Реакции N-оксидов эфиров никотиновых кислот с а-ацилацетамидинами

Д. В. Дарьин, С. И. Селиванов, П. С. Лобанов, А. А. Потехин

РЕАКЦИИ ^ОКСИДОВ ЭФИРОВ никотиновых кислот С а-АЦИЛАЦЕТАМИДИНАМИ

1Ч-Оксиды пиридинов и хинолинов являются полезными синтонами при введении разнообразных заместителей в гетероциклическое кольцо [1]. Наличие в кольце М-оксида других реакционноспособных заместителей открывает путь к построению конденсированных гетероциклов [2, 3].

В рамках проведенных нами исследований реакционной способности амидинов, имеющих подвижные водородные атомы в а-положении к амидиновому фрагменту [4], обратились к изучению синтетического потенциала и региоселективности реакций таких амидинов с Ы-оксидами, содержащими электрофильную группу в /3-положении к атому азота. Были изучены реакции М-оксидов никотинового эфира (I), диникотинового эфира (II) и метил-6,7-диметоксихинолин-3-карбоксилата (III) с бензоилацетамидином (1Уа) и этоксикарбонилацета-мидином (1Уб).

Такие амидины могут выступать как И, 1М’-, так и С,М-динуклеофилы [4-6]. Кроме того, в этих реакциях возможно образование региоизомеров в зависимости от того, какое положение М-оксида подвергается нуклеофильной атаке.

Реакции проводились в условиях, описанных в работе [7]. В качестве растворителя использовался сухой ДМФА из-за низкой растворимости амидинов в хлороформе, а в качестве основания - избыток амидина. Попытки проведения реакции в присутствии других оснований (поташ, триэтиламин, БВи, ацетат триэтиламина) привели к повышенному осмолению реакционных смесей и крайне низким выходам продуктов.

В реакции 1Ч-оксида (I) с амидином (1Уа) выделен только 2,7-нафтиридин (Уа), структура которого подтверждена спектром ЯМР *Н и двумерным спектром МОЕБУ, в котором наблюдается кросс-пик между сигналами орто-протонов бензольного кольца и протона в положении 5 нафтиридина.

При проведении реакции ]\т-оксида (I) с амидином (1Уб) с выходом 45% выделена смесь двух продуктов (Уб) и (VI) в соотношении 10:1. Структура 2,7-нафтйридина (Уб) доказана спектрами ЯМР ‘Н и ГЧОЕЗУ. Структуру минорного продукта однозначно установить не удалось, однако на основании спектра ЯМР *Н с достаточной долей уверенности можно предположить, что это изомерный 1,6-нафтиридин (VI).

Единственным продуктом реакции М-оксида (II) с амидином (1Уа) оказался выделенный с выходом 28% 1,6-нафтиридин (VII). Его структура установлена на основании спектров ЯМР гН и ЯМР 13С. Основным доказательством нуклеофильной атаки по положению 2 являются значения прямых КССВ 1 Л(С-Н) 182 Гц для 2-С и 167 Гц для 4-С, которые сильно зависят от взаимного расположения атома азота и фрагмента С-Н и в хинолине составляют 178 и 162 Гц для 2-С и 4-С соответственно [8, с. 455]. Это указывает на то, что оставшиеся в пиридиновом кольце протоны находятся в а- и 7-положениях к атому азота.

В реакции 1Ч-оксида (III) с амидином (1Уа) образуется смесь бензонафтиридинов (VIII) и (IX) в соотношении 8:1. Основной продукт (VIII) выделен с выходом 41% и охарактеризован спектрами ЯМР *Н и 13С. Минорный продукт в чистом виде выделить не удалось, и о его структуре нами был сделан вывод только на основании спектра ЯМР *Н смеси.

Спектры ЯМР получены на приборе В1ШКЕ11 БРХ-ЗОО (300,13 МГц на ядрах *Н и 75,47 МГц на ядрах 13С), растворитель ДМСО-с1б.

3-Амино-4-бензоил-2,7-нафтиридин-1-он (Уа). К смеси 0,3 г (2 ммоль) 1Ч-оксида метилникотината [9], 0,65 г (4 ммоль) бензоилацетамидина [10] и 2 мл ДМФА при охлаждении

© Д. В. Дарьин, С. И. Селиванов, П. С. Лобанов, А. А. Потехин, 2005

IV

а) И=РЬ

б) Я=0Е1

V

49%

41%

VI

0%

Г/а

VII 28%

VIII 41%

IX

льдом и перемешивании добавили по каплям раствор 0,36 г (2 ммоль) бензолсульфохлорида в 2 мл ДМФА в течение 20 мин. Оставили смесь на 1 сутки при -10 °С. Выпавший осадок гидрохлорида исходного амидина отфильтровали. Фильтрат вылили в 30 мл воды, добавили 0,2 г поташа, выпавшие кристаллы отфильтровали и перекристаллизовали из ацетонитрила. Выход 0,26 г (49%), <Пл > 300 °С. Спектр ЯМР 1Н, 6, м. д.: 6,44 (1Н, д, 7 = 5,0 Гц, 5-Н); 7,39-7,58 (5Н, м, РЬ); 7,88 (2Н, с, ГЧН2); 8,07 (1Н, д, 7 = 5,0 Гц, 6-Н); 9,01 (1Н, с, 8-Н); 11,38 (1Н, с, N11). Найдено, %: С 67,59; Н 4,23; N 15,78. С^Нц^О*. Вычислено, %: С 67,92; Н 4,18; N 15,84.

Этиловый эфир 3-амино-1(2Н)-оксо-2,7-нафтиридин-4-карбоновой кислоты

(Уб). Раствор 0,83 г (5 ммоль) гидрохлорида этоксикарбонилацетамидина [11] в 5 мл абсолютного этанола смешали с раствором этилата натрия, приготовленного из 0,115 г (5 ммоль) натрия и 5 мл абсолютного этанола. Хлорид натрия отфильтровали, добавили к фильтрату 3 мл ДМФА, этанол упарили в вакууме. К полученному раствору прибавили 0,38 г (2,5 ммоль) ^оксида метилникотината. При охлаждении льдом и перемешивании добавили по каплям раствор 0,44 г (2,5 ммоль) бензолсульфонилхлорида в 2 мл ДМФА в течение 20 мин. Выдержали смесь 25 ч при комнатной температуре, вылили в 25 мл воды, добавили 0,16. г (2,8 ммоль) едкого кали. Выпазшие кристаллы отфильтровали, сушили. Выход 2,7-нафтиридина (Уб) с примесью (9%) этилового эфира 7-амино-5(6Н)-оксо-1,6-нафтиридин-8-карбоновой кислоты (VI) составил 0,26 г (45%), <пл 271-274 °С с разложением. Чистый для анализа образец был

получен перекристаллизацией из смеси этанол-ацетонитрил (1:1). Спектр ЯМР 1Н, <5, м. д.: 1,38 (ЗН, т, СН3); 4,33 (2Н, к, СН2); 7,72 (2Н, с, ИНг); 8,25 (1Н, д, 5-Н); 8,49 (1Н, д, 6-Н); 9,06 (1Н, с, 8-Н); 11,28 (1Н, с, NH). Найдено, %: С 56,46; Н 4,72; N 18,05.. СпНпЫзОз- Вычислено, %: С 56,65; Н 4,75; N 18,02. Сигналы 1,6-нафтиридина (Уб), наблюдаемые в спектре ЯМР *Н смеси, 6, м. д.: 1,31 (т, J = 6,9 Гц, СНз); 7,12 (1Н, дд, 3 — 7.8 и 4,5 Гц, 3-Н); 7,25 (2Н, с, N112); 8,71 (1Н, д, 3 = 4,5 Гц, 2-Н).

Метиловый эфир 7-амино-8-бензоил-5(6Н)-оксо-1,6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (VII). К смеси 0,315 г (1,5 ммоль) ^оксида диметилпиридин-3,5-дикарбоксилата [12], 0,5 г (3,1 ммоль) бензоилацетамидина и 2 мл ДМФА при охлаждении льдом и перемешивании прикапали раствор 0,3 г (1,7 ммоль) бензолсульфохлорида в 2 мл ДМФА за 30 мин. Перемешивали смесь 23 ч при комнатной температуре, затем вылили в раствор 0,08 г ^ОН в 25 мл воды. Образовавшееся масло через 24 ч закристаллизовалось, кристаллы фильтровали, сушили, кипятили с 10 мл метанола, охладили, фильтровали. Выход 0,135 г (28%), Ьпл 250-260 °С, разлагается. Чистый для анализа образец получен перекристаллизацией из смеси метанол - ацетонитрил (1:1). Спектр ЯМР 1Н, 6, м. д.: 3,84 (ЗН, с, ОСНз); 7,32 (2Н, т, т-Н); 7,41-7,52 (ЗН, м, о-Н, р-Н); 7,67 (2Н, с, №Н2); 8,62 (2Н, с, 2-Н, 4-Н); 11,48 (1Н, с, №1). Спектр ЯМР 13С, 6, м. д.: 52,5 (ОСНз); 95,2 (8-С); 114,8 (4а-С); 118,9 (3-С); 128,1 (т-РЬ); 129,7 (о-РЬ); 131,2 (р-РЬ); 136,2 (4-С), 142,6 (цмо-РЬ); 152,9 (2-С); 155,2 (7-С); 157,4 (8а-С); 161,6 (5-С); 16-5,0 (С02СН3); 194,5 (СОРЬ). Найдено, %: С 63,24; Н 4,13; N 12,94. Cl7HlзNз04.Вычислено, %: С 63,16; Н 4,05; N 13,00.

3-Амино-4-бензоил-7,8-диметоксибензо[Ь]-1,6-нафтиридин-1-он (VIII). К смеси 0,32 г (1,2 ммоль) ^оксида метил-6,7-диметоксихинолин-З-карбоксилата (полученного по методике [12] из соответствующей кислоты [13]), 0,39 г (2,4 ммоль) бензоилацетамидина и 2 мл ДМФА при охлаждении льдом и перемешивании прикапали раствор 0,23 г (1,3 ммоль) бензолсульфохлорида в 2 мл ДМФА в течение 20 мин. Оставили смесь на 20 ч при комнатной температуре. Смесь вылили в раствор 0,06 г №ОН в 30 мл воды, выпавшие кристаллы отфильтровали, кипятили в 10 мл смеси метанол - ацетонитрил (1:1), охладили, отфильтровали

0,08 г (VIII). За ночь из водного фильтрата выпали кристаллы, которые отфильтровали, кипятили с 10 мл ацетонитрила, охладили, фильтровали, получили еще 0,105 г (VIII). Выход 0,185 г (41%), 4ПЛ 285-290°С, с разложением. Спектр ЯМР 1Н, 8, м. д.: 3,68 (ЗН, с, 7-ОСНз); 3,83 (ЗН, с, 8-ОСНз); 6,22 (1Н, с, 6-Н); 7,25-7,41 (6Н, м, РЬ, 9-Н); 7,85 (2Н, с, МН2); 8,69 (1Н, с, 10-Н); 11,12 (1Н, с, №1). Спектр ЯМР 13С, 6, м. д.: 55,8 (7-ОСН3); 56,0 (8-ОСНз); 93,9 (4-С); 106,0 (9-С); 106,6 (6-С); 113,7 (Юа-С); 119,9 (9а-С); 127,6 (тп-РЬ); 127,9 (о-РЬ); 129,4 (р-РЬ); 134,4 (10-С, ^(С-Н) = 164,4 Гц), 144,2 (г>50-РЬ); 147,2 (5а-С); 148,8 (8-С); 151,4 (4а-С); 154,6 (3-С); 154,8 (7-С); 162,2 (1-С); 194,9 (СОРЬ). Найдено, %: С 67,15; Н 4,57; N 11,13. Сг^^зО^ Вычислено, %: С 67,16; Н 4,56; N 11,19. Из водного маточного раствора через несколько дней выпали еще кристаллы, которые отфильтровали, кипятили с 5 мл ацетонитрила, охладили, отфильтровали, получили 0,07 г (16%) смеси (VIII) и 2-амино-1-бензоил-8,9-диметоксибензо[Ь]-2,7-нафтиридин-4-она (IX) в соотношении 2:1. Сигналы (IX), которые можно различить в спектре ЯМР 2Н смеси, <5, м. д.: 3,54 (9-ОСН3); 3,84 (8-ОСНз); 6,79 (1Н, с, 7-Н или 10-Н); 9,12 (1Н, с, 5-Н); 11,43 (1Н, с, NH). .

Summary

Dar’in D. V., Selivanov S. I., Lobanov P. S., Potekhin A. A. Reactions of nicotinic esters N-oxides with a-acylacetamidines.

It was found that in reaction of nicotinic ester N-oxide with C-nucleophilic amidines corresponding 2,7-naphtiridines could be obtained in moderate yields. When dinicotinic ester and methyl quinoline-3-carboxylate N-oxides were used in reaction with benzoylacetamidine the products of nucleophilic attack in position 2 of pyridine ring were formed.

Литература

1. Хомана М. // Химия гетероциклических соединений. 1973. № 9. С. 1155-1171. 2. Miura Y., Такаки S., Fujimura Y., Hamana М. // Heterocycles. 1992. Vol. 34. P. 1055-1063. 3. Miura Y., Yoshida М., Hamana M. // Heterocycles. 1993. Vol. 36. P. 1005-1016. 4. Дарьин Д. В., Селиванов С. И., Лобанов П. С., Потпехин А. А. // Химия гетероцикл, соединений. 2002. JV» 8. С. 1155-1156. 5. Sollhuber-Kretzer М., Troschutz R. // Arch. Pharm. 1982. Bd 315. S. 783-790. 6. Batt D. G., Houghton G. C. // J. Heterocycl. Chem. 1995. Vol. 32. P. 963-969. 7. Iwao М., Kuraishi T. // J. Heterocyclic Chem. 1978. Vol. 15. P. 1425-1430. 8. Kalinowsky H.-O., Berger S., Braun S. 13C-NMR Spektroskopie. Stuttgart; New York, 1984. 9. Katritzky A. R. // J. Chem. Soc. 1956. P. 2404-2408. 10. Roth B., Smith J. М., Jr. // J. Amer. Chem. Soc. 1949. Vol. 71. P. 616-619. 11. McElvain S. М., Tate В. E. // J. Amer. Chem. Soc. 1951. Vol. 73. P. 2760-2764. 12. Nowak- Wydra B., Szafran M. // Roczniki Chemii. 1977. Vol. 51. P. 593-594. 13. Shehata I. A. j j Monatshefte fur Chemie. 1990. Bd 121. S. 1017-1021.

Статья поступила в редакцию 11 июня 2004 г.