СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕНИКРИВИРОКА И РОДСТВЕННЫХ АНАЛОГОВ

1. Способ получения диметил (4-(2-бутоксиэтокси)фенил)бороната (Соединение V-OMe), включающий стадии:
активирования магния в тетрагидрофуране (ТГФ) при нагревании;
инициирования образования реактива Гриньяра путем добавления части 1-бром-4-(2-бутоксиэтокси)бензола (Соединение VI) к смеси, полученной на стадии a) при нагревании;
продолжения медленного добавления оставшегося Соединения VI при нагревании;
охлаждения смеси, полученной на стадии c), до приблизительно -25 °C и медленного добавления триметоксиборана; и
перемешивания смеси, полученной на стадии d), при приблизительно -25 °C в течение приблизительно 1 часа, и последующего нагревания реакционной смеси до приблизительно 20 °C в течение приблизительно 1 часа;
3
1
5
4
2
6
5
6
5
6
1
2
где R представляет собой Ar или OR; R представляет собой Ar или OR; и R, и Rнезависимо выбраны из группы, состоящей из H, алкила и замещенного алкила; или R и R совместно образуют необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный арил; Ar и Ar независимо представляют собой арил или замещенный арил.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что молярное соотношение Соединения VI и триметоксиборана составляет приблизительно 1:1.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что применяется Соединение VI, не содержащее примесей, и стадия c) включает перемешивание реакционной смеси при приблизительно 55 °C в течение от приблизительно 3 до приблизительно 5 часов.
4. Способ получения 8-(4-(2-бутоксиэтокси)фенил)-1-изобутил-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоновой кислоты (Соединение II-OH), включающий стадии:
образования двухфазной смеси путем добавления к раствору Соединения V-OMe водного основного раствора;
трет
трет
причем указанный водный основный раствор образован основанием, выбранным из группы, состоящей из фосфата калия, карбоната калия, ацетата калия, фторида калия, гидроксида калия, -бутоксида калия, карбоната натрия, фосфата натрия, гидроксида натрия, -бутоксида натрия, гидрокарбоната натрия, карбоната цезия, фторида цезия и их комбинации;
добавления катализатора и лиганда к смеси, полученной на стадии a);
причем указанный катализатор выбран из группы, состоящей из ацетата палладия, тетракис(трифенилфосфин) палладия, три(дибензилиденацетон)дипалладия, хлорида палладия, ацетилацетоната палладия и их комбинации;
o
причем указанный лиганд выбран из группы, состоящей из три(-толил)фосфина, трифенилфосфина, три(т-бутил)фосфина, трициклогексилфосфина, пиридина, бипиридина, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила и их комбинации;
добавления 8-бром-1-изобутил-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоновой кислоты (Соединение IV) к смеси, полученной на стадии b), и нагревания реакционной смеси; и
окисления смеси, полученной на стадии c);
.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что после стадии a) и до стадии d) в реакционную смесь барботируют азот.
o
6. Способ по п. 4 или 5, отличающийся тем, что указанные катализатор и лиганд включают ацетат палладия и три(-толил)фосфин.
7. Способ по любому из пп. 4-6, отличающийся тем, что соотношение указанных катализатора и лиганда составляет приблизительно 1:2.
8. Способ по любому из пп. 4-7, отличающийся тем, что катализатор присутствует в количестве от приблизительно 0,001 до приблизительно 2,500 эквивалентов Соединения IV.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что катализатор присутствует в количестве от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,005 эквивалентов Соединения IV.
10. Способ по любому из пп. 4-9, отличающийся тем, что Соединение V-OMe присутствует в количестве от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,2 эквивалентов Соединения IV.
11. Способ по любому из пп. 4-10, отличающийся тем, что нагревание на стадии c) п. 4 поддерживается при≤65 °C в течение от приблизительно 2 до приблизительно 6 часов.
12. Способ по любому из пп. 4-11, дополнительно включающий добавление активированного угля к смеси, полученной на стадии d) п. 4.
13. Способ по п. 12, дополнительно включающий перемешивание полученной смеси; и последующее фильтрование.
14. Способ по любому из пп. 4-13, дополнительно включающий стадии:
осуществления рекристаллизации с помощью антирастворителя с получением неочищенного вещества; и
осуществления горячей рекристаллизации.
15. Способ по п. 12, дополнительно включающий добавление целита, причем соотношение активированного угля к целиту составляет приблизительно 1:2.
16. Способ по п. 14, отличающийся тем, что на стадии I) в качестве антирастворителя применяют гептаны.
17. Способ по п. 14, отличающийся тем, что стадия II) включает стадии:
растворения неочищенного вещества, полученного на стадии I) п. 14 в апротонном полярном растворителе и короткоцепочечном спирте при приблизительно 70 °C;
снижения температуры смеси, полученной на стадии i), до приблизительно 20 °C в течение периода времени от приблизительно 3 часов до приблизительно 7 часов; и
перемешивания смеси, полученной на стадии ii), при приблизительно 20 °C в течение от приблизительно 2 часов до приблизительно 6 часов.
18. Способ по п. 14, отличающийся тем, что апротонный полярный растворитель представляет собой этилацетат; и короткоцепочечный спирт представляет собой изопропанол.
19. Соединение 8-(4-(2-бутоксиэтокси)фенил)-1-изобутил-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоновая кислота (Соединение II-OH), чистота которого составляет 99,0% или выше.
20. Соединение по п. 19, отличающееся тем, что 4,4'-бис(2-бутоксиэтокси)бифенил (Содинение VII) присутствует в количестве 0,020% или менее.
)
21. Соединение по п. 19 или 20, отличающееся тем, что 8,8'-(4-(2-бутоксиэтокси)-1,3-фенилен)бис(1-изобутил-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоновая кислота) (Соединение VIIIприсутствует в количестве 0,20% или менее.
)
22. Соединение по любому из пп. 19-21, отличающееся тем, что 8-(4-(2-бутоксиэтокси)фенил)-1-бутил-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоновая кислота (Соединение IXприсутствует в количестве 0,20% или менее.
)
)
23. Соединение по любому из пп. 19-22, отличающееся тем, что 4,4'-бис(2-бутоксиэтокси)бифенил (Соединение VII) присутствует в количестве 0,010% или менее; или 8,8'-(4-(2-бутоксиэтокси)-1,3-фенилен)бис(1-изобутил-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоновая кислота) (Соединение VIIIприсутствует в количестве 0,10% или менее; или 8-(4-(2-бутоксиэтокси)фенил)-1-бутил-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоновая кислота (Соединение IXприсутствует в количестве 0,15% или менее.
24. Соединение по любому из пп. 19-23, отличающееся тем, что указанное соединение содержит одно или более из следующих:
0,20% или менее 8-(4-(2-этоксиэтокси)фенил)-1-изобутил-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоновой кислоты (Соединение II-OH-A);
0,20% или менее 1-изобутил-8-(4-(2-пропоксиэтокси)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоновой кислоты (Соединение II-OH-B);
0,20% или менее 8-(4-бутоксифенил)-1-изобутил-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоновой кислоты (Соединение II-OH-C);
)
0,20% или менее 8,8'-(4-(2-бутоксиэтокси)-1,3-фенилен)бис(1-изобутил-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоновой кислоты) (Соединение VIII; и/или
)
0,50% или менее 8-(4-(2-бутоксиэтокси)фенил)-1-бутил-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоновой кислоты (Соединение IX.
25. Соединение по любому из пп. 19-24, отличающееся тем, что 8-(4-(2-этоксиэтокси)фенил)-1-изобутил-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоновая кислота (Соединение II-OH-A) присутствует в количестве 0,10% или менее.
26. Соединение по любому из пп. 19-25, отличающееся тем, что 1-изобутил-8-(4-(2-пропоксиэтокси)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоновая кислота (Соединение II-OH-B) присутствует в количестве 0,10% или менее.
27. Соединение по любому из пп. 19-26, отличающееся тем, что 8-(4-бутоксифенил)-1-изобутил-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоновая кислота (Соединнеие II-OH-C) присутствует в количестве 0,10% или менее.
)
28. Соединение по любому из пп. 19-27, отличающееся тем, что 8,8'-(4-(2-бутоксиэтокси)-1,3-фенилен)бис(1-изобутил-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоновая кислота) (Соединение VIIIприсутствует в количестве 0,10% или менее.
)
29. Соединение по любому из пп. 19-28, отличающееся тем, что 8-(4-(2-бутоксиэтокси)фенил)-1-бутил-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоновая кислота (Соединение IXприсутствует в количестве 0,20% или менее.
30. Соединение по любому из пп. 19-29, отличающееся тем, что указанное соединение содержит одно или более из следующих:
0,05% или менее 8-(4-(2-этоксиэтокси)фенил)-1-изобутил-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоновой кислоты (Соединение II-OH-A);
0,05% или менее 1-изобутил-8-(4-(2-пропоксиэтокси)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоновой кислоты (Соединение II-OH-B);
0,05% или менее 8-(4-бутоксифенил)-1-изобутил-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоновой кислоты (Соединение II-OH-C);
)
0,05% или менее 8,8'-(4-(2-бутоксиэтокси)-1,3-фенилен)бис(1-изобутил-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоновой кислоты) (Соединение VIII; и/или
)
0,15% или менее 8-(4-(2-бутоксиэтокси)фенил)-1-бутил-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоновой кислоты (Соединение IX.
31. Соединение по п. 19, полученное способом по любому из пп. 4-18.
32. Способ получения 8-(4-(2-бутоксиэтокси)фенил)-1-изобутил-N-(4-(((1-пропил-1H-имидазол-5-ил)метил)сульфинил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоксамид метансульфоната (Соединение I-MsOH), включающий стадии:
H
проведения реакции между Соединением II и 4-(((1-пропил-1-имидазол-5-ил)метил)сульфинил)анилином (Соединение III) в присутствии основания с получением 8-(4-(2-бутоксиэтокси)фенил)-1-изобутил-N-(4-(((1-пропил-1H-имидазол-5-ил)метил)сульфинил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоксамида (Соединение I);
1
2
2
2
где R выбран из группы, состоящей из H, OH, Cl, Br, OR, OCOR и NHR;
2
где R выбран из группы, состоящей из H, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила;
гашения стадии a) водным раствором;
добавления метансульфоновой кислоты; и
кристаллизации Соединения I-MsOH;
.
1
33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что R в Соединении II представляет собой Cl.
34. Способ по п. 32 или 33, отличающийся тем, что стадия a) дополнительно включает стадии:
растворения Соединения II-OH в растворителе; и
добавления к смеси, полученной на стадии i), хлорирующего реагента, причем указанный хлорирующий реагент выбран из группы, состоящей из тионилхлорида, трихлорида фосфора, пентахлорида фосфора, оксихлорида фосфора, оксалил хлорида, фосгена и их комбинации.
35. Способ по любому из пп. 32-34, отличающийся тем, что растворитель, применяемый на стадии a), включает дихлорметан.
36. Способ по любому из пп. 32-35, отличающийся тем, что основание, применяемое на стадии a), включает пиридин.
S
37. Способ по любому из пп. 32-36, отличающийся тем, что Соединение III, применяемое на стадии a), представляет собой оптически чистое ()-Соединение III.
38. Способ по любому из пп. 32-37, отличающийся тем, что Соединение III присутствует в количестве от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,2 эквивалентов Соединения II-OH.
39. Способ по любому из пп. 32-38, отличающийся тем, что на стадии b) применяют водный раствор лимонной кислоты.
40. Способ по любому из пп. 32-39, отличающийся тем, что стадия b) дополнительно включает экстрагирование Соединения I и высушивание экстрагированного раствора молекулярными ситами 3 Å.
41. Способ по любому из пп. 32-40, отличающийся тем, что количество кислоты, применяемой на стадии c), составляет от приблизительно 0,97 до приблизительно 1,02 эквивалентов Соединения II-OH.
42. Способ по любому из пп. 32-41, отличающийся тем, что стадия d) дополнительно включает затравливание Соединением I-MsOH; перемешивание смеси при приблизительно 0 °C для получения кристаллов; и промывку собранных кристаллов охлажденным этилацетатом.
43. Способ по любому из пп. 32-42, отличающийся тем, что указанный способ после стадии d) дополнительно включает стадии:
растворения кристаллов Соединения I-MsOH, полученных на стадии d), в ацетонитриле при приблизительно 70 °C;
снижения температуры смеси, полученной на стадии i), до от приблизительно 50 °C до приблизительно 55 °C в течение более чем приблизительно 1 часа;
затравливания стадии ii) Соединением I-MsOH;
перемешивания при от приблизительно 50 °C до приблизительно 55 °C в течение приблизительно 6 часов;
снижения температуры смеси, полученной на стадии iii), до приблизительно 20 °C;
перемешивания при приблизительно 20 °C в течение приблизительно 8 часов;
сбора кристаллов посредством фильтрования; и
промывки кристаллов холодным ацетонитрилом.
44. Способ по п. 34, отличающийся тем, что хлорирующий реагент, применяемый на стадии ii), представляет собой тионилхлорид.
45. Способ по п. 34 или 44, отличающийся тем, что количество указанного хлорирующего реагента составляет от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,2 эквивалентов Соединения II-OH.
46. Соединение 8-(4-(2-бутоксиэтокси)фенил)-1-изобутил-N-(4-(2-(1-пропил-1H-имидазол-5-ил)ацетил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоксамид метансульфонат (Соединение I-MsOH) или его энантиомер, стереоизомер или их комбинации, чистота которых составляет 96,0% или выше.
47. Соединение 8-(4-(2-бутоксиэтокси)фенил)-1-изобутил-N-(4-(2-(1-пропил-1H-имидазол-5-ил)ацетил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоксамид метансульфонат (Соединение I-MsOH) или его энантиомер, стереоизомер или их комбинации, чистота которых составляет 98,5% или выше.
48. Соединение по п. 46 или 47, отличающееся тем, что указанное соединение содержит одно или более из следующих:
1,0% или менее 8-(4-(2-бутоксиэтокси)фенил)-1-изобутил-1,2,3,4-тетрагидробнзо[b]азоцин-5-карбоновой кислоты (Соединение II-OH);
0,20% или менее 8,8'-(4-(2-бутоксиэтокси)-1,3-фенилен)бис(1-изобутил-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоновой кислоты) (Соединение VIII);
0,20% или менее 8-(4-(2-бутоксиэтокси)фенил)-1-бутил-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоновой кислоты (Соединение IX);
H
)
2000 м.д. или менее 4-(((1-пропил-1-имидазол-5-ил)метил)сульфинил)анилина (Соединение III ;
N
H
)
0,25% или менее 8-(4-(2-этоксиэтокси)фенил)-1-изобутил--(4-(((1-пропил-1-имидазол-5-ил)метил)сульфинил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоксамид метансульфоната (Соединение I-MsOH-A;
N
H
)
0,25% или менее 1-изобутил-8-(4-(2-пропоксиэтокси)фенил)--(4-(((1-пропил-1-имидазол-5-ил)метил)сульфинил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоксамид метансульфоната (Соединение I-MsOH-B;
N
H
)
0,40% или менее 8-(4-бутоксифенил)-1-изобутил--(4-(((1-пропил-1-имидазол-5-ил)метил)сульфинил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоксамид метансульфоната (Соединение I-MsOH-C;
N
H
)
2,0% или менее 8-(4-(2-бутоксиэтокси)фенил)-1-изобутил--(4-(((1-пропил-1-имидазол-5-ил)метил)сульфонил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоксамид метансульфоната (Соединение I-MsOH-D;
N
H
)
0,40% или менее 8-(4-(2-бутоксиэтокси)фенил)-1-изобутил--(4-(((1-пропил-1-имидазол-5-ил)метил)тио)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоксамид метансульфоната (Соединение I-MsOH-E;
N
H
)
0,30% или менее 8-(4-(2-бутоксиэтокси)фенил)-1-бутил--(4-(((1-пропил-1-имидазол-5-ил)метил)сульфинил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоксамид метансульфоната (Соединение I-MsOH-F; и/или
N
H
)
0,25% или менее 8,8'-(4-(2-бутоксиэтокси)-1,3-фенилен)бис(1-изобутил--(4-(((1-пропил-1-имидазол-5-ил)метил)сульфинил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоксамид) диметансульфоната (Соединение I-MsOH-G.
49. Соединение по любому из пп. 46-48, отличающееся тем, что 8-(4-(2-бутоксиэтокси)фенил)-1-изобутил-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоновая кислота (Соединение II-OH) присутствует в количестве 0,5% или менее.
50. Соединение по любому из пп. 46-49, отличающееся тем, что 8,8'-(4-(2-бутоксиэтокси)-1,3-фенилен)бис(1-изобутил-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоновая кислота) (Соединение VIII) присутствует в количестве 0,10% или менее.
51. Соединение по любому из пп. 46-50, отличающееся тем, что 8-(4-(2-бутоксиэтокси)фенил)-1-бутил-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоновая кислота (Соединение IX) присутствует в количестве 0,10% или менее.
)
52. Соединение по любому из пп. 46-51, отличающееся тем, что 8,8'-(4-(2-бутоксиэтокси)-1,3-фенилен)бис(1-изобутил-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоновая кислота) (Соединение VIIIприсутствует в количестве 0,10% или менее.
H
)
53. Соединение по любому из пп. 46-52, отличающееся тем, что 4-(((1-пропил-1-имидазол-5-ил)метил)сульфинил)анилин (Соединение IIIприсутствует в количестве 1500 м.д. или менее.
N
H
)
54. Соединение по любому из пп. 46-53, отличающееся тем, что 8-(4-(2-этоксиэтокси)фенил)-1-изобутил--(4-(((1-пропил-1-имидазол-5-ил)метил)сульфинил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоксамид метансульфонат (Соединение I-MsOH-Aприсутствует в количестве 0,15% или менее.
N
H
)
55. Соединение по любому из пп. 46-54, отличающееся тем, что 1-изобутил-8-(4-(2-пропоксиэтокси)фенил)--(4-(((1-пропил-1-имидазол-5-ил)метил)сульфинил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоксамид метансульфонат (Соединение I-MsOH-B присутствует в количестве 0,15% или менее.
N
H
)
56. Соединение по любому из пп. 46-55, отличающееся тем, что 8-(4-бутоксифенил)-1-изобутил--(4-(((1-пропил-1-имидазол-5-ил)метил)сульфинил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоксамид метансульфонат (Соединение I-MsOH-Cприсутствует в количестве 0,30% или менее.
N
H
)
57. Соединение по любому из пп. 46-56, отличающееся тем, что 8-(4-(2-бутоксиэтокси)фенил)-1-изобутил--(4-(((1-пропил-1-имидазол-5-ил)метил)сульфонил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоксамид метансульфонат (Соединение I-MsOH-Dприсутствует в количестве 1,0% или менее.
N
H
)
58. Соединение по любому из пп. 46-57, отличающееся тем, что 8-(4-(2-бутоксиэтокси)фенил)-1-изобутил--(4-(((1-пропил-1-имидазол-5-ил)метил)тио)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоксамид метансульфонат (Соединение I-MsOH-Eприсутствует в количестве 0,30% или менее.
N
H
)
59. Соединение по любому из пп. 46-58, отличающееся тем, что 8-(4-(2-бутоксиэтокси)фенил)-1-бутил--(4-(((1-пропил-1-имидазол-5-ил)метил)сульфинил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоксамид метансульфонат (Соединение I-MsOH-Fприсутствует в количестве 0,20% или менее.
N
H
)
60. Соединение по любому из пп. 46-59, отличающееся тем, что 8,8'-(4-(2-бутоксиэтокси)-1,3-фенилен)бис(1-изобутил--(4-(((1-пропил-1-имидазол-5-ил)метил)сульфинил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоксамид) диметансульфонат (Соединение I-MsOH-Gприсутствует в количестве 0,15% или менее.
61. Соединение по любому из пп. 46-59, отличающееся тем, что мезилатный сложный эфир, полученный из MsOH, присутствует в количестве 0,001% или менее, или 10 м.д. или менее.
62. Соединение по п. 46 или 61, отличающееся тем, что указанное соединение содержит одно или более из следующих:
0,3% или менее 8-(4-(2-бутоксиэтокси)фенил)-1-изобутил-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоновой кислоты (Соединение II-OH);
0,05% или менее 8,8'-(4-(2-бутоксиэтокси)-1,3-фенилен)бис(1-изобутил-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоновой кислоты) (Соединение VIII);
0,05% или менее 8-(4-(2-бутоксиэтокси)фенил)-1-бутил-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоновой кислоты (Соединение IX); и/или
63. Соединение по п. 46 или 62, отличающееся тем, что указанное соединение содержит одно или более из следующих:
H
)
1300 м.д. или менее 4-(((1-пропил-1-имидазол-5-ил)метил)сульфинил)анилина (Соединение III;
N
H
)
0,10% или менее 8-(4-(2-этоксиэтокси)фенил)-1-изобутил--(4-(((1-пропил-1-имидазол-5-ил)метил)сульфинил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоксамид метансульфоната (Соединение I-MsOH-A;
N
H
)
0,10% или менее 1-изобутил-8-(4-(2-пропоксиэтокси)фенил)--(4-(((1-пропил-1-имидазол-5-ил)метил)сльфинил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоксамид метансульфоната (Соединение I-MsOH-B;
N
H
)
0,20% или менее 8-(4-бутоксифенил)-1-изобутил--(4-(((1-пропил-1-имидазол-5-ил)метил)сульфинил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоксамид метансульфоната (Соединение I-MsOH-C;
N
H
)
0,8% или менее 8-(4-(2-бутоксиэтокси)фенил)-1-изобутил--(4-(((1-пропил-1-имидазол-5-ил)мутил)сульфонил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоксамид метансульфоната (Соединение I-MsOH-D;
N
H
)
0,20% или менее 8-(4-(2-бутоксиэтокси)фенил)-1-изобутил--(4-(((1-пропил-1-имидазол-5-ил)метил)тио)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоксамид метансульфоната (Соединение I-MsOH-E;
N
H
)
0,15% или менее 8-(4-(2-бутоксиэтокси)фенил)-1-бутил--(4-(((1-пропил-1-имидазол-5-ил)метил)сульфинил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоксамид метансульфоната (Соединение I-MsOH-F; и/или
N
H
)
0,10% или менее 8,8'-(4-(2-бутоксиэтокси)-1,3-фенилен)бис(1-изобутил--(4-(((1-пропил-1-имидазол-5-ил)метил)сульфинил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоксамид) диметансульфоната (Соединение I-MsOH-G.
S
N
H
S
64. Соединение по любому из пп. 46-63, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой ()- 8-(4-(2-бутоксиэтокси)фенил)-1-изобутил--(4-(((1-пропил-1-имидазол-5-ил)метил)сульфинил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоксамид метансульфонат (()-Соединение I-MsOH).
R
N
H
R
65. Соединение по п. 64, отличающееся тем, что ()-8-(4-(2-бутоксиэтокси)фенил)-1-изобутил--(4-(((1-пропил-1-имидазол-5-ил)метил)сульфинил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоксамид метансульфонат (()-Соединение I-MsOH) присутствует в количестве 0,5% или менее.
R
N
H
R
66. Соединение по п. 64, отличающееся тем, что ()-8-(4-(2-бутоксиэтокси)фенил)-1-изобутил--(4-(((1-пропил-1-имидазол-5-ил)метил)сульфинил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азоцин-5-карбоксамид метансульфонат (()-Соединение I-MsOH) присутствует в количестве 0,2% или менее.
67. Соединение по п. 66, содержащее воду в количестве 5,0% масс. или менее или 2,0% масс. или менее.
68. Соединение по любому из пп. 46-67, полученное способом по любому из пп. 32-45.