Патогенетические и клинические особенности алкогольной и неалкогольной болезни печени

Л.А. ЗВЕНИГОРОДСКАЯ, д.м.н., профессор, Московский клинический научно-практический центр Департамента здравоохранения г. Москвы, Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

АЛКОГОЛЬНОЙ И НЕАЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), так же как и алкогольная болезнь печени (АБП), является важной медицинской и социальной проблемой, т. к., несмотря на кажущееся благоприятное течение, эти заболевания сопровождаются развитием воспалительных изменений в печени с исходом в цирроз и печеночную недостаточность.

Ключевые слова: стеатоз печени, алкогольная болезнь I печени, неалкогольная болезнь печени

Алкогольная болезнь печени не имеет географических границ. Во всем мире люди продолжают употреблять алкоголь, нанося непоправимый вред своему здоровью. Хотя за последнее время потребление алкоголя значительно сократилось, по крайней мере в развитых странах, тем не менее статистика не внушает оптимизма. Так, в США диагностическим критериям алкоголизма отвечают 13,8 млн человек. Среди них более чем у 2 млн отмечается поражение печени и около 14 тыс. ежегодно умирают от цирроза печени [1].

Считается, что употребление более 80 г этанола в сутки (1 л вина, около 3,6 л пива и приблизительно 250 г крепких спиртных напитков) может привести к клинически явному заболеванию печени у мужчин. У женщин эта доза в 2-4 раза меньше. Однако риск развития алкогольной болезни печени сопряжен с гораздо меньшей дозой, а именно с употреблением 30 г этанола в сутки [1, 2].

По причине высокой заболеваемости метаболическим синдромом распространенность НАЖБП в последние годы также резко возросла [3, 4]. Изменились представления о НАЖБП, которая сейчас рассматривается как тяжелое прогрессирующее заболевание с минимальными клиническими проявлениями, отсутствием специфических биохимических маркеров, но выраженными морфологическими изменениями ткани печени, опережающими клинические симптомы заболевания. Выявлено 4 стадии НАЖБП (рис. 1).

Метаболические нарушения в печени при НАЖБП способствуют развитию дегенеративных процессов в гепатоци-тах с последующей малигнизацией и развитием гепатоцел-люлярной карциномы. НАЖБП является одним из самых распространенных заболеваний в гепатологии, которое приводит к ухудшению качества жизни, инвалидизации и смерти. Является основным компонентом МС и ключевым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Общая распространенность НАЖБП в популяции колеблется в пределах 10-40%, частота НАСГ составляет 2-4% [5, 6].

В настоящее время принято рассматривать НАЖБП как поражение печени при метаболическом синдроме (рис. 2).

Основные проявления метаболического синдрома, ассоциированные с НАЖБП, - ожирение, сахарный диабет 2-го типа и атерогенная дислипидемия.

В качестве модели патогенеза НАЖБП предложена теория «двух ударов». При ожирении, особенно висцеральном, увеличивается поступление в печень свободных жирных кислот (СЖК) и формируется стеатоз печени - это т. н. первый удар. Последовательно или одновременно развивается оксидатив-ный стресс - «второй удар» как следствие разобщения процессов окисления и фосфорилирования под влиянием СЖК и провоспалительных цитокинов (в первую очередь ФНО-а). В результате этого развиваются два патологических процесса, а именно истощение митохондриальной АТФ и перенос электронов непосредственно на молекулу кислорода с образованием его активных форм [5, 6].

Патогенез НАЖБП также тесно связан с синдромом инсу-линорезистентности (ИР), вследствие которого в печени накапливаются триглицериды (ТГ) и формируется жировой

Рисунок 1. NAFLD неалкогольная жировая болезнь печени

Представления о НАЖБП изменились в последние годы. НАЖБП - это тяжелое, прогрессирующее заболевание -основной фактор высокого коронарного риска, предиктор ССЗ

Стадии НАЖБП:

1. Неалкогольный стеатоз

2. Неалкогольный стеатогепатит

У

3. Фиброз печени

У

4. Цирроз печени

-щт

МзШ

Рисунок 2. Общность патогенеза МС и НАЖБП

• Периферическая ИР приводит к гиперинсулинемии, которая способствует увеличению печеночного липогенеза через регуляцию липогенных транскрипционных факторов и снижению инсулин-опосредованного подавления липолиза

• Нарушается экспорт триглицеридов из гепатоцитов и возникает стеатоз печени

Lewis et al. EndocrRev., 2002, 23: 201-29.

Azzout-Marniche et al. BiochemJ., 2000, 350 (Part 2): 389-93.

Namikawa et al. J Hepatol., 2004, 40: 781-6.

гепатоз (ЖГ) - первый этап, или «толчок», заболевания. В последующем происходит высвобождение из жировой ткани и синтез с/е novo в гепатоцитах СЖК, способствующих возникновению окислительного стресса, который является вторым «толчком» заболевания и приводит к развитию воспалительно-деструктивных изменений в печени в виде неалкогольного стеатогепатита (рис. 3-5) [7].

Перекисное окисление липидов (ПОЛ) приводит к повреждению мембран, некрозу и апоптозу гепатоцитов. Альдегиды - продукты ПОЛ - способны активировать звездчатые клетки печени, являющиеся основными продуцентами коллагена, а также вызывать перекрестное связывание цито-кератинов с формированием телец Мэллори и стимулировать хемотаксис нейтрофилов. Действие продуктов окислительного стресса и цитокинов приводит к нарушению функционирования звездчатых клеток, изменению матрикса, нарушению равновесия фиброгенез/фибролиз, активированию фиброгенеза (рис. 6) [4].

Значительную роль в этом процессе играют повреждение и дисфункция митохондрий, приводящие к повышению продукции активных форм кислорода (АФК), которые вызывают ПОЛ, дальнейшую активацию провоспалительных цитоки-нов и индукцию Fas-лиганда. ПОЛ приводит к высвобождению малонового диальдегида (МДА) и m-гидроксиноненала, индуцирует образование ряда цитокинов: ФНО-а, тканевого фактора роста р (TGF-P), интерлейкина-8 (IL-8). Экспрессия Fas-лиганда в гепатоцитах вызывает каскадный эффект и в итоге апоптоз клетки. Еще одной значимой причиной развития воспаления является дефицит ферментов пероксисо-мального р-окисления ЖК и его следствие - накопление

дикарбоновых кислот. Кроме этого, недостаточность этих ферментов приводит к устойчивой гиперактивации генов, регулирующих экспрессию рецепторов PPARg, МДА и т-гидроксиноненал могут вызывать смерть клеток и образо-

Рисунок 3. Стеатогепатит умеренной активности

Рисунок 4. Усиление пролиферативной активности клеток эпителия мелких желчных протоков на фоне

активного стеатогепатита

Рисунок 5. Пролиферация дуктул, перигепатоцеллю-лярный фиброз на фоне жировой дистрофии печени

Рисунок 6. Сетчатый фиброз, капилляризация синусоидов

вание телец Мэллори, а также стимулировать синтез коллагена [4, 7].

На современном этапе также установлена важная роль адипонектина и лептина в развитии стеатоза и фиброза печени [7]. В последние годы в патогенезе НАЖБП важное значение придается нарушению микробного сообщества в толстой кишке - эндотоксинопосредованное усиление процессов ПОЛ, приводящее к прогрессированию НАСГ, - т. н. третий толчок.

Особую роль в развитии НАЖБП играют генетические аспекты. Активно изучаются печеночные рецепторы (LXR) и фарнезоидные рецепторы (FXR). Изучение этих рецепторов открывает новые пути к пониманию и лечению многих метаболических заболеваний не только печени, но и СД, ожирения, холестеринассоциированных заболеваний органов пищеварения.

В патогенезе АБП основная роль отведена опосредованному алкогольдегидрогеназой окислению этанола, связанному с восстановлением окисленного никотинамидаденин динуклеотида (НАД+) до восстановленного никотинамидаде-нин динуклеотида (НАДН). Избыточное количество НАДН приводит к сдвигу окислительно-восстановительного потенциала гепатоцита и изменению других НАД+-зависимых процессов, включая метаболизм липидов и углеводов, что в последующем приводит к стимуляции синтеза жирных кислот, подавлению р-окисления в митохондриях, нарушению процессов глюконеогенеза за счет уменьшения его субстратов, в частности оксалоацетата, пирувата и дигидроксиаце-татфосфата. Все это способствует накоплению жирных кислот в цитоплазме гепатоцита, где они эстерифицируются и откладываются в виде триглицеридов, приводя в конечном итоге к развитию стеатоза в печени [8, 9].

Механизм трансформации стеатоза в стеатогепатит включает несколько патогенетических звеньев, которые являются идентичными как при неалкогольном, так и алкогольном поражениях печени. В процессе накопления СЖК гепатоцит становится более уязвимым и чувствительным к токсическим воздействиям. СЖК, которые поступают из кишечника или синтезируются в печени, участвуют в обра-

зовании ТГ, которые в последующем преобразовываются в липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). Часть СЖК транспортируется в митохондрии, где участвует в р-окислении жирных кислот. Происходит образование восстановленных коферментов НАД и ФАД, которые участвуют в переносе электронов на цитохромы митохондриальной дыхательной цепи. В результате функции последней происходит фосфорилирование АДФ с образованием АТФ. Определенная часть электронов участвует в синтезе АФК, которые обладают прямой цитотоксичностью, могут провоцировать гибель гепатоцитов и способствовать секреции цитокинов мононуклеарными фагоцитами. Различные токсины индуцируют в реакциях окисления избыточную продукцию и накопление в печеночной клетке свободных радикалов и других токсичных метаболитов. В процессе оксидативного стресса происходит чрезмерная мобилизация свободных ионов железа из ферритина, что в свою очередь увеличивает содержание гидроксильных радикалов. Свободные радикалы запускают реакции ПОЛ и секрецию цитокинов, включая ФНО-а, й-6 и й-8. Эти патологические реакции приводят к некрозу гепатоцитов и развитию воспалительной клеточной инфильтрации. Продукты ПОЛ, некроз гепатоцитов, ФНО-а, й-6, й-8 являются активаторами звездчатых клеток. Их стимуляция сопровождается избыточной продукцией соединительной ткани с развитием фиброза печени, а при длительном персистировании процесса - цирроза печени [4, 7, 8].

Основные проявления метаболического синдрома, ассоциированные с НАЖБП, -ожирение, сахарный диабет 2-го типа и атерогенная дислипидемия

Этот процесс протекает параллельно с воспалительным ответом и ограниченным накоплением белков экстрацеллю-лярного матрикса. В случае персистенции повреждающего фактора (при НАЖБП и АБП) регенерация замедляется и гепатоциты замещаются избыточным количеством белков

Рисунок 7. Оптически пустые ядра у больных с НАЖБП и СД 2-го типа

Рисунок 8. Методы неинвазивной диагностики активности АБП и НАЖБП

.« , •„ I .

Диагностическая панель, включающая АктиТест, Фибро Тест, СтеатоТест и НэшТест, позволяющие оценивать степень стеа-тоза (1), воспалительной активности (2) и фиброза (3) Однако, проведение этих тестов не позволяет выявить топические особенности

экстрацеллюлярного матрикса, включая фибриллярный коллаген, распределение которого зависит от повреждающего фактора. Для НАЖБП характерен перигепатоцеллюлярный центролобулярный фиброз, в то время как для АБП - пери-центральный или перисинусоидальный. Фиброз может прогрессировать с образованием септ и формированием цирроза. Другие гистологические особенности менее значимы: жировые кисты, оптически пустые ядра гепатоцитов (рис. 7) липогранулемы, мегамитохондрии в гепатоцитах.

КЛИНИКА И ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА

Для начальных стадий НАЖБП, так же как и АБП, характерно бессимптомное течение, поэтому наиболее часто врач сталкивается со случайно обнаруженным при биохимическом исследовании синдромом цитолиза. При этом пациент, как правило, либо не предъявляет жалоб, либо они являются неспецифическими в виде астеновегетативного синдрома (слабость, утомляемость) и дискомфорта в правом подреберье.

Наличие кожного зуда и диспепсического синдрома наряду с развитием желтухи и портальной гипертензии свидетельствует о поздней стадии заболевания. При мелкокапельном стеатозе возможно появление геморрагии на коже, а также обмороки, гипотензия, шок (вероятно, опосредованы влиянием высвобождающегося при воспалении фактора некроза опухоли а, ФНО-а). При лабораторном исследовании для НАЖБП характерны следующие изменения: повышение активности аланиновой (АлАТ) и аспарагиновой (АсАТ) аминотрансфераз не более чем в 4-5 раз; индекс АсАТ/АлАТ - не более 2; часто - повышение активности АлАТ повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) и у-глутамилтранспептидазы (ГГТП); гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия; гипергликемия - нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет (СД) 2-го типа; гипоальбуминемия, повышение уровня билирубина, тромбо-цитопения, увеличение протромбинового времени у пациентов с поздней стадией НАЖБП [4, 7].

АБП характеризуется умеренно выраженным цитолитиче-ским и иммуновоспалительным синдромом при отсутствии признаков цирротической трансформации печени.

Отмечается умеренное повышение активности трансаминаз с характерным преобладанием АСТ над АЛТ и возможно умеренное увеличение показателей холестаза. У таких больных печень становится плотной, размеры ее в межрецидивный период полностью не нормализуются [10].

Как в случае с НАЖБП, так и в случае с АБП возможное отсутствие изменений лабораторных показателей, характеризующих функциональное состояние печени (АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП), не исключает наличия воспалительно-деструктивного процесса и фиброза.

Визуализационные методы диагностики (рис. 8), несмотря на достаточно высокую информативность, не позволяют выявить топические особенности стеатогепатита, степень его активности и стадию фиброзных изменений в печени, поэтому с целью верификации диагноза необходимо проведение пункционной биопсии печени.

ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ

При выборе метода лечения НАЖБП учитывают основные этиопатогенетические и фоновые факторы болезни.

В случаях развития НАЖБП на фоне ожирения и СД наиболее эффективно постепенное снижение массы тела, достигаемое соблюдением диеты и адекватных физических нагрузок. Уменьшение массы тела и нормализация углеводного обмена сопровождаются положительной динамикой клини-ко-лабораторных показателей и снижением индекса гистологической активности. Стандартных схем лечения НАЖБП не существует (рис. 9). Лечение больных НАЖБП (рис. 10) необходимо начинать с коррекции веса, нормализации угле-

Рисунок 9. Лечение НАЖБП: не существует строго регламентированных схем лечения ^осИа Р., 2009)

Ни один лекарственный препарат не получил одобрение ADF (Food and Drung Administration, США) как средство лечения НАЖБП.

Стратегия фармакотерапии НАЖБП:

лечение ожирения, ИР, дислипидемии, окислительного

стресса, воспаления и фиброза!

Рисунок 10. Подходы к терапии НАЖБП

КОРРЕКЦИЯ ВЕСА: редуцированная диета, физическая активность, модификация пищевого поведения, применение ингибиторов кишечной и панкреатической липаз, препараты центрального действия

ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ: двойное ингибирование холестерина, препараты фибровой кислоты ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ: бигуанибы, тиазолидинди-оны

ГЕПАТОПРОТЕКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ: урсодезоксихолевая кислота, эссенциальные фосфолипиды, адеметионин АНТИОКСИДАНТЫ

САНАЦИЯ ТК: рифаксимин, пре- и пробиотики

водного обмена, отмены всех потенциально гепатотоксич-ных препаратов, что обычно приводит к улучшению функционального состояния печени.

Назначение при НАЖБП урсодезоксихолевой кислоты (10-15 мг/кг/сут), обладающей цитопротективным, анти-оксидантным, иммуномодулирующим и антиапоптотиче-ским эффектами, оказывает положительное влияние на биохимические показатели и холестаз. УДХК уменьшает также выраженность стеатоза и фиброза, доказано ее влияние на активность FXR, нормализацию углеводного и липидного обменов. Вместе с тем получены данные, свидетельствующие о положительном влиянии УДХК на соотношение сывороточных маркеров фиброгенеза и фибролиза. Так, в исследовании J. Ыо1ошап на фоне применения УДХК снижалась сывороточная концентрация М-терминального пептида коллагена 3-го типа и матриксных металлопротеи-наз и одновременно повышался уровень их тканевых ингибиторов [11].

Для начальных стадий НАЖБП, так же как и АБП, характерно бессимптомное течение, поэтому наиболее часто врач сталкивается со случайно обнаруженным при биохимическом исследовании синдромом цитолиза

Таким образом, главной задачей фармакотерапии НАЖБП является предотвращение развития и прогрессирования фиброза печени. В этом отношении доказана эффективность трех лекарственных средств: урсодезоксихолевой кислоты; эссенциальных фосфолипидов (активный компонент - полиненасыщенный фосфотидилхолин - ПФХ); Силимарина [12-14]. Одно из эффективных и перспективных направлений лечения НАЖБП - преодоление инсулино-

Рисунок 11. Динамика биохимических показателей плазмы крови после 3-месячного курса приема Гепагард Актива

Ед/л 100

80 60 40 20

АЛТ

АСТ

ГГТП

До применения  На фоне терапии Гепагард Активом

* р < 0,05 достоверное отличие в сравнении с показателями до лечения

0

резистентности путем снижения массы тела и назначения инсулиносенситайзеров. В качестве инсулиносенситайзе-ров в настоящее время применяется ряд гипогликемиче-ских препаратов: метформин (производное бигуанидов), пиоглитазон и росиглитазон (производное тиазолидиндио-нов). Метформин стимулирует окисление жирных кислот, подавляет экспрессию липогенных ферментов, снижает как периферическую, так и центральную инсулинорезистент-ность. В клинических исследованиях показано, что на фоне приема метформина у больных НАЖБП снижается уровень гипергликемии и повышается чувствительность к инсулину, снижается активность печеночных ферментов, а также уменьшается выраженность жировой дистрофии, воспалительных изменений и фиброза [15].

При АБП основой лечения является исключение токсического воздействия алкоголя на печень. В лечении стеатоза печени, помимо модификации образа жизни и питания, исключения алкоголя, выделяется непосредственно гепато-протекторная терапия. Исследований, посвященных оценке эффективности УДХК при этанолиндуцированном поражении печени, недостаточно для окончательного определения места этого лекарственного средства при различных формах АБП. По-видимому, данное обстоятельство во многом связано со значительной гетерогенностью клинических вариантов АБП и отсутствием общепринятых рекомендаций по дозировке препарата и длительности курса терапии при этой патологии. Тем не менее многообразие биохимических и иммунологических эффектов УДХК определяет возможность ее назначения практически при любой клинической форме АБП.

Эффективным и патогенетически обоснованным методом лечения больных с АБП является назначение адеметио-нина и L-карнитина.

Адеметионин обладает гепатопротективным, антидепрессивным, антиоксидантным и регенирующим свойствами. Особенно важным свойством препарата в лечении больных с

Рисунок 12. Динамика липидного спектра крови после 3-месячного курса приема Гепагард Актива

ммоль/л 8 7 6 5 4 3 2 1 0

ОХС ХС-ЛПНП ХС-ЛПВП ТГ

До применения  После применения

* р < 0,05 достоверное отличие в сравнении с показателями до лечения

*

*

АБП является его нейропротективное и регенерирующее действие и выраженный антифибротический эффект.

Для поддержания печени, в т. ч. при АБП и НАЖБП, с успехом применяется сочетание фосфолипидов, L-карнитина и витамина Е с хорошо известным гепатопротективным действием. Появившееся не так давно на российском рынке комбинированное средство Гепагард Актив (Евразийский патент №019268 от 28.02.2014), содержащее эссенциальные фосфолипиды, L-карнитин и витамин Е, может быть использовано для поддержания и нормализации работы печени. В результате опыта применения (25 лиц в возрасте от 18 до 60 лет, имеющих лишний жир в печени) средство Гепагард Актив продемонстрировало следующее влияние на работу печени: на фоне применения (3 мес.) отмечалась отчетливая тенденция к снижению показателей липидограммы, статистически значимое снижение уровня общего холестерина и липопротеидов низкой и очень низкой плотности, триглице-ридов и коэффициента атерогенности (рис. 11,12).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В заключение хотелось бы еще раз подчеркнуть, что основу НАЖБП, так же как и АБП, составляет стеатоз (жиро-

вая инфильтрация печени), который считается доброкачественным и обратимым состоянием. Однако вправе ли практикующий врач оставлять без должного внимания факт выявления признаков жировой дистрофии печени? Ответим сразу: «Нет, не вправе». Стеатоз печени является важной медицинской и социальной проблемой, т. к., вопреки кажущемуся благоприятному течению, это заболевание может приводить к развитию воспалительных изменений в печени с исходом в цирроз.

Для поддержания печени, в т. ч. АБП и НАЖБП с успехом применяется сочетание фосфолипидов, Ь-карнитина и витамина Е с хорошо известным гепатопротективным действием

И несмотря на большое количество фундаментальных открытий в области гепатологии, многие аспекты лечения и профилактики заболеваний печени нуждаются в дальнейшем изучении и теоретическом обосновании, поиске новых оте-

чественных препаратов, не уступающих зарубежным.

ЛИТЕРАТУРА

1. Kim WR, Brown RS, Terrault NA, El-Serag H. Burden of liver disease in the United States: summary of a workship. Hepatology, 2002, 36: 227-242.

2. 'Shea RS, Dasarathy S, McCullough AJ. Alcoholic liver disease. Hepatology, 2010, 51: 307-328.

3. Богомолов П.О., Шульпекова Ю.О. Стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит. Болезни печени и желчевыводящих путей. Под ред. акад. РАМН проф. В.Т. Ивашкина. 2-е изд. M.: Изд. дом «М-Вести», 2005. 205-16.

4. Метаболический синдром. Под ред. Г.Е. Ройтберга. М.: МЕД-прес-информ, 2007.

5. Beteridge DJ. The interplay of cardiovascular risk factors in the metabolic syndrom and type 2 diabetes. Eur Heart] (Suppl. G), 2004, 6: 3-7.

6. Корнеева О.Н., Драпкина О.М., Буеверов А.О., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома. Клинич. персп. гастроэнтерол, гепатол., 2005, 4: 24-7.

7. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А Метаболический синдром и органы пищеварения. 2009: 7-40.

8. Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH. Gastrointestinal and liver disease. Saunders, 2002: 1375-1391.

9. Kono H, Rusyn I, Yin M. NADPH oxidase-derived free radicals are key oxidants in alcohol-induced liver disease.] Clin Invest, 2000, 106: 867.

10. Маевская М.В. Алкогольная болезнь печени. Consilium medicum, 2001, 3 (6): 256-260.

11. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G et al. Metformin in non-alcoholic steato hepatitis. Lancet, 2001, 358: 893-4.

12. Минушкин О.Н. Опыт терапии заболеваний печени эссенциальными фосфолипидами. Consilium medicum, Экстравыпуск. 2001: 9-11.

13. Подымова С.Д. Патогенетическая роль эссенциальных фосфолипидов в терапии алкогольной болезни печени. Consilium medicum, Экстравыпуск. 2001: 3-5.

14. Nahum Mendez-Sanchez, Marco Arrese et al. Current concepts in patho genesis of nonalcoholic fatty liver disease. Liver intern, 2007, 27 (4): 423-33.

15. Павлов Ч.С., Золоторевский В.Б., Ивашкин В.Т. и др. Структура хронических заболеваний печени по данным биопсии и морфологического исследования ее ткани. Матер. XII Рос. конф. «Гепатология сегодня»». Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол, 2007, XVII (1): 90.