Обзор исследований приверженности гормональному лечению среди пациентов с гипопитуитаризмом

ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ

ОБЗОР ИССЛЕДОВАНИЙ ПРИВЕРЖЕННОСТИ ГОРМОНАЛЬНОМУ ЛЕЧЕНИЮ СРЕДИ ПАЦИЕНТОВ С ГИПОПИТУИТАРИЗМОМ Шитова А.В. Email: Shitova1793@scientifictext.ru

Шитова Алина Валентиновна — старший преподаватель, кафедра иностранных языков и лингводидактики, филологический факультет, Санкт-Петербургский государственный университет, г. Санкт-Петербург

Аннотация: поскольку гипофизарная недостаточность обусловливает серьёзные нарушения когнитивной, эмоциональной, мотивационной и социальной сфер человека, нормализовать функционирование данных сфер призвана заместительная терапия. Однако при данном хроническом заболевании приверженность лечению снижена, а время наиболее вероятного полного прекращения терапии пациентами с гипопитуитаризмом приходится на функционально важные периоды жизни молодых людей, что делает данный вопрос очень актуальным. Исследователями выделяется ряд переменных факторов, положительно или отрицательно влияющих на приверженность пациентов лечению, один из которых связан с самим лекарственным препаратом. Комплексная природа приверженности лечению требует рассмотрения вопроса по специфичным для данного заболевания параметрам. Ключевые слова: гипопитуитаризм, гипофизарная недостаточность, гормон роста, заместительная гормональная терапия, приверженность лечению, адверсивные эффекты терапии.

REVIEW OF INVESTIGATION OF ADHERENCE TO HORMONE THERAPY AMONG PATIENTS WITH HYPOPITUITARISM

Shitova A.V.

Shitova Alina Valentinovna- Senior Lecturer, DEPARTMENT OF FOREIGN LANGUAGES AND LINGUODIDACTICS, FACULTY OF PHILOLOGY, ST. PETERSBURG STATE UNIVERSITY, ST. PETERSBURG

Abstract: since in case of the pituitary gland insufficiency the cognitive, emotional, motivational and social functioning of a person is compromised, hormone replacement therapy is prescribed to normalize the functioning of these spheres. However, adherence to treatment among patients with hypopituitarism is reduced, and the most likely time of the therapy withdrawal falls on the functionally important periods of young people's life, which makes the issue very relevant. Researchers identify a number of variables that affect patient adherence to treatment, one of which is associated with the hormone itself. The complex nature of adherence to treatment requires further consideration of the question, specific for the disease.

Keywords: hypopituitarism, pituitary hormone deficiency, growth hormone, quality of life, hormone replacement therapy, adherence to treatment, adversive effects.

УДК 159.9:61

Гипофизарная недостаточность (ГН) является достаточно редким врождённым или приобретённым заболеванием, характеризующимся разной степенью тяжести и варьирующейся от пациента к пациенту клинической картиной болезни. Дефицит гормонов гипофиза, в особенности СТГ оказывает существенное негативное влияние на все системы организма, включая ЦНС. В детском и юношеском возрасте заместительная гормональная терапия (ЗГТ), прежде всего, проводится рекомбинантным гормоном роста (рГР) с целью достижения пациентом норм линейного роста. Во взрослом возрасте при множественном дефиците гормонов гипофиза (МДГ) комплексная ЗГТ необходима для поддержания должного уровня метаболизма, а также как элемент комплексной терапии гипогонадизма [1].

Что касается вопросов адаптации, у детей с ГН наблюдаются нарушения психосоциальной адаптации в период пубертата (12 - 14 лет); в большей степени у мальчиков. Согласно исследованиям, дети с ГН часто становятся объектами гиперопеки со стороны родителей. У взрослых с ГН также наблюдаются трудности социального и психосоматического характера:

проблемы в профессиональной сфере, межличностных отношениях, снижение самооценки, трудности в обретении автономии, в особенности у лиц мужского пола. Поскольку МДГ обусловливает серьёзные нарушения когнитивной, эмоциональной, мотивационной и социальной сферы человека, ЗГТ призвана нормализовать функционирование данных сфер. Результат ЗГТ измеряется с помощью ряда специфичных для заболевания анкет, отражающих качество жизни (КЖ) пациентов, непосредственно связанное с внутренней картиной болезни (ВКБ) и здоровья (ВКЗ) [2].

Однако наиболее остро сегодня стоит вопрос прекращения получения ЗГТ пациентами с ГН, что в основном связано с проблемами маршрутизации пациентов, переходом молодых людей в ведение медицинских учреждений для взрослых и получением препаратов в новом статусе, а также с финансовыми проблемами. К сожалению, период наиболее вероятного прекращения терапии приходится на функционально важные периоды жизни молодых пациентов с ГН - поздний подростковый возраст и раннюю молодость. В подростковом возрасте происходит формирование личности, её идентичности. Для данного периода характерны фрустрация, тревожность, межличностные конфликты, борьба за приобретение автономии. Отставание в физическом, эмоциональном, умственном развитии чревато негативными последствиями, в особенности для мальчиков. Ранняя взрослость - это также важный период, определяющий структуру дальнейшей жизни человека. Для данного периода характерны начало семейной жизни, разрыв симбиотической связи с родителями, профессиональное становление, максимальное физическое и когнитивное развитие [3]. Хорошее физическое и эмоциональное состояние молодых людей необходимо для успешного осуществления их жизненных планов, а из ранее проведённых исследований известно, что негативные последствия отмены ЗГТ проявляются уже спустя 6 - 24 месяцев. В связи с вышесказанным, в случае добровольного отказа от ЗГТ, актуальный вопрос отсутствия приверженности лечению у пациентов с ГН вызывает несомненный научный интерес.

В клинической практике в отношении лечения или терапии используются два основных термина: приверженность и комплаентность. Часто они рассматриваются как взаимозаменяемые термины, однако с точки зрения психологии они не равны. Приверженность - это сознательное и добровольное согласие пациента на участие в лечении. Отсутствие приверженности лечению приводит к ухудшению состояния здоровья пациента и увеличению потребления им фармакологических и медицинских услуг в будущем [4]. Комплаентность, напротив, определяется как степень совпадения поведения пациента с предписаниями врача и регулярным приёмом лекарств, и должна составлять не менее 80-85%. Комплаентность касается дозы, частоты приёма и длительности приверженности предписаниям, что, несомненно, влияет на результат лечения. Наиболее важный аспект здесь - это длительность лечения, связанная с настойчивостью (персистенцией) пациента. Тот факт, что на сегодняшний день существует весьма большое количество исследований приверженности лечению [5], свидетельствует о том, что данное комплексное и трудноизмеримое явление требует постоянного изучения. В особенности это касается длительного лечения при хронических заболеваниях, в т.ч. гормональной терапии, поскольку проблемы с выполнением врачебных рекомендаций, согласно исследованиям, в среднем начинаются уже спустя 6 месяцев после начала терапии [6].

В целом при хронических заболеваниях, каким является и ГН, по данным зарубежных исследований последних 40 лет, комплаентность обычно составляет 50-54%, и с течением времени она снижается примерно на 15% в год [7]. Естественной причиной может являться логическое завершение курса лечения, но в 25% случаев пациенты бросают начатое лечение самостоятельно, особенно если они не получают ожидаемый быстрый результат. Помимо этого, причиной прекращения лечения может быть отсутствие информированности или мотивирования пациента со стороны врача. Улучшить ситуацию способно как можно более ранее выявление факторов или склонности пациента к несоблюдению режима лечения, поэтому в последние годы Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) призывает к проведению исследований, направленных на поиски способов повышение приверженности лечению.

Сегодня различными исследователями выделяется ряд переменных факторов положительно или отрицательно влияющих на приверженность пациентов лечению, однако ни один из них не может рассматриваться как её индикатор. Комплексная природа приверженности лечению требует рассмотрения данного вопроса по специфичным для различных заболеваний параметрам. При оценке приверженности лечению учитывают типы отсутствия комплаентности (пациенты либо не начинают лечение, либо прекращают его), клиническую

картину заболевания, а также характеристики лекарственных препаратов. В целом, факторы приверженности лечению подразделяются на четыре группы:

1) факторы, связанные с лекарственным препаратом и лечением;

2) факторы, связанные с деятельностью медперсонала;

3) факторы, связанные с нозологией;

4) факторы, связанные с самими пациентами.

К первой группе факторов можно отнести болевые симптомы при введении препарата, побочные эффекты терапии, форму выпуска препарата и приборы для его введения, частоту введения препарата, дозировку, смену препаратов, результативность лечения, сложность соблюдения предписаний врача, ограничения, накладываемые лечением на социальную жизнь, психологическая усталость от лечения, а также стоимость лечения [8].

Ко второй группе относятся активный врачебный контроль процесса лечения, частота и длительность медицинских консультаций, взаимоотношения пациента и лечащего врача, а также доступность информации о лечении и последствиях его прекращения. Следует отметить, что осведомлённость родителей не является гарантией улучшения приверженности лечению у их детей [9].

В третью группу вошли такие факторы, как длительность терапии и наличие у пациента сопутствующих заболеваний. В исследованиях напрямую не говорится о внутренней картине болезни (ВКБ), но она, несомненно, будет отнесена к данной группе факторов комплаентности.

В четвёртую группу вошли факторы, такие как возраст пациента (чувство автономности у подростков может препятствовать лечению), личные качества, самооценка, степень ответственности, понимание значимости терапии, информированность пациента, участие в Школах пациентов, уровень образования, социальное положение семьи и вовлечённость пациента в принятие решения относительно лечения. Пол пациента также может влиять на комплаентность: в исследовании [10] обнаружено, что комплаентность среди мальчиков выше, чем среди девочек. Кроме того, поскольку личность пациента формируется в культурно-исторических условиях, некоторые исследователи подчёркивают особую важность культурной составляющей комплаентности.

Отдельно нами были рассмотрены зарубежные исследования приверженности лечению при ГН. Прежде всего, важно отметить, что в случае ЗГТ пропуск пациентом даже одной дозы в неделю негативно сказывается на результативности терапии. По данным одного исследования, 23% пациентов с ГН пропускали две дозы в неделю [11]. Также, согласно ряду исследований, наибольший процент отсутствия приверженности лечению у пациентов с ГН (ожидаемо) наблюдается среди детей и подростков (в среднем от 50% до 96%) [12; 13], но согласно другим исследованиям приверженность гормональному лечению была высокой среди детей в возрасте 7 - 13 лет, за исключением случаев отсутствия результата терапии [14]. Сам факт достижения желаемого роста также может двояко сказаться на дальнейшей приверженности лечению ГР. По данным исследования 2013 г. комплаентность у детей, получавших ГР, составляла 67%, что несколько выше среднего уровня коплаентности пациентов. По-видимому, это связано с очевидным прогрессом в линейном росте пациентов, находившихся на ЗГТ ГР.

При ЗГТ гормоном роста ежедневные инъекции препарата могут значительно снижать приверженность лечению только потому, что такого рода терапия воспринимается пациентами (особенно юными) как болезненная, помимо того, что она может быть технически сложно выполнима. Именно поэтому в практику постоянно вводятся новые медицинские приборы и устройства, позволяющие исключить данный фактор из списка факторов, отрицательно влияющих на комплаентность. В конце 1980-х гг. в западных странах на смену шприцам пришли специальные ручки для инъекций инсулина и ГР, которые в конце 1990-х гг. стали безыгольными. Ещё два десятилетия спустя мультидозные ручки стали автоматическими (электронными), что позволило даже юным пациентам автономно получать нужную дозу лекарства. Сегодня и на российском рынке присутствует несколько видов данных приборов, используемых разными производителями рГР. С их появлением инъекции стали физиологически и психологически менее травмирующими, особенно для детей младше 10 лет, и гораздо более удобными, поскольку пациент может проводить их самостоятельно [15].

Кроме того, в последние годы по всему миру активно тестируются производимые разными фирмами гормоны пролонгированного действия с дозировкой 0.5 - 0.7 мг/кг. Новое поколение гормонов позволит сократить количество инъекций до одной в месяц, что, предположительно, в значительной степени улучшит качество жизни пациентов, получающих пожизненную заместительную гормональную терапию, и повысит их приверженность лечению [16; 17].

Вопрос безопасности лечения гормонами вообще и гормоном роста в частности также является несомненным фактором комплаентности. Соглашаясь на терапию или же назначая таковую, пациенты непременно взвешивают соотношение её вреда и пользы. Аспект безопасности представляется нам слишком сложным и объёмным, чтобы быть детально и профессионально рассмотренным в данной статье, однако для некоторых, особенно взрослых, пациентов он может стать решающим в вопросе согласия на терапию. Обывательское отношение некоторого медицинского персонала, пациентов и их родственников к гормонам может иметь отрицательный характер, в силу отсутствия информационного сопровождения лечения, с одной стороны, и неоднозначных результатов мировых исследований ГР, с другой, в то время как фармакологические компании лоббируют лишь собственные интересы [18].

До недавних пор возможным было подведение итогов лишь краткосрочной терапии рекомбинантым ГР, но в настоящее время у исследователей уже появилась возможность оценки динамики гормональной терапии пациентов с дефицитом гормона роста (ДГР) за период более 10-15 лет. В целом, в большинстве исследований была доказана относительная безопасность и положительное влияние гормона роста на улучшение качества жизни, липидный обмен, состояние сосудов и костей, особенно в первые 3-5 лет лечения [19]. Однако в последних систематических обзорах исследований 5-15-летней терапии есть свидетельства либо отсутствия эффекта лечения по ряду параметров, либо наличия адверсивных эффектов терапии ГР у взрослых пациентов. Например, изменение индекса массы тела пациентов имело положительную динамику лишь в половине исследований; в 30% исследований наблюдалось развитие интолерантности к глюкозе; по данным некоторых исследований ГР не оказывал существенного влияния на показатели кровяного давления; положительное влияние на состояние мышц, суставов и костей отмечалось лишь в первые 5 лет терапии; улучшение качества жизни и психологического состояния отмечалось, в основном, лишь в первый год применения терапии; у женщин с недостатком ГР терапия не решила вопрос высокого уровня смертности, связанного с сердечно-сосудистыми заболеваниями; возникшие в ходе или после терапии ГР серьёзные адверсивные эффекты (новообразования, пульмонарная эмболия, инфаркт миокарда, миотоническая дистрофия, субарахнаидальное кровотечение и пр.) были зафиксированы, хоть и в небольшом количестве, в 50% исследований [20].

Так, например, в одном исследовании 2006 г. в результате ЗГТ рГР 45% адверсивных эффектов были отнесены именно к ГР, однако 94% из них оказались незначительными и преходящими. Тем не менее, из 59 испытуемых с ГН (возраст 18-70) в результате ЗГТ у двух развился диабет, у одного возник рецидив роста опухоли, и ещё один человек скончался от инсульта, который мог быть и не связанным с терапией [21]. В исследовании рГР пролонгированного действия [22] у 80% пациентов возникали разного рода недомогания, и у 12 из 60 человек были зафиксированы серьёзные адверсивные эффекты разного рода. Кроме того, по некоторым данным, у взрослых с изолированной СН, получавших в детстве терапию ГР, геморрагический инсульт случается чаще, чем у здорового населения [23], хотя этому есть и опровержения [24]. В любом случае, очевидно, что наличие даже редко манифестирующихся адверсивных эффектов обусловливает необходимость постоянного и регулярного мониторинга состояния здоровья пациентов, находящихся на длительной ЗГТ гормоном роста [25].

Отметим, что противоречивые результаты исследований 1958 - 2015 гг. пациентов, получавших ЗРТ гормоном роста, обусловлены, скорее всего, тем, что, как было упомянуто выше, группы испытуемых были гетерогенными по возрасту и по спектру синдромов, включающих в себя ДГР. В ряде исследований этиология ГН авторами, к сожалению, не уточняется. Пациенты с врождённой и приобретённой ГН, а также с изолированной и множественной СН (в силу редкости кондиции), не всегда рассматриваются в изоляции. Кроме того, получавшие терапию пациенты не могут сравниваться с равнозначной контрольной группой, поскольку лишать, например, детей с ГН лечения и вынуждать их получать плацебо, исключительно в целях эксперимента, было бы не этично [26]. Также далеко не всегда в экспериментах применяется слепой метод исследования. Вследствие вышесказанного, по данным на 2015 г. ни одно из исследований, касающихся целесообразности применения терапии ГР на низкорослых здоровых детях (или детях с идиопатическим ДГР), не лишено предвзятости. Трудно сказать, в какой степени это может быть справедливым в отношении применения ГР при МДГ. В некоторых исследованиях приводится анализ формальных данных, внесённых в базы пациентов, например, KIMS/KIGS, спонсируемые Pfizer Inc., шведским производителем гормона роста Genotropin [27]. В таких исследованиях не всегда берётся в расчет набор отличительных индивидуальных характеристик, таких как сопутствующие заболевания, наследственные факторы, среда, социальное положение и доход,

декомпенсированность недостающих гормонов, бренд получаемого гормона и пр. Не секрет, что более 80% исследований гормона роста были спонсированы соответствующей индустрией, что ставит их релиабельность под вопрос [28]. Возможно, именно вышеприведённые причины не позволяют пациентам сделать однозначный вывод о 100% безопасности и эффективности заместительной терапии ГР, что может отрицательно сказаться на их приверженности лечению.

Таким образом, вопрос приверженности лечению пациентов с ГН, фактора, влияющего на результативность дорогостоящей гормональной терапии (в ряде случаев предоставляемой государством), остаётся актуальным и требует дальнейшего изучения в свете применения новых препаратов и технологий, а также постоянно изменяющихся тенденций в социуме. В целом приверженность лечению при ГН снижена, а причины её снижения в немалой степени связаны именно с самим лекарственным препаратом.

Список литературы / References

1. Шитова А.В. Психофизиологические особенности и проблемы психосоциальной адаптации пациентов с гипопитуитаризмом. // Проблемы современной науки и образования, 2017. № 8 (90). С. 104 - 110.

2. Шитова А.В. Влияние клинической картины гипофизарной недостаточности на показатели качества жизни и внутреннюю картину болезни пациентов с гипопитуитаризмом. // Проблемы современной науки и образования, 2017. № 9 (91). С. 109 - 116.

3. КрейгГ., Бокум Д. Психология развития. 9-е издание. СПб. «Питер», 2005. 940 с.

4. Решетько О.В., Луцевич К.А., Луцевич Т.С., Ардентова Н.Н. Отсутствие приверженности к лечению как проблема рациональной фармакотерапии. // Клиническая фармакология и терапия, 2010. 19 (2). С. 75 - 80.

5. Cufield W.S., Derraik J.G.B., Gunn A.J. etal. Non-Compliance with growth hormone treatment in children is common and impairs linear growth. PLOS one. January, 2011. [Electronic resource]. URL: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0016223/ (date of access: 12.03.2017).

6. Фофанова Т.В. Приверженность к терапии и методы её повышения у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца. Дисс. .. .докт. мед. наук. М., 2015. 273 с.

7. Saz-Parkinson Z. et al. Study of adherence to recombinant growth hormone treatment of children with a GH deficiency: Contributions to treatment control and economic impact. Public health technology assessment report. Madrid, 2013. pp.69. [Electronic resource]. URL: http://gesdoc.isciii.es/gesdoccontroller?action=download&id=06/10/2014-453f87cb91/ (date of access: 13.03.2017).

8. Fisher B.G., Acerini C.L. Understanding the growth hormone therapy adherence paradigm: a systematic review. Horm Res Paediatr., 2013. 79 (4): 189-96.

9. Rosenfeld R.G., Bakker B. Compliance and persistence in pediatric and adult patients receiving growth hormone therapy. Endocr.Pract. 2008; 14(2): 143-54. [Electronic resource]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18308651/ (date of access: 10.03.2017).

10. Aydin B.K., Aycan Z. et al. Adherence to growth hormone therapy: results of a multicenter study. Endocr Pract. 2014 Jan-Feb; 20(1):46-51.

11. Kapoor R.R., Burke S.A., Sparrow S. E. et al. Monitoring of concordance in growth hormone therapy. Arch.Dis.Child, 2008. 93(2): 147-8.

12. Hartmann K., Ittner J., Müller-RossbergE. et al. Growth Hormone Treatment Adherence in Prepubertal and Pubertal Children with Different Growth Disorders. Horm Res Paediatr., 2013. 80:1-5. [Electronic resource]. URL: https://www.karger.com/Article/FullText/351800/ (date of access: 13.03.2017).

13. Haverkamp F., Johansson L., Dumas H. et al. Observations of nonadherence to recombinant human growth hormone therapy in clinical practice. Clin Ther. 2008 Feb; 30(2):307-16. [Electronic resource]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18343269/ (date of access: 15.03.2017).

14. Bozzola M., Pagani S. et al. Adherence to growth hormone therapy: a practical approach. Horm Res Paediatr., 2014. 81(5):331-5.

15. Desrosiers P., O'Brien F., Blethen S. Patient outcomes in the GHMonitor: the effect of delivery device on compliance and growth. Pediatr Endocrinol Rev., 2005. 2 Suppl. 3:327-331.

16. Brearley C., Priestley A., Leighton-Scott J. and Michel Christen. Pharmacokinetics of recombinant human growth hormone administered by cool.click™ 2, a new needle-free device, compared with

subcutaneous administration using a conventional syringe and needle. BMC Clin Pharmacol. 2007; 7: 10. [Electronic resource]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2093927/ (date of access: 10.03.2017).

17. Silverstein J.H., Murray F.T. et al. Clinical testing results and high patient satisfaction with a new needle-free device for growth hormone in young children. Endocrine, 2001. 15:15-17.

18. Pergolizzi J.V., Clair D. et al. Growth hormone replacement for adults: an overview. J Med. September 2008: 9-15. [Electronic resource] URL: http://jeffreydachmd.com/wp-content/uploads/2015/04/Growth-Hormone-Replacement-for-Adults-An-0verview_jofmed_hgh_2008.pdf/ (date of access: 11.03.2017).

19. American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) Medical Guidelines for Clinical Practice for Growth Hormone Use in Growth Hormone-Deficient Adults and Transition Patients: 2009 Update. Ed. by David M. Cook; Kevin C.J. Yuen; Beverly M.K. Biller; Stephen F. Kemp; Mary Lee Vance. Endocrine Practise. Vol. 15, September/October 2009. 29 p.

20. Appelman-Dijkstra N., Claessen K., Roelfsema F., Pereira A., Biermasz N. Therapy of endocrine disease: Long-term effects of recombinant human GH replacement in adults with GH deficiency. A systematic review. European Journal of Endocrinology (2013) 169 R1-R14. [Electronic resource]. URL: http://www.eje-online.org/content/169/1/R1.full.pdf/ (date of access: 14.03.2017).

21. Fideleff H.L., Boquete H. et al. Medium and long term outcome of growth hormone therapy in growth hormone deficient adults. Medicina. (Buenos Aires) 2006; 66: 296-302. [Electronic resource]. URL: http://www.medicinabuenosaires.com/revistas/vol66-06/4/MEDIUM%20AND%20L0NG%20TERM%200UTC0ME%200F%20GR0WTH%20H0R M0NE%20THERAPY.pdf/ (date of access: 12.03.2017).

22. Hwang J.S., Lee H.S. Efficacy and safety of LB03002, a once-weekly sustained-release human GH for 12-month treatment in Korean children with GH deficiency. Eur J Endocrinol August 1, 2013. 169 179-185. [Electronic resource]. URL: http://www.eje-online.org/content/169/2/179.long/ (date of access: 15.03.2017).

23. Spencer D. Long-term risk of stroke in children treated with growth hormone for short stature: looking at the big picture. Neurology. 2014 Aug 26;83 (9): 103-4. [Electronic resource]. URL: http://www.neurology.org/content/83/9/e103.full.pdf/ (date of access: 13.03.2017).

24. Mo D., Blum W.F., Rosilio M. et al. Ten-Year Change in Quality of Life in Adults on Growth Hormone Replacement for Growth Hormone Deficiency: An Analysis of the Hypopituitary Control and Complications Study. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2014. Volume 99. Issue 12. [Electronic resource]. URL: http://press.endocrine.org/doi/full/10.1210/jc.2014-2892/ (date of access: 11.03.2017).

25. Swerdlow A.J., Cooke R. et al. Description of the SAGhE Cohort: A Large European Study of Mortality and Cancer Incidence Risks after Childhood Treatment with Recombinant Growth Hormone. Horm Res Paediatr., 2015. Sep. 84 (3): 172 - 183. [Electronic resource]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4611066/ (date of access: 13.03.2017).

26. Gibney J., Wallace J.D., Spinks T. et al. The effects of 10 years of recombinant human growth hormone (GH) in adult GH-deficient patients. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1999 84 2596-2602. [Electronic resource]. URL: http://press.endocrine.org/doi/full/10.1210/jcem.84.8.5916/ (date of access: 09.03.2017).

27. Gaillard R.C., Mattsson A.F., Akerblad A.C. et al. 0verall and cause-specific mortality in GH-deficient adults on GH replacement. European Journal of Endocrinology 2012 166 1069-1077. [Electronic resource]. URL: http://www.eje-online.org/content/166/6/1069.full/ (date of access: 15.03.2017).

28. Gardner M., Boshart M. L., Yeguez C. E., Desai K. M. and Sandberg D.E. Coming Up Short: Risks of Bias in Assessing Psychological 0utcomes in Growth Hormone Therapy for Short Stature. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2016. Volume 101. Issue 1: 1-8. [Electronic resource]. URL: http://press.endocrine.org/doi/full/10.1210/jc.2015-3256/ (date of access: 15.03.2017).