СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ РАКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
METHOD FOR DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF PANCREATIC CANCER

Изобретение относится к медицине, а именно к лучевой диагностике и онкологии предназначено для дифференциальной диагностики рака поджелудочной железы.
Традиционная позиция онкологов заключается в том, что солидные опухоли поджелудочной железы чаще всего злокачественны, но, очевидно, этот критерий недостаточен. Дифференциальная диагностика объемных новообразований поджелудочной железы при магнитно-резонансной томографии в нативном исследовании традиционно считается трудной задачей, зависимой от опыта врача-рентгенолога. Также на рентгенолога возлагается значимая ответственность за решение вопроса об операбельности и оценка взаимосвязи опухоли с сосудами. Инвазия воротной, селезеночной и верхнебрыжеечной вен, нижней полой вены, чревного ствола, перипанкреатическая опухолевая инвазия с вовлечением сосудов, лимфоузлов, наличие отдаленных метастазов, множественные метастазы в печень, диссеминация по брюшине, асцит, прорастание опухолью соседних органов и тканей свидетельствуют о неоперабельное™. Поэтому отделение границ опухоли от перитуморального воспаления также является актуальным.
Традиционно MP-исследование поджелудочной железы проводят в трех плоскостях с применением T1, Т2, с подавлением сигнала от жира, и с контрастированием препаратами гадолиния.
Благодаря быстрому техническому совершенствованию МРТ, диффузионно-взвешенные изображения (ДВИ) все шире используются для диагностики, характеристики опухолей и оценки ответа опухолей на проводимую терапию (см.  Alberto & Nebril, Benigno & Soler, Rafaela & Iglesias,  Lourdes & Seoane-Pillado, Teresa & Novoa, Alejandra. (2016). Diagnostic accuracy of MRI to evaluate tumour response and residual tumour size after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients. Radiology and Oncology. 50. 73-79. 10.1515/raon-2016-0007.; Doenja M.J. Lambregts1, Max J. Lahaye, Luc A. Heijnen1, Milou H. Martens, Monique Maas1, Geerard L. Beets, Regina G.H. Beets-Tan, MRI and diffusion-weighted MRI to diagnose a local tumour regrowth during long-term follow-up of rectal cancer patients treated with organ preservation after chemoradiotherapy, - Eur Radiol (2016) 26: 2118-2125 DOI 10.1007/s00330-015-4062-z; A. Ailianou, P. Mundada, T. De Perrot, M. Pusztaszieri, P. - A. Poletti and M. Becker, MRI with DWI for the Detection of Posttreatment Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Why Morphologic MRI Criteria Matter American Journal of Neuroradiology April 2018, 39 (4) 748-755; DOI: https://doi.org/10.3174/ajnr.A5548erican Journal of Neuroradiology April2018, 39 (4) 748755; DOI: https://doi.org/10.3174/ajnr. A5548). Поскольку ДВИ, благодаря измеряемому коэффициенту диффузии, позволяют получить не только качественную, но и количественную (измеряемого коэффициента диффузии) информацию об измененных тканях, их применение в качестве прототипа оправдано (см. Wang J, Takashima S, Takayama F, Kawakami S, Saito A, Matsushita T, Momose M and Ishiyama T: Head and neck lesions: Characterization with diffusion-weighted echo-planar MR imaging. Radiology. 220: 621-630. 2001.; Sun X, Wang H, Chen F et al (2009) Diffusion-weighted MRI of hepatic tumor in rats: comparison between in vivo and postmortem imaging acquisitions. J Magn Reson Imaging 29:621-62 Padhani AR, Liu G, Koh DM et al (2009) Diffusion-weighted magnetic resonance imaging as a cancer biomarker: consensus and recommendations. Neoplasia 11:102-125). Однако, диффузионно-взвешенные изображения размыты, что в условиях сложной анатомии не способствует ответственному принятию решений, а в случае псевдотуморозного панкреатита часто дают картину, неотличимую от опухоли.
Известен способ исследования органов брюшной полости методом МРТ (см. Veloso Gomes, Filipe & Palas,  Miguel, 2012. Approach to the Noncooperative Patient in Abdominal MRI - T1W sequences. 10.13140/2.1.1538.5924.; см. Bayar SN, Mahaseth P, Feng QY, 2018 The Value of MRI in Diagnosis of Solid Pancreatic Tumors. J Pain Relief 7: 307. DOI: 10.4172/2167-0846.1000307; см. Mansfield, P. 1977 Multi-planar image formation using NMR spin echoes. J. Phys. C: Solid State Phys. 10: L 55-58).
Считается, что оптимальным образом поджелудочная железа бывает представлена на Т1-взвешенных изображениях, которые обладают наилучшим соотношением параметров контраста, коэффициента сигнал/шум и пространственного разрешения, хорошие результаты могут быть получены на Т1 взвешенных изображениях в эхо градиентной последовательности с проксимальной пресатурацией.
Стандартный протокол можно представить в следующем виде:
1) SE Т1 последовательность с задержкой дыхания и подавлением сигнала от жира в аксиальной и коронарной проекциях;
2) то же в SE Т2 последовательности;
3) SE Т1 последовательность, выполненная сразу же после введения контрастного вещества и через 45-60 с после введения.
Рак поджелудочной железы (аденокарцинома) выглядит как локальное увеличение ее размеров с негомогенно пониженным сигналом на Т1 взвешенных изображениях. Опухолевый узел обычно имеет неправильную форму без четких контуров.
В дифференциации воспаления от опухоли приходится основываться на данных постконтрастных исследований, выполненных непосредственно после введения Gd DTPA, когда область карциномы выглядит как участок пониженного накопления контраста (см. Н.Ю. Гурова, МРТ в диагностике заболеваний поджелудочной железы. Медицинская визуализация, 1999 №1. - С. 34-39.).
Исследование дополняется данными МР-холангиопанкреатографии, согласно клиническим рекомендациям по лечению больных раком поджелудочной железы 2017 года, для исследования состояния протоковой системы печени и поджелудочной железы (см. Tempero М., Malafa М., А1-Hawary M. et al. NCCN Clinical practice guidelines in oncology. Pancreatic adenocarcinoma. V. 2.2016./Published online https://wvm.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp; см. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Современные подходы к диагностике и лечению хронического панкреатита // Клиническая медицина. 2013. №9).
Известно традиционное магнитно-резонансное исследование брюшной полости с получением T1, Т2, Fatsat, dual-echo и контрастным усилением препаратами гадолиния (см. Zeng, Meng-Su & Yan, Fu-Hua & Zhou, Kang-Rong & Chen, Zhu-Wan & Sun, Ji-Zhang & Chen, Cai-Zhong & Shi, Wei-Bing. 2002, MR dynamic Gadolinium-enhanced fast multiplanar spoiled gradient-echo and spin-echo T1-weighted fat-suppressed techniques in diagnosis of pancreatic carcinoma. Hepatobiliary & pancreatic diseases international: HBPD INT. 1. 294-8), позволяющее на основании экспертного мнения врача-рентгенолога установить диагноз злокачественного новообразования поджелудочной железы, однако традиционные методики часто зависимы от рентгенолога и содержат мало объективных критериев, кроме того известный способ предназначен для исследования крупных тканевых компонентов и большинство выявляемых опухолей поджелудочной железы нерезектабельны.
Известен способ ЯМР-спектроскопии (см. Condon, Barrie. 2011. Magnetic resonance imaging and spectroscopy: How useful is it for prediction and prognosis?. The EPMA journal. 2. 403-10. 10.1007/s13167-011-0086-х.), однако, он не применяется IN VIVO, при диагностике новообразований поджелудочной железы и его применение ограничивается нейроонкологической патологией и исследованиями концентрации цитрата в предстательной железе при подозрении на рак.
Также, известна методика проведения спектроскопии, обычно применяемая в нейроонкологии. MP-спектроскопия по водороду - это неинвазивная методика исследования, основанная на свойстве ядер атомов водорода индуцировать в магнитных полях высокой напряженности, после воздействия радиочастотного импульса, MP-сигналы, последующий анализ которых позволяет судить о наличии и концентрации в тканях различных метаболитов, а также об их изменениях при различных патологических состояниях. Использована одновоксельная MP-спектроскопия с подавлением пика от воды и анализом концентрации лактата как маркера гипоксии (см. Поздняков, А.В. Роль протонной магнитно-резонансной спектроскопии в диагностике заболеваний головного мозга // Дисс. д-ра мед. наук / А.В. Поздняков СПб., 2001. - 246 с; см. Под редакцией Труфанова Г. Е., Тютина Л. А. Магнитно-резонансная спектроскопия; ЭЛБИ-СПб - Москва, 2008. - 240 с.; см.. Неронов Ю.И., Гарайбех З.М., Иванов В.К. ЯМР-спектроскопия тканей головного мозга и разработка способа определения концентрации метаболитов. Научно-технический Вестник СПбГИТМО, №3, 2001, С. 183187.; см. Mizukoshi, W. 2013. 1Н MR spectroscopy of the breast cancer. Japanese Journal of Clinical Radiology. 58. 539-546.; см. Sijens, Paul & Dorrius, Monique & Kappert, Peter & Baron, Paul & Pijnappel, Ruud & Oudkerk, Matthijs. 2010. Quantitative multivoxel proton chemical shift imaging of the breast. Magnetic resonance imaging. 28. 314-9. 10.1016/j.mri.2009.11.004.)
Так же известен метод MPT последовательностей «градиентное эхо в фазу и противофазу» обычно применяемый в оценке степени выраженности жирового гепатоза и в дифференциальной диагностике новообразований надпочечников (см. Elmar М. Merkle, MD and Rendon С. Nelson. Double Gradient-Echo Techniques for Hepatic MR Imaging: Beyond In-Phase and Opposed-Phase Imaging, MD RadioGraphics 2006, 26: 1409-14184.; см. Lupsor M, Badea R. Imaging diagnosis and quantification of hepatic steatosis: is it an accepted alternative to needle biopsy Rom J Gastroenterol 2005; 14: 419-425.; см. Kim H., Taksali S. E., Dufour S., Befroy D., Goodman T.R. et al.. Comparative MR study of hepatic fat quantification using single-voxel proton spectroscopy, two-point Dixon and three-point IDEAL. Magn. Reson. Med. 2008; 59: 521-527.; см. Li, Jing & Xie, Yi & Yuan, Fang & Song, Bin & Tang, Chengwei. 2011, Noninvasive Quantification of Pancreatic Fat in Healthy Male Population Using Chemical Shift Magnetic Resonance Imaging. Pancreas. 40. 295-9. 10.1097/MPA.0b013e318201669f). Измерялось количество липидов в dual-echo. Количественная оценка содержания жира в поджелудочной железе производится на основе метода Диксона (Dixon). Для оценки используются последовательность двойное градиентное эхо в фазу и противофазу (dual gradient echo in-phase/out-of-phase). В этой методике используется показатели интенсивности сигнала от паренхимы панкреас и селезенки в соответствующих зонах на изображениях в фазу и противофазу и последующие простейшие вычисления по формуле: Жировая фракция = (SIP-SOP)/2*(SIP), где SIP-отношение сигнала панкреас к сигналу селезенки на изображениях в фазу; SOP-отношение сигнала панкреас к сигналу селезенки на изображениях в противофазу.
Этот метод применим для оценки жировой дистрофии поджелудочной железы, однако самостоятельного значения в диагностике рака поджелудочной железы не имеет, поскольку эффективно оценивает концентрацию липидов, но не выявляет инвазивность опухолевого роста.
Анализ научно-медицинской и патентной литературы не выявил исследований, посвященных разработке методов диагностики злокачественных опухолей поджелудочной железы IN VIVO с применением параметров тканевой гетерогенности и МР-спектроскопии.
Задачей настоящего изобретения является возможность применения объединения объективных метаболических и структурных критериев для установления диагноза аденокарциномы поджелудочной железы.
Техническим результатом является повышение точности дифференциальной диагностики инфильтративных образований поджелудочной железы при отсутствии верифицированного злокачественного поражения при проведении мультипараметрического МР-исследования, отсутствие лучевой нагрузки на пациента и исключения рисков, связанных с введением контраста, за счет возможности получения информации, способной существенно повлиять на тактику лечения и наблюдения пациента.
Способ заключается в том, что проводят Т2-взвешенные серии в трех плоскостях, пересекающие поджелудочную железу, и аксиальные T1FS LAVA и DWI (b=0 b=1000) и Т1 двойное градиентное эхо в фазе и противофазе (dual gradient echo in-phase/out-of-phase) позволяющие оценить ее анатомию. Рассчитывают коэффициент структурной гетерогенности (КГ). Измеряют долю липидов в поджелудочной железе в dual-echo на основе метода Диксона (Dixon). Также проводят протонную спектроскопию той же области подозрительных в отношении рака изменений с определением значений пиков спектра в программе Tarquin, измеряют значение сигнала лактата. Измеряют значение исчисляемого коэффициента диффузии. Данные сравнивают с табличными значениями (см. таблица 1).
2
При определении гетерогенной в dual-echo, T1FS и Т2 солидной ткани, имеющей значение КГ в Т2 0,13-0,19 и значение КГ в T1FS 0,1-0,165 нарушающей типичную дольчатую структуру и протоковую систему поджелудочной железы, гиперинтенсивной в DWI с рестрикцией диффузии ADC 0,001-0,0016 мм2/с, с долей липидов 1-3%, содержащей Lactate в 1-3 а.u. высказывается предположение о наличии малигнизированной опухоли. При значениях Lactate 0-1 a.u., доли липидов 14-18%, значении ADC 0,0014-0,0022 мм/с диагностируют хронический панкреатит.
Предлагаемый способ позволяет получать четкое изображение патологического процесса поджелудочной железы и его метаболических особенностей.
Отличиями от известных способов являются выполнение измерений коэффициента гетерогенности в солидной ткани и метаболических маркеров гипоксии и некробиоза в опухолевой ткани для принятия диагностической гипотезы.
Наш метод воспроизводим на современных томографах и персональных компьютерах рентгенологов с установленными программами для работы с DICOM файлами и программой Tarquin или аналогичным программным пакетом для анализа спектроскопических данных, совместимым с программным пакетом томографа.
Таким образом, предлагаемый способ дифференциальной диагностики инфильтративных опухолей почек является высокоинформативным, точным и простым в применении и может быть использован при дифференциальной диагностике больных с различными формами рака поджелудочной железы.
Плоскости визуализации могут быть адаптированы к основным физиологическим и патологическим вариантам расположения и формы поджелудочной железы. В программных пакетах для работы с DICOM-файлами присутствуют инструменты для измерения значения сигнала, в программе RadiAnt автоматически определяется SD (стандартное отклонение) и интенсивность сигнала. Способ может быть адаптирован к любому высокопольному МР-томографу.
В предлагаемом описании изобретения используются следующие фигуры:
Фиг. 1 Общий вид опухоли (к примеру 1):
А- Т2-взвешенное изображение,
Б-T1FS (LAVA) взвешенное изображение, обведена зона измерения параметров гетерогенности.
Фиг. 2. Общий вид опухоли (к примеру 2):
А- Т2-взвешенное изображение,
B-T1FS(LAVA) взвешенное изображение, обведена зона измерения параметров гетерогенности.
Фиг. 3. Общий вид головки поджелудочной железы без признаков опухоли поджелудочной железы (к примеру 3): А- Т2-взвешенное изображение, Б-T1FS(LAVA) взвешенное изображение, обведена зона измерения параметров гетерогенности.
Фиг. 4. Общий вид головки поджелудочной железы без признаков опухоли поджелудочной железы (к примеру 4):
А- Т2-взвешенное изображение,
B-T1FS(LAVA) взвешенное изображение, обведена зона измерения параметров гетерогенности.
Фиг. 5 Общий вид участка панкреатита (к примеру 5).
А- Т2-взвешенное изображение,
Б-T1FS (LAVA) взвешенное изображение, обведена зона измерения параметров гетерогенности.
Приводим подробное описание способа и примеры его клинического выполнения.
Способ осуществляют следующим образом: осуществляют укладку пациента в положении лежа на спине на абдоминальную катушку диагностического стола томографа, проводят разметочные (локалайзер) и калибровочную серии. Проводят Т2-взвешенные серии в трех плоскостях, пересекающие поджелудочную железу, и аксиальные T1FS LAVA и DWI (b=0 b=1000) и Т1 двойное градиентное эхо в фазе и противофазе (dual gradient echo in-phase/out-of-phase) позволяющие оценить ее анатомию. В программном комплексе RadiAnt выделяют область наиболее выраженных изменений (в нормальных железах исследовались показатели для головки или тела органа), обводилась овальной или круглой границей, рассчитывался коэффициент структурной гетерогенности (КГ) как отношение значения стандартного отклонения (SD) к средней интенсивности сигнала (СИ), по формуле: КГ = SD/СИ. Измеряют количество липидов в dual-echo. Количественную оценку содержания жира в поджелудочной железе производят на основе метода Диксона (Dixon). Для оценки используют последовательность двойное градиентное эхо в фазу и противофазу (dual gradient echo in-phase/out-of-phase). Используют показатели интенсивности сигнала от паренхимы панкреас и селезенки в соответствующих зонах на изображениях в фазу (SIP) и противофазу (SOP) и последующие простейшие вычисления по формуле Жировая фракция = (SIP-SOP)/2*(SIP), где SIP - отношение сигнала панкреас к сигналу селезенки на изображениях в фазу; SOP - отношение сигнала панкреас к сигналу селезенки на изображениях в противофазу.
Также проводят протонную одновоксельную спектроскопию той же области подозрительных в отношении рака изменений, данные передаются на компьютер с установленной программой для обработки спектров. Определяют значения пиков спектра в программе Tarquin, измеряют значение сигнала лактата (Lactate) в а.и.
Измеряют значение исчисляемого коэффициента диффузии (ADC) по DWI.
Сравнивают полученные результаты с табличными значениями (см. Таблица 1.).
При определении гетерогенной в dual-echo, T1FS и Т2 солидной ткани, имеющей значение КГ в Т2 0,13-0,19 и значение КГ в T1FS 0,1-0,165 нарушающей типичную дольчатую структуру и протоковую систему поджелудочной железы, гиперинтенсивной в DWI с рестрикцией диффузии ADC 0,001-0,0016 мм2/с, содержащей меньшее количество жира в сравнении с паренхимой железы по данным измерений в dual-echo (доля липидов 1-3%), содержащей лактат в спектроскопических измерениях (Lactate 1-3 a.u.). высказывается предположение о наличии малигнизированной опухоли.
При значениях лактата 0-1 a.u., повышении доли липидов до 14-18%, значении ADC 0,0014-0,0022 мм2/с, диагностируют хронический панкреатит. Работоспособность заявляемого способа подтверждается следующими клиническими примерами:
Примеры практического применения
Пример 1. Пациент Ж.
Анамнез заболевания - в мае 2018 г. на УЗИ выявлено образование головки поджелудочной железы. В августе 2019 г. при контрольном УЗИ выявлен рост образования.
Данные МРТ: поджелудочная железа и область Фатерова соска инфильтрированы опухолью. MP-картина солидного узлового опухолевого процесса головки поджелудочной железы (см. Фиг. 1) без вовлечения холедоха. Опухоль с экстраорганным ростом, парапанкреатическая клетчатка перитуморально инфильтрирована кпереди и латерально за счет периневральной инвазии. Паренхима тела и хвоста дольчатого строения, структура, форма и протонная плотность органа дистрофически изменены, Вирсунгов проток не расширен выше опухоли до 2 мм имеет извитой ход.
При спектроскопии Lac 1,858 a.u.
2
ADC 0,0013-0,0016 мм/с.
По Т2 СИ 750; SD 141,4; КГ 0,185 по T1FS СИ 611 SD 61,8 КГ 0,101 Доля липидов по методу Диксона (Dixon) 1,61%.
При применении метода сделан вывод о наличии злокачественной опухоли. Диагнох морфологически подтвержден: в трепан-биоптате высокодифференцированная протоковая аденокарцинома с выраженным фиброзом, хроническим воспалением.
Пример 2. Пациент Л.
В августе 2019 г. при обследовании в ЦГБ г. Ростова на Дону выявили опухоль тела поджелудочной железы, гистоанализ не брался, самостоятельно обратилась в РНИОИ для обследования.
МРТ брюшной полости от 13.08.2019 г. заключение: МР-картина опухолевого процесса тела и хвоста поджелудочной железы с вовлечением парапанкреатической клетчатки и магистральных сосудов (см. Фиг. 2). МР-картина метастазирования в воротный лимфоузел и в забрюшинные лимфоузлы. Панкреатическая гипертензия.
При спектроскопии Lac 1.015 a.u.
ADC 0,001-0,0014 мм2/с
По Т2 908 SD 129 КГ 0,142 T1FS 549 SD 75 КГ 0,136 Доля липидов по методу Диксона (Dixon) 1,79%.
Морфологически подтвержден: в биоптате протоковая аденокарцинома G1
Пример 3. Пациент А.
Обратилась в РНИОИ на коже левой щеки - плоское пятно без четких контуров, покрытое корочкой, около 15 мм в диаметре.
П/О рубец на коже спины - нормотрофический, длинной около 10 см, без признаков рецидива. Регионарные л/у не увеличены
При МРТ стеатоз поджелудочной железы, без значимого расширения Вирсунгова протока (см. Фиг. 3).
По СИ Т2 445; SD 81; КГ 0,182; СИ T1FS 674 SD 57 КГ 0,084 Доля липидов в поджелудочной железе по методу Диксона (Dixon) 22,2%
При спектроскопии Lac 0.0000 a.u.
ADC 0,0017-0,0019 мм2/с
Признаков опухоли поджелудочной железы нет.
Пример 4. Пациент С.
Обратилась в РНИОИ в 2013 году. Рак правой молочной железы, узловая форма pT4N3M0, st IIIC, состояние после комплексного лечения (2012-2013 г.г.), прогрессирование в 2017 г., метастазы в кости, правый надпочечник, состояние после хирургического лечения +БФ +ЛТ, прогрессирование метастазы в печень, состояние после 3 курсов НПХТ, кл. гр. 2.
При МРТ от 02.3.2019 нормальная дольчатая структура поджелудочной железы (см. Фиг. 4).
СИ Т2 468; SD 82; КГ 0,175 СИ T1FS 858 SD 87 КГ 0,101 Доля липидов по методу Диксона (Dixon) 11,4%.
При спектроскопии Lac 0.0000 a.u.
2
ADC 0,0016-0,0018 мм/с
Признаков опухоли поджелудочной железы нет.
Пример 5. Пациент Д.
2
Обратился в РНИОИ в 2019 году. Болеет 1 месяц с отрицательной динамикой, при МРТ ОБП выявили опухоль хвоста поджелудочной железы, направлен в РНИОИ для обследования. В хвосте поджелудочной железы отек, ADC 0,0016-0,0019 мм/с, протяженность отечных и воспалительных изменений не менее 49×26 мм. Вирсунгов проток в хвосте поджелудочной железы локально расширен до 8 мм на протяжении 14 мм, псевдотуморозный панкреатит (см. Фиг. 5).
СИ Т2 758; SD 190; КГ 0,251; СИ T1FS 650 SD 131 КГ 0,20 Доля липидов по методу Диксона (Dixon) 15,4%
При спектроскопии Lac 0.0000 a.u.
Признаков опухоли поджелудочной железы нет.
В настоящее время наблюдается с диагнозом: хронический панкреатит.