Участие витамина d в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы

Участие витамина D в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы

А.Н. Колесников, А.В. Дубовая, Ю.В. Удовитченко

ГОО ВПО «Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького», г Донецк, Украина

Participation of Vitamin D in Pathogenesis of Cardiovascular Diseases

A.N. Kolesnikov, A.V. Dubovaya, Yu.V. Udovitchenko

Gorky Donetsk National Medical University, Donetsk, Ukraine

Представлены данные экспериментальных и клинических исследований, посвященных изучению влияния витамина D на возникновение и прогрессирование заболеваний сердечно-сосудистой системы: артериальной гипертензии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, нарушений ритма сердца. Результаты исследований свидетельствуют о том, что выраженный дефицит витамина D высоко коррелирует с внезапной сердечной смертью, сердечно-сосудистыми катастрофами, общей смертностью. Снижение содержания витамина D сопровождается повышением уровня общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов, повышением частоты сердечных сокращений и систолического артериального давления. Метаанализы рандомизированных контролируемых исследований показали, что включение витамина D в комплекс лечебно-реабилитационных мероприятий, проводимых пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, способствует снижению показателей общей смертности.

Ключевые слова: дети, витамин D, сердечно-сосудистые заболевания, нарушения ритма сердца, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца.

Для цитирования: Колесников А.Н., Дубовая А.В., Удовитченко Ю.В. Участие витамина D в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы. Рос вестн перинатол и педиатр 2018; 63:(5): 43-50. DOI: 10.21508/1027-4065-2018-63-5-43-50

The article presents data of experimental and clinical studies devoted to the influence of vitamin D on the origin and progression of the cardiovascular diseases: arterial hypertension, atherosclerosis, coronary heart disease, cardiac rhythm disturbances. The results of the studies indicate that a pronounced deficiency of vitamin D is highly correlated with sudden cardiac death, cardiovascular catastrophes, and overall mortality. The decrease in vitamin D is followed by an increase in total cholesterol, low-density lipoproteins and triglycerides, an increase in the heart rate and the level of systolic blood pressure. The Meta-analyzes of randomized controlled trials demonstrated that the addition of vitamin D to treatment and rehabilitation measures of the patients with cardiovascular disease helps to reduce overall mortality.

Key words: children, vitamin D, cardiovascular diseases, cardiac rhythm disturbance, arterial hypertension, ischemic heart disease.

For citation: Kolesnikov A.N., Dubovaya A.V., Udovitchenko Yu.V. Participation of Vitamin D in Pathogenesis of Cardiovascular Diseases. Ros Vestn Perinatol i Pediatr 2018; 63:(5): 43-50 (in Russ). DOI: 10.21508/1027-4065-2018-63-5-43-50

Витамин D принадлежит к группе секостероид-ных молекул. Наиболее исследованные формы витамина D у человека — витамин D2 (эргокальцифе-рол), получаемый из пищи, и витамин D3 (холекаль-циферол). Холекальциферол вырабатывается в коже из предшественника 7-дегидрохолестерола под воздействием ультрафиолетового В-спектра солнечного излучения. Витамин D депонируется в жировой ткани и попадает в циркуляцию совместно с витамин D-связывающим белком [1]. Витамин D3 неактивен, и ему необходимы две отдельные реакции гидрок-силирования, чтобы стать биологически активным

© Коллектив авторов, 2018

Адрес для корреспонденции: Колесников Андрей Николаевич — д.м.н., проректор по последипломному образованию, зав. кафедрой анестезиологии, реаниматологии и неонатологии Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького, ORCID: 0000-0002-1202-1058 Дубовая Анна Валериевна — к.м.н., доцент кафедры педиатрии факультета интернатуры и последипломного образования Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького, ORCID: 0000-0002-7999-8656 Удовитченко Юлия Владимировна — ординатор кафедры педиатрии факультета интернатуры и последипломного образования Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького, ORCID: 00000002-6829-0371

83003 Украина, Донецк, пр. Ильича, д. 16

соединением [2]. Первая фаза протекает в печени, где холекальциферол под воздействием 25-гидроксилазы превращается в кальцидиол — 25(OH)D3. Вторая фаза осуществляется в почках, где с участием 1а-гидрок-силазы синтезируется биологически активная форма витамина D3 — кальцитриол — 1,25(OH)2D3. Последний связывается с соответствующими рецепторами, формирует гетеродимерный комплекс с рецептором ретиноида Х и прикрепляется к реактивным элементам витамина D на ДНК, регулируя транскрипцию гена Kl (Клото) и синтез белка [1, 2].

Рецепторы к витамину D (VDR) обнаруживаются во многих внутренних органах. Так, в сердечно-сосудистой системе они определяются на гладких мышцах сосудов [3, 4], эндотелии [5] и кардиомиоцитах [6]. Экспериментальные исследования продемонстрировали, что in vitro активная форма витамина D оказывает влияние на деятельность кардиомиоцита и клеток гладких мышц сосудов, а также пролиферацию [7, 8], подавляет систему ренин-ангиотензина [9], играет роль при всасывании кальция в клетках гладких мышц сосудов [10], ингибирует выделение цитокина из лимфоцитов [11] и влияет на воспаление и метаболизм липидов [12].

Сывороточное содержание 25(OH)D3 (основная циркулирующая форма витамина D) отражает как кожный синтез, так и усвоение витамина D с продуктами питания [1]. Согласно данным ВОЗ, более 1 млрд людей в мире страдают дефицитом витамина D. В табл. 1 представлены ключевые моменты для оценки содержания кальцидиола в организме [2]. В то же время, по данным M. Holic и со-авт. [13], концентрация 25(OH)D3 в плазме более 50 нмоль/л рассматривается как оптимальная, менее 25 нмоль/л — как тяжелый дефицит. H. Dobnig и со-авт. [14] указывают, что уровень плазменного 25(ОН) D3 в пределах 20—29,9 нг/мл следует считать как недостаток, ниже 20 нг/мл — как дефицит витамина D.

Не менее спорен вопрос о токсичности витамина D. Так, по данным I. Boer и соавт. [15], безопасным считается уровень 25(OH)D3 в плазме 240 нмоль/л. Согласно результатам исследований R. Scragg и соавт. [16], концентрация 25(OH)D3 в крови выше 375 нмоль/л связана с острой гиперкальциемией и гиперфосфатемией. С учетом сказанного Американский институт медицины определяет максимальную суточную дозу витамина D для младенцев от 0 до 6 мес жизни 1000 МЕ; для детей от 7 до 12 мес жизни — 1500 МЕ; от 1 года до 3 лет — 2500 МЕ; от 4 до 8 лет — 3000 МЕ; для подростков от 9 до 18 лет и взрослых - 4000 МЕ.

Известные к настоящему времени основные механизмы влияния витамина D на функционирование сердечно-сосудистой системы представлены на рисунке. Как видно, наиболее важной функцией витамина D является его роль в регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая обеспечивает контроль артериального давления, электролитного и водного баланса. Первым важным компонентом этой системы является ренин - про-теолитический фермент, который вырабатывается юкстагломерулярными клетками в стенках артери-ол почечных клубочков, откуда поступает в кровь и лимфу. Ген ренина в промоторной области имеет витамин^-чувствительный элемент, посредством которого витамин D оказывает непосредственное регулирующее воздействие на его транскрипцию и производство ренина [9]. Ренин действует на ангиотен-зиноген и способствует образованию ангиотензина I,

который в свою очередь под воздействием ферментативных процессов превращается в активный гормон ангиотензин II. Именно ангиотензин II через соответствующие рецепторы реализует свои свойства как вазоконстриктор. Он служит мощным прессор-ным фактором, сужая артериолы и увеличивая общее периферическое сопротивление. Вазоконстрикция, которая развивается во всех тканях, включая почки, сопровождается увеличением частоты и силы сердечных сокращений. Кроме того, ангиотензин II стимулирует секрецию альдостерона клубочковой зоной надпочечника, который является наиболее важным регулятором K+ и Na+ баланса, посредством чего играет важную роль в контроле объема жидкости [17].

Исследования A. Rahman и соавт. [18], S. Chen и соавт. [19] показали, что у экспериментальных животных с нарушенным функционированием VDR и/или дефектами в энзимном пути производства витамина D развивалась гипертония, патологическое ремоделирование сердца и фиброз клапанов. Доступные клинические и лабораторные исследования указывают на регуляторную роль витамина D в сердечно-сосудистой системе и подтверждают связь между дефицитом витамина D и повышенным риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. Так, систематический обзор, проведенный Intermountain Heart Collaborative Study Group в 2010 г., выявил связь между уровнем витамина D и риском возникновения кардиоваскулярной патологии [20].

Витамин D и артериальная гипертензия

На сегодняшний день доказано, что витамин D может влиять на артериальное давление с помощью нескольких механизмов. Наиболее изучена его способность воздействовать на систему ренин-ангио-тензин. Так, в экспериментальном исследовании Y. Li и соавт. [9] у мышей с заблокированными VDR наблюдалась избыточная активность ренина плазмы и повышение артериального давления, которые стабилизировались при ингибировании ангиотен-зинпревращающего фермента. По данным C. Zhou и соавт. [21], у мышей с выключенной 1а-гидрок-силазой после введения 1,25(OH)2D3 восстанавливался уровень артериального давления. Авторы доказали, что подавление ренина витамином D про-

Таблица 1. Обеспеченность организма человека витамином D при разном уровне 25(ОН^3 в сыворотке крови Table 1. Provision of the human body with vitamin D at different levels of 25 (OH) D3 in blood serum

Показатель Обеспеченность организма человека витамином D

Сывороточное содержание 25(OH)D3 (нмоль/л) <25 Дефицит

25-50 Недостаточное содержание

50-70 Гиповитаминоз D

70-250 Физиологическое содержание

>250 Токсичность

Рисунок. Механизмы развития сердечно-сосудистой патологии при дефиците витамина D [17] Figure. Mechanisms of the development of cardiovascular pathology in the presence of vitamin D deficiency [17]

исходит путем прямого воздействия на экспрессию гена CYP24A1. Также могут иметь значение изменения во внутриклеточной концентрации кальция, но точная роль кальция и натрия в регулировании системы ренин—ангиотензин посредством витамина D не установлена.

В исследовании L. Resnick и соавт. [22] получена обратная корреляционная зависимость между уровнем витамина D и активностью ренина плазмы. Результаты многочисленных перекрестных исследований показали, что сниженный уровень витамина D связан с повышением артериального давления или усугублением уже имеющейся гипертензии. Так, результаты масштабного перекрестного национального исследования в США (Third National Health and Nutrition Examination Survey — NHANES III) свидетельствовали, что средние показатели артериального давления были обратно пропорциональны уровню 25(OH)D3 в сыворотке крови, независимо от возраста, пола, индивидуума, расы/этнической принадлежности и физической активности [16]. Комбинированные данные из исследований NHANES III и NHANES 2001—2006 гг., в которых участвовали 27 153 взрослых, показали, что снижение содержания витамина D сопровождалось повышением частоты сердечных сокращений и уровня систолического артериального давления [23].

Витамин D и липидный обмен

Результаты экспериментальных исследований позволяют предположить, что 25(OH)D3 принимает участие в липидном обмене. Так, J.Oh и соавт. [12] доказали, что витамин D снижает накопление макрофагами холестерина и уменьшает формирование пенистых клеток. Авторы предположили, что дефицит

витамина D является причиной повышения содержания липидов в сыворотке крови и формирования инсулинорезистентности, способствуя развитию метаболического синдрома.

Обследование 170 южно-азиатских здоровых взрослых показало, что содержание 25(OH)D3 обратно пропорционально уровню общего холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). W. John и соавт. [24] при проведении анализа с использованием мультивариативных моделей, включающих факторы риска развития сахарного диабета и ишемической болезни сердца, установили, что дефицит витамина D способствует снижению содержания аполипопротеи-на А1. Другое исследование, проведенное с целью выяснения связи между содержанием витамина D и метаболическими факторами риска у молодых мужчин без ожирения, доказало, что содержание в сыворотке крови 25(OH)D3 коррелировало с уровнем ЛПНП [25]. По результатам исследования с участием испанских школьников содержание в сыворотке крови 25(OH)D3 обратно пропорционально уровню три-глицеридов [26].

Масштабное перекрестное исследование из Финляндии, проведенное с целью изучения взаимосвязи между содержанием 25(OH)D3, 1,25(OH)2D3 и дисли-пидемией, выявило, что низкий уровень 1,25(OH)2D3 коррелировал с низким содержанием липопротеи-дов высокой плотности (ЛПВП), низкий уровень 25(OH)D3 коррелировал с высоким содержанием общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов [27].

Витамин D и ишемическая болезнь сердца

Предполагается, что механизмы, благодаря которым витамин D может непосредственно влиять на развитие ишемической болезни сердца, заключаются

в снижении его уровня при воспалении, подавлении системы ренин-ангиотензин и формировании сердечно-сосудистого ремоделирования. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют, что крысы, рацион питания которых обогащен большим количеством жиров, имеют низкий уровень циркулирующего 24,25(OH)2D3 и соответственно высокий риск развития атеросклероза. Указанное объясняется экспрессией гена CYP24A1, приводящей к избытку 1а-гидроксилазы, являющейся катализатором гидроксилирования 25(OH)D3 и 1,25(OH)2D3 [28]. В исследованиях [15, 29, 30] доказано влияние витамина D на полиморфизм в гене CYP24A1, что приводит к повышенному образованию коронарных бляшек (кальцификации коронарных артерий).

J. Kendrick и соавт. [31] в ходе исследования NHANES III констатировали, что у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца и инсультами достоверно чаще встречается дефицит витамина D в сравнении со здоровыми сверстниками. Авторы сделали вывод, что дефицит витамина D можно отнести к факторам риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. По результатам NHANES 2001— 2004 гг., у 89% пациентов с ишемической болезнью сердца, сопровождающейся сердечной недостаточностью, констатирован дефицит витамина D [32].

Проспективные исследования выявили связь между дефицитом витамина D и отсроченным возникновением сердечно-сосудистых заболеваний у здоровых людей. Так, T. Wang и соавт. [33], обследовав 1739 человек без предшествующих кардиоваскуляр-ных заболеваний, продемонстрировали постепенное повышение риска развития сердечно-сосудистой катастрофы в течение пятилетнего периода наблюдения у лиц, имевших выраженный дефицит 25(OH)D3. Гнездовое исследование методом «случай—контроль» у 18 225 здоровых мужчин без сердечно-сосудистых заболеваний и факторов риска их развития показало, что дефицит витамина D сопряжен с риском возникновения инфаркта миокарда [34].

C. Dreschler и соавт. [35], обследовав 1108 пациентов, страдавших сахарным диабетом и находившихся на гемодиализе, показали, что выраженный дефицит витамина D высоко коррелирует с внезапной сердечной смертью, сердечно-сосудистыми катастрофами, общей смертностью. H. Dobnig и соавт. [14]

констатировали, что выраженный дефицит 25(OH)D3 и 1,25(OH)2D3 сопряжен с риском инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, внезапной сердечной смерти.

Витамин D и хроническая сердечная недостаточность

Впервые в 1995 г. L. Brunvand и соавт. [36] представили клинический случай ассоциации выраженного дефицита витамина D, гипокальциемии с дисфункцией миокарда и хронической сердечной недостаточностью. E. Shane и соавт. [37] доказали статистически значимое преобладание дефицита витамина D у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, прямую корреляционную зависимость между уровнем витамина D в сыворотке крови и фракцией выброса левого желудочка.

A. Zittermann и соавт. [38] продемонстрировали низкий уровень 25(OH)D3 и кальцитриола в сыворотке крови у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в сравнении с контрольной группой здоровых людей. Авторами доказано, что связь между дефицитом витамина D и хронической сердечной недостаточностью прослеживается во всех возрастных группах, при этом документирована корреляционная зависимость между низким уровнем 25(OH)D3 и повышенным содержанием мозгового натрийуре-тического пептида. Проспективное перекрестное исследование, выполненное A. Zittermann и соавт. [39] в 2008 г., продемонстрировало статистически значимое преобладание дефицита витамина D у пациентов с показаниями к экстренной трансплантации сердца в сравнении с больными, готовящимися к плановой трансплантации. Более низкий уровень циркулирующего витамина D был ассоциирован с риском внезапной сердечной смерти.

L. Liu и соавт. [40], обследовав 548 пациентов с хронической сердечной недостаточностью, констатировали, что дефицит витамина D коррелировал с повышенным уровнем мозгового натрийуретического пептида и повышенной активностью ренина плазмы, равно как и с увеличением числа госпитализаций, обусловленных сердечной недостаточностью, повышением показателя общей смертности. Низкое содержание 25(OH)D3 выделено в качестве независимого фактора риска госпитализации пациентов с хрониче-

Таблица 2. Дефицит витамин D и риск возникновения сердечно-сосудистого заболевания: сила доказательной базы Table 2. Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular disease: the strength of the evidence base

Фактор риска / нарушение Экспериментальные исследования Обсервационные исследования Интервенционные исследования

Гипертония + + + + + +

Дислипидемия + + + + 0

Сахарный диабет + + + + + + 0

Ишемическая болезнь сердца + + + + 0

Примечание. + + + сильная доказательная база наличия связи; + + средняя степень доказательной базы наличия связи; + ограниченная доказательная база наличия связи; 0 — отсутствие существенных доказательств наличия связи вследствие недостаточности данных.

ской сердечной недостаточностью и летального исхода. Результаты исследования I. Gotsman и соавт. [41] свидетельствовали о статистически значимом преобладании дефицита 25(OH)D3 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в сравнении с контролем. Авторы доказали, что менее 9% таких пациентов имели оптимальный уровень 25(OH)D3, подчеркивая значительные неблагоприятные последствия его дефицита.

Таким образом, проведенные исследования демонстрируют, что существует статистически значимое преобладание дефицита витамина D у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в сравнении с пациентами без таковой; дефицит витамина D ассоциирован с тяжестью сердечной недостаточности и более высокими показателями неблагоприятных исходов. В обзоре литературы, посвященном изучению связи дефицита витамин D и риску возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, R. Motiwalaa и T.J. Wang [1] приводят следующую таблицу доказательств (табл.2).

Витамин D и нарушения ритма сердца

Результаты двух кросс-секционных исследований, проведенных M. Demir и соавт. [42] и W. Chen и соавт. [43], показали обратную связь между уровнем витамина D и риском возникновения «неклапанной» фибрилляции предсердий. F. Qayyum и соавт. [44] выявили снижение уровня витамина D при различных типах фибрилляции предсердий. В то же время в исследовании M. Rienstra и соавт. [45] не установлено связи между содержанием витамина D и возникновением фибрилляции предсердий в амбулаторных условиях.

Нами проведена оценка содержания витамина D у 255 детей (138 мальчиков и 117 девочек) в возрасте от 6 до 17 лет. В основную группу вошли 198 детей (107 мальчиков и 91 девочка) с различными видами нарушений ритма сердца: суправентрикулярная и желудочковая экстрасистолия, синдром слабости синусового узла, хроническая непароксизмальная тахикардия, пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия, синоаурикулярная блокада, атриовентри-кулярная блокада I—III степени и др. Контрольную группу составили 57 здоровых сверстников (31 мальчик и 26 девочек). Недостаточность витамина D выявлена у 162 (81,8±2,7%) детей с нарушениями ритма сердца, что статистически значимо чаще (^<0,01), чем у здоровых сверстников — 32 (56,1±6,6%) ребенка. Средняя концентрация витамина D у детей основной и контрольной групп была 15,24±2,11 и 35,81±3,04 нг/мл соответственно (p=0,027). Как показал ROC-анализ, достоверный уровень витамина D, который определяет риск нарушений ритма сердца, составил 21,8 нг/мл (чувствительность — 76%, специфичность - 74%, p=0,028) [46].

Влияние коррекции дефицита витамина D на возникновение и течение сердечнососудистых заболеваний

На основании представленных доказательств можно предположить, что коррекция дефицита витамина D будет способствовать снижению риска возникновения и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, снижению риска внезапной сердечной смерти и общей смертности населения. С целью изучения влияния коррекции дефицита витамина D на уровень артериального давления проведено несколько рандомизированных плацебо-кон-тролируемых исследований. Так, R. Scragg и соавт. [47] осуществили рандомизацию 189 мужчин и женщин, которые принимали холекальциферол по 100 000 МЕ в неделю или плацебо в течение 5 нед. После окончания пятинедельного курса лечения не было получено статистически значимого снижения артериального давления в сравнении с исходными данными. В исследовании M. Pfeifer и соавт. [48] были рандо-мизированы 148 женщин, принимавших ежедневно по 800 МЕ холекальциферола или плацебо на протяжении 8 нед. Авторы констатировали значительное снижение систолического артериального давления в группе холекальциферола в сравнении с плацебо через 8 нед лечения.

Результаты оценки влияния восполнения дефицита витамина D на уровень артериального давления были объединены в трех метаанализах. Так, M. Witham и соавт. [49] проанализировали данные 12 исследований, в которых в качестве источника витамина D использовали эргокальциферол, холе-кальциферол, активный витамин D и его аналоги, УФ-излучение. Метаанализ восьми исследований с участниками, имевшими артериальную гипертен-зию, продемонстрировал статистически значимое снижение диастолического артериального давления и статистически незначимое снижение систолического давления. Анализ, ограниченный четырьмя исследованиями, в которых пациенты с артериальной гипертензией применяли холекальциферол, показал значительное снижение систолического артериального давления, в то время как у обследованных с исходно нормальными показателями дальнейшего снижения артериального давления не наблюдалось. A. Pittas и соавт. [50] изучали множественные кар-диометаболические эффекты витамина D, получаемого внутрь и путем УФ-излучения. В метаанализе 10 исследований, посвященных данной проблеме, не получено статистически значимого снижения систолического давления. Метаанализ, проведенный S. Wu и соавт. [51], охватывал 4 рандомизированных контролируемых исследования, одно из которых не было включено в два других метаанализа. Авторы показали, что пероральный прием витамина D снижал уровень систолического артериального давления,

но не влиял на диастолическое. Не получено убедительных данных о существовании зависимости между степенью снижения систолического давления и принятой дозой витамина D, а также продолжительностью курса лечения.

Результаты рандомизированного исследования, проведенного G. Major, и соавт. [52], свидетельствовали о том, что ежедневный прием 400 МЕ холекаль-циферола и 1200 мг кальция приводил к снижению уровня общего холестерина. А. Zitterman и соавт. [53] рандомизировали молодых людей с избыточной массой, которые в течение 12 мес получали витамин D. Исследователями показано достоверное снижение уровня триглицеридов в крови в сравнении с группой плацебо.

Результаты систематического обзора L. Wang и соавт. [54] свидетельствовали о том, что включение в комплекс лечебно-реабилитационных мероприятий витамина D в средневысоких дозах может снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний. Прове-

денные Р. АШгег и соавт. [55] и Мс№Иу J. и соавт. [56] метаанализы рандомизированных контролируемых исследований по изучению влияния дополнительного использования витамина D в комплексе лечебно-реабилитационных мероприятий у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями показали, что включение витамина D способствует снижению общей смертности.

Заключение

Анализ имеющихся данных свидетельствует о том, что витамин D играет важную роль в функционировании сердечно-сосудистой системы. Проведенные исследования зачастую носят экспериментальный характер, в то время как данные клинических исследований немногочисленны и противоречивы. У детей данные о роли витамина D в возникновении и про-грессировании сердечно-сосудистых заболеваний единичны, что говорит о необходимости дальнейших научных исследований в этом направлении.

ЛИТЕРАТУРА

1. Motiwalaa S.R., Wang T.J. Vitamin D and cardiovascular risk. Current Hypertens Rep 2012; 14(3): 209-218. DOI: 10.1007/ s11906-012-0262-y

2. Pourdjabbar A., Dwivedi G., Haddad H. The role of vitamin D in chronic heart failure. Curr Opin Cardiol 2013; 28: 216222. DOI: 10.1097/HC0.0b013e32835bd480

3. Merke J., Hofmann W., Goldschmidt D., Ritz E. Demonstration of 1,25(OH)2 vitamin D3 receptors and actions in vascular smooth muscle cells in vitro. CalcifTissue Int 1987; 41: 112-114.

4. Somjen D, Weisman Y., Kohen F. 25-Hydroxyvitamin D3-1-alpha-hydroxy-lase is expressed in human vascular smooth muscle cells and is upregulated by parathyroid hormone and estrogenic compounds. Circulation 2005; 111: 1666-1671. DOI: 10.1161/01.CIR.0000160353.27927.70.

5. Merke J., Milde P., Lewicka A. Identification and regulation of 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor activity and biosynthesis of 1,25-dihydroxy-vitamin D3: studies in cultured bovine aortic endothelial cells and human dermal capillaries. J Clin Invest 1989; 83: 1903-1915.

6. Zanello S.B., Collins E.D., Marinissen M.J. Vitamin D receptor expression in chicken muscle tissue and cultured myo-blasts. Horm Metab Res 1997; 29: 231-236.

7. O'Connell T.D., Giacherio D.A., JarvisA.K., Simpson R.U. Inhibition of cardiac myocyte maturation by 1,25-dihydroxyvitamin D3. Endocrinology 1995; 136: 482-488.

8. O'Connell T.D., Berry J.E., Jarvis A.K. 1,25-Dihydroxyvita-min D3 regulation of cardiac myocyte proliferation and hypertrophy. Am J Physiol 1997; 272: H1751-H1758.

9. Li Y.C., Kong J., Wei M. 1,25-Dihydroxyvitamin (D)3 is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system. J Clin Invest 2002; 110: 229-238.

10. Bukoski R.D., Xue H, McCarron D.A. Effect of 1,25(OH)2 vitamin D3 and ionized Ca2 uptake by primary cultures of aortic myocytes of spontaneously hypertensive and Wistar Kyoto normotensive rats. Biochem Biophys Res Commun 1987; 146: 1330-1335.

11. Rigby W.F., Denome S., Fanger M.W. Regulation of lym-phokine production and human T lymphocyte activation by 1,25-dihydroxvitamin D3. Specific inhibition at the level of messenger RNA. J Clin Invest 1987; 79: 1659-1664.

12. Oh J., Weng S., Felton S.K., Bhandare S., Riek A., Butler B. et al. 1,25(OH)2 Vitamin D inhibits foam cell formation and suppresses macrophage cholesterol uptake in patients with type 2 diabetes mellitus. Circulation 2009; 120: 687-698. DOI: 10.1161/CIRCULATI0NAHA.109.856070

13. Holick M.F. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357: 266-281. DOI: 10.1056/NEJMra070553

14. Dobnig H., Pilz S., Scharnagl H., Renner W., Seelhorst U., Wellnitz B. et al. Independent association of low serum 25-hy-droxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D levels with all-cause and cardiovascular mortality. Arch Intern Med 2008; 168: 1340-1349. DOI: 10.1001/archinte.168.12.1340

15. Boer I.H., Kestenbaum B., Shoben A.B., Michos E.D., Sar-nak M.J., Siscovick D.S. 25-Hydroxyvitamin D levels inversely associate with risk for developing coronary artery calcification. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 1805-1812. DOI: 10.1681/ ASN.2008111157

16. Scragg R, Sowers M., Bell C. Serum 25-hydroxyvitamin D, ethnicity, and blood pressure in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Hypertens 2007; 20: 713-719. DOI: 10.1016/j.amjhyper.2007.01.017.\

17. Поворознюк В.В., Снежицкий В.А., Янковская Л.В., Майлян Э.А., Резниченко Н.А., Майлян Д.Э. Значение витамина D в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Журнал Гродненского государственного медицинского университета 2015; 2(50): 6-14. [Povoroznyuk V.V., Snezhitsky V.A., Yankovskaya L.V., Mailian E.A., Reznichenko N.A., Maylyan D.E. The importance of vitamin D in the pathogenesis of cardiovascular diseases. ZHurnal Grodnenskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta (Journal of Grodno State Medical University) 2015; 2(50): 6-14. (in Russ)]

18. Rahman A., Hershey S, Ahmed S., Nibbelink K., Simpson R. U. Heart extracellular matrix gene expression profile in the vitamin D receptor knockout mice. J Steroid Biochem Mol Biol 2007; 103: 416-419. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2006.12.081

19. Chen S., Glenn D.J., Ni W. Expression of the vitamin d receptor is increased in the hypertrophic heart. Hypertension 2008; 52: 1106-1112. DOI: 10.1161/HYPERTENSIO-NAHA.108.119602

20. Anderson J.L., May H.T., Horne B.D. for the Intermountain Heart Collaborative (IHC) Study Group. Relation of vitamin D deficiency to cardiovascular risk factors, disease status, and incident events in a general healthcare population. Am J Cardiol 2010; 106: 963-968. DOI: 10.1016/j.amj-card.2010.05.027

21. Zhou C., Lu F, Cao K., Xu D., Goltzman D., Miao D. Calcium-independent and 1,2(OH)2D3-dependent regulation of the renin-angiotensin system in 1-alpha-hydroxylase knockout nice. Kidney Int 2008; 74: 170-179. DOI: 10.1038/ ki.2008.101

22. Resnick L.M., Muller F.B., Laragh J.H. Calcium-regulating hormones in essential hypertension: relation to plasma renin activity and sodium metabolism. Ann Intern Med 1986; 105: 649-654.

23. Scragg R.K., Camargo C.A.Jr., Simpson R. Relation of serum 25-hydroxyvitamin D to heart rate and cardiac work (from the National Health and Nutrition Examination Surveys). Am J Cardiol 2010; 105: 122-128. DOI: 10.1016/j.amj-card.2009.08.661

24. John W.G., Noonan K, Mannan N., Boucher B.J. Hypovita-minosis D is associated with reductions in serum apolipopro-tein A-I but not with fasting lipids in British Bangladeshis. Am J Clin Nutr 2005; 82: 517-522. DOI: 10.1093/ajcn.82.3.517

25. Gannage-Yared M., Chedid R, Khalife S, Azzi E., Zoghbi F., Halaby G. Vitamin D in relation to metabolic risk factors, insulin sensitivity and adiponectin in a young middle-eastern population. Eur J Endocrinol 2009; 160: 965-971. DOI: 10.1530/EJE-08-0952

26. Rodriguez-Rodriguez E., Ortega R.M., Gonzalez-Rodriguez L.G., Lopez-Sobaler A.M. for UCM Research Group VALORNUT. Vitamin D deficiency is an independent predictor of elevated triglycerides in Spanish school children. Eur J Nutr 2011; 50(5):373-8. DOI: 10.1007/s00394-010-0145-4

27. KarhapaaP., Pihlajamaki J., PorstiI., Kastarinen M., Mustonen J., Niemela O. et al. Diverse associations of 25-hydroxyvita-min D and 1,25-dihydroxyvitamin D with dyslipidaemias. J Intern Med 2010; 268: 604-610. DOI: 10.1111/j.1365-2796.2010.02279.x

28. Kasuga H., Hosogane N., Matsuoka K. Characterization of transgenic rats constitutively expressing vitamin D-24-hy-droxylase gene. Biochem Biophys Res Commun 2002; 297: 1332-1338.

29. Shen H., BielakF.L., Ferguson J.F., Streeten E.A., Yerges-Arm-strong L.M., Liu J. Association of the vitamin D metabolism gene CYP24A1 with coronary artery calcification. Arterio-scler Thromb Vasc Biol 2010; 30: 2648-2654. DOI: 10.1161/ ATVBAHA.110.211805

30. Watson K.E., Abrolat M.L., Malone L.L. Active serum vitamin D levels are inversely correlated with coronary calcification. Circulation 1997; 96: 1755-1760.

31. Kendrick J., Targher G., Smits G., Chonchol M. 25-Hydroxyvi-tamin D deficiency is independently associated with cardiovascular disease in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Atherosclerosis 2009; 205: 255-260. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2008.10.033

32. Kim D.H., Sabour S., Sagar U.N., Adams S., Whellan D.J. Prevalence of hypovitaminosis D in cardiovascular diseases (from the National Health and Nutrition Examination Survey 2001 to 2004). Am J Cardiol 2008; 102: 1540-1544. DOI: 10.1016/j.amjcard.2008.06.067

33. Wang T.J., Pencina M.J., Booth S.L., Jacques P.F., In-gelsson E., Lanier K. et al. Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular disease. Circulation 2008; 117: 503-511. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.706127

34. Giovannucci E., Liu Y., Hollis B.W., Rimm E.B. 25-Hy-droxyvitamin D and risk of myocardial infarction in men: a prospective study. Arch Intern Med 2008; 168 (11): 11741180. DOI: 10.1001/archinte.168.11.1174

35. Dreschler C., Pilz S., Obermayer-Pietsch B., Andreas M.V., Krane T. V. et al. Vitamin D deficiency is associated with sudden cardiac death, combined cardiovascular events, and mortality in haemodialysis patients. Eur Heart J 2010; 31: 2253— 2261. DOI: 10.1093/eurheartj/ehq246.\

36. Brunvand L., Haga P., Tangsrud S.E., Haug E. Congestive heart failure caused by vitamin D deficiency? Acta Paediatr 1995; 84: 106-108.

37. Shane E., Mancini D, Aaronson K. Bone mass, vitamin D deficiency, and hyperparathyroidism in congestive heart failure. Am J Med 1997; 103:197-207.

38. Zittermann A., Schleithoff S.S., Tenderich G. Low vitamin D status: a contributing factor in the pathogenesis of congestive heart failure? J Am Coll Cardiol 2003; 41: 105-112.

39. Zittermann A., Schleithoff S.S., Gotting C., Dronow O., Fuchs U., Kuhn J. Poor outcome in end-stage heart failure patients with low circulating calcitriol levels. Eur J Heart Fail 2008; 10: 321-327. DOI: 10.1016/j.ejheart.2008.01.013

40. Liu L.C., Voors A.A., van Veldhuisen D.J. van der Veer E., Be-lonje A.M., Szymanski M.K. et al. Vitamin D status and outcomes in heart failure patients. Eur J Heart Fail 2011; 13: 619-625. DOI: 10.1093/eurjhf/hfr032

41. Gotsman I., Shauer A., Zwas D.R., Hellman Y., Keren A., Lo-tan C. et al. Vitamin D deficiency is a predictor of reduced survival in patients with heart failure; vitamin D supplementation improves outcome. Eur J Heart Fail 2012; 14: 357-366. DOI: 10.1093/eurjhf/hfr175

42. Demir M., Uyan U., Melek M. The Effects of Vitamin D Deficiency on the Atrial Fibrillation. Clin Appl Thromb Hemost 2014; 20(1): 98-103. DOI: 10.1177/1076029612453762

43. Chen W.R., Liu Z.Y., Shi Y, Ym D.W., Wang H, Sha Y. et al. Relation of Low Vitamin D to Nonvalvular Persistent Atrial Fibrillation in Chinese Patients. Ann Noninvasive Electrocar-diol 2014; 19(2): 166-173. DOI: 10.1111/anec.12105

44. Qayyum F., Landex N.L., Agner B.R., Rasmussen M., Jons C., Dixen U. Vitamin D deficiency is unrelated to type of atrial fibrillation and its complications. Dan Med J 2012; 59(9): A 4505.

45. Rienstra M., ChengS., Larson M.G., McCabe E.L., Booth S.L., Jacques P.F. et al. Vitamin D status is not related to development of atrial fibrillation in the community. Am Heart J 2011; 162(3): 538-541. DOI: 10.1016/j.ahj.2011.06.013

46. Дубовая А.В. Возможности коррекции дисэлемен-тоза и витаминной недостаточности у детей с нарушениями ритма сердца на различных этапах лечебно-реабилитационных мероприятий. Таврический медико-биологический вестник 2016; 19(1): 19-21. [Dubovaya A.V. Possibilities of correction of diselemento-sis and vitamin deficiency in children with heart rhythm disorders at various stages of treatment and rehabilitation activities. Tavricheskij mediko-biologicheskij vestnik (Tau-rian Medical and Biological Herald) 2016; 19(1): 19-21. (in Russ)]

47. ScraggR., Khaw K. T., Murphy S. Effect of winter oral vitamin D3 supplementa-tion on cardiovascular risk factors in elderly adults. Eur J Clin Nutr 1995; 49: 640-646.

48. Pfeifer M., Begerow B., Minne H. W. Effects of a short-term vitamin D(3) and calcium supplementation on blood pressure and parathyroid hormone levels in elderly women. J Clin En-docrinol Metab 2001; 86: 1633-1637.

49. Wtham M.D., Nadir M.A., Struthers A.D. Effect of vitamin D on blood pressure: a systematic review and meta-analysis. J Hypertens 2009; 27: 1948-1954. DOI: 10.1097/ HJH.0b013e32832f075b

50. PittasA.G., ChungM., Trikalinos T. Systematic review: vitamin D and cardiometabolic outcomes. Ann Intern Med 2010; 152: 307-314. DOI: 10.7326/0003-4819-152-5-201003020-00009

51. Wu S.H., Ho S.C., Zhong L. Effects of vitamin D supplementation on blood pressure. South Med J 2010; 103: 729-737. DOI: 10.1097/SMJ.0b013e3181e6d389

52. Major G.C., Alarie F., Dore J. Supplementation with calcium+vitamin D enhances the beneficial effect of weight loss on plasma lipid and lipoprotein concentrations. Am J Clin Nutr 2007; 85: 54-59. DOI: 10.1093/ajcn/85.1.54

53. Zitterman A., Frisch S., Berthold H.K. Vitamin D supplementation enhances the beneficial effects of weight loss on cardiovascular disease risk markers. Am J Clin Nutr 2009; 89: 1321-1327. DOI: 10.3945/ajcn.2008.27004

54. Wang L., Manson J.E., Song Y., Sesso H.D. Systematic review: vitamin D and calcium supplementation in prevention of car-

Поступила 07.05.18 Конфликт интересов:

Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов и финансовой поддержки, о которых необходимо сообщить.

diovascular events. Ann Intern Med 2010; 152: 315—323. DOI: 10.7326/0003-4819-152-5-201003020-00010

55. Autier P., Gandini S. Vitamin D supplementation and total mortality: a metaanalysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2007; 167: 1730-1737. DOI: 10.1001/ archinte.167.16.1730

56. McNally J.D., Nama N., O'Heam K, Sampson M., Amrein K., Iliriani K. et al. Vitamin D deficiency in critically ill children: a systematic review and meta-analysis. Critical Care 2017; 21(1): 287. DOI: 10.1186/s13054-017-1875-y

Received on 2018.05.07

Conflict of interest: The authors of this article confirmed the lack of conflict of interest and financial support, which should be reported.