СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕВОГО СОЕДИНЕНИЯ (4,5-ДИГИДРОИЗОКСАЗОЛ-3-ИЛ)ТИОКАРБОКСАМИДИНА
METHOD OF PREPARING SALT COMPOUND (4,5-DIHYDROISOXAZOL-3-YL)THIOCARBOXAMIDINE

Область изобретения
Данное изобретение относится к способу получения солевого соединения (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина, которое применимо в качестве промежуточного соединения для получения фармацевтических и сельскохозяйственных химикатов.
Уровень техники
Солевое соединение (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина, полученное по данному изобретению, может быть легко приведено к аналогу 4,5-дигидроизоксазолидин-3-тиолу, который применим в качестве промежуточного соединения для получения фармацевтических и сельскохозяйственных химикатов, путем проведения гидролиза в условиях основного характера.
Известная ранее литература раскрывает, что производное изоксазолин-3-тиона может быть получено при взаимодействии соединения 3-галоген-4,5-дигидроизоксазола с тиомочевиной (JP-A-2004-224714).
Однако в патентном документе JP-А-2004-224714 не раскрыто применение кислоты в реакции соединения 3-галоген-4,5-дигидроизоксазола с тиомочевиной или получение солевого соединения (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина.
Сущность изобретения
Задача, которая должна быть разрешена изобретением
Данное изобретение относится к простому и безопасному способу получения солевого соединения (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина с хорошим выходом.
Средства для решения задачи
При данных обстоятельствах заявители данного изобретения провели широкое исследование по поиску способа получения солевого соединения (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина и в результате нашли возможность получать солевое соединение (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина быстро и с хорошим выходом путем взаимодействия соединения 3-галоген-4,5-дигидроизоксазола с тиомочевиной в присутствии кислоты. Данное изобретение совершено на основе этого открытия.
Таким образом, данное изобретение предоставляет следующее:
(1) Способ получения солевого соединения (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина формулы (2):
1
2
3
4
1
2
2
3
2
где каждый из R и R независимо друг от друга представляет атом водорода, алкил или циклоалкил, каждый из R и R независимо друг от друга представляет атом водорода или алкил при условии, что R и R или R и R могут быть связаны друг с другом с образованием циклоалкила вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и X представляет галоген или анионный остаток, полученный из кислоты, включающий взаимодействие соединения 3-галоген-4,5-дигидроизоксазола формулы (1):
1
2
3
4
1
где R, R, R и R имеют указанные выше значения и X представляет галоген, с тиомочевиной в присутствии кислоты.
(2) Способ получения солевого соединения (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина по п.(1), где кислота является неорганической кислотой.
(3) Способ получения солевого соединения (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина по п.(1), где кислота является хлороводородной кислотой, бромоводородной кислотой или их смесью.
1
2
3
4
1
(4) Способ получения солевого соединения (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина по любому из п.п.(1)-(3), где в формуле (1) каждый из R и R представляет алкил, каждый из R и R представляет атом водорода, и X представляет атом хлора.
1
2
3
4
1
(5) Способ получения солевого соединения (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина по любому из п.п.(1)-(3), где в формуле (1) каждый из R и R представляет метил, каждый из R и R представляет атом водорода и X представляет атом хлора.
1
2
3
4
1
(6) Способ получения солевого соединения (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина по любому из п.п.(1)-(3), где в формуле (1) каждый из R и R представляет алкил, каждый из R и R представляет атом водорода и X представляет атом брома.
1
2
3
4
1
(7) Способ получения солевого соединения (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина по любому из п.п.(1)-(3), где в формуле (1) каждый из R и R представляет метил, каждый из R и R представляет атом водорода и X представляет атом брома.
(8) Солевое соединение (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина формулы (2):
1
2
3
4
1
2
2
3
2
где каждый из R и R независимо друг от друга представляет атом водорода, алкил или циклоалкил, каждый из R и R независимо друг от друга представляет атом водорода или алкил при условии, что R и R или R и R могут быть связаны друг с другом с образованием циклоалкила вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и X представляет галоген или анионный остаток, полученный из кислоты.
(9) Солевое соединение 4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина формулы (3):
1
2
3
4
1
2
2
3
3
где каждый из R и R независимо друг от друга представляет атом водорода, алкил или циклоалкил, каждый из R и R независимо друг от друга представляет атом водорода или алкил при условии, что R и R или R и R могут быть связаны друг с другом с образованием циклоалкила вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и X представляет галоген.
1
2
3
4
(10) Солевое соединение (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина по п. (8) или (9), где каждый из Rи R представляет метил и каждый из R и R представляет атом водорода.
(11) Гидрохлорид [5,5-диметил-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)]тиокарбоксамидина.
(12) Гидробромид [5,5-диметил-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)]тиокарбоксамидина.
Эффекты изобретения
Способом по данному изобретению солевое соединение (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина приведенной ниже формулы (2) может быть получено за короткое время и с хорошим выходом. Далее полученная соль (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина легко может быть превращена в соль щелочного металла соединения 4,5-дигидроизоксазолидин-3-тиола, которая применима в качестве промежуточного соединения для получения фармацевтических и сельскохозяйственных химикатов щелочным гидролизом. Так, солевое соединение (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина формулы (2) является хорошим исходным материалом для получения соли щелочного металла соединения 4,5-дигидроизоксазолидин-3-тиола как промежуточного соединения для получения фармацевтических и сельскохозяйственных химикатов. В способе по данному изобретению обращение с исходным материалом является простым, и поэтому способ хорошо применим в качестве способа промышленного производства.
Наилучший вариант осуществления изобретения
Описан способ получения солевого соединения (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина по п.п.(1)-(7).
Способ по данному изобретению представляет собой способ получения солевого соединения (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина формулы (2) быстро и с хорошим выходом при взаимодействии соединения 3-галоген-4,5-дигидроизоксазола формулы (1) с тиомочевиной, который характеризуется тем, что для реакции используют кислоту. Солевое соединение (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина, полученное путем этой реакции, является новым соединением и хорошим сырьевым материалом для получения соли щелочного металла соединения 4,5-дигидроизоксазолидин-3-тиола, которая является промежуточным соединением для получения фармацевтических и сельскохозяйственных химикатов.
Вначале будет описан сырьевой материал формулы (1), который должен быть использован в качестве исходного материала в способе по данному изобретению.
1-6
Обозначение, такое как "C", используемое в данном описании, показывает, что в этом случае число атомов углерода в заместителе, сопровождаемом таким обозначением, равно от 1 до 6.
1
2
3
4
1
2
2
3
В формуле (1) каждый из R и R независимо друг от друга представляет атом водорода, алкил или циклоалкил, каждый из R и R независимо друг от друга представляет атом водорода или алкил при условии, что R и R или R и R могут быть связаны друг с другом с образованием циклоалкила вместе с атомами углерода, к которым они присоединены.
Здесь алкилгруппой предпочтительно является линейная или разветвленная алкилгруппа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, и может быть, например, метилгруппа, этилгруппа, н-пропилгруппа, изопропилгруппа, н-бутилгруппа, изобутилгруппа, втор-бутилгруппа, трет-бутилгруппа, н-пентилгруппа, изопентилгруппа, неопентилгруппа, н-гексилгруппа, изогексилгруппа или 3,3-диметилбутилгруппа.
3-6
Циклоалкилгруппой является предпочтительно алкилгруппа, имеющая от 3 до 6 атомов углерода, (C циклоалкилгруппа) и может быть, например, циклопропилгруппа, циклопентилгруппа или циклогексилгруппа.
1
2
1
2
3
4
1-6
Что касается предпочтительных заместителей в формуле (1) по данному изобретению, каждый из R и Rнезависимо друг от друга представляет C алкил, и более предпочтительный R или R представляет метил или этил, и каждый из R и R представляет предпочтительно атом водорода.
1
В формуле (1) X представляет галоген.
Здесь галоген представляет галоген, такой как бром, хлор, фтор или иод.
Соединение 3-галоген-4,5-дигидроизоксазол формулы (1) для использования в способе по данному изобретению может быть любым соединением, пока это соединение представлено формулой (1). Конкретно, в качестве типичного примера может быть упомянут 3-хлор-5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол или 3-бром-5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол, например.
Соединение 3-галоген-4,5-дигидроизоксазол формулы (1) является известным соединением или соединением, которое может быть получено путем подвергания соединения галогеноксима и соответствующего олефинового соединения реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения в соответствии с известным способом.
Реакцию в способе по данному изобретению проводят, используя тиомочевину. Количество тиомочевины, которое должно быть использовано, может быть любым до тех пор, пока реакция протекает удовлетворительно. Однако оно находится, например, в пределах от 1,0 до 100 моль, предпочтительно от 1,0 до 10 моль, более предпочтительно от 1,0 до 2 моль, на моль соединения 3-галоген-4,5-дигидроизоксазола формулы (1). В этой реакции 1 моль тиомочевины на 1 моль соединения 3-галоген-4,5-дигидроизоксазола формулы (1) будет 1 эквивалентом.
Реакцию в способе по данному изобретению проводят в присутствии кислоты. Применимой кислотой может быть, например, органическая кислота, представленная органической сульфоновой кислотой, такой как п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или бензолсульфоновая кислота; или неорганическая кислота, включая галогеноводородную кислоту, представленную хлороводородной кислотой или бромоводородной кислотой, или серную кислоту, или фосфорную кислоту. Эти кислоты могут быть использованы по отдельности или в сочетании в виде смеси. Предпочтительна галогеноводородная кислота, такая как хлороводородная кислота или бромоводородная кислота, и особенно предпочтительна хлороводородная кислота, которая является дешевой и простой в обращении. Когда используют хлороводородную кислоту, ее концентрация обычно от 1 до 37%, предпочтительно от 35 до 37%, хотя это зависит также от температуры. Анионным остатком производным такой кислоты может быть, например, органический анион, такой как п-толуолсульфонилокси-анион, метансульфонилокси-анион или бензолсульфонилокси-анион, галоген-анион, такой как анион хлора, анион брома или анион иода, или неорганический анион, такой как сернокислый анион, анион гидросульфата, фосфорнокислый анион, анион дигидрофосфата или анион моногидрофосфата.
Количество кислоты, которое должно быть использовано для реакции в способе по данному изобретению, может быть любым количеством, при котором реакция протекает удовлетворительно. Однако обычно оно в пределах от 0,05 до 100 моль, предпочтительно от 0,1 до 10 моль, более предпочтительно от 0,5 до 1,5 моль, на моль соединения 3-галоген-4,5-дигидроизоксазола формулы (1).
Растворителем, который может быть использован для реакции в способе по данному изобретению, может быть любой растворитель при условии, что он не затрудняет реакцию. Это может быть, например, вода; спирт, такой как метанол, этанол или изопропиловый спирт; ароматический углеводород, такой как толуол, ксилол или хлорбензол; галогенированный алифатический углеводород, такой как дихлорметан или хлороформ; сложный эфир алифатической кислоты, представленный сложным эфиром уксусной кислоты, таким как метилацетат, этилацетат или бутилацетат; кетон, такой как ацетон, метилэтилкетон (MEK) или метилизобутилкетон (MIBK); апротонный полярный растворитель, такой как ацетонитрил, диметилформамид (DMF), диметилацетамид (DMAC), N-метилпирролидон, тетраметилмочевина, триамид гексаметилфосфорной кислоты (HMPA) или пропиленкарбонат; растворитель типа простого эфира, такой как этиловый простой эфир, изопропиловый простой эфир, тетрагидрофуран или диоксан, или алифатический углеводород, такой как пентан или н-гексан.
Данные растворители могут быть использованы по отдельности или в сочетании как смешанный растворитель с необязательным соотношением смешивания. Например, если данную реакцию проводят в системе смешанного растворителя, содержащей растворитель, имеющий высокую полярность, такой как спирт, такой как изопропиловый спирт, смешанный с растворителем, имеющим низкую полярность, реакция будет ускоряться и, во многих случаях, могут быть достигнуты хорошие результаты такие, что время реакции сокращается и выход будет усовершенствованным.
Количество такого растворителя может быть таким, чтобы было возможно удовлетворительное перемешивание реакционной системы. Однако обычно растворитель присутствует в количестве в пределах от 0,05 до 10 литров, предпочтительно от 0,5 до 2 литров, на моль соединения 3-галоген-4,5-дигидроизоксазола формулы (1).
Температура реакции в способе по данному изобретению может быть, например, в пределах от 0°С до температуры кипения с возвращением флегмы используемого растворителя, предпочтительно в пределах от 20°С до 50°С.
Время реакции в способе по данному изобретению конкретно не ограничено, но предпочтительно от одного часа до 10 часов с точки зрения подавления образования побочных продуктов и т.п.
Способом по данному изобретению солевое соединение (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина формулы (2) может быть получено с высокой избирательностью в мягких условиях без необходимости специального реактора. Солевое соединение (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина, получаемое способом по данному изобретению, может быть легко приведено к аналогу 4,5-дигидроизоксазолидин-3-тиолу, применимому в качестве промежуточного соединения для получения фармацевтических и сельскохозяйственных химикатов, путем проведения гидролиза в условиях основного характера.
Теперь будет описано соединение по данному изобретению (солевое соединение (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина) по п.п.(8)-(12).
Соединение по данному изобретению может быть получено способом по пп.(1)-(7).
2
Здесь, в случае, когда кислотой, используемой для получения соединения по данному изобретению, является многоосновная кислота, такая как серная кислота или фосфорная кислота, соединение по данному изобретению имеет число структур (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина (структура, взятая в скобки [] в формуле (2)), соответствующее валентности такой многоосновной кислоты. Даже в таком случае структура солевого соединения (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина представлена формулой (2) независимо от валентности такой кислоты (XH).
1
2
1
2
Кроме того, в случае, когда при получении соединения по данному изобретению в качестве кислоты используют только одну галогеноводородную кислоту, имеющую тот же галоген как X соединения 3-галоген-4,5-дигидроизоксазола формулы (1), которые должны быть использованы в качестве исходного материала, кислота, представленная как XH в формуле (2), представляет единственную кислоту. Однако в случае, когда используют кислоту, имеющую галоген или анионный остаток, отличающийся от X в формуле (1), или в случае, когда используют две или более кислот, кислота (кислота, представленная XH в формуле (2)), которую имеет соединение по данному изобретению, может быть смесью двух или более кислот, и соединение по данному изобретению является таким, которое включает соль, имеющую две или более таких смешанных кислот.
Конкретные примеры соединения по данному изобретению будут приведены в таблице 1, но следует понимать, что соединение по данному изобретению не ограничивается такими приведенными в качестве примеров соединениями и включает все соединения, представленные формулой (2).
Аббревиатуры в таблице 1 имеют следующие значения, соответственно.
Me: метилгруппа
Et: этилгруппа
Pr: н-пропилгруппа
iPr: изопропилгруппа
Bu: н-бутилгруппа
cHex: циклогексил группа
Таблица 1
Номерсоединения
R<sup>1</sup>
R<sup>2</sup>
R<sup>3</sup>
R<sup>4</sup>
X<sup>2</sup>H
1
Ме
Ме
H
H
HCl
2
Ме
Ме
H
H
HBr
3
Ме
Ме
H
H
HCl+HBr
4
Ме
Ме
H
H
H<sub>2</sub>SO<sub>4</sub>+HBr
5
Ме
Ме
H
H
фосфорная кислота + HBr
6
Ме
Ме
H
H
метансульфоновая кислота + HBr
7
Ме
Ме
H
H
п-толуолсульфоновая кислота + HBr
8
Ме
H
Ме
H
HCl
9
Bu
H
H
H
HBr
10
Pr
H
Et
H
HBr
11
iPr
H
Ме
H
HBr
12
Ме
H
iPr
H
HBr
13
Ме
Ме
Ме
Ме
HBr
14
Me
Pr
H
H
HBr
15
cHex
H
H
H
HBr
16
H
-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-
H
HBr
17
Ме
-(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-
H
HCl
18
-(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-
H
H
HBr
19
H
H
H
H
HCl
Теперь способ получения соединения по данному изобретению будет описан подробно со ссылкой на примеры. Однако следует понимать, что это не означает, что изобретение ограничивается такими примерами.
БАЗИСНЫЙ ПРИМЕР 1: Получение 3-хлор-5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазола
В 500 мл этанола добавляют 63,0 г (0,75 моль) гидрокарбоната натрия, сопровождая перемешиванием при комнатной температуре. В то время как в смесь вдувают 84,2 г (1,50 моль) газообразного изобутена, по истечении 0,5 часа температура повышается до 70°С, и затем к реакционному раствору постепенно по каплям добавляют 131,3 г (0,5 моль) 40% раствора дихлороформоксима в изопропиловом простом эфире с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 8 часов. Реакционный раствор оставляют охлаждаться по большей части до 25°С и неорганическое твердое вещество удаляют фильтрованием, после перегонки при пониженном давлении при 62°С/1,1 кПа получают 32,3 г (выход: 51%) 3-хлор-5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазола в виде бесцветной прозрачной жидкости.
1
H-ЯМР (300 МГц, MeOH-d4): δ=2,88 (с, 2H), 1,41 (с, 3H) м.д.
+
GC-MS(EI): m/z=133 (M), 118 (основание)
Температура кипения: 50°С/0,7 кПа
DSC измерение (теплотворная способность: 1,718 мДж/мг,
температура инициирования генерирования тепла: 170°С)
БАЗИСНЫЙ ПРИМЕР 2: Получение 3-бром-5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазола
84,0 г (2,1 моль) 99% гидроксида натрия в форме шариков суспендируют в 350 мл изопропилового простого эфира и охлаждают до температуры не более 5°C. При перемешивании с охлаждением льдом начинают вдувание 2-метилпропена при такой скорости, чтобы вдувание 78,6 г (1,4 моль) завершилось приблизительно через три часа. Спустя один час после подтверждения того, что осуществлено вдувание 26,2 г (0,47 моль; 1/3 запланированного количества) 2-метилпропена, продолжая непрерывно вводить 2-метилпропен при той же скорости, добавляют по каплям 464,0 г (концентрация: 30,6%) раствора дибромоформоксима в изопропиловом простом эфире в течение периода 3 часа с перемешиванием при охлаждении до температуры не более 5°C. После завершения добавления по каплям проводят выдерживание при той же температуре в течение двух часов. К реакционному раствору добавляют 350 мл воды с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 0,5 часа, после чего органический слой отделяют. Полученный органический слой промывают дважды 140 мл воды и один раз 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и полученное желтое масло дополнительно перегоняют, получая 84,7 г (чистота: 99,0%, выход: 68%) 3-бром-5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазола в виде прозрачной жидкости.
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl): δ=2,95 (с, 2H), 1,44 (с, 3H) м.д.
+
GC-MS(EI): m/z=178(M), 162 (основание)
Температура кипения: 40°С/0,3 кПа
DSC измерение (теплотворная способность: 1,879 мДж/мг,
температура инициирования генерирования тепла: 165°C)
ПРИМЕР 1: Получение гидрохлорида [5,5-диметил(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)] тиокарбоксамидина
К раствору 16,8 г (0,2 моль) тиомочевины в 100 мл (0,5 л/моль) этанола добавляют 4,17 г (0,04 моль) 35% хлороводородной кислоты при перемешивании при комнатной температуре, 26,7 г (0,2 моль) 3-хлор-5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазола добавляют по каплям в течение периода один час с последующим перемешиванием при 30°С в течение 3 часов. Затем к реакционному раствору добавляют 100 мл толуола и растворитель отгоняют при пониженном давлении, осаждая тем самым 58,3 г белых кристаллов. К полученным сырым кристаллам добавляют 300 мл изопропилового спирта с последующим нагреванием до растворения кристаллов и затем раствор постепенно охлаждают, получая 38,5 г (выход: 92,0%) идентифицированного выше соединения в виде белых кристаллов.
-1
ИК (KBr, см) 3000-3300 (амин), 1,664 (N=C),
DSC измерение (теплотворная способность: 1,204 мДж/мг, температура инициирования генерирования тепла: 143°C)
Используя полученный здесь гидрохлорид [5,5-диметил(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)]тиокарбоксамидина в качестве стандартного образца, выход реакции в дальнейшем рассчитывают методом внешнего стандарта жидкостной хроматографии высокого разрешения.
ПРИМЕР 2: Получение гидробромида [5,5-диметил(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)]тиокарбоксамидина
К раствору 22,8 г (0,3 моль) тиомочевины в 100 мл (0,5 л/моль) ацетонитрила добавляют 48,6 г (0,3 моль) 50% бромоводородной кислоты и при перемешивании при комнатной температуре добавляют по каплям 35,6 г (0,2 моль) 3-бром-5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазола в течение периода один час с последующим перемешиванием при 30°С в течение 5 часов. Осажденные кристаллы подвергают всасывающему фильтрованию, получая 81,1 г (выход: 95,0%, чистота: 90%) идентифицированного выше соединения в виде белых кристаллов. Полученные кристаллы подвергают перекристаллизации из смеси н-гексан/изопропиловый спирт (10/1), получая 61,4 г (выход: 80,0%, чистота: 99%) идентифицированного выше соединения высокой чистоты.
-1
ИК (KBr, см) 3000-3300 (амин), 1,664 (N=C),
DSC измерение (теплотворная способность: 821 мДж/мг,
температура инициирования генерирования тепла: 152°C)
Используя гидробромид [5,5-диметил(4,5-дигидроизоксазол-3- ил)]тиокарбоксамидина в качестве стандартного образца, выход реакции в дальнейшем рассчитывают методом внешнего стандарта жидкостной хроматографии высокого разрешения.
ПРИМЕР 3: Получение водного раствора гидрохлорида [5,5-диметил(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)]тиокарбоксамидина
К раствору 22,8 г (0,3 моль) тиомочевины в 100 мл (0,5 л/моль) ацетонитрила добавляют 48,6 г (0,3 моль) 50% бромоводородной кислоты и при перемешивании при комнатной температуре добавляют по каплям 200,0 г (0,2 моль, концентрация: 17,8%) раствора 3-бром-5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазола в изопропиловом простом эфире в течение периода один час с последующим перемешиванием при 30°С в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляют 100 мл (0,5 л/моль) воды и 305 г водного слоя отделяют. Полученный водный слой анализируют методом внешнего стандарта жидкостной хроматографии высокого разрешения на основе стандартного образца, полученного в примерe 2, посредством чего устанавливают, что этот водный слой содержит указанное соединение в концентрации 15,0%, и выход составляет 90%.
ПРИМЕРЫ 4-17
Используя соединение 3-галоген-5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазола, представленное следующей формулой, в качестве исходного материала, реакции проводят таким же образом как в примере 3, при различных сочетаниях растворителя и кислоты, и выходы рассчитывают методом внешнего стандарта жидкостной хроматографии высокого разрешения. Результаты показаны в таблице 2.
1
2
В указанной формуле X и X имеют указанные выше значения.
Таблица 2
X
Растворитель(количество: л/моль)
Кислота(количество)
Тиомочевина(эквивалент)
Время(ч)
Выход(%)
Пр.4
Cl
этанол (1)
35% HCl(0,2 эквивалента)
1,1
9
90
Пр.5
Cl
этанол (1)
35% HCl(1,2 эквивалента)
1,1
5
92
Пр.6
Cl
изопропанол (1)
35% HCl(1,2 эквивалента)
1,5
1
94
Пр.7
Br
вода (1)
48% HBr(1,2 эквивалента)
1,1
5
63
Пр.8
Br
IPE<sup>*1</sup> (1) +метанол (0,5)
48% HBr(1,2 эквивалента)
1,1
1
81
Пр.9
Br
IPE (1) +этанол (0,5)
48% HBr(1,2 эквивалента)
1,1
1
86
Пр.10
Br
IPE (1) +IPA<sup>*2</sup>(0,5)
48% HBr(0,2 эквивалента)
1,1
10
85
Пр.11
Br
IPE (1) +IPA(0,5)
48% HBr(1,2 эквивалента)
1,1
5
85
Пр.12
Br
IPE (1) +IPA(0,5)
48% HBr(1,2 эквивалента)
2,2
1
91
Пр.13
Br
IPE (1) +ацетон(0,5)
48% HBr(1,2 эквивалента)
1,1
1
89
Пр.14
Br
IPE (1) +ацетонитрил(0,5)
35% HCl(1,2 эквивалента)
1,5
3
96
Пр.15
Br
IPE (1) +ацетонитрил(0,5)
99% H<sub>2</sub>SO<sub>4</sub>(1,2 эквивалента)
1,5
3
90
Пр.16
Br
IPE (1) +ацетонитрил(0,5)
метансульфоноваякислота (1,2 эквивалента)
1,5
3
88
Пр.17
Br
MIBK <sup>*3</sup>(1)
35% HCl(1,0 эквивант)
1,1
5
92
*1: "IPE" представляет изопропиловый простой эфир.*2: "IPА" представляет изопропиловый спирт.*3: "MIBK" представляет метилизобутилкетон
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР: Получение гидрохлорида [5,5-диметил(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)]тиокарбоксамидина
К раствору 16,8 г (0,2 моль) тиомочевины в 100 мл (0,5 л/моль) этанола добавляют по каплям 26,7 г (0,2 моль) 3-хлор- 5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазола в течение периода один час с перемешиванием при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при 30°С в течение 10 часов. Реакционный раствор анализируют жидкостной хроматографией высокого разрешения, посредством чего устанавливают, что указанное соединение получено в количестве только 10% от общей величины области.
БАЗИСНЫЙ ПРИМЕР 3: Получение натриевой соли [5,5-диметил(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)]тиола
В 15 мл этанола добавляют 3,3 г (0,0156 моль) гидрохлорида [5,5-диметил(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)]тиокарбоксамидина и 0,6 г (0,0153 моль) 99% гидроксида натрия при охлаждении на водяной бане с последующим перемешиванием в течение 3 часов. После отгонки этанола при пониженном давлении полученное вязкое вещество промывают дважды 10 мл диэтилового простого эфира и дважды 10 мл ацетонитрила, получая 2,3 г белых порошкообразных кристаллов.
-1
ИК (KBr, см)1, 664 (N=C)
БАЗИСНЫЙ ПРИМЕР 4: Получение 3-метилтио-4,5-дигидро-5,5-диметилизоксазола
1 мл метилиодида добавляют к 2,0 г натриевой соли [5,5-диметил(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)]тиола, полученного в базисном примерe 3, с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа. Полученный раствор перегоняют при пониженном давлении, получая 2 г указанного соединения.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ=2,79 (с, 2H), 2,49 (с, 3H), 1,42 (с, 3H) м.д.
+
GC-MS(EI): m/z=145(M)
Температура кипения: 103-110°C/2,7 кПа
DSC измерение (теплотворная способность: 849 мДж/мг, температура инициирования генерирования тепла: 241°C)
ПРОМЫШЛЕННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
Данное изобретение относится к новому промышленному способу получения солевого соединения (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина. Согласно способу по данному изобретению возможно получение солевого соединения (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина формулы (2) путем простого процесса в мягких условиях и с хорошим выходом из соединения 3-галоген-4,5-дигидроизоксазола формулы (1). Под действием кислоты реакция может быть завершена за короткое время с хорошим выходом, и, следовательно, способ применим в качестве способа промышленного производства.