СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭКЗО-2-НОРБОРНЕОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
METHOD OF OBTAINING EXO-2-NORBORNEOL AND ITS DERIVATIVES

Изобретение относится к области органической химии, в частности, к способу получения экзо-2-норборнеола и его производных формулы I (а-в).
Процессы получения бициклических спиртов имеют важное теоретическое и практическое значение. Бициклические спирты норборнилового ряда обладают приятным запахом и могут применяться в качестве компонентов синтетических душистых веществ и исходных соединений для получения бициклических кетонов. Непосредственно 2-норборнеол используется в качестве лекарственного препарата в медицине (Мамедов М.К., Сулейманова Э.Т. Нефтехимия, 33, №6, 538-541 (1993) [1]).
Для получения 2-норборнеола в промышленности и лабораторной практике в зависимости от исходного сырья используют методы омыления, восстановления, кислотного гидролиза.
В лабораторной практике экзо-2-норборнеол получают реакцией омыления 2-норборнилацетата, которую осуществляли стехиометрическим количеством 20%-ного раствора NaOH, в среде этилового спирта, взятого для гомогенизации реагирующих компонентов ([1]; Мамедов М.К., Набиева Е.К., Джафарова Э.Н., ЖОрХ, 37, №12, 1781-1783 (2001) [2]). Смесь 2-норборнилацетата и этилового спирта нагревают до 60°С и при интенсивном перемешивании в течение 1 ч приливают 20 мл 20%-ного NaOH. Затем перемешивание продолжают еще в течение 2 ч. Выход спирта (1) составляет 98%.
Существенные недостатки метода:
1. Труднодоступность и дороговизна исходного 2-норборнилацетата.
2. Образование неорганических отходов и сточных вод, которые необходимо утилизировать.
При водно-спиртовом гидролизе эндо-2-норборнилацетата с помощью NaOH образуется смесь эндо-норборнеола-2 (75%) и экзо-норборнеола-2 (25%) (Pekka H., Acta Chem. Scand., 10, №2, 249-255 (1956). РЖХим, 54484 (1957) [3]).
Существенные недостатки метода:
1. Труднодоступность и дороговизна исходного эндо-2-норборнилацетата.
2. Образование неорганических отходов и сточных вод, которые необходимо утилизировать.
3. Неселективность процесса.
4. Трудности при выделении индивидуальных спиртов (1, 2) вследствие образования смеси изомеров.
Эксзо-2-норборнеол с выходом 78% получают омылением экзо-норборнилформиата (3) спиртовым раствором KOH (Schmerling L., Luvisi J.P., Welch R.W. J. Amer. Chem. Soc., 78, №12, 2819-2821 (1956); РЖХим, 30765 (1957) [4]).
Существенные недостатки метода:
1. Труднодоступность и дороговизна экзо-2-норборнилформиата.
2. Образование неорганических отходов и необходимость их утилизации.
3. Относительно низкий выход продукта.
Для получения 2-норборнеолов используют также методы восстановления эпоксида норборнана (4) или норбонанона-2 (5) с помощью алюмогидрида лития. Так, в результате восстановления 2,3-эпоксинорборнана алюмогидридом лития в N-этилморфолине при 95°С образуется экзо-2-норборнеол (1) с выходом 80% (Watanabe K., Pillai C.N., Pines H. J. Am. Chem. Soc., 84, 3934-3939 (1962) [5]).
Существенные недостатки метода:
1. Труднодоступность 2,3-эпоксинорборнана.
2. Необходимость использования абсолютно сухих растворителей.
4
3
3. Необходимость утилизации продуктов гидролиза LiAlH (LiOH и Al(ОН)).
4. Трудность в выделении целевого продукта.
5. Пожароопасность алюмогидрида лития.
4
Для получения 2-норборнеола используют также метод восстановления норбонанона-2 (5) при помощи LiAlH. Восстановление кетона проводили в абсолютном диэтиловом эфире при комнатной температуре в течение 2 ч. При этом образуется смесь эндо- и экзо-2-норборнеолов с выходом 94%. (Beckmann S., Mezger R. Chem. Ber., 89, №12, 2738-2742 (1956) [7]; Геворкян Г.Г., Ордубади М.Д., Лемма Т., Пехк Т.И., Беликова Н.А., Анфиголова С.Н., Бобылева А.А. ЖОрХ., 21, №9, 1897-1904(1985) [8]).
Существенные недостатки метода:
1. Использование абсолютно сухих растворителей.
3
2. Необходимость утилизации смеси неорганических соединений: LiOH и Al(ОН).
3. Неселективность реакции.
4. Трудность выделения целевых продуктов.
5. Пожароопасность литийалюмогидрида.
4
4
3
7
11
3
7
11
3
Для получения 2-норборнеолов применяют также метод каталитического гидроалюминирования алюмогидридом лития норборнена (6) с последующим окислением алюминийорганических соединений (Кучин А.В., Нурушев Р.А., Халилов Л.М., Толстиков Г.А. ЖОХ, т.87, №8, 1763-1768 (1987) [9]). К раствору 1 моль LiAlH в ТГФ прибавляли 2 мол % TiCl и 4 моля норборнена. Смесь перемешивали при 20°С в течение 5 ч, затем добавляли 0.3 моля AlCl и кипятили 4 часа. При этом с выходом 100% образуется трис(норборнил)алюминий Al(СН). После упаривания растворителя Al(СН) растворили в безводном гексане, через раствор барботировали воздух (2 ч), затем кислород (1 ч). Полученную суспензию разлагали водой, затем 10%-ной HCl. Органический слой отделяли, из водного слоя вещества экстрагировали эфиром. При этом образуется смесь экзо- и эмдо-2-норборнеолов.
Существенные недостатки метода:
1. Использование абсолютно сухих растворителей.
4
2. Необходимость разложения непрореагировавшего LiAlH.
3. Многостадийность процесса.
4. Трудность выделения целевых спиртов.
5. Неселективность реакции.
6. Взрыво- и пожароопасность процесса из-за использования алюминийорганических соединений.
Экзо-2-норборнеол получают также реакцией норборнена с серной кислотой. Реакцию проводили в изооктане при температуре 5-8°С в течение 3 часов. Выход спирта составил 92% (Пат. США, № 2991308. Cohen Ch.A., Park R. Заявл. 30.12.1957, опубл. 04.07.1961 [10]).
Существенные недостатки метода:
1. Необходимость использования концентрированной серной кислоты.
2. Необходимость четкого контроля температурного режима.
3. После завершения реакции требуется нейтрализация кислоты и утилизация сточных вод.
4. Трудность выделения экзо-2-норборнеола.
Реакцией оксимеркурирования-демеркурирования экзо-5-метилнорборнена-2 (7) получают смесь 5- и 6-метилнорборнеолов-2 (Беликова Н.А., Лермонтов С.А., Пехк Т.И., Липпмаа Э.Т., Платэ А.Ф. ЖОрХ, Т.16, №11, С.2273-2280 (1978)). При оксимеркурировании-демеркурировании 5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ена в виде смеси экзо- и экзо-изомеров в соотношении 4:1 получается смесь экзо-5-метилнорборнеола-2 (8) и экзо-6-метилнорборнеола-2 (9) с общим выходом 65% в соотношении 1:1.4.
Σ выход = 65%
Существенные недостатки метода:
1. Применение токсичных солей ртути.
2. Необходимость в использовании восстановителей.
3. Неселективность реакции.
4. Низкий выход спиртов.
2
4
Наиболее близким к заявляемому изобретению является кислотно-катализируемая гидратация норборнена (Buchner К., Meis J. Verfahren zur herstellung von norcampher (2-ketobicyclo-[2,2,1]-heptan) aus cyclopentadien und athylen. Пат ФРГ, №951867. Опубл. 08.11.1956 [11]). Метод заключается в гидратации норборнена-2 при 1 ата и 78°С в течение 3 часов в присутствии четырехкратного избытка 15%-ной HSO. Выход этсзо-2-норборнеола составил 90-95%.
Существенные недостатки прототипа:
1. Необходимость проведения реакции в коррозионно-стойких реакторах, из-за использования достаточно большого избытка агрессивного реагента - серной кислоты.
2
4
2. Образование сточных вод, содержащих HSO, которые необходимо нейтрализовать.
3. Необходимость четкого контроля и соблюдения температурного режима.
4. Трудность в выделении экзо-2-норборнеола (твердый продукт), который выпадает после реакции в виде осадка.
Авторами предлагается способ получения экзо-2-норборнеола из товарного норборнена.
4
3
2
3
3
4
2
Сущность метода заключается в гидратации норборнена и его производных (экзо-5-метил-норборнен-2,7,1'-(спироциклопропан)-норборнен-2) в присутствии CCl под действием хромсодержащих катализаторов, выбранных из ряда: Cr(асас), Cr(HCO), CrCl при 75-130°С в течение 3-7 часов при мольном соотношении [катализатор]: [олефин]: [CCl]: [HO] = 1:100:50÷100:1000÷2500.
В оптимальных условиях с выходом 70-90% в качестве единственного продукта образуется экзо-2-норборнеол или его производные.
Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа:
1. Для получения экзо-2-норборнеола используются доступные хромсодержащие катализаторы, которые устойчивы к действию кислорода и воды.
Преимущества предлагаемого метода:
1. Высокий выход целевого продукта.
2. Доступность и дешевизна катализатора.
2
4
3. Доступность реагентов необходимых для гидратации: НО и CCl.
4. Одностадийность процесса.
5. Отсутствие агрессивных окислителей.
6. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет уменьшения энерго- и трудозатрат.
Предлагаемый способ поясняется примерами:
3
4
2
3
кип
7
12
13
ПРИМЕР 1. В микроавтоклав из нержавеющей стали (V=17 мл) или стеклянную ампулу (V=20 мл) (результаты параллельных опытов не отличаются) помещали 0.1 ммоль Cr(асас), 10 ммоль норборнена-2, 200 ммоль воды и 10 ммоль четыреххлористого углерода (CCl), автоклав закрывали (ампулу запаивали) и нагревали при 130°С в течение 6 ч при постоянном перемешивании. После окончания реакции микроавтоклав (ампулу) охлаждали до комнатной температуры, вскрывали, органический слой отделяли, водный экстрагировали диэтиловым эфиром (5 мл × 3), экстракты объединяли с основным слоем, фильтровали через слой AlO (II степени активности), растворитель отгоняли, остаток перегоняли в вакууме. Выход экзо-2-норборнеола (1а) 90%, т 90°С/1 торр. Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 43.79 (С-1); 74.30 (С-2); 41.80 (С-3); 35.13 (С-4); 27.96 (С-5); 24.22 (С-6); 34.12 (С-7). Найдено, %: С 75.09; Н 9.88. CHO. Вычислено, %: С 74.95; Н 10.78; О, 14.26.
кип
8
14
13
ПРИМЕР 2. Гидратацию производного норборнена - экзо-5-метилнорборнен-2 и выделение продуктов проводили по методике описанной в примере 1. Выход экзо-5-метил-экзо-2-норборнеола (1б) 80%, Т 78-80°С / 5 торр. Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 48.90 (С-1), 77.10 (С-2), 42.90 (С-3), 32.9 (С-4), 36.90 (С-5), 30.30 (С-6), 30.2 (С-7), 21.4 (С-8). Найдено, %: С 76.13; Н 11.05. CHO. Вычислено, %: С 76.14; Н 11.18; О, 12.68.
2
3
4
2
3
9
14
13
ПРИМЕР 3. В микроавтоклав из нержавеющей стали (V=17 мл) или стеклянную ампулу (V=20 мл) помещали 0.1 ммоль Cr(HCO), 10 ммоль 7,1'-(спироциклопропан)-норборнена, 200 ммоль воды и 10 ммоль четыреххлористого углерода (CCl), автоклав закрывали (ампулу запаивали) и нагревали при 130°С в течение 6 ч при постоянном перемешивании. После окончания реакции микроавтоклав (ампулу) охлаждали до комнатной температуры, вскрывали, органический слой отделяли, водный экстрагировали диэтиловым эфиром (5 мл × 3), экстракты объединяли с основным слоем, фильтровали через слой AlO (II степени активности), растворитель отгоняли, остаток хроматографировали на колонке, заполненной оксидом алюминия II степени активности, элюируя смесью диэтиловый эфир-гексан, 1:1 по объему. Выход 7,1'-(спироциклопропан)-экзо-2-норборнеола (1в) 81%. Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 53.36 (С-1), 73.45 (С-2), 36.30 (С-3), 46.46 (С-4), 31.51 (С-5), 21.74 (С-6), 31.87 (С-7), 10.41 (С-8), 13.99 (С-9). Найдено, %: С 78.25; Н 9.99. СНО. Вычислено, %: С 78.21; Н 10.21; O, 11.58.
Другие примеры подтверждающие способ приведены в таблице.
Результаты опытов по синтезу экзо-2-норборнеола гидратацией водой под действием Cr-содержащих катализаторов в присутствии CCl<sub>4</sub>
№ п/п
Катализатор
Мольное сотношение [кат]: [норборнен-2]: [H<sub>2</sub>O]: [CCl<sub>4</sub>]
Температура, °С
Время, ч
Выход экзо-2-норборнеола
1.
Cr(НСО<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
1:100:2000:100
130
6
78
2.
CrCl<sub>3</sub>
1:100:2000:100
130
6
75
3.
Cr(асас)<sub>3</sub>
-//-//-
-//-
-//-
90
4.
-//-//-
1:100:2000:50
-//-
-//-
15
5.
-//-//-
1:100:1000:100
-//-
-//-
42
6.
-//-//-
1:100:1500.100
-//-
-//-
67
7.
-//-//-
1:100:2500:100
-//-
-//-
30
8.
Cr(асас)<sub>3</sub>
1:100:2000: 100
75
6
21
9.
-//-//-
-//-//-
110
6
28
10.
-//-//-
-//-//-
130
3
57
11.
-//-//-
-//-//-
130
5
85
12.
-11-11-
-//-//-
130
7
80