Бензодиазепиновая проблема: о чем свидетельствует опыт применения тофизопама (Грандаксина)

: о чем / / опыт применения тофизопама [Грандаксина)

А.Е. Бобров, Е.Г Старостина, Е.Н. Мошняга

Московский НИИ психиатрии Минздрава России, ГБУЗ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

В статье рассматривается история и современные аспекты использования бензодиазепинов, причины рекомендаций по ограничению их использования, их роль в терапии тревожных расстройств. Дифференцированно анализируются возможные побочные эффекты бензодиазепинов, подчеркивается необходимость их контролируемого использования. Авторы приводят результаты собственного исследования по лечению синдрома хронической тревоги в общемедицинской практике с помощью тофизопама; впервые убедительно доказано отсутствие у него синдрома отмены при использовании препарата в течение трех месяцев.

Ключевые слова: бензодиазепины, тревожные расстройства, общемедицинская практика, тофизопам.

Противотревожные препараты являются одной из наиболее востребованных в клинической практике групп психофармакологических средств, поскольку тревога представляет собой важнейший источник субъективного дискомфорта и страданий при многих психопатологических состояниях [6, 17]. Особое место в ряду этих средств занимают бензодиазепины, в силу того что их противотревожное действие реализуется быстро и достаточно эффективно. При этом применение указанных препаратов относительно безопасно и сопровождается рядом дополнительных эффектов - седативным, вегетостабилизирующим, мио-релаксирующим и противосудорожным [2, 62]. Именно благодаря указанным особенностям бензодиазепи-ны длительное время относились к наиболее часто выписываемым врачами препаратам [Dell'osso B., Lader M., 2012].

Начиная с 1980-х гг. в психиатрии произошло резкое изменение отношения к данной группе препаратов. Тем не менее на протяжении последующего периода, несмотря на определенное сокращение их потребления и вводимые административные ограничения, бензодиазепины продолжали применяться достаточно широко. Попытки же еще больше уменьшить их прием приводили лишь к временным и избирательным эффектам [34, 46, 68, Hoebert J.M. et al., 2012]. Кроме того, за это время были получены новые данные и пересмотрены некоторые теоретические концепции, что создало предпосылки для нового подхода к проблеме использования этих средств [58].

В связи со сказанным цель настоящей работы состоит в анализе и переоценке тех факторов, которые более 30 лет назад предопределили введение ограничений на применение бензодиазепинов для лечения тревожных расстройств. В качестве иллюстрации этого в работе представлены результаты выполненного авторами клинического исследования одного из атипичных бензодиазепинов - тофизопама.

Основными факторами, обусловившими введение ограничений на применение бензодиазепинов в 1980-1990-х гг., явились присущие им побочные эффекты [24, 37, 74, Lader M., Morton S., 1991]:

• появление синдрома отмены и синдрома «отдачи»

после прекращения лечения бензодиазепинами;

• частое возникновение лекарственной зависимости от препаратов этого класса;

• появление толерантности к фармакологическим эффектам указанных средств, что существенно снижает эффективность их длительного применения;

• негативное влияние на память и процессы научения, а также на координацию движений, что обусловливает высокий травматизм, особенно у лиц пожилого и старческого возраста.

Однако наряду с указанными факторами на изменение отношения к бензодиазепинам повлияли и другие обстоятельства. В указанные годы происходило широкое внедрение в лечебную практику антидепрессантов из группы селективных ингибиторов серотонина (СИОЗС), которые, как предполагалось, во многом заменят транквилизаторы. Эти препараты представлялись как безопасные средства (особенно в сравнении с их предшественниками - трицикличес-кими антидепрессантами), фактически лишенными побочных эффектов, эффективно устраняющими не только тревогу, но и депрессию.

В это же время в психофармакологии и клинической психиатрии стали утверждаться представления о сложном характере и патогенезе тревоги, а также о разнообразии механизмов действия психофармакологических препаратов [73]. В конце прошлого века был достигнут значительный прогресс в выяснении биологических механизмов формирования аддикций, что способствовало началу реализации ряда обширных лечебно-профилактических проектов в этой сфере [51, 52]. Немаловажную роль сыграла и реформа здравоохранения, связанная с усилением роли страховых компаний и повышением юридической и финансовой ответственности за врачебные ошибки [40, 66].

Появившиеся на этом фоне сообщения о синдроме отмены, возникающем после прекращения лечения бензодиазепинами, а также о возникновении в результате их потребления «лекарственной зависимости» привели к серьезному изменению отношения к этим веществам как со стороны врачебного сообщества, так и со стороны пациентов. Все это оказало существенное влияние на рынок психотропных препаратов, а также на стратегию его государственного регулирования [56, 79].

Огромное влияние на сокращение назначений бен-зодиазепинов оказали призывы ряда специалистов, категорически настаивавших на прекращении практики длительного применения этих препаратов, особенно в условиях первичной медицинской помощи. Были опубликованы работы, в которых доказывалась низкая эффективность бензодиазепинов и их неблагоприятное влияние на терапевтический процесс [23,

48, Dell'osso В., 2012]. В этих выступлениях доказывалось, что все имеющиеся на лекарственном рынке препараты этого класса оказывают примерно одинаковое психофармакологическое действие, а предлагаемые фирмами-разработчиками специфические показания для назначения разных бензодиазепинов,

№ 4 2012

!9>?!^!

№ 4 2012

например, в качестве снотворного, противосудорож-ного или дневного транквилизатора, - всего лишь рекламный ход [24, 25, 36, 43, 48].

Согласно приведенным взглядам психофармакологическое действие этих препаратов почти не отличается и определяется только двумя основными условиями - степенью связывания соответствующей молекулы со специфическим бензодиазепиновым рецептором на ГАМК-рецепторных комплексах (что определяет фармакологическую активность), а также их физикохимическими и фармакокинетическими свойствами (что сказывается на их способности вызывать зависимость). При этом на фармакологическую активность препарата влияет его доза, а способность вызывать зависимость определяется периодом полувыведения: чем он выше, тем абузусный потенциал ниже.

В результате многолетних усилий бензодиазепины были вытеснены из терапии целого ряда связанных с тревогой состояний. В настоящее время их применение в качестве монотерапии при паническом расстройстве, агорафобии, специфических фобиях, расстройстве соматизации, ипохондрии, соматоформ-ных болевых синдромах, обсессивно-компульсивном расстройстве, а также острых и хронических стрессовых расстройствах считается нецелесообразным [29, 32, 34, 62, 70]. Большие усилия начали предприниматься по изысканию препаратов, позволяющих заменить бензодиазепины при генерализованном тревожном расстройстве, расстройствах адаптации, соматоформной вегетативной дисфункции, а также при целом спектре состояний, характеризующихся субсиндромальной1 тревогой.

Однако, несмотря на интенсивные исследования, активные образовательные мероприятия и попытки ужесточения государственного контроля, бензодиа-зепины все равно остаются важнейшим терапевтическим средством [38, 68, 71]. По всей видимости, это объясняется тем, что основными потребителями бензодиазепинов являются люди пожилого возраста, а также инвалиды. Эти категории пациентов в силу постоянного приема большого количества лекарств не опасаются лекарственной зависимости и мало склонны к повышению дозировок [69, 78]. Определяющим условием для данной группы пациентов и лечащих их врачей общей практики имеет скорость наступления эффекта и простота использования транквилизаторов. Немаловажное значение имеет также стоимость этих средств [60].

В связи со сказанным бензодиазепины еще длительное время будут довольно широко применяться по крайней мере в геронтологии и соматической медицине, даже несмотря на связанный с их приемом повышенный травматизм и возможное ухудшение когнитивных функций [38, 56, 71; НоеЬей }.М. е1 а1., 2012].

С учетом сказанного, вопросы, касающиеся их обоснованного и дифференцированного применения, приобретают первостепенное значение. И здесь важно соблюсти правильный баланс между ожидаемыми терапевтическими эффектами бензодиазепинов и их возможными побочными действиями. Как уже указывалось, в психофизиологическом отношении тревога - весьма сложное явление, в генезе которого участвует целый ряд нейрофизиологических систем мозга, а ее нейрохимический субстрат связан с различными нейромедиаторами, нейрогормонами, нейропептидами и иммунологическими факторами. Следует также учитывать, что нормальная (адаптивная) тревога существенно отличается от патологической, которая характеризуется широким разнообразием клинических проявлений и патофизиологических механизмов. По-

этому при квалификации особенностей противотре-вожного действия анксиолитиков принципиально важно дифференцированно оценивать их влияние на реактивную и личностную тревогу, обсессивную тревогу, тревогу ожидания, тревожные опасения, паническую, фобическую и соматизированную, а также психотическую тревогу [6].

Не менее сложными являются и современные представления о феномене зависимости как важнейшем побочном эффекте бензодиазепинов. По некоторым данным, зависимость обнаруживается у 50-100 % пациентов, длительное время принимающих эти препараты [25, 36, 43]. Однако в подавляющем большинстве случаев, когда заходит речь о зависимости от бензо-диазепинов, подразумевается физическая зависимость, тогда как психическая зависимость, тесно связанная с эйфорией, диссоциативными психопатологическими состояниями и немедицинским («рекреационным») употреблением препаратов, возникает существенно реже [5, 59, 62, 71].

Следует обратить внимание, что психическая зависимость от бензодиазепинов в соответствующих исследованиях мало документирована, хотя именно она и определяет абузусный потенциал вещества. Эйфория же при введении бензодиазепинов отмечается главным образом у лиц, уже страдающих зависимостью от психоактивных веществ (ПАВ), и чаще всего -при внутривенном их введении. В этой же связи следует отметить, что немедицинское использование бензодиазепинов практикуется только ограниченным количеством потребителей ПАВ в качестве «дополнительного» вещества для видоизменения характера действия основного наркотика или уменьшения выраженности связанного с наркоманией синдрома отмены [59, 62]. Специальные эпидемиологические исследования показывают, что реальная распространенность психической зависимости от бензодиазепинов при адекватном использовании критериев DSM-Ш-R выявляется у пациентов первичной медицинской помощи лишь в 0,01 % случаев [49], а среди лиц, госпитализируемых в психиатрические учреждения, - в

0,5 % [50]. При этом в 72 % случаев отмечается гипердиагностика бензодиазепиновой зависимости врачами, которая не подтверждается при использовании структурированных опросников [76]. Причина этого кроется в том, что врачи нередко смешивают понятие физической, психической зависимости, толерантности, а также феномена «отдачи», который появляется при прекращении приема транквилизаторов. Важность такой дифференциации обусловлена тем, что только при психической зависимости отмечается регресс личности, а употребление ПАВ принимает прогрессирующий и социально опасный характер.

Не менее серьезным негативным последствием применения бензодиазепинов является развитие толерантности, т. е. снижение терапевтической эффективности при их длительном назначении [26]. Считается, что именно в этом - главная причина постоянного повышения доз бензодиазепинов, которое практикуют некоторые пациенты, что и обусловливает связанную с их приемом чрезмерную седацию и травматизм. Однако имеющиеся данные свидетельствуют о крайней противоречивости данного понятия применительно к рассматриваемой группе препаратов.

С одной стороны, толерантность к бензодиазепи-нам очень часто наблюдается у пациентов, принимающих эти средства для лечения тревожных расстройств [25, 43, 62]. Однако этому не соответствуют результаты фармакологических исследований. Согласно исследованиям фармакологов развитие толе-

'Этим термином обозначаются психопатологические состояния, операциональная квалификация которых по МКБ-10 или 0БМ-№ не позволяет выявить необходимое количество диагностических критериев, достаточных для диагностики конкретного психопатологического расстройства.

рантности к эффектам бензодиазепинов происходит неравномерно [39, 63, 70, 74]. К некоторым из них, таким как седация и противосудорожный эффект, толерантность формируется сравнительно быстро. В то же время анксиолитический эффект бензодиазепи-нов, а также их влияние на память и научение мало подвержены редукции при длительной терапии. В последнее время указанные различия в большой степени связывают со структурно-функциональными особенностями ГАМКд-рецепторных комплексов. Дело в том, что отдельные структурные субъединицы (альфа^ и альфа5), входящие в их состав, опосредуют различные виды фармакологических эффектов бензо-диазепинов [27, 28, 63]. Это может сказываться на скорости формирования толерантности к соответствующим эффектам, что, в свою очередь, открывает возможность для разработки новых препаратов бен-зодиазепинового ряда с различным спектром психофармакологической активности [70, Vinkers C.H.,

Olivier B., 2012].

В связи со сказанным утверждение о том, что психотропное действие всех используемых в клинике бензодиазепинов одинаково, в настоящее время не может быть, как прежде, принято. Сомнения в этом вытекают из данных о значительном разнообразии эффектов у веществ, оказывающих аллостерическое модулирующее влияние на места связывания ГАМК2.

На общую вариабельность эффектов, оказываемых разными молекулами бензодиазепинов, может также влиять существенное разнообразие субпопуляций ГАМКд-рецепторных комплексов, расположенных в разных отделах мозга. Все это предполагает континуальность переходов между отдельными свойствами указанных препаратов.

Обоснованность сомнений в тождественности фармакологического действия бензодиазепинов подкрепляется и целым рядом поведенческих тестов, а также клиническими исследованиями [15, 33, 39].

Особый интерес в этом плане вызывают различия, связанные с седативным действием бензодиазепинов и их влиянием на когнитивные функции. Так, в этом отношении лоразепам обладает несомненными отличиями от диазепама [39]. Как показано, у некоторых из этих препаратов (феназепам, грандаксин) имеются черты, присущие антипсихотическим средствам [16, 64, 77] и антидепрессантам (алпразолам) [4, 75].

Неодинаковой является и их способность вызывать толерантность и зависимость, хотя однозначной интерпретации этих данных не имеется [43, 54, 63, 72,

Vinkers C.H., Olivier B., 2012].

Обсуждая вопрос о целесообразности применения бензодиазепинов, следует обратить внимание еще на один аспект данной проблемы, а именно на наличие альтернативных методов лечения патологической тревоги [71]. Бензодиазепины в настоящее время чаще всего применяются при неосложненном генерализованном тревожном расстройстве и в сочетании с антидепрессантами при терапии депрессий. Они часто назначаются при соматоформной вегетативной дисфункции, а также при субклинических тревожных и тревожно-депрессивных состояниях, развивающихся в рамках транзиторных и затяжных расстройств адаптации. Альтернативой этим препаратам при указанных расстройствах являются антидепрессанты СИОЗС и ИОЗСН, а также «малые» нейролептики. В ряде случаев могут быть использованы анти-гистаминные средства и нормотимики / противосу-дорожные препараты [42, 53, 71, Dell'osso B., Lader M.,

2012]. В последнее время с этой целью предложены

2По существу, сама концепция аллостерической модуляции эффектов ГАМК, лежащая в основе современных представлений о молекулярных механизмах действия бензодиазепинов, трудно совместима с утверждением о единообразии их клинических эффектов. Вытекающие из нее представления о полных, частичных и обратных агонистах, а также о «тихих» антагонистах ГАМК многократно усложняют оценку фармакологических свойств этих препаратов [70].

небензодиазепиновые анксиолитики афобазол и эти-фоксин [12, 57].

При всех достоинствах указанных соединений у них имеются и серьезные недостатки - отставленное наступление анксиолитического эффекта, его недостаточная сила, выраженность общего седативного действия. Эти средства не так хорошо изучены, как правило, имеют свои побочные эффекты, а в отношении некоторых из них имеются пока неподтвержденные указания на способность индуцировать зависимость [42, 53, 55, 58].

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные существенным образом усложняют представления о показаниях и противопоказаниях к применению бензодиазепинов, а устоявшиеся представления об их клинической фармакологии нуждаются в серьезном пересмотре.

Показательными в этом отношении являются результаты выполненного нами исследования по оценке психофармакологических эффектов одного из известных и широко применяемых на практике бензодиазе-пинового транквилизатора тофизопама (Грандаксин, «Эгис», Венгрия).

Согласно официальной инструкции, указанный препарат относится к транквилизаторам из группы производных бензодиазепина. При этом производитель подчеркивает, что тофизопам относится к категории атипичных производных бензодиазепина. Вследствие этого он оказывает анксиолитическое действие, не сопровождающееся седативным, мио-релаксирующим и противосудорожным эффектом. В терапевтических дозах указанный препарат не потенцирует действие алкоголя и практически не вызывает развитие физической, психической зависимости и синдрома отмены. Он обладает умеренной стимулирующей активностью, является психовегетативным регулятором, устраняет различные формы вегетативных нарушений. Период полувыведения тофизопама составляет 6-8 часов [11, 14].

Отмеченные фармакологические особенности данного препарата объясняются его химическим строением. Расположение атомов азота в бензодиазепиновом кольце молекулы тофизопама (2,3-бензодиазепин) отличает его от химической структуры классических бензодиазепинов (1,4-бензодиазепины) [64]. Причем, по имеющимся данным, ни тофизопам, ни его метаболиты непосредственно не взаимодействуют с бензодиазе-пиновыми рецепторами в ГАМКд-рецепторных комплексах [41, 65]. Однако тофизопам увеличивает связывание других бензодиазепинов с их рецепторами в мозге [61]. Атипичный характер его действия может быть также объяснен целым рядом обстоятельств. Среди них - специфическая локализация эффектов в области базальных ганглиев [44], влияние на механизмы висцеральной регуляции [67], модулирующее действие на дофаминовую систему мозга [45], а также селективное ингибирование изоферментов фосфодиэс-теразы 2, 4 и 10-го типов, которые присутствуют в тканях мозга [31, 64]. Кроме этого, тофизопам влияет на периферические ГАМК-рецепторные комплексы и факторы иммунитета [47, 67].

Основанием для предпринятого нами исследования являлась высокая распространенность тревожных расстройств у соматических больных, их неблагоприятное влияние на сердечно-сосудистый риск и другие показатели течения ряда соматических заболеваний и, в частности, сахарного диабета и артериальной гипертонии [17-20]. Эффективное лечение и обучение таких больных предполагает быстрое купи-

№ 4 2012

№ 4 2012

Таблица 1. Динамика психологических и соматических показателей у соматических больных с хроническими тревожными расстройствами на фоне лечения тофизопамом

Показатели Исходно После 3 месяцев приема тофизопама Р

Реактивная тревога, баллы 34,0 ± 8,2 27,5 ± 9,1 < 0,01

Личностная тревожность, баллы 51,5 ± 10,7 48,6 ± 8,8 НЗ

Суммарный балл соматических жалоб (ГОСЖ) 37,6 ± 12,2 32,6 ± 10,2 < 0,05

Уровень НЬА1с, % 7,9 ± 1,2 7,2 ± 0,9 < 0,01

Систолическое АД, мм рт. ст. 141,7 ± 10,5 128,4 ± 12,3 < 0,01

Диастолическое АД, мм рт. ст. 80,8 ± 6,4 76,3 ± 6,9 < 0,01

Частота сердечных сокращений в покое, уд/мин 75,7 ± 6,9 71,9 ± 5,8 < 0,05

НЗ - разница статистически незначима.

рование тревоги и вегетативных нарушений при сохранении необходимого уровня их когнитивного функционирования [19, 20]. Судя же по данным ряда клинических исследований, тофизопам соответствует указанным требованиям [3, 8, 22, 33].

Работа осуществлялась в рамках открытого, проспективного, рандомизированного, сравнительного исследования тофизопама и гидроксизина у соматических больных, страдающих генерализованным и органическим тревожными расстройствами (ГТР и ОРТ), а также субсиндромальной тревогой. Полные результаты сравнительного анализа данного исследования были опубликованы ранее [19, 20]; здесь мы более подробно остановимся на результатах лечения то-физопамом одной из групп больных, участвовавших в этом исследовании.

Лечение тофизопамом было назначено 30 больным сахарным диабетом 1 и 2 типов в возрасте 59,7 ± 11,3 (34-73) лет, последовательно набранным в отделении терапевтической эндокринологии ФГуЗ МОНИКИ. Артериальной гипертонией (все получали гипотензивную терапию) страдали 95 % пациентов, ожирением - 90 %. Критериями включения были: возраст старше 18 лет, наличие ГТР, ОТР (по МКБ-10, по заключению психиатра) или ССТ (наличие симптомов ГТР/ОТР, по числу или степени выраженности не достигающих критериев МКБ-10), высокий уровень личностной тревожности (ЛТ) или реактивной тревоги (РТ) по шкале Спилбергера, информированное согласие на участие. Критериями исключения были снижение остроты зрения (невозможность психологического тестирования), наличие депрессивного расстройства (> 26 баллов по опроснику CESD + заключение психиатра), противопоказания к приему тофизопама по инструкции к применению.

Тофизопам назначали в средних терапевтических дозах - по 50 мг 3 раза в сутки в течение трех месяцев, после чего препарат отменяли и наблюдали больных еще в течение месяца. Сахароснижающую и гипотензивную терапию в процессе исследования существенно не меняли. Эффективность противотревожной терапии и состояние после месяца отмены препаратов оценивали по динамике РТ и ЛТ (подшкалы реактивной тревоги и личностной тревожности Спилбергера) [7], суммарному баллу соматических симптомов тревоги (Гиссенский опросник психосоматических жалоб, ГОСЖ) [1], систолическому и диастолическому АД (САД и ДАД) и уровню гликированного гемоглобина (НЬА1с), отражающему компенсацию сахарного диабета. Для оценки когнитивных функций определяли критическую частоту слияния мельканий, а также пользовались батареей когнитивных тестов, включавших корректурную пробу, пробу с расстановкой чисел и тест с запоминанием 10 слов.

Статистический анализ проводили в популяции больных, закончивших исследование по протоколу. Количественные переменные обработаны методами описательной статистики и представлены в виде среднего ± стандартное отклонение (медиана). В зависимости от типа распределения данных, для оценки динамики внутри группы - тест Вилкоксона или

^критерий для связанных выборок. За уровень статистической значимости принимали а = 0,05.

Трехмесячный курс терапии тофизопамом сопровождался выраженным уменьшением психологических симптомов тревоги (нарушений сна, хронического беспокойства, раздражительности, волнений по многочисленным поводам). Снижение психологического компонента тревоги объективно подтверждалось нормализацией балла РТ по шкале Спилбер-гера. При этом снижение по подшкале ЛТ не достигало статистически значимого уровня (табл. 1).

Прием тофизопама положительно влиял и на соматические эквиваленты тревоги, на что указывало значимое снижение суммарного балла ГОСЖ (табл. 1). При анализе динамики по субшкалам ГОСЖ было установлено значимое уменьшение числа жалоб со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочнокишечного тракта и опорно-двигательного аппарата, что указывало на существенное улучшение самочувствия больных за счет уменьшения числа и выраженности соматических (вегетативных и вегетативно-болевых) симптомов тревожных расстройств.

Прием тофизопама сопровождался выраженной положительной динамикой систолического и диастолического АД, а также улучшением со стороны еще двух факторов сердечно-сосудистого риска - частоты сердечных сокращений и уровня гликирован-ного гемоглобина (табл. 1).

По окончании трехмесячного курса лечения прием тофизопама прекращали одномоментно, без постепенного снижения дозы. Клинических признаков синдрома отмены ни у одного пациента не возникало. Повторное обследование через месяц после отмены анксиолитиков показало, что рецидива психических симптомов тревожных расстройств и их соматических эквивалентов за этот период не отмечалось. Все изученные показатели стабильно оставались на уровне, достигнутом после лечения, за исключением ДАД, которое у больных, ранее получавших тофизо-пам, вернулось к показателю до начала лечения: с 76,5 ± 5,6 (75,0) через три месяца лечения до 81,0 ± 8,3 (80,0) мм рт. ст. через месяц после отмены.

Особое внимание в процессе медикаментозной анксиолитической терапии было уделено оценке когнитивных функций, с учетом данных о возможности их ухудшения на фоне применения препарата бензо-диазепиновой группы. Однако динамики наиболее чувствительного параметра - КСЧМ - не наблюдалось: исходно - 26,4 ± 3,4, через три месяца лечения -27,1 ± 2,9, через месяц после отмены - 28,0 ± 2,2 (везде р > 0,05).

В процессе лечения отмечалась не достигшая статистической значимости тенденция к уменьшению времени тестирования и среднего времени ответа, без увеличения числа ошибок. Через месяц после отмены препарата указанная тенденция сохранялась (табл. 2).

При анализе динамики результатов теста на запоминание 10 слов оказалось, что тофизопам не улучшал, но и не ухудшал скорость запоминания, за исключением небольшого улучшения запоминания при первом прочтении.

АНКСИОЛИТИК

ВЕГЕТОКОРРЕКТОР

* эмоциональном напряжении;

тревоге;

вегетативных расстройствах;

апатии;

климактерическом синдроме

(как самостоятельное средство, в также в комбинации с гормональными препаратами);

предменструальном синдроме;

посттравматическом стрессовом расстройстве;

кардиалгии.

і

sw-v.'t іИ

Грпндоксин

- - Ь**"*

60

ПОКАЗАН ПРИ:

ГРАНДАКСИН {Сгагн^ахш |. Международное непатентованное название: тофизопам Упаковка: JO, 60 тзблеток.

Противопоказания. Повышенная чувствйтеяьность к at 1 ивному или mofi ом у друг ому компонент препарата или лобым другим бенэоднааегтнам; сосюянии, сопровождающиеся выраженным пмхомоторнымвоз&укдением. агрвссивнооыа мн выращенной депрессией: декомпенсированная дыхательная недостатоняость: I триместр беременности и период кормлении грудью: синдром остановки дшания so сне (а анамнезе^; одновременное применение с такролимусоч. сиролимусом, циклоспорином, непереносимость гдлактоаы. Срок годности: 5 лет.

Но аконит в. список Предмет но кол ичоствсмного учета к пописывается на обычном рецептурном бллнкв.

Информация для специалистов здравоохранения

PV № П N013243/01

Дополнительная информация: ОАО «Фармацевтический завод ЭГИС».

Представительство в России, г. Москва, 121108, у л, Ивана Франко, 8

Тел: (495) 363-39-66, Факс (495} 789-66-31, e-mail: mostow@egis.ru, www.egis.ru

4JEGI5

№ 4 2012

Таблица 2. Динамика пробы с расстановкой чисел на фоне лечения тофизопамом и через месяц после его отмены

Показатели До лечения Через 3 месяца лечения Р*

Общее время тестирования, сек. 225,2 ± 87,0 215,5 (176,2; 251,3) 191,8 ± 64,9 176,6 (148,8; 230,3) НЗ 183,3 ± 42,6 182,7 (154,0; 206,7) НЗ

Среднее время ответа, сек. 8,8 ± 3,6 8,1 (6,7; 10,1) 7,7 ± 2,6 7,1 (6,0; 9,2) НЗ 7,3 ± 1,7 7,3 (6,2; 8,3) НЗ

Количество ошибок 4,9 ± 2,0 5,0 (3,0; 6,0) 5,1 ± 2,1 5,0 ,0) НЗ 3,9 ± 2,0 3,5 (3,0; 5,5) НЗ

Данные представлены в виде среднего ± стандартное отклонение и медианы (1 и 3 квартили). НЗ - разница статистически незначима.

Таким образом, изучение когнитивных функций у соматических больных с тревожными расстройствами на фоне трехмесячного приема тофизопама показало, что этот препарат бензодиазепиновой группы как минимум не ухудшает основные когнитивные функции, что указывает на его достаточную безопасность.

Переносимость тофизопама была хорошей. Нежелательные явления наблюдались у двух человек (6 %): головная боль - у одного (возможно, связанная с приемом препарата), депрессия - у одного. К концу лечения из группы тофизопама выбыли шесть человек (20 %), все - по причинам, не связанным с лечением.

Полученные нами данные в целом соответствуют опубликованным работам по изучению этого препарата в неврологической практике [9], при лечении больных, перенесших инфаркт миокарда [21], при комплексной терапии язвенной болезни [10], а также при ведении больных с преклимактерическим синдромом [8].

Хорошая эффективность и безопасность тофизопа-ма выделяют его в ряду бензодиазепинов как препарат, предназначенный для использования прежде всего в медицинской практике. Это подтверждается и результатами выполненного нами исследования. Как свидетельствуют результаты выполненной работы, терапия этим препаратом тревожных расстройств у соматических больных (с сахарным диабетом, артериальной гипертонией, ожирением) эффективно уменьшает выраженность хронической тревоги. При этом редукции подвергаются в первую очередь те компоненты тревоги, которые обусловлены внешними - ситуационными и реактивными факторами. При этом стойкий эффект сохраняется не менее месяца после завершения курса лечения. Особенно важным представляется то, что уменьшение тревоги способствует снижению выраженности важнейших сердечно-сосудистых факторов риска у соматических больных (степень компенсации диабета, уровень АД). При лечении тофизопамом не обнаруживалось негативного влияния на когнитивную сферу и появления толерантности. Наконец, в нашей работе впервые было отслежено состояние пациентов после окончания лечения и показано полное отсутствие каких-либо признаков синдрома отмены в результате прекращения трехмесячного курса лечения тофизопамом.

Суммируя все сказанное, следует отметить, что имеющиеся данные указывают на избыточную наркологическую настороженность в отношении бензодиа-зепинов [62]. Несмотря на то что эти препараты обладают несомненным абузусным потенциалом, злоупотребляют ими в основном лица, зависимые от алкоголя и наркотиков. Реальную медико-социальную проблему на сегодняшний день представляет не столько злоупотребление этими препаратами, сколько необоснованное, недифференцированное и малоконтролируемое их применение, которое можно поставить в один ряд с чрезмерным употреблением антибиотиков, нестероидных противовоспалительных средств и ряда других препаратов [30, 35]. Решение бензодиазепино-вой проблемы может быть достигнуто только в процессе реорганизации психиатрической помощи, улуч-

шения системы профессионального образования врачей, а также расширения использования анксиолити-ческих средств, обладающих меньшим количеством побочных эффектов [13]. Опыт применения тофизо-пама говорит, что важнейшим условием этого является «дестигматизация» анксиолитиков и их дифференцированное применение с учетом результатов верифицированных клинических исследований.

Литература

1. Абабков В.А., Бабин С.М., Исурина ГЛ. и др. Применение Гиссенского опросника соматических жалоб в клинике пограничных нервно-психических и психосоматических расстройств: Методическое пособие. -СПб.: Психоневрол. ин-т., 1993. - С. 24 с.

2. Александровский Ю.А. Клиническая фармакология транквилизаторов.-М., 1973.

3. Александровский Ю.А., Аведисова А.С., Павлова М.С. О выборе психотропных препаратов для лечения расстройств адаптации у вынужденных переселенцев // Российский психиатрический журнал. - 1998. - № 4.

4. Бобров А.Е. Клинико-социальные аспекты профилактики общественно опасных действий психически больных // О диссоциированном эффекте транквилизаторов при протрагированных психогенных расстройствах. - М., 1981. - С. 74-78.

5. Бобров А.Е. Психотропные свойства этилового спирта и фармакоген-ное развитие личности при алкоголизме / Мат-лы Первого съезда психиатров социалистических стран. - М., 1987. - С. 415-420.

6. Бобров А.Е. Тревожные расстройства: их систематика, диагностика и фармакотерапия // РМЖ. - 2006. - № 4. - Т 14. - С. 328-332.

7. Бурлачук Л.Ф., Морозов С.М. Словарь-справочник по психологической диагностике. - Киев: «Наукова думка», 1989. - 200 с.

8. Грибачева И.А., Жукова Н.Г Вегетокорригирующее и анксиолитическое действие тофизопама в предклимактерическом периоде // Врач. -2010. - №5. - С. 52-57.

9. Дюкова ГМ., Саксонова Е.В., Голубев В.Л. Грандаксин в неврологической практике (мультицентровое исследование) // Журнал неврологии и психиатрии. - 2009. - № 9. - С. 44-48.

10. Ефремова Л.И. Комплексное лечение язвенной болезни с включением Грандаксина // Врач. - 2009. - № 3. - С. 50-54.

11. Инструкция по медицинскому применению Грандаксина [Электронный ресурс]. - Режим доступа: ИНр://тесИ.ги/с1ос/а02102.Мт>Грандаксин ~ Инструкция (МЕ0!.Ш)</а>.

12. Краснов В.Н., Вельтищев Д.Ю., Немцов А.В., Ивушкин А.А. Новые подходы к лечению стрессовых и тревожных расстройств - результаты многоцентрового исследования эффективности афобазола в психиатрической практике // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2006. -№ 4. - Т 9. - С. 16-20.

13. Краснов В.Н., Довженко ТВ., Бобров А.Е., Старостина Е.Г, Кузнецова М.В. Проблемы, предпосылки и необходимые мероприятия по улучшению взаимодействия психиатрической (психотерапевтической) службы с врачами первичного звена здравоохранения // Психическое здоровье. - 2011. - № 8. - Т 63. - С. 3-11.

14. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15 изд., перераб., испр. и доп.. - М.: «Новая Волна», 2006. - 1206 с.

15. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. - М.: «Восток», 1996. - 288 с.

16. Нисс А.И. О лечении феназепамом острых психотических состояний при шизофрении / Мат-лы Всесоюзной конференции по новым методам лечения эндогенных психозов . - Свердловск, 1988. - С. 136-138.

17. Старостина Е.Г Генерализованное тревожное расстройство и симптомы тревоги в общемедицинской практике // РМЖ. - 2004. - № 22. -Т 12. - С. 1277-1283.

18. Старостина Е.Г Тревога и тревожные расстройства в практике кардиолога

// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - №3. - С. 111-120.

19. Старостина Е.Г, Мошняга Е.Н., Бобров А.Е. Эффективность и безопасность медикаментозной терапии тревожных расстройств при сахарном диабете // Сахарный диабет. - 2010. - № 3. - С. 52-55.

20. Старостина Е.Г, Бобров А.Е., Мошняга Е.Н., Володина М.Н. Непсихотические психические расстройства при сахарном диабете // Ученые записки Санкт-Петербургского государственного университета им. акад. И.П. Павлова. - 2010. - № 2. - Т 17. - С. 29-31.

21. Стаценко М.Е., Говоруха О.А. Влияние Грандаксина на показатели качества жизни и темп реабилитации больных с сердечной недостаточностью, перенесших инфаркт миокарда // Южно-Российский Медицинский журнал. - 2003. - № 5-6. - С. 13-21.

22. Ярыгин Н.В., Никулин В.В., Лукутина А.И. Опыт применения Грандаксина в коррекции предэкзаменационного стресса у студентов высших учебных заведений // Фарматека. - 2005. - № 108. - Т 13. - С. 139-142.

23. Ashnon C.H. Benzodiazepine Withdrawal:Outcome in 50 Patients // British Journal of Addiction. -1987. - Т 82. - С. 655-671.

24. Ashton C.H. Guidelines for the Rationa lUse of Benzodiazepines // Drugs. -1994. - №1. - Т 48. - С. 25-40.

25. Ashton H. Benzodiazepine Abuse, Drugs and Dependence. - Routledge, London & New York: Harwood Academic Publishers, 2002.

26. Ashton H., Young A.H. GABA-Ergic Drugs: Exit Stage Left, Enter Stage Right // Journal of Psychopharmacology. - 2003. - № 2. -Т 17. - С. 174-178.

27. Atack J.R. GABA(A) receptor subtype-selective efficacy: TPA023, an alpha2/alpha3 selective non-sedating anxiolytic and alpha5IA, an alpha5 selective cognition enhancer // CNS Neurosci Ther - 2008. - №1. - Т 14. - С. 25-35.

28. Atack J.R. GABA(A) receptor subtype-selective modulators I a2/a3-selec-tive agonists as non-sedating anxiolytics // Curr Top Med Chem. - 2011. -№9. -Т 11. - С. 1176-1202.

29. Bandelow B., Sher L., Bunevicius R., Hollander E., Kasper S., Zohar J., Moller H.J., Care WFSBP Task Force on Mental Disorders in Primary и WFSBP Task Force on Anxiety Disorders OCD and PTSD Guidelines for the pharmacological treatment of anxiety disorders, obsessive-compulsive disorder and posttraumatic stress disorder in primary care // Int J Psychiatry Clin Pract. - 2012. - № 2. - Т. 16. - С. 77-84.

30. Bendtsen L., Jensen R. Treating tension-type headache - an expert opinion // Expert Opin Pharmacother - 2011. - № 7. - Т 12. - С. 1099-1109.

31. Bernard P., Dufresne-Favetta C., Favetta P., Do Q.-T., Himbert F., Zubrzycki S., Scior T. Application of Drug Repositioning Strategy to TOFISOPAM // Current Medicinal Chemistry. - 2008. - Т 15. - С. 3196-3203.

32. Berney P., Halperin D., Tango R., Daeniker-Dayer I., Schulz P. A major change of prescribing pattern in absence of adequate evidence: benzodiazepines versus newer antidepressants in anxiety disorders // Psychophar-macol Bull. - 2008. - № 3. - Т 41. - С. 39-47.

33. Bond A., Lader M. A Comparison of the Psychotropic Profiles of Tofisopam and Diazepam // Eur J Clin Pharmacol. - 1982. - Т 22. - С. 137-142.

34. Bruce S.E., Vasile R.G., Goisman R.M.,Salzman C.,Spencer M., Machan J.T., Keller M.B. Are Benzodiazepines Still the Medication of Choice for Patients With Panic Disorder With or Without Agoraphobia? // Am J Psychiatry. - 2003. -Т 160.-С. 1432-1438.

35. Caramia G., Ruffini E. Proper antibiotic therapy. From penicillin to pharma-cogenomic // Minerva Pediatr. - 2012. - № 2. - Т. 64. - С. 225-237.

36. de las Cuevas C., Sanz E., de la Fuente J. Benzodiazepines: more «behavioural» addiction than dependence // Psychopharmacology (Berl). - 2003. -№3. - Т. 167. - С. 297-303.

37. Drug and Therapeutics Bulletin The CRM on benzodiazepines // Drug Ther-ap Bull. -1980. - Т. 24. - С. 97-98.

38. Finn K.M., Greenwald J. Hospitalists and Alcohol Withdrawal: Yes, Give Benzodiazepines but Is That the Whole Story? // Journal of Hospital Medicine. -2011. - № 8. - Т 6. - С. 435-437.

39. Giersch A., Boucart M., Elliott M., Vidailhet P. Atypical behavioural effects of lorazepam: Clues to the design of novel therapies? // Pharmacology & Therapeutics. - 2010. - Т. 126. - С. 94-108.

40. Goldberg D. Predictions for psychiatry // J R Soc Med. - 2000. - Т. 93. -С. 649-651.

41. Goldberg H.L., Finnerty R.J. Comparative efficacy of tofisopam and placebo // Am J Psychiatry. - 1979. - №2. - Т. 136. - С. 196-199.

42. Guaiana G., Barbui C., Cipriani A. Hydroxyzine for generalised anxiety disorder (Review) // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2010. -№ 12. -. Art. No.: CD006815. DOI: 10.1002/14651858.CD006815.pub2.

43. Higgitt A., Fonagy P., Lader M. The natural history of tolerance to the benzodiazepines // Psychol Med Monogr. - 1988. - Т 13. - С. 1-55.

44. Horvath E.J., Horvath K., Hamori T, Fekete M.I. K.,Solyom S., Palkovits M.

Anxiolytic 2,3-benzodiazepines, their specic binding to the basal ganglia // Progress in Neurobiology. -2000. - Т. 60. - С. 309-342.

45. Hovi-Viander M., Kanto J. Tofisopam and midazolam: differences in clinical effects and in changes of CSF monoamine metabolites // Br J Clin Phar-mac.-1985. - Т. 20. - С. 492-496.

46. Fisher J., Sanyal C., Frai D., Sketris I. The intended and unintended consequences of benzodiazepine monitoring // Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. - 2012. - Т. 37. - С. 7-21.

47. Kalashnikov S.V., Kalashnikova E.A., Kokarovtseva S.N. Immunomodulating effects of tofizopam (Grandaxin) and diazepam in vitro // Mediators Inflamm. -2002. - Т. 11. - С. 53-59.

48. Lader M. Biological processes in benzodiazepine dependence // Addiction. - 1994. - № 11. - Т 89. - С. 1413-1428.

49. Laderwig D., Grossenbacher H. Benzodiazepine abuse in patients of doctors in domiciliary practice in the Basle area // Pharmacopsychiatry. -1988.- №2. - Т 21. - С. 104-108.

50. Laux G., Konig W. Long-term use of benzodiazepines in psychiatric inpatients // Acta Psychiatr Scand. - 1987. - № 1. -Т. 76. - С. 64-70.

51. Lee P.R., Lee D.R., Lee P. 2010: U.S. Drug and Alcohol Policy, Looking Back and Moving Forward // Journal of Psychoactive Drugs. - 2010. - № 2. -Т.42. - С. 99-114.

52. Li T-K., Hewitt B.G., Grant B.F The Alcohol Dependence Syndrome, 30 years later:a commentary. The 2006 H. David Archibald Lecture // Addiction. -2007. - Т. 102. - С. 1522-1530.

53. Martinotti G. Pregabalin in clinical psychiatry and addiction: pros and cons // Expert Opin. Investig. Drugs. - 2012. - 10.

54. Maxwell J.C. Trends in the Abuse of Prescription Drugs // www.utattc.net.-The Gulf Coast Addiction Technology Transfer Center (GCATTC), 2006.

55. Moch C., Rocher F, Laine P., Lacotte J., Biour M., Gouraud A., Bernard N., Descotes J., Vial T. Etifoxine-induced acute hepatitis: A case series // Abstract: Clin Res Hepatol Gastroentero [Epub ahead of print]. - 2012 г.: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22633197.

56. Mugunthan K., McGuire T, Glasziou P. Minimal interventions to decrease long-term use of benzodiazepines in primary care: a systematic review and-meta-analysis // British Journal of GeneralPractice. - 2011. - С. 573-578.

57. Nguyen N., Fakra E., Pradel V., Jouve E., Alquier C., Le Guern M.E., Micallef J., Blin O. Efficacy of etifoxine compared to lorazepam monotherapy in the treatment of patients with adjustment disorders with anxiety: a double-blind controlled study in general practice // Hum Psychopharmacol. -2006. - №3. - Т 21. - С. 139-149.

58. Nielsen M., Hansen E.H., G0tzsche PC. What is the difference between dependence and withdrawal reactions? A comparison of benzodiazepines and selective serotonin re-uptake inhibitors // Addiction. - 2011. - Т 107. - С. 900-908.

59. O'Brien C.P Benzodiazepine use, abuse, and dependence // J Clin Psychiatry. - 2005. - Suppl 2. - Т. 66. - С. 28-33.

60. Ong M.K., Xu H., Zhang L., Azocar F, Ettner S.L. Effect of medicare part d benzodiazepine exclusion on psychotropic use in benzodiazepine users // J Am Geriatr Soc. -2012. - № 7. -Т. 60. - С. 1292-1297.

61. Pellow S., File S.E. Is Tofisopam an Atypical Anxiolytic? // Neuroscience Biobehaviora! Reviews. - 1986. - Т. 10. - С. 221-227.

62. Raj A., Sheehan D. Benzodizepines // The American Psychiatric Publishing textbook of psychopharmacology. 3rd ed. / ред. Schatzberg A. Nemeroff C.B. -Washington DC etc.: Amercan Psychiatric Publishing, Inc., 2004.

Полный список использованной литературы см. на сайте http://logospiess.iu/stpn

The benzodiazepine problem: what does the experience with tofisopam (grandaxin) tell us about?

A.E. Bobrov, E.G. Starostina, E.N. Moshnyaga

The article reviews current aspects and history of benzodiazepine use, the reasons for their limited use, their role in the treatment of anxiety disorders. Potential side effects are analyzed in detail and the necessity of controlled use of benzodiazepines is emphasized. The authors present the results of their study on the use of tofisopam for chronic anxiety syndrome in general practice, with convincing evidence that there is no withdrawal syndrome after a 3-months' treatment course.

Keywords: benzodiazepines, anxiety disorders, general practice, tofisopam.

№ 4 2012