N-(ПИРИД-4-ИЛ)АМИДЫ И N-(ПИРИМИДИН-4-ИЛ)АМИДЫ И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ И КОСМЕТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
N-(PYRID-4-YL) AMIDES AND N-(PYRIMIDIN-4-YL) AMIDES AND THEIR PHARMACEUTICAL AND COSMETIC APPLICATION

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка связана с патентной заявкой Соединенных Штатов номер 61/555583, поданной 04 ноября 2011, и с патентной заявкой Франции номер 1159997, поданной 04 ноября 2011, содержание обеих из них включено в данный документ в виде ссылки во всей их полноте.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и косметологии. Более конкретно, настоящее изобретение относится к некоторым N-(пирид-4-ил)амидам и N-(пиримидин-4-ил)амидам, описанным в настоящем документе, которые являются сильными модуляторами (например, ингибиторами) рецептора андрогена, и которые могут быть использованы, например, в терапии, например, при лечении дерматологического заболевания или расстройства; заболевания или расстройства сальной(ых) железы(желез); акне; гиперсебореи; жирной кожи; себорейного дерматита; сверхволосатости или гирсутизма; атопического дерматита; или андрогенной аллопеции; особенно акне. Настоящее изобретение относится также к композициям (например, фармацевтическим композициям, косметическим композициям), содержащим указанные соединения; способам получения этих композиций; способам модулирования (например, ингибирования) рецептора андрогена с использованием указанных соединений и/или композиций; и медицинскому и/или косметическому применению указанных соединений и композиций.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Ряд патентов и публикаций приведены в настоящем описании для более полного описания и раскрытия изобретения и состояния уровня техники, к которой относится изобретение. Каждая из этих ссылок включена в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме, в той же степени, как если бы каждая отдельная ссылка была конкретно и индивидуально указана как включенная посредством ссылки.
В данном описании, включая формулу изобретения, которая представлена далее, если контекст не требует иного, слово «содержат» и его вариации, такие как «содержит» и «содержащий», следует понимать как включение указанного целого или стадию или группу целых или стадий, но не исключение любого другого целого или стадии или группы целых или стадий.
Следует отметить, что, как использовано в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают отсылки на множественное число, если из контекста явно не следует иное. Таким образом, например, ссылка на «фармацевтический носитель» включает смеси двух или более таких носителей и тому подобное.
Диапазоны часто выражаются в данном документе в виде «примерно» от одного конкретного значения и/или «примерно» до другого конкретного значения. Когда указан такой диапазон, другой вариант включает от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Подобным же образом, когда значения выражены как приблизительные путем использования предваряющего «примерно», следует понимать, что конкретное значение образует другой вариант осуществления изобретения.
Данное описание включает информацию, которая может быть полезной для понимания настоящего изобретения. Это не является признанием, что любая информация, представленная в настоящем документе, является известным уровнем техники или релевантной к настоящему заявленному изобретению, или, что любая публикация, на которую ссылаются специально или косвенно, является известным уровнем техники.
Настоящее изобретение относится к созданию новых амидов, которые являются модуляторами рецепторов андрогена.
Документы, описывающие известные модуляторы рецепторов андрогена, включают EP 0079191; WO 2010/143803; CN 1597662; WO 2004/064747; и WO 2005/000794.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Один аспект настоящего изобретения относится к некоторым N-(пирид-4-ил)амидам и N-(пиримидин-4-ил)амидам и их фармацевтически приемлемым солям, гидратам и сольватам, описанным в настоящем документе.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции (например, фармацевтической композиции; физиологически приемлемой композиции; косметической композиции), содержащей N-(пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид, описанные в настоящем документе, и носитель, разбавитель или инертный наполнитель (например, фармацевтически приемлемые носитель, разбавитель или инертный наполнитель; физиологически приемлемые носитель, разбавитель или инертный наполнитель; косметические носитель, разбавитель или инертный наполнитель).
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения композиции (например, фармацевтической композиции; физиологически приемлемой композиции; косметической композиции), содержащей смесь N-(пирид-4-ил)амида или N-(пиримидин-4-ил)амида, описанные в настоящем документе, и носитель, разбавитель или инертный наполнитель (например, фармацевтически приемлемые носитель, разбавитель или инертный наполнитель; физиологически приемлемые носитель, разбавитель или инертный наполнитель; косметические носитель, разбавитель или инертный наполнитель).
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу модулирования (например, ингибирования) рецептора андрогена in vitro или in vivo, включающему контактирование рецептора андрогена с эффективным количеством N-(пирид-4-ил)амида или N-(пиримидин-4-ил)амида, описанных в настоящем документе.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу модулирования (например, ингибирования) рецептора андрогена в клетке, in vitro или in vivo, включающему контактирование клетки с эффективным количеством N-(пирид-4-ил)амида или N-(пиримидин-4-ил)амида, описанных в настоящем документе.
Другим аспектом изобретения является N-(пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид, описанные в настоящем документе, для применения в способе лечения организма человека или животного.
Другим аспектом изобретения является N-(пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид, описанные в настоящем документе, для применения в способе лечения заболевания или расстройства.
Другим аспектом изобретения является применение N-(пирид-4-ил)амида или N-(пиримидин-4-ил)амида, описанных в настоящем документе, при получении лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства.
Другим аспектом изобретения является способ лечения заболевания или расстройства, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества N-(пирид-4-ил)амида или N-(пиримидин-4-ил)амида, описанных в настоящем документе, при необходимости такого лечения.
В одном варианте осуществления изобретения лечением является лечение заболевания или расстройства, которое облегчается модулированием (например, ингибированием) рецептора андрогена.
В одном варианте осуществления изобретения лечением является лечение андроген-зависимого заболевания или расстройства.
В одном варианте осуществления изобретения лечением является лечение дерматологического заболевания или расстройства; заболевания или расстройства сальной(ых) железы(желез); акне; гиперсебореи; жирной кожа; себорейного дерматита; сверхволосатости или гирсутизма; атопического дерматита; или андрогенной аллопеции.
В одном варианте осуществления изобретения лечением является лечение акне.
В другом аспекте изобретение относится к набору, содержащему (a) N-(пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид, описанные в настоящем документе, или композиции (например, фармацевтическая композиция; физиологически приемлемая композиция; косметическая композиция), содержащей N-(пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид, описанные в настоящем документе, например, предпочтительно, при условии подходящего контейнера и/или подходящей упаковки; и (b) инструкции по применению, например, письменные инструкции по тому, как вводить соединение или композицию.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к физиологически приемлемой композиции (например, косметическая композиция), содержащей N-(пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид, описанные в настоящем документе, для применения в нетерапевтическом способе (например, косметический способ) по уходу за телом и/или по уходу за волосами.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к нетерапевтическому способу (например, косметическому способу) по уходу за телом и/или по уходу за волосами, включающему нанесение на тело и/или на волосы субъекта эффективного количества N-(пирид-4-ил)амида или N-(пиримидин-4-ил)амида, описанных в настоящем документе, предпочтительно, в виде физиологически приемлемой композиции (например, косметической композиции).
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению N-(пирид-4-ил)амида или N-(пиримидин-4-ил)амида, описанных в настоящем документе, в нетерапевтическом способе (например, косметическом способе) по уходу за телом и/или по уходу за волосами.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к N-(пирид-4-ил)амиду или N-(пиримидин-4-ил)амиду, описанным в настоящем документе, для применения в нетерапевтическом способе (например, косметическом способе) по уходу за телом и/или по уходу за волосами.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению N-(пирид-4-ил)амида или N-(пиримидин-4-ил)амида, описанных в настоящем документе, при получении физиологически приемлемой композиции (например, косметической композиции) для применения в нетерапевтическом способе по уходу за телом и/или по уходу за волосами.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к нетерапевтическому способу (например, косметическому способу) по уходу за телом и/или по уходу за волосами, включающему нанесение на тело и/или на волосы субъекта эффективного количества физиологически приемлемой композиции (например, косметической композиции), содержащей N-(пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид, описанные в настоящем документе.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению физиологически приемлемой композиции (например, косметической композиции), содержащей N-(пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид, описанные в настоящем документе, в нетерапевтическом способе (например, косметическом способе) по уходу за телом и/или по уходу за волосами.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к физиологически приемлемой композиции (например, косметической композиции), содержащей N-(пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид, описанные в настоящем документе, для применения в нетерапевтическом способе (например, косметическом способе) по уходу за телом и/или по уходу за волосами.
Другим аспектом настоящего изобретения является N-(пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид, описанные в настоящем документе, которые могут быть получены с помощью синтеза, описанного в настоящем документе, или способом, включающий способ синтеза, описанный в настоящем документе.
Другим аспектом настоящего изобретения является новое промежуточное соединение, описанное в настоящем документе, которое является подходящим для применения в способах синтеза, описанных в настоящем документе.
Другим аспектом настоящего изобретения является применение такого нового промежуточного соединения, описанного в настоящем документе, в способах синтеза, описанных в настоящем документе.
Как будет понятно специалисту в данной области, признаки и предпочтительные варианты одного аспекта изобретения будут также относиться к другим аспектам изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
СОЕДИНЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к некоторым N-(пирид-4-ил)амидам и N-(пиримидин-4-ил)амидам, которые по своей структуре относятся к 2-гидрокси-N-(пирид-4-ил)ацетамиду и 2-гидрокси-N-(пиримидин-4-ил)ацетамиду.
1
2
3
4
Таким образом, один аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (1) и их фармацевтически приемлемым солям, гидратам и сольватам, где X, -R, -R, -R и -R имеют значения, описанные в настоящем документе:
В одном варианте осуществления изобретения:
1
a
5
6
1-6
3-7
1-6
m
1-6
1-6
1-6
1-6
2
i
1-6
2
j
1-6
2
R представляет собой C алкил, C циклоалкил, C алкилокси, -S(O)-C алкил, C фторалкил, C фторалкилокси, C алкил-OH, -(CH)-C алкилокси, -(CH)O-C фторалкил, COR, CN, NO, NRR или атом галогена;
2
b
5
6
1-6
3-7
1-6
n
1-6
1-6
1-6
1-6
2
k
1-6
2
l
1-6
2
R представляет собой атом водорода, C алкил, C циклоалкил, C алкилокси, -S(O)-C алкил, C фторалкил, C фторалкилокси, C алкил-OH, -(CH)-Cалкилокси, -(CH)-O-C фторалкил, COR, CN, NO, NRR, OH или атом галогена;
3
4
c
3
4
1-12
3-9
1-6
1-6
2
p
1-6
2
q
3-9
2
r
1-6
2
s
1-6
2
t
2
v
3-9
R и R являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C алкил, C циклоалкил, C фторалкил, -C алкил-OH, -(CH)-C алкилокси, -(CH)-C циклоалкил, -(CH)C фторалкил, -(CH)-O-C фторалкил, фенил, гетероарил, гетероциклильную группу, -(CH)-фенил или -(CH)-гетероарил, где каждый фенил и гетероарил необязательно замещены от одной до трех одинаковыми или различными группами R; и, кроме того, R и R, вместе с несущим их атомом углерода, могут образовывать C циклоалкильную группу или гетероциклильную группу, такую как тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидро-1-оксо-тиопиранил или тетрагидро-1,1-диоксо-тиопиранил;
c
d
9
10
1-6
3-7
1-6
u
1-6
1-6
1-6
1-6
2
R представляет собой C алкил, C циклоалкил, C алкилокси, -S(O)-C алкил, C фторалкил, C фторалкилокси, C алкил-OH, COR, CN, NO, NRR, OH или атом галогена;
a
b
d
7
8
1-6
1-6
R, R и R являются одинаковыми или различными и представляют собой C алкил, C алкилокси или NRR;
5
5
6
6
7
8
9
10
1-6
3-7
2
w
3-7
R, Rʹ, R, Rʹ, R, R, R и R являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C алкил, C циклоалкил, или -(CH)-C циклоалкил;
5
6
и, кроме того, R и R, вместе с несущим их атомом азота, могут образовывать гетероциклильную группу, такую как: азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, морфолинил или пиперазинил;
5
6
и, кроме того, Rʹ и Rʹ, вместе с несущим их атомом азота, могут образовывать гетероциклильную группу, такую как: азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, морфолинил или пиперазинил;
7
8
и, кроме того, R и R, вместе с несущим их атомом азота, могут образовывать гетероциклильную группу, такую как: азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, морфолинил или пиперазинил;
9
10
и, кроме того, R и R, вместе с несущим их атомом азота, могут образовывать гетероциклильную группу, такую как: азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, морфолинил или пиперазинил;
i, j, k, l, p, q, r, s, t, v и w являются различными или одинаковыми и представляют собой 1, 2 или 3;
m, n и u являются различными или одинаковыми и обозначают 0, 1 или 2; и
X представляет собой CH или N.
3
4
В зависимости от значений R и R атом углерода, к которому они присоединены, может быть хиральным, и в этом случае может иметь, независимо, (R) или (S) конфигурацию. Если не указано иного, предполагается, что изобретение охватывает обе конфигурации. В одном варианте осуществления изобретения представлена конфигурация (S). В одном варианте осуществления изобретения представлена конфигурация (R).
Дальнейшее станет понятно из контекста изобретения:
b-c
1-6
- C, где b и c могут принимать значения от 1 до 12, представляет собой углеродную цепь, содержащую от b до c атомов углерода, например, C, является углеродной цепью, которая может иметь от 1 до 6 атомов углерода.
1-6
- алкил представляет собой линейную или разветвленную насыщенную алифатическую группу, например, C алкильная группа представляет собой линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил и изогексил.
3-7
- циклоалкил представляет собой циклическую, возможно разветвленную, насыщенную углеродную цепь, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, и C циклоалкильная группа представляет собой углеродную цепь, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
- гетероциклил представляет собой циклическую или бициклическую, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из O, S и N, включая примеры, такие как азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, морфолинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил и морфолинил.
- гетероарил представляет собой ароматическую гетероциклильную группу, например, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил и имидазолил.
- галоген представляет собой атом фтора, хлора или брома.
- алкилокси представляет собой -O-алкильную группу.
3
- фторалкил представляет собой алкильную группу, где один или несколько атомов водорода заменены на атом фтора, например, -CF.
3
- фторалкилокси представляет собой алкилокси группу, где один или несколько атомов водорода заменены на атом фтора, например, -OCF.
В некоторых вариантах осуществления изобретения:
1
R представляет собой атом галогена, метил, этил, изопропил, трифторметил, нитрил, нитро, метокси, этокси, изопропокси, тиометил, тиоэтил, тиоизопропил или метилсульфон; и/или
2
R представляет собой атом водорода, атом галогена, метил, этил, изопропил, трифторметил, нитрил, нитро, метокси, этокси, изопропокси, тиометил, тиоэтил или тиоизопропил; и/или
3
4
c
1-12
2
q
3-9
2
t
2
v
R и R являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C алкил, циклоалкил, -(CH)-C циклоалкил, фенил, гетероарил, гетероциклильную группу, -(CH)-фенил или -(CH)-гетероарил, где каждый фенил и гетероарил необязательно замещены от одной до трех одинаковыми или различными группами R.
Еще в некоторых более предпочтительных вариантах осуществления изобретения:
1
R представляет собой атом галогена, метил, этил, метокси, этокси, тиометил, тиоэтил, трифторметил, нитрил или метилсульфон; и/или
2
R представляет собой атом водорода, атом хлора, атом брома, метил, этил, метокси, этокси, тиометил, тиоэтил или трифторметил; и/или
3
4
c
1-12
3-9
2
q
3-9
2
t
2
v
R и R являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C алкил, C циклоалкил, -(CH)-C циклоалкил, фенил, гетероарил, гетероциклильную группу, -(CH)-фенил или -(CH)-гетероарил, где каждый фенил и гетероарил необязательно замещены от одной до трех одинаковыми или различными группами R.
Группа X
В одном варианте осуществления изобретения X представляет собой CH или N.
В одном варианте осуществления изобретения X представляет собой CH.
В одном варианте осуществления изобретения X представляет собой N.
1
Группа R
1
a
5
6
1-6
3-7
1-6
m
1-6
1-6
1-6
1-6
2
i
1-6
2
j
1-6
2
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой C алкил, C циклоалкил, C алкилокси, -S(O)-C алкил, C фторалкил, C фторалкилокси, C алкил-OH, -(CH)C алкилокси, -(CH)-O-C фторалкил, COR, CN, NO, NRR или атом галогена.
1
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой атом галогена, метил, этил, изопропил, трифторметил, нитрил, нитро, метокси, этокси, изопропокси, тиометил, тиоэтил, тиоизопропил или метилсульфон.
1
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой атом галогена, метил, этил, метокси, этокси, тиометил, тиоэтил, трифторметил, нитрил или метилсульфон.
1
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой атом галогена, метил, этил, метокси, этокси, трифторметил или нитрил.
1
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой атом брома или метокси.
1
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой атом брома.
1
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой метокси.
2
Группа R
2
b
5
6
1-6
3-7
1-6
n
1-6
1-6
1-6
1-6
2
k
1-6
2
l
1-6
2
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой атом водорода, C алкил, C циклоалкил, C алкилокси, -S(O)-C алкил, C фторалкил, C фторалкилокси, C алкил-OH, -(CH)-C алкилокси, -(CH)-O-C фторалкил, COR, CN, NO, NRʹRʹ, OH или атом галогена.
2
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой атом водорода, атом галогена, метил, этил, изопропил, трифторметил, нитрил, нитро, метокси, этокси, изопропокси, тиометил, тиоэтил или тиоизопропил.
2
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой атом водорода, атом хлора, атом брома, метил, этил, метокси, этокси, тиометил, тиоэтил или трифторметил.
2
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой атом водорода, метил или метокси.
2
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой атом водорода или метокси.
2
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой атом водорода.
2
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой метокси.
3
4
Группы R и R
3
4
c
1-12
3-9
1-6
1-6
2
p
1-6
2
q
3-9
2
r
1-6
2
s
1-6
2
t
2
v
3
4
3-9
В одном варианте осуществления изобретения R и R являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C алкил, C циклоалкил, C фторалкил, -C алкил-OH, -(CH)-C алкилокси, -(CH)-C циклоалкил, -(CH)C фторалкил, -(CH)-O-C фторалкил, фенил, гетероарил, гетероциклил, -(CH)-фенил или -(CH)-гетероарил, где каждый фенил и гетероарил необязательно замещены от одной до трех одинаковыми или различными группами R; и, кроме того, R и R, вместе с несущим их атомом углерода, могут образовывать C циклоалкильную группу или гетероциклильную группу, такую как тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидро-1-оксо-тиопиранил или тетрагидро-1,1-диоксо-тиопиранил.
3
4
c
1-12
3-9
1-6
1-6
2
p
1-6
2
q
3-9
2
r
1-6
2
s
1-6
2
t
2
v
3
4
3-9
В одном варианте осуществления изобретения R и R являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C алкил, C циклоалкил, C фторалкил, -C алкил-OH, -(CH)-C алкилокси, -(CH)-C циклоалкил, -(CH)C фторалкил, -(CH)-O-C фторалкил, фенил, гетероарил, гетероциклил, -(CH)-фенил или -(CH)-гетероарил, где каждый фенил и гетероарил необязательно замещены от одной до трех одинаковыми или различными группами R; и, кроме того, R и R, вместе с несущим их атомом углерода, могут образовывать C циклоалкильную группу.
3
4
c
1-12
3-9
2
q
3-9
2
t
2
v
В одном варианте осуществления изобретения R и R являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C алкил, C циклоалкил, -(CH)-C циклоалкил, фенил, гетероарил, гетероциклильную группу, -(CH)-фенил или -(CH)-гетероарил, где каждый фенил и гетероарил необязательно замещены от одной до трех одинаковыми или различными группами R.
3
4
3-9
В одном варианте осуществления изобретения R и R, вместе с несущим их атомом углерода, образуют C циклоалкильную группу.
3
4
В одном варианте осуществления изобретения R и R, вместе с несущим их атомом углерода, образуют циклопентильную группу или циклогексильную группу.
3
Группа R
3
c
1-12
3-9
2
q
3-9
2
t
2
v
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой атом водорода, C алкил, C циклоалкил, -(CH)-C циклоалкил, фенил, гетероарил, гетероциклил, -(CH)-фенил или -(CH)-гетероарил, где каждый фенил и гетероарил необязательно замещены от одной до трех одинаковыми или различными группами R.
3
c
1-8
3-7
2
q
3-7
2
t
2
v
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой атом водорода, C алкил, C циклоалкил, -(CH)-C циклоалкил, фенил, гетероарил, гетероциклил, -(CH)-фенил или -(CH)-гетероарил, где каждый фенил и гетероарил необязательно замещены от одной до трех одинаковыми или различными группами R.
3
c
1-12
3-9
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой атом водорода, C алкил, C циклоалкил или фенил, где фенил необязательно замещен от одной до трех одинаковыми или различными группами R.
3
c
1-8
3-7
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой атом водорода, C алкил, C циклоалкил или фенил, где фенил необязательно замещен от одной до трех одинаковыми или различными группами R.
3
c
1-8
3-7
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой C алкил, C циклоалкил или фенил, где фенил необязательно замещен от одной до трех одинаковыми или различными группами R.
3
1-8
3-7
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой атом водорода, C алкил, C циклоалкил или фенил.
3
1-8
3-7
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой C алкил, C циклоалкил или фенил.
3
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой атом водорода.
3
1-8
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой C алкил.
3
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил, гептил или изогептил.
3
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.
3
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил или изобутил.
3
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой метил, этил, пропил или изопропил.
3
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой метил или этил.
3
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой метил.
3
3-7
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой C циклоалкил.
3
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
3
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой циклопропил, циклобутил или циклопентил.
3
c
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой фенил, необязательно замещенный от одной до трех одинаковыми или различными группами R.
3
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой фенил.
4
Группа R
4
c
1-12
3-9
1-6
2
p
1-6
2
q
3-9
2
t
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой C алкил, C циклоалкил, -C алкил-OH, -(CH)-C алкилокси, -(CH)-C циклоалкил, фенил или -(CH)-фенил, где каждый фенил необязательно замещен от одной до трех одинаковыми или различными группами R.
4
c
1-8
3-7
1-6
2
p
1-6
2
q
3-7
2
t
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой C алкил, C циклоалкил, -C алкил-OH, -(CH)-C алкилокси, -(CH)-C циклоалкил, фенил или -(CH)-фенил, где каждый фенил необязательно замещен от одной до трех одинаковыми или различными группами R.
4
c
1-8
3-7
1-6
2
t
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой C алкил, C циклоалкил, -C алкил-OH или -(CH)-фенил, где фенил необязательно замещен от одной до трех одинаковыми или различными группами R.
4
1-8
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой C алкил.
4
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил, гептил или изогептил.
4
3-8
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой C алкил.
4
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил, гептил или изогептил.
4
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил или изогексил.
4
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или изопентил.
4
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой пропил или изопропил.
4
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.
4
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой бутил или изобутил.
4
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой изобутил.
4
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой пентил или изопентил.
4
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой изопентил.
4
3-7
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой C циклоалкил.
4
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
4
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой циклопропил, циклобутил или циклопентил.
4
c
В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой фенил, где фенил необязательно замещен от одной до трех одинаковыми или различными группами R.
a
b
d
Группы R, R и R
a
b
d
a
b
d
Группы R, R и R представлены в группах COR, COR и COR.
a
b
d
7
8
1-6
1-6
В одном варианте осуществления изобретения R, R и R, если присутствуют, являются одинаковыми или различными и представляют собой C алкил, C алкилокси или NRR.
a
1-6
В одном варианте осуществления изобретения R, если присутствует, представляет собой C алкил.
a
1-6
В одном варианте осуществления изобретения R, если присутствует, представляет собой C алкилокси.
a
7
8
В одном варианте осуществления изобретения R, если присутствует, представляет собой NRR.
b
1-6
В одном варианте осуществления изобретения R, если присутствует, представляет собой C алкил.
b
1-6
В одном варианте осуществления изобретения R, если присутствует, представляет собой C алкилокси.
b
7
8
В одном варианте осуществления изобретения R, если присутствует, представляет собой NRR.
d
1-6
В одном варианте осуществления изобретения R, если присутствует, представляет собой C алкил.
d
1-6
В одном варианте осуществления изобретения R, если присутствует, представляет собой C алкилокси.
d
7
8
В одном варианте осуществления изобретения R, если присутствует, представляет собой NRR.
c
Группа R
c
Группа R представлена в качестве дополнительного заместителя на фениле и гетероариле.
c
d
9
10
1-6
3-7
1-6
u
1-6
1-6
1-6
1-6
2
В одном варианте осуществления изобретения каждый R, если присутствует, является одинаковым или различным и представляет собой C алкил, C циклоалкил, C алкилокси, -S(O)-C алкил, C фторалкил, C фторалкилокси, C алкил-OH, COR, CN, NO, NRR, OH или атом галогена.
c
d
9
10
1-6
1-6
u
1-6
1-6
1-6
1-6
В одном варианте осуществления изобретения каждый R, если присутствует, является одинаковым или различным и представляет собой C алкил, C алкилокси, -S(O)-C алкил, C фторалкил, C фторалкилокси, C алкил-OH, COR, NRR, OH или атом галогена.
c
1-6
1-6
1-6
1-6
В одном варианте осуществления изобретения каждый R, если присутствует, является одинаковым или различным и представляет собой C алкил, C алкилокси, C фторалкил, C фторалкилокси, OH или атом галогена.
c
1-6
1-6
В одном варианте осуществления изобретения каждый R, если присутствует, является одинаковым или различным и представляет собой C алкил, C алкилокси, OH или атом галогена.
c
В одном варианте осуществления изобретения каждый R, если присутствует, является одинаковым или различным и представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, OH, атом фтора, атом хлора или атом брома.
c
В одном варианте осуществления изобретения каждый R, если присутствует, является одинаковым или различным и представляет собой метил, этил, метокси, этокси, пропокси, OH, атом фтора, атом хлора или атом брома.
5
5
6
6
7
8
9
10
Группы R, Rʹ, R, Rʹ, R, R, R и R
5
5
6
6
7
8
9
10
5
6
5
6
7
8
9
10
Группы R, R, R, Rʹ, R, R, R и R представлены в группах NRR, NRʹ Rʹ, NRR и NRR.
5
5
6
6
7
8
9
10
1-6
3-7
2
w
3-7
В одном варианте осуществления изобретения R, Rʹ, R, Rʹ, R, R, R и R, если присутствуют, являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C алкил, C циклоалкил или -(CH)-C циклоалкил;
5
6
и, кроме того, R и R, вместе с несущим их атомом азота, могут образовывать гетероциклильную группу;
5
6
и, кроме того, Rʹ и Rʹ, вместе с несущим их атомом азота, могут образовывать гетероциклильную группу;
7
8
и, кроме того, R и R, вместе с несущим их атомом азота, могут образовывать гетероциклильную группу;
9
10
и, кроме того, R и R, вместе с несущим их атомом азота, могут образовывать гетероциклильную группу.
5
5
6
6
7
8
9
10
1-6
3-7
2
w
3-7
В одном варианте осуществления изобретения R, Rʹ, R, Rʹ, R, R, R и R, если присутствуют, являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C алкил, C циклоалкил, или -(CH)-C циклоалкил;
5
6
и, кроме того, R и R, вместе с несущим их атомом азота, могут образовывать азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, морфолинил или пиперазинил;
5
6
и, кроме того, Rʹ и Rʹ, вместе с несущим их атомом азота, могут образовывать азетидинил, пирролидинил, пиперидинил азепанил, морфолинил или пиперазинил;
7
8
и, кроме того, R и R, вместе с несущим их атомом азота, могут образовывать азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, морфолинил или пиперазинил;
9
10
и, кроме того, R и R, вместе с несущим их атомом азота, могут образовывать азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, морфолинил или пиперазинил.
Индексы i, j, k, l, p, q, r, s, t, v и w
2
i
2
j
2
k
2
l
2
p
2
q
2
r
2
s
2
t
2
v
2
w
Индексы i, j, k, l, p, q, r, s, t, v и w представлены в группах -(CH), -(CH)-, -(CH)-, -(CH), -(CH)-, -(CH)-, -(CH), -(CH)-, -(CH), -(CH)- и -(CH)-.
В одном варианте осуществления изобретения i, j, k, l, p, q, r, s, t, v и w, если присутствуют, являются различными или одинаковыми и представляют собой 1, 2 или 3.
В одном варианте осуществления изобретения i, j, k, l, p, q, r, s, t, v и w, если присутствуют, являются различными или одинаковыми и представляют собой 1 или 2.
В одном варианте осуществления изобретения i, если присутствует, обозначает 1.
В одном варианте осуществления изобретения i, если присутствует, обозначает 2.
В одном варианте осуществления изобретения i, если присутствует, обозначает 3.
В одном варианте осуществления изобретения j, если присутствует, обозначает 1.
В одном варианте осуществления изобретения j, если присутствует, обозначает 2.
В одном варианте осуществления изобретения j, если присутствует, обозначает 3.
В одном варианте осуществления изобретения k, если присутствует, обозначает 1.
В одном варианте осуществления изобретения k, если присутствует, обозначает 2.
В одном варианте осуществления изобретения k, если присутствует, обозначает 3.
В одном варианте осуществления изобретения l, если присутствует, обозначает 1.
В одном варианте осуществления изобретения l, если присутствует, обозначает 2.
В одном варианте осуществления изобретения l, если присутствует, обозначает 3.
В одном варианте осуществления изобретения p, если присутствует, обозначает 1.
В одном варианте осуществления изобретения p, если присутствует, обозначает 2.
В одном варианте осуществления изобретения p, если присутствует, обозначает 3.
В одном варианте осуществления изобретения q, если присутствует, обозначает 1.
В одном варианте осуществления изобретения q, если присутствует, обозначает 2.
В одном варианте осуществления изобретения q, если присутствует, обозначает 3.
В одном варианте осуществления изобретения r, если присутствует, обозначает 1.
В одном варианте осуществления изобретения r, если присутствует, обозначает 2.
В одном варианте осуществления изобретения r, если присутствует, обозначает 3.
В одном варианте осуществления изобретения s, если присутствует, обозначает 1.
В одном варианте осуществления изобретения s, если присутствует, обозначает 2.
В одном варианте осуществления изобретения s, если присутствует, обозначает 3.
В одном варианте осуществления изобретения t, если присутствует, обозначает 1.
В одном варианте осуществления изобретения t, если присутствует, обозначает 2.
В одном варианте осуществления изобретения t, если присутствует, обозначает 3.
В одном варианте осуществления изобретения v, если присутствует, обозначает 1.
В одном варианте осуществления изобретения v, если присутствует, обозначает 2.
В одном варианте осуществления изобретения v, если присутствует, обозначает 3.
В одном варианте осуществления изобретения w, если присутствует, обозначает 1.
В одном варианте осуществления изобретения w, если присутствует, обозначает 2.
В одном варианте осуществления изобретения w, если присутствует, обозначает 3.
Индексы m, n и u
m
n
u
Индексы m, n и u представлены в группах -S(O)-, -S(O)- и -S(O)-.
В одном варианте осуществления изобретения m, если присутствует, обозначает 0.
В одном варианте осуществления изобретения m, если присутствует, обозначает 1.
В одном варианте осуществления изобретения m, если присутствует, обозначает 2.
В одном варианте осуществления изобретения n, если присутствует, обозначает 0.
В одном варианте осуществления изобретения n, если присутствует, обозначает 1.
В одном варианте осуществления изобретения n, если присутствует, обозначает 2.
В одном варианте осуществления изобретения u, если присутствует, обозначает 0.
В одном варианте осуществления изобретения u, если присутствует, обозначает 1.
В одном варианте осуществления изобретения u, если присутствует, обозначает 2.
Конфигурация
3
4
3
4
Когда R и R являются различными, тогда атом углерода, к которому присоединены R и R, является хиральным и может иметь (S) конфигурацию или (R) конфигурацию.
3
4
3
4
В одном варианте осуществления изобретения, когда R и R являются различными, тогда атом углерода, к которому присоединены R и R, имеет (S) конфигурацию.
3
4
3
4
В одном варианте осуществления изобретения, когда R и R являются различными, тогда атом углерода, к которому присоединены R и R, имеет (R) конфигурацию.
Конкретные соединения
В одном варианте осуществления изобретения соединение представляет собой соединение, выбранное из следующих соединений или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов:
Соедин. №
Название
Структура
1
(2-Бромпиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-метилпентановой кислоты
<img file="00000003.TIF" he="19" wi="43" img-content="undefined" img-format="TIF" />
2
(2-Бромпиридин-4-ил)амид 2-этил-2-гидрокси-5-метилгексановой кислоты
<img file="00000004.TIF" he="22" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
3
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)пропионамид
<img file="00000005.TIF" he="35" wi="40" img-content="undefined" img-format="TIF" />
4
(2-Бромпиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2,4-диметилпентановой кислоты
<img file="00000006.TIF" he="19" wi="45" img-content="undefined" img-format="TIF" />
5
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-этил-2-гидрокси-гексановой кислоты
<img file="00000007.TIF" he="29" wi="50" img-content="undefined" img-format="TIF" />
6
(2-Бромпиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-пропилпентановой кислоты
<img file="00000008.TIF" he="27" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
7
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-циклогексил-2-гидроксибутирамид
<img file="00000009.TIF" he="29" wi="40" img-content="undefined" img-format="TIF" />
8
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-этил-2-метилгексановой кислоты
<img file="00000010.TIF" he="27" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
9
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-циклопентил-2-гидроксибутирамид
<img file="00000011.TIF" he="34" wi="42" img-content="undefined" img-format="TIF" />
10
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-(2-метоксифенил)пропионамид
<img file="00000012.TIF" he="29" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
11
(2,6-Диметоксипиримидин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-метилпентановой кислоты
<img file="00000013.TIF" he="26" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
12
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-метилоктановой кислоты
<img file="00000014.TIF" he="27" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
13
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-этил-2-гидрокси-3-метилбутирамид
<img file="00000015.TIF" he="29" wi="45" img-content="undefined" img-format="TIF" />
14
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид
<img file="00000016.TIF" he="19" wi="37" img-content="undefined" img-format="TIF" />
15
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилбутирамид
<img file="00000017.TIF" he="20" wi="40" img-content="undefined" img-format="TIF" />
16
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-этил-2-гидрокси-4-метилпентановой кислоты
<img file="00000018.TIF" he="29" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
17
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-циклопентил-2-гидроксипропионамид
<img file="00000019.TIF" he="25" wi="43" img-content="undefined" img-format="TIF" />
18
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-метилгептановой кислоты
<img file="00000020.TIF" he="27" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
19
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-этил-2-гидроксипентановой кислоты
<img file="00000021.TIF" he="29" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
20
(2-метоксипиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2,4-диметилпентановой кислоты
<img file="00000022.TIF" he="20" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
21
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-циклопентил-2-гидроксипропионамид
<img file="00000023.TIF" he="34" wi="42" img-content="undefined" img-format="TIF" />
22
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-этил-2-гидроксибутирамид
<img file="00000024.TIF" he="29" wi="41" img-content="undefined" img-format="TIF" />
23
(2-Бромпиридин-4-ил)амид 2-бутил-2-гидроксигексановой кислоты
<img file="00000025.TIF" he="30" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
24
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-2-метилбутирамид
<img file="00000026.TIF" he="24" wi="57" img-content="undefined" img-format="TIF" />
25
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-гидрокси-2,3-диметилбутирамид
<img file="00000027.TIF" he="26" wi="45" img-content="undefined" img-format="TIF" />
26
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метил-4-фенилбутирамид
<img file="00000028.TIF" he="27" wi="53" img-content="undefined" img-format="TIF" />
27
2-(4-Фторфенил)-2-гидрокси-N-(2-метоксипиридин-4-ил)пропионамид
<img file="00000029.TIF" he="34" wi="45" img-content="undefined" img-format="TIF" />
28
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-гидрокси-4-(2-метоксифенил)-2-метилбутирамид
<img file="00000030.TIF" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
29
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-пропилпентановой кислоты
<img file="00000031.TIF" he="33" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
30
3-(4-Фторфенил)-2-гидрокси-N-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-метилпропионамид
<img file="00000032.TIF" he="23" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
31
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-этил-2-гидроксибутирамидамид
<img file="00000033.TIF" he="21" wi="41" img-content="undefined" img-format="TIF" />
32
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-этил-2-фенилпропионамид
<img file="00000034.TIF" he="28" wi="39" img-content="undefined" img-format="TIF" />
33
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метил-3-фенилпропионамид
<img file="00000035.TIF" he="22" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
34
(2-Бромпиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-метилгептановой кислоты
<img file="00000036.TIF" he="19" wi="53" img-content="undefined" img-format="TIF" />
35
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-(3-метоксифенил)пропионамид
<img file="00000037.TIF" he="30" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
36
(2-Метоксипиридин-4-ил)амид 2-этил-2-гидроксипентановой кислоты
<img file="00000038.TIF" he="22" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
37
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-гидрокси-4-(3-метоксифенил)-2-метилбутирамид
<img file="00000039.TIF" he="25" wi="53" img-content="undefined" img-format="TIF" />
38
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид
<img file="00000040.TIF" he="27" wi="40" img-content="undefined" img-format="TIF" />
39
(2-Метоксипиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-метилпентановой кислоты
<img file="00000041.TIF" he="19" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
40
(2-Бромпиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-метилоктановой кислоты
<img file="00000042.TIF" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="TIF" />
41
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2,4-диметилпентановой кислоты
<img file="00000043.TIF" he="27" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
42
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-метилгексановой кислоты
<img file="00000044.TIF" he="24" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
43
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метил-4-фенилбутирамид
<img file="00000045.TIF" he="19" wi="53" img-content="undefined" img-format="TIF" />
44
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-фенилпропионамид
<img file="00000046.TIF" he="35" wi="38" img-content="undefined" img-format="TIF" />
45
(2-Бромпиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-метилгексановой кислоты
<img file="00000047.TIF" he="19" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
46
(2-Бромпиридин-4-ил)амид 2-этил-2-гидроксипентановой кислоты
<img file="00000048.TIF" he="22" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
47
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-(4-фторфенил)-2-гидроксибутирамид
<img file="00000049.TIF" he="34" wi="42" img-content="undefined" img-format="TIF" />
48
(2-Бромпиридин-4-ил)амид 2-этил-2-гидрокси-4-метил-пентановой кислоты
<img file="00000050.TIF" he="23" wi="45" img-content="undefined" img-format="TIF" />
49
(2-Бромпиридин-4-ил)амид 2-этил-2-гидроксигексановой кислоты
<img file="00000051.TIF" he="22" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
50
(2-Трифторметилпиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-метилпентановой кислоты
<img file="00000052.TIF" he="21" wi="45" img-content="undefined" img-format="TIF" />
51
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-циклопентил-2-гидроксибутирамид
<img file="00000053.TIF" he="27" wi="40" img-content="undefined" img-format="TIF" />
52
(2-Бромпиридин-4-ил)амид 2-этил-2,6-дигидроксигексановой кислоты гидрокси
<img file="00000054.TIF" he="21" wi="55" img-content="undefined" img-format="TIF" />
53
(2-Циано-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2,4-диметилпентановой кислоты
<img file="00000055.TIF" he="27" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
54
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-гидроксипропионамид
<img file="00000056.TIF" he="24" wi="39" img-content="undefined" img-format="TIF" />
55
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-гидроксибутирамид
<img file="00000057.TIF" he="25" wi="39" img-content="undefined" img-format="TIF" />
56
N-(2-Бром-6-метоксипиримидин-4-ил)-2-этил-2-гидроксибутирамид
<img file="00000058.TIF" he="30" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
57
(2-Бромпиридин-4-ил)амид 1-гидрокси-циклопентанкарбоновой кислоты
<img file="00000059.TIF" he="21" wi="43" img-content="undefined" img-format="TIF" />
58
(2-Бромпиридин-4-ил)амид 1-гидрокси-циклогексанкарбоновой кислоты
<img file="00000060.TIF" he="21" wi="41" img-content="undefined" img-format="TIF" />
59
Метиловый эфир 4-(2-гидрокси-2-метилпентаноиламино)пиридин-2-карбоновой кислоты
<img file="00000061.TIF" he="20" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
60
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-метилпентановой кислоты
<img file="00000062.TIF" he="27" wi="45" img-content="undefined" img-format="TIF" />
61
(6-Бром-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-метилпентановой кислоты (см. примечание)
<img file="00000063.TIF" he="26" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
62
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил) 2-гидрокси-2-метилбутирамид
<img file="00000064.TIF" he="27" wi="41" img-content="undefined" img-format="TIF" />
63
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-гидроксигексановой кислоты
<img file="00000065.TIF" he="25" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
64 (и 65)
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-изопропилпентановой кислоты
<img file="00000066.TIF" he="29" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
66
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-бутил-2-гидроксигексановой кислоты
<img file="00000067.TIF" he="36" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
67
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2,2-дициклопентил-2-гидроксиацетамид
<img file="00000068.TIF" he="34" wi="51" img-content="undefined" img-format="TIF" />
68
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-изопропил-3-метилбутирамид
<img file="00000069.TIF" he="29" wi="45" img-content="undefined" img-format="TIF" />
69
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-(тетрагидропиран-4-ил)пропионамид
<img file="00000070.TIF" he="36" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
70
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-пропилгексановой кислоты
<img file="00000071.TIF" he="33" wi="52" img-content="undefined" img-format="TIF" />
Примечание: Соединение 61 называется и обозначается выше как 1H-пиридин-2-он, то есть, как таутомер (6-бром-2-гидроксипиридин-4-ил)амида 2-гидрокси-2-метилпентановой кислоты. Как рассматривается далее, и если не указано иное, предполагается, что это ссылка на один таутомер охватывает все таутомеры.
В одном варианте осуществления изобретения соединение представляет собой соединение, выбранное из следующих соединений, или его фармацевтически приемлемые соль, гидрат или сольват:
Соедин. №
Название
Структура
81
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-циклопропил-2-гидроксипропионамид
<img file="00000072.TIF" he="31" wi="39" img-content="undefined" img-format="TIF" />
82
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-циклопропил-2-гидроксибутирамид
<img file="00000073.TIF" he="31" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
83
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-циклобутил-2-гидроксибутирамид
<img file="00000074.TIF" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
84
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2,2-дициклопропил-2-гидроксиацетамид
<img file="00000075.TIF" he="31" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
85
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2,2-дициклобутил-2-гидроксиацетамид
<img file="00000076.TIF" he="33" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
86
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-циклопропил-2-гидроксипентановой кислоты
<img file="00000077.TIF" he="31" wi="43" img-content="undefined" img-format="TIF" />
87
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-циклопропил-2-гидрокси-4-метилпентановой кислоты
<img file="00000078.TIF" he="31" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
88
2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-циклобутил-2-гидрокси-4-метилпентановой кислоты
<img file="00000079.TIF" he="34" wi="48" img-content="undefined" img-format="TIF" />
89
(2,6-Диметоксипиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2,4-диметилпентановая кислота
<img file="00000080.TIF" he="24" wi="48" img-content="undefined" img-format="TIF" />
В одном варианте осуществления изобретения соединение представляет собой следующее соединение или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват:
Соедин. №
Название
Структура
41
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2,4-диметилпентановая кислота
<img file="00000081.TIF" he="26" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
В одном варианте осуществления изобретения соединение представляет собой следующее соединение или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват:
Соедин. №
Название
Структура
71A
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид (R)-2-гидрокси-2,4-диметилпентановой кислоты
<img file="00000082.TIF" he="27" wi="50" img-content="undefined" img-format="TIF" />
В одном варианте осуществления изобретения соединение представляет собой следующее соединение или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват:
Соедин. №
Название
Структура
71B
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид(S)-2-гидрокси-2,4-диметилпентановой кислоты
<img file="00000083.TIF" he="26" wi="48" img-content="undefined" img-format="TIF" />
Комбинации
1
2
3
4
5
5
6
6
7
8
9
10
a
b
c
d
Следует учесть, что некоторые признаки изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов осуществления изобретения, также могут быть представлены в комбинации с одним из вариантов. С другой стороны, различные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного из вариантов, могут быть также представлены отдельно или в виде любой подходящие субкомбинации. Все комбинации вариантов осуществления изобретения, относящиеся к химическим группам, представленными переменными (например, R, R, R, R, R, Rʹ, R, Rʹ, R, R, R, R, R, R, R, R, X, i, j, k, l, m, n, p, q, r, s, t, u, v, w и т.д.), специально охватываются настоящим изобретением и описаны в данном документе только так, как если бы каждый и каждая комбинации были описаны отдельно и однозначно, при условии, что такие комбинации охватывают соединения, которые являются стабильными соединениями (то есть, соединениями, которые могут быть выделены, охарактеризованы и иссследованы на биологическую активность). Кроме того, все субкомбинации химических групп, перечисленных в вариантах, описывающих такие переменные, также являются специально охватываемыми настоящим изобретением и описаны здесь так же, как если бы каждый и каждая такая субкомбинация химических групп были отдельно и однозначно описаны в настоящем документе.
Практически очищенные формы
В одном аспекте настоящее изобретение относится к некоторым N-(пирид-4-ил)амидам и N-(пиримидин-4-ил)амидам, описанным в настоящем документе, в практически очищенном виде и/или в практически не содержащем нежелательные примеси виде.
В одном варианте осуществления изобретения соединение представлено в практически очищенном виде и/или в практически не содержащем нежелательные примеси виде.
В одном варианте осуществления изобретения соединение представлено в практически очищенном виде с чистотой от 50% по массе, например, по меньшей мере, 60% по массе, например, по меньшей мере, 70% по массе, например, по меньшей мере, 80% по массе, например, по меньшей мере, 90% по массе, например, по меньшей мере, 95% по массе, например, по меньшей мере, 97% по массе, например, по меньшей мере, 98% по массе, например, по меньшей мере, 99% по массе.
Если специально не указано, практически очищенный вид относится к соединению в виде любой стереоизомерной или энантиомерной форме. Например, в одном варианте осуществления изобретения практически очищенная форма относится к смеси стереоизомеров, то есть, очищенных от других соединений. В одном варианте осуществления изобретения практически очищенная форма относится к одному стереоизомеру, например, оптически чистому стереоизомеру. В одном варианте осуществления изобретения практически очищенная форма относится к смеси энантиомеров. В одном варианте осуществления изобретения практически очищенная форма относится к эквимолярной смеси энантиомеров (то есть, рацемической смеси, рацемату). В одном варианте осуществления изобретения практически очищенная форма относится к одному энантиомеру, например оптически чистому энантиомеру.
В одном варианте осуществления изобретения соединение представлено в практически не содержащем нежелательные примеси виде, где нежелательные примеси содержатся в количестве не более чем 50% по массе, например, не более чем 40% по массе, например, не более чем 30% по массе, например, не более чем 20% по массе, например, не более чем 10% по массе, например, не более чем 5% по массе, например, не более чем 3% по массе, например, не более чем 2% по массе, например, не более чем 1% по массе.
Если специально не указано, нежелательные примеси относятся к другим соединениям, то есть, иным, чем стереоизомеры или энантиомеры. В одном варианте осуществления изобретения нежелательные примеси относятся к другим соединениям и другим стереоизомерам. В одном варианте осуществления изобретения нежелательные примеси относятся к другим соединениям и другим энантиомерам.
В одном варианте осуществления изобретения соединение представлено в практически очищенном виде с оптической чистотой, по меньшей мере, 60% (то есть, 60% соединения, на основе молярности, являются желаемым стереоизомером или энантиомером, и 40% являются не желаемым стереоизомером(ами) или энантиомером), например, по меньшей мере, 70%, например, по меньшей мере, 80%, например, по меньшей мере, 90%, например, по меньшей мере, 95%, например, по меньшей мере, 97%, например, по меньшей мере, 98%, например, по меньшей мере, 99%.
Изомеры
Некоторые соединения могут существовать в виде одной или нескольких конкретных геометрических, оптических, энантиомерных, диастереозомерных, эпимерных, атропических, стереоизомерных, таутомерных, конформационных или аномерных формах, включая но этим не ограничиваясь, цис- и транс-формы; E- и Z-формы; c-, t- и r- формы; эндо- и экзо-формы; R-, S- и мезо-формы; D- и L-формы; d- и l-формы; (+) и (-) формы; кето-, енол-, и енолят-формы; син- и анти-формы; синклинальные- и антиклинальные-формы; α- и β-формы; аксиальные и экваториальные формы; ванна-, стул-, твист-, конверт- и полукресло-формы; и их комбинации, здесь и далее в общем указываемые как «изомеры» (или «изомерные формы»).
Например, N-(пирид-4-ил)амиды и N-(пиримидин-4-ил)амиды, описанные в настоящем документе, могут содержать один или несколько хиральный атомов углерода. Поэтому такие соединения могут существовать в виде конкретного энантиомера или диастереоизомера или смеси энантиомеров или диастереоизомеров. Указанные энантиомеры и диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, образуют часть изобретения.
3
2
1-8
Следует учесть, что, за исключением обсуждаемых далее таутомерных форм, специально исключенными из термина «изомеры», используемого в настоящем документе, являются структурные (или конституционные) изомеры (т.е. изомеры, который отличаются по связям между атомами, а не просто по положению атомов в пространстве). Например, ссылка на метокси группу, -ОСН, не должна быть истолкована как ссылка на его структурный изомер, на гидроксиметильную группу, -СНОН. Подобным же образом ссылка на орто-хлорфенил не должна быть истолкована как ссылка на его структурный изомер, мета-хлорфенил. Однако, это ссылка на класс структур вполне может включать структурно изомерную форму, подпадающую под этот класс (например, Салкил включает н-пропил и изопропил; бутил включает н-, изо-, втор- и трет-бутил; метоксифенил включает орто-, мета- и пара-метоксифенил).
Вышеупомянутое исключение не относится к таутомерным формам, например, кето-, енол- и енолят-формам, как, например, следующие таутомерные пары: кето/енол (проиллюстрировано далее), имин/енамин, амид/имино спирт, амидин/амидин, нитрозо/оксим, тиокетон/ентиол, N-нитрозо/гидроксиазо и нитро/аци-нитро.
Например, 1H-пиридин-2-он и 2-гидроксипиридин являются таутомерами (как показано далее). Например, соединение 61 названо и изображено выше как 1H-пиридин-2-он, то есть, как таутомер (6-бром-2-гидроксипиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-метилпентановой кислоты. Если не указано иного, предполагается, что ссылка на один таутомер охватывает все таутомеры.
1
2
3
12
13
14
16
18
Следует обратить внимание, что специально включенными в термин «изомер» являются соединения с одним или несколькими изотопными заместителями. Например, H может быть в любой изотопной форме, включая H, H (D), и H (T); C может быть в любой изотопной форме, включая C, C и C; O может быть в любой изотопной форме, включая O и O; и тому подобное.
Если не указано иного, ссылка на конкретное соединение включает все такие изомерные формы, включая их смеси (например, рацемические смеси). Способы получения (например, асимметрический синтез) и разделения (например, фракционная кристаллизация и хроматографические методы) таких изомерных форм являются либо известными в данной области техники, либо могут быть легко осуществлены путем адаптации способов, изложенных в данном документе, либо известными способами известным образом.
Соли
Может являться удобным или желательным получать, очищать и/или обрабатывать соответствующую соль соединения, например, фармацевтически приемлемую соль. Примеры фармацевтически приемлемых солей обсуждены в работе Berge et al., 1977, «Pharmaceutically Acceptable Salts», J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19.
-
Например, когда соединение является анионным или имеет функциональную группу, которая может быть анионной (например, -COOH могут представлять собой -COO), тогда соль может быть образована с подходящим катионом.
+
+
2+
2+
3+
+
+
+
+
+
+
4
3
2
2
3
4
3
4
Примеры подходящих неорганических катионов включают, но этим не ограничиваются, ионы щелочных металлов, такие как Na и K, катионы щелочноземельных металлов, такие как Ca и Mg, и другие катионы, такие как Al. Примеры подходящих органических катионов включают, но этим не ограничиваются, ион аммония (то есть, NH) и ионы замещенного аммония (например, NHR, NHR, NHR, NR). Примеры некоторых подходящих ионов замещенного аммония представляют собой производные следующих соединений: этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамина, а также аминокислот, таких как лизин и аргинин. Примером широко известного четвертичного иона аммония является N(CH).
2
3
+
Когда соединение является катионным или имеет функциональную группу, которая может быть катионной (например, -NH может быть представлен как -NH), тогда соль может быть образована с подходящим анионом. Примеры подходящих неорганических анионов включают, но этим не ограничиваются, производные следующих неорганических кислот: хлористоводородной, бромистоводородной, йодистоводородной, серной, сернистой, азотной, азотистой, фосфорной и фосфористой. Примеры подходящих органических анионов включают, но этим не ограничиваются, производные следующих органических кислот: 2-ацетилоксибензойной, уксусной, аскорбиновой, аспарагиновой, бензойной, камфорсульфоновой, коричной, лимонной, эдетовой, этандисульфоновой, этансульфоновой, фумаровой, glucheptonic, глюконовой, глутаминовой, гликолевой, гидроксималеиновой, гидроксинафталинкарбоновой, изетионовой, молочной, лактобионовой, лауриновой, малеиновой, яблочной, метансульфоновой, слизевой, олеиновой, щавелевой, пальмитиновой, памовой, пантотеновой, фенилуксусной, фенилсульфоновой, пропионовой, пировиноградной, салициловой, стеариновой, янтарной, сульфаниловой, винной, толуолсульфоновой и валериановой. Примеры подходящих полимерных органических анионов включают, но этим не ограничиваются, производные следующих полимерных кислот: дубильной кислоты, карбоксиметил целлюлозы.
Если не указано иного, ссылка на конкретное соединение также включает его солевые формы.
Например, N-(пирид-4-ил)амиды и N-(пиримидин-4-ил)амиды, описанные в настоящем документе, могут существовать в виде солей основания или в виде солей добавления кислот. Такие соли добавления образуют часть изобретения. Указанные соли могут быть успешно получены с фармацевтически приемлемыми кислотами, но также могут быть использованы соли других полезных кислот, например, они могут быть использованы для очистки или выделения соединений, и также образуют часть изобретения. Такими кислотами могут быть, например, хлористоводородная кислота или азотная кислота. Обзор физиологически приемлемых солей см. в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection и Use by Stahl и Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Сольваты и гидраты
Может являться удобным или желательным получать, очищать и/или обрабатывать соответствующий сольват соединения. Термин «сольват» используется здесь в обычном смысле для обозначения комплекса растворенного вещества (например, соединения, соли соединения) и растворителя. Если растворителем является вода, сольват обычно может быть назван гидратом, например, полугидратом, моно-гидратом, ди-гидратом и три-гидратом и т.д.
Например, сольваты и/или гидраты могут быть получены напрямую в конце процесса синтеза, при этом целевое соединение выделяется в виде гидрата, например, моно- или геми-гидрата, или в виде сольвата с реакционным растворителем и/или растворителем, используемом при очистке.
Если не указано иного, ссылка на конкретное соединение также включает его сольватные (например, гидратные) формы.
Типичные способы получения и идентификации подходящих гидратов и сольватов хорошо известны специалисту в данной области; см., например, страницы 202-209 обзора K.J. Guillory, «Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids»: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Britain, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999.
Гидраты и сольваты могут быть выделены и охарактеризованы способами, известными в данной области техники, такими как термогравиметрический анализ (TGA), TGA-масс-спектроскопия, TGA-инфракрасная спектроскопия, рентгенодифракционный (XRPD), титрование по Карлу Фишеру, рентгенодифракционный высокого разрешения и тому подобное. Имеется несколько коммерческих структур, которые обеспечивают быстрые и эффективные услуги по идентификации сольватов и гидратов на регулярной основе.
Во избежание неопределенности следует понимать, что фраза «их фармацевтически приемлемые соли и сольваты» и фраза «его фармацевтически приемлемая соль или сольват» охватывают фармацевтически приемлемые сольваты (например, гидраты) соединений, фармацевтически приемлемые соли соединений, а также фармацевтически приемлемые сольваты (например, гидраты) фармацевтически приемлемых солей соединений.
Химический синтез
В настоящем документе описаны способы химического синтеза N-(пирид-4-ил)амидов и N-(пиримидин-4-ил)амидов (описанных в настоящем документе). Эти и/или другие хорошо известные способы могут быть модифицированы и/или адаптированы известными путями для облегчения синтеза дополнительных N-(пирид-4-ил)амидов и N-(пиримидин-4-ил)амидов (описанных в настоящем документе).
Соединения формулы (1) могут быть получены, например, способами, описанными на схеме 1 и схеме 2 далее.
4
4
В одном подходе соединения формулы (1) могут быть получены исходя из промежуточного соединения кетоамидного типа формулы (IV) путем взаимодействия с металлоорганическим производным, таким как магнийорганическое соединение (RMgY) или литийорганическое соединение (RLi) в растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, в соответствии со способом 1a, проиллюстрированным на схеме 1.
Промежуточные соединения кетоамидного типа формулы (IV) могут быть получены путем реакции пептидного связывания между кетокислотой формулы (II) и амином формулы (III) в присутствии конденсирующего агента, например, но этим не ограничиваясь, дициклогексилкарбодиимида, по аналогии, например, с реакциями, описанными Bodansky, M., Synthesis (1972), pp. 453-463. Амины формулы (III) являются коммерчески доступными и/или могут быть получены в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области.
В другом подходе соединения формулы (1) могут быть получены путем взаимодействия кислоты формулы (V), активированной в виде ацилхлоридов с помощью, например, оксалилхлорида или тионилхлорида, и амина формулы (III) в присутствии основания, такого как триэтиламин, и в растворителе, таком как тетрагидрофуран, например, в соответствии со способом 1b, проиллюстрированным на схеме 1.
4
4
Производные кислот формулы (V) являются коммерчески доступными и/или могут быть получены, например, исходя из кетокислоты формулы (II) путем взаимодействия с металлоорганическим производным, таким как магнийорганическое соединение (RMgY) или литийорганическое соединение (RLi), в растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, в соответствии со схемой 3. Кетокислоты формулы (II) являются коммерчески доступными соединениями и/или могут быть получены в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области.
В другом подходе соединения формулы (1) могут быть получены путем взаимодействия кислоты формулы (V) и соединения сульфиниламинового типа формулы (X) в растворителе, таком как толуол, например, в соответствии со способом 1c, проиллюстрированным на схеме 1, и по аналогии, например, с реакциями, описанными в работе Hee Kim Yong et al., Tetrahedron Letters, (1985), pp. 3821-3824.
Соединения сульфиниламинового типа формулы (X) могут быть получены исходя из аминов формулы (III) путем взаимодействия, например, с тионилхлоридом, как описано в работе Hee Kim Yong et al., Tetrahedron Letters, (1985), pp. 3821-3824, или Hanson et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1990), pp. 2089-2097.
4
4
В другом подходе соединения формулы (1) также могут быть получены путем взаимодействия металлоорганического производного, такого как магнийорганическое соединение (RMgZ) или литийорганическое соединение (RLi), и кетоамидного промежуточного соединения формулы (IV) в соответствии со способом 1d, проиллюстрированным на схеме 2, и по аналогии, например, с реакциями, описанными в работе Grimm et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, (2003), pp. 4133-4141.
4
4
Кетоамидные производные формулы (IX) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного N-метокси-N-метилоксаламида формулы (VIII) и металлоорганического производного, такого как магнийорганическое соединение (RMgZ) или литийорганическое соединение (RLi), в растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран (ТГФ).
Промежуточные N-метокси-N-метилоксаламиды формулы (VIII) могут быть получены путем пептидного связывания кислотного промежуточного соединения формулы (VII) и Ο,Ν-диметилгидроксиламина в присутствии конденсирующего агента, например, и этим не ограничиваясь, O-бензотриазолил тетраметилизоуроний тетрафторбората (TBTU), в присутствии основания, такого как триэтиламин (TEA), например, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, например, и по аналогии, например, с реакциями, описанными в работе Gillessen, D., Tetrahedron Letters, (1989) pp. 1927-1930.
Кислотные промежуточные соединения формулы (VII) могут быть получены путем гидролиза промежуточного соединения формулы (VI), например, с помощью водного гидроксида натрия.
Промежуточные соединения формулы (VI) могут быть получены путем пептидного связывания аминов формулы (III) и этилоксалатхлорида в присутствии основания, такого как триэтиламин, например, в растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран.
Композиции
В другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции (например, фармацевтической композиции; физиологически приемлемой композиции; косметической композиции), содержащей N-(пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид, описанные в настоящем документе, и носитель, разбавитель или инертный наполнитель (например, фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или инертный наполнитель; физиологически приемлемый носитель, разбавитель или инертный наполнитель; косметический носитель, разбавитель или инертный наполнитель).
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения композиции (например, фармацевтической композиции; физиологически приемлемой композиции; косметической композиции), содержащей смесь N-(пирид-4-ил)амида или N-(пиримидин-4-ил)амида, описанных в настоящем документе, и носитель, разбавитель или инертный наполнитель (например, фармацевтически приемлемые носитель, разбавитель или инертный наполнитель; физиологически приемлемый носитель, разбавитель или инертный наполнитель; косметический носитель, разбавитель или инертный наполнитель).
Применение
N-(Пирид-4-ил)амиды и N-(пиримидин-4-ил)амиды, описанные в настоящем документе, могут быть использованы, например, при лечении расстройств и заболеваний, которые облегчаются путем ингибирования рецептора андрогена, как описано в настоящем документе.
Применение в способах модулирования (например, ингибирования) рецептора андрогена
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу модулирования (например, ингибирования) рецептора андрогена, in vitro или in vivo, включающему контактирование рецептора андрогена с эффективным количеством N-(пирид-4-ил)амида или N-(пиримидин-4-ил)амида, описанных в настоящем документе.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу модулирования (например, ингибирования) рецептора андрогена в клетке, in vitro или in vivo, включающему контактирование клетки с эффективным количеством N-(пирид-4-ил)амида или N-(пиримидин-4-ил)амида, описанных в настоящем документе.
Подходящие анализы определения модулирования (например, ингибирования) рецептора андрогена описаны в настоящем документе и/или известны в данной области.
В одном варианте осуществления изобретения способ осуществляют in vitro.
В одном варианте осуществления изобретения способ осуществляют in vivo.
В одном варианте осуществления изобретения N-(пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид представлены в виде фармацевтически приемлемой композиции.
Могут быть обработаны все виды клеток, включая, но этим не ограничиваясь, кожу, жировую ткань, легкие, желудочно-кишечный тракт (включая, например, кишечник, прямую кишку), грудную железу (молочную железу), яичники, предстательную железу, печень (печеночную ткань), почки (почечную ткань), мочевой пузырь, поджелудочную железу и мозг.
Обычный специалист в данной области легко сможет определить, будет или нет кандидатное соединение модулировать (например, ингибировать) рецептор андрогена. Например, подходящие анализы описаны в настоящем документе.
Применение в способах лечения
В другом аспекте настоящее изобретение относится к N-(пирид-4-ил)амиду или N-(пиримидин-4-ил)амиду, описанным в настоящем документе, для применения в способе лечения организма человека или животного путем терапии.
Применение при получении лекарственных средств
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению N-(пирид-4-ил)амида или N-(пиримидин-4-ил)амид, описанных в настоящем документе, при получении лекарственного средства для применения при лечении.
В одном варианте осуществления изобретения лекарственное средство содержит N-(пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид.
Способы лечения
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, включающему введение пациенту, при необходимости лечения, терапевтически эффективного количества N-(пирид-4-ил)амида или N-(пиримидин-4-ил)амида, описанных в настоящем документе, предпочтительно, в виде фармацевтической композиции.
Заболевания и расстройства, облегчаемые путем модулирования (например, ингибирования) рецептора андрогена
Соединения, которые модулируют (например, ингибируют) рецептор андрогена, например, агонисты рецепторов андрогена и антагонисты рецепторов андрогена, могут быть использованы при лечении, например, различных гормон-зависимых заболеваний и расстройств (например, андроген-зависимых заболеваний и расстройств).
В одном варианте осуществления изобретения (например, применение в способах терапии, применение при получении лекарственных средств, способы лечения), лечением является лечение заболевания или расстройства, которое облегчается модулированием (например, ингибированием) рецептора андрогена.
В одном варианте осуществления изобретения лечением является лечение андроген-зависимого заболевания или расстройства.
Дерматологические заболевания и расстройства
Ряд дерматологических заболеваний и расстройств могут быть подвергнуты лечению соединениями, которые модулируют (например, ингибируют) рецептор андрогена.
В одном варианте осуществления изобретения лечением является лечение дерматологического заболевания или расстройства; заболевания или расстройства сальной(сальных) железы(желез); акне; гиперсебореи; жирной кожи; себорейного дерматита; сверхволосатости или гирсутизма; атопического дерматита; или андрогенной аллопеции.
В одном варианте осуществления изобретения лечением является лечение дерматологического заболевания или расстройства.
В одном варианте осуществления изобретения лечением является лечение заболевания или расстройства сальной(сальных) железы(желез).
В одном варианте осуществления изобретения лечением является лечение акне.
В одном варианте осуществления изобретения лечением является лечение гиперсебореи.
В одном варианте осуществления изобретения лечением является лечение жирной кожи.
В одном варианте осуществления изобретения лечением является лечение себорейного дерматита.
В одном варианте осуществления изобретения лечением является лечение сверхволосатости или гирсутизма.
В одном варианте осуществления изобретения лечением является лечение атопического дерматита.
В одном варианте осуществления изобретения лечением является лечение андрогенной аллопеции.
Дополнительные гормон-зависимые заболевания и расстройства
В одном варианте осуществления изобретения лечением является лечение гормон-зависимого злокачественного новообразования, такого как рак простаты или молочной железы.
В одном варианте осуществления изобретения лечением является лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы, преждевременного полового созревания, вирилизации, синдрома полицистита яичников, синдрома Штейна-Левенталя, потери либидо или эндометриоз.
В одном варианте осуществления изобретения лечением является лечение потери мышечной массы (саркопении), атрофии мышц, импотенции, мужского бесплодия, нарушения мужской дифференциации (гермафродитизма), гипогонадизма или остеопороза.
Лечение
Термин «лечение», как используется в данном документе, в контексте лечения расстройства, в основном относится к лечению и терапии либо человека, либо животного (например, при применении в ветеринарии), при которых достигается некоторый желаемый терапевтический эффект, например, ингибирование прогрессирования расстройства, и включает сокращение в размере прогресса, прекращение темпов прогресса, облегчение симптомов расстройства, облегчение расстройства и излечение расстройства. Также включенным является лечение в качестве профилактической меры (то есть, профилактика). Например, применение у пациентов, у которых еще не развилось расстройство, но у которых имеется риск развития расстройства, охватывается термином «лечение».
Например, лечение включает профилактику акне, уменьшение случаев акне, ослабление симптомов акне и т.д.
Термин «терапевтически эффективное количество», как используется в настоящем документе, относится к такому количеству соединения или вещества, композиции или дозированной формы, содержащей соединение, которое является эффективным для достижения некоторого желаемого терапевтического действия, соразмерного с разумным отношением польза/риск, при введении в соответствии с требуемой схемой лечения.
Комбинационная терапия
Термин «лечение» включает комбинационные лечение и терапию, при которых два или более вида лечения или метода терапии объединены, например, последовательно или одновременно. Например, соединения, описанные в настоящем документе, могут быть также использованы в комбинационных методах лечения, например, при конъюгации с другими агентами.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединению, описанному в настоящем документе, в комбинации с одним или несколькими (например, 1, 2, 3, 4 и т.д.) дополнительными терапевтическими агентами, как описано далее.
Выбор конкретной комбинация будет осуществляться по усмотрению врача, который может подобрать дозу, используя свои общие знания, и режимы дозирования препаратов, известные квалифицированному специалисту.
Агенты (то есть, соединение, описанное в настоящем документе, плюс один или несколько других агентов) могут быть введены одновременно или последовательно, и могут быть введены отдельно изменяющимися графиками дозирования и различными путями. Например, при введении последовательно, агенты могут быть введены с короткими интервалами (например, в течение периода времени 5-10 минут) или через большие промежутки времени (например, 1, 2, 3, 4 более или часов, или даже через большие промежутки времени, когда необходимо), точная схема приема лекарственного средства соразмерна свойствам терапевтического(их) агента(ов).
Агенты (то есть, соединение, описанное в настоящем документе, плюс один или несколько других агентов) могут быть включены в препарат вместе в единой дозированной форме, или, альтернативно, отдельные агенты могут быть включены в препарат отдельно и представлены вместе в виде набора, необязательно с инструкциями для его использования.
Например, N-(пирид-4-ил)амиды и N-(пиримидин-4-ил)амиды, описанные в настоящем документе, могут быть использованы отдельно или в комбинации, например, с одним или несколькими из следующих веществ:
антибиотик, такой как эритромицин или фузидовая кислота;
азелаиновая кислота или ее производное;
ретиноид или производное ретиноида для лечения акне, такое как третиноин, адапален или тазаротен;
ингибитор 5α-редуктазы, такой как (5α,17β)-Ν-1,1-диметилэтил-3-оксо-4-аза-андрост-1-ен-17-карбоксамид (также известный как финастерид, проскар и пропеция);
блокирующее рецептор андрогена средство для лечения акне, алопеции или гирсутизма;
продукт, стимулирующий рост волос или для лечения алопеции, такой как 3-оксид 6-пиперидин-1-илпиримидин-2,4-диамина (также известный как миноксидил).
Нетерапевтическое и косметическое применения
N-(Пирид-4-ил)амиды и N-(пиримидин-4-ил)амиды, описанные в настоящем документе, также могут быть использованы в области косметики, особенно при уходе за телом и при уходе за волосами, и более конкретно, для лечения кожи со склонностью к акне.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к физиологически приемлемой композиции (например, косметической композиции), содержащей N-(пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид, описанные в настоящем документе, и физиологически приемлемые носитель, разбавитель или инертное вспомогательное вещество (например, косметический носитель, разбавитель или инертное вспомогательное вещество).
Термины «физиологически приемлемый» и «косметический», как используется в настоящем документе, относятся к соединениям, ингредиентам, веществам, композициям, дозированным формам и т.д., которые являются, в рамках здравого медицинского смысла, подходящими для косметического использования при контактировании с тканями (например, кожей, волосами, ногтями, слизистой оболочкой и т.д.) рассматриваемого пациента (например, человека) без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений при разумном соотношением польза/риск. Каждый физиологически приемлемый (например, косметический) носитель, разбавитель, инертное вспомогательное вещество и т.д. также должны быть «приемлемыми» в том смысле, что они совместимы с другим ингредиентом препарата.
Физиологически приемлемая композиция (например, косметическая композиция) представляет собой композицию, совместимую с кожей и, при необходимости, с ее дополнениями (ресницами, ногтями, волосами) и/или слизистой оболочкой.
Физиологически приемлемая композиция (например, косметическая композиция) может быть представлена в виде, например, мази, крема, молочка, помады, геля, суспензии (например, суспензия микросфер или наносфер), липидных или полимерных блистеров или полимерных или гелеобразных пластырей, позволяющих регулировать высвобождение, в виде порошка, липидного или полимерного блистера, спиртового тампона, синтетического моющего вещества, раствора, спрея, мусса, косметической палочки, мыла, очищающей основы или шампуня.
Концентрация N-(пирид-4-ил)амида или N-(пиримидин-4-ил)амида в физиологически приемлемой композиции (например, косметической композиция) составляет, предпочтительно, между 0,001% и 3% по массе относительно всей массы композиции.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к нетерапевтическому способу (например, косметическому способу) по уходу за телом и/или по уходу за волосами, включающему нанесение на тело пациента и/или на его волосы эффективного количества N-(пирид-4-ил)амида или N-(пиримидин-4-ил)амида, описанных в настоящем документе, предпочтительно, в виде физиологически приемлемой композиции (например, косметической композиции).
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению N-(пирид-4-ил)амида или N-(пиримидин-4-ил)амида, описанных в настоящем документе, в нетерапевтическом способе (например, косметическом способе) по уходу за телом и/или по уходу за волосами.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к N-(пирид-4-ил)амиду или N-(пиримидин-4-ил)амиду, описанным в настоящем документе, для применения в нетерапевтическом способе (например, косметическом способе) по уходу за телом и/или по уходу за волосами.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению N-(пирид-4-ил)амида или N-(пиримидин-4-ил)амида, описанных в настоящем документе, при получении физиологически приемлемой композиции (например, косметической композиции) для применения в нетерапевтическом способе по уходу за телом и/или по уходу за волосами.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к нетерапевтическому способу (например, косметическому способу) по уходу за телом и/или по уходу за волосами, включающему нанесение на тело и/или на волосы субъекта эффективного количества физиологически приемлемой композиции (например, косметической композиции), содержащей N-(пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид, описанные в настоящем документе.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению физиологически приемлемой композиции (например, косметической композиции), содержащей N-(пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид, описанные в настоящем документе, в нетерапевтическом способе (например, косметическом способе) по уходу за телом и/или по уходу за волосами.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к физиологически приемлемой композиции (например, косметической композиции), содержащей N-(пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид, описанные в настоящем документе, для применения в нетерапевтическом способе (например, косметическом способе) по уходу за телом и/или по уходу за волосами.
Другие применения
N-(пирид-4-ил)амиды и N-(пиримидин-4-ил)амиды, описанные в настоящем документе, также могут быть использованы в качестве добавок к культурам клеток для модулирования (например, ингибирования) рецептора андрогена и т.д.
N-(пирид-4-ил)амиды и N-(пиримидин-4-ил)амиды, описанные в настоящем документе, также могут быть использованы как часть анализа in vitro, например, в целях определения того, имеется ли вероятность успеха от лечения кандидата-хозяина рассматриваемым соединением.
N-(пирид-4-ил)амиды и N-(пиримидин-4-ил)амиды, описанные в настоящем документе, также могут быть использованы в качестве стандарта, например, в анализе с целью идентификации других активных соединений, других модуляторов (например, ингибиторов) рецептора андрогена и т.д.
Наборы
В другом аспекте изобретение относится к набору, содержащему (a) N-(пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид, описанные в настоящем документе, или композицию (например, фармацевтическую композицию; физиологически приемлемую композицию; косметическую композицию), содержащую N-(пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид, описанные в настоящем документе, например, предпочтительно, в подходящем контейнере и/или в подходящей упаковке; и (b) инструкцию по применению, например, письменную инструкцию, как вводить соединение или композицию.
Письменные инструкции также могут включать список симптомов, для лечения которых подходит данный активный ингредиент.
Пути введения
N-(Пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид или фармацевтическая композиция, содержащая N-(пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид, могут быть введены пациенту любым известным путем введения, либо системно/периферически, либо местно (то есть, в место желаемого действия).
Пути введения включают, но этим не ограничиваются, пероральный (например, при приеме внутрь); щечный; подъязычный; трансдермальный (включая, например, с помощью повязки, пластыря и т.д.); трансмукозальный (включая, например, с помощью повязки, пластыря и т.д.); интраназальный (например, в виде назального спрея); глазной (например, с помощью глазных капель); пульмональный (например, путем ингаляционной или инсуффляционной терапии с использованием, например, аэрозоля, например, через рот или нос); ректальный (например, в виде свечей или клизмы); вагинальный (например, с помощью пессария); парентеральный, например, путем инъекции, включая подкожную, внутрикожную, внутримышечную, внутривенную, внутриартериальную, внутрисердечную, интратекальную, интраспинальную, внутрикапсульную, субкапсулярную, внутриглазничную, внутрибрюшинную, интратрахеальную, подкожную, внутрисуставную, субарахноидальную и надчревную; путем имплантирования депо или резервуара, например, подкожно или внутримышечно.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение или композицию вводят субъекту/пациенту трансдермально и/или трансмукозально, например, в кожу и/или слизистую мембрану.
В таких вариантах осуществления соединение или композиция могут быть подходящими для нанесения в виде мази, крема, молочка, помады, геля, суспензии (например, суспензии микросфер или наносфер), липидных или полимерных блистеров или полимерных или гелеобразных пластырей, позволяющих регулировать высвобождение, в виде порошка, липидного или полимерного блистера, спиртового тампона, синтетического моющего вещества, раствора, спрея, мусса, косметической палочки, мыла, очищающей основы или шампуня.
В таких вариантах осуществления соединение представлено в композиции в концентрации, обычно варьирующей в области от 0,001% до 30% по массе, и, предпочтительно, от 0,01% до 10% по массе относительно общей массы композиции.
Субъект/пациент
Субъект/пациент может представлять собой хордовое, позвоночное, млекопитающее, плацентарное млекопитающее, сумчатое (например, кенгуру, вомбат), грызуна (например, морская свинка, хомяк, крыса, мышь), мышиное (например, мышь), зайцеобразное (например, кролик), птичье (например, птица), собачье (например, собака), кошачье (например, кошка), лошадиное (например, лошадь), свиное (например, свиньи), овечье (например, овцы), бычье (например, корова), примата, обезьяноподобное (например, обезьяна или человекообразная обезьяна), обезьяну (например, мартышка, павиан), человекообразную обезьяну (например, горилла, шимпанзе, орангутанг, гиббон) или человека.
В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения субъектом/пациентом является человек.
Препараты
Хотя вполне возможно, чтобы соединение вводилось отдельно, желательно, чтобы оно было представлено в виде фармацевтического препарата (например, композиции, препарата, лекарственного средства), содержащего, по меньшей мере, один из N-(пирид-4-ил)амида и N-(пиримидин-4-ил)амида, описанных в настоящем документе, вместе с одним или несколькими другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами, хорошо известными специалистам в данной области техники, включая, но этим не ограничиваясь, фармацевтически приемлемые носители, разбавители, инертные вспомогательные вещества, вспомогательные вещества, наполнители, буферы, консерванты, антиоксиданты, смазочные материалы, стабилизаторы, солюбилизаторы, поверхностно-активные вещества (например, увлажняющие агенты), маскирующие агенты, красители, ароматизаторы и подсластители. Препарат может дополнительно содержать другие активные агенты, например, другие терапевтические или профилактические агенты.
Таким образом, настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, как определено выше, и способам получения фармацевтических композиций, содержащих смесь, по меньшей мере, одного из N-(пирид-4-ил)амида и N-(пиримидин-4-ил)амида, описанных в настоящем документе, вместе с одним или несколькими другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами, хорошо известными специалистам в данной области техники, например, носителями, разбавителями, инертными вспомогательными веществами и т.д. Когда препарат составлен в виде дискретных единиц (например, таблетки и т.д.), каждая единица содержит заранее определенное количество (дозу) указанного соединения.
Термин «фармацевтически приемлемый», как он используется в настоящем документе относится к соединениям, ингредиентам, материалам, композициям, дозированным формам и т.д., которые в рамках медицинского суждения подходят для использования при контакте с тканями рассматриваемого субъекта (например, человека) без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, с разумным соотношением польза/риск. Каждый носитель, разбавитель, инертное вспомогательное вещество и т.д. должны также быть «приемлемыми» в том смысле, чтобы быть совместимыми с другими ингредиентами препарата.
Описание подходящих носителей, разбавителей, инертных вспомогательных веществ и т.д. можно найти в обычных фармацевтических текстах, например, Remingtonʹs Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; и Handbook of Pharmaceutical Exipients, 5th edition, 2005.
Препараты могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармации. Такое способы включают стадию приведения в объединение соединения с носителем, который составляет один или несколько дополнительных ингредиентов. Обычно препараты получают путем равномерного и тщательного перемешивания соединения с носителями (например, жидкие носители, тонко измельченный твердый носитель и т.д.) и далее придания формы продукту, если это необходимо.
Препарат может быть изготовлен таким образом, чтобы обеспечить быстрое или медленное высвобождение; немедленное, отсроченное, рассчитанное во времени или замедленное высвобождение; или их комбинации.
Препараты могут быть соответствующим образом представлены в виде жидкостей, растворов (например, водных, неводных), суспензий (например, водных, неводных) (включая, например, суспензии микросфер и наносфер), эмульсий (например, масло-в-воде, вода-в-масло), эликсиров, сиропов, электуарий, жидкостей для полоскания рта, капель, таблеток (включая, например, таблетки, покрытые оболочкой), гранул, порошков, лепешек, пастилок, капсул (включая, например, твердые и мягкие желатиновые капсулы), облаток, пилюль, ампул, болюсов, суппозиториев, пессариев, настоек, гелей, паст, мазей, кремов, лосьонов, масел, пенок, спреев, туманов или аэрозолей.
Препараты могут быть соответственно представлены в виде пластыря, лейкопластыря, бинта, повязки или т.п., которые пропитаны одним или несколькими соединениями и, необязательно, одним или несколькими другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами, включая, например, усилители проницаемости, пропитывания и абсорбции. Препараты могут быть также подходящим образом представлены в виде депо или резервуара.
Соединение могут быть растворено, суспендировано или смешано с одним или несколькими другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами. Соединение может находиться в липосоме или другой микрочастице, которые предназначены для направления соединения, например, к компонентам крови или одному или нескольким органам.
Препараты, подходящие для перорального введения (например, путем заглатывания), включают жидкости, растворы (например, водные, неводные), суспензии (например, водные, неводные), эмульсии (например, масло-в-воде, вода-в-масле), эликсиры, сиропы, электуарии, таблетки, гранулы, порошки, капсулы, каше, пилюли, ампулы, болюсы.
Препараты, подходящие для буккального введения, включают полоскатели для рта, лепешки, пастилки, а также пластыри, лейкопластыри, депо и резервуары. Лепешки обычно включают соединение в ароматизированной основе, как правило, сахарозе и камеди или трагаканте. Пастилки обычно содержат соединение в инертной матрице, такой как желатин и глицерин, или сахароза и камедь. Полоскатели для рта обычно включают соединение в подходящих жидких носителях.
Препараты, подходящие для сублингвального введения, включают таблетки, лепешки, пастилки, капсулы и пилюли.
Препараты, подходящие для перорального трансмукозального введения, включают жидкости, растворы (например, водные, неводные), суспензии (например, водные, неводные), эмульсии (например, масло-в-воде, вода-в-масле), полоскатели для рта, лепешки, пастилки, а также пластыри, лейкопластыри, депо и резервуары.
Препараты, подходящие для неперорального трансмукозального введения, включают жидкости, растворы (например, водные, неводные), суспензии (например, водные, неводные), эмульсии (например, масло-в-воде, вода-в-масле), суппозитории, пессарии, гели, пасты, мази, кремы, лосьоны, масла, а также пластыри, лейкопластыри, депо и резервуары.
Препараты, подходящие для трансдермального введения, включают гели, пасты, мази, кремы, лосьоны и масла, а также пластыри, лейкопластыри, бинты, повязки, депо и резервуары.
Таблетки могут быть могут быть изготовлены общеизвестными методами, например, прессованием или плавлением, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования в соответствующем аппарате соединения в свободно текучем виде, таком как порошок или гранулы, необязательно смешанным с одним или несколькими связующими (например, повидон, желатин, камедь, сорбитол, тракагант, гидроксипропилметил целлюлоза); наполнителями или разбавителями (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, гидрофосфат кальция); лубрикантами (например, стеарат магния, тальк, силикагель); разрыхлителями (например, натрий крахмал гликолят, поперечно-связанный повидон, поперечно-связанный натрий карбоксиметилцеллюлоза); поверхностно-активными или диспергирующими или увлажняющими агентами (например, натрия лаурил сульфат); консервантами (например, метил п-гидроксибензоат, пропил п-гидроксибензоат, сорбиновая кислота); ароматизаторами, усиливающими аромат агентами и подсластителями. Плавленые таблетки могут быть изготовлены путем плавления в подходящем аппарате порошковой смеси соединения, увлажненной жидким инертным разбавителем. Таблетки, необязательно, могут быть покрыты, либо на них нанесены зарубки, и могут быть изготовлены таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение соединения, используя, например, гидроксипропилметил целлюлозу в различных пропорциях для обеспечения желаемого профиля высвобождения. Таблетки, необязательно, могут быть с покрытием, например, для регулирования высвобождения, например, с энтеросолюбильным покрытием, чтобы обеспечить высвобождение в иной части кишечного тракта, не в желудке.
Мази обычно готовят из соединения и парафиновой или смешивающейся с водой основы.
Кремы обычно готовят из соединения и кремовой основы масло-в-воде. Если желательно, водная фаза основы для крема может включать, например, по меньшей мере, примерно 30% масс./масс. полиатомного спирта, то есть, спирта, содержащего две или более гидроксильные группы, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбитол, глицерин и полиэтиленгликоль и их смеси. Препараты для местного применения, при желании, могут включать соединение, которое повышает абсорбцию или проницаемость соединения через кожу или другие области воздействия. Примеры таких усилителей кожной проницаемости включают диметилсульфоксид и родственные аналоги.
Эмульсии обычно готовят из соединения и масляной фазы, которая, необязательно, может содержать только лишь эмульсификатор (иначе известный как эмульгатор), или может содержать смесь, по меньшей мере, одного эмульсификатора с жиром или маслом или и с ними обоими: и с жиром, и с маслом. Предпочтительно, гидрофильный эмульгатор включен вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Предпочтительным является также включение как масла, так и жира. Эмульгатор(ы) вместе с стабилизатором(ами) или без стабилизатора(ов) составляют так называемую эмульгирующий воск, и воск вместе с маслом и/или жиром образуют так называемую эмульгирующую основу мази, которая создает масляную дисперсионную фазу кремового препарата.
Подходящие эмульгаторы и стабилизаторы эмульсий включают Твин 60, Span 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерил моностеарат и натрия лаурилсульфат. Выбор подходящего масла или жиров для препарата основывается на достижении желаемых косметических свойств, поскольку растворимость соединений в большинстве масел, которые вероятно будут использоваться в фармацевтических эмульсионных препаратах, может быть очень низкой. Таким образом, крем должен быть, предпочтительно, нежирным, не оставляющим пятен и смываемым продуктом с подходящей консистенцией, чтобы избежать вытекания из тюбиков или других контейнеров. Могут быть использованы моно- или диосновные алкиловые сложные эфиры с прямой или разветвленной цепью, такие как диизоадипат, изоцетил стеарат, диэфир пропиленгликоля и кокосовые жирные кислоты, изопропил миристат, децилолеат, изопропил пальмитат, бутил стеарат, 2-этилгексил пальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленной цепью, известная как Crodamol CAP, последние три являются предпочтительными сложными эфирами. Они могут быть использованы отдельно или в комбинации, в зависимости от требуемых свойств. Альтернативно, могут быть использованы липиды с высокой точкой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин, или другие минеральные масла.
Препараты, подходящие для интраназального введения, когда носителем является жидкость, включают, например, назальный спрей, назальные капли, или препараты для аэрозольного введения с помощью небулайзера включают водные или масляные растворы соединения.
Препараты, подходящие для интраназального введения, когда носителем является твердое вещество, включают, например, представленные в виде грубого порошка с размером частиц, например, в диапазоне от примерно 20 до примерно 500 микрон, который вводится в том виде, в каком используется нюхательный порошок, то есть, путем быстрой ингаляции через носовой проход из контейнера с порошком, который располагают близко к носу.
Препараты, подходящие для пульмонального введения (например, путем ингаляционной или инсуффляционной терапии), включают такие, которые представлены в виде аэрозольного спрея в герметичной упаковке, с использованием подходящего пропеллента, такого как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другие подходящие газы.
Препараты, подходящие глазного введения, включают глазные капли, где соединение растворено или суспендировано в подходящим носителе, особенно в водном растворителя для данного соединения.
Препараты, подходящие для ректального введения, могут быть представлены в виде суппозитория с подходящей основой, содержащей, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы, например, масло какао или салицилаты; или в виде раствора или суспензии для лечения с помощью клизмы.
Препараты, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пенных или спреевых препаратов, содержащих помимо соединения такие носители, которые являются подходящими, как известно в данной области.
Препараты, подходящие для парентерального введения (например, путем инъекции), включают водные или неводные, изотонические, апирогенные, стерильные жидкости (например, растворы, суспензии), в которых соединение растворено, суспендировано или другим образом включено (например, в виде липосом или других микрочастиц). Такие жидкости дополнительно могут содержать другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, такие как антиоксиданты, буферы, консерванты, стабилизаторы, бактериостатические агенты, суспендирующие агенты, загустители и растворенные вещества, который делают препарат изотоническим по отношению к крови (или другим соответствующим биологическим жидкостям) предполагаемого реципиента. Примеры инертных вспомогательных веществ включают, например, воду, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и тому подобное. Примеры подходящих изотонических носителей для применения в таких препаратах включают инъекционный хлорид натрия, раствор Рингера, или инъекционный раствор Рингера с лактатом.
Обычно, концентрация соединения в жидкости составляет от примерно 1 нг/мл до примерно 10 мкг/мл, например, от примерно 10 нг/мл до примерно 1 мкг/мл. Препараты могут быть представлены в виде герметически закрытых контейнерах с единичной дозой или мультидозой, например, ампулы и флаконы, и могут храниться в состоянии лиофильно высушенных (лиофилизированных), для которых только требуется добавление в стерильный жидкий носитель, например, воду для инъекций, непосредственно перед использованием.
Инъекционные растворы и суспензии для немедленного использования могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Дозировка
Специалистам в данной области следует иметь в виду, что соответствующие дозировки N-(пирид-4-ил)амида или N-(пиримидин-4-ил)амида и композиций, содержащих N-(пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид, могут изменяться от пациента к пациенту.
Определение оптимальной дозировки, как правило, связано с уравновешиванием уровней терапевтической пользы в отношении какого-либо риска или нежелательных побочных эффектов. Уровень выбранных дозировок будет зависеть от различных факторов, включая, но этим не ограничиваясь, активность конкретного N-(пирид-4-ил)амида или N-(пиримидин-4-ил)амида, пути введения, времени введения, скорости экскреции N-(пирид-4-ил)амида или N-(пиримидин-4-ил)амида, продолжительности лечения, других лекарств, соединений и/или веществ, используемых в комбинации, тяжести расстройства, и вида, пола, возраста, веса, состояния, общего состояния здоровья и предварительного медицинского диагноза пациента. Количество N-(пирид-4-ил)амида или N-(пиримидин-4-ил)амида и путь введения будут в конечном итоге определяться по усмотрению лечащего врача, ветеринара или клинициста, хотя обычно дозировка будет подбираться для достижения локальной концентрации на участке воздействия, где достигается желаемый эффект, без проявления значительных вредных или нежелательных побочных эффектов.
Введение может быть осуществлено одной дозой, непрерывно или прерывисто (например, в разделенных дозах с соответствующими интервалами) в процессе курса лечения. Способы определения наиболее эффективных средств и дозировок введения хорошо известны специалистам в данной области и будут изменяться в зависимости от препарата, используемого в терапии, цели терапии, мишеневых клеток, которые обрабатывают, и субъекта, подвергаемого обработке. Одноразовые или многоразовые введения могут быть проведены при уровнях доз и в соответствии со схемами лечения, выбранных лечащим врачом, ветеринаром или клиницистом.
Обычно подходящая доза N-(пирид-4-ил)амида или N-(пиримидин-4-ил)амида находится в области от примерно 10 мкг до примерно 250 мг (более обычно от примерно 100 мкг до примерно 25 мг) на килограмм массы тела субъекта в день. Когда соединение представляет собой соль, сложный эфир, амид, пролекарство или тому подобное, количество введения рассчитывают по основному соединению, и поэтому его фактическая масса при использовании пропорционально увеличивается.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры предназначены только для иллюстрации настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема изобретения, описанного в настоящем документе.
Химический синтез
Синтез 1
(2-Бромпиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-метилпентановая кислота (соединение 1)
Получение в соответствии со схемой 1, способом 1a.
Стадия 1.1
N-(2-бромпиридин-4-ил)-2-оксо-пропионамид
2,8 г (32,2 ммоль, 2 экв.) пировиноградной кислоты (исходный продукт 1) выливали в 50 мл одногорлую колбу, добавляли 20 мл тионила и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником с обратным холодильником в течение 2 часов. После 2 часов реакционную смесь упаривали досуха путем азеотропной отгонкой с сухим толуолом в течение некоторого времени. Затем при температуре 0°C добавляли по каплям 2,8 г (16,1 ммоль, 1 экв.) 2-бромпиридин-4-иламина (исходный продукт 2), разбавленного в 5 мл пиридина, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли 50 мл этилацетата, промывали 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем 3×50 мл воды. Органическую фазу упаривали досуха. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле с помощью смеси гептан/этилацетат (2/1 об./об.) в качестве элюента. Получали N-(2-бромпиридин-4-ил)-2-оксо-пропионамид в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 1.2
(2-Бромпиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-метилпентановая кислота
170 мг (0,70 ммоль, 1 экв.) N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-оксо-пропионамида выливали в круглодонную колбу и добавляли 5 мл тетрагидрофурана, и смесь охлаждали до температуры 0°C. В тетрагидрофуран добавляли по каплям 1,1 мл (2,0 ммоль, 3 экв.) раствора магния бромид (исходный продукт 3) (2 M) и перемешивали в течение 1 ч и 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°C и добавляли 25 мл водного раствора хлористоводородной кислоты (1 M). Органические фазы экстрагировали 2×50 мл этилацетата, промывали 2×50 мл воды, сушили над сульфатом магния и упаривали досуха. Получали масло желтого цвета, которое подвергали хроматографии на силикагеле с помощью смеси гептан/этилацетат (1/1 об./об.) в качестве элюента. Получали (2-бромпиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-метилпентановой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
1
Точка плавления = 102°C. ЯМР (H, ДМСО): 0,82-0,86 (т; 3H; J=8 Гц); 1,14-1,17 (м; 1H); 1,41 (с; 31-1)1, 41-1,44 (м; 1H); 1,49-156 (м; 1H); 1,67-1,70 (м; 11-1); 5,74 (с; 1H); 7,81-7,83 (д; 1H; J=8 Гц; 8,13 (с; 1H); 8,21-8,23 (д; 1H; J=8 Гц); 10,15 (с; 1H).
Синтезы 2-51
1
Синтезы 2-51 описаны в таблице 1 далее. Соединения были синтезированы в соответствии с вышеописанным способом при замене исходных продуктов 1, 2 и 3, указанных в описании синтеза 1, на исходные продукты, приведенные в таблице 1. В контексте данных H ЯМР, показанных в таблице 1, с = синглет, д = дублет, т = триплет, м = мультиплет, кв = квартет, J = константа спин-спинового взаимодействия в герцах (Гц).
Таблица 1
Соед.№
Химическоеназвание
Исходныйпродукт 1
Исходныйпродукт 2
Исходныйпродукт 3
Точка плавления (°C)
<sup>1</sup>ЯМР 400 МГц
2
(2-Бромпиридин-4-ил)амид 2-этил-2-гидрокси-5-метилгексановой кислоты
Кетобутановая кислота
2-Бромпиридин-4-иламин
Изопентил-магнийбромид
Масло
(ДМСО) 0,84-0,78 (м, 9H); 0,9-1,0 (м, 1H): 1,3-1,5 (м,2H); 1,5-1,6 (м,2H); 1,7 1,8 (м, 2H): 5,5 (с, 1H): 7,8 (дд, 1H, J=1,8Гц); 8,1 (д, 1Н, J=1,7Гц): 8,2 (д, 1H, J=5,6Гц): 10,1 (с, 1H)
3
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-(4-метоксифенил) пропионамид
Пиро-виноградная кислота
2-Бромпиридин-4-иламин
Метокси-фенилмагний бромид
66
(ДМСО) 1,68 (с, 3H); 3,72 (с, 3H): 6,55 (с, 1H); 6,9 (м, 2H); 7,49 (м, 2H); 7,79 (дд, 1H, J=1,8Гц); 8,09 (д, 1H, J=1,7Гц); 8,19 (д, 1H, J=5,6Гц): 10,3 (с, 1Н)
4
(2-Бромпиридин-4-
Пиро-
2-Бромпиридин-
Изобутил-
Масло
(ДМСО) 0,78 (м, 3H):
ил)амид 2-гидрокси-2,4-диметилпентановой кислоты
виноградная кислота
4-иламин
магний хлорид
0,90 (м, 3H); 1,33 (с, 3H); 1,45-1,55 (м, 1H): 1,7-1,8 (м, 2H): 5,7 (с, 1H);7,82 (дд, 1H, J=1,8 Гц); 8,13 д, 1Н, J=1,7 Гц); 8,22 (д, 1H, J=5,6 Гц); 10,2 (с, 1H)
5
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-этил-2-гидрокси-гексановой кислоты
Кетобутановая кислота
2-Бромпиридин-4-иламин
н-Бутил-магний хлорид
101
(ДМСО) 0,77-0,85 (м, 6H), 1,0-1,1 (м, 1 H), 1.20-1,25 (м, 2H), 1,32-1,57 (м, 3H), 1,68-1,77 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 5,46 (с, 1H), 7,33 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,74 (д, 1H, J=1,5 Гц), 10,1 (1H, с)
6
(2-Бромпиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-пропилпентановой кислоты
2-Оксопентановая кислота
2-Бромпиридин-4-иламин
Пропил-магний бромид
масло
(ДМСО) 0,83 (т, 6Н, J=7,2Гц); 1,07-1,11 (м, 2H) 1,43-1,54 (м, 4H) 1,67-1,71 (м, 2H) 5,5 (с, 1H); 7,82 (дд, 1H, J=1,8Гц) 8,13 (д,
1H, J=1,7Гц); 8,21 (д, 1H, J=5,6Гц); 10,1 (с, 1H)
7
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-циклогексил-2-гидроксибутирамид
Кетобутановая кислота
2-Бромпиридин-4-иламин
Цикло-гексил-магний бромид
Масло
(ДМСО) 0,78 (т, 3H, J=7,3Гц); 1,0-1,25 (м, 5H); 1,35-1,45 (м, 1H): 1,55-1,85 (м, 7H): 5,3 (с, 1H); 7,8 (д, 1H, J=1,7 Гц); 8,14(д, 1H, J=1,7 Гц); 8,21 (д, 1H, J=5,6 Гц); 10 (с, 1H)
8
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-этил-2-метилгексановой кислоты
Пиро-виноградная кислота
2-Бром-6-метокси-пиридин-4-иламин
н-Бутил-магний хлорид
98
(CHCl<sub>3</sub>) 0,89-0,92 (т, 3H, J=7,1 Гц), 1,19-1,45 (м, 4H), 1,51 (с, 3H), 1,60-1,68 (м, 1H), 1,93-2,0 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 7,03 (д, 1H), 7,36 (д, 1H), 8,82 (с, 1H)
9
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-цикло-пентил-2-гидроксибутирамид
Кетобутановая кислота
2-Бром-6-метокси-пиридин-4-иламин
Цикло-пентил-магний бромид
Не опре-делялась
(ДМСО) 0,8 (т; 3H; J=8Гц); 1,4-1,6 (м; 9H); 1,8 (м; 1H); 2,2 (м; 1H); 3,8 (с; 3H); 5,3 (с; 1H); 7,3 (д; 1H; J=1,4Гц);7,7 (д; 1H; J=1,4Гц); 10,0 (с; 1H)
10
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-(2-метоксифенил) пропионамид
Пировино-градная кислота
2-Бромпиридин-4-иламин
2-Метокси фенилмагний бромид
63
(ДМСО) 1,66 (с, 3H): 3,61 (8, 3H); 6,05 (8, 1H); 6,96-6,99 (м,2H): 7,28-7,32 (м, 1H); 7,51 (м, 1H): 7,79 (дд, 1H, J=1,8Гц): 8,08 (д, 1H, J=1,7Гц); 8,20 (д, 1H, J=5,6Гц); 10,1 (с, 1H)
11
(2,6-Диметоксипиримидин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-метилпентановой кислоты
Пировино-градная кислота
2,6-Диметоксипиридин-4-иламин
Пропил-магний бромид
147
(ДМСО) 0,9 (т; 3H; J=8Гц); 1,0-1,2 (м; 1H): 1,3 (с; 3H):1,4-1,5 (м; 1H): 1,5-1,6 (м; 1H);1,7 (м; 1H); 3,86 (с; 3H); 3,88
(с; 3H); 6,0 (с; 1H)7,1 (с; 1H); 9,4 (с; 1H)
12
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-метилоктановой кислоты
Пировино-градная кислота
2-Бром-6-метоксипиридин-4-иламин
н-Гексил-магний бромид
Масло
(ДМСО) 0,83 (т, 3H, J=7,0 Гц); 1,05-1,15 (м, 1H); 1,2-1,3 (м, 6H); 1,3 (8, 3H); 1,35-1,45 (м, 1Н); 1,5-1,6 (м, 1H); 1,65-1,75 (м, 1Н); 3,8 (8, 3H); 5,7 (8, 1Н); 7,32 (д, 1Н, J=1,4Гц);7,73 (д, 1Н, J=1,4 Гц); 10,1 (с,1H)
13
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-этил-2-гидрокси-3-метилбутирамид
Кетобутановая кислота
2-Бром-6-метоксипиридин-4-иламин
Изопропил-магний бромид
114
(ДМСО) 0,76-0,80 (м, 6H), 0,87-0,88 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,58-1,78 (м, 2H), 1,9-2,0 (м, 1Н), 3,80 (с, 3H), 5,30 (с, 1Н), 7,33 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,74 (д, 1H, J=1,5 Гц), 9,98 (1Н, с)
14
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид
Пировино-градная кислота
2-Бромпиридин-4-иламин
Метилмагний йодид
150
(COCl<sub>3</sub>)1,5 (с; 6Н): 2,6 (с; 1Н); 7,4(дд: 1Н; J=5,6, 1,8ГЦ); 7,85 (с; 1Н); 8,2 (д; 1Н; J=5,6Гц)
15
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилбутирамид
Пировино-градная кислота
2-Бромпиридин-4-иламин
Этилмагний бромид
108
(CDCl<sub>3</sub>) 0,9 (т; 3Н; J=8Гц); 1,5 (с; 3Н); 1,6-1,7 (м; 1Н); 1,9-2,0 (м; 1Н); 7,4 (д; 1Н; J=4Гц); 7,8 (с; 1H); 8,2 (д; 1H; J=4ГЦ); 8,8 (с; 1H)
16
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-этил-2-гидрокси-4-метилпентановой кислоты
Кетобутановая кислота
2-Бром-6-метоксипиридин-4-иламин
Изобутил-магний бромид
114
(ДМСО) 0,73-0,79 (м, 6H), 0,89-0,91 (д, 3H, J=6,4 Гц), 1,43-1,53 (м, 2H), 1,68-1,77 (м, 3H), 3,80 (с, 3Н), 5,46 (с, 1Н), 7,34 (д, 1Н, J=1,5 Гц), 7,74 (д, 1Н, J=1,5 Гц), 10,08 (1Н, c)
17
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-циклопентил-2-гидроксипропионамид
Пировино-градная кислота
2-Бромпиридин-4-иламин
Цикло-пентил-магний бромид
Масло
ДМСО) 1,32 (с, 3H); 1,39-1,53 (м, 8H): 2,2 (м, 1H); 5,76 (8, 1H): 7,82 (кв.,1H,J=1,8 Гц); 8,13 (д, 1Н, J=1,7 Гц); 8,22 (д, 1H, J=5,6 Гц); 10,2 (с, 1H)
18
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-метилгептановой кислоты
Пировино-градная кислота
2-Бром-6-метоксипири-дин-4-иламин
н-Пентил-магний бромид
81
(ДМСО) 0,83 (т, 3H, J=7,1 Гц); 1,17-125 (м, 5H); 1,31 (с,3H); 1,35-1,45 (м, 1H); 1,50-1,55 (м, 1H); 1,65-1,75 (м, 1H); 3,8 (с, 3H); 5,71 (с, 1H);7,32 (д, 1H, J=1,4Гц); 7,73 (д, 1H, J=1,4 Гц); 10,1 (с, 1H)
19
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-этил-2-гидроксипентановой кислоты
Кетобутановая кислота
2-Бром-6-метоксипиридин -4-иламин
Пропил-магний бромид
79
(ДМСО) 0,62-0,70 (6Н, м), 0,85-1,0 (1Н, м), 1,31-1,41 (3Н, м), 1,52-1,60 (2H, м), 3,65 (3Н, с), 5,35 (1Н, с), 7,18 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,59 (1Н, д, J=1,5 Гц), 9,90 (1H, S)
20
(2-Бром-6-метокси-пиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2,4-диметилпентановой кислоты
Пировино-градная кислота
2-Метокси-пиридин-4-иламин
Изобутил-магний бромид
135
(ДМСО) 0,8 (д; 3H; J=8Гц): 0,9 (д; 3H; J=8Гц); 1,3 (с; 3H): 1,5 (м; 1H); 1,7-1,8 (м; 2H): 3,8 (с; 3H): 5,7 (с; 1H); 7,3 (с; 1H): 7,4 (д; 1H; J=6Гц); 8,0 (д; 1H; J=6Гц): 9,9 (с; 1H)
21
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-циклопентил-2-гидроксипропионамид
Пировино-градная кислота
2-Бром-6-метокси-пиридин-4-иламин
Циклопен-тилмагний бромид
Не опр.
(ДМСО) 1,3 (с; 3H): 1,4-1,6 (м; 3H): 2,2 (м; 1H); 3,8 (с; 3H): 5,7 (с; 1H); 7,3 (д; 1H; J=1,4Гц); 7,7 (д; 1H; J=1,4Гц); 10,1 (с; 1H)
22
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-этил-2-гидроксибутирамид
Кетобутановая кислота
2-Бром-6-метоксипиридин-4-иламин
Этилмагний бромид
123
(ДМСО) 0,78-0,81 (т, 6Н, J=7,4 Гц), 1,52-1,57 (м, 2Н), 1,71-1,76 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 5,44 (с, 1Н), 7,33 (д, 1Н, J=1,5 Гц), 7,74 (д, 1Н, J=1,5 Гц), 10,02(1Н, с)
23
(2-Бромпиридин-4-ил)амид 2-бутил-2-гидроксигексановой кислоты
2-Ацето-гексановая кислота
2-Бромпиридин-4-иламин
н-Бутил-магний бромид
Масло
(ДМСО) 0,82 (т, 6H, J=7,4 Гц): 1,0-1,1 (м, 2H); 1,22 (м, 4H); 1,35-1,4 (м, 2H); 1,5-1,55 (м, 2H); 1,7-1,8 (м, 2H); 5,49 (с, 1H); 7,8 (с, 1Н); 8,13 (д, 1Н, J=1,6Гц); 8,21 (д,
1H, J=5,6 Гц); 10,1 (с, 1H)
24
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-гидрокси-4-(4-метокси-фенил)-2-метилбутирамид
Пировино-градная кислота
2-Бромпиридин-4-иламин
4-метокси-фенилмагний метил
Масло
(ДМСО) 1,37 (с, 3H); 1,75-1,85 (м, 1H); 1,95-2,05 (м, 1H); 2,35-2,45 (м, 1H); 2,6 2,7 (м, 1H); 3,68 (с, 3H); 6,0 (м, 1H); 6,79 (м, 2H); 7,07 (м, 2H); 7,81 (дд, 1H, J=1,8Гц); 8,12 (д, 1H, J=1,7Гц); 8,22 (д, 1H, J=5,6Гц); 10,2 (с, 1H)
25
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-гидрокси-2,3-диметил-бутирамид
Пировино-градная кислота
2-Бром-6-метоксипиридин-4-иламин
Изопропил-магний бромид
152
(CDCl<sub>3</sub>) 0,92-0,93 (д, 3Н, J=6,9 Гц), 0,99-1,00 (д, 3Н, J=6,9 Гц), 1,48 (с, 3Н), 1,93 (с, 1Н), 2,15-2,18 (м,1Н), 3,93 (с, 3Н), 7,02 (д, 1Н, J=1,5 Гц), 7,36 (д, 1Н, J=1,5 Гц), 8,78
(с, 1Н)
26
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метил-4-фенилбутирамид
Пировино-градная кислота
2-Бром-6-метоксипиридин-4-иламин
Фенетил-магний хлорид
Масло
(CDCl<sub>3</sub>) 1,56 (8, 3Н), 1,94, 2,0 (м, 1Н), 2,31-2,39 (м, 1Н), 2,62-2,65 (м, 1Н), 2,75-2,79 (м, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 7,02 (д, 1Н, J=1,5 Гц), 7,18-7,35 (м, 5Н), 7,36 (д, 1Н, J=1,5 Гц), 8,80 (1Н, с)
27
2-(4-Фторфенил)-2-гидрокси-N-(2-метоксипиридин-4-ил)пропионамид
Пировино-градная кислота
2-Метокси-пиридин-4-иламин
4-Фтор-фенилмагний бромид
175
(ДМСО) 1,7 (с; 3H): 3,8 (с; 3H); 6,7 (с; 1H);7,2 (Tr; 2H; J=8Гц); 7,3 (с; 1Н); 7,4 (д; 1H; J=8Гц); 7,6 (м; 2H); 8,0 (д; 1H; J=8Гц); 10,1 (с; 1H)
28
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-гидрокси-4-(2-метоксифенил)-2-метилбутирамид
Пировино-градная кислота
2-Бромпиридин-4-иламин
2-Метокси-фенилэтилмагний бромид
Масло
(ДМСО) 1,38 (с, 3Н); 1,77-1,78 (м, 1Н); 1,96-1,97 (м, 1Н); 2,41-2,42 (м, 1Н); 2,71-2,72 (м, 1Н); 3,73 (с, 3H); 5,88 (с, 1H); 6,8-6,84 (м, 1H); 6,89-6,91 (д, 1H, J=8,1Гц); 7,08 (дд, 1H, J=1,5 Гц); 7,12-7,16 (м, 1H); 7,82 (дд, 1H, J=1,8Гц)
29
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-пропилпентановой кислоты
2-Оксо-пентановая кислота
2-Бром-6-метоксипиридин-4-иламин
Пропил-магний хлорид
Масло
(ДМСО) 0,8 (т; 6H; J=8Гц); 1,1 (м; 2H); 1,4-1,5 (м; 2H); 1,7 (м; 2H); 3,8 (с; 3H); 5,5 (с; 1H); 7,3 (д; 1H: J=1,4Гц);7,7 (д; 1H; J=1,4Гц); 10 (с; 1H)
30
3-(4-Фторфенил)-2-гидрокси-N-(2-метоксипиридин-4-
Пировиноградная кислота
2-Метокси-пиридин-4-иламин
4-Фтор-фенилмагний бромид
175
(ДМСО) 1,3 (с; 3H); 2,8 (д; 1H; J=13,4): 3,0 (д; 1H; J=13,4Гц):
ил)-2-метилпропионамид
3,8 (с; 3H); 5,9 (с; 1H); 7,1 (т; 2H; J=9Гц): 7,2 (м; 3H): 7,3 (м; 1H); 8,0 (д; 1H; J=6Гц) 9,7 (с; 1H)
31
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-этил-2-гидроксибутирамидамид
Кетобутановая кислота
2-Бромпиридин-4-иламин
Этилмагний бромид
Масло
(CDCl<sub>3</sub>) 1,0 (т; 6H; J=4Гц); 1,6-1,7 (м; 2H): 2,0-2,1 (м; 2H): 7,5 (д; 1H; J=6Гц); 7,9 (с; 1H); 8,3 (д; 1H; J=6Гц): 8,9 (с; 1H)
32
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-этил-2-фенилпропионамид
Пировиноградная кислота
2-Бромпиридин-4-иламин
Фенилмагний бромид
Не опр.
(CDCl<sub>3</sub>) 1,9 (с; 3H); 3,0 (с; 1H); 7,3-7,4 (м; 4H); 7,5 (м; 2H) 7,8 (с; 1H); 8,1 (д; 1H; J=4Гц); 8,8 (с; 1H)
33
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метил-3-фенилпропионамид
Пировино-градная кислота
2-Бромпиридин-4-иламин
Бензил-магний бромид
Масло
(ДМСО) 1,34 (с, 3H); 2,85 (д, 1H, J=13,3Гц);3,03 (д, 1H, J=13,3Гц): 6,0 (м, 1H); 7,16-7,24 (м, 5H); 7,75 (дд,
1H, J=1,8Гц): 8,05 (д, 1H, J=1,8Гц);8,19(д, 1H, J=5,6 Гц); 10,1 (с, 1Н)
34
(2-Бромпиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-метил-гептановой кислоты
Пировино-градная кислота
2-Бромпиридин-4-иламин
н-Пентил-магний бромид
Масло
(ДМСО) 0,83 (т, 3H, J=7Гц); 1,10-1,27 (м, 5H); 1,32 (с, 3H); 1,37-1,43 (м, 1Н); 1,49-1,56 (м, 1Н); 1,67-1,73 (м, 1Н); 5,7 (с, 1Н); 7,82 (дд, 1Н, J=1,6Гц);8,12 (д, 1Н, J=1,4Гц); 8,22 (д, 1Н, J=5,6Гц); 10,2 (с, 1H)
35
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-(3-метоксифенил)пропионамид
Пировино-градная кислота
2-Бромпиридин-4-иламин
3-Метокси-пентил-магний бромид
Масло
(ДМСО) 1,69 (с, 3H); 3,75 (с, 3H); 6,63 (с, 1Н); 6,83-6,86 (м, 1H); 7,1-7,2 (м, 2H); 7,26 (м, 1H); 7,8 (дд, 1H, J=1,8Гц); 8,09 (д,
1Н, J=1,7Гц); 8,19 (д, 1Н, J=5,6Гц); 10,4 (с, 1Н)
36
(2-Метоксипиридин-4-ил)амид 2-этил-2-гидрокси-пентановой кислоты
Кетобутановая кислота
2-Метокси-пиридин-4-иламин
Пропил-магний бромид
Не опр.
(ДМСО) 0,8-0,9 (м; 6H): 1,0-1,2 (м; 1H); 1,5-1,6 (м; 3H); 1,7-1,8 (м; 2H); 5,4 (с; 1H);7,3; (с; 1H); 7,4 (д; 1H; J=6ГЦ): 8,0 (д; 1H; J=6Гц): 9,8 (с; 1H)
37
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-гидрокси-4-(3-метоксифенил)-2-метилбутирамид
Пировиноградная кислота
2-Бромпиридин-4-иламин
3-Метокси-фенилэтил-магний бромид
Масло
(ДМСО) 1,38 (с, 3H); 1,8-1,9 (м, 1H); 2,0 (м, 1H); 2,7 (м, 1H); 3,7 (с, 3H); 6,0 (с, 1H); 6,72 (т, 3H, J=1,1 Гц): 7,15 (м, 1Н); 7,82 (дд, 1Н, J=1,8 Гц); 8,12 (д, 1H, J=1,7 Гц); 8,22 (д, 1H, J=5,6 Гц); 10,2 (с, 1H)
38
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-
Пировино-градная
2-Бром-6-метоксипиридин-
Метилмагний бромид
104
(ДМСО) 1,33 (с, 6Н), 3,80 (с, 3Н), 5,86
ил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид
кислота
4-иламин
(с, 1Н), 7,32 (д, 1Н, J=1,5 Гц), 7,72 (д, 1Н, J=1, Гц), 10,1 (1Н, с)
39
(2-Метокси-пиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-метилпентановой кислоты
Пировино-градная кислота
2-Метокси-пиридин-4-иламин
Пропил-магний бромид
101
(ДМСО) 0,9 (т; 3H; J=8Гц): 1,1-1,2 (м; 1H): 1,3 (с; 1H): 1,4-1,5 (м; 1H): 1,5-1,6 (м; 1H); 1,7 (м; 1H): 3,8 (с; 3H); 5,7 (с; 1H): 7,3 (с; 1H); 7,4 (д; 1H; J=6Гц); 8,0 (д; 1H; J=6Гц); 9,9 (с; 1H)
40
(2-Бромпиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-метилоктановой кислоты
Пировино-градная кислота
2-Бромпиридин-4-иламин
Гексил-магний бромид
Масло
(ДМСО) 0,84 (м, 3H); 1,11-1,16 (м, 1H); 1,21-1,26 (м, 6H); 1,32 (с, 3H); 1,39-1,40 (м, 1H); 1,50-1,55 (м, 1H): 1,67-1,71 (м, 1H): 5,7 (с, 1H): 7,82 (дд, 1H, J=1,8Гц); 8,12 (д, 1H, J=1,7Гц); 8,22
(д, 1H, J=5,6Гц): 10,1 (с, 1H)
41
(2-Бром-6-метокси-пиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2,4-диметилпентановой кислоты
Пировино-градная кислота
2-Бром-6-метоксипиридин-4-иламин
Изобутил-магний хлорид
103
(ДМСО) 0,77 (д, 3H, J=6,4Гц): 0,89 (д, 3H, J=6,5Гц); 1,31 (с, 3H): 1,45-1,5 (м, 1H): 1,66-1,71 (м, 2H); 3,8 (с, 3H): 5,7 (с, 1H); 7,33 (д, 1H, J=1,4Гц): 7,74 (д, 1H, J=1,4Гц): 10,1 (с, 1H)
42
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-метилгексановой кислоты
Пировино-градная кислота
2-Бром-6-метоксипиридин-4-иламин
н-Бутил-магний бромид
Масло
(ДМСО) 0,9 (т; 3H; J=8Гц); 1,1 (м; 1H); 1,2-1,3 (м; 2H); 1,32 (с; 3H); 1,33-1,41 (м; 1H): 1,5-1,6 (м; 1H); 1,7 (м; 1H): 2,4 (с; 3H); 5,7 (с; 1H); 7,7 (д; 1H; J=1,4Гц); 7,9 (д; 1H; J=1,4Гц)); 10,1 (с; 1H)
43
N-(2-Бромпиридин-4-
Пировино-
2-Бромпиридин-
Фенил-
Масло
(COCl<sub>3</sub>) 1,5 (с; 3Н);
ил)-2-гидрокси-2-метил-4-фенилбутирамид
градная кислота
4-иламин
этилмагний бромид
1,9 (м; 1Н); 2,2-2,3 (м; 1Н); 2,6 (м; 1Н); 2,7 (м; 1Н); 7,1 (м; 3Н): 7,2 (м; 2H); 7,4 (д; 1Н; J=8Гц); 7,8 (с; 1H); 8,2 (д; 1Н; J=8Гц); 8,8 (с; 1H)
44
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-фенилпропионамид
Пировино-градная кислота
2-Бром-6-метоксипиридин-4-иламин
Фенилмагний бромид
161
(ДМСО) 1,70 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 6,60 (с, 1H), 7,25-7,37 (м, 4Н), 7,57-7,59 (м, 2Н), 7,71 (д, 1Н, J=1,5 Гц)
45
(2-Бромпиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-метилгексановой кислоты
Пировино-градная кислота
2-Бромпиридин-4-иламин
Бутилмагний хлорид
Масло
(ДМСО) 0,84 (т, 3Н, J=7,1Гц); 1,05-1,2 (м, 1Н); 1,21-1,27 (м, 2Н); 1,32 (с, 3Н); 1,4-1,5 (м, 1Н); 1,5-1,55 (м, 1Н); 1,7-1,75 (м, 1Н); 5,7 (с, 1Н); 7,82 (дд, 1Н, J=1,8Гц); 8,13 (д, 1H, J=1,7Гц); 8,22 (д, 1H,
J=5,6Гц); 10,2 (с, 1H)
46
(2-Бромпиридин-4-ил)амид 2-этил-2-гидроксипентановой кислоты
Кетобутановая кислота
2-Бромпиридин-4-иламин
Пропил-магний бромид
Масло
(ДМСО) 0,78-0,85 (м, 6H); 1,05-1,15 (м, 1H); 1,4-1,6 (м, 3H); 1,7-1,8 (м, 2H); 5,5 (с, 1H); 7,82 (дд, 1H, J=1,8Гц);8,13 (д, 1H, J=1,7Гц); 8,22 (кв., 1H, J=5,6Гц); 10,0 (с, 1H)
47
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-(4-фтор-фенил)-2-гидроксибутирамид
Кетобутановая кислота
2-Бромпиридин-4-иламин
4-Фтор-фенилмагний бромид
55
(ДМСО) 0,79 (т, 3H, J=7,2Гц); 1,95-2,05 (м, 1H); 2,2-2,3 (м, 1H); 6,5 (с, 1H); 7,17 (т, 2H, J=1,9Гц); 7,60-7,63 (м, 2H); 7,8 (дд, 1H, J=1,8Гц); 8,1(д, 1H, J=1,7Гц); 8,2 (д, 1H, J=5,6Гц); 10,4 (с, 1H)
48
(2-Бромпиридин-4-ил)амид 2-этил-2-
Кетобутановая кислота
2-Бромпиридин-4-иламин
Изопропил-магний бромид
Масло
(ДМСО) 0,7-0,6 (м, 6H); 0,91 (д, 3H,
гидрокси-4-метил-пентановой кислоты
J=6,4Гц): 1,45-1,6 (м, 2H); 1,7-1,8 (м, 3H); 5,45 (с, 1H); 7,8 (дд, 1H, J=1,8Гц): 8,1 (д, 1H, J=1,7Гц); 8,2 (д, 1H, J=5,6Гц); 10,1 (8, 1H)
49
(2-Бромпиридин-4-ил)амид 2-этил-2-гидроксигексановой кислоты
Кетобутановая кислота
2-Бромпиридин-4-иламин
н-Бутил-магний хлорид
Масло
(ДМСО) 0,80-0,85 (м, 6H); 1,03-1,09 (м, 1H); 1,18-1,26 (м, 2H); 1,39-1,45 (м, 1H); 1,48-1,58 (м, 2H); 1,69-1,78 (м, 2H): 5,48 (с, 1H); 7,82 (дд, 1H, J=1,8Гц); 8,14(д, 1H, J=1,7Гц); 8,21 (д, 1H, J=5,6Гц); 10,1 (с, 1H)
50
(2-Трифторметил-пиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-метилпентановой
Пировино-градная кислота
3-Трифтор-метилпиридин-4-иламин
Пропил-магний хлорид
98
(CHCl<sub>3</sub>) 0,93-0,96 (т, 3Н, J=7,3 Гц), 1,26-1,32 (м, 1Н), 1,48-1,56 (м, 1H), 1,54
кислоты
(с, 3Н), 1,62-1,69 (м, 1H), 1,93-2,01 (м, 1Н), 2,55 (с, 1Н), 7,73-7,75 (дд, 1Н, J=5,5, 2,1 Гц), 7,99 (д, 1Н, J=2,1 Гц), 8,62 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 9,11
51
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-циклопентил-2-гидроксибутирамид
Кетобутановая кислота
2-Бромпиридин-4-иламин
Цикло-пентил-магний бромид
Масло
(ДМСО) 0,79(т, 3H, J=7,4Гц): 1,42-1,47 (м, 9H); 1,75-1,85 (м, 1H); 2,2-2,3 (м, 1H): 5,35 (с, 1H): 7,82 (дд, 1H, J=1,8Гц): 8,13 (д, 1H, J=1,7Гц); 8,21 (д, 1H, J=5,6Гц); 10,1 (с, 1H)
Синтез 52
(2-Бромпиридин-4-ил)амид 2-этил-2,6-дигидроксигексановой кислоты (соединение 52)
Получение в соответствии со схемой 1, способом 1a.
Стадия 52.1:
(2-Бромпиридин-4-ил)амид 6-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-2-этил-2-гидроксигексановой кислоты
К раствору, охлажденному до температуры 0°C, 400 мг (1,55 ммоль, 1 экв.) N-(2-бромпиридин-4-ил)-2-оксо-бутирамида (полученного в соответствии с описанием синтеза 1) в 20 мл тетрагидрофурана 9,3 мл (4,65 ммоль, 3 экв.) добавляли по каплям 0,5 M раствора 4-(трет-бутилдиметилсилокси)бутилмагний хлорида в тетрагидрофуране. Через 30 минут реакционную смесь упаривали досуха, и остаток растворяли в 30 мл этилацетата и затем промывали водным раствором насыщенного хлорида аммония и затем водой. Органическую фазу затем сушили над сульфатом натрия и затем упаривали досуха в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле и элюировали смесью 1/1 (об./об.) гептан/этилацетат. Получали (2-бромпиридин-4-ил)амид 6-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-2-этил-2-гидроксигексановой кислоты в виде бесцветного масла.
Стадия 52.2:
(2-Бромпиридин-4-ил)амид 2-этил-2,6-дигидроксигексановой кислоты
К раствору 410 мг (0,92 ммоль, 1 экв.) (2-бромпиридин-4-ил)амида 6-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-2-этил-2-гидроксигексановой кислоты в 20 мл тетрагидрофурана добавляли 1 мл (1 ммоль, 1,1 экв.) тетрабутилфторид аммония в виде 1 M раствора в тетрагидрофуран. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и затем упаривали досуха. Остаток растворяли в этилацетате, и этот раствор промывали водным раствором насыщенного хлорида аммония и затем водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и затем упаривали досуха в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле и элюировали смесью 1/1 (об./об.) гептан/этилацетат и затем 100% этилацетатом. Получали (2-бромпиридин-4-ил)амид 2-этил-2,6-дигидроксигексановой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
1
Точка плавления = 103°C. ЯМР (H, ДМСО): 0,78-0,82 (т, 3H, J=7,4 Гц), 1,03-1,15 (м, 1H), 1,34-1,37 (м, 2H), 1,49-1,58 (м, 3H), 1,73-1,76 (м, 2H), 3,32-3,36 (м, 2H), 4,32-4,34 (т, 1H, J=5,1 Гц), 5,48 (с, 1H), 7,81-7,83 (дд, 1H, J=5,7, 1,9 Гц), 8,14 (д, 1H, J=1,9 Гц), 8,22 (д, 1H, J=5,7 Гц), 10,10 (с, 1H).
Синтез 53
(2-Циано-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2,4-диметилпентановой кислоты
(соединение 53)
В 6 мл-овой пробирке для воздействия микроволнового облучения в 5 мл диметилформамида растворяли 0,2 г (0,6 ммоль, 1 экв.) (2-бром-6-метоксипиридин-4-ил)амида 2-гидрокси-2,4-диметилпентановой кислоты (синтез 41) и 0,054 г (0,6 ммоль, 1 экв.), затем добавляли цианид меди(I). Реакционную смесь далее дегазировали в вакууме и затем добавляли 0,035 г (0,03 ммоль, 0,05 экв.) тетракистрифенилфосфин палладия. Пробирку герметично закрывали и нагревали в течение 1 часа при температуре 170°C в микроволновой печи. Реакционную смесь затем разбавляли 50 мл этилацетата и затем фильтровали через целит; фильтрат промывали три раза 50 мл воды, затем сушили над сульфатом магния и упаривали досуха в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием смеси 7/3 (об./об.) гептан/этилацетат. Полученный продукт вновь очищали с помощью хроматографии на силикагеле путем элюирования смесью 99/1 (об./об.) дихлорметан/метанол. Получали (2-циано-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2,4-диметилпентановой кислоты в виде масла.
1
ЯМР (H, ДМСО): 0,67 (м, 3H); 0,8 (м, 3H); 1,23 (с, 3H), 1,35-1,45 (м, 1Н); 1,6-1,7 (м, 2H); 3,76 (с, 3H); 5,68 (с, 1Н); 7,54 (д, 1Н, J=1,6 Гц); 7,92 (д, 1H, J=1,6Гц); 10,2 (с, H).
Синтез 54
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-гидроксипропионамид (соединение 54)
В условиях реакции получения N-(2-бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-циклопентил-2-гидроксипропионамида (синтез 21), описанного в способе 1 выше, также был получен N-(2-бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-гидроксипропионамид в качестве второго продукта реакции в виде твердого вещества белого цвета.
1
ЯМР (H, ДМСО): 1,3 (д; 3H; J=8 Гц); 3,8 (с; 3H); 4,1-4,2 (кв; 1Н; J1=7 Гц; J2ʹ=7 Гц); 7,3 (д; 1Н; J=1,4 Гц); 7,7 (д; 1Н; J=1,4 Гц); 10,2 (с; 1Н).
Синтез 55
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-гидроксибутирамид (соединение 55)
В условиях реакции получения N-(2-бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-циклопентил-2-гидроксибутирамида (синтез 9), описанного в способе 1 выше, был также получен N-(2-бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-гидроксибутирамид в качестве второго продукта реакции в виде твердого вещества белого цвета.
1
ЯМР (H, ДМСО): 0,9 (Tr; 3H; J=8 Гц); 1,6 (м; 1Н); 1,7 (м; 1Н); 3,8 (с; 3H); 4,0 (м; 1Н); 5,9 (с; 1Н); 7,3 (д; 1Н; J=1,6 Гц); 7,7 (д; 1Н; J=1,6 Гц); 10,2 (с; 1Н).
Синтез 56
N-(2-Бром-6-метоксипиримидин-4-ил)-2-этил-2-гидроксибутирамид (соединение 56)
В 5 мл тетрагидрофурана 179 мг (0,59 ммоль, 1 экв.) растворяли этиловый эфир N-(2-бром-6-метоксипиримидин-4-ил)оксаламовой кислоты. Добавляли по каплям 0,59 мл (1,77 ммоль, 3 экв.) раствора этилмагний бромида (3 M) в тетрагидрофуране при температуре 0°C. Через 30 минут добавляли 5 мл раствора хлористоводородной кислоты (1 M) и 50 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 2×50 мл воды, и затем сушили над сульфатом магния и упаривали досуха в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 1/1 (об./об.) гептан/этил. Получали N-(2-бром-6-метоксипиримидин-4-ил)-2-этил-2-гидроксибутирамид в виде твердого вещества белого цвета.
1
ЯМР (H, ДМСО): 0,8 (т; 6H; J=8 Гц); 1,6 (м; 2H); 1,7-1,8 (м; 2H); 3,9 (с; 3H); 5,8 (с; 1Н); 8,0 (с; 1Н); 9,7 (с; 1Н).
Получение этилового эфира N-(2-бром-6-метоксипиримидин-4-ил)оксаламовой кислоты:
120 мг (0,59 ммоль, 1 экв.) 2-Бром-6-метоксипиримидин-4-иламина растворяли в 10 мл дихлорметана при температуре 0°C. Добавляли 0,9 мл (0,65 ммоль, 1,1 экв.) триэтиламина и 80,3 мг (0,59 ммоль, 1 экв.) этилоксалат хлорида. Через 30 минут при комнатной температуре добавляли 30 мл дихлорметана. Органическую фазу далее промывали 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и затем 2×50 мл воды. Органическую фазу далее отделяли и сушили над сульфатом магния и затем упаривали досуха в вакууме. Получали этиловый эфир N-(2-бром-6-метоксипиримидин-4-ил)оксаламовой кислоты в виде масла бледно-желтого цвета.
Получение 2-бром-6-метоксипиримидин-4-иламин:
К 5 мг (0,32 ммоль, 1 экв.) 2,4,6-Трибромпиримидина в 250 мл-овой колбе добавляли 85 мл (34 ммоль, 2,2 экв.) раствора аммиака (0,4 M) в тетрагидрофуране. Через 2 часа при комнатной температуре реакционную смесь упаривали досуха в вакууме. Получали 5,4 г твердого вещества белого цвета. 2,5 г Данного твердого вещества затем смешивали с 650 мг гидроксида натрия в 8 мл метанола. Смесь нагревали при температуре 100°C в микроволновой печи в течение 2 часов. Реакционную смесь затем разбавляли 100 мл этилацетата и далее промывали 2×50 мл воды. Органическую фазу затем сушили над сульфатом магния и упаривали досуха в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле путем элюирования смесью 1/1 (об./об.) гептан/этилацетат. 2-Бром-6-метоксипиримидин-4-иламин получали в виде твердого вещества белого цвета.
Синтез 57
(2-Бромпиридин-4-ил)амид 1-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты (соединение 57)
Получение в соответствии со схемой 1, способом 1b:
К раствору, охлажденному до температуры 0°C, 1,13 г (8,7 ммоль, 3 экв.) 1-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты в 20 мл тетрагидрофурана добавляли по каплям 2,2 мл (25,9 ммоль, 9 экв.) оксалилхлорида. Раствор перемешивали при температуре 0°C в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь упаривали досуха. Остаток экстрагировали дихлорметаном и добавляли к раствору 500 мг (2,80 ммоль, 1 экв.) 5-бромпиридин-3-иламина в 20 мл дихлорметана. Затем добавляли 1,2 мл (8,6 ммоль, 3 экв.) триэтиламина. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Исходного продукта не оставалось. Реакционную смесь выливали в замороженную смесь натрия и дихлорметана. Органическую фазу экстрагировали дихлорметаном и далее промывали водой два раза, затем сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха в вакууме. В дихлорметане и гептане выпадал остаток. Получали (2-бромпиридин-4-ил)амид 1-гидроксициклопентанкарбоновой кислотой в виде твердого вещества белого цвета.
1
Точка плавления = 153°C. ЯМР (H, ДМСО): 1,70-1,76 (м, 6H), 1,95-2,03 (м, 2Н), 5,74 (с, 1Н), 7,81-7,83 (дд, 1Н, J=5,7, 1,9 Гц), 8,14 (д, 1Н, J=1,8 Гц), 8,23 (д, 1Н, J=5,7 Гц), 10,35 (с, 1Н).
Синтез 58
(2-Бромпиридин-4-ил)амид 1-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты (соединение 58)
Получали таким же путем, как в синтезе 57, при замене 1-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты на 1-гидроксициклогексанкарбоновую кислоту. (2-Бромпиридин-4-ил)амид 1-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты получали в виде твердого вещества белого цвета.
1
Точка плавления = 179°C. ЯМР (H, ДМСО) 1,15-1,28 (м, 1Н), 1,50-1,71 (м, 9H), 5,61 (с, 1Н), 7,79-7,81 (дд, 1Н, J=5,7, 1,9 Гц), 8,12 (д, 1Н, J=1,8 Гц), 8,22 (д, 1Н, J=5,7 Гц), 10,31 (с, 1Н).
Синтез 59
Метиловый эфир 4-(2-гидрокси-2-метилпентаноиламино)пиридин-2-карбоновой кислоты (соединение 59)
Получение в соответствии со схемой 1, способом 1c:
К раствору 220 мг (1,66 ммоль, 1 экв.) 2-гидрокси-2-метилпентановой кислоты в 20 мл дихлорметана 377 мг (2,3 ммоль 1,4 экв.) добавляли 1,2,4-триазол. Этот раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Суспензию охлаждали до температуры 0°C и добавляли метиловый эфир N-сульфинил-4-пиридинамин-2-карбоновой кислоты. Среду перемешивали в течение 3 часов при температуре 0°C, затем при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадок фильтровали, и фильтрат промывали водой и подкисляли хлористоводородной кислотой до pH 1 и затем промывали водой. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном, и органическую фазу затем сушили над сульфатом натрия и далее упаривали досуха в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле путем элюирования смесью 1/1 (об./об.) гептан/этилацетат. Полученный остаток очищали опять путем хроматографии на силикагеле путем элюирования смесью 2/3 (об./об.) гептан/этилацетат. Получали метиловый эфир 4-(2-гидрокси-2-метилпентаноиламино)пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
1
Точка плавления = 122°C. ЯМР (H, ДМСО) 0,93-0,97 (т, 3H, J=7,3 Гц), 1,25-1,38 (м, 1Н), 1,45-1,54 (м, 1Н), 1,55 (с, 3Н), 1,62-1,69 (м, 1Н), 1,95-1,98 (м, 1Н), 2,35 (с, 1Н), 4,02 (с, 3Н), 7,98-8,0 (дд, 1Н, J=5,5, 2,2 Гц), 8,18 (д, 1Н, J=2,1 Гц), 8,66 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 9,06 (с, 1Н).
Получение метилового эфира N-сульфинил-4-пиридинамин 2-карбоновой кислоты:
В раствор, охлажденный до температуры -10°C, 320 мг (4,7 ммоль, 2 экв.) имидазола в 30 мл дихлорметана добавляли 800 мкл (11 ммоль, 4,8 экв.) тионилхлорида. Этот раствор перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Затем отфильтровывали имидазолий хлорид. К фильтрату при температуре -10°C добавляли 800 мкл (11 ммоль, 4,8 экв.) тионилхлорида, и этот новый раствор перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Полученный раствор добавляли при температуре -40°C к 350 мг (2,3 ммоль, 1 экв.) метилового эфира 4-аминопиридин-2-карбоновой кислоты в 20 мл дихлорметана. Этот новый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Осадок затем отфильтровывали, и фильтрат упаривали досуха. Маслянистый остаток использовали как таковой.
Получение 2-гидрокси-2-метилпентановой кислоты:
Получение в соответствии со схемой 3:
В 50 мл-овой трехгорлой колбе растворяли 2 г (22,71 ммоль, 1 экв.) пировиноградной кислоты в 10 мл тетрагидрофурана, и раствор охлаждали до температуры -10°C. Добавляли по каплям 34,1 мл (68,14 ммоль, 3 экв.) раствора пропилмагния бромида (2 M) в тетрагидрофуране, и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 часов при температуре -10°C. Добавляли по каплям 50 мл водного раствора пропилмагний бромида (2 M) в тетрагидрофуране, и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 часов при температуре -10°C. Затем добавляли 50 мл водного раствора хлористоводородной кислоты (1 M), и органическую фазу экстрагировали 2×50 мл этилацетата и затем сушили над сульфатом магния и упаривали досуха в вакууме. Затем получали 2-гидрокси-2-метилпентановую кислоту в виде масла слегка бледно-желтого цвета.
Синтез 60
2-Гидрокси-2-метилпентановая кислота (2-бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид (соединение 60)
Получение в соответствии со схемой 1, способом 1c:
В 50 мл-овую одногорлую колбу 500 мг (2,4 ммоль, 1 экв.) помещали 2 бром-6-метоксипиридин-4-иламин, к которому добавляли 20 мл толуола и 586 мг (4,92 ммоль, 2 экв.) тионилхлорида, и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь упаривали досуха в вакууме, и остаток возвращали в раствор в 20 мл ацетонитрила. Затем при комнатной температуре добавляли 325 мг (2,46 ммоль, 1 экв.) 2-гидрокси-2-метилпентановой кислоты. После выдерживания 16 часов при комнатной температуре реакционную смесь нагревали при температуре 80°C в течение 4 часов, затем при 60°C в течение 3 дней, и реакционную смесь далее упаривали досуха. Остаток растворяли в 50 мл этилацетата. Раствор промывали два раза 50 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и затем два раза 50 мл воды. Органическую фазу далее сушили над сульфатом магния и затем упаривали досуха в вакууме. Получали масло коричневого цвета, которое очищали путем хроматографии на силикагеле, используя смесь 1/1 (об./об.) гептан/этилацетат в качестве элюента. Далее получали твердое вещество коричневого цвета и очищали с помощью хроматографии на графт силикагеле C18, используя в качестве элюента смесь вода/ацетонитрил (градиент 5 при 100% ацетонитрил). Получали (2-бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-метилпентановой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
1
Точка плавления = 122°C. ЯМР (H, ДМСО): 0,9 (т; 3H; J=4 Гц); 1,1-1,3 (м; 1Н); 1,4 (с; 3H); 1,4-1,5 (м; 1Н); 1,6 (м; 1Н); 1,7 (м; 1Н); 3,9 (с; 3H); 5,8 (с; 1Н); 7,4 (д; 1Н; J=1,4 Гц); 7,8 (д; 1Н; J=1,4 Гц); 10,2 (с; 1Н).
Синтез 61
(6-Бром-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-метилпентановой кислоты (соединение 61)
К раствору 100 мг (0,31 ммоль, 1 экв.) (2-бром-6-метоксипиридин-4-ил)амида 2-гидрокси-2-метилпентановой кислоты (синтез 60) в 5 мл уксусной кислоты добавляли 2 капли бромистоводородной кислоты с концентрацией 45% в уксусной кислоте. Этот раствор нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов. Растворитель упаривали, и остаток обрабатывали этилацетатом и промывали водой. Экстрагированную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические фазы собирали и сушили над сульфатом натрия. Остаток очищали на силикагеле и элюировали смесью 7/3 (об./об.) гептан/этилацетат. Получали (6-бром-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-метилпентановой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
1
Точка плавления = 188°C. ЯМР (H, ДМСО) 0,82-0,85 (т, 3H, J=7,3 Гц), 1,12-1,15 (м, 1Н), 1,30 (с, 3Н), 1,39-1,54 (м, 2H), 1,63-1,66 (м, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 7,1 1 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 9,96 (с, 1Н).
Синтез 62
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилбутирамид (соединение 62)
Получение в соответствии со схемой 1, способом 1c:
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-гидроксигексановой кислоты получали согласно способу, описанному в синтезе 6, заменяя 2-гидрокси-2-метилпентановую кислоту на 2-гидрокси-2-метилбутановую кислоту. Получали N-(2-бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилбутирамид в виде твердого вещества белого цвета.
1
ЯМР (H, ДМСО): 0,8 (т; 3H; J=8 Гц); 1,3 (с; 3H); 1,6 (м; 1Н); 1,7 (м; 1Н); 3,81 (с; 3H); 5,7 (с; 1Н); 7,3 (д; 1Н; J=1,5 Гц); 7,7 (д; 1Н; J=1,4 Гц); 10,1 (с; 1Н).
Синтез 63
2-Гидроксигексановая кислота (2-бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид (соединение 63)
Получение в соответствии со схемой 1, способом 1c:
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-гидроксигексановой кислоты получали согласно способу, описанному в синтезе 60, заменяя 2-гидрокси-2-метилпентановую кислоту на 2-гидроксигексановую кислоту. Получали (2-бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-гидроксигексановой кислоты в виде бесцветного масла.
ЯМР (1Н, ДМСО): 0,9 (т; 3H; J=8 Гц); 1,3 (м; 4H); 1,5-1,6 (м; 1Н); 1,6-1,7 (м; 1Н); 3,8 (с; 3H); 4,0-4,1 (м; 1Н); 5,9 (с; 1Н); 7,3 (д; 1Н; J=1,4 Гц); 7,7 (д; 1Н; J=1,5 Гц); 10,2 (с; 1Н).
Синтез 64
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-изопропилпентановой кислоты (соединение 64)
Получение в соответствии со схемой 2, способом 1d:
Стадия 64.1:
Этиловый эфир N-(2-бБром-6-метоксипиридин-4-ил)оксаламовой кислоты
В 250 мл-овой трехгорлой колбе в атмосфере азота и при комнатной температур, в 100 мл дихлорметана порциями растворяли 10 г (49,25 ммоль, 1 экв.) 2-бром-6-метоксипиридин-4-иламина (исходный продукт 1). Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°C и далее добавляли 7,51 мл (54,18 ммоль, 1,1 экв.) триэтиламина, затем по каплям 5,50 мл (49,25 ммоль, 1 экв.) этилоксалат хлорида. После выдерживания в течение 1 часа при комнатной температуре добавляли 250 мл воды, затем 150 мл дихлорметана. Органическую фазу далее экстрагировали и промывали два раза 150 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем 150 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и далее два раза водой. После высушивания над сульфатом магния органическую фазу концентрировали в вакууме, и остаток растирали в диэтиловом эфире. Выделяли этиловый эфир N-(2-бром-6-метоксипиридин-4-ил)оксаламовой кислоты в виде твердого вещества розовато-белого цвета.
Стадия 64.2:
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)оксаламовая кислота
В 500 мл-овую трехгорлую колбу в атмосфере азота и при комнатной температуре в смеси 210 мл тетрагидрофурана и 23 мл метанола 6,70 г (22,10 ммоль, 1 экв.) растворяли этиловый эфир N-(2-бром-6-метоксипиридин-4-ил)оксаламовой кислоты (22,10 ммоль, 1 экв.). При температуре -20°C при перемешивании добавляли 4,42 г (110,52 ммоль, 5 экв.) гидроксида натрия. После выдерживания в течение 1 часа при температуре -10°C реакционную смесь выливали в 200 мл воды и добавляли приблизительно 9 мл водной хлористоводородной кислоты (12 н) до pH 2. Органическую фазу экстрагировали 250 мл этилацетата, сушили над сульфатом магния и упаривали досуха в вакууме. Остаток твердого вещества белого цвета растирали в диэтиловом эфире. Выделяли N-(2-бром-6-метоксипиридин-4-ил)оксаламовую кислоту в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 64.3:
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-Nʹ-метокси-Nʹ-метил-оксаламид
В 500 мл-овой трехгорлой колбе в атмосфере азота при комнатной температуре в 400 мл тетрагидрофурана суспендировали 11,60 г (42,17 ммоль, 1 экв.) N-(2-бром-6-метоксипиридин-4-ил)оксаламовой кислоты и затем добавляли 1354 г (42,17 ммоль, 1 экв.) тетрафторбората 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония. После выдерживания в течение 30 минут при комнатной температуре добавляли 21,77 мл (126,51 ммоль, 3 экв.) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 4,11 г (42,17 ммоль, 1 экв.) гидрохлорида Ν,Ο-диметилгидроксиламина. Через 3 часа и 30 минут перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь выливали в 400 мл 5%-ной водной лимонной кислоты. Добавляли 400 мл этилацетата, и органическую фазу экстрагировали и затем промывали 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и два раза 300 мл воды, и далее сушили над сульфатом магния. После упаривания досуха в вакууме выделяли N-(2-бром-6-метоксипиридин-4-ил)-Nʹ-метокси-Nʹ-метил-оксаламид кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 64.4:
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-3-метил-2-оксо-бутирамид
В 100 мл-овой трехгорлой колбе в атмосфере азота при комнатной температуре в 75 мл тетрагидрофурана растворяли 2,5 г (7,86 ммоль, 1 экв.) N-(2-бром-6-метоксипиридин-4-ил)-Nʹ-метокси-Nʹ-метилоксаламида. Реакционную смесь охлаждали до температуры -15°C и затем добавляли 7,86 мл (23,58 ммоль, 3 экв.) раствора дипропилмагний хлорида (исходный продукт 2) (3 M) в тетрагидрофуране. Спустя 30 минут перемешивания при температуре 0° реакционную смесь обрабатывали 200 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Органическую фазу экстрагировали 200 мл этилацетата, затем промывали два раза 100 мл воды, далее сушили над сульфатом магния и упаривали досуха в вакууме. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле путем элюирования смесью 9/1 (об./об.) гептан/этилацетат. Выделяли N-(2-бром-6-метоксипиридин-4-ил)-3-метил-2-оксо-бутирамида в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 64.5:
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-изопропилпентановой кислоты
В 50 мл-овой трехгорлой колбе в атмосфере азота при комнатной температуре в 13,5 мл тетрагидрофурана растворяли 0,45 г (1,49 ммоль, 1 экв.) N-(2-бром-6-метоксипиридин-4-ил)-3-метил-2-оксо-бутирамида. Реакционную смесь охлаждали до температуры -20°C и затем быстро добавляли 2,24 мл (4,48 ммоль, 3 экв.) раствора (2 M) н-пропилмагний бромида (исходный продукт 3) в тетрагидрофуране. Через 10 минут перемешивания при температуре -10° реакционную смесь выливали в 30 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Органическую фазу экстрагировали 30 мл этилацетата, промывали 30 мл воды и затем сушили над сульфатом магния. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем путем элюирования смесью 9/1 (об./об.) гептан/этилацетат. Продукт выделяли в виде масла, которое растирали в диизопропиловом эфире и гептане. Выделяли (2-бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-изопропилпентановой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
1
Точка плавления = 116°C. ЯМР (H, ДМСО): 0,78-0,88 (м, 6H); 1,03 (м, 1Н); 1,4-1,7 (м, 3H); 1,94 (м; 1Н); 3,8 (с, 3H); 5,33 (с, 1Н); 7,33 (д, J=1,4 Гц, 1Н); 7,73 (д, J=1,4 Гц, 1Н); 9,9 (с, 1Н).
Синтезы 65-70
Синтезы 65-70 описаны в таблице 1 далее.
1
Соединения были синтезированы в соответствии с вышеописанным способом при замене исходных продуктов 1, 2 и 3, указанных в описании синтеза 64, на исходные продукты, указанные в таблице 2. В контексте данных H ЯМР, представленных в таблице 2, с = синглет, д = дублет, т = триплет, м = мультиплет, кв = квартет, J = константа связывания в герцах (Гц).
Таблица 2
Соед. №
Химическое название
Исходный продукт 1
Исходный продукт 2
Исходный продукт 3
Точка плавления (°C)
<sup>1</sup>ЯМР 400 Мгц
65
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-изопро-пилпентановой кислоты
2-Бром-6-метоксипиридин-4-иламин
Изобутилбромид магния
втор-Пропилбромид магния
116
(ДМСО) 0,78-0,88 (м, 6H) (м, 1H) (м, 1H) (м, 1H) (м,1H); 1,9-2,0 (м, 1H): 3,8 (с, 3H); 5,33 (с, 1H); 7,33 (д, 1H, J=1,4Гц):7,73 (д, 1H, J=1,4Гц): 9,9 (с, 1H)
66
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-бутил-2-гидроксигексановой кислоты
2-Бром-6-метоксипиридин-4-иламин
н-Бутилбромид магния
н-Бутилбромид магния
масло
(ДМСО) 0,9 (т; 6H; J=8Гц): 1,0-1,1 (м; 2H): 1,2 (м; 4H); 1,3-1,4 (м; 2H); 1,5-1,6 (м; 2H): 1,7-1,8 (м; 2H); 3,8 (с; 3H); 5,5 (с; 1H); 7,3 (д; 1H; J=l,4Гц): 7,7 (д; 1H; J=1,4Гц): 10,0 (с; 1H)
67
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2,2-дициклопентил-2-гидроксиацетамид
2-Бром-6-метоксипиридин-4-иламин
Циклопентилб-ромид магния
Циклопентил-бромид магния
162
(ДМСО) 1,31-1,58 (м, 14H); 1,66-1,67 (м, 2H); 2,24-2,28 (м, 2H); 3,8 (с, 3H); 5,32 (с, 1H); 7,31 (д, 1H, J=1,4Гц); 7,72 (д, 1H, J=1,4Гц); 9,9 (с, 1H)
68
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-изопропил-3-метилбутирамид
2-Бром-6-метоксипири-дин-4-иламин
Изопропилпропил-бромид магния
Изопропил-пропилбромид магния
123
(ДМСО) 0,86 (м, 12H);2,08 (м, 2H); 3,8 (с, 1H): 5,21 (с, 1H); 7,33 (д, 1H, J=1,4Гц); 7,74 (д,1H, J=1,4Гц); 9,9 (с, 1H)
69
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-(тетрагидропиран-4-ил)пропионамид
2-Бром-6-метоксипири-дин-4-иламин
Тетрагидропиран-4-илхлорид магния
Метилбромид магния
140
ДМСО) 1,22-1,1,35 (м, 5H): 1,46-1,58 (м,2H); 1,8-1,9 (м, 1H); 3,16-3,28 (м, 2H); 3,8-3,84 (м, 3H); 3,87-3,91 (м, 2H); 5,75 (с, 1H); 7,33 (д, 1H,
J=1,3Гц); 7,74 (д, 1H, J=1,4Гц); 10,1 (с, 1H)
70
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-пропилгексановая кислота
2-Бром-6-о-метоксипири-дин-4-иламин
Бутилбромид магния
Пропилбромид магния
масло
(ДМСО) 0,8 (м; 6H): 1,0-1,1 (м; 2H): 1,2-1,3 (м; 2H); 1,4-1,6 (м; 4H): 1,6-1,8 (м; 2H); 3,8 (с; 3H); 5,5 (с; 1H): 7,3 (д; 1H; J=1,4Гц); 7,7 (д; 1H; J=1,4Гц): 10,0 (с; 1H)
(Соединение 71B)
Два энантиомера рацемической смеси, полученной в синтезе 41, разделяли с помощью ЖХВД (жидкостная хроматография высокого давления) на хиральной стационарной фазе Chiralpak type Ia, Chiral Technologies, диаметр 2 см, длина 25 см, элюируя с помощью смеси 93/7 (об./об.) гептан/изопропанол, содержащей 0,1% (об./об.) трифторуксусной кислоты. Скорость потока была 18 мл/минута. Инъекционный объем составлял 1 мл раствора 20 мг рацемической смеси, растворенной в смеси 1/1 (об./об.) гептан/изопропанол. Время удерживания двух энантиомеров было равно 8,38 минут и 9,70 минут. После 6 инъекций было получено 40 мг двух энантиомеров в виде масел после упаривания растворителя.
Анализ 71
Дальнейший анализ проводили с использованием хиральной ЖХВД (Chiralpak type Ia, Chiral Technologies, 250×4,6 мм, элюент - смесь 93/7 (об./об.) гептан/изопропанол, содержащая 0,1% (об./об.) трифторуксусной кислоты, со скорость потока 1 мл/минута в течение 20 минут. Соединение 71A имело время удерживания 6,77 минут, и соединение 71B имело время удерживания 8,71 минут.
Абсолютную конфигурацию соединения 71B определяли с использованием рентгенодифракционного анализа (XRD), и было найдено, что соединение имеет (S) конфигурацию. Соответственно, соединение 71A было определено как имеющее (R) конфигурацию.
Синтезы 72-80
Разделение энантиомеров в ряде рацемических смесей (полученных в предшествующих синтезах) проводили таким же образом, как описано в синтезе 71. Анализ осуществляли таким же образом, как описано в анализе 71, со следующими модификациями:
Рацемическая смесь(соед. №)
Название
Аналитическое элюирование
Соединение№
Аналитическое время удерживания (мин)
8
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-метилгексановой кислоты
(как в анализе 71)
72A
6,94
72B
8,45
9
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-циклопентил-2-гидроксибутирамид
Смесь 92/8 (об./об.) гептан/изопропанол, содержащая 0,1% трифторуксусной кислоты в течение 30 минут
73A
6,94
73B
17,74
13
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-этил-2-гидрокси-3-метилбутирамид
Смесь 85/15 (об./об.) гептан/изопропанол, содержащая 0,1% трифторуксусной кислоты в течение 15 минут
74A
4,66
74B
5,13
19
(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)амид 2-этил-2-гидроксипентановой кислоты
(как в анализе 71)
75A
7,23
75B
9,74
25
N-(2-Бром-6-метоксипиридин-4-ил)-2-гидрокси-2,3-диметилбутирамид
(как в анализе 71)
76A
9,83
76B
12,88
51
N-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-циклопентил-2-гидроксибутирамид
Смесь 97/3 (об./об.) гептан/изопропанол, содержащая 0,1% трифторуксусной кислоты в течение 35 минут
77A
10,26
77B
28,59
60
(2-Бром-6-метокси-пиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-метилпентановой кислоты
(как в анализе 71)
78A
7,61
78B
8,73
64
(2-Бром-6-метокси-пиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-изопропилпентановой кислоты
Смесь 90/10 (об./об.) гептан/изопропанол, содержащая 0,1% (об./об.) трифторуксусной кислоты в течение 30 минут
79A
6,05
79B
10,86
1
(2-Бромпиридин-4-ил)амид 2-гидрокси-2-метилпентановой кислоты
Смесь 97/3 (об./об.) гептан/изопропанол, содержащая 0,02% (об./об.) трифторуксусной кислоты в течение 50 минут
80A
32,98
80B
36,50
Биологические исследования
Исследование 1
N-(Пирид-4-ил)амиды и N-(пиримидин-4-ил)амиды, описанные в настоящем документе, обладают ингибирующими андрогенный рецептор (AR) свойствами. Ингибирующую AR активность определяли в тесте трансактивации с помощью констант диссоциации KdR (в состоянии покоя), KdA (активная), и Kdapp (видимая).
Соединение может быть названо ингибитором АР, если оно имеет константу диссоциации, Kdapp, менее или равную 1 мкМК, и отношение KdR/KdA меньше или равное 10 в тесте трансактивации.
Предпочтительные ингибиторы рецептора типа AR имеют значение константы диссоциации меньше чем или равное 500 нМ, и, более предпочтительно, меньше чем или равное 100 нМ.
Исследование трансактивации осуществляют на клетках линии PALM (PC3 рецептор андрогена PC3 люцифераза MMTV), которые представляют собой стабильный трансфектант, содержащий плазмиды PMMTV-neo-Luc (репортерный ген) и pSG5puro-AR.
0
В данном исследовании аффинность каждого исследуемого соединения в отношении 2-х состояний рецептора (KdR и KdA) определяли вместе с видимой Kd (KdApp). Данная константа зависит от 2-х Kd (KdR и KdA), однако зависит также от начального равновесия рецептора между активным состоянием и состоянием покоя (L) и от скорости экспрессии. Она определяется по следующей формуле:
0
0
0
1/KdApp=(L/(1+L))×(1/KdR)+(1/(1+L))×(1/KdA)
Для определения указанных констант определяют «крестообразную кривую» для исследуемого соединения в отношении эталонного агониста, метил триенолона, с использованием 96-луночного планшета. Исследуемое соединение берут в 10 концентрациях и эталонный агонист в 7 концентрациях.
Значения Kdapp для ряда соединений представлены в таблице 3.
Было найдено, что следующие соединения имеют значение Kdapp, равное 10 мкМК или меньше:
Соединения 1, 8, 9, 13, 19, 23, 24, 25, 27, 32, 38, 41, 43, 51, 59, 60, 64, 66, 68, 69, 71A, 71 B, 72A, 72B, 73A, 73B, 74A, 74B, 75A, 75B, 76A, 76B, 77A, 77B, 78A, 78B, 79A, 79B, 80A и 80B.
Было найдено, что следующие соединения имеют значение Kdapp, равное 1 мкМК или меньше:
Соединения 1, 8, 9, 13, 19, 23, 24, 25, 27, 32, 38, 41, 43, 51, 60, 64, 66, 68, 69, 71A, 71 B, 72A, 72B, 73A, 73B, 74A, 74B, 75A, 75B, 76A, 76B, 77A, 77B, 78A, 78B, 79A, 79B, 80A и 80B.
Было найдено, что следующие соединения имеют значение Kdapp, равное 300 нМ или меньше:
Соединения 1, 8, 9, 13, 19, 23, 24, 25, 27, 32, 38, 41, 43, 51, 60, 64, 66, 68, 71A, 71B, 72A, 72B, 73A, 73B, 74A, 74B, 75A, 75B, 76A, 76B, 77A, 77B, 78A, 78B, 79A, 79B, 80A и 80B.
Было найдено, что следующие соединения имеют значение Kdapp, равное 100 нМ или меньше:
Соединения 1, 8, 9, 13, 19, 23, 25, 32, 41, 43, 51, 60, 64, 66, 68, 71A, 71B, 72A, 72B, 73A, 73B, 74A, 74B, 75A, 75B, 76A, 76B, 77A, 77B, 78A, 78B, 79A, 79B и 80A.
Было найдено, что следующие соединения имеют значение Kdapp, равное 30 нМ или меньше:
Соединения 8, 9, 13, 19, 23, 25, 41, 51, 64, 68, 71A, 71B, 72A, 73A, 74A, 74B, 76A, 77A, 77B, 79B и 79A.
Исследование 2
Исследование in vivo
Животная модель по исследованию уменьшения размера сальных желез
Модель сальной железы уха сирийского хомяка, описанная Plewig и Luderschmidt в работе J. Inv. Derm., (1977), стр. 171-176, представляет собой классический инструмент для исследования in vivo функции сальной железы. Действительно, внутренние поверхности ушных долей хомяка содержат большое количество сальных желез, описанных как аналогичные человеческим сальным фолликулам в терминах некоторых характеристики, включая их морфологию и реакцию на андрогены и антиандрогены. Фактически рост и липогенез сальных желез на внутренней поверхности уха сирийских хомяков зависит от андрогенов. Антиандрогенная активность исследуемых соединений может быть легко оценена путем измерения размера сальных желез. Кроме того, эта модель была выбрана для оценки эффективности антагонистов рецептора к андрогенам на сальной железе.
Исследуемые соединения оценивали в соответствии со следующим протоколом: самцов хомяков в возрасте 10 недель обрабатывали ежедневно в течение 24 дней на внутренней поверхности правого уха 30 мкл раствора исследуемого соединения с целью оценки в абсолютном этаноле. Для каждого исследуемого соединения группы обрабатывали растворами при диапазоне концентраций (например, от 0,01 г %/мл до 3 г %/мл), а также в качестве контроля использовали абсолютный этанол. (Концентрация в 3 г %/мл означает концентрацию 0,03 г/мл).
2
В конце исследования из обработанных ушей отбирали образцы. Кожу внутренней ушной поверхности отделяли от хряща. Под бинокулярным увеличительным стеклом были пронумерованы две зоны по 4 мм. Размер сальных желез определяли по нумерованным изображениям путем ручной обрезки желез с помощью программного обеспечения для анализа изображений (TINA, 20). Для каждого изображения были измерено около двадцати железы. Среднюю площадь сальных желез рассчитывали для каждой обработанной групп.
50
Т-тест Стьюдента для независимых групп, сравнивающий каждую дозу с наполнителем, проводили с целью сравнения среднего размера сальных желез в зависимости от применяемой дозы. Когда процесс изменения эффекта представлен графически в виде зависимости от введенной дозы исследуемого соединения, полученная кривая имеет сигмовидную форму. В средней части эта сигмовидная кривая могут быть уподоблена прямой линии. Доза, соответствующая 50% от максимального эффекта, соответствует графически точке, расположенной в центре линейного участка, и определяется как «эффективная доза 50». Данные DE характеризуют эффективность исследуемого соединения.
Результаты, полученные в данном исследовании для некоторых соединений, описанных в настоящем документе, представлены в таблице 4. Например, для соединения 1, 50% максимального эффекта наблюдались при концентрации, равной 0,2 г %/мл.
Процент уменьшения размеров сальных желез, наблюдаемый в процессе лечения с помощью 1 г %/мл раствора исследуемого соединения в сравнении с контролем также представлен в таблице 4. Например, для соединения 1, концентрация 1 г %/мл вызывала 53%-ное уменьшение размера сальных желез по сравнению с контролем.
В вышеизложенном описании представлены принципы, предпочтительные варианты и методы работ по настоящему изобретению. Однако изобретение не следует рассматривать как ограниченное конкретными обсуждаемыми вариантами. Напротив, вышеописанные варианты следует рассматривать как иллюстративные, но не ограничивающие, и следует учитывать, что в этих вариантах квалифицированные специалисты в данной области техники могут проделывать изменения без нарушения объема настоящего изобретения.