СПОСОБ ГОРМОНАЛЬНО-ЛУЧЕВОЙ ПОДГОТОВКИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ЛИМФОЛЕЙКОЗОМ К ПОСЛЕДУЮЩЕЙ ХИМИОТЕРАПИИ
METHOD OF HORMONAL AND RADIATION PREPARATION OF PATIENTS WITH CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKAEMIA FOR FOLLOWING CHEMOTHERAPY

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к гематологии, и может быть использовано в лечении хронического лимфолейкоза.
На долю хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) приходится 30% всех взрослых лейкемий или 25% всех неходжкинских злокачественных лимфом (НХЗЛ). Девяносто процентов пациентов лица старше 40 лет. Основой современного подхода к лечению ХЛЛ была и остается программная химиотерапия. Лечение хлорамбуцилом пациентов с ХЛЛ долгое время считалось наиболее эффективным (1), хотя полные ремиссии достигались редко. Применение галогенозамещенных пуриновых аналогов, в частности флюдарабина, в достаточной степени стало прорывной технологией. Полные ремиссии стали регистрироваться значительно чаще: 7% против 33-40% по сравнению с хлорамбуцилом [2, 3]. Однако общая выживаемость пациентов с ХЛЛ, лечившихся флюдарабином по сравнению с хлорамбуцилом, не увеличилась [4]. Использование при лечении ХЛЛ комбинации пуриновых аналогов с циклофосфаном оказалось эффективнее, чем монотерапия. Например, флюдарабин с флофасфаном и кладрибин с циклофосфаном позволяют получить: общий ответ 82% и 88%, полная ремиссия - 46% и 48% соответственно [4]. Признанный практически оптимальным протокол GCCLSG у нелеченных пациентов с хорошими физическими данными после шести курсов комбинации флюдарабина, циклофосфана, ритуксимаба позволяет достичь общего ответа у 95,1% и полной ремиссии у 44,1% пациентов [5]).
Практически для всех протоколов с использованием комбинации препаратов важнейшим условием являются хорошие физические данные пациентов. Увеличение общей выживаемости больных ХЛЛ достигается значительными экономическими затратами, обусловленными как ценой самих противоопухолевых препаратов так и ценой сопроводительной терапии, проводимой длительно и в весьма интенсивных режимах. Сопроводительная терапия обусловлена всегда выраженным миелотоксическим действием, иммуносупрессией с соответствующими клиническими проявлениями. В дальнейшем даже в состоянии ремиссии иммунологические нарушения, остающиеся у пациентов, ухудшают качество жизни, несут риск тяжелых, порой смертельных осложнений. Результаты лечения ХЛЛ, достигаемые в лучших клиниках, не
2
могут быть улучшены в границах той парадигмы, которая сейчас определяет лечебную тактику.
Глюкокортикоидные гормоны (преднизолон, дексаметазон) входят практически во все программы лечения лимфоидных опухолей вместе с цитостатическими препаратами [6]. Роль лучевого лечения при ХЛЛ весьма невелика. Ему отведена вспомогательная роль симптоматической терапии. Используемые в настоящие время программы химиотерапии ХЛЛ не предполагают обязательного использования (применения) каких-либо подготовительных процедур, предшествующих основному лечению. В отдельных случаях до начала программного лечения лучевое воздействие или назначение глюкокортикоидных гормонов (преднизолона, дексаметазона) практикуется, но носит необязательный, несистемный характер, как правило, ставя перед собой цель уменьшения опухолевой массы в случаях значительного вовлечения органов в лейкозный процесс. Между программой применения глюкокортикоидов и программой лучевого воздействия не определяются, в частности, временные соотношения. Клинические онкологи, гематологи не усматривают в этом практического смысла.
Данные о наличии способов гормонально-лучевой подготовки больных к последующей химиотерапии при лечении ХЛЛ в литературе отсутствуют. Заявителю не известен аналогичный способ проведения гормонально-лучевой подготовки больных ХЛЛ перед химиотерапией, в силу чего не может быть указан объект, являющийся прототипом заявленного способа.
Задачей, решаемой изобретением, является повышение эффективности химиотерапевтических программ путем уменьшения вовлеченности органов в лейкозный процесс, повышения чувствительности лейкозных лимфоцитов при ХЛЛ к химиотерапевтическому воздействию.
Поставленная задача достигается тем, что способ гормонально-лучевой подготовки больных хроническим лимфолейкозом к последующей химиотерапии включает прием преднизолона в дозах 0,9-1,1 мг/кг веса в сутки, лучевое воздействие в срок от 72 до 168 часов после начала приема преднизолона, постепенное снижение приема преднизолона с отменой к завершению лучевого воздействия после получения 2/3-3/4 суммарной дозы облучения. Лучевому воздействию подвергаются вовлеченные в лейкозный процесс лимфатические органы: лимфатические узлы, миндалины, селезенка, печень - при ее лейкозной инфильтрации. Лучевое воздействие проводят в дозах и режимах, общепринятых для лечения лимфоидных опухолей низкой степени злокачественности.
3
Технический результат предлагаемого изобретения состоит в выявлении новых свойств гормонально-лучевого воздействия перед проведением программной химиотерапии. Начало лучевой терапии в срок от 72 до 168 часов после начала приема глюкокортикоидов повышает чувствительность лейкозных лимфоцитов к лучевому воздействию и снижает вероятность осложнений, в частности, предотвращает опасную для жизни фебрильную нейтропению.
Предлагаемый способ гормонально-лучевой подготовки больных ХЛЛ к последующей химиотерапии позволяет повысить частоту достижения полных ремиссий у больных при использовании после данной подготовки различных стандартных протоколов, доведение ремиссий почти до 75%, существенно улучшив при этом качество жизни пациентов, так как ремиссия достигается без использования агрессивных миелотоксичных программ. Соответственно существенно увеличивается общая выживаемость пациентов, снижается смертность от ХЛЛ.
Способ проведения гормонально-лучевой подготовки больных хроническим лимфолейкозом к последующей химиотерапии выполняют следующим образом.
Перед началом любого программного химиотерапевтического лечения больному назначают прием преднизолона в дозах 0,9-1,1 мг/кг веса или дексаметазон - 0,13-0,17 мг/кг веса. Затем в срок от 72 до 168 часов после начала приема преднизолона или дексаметазона начинают лучевое воздействие на лимфоидные органы. Прием глюкокортикоидных гормонов (преднизолона или дексаметазона) продолжается на протяжении всего времени лучевого воздействия. Постепенное уменьшение дозы глюкокортикоидных гормонов начинается не ранее чем после получения 2/3-3/4 суммарной дозы лучевого воздействия с отменой к завершению облучения. Лучевому воздействию подвергаются лимфоидные органы, наиболее вовлеченные в лейкозный процесс: лимфатические узлы, миндалины, селезенка, печень - при ее лейкозной инфильтрации. Не имеет значения, на каких аппаратах выполняют лучевое воздействие. Стандартные методики, позволяющие достичь суммарных доз лучевого воздействия на очаг: небные миндалины - до 19,0 (желательно без ожога слизистых), периферические (шейные, подмышечные) лимфоузлы - в пределах 20,0 Гр, мезентериальные - до 18,5-19,0 Гр, селезенка от 16,0 до 50,0 Гр, справляются с задачей. Под вовлеченностью понимается увеличение у больного ХЛЛ размеров лимфоидных органов и органов, родственных им (печень), по сравнению с анатомической нормой. Например, размеры селезенки не намного более 125 мм по длиннику при росте пациента  до 185 см, увеличение мезентериальных лимфоузлов более чем на 50%. По завершении облучения таких органов достаточно часто можно наблюдать в костном мозге значительное увеличение числа разрушенных лимфоидных клеток, находящихся на разных стадиях аппоптоза, уменьшение общего количества лимфоцитов, что свидетельствует о системности ответа.
Примеры конкретного выполнения способа гормонально-лучевой подготовки больных хроническим лимфолейкозом к последующей химиотерапии.
Пример 1
Пациентка Л., 1942 года рождения.
9
12
9
Диагноз - хронический лимфолейкоз II-III ст. (Rai) с преимущественной гиперплазией лимфоидной ткани небных миндалин (III ст.). История болезни №4588. Нахождение в гематологическом отделении УЗ МОКБ с 04.03.2009 по 13.03.2009. Клинически: миндалины плотно смыкаются между собой, гиперплазия лимфоидной ткани всего Вальдеерова кольца, обуславливающая выраженную гнусавость, затруднение свободного приема пищи. В анализе крови: лейкоциты 7,6×10/л, эритроциты 4,95×10/л, гемоглобин 155 г/л, тромбоциты 377,0×10/л, лимфоциты 92%, моноциты 1%, сегментоядерные 7%. В костном мозге 82% лимфоцитов. Фенотипически - В-ХЛЛ.
За четыре дня до начала ДГТ (дистанционной гамматерапии) начат прием преднизолона - 75 мг в сутки при весе пациентки 78 кг (0,9 мг на 1 кг веса), далее с постепенной отменой до окончания лучевого лечения. Разовая доза ДГТ по одному Гр в день с каждой стороны (суммарная доза 16 Гр). Сразу непосредственно по завершении ДГТ пациентка начала прием хлорамбуцила в режиме 0,8-0,85 мг на килограмм веса один раз в две недели вместе с преднизолоном 0,9 мг на килограмм веса два дня подряд с интервалом в две недели (одновременно с преднизолоном). Через три месяца от начала лечения констатирована полная гематологическая ремиссия, продолжающаяся по настоящее время (46 месяцев). Продолжается прием хлорамбуцила, преднизолона в интермитирующем режиме. В миелограмме от 03.10.2012 лимфоциты - 12%), полностью сохранены все ростки кроветворения. Нормальный анализ крови. Небные миндалины - за дужками, практически не видны при осмотре.
Пример 2
Пациент X., 1952 года рождения.
9
Пациент ранее в течение года получал курсовое лечение в Витебской ОКБ по программе СНОР-диагноз хронический лимфолейкоз III (Rai). Выраженный гиперпластический синдром - обширная вовлеченность в лейкозный процесс периферических и центральных лимфоузлов, селезенки, печени. Уровень лейкоцитов при поступлении - 300,0×10/л. В костном мозге 82% лимфоцитов. Иммуннофенотипически В-ХЛЛ. Отмечалась полная неэффективность лечения по программе CHOP.
Проводили гормонально-лучевую подготовку к химиотерапии. За пять дней до начала ДГТ начат прием преднизолона в дозе 1,1 мг на килограмм веса, продолжавшийся в течение всего периода лучевой терапии. ДГТ проводилась в следующем режиме: на селезенку - по одному Гр с двух полей в суммарной дозе 20 Гр), на печень - с одного поля по 1,5 Гр в день в суммарной дозе 16 Гр. По окончании лечения назначен хлорамбуцил в дозе 0,9 мг на килограмм веса один раз в 12 дней вместе с преднизолоном 1,1 мг на килограмм веса в 12 дней. Достигнуто значительное улучшение в виде парциальной ремиссии, несмотря на несоблюдение пациентом предписанного режима и даже прекращение поддерживающего лечения на достаточно длительное время. В настоящее время определена парциальная ремиссия при совершенно нормальных показателях крови и миелограммы. Сохраняется увеличенная селезенка - 160x85 мм. Пациент трудоспособен, работает.
Пример 3
9
12
9
Пациентка Л., 1955 года рождения, находилась на лечении в условиях дневного стационара с 22.11.2004 по 17.12.2004 (история болезни №22350). В анализе крови - лейкоциты 16,9×10/л, эритроциты 4,12×10/л, гемоглобин 136 г на литр, тромбоциты 240,0×10/на литр, палочкоядерные 3, сегментоядерные 36, эозинофилы 1, лимфоциты 60, моноциты 2. В миелограмме от 30.11.2004 лимфоцитов 77,2%. Фенотипически В-ХЛЛ. Диагноз: хронический лимфолейкоз III (Rai) с преимущественной гиперплазией мезентериальных лимфоузлов (до 60 мм по УЗИ). Сопутствующий диагноз: гипотиреоз после струмэктомии. К пациентке был применен способ гормонально-лучевой подготовки к последующей химиотерапии, описанный выше. Однако суммарная доза облучения на мезентериальные лимфоузлы составила 13 Гр (менее общепринятой в подобных случаях). Поддерживающая терапия хлорамбуцилом и преднизолоном также проводилась в интермитирующем режиме в дозах 0,7 мг на килограмм веса и 1 мг на килограмм веса соответственно. До осени 2010 года сохранялась достаточно четкая парциальная ремиссия. Осенью 2010 года - прогрессия заболевания. Клинически: анемия, быстрое нарастание инфекционных проблем на фоне нейтропении и выраженной гипо-, гамма-глобулинэмии, увеличение всех и в основном мезентериальных лимфоузлов (в ранее облучавшейся области). В миелограмме 64% лимфоцитов вместо отмечавшегося ранее 31%. Так как доля CD20 на лимфоцитах был менее 10%, вопрос о применении ритуксимаба не рассматривался. По отношению к пациентке была выбрана лечебная тактика, включающая прием преднизолона в дозе 1,2 мг на килограмм веса, предваряющий ДГТ на мезентериальные лимфоузлы в суммарной дозе 19 Гр. Сразу непосредственно по окончании ДГТ пациентке было проведено лечение кладрибином 0,1 мг на килограмм веса в день подкожно 5 дней. Лечение кладрибином в вышеизложенном режиме вместе с преднизолоном (1 мг на килограмм веса в день) проводится один раз в три месяца.
В настоящее время (спустя 24 месяца) сохраняется полная гематологическая ремиссия: мезентериальные лимфоузлы до 20 мм по УЗИ, нормальный анализ крови, в миелограмме от 15.10.2012 определяется 9% лимфоцитов при сохраненной клеточности и нормальном составе. Отмечается лишь небольшое снижение гамма-фракции глобулинов: 7% при общем белке крови 70 грамм на литр.
Пример 4. Пациент 3., 1960 года рождения (история болезни №11451), находился в гематологическом отделении с 10.06.12 по 11.07.12 г. Из анамнеза: в 2005 году диагностирован ХЛЛ 3 ст. по Rai, подтвержденный фенотипически. Лечебные мероприятия проводились в соответствии с принципами, описанными в данной заявке. Прием преднизолона проводили в дозах 0,9-1,1 мг/кг веса в сутки, гамма-облучение начато в срок от 72 до 168 часов после начала приема преднизолона. Проводилось облучение селезенки, имевшей размеры 160x75 мм, в суммарной дозе 18 Гр. После получения 2/3 суммарной дозы гамма-облучения прием преднизолона был снижен с отменой к концу гамма-облучения. В дальнейшем лечение проводилось комбинацией хлорамбуцила с преднизолоном в интермитирующем режиме. Полная гематологическая ремиссия (в соответствии с критериями NCI-WC 1996 г.) продолжалась по июнь 2012 года (72 месяца). С начала 2012 года пациент прекратил лечение по собственной инициативе.
В конце июля 2012 года - гемолитический криз (уровень гемоглобина 55 г/л, эритроциты 1,35×10, ретикулоциты 50% при лейкоцитах 16×10, небольшом лимфоцитозе в крови 71%, в костном мозге 46% лимфоцитов. Размеры селезенки 130x60 мм при росте пациента 195 см. В конце июля начаты лечебные мероприятия в соответствии с принципами настоящей заявки. Прием преднизолона проводили в дозах 0,9-1,1 мг/кг веса в сутки, гамма-облучение начато в срок от 72 до 168 часов после начала приема преднизолона. Проводилось облучение селезенки за курс лечения в дозе 31 Гр. После получения 2/3 суммарной дозы гамма-облучения прием преднизолона был снижен с отменой к концу гамма-облучения. По завершении облучения начато лечение комбинацией хлорамбуцила по 30 мг четыре дня с интервалом 15-17 дней в комбинации с преднизолоном 3 дня по 60 мг в сутки. В течение пяти месяцев сохраняется полная гематологическая ремиссия: в костном мозге - 14% лимфоцитов при нормальном количестве миелокариоцитов, нормальный анализ крови. Размеры селезенки по УЗИ в конце декабря 2012 года 128x55 мм.
Пример 5. Пациент Ц., 1954 года рождения (история болезни №21234), находился в гематологическом отделении с 04.11.2012 по 06.12.2012. До этого в течение 3-х лет получал лечение в виде комбинации хлорамбуцила с преднизолоном в интерметирующем режиме. Детального исследования гематологического статуса произведено не было. На фоне продолжающегося лечения - явное ухудшение. С середины лета 2012 года - выраженная анемия - гемоглобин 63 г/л, эритроциты 1,9×10, лейкоциты 7 тысяч, лимфоциты 96%, тромбоцитопения (тромбоциты 17-23×10), признаки геморрагического синдрома. В костном мозге на 200 тысяч миелокариоцитов 91% лимфоцитов. Постоянные инфекционные проблемы в виде грибковых инфекций, распространенного папиломатоза кожи, бактериальных инфекций дыхательных путей. Размеры селезенки 118x57 мм, размеры мезентериальных лимфоузлов до 18-20 мм.
Проведен прием преднизолона в дозах 0,9-1,1 мг/кг веса в сутки и начато лучевое воздействие (гамма-облучение) в срок от 72 до 168 часов после начала приема преднизолона. Проводилось одновременное гаммаоблучение селезенки в суммарной дозе 20 Гр, мезентериальных лимфоузлов в суммарной дозе 18 Гр. После получения 2/3 суммарной дозы гамма-облучения  прием преднизолона был снижен с отменой к концу гаммаоблучения. В контрольном исследовании костного мозга по окончании облучения, после гормонально лучевой подготовки - значительное уменьшение абсолютного количества лимфоцитов, явные морфологические признаки аппоптоза на разных стадиях в лимфоидных клетках. Непосредственно по окончании гамма-терапии больной получил 5 подкожных инъекций кладрибина по 8 мг в день. По завершении курса кладрибина - семь инъекций G-KSF по 300 микрограмм подкожно. В анализах крови от 28.12.2012 - гематологическая норма, клинически - полная компенсация, явления кожного папиломатоза значительно уменьшились. Пациент приступил к работе. Профилактически принимает ацикловир, флуконазол, котримоксазол. В соответствии с имеющейся практикой пациенту планируется проведение курса кладрибина в аналогичных дозах 3-4 раза в год.
Первые три примера (1, 2, 3) приведены для случаев, когда лучевому воздействию подвергались органы с выраженным вовлечением в лейкозный процесс.
Примеры 4 и 5 приведены для случаев, когда лучевому воздействию подвергались лимфоидные органы с незначительно выраженным вовлечением в лейкозный процесс.
Во всех приведенных примерах наблюдалось значительное повышение чувствительности к последующей химиотерапии, популяции лейкозных лимфоцитов в ответ на гармонально-лучевое воздействие и, в частности, на облучение (лучевое воздействие) лимфоидных органов. Вышеизложенные примеры характеризуют очень высокую эффективность метода гормонально-лучевой подготовки у разнородных по варианту течения, биологии процесса пациентов с ХЛЛ, двое из которых предварительно проходили лечение комбинацией различных медикаментов и лучевого воздействия, что явно не способствует хорошему результату. Тем не менее, получен отличный результат. Сопроводительная терапия не была интенсивной и затратной, ограничивалась в основном антибактериальными, противовирусными, противогрибковыми препаратами, принимавшимися через рот. Препараты G-KSF назначались выборочно. Даже у пациентов, которые лечатся комбинацией хлорамбуцила с преднизолоном, при применении соответствующих методических подходов очень легко достигается полная гематологическая ремиссия, длящаяся долгие годы. В настоящее время данным способом пролечено более 100 больных. В общей популяции больных ХЛЛ в Минской области результаты снижения смертности от этого заболевания оказались в 2,5 раза ниже по сравнению с другими регионами Республики Беларусь.
Источники информации
1. CLL trialists collaborative group.Chemotherapeutic options in chronic lymho-cytic leukemia. J Natl Cancer Inst 1999; 91:861-868.
2. Anaissie EJ, Kontoyiannis DP, O'Brien S, et al. Infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with fludarabine. Ann Intern Med 1998; 129:559-566.
3. Plunkett W, Gandhi V, Huang P, et al. Fludarabine: pharmacokinetics, mechanisms of action, and rationales for combination therapies. Semin Oncol 1993; 20 5 Suppl 7:2-12.
4. Rai KR, Peterson PL, Appelbaum FR, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000; 343:1750-1757.
5. Hallek M, Fingerle-Rowson G, Fink A-M, et al. First-line treatment with fludarabine (F), cyclophosphamide (C), and rituximab (R) (FCR) improves overall survival (OS) in previously untreated patients (pts) with advanced chronic lymphocyt ic leukemia (CLL): results of a randomized phase III trial on behalf of an international group of investigators and the German CLL Study Group.Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009; 114:535. 6. Справочник по онкологии, M., 1996 г., стр.479-500.