Опыт применения препарата Тоби у пациентов с муковисцидозом и инфекцией, вызванной p. aeruginosa и B. cepacia, в условиях стационара

Опыт применения препарата ТОБИ у пациентов

1 о о

с муковисцидозом и инфекцией вызванной P. aeruginosa и B. cepacia, в условиях стационара

^ С.Ю. Семыкин

Отделение медицинской генетики Российской детской клинической больницы

Обсуждаются этиология, клиническая картина и проблемы лечения муковисцидоза. Особое внимание уделено терапии легочной инфекции с помощью ингаляционных антибиотиков, в частности ингаляционного тобрамицина (препарат ТОБИ). Описаны результаты применения ТОБИ у пациентов с муковисцидозом и инфекцией, вызванной P. aeruginosa и B. cepacia, в условиях стационара (пролечено 20 детей в возрасте от 4 до 17 лет). Показано, что ТОБИ эффективен при лечении синегнойной инфекции у пациентов с муковисцидозом независимо от ее формы. Также было продемонстрировано снижение степени обсемененности мокроты B. cepacia.

Ключевые слова: ингаляционные антибиотики, тобрамицин, ТОБИ, P. aeruginosa, B. cepacia.

Myковисцидоз (MB) — это моногенное заболевание, которое характеризуется поражением всех экзокринных желез организма, выраженной генетической гетерогенностью, наследуется по аутосомно-ре-цессивному типу и отличается тяжелым течением и плохим прогнозом. Распространенность MB по данным разных авторов значительно варьирует — от 1 : 4900 новорожденных до 1 : 12000 новорожденных [1]. B основе MB лежит мутация гена CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator — трансмембранный регулятор муковисцидо-за), кодирующегося на длинном плече 7-й хромосомы, который отвечает за секреторные процессы. За счет его дефекта происходит сгущение секрета экзокринных желез, что приводит к поражению различных органов и систем, включая бронхолегочную систему, систему пищеварения, поджелудочную железу, печень и половую систему. Па-

Контактная информация: Семыкин Сергей Юрьевич, dr.semikin@mail.ru

циенты с МВ более часто подвержены легочной инфекции, чем здоровые дети того же возраста. Причиной данного факта является наличие большого количества густого и вязкого секрета в бронхах, процессы эвакуации которого значительно снижены, а он сам является идеальной питательной средой для размножения и роста различных микроорганизмов. Микробиологический профиль больных МВ сложен и изменяется с течением времени [2] (рисунок). В начале жизни больного наиболее часто представленным микроорганизмом является S. aureus. Со временем степень обсеме-ненности им значительно снижается, и начинают превалировать другие возбудители: P. aeruginosa и B. cepacia complex, при этом синегнойная инфекция выходит на первые позиции.

Проблема ведения больных с МВ, страдающих легочной инфекцией, стоит довольно остро. Доказано, что раннее инфицирование P. aeruginosa приводит к достоверному снижению выживаемости [3]. На------------------ !Чв6нов дело 3.Z009

Ш

5

Возраст, лет

Микробиологический профиль больных МВ: 1 — P. aeruginosa, 2 — S. aureus, 3 — MRSA, 4 — H. influenzae, 5 — S. maltophilia, 6 — B. cepacia complex.

личие инфекционного процесса в легких влияет на функцию внешнего дыхания (ФВД), что удваивает вероятность неблагоприятного исхода при снижении ОФВ1 на каждые 10% от должного [4]. Дыхательная недостаточность является причиной смерти в 90% случаев у пациентов с МВ [5].

Сочетание различных микроорганизмов в мокроте у одного больного, к сожалению, не редкость. В последнем отчете Cystic Fibrosis Foundation было показано, что в среднем не менее 54,4% пациентов с МВ страдают хронической синегнойной инфекцией, 2,9% пациентов — инфекцией, вызванной B. cepacia complex (B. cepacia complex — это бактериальный комплекс, состоящий из 9 сходных фенотипически и различных по генотипам бактерий, называемых гемоварами) [2] (см. рисунок).

Долгое время стандартной антимикробной химиотерапией являлось сочетание пероральных и парентеральных форм антибиотиков. Однако использование стандартных подходов антибиотикотерапии не всегда дает возможность быстро и эффективно длительно подавлять инфекцию и поддер-

щ Лечебное дело 3.2009---------------------

живать стабильное состояние больных МВ. Проникновение антибиотиков в густой и вязкий секрет бронхов, где находится бактериальная флора, значительно затрудняется. Создание микроорганизмами мукоид-ной оболочки вокруг своих колоний делает данный секрет многослойным и дополнительно усложняет процесс проникновения антибиотика. Поэтому через кровь до инфицированных очагов доходит лишь незначительная часть антибиотиков. В связи с этим особый интерес представляет применение ингаляционных антибиотиков, появившихся за последнее десятилетие, которые позволяют доставлять препарат непосредственно в очаг инфекции. За последние 1—2 года в России стали доступны инновационные препараты этой группы.

Первые сообщения о вдыхании пенициллина и стрептомицина для лечения бронхолегочной инфекции появились в конце 40-х—начале 50-х годов прошлого века [6, 7], а первые сообщения об ингаляционном применении гентамицина как одного из представителей группы амино-гликозидов относятся к началу 70-х годов

Результаты исследований

Таблица 1. Сочетание и дозировки антибактериальных препаратов при наличии инфекции B. cepacia complex

Препарат Количество пациентов

Цефтазидим 200-300 мг/кг + 5

+ бисептол 15-20 мг/кг

Цефепим 200 мг/кг + 1

+ бисептол 15-20 мг/кг

Mеропенем 100 мг/кг + 1

+ бисептол 15-20 мг/кг

Таблица 2. Микробный пейзаж микрофлоры пациентов до и после лечения

Микробный агент Количество штаммов до лечения после лечения

B. cepacia complex 7 4

S. aureus б 1

P. aeruginosa З -

P. aeruginosa muc 1 -

Alcaligenes fecalis 2 -

Ralstonia pickettii 1 -

Hemophylus parainfluenzae 1 -

прошлого века [8]. В 1997 г. в США первым официально зарегистрированным ингаляционным препаратом из группы амино-гликозидов для лечения хронической синегнойной легочной инфекции у пациентов с МВ стал ТОБИ (раствор тобрамицина 300 мг в 5 мл). Непосредственно в мокроте ТОБИ создает концентрацию тобрамици-на, которая в 25 раз превышает минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для P. aeruginosa [9, 10]. Доказано, что ТОБИ улучшает показатели ФВД (в среднем на 10% по ОФВ1) уже через 20 нед лечения и стабилизирует показатели ОФВ1 на протяжении всего периода лечения [11, 12]. В 2004 г. согласно Европейскому консенсусу “Ранняя терапия и профилактика поражения легких при муковисцидозе” ТОБИ официально был признан стандартом лечения ранней синегнойной инфекции [13].

Лечебное дело 3.2009--------------------

В 2007 г. по данным Cystic Fibrosis Foundation 66,5% пациентов с МВ получали ингаляционный тобрамицин в форме ТОБИ для контроля инфекции [2]. Однако в России препарат стал доступен врачам и пациентам только в 2008 г.

В нашей клинике (Российской детской клинической больнице) проходят лечение дети со всех регионов РФ. С начала 2009 г. с помощью ТОБИ нами было пролечено 20 детей с МВ в возрасте от 4 до 17 лет (7 мальчиков/13 девочек), 13 из них было включено в анализ первичной эффективности препарата. Пациенты получали ТОБИ в дозировке 300 мг/5 мл 2 раза в сутки во время пребывания в стационаре. При наличии инфекции, вызванной B. cepacia complex, пациенты дополнительно получали цефта-зидим, бисептол, меропенем, цефепим, ципрофлоксацин per os (табл. 1).

До начала лечения только 5 пациентов имели изолированную инфекцию: 3 — B. cepacia и 2 — P. aeruginosa. Остальные пациенты имели смешанный вариант микробной флоры. При исследовании чувствительности к антибиотикам только у четырех штаммов P. aeruginosa отмечалась чувствительность к тобрамицину, у остальных микроорганизмов чувствительности отмечено не было. В общем степень обсеменен-ности мокроты P. aeruginosa в начале лечения была невысокой и составляла 101—103, в то время как степень обсемененности B. cepacia составляла 106—108. Только у одного пациента отмечалась высокая степень обсемененности (106—108) синегнойной инфекцией. Показатели функции внешнего дыхания пациентов были следующими: ФЖЕЛ - 81,37%, ОФВХ - 78,37%.

В результате проведенного лечения микробный пейзаж у пациентов изменился. Как видно из приведенных в табл. 2 данных, проводимая терапия оказалась высокоэффективной. Хотя B. cepacia высеивалась из мокроты даже после проведенного лечения, в количественном выражении

Опыт применения препарата ТОБИ

Таблица 3. Микробиологическая эффективность проведенной терапии

Микробный агент 101—103 Степень обсемененности мокроты до лечения после лечения 104-105 106-108 101-103 104-105 106-108

B. cepacia complex 1 - 6 2 - 2

P. aeruginosa 2 - 1 - - -

P. aeruginosa muc 1 - - - - -

S. aureus 2 2 2 1 - -

Alcaligenes fecalis 1 1 - - - -

Ralstonia pickettii - - 1 - - -

Hemophylus parainfluenzae - - 1 - - -

отмечалось снижение обсемененности (табл. 3). После проведенного лечения была полностью эрадицирована синегнойная инфекция у всех пациентов.

Анализ данных пациентов показал, что ТОБИ эффективен при лечении синегнойной инфекции у пациентов с МВ независимо от ее формы. Также было продемонстрировано снижение степени обсемененно-сти мокроты B. cepacia. Однако использование ТОБИ для лечения инфекции, вызванной B. cepacia, требует дальнейшего изучения.

Препарат ТОБИ был разработан и активно используется для лечения хронической синегнойной инфекции у пациентов с МВ со специальным, цикловым режимом приема: 28 дней — ингаляции препарата, 28 дней — перерыв, что предполагает его амбулаторное применение. Его эффективность при таком цикловом применении была доказана рядом клинических исследований [11, 12]. Тобрамицин относится к группе аминогликозидов и является высокоактивным в отношении широкого спектра грамотрицательных микроорганизмов, к которым относятся P. aeruginosa и B. cepacia. Данные инфекции являются оппортунистическими, или условно-патогенными. Эти бактерии обладают возможностью быстро расти и размножаться в благоприятных условиях, которые имеются у пациен-

тов с МВ. Именно из-за того, что данные микроорганизмы довольно часто встречаются в окружающей среде, больные с МВ часто инфицируются ими, в том числе и в стационарах.

Необходимо обратить внимание на тот факт, что ингаляционная терапия с помощью препарата ТОБИ позволяет пациенту эффективно лечиться дома, а врачу получить контроль над инфекцией в амбулаторных условиях, что снижает количество госпитализаций и значительно улучшает качество жизни пациентов.

Список литературы

1. Муковисцидоз / Под ред. Н.И. Капранова. М., 2008.

2. Cystic Fibrosis Foundation. Annual Report 2007. Bethesda: Cystic Fibrosis Foundation, 2007.

3. Demko C.A., Nyard PJ, Davis P.B. Gender differences in cystic fibrosis: Pseudomonas aeruginosa infection // J. Clin. Epidemiol. 1995. V. 48. P. 1041-1049.

4. Kerem E, Reisman J., Corey M. et al. Prediction of mortality in patients with cystic fibrosis // N. Engl. J. Med. 1992. V. 326. P. 1187-1191.

5. Cystic Fibrosis Foundation. Patient Registry: Annual Data Report 2004. Bethesda: Cystic Fibrosis Foundation, 2004.

6. Cohen S.H., Taplin G.V., Mahoney E.B. Inhalation of micropowdered penicillin and streptomycin in the prevention of postoperative

---------------------Лечебное дело 3.200Я7!

Результаты исследований

pulmonary infection // Surgery. 1948. V. 24. № 2. P. 392-400.

7. Farber J.E., Ross J. The use of aerosol penicillin and streptomycin in bronchopulmonary infections // Calif. Med. 1950. V. 73. № 3. P 214-217.

8. Regula H., Wieser O, Naumann P. et al. Pharmacokinetic studies on gentamicin concentration in the sputum, serum and urine following aerosol inhalation // Int. J. Clin. Pharmacol. 1973. V. 7. № 1. P. 95-100.

9. Ramsey B.W., Burns J., Smith A.L. Safety and efficacy of tobramycin-solution for inhalation in patients with cystic fibrosis // Pediatr. Pulmonol. Suppl. 1997. V. 14. P 137-138.

10. Mendelman P.M., Smith A.L., Levy J. et al. Aminoglycoside penetration, inactivation, and efficacy in cystic fibrosis sputum // Amer. Rev. Respir. Dis. 1985. V. 132. № 4. P. 761-765.

11. Ramsey B.W., Pepe M.S., Quan J.M. et al. Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis // N. Engl. J. Med. 1999. V. 340. P. 23-30.

12. Moss R.B. Administration of aerosolized antibiotics on cystic fibrosis patients // Chest. 2001. V. 120. P 107S-113S.

13. Doring G, Hoiby N, Consensus Study Group. Early intervention and prevention of lung disease in cystic fibrosis: a European consensus // J. Cyst. Fibros. 2004. V. 3. № 2. P 67-91.

Therapy with TOBI in Patients with Cystic Fibrosis

and P. aeruginosa and B. cepacia Infection: Clinical Experience

S.Yu. Semikin

The etiology, clinical picture and treatment problems of cystic fibrosis are discussed. The therapy of a pulmonary infection by means of inhalation antibiotics, in particular inhalated tobramycin (TOBI) is of special attention. Results of TOBI therapy in patients with cystic fibrosis and P. aeruginosa and B. cepacia infection in the hospital conditions (20 children at the age from 4 till 17 years are treated) are described. It is shown that TOBI is effective as treatment pseudomonas infections in patients with cystic fibrosis. Decreasing of sputum semination by B. cepacia has also been demonstrated.

Key words: inhalation antibiotics, tobramycin, TOBI, P. aeruginosa, B. cepacia.

Журнал "АСТМА и АЛЛЕРГИЯ" - это журнал для тех, кто болеет, и не только для них.

Всё о дыхании и аллергии

В журнале в популярной форме для больных, их родственников и близких рассказывается об особенностях течения бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний, современных методах лечения и лекарствах.

Журнал выходит 4 раза в год.

Стоимость подписки на полгода - 50 руб., на один номер - 25 руб. Подписной индекс 45967 в каталоге “Роспечати” в разделе “Журналы России”.