ВОССТАНОВИТЕЛЬНОЕ АМИНИРОВАНИЕ 6-КЕТОМОРФИНАНОВ ПОСРЕДСТВОМ КАТАЛИТИЧЕСКОГО ПЕРЕНОСА ВОДОРОДА

1. Способ получения 6-аминоморфинана, включающий обеспечение контакта 6-кетоморфинана с источником аминов, донором водорода, содержащим анион, катализатором, содержащим переходный металл, и акцептором протонов с получением 6-аминоморфинана, при этом 6-амино- и 6-кетоморфинаны не содержат 4,5-эпокси кольца.
2. Способ по п.1, в котором получают по меньшей мере одно промежуточное соединение, включающее 6-иминовый компонент.
3. Способ по п.1 или 2, в котором 6-кетоморфинаном является производное синоменина.
4. Способ по п.1 или 2, в котором 6-кетоморфинан имеет Формулу (I), a 6-аминоморфинан имеет Формулу (IV):
,
где
1
2
5
15
R, R, и R выбраны из водорода, гидрокарбила, замещенного гидрокарбила, галогена и {-}OR;
3
8
15
R и R выбраны из водорода, гидрокарбила, замещенного гидрокарбила и {-}OR;
4
15
R выбран из водорода, гидрокарбила, замещенного гидрокарбила и {-}OR;
6
R выбран из гидрокарбила и замещенного гидрокарбила;
7
15
R выбран из гидрокарбила, замещенного гидрокарбила или {-}OR;
14
15
R выбран из водорода и {-}OR;
15
R выбран из водорода, гидрокарбила, замещенного гидрокарбила и гидроксизащитной группы; и
17
R выбран из гидрокарбила, замещенного гидрокарбила и защитной группы.
5. Способ по п.4, в котором первое промежуточное соединение Формулы (II) образовано после контакта соединения Формулы (I) с источником аминов, донором водорода и катализатором, содержащим переходный металл, и указанное первое промежуточное соединение превращается in situ во второе промежуточное соединение Формулы (III):
,
где
1
2
5
15
R, R, и R выбраны из водорода, гидрокарбила, замещенного гидрокарбила, галогена и {-}OR;
3
8
15
R и R выбраны из водорода, гидрокарбила, замещенного гидрокарбила и {-}OR;
4
15
R выбран из водорода, гидрокарбила, замещенного гидрокарбила и {-}OR;
6
R выбран из гидрокарбила и замещенного гидрокарбила;
7
15
R выбран из гидрокарбила, замещенного гидрокарбила и {-}OR;
14
15
R выбран из водорода и {-}OR;
15
R выбран из водорода, гидрокарбила, замещенного гидрокарбила и гидроксизащитной группы;
17
R выбран из гидрокарбила, замещенного гидрокарбила и защитной группы; и
X является анионом.
6. Способ по п.1 или 2, в котором источник аминов выбран из соли аммония, первичного амина и аминоэфира; донор водорода выбран из муравьиной кислоты, соли муравьиной кислоты и смеси муравьиной кислоты и органического основания; катализатор, содержащий переходный металл, включает рутений, родий, палладий или иридий; а акцептор протонов имеет рКа более примерно 9.
7. Способ по п.4, в котором источником аминов является первичный амин; молярное соотношение соединения Формулы (I) к первичному амину составляет примерно 1:2; донор водорода содержит муравьиную кислоту и триэтиламин; молярное соотношение соединения Формулы (I) к муравьиной кислоте и к триэтиламину составляет примерно 1:12:3; катализатором, содержащим переходный металл, является димер дихлор(п-цимол)Ru(II); молярное соотношение соединения Формулы (I) к димеру Ru(II) составляет примерно от 1:0,0001 до 1:0,01; контакт с первичным амином, муравьиной кислотой/триэтиламином и Ru(II) димером происходит в присутствии ацетонитрила и при температуре около 60°C; акцептором протонов является аммиак, а контакт с донором протонов происходит в системе протонного растворителя, содержащего воду при pH примерно 9,5 и при комнатной температуре.
8. Способ по любому из пп.1, 2, 5, в котором 6-аминоморфинан содержит количество 6-альфа эпимера, выбранное из менее 25%, менее 20%, менее 15%, менее 10%, и менее 5%, а отдельный диастереомер 6-аминоморфинана получают с выходом более 50%.
7
7
9. Способ по любому из пп.1, 2, 5, в котором конфигурация в положениях С-7, С-9, С-13 и С-14, соответственно, выбрана из RRRS, RRSS, RSSS, SRSS, SRRS, RSSR, SRSR, RSRS, RRSR, RSSR, RSRR, RRRR, SRRR, SSRR, SSSR, и SSSS, при том, что С-15 и С-16 находятся оба на альфа-стороне или на бета-стороне молекулы; 6-альфа-амино 7-альфа-R диастереомер составляет менее примерно 5%, а 6-альфа-амино 7-бета-Rдиастереомер составляет менее 5%.
10. Композиция, содержащая:
a) соединение Формулы (IV) или его соль; и
b) менее примерно 15% 6-альфа-амино эпимера соединения Формулы (IV):
,
где
1
2
5
15
R, R и R выбраны из водорода, гидрокарбила, замещенного гидрокарбила и {-}OR;
3
8
15
R и R выбраны из водорода, гидрокарбила, замещенного гидрокарбила и {-}OR;
4
15
R выбран из водорода, гидрокарбила, замещенного гидрокарбила и {-}OR;
6
R выбран из гидрокарбила и замещенного гидрокарбила;
7
15
R выбран из гидрокарбила, замещенного гидрокарбила и {-}OR;
14
15
R выбран из водорода и {-}OR;
15
R выбран из водорода, гидрокарбила, замещенного гидрокарбила и гидроксизащитной группы; и
17
R выбран из гидрокарбила, замещенного гидрокарбила и защитной группы.
11. Композиция, содержащая:
a) промежуточное соединение Формулы (III); и
b) менее примерно 15% 6-альфа-амино эпимера промежуточного соединения Формулы (III):
,
где
1
2
5
15
R, R, и R выбраны из водорода, гидрокарбила, замещенного гидрокарбила, галогена и {-}OR;
3
8
15
R и R выбраны из водорода, гидрокарбила, замещенного гидрокарбила и {-}OR;
4
15
R выбран из водорода, гидрокарбила, замещенного гидрокарбила и {-}OR;
6
R выбран из гидрокарбила и замещенного гидрокарбила;
7
15
R выбран из гидрокарбила, замещенного гидрокарбила и {-}OR;
14
15
R выбран из водорода и {-}OR;
15
R выбран из водорода, гидрокарбила, замещенного гидрокарбила и гидроксизащитной группы; и
17
R выбран из гидрокарбила, замещенного гидрокарбила и защитной группы; и
X является анионом.
1
2
5
8
3
4
6
7
14
17
12. Композиция по п.10 или 11, в которой R, R, R и R являются водородом; R и R независимо выбраны из алкокси, гидрокси и защитной гидроксигруппы; Rвыбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, арила и замещенного арила; R выбран из алкокси и гидроксила; R является водородом или гидрокси; a R выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилметила, алкенила, арила и гетероциклического радикала.
1
2
5
8
3
4
7
14
17
13. Композиция по п.10 или 11, в которой R, R, R и R являются водородом, R является алкокси, R является гидрокси, R является алкокси или гидрокси, Rявляется водородом и R является алкилом.
7
7
14. Композиция по п.10 или 11, в которой 6-альфа-амино эпимер составляет менее примерно 10%, конфигурация в положениях С-7, С-9, С-13 и С-14, соответственно, выбрана из RRRS, RRSS, RSSS, SRSS, SRRS, RSSR, SRSR, RSRS, RRSR, RSSR, RSRR, RRRR, SRRR, SSRR, SSSR и SSSS, при том, что С-15 и С-16 находятся оба на альфа-стороне или на бета-стороне молекулы; 6-альфа-амино 7-альфа-R диастереомер составляет менее 10%, а 6-альфа-амино 7-бета-R диастереомер составляет менее примерно 10%.
7
7
15. Композиция по п.10 или 11, в которой 6-альфа-амино эпимер составляет менее примерно 5%; 6-альфа-амино 7-альфа-R диастереомер составляет менее 5%, а 6-альфа-амино 7-бета-R диастереомер составляет менее примерно 5%.