СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ 5-[2-[7-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-5-[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ПИРАЗОЛО[1,5-А]ПИРИМИДИН-3-ИЛ]ЭТИНИЛ]-2-ПИРИДИНАМИНА

1. Способ получения соединения A, имеющего формулу:
,
5 согласно которому подвергают взаимодействию соединение 5;
с соединением 6 или 8;
в ходе реакции сочетания по Соногашира в инертном растворителе, что дает соединение A.
2. Способ по п. 1, где соединение 5 получают в ходе десилилирования соединения 4;
в инертном растворителе.
3. Способ по п. 2, где соединение 4 получают, подвергая взаимодействию соединение 3 или 7;
с соединением 20
,
1
2
3
1-6
где R, R и R независимо друг от друга представляют собой C-алкил или арил, в ходе реакции сочетания по Соногашира в инертном растворителе.
4. Способ по любому из п.п. 1-3, где соединение 20 представляет собой триметилсилилацетилен.
5. Способ получения соединения 5, имеющего формулу:
,
согласно которому осуществляют десилилирование соединения 4;
в инертном растворителе, что дает соединение 5.
6. Способ получения соединения 4, имеющего формулу:
,
согласно которому подвергают взаимодействию соединение 3 или 7;
с соединением 20
,
1
2
3
1-6
где R, R и R независимо друг от друга представляют собой C-алкил или арил, в ходе реакции сочетания по Соногашира в инертном растворителе.
7. Способ по п. 6, где соединение 20 представляет собой триметилсилилацетилен.
8. Способ получения соединения A, имеющего формулу: ,
согласно которому подвергают взаимодействию соединение 3 или 7;
с соединением 9;
в ходе реакции сочетания по Соногашира в инертном растворителе, что дает соединение А.
9. Способ по п. 8, где соединение 7 получают, подвергая взаимодействию соединение 11;
с йодирующим агентом при кислотных условиях, что дает соединение 7.
10. Способ по п. 8, где йодирующий агент представляет собой N-йодсукцинимид.
11. Способ по п. 8, где соединение 11 получают, подвергая взаимодействию соединение 16;
с 3-аминопиразолом в инертном растворителе, что дает соединение 11.
12. Способ по любому из пп. 8-11, где соединение 16 получают, подвергая взаимодействию соединение 14
с этил трифторацетатом при основных условиях в инертном растворителе, что дает соединение.
13. Способ по п. 8, где соединение 9 получают,
(a) подвергая взаимодействию соединение 6 или 8
с 2-метил-3-бутин-2-олом в ходе реакции сочетания по Соногашира, что дает соединение 13
и
(b) удаляя защитную группу соединения 13 с помощью основания в инертном растворителе, что дает соединение 9.
14. Способ по п. 8 или 13, согласно которому дополнительно экстрагируют соединение 9 в МеТГФ без выделения и добавляют соединение 7, что дает соединение A в ходе сочетания по Соногашира.
2
3
2
15. Способ по любому из пп. 8 или 13, где соединение 8 подвергают взаимодействию с 2-метил-3-бутин-2-олом в присутствии катализатора PdCl(PPh)-Cul.
2
3
16. Способ по п.8 или 13, где соединение 6 подвергают взаимодействию с 2-метил-3-бутин-2-олом в присутствии катализатора Pd(OAc)/PPh-Cul.
17. Способ получения соединения A, имеющего формулу:
,
согласно которому подвергают взаимодействию соединение 12, приведенное ниже;
с соединением 7;
в инертном растворителе в присутствии фторида калия, что дает соединение A.
18. Способ по п. 17, где подвергают взаимодействию соединение 12 с соединением 7 в присутствии захватывающего воду агента.
19. Способ по п. 17, где захватывающий воду агент представляет собой 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан.
20. Способ по п. 17, где соединение 12 получают, подвергая взаимодействию соединение 6 или 8;
с соединением 20
,
1
2
3
1-6
где R, R и R независимо друг от друга представляют собой C-алкил или арил, в ходе реакции сочетания по Соногашира в инертном растворителе, что дает соединение 12.
21. Способ по любому из пп. 17-20, где соединение 20 представляет собой триметилсилилацетилен.
22. Способ получения соединения 12, имеющего формулу:
согласно которому подвергают взаимодействию соединение 6 или 8;
с соединением 20
1
2
3
1-6
где R, R и R независимо друг от друга представляют собой C-алкил или арил, в ходе реакции сочетания по Соногашира в инертном растворителе, что дает соединение 12.
23. Способ по п. 22, где соединение 20 представляет собой триметилсилилацетилен.
24. Способ получения соединения A-1, имеющего формулу:
,
согласно которому:
(a) растворяют соединение A;
в растворителе с образованием раствора;
3
1-6
(b) обрабатывают раствор со стадии (a) фосфином формулы PR, где R представляет собой C-алкил или арил; и
2
4
3
4
(c) добавляют кислоту, выбранную из группы, состоящей из метансульфоновой кислоты, HCl, p-TsOH, HSO, HPO и HBr, к реакционной смеси со стадии (b), чтобы соединение A-1 выпало в осадок.
25. Способ по п. 24, где растворитель на стадии (a) представляет собой тетрагидрофуран, 2-МеТГФ, этилацетат, метил-трет-бутиловый эфир или ацетонитрил.
26. Способ по п. 24, где растворитель представляет собой тетрагидрофуран.
27. Способ по п. 24, где фосфин на стадии (b) представляет собой н-трибутилфосфин.
28. Способ по любому из пп. 24-27, где кислота со стадии (c) представляет собой метансульфоновую кислоту.
29. Способ очистки соединения A, имеющего формулу:
согласно которому:
(a) суспендируют соединение A-1;
в инертном растворителе с образованием органической смеси;
(b) обрабатывают органическую смесь со стадии (a) водным щелочным раствором, чтобы превратить соединение A-1 в свободное основание соединения A, что дает в результате водную фазу и органическую фазу, содержащую свободное основание соединения A;
(c) разделяют водную и органическую фазы со стадии (b) и промывают органическую фазу водой; и
(d) разделяют и концентрируют органическую фазу со стадии (c), что дает очищенное соединение A.
30. Способ по п. 29, где инертный растворитель на стадии (a) представляет собой 2-метилтетрагидрофуран.
31. Способ по п. 29, где водный щелочной раствор на стадии (b) представляет собой водный раствор карбоната натрия.
32. Способ по любому из пп. 29-31, согласно которому дополнительно осуществляют замену растворителя в органической фазе после стадии (c) на изопропанол, что дает кристаллическое соединение A.
33. Способ получения соединения 3 или 7, имеющего формулу:
,
согласно которому превращают соединение 1;
в соединение 11 в ходе реакции конденсации; и подвергают взаимодействию соединение 11;
с галогенирующим агентом, что дает соединение 3 или 7.
34. Способ по п. 33, где галогенирующий агент представляет собой N-бромсукцинимид, что дает соединение 3.
35. Способ по п. 33, где галогенирующий агент представляет собой хлорид йода, что дает соединение 7.
36. Способ по п. 33, где галогенирующий агент представляет собой N-йодсукцинимид, что дает соединение 7.
2
4
37. Способ по п. 33, где галогенирующий агент представляет собой l/NalO/HCl, что дает соединение 7.
38.
Способ по любому из п.п. 33-37, где соединение 11 получают, подвергая взаимодействию соединение 1
с соединением 10;
в ходе реакции конденсации, что дает соединение 11.
39. Способ получения соединения 11, имеющего формулу:
согласно которому подвергают взаимодействию соединение 1;
с соединением 10;
в ходе реакции конденсации, что дает соединение 11.
40. Способ получения соединения 9, имеющего формулу:
согласно которому:
(a) подвергают взаимодействию соединение 6 или 8;
с соединением 20
1
2
3
1-6
где R, R и R независимо друг от друга представляют собой C-алкил или арил, в ходе реакции сочетания по Соногашира в инертном растворителе, что дает соединение 12; и
(b) осуществляют десилилирование соединения 12 в инертном растворителе, что дает соединение 9.
41. Способ по п. 40, где соединение 20 представляет собой триметилсилилацетилен.
42. Способ получения соединения 9, имеющего формулу:
согласно которому:
(a) подвергают взаимодействию соединение 6 или 8;
с 2-метил-3-бутин-2-олом в ходе реакции сочетания по Соногашира в инертном растворителе, что дает соединение 13; и
(b) удаляют защитную группу соединения 13 с помощью основания в инертном растворителе, что дает соединение 9.
43. Способ получения соединения 7, имеющего формулу:
согласно которому подвергают взаимодействию соединение 11;
с йодирующим агентом при кислотных условиях, что дает соединение 7.
44. Способ по п. 43, где йодирующий агент представляет собой N-йодсукцинимид.
2
4
45. Способ по п. 43, где йодирующий агент представляет собой l/NalO/HCl.
46. Способ по п. 43, где соединение 11 получают, подвергая взаимодействию соединение 15;
с 3-аминопиразолом в инертном растворителе, что дает соединение 11.
47. Способ по любому из пп. 43-46, где соединение 15 получают, подвергая взаимодействию соединение 14;
с этил трифторацетатом при основных условиях в инертном растворителе, что дает соединение 15.