АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННОГО ПИРРОЛИДИН-2-КАРБОКСАМИДА

1. Способ получения соединения (I)
,
согласно которому осуществляют взаимодействие соединения формулы (IV)
с соединением формулы (V)
,
в присутствии хирального серебряного или медного катализатора; где
1
R представляет собой нетретичный алкил или бензил, или другую эфирную защитную группу.
2. Способ по п. 1, согласно которому
а) осуществляют взаимодействие соединения формулы (IV)
с соединением формулы (V)
в присутствии серебра (I), такого как ацетат серебра, вместе с любым хиральным фосфином или бидентатным фосфином, или другим хиральным лигандом, способным координировать с металлическим серебром, в неполярном или апротонном растворителе в температурном диапазоне от приблизительно -10 до приблизительно 20°С выбранного растворителя;
b) проводят изомеризацию продукта со стадии (а) в ходе реакции с подходящим основанием, выбранным из сильного амина, или с нерастворимым основанием в вышеприведенных растворителях в температурном диапазоне от приблизительно 20 до 80°С;
1
c) проводят гидролиз продукта со стадии (b) в любом подходящем гидроксиде в смешивающимся с водой растворителе при температуре между приблизительно 20 до приблизительно 80°С, получая соединение формулы I; и где R представляет собой нетретичный алкил или бензил, или другую эфирную защитную группу.
3. Способ по п. 2, где нерастворимое основание на стадии b) представляет собой безводный LiOH.
4. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, согласно которому
а) осуществляют взаимодействие соединения формулы (IV)
с соединением формулы (V)
в присутствии подходящего источника меди, такого как медь (I) или медь (II), вместе с любым хиральным фосфином или бидентатным фосфином, или другим хиральным лигандом, способным координировать с металлической медью, в неполярном или апротонном растворителе вместе с возможно ненуклеофильным амином в температурном диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 40°С;
b) проводят изомеризацию продукта со стадии (а) в ходе реакции с подходящим основанием, выбранным из сильного амина, или с нерастворимым основанием в вышеприведенных растворителях и в вышеуказанном температурном диапазоне;
c) проводят гидролиз продукта со стадии (b) в подходящем гидроксиде в смешивающимся с водой растворителе при температуре от приблизительно 20°С до приблизительно 80°С, получая соединение формулы I; и где
1
R представляет собой нетретичный алкил или бензил, или другую эфирную защитную группу.
3
1
5. Способ по п. 4, где источник меди на стадии а) представляет собой хиральный медный катализатор, выбранный из комплекса, образуемого ацетатом меди (I) вместе с хиральным фосфином или бидентатным фосфином, таким как PPh, R- или S-BINAP, R-BINAP, R- или S-MeOBIPHEP; нерастворимое основание на стадии b) представляет собой безводный LiOH; подходящий гидроксид на стадии с) представляет собой водный гидроксид натрия (NaOH); и R представляет собой метил или этил.
6. Соединение формулы (I)
,
полученное способом по любому из пп. 1-5.
7. Фармацевтический препарат, включающий соединение формулы (I), полученное способом по любому из пп. 1-5, вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом(ами) и/или носителем(ями).
8. Соединение формулы (6)
.
9. Соединение формулы (7)
.