Осложнения сахарного диабета: полифакторные аспекты использования альфа-липоевой кислоты

ВОПРОСЫ АТТЕСТАЦИИ И ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ

Осложнения сахарного диабета: полифакторные аспекты использования альфа-липоевой кислоты

Мохорт Т.В.

Белорусский государственный медицинский университет, Минск

Mokhort TV.

Belarusian State Medical University, Minsk

Diabetes mellitus complications: multifactor aspects of lipoic acid usage

Резюме. В обзоре, основанном на анализе современных публикаций по патофизиологии формирования осложнений сахарного диабета, актуализирована роль развития оксидативного стресса и обоснована целесообразность использования антиоксидантов. Приведены данные по влиянию альфа-липоевой кислоты на углеводный обмен, развитию метаболического синдрома и ассоциированных с ним состояний. Наряду с оценкой наиболее известных влияний альфа-липоевой кислоты на состояние диабетической нейропатии анализируются потенциальные возможности использования антиоксидантного потенциала при диабетической нефропатии и ретинопатии.

Ключевые слова: сахарный диабет, осложнения сахарного диабета, метаболический синдром, оксидативный стресс, свободные радикалы, антиоксиданты, альфа-липоевая кислота.

Медицинские новости. — 2013. — № 9. — С. 17—20. Summary. In the review, which is based on the analysis of modern publications on pathophysiology of diabetes mellitus complications, the role of oxidative stress development is updated and advisability of antioxidants usage is justified. There are some data on the effect of lipoic acid on carbohydrate metabolism, development of metabolic syndrome and associated conditions. In addition to the assessment of the most known effects of lipoic acid on the state of diabetic neuropathy there are analyzed the possibilities of antioxidant potential usage in diabetic nephropathy and retinopathy. Keywords: diabetes mellitus, diabetes mellitus complications, metabolic syndrome, oxidative stress, free radicals, antioxidants, lipoic acid. Meditsinskie novosti. - 2013. - N 9. - P. 17-20.

В основе развития сосудистых осложнений сахарного диабета (СД) лежат различные патобиохимиче-ские нарушения, которые складываются в общую теорию патогенеза развития хронических осложнений, предложенную М. Вго\мп!ее (рис. 1).

Фактор, запускающий эти процессы, - кислород, необходимый для поддержания жизни и одновременно являющийся источником образования свободных радикалов (СР). СР - молекулы или их фрагменты, имеющие в одном из атомов кислорода неспаренный электрон, - химически активные соединения, постоянно атакуют клетки и разрушают их оболочки, ДНК, белки, жиры и определяют универсальный патогенетический механизм формирования различных клеточных повреждений - канцерогенез, химическое и лекарственное поражение, воспаление, радиационное повреждение, атерогенез, старение.

Нарушения соотношения СР и активности антиоксидантной системы (АОС) приводят к формированию оксидативного стресса (ОС), который является триггер-ным механизмом, инициирующим различные биохимические нарушения, формирование сосудистых осложнений СД. С 1992 г. общепризнано, что молекула оксида азота (N0) является маркером ОС

и одновременно сигнальной молекулой в регуляции различных функций. Доказано, что N0 оказывает влияние на различные физиологические процессы (рис. 2):

- релаксацию гладкомышечных клеток сосудов;

- передачу нейронных сигналов в центральной и периферической нервной системе;

- высшую нервную деятельность (обучение, память);

- выделение гистамина тучными клетками;

- перистальтику кишечника;

- эрекцию;

- осуществление действия киллеров на бактерии и опухолевые клетки;

- аккумуляцию жира в печени и пе-роксидацию липидов и др.

Формирование концепции ОС определяет потенциальные возможности использования лекарственных средств, обладающих антиоксидантным потенциалом в лечении и профилактике целого ряда заболеваний, в том числе и хронических осложнений СД [4, 11]. Как представлено на рис. 3, формирование активных форм кислорода и активизация ОС являются результатом активации шести биохимических путей метаболизма глюкозы в условиях абсолютного или относительного дефицита инсулина и последующей гипергликемии.

Кандидатом для антиоксидантной терапии при СД является альфа-липоевая кислота (англ. Thioctic acid; синонимы: ти-октовая-кислота, липоевая кислота). Альфа-липоевая кислота (АЛК) - вещество из группы витаминов, являющееся тио-ловым соединением с комплексным прямым и непрямым антиоксидантным действием. По характеру биохимического действия АЛК близка к витаминам группы В, участвует в регулировании липидного и углеводного обмена, стимулирует обмен холестерина, оказывает гепатопротек-торное, гиполипидемическое, гипохоле-стеринемическое, гипогликемическое действие, улучшает трофику нейронов.

Механизм действия АЛК определен тем, что она:

- является коферментом, входящим в состав энзимов группы кокарбоксилазы и естественным коэнзимом митохондриально-го мультиэнзимного комплекса, катализирующего окислительное декарбоксилирование а-кетокислот (пируват и а-кетоглюторат);

- играет важную роль в энергообеспечении организма в рамках цикла Кребса;

- ускоряет окисление жирных кислот;

- мощный липофильный антиоксидант;

- доказано воздействие на перекис-ное окисление липидов (ПОЛ) в митохондриях и микросомах;

№9^ 2013

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |l7

- дигидролипоевая кислота взаимодействует с комплексом антиоксидантов (вит Е, С, глутатион);

- поддерживает АОС на физиологическом уровне через ионы Fe и Си;

- усиливает действие инсулина, улучшая усвоение глюкозы клетками и стимулируя процессы сохранения гликогена в мышцах и стабильного уровня глюкозы крови;

- способна защитить клетки от окси-дативных повреждений, связанных с продукцией активных форм кислорода;

- связывает молекулы СР и свободное тканевое Fe, предотвращая его участие в процессах ПОЛ, т.е. действует и как ингибитор образования, и как «ловушка» для СР [18].

Препарат АЛК был создан в начале 1950-х гг. и широко используется в клинической практике. Вводимая в организм АЛК восстанавливается в из Я(+)-изоформы до дигидролипоевой кислоты, которая обеспечивает терапевтические эффекты за счет действия в качестве ловушки СР, формирующих поздние осложнения СД, активных форм кислорода и в частности супероксида. В то же время не существует консенсуса в отношении дозировки, кратности введения и/или предпочтительной формы АЛК [28].

Нейропатия. Наибольший опыт использования АЛК при СД накоплен при оценке эффективности лечения наиболее часто встречающейся формы диабетической нейропатии - сенсомоторной. В различных экспериментальных и клинических исследованиях доказано, что АЛК способствует улучшению метаболизма в нейрональной ткани, улучшению эн-доневрального кровотока, повышает скорость проведения нервного импульса, улучшает различные виды чувствительности и моторные расстройства. На рис. 4 приведены обобщенные данные нескольких клинических исследований и метаанализа, которые убедительно доказывают, что АЛК эффективно устраняет невропатические симптомы с оценкой по шкале ТББ и проявления нейропатического дефицита (оценка по шкале N15) [30].

В 2012 г. опубликованы данные метаанализа G.S. МупИоШ и соавт. по оценке использования оральных форм АЛК (Ти-октацид БВ) и внутривенного введения АЛК (Тиоктацид Т), продемонстрировавшие эффективность независимо от пути введения препарата (рис. 5) [20].

Важным аспектом является наличие доказательств позитивного влияния АЛК

на кардиальную автономную нейропатию, которая, к сожалению, редко диагностируется в клинической практике, но оказывает негативное влияние на качество и продолжительность жизни с СД. Так, доказано, что кардиальная автономная нейропатия увеличивает риск смерти за счет развития немой ишемии миокарда, кардиомиопатии, повышения риска ги-погликемических эпизодов и нарушений ритма сердца, сердечно-сосудистой нестабильности при проведении кардиохи-рургических вмешательств. В исследовании DEKAN-Dеutsche Kardiale Automone Neuropathy исследовалась вариабельность сердечного ритма, являющаяся одним из значимых маркеров автономной кардиальной нейропатии, до и после приема 800 мг АЛК ежедневно в течение 4 мес. [31]. По результатам исследования определено уменьшение вариабельности кардиального ритма, т.е. подтверждено позитивное влияние АЛК на автономную форму нейропатии [31].

Дополнительные бенефиции АЛК при СД. В обзоре S. Golbidi и соавт. на основании анализа экспериментальных данных и некоторых клинических наблюдений суммируются потенциальные эффекты АЛК при СД [6]. Согласно мнению авторов, роль АЛК при СД складывается из обеспечения прямых антиоксидантных эффектов и регенерации других анти-оксидантов; восстановления окисленных субстратов; влияния на метаболизм глюкозы и липидов; ингибиции маркеров воспаления и NFkB; влияния на хелаты и ионы металлов. Определено влияние АЛК на состояние системы микроциркуляции, эндотелийзависимых реакций сосудистой стенки, уменьшение пере-кисного окисления липидов и активации фактора транскрипции NF^, отмечена нормализация содержания NO и стресс-белков, что свидетельствует о возможности ее использования в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний (предотвращает развитие артериальной гипертензии, инсулинорезистетности(ИР) и окислительного стресса) [6].

При наличии потенциальных факторов позитивного влияния АЛК на хронические осложнения СД возникает вопрос о наличии реальных доказательств этих воздействий.

I. Padmalayam и соавт. доказан дефицит синтетазы липоевой кислоты (LASY) у животных с экспериментальным СД и при наличии висцерального ожирения и/или ИР [22]. Одновременно определено, что дефицит LASY определяет снижение синтеза эндогенной АЛК и ассоцииро-

ван с активацией маркеров воспаления (TNFa), моноцит-хемоаттрактивным про-теином-1 (MCP-1), что позволяет сделать заключение о снижении антиоксидантной защиты, активации воспалительного ответа и развитии митохондриальной дисфункции со снижением мембранного потенциала митохондрий в скелетных мышцах при вышеназванных состояниях - Сд, ожирении и ИР [22].

В экспериментальном исследовании у животных на углеводной диете по оценке добавки АЛК в течение 3 недель на артериальное давление, ИР и ион супероксида в аорте (оценка проводилась с использованием хемилюминесцент-ного метода с люцегенином) отмечена позитивная корреляция между выявлением иона супероксида, артериальным давлениeм и выраженностью Ир [19]. При этом назначение АЛК предупреждало снижение активности глутатионперокси-дазы, что свидетельствует о превентивном влиянии АЛК на ОС и ИР.

Приведенные результаты позволяют предположить, что назначение АЛК должно оказывать влияние на антиоксидантный потенциал и снижение образования конечных продуктов гликозилирования.

В клиническом исследовании ISLAND STUDY доказано, что АЛК и ибесартан при метаболическом синдроме улучшают функцию эндотелия, способствуют снижению уровня провоспалительных маркеров (интерлейкина-6). При этом отмечено потенцирование эффекта снижения ин-терлейкина-6 и активатора плазминоге-на-1 при комбинированном использовании ибесартана и АЛК [25].

Важным определением является то, что антиоксидантный эффект более выражен при сочетании использования АЛК и физической нагрузки [18], что свидетельствует о предпочтительности использования АЛК при СД 2-го типа.

Углеводный обмен. Влияние АЛК на углеводный обмен известно и включено в инструкцию по применению. Доказано, что АЛК улучшает чувствительность к инсулину, снижает уровень лактата и пирувата, что реализуется в улучшении показателей гликемии. В клиническом исследовании, проведенном S. Jacob и соавт. у пациентов с СД 2-го типа с использованием клэмп-метода, доказано, что АЛК стимулирует усвоение глюкозы и повышает уровень инсулина [12].

При исследовании на клеточных культурах адипоцитов 3T3-L1 (характеризующих висцеральное ожирение) также отмечено повышение чувствительности к инсулину [5, 13].

Рисунок 1

I Общая теория развития осложнений диабета по M. Brownlee

Рисунок 2

Процессы, инициируемые свободными радикалами_

Противоречивыми являются данные по антиоксидатному влиянию АЛК на оксидацию липидов. Так, в исследовании S.V Harding и соавт. антиоксидантный эффект АЛК сопровождается снижением оксидации липидов и маркеров воспаления, а в исследовании C. Xiao и соавт. оральный прием АЛК в течение 2 недель не предупреждал липидиндуцированные проявления ИР у лиц ожирением [10, 29]. Несмотря на приведенные противоречия механизм влияния АЛК на липидную пе-роксидацию объясняют связью с воздействием на хелатирование металлопроте-аз (Cu) [17].

Данные о возможности использования АЛК при микрососудистых осложнениях СД. Нефропатия. К настоящему времени проведены экспериментальные исследования по оценке воздействия АЛК на диабетическую нефропатию, в частности, на ишемию и реперфузию почки и дизрегуляцию транспортеров. Для этой цели проводилась оценка экспрессии аквапоринов, нитрооксид синтетазы с использованием методов иммуноблоттинга и иммуногистохимии, эндотелина-1, cAMP и cGMP. В результа-

те определено позитивное влияние АЛК [1]. Позднее E.H. Bae и соавт. доказано, что АЛК предотвращает цисплатинумин-дуцированную нефротоксичность, возможно, через сохранение активности NO, эндотелина и ингибирование апоп-тоза [2].

Антиоксидантный эффект АЛК подтвержден при оценке состояния ОС у пациентов с СД с неадекватным гликемическим контролем и альбуминурией [3]. Также в клинических наблюдениях доказано, что при использовании ингибитора ангиотензинпревращающе-го фермента квинаприла, оказывающего гипотензивное, гипопротеинури-ческое действие, АЛК потенцирует его эффекты, включая влияние на функцию эндотелия [24].

В клинической практике J. Teichert и соавт. проведена оценка влияния АЛК и ее метаболитов на клиренс креатинина у пациентов с нефропатией. В результате определено, что АЛК и ее метаболиты не оказывают негативного влияния на функцию почек, поэтому не требуется снижения дозы при использовании АЛК в дозе 600 мг [26]. В этом же исследова-

нии определено, что АЛК не выводится при проведении почечно-заместительной терапии, что определяет отсутствие необходимости коррекции дозы.

Ретинопатия. Комплексное антиокси-дантное влияние АЛК позволяет предположить наличие воздействия на развитие и течение диабетической ретинопатии. В эксперименте на крысах доказано, что АЛК оказывает влияние на параметры оксидативного стресса (8-hydroxy-2'deoxyguanosine, NO, конечный продукт гликозилирования, нитротирозин, ядерный фактор каппа (NFka) и др.), улучшая течение ретинопатии [15]. Позитивное влияние АЛК на развитие ретинопатии в эксперименте подтвеждено в исследовании Lin et al., которые доказали, что R-(+)-АЛК предупреждает микрососудистые повреждения в сетчатке посредством нормализации метаболических нарушений и митохондриальной избыточной продукции активных форм кислорода. Снижение проявлений ОС подтверждено нормализацией некоторых биохимических маркеров, NFkp, экспрессии ангио-тензина-2, снижением эндотелиального фактора роста в сетчатке на 43% [16].

Рисунок 3

I Биохимические пути, активирующиеся в условиях гипергликемии

Рисунок 4

I Данные метаанализа исследований эффективности АЛК_

№9^ 2013

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

Рисунок 5

| Стандартизированные различия показателей орального и внутривенного назначения АЛК

Study огшЬггоир Alphm-lipokacid Pbccbo Mean différente

Mean SI) Total Mean SD Total Wright IV, random, «5% CI

M fan différente IV, random, 95% С!

Ametovri il. 2003 -5.72 1.53 60

RuhnauctaL 1999 -3.75 1.88 12

Ziegler et il. 199 5b -5 4,1 63

Zkjbfljl. 1955c -4.5 3.7 66

Ziegler et)l. 2006a -4.85 3.03 45

Ziegler el .1.2006b -4.5 3.28 47

-1.53 1.97 60 li.1% -3.89 (-4.52,-3.26)--

1.94 1.5 12 13.3% -1.81

-2.6 3.2 66 13.9% -2.40(-3.67,-I,]3) -

-2,6 3.2 66 14,5% -1.901-3.08,-0.72)

-2,92 3.18 43 13,7% -1.93 (-3.23, -0.63) •

-2.92 3.18 43 13.5% -1,58

ZkglerctaL 2006c -4.7 3.54 46 - 2.92 3.18 43 13.1% -1.78

Totil(95%CI) 339

Heterogeneity: r1 • 0.95:- 22.98. Jf= 6

-4 -2 0 2 4 b'avou ri alphj lipoid add Favo uri plieebo

При сравнительном анализе показателей в норме, при СД и при СД и с использованием АЛК, определено, что АЛК снижает ростовые факторы: ангиотензин-2 и VEGF (метод иммуноблоттинга), по сравнению с СД, хотя значения не достигают нормы. Также АЛК улучшает ретинальный кровоток и снижает количество ацеллюлярных капилляров (потеря перицитов) в группе СД+АЛК, хотя не достигает нормальных показателей без СД [16].

Доказано, что АЛК предупреждает нарушение функции перицитов ретиналь-ных капилляров, что свидетельствует о добавочной антиоксидатной активности препарата. YD. Sun et al. изучали влияние АЛК на проявления диабетического ма-кулярного отека. В результате выявлено повышение активности супероксиддис-мутазы, что свидетельствует об антиок-сидантном потенциале АЛК и возможном превентивном эффекте при макулярном отеке [27].

Уникальные свойства АЛК и ее взаимодействия с другими антиоксидантами, а также приведенные результаты экспериментальных и клинических изысканий обуславливают необходимость продолжения исследований.

Влияние на печень. В настоящее время не вызывает сомнений ассоциация СД 2-го типа и развития неалкогольной жировой болезни печени, характеризующейся при морфологическом исследовании наличием жировых депозитов, некрозов и воспалительно-клеточной инфильтрации с развитием перисинусоидального фиброза. Доказано, что АЛК участвует в процессах окисления жирных кислот в митохондриях что, помимо энергообеспечения клетки, уменьшает содержание в ней субстратов для синтеза триглице-ридов и предупреждает развитие неалкогольной жировой болезни печени. АЛК также снижает накопление липидов в скелетных мышцах путем активации аденозин монофосфат протеинкиназы, уменьшает

экспрессию регуля-торно связывающего стерол протеина-1с (SREBP-1c); повышает фосфорилирова-ние AMPK в печени и культуре печеночных клеток, ингибирует ДНК-связанную активность и транскрипционную активность протеина-1 и печеночного Х-рецептора [8, 21, 23]. В результате оптимизации метаболизма гепатоцитов отмечается уменьшение размеров печени, а при функциональном исследовании - снижение уровня билирубина, холестерина сыворотки крови.

Дополнительные потенциальные воздействия АЛК при патологии, ассоциированной с СД 2-го типа. А. Keegan и соавт. отметили в эксперименте in vitro восстановление функции нитрер-гических сосудорасширяющих нервных волокон, иннервирующих кавернозные тела под воздействием АЛК, определив тем самым потенциальную возможность применения в терапии эректильной дисфункции, встречающейся при СД 2-го типа чаще, чем в равноценной по возрасту популяции мужчин без нарушений углеводного обмена [14].

В последние годы доказано, что СД ассоциирован с повышением риска остео-патий, поэтому представляет интерес исследование H. Ha и соавт., в котором доказано, что АЛК обеспечивает снижение активности циклооксигеназы-2, продукции простагландина E2 и экспрессию RANKL, что ведет к снижению формирования остеокластов и потери костной массы вследствие изменения состояния воспаления [7].

Таким образом, приведенная выше информация свидетельствует, что анти-оксидантный потенциал АЛК определяет потенциально гораздо более широкие возможности использования этого препарата при СД. Необходимо проведение дальнейших рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности АЛК при различных сосудистых осложнениях СД. В реальной клинической практике в настоящее время основными показаниями для назначения АЛК при СД являются диабетическая по-линейропатия, профилактика и лечение заболеваний печени (неалкогольной жировой болезни), а также профилактика и лечение атеросклероза (в составе ком-

бинированной терапии). При этом имеются данные не только о безвредности, но и о преимуществах антиоксидантного эффекта АЛК при других сосудистых осложнениях СД.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Bae E.H., Lee K.S., Lee J.U. et al. // Renal Physiol. -2008. - Vol. 294, N 1. - F272-F280

2. Bae E.H., Lee J.U., Ma S.K. et al. // Nephrol. Dial. Transplant. - 2009. - Vol. 24, N 9. - P. 2692-2700.

3. Borcea V, Nourooz-Zadeh J., Wolff S.P. et al. // Free Radical Biology and Medicine. - 1999. - Vol. 26, N 11-12. - P. 1495-1500.

4. CeradiniD.J., Yao D, Grogan R.H. // J. Biol. Chem. -2008. - Vol. 283. - P. 10930-10938.

5. Evans J.L., Goldfine I.D. // Diabetes Technol. Ther. -2000. - Vol. 2, N 3. - P. 401-413.

6. GolbidiS, Badran M, LaherI. // Front Pharmacol. -2011. - Vol. 2, N 69. - doi: 10.3389/fphar.2011.00069 PMCID: PMC3221300.

7. Ha H, Lee J.H., Kim H.N. et al. // J. Immunol. -2006. - Vol. 176, N 1. - P. 111-117.

8. Han D, Haddelman G, Marcocci L. et al. // Biofactors. - 1997. - Vol. 6. - P. 321-338.

9. Hangarajah H, Yao D, Chang E.I. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - Vol. 106. - P. 13505-13510.

10. Harding S. V, Rideout T.C., Jones P.J. // J. Diet Suppl. - 2012. - Vol. 9, N 2. - P. 116-127.

11. li S, Ohta M, Kudo E. et al. // Diabetologia. -

2004. - Vol. 47. - P. 541-548.

12. Jacob S, Henriksen E.J., Schiemann A.L. et al. // Arzneimittelforschung. - 1995. - Vol. 45, N 8. -P. 872-874.

13. Kamenova P. // Hormones (Athens). - 2006. - Vol. 5, N 4. - P. 251-258.

14. Keegan A, Cotter M.A., Cameron N.E. // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2001. - Vol. 17, N 5. -P. 380-386.

15. Kowluru R.A., Odenbach S. // Diabetes. - 2004. -Vol. 53. - P. 3233-3238.

16. Lin J, Bierhaus A., BugertP. et al. // Diabetologia. -2006. - Vol. 49, N 5. - P. 1089-1096.

17. Lodge J.K., Traber M.G., Packer L. // Free Radic. Biol. Med. - 1998. - Vol. 25, N 3. - P. 287-297.

18. McNeilly A.M., Davison GW, Murphy M.H. // Lipids Health Dis. - 2011. - Vol. 10. - P. 217.

19. MidaouiA, Champlain J. // Hypertension. - 2002. -Vol. 39. - P. 303-307.

20. Mijnhout G.S., Kollen B.J., AlkhalafA. et al. // Int. J. Endocrinol. - 2012. - doi: 10.1155/2012/456279.

21. MollerE, Brinkmann W., WeberO. // Med. Klin. -1967. - Vol. 62, N 10. - P. 380-384.

22. Padmalayam I., Hasham S, Saxena U, PillarisettiS. // Diabetes. - 2009. - Vol. 58, N 3. - P. 600-608.

23. Park K.G., MinA.K, Koh E.H. et al. // Hepatology. -2008. - Vol. 48, N 5. - P. 1477-1486.

24. Rahman SI, Merchant N, Haque T. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. - 2012. - Vol. 17, N 2. -P. 139-145.

25. Sola S, MirM.Q., Cheema FA. et al. // Oirculation. -

2005. - Vol. 111. - P. 343-348.

26. Teichert J, Tuemmers T., Achenbach H. et al. // J. Clin. Pharmacol. - 2005. - Vol. 45, N 3. - P. 313-328.

27. Sun YD, Dong YD, Fan R. et al. // Ann. Nutr. Metab. - 2012. - Vol. 60, N 4. - P. 293-297.

28. Wollin S.D., Jones P.J.H.J. // Nutr. - 2003. - Vol. 133, N 11. - P. 3327-3330.

29. Xiao С, Giacca A, Lewis G.F// JP-Endo. - 2011. -Vol. 301, N 4. - E736-E741.

30. Ziegler D, Nowak H, Kempier P. et al. // Diabet. Med. - 2004. - Vol. 21, N 2. - P. 114-121.

31. Ziegler D, Schatz H, Conrad Fet al. // Diabetes Care. - 1997. - Vol. 20. - P. 369-373.

Поступила 10.04.2013 г.

Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.