СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ 4-((1R,3S)-6-ХЛОР-3-ФЕНИЛИНДАН-1-ИЛ)-1,2,2-ТРИМЕТИЛПИПЕРАЗИНА И ЕГО СОЛЕЙ В ЛЕЧЕНИИ ШИЗОФРЕНИИ
METHOD OF USING 4-((1R,3S)-6-CHLORO-3-PHENYLINDANE-1-YL)-1,2,2-TRIMETHYLPIPERAZINE AND SALTS THEREOF IN TREATING SCHIZOPHRENIA

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
1
2
2
Настоящее изобретение относится к 4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазину и его солям, действующим на рецепторы допамина D и D, а также на рецептор серотонина 5HT, для лечения заболеваний центральной нервной системы по схеме введения один раз в неделю.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазин и его соли, фармацевтические композиции, содержащие указанные соли, и их медицинское применение, включая лечение шизофрении и других заболеваний, имеющих психотические симптомы, описаны в WO2005/016900. 4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазин далее в настоящем описании называют как Соединение (I)
Соединение (I) также известно как Цикронапин.
1
2
2
EP 638073 охватывает группу транс-изомеров 3-арил-1-(1-пиперазинил)инданов, замещенных в 2- и/или 3-положении пиперазинового цикла. Соединения описаны как обладающие высоким сродством к рецепторам допамина D и D и рецептору 5-HT, и предположительно они являются применимыми в лечении нескольких заболеваний центральной нервной системы, включая шизофрению.
1
2
1
2
Соединение (I) выше было описано Bogeso et al. в J. Med. Chem., 1995, 38, стр. 4380-4392, в форме фумаратной соли, см. таблицу 5, соединение (-)-38. В указанной публикации сделано заключение, что (-)-энантиомеры соединения 38 являются сильными антагонистами D/D, проявляющими некоторую селективность в отношении D in vitro. Соединение также описано как сильный антагонист 5-HT. Также упомянуто, что соединение не вызывает у крыс каталепсии.
2
2
2
1
2
Этиология шизофрении неизвестна, однако допаминовая гипотеза шизофрении, сформулированная в начале 1960, обеспечивает теоретические основы для понимания биологического механизма, лежащего в основе указанного заболевания (Carlsson, Am. J. Psychiatry 1978, 135, 164-173). В простейшей форме допаминовая гипотеза утверждает, что шизофрения ассоциирована с гипердопаминергическим состоянием, такая точка зрения поддерживается тем фактом, что все антипсихотические лекарственные средства, имеющиеся в настоящее время на рынке, проявляют некоторый антагонизм в отношении рецептора D (Seeman Science and Medicine 1995, 2, 28-37). Однако, тогда как принимают, что антагонизм в отношении рецепторов допамина D в лимбической области головного мозга играет ключевую роль в лечении продуктивной симптоматики шизофрении, блокада D рецепторов в стриопаллидарной системе головного мозга вызывает экстрапирамидные симптомы (EPS). Как описано в EP 638073, для некоторых так называемых "атипичных" антипсихотических соединений наблюдали профиль смешанного ингибирования рецепторов допамина D/D, в частности для клозапина (8-хлор-11-(4-метилпиперазин-1-ил)-5H-дибензо[b,e][1,4]диазепина), используемого в лечении пациентов с шизофренией.
1
Кроме того, селективные антагонисты D связаны с лечением расстройств сна и злоупотребления алкоголем (D.N. Eder, Current Opinion in Investigational Drugs, 2002 3(2):284-288).
Допамин также может играть важную роль в этиологии аффективных расстройств (P. Willner, Brain. Res. Rev. 1983, 6, 211-224, 225-236 и 237-246; Bogeso et al., J. Med. Chem., 1985, 28, 1817-1828).
2
2A
2A
В EP 638073 описано, как соединения, обладающие сродством к рецепторам 5-HT, в частности антагонисты рецептора 5-HT, были предложены для лечения различных заболеваний, таких как шизофрения, включающих негативную симптоматику у пациентов с шизофренией, депрессию, тревожность, нарушения сна, приступы мигрени и паркинсонизм, индуцированный нейролептиками. Антагонизм к рецептору 5-HT также был предложен для уменьшения частоты экстрапирамидных побочных эффектов, индуцированных классическими нейролептиками (Balsara et al. Psychopharmacology 1979, 62, 67-69).
Пациенты с психозами и, в частности, пациенты с шизофренией часто не желают или неспособны регулярно принимать лекарственные препараты; несколько исследований показали, что менее частое введение приводит к большей приверженности к лечению и, следовательно, лучшему лечению пациентов. Следовательно, существует неудовлетворенная потребность в препаратах антипсихотических лекарственных средств длительного действия. В частности, существует необходимость в длительно действующих препаратах антипсихотических лекарственных средств в неинвазивной форме, которые представляют собой альтернативу внутримышечным депо-композициям, чтобы сделать схему лечения, частоту введения препарата или тип препарата более гибкими.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
1
2
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что период полувыведения Соединения (I) у человека составляет приблизительно 150 часов. Длительный период полувыведения в комбинации со сродством к рецепторам допамина D и D делают Соединение (I) предполагаемым длительно действующим антипсихотическим соединением, которое можно вводить один раз в неделю, раз в две недели или два раза в неделю, например, в неинвазивной форме, такой как композиция немедленного высвобождения (IR-композиция), композиция длительного, контролируемого или отложенного высвобождения для перорального введения.
1
2
Кроме того, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что основной метаболит Соединения (I) у человека, а именно транс-1(6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазин, Соединение (II), который также обладает сродством к обоим рецепторам D и D, имеет период полувыведения приблизительно 300-400 часов.
1
2
Такая неожиданная комбинация длительного периода полужизни и сродства к обоим рецепторам D и D для Соединения (I) и его основного метаболита привела авторов настоящего изобретения к заключению, что Соединение (I) в лечении психоза можно применять с более длительным временным интервалом. Соответственно предполагают, что Соединение (I) можно вводить один раз в неделю, дважды в неделю (два раза в неделю) или каждую вторую неделю (один раз в две недели) в поддерживающем лечении психоза, а также в лечении острого приступа психоза.
Авторы настоящей заявки неожиданно обнаружили, что введение Соединения (I) один раз в неделю в дозе между приблизительно 30 мг/неделя и приблизительно 45 мг/неделя снижает общий балл по шкале PANSS, по меньшей мере в той же степени, что и ежедневная дозировка 10 мг/сутки. Это позволяет снизить дозы, вводимые человеку, т.е. уменьшить вред для всего организма, например печени, и уменьшить частоту введения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг.1 показан дизайн исследования, применяемый для еженедельного введения Соединения (I).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
1
2
2
Как уже показано, Соединение (I) является предполагаемым антипсихотическим соединением со сродством к обоим рецепторам допамина D и D. Доклинические исследования у крыс с использованием модели реакции активного избегания (CAR) (Методика эксперимента ранее описана в: Hertel P, Olsen CK, Arnt J., Eur. J. Pharmacol. 2002; 439(1-3):107-11.) показали, что Соединение (I) обладает антипсихотической активностью при очень низком уровне занятости рецептора D.
11
11
1
2
2
2
2
1
1
1
2
В исследовании позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у здоровых людей с использованием C-SCH23390 и C-раклоприда в качестве меток рецепторов D и D было обнаружено, что Соединение (I) обеспечивает занятость рецептора D от 11 до 43% в стриатуме при увеличении дозы с 2 до 10 мг/сутки, вводимой ежедневно в течение 18 дней. Такой уровень занятости рецептора D является низким по сравнению с таковым для используемых в настоящее время антипсихотических лекарственных средств, которые для проявления терапевтической эффективности обычно требуют занятость рецептора D приблизительно или превосходящую 50% (Stone JM, Davis JM, Leucht S, Pilowsky LS. Schizophr Bull. 2008 Feb 26). В том же ПЭТ исследовании было обнаружено, что Соединение (I) дает увеличение занятости рецептора D в полосатом теле с 32 до 69% при увеличении дозы от 2 до 10 мг/сутки, вводимой ежедневно в течение 18 дней. Такой высокий уровень занятости D обычно не наблюдают для используемых в настоящее время антипсихотических лекарственных средств (Farde L, Nordstrom AL, Wiesel FA, Pauli S, Halldin C, Sedvall G. Arch Gen Psychiatry. 1992; 49(7):538-44.). Следовательно, Соединение (I) проявляет уникальное соотношение занятости рецепторов D к D.
2
1
1
2
2
2
На основании вышеуказанного ожидают, что Соединение (I) обладает клинически значимыми терапевтическими эффектами у пациентов с шизофренией в дозах (от 4 мг/доза до 60 мг/доза), которые обеспечивают только невысокий уровень занятости рецептора D. Это может быть следствием высокой занятости рецептора D и уникальным соотношением занятости рецепторов D по сравнению с D, проявляемым Соединением (I). Низкая занятость рецептора D в терапевтически эффективных дозах является предпочтительной в отношении уменьшения тенденции развития неприятных побочных эффектов, опосредованных блокадой рецептора D, включая экстрапирамидные побочные эффекты и гиперпролактинемию.
Соединение (I) в терапевтически эффективном количестве приблизительно 4-60 мг в пересчете на свободное основание вводят перорально, и оно может быть представлено в любой форме, подходящей для указанного введения, например, в форме таблеток, капсул, порошков, сиропов или растворов.
В одном варианте осуществления изобретения соль Соединения (I) вводят в форме твердого субъекта обращения фармацевтических средств, соответственно в виде таблетки, такой как перорально разрушающаяся таблетка, или капсулы.
Фармацевтически приемлемые соли
Настоящее изобретение также включает соли Соединения (I), обычно, фармацевтически приемлемые соли. Такие соли включают фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот. Аддитивные соли кислот включают соли неорганических кислот, а также органических кислот.
Характерные примеры подходящих неорганических кислот включают соляную, бромистоводородную, йодистоводородную, фосфорную, серную, сульфаминовую, азотную кислоту и подобные. Характерные примеры подходящих органических кислот включают муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, итаконовую, молочную, метансульфоновую, малеиновую, малоновую, миндальную, щавелевую, пикриновую, пировиноградную, салициловую, янтарную, метансульфоновую, этансульфоновую, виннокаменную, аскорбиновую, памоиновую, бисметиленсалициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, ЭДТА, гликолевую, п-аминобензойную, глютамовую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую кислоты, теофиллин уксусные кислоты, а также 8-галотеофиллины, например, 8-бромтеофиллин и подобные. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей неорганических или органических кислот включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, содержание которых, таким образом, включено в настоящее описание в виде ссылки.
Более того, Соединение (I) по настоящему изобретению и его соли могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные. В общем, сольватированные формы для целей настоящего изобретения расцениваются сравнимыми с несольватированными формами.
В определенном варианте осуществления настоящего изобретения Соединение (I) находится в форме сукцинатной соли или малонатной соли.
Фармацевтические композиции
Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество Соединения (I) по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Соединение (I) по изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами, в форме разовой или множества доз. Фармацевтические композиции по изобретению могут быть разработаны с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также любыми другими известными добавками и вспомогательными веществами в соответствии с обычными методиками, такими как описанные в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
В определенном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция, включающая Соединение (I), распадается в течение 15 минут, в частности в течение 10 минут, например 5 минут, 4 минут, 3 минут, 2 минут или 1 минуты, что измеряют в соответствии с методикой, описанной в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition (Ed. A. R. Genaro), 1990, стр. 1640-1641.
Фармацевтические композиции могут быть специфически разработаны для введения любым подходящим путем, таким как пероральный, назальный, местный (включая буккальный и сублингвальный) и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, интратекальный, внутривенный и внутрикожный) пути. Очевидно, что путь введения зависит от общего состояния и возраста пациента, получающего лечение, природы состояния, которое лечат, и активного ингредиента.
Соединение (I) по настоящему изобретению обычно используют в качестве свободного вещества или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Примеры подходящих органических и неорганических кислот описаны выше.
Схема лечения
Длительно действующее антипсихотическое соединение, длительно действующие препараты и длительно действующие препараты антипсихотических соединений относятся к соединениям и препаратам соединений, которые сохраняют фармацевтически активные уровни экзогенно-вводимого соединения в течение более чем одного дня, например, в течение недели, так что соединение нет необходимости вводить ежедневно, а его вводят два раза в неделю, еженедельно или даже раз в две недели.
Настоящее изобретение относится к Соединению (I) для лечения заболеваний центральной нервной системы, включая психоз, в частности, шизофрении или других заболеваний, имеющих психотические симптомы, таких как, например, шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, индуцированное психотическое расстройство, а также другие психотические расстройства или заболевания, которые имеют психотические симптомы, например, биполярное расстройство, такое как мания при биполярном расстройстве, где Соединение (I) вводят два раза в неделю, еженедельно или раз в две недели.
Изобретение также относится к способу медицинского применения Соединения (I), например, для лечения заболевания центральной нервной системы, включая психоз, в частности, шизофрении или других расстройств, включающих психотические симптомы, таких как шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, индуцированное психотическое расстройство, а также другие психотические расстройства или заболевания, которые имеют психотические симптомы, например, биполярное расстройство, например мания при биполярном расстройстве, где Соединение (I) вводят два раза в неделю, еженедельно или раз в две недели.
Еженедельная (т.е. вводимая с интервалом 7 дней) или вводимая два раза в неделю (т.е. дважды в неделю с интервалом 3-4 дня) или раз в две недели (т.е. с интервалом 14 дней) доза Соединения (I) в пересчете на свободное основание, соответственно, составляет между 1 мг/доза и 100 мг/доза, более предпочтительно между 1 мг/доза и 60 мг/доза, например, предпочтительно между 5 мг/доза и 55 мг/доза, например, между 10 мг/доза и 45 мг/доза, в частности, между 30 мг/доза и 45 мг/доза, например, 40 мг/доза или 45 мг/доза.
Соответственно, в специфическом варианте осуществления изобретение относится к Соединению (I) для лечения заболеваний центральной нервной системы, отличающемуся тем, что Соединение (I) вводят два раза в неделю, еженедельно или раз в две недели в дозе, соответствующей от 20 мг/неделя до 50 мг/неделя, в пересчете на свободное основание Соединения (I).
Еженедельное, два раза в неделю (т.е. дважды в неделю с интервалом 3-4 дня) или раз в две недели (т.е. с интервалом 14 дней) введение Соединения (I) может проводиться для поддерживающего лечения заболевания центральной нервной системы, в частности психоза, а также для лечения острого приступа психоза.
Поддерживающее лечение создано для предотвращения рецидива у пациента после стабилизации при помощи или Соединения (I) по настоящему изобретению или другого антипсихотического соединения.
Острый приступ представляет собой внезапное ухудшение психотического состояния.
Все ссылки, включая публикации, патентные заявки и патенты, цитированные в настоящем описании, являются, таким образом, включенными в виде ссылки полностью и в такой степени, что каждая ссылка индивидуально включена в виде ссылки и представлена полностью (в максимальной степени, допускаемой законом).
Заголовки и подзаголовки используются в настоящем описании только для удобства и не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение каким-либо образом.
Применение любого и всех примеров или типовых формулировок (включая "к примеру", "например", "напр." и "соответственно") в настоящей спецификации предназначено только для лучшего освещения изобретения и не вносит ограничений в рамки изобретения, если не указано иначе.
Как используется в настоящем описании, термин "приблизительно" используют в настоящем описании для обозначения примерно, грубо, приблизительно или в области. Когда термин "приблизительно" используют в сочетании с числовым диапазоном, он модифицирует указанный диапазон путем расширения границ выше и ниже представленных числовых значений. В общем, термин "приблизительно" используют в настоящем описании для модификации числового значения выше и ниже установленного значения на отклонение 10 процентов вверх или вниз (выше или ниже).
Как используется в настоящем описании, термин "между", используемый в сочетании с числовым диапазоном, включает нижнее и верхнее значение (конечные точки) диапазона.
Применение определенных и неопределенных артиклей и подобных обозначений в контексте описания изобретения должно рассматриваться как включающее и единственное число и множественное число, если не указано иначе в настоящем описании или четко не продиктовано в контексте.
Если не указано иначе, все точные значения, представленные в настоящем описании, являются отражающими соответствующие приблизительные значения (например, все точные примерные значения, представленные в отношении определенного фактора или измерения, могут расцениваться также как представляющие соответствующее приблизительное измерение, модифицированное посредством "приблизительно", когда необходимо).
Описание любого аспекта или аспектов изобретения с использованием терминов, таких как "включающий", "имеющий," "включая" или "содержащий" в отношении элемента или элементов, предназначено для поддержки сходного аспекта или аспектов изобретения, которые "состоят из", "состоят по существу из" или "по сути, включают" такой определенный элемент или элементы, если не указано иначе или четко не продиктовано контекстом.
Цитирование и включение патентных документов в настоящее описание сделано только для удобства и не отражает какого-либо мнения обоснованности, патентоспособности и/или правового обеспечения указанных патентных документов.
Настоящее изобретение включает все модификации и эквиваленты объекта изобретения, представленного в приложенной формуле изобретения, как допускается применимым законодательством.
ЭКСПЕРИМЕНТЫ
Анализы связывания
2
Описание анализа связывания человеческого D
2
2
Анализ может быть проведен как конкурентное связывание на основе SPA в аналитическом буфере 50 мМ Tris pH 7,4, содержащем 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 4 мМ MgCl, 1,5 мМ CaCl, 1 мМ EDTA.
3
2
1,5 нМ H-раклоприда (Perkin Elmer, NET 975) смешивали с тестируемым соединением перед добавлением 20 микрог препарата гомогенизированных мембран с человеческим рецептором D и 0,25 мг шариков SPA (WGA RPNQ 0001, Amersham) в общем объеме 90 микроЛ. Анализируемые планшеты инкубировали при встряхивании в течение 60 минут при комнатной температуре и впоследствии подсчитывали в сцинтилляционном счетчике (TriLux, Wallac). Общее связывание, которое составляло приблизительно 15% добавленного радиоактивно меченого лиганда, определяли с использованием аналитического буфера, тогда как неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 микроМ галоперидола. Неспецифическое связывание составляло приблизительно 10% общего связывания.
3
3
3
3
50
i
i
50
D
D
Точки измерений, выраженные в процентах специфического связывания H-раклоприда и значениях ИК (концентрация, вызывающая 50 процентов ингибирования специфического связывания H-раклоприда), определяли анализом нелинейной регрессии с использованием подбора сигмовидного переменного наклона кривой. Константу диссоциации (K) рассчитывали по уравнению Cheng Prusoff (K=ИК/(1+(L/K)), где концентрацию свободного радиолиганда L приближали к концентрации добавленного H-раклоприда в анализе. KH-раклоприда определяли как 1,5 нМ из двух независимых анализов насыщения, каждый проводимый с тройным определением.
1
Описание анализа связывания человеческого D
2
2
1
3
Анализ проводили как конкурентное связывание на основе SPA в аналитическом буфере 50 мМ Tris pH 7,4, содержащем 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 4 мМ MgCl, 1,5 мМ CaCl, 1 мМ EDTA. Приблизительно 1 нМ H-SCH23390 (Perkin Elmer, NET 930) смешивали с тестируемым соединением перед добавлением 2,5 микрог гомогенизированного препарата мембран человеческого D и 0,25 мг шариков SPA (WGA RPNQ 0001, Amersham) в общем объеме 60 микроЛ.
Анализируемые планшеты при встряхивании инкубировали в течение 60 минут при комнатной температуре, перед тем как планшеты центрифугировали, и впоследствии подсчитывали в сцинтилляционном счетчике (TriLux, Wallac). Общее связывание, которое составляло приблизительно 15% добавленного радиолиганда, определяли с использованием анализа связывания, тогда как неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 микроМ галоперидола.
50
i
i
50
D
Точки данных выражали в процентах специфического связывания и значениях ИК (концентрация, вызывающая 50 процентов ингибирования специфического связывания) и определяли анализом нелинейной регрессии с использованием подбора сигмовидного переменного наклона кривой. Константу диссоциации (K) рассчитывали из уравнения Cheng Prusoff (K=ИК/(1+(L/K)), где концентрацию свободного радиолиганда L приближали к концентрации добавленного радиолиганда в анализе.
2A
Описание связывания человеческого 5-HT
Эксперимент проводили в контрактной лаборатории Cerep (Кат. № 471).
2
Описание in vivo связывания рецепторов D в головном мозге крыс
3
In vivo связывание проводили в соответствии с Andersen et al (Eur J Pharmacol, (1987) 144:1-6) с некоторыми модификациями (Kapur S. et al, J Pharm Exp Ther, 2003, 305, 625-631). Коротко, 6 крысам (самцы Wistar, 180-200 г) вводили 20 мг/кг тестируемого соединения подкожно за 30 минут до введения 9,4 микро Ки [H]-раклоприда внутривенно через хвостовую вену.
2
4
3
Через 15 минут после инъекции радиолиганда животных умерщвляли посредством смещения шейных позвонков, головной мозг быстро удаляли и иссекали полосатое тело и мозжечок и гомогенизировали в 5 мл (мозжечок в 20 мл) ледяного буфера (50 мМ KPO, pH 7,4). 1,0 мл гомогената фильтровали через смоченные 0,1% PEI фильтры Whatman GF/C. Процесс завершали в течение 60 секунд после декапитации. Фильтры промывали 2 раза с помощью 5 мл ледяного буфера и подсчитывали в сцинтилляционном счетчике. Группу животных, получавших носитель, использовали для определения общего связывания [H]-раклоприда в полосатом теле и неспецифического связывания в мозжечке. Гомогенат измеряли в отношении содержания белка посредством анализа определения белка BCA (Smith P.K. et al (1985) Anal. Biochem., 150:6-85).
Пример 1: Связывающая способность Соединения (I)
1
2
2A
Ранее проводимые исследования связывания in vitro показали, что Соединение (I) связывается с D, D и 5-HT рецепторами со следующей аффинностью:
1
i
связывание человеческого D: K=19 нМ,
2A
i
связывание человеческого 5-HT: K=4,2 нМ,
2
50
связывание с D рецепторами in vivo в головном мозге: ED=4,1 мг/кг.
Пример 2: Дизайн исследования
Дизайн исследования, которое проводили для оценки возможности введения Соединения (I) один раз в неделю, вводимого в форме гидросукцината Соединения (I), представлен на фиг.1. Исследование было рандомизированным, двойным слепым в параллельных группах, поисковым исследованием безопасности, переносимости и PK ежедневного введения по сравнению с еженедельным введением Соединения (I) у пациентов с шизофренией.
Открытый период (OL_период) представляет собой период от начала открытого лечения (исходно) до завершения открытого лечения (до отмены OL или рандомизации на двойное слепое лечение, что происходило первым).
Период плацебо (PBO_период) представляет собой первую неделю двойного слепого лечения, когда пациенты, рандомизированные на еженедельное лечение, получали плацебо, тогда как пациенты, рандомизированные на ежедневное введение, продолжали лечение 10 мг/сутки Соединения (I).
Двойной слепой период (DB_период) представляет собой период от начала двойного слепого лечения (рандомизация) до окончания двойного слепого лечения (до отмены или завершения DB, что произойдет первым), то есть весь двойной слепой период включал PBO_период.
Период введения IMP (IMP_период) представляет собой период от начала открытого лечения (исходно) до прекращения двойного слепого лечения (до отмены или завершения, что произойдет первым), то есть OL_период плюс DB_период.
Пример 3: Изменения от рандомизации общего балла PANSS
Исследование проводили в соответствии с дизайном исследования, как описано в примере 2.
Результаты, как изменения общего балла PANSS от момента рандомизации, представлены в таблице 1:
Таблица 1Общий балл PANSS
Группа лечения
День исследования
N
Среднее (изменение PANSS)
Соединение (I) (10 мг/сутки)
29
11
1,55
36
10
-1,00
43
10
-2,50
50
10
-3,50
57
10
-5,80
Соединение (I) (20 мг/неделя)
29
10
0,00
36
10
0,80
43
8
-2,00
50
9
-1,22
57
8
-4,38
Соединение (I) (30 мг/неделя)
29
11
1,09
36
10
0,50
43
8
4,00
50
7
-4,14
57
7
-5,43
Соединение (I) (45 мг/неделя)
29
10
0,40
36
10
-3,50
43
10
-5,70
50
10
-8,00
57
8
-6,88
Вышеуказанные данные показывают, что введение один раз в неделю от 20 мг/неделя до 45 мг/неделя, в частности 30 мг/неделя и 45 мг/неделя, является эффективным в снижении общего балла PANSS относительно суточной дозы 10 мг/сутки.