Результаты клиникоморфологических и функциональных изменений у пациентов с препролиферативной диабетической ретинопатией и первичной открытоугольной глаукомой II стадии на фоне лечения ранибизумабом

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты клинико-морфологических и функциональных изменений

у пациентов с препролиферативной

_ _ _ _

диабетической ретинопатией и первичной открытоугольной глаукомой II стадии на фоне лечения ранибизумабом

И.В. Воробьева, Е.В. Щербакова

ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва

Цель. Оценка эффективности анти-VEGF-терапии при сочетанной глазной патологии: препролиферативной диабетической ретинопатии с макулярным отеком и первичной открытоугольной глаукомой II стадии.

Материал и методы. В исследовании приняли участие 30 пациентов, страдающих сахарным диабетом типа 2. Всем пациентам были проведены стандартное офтальмологическое обследование, а также оптическая когерентная томография сетчатки и зрительного нерва, флюоресцентная ангиография, компьютерная периметрия. Пациенты получали анти-VEGF-терапию с последующей лазерокоагуляцией сетчатки. Клини-ко-морфологические и функциональные изменения анализировались в динамике.

Результаты. У всех пациентов после анти-VEGF-терапии выявлено улучшение зрительных функций по данным визометрии, периметрии. По данным оптического когерентного сканирования отмечено уменьшение толщины сетчатки в центральной зоне и площади нейроретинального пояска диска зрительного нерва. Внутриглазное давление было стабилизировано на капельном режиме антиглаукомными препаратами.

Заключение. Эффективным подходом к лечению пациентов с тяжелой диабетической ретинопатией с диабетическим макулярным отеком в комбинации с первичной открытоугольной глаукомой является ранняя диагностика сочетанной патологии и своевременная анти-VEGF-терапии с последующей лазерокоагуляцией сетчатки.

Конфликт интересов. Никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Ключевые слова:

сахарный диабет,

диабетический

макулярный отек,

диабетическая

ретинопатия,

первичная

открытоугольная

глаукома, анти-

VEGF-терапия,

ранибизумаб

Results of clinical, morphological and functional changes in patients with diabetic preproliferative retinopathy and primary open-angle glaucoma stage 2 during ranibizumab treatment

I.V. Vorobyeva, E.V. Shcherbakova Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow

Aim. Efficiency assessment of anti-VEGF therapy for combined ocular pathology: preproliferative diabetic retinopathy with macular edema and with primary open angle glaucoma stage II.

Matherial and methods. We examined patients suffering from diabetes type 2. All patients underwent standard ophthalmological diagnostics and optical coherence tomography of the retina and optic nerve, fluorescein angiography, automated perimetry. Patients had anti-VEGF therapy followed by laser coagulation of the retina. Clinical, morphological and functional changes have been analyzed in the dynamics.

Keywords:

diabetes mellitus, diabetic macular edema, diabetic retinopathy, primary

Results. ALL patients showed an improvement of visual functions; intraocular pressure in aLL patients open-angle

was stable by eye drop instillation; retinal thickness in the central zone and volume of neuroretinaL rim were glaucoma,

decreased by using opticaL coherence tomography. anti-VEGF

Conclusion. An effective approach to the treatment of patients with severe diabetic retinopathy with therapy,

diabetic macuLar edema in combination with primary open-angLe gLaucoma is in earLy diagnosis and anti-VEGF ranibizumab therapy foLLowed by Laser photocoaguLation of the retina.

Financial Disclosure. No author has a financiaL or property interest in any materiaL or method mentioned.

В настоящее время заболеваемость сахарным диабетом (СД) растет и принимает характер пандемии - по данным ВОЗ, более 285 млн человек в мире страдают СД [1].

Частота обращаемости в лечебные учреждения пациентов с СД в России на 1 января 2015 г. составила 3,7 млн человек [2].

Одним из последствий сахарного диабета является микроангиопатия, в частности диабетическая ретинопатия (ДР). Осложнения диабетической ретинопатии: диабетический макулярный отек (ДМО) [3], кровоизлияния в стекловидное тело глаза, отслойка сетчатки, неоваскулярная глаукома, - приводят к потере зрения и ранней инвалиди-зации [4].

Другой распространенной причиной быстропрогресси-рующей потери зрительных функций и, в конечном счете, необратимой слепоты наряду с диабетическим поражением глаза является глаукома [5]. Количество больных глаукомой неуклонно увеличивается и по прогнозам в ближайшие 10 лет возрастет еще на 10 млн [6, 7].

Эти два тяжелых заболевания в сочетании представляют собой двойную угрозу зрению пациента, требуют ранней диагностики, профилактики прогрессирования патологического процесса и своевременного лечения [8, 9].

Золотым стандартом лечения ДР с диабетическим ма-кулярным отеком приняты лазерокоагуляция сетчатки и анти-VEGF-терапия [10]. В то же время изменение клини-ко-морфологических показателей сетчатки и зрительного нерва, динамика функциональных параметров на фоне лечения анти-VEGF-препаратами остается недостаточно изученной.

Цель - оценить эффективность и безопасность анти-VEGF-терапии у пациентов с препролиферативной диабетической ретинопатией с диабетическим макулярным отеком и первичной открытоугольной глаукомой II стадии.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 30 пациентов в возрасте от 55 до 76 лет (62±4 года), страдающие СД типа 2 с препролиферативной диабетической ретинопатией (ДР II) и первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) II стадии.

Длительность СД типа 2 более 15 лет была выявлена у 49,5% пациентов. Уровень гликемии натощак в среднем по группе составил 8,75+0,75 ммоль/л, а уровень гликирован-ного гемоглобина - 7,45+0,55%. СД был компенсирован приемом пероральных сахароснижающих препаратов.

Всем пациентам проведено традиционное офтальмологическое обследование, включающее визометрию по стан-

дартной методике, измерение внутриглазного давления (ВГД) тонометром Маклакова, определение критической частоты слияний мельканий (КЧСМ), гониоскопию, биомикроскопию и офтальмоскопию. Для более углубленной диагностики патологии сетчатки и зрительного нерва все пациенты были обследованы на оптическом когерентном томографе [Stratus 3000 ("Carl Zeiss", Германия) и RTVue-100 ("OptoVue", США)]. Пациентам были выполнены флюоресцентная ангиография сетчатки (ФАГ) на фундус-камере FF 450 Plus ("Carl Zeiss", Германия) и компьютерная периметрия на аппарате Humphrey ("Carl Zeiss", Германия).

Результаты и обсуждение

Всего были обследованы 30 пациентов (30 глаз) с диабетическим макулярным отеком препролиферативной диабетической ретинопатией (ДР II) в сочетании с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) II стадии.

Максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) у пациентов составила 0,3+0,18. Уровень ВГД в среднем был 22,2+2,11 мм рт.ст., среднее значение показателей критической частоты слияния мелькания (КЧСМ) составило 36+2,0 Гц.

При биомикроскопии переднего отрезка глаза у всех пациентов роговица была прозрачная (100%), передняя камера - равномерная, глубокая на одном глазу (3,3%), средней глубины на 27 глазах (90%) и мельче средней глубины на двух глазах (6,7%); влага передней камеры была прозрачная (100%). При биомикроскопии радужная оболочка была субатрофична на 24 глазах (80%), структурная - на 6 глазах (20%). Частичная атрофия пигментной каймы обнаружена в 70% случаев (21 глаз). В кортикальных и ядерном слоях хрусталика отмечались начальные помутнения на 29 глазах (96,7%), на одном глазу заднекамерная интраокулярная линза (3,3%).

При гониоскопии угол передней камеры был широко открыт в 3,3% (на одном глазу), средней ширины в 90% (на 27 глазах) и узкий в 6,7% (на двух глазах) случаев; в задней части трабекулярной зоны иридокорнеального угла выявлена слабая эндогенная пиментация на 6 глазах (20%), интенсивная пигментация - 15 глазах (50%) и смешанная пигментация всех опознавательных зон на 9 глазах (30%). Гониосине-хии были выявлены на 7 глазах (23,3%).

При офтальмоскопии глазного дна диск зрительного нерва у большинства пациентов был бледный с височной стороны, отмечалось смещение сосудистого пучка в назальную сторону на 26 глазах (86,6%). Экскавация диска зрительного нерва была расширена в вертикальном направлении, отношение экскавации к диску зрительного нерва состав-

ляло 0,5-0,6. Нейроретинальный поясок (НРП) был истончен в верхнем и нижнем секторах диска зрительного нерва. Также определялась зона перипапиллярной атрофии с очагами гиперпигментации.

В 13,4% глаз диск зрительного нерва был бледно-розового цвета; экскавация диска зрительного нерва была горизонтально-овальной формы, отношение экскавации к диску зрительного нерва составляло 0,4-0,5. Форма НРП соответствовала физиологической, с учетом правила (^Т) оценки его сохранности. Согласно ^Т, толщина пояска в норме больше в нижнем и верхнем секторах по сравнению с височным и назальным. При глаукоматозном поражении I и II стадии потеря ткани нейроретинального пояска выявлялась преимущественно в нижневисочных и верхневисочных квадрантах, что коррелировало с периметрическими изменениями.

У 13 (43,3%) пациентов вены сетчатки были дилатиро-ваны, неравномерны, извиты; по ходу сосудов в парамаку-лярной и макулярной зоне были выявлены микроаневризмы в 100% случаев (30 глаз), интраретинальные геморрагии -83,3% (25 глаз), твердые и мягкие экссудаты - в 40% (12 глаз); интраретинальные микрососудистые аномалии ИРМА на 4 глазах (13,3%). По данным оптической когерентной томографии, у всех пациентов (100%) диагностирован отек сетчатки различной степени выраженности, твердые экссудаты в центре макулы и в пределах 500 микрон, отек сетчатки размером более одного диаметра диска зрительного нерва на расстоянии менее его диаметра.

С помощью компьютерной периметрии на аппарате Humphrey (пороговая программа SITA-Standart тест 30-2) исследовали центральное поле зрения по показателям: MD (среднее отклонение), отражающее среднее снижение

Рис. 1. Клинико-морфологические и функциональные изменения до лечения

а, е - ОСТ MZ: фовеолярный контур деформирован, центральная толщина сетчатки (ЦТС) до 557 мкм, отслойка нейроэпителия, гиперрефлективные очаги (твердые экссудаты, кровоизлияния); б - OCT ДЗН: интегральный объем НРП - 0,299 мм3; площадь НРП - 1,533 мм2; в - ОСТ СНВС (слой нервных волокон сетчатки) снижение толщины в нижне- и верхневисочном квадранте (ISNT); г - компьютерная периметрия Humphrey (OD: MD=-4,6 дБ, PSD=3,86 дБ, GHT-тест за пределами нормы); д - фоторегистрация глазного дна: ДЗН бледноват с височной стороны, с четкими границами, сосудистый пучок по центру. Ретинальные вены дилатированы, паравазально, в парамакулярной и макулярной зоне микроаневризмы, интраретинальные геморрагии, твердые и мягкие экссудаты. Макулярный отек; ж - радужка субатрофична, частичная атрофия пигментной каймы. УПК открыт, умеренная пигментация всех опознавательных зон; з,и - ФАГ: участки отсутствия капиллярной перфузии с просачиванием и просачивание из микроаневризм в поздние фазы, макулярный отек.

Рис. 2. Клинико-морфологические и функциональные изменения после лечения

а, е - ОСТ MZ: фовеолярный контур сохранен, центральная толщина сетчатки (ЦТС) значительно уменьшилась на -271 мкм и составила 286 мкм, гиперрефлективные очаги (твердые экссудаты) сохранялись; б - OCT ДЗН: интегральный объем НРПуменьшился на 0,106 мм3 и составил 0,193 мм3; площадь НРП уменьшилась на 0,193 мм2 и составила 1,34 мм2; в - ОСТ СНВС: снижение толщины в нижне- и верхневисочном квадранте (ISNT); г - компьютерная периметрия Humphrey: MD=-3,72 дБ, PSD=3,3 дБ, GHT-тест погранично; д - фоторегистрация глазного дна: ДЗН бледноват с височной стороны, с четкими границами, сосудистый пучок по центру. Ретинальные вены дилатированы, паравазально, в парамакулярной и макулярной зоне отек значительно уменьшился (что подтверждено данными офтальмоскопии и ОСТ), но сохранялись микроаневризмы, интраретинальные геморрагии, твердые экссудаты, на периферии и паравазально следы лазерокоагулятов; ж - радужка субатрофична, частичная атрофия пигментной каймы. УПК открыт, умеренная пигментация всех опознавательных зон; з, и - ФАГ: отек в макулярной зоне значительно уменьшился, по всему глазному дну следы лазерокоагулятов, транссудация значительно уменьшилась, сохраняется на средней периферии глазного дна.

светочувствительности; PSD (паттерн стандартного отклонения), демонстрирующий степень локальных дефектов; глаукомный тест полуполей GHT (Glaucoma HemifieLd Test); VFI (Visual field index, индекс поля зрения). При этом VFI использовался для оценки динамики и прогнозирования глау-комного процесса.

Основной задачей лечения пациентов было достижение целевого уровня внутриглазного давления, стабилизации поля зрения, показателей КЧСМ, а также отсутствие отрицательной динамики глаукомного и диабетического процесса (по данным оптической когерентной томографии). Тактика обследования пациентов с сочетанной патологией - диабетической ретинопатией с диабетическим макулярным отеком и первичной открытоугольной глаукомой заключалась в вы-

явлении ранних макулярных отеков, которые хорошо поддаются своевременной анти-VEGF-терапии с последующей лазерокоагуляцией сетчатки. Лечение длительно существующего хронического макулярного отека часто оказывается малоэффективным.

Стабилизация уровня внутриглазного давления достигалась на капельном режиме препаратами первой группы выбора (простагландины, р-адреноблокаторы и ингибиторы карбоангидразы).

Всем пациентам были проведены 3 последовательные инъекции ранибизумаба с интервалом введения 1 мес. Ин-травитреальное введение ингибитора ангиогенеза раниби-зумаба выполнялось по рекомендованному стандарту, согласно инструкции.

Изменения клинико-функциональных параметров у пациентов с диабетической ретинопатией II, диабетическим макулярным отеком и первичной открытоугольной глаукомой II стадии на фоне анти-VEGF-терапии

Параметр До лечения После лечения

МКОЗ 0,3±0,18* 0,45±0,2*

КЧСМ, Гц 36±2,0 37±2,1

ВГД, мм рт.ст. 22,2±2,11 22,5±2,13

ЦТС, мкм 419,6±114,8* 264,6±57,5*

Площадь НРП, мм2 1,63±0,4 1,58±0,39

Средняя СНВС, мкм 109,5±15,3* 101,1±16,8*

*p<0,05.

мкм 800

700

600

500

400

300

200

100

0

1 2 3 4 5 6 7

9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30  ЦТС до лечения  ЦТС после лечения Рис. 3. Изменение центральной толщины сетчатки до и после анти-VEGF-терапии

Клинический пример

Пациентка Б., 55 лет. Диагноз: OD первичная открыто-угольная IIa глаукома, препролиферативная диабетическая ретинопатия (ДР II) с диабетическим макулярным отеком.

Длительность заболевания СД типа 2 - 18 лет; глики-рованный гемоглобин - 7,4%; уровень глюкозы натощак 7,7 ммоль/л.

До лечения (рис. 1): МКОЗ 0D=0,3. КЧСМ OD=34 Гц. ВГД OD= 22 мм рт.ст. на капельном режиме препаратами дорзоламид 2% и латанопрост 0,005%.

Пациентке проведена анти-VEGF-терапия в виде 3 последовательных инъекций ранибизумаба с последующей лазерной коагуляцией сетчатки.

После лечения (рис. 2): МКОЗ 0D=0,5. КЧСМ OD=34-35 Гц. ВГД OD=21 мм рт.ст. на капельном режиме препаратами дорзоламид 2% и латанопрост 0,005%.

По результатам нашего исследования, у всех пациентов было отмечено улучшение зрительных функций (рис. 3), по данным оптического когерентного сканирования: снижение толщины сетчатки в макулярной зоне и уменьшение объема нейроретинального пояска диска зрительного нерва и средней толщины слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) (см. таблицу). Уровень внутриглазного давления у пациентов, получающих интравитреальную инъекцию рани-

бизумаба, был стабилен и не превышал норму при динамическом наблюдении у 83,4% больных (25 глаз). У 16,6% (5 глаз) было отмечено небольшое повышение внутриглазного давления, которое вернулось к нормальным значениям в течение первых суток после интравитреального введения.

Заключение

Проведенное исследование показало:

1) значимость раннего лечения ДР II ДМО в сочетании с ПОУГ II стадии (до 6 мес), что подтверждено морфометри-ческими исследованиями как макулярной зоны, так и диска зрительного нерва, а также функциональными показателями (острота зрения, тонометрия, периметрия, КЧСМ);

2) предложен алгоритм ведения данной группы пациентов: первым этапом введение ранибизумаба интравитре-ально в виде 3 последовательных инъекций 1 раз в месяц в сочетании с панретинальной лазерокоагуляцией сетчатки; повторный осмотр через 3 мес с дополнением лазерокоагу-ляции по необходимости. При отсутствии стабилизации гла-укомного процесса подбор гипотензивной терапии, при отсутствии эффекта консервативной терапии - хирургическое лечение (антиглаукомная операция).

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Воробьева Ирина Витальевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры офтальмологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва Е-таН: irina.docent2QQ0@maiL.ru

Щербакова Екатерина Владимировна - аспирант кафедры офтальмологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва

ЛИТЕРАТУРА

1. Аметов А.С., Карпова Е.В. Ранняя комбинированная терапия при сахарном диабете 2 типа // Сахарный диабет. 2011. № 3. С. 8083.

2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Аметов А.С., Анциферов М.Б. и др. Инициация и интенсификация сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа: обновление консенсуса совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (2015 г.) // Сахарный диабет. 2015. № 1. С. 5-23.

3. Chen E. et al. Burden of illness of diabetic macular edema: literature review // Curr. Med. Res. Opin. 2010. Vol. 26, N 7. P. 1587-1597.

4. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. 7-й вып. // Сахарный диабет. 2015. Т. 18, № 1. С. 1-112.

5. Борн Р.А. Глаукома - вторая по распространенности причина слепоты в мире // EuroTimes. (Рос. изд.). 2006. № 10. С. 19.

6. Национальное руководство по глаукоме. 3-е изд. / под ред. Е.А. Егорова, Ю.С. Астахова, В.П. Еричева. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. 452 с.

7. Quigley H.A., Broman A.T. The number of people with glaucoma worldwide in 2010 and 2020 // Br. J. Ophthalmol. 2006. Vol. 90, N 3. P. 262-267.

8. Липатов Д.В. Диабетическая глаукома : практическое руководство для врачей / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. М. : Медицинское информационное агентство, 2013. 192 с.

9. Балашевич Л.И., Измайлов А.С. Диабетическая офтальмопатия. СПб. : Человек, 2012. 396 с.

10. Бойко Э.В., Сосновский С.В., Березин Р.Д. Антиангиогенная терапия в офтальмологии. СПб. : ВМедА им.С.М.Кирова, 2013. 292 с.

REFERENCES

1. Ametov A.C., Karpova E.V. The early combined therapy by type 2 diabetes. Sakharnyy diabet [Diabetes Mellitus]. 2011; Vol. 3: 80-3.

2. Dedov I.I., Shestakova M.V., Ametov A.C., Antsiferov M.B., et al. Initiation and intensification of antihyperglycemic therapy in type 2 diabetes mellitus: Update of Russian Association of Endocrinologists expert consensus document

3. Chen E. et al. Burden of illness of diabetic macular edema: literature review. Curr Med Res Opin. 2010; Vol. 26 (7): 1587-97.

4. Dedov 1.1., Shestakova M.V., Galstyan G.R., et al. Standards of specialized diabetes care In: Dedov I.I., Shestakova M.V.

5. Born R.A. Glaucoma - the second most common cause of blindness in the world. EuroTimes

6. Egorov E.A. National guideline of glaucoma. 3rd ed. In: Egorov E.A., Astahov U.S., Erichev V.P.

7. Quigley H.A., Broman A.T. The number of people with glaucoma worldwide in 2010 and 2020. Br J Ophthalmol. 2006; Vol. 90 (3): 262-7.

8. Lipatov D.V. Practical guidance for doctors. Moscow: Medical News Agency, 2013: 192 p.

9. Balashevich L.I., Izmajlov A.S. Diabetic ophthalmopathy. St. Petersburg, 2012: 396 p.

10. Bojko Je.V., Sosnovskij S.V., Berezin R.D. Antiangiogenic therapy in ophthalmology. St. Petersburg: VMedA im. S.M. Kirova, 2013: 292 p.