СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (2E,4E,6Z,8E)-8-(3,4-ДИГИДРОНАФТАЛЕН-1(2H)-ИЛИДЕН)-3,7-ДИМЕТИЛОКТА-2,4,6-ТРИЕНОВОЙ КИСЛОТЫ

1. Способ получения MRZ-20321, включающий одну или более из следующих стадий:
(a) получение E-2/Z-2 путем проведения бромирования 1 в растворителе, выбранном из бензотрифторида и 1,3-бис(трифторметил)бензола, в частности бензотрифторида;
(b) литерование 1;
(c) добавление тетралона к литерованному 1;
(d) получение Z-7 из Z-5, при этом указанный способ включает стадию получения сложного метилового эфира Z-6;
(e) восстановление Z-6 с получением Z-7;
(f) окисление Z-7 стабилизированной 2-йодоксибензойной кислотой (SIBX);
(g) взаимодействие Z-8 с E-3/Z-3 в присутствии диалкиламида лития, в частности диизопропиламида лития или диэтиламида лития, в частности диизопропиламида лития; и/или
(h) перекристаллизация MRZ-20321 из изопропанола или н-гептана или из смеси н-гептана и 2-метилтетрагидрофурана.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадию (а) проводят в бензотрифториде в качестве растворителя.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что указанное бромирование на стадии (а) проводят с применением N-бромсукцинимида.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что указанное бромирование проводят путем применения радикального инициатора, выбранного из азобисизобутиронитрила и дибензоилпероксида, в частности азобисизобутиронитрила.
5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что указанное литирование на стадии (b) проводят путем применения литерующего реагента, выбранного из диалкиламида лития, в частности диизопропиламида лития или диэтиламида лития; литиевой, натриевой или калиевой соли бис(триметилсилил)амида (HMDS), в частности бис(триметилсилил)амида лития; и тетраметилпиперидина лития.
6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что указанная стадия (d) включает взаимодействие Z-5 с метилирующим реагентом.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что указанный метилирующий реагент содержит метилиодид и основание, в частности основание, выбранное из карбоната калия; карбоната натрия; третичного амина, в частности выбранного из N,N-диизопропилэтиламина и триэтиламина; и ДБУ.
4
4
8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что указанную стадию (е) проводят с применением восстанавливающего реагента, выбранного из алкилгидрида алюминия, в частности выбранного из алюмогидрида лития и ДИБАГ (диизобутилалюминийгидрид), в частности алюмогидрида лития; алкоксиалюмогидрида металла, в частности выбранного из Red-Al (бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия) и три-трет-бутоксиалюмогидрида лития; алкилборогидрида, в частности выбранного из 9-BBN, NaBH; LiBH; боран-диметилсульфидного комплекса; и боран-ТГФ комплекса; и алкоксиборогидрида, в частности триацетоксиборогидрида натрия.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что указанный способ дополнительно включает стадию применения тартрата натрия-калия в процессе обработки после реакции восстановления.
10. Способ по п. 8 или 9, отличающийся тем, что указанный способ дополнительно включает стадию перекристаллизации неочищенного продукта Z-7.
11. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что указанная стадия (f) дополнительно включает удаление изофталевой кислоты, йодозобензойной кислоты и непрореагировавшей SIBX.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что указанная стадия (f) дополнительно включает удаление бензойной кислоты.
13. Способ по п. 11 или п. 12, отличающийся тем, что указанная стадия (f) дополнительно включает стадию перекристаллизации неочищенного продукта, полученного на указанной стадии окисления Z-7.
14. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что указанную стадию (g) взаимодействия Z-8 с E-3/Z-3 проводят при температуре от -50°С до -30°С.