КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ХИНАЗОЛИНОВОГО СОЕДИНЕНИЯ И ЕГО ГИДРОХЛОРИДНЫХ СОЛЕЙ

1. Кристаллическая форма соединения Химической формулы (1):
[Химическая формула (1)]
где химическая чистота указанной кристаллической формы превышает около 80%, и где кристаллическая форма выбрана из группы, состоящей из
2
(a) кристаллической формы дигидрата (2HO) соединения Химической Формулы (1), и указанная кристаллическая форма имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму (XRPD), содержащую пики при значениях угла дифракции 2θ, составляющих 9,4° ± 0,2°, 13,0° ± 0,2° и 18,5° ± 0,2° при облучении источником света Cu-Kα;
(б) безводной Формы I соединения Химической Формулы (1), имеющей XRPD-дифрактограмму, содержащую пики при значениях угла дифракции 2θ, составляющих 6,0° ± 0,2°, 18,3° ± 0,2° и 22,7° ± 0,2° при облучении источником света Cu-Kα;
(в) безводной Формы II соединения Химической Формулы (1), имеющей XRPD-дифрактограмму, содержащую пики при значениях угла дифракции 2θ, составляющих 4,9° ± 0,2°, 5,9° ± 0,2° и 11,8° ± 0,2° при облучении источником света Cu-Kα;
2
(г) кристаллической формы моногидрата моногидрохлорида (1HCl⋅1HO) соединения Химической формулы (1), имеющей XRPD-дифрактограмму, содержащую пики при значениях угла дифракции 2θ, составляющих 8,9° ± 0,2°, 13,4° ± 0,2°, 21,1° ± 0,2° и 23,5° ± 0,2° при облучении источником света Cu-Kα; и
(д) кристаллической формы безводного моногидрохлорида соединения Химической формулы (1), имеющей XRPD дифрактограмму, содержащую пики при значениях угла дифракции 2θ, составляющих 9,5° ± 0,2°, 23,0° ± 0,2°, 23,2° ± 0,2° и 23,5° ± 0,2° при облучении источником света Cu-Kα.
2. Кристаллическая форма соединения Химической формулы (1) по п. 1, отличающаяся тем, что химическая чистота указанной кристаллической формы превышает 95%.
3. Кристаллическая форма по п. 1, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма является такой, как описано в (а).
4. Кристаллическая форма по п. 1, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма является такой, как описано в (б).
5. Кристаллическая форма по п. 1, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма является такой, как описано в (в).
6. Кристаллическая форма по п. 1, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма является такой, как описано в (г).
7. Кристаллическая форма по п. 1, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма является такой, как описано в (д).
13
8. Кристаллическая форма по п. 1, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма является такой, как описано в (a), и где кристаллическая форма имеет спектр твердотельного ядерного магнитного резонанса C (ssЯМР), содержащий пики при следующих химических сдвигах: 147,7 ± 0,5, 156,2 ± 0,5 и 165,4 ± 0,5 ppm.
13
9. Кристаллическая форма по п. 1, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма является такой, как описано в (б), и где кристаллическая форма имеет спектр C ssЯМР, содержащий пики при следующих химических сдвигах: 54,3 ± 0,5, 127,3 ± 0,5, 146,9 ± 0,5 и 156,7 ± 0,5 ppm.
13
10. Кристаллическая форма по п. 1, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма является такой, как описано в (в), и где кристаллическая форма имеет спектр C ssЯМР, содержащий пики при следующих химических сдвигах: 129,2 ± 0,5, 153,1 ± 0,5, 156,7 ± 0,5 и 165,2 ± 0,5 ppm.
13
11. Кристаллическая форма по п. 1, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма является такой, как описано в (г), и где кристаллическая форма имеет спектр C ssЯМР, содержащий пики при следующих химических сдвигах: 145,8 ± 0,5, 157,8 ± 0,5 и 164,5 ± 0,5 ppm.
13
12. Кристаллическая форма по п. 1, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма является такой, как описано в (д), и где кристаллическая форма имеет спектр C ssЯМР, содержащий пики при следующих химических сдвигах: 146,9 ± 0,5, 158,7 ± 0,5 и 163,0 ± 0,5 ppm.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму по любому из пп. 1-12 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
14. Фармацевтическая композиция по п. 13, отличающаяся тем, что указанную фармацевтическую композицию применяют для лечения рака, индуцированного тирозинкиназой или ее мутантом.
15. Фармацевтическая композиция по п. 14, отличающаяся тем, что указанный рак представляет собой солидный рак.
16. Фармацевтическая композиция по п. 13, отличающаяся тем, что химическая чистота кристаллической формы превышает около 95%.
17. Фармацевтическая композиция по п. 13, дополнительно содержащая смазывающее вещество на основе соли неметалла, выбранное из группы, состоящей из глицерилбегената, глицерилпальмитостеарата, глицерилмоностеарата, глицерилтримиристата, глицерилтристеарата, сложного эфира сахарозы и жирной кислоты, пальмитиновой кислоты, пальмитоилового спирта, стеариновой кислоты, стеарилового спирта, фумаровой кислоты, полиэтиленгликоля 4000, полиэтиленгликоля 6000, политетрафторэтилена, крахмала, талька, гидрогенизированного касторового масла, минерального масла, гидрогенизированного растительного масла, диоксида кремния и их любой комбинации.
18. Фармацевтическая композиция по п. 13, дополнительно содержащая смазывающее вещество на основе соли металла.
2
19. Способ получения кристаллической формы дигидрата (2HO) по п. 3, включающий
(а) добавление соединения Формулы 1 к смеси ацетона и воды, где ацетон и вода находятся в таком соотношении, что указанное соединение не может полностью раствориться в указанной смеси при комнатной температуре;
(б) нагревание смеси до температуры, при которой соединение полностью растворяется; и
2
(в) охлаждение смеси и удаление ацетона и воды с получением дигидрата (2HO) соединения.
20. Способ получения безводной Формы I по п. 4, включающий
2
(а) смешивание дигидрата (2HO) соединения по п. 3 с ацетоном; и
(б) выделение безводной Формы I соединения.
21. Способ получения безводной Формы II по п. 5, включающий
(а) смешивание безводной Формы I соединения по п. 4 с ацетонитрилом;
(б) нагревание до температуры выше около 80°C; и
(в) охлаждение и выделение безводной Формы II соединения.
2
22. Способ получения моногидрата моногидрохлорида (1HCl⋅1HO) по п. 6, включающий
(а) смешивание соединения Формулы 1 с этанолом, водой и водной соляной кислотой; и
2
(б) выделение моногидрата моногидрохлорида (1HCl⋅1HO) соединения.
23. Способ получения кристаллической формы безводного моногидрохлорида по п. 7, включающий
(а) смешивание безводного соединения формулы 1 с апротонным полярным растворителем и соляной кислотой, имеющей концентрацию около 30% или более; и
(б) выделение безводного моногидрохлорида соединения.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что указанный апротонный полярный растворитель представляет собой ДМСО или ДМФ.