Участие Т-регуляторных клеток в иммунном ответе при атопическом дерматите

Участие Т-регуляторных клеток в иммунном ответе при атопическом дерматите

Гонсорунова Д.С., Огородова Л.М., Фёдорова О.С., Камалтынова Е.М., Белоногова Е.Г., Кремер Е.Э.

Т-regulatory cells in atopic dermatitis immune response

Gonsorunova D.S., Ogorodova L.M., Fyodorova O.S., Kamaltynova Ye.M., Belonogova Ye.G., Kremer Ye.E.

Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск

© Гонсорунова Д.С., Огородова Л.М., Фёдорова О.С. и др.

Атопический дерматит — хроническое заболевание, в основе которого лежат иммунологические нарушения, приводящие к повышенной продукции иммуноглобулина Е и изменению реактивности кожи. В настоящем обзоре представлен анализ результатов экспериментальных и клинических исследований, посвященных участию Т-регуляторных клеток в клеточном иммунном ответе при атопическом дерматите.

Ключевые слова: атопический дерматит, иммунный ответ, Т-регуляторные клетки, аллергическое воспаление.

Atopic dermatitis — is a chronic disease, with immune mechanisms leading to high level of immunoglobulin Е and abnormal skin reactivity. The current review is presenting the experimental and clinical study results regarding to Т-regulatory cells participation in atopic dermatitis immune response.

Key words: atopic dermatitis, immune response, Т-regulatory cells, allergic inflammation.

УДК 616.5-002-056.43:577.27

Атопический дерматит (АД) — наиболее распространенное хроническое рецидивирующее заболевание кожи детского возраста со сложной многофакторной патогенетической основой [1, 2, 12]. Согласно современной концепции, формирование и реализация АД осуществляется посредством взаимодействия неиммунных (неспецифических) и иммунных (специфических) факторов при участии многих функциональных систем организма [1, 2, 5, 27]. Основными звеньями патогенеза считаются генетическая предрасположенность, нарушение целостности кожного покрова, расстройства нейровегетативной регуляции, нарушения обмена веществ, однако ключевая роль принадлежит иммунологическому воспалению с вовлечением в процесс различных иммунокомпетентных клеток и ряда биологически активных веществ [1, 2, 5, 12, 28, 32].

Как известно, иммунный ответ представляет собой комплекс эффекторных и супрессорных механизмов, направленных на сохранение постоянства внутренней среды. Дисбаланс в данной системе приводит к

различным иммунным нарушениям, в частности аутоиммунным и аллергическим болезням, таким как ато-пический дерматит [5, 27, 28]. Одним из важных компонентов супрессии считаются Т-регуляторные клетки (Т-reg), снижение количества и (или) функциональной активности которых ассоциировано с развитием аллергической патологии. Многочисленные клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют о значимой роли разных компонентов клеточного и гуморального иммунитета, их взаимодействия и взаимного влияния, однако, несмотря на достигнутый прогресс в понимании механизмов иммунного ответа при атопическом дерматите, существуют открытые вопросы, касающиеся особенностей регуляции иммунного ответа, супрессорных механизмов аллергического воспаления, условий возникновения и развития иммунологических нарушений.

Цель настоящего обзора — представить современные данные об участии Т-reg в иммунном воспалении при АД.

Особенности иммунного ответа при АД

Функции кожи многочисленны и заключаются не только в поддержании гомеостаза, физического барьера организма, теплорегуляции, в коже реализуются механизмы иммунного ответа как части системного иммунитета [3, 8, 28, 32, 48]. Прежде всего это обусловлено наличием иммунокомпетентных клеток в эпидермисе и дерме, способности их к презентации антигенов и активации иммунных механизмов с последующим развертыванием каскада реакций воспаления, I и IV реакций гиперчувствительности [3, 8, 32]. Основным источником иммунокомпетентных клеток является так называемая кожно-ассоциированная лимфоидная ткань (skin-associated lymphoid tissue), в состав которой входят антигенпре-зентирующие клетки Лангерганса, или дендритные клетки, популяция активированных Т-лимфоцитов, кератиноциты, региональные лимфатические узлы [5, 27].

Важным участником иммунного ответа являются дендритные клетки — ключевые антигенпрезенти-рующие клетки, инициирующие каскад иммунных реакций, обеспечивающих активацию внутриэпидер-мальных Т-лимфоцитов и лимфоцитов регионарных лимфатических узлов [15, 25, 33]. Описано несколько типов дендритных клеток, присутствующих в крови: дендритные клетки 1-го типа, экспрессирующие на своей поверхности CD11c, и плазмоцитоидные дендритные клетки с фенотипом CD4+CD37IL-3Ra+++HLA-DR+ [43]. Плазмоцитоидные дендритные клетки активно участвуют в противовирусном иммунитете, продуцируя интерфероны (interferon — IFN) -а и -р, их повышение было зарегистрировано в специфических кожных инфильтратах при системной красной волчанке, тогда как при АД количество данных клеток было низким. Особое внимание уделяется воспалительным дендритным эпидермальным клеткам, присутствующим в больших количествах при АД, контактном дерматите и псориазе [52]. Данные клетки под действием медиаторов острой фазы привлекаются в эпидермис, вызывая инициацию хронической фазы АД, которая характеризуется гиперчувствительностью замедленного типа, поляризацией иммунного ответа по Th1-пути и повышенной продукцией интерферона-у, интер-лейкинов (interleukin —

IL) -2, -12. Одновременно образующиеся при взаимо-

действии провоспалительных клеток цитокины IL-5, IL-6, IL-8 и некоторые хемокины усиливают миграцию эозинофилов и макрофагов в очаг воспаления [15, 25, 28, 33, 43].

Ключевым звеном в патогенезе АД является аллергическое воспаление, в основе которого лежит дисбаланс Th1/Th2-иммунного ответа, с вовлечением иммунокомпетентных клеток (кератиноцитов, эпи-дермальных дендритных клеток, лимфоцитов, тучных клеток, а также тканевых эозинофилов и макрофагов) [1, 2, 5, 27, 32, 35]. Следует отметить, что дифферен-цировка TM-клеток зависит от типа антигена, цитоки-нового окружения, костимуляции, воздействия различных гуморальных компонентов. Так, формирование Th1 происходит в присутствии IL-12, синтезируемого макрофагами, дендроцитами и эози-нофилами после контакта с антигеном. В результате дифференцировки Th1-лимфоциты синтезируют про-воспалительные цитокины INF-y, IL-2, фактор некроза опухолей (tumor necrosis factor — TNF), обладающие ингибирующим влиянием на TfrZ-ответ. Напротив, развитие Th2 ассоциировано с активацией базофилов и тучных клеток с последующей продукцией IL-4, IL-5, IL-13, активацией В-лимфоцитов, гиперсекрецией иммуноглобулина Е (IgE) и формированием аллергического воспаления [12, 27, 35].

Для острой фазы АД характерно развитие Th2-иммунного ответа с высокой продукцией IL-4, IL-13 и снижение уровня синтеза IL-15, INF-y. Эти иммунологические нарушения приводят к увеличению продукции IgE, который фиксируется при помощи Fc-фрагментов к специфическим высокоаффинным рецепторам на мембранах тучных клеток и базофилов [1, 5, 12]. Согласно последним данным, высокоаффинные рецепторы присутствуют на поверхности антигенпре-зентирующих дендритных клеток кожи и являются строго специфичными при АД, так как отсутствуют в биоптатах кожи при другой аллергической патологии (бронхиальная астма, контактный дерматит) [15, 25, 35]. Клетки Лангерганса являются основными клетками, обеспечивающими IgE-опосредованное накопление аллергенов в коже, а также их презентацию Т-лимфоцитам. При повторном поступлении антиген распознается фиксированными на тучной клетке антителами, происходит активация тучной клетки с высвобождением медиаторов аллергического воспаления — гистамина, серотонина и кининов, которые обуслов-

ливают развитие ранней фазы аллергического ответа, проявляющейся у больных АД интенсивным зудом, гиперемией, высыпаниями на коже [2, 5, 48]. Под действием медиаторов острой фазы в эпидермис привлекаются дендритные эпителиальные клетки, инициирующие формирование хронической фазы АД, которая характеризуется гиперчувствительностью замедленного типа, смещением Th2 в сторону Th1 и повышенной продукцией INF-y, IL-2, IL-12. Одновременно образующиеся при взаимодействии провоспалительных клеток цитокины IL-5, IL-6, IL-8 и некоторые хемоки-ны усиливают миграцию эозинофилов и макрофагов в очаг воспаления, что определяет темпы хронизации аллергического воспаления кожи [1, 25, 28, 32].

Активное участие в развитии воспаления кожи принимают кератиноциты эпидермиса, при стимуляции которых цитокинами TNF-a и INF-y повышается продукция эозинофильного хемокина RANTES [27]. Кератиноциты также являются источниками тимиче-ского стромального лимфопоэтина, активирующего дендритные клетки к праймированию наивных Т-лимфоцитов и продукции IL-4, IL-13, TNF-a. Механическое воздействие на кожу (расчесывание) усиливает повреждение кератиноцитов, тучных клеток и IgE-несущих макрофагов, вследствие чего происходит высвобождение IL-1, TNF-a, фактора активации тромбоцитов, лейкотриенов и других медиаторов, поддерживающих воспаление [28, 42, 48].

Т-регуляторные клетки: участие в иммунном ответе и основные популяции

Важными участниками клеточного иммунного ответа являются T-reg, регулирующие функцию Т-хел-перов и Т-цитотоксических клеток, обеспечивающих направленность Th1/Th2 типов иммунного ответа [10, 46, 49, 51]. Исследования последних лет позволили выделить субпопуляцию естественных Т-reg с фенотипом CD4+CD25+(a-^m рецептора IL-2) и индуци-бельных IL-10-продуцирующих Т-reg. Большинство естественных Т-reg формируются в тимусе в процессе нормальной дифференцировки, конститутивно составляют от 5 до 10% периферических CD4+-Т-клеток у здоровых людей и мышей. Супрессивный эффект CD4+ Т-reg осуществляется путем клеточного взаимодействия in vitro, причем in vivo в большей степени зарегистрировано супрессорное влияние путем продукции цитокинов IL-10 и TGF-p. Индуцибельные T-

reg представлены активированными клетками периферической крови, также экспрессируют на своей поверхности рецепторы к a-цепи IL-2 (CD25+), обозначены как Tr1 и Tr2 (Th3), функционально ареактивны, индуцируются при контакте с антигеном на периферии и оказывают ингибирующее действие путем продукции иммуносупрессорных цитокинов IL-10 и TGF-ß соответственно [6, 7, 10, 19, 21, 38, 49].

Согласно данным ряда исследований, естественные T-reg экспрессируют на поверхности множество молекул, таких как CD5, CD4+CD25+, FOXP3+, CTLA-4, CD4+CD45RBlow, CD8+, CD45, CD45RA, CD45R0 и др. [9, 17, 34, 49]. Считается, что в субпопуляции естественных T-reg супрессорную функцию выполняют клетки с высокой экспрессией CD25+ (CD4+CD25+hi-клетки), присутствующие в организме человека к моменту рождения и составляющие около 2—3% от всего количества CD4+-клеток [11, 37, 45]. Установлено, что развитие аутоиммунной патологии у экспериментальных мышей коррелирует с отсутствием данной субпопуляции клеток, причем специфическая стимуляция цитокинами IL-2 и IL-15 приводит к активации CD4+CD25+hi и, следовательно, реализации су-прессорного эффекта на Т-эффекторные клетки и выздоровления от аутоиммунного заболевания [37, 41].

В других работах большее значение придается ингибитору костимуляции — цитотоксическому (CTLA-4 Т-лимфоцитассоциированному антигену-4), GITR, CD69, CD44, CD127, однако экспрессия данных рецепторов рассматривается в качестве маркеров поздней стадии дифференцировки и активации [19, 31, 51]. В настоящее время наиболее специфичным маркером T-reg признан FOXP3 — транскрипционный фактор, регулирующий транскрипцию генов, ответственных за диф-ференцировку Т-клеток и экспрессию цитокинов и других факторов, участвующих в супрессии иммунного ответа. Методом проточной цитофлуориметрии установлено, что FOXP3 составляет 5—10% от всех CD4+-T-клеток периферической крови человека. FOXP3 является наиболее специфичным маркером T-reg, так как у человека экспрессируется почти на всех CD4+CD25+hi, но не выявляется на других Т-лимфоцитах, В-лимфоцитах, натуральных киллерах. Субпопуляция CD4+CD25+FOXP3+ активно участвует в регуляции иммунного ответа. Доказано, что у FOXP3-нокаут-мышей наблюдается избыточная лимфоидная пролиферация и развитие аутоиммунных заболеваний, а

также зарегистрирована корреляция супрессорной активности с высоким уровнем экспрессии FOXP3 Участие Т-регуляторных клеток при аллергическом воспалении кожи

Известно, что основной функцией Т-reg является поддержание аутотолерантности и предотвращение аутоиммунных заболеваний [19]. Так, в экспериментальных исследованиях показано, что удаление CD4+CD25+FOXP3+-клеток приводит к экспансии Т-эффекторных клеток с последующим развитием аутоиммунных расстройств [36]. Доказано, что мутация гена FOXP3+ у человека ассоциирована с исчезновением фенотипа CD4+CD25+ и супрессорной активности. Это приводит к формированию тяжелого иммунодефицита, так называемого IPEX-синдрома (X — ассоциированная иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия), при котором развивается энтеропатия, тиреоидит, экзема, лимфопро-лиферативный синдром, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, тяжелые инфекции [16, 38, 50]. Способность Т-reg подавлять аллергические реакции подтверждается в исследованиях как на экспериментальных моделях, так и in vivo.

Т-reg регулируют баланс Th1/Th2 путем смещения иммунного ответа по TM-пути, предотвращая развитие аллергической патологии. Следует отметить, что большее число T-reg клеток человека и мышей экс-прессирует E- и P-селектин лиганд. CD4+FOXP3+-T-клетки составляют большую часть CD4+ в нормальной коже. В исследовании было показано, что конститутивная циркуляция T-reg через кожу значительно уменьшается в отсутствие а-1,3-фукозилтрансферазы-7, отвечающей за связывание E и P-селектин лигандов, и блокирование миграции T-reg в кожу способствует развитию тканеспецифических тяжелых заболеваний [22]. Уровень T-reg повышается при аллергических заболеваниях. Так, у детей с бронхиальной астмой, аллергическим ринитом, атопическим дерматитом повышен уровень CD4+CD25+-Т-клеток независимо от нозологии заболевания, его тяжести, сенсибилизации [4].

Исследование T-reg в различных нелимфоидных тканях у мышей выявило, что уровень T-reg преобладает в коже, причем зарегистрирован фенотип CD103hiCCR4+. Было показано, что активация Т-reg, экспрессирующих CD103hlCCR4+, стимулированных антигеном в подкожных лимфатических узлах, акку-

[18, 22, 39, 46].

муляция их в коже уменьшаются в отсутствие экспрессии CCR4+. У мышей с полным отсутствием хе-мокинового рецептора CCR4+ на Т-reg развивалась лимфоидная инфильтрация и тяжелые воспалительные заболевания в коже и легких, сопровождающиеся периферической лимфаденопатией и усилением диффе-ренцировки CD4+FOXP3+-T-клеток [39].

Супрессорные цитокины ]Ь-10, TGF-P, выделяемые Т-reg, могут снижать продукцию IgE, параллельно повышая синтез невоспалительных IgG4 и IgA соответственно на экспериментальных моделях аллергических заболеваний, контактным путем или опосредованно подавлять эффекторные клетки аллергического воспаления, например, тучные клетки, базофилы, эозинофилы, тем самым способствуя ремоделирова-нию таких заболеваний, как бронхиальная астма и атопический дерматит [10].

Ингибирующее влияние осуществляется как естественными Тч^, так и антигенстимулированными Тч^, продуцирующими супрессорные цитокины ]Ь-10, TGF-р. Показано, что дефицит CD4+CD25+-клеток приводит к достоверному повышению гиперреактивности дыхательных путей, воспаления, гиперпродукции Th2-цитокинов, повышению уровня IgE у мышей, резистентных к стимуляции аллергеном, в сравнении с восприимчивыми. Результаты исследования !Р. Lewkowich и соавт. показали, что CD4+CD25+-Т-reg предотвращают развитие гиперреактивности у резистентных особей путем ингибирования экспрессии CD80, CD86 и активации дендритных клеток в легких [23]. В другом исследовании зарегистрировано снижение уровня CD4+CD25+ в бронхоальвеолярной жидкости у больных бронхиальной астмой и отсутствие ингибирующего влияния Т-reg на дифференцировку Th2-лимфоцитов, а также продукцию ими провоспа-лительных цитокинов, при этом терапия кортикосте-роидами привела к восстановлению супрессорной функции Т-reg [21]. Количество CD4+CD25+-Т-reg снижено у больных бронхиальной астмой и аллергическим ринитом в сравнении со здоровыми донорами [30]. Аналогичные данные получены в исследовании G. Xu и соавт., где были выявлены низкие показатели уровня FOXP3+-Т-reg и экспрессии мРНК FOXP3+ в назальном секрете у больных аллергическим ринитом [54].

Дисфункция Т-reg лежит в основе воспалительных заболеваний кожи — атопического дерматита, псориаза, пемфигуса, склеродермии [13, 18, 20, 26]. В некоторых исследованиях показано, что Т-reg обнаруживаются после взаимодействия с дендритными клетками и ограничивают их способность праймировать наивным Т-лимфоцитам. Так, через 20 ч после введения антигеннагруженных дендритных клеток контакт дендритных клеток с Т-эффекторами был кратковременным в присутствии Т-reg в сравнении с аналогичными показателями при их отсутствии, что указывает на раннее вмешательство Т-reg в иммунный ответ [45, 46].

СБ4+РОХР3+-клетки являются потенциальными иммунными регуляторами, участие которых подтверждено в механизмах различных воспалительных заболеваний кожи. Участие CD25+FOXP3+ в патогенезе кожного воспаления подтверждает сравнительный анализ их количества в эпидермисе и дерме при АД и псориазе. Так, при АД повышенное количество CD25+FOXP3+ регистрируется в дерме, при псориазе — в эпидермисе [13, 20]. Количественное содержание Т-reg также варьирует в зависимости от фазы течения болезни. Например, при остром псориатическом воспалении в пораженных участках кожи отмечено снижение уровня FOXP3 + T-reg, а при хроническом — повышение [53].

Значительное увеличение количества Tr1 выявлено в периферической крови больных АД. Высокий уровень CD4+CD25+-клеток регистрировался в пораженной коже у больных АД, при этом отсутствовала экспрессия FOXP3+-клеток [47]. В исследовании Y. Ito и соавт. отмечалось повышение CD4+CD25+FOXP3+-T-reg в периферической крови больных АД, при этом установлена положительная корреляция с индексом SCORAD и

эозинофилией крови [24]. В другом исследовании уровень CD4+CD25hghFOXP3 значимо не изменялся в периферической крови, но повышался в кожных биопсий-ных образцах больных АД, в которых также имели место скопления дендритных клеток Лангерганса [44].

В исследовании L.S. Ou и соавт. показано, что повышенное содержание CD4+CD25+ у больных, страдающих АД, утрачивается при колонизации кожи Staphylococcus aureus [34]. Участие антигенов Staphylococcus aureus в персистировании воспаления

при АД путем активации Т-клеток отмечено в исследованиях других авторов [29].

Лечение низкими дозами циклоспорина больных АД привело к достоверному увеличению уровня T-reg с фенотипом СВ4+СВ25+СБ12710" параллельно с супрессией гиперактивности эффекторных Т-клеток, что подтверждает супрессорное влияние на иммунный ответ [14]. T-reg были описаны при лечении заболеваний кожи ультрафиолетовым облучением (УФО). Так, проводилась УФО-терапия пациентов с генерализованной атопической экземой, у которых определялась динамика уровня T-reg-клеток до и после лечения. Результаты исследования показали хороший клинический эффект терапии, однако достоверного изменения уровня популяции T-reg, в частности РОХР3+-клеток, в кожных биопсийных материалах не найдено [40].

Заключение

Таким образом, Т-регуляторные клетки принимают непосредственное участие в механизмах клеточного иммунного ответа при атопическом дерматите. Установлено, что естественные Тч^ оказывают свое действие непосредственно на дендритные клетки, блокируя передачу сигнала на Т-эффекторы, а также опосредованно, путем продукции супрессорных цито-кинов 1Ь-10 и TGF-P — индуцибельные Т-reg, подавляя пролиферацию и активацию иммунокомпетентных клеток. При этом количественная характеристика и функциональная активность Т-reg неоднородна в различных средах организма, к примеру, уровень Т-reg может повышаться в биопсийных образцах, но не изменяется в периферической крови больных АД и зависит от фазы и характера воспаления.

Литература

1. Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение, профилактика. Научно-практическая программа. М.: Союз педиатров России, 2004. С. 10—11.

2. Баранов А.А., Хаитов Р.М. Аллергология и иммунология. М.: Союз педиатров России, 2011. С. 15—75.

3. Боровик Т.Э., Макарова С.Г., Дарчия С.Н., и др. Кожа как орган иммунной системы // Педиатрия. 2010. Т. 89, № 2. С. 132—136.

4. Донецкова А.Д., Шарова Н.И., Литвина М.М. и др. Регу-ляторные Т-клетки при аллергии у детей // Мед. иммунология. 2008. Т. 10, № 2—3. С. 159—166.

5. Короткий Н.Г., Тихомиров А.А., Таганов А.В. и др. Атопический дерматит у детей. Тверь: Триада, 2003. С. 42— 72.

6. Курганова Е.В., Шевела Е.Я., Тихонова М.А. и др. Гене-

рация в культуре in vitro и характеристика регуляторных Т-клеток человека // Мед. иммунология. 2008. Т. 10, № 2—3. С. 173—180.

7. Фрейдлин И.С. Регуляторные Т-клетки: происхождение и функции // Мед. иммунология. 2005. Т. 7, № 4. С. 347—354.

8. Ярилин А.А. Кожа как часть иммунной системы // Materia medica. 1994. Т. 2. С. 7—36.

9. Ярилин А.А., Донецкова А.Д. Естественные регуляторные Т-клетки и фактор FOXP3 // Иммунология. 2006. № 3. С. 176—188.

10. Akdis M., Blaser K., Akdis C.A. T regulatory cells in allergy: novel concepts in the pathogenesis, prevention, and treatment of allergic diseases // J. Allergy Clin. Immunol. 2005, V. 116, № 5. P. 961—968.

11. Baecher-Allan C., Wolf E., Hafler D.A. Functional analyses of highly defined, FACS-isolated populations of human regulatory CD4+CD25+T cells // Clin. Immunol. 2005. V. 115. Р. 10—18.

12. Bellonia B., Andresa C., OllertM. et al. Novel immunological approaches in the treatment of atopic eczema // Current Opinion in Allergy and Clin. Immunology. 2008. V. 8. Р. 423—427.

13. Bovenschen H.J., van Vlijmen-Willems I.M., van de Kerk-hof P.C. Identification of lesional CD4+ CD25+ Foxp3+ regulatory T cells in Psoriasis // Dermatology. 2006. V. 213, № 2. Р. 111—117.

14. Brandt C., Pavlovic V., Radbruch A. Low-dose cyclosporine A therapy increases the regulatory T cell population in patients with atopic dermatitis // Allergy. 2009. V. 64, № 11. Р. 1588—1596.

15. Bubnoff D., Koch S., Bieber T. Dendritic cells and atopic eczema/dermatitis syndrome // Current Opinion in Allergy and Clin. Immunology. 2003. № 3. Р. 353—358.

16. Chatila T.A., Blaeser F., Ho N., Lederman H.M. et al. JM2, encoding a fork head-related protein, is mutated in X-linked autoimmunity-allergic disregulation syndrome // J. Clin. Invest. 2000. V. 106. Р. 75—810.

17. Chess L., Jiang H. Resurrecting CD8+ suppressor T cells // Nat. Immunol. 2004. №5. Р. 469—471.

18. Dudda J.C., Perdue N., Bachtanian E. Foxp3+ regulatory T cells maintain immune homeostasis in the skin. // J. Exp. Med., 2008. V. 205, № 7. Р. 1559—1565.

19. Friedline R.H., Brown D.S., Nguyen H. CD4+ regulatory T cells require CTLA-4 for the maintenance of systemic tolerance // J. Exp. Med. 2009. V. 206, № 2. Р. 421—434.

20. Fujimura T., Okuyama R., Ito Y., Aiba S. Profiles of Foxp3+ regulatory T cells in eczematous dermatitis, psoriasis vul-garis and mycosis fungoides // Br. J. Dermatol. 2008. V. 158, № 6. Р. 1256—1263.

21. Hartl D., Koller B., Mehlhorn A.T., et al. Quantitative and functional impairment of pulmonary CD4+CD25(high) regulatory T cells in pediatric asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. V. 119. Р. 1258—1266.

22. Hirahara K., Liu L., Clark R.A. et al. The majority of human peripheral blood CD4+CD25MghFoxp3+ regulatory T cells bear functional skin-homing receptors // J. Immunol. 2006. V. 177. Р. 4488—4494.

23. Ian P. Lewkowich, Nancy S. Herman, Kathleen W. Schleifer. CD4+CD25+ T cells protect against experimentally induced asthma and alter pulmonary dendritic cell phenotype and

function.

24. Ito Y., Adachi Y., Makino T., Higashiyama H. et al. Expansion of FOXP3-positive CD4+CD25+ T cells associated with disease activity in atopic dermatitis // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2009. V. 103. P. 160—165.

25. Johnson-Huang L.M., McNutt N.S., Krueger J.G. et al. Cy-tokine-producing dendritic cells in the pathogenesis of inflammatory skin diseases // J. Clin. Immunol. 2009. V. 29. № 3. P. 247—256.

26. Klein S., Kretz C.C., Ruland V. et al. Reduction of regulatory T cells in skin lesions but not in peripheral blood of patients with systemic scleroderma // Ann. Rheum. Dis. 2010. Nov. 19. Epub.

27. Leung D.Y.M., Boguniewicz M. Advances in allergic skin diseases // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. V. 111. P. 805— 812.

28. Leung D.Y., Jain N., Leo H.L. New concepts in the pathogenesis of atopic dermatitis. // Curr. Opin. Immunol. 2003. V. 15. P. 634—638.

29. Lin Y.T., Wang C.T., Hsu C.T. Differential susceptibility to staphylococcal superantigen (SsAg)-induced apoptosis of CD4+ T cells from atopic dermatitis patients and healthy subjects: the inhibitory effect of IL-4 on SsAg-induced apoptosis // J. Immunol. 2003. V. 171, № 2. P. 1102—1108.

30. Ling E.M., Smith T., Nguyen X.D. et al. Relation of CD4CD25 regulatory T-cell suppression of allergen-driven T-cell activation to atopic status and expression of allergic disease // Lancet. 2004. V. 363. P. 608—615.

31. Liu W., Putnam A.L, Xu-Yu Z., Szot G.L. et al. CD127 expression inversely correlates with FoxP3 and suppressive function of human CD4+ T-reg cells // J. Exp. Med. 2006.

32. Novak N., Bieber T., Leung D.Y. Immune mechanisms leading to atopic dermatitis // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. V. 112. P. 128—139.

33. Novak N., Bieber T. The role of dendritic cell subtypes in the pathophysiology of atopic dermatitis // J. Am. Acad. Derma-tol. 2005. V. 53. P. 171—176.

34. Ou L.S., Goleva E., Hall C. T regulatory cells in atopic dermatitis and subversion of their activity by superantigens // J. Allergy Clin. Immunol., 2004. V. 113. № 4. P. 756—763.

35. Palmer C.N., Irvine A.D., Terron-Kwiatkowski A. et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis // Nat. Genet. 2006. V. 38. P. 441—446.

36. Paust S., Cantor H. Regulatory T-cells and autoimmune disease // Immunol. Rev. 2005. V. 204. P. 195—207.

37. Ronkarolo M.G., Baccbetta R., Bordignon C et al. Tipe 1 regulatory cells // Immunol. Rev. 2001. V. 182. P. 68—79.

38. Sakaguchi S. Naturally arising CD4+ regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses // Annu. Rev. Immunol. 2004. V. 22. P. 531—562.

39. Sather B. D., Treuting P, Perdue N. Altering the distribution of Foxp3+ regulatory T cells results in tissue-specific inflammatory disease // J. Exp. Med. 2007. V. 204, № 6. P. 1335—1347.

40. Schnopp C., Rad R., Weidinger A., Weidinger S. Fox-P3-positive regulatory T cells are present in the skin of generalized atopic eczema patients and are not particularly affected by medium-dose UVA1 therapy // Photodermatol. Photoim-munol. Photomed. 2007. V. 23, № 2—3. P. 81—85.

41. Shimizu J., Moriizumy E. CD4+CD25+T-cells in aged mice

are hyporesponsive and exhibit suppressive activity // J. Immunol. 2003. V. 170, № 5. Р. 1675—1682.

42. Simon D., Braathen L.R., Simon H.U. Increased lipopolysac-charide-induced tumour necrosis factor-alpha, interferon-gamma and interleukin-10 production in atopic dermatitis // Br. J. Dermatol. 2007. V. 157. № 3. Р. 583—586.

43. Soilleux E.J., Morris L.S., Leslie G. et al. Constitutive and induced expression of DC-SIGN on dendritic cell and macrophage subpopulations in situ and in vitro // J. Leukoc. Biol. 2002. V. 71. Р. 445—457.

44. Szegedi A., Barath S., Nagy G. Regulatory T cells in atopic dermatitis: epidermal dendritic cell clusters may contribute to their local expansion // Br. J. Dermatol. 2009. V. 160, № 5. Р. 984—993.

45. Tadokoro C.E., Shakhar G., Shen S. et al.. Regulatory T cells inhibit stable contacts between CD4+ T cells and dendritic cells in vivo // J. Exp. Med. 2006. V. 203. Р. 505—551.

46. Tang Q, Bluestone JA. The Foxp3+ regulatory T cell: a jack of all trades, master of regulation // Nat. Immunol. 2008. V. 9, № 3. Р. 239—244.

47. Verhagen J., Akdis M., Traidl-Hoffmann C. et al. Absence of T-regulatory cell expression and function in atopic dermatitis skin // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. V. 117. Р. 176—183.

48. Vickery B.P. Skin barrier function in atopic dermatitis // Curr. Opin. Pediatr. 2007. V. 19, № 1. Р. 89—93.

49. Vignali D.Ä, Collison L.W., Workman C. J. How regulatory T cells work // Nat. Rev. Immunol. 2008. V. 8, № 7. Р. 523.

50. Wildin R.S., Ramsdell F., Peake J. еt al. Х-linked neonatal diabetes mellitus, enteropathy and endocrinopathy syndrome is the human equivalent of mouse scurfy // Nat. Genet. 2001. V. 27. Р. 18—20.

51. Wing K., Fehervari Z., Sakaguchi S. Emerging possibilities in the development and function of regulatory T cells // Int. Immunol. 2006. V. 18. Р. 991—1000.

52. Wollenberg A., Mommaas M., Oppel T., et al. Expression and function of the mannose receptor on epidermal dendritic cells in inflammatory skin diseases // J. Invest. Dermatol. 2002. V. 118. Р. 327—334.

53. Woo-Jin Yun, Deok-Woo Lee, Sung-Eun Chang, et al. Role of CD4+CD25high+FOXP3+ Regulatory T cells in psoriasis // Ann. Dermatol. 2010. V. 22, № 4. P. 397—403.

54.Xu G., Mou Z., Jiang H. et al. A possible role of CD4+CD25+ T cells as well as transcription factor FoxP3 in the dysregulation of allergic rhinitis // Laryngoscope. 2007. V. 117. Р. 876—880.

Поступила в редакцию 04.05.2011 г. Утверждена к печати 01.06.2011 г.

Сведения об авторах

Д. С. Гонсорунова — аспирант кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета СибГМУ (г. Томск).

Л.М. Огородова — заслуженный деятель науки РФ, д-р мед. наук, профессор, член-корреспондент РАМН, зав. кафедрой факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета СибГМУ (г. Томск).

О. С. Фёдорова — канд. мед. наук, доцент кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета СибГМУ (г. Томск).

Е.М. Камалтынова — канд. мед. наук, доцент кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета СибГМУ (г. Томск).

Е.Г. Белоногова — аспирант кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета СибГМУ (г. Томск).

Е.Э. Кремер — аспирант кафедры гистологии, цитологии, эмбриологии СибГМУ (г. Томск).

Для корреспонденции

Гонсорунова Дарима Сергеевна, е-шаП: о41ка@ mai1.ru