СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРАЗОЛОВ
METHOD OF PRODUCING PYRAZOLES

Настоящее изобретение относится к способу получения 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, которая применима в качестве промежуточного продукта для получения фунгицида.
Указанную 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (соединение формулы I) можно использовать для получения фунгицидов, которое описано, например, в WO 03/74491, WO 04/35589, WO 03/70705, WO 07/17450, WO 06/120219 и WO 06/87343.
Фунгициды обычно выпускают в больших количествах. Например, фунгицид хлороталонил в 2005 выпустили в количестве, составляющем более 23000 метрических тонн.
Поэтому в основу настоящего изобретения была положена задача разработки нового способа получения 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, который позволяет получить указанное соединение с высокой региоселективностью (по отношению к двум изомерам, 3-дифторметил- и 5-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоте), с высокими выходами и при хорошем качестве экономически привлекательным и легким в осуществлении образом.
Поэтому настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I
,
который включает
a) реакцию соединения формулы II
,
1
2
1
6
в которой R и R оба независимо обозначают C-C-алкил, с метилгидразином в присутствии воды и не смешивающегося с водой органического растворителя, который инертен в реакциях омыления, с получением соединения формулы III
,
1
в которой R является таким, как определено для формулы I; и
b) омыление указанного соединения in situ, приводящее к образованию соединения формулы I путем
b1) прибавления основания с образованием аниона соединения формулы I и последующего прибавления кислоты с образованием соединения формулы I; или
b2) прибавление кислоты с образованием соединения формулы I. с использованием молярного отношения молярное отношение
Способ получения промежуточного соединения формулы III известен из WO 06/090778.
Настоящее изобретение относится к улучшенной стадии a) способа, т.е. получения промежуточного соединения формулы III. Поэтому настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы III
,
1
1
6
в которой R обозначает C-C-алкил, который включает реакцию соединения формулы II
,
1
2
1
6
в которой R и R оба независимо обозначают C-C-алкил, с метилгидразином в присутствии воды и не смешивающегося с водой органического растворителя при отсутствии основания.
Алкильные группы, указанные в приведенных выше определениях заместителей, могут обладать линейной или разветвленной цепью и представляют собой, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, фтор-бутил, изобутил или трет-бутил, предпочтительно метил или этил.
2
Соединения формулы II существуют в виде двух изомеров относительно двойной связи, замещенной алкоксигруппой -O-R: Е- и Z-изомера. Оба изомера или их смеси можно использовать в способах, предлагаемых в настоящем изобретении.
1
2
В предпочтительных способах метилгидразин вводят в реакцию на стадии a) способа с соединениями формулы II, в которой R и R оба обозначают этил.
Стадия a) способа:
На стадии a) метилгидразин можно использовать в эквимолярных количествах, в субэквимолярных количествах или в избытке по отношению к соединениям формулы II, метилгидразин предпочтительно использовать в эквимолярных количествах. Таким образом, молярное отношение метилгидразин: Соединение формулы II предпочтительно составляет от 1:0,8 до 1:1,2.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения метилгидразин используют в виде водного раствора, такого как водный раствор 35% (мас./мас.) или 40% (мас./мас.).
Органический растворитель, использующийся на стадии a), инертен в реакциях омыления, поскольку указанный растворитель содержится и на стадии омыления b).
Органический растворитель, использующийся на стадии a), не смешивается с водой. В контексте настоящего изобретения "не смешивающийся с водой" означает, что когда органический растворитель смешивают с водой при условиях проведения способа, предлагаемого в настоящем изобретении, образуются две отдельные жидкие фазы.
Предпочтительными органическими растворителями являются необязательно галогенированные ароматические углеводородные растворители, кетонные растворители, необязательно галогенированные углеводородные растворители или простые эфирные растворители. В указанном определении галогеном обычно является фтор, хлор, бром и/или йод, предпочтительно - фтор, бром и/или хлор.
Предпочтительными "необязательно галогенированными ароматическими углеводородными растворителями" являются бензол, толуол, ксилол, хлорбензол и дихлорбензол; более предпочтительными являются толуол и ксилол; наиболее предпочтительным является ксилол.
Предпочтительным "кетонным растворителем" является метилизобутилкетон. Предпочтительными "необязательно галогенированными углеводородными растворителями" являются пентан, гексан, октан, циклогексан, хлороформ и тетрахлорид углерода; более предпочтительным является циклогексан. Предпочтительным "простым эфирным растворителем" является диоксан.
Предпочтительными органическими растворителями являются необязательно галогенированные ароматические углеводородные растворители и/или кетонные растворители; более предпочтительными являются ароматические углеводородные растворители и/или кетонные растворители. В одном варианте осуществления настоящего изобретения органическим растворителем является ароматический углеводородный растворитель, предпочтительно - ксилол. В одном варианте осуществления настоящего изобретения органическим растворителем является метилизобутилкетон.
Соединения формулы II являются известными или их можно получить по методикам, аналогичным известным из литературы. Например, такие соединения можно получить из эфиров 3-оксо-карбоновой кислоты, на которых они основаны, как это описано в WO 93/11117.
Стадию a) способа предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от -20 до 50°C, предпочтительно - от 0 до 50°C, предпочтительно - от 10 до 25°C.
Длительность проведения реакции на стадии a) способа обычно составляет от 15 мин до 48 ч, предпочтительно - от 15 мин до 18 ч, более предпочтительно - от 15 мин до 5 ч или от 1 до 5 ч. Указанную стадию можно проводить при нормальном, повышенном или пониженном давлении. В одном варианте осуществления указанную стадию проводят при нормальном давлении.
В одном варианте осуществления на стадии a) способа используют основание. Основание предпочтительно выбирать из числа неорганических оснований, таких как гидроксиды, например LiOH, NaOH или КОН. Основаниями, которым отдается предпочтение, являются гидроксиды, такие как NaOH или КОН; особенно предпочтительным является NaOH.
Если на стадии a) способа используют основание, то предпочтительно в начале реакции прибавляют по меньшей мере 1 эквивалент воды на 1 эквивалент соединений формулы II; более предпочтительно - прибавляют по меньшей мере 10 эквивалентов воды, еще более предпочтительно - прибавляют от 10 до 30 эквивалентов воды.
Если на стадии a) способа используют основание, то молярное отношение количества воды, прибавленной в начале реакции, и количества органического растворителя составляет предпочтительно - от 20:1 до 1:20; более предпочтительно - от 10:1 до 1:10, В одном варианте осуществления указанное молярное отношение составляет от 10:1 до 1:1. Это молярное отношение в контексте настоящего изобретения не включает воду, образовавшуюся за счет использования соединений формулы II в реакции конденсации на стадии a). Максимально может образоваться 1 эквивалент воды на 1 эквивалент соединений формулы II.
Пример проведения стадии a) с использованием основания включает:
- приготовление водного раствора, содержащего метилгидразин и основание,
- приготовление раствора соединения формулы II в органическом растворителе, и
- смешивание обоих растворов.
В указанном варианте осуществления водный раствор, содержащий метилгидразин и основание, можно прибавить к раствору соединения формулы II в органическом растворителе или наоборот. В одном варианте осуществления раствор соединения формулы II в органическом растворителе прибавляют к водному раствору, содержащему метилгидразин и основание.
Предпочтительно, если основание содержится на стадии а) в количестве, составляющем от 0,1 до 0,5 эквивалентов на 1 эквивалент использующихся соединений формулы II.
В другом предпочтительном варианте осуществления способ а) проводят без прибавления основания. В этом варианте осуществления предпочтительно, чтобы молярное отношение метилгидразин: соединение формулы II составляло от 1:0,8 до 1:1,2, предпочтительно - 1:1. Молярное отношение количества метилгидразина к количеству органического растворителя предпочтительно составляет от 1:1 до 1:20, более предпочтительно - от 1:1 до 1:5, еще более предпочтительно - от 1:1 до 1:2. Массовое отношение количества метилгидразина к количеству органического растворителя предпочтительно составляет от 1:1 до 1:20, более предпочтительно - от 1:1 до 1:5, еще более предпочтительно - от 1:1 до 1:1.5. Молярное отношение количества соединения формулы II к количеству органического растворителя предпочтительно составляет от 1:1 до 1:20, более предпочтительно - от 1:1 до 1:5, еще более предпочтительно - от 1:2 до 1:4. Массовое отношение количества соединения формулы II к количеству органического растворителя предпочтительно составляет от 1:1 до 1:20, более предпочтительно - от 1:1 до 1:5, еще более предпочтительно - от 1:1 до 1:2.
В этом варианте осуществления предпочтительно проводить способ при температуре от -20 до 50°C, более предпочтительно - от 0 до 50°C, еще более предпочтительно - от 0 до 25°C и особенно предпочтительно - 10-25°C.
Если на стадии а) основание не используют, то прибавлять дополнительное количество воды необязательно, если используется водный раствор метилгидразина, такой как 35% (мас./мас.) или 40% (мас./мас). Однако, если в качестве исходного вещества используют 40% мас./мас. раствор метилгидразина, то предпочтительно прибавить количество воды, достаточное для разбавления раствора метилгидразина до 35% мас./мас.
Примером стадии a) в этом варианте осуществления является стадия способа, включающая:
- приготовление раствора, содержащего метилгидразин в воде и органическом растворителе,
- приготовление раствора соединения формулы II в органическом растворителе, и
- смешивание обоих растворов.
В указанном варианте осуществления раствор, содержащий метилгидразин, можно прибавить к раствору соединения формулы II в органическом растворителе или наоборот. В одном варианте осуществления раствор соединения формулы II в органическом растворителе прибавляют к раствору, содержащему метилгидразин.
Стадия b) способа:
Стадию b), омыление, проводят непосредственно после стадии а) без выделения соединений формулы II (соединения формулы II используют in situ). Это является важным преимуществом способа, предлагаемого в настоящем изобретении, которое приводит к значительному сокращению затрат, в особенности с учетом крупномасштабного производства фунгицидов. В контексте настоящего изобретения стадию b) можно проводить, как это описано для стадии b1) (щелочное омыление) или для стадии b2) (кислотное омыление).
Стадия b1) способа:
Стадию b1) можно разделить на две подстадии: i) образование аниона соединения формулы I ("анион") путем прибавления основания и ii) образование соединения формулы I ("свободная кислота") путем последующего прибавления кислоты.
Основание предпочтительно выбирать из числа неорганических оснований, таких как гидроксиды, например, LiOH, NaOH или КОН. Основаниями, которым отдается предпочтение, являются гидроксиды, такие как NaOH или KOH; особенно предпочтительным является NaOH.
Количество основания, подходящее для образования аниона, составляет, например, по меньшей мере 1 эквивалент на 1 эквивалент соединений формулы II, использующихся на стадии а), предпочтительно - от 1 до 5 эквивалентов; более предпочтительно - от 1 до 3 эквивалентов.
Образования аниона предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от 40 до 100°C, предпочтительно - от 40 до 70°C. Длительность проведения реакции образования аниона обычно составляет от 15 мин до 48 ч, предпочтительно - от 15 мин до 18 ч, более предпочтительно - от 15 мин до 5 ч или 1 до 5 ч. Указанное образование аниона можно проводить при нормальном, повышенном или пониженном давлении, предпочтительно - при нормальном давлении.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения основание уже содержится на стадии a). Указанное основание обычно является таким же, что и использующееся позднее для образования аниона на стадии b1) и, предпочтительно представляет собой гидроксид, такой как NaOH или КОН (особенно предпочтительно - NaOH). Примером стадии a) в этом варианте осуществления является стадия способа, включающая:
- приготовление водного раствора, содержащего метилгидразин и основание,
- приготовление раствора соединения формулы II в органическом растворителе, и
- смешивание обоих растворов.
В указанном варианте осуществления водный раствор, содержащий метилгидразин и основание, можно прибавить к раствору соединения формулы II в органическом растворителе или наоборот. В одном варианте осуществления раствор соединения формулы II в органическом растворителе прибавляют к водному раствору, содержащему метилгидразин и основание.
Предпочтительно, если основание содержится на стадии а) в количестве, составляющем от 0,1 до 0,5 эквивалентов на 1 эквивалент использующихся соединений формулы II, и дополнительное количество основания прибавляют для образования аниона, так что после этого полное содержащееся количество основания составляет не менее 1 эквивалента на 1 эквивалент соединений формулы II, предпочтительно - от 1 до 5 эквивалентов; более предпочтительно - от 1 до 3 эквивалентов. В одном варианте осуществления на стадии а) содержится примерно 0,2 эквивалента на 1 эквивалент соединений формулы II.
После образования аниона указанный анион обычно содержится в водной фазе реакционной смеси. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения водную фазу обычно отделяют от органической фазы до прибавления кислоты.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения прибавляют кислоту для установления значения pH водной фазы, равного 7 или ниже, предпочтительно - 6 или ниже, более предпочтительно - 5 или ниже.
Подходящими кислотами являются неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота или серная кислота; или органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота или пропионовая кислота. Предпочтение отдается неорганическим кислотам и особое предпочтение отдается хлористоводородной кислоте.
Кислоту прибавляют предпочтительно при температуре в диапазоне от 50 до 95°C, предпочтительно - от 80 до 95°C.
Длительность проведения реакции образования свободной кислоты обычно составляет от 15 мин до 48 ч, предпочтительно - от 15 мин до 18 ч, более предпочтительно - от 15 мин до 5 ч или от 1 до 5 ч. Указанное образование свободной кислоты можно проводить при нормальном, повышенном или пониженном давлении, предпочтительно - при нормальном давлении.
В другом важном варианте осуществления настоящего изобретения на стадии a) основание не используют и для проведения стадии b1) необходимо прибавить основание. Основание предпочтительно представляет собой гидроксид, такой как NaOH или КОН (особенно предпочтительно - NaOH). Примером стадии а) в этом варианте осуществления является стадия способа, включающая:
- приготовление раствора, содержащего метилгидразин в воде и органическом растворителе,
- приготовление раствора соединения формулы II в органическом растворителе, и
- смешивание обоих растворов.
В указанном варианте осуществления раствор, содержащий метилгидразин, можно прибавить к раствору соединения формулы II в органическом растворителе или наоборот. В одном варианте осуществления раствор соединения формулы II в органическом растворителе прибавляют к раствору, содержащему метилгидразин.
Основание прибавляют для образования аниона, так что после этого полное содержащееся количество основания составляет не менее 1 эквивалента на 1 эквивалент соединений формулы II, предпочтительно - от 1 до 5 эквивалентов; более предпочтительно - от 1 до 3 эквивалентов.
После образования аниона указанный анион обычно содержится в водной фазе реакционной смеси. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения водную фазу обычно отделяют от органической фазы до прибавления кислоты.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения прибавляют кислоту для установления значения pH водной фазы, равного 7 или ниже, предпочтительно - 6 или ниже, более предпочтительно - 5 или ниже.
Подходящими кислотами являются неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота или серная кислота; или органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота или пропионовая кислота. Предпочтение отдается неорганическим кислотам и особое предпочтение отдается хлористоводородной кислоте.
Кислоту прибавляют предпочтительно при температуре в диапазоне от 50 до 95°C, предпочтительно - от 80 до 95°C.
Длительность проведения реакции образования свободной кислоты обычно составляет от 15 мин до 48 ч, предпочтительно - от 15 мин до 18 ч, более предпочтительно - от 15 мин до 5 ч или от 1 до 5 ч. Указанное образование свободной кислоты можно проводить при нормальном, повышенном или пониженном давлении, предпочтительно - при нормальном давлении.
Стадия b2) способа:
На стадии b2) способа соединение формулы I ("свободная кислота") образуется непосредственно путем кислотного омыления.
Кислотой, использующейся на стадии b2), обычно является неорганическая кислота, такая как хлористоводородная кислота или серная кислота; или органическая кислота, такая как муравьиная кислота, уксусная кислота или пропионовая кислота. Предпочтение отдается неорганическим кислотам и особое предпочтение отдается хлористоводородной кислоте.
Предпочтительное количество кислоты составляет не менее 0,01 эквивалента на 1 эквивалент соединений формулы II, использующихся на стадии a), более предпочтительно - от 0,01 до 5 эквивалентов; еще более предпочтительно - от 1 до 5 эквивалентов, наиболее предпочтительно - от 1 до 3 эквивалентов.
Образование свободной кислоты предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от 40 до 100°C, предпочтительно - от 40 до 60°C. Длительность проведения реакции обычно составляет от 15 мин до 48 ч, предпочтительно - от 15 мин до 18 ч, более предпочтительно - от 15 мин до 5 ч или от 1 до 5 ч. Указанное образование свободной кислоты можно проводить при нормальном, повышенном или пониженном давлении, предпочтительно - при нормальном давлении.
Поскольку соединение формулы II обычно содержится в органической фазе после стадии а), в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения органическую фазу отделяют от водной фазы до прибавления кислоты на стадии b2).
Выделение соединения формулы I после проведения стадии b1) или b2) способа:
При типичных условиях проведения способа, описанных выше, соединения формулы I осаждаются и их можно легко выделить после проведения стадии b1) или b2) способа. Обычно это выполняют путем охлаждения после фильтрования.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы I с высоким выходом, с высокой степенью региоселективности и при низких затратах.
Другим преимуществом настоящего изобретения является то, что метилгидразин можно использовать в разведенной в воде форме, что менее опасно, чем использование метилгидразина в основном в чистой форме. Это преимущество делает настоящее изобретение особенно полезным для крупномасштабного производства в агрохимической промышленности.
Настоящее изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами:
Пример P1: Получение 3-дифторметил-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты с использованием стадий а) и b1) способа в ксилоле:
Стадия а) способа:
300 ммолей метилгидразина (в виде 35% (мас./мас.) водного раствора) и 60 ммолей NaOH (в виде 30% (мас./мас.) водного раствора) растворяют в 75 г воды (полное количество воды составляет 19,7 эквивалента на 1 эквивалент соединения формулы II). Раствор этилового эфира 2-[1-этоксимет-(2)-илиден]-4,4-дифтор-3-оксомасляной кислоты в 90 г ксилола (2,8 эквивалента на 1 эквивалент соединения формулы II) прибавляют в течение 30 мин при 15°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при 25°C.
Стадия b1) способа:
Прибавляют 450 ммолей NaOH (в виде 30%(мас./мас.) водного раствора) и реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин при 65°C.
Водную фазу отделяют от органической фазы при 65°C и прибавляют к раствору 50 г воды и 570 ммолей HCl (в виде 32% (мас./мас.) раствора), который предварительно нагревают до 95°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при 95°C и образуется осадок.
Выделение 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты:
Суспензию охлаждают до 25°C в течение 3 ч и осадок собирают фильтрованием, дважды промывают с помощью 75 г воды при температуре 0°C и сушат при 60°C в вакууме. 3-Дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту получают в виде белых кристаллов (температура плавления: 204°C; выход: 88%; отношение желательный/нежелательный изомер: 99.99:0,01). "Желательный изомер" представляет собой 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту; "Нежелательный изомер" представляет собой 5-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту.
Пример Р2: Получение 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты с использованием стадий a) и b1 способа)
В примере Р2 исследуют разные растворители. Кроме использования разных растворителей все остальные условия проведения реакции являются такими, как описано выше в примере Р1. Выходы и региоселективность определяют на стадии аниона соединения формулы I в водном растворе, т.е. после отделения водной фазы и до прибавления указанной водной фазы к раствору HCl. В примере 2 количество щелочного раствора на стадии а) заменяют водой. В сравнительном примере С1 (без использования органического растворителя) количество органического растворителя на стадии a) заменяют водой и этиловый эфир 2-[1-этоксимет-(Z)-илиден]-4,4-дифтор-3-оксомасляной кислоты прибавляют в чистом виде. В сравнительном примере С2 используют смешивающийся с водой органический растворитель - этанол.
Пример №
Растворитель
Основание, содержащееся на стадии а)
Выход
Отношение желательный/нежелательный изомер
1
Ксилол
NaOH
94%
97:3
2
Ксилол
-
84%
89:11
3
Толуол
NaOH
94%
97:3
4
Хлорбензол
NaOH
87%
95:5
5
Метилизобутилкетон
NaOH
90%
97:3
6
Циклогексан
NaOH
86%
91:9
7
Диоксан
NaOH
78%
91:9
С1
-
NaOH
75%
85:15
С2
Этанол
NaOH
74%
80:20
Пример P3: Получение этил-3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата без использования основания
Готовят 0,25 моля 40% раствора метилгидразина, разведенного в 50,0 г ксилола и 4,7 г воды. Раствор этилового эфира 0,25 моля 2-[1-Этоксимет-(Z)-илиден]-4,4-дифтор-3-оксомасляной кислоты в 100,0 г ксилола прибавляют к метилгидразину в течение 30-60 мин при температуре 20-25°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин. Фазы реакционной массы разделяют.
Пример Р4: Получение 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
К органической фазе, полученной в примере P3, прибавляют 19 г воды и 0,51 моля NaOH 30% и нагревают до 60-65°C. Реакционную массу перемешивают в течение 45 мин при 60-65°C. Фазы реакционной смеси разделяют при 60-65°C. Щелочную водную фазу (фазу продукта) прибавляют к раствору 20,0 г воды и 0,54 моля HCl 32% при 80-85°C. Реакционную массу перемешивают в течение 5-10 мин при 80-85°C. Суспензию охлаждают от 80-85 до 0-5°C. Суспензию отфильтровывают и кристаллы промывают дважды с помощью 42,5 г воды (0°C, вытеснительная промывка). Продукт сушат при 60°C при пониженном давлении.
Другие примеры представлены ниже в таблице. За исключением указанных случаев реагенты и условия являются такими же, как в примерах РЗ и Р4. Используют 35% метилгидразин и дополнительное количество воды не прибавляют. Отношение мас./мас. ксилол: метилгидразин составляет 60:40 и отношение мас./мас. количества ксилола к количеству этилового эфира 2-[1-этоксимет-(Z)-илиден]-4,4-дифтор-3-оксомасляной кислоты составляет 63:37.
Пример №
Температура
Выход
Отношение желательный/нежелательный изомер
11
-15°C
83
95/5
12
5°C
84
96/4
13
25°C
86
95/5
С3
60°C
76
91/9
Другие примеры представлены ниже в таблице. За исключением указанных случаев реагенты и условия являются такими же, как в примерах P3 и P4.
Пример №
Массовое отношение ксилол/метилгидразин 35%
Массовое отношение ксилол/соединение формулы II
Температура
Выход
Отношение желательный/нежелательный изомер
14
60/40
63/37
10°C
87
95/5
15
70/30
71/29
8°C
87
96/6
16
-/100
79/21
10°C
81
95/5
17
-/100
72/28
10°C
80
93/7
18
-/100
55/45
15°C
88/12
19
-/100
-/100
15°C
80/20