Современные клиникогенетические представления об аутосомнорецессивных наследственных периферических нейропатиях

научный обзор

Современные клинико-генетические представления об аутосомно-рецессивных наследственных периферических

Наследственные периферические нейропатии (НПН) - группа болезней, включающая наследственные моторные сенсорные нейропатии (НМСН), наследственные моторные нейропатии и наследственные сенсорные нейропатии. НПН могут наследоваться аутосомно-доминантно, аутосомно-рецессивно или Х-сцепленно. В клинической практике часто встречаются изолированные случаи, при которых отсутствие генеалогических данных значительно затрудняет дифференциальную диагностику; 45% случаев НМСН по-прежнему остаются без генетического подтверждения. Для ряда аутосомно-рецессивных НПН можно выделить характерные клинические, электрофизиологические, гистологические признаки. Однако последние публикации показывают, что часто НПН имеют не только выраженную клиническую, но и генетическую гетерогенность, что затрудняет их дифференциальную диагностику. Частота патологии с аутосомно-рецессивным типом наследования повышается в отдельных популяциях и изо-лятах, что обусловлено локальными эффектами основателя, приводящими к накоплению определенных мутаций. Таких примеров среди аутосомно-рецессивных НПН, как показал обзор литературы, немало. Обнаружение эффекта основателя и мажорных мутаций в популяции и построение алгоритмов диагностики на основе этих данных может значительно повысить эффективность и удешевить стоимость обследования.

Ключевые слова: наследственные периферические нейропатии, наследственные моторные сенсорные нейропатии, наследственные моторные нейропатии, наследственные сенсорные нейропатии, аутосомно-рецессивный тип наследования.

Адрес для корреспонденции: 117258, Москва, ул. Кржижановского, д. 17/2. РОО «Общество специалистов по нервно-мышечным болезням», Медицинский центр «Практическая неврология». E-mail: aysylumurtazina@gmail.com. Муртазина А.Ф.

Для цитирования: Муртазина А.Ф., Щагина О.А., Никитин С.С., Дадали Е.Л., Поляков А.В. Современные клинико-генети-ческие представления об аутосомно-рецессивных наследственных периферических нейропатиях. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2019; 13(1): 55-69.

DOI: 10.25692/ACEN.2019.1.7

Inherited peripheral neuropathies (IPNs) are a heterogeneous group of hereditary motor and sensory neuropathies (HMSN), hereditary motor neuropathies, and hereditary sensory neuropathies. IPNs can be inherited in autosomal dominant, autosomal recessive or X-linked manner. In clinical practice, isolated cases are more common, and the absence of genealogical data significantly complicates differential diagnosis. About 45% of HMSN cases lack genetic confirmation. For a number of autosomal recessive IPNs, peculiar clinical, electrophysiological and histologicalfeatures can be distinguished, however, recent publications show IPNs often to have pronounced clinical and genetic heterogeneity. That complicates the differential diagnosis of hereditary neuropathies. Prevalence of autosomal recessive pathology increases in remote populations and isolates due to a local founder effects. As the literature review showed, there are many such examples among autosomal recessive IPNs. Detection of the founder effect and major mutations in the population and development of diagnostic algorithms based on these data can significantly improve the diagnostic process.

Keywords: inherited peripheral neuropathies, hereditary motor and sensory neuropathies, hereditary motor neuropathies, and hereditary sensory neuropathies, autosomal recessive inheritance.

А.Ф. Муртазина1,2, О.А. Щагина2, С.С. Никитин1, Е.Л. Дадали2, А.В. Поляков2

'Региональная общественная организация «Общество специалистов по нервно-мышечным болезням», Медицинский центр «Практическая неврология», Москва, Россия; 2ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», Москва, Россия

Current view on phenotypic and genetic features of autosomal recessive inherited peripheral neuropathies

Aysylu F. Murtazina1,2, Olga A. Shchagina2, Sergey S. Nikitin1, Elena L. Dadali2, Alexander V. Polyakov2

'Association of Neuromuscular Disorders Specialists, Medical Center "Practical Neurology", Moscow, Russia; 2Research Center for Medical Genetics, Moscow, Russia

For correspondence: Medical Center "Practical Neurology", Association of Neuromuscular Disorders Specialists; Build. 2, 17 Krzhizhanov-skogo St., Moscow, 117258, Russia; E-mail: aysylumurtazina@gmail.com. Murtazina A.F.

For citation: Murtazina A.F., Shchagina O.A., Nikitin S.S., Dadali E.L., Polyakov A.V. Contemporary clinical and genetic insights into recessively transmitted inherited peripheral neuropathies. Annals of clinical and experimental neuro logy 2019; 13

DOI: 10.25692/ACEN.2019.1.7

Введение

Наследственные периферические нейропатии (НПН) -группа болезней, включающая наследственные моторные сенсорные нейропатии (НМСН), или болезнь Шарко-Мари-Тус (ШМТ), наследственные моторные нейропатии (НМН) и наследственные сенсорные нейропатии (НСН). Классическими клиническими проявлениями НМСН являются двигательные и чувствительные нарушения, распределенные по дистальному типу: атрофии и слабость дистальных мышц рук и ног, деформации кистей и стоп, снижение чувствительности по типу «перчаток и носков». Неврологи и генетики все чаще сталкиваются с так называемыми «перекрывающимися» фенотипами, когда в одной семье с одной мутацией гена у одних членов семьи развивается типичная НМСН, а у других - чисто моторный вариант нейропатии. Клиническая гетерогенность в ряде случаев размывает границы между дистальной спинальной мышечной атрофией (СМА) и НМСН. Сегодня в литературе все чаще избегают классических названий ШМТ и в классификации вариантов используют наименование гена.

НПН могут наследоваться аутосомно-доминантно, ауто-сомно-рецессивно или Х-сцепленно. В клинической практике часто встречаются изолированные случаи, при которых отсутствие генеалогических данных значительно затрудняет дифференциальную диагностику. Сегодня показано, что из генетически подтвержденных НМСН 90% занимают всего четыре нейропатии - ассоциированные с РМР22, GJB1, MFN2 и MPZ [1, 2]. Однако в выборку в этих исследованиях попали пациенты с предварительно подтвержденным молекулярными методами диагнозом. В 45% случаев НМСН по-прежнему остается без генетической верификации [1, 3].

С каждым годом растет число описаний новых аутосомно-рецессивных НПН (АР-НПН), обусловленных разными генами. Среди них - не только редкие, но и претендующие на первое место по распространенности в некоторых популяциях: ШЛЛ-нейропатия для Центральной и Восточной Европы, MM£-нейропатия для Японии [4, 5]. Некоторые НПН встречаются исключительно в изолятах, а определенные народы имеют «собственные» частые наследственные нейропатии, например, цыганский народ Рома [6].

Публикации последних лет опровергают долго существовавшее мнение о том, что АР-НПН протекают тяжелее доминантных форм и всегда начинаются в раннем детском возрасте. Например, нередко при демиелинизирующей форме GDAP1-нейропатии пациенты, против ожидания, сохраняют возможность самостоятельного передвижения даже в возрасте 50-60 лет; также для MME-нейропатии возраст дебюта приходится на 30-60 лет [5, 7].

Общепринятая клиническая классификация НМСН основана на электрофизиологических данных. Критерием разделения на демиелинизирующие и аксональные формы

является скорость распространения возбуждения (СРВ) по срединному нерву. Наследственные нейропатии считаются демиелинизирующими при СРВ менее 38 м/с [8]. Однако оказалось, что даже у больных - членов одной семьи наблюдается вариабельность СРВ, что привело к выделению еще одной формы НМСН - промежуточной, при которой СРВ по срединному нерву находится в пределах 2550 м/с. Многие ученые сходятся во мнении, что предложенная классификация, основанная на определении СРВ по срединному нерву, имеет много ограничений, т.к. не учитывает в полной мере генотипическую и фенотипическую гетерогенность НМСН [9]. Кроме того, существует путаница в аббревиатурах, присваиваемых для удобства названия нейропатии. Все это особенно очевидно при рассмотрении аксональных форм АР-НМСН, которые, в отличие от де-миелинизирующих (НМСН 4-го типа), не вынесены в отдельную группу. Аббревиатуры для их обозначения часто громоздки. В 2015 г. группой ученых из Франции сделано предложение пересмотреть существующую классификацию НМСН и положить в основу тип наследования и ответственный ген [10], однако официального пересмотра классификации еще не состоялось.

В настоящем обзоре обсуждаются клинико-патогенети-ческие особенности основных форм АР-НПН (табл. 1, с. 58-59). Для удобства мы придерживаемся терминологии, основанной на наименованиях, обусловливающих ту или иную НПН генов.

Аутосомно-рецессивные НМСН_

Демиелинизирующие формы АР-НМСН

GDAP1-ассоциированная нейропатия

Ген GDAP1 обнаружен независимо двумя группами ученых в 2002 г., причем испанская группа описала его демиелини-зирующую и аксональную формы [11, 12]. Также известны патологические варианты гена GDAP1 с аутосомно-доми-нантным типом наследования [13].

Молекулярные причины. Филогенетический и структурный анализ белка GDAP1 показал, что он относится к семейству глутатион^-транфераз [14]. Исследования двух независимых лабораторий в 2005 г. показали, что GDAP1 экспрес-сируется на наружной мембране митохондрий [15, 16]. Митохондрии - динамические органеллы клетки: непрерывно сливаясь и делясь, они выстраиваются в цепи вдоль аксонов и расходятся, при этом меняются их форма, размер и положение [17]. Нарушение митохондриальной динамики приводит к нарушению аксонального транспорта в энергоемких длинных отростках нейронов. Показано, что GDAP1 участвует и в слиянии, и в делении этих органелл [18].

Клиническая картина. Рецессивные формы нейропатии имеют ранний дебют и, как правило, инвалидизируют пациента к 10-30 годам [13]. Тем не менее описаны пациенты

пожилого возраста (60 лет и старше) с рецессивной формой НМСН, ассоциированной с геном GDAP1 (GDAPl-НМСН), которые сохраняли способность к самостоятельному передвижению [7, 19]. В странах Европы чаще встречается аксональная рецессивная форма GDAPl-НМСН [13, 20]. Болезнь обычно дебютирует в первые годы жизни с дис-тального нижнего моторного дефицита, часто сопровождающегося деформацией стоп. Сухожильные рефлексы не вызываются, отмечается нарушение глубокой чувствительности. Признаки вовлечения мышц кистей присоединяются ближе к 10 годам, приводя к деформации кистей по типу «когтистой лапы». У некоторых пациентов развивается дисфония, могут быть дыхательные нарушения [20].

Электронейромиография (ЭНМГ). Результаты, как и клинические проявления, крайне вариабельны. У пациентов старше 25 лет с рецессивной аксональной формой ней-ропатии икроножный и малоберцовый нервы обычно не возбудимы [20], СРВ по срединному нерву остается нормальной, амплитуда моторного ответа снижается. При демиелинизирующей форме СРВ по моторным волокнам срединного нерва находится в пределах 25-35 м/с.

Эпидемиология. Больше всего случаев GDAPl-НМСН описано в странах бассейна Средиземного моря [13, 20, 21]. В ряде стран GDAPl-нейропатия является самой частой среди аксональных НМСН [22, 23]. Это обусловлено локальным эффектом основателя, который был обнаружен в Испании для мутации c.487C>T [13], в Италии - для c.347T>G [22]. В странах Восточной Европы (у славянских народов) и в России выявлена мажорная мутация - с.715С>Т [24, 25]. В России на долю мутаций гена GDAP1 приходится до 7% аксональных НМСН [24].

MTMR-ассоциированные нейропатии

Поражение генов двух миотубулярин-связывающих фос-фатаз (MTMR2 и MTMR13/SBF2) приводит к развитию двух АР-НМСН - ШМТ4В1 (или MTMR2-НМСН) и ШМТ4В2 (или MTMRD-НМСН). Обе формы можно охарактеризовать как аутосомно-рецессивные демиелинизирующие моторные и сенсорные нейропатии с ранним дебютом и характерной гистологической картиной [26]. До обнаружения гена MTMR2 в 2000 г. [27] MTMR-ассоцированные НМСН назывались «АР-НМСН с локальными складками миелина» в связи со специфическими морфологическими изменениями нервов.

Гистологическая картина впервые описана A. Ohnishi в 1989 г. [28]. Автор обнаружил в продольных срезах икроножного нерва чередующиеся участки неправильно сложенных слоев миелина и более продолженные немиели-низированные участки, а на поперечных срезах нерва -уменьшение числа миелинизированных волокон (МВ) и наличие волокон с сильно утолщенными «складками» миелина. Как было показано позже, нарушения формирования слоев миелина могут распространяться по поверхности аксонального стрежня или создавать структуры, сдавливающие аксон [29]. Также в биоптатах нерва обнаруживаются изменения миелина по типу «луковичных головок» -следствие динамичного процесса демиелинизации и ре-миелинизации, которые чаще встречаются при MTMR13-НМСН. Считается, что именно демиелинизация/ремие-линизация приводит к менее выраженным клиническим проявлениям у этих пациентов по сравнению с имеющими MTMR2-НМСН [29].

Молекулярные причины. Миотубулярин-связывающие фос-фатазы, концентрируясь в мембранах разных органелл, контролируют важные функции клеток, прежде всего мембранный гомеостаз и везикулярный транспорт [30]. В частности, ряд фосфоинозитидов являются неотъемлемой частью биологических мембран, а белки MTMR2 и MTMR13 ответственны за переход одних химических форм фосфои-нозитидов в другие, что необходимо в первую очередь для правильного функционирования внутриклеточного транспорта [31]. Оба белка экспрессируются повсеместно. В цитоплазме шванновских клеток белки MTMR2 обнаружены в перинуклеарных и паранодальных областях, в области насечек Шмидта-Лантермана. Сделано предположение, что нарушения формирования этих белков и их связей с другими субстратами, которые в период постнатального созревания регулируют сложение миелиновых пластинок и/или гомеостаз шванновских клеток, приводит к описанному утолщению миелиновой оболочки и образованию «складок» миелиновой оболочки [30]. Показано, что мие-линовые «выпячивания» при МТМЯ2-НМСН образуются в паранодальных областях и области насечек уже на 3-4-й неделе жизни. Возможно, это обусловливает столь ранний дебют клинической симптоматики.

Клиническая картина. Раннее развитие ребенка проходит нормально. В возрасте 2-4 лет у ребенка развиваются атрофии и слабость дистальных мышц рук и ног [26, 29]. Достаточно быстро к описанным изменениям присоединяются слабость и атрофия проксимальных мышц ног, пациенты к 30-40 годам самостоятельно не передвигаются. Сухожильные рефлексы, как правило, отсутствуют. Деформации стоп по типу «полой», с «молоточковыми» изменениями пальцев. Нарушения чувствительности по полиневритиче-скому типу [29]. В 2013 г. японскими учеными опубликовано клиническое наблюдение пациента с ШМТ4В1 с менее выраженной клинической картиной: с дебютом в возрасте 13 лет, медленным прогрессированием симптомов [32]. Как указано выше, МТМЯ'3-НМСН протекает легче, обычно с дебютом в возрасте 5 лет, с сохранностью проксимальных мышц ног [33].

К дополняющим клиническую картину признакам относятся выраженная деформация грудной клетки и кистей по типу «когтистой лапы» [21]. Также описаны парез голосовых связок при МТМЯ2-НМСН [34] и врожденная глаукома, приводящая к ранней слепоте при МТМЯ'3-НМСН [35]. Эти дополнительные признаки могут сузить дифференциально-диагностический поиск и уменьшить объем генетических исследований [21].

ЭНМГ. Снижение СРВ до 14-17 м/с по моторным волокнам срединного нерва с выраженной темпоральной дисперсией, моторные ответы с ног и сенсорные ответы с рук и ног, как правило, не вызываются [26].

Эпидемиология. МТМЯ2-НМСН описаны в семьях из Италии, Саудовской Аравии, Англии, Индии, Турции и Алжира [26, 27, 32], МТМЯ'3-НМСН - в семьях из Турции, Туниса, Марокко и Португалии [33, 35, 36], в большинстве своем с кровнородственными браками.

SH3TC2-ассоциированная нейропатия

SH3JC2-ассоциированная нейропатия (ШМТ4С) характеризуется ранним дебютом, развитием деформаций позвоночника и частым вовлечением черепных нервов.

Таблица 1. Краткая характеристика АР-НПН

Tkble 1. Abrief characteristic of recessively-transmitted IPN

Ген / Gene Форма ШМТ/ Charcot-Marie-Tooth disease type Возраст дебюта / Age of onset Клинические особенности/ Clinical features

GDAP1 4A <2 лет / years Тяжелое течение, гнусавость голоса, нарушения дыхания / Severe course, nasal speech, respiratory disturbances

MTMR2 4B1 2-4 года/ years Тяжелое течение, кифосколиоз, бульбарные нарушения / Severe course, kyphoscoliosis, bulbar dysfunction

MTMR13/ SBF2 4B2 <20 лет / years Тяжелое течение, кифосколиоз, глаукома / Severe course, kyphoscoliosis, glaucoma

SH3TC2 4C <20 лет / years Тяжелое течение, дебют с деформации позвоночника, поражение черепных нервов, чаще VII и VIII пар / Severe course, onset with spinal deformity, cranial nerves involvement, most commonly VII and VIII

NDRG1 4D 1-10 лет/ years Тяжелое течение, глухота / Severe course, deafness

EGR2 4E С рождения/ Since birth Врожденная гипотония, респираторные нарушения, поражение черепных нервов / Floppy baby, respiratory disturbances, cranial nerves involvement

PRX 4F С рождения/ Since birth Выраженные нарушения чувствительности, сколиоз/ Loss of sensation, scoliosis

HK1 4G 8-16 лет/ years Тяжелое течение, деформации стоп, вовлечение проксимальных мышц, черепных нервов / Severe course, feet deformities, involvement of proximal muscles, cranial nerves

FGD4 4H <2 лет / years Задержка моторного развития, кифосколиоз / Motor development delay, kyphoscoliosis

FIG4 4J С рождения до 60 лет/ Since birth to 60 years Тяжелое течение с типичными признаками НМСН или по типу болезни мотонейрона / Severe course with typical signs of HMSN or features motoneuron disease

ЭНМГ (СРВ по п. medlanus), м/с / Nerve conduction study (п. medianus), m/sec Биопсия/ Biopsy Эпидемиология/ Epidemiology

25-35 Признаки демиелинизации; «луковичные головки» / Signs of demyelination; onion bulbs Страны бассейна Средиземного моря, Финляндия, Россия / Mediterranean countries, Finland, Russia

<20 «Складки» миелиновой оболочки / Focally folded myelin sheaths (myelin outfolding) Страны Азии и Северной Африки, Англия, Португалия / Asia and North Africa countries, England, Portugal

«Расширение» цитоплазмы шванновских клеток, формирование Повсеместно; больше в странах бассейна Средиземного моря, популяции испанских цыган и в кластере франко-канадцев / Everywhere; more commonly in the Mediterranean countries, the population of Spanish Gypsies and in the cluster of French Canadians

20-25 «цитоплазматических отростков», нескольких слоев базальной мембраны / Cytoplasmic extensions of the Schwann cells, axons are surrounded by multiple basal membranes

10-20 Признаки демиелинизации; «луковичные головки» / Signs of demyelination; onion bulbs Цыгане; несколько случаев в Китае, Италии, Турции / Gypsies; several cases in China, Italy and Turkey

<10 Признаки демиелинизации; «луковичные головки» / Signs of demyelination; onion bulbs Повсеместно, редко / Everywhere, occurs rarely

<5 Признаки демиелинизации; «луковичные головки» / Signs of demyelination; onion bulbs Повсеместно, редко / Everywhere, occurs rarely

30-35 Снижение плотности распределения толстых MB / Decreased density Цыгане / Gypsies

of large myelinated fibers

<15 Признаки демиелинизации, «луковичные головки» / Signs of demyelination; onion bulbs Повсеместно/ Everywhere

Признаки демиелинизации, «луковичные

2-50 головки» или значительное уменьшение числа аксонов / Signs of demyelination; onion bulbs or significant decrease in axon quantity Повсеместно, редко / Everywhere, occurs rarely

Признаки дегенерации аксонов, из-

Lamin A/C 2B1 10-20 лет/ years Тяжелое течение с типичными признаками НМСН / Severe course with typical signs of HMSN N; снижение амплитуды М-ответов / decrease of СМАР менение структуры аксонов - скопления нейрофиламентов / Signs of axonal degeneration, axon structure change - neurofilament accumulation Северная Африка / North Africa

MED25 2B2 20-30 лет/ years Умеренное течение с типичными признаками НМСН / Moderate course with typical signs of HMSN N; снижение амплитуды М-ответов / decrease of СМАР Признаки дегенерации аксонов, изменение структуры аксонов - скопления нейрофиламентов / Signs of axonal degeneration, axon structure change - neurofilament accumulation Семья в Коста-Рике испанского происхождения / A family of Spanish origin in Costa-Rica

Страны бассейна

1-7 лет/ years Тяжелое течение, гнусавость голоса, 40-50; снижение Снижение плотности распределения Средиземного моря,

GDAP1 2K нарушения дыхания / Severe course, nasal амплитуды М-ответов / толстых MB / Decreased density of large Финляндия, Россия /

speech, respiratory disturbances decrease of СМАР myelinated fibers Mediterranean countries, Finland, Russia

LRSAM1

TRIM2

2Р

2R

10-50 лет/ years

<1 года / year

Умеренное течение с типичными признаками НМСН, крампи / Moderate course with typical signs of HMSN, cramps

Врожденная гипотония, замедленный рост, дыхательные нарушения / Floppy baby, delayed growth, respiratory disturbances

N; снижение амплитуды Снижение плотности распределения

М-ответов / decrease of СМАР

20-30; снижение амплитуды М-ответов / decrease of СМАР

толстых MB / Decreased density of large myelinated fibers Признаки дегенерации аксонов, изменение структуры аксонов - скопления нейрофиламентов / Signs of axonal

degeneration, axon structure change - neurofilament accumulation

Канада / Canada

Финляндия, Турция / Finland, Turkey

СЛ CO

IGHMBP2

MME

2S

2T

1-20 лет/ years

30-60 лет/ years

Тяжелое течение с типичными признаками НМСН, дыхательные нарушения в 3-9 лет / Severe course with typical signs of HMSN, respiratory disturbances at 3-9 years Умеренное течение с типичными признаками НМСН / Moderate course with typical signs of HMSN

N; снижение амплитуды М-ответов / decrease of СМАР

N; снижение амплитуды М-ответов / decrease of СМАР

Снижение плотности распределения толстых MB / Decreased density of large myelinated fibers

Снижение плотности распределения толстых MB / Decreased density of large myelinated fibers

Повсеместно, редко / Everywhere, rarely

Япония/ Japan

SPG11

-локус-8q21.3

MCM3AP

HINT1

2X

С пирамидными знаками/With pyramidal signs

С интеллектуальными нарушениями/ With intellectual disorders

HMH с нейро-миотонией/ HMN with neuromyotonia

4-35 лет / years

4-8 лет / years

0,5-7 лет / years

3-28 лет / years

Асимметричное начало, деформации стоп и кистей / Asymmetric onset, feet and hands deformities

Признаки симметричной дистальной нейропатии + пирамидные знаки / Sings of symmetric distal neuropathy + pyramidal tract signs

Типичные признаки НМСН, интеллектуальные нарушения, задержка психоречевого развития / Typical signs of HMSN, mild to moderate intellectual disability

Преобладание признаков моторной нейропатии, нейромиотония, деформации стоп и кистей, контрактуры суставов / Dominance of motor neuropathy signs, feet and hands deformities, joint contractures

N; снижение амплитуды М-ответов; сенсорные ответы с ног сохранны, но снижены / decrease of СМАР; SNAPs in legs are present, but decreased

N; снижение амплитуды М-ответов / decrease of СМАР

15-50; снижение амплитуды М-ответов / decrease of СМАР

N; снижение амплитуды М-ответов; сенсорные ответы с ног сохранны, но снижены / decrease of СМАР; SNAPs in legs are present, but decreased

Снижение плотности распределения аксонов, наличие внутриаксональных агрегатов / Axonal loss, axonal inclusion

Снижение плотности распределения толстых MB / Decreased density of large myelinated fibers

Снижение плотности распределения толстых MB / Decreased density of large myelinated fibers

Снижение плотности распределения толстых MB / Decreased density of large myelinated fibers

Повсеместно, редко / Everywhere, rarely

Тунис

Повсеместно, редко / Everywhere, rarely

Повсеместно; больше в странах Центральной и Юго-Восточной Европы, России / Everywhere; mostly in Central and Southeast Europe countries, Russia

Примечание: М-ответ - моторный ответ; N - норма

Note: СМАР, compound muscle action potential; SNAPs, sensory nerve action potentials; N, norm

Эта нейропатия, как и предыдущая, имеет относительно специфические морфологические изменения [37]. Помимо гипомиелинизации, уменьшения числа МВ для нее характерны «расширение» цитоплазмы шванновских клеток, формирование множественных «цитоплазматических отростков», а также образование нескольких слоев базальной мембраны.

Молекулярные причины. Белок SH3TC2, как и MTMR-белки, ответственен за процессы внутриклеточного транспорта [31]. Он начинает функционировать не с самого начала формирования миелина, а подключается в процесс миелинизации позже и, вероятно, играет ключевую роль в поддержании структурной герметичности слоев миелина периферического нерва, опосредуя белок-белковые взаимодействия. В частности, установлена его связь с одним из интегринов - трансмембранных клеточных рецепторов, передающих межклеточные сигналы [38]. Процесс миели-низации периферических нервов зависит от правильного функционирования специфических изоформ рецепторов ламинина из семейства интегринов. Комплексы этих белков участвуют в поддержании структурной стабильности зрелых миелиновых оболочек [39].

Клиническая картина SH3TC2-нейропaтии очень вариабельна [40]. Первые симптомы болезни обнаруживаются рано, чаще в возрасте до 10 лет, причем, как правило, болезнь дебютирует с деформации позвоночника, в то время как признаки нейропатии появляются в возрасте старше 30 лет [41]. В большинстве случаев нейропатия характеризуется медленным прогрессированием, вовлечением преимущественно дистальных отделов конечностей, проявляющимся деформациями стоп, степпажем. Пациенты с ШМТ4С редко теряют способность к самостоятельному передвижению [40]. Характерным признаком SH3TC2-нейропатии является деформация позвоночника - формирование кифосколиоза, встречающееся в более чем 80% случаев [42]. При этом выраженность кифосколиоза не коррелирует с тяжестью нейропатии [43]. Для ШМТ4С также характерно вовлечение черепных нервов, чаще поражаются VIII и VII пары, однако описано вовлечение буль-барных и глазодвигательных нервов [41, 44].

ЭНМГ. Широкий диапазон изменения СРВ по моторным волокнам нервов рук и ног (в среднем 20-25 м/с по срединному нерву) в сочетании с выраженной темпоральной дисперсией. Сенсорные ответы снижены либо отсутствуют [41].

Эпидемиология. SH3TC2-нейропaтия является довольно распространенной формой наследственной нейропатии для некоторых популяций. Эффект основателя обнаружен в популяции испанских цыган и в кластере франко-канадцев [45, 46]. Отдельные случаи описаны во многих странах Европы, некоторых странах Африки и в Австралии. Отмечено широкое распространение SH3TC2-нейропaтии в странах бассейна Средиземного моря [47].

NDRG1-ассоцuuрованная нейропатия

^^1-ассоциированная нейропатия - это одна из трех наследственных нейропатий, чаще встречающихся в цыганской популяции, а именно у цыган Рома. Другое не менее распространенное название - НМСН типа Лом, по названию города в Болгарии, где эта нейропатия была впервые описана в 1996 г. [48].

В биоптате икроножного нерва при NDRG1-нейропaтии обнаруживаются типичные признаки демиелинизирующей нейропатии: значительное уменьшение количества МВ, снижение плотности распределения нервных волокон, феномен «луковичных головок» как у взрослых, так и у детей [49]. С возрастом нервные волокна с пролиферированны-ми слоями миелина погибают, и в препарате можно увидеть волокна с истонченными слоями регрессирующих «луковичных головок» без осевого стержня. К 20 годам исчезает основная часть МВ [50].

Молекулярные причины. Белок NDRG1 экспрессируется в разных тканях организма, в нервной системе он обнаружен в ядрах и цитоплазме шванновских клеток и олигоден-дроцитов [31, 51]. Функции этого протеина в миелиновых клетках мало изучены. У мышей с нокаутом гена NDRG1 седалищный нерв до 2-й недели жизни оставался сохранным, но к 5-й неделе была обнаружена его дегенерация в связи с процессом демиелинизации, что может указывать на необходимость продукта гена в поддержании стабильности структуры миелиновых оболочек [52]. Взаимодействуя с другими белками и участвуя в формировании гликопроте-иновых комплексов, NDRGl играет важную роль в эндосо-мальном транспорте [31, 50, 51].

Клиническая картина. NDRG1-нейропaтия дебютирует, как и большинство НМСН, с развития дистального двигательного и сенсорного дефицита. Начало болезни приходится на возраст до 10 лет, к 10-20 годам присоединяется проксимальная слабость, развиваются деформации кистей и стоп. В некоторых случаях может наблюдаться задержка моторного развития, у части пациентов походка нарушена с момента приобретения навыков ходьбы. Большинство больных с ШМТ4D теряют способность к самостоятельному передвижению к 25-30 годам. Сухожильные рефлексы с ног отсутствуют, с рук - резко снижены или отсутствуют. Чувствительные нарушения распределяются по дистально-му типу, более выражены в ногах. Часто отмечаются деформации позвоночника [49, 53]. Характерной особенностью является поражение VIII пары черепных нервов, развитие нейросенсорной тугоухости вплоть до полной потери слуха. Нарушения слуха имеют практически все пациенты старше 30 лет [49].

В нескольких публикациях уже в раннем возрасте у пациентов без клинических проявлений как случайная находка обнаруживаются патологические МРТ-изменения в виде субкортикальных очагов в белом веществе полушарий головного мозга, без патологических изменений в мозжечке и базальных ганглиях [53, 54].

ЭНМГ. Снижение СРВ по моторным волокнам нервов рук: по срединному нерву обычно около 15 м/с. У пациентов подросткового возраста и старше с ног моторные ответы получить не удается, как и сенсорные ответы с рук и ног [49].

Эпидемиология. Эффект основателя по мутации с.442С>Т в гене NDRG1 обнаружен во многих странах Европы в семьях, имеющих происхождение из цыганского народа Рома [55]. Долгое время считалось, что ШМТ4D - это болезнь исключительно романского народа [53]. Однако появляются публикации с описанием случаев NDRG1-нейропaтии в семьях нероманского происхождения с типичными клиническими и инструментальными признаками, в частности в Италии и Китае, но обусловленные другими мутациями в гене NDRG1 [56, 57].

EGR2-ассоцuuрованная нейропатия

Поражение гена EGR2 (он же Krox20) приводит к развитию ряда наследственных нейропатий, не только рецессивных форм, таких как врожденная гипомиелинизирующая ней-ропатия и синдром Дежерина-Сотта, но и доминантной демиелинизирующей формы - ШМТШ. Описана также аксональная форма EGR2-нейропaтии с поздним дебютом и доминантным типом наследования [58].

Молекулярные причины. Белок EGR2 необходим для правильной сборки миелина и поддержания его структуры. Для правильного формирования миелиновых оболочек необходима координированная работа ряда транскрипционных факторов (Б0Х10, №Ь1/№Ь2) [59]. Взаимодействуя с двумя транскрипционными корегуляторными белками №Ы и №Ь2, EGR2 участвует как в процессе миелинизации при формировании миелиновых оболочек, так и в процессе ре-миелинизации после повреждения нерва [60, 61]. Инактивация гена EGR2 приводит к дедифференцировке миелина и таким образом ускоряет процесс демиелинизации [60]. Кроме регуляции транскрипции, этот белок, обладая структурой «цинкового пальца», несет функцию связывания ДНК (поддержания её правильной структуры) [62].

Выраженность изменений при гистологическом исследовании биоптата икроножного нерва, как и тяжесть клинических проявлений, зависит от типа мутации гена EGR2 [63]. При всех демиелинизирующих формах EGR2-нейропaтий выявляются типичные признаки демиелинизации: значительное уменьшение количества тонких и толстых ми-елинизированных нервных волокон, образование «луковичных головок» [62]. Число сохранившихся волокон с тонкими миелиновыми оболочками коррелирует с тяжестью заболевания: при врожденной гипомиелинизирую-щей нейропатии они практически отсутствуют [63].

Клиническая картина. Врожденная гипомиелинизирующая нейропатия предполагает наличие врожденных клинических изменений, т.к. причиной их развития является нарушение процессов формирования миелина при внутриутробном развитии [62, 63]. У детей отмечаются врожденная гипотония, арефлексия, слабость дистальной мускулатуры, задержка моторного развития - пациенты приобретают навыки ходьбы в возрасте 18-24 мес. У 60% больных наблюдаются признаки поражения краниальных нервов (птоз, фасцикуляции языка, бульбарные и дыхательные нарушения) [63]. Все пациенты утрачивают способность к самостоятельному передвижению.

ЭНМГ. Снижение СРВ по срединному нерву - менее 10 м/с [63]. В некоторых случаях моторный ответ при стимуляции нервов рук и ног не регистрируется, что коррелирует с тяжестью заболевания. В 2012 г. описано клиническое наблюдение пациента с врожденной амиелинизирующей нейропатией, обусловленной гомозиготной делецией гена EGR2 [64]. Гистологическое исследование икроножного нерва пациента показало полное отсутствие миелина нервных волокон, при электрической стимуляции нервов ответы не регистрировались, денервационная активность при игольчатой электромиографии отсутствовала.

Эпидемиология. Врожденная гипомиелинизирующая ней-ропатия, обусловленная мутацией гена EGR2, является крайне редким состоянием, и в литературе описаны лишь изолированные случаи [62-64].

PRX-ассоцuuрованная нейропатия

PRX-нейропaтия (ШМТ4F) отличается от других НМСН наличием грубых чувствительных нарушений, приводящих к развитию выраженной сенсорной атаксии.

Морфологические изменения при PRX-нейропaтии икроножного нерва не отличаются от типичных изменений при демиелинизирующей нейропатии: в биоптате обнаруживается уменьшение числа МВ, а также появление описанных выше изменений миелина по типу «луковичных головок». У одного пациента были зафиксированы изменения пара-нодальной области: уменьшение количества петель миелина и отсутствие специфических контактов между парано-дальным миелином и аксоном [65].

Молекулярные причины. РЯХ - периаксин впервые описан в 1994 г. как белок, отвечающий за аксоглиальные контакты [66]. Этот протеин обнаружен исключительно в шваннов-ских клетках, имеет два домена: S-периaксин и L-периaксин, принимает участие в белок-белковых взаимодействиях. L-периaксин экспрессируется на абаксональной поверхности зрелых миелинизирующих шванновских клеток, т.е. на мембране, прилежащей не к аксону, а к базальной мембране. В стадии развития миелина или в регенерирующих нервах периаксин локализуется на адаксональной поверхности (направленной к аксону) [66, 67]. L-периaксин, взаимодействуя с дистрофинсвязанным белком-2 фЯР2), образует белковый комплекс периаксин^ЯР2 [68]. Этот комплекс является частью другого комплекса белков, подобного тому, что в скелетной мышце образован белками дистрофином, дистрогликаном и др., и связывает внеклеточную базальную мембрану с внутриклеточным цитоскелетом, стабилизирует мембрану шванновской клетки [67]. Поражение гена PRX вызывает нарушение формирования этого белкового комплекса, приводя к развитию демиелинизации. Вероятно, это не единственный механизм развития PRX-нейропaтии [65]. Предполагают, что тяжесть клинических проявлений зависит от типа мутации: при полном отсутствии L-периaксинa течение болезни тяжелее, чем при образовании его усеченной формы [65].

Клиническая картина. Течение и тяжесть клинических проявлений PRX-нейропaтии вариабельны. Дебют может быть как в раннем детском возрасте по типу синдрома Дежери-на-Сотта, так и в позднем - в 30-40 лет [69, 70]. Классическая клиническая картина включает развитие нейропа-тии в первые месяцы жизни, задержку моторного развития с дистальным распределением слабости и деформацией стоп, выраженные чувствительные нарушения, сенситивную атаксию [65, 69]. Также нередко при PRX-нейропaтии отмечаются деформации позвоночника [69, 71].

ЭНМГ. Как правило, сенсорные ответы с рук и ног и моторные ответы с ног не регистрируются. При тестировании нервов рук моторные ответы также могут отсутствовать, в случае их наличия СРВ значительно снижена - ниже 5 м/с [65, 69].

Эпидемиология. Сегодня описано около 20 изолированных клинических наблюдений, большая часть в семьях с кровнородственными браками.

Ш1-ассоциированная нейропатия

Другое более распространенное название НК1-нейропа-тии (ШМТ4G) - НМСН типа Русе, как и НМСН типа Лом,

названная по городу в Болгарии, в котором она описана впервые [72].

Молекулярные причины. НК1 - гексокиназа-1 относится к ферментам, катализирующим фосфорилирование глюкозы в глюкозо-6-фосфат. Однако патогенетическая связь между нарушением функционирования этого фермента в периферических нервах и развитием наследственной нейропатии не установлена [73]. Исходя из того, что при иммуногисто-химическом анализе биоптата нерва пациента с ШМТ4G не выявлено снижения активности гексокиназы-1, можно предположить иную локализацию патологического процесса - тело нейронов.

Гистологическое исследование нервов не показывает явных признаков демиелинизации, в отличие от других демиели-низирующих наследственных нейропатий с ранним дебютом [72]. В биоптате нет гипертрофических изменений нервных волокон, отмечаются лишь снижение плотности толстых и скопления регенерирующих МВ, содержание неспецифического плеоморфного материала в некоторых аксонах.

Клиническая картина НК'-нейропатии похожа на таковую при NDЯG'-нейропатии за исключением отсутствия нарушений слуха [72]. Обычно первые симптомы появляются в возрасте 8—16 лет. Признаки поражения рук присоединяются позже, вначале вовлекаются мелкие мышцы кистей, затем мышцы предплечий. Парез медленно прогрессирует до плегии в дистальных отделах ног, значительно вовлекается проксимальная мускулатура нижних конечностей. Очень характерны деформации стоп, а деформации позвоночника встречаются редко [72, 74]. Сухожильные рефлексы с ног и рук не вызываются, страдают все виды чувствительности с распределением по полиневритическому типу. У части пациентов отмечается поражение черепных нервов, что может проявляться птозом, лицевой диплегией идисфонией.

ЭНМГ. При тестировании срединного нерва отмечается снижение СРВ по моторным волокнам до 30-33 м/с с нормальной или сниженной амплитудой моторного ответа. Моторные ответы с ног и сенсорные ответы с рук и ног, как правило, получить не удается [72, 74].

Эпидемиология. НК'-нейропатия - одна из трех наследственных нейропатий цыганского народа [74]. В некоторых странах, например, в Чехии, эта нейропатия входит в десятку самых распространенных НМСН, а в популяции чешских цыган она встречается у 45% пациентов с НМСН, в 2 раза чаще, чем ШМТ4D [75].

FGD4-ассоциированная нейропатия

№В4-нейропатия (ШМТ4Н) характеризуется ранним дебютом, медленным течением и развитием трудно корригируемых деформаций позвоночника [76, 77].

Молекулярные причины. Белок фрабин, кодируемый геном FGD4, состоит из 5 доменов, каждый из которых несет определенную функцию, поэтому существует несколько патогенетических гипотез поражения миелина [76, 77]. Фрабин экспрессируется в шванновских клетках в раннем пост-натальном периоде [76]. Как и любая высокоспециализированная структура, шванновская клетка обладает рядом важных особенностей: способностью к пролиферации, миграции, адгезии, поляризации, клеточному и везикулярному

транспорту. Эти функции не могут быть осуществлены без динамических систем клетки - актинового цитоскелета и сети микротрубочек, для правильной работы которых необходимы гуанозинтрифосфаты (ГТФ) семейства Rho и цикл их превращения из инактивированной формы ГДФ в активную ГТФ. Эти взаимопревращения регулируются несколькими механизмами. В частности, существуют нуклеотидные факторы, одним из которых является белок фрабин [76]. Он стимулирует переход ГДФ в ГТФ Cdc42, участвующий в клеточном цикле, необходимый для пролиферации миели-новых клеток и правильной миелинизации аксонов [76, 77].

Гистологическое исследование икроножного нерва выявляет типичные признаки демиелинизации: умеренное снижение плотности распределения нервных МВ, большинство из которых имеют истонченную оболочку, а меньшая часть волокон окружена толстыми неправильно сложенными слоями миелина («луковичные головки») [76, 78].

Клиническая картина. Возраст дебюта - в первые два года жизни с развития слабости и атрофии дистальных мышц ног [76, 78]. Отмечается задержка моторного развития: пациенты начинают ходить в возрасте от 15 мес до 3 лет. Походка неустойчивая. Отмечаются деформации стоп, чувствительные нарушения в дистальных отделах ног. Руки вовлекаются в меньшей степени, наблюдаются атрофии мышц кистей. Сухожильные рефлексы не вызываются. Практически все пациенты страдают выраженными деформациями позвоночника, трудно поддающимися хирургической корректировке. Болезнь прогрессирует очень медленно, пациенты способны самостоятельно передвигаться до средних лет [79]. Считается, что для FGD4-нейропатии не характерно вовлечение краниальных нервов, однако в 2017 г. опубликовано наблюдение с ранее не описанной гомозиготной мутацией в гене FGD4, с признаками НМСН и поражением черепных нервов - двусторонней офтальмоплегией, слабостью лицевой мускулатуры, нейросенсорной тугоухостью [80].

ЭНМГ. Признаки выраженной демиелинизации: СРВ по моторным волокнам срединного нерва ниже 15 м/с, моторные ответы с ног и все сенсорные ответы не регистрируются [76].

Эпидемиология. Первое клиническое наблюдение ШМТ4Н описано у пациентов из алжирской и ливанской семей [78]. На сегодняшний день известны публикации с описанием пациентов из Туниса, Кореи, Японии и ряда других стран [80-82]. Практически все случаи связаны с наличием кровнородственных браков.

FIG4-ассоциированная нейропатия

FIG4-нейропатия (ШМТ4J) характеризуется широким диапазоном возраста дебюта заболевания и вариабельной клинической картиной [83]. Мутации в гене FЮ4 являются причиной не только НМСН, но и бокового амиотрофиче-ского склероза [83, 84].

Молекулярные причины. К определению гена, ответственного за развитие еще одной рецессивной НМСН, привело изучение на мышах функций фосфолипида мембран PtdIns(3,5) Р2 [83]. Было обнаружено, что поражение гена фосфатазы FIG4, катализирующей дефосфорилирование обсуждаемого фосфолипида, приводит к разным дегенеративным болезням нервной системы. Затем ген FIG4 был исследован у пациентов, страдавших рецессивной формой НМСН, но у

которых не было обнаружено мутаций известных генов, ответственных за НМСН. У 4 пациентов из 95 выявлены гомозиготные и компаунд-гетерозиготные мутации гена FIG4.

Белок FIG4, как и MTMR-фосфатазы (ответственные за ШМТ4В), располагается на мембране везикул, участвует в поддержании мембранного гомеостаза и во внутриклеточном транспорте шванновских клеток [31, 83]. На мышах показано, что дегенерация тела нейрона и его аксона развивается при селективном выключении FIG4 в нейронах [85]. Возможно, этот механизм обусловливает другой уровень поражения нервно-мышечного аппарата - болезнь мотонейрона с поздним дебютом и медленным течением у ряда пациентов.

Гистологическое исследование икроножного нерва пациентов с клинической картиной НМСН выявляет типичные признаки демиелинизирующего процесса: значительное уменьшение количества МВ, наличие изменений по типу «луковичных головок» [86].

Клиническая картина. Классическая FIG4-нейропатия характеризуется ранним дебютом, медленным прогрессиро-ванием и обычными для НМСН признаками: развитием дистального симметричного двигательного и чувствительного дефицита [87]. Однако описано большое число клинических наблюдений с поздним дебютом болезни до 70 лет, асимметричным развитием симптомов, значительным вовлечением проксимальной мускулатуры, в ряде случаев пораженной значительнее дистальной [86, 88]. В таких случаях провести дифференциальный диагноз с болезнью мотонейрона, вызванной мутацией этого же гена FIG4, не всегда возможно, т.к. при обследовании пациентов обнаруживаются чувствительные нарушения.

ЭНМГ. Снижение СРВ по моторным волокнам нервов, но при этом не всегда возможно дифференцировать демие-линизирующее и аксональное поражение, т.к. изменение проведения сопровождается выраженным снижением амплитуды моторного ответа [86]. Сенсорные ответы с нервов ног обычно не регистрируются, с нервов рук - отмечается относительная их сохранность в сравнении с другими АР-НМСН. При исследовании атрофированных мышц игольчатым электродом отмечаются признаки выраженного текущего денервационного процесса с признаками реин-нервации [86, 88].

Эпидемиология. Число описанных случаев FIG4-нейропа-тии не превышает 20, в большинстве своем случаи изолированные.

Аксональные формы НМН

Большая часть аксональных АР-НМСН идентифицирована сравнительно недавно, в связи с чем число публикаций ограничено. Некоторые из этих нейропатий описаны только в 1-2 изолятах, например, LaminA/C-нейропатия - в двух странах Северной Африки, MED25-нейропатия - в Коста-Рике, LRSAM1-нейропатия - в канадской семье [89-91]. У ряда аксональных АР-НМСН существуют аллельные доминантные варианты НМСН. К ним относятся нейропатии, ассоциированные с генами GDAP1, LRSAM1, MME и MFN2.

Возраст дебюта аксональных нейропатий сильно варьирует. Ранний дебют, в возрасте до 1 года, описан при TRIM2- и IGHMBP2-нейропатиях. Как правило, эти АР-НМСН протекают очень тяжело, иногда с летальным исходом в ран-

нем детском возрасте, с дыхательными нарушениями [92, 93]. Поражение гена IGHMBP2 впервые описано для СМА с респираторным дистресс-синдромом, при которой нарушения дыхания развиваются в течение первых месяцев жизни. В случае IGHMBP2-нейропaтии, в отличие от его аллельного варианта, респираторные проблемы могут появиться в возрасте 3-9 лет или отсутствуют [92, 94]. Возможность развития дыхательных нарушений описана при рецессивной форме НМСН, ассоциированной с геном MFN2, ответственным также за доминантную НМСН 2А типа [95].

Для остальных описанных аксональных АР-НМСН возраст дебюта приходится на 10-60 лет [89-91]. Эти формы, за исключением MED25-нейропaтии, прогрессируют медленно. В целом клиническая картина не отличается от таковой при демиелинизирующих формах. Характерно дистальное распределение слабости и чувствительных нарушений, более выраженных в ногах. Сухожильные рефлексы, как правило, не вызываются.

Описаны аксональные АР-НМСН с нехарактерными для нейропатии фенотипическими особенностями. Так, АР-НМСН с вовлечением пирамидных путей описана у 13 больных членов одной семьи из Туниса, на сегодня определен лишь локус для этой болезни 8q21.3, близкий к локусу гена GDAP1 [96]. Аксональная АР-НМСН с интеллектуальными нарушениями обусловлена мутациями в гене MCM3AP [97]. Клинически у пациентов с MCM3AP-нейропатией преобладают типичные признаки сенсорной и моторной полинейропатии, а также отмечаются интеллектуальные нарушения, у некоторых пациентов - задержка психоречевого развития.

Электрофизиологические данные для всех форм практически не различаются. Отмечается резкое снижение амплитуды моторных ответов с нормальной или немного сниженной СРВ, отсутствие сенсорных ответов при тестировании нервов ног. При исследовании нервов рук выявлены моторные и сенсорные ответы нормальной или сниженной амплитуды при нормальных СРВ.

Гистологическое исследование икроножного нерва при ак-сональных формах АР-НМСН показывает уменьшение количества толстых МВ без признаков демиелинизации и ремиелинизации. При электронной микроскопии могут быть обнаружены изменения осевых стержней, особенно при формах НМСН, связанных с поражением цитоскелета аксона [89, 93].

Промежуточные формы НСН

Сегодня промежуточных форм АР-НМСН известно очень мало, и описания этих случаев очень редкие - в 1-2 семьях. Наиболее частая из этих НМСН - нейропатия, ассоциированная с геном PLEKHG5, описана в семьях из Кореи, Португалии и Марокко [98]. Ранее был идентифицирован аллельный вариант - болезнь нижнего мотонейрона.

Диапазон возраста дебюта заболевания широкий - до 60 лет. У пациентов развиваются выраженные симметричные двигательные и чувствительные нарушения в дистальных отделах конечностей.

ЭНМГ. СРВ по моторным волокнам срединного нерва находится в пределах 24-39 м/с, сенсорные ответы резко снижены или не регистрируются.

Аутосомно-рецессивные НМН

Дистальные СМА и НМН можно дифференцировать по сохранности чувствительности: в случае дистальных СМА -отсутствие любых сенсорных нарушений, при НМН могут отмечаться сенсорные нарушения, хотя и менее выраженные в сравнении с двигательным дефицитом. Однако эта граница очень условна, т.к. нарушения чувствительности могут развиться только в возрасте 20-30 лет, а в рамках одной семьи могут наблюдаться разные фенотипы.

Аутосомно-рецессивных НМН описано очень мало, в основном это аллельные варианты других доминантных НМСН или СМА, например, ЮНМБр2-нейропатия или нейропатии, обусловленные поражением белков теплового шока (HSPB). Однако одна из них - нейропатия, ассоциированная с геном HINT1, - в ряде стран претендует на 1-е место по распространенности среди всех АР-НПН [99].

Особенностью HINTl-нейропатии, кроме относительной сохранности сенсорных волокон, является так называемый феномен нейромиотонии, характеризующийся спонтанной мышечной активностью в покое (миокимией) и миотони-ческой задержкой после активного напряжения мышцы («псевдомиотонией»), отличающейся от обычной миотонии отсутствием феномена «врабатывания» [4, 100].

Гистологическое исследование икроножного нерва при HINTl-нейропатии выявляет типичные изменения, характерные для поражения осевых стержней нервных волокон, даже у пациентов без клинических признаков нарушения чувствительности [101]. При классическом течении болезнь дебютирует до 10 лет с жалоб на слабость в дистальных отделах ног, нарушения походки, мышечную скованность, мышечные подергивания в руках и ногах, ухудшающиеся на холоде [4, 100, 101]. Очень характерно развитие деформации стоп, и позже, когда в 10-20 лет присоединяется поражение рук, отмечается деформация кистей по типу «когтистой лапы» и контрактуры мелких суставов. Пациенты испытывают затруднения при разжимании кулаков после сильного их сжатия. Болезнь прогрессирует медленно, пациенты способны передвигаться самостоятельно до 80 лет. Нейромиотония наблюдается у 70-80% пациентов с HINTl-нейропатией.

ЭНМГ. Признаки выраженного аксонального поражения моторных волокон, с ног моторные ответы обычно не регистрируются при относительной сохранности сенсорных ответов, в том числе с нервов ног [101]. Исследование мышц игольчатым электродом выявляет спонтанные нейроми-отонические разряды, серии потенциалов двигательных единиц из дуплетов, триплетов, мультиплетов. Спонтанную активность усиливает ишемия нерва. Параметры потенциалов двигательных единиц изменяются по нейроген-ному типу. HINTl-нейропатия выявляется повсеместно, чаще диагностируется на территории Центральной и Юго-Восточной Европы. В России описано несколько больных, у всех обнаружена мутация a110G>C - мажорная для популяции Юго-Восточной Европы и Турции [4, 99, 100].

Аутосомно-рецессивные НСН_

Сегодня известно 12 генов, ответственных за развитие АР-НСН. Практически все они описаны лишь у нескольких пациентов или в отдельных семьях. Наиболее частыми сре-

ди этих нейропатий являются WNK'- и NTЯK'-нейропатии [102]. 1КВКАР-нейропатия, также известная как семейная дизавтономия, преимущественно встречается в популяции евреев Ашкенази [103].

Для рецессивных форм НСН характерен ранний дебют развития, часто эти нейропатии являются врожденными. Как правило, страдает болевая и температурная чувствительность, а проприоцептивное чувство сохранно. Многие пациенты с рождения нечувствительны к боли. При осмотре нарушение поверхностной чувствительности отмечается не только в конечностях, но и в туловище. Выраженный сенсорный дефицит приводит к постоянной травматизации кожи, развиваются некрозы, приводящие к ампутации конечностей. Сухожильные рефлексы часто снижены или не вызываются. При врожденных формах может отмечаться гипотония ребенка, иных признаков моторного дефицита не наблюдается. Кроме сенсорных волокон часто поражаются и вегетативные, что проявляется гипо-(ан-) или гипергидрозом, замедленной реакцией зрачков на свет, реже проблемами со стороны сердечно-сосудистой системы. НСН III и IV типов могут сопровождаться задержкой умственного развития.

Электрофизиологические исследования показывают нарушение проведения по сенсорным волокнам, часто сенсорные ответы не регистрируются.

Заключение

Нами рассмотрены основные публикации по АР-НПН. Хотя чаще понятие НПН ассоциируется с НМСН, необходимо всегда учитывать возможность изолированного поражения моторных или сенсорных волокон.

Для ряда АР-НПН можно выделить характерные клинические, электрофизиологические, гистологические признаки, однако последние публикации показывают, что часто НПН имеют не только выраженную клиническую, но и генетическую гетерогенность. Это затрудняет дифференциальную диагностику наследственных нейропатий.

Частота патологии с аутосомно-рецессивным типом наследования велика в отдельных популяциях и изолятах, что обусловлено локальными эффектами основателя, приводящими к накоплению определенных мутаций. Таких примеров среди АР-НПН, как показал обзор литературы, немало. Обнаружение эффекта основателя и мажорных мутаций в популяции и построение алгоритмов обследования на основе этих данных может значительно повысить эффективность и снизить стоимость диагностики. Существуют положительные примеры разработанных медицинских технологий для детекции частых мутаций АР-НМСН в России [104].

Несмотря на значительные продвижения в изучении наследственных нейропатий, около половины случаев остается без молекулярно-генетического диагноза. В связи с этим необходимо продолжение исследования клинико-генетических корреляций НМСН и популяционно-ориен-тированного поиска ответственных генов для повышения качества диагностики и возможных разработок таргетного лечения в будущем.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare that there is no conflict of interest.

Список литературы

1. Murphy S.M., Laura M., Fawcett K. et al. Charcot-Marie-Tooth disease: frequency of genetic subtypes and guidelines for genetic testing. J Neurol Neu-rosurg Psychiatry 2012; 83: 706-710. DOI: 10.1136/jnnp-2012-302451. PMID: 22577229.

2. Fridman V., Bundy B., Reilly M.M., et al. on behalf of the Inherited Neuropathies Consortium. CMT subtypes and disease burden in patients enrolled in the Inherited Neuropathies Consortium natural history study: a cross-sectional analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015; 86: 873-878. DOI: 10.1136/jnnp-2014-308826. PMID: 25430934.

3. Saporta A.S., Sottile S.L., Miller L.J. et al. Charcot-Marie-Tooth disease subtypes and genetic testing strategies. Ann Neurol 2011; 69: 22-33. DOI: 10.1002/ana.22166. PMID: 21280073.

4. Peeters K., Chamova T., Tournev I., Jordanova A. Axonal neuropathy with neuromyotonia: there is a HINT. Brain 2017; 140: 868-877. DOI: 10.1093/ brain/aww301. PMID: 28007994.

5. Higuchi Y., Hashiguchi A., Yuan J. et al. Mutations in MME cause an autosomal-recessive Charcot-Marie-Tooth disease type 2. Ann Neurol 2016; 79: 659-672. DOI: 10.1002/ana.24612. PMID: 26991897.

6. Navarro C., Teijeira S. Neuromuscular disorders in the Gypsy ethnic group. A short review. Acta Myol 2003; 22: 11-14. PMID: 12966699.

7. van Paassen B.W., Bronk M., Verhamme C. et al. Pseudodominant inheritance pattern in a family with CMT2 caused by GDAP1 mutations. J Peripher Nerv Syst 2017; 22: 464-467. DOI: 10.1111/jns.12236. PMID: 28837237.

8. Dyck P.J., Lambert E.H. Lower motor and primary sensory neuron diseases with peroneal muscular atrophy. I. Neurologic, genetic, and electrophysiologic findings in hereditary polyneuropathies. Arch Neurol 1968; 18: 603-618. PMID: 4297451.

9. Ramchandren S. Charcot-Marie-Tooth disease and other genetic polyneuropathies. Continuum (Minneap Minn) 2017; 23(5, Peripheral Nerve and Motor Neuron Disorders): 1360-1377. DOI: 10.1212/CON.0000000000000529. PMID: 28968366.

10. Mathis S., Goizet C., Tazir M., et al. Charcot-Marie-Tooth diseases: an update and some new proposals for the classification. J Med Genet 2015; 52: 681690. DOI: 10.1136/jmedgenet-2015-103272. PMID: 26246519.

11. Baxter R.V., Ben Othmane K., Rochelle J.M. et al. Ganglioside-induced differentiation-associated protein-1 is mutant in Charcot-Marie-Tooth disease type 4A/8q21. Nature Genet 2002; 30: 21-22. DOI: 10.1038/ng796. PMID: 11743579.

12. Cuesta A., Pedrola L., Sevilla T. et al. The gene encoding ganglioside-in-duced differentiation-associated protein 1 is mutated in axonal Charcot-Ma-rie-Tooth type 4A disease. Nature Genet 2002; 30: 22-24. DOI: 10.1038/ng798. PMID: 11743580.

13. Claramunt R., Pedrola L., Sevilla T. et al. Genetics of Charcot-Ma-rie-Tooth disease type 4A: mutations, inheritance, phenotypic variability, and founder effect. J Med Genet 2005; 42: 358-365. DOI: 10.1136/jmg.2004.022178. PMID: 15805163.

14. Marco A., Cuesta A., Pedrola L. et al. Evolutionary and structural analyses of GDAP1, involved in Charcot-Marie-Tooth disease, characterize a novel class of glutathione transferase-related genes. Mol Biol Evol 2004; 21: 176-187. DOI: 10.1093/molbev/msh013. PMID: 14595091.

15. Pedrola L., Espert A., Wu X. et al. GDAP1, the protein causing Charcot-Marie-Tooth disease type 4A, is expressed in neurons and is associated with mitochondria. Hum Mol Genet 2005; 14: 1087-1094. DOI: 10.1093/hmg/ddi121. PMID: 15772096.

16. Niemann A., Ruegg M., La Padula V. et al. Ganglioside-induced differentiation associated protein 1 is a regulator of the mitochondrial network: new implications for Charcot-Marie-Tooth disease. J Cell Biol 2005; 170: 1067-1078. DOI: 10.1083/jcb.200507087. PMID: 16172208.

17. Pareyson D., Saveri P., Sagnelli A., Piscosquito G. Mitochondrial dynamics and inherited peripheral nerve diseases. Neurosci Lett 2015; 596: 66-77. DOI: 10.1016/j.neulet.2015.04.001. PMID: 25847151.

18. Niemann A., Wagner K.M., Ruegg M., Suter U. GDAP1 mutations differ in their effects on mitochondrial dynamics and apoptosis depending on the mode of inheritance. Neurobiol Dis 2009; 36: 509-520. DOI: 10.1016/j.nbd.2009.09.011. PMID: 19782751.

19. Курбатов С.А., Миловидова Т.Б., Федотов В.П. и др. Случай наследственной моторной сенсорной нейропатии IVA типа с необычной родословной. Нервно-мышечные болезни 2018; 8(2): 75-83. DOI: 10.17650/2222-8721-2018-8-2-75-83.

20. Sivera R., Frasquet M., Lupo V. et al. Distribution and genotype-phenotype correlation of GDAP1 mutations in Spain. Scientific Reports 2017; 7: 6677. DOI: 10.1038/s41598-017-06894-6. PMID: 28751717.

21. Tazir M., Bellatache M., Nouioua S., Vallat J.M. Autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth disease: from genes to phenotypes. JPeripher Nerv Syst 2013; 18: 113-129. DOI: 10.1111/jns5.12026. PMID: 23781959.

22. Di M., Gulli R., Balestra P. et al. A novel mutation of GDAP1 associated with Charcot-Marie-Tooth disease in three Italian families: evidence for a founder effect. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 1495-1498. DOI: 10.1136/ jnnp.2003.028100. PMID: 15377708.

References

1. Murphy S.M., Laura M., Fawcett K. et al. Charcot-Marie-Tooth disease: frequency of genetic subtypes and guidelines for genetic testing. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83: 706-710. DOI: 10.1136/jnnp-2012-302451. PMID: 22577229.

2. Fridman V., Bundy B., Reilly M.M., et al. on behalf of the Inherited Neuropathies Consortium. CMT subtypes and disease burden in patients enrolled in the Inherited Neuropathies Consortium natural history study: a cross-sectional analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015; 86: 873-878. DOI: 10.1136/jnnp-2014-308826. PMID: 25430934.

3. Saporta A.S., Sottile S.L., Miller L.J. et al. Charcot-Marie-Tooth disease subtypes and genetic testing strategies. Ann Neurol 2011; 69: 22-33. DOI: 10.1002/ana.22166. PMID: 21280073.

4. Peeters K., Chamova T., Tournev I., Jordanova A. Axonal neuropathy with neuromyotonia: there is a HINT. Brain 2017; 140: 868-877. DOI: 10.1093/ brain/aww301. PMID: 28007994.

5. Higuchi Y., Hashiguchi A., Yuan J. et al. Mutations in MME cause an autosomal-recessive Charcot-Marie-Tooth disease type 2. Ann Neurol 2016; 79: 659-672. DOI: 10.1002/ana.24612. PMID: 26991897.

6. Navarro C., Teijeira S. Neuromuscular disorders in the Gypsy ethnic group. A short review. Acta Myol 2003; 22: 11-14. PMID: 12966699.

7. van Paassen B.W., Bronk M., Verhamme C. et al. Pseudodominant inheritance pattern in a family with CMT2 caused by GDAP1 mutations. J Peripher Nerv Syst 2017; 22: 464-467. DOI: 10.1111/jns.12236. PMID: 28837237.

8. Dyck P.J., Lambert E.H. Lower motor and primary sensory neuron diseases with peroneal muscular atrophy. I. Neurologic, genetic, and electrophysiologic findings in hereditary polyneuropathies. Arch Neurol 1968; 18: 603-618. PMID: 4297451.

9. Ramchandren S. Charcot-Marie-Tooth disease and other genetic polyneuropathies. Continuum (Minneap Minn) 2017; 23(5, Peripheral Nerve and Motor Neuron Disorders): 1360-1377. DOI: 10.1212/CON.0000000000000529. PMID: 28968366.

10. Mathis S., Goizet C., Tazir M., et al. Charcot-Marie-Tooth diseases: an update and some new proposals for the classification. J Med Genet 2015; 52: 681690. DOI: 10.1136/jmedgenet-2015-103272. PMID: 26246519.

11. Baxter R.V., Ben Othmane K., Rochelle J.M. et al. Ganglioside-induced differentiation-associated protein-1 is mutant in Charcot-Marie-Tooth disease type 4A/8q21. Nature Genet 2002; 30: 21-22. DOI: 10.1038/ng796. PMID: 11743579.

12. Cuesta A., Pedrola L., Sevilla T. et al. The gene encoding ganglioside-in-duced differentiation-associated protein 1 is mutated in axonal Charcot-Ma-rie-Tooth type 4A disease. Nature Genet2002; 30: 22-24. DOI: 10.1038/ng798. PMID: 11743580.

13. Claramunt R., Pedrola L., Sevilla T. et al. Genetics of Charcot-Ma-rie-Tooth disease type 4A: mutations, inheritance, phenotypic variability, and founder effect. J Med Genet 2005; 42: 358-365. DOI: 10.1136/jmg.2004.022178. PMID: 15805163.

14. Marco A., Cuesta A., Pedrola L. et al. Evolutionary and structural analyses of GDAP1, involved in Charcot-Marie-Tooth disease, characterize a novel class of glutathione transferase-related genes. Mol Biol Evol 2004; 21: 176-187. DOI: 10.1093/molbev/msh013. PMID: 14595091.

15. Pedrola L., Espert A., Wu X. et al. GDAP1, the protein causing Charcot-Marie-Tooth disease type 4A, is expressed in neurons and is associated with mitochondria. Hum Mol Genet 2005; 14: 1087-1094. DOI: 10.1093/hmg/ddi121. PMID: 15772096.

16. Niemann A., Ruegg M., La Padula V. et al. Ganglioside-induced differentiation associated protein 1 is a regulator of the mitochondrial network: new implications for Charcot-Marie-Tooth disease. J Cell Biol 2005; 170: 1067-1078. DOI: 10.1083/jcb.200507087. PMID: 16172208.

17. Pareyson D., Saveri P., Sagnelli A., Piscosquito G. Mitochondrial dynamics and inherited peripheral nerve diseases. Neurosci Lett 2015; 596: 66-77. DOI: 10.1016/j.neulet.2015.04.001. PMID: 25847151.

18. Niemann A., Wagner K.M., Ruegg M., Suter U. GDAP1 mutations differ in their effects on mitochondrial dynamics and apoptosis depending on the mode of inheritance. Neurobiol Dis 2009; 36: 509-520. DOI: 10.1016/j.nbd.2009.09.011. PMID: 19782751.

19. Kurbatov S.A., Milovidova T.B., Fedotov V.P. et al. [A case of hereditary motor and sensory neuropathy type IVA with unusual genealogy]. Nervno-my-shechnye bolezni2018; 8

20. Sivera R., Frasquet M., Lupo V. et al. Distribution and genotype-phenotype correlation of GDAP1 mutations in Spain. Scientific Reports 2017; 7: 6677. DOI: 10.1038/s41598-017-06894-6. PMID: 28751717.

21. Tazir M., Bellatache M., Nouioua S., Vallat J.M. Autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth disease: from genes to phenotypes. J Peripher Nerv Syst 2013; 18: 113-129. DOI: 10.1111/jns5.12026. PMID: 23781959.

22. Di M., Gulli R., Balestra P. et al. A novel mutation of GDAP1 associated with Charcot-Marie-Tooth disease in three Italian families: evidence for a founder effect. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 1495-1498. DOI: 10.1136/ jnnp.2003.028100. PMID: 15377708.

23. Marttila M., Kytövuori L., Helisalmi S. et al. Molecular epidemiology of Charcot-Marie-Tooth disease in Northern Ostrobothnia, Finland: a population-based study. Neuroepidemiology 2017; 49: 34-39. DOI: 10.1159/000478860. PMID: 28810241.

24. Kabzinska D., Drac H., Rowinska-Marcinska K. et al. Early onset Charcot-Marie-Tooth disease caused by a homozygous Leu239Phe mutation in the GDAP1 gene. Acta Myol 2006; 25: 1: 34-37. PMID: 17039978.

25. Арзуманов Ю.Л., Абакумова А.А., Борисова Е.В. и др. Наследственная моторно-сенсорная полинейропатия типа 4А. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2010; 110(5): 13-16.

26. Quattrone A., Gambardella A., Bono F. et al. Autosomal recessive hereditary motor and sensory neuropathy with focally folded myelin sheaths: clinical, electrophysiologic, and genetic aspects of a large family. Neurology 1996; 46: 1318-1324. PMID: 8628474.

27. Bolino A., Muglia M., Conforti F.L. et al. Charcot-Marie-Tooth type 4B is caused by mutations in the gene encoding myotubularin-related protein-2. Nat Genet 2000; 25: 17-19. PMID: 10802647.

28. Ohnishi A., Murai Y., Ikeda M. et al. Autosomal recessive motor and sensory neuropathy with excessive myelin outfolding. Muscle Nerve 1989; 12: 568-575. DOI: 10.1002/mus.880120707. PMID: 2779605.

29. Previtali S.C., Quattrini A., Bolino A. Charcot-Marie-Tooth type 4B demy-elinating neuropathy: deciphering the role of MTMR phosphatases. Expert Rev Mol Med 2007; 9: 1-16. DOI: 10.1017/S1462399407000439. PMID: 17880751.

30. Bolino A., Bolis A., Previtali S.C. et al. Disruption of Mtmr2 produces CMT4B1-like neuropathy with myelin outfolding and impaired spermatogenesis. J Cell Biol 2004; 167: 711-721. DOI: 10.1083/jcb.200407010. PMID: 15557122.

31. Bucci C., Bakke O., Progida C. Charcot-Marie-Tooth disease and intracellular traffic. Progr Neurobiol 2012; 99: 191-225. DOI: 10.1016/j.pneuro-bio.2012.03.003. PMID: 22465036.

32. Murakami T., Kutoku Y., Nishimura H. et al. Mild phenotype of Charcot-Marie-Tooth disease type 4B1. J Neurol Sci 2013; 334: 176-179. DOI: 10.1016/j.jns.2013.08.001. PMID: 23962696.

33. Senderek J., Bergmann C., Weber S. et al. Mutation of the SBF2 gene, encoding a novel member of the myotubularin family, in Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 4B2/11p15. Hum Mol Genet 2003; 12: 349-356. PMID: 12554688.

34. Zambon A.A., Natali Sora M.G., Cantarella G. et al. Vocal cord paralysis in Charcot-Marie-Tooth type 4b1 disease associated with a novel mutation in the myotubularin-related protein 2 gene: A case report and review of the literature. Neuromuscul Disord 2017; 27: 487-491. DOI: 10.1016/j.nmd.2017.01.006. PMID: 28190646.

35. Azzedine H., Bolino A., Taieb T. et al. Mutations in MTMR13, a new pseu-dophosphatase homologue of MTMR2 and Sbf1, in two families with an autosomal recessive demyelinating form of Charcot-Marie-Tooth disease associated with early-onset glaucoma. Am J Hum Genet 2003; 72: 1141-1153. DOI: 10.1086/375034. PMID: 12687498.

36. Negrao L., Almendra L., Ribeiro J. et al. Charcot-Marie-Tooth 4B2 caused by a novel mutation in the MTMR13/SBF2 gene in two related Portuguese families. Acta Myol 2014; 33: 144-148. PMID: 25873783.

37. Gabreels-Festen A., van Beersum S., Eshuis L. et al. Study on the gene and phenotypic characterisation of autosomal recessive demyelinating motor and sensory neuropathy (Charcot-Marie-Tooth disease) with a gene locus on chromosome 5q23-q33. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66: 569-574.

38. Vijay S., Chiu M., Dacks J.B., Roberts R.C. Exclusive expression of the Rab11 effector SH3TC2 in Schwann cells links integrin-a6 and myelin maintenance to Charcot-Marie-Tooth disease type 4C. Biochim Biophys Acta 2016; 1862: 1279-1290. DOI: 10.1016/j.bbadis.2016.04.003. PMID: 27068304.

39. Berti C., Nodari A., Wrabetz L., Feltri M.L. Role of integrins in peripheral nerves and hereditary neuropathies. NeuroMolecular Med 2006; 8: 191-204. PMID: 16775376.

40. Jerath N.U., Mankodi A., Crawford T.O. et al. Charcot-Marie-Tooth disease type 4C: novel mutations, clinical presentations, and diagnostic challenges. Muscle Nerve 2018; 57: 749-755. DOI: 10.1002/mus.25981. PMID: 28981955.

41. Yger M., Stojkovic T., Tardieu S. et al. Characteristics of clinical and electrophysiological pattern of Charcot-Marie-Tooth 4C. J Peripher Nerv Syst 2012; 17: 112-122. DOI: 10.1111/j.1529-8027.2012.00382.x. PMID: 22462672.

42. Azzedine H., Ravisé N., Verny C. et al. Spine deformities in Charcot-Marie-Tooth 4C caused by SH3TC2 gene mutations. Neurology 2006; 67: 602-606. PMID: 16924012.

43. Houlden H., Laura M., Ginsberg L. et al. The phenotype of Charcot-Marie-Tooth disease type 4C due to SH3TC2 mutations and possible predisposition to an inflammatory neuropathy. Neuromuscul Disord 2009; 19: 264-269. DOI: 10.1016/j.nmd.2009.01.006. PMID: 19272779.

44. Piscosquito G., Saveri P., Magri S. et al. Screening for SH3TC2 gene mutations in a series of demyelinating recessive Charcot-Marie-Tooth disease (CMT4). J Peripher Nerv Syst 2016; 21: 142-149. DOI: 10.1111/jns.12175. PMID: 27231023.

45. Gooding R., Colomer J., King R. et al. A novel Gypsy founder mutation, p.Arg1109X in the CMT4C gene, causes variable peripheral neuropathy phe-notypes. J Med Genet 2005; 42: e69. DOI: 10.1136/jmg.2005.034132. PMID: 16326826.

46. Gosselin I., Thiffault I., Tétreault M. et al. Founder SH3TC2 mutations are responsible for a CMT4C French-Canadians cluster. Neuromuscul Disord 2008; 18: 483-492. DOI: 10.1016/j.nmd.2008.04.001. PMID: 18511281.

23. Marttila M., Kytövuori L., Helisalmi S. et al. Molecular epidemiology of Charcot-Marie-Tooth disease in Northern Ostrobothnia, Finland: a population-based study. Neuroepidemiology 2017; 49: 34-39. DOI: 10.1159/000478860. PMID: 28810241.

24. Kabzinska D., Drac H., Rowinska-Marcinska K. et al. Early onset Charcot-Marie-Tooth disease caused by a homozygous Leu239Phe mutation in the GDAP1 gene. Acta Myol 2006; 25: 1: 34-37. PMID: 17039978.

25. Arzumanov Yu.L., Abakumova A.A., Borisova E.V. et al. [Hereditary motor and sensory neuropathy type 4A]. Zhurnal nevrologii ipsikhiatrii im. S.S. Korsa-kova 2010; 110(5): 13-16. (In Russ.).

26. Quattrone A., Gambardella A., Bono F. et al. Autosomal recessive hereditary motor and sensory neuropathy with focally folded myelin sheaths: clinical, electrophysiologic, and genetic aspects of a large family. Neurology 1996; 46: 1318-1324. PMID: 8628474.

27. Bolino A., Muglia M., Conforti F.L. et al. Charcot-Marie-Tooth type 4B is caused by mutations in the gene encoding myotubularin-related protein-2. Nat Genet 2000; 25: 17-19. PMID: 10802647.

28. Ohnishi A., Murai Y., Ikeda M. et al. Autosomal recessive motor and sensory neuropathy with excessive myelin outfolding. Muscle Nerve 1989; 12: 568-575. DOI: 10.1002/mus.880120707. PMID: 2779605.

29. Previtali S.C., Quattrini A., Bolino A. Charcot-Marie-Tooth type 4B demyelinating neuropathy: deciphering the role of MTMR phosphatases. Expert Rev Mol Med 2007; 9: 1-16. DOI: 10.1017/S1462399407000439. PMID: 17880751.

30. Bolino A., Bolis A., Previtali S.C. et al. Disruption of Mtmr2 produces CMT4B1-like neuropathy with myelin outfolding and impaired spermatogenesis. J Cell Biol 2004; 167: 711-721. DOI: 10.1083/jcb.200407010. PMID: 15557122.

31. Bucci C., Bakke O., Progida C. Charcot-Marie-Tooth disease and intracellular traffic. Progr Neurobiol 2012; 99: 191-225. DOI: 10.1016/j.pneuro-bio.2012.03.003. PMID: 22465036.

32. Murakami T., Kutoku Y., Nishimura H. et al. Mild phenotype of Charcot-Marie-Tooth disease type 4B1. J Neurol Sci 2013; 334: 176-179. DOI: 10.1016/j.jns.2013.08.001. PMID: 23962696.

33. Senderek J., Bergmann C., Weber S. et al. Mutation ofthe SBF2 gene, encoding a novel member of the myotubularin family, in Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 4B2/11p15. Hum Mol Genet 2003; 12: 349-356. PMID: 12554688.

34. Zambon A.A., Natali Sora M.G., Cantarella G. et al. Vocal cord paralysis in Charcot-Marie-Tooth type 4b1 disease associated with a novel mutation in the myotubularin-related protein 2 gene: A case report and review of the literature. Neuromuscul Disord 2017; 27: 487-491. DOI: 10.1016/j.nmd.2017.01.006. PMID: 28190646.

35. Azzedine H., Bolino A., Taieb T. et al. Mutations in MTMR13, a new pseu-dophosphatase homologue of MTMR2 and Sbf1, in two families with an autosomal recessive demyelinating form of Charcot-Marie-Tooth disease associated with early-onset glaucoma. Am J Hum Genet 2003; 72: 1141-1153. DOI: 10.1086/375034. PMID: 12687498.

36. Negrao L., Almendra L., Ribeiro J. et al. Charcot-Marie-Tooth 4B2 caused by a novel mutation in the MTMR13/SBF2 gene in two related Portuguese families. Acta Myol 2014; 33: 144-148. PMID: 25873783.

37. Gabreels-Festen A., van Beersum S., Eshuis L. et al. Study on the gene and phenotypic characterisation of autosomal recessive demyelinating motor and sensory neuropathy (Charcot-Marie-Tooth disease) with a gene locus on chromosome 5q23-q33. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66: 569-574.

38. Vijay S., Chiu M., Dacks J.B., Roberts R.C. Exclusive expression of the Rab11 effector SH3TC2 in Schwann cells links integrin-a6 and myelin maintenance to Charcot-Marie-Tooth disease type 4C. Biochim Biophys Acta 2016; 1862: 1279-1290. DOI: 10.1016/j.bbadis.2016.04.003. PMID: 27068304.

39. Berti C., Nodari A., Wrabetz L., Feltri M.L. Role of integrins in peripheral nerves and hereditary neuropathies. NeuroMolecular Med 2006; 8: 191-204. PMID: 16775376.

40. Jerath N.U., Mankodi A., Crawford T.O. et al. Charcot-Marie-Tooth disease type 4C: novel mutations, clinical presentations, and diagnostic challenges. Muscle Nerve 2018; 57: 749-755. DOI: 10.1002/mus.25981. PMID: 28981955.

41. Yger M., Stojkovic T., Tardieu S. et al. Characteristics of clinical and electrophysiological pattern of Charcot-Marie-Tooth 4C. J Peripher Nerv Syst 2012; 17: 112-122. DOI: 10.1111/j.1529-8027.2012.00382.x. PMID: 22462672.

42. Azzedine H., Ravisé N., Verny C. et al. Spine deformities in Charcot-Marie-Tooth 4C caused by SH3TC2 gene mutations. Neurology 2006; 67: 602-606. PMID: 16924012.

43. Houlden H., Laura M., Ginsberg L. et al. The phenotype of Charcot-Marie-Tooth disease type 4C due to SH3TC2 mutations and possible predisposition to an inflammatory neuropathy. Neuromuscul Disord 2009; 19: 264-269. DOI: 10.1016/j.nmd.2009.01.006. PMID: 19272779.

44. Piscosquito G., Saveri P., Magri S. et al. Screening for SH3TC2 gene mutations in a series of demyelinating recessive Charcot-Marie-Tooth disease (CMT4). J Peripher Nerv Syst 2016; 21: 142-149. DOI: 10.1111/jns.12175. PMID: 27231023.

45. Gooding R., Colomer J., King R. et al. A novel Gypsy founder mutation, p.Arg1109X in the CMT4C gene, causes variable peripheral neuropathy phe-notypes. J Med Genet 2005; 42: e69. DOI: 10.1136/jmg.2005.034132. PMID: 16326826.

46. Gosselin I., Thiffault I., Tétreault M. et al. Founder SH3TC2 mutations are responsible for a CMT4C French-Canadians cluster. Neuromuscul Disord 2008; 18: 483-492. DOI: 10.1016/j.nmd.2008.04.001. PMID: 18511281.

47. Azzedine H., Ravisé N., Tazir M. et al. Eight new mutations ofthe KIAA1985 gene associated with severe form of demyelinating autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth disease (CMT4C) in 11 families and founder effects in families North African and European origin. Eur J Neurol 2005; 12: 26.

48. Kalaydjieva L., Hallmayer J., Chandler D. et al. Gene mapping in Gypsies identifies a novel demyelinating neuropathy on chromosome 8q24. Nat Genet 1996; 14: 214-217. PMID: 8841199.

49. Kalaydjieva L., Nikolova A., Turnev I. et al. Hereditary motor and sensory neuropathy-Lom, a novel demyelinating neuropathy associated with deafness in gypsies. Clinical, electrophysiological and nerve biopsy findings. Brain 1998; 121: 399-408. PMID: 9549516.

50. King R.H., Chandler D., Lopaticki S. et al. Ndrgl in development and maintenance of the myelin sheath. Neurobiol Dis 2011; 42: 368-380. DOI: 10.1016/j. nbd.2011.01.030. PMID: 21303696.

51. Askautrud H.A., Gjernes E., Gunnes G. et al. Global gene expression analysis reveals a link between NDRG1 and vesicle transport. PLoS One 2014; 9: e87268. DOI: 10.1371/journal.pone.0087268. PMID: 24498060.

52. Okuda T., Higashi Y., Kokame K. et al. Ndrgl-deficient mice exhibit a progressive demyelinating disorder of peripheral nerves. Mol Cell Biol 2004; 24: 3949-3956. PMID: 15082788.

53. Echaniz-Laguna A., Degos B., Bonnet C. et al. NDRGl-linked Charcot-Marie-Tooth disease (CMT4D) with central nervous system involvement. Neu-romuscul Disord 2007; 17: 163-168. DOI: l0.l0l6/j.nmd.2006.l0.002. PMID: 17142040.

54. Luigetti M., Taroni F., Milani M. et al. Clinical, electrophysiological and pathological findings in a patient with Charcot-Marie-Tooth disease 4D caused by the NDRG1 Lom mutation. J Neurol Sci 2014; 345: 271-273. DOI: 10.1016/j. jns.2014.07.042. PMID: 25108819.

55. Chandler D., Angelicheva D., Heather L. et al. Hereditary motor and sensory neuropathy-Lom (HMSNL): refined genetic mapping in Romani (Gypsy) families from several European countries. Neuromuscul Disord 2000; l0: 584591. PMID: 11053686.

56. Piscosquito G., Magri S., Saveri P. et al. A novel NDRG1 mutation in a nonRomani patient with CMT4D/HMSN-Lom. J Peripher Nerv Syst 2017; 1: 47-50. DOI: 10.1111/jns.12201. PMID: 27982524.

57. Chen B., Niu S., Chen N. et al. A novel homozygous NDRG1 mutation in a Chinese patient with Charcot-Marie-Tooth disease 4D. J Clin Neurosci 2018; 53: 231-234. DOI: 10.1016/j.jocn.2018.04.024. PMID: 29724652.

58. Sevilla T., Sivera R., Martínez-Rubio D. et al. The EGR2 gene is involved in axonal Charcot-Marie-Tooth disease. Eur J Neurol 2015; 22: 1548-1555. DOI: 10.1111/ene.12782. PMID: 26204789.

59. Svaren J., Meijer D. The molecular machinery of myelin gene transcription in Schwann cells. Glia 2008; 56: 1541-1551. DOI: l0.l002/glia.20767. PMID: 18803322.

60. Topilko P., Schneider-Maunoury S., Levi G. et al. Krox-20 controls my-elination in the peripheral nervous system. Nature 1994; 371: 796-769. PMID: 7935840.

61. Decker L., Desmarquet-Trin-Dinh C., Taillebourg E. et al. Peripheral myelin maintenance is a dynamic process requiring constant Krox20 expression. J Neurosci 2006; 26: 9771-9779. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0716-06.2006. PMID: 16988048.

62. Warner L.E., Mancias P., Butler I.J. et al. Mutations in the early growth response 2 (EGR2) gene are associated with hereditary myelinopathies. Nat Genet 1998; 18: 382-384. PMID: 9537424.

63. Szigeti K., Wiszniewski W, Saifi G.M. et al. Functional, histopathologic and natural history study of neuropathy associated with EGR2 mutations. Neuroge-netics 2007; 8: 257-262. DOI: 10.1007/s10048-007-0094-0. PMID: 17717711.

64. Funalot B., Topilko P., Arroyo M.A. et al. Homozygous deletion of an EGR2 enhancer in congenital amyelinating neuropathy. Ann Neurol 2012; 71: 719-723. DOI: 10.1002/ana.23527. PMID: 22522483.

65. Takashima H., Boerkoel C.F., De Jonghe P. et al. Periaxin mutations cause a broad spectrum of demyelinating neuropathies. Ann Neurol 2002; 51: 709-715. PMID: 12112076.

66. Gillespie C.S., Sherman D.L., Blair G.E., Brophy P.J. Periaxin, a novel protein of myelinating Schwann cells with a possible role in axonal ensheathment. Neuron 1994; 12: 497-508. PMID: 8155317.

67. Scherer S.S., Xu Y.T., Bannerman P.G. et al. Periaxin expression in myelinating Schwann cells: modulation by axon-glial interactions and polarized localization during development. Development 1995; 121: 4265-4273. PMID: 8575326.

68. Sherman D.L., Fabrizi C., Gillespie C.S., Brophy P.J. Specific disruption of a Schwann cell dystrophin-related protein complex in a demyelinating neuropathy. Neuron 2001; 30: 677-687. PMID: 11430802.

69. Delague V., Bareil C., Tuffery S. et al. Mapping of a new locus for autosomal recessive demyelinating Charcot-Marie-Tooth disease to l9ql3.l-l3.3 in a large consanguineous Lebanese family: exclusion of MAG as a candidate gene. Am J Hum Genet 2000; 67: 236-243. DOI: 10.1086/302980. PMID: 10848494.

70. Tokunaga S., Hashiguchi A., Yoshimura A. et al. Late-onset Charcot-Marie-Tooth disease 4F caused by periaxin gene mutation. Neurogenetics 2012; 13: 359-365. DOI: 10.1007/s10048-012-0338-5. PMID: 22847150.

71. Nouioua S., Hamadouche T., Funalot B. et al. Novel mutations in the PRX and the MTMR2 genes are responsible for unusual Charcot-Marie-Tooth disease phenotypes. Neuromuscul Disord 2010; 21: 543-550. DOI: 10.1016/j. nmd.2011.04.013. PMID: 21741241.

47. Azzedine H., Ravisé N., Tazir M. et al. Eight new mutations ofthe KIAA1985 gene associated with severe form of demyelinating autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth disease (CMT4C) in 11 families and founder effects in families North African and European origin. Eur J Neurol 2005; 12: 26.

48. Kalaydjieva L., Hallmayer J., Chandler D. et al. Gene mapping in Gypsies identifies a novel demyelinating neuropathy on chromosome 8q24. Nat Genet 1996; 14: 214-217. PMID: 8841199.

49. Kalaydjieva L., Nikolova A., Turnev I. et al. Hereditary motor and sensory neuropathy-Lom, a novel demyelinating neuropathy associated with deafness in gypsies. Clinical, electrophysiological and nerve biopsy findings. Brain 1998; 121: 399-408. PMID: 9549516.

50. King R.H., Chandler D., Lopaticki S. et al. Ndrgl in development and maintenance of the myelin sheath. Neurobiol Dis 2011; 42: 368-380. DOI: 10.1016/j. nbd.2011.01.030. PMID: 21303696.

51. Askautrud H.A., Gjernes E., Gunnes G. et al. Global gene expression analysis reveals a link between NDRG1 and vesicle transport. PLoS One 2014; 9: e87268. DOI: 10.1371/journal.pone.0087268. PMID: 24498060.

52. Okuda T., Higashi Y., Kokame K. et al. Ndrgl-deficient mice exhibit a progressive demyelinating disorder of peripheral nerves. Mol Cell Biol 2004; 24: 3949-3956. PMID: 15082788.

53. Echaniz-Laguna A., Degos B., Bonnet C. et al. NDRGl-linked Charcot-Marie-Tooth disease (CMT4D) with central nervous system involvement. Neu-romuscul Disord 2007; 17: 163-168. DOI: l0.l0l6/j.nmd.2006.l0.002. PMID: 17142040.

54. Luigetti M., Taroni F., Milani M. et al. Clinical, electrophysiological and pathological findings in a patient with Charcot-Marie-Tooth disease 4D caused by the NDRG1 Lom mutation. J Neurol Sci 2014; 345: 271-273. DOI: 10.1016/j. jns.2014.07.042. PMID: 25108819.

55. Chandler D., Angelicheva D., Heather L. et al. Hereditary motor and sensory neuropathy-Lom (HMSNL): refined genetic mapping in Romani (Gypsy) families from several European countries. Neuromuscul Disord 2000; l0: 584591. PMID: 11053686.

56. Piscosquito G., Magri S., Saveri P. et al. A novel NDRG1 mutation in a nonRomani patient with CMT4D/HMSN-Lom. J Peripher Nerv Syst 2017; 1: 47-50. DOI: l0.llll/jns.l220l. PMID: 27982524.

57. Chen B., Niu S., Chen N. et al. A novel homozygous NDRG1 mutation in a Chinese patient with Charcot-Marie-Tooth disease 4D. J Clin Neurosci 2018; 53: 231-234. DOI: 10.1016/j.jocn.2018.04.024. PMID: 29724652.

58. Sevilla T., Sivera R., Martínez-Rubio D. et al. The EGR2 gene is involved in axonal Charcot-Marie-Tooth disease. Eur J Neurol 2015; 22: 1548-1555. DOI: 10.1111/ene.12782. PMID: 26204789.

59. Svaren J., Meijer D. The molecular machinery of myelin gene transcription in Schwann cells. Glia 2008; 56: 1541-1551. DOI: l0.l002/glia.20767. PMID: 18803322.

60. Topilko P., Schneider-Maunoury S., Levi G. et al. Krox-20 controls my-elination in the peripheral nervous system. Nature 1994; 371: 796-769. PMID: 7935840.

61. Decker L., Desmarquet-Trin-Dinh C., Taillebourg E. et al. Peripheral myelin maintenance is a dynamic process requiring constant Krox20 expression. J Neurosci 2006; 26: 9771-9779. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0716-06.2006. PMID: 16988048.

62. Warner L.E., Mancias P., Butler I.J. et al. Mutations in the early growth response 2 (EGR2) gene are associated with hereditary myelinopathies. Nat Genet 1998; 18: 382-384. PMID: 9537424.

63. Szigeti K., Wiszniewski W, Saifi G.M. et al. Functional, histopathologic and natural history study of neuropathy associated with EGR2 mutations. Neuroge-netics 2007; 8: 257-262. DOI: 10.1007/s10048-007-0094-0. PMID: 17717711.

64. Funalot B., Topilko P., Arroyo M.A. et al. Homozygous deletion of an EGR2 enhancer in congenital amyelinating neuropathy. Ann Neurol 2012; 71: 719-723. DOI: 10.1002/ana.23527. PMID: 22522483.

65. Takashima H., Boerkoel C.F., De Jonghe P. et al. Periaxin mutations cause a broad spectrum of demyelinating neuropathies. Ann Neurol 2002; 51: 709-715. PMID: 12112076.

66. Gillespie C.S., Sherman D.L., Blair G.E., Brophy P.J. Periaxin, a novel protein of myelinating Schwann cells with a possible role in axonal ensheathment. Neuron 1994; 12: 497-508. PMID: 8155317.

67. Scherer S.S., Xu Y.T., Bannerman P.G. et al. Periaxin expression in myelinating Schwann cells: modulation by axon-glial interactions and polarized localization during development. Development 1995; 121: 4265-4273. PMID: 8575326.

68. Sherman D.L., Fabrizi C., Gillespie C.S., Brophy P.J. Specific disruption of a Schwann cell dystrophin-related protein complex in a demyelinating neuropathy. Neuron 2001; 30: 677-687. PMID: 11430802.

69. Delague V., Bareil C., Tuffery S. et al. Mapping of a new locus for autosomal recessive demyelinating Charcot-Marie-Tooth disease to l9ql3.l-l3.3 in a large consanguineous Lebanese family: exclusion of MAG as a candidate gene. Am J Hum Genet 2000; 67: 236-243. DOI: 10.1086/302980. PMID: 10848494.

70. Tokunaga S., Hashiguchi A., Yoshimura A. et al. Late-onset Charcot-Marie-Tooth disease 4F caused by periaxin gene mutation. Neurogenetics 2012; 13: 359-365. DOI: 10.1007/s10048-012-0338-5. PMID: 22847150.

71. Nouioua S., Hamadouche T., Funalot B. et al. Novel mutations in the PRX and the MTMR2 genes are responsible for unusual Charcot-Marie-Tooth disease phenotypes. Neuromuscul Disord 2010; 21: 543-550. DOI: 10.1016/j. nmd.2011.04.013. PMID: 21741241.

72. Thomas P.K., Kalaydjieva L., Youl B. et al. Hereditary motor and sensory neuropathy-russe: new autosomal recessive neuropathy in Balkan Gypsies. Ann Neurol 2001; 50: 452-427. PMID: 11601496.

73. Hantke J., Chandler D., King R. et al. A mutation in an alternative untranslated exon of hexokinase 1 associated with hereditary motor and sensory neuropathy - Russe (HMSNR). Eur J Hum Genet 2009; 17: 1606-1614. DOI: 10.1038/ ejhg.2009.99. PMID: 19536174.

74. Sevilla T., Martínez-Rubio D., Márquez C. et al. Genetics of the Charcot-Marie-Tooth disease in the Spanish Gypsy population: the hereditary motor and sensory neuropathy-Russe in depth. Clin Genet 2013; 83: 565-570. DOI: 10.1111/cge.12015. PMID: 22978647.

75. Safka Brozková D., Haberlová J., Mazanec R. et al. HSMNR belongs to the most frequent types of hereditary neuropathy in the Czech Republic and is twice more frequent than HMSNL. Clin Genet 2016; 90: 161-165. DOI: 10.1111/ cge.12745. PMID: 26822750.

76. Stendel C., Roos A., Deconinck T. et al. Peripheral nerve demyelination caused by a mutant Rho GTPase guanine nucleotide exchange factor, Frabin/ FGD4. Am J Hum Genet 2007; 81: 158-164. DOI: 10.1086/518770. PMID: 17564972.

77. Delague V., Jacquier A., Hamadouche T. et al. Mutations in FGD4 encoding the Rho GDP/GTP exchange factor FRABIN cause autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth type 4H. Am J Hum Genet 2007; 81: 1-16. DOI: 10.1086/518428. PMID: 17564959.

78. Sandre-Giovannoli A., Delague V., Hamadouche T. et al. Homozygosity mapping of autosomal recessive demyelinating Charcot-Marie-Tooth neuropathy (CMT4H) to a novel locus on chromosome 12p11.21-q13.11. J Med Genet 2005; 42: 260-265. DOI: 10.1136/jmg.2004.024364. PMID: 15744041.

79. Houlden H., Hammans S., Katifi H., Reilly M.M. A novel Frabin (FGD4) nonsense mutation p.R275X associated with phenotypic variability in CMT4H. Neurology 2009; 72: 617-620. DOI: 10.1212/01.wnl.0000342463.35089.cc. PMID: 19221294.

80. Kondo D., Shinoda K., Yamashita K.I. et al. A novel mutation in FGD4 causes Charcot-Marie-Tooth disease type 4H with cranial nerve involvement. Neuromuscul Disord 2017; 27: 959-961. DOI: 10.1016/j.nmd.2017.07.011. PMID: 28847448.

81. Hyun Y.S., Lee J., Kim H.J. et al. Charcot-Marie-Tooth disease type 4H resulting from compound heterozygous mutations in FGD4 from nonconsan-guineous Korean families. Ann Hum Genet 2015; 79: 460-469. DOI: 10.1111/ ahg.12134. PMID: 26400421.

82. Boubaker C., Hsairi-Guidara I., Castro C. et al. A novel mutation in FGD4/ FRABIN causes Charcot-Marie-Tooth disease type 4H in patients from a consanguineous Tunisian family. Ann Hum Genet 2013; 77: 336-343. DOI: 10.1111/ ahg.12017. PMID: 23550889.

83. Chow C.Y., Landers J.E., Bergren S.K. et al. Deleterious variants of FIG4, a phosphoinositide phosphatase, in patients with ALS. Am J Hum Genet 2009; 84: 85-88. DOI: 10.1016/j.ajhg.2008.12.010. PMID: 19118816.

84. Osmanovic A., Rangnau I., Kosfeld A. et al. FIG4 variants in central European patients with amyotrophic lateral sclerosis: a whole-exome and targeted sequencing study. Eur J Hum Genet 2017; 25: 324-331. DOI: 10.1038/ ejhg.2016.186. PMID: 28051077.

85. Vaccari I., Carbone A., Previtali S.C. et al. Loss of Fig4 in both Schwann cells and motor neurons contributes to CMT4J neuropathy. Human Mol Genet 2015; 24: 383-396. DOI: 10.1093/hmg/ddu451. PMID: 25187576.

86. Nicholson G., Lenk G.M., Reddel S.W. et al. Distinctive genetic and clinical features of CMT4J: a severe neuropathy caused by mutations in the PI(3,5)P2 phosphatase FIG4. Brain 2011; 134: 1959-1971. DOI: 10.1093/brain/awr148. PMID: 21705420.

87. Chow C.Y., Zhang Y., Dowling J.J. et al. Mutation of FIG4 causes neurodegeneration in the pale tremor mouse and patients with CMT4J. Nature 2007; 448: 68-72. DOI: 10.1038/nature05876. PMID: 17572665.

88. Zhang X., Chow C.Y., Sahenk Z. et al. Mutation of FIG4 causes a rapidly progressive, asymmetric neuronal degeneration. Brain 2008; 131: 1990-2001. DOI: 10.1093/brain/awn114. PMID: 18556664.

89. Hamadouche T., Poitelon Y., Genin E. et al. Founder effect and estimation of the age of the c.892C>T (p.Arg298Cys) mutation in LMNA associated to Char-cot-Marie-Tooth subtype CMT2B1 in families from North Western Africa. Ann Hum Genet 2008; 72(Pt 5): 590-597. DOI: 10.1111/j.1469-1809.2008.00456.x. PMID: 18549403.

90. Leal A., Morera B., Del Valle G. et al. A second locus for an axonal form of autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth disease maps to chromosome 19q13.3. Am J Hum Genet 2001; 68: 269-274. PMID: 11112660.

91. Guernsey D.L., Jiang H., Bedard K. et al. Mutation in the gene encoding ubiquitin ligase LRSAM1 in patients with Charcot-Marie-Tooth disease. PLoS Genet 2010; 6; pii: e1001081. DOI: 10.1371/journal.pgen.1001081. PMID: 20865121.

92. Schottmann G., Jungbluth H., Schara U. et al. Recessive truncating IGHMBP2 mutations presenting as axonal sensorimotor neuropathy. Neurology 2015; 84: 523-531. DOI: 10.1212/WNL.0000000000001220. PMID: 25568292.

93. Ylikallio E., Pöyhönen R., Zimon M. et al. Deficiency of the E3 ubiquitin ligase TRIM2 in early-onset axonal neuropathy. Hum Mol Genet 2013; 22: 2975-2983. DOI: 10.1093/hmg/ddt149. PMID: 23562820.

94. Дадали Е.Л., Шаркова И.В., Никитин С.С., Коновалов ФА. Новый ал-лельный вариант наследственной аутосомно-рецессивной моторно-сенсор-

72. Thomas P.K., Kalaydjieva L., Youl B. et al. Hereditary motor and sensory neuropathy-russe: new autosomal recessive neuropathy in Balkan Gypsies. Ann Neurol 2001; 50: 452-427. PMID: 11601496.

73. Hantke J., Chandler D., King R. et al. A mutation in an alternative untranslated exon of hexokinase 1 associated with hereditary motor and sensory neuropathy - Russe (HMSNR). Eur J Hum Genet 2009; 17: 1606-1614. DOI: 10.1038/ ejhg.2009.99. PMID: 19536174.

74. Sevilla T., Martínez-Rubio D., Márquez C. et al. Genetics of the Charcot-Marie-Tooth disease in the Spanish Gypsy population: the hereditary motor and sensory neuropathy-Russe in depth. Clin Genet 2013; 83: 565-570. DOI: 10.1111/cge.12015. PMID: 22978647.

75. Safka Brozková D., Haberlová J., Mazanec R. et al. HSMNR belongs to the most frequent types of hereditary neuropathy in the Czech Republic and is twice more frequent than HMSNL. Clin Genet 2016; 90: 161-165. DOI: 10.1111/ cge.12745. PMID: 26822750.

76. Stendel C., Roos A., Deconinck T. et al. Peripheral nerve demyelination caused by a mutant Rho GTPase guanine nucleotide exchange factor, Frabin/ FGD4. Am J Hum Genet 2007; 81: 158-164. DOI: 10.1086/518770. PMID: 17564972.

77. Delague V., Jacquier A., Hamadouche T. et al. Mutations in FGD4 encoding the Rho GDP/GTP exchange factor FRABIN cause autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth type 4H. Am J Hum Genet 2007; 81: 1-16. DOI: 10.1086/518428. PMID: 17564959.

78. Sandre-Giovannoli A., Delague V., Hamadouche T. et al. Homozygosity mapping of autosomal recessive demyelinating Charcot-Marie-Tooth neuropathy (CMT4H) to a novel locus on chromosome 12p11.21-q13.11. J Med Genet 2005; 42: 260-265. DOI: 10.1136/jmg.2004.024364. PMID: 15744041.

79. Houlden H., Hammans S., Katifi H., Reilly M.M. A novel Frabin (FGD4) nonsense mutation p.R275X associated with phenotypic variability in CMT4H. Neurology 2009; 72: 617-620. DOI: 10.1212/01.wnl.0000342463.35089.cc. PMID: 19221294.

80. Kondo D., Shinoda K., Yamashita K.I. et al. A novel mutation in FGD4 causes Charcot-Marie-Tooth disease type 4H with cranial nerve involvement. Neuromuscul Disord 2017; 27: 959-961. DOI: 10.1016/j.nmd.2017.07.011. PMID: 28847448.

81. Hyun Y.S., Lee J., Kim H.J. et al. Charcot-Marie-Tooth disease type 4H resulting from compound heterozygous mutations in FGD4 from nonconsan-guineous Korean families. Ann Hum Genet 2015; 79: 460-469. DOI: 10.1111/ ahg.12134. PMID: 26400421.

82. Boubaker C., Hsairi-Guidara I., Castro C. et al. A novel mutation in FGD4/ FRABIN causes Charcot-Marie-Tooth disease type 4H in patients from a consanguineous Tunisian family. Ann Hum Genet 2013; 77: 336-343. DOI: 10.1111/ ahg.12017. PMID: 23550889.

83. Chow C.Y., Landers J.E., Bergren S.K. et al. Deleterious variants of FIG4, a phosphoinositide phosphatase, in patients with ALS. Am J Hum Genet 2009; 84: 85-88. DOI: 10.1016/j.ajhg.2008.12.010. PMID: 19118816.

84. Osmanovic A., Rangnau I., Kosfeld A. et al. FIG4 variants in central European patients with amyotrophic lateral sclerosis: a whole-exome and targeted sequencing study. Eur J Hum Genet 2017; 25: 324-331. DOI: 10.1038/ ejhg.2016.186. PMID: 28051077.

85. Vaccari I., Carbone A., Previtali S.C. et al. Loss of Fig4 in both Schwann cells and motor neurons contributes to CMT4J neuropathy. Human Mol Genet 2015; 24: 383-396. DOI: 10.1093/hmg/ddu451. PMID: 25187576.

86. Nicholson G., Lenk G.M., Reddel S.W. et al. Distinctive genetic and clinical features of CMT4J: a severe neuropathy caused by mutations in the PI(3,5)P2 phosphatase FIG4. Brain 2011; 134: 1959-1971. DOI: 10.1093/brain/awr148. PMID: 21705420.

87. Chow C.Y., Zhang Y., Dowling J.J. et al. Mutation of FIG4 causes neurodegeneration in the pale tremor mouse and patients with CMT4J. Nature 2007; 448: 68-72. DOI: 10.1038/nature05876. PMID: 17572665.

88. Zhang X., Chow C.Y., Sahenk Z. et al. Mutation of FIG4 causes a rapidly progressive, asymmetric neuronal degeneration. Brain 2008; 131: 1990-2001. DOI: 10.1093/brain/awn114. PMID: 18556664.

89. Hamadouche T., Poitelon Y., Genin E. et al. Founder effect and estimation of the age of the c.892C>T (p.Arg298Cys) mutation in LMNA associated to Char-cot-Marie-Tooth subtype CMT2B1 in families from North Western Africa. Ann Hum Genet 2008; 72(Pt 5): 590-597. DOI: 10.1111/j.1469-1809.2008.00456.x. PMID: 18549403.

90. Leal A., Morera B., Del Valle G. et al. A second locus for an axonal form of autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth disease maps to chromosome 19q13.3. Am J Hum Genet 2001; 68: 269-274. PMID: 11112660.

91. Guernsey D.L., Jiang H., Bedard K. et al. Mutation in the gene encoding ubiquitin ligase LRSAM1 in patients with Charcot-Marie-Tooth disease. PLoS Genet 2010; 6; pii: e1001081. DOI: 10.1371/joumal.pgen.1001081. PMID: 20865121.

92. Schottmann G., Jungbluth H., Schara U. et al. Recessive truncating IGHMBP2 mutations presenting as axonal sensorimotor neuropathy. Neurology 2015; 84: 523-531. DOI: 10.1212/WNL.0000000000001220. PMID: 25568292.

93. Ylikallio E., Pöyhönen R., Zimon M. et al. Deficiency of the E3 ubiquitin ligase TRIM2 in early-onset axonal neuropathy. Hum Mol Genet 2013; 22: 2975-2983. DOI: 10.1093/hmg/ddt149. PMID: 23562820.

94. Dadali E.L., Sharkova I.V., Nikitin S.S., Konovalov F.A. [New allelic variant of autosomal recessive hereditary motor and sensory neuropathy type 2S result-

ной нейропатии 2S типа, обусловленный мутациями в гене IGHMBP2. Нервно-мышечные болезни. 2016; 6(2); 52-57. DOI: 10.17650/2222-8721-2016-6-2-52-57.

95. Tan C.A., Rabideau M., Blevins A. et al. Autosomal recessive MFN2-re-lated Charcot-Marie-Tooth disease with diaphragmatic weakness: Case report and literature review. Am J Med Genet A 2016; 170: 1580-1584. DOI: 10.1002/ ajmg.a.37611. PMID: 26955893.

96. Barhoumi C., Amouri R., Ben Hamida C. et al. Linkage of a new locus for autosomal recessive axonal form of Charcot-Marie-Tooth disease to chromosome 8q21.3. Neuromuscul Disord 2001; 11: 27-34. PMID: 11166163.

97. Ylikallio E., Woldegebriel R., Tumiati M. et al. MCM3AP in recessive Charcot-Marie-Tooth neuropathy and mild intellectual disability. Brain 2017; 140: 2093-2103. DOI: 10.1093/brain/awx138. PMID: 28633435.

98. Kim H.J., Hong Y.B., Park J-M. et al. Mutations in the PLEKHG5 gene is relevant with autosomal recessive intermediate Charcot-Marie-Tooth disease. Orph J Rare Dis 2013; 8: 104. DOI: 10.1186/1750-1172-8-104. PMID: 23844677.

99. Lassuthova P., Brozkova D.S., Krutova M. et al. Mutations in HINT1 are one of the most frequent causes of hereditary neuropathy among Czech patients and neuromyotonia is rather an underdiagnosed symptom. Neurogenetics 2015; 16: 43-54. DOI: 10.1007/s10048-014-0427-8. PMID: 25342199.

100. Дадали Е.Л., Никитин С.С., Курбатов С.А. и др. Клинико-генетические характеристики аутосомно-рецессивной аксональной нейропатии с нейромиотонией у больных из России. Нервно-мышечные болезни 2017; 7(3): 47-55. DOI: 10.17650/2222-8721-2017-7-3-47-55.

101. Zimon M., Baets J., Almeida-Souza L. et al. Loss-of-function mutations in HINT1 cause axonal neuropathy with neuromyotonia. Nat Genet 2012; 44: 1080-1083. DOI: 10.1038/ng.2406. PMID: 22961002.

102. Auer-Grumbach M. Hereditary sensory and autonomic neuropathies. Handb Clin Neurol 2013; 115: 893-906. DOI: 10.1016/B978-0-444-52902-2.00050-3. PMID: 23931820.

103. Dietrich P., Dragatsis I. Familial dysautonomia: mechanisms and models. Genet Mol Biol 2016; 39: 497-514. DOI: 10.1590/1678-4685-GMB-2015-0335. PMID: 27561110.

104. Щагина О.А., Миловидова Т.Б., Булах М.В., Поляков А.В. Исследование рецессивных форм НМСН у российских больных с использованием новой медицинской технологии «Система детекции в одной пробирке частых мутаций при рецессивных наследственных моторно-сенсорных ней-ропатиях». Медицинская генетика 2016; 15(3): 35-39.

Поступила 10.08.2018 Принята в печать 13.12.2018

ed from mutations in gene IGHMBP2]. Nervno-myshechnye bolezni 2016; 6

95. Tan C.A., Rabideau M., Blevins A. et al. Autosomal recessive MFN2-re-lated Charcot-Marie-Tooth disease with diaphragmatic weakness: Case report and literature review. Am J Med Genet A 2016; 170: 1580-1584. DOI: 10.1002/ ajmg.a.37611. PMID: 26955893.

96. Barhoumi C., Amouri R., Ben Hamida C. et al. Linkage of a new locus for autosomal recessive axonal form of Charcot-Marie-Tooth disease to chromosome 8q21.3. Neuromuscul Disord 2001; 11: 27-34. PMID: 11166163.

97. Ylikallio E., Woldegebriel R., Tumiati M. et al. MCM3AP in recessive Charcot-Marie-Tooth neuropathy and mild intellectual disability. Brain 2017; 140: 2093-2103. DOI: 10.1093/brain/awx138. PMID: 28633435.

98. Kim H.J., Hong Y.B., Park J-M. et al. Mutations in the PLEKHG5 gene is relevant with autosomal recessive intermediate Charcot-Marie-Tooth disease. Orph J Rare Dis 2013; 8: 104. DOI: 10.1186/1750-1172-8-104. PMID: 23844677.

99. Lassuthova P., Brozkova D.S., Krutova M. et al. Mutations in HINT1 are one of the most frequent causes of hereditary neuropathy among Czech patients and neuromyotonia is rather an underdiagnosed symptom. Neurogenetics 2015; 16: 43-54. DOI: 10.1007/s10048-014-0427-8. PMID: 25342199.

100. Dadali E.L., Nikitin S.S., Kurbatov S.A. et al. [Clinical and genetic characteristics of autosomal recessive axonal neuropathy with neuromyoto-nia in Russian patients]. Nervno-myshechnye bolezni 2017; 7

101. Zimon M., Baets J., Almeida-Souza L. et al. Loss-of-function mutations in HINT1 cause axonal neuropathy with neuromyotonia. Nat Genet 2012; 44: 1080-1083. DOI: 10.1038/ng.2406. PMID: 22961002.

102. Auer-Grumbach M. Hereditary sensory and autonomic neuropathies. Handb Clin Neurol 2013; 115: 893-906. DOI: 10.1016/B978-0-444-52902-2.00050-3. PMID: 23931820.

103. Dietrich P., Dragatsis I. Familial dysautonomia: mechanisms and models. Genet Mol Biol 2016; 39: 497-514. DOI: 10.1590/1678-4685-GMB-2015-0335. PMID: 27561110.

104. Shchagina O.A., Milovidova T.B., Bulakh M.V., Polyakov A.V. [The study of autosomal recessive CMT-disease with using a new medical technologies «One tube detection system for most common recessive CMT-mutation»]. Med-itsinskaya genetika 2016; 15

Received 10.08.2018 Accepted 13.12.2018

Информация об авторах: Муртазина Айсылу Фанзировна - РОО «Общество специалистов по нервно-мышечным болезням», Медицинский центр «Практическая неврология», Москва, Россия, ФГБНУ МГНЦ, Москва, Россия, orcid.org/0000-0001-7023-7378;

Щагина Ольга Анатольевна - к.м.н., в.н.с. лаб. ДНК-диагностики, зав. лаб. молекулярно-генетической диагностики № 1, генетик ФГБНУ МГНЦ, Москва, Россия;

Никитин Сергей Сергеевич - д.м.н., проф., председатель РОО «Общество специалистов по нервно-мышечным болезням», ген. дир., невролог МЦ «Практическая неврология», Москва, Россия;

Дадали Елена Леонидовна - д.м.н, проф., зав. научно-консультативным отделом, генетик ФГБНУ МГНЦ, Москва, Россия; Поляков Александр Владимирович - д.б.н., проф. РАН, зав. лаб. ДНУК-диагностики, генетик ФГБНУ МГНЦ, Москва, Россия

Information about the authors: Aisylu F. Murtazina, Association of Neuromuscular Disorders Specialists, Medical Center "Practical Neurology", Moscow, Russia; orcid.org/0000-0001-7023-7378;

Olga A. Schagina, PhD (Med.), leading researcher of DNA-diagnostics laboratory, Head of molecular genetics diagnostics laboratory No. 1, genetics specialist, Research Center of Medical Genetics, Moscow, Russia;

Sergey S. Nikitin, Dr. Sci. (Med.), Prof., Chairman, Association of Neuromuscular Disorders Specialists, General Director, neurologist, Medical Center "Practical Neurology", Moscow, Russia;

Elena L. Dadali, Dr. Sci. (Med.), Prof., Head of scientific advisory department, genetics specialist, Research Center of Medical Genetics, Moscow, Russia;

Alexander V. Polyakov, Dr. Sci. (Biol.), Prof., Head of DNA-diagnostics laboratory, genetics specialist, Research Center of Medical Genetics, Moscow, Russia