Экспериментальные исследования сократительной активности матки

© Г. Х. Толибова, ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Н. Н. Константинова СОКРАТИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ МАТКИ

НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН, Санкт-Петербург

Представлены основные этапы изучения в эксперименте сократительной активности матки в связи с развитием технических возможностей ее регистрации. Показано значение электромиографии миометрия с одновременной регистрацией внутриматочного давления для оценки сократительной активности матки в различные сроки беременности и вне ее, а также методические особенности их регистрации. Обсуждаются некоторые механизмы, обеспечивающие распространение электрического потенциала в миометрии.

Ключевые слова: сократительная активность матки; электромиография миометрия; внутриматочное давление

Изучение сократительной способности матки у животных началось очень давно. Первое экспериментальное исследование на матке самок кроликов в России произвел И. П. Лазеревич [13] в 1858 году. Автор наблюдал за сокращениями беременной матки крольчихи, вызываемыми механическими раздражениями с помощью вольтового столба.

Исследования сокращений матки при отсутствии соответствующих технических возможностей производили у животных в основном либо на полосках миометрия, либо на изолированной матке и в острых опытах на матке in situ. Регистрация показателей, получаемых во время опытов, велась в основном на кимографе. Первые опыты в России на изолированной матке крольчих были проведены Е. М. Курдиновским [12] в 1903 году с помощью разработанного им метода. Эти опыты были первыми по изучению в эксперименте, но подготовка к их проведению была чрезвычайно сложна, поэтому в дальнейшем стали проводить опыты на изолированных рогах матки или ее частях [18, 20]. Опыты на матке in situ имели преимущество перед опытами на изолированных частях матки. Матка оставалась в организме подопытного животного, при этом сохранялись нервные и гуморальные связи. Наиболее распространенным методом изучения матки in situ являлся метод, разработанный Е. М. Курдиновским [12], при котором условия острого опыта на живом животном приближались к физиологическим. Менее травматичный по сравнению с вышеописанным метод изучения сократительной активности матки в острых опытах на крольчихах получил название «окошечка» [22]. Суть его заключалась в том, что после чревосечения к мышечно-апоневротическим слоям и брюшине пришивалось овальное целлулоидное окошечко размером 4^6 см, которое давало возможность следить за сокращениями матки. Различные модификации метода регистрации сокращений матки в острых опытах in situ на живых животных были предложены А. П. Николаевым [18], А. И. Петченко [20] и другими исследователями. Среди американских исследователей большое распространение получил метод маточной фистулы, разработанный S. R. Reynolds (1930) [55]. Этот метод был сложен, так как до постановки опыта требовались предварительные трудоемкие операции, от которых животные долго не могли оправиться, нередко у них возникали воспалительные осложнения. Однако, несмотря на технические трудности и несовершенство методов исследования, был получен ряд новых данных по физиологии, патологии, фармакодинамике маточных сокращений [8, 20].

Для исследования механизмов сократительной деятельности матки необходимо изучать процессы возбуждения и сокращения миометрия. Наиболее перспективным и адекватным методом исследования этих процессов является регистрация

биопотенциалов миометрия. Эксперименты на животных предоставляют широкие возможности изучения биоэлектрической активности матки в связи с тем, что биопотенциалы с помощью электродов могут быть отведены непосредственно от различных участков матки. Это дает возможность исследовать электрофизиологию матки как органа в целом, так и отдельных ее частей и их взаимоотношение при различных функциональных состояниях животных (беременность, роды, фазы полового цикла и др.). Кроме того, опыты на животных позволяют исследовать влияние на функциональное состояние матки различных препаратов до их введения в клиническую практику для эффективной регуляции сократительной функции матки. Решению этих вопросов способствует все шире применяемые в настоящее время методы электро-гистерографии, дающие новые возможности для изучения деятельности миометрия. Сведения об электрической активности матки накапливались и углублялись по мере развития методов элект-рогистерографии и по мере усовершенствования регистрирующих приборов. До применения электронных усилителей на первом этапе исследований биопотенциалы матки регистрировались при помощи струнных и зеркальных гальванометров. Первое такое исследование, о котором было сообщено в литературе, было выполнено в 1914 году E. Blumenfeldt, A. Dahlman [27]. В острых опытах с помощью металлических электродов, введенных через разрез брюшной стенки в матку собаки и самки кролика, авторы показали наличие в мио-метрии электрической активности, совпадающей с одновременно регистрируемой механической активностью матки. В том же году была опубликована работа C. Foa [40], а позже С. W. Greene [44], где авторам удалось с помощью струнного гальванометра зарегистрировать электрические колебания при сокращениях, подобных родовым, матки беременной морской свинки и крысы. У небеременных животных при сокращениях матки, вызванных спорыньей, электрические колебания не наблюдались.

В 1930 году появилась серия обширных работ B. Hasama [45], выполненных на обнаженной матке вергильных крольчих с применением неполяризующихся цинк-сернокислый цинк или игольчатых электродов. С помощью струнного гальванометра автором показано наличие при перистальтических сокращениях мышечных волокон токов действия, идущих от трубы к шейке рога матки. Помимо изучения физиологии сократительной функции матки автор применял элект-роутерографию для изучения иннервации матки и влияния на матку различных фармакологических агентов.

Одновременная регистрация электрической и механической активности матки на одной пленке была осуществлена Е Ус^а в 1933 году [60]. Электроды из серебра помещались на концах изолированного рога матки крольчих в начальной стадии беременности. Исследования автор проводил в течение всей беременности. На основании полученных данных автор заключил, что имеются тесные взаимоотношения механических сокращений и электрической активности мышц матки, но электрические изменения предшествуют механическим движениям.

Обширные исследования электрической активности мышц различных внутренних органов производил Е. Bozler [28], часть из которых была выполнена на миометрии. Исследования на матке морской свинки показали, что в период диэстру-са спонтанная возбудимость мышц матки отсутствует, или же имеют место лишь слабые ее сокращения. В период течки при электростимуляции отмечаются спонтанные сокращения матки и ее возбудимость. Е. Bozler показал также, что при сокращении мышц матки возникают быстрые пиковые потенциалы, медленные изменения потенциалов автор рассматривал как артефакты. Он также полагал, что в отношении процесса возбуждения разница между поперечно-полосатыми и гладкими мышцами только количественная.

G. Balassa [24] на струнном гальванометре одновременно регистрировал электрическую и механическую активности, отводимые с помощью игольчатых электродов, изготовленных из проволоки, хлорированной серебром, с миометрия крольчих вне эструса, в эструсе и во время беременности. Автор показал, что во время спонтанных и вызванных введением различных веществ сокращений матки у беременных и небеременных самок помимо быстрых потенциалов (спайков) регистрируются медленные двухфазные колебания. Электрические колебания возникали перед началом сокращений, до того как они достигали наибольшей силы. Такое же соотношение между электрической и механической активностью матки животных выявлено в работе В. В. Пащенко [19]. В отечественной литературе в 1941 году появилась первая работа Л. М. Левит [15], в которой электрическая активность матки регистрировалась на струнном гальванометре. Автор одновременно регистрировала потенциалы и сокращения матки беременной самки кролика. Электроды из хлорированной серебряной проволоки, изогнутой кольцом, надевались на рог матки проксимально и дистально от одного плода. Межэлектродное расстояние было около 2-4 см. Запись велась со скоростью 1 см/мин. Электрические колебания достигали 1,5-2,0 мВ, были одно- и двухфазные.

Электрические и механические колебания почти всегда сопровождали друг друга, амплитуда их изменялась пропорционально. В отдельных редких случаях электрические колебания отмечались без механических; механические колебания без электрических не наблюдались.

В 1954-1958 годах появились первые методические работы Л. С. Бебчук [1], в которых регистрация биоэлектрической активности матки небеременных и беременных крольчих проводилась в условиях хронических опытов. Изучение медленных потенциалов матки при помощи зеркального гальванометра проводилось Т. В. Котурбаш [9] при нарушении кровообращения в матке, Ю. П. Мельман и Т. В. Котурбаш при нарушении иннервации матки [16]. На основании характера изменений биоэлектрической активности матки в создаваемых условиях авторы заключили, что она отражает не только сократительную функцию миометрия, но и зависит от других факторов (кровообращения, обмена веществ).

Первая работа, в которой для регистрации биоэлектрической активности матки был использован электронный усилитель, принадлежит R. S. Morison [52]. Автор с помощью осциллографа и усилителя переменного тока зарегистрировал в острых опытах in situ у небеременных крольчих и кошек быстрые потенциалы, возникающие во время спонтанных и вызванных сокращений матки. Автор показал, что при стимуляции сокращений одного конца рога матки электрическая активность сопровождается механической, что спонтанная активность проводится по рогу, а вызванная — локализуется в месте раздражения, что овариальный конец рога более активен, чем вагинальный, по-видимому, он обычно выполняет функции пейсмейкера.

Приблизительно в то же время A. Rosenblath [56], анализируя поведение мышц матки, пришел к выводу, что существуют два вида распространения в ней активности. Первая — спонтанные волны могут продвигаться вперед посредством электрической стимуляции соседних волокон, и их проведение через орган напоминает распространение сокращений в поперечно-полосатых мышцах. Эти электрические явления имеют место при спонтанных сокращениях матки. Вторая — активность, появляющаяся в ответ на нервную стимуляцию и адреналин.

В 1942 году E. Bozler [28], используя усилитель постоянного тока в опытах на изолированных гладких мышцах кишечника, мочеточника различных животных, а также на полосках мио-метрия кошек и морских свинок, подтвердил полученные им ранее при помощи струнного гальванометра данные о том, что потенциалы действия,

сопровождающие сокращения мышц матки, как и других гладких мышц, сходны с таковыми в скелетной мышце и нерве. Это положение E. Bozler получило подтверждение и дальнейшее развитие в исследованиях Н. Jung [48]. В опытах на животных и полосках миометрия человека выявлено, что сокращения матки сопровождаются возникновением серий пиковых потенциалов (спайков). Таким образом, впервые была доказана тетаничес-кая природа сокращений матки млекопитающих, в том числе и матки человека. Данные E. Bozler о сходстве потенциалов действия, возникающих при сокращении матки разных животных, и данные H. Jung о сходстве пиковых потенциалов, возникающих в миометрии животных и человека, подтверждены E. E. Daniel [37]. В этих опытах было показано чрезвычайное непостоянство электрической активности мышц матки. На основании полученных данных автор заключил, что имеются тесные взаимоотношения механических сокращений и электрической активности матки, но электрические изменения предшествуют вторичным механическим движениям.

Заслуживает внимания работа C. Y. Kao [49], посвященная изучению электрической активности матки кролика в хроническом опыте во время и вне беременности, а также на изолированном роге матки (контрольные опыты). Беременным крольчихам на 16-17-й дни беременности имплантировались неполяризующиеся электроды. Выявлены две основные компоненты электрической активности матки: медленные колебания, на которые накладывались пиковые потенциалы амплитудой 0,3-3,0 мВ, продолжительностью 100-200 мсек. По мере приближения родов медленные колебания были быстрее, амплитуда их была выше, и начинали преобладать быстрые потенциалы действия. Последние, по заключению автора, имеют большее физиологическое значение, чем медленные колебания. За 6 часов до родов наблюдалась наибольшая активность разрядов потенциалов действия, сохранявшаяся до окончания родов. В работе не регистрировалась механическая активность матки, что, по признанию автора, затрудняло анализ полученных данных.

Лишь в середине 1960-х годов появились сообщения иностранных авторов об одновременной регистрации электрической и механической активности матки в условиях хронического опыта. В работе R. Bass et al. [25], выполненной на собаках и крольчихах, электрическая и механическая активности матки регистрировались при помощи электродов и специальных датчиков, фиксированных к матке. Авторы решали в основном методические вопросы.

Обширные длительные исследования функции мышц матки вел A. Csapo с сотрудниками. В работах A. Csapo [34] на полосках миометрия беременных самок кроликов и крыс с помощью микроэлектродов изучалась электрическая активность клеток миометрия под влиянием половых гормонов. Было выявлено, что прогестерон повышает мембранный потенциал до 50-60 мВ, следствием чего является угнетение и, нередко, прекращение как спонтанной, так и вызванной окситоцином электрической и механической активности матки. Показано, что в период между 20-м и 29-м днями беременности в области прикрепления плаценты мембранный потенциал был выше на 10 мВ. Перед родами его величина снижалась, что, по мнению авторов, способствовало началу сократительной деятельности матки. В родах мембранный потенциал различных участков миометрия был одинаковым. Эти данные являются экспериментальным подтверждением выдвинутой A. Csapo гипотезы прогестеронового блока. H. Jung [47], подтверждая гипотезу прогес-теронового блока, считал, что гиперполяризация мембраны происходит не только под влиянием прогестерона, но также и под влиянием эстрогенов. Автор показал, что клетки миометрия являются не только рецепторами, но также и генераторами (донаторами) и проводниками возбуждения. Выявлена роль мембранного потенциала в регуляции тонуса матки и в быстроте проведения возбуждения. Опыты подтвердили ионную теорию возбуждения в применении к мышце матки, впервые была доказана точка приложения действия окситоци-на (мембрана миометральных клеток). C. Y. Kao, A. Nishiyama [50] считали теорию прогестеронового блока спорной. По их данным, потенциал покоя в прогестерон- и эстрогенактивированной матке почти одинаковый.

В 1965 году были опубликованы работы A. Csapo et al. [35, 36] по изучению электромиографической активности мышц матки беременных и небеременных крольчих в хронических опытах in situ. Сокращения матки регистрировались с помощью внутриматочного баллончика, заполненного водой, температура которой была 37 °С, так, чтобы его объем соответствовал объему рога во время беременности и перед родами. Баллон вводился в один из рогов матки после его опорожнения, операция проводилась у животных под наркозом в асептических условиях. Потенциалы отводились имплантированными в поверхностный слой ми-ометрия электродами в различные участки рога (цервикальном, овариальном и в средней ее части). В этих опытах были выявлены соответствие механической и электрической активности матки, влияние изменений объема матки на интенсивность ее сокращений (по изменению биопотен-

циалов), а также синхронность электрической активности овариального, среднего и цервикального отделов рога матки. Авторы подтвердили выдвинутые ранее положения о блокирующем влиянии прогестерона на биоэлектрическую активность и сократительную функцию матки.

Изучение электрической активности матки с помощью электронных усилителей в эксперименте на животных в СССР впервые было начато в 1954 году в лаборатории физиологии и патофизиологии плода НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН под руководством проф. Гармашевой Н. Л. В лаборатории важное значение придавалось хроническим опытам. Исследования, проводимые в лаборатории, были посвящены, главным образом, выявлению взаимосвязанных реакций матери и плода, и поэтому в ряде опытов проводилась одновременная регистрация биотоков мышц матки и мышц плода при различных раздражениях, наносимых на плод или мать. Впервые в работе Н. Л. Гармашевой и С. Е. Дризгалович [5] биоэлектрическая активность мышц матки в хронических опытах на собаках регистрировалась на осциллографической установке с симметричными усилителями. Авторами была разработана методика отведения и регистрации биотоков от мышц матки в хроническом опыте. В матку собаки в условиях асептики вживляли два электрода на расстоянии 3 см друг от друга, состоящие из тонких серебряных пластинок, имеющих контуры восьмерки, длиной 6 мм, шириной 3 мм, толщиной 2 мм. Провода от обоих электродов при помощи иглы протягивались под кожей животного и выводились наружу между его лопатками. Электроды такой же конструкции, длительное время находившиеся в матке, не смещались, что было заранее проверено в опытах на беременных крольчихах и в конце опыта у подопытных собак. В этих опытах авторы изучали изменение биотоков матки при кормлении щенков и при предшествующем этому действию комплексе условных раздражителей (звучание метронома, внесение щенков, контакт со щенками). Были выявлены изменения биотоков матки у матери при кормлении щенков, что выражалось в появлении больших колебаний (0,3-4,0 сек), чем до кормления. Авторы также отмечали, что при сочетании комплекса условных раздражителей с кормлением щенков вырабатывается условно-рефлекторная реакция матки, выражающаяся в изменении токов действия, сходном с их изменениями при кормлении щенков.

Ту же самую методику использовала К. Д. Уте-генова [21] в хронических опытах на беременных крольчихах. Два электрода вживлялись в толщу мышечной ткани в овариальный конец одного рога матки на расстоянии 2-3 см друг от друга

и в ягодичную мышцу плода за сутки до опыта. Животное во время опыта было без наркоза, но фиксировано к станку в положении на спине. При одновременной регистрации потенциалов мышц матки крольчих и ягодичной мышцы внутриутробного плода выявлены почти совпадающие по времени изменения электрической активности миометрия и мышц плода, наступающие через несколько секунд после нанесения термических раздражений на кожу беременных самок. Столь быструю реакцию плода, по мнению Н. Л. Гармашевой [3-5], можно объяснить ответом на вазомоторную реакцию матки, немедленно отражающуюся на плацентарном кровообращении и на состоянии плода.

Это положение было подтверждено в последующем в работе М. З. Гермера [6]. Исследование проводилось в условиях острого опыта на беременных крольчихах, находившихся в состоянии поверхностного нембуталового или эфирного наркоза, за 1-2 дня до родов. При помощи многоканального осциллографа автор регистрировал биопотенциалы матки, отводимые от различных участков миометрия и параметрия, электрокардиограммы плодов при получении ими раздражения, которое состояло во введении в околоплодные воды плода 0,25 мл физиологического раствора, и при извлечении плода из матки. В этой работе впервые была зарегистрирована биоэлектрическая активность параметрия. Выявлены особенности электрической активности мезометрального и антимезометрально-го краев миометрия в зависимости от функционального состояния плода. Автором показано, что биоэлектрическая активность миометрия и параметрия изменяется одинаково под действием избранных раздражителей, и они реагируют согласованно. Наиболее резкая реакция наблюдается при извлечении плода из матки, одной из причин которой, по мнению автора, является сочетанное действие на рецепторы матки прекращения взаимосвязи матери и плода и падения давления в полости матки. Электрический метод изучения мышц матки и параметрия выявил два резко отличающихся друг от друга типа биоэлектрической активности, один из которых характерен для миометрия антимезометрального рога матки (внеплацентарный участок миометрия), другой — для мезометрального края рога матки и смежного с ним параметрия (в области прикрепления плаценты). М. З. Гермер выделил две плодоизгоняющие функциональные системы внутренних половых органов кролика. Первая из них — мышцы внеплацентарного участка рога, обеспечивающие, преимущественно, рождение плода, вторая — мышцы плацентарного участка

рога и смежного с ним параметрия, обеспечивающие рождение плаценты.

По методике, разработанной в лаборатории физиологии и патофизиологии плода НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН (одновременная регистрация биотоков мышц матки и плода), в хронических опытах на самках кролика С. Е. Дризгалович-Егорова [7] изучала изменение биоэлектрической активности матки в динамике беременности, а также чувствительность матки к эстрогенам в различные ее сроки. Было выявлено, что эстрогены повышают спонтанную электрическую активность мышц матки, а также ягодичной мышцы плода. Изменяется также реакция матки и плода на вдыхание кроликом карбогена: она проявляется в более ранние сроки беременности, становится более интенсивной, а латентный ее период — более коротким. По заключению автора, эстрогены повышают не только уровень сократительной способности матки (определяемой по биотокам), но и ее рефлекторные реакции на внешние раздражения, что обусловливает и усиление реакции плода на изменение состояния беременного животного. В ряде опытов электроды в мышцу матки самок кролика автор вводила до беременности и исследование проводила в течение всей беременности. В результате этой работы выявлены закономерные изменения электрической активности мышц матки, а именно некоторое повышение ее активности в период имплантации и плацентации и резкое в последние дни беременности. Эта методика была использована В. П. Михедко [17] при изучении влияния сигети-на на функциональное состояние матки у кроликов в конце беременности в хронических опытах. Было установлено, что под влиянием внутривенно введенного самке сигетина учащаются колебания биоэлектрических потенциалов матки и увеличивается их амплитуда по сравнению с их базовыми значениями. Время проявления эффекта сигетина исчисляется в секундах. Повышение электрической активности матки наступает раньше, чем развиваются ее сокращения, это автор относит за счет сосудорасширяющего действия препарата.

Описанная методика вживления электродов в матку применялась И. Н. Бенедиктовым [2] в хронических опытах на кроликах, в которых изучалось изменение биотоков мышц матки самок кролика при действии на них дистантных звуковых раздражителей. Показано снижение электрической активности матки у ненаркотизи-рованных животных под влиянием звука и в состоянии глубокого наркоза. Таким образом, при изменении функционального состояния ЦНС у животного происходят изменения биотоков мышц матки.

Е. Ф. Крыжановская [10, 11] изучала переменную часть потенциалов мышц матки у беременных и небеременных крольчих и кошек сначала в острых опытах, а затем совместно с Д. Л. Брухачем в хронических опытах по модифицированной ими методике вживления электродов. Она заключалась в том, что тонкие серебряные пластинки имплантировали не в толщу миометрия, а к поверхностному слою мышц под серозную оболочку. В этих опытах одновременно на ленте кимографа регистрировали сокращения матки по методу, предложенному Д. Л. Брухачем. При этом рога матки выводились на переднюю брюшную стенку, в просвет рога матки вводился резиновый баллон, заполненный воздухом, с помощью которого регистрировали сокращения матки. Давление воздуха в баллончике не превышало 10-15 мм рт. ст. На основании проведенных опытов авторы заключили, что электрогистеро-грамма интактных животных состоит из пиковых потенциалов частотой 2-10 кол/сек и амплитудой до 35 МкВ. Сокращения матки, особенно в период подъема волны механогистерограммы, сопровождаются увеличением амплитуды и частоты потенциалов. Пиковые потенциалы наибольшей амплитуды наблюдались между сокращениями матки. Авторы изучали также изменение электрической и механической активности матки под влиянием ацетилхолина и адреналина. Однако эти работы были посвящены главным образом разработке методических вопросов.

Упомянутая выше методика одновременной регистрации электрической и, в ряде опытов, механической активности матки была использована И. Д. Лановым [14] в хронических опытах на ненаркотизированных самках кролика при нормальном их положении в спокойном состоянии. Механическая активность матки регистрировалась с помощью баллончика, заполненного физиологическим раствором, введенного в полость матки. Сопоставление и анализ одновременно записанных электромеханогистерограмм показало, что пиковые осцилляции после растяжения стенок матки баллончиком значительно увеличивались. Без растяжения стенок матки баллончиком ее электрическая активность была выражено слабо, при этом сокращения матки возникали нерегулярно (аритмично). Конкретной задачей исследований являлась характеристика влияния на высокочастотную биоэлектрическую активность матки различных фармакологических препаратов, применявшихся в акушерстве (питуитрина, синтетического оксито-цина, норадреналина, адреналина, ацетилхолина, атропина, пахикарпина). В результате этой работы по данным автора выявлены особенности влияния испытанных препаратов на функциональное со-

стояние матки. Спонтанная высокочастотная биоэлектрическая активность матки рожавших небеременных крольчих при спокойном их состоянии и нормальном физиологическом положении без введения в матку баллончика характеризовалась наличием пиковых потенциалов, возникавших равномерно или небольшими группами, амплитуда которых колебалась от 10 до 40 МкВ и частота от 8 до 28 кол/сек у разных животных. Кроме того, автор выявил некоторые закономерности в изменении электрической активности матки у самок кролика в течение беременности, связанные с изменением функционального состояния мышц матки. Наиболее низкие показатели амплитуды и частоты потенциалов миометрия были в середине беременности к 13-16-му ее дню, что соответствует периоду высокого тонуса мышц матки (до ее конверсии), когда матка плотно охватывает зародыш. Во вторую половину беременности амплитуда и частота потенциалов повышалась, особенно после 24-30-го дня, что совпадает с периодом расслабления мышц матки (после конверсии), когда спонтанные сокращения происходят на фоне более низкого мышечного тонуса.

В 1961 году R. Caldeyro-Barcia и J. A. Sereno [33] изучали влияние окситоцина на сокращения матки у кроликов в конце беременности путем электромиографической регистрации биопотенциалов миометрия. Авторами было установлено, что матка кролика со 2-го до 29-го дня беременности не реагирует на введение окситоцина, даже если гормон вводился в больших дозах, таких как 5000 mU, при единичной и непрерывной ин-фузии. На 30-й день беременности чувствительность матки к окситоцину резко возрастала. При внутривенном введении гормона животным в этот срок беременности средняя пороговая его доза, при которой возникали сокращения матки, была 24 mU. Внутривенной инъекции окситоцина в дозе 100-200 mU было достаточно, чтобы вызвать роды.

В последние 50 лет было сделано много экспериментальных работ для характеристики активности матки. Многие исследователи проводили опыты на различных животных с использованием электромиографии [29, 53, 57]. В этих опытах электроды для регистрации потенциалов накладывались либо прямо на стенку матки, либо на поверхность живота. Нужно отметить, что большинство исследователей проводили хронические опыты, что потребовало разработки специальных методов регистрации активности матки. Поскольку маточная активность характеризуется как возникновением электрического потенциала действия, так и изменениями внутриматочного давления, методические изыскания были направ-

лены на одновременную регистрации и того, и другого показателя [59].

Как было показано, электромиографический сигнал коррелирует с изменениями внутриматоч-ного давления [30, 53, 58]. Раньше эти результаты были получены в острых опытах на кроликах A. Csapo [34], поэтому была необходимость подтвердить наличие этой закономерности в хронических опытах, проведенных на здоровых неанестезированных кроликах в относительно нормальных физиологических условиях. Почти во всех экспериментальных исследованиях показано, что мышцы матки проявляют спонтанную активность все время с меньшей или большей ее выраженностью. Установлено, что в течение большей части беременности и при отсутствии последней активность миометрия минимальная, что до родов маточная активность выражена мало и является локальной, контрактильность матки увеличивается в конце срока, что было зарегистрировано у кроликов, овец и других животных, а также у человека [34].

Активно проводилась разработка метода регистрации внутриматочного давления синхронно с регистрацией электрических потенциалов мио-метрия. Было предложено измерять внутриматоч-ное давление с помощью катетера или резинового баллончика, введенных в полость матки, или катетера, помещенного в амниотический мешок, а также регистрация биопотенциалов матки с поверхности живота [35, 36, 59]. Однако эти методы не были физиологичными и нередко вызывали преждевременные роды и нарушение состояния плода. Введение в полость матки баллончика, заполненного физиологическим раствором, искажало истинную величину внутриматочного давления, поскольку он сам являлся инородным раздражителем мышц и вызывал сокращения миометрия [14, 35]. В хронических опытах на ненаркотизирован-ных крольчихах с заранее вживленными для электромиографии матки электродами и катетером, находящимся в амниотической полости одного из плодов, N. Demianczuk et al. [38] выявили наличие активности матки в раннем периоде беременности. Она характеризовалась наличием групп потенциалов (бурст или спайков) амплитудой 200-400 mV длительностью до 5 минут. Интервалы покоя между бурстами длились от 10 до 60 минут, во время которых электромиографическая активность была очень небольшой или отсутствовала, но ближе к сроку родов появлялись спайки небольшой продолжительности (30 сек). За один день до начала родов бурсты становились короче, амплитуда их возрастала. Непосредственно перед родами была почти непрерывная электромиографическая активность, в которой было трудно определить от-

дельные бурсты. Роды характеризовались появлением регулярных, хорошо определяемых бурст короткой продолжительности (30 сек) с частотой одна бурста в минуту или чаще. Было выявлено полное соответствие между электромиографической активностью миометрия и внутриматоч-ным давлением, так же как это было показано в опытах на крольчихах [36] и в опытах на крысах [58]. Результаты, полученные у крольчих во время беременности, были близки к таковым у беременных овец [39] и крыс [31, 32, 59].

По мнению большинства авторов, активным родам и рождению плода предшествуют изменения в целом организме или самих клетках мио-метрия. Последние включают изменения движения ионов кальция через плазменные мембраны клеток миометрия, что приводит к изменению их электрических свойств, улучшению контакта между клетками и, как следствие, распространению потенциала действия в миометрии [43, 46]. Были проведены специальные исследования, в которых электромиографическая активность мио-метрия, внутриматочное давление и электронно-микроскопическая характеристика щелевых соединений клеток миометрия изучалась у крольчих в различные сроки беременности [38]. По данным авторов, до родов в ткани миометрия щелевые соединения между клетками либо не визуализировались, либо их было мало, либо они были небольшой величины. Но они были во всех образцах ткани, взятой во время родов или сразу после родов. Во время родов достоверно увеличивалась площадь щелевых контактов по сравнению с их количеством до родов. Через 12 часов после родов их площадь уменьшалась, а через 2 дня она была такой же, как до родов. Увеличение электрической и механической активности матки во время родов и ее уменьшение после родов сочеталось с развитием щелевых соединений между клетками миометрия. Подобные же данные были получены и у других животных [41-43]. По мнению авторов, малая величина щелевых контактов между клетками миометрия во время беременности обеспечивает покой матки и способствует продолжению беременности. Щелевые соединения миометраль-ных клеток обеспечиваются протеином connexin 43 (сх-43), экспрессия которого увеличивается во время срочных и преждевременных родов. Имеется отрицательная корреляция между уровнем прогестерона и хорионального гонадотропина в периферической крови самок и экспрессии сх-43 в миометрии [23, 45]. Плотность щелевых контактов между клетками коррелирует со степенью распространения потенциала действия и числом сокращающихся клеток [23, 26, 51]. Подобные изменения плотности щелевых контактов, от малой

до ее пика перед родами, было описано и у человека [54]. Развитие щелевидных соединений между клетками миометрия является одним из многих событий, которые происходят для увеличения сократимости матки во время родов и после них. Стимуляция миометрия контрактильными агентами, такими как окситоцин и простагландин Е2, могут отвечать за инициацию сокращений, а щелевые соединения между клетками могут являться основой для создания проводимости [38].

Частота потенциалов действия в каждой из бурст является прямым показателем скорости процесса деполяризации — реполяризации в клетках миометрия, который регулируется главным образом потоком Са2+ через каналы. Изменения экспрессии ионных каналов плазменных мембран клеток предшествуют изменениям контрактиль-ной активности во время срочных и преждевременных родов. Как было показано, ионы кальция являются главным детерминантом взаимодействия актин-миозин и потенциала действия в клетках миометрия. Изменения проницаемости мембран для Са2+ вызывают изменения потенциала действия, что, в свою очередь, изменяет проницаемость Са2+ и сократимость клеток [31]. Подобные последовательные изменения экспрессии ионных каналов и щелевых клеточных соединений находятся в соответствии с выявленными изменениями электрофизиологических характеристик. Сначала увеличиваются потенциалы (отражающие тип электрической активности), а затем внутрима-точное давление (отражающее мышечную активность) [59]. Можно полагать, что эти механизмы являются одними из множества событий, которые происходят для увеличения сократимости матки во время родов и после них, основой которых, видимо, являются метаболические процессы, происходящие в клетках.

Несмотря на большие успехи в электрофизиологии маточных сокращений, до сих пор ограничены сведения относительно метаболических механизмов, происходящих при изменении активности матки. В опытах, проведенных на беременных крольчихах, было показано, что через 12-24 часа после введения самке эмульсии фосфолипидов на 25-й день беременности, когда электрическая и механическая активности матки минимальны и отсутствует ее реакция на окситоцин, резко возрастает ее активность. У животных в ряде случаев происходили преждевременные роды [36]. Однако механизмы этого явления остаются до сих пор невыясненными.

Таким образом, хронические опыты на животных дают возможность проводить исследования влияния тех или иных воздействий препаратов на биоэлектрическую и механическую активность

миометрия, отражающую сократительную активность матки, и апробацию веществ, которые, включаясь в метаболизм клеток миометрия, без гормональных изменений в организме будут способствовать повышению сократимости матки или нормализации при нарушениях последней.

Литература

1. Бебчук Л. С. К методике физиологического изучения сокращений матки животных / Бебчук Л. С. // Физиол. ж. — 1958. — XIIV, № 1. — C. 73-76.

2. Бенедиктов И. И. О влиянии дистантных раздражителей на биоэлектрическую активность матки / Бенедиктов И. И. // Акуш. и гин. — 1956. — № 2. — C. 14-17.

3. Гармашева Н. Л. Вопросы патофизиологии внутриутробного развития / Гармашева Н. Л. // Патофизиология внутриутробного развития. — Л.: Медгиз, 1959. — С. 5-19.

4. Гармашева Н. Л. Плацентарное кровообращение / Гармашева Н. Л. — Л.: Медицина, 1967. — 243 с.

5. Гармашева Н. Л. Условно- и безусловнорефлекторные изменения биотоков матки собаки, кормящей щенков / Гар-машева Н. Л. // Рефлекторные реакции во взаимоотношениях материнского организма и плода / Гармашева Н. Л., Дризгалович С. Е. — Л.: Медгиз, 1954. — C. 114-122.

6. Гермер М. З. Биоэлектрическая активность различных участков миометрия и параметрия у кролика в конце беременности и ее изменения при воздействии на мать и на плод: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Рига, 1965.

7. Дризгалович-Егорова С. Е. Изменение электрофизиологических показателей состояния матки и плода под влиянием эстрогенов / Дризгалович-Егорова С. Е. // Патофизиология внутриутробного развития. — Л.: Медгиз, 1959. — С.80-85.

8. Жордания И. Ф. Сократительная деятельность матки животных и влияние на нее гипофизарно-овариальных гормонов. Сообщение III. Влияние питуитрина на сократительную деятельность матки / Жордания И. Ф. // Арх. биол. наук. — 1938. — Т. 52, Вып. 2. — С. 33-38.

9. Котурбаш Т. В. О развитии коллатералей в изменениях функциональных показателей матки при выключении питающих ее сосудов / Котурбаш Т. В. // Арх. анат., гистол. эмбриол. — 1959. — Т. 37, Вып. 11. — С. 84-90.

10. Крыжановская Е. Ф. Изменение токов действия матки беременных животных при термическом раздражении кожи плодов / Крыжановская Е. Ф. // Рефлекторные реакции во взаимоотношениях материнского организма и плода. — Л.: Медгиз, 1954. — С. 36-43.

11. Крыжановская Е. Ф. Электрофизиологическое исследование эфферентной импульсации с рецепторов матки при действии препаратов гормонов яичников / Крыжановская Е. Ф. // Физиол. ж. СССР. — 1964. — Т. 1. — С.108-111.

12. Курдиновский Е. М. Физиологические и фармакологические опыты на изолированной матке: Диссертация. — СПб., 1903.

13. Лазеревич И. П. Учебник акушерства / Лазеревич И. П. — СПб., 1892. — 410 с.

14. Лановой И. Д. Биоэлектрическая активность матки в условиях хронического опыта и ее изменение под влиянием питуитрина Р / Лановой И. Д. // Акуш. и гин. — 1966. — № 3. — С. 70-72.

15. Левит Л. М. Методика получения биоэлектрических токов матки / Левит Л. М. // Акуш. и гин. — 1941. — № 4. — С. 7-10.

16. МельманЮ. П. Про вплив нервових провщник в матьки на вщновления порушенного в нм кровооб^у / Мельман Ю. П., Котурбаш Т. В. // Педiатрiя, акушм гин. — 1964. — № 3. — С. 47-49.

17. Михедко В. П. Влияние некоторых гормональных факторов на мышечную и сосудистую реакцию матки: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — Харьков, 1959.

18. Николаев А. П. Нервно-гуморальные факторы в регуляции родовой деятельности женщины (клин-эксп. исслед.) / Николаев А. П. — Сталино, 1940.

19. Пащенко В. В. Электрическая активность матки при различных физиологических состояниях организма: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Киев, 1953.

20. Петченко А. И. Физиология и патология сократительной способности матки / Петченко А. И. — Л.: Медгиз, 1948. — 411 с.

21. Утегенова К. Д. Методика одновременной регистрации мышц матки и ягодичной мышцы плода в хроническом опыте / Утегенова К. Д. // Патофизиология внутриутробного развития. — Л.: Медгиз,1959. — С. 77-79.

22. Черепахин Г. К. К методике экспериментальных работ на матке (экспер.исслед.) / Черепахин Г. К. — Ростов н/Д, 1930.

23. An immunochemical and immunocytologic study of the increase in myometrial gap junctions (and connexin 43) in rats and in humans during pregnancy / Tabb T., Thilander G., Grover A. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1992. — Vol. 167. — P. 559-567.

24. BalassaG. Uterina potentials / BalassaG. // J. Pharmacol. Exper. Ther. — 1940. — Vol. 70, N. 2. — P. 189-200.

25. Bass P. Simultaneous recording of electrical and mechanical activity of the uterus in unanaesthetized animal / Bass P., Callantine M. R. // Nature. — 1964. — Vol. 203, N 4952. — P.1367-1368.

26. Blennerhassett M. G. Effect of gap junction number and permeability on intercellular coupling in rat myometrium / BlennerhassettM. G, GarfieldR. E. // Am. J. Physiol. — 1991. — Vol. 261. — P. 1001-1009.

27. Blumenfeldt E. Zur Kenntniss des tierischen Elektro-metrogramms. / Blumenfeldt E., Dahlman A. В. // Zschr. Geburtsh. — 1914. — Bd. 75. — P. 493-503.

28. Bozler E. The activity of the pacemaker previous to the discharge of a muscular impulse / Bozler E. // Am J. Physiol. — 1942. — Vol. 136. — P. 543-552.

29. BuhimschiC. Effect of stimulatory and inhibitory drugs on uterine electrical activity measured noninvasively from the abdominal surface of pregnant rats / Buhimschi C., Saade G. R.,

Buhimschi I. A., Gokdeniz R., Boyle M. B., Garfield R. E. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2000. — Vol. 183. — P. 68-75.

30. Buhimschi C. Electrical activity of the human uterus during pregnancy as recorded from the abdominal surface / Buhimschi C., Boyle M. B., Garfield R. // Obstet. Gynecol. — 1997. — Vol. 90. — P. 102-111.

31. Buhimschi C. Uterine activity during pregnancy and labor assessed by simultaneous recordings from the myometrium and abdominal surface in rat / Buhimschi C., Boyle M., Saade G., Robert G. // Am. J. Obstet Gynecol. — 1998. — Vol. 178. — P. 811-822.

32. Buhimschi C. Uterine contractility as assessed by abdominal surface recording of electromyographic activity in rats during pregnancy / Buhimschi C., Garfield R. E. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1996. — Vol. 174. — P. 744-753.

33. Caldeyro-Barcia R. The response of human uterus to oxytocin throughout pregnancy / Caldeyro-Barcia R., Sereno J. A. // Oxytocin / Eds. Caldeyro-Barcia R., Heller H. — Oxford: Pergamon Press, 1961. — P. 177-202.

34. Csapo A. A study of parturient uterus with the microelectrode technique / Csapo A. // Endocrinology. — 1961. — Vol. 68, N 6. — P. 1010-1025.

35. Csapo A. Effect of progesterone on the electric activity and intrauterine pressure of pregnant and parturient rabbits / Csapo A., Takeda H. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1965. — Vol. 91. — P. 221-223.

36. Csapo A. Volume and activity of the parturient rabbit uterus / Csapo A., Takeda H., Wood C. // Am J. Obstet Gynecol. — 1963. — Vol. 85. — P. 813-818.

37. DanielE. E. The activation of various types of uterine muscle during stretch — induced contraction / Daniel E. E. // Canad. J. Biochem. Physiol. — 1960. — Vol. 38, N 4. — P.1327-1362.

38. Demianczuk N. Myometrial electrophysiologic activity and gap junctions in the pregnant rabbit / Demianczuk N., Towell M. E., Garfield R. E. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1984. — Vol. 149. — P. 485-491.

39. Electromyographic activity of the no pregnant and pregnant sheep uterus / Harding R., Poore E. R., Bailey A. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. —1982. — Vol. 142. — P. 448-457.

40. Foa C. Electrophysiologiegie der glatten Muskeln / Foa C. // Zbl. Physiol. — 1914. — N 27. — P. 319.

41. GarfieldR. E. Appearance of gap junctions in the myometrium of women during labor / Garfield R. E., Hayashi R. H. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1981. — Vol. 140. — P. 254-260.

42. GarfieldR. E. Gap junction formation in myometrium: control by estrogens, progesterone and prostaglandins / Garfield R. E., Kannan M. S., Daniel E. E. // Am. J. Physiol. — 1980. — Vol. 238. — P. C81-C89.

43. Garfield R. E. Possible role of gap junctions in activation of myometrium during parturition / Garfield R. E., Sims S., Kannan M. S., Daniel E. E. // Am. J. Physiol. — 1978. — Vol. 235. — P. C168-C179.

44. Greene C. W. The electrouterogramm as an index of nature of the autonomic contractions of the uterus // Am. J. Physiol. — 1928. — Vol. LXXXV. — P. 376-376.

45. HasamaB. Pharmacologische Studien Über den bioelektrishcen Strom Uterus // Arch. Experim. Pathol und Pharmakol. — 1930. — Bd. 153. — P. 129-139.

46. Increased expression of connexin-43 in the rat myometrium during labor is associated with an increase in the plasma estrogen: progesterone ratio / Lye S. J., Nicholson B. J., Mascarenhas M. [et al.] // Endocrinology. — 1993. — Vol. 132. — P. 2380-2386.

47. Jung H. Über Membran und Aktionspotentiale der Uteruszelfeser in der Schwangerschaft and unter der Geburt // Pfluger's Arch. Ges. Physiol. — 1958. — Vol. 268. — P. 60.

48. Jung H. Zur Physiologie des Uterus // Arch. für .Gynäcol. — 1965. — Bd. 202. — P. 14-22.

49. Kao C. Y. Long term observation of spontaneous electrical activity of the uterine smooth muscle // Am J. Physiol. — 1959. — Vol. 196. — P. 343-350.

50. Kao C. Y. Ovarian hormones and resting of rabbit uterine smooth muscle / Kao C. Y., Nishiyama A. //Am. J. Physiol. — 1964. — Vol. 207. — P. 793-799.

51. Miller S. M. Improved propagation in myometrium associated with gap junction during parturition / Miller S. M., Garfield R. E., Daniel E. E. // Am. J. Physiol. — 1989. — Vol. 256. — P. C130-C141.

52. MorisonR. S. The effects of adrenaline and of nerve stimulation on the mechanical and electric responses of uterine muscle // Am. J. Physiol. — 1940. — Vol. 128. — P. 372-381.

53. Power spectrum analysis of myometrial electromyogram and intrauterine pressure changes in the pregnant rhesus monkey in late gestation. / Hsu H. W., Figueroa J. P., Honnebier M. B. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1989. — Vol. 161. — P.467-473.

54. Predicting term and preterm delivery with transabdominal uterine electromyography / Maner W. L., Garfield R. E., Maul H. [et al.] // Obstet. Gynecol. — 2003. — Vol. 101. — P. 1254-1260.

55. Reynolds S. R. Studies on the uterus. I. A method for recording uterina activity in chronic experiments on unanaesthetized

animals / Reynolds S. R. // Am. J. Physiol. — 1930. — Vol. XII. — P.421-429.

56. RosenblathA. Conduction on smooth muscles / Rosenblath A. // Biol. Byoposia. — 1941. — Vol. 3. — P. 111-120.

57. Uterine electromyography and light-induced fluorescence in the management of term and preterm labor / Garfield R. E., Maul H., Maner W. [et al.] // J. Soc. Gynecol. Investing. — 2002. — Vol. 9. — P. 265-275.

58. Uterine electromyography: a critical review / Devedeux D., Marque C., Mansour S. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1993. — Vol. 169. — P. 1638-1653.

59. Uterine electromyography characteristics for early diagnosis of mifepristone-induced preterm labor / Dozet V., Bukowski R., Longo M., Maul H. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2005. — Vol. 105. — P. 822-830.

60. Vozza F. Ricerche sull' elektrometrogramma / Vozza F. // Ann. Obstet. Gynecol. — 1933. — Vol. 55. — P. 603-615.

Статья представлена А. Г. Савицким НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН,

Санкт-Петербург

UTERINE ACTIVITY EXPERIMENTAL RESEARCHES

Tolibova G. H., Konstantinova N. N.

Summary: The basic stages of experimental uterine activities study are submitted in connection with development of technical opportunities of its registration. The importance of myometrical electromyography with simultaneous intrauterine pressure registration for uterine activity estimation in various terms of pregnancy and outside of it is shown. Also technique features of its registration are analyzed. Some distribution mechanisms of electrical potential in myometrium are discussed.

Key words: uterine activity; myometrical electromyography; intrauterine pressure