Перспективы использования маркера системного воспаления GDF-15 в кардиоонкологии

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Перспективы использования маркера системного воспаления GDF-15 в кардиоонкологии

Шаленкова М.А.1, Иванов А.В.1, Климкин П.Ф.2

ГБУЗ Нижегородской области «Городская клиническая больница № 38», Нижний Новгород, Россия

! ГБУЗ Нижегородской области «Городская клиническая больница № 5», Нижний Новгород, Россия

Среди населения растет число пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) на фоне сопутствующей онкологической патологии (ОП). Тактика ведения таких пациентов лежит в междисциплинарном взаимодействии кардиологии и онкологии из-за особенностей диагностики, течения, высокой частоты развития осложнений. Сохраняется проблема ранней и своевременной диагностики субклинической кардиотоксичности при прогрессировании ОП и прогнозирования развития в ближайшем и долгосрочном периоде сердечно-сосудистых осложнений. Одним из возможных решений этой проблемы является использование мультимаркерного подхода, который объединяет маркеры некроза (Тп), миокардиального стресса (ЫТ-ргоВМР) и системного воспаления ^-15, иб^р).

Для цитирования: Шаленкова М.А., Иванов А.В., Климкин П.Ф. Перспективы использования маркера системного воспаления GDF-15 в кардиоонкологии // Кардиология: новости мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 1. С. 51-59. (1ок 10.24411/2309-1908-2019-11006. Статья поступила в редакцию 23.01.2019. Принята в печать 14.02.2019.

Prospects for the use of the marker of systemic inflammation GDF-15 in cardiooncology

Shalenkova M.A.1, IvanovA.V.1, Klimkin P.F.2

1 City Clinical Hospital № 38, Nizhny Novgorod, Russia ! City Clinical Hospital № 5, Nizhny Novgorod, Russia

The number of patients with acute coronary syndrome (ACS) and cancer is growing among the population. The tactic of management of such patients is interdisciplinary interaction of cardiology and oncology, due to the peculiarities of diagnosis, course and high level of complications. There is a problem of early and timely diagnosis of subclinical cardiotoxicity in the progression of cancer and how to predict cardiovascular complications in the near and long term. One possible solution is to use a multi-marker approach that combines necrosis markers (Tn), myocardial stress (NT-proBNP) and systemic inflammation (GDF-15, hs-CRP).

For citation: Shalenkova M.A., Ivanov A.V., Klimkin P.F. Prospects for the use of the marker of systemic inflammation GDF-15 in cardiooncology. Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Cardiology: News, Opinions, Training]. 2019; 7 (1): 51-9. doi: 10.24411/2309-1908-2019-11006. (in Russian) Received 23.01.2019. Accepted for publication 14.02.2019.

Ключевые слова:

кардиоонкология, острый коронарный синдром, онкологическая патология, сердечнососудистые заболевания, ОКС без подъема ST ОКС с подъемом ST GDF-15

Keywords:

cardiooncology, acute coronary syndrome, cancer, cardiovascular disease, ACS without ST-segment elevation, ACS with ST-segment elevation, GDF-15

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ОКС - острый коронарный синдром

ОП - онкологическая патология

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

МТ-ргоВЫР - М-концевой фрагмент мозгового

натрийуретического пептида

Иб^Р - высокочувствительный С-реактивный белок GDF-15 - фактор роста дифференциации-15

ХСН - хроническая сердечная недостаточность ХСНнФВ - ХСН со сниженной фракцией выброса ХСНпФВ - ХСН с промежуточной фракцией выброса ХСНсФВ - ХСН с сохраненной фракцией выброса ОКСбпST - ОКС без подъема сегмента БТ ОК^Т - ОКС с подъемом сегмента БТ ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство ФЖ - фибрилляция желудочков ОПП - острое почечное повреждение

Наибольший вклад среди причин смертности населения принадлежит сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) и онкологической патологии (ОП). Среди ССЗ выделяется ишемическая болезнь сердца (ИБС), которая стойко занимает ведущее место в структуре смертности населения большинства развитых стран мира [1].

Инфаркт миокарда (ИМ) как острая форма ИБС является распространенной и опасной как в отношении жизни пациента, так и его дальнейшего прогноза и качества жизни [2].

По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2015 г. ИБС и инсульт унесли больше всего человеческих жизней - 15 млн, от ОП умерли 8,8 млн человек в мире [3].

В РФ с 2000 по 2016 г. отмечался рост числа ССЗ -с 2483 до 4649 тыс. и злокачественных новообразований - с 427,5 до 530,5 тыс. [4].

Смертность в РФ за 2016 г. от ССЗ составила 904 055 человек, в том числе от ИБС 481 780 человек. Смертность от ИМ - 62 940 человек (что составляет 42,9 на 100 000 населения), от ОП - 295 729 человек [5].

Высокая распространенность ИБС и ОП среди населения приводит к появлению большого количества пациентов с сочетанной патологией, требующих особого подхода к ведению.

Так, в 2009 г. было организовано Международное общество кардиоонкологов [6], а в 2018 г. в Российском кардиологическом обществе создана отдельная секция по кардиоонкологии [7].

Особенности пациентов с коморбидными состояниями отмечаются уже достаточно давно. Они обусловлены рядом причин. Известно, что злокачественная опухоль способна непосредственно влиять на ряд физиологических гомеостазов организма и обменов, приводя в том числе к развитию и/или прогрессированию атеросклероза [8]. Первые данные о том, что у пациентов с ОП риск развития ИБС выше, были получены в Швеции в 2008 г.: у 76% обследованных с ОП в течение первых 6 мес после верификации диагноза общий риск был повышен по сравнению с эталонной популяцией населения Швеции без ОП. Аналогичная динамика сохранялась даже через 10 лет после диагностики ОП [9]. По данным F.A. van Nimwegen и со-авт. (2015), у пациентов с лимфомой Ходжкина в анамнезе риск развития ИБС был в 4-7 раз, в том числе ИМ в 2-7 раз, выше, чем без таковой [10].

Кроме того, ОП вызывает изменение гормонального профиля и баланса медиаторных систем, что может приводить к опосредованному повреждению миокарда [11].

У больных с ОП отмечаются изменения в системе гемостаза в сторону гиперкоагуляции [12]. Последнее включает выделение непосредственно опухолью цито-кинов (TNF-a, IL-1P), повышенное образование тромбина [13], ракового прокоагулянта и тканевого фактора (TF), поражение эндотелия капилляров, взаимодействие метастатических тромбов с клетками крови [14], гипо-фибринолиз [15].

Одним из частых осложнений ОП, в том числе при проведении химиотерапии, является тромбоцитопения, что повышает риск кровотечений, ограничивает дозу и частоту сеансов химиотерапии, а также повышает риск смерти при использовании интервенционных технологий у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) [16, 17].

Важную роль играет развитие паранеопластических синдромов, которые через метаболические, гематологические и сосудистые механизмы способны провоцировать прогрессирование сосудистой дисфункции и развитие атеросклероза [18].

В результате широкого использования химио- и лучевой терапии наблюдается развитие явления кардио-токсичности, проявляющееся такими осложнениями, как дисфункция миокарда и сердечная недостаточность (СН), прогрессирование ИБС, патология клапанов, нарушения

ритма, артериальная гипертензия, тромбоэмболические осложнения, заболевание периферических сосудов и инсульт, легочная гипертензия, перикардиальные осложнения, тромботический эндокардит, синдром Хедингера. Из предлагаемых способов диагностики кардиотоксичности используются эхокардиография (ЭхоКГ), радионуклидная диагностика, магнитно-резонансная томография, определение сердечных биомаркеров: высокочувствительного тропонина I (Tn I), N-концевого фрагмента мозгового на-трийуретического пептида (NT-proBNP). Однако значение рутинного измерения биомаркеров у пациентов группы высокого риска нуждается в дальнейшем изучении [19].

Накапливаются данные о том, что раннее назначение и длительный прием кардиотропной терапии у пациентов с ОП и явлениями кардиотоксичности позволяет уменьшить количество осложнений и ССЗ [20].

Прогрессирование ОП и кардиотоксичность химиотерапии являются факторами, способствующими прогрессированию ИБС, часто с развитием ОКС [21].

По данным регистра РЕКОРД-3 (2015), частота случаев ОКС в России составила 240 тыс. в год [22], из них ОКС без подъема ST (ОКСбп57) диагностировали в 63% случаев [23]. Следует отметить, что у больных с ОП более распространен ОКСбпST: по данным S.W. Yusuf и соавт. (2012), в 85% случаев [24].

У больных с ОКСбпST для диагностики ИМ эффективно определение кардиомаркеров [Tn Т или I высокочувствительными методами (класс рекомендаций I, уровень доказательности A)] [25]. Дополнительное преимущество Tn - его уровень можно использовать не только для диагностики ИМ, но и для прогнозирования исходов ОКС [26].

Однако не всегда в момент госпитализации удается зафиксировать подъем уровня Tn. По данным D.C. Corteville и соавт. (2011), первый ИМ с отрицательным тестом на Tn в крови встречался почти у 50% больных, госпитализированных по поводу ОКСбпST [27].

У 1,9-4,2% пациентов с ОП в различные сроки от постановки диагноза ОП развивается ОКС. Минимальное число больных, поступающих с диагнозом ОКС и ОП в анамнезе, в РФ составляет 33,3-70,1 тыс. в год [4, 28].

Известно, что использование фторпиримидинов (ка-пецитабин, гемцитабин) в 18% случаев манифестирует развитием ишемии миокарда, платиновые компоненты (цисплатин) создают 20-летний абсолютный риск у 8% пациентов; прием бевацизумаба, сорафенаба - фактор риска артериального тромбоза в 3,8 и 1,7% случаях соответственно. Применение лучевой терапии повышает относительный риск ИМ в 2-7 раз. Ведущие патофизиологические механизмы прогрессирования ИБС: повреждение эндотелия, вазоспазм, прокоагулянтный статус, артериальный тромбоз [19].

Поэтому сохраняется актуальность поиска новых маркеров для ранней диагностики и прогнозирования течения ОКС у больных с ОП. В настоящее время много работ посвящено мультимаркерному подходу в диагностике ССЗ и ОП, в том числе при их сочетании. В последние годы активно изучаются такие маркеры, как NT-proBNP, высо-

кочувствительный C-реактивный белок (hs-CRP), липока-лин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов, про-энкефалин, ангиогенин, раковый антиген 125, галектин-3, микроРНК, фактор роста дифференциации-15 (англ. growth differentiation factor - GDF-15), копептин, мелато-нин и др. [29, 30]. Некоторые из них перспективны для кардиоонкологии, так как способны за счет своей неабсолютной специфичности к ССЗ (в частности к ОКС) отражать воспаление, фиброз, прогрессирование ОП [31].

Одним из наиболее перспективных маркеров является GDF-15 - белок из суперсемейства трансформирующего ростового фактора-ß, который продуцируется в низкой концентрации мозгом, печенью, поджелудочной железой, в умеренных количествах - предстательной железой, а в высокой концентрации - плацентой [32].

GDF-15 участвует в регуляции воспаления, апоптоза, дифференцировки и пролиферации клеток [33]. В работе D.D. Liu и соавт. (2017) показано его нейротропное действие [34], а также чувствительность в отношении мито-хондриальной патологии [35].

По данным M. Mimeault и соавт. (2010), GDF-15 инги-бирует активность и экспрессию липопротеиновой липазы и липопротеиновых рецепторов низкой плотности, что предполагает наличие у него функции антиатерогенного цитокина. При этом особенностью данного маркера является то, что его чрезмерное увеличение также негативно сказывается, как и его недостаток: низкий уровень продукции GDF-15 ускоряет прогрессирование атеросклероза, в то время как чрезмерно высокий уровень указывает на выраженное атеросклеротическое поражение сосудов с возникновением очагов ишемии [36].

В метаанализе S. Zhang и соавт. (2016) было показано, что в норме GDF-15 не экспрессируется в сердце, однако при стрессе (например, при ишемии и реперфузии) его уровень увеличивается, позволяя быть потенциальным ци-токином для ближайшего и отдаленного прогноза ОКС [37].

GDF-15 является супрессором гена FOS, который служит протоонкогеном и активатором гена ТР53, в свою очередь, являющегося антионкогеном, активирующимся в ответ на повреждение ДНК. Сверхэкспрессия GDF-15 приводит к увеличению времени задержки клеточного цикла в фазе G1 и апоптозу, ограничивая деление атипичных клеток.

При прогрессировании опухолевого процесса увеличивается и уровень данного маркера [38]. I. Proutski и соавт. (2009) отметили уменьшение восприимчивости ОП (легких, толстой кишки, предстательной и молочной железы) к химиотерапевтическим препаратам при увеличении экспрессии GDF-15 [39].

GDF-15 входит в группу из 20 биомаркеров, которые способны прогнозировать прогрессирование злокачественных опухолей [40]. При этом, по данным P.W. Foley и соавт. (2009), GDF-15 способен как приводить к прогрес-сированию ОП, так и ингибировать канцерогенез [41].

Доказано, что уровень GDF-15 повышается при ОП предстательной железы, а по данным J. Koopmann и соавт. (2004), прогнозирует появление костных метастазов [42], прямой кишки, желудка и поджелудочной железы

при плоскоклеточной карциноме, меланоме и глиомах и является независимым предиктором смерти у данных пациентов [43].

Уровень GDF-15 коррелировал с продолжительностью жизни у пациентов с глиобластомой [44], а в работе Z. Lu и соавт. (2014) - с ОП желудка как до проведения курсов химиотерапии, так и после их завершения [45].

A.C. Staff и соавт. (2011) использовали GDF-15 в качестве биомаркера фенотипа рака эндометрия, наличия метастазов в лимфатических узлах и прогноза выживаемости. Средняя концентрация GDF-15 в плазме крови для группы рака эндометрия составила 1077 нг/л по сравнению с контролем до и после менопаузы 590 и 684 нг/л, а у женщин с доброкачественными или с пограничными овариальными опухолями - 591 и 718 нг/л соответственно [46].

По данным C.Z. Yang и соавт. (2013), повышенный уровень GDF-15 выступал диагностическим биомаркером для прогноза прогрессирования лейкоплакии, выживаемости и реакции на индукционную химиотерапию. С прогностической точки зрения пациенты с уровнем GDF15 <346,9 нг/л имели лучшие 3-летнюю выживаемость и ответ на индукционную химиотерапию [47].

В некоторых случаях опухоль самостоятельно способна экспрессировать GDF-15, являясь нечувствительной к его действию по регулированию клеточного деления. По данным K.H. Tsui, и соавт. (2012), экспрессия GDF-15 индуцирует клеточную пролиферацию, инвазию и онкогенез карциномы простаты, которая сверхэкспрессирует GDF-15 [48].

В исследовании M. Putt и соавт. (2015) использовался мультимаркерный подход определения кардиоток-сичности у пациентов с раком молочной железы (n=78). Оценивались следующие маркеры: высокочувствительный тропонин I, NT-proBNP, GDF-15, миелопероксидаза, фактор роста плаценты, растворимая /ms-подобная тиро-зинкиназа-1, галектин-3. Уровень данных маркеров определяли через каждые 3 мес от начала курса химиотерапии доксорубицином и трастузумабом и в течение последующих 15 мес. Уровень GDF-15 оставался повышенным на протяжении всего времени исследования у пациентов с явлениями кардиотоксичности. Предполагается, что оценка уровня биомаркеров, в том числе GDF-15, позволит улучшить выявление больных с высоким риском развития кардиотоксичности [49].

Роль GDF-15 в качестве маркера ССЗ, несмотря на значительное количество работ, во многом является противоречивой, а в конкретных прикладных вопросах и вовсе не исследованной. Так, в эксперименте с лигированием коронарной артерии у мышей с дефицитом GDF-15 развивался больший размер ИМ и увеличивался апоптоз кардиомиоцитов в пограничной зоне ИМ по сравнению с контрольной группой, указывая на то, что эндогенный GDF-15 ограничивает повреждение ткани миокарда. Более того, лечение рекомбинантным GDF-15 ингибирует апоптоз кардиомиоцитов. Таким образом, индукция GDF-15 в сердце, по мнению T. Kempf и соавт. (2006), является защитным механизмом, т.е. его высокий уровень должен соответствовать более высоким цитопротективным возможностям организма [50].

В то же время В.Х. Хавинсон и соавт. (2015) показали, что высокий уровень GDF-15 отражает скорее не высокий потенциал цитопротекции кардиомиоцитов, а прогресси-рование фиброза в миокарде, процесс ремоделирования сердца и развитие СН [40].

Роль влияния GDF-15 на фибробласты не до конца определена. Так, E.S. Lee и соавт. (2017) была установлена корреляция между уровнем данного маркера и фиброзом печени (среднее значение в контрольной группе составляло 490 нг/л, у пациентов с хроническим гепатитом - 1232 нг/л, с компенсацией цирроза -1861 нг/л, в группе декомпенсированного цирроза -3483 нг/л) [51].

S.M. Gamal и соавт. (2017) установили, что у пациентов со склеродермией уровень GDF-15 значительно повышался по сравнению со здоровыми лицами и коррелировал со степенью выраженности фиброза кожи, а у пациентов с интерстициальным легочным фиброзом уровень GDF-15 был значительно выше, что может указывать на основную роль GDF-15 в развитии фиброза у пациентов со склеродермией [52].

Для какой формы хронической сердечной недостаточности (ХСН) уровень GDF-15 будет более информативен, остается не до конца решенным. Целями исследования J. Li и соавт. (2018) стало изучение диагностической ценности уровней GDF-15 в плазме крови у больных (n=219) на разных стадиях ХСН и оценка его взаимосвязи с ре-моделированием желудочков. Уровень GDF-15 и индекс массы левого желудочка были значительно увеличены уже на доклинической стадии ХСН, а GDF-15 в сочетании с NT-proBNP значительно улучшал точность диагностики ХСН [53].

Пациенты с ХСН со сниженной фракцией выброса (ХСНнФВ) имели более высокие уровни GDF-15 по сравнению с пациентами с промежуточной фракцией выброса (ХСНпФВ) (р<0,05). Оказалось, что уровень GDF-15 лучше коррелировал с показателями диастолической дисфункции левого желудочка, чем уровень NT-proBNP [54], особенно у пациентов с ожирением [55].

Частыми проявлениями кардиотоксичности являются диастолическая дисфункция и прогрессирование ИБС. В исследовании D. Arslan и соавт. (2013) использовали маркер GDF-15 для выявления диастолической дисфункции у пациентов, прошедших курс химиотерапии антраци-клинами. Диастолическая дисфункция подтверждалась данными ЭхоКГ. Среднее значение GDF-15 было повышено у пациентов с диастолической дисфункцией по сравнению с группой контроля [56].

В исследовании N. Bouabdallaoui и соавт. (2018) у пациентов с ХСНнФВ уровень GDF-15 не изменялся на фоне приема сакубитрила и валсартана, но его высокий уровень ассоциировался со смертностью и низкой эффективностью лечения [57].

По данным Е.А. Медведевой и соавт. (2016), уровень GDF-15 способен стать потенциальным маркером не только ХСНнФВ, но и ХСН с сохраненной ФВ (ХСНсФВ) [58], которая относится к синдромам с неблагоприятным прогнозом [59].

В.Д. Сыволап и соавт. (2014) для оценки прогностического значения уровней GDF-15, NT-proBNP и ЭхоКГ обследовали больных (n=93) с ХСНсФВ, перенесших ИМ на фоне АГ: 62 больных с ХСНсФВ и 31 - с бессимптомной диастолической дисфункцией. У больных с ХСНсФВ наибольший прогностический потенциал для возникновения неблагоприятных кардиоваскулярных событий имели GDF-15, NT-proBNP; у пациентов с бессимптомной диастолической дисфункцией - GDF-15. У больных обеих групп использование комбинации GDF-15 и NT-proBNP повышало положительную прогностическую ценность каждого биомаркера [60].

R. Stahrenberg и соавт. (2010) проанализировали данные пациентов с ХСНсФВ (п=8б) и ХСНнФВ (n=142). GDF-15 оказался более информативным для диагностики ХСНсФВ, чем NT-proBNP [61].

По данным P. Bettencourt и соавт. (2018), высокие уровни NT-proBNP и GDF-15 способны прогнозировать 2-летнюю смертность у пациентов (n=158) при острой сердечной недостаточности (ОСН). Риск смерти в течение 2 лет увеличивался в 4 раза у пациентов с повышенным уровнем обоих маркеров (NT-proBNP и GDF-15) [62].

Е.В. Хоролец и соавт. (2018) определяли уровень GDF-15 у больных с ИМ (n=150) при поступлении и выписке. Установили, что его уровень не зависел от степени тяжести ОСН (в группе Killip II - 1118,48+92,76 нг/л, KiLLip III-IV - 1296,80+209,58 нг/л). При выписке у пациентов Killip III-IV выявлены сохраняющиеся высокие значения GDF-15 и тенденция к увеличению (1399,35+175,03 нг/л). У больных с ИМ Killip II имелась тенденция к снижению уровня GDF-15 (916,90+112,83 нг/л) [63].

Была разработана мультифакторная модель оценки риска ближайшего и отдаленного исходов у пациентов с ОКС (n=73) с использованием шкалы GRACE и биомаркера GDF-15 (нормальное значение GDF-15 <1200 нг/л) [64]. Средние значения GDF-15 в группах: нестабильная стенокардия - 2421+406 нг/л, ИМ без зубца Q - 2923+473 нг/л, ИМ с зубцом Q - 5443+877 нг/л. Установлена корреляционная взаимосвязь средней силы уровня GDF-15 с показателями госпитальной летальности по шкале GRACE в баллах. Средний уровень GDF-15 в группе выживших составил 3692+482 нг/л и достоверно отличался от показателей в группе умерших - 8573+2559 нг/л (р<0,0001) в течение 6 мес [64].

По данным T. Kempf и соавт. (2007), повышенный уровень GDF-15 у пациентов с ОКСп5Г был связан с более высоким риском смерти в течение 1 года наблюдения. Показатели смертности за 1 год составили 2,1; 5,0 и 14,0% у пациентов с уровнями GDF-15 <1200; 1200-1800 и >1800 нг/л соответственно (р<0,001) [65].

По данным C. Garcia-Garcia и соавт. (2018), у пациентов с ОКСп5Г и фибриляцией желудочков (ФЖ) уровень GDF-15 оказался в 2 раза выше, чем у ОКСп5Т" без ФЖ. Среди пациентов (ОКСп5Г + ФЖ), которые умерли в течение 30 дней, средний уровень GDF-15 составил 13 098 нг/л [66].

В исследовании K.C. Wollert и соавт. (2007) больные с ОКСбп5Г были рандомизированы для получения консервативной или инвазивной терапии. Выявление высокого уровня GDF-15 позволяло прогнозировать риск смерти

или повторного ИМ в группе пациентов с консервативным лечением. Поэтому, по мнению авторов, высокий уровень GDF-15, указывает на необходимость использования ранней инвазивной терапии при ИМ [67].

В исследовании P. Damman и соавт. (2014) оценивали долгосрочную (5 лет) прогностическую ценность GDF-15 в отношении смерти и развития ИМ у пациентов с ОКСбп5Г (п=1151).

При уровне GDF-15 >1800 нг/л коэффициент риска смерти и ИМ были выше по сравнению с пациентами, имеющими его значение <1200 нг/л [68].

L. Sun и соавт. (2018) проанализировали истории 751 пациента, которым исследовали уровень GDF-15 перед проведением чрескожного коронарного вмешательства. Среди всех пациентов у 106 (14,1%) развилось острое повреждение почек (ОПП). Уровни GDF-15 были выше в группе ОПП по сравнению с группой без ОПП (1328,2+349,7 против 1113,0+371,3 нг/л, р<0,001) [69]. По данным Н.П. Копица и соавт. (2017), в представленной авторами модели при ОКС совместное использование уровня GDF-15, возраста больного и фракции выброса левого желудочка позволяет прогнозировать риск формирования ОПП с чувствительностью 96%, специфичностью 68% в течение 48 ч после поступления [70].

Уровень GDF-15 (>1800 нг/л) был связан с повышенным риском кровотечения в течение 1 мес, не связанным с коронарной артерией, у больных с ОКС, получающих двойную антитромбоцитарную терапию. Таким образом, по мнению D. Lindholm и соавт. (2017), уровень GDF-15 может быть использован для принятия решений в отношении долгосрочного антитромботического лечения у пациентов, перенесших ОКС [71].

Заключение. Таким образом, изменение уровня GDF-15 имеет место и при ИБС (в том числе ОКС), и при ОП. Особенно важно, что уровень данного марке анализировали для выявления как прогрессирования ОП, так и кардиотоксичности после проведения химиотерапии.

Однако на сегодняшний день тактика использования биомаркеров для выявления риска сердечно-сосудистых заболеваний в отдаленные сроки после проведения специфического лечения (химио-, лучевая терапия) онкологической патологии четко не определена. В доступных публикациях не указаны сроки лабораторного обследования после химиотерапии, нормы для конкретных маркеров, а также дальнейшая тактика при выявлении аномальных результатов.

В то же время работ по анализу изменения уровня GDF-15 у больных с ОП при развитии сердечно-сосудистых осложнений в отдаленном периоде не проводилось. Имеющиеся данные носят противоречивый характер.

В связи с тем что частота развития ОКС у больных, перенесших ОП, увеличивается, а надежного маркера для прогнозирования прогрессирования ИБС у таких пациентов нет, маркер GDF-15 является перспективным и требует дальнейшего изучения у коморбидных (сочетание ИБС и ОП) больных.

Источники финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Шаленкова Мария Алексеевна - доктор медицинских наук, консультант ГБУЗ Нижегородской области «Городская клиническая больница № 38», Нижний Новгород, Россия E-mail: mshalenkova@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-0208-2401

Иванов Артем Валерьевич - врач ГБУЗ Нижегородской области «Городская клиническая больница № 38», Нижний Новгород, Россия E-mail: sqrt121@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-8640-8183

Климкин Павел Федорович - кандидат медицинских наук, врач ГБУЗ Нижегородской области «Городская клиническая больница № 5», Нижний Новгород, Россия E-mail: climckin2009@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-0231-5909

ЛИТЕРАТУРА

1. URL: http://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death.

2. Таратухин Е.О., Гордеев И.Г., Лебедева А.Ю. Психосоматический порочный круг инфаркта миокарда // Рос. кардиол. журн. 2018. № 1. (153). C. 83-88. URL: http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-1-83-88.

3. URL: http://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death.

4. Российский статистический ежегодник. 2017 : статистический сборник. М. : Росстат, 2017. 686 с.

5. Демографический ежегодник РФ. 2017 : статистический сборник. М. : Росстат, 2017. 263 с.

6. URL: http://icosna.org/past-events/

7. URL: http://www.scardio.ru/content/sections/Cardioonkologiya_ Otchet_o_pervom_zasedanii.pdf.

8. Берштейн Л. М. Эндокринные и сопряженные с ними последствия консервативного (химиогормонотерапевтического) лечения онкологических больных: возможности и степень целесообразности коррекции // Злокачественные опухоли. 2013. № 2. С. 12-17. URL; https://doi.org/10.18027/2224-5057-2013-2-12-17.

9. Zoller B., Ji J., Sundquist J. et al. Risk of coronary heart disease in patients with cancer: a nationwide follow-up study from Sweden // Eur. J. Cancer. 2012. Vol. 48. P. 121-128.

10. Van Nimwegen F.A., Schaapveld M., Janus C.P. et al. Cardiovascular disease after Hodgkin lymphoma treatment: 40-year disease risk // JAMA Intern. Med 2015. Vol. 175. P. 1007-1017.

11. Мкртчян В.Р. Сравнительная характеристика гормонального профиля женщин при вегетативно-дисгормональной миокар-диодистрофии различного генеза // Рос. кардиол. журн. 2005. № 6. C. 29-34.

12. Lin Y.N., Chang Y.J., Chen Y.H. et al. Nationwide population based cohort study on the association of acute coronary syndrome in patients with malignancies // Support. Care Cancer. 2014. Vol. 22, N 10. P. 2707-2713.

13. Green D., Kwaan H.C. Coagulation in Cancer. Springer Science Business Media, 2009. 339 p. doi: 10.1007/978-0-387-79962-9.

14. Свиридова С.П., Сомонова О.В., Сытов А.В., Чучуев Е.С. Рак, тромбозы и гепарины - современное состояние проблем // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2013. Т. 24, № 2. С. 11-20.

15. Петрова О.Ю., Суханов В.А., Левит Д.А. Гипофибринолиз как основной фактор риска тромбоэмболических осложнений у онкологических пациентов // Злокачественные опухоли. 2014. № 3 (10). C. 147-154.

16. Рукояткина Н.И., Баллюзек М.Ф., Якимов Е.Н., Судницына Ю.С. и др. Механизм развития апоптоза тромбоцитов при действии противоопухолевых препаратов: ABT-737 и тимокинона // Гематол. и трансфузиол. 2016. Т. 61, № 1. С. 167.

17. Kuter D.J. Managing thrombocytopenia associated with cancer chemotherapy // Oncology (Williston Park). 2015. Vol. 29, N 4. P. 282294.

18. Шелепова В.М. Использование опухолевых маркеров в диагностике новообразований при паранеопластических синдромах // Врач. 2010. № 11. С. 65-69.

19. Luis Zamorano J., Lancellotti P., Rodriguez Muñoz D. et al. Меморандум ESC по лечению онкологических заболеваний и сердечнососудистой токсичности, разработанный под эгидой комитета по практике ESC 2016 // Рос. кардиол. журн. 2017. № 3 (143). С. 105139. URL: http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-3-105-139.

20. Поповкина О.Е., Потиевская В.И., Шкляева А.В. Лечение кардиотоксичности в онкологической клинике // Материалы IV Петербургского Международного Онкологического форума «Белые ночи 2018». СПб., 2018. С. 185.

21. Баллюзек М.Ф., Ионова А.К. Кардиоонкология в программах лечениях и реабилитации онкологических больных // Рос. кардиол. журн. 2014. № 5 (109). C. 75-80.

22. Явелов И.С., Хохлунов С.М., Дупляков Д.В. Острый коронарный синдром. М. : ГЭОТАР-Медиа. 2017. 384 c.

23. Рабочая группа по ведению пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST Европейского общества кардиологов (ЕОК). Рекомендации ЕОК по ведению пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST 2017 // Рос. кардиол. журн. 2018. № 5 (157). С. 103-158. URL: http://dx.doi. org/10.15829/1560-4071-2018-5-103-158.

24. Yusuf S.W., Daraban N., Abbasi N. et al. Treatment and outcomes of acute coronary syndrome in the cancer population // Clin. Cardiol. 2012. Vol. 35. P. 443-450.

25. Рабочая группа Европейского кардиологического общества (ESC) по ведению пациентов с острым коронарным синдромом без стойкого подъема сегмента ST. Рекомендации ESC по ведению пациентов с острым коронарным синдромом без стойкого подъема сегмента ST 2015 // Рос. кардиол. журн. 2016. № 3 (131). С. 9-63. URL: http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2016-3-9-63.

26. Than M.P., Aldous S.J., Troughton R.W. et al. Detectable high-sensitivity cardiac troponin within the population reference interval conveys high 5-year cardiovascular risk: an observational study // Clin. Chem. 2018 Vol. 64, N 7. P. 1044-1053. doi: 10.1373/clinchem.2017.285700.

27. Corteville D.C., Armstrong D.F., Montgomery D.G. et al. Treatment and outcomes of first troponinnegative non-ST-segment elevation myocardial infarction // Am. J. Cardiol. 2011. Vol. 107. P. 24-29.

28. Лубоятникова Е.С., Дупляков Д.В. Острый коронарный синдром у пациентов со злокачественными новообразованиями // Рос. кардиол. журн. 2017. № 3 (143). С. 140-144. URL: http://dx.doi. org/10.15829/1560-4071-2017-3-140-144.

29. Separham A., Abbasnezhad M., Shahnazarli G., Khoshbahar A. Role of plasma levels of CA-125 in predicting outcome of primary PCI after acute myocardial infarction in male patients // J. Cardiovasc. Thorac. Res. 2018. Vol. 10, N 2. P. 109-112. doi: 10.15171/ jcvtr.2018.17.

30. Yu D., Cai Y., Zhou W. et al. The potential of Angiogenin as a serum biomarker for diseases: systematic review and meta-analysis // Dis. Markers. 2018. Vol. 1. P. 15. doi: 10.1155/2018/1984718.

31. Kohli P., Bonaca M.P., Kakkar R. et al. Role of ST2 in non-ST-elevation acute coronary syndrome in the MERLIN-TIMI 36 trial // Clin. Chem. 2012. Vol. 58, N 1. P. 257-266. doi: 10.1373/clinchem.2011.173369.

32. Argmann C.A., Van Den Diepstraten C.H., Sawyez C.G. et al. Transforming growth factor-beta 1 inhibits macrophage cholesterol ester accumulation induced by native and oxidized VLDL remnants // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001. Vol. 21, N 12. P. 2011-2018.

33. Zimmers T., Jin X., Hsiao E. et al. Growth differentiation factor-15/macrophage inhibitory cytokine-1 induction after kidney and lung injury // Shock. 2005. Vol. 23, N 6. P. 543-548.

34. Liu D.D., Mei Y.A. Effects of growth differentiation factor-15 (GDF-15) on neurological systems, cardiovascular diseases, and cancer progression // Sheng Li Xue Bao. 2017. Vol. 69, N 1. P. 109-121.

35. Дегтярева А.В., Степанова Е.В., Иткис Ю.С., Дорофеева Е.И., Нароган М.В., Ушакова Л.В., Пучкова А.А., Быченко В.Г., Цыганкова П.Г., Крылова Т.Д., Бычков И.О. Клиническое наблюдение пациента с синдромом истощения митохондриальной ДНК // Рос. вестн. пе-ринатол. и педиатр. 2017. № 6

36. Mimeault M., Batra S.K. Divergent molecular mechanisms underlying the pleiotropic functions of macrophage inhibitory cytokine-1 in cancer // J. Cell. Physiol. 2010. Vol. 224, N 3. P. 626-635. doi: 10.1002/jcp.22196. PMID 20578239.

37. Zhang S., Dai D., Wang X. et al. Growth differentiation factor-15 predicts the prognoses of patients with acute coronary syndrome: a meta-analysis // BMC Cardiovasc. Disord. 2016. Vol. 16. P. 82. doi: 10.1186/s12872-016-0250-2.

38. Саенко Ю.В., Глущенко Е.С., Антонова А.В., Живодерников И.В. и др. Изучение динамики транскриптома раковых клеток с нормальным и мутантным геном tp53 в условиях радиационно-индуцированного оксидативного стресса // Ульяновский мед.-биол. журн. 2013. № 4. С. 86-92.

39. Proutski I., Stevenson L., Allen W.L. et al. Prostate-derived factor - a novel inhibitor of drug-induced cell death in colon cancer cells // Mol. Cancer Ther. 2009. Vol. 8, N 9. P. 2566-2574. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-09-0158.

40. Хавинсон В.Х., Кузник Б.И., Линькова Н.С., Колчина Н.В. Роль цитокина MIC-1/GDF15 в развитии заболеваний у лиц пожилого возраста (обзор литературы и собственных данных) // Успехи физиол. наук. 2015. Т. 46, № 4. С. 38-52.

41. Foley P.W., Stegemann B., Ng K. et al. Differentiation factor-15 predicts mortality and morbidity after cardiac resynchronization therapy // Eur. Heart J. 2009. Vol. 30. P. 2749-2757.

42. Koopmann J., Buckhaults P., Brown D.A. et al. Serum macrophage inhibitory cytokine 1 as a marker of pancreatic and other periampullary cancers // Clin. Cancer Res. 2004. Vol. 10, N 6. P. 23862392.

43. Corre J., Hebraud B., Bourin P. Concise review: growth differentiation factor 15 in pathology: a clinical role // Stem Cells Transl. Med. 2013. Vol. 2, N 12. P. 946-952. doi: 10.5966 / sctm.2013-0055.

44. Shnaper S., Desbaillets I., Brown D.A. et al. Elevated levels of MIC-1/GDF15 in the cerebrospinal fluid of patients are associated with glioblastoma and worse outcome // Int. J. Cancer. 2009. Vol. 125, N 11. P. 2624-2630. doi: 10.1002 / ijc.24639.

45. Lu Z., Yang L., Yu J. et al. Change of body weight and macrophage inhibitory cytokine-1 during chemotherapy in advanced gastric cancer: what is their clinical significance // PLoS One. 2014. Vol. 9, N 2. P. 1-9. doi: 10.1371 / journal.pone.0088553.

46. Staff A.C., Trovik J., Eriksson A.G. et al. Elevated plasma growth differentiation factor-15 correlates with lymph node metastases and poor survival in endometrial cancer // Clin. Cancer Res. 2011. Vol. 17, N 14. P. 4825-4833. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0715.

47. Yang C.Z., Ma J., Luo Q.Q. et al. Elevated level of serum growth differentiation factor 15 is associated with oral leukoplakia and oral squamous cell carcinoma // J. Oral Pathol. Med. 2014. Vol. 43, N 1. P. 28-34. doi: 10.1111/jop.12091.

48. Tsui K.H., Chang Y.L., Feng T.H. et al. Growth differentiation factor-15 upregulates interleukin-6 to promote tumorigenesis of prostatecarcinoma PC-3 cells // J. Mol. Endocrinol. 2012. Vol. 49, N 2. P. 153-163. doi: 10.1530/JME-11-0149.

49. Putt M. et al. Longitudinal changes in multiple biomarkers are associated with cardiotoxicity in breast cancer patients treated with doxorubicin, taxanes, and trastuzumab // Clin. Chem. 2015. Vol. 61, N 9. P. 1164-1172.

50. Kempf T., Eden M., Strelau J. et al. The transforming growth factor-beta superfamily member growth-differentiation factor-15 protects the heart from ischemia/reperfusion injury // Circ. Res. 2006. Vol. 98, N 3. P. 351-360.

51. Lee E.S., Kim S.H., Kim H.J. et al. Growth differentiation factor 15 predicts chronic liver disease severity // Gut Liver. 2017. Vol. 11, N 2. P. 276-282. doi: 10.5009/gnl16049.

52. Gamal S.M., Elgengehy F.T., Kamal A. et al. Growth differentiation factor-15 (GDF-15) level and relation to clinical manifestations in systemic sclerosis patients: preliminary data // Immunol. Invest. 2017. Vol. 46, N 7. P. 703-713. doi: 10.1080/08820139.2017.1360340.

53. Li J., Cui Y., Huang A. et al. Additional diagnostic value of growth differentiation factor-15 (GDF-15) to N-Terminal B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) in patients with different stages of heart failure // Med. Sci. Monit. 2018. Vol. 24. P. 4992-4999. doi: 10.12659/ MSM.910671.

54. Kempf T., Wollert K. Growth differentiation factor-15 in heart failure // Heart Fail. Clin. 2009. Vol. 5, N 4. P. 537-547. doi:10.1016/j. hfc.2009.04.006.

55. Baessler A., Strack C., Rousseva E. et al. Growth-differentiation factor-15 improves reclassification for the diagnosis of heart failure with normal ejection fraction in morbid obesity // Eur. J. Heart Fail. 2012. Vol. 14, N 11. P. 1240-1248. doi:10.1093/eurjhf/ hfs116.

56. Arslan D. et al. Growth-differentiation factor-15 and tissue Doppler imaging in detection of asymptomatic anthracycline cardiomyopathy in childhood cancer survivors // Clin. Biochem. 2013. Vol. 46, N 13-14. P. 1239-1243.

57. Bouabdallaoui N., Claggett B., Zile M.R. et al. Growth differentiation factor-15 is not modified by sacubitril/valsartan and is an independent marker of risk in patients with heart failure and reduced ejection fraction: the PARADIGM-HF trial // Eur. J. Heart Fail. 2018 Sep 11. doi: 10.1002/ejhf.1301.

58. Stahrenberg R., Edelmann F., Mende M. et al. The novel biomarker growth differentiation factor 15 in heart failure with normal ejection fraction // Eur. J. Heart Fail. 2010. Vol. 12, N 12. P. 13091316. doi: 10.1093/eurjhf/hfq151.

59. Мареев В.Ю., Фомин И.В., Агеев Ф.Т и др. Клинические рекомендации. Хроническая сердечная недостаточность // Сердечная недостаточность. 2017. Т. 18, № 1. С. 3-40. doi: 10.18087/ rhfj.2017.1.2346.

60. Сыволап В.Д., Земляной Я.В. Взаимосвязь ростового фактора дифференцировки 15, N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида с ремоделированием сердца у больных сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса после перенесенного инфаркта миокарда с артериальной гипертензи-ей // Медицина. Фармация. 2014. № 18 (189). С. 68-73.

61. Stahrenberg R., Edelmann F., Mende M. et al. The novel biomarker growth differentiation factor 15 in heart failure with normal ejection fraction // Eur. J. Heart Fail. 2010. Vol. 12, N 12. P. 13091316. doi: 10.1093/eurjhf/hfq151.

REFERENCES

62. Bettencourt P., Ferreira-Coimbra J., Rodrigues P. et al. Towards a multi-marker prognostic strategy in acute heart failure: a role for GDF-15 // ESC Heart Fail. 2018. doi: 10.1002/ehf2.12301.

63. Хоролец Е.В., Шлык С.В. Особенности GDF-15 у больных острым инфарктом миокарда осложненный острой сердечной недостаточностью // VI Евразийский конгресс кардиологов : тезисы. М., 2018. С. 39.

64. Копица Н.П., Вишневская И.Р. Прогнозирование летального исхода у больных острым коронарным синдромом в ближайший и отдаленный периоды // Sciencerisi. 2014. Т. 5, № 4. С. 7-10. doi: 10.15587/2313-8416.2014.31916.

65. Kempf T., Bjorklund E., Olofsson S. et al. Growth-differentiation factor-15 improves risk stratification in ST-segment elevation myocardial infarction // Eur. Heart J. 2007. Vol. 28, N 23. P. 2858-2865. doi: 10.1093/eurheartj/ehm465.

66. Garcia-Garcia C., Rueda F., Lupon J. et al. Growth differentiation factor-15 is a predictive biomarker in primary ventricular fibrillation: the RUTI-STEMI-PVF study // Eur. Heart J. Acute Cardiovasc Care. 2018 Sep 3. doi: 10.1177/2048872618797599.

67. Wollert K.C., Kempf T., Peter T. et al. Prognostic value of growth-differentiation factor-15 in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome // Circulation. 2007. Vol. 115, N 8. P. 962-971.

68. Damman P., Kempf T., Windhausen F. et al. Growth-differentiation factor 15 for long-term prognostication in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome: an Invasive versus Conservative Treatment in Unstable coronary Syndromes (ICTUS) substudy // Int. J. Cardiol. 2014. Vol. 172, N 2. P. 356-363. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.01.025.

69. Sun L., Zhou X., Jiang J. et al. Growth differentiation factor-15 levels and the risk of contrast induced acute kidney injury in acute myocardial infarction patients treated invasively: a propensity-score match analysis // PLoS One. 2018. Vol. 13, N 3. doi: 10.1371/journal. pone.0194152.

70. Копица Н.П. Роль ростового фактора дифференцировки 15 в стратификации риска повреждения почек при остром коронарном синдроме // Актуал. пробл. сучасн. мед.: Вюн. Укр. мед. стомат. акад. 2017. Т. 17, № 1. С. 106-111.

71. Lindholm D., Hagstrom E.,James S.K. et al. Growth differentiation factor 15 at 1 month after an acute coronary syndrome is associated with increased risk of major bleeding // J. Am. Heart Assoc. 2017. Vol. 6, N 4. doi: 10.1161/JAHA.117.005580.

1. URL: http://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death.

2. Taratukhin E.O., Gordeev I.G., Lebedev A.Y. Psychosomatic vicious circle of myocardial infarction. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Cardiology]. 2018; 1

3. URL: http://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death.

4. Russian statistical yearbook: statistical compendium. Moscow: Rosstat, 2017: 686 p.

5. Demographic Yearbook of the Russian Federation: statistical compendium. Moscow: Rosstat, 2017: 263 p.

6. URL: http://icosna.org/past-events/

7. URL: http://www.scardio.ru/content/sections/Cardioonkologiya_ Otchet_o_pervom_zasedanii.pdf.

8. Bershtein L.M. Endocrine and related consequences of the conservative

9. Zoller B., Ji J., Sundquist J., et al. Risk of coronary heart disease in patients with cancer:

a nationwide follow-up study from Sweden. Eur J Cancer. 2012; 48: 121-8.

10. Van Nimwegen F.A., Schaapveld M., Janus C. P., et al. Cardiovascular disease after Hodgkin lymphoma treatment: 40-year disease risk. JAMA Intern Med 2015; 175: 1007-17.

11. Mkrtchyan V.R. Comparative characteristics of hormonal profile of women with vegetative-dishormonal myocardiodystrophy of different genesis. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Cardiology]. 2005;

12. Lin Y.N., Chang Y.J., Chen Y.H., et al. Nationwide population based cohort study on the association of acute coronary syndrome in patients with malignances. Support Care Cancer. 2014; 22 (10): 270713.

13. Green D., Kwaan H.C. Coagulation in cancer. Springer Science Business Media, 2009: 339 p. doi: 10.1007/978-0-387-79962-9.

14. Sviridov S.P., Simonova O.V., Sytov V.A., Chuchuev E.S. Cancer, thrombosis and heparin - contemporary state of problem. Vestnik Ronts imeni N.N. Blokhina RAMN [Bulletin of RONTs named after N.N. Blokhin of the RAMS]. 2013; 24

15. Petrova O.Yu., Sukhanov V.A., Levite D.A. Hypofibrinolysis as a major risk factor of thromboembolism in cancer patients. Zlokachestvennye opukholi [Malignant Tumours ]. 2014; 3

16. Roukoyatkina N.I., Ballyuzek M.F., Yakimov E.N., Sudnitsyna Y.S., et al. Mechanism of the apoptosis of platelets by the action of anticancer drugs: AVT-737 and Timokhina. Gematologiya i transfuziologiya [Hematology and Transfusiology]. 2016; 61

17. Kuter D.J. Managing thrombocytopenia associated with cancer chemotherapy // Oncology (Williston Park). 2015; 29 (4): 282-94.

18. Shelepova V.M. The use of tumor markers in the diagnosis of tumors in paraneoplastic syndromes. Vrach [Physician]. 2010;

19. Luis Zamorano J., Lancellotti P., Rodriguez Muñoz D., et al. ESC Memorandum on cancer treatment and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for practice 2016. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Cardiology]. 2017; 3

20. Popovkin O.E., Putievsky V.I., Shklyaeva A.V. Treatment of cardiotoxicity oncology clinic. In: Proceedings of the IV St. Petersburg International Oncology forum «White Nights 2018». Saint Petersburg, 2018: 185.

21. Ballyuzek M.F., Ionov A.K. Cardiooncology in programs of treatment and rehabilitation onkologicheskih patients. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Cardiology]. 2014; 5

22. Yavelov I.S., Khokhlunov S.M., Duplyakov D.V. Acute coronary syndrome. Moscow: GEOTAR-Media, 2017: 384 p.

23. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation.The task force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Russ J Cardiol. 2018; 157 (5): 103-58. URL: http:// dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-5-103-158.

24. Yusuf S.W., Daraban N., Abbasi N., et al. Treatment and outcomes of acute coronary syndrome in the cancer population. Clin Cardiol. 2012; 35: 443-50.

25. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation - Web Addenda. Task force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Russ J Cardiol. 2016; 3 (131): 9-63. URL: http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2016-3-9-63.

26. Than M.P., Aldous S.J., Troughton R.W., et al. Detectable high-sensitivity cardiac troponin within the population reference interval conveys high 5-year cardiovascular risk: an observational study. Clin Chem. 2018; 64 (7): 1044-53. doi: 10.1373/clinchem.2017.285700.

27. Corteville D.C., Armstrong D.F., Montgomery D.G., et al. Treatment and outcomes of first troponinnegative non-ST-segment elevation myocardial infarction. Am J Cardiol. 2011; 107: 24-9.

28. Libatique E.S., Duplyakov D.V. Acute coronary syndrome in patients with malignant tumors. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Cardiology]. 2017; 3

29. Separham A., Abbasnezhad M., Shahnazarli G., Khoshbahar A. Role of plasma levels of CA-125 in predicting outcome of primary PCI after acute myocardial infarction in male patients. J Cardiovasc Thorac Res. 2018; 10 (2): 109-12. doi: 10.15171/jcvtr.2018.17.

30. Yu D., Cai Y., Zhou W., et al. The potential of Angiogenin as a serum biomarker for diseases: systematic review and meta-analysis. Dis Markers. 2018; 1: 15. doi: 10.1155/2018/1984718.

31. Kohli P., Bonaca M.P., Kakkar R., et al. Role of ST2 in non-ST-elevation acute coronary syndrome in the MERLIN-TIMI 36 trial. Clin Chem. 2012: 58 (1): 257-66. doi: 10.1373/clinchem.2011.173369.

32. Argmann C.A., Van Den Diepstraten C.H., Sawyez C.G., et al. Transforming growth factor-beta 1 inhibits macrophage cholesterol ester accumulation induced by native and oxidized VLDL remnants. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001; 21 (12): 2011-8.

33. Zimmers T., Jin X., Hsiao E., et al. Growth differentiation factor-15/macrophage inhibitory cytokine-1 induction after kidney and lung injury. Shock. 2005; 23 (6): 543-8.

34. Liu D.D., Mei Y.A. Effects of growth differentiation factor-15 (GDF-15) on neurological systems, cardiovascular diseases, and cancer progression. Sheng Li Xue Bao. 2017; 69 (1): 109-21.

35. Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., et al. Clinical case of FBXL4-related encephalomyopathic mitochondrial DNA depletion. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii [Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics]. 2017; 62

36. Mimeault M., Batra S.K. Divergent molecular mechanisms underlying the pleiotropic functions of macrophage inhibitory cytokine-1 in cancer. J Cell Physiol. 2010; 224 (3): 626-35. doi: 10.1002/ jcp.22196. PMID 20578239.

37. Zhang S., Dai D., Wang X., et al. Growth differentiation factor-15 predicts the prognoses of patients with acute coronary syndrome: a meta-analysis. BMC Cardiovasc Disord. 2016; 16: 82. doi: 10.1186/ s12872-016-0250-2.

38. Saenko V., Glushchenko E.S., Antonov A.V., Zivadinov I.V., et al. Study of the dynamics of the transcriptome of cancer cells with normal and mutant gene tp53 in radiation-induced oxidative stress.

Ul'yanovskiy mediko-biologicheskiy zhurnal [Medical and Biological Journal of Ulyanovsk]. 2013;

39. Proutski I., Stevenson L., Allen W.L., et al. Prostate-derived factor-a novel inhibitor of drug-induced cell death in colon cancer cells. Mol Cancer Ther. 2009; 8 (9): 2 5 6 6 - 74. doi: 10.1158 / 1535-7163. MCT-09-0158/

40. Khavinson V.H., Kuznik B.I., Linkova N.S., Kolchina N.V. The role of cytokine MIC-1/GDF15 in the development of diseases in the elderly

41. Foley P.W., Stegemann B., Ng K., et al. Differentiation factor-15 predicts mortality and morbidity after cardiac resynchronization therapy. Eur Heart J. 2009; 30: 2749 - 57.

42. Koopmann J., Buckhaults P., Brown D.A., et al. Serum macrophage inhibitory cytokine 1 as a marker of pancreatic and other periampullary cancers. Clin Cancer Res. 2004; 10 (6): 2386-92.

43. Corre J., Hebraud B., Bourin P. Concise review: growth differentiation factor 15 in pathology: a clinical role. Stem Cells Transl Med. 2013; 2 (12): 946-52. doi: 10.5966 / sctm.2013-0055.

44. Shnaper S., Desbaillets I., Brown D.A., et al. Elevated levels of MIC-1/GDF15 in the cerebrospinal fluid of patients are associated with glioblastoma and worse outcome. Int J Cancer. 2009; 125 (11): 262430. doi: 10.1002 / ijc.24639.

45. Lu Z., Yang L., Yu J., et al. Change of body weight and macrophage inhibitory cytokine-1 during chemotherapy in advanced gastric cancer: what is their clinical significance. PLoS One. 2014; 9 (2): 1-9. doi: 10.1371 / journal.pone.0088553.

46. Staff A.C., Trovik J., Eriksson A.G., et al. Elevated plasma growth differentiation factor-15 correlates with lymph node metastases and poor survival in endometrial cancer. Clin Cancer Res. 2011; 17 (14): 4825-33. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0715.

47. Yang C.Z., Ma J., Luo Q.Q., et al. Elevated level of serum growth differentiation factor 15 is associated with oral leukoplakia and oral squamous cell carcinoma. J Oral Pathol Med. 2014; 43 (1): 28-34. doi: 10.1111/jop.12091.

48. Tsui K.H., Chang Y.L., Feng T.H., et al. Growth differentiation factor-15 upregulates interleukin-6 to promote tumorigenesis of prostatecarcinoma PC-3 cells. J Mol Endocrinol. 2012; 49 (2): 153-63. doi: 10.1530/JME-11-0149.

49. Putt M., et al. Longitudinal changes in multiple biomarkers are associated with cardiotoxicity in breast cancer patients treated with doxorubicin, taxanes, and trastuzumab. Clin Chem. 2015; 61 (9): 1164-72.

50. Kempf T., Eden M., Strelau J., et al. The transforming growth factor-beta superfamily member growth-differentiation factor-15 protects the heart from ischemia/reperfusion injury. Circ Res. 2006; 98 (3): 351-60.

51. Lee E.S., Kim S.H., Kim H.J., et al. Growth differentiation factor 15 predicts chronic liver disease severity. Gut Liver. 2017; 11 (2): 27682. doi: 10.5009/gnl16049.

52. Gamal S.M., Elgengehy F.T., Kamal A., et al. Growth differentiation factor-15 (GDF-15) level and relation to clinical manifestations in systemic sclerosis patients: preliminary data. Immunol Invest. 2017; 46 (7): 703-13. doi: 10.1080/08820139.2017.1360340.

53. Li J., Cui Y., Huang A., et al. Additional diagnostic value of growth differentiation factor-15 (GDF-15) to N-Terminal B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) in patients with different stages of heart failure. Med Sci Monit. 2018; 24: 4992-9. doi: 10.12659/MSM.910671.

54. Kempf T., Wollert K. Growth differentiation factor-15 in heart failure. Heart Fail Clin. 2009; 5 (4): 537-47. doi:10.1016/j. hfc.2009.04.006.

55. Baessler A., Strack C., Rousseva E., et al. Growth-differentiation factor-15 improves reclassification for the diagnosis of heart failure with normal ejection fraction in morbid obesity. Eur J Heart Fail. 2012; 14 (11): 1240-8. doi:10.1093/eurjhf/ hfs116.

56. Arslan D., et al. Growth-differentiation factor-15 and tissue Doppler imaging in detection of asymptomatic anthracycline cardiomyopathy in childhood cancer survivors. Clin Biochem. 2013; 46 (13-14): 1239-43.

57. Bouabdallaoui N., Claggett B., Zile M.R., et al. Growth differentiation factor-15 is not modified by sacubitril/valsartan and is an independent marker of risk in patients with heart failure and

reduced ejection fraction: the PARADIGM-HF trial. Eur J Heart Fail. 2018 Sep 11. doi: 10.1002/ejhf.1301.

58. Stahrenberg R., Edelmann F., Mende M., et al. The novel biomarker growth differentiation factor 15 in heart failure with normal ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2010; 12 (12): 1309-16. doi: 10.1093/eurjhf/hfq151.

59. Mareev V.Yu., Fomin I.V., Ageev F.T., et al. Clinical guidelines. Chronic heart failure. Serdechnaya nedostatochnost' [Heart Failure]. 2017; 18

60. Syvolap V.D., Earthy J.V. The relationship of the growth differentiation factor 15, N-terminal fragment of brain natriuretic peptide with cardiac remodeling in patients with heart failure with preserved ejection fraction after myocardial infarction with arterial hypertension. Meditsina. Farmatsiya [Medicine. Pharmacy]. 2014; 18

61. Stahrenberg R., Edelmann F., Mende M., et al. The novel biomarker growth differentiation factor 15 in heart failure with normal ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2010; 12 (12): 1309-16. doi: 10.1093/eurjhf / hfq151.

62. Bettencourt P., Ferreira-Coimbra J., Rodrigues P. et al. Towards a multi-marker prognostic strategy in acute heart failure: a role for GDF-15. ESC Heart Fail. 2018. doi: 10.1002/ehf2.12301.

63. Khorolets E.V., Shlyk S.V. The features of GDF-15 in patients with acute myocardial infarction complicated by acute heart failure. In: VI Eurasian Congress of Cardiologists: Theses. Moscow, 2018: 39.

64. Kopitsa N.P., Vishnevskaya I. R. prediction of lethal outcome in patients with acute coronary syndrome in the near and distant periods. Sciencerisi. 2014; 5

65. Kempf T., Bjorklund E., Olofsson S., et al. Growth-differentiation factor-15 improves risk stratification in ST-segment elevation myocardial

infarction. Eur Heart J. 2007; 28 (23): 2858-65. doi: 10.1093/ eurheartj/ehm465.

66. Garcia-Garcia C., Rueda F., Lupon J., et al. Growth differentiation factor-15 is a predictive biomarker in primary ventricular fibrillation: the RUTI-STEMI-PVF study. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2018 Sep 3. doi: 10.1177/2048872618797599.

67. Wollert K.C., Kempf T., Peter T., et al. Prognostic value of growth-differentiation factor-15 in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome. Circulation. 2007; 115 (8): 962-71.

68. Damman P., Kempf T., Windhausen F., et al. Growth-differentiation factor 15 for long-term prognostication in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome: an Invasive versus Conservative Treatment in Unstable coronary Syndromes (ICTUS) substudy. Int J Cardiol. 2014; 172 (2): 356-63. doi: 10.1016/j. ijcard.2014.01.025.

69. Sun L., Zhou X., Jiang J., et al. Growth differentiation factor-15 levels and the risk of contrast induced acute kidney injury in acute myocardial infarction patients treated invasively: a propensity-score match analysis. PLoS One. 2018; 13 (3). doi: 10.1371/journal. pone.0194152.

70. Kopitsa N.P. The role of growth factor of differentiation 15 in stratification of risk of kidney damage in acute coronary syndrome. Problemi suchasnoy meditsini: Visnik Ukrainskoy medichnoy stomatologichnoy akademii [Actual problems of modern medicine: Bulletin of the Ukrainian medical dental Academy]. 2017; 17

71. Lindholm D., Hagstrom E., James S.K., et al. Growth differentiation factor 15 at 1 month after an acute coronary syndrome is associated with increased risk of major bleeding. J Am Heart Assoc. 2017; 6 (4). doi: 10.1161/JAHA.117.005580.