НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ СИНТЕЗА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ, А ТАКЖЕ В КОСМЕТИКЕ

1. Соединение формулы (I):
(I),
где:
A представляет собой группу, выбранную из
и;
R1 представляет собой линейный или разветвленный алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, адамантил, алкоксил или радикал NR4R5;
R2 означает атом водорода, линейный или разветвленный алкил, замещенный алкил, фторзамещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкилалкил, группировку простого полиэфира, моно- или полигидроксиалкил, аминоалкил, аралкил, замещенный аралкил, гетероаралкил или замещенный гетероаралкил;
R3 означает атом водорода или линейный или разветвленный алкил;
R4 и R5, являющиеся одинаковыми или разными, представляют собой атомы водорода, линейные или разветвленные алкилы, замещенные алкилы, ацилы;
причем R4 и R5, рассматриваемые совместно, также могут быть связаны и могут с атомом азота, с которым они связаны, образовывать гетероцикл типа азетидина, пирролидина или пиперидина, где гетероцикл в случае необходимости может быть замещенным;
2
W представляет собой O, S, NH или CH;
X, Y, Z, являющиеся одинаковыми или разными, представляют собой O, S, N, NR6 или CH;
центральный гетероцикл соответствует одной из структур, представленных далее, причем связи, соединяющие их мостиком, могут быть простой или двойной связью в зависимости от вида атомов X, Y и Z и их ковалентности:
;
R6 представляет собой гидроксил или алкоксигруппу;
а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой, аддитивные соли с фармацевтически приемлемым основанием и их энантиомеры.
2. Соединение по п. 1, в котором:
A представляет собой группу, выбранную из
и;
R1 означает линейный или разветвленный алкил, замещенный циклоалкил, адамантил или радикал NR4R5;
R2 означает атом водорода, линейный или разветвленный алкил, группировку простого полиэфира или моно- или полигидроксиалкил;
R3 означает атом водорода;
R4 и R5, являющиеся одинаковыми или разными, представляют собой линейные или разветвленные алкилы, замещенные алкилы, ацилы; причем R4 и R5, рассматриваемые совместно, также могут быть связаны и могут с атомом азота образовывать гетероцикл типа азетидина, пирролидина или пиперидина, причем этот гетероцикл в случае необходимости может быть замещенным;
2
X означает O, S или CH;
центральный гетероцикл предпочтительно представляет собой:
.
3. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором:
A представляет собой группу, выбранную из
и;
R1 означает разветвленный алкил, замещенный циклоалкил или радикал NR4R5;
R2 означает атом водорода, линейный или разветвленный алкил, группировку простого полиэфира или моно- или полигидроксиалкил;
R3 означает атом водорода;
R4 и R5, являющиеся одинаковыми или разными, представляют собой линейные или разветвленные алкилы, замещенные алкилы или ацилы;
или R4 и R5, рассматриваемые совместно, также могут быть связаны и могут с атомом азота, с которым они связаны, образовывать гетероцикл типа азетидина, пирролидина или пиперидина, причем этот гетероцикл в случае необходимости может быть замещенным;
X означает O или S;
центральный гетероцикл предпочтительно выбран из:
.
4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором:
A представляет собой группу;
R1 означает разветвленный алкил или радикал NR4R5;
R2 означает атом водорода, линейный или разветвленный алкил или моногидроксиалкил;
R3 означает атом водорода;
R4 и R5, являющиеся одинаковыми или разными, представляют собой линейные или разветвленные алкилы;
или R4 и R5, рассматриваемые совместно, также могут быть связаны и могут с атомом азота, с которым они связаны, образовывать гетероцикл типа пирролидина, причем этот гетероцикл в случае необходимости может быть замещенным;
X означает O;
центральный гетероцикл предпочтительно представляет собой оксадиазол:
.
5. Соединение по п. 1, в котором: A представляет собой группу, выбранную из
и;
R1 означает разветвленный алкил или замещенный циклоалкил;
R2 означает атом водорода, линейный алкил или алкил, замещенный алкоксилом;
R3 означает атом водорода;
центральный гетероцикл соответствует циклу тиазолила или оксадиазолила.
6. Соединение по любому из п.п. 1-5, в котором:
A представляет собой группу, выбранную из
и;
R1 означает трет-бутил или 1-метилциклогексил;
R2 означает этоксиметил;
W означает O;
R3 означает атом водорода;
X означает S, Y означает CH, Z означает N или X означает N, Y означает N, а Z означает O.
7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, выбранное из следующих соединений:
4-[3-(3-адамантан-1-ил-4-этоксиметоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]бензойная кислота;
4-[5-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)тиазол-2-ил]бензойная кислота;
4-[5-(3-адамантан-1-ил-4-этоксиметоксифенил)тиазол-2-ил]бензойная кислота;
4-{5-[3-адамантан-1-ил-4-(2-метоксиэтоксиметокси)фенил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензойная кислота;
4-[5-(3-адамантан-1-ил-4-гидроксифенил)тиазол-2-ил]бензойная кислота;
4-[3-(3-адамантан-1-ил-4-гидроксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]бензойная кислота;
4-{5-[3-адамантан-1-ил-4-(2-метоксиэтокси)фенил]тиазол-2-ил}бензойная кислота;
4-[5-(3-трет-бутил-4-гидроксифенил)тиазол-2-ил]бензойная кислота;
4-[5-(3-адамантан-1-ил-4-метоксифенил)тиазол-2-ил]бензойная кислота;
4-[5-(3-адамантан-1-ил-4-изобутоксифенил)тиазол-2-ил]бензойная кислота;
4-[5-(3-адамантан-1-ил-4-пропоксифенил)тиазол-2-ил]бензойная кислота;
4-[5-(3-адамантан-1-ил-4-этоксифенил)тиазол-2-ил]бензойная кислота;
4-[5-(3-адамантан-1-ил-4-гидроксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензойная кислота;
4-[5-(3-адамантан-1-ил-4-изобутоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензойная кислота;
4-{3-[3-адамантан-1-ил-4-(2-метоксиэтокси)фенил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}бензойная кислота;
4-{3-[3-адамантан-1-ил-4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}бензойная кислота;
4-[3-(3-адамантан-1-ил-4-метоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]бензойная кислота;
4-[3-(3-адамантан-1-ил-4-этоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]бензойная кислота;
4-[3-(3-адамантан-1-ил-4-пропоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]бензойная кислота;
4-[3-(3-адамантан-1-ил-4-изобутоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]бензойная кислота;
4-{3-[3-адамантан-1-ил-4-(2,2-диметоксиэтокси)фенил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}бензойная кислота;
4-[3-(3-трет-бутил-4-этоксиметоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]бензойная кислота;
4-{5-[4-(2-метоксиэтоксиметокси)-3-(1-метилциклогексил)фенил]тиазол-2-ил}бензойная кислота;
4-[5-(3-адамантан-1-ил-4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензойная кислота;
4-[5-(3-адамантан-1-ил-4-этоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензойная кислота;
4-[5-(3-адамантан-1-ил-4-циклопропилметоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензойная кислота;
4-{5-[3-адамантан-1-ил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензойная кислота;
4-[5-(3-адамантан-1-ил-4-пропоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензойная кислота;
4-[3-(3-трет-бутил-4-гидроксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]бензойная кислота;
4-{3-[4-этоксиметокси-3-(1-метилциклогексил)фенил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}бензойная кислота;
4-{3-[4-гидрокси-3-(1-метилциклогексил)фенил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}бензойная кислота;
4-{3-[3-трет-бутил-4-(2-метоксиэтокси)фенил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}бензойная кислота;
4-{3-[3-трет-бутил-4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}бензойная кислота;
4-[3-(3-трет-бутил-4-метоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]бензойная кислота;
4-[3-(3-трет-бутил-4-этоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]бензойная кислота;
4-[3-(3-трет-бутил-4-пропоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]бензойная кислота;
4-[3-(3-трет-бутил-4-изобутоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]бензойная кислота;
4-{3-[3-трет-бутил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}бензойная кислота;
4-[3-(3-трет-бутил-4-циклопропилметоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]бензойная кислота;
4-{3-[3-трет-бутил-4-(2,2-диметоксиэтокси)фенил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}бензойная кислота;
4-{3-[3-трет-бутил-4-([1,3]диоксолан-2-илметокси)фенил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}бензойная кислота;
4-{5-[4-гидрокси-3-(1-метилциклогексил)фенил]тиазол-2-ил}бензойная кислота;
4-{5-[4-гидрокси-3-(1-метилциклогексил)фенил]тиазол-2-ил}бензойная кислота;
4-{5-[4-гидрокси-3-(1-метилциклогексил)фенил]тиазол-2-ил}бензойная кислота;
4-{5-[4-изобутокси-3-(1-метилциклогексил)фенил]тиазол-2-ил}бензойная кислота;
4-{5-[4-метокси-3-(1-метилциклогексил)фенил]тиазол-2-ил}бензойная кислота;
4-{5-[3-(1-метилциклогексил)-4-пропоксифенил]тиазол-2-ил}бензойная кислота;
4-{5-[4-циклопропилметокси-3-(1-метилциклогексил)фенил]тиазол-2-ил}бензойная кислота;
4-{5-[4-этилкарбамоилметокси-3-(1-метилциклогексил)фенил]тиазол-2-ил}бензойная кислота;
4-[3-(3-адамантан-1-ил-4-триметилсилилметоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]бензойная кислота;
4-{5-[3-адамантан-1-ил-4-(2,2-диметоксиэтокси)фенил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензойная кислота;
4-{5-[3-адамантан-1-ил-4-(2-метоксиэтоксиметокси)фенил]-4H-пиразол-3-ил}бензойная кислота;
4-[5-(3-адамантан-1-ил-4-пропиламинофенил)тиазол-2-ил]бензойная кислота;
4-[5-(3-трет-бутил-4-метоксифенил)тиазол-2-ил]бензойная кислота;
4-[5-(3-трет-бутил-4-этоксифенил)тиазол-2-ил]бензойная кислота;
4-[5-(3-трет-бутил-4-пропоксифенил)тиазол-2-ил]бензойная кислота;
4-{5-[3-трет-бутил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]тиазол-2-ил}бензойная кислота;
4-[5-(3-трет-бутил-4-циклопропилметоксифенил)тиазол-2-ил]бензойная кислота;
4-{5-[3-трет-бутил-4-(2-метоксиэтокси)фенил]тиазол-2-ил}бензойная кислота;
4-{5-[3-трет-бутил-4-(2,2-диметоксиэтокси)фенил]тиазол-2-ил}бензойная кислота;
4-{5-[3-(1-метилциклогексил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]тиазол-2-ил}бензойная кислота;
4-{3-[4-метокси-3-(1-метилциклогексил)фенил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}бензойная кислота;
4-{3-[3-(1-метилциклогексил)-4-пропоксифенил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}бензойная кислота;
4-{3-[4-изобутокси-3-(1-метилциклогексил)фенил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}бензойная кислота;
4-{3-[4-циклопропилметокси-3-(1-метилциклогексил)фенил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}бензойная кислота;
4-{3-[4-(2,2-диметоксиэтокси)-3-(1-метилциклогексил)фенил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}бензойная кислота;
4-[3-(3-адамантан-1-ил-4-гидроксифенил)изоксазол-5-ил]бензойная кислота;
4-[5-(3-адамантан-1-ил-4-гидроксифенил)-4H-пиразол-3-ил]бензойная кислота;
4-[3-(3-адамантан-1-ил-4-циклопропилметоксифенил)изоксазол-5-ил]бензойная кислота;
4-[3-(3-адамантан-1-ил-4-метоксифенил)изоксазол-5-ил]бензойная кислота;
4-[3-(3-адамантан-1-ил-4-пропоксифенил)изоксазол-5-ил]бензойная кислота;
4-[3-(3-адамантан-1-ил-4-изобутоксифенил)изоксазол-5-ил]бензойная кислота;
4-{3-[3-адамантан-1-ил-4-(2,2-диметоксиэтокси)фенил]изоксазол-5-ил}бензойная кислота;
4-[5-(3-трет-бутил-4-этилкарбамоилметоксифенил)тиазол-2-ил]бензойная кислота;
4-[5-(3-трет-бутил-4-изобутоксифенил)тиазол-2-ил]бензойная кислота;
4-[3-(3-адамантан-1-ил-4-этоксифенил)изоксазол-5-ил]бензойная кислота;
4-{5-[3-адамантан-1-ил-4-([1,3]диоксолан-2-илметокси)фенил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензойная кислота;
4-{3-[3-(1-метилциклогексил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}бензойная кислота;
4-{3-[4-([1,3]диоксолан-2-илметокси)-3-(1-метилциклогексил)фенил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}бензойная кислота;
4-[5-(3-адамантан-1-ил-4-пропиламинофенил)тиазол-2-ил]бензойная кислота;
4-{3-[3-трет-бутил-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}бензойная кислота;
4-{3-[3-трет-бутил-4-(3-гидроксипропокси)фенил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}бензойная кислота;
4-[5-(3-трет-бутил-4-пропоксифенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]бензойная кислота;
4-[5-(4-аллилокси-3-трет-бутилфенил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензойная кислота;
4-{4-[3-(1-метилциклогексил)-4-(пиридин-4-илметокси)фенил]оксазол-2-ил}бензойная кислота;
4-[5-(4-этокси-3-пирролидин-1-илфенил)-4H-[1,2,4]триазол-3-ил]бензойная кислота;
4-{5-[3-диэтиламино-4-(4-фторбензилокси)фенил]-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}бензойная кислота;
4-[5-(3-трет-бутил-4-изобутоксифенил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензойная;
метил-4-[3-(3-трет-бутил-4-гидроксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]бензоат;
4-[5-(4-бутокси-3-трет-бутилфенил)-1-метил-1H-пиррол-2-ил]бензойная кислота;
4-{5-[4-(2-аминоэтокси)-3-трет-бутилфенил]тиофен-2-ил}бензойная кислота;
4-{3-[3-трет-бутил-4-((E)-пропенил)фенил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}бензойная кислота;
4-[3-(3-трет-бутил-4-пропилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]бензойная кислота;
4-[5-(3-трет-бутил-4-этилсульфанилфенил)тиазол-2-ил]бензойная кислота;
4-[5-(3-трет-бутил-4-циклопропилметилсульфанилфенил)оксазол-2-ил]бензойная кислота;
4-[3-(4-циклопропилметокси-3-пирролидин-1-илфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]бензойная кислота;
4-[3-(4-гидрокси-3-пирролидин-1-илфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]бензойная кислота;
4-{3-[4-(2-гидроксиэтокси)-3-пирролидин-1-илфенил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}бензойная кислота;
3-[5-(3-адамантан-1-ил-4-гидроксифенил)-2-этил-2H-пиразол-3-ил]бензойная кислота;
4-{3-[4-диэтиламино-3-(3-гидроксипропокси)фенил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}бензойная кислота;
4-[3-(4-диэтиламино-3-пропоксифенил)изоксазол-5-ил]бензойная кислота;
4-[3-(4-трет-бутил-3-этиламинофенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]бензойная кислота;
4-{2-[3-(1-метилциклогексил)-4-(пиридин-4-илметокси)фенил]оксазол-4-ил}бензойная кислота;
4-[2-(3-трет-бутил-4-циклопропилметилсульфанилфенил)оксазол-5-ил]бензойная кислота;
4-[5-(3-трет-бутил-4-гидроксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензойная кислота;
4-[5-(3-трет-бутил-4-этоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензойная кислота;
4-[5-(4-гидрокси-3-пирролидин-1-илфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензойная кислота;
метил-4-[5-(4-гидрокси-3-пирролидин-1-илфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензоат;
метил-4-[3-(4-трет-бутил-3-этиламинофенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]бензоат.
8. Соединение по п. 1, выбранное из следующих соединений:
4-[5-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)тиазол-2-ил]бензойная кислота;
4-[3-(3-трет-бутил-4-этоксиметоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]бензойная кислота;
4-[3-(3-трет-бутил-4-гидроксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]бензойная кислота;
4-{3-[4-этоксиметокси-3-(1-метилциклогексил)фенил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}бензойная кислота;
4-[3-(3-трет-бутил-4-этоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]бензойная кислота;
4-{5-[3-(1-метилциклогексил)-4-пропоксифенил]тиазол-2-ил}бензойная кислота;
4-[5-(3-трет-бутил-4-метоксифенил)тиазол-2-ил]бензойная кислота.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из п.п. 1-8.
10. Соединение по любому из п.п. 1-8 для применения в качестве лекарственного средства.
11. Соединение по любому из п.п. 1-8 для применения при лечении заболевания, связанного с нуклеарным рецептором ретиноевой кислоты.
12. Соединение для применения по п. 11, где заболевание, связанное с нуклеарным рецептором ретиноевой кислоты, выбирают из следующих заболеваний:
1) дерматологические заболевания, связанные с нарушением кератинизации, влияющей на дифференцировку и клеточную пролиферацию, предпочтительно для лечения простых, юношеских, полиморфных, розовых, узелково-кистозных, шаровидных, старческих угрей и угрей вторичного происхождения, таких как солнечные, медикаментозные или профессионально обусловленные угри;
2) нарушения кератинизации, в частности, ихтиозы, ихтиозиформные состояния, ламеллярный ихтиоз, болезнь Дарье, ладонно-подошвенные кератозы, лейкоплазии и лейкоплазиформные состояния, лишай кожи или слизистых оболочек (буккальный);
3) дерматологические заболевания с иммуноаллергическим воспалительным компонентом, с нарушением или без нарушения клеточной пролиферации и, в частности, любых форм псориаза как кожи, так и слизистых оболочек или ногтей, а также псориатического ревматизма или кожной атопии, такой, как экзема, или респираторной атопии, или также гипертрофии десен;
4) кожные заболевания, вызванные облучением УФ-лучами, а также для лечения или борьбы с фотоиндуцированным или возрастным старением кожи или для уменьшения пигментации и актинических кератозов или любых патологий, ассоциированных с возрастным или актиническим старением, таких как ксероз;
5) любые пролиферационные изменения кожи или эпидермиса, являющиеся доброкачественными или злокачественными, имеющие вирусное или невирусное происхождение, такие как простые бородавки, плоские бородавки и бородавчатая эпидермодисплазия, цветущие или оральные папилломатозы, лимфома T, и пролиферационные изменения, которые могут быть индуцированы ультрафиолетовыми лучами, в частности, в случае базальноклеточных и спиноцеллюлярных эпителиом, а также любые предраковые поражения кожи, такие как кератоакантомы;
6) дерматологические нарушения, такие как дерматозы иммунного происхождения, такие как красная волчанка, буллезные заболевания иммунного происхождения и коллагенозы, такие как склеродермия;
7) дерматологические или общие заболевания с иммунологическим компонентом;
8) офтальмологические расстройства, в частности корнеопатия;
9) следы атрофии эпидермиса и/или кожи, индуцированной кортикостероидами локального или системного действия, или любые другие формы атрофии кожи;
10) любые заболевания на коже вирусного или общего происхождения;
11) нарушения функции сальных желез, такие как угревой гиперстеатоз или простая себорея;
12) нарушения рубцевания или профилактика или лечение рубцов от растяжения кожи, или также улучшение заживления рубцов;
13) нарушения пигментации, такие как гиперпигментация, меланодермия, гипопигментация или витилиго;
16) раковые или предраковые состояния;
17) алопеция различного происхождения, в частности алопеция, обусловленная химиотерапией или облучением.