биологическом радикализме операции в этом случае еще меньше, чем при менее распространенных опухолях. Пациентов этой группы зачастую можно считать условно операбельными. Если в операции больному не отказано, следует сразу планировать дополнительное использование лучевой или химиотерапии, арсенал которой в последние годы пополнился новыми препаратами и схемами. Последовательность применения этих методов лечения при ША стадии является предметом научных исследований.

Традиционно лечение этих больных представляло собой сочетание операции и чаще лучевой, реже — химиотерапии либо ограничивалось лучевой терапией. Именно в этой группе больных было показано некоторое преимущество комбинированного лечения (операция + облучение или облучение + операция) за счет снижения частоты медиастинальных рецидивов.

Сегодня широко обсуждается вопрос о неоадъювантной химиотерапии с использованием прежде всего производных

Таблица 1 / Table 1

Современная международная классификация распространенности рака легкого

Modern international lung cancer staging system

Стадия 0 / Stage 0 Tis

Стадия IA/ Stage IA T1N0M0

Стадия IB / Stage IB T2N0M0

Стадия IIA / Stage IIA T1N1M0

Стадия IIB / Stage IIB T2N1M0, T3N0M0

Стадия IIIA / Stage IIIA T1—3N2M0, T3N1M0

Стадия IIIB / Stage IIIB "^любой / anyN3M0, ™любой / anyM0

Стадия IV/ Stage IV Тлюбой / эпу^юбой / anyM1

Pathological or postoperative disease staging (pTNM) is a more accurate, final diagnostic procedure. It is a basis for consideration of postoperative irradiation or anticancer drug therapy, correction of follow up period and further study of response to various treatment.

Surgery is the only curative treatment modality in NSCLC. It is the first treatment to be considered and indicated unless the patient has commonly adopted contraindications due to disease spread or reduced functional reserves. However, its efficacy is limited because most NSCLC cases present with locally advanced or undetectable micrometastases at diagnosis. Surgery demonstrates maximum efficacy in early cancer only

The 5-year survival in stage IIIA (T1—3N2M0; T3N1M0) and IIIB (T4, any N, M0; any T, N3, M0) NSCLC is 15—20% and 10—12% respectively. It is NSCLC of these stages that arises much discussion and is subject to intense research because surgery, radio- and chemotherapy can be used in the treatment.

Stage III NSCLC is characterized by a variety of locoregional disease forms. This variety is a reflection of different cancer settings that share a common feature of rapid distant subclinical metastasis which accounts for poor treatment outcomes.

Stage IIIA

Stage IIIA NSCLC includes cases with different advance of the primary and metastatic involvement of lymph nodes №1, 2 (bronchopulmonary and root of the lung —N1) and №3 (unilateral mediastinal —N2) both as concerns single mobile lymph nodes and multiple or immobile conglomerations.

Choice of treatment strategy in stage IIIA NSCLC is a difficult problem since the chance for curative surgery is even lower than in less advanced disease. These cases may be referred to as conditionally operable. If surgical treatment is chosen, then it should be supplemented with radio- or chemotherapy which offer quite a number of novel drugs and regimens becoming available during the last years. There is a vast research of different treatment sequences in stage IIIA NSCLC.

Standard treatment in this patient category consists of surgery and (more often) radiotherapy or (less often) chemotherapy, or is limited to radiotherapy alone. A benefit of combined modality treatment (surgery + irradiation or irradiation + surgery) was

платины, гемцитабина, этопозида, таксанов, винорельбина, виндезина, ифосфамида и других препаратов. В ряде исследований продемонстрирована эффективность предоперационной химиотерапии, проявляющаяся в уменьшении опухоли у 50—70% больных и увеличении выживаемости. В 10—15% случаев после неоадъювантной полихимиотерапии регистрируется полный эффект, подтвержденный послеоперационным морфологическим исследованием [1; 2; 4; 5; 9; 11; 13; 14; 17; 18]. Менее ясен вопрос об адъювантной химиотерапии при НМРЛ. Убедительных доказательств ее целесообразности нет. До настоящего времени эта проблема остается предметом клинических исследований. Так, M. Tonato (2002) [16] сообщил результаты мультицентрового рандомизированного исследования, в котором изучалась адъювантная химиотерапия с использованием цисплатина, митомицина и виндезина (MVP) у 1209 больных НМРЛ I—III стадий. Многофакторный анализ не выявил преимуществ данного варианта комбинированного лечения по сравнению с хирургическим ни при одной из указанных стадий.

Стадия 111В

При IIIB стадии опухоль распространяется на сердце, инфильтрирует средостение, крупные сосуды, трахею, пищевод, позвонки, бифуркацию трахеи, метастазирует в пределах доли легкого, образует злокачественный выпот, метастазирует в контралатеральные лимфатические узлы средостения или противоположного корня легкого, предлестничные или надключичные лимфоузлы.

При НМРЛ IIIB стадии хирургическое лечение, как правило, не проводится, т. к. не обеспечивает адекватного лечебного эффекта. Стандартом лечения этой стадии НМРЛ в настоящее время считается химиолучевая терапия. Несмотря на невысокую эффективность монохимиотерапии производными платины (10—20% случаев), они являются основой химиотерапии НМРЛ. Применение производных платины в комбинации с другими цитостатиками позволяет не только получить клинический эффект (как правило, частичную ремиссию) у 25— 30% больных, но и несколько увеличить выживаемость (обычно на несколько месяцев). Медиана выживаемости больных распространенным НМРЛ, получающих комбинированную химиотерапию, составляет 6—8 мес, и лишь 20—30% больных живут более 1 года.

Важное место в комплексном лечении НМРЛ занимает лучевая терапия. На 35-й сессии ASCO в 1999 г. W. Curran четко сформулировал положение о том, что при хорошем общем состоянии больных в отсутствие выраженного падения массы тела сочетание комбинированной платиносодержащей химиотерапии с облучением увеличивает выживаемость при НМРЛ III стадии по сравнению с применением только лучевой терапии. У больных НМРЛ IIIB стадии при неудовлетворительном общем состоянии лечение ограничивается симптоматической и/или паллиативной лучевой терапией.

Вместе с тем появляются работы, в которых приводятся данные о включении хирургического метода в лечение этих больных. По данным S. Iacobelli с соавт. (2001) [9], 21 пациенту НМРЛ IIIB стадии после эксплоративной торакотомии были проведены 3 курса химиотерапии с использованием цисплати-на, эпирубицина и винорельбина. Эффект отмечен у 55% больных. Повторная торакотомия выполнена 12 больным, в 9 случаях (75%) операция была радикальной. Интересные данные приводят D. Grünewald с соавт. (2001) [8]. В их исследование были включены 40 пациентов НМРЛ IIIB стадии. Предоперационное стадирование проведено на основании данных

demonstrated in this patient group mainly due to reduction in mediastinal disease recurrence.

There is a broad discussion of benefits of neoadjuvant chemotherapy with platinum compounds, gemcitabine, etopo-side, taxanes, vinorelbine, vindesine, ifosfamide and other drugs. Several studies demonstrated response to preoperative chemotherapy as tumor reduction in 50 to 70% of patients and increased survival. Neoadjuvant polychemotherapy resulted in a 10 to 15% complete tumor response as confirmed by postoperative pathology study [1; 2; 4; 5; 9; 11; 13; 14; 17; 18]. However, it is unclear whether adjuvant chemotherapy is of any benefit in NSCLC. There is no strong evidence of its efficacy. Until recently adjuvant chemotherapy in NSCLC was a problem broadly studied in clinical trials. M. Tonato (2002) [16] reported a multicenter randomized study of adjuvant chemotherapy with cis-platin, mitomycin-C and vindesine (MVP) in 1209 patients with stage I—III NSCLC. Multifactorial analysis failed to demonstrate benefit of the combination treatment over surgery alone in none of the above-mentioned stages.

Stage IIIB

Stage IIIB is characterized by neoplastic involvement of the heart, infiltration of the mediastinum, large vessels, trachea, esophagus, vertebrae, carina, intralobar metastasis, malignant effusion, metastasis into contralateral mediastinal lymph nodes or root of the contralateral lung, prescalar or supraclavicular lymph nodes.

Surgery is not generally given in stage IIIB NSCLC because it does not provide adequate treatment efficacy. Chemoradiotherapy is currently considered a standard treatment for stage IIIB NSCLC. Although the response to monotherapy with platinum derivatives is generally low (10—20%), these compounds are principal components of chemotherapy regimens in this disease and their administration in combination with other drugs results in both a 25—30% clinical response (as a rule partial) and increased (by several months) survival. Median survival in advanced NSCLC following combined chemotherapy is 6 to 8 months with only 20—30% of patients surviving 1 year.

Radiotherapy is an important component of multimodality treatment in advanced NSCLC. At the 35th ASCO session in 1999 W. Curran gave a clear-cut evidence that combination of platinum-based chemotherapy and irradiation had a benefit in terms of survival over radiotherapy alone in patients with good performance status free from marked weight loss. Stage IIIB patients with poor performance status not eligible to chemotherapy have to receive symptomatic and/or palliation radiotherapy

However, there are clinical studies assessing attempts of surgery in this patient group too. S. Iacobelli et al. [9] reported of a 55% response in 21 patients with stage IIIB NSCLC receiving explorative thoracotomy and 3 cycles of cisplatin, epirubicin and vinorelbine chemotherapy to follow. 12 patients underwent second thoracotomy and 9 (75%) had radical surgery. D. Grunewald et al. (2001) [8] reported a study in 40 patients with stage IIIB NSCLC. The patients received neoadjuvant chemotherapy consisting of 2 cycles of cisplatin + 5-fluorouracil + vinblastine and irradiation at 42 Gy (2 sessions). Responders received surgery. Minimal survival was 48 months. Neoadjuvant therapy resulted in a 73% response. Surgery in preliminarily planned extent was performed in 23 (58%) cases. Two patients died early postoperatively. Four patients presented with histologically confirmed complete response to preoperative treatment. The 5-year survival rates were: 19% overall, 28% following definitive surgery and 42% in patients with negative mediastinal lymph nodes.

медиастиноскопии или эксплоративной торакотомии. Нео-адъювантное лечение включало 2 цикла химиотерапии ци-сплатином, фторурацилом и винбластином и облучение в дозе 42 Гр (2 сеанса). Пациенты с клиническим ответом были оперированы. Минимальная продолжительность жизни составила 48 мес. У 73% больных отмечен эффект от неоадъювантного лечения. Операция в намеченном объеме выполнена 23 (58%) пациентам. Два пациента скончались в ближайшем послеоперационном периоде. У 4 больных при послеоперационном морфологическом исследовании отмечен полный эффект от предоперационного лечения. Общая 5-летняя выживаемость составила 19%, после радикальных операций — 28%, в отсутствие метастазов в лимфоузлы средостения — 42%.

Основным клиническим фактором прогноза при НМРЛ является наличие метастазов во внутригрудные лимфатические узлы, особенно лимфатические узлы средостения. Этот фактор прогноза с большой вероятностью свидетельствует о наличии отдаленных микрометастазов. В связи с этим на сегодняшний день лучшие отдаленные результаты (5-летняя выживаемость 30% и более) получены при лечении НМРЛ в отсутствие поражения лимфатических узлов средостения независимо от значения символа Т Это касается опухолей, врастающих в грудную стенку, диафрагму, карину и перикард [6; 7; 10; 12; 19]. Таким образом, хирургическое лечение после химиотерапии НМРЛ ШВ стадии может рассматриваться как метод локорегионар-ного контроля.

Очевидно, что при НМРЛ III стадии обычно выполняется пневмонэктомия (возможна и лобэктомия) и высоко число паллиативных вмешательств. Операции, претендующие на радикальность, должны всегда сопровождаться медиастиналь-ной лимфодиссекцией и при необходимости резекцией пораженных соседних органов. Прежде всего речь идет о резекции перикарда, крупных сосудов (чаще краевой, реже — циркулярной резекции верхней полой вены и легочной артерии), предсердия, грудной стенки и диафрагмы, бифуркации трахеи (клиновидной или циркулярной). Методики этих операций разработаны, но из-за технических сложностей их применение ограничено не только онкологической ситуацией, но и возможностями хирурга, анестезиологического пособия и послеоперационными осложнениями. По данным D. Grunewald и соавт. (2001) [8], при НМРЛ III стадии потенциально операбельными являются больные с поражением легочной артерии (в том числе интраперикардиальным), трахеи, карины, левого предсердия, верхней полой вены и метастазами в лимфатические узлы уровня N3. Неоперабельными эти авторы считают случаи, когда наблюдаются отсевы по плевре и перикарду диффузное поражение средостения, инфильтрация сердца (исключая левое предсердие), поражение позвонков и врастание в пищевод.

Критерии операбельности и резектабельности местнораспространенного НМРЛ во многом зависят от установок клиники, опыта хирурга и возможностей уточняющей диагностики. На наш взгляд, 35-летний опыт РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН наглядно отражает возможности и результаты хирургического лечения НМРЛ III стадии (табл. 2).

За этот период было прооперировано 895 больных (32,3% из 2275 больных) НМРЛ III стадии. Закономерно отмечена относительно низкая резектабельность (69,6%) и возможность радикальных операций только у 59,1% больных. Однако изучение материала в динамике демонстрирует выраженные положительные тенденции. За последнее десятилетие возросла резектабельность как при ША (на 22,3%), так и при ШВ (более чем в 2,5 раза) стадии, повысилась частота выполнения радикальных операций (на

Intrathoracic (in particular mediastinal) lymph node status is the principal factor of prognosis in NSCLC. That is why the best response to treatment (5-year survival 30% or more) is achieved only in cases free from mediastinal lymph node metastasis irrespective of T value. This applies to tumors invading chest wall, diaphragm, carina and pericardium [6; 7; 10; 12; 19]. Surgery after chemotherapy in stage IIIB NSCLC can be considered a treatment providing locoregional control only.

Pneumonectomy is more frequent in stage III NSCLC, though lobectomy is also performed as well as high percentage of palliation operations. Potentially curative surgery always involves mediastinal lymph node dissection and, if needed, resection of affected adjacent structures. In fact this mainly applies to resection of pericardium, large vessels: marginal (more frequently) or sleeve (rarer) resection of the superior vena cava and pulmonary artery, atrium, chest wall and diaphragm, carina (wedge or sleeve resection). These surgical techniques are well known, but are technically difficult and have certain limitations related to specific clinial settings, surgeon’s skills, anesthesia and postoperative morbidity. D. Grunewald et al. (2001) [8] considered potentially operable stage III NSCLC with involvement of pulmonary artery (including intrapericardial), trachea, carina, left atrium, superior vena cava and N3 lymph node metastasis. Inoperable cases were characterized by disease dissemination in the pleura and pericardium, diffuse invasion of mediastinum, infiltration of the heart (except left atrium), vertebral affection and invasion of the esophagus.

Operability and resectability criteria in the treatment of locally advanced cancer depend upon center conventional practices, surgeon’s preferences and capacity of diagnostic tools. The 35-year experience of the N. N. Blokhin CRC RAMS reflects prospects and outcomes of surgical treatment for stage III NSCLC (table 2).

A total of 895 (32.3%) of 2275 patients with stage III NSCLC underwent surgical treatment over these years. A resectability of 69.6% was rather low and potentially curative surgery was performed in 59.1% of cases. However, there was a marked positive

Таблица 2 / Table 2

Группа наблюдения

Patient population

Показатель Число больных

III стадия / Stage III 895

IIIA стадия / Stage IIIA 598

IIIB стадия / Stage IIIB 297

Умерло после операции / Died after surgery 61

Прослежено в отдаленные сроки / Followed-up 804

Радикальные операции / Curative surgery 529

Паллиативные операции / Palliative surgery 124

Эксплоративные операции / Explorative surgery 242

Общая резектабельность / Total resectability, % 69,6

Data No. of pts

В скобках указаны %/ In parentheses %.

Таблица 3 / Table 3

Динамика резектабельности и летальности

Характер операции 1960-1989 гг. 1990-1999 гг.

III стадия / Stage III

Радикальные / Curative 316 (54,7) Резектабельность Resectability 66,6% 213 (64,5) Резектабельность Resectability 81,6%

Паллиативные / Palliative 69 (11,9) — 54 (17,1) —

Пробные / Explorative 193 (33,4) — 58 (18,4) —

Летальность / Mortality 39/578

IIIA стадия / Stage IIIA

Радикальные / Curative 285 (65,9) Резектабельность Resectability 77,5% 143 (86,7) Резектабельность Resectability 98,8%

Паллиативные / Palliative 50 (11,6) — 20 (12,1) —

Пробные / Explorative 97 (22,5) — 2(1,2) —

Летальность / Mortality 29/432 (6,7) 16/165 (9,6); p>0,05

IIIB стадия / Stage IIIB

Радикальные / Curative 31 (21,2) Резектабельность Resectability 24,2% 70 (46,7) Резектабельность Resectability 66,6%

Паллиативные / Palliative 19 (13) — 34 (22,7) —

Пробные / Explorative 96 (75,8) — 56 (30,6) —

Летальность / Mortality 10/146 (6,8) 5/150 (3,3); p>0,05

Surgery 1960-1989 1990-1999

В скобках указаны % / In parentheses %.

20,8 и 25,5% соответственно), значительно снизилось число экс-плоративных торакотомий (табл. 3). Эти успехи связаны прежде всего с изменением идеологии хирургического метода, развитием хирургических технологий, повышением уровня индивидуальной оперативной техники, разработкой и внедрением систематической медиастинальной лимфодиссекции, повышением уровня анестезиологического пособия и послеоперационного ведения больных. Следует подчеркнуть, что, несмотря на значительное увеличение возраста оперируемых больных и объема выполняемых операций, послеоперационная летальность остается достаточно стабильной.

Метастазы во внутригрудные лимфатические узлы отсутствовали лишь у 6,8% больных, лимфатические узлы уровня N1 были поражены только у 14,0%. У подавляющего большинства оперированных (79,2%) имелись метастазы в лимфатические узлы средостения как ипсилатеральные (N2, 76,8% больных), так и контралатеральные (N3, 2,4% больных). Соотношение среди больных мужчин и женщин (9:1), а также частота плоскоклеточного и аденогенного рака (77,4 и 22,6% соответственно) соответствуют таковым для рака легкого в целом. Закономерно, что больным НМРЛ III стадии выполняют преимущественно пнев-монэктомии (рис. 1).

Очевидно, что 5-летняя выживаемость при НМРЛ III стадии является результирующей, как правило, комплексного лечения, в котором хирургический метод занимает важное место. По мере прогрессирования опухоли применяют химиотера-

trend. Indeed, resectability rose by 22.3% in stage IIIA and 2.5-fold in stage IIIB, potentially curable surgery was performed in

20.8 and 25.8% of cases respectively, the number of explorative thoracotomies reduced considerably (table 3). This advance was first of all due to changes in surgical ideology, progress in surgical techniques, improvement in surgeons’ individual skills, development and practical implementation of systematic mediastinal lymph node dissection as a standard procedure, improvement in anesthesia support and postoperative follow-up. However, postoperative mortality remained rather stable.

Only 6.8% of patients had negative intrathoracis lymph nodes and only 14.0% demonstrated involvement of N1 station lymph nodes only. The vast majority of the cases (79.2%) presented with involvement of both ipsilateral (76.8%, N2) and contralateral (2.4%, N3) mediastinal lymph nodes. Male to female ratio (9:1) and squamous-cell carcinoma to adenocarcinoma relationship (77.4 and 22.6% respectively) were characteristic of general lung cancer population. As expected the number of pneumonectomies in stage III was greater than that of lung resections (fig. 1).

The 5-year follow up in stage III lung cancer is an important integer factor of multi-modality treatment with surgery being the principal treatment type. Chemo- and/or radiotherapy may be added as the disease progresses. Unfortunately our data have not been obtained in randomized trials, but nevertheless reflect characteristic features of the disease advance in question.

пию и лучевое лечение. К сожалению, наш материал не является рандомизированным, хотя отражает закономерности, характерные для этой распространенности опухоли.

В целом результаты лечения НМРЛ ША и ШВ стадий малоутешительные даже у больных, перенесших радикальную операцию. Достоверно не различаются ни 3-летняя (38,0 и 29,8% соответственно), ни 5-летняя (22,6 и 19,5% соответственно) выживаемость (рис. 2). Изучение выживаемости больных НМРЛ ША стадии в зависимости от уровня метастатического поражения внутригрудных лимфоузлов (N1 или N2) не выявило различий (рис. 3). В то же время показательна тенденция повышения выживаемости в последнее десятилетие (рис. 4).

При НМРЛ ШВ стадии значительное увеличение 5-летней выживаемости отмечается, если отсутствуют метастазы в лимфатические узлы средостения (Т4^М0; как правило, это больные с поражением карины, 35,2%). При поражении этих лимфатических узлов 5-летняя выживаемость снижается до 6,3% (рис. 5). В последнее десятилетие отмечена тенденция к улучшению результатов лечения НМРЛ ШВ стадии (рис. 6). Она связана прежде всего с тем, что мы стали активно оперировать больных с поражением карины без метастазов во внут-ригрудные лимфатические узлы.

Не претендуя на достоверность, так как наши наблюдения не рандомизированы, можно с определенной вероятностью сказать об улучшении 5-летней выживаемости больных НМРЛ III стадии после радикальной операции, дополненной лучевым лечением (рис. 7).

Одним из ключевых вопросов хирургического лечения рака легкого является вопрос о выполнении так называемых «расширенных операций». После длительных дискуссий сегодня можно говорить о систематической медиастинальной лимфо-диссекции, являющейся смыслом расширенной операции, как о необходимой, обязательной и по сути стандартной процедуре при раке легкого. При НМРЛ III стадии выполнение операции меньшего объема не может претендовать на радикализм.

Обладая опытом как стандартных, так и расширенных операций, мы можем констатировать следующее. Расширенные операции при НМРЛ ША стадии (наблюдения, относящиеся к ШВ стадии, немногочисленны и пока не подлежат статистической обработке) повышают точность оценки внутригруд-ной распространенности опухоли, позволяя тем самым формировать более однородную группу больных. Пятилетняя выживаемость при стандартных и расширенных операциях при НМРЛ ША стадии практически не различается. Это находит объяснение в сравнимом по частоте отдаленном мета-стазировании (как при N1, так и при N2), независимо от объема операции (36,3 и 32,1% соответственно). Между тем после расширенных операций достоверно реже возникают рецидивы в средостении (20,0 и 38,8% соответственно) (рис. 8). Эта тенденция особенно отчетливо прослеживается при НМРЛ Т3ШМ0. При этом наблюдается улучшение 5летней выживаемости (30,9 и 14,0% соответственно) и снижение частоты медиастинальных рецидивов в 2,5 раза (11,7 и 27,3% соответственно) (рис. 9). В этих наблюдениях реализуется, очевидно, эффект превентивности расширенных операций. При наличии метастазов в медиастинальные лимфоузлы (Т1—3№М0) отмечается 2-кратное снижение частоты медиастинальных рецидивов в отсутствие различий в 5-летней выживаемости (рис. 10).

Понятно, что реализация отдаленного метастазирования во многом нивелирует местный («хирургический») радикализм расширенной операции. Говорить же о «биологическом» ради-

Рисунок 1. Распределение больных НМРЛ III стадии по объему операции.

I — пневмонэктомия; II — лобэктомия; III — ограниченная резекция; IV — пробная операция.

Figure 1. Distribution of stage III NSCLC patients with respect to extent of surgery.

I — pneumonectomy; II — lobectomy; III — limited resection; IV — exploratory operation.

Treatment outcomes in stage IIIA and IIIB NSCLC even after curative surgery are generally poor and are not significantly different as to 3-year (37.7 vs 29.8%) or 5-year (22.6 vs 19.5%) follow-up (fig. 2). There was no difference in survival of stage IIIA cases with respect to extent of metastatic involvement of intrathoracic lymph nodes (N1 or N2) (fig. 3). However, there was a rising trend in survival over the last decade (fig. 4).

The 5-year survival in stage IIIB NSCLC demonstrates a marked increase in cases with negative mediastinal lymph nodes (T4N0M0, as a rule with carinal involvement, 35.2%). In contrast only few patients (6.3%) with mediastinal lymph node affection survive 5 years (fig. 5). The improvement trend in treatment outcomes over the last decade (fig. 6) was mainly due to more frequent surgical interventions in cases with carinal involvement and negative intrathoracic lymph nodes.

Although obtained in non randomized trials our results show an improvement trend in the 5-year survival in stage III NSCLC after curative surgery and irradiation to follow (fig. 7).

One of the key problems in surgical treatment for lung cancer is whether so called extended surgery is reasonable. The long-lasting vast discussion resulted in recognition of systematic mediastinal lymph node dissection (which can be considered a sort of extended surgery) as a necessary, mandatory and, in fact, standard procedure in the surgical treatment of patients with lung cancer. Surgical intervention of a smaller extent in stage III NSCLC can hardly be considered curative. Basing on the experience in both standard and extended surgical procedures we can state the following. Extended surgical intervention in stage IIIA NSCLC (there were few stage IIIB NSCLC cases that could not be analyzed statistically) allows a more accurate staging of intrathoracic disease and therefore a more even selection of patients. The 5-year survival rates after standard and extended surgical procedures in stage IIIA NSCLC are similar. This may be explained by compatible distant metastasis (both N1 and N2) irrespective of surgery extent (36.3 and

b O'-if

$1 “ =!

_Û

СП

Годы / Years

Рисунок 2. Выживаемость больных НМРЛ III стадии после радикального хирургического лечения.

Figure 2. Survival of stage III NSCLC patients after curative surgical treatment.

b O'-

If

si “ =!

Iй

_G

CQ

Годы / Years

Рисунок 4. Выживаемость больных НМРЛ IIIA стадии после радикальных операций.

Figure 4. Survival of stage IIIA NSCLC patients after curative surgical treatment.

Годы / Years

Рисунок 6. Выживаемость больных НМРЛ IIIB стадии после радикальных операций.

Figure 6. Survival of stage IIIB NSCLC patients after curative surgical treatment.

N

_G

m

Годы / Years

Рисунок 3. Выживаемость больных НМРЛ IIIA стадии после радикального хирургического лечения.

Figure 3. Survival of stage IIIA NSCLC patients after curative surgical treatment.

N

_G

m

Годы / Years

Рисунок 5. Выживаемость больных НМРЛ IIIB стадии после радикального хирургического лечения.

Figure 5. Survival of stage IIIB NSCLC patients after curative surgical treatment.

♦ Операция + лучевая терапия Surgery + radiotherapy  Операция / Surgery  Операция + химиотерапия v ч Surgery + chemotherapy , 4.

\

• \

. \

i. s

0 O' if $1

1 => Iй

_G

m

100 90

80 •

70

60 -

50 -

40

30 -

20

10 -

0

44,7

26,6

20,6

1 2 3 4 5 6

Годы / Years

Рисунок 7. Выживаемость больных НМРЛ III стадии в зависимости от вида лечения.

Figure 7. Survival of stage III NSCLC patients with respect to treatment type.

Годы / Years

Рисунок 8. Выживаемость больных НМРЛ 11IA стадии в зависимости от объема радикальной операции.

Частота отдаленных метастазов после стандартных операций составляет 36,3%, после расширенных операций — 32,1%, частота рецидивов в средостении — 38,8 и 20,0% соответственно (p<0,05).

Figure 8. Survival of stage IIIA NSCLC patients with respect to extent of curative surgery.

Rate of distant metastasis is 36.3% following standard surgical procedures vs 32.1% following extended procedures; rates of mediastinal disease recurrence are 38.8 and 20.0% respectively

кализме при такой распространенности опухоли необоснованно. В то же время реальный контроль медиастинального реци-дивирования является ощутимым достижением.

Анализ данных продемонстрировал, что гистологическая форма опухоли при НМРЛ III стадии не влияет на отдаленные результаты лечения (рис. 11).

По современной классификации в IIIB стадию включены также больные с метастатическим плевритом, хотя такая распространенность является реализацией гематогенного мета-стазирования. Именно поэтому хирургическое лечение при наличии метастатического плеврита носит только паллиативный характер и не имеет преимуществ перед эксплоративной торакотомией (рис. 12).

Значительную группу в нашем исследовании составили больные НМРЛ с врастанием в различные внутригрудные структуры или поражением карины (T4). Чаще всего наблюдалась инфильтрация тканей и органов средостения и прежде всего перикарда. Анализ показал, что поражение перикарда является с хирургической точки зрения более благоприятным. Резектабельность при этом составляет 82,5%, радикальную операцию удается выполнить 74,3% больных. Врастание в ткани и другие органы средостения резко снижает возможность выполнения операции (резектабельность всего 30,1%). Радикальные вмешательства при этом оказались возможны всего у 16,1% больных (табл. 4). Вместе с тем, несмотря на большие хирургические возможности, отдаленные результаты лечения больных НМРЛ с врастанием в структуры средостения, перенесших радикальные операции, оказались одинаковыми (рис. 13). Вероятно, врастание в окружающие структуры означает, как правило, скрытую, а затем быстро реализующуюся генерализацию процесса.

Операции, сопряженные с резекцией карины (особенно циркулярной), относятся к категории сложных вмешательств

♦ Расширенные операции

Годы / Years

Рисунок 9. Выживаемость больных НМРЛ T3N1M0 в зависимости от объема радикальной операции.

Частота отдаленных метастазов после стандартных операций составляет 45,4%, после расширенных операций — 35,3%, частота рецидивов в средостении — 27,3 и 11,7% соответственно (p<0,05).

Figure 9. Survival of patients with NSCLC T3N1M0 with respect to extent of curative surgery.

Rate of distant metastasis is 45.4% following standard surgical procedures vs 35.3% following extended procedures; rates of mediastinal disease recurrence are 27.3 and 11.7% respectively

32.1% respectively). However, mediastinal recurrence was significantly rarer after extended surgery (20.0 and 38.8% respectively) (fig. 8). This trend is most marked in T3N1M0 NSCLC with improvement in the 5-year survival (30.9 vs 14.0% respectively) and a 2.5-fold reduction in mediastinal recurrence (11.7 vs 27.3% respectively) (fig. 9) which might be due to preventive character of extended surgery. There was a two-fold decrease in mediastinal recurrence and no difference in the 5-year survival in cases with mediastinal lymph node involvement (T1—3N2M0) (fig. 10).

It is clear that distant metastasis to a high degree counteracts the local (surgical) curative potential of extended surgery. While one can hardly think of biological cure in such disease advance. However, actual control of mediastinal recurrence is a noticeable achievement.

Our analysis demonstrated that tumor histology in stage III NSCL had no effect on follow-up results (fig. 11).

Cases with metastatic pleuritis are also included in stage IIIB according to the current classification while this disease advance is indicative of hematogenic metastasis. Surgery is performed as palliation only and surgical treatment has no advantage over explorative thoracotomy (fig. 12).

A considerable proportion of cases in our study had NSCLC invading various intrathoracis structures and tracheal carina (T4). Most cases presented with infiltration of mediastinal tissues and organs, first of all, the pericardium. As demonstrated by our analysis, pericardial involvement was most favorable from the surgical point of view, with resection rate reaching 82.5% and curative surgery being possible in 74.3%. Invasion of other mediastinal tissues and organs reduces resectability to a considerable degree: only 30.1% of tumors were resectable and curative surgery could be performed only in 16.1% of cases (table 4). However follow-up outcomes were similar in spite of more favor-

0 ^ я >

♦ Расширенные операции Extended surgery

1 2 3 4 Б

Годы I Years

Рисунок 10. Выживаемость больных НМРЛ T1—3N2M0 в зависимости от объема радикальной операции.

Частота отдаленных метастазов после стандартных операций составляет 35,0%, после расширенных операций — 32,0%, частота рецидивов в средостении — 40,0 и 21,0% соответственно (p<0,05).

Figure 10. Survival of patients with NSCLC T1—3N2M0 with respect to extent of curative surgery.

Rate of distant metastasis is 35.0% following standard surgical procedures vs 32.0% following extended procedures; rates of mediastinal disease recurrence are 40.0 and 21.0% respectively

и поэтому редко выполняются даже в специализированных учреждениях. В этой ситуации надеяться на удовлетворительный результат лечения можно только при отсутствии метастазов в лимфатические узлы (рис. 14).

Выводы

1. НМРЛ III стадии представлен формально местнораспространенными, а фактически генерализованными опухолями, поэтому характеризуется неблагоприятным прогнозом.

2. Возможности хирургического метода при НМРЛ III стадии ограничены как в выполнении радикальной операции (особенно при IIIB стадии), так и в получении удовлетворительных отдаленных результатов независимо от гистологической формы опухоли.

3. Наиболее успешным является радикальное хирургическое лечение НМРЛ T4N0M0 с переходом опухоли на карину (в основном справа), которое заключается в выполнении пнев-монэктомии с циркулярной резекцией карины (5-летняя выживаемость — 35,2%).

4. Расширенные операции при НМРЛ III стадии не улучшают отдаленные результаты лечения, но достоверно снижают (в 2 раза) частоту рецидивов в средостении.

5. Очевидно, что при НМРЛ III стадии даже после радикальной операции всегда требуется дополнительная лучевая или химиотерапия.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Betticher D. C., Hsu Schmitz S. -F., Hansen E. et al. Neoadjuvant therapy with docetaxel and cisplatin in patients with non small cell lung cancer, stage IIIA, pN2 is active with a promising survival rate // Proc. ASCO. — 2002. — Vol. 21, Pt. 1. — P. 1231.

Годы / Years

Рисунок 11. Выживаемость больных НМРЛ III стадии после радикальных операций в зависимости от гистологической формы опухоли.

Figure 11. Survival of stage III NSCLC patients following curative surgery with respect to tumor histology.

able surgical conditions (fig. 13). Invasion of adjacent structures is suggestive of disease generalization.

Surgery involving resection of the carina (particularly sleeve resection) is considered a complicated intervention and is undertaken very rarely even in specialized clinics. Good outcome can be expected in this setting only if lymph nodes are negative

(fig. 14).

Conclusions

1. Although defined formally as locally advanced disease, stage III NSCLC is in fact a generalized disease and is therefore associated with poor prognosis.

Таблица 4 / Table 4

Характер операций при врастании опухоли легкого в структуры средостения

Surgery in cases with lung tumor invasion of mediastinal structures

Показатель Врастание в перикард,% Врастание в органы, средостения, %

Радикальные операции Curative surgery 74,3 16,1

Паллиативные операции Palliative surgery B,2 14

Пробные операции Explorative surgery 17,S 69,9

Резектабельность Resectability B2,S 30,1

Data Pericardium invasion, % Invasion of mediastinal structures, %

Годы I Years

Рисунок 12. Выживаемость больных НМРЛ IIIB стадии со злокачественным плевритом.

Figure 12. Survival of stage IIIB NSCLC patients with malignant pleuritis.

2. Crino L., De Marinis F., Scagliotti G. et al. Neoadjuvant chemotherapy with gemcitabine and platinum in unresectable stage III non small cell lung cancer: A phase II experience with new schedule // Proc. ASCO. —

2001.— Vol. 20, Pt. 1. — P. 1311.

3. De Giacomo T., Rendina E., Venuta F. et al. Thorascopic staging of IIIB non-small cell lung cancer before neoadjuvant therapy // Ann. Thorac. Surg. — 1997. — Vol. 64, N 5. — P. 1409.

4. Depierre A., Milleron B., Moro D. et al. Phase III trial of neo-adjuvant chemotherapy in respectable stage I (except T1N0), II, IIIA non-small cell lung cancer: the French experience // Proc. ASCO. — 1999. — Vol. 18. — P. 465.

5. Dillman R. O., Herndon J., Seagren S. L. et al. Improved survival in stage III non-small cell lung cancer: seven year follow-up of CALGB 8433 trial // J. Nat. Cancer Inst. — 1996. — Vol. 88. — P. 1210—1215.

6. Downey R. J., Martini N., Rusch V. W. et al. Extent of chest wall invasion and survival in patients with lung cancer // Ann. Thorac. Surg. — 1999. — Vol. 68. — P. 188—193.

7. Elia S., Griffo S., Gentile M. et al. Surgical treatment of lung cancer invading chest wall: a retrospective analysis of 110 patients // Europ. J. Cardiothorac. Surg. — 2001. — Vol. 20. — P. 356—360

8. Grunenwald D., Fabrice A., Pechoux C. et al. Benefit of surgery after chemoradiotherapy in IIIB (T4 and/or N3) non-cell lung cancer // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 2001. — Vol. 122, N 4. — P. 796—802.

9. Iacobelli S., Irtelli L., Martino M. et al. Neoadjuvant chemotherapy for surgically staged IIIA N2 non-small cell lung cancer in the elderly // Proc. ASCO. — Vol. 20, Pt. 2. — P. 2725.

10. Magdeleinat P., Alifano M., Benbrahem C. et al. Surgical treatment of lung cancer invading the chest wall: results and prognostic factors // Ann. Thorac. Surg. — 2001. — Vol. 71. — P. 1094—1099.

11. Pisters K. M., Ginsberg R. J., Giroux D. J. et al. Induction chemotherapy before surgery for early-stage lung cancer: a novel approach. Bimodality Lung Oncology Team // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 2000. — Vol. 119. — P. 429—439.

12. RiquetM., Lang-Lazdunski L., Le Pimpec-Barthes F. et al. Characteristics and prognosis of resected T3 non-small cell lung cancer // Ann. Thorac. Surg. — 2002. — Vol. 73. — P. 253—258.

13. RosellR., Gomez-Codina J., Camps C. et al. Preresectional chemotherapy

о g я >

100

90

B0-

70

60'

S0-

40-

30

20-

10'

0

Врастание в перикард Pericardial invasion

Годы I Years

Рисунок 13. Выживаемость больных НМРЛ ШВ стадии с поражением структур средостения после радикальной операции.

Figure 13. Survival of stage IIIB NSCLC patients with involvement of madiastinal structures following curative surgery.

i T4

Годы I Years

Рисунок 14. Выживаемость больных НМРЛ с переходом на карину (Т4) после радикальной операции.

Figure 14. Survival of NSCLC patients with carinal invasion (T4) following curative surgery.

2. Surgery in stage III NSCLC has certain limitations both as concerns curative potential (especially in stage IIIB) and satisfactory follow-up outcomes irrespective of tumor histology.

3. Best outcomes (5-year survival 35.2%) are achieved by radical surgery consisting of pneumonectomy and sleeve resection of the carina in NSCLC T4N0M0 with carinal invasion (mainly from the right).

4. Extended surgery in stage III NSCLC fails to improve follow-up (as compared to standard procedures), but reduces significantly (by 2-fold) mediastinal disease recurrence.

5. Surgery (including curative procedures) in stage III NSCLC should always be supplemented with irradiation or chemotherapy.

in stage IIIA non-small lung cancer: a 7-year assessment of a randomized controlled trial // Lung Cancer. — 1999. — Vol. 47. — P. 7—14.

14. Roth J. A., Atkinson E. N., Fossella F. et al. Long-term follow-up of patients enrolled in a randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage IIIA non-small lung cancer // Lung Cancer. — 1998. — Vol. 21. — P. 1—6.

15. Stefano M.Mediastinoscopy as a standardized procedure for mediastinal lymph-node staging in non small cell carcinoma // Europ. J. Cardiothorac. Surg. — 2001. — Vol. 20. — P. 652—653.

16. Tanato M. Final report of the Adjuvant Lung Project Italy (ALPI): an Italian/EORTC-LCG randomized trial of adjuvant chemotherapy in completely resected non-small-cell lung cancer // Proc. ASCO. —

2002.— Vol. 21, Pt. 1. — P. 1157.

17. VanZandwijikN., SmitE.F., KramerG. W.P. et al. Gemcitabine and cis-platin as induction regimen for patients with biopsy-proven stage IIIA

N2 non-small-cell lung cancer: a phase II study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group (EORTC 08955) // J. Clin. Oncol. — 2000. — Vol. 18. — P. 2658—2664.

18. Vansteenkinste J., Dooms C., Nackaerts K. et al. Clinical prognostic factors in stage IIIA-N2 non-small cell lung cancer: a comparative analysis of surgery alone versus induction chemotherapy plus surgery in 257 patients // Proc. ASCO. — 2002. — Vol. 21, Pt. 1. — P. 1207.

19. Yokoi K., Tsuchiya R., Mori T. et al. Results of surgical treatment of lung cancer involving the diaphragm // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 2000. — Vol. 120. — P. 799—805.

Поступила 30.11.2004 / Received 30.11.2004