Активная фармацевтическая субстанция арипипразол, используемая в терапии шизофрении

УДК 547.7/8

А. В. Смирнов, В. Н. Сахаров, М. В. Дорогов

Активная фармацевтическая субстанция арипипразол, используемая в терапии шизофрении

Работа выполнена в рамках договора № 13.025.31.0079 с Минобрнауки России по развитию кооперации российских высших учебных заведений и организаций, реализующих комплексные проекты по созданию высокотехнологичного производства в соответствии с Постановлением Правительства России № 218 от 9 апреля 2010 года.

Представлены известные методы синтеза арипипразола - активной фармацевтической субстанции, используемой как антипсихотический препарат в терапии шизофрении. Проведен их сравнительный анализ с целью создания "ноу-хау" для внедрения производства арипипразола на территории России по программе импортозамещения лекарственных средств.

Ключевые слова: арипипразол, субстанция, шизофрения, антипсихотический препарат, метод синтеза, хинолинон, нуклеофильное замещение, ацилирование, циклизация, пиперазин, 1,4-дибромбутан, 1,4-дихлорбутан.

А. V. 8Ш1ГПОУ, V. N. 8акЬагоу, М. V. Dorogov

An Active Pharmaceutical Substance Aripiprazol Used in Schizophrenia Therapy

Known methods of synthesis of aripiprazol - the active pharmaceutical substance used as an antipsychotic preparation in therapy of schizophrenia are presented. Their comparative analysis with the purpose of making "know-how" to implement aripiprazol manufacturing in the territory of Russia due to the import replacing medical products programme is carried out.

Keywords: aripiprazol, a substance, schizophrenia, an antipsychotic preparation, a synthesis method, quinolinon, nucleophilic replacement, acylation, cyclization, piperazine, 1,4-dibromobutane, 1,4-dichlorbutane.

В настоящее время в России утверждена Стратегия развития фармацевтической промышленности на период до 2020 года, целью которой является стимулирование организации производства активных фармацевтических субстанций (далее - АФС) для лекарственных средств на территории Российской Федерации.

В связи с этим актуальной задачей является разработка технологий производства импортозамещающих АФС. Одной из таких АФС, принятой нами к разработке, является Арипирпрозол -антипсихотический препарат, используемый в терапии шизофрении, острых маниакальных приступов типа I при биполярном расстройстве.

C Г N

CK Л^ ^N.

АФС 7-{4-[4-(2,3-Дихлорофенил)пиперазин-1-ил]бутокси}-3,4-дигидро-1И-хинолин-2-он - АРИПИПРАЗОЛ

© Смирнов А. В., Сахаров В. Н., Дорогов М. В., 2011

Активная фармацевтическая субстанция арипипразол, используемая в терапии шизофрении

Анализ литературы показал, что существуют два основных метода синтеза Арипипразола. Рассмотрим каждый из них.

На Схеме 1 представлен первый метод синтеза Арипипразола, состоящий из пяти стадий.

На первой стадии м-анизидин 1 ацилируется 3-хлорпропаноил-хлоридом 2 в присутствии бикарбоната натрия с образованием амида 3. Реакция протекает в двухфазной системе вода-дихлорметан. Синтез проводят при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Выход продукта 3 составляет 93 % [1].

На второй стадии амид 3 обрабатывают безводным хлоридом алюминия в ДМФА при 140 С в течение 2 ч, получая 7-гидрокси-3,4-дигидрокарбо-

стирил 4 с выходом 82 % [2]. На этой стадии происходит одновременно замыкание цикла и деметили-рование метоксигруппы.

Соединение 4 можно получить на основе исходя из м-аминофенола 10, подвергая его взаимодействию с хлорангидридом 2 (выход 72 %) с последующей циклизацией промежуточного хлорпроизвод-ного 11. (Схема 2). Преимущества этого варианта -низкая стоимость исходного 10 и его низкая молекулярная масса по сравнению с 1. Недостаток -меньший выход. Выбор конкретного пути синтеза продукта 4 будет зависеть от общей экономической эффективности обоих вариантов.

CU ^Q

H

N^^Q

Схема 1

Третья стадия (Схема 1) представляет собой реакцию взаимодействия дигидрохинолинона 4 с 1,4-дибромбутаном 5. Реакцию проводят в среде ДМФА в присутствии карбоната калия при мольном

соотношении 4:5 = 1:3 при 40 °С в течение 7 ч. Продукт реакции 7-(4-бромбутокси)-3,4-дигидро-карбостирил 6 выделяют с выходом 81 % и с содержанием основного вещества 86 % по данным ВЖХ

152

А. В. Смирнов, В. Н. Сахаров, М. В. Дорогое

[3]. Очистку от примесей предлагается проводить на стадии конечного соединения.

Альтернативно данную реакцию можно проводить в воде в присутствии карбоната калия при мольном соотношении 4:5 = 1:3 при 100 °С в течение 3 ч [4]. Продукт 6 выделяют в чистом виде с помощью хроматографии с выходом 68 %. Кроме того, в патенте [2] предлагается использовать вместо 1,4-дибромбутана 5 1-бром-4-хлорбутан. Реакцию его с полупродуктом 4 проводят в смеси ацетон-вода в присутствии карбоната калия при 3-кратном мольном избытке 1-бром-4-хлорбутана при комнатной температуре в течение 15 ч. Выход 7-(4-хлорбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила 13 по этому методу составляет 94 %. Главный недостаток этого метода заключается в том, что стоимость 1-бром-4-хлорбутана более чем в 10 раз выше стоимости 1,4-дибромбутана 5.

Перспективным представляется использование на этой стадии в качестве исходного реагента 1,4-дихлорбутана 12 (схема 2).

Четвертая стадия (Схема 1) представляет собой реакцию взаимодействия 1-бром-2,3-дихлорбензола 7 с пиперазином 8. Данную реакцию проводят в среде толуола в присутствии основания - трет-бутоксида калия и каталитического комплекса палладия с 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом (Кг) при 70 °С в течение 4 ч [5]. Выход 1-(2,3-дихлорфенил)-пиперазина 9 составляет 80 %. Недостатком этой стадии является применение дорогих палладиевых катализаторов.

Альтернативные методы получения продукта 9 представлены в литературе. Получение фенилпипе-разинов проводят реакцией взаимодействия соответствующих анилинов с бис(2-бромэтил)амином В частности, в патенте [5] описан синтез различных фенилпиперазинов с использованием данного реагента. Реакцию проводят в воде в присутствии гид-роксида калия при 100°С в течение 10 ч.

Более перспективно использование бис(2-хлорэтил)амина 15 (Схема 2). Это соединение обладает меньшей стоимостью и меньшей молекулярной массой.

О

Н

С

14

НО

12

О

Н N.

О

Н

13

О

О

N

Схема 2

Активная фармацевтическая субстанция арипипразол, используемая в терапии шизофрении

4

9

Существует ряд примеров проведения подобных реакция с реагентом 15. В патенте [6] реакцию 2,3-дихлоанилина 14 с реагентом 15 ведут в смеси о-дихлорбензола и гексанола в соотношении 10:1 при кипячении в течение 11 ч. Выход 9 77 %. В статье [7] реакцию проводят в диметило-вом эфире диэтиленгликоля в присутствии карбоната калия и йодида натрия при кипении в течение 3 ч.

На последней стадии получают Арипипразол взаимодействием соединений 6 и 9. Данную реакцию проводят среде ацетонитрила в присутствии триэтиламина в качестве основания и йодида натрия для ускорения процесса при кипении в течение 3 ч с выходом 90 % [4,8]. Также эту реакцию можно проводить в метаноле в присутст-

вии карбоната калия в качестве основания при кипении в течение 8 ч с выходом продукта 87 %

[9].

Таким образом, Схему 1 предлагается принять за основу при разработке метода синтеза субстанции с учетом следующих изменений: 1) замена м-анизидина 1 на м-аминофенол 10 при условии увеличения выхода на первой стадии; 2) замена 1,4-дибромбутана 5 на 1,4-дихлорбутан 13 на третьей стадии; 3) замена реакции взаимодействия 1-бром-2,3-дихлорбензола 7 с пипера-зином 8 на реакцию взаимодействия 2,3-дихлоранилина 15 с бис(2-хлорэтил)амином 14.

С учетом вышеперечисленного, маршрут синтеза Арипипразола, предлагаемый к разработке, представлен на Схеме 2.

Библиографический список

1. Patent US20030087925. Benzoamide piperidine containing compounds and related compounds [Текст] / O'Neill, B. T., Nagel, A. A., Humphrey, J. M. et al.; Pfizer Inc. - Publication date: 08.05.2003. - 98 р.

2. Patent W02007094009. A novel process for preparation of aripiprazole and its intermediates [Текст] / Ramakrishnan A., Subhash V.D., Dharmesh G.P.; Unichem Lab Ltd. - Publication date: 23.08.2007. - 13 р.

3. Patent W02008001188. An improved process for the preparation of substantially pure aripiprazole [Текст] / Ambalal Indravadan M., Khamar Baulesh M., Ramesh-kumar Keval S. et al.; Candila Pharmaceuticals Ltd. -Publication date: 03.01.2008. - 22 р.

4. Patent US5006528. Carbostyril derivatives [Текст] / Yasuo Oshiro T., Seiji Sato I., Nobuyuki Kurahashi T.; Otsuka Pharmaceuticals Co Ltd. - Publication date: 09.04.1991. - 13 р.

5. Torisawa Y. Progress in Arylpiperazine Synthesis by the Catalytic Amination Reaction [Текст] / Nishi T., Minamikawa J. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. -2002. -10. - Р. 4023 - 4027.

6. Patent W00105765. Cyclic amides and imides having selective antagonist activity at alpha-1d adrenergic receptor [Текст] / Leonardi A ; Barlocco D., Motta G. et al; Recordati chem pharm. - Publication date: 25.01.2001. - 67 р.

7. Elworthy T.R. N-Arylpiperazinyl-N'-propylamino Derivatives of Heteroaryl Amides as Functional Uroselec-tive a1-Adrenoceptor Antagonists [Текст] / Elworthy T.R., Ford A.P., Bantle G.W. et al // Journal of Medicinal Chemistry. - 1997. - 40. - 17. - Р. 2674-2687.

8. Oshiro Y. Novel Antipsychotic Agents with Dopamine Autoreceptor Agonist Properties: Synthesis and Pharmacology of 7-[4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1#)-quinolinone Derivatives [Текст] / Oshiro Y., Sato S., Kurahashi N. et al // Journal of Medicinal Chemistry. - 1998. - 41. - 5. - Р. 658-667.

9. Patent W02008059518. Process for preparing crystalline aripiprazole [Текст] / Shah N.S., Dwivedi S.D., Vinchhi K.M., et al; Cadila Healthcare Ltd. - Publication date: 22.05.2008. - 20 P.

154

А. В. Смирнов, В. Н. Сахаров, М. В. Дорогов