Роль апоптоза в патологии миокарда

І І І І І

&

БИОМЕДИЦИНА • № 1 2005, с. 17-34

ОБЗОРЫ

Роль апоптоза в патологии миокарда

Ю.Н. Кротова, В.Н. Каркищенко, Д.П. Хлопонин

Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону Институт новых технологий РАМН, Москва

В качестве одного из главных патогенетических факторов кардиоваскулярной патологии выступает потеря кардиомиоцитов. Их гибель может происходить в том числе посредством апоптоза — сложнорегулируемого, программируемого суицидального механизма. Выделяют два основных пути апоптоза — рецептор-опосредованный и митохондриальный. Доказано существование этих путей и их регуляторов во многих органах и тканях, в том числе в сердце. К этим регуляторам относят прежде всего белки семейства Bcl-2, каспазы, факторы роста, белки теплового шока, кальций и антиоксидантные системы. Глубокое понимание механизмов реализации апоптоза и их регуляции может способствовать разработке новых фармакологических методов профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Ключевые слова: апоптоз, клеточная гибель, сердечно-сосудистые заболевания.

В настоящее время в структуре смертности населения первое место занимает патология сердечно-сосудистой системы (ССС). Изучением этиопатогенеза и разработкой эффективных методов лечения заболеваний этой системы занимаются исследователи во всем мире. В посвященных данной проблеме работах все чаще стали упоминать и ассоциировать с кардиоваскулярной патологией нарушения со стороны одного из видов клеточной гибели — апоптоза. Свидетельства этому обнаружены как в сердце, так и в стенке кровеносных, в том числе коронарных, сосудов. В качестве основных триггеров этого вида клеточной гибели в ССС выступают гипоксия, ишемия/реперфузия, перерас-тяжение миокарда, ацидоз, окислительный стресс, высокие уровни/депривация цитокинов, гормонов и других биологически активных веществ [2, 12, 13, 22]. Имеется большое число фактов, свидетельствующих о значительной роли апоп-тоза в патогенезе атеросклероза, формировании постинфарктных изменений в

сердце, развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности (ХСН), кардиомиопатий, различных форм аритмий, аритмогенной дисплазии правого желудочка, генезе внезапной коронарной смерти, реакции отторжения трансплантата при аортокоронарном шунтировании и т. д. [3, 5, 7, 10].

Согласно современным представлениям, апоптоз представляет собой активную, программированную форму гибели клетки, являющуюся результатом реализации ее генетической программы в ответ на воздействие большого числа разнообразных факторов. Морфологически он проявляется уменьшением размера и «сморщиванием» клетки, кариопикнозом и ка-риорексисом, конденсацией и фрагментацией хроматина, а завершается в большинстве случаев деградацией клетки до образования апоптотических телец, фагоцитируемых соседними клетками и макрофагами. Для апоптотических клеток характерно снижение внутриклеточного рН, падение митохондриального трансмемб-

ранного потенциала, транслокация остатков фосфатидилсерина с внутренней на наружную поверхность цитоплазматической мембраны, деструкция элементов цитоскелета и межнуклеосомальная деградация ДНК. Поскольку при апоптозе клеток в отличие от некроза не происходит выхода их внутриклеточного содержимого в интерстиций, для него не свойственна воспалительная реакция [3, 5].

Морфофункциональные процессы, происходящие в ходе апоптоза, обычно подразделяют на три стадии [1, 6]:

1) индукторную — получение, распознавание и передача апоптогенного сигнала на систему эффекторных белков;

2) эффекторную — активация основных исполнителей («эффекторов») апоптоза (каспаз, эндонуклеаз и др.), осуществляющих расщепление и деградацию структурных компонентов клетки, в первую очередь, ядра, цитоскелета и мембран;

3) терминальную — нарушение структуры, распознавание и фагоцитоз клетки или образовавшихся из нее апоптотичес-ких телец.

В качестве индукторов апоптоза в сердце могут выступать как вне-, так и внутриклеточные факторы. В соответствии с этим выделяют два основных сигнальных пути апоптоза (см. рисунок) [1, 7, 13, 15]:

а) «внешний» (рецептор-опосредован-ный), характеризующийся передачей апоптогенного сигнала через так называемые рецепторы смерти ^а8Я, TNFR1, БЯ3 — БЯ6) и приводящий к активации каспазы 8/10;

б) «внутренний» (митохондриальный), обусловленный, в частности, повреждением ДНК, воздействием токсических агентов и ультрафиолетового облучения и приводящий к активации каспазы-9.

В качестве основных исполнителей апоптоза выступают каспазы (cysteinyl-aspartate-specific-proteases) — семейство ци-стеиновых протеаз, расщепляющих клеточные субстраты по остаткам аспараги-

18

новой кислоты. К настоящему времени у млекопитающих идентифицировано 14 каспаз [1, 6, 13]. В зависимости от исполняемых функций их подразделяют на:

✓ эффекторные — исполнители апоптоза (каспазы 3, 6, 7);

✓ инициаторные — активаторы эффекторных каспаз (каспазы 2, 8, 9, 10);

✓ модуляторы действия цитокинов — участвующие в реализации воспалительных реакций (каспазы 1, 4, 5, 11, 13, 14);

✓ каспаза-12 стоит особняком в ряду кас-паз и принимает участие в реакции ЭПР-стресса.

В клетках каспазы находятся в неактивном состоянии в форме проферментов (прокаспаз). Их активация происходит путем протеолиза с последующей димери-зацией образованных таким образом активных субъединиц. Этот процесс может происходить либо аутокаталитически, либо в результате протеолитического действия других протеаз (в том числе других каспаз) [1, 3, 6, 10].

Действие эффекторных каспаз направлено на расщепление структурных белков клетки, в частности компонентов цитоскелета и молекул адгезии, инактивацию ингибиторов апоптоза, фрагментацию ДНК, а также стимуляцию ряда других исполнителей апоптоза.

Помимо каспаз в качестве эффекторов апоптоза могут выступать Са2+-зависимые протеазы (например, кальпаин), эндонуклеаза G, AIF (apoptosis-inducing factor), ли-зосомальные протеазы и т.д. [13, 25, 26].

Конечным итогом реализации программы апоптоза является потеря клеткой контактов с соседними клетками, дезорганизация ее цитоскелета, нарушение сплайсинга мРНК, репликации и репарации ДНК, олигонуклеосомальная фрагментация хроматина с формированием в большинстве случаев апоптотических телец. Перестройка клеточной мембраны клетки, в частности, увеличение количества остатков фосфатидилсерина на ее

«Внутренний»

путь

Проапоптотические стимулы

• Гипоксия • Катехоламины

• Ишемия/реперфузия • Ангиотензин II

•Активные формы кислорода • TNFa/FasL

•Увеличение уровня Са2+ • Натрийуретические

• Ацидоз гормоны

•УФО • Адреномедуллин

• Перерастяжение • Антрациклины

«Внешний»

путь

Основные сигнальные пути апоптоза в сердце:

tBid — ВН3-Interacting Domain death agonist; AIF —apoptosis-inducing factor, APAF-1 — apoptotic protease-activating factor

внешней стороне, а также утрата клеточных контактов маркируют ее для фагоцитоза макрофагами.

«Внешний» путь

Наиболее изученным из механизмов ре-цепторопосредованного апоптоза является взаимодействие так называемых «лигандов смерти» из семейства фактора некроза опухоли TNF (tumour necrosis factor), в частности TNF-a и FasL (Fas-лиганд), с «рецепторами смерти» TNFR1 и FasR, соответственно. Передача апоптогенного сигнала при связывании FasL с FasR про-

исходит при участии адаптерного белка FADD (MORT1) (Fas-associated death domain protein), чей N-терминальный домен DED (death effector domain), в свою очередь, связывается с аналогичным доменом прокаспазы 8, вызывая ее аутокаталитическую активацию. При активации рецептора TNFR1 в качестве адаптерного белка, аналогичного FADD, выступает TRADD (TNFR-associated death domain protein) [1, 23, 26].

Рецепторопосредованный, или «внешний», путь клеточной смерти представляется более коротким, нежели «внутренний»: посредством адаптерных молекул

происходит активация каспазы 8, которая, в свою очередь, способна напрямую активировать эффекторные каспазы, и в первую очередь каспазу 3. Однако это только основная схема, в действительности рассматриваемый сигнальный путь значительно более сложен и переплетается с другими путями апоптоза. Так, например, установлено, что каспаза 8 способна активировать не только каспазу 3, но и при посредничестве tBid (ВНЗ-Interacting Domain death agonist) стимулировать выброс из митохондрий цитохрома с — одного из основных участников «внутреннего» пути апоптоза. И хотя в целом «внешний» путь не требует обязательного участия «внутреннего» пути апоптоза, тем не менее, подключение последнего к процессу программированной клеточной гибели способствует потенцированию рецептор-индуцированного механизма [1, 7, 13, 14].

Сегодня достоверно известно об интенсивной экспрессии в сердце FasR и FasL. При экспериментальном моделировании инфаркта миокарда, гипоксии, а также перегрузки сердца объемом зарегистрированы признаки апоптотической гибели кар-диомиоцитов (КМЦ) и коррелирующие со степенью ее выраженности уровни FasR.

Ишемия/реперфузия в культуре КМЦ повышала их чувствительность к эффектам FasL. Кроме того, рецепторопосредо-ванная инициация апоптоза встречается также при развитии ХСН, когда высокий уровень TNF-a и других провоспалитель-ных цитокинов оказывает токсическое влияние на ССС в целом, и на миокард в частности [2, 3, 4, 12, 13, 15, 20].

Этот же сигнальный путь, но с привлечением других адаптерных белков, участвует в реализации ряда других клеточных программ. Так, сигнал, передаваемый через TNFR1, может активировать транскрипционные факторы NF-kB (nuclear factor кВ) и АР-1 (activator protein-1). Эти сигнальные молекулы, в свою очередь, вызывают активацию генов, необходимых

20

для синтеза ряда цитокинов и развития иммуномодулирующего эффекта. Кроме того, доказана роль системы FasL/FasR не только в осуществлении апоптоза клеток, но и их пролиферации [6].

«Внутренний» путь

Одной из ключевых фигур апоптоза являются митохондрии. Они занимают около 30% объема КМЦ и выступают в качестве основных энергопродуцирующих органелл клетки. Кроме того, митохондрии — важное звено для проведения и усиления многих апоптотических сигналов, возникающих, например, при повреждении ДНК и нарушении клеточного цикла, гипоксии и ацидозе, окислительном стрессе, перерас-тяжении клетки и т.д. Они служат источником большого числа апоптогенных факторов, в частности цитохрома с, Са2+, AIF, активных форм кислорода. Поэтому неудивительно, что любые, даже незначительные, нарушения их функции или трансмембранного потенциала могут серьезно повлиять как на синтез АТФ, так и на судьбу клетки в целом.

Выход из митохондрий апоптотических факторов осуществляется при взаимодействии активированных белков семейства Bcl-2. Эти белки своими СООН-гидрофоб-ными основаниями способны прикрепляться к наружной мембране митохондрий в области PTP (permeability transition pore) — каналов с диаметром не более 2 нм. В норме РТР проницаемы главным образом для ионов Са2+, активных форм кислорода, но не проходимы для некоторых анионов и более крупных молекул цитохрома с, АТФ и AIF. Белки семейства Bcl-2 (Bax, Bad, Bak и др.), укрепившись в наружной митохондриальной мембране, могут вступать во взаимодействие с ANT (Adenine Nucleotide Transporter) и образовывать более крупные каналы с диаметром до 3 нм, через которые в цитоплазму и происходит выход крупных молекул цитохрома с, АТФ

и AIF. Помимо этого белки Bcl-xL, Bcl-2, Bax и Bid, по всей видимости, способны образовывать в мембранах ионные каналы с различными свойствами. Все вышеизложенное дает основание утверждать о причастности указанных белков к формированию в митохондриальных мембранах каналоподобных структур, через которые апоптотические факторы покидают пределы митохондрий. Антиапоптотические белки семейства Bcl-2 (Bcl-2, Bcl-XL и др.), напротив, блокируют уже существующие каналы, а также препятствуют взаимодействию каспазы-9 и APAF-1 (apoptotic protease-activating factor), прерывая таким образом передачу проапоптотического сигнала и защищая клетку от апоптоза [1, 6,

7, 16, 27].

После высвобождения из митохондрий цитохром с в присутствии АТФ взаимодействует с находящимися в цитоплазме в неактивных формах каспазой-9 и APAF-1, образуя апоптосому. Именно в апоптосо-ме и происходит процессинг и активация каспазы-9, которая, в свою очередь, стимулирует основной эффектор «внутреннего» пути апоптоза — каспазу 3 [1, 10].

Наряду с цитохромом с из митохондрий в цитоплазму клетки выходят также AIF и эндонуклеаза G, которые транслоцируют-ся в ядро и вызывают фрагментацию ДНК. Они не требуют активации в цитозоле, выделяются из митохондрий до цитохрома с и, возможно, способствуют его выходу. Таким образом, AIF и эндонуклеаза G являются самостоятельными эффекторными факторами, дублирующими действие цитохрома с и каспаз при блокаде последних.

Митохондриальный путь апоптоза, как и рецепторопосредованный, играет большую роль в развитии сердечно-сосудистой патологии и очень важен для КМЦ. Ишемия и, в том числе, провоцируемая ею гипогликемия, вызывают высвобождение цитохрома с из митохондрий даже на фоне действия ингибиторов каспаз. Активные формы кислорода также способны приво-

дить к выходу в цитоплазму цитохрома с, активации каспазы-3, вызывая Н2О2-ин-дуцированный апоптоз КМЦ [15, 17, 24].

В последнее время общепризнанным стал тезис о возможности инициации апоптоза и в других клеточных органеллах помимо митохондрий, например в эндо-плазматическом ретикулуме (ЭПР) и комплексе Гольджи. Так, при повышении уровня внутриклеточного Са2+ к поверхности ЭПР могут перемещаться кальпаин или каспаза-7, которые способны активировать предшественник каспазы 12. Последняя после выхода из ЭПР в цитоплазму может вызывать активацию каспаз 9 и 3 и приводить к индукции апоптоза [6, 13].

Таким образом, в организме млекопитающих, в том числе и в сердце, существуют различные, зачастую тесно переплетающиеся схемы и механизмы реализации программы апоптоза, зависящие от множества разнообразных факторов, в первую очередь от типа клетки/ткани и характера апоптогенного сигнала.

Регуляция апоптоза как возможная терапевтическая мишень

Апоптоз — многоэтапный сложнорегулируемый вид клеточной гибели. Именно на возможность регуляции этого процесса в настоящее время и возлагаются большие надежды в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Каждый уровень и элемент данной системы может служить потенциальной мишенью для действия лекарственных средств.

Одним из важнейших звеньев регуляции апоптоза в ССС являются белки — продукты экспрессии генов семейства Вс1-2. Их объединяет сходный морфологический состав — каждый из них имеет, по крайней мере, одну из четырех возможных консервативных аминокислотных последовательностей, свойственных для Вс1-2. Среди них встречаются как про-, так и антиапоптотические формы. В соответствии с функ-

цией и гомологией представители этого семейства в настоящее время принято подразделять на три группы [6, 16, 27]:

1. Антиапоптотические белки Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1, A1/Bfl-1, Boo/Diva и NR-13 с гомологией в областях ВН1, 2, 3 и 4.

2. Проапоптотические белки Bax, Bak, Bok/Mtd, Bcl-xS с гомологией в областях ВН1, 2 и 3.

3. Проапоптотические белки Bid, Bad, Bik/Nbk, Blk, Hrk, Bim/Bod, Nip3 и Nix/Bnip3 с гомологией только в ВН3-области.

В клетке про- и антиапоптотические белки семейства Bcl-2 находятся в состоянии постоянного динамического равновесия и соотношение их активных форм в значительной мере определяет резистентность/предрасположенность клетки к апоптозу. Регуляция активности этих молекул осуществляется посредством их ди-, три- и тетрамеризации, транслокации, фосфорилирования, распада, посттрансля-ционной и/или конформационной модификации [1, 6, 16, 27].

Необходимо отметить, что КМЦ экспрессируют белки семейства Bcl-2, однако степень влияния последних на апоптоз в сердце еще не до конца изучена. Ранее считалось, что в КМЦ содержание этих белков относительно количества митохондрий крайне низко и поэтому теоретически они не могут играть серьезной роли в регуляции апоптоза. Однако ряд последних публикаций свидетельствует об обратном. В частности, при адаптации левого желудочка к хронической перегрузке давлением зафиксировано значительное повышение экспрессии белка Bax и снижение Bcl-2. Н2О2-индуцированный апоп-тоз КМЦ сопровождался увеличением экспрессии проапоптотического белка Bad, транслокацией Bax и Bad к наружной митохондриальной мембране, высвобождением цитохрома c и активацией каспазы 3. В терминальной стадии ХСН у людей сте-

22

пень выраженности апоптоза коррелирует с уровнями проапоптотических белков Bak и Bax. Таким образом, при ХСН происходит нарушение динамического равновесия между сигналами выживания и смерти, что и приводит к запуску и реализации программы апоптоза [3, 5, 13, 17, 19].

Кроме белков семейства Bcl-2, в каждой клетке организма, в том числе в сердце, существует группа эндогенных веществ, подавляющих активность каспаз. В этом ряду прежде всего следует отметить cFLIP (cellular FADD-like inhibitory protein), препятствующий взаимодействию каспазы-8 с адаптерным белком FADD, и семейство ингибиторов апопто-за IAP (inhibitor of apoptosis protein), тормозящих активность каспаз 3, 7 и 9. Инактивация каспаз также возможна путем их S-нитрозилирования под влиянием NO [6, 9, 15].

Помимо этого, не так давно Koseki T et al. [18] идентифицировал и описал ингибитор апоптоза, характерный в основном для поперечно-полосатой мускулатуры, в том числе и сердца, — ARC (apoptosis represser with caspase recruitment domain). Ранее считалось, что он взаимодействует с каспазами 2 и 8 и тормозит рецептор-опосредованный апоптоз. Однако совсем недавно было установлено, что ARC может также подавлять выход цитохрома c из митохондрий и предохранять клетки от гибели, индуцированной гипоксией. Возможно, ARC способен проявлять свой эффект на различных уровнях реализации программы апопто-за и таким образом может претендовать на роль ключевого регулятора этого процесса в сердце [10, 13].

Вместе с тем существуют белки-антагонисты ингибиторов каспаз, в частности Smac/DIABLO (Second Mitochondrial Activator of Caspases), который при высвобождении из митохондрий связывает и нейтрализует IAP, поддерживая за счет этого активность каспаз [6].

Кроме того, важными регуляторами апоптоза в ССС признаны белки теплового шока hsp (heat shock proteins). В сердце экспрессированы hsp различных семейств, главным образом hsp-10, -27, -бО, -70 и -90. Двумя наиболее изученными из них являются индуцибельные hsp-27 и -70. Их активация под действием кардиотрофина-1, гербамицина A и этанола предохраняет КМЦ от ишемии. При сверхэкспрессии эти hsp могут предохранять КМЦ от действия таких индукторов апоптоза, как церамид и гипоксия, что обусловлено подавлением выхода цитохрома c из митохондрий. Кроме того, сверхэкспрессия hsp-10 и hsp-бО, в комбинации или по отдельности, защищает КМЦ от апоптоза, вызванного ишемией/реперфузией миокарда [2, 10, 15, 19].

Хорошо известна взаимосвязь уровней Ca2+ внутри клетки и апоптоза. Считается, что Ca2+ регулирует проницаемость митохондриальной мембраны и выход цитохрома c в цитоплазму, а также активацию Ca2+-зависимых эндонуклеаз, участвующих в фрагментации ДНК. В сердце идентифицированы многочисленные Ca^-за-висимые эффекторы апоптоза, в частности кальпаин — Ca^-зависимая цистеи-новая протеаза, расщепляющая Bax и таким образом поддерживающая его про-апоптотическую активность. Неоднозначна роль в апоптозе кальциневрина — Ca2+/ кальмодулин-регулируемой фосфатазы. Одним из его эффектов является дефос-форилирование белка Bad, в результате чего последний перемещается к митохондриальной мембране и модулирует выход цитохрома c из митохондрий в цитоплазму. Однако, поскольку кальциневрин считается одним из основных факторов гипертрофии миокарда и может выступать в качестве защитника КМЦ от апоптоза, ряд исследователей настаивает на его анти-апоптотической роли [11, 19, 21].

Одним из наиболее мощных механизмов защиты от повреждения и смерти клетки являются клеточные антиоксидант-

ные системы. Они нейтрализуют свободные радикалы и таким образом минимизируют выраженность окислительного стресса, возникающего в результате ряда повреждений, включая ишемию/реперфузию миокарда [15].

Необходимо также подчеркнуть значительную роль, которую играют в регуляции апоптоза факторы роста. В частности, доказано, что важными факторами роста и выживания КМЦ являются IGF-1 (insulin-like growth factor 1) и HGF (hepato-cyte growth factor) [4, 13, 19].

Таким образом, апоптоз представляет собой комплексный многоэтапным сложнорегулируемый процесс, нарушения которого на любом из этапов регуляции приводят к развитию разнообразной патологии ССС. Поэтому изучение апоптоза является одним из наиболее актуальных и перспективных направлений современной биологии и медицины. За последние 30 с лишним лет, прошедших с момента открытия этого явления, проведена масса исследований, однако до сих пор остается множество так и неразрешенных вопросов, касающихся молекулярных механизмов его реализации, регуляции в различных типах клеток и тканей (в том числе, в КМЦ и в миокарде), роли в развитии заболеваний ССС, а также современных и потенциальных возможностей его фармакотерапевти-ческой коррекции.

Литература

1. Владимирская Е.Б. Механизмы апоптоти-ческой смерти клеток. Гематология и трансфузиология, 2002, № 2, с. 35-40.

2. Драпкина О.М., Клименков А.В., Ивашкин В.Т. Апоптоз кардиомиоцитов и роль ингибиторов АПФ. Российский кардиологический журнал, 2003, № 1, с. 81-86.

3. Залесский В.Н., Гавриленко Т.И., Фильченков А.А. Апотоз при ишемии и реперфузии миокарда. Врачебное дело, 2002, № 1, с. 8-15.

4. Кремнева Л.В., Абатурова О.В. Молекулярно-клеточные механизмы ремоделирова-

ния миокарда при сердечной недостаточ- 1б. ности. Клиническая медицина, 2003, № 2, с.

4-7.

5. Макарков А.И., Салмаси Ж.М., Санина Н.П. Aпоптоз и сердечная недостаточность. 17. Сердечная недостаточность, 2003, № 6, с. 312-315.

6. Фильченков А.А. Современные технологии 18. количественной оценки апоптоза и их применение в экспериментальной и клинической онкологии. Киев: ДИА, 2003, 76 с.

7. Bennett M.R. Apoptosis in the cardiovascular 19. system. Heart, 2002, v. 87, 480-487.

8. Chen M., Wang J. Initiator caspases in

apoptosis signaling pathways. Apoptosis, 2002, 20.

v. 7, 313-319.

9. Deveraux Q.L., Reed J.C. IAP family proteins -suppressors of apoptosis. Genes & Development,

1999, v. 13, No. 3, 239-252.

10. Dispersyn G.D., Borgers M. Apoptosis in the 21.

heart: About programmed cell death and survival. News Physiol. Sci., 2001, No. 1, 41-47.

11. Duchen M.R.. Mitochondria and calcium: from 22. cell signalling to cell death. The J. Physiol,

2000, vol. 529, No. 1, 57-68.

12. Fortuno M.A., Ravassa S., Fortuno A. et al.

Cardiomyocyte apoptotic cell death in arterial 2З. hypertension mechanisms and potential management. Hypertension, 2001, v. 38, 1406-1412. 24.

13. Foo R.S., Mani K., Kitsis R Death begets fail-

ure in the heart. J. Clin. Invest., 2005, v. 115, 565-571. 25.

14. Fumarola C., Guidotti G.G. Stress-induced apo-

ptosis: Toward a symmetry with receptor-mediated cell death. Apoptosis, 2004, v. 9, 77-82. 2б.

15. Gill C., Mestril R., Samali A. Losing heart: the

role of apoptosis in heart disease — a novel 27.

therapeutic target? The FASEB J., 2002, v. 16, 135-146.

Gross A., McDonnell J.M., Korsmeyer S.J. BCL-2 family members and the mitochondria in apoptosis. Genes & Development, 1999, v. 13, No. 15, 1899-1911.

Hare J.M. Oxidative stress and apoptosis in heart failure progression. Circ. Res., 2001, v. 89, 198-200.

Koseki T., Inohara N., Chen S. et al. ARC, an inhibitor of apoptosis expressed in skeletal muscle and heart that interacts selectively with caspases. PNAS, 1998, v. 95, No. 9, 5156-5160. Krijnen P., Nijmeijer R., Meijer M. et al. Apo-ptosis in myocardial ischaemia and infarction. J. Clin. Pathol., 2002, v. 55, 801-811.

Lee P., Sata M., Lefer D.J. et al. Fas pathway is a critical mediator of cardiac myocyte death and MI during ischemia-reperfusion in vivo. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2003, v. 284, No. 2, 456-463.

Molkentin J.D. Calcineurin, mitochondrial membrane potential, and cardiomyocyte apoptosis. Circ. Res., 2001, v. 88, 1220-1222. Nadal-Ginard B., Kajstura J., Leri A. et al. Myocyte death, growth, and regeneration in cardiac hypertrophy and failure. Circ. Res., 2003, v. 92, 139-150.

Newell M.K., Desbarats J. Fas ligand: receptor or ligand? Apoptosis, 1999, v. 4, 311-315. Simon H.-U., Haj-Yehia A., Levi-Schaffer F. Role of reactive oxygen species (ROS) in apoptosis induction. Apoptosis, 2000, v. 5, 415-418. Thornberry N.A., Lazebnik Y. Caspases: Enemies within. Science, 1998, v. 281, No. 5381, 1312-1316.

Vaughan A.T.M., Betti C.J., Villalobos M.J. Surviving apoptosis. Apoptosis, 2002, v. 7, 173-177. Willis S., Day C., Hinds M.G. et al. The Bcl-2-regulated apoptotic pathway. J. Cell Sci., 2003, v. 116, 4053-4056.

THE ROLE OF APOPTOSIS IN MYOCARDIAL PATHOLOGY

J.N. Krotova, V.N. Karkischenko, D.P. Khloponin

Institute of New Technologies

Cardiomyocytes loss is one of the main pathogenetic factors of cardiovascular pathology. Their death can occur by a highly regulated programmed cell suicide mechanism termed apoptosis. There are two main apoptotic pathways - receptor-mediated and mitochondrial. Increasing evidence supports the existence of these pathways and their regulators in many tissues and organs, including the heart. A better understanding of the apoptosis realization and regulation mechanisms may yield the development of new pharmacological methods of prophylactics and treatment of cardiovascular diseases.

Key words: apoptosis, cell death, cardiovascular diseases.

24