ПРОИЗВОДНЫЕ 1-И 7-[ОМЕГА-(БЕНЗГИДРИЛ-4-ПИПЕРАЗИНИЛ-1)АЛКИЛ]-3-АЛКИЛСАНТИНОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОГИСТАМИИННОЙ И АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
1- AND 7-[ ω -(BENZHYDRYL-4-PIPERAZINYL-1)ALKYL]-3-ALKYLXANTINE DERIVATIVES WITH ANTIHISTAMINIC AND ANTIALLERGENIC EFFECT

Несмотря на довольно большую номенклатуру противогистаминных препаратов, применяющихся в медицинской практике в качестве антиаллергических средств, поиск новых блокаторов Н-1 гистаминовых рецепторов остается актуальной задачей в связи с тем, что большинство существующих препаратов этого класса не лишены недостатков, таких как: кратковременность действия, наличие побочных эффектов со стороны центральной нервной системы и др. (М.Д.Машковский, Лекарственные средства, Москва, «Новая волна», 2005 г., 15 издание, с.285-297). В этой связи особый интерес представляет поиск оригинальных противогистаминных (антиаллергических) лекарственных средств с новой химической структурой и, в частности, в ряду производных ксантина, среди которых имеется ряд высокоактивных природных соединений (теофиллин, теобромин, кофеин), обладающие ценными фармакотерапевтическими свойствами.
Целью изобретения является расширение номенклатуры противогистаминных (антиаллергических) лекарственных средств.
Указанная цель достигается синтезом и оценкой биологической активности оригинальных химических соединений, в основе которых лежит структура ксантина, в частности производных 1- и 7-[ω-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, а также их фармацевтически приемлемые соли и/или их гидраты, общих формул I и II:
2
4
9
1
где R=Н, Me, CHPh; R=Me, н - СН; n=0-3
2
2
1
X=Н, ОН, ОСОСНСНСООН; Y=Y=Н, Cl, F;
1
при условии, что R и R одновременно не означают Me
которые обладают противогистаминной и антиаллергической активностью и могут быть использованы в медицине для изготовления на их основе новых высокоактивных и малотоксичных антиаллергических лекарственных средств.
Заявляемые соединения синтезируют следующими методами:
Метод А.
2
4
9
1
Производные ксантина общих формул III и IV, где R=H, Me, CHPh; R=Me, н -СН;
которые получают по классическому методу Траубе (К.В.Вацуро, Г.Л.Мищенко, Именные реакции в органической химии, Москва, Из-во «Химия», 1976, с.400; П.М.Кочергин и сотр., ХГС, 1995 г., №9, с.388), алкилируют в виде соли со щелочным металлом (Na, К) α,ω-дибромалканами общей формулы V:
2
n
Br(CH)Br (V, где n=2-5).
2
3
4
9
1
Образующиеся ω-бромалкилксантины общих формул VI и VII, где R=H, Me, CHPh; R=СН, н-СН; n=2-5,
обрабатывают в присутствии иодистого калия замещенными бензгидрилпиперазинами общей формулы VIII:
1
где Y и Y=H, Cl, F.
при этом получают заявляемые соединения I и II, где Х=Н (таблица 1).
Метод Б.
2
4
9
2
1
Согласно этому методу производные ксантина III и IV, где R=H, Me, CHPh; R=Me, н-СН; обрабатывают эпихлоргидрином. При этом в зависимости от условий реакции (безводная или водная среда) образуются замещенные 1- или 7-(2,3-эпоксипропил)ксантины (IX и X, где ) или 1- и 7- (3-хлор-2-оксипропил)-ксантины (IX и X, где Z=-СН(ОН)-СНCl)
(H.J.Roth, Reaction of theophylline and theobromine with 1,2-epoxides, Arch. Pharm., 1959, 292, 234-238; J.Med. Chem., 1985, 28, №5, 652).
При взаимодействии IX и Х с бензгидрилпиперазином и его производными получают заявляемые соединения I и II, где Х=ОН; n=1 (Таблица 1).
Биологическая активность производных 1- и 7-[ω-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов (I и II)
Исследование антигистаминной активности заявляемых соединений проводили по известным методикам (Руководство по экспериментальному изучению новых фармакологических веществ, Москва, 2005 г., с.489) на изолированной подвздошной кишке морских свинок (подавление спазмогенного эффекта гистамина) и на наркотизированных морских свинках (антагонизм в отношении бронхоконстрикторного эффекта гистамина). В опытах на целых животных вещества вводили внутривенно (за 5 минут до введения гистамина) и внутрь (за 2 часа до начала исследования).
При оценке длительности противогистаминного действия соединения вводили внутрь за 24-72 часа до начала исследования.
1
1
3
Наиболее активное соединение IIж (где R=H; R=СН; n=2; X=H; Y=Y=H) изучено также на бодрствующих морских свинках с использованием модели зуда, вызываемого инстилляцией в глаз животного раствора гистамина (противогистаминное действие), а также у крыс на модели пассивной кожной анафилаксии (противоаллергический эффект); (Руководство по экспериментальному изучению новых фармакологических веществ, Москва, 2005 г., с.511)
Заявляемые соединения I и II изучали в сравнении с близкими по фармакологическому действию и широко использующимися в медицинской практике препаратами: цетиризином, лоратадином и азеластином (Машковский М.Д., Лекарственные средства, «Новая Волна», 2005 г., 15 издание, с.285-297)
Результаты исследования противогистаминной активности и токсичности заявляемых соединений I и II представлены в таблице 2.
50
50
Как следует из представленных данных, большинство заявляемых соединений в условиях in vitro и in vivo по противогистаминной активности (показатели ИК и ЭДсоответственно) не уступают цетиризину и лоратадину, но менее активны в сравнении с азеластином. Исключением является соединение IIж, которое на изолированной кишке морских свинок существенно превосходит по активности цетиризин и лоратадин, хотя несколько уступает азеластину. Вместе с тем, в условиях in vivo при внутривенном введении соединение IIж активнее всех указанных выше препаратов сравнения; при введении внутрь (за 2 часа до начала исследования) соединение IIж по силе действия превосходит цетиризин и лоратадин и сходно с азеластином.
1
Следует подчеркнуть, что по длительности противогистаминного действия соединение IIж превосходит все препараты сравнения, включая азеластин. Так, на модели гистаминового бронхоспазма, соединение IIж, цетиризин, лоратадин и азеластин после введения внутрь в дозе 3 мг/кг обеспечивают эффективную блокаду H-гистаминовых рецепторов бронхов в течение 72, 48, 18 и 48 часов соответственно. На модели зуда, вызываемого гистамином, защитный эффект соединения IIж в дозе 3 мг/кг внутрь сохраняется на стабильном уровне в течение 2 суток и уменьшается лишь через 72 часа, тогда как аналогичный эффект цетиризина и азеластина в такой же дозе уже через 48 часов существенно уменьшается, а через 72 часа полностью исчезает. На модели пассивной кожной анафилаксии соединение IIж и цетиризин в дозах 1 и 3 мг/кг соответственно оказывают умеренное и сходное антиаллергическое действие.
Весьма важным обстоятельством является тот факт, что соединение IIж менее токсично, чем азеластин и цетиризин. Соединение IIж термически устойчиво, легко растворимо в воде и в отличие от лоратадина может быть использовано для приготовления как твердых лекарственных форм, так и глазных капель.
Полученные результаты позволяют заключить, что найденный и изученный нами ряд производных 1- и 7-[ω-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов (I и II), среди которых обнаружены вещества, обладающие высокой антигистаминной и антиаллергической активностью, открывает новые перспективы в лечении аллергических заболеваний (Таблица 2).
Пример 1.
2
3
1
Получение 1-(4-бромбутил)-3-метил-7-бензилксантина (VIк, R=CHPh; R=СН, n=4).
3
2
3
1
К 60 мл абс. СНОН, содержащего 2,79 г (0,0517 моль) метилата натрия, прибавляют 10,0 г (0,039 моль) 3-метил-7-бензилксантина (III. R=СНPh, R=СН).
Суспензию кипятят при перемешивании 30 минут; реакционную массу упаривают досуха; в конце процесса остатки метанола удаляют с отгонкой толуола, получают 10,86 г 1-натриевой соли 3-метил-7-бензилксантина.
+.
К раствору 42,3 г (24,4 мл; 0,196 моль) 1,4-дибромбутана в 100 мл диметилформамида (ДМФА) прибавляют 10,86 г (0,039 моль) 1-натриевой соли 3-метил-7-бензилксантина и кипятят (-150°) при пермешивании 3,5 часа. Массу упаривают в вакууме, к остатку добавляют воду и бензол, перемешивают, бензольный слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют через слой окиси алюминия. Фильтрат упаривают до объема ~30 мл и прибавляют равное количество гексана. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Получают 12,16 г (79,6%), 1-(4-бромбутил)-3-метил-7-бензилксантина, т.пл. 90-92° (из метанола), М 91.
Пример 2.
1
3
Получение 3-метил-7-(4-бромбутил)ксантина (VIIк, R=H, R=СН, n=4).
1
+.
3
К раствору 42,3 г (0,196 моль; 23,4 мл) 1,4-дибромбутана в 100 мл ацетонитрила прибавляют 10,0 г (0,049 моль) 7-калиевой соли 3-метилксантина. Суспензию кипятят при перемешивании 28 часов, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают до нейтральной реакции водой, затем метанолом и сушат. Получают 9,0 (61%) технического 3-метил-7-(4-бромбутил)ксантина (VII, R=H, R=СН, n=4), после двукратной очистки технического образца кристаллизацией из смеси бензола и метанола, а затем диметисульфоксида, т.пл. 218-220°, М 301.
Аналогично синтезируют другие VI и VII (см. таблицу 3).
Пример 3.
1
1
+.
3
3
Получение 1-(2,3-эпоксипропил)-3,7-диметилксантина (IX, где , R=R=СН). Суспензию 3 г (0,148 моль) натриевой соли 3,7-диметилксантина (III, 1-Na соль; R=R=СН) и 20 мл эпихлоргидрина нагревают при перемешивании при 65-70° в течение 20 часов. По охлаждении осадок отфильтровывают и промывают хлористым метиленом. Полученный раствор IX в хлористом метилене упаривают, маслообразный остаток растирают в абсолютном эфире, получают 2,7 (77%) 1-(2,3-эпоксипропил)-3,7-диметилксантина, т.пл. 115-119°, M 236 (J-C. Pascal et al, J. Med. Chem., 1985, №28, №5, 647-652, т.пл. 116-117°).
2
3
2
3
1
1
+.
Аналогично из Na-соли 3-метил-7-бензилксантина (III, 1-Na-соль, R=CHPh; R=СН) синтезируют 1-(2,3-эпоксипропил)-3-метил-7-бензилксантин (IX, где , R=CHPh; R=СН), выход 80%, т.пл. 90-95°, М 312.
Пример 4.
1
1
3
Получение 3-метил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]ксантина дигидрохлорида (II, где R=H, R=СН, Х=Н, n=2, Y=Y=H).
1
1
Смесь 2,0 г (0,006 моль) 90%-ного 3-метил-7-(4-бромбутил)ксантина (VII, где R=H, R=Me, n=4), 1,5 г (0,006 моль) бензгидрилпиперазина VIII (где Y=Y=H) и 0,05 г йодистого калия в 40 мл ацетонитрила кипятят при перемешивании 30 часов. Реакционную массу упаривают, к остатку добавляют 25 мл 5%-ной соляной кислоты;
1
1
3
нерастворившийся осадок отфильтровывают, а раствор экстрагируют хлороформом. Полученный после экстракции солянокислый раствор подщелачивают до рН 8 твердым бикарбонатом натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат сульфатом магния. К высушенному хлороформному раствору прибавляют до рН~2 насыщенный раствор хлористого водорода в метаноле, массу упаривают и остаток кристаллизуют из этанола с добавлением воды, получают 1,95 г (56,7%) 3-метил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]ксантина дигидрохлорида (II, где R=H, R=СН, Х=Н, n=2, Y=Y=H), т.пл. 216-217°.
Найдено %: С56,47; Н6,75; N 14,63; Н20 4,70.
27
32
6
2
2
CHNO⋅2 HCl⋅1,5Н0
2
Вычислено %: С56,47; Н 6,50; N 14,63; НO 4,93.
31
38
6
6
Сукцинат 3-метил-7-[4-бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]ксантина, т.пл. 187,5-189°. Найдено%: С 62,95; Н 7,06; N 14,28; CHNO;
Вычислено %: 63,04; Н 6,48; N 14,23.
1
1
1
1
+.
4
9
В аналогичных условиях из 3-бутал-7-(4-бромбутил)ксантина (VII, где R=Н R=н-Bu; n=4) и бензгидрилпиперазина (VIII, где Y=Y=H) синтезируют 3-бутил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]ксантина дигидрохлорид (II, где R=H, R=н-CH, Х=Н, n=2, Y=Y=H), выход 49,4%, т.пл. 240-242°; M 514.
Найдено %: С61,07; Н 6,98; N14,21.
30
38
6
2
CHNO⋅2 HCl
Вычислено %: 61,32; Н 6,86; N14,30.
Пример 5.
1
1
1
3
Получение 1-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина дигидрохлорида (I, где R=H, R=СН, Х=Н, n=2, Y=Y=H) из 7-бензил-1-(4-бромбутил)-3-метилксантина (VI, где R=бензил, R=Me).
1
Раствор 2,1 г (0,005 моль) 95%-ного 7-бензил-1-(4-бромбутил)-3-метилксантина в 50 мл метанола и 0,21 г 20%-ной гидроокиси палладия на угле гидрируют при 40° до прекращения поглощения водорода (~1,5 часа). Катализатор отфильтровывают, промывают горячим метанолом, фильтрат упаривают, получают 1,35 г 1-(4-бромбутил)-3-метилксантина (VI, где R=H, R=Me, n=4).
1
Смесь 1,35 г последнего, 1,13 г (0,045 моль) бензгидрилпиперазина (VIII, где Y=Y=H), 0,036 (0,00022 моль) иодистого калия и 30 мл ацетонитрила кипятят при перемешивании 15 час. Реакционную массу упаривают, остаток растворяют в 25 мл 5%-ной соляной кислоты, раствор промывают хлороформом и солянокислый раствор подщелачивают твердым бикарбонатом натрия до рН~8. Полученную массу экстрагируют хлороформом, экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат сульфатом магния. Хлороформный раствор упаривают, остаток растворяют в 5 мл изопропанола, к раствору добавляют насыщенный раствор хлористого водорода в изопропаноле до рН 2. После охлаждения (5-7°, 16 час) осадок отфильтровывают и кристаллизуют из смеси метанол-изопропанол, получают 1, 38 г (50,7%) 1-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина дигидрохлорида, т.пл. 198-198°.
Найдено %: С59,41; Н6,54; N15,06.
27
32
6
2
CHNO⋅2 HCl
Вычислено %: C59,45; H6,28; N15,40.
2
1
1
1
1
+.
Аналогично из 1-(4-бромбутил)-3-бутил-7-бензилксантина (VI, где R=СНPh; R=н-Bu; n=4) и бензгидрилпиперазина (VIII, где Y=Y=H) получают 1-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]-3-бутилксантин дигидрохлорид (I, где R=H, R=н-Bu, X=H, n=2, Y=Y=H), выход 42,2%, т.пл. 215-217°; М 514.
2
Найдено %: С60,29; Н7,44; N13,93; НO 2,55.
30
38
6
2
2
CHNO⋅2HCl⋅0,75 HO
2
Вычислено %: С59,94; Н7,04; N13,98; НO 2,25.
Пример 6.
1
1
3
Получение 1,3-диметил-7-[2-окси-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]ксантина дигидрохлорида (II, где R=R=СН, n=1, Х=ОН, Y=Y=H).
2
3
1
1
1
Смесь 2,45 г (0,009 моль) 1,3-диметил-7-(2-окси-3-хлорпропил)ксантина (X, где Z=-CH(OH)-CHCl) (см. H.J.Roth, Arch. Pharm., 1959, 292, 234-238), 2,27 г (0,009 моль) бензгидрилпиперазина (VIII, где Y=Y=H), 1,38 г. поташа, 0,08 г (0,00005 моль) иодистого калия и 50 мл ацетонитрила кипятят при перемешивании 20 часов. Массу упаривают, остаток растворяют в хлороформе, раствор промывают водой, сушат сульфатом магния. После отгонки хлороформа, остаток кристаллизуют из этилацетата, получают 2, 61 г. основания II (где R=R=СН; n=1, Х=ОН, Y=Y=H), которое растворяют в 70 мл изопропанола. К полученному раствору добавляют раствор хлористого водорода в изопропаноле до рН ~2, выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Получают 3,34 (66%) 1,3-диметил-7-[2-окси-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]ксантинадигидрохлорида, т.пл. 224-226°.
Найдено %: С57,32; Н6,10; N14,86.
27
32
6
3
СНNО⋅2 HCl
Вычислено %: С57,75; Н6,10; N14,97.
Пример 7.
l
1
3
2
2
Получение 1,3-диметил-7-[2-карбоксиэтилкарбонилокси-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]ксантина (II, где R=R=CH; n=1; Х=ОСОСНСНСООН; Y=Y=H).
1
1
3
Смесь 2,0 г (0,004 моль) 1,3-диметил-7-[2-окси-3(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]ксантина (II, где R=R=СН; n=1; Х=ОН; Y=Y=H), 0,5 г (0,005 моль) ангидрида янтарной кислоты и 20 мл дихлорэтана кипятят 4 часа и упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из абсолютного этанола, получают 2,04 г (86,7%) 1,3-диметил-7-[2-карбоксиэтилкарбонилокси)-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]ксантина, т.пл. 183-185°.
Найдено %: С63,28; Н6,53; N14,32.
31
36
6
2
CHNO.
Вычислено %: С63,25; Н6,16; N14,28.
Пример 8
1
1
3
Получение 1-[2-окси-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]-3,7-диметилксантин дигидрохлорида I (где R=R=СН; n=1; X=OH; Y=Y=H).
Смесь 1 г (0,0042 моль) 1-(2,3-эпоксипропил)-3,7-диметилксантина, 1,26 г (0,0044 моль) бензгидрилпиперазина и 30 мл изопропанола кипятят при перемешивании 30 часов. По охлаждении осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Получают 1,96 г (95%) 1-[2-окси-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]-3,7-диметилксантина:
+.
- основание, т.пл. 120-122°, М 488;
+.
- дигидрохлорид, т.пл. 196-198°; М 488.
Аналогично синтезируют:
1
l
1
3
- 1-[2-окси-3-(4-хлорбензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]-3,7-диметилксантин (I, где R=R=CH; n=1; Х=ОН; Y=Cl; Y=H):
- основание, выход 67%, т.пл. 152-155°;
- дигидрохлорид, т.пл. 192-194°.
2
1
1
1-[2-окси-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)-пропил]-3-метил-7-бензилксантин (I, где R=CHPh, R=Me; n=1; X=OH; Y=Y=H), выход 50%, т.пл. 98-100°.
1
1
1
2
1-[2-окси-3-(4-хлорбензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]-3-метил-7-бензилксантин (I, где R=СНPh, R=Ме; n=1; X=OH; Y=Cl; Y=H), выход 50%, т.пл. 170-172°.
Таблица 3.
Соединение
n
R
R<sup>1</sup>
Выход, %
Т. пл., °С
Масс-спектр, ЭУ, m/z; M<sup>+.</sup>
1
2
3
4
5
6
7
VIa
2
CH<sub>2</sub>Ph
СН<sub>3</sub>
65
77-79
363
VIб
3
CH<sub>2</sub>Ph
СН<sub>3</sub>
70
81-83
377
VIд
3
4-FC<sub>6</sub>Н<sub>4</sub>СН<sub>2</sub>
СН<sub>3</sub>
66
123-125
395
VIл
4
4-FC<sub>6</sub>Н<sub>4</sub>СН<sub>2</sub>
СН<sub>3</sub>
67
92-94
409
VIо
5
CH<sub>2</sub>Ph
СН<sub>3</sub>
59
96-98
405
VIч
4
СН<sub>3</sub>
СН<sub>3</sub>
60
120-122
315
VI
4
CH<sub>2</sub>Ph
Н-С<sub>4</sub>Н<sub>9</sub>
75
88-90
433
VIIa
2
СН<sub>3</sub>
СН<sub>3</sub>
70
143-145
287
VIIг
3
СН<sub>3</sub>
СН<sub>3</sub>
60
131-133
301
VIIд
3
Н
СН<sub>3</sub>
60
126-128
287
VIIи
4
СН<sub>3</sub>
СН<sub>3</sub>
65
123-125
315
VII
4
Н
Н-С<sub>4</sub>Н<sub>9</sub>
59
86-88
343