Способ получения 4-карбоксифенилциклоалкандикарбоновых кислот
4-CARBOXYPHENYLCYCLOALKANDICARBOXYLIC ACID PREPARATION METHOD

Изобретение относится к области органической и полимерной химии и касается улучшенного способа получения 4-карбоксифенилциклоалкандикарбоновых кислот с норборнановым и циклогексановым фрагментами.
4-карбоксифенилциклоалкандикарбоновые кислоты ((1R*,2S*,4R*)-4-(4-карбоксифенил)циклогексан-1,2-дикарбоновая кислота (1) и (1S*,2R*,3S*,4R,5R*)-5-(4-карбоксифенил)бицикло-[2.2.1]гептан-2,3-дикарбоновая кислота (2)) потенциально могут быть использованы в качестве мономеров для полиамидоимидов с высокой термической стабильностью и оптической прозрачностью.
Известен способ получения промежуточного продукта - диметиловый эфир (1R*,2R*,3S*,4S*,5S*)-5-(4-ацетилфенил)бицикло[2.2.1]гептан-2,3-дикарбоновой кислоты (5) (Bartoli, G., Aryl Norbornanes and Analogues via Palladium-Catalyzed Hydroarylation with Arenediazonium Tetrafluoroborates / G. Bartoli, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani // Synlett 2008, No. 16, pp. 2508-2512). Метод включает в себя гидроарилирование диазониевыми солями на палладиевом катализаторе.
На первой стадии растворяли комплекс трифторида бора с эфиром (ди-этилэфират трифторида бора) в ТГФ при температуре -15°С, далее добавляли n-аминоацетофенон (3). Далее раствор трет-бутилнитрита в ТГФ по каплям вводили в реакционную смесь. Затем реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры.
На второй стадии реакционную смесь охлаждают до 0°С, загружают диметиловый эфир бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2,3-дикарбоновой кислоты (4), ацетат палладия (II), изопропилсилан и ТГФ. Реакционной смеси дают нагреться до 20°С и перемешивают при этой температуре в течение 6 часов в атмосфере аргона. Далее разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат. Полученный продукт очищают колоночной хроматографией. Выход продукта 64%.
Недостатками способа получения диметилового эфира (1R*,2R*,3S*,4S*,5S*)-5-(4-ацетилфенил)бицикло[2.2.1]гептан-2,3-дикарбоновой кислоты (5) является длительность процесса, наличие побочных продуктов, сложность отчистки, использование дорогостоящих и токсичных исходных соединений.
Наиболее близким является способ получения 4-карбо-ксифенилциклоалкандикарбоновых кислот (статья Firstova, А.А. Simple and efficient synthesis of new tricarboxylic acids bearing cyclohexane and norbornane fragments / A.A. Firstova, E.R. Kofanov, G.G. Krasovskaya, A.S. Danilova / Russ. Chem. Bull. - V.66, -5. - P. 867-869). Предложенный способ применим для получения 4-карбоксифенилциклоалкандикарбоновых кислот и включает в себя три последовательных стадии: гидролиз ангидридов (7а,б), последующее алкилирование бензола алкендикарбоновой кислотой, ацилирование ацетилхлоридом 4-фенилциклоалкандикарбоновых кислот (8а,б); окисление молекулярным бромом в присутствии щелочи.
На первой стадии растворяли циклогексеновый (7а) или норборненовый (7б) ангидрид в воде при кипячении. Полученные гидролизом водные растворы кислот остужали и фильтровали, осадок сушили. Далее в реакционную смесь бензола и хлорида алюминия вносили порциями кислоты и перемешивали в течение трех часов при температуре 50°С. Полученную 4-фенилциклоалкандикарбоновую кислоту (8а,б) выделяли осаждением в воду с соляной кислотой и последующей фильтрацией. Продукт дополнительно очищали кристаллизацией из водного раствора уксусной кислоты. Выход продукта 82-90%.
В суспензию 4-фенилциклоалкандикарбоновой кислоты (8а,б) в хлороформе вводили хлорид алюминия. Далее прикапывали ацетилхлорид и кипятили в течение 4 часов. По окончании реакции реакционную массу выделяли в воду с соляной кислотой, осадок отделяли фильтрацией, дополнительно перекристаллизовывали из уксусной кислоты. Выход 75-80%.
К водному раствору гидроксида натрия добавляли бром и перемешивали при температуре 0-5°С. Далее вносили в реакционную смесь водный раствор натриевой соли (4-ацетилфенил)циклоалкандикарбоновой кислоты (9а,б). Реакцию проводили в течение 5 часов при температуре 100°С. Раствор подкисляли до величины рН 2-3, полученный осадок отфильтровывали. Выход продукта 60%.
Недостатками способа получения 4-карбоксифенилцикло-алкандикарбоновых кислот является очистка на каждой стадии, общий выход целевого продукта (общий выход по всем стадиям 37%), многостадийность процесса, длительность процесса.
Задачей изобретения является разработка более эффективного и экономически выгодного способа получения 4-карбоксифенилцикло-алкандикарбоновых кислот, заключающийся в сокращении времени синтеза за счет уменьшения стадийности процесса, увеличение выхода целевого продукта.
Поставленная задача решается тем, что предлагается способ получения 4-карбоксифенилциклоалкандикарбоновых кислот, включающий однореакторный синтез (4-ацетилфенил)циклоалкандикарбоновых кислот; окисление ацетильной группы с получением карбоновой кислоты.
На первой стадии к раствору алкендикарбоновой кислоты (11а,б) в тетрахлорэтане добавляли бензол и хлорид алюминия. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 4 часов. Далее добавляли эквамолярные количества хлорида алюминия и ацетилхлорид. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 3 часов. По окончанию полученное соединение выделяли осаждением в воду с 35%-ной соляной кислотой; отделяли фильтрацией и очищали перекристаллизацией из водной уксусной кислоты. Выход продукта 90-92%.
На второй стадии к водному раствору гидроксида натрия добавляли бром и перемешивали при температуре 0-5°С. Далее вносили в реакционную смесь водный раствор натриевой соли (4-ацетилфенил)циклоалкан-дикарбоновой кислоты (9а,б). Реакцию проводили в течение 5 часов при температуре 100°С. Раствор подкисляли до величины рН 2-3, полученный осадок отфильтровывали. Выход продукта 80%.
Отличиями предлагаемого способа от прототипа являются:
- синтез 4-ацетилфенилциклоалкандикарбоновых кислот проводили без выделения промежуточной фенилциклоалкандикарбоновой кислоты;
- отсутствие промежуточного выделения полупродуктов сокращает потери реагентов и соответственно увеличивает выход целевых продуктов. Общий выход продукта увеличился до 72%.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
3
3
Пример 1. В трехгорлой колбе, снабженной мешалкой, обратным холодильником и термометром, растворяли в 15 мл тетрахлорэтана 0,1 моль дикарбоновой кислоты 11а,б, далее добавляли 0,1 моль бензола и порциями добавляли 0,3 моль алюминия хлористого. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 5 часов. Далее добавляли 0,4 моль алюминия хлористого, а затем 0,1 моль ацетилхлорида. Реакционную смесь нагревали (60°С) в течение 4 часов. По окончанию полученное соединение выделяли осаждением в воду со льдом (100 см) и 5 см 36%-ного раствора соляной кислоты; отделяли фильтрацией и очищали перекристаллизацией из водной уксусной кислоты. Осадок сушили при температуре 50°С.
-1
1
+
6
16
19
5
(1R*,2S,4S*)-4-(4-ацетилфенил)циклогексан-1,2-дикарбоновая кислота (9а). Выход 95%, т.пл. 173-176°С, ИК-спектр, ν/ см: 2728, 2678, 2643, 934 (ОН), 1713 (С=O, кислота), 1698, 1255 (С=O, кетон), 1600 (Ar), 1291 (С-О-С). Спектр ЯМР Н (ДМСО-d, δ, м.д., J/Гц): 1.46 (м, 1Н, Alk), 1.62 (м, 1Н, Alk), 1.86 (м, 2Н, Alk), 1.91 (м, 2Н, Alk), 2.17 (м, 2Н, Alk), 2.54 (м, 3Н, Alk), 3.10 (м, 1Н, Alk), 7.35 (д, 2H, Ar, J=8,1), 7.88 (д, 2H, Ar, J=8,4), 12.00 (с, 2H, СООН). Масс-спектр (ИЭР), m/z: Найдено: 291.1227 [М+Н]. Вычислено для СНО. m/z=291.1233.
-1
1
+
6
17
19
5
(1R*,2R*,3S*,4S*,5S*)-5-(4-ацетилфенил)бицикло[2.2.1]гептан-2,3-дикарбоновая кислота (9б). Выход 90%, т.пл. 127-130°С, ИК-спектр, ν/см: 2746, 2651, 2557, 930 (ОН), 1703 (С=O, кислота), 1688, 1240 (С=O, кетон), 1602 (Ar), 1309 (С-О-С). Спектр ЯМР Н (ДМСО-d, δ, м.д., J/Гц): 1.37 (м, 1H, Alk), 1.56 (м, 2Н, Alk), 2.07 (м, 1Н, Alk), 2.42 (м, 2Н, Alk), 2.91 (м, 1H, Alk), 3.02 (м, 1Н, Alk), 3.49 (м, 1Н, Alk), 7.16 (д, 2Н, Ar, J=8,1), 7.30 (д, 2Н, Ar, J=8,4), 12.00 (с, 2Н, СООН). Масс-спектр (ИЭР), m/z: Найдено: 303.1227 [М+Н]. Вычислено для СНО. m/z=303.1233.
Пример 2. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, капельной воронкой и термометром, при интенсивном перемешивании и охлаждении к раствору 0,1 моль едкого натра в 20 мл воды прибавляют 0,03 моль брома по каплям, чтобы температура была меньше 10°С. Раствор охлаждают до 0°С и прибавляют по каплям 0,01 моль 9а,б, чтобы температура не поднималась выше 10°С (соединение 9а,б предварительно переводили в водорастворимые натриевые соли). Затем перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем нагревают до 50-60°С в течение 5 часов. Отделяют образовавшийся бромоформ, к щелочному раствору добавляют 10% водный раствор пиросульфита натрия и подкисляют концентрированной соляной кислотой до величины рН 2-3. Выпавший осадок фильтруют и сушат при 50°С.
-1
1
13
+
2
6
15
16
6
(1R*,2S*,4S*)-4-(4-карбоксифенил)циклогексан-1,2-дикарбоновая кислота (10а). Выход 80%, т.пл. 203-205°С, ИК-спектр (ваз.масло), ν/ см: 2734, 2639, 2567, 939 (ОН); 1694, 1679 (С=O, кислота); 1599, (Ar); 1449 (СН); 1260 (С-O-). Спектр ЯМР Н (ДМСО-d, δ, м.д., J/Гц): 1.47 (м, 1H, Hf), 1.82 (м, 2Н, Hb, Hf'), 1.95 (м, 1Н, Не'), 2.14 (м, 1H, Hb), 2.49 (м, 1H, Не), 2.57 (м, 1Н, Hd), 3.20 (м, 1Н, Hc), 3.37 (м, 1Н, На),7.33 (д, 2Н, Но, Но', J=8,4), 7.85 (д, 2Н, Hm, Hm', J=8,6), 12.39 (с, 3Н, СООН). Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 174.7 (С1), 174.6 (С2), 174.5 (С13), 167.1 (С12), 151.3 (С9), 129.5 (С11), 129.4 (С11'), 128.7 (С10), 126.8 (С10'); 41.8 (С6), 41.3 (С3), 40.3 (С4), 34.7 (С5), 32.5 (С8), 24.0 (С7). Масс-спектр (ИЭР), m/z: Найдено 293.102 [М+Н]. Вычислено для CHO m/z=293.094.
-1
1
13
+
2
6
2
1
2
16
16
6
(1R*,2R*,3S*,4S*,5S*)-5-(4-карбоксифенил)бицикло[2.2.1]гептан-2,3-дикарбоновая кислота (10б). Выход 80%, т.пл. 223-225°С, ИК-спектр (ваз.масло), ν/см: 2730, 2640, 2568, 940 (ОН); 1695, 1680 (С=O, кислота); 1600, (Ar); 1450 (СН); 1257 (С-O-). Спектр ЯМР Н (ДМСО-d, δ, м.д., J /Гц): 1.42 (м, 1Н, Hg'), 1.54 (м, 2Н, Hf, Hg), 2.06 (м, 1Н, Hf), 2.41 (м, 2Н, Hb), 2,61 (м, 1H, Не), 2.91 (дд, 1Н, Hd, J,=J=3,7), 3.09 (дд, 1H, Hc, J=J=4,6), 3.54 (т, 1Н, Hc, J=15,5), 7.34 (д, 2Н, Но, Но', J=7,8), 7.85 (д, 2Н, Hm, Hm', J=7,1), 12.29 (с, 3Н, СООН). Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 173.5 (С1), 173.3 (С2), 167.4 (С14), 146.7(С13), 131.5 (С12), 130.6 (С12'), 128.6 (С11), 127.7 (С11'), 126.5 (С10), 47.2 (С6), 45.9 (С3), 45.3 (С4), 41.1 (С9), 36.5 (С5), 33.1 (С8), 21.0 (С7). Масс-спектр (ИЭР), m/z: Найдено 305.102 [М+Н]. Вычислено для CHO m/z=305.094.