СПОСОБ РАСЧЁТА ДОЗЫ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ПРЕПАРАТА ПРИ ВЫПОЛНЕНИИ НОРМОТЕРМИЧЕСКОЙ ИЗОЛИРОВАННОЙ ХИМИОПЕРФУЗИИ ЛЁГКОГО С МЕТАСТАЗЭКТОМИЕЙ
METHOD FOR CALCULATING DOSE OF ANTITUMOR DRUG WHEN PERFORMING NORMOTHERMIC ISOLATED CHEMO-PERFUSION OF THE LUNG WITH METASTASECTOMY

Изобретение относится к медицине, а именно к лучевой диагностике, и может быть использовано для расчета дозы противоопухолевого препарата, например цисплатина или мелфалана, при выполнении нормотермической (температура перфузионного раствора равняется 37 °С) изолированной химиоперфузии легкого (ИХПЛ) с метастазэктомией.
Различные исследователи по-разному определяют максимально переносимую дозу мелфалана при выполнении нормотермической изолированной химиоперфузии легкого с метастазэктомией: как равную 45 мг (Grootenboers M.J., Schramel F.M., van Boven W.J., et al. Re-evaluation of toxicity and long-term follow-up of isolated lung perfusion with melphalan in patients with resectable pulmonary metastases: a phase I and extension trial. Ann Thorac Surg. - 2007. - Vo. 183. - P. 1235 - 1236) или как равную 60 мг (Hendriks J.M., Grootenboers M.J., Schramel F.M., et al. Isolated lung perfusion with melphalan for resectable lung metastases: a phase I clinical trial // Ann. Thorac. Surg. - 2004. - Vol. 78. - P. 1919-1926).
Известен способ расчета дозы мелфалана при выполнении ИХПЛ с метастазэктомией, основанный на приведенных выше данных, при котором всем пациентам назначают одну и ту же дозу мелфалана, равную 45 мг (Hengst W.A., Hendriks J.M., Balduyck В., et al. Phase II multicenter clinical trial of pulmonary metastasectomy and isolated lung perfusion with melphalan in patients with resectablelung metastases //Journal of Thoracic Oncology. - 2014. - Vol. 10. - P. 1547-1553).
Недостатком этого способа является отсутствие индивидуального подхода к выбору дозы мелфалана с учетом антропометрических характеристик пациента.
2
Известен способ расчета дозы цисплатина при выполнении ИХПЛ с метастазэктомией, при котором учитывают индивидуальный подход для каждого пациента, базирующийся на измерении площади поверхности тела с учетом эффективной дозы, приходящейся на единицу площади поверхности тела и составляющей 200 мг/м (Ratto G.B., Toma S., Civalleri D. et al. Isolated lung perfusion with platinum in the treatment of pulmonary metastases from soft tissue sarcomas // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1996. - Vol. 112. - P. 614-622).
2
Недостатком способа является то, что использование цисплатина в дозе, равной 200 мг/м площади поверхности тела, является причиной высокой частоты развития постперфузионного отека легкого.
2
Известен способ расчета дозы цисплатина при выполнении ИХПЛ с метастазэктомией, базирующийся на измерении площади поверхности тела, при котором эффективную дозу на единицу площади поверхности тела принимают равной 70 мг/м (Schroder С, Fisher S., Pieck А.С.et al. Technique and results of hyperthermic isolated lung perfusion with high-doses of cisplatin for the treatment of surgically relapsing or unresectable lung sarcoma metastasis // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2002. - Vol. 22. - P. 41-46.).
2
Недостатком способа является то, что использование цисплатина в дозе, равной 70 мг/м, может быть недостаточным для достижения противоопухолевого эффекта.
2
Описанные выше недостатки диктуют необходимость применять цисплатин для выполнения нормотермической ИХПЛ с метастазэктомией в дозе 125 мг/м (Калинин П.С. Прогнозирование и оценка эффектов изолированной химиоперфузии легкого в комбинированном лечении метастатического поражения легких на основе данных компьютерной томографии и рентгенографии.: Дисс. … канд. мед. наук / П.С. Калинин. - СПб., 2017. - 169 с.).
Однако все существующие методы расчета дозы противоопухолевого препарата, основанные на площади поверхности тела пациента, не учитывают индивидуальных размерных характеристик легкого пациента, не учитывается тот важный факт, что при ИХПЛ выполняется локальное воздействие противоопухолевого препарата на легкое и исключается его системное воздействие. Тем не менее, известно, что объем легкого варьирует в широких пределах в зависимости от возраста и пола пациента, а также то, что отсутствует связь между площадью поверхности тела и размерными характеристиками легкого.
Техническим результатом изобретения является определение индивидуальной дозы противоопухолевого препарата исходя из объема легкого для каждого пациента и средней эффективной дозы, приходящейся на единицу объема легкого, что, в свою очередь, позволяет снизить частоту осложнений в виде развития постперфузионного отека легкого, стандартизировать методику расчета дозы противоопухолевого препарата на примере мелфалана и цисплатина.
Указанный технический результат достигается в способе расчета дозы противоопухолевого препарата при выполнении нормотермической изолированной химиоперфузии легкого с метастазэктомией, в котором определяют объем легкого пациента методом КТ-сканирования на максимальном вдохе с последующим построением 3D-реконструкции легкого и, используя среднее эффективное количество противоопухолевого препарата, приходящееся на единицу объема легкого, определенное ретроспективно опытным путем, рассчитывают индивидуальную дозу как произведение значения объема легкого и среднего эффективного количества противоопухолевого препарата, приходящегося на единицу объема легкого.
3
При расчете индивидуальной дозы противоопухолевого препарата мелфалана целесообразно использовать среднее эффективное количество мелфалана, приходящееся на единицу объема легкого, равное 0,019 мг/см.
3
При расчете индивидуальной дозы противоопухолевого препарата цисплатина целесообразно использовать среднее эффективное количество цисплатина, приходящееся на единицу объема легкого, равное 0,081 мг/см.
КТ-исследование органов грудной клетки проводят до выполнения ИХПЛ с метастазэктомией. Исследование выполняют в три этапа. На первом этапе получают сканограмму со следующими параметрами: длина сканограммы 500 мм, 120 кВ, 30 мА и определяют уровень сканирования: верхний уровень - верхушки легких, нижний - синусы легких. Далее выполняют сканирование органов грудной клетки на максимальном вдохе без внутривенного введения контрастного вещества со следующими параметрами: 120 кВ, 200 мА, коллимация срезов - 16×1,5 мм, питч - 0,938, время оборота трубки - 0,75 с, матрица изображения 512×512. Используя полученные КТ-изображения, проводят сегментацию тканей с центральным значением плотности -750 HU и шириной плотности +1000 HU. С использованием инструмента «исключение линии произвольной формы» проводят выделение ткани легкого путем исключения мягких тканей грудной стенки, структур средостения. Далее выполняют программное вычисление объема легкого.
Ретроспективно были отобраны 10 пациентов, которым было выполнено 10 нормотермических ИХПЛ мелфаланом в дозе 50 мг с метастазэктомией по поводу метастатического поражения легких, у которых в послеоперационном периоде не было выявлено клинических и рентгенологических проявлений развития постперфузионного отека легкого и отсутствовало повторное развитие метастазов в оперированном легком в течение не менее 12 месяцев с момента операции (свидетельствует об эффективности лечения).
3
3
3
Средний объемом перфузированного легкого у этих пациентов, рассчитанный по описанной выше методике с использованием КТ - изображений составил 2592 см. Средняя доза мелфалана на 1 см легкого равнялась 50 мг/2592 см = 0,019 мг/см.
3
3
3
3
Аналогично ретроспективно были отобраны 10 пациентов, которым было выполнено 10 ИХПЛ цисплатином из расчета 125 мг/м площади поверхности тела (средняя доза составила 214 мг) с метастазэктомией по поводу метастатического поражения легких, у которых в послеоперационном периоде не было выявлено клинических и рентгенологических проявлений постперфузионного отека легкого и отсутствовало повторное развитие метастазов в оперированном легком в течение не менее 12 месяцев с момента операции. Средний объемом перфузированного легкого у этих пациентов, рассчитанный по описанной выше методике, составил 2618 см. Средняя доза цисплатина на 1 см легкого равнялась 214 мг/2618 см = 0,081 мг/см.
легкого
легкого
3
3
Полученное в результате выполнения КТ органов грудной клетки значение объема легкого позволяет рассчитать дозу мелфалана по формуле V × 0,019 мг/см и дозу цисплатина по формуле V × 0,081 мг/см.
Способ осуществляют, например, следующим образом.
До выполнения ИХПЛ с метастазэктомией проводят КТ органов грудной клетки (Philips Brilliance 64, Нидерланды) по описанной выше методике. Используют нативное сканирование на максимальном вдохе для выполнения программного вычисления объема легкого с помощью программного пакета построения 3D-реконструкцией (Philips IntelliSpace Portal, Нидерланды).
Для определения индивидуальной дозы противоопухолевого препарата заранее рассчитывают среднее эффективное количество этого препарата на единицу объема легкого. Индивидуальную дозу определяют как произведение этого показателя на значение объема легкого.
С применением заявляемого способа выполнено 17 ИХПЛ с метастазэктомией у больных с метастатическим поражением легких.
Способ подтверждается следующими клиническими примерами.
3
3
3
Пример 1. Пациент С, 33 года. Синовиальная саркома левого коленного сустава. Состояние после комплексного лечения в 2014-2015 гг. Двустороннее метастатическое поражение легких. В предоперационном периоде пациенту была выполнена КТ органов грудной клетки по выше описанной методике, с определением объема левого легкого - 3097 см. Согласно заявляемому способу был произведен расчет дозы мелфалана и определено его значение, равное 3097 см×0,019 мг/см=58,8 мг. По известным методикам пациенту была бы назначена доза 45 мг. Пациенту было выполнено оперативное вмешательство в объеме метастазэктомии из левого легкого с нормотермической изолированной химиоперфузией легкого мелфаланом 58,8 мг. Послеоперационный период гладкий. Данных за развитие постперфузионного отека легкого не получено. Доза 45 мг могла бы оказаться недостаточной для данного пациента.
3
3
3
Пример 2. Пациентка Б., 29 лет. Остеосаркома левой бедренной кости. Состояние после комплексного лечения 2014-2015 гг. Двустороннее метастатическое поражение легких. В предоперационном периоде по выше описанной методике пациенту была выполнена КТ органов грудной клетки, с определением объема 2635 см. Согласно заявляемому способу был произведен расчет дозы цисплатина и определено его значение, равное 2635 см×0,081 мг/см=213,4 мг. Пациенту было выполнено оперативное вмешательство в объеме метастазэктомии из левого легкого с нормотермической изолированной химиоперфузией легкого цисплатином 213,4 мг. Послеоперационный период гладкий. Данных за развитие постперфузионного отека легкого не получено.
Предлагаемый способ позволяет рассчитать индивидуальную дозу противоопухолевого препарата при выполнении ИХПЛ с метастазэктомией пациентам с метастатическим поражением легких, стандартизировать методику расчета дозы мелфалана и цисплатина, снизить частоту развития постперфузионного отека легкого.