Особеннсти фармакокинетики метопролола при изменении функциональной активности CYP2D6

Савченко А.Ю.

Особеннстн фармакокинетики метопролола при изменении функциональной активности СУР2В6

Актуальность темы. В клинической практике при проведении фармакотерапии довольно часто одновременно назначаются несколько лекарственных средств (ЛС), что может приводить к изменению фармакологической эффективности и безопасности в результате лекарственного взаимодействия. Поскольку большинство лекарственных средств, являющиеся субстратами СУР206, имеют узкий терапевтический диапазон, влияние функционального состояния цитохрома Р-450 на метаболизм наиболее актуально. В случае курсового применения ЛС для лечения сопутствующего заболевания возможно влияние на функциональную активность печеночных изоферментов, что может повлечь за собой изменение в скорости метаболизма основного лекарственного средства.

Цель исследования: Изучить динамику изменения концентрации метопролола и его метаболита в плазме крови пациентов при ингибировании функциональной активности СУР2Э6.

Материалы и методы. В исследование были отобраны 18 пациентов с артериальной гипертензией I степени. Из них 9 пациентов с диагнозом рефлюкс-изофагит, которые составили I группу. Больным обеих групп проводили отбор проб крови через 1, 1.5, 2 часа после приема 50 мг метопролола. В дальнейшем в течение 7 дней пациенты с рефлюкс-изофагитом принимали циметидин по 400 мг 3 раза в сутки. На 4, 8 и 12 день исследования пациенты обеих групп принимали метопролол в дозе 50 мг и у них отбирали пробы крови перед приемом препарата (исход) и через 1ч, 1.5ч, 2 ч после приема. Все пробы крови для

определения концентраций метопролола и его метаболита в плазме крови отбирали в гепаринизированные пробирки в объеме 5-7 мл и центрифугировали 15 минут при 3000 об/мин. Плазму переносили в пластиковые пробирки, замораживали и хранили до анализа при температуре -35°С. Концентрацию метопролола и его метаболита в плазме крови определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Предел определения метопролола и его метаболита в плазме крови составлял 2 нг/мл. При проведении данного исследования утренний прием метопролола и циметидина осуществлялся не менее, чем через 12 часов после последнего приема пищи, а завтрак - через 3 часа после их приема. Регулярно оценивалось общее состояние больных.

Результаты. После первого перорального приема метопролола у всех испытуемых были определены концентрации препарата и его метаболита в плазме крови. Максимальные концентрации метопролола определялись через 1,5 часа после приема препарата и составили в среднем в I группе - 47,2±27,1 нг/мл и 49,1±29,4 нг/мл во II группе. Концетрации метаболита метопролола в плазме крови пациентов через 2 часа после приема метопролола составили в среднем 12,8±5,1 нг/мл в I группе и 13,3±5,3 иг/мл во II группе. В дальнейшем средняя концентрация метаболита метопролола уже на 4-е сутки от начала исследования у пациентов I группы статистически достоверно снижается по сравнению с первым днем исследования и составляет 2,2+0,8 нг/мл через час после приема препарата и 4,0±1,5 нг/мл через 1,5 часа после приема метопролола (64Д%). В дальнейшем, у пациентов I группы статистически достоверно снижается концентрация метаболита метопролола, которая достигает минимальных значений к 8 дню от начала исследования и составляет соответственно 1,3+0,8 нг/мл и 3,3±1,9 нг/мл (80Д%). Во II груше аналогичной закономерности не выявлено. Таким образом, полученные данные отражали выраженное снижение концентрации метаболита метопролола в плазме крови у пациентов I (испытуемой) группы на фоне приема циметидина в сравнении с пациентами II (контрольной) группы. После отмены циметидина, на 12-е сутки от начата исследования, плазменные концентрации метаболита метопролола составляли 7,4±5,0 нг/мл и 13,5±6,3 нг/мл, приближаясь к значениям 1 дня исследования. Статистический анализ с помощью попарного теста Стъюдента выявил достоверную разницу концентраций метаболита метопролола, которая начинает определяется уже на 4 сутки исследования в сравнении с 1 днем (р=0,03, р=0,05 и р=0,001). Также статистически достоверные различия в концетрациях метаболита метопролола в плазме крови пациентов I группы были определены по отношению к 1 дню и на 8-е сутки исследования (р=0,05, р=0,05 и р=0,001). После четырех суток отмены препарата, достоверности различий в плазменных концентрациях метаболита метопролола по отношению к I дню у пациентов I группы не обнаружено (р>0,05). При аназизе полученных результатов СУ индивидуальных значений составил от 33 до 75 и от 31 до 83, что может свидетельствовать о значительной исходной внутривидовой вариабельности функциональной активности СУР 2Э6, являющегося основным метаболизирующим звеном метопролола.

Выводы. Данное исследование свидетельствует о выраженном изменении фармакокинетики препарата при ингибировании метаболической активности СУР 2Э6. Это диктует необходимость проведения фармакокинетического мониторинга и при выборе индивидуального режима дозирования препарата, и при одновременном приеме нескольких лекарственных средств, одно из которых является ингибитором или индуктором метаболизма другого при оптимизации фармакотерапии