Circadian and individual variability of TSH level in patients received replacement therapy for primary hypothyroidism

Оригинальные работы

ЦИРКАДИАННАЯ И ИНДИВИДУАЛЬНАЯ ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ УРОВНЯ ТТГ У ЛИЦ, ПОЛУЧАЮЩИХ ЗАМЕСТИТЕЛЬНУЮ ТЕРАПИЮ ГИПОТИРЕОЗА

М.А. Свиридонова, А.В. Ильин, В.В. Фадеев

ФГУ “Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ ”, Москва

М.А. Свиридонова — аспирантка ФГУ “ЭНЦ”; В.В. Фадеев — доктор мед. наук, профессор, заместитель директора ФГУ “ЭНЦ”; А.В. Ильин — заведующий гормональной лабораторией ФГУ “ЭНЦ”

В ходе работы предстояло дать оценку клинической значимости циркадианной и индивидуальной вариабельности уровня тиреотропного гормона на фоне заместительной терапии гипотиреоза. В исследование были включены 22 пациента, получающие препараты L-T4 с заместительной целью в возрасте 18—60 лет. Исследование уровня тиреотропного гормона проводилось в 8.00—9.00 и 14.00—16.00 ч одного дня, а также в 8.00—9.00 ч через 4—6 нед. Медиана уровня тиреотропного гормона в утренние часы составила 3,3 мЕд/л, в дневные часы — 2,2 мЕд/л. Диапазон суточных колебаний в процентном отношении достигал 65% (медиана -31,2%). В соответствии с действующим референсным интервалом недостаточная компенсация гипотиреоза (ТТГ > 4 мЕд/л) в утренние часы определялась у 45,5% включенных в исследование лиц, а в дневные — у 9%. В соответствии с предлагаемым целевым интервалом 0,4—2,5 мЕд/л в утренние часы недостаточная компенсация гипотиреоза (ТТГ > 2,5 мЕд/л) определялась у 54,5% лиц, а в дневные — у 40%. Уровни тиреотропного гормона через 4—6 нед отличались от исходных на (-95)—95%. В соответствии с референсным диапазоном 0,4—4,0 мЕд/л через 4—6 нед недостаточная компенсация гипотиреоза определялось у 21,4%, а в соответствии с предлагаемым целевым интервалом

0,4—2,5 мЕд/л — у 35,7%. Основное внимание в оценке адекватности заместительной терапии гипотиреоза уделяется определению утреннего уровня тиреотропного гормона. Очевидные сложности поддержания концентраций тиреотропного гормона существуют как в пределах интервала 0,4—4,0 мЕд/л, так и в предлагаемом целевом диапазоне.

Ключевые слова: ТТГ, св. Т, св. Т, референсный интервал, гипотиреоз, вариабельность, заместительная терапия L-T.

Circadian and individual variability of TSH level in patients received replacement therapy for primary hypothyroidism

M.A. Sviridonova, A.V. Ilyin, V. V. Fadeyev

Federal Endocrinological Research Centre, Moscow

Objective: to investigate circadian and individual variability of TSH level in patients taking LT4-replacement therapy for primary hypothyroidism. Methods. 22 patients taking LT4-replacement therapy, at the age of 18—60 years have been included. Measurements of serum TSH were performed at 8.00—9.00 h and 14.00—16.00 during the day and at 8.00—9.00 h in 4—6 weeks. Results. The median of TSH concentrations in the morning was 3.3 mU/l, at the daytime — 2.2 mU/l (р < 0.05). The amplitude of TSH circadian variability reached 65% (Me-31.2%). According to the current TSH target ranges (0.4—4.0 mU/l) replacement therapy of 45.5% participants in the morning and 9% participants at the daytime has appeared inadequate. According to the proposed TSH target ranges (0.4—2.5 mU/l) 54.5% participants in the morning and 40% par-ticipants at the daytime had no hypothyroidism compensation. TSH levels in 4—6 weeks differed from initial on (-95)—95%. In 4—6 weeks replacement therapy has appeared inadequate in 21.4% participants according to the current TSH target ranges and in 35.7% participants according to the proposed TSH target ranges. Conclusion. The leading role in an estimation of adequacy of LT4 replacement therapy is played by morning TSH level. Difficulties of maintenance of TSH con-centration exist both within current and proposed target range.

Key words: TSH, variability, reference interval, primary hypothyroidism, replacement therapy.

Для корреспонденции: Фадеев Валентин Викторович — 117036 Москва, ул. Дм. Ульянова, 11, ФГУ “Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ”

Введение

Гипотиреоз занимает одно из ведущих мест в структуре эндокринной патологии [8]. При манифестном гипотиреозе показано назначение заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов. Маркером адекватности дозировок является уровень тиреотропного гормона (ТТГ). Однако, несмотря на очевидную простоту как самой терапии, так и методов ее контроля, значительная доля пациентов находится в состоянии декомпенсации заболевания (до 62%) [2].

Наряду с неверными рекомендациями специалистов, низкой комплаентностью и особенностями психологического состояния пациентов, фактором, определяющим сложность подбора дозы Ь-тирокси-на (Ь-Т4), вероятно, является вариабельность уровня ТТГ. Установлено, что его циркадианная вариабельность на фоне заместительной терапии Ь-Т4 аналогична таковой при нормальной функции ЩЖ [5, 7].

В последнее время в литературе активно обсуждается вопрос о целевом уровне ТТГ на фоне заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов. Предпосылками этому послужили результаты популяционных исследований, показавших, что у большинства здоровых людей уровень ТТГ находится в пределах от 0,5 до 2,0 мЕд/л [3]. Однако лишь единичные проспективные работы выявили преимущества поддержания низконормального уровня ТТГ [1, 6]. Кроме того, в случае сужения целевого диапазона для уровня ТТГ следует ожидать закономерного повышения клинической значимости его вариабельности и, как следствие, роста распространенности декомпенсаций гипотиреоза.

Цель исследования — оценить клиническую значимость циркадианной и индивидуальной вариабельности ТТГ на фоне заместительной терапии гипотиреоза.

Материал и методы

В исследование были включены 22 пациента, получающих Ь-Т4 с заместительной целью. Возраст исследуемых составил 18—60 лет. Критериями исключения явились диффузный/узловой зоб ЩЖ, ги-поталамо-гипофизарные заболевания и радиационное облучение гипоталамо-гипофизарной области в анамнезе, гиперкортицизм, сахарный диабет (СД) и другие тяжелые соматические заболевания, психические заболевания, «ночной» график работы, прием агонистов дофамина, препаратов глюкокортико-идов (ГК), анаболических стероидов, соматостати-на, гонадотропинов, агонистов/антагонистов гона-долиберина, психотропных препаратов.

Для изучения циркадианной вариабельности ТТГ исследование сыворотки крови проводилось

в 8.00—9.00 и 14.00—16.00 ч в течение одного дня. Для изучения индивидуальной вариабельности исследование уровня ТТГ проводилось в 8.00—9.00 ч через 4—6 нед (без изменения доз и режима приема L-T4).

Исследование уровня ТТГ в сыворотке крови выполнялось методом усиленной хемилюминесцен-ции на автоматическом анализаторе Architect (фирма Abbott Diagnostics, Лос-Анджелес, США). Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica (StatSoft Inc., версия 6.0, США). Качественные признаки описывались в виде долей и абсолютных значений. Для количественных признаков вычислялись медиана, крайние квартили [25, 75] и диапазон min-max. Для сравнения зависимых выборок применялся непараметрический критерий Вилкоксона (W). Для оценки значимости различий частот использовался критерий х2 Пирсона с поправкой Йетса (в независимых группах) и Макнемара (в зависимых группах). Для изучения взаимосвязи количественных признаков применялся непараметрический метод Спирмена. Для коэффициента корреляции рассчитывался 95% доверительный интервал (ДИ). Статистически значимыми считались значения критериев и коэффициентов, соответствующие р < 0,05.

Результаты исследования циркадианной вариабельности

У всех 22 лиц, включенных в данную группу, уровни ТТГ при определении в дневные часы оказались ниже утренних. Медиана концентраций ТТГ в утренние часы составила 3,27 мЕд/л, крайним квартилям соответствовали 1,42 и 5,15 мЕд/л. Медиана уровней ТТГ в дневные часы оказалась ниже — 2,18 мЕд/л, крайние квартили составили 1,03 и 3,37 мЕд/л (табл. 1, рис. 1). Различия между группами по критерию Вилкоксона явились статистически значимыми (p = 0,00004). Диапазон колебаний составил (-9,87)—(-0,02) мЕд/л (медиана — (-0,82) мЕд/л) (рис. 2). В процентном отношении от уровней ТТГ в утренние часы его концентрации в дневное время снизились на 31,2% [-64,7; 1,8].

Кроме того, между величинами колебаний уровней ТТГ и их утренними концентрациями была выявлена сильная положительная корреляция (коэффициент корреляции Спирмена — r =0,86; р = 0,000; 95% ДИ 0,66—0,94), а их дневными уровнями — умеренная корреляция (коэффициент корреляции

Таблица 1. Уровни ТТГ в утренние и дневные часы, мЕд/л

Время, ч n Медиана Min Max Нижний квартиль Верхний квартиль

8.00-9.00 22 3,27 0,33 15,25 1,42 5,15

14.00-16.00 22 2,18 0,25 5,80 1,03 3,37

р = 0,00004

Я щ

8.00-9.00 14.00-16.00 Время определения ТТГ, ч

Рис. 1. Уровни ТТГ в утренние и дневные часы (Ме [25; 75] тт-шах).

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

Наблюдения

Рис. 2. Диапазон колебаний уровня ТТГ в течение дня.

Спирмена — г =0,6, р=0,0034; 95% ДИ 0,2—0,82) (рис. 3, 4).

В связи с актуальностью вопроса о целесообразности снижения верхнего норматива уровня ТТГ нами был дополнительно рассмотрен диапазон его концентраций 0,4—2,5 мЕд/л.

В соответствии с действующим референсным интервалом 0,4—4 мЕд/л в утренние часы у 10 включенных в исследование лиц (45,5%) определялась недостаточная компенсация гипотиреоза (ТТГ > 4 мЕд/л), а в дневные — у 2 (9%) (рис. 5). В соответствии с предлагаемым целевым интервалом 0,4—2,5 мЕд/л в утренние часы недостаточная компенсация гипотиреоза (ТТГ > 2,5 мЕд/л) определялась у 12 лиц (54,5%), а в дневные — у 9 (40%) (рис. 6).

Передозировка препаратов Ь-Т4 (ТТГ < 0,4 мЕд/л) была выявлена у одного пациента (4,5%) в утренние часы и двух пациентов (9%) в дневное время.

Рис. 3. Зависимость величин колебаний уровня ТТГ в течение дня от его утреннего уровня.

Уровень ТТГ в 8.00-9.00, мЕд/л

Рис. 4. Зависимость величин колебаний уровня ТТГ в течение дня от его дневного уровня.

По распространенности недостаточной компенсации гипотиреоза в утренние и дневные часы при использовании действующего референсного интервала были выявлены статистически значимые различия (Макнемара х2 = 5,8; р = 0,016; X2 = 6,2, р = 0,013). Различия при использовании референсного диапазона 0,4—2,5 мЕд/л в утренние и дневные часы явились статистически незначимыми (Макнемара Х2=1,33, р = 0,25; X2 = 0,00, р = 1,00). Статистически достоверные различия по распространенности недостаточной компенсации гипотиреоза были получены при использовании разных референсных интервалов в утренние часы (х2 с поправкой Йетса — 12,1; р = 0,0005). Однако в дневные часы различия оказались статистически не достоверными (х2 с поправкой Йетса — 1,06; р = 0,3). Кроме того, не было получено статистически значимых различий по распространенности недостаточной компенсации

%

%

8.00-9.00 14.00-16.00

Время определения ТТГ, ч

Субкомпенсация

Компенсация

Рис. 5. Распространенность недостаточной компенсации гипотиреоза в разные часы при использовании референс-ного интервала 0,4—4 мЕд/л.

8.00-9.00 14.00-16.00

Время определения ТТГ, ч

Субкомпенсация

Компенсация

Рис. 6. Распространенность недостаточной компенсации гипотиреоза в разные часы при использовании целевого интервала 0,4—2,5 мЕд/л.

гипотиреоза в утренние часы в соответствии с рефе-ренсным диапазоном 0,4—4 мЕд/л и в дневные часы в соответствии с интервалом 0,4—2,5 мЕд/л (Макне-мара х2 = 0,21, р = 0,65; х2 =0,00, р = 1,00).

Результаты исследования индивидуальной вариабельности

Характеристики выборок, полученных при сравнении уровней ТТГ, определенных в утренние часы с интервалами 4—6 нед, представлены в табл. 2.

При проведении парных сравнений по критерию Вилкоксона различия между группами явились статистически не значимыми (р = 0,36). Уровни ТТГ через 4—6 нед оказались ниже исходных у 7 лиц, выше также у 7 лиц. Диапазон колебаний составил (-14,6)-1,6 мЕд/л (медиана — (-0,01) мЕд/л) (рис. 7). В процентном отношении от исходных уровней ТТГ его концентрации через 4—6 нед отличались на (-96)—95% (медиана — (-0,96)).

Между величинами колебаний уровней ТТГ и их исходными концентрациями была выявлена умеренная положительная корреляция (коэффициент корреляции Спирмена — г =0,68; р=0,008; 95% ДИ 0,17-0,9).

Таблица 2. Уровни ТТГ исходно и через 4-6 нед

Время, ч п Медиана Міп Мах Нижний квартиль Верхний квартиль

Исходно 22 3,27 0,33 15,24 1,42 5,15

Через 4-6 нед 14 1,87 0,38 5,85 1,73 3,27

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

Наблюдения

Рис. 7. Диапазон колебаний уровня ТТГ в течение 4—6 нед.

В соответствии с референсным диапазоном 0,4—4 мЕд/л из 14 оставшихся в исследовании лиц через 4—6 нед недостаточная компенсация гипотиреоза определялась лишь у 3 лиц (21,4%), а в соответствии с предлагаемым целевым интервалом 0,4—2,5 мЕд/л — у 5 пациентов (35,7%) (рис. 8, 9).

Однако статистически значимых различий по распространенности недостаточной компенсации гипотиреоза через 4—6 нед при использовании разных целевых интервалов получено не было (х2 с поправкой Йетса — 3,77; р = 0,052). При сравнении групп исходно и через 4—6 нед при использовании обоих референсных диапазонов по критерию Мак-немара статистически значимых различий между группами получено не было (р > 0,05).

100 %

90 21,4

80

70 60 45,5 р > 0,05

50

40 78,6

30 54,5

20

10

j Исходно Через 4-6 нед

Субкомпенсация

Компенсация

Рис. 8. Распространенность недостаточной компенсации гипотиреоза исходно и через 4—6 нед при использовании референсного интервала для уровня ТТГ 0,4—4 мЕд/л.

100 %

90 80 35,7

70 54,5 р > 0,05

60

50

40

30 20 45,5 64,3

10

u Исходно Через 4-6 нед

Субкомпенсация Компенсация

Рис. 9. Распространенность недостаточной компенсации гипотиреоза исходно и через 4—6 нед при использовании целевого интервала для уровня ТТГ 0,4—2,5 мЕд/л.

Обсуждение результатов

По данным литературы, доля пациентов с неадекватно компенсированным гипотиреозом составляет 32,5—62% [2]. В нашем исследовании в утренние часы доля пациентов с уровнем ТТГ > 4 мЕд/л составила 45,5%, а с уровнем ТТГ < 0,4 мЕд/л — 4,5%. Необходимо отметить, что в течение дня указанное распределение претерпело существенные изменения: распространенность недостаточной компенсации гипотиреоза снизилась до 9%, а частота передозировок возросла до 9%. В основе указанных наблюдений лежит сохранение циркадианных колебаний уровня ТТГ, диапазон которых среди включенных в исследование пациентов достигал 64% (медиана — 31,2%).

Обращает на себя внимание выраженная корреляция между диапазоном циркадианных колебаний и утренним уровнем ТТГ, а также умеренная взаимосвязь с дневными концентрациями ТТГ. Закономерно предположить ведущую роль утреннего уровня ТТГ в оценке адекватности заместительной терапии гипотиреоза.

Отсутствие статистически значимых различий в распространенности недостаточной компенсации гипотиреоза в утренние часы в соответствии с рефе-ренсным диапазоном 0,4—4 мЕд/л и в дневные часы в соответствии с интервалом 0,4—2,5 мЕд/л может свидетельствовать в пользу сужения целевого интервала для уровня ТТГ в дневное время.

Несмотря на отсутствие изменений в дозах и режиме приема Ь-Т4 вариабельность уровня ТТГ при определении через 4—6 нед приближалась

к 100%. Отдельного внимания заслуживают оставшиеся в исследовании пациенты с исходным уровнем ТТГ, превышающим 4 мЕд/л (n = 7). У 4 (57%) из них уровень ТТГ через 4—6 нед оказались в интервале 0,4—2,5 мЕд/л, что указывает на сложности поддержания концентраций ТТГ как в пределах

0.4.4 мЕд/л, так и в предлагаемом целевом интервале.

Более того, в случае сужения целевого интервала для уровня ТТГ и закономерного стремления специалистов к повышению доз Ь-Т4 (препарата с узким терапевтическим диапазоном [4]) следует ожидать повышения распространенности ятрогенного гипер-тиреоза.

В заключение хотелось бы отметить, что возможные последствия сужения целевого интервала для уровня ТТГ противоречивы, а при отсутствии достоверных доказательных данных о патологическом значении уровня ТТГ в интервале 2,5—4 мЕд/л предложение по изменению границ целевого диапазона кажется неоправданным.

Список литературы

1. Мануйлова Ю.А. Медико-социальные аспекты заместительной терапии гипотиреоза: факторы, влияющие на качество компенсации: Авторефер. ... канд. мед. наук. М., 2009.

2. Моргунова Т., Мануйлова Ю., Фадеев В. Медико-социальные аспекты заместительной терапии гипотиреоза: факторы, влияющие на качество компенсации // Клин.-экспер. тиреои-дол. 2007. №3. С. 12-25.

3. Baloch Z., Carayon P., Conte-Devolx B. et al. Guidelines Committee, National Academy of Clinical Biochemistry.

Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease // Thyroid. 2003. V. 13. P. 3-126.

4. Hennessey J.V. Levothyroxine dosage and the limitations of current bioequivalence standards // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2006. V. 2(9). P. 474-475.

5. PersaniL, Terzolo M, Asteria C. et al. Circadian variations of thyrotropin bioactivity in normal subjects and patients with primary hypothyroidism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. V. 80. P. 2722-2728.

6. Walsh J.P, WardL.C., Burke V. et al. Small changes in thyroxine dosage do not produce measurable changes in hypothyroid symptoms, well-being, or quality of life: results of a double-blind, randomized clinical trial // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. V. 91(7). P. 2624-2630.

7. Weeke J., Laurberg P. Diural TSH variations in hypothyroidism // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1996. V. 43. P. 32-37.

8. Vanderpump M, Tunbridge W, French J. et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty year follow up of the Whickham survey // Clin. Endocrinol. 1995. V. 43(1). P. 55-68.