ОТБОР ЭПИТОПОВ ДЛЯ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ ПРОТИВОРАКОВОЙ ВАКЦИНЫ

1. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты, содержащая
одну или более нуклеиновых кислот, каждая из которых имеет одну или более открытых рамок считывания, кодирующих 3-130 пептидных эпитопов,
где каждый из пептидных эпитопов представляет собой части персонализированных раковых антигенов или части антигенов горячих точек ракового мутагенеза, и
где по меньшей мере два пептидных эпитопа имеют разную длину.
2. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по п. 1, в которой 1-34 пептидных эпитопа представляют собой части антигенов горячих точек ракового мутагенеза.
3. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по п. 1, в которой 5-34 пептидных эпитопа представляют собой части антигенов горячих точек ракового мутагенеза.
4. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-3, в которой антигены горячих точек ракового мутагенеза содержат мутацию KRAS G12 или мутацию KRAS G13, или обе мутации.
5. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-4, в которой части неоантигенов горячих точек ракового мутагенеза содержат по меньшей мере одну из следующих мутаций: мутацию KRAS G12, мутацию KRAS G13, мутацию NRAS Q61, мутацию BRAF V600, мутацию PIK3CA R88, мутацию PIK3CA E545, мутацию PIK3CA H1047, мутацию TP53 R175, мутацию TP53 R282, мутацию EGFR L858, мутацию FGFR3 S249, мутацию ERBB2 S310, мутацию PTEN R130 и мутацию BCOR N1459.
6. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по п. 1, в которой длину каждого пептидного эпитопа определяют таким образом, чтобы противораковая эффективность противораковой вакцины на основе нуклеиновой кислоты имела максимальное значение активации Т-клеток, основанное на длине одной или более нуклеиновых кислот.
7. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по п. 1, в которой длину каждого пептидного эпитопа определяют таким образом, чтобы противораковая эффективность противораковой вакцины на основе нуклеиновой кислоты имела максимальное значение выживаемости, основанное на длине одной или более нуклеиновых кислот.
8. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-7, в которой минимальная длина любого пептидного эпитопа составляет 8-13 аминокислот.
9. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-8, в которой максимальная длина любого пептидного эпитопа составляет 31-35 аминокислот.
10. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-9, в которой противораковая вакцина представляет собой противораковую ДНК-вакцину.
11. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-9, в которой противораковая вакцина представляет собой противораковую РНК-вакцину.
12. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по п. 11, в которой противораковая вакцина представляет собой противораковую мРНК-вакцину, и при этом одна или более нуклеиновых кислот представляют собой мРНК.
13. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по п. 12, в которой каждая из одной или более мРНК содержит 5'-UTR и/или 3'-UTR (untranslated region).
14. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по пп. 12 или 13, в которой каждая из одной или более мРНК содержит поли(A)-хвост.
15. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по п. 14, в которой поли(А)-хвост содержит около 100 нуклеотидов.
16. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по любому из пп. 12-15, в которой каждая из одной или более мРНК содержит кэп-структуру или модифицированную кэп-структуру.
17. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по п. 16, в которой кэп-структура или модифицированная кэп-структура представляет собой структуру 5′-кэп, структуру 5′-кэп 0, структуру 5′-кэп 1 или структуру 5′-кэп 2.
18. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по любому из пп. 12-17, в которой одна или более мРНК содержат по меньшей мере одну химическую модификацию.
19. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по п. 18, в которой химическая модификация выбрана из группы, состоящей из псевдоуридина, N1-метилпсевдоуридина, N1-этилпсевдоуридина, 2-тиоуридина, 4′-тиоуридина, 5-метилцитозина, 2-тио-1-метил-1-деазапсевдоуридина, 2-тио-1-метилпсевдоуридина, 2-тио-5-азауридина, 2-тиодигидропсевдоуридина, 2-тиодигидроуридина, 2-тиопсевдоуридина, 4-метокси-2-тиопсевдоуридина, 4-метоксипсевдоуридина 4-тио-1-метилпсевдоуридина, 4-тиопсевдоуридина, 5-азауридина, дигидропсевдоуридина, 5-метилуридина, 5-метилуридина, 5-метоксиуридина и 2′-O-метилуридина.
20. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по пп. 18 или 19, в которой одна или более мРНК являются полностью модифицированными.
21. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-20, в которой одна или более нуклеиновых кислот кодируют 34 пептидных эпитопа, 5-10 пептидных эпитопов, 10-20 пептидных эпитопов, 20-30 пептидных эпитопов, 30-40 пептидных эпитопов, 40-50 пептидных эпитопов, 50-60 пептидных эпитопов, 60-70 пептидных эпитопов, 70-80 пептидных эпитопов, 80-90 пептидных эпитопов, 90-100 пептидных эпитопов, 100-110 пептидных эпитопов, 110-120 пептидных эпитопов или 120-130 пептидных эпитопов.
22. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-21, в которой каждый из пептидных эпитопов кодируется отдельной открытой рамкой считывания.
23. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-22, в которой пептидные эпитопы находятся в форме конкатемерного ракового антигена, состоящего из 5-130 пептидных эпитопов.
24. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-23, в которой выполняется одно или более из следующих условий:
a) 5-130 пептидных эпитопов перемежаются сайтами, чувствительными к расщеплению; и/или
b) каждый пептидный эпитоп связан непосредственно друг с другом без линкера; и/или
c) каждый пептидный эпитоп связан друг другом линкером из одной аминокислоты; и/или
d) каждый пептидный эпитоп связан друг с другом коротким пептидным линкером; и/или
e) каждый пептидный эпитоп содержит 8-35 аминокислот и включает одну или более мутаций ОНП; и/или
f) каждый пептидный эпитоп содержит 8-35 аминокислот и включает мутацию, вызывающую образование уникальной экспрессируемой пептидной последовательности; и/или
g) ни один из пептидных эпитопов не имеет самую высокую аффинность к молекулам ГКГС класса II от субъекта; и/или
h) нуклеиновая кислота, кодирующая пептидные эпитопы, расположена таким образом, что пептидные эпитопы упорядочены для минимизации псевдоэпитопов; и/или
i) отношение пептидных эпитопов молекулы ГКГС класса I к пептидным эпитопам молекулы ГКГС класса II составляет по меньшей мере 1:1, 2:1, 3:1, 4:1 или 5:1; и/или
j) отсутствуют пептидные эпитопы молекулы ГКГС класса II; и/или
k) по меньшей мере 30% пептидных эпитопов имеют самую высокую аффинность к молекулам ГКГС класса I и/или молекулам ГКГС класса II от субъекта; и/или
l) по меньшей мере 50% пептидных эпитопов имеют процентный ранг вероятности более 0,5% для HLA-A, HLA-B и/или DRB1; и/или
m) при этом открытые рамки считывания кодируют 34 пептидных эпитопа, и при этом 29 эпитопов представляют собой эпитопы ГКГС класса I, а 5 эпитопов представляют собой эпитопы ГКГС класса II или ГКГС класса I и II.
25. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-24, в которой по меньшей мере один из пептидных эпитопов представляет собой прогнозируемый Т-клеточный реактивный эпитоп.
26. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-25, в которой по меньшей мере один из пептидных эпитопов представляет собой прогнозируемый B-клеточный реактивный эпитоп.
27. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-26, в которой пептидные эпитопы содержат комбинацию прогнозируемых Т-клеточных реактивных эпитопов и прогнозируемых В-клеточных реактивных эпитопов.
28. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-27, в которой пептидные эпитопы представляют собой прогнозируемые Т-клеточные реактивные эпитопы и/или прогнозируемые В-клеточные реактивные эпитопы.
29. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-26, в которой по меньшей мере один из пептидных эпитопов представляет собой прогнозируемый неоэпитоп.
30. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-27, в которой по меньшей мере одна нуклеиновая кислота имеет открытую рамку считывания, кодирующую по меньшей мере фрагмент одного или более традиционных раковых антигенов или одного или более раково-тестикулярных антигенов.
31. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-30, в которой каждая нуклеиновая кислота составлена в виде липидной наночастицы.
32. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по п. 31, в которой каждая нуклеиновая кислота составлена в виде виде отличающейся липидной наночастицы.
33. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по п. 31, в которой каждая нуклеиновая кислота составлена в виде одинаковой липидной наночастицы.
34. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-33, в которой одна или более нуклеиновых кислот общей длины кодирует белок общей длиной 50-100 аминокислот, 100-200 аминокислот, 200-300 аминокислот, 300-400 аминокислот, 400-500 аминокислот, 500-600 аминокислот, 600-700 аминокислот, 700-800 аминокислот, 800-900 аминокислот, 900-1000 аминокислот, 1000-1100 аминокислот или 1100-1200 аминокислот.
35. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-34, в которой противораковая эффективность рассчитывается, по меньшей мере частично, на основе одного или более факторов, выбранных из группы, состоящей из экспрессии генов, последовательности РНК, представленности транскрипта, частоты аллелей ДНК, консервативности аминокислот, физико-химического сходства, онкогена, прогнозируемой аффинности связывания с конкретным аллелем HLA, клональности, эффективности связывания и присутствия в инделе.
36. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты по п. 35, в которой один или более факторов вводятся в статистическую модель.
37. Противораковая вакцина на основе нуклеиновой кислоты, содержащая:
одну или более нуклеиновых кислот, каждая из которых имеет одну или более открытых рамок считывания, кодирующих 5-130 пептидных эпитопов,
где каждый из пептидных эпитопов представляет собой части персонализированных раковых антигенов или части антигенов горячих точек ракового мутагенеза, и
где каждый пептидный эпитоп имеет одинаковую длину.
38. Способ изготовления противораковой вакцины, включающий
a) идентификацию от 1 до 34 горячих точек ракового мутагенеза;
b) идентификацию от 5 до 130 персонализированных раковых антигенов пациента;
c) определение противоопухолевой эффективности по меньшей мере двух пептидных эпитопов для каждого из 5-130 персонализированных раковых антигенов; и
d) приготовление противораковой вакцины, причем общая противораковая эффективность противораковой вакцины является максимальной для указанной общей длины противораковой вакцины, и причем вакцина содержит части 1-34 неоантигенов горячих точек ракового мутагенеза.
39. Способ лечения пациента, страдающего раком, включающий
a) анализ образца, полученного от пациента, с целью идентификации одного или более персонализированных раковых антигенов;
b) определение противоопухолевой эффективности по меньшей мере двух пептидных эпитопов для каждого из идентифицированных персонализированных раковых антигенов;
c) приготовление противораковой вакцины, причем общая противораковая эффективность противораковой вакцины является максимальной для указанной общей длины противораковой вакцины, причем противораковая вакцина содержит части 1-34 антигенов горячих точек ракового мутагенеза; и
d) введение пациенту противораковой вакцины.
40. Способ по п. 38 или 39, в котором части 1-34 неоантигенов горячих точек ракового мутагенеза содержат по меньшей мере одну из следующих мутаций: мутацию KRAS G12, мутацию KRAS G13, мутацию NRAS Q61, мутацию BRAF V600, мутацию PIK3CA R88, мутацию PIK3CA E545, мутацию PIK3CA H1047, мутацию TP53 R175, мутацию TP53 R282, мутацию EGFR L858, мутацию FGFR3 S249, мутацию ERBB2 S310, мутацию PTEN R130 и мутацию BCOR N1459.
41. Способ по п. 38 или 39, в котором части 1-34 неоантигенов горячих точек ракового мутагенеза содержат мутацию KRAS G12 или мутацию KRAS G13, или обе мутации.
42. Способ по п. 38 или 39, в котором противораковая вакцина представляет собой противораковую вакцину на основе нуклеиновой кислоты, содержащую одну или более нуклеиновых кислот, каждая из которых имеет одну или более открытых рамок считывания.
43. Способ по любому из пп. 38-42, в котором противораковая вакцина представляет собой противораковую ДНК-вакцину.
44. Способ по любому из пп. 38-43, причем противораковая вакцина представляет собой противораковую РНК-вакцину.
45. Способ по п. 44, отличающийся тем, что противораковая вакцина представляет собой противораковую мРНК-вакцину.
46. Способ по п. 38 или 39, в котором противораковая вакцина представляет собой пептидную противораковую вакцину.
47. Способ по любому из пп. 39-46, в котором противораковую вакцину вводят в дозе, достаточной для доставки субъекту 0,02-1,0 мг противораковой вакцины.
48. Способ по п. 47, в котором противораковую вакцину вводят субъекту два раза, три раза, четыре раза или более раз.
49. Способ по любому из пп. 39-48, в котором противораковую вакцину вводят посредством внутрикожного, внутримышечного, внутрисосудистого, внутриопухолевого и/или подкожного введения.
50. Способ по п. 49, в котором противораковую вакцину вводят внутримышечно.
51. Способ по любому из пп. 39-50, в котором рак выбран из группы, состоящей из немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), мелкоклеточного рака легкого, меланомы, уротелиальной карциномы мочевого пузыря, ВПЧ-отрицательной плоскоклеточной карциномы головы и шеи (ПККГШ), солидной злокачественной опухоли, которая имеет высокую микросателлитную нестабильность (MSI H - англ.: microsatellite high) / дефицит системы репарации неспаренных оснований (MMR - англ.: mismatch repair), рака почки, рака желудка и опухоли с высокой опухолевой мутационной нагрузкой.
52. Способ по п. 51, в котором при НМРЛ отсутствует сенсибилизирующая мутация EGFR (англ.: epidermal growth factor receptor) и/или транслокация ALK (англ.: anaplastic lymphoma kinase).
53. Способ по п. 51, в котором солидная злокачественная опухоль, которая имеет высокую микросателлитную нестабильность (MSI H) / дефицит системы репарации неспаренных оснований (MMR), выбрана из группы, состоящей из колоректального рака, аденокарциномы желудка, аденокарциномы пищевода и рака эндометрия.
54. Способ по любому из пп. 45-53, в котором каждая из одной или более мРНК содержит 5′-UTR и/или 3′-UTR.
55. Способ по любому из пп. 45-54, в котором каждая из одной или более мРНК содержит поли(А)-хвост.
56. Способ по п. 55, в котором поли(А)-хвост содержит около 100 нуклеотидов.
57. Способ по любому из пп. 45-56, в котором каждая из одной или более мРНК содержит кэп-структуру или модифицированную кэп-структуру.
58. Способ по п. 57, в которой кэп-структура или модифицированная кэп-структура представляет собой структуру 5′-кэп, структуру 5′-кэп 0, структуру 5′-кэп 1 или структуру 5′-кэп 2.
59. Способ по любому из пп. 45-58, в котором одна или более мРНК содержат по меньшей мере одну химическую модификацию.
60. Способ по п. 59, в котором химическая модификация выбрана из группы, состоящей из псевдоуридина, N1-метилпсевдоуридина, N1-этилпсевдоуридина, 2-тиоуридина, 4′-тиоуридина, 5-метилцитозина, 2-тио-1-метил-1-деазапсевдоуридина, 2-тио-1-метилпсевдоуридина, 2-тио-5-азауридина, 2-тиодигидропсевдоуридина, 2-тиодигидроуридина, 2-тиопсевдоуридина, 4-метокси-2-тиопсевдоуридина, 4-метоксипсевдоуридина 4-тио-1-метилпсевдоуридина, 4-тиопсевдоуридина, 5-азауридина, дигидропсевдоуридина, 5-метилуридина, 5-метилуридина, 5-метоксиуридина и 2′-O-метилуридина.
61. Способ по п. 59 или 60, в котором одна или более мРНК являются полностью модифицированными.
62. Способ по любому из пп. 42-45, в котором одна или более нуклеиновых кислот кодируют 5-10 пептидных эпитопов, 10-20 пептидных эпитопов, 20-30 пептидных эпитопов, 30-40 пептидных эпитопов, 40-50 пептидных эпитопов, 50-60 пептидных эпитопов, 60-70 пептидных эпитопов, 70-80 пептидных эпитопов, 80-90 пептидных эпитопов, 90-100 пептидных эпитопов, 100-110 пептидных эпитопов, 110-120 пептидных эпитопов или 120-130 пептидных эпитопов.
63. Способ по любому из пп. 38-62, в котором каждый из пептидных эпитопов кодируется отдельной открытой рамкой считывания.
64. Способ по любому из пп. 38-63, в котором пептидные эпитопы находятся в форме конкатемерного ракового антигена, состоящего из 5-130 пептидных эпитопов.
65. Способ по любому из пп. 38-64, в котором выполняется одно или более из следующих условий:
a) 5-130 пептидных эпитопов перемежаются сайтами, чувствительными к расщеплению; и/или
b) каждый пептидный эпитоп связан непосредственно друг с другом без линкера; и/или
c) каждый пептидный эпитоп связан с одним или другим линкером из одной аминокислоты; и/или
d) каждый пептидный эпитоп связан друг с другом коротким линкером; и/или
e) каждый пептидный эпитоп содержит 8-35 аминокислот и включает одну или более мутаций ОНП; и/или
f) каждый пептидный эпитоп содержит 8-35 аминокислот и включает мутацию, вызывающую образование уникальной экспрессируемой пептидной последовательности; и/или
g) ни один из пептидных эпитопов не имеет самую высокую аффинность к молекулам ГКГС класса II от субъекта; и/или
h) нуклеиновая кислота, кодирующая пептидные эпитопы, расположена таким образом, что пептидные эпитопы упорядочены для минимизации псевдоэпитопов; и/или
i) отношение пептидных эпитопов молекулы ГКГС класса I к пептидным эпитопам молекулы ГКГС класса II составляет по меньшей мере 1:1, 2:1, 3:1, 4:1 или 5:1; и/или
j) отсутствуют пептидные эпитопы молекулы ГКГС класса II; и/или
k) по меньшей мере 30% пептидных эпитопов имеют самую высокую аффинность к молекулам ГКГС класса I и/или молекулам ГКГС класса II от субъекта; и/или
l) по меньшей мере 50% пептидных эпитопов имеют процентный ранг вероятности более 0,5% для HLA-A, HLA-B и/или DRB1, и/или
m) при этом открытые рамки считывания кодируют 34 пептидных эпитопа, и при этом 29 эпитопов представляют собой эпитопы ГКГС класса I, а 5 эпитопов представляют собой эпитопы ГКГС класса II или ГКГС класса I и II.
66. Способ по любому из пп. 38-65, в котором по меньшей мере один из пептидных эпитопов представляет собой прогнозируемый Т-клеточный реактивный эпитоп.
67. Способ по любому из пп. 38-66, в котором по меньшей мере один из пептидных эпитопов представляет собой прогнозируемый B-клеточный реактивный эпитоп.
68. Способ по любому из пп. 38-67, в котором пептидные эпитопы содержат комбинацию прогнозируемых Т-клеточных реактивных эпитопов и прогнозируемых В-клеточных реактивных эпитопов.
69. Способ по любому из пп. 38-67, в котором пептидные эпитопы представляют собой прогнозируемые Т-клеточные реактивные эпитопы и/или прогнозируемые В-клеточные реактивные эпитопы.
70. Способ по любому из пп. 38-69, в котором по меньшей мере один из пептидных эпитопов представляет собой прогнозируемый неоэпитоп.
71. Способ по любому из пп. 42-45 или 62-69, в котором по меньшей мере одна нуклеиновая кислота имеет открытую рамку считывания, кодирующую по меньшей мере фрагмент одного или более традиционных раковых антигенов или одного или более раково-тестикулярных антигенов.
72. Способ по любому из пп. 42-45 или 62-71, в котором каждая нуклеиновая кислота составлена в виде липидной наночастицы.
73. Способ по п. 72, в котором каждая нуклеиновая кислота составлена в виде другой липидной наночастицы.
74. Способ по п. 72, в котором каждая нуклеиновая кислота составлена в виде такой же липидной наночастицы.
75. Способ по любому из пп. 42-45 или 62-74, в котором одна или более нуклеиновых кислот общей длины кодирует белок общей длиной 50-100 аминокислот, 100-200 аминокислот, 200-300 аминокислот, 300-400 аминокислот, 400-500 аминокислот, 500-600 аминокислот, 600-700 аминокислот, 700-800 аминокислот, 800-900 аминокислот, 900-1000 аминокислот, 1000-1100 аминокислот или 1100-1200 аминокислот.
76. Способ по любому из пп. 38-75, в котором противораковая эффективность рассчитывается, по меньшей мере частично, на основе одного или более факторов, выбранных из группы, состоящей из экспрессии генов, последовательности РНК, представленности транскрипта, частоты аллелей ДНК, консервативности аминокислот, физико-химического сходства, онкогена, прогнозируемой аффинности связывания с конкретным аллелем HLA, клональности, эффективности связывания и присутствия в инделе.
77. Способ по п. 76, в котором один или более факторов вводятся в статистическую модель.
78. Компьютеризированная система для отбора нуклеиновых кислот для включения в противораковую вакцину на основе нуклеиновой кислоты, имеющую максимальную длину, причем система включает
интерфейс передачи данных, выполненный с возможностью приема множества последовательностей нуклеиновых кислот, кодирующих множество пептидных эпитопов, причем каждый из пептидных эпитопов представляет собой части персонализированных раковых антигенов; и
по меньшей мере один компьютерный процессор, запрограммированный для:
каждого из множества пептидных эпитопов с возможностью вычисления оценок для каждой из множества нуклеиновых кислот в пептиде, каждая из которых включает по меньшей мере один из одного или более пептидных эпитопов, причем по меньшей мере две последовательности нуклеиновых кислот имеют разную длину; и
ранжирования на основе вычисленных оценок множества последовательностей нуклеиновых кислот во множестве пептидов; и
выбора на основе ранжирования и максимальной длины вакцины последовательностей нуклеиновых кислот для включения в вакцину.
79. Компьютеризированная система по п. 78, в которой минимальная длина любого пептидного эпитопа составляет 8 аминокислот.
80. Компьютеризированная система по п. 78 или 79, в которой максимальная длина любого пептидного эпитопа составляет 31 аминокислоту.
81. Компьютеризированная система по любому из пп. 78-80, в которой множество нуклеиновых кислот кодирует 5-10 пептидных эпитопов, 10-20 пептидных эпитопов, 20-30 пептидных эпитопов, 30-40 пептидных эпитопов, 34 эпитопа, 40-50 пептидных эпитопов, 50-60 пептидных эпитопов, 60-70 пептидных эпитопов, 70-80 пептидных эпитопов, 80-90 пептидных эпитопов, 90-100 пептидных эпитопов, 100-110 пептидных эпитопов, 110-120 пептидных эпитопов или 120-130 пептидных эпитопов.
82. Компьютеризированная система по любому из пп. 78-81, в которой выполняется одно или более из следующих условий:
a) каждый пептидный эпитоп содержит 8-31 аминокислот и включает одну или более мутаций ОНП; и/или
b) каждый пептидный эпитоп содержит 8-31 аминокислот и включает мутацию, вызывающую образование уникальной экспрессируемой пептидной последовательности; и/или
c) и один из пептидных эпитопов не имеет самую высокую аффинность к молекулам ГКГС класса II от субъекта; и/или
d) отношение пептидных эпитопов молекулы ГКГС класса I к пептидным эпитопам молекулы ГКГС класса II составляет по меньшей мере 1:1, 2:1, 3:1, 4:1 или 5:1; и/или
e) отсутствуют пептидные эпитопы молекулы ГКГС класса II
f) по меньшей мере 30% пептидных эпитопов имеют самую высокую аффинность к молекулам ГКГС класса I и/или молекулам ГКГС класса II от субъекта; и/или
g) по меньшей мере 50% пептидных эпитопов имеют процентный ранг вероятности более 0,5% для HLA-A, HLA-B и/или DRB1.
83. Компьютеризированная система по любому из пп. 78-82, в которой по меньшей мере один из пептидных эпитопов представляет собой прогнозируемый Т-клеточный реактивный эпитоп.
84. Компьютеризированная система по любому из пп. 78-83, в которой по меньшей мере один из пептидных эпитопов представляет собой прогнозируемый B-клеточный реактивный эпитоп.
85. Компьютеризированная система по любому из пп. 78-84, в котором пептидные эпитопы содержат комбинацию прогнозируемых Т-клеточных реактивных эпитопов и прогнозируемых В-клеточных реактивных эпитопов.
86. Компьютеризированная система по любому из пп. 78-85, в котором пептидные эпитопы представляют собой прогнозируемые Т-клеточные реактивные эпитопы и/или прогнозируемые В-клеточные реактивные эпитопы.
87. Компьютеризированная система по любому из пп. 78-86, в котором по меньшей мере один из пептидных эпитопов представляет собой прогнозируемый неоэпитоп.
88. Компьютеризированная система по любому из пп. 78-87, в которой по меньшей мере одна нуклеиновая кислота имеет открытую рамку считывания, кодирующую по меньшей мере фрагмент одного или более традиционных раковых антигенов или одного или более раково-тестикулярных антигенов.
89. Компьютеризированная система по любому из пп. 78-88, в которой вакцина общей длины кодирует белок общей длиной 50-100 аминокислот, 100-200 аминокислот, 200-300 аминокислот, 300-400 аминокислот, 400-500 аминокислот, 500-600 аминокислот, 600-700 аминокислот, 700-800 аминокислот, 800-900 аминокислот, 900-1000 аминокислот, 1000-1100 аминокислот или 1100-1200 аминокислот.
90. Компьютеризированная система по любому из пп. 78-89, в которой оценка рассчитывается, по меньшей мере частично, на основе одного или более факторов, выбранных из группы, состоящей из экспрессии генов, последовательности РНК, представленности транскрипта, частоты аллелей ДНК, консервативности аминокислот, физико-химического сходства, онкогена, прогнозируемой аффинности связывания с конкретным аллелем HLA, клональности, эффективности связывания и присутствия в инделе.
91. Компьютеризированная система по п. 90, в которой один или более факторов вводятся в статистическую модель.