Частота встречаемости аллельных вариантов клинически значимого полиморфного маркера G1846A гена CYP2D6 в группе этнических казахов

Исакова Ж.О., Казаков Р.Е., Игнатьев И.В., Сычев Д.А.

Частота встречаемости аллельных вариантов клинически значимого полиморфного маркера G1846A гена CYP2D6 в группе этнических казахов

Актуальность темы. Изофермент цитохрома Р450 2D6, продукт гена CYP2D6, принимает участие в метаболизме более 20% лекарственных средств (ЛС), включая амитриптилин, амфетамин, кодеин, карведилол, метопролол и др. Активность данного фермента зависит от генотипа и может быть нормальной, сниженной (вследствие делеции гена, сдвига рамки считывания либо нарушения сплайсинга), а также повышенной (вследствие дупликации гена). Нуклеотидная замена G1846A (аллельный вариант CYP2D6*4) приводит к нарушению сплайсинга и к образованию неактивного продукта. Гетерозиготы 1846AG могут иметь сниженную ферментативную активность, в то время как гомозиготы 1846АА характеризуются полным ее отсутствием. У таких лиц при фармакотерапии ЛС, являющимися субстратами цитохрома Р450 2D6, в крови происходит повышение концентрации ЛС и увеличивается риск возникновения нежелательных лекарственных реакций. Для эффективной и безопасной фармакотерапии необходим учет генотипа CYP2D6 при назначении соответствующих ЛС. Частота встречаемости аллельного варианта 1846А зависит от расовой и этнической принадлежности. У европеоидов частота встречаемости J846A достигает 11-20%, тогда как у большинства монголоидов - от 0,3% до 1,2%.

Цель. Определить частоту встречаемости аллельных вариантов клинически значимого полиморфного маркера G1846A гена CYP2D6 в группе этнических казахов.

Материалы и методы. Результаты. Используя метод ПЦР-ПДРФ (полимеразная цепная реакция - полиморфизм длин рестрикционных фрагментов), мы изучили частоты встречаемости аллелей и генотипов полиморфного маркера G1846A гена CYP2D6 в группе этнических казахов. В исследовании приняли участие 100 здоровых добровольцев. Частоты встречаемости генотипов составили, соответственно: GG - 93%, GA - 5% иАА- 2%. Частота встречаемости аллельного варианта 1846G составила 95,5%, а 1846А (CYP2D6*4) - 4,5%. Выявленная нами частота встречаемости функционально-дефектного аллеля 1846А у казахов

занимает промежуточное положение, значительно превышая частоту встречаемости данного аллеля у ряда монголоидов (японцев, китайцев, малайцев), но меньше, чем у европеоидов.

Интересно, что схожую с казахами частоту встречаемости аллеля 1846А имеют многие монголоиды Севера: чукчи (7%), эвены (6%) [наши данные], ненцы (7%) [Ш^ак е! а1., 2000] и инуиты (7,5%) [1ипша-Коше1 е! а1., 19971.

Выводы. Таким образом, из наших данных следует, что по частотам встречаемости аллельных вариантов клинически значимого полиморфного маркера 01846Л гена СУР2Б6 этнические казахи значительно отличаются от европеоидов и большинства монголоидов и близки к северным монголоидам. Полученные результаты могут быть использованы при разработке и внедрении фармакогенетических тестов, направленных на повышение эффективности и безопасности фармакотерапии, а также при составлении региональных фармакогенетических программ.