Факторы риска и маркеры развития тубулоинтерстициального нефрита у детей с оксалатно-кальциевой кристаллурией

Факторы риска и маркеры развития тубулоинтерстициального нефрита у детей с оксалатно-кальциевой кристаллурией

Е.В. Попова, Е.Б. Храмова, К.А. Лебедева, Т.Д. Журавлева

ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Тюмень, Россия

Risk factors and markers of tubulointerstitial nephritis development in children with oxalate-calcium crystalluria

E.V. Popova, E.B. Khramova, K.A. Lebedeva, T.D. Zhuravleva

Tyumen State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation, Tyumen

Цель исследования: изучить клинико-биохимические факторы риска и маркеры формирования тубулоинтерстициального нефрита у детей с оксалатно-кальциевой кристаллурией. Методы. Обследованы 30 детей с тубулоинтерстициальным нефритом, протекавшим на фоне оксалатно-кальциевой кристаллурии. Использованы специальные клинико-лабораторные методы исследований: в эритроцитах и моче определяли устойчивые метаболиты оксида азота — нитриты, а также активность супероксиддисмутазы и альбумин в моче. Проанализированы перинатальный и генеалогический анамнез, возраст дебюта оксалатно-кальциевой кристаллурии и тубулоинтерстициального нефрита, данные ультразвукового исследования органов мочевой системы. Результаты. У детей с тубулоинтерстициальным нефритом в 22% случаев признаки оксалатно-кальциевой кристаллурии предшествовали основному заболеванию. Для тубулоинтерстициального нефрита, протекавшего на фоне обменных нарушений, дебют которых приходился на ранний возраст, характерно латентное течение и минимальные тубуляр-ные нарушения функции почек, формировавшиеся в возрасте 4—11 лет. Заключение. Ведущими факторами в формировании тубулоинтерстициального нефрита у детей с оксалатно-кальциевой кристаллурией являются отягощенный генеалогический анамнез по наличию мочекаменной болезни у родственников первой и второй степени родства. По результатам специальных методов исследования альбуминурия, низкая активность супероксиддисмутазы в моче, повышенный уровень оксида азота в эритроцитах и моче свидетельствуют о прогрессировании тубулоинтерстициального нефрита и являются маркерами воспалительного процесса.

Ключевые слова: дети, оксалатно-кальциевая кристаллурия, тубулоинтерстициальный нефрит, факторы риска, нитриты, супероксиддисмутаза, альбумин в моче.

Для цитирования: Попова Е.В., Храмова Е.Б., Лебедева К.А., Журавлева Т.Д. Факторы риска и маркеры развития тубулоинтерстициального нефрита у детей с оксалатно-кальциевой кристаллурией. Рос вестн перинатол и педиатр 2017; 62:(4): 25-31. DOI: 10.21508/10274065-2017-62-4-25-31

Research objective: to study the clinical and biochemical risk factors and markers for the formation of tubulointerstitial nephritis in children with oxalate-calcium crystalluria. Methods: 30 children with tubulointerstitial nephritis were examined on a background of oxalate-calcium crystalluria. Special clinical and laboratory methods of research were used: stable metabolites of nitric oxide-nitrites and activity of superoxide dismutase, albumin in urine were determined in erythrocytes and urine. To determine the clinical features of the course and identify risk factors for the development of tubulointerstitial nephritis, we analyzed: perinatal and genealogical anamnesis, the age of debut of oxalate-calcium crystalluria and tubulointerstitial nephritis, and ultrasound data from the organs of the urinary system. Results: In children with tubulointerstitial nephritis, in 22% of cases the signs of oxalate-calcium crystalluria preceded the underlying disease. For tubulointerstitial nephritis, which occurred against the background of metabolic disturbances, whose debut occurred at an early age, a latent course is typical, and minimal tubular kidney dysfunction, formed at the age of 4-11 years. The following clinical and anamnestic factors had the greatest impact on the formation of tubulointerstitial nephritis from a single-factor analysis: a family history with family history and the presence of 2 degrees of kinship of urolithiasis, a threat of termination of pregnancy and gestosis of the first half of pregnancy, hyperechoic inclusions in the renal parenchyma by ultrasound examination of child. In parallel with the processes of antioxidant protection against the background of oxidative stress, there is an increase in the level of metabolites of nitric oxide in the urine, and in combination with albuminuria, an increase in endothelial dysfunction. Conclusion: the leading factors in the formation of tubulointerstitial nephritis in children with oxalate-calcium crystalluria are an aggravated genealogical anamnesis due to the presence of urolithiasis in relatives of the first and second degree of kinship. According to the results of special research methods, albuminuria, low activity of superoxide dismutase in the urine, higher levels of nitric oxide in erythrocytes and urine indicate the progression of tubulointerstitial nephritis and are markers of the inflammatory process.

Key words: children, oxalate-calcium crystalluria, tubulointerstitial nephritis, risk factors, nitrites, superoxide dismutase, albumin in the urine.

For citation: Popova E.V., Khramova E.B., Lebedeva K.A., Zhuravleva T.D. Risk factors and markers of tubulointerstitial nefrit development in children with oxalate-calcium crystalluria. Ros Vestn Perinatol i Pediatr 2017; 62:(4): 25-31 (in Russ). DOI: 10.21508/1027-4065-2017-624-25-31

© Коллектив авторов, 2017

Адрес для корреспонденции: Попова Екатерина Владимировна — асс. кафедры детских болезней педиатрического факультета Тюменского государственного медицинского университета

Храмова Елена Борисовна — д.м.н., зав. кафедрой детских болезней педиатрического факультета Тюменского государственного медицинского университета

Лебедева Клавдия Алексеевна — к.м.н., доц. кафедры детских болезней педиатрического факультета Тюменского государственного медицинского университета

Журавлева Татьяна Дмитриевна — к.б.н., научн. сотр. отдела научных исследований Тюменского государственного медицинского университета 625023 Тюмень, ул. Одесская, д. 54.

В детской популяции высока распространенность

оксалатно-кальциевой кристаллурии: 70—90% в структуре всех нефропатий, связанных с нарушением метаболизма [1, 2]. По результатам проведенных исследований, частота оксалатно-кальциевой кристаллурии у детей г. Тюмени составляет 15,7% [3].

Критериями диагностики тубулоинтерстициаль-ного нефрита ряд авторов рассматривает длительное существование кристаллурии, наличие стойкой ми-кропротеинурии, микроэритроцитурии, абактериаль-ной лейкоцитурии, сопровождающихся нарушениями канальцевых функций почек. В литературе широко обсуждают неблагоприятные трансформации кристаллурии: прогрессирование мембранно-деструк-тивных изменений, формирование тубулоинтер-стициального нефрита с последующим снижением почечной функции и в дальнейшем формированием хронической болезни почек [4, 5]. Несмотря на характерную клиническую картину кристаллурии и специфичность клинико-лабораторных данных, на сегодняшний день отсутствует настороженность врачей в отношении развития тубулоинтерстициального нефрита у детей на фоне персистирующей оксалат-но-кальциевой кристаллурии.

Учитывая большую распространенность оксалат-но-кальциевой кристаллурии у детей, приоритетным является проведение клинических исследований по определению факторов и маркеров развития тубу-лоинтерстициального нефрита.

Характеристика детей и методы исследования

Методом продольного ретроспективного анализа выбрано 138 случаев тубулоинтерстициального нефрита у детей, наблюдавшихся в детских поликлиниках г. Тюмени, из них 30 детей имели предшествующую оксалатно-кальциевую кристаллурию. Группу сравнения составили 35 детей с оксалатно-кальцие-вой кристаллурией.

Для верификации оксалатно-кальциевой кри-сталлурии и тубулоинтерстициального нефрита проведено клинико-лабораторное обследование на базе ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница №1», детской консультативной поликлиники. Использованы критерии диагностики оксалатно-кальциевой кристаллурии [1, 4]: оксалатно-кальциевая кристал-лурия в анамнезе, повышение осмотической плотности мочи, снижение антикристаллообразующей способности мочи к оксалатам кальция, мочевой синдром (микрогематурия, слабовыраженная про-теинурия и/или абактериальная лейкоцитурия). Функциональное состояние почек оценивали по пробе Зимницкого, экскреции с мочой Р2-микроглобули-на, скорости клубочковой фильтрации.

Изучались структурно-метаболические изменения в эритроците как универсальной модели цито-плазматической мембраны, отражающей состояние адаптационной функции биомембран организма,

и оценивались показатели абактериального воспаления в почках по определению нитритов (устойчивых метаболитов оксида азота) и активности супероксид-дисмутазы в моче. Специальные методы исследований выполнены с целью получения дополнительной информации об активности возможного воспалительного процесса в почках, активности антиокси-дантной защиты мембран клетки, изменении функции сосудистого эндотелия. Определение нитритов в эритроцитах и моче проведено спектрофотометри-ческим методом, основанном на классической реакции Грисса, результаты выражены в мкмоль/л [6]. Принцип метода определения активности суперок-сиддисмутазы в эритроцитах и моче основан на инги-бировании (торможении) процесса восстановления нитросинего тетразолия в фотохимической системе рибофлавин — свет — N-N-N-N-тетраэтилендиамин — кислород в присутствии ферментного препарата. Активность фермента оценивали по степени торможения реакции восстановления (% торможения). Определение альбумина в утренней порции мочи выполнено методом турбидиметрии с набором реактивов Biosystems (Испания). Специальные методы исследований проведены в стадию ремиссии тубуло-интерстициального нефрита.

Для определения клинических особенностей течения и выявления факторов риска развития тубу-лоинтерстициального нефрита были проанализированы: перинатальный и генеалогический анамнез, возраст дебюта оксалатно-кальциевой кристаллурии и тубулоинтерстициального нефрита, данные ультразвукового исследования органов мочевой системы, состояние тубулярных функций почек.

Статистическая обработка результатов исследования проведена в автоматизированной программе «Microsoft Excel» Windows 7, SPSS Statistics 17.0. Критерий значимости составил р<0,05.

Результаты

На основании проведенного ретроспективного анализа у 22% из 138 детей в возрасте 11,1±4,8 года с тубулоинтерстициальным нефритом зафиксирована оксалатно-кальциевая кристаллурия. По течению преобладал хронический вариант тубулоинтерсти-циального нефрита (80%), длительность которого составила в среднем 4,6±2,9 года, с дебютом окса-латно-кальциевой кристаллурии в раннем возрасте (56,7%) и пиком формирования тубулоинтерстициального нефрита в 4—11 лет (40%).

Установлено, что большинство матерей обследуемых детей имели различные варианты патологии беременности. Отягощенность перинатального анамнеза у детей с оксалатно-кальциевой кристаллурией и ту-булоинтерстициальным нефритом была зафиксирована в 66,7% случаев. У 36,7 % матерей беременность протекала на фоне угрозы прерывания, у 46,7% — на фоне гестоза первой половины беременности.

У 23,3% патология беременности сочеталась с соматической патологией матери, в том числе 10% случаев приходилось на микробно-воспалительные процессы мочевой системы. В генеалогическом анамнезе у детей с тубулоинтерстициальным нефритом доминировала патология органов мочевой системы, которая выявлена в 80% случаев, в структуре 40% — мочекаменная болезнь и 30% — инфекция мочевой системы у родственников первой и второй степени родства.

С целью верификации диагноза и оценки функционального состояния тубулярного аппарата почек проведены стандартные лабораторно-инструмен-тальные исследования. У 100% обследованных детей подтверждена оксалатно-кальциевая кристаллурия, в 5,7% случаев отмечена смешанная оксалатно-фос-фатная кристаллурия. В мочевом осадке у детей с ок-салатно-кальциевой кристаллурией абактериальная лейкоцитурия встречалась в 8,6 % случаев, микрогематурия — в 8,6%, следовая протеинурия — в 22,9%. Снижение антикристаллообразующей способности мочи выявлено у 48,6% обследованных.

При одномоментном обследовании у всех детей с тубулоинтерстициальным нефритом встречалась оксалатно-кальциевая кристаллурия, в 60% — смешанная кристаллурия. В мочевом осадке у этих детей в 56,7% отмечена следовая протеинурия (до 0,033 г/л), у 20% — слабовыраженная протеинурия (от 0,1 до 0,5 г/л) и у 53,3% — абактериальная лейкоцитурия. Микрогематурия отмечена у 46,7% детей с тубулоинтерстициальным нефритом, а у 26,7% детей имела место умеренно выраженная гематурия.

При оценке функционального состояния тубуляр-ного аппарата почек у 63,3% детей с тубулоинтерстициальным нефритом по данным пробы Зимницко-го отмечено снижение диуреза, при этом олигурия не была зарегистрирована ни в одном случае. На фоне умеренного снижения диуреза в 16,7% случаев отмечалась гипоизостенурия, что свидетельствует о незначительных изменениях функции тубулярного аппарата почек. Значения скорости клубочковой фильтрации, рассчитанные по формуле Schwartz, не были снижены и составили 138,65±4,53 мл/мин на 1,73 м поверхности тела; Р2-микроглобулин в моче был выявлен в следовых количествах.

По данным ультразвукового исследования почек, признаки нефропатии зарегистрированы у 50% детей с тубулоинтерстициальным нефритом (из них у 40% — гиперэхогенность срединных структур), изменения чашечно-лоханочной системы — у 10% больных. Для верификации тубулоинтерстициального нефрита использованы специальные методы исследования.

Как представлено на рис. 1, у детей с тубулоинтер-стициальным нефритом, сформированным на фоне оксалатно-кальциевой кристаллурии, отмечалось повышение уровня альбумина в моче (43,2±3,8 мг/л) в сравнении с группой детей с оксалатно-кальци-евой кристаллурией без тубулоинтерстициальных

МПЫМПуtr»t U (N-65)-1G65 р-00Ю 70 |-

60 •

1 г н i.«aT=rss

I №an±aSS-SD

Рис. 1. Содержание альбумина в моче у детей с оксалат-но-кальциевой кристаллурией (1) и тубулоинтерстициальным нефритом (2). Составлено автором. Fig. 1. The content of albumin in urine in children with oxalate-calcium crystalluria and tubulointerstitial nephritis

нарушений, у которых альбуминурия была в пределах нормы (8,6±1,3 мг/л).

У детей с тубулоинтерстициальным нефритом активность супероксиддисмутазы в эритроцитах была повышена до 50,3±4,7%, а у детей с оксалатно-каль-циевой кристаллурией она составила 46,8±4,5% при нормативных показателях 40,2±3,26%. Корреляционный анализ показал статистически значимые отрицательные взаимосвязи умеренной силы между альбуминурией и супероксиддисмутазой в эритроцитах (r=-0,458, p<0,05) у детей с тубулоинтерстициальным нефритом. У половины (56,7%) детей отмечалось повышение активности супероксиддисмутазы в эритроцитах до 67,3±2,5%, из них у 53% — в сочетании с альбуминурией (33,5±5,9 мг/л). У 40% детей определялось снижение активности супероксиддисмута-зы в крови (22,2±2,5%) и высокий уровень альбумина в моче (52,9±6,2 мг/л). Как показали результаты исследования, отмечались положительные корреляционные взаимосвязи между альбуминурией и активностью супероксиддисмутазы в моче (r=0,488, р<0,05). У трети (36,7%) детей на фоне повышения активности фермента в моче (62,6±4,5%) определен высокий уровень альбумина в моче (61,3±8,2 мг/л).

Концентрация нитритов в эритроцитах была увеличена как у детей с оксалатно-кальциевой кристаллурией (9,7±0,7 нмоль/мл, в общей популяции детей 6,7±0,8 нмоль/мл [6]), так и у детей с тубулоинтерстициальным нефритом (15,7±1,7 нмоль/мл). Как представлено на рис. 2, у детей с оксалатно-кальциевой кристаллурией и тубулоинтерстициальным нефритом статистически достоверно был увеличен уровень нитритов в эритроцитах (U критерий Манна—Уитни 306,5; p=0,004).

Содержание нитритов в моче при оксалат-но-кальциевой кристаллурии превышало показатели у здоровых детей: 9,7±0,8 нмоль/мл против 6,63±0,91 нмоль/мл [6]. В группе детей с тубулоинтер-стициальным нефритом уровень нитритов превышал нормативные значения в 2 раза — 13,4±1,1 нмоль/мл.

Рис. 2. Содержание нитритов в эритроцитах у детей с окса-латно-кальциевой кристаллурией (1) и тубулоинтерстици-альным нефритом (2). Составлено автором. Fig. 2. The content of nitrites in erythrocytes in children with oxalate-calcium crystalluria and tubulointerstitial nephritis

Статистически значимые различия определялись при сравнении концентрации нитритов в моче у детей с оксалатно-кальциевой кристаллурией и тубуло-интерстициальным нефритом (U критерий Манна-Уитни 359; />=0,02).

Для определения возможных влияний отягощенного анамнеза на формирование тубулоинтерстици-ального нефрита был применен метод логистической регрессии. Наибольшее влияние на формирование этого заболевания, по данным однофакторного анализа, имели следующие клинико-анамнестические факторы: отягощенный семейный анамнез по наличию у родителей (OR=4,0; 95% CI 1,21-13,22, p=0,019) и родственников 2-й степени родства мочекаменной болезни (OR=8,2; 95% CI 1,64-41,55, p=0,005), отягощенный перинатальный анамнез — угроза прерывания беременности (OR=6,1; 95% CI 1,52-24,97, p=0,011) и гестоз первой половины беременности (OR=4,23; 95% CI 1,36-13,15, p=0,01), гиперэхогенные включения в паренхиме почек по результатам ультразвукового исследования у ребенка (OR=22,6; 95% CI 2,73-188,55, p=0,000). В меньшей степени отмечалось влияние гипертонической болезни у родственников второй степени родства (OR=2,9; 95% CI 1,02-8,58, p=0,039).

Сочетание в мочевом синдроме у детей оксалат-но-кальциевой кристаллурии с гематурией (OR=9,0, 95% CI 1,56-52,60,p=0,014), протеинурией (OR=14,9, 95% CI 3,10-71,78, p=0,001), абактериальной лей-коцитурией (OR=7,1, 95% CI 1,77-28,57, p=0,006) служило проявлением тубулоинтерстициальных нарушений. Повышенный уровень альбумина в моче — более 15 мг/л статистически значимо (p=0,001) свидетельствовал о развитии тубулоинтерстициального нефрита: у пациентов с оксалатно-кальциевой кри-сталлурией и с альбуминурией тубулоинтерстициаль-ный нефрит формировался в 6,7 раза чаще (95% CI 2,27-20,01, р<0,05), чем у пациентов с показателями более 15 мг/л.

По данным однофакторного анализа, у детей с ок-салатно-кальциевой кристаллурией высокий уровень метаболитов оксида азота в моче (>6,63±2,78 нмоль/мл) и пониженная активность супероксиддисмутазы в моче (<40,1±2,78%) статистически достоверно (р<0,05) свидетельствовали о развитии тубулоинтерстициального нефрита соответственно чаще в 4,1 раза (95% С1 1,02716,56, р<0,05) и в 3,7 раза (95% С1 1,32-10,76, р<0,05), чем у детей с нормальными показателями. Сочетание высокого уровня метаболитов оксида азота в моче с пониженной активностью супероксиддисмутазы в моче и альбуминурией увеличивало шансы (р<0,05) выявления тубулоинтерстициального нефрита у детей с ок-салатно-кальциевой кристаллурией в 5,5 раза (95% С1 1,77-17,17) и в 5,0 раз (95% С1 1,72-14,83) соответственно. В свою очередь, низкая активность суперок-сиддисмутазы в моче и альбуминурия у детей с оксалат-но-кальциевой кристаллурией статистически значимо (р=0,006) увеличили шансы развития тубулоинтерстициального нефрита в 19,6 раза (95% С1 2,35-164,43).

По результатам однофакторного анализа, у детей с оксалатно-кальциевой кристаллурией повышенное содержание в моче метаболитов оксида азота в сочетании с гематурией ^=9,4, 95% С1 2,48-35,79), с оксалатно-кальциевой кристаллурией (OR=6,8, 95% С1 2,09-22,49) и абактериальной лейкоцитури-ей ^=16,5, 95% С1 3,34-81,45) достоверно (р<0,05) свидетельствовало о наличии тубулоинтерстициаль-ного нефрита.

При констатации повышенного содержания метаболитов оксида азота в моче у ребенка и угрозы прерывания беременности у матери шансы выявления тубулоинтерстициального нефрита были больше в 14,5 раза (95% С1 1,72-123,4, р<0,05). Проявление тубулоинтерстициального нефрита также характеризовала комбинация симптомов протеину-рии с абактериальной лейкоцитурией у детей в данной группе ^=11,2, 95% С1 2,38-52,94, р=0,002) и протеинурии с отягощенным генеалогическим анамнезом по мочекаменной болезни у матери (OR=9,9, 95% С1 1,23-80,83, р=0,031).

Сочетание низкой активности супероксиддисмутазы в моче у детей с оксалатно-кальциевой кристал-лурией, гематурией, абактериальной лейкоцитурией, отягощенным наследственным анамнезом по наличию мочекаменной болезни у матери увеличивало шанс выявления тубулоинтерстициального нефрита соответственно в 4,5 раза (95% С1 1,10-18,87, р=0,036), в 6,5 раза (95% С1 1,28-33,63, р=0,024), в 9,5 раза (95% С1 1,91-47,73, р=0,006), в 10,3 раза (95% С1 1,19-89,82, р=0,034).

Обсуждение

Все вышеперечисленные осложнения беременности у матери, отягощенный генеалогический анамнез по заболеваниям органов мочевой системы приводят к усилению мембранно-патологических изменений

в почечной ткани, нарушению гистогенеза почки с формированием нестабильности почечных цито-мембран [1, 7—9]. Таким образом, данные состояния являются важным фактором риска развития как ок-салатно-кальциевой кристаллурии, так и тубулоин-терстициального нефрита.

В исследовании приведены факторы риска формирования тубулоинтерстициального нефрита у детей с оксалатно-кальциевой кристаллурией: отягощенный семейный анамнез по наличию мочекаменной болезни у родителей (OR=4,0) и у родственников 2-й степени родства (OR=8,2), отягощенный перинатальный анамнез — угроза прерывания (OR=6,1) и гестоз первой половины беременности (OR=4,2), гипер-эхогенные включения в паренхиме почек, по данным ультразвукового исследования у ребенка (OR=22,6). Для тубулоинтерстициального нефрита, протекающего на фоне оксалатно-кальциевой кристаллурии, дебют которой приходится на ранний возраст, характерно латентное течение и слабовыраженные тубу-лярные нарушения функции почек, формирующиеся в возрасте 4—11 лет.

По результатам А.А. Федусенко и В. Bogovа, одним из признаков течения тубулоинтерстициального нефрита при ультразвуковом исследовании органов мочевой системы являются диффузные изменения паренхимы почек с усилением кортико-медуллярной дифференцировки [10, 11]. По нашим собственным данным, не диагностировано изменений, характерных для тубулоинтерстициальных нарушений.

Согласно сведениям литературы, ßj-микрогло-булин — наиболее чувствительный индикатор повреждения проксимального канальца, позволяющий подтвердить тубулярные нарушения [7]. В нашем исследовании экскреция ßj-микроглобулина с мочой показала следовые значения.

Особую роль в формировании тубулоинтерстици-альных поражений отводят дисфункции эндотелия, маркером которой является альбуминурия [12, 13]. Альбуминурия рассматривается как ранний признак патологических изменений не только гломеруляр-ной базальной мембраны, но и канальцевой [13—16]. По данным нашего исследования, у детей с тубуло-интерстициальным нефритом, сформированным на фоне обменных нарушений, отмечается значительное повышение уровня альбумина в моче. Альбуминурия в таком случае свидетельствует об эндотелиальной дисфункции на фоне расстройства внутрипочечной гемодинамики. Таким образом, возможно рассматривать альбуминурию в качестве маркера тубулоинтер-стициального нефрита на ранних стадиях развития.

Активность супероксиддисмутазы возрастает в ответ на усиленное образование свободных радикалов, при этом усиливается их цитотоксическое действие, и в такой ситуации супероксиддисмутаза выступает в качестве прооксиданта [17]. Следует отметить, что любое изменение активности фермента является

причиной развития патологических процессов: в первом случае высокая активность супероксиддисмута-зы в эритроцитах свидетельствует о компенсаторной реакции в ответ на начальный токсический эффект, протекающий под влиянием оксидативного стресса в клетке, во втором — служит следствием недостаточной защиты от активных метаболитов кислорода [18]. Данные изменения в нашем исследовании можно расценить с позиции маркеров, подтверждающих прогрессирование воспалительных процессов при ок-салатно-кальциевой кристаллурии с формированием начальных тубулоинтерстициальных нарушений.

Содержание нитритов — устойчивых метаболитов оксида азота в нашем исследовании определяли в эритроцитах и моче. Повышенный уровень этих метаболитов свидетельствует о мощном разрушающем действии оксида азота на чужеродные клетки в организме (защитная функция). При этом не исключается прямое цитотоксическое действие больших концентраций оксида азота и активация перекисного окисления липидов [19—21]. При развитии оксида-тивного стресса происходит дисбаланс системы оксида азота и усиление эндотелиальной дисфункции [22]. По результатам нашего исследования, высокое содержание оксида азота является маркером повреждения сосудистого эндотелия у детей с тубулоинтер-стициальным нефритом.

Таким образом, на сегодняшний день попытки определить факторы развития тубулоинтерстици-ального нефрита выявили группу риска среди детей с оксалатно-кальциевой кристаллурией. По результатам специальных методов исследования, альбуминурия, низкая активность супероксиддисмутазы в моче, повышенный уровень оксида азота в эритроцитах и моче свидетельствуют о прогрессировании тубуло-интерстициального нефрита и являются маркерами воспалительного процесса.

Выводы

1. Маркерами мембранно-патологических изменений на ранних стадиях формирования тубулоинтерстициального нефрита на фоне оксалатно-кальциевой кристаллурии являются альбуминурия, низкая активность супероксиддисмутазы в моче и повышенный уровень нитритов в эритроцитах и моче. Параллельно процессам антиоксидантной защиты на фоне оксида-тивного стресса происходит нарастание уровня метаболитов оксида азота, а в сочетании с альбуминурией — усиление эндотелиальной дисфункции.

2. Факторами риска в формировании тубулоин-терстициального нефрита у детей с оксалатно-каль-циевой кристаллурией является наличие мочекаменной болезни у родственников первой и второй степени родства.

3. В 22% случаев у детей признаки оксалат-но-кальциевой кристаллурии предшествуют тубуло-интерстициальному нефриту.

4. Для тубулоинтерстициального нефрита с предшествующей оксалатно-кальциевой кристаллурией, дебют которой приходится на ранний возраст, харак-

терно латентное течение и слабовыраженные тубу-лярные нарушения функции почек с манифестацией в возрасте ребенка 4-11 лет.

ЛИТЕРАТУРА

1. Длин В.В., Османов И.М. Дисметаболическая нефропатия с оксалатно-кальциевой кристаллурией. Эффективная фармакотерапия 2013; 42: 8—16. [Dlin V.V., Osmanov I.M. Dysmetabolic nephropathy with oxalate-calcium crystallu-ria.. Jeffektivnaja farmakoterapija 2013; 42: 8—16. (in Russ)]

2. Воронина Н.В., Слуцкая Н.П., Маркина О.И., Ковальская Л.П., Агиевич Т.Б., Гельмутдинов Д.Д., Бушина А.В. Особенности лечения остеоартроза коленных суставов у больных оксалатной нефропатией. Тер архив 2015; 4: 62-68. [Voronina N.V., Sluckaja N.P., Markina O.I., Koval'skaja L.P., Agievich T.B., Gel'mutdinov D.D., Bushina A.V. Features of treatment of osteoarthritis of knee joints in patients with oxalate nephropathy. Ter arhiv 2015; 4: 6268. (in Russ)]

3. Пушкарева Е.Ю., Храмова Е.Б., Сорогин В.П., Лебедева К.А. Риск развития дизметаболической нафропатии у детей, проживающих в условиях промышленного города. Материалы конференции Союза педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». М 2010; 53. [Push-kareva E.Yu., Hramova E,B., Sorogin V.P., Lebedeva K.A. The risk of developing dismetabolic nephropathy in children living in an industrial city. Materials of the conference of the Union of Pediatricians of Russia «Actual problems of pediatrics». Moscow 2010; 53. (in Russ)]

4. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Гаврюшова Л.П., Мумлад-зе Э.Б., Творогова Т.М., Еремеева А.В. Дисметаболиче-ские нефропатии у детей. Consilium medicum 2009; 11 (7): 29-41. [Korovina N.A., Zaharova I.N., Gavrjushova L.P., Mumladze Je.B., Tvorogova T.M., Eremeeva A.V. Dysmetabolic nephropathy in children. Consilium medicum 2009; 11 (7): 29-41. (in Russ)]

5. Юрьева Э.А., Длин В.В., Кудин М.В., Новикова Н.Н., Воздвиженская Е.С., Харабадзе М.Н., Князева Д.Л. Обменные нефропатии у детей: причины развития, клинико-лабора-торные проявления. Рос вестн перинатол и педиатр 2016; 61 (2): 28-34. D0I:10.21508/1027-4065-2016-61-2-28-34. [Yuryeva E.A., Dlin V.V., Kudin M.V., Novikova N.N., Voz-dvizhenskaya E.S., Kharabadze M.N., Knyazeva D.L. Metabolic nephropathies in children: Causes, clinical and laboratory manifestations. Ros Vestn Perinatol Pediatr 2016; 61 (2): 28-34. (In Russ) D0I:10.21508/1027-4065-2016-61-2-28-34]

6. Журавлева Т.Д., Суплотов С.Н., Платицын В.А. Лабораторные исследования состояния активности свободно — радикального окисления липидов и антиоксидантной защиты в крови. Учебное пособие. Тюмень: Печатник 2009; 47. [Zhuravleva T.D., Suplotov S.N., Platicyn V.A. Laboratory studies of the state of activity of free radical oxidation of lipids and antioxidant protection in the blood. Tutorial. Tjumen': Pechatnik 2009; 47. (in Russ)]

7. Вялкова А.А., Перепелкина Н.Ю. К вопросу ранней диагностики и профилактики заболеваний почек у детей. Материалы IX конгресса педиатров России. М 2004; 3 (1): 98-99. [Vjalkova A.A., Perepelkina N.Yu. To the issue of early diagnosis and prevention of kidney disease in children. Proceedings of the IX Congress of Pediatricians in Russia. Moscow 2004; 3 (1): 98-99. (in Russ)]

8. Завьялова Я.С., Богданова В.Д. Влияние наследственности на возникновение заболеваний органов мочевыделения. Научное периодическое издание «IN SITU» 2016; 5: 44-46. [Zav'jalova Ja.S., Bogdanova V.D. Effect of heredity on the occurrence of diseases of urinary organs. Scientific Periodical Publication «IN SITU» 2016; 5: 44-46. (in Russ)]

9. Харина Е.А. Дисметаболическая нефропатия у детей. Актуальные проблемы современной педиатрии. 1-й Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М 2002; 71—76. [Harina E.A. Dysmetabolic nephropathy in children. Actual problems of modern pediatrics. 1st All-Russian Congress «Modern Technologies in Pediatrics and Pediatric Surgery». Moscow 2002; 71-76. (in Russ)]

10. Bogov В., Djerassi R., Kiperova B. Can ultrasound of the abdominal cavity to help in the assessment of histology in diffuse diseases of the kidneys? SonoAce-Ultrasound 1998; 2: 34-38

11. Федусенко А.А., Мягков А.П., Губарь А.А. Диффузные поражения почек. УЗ- и КТ-визуализация. Лучевая диагностика, лучевая терапия 2011; 364: 104-113. [Fedusen-ko A.A., Mjagkov A.P., Gubar' A.A. Diffuse kidney lesions. Ultrasound and CT imaging. Luchevaja diagnostika, luche-vaja terapija 2011; 364: 104-113. (in Russ)]

12. Карпачева Н.А., Петросян Э.К. Возможности ранней диагностики хронической болезни почек у подростков при диспансеризации. Клин нефрол 2013; 1: 44. [Kar-pacheva N.A., Petrosjan Je.K. Possibilities of early diagnosis of chronic kidney disease in adolescents during clinical examination. Klin nefrol 2013; 1: 44. (in Russ)]

13. Мухин Н.А., Арутюнов Г.П., Фомин В.В. Альбуминурия — маркер поражения почек и риска сердечно-сосудистых осложнений. Клин нефрол 2009; 1: 5-10. [Muhin N.A., Arutjunov G.P., Fomin V.V. Albuminuria is a marker of kidney damage and the risk of cardiovascular complications. Klin nefrol 2009; 1: 5-10. (in Russ)]

14. Вялкова А.А. Актуальные проблемы тубулоинтерстициального поражения почек у детей. Педиатрия 2009; 87 (3): 122-127. ["Vjalkova A.A. Actual problems of tubuloin-terstitial kidney lesions in children. Pediatrija 2009; 87 (3): 122-127. (in Russ)]

15. Еникеева З.М., Ахмадеева Э.Н. Ранняя диагностика заболеваний почек у детей. Практическая медицина. Педиатрия 2009; 7: 35-40. [Enikeeva Z.M., Ahmadeeva Je.N. Early diagnosis of kidney disease in children. Prak-ticheskaja medicina. Pediatrija 2009; 07: 35-40. (in Russ)]

16. Попова Е.В., Храмова Е.Б., Лебедева К.А., Крамаренко В.В. Инфекция мочевой системы у детей с дисметаболиче-ской нефропатией: оценка функционального состояния тубулоинтерстициального аппарата почек. Медицинская наука и образование Урала 2013; 3: 45-47. [Popova E.V., Hramova E.B., Lebedeva K.A., Kramarenko V.V. Infection of the urinary system in children with dysmetabolic nephropa-thy: evaluation of the functional state of the tubulointerstitial apparatus of the kidneys. Meditsinskaya nauka i obrazovanie Urala 2013; 3: 45-47. (in Russ)]

17. Красников В.Е. Патология клетки. Учебное пособие. Владивосток, 2008; 100. [Krasnikov V.E. Pathology of the cell. Tutorial. Vladivostok, 2008; 100. (in Russ)]

18. Чеснокова Н.П., Понукалина Е.В., Бизенкова М.Н., Афанасьева Г.А. Молекулярно-клеточные механизмы инактивации свободных радикалов в биологических системах. Активация липопероксидации как ведущий патогенетический фактор развития типовых патологических процессов и заболеваний различной этиологии. http://www.rae.ru/monographs/178-5538/ Ссылка активна на 29.03.2017. [Chesnokova N.P., Ponukalina E.V., Bizen-kova M.N., Afanasyeva G.A. Molecular-cellular mechanisms of inactivation of free radicals in biological systems.

Activation of lipoperoxidation as a leading pathogenetic factor in the development of typical pathological processes and diseases of various etiologies. Http://www.rae.ru/mono-graphs/178-5538/ (in Russ)]

19. Марков Х.М. Роль оксида азота в патогенезе болезней детского возраста. Рос вестн перинатол и педиатр 2000; 4: 43—47. [Markov H.M. The role of nitric oxide in the patho-genesis of childhood diseases. Ros vestn perinatol pediatr 2000; 4: 43-47. (in Russ)]

20. Lowenstein C.J., Dinerman J.L., Snyder S.H. Nitric oxide, a phiological messenger. Ann Intern Med 1994; 120: 227-237.

Поступила 06.05.16 Конфликт интересов:

Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, финансовой или какой-либо другой поддержки, о которых необходимо сообщить.

21. Игнатова М.С. Дизэмбриогенез органов мочевой системы и нефропатии. Клин нефрол 2011; 4: 10-15. [Igna-tova M.S. Dysembryogenesis of the urinary system and nephropathy. Klin nefrol 2011; 4: 10-15. (in Russ)]

22. Протопопов А.А., Нестеренко О.В., Бородулин В.Б., Шевченко О.В. Гипергомоцистеинемия как предиктор про-грессирования хронического пиелонефрита. Клин нефрол 2013; 6: 33-36. [Protopopov A.A., Nesterenko O.V., Borodulin V.B., Shevchenko O.V. Hyperhomocysteinemia as a predictor of the progression of chronic pyelonephritis. Klin nefrol 2013; 6: 33-36. (in Russ)]

Received on 2016.05.06

Conflict of interest: The authors of this article confirmed the absence conflict of interests, financial or any other support which should be reported.