ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДАЗИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ RORc
PYRIDAZINE DERIVATIVES AS RORc MODULATORS

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Для данной заявки испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на патент США с серийным номером 62/415905, поданной 1 ноября 2016 года, описание которой включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Изобретение относится к соединениям, которые модулируют функцию родственного ретиноидным рецепторам орфанного рецептора RORc (RORy), и применению таких соединений для лечения аутоиммунных заболеваний.
Т-хелперные клетки 17 типа (ТМ7) представляют собой секретирующие интерлейкин (IL)-17 CD4+ Т-клетки, вовлеченные в патогенез аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, синдром раздраженного кишечника, псориаз, псориатический артрит и спондилоартрит. Родственный рецептору ретиноевой кислоты орфанный рецептор у (RORy или RORc) признан в качестве транскрипционного фактора, необходимого для дифференцировки Th17 клеток. RORc является орфанным представителем надсемейства ядерных рецепторов гормонов, которое включает RORα (RORa) и RORβ (RORb). RORc регулирует транскрипцию генов путем связывания с ДНК в виде мономера. Селективное модулирование RORc предложено в качестве пути открытия и разработки способов лечения ассоциированных с Th17 клетками аутоиммунных заболеваний.
Соответственно, имеется потребность в соединениях, ингибирующих RORc, для применения при лечении аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, синдром раздраженного кишечника, псориаз, псориатический артрит и спондилоартрит.
Согласно изобретению предложены соединения формулы I:
или их фармацевтически приемлемые соли,
где:
А представляет собой гетероарил, выбранный из:
пиридинила;
пиримидинила;
пиридазинила; и
пиразинила;
В представляет собой гетероарил, выбранный из:
оксазолила;
изоксазолила;
тиазолила;
изотиазолила;
пирролила;
имидазолила;
пиридазолила;
триазолила;
оксадиазолила;
тиадиазолила;
пиридинила;
пиримидинила;
пиразинила;
пиридазинила; или
2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридинила;
или В представляет собой пиперидинил;
m равно: 0, 1 или 2;
n равно: 0 или 1;
р равно: 0 или 1;
q равно: 0 или 1;
1
R представляет собой:
атом галогена;
2
R представляет собой:
атом водорода;
атом галогена; или
метокси;
3
R представляет собой:
атом водорода;
циано;
1-6
Салкил; или
атом галогена;
4
R представляет собой:
1-6
Салкил, который может быть не замещен или замещен один или несколько раз атомом галогена;
2-6
Салкенил;
циано;
1-6
1-6
гидроксил-Салкил, при этом Салкильная группировка может быть не замещена или замещена один или несколько раз атомом галогена;
1-6
1-6
1-6
СалкоксиСалкил, при этом Салкильные группировки могут быть не замещены или замещены один или несколько раз атомом галогена;
оксо;
гидрокси;
1-6
Салкилсульфинил;
атом галогена;
5
R представляет собой:
a1
a2
b
c
p
-(CRR)-NRR;
a1
a2
d
p
2
-(CRR)-SO-R;
a1
a2
e
p
-(CRR)-C(O)-R;
a1
a2
b
d
p
2
-(CRR)-NR-SO-R;
a1
a2
b
e
p
-(CRR)-NR-C(O)-R;
a1
a2
b
c
d
p
q
2
-(CRR)-NR-(CHR)-SO-R;
a1
a2
b
c
e
p
q
-(CRR)-NR-(CHR)-C(O)-R;
a1
a2
p
-(CRR)-CN;
2-6
-Салкенил-CN;
a1
a2
p
-(CRR)-Z;
a1
a2
p
2
-(CRR)-SO-Z;
1-6
Салкилсульфонимидамидо; или
1-6
1-6
СалкилсульфонимидоилСалкил;
6
R представляет собой:
1-6
Салкил;
атом галогена; или
гидроксил;
7
R представляет собой:
1-6
Салкокси;
атом галогена; или
гидроксил;
Z представляет собой:
3-6
f
Сциклоалкил, который может быть не замещен или замещен один раз или два раза группой R;
f
четырех- или пятичленный гетероциклил, выбранный из азетидинила, оксетанила, тиетанила или тетрагидротиофенила, каждый из которых может быть не замещен или замещен один раз или два раза группой R;
1-6
f
Салкил-гетероцикпил, при этом данный гетероциклил представляет собой четырех- или пятичленный гетероциклил, выбранный из азетидинила, оксетанила, тиетанила или тетрагидротиофенила, каждый из которых может быть не замещен или замещен один раз или два раза группой R; или
1-6
1-6
СалкилкарбониламиноСалкил;
р равно: 0, 1, 2 или 3;
q равно: 1 или 2;
a1
R представляет собой:
атом водорода;
1-6
Салкил, который может быть не замещен или замещен один или несколько раз атомом галогена;
a2
R представляет собой:
атом водорода;
1-6
Салкил, который может быть не замещен или замещен один или несколько раз атомом галогена; или гидроксил;
a1
a2
2
или R и R вместе могут образовывать группу =СН;
b
R представляет собой: атом водорода;
1-6
Салкил, который может быть не замещен или замещен один или несколько раз атомом галогена; или
1-6
1-6
гидроксил-Салкил, при этом Салкильная группировка может быть не замещена или замещена один или несколько раз атомом галогена;
c
R представляет собой:
атом водорода; или
1-6
Салкил, который может быть не замещен или замещен один или несколько раз атомом галогена;
d
R представляет собой:
1-6
Сэлкил, который может быть не замещен или замещен один или несколько раз атомом галогена;
3-6
Сциклоалкил;
3-6
1-6
Сциклоалкил-Салкил;
1-6
гидроксиСалкил; или
b
c
NRR;
e
R представляет собой:
1-6
Салкил, который может быть не замещен или замещен один или несколько раз атомом галогена;
1-6
Салкокси;
1-6
гидроксил-Салкил; или
гидроксил; или
b
c
NRR; и
f
R представляет собой:
1-6
Салкил, который может быть не замещен или замещен один или несколько раз атомом галогена;
атом галогена;
оксо;
1-6
цианоСалкил;
гидрокси;
2
-СНСООН;
1-6
гидроксиСалкил; или
1-6
1-6
СалкилсульфонилСалкил; и при этом данное соединение выбрано из:
3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]оксетан-3-ола;
[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метанамина;
N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метил]метансульфонамида;
2,2,2-трифтор-N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метил]этанамина;
[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метилмочевины;
(2S)-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропан-1,2-диола;
(S)-циклопропил-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метанола;
(R)-циклопропил-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метанола;
(1R)-2,2-дифтор-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]этанола;
(1S)-2,2-дифтор-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]этанола;
(1S)-2-метил-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропан-1-ола;
2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-4-[(1R)-1-метилсульфонилэтил]оксазола;
2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-4-[(1S)-1-метилсульфонилэтил]оксазола;
4-(изопропилсульфонилметил)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазола;
(2S)-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропанамида;
(2R)-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропанамида;
N-(2-гидроксиэтил)-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]ацетамида;
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]пропаннитрила;
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[1-(2-метилсульфонилэтил)пиразол-4-ил]пиразин-2-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен;
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
N-[(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]этил]метансульфонамида;
[5-метил-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метанола;
5-метил-4-(метилсульфонилметил)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазола;
этил-N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метил]карбамата;
[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метансульфонамида;
2-метил-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропаннитрила;
2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]-N-[(2S)-2-гидроксипропил]ацетамида;
2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]-N-[(2R)-2-гидроксипропил]ацетамида;
4-(1-метил-1-метилсульфонил-этил)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазола;
(2R)-1,1-дифтор-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропан-2-ола;
(2S)-1,1-дифтор-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропан-2-ола;
(2R)-2-гидрокси-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]ацетамида;
(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]этан-1,2-диола;
2-гидрокси-N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метил]ацетамида;
(1S)-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропан-1,3-диола;
(1R)-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропан-1,3-диола;
4-(1-этилсульфонил-1-метил-этил)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазола;
4-(1-циклопропилсульфонил-1-метил-этил)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазола;
N-[(1S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]этил]метансульфонамида;
(2S)-2-гидрокси-N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метил]пропанамида;
N-метил-N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метил]метансульфонамида;
(Е)-3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]проп-2-еннитрила;
3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропаннитрила;
2,2,2-трифтор-N-[(1S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]этил]этанамина;
(1S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]этанамина;
(2R)-2-гидрокси-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]ацетамида;
(2S)-2-гидрокси-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]ацетамида;
(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]этан-1,2-диола;
(1S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]этан-1,2-диола;
(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]этанамина;
2,2,2-трифтор-N-[(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]этил]этанамина;
2-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-2-пирид ил]амино]этанола;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-1-[6-[1-(2-этилсульфонилэтил)пиразол-4-ил]пиразин-2-ил]-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-2-пиридил]метансульфонамида;
этил-N-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]карбамата;
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]бутан-2-ола;
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]бутан-2-ола;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[1-(2-метилсульфонилэтил)пиразол-3-ил]пиразин-2-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-1-[6-[1-(2-этилсульфонилэтил)пиразол-3-ил]пиразин-2-ил]-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
2-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метиламино]ацетамида;
(1R)-2,2,2-трифтор-1-[5-метил-2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]этанола;
(1S)-2,2,2-трифтор-1-[5-метил-2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]этанола;
(2R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропан-2-ола;
(2S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропан-2-ола;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[6-(метилсульфонилметил)-3-пиридил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[1-(2-метилсульфонилэтил)пиразол-4-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-4-[(1R)-1-этилсульфонилэтил]оксазола;
2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-4-[(1S)-1-этилсульфонилэтил]оксазола;
4-[(1R)-1-циклопропилсульфонилэтил]-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазола;
4-[(1S)-1-циклопропилсульфонилэтил]-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазола;
(2R)-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропаннитрила;
(2S)-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропаннитрила;
3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропаннитрила;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[1-(2-метилсульфонилэтил)пиразол-3-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(2R)-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
(2S)-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
2-метил-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропаннитрила;
2-[3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]оксетан-3-ил]ацетонитрила;
N-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-2-пиридил]метансульфонамида;
(1S,8R)-1-[2-[6-[(амино-метил-оксо-лямбда6-сульфанилиден)амино]-3-пиридил]пиримидин-4-ил]-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]бутан-2-ола;
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]бутан-2-ола;
2-метил-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]этансульфонамида;
N-[2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]этил]метансульфонамида;
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропанамида;
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]этансульфонамида;
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]этанола;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиримидин-2-ил]метансульфонамида;
5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиридин-2-сульфонамида;
2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-4-пиридил]пропан-2-ола;
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]этанола;
N-[(1S)-1-метил-2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]этил]метансульфонамида;
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
имино-метил-оксо-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метил]-лямбда6-сульфана;
имино-метил-оксо-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метил]-лямбда6-сульфана;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-1-[6-[1-(2-метоксиэтил)пиразол-4-ил]пиразин-2-ил]-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиридин-4-сульфонамида;
5-хлор-4-(метилсульфонилметил)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазола;
4-(2-метилсульфонилэтил)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазола;
(2S)-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
[5-(гидроксиметил)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метанола;
(2S)-2-метил-3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропаннитрила;
(2R)-2-метил-3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропаннитрила;
N-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-2-пиридил]метансульфонамида;
(2R)-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
N-[2-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]этил]метансульфонамида;
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]триазол-1-ил]этанола;
(2R)-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]бутан-2-ола;
(2S)-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]бутан-2-ола;
2-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]этанола;
(2S)-1,1,1-трифтор-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2S)-1,1,1-трифтор-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
N-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-4-пиридил]метансульфонамида;
(2R)-1,1,1-трифтор-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
5-хлор-4-(2-метилсульфонилэтил)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазола;
N-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-ил]метансульфонамида;
(2R)-1,1,1-трифтор-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
N-[[5-метил-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метил]метансульфонамида;
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]триазол-1-ил]пропан-2-ола;
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]триазол-1-ил]пропан-2-ола;
N-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиримидин-2-ил]метансульфонамида;
N-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-2-пиридил]метансульфонамида;
N-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-3-пиридил]метансульфонамида;
(2R)-1-[5-метил-3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
(2S)-1-[5-метил-3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]циклобутанола;
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропан-1,3-диола;
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]циклобутанола;
3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропанамида;
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]ацетонитрила;
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]пропанамида;
N-(2-метилсульфонилэтил)-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиридин-2-амина;
(2S)-2-гидрокси-N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-2-пиридил]пропанамида;
N-[[5-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-2-пиридил]метил]метансульфонамида;
1-[5-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-2-пиридил]азетидин-3-ола;
N-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиридазин-3-ил]метансульфонамида;
N-[6-метил-4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-2-пиридил]метансульфонамида;
N-[6-метил-4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-2-пиридил]метансульфонамида;
N-[3-метил-5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-2-пиридил]метансульфонамида;
N-[3-метил-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-2-пиридил]метансульфонамида;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]метансульфонамида;
(2S)-2-метил-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропанамида;
(2R)-2-метил-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропанамида;
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]ацетамида;
N-(2-гидроксиэтил)-2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]ацетамида;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[1-(метилсульфонилметил)пиразол-4-ил]пиразин-2-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]триазол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]триазол-2-ил]пропан-1,2-диола;
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]триазол-2-ил]пропан-1,2-диола;
N-(2-гидроксиэтил)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]пропанамида;
2-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиримидин-2-ил]ацетамида;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-6-метил-2-пиридил]метансульфонамида;
2-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида;
[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-1 Н-пиразол-3-ил]метанола;
N-[[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиразол-3-ил]метил]метансульфонамида;
(2S)-3-[5-метил-3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2R)-3-[5-метил-3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(1S)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]этан-1,2-диола;
N-(2-метилсульфонилэтил)-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиримидин-2-амина;
2-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-ил]ацетамида;
(1S)-1-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]этан-1,2-диола;
(1R)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]этан-1,2-диола;
(1R)-1-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]этан-1,2-диола;
N-[4-метил-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-2-пиридил]метансульфонамида;
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]триазол-2-ил]пропан-1,2-диола;
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]триазол-2-ил]пропан-1,2-диола;
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]триазол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]триазол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2S)-3-[5-метил-4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2S)-3-[3-метил-4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
N-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]метансульфонамида;
3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]пропанамида;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
2-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиримидин-2-ил]амино]ацетамида;
2-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-ил]амино]ацетамида;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[1-(метилсульфонилметил)пиразол-4-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(2S)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2R)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиразол-1-ил]пропанамида;
(2S)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]триазол-2-ил]пропан-1,2-диола;
(2R)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]триазол-2-ил]пропан-1,2-диола;
3-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]пропанамида;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[3-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]пиразин-2-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]пропан-1,3-диола;
N-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]метил]метансульфонамида;
2-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]пропан-1,3-диола;
N-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-3-ил]метил]метансульфонамида;
N-(2-метилсульфонилэтил)-5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-амина;
N-(2-метилсульфонилэтил)-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-амина;
(2S)-1-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-ил]амино]пропан-2-ола;
(2S)-1-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]амино]пропан-2-ола;
(2S)-2-метил-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2R)-2-метил-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[1-(метилсульфонилметил)пиразол-4-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразин-2-ил]метансульфонамида;
N-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-ил]этансульфонамида;
(2R)-3-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-ил]амино]пропан-1,2-диола;
(2S)-3-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-ил]амино]пропан-1,2-диола;
2-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]амино]ацетамида;
N-[4-метил-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиримидин-2-ил]метансульфонамида;
N-[4-метил-5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-ил]метансульфонамида;
3-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]амино]пропан-1,2-диола;
2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]этанола;
3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиразол-3-ил]пропанамида;
3-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-3-ил]пропанамида;
N-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-ил]пропан-2-сульфонамида;
N-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]этил]метансульфонамида;
(2R)-3-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиримидин-2-ил]амино]пропан-1,2-диола;
(2S)-3-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиримидин-2-ил]амино]пропан-1,2-диола;
(2R)-1-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]амино]пропан-2-ола;
N-[4-метил-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]метансульфонамида;
2-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиразол-1-ил]ацетамида;
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]-2-гидрокси-пропанамида;
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]-2-гидрокси-пропанамида;
(2S)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]триазол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2R)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]триазол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2R)-3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-1,2,4-триазол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2S)-3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-1,2,4-триазол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2R)-1-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
(2S)-1-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
3-[3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиразол-1-ил]пропанамида;
N-[[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]метил]метансульфонамида;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[1-(оксетан-3-ил)пиразол-4-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
2-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-1,3-диола;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-(метилсульфонилметил)-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]этансульфонамида;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]пропан-2-сульфонамида;
6-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,3-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-2-она;
(1S,8R)-1-[6-[5-(циклопропилсульфонилметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]-2-пиридил]-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]имидазол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[3-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(2S)-3-[3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2R)-3-[3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2R)-1-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиримидин-2-ил]амино]пропан-2-ола, соли 2,2,2-трифторуксусной кислоты;
(2R)-1-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-ил]амино]пропан-2-ола, соли 2,2,2-трифторуксусной кислоты;
(2S)-3-[4-[[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]амино]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2R)-3-[4-[[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]амино]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиримидин-2-ил]пропанамида;
3-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-ил]пропанамида;
3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]пропанамида;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиримидин-2-ил]пропан-2-сульфонамида;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[2-(метилсульфонилметил)пиримидин-5-ил]пиразин-2-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[2-(метилсульфонилметил)пиримидин-5-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[2-(метилсульфонилметил)пиримидин-5-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]пропаннитрила;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-1-[6-[5-(этилсульфонилметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]-2-пиридил]-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-1-[6-[3-(изопропилсульфонилметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]-2-пиридил]-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триена;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиримидин-2-ил]этансульфонамида;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[2-(метилсульфонилметил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(2R)-3-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]имидазол-1-ил]пропан-1,2-диола;
5-(2-метилсульфонилэтил)-3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазола;
3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-5-винил-1,2,4-оксадиазола;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[1-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-3-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[1-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[2-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-ил]мочевины;
(2R)-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]пропан-1,2-диола;
(3S)-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]тиолан-1,1-диоксида;
(3R)-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]тиолан-1,1-диоксида;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]циклопропансульфонамида;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[5-[(1R)-1-этилсульфонилэтил]-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[5-[(1S)-1-этилсульфонилэтил]-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
2-гидрокси-N-[[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]метил]ацетамида;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[2-(метилсульфонилметил)-1,2,4-триазол-3-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S)-1-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]этан-1,2-диола;
(1S)-1-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиримидин-2-ил]этан-1,2-диола;
(1R)-1-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиримидин-2-ил]этан-1,2-диола;
2-(2-метилсульфонилэтил)-5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазола;
(1R)-1-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]этан-1,2-диола;
(1S)-1-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-ил]этан-1,2-диола;
(1R)-1-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-ил]этан-1,2-диола;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-[(2S)-2-метилсульфонилпропил]-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-[(2R)-2-метилсульфонилпропил]-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[1-(2-метилсульфонилэтил)имидазол-4-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-(2-метилсульфонилэтил)имидазол-4-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-[2-(оксетан-3-илсульфонил)этил]-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-1-[2-[3-(циклопропилметилсульфонилметил)-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[2-(2-метилсульфонилэтил)пиримидин-5-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[2-(2-метилсульфонилэтил)пиримидин-5-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
N-метил-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]пропанамида;
(2S)-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]пропан-1,2-диола;
(1S,8R)-1-[2-[3-[2-(циклопропилметилсульфонил)этил]-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]оксетан-3-ола;
N-[5-[4-метил-6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]метансульфонамида;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-(6-метилсульфонил-2-пиридил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-(2-метилсульфонилпиримидин-4-ил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[1-(метилсульфонилметил)имидазол-4-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[1-(метилсульфонилметил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
3-[[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-;3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]метил]тиетан-1,1-диоксида;
3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]тиетан-1,1-диоксида;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-1-[2-[3-(2-этилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-1-[2-[3-(2-изопропилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-1-[2-[3-(2-циклопропилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-(3-метилсульфинил-1,2,4-триазол-1-ил)-1-оксидо-пиримидин-1-ий-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-(3-метилсульфинил-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-(3-метилсульфонил-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(2R)-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]-1,2,4-триазол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-[(1R)-1-метил-2-метилсульфонил-этил]-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-[(1S)-1-метил-2-метилсульфонил-этил]-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1R)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]пропан-1,3-диола;
(1S)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]пропан-1,3-диола;
(5R,8R)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(4-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина;
(5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(6-(3-винил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина;
имино-метил-оксо-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]этил]-лямбда6-сульфана;
имино-метил-оксо-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]этил]-лямбда6-сульфана;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]-4-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-(3-метилсульфонилпропил)-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-6-хлор-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(5R,8S)-3-(4-хлор-2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина;
(1S,8R)-6-хлор-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[3-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-[1-(метилсульфонилметил)циклопропил]-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-[2-(3-метилоксетан-3-ил)этил]-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[4-(2-метилсульфонилэтил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
4-((5R,8S)-9,9-диметил-8-(2-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин-3-ил)-3,5-дифторфенола;
1-(2-метилсульфонилэтил)-4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиридин-2-она;
(5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(4-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-6-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина;
(5R,8S)-8-(6-(3-(дифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[4-метил-6-[3-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
3-[[1-[4-метил-6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]-1,2,4-триазол-3-ил]метил]тиетан-1,1-диоксида;
3-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]-1,2,4-триазол-3-ил]метил]тиетан-1,1-диоксида;
3-[4-[4-метил-6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропанамида; и
(5R,8S)-8-(2-(3-(дифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина;
(5R,8S)-8-(2-(3-(дифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-1-[6-метокси-2-[3-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
3-[[1-[4-метил-6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]метил]тиетан-1,1-диоксида;
1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1H-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-сульфонамида;
N,N-диметил-1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-сульфонамида;
(5R,8S)-3-(4-хлор-2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина;
(1R,8R)-5-(3-хлор-2,6-дифтор-фенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-карбоновой кислоты;
(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[5-метил-6-[3-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(5R,8S))-5-(2,6-дифтор-3-метил-фенил)-11,11-диметил-1-[6-[3-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
2-[1-[4-[(18,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]ацетонитрила;
2,2-диметил-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]пропаннитрила;
2-[3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиразол-1-ил]ацетамида;
имино-метил-оксо-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]этил]-лямбда6-сульфана;
имино-метил-оксо-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]этил]-лямбда6-сульфана;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-1-[2-[4-(2-метоксиэтил)-3-(2-метилсульфонилэтил)пиразол-1-ил]пиримидин-4-ил]-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-1-[2-[3-(2-метоксиэтил)-4-(2-метилсульфонилэтил)пиразол-1-ил]пиримидин-4-ил]-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(13,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-(оксетан-3-илсульфонилметил)-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-(2-метилсульфонилэтил)пиразол-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
имино-метил-оксо-[[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиразол-1-ил]метил]-лямбда6-сульфана;
имино-метил-оксо-[[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиразол-1-ил]метил]-лямбда6-сульфана;
N-[2-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]-1,2,4-триазол-3-ил]метилсульфонил]этил]ацетамида;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[5-(2-метилсульфонилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(5R)-5-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]-1,2,4-триазол-3-ил]метилсульфонилметил]пирролидин-2-она;
(5S)-5-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]-1,2,4-триазол-3-ил]метилсульфонилметил]пирролидин-2-она;
(1S,8R)-1-[5-бром-2-[3-(2-метилсупьфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[5-метил-2-[3-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-1-[5-метокси-2-[3-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
4-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]бутаннитрила;
3-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиридазин-3-ил]оксетан-3-ола;
N-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиридазин-3-ил]метансульфонамида;
3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]оксетан-3-ола;
3-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-ил]оксетан-3-ола;
1-(2-метилсульфонилэтил)-4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиперазин-2-она;
2-амино-5-(4-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)никотинонитрила;
N-(3-циано-5-(4-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамида;
6'-амино-6-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)-[2,3'-бипиридин]-5'-карбонитрила;
N-(5'-циано-6-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)-[2,3'-бипиридин]-6'-ил)метансульфонамида;
1-(2-метилсульфонилэтил)-4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиридин-2-она;
1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиримидин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-сульфонамида;
1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-3-сульфонамида;
(5R,8S)-8-(2-(3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина;
(1R)-2-метил-1-[2-[6-[(5R,8S))-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропан-1-ола;
N-[3-(гидроксиметил)-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-2-пиридил]метансульфонамида;
(5R,8S)-3-(2,6-дифтор-4-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-9,9-диметил-8-(6-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина;
2-[3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]бут-3-енилсульфонил]этанола;
(5R,8S)-3-(2-фтор-6-метоксифенил)-9,9-диметил-8-(6-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина;
2-[1,1-диоксо-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]тиолан-3-ил]уксусной кислоты;
1-метил-5-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]-1,2,4-триазол-3-ил]метилсульфонилметил]пирролидин-2-она;
[3-[1-[4-[(18,8К)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]оксетан-3-ил]метанола;
1-фтор-N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]метансульфонамида;
1,1-дифтор-N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]метансульфонамида;
(1R,2S)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]пропан-1,2-диола;
(1S,2R)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]пропан-1,2-диола и
(5R,8S)-3-(2-фтор-6-метоксифенил)-9,9-диметил-8-(6-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина.
Согласно изобретению также предложены и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, способы применения соединений и способы получения соединений.
Определения
Если не указано иное, следующие далее термины, использованные в этой заявке, в том числе в описании и формуле изобретения, имеют приведенные ниже определения. Необходимо отметить, что, как использовано в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа, выражаемые в английском варианте артиклями "a", "an" и "the", включают объекты в форме множественного числа, если контекст ясно не предусматривает иное. В некоторых случаях тире ("-") могут быть использованы в определениях взаимозаменяемо (например, в термине "алкоксиалкил" не используется тире, имеющееся в эквивалентном термине "алкокси-алкил").
1-6
"Алкил" означает одновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группировку, состоящую исключительно из атомов углерода и водорода, имеющую от одного до двенадцати атомов углерода. "Низший алкил" относится к алкильной группе из одного-шести атомов углерода, т.е. Салкилу. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил и тому подобное.
"Алкенил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал из двух-шести атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал из трех-шести атомов углерода, содержащий по меньшей мере одну двойную связь, например, этенил, пропенил и тому подобное.
"Алкинил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал из двух-шести атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал из трех-шести атомов углерода, содержащий по меньшей мере одну тройную связь, например, этинил, пропинил и тому подобное.
"Алкилен" означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал из одного-шести атомов углерода или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал из трех-шести атомов углерода, например, метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и тому подобное.
Термины "алкокси" и "алкилокси", которые могут быть использованы взаимозаменяемо, означают группировку формулы -OR, где R представляет собой алкильную группировку, определенную в данном описании. Примеры алкокси группировок включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, изопропокси и тому подобное.
a
b
a
b
"Алкоксиалкил" означает группировку формулы R-O-R-, где R представляет собой алкил, a R представляет собой алкилен, определенный в данном описании. Типичные алкоксиалкильные группы включают, в качестве примера, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 1-метил-2-метоксиэтил, 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил и 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил.
"Алкоксиалкокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен, a R' представляет собой группу алкокси, определенную в данном описании.
"Алкилкарбонил" означает группировку формулы -C(O)-R, где R представляет собой алкил, определенный в данном описании.
"Алкоксикарбонил" означает группу формулы -C(O)-R, где R представляет собой группу алкокси, определенную в данном описании.
"Алкилкарбониламино" означает группу формулы -R-C(O)-NR'-, где R представляет собой алкил, a R' представляет собой атом водорода или алкил.
"Алкилкарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-R', где R представляет собой алкилен, a R' представляет собой алкил, определенный в данном описании.
"Алкилсульфонимидамидо" означает группу формулы  где R и R' каждый независимо представляет собой атом водорода или алкил, a R'' представляет собой алкил, определенный в данном описании.
"Алкилсульфонимидоилалкил" означает группу формулы , где R представляет собой алкилен, R' представляет собой алкил, a R'' представляет собой атом водорода или алкил, определенный в данном описании.
"Алкоксиалкилкарбонил" означает группировку формулы -C(O)-R-R', где R представляет собой алкилен, a R' представляет собой группу алкокси, определенную в данном описании.
"Алкоксикарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-R', где R представляет собой алкилен, a R' представляет собой группу алкокси, определенную в данном описании.
"Алкоксикарбониламино" означает группировку формулы R-C(O)-NR'-, где R представляет собой алкокси, a R' представляет собой атом водорода или алкил, определенный в данном описании.
"Алкоксикарбониламиноалкил" означает группировку формулы R-C(O)-NR'-R'', где R представляет собой алкокси, R' представляет собой атом водорода или алкил, a R'' представляет собой алкилен, определенный в данном описании.
"Алкоксикарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-R', где R представляет собой алкилен, a R' представляет собой группу алкокси, определенную в данном описании.
"Гидроксикарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-OH, где R представляет собой алкилен, определенный в данном описании.
"Алкиламинокарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-NHR', где R представляет собой алкилен, a R' представляет собой алкил, как они определены в данном описании.
"Диалкиламинокарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-NR'R'', где R представляет собой алкилен, a R' и R'' представляют собой алкил, как они определены в данном описании.
"Алкиламиноалкокси" означает группу формулы -O-R-NHR', где R представляет собой алкилен, a R' представляет собой алкил, как они определены в данном описании.
"Диалкиламиноалкокси" означает группу формулы -O-R-NR'R'', где R представляет собой алкилен, a R' и R'' представляют собой алкил, как они определены в данном описании.
2
"Алкилсульфонил" означает группировку формулы -SO-R, где R представляет собой алкил, определенный в данном описании.
2
"Алкилсульфонилалкил" означает группировку формулы -R'-SO-R'', где R' представляет собой алкилен, a R'' представляет собой алкил, как они определены в данном описании.
2
"Алкилсульфонилалкокси" означает группу формулы -O-R-SO-R', где R представляет собой алкилен, a R' представляет собой алкил, как они определены в данном описании.
"Амино" означает группировку формулы -NRR', где каждый R и R' независимо представляет собой атом водорода или алкил, определенный в данном описании. Так, например, термин "амино" включает в себя "алкиламино" (где один из R и R' представляет собой алкил, а другой представляет собой атом водорода) и "диалкиламино" (где R и R' оба представляют собой алкил).
"Аминокарбонил" означает группу формулы -C(O)-R, где R представляет собой группу амино, определенную в данном описании.
"N-Гидрокси-аминокарбонил" означает группу формулы -C(O)-NR-OH, где R представляет собой атом водорода или алкил, определенный в данном описании.
"N-Алкокси-аминокарбонил" означает группу формулы -C(O)-NR-R', где R представляет собой атом водорода или алкил, a R' представляет собой группу алкокси, определенную в данном описании.
2
"Аминокарбониламиноалкил" означает группу формулы RN-C(O)-NR'-R'', где каждый R независимо представляет собой атом водорода или алкил, R' представляет собой атом водорода или алкил, a R'' представляет собой алкилен, определенный в данном описании.
"N-Алкил-аминокарбонил" означает группу формулы -C(O)-NH-R, где R представляет собой алкил, определенный в данном описании.
"N-Гидрокси-N-алкиламинокарбонил" означает группу формулы -C(O)-NRR', где R представляет собой алкил, определенный в данном описании, a R' представляет собой гидрокси.
"N-Алкокси-N-алкиламинокарбонил" означает группу формулы -C(O)-NRR', где R представляет собой алкил, a R' представляет собой группу алкокси, определенную в данном описании.
1-6
"N,N-Ди-Салкил-аминокарбонил" означает группу формулы -C(O)-NRR', где R и R' представляют собой алкил, определенный в данном описании.
2
2
"Аминосульфонил" означает группу формулы -SO-NH.
2
"N-Алкиламиносульфонил" означает группу формулы -SO-NHR, где R представляет собой алкил, определенный в данном описании.
2
"N,N-Диалкиламиносульфонил" означает группу формулы -SO-NRR', где R и R' представляют собой алкил, определенный в данном описании.
2
"Алкилсульфониламино" означает группу формулы -NR'-SO-R, где R представляет собой алкил, a R' представляет собой атом водорода или алкил, определенный в данном описании.
2
"N-(Алкилсульфонил)-аминоалкил" означает группу формулы -R-NH-SO-R', где R представляет собой алкилен, a R' представляет собой алкил, как они определены в данном описании.
2
"N-(Алкилсульфонил)аминокарбонил" означает группу формулы -C(O)-NH-SO-R, где R представляет собой алкил, определенный в данном описании.
2
"N-(Алкилсульфонил)-N-алкиламинокарбонил" означает группу формулы -C(O)-NR-SO-R', где R и R' представляют собой алкил, определенный в данном описании.
"N-Алкоксиалкил-аминокарбонил" означает группу формулы -C(O)-NR-R'-OR", где R представляет собой атом водорода или алкил, R' представляет собой алкилен, a R" представляет собой алкил, как они определены в данном описании.
"N-Гидроксиалкил-аминокарбонил" означает группу формулы -C(O)-NR-R'-ОН, где R представляет собой атом водорода или алкил, a R' представляет собой алкилен, как они определены в данном описании.
"Алкоксиамино" означает группировку формулы -NR-OR', где R представляет собой атом водорода или алкил, a R' представляет собой алкил, определенный в данном описании.
"Алкилсульфанил" означает группировку формулы -SR, где R представляет собой алкил, определенный в данном описании.
"Аминоалкил" означает группу -R-R', где R' представляет собой амино, a R представляет собой алкилен, определенный в данном описании.
"Аминоалкил" включает аминометил, аминоэтил, 1-аминопропил, 2-аминопропил и тому подобное. Аминогруппировка "аминоалкила" может быть замещена один раз или два раза алкилом с получением "алкиламиноалкила" и "диалкиламиноалкила", соответственно. "Алкиламиноалкил" включает метиламинометил, метиламиноэтил, метиламинопропил, этиламиноэтил и тому подобное. "Диалкиламиноалкил" включает диметиламинометил, диметиламиноэтил, диметиламинопропил, N-метил-N-этиламиноэтил и тому подобное.
"Аминоалкокси" означает группу -OR-R', где R' представляет собой амино, а R представляет собой алкилен, определенный в данном описании.
2
"Алкилсульфониламидо" означает группировку формулы -NR'SO-R, где R представляет собой алкил, a R' представляет собой атом водорода или алкил.
"Аминокарбонилоксиалкил" или "карбамилалкил" означает группу формулы -R-O-C(O)-NR'R'', где R представляет собой алкилен, а каждый из R' и R'' независимо представляет собой атом водорода или алкил, как они определены в данном описании.
"Алкинилалкокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен, a R' представляет собой алкинил, как они определены в данном описании.
"Арил" означает одновалентную циклическую ароматическую углеводородную группировку, состоящую из моно-, би- или трициклического ароматического кольца. Арильная группа возможно может быть замещена так, как определено в данном описании. Примеры арильных группировок включают, но не ограничиваются этим, фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенил сульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперидинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и тому подобное, при этом каждый из них возможно может быть замещен так, как определено в данном описании.
a
b
a
b
"Арилалкил" и "аралкил", которые могут быть использованы взаимозаменяемо, означают радикал -RR, где R представляет собой алкиленовую группу, a R представляет собой арильную группу, как они определены в данном описании; например, примерами арилалкила являются фенилалкилы, такие как бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил и тому подобное.
2
"Арилсульфонил" означает группу формулы -SO-R, где R представляет собой арил, определенный в данном описании.
"Арилокси" означает группу формулы -O-R, где R представляет собой арил, определенный в данном описании.
"Аралкилокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен, a R' представляет собой арил, как они определены в данном описании.
"Карбокси" или "гидроксикарбонил", которые могут быть использованы взаимозаменяемо, означают группу формулы -С(O)-ОН.
"Цианоалкил" означает группировку формулы -R'-R'', где R' представляет собой алкилен, определенный в данном описании, a R'' представляет собой циано или нитрил.
"Циклоалкил" означает одновалентную насыщенную карбоциклическую группировку, состоящую из моно- или бициклических колец. Конкретный циклоалкил является незамещенным, или он замещен алкилом. Циклоалкил возможно может быть замещен так, как определено в данном описании. Если не указано иное, циклоалкил возможно может быть замещен одним или несколькими заместителями, при этом каждый заместитель независимо представляет собой гидрокси, алкил, алкокси, атом галогена, галогеналкил, амино, моноалкиламино или диалкиламино. Примеры циклоалкильных группировок включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное, в том числе их частично ненасыщенные (циклоалкенильные) производные.
"Циклоалкенил" означает циклоалкил, определенный в данном описании, который содержит по меньшей мере одну двойную или ненасыщенную связь. Типичный циклоалкенил включает циклогексенил, циклопентенил, циклобутенил и тому подобное.
"Циклоалкилалкил" означает группировку формулы -R'-R'', где R' представляет собой алкилен, a R'' представляет собой циклоалкил, как они определены в данном описании.
"Циклоалкилалкокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен, a R' представляет собой циклоалкил, как они определены в данном описании.
"Циклоалкилкарбонил" означает группировку формулы -C(O)-R, где R представляет собой циклоалкил, определенный в данном описании.
3-6
1-6
"Сциклоалкил-Салкил-карбонил" означает группировку формулы -С(О)-R, где R представляет собой циклоалкилалкил, определенный в данном описании.
"Цианоалкилкарбонил" означает группировку формулы -C(O)-R-R', где R представляет собой алкилен, определенный в данном описании, a R' представляет собой циано или нитрил.
"N-Циано-аминокарбонил" означает группировку формулы -C(O)-NHR, где R представляет собой циано или нитрил.
"N-Циано-N-алкил-аминокарбонил" означает группировку формулы -С(О)-NRR'-R, где R' представляет собой алкил, определенный в данном описании, a R представляет собой циано или нитрил.
2
"Циклоалкилсульфонил" означает группу формулы -SO-R, где R представляет собой циклоалкил, определенный в данном описании.
2
"Циклоалкилалкилсульфонил" означает группу формулы -SO-R, где R представляет собой циклоалкилалкил, определенный в данном описании.
"Формил" означает группировку формулы -С(O)-Н.
"Гетероарил" означает моноциклический или бициклический радикал из 5-12 атомов в кольце, имеющий по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома в кольце, выбранных из N, О или S, причем остальными атомами в кольце являются атомы С, при этом понимается, что местом присоединения гетероарильного радикала будет ароматическое кольцо. Гетероарильное кольцо возможно может быть замещено так, как определено в данном описании. Примеры гетероарильных группировок включают, но не ограничиваются этим, возможно замещенные имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, тиенил, бензотиенил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридил, пирролил, пиразолил, пиримидил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензопиранил, индолил, изоиндолил, триазолил, триазинил, хиноксалинил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и тому подобное, при этом каждый из них возможно может быть замещен так, как определено в данном описании.
"Гетероарилалкил" или "гетероаралкил" означает группу формулы -R-R', где R представляет собой алкилен, a R' представляет собой гетероарил, как они определены в данном описании.
2
"Гетероарилсульфонил" означает группу формулы -SO-R, где R представляет собой гетероарил, определенный в данном описании.
"Гетероарилокси" означает группу формулы -O-R, где R представляет собой гетероарил, определенный в данном описании.
"Гетероаралкилокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой гетероарил, как они определены в данном описании.
Термины "атом галогена", "галоген" и "галогенид", которые могут быть использованы взаимозаменяемо, относятся к замещающему атому фтора, хлора, брома или йода.
2
2
3
2
3
3
"Галогеналкил" означает алкил, определенный в данном описании, в котором один или более атомов водорода заменены на одинаковые или разные атомы галогена. Типичные галогеналкилы включают -CHCl, -CHCF, -CHCCl, перфторалкил (например, -CF) и тому подобное.
"Галогеналкокси" означает группировку формулы -OR, где R представляет собой галогеналкильную группировку, определенную в данном описании. Типичной группой галогеналкокси является дифторметокси.
"Гетероциклоамино" означает насыщенное кольцо, где по меньшей мере один атом в кольце представляет собой N, NH или N-алкил, а остальные атомы в кольце образуют алкиленовую группу.
“Гетероциклил" означает одновалентную насыщенную группировку, состоящую из одного-трех колец, включающих в себя один, два или три либо четыре гетероатома (выбранных из атома азота, кислорода или серы). Гетероциклильное кольцо возможно может быть замещено так, как определено в данном описании. Примеры гетеро цикл ильных группировок включают, но не ограничиваются этим, возможно замещенный пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепинил, пирролидинил, азетидинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, оксетанил и тому подобное. Такой гетероциклил возможно может быть замещен так, как определено в данном описании.
"Гетероциклилалкил" означает группировку формулы -R-R', где R представляет собой алкилен, a R' представляет собой гетероциклил, как они определены в данном описании.
"Гетероциклилокси" означает группировку формулы -OR, где R представляет собой гетероциклил, определенный в данном описании.
"Гетероциклилалкокси" означает группировку формулы -OR-R', где R представляет собой алкилен, a R' представляет собой гетероциклил, как они определены в данном описании.
"Гидроксиалкокси" означает группировку формулы -OR, где R представляет собой гидроксиалкил, определенный в данном описании.
"Гидроксиалкиламино" означает группировку формулы -NR-R', где R представляет собой атом водорода или алкил, a R' представляет собой гидроксиалкил, как они определены в данном описании.
"Гидроксиалкиламиноалкил" означает группировку формулы -R-NR'-R'', где R представляет собой алкилен, R' представляет собой атом водорода или алкил, а R'' представляет собой гидроксиалкил, как они определены в данном описании.
"Гидроксикарбонилалкил" или "карбоксиалкил" означает группу формулы -R-(СО)-ОН, где R представляет собой алкилен, определенный в данном описании.
"Гидроксикарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-OH, где R представляет собой алкилен, определенный в данном описании.
"Гидроксиалкилкарбонил" означает группировку формулы -C(O)-R-R', где R представляет собой алкилен, определенный в данном описании, a R' представляет собой гидрокси.
"Гидроксиалкилоксикарбонилалкил" или "гидроксиалкоксикарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-O-R-OH, где каждый из R представляет собой алкилен, и они могут быть одинаковыми или разными.
"Гидроксиалкил" означает алкильную группировку, определенную в данном описании, замещенную одной или более, например, одной, двумя или тремя группами гидрокси, при условии, что один и тот же атом углерода не несет более одной гидрокси группы. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1 -(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил.
"Гидроксициклоалкил" означает циклоалкильную группировку, определенную в данном описании, при этом один, два или три атома водорода в циклоалкильном радикале заменены на заместитель гидрокси. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, 2-, 3- или 4-гидроксициклогексил и тому подобное.
"Оксо" означает группу формулы =O (т.е. атом кислорода с двойной связью). Так, например, 1-оксо-этильная группа представляет собой ацетильную группу.
"Алкоксигидроксиалкил" и "гидроксиалкоксиалкил", которые могут быть использованы взаимозаменяемо, означают алкил, определенный в данном описании, который замещен по меньшей мере один раз группой гидрокси и по меньшей мере один раз группой алкокси.
Так, "алкоксигидроксиалкил" и "гидроксиалкоксиалкил" охватывают, например, 2-гидрокси-3-метокси-пропан-1-ил и тому подобное.
Группа "мочевины" или "уреидо" означает группу формулы -NR'-C(O)-NR''R''', где каждый из R', R'' и R''' независимо представляет собой атом водорода или алкил.
"Карбамат" означает группу формулы -O-C(O)-NR'R'', где каждый из R' и R'' независимо представляет собой атом водорода или алкил. "Карбокси" означает группу формулы -O-С(O)-ОН.
2
"Сульфонамидо" означает группу формулы -SO-NR'R'', где каждый из R' и R'' независимо представляет собой атом водорода или алкил.
"Возможно замещенный", при использовании вместе с "арильной", "фенильной", "гетероарильной", "циклоалкильной" или "гетероциклильной" группировкой, означает, что такая группировка может быть не замещена (т.е. все свободные валентности заняты атомами водорода) или замещена конкретными группами, которые определены в данном описании.
"Уходящая группа" означает группу, имеющую значение, традиционно ассоциируемое с ней в синтетической органической химии, т.е. атом или группу, замещаемые в условиях реакции замещения. Примеры уходящих групп включают, но не ограничиваются этим, атом галогена, алкан- или ариленсульфонилокси, такой как метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалогенфосфиноилокси, возможно замещенный бензилокси, изопропилокси, ацилокси и тому подобное.
"Модулятор" означает молекулу, которая взаимодействует с мишенью. Во взаимодействия включены, но не ограничиваются этим, агонист, антагонист и тому подобное, определенные в данном описании.
Термин "возможный" или "возможно" означает, что описываемое впоследствии событие или обстоятельство может иметь место, но происходит не обязательно, и что данное описание включает случаи, когда это событие или обстоятельство происходит, и случаи, в которых это не так.
"Заболевание" и "болезненное состояние" означает любое заболевание, состояние, симптом, расстройство или показание.
"Инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" означает растворитель, являющийся инертным в условиях реакции, описываемой в связи с ним, включая, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, хлороформ, метиленхлорид или дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и тому подобное. Если не указано иное, растворители, используемые в реакциях по настоящему изобретению, являются инертными растворителями.
"Фармацевтически приемлемый" означает то, что полезно при изготовлении фармацевтической композиции, то есть, как правило, является безопасным, нетоксичным и не является нежелательным ни в биологическом, ни в каком-либо ином отношении, и включает то, что приемлемо для использования в производстве фармацевтических продуктов для ветеринарии, а также для людей.
"Фармацевтически приемлемыми солями" соединения называют соли, которые являются фармацевтически приемлемыми в том смысле, как определено в данном описании, и которые обладают желаемой фармакологической активностью исходного соединения.
Следует понимать, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли в случае одной и той же соли присоединения кислоты включают формы присоединения растворителя (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы), которые определены в данном описании.
"Защищающая группа" или "защитная группа" означает группу, которая избирательно блокирует один из реакционноспособных центров в многофункциональном соединении, в связи с чем химическая реакция может избирательно протекать по другому незащищенному реакционноспособному центру, то есть группу, имеющую традиционно связываемое с ней значение в области химического синтеза. В основе некоторых способов по данному изобретению лежит тот факт, что в участвующих в реакции веществах имеются защищающие группы для блокирования реакционноспособных атомов азота и/или кислорода. Например, термины "амино-защитная группа" и "азот-защитная группа" используются в данном описании взаимозаменяемо и относятся к тем органическим группам, которые предназначены для защиты атома азота от нежелательных реакций во время процедур синтеза. Типичные азот-защитные группы включают, но не ограничиваются этим, трифторацетил, ацетамидо, бензил (Bn), бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBz), п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (ВОС) и тому подобное. Специалисту в данной области техники будет известно, как выбрать группу, удаление которой осуществляется легко и которая обладает способностью быть устойчивой в последующих реакциях.
2
"Сольватами" называют формы присоединения растворителя, которые содержат или стехиометрические, или нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения в кристаллическом твердом состоянии имеют тенденцию захватывать молекулы растворителя в фиксированном молярном соотношении с образованием таким образом сольвата. Если растворителем является вода, то образованный сольват представляет собой гидрат, в том случае, когда растворителем является спирт, образованный сольват представляет собой алкоголят. Гидраты образуются путем объединения одной или более молекул воды с одним из веществ, в комбинации с которым вода сохраняет свое молекулярное состояние в виде HO, при этом в результате такого объединения может образовываться один или более чем один гидрат.
"Артрит" означает заболевание или состояние, которое поражает суставы в организме, а также боль, ассоциированную с таким поражением суставов. Артрит включает ревматоидный артрит, остеоартрит, псориатический артрит, септический артрит, спондилоартропатии, подагрический артрит, системную красную волчанку, ювенильный артрит и другие артритоподобные состояния.
"Респираторное расстройство" относится, без ограничения, к хронической обструктивной болезни легких (COPD), астме, бронхоспазму и тому подобному.
"Субъект" относится к млекопитающим и немлекопитающим. Термин "млекопитающие" означает любого представителя класса млекопитающих, включая, но не ограничиваясь этим, людей; не являющихся людьми приматов, таких как шимпанзе и другие обезьяны и виды макак; сельскохозяйственных животных, таких как коровы, лошади, овцы, козы и свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, в том числе грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки; и им подобных. Примеры не млеко питающих включают, но не ограничиваются этим, птиц и им подобных. Термин "субъект" не указывает на конкретный возраст или пол.
"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения болезненного состояния, является достаточным для осуществления такого лечения в отношении данного болезненного состояния. "Терапевтически эффективное количество" будет варьировать в зависимости от соединения, подвергаемого лечению болезненного состояния, тяжести или подвергаемого лечению заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, пути и формы введения, проницательности лечащего врача или ветеринара и других факторов.
Термины "те, которые описаны выше" и "те, которые определены в данном описании", когда они имеют отношение к переменной величине, включают посредством ссылки широкое определение для данной переменной, а также конкретные определения, если таковые имеются.
Термин "подвергание лечению" или "лечение" болезненного состояния включает в себя, помимо прочего, подавление болезненного состояния, т.е. приостановку развития болезненного состояния или его клинических симптомов, и/или облегчение болезненного состояния, т.е. вызывание временной или постоянной ремиссии болезненного состояния или его клинических симптомов.
Термины "обработка", "приведение в контакт" и "приведение во взаимодействие", когда они имеют отношение к химической реакции, означают добавление или смешивание двух или более реагентов в соответствующих условиях для получения указанного и/или желаемого продукта. Должно быть очевидно, что реакция, при протекании которой образуется указанный и/или желаемый продукт, не обязательно должна быть результатом непосредственного объединения двух реагентов, которые были добавлены первоначально, т.е. могут присутствовать одно или более промежуточных соединений, которые образуются в данной смеси, что в конечном итоге приводит к образованию указанного и/или желаемого продукта.
Номенклатура и структуры
a
b
c
13
14
В общем случае, использованные в этой заявке номенклатура и химические названия основываются на ChembioOffice™ из пакета программ CambridgeSoft™. Любая свободная валентность, показанная на атоме углерода, кислорода, серы или азота в приведенных в данном описании структурах, указывает на присутствие атома водорода, если не указано иное. Если азот-содержащее гетероарильное кольцо показано со свободной валентностью на атоме азота, и на этом гетероарильном кольце отмечены переменные, как например, R, R или R, то такие переменные могут быть связаны с атомом азота, имеющим свободную валентность, или присоединены к нему. Если в структуре существует хиральный центр, но для этого хирального центра никакой конкретной стереохимической конфигурации не показано, то данной структурой охватываются оба энантиомера, ассоциированных с таким хиральным центром. Если структура, показанная в данном описании, может существовать во множественных таутомерных формах, то все такие таутомеры охватываются данной структурой. Подразумевается, что атомы, представленные в данном описании в таких структурах, охватывают все природные изотопы таких атомов. Так, например, подразумевается, что атомы водорода, представленные в данном описании, включают дейтерий и тритий, и подразумевается, что атомы углерода включают изотопы С и С. Один атом или несколько атомов углерода в соединении по изобретению может(могут) быть заменен(ы) на атом(ы) кремния, и подразумевается, что один атом или несколько атомов кислорода в соединении по изобретению может(могут) быть заменен(ы) на атом(ы) серы или селена.
Соединения по изобретению
Согласно изобретению предложены соединения формулы I:
или их фармацевтически приемлемые соли, где:
А представляет собой гетероарил, выбранный из:
пиридинила;
пиримидинила;
пиридазинила; и
пиразинила;
В представляет собой гетероарил, выбранный из:
оксазолила;
изоксазолила;
тиазолила;
изотиазолила;
пирролила;
имидазолила;
пиридазолила;
триазолила;
оксадиазолила;
тиадиазолила;
пиридинила;
пиримидинила;
пиразинила;
пиридазинила; или
2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридинила;
или В представляет собой пиперидинил;
m равно: 0,1 или 2;
n равно: 0 или 1;
р равно: 0 или 1;
q равно: 0 или 1;
1
R представляет собой:
атом галогена;
2
R представляет собой:
атом водорода;
атом галогена; или
метокси;
3
R представляет собой:
атом водорода;
циано;
1-6
Салкил; или
атом галогена;
4
R представляет собой:
1-6
Салкил, который может быть не замещен или замещен один или несколько раз атомом галогена;
2-6
Салкенил;
циано;
1-6
1-6
гидроксил-Салкил, при этом Салкильная группировка может быть не замещена или замещена один или несколько раз атомом галогена;
1-6
1-6
1-6
СалкоксиСалкил, при этом Салкильные группировки могут быть не замещены или замещены один или несколько раз атомом галогена;
оксо;
гидрокси;
1-6
Салкилсульфинил;
атом галогена;
5
R представляет собой:
a1
a2
b
c
p
-(CRR)-NRR;
a1
a2
d
p
2
-(CRR)-SO-R;
a1
a2
e
p
-(CRR)-C(O)-R;
a1
a2
b
d
p
2
-(CRR)-NR-SO-R;
a1
a2
b
e
p
-(CRR)-NR-C(O)-R;
a1
a2
b
c
d
p
q
2
-(CRR)-NR-(CHR)-SO-R;
a1
a2
b
c
e
p
q
-(CRR)-NR-(CHR)-C(O)-R;
a1
a2
p
-(CRR)-CN;
2-6
-Салкенил-CN;
a1
a2
p
-(CRR)-Z;
a1
a2
p
2
-(CRR)-SO-Z;
1-6
Салкилсульфонимидамидо; или
1-6
1-6
CалкилсульфонимидоилСалкил;
6
R представляет собой:
1-6
Салкил;
атом галогена; или
гидроксил;
7
R представляет собой:
1-6
Салкил;
1-6
Салкокси;
атом галогена; или
гидроксил;
Z представляет собой:
3-6
f
Сциклоалкил, который может быть не замещен или замещен один раз или два раза группой R;
f
четырех- или пятичленный гетероциклил, выбранный из азетидинила, оксетанила, тиетанила или тетрагидротиофенила, каждый из которых может быть не замещен или замещен один раз или два раза группой R;
1-6
f
Салкил-гетероцикпил, при этом данный гетероциклил представляет собой четырех- или пятичленный гетероциклил, выбранный из азетидинила, оксетанила, тиетанила или тетрагидротиофенила, каждый из которых может быть не замещен или замещен один раз или два раза группой R;
1-6
1-6
СалкилкарбониламиноСалкил;
р равно: 0, 1, 2 или 3;
q равно: 1 или 2;
a1
R представляет собой:
атом водорода;
1-6
Салкил, который может быть не замещен или замещен один или несколько раз атомом галогена;
a2
R представляет собой:
атом водорода;
1-6
Салкил, который может быть не замещен или замещен один или несколько раз атомом галогена; или
гидроксил;
a1
a2
2
или R и R вместе могут образовывать группу =СН;
b
R представляет собой:
атом водорода;
1-6
Салкил, который может быть не замещен или замещен один или несколько раз атомом галогена; или
1-6
1-6
гидроксил-Салкил, при этом Салкильная группировка может быть не замещена или замещена один или несколько раз атомом галогена;
c
R представляет собой:
атом водорода; или
1-6
Салкил, который может быть не замещен или замещен один или несколько раз атомом галогена;
d
R представляет собой:
1-6
Салкил, который может быть не замещен или замещен один или несколько раз атомом галогена;
3-6
Сциклоалкил;
3-6
1-6
Сциклоалкил-Салкил;
1-6
гидроксиСалкил; или
b
c
NRR;
e
R представляет собой:
1-6
Салкил, который может быть не замещен или замещен один или несколько раз атомом галогена;
1-6
Салкокси;
1-6
гидроксил-Салкил; или
гидроксил; или
b
c
NRR; и
f
R представляет собой:
1-6
Салкил, который может быть не замещен или замещен один или несколько раз атомом галогена;
атом галогена;
оксо;
1-6
цианоСалкил;
гидрокси;
2
-СНСООН;
1-6
гидроксиСалкил; или
1-6
1-6
СалкилсульфонилСалкил.
В некоторых воплощениях данное соединение выбрано из:
3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]оксетан-3-ола;
[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метанамина;
N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метил]метансульфонамида;
2,2,2-трифтор-N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метил]этанамина;
[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метилмочевины;
(2S)-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропан-1,2-диола;
(S)-циклопропил-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метанола;
(R)-циклопропил-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метанола;
(1R)-2,2-дифтор-1-[2-[6-[(5R,8S))-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]этанола;
(1S)-2,2-дифтор-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]этанола;
(1S)-2-метил-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропан-1-ола;
2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-4-[(1S)-1-метилсульфонилэтил]оксазола;
2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-4-[(1S)-1-метилсульфонилэтил]оксазола;
4-(изопропилсульфонилметил)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазола;
(2S)-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропанамида;
(2R)-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропанамида;
N-(2-гидроксиэтил)-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]ацетамида;
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]пропаннитрила;
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[1-(2-метилсульфонилэтил)пиразол-4-ил]пиразин-2-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
N-[(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]этил]метансульфонамида;
[5-метил-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метанола;
5-метил-4-(метилсульфонилметил)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазола;
этил-N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метил]карбамата;
[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метансульфонамида;
2-метил-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропаннитрила;
2-[2-[6-[(5R,8S))-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]-N-[(2S)-2-гидроксипропил]ацетамида;
2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]-N-[(2R)-2-гидроксипропил]ацетамида;
4-(1-метил-1-метилсульфонил-этил)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазола;
(2R)-1,1-дифтор-2-[2-[6-[(5R,8S))-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропан-2-ола;
(2S)-1,1-дифтор-2-[2-[6-[(5R,8S))-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропан-2-ола;
(2R)-2-гидрокси-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]ацетамида;
(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]этан-1,2-диола;
2-гидрокси-N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метил]ацетамида;
(1S)-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропан-1,3-диола;
(1R)-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропан-1,3-диола;
4-(1-этилсульфонил-1-метил-этил)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазола;
4-(1-циклопропилсульфонил-1-метил-этил)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазола;
N-[(1S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]этил]метансульфонамида;
(2S)-2-гидрокси-N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метил]пропанамида;
N-метил-N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метил]метансульфонамида;
(Е)-3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]проп-2-еннитрила;
3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропаннитрила;
2,2,2-трифтор-N-[(1S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]этил]этанамина;
(1S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]этанамина;
(2R)-2-гидрокси-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]ацетамида;
(2S)-2-гидрокси-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]ацетамида;
(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]этан-1,2-диола;
(1S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]этан-1,2-диола;
(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]этанамина;
2,2,2-трифтор-N-[(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]этил]этанамина;
2-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-2-пиридил]амино]этанола;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-1-[6-[1-(2-этилсупьфонилэтил)пиразол-4-ил]пиразин-2-ил]-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-2-пиридил]метансульфонамида;
этил-N-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]карбамата;
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]бутан-2-ола;
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]бутан-2-ола;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[1-(2-метилсульфонилэтил)пиразол-3-ил]пиразин-2-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-1-[6-[1-(2-этилсульфонилэтил)пиразол-3-ил]пиразин-2-ил]-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
2-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метиламино]ацетамида;
(1R)-2,2,2-трифтор-1-[5-метил-2-[6-[(5R,8S))-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]этанола;
(1S)-2,2,2-трифтор-1-[5-метил-2-[6-[(5R,8S))-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]этанола;
(2R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропан-2-ола;
(2S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропан-2-ола;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[6-(метилсульфонилметил)-3-пиридил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[1-(2-метилсульфонилэтил)пиразол-4-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-4-[(1R)-1-этилсульфонилэтил]оксазола;
2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-4-[(1S)-1-этилсульфонилэтил]оксазола;
4-[(1R)-1-циклопропилсульфонилэтил]-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазола;
4-[(1S)-1-циклопропилсульфонилэтил]-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазола;
(2R)-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропаннитрила;
(2S)-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропаннитрила;
3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропаннитрила;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[1-(2-метилсульфонилэтил)пиразол-3-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(2R)-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
(2S)-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
2-метил-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропаннитрила;
2-[3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]оксетан-3-ил]ацетонитрила;
N-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-2-пиридил]метансульфонамида;
(1S,8R)-1-[2-[6-[(амино-метил-оксо-лямбда6-сульфанилиден)амино]-3-пирид ил]пиримид ин-4-ил]-5-(2,6-д ифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]бутан-2-ола;
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]бутан-2-ола;
2-метил-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]этансульфонамида;
N-[2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]этил]метансульфонамида;
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропанамида;
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]этансульфонамида;
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]этанола;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиримидин-2-ил]метансульфонамида;
5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиридин-2-сульфонамида;
2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-4-пиридил]пропан-2-ола;
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]этанола;
N-[(1S)-1-метил-2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]этил]метансульфонамида;
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
имино-метил-оксо-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метил]-лямбда6-сульфана;
имино-метил-оксо-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метил]-лямбда6-сульфана;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-1-[6-[1-(2-метоксиэтил)пиразол-4-ил]пиразин-2-ил]-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиридин-4-сульфонамида;
5-хлор-4-(метилсульфонилметил)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазола;
4-(2-метилсульфонилэтил)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазола;
(2S)-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
[5-(гидроксиметил)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метанола;
(2S)-2-метил-3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропаннитрила;
(2R)-2-метил-3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропаннитрила;
N-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-2-пиридил]метансульфонамида;
(2R)-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
N-[2-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]этил]метансульфонамида;
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]триазол-1-ил]этанола;
(2R)-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]бутан-2-ола;
(2S)-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]бутан-2-ола;
2-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]этанола;
(2S)-1,1,1-трифтор-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2S)-1,1,1-трифтор-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
N-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-4-пиридил]метансульфонамида;
(2R)-1,1,1-трифтор-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
5-хлор-4-(2-метилсульфонилэтил)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазола;
N-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-ил]метансульфонамида;
(2R)-1,1,1-трифтор-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
N-[[5-метил-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]метил]метансульфонамида;
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]триазол-1-ил]пропан-2-ола;
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]триазол-1-ил]пропан-2-ола;
N-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиримидин-2-ил]метансульфонамида;
N-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-2-пиридил]метансульфонамида;
N-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-3-пиридил]метансульфонамида;
(2R)-1-[5-метил-3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
(2S)-1-[5-метил-3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]циклобутанола;
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропан-1,3-диола;
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]циклобутанола;
3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропанамида;
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]ацетонитрила;
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]пропанамида;
N-(2-метилсульфонилэтил)-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиридин-2-амина;
(2S)-2-гидрокси-N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-2-пиридил]пропанамида;
N-[[5-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-2-пиридил]метил]метансульфонамида;
1-[5-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-2-пиридил]азетидин-3-ола;
N-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиридазин-3-ил]метансульфонамида;
N-[6-метил-4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-2-пиридил]метансульфонамида;
N-[6-метил-4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-2-пиридил]метансульфонамида;
N-[3-метил-5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-2-пиридил]метансульфонамида;
N-[3-метил-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-2-пиридил]метансульфонамида;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]метансульфонамида;
(2S)-2-метил-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропанамида;
(2R)-2-метил-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропанамида;
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]ацетамида;
N-(2-гидроксиэтил)-2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]ацетамида;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[1-(метилсульфонилметил)пиразол-4-ил]пиразин-2-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]триазол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]триазол-2-ил]пропан-1,2-диола;
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]триазол-2-ил]пропан-1,2-диола;
N-(2-гидроксиэтил)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]пропанамида;
2-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиримидин-2-ил]ацетамида;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-6-метил-2-пиридил]метансульфонамида;
2-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида;
[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-1Н-пиразол-3-ил]метанола;
N-[[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиразол-3-ил]метил]метансульфонамида;
(2S)-3-[5-метил-3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2R)-3-[5-метил-3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(1S)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]этан-1,2-диола;
N-(2-метилсульфонилэтил)-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиримидин-2-амина;
2-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-ил]ацетамида;
(1S)-1-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]этан-1,2-диола;
(1R)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]этан-1,2-диола;
(1R)-1-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]этан-1,2-диола;
N-[4-метил-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-2-пиридил]метансульфонамида;
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]триазол-2-ил]пропан-1,2-диола;
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]триазол-2-ил]пропан-1,2-диола;
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]триазол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]триазол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2S)-3-[5-метил-4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2S)-3-[3-метил-4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
N-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]метансульфонамида;
3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]пропанамида;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
2-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиримидин-2-ил]амино]ацетамида;
2-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-ил]амино]ацетамида;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[1-(метилсульфонилметил)пиразол-4-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(2S)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2R)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиразол-1-ил]пропанамида;
(2S)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]триазол-2-ил]пропан-1,2-диола;
(2R)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]триазол-2-ил]пропан-1,2-диола;
3-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]пропанамида;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[3-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]пиразин-2-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]пропан-1,3-диола;
N-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]метил]метансульфонамида;
2-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]пропан-1,3-диола;
N-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-3-ил]метил]метансульфонамида;
N-(2-метилсульфонилэтил)-5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-амина;
N-(2-метилсульфонилэтил)-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-амина;
(2S)-1-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-ил]амино]пропан-2-ола;
(2S)-1-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]амино]пропан-2-ола;
(2S)-2-метил-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2R)-2-метил-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[1-(метилсульфонилметил)пиразол-4-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразин-2-ил]метансульфонамида;
N-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-ил]этансульфонамида;
(2R)-3-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-ил]амино]пропан-1,2-диола;
(2S)-3-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-ил]амино]пропан-1,2-диола;
2-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]амино]ацетамида;
N-[4-метил-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиримидин-2-ил]метансульфонамида;
N-[4-метил-5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-ил]метансульфонамида;
3-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]амино]пропан-1,2-диола;
2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]этанола;
3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиразол-3-ил]пропанамида;
3-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиразол-3-ил]пропанамида;
N-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-ил]пропан-2-сульфонамида;
N-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]этил]метансульфонамида;
(2R)-3-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиримидин-2-ил]амино]пропан-1,2-диола;
(2S)-3-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиримидин-2-ил]амино]пропан-1,2-диола;
(2R)-1-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]амино]пропан-2-ола;
N-[4-метил-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]метансульфонамида;
2-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиразол-1-ил]ацетамида;
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]-2-гидрокси-пропанамида;
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]-2-гидрокси-пропанамида;
(2S)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]триазол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2R)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]триазол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2R)-3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-1,2,4-триазол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2S)-3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-1,2,4-триазол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2R)-1-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
(2S)-1-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-2-ола;
3-[3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиразол-1-ил]пропанамида;
N-[[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]метил]метансульфонамида;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[1-(оксетан-3-ил)пиразол-4-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
2-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-1,3-диола;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-(метилсульфонилметил)-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]этансульфонамида;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]пропан-2-сульфонамида;
6-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,3-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-2-она;
(1S,8R)-1-[6-[5-(циклопропилсульфонилметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]-2-пиридил]-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]имидазол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[3-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(2S)-3-[3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2R)-3-[3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2R)-1-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиримидин-2-ил]амино]пропан-2-ола, соли 2,2,2-трифторуксусной кислоты;
(2R)-1-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-ил]амино]пропан-2-ола, соли 2,2,2-трифторуксусной кислоты;
(2S)-3-[4-[[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]амино]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2R)-3-[4-[[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]амино]пиразол-1-ил]пропан-1,2-диола;
3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиримидин-2-ил]пропанамида;
3-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-ил]пропанамида;
3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]пропанамида;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиримидин-2-ил]пропан-2-сульфонамида;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[2-(метилсульфонилметил)пиримидин-5-ил]пиразин-2-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[2-(метилсульфонилметил)пиримидин-5-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[2-(метилсульфонилметил)пиримидин-5-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]пропаннитрила;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-1-[6-[5-(этилсульфонилметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]-2-пиридил]-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-1-[6-[3-(изопропилсульфонилметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]-2-пиридил]-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триена;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиримидин-2-ил]этансульфонамида;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[2-(метилсульфонилметил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(2R)-3-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]имидазол-1-ил]пропан-1,2-диола;
5-(2-метилсульфонилэтил)-3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазола;
3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-5-винил-1,2,4-оксадиазола;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[1-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-3-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[1-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[2-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-ил]мочевины;
(2R)-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]пропан-1,2-диола;
(3S)-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]тиолан-1,1-диоксида;
(3R)-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]тиолан-1,1-диоксида;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]циклопропансульфонамида;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[5-[(1R)-1-этилсульфонилэтил]-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[5-[(1S)-1-этилсульфонилэтил]-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
2-гидрокси-N-[[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]метил]ацетамида;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[2-(метилсульфонилметил)-1,2,4-триазол-3-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S)-1-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]этан-1,2-диола;
(1S)-1-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиримидин-2-ил]этан-1,2-диола;
(1R)-1-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]пиримидин-2-ил]этан-1,2-диола;
2-(2-метилсульфонилэтил)-5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазола;
(1R)-1-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]этан-1,2-диола;
(1S)-1-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-ил]этан-1,2-диола;
(1R)-1-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-ил]этан-1,2-диола;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-[(2S)-2-метилсульфонилпропил]-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-[(2R)-2-метилсульфонилпропил]-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[1-(2-метилсульфонилэтил)имидазол-4-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-(2-метилсульфонилэтил)имидазол-4-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-[2-(оксетан-3-илсульфонил)этил]-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-1-[2-[3-(циклопропилметилсульфонилметил)-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[2-(2-метилсульфонилэтил)пиримидин-5-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[2-(2-метилсульфонилэтил)пиримидин-5-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
N-метил-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]пропанамида;
(2S)-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]пропан-1,2-диола;
(1S,8R)-1-[2-[3-[2-(циклопропилметилсульфонил)этил]-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]оксетан-3-ола;
N-[5-[4-метил-6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]метансульфонамида;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-(6-метилсульфонил-2-пиридил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-(2-метилсульфонилпиримидин-4-ил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[1-(метилсупьфонилметил)имидазол-4-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[1-(метилсульфонилметил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
3-[[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-;3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]метил]тиетан-1,1-диоксида;
3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]тиетан-1,1-диоксида;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-1-[2-[3-(2-этилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-1-[2-[3-(2-изопропилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-1-[2-[3-(2-циклопропилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-(3-метилсульфинил-1,2,4-триазол-1-ил)-1-оксидо-пиримидин-1-ий-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-(3-метилсульфинил-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-(3-метилсульфонил-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(2R)-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]-1,2,4-триазол-1-ил]пропан-1,2-диола;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-[(1R)-1-метил-2-метилсульфонил-этил]-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-[(1S)-1-метил-2-метилсульфонил-этил]-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1R)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]пропан-1,3-диола;
(1S)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]пропан-1,3-диола;
(5R,8R)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(4-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина;
(5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(6-(3-винил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина;
имино-метил-оксо-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]этил]-лямбда6-сульфана;
имино-метил-оксо-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]этил]-лямбда6-сульфана;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]-4-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-(3-метилсульфонилпропил)-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-6-хлор-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(5R,8S)-3-(4-хлор-2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина;
(1S,8R)-6-хлор-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[6-[3-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-[1-(метилсульфонилметил)циклопропил]-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-[2-(3-метилоксетан-3-ил)этил]-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[4-(2-метилсульфонилэтил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
4-((5R,8S)-9,9-диметил-8-(2-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин-3-ил)-3,5-дифторфенола;
1-(2-метилсульфонилэтил)-4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиридин-2-она;
(5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(4-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-6-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина;
(5R,8S)-8-(6-(3-(дифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[4-метил-6-[3-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
3-[[1-[4-метил-6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]-1,2,4-триазол-3-ил]метил]тиетан-1,1-диоксида;
3-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]-1,2,4-триазол-3-ил]метил]тиетан-1,1-диоксида;
3-[4-[4-метил-6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиразол-1-ил]пропанамида; и
(5R,8S)-8-(2-(3-(дифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина;
(5R,8S)-8-(2-(3-(дифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-1-[6-метокси-2-[3-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
3-[[1-[4-метил-6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]метил]тиетан-1,1-диоксида;
1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-N-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-сульфонамида;
N,N-диметил-1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-сульфонамида;
(5R,8S)-3-(4-хлор-2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина;
(1R,8R)-5-(3-хлор-2,6-дифтор-фенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-карбоновой кислоты;
(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[5-метил-6-[3-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1R,8R)-5-(2,6-дифтор-3-метил-фенил)-11,11-диметил-1-[6-[3-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]-2-пиридил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]ацетонитрила;
2,2-диметил-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]пропаннитрила;
2-[3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиразол-1-ил]ацетамида;
имино-метил-оксо-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]этил]-лямбда6-сульфана;
имино-метил-оксо-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]этил]-лямбда6-сульфана;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-1-[2-[4-(2-метоксиэтил)-3-(2-метилсульфонилэтил)пиразол-1-ил]пиримидин-4-ил]-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-1-[2-[3-(2-метоксиэтил)-4-(2-метилсульфонилэтил)пиразол-1-ил]пиримидин-4-ил]-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-(оксетан-3-илсульфонилметил)-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[3-(2-метилсульфонилэтил)пиразол-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
имино-метил-оксо-[[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиразол-1-ил]метил]-лямбда6-сульфана;
имино-метил-оксо-[[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиразол-1-ил]метил]-лямбда6-сульфана;
N-[2-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]-1,2,4-триазол-3-ил]метилсульфонил]этил]ацетамида;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[2-[5-(2-метилсульфонилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(5R)-5-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]-1,2,4-триазол-3-ил]метилсульфонилметил]пирролидин-2-она;
(5S)-5-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]-1,2,4-триазол-3-ил]метилсульфонилметил]пирролидин-2-она;
(1S,8R)-1-[5-бром-2-[3-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-1-[5-метил-2-[3-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-1-[5-метокси-2-[3-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидин-4-ил]-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена;
4-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]бутаннитрила;
3-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиридазин-3-ил]оксетан-3-ола;
N-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиридазин-3-ил]метансульфонамида;
3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]оксетан-3-ола;
3-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиримидин-2-ил]оксетан-3-ола;
1-(2-метилсульфонилэтил)-4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиперазин-2-она;
2-амино-5-(4-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)никотинонитрила;
N-(3-циано-5-(4-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамида;
6'-амино-6-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)-[2,3'-бипиридин]-5'-карбонитрила;
N-(5'-циано-6-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)-[2,3'-бипиридин]-6'-ил)метансульфонамида;
1-(2-метилсульфонилэтил)-4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]пиридин-2-она;
1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиримидин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-сульфонамида;
1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиримидин2-ил)-1Н-пиразол-3-сульфонамида;
(5R,8S)-8-(2-(3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина;
(1R)-2-метил-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]оксазол-4-ил]пропан-1-ола;
N-[3-(гидроксиметил)-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиразин-2-ил]-2-пиридил]метансульфонамида;
(5R,8S)-3-(2,6-дифтор-4-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-9,9-диметил-8-(6-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина;
2-[3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]бут-3-енилсульфонил]этанола;
(5R,8S)-3-(2-фтор-6-метоксифенил)-9,9-диметил-8-(6-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина;
2-[1,1-диоксо-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]тиолан-3-ил]уксусной кислоты;
1-метил-5-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]-1,2,4-триазол-3-ил]метилсульфонилметил]пирролидин-2-она;
[3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]оксетан-3-ил]метанола;
1-фтор-N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]метансульфонамида;
1,1-дифтор-N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2-пиридил]пиримидин-2-ил]метансульфонамида;
(1R,2S)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]пропан-1,2-диола;
(1S,2R)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1,2,4-триазол-3-ил]пропан-1,2-диола; и
(5R,8S)-3-(2-фтор-6-метоксифенил)-9,9-диметил-8-(6-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина.
В некоторых воплощениях А представляет собой: пиридинил, пиримидинил или пиразинил.
В некоторых воплощениях А представляет собой пиридинил.
В некоторых воплощениях А представляет собой пиримидинил.
В некоторых воплощениях А представляет собой пиридазинил.
В некоторых воплощениях А представляет собой пиразинил.
В некоторых воплощениях В представляет собой: оксазолил; изоксазолил; пирролил; имидазолил; пиридазолил; триазолил; или оксадиазолил.
В некоторых воплощениях В представляет собой: пиридинил; пиримидинил; или пиразинил.
В некоторых воплощениях В представляет собой оксазолил.
В некоторых воплощениях В представляет собой изоксазолил.
В некоторых воплощениях В представляет собой тиазолил.
В некоторых воплощениях В представляет собой изотиазолил.
В некоторых воплощениях В представляет собой пирролил.
В некоторых воплощениях В представляет собой имидазолил.
В некоторых воплощениях В представляет собой пиридазолил.
В некоторых воплощениях В представляет собой триазолил.
В некоторых воплощениях В представляет собой оксадиазолил.
В некоторых воплощениях В представляет собой тиадиазолил.
В некоторых воплощениях В представляет собой пиридинил.
В некоторых воплощениях В представляет собой пиримидинил.
В некоторых воплощениях В представляет собой пиразинил.
В некоторых воплощениях В представляет собой пиридазинил.
В некоторых воплощениях В представляет собой 2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридинил.
В некоторых воплощениях В представляет собой пиперидинил.
В некоторых воплощениях m равно 0.
В некоторых воплощениях m равно 1.
В некоторых воплощениях m равно 2.
В некоторых воплощениях n равно 0.
В некоторых воплощениях n равно 1.
В некоторых воплощениях р равно 0.
В некоторых воплощениях р равно 1.
В некоторых воплощениях q равно 0.
В некоторых воплощениях q равно 1.
1
В некоторых воплощениях R представляет собой атом галогена.
2
В некоторых воплощениях R представляет собой атом водорода.
2
В некоторых воплощениях R представляет собой атом галогена.
3
В некоторых воплощениях R представляет собой атом водорода.
3
В некоторых воплощениях R представляет собой циано.
3
1-6
В некоторых воплощениях R представляет собой Салкил.
3
В некоторых воплощениях R представляет собой атом галогена.
4
1-6
В некоторых воплощениях R представляет собой Салкил, который может быть не замещен или замещен один или несколько раз атомом галогена.
4
2-6
В некоторых воплощениях R представляет собой Салкенил.
4
В некоторых воплощениях R представляет собой циано.
4
1-6
1-6
В некоторых воплощениях R представляет собой гидроксил-Салкил, при этом Салкильная группировка может быть не замещена или замещена один или несколько раз атомом галогена.
4
1-6
1-6
1-6
В некоторых воплощениях R представляет собой СалкоксиСалкил, при этом Салкильные группировки могут быть не замещены или замещены один или несколько раз атомом галогена.
4
1-6
В некоторых воплощениях R представляет собой гидроксил-Салкил.
4
В некоторых воплощениях R представляет собой оксо.
4
В некоторых воплощениях R представляет собой гидроксил.
4
1-6
В некоторых воплощениях R представляет собой Салкилсульфинил.
4
В некоторых воплощениях R представляет собой атом галогена.
4
1-6
В некоторых воплощениях R представляет собой Салкил.
4
2-6
В некоторых воплощениях R представляет собой Салкенил.
4
В некоторых воплощениях R представляет собой циано.
4
1-6
В некоторых воплощениях R представляет собой гидроксил-Салкил.
4
1-6
1-6
В некоторых воплощениях R представляет собой СалкоксиСалкил.
5
a1
a2
b
c
p
В некоторых воплощениях R представляет собой -(CRR)-NRR.
5
a1
a2
d
p
2
В некоторых воплощениях R представляет собой -(CRR)-SO-R.
5
a1
a2
e
p
В некоторых воплощениях R представляет собой -(CRR)-C(O)-R.
5
a1
a2
b
d
p
2
В некоторых воплощениях R представляет собой -(CRR)-NR-SO-R.
5
a1
a2
b
e
p
В некоторых воплощениях R представляет собой -(CRR)-NR-C(O)-R.
5
a1
a2
b
c
d
p
q
2
В некоторых воплощениях R представляет собой -(CRR)-NR-(CHR)-SO-R.
5
a1
a2
b
c
e
p
q
В некоторых воплощениях R представляет собой -(CRR)-NR-(CHR)-C(O)-R.
5
a1
a2
p
В некоторых воплощениях R представляет собой -(CRR)-CN.
5
2-6
В некоторых воплощениях R представляет собой -Салкенил-CN.
5
a1
a2
p
В некоторых воплощениях R представляет собой -(CRR)-Z.
5
a1
a2
p
2
В некоторых воплощениях R представляет собой -(CRR)-SO-Z.
5
1-6
В некоторых воплощениях R представляет собой Салкилсульфонимид-амидо.
5
1-6
1-6
В некоторых воплощениях R представляет собой Салкилсульфон-имидоилCалкил.
5
b
c
2
p
В некоторых воплощениях R представляет собой -(CH)-NRR.
5
d
2
p
2
В некоторых воплощениях R представляет собой -(CH)-SO-R.
5
e
2
p
В некоторых воплощениях R представляет собой -(CH)-C(O)-R.
5
2
b
d
2
p
2
В некоторых воплощениях R представляет собой -(CH)-NR-SO-R.
5
b
e
2
p
В некоторых воплощениях R представляет собой -(CH)-NR-C(O)-R.
5
b
c
d
2
p
q
2
В некоторых воплощениях R представляет собой -(CH)-NR-(CHR)-SO-R.
5
b
c
e
2
p
q
В некоторых воплощениях R представляет собой -(CH)-NR-(CHR)-C(O)-R.
5
2
p
В некоторых воплощениях R представляет собой -(CH)-CN.
5
2
p
В некоторых воплощениях R представляет собой -(CH)-Z.
5
2
p
2
В некоторых воплощениях R представляет собой -(CH)-SO-Z.
5
2
p
2
3
В некоторых воплощениях R представляет собой -(CH)-SO-CH.
5
b
d
2
В некоторых воплощениях R представляет собой -NR-SO-R.
5
b
e
В некоторых воплощениях R представляет собой -NR-C(O)-R.
5
2
2
3
В некоторых воплощениях R представляет собой -NH-SO-CH.
5
2
p
2
2
В некоторых воплощениях R представляет собой -(CH)-SO-NH.
6
1-6
В некоторых воплощениях R представляет собой Салкил.
6
В некоторых воплощениях R представляет собой атом галогена.
6
В некоторых воплощениях R представляет собой гидроксил.
7
1-6
В некоторых воплощениях R представляет собой Салкил.
7
1-6
В некоторых воплощениях R представляет собой Салкокси.
7
В некоторых воплощениях R представляет собой атом галогена.
7
В некоторых воплощениях R представляет собой гидроксил.
3-6
f
В некоторых воплощениях Z представляет собой Сциклоалкил, который может быть не замещен или замещен один раз или два раза группой R.
f
В некоторых воплощениях Z представляет собой четырех- или пятичленный гетероциклил, выбранный из азетидинила, оксетанила, тиетанила или тетрагидротиофенила, каждый из которых может быть не замещен или замещен один раз или два раза группой R.
1-6
f
В некоторых воплощениях Z представляет собой Салкил-гетероциклил, при этом данный гетероциклил представляет собой четырех- или пятичленный гетероциклил, выбранный из азетидинила, оксетанила, тиетанила или тетрагидротиофенила, каждый из которых может быть не замещен или замещен один раз или два раза группой R.
1-6
В некоторых воплощениях Z представляет собой 6алкилкарбониламиноСалкил.
В некоторых воплощениях р равно: 0; 1; или 2.
В некоторых воплощениях р равно: 0; или 1.
В некоторых воплощениях р равно 0.
В некоторых воплощениях р равно 1.
В некоторых воплощениях р равно 2.
В некоторых воплощениях р равно 3.
В некоторых воплощениях q равно 1.
В некоторых воплощениях q равно 2.
a1
В некоторых воплощениях R представляет собой атом водорода.
a1
1-6
В некоторых воплощениях R представляет собой Салкил.
a2
В некоторых воплощениях R представляет собой атом водорода.
a2
1-6
В некоторых воплощениях R представляет собой Салкил, который может быть не замещен или замещен один или несколько раз атомом галогена.
a2
В некоторых воплощениях R представляет собой гидроксил.
b
В некоторых воплощениях R представляет собой атом водорода.
b
1-6
В некоторых воплощениях R представляет собой Салкил, который может быть не замещен или замещен один или несколько раз атомом галогена.
b
1-6
1-6
В некоторых воплощениях R представляет собой гидроксил-Салкил, при этом Салкильная группировка может быть не замещена или замещена один или несколько раз атомом галогена.
c
В некоторых воплощениях R представляет собой атом водорода.
c
1-6
В некоторых воплощениях R представляет собой Салкил, который может быть не замещен или замещен один или несколько раз атомом галогена.
d
1-6
В некоторых воплощениях R представляет собой Салкил.
d
3-6
В некоторых воплощениях R представляет собой Сциклоалкил.
d
3-6
1-6
В некоторых воплощениях R представляет собой Сциклоалкил-Салкил.
d
1-6
В некоторых воплощениях R представляет собой гидроксиСалкил.
d
b
c
В некоторых воплощениях R представляет собой NRR.
e
1-6
В некоторых воплощениях R представляет собой Салкил.
e
1-6
В некоторых воплощениях R представляет собой Салкокси.
e
1-6
В некоторых воплощениях R представляет собой гидроксил-Салкил.
e
В некоторых воплощениях R представляет собой гидроксил.
e
b
c
В некоторых воплощениях R представляет собой NRR.
f
В некоторых воплощениях R представляет собой атом галогена.
f
В некоторых воплощениях R представляет собой оксо.
f
1-6
В некоторых воплощениях R представляет собой цианоСалкил.
f
В некоторых воплощениях R представляет собой гидроксил.
f
1-6
1-6
В некоторых воплощениях R представляет собой СалкилсульфонилСалкил.
В некоторых воплощениях соединения, являющиеся предметом изобретения, представляют собой соединения формулы II,
1
2
3
4
5
где А, В, m, n, R, R, R, R и R являются такими, как определено в данном описании.
В некоторых воплощениях соединения, являющиеся предметом изобретения, представляют собой соединения формулы IIIa,
1
2
3
4
5
где В, m, n, R, R, R, R и R являются такими, как определено в данном описании.
В некоторых воплощениях соединения, являющиеся предметом изобретения, представляют собой соединения формулы IIIa,
1
2
3
4
5
где В, m, n, R, R, R, R и R являются такими, как определено в данном описании.
В некоторых воплощениях соединения, являющиеся предметом изобретения, представляют собой соединения формулы IIIc,
1
2
3
4
5
где В, m, n, R, R, R, R и R являются такими, как определено в данном описании. Способы
Согласно изобретению также предложен способ лечения заболевания или состояния, опосредованного или иным образом ассоциированного с рецептором RORc, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению.
Заболевание может представлять собой артрит, такой как ревматоидный артрит, псориатический артрит, спондилоартрит, анкилозирующий спондилит или остеоартрит.
Заболевание может представлять собой астму или COPD.
Заболевание может представлять собой псориаз.
Заболевание может представлять собой мышечную дистрофию.
Репрезентативные соединения, соответствующие способам по изобретению, показаны в приведенных ниже экспериментальных примерах.
Введение и фармацевтическая композиция
Изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению или один индивидуальный изомер, одну рацемическую или нерацемическую смесь изомеров или их фармацевтически приемлемые соль или сольват вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем и возможно другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами.
В общем случае соединения по изобретению будут введены в терапевтически эффективном количестве любым из способов введения, приемлемых для средств, используемых при аналогичных состояниях. Подходящие диапазоны дозировок обычно составляют 1-500 мг один раз в сутки, например, 1-100 мг один раз в сутки и наиболее предпочтительно 1-30 мг один раз в сутки в зависимости от многочисленных факторов, таких как тяжесть подлежащего лечению заболевания, возраст и относительное состояние здоровья субъекта, эффективность используемого соединения, путь и форма введения, показание, в отношении которого направлено такое введение, а также предпочтения и опыт лечащего врача. Средний специалист в области лечения таких заболеваний будет способен, без излишнего экспериментирования и руководствуясь персональными знаниями и описанием этой заявки, определить терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению, необходимое для данного заболевания.
Соединения по изобретению могут быть введены в виде фармацевтических композиций, включая композиции, подходящие для перорального (в том числе трансбуккального и сублингвального), ректального, назального, местного, легочного, вагинального или парентерального (в том числе внутримышечного, интраартериального, интратекального, подкожного и внутривенного) введения, или в форме, подходящей для введения посредством ингаляции или инсуффляции. Конкретным способом введения обычно является пероральный с использованием удобного режима введения один раз в сутки, который может быть откорректирован в соответствии с тяжестью заболевания.
Соединение или соединения по изобретению вместе с одним или более чем одним традиционным адъювантом, носителем или разбавителем могут быть представлены в форме фармацевтических композиций и стандартных лекарственных форм. Фармацевтические композиции и стандартные лекарственные формы могут содержать традиционные ингредиенты в обычных пропорциях с добавлением или без добавления дополнительных активных соединений или действующих начал, и стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента в соответствии с предполагаемым диапазоном суточных дозировок, который будет применен. Фармацевтические композиции могут быть использованы в виде твердых веществ, таких как таблетки или заполненные капсулы, полутвердых веществ, порошков, композиций с длительным высвобождением или жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или заполненные капсулы для перорального применения; или в форме суппозиториев для ректального или вагинального введения; или в форме стерильных инъекционных растворов для парентерального применения. Соответственно, композиции, содержащие примерно один (1) миллиграмм активного ингредиента или, в более широком диапазоне, от примерно 0,01 до примерно ста (100) миллиграммов на одну таблетку, представляют собой подходящие репрезентативные стандартные лекарственные формы.
На основе соединений по настоящему изобретению могут быть изготовлены разнообразные лекарственные формы для перорального введения. Фармацевтические композиции и лекарственные формы могут содержать в качестве активного компонента соединение или соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые носители могут быть или в твердой, или в жидкой форме. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердым носителем может быть одно или более веществ, которые также могут действовать в качестве разбавителей, корригентов, солюбилизаторов, смазывающих веществ, суспендирующих агентов, связующих веществ, консервантов, разрыхлителей для таблеток или инкапсулирующего материала. Носителем в порошках обычно является тонкоизмельченное твердое вещество, которое представляет собой смесь с тонкоизмельченным активным компонентом. Активный компонент в таблетках обычно смешан в подходящих пропорциях с носителем, обладающим необходимой связывающей способностью, и скомпактизован до желаемых формы и размера. Порошки и таблетки могут содержать от примерно одного (1) до примерно семидесяти (70) процентов активного соединения. Подходящие носители включают, но не ограничиваются этим, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, легкоплавкий воск, масло какао и тому подобное. Подразумевается, что термин "препарат" включает в себя композицию на основе активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивающим получение капсулы, в которой активный компонент, с наполнителями или без них, окружен носителем, который оказывается ассоциированным с ним. Аналогичным образом включены облатки и пастилки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и пастилки могут быть в виде твердых форм, подходящих для перорального введения.
Другие формы, подходящие для перорального введения, включают препараты в жидкой форме, в том числе эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии или препараты в твердой форме, предназначенные для преобразования их в препараты в жидкой форме незадолго до применения. Эмульсии могут быть приготовлены в растворах, например, в водно-пропиленгликолиевых растворах, или могут содержать такие эмульгирующие агенты, как лецитин, моноолеат сорбитана или аравийская камедь. Водные растворы могут быть приготовлены путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, корригентов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде с вязким веществом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метил целлюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и другие хорошо известные суспендирующие агенты. Препараты в жидкой форме включают растворы, суспензии и эмульсии и могут содержать помимо активного компонента красители, корригенты, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, диспергирующие вещества, загустители, солюбилизирующие агенты и тому подобное.
На основе соединений по настоящему изобретению могут быть изготовлены композиции для парентерального введения (например, путем инъекции, например болюс-инъекции или непрерывной инфузии), которые могут быть представлены в стандартной лекарственной форме в ампулах, предварительно заполненных шприцах, капельницах небольшого объема или в многодозовых контейнерах с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных разбавителях, например, растворы в водном полиэтиленгликоле. Примеры масляных или неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают пропиленгликоль, полиэтилен гликоль, растительные масла (например, оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (например, этилолеат) и могут содержать такие входящие в состав композиции агенты, как консерванты, увлажняющие, эмульгирующие или суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в порошковой форме, полученной в результате выделения стерильного твердого вещества в асептических условиях или в результате лиофилизации из раствора, для повторного разведения подходящим разбавителем, например стерильной апирогенной водой, перед применением.
На основе соединений по настоящему изобретению могут быть изготовлены композиции для местного введения в эпидермис в виде мазей, кремов или лосьонов или в виде трансдермального пластыря. Мази и кремы могут быть изготовлены, например, с использованием водной или масляной основы с добавлением подходящих загущающих и/или гелеобразующих агентов. Лосьоны могут быть изготовлены с использованием водной или масляной основы и в общем случае также будут содержать один или более эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загустителей или красителей. Композиции, подходящие для местного введения в полость рта, включают пастилки, содержащие активные агенты в ароматизированной основе, обычно сахарозе и аравийской или трагакантовой камеди; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
На основе соединений по изобретению могут быть изготовлены композиции для введения в виде суппозиториев. Сначала расплавляют легкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, и в нем гомогенно диспергируют активный компонент, например, путем перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы удобного размера, оставляют охладиться и отвердеть.
На основе соединений по изобретению могут быть изготовлены композиции для вагинального введения. Пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пенки или спреи содержат помимо активного ингредиента такие носители, которые известны в данной области как приемлемые.
На основе соединений, являющихся предметом изобретения, могут быть изготовлены композиции для назального введения. Растворы или суспензии вводят непосредственно в носовую полость традиционными способами, например, с использованием капельницы, пипетки или спрея. Композиции могут быть представлены в лекарственной форме для однократного или многократного приема. В последнем случае с использованием капельницы или пипетки этого можно достичь путем введения пациентом соответствующего, предварительно заданного объема раствора или суспензии. В случае спрея этого можно достичь, например, посредством дозирующего мелкодисперсно распыляющего насоса.
На основе соединений по настоящему изобретению могут быть изготовлены композиции для аэрозольного способа введения, в частности в респираторный тракт, и в том числе для интраназального введения. Как правило, частицы, содержащие данное соединение, будут иметь размер, соответствующий мелким частицам, например порядка пяти (5) микрон или меньше. Такого размера частиц можно добиться средствами, известными в данной области техники, например, путем микронизации. Активный ингредиент представлен в находящейся под давлением упаковке вместе с подходящим пропеллентом, таким как хлорфторуглерод (CFC), например, дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, либо двуокись углерода или другой подходящий газ. Удобно, если аэрозоль также может содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Дозу лекарственного средства можно регулировать посредством дозирующего клапана. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть представлены в форме сухого порошка, например порошковой смеси соединения в подходящей порошковой основе, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, например, в гидроксипропилметилцеллюлозе и поливинилпирролидоне (PVP). Порошковый носитель будет образовывать гель в носовой полости. Порошковая композиция может быть представлена в стандартной лекарственной форме, например в капсулах или картриджах из, например желатина, или блистерных упаковках, из которых находящийся там порошок можно вводить посредством ингалятора.
При желании композиции могут быть изготовлены с энтеросолюбильными покрытиями, адаптированными для введения активного ингредиента посредством длительного или регулируемого высвобождения. Например, на основе соединений по настоящему изобретению могут быть изготовлены устройства для трансдермальной или подкожной доставки лекарственных средств. Такие системы доставки имеют преимущество тогда, когда необходимо длительное высвобождение соединения и когда соблюдение больным режима и схемы лечения является принципиальным. Соединения в трансдермальных системах доставки часто нанесены на приклеиваемую к коже твердую подложку. Представляющее интерес соединение также может быть в комбинации с усилителем проницаемости, например, азоном (1-додецилазациклогептан-2-оном). Системы доставки с длительным высвобождением вводят подкожно в субдермальный слой путем хирургической манипуляции или инъекции. В подкожных имплантатах соединение заключено в липидорастворимую оболочку, например, из силиконового каучука или биоразлагаемого полимера, например, полимолочной кислоты.
Фармацевтические препараты могут быть представлены в стандартных лекарственных формах. Препарат в такой форме подразделен на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, при этом такая упаковка содержит дискретные количества препарата, как например, упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Кроме того, стандартная лекарственная форма может представлять собой только одну капсулу, таблетку, облатку или пастилку, или это может быть соответствующее количество любой из них в упакованной форме.
Другие подходящие фармацевтические носители и их составы описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, под редакцией E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19-е издание, Easton, Pennsylvania. Репрезентативные фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению, описаны ниже.
Полезность
В общем случае соединения по изобретению полезны для лечения иммунных расстройств. Данные соединения можно использовать для лечения артрита, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, псориатический артрит, септический артрит, спондилоартропатии, подагрический артрит, системную красную волчанку, ювенильный артрит и другие артритоподобные состояния.
Данные соединения можно использовать для лечения респираторных расстройств, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), астма, бронхоспазм и тому подобное.
Данные соединения можно использовать для лечения желудочно-кишечного расстройства ("ЖК расстройства"), такого как синдром раздраженного кишечника (IBS), воспалительное заболевание кишечника (IBD), желчная колика и другие расстройства желчевыводящих путей, почечная колика, IBS с преобладанием диареи, боль, ассоциированная с ЖК вздутием и тому подобное.
Данные соединения можно использовать для лечения болевых состояний, таких как воспалительная боль; боль при артритах, хирургическая боль; висцеральная боль; зубная боль; предменструальная боль; центральная боль; боль вследствие ожогов; мигрень или пучковые головные боли; боль в результате повреждения нерва; неврита; невралгий; отравления; ишемического поражения; интерстициального цистита; боль при раковом заболевании; боль в результате вирусной, паразитарной или бактериальной инфекции; посттравматического поражения; или боль, ассоциированная с синдромом раздраженного кишечника.
Данные соединения можно использовать для лечения склероза мышц, болезни Шегрена, волчанки и легочного фиброза.
ОБЩИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДИКИ
Методы LCMS
Эксперименты с применением жидкостной хроматографии высокого давления в сочетании с масс-спектрометрией (LCMS) для определения времен удерживания (RT) и соответствующих им масс ионов проводили, используя один из следующих далее методов.
Метод А: соединения анализировали, используя следующие условия. Эксперименты проводили на масс-спектрометре ZMD с одиночным квадруполем от Waters, присоединенном к LC-системе НР1100 от Hewlett Packard с диодно-матричным детектором ультрафиолетового (УФ) диапазона и 100-позиционным автосэмплером. Спектрометр имеет электрораспылительный источник, работающий в режиме положительных и отрицательных ионов. В этой системе используется колонка 30×4,6 мм, Luna С18(2), 3 мкм, от Phenomenex при температуре окружающей среды и скорости потока 2,0 мл/мин. В качестве начальной системы растворителей использовали смесь 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель А), и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель В), в течение первых 0,5 минуты, затем градиент до 5% растворителя А и 95% растворителя В в течение следующих 4 мин. Этот режим поддерживали в течение 1 минуты, после чего снова возвращались к 95% растворителя А и 5% растворителя В в течение следующих 0,5 минуты. Общее время хроматографирования составляло 6 мин.
Метод В: соединения анализировали, используя следующие условия. Эксперименты проводили на квадрупольном масс-спектрометре Micromass ZQ2000 от Waters, присоединенном к системе для сверхэффективной жидкостной хроматографии (UPLC) Acquity от Waters с фотодиодным матричным (PDA) УФ-детектором. Спектрометр имеет электрораспылительный источник, работающий в режиме положительных и отрицательных ионов. В этой системе используется колонка 100×2,1 мм, Acquity ВЕН С18, 1,7 мкм, поддерживаемая при 40°С, или колонка 100×2,1 мм, Acquity ВЕН Shield RP18, 1,7 мкм, поддерживаемая при 40°С и скорости потока 0,4 мл/мин. В качестве начальной системы растворителей использовали смесь 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель А), и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель В), в течение первых 0,4 мин, затем градиент до 5% растворителя А и 95% растворителя В в течение следующих 5,6 мин. Этот режим поддерживали в течение 0,8 мин, после чего снова возвращались к смеси 95% растворителя А и 5% растворителя В в течение следующих 1,2 мин. Общее время хроматографирования составляло 8 мин.
Метод С: соединения анализировали, используя следующие условия. Эксперименты проводили на масс-спектрометре ZMD от Waters, присоединенном к UPLC-системе Acquity от Waters с PDA УФ-детектором. Спектрометр имеет электрораспылительный источник, работающий в режиме положительных и отрицательных ионов. В этой системе используется колонка 50×2,1 мм, Acquity CSH С18, 1,7 мкм, поддерживаемая при 40°С и скорости потока 1,0 мл/мин. В качестве начальной системы растворителей использовали смесь 97% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель А), и 3% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель В), в течение первых 0,15 мин, затем градиент до 1% растворителя А и 99% растворителя В в течение следующих 1,85 мин. Этот режим поддерживали в течение 0,4 мин, после чего снова возвращались к смеси 97% растворителя А и 3% растворителя В в течение следующих 0,1 мин. Общее время хроматографирования составляло 2,5 мин.
Методы ядерного магнитного резонанса (ЯМР)
1
1
13
1
13
-1
-1
Спектры Н ЯМР регистрировали при температуре окружающей среды или при 80°С, когда это было указано, используя один из следующих приборов: спектрометр Unity Inova (400 МГц) от Varian с 5-мм датчиком тройного резонанса, спектрометр Avance DRX 400 (400 МГц) от Bruker с 5-мм датчиком тройного резонанса, спектрометр Avance DPX 300 (300 МГц) от Bruker, оснащенный стандартным 5-мм двухчастотным датчиком для детекции Н и С, Fourier-систему (300 МГц) от Bruker, оснащенную стандартным 5-мм датчиком для регистрации Н/С, спектрометр AVIII (400 МГц) от Bruker, в котором используется 5-мм широкополосной инверсный (BBI) датчик, или спектрометр AVIII (500 МГц) от Bruker, в котором используется 5-мм четырехядерный датчик (QNP). Химические сдвиги выражают в млн относительно внутреннего стандарта, тетраметилсилана (млн = 0,00). Использованы следующие сокращения: br = уширенный сигнал, s = синглет, d = дублет, dd = дублет дублетов, t = триплет, td = дублет триплетов, dddd = двойной дублет дублетов, q = квартет, m = мультиплет или любая их комбинация.
Микроволновой реактор
Реакции с применением микроволнового излучения проводили, используя Biotage Initiator во флаконах, соответствующих масштабу реакции, при температуре и в течение промежутка времени, описанных подробно в экспериментальной части.
Оборудование для очистки
Процедуры очистки осуществляли, используя предварительно упакованные силикагелевые картриджи или CombiFlash от Teledyne ISCO, или Isolera Four от Biotage, либо применяя сжатый воздух для создания внешнего давления. Использовали растворители и градиенты, приведенные подробно в экспериментальной части.
Для очистки соединений использовали обращенно-фазовую жидкостную хроматографию высокого давления (HPLC), где это указано. Разделение осуществляли с использованием градиентного элюирования на С18-колонке Gemini (250×21,2 мм; 5 микрон) от Phenomenex в качестве неподвижной фазы и с применением указанной подвижной фазы, работая со скоростью потока 18 мл/мин и применяя двухканальный детектор-155, работающий в ультрафиолетовой и видимой областях спектра (UV/Vis), от Gilson и автоматизированное устройство подачи жидкости GX-271 от Gilson. Желаемые фракции подвергали сублимационной сушке, за исключением указанных отдельно иных случаев.
Для очистки соединений использовали масс-направленную автоматизированную очистку (MDAP), где это указано. Разделение осуществляли, используя систему для очистки Agilent 1260 Infinity, препаративную колонку размером 21×250 мм XSelect CSH с С18, 5 мкм, в качестве неподвижной фазы, поддерживаемую при КТ и скорости потока 19 мл/мин. В качестве начальной системы растворителей использовали смесь 90% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, (растворитель А) и 10% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты, (растворитель В), затем градиент до 5% растворителя А и 95% растворителя В, центрированный в области конкретного специального градиента, в течение следующих 22 мин. Сбор продукта инициировали с использованием системы серии Agilent 6100 для одноквадрупольной LC/MS. Желаемые фракции концентрировали в вакууме при 40°С и остаток подвергали сублимационной сушке из смеси MeCN-вода (1:1) за исключением случаев, оговоренных иным образом.
Картриджи для фазовых сепараторов поставляются Biotage в виде картриджей для фазовых сепараторов Isolute.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АсОН уксусная кислота,
ат. атмосфера,
ВОС трет-бутилоксикарбонильная группа,
3
CDCl дейтерированный хлороформ,
3
CHCN ацетонитрил,
DavePhos 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил,
DCM дихлорметан/метиленхлорид,
DMFDMA N,N-диметилформамида диметилацеталь,
DIPEA диизопропилэтиламин,
DMF N,N-диметилформамид,
DMSO диметилсульфоксид,
ES электрораспыление,
2
EtO диэтиловый эфир,
3
EtN триэтиламин,
EtOH этанол/этиловый спирт,
EtOAc этилацетат,
2
HO вода,
2
4
HSO серная кислота,
2
НСО муравьиная кислота,
HCl соляная кислота,
НОВТ 1-гидроксибензотриазол,
HPLC жидкостная хроматография высокого давления,
IMS промышленный метилированный спирт,
KOH гидроксид калия,
2
3
KCO карбонат калия,
LDA диизопропиламид лития,
i-PrOH изопропанол/изопропиловый спирт/пропан-2-ол,
LCMS жидкостная хроматография/масс-спектроскопия,
LiOH гидроксид лития,
4
MgSO сульфат магния,
МеОН метанол/метиловый спирт,
MW микроволновое излучение,
NaH гидрид натрия,
NaCl хлорид натрия,
NaOH гидроксид натрия,
2
4
NaSO сульфат натрия,
3
NaHCO бикарбонат натрия/гидрокарбонат натрия,
4
NHCl хлорид аммония,
3
POCl оксихлорид фосфора,
3
PhCH толуол,
КТ комнатная температура,
насыщ. насыщенный,
SCX-2 предварительно упакованный сорбент на основе диоксида кремния Isolute с химически пришитой функциональной группой пропилсульфоновой кислоты,
TBDMS трет-бутилдиметилсилил,
TFA трифторуксусная кислота,
THF тетрагидрофуран,
водн. водный,
Ar аргон,
Bu бутил,
EDCl N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид,
FCC колоночная флэш-хроматография на диоксиде кремния,
ч час(ы),
MeCN ацетонитрил,
мин минута(ы),
NaHMDS гексаметилдисилазан натрия/бис(триметилсилил)амид натрия,
3
PhP трифенилфосфин,
3
4
(PhP)Pd тетракис(трифенилфосфин)паллад ий(0),
ТВА тетрабутиламмоний,
Tr тритил.
Промежуточное соединение А: (1R)-5-(2,6-фторфенил)-11.11-диметил-3.4-диазатрицикло[6.2.1.02171ундека-2(7)13,5-триен-1-карбоновая кислота
Стадия 1. 2-(2,6-Дифторфенил)-2-оксоацетальдегид
2
6
1
+
Смесь диоксида селена (111 г; 1000 ммоль) в смеси 1,4-диоксан/HO (500 мл/20 мл) при 55°С перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли 1 -(2,6-дифторфенил)этанон (156 г; 1000 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали фракционной дистилляцией со сбором фракций, соответствующих диапазону 90-94°С, под вакуумом (приблизительно 1 мм ртутного столба), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (98,5 г). Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d): δ 9.48 (t, J=2,0 Гц, 1Н), 7.79-7.76 (m, 1Н), 7.33-7.29 (m, 2Н); MS (масс-спектрометрия) (ESI (электрораспылительная ионизация)): [М+Н] 171.
Стадия 2. Метил-(1R)-3-[2-(2,6-дифторфенил)-2-оксоэтилиден1-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.11 гептан-1-карбоксилат и (1R)-метил-3-(2-(2,6-дифторфенил)-1-гидрокси-2-оксоэтил)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.11 гептан-1-карбоксилат
1
+
1
+
6
6
К раствору (1R)-метил-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гептан-1-карбоксилата (19,6 г; 100 ммоль) в безводном THF (100 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли LDA (75 мл; 2Mb THF) по каплям. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем добавляли 2-(2,6-дифторфенил)-2-оксоацетальдегид (20,4 г; 120 ммоль) в THF (50 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и оставляли нагреваться до КТ. Реакционную смесь гасили 1 н. водным раствором HCl и концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали EtOAc (×3). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством FCC (EtOAc в петролейном эфире, 1: 30), получая указанные в заголовке соединения в виде желтых твердых веществ: метил-(1R)-3-[2-(2,6-дифторфенил)-2-оксоэтилиден]-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гептан-1-карбоксилат, (2,12 г), Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d): δ 7.72-7.66 (m, 1Н), 7.29-7.26 (m, 2Н), 6.99 (s, 1Н), 3.72 (s, 3Н), 3.30-3.29 (m, 1Н), 2.45-2.39 (m, 1Н), 2.24-2.17 (m, 1Н), 1.79-1.74 (m, 1Н), 1.43-1.38 (m, 1Н), 1.07 (s, 3Н), 1.03 (s, 3Н); MS (ESI): [М+Н] 349,1; (1R)-метил-3-(2-(2,6-дифторфенил)-1-гидрокси-2-оксоэтил)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гептан-1-карбоксилат, (5,51 г), Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d): δ 7.65-7.58 (m, 1Н), 7.24-7.20 (m, 2Н), 6.27 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 4.63-4.60 (m, 1Н), 3.66 (s, 3Н), 2.28-2.23 (m, 1 Н), 2.04-1.97 (m, 2Н), 1.87-1.81 (m, 1 Н), 1.51-1.46 (m, 1Н), 1.89 (s, 3Н), 0.99 (s, 3Н); MS (ESI): [М+Н] 367,1.
Стадия 3. Метил-(1R)-5-(2,6-фторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-карбоксилат
2
+
Смесь метил-(1R)-3-[2-(2,6-дифторфенил)-2-оксоэтилиден]-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гептан-1-карбоксилата (2,09 г; 6,0 ммоль) и гидразина гидрохлорида (4,08 г; 60 ммоль) в бутан-1-оле (100 мл) нагревали при 135°С в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в HO и экстрагировали EtOAc (×3). Объединенные органические фракции концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством FCC (петролейный эфир/EtOAc, 3:1), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (1,78 г). MS (ESI): [М+Н] 345,1.
+
Следуя описанной выше методике и исходя из (1R)-метил-3-(2-(2,6-дифторфенил)-1-гидрокси-2-оксоэтил)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гептан-1-карбоксилата (5,49 г; 15 ммоль), получали указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (4,39 г). MS (ESI): [М+Н] 345,1.
Стадия 4. (1R)-5-(2,6-Фторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-карбоновая кислота
2
2
6
1
+
Смесь продукта со стадии 3 (5,16 г; 15 ммоль) и LiOH моногидрата (0,84 г; 63,5 ммоль) в THF/HO (50 мл/5 мл) нагревали при 30°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в HO и медленно добавляли 1 н. водный раствор HCl до момента достижения рН 3. Смесь экстрагировали EtOAc (×3) и объединенные органические фракции концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (4,21 г). Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d): δ 12.88 (s, 1Н), 7.75 (s, 1Н), 7.65-7.59 (m, 1Н), 7.32-7.29 (m, 1Н), 3.16-3.15 (m, 1Н), 2.61-2.54 (m, 1Н), 2.32-2.27 (m, 1Н), 1.52-1.47 (m, 1Н), 1.18-1.13 (m, перекрывание, 4Н), 0.79 (s, 3Н); MS (ESI): [М+Н] 331,1.
Промежуточное соединение В: трифтор-метансульфоновой кислоты 6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиридин-2-иловый эфир
Стадия 1. (1R,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-карбоновой кислоты метокси-метил-амид
3
3
2
2
4
3
1
+
Раствор (1R,8R)-5-(2,6-дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-карбоновой кислоты (3,75 г; 11,35 ммоль) в DCM (150 мл), содержащий DMF (3 капли), обрабатывали оксалилхлоридом (1,44 г; 11,35 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, перерастворяли в DCM (150 мл), добавляли N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорид (1,44 г; 14,76 ммоль) и EtN (4,71 мл; 34,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь промывали водным 1 н. раствором HCl, NaHCO, HO, рассолом, затем сушили над (NaSO) и концентрировали в вакууме. После FCC (0-60% EtOAc-циклогексан) получали указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (3,69 г). Н ЯМР (300 МГц, CDCl): δ d 7.44-7.36 (m, 2Н), 7.07-7.00 (m, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 3.38 (s, 3Н), 3.25-3.18 (m, 1Н), 2.90 (d, J=4,2 Гц, 1 H), 2.62 (ddd, J=3,9; 10,5; 12,9 Гц, 1H), 2.37-2.25 (m, 1Н), 2.11-2.01 (m, 1Н), 1.28 (s, 3Н), 0.95 (s, 3Н). LCMS (m/z, метод В) ES+37,18 [М+1].
Стадия 2. 1-[(1R,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11.11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пропенон
4
2
4
3
1
+
Раствор продукта со стадии 1 (3,68 г; 9,86 ммоль) в THF (100 мл) перемешивали при 0°С и обрабатывали бромидом винилмагния по каплям (14,78 мл; 1,0 М раствор в THF). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч, гасили водным раствором NHCl и экстрагировали в EtOAc, сушили (NaSO), концентрировали и очищали хроматографией (0-50% EtOAc-циклогексан), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7.45-7.38 (m, 2Н), 7.23-7.02 (m, 3Н), 6.45 (dd, J=1,9; 17,0 Гц, 1Н), 5.70 (dd, J=1,9; 10,3 Гц, 1Н), 3.05 (d, J=4,1 Гц, 1Н), 2.82 (ddd, J=4,1; 10,5; 13,0 Гц, 1Н), 2.41-2.29 (m, 1Н), 1.68-1.58 (m, 1Н), 1.34-1.23 (m, 1Н), 1.19 (s, 3Н), 0.90 (s, 3Н). LCMS (m/z, метод В) ES+341,16 [М+1].
Стадия 3. 6-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-1Н-пиридин-2-он
3
2
2
2
4
3
3
1
+
Смесь продукта со стадии 2 (1,61 г; 4,73 ммоль), 1-карбамоилметил-пиридинийхлорида (0,816 мг; 4,73 ммоль) и EtN (0,65 мл; 4,73 ммоль) в МеОН (40 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 4 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрировали в вакууме, добавляли PhO (5 мл) и реакционную смесь нагревали до 200°С в течение 15 мин. Охлажденную реакционную смесь экстрагировали в EtOAc, промывали HO, рассолом, сушили (NaSO), концентрировали и очищали хроматографией (0-10% (2 М раствор NH/MeOH)-EtOAc), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (1,11 г). Н ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 11.05-11.04 (m, 1Н), 7.49-7.42 (m, 3Н), 7.07 (dd, J=8,1; 8,1 Гц, 2Н), 6.54 (dd, J=0,9; 9,2 Гц, 1Н), 6.37 (dd, J=0,9; 7,0 Гц, 1Н), 3.15 (d, J=4,1 Гц, 1Н), 2.65 (ddd, J=3,8; 10,5; 12,9 Гц, 1Н), 2.52-2.40 (m, 1Н), 2.04 (s, 3Н), 1.88-1.77 (m, 1Н), 1.46-1.36 (m, 1Н), 0.72 (s, 3Н). LCMS (m/z, метод В) ES+380,16 [М+1].
Стадия 4. Трифтор-метансульфоновой кислоты 6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,71ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиридин-2-иловый эфир
2
2
2
4
3
1
+
Раствор продукта со стадии 3 (1,10 г; 2,9 ммоль) в пиридине (10 мл) перемешивали при 0°С и обрабатывали трифторметансульфоновым ангидридом по каплям (976 мкл; 5,8 ммоль). Реакционную смесь концентрировали в вакууме через 1 ч, распределяли между EtOAc и HO, экстракты промывали HO, рассолом, сушили (NaSO) концентрировали и очищали хроматографией (0-40% EtOAc-циклогексан), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (1,22 г). Н ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8.06 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7.93 (dd, J=7,8; 7,8 Гц, 1Н), 7.48-7.38 (m, 2Н), 7.14-7.02 (m, 3Н), 3.29 (ddd, J=4,0; 10,6; 13,2 Гц, 1Н), 3.14 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 2.53-2.41 (m, 1Н), 1.72-1.55 (m, 1Н), 1.41-1.25 (m, 1Н), 1.12 (s, 3Н), 0.69 (s, 3Н). LCMS (m/z, метод В) ES+512,14 [М+1].
Промежуточное соединение С: 6-[(5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил]пиридин-2-карбонитрил
Стадия 1. 6-[(5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил]пиридин-2-карбонитрил
3
4
2
2
4
3
1
+
+
Смесь трифтор-метансульфоновой кислоты 6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиридин-2-илового эфира (750 мг; 1,47 ммоль), цианида цинка (430 мг; 3,67 ммоль) и Pd(PPh) (тетракис(трифенилфосфин)палладия(0); 85 мг; 0,074 ммоль) в DMF (10 мл) продували азотом и нагревали при 90°С в течение 3 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали HO, рассолом, сушили (NaSO), концентрировали и очищали хроматографией (0-60% EtOAc-циклогексан), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (652 мг). Н ЯМР (300 МГц, CDCl) 5 8.13 (dd, J=1,0; 8,1 Гц, 1Н), 7.86 (dd, J=7,9; 7,9 Гц, 1Н), 7.66 (dd, J=1,0; 7,6 Гц, 1Н), 7.49-7.39 (m, 2Н), 7.06 (dd, J=8,1; 8,1 Гц, 2Н), 3.43-3.32 (m, 1Н), 3.16 (d, J=4,1 Гц, 1 Н), 2.53-2.41 (m, 1 Н), 1.72-1.59 (m, 1Н), 1.36 (dd, J=4,2; 22,0 Гц, 1Н), 1.13 (s, 3Н), 0.71 (s, 3Н). LCMS (m/z, метод В) ES 389,24 [М+1].
Промежуточное соединение D: 4-[(5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил]пиримидин-2-амин
Стадия 1. 1-[(1R,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02.7]1ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-этанон
2
2
4
2
2
4
3
1
+
+
Раствор (1R,8R)-5-(2,6-дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-карбоновой кислоты метокси-метил-амида (3,05 г; 8,17 ммоль) в THF (50 мл) перемешивали в атмосфере N и обрабатывали бромидом метилмагния по каплям (3,0 М раствор в EtO; 4,36 мл; 13,07 ммоль). Через 2 ч реакцию гасили водным раствором NHCl, экстрагировали в EtOAc, промывали HO, рассолом, сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме. После очистки хроматографией (0-50% EtOAc-циклогексан) получали указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (2,11 г). Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7.45-7.38 (m, 2Н), 7.05 (dd, J=8,1; 8,1 Гц, 2Н), 3.01 (d, J=4,1 Гц, 1Н), 2.72 (ddd, J=3,3; 10,3; 13,5 Гц, 1Н), 2.66 (s, 3Н), 2.39-2.27 (m, 1Н), 1.70-1.58 (m, 1Н), 1.27 (tt, J=5,7; 6,6 Гц, 1Н), 1.20 (s, 3Н), 0.91 (s, 3Н). LCMS (m/z, метод В) ES 329,11 [М+1].
Стадия 2. (Е)-1-[(1R,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-3-диметиламино-пропенон
1
+
+
3
Раствор продукта со стадии 1 (520 мг; 1,58 ммоль) в DMF-DMA (3 мл) нагревали до 120°С в герметично закрытой пробирке в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали хроматографией (50-100% EtOAc-циклогексан), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (2,11 г). Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7.79 (d, J=12,4 Гц, 1Н), 7.43-7.36 (m, 2Н), 7.04 (dd, J=8,0; 8,0 Гц, 2Н), 5.80 (d, J=12,4 Гц, 1Н), 3.01-2.85 (m, 2Н), 2.39-2.27 (m, 1Н), 1.60 (s, 1Н), 1.51 (qdd, J=4,7; 5,9; 5,9 Гц, 1Н), 1.21 (s, 9Н), 0.86 (s, 3Н). LCMS (m/z, метод В) ES 384,20 [М+1].
Стадия 3. 4-[(5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил]пиримидин-2-амин
2
3
2
2
2
4
2
6
1
+
+
Смесь продукта со стадии 2 (50 мг; 0,13 ммоль), гуанидина гидрохлорида (15 мг; 0,156 ммоль), KCO (22 мг; 0,156 ммоль) в EtOH (2 мл) нагревали до температуры дефлегмации в герметично закрытой пробирке в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между HO и EtOAc, экстрагировали, органическую фазу промывали HO, рассолом, сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме. После очистки хроматографией (0-10% MeOH-DCM) и растирания с EtO получали указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (23 мг). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 8.23 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.73 (s, 1Н), 7.63-7.54 (m, 1Н), 7.27 (dd, J=8,1; 8,1 Гц, 2Н), 6.75 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 6.50 (s, 2Н), 3.19 (d, J=4,1 Гц, 1 Н), 3.04 (ddd, J=3,8; 10,5; 13,0 Гц, 1 Н), 2.39-2.28 (m, 1Н), 1.45-1.36 (m, 1Н), 1.21-1.12 (m, 1Н), 1.00 (s, 3Н), 0.69 (s, 3Н). LCMS (m/z, метод В) ES 380,2 [М+1].
Промежуточное соединение Е: 6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиразин-2-карбоновая кислота
Стадия 1. [(1R,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02.7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-оксо-ацетальдегид
2
Смесь 1-[(1R,8R)-5-(2,6-дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-этанона (15,13 г; 46,13 ммоль) и диоксида селена (7,68 г; 69,19 ммоль) в 1,4-диоксане (250 мл) и HO (10 мл) нагревали при 100°С в течение 20 ч. Охлажденную реакционную смесь фильтровали, фильтрат упаривали, растворяли в EtOAc и фильтровали через набивку диоксида кремния, элюируя 1,3 л EtOAc. Фильтрат упаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде желтой пены (17,45 г), которую использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2. 5-[(1R,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека 2(7),3,5-триен-1-ил]-2,3-дигидро-пиразин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир и 6-[(1R,8R)-5-(2,6-дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,71ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2,3-дигидро-пиразин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
2
2
4
Триэтиламин (27,95 г; 276,8 ммоль) добавляли к суспензии продукта со стадии 1 и 2,3-диамино-пропионовой кислоты метилового эфира (17,63 г; 92,26 ммоль) в МеОН (370 мл) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь распределяли между EtOAc и HO, органическую фазу сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме, получая указанные в заголовке соединения, которые использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 3. 5-[(1R,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-2,3-дигидро-пиразин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
3
2
3
1
Остаток со стадии 2 растворяли в PhCH (370 мл), добавляли диоксид марганца (40,13 г; 461,3 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией (0-60% EtOAc-циклогексан). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, растворяли в EtO, оставляли кристаллизоваться и кристаллы собирали фильтрованием. Фильтрат и объединенные фракции очищали еще раз, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (5,82 г). Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (s, 1Н), 9.26 (s, 1Н), 7.50 (t, J=1,3 Гц, 1Н), 7.42 (tt, J=6,7; 7,5 Гц, 1Н), 7.06 (dd, J=8,0; 8,0 Гц, 2Н), 4.04 (s, 3Н), 3.44-3.33 (m, 1Н), 3.19 (d, J=4,1 Гц, 1Н), 2.55-2.42 (m, 1Н), 1.81-1.70 (m, 1Н), 1.45-1.34 (m, 1Н), 1.14 (s, 3Н), 0.79 (s, 3Н).
Стадия 4. 6-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиразин-2-карбоновая кислота
2
2
2
2
4
3
3
1
Раствор продукта со стадии 3 (5,81 г; 13,77 ммоль) и КОН (960 мг; 17,14 ммоль) в HO (5 мл) и МеОН (80 мл) перемешивали в течение 0,5 ч, упаривали в вакууме и остаток распределяли между HO и EtO. Водную фазу подкисляли, используя АсОН, и экстрагировали EtOAc. Органические фазы сушили (NaSO), концентрировали в вакууме и дважды азеотропно отгоняли с использованием PhCH, получая указанное в заголовке соединение в виде пены. Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 9.37 (d, J=13,8 Гц, 1 Н), 7.53 (t, J=1,4 Гц, 1Н), 7.43 (ddd, J=9,4; 9,4; 9,4 Гц, 2Н), 7.07 (td, J=4,6; 17,2 Гц, 2Н), 3.30-3.20 (m, 1Н), 2.57-2.45 (m, 1Н), 2.06 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 1.80 (ddd, J=4,0; 9,1; 13,0 Гц, 1Н), 1.48-1.38 (m, 1Н), 1.12 (s, 3Н), 0.80 (s, 3Н).
Промежуточное соединение F: 2-[(1R,8R)-5-(2,6-дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиримидин-4-карбоновая кислота
Стадия 1. (1R,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-карбоксамидин
4
3
2
3
Суспензию NHCl (обезвоженного при 80°С под вакуумом перед применением; 352 мг; 6,58 ммоль) в PhCH (5 мл) при 0°С перемешивали в атмосфере N и обрабатывали триметилалюминием по каплям (2,0 М раствором в толуоле; 2,63 мл; 5,26 ммоль). Через 1 ч добавляли раствор (1R,8R-5-(2,6-дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-тиазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-карбонитрила (820 мг; 2,63 ммоль) в горячем толуоле (15 мл) в виде одной порции и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь гасили МеОН (5 мл) и перемешивали в течение 1 ч, фильтровали через Celite, используя МеОН для промывок, и фильтрат концентрировали в вакууме. После очистки с использованием картриджа SCX-2 isolute и элюирования МеОН, затем 2 М раствором NH в МеОН получали указанное в заголовке соединение, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2. 2-[(1R,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты этиловый эфир (промежуточное соединение S)
1
+
+
3
Смесь продукта со стадии 1 (314 мг; 0,956 ммоль) и (E)-4-этокси-2-оксо-бут-3-еновой кислоты этилового эфира (0,209 мл; 1,43 ммоль) в EtOH (8 мл) нагревали до температуры дефлегмации в герметично закрытой пробирке в течение 48 ч. Добавляли еще 0,5 экв. (E)-4-этокси-2-оксо-бут-3-еновой кислоты этилового эфира и нагревание продолжали в течение 24 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали хроматографией (0-100% EtOAc-циклогексан), получая указанное в заголовке соединение в виде оранжевого остатка (272 мг). Н ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 9.07 (d, J=5,0 Гц, 1 Н), 7.89 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7.43-7.34 (m, 2Н), 7.05-6.98 (m, 2Н), 4.51-4.41 (m, 2Н), 3.22-3.11 (m, 2Н), 2.48-2.36 (m, 1Н), 1.97 (tt, J=5,0; 5,7 Гц, 1Н), 1.42 (m, 4Н), 1.13 (s, 3Н), 1.04 (s, 3Н). LCMS (m/z, метод В) ES 437,23 [М+1].
Стадия 3. 2-[(1R,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиримидин-4-карбоновая кислота
2
2
4
6
1
+
+
Раствор продукта со стадии 2 (268 мг; 0,61 ммоль) в EtOH (15 мл) обрабатывали раствором гидроксида лития (1 М; 1,84 мл; 1,84 ммоль). Через 0,5 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли HO и промывали EtOAc. Водную фазу подкисляли до рН 2-3, используя 1 н. раствор HCI, и осадок экстрагировали в EtOAc и DCM. Объединенные органические экстракты сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества (195 мг). Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 9.16 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 7.97 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 7.77 (s, 1Н), 7.66-7.55 (m, 1Н), 7.29 (m, 2Н), 3.26 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 3.14-3.03 (m, 1Н), 2.46-2.36 (m, 1Н), 1.79-1.69 (m, 1Н), 1.36-1.17 (m, 1Н), 1.02 (s, 3Н), 0.93 (s, 3Н). LCMS (m/z, метод В) ES 409,19 [М+1].
Промежуточное соединение G: (1S,8R)-1-(6-бром-пиразин-2-ил)-5-(2,6-диФтор-фенил)-11.11-диметил-3.4-диаза-трицикло[6.2.1.02.7]ундека-2(7),3,5-триен
Стадия 1. (1S,8R)-1-(6-Бром-пиразин-2-ил)-5-(2,6-дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1,02,7]ундека-2(7),3,5-триен
3
2
2
2
4
3
1
Суспензию 6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиразин-2-карбоновой кислоты (3,57 г; 8,75 ммоль), бромида калия (2,60 г; 21,9 ммоль) и пятиокиси йода (5,84 г; 17,5 ммоль) в CHCN (50 мл) и HO (50 мл) нагревали при 40°С в течение 24 ч. Охлажденную смесь разбавляли HO и экстрагировали в EtOAc (3×). Объединенные экстракты промывали 10%-ным раствором тиосульфата натрия, рассолом, сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме. После очистки хроматографией (0-60% EtOAc-циклогексан) получали указанное в заголовке соединение (2,28 г; 5,14 ммоль) в виде беловатого твердого вещества. Н ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9.08 (s, 1Н), 8.65 (s, 1Н), 7.48 (t, J=1,4 Гц, 1Н), 7.47-7.37 (m, 1Н), 7.10-7.01 (m, 2Н), 3.31-3.20 (m, 1Н), 3.17 (d, J=4,1 Гц, 1Н), 2.52-2.40 (m, 1Н), 1.77-1.67 (m, 1Н), 1.43-1.32 (m, 1Н), 1.13 (s, 3Н), 0.76 (s, 3Н); LCMS (ESI) RT = 4,14 мин; М+Н 443,0 и 445,0.
Промежуточное соединение Н: 3-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)-4Н-1,2,4-триазол
Стадия 1. 2,2-Диметил-1,3-диоксан-5-карбогидразид
2
4
2
+
+
Смесь метил-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-карбоксилата (4,52 мл; 18,37 ммоль) и NH⋅HO (9,37 г; 184 ммоль) перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде масла (3,2 г). LCMS (m/z, метод С) ES 175,1 [М+1].
Стадия 2. (Z)-N-((Е)-(Диметиламино)метилен)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-карбогидразоновая кислота
+
+
К раствору продукта со стадии 1 (3,2 г; 18,4 ммоль) в MeCN (150 мл) добавляли DMF-DMA (4,83 мл; 36,7 ммоль). Смесь нагревали при 120°С в течение 1 ч, охлаждали, концентрировали в вакууме и очищали посредством FCC (0-10% MeOH/DCM), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (4,0 г). LCMS (m/z, метод С) ES 230,1 [М+1].
Стадия 3. 4-Бензил-3-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)-4Н-1,2,4-триазол
+
+
К раствору продукта со стадии 2 (4,0 г; 17,5 ммоль) в MeCN (150 мл) добавляли АсОН (3 мл; 17,5 ммоль) и бензиламин (2,0 г; 19,2 ммоль). Смесь нагревали при 120°С в течение 16 ч, охлаждали, концентрировали в вакууме и очищали посредством FCC (0-10% MeOH/DCM), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (3,3 г). LCMS (m/z, метод С) ES 274,1 [М+1].
Стадия 4. 3-(2,2-Диметил-1,3-диоксан-5-ил)-4Н-1,2,4-триазол
2
6
+
+
1
К раствору продукта со стадии 3 (3,3 г; 12,07 ммоль) в МеОН (150 мл) добавляли Pd/C (500 мг) и затем смесь перемешивали при КТ в атмосфере Н (1 ат. (98 кПа)) в течение 16 ч. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме и затем очищали посредством FCC (0-10% MeOH/DCM), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (1,08 г). LCMS (m/z, метод С) ES 184,1 [М+1]. Н ЯМР(400 МГц, DMSO-d): δ 13.86-13.80 (m, 1Н), 8.46 (s, 0,6Н), 7.86 (s, 0,4Н), 4.04-3.94 (m, 4Н), 3.21-3.11(m, 1Н), 1.41 (s, 3,6Н), 1.33 (s, 2,4Н).
Промежуточное соединение I: 3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол
Стадия 1. (Е)-3-(2-(Метилсульфонил)винил)-1-тритил-1Н-1,2,4-триазол
2
4
+
+
К раствору диэтил-метилсульфонилметилфосфоната (5,09 г; 22,1 ммоль) в THF (30 мл) при 0°С добавляли трет-BuOK (2,48 г; 22,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. В реакционную смесь добавляли 1-тритил-1,2,4-триазол-3-карбальдегид (2,5 г; 7,37 ммоль) и перемешивание продолжали при КТ в течение 4 ч. Смесь обрабатывали 1 н. раствором HCl для подведения рН до 6, экстрагировали EtOAc (×2), сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством FCC (0-10% MeOH/DCM), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (1,8 г). LCMS (m/z, метод С) ES 243,1 [тритил-содержащий фрагмент].
Стадия 2. 3-(2-(Метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол
2
6
+
+
1
К раствору продукта со стадии 1 (1,3 г; 3,13 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли Pd/C (500 мг) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в атмосфере Н (1 ат. (98 кПа)) в течение 48 ч. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме и очищали посредством FCC (EtOAc/0-80% петролейный эфир, 40/60), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (468 мг). LCMS (m/z, метод С) ES 176,1 [М+1]. Н ЯМР(400 МГц, DMSO-d): δ 13.83 (s, 1Н), 8.47 (s, 0,6Н), 7.87 (s, 0,4Н), 3.56-3.42 (m, 2Н), 3.20-3.03 (m, 2Н), 3.01 (s, 3Н).
Промежуточное соединение J: 3-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропанамид
Стадия 1. Этил-(Е)-3-(1-тритил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)акрилат
+
+
К раствору 1-тритил-1,2,4-триазол-3-карбальдегида (3,0 г; 8,87 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли (трифенилфосфоранилиден)-уксусной кислоты этиловый эфир (3,09 г; 8,87 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч, концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством FCC (0-20% EtOAc/петролейный эфир, 40/60), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (4,0 г). LCMS (m/z, метод С) 2,19 мин; ES 243,1 [тритил-содержащий фрагмент].
Стадия 2. (Е)-3-(1-Тритил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)акриловая кислота
2
2
+
+
К раствору продукта со стадии 1 (4,0 г; 9,77 ммоль) в EtOH (80 мл) добавляли LiOH⋅HO (1,23 г; 29,31 ммоль) в HO (10 мл). Затем смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч и растворители удаляли в вакууме. Для подведения рН до 7 добавляли АсОН, реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством FCC (0-5% MeOH/DCM), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (2,5 г). LCMS (m/z, метод С) 1,55 мин; ES 243,1 [тритил-содержащий фрагмент].
Стадия 3. (Е)-3-(1-Тритил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)акриламид
3
4
2
4
+
+
К раствору продукта со стадии 2 (2,5 г; 6,55 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли HOBt (1,33 г; 9,83 ммоль), N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид (1,89 г; 9,83 ммоль), EtN (6,6 г; 65,54 ммоль) и NHCl (3,5 г; 65,5 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (×2). Объединенные органические слои промывали водой (×3) и рассолом, сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством FCC (0-5% MeOH/DCM), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (1,68 г). LCMS (m/z, метод С) 1,85 мин; ES 243,1 [тритил-содержащий фрагмент].
Стадия 4. 3-(1Н-1,2,4-Триазол-3-ил)пропанамид
2
6
+
+
+
1
К раствору продукта со стадии 3 (1,68 г; 4,42 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли Pd/C (500 мг) и смесь перемешивали при КТ в атмосфере Н (1 ат. (98 кПа)) в течение 1 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, добавляли смесь EtOAc/петролейный эфир (1:10) и затем обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин. Смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали смесью EtOAc/петролейный эфир (1:10) и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (599,7 мг). LCMS (m/z, метод С) ES 141,0 [М+1]. [М+Н]. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 13.56 (br s, 1Н), 7.95 (s, 1Н), 7.28 (s, 1Н), 6.72 (s, 1Н), 2.79 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2.41 (t, J=7,6 Гц, 2H).
Промежуточное соединение К: 3-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)оксетан-3-ол
Стадия 1. 1-[[2-(Триметилсилил)этокси]метил]-1H-1,2,4-триазол
+
+
Раствор 1Н-1,2,4-триазола (10,0 г; 145 ммоль), NaH (4,92 г; 214 ммоль) в THF (300 мл) перемешивали в течение 1 ч при 0°С, затем добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (24,3 г; 159 ммоль) и перемешивание продолжали в течение еще 2 ч при КТ. Раствор концентрировали в вакууме и очищали посредством FCC (20:1 DCM/MeOH), получая указанное в заголовке соединение (15 г). LCMS (m/z, метод С) ES 200,0 [М+1].
Стадия 2. 3-(1-[[2-(Триметилсилил)этокси]метил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)оксетан-3-ол
2
+
+
Раствор продукта со стадии 1 (5,00 г; 25,1 ммоль) в THF (30,0 мл) перемешивали в течение 5 мин при -78°С в атомосфере N, затем по каплям добавляли H-BuLi (2,5 М раствор в THF; 10,4 мл). Через 0,5 ч добавляли оксетан-3-он (1,99 г; 27,6 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Раствор концентрировали в вакууме и очищали посредством FCC (DCM/MeOH, 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (7 г). LCMS (m/z, метод С) ES 272,0 [М+1].
Стадия 3. 3-(1H-1,2,4-Триазол-3-ил)оксетан-3-ол
+
+
Раствор продукта со стадии 2 (1,50 г; 5,5 ммоль) и TFA (6,30 г; 55,3 ммоль) в THF (30 мл) перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством FCC (DCM/MeOH, 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (1,2 г). LCMS (m/z, метод С) ES 142,0 [М+1].
Промежуточное соединение L: 3-И,1-диоксо-тиетан-3-илметил)-1Н-[1,2,41 триазол
Стадия 1. Тиетан-3-ил-ацетонитрил
2
2
4
3
1
Боргидрид натрия (2,53 г; 66,9 ммоль) добавляли порциями в течение 30 мин к раствору 2-(тиетан-3-илиден)ацетонитрила (760 мг; 6,84 ммоль) в МеОН (60 мл) при 0°С. После прекращения выделения газа смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток суспендировали в EtO. Нерастворенное вещество удаляли фильтрованием. Фильтрат промывали водой и рассолом, сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме, получая масло. После FCC (0-25% EtOAc в циклогексане) получали указанное в заголовке соединение в виде масла (320 мг). Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 3.63-3.49 (m, 1Н), 3.35 (dd, J=7,8; 15,0 Гц, 2Н), 3.07 (dd, J=7,2; 14,2 Гц, 2Н), 2.64 (t, J=6,4 Гц, 2Н).
Стадия 2. (1,1-Диоксо-тиетан-3-ил)-ацетонитрил
2
4
6
1
Смесь продукта со стадии 1 (565 мг; 4,99 ммоль), сульфаминовой кислоты (0,09 мл; 2 ммоль) и перекиси водорода (30 масс. %-ной в воде; 2,05 мл; 20 ммоль) нагревали при 80°С в течение 30 мин. Охлажденную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (×3). Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (374 мг). Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 4.37-4.29 (m, 2Н), 4.03-3.95 (m, 2Н), 2.97-2.90 (m, 3Н).
Стадия 3. 2-(1,1-Диоксо-тиетан-3-ил)-ацетамид
1
6
Смесь указанного в заголовке соединения со стадии 2 (370 мг; 2,55 ммоль) в EtOH (10 мл) и воде (10 мкл) обрабатывали гидридо(диметилфосфинистая кислота-kP)[гидро-бис(диметилфосфинито-kP)]платиной(11) (14,11 мг; 0,0300 ммоль) и нагревали при температуре дефлегмации в течение 16 ч. Охлажденную смесь концентрировали в вакууме, растирали с IMS и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (324 мг). Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 7.41 (br s, 1Н), 6.92 (br s, 1H), 4.30-4.18 (m, 2H), 3.87-3.78 (m, 2H), 2.83-2.66 (m, 1H), 2.47 (d, J=7,6 Гц, 2H).
Стадия 4. 3-(1,1-Диоксо-тиетан-3-илметил)-1Н-[1,2,4]триазол
1
6
Смесь указанного в заголовке соединения со стадии 3 (550 мг; 3,37 ммоль) и DMF-DMA (0,90 мл; 6,7 ммоль) в MeCN (5 мл) нагревали при 60°С в течение 30 мин. Охлажденную смесь концентрировали в вакууме и перерастворяли в MeCN (5 мл), затем добавляли АсОН (0,23 мл; 4,04 ммоль) и гидразина моногидрат (0,20 мл; 4,0 ммоль) и суспензию нагревали при 60°С в течение еще 1 часа. Охлажденную смесь концентрировали в вакууме, растворяли в минимальном количестве горячего метанола, затем оставляли стоять при КТ в течение 16 ч. Осадок отфильтровывали, промывали МеОН и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (429 мг). Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 13.75 (br s, 1Н), 8.21 (br s, 1 H), 4.32-4.21 (m, 2H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.05 (d, J=7,5 Гц, 2H), 2.97-2.81 (m, 1H).
Промежуточное соединение М: 3-(2-метансульфонил-этил)-1Н-[1,2,41 триазол
Стадия 1. 3-Метансульфонил-пропионовой кислоты метиловый эфир
2
2
4
6
1
Смесь сульфаминовой кислоты (32,62 г) в перекиси водорода (30 масс. %-ном растворе в HO; 340 мл) обрабатывали метил-3-(метилтио)-пропионатом (123,0 г) по каплям со скоростью, необходимой для поддержания внутренней температуры при 80°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч, охлаждали с использованием ледяной бани, разбавляли водой и экстрагировали в EtOAc (×4). Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом, получая твердое вещество. Суспензию указанного в заголовке соединения и 3-метансульфонил-пропионовой кислоты (93,1 ммоль) в метаноле (400 мл) при 0°С обрабатывали по каплям тионилхлоридом (37 мл; 510 ммоль), получая прозрачный раствор, который затем нагревали при температуре дефлегмации в течение 0,5 ч. Охлажденную смесь концентрировали в вакууме, растирали с МеОН, твердое вещество собирали фильтрованием и промывали холодным МеОН, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (88,3 г). Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 3.64 (s, 3Н), 3.39 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 3.00 (s, 3Н), 2.78 (t, J=7,5 Гц, 2Н).
Стадия 2. 3-МетансульФонил-пропионамид
3
6
1
Суспензию продукта со стадии 1 (87,5 г; 526,5 ммоль) в 7 н. NH/MeOH (1 л) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч, концентрировали в вакууме для уменьшения объема и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали охлажденным во льду МеОН, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (66,95 г). Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 7.45 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.29 (t, J=7,7 Гц, 2H), 2.97-2.96 (m, 3H), 2.53 (t, J=7,7 Гц,2Н).
Стадия 3. 3-(2-Метансульфонил-этил)-1Н-[1,2,4]триазол
3
3
6
+
+
1
Суспензию продукта со стадии 2 (63,3 г; 418,7 ммоль) в CHCN (510 мл) обрабатывали, используя DMF-DMA (111,2 мл; 837,4 ммоль), и нагревали при 60°С в течение 1,25 часа. Охлажденную смесь концентрировали в вакууме, растворяли в CHCN (630 мл), обрабатывали АсОН (28,71 мл), затем гидразина моногидратом (24,49 мл). Суспензию нагревали при 60°С в течение 1,25 часа, охлаждали и концентрировали в вакууме. Добавляли МеОН (75 мл), твердое вещество собирали фильтрованием, промывали охлажденным во льду МеОН, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (58,0 г). LCMS (m/z, метод С) ES 176,1 [М+1]. Н ЯМР(400 МГц, DMSO-d): δ 13.83 (s, 1Н), 8.47 (s, 0,6Н), 7.87 (s, 0,4Н), 3.56-3.42 (m, 2Н), 3.20-3.03 (m, 2Н), 3.01 (s, 3Н).
Промежуточное соединение N: [(5S,8S)-3-(2-фторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил]метанол
Стадия 1. Уксусной кислоты (1S,8S)-5-(2,6-дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-илметиловый эфир
2
2
2
2
4
+
+
Смесь (1R,8S)-5-(2,6-дифтор-фенил)-1,11,11-триметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена (19,23 г), Phl(OAc) (24,88 г), Pd(OAc) (765 мг; 10 моль %), АсОН (130 мл) и уксусного ангидрида (130 мл) нагревали до 100°С в течение 3 суток. Реакционную смесь фильтровали через Celite, упаривали в вакууме, распределяли между EtO и HO, экстрагировали, сушили (MgSO) и концентрировали до коричневого масла. После очистки посредством FCC (0-40% EtOAc-циклогексан) получали указанное в заголовке соединение в виде масла. LCMS (m/z, метод А) 3,74 мин; ES 359 [М+1].
Стадия 2. [(1S,8S)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-метанол
2
4
+
+
К продукту со стадии 1 (1,2 г; 3,35 ммоль) добавляли 7 мл 1 М раствора КОН и МеОН (30 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, упаривали, распределяли между EtOAc и HO, сушили (NaSO), фильтровали и упаривали в вакууме. После очистки посредством FCC (10-70% EtOAc-циклогексан) получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (952 мг). LCMS (m/z, метод А) 3,27 мин; ES317 [М+1].
Промежуточное соединение О: (1R,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-карбоновая кислота
Стадия 1. (1R,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-карбальдегид
3
2
4
3
1
К охлажденному во льду перемешиваемому раствору [(1R,8R)-5-(2,6-10 Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-метанола (30 г) в DCM (450 мл) порциями добавляли периодинан Десса-Мартина (40 г) и перемешивали в течение 2 ч. Полученный раствор промывали 10%-ным раствором тиосульфата натрия в насыщ. растворе NaHCO и органическую фазу сушили (NaSO), фильтровали и упаривали. Остаток растворяли в DCM и наносили на набивку диоксида кремния высотой 6 см в воронке с диском из спеченного стекла диаметром 10 см, промывали 1 л смеси EtOAc/циклогексан (5:4) и элюент выпаривали, получая беловатое твердое вещество, которое растворяли в DCM и оставляли стоять в течение ночи. Полученную суспензию фильтровали для удаления небольшого количества нерастворенного твердого вещества и упаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде беловатого твердого вещества (27,16 г). Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 10.54 (s, 1Н), 7.45-7.39 (m, 2Н), 7.05 (m, 2Н), 3.07 (d, J=4,1 Гц, 1Н), 2.66 (ddd, J=4,1; 10,5; 12,9 Гц, 1Н), 2.43-2.26 (m, 1Н), 1.64-1.49 (m, 1Н), 1.39-1.25 (m, 1Н), 1.22 (s, 3Н), 0.93 (s, 3H).
Стадия 2. (1R,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11.11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-карбоновая кислота
2
2
3
2
3
1
+
+
Раствор, содержащий 80% хлорита натрия (9,44 г; 83,1 ммоль) и фосфат натрия одноосновный моногидрат (11,5 г) в HO (90 мл), по каплям добавляли к перемешиваемому охлажденному во льду раствору продукта со стадии 1 (15,61 г) в смеси 2-метил-2-бутена (31 мл), THF (80 мл) и трет-бутанола (310 мл). Охлаждение удаляли, реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 ч и затем упаривали в вакууме. Остаток растворяли в DCM/HO, подкисляли с использованием АсОН, фильтровали через фазовый сепаратор, фильтрат упаривали и дважды азеотропно отгоняли с PhCH. Остаток растирали с EtO и фильтровали, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (14,55 г). Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7.54-7.42 (m, 2Н), 7.08 (dd, J=8,1; 8,1 Гц, 2Н), 3.10 (d, J=4,2 Гц, 1Н), 2.78 (ddd, J=4,2; 10,6; 12,7 Гц, 1Н), 2.56-2.43 (m, 1Н), 1.84-1.74 (m, 1Н), 1.45 (s, 3H), 1.42-1.27 (m, 1Н), 0.81 (s, 3H). LCMS (m/z, метод A) ES331 [М+1].
Промежуточное соединение Р: 6-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиразин-2- карбоновая кислота
Стадия 1. 5-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиразин-2,3-дикарбонитрил
2
4
2
3
1
+
+
Суспензию (1R,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-карбоновой кислоты (20,0 г) и 2,3-дицианопиразина (15,7 г) в воде (150 мл) и MeCN (150 мл) перемешивали при 70°С и добавляли раствор персульфата аммония (55,3 г) в воде (110 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли раствор нитрата серебра (4,10 г) в воде (10 мл) и перемешивание продолжали при 70°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь экстрагировали DCM (×3). Объединенные экстракты сушили (NaSO), фильтровали, упаривали в вакууме и остаток очищали посредством FCC (20-100% DCM-циклогексан, затем 0-20% EtOAc-циклогексан). Указанное в заголовке соединение растирали с EtO, получая твердое вещество (16,8 г). Н ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9.47 (s, 1Н), 7.54 (t, J=1,3 Гц, 1Н), 7.45 (tt, J=6,3; 8,5 Гц, 1Н), 7.11-7.04 (m, 2Н), 3.28-3.19 (m, 2Н), 2.59-2.46 (m, 1Н), 1.78 (ddd, J=4,1; 9,2; 13,2 Гц, 1Н), 1.45 (ddd, J=4,0; 9,0; 12,9 Гц, 1Н), 1.16 (s, 3H), 0.79 (s, 3H); LCMS (m/z) ES415,1 [М+1].
1
+
+
3
Стадия 2. 6-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиразин-2-карбоновая кислота Раствор продукта со стадии 1 (16,8 г) в концентрированной HCI (82 мл) и АсОН (410 мл) нагревали при температуре блока 106°С с использованием конденсатора с воздушным охлаждением, снабженного перегородкой, через которую осуществляли продувку, используя иглу с широким отверстием. Нагревание продолжали в течение 20 ч при 106°С, при 125°С в течение 22 ч и при 135°С в течение 32 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме, получая приблизительно 40 мл густого маловязкого масла. Добавляли при перемешивании воду и через 1 ч твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили при 50°С под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (14,6 г). Н ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9.42 (s, 1Н), 9.39 (s, 1Н), 7.53 (s, 1Н), 7.44 (tt, J=6,3; 8,4 Гц, 1Н), 7.12-7.02 (m, 2Н), 3.31-3.20 (m, 2Н), 2.59-2.46 (m, 1Н), 1.82 (ddd, J=4,0; 9,2; 13,1 Гц, 1Н), 1.45 (ddd, J=3,9; 9,1; 12,9 Гц, 1Н), 1.12 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), отсутствие сигнала от ОН; LCMS (m/z) ES409,1 [М+1].
Промежуточное соединение Р: [(1R,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-метанол
Стадия 1. (1S,4R)-1,7,7-Триметил-бицикло[2.2.1]гептан-2,3-дион
2
2
2
4
К (S)-камфоре (2,0 кг) в AcO (2,0 л) добавляли SeO (2,92 кг) и раствор нагревали в течение 20 ч при 130-140°С. Раствор разбавляли трет-бутил-метиловым эфиром (ТВМЕ; 17 л), фильтровали и фильтрат промывали 10%-ным раствором NaOH (4,0 об.; 2х). Органическую фазу сушили (NaSO), концентрировали в вакууме и твердое вещество суспендировали с н-гексаном (2,0 об.), получая указанное в заголовке соединение (1,89 кг).
Стадия 2. (1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-1,11,11-триметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02.7]ундека-2(7).3.5-триен
4
2
4
2
3
1
+
+
К продукту со стадии 1 (1,70 кг) в THF (17,0 л) добавляли 1-(2,6-Дифторфенил)этанон (2,08 кг) и смесь охлаждали до температуры от -50 до -40°С. По каплям при температуре от -50 до -40°С добавляли LiHMDS (13,30 л) и затем перемешивали при 5-15°С в течение 20 ч. Раствор разбавляли трет-бутил-метиловым эфиром (10 об.) и NHCI (20%-ным водн.; 12,0 об.) и проводили разделение. Водную фазу экстрагировали трет-бутил-метиловым эфиром (5 об.) и органическую фазу концентрировали в вакууме. Остаток перемешивали в н-PrOH (17 л) и АсОН (1,84 кг), добавляли NH⋅HOAc (4,51 кг) при 8-15°С и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при 8-15°С. Раствор разбавляли трет-бутил-метиловым эфиром (10 об.) и HO (4 об.), проводили разделение и водный слой экстрагировали EtOAc (3 об.). Органическую фазу концентрировали в вакууме и твердое вещество суспендировали с использованием ТВМЕ (2,0 об.), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (1,40 кг). Н ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7.38 (tt, J=8,4; 6,2 Гц, 1Н); 7.30 (s, 1Н); 7.02 (t, J=7,9 Гц, 2Н); 2.96 (d, J=4,3 Гц, 1Н); 2.21-2.23 (m, 1Н); 2.00-2.01 (m, 1Н); 1.50 (s, 3H); 1.23-1.25 (m, 2Н); 1.07 (s, 3H); 0.62 (s, 3H). LCMS (m/z, метод В) ES301 [М+1].
Стадия 3. [(1R,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-метанол
2
2
+
Продукт со стадии 2 (1,40 кг), АсОН (21,0 л), Phl(AcO) (5,25 кг) и Pd(AcO) (209 г) перемешивали при 105-110°С в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали до 1,5 об. под вакуумом при 70±5°С и остаток растворяли в МеОН (14 л). Значение рН раствора подводили до рН 12, используя 2 М раствор NaOH, при 25-30°С и смесь перемешивали при 25-30°С в течение 2-4 ч. Смесь концентрировали до 6 об. под вакуумом при 40±5°С и экстрагировали DCM (14 л, 10 об., затем 7 л, 5 об.). Органическую фазу концентрировали при 40-50°С под вакуумом и остаток очищали посредством FCC (10-60% EtOAc в петролейном эфире), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (501 г). MS (ESI): [М+Н]317,0.
Промежуточное соединение Q: (1S,8R)-1-(6-Бром-пиразин-2-ил)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11.11-диметил-3.4-диаза-трицикло[6.2.1.02.7]ундека-2(7).3.5-триен
Стадия 1. 5-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиразин-2,3-дикарбонитрил
4
2
2
8
3
3
1
+
Суспензию (1R,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-карбоновой кислоты (5,0 г; 15,2 ммоль) в воде (20 мл) и MeCN (15 мл) нагревали до 70°С. Добавляли раствор (NH)SO (10,0 г; 43,9 ммоль) в дистиллированной воде (40 мл), затем добавляли в виде одной порции твердый AgNO (1,0 г; 5,88 ммоль). Через 90 мин добавляли MeCN, затем реакционную смесь фильтровали, промывая осадок на фильтре MeCN. Фильтрат промывали насыщенным рассолом (20 мл), затем выполняли замену растворителя на н-PrOH (общий объем 20 мл). Кристаллизацию инициировали путем нагревания до 70°С и добавления воды (20 мл) в течение 5 мин, затем охлаждения до 25°С, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества после фильтрования и сушки (4,30 г; 9,42 ммоль); Н ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 9.48 (s, 1Н), 7.55 (t, J=1,3 Гц, 1Н), 7.45 (tt, J=8,4; 6,2 Гц, 1Н), 7.08 (m, 2Н), 3.19-3.30 (m, 2Н), 2.48-2.60 (m, 1Н), 1.78 (ddd, J=13.4; 9,1; 4,1 Гц, 1Н), 1.46 (ddd, J=13,4; 9,1; 4,1 Гц, 1Н), 1.17 (s, 3H), 0.80 (s, 3H); LCMS (ESI, метод С) 1,34 мин; [М+Н]415,3.
Стадия 2. 6-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиразин-2-карбоновая кислота
1
+
3
Раствор 5-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиразин-2,3-дикарбонитрила (39 г; 94 ммоль; 1,0 экв.) в конц. HCI (195 мл) и ледяной АсОН (39 мл) нагревали до 80°С в течение 16 ч, затем 130°С в течение 51 ч. Реакционную смесь охлаждали до 10°С и добавляли воду (158 мл). Значение рН подводили до примерно 3, используя 10%-ный раствор NaOH, и в течение 1 ч при 5-10°С образовывался осадок. После фильтрования, промывки водой и сушки выделяли указанное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества (36,5 г; 89,3 ммоль); Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 9.37 (d, J=13,8 Гц, 1Н), 7.53 (t, J=1,4 Гц, 1Н), 7.43 (ddd, J=9,4; 9,4; 9,4 Гц, 2Н), 7.07 (td, J=4,6; 17,2 Гц, 2Н), 3.30-3.20 (m, 1Н), 2.57-2.45 (m, 1Н), 2.06 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 1.80 (ddd, J=4,0; 9,1; 13,0 Гц, 1Н), 1.48-1.38 (m, 1Н), 1.12 (s, 3H), 0.80 (s, 3H); LCMS (ESI, метод В) 3,41 мин; [М+Н]407,1.
Стадия 3. (1S,8R)-1-(6-Бром-пиразин-2-ил)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
3
2
2
2
3
6-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиразин-2-карбоновую кислоту (185 г; 78,1%-ную по массе по данным анализа; 354 ммоль; 1,0 экв.) добавляли в колбу емкостью 2 л. Осторожно добавляли в виде одной порции при 25°С AgNO (30,9 г; 177 ммоль; 0,5 экв.), в продолжение добавления никакого экзотермического эффекта не наблюдали. Затем добавляли N-бромсукцинимид (NBS) (31,5 г; 177 ммоль; 0,5 экв.) порциями в течение периода времени 5 мин при 25°С, в ходе чего никакого экзотермического эффекта не наблюдали. Затем добавляли 1850 мл смеси ацетонитрил (ACN)/HO (8,3 об./1.7 об.) при 25°С, в ходе чего никакого экзотермического эффекта не наблюдали. Добавляли концентрированный водный раствор соляной кислоты (36 масс. %; 35,9 г; 177 ммоль; 1,0 экв.) при 25°С, наблюдали умеренный экзотермический эффект, и температура поднималась до 33°С в течение периода времени 3 мин. Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение периода времени 45 мин, наблюдали умеренный экзотермический эффект, температура реакции повышалась от 60°С до 68°С за период времени 20 мин, затем температура падала до 61°С в интервале 35 мин, и реакционную смесь перемешивали при этой температуре. Через 2 часа порциями при 60°С добавляли NBS (31,5 г; 177 ммоль; 0,5 экв.) в течение периода времени 5 мин. Наблюдали умеренный экзотермический эффект, температура реакции поднималась от 60°С до 64°С, одновременно образовывалось большое количество газа, и это продолжалось в течение 10 мин. Через 2 часа порциями при 60°С добавляли NBS (6,3 г; 35,4 ммоль; 0,1 экв.) в течение периода времени 30 секунд, образовывалось большое количество газа, и это продолжалось в течение 1 мин. Через 1 час порциями при 60°С добавляли NBS (6,3 г; 35,4 ммоль; 0,1 экв.) в течение периода времени 30 секунд, образовывалось большое количество газа, и это продолжалось в течение 1 мин. Затем реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1,5 ч и охлаждали до комнатной температуры. Далее реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре дважды промывали 185 мл ацетонитрила. После этого Значение рН раствора подводили до 9, добавляя по каплям водный 10 масс. %-ный раствор NaOH (342 г) при 10-15°С в течение периода времени 30 мин. Затем смесь перемешивали в течение 20 мин. Далее проводили разделение фаз и органический слой промывали насыщенным водным раствором NaSO (водн.; 435 г). 1645 г неочищенного материала в ACN концентрировали под вакуумом при 45°С, получая приблизительно 700 г; затем добавляли н-PrOH (приблизительно 406 г). Этот процесс повторяли до тех пор, пока содержание ацетонитрила не становилось меньше 2%. К неочищенной смеси добавляли н-PrOH при 80°С до тех пор, пока все компоненты оставались в растворенном состоянии. В этот раствор по каплям добавляли воду (930 г) в течение промежутка времени 2 ч. Затем этот раствор перемешивали при 80°С в течение 0,5 ч. Далее смесь постепенно охлаждали до комнатной температуры в течение ночи. После этого раствор охлаждали до 5°С и перемешивали в течение 1 ч. Затем продукт фильтровали и промывали холодной смесью н-PrOH/вода (1:1,5; 280 мл). Далее твердое вещество сушили под вакуумом, получая 119 г (1S,8R)-1-(6-бром-пиразин-2-ил)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена с выходом 74,2%.
1
+
3
Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 9.09 (s, 1Н), 8.66 (s, 1Н), 7.49 (t, J=1,3 Гц, 1Н), 7.43 (tt, J=8,4; 6,2 Гц, 1Н), 7.07 (m, 2Н), 3.27 (ddd, J=13,2; 10,4; 4,0 Гц, 1Н), 3.19 (d, J=4,2 Гц, 1Н), 2.47 (ddt, J=12,7; 10,7; 4,3 Гц, 1Н), 1.72 (ddd, J=13,3; 9,1; 4,0 Гц, 1Н), 1.38 (ddd, J=12,9; 8,9; 3,6 Гц, 1Н), 1.13 (s, 3H), 0.77 (s, 3H); LCMS (ESI, метод С) 1,55 мин; [М+Н]443,1 и 445,1.
Пример 1. 3-(4-{6-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло-[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиридин-2-ил}-пиразол-1-ил)-пропионамид
Стадия 1. (1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-1-[6-(1Н-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил]-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
3
4
2
4
3
1
+
+
Во флакон для микроволнового реактора емкостью 20 мл загружали трифтор-метансульфоновой кислоты 6-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиридин-2-иловый эфир (1,0 г; 1,96 ммоль), 4-пиразолбороновой кислоты пинаколовый эфир (950 мг; 4,90 ммоль), (PhP)Pd (230 мг; 200 мкмоль), DIPEA (1,03 мл; 5,88 ммоль), толуол (8 мл) и IMS (8 мл), смесь дегазировали, продували Ar и нагревали при 150°С, используя MW. Охлажденную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и рассолом, сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме. После очистки посредством FCC (0-100% EtOAc в циклогексане) получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (504 мг). Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 8.11 (br s, 2Н), 7.74-7.67 (m, 2Н), 7.44 (s, 1Н), 7.43-7.35 (m, 2Н), 7.08-7.00 (m, 2Н), 3.46-3.38 (m, 1Н), 3.12 (d, J=4,1 Гц, 1Н), 2.50-2.40 (m, 1Н), 1.74-1.65 (m, 1Н), 1.39-1.30 (m, 1Н), 1.15 (s, 3H),0.75(s, 3H). LCMS (m/z, метод В) ES430,1 [М+1].
Стадия 2. 3-(4-{6-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиридин-2-ил)-пиразол-1-ил)-пропионитрил
2
4
3
1
+
+
Смесь продукта со стадии 1 (125 мг; 291 мкмоль), акрилонитрила (95 мкл; 1,45 ммоль) и 1,8-диазабициклоундец-7-ена (130 мкл, 872 мкмоль) в MeCN (2 мл) нагревали при 80°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой, рассолом, сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме. После очистки посредством FCC (0-100% EtOAc в циклогексане) получали указанное в заголовке соединение в виде остатка (135 мг). Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 8.07 (s, 1Н), 8.03 (s, 1Н), 7.75-7.67 (m, 2Н), 7.45 (s, 1Н), 7.44-7.37 (m, 2Н), 7.09-7.00 (m, 2Н), 4.46 (t, J=6,7 Гц, 2H), 3.47-3.37 (m, 1H), 3.13 (d, J=4,1 Гц, 1 H), 3.02 (t, J=6,7 Гц, 2H), 2.51-2.42 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.39-1.31 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.76 (s, 3H). LCMS (m/z, метод В) ES483,2 [M+1].
Стадия 3. 3-(4-{6-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиридин-2-ил)-пиразол-1-ил)-пропионамид
2
3
1
+
+
Смесь продукта со стадии 2 (134 мг; 278 мкмоль) и гидридо(диметилфосфинистая кислота-кР)[гидро-бис(диметилфосфинито-kP)]платины (II) (5 мг; 12 мкмоль) в IMS (5 мл) и HO (0,5 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 6 ч. Охлажденную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством FCC (0-10% МеОН в DCM), получая указанное в заголовке соединение в виде пены (115 мг). Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 8.02 (s, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 7.71-7.67 (m, 2Н), 7.47-7.35 (m, 3H), 7.08-7.00 (m, 2Н), 5.89 (br s, 1 Н), 5.34 (br s, 1 Н), 4.50 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 3.46-3.38 (m, 1 Н), 3.13 (d, J=4,1 Гц, 1 Н), 2.86 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 2.50-2.41 (m, 1Н), 1.72-1.64 (m, 1Н), 1.39-1.31 (m, 1Н), 1.15 (s, 3H),0.75 (s, 3H). LCMS (m/z, метод В) ES501,2 [М+1].
∧
Пример 2. (1S,8R)-5-(2,6-Дифторфенил)-1-[2-[3-(2-метансульфонилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]пиридин-4-ил]-11.11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0[2,7]ундека-2(7),3,5-триен
∧
Стадия 1. (1S,8R)-1-(2,6-Дихлорпиридин-4-ил)-5-(2,6-Дифторфенил)-11,11-диметил-3.4-диазатрицикло[6.2.1.0[2,7]]ундека-2(7),3.5-триен
2
∧
∧
∧
+
В атмосфере N перемешивали раствор (1R,8R)-5-(2,6-Дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0[2,7]]ундека-2(7),3,5-триен-1-карбоновой кислоты (1,00 г; 3,03 ммоль), 2,6-дихлорпиридина (1,78 г; 12,0 ммоль) и нитрата серебра (2,0 г; 11,8 ммоль) в 10%-ном водн. растворе серной кислоты (5 мл) в течение 3ч при 110°С. Затем в смесь по каплям в течение 15 мин при 110°С добавляли свежеприготовленный раствор персульфата аммония (2,76 г; 12,1 ммоль) в воде (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 30 ч при 110°С. Твердые вещества собирали фильтрованием и промывали смесью DCM/MeOH (1:1). Фильтрат концентрировали в вакууме и неочищенный продукт очищали посредством FCC (EtOAc/петролейный эфир, 2:3), получая смесь (1S,8R)-1-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-5-(2,6-Дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0[2,7]]ундека-2(7),3,5-триена и (1S,8R)-1-(2,6-дихлорпиридин-3-ил)-5-(2,6-Дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0[2,7]]ундека-2(7),3,5-триена в виде твердого вещества (300 мг). LCMS (ESI) RT=4,01 мин; [М+Н]432.
∧
Стадия 2. (1S,8R)-1-[2-Хлор-6-[3-(2-метансульфонилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]пиридин-4-ил]-5-(2,6-Дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1,0[2,7]]ундека-2(7),3,5-триен
2
3
2
3
1
+
∧
+
Раствор продуктов со стадии 1 (150 мг; 0,348 ммоль), 3-(2-метансульфонилэтил)-1Н-1,2,4-триазола (68 мг; 0,386 ммоль) и KCO (96 мг; 0,695 ммоль) в DMF (1 мл) перемешивали в течение 20 ч при 80°С. Реакционную смесь очищали на колонке для обращенно-фазовой хроматографии с использованием MeCN/HO (5-60%), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (60 мг). Н ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 9.63 (s, 2Н), 8.16 (s, 2Н), 7.85 (s, 1Н), 7.61 (t, J=8,5; 6,4 Гц, 1Н), 7.22 (m, 2Н), 3.72-3.63 (m, 4Н), 3.46-3.33 (m, 5Н), 3.21 (m, 1Н), 3.05 (s, 6Н), 2.65 (m, 1Н), 1.77 (m, 1Н), 1.49 (m, 1Н), 1.18 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). LCMS (ESI) RT=4,01 мин; [M+H]571. (1S,8R)-1-[2,6-Бис[3-(2-метансульфонилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]пиридин-4-ил]-5-(2,6-Дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0[2,7]]ундека-2(7),3,5-триен также получали в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI) RT=4,01 мин; [М+Н]710.
∧
Стадия 3. (1S,8R)-5-(2.6-Дифторфенил)-1-[2-[3-(2-метансульфонилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]пиридин-4-ил]-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1,0[2,7]]ундека-2(7),3,5-триен
2
3
1
+
Раствор продукта со стадии 2 (60 мг; 0,11 ммоль), АсОН (0,05 мл; 0,87 ммоль) и Pd/C (10 мг) в EtOH (2 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 10 ч при 60°С. Реакционную смесь очищали на колонке для обращенно-фазовой хроматографии с использованием MeCN/HO (5-60%), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (6,7 мг). Н ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 9.34 (s, 1Н), 8.60 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.17 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 7.82 (s, 1Н), 7.73-7.68 (m, 1Н), 7.62-7.58 (m, 1Н), 7.21 (t, J=8,1 Гц, 2Н), 3.65 (dd, J=9,1; 6,7 Гц, 2Н), 3.42-3.33 (m, 3H), 3.23-3.11 (m, 1Н), 3.04 (s, 3H), 2.68-2.55 (m, 1Н), 1.69 (m, Н), 1.45 (m, 1Н), 1.12 (s, 3H), 0.80 (s, 3H). LCMS (ESI) RT=4,01 мин; [M+H]537.
Пример 3. (1S,8R)-6-Хлор-5-(2,6-Дифтор-фенил)-1-{2-[3-(2-метансульфонил-этил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-пиримидин-4-ил}-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
Стадия 1. (1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-1-{2-[3-(2-метансульфонил-этил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-пиримидин-4-ил}-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-3-оксид и (1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-1-{2-[3-(2-метансульфонил-этил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-пиримидин-4-ил}-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-4-оксид
Раствор (1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-1-{2-[3-(2-метансульфонил-этил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-пиримидин-4-ил}-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена (69 мг; 0,30 ммоль) в DCM (2 мл) перемешивали при КТ в течение 2,5 ч. Добавляли водн. раствор (1 М) NaOH, органические фазы пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме, получая указанные в заголовке соединения в виде масла (163 мг).
Стадия 2. (1S,8R)-6-Хлор-5-(2,6-Дифтор-фенил)-1-{2-[3-(2-метансульфонил-этил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-пиримидин-4-ил}-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
3
2
2
3
1
+
К смеси DMF-толуол (1:1, 1 мл) добавляли POCI (0,050 мл; 0,50 ммоль) и раствор перемешивали при КТ в течение 5 мин. Добавляли раствор продуктов со стадии 1 (0,25 ммоль) в смеси DMF-толуол (1:1, 1 мл) и раствор перемешивали при КТ в течение 45 мин, при 50°С в течение 2 ч и при 75°С в течение 16 ч. Охлажденный раствор разбавляли HO и экстрагировали EtOAc. Органические экстракты пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом, получая масло. После FCC (50-100% THF в циклогексане) и HPLC (30-60% MeCN в воде с 0,1% HCOH, 18 мин); концентрирования желаемых фракций в вакууме, затем экстрагирования DCM (×2) получали органическую фазу, которую пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме, получая твердое вещество. Это твердое вещество подвергали сублимационной сушке из смеси MeCN-вода (1:1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (12 мг). Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 9.18 (s, 1Н), 8.87 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7.95 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 7.54-7.45 (m, 1Н), 7.08 (m, 2Н), 3.63 (dd, J=6,6; 9,1 Гц, 2Н), 3.49-3.45 (m, 3H), 3.33 (ddd, J=4,0; 10,4; 13,2 Гц, 1Н), 2.98 (s, 3H), 2.60-2.52 (m, 1Н), 1.82 (ddd, J=4,1; 9,1; 13,2 Гц, 1H), 1.50 (ddd, J=3,9; 9.2; 13,0 Гц, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.83 (s, 3H). LCMS (ESI) RT=4,01 мин; [M+H]572,1.
Пример 4. (1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-1-{2-[3-(2-метансульфонил-этил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-пиримидин-4-ил}-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
Стадия 1. 6-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-1Н-пиримидин-2-он
3
2
2
4
6
1
+
+
Раствор 4-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиримидин-2-иламина (9,55 г; 25,2 ммоль) в АсОН (80 мл) и воде (40 мл) при 0°С обрабатывали по каплям раствором нитрита натрия (3,47 г; 50,3 ммоль) в воде (10 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, затем нагревали при 100°С в течение 1 ч, охлаждали, концентрировали в вакууме и распределяли между DCM и насыщ. водн. раствором NaHCO. Фазу в DCM в промывали HO и рассолом, сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (12,5 г). Н ЯМР (DMSO-d) δ 7.96 (d, J=6,5 Гц, 1Н), 7.79 (s, 1Н), 7.62 (m, 1Н), 7.30 (m, 2Н), 6.55 (d, J=6,5 Гц, 1Н), 3.24 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 3.03 (m, 1Н), 2.30-2.43 (m, 1Н), 1.44 (ddd, J=12,6; 8,8; 3,8 Гц, 1Н), 1.15-1.25 (m, 1Н), 1.07 (s, 3H), 0.73 (s, 3H), LCMS (m/z, метод А) 3,01 мин; ES381 [М+1].
Стадия 2. (1S,8R)-1-(2-Хлор-пиримидин-4-ил)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7).3,5-триен
3
3
2
4
2
3
1
+
Раствор продукта со стадии 1 (13,3 г; 34,8 ммоль) в POCI (100 мл) нагревали при 100°С в течение 2,5 ч. Охлажденную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между EtOAc и насыщ. раствором NaHCO. Органическую фазу промывали водой, рассолом, сушили (NaSO) и раствор пропускали через набивку диоксида кремния, промывая ее 5 объемами EtOAc. Объединенные EtOAc-фазы концентрировали в вакууме и перекристаллизовывали из EtOAc, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (6,18 г). Фильтрат концентрировали и растирали с EtO, получая вторую порцию указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (3,35 г). Н ЯМР (CDCl) δ 8.65 (d, J=5,2 Гц, 1 H), 7.95 (d, J=5,2 Гц, 1 H), 7.50 (t, J=1,3 Гц, 1H), 7.43 (tt, J=8,4; 6,4 Гц, 1H), 7.07 (m, 2H), 3.31 (ddd, J=13,1; 10,6; 4,1 Гц, 1H), 3.18 (d, J=4,1 Гц, 1H), 2.49 (ddt, J=12,6; 10,6; 4,1 Гц, 1H), 1.69 (ddd, J=13,3; 9,1; 4,1 Гц, 1H), 1.39 (ddd, J=13,0; 8,8; 4,1 Гц, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.72 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z 399 [M+H]; 4,05 мин.
Стадия 3. (1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-1-{2-[3-(2-метансульфонил-этил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-пиримидин-4-ил}-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
2
3
2
4
3
1
+
+
Смесь продукта со стадии 2 (1,0 г; 2,51 ммоль), 3-(2-метансульфонил-этил)-1Н-[1,2,4]триазола (571 мг; 3,26 ммоль) и KCO (468 мг; 3,39 ммоль) в DMSO (6 мл) нагревали при 50°С в течение 24 ч. Охлажденную реакционную смесь выливали в охлажденную во льду воду и экстрагировали в EtOAc (хЗ). Объединенные экстракты промывали водой (×2), рассолом, сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме. Остаток переносили в минимальное количество IMS и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Осадок собирали фильтрованием, промывали IMS и сушили при 50°С в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (3,11 г). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9.19 (s, 1Н), 8.86 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.00 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.52 (t, J=1,2 Гц, 1Н), 7.48-7.40 (m, 1Н), 7.11-7.03 (m, 2Н), 3.64 (dd, J=6,7; 9,2 Гц, 2Н), 3.50-3.45 (m, 2Н), 3.29 (ddd, J=4,0; 10,6; 13,1 Гц, 1Н), 3.22 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 2.98 (s, 3H), 2.58-2.49 (m, 1Н), 1.79 (ddd, J=4,1; 9,1; 13,1 Гц, 1Н), 1.44 (ddd, J=3,9; 9,1; 12,8 Гц, 1Н), 1.21 (s, 3H), 0.79 (s, 3H). LCMS (m/z, метод В) 3,92 мин; ES538,2 [М+1].
Пример 5. N-(5-{6-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиридин-2-ил}-пиримидин-2-ил)-метансульфонамида натриевая соль
Стадия 1. 5-{6-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиридин-2-ил)-пиримидин-2-иламин
2
3
4
2
3
2
2
+
+
N барботировали через смесь диоксана и воды (2:1, 300 мл) в течение 30 мин. В колбу по отдельности загружали трифтор-метансульфоновой кислоты 6-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиридин-2-иловый эфир (51 г; 100 ммоль), (2-аминопиримидин-5-ил)бороновую кислоту (14,5 г; 105 ммоль), (PhP)Pd (576 мг; 0,50 ммоль) и KCO (41,3 г; 299 ммоль), затем сосуд вакуумировали и трижды продували N. В колбу вводили растворитель и желтый раствор перемешивали при 90°С в атмосфере N в течение 1 ч. Водный слой удаляли через канюлю, затем органические слои оставляли охлаждаться до КТ в течение 1 ч, далее охлаждали до 0°С. Полученный осадок отфильтровывали и промывали EtOAc. Твердое вещество сушили под вакуумом при 60°С в течение 3 суток, получая указанные в заголовке соединения в виде белого кристаллического вещества (36,3 г). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме, суспендировали в горячем (60°С) EtOAc в течение 1 ч, затем охлаждали до 0°С и фильтровали. Твердое вещество промывали EtOAc, затем сушили под вакуумом при 60°С в течение 3 суток, получая дополнительно указанное в заголовке соединение в виде беловатого твердого вещества (12,4 г). LCMS (метод С) 1,44 мин; ES457 [М+1].
Стадия 2. N-(5-{6-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиридин-2-ил}-пиримидин-2-ил)-метансульфонамид
+
+
1
3
К суспензии продукта со стадии 1 (44,1 г; 96,7 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (500 мл) при КТ добавляли /прет-бутилат натрия (27,9 г; 290 ммоль) в виде одной порции (экзотермический эффект с повышением температуры до 24°С) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин, затем обрабатывали ультразвуком в течение 1 мин. Смесь выливали в предварительно охлажденный (0°С) раствор метансульфонилхлорида (15 мл; 193 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (100 мл) (ОСТОРОЖНО: экзотермический эффект с повышением температуры до 35°С). Суспензию перемешивали при КТ в течение 10 мин, затем добавляли водн. (1 М) раствор HCl и смесь концентрировали в вакууме для удаления большей части органических экстрактов. Смесь экстрагировали DCM (×2), затем объединенные органические экстракты пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме, получая твердое вещество. После флэш-хроматографии (420 г диоксида кремния; 2-12% THF в DCM) получали фракции, содержащие чистое соединение, и фракции, содержащие соединение с примесями. Фракции, содержащие чистое соединение, концентрировали в вакууме, получая твердое вещество, которое суспендировали в MeCN и перемешивали при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Суспензию охлаждали до 0°С, фильтровали и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (27,4 г). Фракции, содержащие соединение с примесями, концентрировали в вакууме, получая пену, которую растворяли в MeCN и перемешивали при КТ в течение 15 мин. Суспензию охлаждали до 0°С, затем фильтровали и сушили в вакууме, получая дополнительно указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (9,04 г). LCMS (метод В) 4,61 мин; ES535,2 [М+1]. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 10.85 (brs, 1Н), 9.38 (s, 2Н), 7.94 (dd, J=0,8; 7,9 Гц, 1Н), 7.86 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7.70 (dd, J=1,0; 7,8 Гц, 1Н), 7.48 (s, 1Н), 7.46-7.38 (m, 1Н), 7.10-7.01 (m, 2Н), 3.54 (s, 3H), 3.47 (ddd, J=4,0; 10,5; 13,1 Гц, 1Н), 3.17 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 2.54-2.44 (m, 1Н), 1.73 (ddd, J=4,0; 9,1; 13,1 Гц, 1Н), 1.38 (ddd, J=3,8; 9,0; 12,6 Гц, 1Н), 1.17 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).
Стадия 3. N-(5-{6-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиридин-2-ил)-пиримидин-2-ил)-метансульфонамида натриевая соль
+
+
1
6
К суспензии продукта со стадии 2 (36,5 г; 68,2 ммоль) в МеОН (250 мл) добавляли водн. раствор NaOH (1 М; 68,2 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин, затем обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Смесь фильтровали через Celite, концентрировали в вакууме и азеотропно отгоняли с МеОН, получая твердое вещество. Его суспендировали в горячем (60°С) EtOAc, затем добавляли МеОН до полного растворения. Горячий раствор перемешивали при 60°С в течение 15 мин, затем оставляли охлаждаться до КТ в течение 1 ч и далее охлаждали до 0°С. Твердое вещество отфильтровывали, промывали холодным (0°С) EtOAc, затем сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (35,9 г). LCMS (метод В) 4,57 мин; ES535,2 [М+1]. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8.96 (s, 2Н), 7.87 (t, J=7,8 Гц, 1 Н), 7.82-7.78 (m, 2Н), 7.66-7.57 (m, 1Н), 7.54 (dd, J=0,8; 7,6 Гц, 1Н), 7.35-7.26 (m, 2Н), 3.32-3.28 (m, 1Н), 3.26 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 2.88 (s, 3H), 2.48-2.41 (m, 1Н), 1.58 (ddd, J=4,0; 9,2; 13,1 Гц, 1Н), 1.26 (ddd, J=3,8; 9,0; 12,6 Гц, 1Н), 1.10 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).
Пример 6. (1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-1-[2-(6-метансульфонил метил-пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
Стадия 1. 5-Бром-2-метансульфонилметил-пиридин
2
4
2
4
+
+
Раствор 5-бром-2-фторпиридина (2,00 г; 12,4 ммоль) в безводном THF (20 мл) по каплям добавляли к раствору NaHMDS (1Mb THF; 57 мл; 57 ммоль) при 17°С в атмосфере N. Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли диметилсульфон (4,00 г; 42,6 ммоль). Раствор перемешивали при 17°С в течение 1 ч и при КТ в течение 1 ч. Добавляли насыщ. водн. раствор NHCI и смесь экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали водой и рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая остаток. После растирания с EtOAc получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (1,67 г). LCMS (метод А) 2,39 мин; ES250 и 252 [М+1].
3
4
+
+
Стадия 2. 2-Метансульфонилметил-5-триметилстаннанил-пиридин Ar барботировали через смесь продукта со стадии 1 (250 мг; 1,0 ммоль), гексаметилдиолова (426 мг; 1,3 ммоль) и (PhP)Pd (58 мг; 0,05 ммоль) в толуоле в течение 10 мин, затем смесь перемешивали при 110°С в течение 90 мин. Охлажденную смесь очищали непосредственно с использованием FCC (0-100% EtOAc в циклогексане), получая указанное в заголовке соединение в виде масла, которое отвердевало при стоянии (323 мг). LCMS (метод А) 3,12 мин; ES334 и 336 [М+1].
Стадия 3. (1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-1-[2-(6-метансульфонилметил-пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]11.11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
3
4
2
4
2
3
+
+
1
Ar барботировали через смесь продукта со стадии 2 (150 мг; 0,45 ммоль), (1S,8R)-1-(2-хлор-пиримидин-4-ил)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена (100 мг; 0,25 ммоль) и (PhP)Pd (29 мг; 0,025 ммоль) в диоксане, затем смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Охлажденный раствор разбавляли EtOAc, промывали водой и рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая остаток. После FCC (0-100% EtOAc в циклогексане, затем 0-10% МеОН в DCM) получали твердое вещество. После MDAP с последующими растиранием с EtO и сушкой в вакууме при 50°С получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (95 мг). LCMS (метод В) 4,40 мин; ES534,2 [М+1]. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9.70 (dd, J=0,7; 2,2 Гц, 1H), 8.87 (d, J=5,2 Гц, 1H),8.84 (dd, J=2,1; 8,1 Гц, 1H), 7.95 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7.64 (dd, J=0,7; 8,2 Гц, 1H), 7.51 (t, J=1,4 Гц, 1H), 7.46-7.40 (m, 1Н), 7.11-7.03 (m, 2Н), 4.53 (s, 2Н), 3.42 (ddd, J=4,1; 10,5; 13,1 Гц, 1H), 3.21 (d, J=4,1 Гц, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.57-2.49 (m, 1Н), 1.77 (ddd, J=4,0; 9,1; 13,1 Гц, 1H), 1.43 (ddd, J=3,9; 9,1; 12,8 Гц, 1 H), 1.23 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
Пример 7. N-(5-{4-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиримидин-2-ил}-пиридин-2-ил)-метансульфоксимин-амид
Стадия 1. (1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-1-[2-(6-фтор-пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
+
+
Следуя методике, описанной на стадии 1 примера 1, и используя 2-фторпиридин-5-бороновой кислоты пинаколовый эфир (290 мг; 130 ммоль) и (1S,8R)-1-(2-хлор-пиримидин-4-ил)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен (400 мг; 1,00 ммоль), получали указанное в заголовке соединение в виде пены (420 мг). LCMS (метод А) 4,24 мин; ES460 [М+1].
Стадия 2. N-(5-{4-[(1S,8R)-5-(2.6-Дифтор-фенил)-11.11-диметил-3.4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиримидин-2-ил}-пиридин-2-ил)-метансульфоксимин-амид
4
4
6
+
+
1
Смесь метансульфоксимин-амида (RSC Advances, 2015, 5(6), 4171; 17 мг; 0,18 ммоль) и NaH (60%-ной суспензии в минеральном масле; 8 мг; 0,20 ммоль) в безводном DMSO (1 мл) перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем добавляли раствор продукта со стадии 1 (75 мг; 0,16 ммоль) в безводном DMSO (0,5 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и при 50°С в течение 6 ч. Охлажденную смесь суспендировали в насыщ. водн. растворе NHCI, затем экстрагировали EtOAc (×2). Объединенные органические экстракты промывали водой и рассолом, затем сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая остаток. После FCC (0-10% EtOAc в DCM, дважды) и сублимационной сушки из смеси MeCN-вода получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (20,9 мг). LCMS (метод В) 3.52 мин; ES534,2 [М+1]. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9.17 (t, J=2,8 Гц, 1Н), 8.90 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 8.46 (dd, J=2,4; 8,6 Гц, 1Н), 7.84 (s, 1Н), 7.65 (q, J=2,2 Гц, 1Н), 7.64-7.58 (m, 1Н), 7.35-7.27 (m, 2Н), 7.11 (br s, 2Н), 6.79 (d, J=8,6 Гц, 1 H), 3.35 (s, 3H), 3.31 (d, J=2,3 Гц, 1 H), 3.30-3.21 (m, 1 Н), 2.48-2.42 (m, 1Н), 1.64 (ddd, J=3,8; 9,0; 12,9 Гц, 1H), 1.34-1.25 (m, 1Н), 1.13 (s, 3H), 0.77 (предположительно d, J=2,9 Гц, 3H).
Пример 8. 5-{4-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиримидин-2-ил}-пиридин-2-сульфоновой кислоты амид
Стадия 1. (1S,8R)-1-[2-(6-Бензилсульфанил-пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
4
+
+
Смесь бензилмеркаптана (51 мкМ; 0,43 ммоль) и NaH (60%-ной суспензии в минеральном масле; 19 мг; 0,47 ммоль) в безводном THF (1 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере Ar в течение 30 мин, затем добавляли раствор (1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-1-[2-(6-фтор-пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триена (200 мг; 0,43 ммоль) в безводном THF (1 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч. Добавляли воду, затем смесь экстрагировали EtOAc (×3). Объединенные органические экстракты промывали водой и рассолом, затем сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (240 мг). LCMS (метод А) 5,01 мин; ES564 [М+1].
Стадия 2. 5-{4-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиримидин-2-ил)-пиридин-2-сульфоновой кислоты амид
+
+
1
6
Суспензию продукта со стадии 1 (120 мг; 0,21 ммоль) и NCS (85 мг; 0,63 ммоль) в АсОН (0,75 мл) и воде (0,3 мл) перемешивали при КТ в течение 90 мин. Эту смесь по каплям добавляли к предварительно охлажденному (0°С) раствору аммиака (33%-ному в воде; 8 мл), полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме, получая неочищенный продукт. После FCC (0-80% EtOAc в DCM) получали твердое вещество. Это твердое вещество суспендировали в смеси EtOAc-циклогексан (1:4), затем фильтровали, промывали смесью EtOAc-циклогексан (1:4) и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (50 мг). LCMS (метод В) 4,31 мин; ES521,2 [М+1]. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9.64 (dd, J=0,8; 2,1 Гц, 1Н), 9.08 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.97 (dd, J=2,1; 8,2 Гц, 1Н), 8.13 (dd, J=0,8; 8,2 Гц, 1 Н), 7.88 (d, J=5,2 Гц, 1 Н), 7.86 (s, 1Н), 7.67-7.57 (m, 1 Н), 7.60 (br s, 2Н), 7.35-7.26 (m, 2Н), 3.34 (d, J=4,1 Гц, 1H), 3.31-3.26 (m, 1Н), 2.53-2.44 (m, 1Н), 1.68 (ddd, J=4,0; 9,0; 12,9 Гц, 1H), 1.32 (ddd, J=3,7; 9,0; 12,7 Гц, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
Пример 9. (1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-1-[6-(4-метансульфоксиминилметил-оксазол-2-ил)-пиразин-2-ил]-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02.7]ундека-2(7).3.5-триен
2
2
4
+
+
Стадия 1. 4-(трет-Бутил-диметил-силанилоксиметил)-оксазол Раствор оксазол-4-ил-метанола (773 мг; 7,80 ммоль), TBDMS хлорида (1,76 г; 11,7 ммоль) и имидазола (1,12 г; 16,4 ммоль) в DMF (20 мл) перемешивали при КТ в течение 16 ч. Раствор концентрировали в вакууме, суспендировали в воде и экстрагировали EtO (×2). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде масла (890 мг). LCMS (метод А) 4,16 мин; ES214 [М+1].
Стадия 2. (1S,8R)-1-{6-[4-(трет-Бутил-диметил-силанилоксиметил)-оксазол-2-ил]-пиразин-2-ил}-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
2
2
4
+
+
В колбу загружали продукт со стадии 1 (1,03 г; 4,83 ммоль), (1S,8R)-1-(6-бром-пиразин-2-ил)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен (1,71 г; 3,86 ммоль) и RuPhos-Pd второго поколения (G2) (150 мг; 0,19 ммоль), затем герметично закрывали, вакуумировали и дважды продували N. Последовательно добавляли дегазированный THF (25 мл) и комплекс хлорида тетраметилпиперидинцинка и хлорида лития (Rockwood; 0,65 М в THF; 7,4 мл; 4,83 ммоль), затем раствор перемешивали при 70°С в течение 15 мин. К охлажденному раствору добавляли водн. раствор HCI (0,5 М; 50 мл), затем смесь экстрагировали EtOAc (×2). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая смолообразное вещество. После FCC (0-40% EtOAc в циклогексане) получали указанное в заголовке соединение в виде пены (2,04 г). LCMS (метод А) 5,13 мин; ES576 [М+1].
Стадия 3. (2-{6-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиразин-2-ил)-оксазол-4-ил)-метанол
2
4
+
+
К раствору продукта со стадии 2 (2,87 г; 4,99 ммоль) в THF (50 мл) при 0°С добавляли фторид ТВА (1Mb THF; 10 мл; 10 ммоль) и раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Раствор концентрировали до объема 10 мл, затем разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (×2). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая пену. После FCC (50-100% EtOAc в циклогексане) получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (2,20 г). LCMS (метод А) 3,34 мин; ES462 [М+1].
Стадия 4. (1S,8R)-1-[6-(4-Хлорметил-оксазол-2-ил)-пиразин-2-ил]-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11.11-диметил-3.4-диаза-трицикло[6.2.1.02.7]ундека-2(7).3.5-триен
3
2
+
+
К раствору продукта со стадии 3 (1,15 г; 2,50 ммоль) в DCM (25 мл) при 0°С добавляли тионилхлорид (0,36 мл; 5,00 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Раствор концентрировали в вакууме, растворяли в EtOAc и промывали смесью воды и насыщ. водн. раствора NaHCO (1:1). Водн. фазу экстрагировали EtOAc, затем объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде пены (1,20 г). LCMS (метод А) 4,01 мин; ES480 [М+1].
Стадия 5. (1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-1-[6-(4-метилсульфанилметил-оксазол-2-ил)-пиразин-2-ил]-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
2
4
+
+
Раствор продукта со стадии 4 (0,97 ммоль) и тиометилата натрия (985 мг; 1,21 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали при КТ в течение 16 ч, затем при 75°С в течение 2 ч. К охлажденному раствору добавляли тиометилат натрия (85 мг; 1,21 ммоль) и смесь перемешивали при 75°С в течение 1 ч. К охлажденному раствору добавляли тиометилат натрия (85 мг; 1,21 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Охлажденный раствор концентрировали в вакууме, остаток суспендировали в воде и экстрагировали EtOAc (×2). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая смолообразное вещество. После FCC (20-60% EtOAc в циклогексане) получали указанное в заголовке соединение в виде смолообра3Ного вещества (249 мг). LCMS (метод А) 4,04 мин; ES492 [М+1].
Стадия 6. (1S,8R)-5-(2.6-Дифтор-фенил)-1[6-(4-метансульФинилметил-оксазол-2-ил)-пиразин-2-ил]-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
+
+
К раствору продукта со стадии 5 (155 мг; 0,315 ммоль) в воде (2 мл) и IMS (2 мл) при 0°С добавляли периодат натрия (68 мг; 0,32 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Добавляли IMS (2 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM (х3). Объединенные органические экстракты пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде смолообра3Ного вещества (151 мг). LCMS (метод А) 3,23 мин; ES508 [М+1].
Стадия 7. (1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-1-[6-(4-метансульфоксиминилметил-оксазол-2-ил)-пиразин-2-ил]-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
2
3
2
3
+
+
1
К суспензии продукта со стадии 6 (151 мг; 0,297 ммоль), трифторацетамида (67 мг; 0,595 ммоль), димера ацетата родия (6,6 мг; 0,015 ммоль) и оксида магния (48 мг; 1,19 ммоль) в DCM (2 мл) при КТ добавляли (диацетоксииод)бензол (144 мг; 0,446 ммоль) и суспензию перемешивали при КТ в течение 16 ч. Добавляли трифторацетамид (67 мг; 0,595 ммоль), димер ацетата родия (6,6 мг; 0,015 ммоль), оксид магния (48 мг; 1,19 ммоль) и (диацетоксииод)бензол (144 мг; 0,446 ммоль) и суспензию перемешивали при КТ в течение 24 ч. Суспензию фильтровали через Celite и осадок на фильтре промывали DCM. Органические экстракты концентрировали в вакууме, получая смолообразное вещество. Смолообразное вещество растворяли в МеОН (10 мл), добавляли KCO (205 мг; 1,5 ммоль) и суспензию перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме, суспендировали в воде и экстрагировали DCM (×3). Объединенные органические экстракты пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме, получая смолообразное вещество. После FCC (2-7% МеОН в DCM) получали смолообразное вещество. После HPLC (30-45% MeCN в воде с 0,1% HCOH; 18 мин; ×2) получали твердое вещество. С использованием SFC проводили разделение энантиомеров, получая указанное в заголовке соединение в виде твердых веществ (27,6 мг и 25,0 мг). LCMS (метод В) 3,74 мин; ES523,3 [М+1]. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9.31 (s, 1Н), 9.22 (s, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 7.51 (t, J=1,3 Гц, 1Н), 7.47-7.38 (m, 1Н), 7.11-7.02 (m, 2Н), 4.42 (s, 2Н), 3.38 (ddd, J=4,0; 10,6; 13,1 Гц, 1Н), 3.20 (d, J=4,1 Гц, 1Н), 3.14 (s, 3H), 2.81 (br s, 1Н), 2.55-2.45 (m, 1Н), 1.79 (ddd, J=4,1; 9,1; 13,2 Гц, 1H), 1.41 (ddd, J=3,9; 9,1; 12,8 Гц, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.83 (s, 3H).
Пример 10. 3-(4-{6-[(1S,8R)-5-(2.6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3.4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиразин-2-ил}-пиразол-1-ил)-циклобутанол
2
4
3
1
Стадия 1. 4-Бром-1-(5,8-диокса-спиро[3.41окт-2-ил)-1Н-пиразол Смесь NaH (60%-ной суспензии в минеральном масле; 100 мг; 2,72 ммоль) и 4-бромпиразола (200 мг; 1,36 ммоль) в DMF (1 мл) перемешивали при КТ в течение 10 мин, затем добавляли раствор 2-бром-5,8-диоксаспиро[3,4]октана (484 мг; 2,5 ммоль) в DMF (0,5 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Охлажденную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой (×3) и рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая остаток. После FCC (0-50% EtOAc в циклогексане) получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (207 мг). Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7.51 (s, 1Н), 7.48 (s, 1Н), 4.63 (quin, J=7,9 Гц, 1 Н), 3.99-3.89 (m, 4Н), 2.95-2.81 (m, 4Н).
Стадия 2. 1-(5,8-Диокса-спироГ3.41окт-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол
2
4
+
+
Ar барботировали через смесь продукта со стадии 1 (205 мг; 0,79 ммоль), бис(пинаколато)дибора (301 мг; 1,19 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладия(II) в виде комплекса с DCM (65 мг; 0,080 ммоль) и ацетата калия (194 мг; 1,98 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл), затем смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Охлажденный раствор разбавляли EtOAc, промывали водой (×2) и рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая остаток. После FCC (0-60% EtOAc в циклогексане) получали указанное в заголовке соединение в виде остатка (147 мг). LCMS (метод А) 3,30 мин; ES307 [М+1].
Стадия 3. (1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-1-{6-[1-(5,8-диокса-спиро[3.41окт-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-пиразин-2-ил}-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
+
+
Следуя методике, описанной на стадии 1 примера 1, и используя продукт со стадии 2 (142 мг; 0,464 ммоль) и продукт со стадии 1 примера 8 (200 мг; 0,451 ммоль), получали указанное в заголовке соединение в виде остатка (179 мг). LCMS (метод С) 1,21 мин; ES543 [М+1].
Стадия 4. 3-(4-{6-[(1S,8R)-5-(2.6-Дифтор-фенил)-11.11-диметил-3.4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиразин-2-ил}-пиразол-1-ил)-циклобутанон
2
4
2
4
3
2
4
+
+
Раствор продукта со стадии 3 (175 мг; 0,323 ммоль) и хлористого водорода (4Mb диоксане; 0,81 мл; 3,23 ммоль) в МеОН (3 мл) перемешивали при КТ в течение 90 мин. Раствор концентрировали в вакууме, затем перерастворяли в ацетоне (5 мл) и добавляли конц. HSO (2 капли). Смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Добавляли конц. HSO (2 капли) и смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 3 ч. Охлажденный раствор концентрировали в вакууме и распределяли между EtOAc и насыщ. водн. раствором NaHCO. Органические экстракты промывали рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая твердое вещество. После FCC (0-100% EtOAc в циклогексане) получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (121 мг). LCMS (метод С) 1,16 мин; ES499 [М+1].
Стадия 5. 3-(4-{6-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиразин-2-ил)-пиразол-1-ил)-циклобутанол
2
4
3
+
+
1
Смесь продукта со стадии 4 (115 мг; 0,231 ммоль) и боргидрида натрия (13 мг; 0,35 ммоль) в смеси EtOH-THF (1:1; 8 мл) перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая остаток. После FCC (0-10% МеОН в DCM) получали указанное в заголовке соединение в виде пены (80 мг). LCMS (метод В) 4,18 мин; ES501,4 [М+1]. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8.90 (s, 1Н), 8.71 (s, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 8.03 (s, 1Н), 7.49 (t, J=1,2 Гц, 1Н), 7.46-7.37 (m, 1 Н), 7.10-7.02 (m, 2Н), 4.52-4.43 (m, 1Н), 4.31-4.21 (m, 1Н), 3.34 (ddd, J=4,0; 10,5; 13,1 Гц, 1Н), 3.18 (d, J=4,1 Гц, 1Н), 3.08-2.99 (m, 2Н), 2.89 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 2.62-2.43 (m, 3H), 1.74 (ddd, J=4,1; 9,1; 13,2 Гц, 1Н), 1.39 (ddd, J=3,9; 9,0; 12,8 Гц, 1Н), 1.14 (s, 3H), 0.81 (s, 3H).
Пример 11. (S)-3-(4-(6-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11.11-диметил-3.4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиридин-2-ил]1,2,3]триазол-2-ил)-пропан-1,2-диол
Стадия L (1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11.11-диметил-1-(6-триметилсиланилэтинил-пиридин-2-ил)-3.4-диаза-трицикло[6.2.1.02.7]ундека-2(7),3,5-триен
4
+
+
В колбу загружали трифторметансульфоновой кислоты 6-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиридин-2-иловый эфир (750 мг; 1,47 ммоль), диизопропиламин (7,0 мл) и иодид меди(1) (7,0 мг; 0,037 ммоль), затем герметично закрывали, вакуумировали и продували Ar (×4). Добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)-палладий (26 мг; 0,037 моль) и триметилсилилацетилен (0,62 мл; 4,38 ммоль) и раствор перемешивали при 40°С, затем при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь добавляли в воду и затем экстрагировали DCM (×3). Объединенные органические экстракты промывали водой и рассолом, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая остаток. После FCC (циклогексан-DCM (1:1); затем 0-10% EtOAc в DCM) получали указанное в заголовке соединение в виде остатка (800 мг). LCMS (метод С) 1,53 мин; ES460 [М+1].
Стадия 2. (1S,1R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-1-(6-этинил-пиридин-2-ил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
+
+
Раствор продукта со стадии 1 (500 мг; 1,07 ммоль), КОН (125 мг; 2,23 ммоль) в смеси MeOH-DCM (1:1; 8 мл) перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем добавляли воду и смесь экстрагировали DCM (×3). Объединенные органические экстракты промывали водой и рассолом, затем пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде пены (>99%). LCMS (метод С) 1,27 мин; ES388 [М+1].
Стадия 3. (1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-1-{6-[1-(4-метокси-бензил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-пиридин-2-ил}-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
+
+
Раствор продукта со стадии 2 (210 мг; 0,54 ммоль), 1-азидометил-4-метокси-бензола (0,55 ммоль) и сульфата меди(II) пентагидрата (27 мг; 0,090 ммоль) в воде (4 мл) и МеОН (6 мл) перемешивали при 50°С в течение 2,5 ч. Добавляли воду, затем смесь экстрагировали DCM (×2). Объединенные органические экстракты промывали водой и рассолом, затем пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме, получая остаток. После FCC (0-100% EtOAc в циклогексане) получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (257 мг). LCMS (метод С) 1,33 мин; ES551 [М+1].
Стадия 4. (1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11.11-диметил-1-[6-(1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-пиридин-2-ил]-3.4-диаза-трицикло[6.2.1.02.7]ундека-2(7).3,5-триен
+
+
Раствор продукта со стадии 3 (255 мг; 0,46 ммоль) в TFA (5 мл) перемешивали при 65°С в течение 9 ч и при КТ в течение 15 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток азеотропно отгоняли с толуолом (×3) и затем с DCM, получая смолообразное вещество (>99%). LCMS (метод С) 1,14 мин; ES431 [М+1].
Стадия 5. (5)-3-(4-{6-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиридин-2-ил}-[1,2,3]триазол-2-ил)-пропан-1,2-диол
2
3
6
+
+
1
Смесь продукта со стадии 4 (0,23 ммоль), (S)-(-)-глицидного спирта (26 мкл; 0,39 ммоль) и KCO (159 ммоль; 1,15 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 3ч. Реакционную смесь разбавляли DCM, промывали водой (×2) и рассолом, затем пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме, получая остаток. После FCC (0-100% EtOAc в циклогексане, затем 0-10% МеОН в DCM) получали остаток. После MDAP получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (22 мг). LCMS (метод В) 4,27 мин; ES505,3 [М+1]. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8.22 (s, 1Н), 7.97 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7.89 (dd, J=1,0; 7,7 Гц, 1Н), 7.81 (s, 1Н), 7.66 (dd, J=1,0; 7,8 Гц, 1Н), 7.66-7.57 (m, 1Н), 7.35-7.27 (m, 2Н), 5.06 (d, J=5,8 Гц, 1Н), 4.83 (t, J=5,7 Гц, 1Н), 4.59 (dd, J=4,1; 13,5 Гц, 1Н), 4.38 (dd, J=8,3; 13,5 Гц, 1Н), 4.11-4.03 (m, 1Н), 3.50-3.38 (m, 2Н), 3.37-3.29 (m, 1Н), 3.27 (d, J=3,9 Гц, 1Н), 2.48-2.39 (m, 1Н), 1.59 (ddd, J=4,0; 9,1; 13,0 Гц, 1Н), 1.27 (ddd, J=3,8; 9,0; 12,7 Гц, 1 Н), 1.08 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).
Пример 12. N-(5-{6-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиридин-2-ил}-пиразин-2-ил)-метансульфонамид
Стадия L (1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11.11-диметил-1-(6-триметилстаннанил-пиридин-2-ил)-3,4-диаза-трицикло[6.2.1,02.7]ундека-2(7).3,5-триен
2
3
4
2
Через смесь диоксана (5 мл) и толуола (1 мл) в течение 30 мин барботировали N. В отдельную колбу загружали продукт трифторметансульфоновой кислоты 6-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиридин-2-иловый эфир (256 мг; 0,50 ммоль), гексаметилдиолово (180 мг; 0,55 ммоль), хлорид лития (64 мг; 1,5 ммоль) и (PhP)Pd (29 мг; 0,025 ммоль), затем герметично закрывали, вакуумировали и трижды продували N. В эту колбу вводили указанную смесь растворителей и раствор перемешивали при 100°С в течение 1 ч.
4
+
+
Охлажденный раствор разбавляли насыщ. водн. раствором NHCI, затем экстрагировали EtOAc (×2). Объединенные органические экстракты фильтровали через Celite и концентрировали в вакууме, получая смолообразное вещество. После FCC (оксид алюминия, 10-50% EtOAc в циклогексане) получали указанное в заголовке соединение в виде смолообразное вещество (197 мг). LCMS (метод А) 2,90 мин; ES524-533 [М+1].
Стадия 2. (1S,8R)-1-[6-(5-Хлор-пиразин-2-ил)-пиридин-2-ил]-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
2
3
4
2
+
+
N барботировали через раствор продукта со стадии 1 (0,37 ммоль) в толуоле в течение 30 мин. Отдельно в колбу загружали 2-бром-5-хлорпиразин (108 мг; 0,56 ммоль), (PhP)Pd (21,5 мг; 0,19 ммоль) и иодид меди(I) (7,1 мг; 0,037 ммоль), затем герметично закрывали, вакуумировали и трижды продували N. В колбу вводили раствор в толуоле и раствор перемешивали при 100°С в течение 3ч 15 мин. Охлажденный раствор концентрировали в вакууме приблизительно до 1/2 объема. После FCC (5-40% EtOAc в циклогексане) получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (97 мг). LCMS (метод А) 4.66 мин; ES476 [М+1].
Стадия 3. N-(5-{6-[(1S,8R)-5-(2.6-Дифтор-фенил)-11.11-диметил-3.4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиридин-2-ил}-пиразин-2-ил)-метансульфонамид
2
2
2
2
3
t
4
+
+
1
Через безводный THF (1 мл) в течение 15 мин барботировали N. В отдельный флакон загружали продукт со стадии 2 (97 мг; 0,20 ммоль), метансульфонамид (29 мг; 0,31 ммоль), BuBrettPhos (20 мг; 0,041 ммоль), димер хлорида аллилпалладия (3,7 мг; 0,010 ммоль), карбонат цезия (133 мг; 0,041 ммоль) и 3А MS (молекулярные сита) (25 мг), герметично закрывали, затем вакуумировали и продували N (×3). Во флакон вносили THF и суспензию перемешивали при 60°С в течение 30 мин. Охлажденный раствор разбавляли EtOAc и фильтровали через Celite. Осадок на фильтре промывали EtAOc, затем объединенные органические фазы промывали водой и рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая пленкообра3Ное вещество. После FCC (25-75% EtOAc в циклогексане) получали твердое вещество. После HPLC (50-70% MeCN в воде с 0,1% HCOH; 20 мин) получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (20,9 мг). LCMS (метод В) 4,79 мин; ES535,3 [М+1]. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9.32 (s, 1Н), 8.60 (br s, 1Н), 8.42 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8.16 (dd, J=1,9; 6,7 Гц, 1H), 7.89-7.82 (m, 2Н), 7.52 (s, 1Н), 7.46-7.38 (m, 1Н), 7.10-7.02 (m, 2Н), 3.46 (ddd, J=3,8; 10,6; 13,1 Гц, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.19 (d, J=3,9 Гц, 1H), 2.54-2.45 (m, 1H), 1.81 (ddd, J=4,0; 9,1; 13,1 Гц, 1H), 1.40 (ddd, J=3,7; 9,0; 12,6 Гц, 1 H), 1.14 (s, 3H), 0.82 (s, 3H).
Пример 13. 3-(5-{6-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиридин-2-ил}-пиримидин-2-ил)-пропионамид
Стадия 1. 3-(5-Бром-пиримидин-2-ил)-пропионовой кислоты этиловый эфир
3
4
4
4
+
+
Раствор 5-бром-2-иодпиримидина (2,0 г; 8,3 ммоль), бромида 3-этокси-3-оксопропилцинка (0,5 М в THF; 16,6 ммоль; 8,3 ммоль) и (PhP)Pd (958 мг; 0,83 ммоль) в безводном THF (40 мл) перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакцию гасили смесью воды и насыщ. водн. раствора NHCI (1:1), затем экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали рассолом, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая остаток. После FCC (0-30% EtOAc в циклогексане) получали указанное в заголовке соединение в виде масла (750 мг). LCMS (метод С) 0,97 мин; ES259 и 261 [М+1].
Стадия 2. 3-[5-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиримидин-2-ил]-пропионовой кислоты этиловый эфир
+
+
6
10
Следуя методике, описанной на стадии 2 примера 10, и используя продукт со стадии 1 (750 мг; 2,85 ммоль), получали указанное в заголовке соединение в виде масла (>99%). LCMS (метод С) 0,65 мин; ES225 [М-СН+1].
Стадия 3. 3-(5-{6-[(1S,8R)-5-(2.6-Дифтор-фенил)-11.11-диметил-3.4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиридин-2-ил}-пиримидин-2-ил)-пропионовой кислоты этиловый эфир
+
+
Следуя методике, описанной на стадии 1 примера 1, и используя продукт со стадии 2 (178 мг; 0,58 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоты 6-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11 -диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиридин-2-иловый эфир (200 мг; 0,39 ммоль), получали указанное в заголовке соединение в виде остатка (>99%). LCMS (метод С) 1,33 мин; ES542 [М+1].
Стадия 4. 3-(5-{6-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиридин-2-ил}-пиримидин-2-ил)-пропионамид
+
+
1
6
Раствор продукта со стадии 3 (0,39 ммоль), водный раствор аммиака (33%-ный; 1,5 мл) в диоксане (3 мл) перемешивали при 70°С в течение 5 суток. Охлажденный раствор концентрировали в вакууме, затем наносили на SCX-2 картридж и промывали МеОН. Продукт элюировали метанольным раствором аммиака (2 М); после концентрирования в вакууме получали остаток. После MDAP получали твердое вещество (45 мг). LCMS (метод В) 4,08 мин; ES513,3 [М+1]. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9.40 (s, 2Н), 8.11 (dd, J=0,9; 7,9 Гц, 1Н), 8.04 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7.81 (s, 1Н), 7.74 (dd, J=0,8; 7,7 Гц, 1Н), 7.66-7.58 (m, 1Н), 7.39 (br s, 1Н), 7.35-7.27 (m, 2Н), 6.78 (br s, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.29 (d, J=4,0 Гц, 1 H), 3.17 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2.65 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2.48-2.41 (m, 1H), 1.60 (ddd, J=4,0; 9,1; 13,0 Гц, 1H), 1.26 (ddd, J=3,8; 9,1; 12,7 Гц, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).
Пример 14. (1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-1-[6-(2-метансульфонилметил-пиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил]11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
Стадия 1. 5-Бром-2-метансульфонилметил-пиримидин
+
+
Суспензию 5-бром-2-(бромметил)пиримидина (504 мг; 2,0 ммоль) и метансульфиновой кислоты натриевой соли (306 мг; 3,0 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали при КТ в течение 16 ч. Суспензию концентрировали в вакууме, суспендировали в воде и экстрагировали DCM (×2). Объединенные органические экстракты пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (>99%). LCMS (метод С) 0,60 мин; ES251 и 253 [М+1].
2
3
4
2
2
-
-
Стадия 2. (2-МетансульФонилметил-пиримидин-5-ил)трифторборат калия N барботировали через диоксан (4 мл) в течение 15 мин. В колбу по отдельности загружали продукт со стадии 1 (370 мг; 1,47 ммоль), (PhP)Pd (170 мг; 0,15 ммоль), бис(пинаколато)дибор (468 мг; 1,74 ммоль) и ацетат калия (434 мг; 4,42 ммоль), затем герметично закрывали, вакуумировали и трижды продували N. В колбу вводили растворитель и смесь перемешивали при 105°С в течение 2,5 ч. Охлажденную суспензию фильтровали через Celite и осадок на фильтре промывали EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме, получая твердое вещество. Это твердое вещество суспендировали в воде (3 мл) и МеОН (3 мл), затем добавляли гидрофторид калия (287 мг; 3,68 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Органические слои удаляли в вакууме, затем водный слой разбавляли водой и MeCN, после чего подвергали сублимационной сушке, получая твердое вещество. Это твердое вещество суспендировали в ацетоне (×5) и органические слои декантировали. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме, затем растирали со смесью ацетон-EtO, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (352 мг). LCMS (метод С) 0,32 мин; ES 239 [М].
Стадия 3. (1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-1 -[6-(2-метансульфонилметил-пиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил]11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
2
2
2
3
+
+
1
N барботировали через безводный THF (2 мл) в течение 15 мин. Отдельно во флакон загружали продукт со стадии 2 (120 мг; 0,43 ммоль), трифтор-метансульфоновой кислоты 6-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиридин-2-иловый эфир (221 мг; 0,43 ммоль), SPhos-Pd G2 (16 мг; 0,022 ммоль) и фосфат калия трехосновный (92 мг; 0,43 ммоль), затем герметично закрывали, вакуумировали и трижды продували N. Во флакон вводили растворитель и смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Охлажденный раствор разбавляли водой и экстрагировали DCM (×2). Объединенные органические экстракты пропускали через гидрофобну фритту и концентрировали в вакууме, получая смолообразное вещество. После FCC (25-100% EtOAc в циклогексане) получали смолообразное вещество. После HPLC (45-65% MeCN в воде с 0,1% HCOH; 18 мин) получали твердое вещество (47 мг). LCMS (метод В) 4,54 мин; ES534,3 [М+1]. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9.45 (s, 2Н), 7.98 (dd, J=0,9; 7,9 Гц, 1Н), 7.90 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7.76 (dd, J=0,9; 7,7 Гц, 1 Н), 7.49 (t, J=1,2 Гц, 1Н), 7.46-7.38 (m, 1Н), 7.10-7.02 (m, 2Н), 4.71 (s, 2Н), 3.45 (ddd, J=4,0; 10,6; 13,1 Гц, 1Н), 3.19-3.17 (m, 4Н), 2.54-2.45 (m, 1Н), 1.74 (ddd, J=4,1; 9,2; 13,2 Гц, 1Н), 1.40 (ddd, J=3,9; 9,0; 12,7 Гц, 1Н), 1.16 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
Пример 15. (1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-1-[6-[2-(2-метансульфонил-этил)-пиримидин-5-ил]-пиридин-2-ил]11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
Стадия 1. 5-Бром-2-винилпиримидин
4
3
1
Суспензию 5-бром-2-иодпиримидина (2,81 г; 9,86 ммоль), винилбороновой кислоты пинаколового эфира (1,98 мл; 11,7 ммоль) и карбоната цезия (6,30 г; 19,5 ммоль) в диоксане (39 мл) и воде (14 мл) продували путем барботирования Ar. Добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) в комплексе с DCM (364 мг; 486 мкмоль) и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления диоксана, затем распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc (×2), затем объединенные органические слои сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. После FCC (2-16% EtOAc в толуоле) получали указанное в заголовке соединение в виде масла (0,850 г). Н ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8.74 (s, 2Н), 6.83 (dd, J=17,4; 10,5 Гц, 1Н), 6.62 (dd, J=17,4; 1,8 Гц, 1Н), 5.76 (dd, J=10,5; 1,8 Гц, 1Н).
Стадия 2. 5-Бром-2-(2-метансульфонил-этил)-пиримидин
1
3
Продукт со стадии 1 (0,85 г; 4,60 ммоль), метансульфиновой кислоты натриевую соль (0,542 г; 5,33 ммоль), АсОН (23 мл) и EtOH (23 мл) перемешивали при 78°С в течение 5 ч, после чего добавляли метансульфиновой кислоты натриевую соль (1,16 г; 11,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 78°С в течение еще 5 ч. Смесь концентрировали в вакууме, получая остаток. После FCC (25-100% EtOAc в циклогексане) получали указанное в заголовке соединение в виде масла, которое отвердевало до кристаллического вещества (0,834 г). Н ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8.74 (s, 2Н), 3.58-3.66 (m, 2Н), 3.45-3.54 (m, 2Н), 2.96 (s, 3H).
Стадия 3. (1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-1-{6-[2[2- метансульфонил-этил)-пиримидин-5-ил]-пиридин-2-ил]11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
3
4
2
6
1
+
+
Продукт со стадии 2 (156 мг; 587 мкмоль), (1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-1-(6-триметилстаннанил-пирид ин-2-ил)-3,4-диаза трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен (587 мкмоль) и иодид меди(I) (22 мг; 117 мкмоль) в толуоле (6 мл) барботировали Ar. Добавляли (PhP)Pd (68 мг; 59 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали через Celite, после чего концентрировали в вакууме. После FCC (1-7% МеОН в DCM) получали масло (114 мг). После MDAP (градиент 20-80% MeCN/HO с 0,1% НСООН на колонке Sunfire С18, 150×19 мм, внутр. диам. 10 мкм, от Waters) получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (13 мг). Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ 9.46 (s, 2Н), 8.14 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8.06 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7.82 (s, 1Н), 7.76 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7.62 (tt, J=8,4; 6,6 Гц, 1Н), 7.31 (m, 2Н), 3.40-3.46 (m, 2Н), 3.28-3.33 (m, 2Н), 3.07 (s, 3Н), 2.41-2.50 (m, 1Н), 1.57-1.66 (m, 2Н), 1.22-1.32 (m, 2Н), 1.09 (s, 3Н), 0.75 (s, 3Н); LCMS (метод В) 4,57 мин; ES 548,3 [М+1].
Пример 16. (1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-1-{6-[3-(1,1-диоксо-1лямбда6-тиетан-3-илметил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-4-метил-пиридин-2-ил}-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
Стадия 1. (Е)-1-[(1R,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-бут-2-ен-1-он
+
+
Следуя методике, описанной на стадии 2 для получения трифтор-метансульфоновой кислоты 6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиридин-2-илового эфира, и используя бромид 1-пропенилмагния, получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (69%). LCMS (метод А) 3,85 мин; ES 355 [М+1].
Стадия 2. 6-[(1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-4-метил-1Н-пиридин-2-он
+
+
Следуя методике, описанной на стадии 3 для получения трифтор-метансульфоновой кислоты 6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиридин-2-илового эфира, и используя продукт со стадии 1, получали указанное в заголовке соединение в виде пены. LCMS (метод С) 1,02 мин; ES 394 [М+1].
Стадия 3. Трифтор-метансульфоновой кислоты 6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-4-метил-пиридин-2-иловый эфир
+
+
Следуя методике, описанной на стадии 4 для получения трифтор-метансульфоновой кислоты 6-[(1S,8R)-5-(2,6-дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]-пиридин-2-илового эфира, и используя продукт со стадии 2, получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (86%). LCMS (метод С) 1,47 мин; ES 526 [М+1].
Стадия 4. (1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-1-{6-[3-(1,1-диоксо-1лямбда6-тиетан-3-илметил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-4-метил-пиридин-2-ил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
t
+
+
1
2
4
2
3
Смесь продукта со стадии 3 (150 мг; 0,290 ммоль), промежуточного соединения L (69 мг; 0,37 ммоль), фосфата калия трехосновного (121 мг; 0,57 ммоль) и BuXPhos-Pd G3 (3-его поколения) (11 мг; 0,010 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) дегазировали, продували аргоном и нагревали при 100°С в течение 16 ч. Охлажденную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и рассолом, сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме, получая остаток. После FCC (0-100% THF в циклогексане, затем 0-10% МеОН в DCM) получали пену. После MDAP, затем HPLC (50-98% MeCN в воде с 0,1% HCOH; 20 мин) получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (21 мг). LCMS (метод В) 4,79 мин; ES 563,1 [М+1]. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9.06 (s, 1Н), 7.74 (s, 1Н), 7.61 (s, 1Н), 7.48 (s, 1Н), 7.46-7.38 (m, 1Н), 7.10-7.02 (m, 2Н), 4.35-4.29 (m, 2Н), 4.11-4.04 (m, 2Н), 3.29 (ddd, J=3,9; 10,6; 13,0 Гц, 1Н), 3.24 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 3.16 (d, J=4,1 Гц, 1Н), 3.15-3.08 (m, 1Н), 2.51 (s, 3Н), 2.49-2.43 (m, 1Н), 1.72 (ddd, J=4,0; 9,1; 13,1 Гц, 1Н), 1.38 (ddd, J=3,8; 9,1; 12,7 Гц, 1Н), 1.15 (s, 3Н), 0.77 (s, 3Н).
Пример 17. (1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-1-{2-[3-(2-метансульфонил-этил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-6-метокси-пиримидин-4-ил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02.7]ундека-2(7),3,5-триен
Стадия 1. (1S,8R)-1-(2,6-Дихлор-пиримидин-4-ил)-5-(2,6-диФтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
4
+
+
Смесь промежуточного соединения А (400 мг; 1,21 ммоль), 2,4-дихлорпиримидина (451 мг; 3,03 ммоль), персульфата аммония (1,38 г; 6,05 ммоль) и нитрата серебра (411 мг; 2,42 ммоль) в MeCN (6 мл) и воде (6 мл) перемешивали при 70°С в течение 45 мин. Смесь разбавляли EtOAc, промывали водой, сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме, получая остаток. После FCC (15-25% EtOAc в циклогексане) получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (100 мг). LCMS (метод С) 1,63 мин; ES 433 [М+1].
Стадия 2. (1S,8R)-1-(2-Хлор-6-метокси-пиримидин-4-ил)-5-(2,6-дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
+
+
К раствору продукта со стадии 1 (195 мг; 0,450 ммоль) добавляли раствор метилата натрия (25% в МеОН; 0,08 мл; 0,59 ммоль) в МеОН (10 мл) при КТ. Посредством концентрирования в вакууме удаляли некоторое количество МеОН, затем к полученной суспензии добавляли воду. Осадок отфильтровывали, промывали смесью МеОН/вода и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (колич.). LCMS (метод С) 1,62 мин; ES 425 [М+1].
Стадия 3. (1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-1-{2-[3-(2-метансульфонил-этил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-6-метокси-пиримидин-4-ил}-11,11 -диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
+
+
1
6
Следуя методике, описанной в примере 4 для стадии 3, и используя промежуточное соединение М и продукт со стадии 2, получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (22%). LCMS (метод В) 4,24 мин; ES 568,1 [М+1]. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9.45 (s, 1Н), 7.83 (s, 1Н), 7.67-7.58 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.10 (s, 3Н), 3.59 (dd, J=6,6; 9,4 Гц, 2H), 3.29 (d, J=4,0 Гц, 1H), 3.26-3.16 (m, 3Н), 3.08 (s, 3Н), 2.48-2.39 (m, 1H), 1.59 (ddd, J=3,9; 9,1; 13,0 Гц, 1H), 1.28 (ddd, J=3,8; 9,1; 12,7 Гц, 1H), 1.13 (s, 3Н), 0.75 (s, 3Н).
Пример 18. (1S,8R)-5-(2,6-ДиФтор-фенил)-1-{2-[3-(1.1-диоксо-1лямбда6-тиетан-3-илметил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-6-метил-пиримидин-4-ил}-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
Стадия 1. (1S,6R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-1-{2-{3-(1,1-диоксо-1лямбда6-тиетан-3-илметил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-пиримидин-4-ил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
+
+
1
3
Следуя методике, описанной на стадии 3 примера 4, и используя 3-(1,1-диоксо-тиетан-3-илметил)-1Н-[1,2,4]триазол, получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества. LCMS (метод С) 1,12 мин; ES 550 [М+1]. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9.18 (s, 1Н), 8.86 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.01 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.52 (t, J=1,3 Гц, 1Н), 7.48-7.40 (m, 1Н), 7.11-7.03 (m, 2Н), 4.34-4.26 (m, 2Н), 4.13-4.06 (m, 2Н), 3.33-3.09 (m, 5Н), 2.59-2.49 (m, 1Н), 1.79 (ddd, J=4,1; 9,1; 13,1 Гц, 1Н), 1.44 (ddd, J=3,9; 9,1; 12,9 Гц, 1Н), 1.22 (s, 3Н), 0.79 (s, 3Н).
Стадия 2. (1S,6R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-1-{2-[3-(1,1-диоксо-1 лямбда6-тиетан-3-илметил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-6-метил-1,6-дигидро-пиримидин-4-ил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
4
+
+
К перемешиваемому раствору продукта со стадии 1 (185 мг; 0,34 ммоль) в безводном THF (4 мл) при КТ по каплям добавляли бромид метил магния (3 М в THF; 0,34 мл; 1,0 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин, затем гасили водой. Водную фазу экстрагировали EtOAc (×2) и объединенные экстракты сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде остатка (160 мг). LCMS (метод С) 1,39 мин; ES 566 [М+1].
Стадия 3. (1S,8R)-5-(2,6-ДиФтор-фенил)-1-{2-[3-(1,1-диоксо-1лямбда6-тиетан-3-илметил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-6-метил-пиримидин-4-ил}-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
4
3
+
+
1
Перемешиваемый раствор продукта со стадии 2 (160 мг; 0,28 ммоль) в THF (4 мл) обрабатывали 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохиноном (64 мг; 0,28 ммоль) при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промывали водой и рассолом, затем сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая остаток. После MDAP получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (12,8 мг). LCMS (метод В) 4,20 мин; ES 564,1 [М+1]. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9.17 (s, 1Н), 7.88 (s, 1Н), 7.52 (t, J=1,3 Гц, 1Н), 7.48-7.39 (m, 1Н), 7.11-7.03 (m, 2Н), 4.32-4.26 (m, 2Н), 4.13-4.05 (m, 2Н), 3.30 (d, J=7,3 Гц, 2Н), 3.27 (ddd, J=3,9; 10,3; 12,9 Гц, 1Н), 3.20 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 3.19-3.10 (m, 1Н), 2.72 (s, 3Н), 2.57-2.48 (m, 1Н), 1.76 (ddd, J=4,1; 9,1; 13,1 Гц, 1Н), 1.43 (ddd, J=3,9; 9,0; 12,7 Гц, 1Н), 1.22 (s, 3Н), 0.77 (s, 3Н).
Пример 19. (1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-1-{2-[3-(2-метансульфонил-этил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-пиримидин-4-ил}-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
Стадия 1. 2-[3-(2-Метансульфонил-этил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-пиримидин
2
3
3
+
2-Хлорпиримидин (1,0 г; 8,73 ммоль), 3-(2-метилсульфонилэтил)-1H-1,2,4-триазол (1,91 г; 10,9 ммоль), KCO (1,57 г; 11,4 ммоль) и MeCN (29 мл) нагревали до 70°С в течение 18 ч. Растворитель удаляли в вакууме, твердое вещество помещали в экстрактор Сокслета и кипятили с обратным холодильником вместе с хлороформом (250 мл) в течение 3 ч, получая указанное в заголовке соединение в виде смеси изомеров (в соотношении 1:14:3). Соотношение изомеров улучшали посредством хроматографии (80-100% THF/cHex (циклогексан), затем 1-10% MeOH/DCM), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (с соотношением 1:18:0) (0,98 г; 3,88 ммоль); 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8.83 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 7.36 (t, J=4,8 Гц, 1Н), 3.59-3.64 (m, 2Н), 3.43-3.48 (m, 2Н), 2.96 (s, 3Н); LCMS (ESI, метод С) RT=0,68 мин; [М+Н] 254,1.
Стадия 2. (1S,8R)-5-(2,6-Дифторфенил)-1-{2-[3-(2-метансульфонил-этил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-пиримидин-4-ил}-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
2
3
1
+
Смесь (1R,8R)-5-(2,6-дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-карбоновой кислоты (204 мг; 0,62 ммоль), 2-[3-(2-метилсульфонилэтил)-1,2,4-триазол-1-ил]пиримидина (468,1 мг; 1,85 ммоль) и нитрата серебра (52 мг; 0,31 ммоль) в MeCN (2 мл) и воде (2 мл) нагревали до 70°С, затем добавляли персульфат аммония (562 мг; 2,46 ммоль) в воде (0,8 мл). Через 90 мин реакционную смесь концентрировали, затем распределяли между хлороформом (50 мл) и HO (50 мл). Водный слой экстрагировали хлороформом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, пропускали через фазоразделительный картридж и очищали колоночной хроматографией (50-100% THF/cHex), получая указанное в заголовке соединение в виде бежевой пены (80 мг; с соотношением изомеров 92:8 по данным HPLC); Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9.19 (s, 1Н), 8.86 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8.00 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.52 (t, J=1,2 Гц, 1Н), 7.48-7.40 (m, 1Н), 7.11-7.03 (m, 2Н), 3.64 (dd, J=6,7; 9,2 Гц, 2Н), 3.50-3.45 (m, 2Н), 3.29 (ddd, J=4,0; 10,6; 13,1 Гц, 1Н), 3.22 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 2.98 (s, 3Н), 2.58-2.49 (m, 1Н), 1.79 (ddd, J=4,1; 9,1; 13,1 Гц, 1Н), 1.44 (ddd, J=3,9; 9,1; 12,8 Гц, 1Н), 1.21 (s, 3Н), 0.79 (s, 3Н). LCMS (метод В) RT=3,88 мин; [М+Н] 538,0.
Пример 20. (1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-1-{2-[3-(2-метансульфонил-этил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-пиримидин-4-ил}-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
Стадия 1. (1S,8R)-1-(2-Хлор-пиримидин-4-ил)-5-(2,6-дифтор-фенил)-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
3
3
+
Смесь (1R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-карбоновой кислоты (1,20 г; 3,63 ммоль), 2-хлорпиримидина (1,04 г; 9,08 ммоль) и нитрата серебра (1,23 г; 7,27 ммоль) в CHCN (6 мл) перемешивали при 70°С и добавляли свежеприготовленный раствор персульфата аммония (2,49 г; 10,9 ммоль) в воде (24 мл) в виде одной порции. Полученную смесь перемешивали в течение 20 мин при 70°С, охлаждали с перемешиванием при 0°С в течение 5 мин. Твердые вещества собирали фильтрованием и промывали смесью 1:Зацетонитрил/вода, затем водой, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (0,85 г; с изомерной чистотой >20:1 по данным ЯМР); 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8.65 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.95 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.50 (t, J=1,4 Гц, 1Н), 7.43 (tt, J=8,4; 6,2 Гц, 1Н), 7.09 (предположительно t, J=8,0 Гц, 2Н), 3.31 (ddd, J=13,2; 10,5; 4,0 Гц, 1Н), 3.18 (d, J=4,1 Гц, 1Н), 2.49 (ddt, J=12,6; 10,7; 4,4 Гц, 1Н), 1.69 (ddd, J=13,4; 9,1; 4,2 Гц, 1Н), 1.39 (ddd, J=13,0; 8,8; 3,7 Гц, 1Н), 1.19 (s, 3Н), 0.72 (s, 3Н); LCMS (ESI, метод A) RT=1,5 мин; [М+Н] 399,3.
Стадия 2: (1S,8R)-5-(2,6-Дифтор-фенил)-1-{2-[3-(2-метансульфонил-этил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-пиримидин-4-ил}-11,11-диметил-3,4-диаза-трицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен
2
3
3
+
Смесь продукта со стадии 1 (310 мг; 0,780 ммоль), 3-(2-метансульфонилэтил)-1Н-1,2,4-триазола (170 мг; 0,970 ммоль) и KCO (161 мг; 1,17 ммоль) в DMSO (2 мл) перемешивали в течение 2 ч при 70°С. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли EtOAc (40 мл), промывали водой (40 мл), концентрировали в вакууме и неочищенный продукт очищали посредством FCC (0-5% МеОН/EtOAc), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (245 мг); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9.19 (s, 1Н), 8.86 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.00 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.52 (t, J=1,2 Гц, 1Н), 7.48-7.40 (m, 1Н), 7.11-7.03 (m, 2Н), 3.64 (dd, J=6,7; 9,2 Гц, 2Н), 3.50-3.45 (m, 2Н), 3.29 (ddd, J=4,0; 10,6; 13,1 Гц, 1Н), 3.22 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 2.98 (s, 3Н), 2.58-2.49 (m, 1Н), 1.79 (ddd, J=4,1; 9,1; 13,1 Гц, 1Н), 1.44 (ddd, J=3,9; 9,1; 12,8 Гц, 1Н), 1.21 (s, 3Н), 0.79 (s, 3Н); LCMS (метод В) RT=3,88 мин; [М+Н] 538,0.
Пример 21. (5R,8S)-8-(2-(3-(ДиФторметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
2
3
6
1
К раствору (5R,8S)-8-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (промежуточного соединения R; 50 мг; 0,12 ммоль) в DMSO (0,50 мл) добавляли KCO (35 мг; 0,25 ммоль) и 3-(дифторметил)-1H-1,2,4-триазол (30 мг; 0,25 ммоль). Смесь перемешивали при 110°С в течение 15 ч в атмосфере азота. Затем смесь разбавляли в DCM (10 мл), фильтровали через Celite и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией (30-70% ацетонитрила/0,1% гидроксида аммония в воде), получая указанное в заголовке соединение (37 мг) в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9.67 (s, 1Н), 9.04 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.93 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.86 (s, 1Н), 7.63 (tt, J=8,5; 6,5 Гц, 1Н), 7.37-7.26 (m, 2Н), 7.29 (d, J=54,0 Гц, 1Н), 3.36-3.24 (m, 2Н), 2.50-2.41 (m, 1Н), 1.68-1.59 (m, 1Н), 1.35-1.25 (m, 1Н), 1.12 (s, 3Н), 0.74 (s, 3Н). LCMS m/z (М+Н) 482.
Примеры 22 и 23. 1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5.8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-N-метил-1H-1,2,4-триазол-3-сульфонамид и 1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиримидин-2-ил)-N,N-диметил-1Н-1,2,4-триазол-3-сульфонамид
1
К раствору 1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиримидин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-сульфонамида (77 мг; 0,15 ммоль) в DMF (0,75 мл) добавляли гидрид натрия (60 масс. %; 12 мг; 0,30 ммоль) в виде одной порции, затем подметан (43 мг; 0,30 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем добавляли МеОН (1 мл), после чего DCM (10 мл). Раствор фильтровали через Celite и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией (5-70% ацетонитрила/0,1% гидроксида аммония в воде), получая 1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиримидин-2-ил)-N-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-сульфонамид (соединение примера 22; 1,2 мг) в виде белого твердого вещества и 1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-N,N-диметил-1Н-1,2,4-триазол-3-сульфонамид (соединение примера 23; 20 мг) в виде белого твердого вещества. Соединение примера 23: LCMS m/z (М+Н) 525. Соединение примера 23: Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1Н), 9.07 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7.97 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7.86 (s, 1Н), 7.68-7.57 (m, 1Н), 7.37-7.22 (m, 2Н), 3.36-3.24 (m, 2Н), 2.90 (s, 6Н), 2.57-2.41 (m, 1Н), 1.70-1.59 (m, 1Н), 1.35-1.25 (m, 1Н), 1.14 (s, 3H),0.75 (s, 3Н). LCMS m/z (М+Н) 539.
Пример 24. (5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(3-(метилсупьфинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
1
3
К раствору (5R,8S)-8-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (промежуточного соединения R; 100 мг; 0,251 ммоль) в DMSO (0,84 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (81 мг; 0,63 ммоль) и 3-(метилсульфинил)-1Н-1,2,4-триазол (111 мг; 0,752 ммоль). Смесь перемешивали при 150°С в течение 20 мин в микроволновом реакторе в атмосфере азота. Затем смесь разбавляли в DCM (10 мл), фильтровали через Celite и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией (30-70% ацетонитрила/0,1% муравьиной кислоты в воде), получая указанное в заголовке соединение (70 мг) в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9.36 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8.89 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.09 (dd, J=5,2; 2,7 Гц, 1Н), 7.53 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 7.44 (tt, J=8,3; 6,3 Гц, 1Н), 7.07 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 3.37-3.26 (m, 1Н), 3.23 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 3.13 (s, 3Н), 2.59-2.49 (m, 1Н), 1.85-1.74 (m, 1Н), 1.50-1.40 (m, 1Н), 1.23 (d, J=1,7 Гц, 3Н), 0.79 (s, 3Н). LCMS m/z (М+Н) 494.
Пример 25. (5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(3-(метилсульсЬонил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
1
6
К раствору (5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(3-(метилсульфинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (70 мг; 0,14 ммоль) в DCM (1,4 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (77 масс. %; 32 мг; 0,14 ммоль) в виде одной порции при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Затем реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 15 ч. Затем смесь разбавляли в DCM (10 мл), фильтровали через Celite и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией (20-60% ацетонитрила/0,1% гидроксида аммония в воде), получая указанное в заголовке соединение (15 мг) в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9.81 (s, 1Н), 9.07 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.98 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 7.87 (s, 1Н), 7.63 (tt, J=8,4; 6,5 Гц, 1Н), 7.31 (t, J=8,1 Гц, 2Н), 3.39-3.26 (m, 3Н), 3.31 (s, 3Н), 1.69-1.60 (m, 1Н), 1.36-1.27 (m, 1Н), 1.13 (s, 3Н), 0.74 (s, 3Н). LCMS m/z (М+Н) 510.
Пример 26. (5R,8S)-3-(2,6-ДиФторфенил)-9,9-диметил-8-(6-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
Стадия 1. (5R,8S)-3-(2,6-ДиФторфенил)-9,9-диметил-8-(6-(метилтио)пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
3
4
3
1
К раствору 6-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиридин-2-ил-трифторметансульфоната (промежуточного соединения В; 250 мг; 0,489 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (69 мг; 0,54 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (28 мг; 0,049 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (45 мг; 0,049 ммоль) в диоксане (3,3 мл) добавляли 16%-ный в воде тиометилат натрия (642 мг; 1,47 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение 5 мин в микроволновом реакторе в атмосфере азота. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли дихлорметан (35 мл) и насыщ. водный раствор NaHCO (35 мл) и две фазы разделяли. Водный слой экстрагировали DCM (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле (iPrOAc/гептан = 1:5), получая указанное в заголовке соединение (98 мг) в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7.63-7.48 (m, 2Н), 7.44 (t, J=1,4 Гц, 1Н), 7.43-7.35 (m, 1Н), 7.14 (dd, J=7,8; 1,0 Гц, 1Н), 7.09-7.01 (m, 2Н), 3.47-3.35 (m, 1 Н), 3.11 (d, J=4,1 Гц, 1 Н), 2.59 (s, 3Н), 2.48-2.40 (m, 1Н), 1.70-1.60 (m, 1Н), 1.38-1.29 (m, 1Н), 1.13 (s, 3Н), 0.71 (s, 3Н). LCMS m/z (М+Н) 410.
Стадия 2. (5R,S5)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-8-(6-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
1
К раствору (5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(6-(метилтио)пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (96 мг; 0,23 ммоль) в DCM (2,3 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (77 масс. %; 105 мг; 0,469 ммоль) в виде одной порции при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Затем реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 15 ч. Затем смесь разбавляли в DCM (10 мл), фильтровали через Celite и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией (20-60% ацетонитрила/0,1% гидроксида аммония в воде), получая указанное в заголовке соединение (53 мг) в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.25 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 8.04 (t, J=8,3 Гц, 2Н), 7.85 (s, 1Н), 7.69-7.58 (m, 1Н), 7.32 (t, J=8,1 Гц, 2Н), 3.34 (s, 3Н), 3.30 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 3.27-3.15 (m, 1Н), 2.50-2.39 (m, 1Н), 1.68-1.55 (m, 1Н), 1.24-1.30 (m, 1Н), 1.06 (s, 3Н), 0.70 (s, 3Н). LCMS m/z (М+Н) 442.
Пример 27. (5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-8-(4-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
Стадия 1. 2-((5R,6R)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-4-ол
1
3
К раствору (5R,8R)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-карбоксимидамида (промежуточного соединения S; 733 мг; 2,32 ммоль) в EtOH (17 мл) добавляли этил-3-этоксиакрилат (492 мг; 3,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 78°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этил-3-этоксиакрилат (164 мг; 1,12 ммоль) и смесь перемешивали при 78°С в течение еще 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле (iPrOAc/гептан от 1:5 до 1:0), получая указанное в заголовке соединение (454 мг) в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 12.68 (s, 1Н), 7.97 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 7.52 (s, 1Н), 7.50-7.39 (m, 1Н), 7.13-7.02 (m, 2Н), 6.39 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 3.11 (d, J=4,1 Гц, 1Н), 2.99-2.88 (m, 1 Н), 2.58-2.47 (m, 1Н), 1.85-1.75 (m, 1Н), 1.45 (s, 3Н), 1.44-1.26 (m, 1Н), 0.71 (s, 3Н). LCMS m/z (М+Н) 381.
Стадия 2. (5R,8R)-3-(2,6-ДиФторфенил)-9,9-диметил-8-(4-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
1
6
К раствору 2-((5R,8R)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиримидин-4-ола (50 мг; 0,13 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (21 мг; 0,16 ммоль) в DCM (0,66 мл) добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (41 мг; 0,14 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, нагревали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение еще 30 мин. Смесь концентрировали в вакууме и затем перерастворяли в диоксане (0,54 мл). К этому раствору добавляли 3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол (промежуточное соединение М; 24 мг; 0,14 ммоль), фосфат калия трехосновный (47 мг; 0,21 ммоль) и [(2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)-2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия(II) метансульфонат (4,4 мг; 0,0054 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли в DCM (10 мл), фильтровали через Celite и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией (20-60% ацетонитрила/0,1% гидроксида аммония в воде), получая указанное в заголовке соединение (14 мг) в виде бежевого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9.39 (s, 1Н), 9.10 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7.85 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7.79 (s, 1Н), 7.67-7.55 (m, 1Н), 7.29 (t, J=8,1 Гц, 2Н), 3.65-3.56 (m, 2Н), 3.30-3.21 (m, 3Н), 3.21-3.11 (m, 1Н), 3.07 (s, 3Н), 2.45-2.36 (m, 1Н), 1.82-1.72 (m, 1 Н), 1.32-1.22 (m, 1Н), 1.07 (s, 3Н), 0.94 (s, 3Н). LCMS m/z (М+Н) 538.
Примеры 28 и 29. (5R,8S)-3-(3-Хлор-2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин и (5R,8S)-3-(4-хлор-2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
4
2
3
1
К раствору (5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (соединения примера 4; 200 мг; 0,372 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (142 мг; 0,558 ммоль) в циклопентил-метиловом эфире (2,5 мл) добавляли димер (1,5-циклооктадиен)(метокси)иридия(1) (38 мг; 0,056 ммоль) и 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридин (31 мг; 0,11 ммоль). Через реакционную смесь барботировали азот в течение 2 мин и затем перемешивали при 100°С в течение 15 ч в атмосфере азота. Смесь концентрировали в вакууме и затем перерастворяли в МеОН (1,0 мл) и воде (1,0 мл). К этому раствору добавляли дихлорид меди (162 мг; 1,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли в дихлорметане (25 мл) и добавляли воду (25 мл). Две фазы разделяли и водный слой экстрагировали DCM (3×). Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали посредством SFC (пиридиламид, 150×30,0 (внутр. диам.); 5 мкм; 5-60% 0,1%-ного гидроксида аммония в МеОН/сверхкритический CO), получая (5R,8S)-3-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин (соединение примера 28; 1,6 мг; первый пик) в виде бежевого твердого вещества и (5R,8S)-3-(4-хлор-2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин (соединение примера 29; 1,3 мг; второй пик) в виде бежевого твердого вещества. Соединение примера 28: LCMS m/z (М+Н) 573. Соединение примера 29: Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9.18 (s, 1H), 8.86 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7.98 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7.49 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7.12 (d, J=7,5 Гц, 2H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.47 (dd, J=9,4; 6,4 Гц, 2H), 3.33-3.24 (m, 1H), 3.22 (d, J=4,1 Гц, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.59-2.47 (m, 1H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.78 (s, 3H). LCMS m/z (M+H) 573.
Примеры 30 и 31. 3-((5R,8S)-9,9-Диметил-8-(2-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин-3-ил)-2,4-дифторфенол и 4-((5R,8S)-9,9-диметил-8-(2-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин-3-ил)-3,5-дифторфенол
2
2
5
4
2
К раствору (5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (промежуточного соединения S; 45 мг; 0,084 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (42 мг; 0,17 ммоль) в циклопентил-метиловом эфире (0,56 мл) добавляли димер (1,5-циклооктадиен)(метокси)иридия(I) (8,5 мг; 0,013 ммоль) и 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридин (6,9 мг; 0,025 ммоль). Реакционную смесь барботировали азотом в течение 2 мин и затем перемешивали при 100°С в течение 15 ч в атмосфере азота. Смесь концентрировали в вакууме и затем перерастворяли в ацетоне (0,23 мл) и воде (0,14 мл). К этому раствору медленно в течение 3 мин добавляли пероксимоносульфат калия (46 мг; 0,075 ммоль) и реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 1 М водный раствор NaSO (20 мл) и раствор экстрагировали DCM (3 X). Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с использованием SFC (пиридиламид, 150×30,0 (внутр. диам.); 5 мкм; 5-60% 0,1%-ного гидроксида аммония в МеОН/сверхкритический CO), получая 3-((5R,8S)-9,9-диметил-8-(2-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин-3-ил)-2,4-дифторфенол (соединение примера 30; 1,1 мг; первый пик) в виде бледно-желтого твердого вещества и 4-((5R,8S)-9,9-диметил-8-(2-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин-3-ил)-3,5-дифторфенол (соединение примера 31; 1,0 мг; второй пик) в виде белого твердого вещества. Соединение примера 30: LCMS m/z (М+Н) 554. Соединение примера 31: LCMS m/z (М+Н) 554.
Пример 32. (5R,8S)-8-(6-(3-(Дифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-518-метаноциннолин
1
К раствору 6-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиридин-2-ил-трифторметансульфоната (промежуточного соединения В; 50 мг; 0,098 ммоль) в диоксане (0,49 мл) добавляли 3-(дифторметил)-1Н-1,2,4-триазол (24 мг; 0,20 ммоль), трехосновный фосфат калия (43 мг; 0,20 ммоль) и [(2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)-2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия(II) метансульфонат (4,8 мг; 0,0059 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли в DCM (10 мл), фильтровали через Celite и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией (30-70% ацетонитрила/0,1% гидроксида аммония в воде), получая указанное в заголовке соединение (7,1 мг) в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1Н), 8.19 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7.89 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7.86-7.80 (m, 2Н), 7.62 (tt, J=8,5; 6,6 Гц, 1Н), 7.31 (t, J=8,1 Гц, 2Н), 7.27 (t, J=53,0 Гц, 1Н), 3.46-3.38 (m, 1Н), 3.32-3.21 (m, 2Н), 1.63-1.54 (m, 1Н), 1.33-1.22 (m, 1Н), 1.08 (s, 3Н), 0.71 (s, 3Н). LCMS m/z (М+Н) 481.
Пример 33. N-(5-(6-((5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-ил)ацетамид
4
6
1
К раствору 5-(6-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина (30 мг; 0,066 ммоль) в DCM (0,66 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (34 мг; 0,26 ммоль), затем ацетилбромид (24 мг; 0,20 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин и медленно нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме и перерастворяли в THF (0,21 мл). К этому раствору добавляли 1 М гидроксид натрия в воде (0,21 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NHCl (0,5 мл) и смесь концентрировали в вакууме. Смесь растворяли в DCM (10 мл), фильтровали через Celite и еще раз концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией (20-60% ацетонитрила/0,1% гидроксида аммония в воде), получая указанное в заголовке соединение (5,6 мг; 15%) в виде бежевого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8.83 (d, J=4,9 Гц, 2Н), 7.95 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7.73 (s, 1Н), 7.67-7.51 (m, 3Н), 7.43 (t, J=4,9 Гц, 1Н), 7.35-7.22 (m, 2Н), 3.41-3.25 (m, 1Н), 3.13 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 2.77-2.68 (m, 1Н), 2.26 (s, 3Н), 1.43-1.34 (m, 1Н), 1.19-1.08 (m, 1Н), 0.74 (s, 3Н), 0.46 (s, 3Н). LCMS M/Z (М+Н) 499.
Пример 34. 5-(6-((5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-карбоновая кислота
4
6
1
К раствору 6-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиридин-2-ил-трифторметансульфоната (промежуточного соединения В; 125 мг; 0,244 ммоль) в диоксане (1,6 мл) добавляли метил-5-(4,4,5,5,-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-карбоксилат (101 мг; 0,367 ммоль), трехосновный фосфат калия (145 мг; 0,611 ммоль) и [(2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)-2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия(II) метансульфонат (14 мг; 0,017 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли [(2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)-2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия(II) метансульфонат (14 мг; 0,017 ммоль), после чего реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (0,50 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 1 н. водный раствор хлористого водорода (20 мл) и DCM (20 мл). Две фазы разделяли и водный слой экстрагировали DCM (2×). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией (5-50% ацетонитрила/0,1% гидроксида аммония в воде), получая указанное в заголовке соединение (5,5 мг) в виде бежевого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9.52 (s, 2Н), 8.18 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 8.07 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7.84-7.75 (m, 2Н), 7.68-7.56 (m, 1Н), 7.31 (t, J=8,1 Гц, 2Н), 6.65 (s, 1Н), 3.39-3.28 (m, 2Н), 2.49-2.41 (m, 1Н), 1.68-1.55 (m, 1Н), 1.33-1.23 (m, 1Н), 1.11 (s, 3Н), 0.75 (s, 3Н). LCMS m/z (М+Н) 486.
Примеры 35 и 36. (5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-8-(5-метил-6-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин и (5R,8S)-3-(2,6-дифтор-3-метилфенил)-9,9-диметил-8-(6-(3-(2-(метилсульФонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
Стадия 1. (5R,8S)-8-(6-Хлорпиридин-2-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноииннолин
4
3
1
К раствору (5R,8R)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-карбоновой кислоты (промежуточного соединения А; 2,00 г; 6,06 ммоль) и нитрата серебра (4,12 г; 24,2 ммоль) в 10 масс. %-ном водном растворе серной кислоты (15 мл) в атмосфере азота добавляли 2-хлорпиридин (2,75 г; 24,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. По каплям в течение 5 мин при 110°С добавляли свежеприготовленный раствор персульфата аммония (5,58 г; 24,2 ммоль) в воде (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 72 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (50 мл) и подщелачивали до рН 13, используя 3 н. водный раствор NaOH. Водный раствор экстрагировали смесью DCM:MeOH (9:1) (3×). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле (iPrOAc/гептан от 1:1 до 1:0), получая указанное в заголовке соединение (840 мг в виде бледно-желтого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7.83 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7.72-7.65 (m, 1Н), 7.47-7.45 (m, 1Н), 7.45-7.36 (m, 1Н), 7.27 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 7.10-6.99 (m, 2Н), 3.40-3.30 (m, 1Н), 3.13 (d, J=4,1 Гц, 1Н), 2.52-2.37 (m, 1Н), 1.71-1.61 (m, 1Н), 1.39-1.26 (m, 1Н), 1.13 (s, 3Н), 0.70 (s, 3Н). LCMS m/z (М+Н) 398.
Стадия 2. (5R,8S)-8-(6-Хлор-5-иодпиридин-2-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноииннолин и (5R,8S)-8-(6-хлорпиридин-2-ил)-3-(2,6-диФтор-3-иодфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
4
3
1
К раствору (5R,8S)-8-(6-хлорпиридин-2-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (315 мг; 0,792 ммоль) в THF (7,9 мл) в атмосфере азота добавляли 2-2,2,6,6-тетраметилпиперидин (257 мг; 1,82 ммоль), затем по каплям при -78°С свежеприготовленный 0,42 М раствор н-бутиллития в THF (5,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем по каплям добавляли раствор йода (181 мг; 0,713 ммоль) в THF (3 мл) и раствор перемешивали при -78°С в течение еще 10 мин. Добавляли воду (1 мл) и раствор нагревали до комнатной температуры. К смеси добавляли рассол (60 мл) и iPrOAc (50 мл) и две фазы разделяли. Водный слой экстрагировали iPrOAc (2×40 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле (iPrOAc/гептан = 1:6), получая смесь 5:1 (5R,8S)-8-(6-хлор-5-иодпиридин-2-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина и (5R,8S)-8-(6-хлорпиридин-2-ил)-3-(2,6-дифтор-3-иодфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (145 мг в виде белого твердого вещества). (5R,8S)-8-(6-Хлор-5-иодпиридин-2-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин: Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8.15 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7.60 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7.45 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7.44-7.35 (m, 1Н), 7.10-7.00 (m, 2Н), 3.34-3.24 (m, 1Н), 3.13 (d, J=4,1 Гц, 1Н), 2.51-2.38 (m, 1Н), 1.70-1.59 (m, 1Н), 1.39-1.28 (m, 1Н), 1.13 (s, 3Н), 0.69 (s, 3Н). LCMS M/Z (М+Н) 524.
Стадия 3. (5R,8S)-3-(2,6-ДиФторфенил)-9,9-диметил-8-(5-метил-6-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин и (5R,8S)-3-(2,6-дифтор-3-метилфенил)-9,9-диметил-8-(6-(3-(2-(метилсульФонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
1
К смеси 5:1 (5R,8S)-8-(6-хлор-5-иодпиридин-2-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина и (5R,8S)-8-(6-хлорпиридин-2-ил)-3-(2,6-дифтор-3-иодфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (40 мг; 0,076 ммоль) в THF (0,76 мл) в атмосфере азота по каплям при -78°С добавляли 2,5 М н-бутиллитий в гексанах (0,040 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин и по каплям добавляли подметан (22 мг; 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и раствор медленно нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. Смесь гасили МеОН (1 мл) и концентрировали в вакууме. К полученному остатку добавляли 3-(2-метилсульфонилэтил)-1Н-1,2,4-триазол (промежуточное соединение М; 20 мг; 0,11 ммоль), [(2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)-2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия(II) метансульфонат (3,8 мг; 0,0046 ммоль), трехосновный фосфат калия (33 мг; 0,15 ммоль) в диоксане (0,51 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 15 ч в атмосфере азота. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли в DCM (10 мл), фильтровали через Celite и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией (30-70% ацетонитрила/0,1% гидроксида аммония в воде), получая (5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(5-метил-6-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин (соединение примера 35; 3,3 мг; первый пик) в виде желтого твердого вещества и (5R,8S)-3-(2,6-дифтор-3-метилфенил)-9,9-диметил-8-(6-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин (соединение примера 36; 2,0 мг; второй пик) в виде бежевого твердого вещества. Соединение примера 35: Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1Н), 8.01 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7.81 (s, 1Н), 7.73 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7.63 (tt, J=8,5; 6,5 Гц, 1Н), 7.31 (t, J=8,1 Гц, 2Н), 3.60 (dd, J=9,5; 6,6 Гц, 2Н), 3.32-3.25 (m, 2Н), 3.25-3.18 (m, 2Н), 3.15-3.08 (m, 1Н), 3.06 (s, 4Н), 2.48 (s, 3Н), 1.54 (td, J=9,6; 9,1; 5,0 Гц, 1Н), 1.04 (s, 3Н), 0.71 (s, 3Н). LCMS m/z (М+Н) 551. Соединение примера 36: LCMS m/z (М+Н) 551.
Пример 37. 2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)ацетонитрил
Стадия 1. Метил-1-тритил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат
2
+
+
К охлажденному (0°С) раствору метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (36 г; 283,2 ммоль; 1,0 экв.) в пиридине (300 мл) добавляли трифенилметилхлорид (85 г; 304,9 ммоль; 1,1 экв.) и суспензию перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Затем суспензию нагревали далее при 100°С и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Прозрачный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. К остатку добавляли изопропанол (500 мл), твердое вещество отфильтровывали и промывали 3× 300 мл HO. Твердое вещество сушили в сушильном шкафу при пониженном давлении, получая 85 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LCMS ES 243 [М+Н] (тритил-содержащий фрагмент).
Стадия 2. (1-Тритил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанол
4
+
+
К раствору метил-1-(трифенилметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (26 г; 70,4 ммоль; 1,0 экв.) в 300 мл THF по каплям в течение 30 минут с перемешиванием при 0°С добавляли 2 М раствор LiAlH в THF (50 мл). После этого реакционная смесь нагревалась естественным путем до комнатной температуры, и ее гасили, добавляя 4,3 мл насыщенного раствора NaOH. Смесь разбавляли 100 мл THF, сушили над безводным сульфатом магния. Твердые вещества отфильтровывали и перекристаллизовывали из диэтилового эфира. Твердые вещества собирали фильтрованием, промывали эфиром и сушили в сушильном шкафу. В результате этого получали 15 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LCMS ES 243 [М+Н] (тритил-содержащий фрагмент).
Стадия 3. (1-Тритил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил-метансульфонат
+
+
К раствору [1-(трифенилметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метанола (5 г; 14,6 ммоль; 1,0 экв.) в 20 мл DCM добавляли TEA (1,5 г; 14,8 ммоль; 1,0 экв.) и метансульфонил-метансульфонат (3,8 г; 21,8 ммоль; 1,5 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 25°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом и наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (95:5), получая 5 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого кристаллического вещества. LCMS ES 243 [М+Н] (тритил-содержащий фрагмент).
Стадия 4. 2-(1-Тритил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)ацетонитрил
3
+
+
К смешанному раствору [1-(трифенилметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил-метансульфоната (5 г; 11,9 ммоль; 1,000 экв.) в 5 мл CHCN и 4 мл THF добавляли триметилсиланкарбонитрил (2 г; 20,2 ммоль; 1,7 экв.) и 1 М раствор TBAF в THF (17,2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 80°С. По завершении раствор концентрировали под вакуумом и остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (10:1), получая 2,7 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LCMS ES 243 [М+Н] (тритил-содержащий фрагмент).
Стадия 5. 2-(1Н-1,2,4-Триазол-3-ил)ацетонитрил
+
+
Раствор 2-[1-(трифенилметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетонитрила (2,7 г; 7,7 ммоль; 1,0 экв.) растворяли в 4М растворе HCl в 1,4-диоксане (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. По завершении раствор концентрировали под вакуумом и остаток промывали 50 мл диэтилового эфира. Твердое вещество сушили в сушильном шкафу при пониженном давлении. В результате этого получали 800 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LCMS ES 109 [М+Н].
Стадия 6. 2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)ацетонитрил
4
3
2
3
1
+
+
Раствор (5R,8S)-8-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (200 мг; 0,5 ммоль; 1,0 экв.), 2-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)ацетонитрила (108,5 мг; 1,0 ммоль; 2,0 экв.) и карбоната калия (208 мг; 1,5 ммоль; 3,0 экв.) в DMSO (10 мл) перемешивали в течение 3 ч при 80°С. По завершении раствор разбавляли насыщ. водн. раствором NHCl (50 мл), экстрагировали 40 мл EtOAc 3 раза и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали рассолом (2×25 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя смесью DCM/MeOH (20:1), и окончательно очищали препаративной HPLC в следующих условиях (2#-AnalyseHPLC - SHIMADZU (HPLC-10)): колонка - препаративная колонка С18 OBD SunFire, 19×150 мм, 5 мкм, 10 нм; подвижная фаза - вода (0,05% NHHO) и ACN (от 25% до 43% ACN за 12 мин); детектор: УФ 254/220 нм, получая 12,7 мг (5%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9.25 (s, 1Н), 8.89 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.58-7.40 (m, 2Н), 7.10 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 4.06 (s, 2Н), 3.38-3.22 (m, 1Н), 3.20 (s, 1Н), 2.57-2.51 (m, 1Н), 1.82-1.77 (m, 1Н), 1.48-1.41 (m, 1Н), 1.24 (s, 3Н), 0.80 (s, 3Н); LCMS ES 471 [М+Н].
Пример 38. 3-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2,2-диметилпропаннитрил
Стадия 1. 3-Циано-3-метилбутанамид
+
+
В атмосфере азота в раствор 3-циано-3,3-диметилпропановой кислоты (2 г; 15,7 ммоль; 1,0 экв.) и оксалилхлорида (2,5 г; 19,7 ммоль; 1,3 экв.) в DCM (20 мл) добавляли при комнатной температуре каплю DMF и полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 25°С. Затем раствор гасили избыточным количеством гидроксида аммония (в 5 мл DCM). По завершении полученную смесь разбавляли 50 мл DCM и промывали рассолом (3×25 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом, получая 1,5 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. LCMS ES 127 [М+Н].
Стадия 2. 2,2-Диметил-3-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропаннитрил
+
+
Раствор 3-циано-3,3-диметилпропанамида (1 г; 7,9 ммоль; 1,0 экв.) в ацетонитриле (10 мл) обрабатывали DMF-диметилацеталем (1,5 г; 12,6 ммоль; 1,6 экв.) и нагревали при 60°С в течение 1,25 часа. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом и переносили в ацетонитрил (10 мл). Раствор обрабатывали АсОН (800 мг; 13,3 ммоль; 1,7 экв.), затем гидразина моногидратом (600 мг; 12,0 ммоль; 1,5 экв.), незамедлительно получая белый осадок. Суспензию нагревали при 60°С в течение 1,25 часа, за это время все твердое вещество растворялось с образованием бледно-розового раствора. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом, получая вязкий розовый сироп. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (10:1), получая 900 мг указанного в заголовке соединения в виде розового твердого вещества. LCMS ES 151 [М+Н].
Стадия 3. 3-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2,2-диметилпропаннитрил
1
+
+
3
Раствор (5R,8S)-8-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (200 мг; 0,5 ммоль; 1,0 экв.), 2,2-диметил-3-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропаннитрила (150 мг; 1,0 ммоль; 2,0 экв.) и карбоната калия (138 мг; 1,0 ммоль; 2,0 экв.) в DMSO (5 мл) перемешивали в течение 8 ч при 80°С. По завершении раствор разбавляли 50 мл воды и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (95:5), получая 50,1 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 9.21 (s, 1Н) 8.88 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.98 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.63 (t, J=1,3 Гц, 1Н), 7.55-7.43 (m, 1Н), 7.11 (t, J=8,1 Гц, 2Н), 3.39-3.26 (m, 2Н), 3.19 (s, 2Н), 2.65-2.50 (m, 1Н), 1.88-1.72 (m, 1Н), 1.53 (s, 6Н), 1.52-1.38 (m, 1Н), 1.25 (s, 3Н), 0.80 (s, 3Н); LCMS ES 513 [М+Н].
Пример 39. 2-(3-(4-((5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетамид
Стадия 1. (5R,8S)-8-(2-(1Н-Пиразол-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-(2,6-диФторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
3
2
2
+
+
В атмосфере азота перемешивали раствор (5R,8S)-8-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (200 мг; 0,5 ммоль; 1,0 экв.), 3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (180 мг; 0,9 ммоль; 1,9 экв.), Pd(PPh)Cl (75 мг; 0,1 ммоль; 0,2 экв.), CsF (160 мг; 1,1 ммоль; 2,1 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (10 мл) в течение 4 ч при 100°С. По завершении раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (20:1), получая 180 мг (83%) указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества. LCMS ES 431 [М+Н].
Стадия 2. 2-(3-(4-((5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетамид
3
2
3
1
+
+
Раствор (5R,8S)-8-(2-(1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (150 мг; 0,4 ммоль; 1,0 экв.), 2-хлорацетамида (96 мг; 1,0 ммоль; 3 экв.) и карбоната калия (96 мг; 0,7 ммоль; 2,0 экв.) в DMF (10 мл) перемешивали в течение 8 ч при 85°С. По завершении раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (95:5), получая 100 мг неочищенного продукта. Затем неочищенный продукт очищали препаративной HPLC в следующих условиях (2#-AnalyseHPLC - SHIMADZU (HPLC-10)): колонка - колонка XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм; подвижная фаза - вода (с 0,05% NHHO) и ACN (от 20% до 35% ACN за 13 мин); детектор - УФ 220 нм, получая 42,2 мг (25%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 8.85 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7.84-7.79 (m, 2Н), 7.78-7.70 (m, 1Н), 7.63-7.53 (m, 1Н), 7.27-7.15 (m, 2Н), 7.08 (s, 1Н), 5.02 (s, 2Н), 3.55-3.50 (m, 1Н), 3.36-3.30 (m, 1Н), 2.62-2.58 (m, 1Н), 1.72-1.64 (m, 1Н), 1.46-1.42 (m, 1Н), 1.19 (s, 3Н), 0.85 (s, 3Н); LCMS ES 488 [М+Н].
6
6
Примеры 40 и 41. (2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)этил)(имино)(метил)-λ-сульфанон (стереоизомер А) и (2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-Дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)этил)(имино)(метил)-λ-сульфанон (стереоизомер В)
Стадия 1. 3-(Метилтио)пропанамид
+
+
Раствор метил-3-(метилсульфанил)пропаноата (8 г; 59,61 ммоль; 1,00 экв.) в метаноле (насыщенном аммиаком, 100 мл) перемешивали в течение 10 ч при 40°С. По завершении раствор концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (10:1), получая 6 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LCMS ES 120 [М+Н].
Стадия 2. 3-(2-(Метилтио)этил)-1H-1,2,4-триазол
+
+
Раствор 3-(метилсульфанил)пропанамида (4 г; 33,56 ммоль; 1,00 экв.) в ацетонитриле (10 мл) обрабатывали DMF-диметилацеталем (8 г; 67,13 ммоль; 2,00 экв.) и нагревали при 60°С в течение 1,25 часа. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом и переносили в ацетонитрил (15 мл). Раствор обрабатывали уксусной кислотой (5 мл; 87,25 ммоль; 2,60 экв.), затем гидразина моногидратом (7 мл; 144,02 ммоль; 4,29 экв.), незамедлительно получая белый осадок. Суспензию нагревали при 60°С в течение 1,25 часа, за это время все твердое вещество растворялось с образованием бледно-розового раствора. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом, получая вязкий розовый сироп.Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (10:1), получая 2,1 г указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла. LCMS ES 144 [М+Н].
Стадия 3. (5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(3-(2-(метилтио)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
+
+
Раствор (5R,8S)-8-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (200 мг; 0,50 ммоль; 1,00 экв.), 3-[2-(метилсульфанил)этил]-1Н-1,2,4-триазола (108 мг; 0,75 ммоль; 1,50 экв.), карбоната калия (103 мг; 0,74 ммоль; 1,48 экв.) в DMSO (5 мл) перемешивали в течение 3 ч при 75°С. По завершении раствор разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (15:1), получая 130 мг (51%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LCMS ES 506 [М+Н].
4
Стадия 4. N-((Е)-(2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)этил)(метил)-λ-сульфанилиден)цианамид
+
+
Раствор (5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(3-(2-(метилтио)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (410 мг; 0,81 ммоль; 1,00 экв.), аминоформонитрила (35 мг; 0,83 ммоль; 1,02 экв.), (ацетилокси)(фенил)-|^[3]-иоданилацетата (262 мг; 0,81 ммоль; 1,00 экв.) в THF (6 мл) перемешивали в течение 2 ч при 25°С. По завершении раствор разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (16:1), получая 280 мг (63%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LCMS ES 546 [М+Н].
6
Стадия 5. N-((2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиримидин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)этил)(метил)(оксо)-λ-сульфанилиден)цианамид
4
+
+
4
4
Раствор N-((E)-(2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)этил)(метил)-λ-сульфанилиден)цианамида (200,00 мг; 0,36 ммоль; 1,00 экв.), KMnO (231,72 мг; 1,46 ммоль; 4,00 экв.), NaIO (313,62 мг; 1,46 ммоль; 4,00 экв.) в метаноле (6 мл) и воде (1 мл) перемешивали в течение 2 ч при 25°С. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом, получая 160 мг (77%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LCMS ES 562 [М+Н].
6
6
Стадия 6. 2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)этил)(имино)(метил)-λ-сульфанон (стереоизомер А) и (2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)этил)(имино)(метил)-λ-сульфанон (стереоизомер В)
6
Раствор N-((2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)этил)(метил)(оксо)-λ-сульфанилиден)цианамида (200 мг; 0,35 ммоль; 1,00 экв.), трифторуксусного ангидрида (5 мл; 35,97 ммоль; 101,37 экв.) в DCM (6 мл) перемешивали в течение 2 ч при 25°С. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом и переносили в МеОН (4 мл). Раствор обрабатывали этилдиизопропиламином (1 мл; 6,05 ммоль; 17,05 экв.) и нагревали при 40°С в течение 3 ч. По завершении раствор разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (13:1), получая указанные в заголовке соединения.
6
1
+
+
3
2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)этил)(имино)(метил)-λ-сульфанон (стереоизомер А) в виде белого твердого вещества (11,6 мг). Н ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8.96 (s, 1Н), 8.94 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.91 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.82 (t, J=1,1 Гц, 1Н), 7.62-7.58 (m, 1Н), 7.23-7.21 (t, J=8,1 Гц, 2Н), 3.78-3.76 (m, 2Н), 3.49-3.33 (m, 4Н), 3.12 (s, 3Н), 2.63-2.60 (m, 1Н), 1.73-1.72 (m, 1Н), 1.45-1.43 (m, 1Н), 1.25 (s, 3Н), 0.88 (s, 3Н); LCMS ES 537 [М+Н].
6
1
+
+
3
2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)этил)(имино)(метил)-λ-сульфанон (стереоизомер В) в виде белого твердого вещества (8,7 мг; 5%). Н ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8.96 (s, 1Н), 8.94 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.91 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.82 (t, J=1,1 Гц, 1Н), 7.62-7.58 (m, 1Н), 7.23-7.18 (t, J=8,1 Гц, 2Н), 3.83-3.76 (m, 2Н), 3.49-3.33 (m, 4Н), 3.15 (s, 3Н), 2.64-2.61 (m, 1Н), 1.76-1.71 (m, 1Н), 1.48-1.38 (m, 1Н), 1.21 (s, 3Н), 0.87 (s, 3Н); LCMS ES 537 [М+Н].
Пример 42. (5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
Стадия 1. (5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
2
3
3
2
3
+
+
В атмосфере азота раствор (5R,8S)-8-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (86 мг; 0,60 ммоль; 1,00 экв.), 3-[2-(метилсульфанил)этил]-1 Н-1,2,4-триазола (46 мг; 0,32 ммоль; 1,5 экв.), Pd(dba).CHCl (52 мг; 0,05 ммоль; 0,08 экв.), XantPhos (58 мг; 0,10 ммоль; 0,16 экв.), CsCO (326 мг; 1,00 ммоль; 1,66 экв.) в 1,4-диоксане (8 мл) перемешивали в течение 2 ч при 100°С. По завершении раствор разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (14:1), получая 40 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LCMS ES 411 [М+Н].
Стадия 2. (5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
4
4
3
1
+
+
Раствор (5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(метилтио)-пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (20 мг; 0,04 ммоль; 1,00 экв.), NaIO (43 мг; 0,20 ммоль; 4,12 экв.), KMnO (32 мг; 0,22 ммоль; 4,15 экв.) в метаноле (5 мл) и воде (1 мл) перемешивали в течение 2 ч при 25°С. По завершении раствор разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH, получая 7,8 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 9.06 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.16 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7.81 (s, 1Н), 7.62-7.56 (m, 1Н), 7.23-7.17 (m, 2Н), 3.45 (s, 3Н), 3.40-3.33 (m, 2Н), 2.62-2.57 (m, 1Н), 1.76-1.71 (m, 1Н), 1.48-1.42 (m, 1Н), 1.20 (s, 3Н), 0.84 (s, 3Н); LCMS ES 443[M+H].
Примеры 43 и 44. (5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(1-(2-(метилсульфонил)этил)-1 Н-имидазол-4-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин и (5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(1-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-имидазол-5-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
Стадия 1. (5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
3
2
2
+
+
В атмосфере азота раствор (5R,8S)-8-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (1 г; 2,5 ммоль; 1,0 экв.), 4-(трибутилстаннил)-1-(трифенилметил)-1Н-имидазола (1,2 г; 2,0 ммоль; 0,8 экв.), Pd(PPh)Cl (175,5 мг; 0,3 ммоль; 0,1 экв.), 1,4-диоксана (18 мл) перемешивали в течение 24 ч при 105°С.По завершении раствор разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1:3), получая 1 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS ES 673 [М+Н].Стадия 2. (5R,8S)-8-(2-(1Н-Имидазол-4-ил)пиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
+
+
В атмосфере хлористого водорода раствор (5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (1 г; 1,5 ммоль; 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (20 мл) перемешивали в течение 30 мин при 25°С.По завершении раствор разбавляли 100 мл насыщ. водн. раствора бикарбоната натрия, экстрагировали EtOAc (3×100 мл) и промывали рассолом 3×50 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку для обращенно-фазовой хроматографии с элюированием смесью ацетонитрил/вода (25:75), получая 380 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LCMS ES 431 [М+Н].
Стадия 3. (5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(1-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-имидазол-4-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин и (5R,6S)-3-(2.6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(1-С2-(метилсульфонил)этил)-1Н-имидазол-5-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
3
2
3
3
Раствор (5R,8R)-5-(2,6-дифторфенил)-1-[2-(1Н-имидазол-4-ил)пиримидин-4-ил]-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 л[2,7]]ундека-2(7),3,5-триена (300 мг; 0,7 ммоль; 1,0 экв.), метансульфонилэтена (111 мг; 1,046 ммоль; 1,00 экв.) и карбоната калия (145 мг; 1,049 ммоль; 1,5 экв.) в DMF (10 мл) перемешивали в течение 2 ч при 25°С. По завершении раствор разбавляли водой (100 мл), экстрагировали EtOAc (3×100 мл) и промывали рассолом (3×50 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (10:1), получая неочищенный продукт. Затем неочищенный продукт очищали препаративной HPLC в следующих условиях: колонка - колонка XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм; подвижная фаза - вода (0,05% NHHO) и CHCN (от 20,0% до 45,0% CHCN за 7 мин); детектор - УФ 220 нм, получая указанные в заголовке соединения.
3
+
+
(5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(1-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-имидазол-4-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин (58,3 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8.82 (d, J=5,3 Гц, 1 Н), 8.10 (s, 1Н), 7.91 (d, J=1,4 Гц, 1 Н), 7.78 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.51 (s, 1 Н), 7.49-7.41 (m, 1Н), 7.11-7.05 (m, 2Н), 4.69 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 3.63 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 3.54-3.43 (m, 1Н), 3.19 (d, J=4,1 Гц, 1Н), 2.84 (s, 3Н), 2.50-2.42 (m, 1 Н),1.79-1.72 (m, 1Н), 1.42-1.35 (m, 1Н), 1.19 (s, 3Н), 0.77 (s, 3Н); LCMS ES 537 [М+Н].
1
+
3
(5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(1-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-имидазол-5-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин (22,8 мг) в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8.77 (d, J=5,2 Гц, 1 Н), 8.12 (s, 1Н), 8.00 (s, 1 Н), 7.77-7.65 (m, 1 Н), 7.51 (s, 1Н), 7.49-7.41 (m, 1 Н), 7.09 (t, J=7,9; 4,4 Гц, 2Н), 5.09 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 3.68 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 3.30-3.18 (m, 2Н), 2.77 (s, 3Н), 2.59-2.45 (m, 1Н), 1.83-1.73 (m, 1Н), 1.50-1.40 (m, 1 Н), 1.20 (s, 3Н), 0.82 (s, 3Н); LCMS ES+537 [М+Н].
Пример 45. (5R,8S)-(3-(2.6-дифторфенил)-9.9-диметил-8-(2-(1-((метилсульфонил)метил)-1Н-имидазол-4-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
Стадия 1. (5R,8S)-(3-(2,6-дифторфенил)-9.9-диметил-8-(2-((1-((метилтио)метил)-1H-имидазол-4-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
+
+
Раствор (5R,8S)-8-(2-(1Н-имидазол-4-ил)пиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (260 мг; 0,6 ммоль; 1,0 экв.), хлор(метилсульфанил)метана (116 мг; 1,2 ммоль; 2,0 экв.) и карбоната калия (165,5 мг; 1,2 ммоль; 2,0 экв.) в DMF (10 мл) перемешивали в течение 12 ч при 25°С. По завершении раствор разбавляли водой (100 мл), экстрагировали EtOAc (3×100 мл) и промывали рассолом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку для обращенно-фазовой хроматографии с элюированием смесью вода/ацетонитрил (60:40), получая 120 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. LCMS ES 491 [М+Н].
Стадия 2. (5R,6S)-3-(2.6-Дифторфенил)-9.9-диметил-8-(2-(1-((метилсульфонил)метил)-1Н-имидазол-4-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
4
4
3
1
+
+
Раствор (5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(1-((метилтио)метил)-1Н-имидазол-4-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (100 мг; 0,2 ммоль; 1,0 экв.), KMnO (60 мг; 0,4 ммоль; 1,9 экв.), NaO (80 мг; 0,4 ммоль; 1,8 экв.) в метаноле (15 мл) и воде (3 мл) перемешивали в течение 60 мин при 25°С.По завершении раствор разбавляли 100 мл насыщ. водн. раствора бикарбоната натрия, экстрагировали EtOAc (3×100 мл) и промывали рассолом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку для обращенно-фазовой хроматографии с элюированием смесью ацетонитрил/вода (60:40), получая 25,5 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8.88 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.70-7.64 (m, 1Н), 7.59-7.53 (m, 1Н), 7.21 (t, J=8,1 Гц, 2Н), 6.48 (d, J=14,2 Гц, 1Н), 6.35 (d, J=14,2 Гц, 1Н), 3.38-3.32 (m, 2Н), 2.93 (s, 3Н), 2.68-2.55 (m, 1Н), 1.73-1.65 (m, 1Н), 1.44-1.36 (m, 1Н), 1.19 (s, 3Н), 0.86 (s, 3Н); LCMS ES 491 [М+Н].
Пример 46. (5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-8-(2-(4-(2-метоксиэтил)-3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
Стадия 1. 2-(1-((2-(Триметилсилил)этокси)метил)-1 Н-пиразол-4-ил)этан-1-ол
2
3
Раствор 2-(1Н-пиразол-4-ил)этан-1-ола (3,00 г; 26,75 ммоль; 1,00 экв.), SEM-Cl (2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид) (7,00 мл; 43,18 ммоль; 1,61 экв.) и CsCO (13,00 г; 39,89 ммоль; 1,49 экв.) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Когда по данным LCMS большая часть исходного вещества превращалась в желаемый продукт, полученный раствор концентрировали, разбавляли 150 мл дихлорметана, промывали рассолом (3×50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (10:1), получая 2,6 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Стадия 2. 4-(2-Метоксиэтил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол
3
Раствор 2-(1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-пиразол-4-ил)этан-1-ола (2,6 г; 10,72 ммоль; 1,00 экв.) и гидрида натрия (645 мг; 26,88 ммоль; 2,506 экв.) в THF (20 мл) перемешивали в течение 10 мин при 0°С. Затем оставляли для взаимодействовия с CHI (0,93 мл; 14,93 ммоль; 1,39 экв.) с перемешиванием в течение еще 60 мин при комнатной температуре. Когда по данным LCMS большая часть исходного вещества превращалась в желаемый продукт, полученный раствор концентрировали, разбавляли 150 мл дихлорметана, промывали рассолом (3×50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (10:1), получая 2,0 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Стадия 3. 2-(4-(2-Метоксиэтил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-3-ил)этан-1-ол
Раствор 4-(2-метоксиэтил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1 Н-пиразола (1 г; 3,90 ммоль; 1,00 экв.), H-BuLi (2 мл; 6,24 ммоль; 1,60 экв.) в THF (20 мл) перемешивали в течение 2 ч при -78°С. Полученный раствор оставляли для взаимодействия с перемешиванием в течение еще 30 мин, поддерживая при этом температуру при -10°С. Затем в систему добавляли оксиран (6 мл; 13,62 ммоль; 3,49 экв.). Полученный раствор оставляли для взаимодействия с перемешиванием в течение еще 2 ч при комнатной температуре. Затем реакцию гасили, добавляя насыщ. водн. раствор хлорида аммония. Полученный раствор концентрировали, разбавляли 150 мл дихлорметана, промывали рассолом (3×50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (10:1), получая 500 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Стадия 4. 2-(4-(2-Метоксиэтил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-3-ил)этил-метансульфонат
Раствор 2-[4-(2-метоксиэтил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-пиразол-3-ил]этан-1-ола (550 мг; 1,83 ммоль; 1,00 экв.), метансульфонил-метансульфоната (381 мг; 2,23 ммоль; 1,20 экв.) и TEA (0,5 мл) в дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. Когда по данным LCMS большая часть исходного вещества превращалась в желаемый продукт, полученный раствор концентрировали, разбавляли 150 мл дихлорметана, промывали рассолом (3×50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (10:1), получая 700 мг (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Стадия 5. 4-(2-Метоксиэтил)-3-(2-(метилсульфонил)этил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол
Раствор метансульфината натрия (560 мг; 5,48 ммоль; 3,00 экв.) и 2-[4-(2-метоксиэтил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1H-пиразол-3-ил]этил-метансульфоната (691 мг; 1,82 ммоль; 1,00 экв.) в DMF(10 мл) перемешивали в течение 5 ч. По завершении раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (10:1), получая 176 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Стадия 6. 4-(2-Метоксиэтил)-3-(2-(метилсульфонил)этил)-1H-пиразол
Раствор 3-(2-метансульфонилэтил)-4-(2-метоксиэтил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1H-пиразола (176 мг; 0,48 ммоль; 1,00 экв.) и трифторуксусной кислоты (2 мл; 26,92 ммоль; 55,46 экв.) в дихлорметане (4 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. По завершении полученную смесь концентрировали под вакуумом, получая 250 мг (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 7. (5R.8S)-3-(2.6-Дифторфенил)-8-(2-(4-(2-метоксиэтил)-3-(2-(метилсульфонил)этил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил)-9,9-диметил-5,617,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
1
+
+
4
Раствор (5R,8S)-8-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (257 мг; 0,64 ммоль; 1,49 экв.), 3-(2-метансульфонилэтил)-4-(2-метоксиэтил)-1H-пиразола (100 мг; 0,43 ммоль; 1,00 экв.) и карбоната калия (237 мг; 1,71 ммоль; 3,98 экв.) в DMSO (5 мл) перемешивали в течение 12 ч при 100°С. По завершении раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной HPLC в следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода/0,05% TFA, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 30% В до 70% В за 10 мин; 254 нм, получая 57,5 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (300 МГц, метанол-d): δ 8.86 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 7.75-7.71 (m, 1Н), 7.64-7.55 (m, 1Н), 7.18 (q, J=8,1; 6,1 Гц, 3Н), 3.71-3.59 (m, 4Н), 3.57-3.19 (m, 7Н), 3.08 (s, 3Н), 2.88-2.77 (m, 2Н), 2.70-2.52 (m, 1Н), 1.78-1.68 (m, 1Н), 1.47-1.45 (m, 1Н), 1.21 (s, 3Н), 0.88 (s, 3Н); LCMS ES 595 [M+H].
Пример 47. (5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-8-(2-(3-(2-метоксиэтил)-4-(2-(метилсульфонил)этил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
Стадия 1. 2-(1-((2-(Триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)этил-метансульфонат
Раствор 2-(1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-пиразол-4-ил)этан-1-ола (6,53 г; 26,94 ммоль; 1,00 экв.), метансульфонил-метансульфоната (7 г; 40,18 ммоль; 1,49 экв.) и TEA (7 мл; 50,36 ммоль; 1,86 экв.) в дихлорметане (50 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Когда по данным LCMS большая часть исходного вещества превращалась в желаемый продукт, полученный раствор концентрировали и разбавляли дихлорметаном (150 мл), промывали рассолом (3×50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (10:1), получая 3,6 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Стадия 2. 4-(2-(Метилтио)этил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол
Раствор 2-(1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1H-пиразол-4-ил)этил-метансульфоната (3,6 г; 11,233 ммоль; 1,00 экв.) и (метилсульфанил)натрия (945 мг; 13,48 ммоль; 1,20 экв.) в DMF (30 мл) перемешивали в течение 5 ч при 80°С. Когда по данным LCMS большая часть исходного вещества превращалась в желаемый продукт, полученный раствор концентрировали и разбавляли дихлорметаном (150 мл), промывали рассолом (3×50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (10:1), получая 2,2 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Стадия 3: 5-(2-Метоксиэтил)-4-(2-(метилтио)этил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол
3
Раствор 4-[2-(метилсульфанил)этил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-пиразола (700 мг; 2,56 ммоль; 1,00 экв.) и H-BuLi (1,54 мл; 4,80 ммоль; 1,87 экв.) в THF (20 мл) перемешивали в течение 1,5 ч при -78°С. Полученный раствор оставляли для взаимодействия с перемешиванием в течение еще 60 мин, поддерживая при этом температуру при -10°С. Затем в систему добавляли оксиран (2,3 мл; 5,22 ммоль; 2,03 экв.). Полученный раствор оставляли для взаимодействия с перемешиванием в течение еще 3 ч, поддерживая при этом температуру при -10°С. Затем в систему добавляли CHI (0,3 мл; 4,81 ммоль; 1,87 экв.). По завершении раствор гасили, добавляя насыщ. водн. раствор хлорида аммония. Полученный раствор разбавляли EtOAc (200 мл) и промывали водой (3×80 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (10:1), получая 250 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Стадия 4. 5-(2-Метоксиэтил)-4-(2-(метилсульфонил)этил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол
Раствор 3-(2-метоксиэтил)-4-[2-(метилсульфанил)этил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-пиразола (240 мг; 0,72 ммоль; 1,00 экв.) и мета-хлорпероксибензойной кислоты (m-СРВА; 375 мг; 2,17 ммоль; 2,99 экв.) в дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Когда по данным LCMS большая часть исходного вещества превращалась в желаемый продукт, полученный раствор концентрировали, разбавляли дихлорметаном (150 мл), промывали рассолом (3×50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (10:1), получая 200 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.
Стадия 5. 3-(2-Метоксиэтил)-4-(2-(метилсульфонил)этил)-1H-пиразол
Раствор 4-(2-метансульфонилэтил)-3-(2-метоксиэтил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1H-пиразола (200 мг; 0,55 ммоль; 1,00 экв.) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (4 мл) перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом, получая 325 мг (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
Стадия 6. (5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-8-(2-(3-(2-метоксиэтил)-4-(2-(метилсульфонил)этил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил)-9,9-диметил-5,617,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
1
+
+
3
Раствор 4-(2-метансульфонилэтил)-3-(2-метоксиэтил)-1H-пиразола (230 мг; 0,99 ммоль; 1,00 экв.), (5R,6S)-8-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (691 мг; 1,73 ммоль; 1,75 экв.) и карбоната калия (280 мг; 2,02 ммоль; 2,04 экв.) в DMSO (4 мл) перемешивали в течение 24 ч при 100°С. Полученный раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали водой (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя смесью DCM/MeOH (10:1). Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC в следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода/0,05% TFA, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 30% В до 70% В за 10 мин; 254 нм, получая 20,0 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 8.85 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 8.57 (s, 1Н), 7.78-7.75 (m, 1Н), 7.70-7.68 (m, 1Н), 7.60-7.51 (m, 1Н), 7.19-7.13 (m, 2Н), 3.77 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 3.49-3.40 (m, 3Н), 3.38-3.30 (m, 5Н), 3.15-2.91 (m, 6Н), 2.69-2.51 (m, 1Н), 1.70-1.64 (m, 1Н), 1.44-1.38 (m, 1H), 1.20 (s, 3Н), 0.86 (s, 3Н); LCMS ES 595 [М+Н].
Пример 48. (5R,8R)-8-(2-(3-(2-((Циклопропилметил)сульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
Стадия 1. Метил-3-((циклопропилметил)тио)пропаноат
+
+
Раствор метил-3-сульфанилпропаноата (3,3 г; 27,5 ммоль; 1,0 экв.), (бромметил)циклопропана (4 г; 29,6 ммоль; 1,1 экв.), карбоната цезия (18 г; 55,2 ммоль; 2,0 экв.) в DMF (20 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. По завершении раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом, получая 2,0 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. LCMS ES 175 [М+Н].
Стадия 2. Метил-3-((циклопропилметил)сульфонил)пропаноат
+
+
Раствор метил-3-[(циклопропилметил)сульфанил]пропаноата (2 г; 11,5 ммоль; 1,0 экв.), 3-хлорпероксибензойной кислоты (8,3 г; 48,1 ммоль; 4,2 экв.) в дихлорметане (20 мл) перемешивали в течение 5 ч при 25°С. По завершении раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом, получая 1,5 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. LCMS ES 207 [М+Н].
Стадия 3. 3-((1-циклопропилметил)сульфонил)пропанамид
+
+
Раствор метил-3-(циклопропилметан)сульфонилпропаноата (2 г; 9,7 ммоль; 1,0 экв.) в МеОН (30 мл; насыщенном аммиаком) перемешивали в течение 5 ч при 40°С. По завершении раствор концентрировали под вакуумом, получая 1,8 г (95%) 3-(циклопропилметилсульфонил)пропанамида в виде белого твердого вещества. LCMS ES 192 [М+Н].
Стадия 4. 3-(2-((1-циклопропилметил)сульфонил)этил)-1H-1,2,4-триазол
+
+
Раствор 3-(циклопропилметан)сульфонилпропанамида (2 г; 10,5 ммоль; 1,0 экв.) в ацетонитриле (10 мл) обрабатывали DMF-диметилацеталем (3 мл; 22,4 ммоль; 2,1 экв.) и нагревали при 60°С в течение 1,25 часа. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом и переносили в ацетонитрил (15 мл). Раствор обрабатывали АсОН (0,3 мл; 5,24 ммоль; 0,5 экв.), затем гидразина моногидратом (0,7 мл; 14,4 ммоль; 1,4 экв.), незамедлительно получая белый осадок. Суспензию нагревали при 60°С в течение 1,25 часа, за это время все твердое вещество растворялось с образованием бледно-розового раствора. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом, получая вязкий розовый сироп. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (10:1), получая 600 мг указанного в заголовке соединения в виде розового твердого вещества. LCMS ES 192 [М+Н].
Стадия 5. (5R,8R)-8-(2-(3-(2-((1-циклопропилметил)сульфонил)этил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
2
3
3
⋅
1
+
+
В атмосфере азота раствор (5R,8R)-8-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (200 мг; 0,5 ммоль; 1,0 экв.), 3-[2-(циклопропилметан)сульфонилэтил]-1H-1,2,4-триазола (130 мг; 0,6 ммоль; 1,2 экв.), Pd(dba)CHCl (52 мг; 0,05 ммоль; 0,1 экв.), XantPhos (58 мг; 0,1 ммоль; 0,2 экв.) и карбоната цезия (326 мг; 1,0 ммоль; 2,0 экв.) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали в течение 3 ч при 110°С. По завершении раствор разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (12:1), получая 67 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 9.47 (s, 1Н), 9.00 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.89-7.83 (m, 2Н), 7.64 (m, 1Н), 7.32 (t, J=8,1 Гц, 2Н), 3.64-3.55 (m, 2Н), 3.33 (m, 5Н), 2.45 (m, 2Н), 1.63 (m, 1H), 1.31 (m, 1Н), 1.12 (s, 3Н), 1.11-1.02 (m, 1Н), 0.75 (s, 3Н), 0.68-0.57 (m, 2Н), 0.44-0.35 (m, 2Н); LCMS ES 578 [М+Н].
Пример 49. (5R,6S)-8-(2-(3-(((1-циклопропилметил)сульфонил)метил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
Стадия 1. Метил-2-((циклопропилметил)тио)ацетат
+
+
Раствор метил-2-сульфанилацетата (1 г; 9,4 ммоль; 1,0 экв.), (бромметил)циклопропана (1,4 г; 10,4 ммоль; 1,1 экв.) и карбоната цезия (6,1 г; 18,7 ммоль; 2,0 экв.) в DMF (6 мл) перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. По завершении раствор разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (10:1), получая 1,1 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. LCMS ES 161 [М+Н].
Стадия 2. Метил-2-((циклопропилметил)сульфонил)ацетат
+
+
Раствор метил-2-[(циклопропилметил)сульфанил]ацетата (200 мг; 1,2 ммоль; 1,0 экв.) и 3-хлорпероксибензойной кислоты (432 мг; 2,5 ммоль; 2,0 экв.) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение 10 мин при 0°С. Затем по завершении раствор гасили, добавляя насыщ. водн. раствор гидросульфита натрия (2 мл). После этого полученный раствор экстрагировали DCM (2×25 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (5:1), получая 220 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. LCMS ES 193 [М+Н].
Стадия 3. 2-((1-циклопропилметил)сульфонил)ацетамид
+
+
Раствор метил-2-(циклопропилметан)сульфонилацетата (200 мг; 1,0 ммоль; 1,0 экв.) в МеОН (20 мл; насыщенном аммиаком) перемешивали в течение 3 ч при 50°С. По завершении раствор концентрировали под вакуумом, получая 150 мг указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества. LCMS ES 178 [М+Н].
Стадия 4. 3-(((1-циклопропилметил)сульфонил)метил)-1H-1,2,4-триазол
+
+
Раствор 2-(циклопропилметан)сульфонилацетамида (5 г; 28,2 ммоль; 1,0 экв.) в ацетонитриле (20 мл) обрабатывали DMF-диметилацеталем (6,7 г; 56,2 ммоль; 2,1 экв.) и нагревали при 60°С в течение 1,25 часа. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом и переносили в ацетонитрил (20 мл). Раствор обрабатывали АсОН (3,4 г; 56,6 ммоль; 2,0 экв.), затем гидразина моногидратом (2,8 г; 55,9 ммоль; 2,0 экв.), незамедлительно получая белый осадок. Суспензию нагревали при 60°С в течение 1,25 часа, за это время все твердое вещество растворялось с образованием бледно-розового раствора. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом, получая вязкий розовый сироп. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (10:1), получая 2,0 г указанного в заголовке соединения в виде желто-зеленого твердого вещества. LCMS ES 202 [М+Н].
Стадия 5. (5R,8S)-8-(2-(3-(((1-циклопропилметил)сульфонил)метил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5.8-метаноциннолин
1
+
+
6
В атмосфере азота раствор (5R,8S)-8-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (101 мг; 0,5 ммоль; 1,0 экв.), Pd2(dba)3-CHCI3 (104 мг; 0,1 ммоль; 0,2 экв.), XantPhos (58 мг; 0,1 ммоль; 0,2 экв.) и карбоната цезия (324 мг; 1,0 ммоль; 2,0 экв.) в 1,4-диоксане (2 мл) перемешивали в течение 3 ч при 110°С. По завершении раствор разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку для обращенно-фазовой хроматографии с элюированием смесью вода/ацетонитрил (60:40), получая 53,6 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d): δ 9.57 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 9.03 (dd, J=5,3; 2,6 Гц, 1Н), 7.91-7.86 (m, 2Н), 7.68-7.58 (m, 1Н), 7.34-7.29 (m, 2Н), 4.76 (d, J=2,6 Гц, 2Н), 3.29 (m, 3Н), 2.46 (d, J=11,6 Гц, 2Н), 1.65 (m, 1Н), 1.40-1.12 (m, 2Н), 1.10 (s, 3Н), 0.75 (s, 3Н),0.68-0.65 (m, 2Н), 0.49 (m, 2Н); LCMS ES 564 [М+Н].
Пример 50. 3-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиримидин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)оксетан-3-ол
Стадия 1. 1-((2-(Триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол
Раствор 1Н-1,2,4-триазола (10,0 г; 144,8 ммоль; 1,000 экв.), NaH (4,9 г; 213,9 ммоль; 1,2 экв.) в THF (300 мл) перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Затем к смеси добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (24,3 г; 159,3 ммоль; 1,1 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 25°С. По завершении смесь концентрировали под вакуумом и наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (20:1), получая 15 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 2. 3-(1-((2-(Триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)оксетан-3-ол
В атмосфере азота раствор 1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1H-1,2,4-триазола (5,00 г; 25,085 ммоль; 1,000 экв.) в THF (30 мл) перемешивали в течение 10 мин при -78°С. Затем при -78°С добавляли н-Buli (2,5 М раствор в гексане) (10 мл; 26,1 ммоль; 1,0 экв.). Через 30 мин при -78°С добавляли оксетан-3-он (1,99 г; 27,6 ммоль; 1,1 экв.) и перемешивали в течение 1 ч при -78°С. По завершении реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (20:1), получая 7 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 3. 3-(1Н-1.2.4-Триазол-3-ил)оксетан-3-ол
Раствор 3-(1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил)оксетан-3-ола (1,50 г; 5,5 ммоль; 1,0 экв.), трифторуксусной кислоты (6,30 г; 55,3 ммоль; 10,0 экв.) в THF (50 мл) перемешивали в течение 2 ч при 25°С. По завершении полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (20:1), получая 1,2 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 4. 3-(1-(4-((5R,6S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-518-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиримидин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)оксетан-3-ол
2
3
3
1
+
+
В атмосфере азота раствор (5R,6S)-8-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (300,0 мг; 0,75 ммоль; 1,0 экв.), 3-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)оксетан-3-ола (212,3 мг; 1,5 ммоль; 2,0 экв.), Pd(dba)⋅CHCl (77,9 мг; 0,075 ммоль; 0,1 экв.), XantPhos (87,0 мг; 0,15 ммоль; 0,2 экв.), карбоната цезия (490,2 мг; 1,5 ммоль; 2,0 экв.) в 1,4-диоксане (6 мл) облучали с применением микроволнового излучения в течение 1,5 ч при 110°С. По завершении раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (15:1), получая 78,5 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): 5 9.48 (s, 1Н), 8.97 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.93 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7.82 (t, J=1,2 Гц, 1Н), 7.69-7.52 (m, 1Н), 7.29-7.13 (m, 2Н), 5.17 (d, J=6,9 Гц, 2Н), 4.90 (m, 2Н), 3.55-3.34 (m, 2Н), 2.68-2.60 (m, 1Н), 1.79-1.55 (m, 1Н), 1.45-1.35 (m, 1Н), 1.23 (s, 3Н), 0.89 (s, 3Н); LCMS ES 504 [М+Н].
Пример 50. (5R,8S)-8-(2,6-Бис(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
Стадия 1. (5R,8S)-8-(2,6-Дихлорпиридин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноииннолин
+
+
В атмосфере азота раствор (5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-карбоновой кислоты (1,00 г; 3,03 ммоль; 1,0 экв.), 2,6-дихлорпиридина (1,78 г; 12,03 ммоль; 3,97 экв.) и нитрата серебра (2,0 г; 11,77 ммоль; 3,89 экв.) в 10%-ном водн. растворе серной кислоты (5 мл) перемешивали в течение 3 ч при 110°С. Затем к смеси в течение 15 мин при 110°С по каплям добавляли свежеприготовленный раствор персульфата аммония (2,76 г; 12,10 ммоль; 4,00 экв.) в воде (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 30 ч при 110°С (в течение этого периода времени образовывались осадки, и большая часть продукта содержалась в твердых веществах, основную часть в растворителе составляло исходное вещество). По завершении твердые вещества собирали фильтрованием (удаляли изначальный растворитель, который содержал практически только исходное вещество) и затем растворяли в 100 мл смеси DCM/MeOH (1:1) (может быть растворен только продукт, а неизвестные примеси оставались в виде нерастворенных твердых веществ). В результате фильтрования твердые вещества отфильтровывались с удалением нерастворенных примесей. Фильтрат собирали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (с чистотой 70-80%) очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (2:3), получая 300 мг смеси указанного в заголовке соединения и (5R,8S)-8-(2,6-дихлорпиридин-3-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина в виде желтых твердых веществ. Небольшое количество каждого изомера отделяли и идентифицировали посредством 1Н ЯМР. LCMS ES 432 [М+Н].
Стадия 2. (5R,8S)-8-(2,6-Бис(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
+
+
1
+
+
Раствор (5R,8S)-8-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (150 мг; 0,348 ммоль; 1,0 экв.), 3-(2-метансульфонилэтил)-1H-1,2,4-триазола (68 мг; 0,386 ммоль; 1,1 экв.) и карбоната калия (96 мг; 0,695 ммоль; 2,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали в течение 20 ч при 80°С. По завершении полученную в результате систему очищали на колонке для обращенно-фазовой хроматографии с элюированием смесью вода:ацетонитрил (5%-60%), получая 60 мг (5R,8S)-8-(2-хлор-6-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина в виде желтого твердого вещества (LCMS ES 571 [М+Н]) и 9,4 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 9.63 (s, 2Н), 8.16 (s, 2Н), 7.85 (s, 1Н), 7.61 (t, J=8,5; 6,4 Гц, 1Н), 7.22 (t, J=8,1 Гц, 2Н), 3.72-3.63 (m, 4Н), 3.46-3.33 (m, 5Н), 3.21 (m, 1Н), 3.05 (s, 6Н), 2.65 (m, 1Н), 1.77 (m, 1Н), 1.49 (m, 1Н), 1.18 (s, 3Н),0.85 (s, 3Н); LCMS ES 710 [М+Н].
Пример 5 1 (5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5.8-метаноциннолин
1
+
+
3
В атмосфере водорода перемешивали раствор (5R,8S)-8-(2-хлор-6-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (60 мг; 0,11 ммоль; 1,0 экв.), АсОН (0,05 мл; 0,87 ммоль; 8,0 экв.) и палладия на активированном угле (10 мг) в этаноле (2 мл) в течение 10 ч при 60°С. По завершении полученную в результате систему очищали на колонке для обращенно-фазовой хроматографии с элюированием смесью вода:ацетонитрил (5%-60%), получая 6,7 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, CDOD): 9.34 (s, 1Н), 8.60 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.17 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 7.82 (s, 1Н), 7.73-7.68 (m, 1Н), 7.62-7.58 (m, 1Н), 7.21 (t, J=8,1 Гц, 2Н), 3.65 (dd, J=9,1; 6,7 Гц, 2Н), 3.42-3.33 (m, 3Н), 3.23-3.11 (m, 1Н), 3.04 (s, 3Н), 2.68-2.55 (m, 1Н), 1.69 (m, Н), 1.45 (m,1H), 1.12 (s, 3Н), 0.80 (s, 3Н); LCMS ES 537 [M+H].
Пример 52. (5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9.9-диметил-8-(2-(3-((оксетан-3-илсульфонил)метил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
Стадия 1. Этил-2-(оксетан-3-илтио)ацетат
Раствор этил-2-сульфанилацетата (3 г; 24,96 ммоль; 1,00 экв.), 3-иодоксетана (5,5 г; 29,89 ммоль; 1,19 экв.), карбоната калия (6,9 г; 49,92 ммоль; 2,00 экв.) в DMF (10 мл) перемешивали в течение 6 ч при 25°С. По завершении раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом, получая 3,6 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
Стадия 2. 2-(Оксетан-3-илтио)ацетамид
+
+
В атмосфере аммиака раствор этил-2-(оксетан-3-илсульфанил)ацетата (2 г; 11,34 ммоль; 1,00 экв.) в метаноле (насыщенном аммиаком, 30 мл) перемешивали в течение 6 ч при 40°С. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом, получая вязкий розовый сироп. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (10:1), получая 1,4 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LCMS ES 148 [М+Н].
Стадия 3. 3-((Оксетан-3-илтио)метил)-1H-1,2,4-триазол
+
+
Раствор 2-(оксетан-3-илсульфанил)ацетамида (500 мг; 3,39 ммоль; 1,00 экв.) в ацетонитриле (10 мл) обрабатывали DMF-диметилацеталем (810 мг; 6,79 ммоль; 2,00 экв.) и нагревали при 60°С в течение 1,25 часа. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом и переносили в ацетонитрил (15 мл). Раствор обрабатывали АсОН (244 мг; 4,06 ммоль; 1,19 экв.), затем гидразина моногидратом (200 мг; 3,99 ммоль; 1,17 экв.), незамедлительно получая белый осадок. Суспензию нагревали при 60°С в течение 1,25 часа, за это время все твердое вещество растворялось с получением бледно-розового раствора. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом, получая вязкий розовый сироп. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (10:1), получая 363 мг 3-[(оксетан-3-илсульфанил)метил]-1H-1,2,4-триазола в виде оранжевого масла. LCMS ES 172 [М+Н].
Стадия 4. (5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9.9-диметил-8-(2-(3-((оксетан-3-илтио) метил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-516,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
+
+
Раствор 3-[(оксетан-3-илсульфанил)метил]-1H-1,2,4-триазола (108 мг; 0,63 ммоль; 1,00 экв.), (7S,8R)-1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2(7),3,5-триена (300 мг; 0,75 ммоль; 1,19 экв.), карбоната калия (173 мг; 1,25 ммоль; 1,98 экв.) в DMF (6 мл) перемешивали в течение 2 ч при 75°С. По завершении раствор разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (13:1), получая 203 мг (65%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LCMS ES 534 [М+Н].
Стадия 5. (5R,6S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(3-((оксетан-3-илсульфонил)метил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5.8-метаноциннолин
4
4
3
1
+
+
Раствор (5R,8S)-8-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (200 мг; 0,37 ммоль; 1,00 экв.), NalO (237 мг; 1,10 ммоль; 2,95 экв.), KMnO (321 мг; 2,03 ммоль; 5,419 экв.) в метаноле (6 мл) и воде (1 мл) перемешивали в течение 2 ч при 25°С. По завершении раствор разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (14:1), получая 20,1 мг (9%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, CDOD): 5 9.48 (s, 1Н), 8.97 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7.95 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7.82 (s, 1Н), 7.62-7.58 (m, 1Н), 7.23-7.19 (m, 2Н), 5.06-5.01 (m, 1Н), 4.96-4.84 (t, J=7,4 Гц, 2H), 4.83-4.73 (s, 2Н), 4.71 (s, 1Н), 3.47-3.38 (m, 3Н), 2.62-2.62 (m, 1Н), 1.75-1.73 (m, 1Н), 1.48-1.44 (m, 1Н), 1.22 (s, 3Н), 0.89 (s, 3Н); LCMS ES 566 [M+H].
Пример 53. (5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9.9-диметил-8-(2-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
Стадия 1. 2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9.9-диметил-6.7-дигидро-5.8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил)этан-1-ол
+
+
Раствор (5R,8S)-8-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (90 мг; 0,80 ммоль; 1,60 экв.), карбоната калия (220 мг; 1,59 ммоль; 3,17 экв.) в DMSO (5 мл) перемешивали в течение 6 ч при 80°С. По завершении раствор разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×15 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя смесью DCM/MeOH (10:1). В результате получали 210 мг указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества. LCMS ES 475 [М+Н].
Стадия 2. 2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-518-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил)этил-метансульфонат
Раствор 2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1H-пиразол-3-ил)этан-1 -ола (210 мг; 0,44 ммоль; 1,0 экв.), TEA (90 мг; 0,89 ммоль; 2,01 экв.), метансульфонового ангидрида (116 мг; 0,67 ммоль; 1,51 экв.) в дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение 30 мин при 25°С. По завершении полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя смесью DCM/MeOH (10:1). В результате получали 240 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. (5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
1
+
+
3
Раствор 2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1H-пиразол-3-ил)этил-метансульфоната (240 мг; 0,44 ммоль; 1,0 экв.), иодида калия (11 мг; 0,07 ммоль; 0,15 экв.), метансульфината натрия (110 мг; 1,08 ммоль; 2,48 экв.) в DMF (5 мл) перемешивали в течение 3 ч при 85°С. По завершении раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя смесью DCM/MeOH (от 100:0 до 95:5). Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC в следующих условиях: колонка - препаративная колонка XBridge F-Phenyl OBD, 19 100 мм, 5 мкм, 13 нм; подвижная фаза - вода (с NH4HCO3, 10 ммоль/л) и метанол (от 45% до 65% метанола за 15 мин); детектор -УФ 220 нм, получая 121,6 мг (52%) указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества. Н ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 8.88 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.67 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7.85-7.73 (m, 2Н), 7.68-7.52 (m, 1Н), 7.28-7.13 (m, 2Н), 6.58 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 3.69-3.57 (m, 2Н), 3.53-3.24 (m, 4Н), 3.03 (s, 3Н), 2.70-2.52 (m, 1Н), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.48-1.41 (m, 1H), 1.21 (s, 3Н), 0.87 (s, 3Н); LCMS ES 537 [М+Н].
6
6
Примеры 54 и 55. ((4-(4-((5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)(имино)(метил)-λ-сульфанон (стереоизомер А) и ((4-(4-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)(имино)(метил)-λ-сульфанон (стерео-изомер В)
Стадия 1. (5R,8S)-8-(2-(1Н-Пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
3
2
2
3
+
+
Раствор (5R,6S)-8-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (300 мг; 0,75 ммоль; 1,0 экв.), 4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (175 мг; 0,9 ммоль; 1,2 экв.), Pd(PPh)Cl (70 мг; 0,1 ммоль; 0,13 экв.) и CF (152 мг; 1,0 ммоль; 1,3 экв.) в этаноле (3 мл) и воде (0,5 мл) перемешивали в течение 2 ч при 110°С. По завершении остаток наносили на колонку для обращенно-фазовой хроматографии с элюированием смесью ацетонитрил/вода (40:60), получая 150 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS ES 431 [М+Н].
Стадия 2. (5R,6S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(1-((метилтио)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)-5,6.7.8-тетрагидро-5.8-метаноциннолин
2
3
+
+
Раствор (5R,8S)-8-(2-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (150 мг; 0,35 ммоль; 1,0 экв.), хлор(метилсульфанил)метана (50 мг; 0,52 ммоль; 1,5 экв.), CsCO (225 мг; 0,7 ммоль; 2 экв.), DMF (1 мл) перемешивали в течение 30 ч при 80°С. По завершении остаток наносили на колонку для обращенно-фазовой хроматографии с элюированием смесью ацетонитрил/вода (60:40), получая 100 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. LCMS ES 491 [М+Н].
4
Стадия 3. N-((Z)-(4-(4-((5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)(метил)-λ-сульфанилиден)-2,2,2-трифторацетамид
2
4
+
+
Раствор (5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(1-((метилтио)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (100 мг; 0,2 ммоль; 1,0 экв.), трифторацетамида (23 мг; 0,2 ммоль; 1 экв.), Rh(OAc) (18 мг; 0,04 ммоль; 0,2 экв.), MgO (16 мг; 0,4 ммоль; 2 экв.), иодбензола диацетата (66 мг; 0,2 ммоль; 1,0 экв.) в дихлорметане (2 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. По завершении твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом, получая 120 мг (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. LCMS ES 602 [М+Н].
6
Стадия 4. N-(((4-(4-((5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)(метил)(оксо)-λ-сульФанилиден)-2.2,2-триФторацетамид
4
+
+
4
4
Раствор N-((2)-((4-(4-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)(метил)-λ-сульфанилиден)-2,2,2-трифторацетамида (120 мг; 0,2 ммоль; 1,0 экв.), NalO (86 мг; 0,4 ммоль; 2,0 экв.), KMnO (63 мг; 0,44 ммоль; 2 экв.) в метаноле (2 мл) и воде (2 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. По завершении раствор разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В остатке получали 100 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. LCMS ES 618 [М+Н].
6
6
Стадия 5. ((4-(4-((5R,6S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-518-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)(имино)(метил)-λ-сульФанон (стереоизомер А) и ((4-(4-((5R,8S)-3-(2,6-диФторфенил)-9.9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)(имино)(метил)-λ-сульфанон (стереоизомер В)
6
Раствор N-(((4-(4-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)(метил)(оксо)-λ-сульфанилиден)-2,2,2-трифторацетамида (100 мг; 0,16 ммоль; 1 экв.), карбоната калия (45 мг; 0,33 ммоль; 2 экв.) в метаноле (1 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. По завершении остаток наносили на колонку для обращенно-фазовой хроматографии с элюированием смесью вода/ацетонитрил (50:50), получая 50 мг неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали хиральной препаративной HPLC (колонка: CHIRALPAK IA, 2,12×15 см, 5 мкм; подвижная фаза A: Hex для HPLC, подвижная фаза В: МеОН:EtOH (1:1) для HPLC; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 50 В до 50 В за 14 мин; 220/254 нм; RT1: 9,08 мин; RT2: 11,85 мин), получая указанные в заголовке соединения.
6
1
+
+
((4-(4-((5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)(имино)(метил)-λ-сульфанон (стереоизомер А): 6,3 мг в виде белого твердого вещества. Н Я MP (400 МГц, метанол-с/4): 5 8.79 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 8.54 (s, 1Н), 8.33 (s, 1Н), 7.79 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7.68-7.54 (m, 2Н), 7.26-7.15 (m, 2Н), 5.76 (d, J=14,4 Гц, 1H), 5.58 (d, J=14,4 Гц, 1Н), 3.49-3.35 (m, 2Н), 3.06 (s, 3Н), 2.60-2.50 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.20 (s, 3Н), 0.87 (s, 3Н); LCMS ES 522 [М+Н].
6
1
+
+
6
((4-(4-((5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)(имино)(метил)-λ-сульфанон (стереоизомер В): 6,7 мг в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, метанол-d): δ 8.79 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 8.54 (s, 1Н), 8.33 (s, 1Н), 7.79 (t, J=1,1 Гц, 1Н), 7.71-7.52 (m, 2Н), 7.26-7.15 (m, 2Н), 5.77 (d, J=14,4 Гц, 1H), 5.58 (d, J=14,3 Гц, 1Н), 3.50-3.39 (m, 2Н), 3.06 (s, 3Н), 2.59-2.50 (m, 1Н), 1.69-1.59 (m, 1Н), 1.43 -1.38 (m, 1H), 1.31 (t, J=7,3 Гц, 1H), 1.20 (s, 3Н), 0.87 (s, 3Н); LCMS ES 522 [М+Н].
Пример 56. (5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(3-(1-((метилсульфонил)метил)циклопропил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
Стадия 1. 1-(Этоксикарбонил)циклопропан-1-карбоновая кислота
Раствор 1,1-диэтилциклопропан-1,1-дикарбоксилата (10,00 г; 53,70 ммоль; 1,00 экв.), гидроксида натрия (2,15 г; 53,75 ммоль; 1,00 экв.) в этаноле (50 мл) перемешивали в течение 12 ч при 25°С. По завершении твердые вещества собирали фильтрованием и перекристаллизовывали из этанола. В результате получали 6 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Этил-1-(хлоркарбонил)циклопропан-1-карбоксилат
Раствор 1-(этоксикарбонил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (6,00 г; 37,94 ммоль; 1,00 экв.), тионилхлорида (50 мл) перемешивали в течение 2 ч при 60°С. По завершении полученную смесь концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (выход 90%).
Стадия 3. Этил-1-карбамоилциклопропан-1-кар6оксилат
Раствор 1-(карбонохлоридоил)циклопропан-1-карбоксилата (6,00 г; 33,98 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (60 мл) по каплям добавляли к раствору аммиака (150 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин при 25°С. По завершении полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (3×150 мл) и промывали насыщ. водн. раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом, получая 5 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. Этил-1-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)циклопропан-1-карбоксилат
Раствор этил-1-карбамоилциклопропан-1-карбоксилата (5,00 г; 31,81 ммоль; 1,00 экв.) в ацетонитриле (10 мл) обрабатывали DMF-диметилацеталем (7,50 г; 62,94 ммоль; 1,98 экв.) и нагревали при 60°С в течение 1,25 часа. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом и переносили в ацетонитрил (15 мл). Раствор обрабатывали АсОН (2,29 г; 38,13 ммоль; 1,20 экв.), затем гидразина гидратом (1,91 г; 38,15 ммоль; 1,20 экв.), незамедлительно получая белый осадок. Суспензию нагревали при 60°С в течение 1,25 часа, за это время все твердое вещество растворялось с образованием бледно-розового раствора. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом, получая вязкий розовый сироп. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (10:1), получая 3 г (52%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. Этил-1-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-617-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)циклопропан-1-карбоксилат
2
3
Раствор (5R,8S)-8-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (400,00 мг; 1,00 ммоль; 1,00 экв.), этил-1-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)циклопропан-1-карбоксилата (218,06 мг; 1,20 ммоль; 1,20 экв.), CsCO (653,54 мг; 2,00 ммоль; 2,00 экв.) в DMSO (10 мл) перемешивали в течение 1 ч при 80°С. По завершении раствор разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (20:1), получая 450 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 6. (1-(1-(4-((5R,6S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)циклопропил)метанол
Раствор этил-1-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)циклопропан-1-карбоксилата (400,00 мг; 0,74 ммоль; 1,00 экв.) в THF (20 мл) перемешивали в течение при 0°С. Затем в систему по каплям добавляли гидрид диизобутилалюминия (1,05 г; 7,4 ммоль; 10 экв.) в THF (4 мл). Затем полученный раствор перемешивали в течение еще 2 ч при 0°С. По завершении реакцию гасили насыщ. водн. раствором хлорида аммония (5 мл) и твердые вещества отфильтровывали. Остаток растворяли в дихлорметане и наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (20:1), получая 200 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 7. (1-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)циклопропил)метил-метансульфонат
Раствор (1-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)циклопропил)метанола (200,00 мг; 0,40 ммоль; 1,000 экв.), триэтаноламина (80,70 мг; 0,80 ммоль; 2,00 экв.) в дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение 5 мин при 0°С. Затем в систему по каплям добавляли мезилхлорид (91,36 мг; 0,80 ммоль; 2,00 экв.) и полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 25°С. По завершении раствор разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали рассолом (3×15 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом, получая 200 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного неочищенного масла.
Стадия 8. (5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(3-(1-((метилсульфонил)метил)циклопропил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-5.6.7.8-тетра гидро-5,8-метаноциннолин
1
+
+
3
Раствор (1-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)циклопропил)метил-метансульфоната (200,00 мг; 0,35 ммоль; 1,00 экв.), метансульфонилнатрия (70,45 мг; 0,69 ммоль; 2,00 экв.), KI (5,73 мг; 0,035 ммоль; 0,10 экв.) в DMF (10 мл) перемешивали в течение 5 ч при 60°С. По завершении раствор разбавляли водой (80 мл) и экстрагировали EtOAc (3×80 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×500 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (20:1), получая 15,7 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, CDCl-d): 5 9.15 (s, 1Н), 8.86 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.99 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.58 (s, 1Н), 7.50-7.42 (m, 1Н), 7.17-7.05 (m, 2Н), 3.87-3.73 (m, 2Н), 3.35-3.23 (m, 2Н), 3.02 (s, 3Н), 2.63-2.50 (m, 1Н), 1.80-1.75 (m, 1Н), 1.66 (t, J=3,8 Гц, 2Н), 1.49-1.41 (m, 3Н), 1.24 (s, 3Н), 0.81 (s, 3Н); LCMS ES 564 [М+Н].
Пример 57. (5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(3-(2-(3-метилоксетан-3-ил)этил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
Стадия 1. Диэтил-((1-тритил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)фосфонат
+
+
Раствор 3-(хлорметил)-1-(трифенилметил)-1H-1,2,4-триазола (500 мг; 1,39 ммоль; 1,00 экв.) в триэтилфосфите (10 мл) перемешивали в течение 3 ч при 135°С. По завершении раствор разбавляли водой (100 мл), экстрагировали EtOAc (3×100 мл) и промывали рассолом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом, получая 400 мг (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. LCMS ES 461 [М+Н].
Стадия 2. (Е)-3-(2-(3-Метилоксетан-3-ил)винил)-1-тритил-1H-1,2,4-триазол
Раствор [[1-(трифенилметил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил]метил]фосфоната
+
+
(450 мг; 0,975 ммоль; 1,00 экв.), 3-метилоксетан-3-карбальдегида (146 мг; 1,46 ммоль; 1,49 экв.), f-BuOK (218,6 мг; 2,0 ммоль; 2,0 экв.) в DMF (5 мл) перемешивали в течение 2 ч при 80°С. По завершении раствор разбавляли водой (50 мл), экстрагировали EtOAc (3×50 мл) и промывали рассолом (3×25 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла. LCMS ES 407 [М+Н].
Стадия 3. (Е)-3-(2-(3-Метилоксетан-3-ил)винил)-1H-1,2,4-триазол
+
+
Раствор 3-[((E)-2-(3-метилоксетан-3-ил)этенил]-1-(трифенилметил)-1Н-1,2,4-триазола (400 мг; 0,98 ммоль; 1,00 экв.) в трифторуксусной кислоте (5 мл) и дихлорметане (20 мл) перемешивали в течение 2 ч при 25°С. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (20:1), получая 200 мг указанного в заголовке соединения в виде белого масла. LCMS ES 165 [М+Н].
Стадия 4. (5R,6S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(3-((Е)-2-(3-метилоксетан-3-ил)винил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
+
+
Раствор (5R,8S)-8-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (500 мг; 1,25 ммоль; 1,00 экв.), 3-[(Е)-2-(3-метилоксетан-3-ил)этенил]-1H-1,2,4-триазола (208 мг; 1,25 ммоль; 1,04 экв.), карбоната калия (345 мг; 2,49 ммоль; 2,0 экв.) в DMSO (5 мл) перемешивали в течение 2 ч при 75°С. По завершении раствор разбавляли водой (50 мл), экстрагировали EtOAc (3×50 мл) и промывали рассолом (3×25 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (20:1), получая 160 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. LCMS ES 527 [М+Н].
Стадия 5. (5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(3-(2-(3-метилоксетан-3-ил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5.8-метаноциннолин
1
+
+
3
В атмосфере водорода раствор (5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(3-((Е)-2-(3-метилоксетан-3-ил)винил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (160 мг; 0,30 ммоль; 1,00 экв.), палладия на угле (3,2 мг; 0,03 ммоль; 0,09 экв.) в этаноле (5 мл) перемешивали в течение 12 ч при 55°С. По завершении реакцию гасили насыщ. водн. раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC в следующих условиях (2#-AnalyseHPLC -SHIMADZU (HPLC-10)): колонка - препаративная колонка Sun Fire С18 OBD, 19×150 мм, 5 мкм, 10 нм; подвижная фаза - вода (с 0,1% FA (муравьиная кислота)) и ACN (от 30,0% до 47,0% ACN за 15 мин); детектор - УФ 254/220 нм, получая 8,6 мг (5%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8.64 (dd, J=5,1; 1,0 Гц, 1Н), 8.40 (d, J=4,6 Гц, 1Н), 7.78 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 7.60-7.50 (m, 1Н), 7.48 (dd, J=5,2; 2,2 Гц, 1Н), 7.20-7.10 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 4.47-4.35 (m, 2Н), 4.21 (dd, J=12,8; 2,0 Гц, 1H), 4.06-4.01 (m, 1Н), 3.39-3.33 (m, 1Н), 3.32-3.17 (m, 1Н), 3.14-3.02 (m, 2Н), 2.59-2.52 (m, 1Н), 2.19-2.12 (m, 1Н), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.40-1.35 (m, 1H), 1.25 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 1.14(s, 3H), 0.83 (s, 3Н); LCMS ES 529 [М+Н].
Пример 58. N-(2-(((1-(6-((5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)сульфонил)этил)ацетамид
Стадия 1. (1-(6-((5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метанол
В атмосфере азота раствор метил-1-(6-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (200 мг; 0,40 ммоль; 1,00 экв.), DIBAL-H (230 мг; 1,61 ммоль; 3,95 экв.; 1,0 М в н-гексане) в THF (5 мл) перемешивали в течение 15 мин при 0°С. По завершении полученный раствор гасили 20 мл насыщ. водн. раствора хлорида аммония и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×25 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (10:1), получая 100 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. (1 -(6-((5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-Дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил-метансульфонат Раствор (1-(6-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанола (300 мг; 0,65 ммоль; 1,00 экв.), метансульфонил-метансульфоната (136 мг; 0,78 ммоль; 1,19экв.) и DIEA (0,16 мл; 0,97 ммоль; 1,48 экв.) в дихлорметане (20 мл) перемешивали в течение 50 мин при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом, получая 700 мг (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Стадия 3. N-(2-(((1-(6-((5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)тио)этил)ацетамид
2
3
В атмосфере азота раствор (1-(6-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил-метансульфоната (350 мг; 0,65 ммоль; 1,00 экв.), N-(2-супьфанилэтил)ацетамида (155 мг; 1,30 ммоль; 2,00 экв.), CsCO (424 мг; 1,30 ммоль; 2,00 экв.) в диметилформамиде (10 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. По завершении раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (10:1), получая 280 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 4. N-(2-(((1-(6-((5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил)сульфонил)этил)ацетамид
4
4
1
+
+
Раствор N-(2-(((1-(6-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил)тио)этил)ацетамида (150 мг; 0,26 ммоль; 1,00 экв.), КМnO (84 мг; 0,53 ммоль; 1,99 экв.) и NaIO (114 мг; 0,53 ммоль; 1,99 экв.) в метаноле (10 мл) и воде (2 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. По завершении раствор разбавляли водой (100 мл), экстрагировали EtOAc (3×100 мл) и промывали рассолом (3×50 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (10:1), получая 60,1 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 9.48 (s, 1H), 8.26-8.14 (m, 2H), 7.93-7.77 (m, 3H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.59-3.33 (m, 5H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.67-1.52 (m, 1H), 1.33-1.21 (m, 1H), 1.10(s, 3H), 0.72 (s, 3H); LCMS ES 594 [М+Н].
Пример 59. (5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(5-(2-(метилсульфонил)этил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
Стадия 1. 4-((5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-карбонитрил
Раствор (5R, 8S)-8-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (500,00 мг; 1,25 ммоль; 1,00экв.), NaCN (67,58 мг; 1,38 ммоль; 1,10 экв.) в DMSO (10 мл) перемешивали в течение 12 ч при 80°С. По завершении реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором двухвалентного сульфата железа (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Затем органические слои объединяли, промывали рассолом (3×50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрировали под вакуумом, получая 400 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. Метил-4-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиримидин-2-карбимидат
Раствор 4-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиримидин-2-карбонитрила (130,00 мг; 0,33 ммоль; 1,00 экв.), метанолата натрия (18,07 мг; 0,33 ммоль; 1,00 экв.) в метаноле (3 мл) перемешивали в течение 5 ч при 25°С. По завершении полученную смесь концентрировали под вакуумом при 0°С, получая 130 мг (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3 (5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(5-(2-(метилтио)этил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
Раствор метил-4-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-карбимидата (150,00 мг; 0,36 ммоль; 1,00 кв.), 3-(метилсульфанил)пропангидразида (95,53 мг; 0,71 ммоль; 2,00 экв.) в пропан-2-оле (4 мл) облучали с применением микроволнового излучения в течение 3 ч при 130°С. По завершении полученную смесь концентрировали под вакуумом и наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (20:1), получая 80 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Стадия 4 (5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(5-(2-(метилсульфонил)этил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5.8-метаноциннолин
4
4
1
+
+
Раствор ((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(5-(2-(метилтио)этил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (100,00 мг; 0,20 ммоль; 1,00 экв.), KMnO (125,00 мг; 0,80 ммоль; 4,00 экв.), NaIO (169,18 мг; 0,80 ммоль; 4,00 экв.) в метаноле (10 мл) и воде (5 мл) перемешивали в течение 3 ч при 25°С. По завершении твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат собирали и наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (20:1), получая 30 мг (28%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, метанол-d4): δ 8.99 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7.92-7.85 (m, 1H),7.80 (s, 1 Н) 7.65-7.55 (m, 1H), 7.21 (t, J=8,1 Гц, 2H), 3.78-3.64 (m, 3H), 3.40-3.34 (m, 3H), 3.05 (s, 3Н), 2.65-2.56 (m, 1H), 1.74-1.59 (m, 1H), 1.45-1.38 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 0.84 (s, 3H); LCMS ES 538 [М+Н].
Примеры 60 и 61. 5-((((1-(6-((5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиридин-2-ил)-1Н-1.2.4-триазол-3-ил)метил)сульфонил)метил)пирролидин-2-он (стереоизомер А) и 5-((((1-(6-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)сульфонил)метил)пирролидин-2-он (стереоизомер В)
Стадия 1. (5-Оксопирролидин-2-ил)метил-метансульфонат
Раствор 1-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (2 г; 17,37 ммоль; 1,00 экв.), метансульфонил-метансульфоната (3,6 г; 20,66 ммоль; 1,19 экв.) и TEA (4,7 мл; 33,81 ммоль; 1,94 экв.) в дихлорметане (40 мл; 629,20 ммоль; 36,22 экв.) перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Когда по данным LCMS большая часть исходных веществ превращалась в желаемый продукт, полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя смесью DCM/MeOH (10:1). В результате получали 1,8 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. 5-((5-Оксопирролидин-2-ил)метил)этантиоат
Раствор 1-(калийсульфанил)этан-1-она (975 мг; 8,54 ммоль; 1,00 экв.) и (5-оксопирролидин-2-ил)метил-метансульфоната (1,1 г; 5,69 ммоль; 0,67 экв.) в DMF (30 мл) перемешивали в течение 12 ч при 50°С. Когда по данным LCMS большая часть исходных веществ превращалась в желаемый продукт, полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем, элюируя смесью DCM/MeOH (10:1). В результате получали 725 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 3. 5-(Меркаптометил)пирролидин-2-он
Раствор 5-[(ацетилсульфанил)метил]пирролидин-2-она (400 мг; 2,31 ммоль; 1,00 экв.) и метилата натрия (150 мг; 2,78 ммоль; 1,20 экв.) в метаноле (10 мл; 246,99 ммоль; 106,96 экв.) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Значение рН раствора подводили до 6,0, используя раствор НС1 в 1,4-диоксане (4 М). Полученную смесь концентрировали под вакуумом, получая 500 мг (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 4. 5-((((1 -(6-((5R, 8S)-3-(2.6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)тио)метил)пирролидин-2-он
2
3
В атмосфере азота раствор (1-(6-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил-метансульфоната (150 мг; 0,27 ммоль; 1,00 экв.), 5-(сульфанилметил)-пирролидин-2-она (40 мг; 0,30 ммоль; 1,09 экв.) и CsCO (182 мг; 0,55 ммоль; 2,00 экв.) в DMF(5 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. По завершении полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (10:1), получая 200 мг (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 5. 5-((((1 -(6-((5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)сульфонил)метил)пирролидин-2-он (стереоизомер А) и 5-((((1-(6-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)сульфонил)метил)пирролидин-2-он (стереоизомер В)
4
4
Раствор 5-((((1-(6-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигид PC-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)тио)метил)пирролидин-2-она (200 мг; 0,35 ммоль; 1,00 экв.), KMnO (165 мг; 1,04 ммоль; 2,99 экв.) и NaIO (225 мг; 1,05 ммоль; 3,02 экв.) в метаноле (5 мл) и воде (1 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. По завершении полученную смесь концентрировали под вакуумом. Продукт очищали посредством HPLC и хиральной HPLC в следующих условиях: колонка: XBridge C18, 19×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода/0,05% TFA, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 30% В до 70% В за 10 мин; 254 нм. В результате получали указанные в заголовке соединения.
1
+
+
5-((((1-(6-((5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)тио)метил)пирролидин-2-он (стереоизомер А) в виде белого твердого вещества, 29,9 мг. H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 9.15 (s, 1H), 7.99 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.12 (t, J=8,1 Гц, 2Н), 6.40 (s, 1Н), 4.57 (d, J=2,0 Гц, 2H), 4.39-4.27 (m, 1H), 3.57 (dd,J=14,0; 2,6 Гц, 1H), 3.42 (dd, J=14,0; 9,8 Гц, 1H), 3.36-3.23 (m, 2H), 2.58-2.43 (m, 2H), 2.41-2.38 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 1 H), 1.82-1.73 (m, 1 Н), 1.50-1.41 (m, 1 Н), 1.18 (s, 3H), 0.81 (s, 3H); LCMS ES 606 [М+Н].
1
+
+
5-((((1-(6-((5R,8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил)тио)метил)пирролидин-2-он (стереоизомер В) в виде белого твердого вещества, 26,6 мг. H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 9.15(s, 1H), 8.02 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.15 (t, J=8,2 Гц, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.57 (d, J=2,3 Гц, 2H), 4.39-4.27 (m, 1H), 3.56 (dd, J=14,0; 2,6 Гц, 1H), 3.51-3.29 (m, 3H), 2.64-2.58 (m, 1 Н), 2.56-2.42 (m, 1 Н), 2.40-2.28 (m, 2H), 1.98-1.84 (m, 1 H), 1.84-1.74 (m, 1 H), 1.50-1.41 (m, 1 H), 1.21 (s, 3H), 0.83 (s, 3H); LCMS ES 606 [М+Н].
Пример 62. (5R, 8S)-8-(5-Бром-2-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1.2.4-триазол-1 -ил) пиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
Стадия 1. (5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-N-метокси-N,9,9-триметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-карбоксамид
+
+
Раствор (5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-карбоновой кислоты (3,3 г; 9,99 ммоль; 1,00 экв.), (COCI)2 (2,54 г; 20,01 ммоль; 2,00 экв.), триэтиламина (2,5 г; 24,71 ммоль; 2,47 экв.), метокси(метил)амина гидрохлорида (1,5 г; 15,37 ммоль; 1,53 экв.) в дихлорметане (20 мл) и DMF (0,5 мл) перемешивали в течение 3 ч при 25°С. По завершении раствор разбавляли водой (50 мл), экстрагировали EtOAc (3×50 мл) и промывали рассолом (3×25 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом, получая 2,6 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. LCMS ES 374 [М+Н].
Стадия 2. 1 -((5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)этан-1-он
4
+
+
Раствор (5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-N-метокси-N,9,9-триметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-карбоксамида (2,5 г; 6,70 ммоль; 1,00 экв.), MeMgBr (1,6 г; 13,42 ммоль; 2,00 экв.) в THF (20 мл) перемешивали в течение 15 мин при 0°С, затем перемешивали в течение еще 1 ч при 25°С. По завершении реакционную смесь далее гасили путем добавления насыщ. водн. раствора NHCl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×25 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1:3), получая 1,9 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества. LCMS ES 329 [М+Н]
Стадия 3. (Е)-1-((5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)-3-(диметиламино)проп-2-ен-1-он
+
+
Раствор 1-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)этан-1-она (1,9 г; 5,78 ммоль; 1,00 экв.) в DMF-DMA (20 мл) перемешивали в течение 24 ч при 125°С. По завершении раствор разбавляли водой (50 мл), экстрагировали EtOAc (3×50 мл) и промывали рассолом (3×25 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом, получая 1,8 г указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества. LCMS ES 384 [М+Н].
Стадия 4. 4-((5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-амин
+
+
Раствор (Е)-1-((5R, 8R)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)-3-(диметиламино)проп-2-ен-1-она (1,8 г; 4,69 ммоль; 1,00 экв.), гуанидина гидрохлорида (1,1 г; 11,51 ммоль; 2,45 экв.), карбоната калия (1,6 г; 11,57 ммоль; 2,46 экв.) в этаноле (20 мл) перемешивали в течение 40 ч при 110°С. По завершении раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×25 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом, получая 1,9 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. LCMS ES 380 [М+Н].
Стадия 5. 5-Бром-4-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиримидин-2-амин
+
+
Раствор 4-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-амина (1,4 г; 3,69 ммоль; 1,00 экв.), NBS (800 мг; 4,49 ммоль; 1,21 экв.), AIBN (азобисизобутиронитрил) (300 мг; 1,82 ммоль; 0,49 экв.) в DMF (10 мл) перемешивали в течение 30 ч при 25°С. По завершении раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×25 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом, получая 1 г указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества. LCMS ES 458 [М+Н].
Стадия 6. 5-Бром-6-((5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиримидин-2(1H)-он
2
+
+
Раствор 5-бром-4-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-амина (400 мг; 0,87 ммоль; 1,00 экв.), NaNO (180 мг; 2,61 ммоль; 2,98 экв.) в НОАс (10 мл) и воде (3 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. По завершении значение рН раствора подводили до 6, используя гидроксид натрия. Раствор разбавляли водой (100 мл), экстрагировали EtOAc (3×100 мл) и промывали рассолом (3×50 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 210 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. LCMS ES 459 [М+Н].
Стадия 7. (5R, 8S)-8-(5-Бром-2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
3
+
+
Раствор 5-бром-6-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2(1 Н)-она (500 мг; 1,08 ммоль; 1,00 экв.), POCl (6 мл) перемешивали в течение 5 ч при 110°С. По завершении раствор разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом, получая 230 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. LCMS ES 478 [М+Н].
Стадия 8. (5R, 8S)-8-(5-Бром-2-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
1
+
+
3
Раствор (5R, 8S)-8-(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (200 мг; 0,42 ммоль; 1,00 экв.), 3-(2-метансульфонилэтил)-1Н-1,2,4-триазола (88 мг; 0,50 ммоль; 1,20 экв.), карбоната калия (115 мг; 0,83 ммоль; 1,98 экв.) в DMF (3 мл) перемешивали в течение 2 ч при 70°С. По завершении реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (10:1), получая 77,1 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, CDCI): δ 9.06 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50-7.31 (m, 1H), 7.15-7.00 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.53-3.39 (m, 2H), 3.11 (s, 1H), 2.95 (m, 3Н), 2.90-2.85 (m, 1 H), 2.69-2.55 (m, 1 H), 2.05-1.98 (m, 1 H), 1.58-1.49 (m, 1 Н), 1.40 (s, 3H), 1.16(s, 3H); LCMS ES 616[M+H].
Пример 63. (5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-8-(5-метил-2-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1 Н-1,2,4-триазол-1 -ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
Стадия 1. 1-((5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пропан-1-он
4
+
+
В атмосфере азота раствор ((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-N-метокси-N,9,9-триметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-карбоксамида (2 г; 5,3 ммоль; 1,0 экв.), EtMgBr (6 мл; 45,5 ммоль; 8,5 экв.) в THF (15 мл) перемешивали в течение 15 мин при 0°С. Затем полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. По завершении реакцию далее гасили, добавляя насыщ. водн. раствор NHCl. Раствор разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл), получая 1,4 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. LCMS ES 343 [М+Н].
Стадия 2. (Е)-1-((5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)-3-(диметиламино)-2-метилпроп-2-ен-1-он
+
+
Раствор 1-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пропан-1-она (1,4 г; 4,1 ммоль; 1,0 экв.) в DMF-DMA (15 мл) перемешивали в течение 24 ч при 130°С. По завершении полученную смесь концентрировали под вакуумом, получая 1,5 г указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества. LCMS ES 398 [М+Н].
Стадия 3. 4-((5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)-5-метилпиримидин-2-амин
+
+
Раствор (Е)-1-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)-3-(диметиламино)-2-метилпроп-2-ен-1-она (1,5 г; 3,8 ммоль; 1,0 экв.), гуанидина гидрохлорида (900 мг; 9,4 ммоль; 2,5 экв.), карбоната калия (1,3 г; 9,4 ммоль; 2,5 экв.) в этаноле (20 мл) перемешивали в течение 30 ч при 110°С. По завершении раствор разбавляли водой (100 мл), экстрагировали EtOAc (2×100 мл) и промывали рассолом (3×50 мл). Затем органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (45:55), получая 900 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. LCMS ES 394 [М+Н].
Стадия 4. 6-((5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)-5-метилпиридин-2(1H)-он
2
+
+
Раствор 4-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)-5-метилпиримидин-2-амина (900 мг; 2,3 ммоль; 1,0 экв.), NaNO (474 мг; 6,9 ммоль; 3,0 экв.) в АсОН (10 мл) и воде (2 мл) перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Затем полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. По завершении значение рН раствора подводили до 6, используя насыщ. водн. раствор гидроксида натрия. Раствор разбавляли водой (100 мл), экстрагировали EtOAc (3×100 мл) и промывали рассолом (3×50 мл). Затем органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом, получая 400 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. LCMS ES 395 [М+Н].
Стадия 5. 4-((5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)-5-метилпиримидин-2-ил-трифторметансульфонат
2
+
+
Раствор 6-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)-5-метилпиридин-2(1H)-она (200 мг; 0,5 ммоль; 1,0 экв.), TfO (215 мг; 0,8 ммоль; 1,5 экв.), пиридина (162 мг; 2,0 ммоль; 4,0 экв.) в дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение 10 мин при 0°С. Затем полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. По завершении раствор разбавляли дихлорметаном (150 мл) и промывали рассолом (3×50 мл). Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом, получая 220 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. EtOAc/петролейный эфир (45:55), получая 900 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. LCMS ES 527 [М+Н].
Стадия 6. (5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9.9-диметил-8-(5-метил-2-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
3
4
3
3
1
+
+
В атмосфере азота раствор 4-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)-5-метилпиримидин-2-ил-трифторметансульфоната (200 мг; 0,380 ммоль; 1,000 экв.), 3-(2-метансульфонилэтил)-1Н-1,2,4-триазола (80 мг; 0,5 ммоль; 1,2 экв.), KPO (161 мг; 0,76 ммоль; 2 экв.), t-BuXPhos-Pd G3 (60 мг; 0,08 ммоль; 0,2 экв.), t-BuXPhos (32 мг; 0,08 ммоль; 0,2 экв.) в 1,4-диоксане (8 мл) перемешивали в течение 2 ч при 110°С. По завершении раствор разбавляли водой (100 мл), экстрагировали EtOAc (3×100 мл) и промывали рассолом (3×50 мл). Затем органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью вода/CHCN (65:35), получая 62,3 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9.09 (s, 1Н), 8.69 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50-7.30 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.12(d, J=4,0 Гц, 1H),2.98(s, 3H), 2.67 (s, 4H), 2.50 (d, J=11,8 Гц, 1H),2.33(s, 1H), 1.45(m, 4H), 1.16(s, 3H); LCMS ES 552 [М+Н].
Пример 64. (5R, 8S)-3-(2.6-Дифторфенил)-8-(5-метокси-2-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)пиримидин-4-ил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
Стадия 1 (5R, 8S)-8-(2-Хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
3
3
4
2
2
8
+
+
Раствор (5R, 8R)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-карбоновой кислоты (1 г; 3,02 ммоль; 1,00 экв.), 2-хлор-5-метоксипиримидина (880 мг; 6,08 ммоль; 2,01 экв.), AgNO (120 мг; 0,71 ммоль; 0,23 экв.) в CHCN (10 мл) и воде (10 мл) перемешивали в течение 10 мин при 25°С. Затем в систему добавляли (NH)SO (1.4 г; 6,13 ммоль; 2,02 экв.) и смесь перемешивали в течение 10 ч при 25°С. По завершении раствор разбавляли водой (100 мл), экстрагировали EtOAc (3×100 мл) и промывали рассолом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом, получая 390 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. LCMS ES 429 [М+Н].
Стадия 2 (5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-8-(5-метокси-2-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)пиримидин-4-ил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
3
3
1
+
+
Раствор (5R, 8S)-8-(2-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (200 мг; 0,46 ммоль; 1,00экв.), 3-(2-метансульфонилэтил)-1Н-1,2,4-триазола (122 мг; 0,69 ммоль; 1,49 экв.), карбоната калия (129 мг; 0,933 ммоль; 2,01 экв.) в DMSO (6 мл) перемешивали в течение 20 ч при 90°С. По завершении раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×25 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью вода: CHCN (5%-60%), получая 56,5 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, CDOD): 5 9.05 (s, 1Н), 8.51 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.15-7.08 (m 2H), 4.00 (s, 3H), 3.64 (dd, J=9,5; 6,3 Гц, 2Н), 3.47 (dd, J=9,3; 6,4 Гц, 2Н), 3.15 (d, J=4,1 Гц, 1H),2.98(s, 3H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1 H),1.46-1.41 (m, 1 Н), 1.33 (s, 3H), 1.05 (s, 3H); LCMS ES 568 [М+Н].
Пример 65 (5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(4-(2-(метилсульфонил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
Стадия 1. (5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
Раствор (5R, 8S)-8-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (200 мг; 0,50 ммоль; 1,00 экв.) карбоната калия (145 мг; 1,05 ммоль; 2,09 экв.), пиперазина (55 мг; 0,64 ммоль; 1,27 экв.) в DMF (3 мл) перемешивали в течение 2 ч при 75°С. По завершении раствор разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×15 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (9:1), получая 140 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2 (5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(4-(2-(метилсульфонил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-8-метаноциннолин
1
+
+
3
Раствор (5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(2-(пиперазин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (130 мг; 0,29 ммоль; 1,00 экв.), карбоната калия (80 мг; 0,58 ммоль; 2,0 экв.), метансульфонилэтена (34 мг; 0,32 ммоль; 1,10 экв.) в метаноле (1 мл) и 1,4-диоксане (4 мл) перемешивали в течение 5 ч при 80°С. По завершении раствор разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×15 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (15:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (37%). H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8.35 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.12-7.02 (m, 3H), 3.87 (s, 4H), 3.22-3.08 (m, 7H), 2.96 (s, 2H), 2.60 (s, 4H), 2.45-2.38 (m, 1H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.37-1.32 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.76 (s, 3H); LCMS ES 555 [M+H].
Пример 66. 4-(1-(4-((5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)бутаннитрил
Стадия 1. 4-Цианобутанамид
+
+
Раствор 4-цианобутановой кислоты (1,00 г; 8,84 ммоль; 1,00 экв.), оксалилхлорида (2244,20 мг; 17,68 ммоль; 2,00 экв.), аммиака (3,01 г; 88,39 ммоль; 10,00 экв.) в дихлорметане (100 мл) перемешивали в течение 1 ч при 25°С. По завершении раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом, получая 600 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LCMS ES 113 [М+Н].
Стадия 2. 4-(1H-1,2,4-Триазол-3-ил)бутаннитрил
+
+
Раствор 4-цианобутанамида (1 г; 8,91 ммоль; 1,00 экв.), DMF-диметилацеталя (2,10 г; 17,62 ммоль; 1,97 экв.) перемешивали в течение 2 ч при 60°С. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом и переносили в ацетонитрил (15 мл). Раствор обрабатывали АсОН (800 мг; 13,322 ммоль; 1,494 экв.), затем гидразина моногидратом (700 мг; 13,983 ммоль; 1,568 экв.), незамедлительно получая белый осадок. Суспензию нагревали при 60°С в течение 1,25 часа, за это время все твердое вещество растворялось с получением бледно-розового раствора. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом, получая вязкий розовый сироп. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (10:1), получая 650 мг указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла. LCMS ES 137 [М+Н].
Стадия 3. 4-(1 -(4-((5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)бутаннитрил
1
+
+
3
Раствор 4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)бутаннитрила (100 мг; 0,73 ммоль; 1,00 экв.), (5R, 8S)-8-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (250 мг; 0,62 ммоль; 0,85 экв.), карбоната калия (200 мг; 1,44 ммоль; 1,97 экв.) в DMSO (10 мл) перемешивали в течение 4 ч при 75°С. По завершении раствор разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (12:1), получая 48,3 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 9.37 (s, 1H), 8.92 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7.88 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.31-3.30 (m, 1H), 3.03 (t, J=7,3 Гц, 2H), 2.63-2.60 (m, 3H), 2.20-2.16(m,2H), 1.74-1.72 (m, 1H), 1.45-1.43(m, 1H), 1.19(s,3H), 0.85 (s, 3H); LCMS ES 499 [М+Н].
Пример 67. 3-(6-(6-((5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиридин-2-ил)пиридазин-3-ил)оксетан-3-ол
Стадия 1. 3-(Фуран-2-ил)оксетан-3-ол
В атмосфере азота раствор фурана (5 г; 73,5 ммоль; 1,0 экв.), тетраметилэтилендиамина (17,5 г; 150,60 ммоль; 2,05 экв.) в THF (100 мл) перемешивали в течение 10 мин при -78°С, затем в систему добавляли н-BuLi (59 мл; 2,5 M в THF; 2,0 экв.) при -78°С. Через 30 мин в систему добавляли оксетан-3-он (5,5 г; 76,32 ммоль; 1,04 экв.) и полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. По завершении полученную смесь гасили метанолом и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (2:3), получая 7 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
Стадия 2. 3-(5-(6-((5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5)-ил)пиридин-2-ил)фуран-2-ил)оксетан-3-ол
2
2
В атмосфере азота раствор 6-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиридин-2-ил-трифторметансульфоната (500 мг; 0,98 ммоль; 1,0 экв.), карбоната калия (275 мг; 2,0 ммоль; 2,0 экв.), 3-(фуран-2-ил)оксетан-3-ола (2,75 г; 20 ммоль; 20,1 экв.), Pd(PPh3)Cl (140 мг; 0,2 ммоль; 0,2 экв.) в DMF (3 мл) облучали с применением микроволнового излучения в течение 1 ч при 100°С. По завершении раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (3:7), получая 100 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
Стадия 3. 3-(6-(6-((5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиридин-2-ил)пиридазин-3-ил)оксетан-3-ол
3
2
3
2
3
1
+
+
Раствор 3-(5-(6-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиридин-2-ил)фуран-2-ил)оксетан-3-ола (100 мг; 0,199 ммоль; 1,0 экв.) в THF (5 мл) и воде (0,5 мл) перемешивали при -35°С в течение 10 мин, затем в систему добавляли NBS (39 мг; 0,219 ммоль; 1,099 экв.) при -35°С. Через 1 ч в систему добавляли гидразин (1,8 мл; 1,685 ммоль; 8,451 экв.; 1 М раствор в THF) и полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 25°С. По завершении полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (70 мг) очищали посредством препаративной флэш-HPLC в следующих условиях (Intel Flash-1): колонка - силикагель; подвижная фаза - вода (0,05% NHHO) : АСМ в соотношении 77:23 с изменением соотношения вода (0,05% NHHO) : ACN до 40:60 за 7,5 мин; детектор - УФ 254 нм, получая 35,1 мг (34%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8.81 (d, J=9 Гц, 1Н), 8.63-8.60 (m, 1H), 8.28 (d, J=9 Гц, 1Н), 8.01-7.94 (m, 2H), 7.50 (s, 1 H), 7.45-7.40 (m, 1 H), 7.09-7.04 (m, 2H), 5.19 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 4.81 (d, J=7,5 Гц, 2H), 3.49-3.44 (m, 1Н), 3.20 (d, J=3,9 Гц, 1Н), 2.52-2.45 (m, 1Н), 1.83-1.74 (m,2H), 1.45-1.40 (m, 1Н), 1.16 (s, 3Н), 0.78 (s, 3H); LCMS ES 514 [М+Н].
Пример 68. N-(6-(6-((5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5.8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиридин-2-ил)пиридазин-3-ил)метансульфонамид
Стадия 1 (5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-8-(6-(трибутилстаннил)пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
3
4
В атмосфере азота раствор 6-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиридин-2-ил-трифторметансульфоната (1,00 г; 1,96 ммоль; 1,00 экв.), гекса-н-бутилдиолова (1,13 г; 1,95 ммоль; 1,00 экв.), Pd(PPh) (225,93 мг; 0,20 ммоль; 0,10 экв.), LiCI (164,00 мг; 4,00 ммоль; 2,00 экв.) в толуоле (10 мл) перемешивали в течение 4 ч при 100°С. По завершении реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором фторида калия и экстрагировали EtOAc (3×150 мл). Органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с нейтральным оксидом алюминия с элюированием смесью петролейный эфир/EtOAc (4:1), получая 300 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 2. 6-(6-((5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиридин-2-ил)пиридазин-3-амин
3
2
2
В атмосфере азота раствор (5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(6-(трибутилстаннил)пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (200,00 мг; 0,31 ммоль; 1,00 экв.), 6-бромпиридазин-3-амина (106,67 мг; 0,61 ммоль; 2,00 экв.), Pd(PPh)Cl (43,03 мг; 0,06 ммоль; 0,20 экв.) в DMF (4 мл) перемешивали в течение 2 ч при 120°С. По завершении раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (20:1), получая 50 мг (36%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. N-(6-(6-((5R, 6S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиридин-2-ил)пиридазин-3-ил)метансульфонамид
1
+
+
Раствор 6-(6-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиридин-2-ил)пиридазин-3-амина (30,00 мг; 0,07 ммоль; 1,00 экв.), метансульфонил-метансульфоната (57,24 мг; 0,35 ммоль; 5,00 экв.), триэтаноламина (33,25 мг; 0,35 ммоль; 5,00 экв.) в дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение 12 ч при 25°С. По завершении полученную смесь концентрировали под вакуумом. Затем остаток растворяли в THF (10 мл) и в систему добавляли водн. раствор гидроксида натрия (5 н.; 2 мл). Через 1 час значение рН раствора подводили до 7, используя раствор хлористого водорода (6 н.). Затем полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (20:1), получая 11,4 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, метанол-d4): δ 8.64 (d, J=9,7 Гц, 1 Н), 8.29 (d, J=7,9 Гц, 1 Н), 8.02 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7.96-7.74 (m, 3Н), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.28-7.12 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H),3.14(s,3H), 2.69-2.51 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.42-1.34 (m, 1H), 1.15(s,3H),0.85(s,3H); LCMS ES 535 [M+H].
Пример 69. 3-(5-(6-((5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-ил)оксетан-3-ол
Стадия 1. 3-(5-Бромпиримидин-2-ил)оксетан-3-ол
+
В атмосфере азота раствор 5-бром-2-иодпиримидина (2 г; 7,02 ммоль; 1,00 экв.) в толуоле (30 мл) перемешивали в течение 10 мин при -78°С. Затем в систему добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в гексане) (2,95 мл; 31,31 ммоль; 4,461 экв.) при -78°С. Через 30 мин в систему добавляли оксетан-3-он (554 мг; 7,68 ммоль; 1,09 экв.) при -78°С и перемешивали в течение 2 ч при -78°С. По завершении реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (25:1), получая 1,1 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. LCMS ES+ 231 [М+Н].
Стадия 2. 3-(5-(4,4,5.5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)оксетан-3-ол
2
+
+
В атмосфере азота раствор 3-(5-бромпиримидин-2-ил)оксетан-3-ола (750 мг; 3,24 ммоль; 1,00 экв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (8,2 г; 32,29 ммоль; 9,94 экв.), комплекса Pd(dppf)Cl-дихлорметан (265 мг; 0,32 ммоль; 0,10 экв.), КОАс (940 мг; 9,57 ммоль; 2,95 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали в течение 2 ч при 66°С. По завершении раствор разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (12:1), получая 300 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LCMS ES 279 [М+Н].
Стадия 3. 3-(5-(6-((5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-ил)оксетан-3-ол
3
2
2
3
1
+
+
В атмосфере азота раствор 3-[5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]оксетан-3-ола (150 мг; 0,53 ммоль; 1,00 экв.), 6-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиридин-2-ил-трифторметансульфоната (215 мг; 0,42 ммоль; 0,77 экв.), Pd(PPh)Cl (38 мг; 0,05 ммоль; 0,10 экв.), CsF (164 мг; 1,08 ммоль; 2,00 экв.) в этаноле (5 мл) и воде (1 мл) перемешивали в течение 2 ч при 110°С. По завершении раствор разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (13:1), получая 33,1 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, CDOD): 5 9.52 (s, 2H), 8.11-8.03 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 5.19-5.18 (m, 2H), 4.92-4.90 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.42 (d, J=4,1 Гц, 1H), 2.64-2.63 (m, 1H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.48-1.46(m, 1H), 1.18(s, 3H), 0.88 (s, 3H); LCMS ES 514 [M+H]
Пример 70. 3-(4-((5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)-[2,5'-бипиримидин]-2'-ил)оксетан-3-ол
3
2
2
3
1
+
+
В атмосфере азота раствор 3-[5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]оксетан-3-ола (150 мг; 0,53 ммоль; 1,00 экв.), (5R, 8S)-8-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (216 мг; 0,54 ммоль; 1,00 экв.), Ра(PPh)Cl (38 мг; 0,05 ммоль; 0,10 экв.), CsF (165 мг; 1,08 ммоль; 2,01 экв.) в этаноле (6 мл) и воде (1 мл) перемешивали в течение 2 ч при 110°С. По завершении раствор разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Затем органические слои объединяли и промывали рассолом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (12:1), получая 51,1 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, CDOD): 5 9.83 (s, 2H), 9.01 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7.89 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 5.20-4.92 (m, 2H), 4.91-4.88 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.38 (d, J=4,1 Гц, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 1.77-1.72 (m, 1H), 1.49-1.45 (m, 1 H), 1.23 (s, 3H), 0.89 (s, 3H); LCMS ES 515 [M+H]
Пример 71. 4-(4-((5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)пиперазин-2-он
Стадия 1. 4-(4-((5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-2-он
+
+
Раствор (5R, 8S)-8-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина (500 мг; 1,25 ммоль; 1,00 экв.), пиперазин-2-она (251,2 мг; 2,50 ммоль; 2,01 экв.), карбоната калия (347 мг; 2,51 ммоль; 2,00 экв.) в DMSO (5 мл) перемешивали в течение 60 мин при 80°С. По завершении раствор разбавляли водой (50 мл), экстрагировали EtOAc (3×50 мл) и промывали рассолом (3×25 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (10:1), получая 550 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LCMS ES 462 [М+Н].
Стадия 2. 4-(4-((5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)пиперазин-2-он
3
2
1
+
+
Раствор 4-(4-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-2-она (200 мг; 0,43 ммоль; 1,00 экв.), 1-хлор-2-метансульфонилэтана (61 мг; 0,428 ммоль; 1,0 экв.), t-BuOK (120 мг; 1,06 ммоль; 2,47 экв.) в THF (10 мл) перемешивали в течение 120 мин при 80°С. По завершении раствор разбавляли водой (50 мл), экстрагировали EtOAc (3×50 мл) и промывали рассолом (3×25 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC в следующих условиях (2#-AnalyseHPLC -SHIMADZU (HPLC-10)): колонка - препаративная колонка SunFire C18 OBD, 19×150 мм, 5 мкм, 10 нм; подвижная фаза - вода (с 0,05% NHHO) и ACN (от 25,0% до 53,0% ACN за 7 мин); детектор - УФ 254/220 нм, получая 15,8 мг (6%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, DMSO): δ 8.47 (s, 1Н), 7.79 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.40-7.25 (m, 2H), 7.02 (d, J=2,4 Гц, 1H), 4.40-4.28 (m, 2H), 4.08-3.95 (m, 2H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.10-2.90 (m, 4H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.45-2.35 (s, 1H), 1.60-145 (m, 1H), 1.42-1.23 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.85 (s, 3H); LCMS ES 568 [М+Н].
Пример 72. 2-Амино-5-(4-((5R,8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиримидин-2-ил)никотинонитрил
2
2
4
1
+
+
Во флакон помещали 2-амино-5-бром-пиридин-3-карбонитрил (150 мг; 0,758 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (288 мг; 1,14 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладий(II) (11,7 мг; 0,015 ммоль) и ацетат калия (149 мг; 0,515 ммоль). Добавляли дегазированный ACN (9,5 мл) и реакционную смесь вакуумировали и флакон наполняли N (3×). Флакон закрывали и реакционную смесь облучали с применением микроволнового излучения при 150°С в течение 30 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Затем к реакционной смеси добавляли (5R, 8S)-8-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин (201 мг; 0,504 ммоль), карбонат натрия (137 мг; 1,29 ммоль), ацетат калия (74,3 мг; 0,757 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (11,7 мг; 0,015 ммоль) и воду (3,8 мл). Флакон повторно закрывали и реакционную смесь облучали с применением микроволнового излучения при 120°С в течение 30 мин и затем фильтровали через набивку Celite для удаления твердого Pd. Набивку Celite тщательно промывали, используя iPrOAc, и фильтрат разбавляли iPrOAc. Двухфазный раствор разделяли. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью метанол/изопропилацетат, затем обращенно-фазовой препаративной HPLC, получая 120,4 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ 9.21 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8.89 (d, J=5,2 Гц, 1 Н), 8.69 (d, J=2,3 Гц, 1 Н), 7.83 (s, 1 H), 7.69-7.57 (m, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.35-7.26 (m, 2H), 3.38-3.23 (m, 2H), 2.49-2.41 (m, 1Н), 1.65-1.56 (m, 1Н), 1.33-1.24(m, 1Н), 1.11 (s, ЗН), 0.74 (s, 3H); LCMS ES 482,1 [М+1].
Пример 73. N-(3-Циано-5-(4-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамид
2
4
1
+
+
К перемешиваемому раствору 2-амино-5-(4-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиримидин-2-ил)никотинонитрила (45 мг; 0,093 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (9,3 мл) при 0°С добавляли трет-пентилат натрия (22 мг; 0,187 ммоль) и полученную желтую реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Добавляли раствор метансульфонилхлорида (13 мг; 0,112 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем разбавляли iPrOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом, сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью метанол/изопропилацетат, затем обращенно-фазовой препаративной HPLC, получая 23,7 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ 11.81 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 8.93 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.85-8.75 (m, 1Н), 7.84 (s, 1Н), 7.71 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.67-7.57 (m, 1 H), 7.36-7.26 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 1 H), 3.15 (s, 3H), 2.49-2.40 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 1Н), 1.34-1.25 (m, 1Н), 1.13 (s, 3H), 0.74 (s, 3H); LCMS ES 560,1 [М+1].
Пример 74. 6'-Амино-6-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)-[2,3'-бипиридин]-5'-карбонитрил
1
+
+
Следуя методике, описанной в примере 72, получали указанное в заголовке соединение, используя 6-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5, 8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиридин-2-ил-трифторметансульфонат вместо (5R, 8S)-8-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолина. H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ 9.02 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8.57 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.80 (s, 1 H), 7.66-7.55 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.21 (s, 2H), 3.35-3.24 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1 H), 1.62-1.52 (m, 1 H), 1.30-1.20 (m, 1 H), 1.07 (s, 3H), 0.72 (s, 3H); LCMS ES 481,2 [М+1].
Пример 75. N-(5'-Циано-6-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H/)-ил)-[2.3'-бипиридин]-6'-ил)метансульфонамид
1
+
+
Следуя методике, описанной в примере 73, получали указанное в заголовке соединение, используя 6'-амино-6-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5Н)-ил)-[2,3'-бипиридин]-5'-карбонитрил вместо 2-амино-5-(4-((5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-6,7-дигидро-5,8-метаноциннолин-8(5H)-ил)пиримидин-2-ил)никотинонитрила. H ЯМР (DMSO-d6 400 МГц): δ 11.38(s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.11-7.97 (m, 2H), 7.81 (t, J=1,1 Гц, 1H), 7.70 (dd, J=7,5; 1,0 Гц, 1H), 7.67-7.57 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, 4H), 3.29 (d, J=4,0 Гц, 1H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.32-1.22 (m, 1H), 1.08(s,3H),0.73(s,3H); LCMS ES 559,1 [М+1].
Пример 76. 4-[4-[(1S, 8R)-5-(2,6-Дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1-(2-метилсульфонилэтил)пиридин-2-он
2
3
2
4
1
+
+
Во флакон, содержащий 4-[4-[(8R)-5-(2,6-дифторфенил)-11,11-диметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]пиримидин-2-ил]-1Н-пиридин-2-он (21,5 мг; 0,0470 ммоль), добавляли CsCO (30,6 мг; 0,0944 ммоль) и затем раствор 1-метилсульфонилэтилена (7,5 мг; 0,0705 ммоль) в DMF (1,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем разбавляли водой (1 мл) и 10%-ным раствором МеОН в DCM (1 мл). Двухфазный раствор разделяли и водный слой экстрагировали 10%-ным раствором МеОН в DCM (2×1 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Для очистки неочищенный остаток объединяли с неочищенным остатком, полученным при проведении тест-реакции в виде небольшой партии с использованием той же методики (5,0 мг; 0,011 ммоль; всего 0,058 ммоль). Объединенный неочищенный остаток очищали обращенно-фазовой препаративной HPLC (20-60% ацетонитрила/0,1% муравьиной кислоты в воде), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (25,2 мг). H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ 9.04 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.96-7.82 (m, 3H), 7.62 (ddd, J=8,4; 6,3; 1,9 Гц, 1H),7.41 (d,J=1,9 Гц, 1Н), 7.31 (t, J=8,1 Гц, 2H),7.17(dd, J=7,1; 1,9 Гц, 1 Н), 4.36 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3.61 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3.34 (d, J=6,1 Гц, 2Н), 3.27-3.19 (m, 1Н), 3.07 (s, 3H), 1.65 (ddd, J=12,9; 9,1; 4,1 Гц, 1Н), 1.30 (ddd, J=12,8; 9,1; 3,9 Гц, 1Н), 1.12 (s, 3H), 0.76 (s, 3H); LCMS ES 564,1 [М+1].
Пример 77. (5R, 8S)-3-(2,6-Дифторфенил)-9,9-диметил-8-(6-(3-винил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
1
К раствору (5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(6-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5, 8-метаноциннолина (25 мг; 0,047 ммоль) в МеОН (0,23 мл) добавляли 5,25 М раствор метилата натрия (0,018 мл). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли в DCM (10 мл), фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией (30-70% ацетонитрила/0,1%-ная муравьиная кислота в воде), получая указанное в заголовке соединение (14 мг; 64%) в виде белого твердого вещества. Р ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.15 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.76 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7.68-7.56 (m, 1H), 7.31 (t, J=8,1 Гц, 2H), 6.83 (dd, J=17,4; 10,9 Гц, 1H), 6.28 (dd, J=17,6; 1,8 Гц, 1H), 5.65 (dd, J=11,0; 1,8 Гц, 1H), 3.45-3.21 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 1 H), 1.63-1.54 (m, 1 Н), 1.34-1.23 (m, 1 Н), 1.08 (s, Н), 0.71 (s, 3H). LCMS m/z (M+H) 457.
Пример 78. (5R, 8S)-4-Хлор-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(6-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноциннолин
3
4
1
К раствору (5R, 8S)-3-(2,6-дифторфенил)-9,9-диметил-8-(6-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетра гид PC-5,8-метаноциннолина (50 мг; 0,093 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (DCE) (0,46 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (77 масс. %; 23 мг; 0,10 ммоль) в виде одной порции при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Далее реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Затем добавляли фосфорилхлорид (86 мг; 0,56 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 88°С в течение 20 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли в DCM (30 мл) и насыщ. растворе NaHCO (35 мл). Две фазы разделяли и органический слой промывали рассолом, сушили над безводн. MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией (30-70% ацетонитрила/0,1% гидроксида аммония в воде), получая указанное в заголовке соединение (12 мг) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.16 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7.83 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7.75 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.36 (td, J=8,8; 3,8 Гц, 2Н), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.48 (d, J=4,0 Гц, 1H), 3.47-3.35 (m, 1H), 3.29-3.18 (m, 3Н), 3.07 (s, 3Н), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.39-1.29 (m, 1H), 1.09 (s, 3Н), 0.76 (s, 3Н). LCMS m/z (M+H) 572.
Дополнительные данные протонного ЯМР для отдельных соединений показаны ниже, при этом номера соединений, приведенных ниже, соответствуют нумерации в Таблице 1.
1
3
Соединение 21: H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 8.92 (s, 1Н), 8.72 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (t, J=1,4 Гц, 1H), 7.42 (tt, J=8,4; 6,4 Гц, 1H), 7.07 (предположительно t, J=8,2 Гц, 2Н), 4.23-4.34 (m, 2H), 4.09 (dd, J=13,7; 8,0 Гц, 1H), 3.29-3.38 (m, 2H), 3.18 (d, J=4,1 Гц, 1 H), 2.48 (ddt, J=12,7; 10,7; 4,3 Гц, 1Н), 1.75 (ddd, J=13,1; 9,1; 4,1 Гц, 1Н), 1.39 (ddd, J=12,9; 9,3; 4,1 Гц, 1H), 1.29 (d, J=6,5 Гц, 3Н), 1.15 (s, 3H), 0.82 (s, 3H).
1
3
Соединение 300: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9.18 (s, 1H), 8.86 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8.01 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7.52 (t, J=1,3 Гц, 1H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 1H), 4.34-4.26 (m, 2H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.33-3.09 (m, 5H), 2.59-2.49 (m, 1H), 1.79 (ddd, J=4,1; 9,1; 13,1 Гц, 1H), 1.44 (ddd, J=3,9; 9,1; 12,9 Гц, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).
1
3
Соединение 241: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9.09 (s, 1H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.79 (dd, J=1,6; 7,4 Гц, 1H), 7.49 (t, J=1,3 Гц, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 2Н), 3.61 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 3.42 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 3.30 (ddd, J=4,0; 10,6; 13,1 Гц, 1Н), 3.17 (d,J=4,0 Гц, 1Н), 2.96 (s, 3Н), 2.54-2.44 (m, 1H), 1.74 (ddd, J=4,1; 9,1; 13,1 Гц, 1H), 1.40 (ddd, J=3,9; 9,1; 12,8 Гц, 1H), 1.15(s, 3Н), 0.77 (s, 3Н).
1
Соединение 108: H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.27 (s, 1H), 9.03-9.02 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67-7.58 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 2Н), 3.30-3.18 (m, 3Н), 2.96-2.92 (m, 2Н), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.35 (d,J=7,0 Гц, 3Н), 1.33-1.16 (m, 2Н), 1.09 (s,3H), 0.80 (s, 3H).
1
3
Соединение 136: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9.28 (s, 1H), 9.16-9.15 (m, 1H), 7.67-7.66 (m, 1H), 7.50-7.39 (m, 2Н), 7.09-7.04 (m, 2Н), 5.84-5.84 (m, 1H), 5.35-5.35 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.20 (d, J=4,0 Гц, 1H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.72-2.66 (m, 2Н), 2.54-2.44 (m, 1Н), 1.82-1.75 (m, 1Н), 1.45-1.36 (m, 1Н), 1.16 (s, 3Н), 0.82 (s, 3H).
1
Соединение 3: H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.28-9.27 (m, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.31-8.30 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 2Н), 7.34-7.28 (m, 2Н), 4.22 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.99 (s, 3Н), 2.48-2.43 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.36-1.22 (m, 2Н), 1.09 (s, 3Н), 0.81 (s, 3H).
1
3
Соединение 223: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 2Н), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.07-7.02 (m, 2Н), 6.91 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 5.59-5.45 (m, 2Н), 4.62-4.56 (m, 1H), 4.53-4.47 (m, 2Н), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.14 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 2.50-2.42 (m, 1Н), 1.72-1.64 (m, 1Н), 1.39-1.31 (m, 1Н), 1.14 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).
1
3
Соединение 97: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 2Н), 7.47-7.33 (m, 3H), 7.08-7.02 (m,2H), 4.31-4.27 (m, 2Н), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.91 (d, J=5,1 Гц, 1H), 3.66-3.61 (m, 2Н), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.14 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 2.89 (t, J=6,2 Гц, 1Н), 2.51-2.41 (m, 1Н), 1.74-1.65 (m, 1Н), 1.40-1.32 (m, 1Н), 1.15 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).
1
Соединение 19: H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.96 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.23-8.23 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 2Н), 4.65 (t, J=6,9 Гц, 2Н), 3.77 (t, J=6,9 Гц, 2Н), 3.27-3.17 (m, 2Н), 2.96-2.95 (m, 3H), 2.47-2.40 (m, 1Н), 1.68-1.60 (m, 1Н), 1.33-1.24 (m, 1Н), 1.09 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).
1
3
Соединение 80: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8.08 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 2Н), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.08-7.02 (m, 2Н), 4.46 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.13 (d, J=4,0 Гц, 1H), 3.02 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2.51-2.41 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.40-1.32 (m, 1H), 1.16 (s,3H), 0.76 (s, 3H).
1
3
Соединение 76: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7.90 (dd, J=1,2; 7,5 Гц, 1Н), 7.84-7.74 (m, 2Н), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.43 (ddd, J=9,6; 9,6; 9,6 Гц, 2Н), 7.08-6.98 (m, 3H), 4.49-4.45 (m, 2Н), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 1H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.52-2.42 (m, 1H), 1.72 (ddd, J=3,9; 9,0; 12,9 Гц, 1Н), 1.40-1.31 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.76 (s, 3Н).
1
3
Соединение 77: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7.92-7.75 (m, 3Н), 7.56 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.05 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 6.99 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 4.68 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3.76-3.70 (m, 2H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.13 (d, J=4,0 Гц, 1H), 2.53 (s, 3Н), 2.46 (tt, J=9,4; 8,5 Гц, 1Н), 1.75-1.67 (m, 1Н), 1.40-1.31 (m, 1Н), 1.16 (s, 3H), 0.77 (s, 3Н).
1
3
Соединение 78: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7.91 (dd, J=1,8; 7,8 Гц, 1Н), 7.83 (dd, J=1,1; 7,4 Гц, 1H), 7.76 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7.42 (ddd, J=16,7; 16,7; 6,3 Гц, 3Н), 7.05 (qdt, J=5,7; 4,5; 4,4 Гц, 2H), 6.98 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 4.31-4.21 (m, 2H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.12 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 2.51-2.41 (m, 1H), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.35 (ddd, J=3,9; 9,1; 12,4 Гц, 1H), 1.28 (d, J=6,5 Гц, 3Н), 1.17 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
1
3
Соединение 299: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8.44 (s, 1Н), 8.09 (dd, J=1,0; 7,6 Гц, 1Н), 7.95 (dd, J=1,0; 7,9 Гц, 1Н), 7.86 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7.43 (td, J=7,2; 26,0 Гц, 2H), 7.08-7.03 (m, 2H), 5.43-5.41 (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.14 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 3.08-3.07 (m, 3H), 2.52-2.42 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.41-1.33 (m, 1H), 1.17(s, 3H), 0.77 (s, 3H).
1
Соединение 214: H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.88 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8.58 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.38-7.28 (m, 3Н), 6.83-6.78 (m, 1H), 6.46 (d, J=2,6 Гц, 1H), 3.23 (ddd, J=3,7; 10,0; 13,9 Гц, 2H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.45 (tt, J=6,6; 5,6 Гц, 3H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.33-1.23 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.76 (m, 3H).
1
Соединение 215: H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.13 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.53 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 7.67-7.58 (m, 1Н), 7.40-7.28 (m, 3H), 6.82 (s, 1Н), 6.50 (d, J=2,6 Гц, 1H), 3.24 (ddd, J=3,7; 10,0; 13,5 Гц, 2H), 2.91 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 2.50-2.40 (ddd, J=4,1; 11,4; 15,5 Гц, 3H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.34-1.23 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).
1
3
Соединение 164: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8.82 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8.61 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7.89 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.54 (d, J=2,6 Гц, 1H), 4.99-4.92 (m, 1H), 4.51 (d, J=6,2 Гц, 2H), 3.31 (dt, J=4,2; 9,0 Гц, 1H), 3.21 (d, J=3,9 Гц, 1Н), 2.99 (s, 3Н), 2.57-2.47 (m, 1Н), 1.82-1.73 (m, 1Н), 1.47-1.36 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
1
3
Соединение 197: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9.21 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.49 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7.50-7.50 (m, 1Н), 7.47-7.38 (m, 1Н), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.50 (d, J=2,6 Гц, 1H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.49 (d, J=6,0 Гц, 2H), 3.28-3.19 (m, 2H), 3.03-3.02 (m, 3H), 2.54-2.45 (m, 1Н), 1.84-1.76 (m, 1Н), 1.46-1.38 (m, 1Н), 1.15 (s, 3H), 0.83 (s, 3H).
1
Соединение 177: H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 8.03-7.94 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 5.20 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4.88 (t, J=5,5 Гц, 1H), 4.59 (dd, J=3,4; 13,8 Гц, 1H), 4.33 (dd, J=8,3; 13,9 Гц, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.37 (ddd, J=5,5; 5,5; 5,5 Гц, 2H), 3.27 (d, J=3,4 Гц, 1Н), 2.43-2.38 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.31-1.22 (m, 1Н), 1.06 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).
1
Соединение 225: H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.00 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 8.36-8.35 (m, 1Н), 7.86 (s, 1Н), 7.74 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7.67-7.59 (m, 1Н), 7.34-7.29 (m, 2H), 5.10-5.00 (m, 2H), 4.90 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4.75 (t, J=5,7 Гц, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 3H), 3.31-3.25 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, J=5,0 Гц, 1H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.33-1.23 (m, 1Н), 1.08 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).
Соединение 157: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.12 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.36 (s, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 7.67-7.58 (m, 1Н), 7.34-7.28 (m, 2H), 5.09 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 4.85 (t, J=5,6 Гц, 1H),4.64 (dd, J=3,9; 13,6 Гц, 1H), 4.42 (dd, J=8,4; 13,6 Гц, 1H), 4.13-4.06 (m, 1Н), 3.46 (tdd, J=5,5; 17,1; 17,1 Гц, 2H), 3.26 (ddd, J=3,2; 10,0; 13,1 Гц, 2Н), 2.48-2.41 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.34-1.22 (m, 1Н), 1.09 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).
1
Соединение 109: H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.43 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.86 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 3.23 (ddd, J=3,6; 10,9; 13,7 Гц, 2H), 2.50 (s, 3H за сигналом от DMSO), 2.49-2.42 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.37-1.28 (m, 1Н), 1.13 (s, 3H), 0.82 (s, 3H).
1
3
Соединение 149: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 10.70-10.60 (m, 1H), 9.38-9.37 (m, 2H), 7.94-7.84 (m, 2H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.48 (td, J=5,1; 18,0 Гц, 1H), 3.17 (d, J=4,0 Гц, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H), 1.74 (dt, J=3,4; 10,7 Гц, 1H), 1.38 (dd, J=12,4; 15,8 Гц, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).
1
Соединение 220: H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.02 (s, 2H), 7.89 (dt, J=10,1; 9,4 Гц, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.40-7.28 (m, 3H), 4.73 (d, J=4,8 Гц, 1H), 3.87-3.79 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 4H), 2.47-2.40 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 1H), 1.10-1.07(m, 6H), 0.73 (s, 3H).
1
Соединение 142: H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.34-9.32 (m, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (dd, J=2,3; 8,2 Гц, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (t, J=6,3 Гц, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 4.37 (d, J=6,2 Гц, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.45 (ddd, J=5,4; 5,4; 5,4 Гц, 1H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.31 (ddd, J=4,1; 9,7; 13,1 Гц, 1Н), 1.12 (s, 3H), 0.81 (s, 3H).
1
3
Соединение 147: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 12.40 (s, 1H), 8.79-8.76 (m, 1H), 8.53-8.52 (m, 2H), 7.85 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (ddd, J=5,9; 8,9; 14,9 Гц, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.20 (d, J=6,3 Гц, 3H), 2.57-2.46 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.46-1.37 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).
1
3
Соединение 161: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9.03 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (ddd, J=7,0; 7,0; 7,0 Гц, 1H), 7.23 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7.09-7.04 (m, 2H), 3.32 (ddd, J=7,9; 7,9; 13,2 Гц, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.21 (d, J=4,8 Гц, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.49 (ddt, J=4,2; 10,6; 11,2 Гц, 1Н), 1.75 (ddd, J=4,0; 9,3; 12,8 Гц, 1Н), 1.45-1.36 (m, 1Н), 1.11 (s, 3H), 0.84 (s, 3H).
1
3
Соединение 330: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9.08 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.78 (dd, J=1,7; 7,2 Гц, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (ddd, J=7,9; 7,9; 15,4 Гц, 1Н), 7.09-7.03 (m, 2H), 4.35-4.28 (m, 2H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 3H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.54-2.44 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.44-1.35 (m, 1Н), 1.15 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
1
3
Соединение 232: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9.22 (s, 1H), 8.86 (d, J=5,2 Гц, 1H),8.01 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7.52 (s, 1Н), 7.44 (ddd, J=7,3; 7,3; 15,0 Гц, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.33-3.21 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.62-2.49 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 1Н), 1.48-1.40 (m, 1Н), 1.23 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).
1
3
Соединение 301: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9.22 (s, 1H), 8.87 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8.03 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (tt, J=7,1; 7,1 Гц, 1Н), 7.10-7.05 (m, 2H), 4.75-4.68 (m, 2H), 4.59-4.51 (m, 2H), 4.14-4.03 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.62-2.49 (m, 1Н), 1.84-1.75 (m, 1Н), 1.49-1.40 (m, 1Н), 1.22 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).
1
Соединение 255: H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.47 (s, 1H), 8.99 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.67-7.58 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 2H), 3.01-2.95 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 1H), 1.67-1.58 (m, 1H), 1.34-1.23 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
1
3
Соединение 217: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9.18-9.17 (m, 1H),8.85(d, J=5,2 Гц, 1H), 8.01 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7.53-7.41 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 2H), 5.40 (t, J=5,8 Гц, 1H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.30-3.17 (m, 4H), 2.99-2.98 (m, 3H), 2.62-2.49 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.45 (ddd, J=3,8; 9,1; 13,0 Гц, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).
1
3
Соединение 235: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9.26 (s, 1H), 8.87 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8.05 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (tt, J=7,3; 7,2 Гц, 1Н), 7.10-7.05 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.32-3.22 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.62-2.49 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.49-1.40 (m, 1Н), 1.23 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).
1
3
Соединение 303: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9.19-9.18 (m, 1H), 8.86 (d, J=5,3 Гц, 1H), 8.00 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (tt, J=7,1; 7,3 Гц, 1Н), 7.10-7.05 (m, 2H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.50-3.48 (m, 2H), 3.32-3.21 (m, 2H), 2.58-2.42 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.45 (ddd, J=4,1; 8,6; 12,4 Гц, 1H), 1.30 (td, J=4,9; 7,3 Гц, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.78 (s, 3H).
1
6
Соединение 374: H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9.65 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 9.04 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68-7.57 (m, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 3.42-3.21 (m, 2H), 2.89 (s, 1 H), 2.73 (s, 1 H), 1.69-1.59 (m, 1 H), 1.37-1.28 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).
1
6
Соединение 375: H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8.99 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8.82 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.73 (s, 2H), 7.63 (tt, J=8,5; 6,6 Гц, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 6.93 (d, J=2,6 Гц, 1H), 3.41-3.17 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.36-1.25 (m, 1H), 1.12(s, 3H), 0.76 (s, 3H).
1
6
Соединение 376: H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8.97 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8.82 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.63 (tt, J=8,5; 6,5 Гц, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.22 (d, J=54,4 Гц, 1H), 6.90 (d, J=2,7 Гц, 1H), 3.38-3.20 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.35-1.25 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
Пример 79. Анализ связывания RORc с лигандами in vitro
кажущ.
50
Этот анализ использовали для определения эффективности соединений в отношении ингибирования активности RORc посредством определения значений Ki, IC или процента ингибирования. Материалы, использованные в этом примере, показаны ниже в Таблице 2.
Подготовка фильтровальных планшетов
2
2
В день проведения анализа во все лунки планшета Unifilter GFB добавляли по 100 мкл 0,05%-ного CHAPS (в деионизованной НО) и оставляли пропитываться в течение 1 ч. Для промывания фильтровального планшета готовили буфер для промывки, состоящий из 50 мМ HEPES (рН 7,4), 150 мМ NaCl и 5 мМ MgCl. Чтобы приготовить буфер для анализа, в буфер для промывки добавляли BSA до концентрации 0,01% и добавляли DTT до концентрации 1 мМ.
Соединения
50
Для измерения IC готовили, с использованием DMSO, серийные разведения 10 мМ концентрированных растворов соединений в DMSO, получая в 20 раз более высокую относительно необходимой конечную концентрацию в DMSO (15 мкл соединения +30 мкл DMSO). Эти 20х концентрированные растворы соединений в DMSO разбавляли буфером для анализа в 4 раза для достижения 5х конечной тестируемой концентрации в 25%-ном DMSO (10 мкл соединения +30 мкл буфера для анализа). Растворы смешивали путем аспирации несколько раз с помощью пипетки, объем которой устанавливали на 50 мкл. Для проведения данного анализа в используемый в анализе планшет добавляли в двух повторах по 10 мкл 5х концентрированных растворов соединений в 25%-ном DMSO.
Чтобы провести скрининг по двум точкам, 10 мМ концентрированные растворы соединений разбавляли в DMSO для получения 200 мкМ концентрации (в 20 раз превышающей самую высокую тестируемую концентрацию) и затем разбавляли еще в 10 раз для достижения 20 мкМ концентрации (в 20 раз превышающей самую низкую тестируемую концентрацию). Эти 20х концентрированные растворы разбавляли в 4 раза буфером для анализа (10 мкл соединения +30 мкл буфера для анализа) для достижения 5х тестируемых концентраций (50 мкМ и 5 мкМ) и по 10 мкл вносили в лунки-дубликаты двух используемых в анализе планшетов. С учетом того, что каждую концентрацию тестировали на 2-х планшетах, для анализа каждого набора из 80 соединений использовали 4 планшета (1 мкМ и 10 мкМ, при n=2).
Образцы "неспецифическое связывание" (NSB),  образцы "общее связывание" (ТВ) и образцы "без рецептора" ("без R") 25-Гидроксихолестерин (1 мкМ), используемый для определения уровня сигнала NSB, готовят в DMSO, как и в случае приведенных выше соединений, затем разбавляют в буфере для анализа, получая конечную концентрацию 5 мкМ. В случае 25-гидроксихолестерина в смеси 25% DMSO/75% буфера для анализа, для образцов "NSB" использовали по 10 мкл на одну лунку. Лунки для определения образцов "общее связывание" и "без рецептора" содержали по 10 мкл смеси 25% DMSO/75% буфера для анализа из расчета на одну лунку.
3
Подготовка радиоактивного лиганда (25-[H]гидроксихолестерина)
3
25-[H]Гидроксихолестерин разбавляли в буфере для анализа, получая 15 нМ концентрацию, и для перемешивания использовали мешалку типа вортекс. Чтобы получить в этом анализе конечную концентрацию 6 нМ, необходимо во все лунки добавить по 20 мкл.
Приготовление раствора рецептора
Было обнаружено, что оптимальная концентрация для рецептора RORc составляет 0,6 мкг/мл. Концентрированный раствор рецептора разбавляли в буфере для анализа, получая концентрацию 1,5 мкг/мл в буфере для анализа. Во все лунки добавляли по 20 мкл. В случае образцов "без R", раствор рецептора заменяли на 20 мкл буфера для анализа.
Добавление образцов в планшеты и инкубирование
3
В данном анализе использовали 96-луночные полипропиленовые планшеты с V-образным дном. В тестируемые лунки добавляли по 10 мкл 5х концентрированного раствора соединения в смеси 25% DMSO/75% буфера для анализа. В лунки "общее связывание" или "без рецептора" добавляли по 10 мкл смеси 25% DMSO/75% буфера для анализа. В лунки "NSB" добавляли по 10 мкл 5 мкМ раствора 25-гидроксихолестерина в смеси 25% DMSO/75% буфера для анализа. Во все лунки добавляли по 20 мкл 15 нМ раствора 25-[H]гидроксихолестерина, приготовленного в буфере для анализа. В лунки добавляли по 20 мкл раствора RORc рецептора в концентрации 1,5 мкг/мл (или по 40 мкл буфера для анализа в лунки "без R"). После добавления в лунки планшеты инкубировали в течение 3 ч при 25°С.
Фильтрование
Фильтровальные планшеты промывали 4 раза после переноса инкубированных образцов с использованием харвестера Filtermate от Packard. Планшеты в полной мере продували сухим воздухом (в течение 2 ч при 50°С или в течение ночи при комнатной температуре). Во все лунки добавляли по 50 мкл сцинтилляционной жидкости Microscint 0 и считывание результатов выполняли согласно протоколу Topcount для инвертированных планшетов.
Конечные концентрации
2
3
Использовали приведенные ниже конечные концентрации: 50 мМ HEPES-буфер (рН 7,4); 150 мМ NaCl; 1 мМ DTT; 5 мМ MgCl; 0,01% BSA; 5% DMSO; RORc рецептор - 0,6 мкг/мл; 6 нМ 25-[H]гидроксихолестерин. В лунках "NSB" также присутствовал 1 мкМ 25-гидроксихолестерин.
Пример 80. Анализ связывания коактиваторного пептида RORc
ех
em
50
Анализы проводили в черных 384-луночных планшетах Proxiplates Plus F (Perkin-Elmer 6008269), при этом объем реакционных смесей составлял 16 мкл. Все компоненты в анализе, за исключением тестируемого лиганда, смешивали в буфере D для корегулятора (Invitrogen PV4420), содержащем 5 мМ DTT, и добавляли в планшет в концентрациях, в два раза превышающих их конечные концентрации, в объеме 8 мкл. Затем в лунки добавляли тестируемый лиганд в 2х конечной концентрации в 8 мкл буфера D для корегулятора, содержащего 5 мМ DTT и 4% DMSO. Конечные инкубируемые смеси содержали 1х буфер D для корегулятора, 5 мМ DTT, тестируемый лиганд, 2% DMSO, 50 нМ биотинилированный CPSSHSSLTERKHKILHRLLQEGSPS (American Peptide Company; Vista, CA), 2 нМ меченное европием антитело к глутатион-S-трансферазе (GST) (Cisbio, 61GSTKLB), 12,5 нМ стрептавидин-D2 (Cisbio, 610SADAB), 50 мМ KF и 10 нМ раствор экспрессированного в бактерии лиганд-связывающего домена белка RORc человека, содержащего метку 6xHis-GST на N-конце и остатки 262-507, с инвентарным номером NP_005051. Исследуемый лиганд тестировали в десяти концентрациях в двух повторах. После инкубирования используемых в реакции планшетов в течение 3 ч в темноте при комнатной температуре (22-23°С) планшеты прочитывали на планшетном ридере EnVision (PerkinElmer), следуя протоколу для гомогенной флуоресценции с разрешением по времени (HTRF) с использованием европия/D2 (длина волны возбуждения (λ) 320 нм, длина волны излучения (λ) 615 и 665 нм, время задержки 100 мкс, 100 импульсов, окно 500 мкс). Величину сигнала резонансного переноса энергии флуоресценции (FRET) с временным разрешением при 665 нм делили на величину сигнала при 615 нм, получая соотношение сигналов для каждой лунки. Соотношения сигналов для лунок, содержащих RORc и пептид, но без какого-либо тестируемого лиганда, усредняли и принимали за 0% эффекта, тогда как соотношения сигналов для лунок с холостой пробой, содержащих коактиваторный пептид, но без RORc, усредняли и принимали за 100% эффекта. В этом анализе RORc демонстрирует базисный (конститутивный) сигнал, и тестируемые лиганды могут увеличивать или уменьшать соотношение сигналов относительно этого уровня базисного сигнала. Агонисты RORc вызывают увеличение соотношения сигналов в этом анализе, что приводит к получению положительной величины % эффекта. Обратные агонисты вызывают уменьшение соотношения сигналов, что приводит к получению отрицательной величины % эффекта. Величина EC представляет собой концентрацию тестируемого соединения, которая обеспечивает получение полумаксимального эффекта (увеличения или уменьшения сигнала в анализе), и ее рассчитывают с применением программного обеспечения Genedata Screener (Genedata; Basel, Switzerland), используя следующее уравнение:
0
inf
50
50
где S соответствует уровню активности при нулевой концентрации тестируемого соединения, S представляет собой уровень активности при концентрации тестируемого соединения, стремящейся к бесконечности, EC представляет собой концентрацию, при которой активность достигает 50% от максимального эффекта, с представляет собой концентрацию в логарифмических единицах, соответствующую величинам на оси х построенной кривой зависимости доза-ответ, и n представляет собой коэффициент Хилла (наклон кривой для ЕС).
Пример 81. Мышиная модель артрита
Самцов мышей DBA/1 (DBA/1OIaHsd, Marian Laboratories) в возрасте 8-10 недель размещают в виварии в беспатогенных условиях (SPF). Артрит индуцируют двумя подкожными инъекциями коллагена в основание хвоста. Для первоначальной инъекции (в 0-е сутки) используют бычий коллаген II типа (CII) (2 мг/мл, от Chondrex, Redmond, Wash.) в виде эмульсии в равном объеме полного адъюванта Фрейнда (CFA), содержащего М. tuberculosis (4 мг/мл; Chondrex). На 29-е сутки для бустер-инъекции CII готовят его эмульсию в неполном адъюванте Фрейнда (IFA). Каждое животное получает 0,1 мл эмульсии путем подкожной/интрадермальной инъекции в хвост мыши на расстоянии 2-3 см от туловища. Место бустер-инъекции находится рядом с местом первоначальной инъекции, но не точно там же, и ближе к туловищу животного. OR-1050 готовили в HRC-6, как указано выше. По рабочим дням животные получают по две дозы (до полудня и после полудня) HRC-6 или OR-1050 в количестве 50 мг/кг перорально (п.о.) (2,5 мл/кг). В выходные дни вводят однократную дозу 100 мг/кг (5 мл/кг).
Мышей обследуют один раз в сутки на предмет наличия клинических симптомов индуцированного коллагеном артрита (CIA) на основе приведенной далее качественной шкалы. Каждую лапу исследовали по отдельности и выставляли оценку в баллах. Балл 0 - норма; балл 1 - слабое, но различимое покраснение и опухание лодыжки или запястья либо заметное покраснение и опухание, ограниченное отдельными пальцами, независимо от количества пораженных пальцев; балл 2 - умеренное покраснение и опухание лодыжки или запястья; балл 3 - обширное покраснение и опухание всей лапы, включая пальцы; балл 4 - максимально воспаленная конечность с вовлечением многих суставов. Чтобы оценить общую тяжесть заболевания для каждого животного, рассчитывают общий балл в виде площади под кривой для каждого животного путем суммирования результатов измерений для задней лапы, проводимых один раз в сутки в интервале от 24-х до 48-х суток.
Пример 82. Мышиная модель I склероза мышц
35-55
35-55
Эксперименты проводят на самках мышей в возрасте 4-6 недель, принадлежащих штамму C57BL/6, масса которых составляет 17-20 г. Экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЕАЕ) активно индуцируют, используя синтетический пептид (аминокислоты 35-55) из миелинового гликопротеина олигодендроцитов (MOG) (Invitrogen) с чистотой 95%. Каждая мышь под анестезией получает 200 мкг пептида МОС и 15 мкг экстракта сапонинов из коры Quillaja saponaria в виде эмульсии в 100 мкл забуференного фосфатом физиологического раствора (PBS). Объем 25 мкл вводят подкожной инъекцией в пределах четырех участков боковой и подвздошной областей. Кроме того, мышам внутрибрюшинной инъекцией вводят 200 нг коклюшного токсина в 200 мкл PBS. Вторую идентичную инъекцию коклюшного токсина выполняют через 48 ч.
Соединение по изобретению вводят в выбранных дозах. Контрольные животные получают по 25 мкл DMSO. Ежедневную обработку выполняют в интервале от 26-х суток до 36-х суток после иммунизации. Клинические баллы присваивают один раз в сутки, начиная с 0-х суток после иммунизации и заканчивая 60-ми сутками. Клинические симптомы оценивают в баллах, используя следующий протокол: 0 - нет никаких детектируемых симптомов; 0,5 - вялость дистальной части хвоста, сгорбленный вид и спокойное поведение; 1 - полностью поникший хвост; 1,5 - поникший хвост и слабость задних конечностей (неустойчивая походка и плохой хват задними конечностями); 2 - унилатеральный частичный паралич задних конечностей; 2,5 - билатеральный паралич задних конечностей; 3 - полный билатеральный паралич задних конечностей; 3,5 - полный паралич задних конечностей и унилатеральный паралич передних конечностей; 4 - общий паралич задних конечностей и передних конечностей (Eugster et al., Eur. J. Immunol., 2001, 31, 2302-2312).
6
Воспаление и демиелинизацию можно оценить по гистологической картине для срезов образцов из центральной нервной системы (ЦНС) мышей с ЕАЕ. Мышей умерщвляют через 30 или 60 суток, извлекают целиком спинной мозг и помещают в 0,32 М раствор сахарозы при 4°С на ночь. Ткани извлекают и готовят срезы. Для выявления очагов демиелинизации используют краситель люксол быстрый синий. Окрашивание гематоксилином и эозином (Н&Е) используют для различения очагов воспаления благодаря окрашиванию ядер мононуклеарных клеток более темным оттенком. Иммунные клетки, окрашенные Н&Е, подсчитывают слепым методом под световым микроскопом. Срезы разделяют по признаку принадлежности к серому и белому веществу и вручную выполняют подсчет для каждого сектора, после чего данные объединяют, получая общий результат для каждого среза. Проводят иммуномечение Т-клеток, используя монокпональное антитело к CD3+. После промывки срезы инкубируют с конъюгированным с пероксидазой хрена (HRP) вторичным антикрысиным антителом козы. Затем срезы промывают и выполняют контрастирующее окрашивание метиловым зеленым. Спленоциты, выделенные из мышей на 30-е и 60-е сутки после иммунизации, обрабатывают лизирующим буфером для удаления эритроцитов. Затем клетки ресуспендируют в PBS и подсчитывают. Клетки с плотностью примерно 3×10 клеток/мл инкубируют в течение ночи вместе с пептидом MOG в концентрации 20 мкг/мл. Супернатанты из стимулированных клеток анализируют на предмет уровней белка интерферона (IFN)-гамма, используя соответствующую систему для иммуноанализа IFN-гамма мыши.
Пример 83. Мышиная модель II склероза мышц
В этой модели самок грызунов анестезируют изофлураном и им вводят инъекцией неполный адъювант Фрейнда, содержащий нейрональный антиген в концентрации 1 мг/мл (например, основной белок миелина, миелиновый гликопротеин олигодендроцитов, протеолипидный белок) и Mycobacterium tuberculosis (4 мг/мл), в два места на спине в 0-е сутки этого исследования. Затем вводят представляющее интерес соединение в эффективной дозе один раз в сутки подкожным, внутрибрюшинным или пероральным способом, начиная с 0-х суток и до конца исследования. В качестве меры эффективности используют результаты ежедневных наблюдений степени развития паралича.
Пример 84. Мышиная модель 1 псориаза
Мышиную модель тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID) можно использовать для оценки эффективности соединений в отношении лечения псориаза у людей (Boehncke, Ernst Schering Res. Found Workshop, 2005, 50, 213-34; и Bhagavathula et al., J. Pharmacol. Expt'l Therapeutics, 2008, 324(3), 938-947). Кратко, SCID-мышей используют в качестве реципиентов тканей. Один, взятый при проведении биопсии образец кожи от каждого здорового добровольца (человека) или добровольца с псориазом пересаживают на поверхность спины реципиентной мыши. Лечение начинают через 1-2 недели после трансплантации. Животных с кожными трансплантатами человека разделяют на получающие лечение группы. Животных обрабатывают два раза в сутки в течение 14 суток. По окончании лечения животных фотографируют и затем подвергают эвтаназии. Трансплантированную ткань человека вместе с окружающей ее кожей мыши хирургически извлекают, фиксируют в 10%-ном формалине и готовят образцы для микроскопии. Измеряют толщину эпидермиса. Для обнаружения Т-лимфоцитов человека в трансплантированной ткани срезы ткани окрашивают антителом к ассоциированному с пролиферацией антигену Ki-67 и моноклональным антителом к CD3+ человека. Кроме того, срезы исследуют с использованием антител к с-myc и бета-катенину. Положительный ответ на лечение отображается в виде уменьшения средней толщины эпидермиса пораженных псориазом кожных трансплантатов. Положительный ответ также ассоциируется с ослабленной экспрессией Ki-67 в кератиноцитах.
Пример 85. Мышиная модель II псориаза
Используя для изучения кожного воспаления модель с применением имиквимода (Fits et al., Journal of Immunology, 2009, 182: 5836-5845), мышам BALB/c, II17c+/+ или II17 с-/- либо II17re+/+или II17re-/-, в возрасте 10-12 недель, наносили 50 мг крема Алдара (5% имиквимода (Graceway, 3M)) на выбритые участки спины и правого уха один раз в сутки в течение 5 суток. Оценку клинического состояния в баллах и измерения толщины ушей проводили один раз в сутки. При выставлении баллов основывались на проявлении таких симптомов псориаза, как эритема, шелушение и толщина: 0 - отсутствие заболевания; 1 -очень слабо выраженная эритема с очень слабым утолщением и шелушением в пределах небольшой области; 2 - слабо выраженная эритема со слабым утолщением и шелушением в пределах небольшой области; 3 - умеренная эритема с умеренным утолщением и шелушением (неравномерным и очаговым) в пределах небольшой области (меньше 25%); 4 - тяжелая эритема с заметным утолщением и шелушением (неравномерным и очаговым) в пределах области среднего размера (25-50%); 5 - тяжелая эритема с заметным утолщением и шелушением (неравномерным и очаговым) в пределах большой области (больше 50%). На 5-е сутки собирали ткань ушей и спины для гистологической оценки. В мышиной модели псориаза с применением имиквимода (IMQ) сравнивают эффективность соединений. Мыши Balb/c (10 самцов/группа) получали один раз в сутки местно IMQ (5%-ный крем) на выбритые участки спины и правого уха в течение 5 суток, как описано выше. Животные получали перорально дозу репрезентативного соединения или диметилфумарата (DMF) (45 или 90 мг-экв. монометилфумарата (ММР)/кг два раза в сутки (BID)) либо разбавителя, начиная с -5-х суток и заканчиная +5-ми сутками. Оценка эритемы в баллах является основным критерием эффективности.
Пример 86. Мышиная модель I синдрома раздраженного кишечника Эффективность при лечении воспалительного заболевания кишечника может быть оценена так, как описано в Jurjus et al., J. Pharmacol. Toxicol. Methods, 2004. 50, 81-92; Villegas et al., Int'l Immunopharmacol., 2003, 3, 1731-1741; и Murakami et al., Biochemical Pharmacol., 2003, 66, 1253-1261. Кратко, самок мышей линии ICR разделяют на получающие лечение группы, которым дают либо воду (контроль), при этом в начале эксперимента для индуцирования колита им дают 5%-ный докузат натрия (DSS) в водопроводной воде, либо тестируемое соединение в различных концентрациях. После введения тестируемого соединения в течение 1 недели, группам, получающим тестируемое соединение в течение 1 недели, также вводят 5%-ный DSS в водопроводной воде. В конце эксперимента всех мышей умерщвляют и извлекают толстый кишечник. Получают образцы слизистой толстой кишки и гомогенизируют. Выполняют количественное определение концентраций провоспалительных медиаторов (например, IL-1 альфа, IL-1β, альфа-фактора некроза опухоли (TNF-α), простагландина Е2 (PGE2) и простагландина F2-альфа (PGF2-α) и концентраций белка. Каждый иссеченный толстый кишечник исследуют гистологически, и повреждение толстой кишки оценивают в баллах.
Пример 87. Мышиная модель хронической обструктивной болезни легких Для оценки эффективности при лечении эмфиземы можно использовать модель сигаретного дыма согласно Martorana et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2005. 172, 848-835; и Cavarra et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, 164, 886-890. Кратко, самцов мышей C57B1/6J в возрасте шести недель либо выдерживают в атмосфере комнатного воздуха, либо подвергают воздействию дыма от пяти сигарет в течение 20 минут. В случае исследования кратковременного воздействия мышей разделяют на три группы по 40 животных каждая. Затем эти группы разделяют на четыре подгруппы по 10 мышей каждая, как приведено ниже: (1) отсутствие какого-либо лечения/выдерживание на воздухе; (2) отсутствие какого-либо лечения/воздействие дыма; (3) первая доза тестируемого соединения плюс воздействие дыма; и (4) вторая доза тестируемого соединения. В случае первой группы в жидкости после бронхоальвеолярного лаважа по окончании воздействия оценивают антиоксидазную активность в эквивалентах тролокса. В случае второй группы в жидкости после бронхоальвеолярного лаважа определяют содержание цитокинов и хемокинов, используя имеющуюся в продаже панель цитокинов, через 4 часа; а в случае третьей группы оценивают число клеток в жидкости после бронхоальвеолярного лаважа через 24 часа.
В случае исследования длительного воздействия мышей либо выдерживают в атмосфере комнатного воздуха, либо подвергают воздействию дыма от трех сигарет в день в течение 5 дней в неделю на протяжении 7 месяцев. Используют пять групп животных: (1) отсутствие какого-либо лечения/выдерживание на воздухе; (2) первая доза тестируемого соединения плюс выдерживание на воздухе; (3) отсутствие какого-либо лечения/воздействие дыма; (4) вторая доза тестируемого соединения плюс воздействие дыма; и (5) первая доза тестируемого соединения плюс воздействие дыма. Через семь месяцев после длительного выдерживания в атмосфере комнатного воздуха или длительного воздействия сигаретного дыма, из каждой группы умерщвляют от 5 до 12 животных и легкие интратрахеально фиксируют формалином. Измеряют объем легких по вытеснению объема с использованием сосуда с водой. Проводят окрашивание легких. Оценка эмфиземы заключается в измерении ширины альвеолярных ходов и площади внутренней поверхности. Объемную плотность макрофагов, помеченных иммуногистохимически моноклональными антителами к Мас-3 мыши, определяют методом подсчета по точкам. Считается, что у мыши имеется метаплазия с наличием бокаловидных клеток, когда по меньшей мере один или более чем один среднего размера бронх/легкое демонстрирует положительное окрашивание йодной кислотой-реактивом Шиффа в случае определения десмозина, и тогда свежеизвлеченные легкие гомогенизируют, обрабатывают и анализируют посредством жидкостной хроматографии высокого давления.
Пример 88. Мышиная модель астмы
Однократная иммунизация антигеном, вводимым ингаляцией, может приводить к резкому усилению реактивности дыхательных путей у некоторых индивидуумов и в животных моделях. Однако, при проведении повторных ингаляций аллергена продемонстрировано более выраженное, стойкое и продолжительное усиление реактивности дыхательных путей. Данная мышиная модель долговременных повторных ингаляций аллергена была использована для изучения отдаленного последствия аллергических заболеваний в легком и для выявления клеток, механизмов, молекул и медиаторов, вовлеченных в индуцирование гиперреактивности дыхательных путей легкого у людей.
Кристаллический овальбумин (OVA) получают от Pierce Chem. Co. (Rockford, III.), сульфат алюминия-калия (квасцы) от Sigma Chem. Co. (St. Louis, Mo.), апирогенную дистиллированную воду от Baxter, Healthcare Corporation (Deerfield, III.), 0,9%-ный раствор хлорида натрия (физиологический раствор) от Lymphomed (Deerfield, III.) и HPB-L100 Trappsol™ (водный гидроксипропилбета-циклодекстрин; 45%-ный водный раствор (масс./об.)) от Cyclodextrin Technologies Development, Inc. (Gainesville, Fla.). Раствор OVA (500 мкг/мл обычного физиологического раствора) смешивают с равными объемами 10%-ных (масс./об.) растворов квасцов в дистиллированной воде. Эту смесь (с рН 6,5, подведенным с использованием 10н. раствора NaOH) после инкубирования в течение 60 минут при комнатной температуре центрифугируют при 750 g в течение 5 минут; осадок ресуспендируют до первоначального объема в дистиллированной воде и используют в течение одного часа. Селективный ингибитор 5-липоксигеназы зилейтон (N-[1-бензо[b]тиен-2-илэтил]-N-гидроксимочевина; J. Pharmacol. Exp.Ther., 1991; 256: 929-937) растворяют в Trappsol™. Ингибитор дегрануляции тучных клеток, f-Met-Leu-Phe-Phe ("HK-X"), получали от Histatek, Inc. (Seattle, Wash.).
Самки мышей BALB/с один раз (в возрасте 6-8 нед.) получают внутрибрюшинно (в.б.) инъекцию 0,2 мл (100 мкг) OVA с квасцами (J. Exp.Med., 1996, 184: 1483-1494). Мышей подвергают анестезии, используя в.б. 0,2 мл смеси кетамина (0,44 мг/мл) и ксилазина (6,3 мг/мл) в физиологическом растворе, после чего мыши получают интраназально (и.н.) дозу 100 мкг OVA в 0,05 мл физиологического раствора и и.н. дозу 50 мкг OVA в 0,05 мл физиологического раствора по отдельности в разные дни. Используют две контрольные группы: первая группа получает физиологический раствор вместе с квасцами в.б. и физиологический раствор без квасцов и.н.; а вторая группа получает OVA с квасцами в.б., OVA без квасцов и.н. и только физиологический раствор.
2
Извлекают трахею и левое легкое (правое легкое можно использовать для бронхоальвеолярного лаважа ("BAL"), как описано ниже) и фиксируют в 10%-ном нейтральном растворе формальдегида при комнатной температуре в течение примерно 15 ч. После заливки в парафин готовят срезы тканей толщиной по 5 мкм и далее обрабатывают различными красителями или осуществляют иммунное мечение. Для подсчета количества клеток используют окрашивание эозинофилов по Дискомбу (Discombe) с контрастирующим окрашиванием посредством метиленового синего. Количество эозинофилов на единицу площади дыхательных путей (2200 мкм) определяют с использованием морфометрии (J. Pathol., 1992, 166: 395-404; Am. Rev. Respir. Dis., 1993, 147: 448-456). Фиброз идентифицируют, используя окрашивание трихромом по Массону. Слизь из дыхательных путей исследуют, используя следующий метод окрашивания: метиленовым синим, гематоксилином и эозином, муцикармином, альциановым синим и комбинацией альциановый синий/йодная кислота-реактив Шиффа (РАЗ) (Тгоуег Н., "Carbohydrates" в Principles and Techniques of Histochemistry, Little, Brown and Company, Boston, Mass., 1980: 89-121; Sheehan, D.C., et al., "Carbohydrates" в Theory and Practice of Histotechnology, Battle Press, Columbus, Ohio, 1980: 159-179). Муцин окрашивают раствором муцикармина; для контрастирования используют метаниловый желтый. Кислый муцин и сульфатированные вещества слизи окрашивают альциановым синим, рН 2,5; для контрастирования используют ядерный быстрый красный. Нейтральные и кислые вещества слизи идентифицируют с использованием альцианового синего, рН 2,5, и в реакции с РАЗ. Степень закупорки дыхательных путей (диаметром 0,5-0,8 мм) слизью также оценивают посредством морфометрии. Относительное закупоривание дыхательных путей слизью по поперечному сечению классифицируют согласно полуколичественной шкале от 0 до 4+. Гистологический и морфометрический анализы могут быть проведены отдельными лицами вслепую согласно формату протокола.
На 28-е сутки, через 24 часа после последнего и.н. введения либо физиологического раствора, либо OVA, механика легочного дыхания в ответ на внутривенную инфузию метахолина может быть определена у мышей in vivo плетизмографическим методом, описанным ранее (10, 1958, 192: 364-368; J. Appl. Physiol., 1988, 64: 2318-2323; J. Exp. Med., 1996, 184: 1483-1494).
После иссечения левого легкого по главному бронху можно провести три процедуры лаважа правого легкого, используя по 0,4 мл физиологичесого раствора. С применением гемоцитометра подсчитывают количество клеток в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (BAL) в аликвоте объединенного образца объемом 0,05 мл и оставшуюся жидкость центрифугируют при 4°С в течение 10 минут при 200 g. Супернатант можно хранить при -70°С до проведения анализа содержания эйкозаноидов. По окончании ресуспендирования клеточного осадка после центрифугирования в физиологическом растворе, содержащем 10% бычьего сывороточного альбумина ("BSA"), готовят мазки клеток BAL на стеклянных пластинках. Чтобы выполнить окрашивание эозинофилов, подсушенные пластинки обрабатывают разбавленной жидкостью Дискомба (содержащей 0,05% водного эозина и 5% ацетона (об./об.) в дистиллированной воде; J. Exp.Med., 1970, 131: 1271-1287) в течение 5-8 минут, промывают водой в течение 0,5 минуты и выполняют контрастирующее окрашивание 0,07%-ным метиленовым синим в течение 2 минут.
Несмотря на то, что настоящее изобретение описано со ссылкой на конкретные его воплощения, специалистам в данной области техники следует понимать, что могут быть внесены различные изменения и могут быть сделаны замены на эквиваленты без отклонения от истинной сущности и объема изобретения. Помимо этого могут быть сделаны многочисленные модификации с целью адаптации конкретной ситуации, вещества, композиции объекта (изобретения), способа, стадии или стадий способа к объективной сущности и действительному объему настоящего изобретения. Подразумевается, что все такие модификации включены в объем формулы изобретения, прилагаемой к заявке.