ПОСТКОВИДНЫЙ СИНДРОМ: ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ОДЫШКИ И ПУТИ ИХ КОРРЕКЦИИ

DOI: 10.24412/2409-6636-2021-12415

Постковидный синдром: патогенетические механизмы развития одышки и пути их коррекции

А.С. Михайлова, А.С. Белевский

Частота обращений пациентов с теми или иными симптомами, появившимися или сохранившимися после перенесенной SARS-CoV-2-инфекции, значительно увеличивается во всем мире. В ряде исследований проанализирована структура жалоб у таких больных и выделены основные симптомы постковидного синдрома: усталость, общая и мышечная слабость, одышка, эмоциональные нарушения и диссомнии. Необходимо понимать, что не все эти симптомы с одинаковой интенсивностью влияют на качество жизни пациента, его социализацию и скорость реабилитации. Особенностью медицинской помощи таким больным является мультисистемный подход, при котором врачи-специалисты в конкретной области медицины акцентируют внимание на оценке и коррекции соответствующих их специальности жалоб. Так, для пульмонологов приоритетным направлением является изучение и лечение одышки при постковидном синдроме: выявление ее причин, оценка длительности, подбор эффективной медикаментозной и немедикаментозной терапии. Для оптимального ведения пациентов врачу необходимо понимание патогенетических и молекулярных механизмов развития одышки после перенесенной новой коронавирусной инфекции. В статье представлены актуальные данные, посвященные долгосрочным последствиям SARS-CoV-2-инфекции, в том числе постковидному синдрому. Обсуждаются пути скринингового обследования больных и отнесение их к различным группам соответственно патогенезу развития симптоматики. Ключевые слова: SARS-CoV-2, постковидный синдром, одышка, мышечная слабость, долгосрочные последствия.

Необходимость статистической обработки данных о долгосрочных симптомах новой коро-навирусной инфекции (COVID-19) и ее последствиях продиктована тем, что имеющиеся сведения о механизмах повреждения и вовлеченности различных органов при COVID-19 позволяют прогнозировать развитие симптомов и жалоб после перенесенной инфекции. Выявление событий, не связанных с коморбидными состояниями (тромбоэмболия, эмоциональные нарушения, требующие медикаментозной коррекции, и т.п.), у больных, перенесших COVID-19, позволяет лучше понимать патогенез этой инфекции. Уже известно, что вирус SARS-CoV-2 инфицирует клетки, экспрессирующие ангиотензинпревра-щающий фермент 2 (АПФ2) на своей поверхности; в легких это пневмоциты II типа, альвеолярные макрофаги, а в желудочно-кишечном трак-

Кафедра пульмонологии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва. Анастасия Сергеевна Михайлова - ординатор. Андрей Станиславович Белевский - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой.

Контактная информация: Михайлова Анастасия Сергеевна, nikitskaya_as@mail.ru

те - энтероциты [1, 2]. Однако это далеко не все мишени вируса, АПФ2 также обнаружен на поверхности клеток слизистой носа, сердца, печени, почек, селезенки, головного мозга, эндотели-альных клеток артерий и вен, как продемонстрировано на рис. 1 [3-6]. Следует отметить, что стойкость повреждения органов-мишеней при COVID-19 может быть различной.

В литературе предложено следующее определение постковидного синдрома: симптомы COVID-19, сохраняющиеся более 4 нед после первоначального инфицирования [7, 8]. В зависимости от длительности сохранения или появления новых симптомов предлагается следующая инте-гративная классификация: симптомы, потенциально связанные с острым периодом инфекции (до 4-5 нед), подострые (post acute) симптомы COVID-19 (с 5-й по 12-ю неделю), длительные проявления COVID-19 (с 12-й по 24-ю неделю) и стойкие симптомы COVID-19 (длящиеся более 24 нед) [9]. Симптоматика постковидного синдрома весьма вариабельна (рис. 2).

По неопубликованным данным кафедры пульмонологии факультета дополнительного профессионального образования (ФДПО) ФГАОУ ВО "Российский национальный исследователь-

Легкие

• Одышка

• Боль в груди

• Кашель

Сердце

• Боль в груди

• Воспаление миокарда

• Тропонин в сыворотке

• Пальпитации

Поджелудочная железа

• Поражение поджелудочной железы

• Панкреатит

Почки

• Почечная недостаточность

• Острое поражение почек

жкт

• Диарея

• Тошнота

• Боль в горле

Головной мозг

• "Мозговой туман"

• Бред

• Усталость

• Нарушения сна

I • Депрессия/тревога/ПТСР/ОКР

Селезенка

• Т-и В-лимфоциты

• Атрофия лимфоидных фолликулов

• Поражение печени ACT • АЛТ

Кровеносные сосуды

• Воспаление

• Повреждение сосудов

• Нарушение свертываемости

• Микроангиопатия

Рис. 1. Основные органы-мишени у пациентов с постковидным синдромом (адаптировано из [6]). Указаны потенциальные легочные и внелегочные проявления COVID-19 на основании обзора долгосрочных эффектов SARS (severe acute respiratory syndrome - тяжелый острый респираторный синдром) и MERS (Middle East respiratory syndrome - ближневосточный респираторный синдром), а также проявлений COVID-19. АЛТ - аланинаминотрансфераза, АСТ - аспартатаминотрансфераза, ЖКТ - желудочно-кишечный тракт, ОКР - обсессивно-компульсивное расстройство. Здесь и на рис. 2: ПТСР - посттравматическое стрессовое расстройство.

ский медицинский университет им. Н.И. Пиро-гова" МЗ РФ ("РНИМУ им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ), полученным при обследовании 45 человек с постковидным синдромом, наиболее часто встречающимися симптомами являются одышка и мышечная слабость (92 и 54% соответственно). Полученные данные можно сравнить с результатами исследования А. СагА а1., которые оценивали длительно сохраняющиеся симптомы у пе-

ренесших COVID-19 и выписанных из стационара пациентов: наиболее распространенными последствиями инфекции были усталость (53,1%), одышка (43,4%), артралгия (27,3%) и боль в грудной клетке (21,7%) (рис. 3) [10].

В исследовании S.J. На1рт а1. было установлено, что спустя 29-71 день после выписки из стационара после перенесенного COVID-19 у пациентов сохранялись утомляемость (в 72%

Проявления ЦНС

• Инсульт

• Полиневропатия

• Энцефалит

> Головная боль

> Гипосмия

> Изменение сознания

Кардиоваскулярные проявления

• ИБС, ИМ

• Кардиомиопатия

• Аритмия

Гематологические проявления

• Коагулопатия \Ж • Лимфопения

• Тромбоцитопения

ПИТ-синдром

• Делирий

• Мышечная слабость

• Когнитивные нарушения

Психологические проявления

• Депрессия • ПТСР

• Панические атаки • Нарушения сна Беспокойство • Хроническая усталость'

Респираторные проявления

• ИЗЛ

• i DL,„

• i толерантности к нагрузкам

Ъ А

Ш

Нефротические проявления

• Гематурия

• Протеинурия

«

Гастроинтестинальные проявления

• Боль в животе • Панкреатит

• ЖКК • Тошнота, рвота,

• Гепатит диарея

V

% й

Рис. 2. Легочные и внелегочные последствия COVID-19 (адаптировано из [6]). Представлены основные мультисистемные проявления постковидного синдрома. ЖКК - желудочно-кишечное кровотечение, ИБС - ишемическая болезнь сердца, ИЗЛ - интерстициальные заболевания легких, ИМ - инфаркт миокарда, ЦНС - центральная нервная система, ПИТ-синдром - синдром "после интенсивной терапии" (postintensive care syndrome), DL - диффузионная способность легких по монооксиду углерода.

Усталость Одышка Артралгии Боль в грудной клетке Кашель Аносмия Сухой кератит Ринит Покраснение глаз Дисгевзия Головная боль Продукция мокроты Отсутствие аппетита Боль в горле Головокружение Миалгия Диарея

:

20 0 20 Количество пациентов с симптомами, %

I Острая фаза COVID-19 Посгковидный синдром

Рис. 3. Распределение симптомов у больных в остром периоде COVID-19 и у пациентов с постковидным синдромом (адаптировано из [10]).

Рис. 4. Долгосрочные последствия COVID-19 (адаптировано из [14]). Результатом хронического воспаления является непрерывная выработка провоспалительных цитокинов и активных форм кислорода (АФК), которые выделяются в окружающие ткани и кровоток (А). Повреждение эндотелия запускает активацию фибробластов, которые откладывают коллаген и фибронектин, что приводит к фиброзным изменениям (В). Повреждение эндотелия, активация комплемента и взаимодействия между тромбоцитами и лейкоцитами, выделение провоспалительных цитокинов, разобщение нормальных путей свертывания крови и гипоксия могут приводить к развитию пролонгированного гипервоспалительного состояния и гиперкоагуляции, что увеличивает риск тромбозов (С).

случаев в группе, получавшей лечение в отделении интенсивной терапии (ОИТ), и в 60,3% случаев в группе, получавшей лечение в палатах общего профиля), одышка (65,6% в группе ОИТ и 42,6% в группе палат общего профиля) и психологический стресс (46,9% в группе ОИТ и 23,5% в группе палат общего профиля) [11]. Кроме того, в статье приведена краткая информация о патогенетических механизмах, определяющих развитие одышки.

На наш взгляд, именно одышка - ведущий симптом, наиболее сильно влияющий на качество жизни пациентов. В то же время ее диагностика не может основываться только на жалобе пациента, поскольку это прежде всего субъективное ощущение нехватки воздуха. Объективизировать этот симптом можно с помощью аналоговых шкал и объективного осмотра пациента. Причины одышки весьма разнообразны: это и недостаточность кислородно-транспортной функции крови, и патология респираторной, сердечно-сосудистой систем, наконец, особо следует выделить одышку центрального генеза. В настоящей статье внимание будет акцентировано на наиболее часто встречающихся респираторных причинах одышки у пациентов с постко-видным синдромом.

По-видимому, основной причиной одышки является нарушение перфузии при осуществлении газообмена в легких, что отражается в сни-

жении диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DL ), происходящем на фоне фиброзоподобных изменений в легких по данным рентгенологических методов исследования. В исследовании H. Ahmed et al. подобные нарушения были выявлены у 27% пациентов (95% доверительный интервал 15-45) [12]. Возможность развития фиброза легких вследствие повреждения альвеол вирусом SARS-CoV-2 обсуждается. Предложена концепция, основанная на том, что после взаимодействия шипового белка вируса с АПФ2 и последующего эндоцитоза комплекса вирус-рецептор происходит локальное повышение уровня ангиотензина II (субстрата АПФ2), конечным эффектом чего является усиление синтеза интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли a (ФНО-a), рекрутирования нейтрофилов и макрофагов. Было выявлено, что ангиотензин II способствует активации гена коллагена I и трансформирующего фактора роста р, продукты которых являются критическими факторами фиброзного ответа (рис. 4) [13, 14].

В исследовании X. Zhao et al. показано, что N-белок (РНК-связывающий белок нуклеокап-сида) способствует активации фибробластов человека, что также служит свидетельством прямого профибротического влияния вируса [15]. Активация фибротического ответа является механизмом развития изменений легких, наблюдаемых после перенесенного COVID-19. Однако

эти изменения в отличие от истинного фиброза легких, вероятнее всего, обратимы. В исследовании, включавшем 80 пациентов, при компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки через 3 мес более чем у половины обследованных всё еще выявлялись интерстициальные изменения легких [16]. Еще в одном источнике по данным ультразвукового исследования (УЗИ) органов грудной клетки умеренное поражение легких было выявлено у 15 пациентов (25,4%), 10 из которых сообщили об одышке при физической нагрузке; у 19 пациентов (37,2%) DLco была незначительно или умеренно снижена, но у 13 из них имелись жалобы на одышку при физической нагрузке [17].

Вместе с тем известны случаи, когда даже при длительном затруднении дыхания у таких пациентов не выявляются признаки постоянного или длительного повреждения легких [18, 19]. Таким образом, для установления причины одышки необходимо дальнейшее обследование.

Помимо фиброзных изменений легких кандидатами на причины одышки могут быть утомляемость или мышечная слабость, указанные как наиболее часто встречающиеся симптомы пост-ковидного синдрома (совокупно 63%, 1038 из 1655 случаев) [20]. Е. Farr et al. провели когорт-ное исследование, согласно результатам которого среди пациентов с одышкой в рамках постко-видного синдрома у 76% имелось по крайней мере 1 отклонение в структуре или функции мышц диафрагмы по данным УЗИ, что соответствует снижению сократимости диафрагмаль-ных мышц [21]. Поэтому механизм развития одышки, связанной со слабостью дыхательной мускулатуры, не может быть полностью исключен из клинического поиска.

Одним из звеньев патогенеза мышечной слабости может быть прямое инфицирование вирусом SARS-CoV-2 скелетной мускулатуры, которое вызывает ее повреждение, слабость, воспаление мышечных волокон и нервно-мышечных контактов [22-25]. Мышечная слабость (в том числе слабость дыхательной мускулатуры) помимо прямого повреждающего действия вируса может быть обусловлена применением лекарственных препаратов, длительной иммобилизацией и молекулярной перестройкой метаболизма мышечной ткани в процессе болезни и выздоровления [26].

В настоящее время наиболее часто назначаемыми препаратами для лечения COVID-19 являются системные глюкокортикостероиды [27]. Терапия этими препаратами способна приводить к миопатии за счет нарушения электрической возбудимости мышечных волокон, уменьшения ко-

личества толстых нитей и снижения интенсивности анаболизма наряду с усилением деградации белка [28]. Есть еще ряд препаратов, например норадреналин, прием которых - независимый фактор развития слабости мускулатуры, но в терапии COVID-19 они используются значительно реже [29].

В некоторых исследованиях было отмечено, что пациенты, инфицированные SARS-CoV-2, как правило, подвергаются длительной госпитализации или пребыванию в ОИТ, в среднем до 3 нед [30]. При этом длительный постельный режим (от 4 до 6 нед) вызывает мышечное истощение: потерю способности генерировать потенциал действия, снижение силы мышечного сокращения (на 6-40%) и дисбаланс сократительных белков в мышцах (обмен мышечного белка) [31]. P. Kortebein et al. продемонстрировали, что даже короткий период абсолютного покоя (до 10 дней) может вызывать истощение скелетных мышц [32]. Гипо- или адинамия обычно приводит к дисбалансу, ускоренному распаду мышечного белка и подавлению синтеза мышечных белков, а снижение прочности быстросокращающихся волокон по сравнению с медленносокращающи-мися волокнами является причиной снижения сократительной способности [33, 34].

По неопубликованным данным кафедры пульмонологии ФДПО "РНИМУ им. Н.И. Пиро-гова" МЗ РФ, среди 40 пациентов с мышечной слабостью/атрофией 97,4% проходили лечение новой коронавирусной инфекции в условиях ОИТ, что диктует необходимость освещения такой проблемы, как синдром "после интенсивной терапии" (ПИТ-синдром) (post-intensive care syndrome), а точнее, его частный пример - синдром приобретенной в отделении реанимации и интенсивной терапии слабости (intensive care unit-acquired weakness) (в отечественной литературе используется термин "полимионевропатия критических состояний", ПМКС). В отличие от простой адинамии при этом варианте мышечной слабости теряется формирование поперечной ис-черченности, что указывает на дезорганизацию саркомера, полное разрушение которого наблюдалось у 100% пациентов через 7 дней после выписки из ОИТ, преимущественно за счет потери миозина [35, 36].

В структуре ПМКС как один из вариантов течения выделяется респираторная невропатия (таблица). Вовлечение мышц и нервов респираторной системы происходит в 59% всех случаев ПМКС [37].

При длительном пребывании в горизонтальном положении возникает краниальное смещение диафрагмы, в результате чего снижается

Факторы риска развития и структура нейромышечной группы симптомов ПИТ-синдрома [37]

Вид Факторы риска Прогноз

ПМКС • Иммобилизация/ постельный режим • Снижение массы тела (саркопения) • Нутритивный дефицит • Миорелаксанты • Глюкокортикостероиды • Гипергликемия • Сепсис • Полиорганная недостаточность Восстановление в течение 5 лет

Респираторная невропатия • Искусственная вентиляция легких с контролируемыми режимами • Иммобилизация/ постельный режим • Пневмония Увеличение сроков снятия с искусственной вентиляции легких до 3 мес

Дисфагия бездействия • Трахеобронхиальное разобщение (трахеостома, эндобронхиальная трубка) более 72 ч • Пищевое оральное бездействие Восстановление спонтанное в течение 2-4 нед

амплитуда ее движений, нарушается механика дыхания, при использовании управляемых режимов искусственной вентиляции легких диафрагма дополнительно детренируется. Постельный режим и искусственная вентиляция легких - факторы, которые могут приводить к развитию респираторной невропатии у пациентов, перенесших COVID-19.

Отмечено, что ПМКС ассоциирован с увеличением продолжительности пребывания в ОИТ и длительной физической нетрудоспособностью после выписки из стационара [38]. Пока нет данных о каких-либо вмешательствах, профилакти-рующих или терапевтически воздействующих на данные процессы при госпитализации. Тем не менее ранняя мобилизация, применение элек-тромиостимуляции, нутритивная поддержка с повышенным содержанием аминокислот/белков, терапия андрогенами рассматриваются как возможные вмешательства с целью лечения/профилактики ПМКС. Однако атрофия мышц, основной причиной которой является неиспользование/разгрузка, как при длительной иммобилизации, всегда разрешается с помощью упражнений в период реабилитации [39].

Внедрение рутинного выявления дисфункции дыхательной мускулатуры (оценка с помощью УЗИ толщины и подвижности диафрагмы, определение силы дыхательной мускулатуры в рамках стандартного спирометрического исследования (уровни максимального инспираторного и экспираторного давления в ротовой полости), проведение теста с 6-минутной ходьбой) может

помочь в выявлении пациентов, нуждающихся в проведении реабилитации, что может ускорить восстановление функционального статуса пациента. В связи с популяризацией реабилитационных методов в рамках терапии пациентов с пост-ковидным синдромом проводятся исследования, доказывающие эффективность легочной реабилитации в группе пациентов, перенесших SARS-CoV-2-инфекцию. Согласно данным одного из таких исследований, проведение методов реабилитации дыхательной системы способствовало увеличению форсированной жизненной емкости легких на 5,5% и улучшению результата теста с 6-минутной ходьбой на 44,55 м [40].

Резюмируя изложенные данные, необходимо вернуться к тому факту, что интерстициальные изменения (как правило, в виде консолидированных участков легочной ткани и участков ретикулярных изменений по данным КТ) носят обратимый характер. Для укорочения восстановительного периода в зависимости от клинической ситуации в качестве медикаментозной терапии могут использоваться системные глюкокортико-стероиды. Наряду с этим в качестве антиокси-дантного средства может использоваться ^аце-тилцистеин, вводимый парентерально. Безусловно, для оценки состояния легочной ткани необходимо выполнение КТ, в том числе высокого разрешения. Для оценки динамики развития изменений легочной ткани необходим рентгенологический контроль через 3 и 6 мес.

Говоря о мышечной слабости, следует обратить внимание на слабость респираторных мышц, диафрагмы. Наиболее простой способ установления факта мышечной слабости - это измерение уровней максимального инспираторно-го и экспираторного давления в ротовой полости. Измерение этих показателей осуществимо с помощью среднестатистического спирометра, что позволяет проводить это тестирование даже в амбулаторных условиях. Описанная скрининговая диагностика слабости дыхательной мускулатуры может использоваться для стратификации пациентов на группы реабилитации. Для коррекции функциональной недостаточности респираторных мышц проводится дыхательная гимнастика (упражнения подбираются индивидуально в зависимости от сопутствующей патологии и функциональных возможностей кардиоваскулярной и респираторной систем), используются дыхательные тренажеры для тренировки дыхательной мускулатуры, обеспечивающей вдох.

Исходы новой коронавирусной инфекции неоднородны, при этом у значительной части пациентов имеются функциональные ограничения, в силу которых снижается качество их жизни.

Для определения точек приложения медикаментозной и немедикаментозной терапии этих состояний необходимо понимание основных причин наиболее тревожных симптомов. На наш взгляд, таким симптомом является одышка. Надо понимать, что одышка и мышечная слабость сильнее всего по сравнению с другими симптомами препятствуют социализации и возвращению к привычному образу жизни. В связи с этим, по нашему мнению, динамическая оценка этих симптомов в постковидном периоде является перспективным направлением для проведения всевозможных исследований.

Список литературы

1. McDonald LT. Healing after COVID-19: are survivors at risk for pulmonary fibrosis? The American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology 2021 Feb;320(2):L257-65.

2. Lamers MM, Beumer J, van der Vaart J, Knoops K, Puschhof J, Breugem TI, Ravelli RBG, Paul van Schayck J, Mykytyn AZ, Duimel HQ, van Donselaar E, Riesebosch S, Kuijpers HJH, Schipper D, van de Wetering WJ, de Graaf M, Koopmans M, Cuppen E, Peters PJ, Haagmans BL, Clevers H. SARS-CoV-2 productively infects human gut enterocytes. Science (New York, N.Y.) 2020 Jul;369(6499):50-4.

3. Raman B, Cassar MP, Tunnicliffe EM, Filippini N, Griffan-ti L, Alfaro-Almagro F, Okell T, Sheerin F, Xie C, Mahmod M, Mózes FE, Lewandowski AJ, Ohuma EO, Holdsworth D, Lamlum H, Woodman MJ, Krasopoulos C, Mills R, Kennedy McConnell FA, Wang C, Arthofer C, Lange FJ, Andersson J, Jenkinson M, Antoniades C, Channon K, Shanmuganathan M, Ferreira VM, Piechnik SK, Klenerman P, Brightling C, Talbot NP, Petousi N, Rahman NM, Ho LP, Saunders K, Ged-des JR, Harrison PJ, Pattinson K, Rowland MJ, Angus BJ, Gleeson F, Pavlides M, Koychev I, Miller KL, Mackay C, Jezzard P, Smith SM, Neubauer S. Medium-term effects of SARS-CoV-2 infection on multiple vital organs, exercise capacity, cognition, quality of life and mental health, post-hospital discharge. EClinicalMedicine 2021 Jan;31:100683.

4. Dennis A, Wamil M, Alberts J, Oben J, Cuthbertson DJ, Woot-ton D, Crooks M, Gabbay M, Brady M, Hishmeh L, Attree E, Heightman M, Banerjee R, Banerjee A; COVERSCAN study investigators. Multiorgan impairment in low-risk individuals with post-COVID-19 syndrome: a prospective, community-based study. BMJ Open 2021 Mar;11(3):e048391.

5. Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, Lely AT, Navis G, van Goor H. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. The Journal of Pathology 2004 Jun;203(2):631-7.

6. Higgins V, Sohaei D, Diamandis EP, Prassas I. COVID-19: from an acute to chronic disease? Potential long-term health consequences. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences 2021 Aug;58(5):297-310.

7. National Institute for Health and Care Excellence. COVID-19 rapid guideline: managing the long-term effects of COVID-19. NICE guideline [NG188]. Published: 18 Dec 2020. Last updated: 11 Nov 2021. Available from: https://www.nice.org.uk/ guidance/ng188 Accessed 2022 Apr 06.

8. Datta SD, Talwar A, Lee JT. A proposed framework and timeline of the spectrum of disease due to SARS-CoV-2 infection: illness beyond acute infection and public health implications. JAMA 2020 Dec;324(22):2251-2.

9. Fernández-de-Las-Peñas C, Palacios-Ceña D, Gómez-Mayordomo V, Cuadrado ML, Florencio LL. Defining post-COVID symptoms (post-acute COVID, long COVID, persistent post-COVID):

an integrative classification. International Journal of Environmental Research and Public Health 2021 Mar;18(5):2621.

10. Carfi A, Bernabei R, Landi F; Gemelli Against COVID-19 Post-Acute Care Study Group. Persistent symptoms in patients after acute COVID-19. JAMA 2020 Aug;324(6):603-5.

11. Halpin SJ, Mclvor C, Whyatt G, Adams A, Harvey O, McLean L, Walshaw C, Kemp S, Corrado J, Singh R, Collins T, O'Connor RJ, Sivan M. Postdischarge symptoms and rehabilitation needs in survivors of COVID-19 infection: a cross-sectional evaluation. Journal of Medical Virology 2021 Feb;93(2):1013-22.

12. Ahmed H, Patel K, Greenwood DC, Halpin S, Lewthwaite P, Salawu A, Eyre L, Breen A, O'Connor R, Jones A, Sivan M. Long-term clinical outcomes in survivors of severe acute respiratory syndrome and Middle East respiratory syndrome coronavirus outbreaks after hospitalisation or ICU admission: a systematic review and meta-analysis. Journal of Rehabilitation Medicine 2020 May;52(5):jrm00063.

13. Tharaux PL, Chatziantoniou C, Fakhouri F, Dussaule JC. An-giotensin II activates collagen I gene through a mechanism involving the MAP/ER kinase pathway. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 2000 Sep;36(3):330-6.

14. Cui S, Chen S, Li X, Liu S, Wang F. Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020 Jun;18(6):1421-4.

15. Zhao X, Nicholls JM, Chen YG. Severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus nucleocapsid protein interacts with Smad3 and modulates transforming growth factor-beta signaling. The Journal of Biological Chemistry 2008 Feb;283(6):3272-80.

16. Mumoli N, Bonaventura A, Colombo A, Vecchie A, Cei M, Vitale J, Pavan L, Mazzone A, Dentali F. Lung function and symptoms in post-COVID-19 patients: a single-center experience. Mayo Clinic Proceedings. Innovation, Quality & Outcomes 2021 Oct;5(5):907-15.

17. Fortini A, Torrigiani A, Sbaragli S, Lo Forte A, Crociani A, Cecchini P, Innocenti Bruni G, Faraone A. COVID-19: persistence of symptoms and lung alterations after 3-6 months from hospital discharge. Infection 2021 Oct;49(5):1007-15.

18. Daher A, Balfanz P, Cornelissen C, Müller A, Bergs I, Marx N, Müller-Wieland D, Hartmann B, Dreher M, Müller T. Follow up of patients with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): pulmonary and extrapulmonary disease sequelae. Respiratory Medicine 2020 Nov-Dec;174:106197.

19. Liu M, Lv F, Huang Y, Xiao K. Follow-up study of the chest CT characteristics of COVID-19 survivors seven months after recovery. Frontiers in Medicine (Lausanne) 2021 Mar;8:636298.

20. Huang C, Huang L, Wang Y, Li X, Ren L, Gu X, Kang L, Guo L, Liu M, Zhou X, Luo J, Huang Z, Tu S, Zhao Y, Chen L, Xu D, Li Y, Li C, Peng L, Li Y, Xie W, Cui D, Shang L, Fan G, Xu J, Wang G, Wang Y, Zhong J, Wang C, Wang J, Zhang D, Cao B. 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study. The Lancet 2021 Jan;397(10270):220-32.

21. Farr E, Wolfe AR, Deshmukh S, Rydberg L, Soriano R, Walter JM, Boon AJ, Wolfe LF, Franz CK. Diaphragm dysfunction in severe COVID-19 as determined by neuromuscular ultrasound. Annals of Clinical and Translational Neurology 2021 Aug;8(8):1745-9.

22. Ferrandi PJ, Alway SE, Mohamed JS. The interaction between SARS-CoV-2 and ACE2 may have consequences for skeletal muscle viral susceptibility and myopathies. Journal of Applied Physiology (Bethesda, Md.: 1985) 2020 Oct;129(4):864-7.

23. Arnold P, Njemini R, Vantieghem S, Duchateau J, Mets T, Beyer I, Bautmans I. Peripheral muscle fatigue in hospitalised geriatric patients is associated with circulating markers of inflammation. Experimental Gerontology 2017 Sep;95:128-35.

24. Jin M, Tong Q. Rhabdomyolysis as potential late complication associated with COVID-19. Emerging Infectious Diseases 2020 Jul;26(7):1618-20.

25. Chaudhuri A, Behan PO. Fatigue in neurological disorders. The Lancet 2004 Mar;363(9413):978-88.

26. Sagarra-Romero L, Viñas-Barros A. COVID-19: short and long-term effects of hospitalization on muscular weakness in the elderly. International Journal of Environmental Research and Public Health 2020 Nov;17(23):8715.

27. Xu X, Ong YK, Wang DY. Role of adjunctive treatment strategies in COVID-19 and a review of international and national clinical guidelines. Military Medical Research 2020 May;7(1):22.

28. Schakman O, Gilson H, Thissen JP. Mechanisms of glucocor-ticoid-induced myopathy. The Journal of Endocrinology 2008 Apr;197(1):1-10.

29. Yang T, Li Z, Jiang L, Wang Y, Xi X. Risk factors for intensive care unit-acquired weakness: a systematic review and meta-analysis. Acta Neurologica Scandinavica 2018 Aug;138(2):104-14.

30. Kiekens C, Boldrini P, Andreoli A, Avesani R, Gamna F, Grandi M, Lombardi F, Lusuardi M, Molteni F, Perboni A, Negrini S. Rehabilitation and respiratory management in the acute and early post-acute phase. "Instant paper from the field" on rehabilitation answers to the COVID-19 emergency. European Journal of Physical and Rehabilitation Medicine 2020 Jun;56(3):323-6.

31. Bloomfield S. Changes in musculoskeletal structure and function with prolonged bed rest. Medicine & Science in Sports & Exercise 1997 Feb;29(2):197-206.

32. Kortebein P, Symons TB, Ferrando A, Paddon-Jones D, Ron-sen O, Protas E, Conger S, Lombeida J, Wolfe R, Evans WJ. Functional impact of 10 days of bed rest in healthy older adults. The Journals of Gerontology. Series A. Biological Sciences and Medical Sciences 2008 Oct;63(10):1076-81.

33. Phillips SM, Dickerson RN, Moore FA, Paddon-Jones D, Weijs PJM. Protein turnover and metabolism in the elderly intensive care unit patient. Nutrition in Clinical Practice 2017 Apr;32(Suppl 1):112S-20S.

34. Parry SM, Puthucheary ZA. The impact of extended bed rest on the musculoskeletal system in the critical care environment. Extreme Physiology & Medicine 2015 Oct;4:16.

35. McGavock JM, Hastings JL, Snell PG, McGuire DK, Pacini EL, Levine BD, Mitchell JH. A forty-year follow-up of the Dallas Bed Rest and Training study: the effect of age on the cardiovascular response to exercise in men. The Journals of Gerontology. Series A. Biological Sciences and Medical Sciences 2009 Feb;64(2):293-9.

36. Greenleaf JE, Kozlowski S. Physiological consequences of reduced physical activity during bed rest. Exercise and Sport Sciences Reviews 1982;10:84-119.

37. Белкин А.А. Синдром последствий интенсивной терапии (ПИТ-синдром). Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова 2018;2:12-23.

38. Mayer JM, Ralph L, Look M, Erasala GN, Verna JL, Mathe-son LN, Mooney V. Treating acute low back pain with continuous low-level heat wrap therapy and/or exercise: a randomized controlled trial. The Spine Journal 2005 Jul-Aug;5(4):395-403.

39. Ayoub HH, Chemaitelly H, Seedat S, Mumtaz GR, Mak-houl M, Abu-Raddad LJ. Age could be driving variable SARS-CoV-2 epidemic trajectories worldwide. PLoS One 2020 Aug;15(8):e0237959.

40. Reina-Gutiérrez S, Torres-Costoso A, Martínez-Vizcaíno V, Núñez de Arenas-Arroyo S, Fernández-Rodríguez R, Pozuelo-Carrascosa DP. Effectiveness of pulmonary rehabilitation in interstitial lung disease, including coronavirus diseases: a systematic review and meta-analysis. Archive of Physical Medicine and Rehabilitation 2021 0ct;102(10):1989-97.e3.

Post-COVID Syndrome: Pathological Mechanisms of Dyspnea Development, and the Ways to Correct It

A.S. Mikhaylova and A.S. Belevskiy

It has been noted, that frequency of appointments with wide range of symptoms, developed or stayed after SARS-CoV-2 infection, is increasing worldwide. Many trials analyzed patients' complaint's structure and summarized in main symptoms of the post-COVID syndrome: fatigue, general and muscles weakness, dyspnea, emotional disturbances and dyssominias. It must be noted that not all symptoms equally effect on the patient's quality of life, his or her socialization, and rehabilitation pace. Multimodal approach is the specific way for such patients: specialist in particular area makes accents in the assessment and correction of corresponding complaints. Thus, main priority for pulmonologists in the post-COVID syndrome is the assessment and treatment of dyspnea: revealing its causes, assessment of duration, choice of the appropriate medication and non-medication therapy. It is necessary to understand pathogenesis and molecular mechanisms of dyspnea development after the novel coronavirus infection, for the most optimal healing of the patients. The article presents the actual data about long-term consequences of SARS-CoV-2 infection, including the post-COVID syndrome. Some screening possibilities for the patients, and attribution into different groups according to symptoms pathogenesis are being discussed. Key words: SARS-CoV-2, post-COVID syndrome, dyspnea, muscle weakness, long-term sequalae.