Основные направления исследований и достижения в области органического синтеза природных соединений в ТИБОХ дво ран

Органическая химия

Вестник ДВО РАН. 2014. №1

УДК 547.597:547.918+547.514.7:547.565.2+547.655.6+547.7+547.8+547.9+547.94 В. Л. НОВИКОВ

Основные

направления исследований и достижения в области органического синтеза природных соединений в ТИБОХ ДВО РАН

Обсуждены основные направления исследований и научные результаты, полученные за 40 лет деятельности лаборатории органического синтеза природных соединений ТИБОХ ДВО РАН в области синтеза гликозидов женьшеня (гинзенозидов), циклопентановых р,в'-трикетонов, полигидрокси-1,4-нафтохинонов, морских алкалоидов и родственных им соединений.

Ключевые слова: даммарановые тритерпеноиды, гликозиды женьшеня (гинзенозиды), циклопентановые в,в'-трикетоны, корусканоны А и В, полигидрокси-1,4-нафтохиноны, эхинохром А, шиконин, морские алкалоиды, поликарпин, фаскаплизины, глабрухиноны А и В.

The main lines of research and achievements of the G.B. Elyakov Pacific Institute of Bioorganic Chemistry,

FEB RAS in the field of organic synthesis of natural compounds. V.L. NOVIKOV (G.B. Elyakov Pacific Institute of Bioorganic Chemistry, FEB RAS, Vladivostok).

The main lines of research and achievements of the laboratory of organic synthesis of natural compounds of the G.B. Elyakov Pacific Institute of Bioorganic Chemistry, FEB RAS in the field of the synthesis ofpanaxosides (ginseno-sides), cyclopentanoid p,p'-triketones, polyhydroxy-1,4-naphthoquinones, marine alkaloids, and related compounds obtained over the last forty years are discussed.

Key words: dammarane triterpenoids, panaxosides (ginsenosides), cyclopentanoid p,p'-triketones, coruscanones A and B, polyhydroxy-1,4-naphthoquinones, echinochrome A, shikonin, marine alkaloids, polycarpine, fascaplysins, glabruquinones A and B.

Лаборатория органического синтеза природных соединений ТИБОХ ДВО РАН является одним из старейших подразделений института. Она была образована в конце 1972 г., когда лаборатория терпеноидов и стероидов, которую с 1964 г. возглавлял к.х.н. (с 1967 г. д.х.н., проф.) Г.Б. Еляков, была разделена на лабораторию биосинтеза (руководитель - Г.Б. Еляков), лабораторию органического синтеза природных соединений (к.х.н., затем д.х.н., проф. Н.И. Уварова) и лабораторию растительных гликозидов (к.х.н. Л.И. Ст-ригина).

В начале 1977 г. лаборатория растительных гликозидов была расформирована, а лабораторию биосинтеза возглавил к.х.н., позже д.х.н., проф., академик В. А. Стоник. Ныне эта лаборатория называется лабораторией химии морских природных соединений.

Основным направлением исследований в родоначальной лаборатории терпеноидов и стероидов было изучение биологического потенциала дальневосточных лекарственных растений, прежде всего легендарного лекарственного растения традиционной медицины Китая, Кореи и Японии - женьшеня (Panax ginseng C.A. Meyer). Совместными исследованиями группы российских ученых во главе с проф. Г.Б. Еляковым и группы японских

НОВИКОВ Вячеслав Леонидович - доктор химических наук, ведущий научный сотрудник (Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова ДВО РАН, Владивосток). E-mail: shestak@piboc.dvo.ru

ученых во главе с проф. С. Шибата было установлено, что специфическая биологическая активность экстрактов из корня женьшеня обусловлена присутствием в них гликозидов тетрациклических тритерпеновых полиолов даммаранового ряда. После установления правильной структуры агликона одного из этих гликозидов (гинзенозидов) японскими химиками открылись интересные возможности для разнообразных химических и фармакологических исследований тетрациклических тритерпеноидов даммаранового ряда. Дело в том, что еще в 1959 г., на несколько лет раньше установления правильной структуры гликозидов женьшеня, немецкие химики показали, что в листьях европейских видов берез содержатся тетрациклические тритерпеновые спирты даммаранового ряда, очень близкие по своей структуре к агликонам гликозидов женьшеня.

Наличие структурно близких вторичных метаболитов в таких филогенетически сильно различающихся высших растениях, как женьшень и береза, является еще одним ярким примером нередко встречающегося в природе «случайного биогенетического параллелизма», причем не исключено, что биосинтез даммарановых полиолов в женьшене и березе протекает разными путями.

В этой связи обнаружение и выделение даммарановых полиолов из различных видов берез, произрастающих на территории России от ее дальневосточных до западных рубежей, а также их химические трансформации стали в первые годы работы лаборатории органического синтеза природных соединений (начало 70-х - середина 80-х годов прошлого века) основным направлением исследований.

Структура и химические трансформации тетра- и пентациклических тритерпеновых спиртов, выделенных из берез

На протяжении 30 лет исследований из листьев и коры различных видов берез выделено большое число тетрациклических даммарановых спиртов. Все они имеют общий тетрациклический скелет и различаются прежде всего строением боковой цепи при С(17), а также наличием или отсутствием ОН-групп в положениях 11, 12 и 17 скелета, их конфигурацией, а также конфигурацией ОН-группы при С(3). -2

к2

но

к2 „3

1

Я1 = Н или ОН Я2 = Н или ОН Я4 = Н или ОН

Я3 =

Я3 =

Я3 =

он

Я1 = Н или ОН

Я2 = Н или ОН

Я4 = Н или ОН

но /

\24

Я3 = о^

20(Б^--

4

4

2

22

Боковая восьмиуглеродная цепь в даммарановых полиолах из листьев берез может быть открытой, как в соединениях типа 1 (причем строение боковой цепи Я3 может быть различным - А, В или С), либо замкнутой, как в соединениях типа 2 [1, 2].

Тритерпеноиды типа 1, где Я1 = ОН, встречаются в листьях берез чрезвычайно редко. Одно соединение такого рода (Я1 = ОН, Я2 = Я4 = Н, Я3 = В), причем с ^-конфигурацией ОН-группы при С(3), было выделено из БвШ1а вгшапи [3]. Как правило, замкнутая в фура-новый цикл боковая цепь даммарановых полиолов из листьев берез имеет ^-конфигурацию стереогенного центра С(24). Лишь в одном из большого числа даммарановых полиолов с замкнутой боковой цепью конфигурация этого центра оказалась противоположной [4]. Более подробно структурное разнообразие даммарановых полиолов из листьев берез описано в обзорных статьях Н.Д. Похило и Н.И. Уваровой [5] и В.Л. Новикова [6].

В отличие от листьев, кора берез не содержит тетрациклических тритерпеновых спиртов даммаранового ряда. Исследованиями сотрудников лаборатории показано, что основными вторичными метаболитами коры берез являются пентациклические тритерпеновые спирты лупанового и олеананового ряда [5].

Обеспеченная этими исследованиями доступность в значительных количествах тетра-циклических даммарановых полиолов из листьев берез позволила осуществить на их основе несколько частичных синтезов агликонов гликозидов женьшеня.

Под руководством проф. Н.И. Уваровой в лаборатории на протяжении многих лет разрабатывались методы селективного и исчерпывающего гликозилирования даммарановых полиолов, выделенных из листьев берез. Путем сочетания подходов, основанных на окислительно-восстановительных трансформациях даммарановых полиолов берез в агликоны гликозидов женьшеня и последующем гликозилировании этих агликонов, были выполнены 4-5-стадийные частичные синтезы таких природных соединений, как гинзенозид ЯЦ 1а и гинзенозид 1с [7-9], гинзенозид 1Ь [10] и чикусетсусапонин - ЬТ8 Ы [11].

1а: Я1 = в1е, Я2 = Н - гинзенозид Я^ 1Ь: Я1 = 80^ Я2 = Н - гинзенозид Я^3 1с: Я1 = Я2 = в1е - гинзенозид Б,

М: чикусетсусапонин - ЬТ„

0!о0

Подробное обсуждение подходов к синтезу различных гинзенозидов дано в работах [1, 2, 6].

Хотя пик исследований в этой области пришелся на середину 80-90-х годов прошлого века, частичный синтез гинзенозидов на основе доступных даммарановых полиолов берез в лаборатории не прекратился, но в настоящее время он продолжается усилиями лишь одного сотрудника - к.х.н. Л.Н. Атопкиной. Из работ, выполненных ею в последние годы, можно отметить синтезы уже упомянутого ранее гинзенозида М [11], 20-0-р-0-глюкопи-ранозида 20^-протопанаксадиола [12], глюкозидов панаксатриола [13, 14], дигликозидов 3р,20^-дигидроксидаммар-24-ен-12-она [15], а также работу по установлению структуры побочных продуктов гликозилирования 3а,12р,25-тригидрокси-20^,24^-эпоксидаммарана в условиях реакции Гельфериха [16].

Реакции гликозилирования даммарановых полиолов берез, ведущие к получению гли-козидов женьшеня и родственных им соединений, подробно рассмотрены в монографическом сборнике [2] и обзорах [1, 6, 17]. Привлекательным исходным веществом для частичного синтеза даммарановых полиолов и родственных им соединений является бетулин 3, легко и с хорошим выходом извлекаемый из коры берез. В лаборатории разработан способ конверсии бетулина в тетрациклический кетон 4, являющийся перспективным полупродуктом в синтезе даммарановых полиолов и родственных соединений [18-22].

НО

CH2OH 5 стадий3

суммарным выход 38%

AcO

3 4

В этом же ряду исследований интересен синтез платановой кислоты из бетулина [23] и ее гликозидов. Платановая кислота обладает широким спектром биологической активности, прежде всего противоопухолевым действием in vivo.

К сожалению, эти исследования в лаборатории в настоящее время прекращены.

Широкое использование препаратов женьшеня в медицине ограничивается редкостью его обнаружения в природе и медленным ростом растения. В этой связи проводятся широкомасштабные исследования за рубежом, а также в нашей стране по созданию воспроизводимого источника биологически активных веществ женьшеня - гинзенозидов - путем получения культуры клеток женьшеня.

В нашей стране эти работы были начаты в середине 1980-х годов институтом «Био-химмашпроект» (впоследствии АО «Биомаш», Москва) совместно с Омутнинским хим-фармзаводом (Кировская область). В конце 80-х годов такие исследования стали проводиться в ДВНЦ (ДВО) РАН группой сотрудников Биолого-почвенного института во главе с Ю.Н. Журавлевым (ныне академик) и В.П. Булгаковым (ныне чл.-корр. РАН). В работах приняли активное участие некоторые сотрудники лаборатории органического синтеза ТИБОХ [24-30]. В последнее время исследования в этом направлении ведутся в лаборатории только к.х.н. В.В. Маханьковым. Из его недавних работ можно отметить изучение содержания гинзенозидов в листьях Panax ginseng в зависимости от возраста растений [31].

Исследования по химии циклопентановых р,р'-трикетонов и р-дикетонов

В ходе работ по синтезу гликозидов женьшеня из даммарановых полиолов берез Г.Б. Еляковым была выдвинута идея разработки подходов к полному синтезу аглико-нов гликозидов женьшеня. Для того времени эта задача оказалась чересчур сложной для решения ее силами сотрудников лаборатории органического синтеза. Достаточно сказать, что впервые осуществившим формально полный синтез даммарандиола - одного из агли-конов гинзенозидов - японским химикам пришлось потратить почти 15 лет, причем участвовало в этом проекте несколько исследовательских групп. Синтез целевого соединения включал более 50 стадий с суммарным его выходом менее 0,001 % [32, 33]. По-настоящему полный синтез простейшего из агликонов гинзенозидов - даммарендиола - был выполнен только в 1996 г. группой американских химиков во главе с лауреатом Нобелевской премии Э. Дж. Кори. Исходя из £,£-фарнезилацетата им удалось получить его в 17 стадий с суммарным выходом 4,4 % [34].

Тем не менее в первой половине 70-х годов прошлого века усилиями небольшой группы сотрудников лаборатории эти исследования проводились в нашем институте. В результате было обнаружено, что самым простым и эффективным подходом к образованию тетрациклического скелета полупродукта, который можно далее использовать для формирования целевых даммарановых полиолов, может служить реакция Дильса-Альдера между подходящим 1,3-диеном (например, 1,3-диеном 5) и высокоактивным диенофилом, таким как циклопентеновый р,р'-трикетон 6 [35]:

МеО

Ме

СОМе

68% МеО

3 стадии

СОМе

МеО

В результате диеновой конденсации аддукт 7 с необходимым положением ангулярной метильной группы получался с хорошим выходом. Далее была разработана 3-стадийная конверсия аддукта 7 в тетрациклический 17-кетон 8, позволявшая получать его с суммарным выходом более 23 % на 4 стадии [6, 36]. На этом дальнейшие исследования в направлении полного синтеза агликонов гинзенозидов были прекращены.

Эти исследования, однако, помогли выйти на весьма интересный класс синтетических низкомолекулярных биорегуляторов типа 6 - циклопентеновые Р,Р'-трикетоны. Эти соединения обладают уникальным синтетическим потенциалом. Даже простейший из них -трикетон 9 - имеет 10 реакционных центров, т.е. каждый атом С и О в этой молекуле является потенциальным реакционным центром.

о-н

о

о 9Ь

о— н

II \

6 7

СОМе

О

Ме

о

9а

Интересным свойством этих трикетонов является их сильно выраженная склонность к енолизации. В растворах в органических растворителях кето-енольное равновесие не обнаруживается из-за полной енолизации трикетона. В растворе эти трикетоны существуют в виде смеси взаимопревращающихся енольных форм, причем процесс енолизации происходит с очень высокой скоростью. В случае, когда заместители при 4(5)-двойной связи одинаковые, как в 9, наблюдается равновесие двух енольных форм: экзо- и эндо-. Если эти заместители разные, как в 6, число енольных форм возрастает до четырех. Эти соединения, таким образом, представляют большой интерес для экспериментального изучения проблем енол-енольной таутомерии циклопентановых р,р'-трикетонов.

Самое интересное, наконец, заключается в том, что синтетические циклопентеновые Р,Р'-трикетоны оказались структурно родственными уникальной группе вторичных метаболитов высших тропических растений: калитрону 10, корусканону В 11, луцидону 12 и линдерону 13.

Их уникальность определяется как необычной структурой, не имеющей прецедента среди всех природных соединений, так и их малочисленностью. Из природных источников выделены также производные циклопентеновых р,р'-трикетонов - енольные эфиры корусканон А 14, метиллуцидон 15 и метиллиндерон 16 [2, 6, 36].

В последние годы начались серьезные исследования биологической активности этих соединений. Показано, что метиллиндерон эффективно ингибирует химазу - химотрипсин-

О

+

О

6

7

8

5

5

4

подобную серинпротеазу человека, которая играет значительную роль в развитии кардио-васкулярных заболеваний и хронических воспалительных процессов с последующим фиброзом. Корусканон А обладает высокой антифунгальной активностью в отношении Candida albicans и Cryptococcus neoformans - основных патогенов ВИЧ-инфицированных больных. Особое значение имеет сильная активность корусканона А в отношении фуко-назолрезистентных линий C. albicans, выделенных из пациентов, проходивших курс фу-коназольной терапии [37].

Недавно нами осуществлены полные синтезы корусканонов А и В [38]. В нашей лаборатории выполнены также синтезы родственных природным циклопентеновым ß^'-три-кетонам соединений, начиная от простейших аналогов типа 9 и кончая сложными полициклическими ß,ß'-трикетонами типа 7 [2, 6, 36, 39].

Были также синтезированы моноциклические ß,ß'-трикетоны без двойной связи в кольце 28 и 29, а также широкий ряд 2-дезацильных производных трикетонов 6, 9, 17-21 и 25 структурного типа 30.

Для изучения проблем реакционной способности и енол-енольной таутомерии был получен 3-дезоксоаналог трикетона 28 - ß-дикетон 31.

Способы получения перечисленных ß,ß'-трикетонов и ß-дикетонов описаны в [2, 6, 36, 38, 40, 41].

Непредельные циклопентеновые ß,ß'-трикетоны 6, 9, 18-21 проявили очень высокую активность в реакциях термической диеновой конденсации с разнообразными 1,3-диена-ми, что позволило получить широкий ряд би-, три- и тетрациклических ß,ß'-трикетонов, в том числе стероидного типа.

10

11 R1=Me, R2=H

12 R1=OMe, R2=H

13 R1=R2=OMe

14 R1=Me, R2=H

15 R1=OMe, R2=H

16 R1=R2=OMe

O

COMe

O

9 R1=R2=H; 6 R1=Me, R2=H; 17 R1=R2=Me; 18 R1=Cl, R2=H; 1 9 R1=Br, R2=H; 20 R1=R2=Cl; 21 R1=Me, R2=Cl; 22 R1=OMe, R2=H; 23 R1=SMe, R2=H; 24 R1=R2=S(CH2)2OH; 25 R1=R2=Ph; 26 R1=Cl, R2=SCH2COOH; 27 R1=R2=S-C6H4-o-OH

R

R

COMe

R2 О

32 R=H или Me R1=H, Me или Cl R2=H, Cl

R„iO

R

R V- COMe

R о

35 R=H или Cl R1=H, Me или Cl R2=H, Cl

O

37 R1=H, Me или Cl R2=H, Me или Cl

33 R=H или Me

COMe

RO

36 R1=H, Me или Cl R2=H, Cl

COMe

34 R=H или Me

38

39

40 R1=H, Me или Cl R2=H, Me или Cl

41

MeO

COMe

MeO

42 R1=H, Me или Cl R2=H, Me или Cl

43

45

Способы получения полициклических ß,ß'-трикетонов описаны в [2, 6, 36, 38, 42].

В ходе синтеза метиловых енольных эфиров циклопентеновых ß,ß'-трикетонов, подобных природным эфирам 14-16, было обнаружено, что взаимодействие трикетонов типа 6, 9, 17-21 с CH2N2 приводит к образованию только метиловых эфиров по боковой цепи.

В случае несимметричных ß,ß'-трикетонов типа 6, 18, 19, 21 наблюдается образование смеси цис- и транс-изомерных енольных эфиров по отношению к заместителю R1. В ходе синтеза эфиров типа 46 была открыта ранее неизвестная реакция расширения пятичлен-ного цикла исходного трикетона под действием карбена, генерируемого из CH2N2. В результате этой реакции происходит образование с выходами от 20 до 50 % монометиловых эфиров 2-ацетилзамещенных гидрохинонов типа 47 [43]. Подобная реакция, как оказалось, протекает с различными циклопентановыми ß,ß'-трикетонами, имеющими ненасыщенность в положении 4(5) цикла, например с такими, как 2-формилиндандион-1,3 [44], 2-ацетилиндандион-1,3 [45], 2-метоксикарбонилиндандион-1,3 [46], 2-пропионил-, 2-изо-бутирил- и 2-пивалоилиндандионы-1,3 [47].

Кроме того, было обнаружено, что циклопентеновые ß,ß'-трикетоны легко вступают в реакции сопряженного присоединения тиолов по двойной связи в положении 4(5). Наиболее активными в этих реакциях оказались трикетоны 9 и 20. В случае монофункциональных тиолов реакции трикетона 9 останавливались на стадии образования насыщенных трикетонов типа 48. В случае использования бифункциональных тиолов реакции продолжались далее, давая моноциклические трикетоны типа 48 и бициклические ß-дикетоны типа 49.

Реакции тиолов с трикетоном 20 происходили по схеме присоединения-отщепления (HCl), давая как моноциклические циклопентеновые ß,ß'-трикетоны типа 50, так и бициклические типа 51.

O

O

R

R

R

R

R

R

O

O

R

R

„Н. О 'О

+

О

6, 9, 17-21 О

Ме

ОМе

Р-вН

СОМе

Рв

46

СОМе

О 9

О

47

НХ-(СН2)2-вН —-

СОМе 49 Х=О, ЫН, в

(СН2)2ОН, (СН2)2вН О

С1

С1

Р-вН

Рв

СОМе

рв-^Ч

О

НХ-(СН2)2-вН

20

50 С12Н25, СН2РИ, (СН2)2ОН

I у—СОМе

Х^Ч

О

51 Х=О, ЫН, в

Склонность циклопентеновых р,р'-трикетонов к активному взаимодействию с тиола-ми определяет, по-видимому, высокую ингибирующую активность этих соединений по отношению к 8И-содержащим ферментам, а сам р,р'-трикарбонильный кор - высокую активность по отношению к различным патогенным микроорганизмам. Об исследовании биологической активности циклопентановых р,р'-трикетонов и родственных им соединений будет сказано ниже.

Из работ последнего времени в области химии циклопентановых р-дикетонов и Р,Р'-трикетонов можно отметить открытие в ходе синтезов циклопентеновых р,р'-трике-тонов неизвестной реакции образования 3-ацетил- и 3,5-диацетил-2,6-диметил-4^-пи-ран-4-онов из енолацетата ацетона (изопропенилацетата) под действием безводного ЛЮ3 [48], исследование термического и фотохимического окисления 2-ацетилциклопен-танона 31 под действием атмосферного кислорода [49], позволившее разработать способы получения таких ценных для органического синтеза природных соединений веществ, как 2-ацетил-2-гидроксициклопентанон и 5,6-диоксогептановая кислота, а также изучение реакций некоторых ациклических 1,3-дикетонов и 2-ацилцикланонов с пероксидом водорода [50], позволившее выяснить механизмы образования циклических пероксидов и их перегруппировки в разнообразные продукты.

Р

Р

О

48 Р=СОМе, С5Н11

О

О

Синтез и изучение химических свойств природных полигидрокси-1,4-нафтохинонов и родственных им соединений

В первой половине 80-х годов прошлого века в лаборатории органического синтеза природных соединений появилось новое направление исследований, связанное с химией полигидроксизамещенных 1,4-нафтохинонов. Примерно через 15 лет оно стало доминирующим среди других тематик лаборатории.

Огромное влияние на его появление в нашей лаборатории оказал один из патриархов химической науки на Дальнем Востоке России, заведующий лабораторией химии хиноидных соединений ТИБОХ к.х.н. Максимов Олег Борисович. В его лаборатории

в 1970-е годы проводились интенсивные исследования строения и физико-химических и биологических свойств нафтохиноидных пигментов морских ежей Японского моря, в ходе которых была обнаружена высокая антиоксидантная активность 2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинона (эхинохрома А). Несколько позже было показано, что эхинохром А может найти широкое применение в таких областях медицины, как офтальмология (лечение гемофтальмов различной природы и катаракты) и кардиология (лечение острого инфаркта миокарда). Расширенные биологические испытания эхинохрома А требовали применения десятков и даже сотен граммов вещества. В этот период со всей остротой встала проблема разработки схемы полного синтеза эхинохрома А. Ей сопутствовала и другая проблема: обеспечение биодоступности эхинохрома А, поскольку он очень плохо растворялся в воде. Именно с решения второй проблемы и начались в нашей лаборатории исследования по химии полигидрокси-1,4-нафтохинонов.

Небольшой группе исследователей во главе с С.Г. Полоником удалось получить ряд продуктов частичного и исчерпывающего О-гликозилирования эхинохрома А и родственных ему полигидрокси-1,4-нафтохинонов, но попытки снятия защиты с ОН-групп углеводной части ацетилированных О-гликозидов приводили к получению нестабильных водорастворимых О-гликозидов, быстро разлагающихся при хранении [51, 52]. Позже удалось получить устойчивые водорастворимые ^-гликозиды эхинохрома А [53], но к тому времени проблема биодоступности эхинохрома А была уже решена через получение водорастворимых натриевых солей этого соединения (препараты серии «Гистохром») [54].

Главная же проблема - создание эффективной технологической схемы полного синтеза эхинохрома А, пригодной для производственной реализации, потребовала для своего решения почти 20 лет. Отдельные этапы решения этой проблемы отражены в публикациях [55-64]. В результате была разработана простая 4-стадийная схема синтеза эхинохрома А 56 с суммарным выходом 42 %.

OMe

Et

OH О

OH О

Et

ОМе 52

С!

С!

МпО2, НС1 конц.;

НОАс, Д, 78%

Е1

С1

С!

С!

ОН О 53

ОН О

54

СБР, МеОН,

А^Оз, Д

ОН О

Е1

ОН О

ОН

НО у у ОН ОН О

Et

МеО

ОМе

ОМе

ОН О

56 55

Ключевой стадией в синтезе эхинохрома А стало нуклеофильное замещение атомов хлора в интермедиате 54 на МеО-группы, разработанное нами еще в первые годы работы по этой проблеме [65]. Позже метод нуклеофильного замещения атомов галогенов на ал-коксигруппы в хлорированных юглонах (5-гидрокси-1,4-нафтохинонах) и нафтазаринах (5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинонах) действием спиртов, активированных фторид-анионом, на поверхности металлосодержащих сорбентов был усовершенствован и применен для широкого круга субстратов [66, 67]. Были разработаны также простые и эффективные методы селективной защиты р-ОН-групп в полигидрокси-1,4-нафтохинонах [68] и восстановительного дегалогенирования галогензамещенных нафтазаринов [69], обладающие большим потенциалом.

О

С!

О

С!

О

А!а,-Ыаа

Л. 88%

68%

А!С!,. РИЫО

91%

OH O

R' T Y ^ OH O

OH о

R^ J-L ^OH

HO "OH

OH O

70 OH O EW ^^ ^R

57 R1 = OH, R2 = R3 = R4 = H;

58 R1 = R2 = OH, R3 = R4 = H;

59 R1 = R2 = OH, R3 = Et, R4 = H;

60 R1 = R2 = OH, R3 = Me, R4 = H;

61 R1 = R4 = OH, R2 = R3 = H;

62 R1 = R2 = R3 = OH, R4 = H;

63 R1 = R2 = R3 = R4 = OH;

64 R1 = OH, R2 = Et, R3 = H, R4 = OMe;

65 R1 = R2 = R3 = OMe, R4 = H;

66 R1 = R2 = R3 = OMe, R4 = MeCH(OH);

67 R1 = R3 = OMe, R2 = OH, R4 = МeCH(OH);

68 R1 = R3 = OH, R2 = NH2, R4 = Et;

69 R1 = NH2, R2 = R3 = OH, R4 = Et

R = Me, n-Pr, t-Bu, n-C15H31, (CH2)2COOH, (CH2)3COOH, (CH2)7COOH, CH2Ph

R = SMe, S(CH2)2OH, SGlu

OH O

71 OH O

Et^ „-L JL

HO y >r S OH O 72

В ходе выполнения этого проекта были получены, кроме эхинохрома А, такие природные соединения, как нафтопурпурин 57 [69], спиназарин 58 и этилспиназарин 59 -метаболиты морского ежа Scaphechinus mirabilis [70], метилспиназарин 60 - метаболит грибов рода Fusarium [55], момпаин 61 - метаболит микромицетов Helicobasidium mompa и морских ежей родов Echinothrix и Strongylocentrotus [71], спинохром D 62 [55] и спи-нохром Е 63 [72] - метаболиты морских ежей рода Echinothrix, кристазарин 64 - метаболит лишайника Cladonia cristatella [73], трикрозарин 65 - метаболит высшего растения Tritonia crocosmaeflora [74], ломазарин 66 и норломазарин 67 - метаболиты высшего растения Lomandra hastilis [75].

В связи с недавним обнаружением в морском еже Scaphechinus mirabilis эхинаминов А 68 и В 69 - аминоаналогов эхинохрома А [76] - много внимания было уделено их полному синтезу [77-81], поскольку эти соединения оказались более эффективными антиокси-дантами, чем эхинохром А.

Было также получено большое число родственных эхинохрому А 56 полигидрокси-1,4-нафтохинонов типа 70 с различными алкильными радикалами R, тиоаналоги типа 71 и 72, из которых конъюгат с глутатионом (R = SGlu) оказался водорастворимым, в 10 раз менее токсичным, чем эхинохром А, и по своим фармакологическим свойствам ни в чем не уступал ему [55, 58]. Недавно были получены водорастворимые конъюгаты типа 71 2,3-дихлорзамещенных субстратов с ^ацетил^-цистеином [82].

Исследование реакций 2-гидроксинафтазаринов типа 73 с алифатическими альдегидами позволило получить алкилиденбиснафтазарины типа 74 и 3-алкенильные производные

4

R

R

R

типа 75 [83]. Результаты этой работы были использованы позже в синтезе метаболита морского ежа Spatangus ригригеш - этилиденбиснафтазарина 76 [84].

В то же время реакции субстратов типа 73 с таким а,Р-непредельным альдегидом, как цитраль, приводили к образованию «токоферолоподобных» продуктов типа 77 с прикон-денсированным к нафтазариновому остову пирановым циклом [85].

Проведение реакций цитраля с другими 2(3)-гидрокси-1,4-нафтохинонами позволило осуществить синтезы таких метаболитов грибов рода Streptomyces, как нафтгеранин А 78 и нафтерпин 79 [86].

Интересно, что, подобно субстратам нафтазаринового ряда типа 73, реагировал с ци-тралем и субстрат антрахинонового ряда - эмодин 80, что позволило осуществить полный синтез плойарихинонов А 81 и В 82 - метаболитов высшего растения РШапит акегт/о-кит [87].

Подробное рассмотрение синтезов и химических превращений пиранонафтазаринов типа 77-79, 81, 82 и других структурных типов изложено в работах [88-90].

Своеобразно реагируют субстраты типа 73 с ароматическими альдегидами 83. При этом образуются продукты трех типов: арилиденбиснафтазарины 84, бензоксантендио-ны 85 и бензоксантенилбензальдегиды 86 [91, 92].

Субстраты типа 73 легко реагируют с циклогексан-1,2-дионом 87 с образованием сложных полициклических структур - пиранонафтазаринов типа 88 [93].

Изучение взаимодействия субстратов типа 73 с циклическим а,Р-непредельным кето-ном 89 и другими циклическими и ациклическими а,Р-енонами позволило понять механизм образования соединений типа 88 и открыть ранее неизвестный тип кольчато-цепной таутомерии аддуктов типа 90 [94].

он о

он о

он

он о

он

он о

73 К=н, Ме, С1

74 К=Н, Ме, С1

К1=Н, Ме, Б1, /-Рг, Ви К2=Ме, Рг

он о

75

он о

о он

он о

он о ^ ^^ „он

76

Ме Ме

он

он

^сно К

он о

73 К=н, Ме, С1

он о

78 Я = Н

79 Я = Ме

он о

он о

Ме

77 К=н, Ме, С1

о

(К

К

(К

К

к1-сно

+

2

К

К

К

К

К

Ме

К

К

Среди интересных результатов, полученных в лаборатории в последние годы, можно также отметить открытие необычной конверсии 2,3-дигидроксинафтазаринов типа 91 в изохинолино-1,3,4(2Я)-трионы типа 92 под действием водного аммиака [95].

Несомненный интерес вызывают также исследования, позволившие уточнить первоначальную структуру кукулохинона 93 - метаболита лишайника Cetraria cucullata [96] и приписать ему структуру 94 [97].

Позже структура 94 была подтверждена синтезом [98].

Более сложной задачей оказалось уточнение структуры исландохинона 95а - метаболита лишайника Cetraria islandica [99]. Вначале эта структура была уточнена в пользу структуры 95b с гем-диольной группировкой [100], но позже в результате изучения реакций окислительного сочетания субстратов типа 96 под действием PbO2, когда был получен дидезоксианалог исландохинона 97а, а также родственное исландохинону соединение с четырьмя атомами хлора 97b, структура 95b была пересмотрена в пользу структуры 97с [101].

oh O

OH

R Т' X ™

OH O 91 R=H, Alk

OH O

NH4OH

R i п o

OH O 92 R=H, Alk

OH OH Et^ ^ \ ^O

O

O

Et

OH O HO^ „OH

Et

OH OH

OH O

Et

OH

O

OH

OH O

OH O

O OH

O^ JL /L „OH

O OH

95a

OH O

95b

OH

OH O

OH O

OH

Et

96 R1=R2=H

PbO2

Et Me O OH

97 R1=R2=H

R1

R

R

R

R

2

R

В настоящее время завершаются работы по полному синтезу исландохинона 97с.

Исследование реакции окислительного сочетания кристазарина 64 под действием РЬ02 позволило получить смесь диметилового эфира исландохинона 98 (в виде смеси диастереомеров) и диметилового эфира дидезметильного аналога гибокарпона 99 [102].

Синтез самого гибокарпона 101 - метаболита культуры клеток лишайника Ьвсапвга куЬвсагра - уже выполнен группами американских и австралийских химиков исходя из триметилового эфира метилкристазарина 100 [103, 104].

Однако синтез исходного для окислительной димеризации субстрата 100 проводился в этих работах сложным путем. Группа сотрудников нашей лаборатории во главе с д.х.н. В.Ф. Ануфриевым поставила перед собой задачу разработать достаточно простой и эффективный метод синтеза монометилового эфира метилкристазарина 102, пригодного для дальнейшей конверсии в гибокарпон 101.

В этом направлении уже выполнен ряд исследований [73, 105].

Вторым крупным проектом в области химии полигидрокси-1,4-нафтохинонов, на появление которого в стенах лаборатории органического синтеза большое влияние оказал О.Б. Максимов, стала разработка схемы полного синтеза шиконина 104 - метаболита высшего растения ЫМо^рвгтит еггМгогкуюп, обладающего широким спектром биологической активности, в том числе антимикробным и противоопухолевым действием. Но особенно эффективно препараты шиконина (в виде смеси сложных эфиров по С(1')-ОН-группе) действуют как противоожоговые и ранозаживляющие средства. В этом качестве их широко используют как в традиционной, так и в официальной медицине Китая, Японии и Кореи.

МеО.

ОН О

ОН О 64

ОМе

ОН

Е!

ОН О О ОН

ОМе МеО^ _____^ ^ОМе

Н Ме О ОН 98

ОН О I I О ОН

Ме Ме

99

МеО.

ОМе О

Ме

ОН

(МН4)2Ое(МОз)6

М^ "Т X Е1

ОМе О 100

ОН О МеО^ ^ОН

ОН О 102

Е!

ОН О

О

ОН

ОН

Ме

ОН О

т

Ме Ме

101

он О

он о

103

он о н

8 стадий^ 3,5%

он о

РЬО2 О

+

Этот проект был реализован нами совместно с сотрудниками лаборатории полинепредельных соединений Института органической химии им. Н. Д. Зелинского во главе с д.х.н., проф., а позже чл.-корр. АН СССР А.М. Моисеенковым. В итоге в течение шести лет была разработана схема синтеза (±)-шиконина 104 из нафтазарина 103, позволившая получить его в 8 стадий с суммарным выходом более 3,5 % [106, 107]. Эта схема долгое время оставалась самым эффективной из известных синтезов шиконина.

В ходе осуществления этого проекта были синтезированы также такие природные соединения, как алканнан 105, дезоксишиконин 106, (±)-дигидрошиконин 107, и такие неприродные аналоги шиконина, как изошикалкин I 108, изошикалкин II 109 и циклошикалкин 110. Выходы соединений 108-110 на 7 стадий составили > 13, > 15 и > 4,5 %, соответственно. По своей антимикробной активности они превосходили природный шиконин [108].

OH O

OH O

105

OH O

OH O

106

OH O H OH

OH O

107

OH O H OH

OH O

108

OH O H OH

OH O

109

OH O

110

111

Me

O

OH O

Me

112

O

OH O

113

Me

O

O

Исследования в этой области позволили также разработать новый метод синтеза функционально замещенных 9,10-антрахинонов через реакции 1,4-нафтохинонов, 5-гидрокси-1,4-нафтохинонов (юглонов) и 5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинонов (нафтазаринов) с разнообразными а,Р-непредельными алифатическими альдегидами [36, 108]. С использованием этого метода были получены простым путем такие природные соединения, как тектохи-нон 111, 1-гидрокси-6-метил-9,10-антрахинон 112, барлериахинон 113, 2-метилхиниза-рин 114, 6-метилхинизарин 115, 3-метилпурпурин 116 и астрокортинин 117.

Синтезы вторичных метаболитов асцидий, губок и некоторых других морских организмов

С конца 70-х - начала 80-х годов прошлого века всесторонние исследования низко- и высокомолекулярных вторичных метаболитов морских организмов стали доминирующим направлением в тематике работ Тихоокеанского института биоорганической химии.

В лаборатории органического синтеза природных соединений оно началось с синтеза эхинохрома А и других пигментов морских ежей различных родов. Широкое развитие эти исследования получили благодаря инициативе заведующего лабораторией химии морских природных соединений д.х.н., проф. В.А. Стоника, ставшего позже академиком и директором ТИБОХ ДВО РАН.

Начались они с синтеза веронгиахинола 122 - одного из метаболитов губок семейства Verongidae (=Aplysinidae), обладающего высокой антимикробной и цитотоксической активностью. В результате проведенных исследований удалось разработать простую и достаточно эффективную схему синтеза веронгиахинола исходя из товарной п-гидрокси-фенилуксусной кислоты 118.

Суммарный выход веронгиахинола 122 составил 21 % на 4 стадии. Были получены также родственные веронгиахинолу соединения 119-121, синтез которых потребовал от двух до трех стадий [2, 6, 36, 109, 110].

Аналогичным путем были получены соединения 123-126, из которых амид 126 - апли-зинахинол - также был обнаружен в указанных губках.

OH

CH2COOH 118

O

Br

Br

HO CHCOR

119-122

119 R=OH

120 R= OMe

121 R=OEt

122 R=NH2

O

Cl

HO

Cl

CH2COR

123 R=OH

124 R= OMe

125 R=OEt

126 R=NH2

123-126

Далее был реализован большой проект, связанный с синтезом поликарпина 130 - ци-тотоксичного серосодержащего алкалоида из тихоокеанской асцидии Ро1усагра аиг^а и родственных ему соединений. Поликарпин является первым примером морского природного соединения, в случае которого вся исследовательская триада - выделение, установление строения и синтез - выполнена с участием сотрудников ТИБОХ ДВО РАН.

127

NH„

4 3 3/

R3 R

128-134

NH

2HCl

128 R1=R2=H, R3=Me

129 R1=R3=Me,R2=H

130 R1=OMe, R2=H, R3=Me

131 R1=OMe, R2=H, R3=Et

132 R1=OEt, R2=H, R3=Me

133 R1=Cl, R2=H, R3=Me

134 R1=R2=OMe, R3=Me

Суммарный выход поликарпина исходя из соответствующего ацетофенона типа 127 составил 57 % на 3 стадии. Был получен также ряд структурных аналогов поликарпина - соединений 128, 129, 131-134 - с выходами от 32 до 62 % на 4 стадии [2, 6, 36, 37, 111, 112].

В Национальном институте рака США (Бетесда, Мэриленд) было изучено цитоток-сическое действие in vitro поликарпина и его аналогов в отношении 60-75 линий клеток меланомы, лейкемии, рака центральной нервной системы, легкого (маленькие и средние клетки), молочной железы, почек, яичника, предстательной железы и прямой кишки. Анализ данных биоиспытаний приведен в работах [2, 6, 36, 111, 112]. По величине минимальной ингибирующей концентрации (МИК) поликарпин и его аналоги можно отнести к группе суперцитотоксичных агентов (МИК50 < 1мкг/мл), однако испытания in vivo показали, что выраженный лечебный эффект поликарпина в большинстве случаев осложняется его высокой токсичностью для испытуемых животных (ЛД50 25,0 мг/кг) [112].

Гораздо лучше проявили себя в испытаниях in vivo тиазольные аналоги 135-137 поликарпина, оказавшиеся значительно менее токсичными, чем сам поликарпин [113, 114].

135 R1=OMe, R2=H

136 R1=R2=OMe

137 R1=F, R2=H

NH„

NH

135-137

Опыт, полученный в процессе синтеза таких 2-аминоимидазольных алкалоидов, как поликарпин, позволил нам достаточно быстро осуществить полный синтез доримидазо-ла А 139 - антигельминтного метаболита индо-тихоокеанского голожаберного моллюска 'Ыо1ойог18 gardineri [6, 36].

Целевой продукт был получен в 5 стадий исходя из товарного п-броманизола 138, с суммарным выходом 7,5 %. Невысокий выход доримидазола А объясняется осложнениями, с которыми мы столкнулись при замещении атома хлора в одном из полупродуктов синтеза (в 1-(я-метоксифенил)-3-хлорпропаноне-2) на МИМе-группу. При этом в очень мягких условиях преимущественно протекала перегруппировка Фаворского, дававшая М-метиламид 3-(я-метоксифенил)пропионовой кислоты (выход 70 %), а целевой М-метиламинокетон получался с низким выходом (14 %). При условии оптимизации этой стадии выход доримидазола А может значительно повыситься.

R

2

R

N

N

N

S

N

S

Большим проектом в ряду работ по синтезу морских алкалоидов явилась разработка подхода к полному синтезу фаскаплизина 141 - цитотоксичного алкалоида из морской губки Fascaplysinopsis sp. и родственных ему соединений. Нам удалось разработать относительно простую схему синтеза фаскаплизина 141, в соответствии с которой целевой продукт получается в пять стадий из товарного триптамина 140 с суммарным выходом 44 % [2, 6, 36, 115]. Одновременно были получены два структурных аналога фаскаплизина - индолоизохинолины 142 и 143.

Позже разработанная схема синтеза с рядом улучшений была использована для получения трех бромсодержащих фаскаплизинов - 3-бромфаскаплизина 144, 10-бромфаскапли-зина 145 и 3,10-дибромфаскаплизина 146, выделенных из морских губок Fascaplysinopsis reticulata и Didemnum sp. [116].

OMe

OH

5 стадий

7,5%

Br 138

Me

nh2

139

142 R=H

143 R=Me

144-146

144 R1=Br, R2=H

145 R1=H, R2=Br

146 R1=R2=Br

R1

Еще одним крупным проектом в практике работ по синтезу морских алкалоидов явилась разработка подходов к полному синтезу плакинидина С 147 - цитотоксичного алкалоида из морской губки Р1аквгШ' Бр.

Трудности, с которыми мы столкнулись в ходе выполнения этих работ, не позволили нам завершить синтез плакинидина С. Работа была остановлена на стадии формирования АВС-системы колец целевого соединения. В результате была разработана относительно простая восьмистадийная схема синтеза соединений 148 и 149, соответствующих АВС-системе колец плакинидина 147 и пригодных для дальнейшей конверсии в целевой алкалоид [36].

8

7

Найденный нами в ходе работы над этим проектом способ синтеза индолохинонов, не имеющих заместителей в положениях 2 и 3 гетероцикла, позволил осуществить синтез индоло-4,7-хинона 151 - метаболита гастропод Drupella fragum. Суммарный выход впервые синтезированного алкалоида 151 составил 24 % на 3 стадии [6, 36].

Единственным исключением среди полученных нами алкалоидов явился изокрипто-лепин, не относящийся к морским алкалоидам. Изокриптолепин 153 является вторичным метаболитом высшего тропического растения Cryptolepis sanguinolenta. Синтез этого алкалоида был впервые осуществлен нами в 6 стадий исходя из N-тозиланилина [117], с суммарным выходом 19 %.

O

Me

O

150

O

Me

3 стадии -»24%

O

151

152

NHTs

6 стадий -

19%

Me

N

153

Глабрухиноны А 155 и В 156 - это второй после поликарпина пример морских природных соединений, когда вся научно-исследовательская триада - выделение, установление строения и синтез - была выполнена в стенах ТИБОХ ДВО РАН. Пренилированные бен-зохиноны 155 и 156 являются метаболитами дальневосточной асцидии Aplidium glabrum. Синтез этих соединений осуществлен в 3 стадии из товарного 2,3-диметоксибензальдеги-да [118].

Глабрухиноны А и В интересны своей высокой канцерпротективной и противоопухолевой активностью в отношении рака кожи мышей и человека. Помимо этих природных соединений было получено 12 структурных аналогов глабрухинонов А и В [119].

В нашей лаборатории разработан простой и эффективный подход к синтезу пи-ридо[4,3,2-т,и]пирроло[3,2,1^,е]акридинового скелета арноаминов А 157 и В 158 -

метаболитов асцидии Суя1ойу1ея sp., обладающих высокой цитотоксической активностью в отношении ряда опухолевых клеток.

В 2000 г. французские химики выполнили первый синтез арноамина В, который дал этот алкалоид с суммарным выходом < 1 % на 13 стадий. Нами показано, что, исходя из простого предшественника, соединение 159 со скелетом арноаминов может быть получено в 7 стадий с суммарным выходом > 50 % [120].

При разработке новой стратегии полного синтеза арноаминов А и В нами впервые была получена новая селеносодержащая циклическая система 160, образующаяся при аномальном окислении 2-метокси-4,9-диметил-1-нитроакридина селеновой кислотой или диоксидом селена [121].

сно

МеО

МеО

3 стадии 32-36%

о

МеО.

МеО

154

О

МеО.

МеО

155

О

156

РО

157 Р=Н

158 Р=Ме

МеО

МеО

СООЕ1

Ме

159

160

+

Теоретические исследования структуры, явлений таутомерии и механизмов действия низкомолекулярных природных биорегуляторов и родственных им соединений

Это направление исследований появилось в тематике работ лаборатории органического синтеза природных соединений примерно 10 лет назад, когда в ТИБОХ ДВО РАН из Дальневосточной государственной академии экономики и управления пришел научный сотрудник Д.В. Бердышев, в годы своей учебы в аспирантуре МГУ им. М.В. Ломоносова (руководитель - чл.-корр. АН СССР В.М. Мамаев) в совершенстве освоивший квантово-химические методы расчета. Влившись в число сотрудников группы молекулярной оптической спектроскопии, он приложил немало усилий для того, чтобы этими методами овладела эта группа исследователей во главе с к.ф.-м.н. В.П. Глазуновым. Со временем они стали выполнять весьма сложные работы на высоком профессиональном уровне.

Прежде всего следует отметить серию работ, посвященных изучению механизмов антиоксидантного действия 2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинона (эхинохро-ма А) с использованием теории функционала плотности. Было изучено взаимодействие

эхинохрома А в кислотной форме (свободный эхинохром А) с гидропероксидным радикалом [122], исследованы структуры мононатриевых солей эхинохрома А и их реакции с гидропероксидным радикалом [123], структуры динатриевых солей и дианионов эхинохрома А и их реакции с гидропероксидным радикалом [124], обнаружено явление миграции протонов и катиона №+ в мононатриевых солях эхинохрома А [125]. В этих работах установлено, что максимальную антиоксидантную активность эхинохром А показывает в ионизированном состоянии.

В большинстве случаев теоретические исследования выполнялись одновременно с экспериментальными. Так, при синтезе 2-гидрокси-3-(алк-1'-ен-1'-ил)замещенных наф-тазаринов методом ИК-спектроскопии была обнаружена необычная внутримолекулярная водородная связь (ВВС) между протоном 2-ОН-группы и п-электронами двойной связи алкенильного заместителя при С(3).

Поскольку нафтазарины подобного структурного типа встречаются в природе (например, 2-гидрокси-7-метокси-3-(5 '-оксогекса-1 ',3 '-диен-1 '-ил)нафтазарин, продуцируемый культурой гриба Сотйусерз итШетаНя ВСС1869 [126]), был выполнен конформационный анализ 3-(алк-1'-ен-1'-ил)-2-гидроксинафтазаринов методами квантовой химии [127].

Исследования ВВС неклассического типа между ОН-группами фенолов и п-электро-нами двойной связи алкенильного заместителя боковой цепи были продолжены на примере простейших модельных соединений этого типа: о-винилфенола [128] и о-аллил-фенола [129].

Помимо перечисленных объектов теоретические и экспериментальные изучения ВВС проводились на молекулах циклопентановых р-дикетонов и р,р'-трикетонов. Впервые в мировой практике методом ИК-спектроскопии было показано, что в растворах в различных органических растворителях можно наблюдать обе енольные формы - экзо- и эндо-енольную - в таком 2-ацилцикланоне (Р-дикетоне), как 2-ацетилциклопентанон-^ [130].

Позже молекула этого соединения была изучена теоретически с использованием методов функционала плотности и МР2 [131]. Оказалось, что теоретически рассчитанное содержание экзо- и эндо-енольных форм 2-ацетилциклопентанона в газовой фазе очень хорошо совпадает с полученным экспериментально по данным ИК-спектра этого соединения в н-гексане.

Теоретические методы исследования неоднократно применялись при изучении физико-химических свойств разных соединений, синтезированных в лаборатории органического синтеза. Например, для расчета частот нормальных колебаний и интерпретации ИК-спектров производных 2,3 -дигидро-3-0-(1,4-нафтохинон-2-ил)-2-оксо-1,4-нафтохи-нона [132], для конформационного анализа и интерпретации полос vОН) в ИК-спектрах 1'-гидроксиэтильных производных 1,4-бензо- и 5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинонов методом функционала плотности [133] и в ряде других случаев. В рамках данного обзора не представляется возможным рассмотрение всех выполненных исследований этой направленности.

Следует, однако, особо выделить одно из исследований, в котором методом ИК-спектро-скопии было впервые в мировой практике проведено прямое наблюдение енол-енольной таутомерии в растворах 2-гидроксинафтазаринов в органических растворителях [134, 135].

Исследования биологической активности природных соединений и их аналогов, синтезированных в лаборатории органического синтеза

Изучение биологического потенциала природных и родственных им соединений, полученных в лаборатории органического синтеза природных соединений, началось очень давно с сотрудничества с лабораторией биоиспытаний и механизма действия биологически активных веществ (рук. - д.б.н. М.М. Анисимов, а с 2003 г. - к.б.н. Д. Л. Ами-нин). Биоиспытания проводились также сотрудниками группы фитоиммунитета

(рук. - д.б.н. А.В. Реунов), группы изучения биологически активных добавок (рук. -д.б.н. А.М. Попов), лаборатории химии морских природных соединений (рук. - акад. В. А. Стоник). В отдельных случаях к этим исследованиям подключались лаборатории микробиологии (рук. - чл.-корр. РАН, д.б.н. В.В. Михайлов), хиноидных соединений (рук. -д.х.н. С. А. Федореев), химии ферментов (рук. - д.х.н. Т.Н. Звягинцева) и сотрудники сторонних организаций.

Наличие большого количества образцов природных соединений и их синтетических аналогов позволило во многих случаях проследить связь между структурой соединений и их биологической активностью.

В области тритерпеноидов даммаранового ряда была установлена связь между строением спиртов и глюкозидов даммаранового ряда и их антибактериальной активностью [136]. Большой цикл работ выполнен по изучению гемолитической активности гликози-дов тритерпеновых спиртов даммаранового ряда [137-142]. Цитотоксическая активность природных гликозидов спиртов даммаранового ряда и их полусинтетических аналогов, а также даммарановых полиолов рассмотрена в работах [142, 143], антиметастатическая и иммуномодулирующая активности - в [144]. Соединения этого ряда проявили также рост-стимулирующее действие на проростки огурца посевного (Cucumis sativus L.) [145, 146].

Практически все моноциклические циклопентановые ß,ß'-трикетоны, а также полициклические ß,ß'-трикетоны проявили высокую активность в отношении грамполо-жительных батерий [40, 42, 147, 148]. Среди них были найдены соединения с высокой активностью (МИК100 1,56-3,12 мкг/мл) в отношении дерматомицетов, дрожжей и кишечной палочки [40-42, 147, 148], с высокой цитотоксической активностью и высокой противоопухолевой активностью in vivo, что показано на мышах с привитой асцитной опухолью Эрлиха [41]; соединения с высокой ингибирующей активностью в отношении №+,К+-АТФазы, выделенной из мозга крыс [40]; соединения с высокой гемолитической активностью [149]. Среди моно- и полициклических циклопентановых ß,ß'-трикетонов найдены соединения с высокой ростстимулирующей активностью в отношении проростков огурца посевного [150], гречихи [151] и кукурузы [152]. Для некоторых из трикетонов показана высокая активность в отношении вируса табачной мозаики [153-156]. Были изучены механизмы ростстимулирующего действия [157] и антивирусной активности [158, 159] циклопентановых ß,ß'-трикетонов. Обобщение результатов исследования ростстимулирующего действия циклопентановых ß,ß'-трикетонов дано в монографии [160].

Помимо исследований биологической активности полигидрокси-1,4-нафтохинонов, о которых говорилось выше в соответствующем разделе обзора, следует отметить изучение их протективного действия на модели экспериментальной окклюзии - реперфузии миокарда [161, 162] и изучение влияния природных и синтетических полигидрокси-1,4-наф-тохинонов на метаболизм холестерина в культивируемых гепатоцитах кролика [163].

Среди результатов последнего времени можно отметить исследование цитотоксиче-ской активности полигидрокси-1,4-нафтохинонов, являющихся полупродуктами и побочными продуктами синтеза эхинохрома А [164], исследование антимикробной и противоопухолевой активности функционально замещенных нафтазаринов [165], изучение влияния этих соединений на гидролитическую активность а-галактозидазы [166], изучение цитотоксической активности азидонафтазаринов [167], антирадикальной активности природных и синтетических полигидрокси-1,4-нафтохинонов [168], антилейкемических свойств О- и S-гликозидов юглонового ряда и родственных 1,4-нафтохинонов [169], а также обнаружение свойств индукторов белков теплового шока у ацетилированных О-глико-зидов эхинохрома А и шиконина [170, 171].

Такие вторичные метаболиты морских беспозвоночных, как веронгиахинол и аплизи-нахинол, проявили себя как эффективные ингибиторы №+,К+-АТФазы мозга крыс [109] и активные противоопухолевые агенты [110]. Были проведены исследования апоптозин-дуцирующего действия аналогов поликарпина [172], канцерпревентивной активности

и взаимосвязи «структура-активность» для глабрухинонов А и В и широкого ряда их синтетических аналогов [173], исследована антираковая активность глабрухинона А и возможный механизм его действия [174], продолжены исследования противоопухолевого действия бромофаскаплизинов [175], их канцерпревентивной и апоптозиндуцирующей активностей [176].

Заключение

Биологические функции разнообразных низкомолекулярных биорегуляторов, их ценные для практического использования свойства делают актуальной задачу их синтеза. Подавляющее большинство лекарственных средств современной медицины создано на основе низкомолекулярных биорегуляторов и их аналогов.

Низкомолекулярные биорегуляторы не всегда доступны для практического использования из-за низкого содержания и сложности их выделения из природных объектов и часто из-за малой доступности самих этих объектов. Биотехнологические методы получения природных соединений, основанные на культивировании растительных клеток, имеют ряд сложностей, трудных для преодоления. Культивирование же клеток животных составляет в настоящее время сложную научную проблему, далекую пока от эффективного решения.

Поэтому органический синтез низкомолекулярных биорегуляторов играет большую роль в химии природных соединений. Он, образно говоря, материализует наши знания о веществе, полученные нередко из исследований очень малых количеств соединений, доступных для изучения, и открывает широкую дорогу для дальнейшего всеобъемлющего исследования их свойств и для практического использования. К тому же лишь синтез обеспечивает возможность выхода к широкому кругу аналогов природного соединения, обладающих зачастую лучшими фармакологическими свойствами, чем соединение-прототип.

За сорок лет работы в лаборатории органического синтеза выполнены частичные синтезы шести гликозидов женьшеня (гинзенозидов) и полные синтезы примерно пятидесяти вторичных метаболитов других классов. Получено также несколько сотен структурных аналогов этих соединений.

В ограниченном по объему обзоре не представляется возможным рассмотреть все исследования сотрудников лаборатории, направленные к получению разнообразных природных соединений и их аналогов, тем более детально обсудить полученные результаты. Поэтому в данной статье опущены все экспериментальные подробности, а для заинтересованного читателя дано достаточное количество ссылок на оригинальные работы.

Автор выражает искреннюю признательность и благодарность к.х.н. Надежде Николаевне Бала-невой и к.х.н. Ольге Петровне Шестак за помощь в подготовке обзора.

ЛИТЕРАТУРА

1. Уварова Н.И. Исследования по химии женьшеня на Дальнем Востоке (1960-1998 гг.) // Вестн. ДВО РАН. 1999. № 4. С. 47-55.

2. Еляков Г.Б. Природные соединения. Синтез, химическое строение и биологическая активность: избр. тр. / отв. ред. В. А. Стоник. Владивосток: Дальнаука, 2007. 351 с.

3. Новиков В.Л., Малиновская Г.В., Похило Н.Д., Уварова Н.И. Уточнение структуры тритерпенов из листьев Betula ermanii // Химия природ. соединений. 1980. № 1. С. 50-53.

4. Похило Н.Д., Денисенко В. А., Уварова Н.И. Новые тритерпены из листьев Betula pendula и Betula ermanii // Химия природ. соединений. 1991. № 1. С. 145-146.

5. Похило Н.Д., Уварова Н.И. Тритерпеноиды различных видов рода Betula // Успехи в изучении природных соединений / отв. ред. В.А. Стоник. Владивосток: Дальнаука, 1999. С. 8-17.

6. Новиков В.Л. Синтез и свойства вторичных метаболитов некоторых высших растений и морских беспозвоночных и родственных им соединений // Успехи в изучении природных соединений / отв. ред. В.А. Стоник. Владивосток: Дальнаука, 1999. С. 33-84.

7. Atopkina L.N., Denisenko V.A., Uvarova N.I., Elyakov G.B. Semisynthetic analogues of ginsenosides, glycosides from ginseng // Carbohydr. Res. 1988. Vol. 177, N 1. P. 101-109.

8. Elyakov G.B., Atopkina L.N., Uvarova N.I. Synthesis of the ginseng glycosides and their analogs // Proceed. 6-th Intern. Ginseng Symp., Seoul, Korea. Sept. 6-9, 1993. P. 74-83.

9. Atopkina L.N., Uvarova N.I., Elyakov G.B. Simplified preparation of the ginsenoside-Rh2, minor saponin from ginseng // Carbohydr. Res. 1997. Vol. 303, N 4. P. 449-451.

10. Anufriev V.Ph., Malinovskaya G.V., Denisenko V.A., Uvarova N.I., Elyakov G.B., Shin-Il Kim, Nam-In Baek. Synthesis of ginsenoside Rg3, a minor constituent of Ginseng radix // Carbohydr. Res. 1997. Vol. 304, N 1. P. 179-182.

11. Атопкина Л.Н., Денисенко В.А. Синтез 3,20-ди-0-б-.0-глюкопиранозида 3^,20S-дигидроксидаммар-24-ен-12-она (чикусетсусапонина-LTj), гликозида из Panax japonicus // Химия природ. соединений. 2006. № 1. С. 44-48. 8

12. Атопкина Л.Н., Денисенко В. А. Синтез 20-О-в-D-глюкопиранозида 20S-протопанаксадиола, метаболита гликозидов Panax ginseng, и родственных ему соединений // Химия природ. соединений. 2006. № 4. С. 364-369.

13. Атопкина Л.Н., Денисенко В.А. Синтез глюкозидов панаксатриола // Химия природ. соединений. 2009. № 5. С. 559-565.

14. Атопкина Л.Н., Денисенко В.А. Гликозилирование панаксатриола в условиях реакции Гельфериха // Химия природ. соединений. 2012. № 6. С. 980-981.

15. Атопкина Л.Н., Денисенко В.А. Синтез дигликозидов 3Д20£-дигидроксидаммар-24-ен-12-она // Химия природ. соединений. 2012. № 1. С. 63-67.

16. Атопкина Л.Н., Денисенко В.А. Строение побочных продуктов синтеза глюкозидов 3а,12в,25-три-гидрокси-20£24й-эпоксидаммарана в условиях реакции Гельфериха // Химия природ. соединений. 2013. № 6. С. 924-929.

17. Уварова Н.И. Становление химии тритерпеновых гликозидов женьшеня в ТИБОХ ДВО РАН // Вестн. ДВО РАН. 2007. № 6. С. 28-33.

18. Денисенко М.В., Одинокова Л.Э., Уварова Н.И. Окисление тритерпенов - производных 18-лупена и 18,19-секолупана тетраоксидом рутения по улучшенной методике // Химия природ. соединений. 1989. № 5. С. 655-664.

19. Денисенко М.В., Одинокова Л.Э., Денисенко В.А., Уварова Н.И. Окисление бетулина, дигидробетулина и 3в, 28-дигидрокси-18-лупена тетраоксидом рутения // Химия природ. соединений. 1991. № 3. С. 430-431.

20. Денисенко М.В., Одинокова Л.Э., Денисенко В.А., Уварова Н.И. Ретроальдольная реакция производных 28-гидрокси-18,19-секолупан-18,19-диона или окисление тетраоксидом рутения производных 28-гидрокси-18-лупена - пути синтеза производных 28-нор-18,19-секолупан-18,19-диона // Журн. орган. химии. 1991. Т. 27, № 10. С. 2174-2181.

21. Одинокова Л.Э., Денисенко М.В., Денисенко В.А., Уварова Н.И. Ретрореакция Михаэля производных 28-метокси-18,19-секолупан-18,19-диона // Химия природ. соединений. 1992. № 2. С. 210-215.

22. Denisenko M.V., Pokhilo N.D., Odinokova L.E., Denisenko V.A., Uvarova N.I. Ruthenium tetroxide oxidation of 3^-acetoxy-28-hydroxy-18-lupene to tricyclic products // Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37, N 29. P. 5187-5190.

23. Денисенко М.В., Самошина Н.Ф., Денисенко В.А., Дмитренок П.С. Синтез 3в-гидрокси-20-оксо-30-норлупан-28-овой (платановой) кислоты и ее гликозидов // Химия природ. соединений. 2011. № 5. С. 651-657.

24. Уварова Н.И., Маханьков В.В., Прокопенко Г.И., Слабко М.Г. Исследование химического состава суспензионной культуры клеток женьшеня // Химия природ. соединений. 1987. № 3. С. 461-462.

25. Соловьева Т.Ф., Хоменко В. А., Уварова Н.И., Константинова Н.А., Фаустов В.С., Еляков Г.Б. Химическое исследование биомассы культуры клеток женьшеня. III. Полисахариды каллусной культуры женьшеня // Химия природ. соединений. 1989. № 6. С. 771-772.

26. Еляков Г.Б., Уварова Н.И., Прокопенко Г.И., Маханьков В.В., Слабко М.Г., Фаустов В.С., Константинова Н.А., Новиков Е.В., Подгорбунская Н.В. Химическое исследование суспензионной культуры клеток женьшеня // Биотехнология. 1989. Т. 5, № 4. С. 420-426.

27. Константинова Н.А., Зайцева Г.В., Фаустов В.С., Маханьков В.В., Уварова Н.И., Еляков Г.Б. Исследование ростовых и биосинтетических способностей длительнопассируемой суспензионной культуры клеток женьшеня // Биотехнология. 1989. Т. 5, № 5. С. 571-575.

28. Журавлев Ю.Н., Булгаков В.П., Мороз Л.А., Уварова Н.И., Маханьков В.В., Малиновская Г.В., Артюков А.А., Еляков Г.Б. Накопление панаксозидов в культуре клеток женьшеня Panax ginseng CA. Meyer, трансформированных с помощью Agrobacterium rhizogenes // ДАН СССР. 1990. Т. 311, № 4. С. 1017-1019.

29. Маханьков В.В., Малиновская Г.В., Константинова Н.А., Уварова Н.И. Химическое исследование биомассы культуры клеток женьшеня. IV. Количественный анализ гинзенозидов суммарной гликозидной фракции методом ВЭЖХ // Химия природ. соединений. 1990. № 3. С. 361-363.

30. Константинова Н.А., Маханьков В.В., Уварова Н.И., Самошина Н.Ф., Атопкина Л.Н., Малиновская Г.В., Зайцева Г.В., Михайлова Н.Г. Химическое исследование биомассы культуры ткани женьшеня. V. Опыт получения клеточных культур - продуцентов гинзенозидов из корней женьшеня приморской популяции // Химия природ. соединений. 1991. № 6. С. 808-813.

31. Маханьков В.В., Бурундукова О. Л., Музарок Т.И., Уварова Н.И., Журавлев Ю.Н. Содержание гинзенозидов в листьях Panax ginseng (Araliaceae) в зависимости от возраста растений // Раст. ресурсы. 2007. Т. 43, вып. 3. С. 107-115.

32. Kasai R., Shinzo K., Tanaka O., Kawai K. Synthetic study of the ginseng sapogenins: Preparation of the dam-marendiol-II and remote oxidation of dammaranediols with photoexcited nitrobenzene derivatives // Chem. Pharm. Bull. 1974. Vol. 22, N 5. P. 1213-1216.

33. Kasai R., Shinzo K., Tanaka O. Syntheses of betulafolienetriol and the ginseng sapogenin, 20(£)-protopanaxadiol // Chem. Pharm. Bull. 1976. Vol. 24, N 3. P. 400-406.

34. Corey E.J., Lin S. A short enantioselective total synthesis of dammarendiol II // J. Amer. Chem. Soc. 1996. Vol. 118, N 36. P. 8765-8766.

35. Новиков В.Л., Шестак О.П., Камерницкий А.В., Еляков Г.Б. Полный синтез соединений, родственных тритерпеноидам. Сообщ. I. О диенофильной активности некоторых циклопентеноидных ß-дикетонов и ß, ß '-три-кетонов // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1980. № 6. С. 1390-1393.

36. Новиков В.Л. Синтез и свойства вторичных метаболитов некоторых высших растений и морских беспозвоночных и родственных им соединений: дис. ... д-ра хим. наук / Тихоокеан. ин-т биоорган. химии ДВО РАН. Владивосток, 2000. 149 с.

37. Новиков В.Л. Становление и развитие органического синтеза природных и родственных им соединений в ТИБОХ ДВО РАН // Вестн. ДВО РАН. 2005. № 4. С. 126-137.

38. Шестак О.П., Новиков В.Л. Некоторые особенности синтеза корусканонов А и В, метаболитов Piper coruscans, и родственных соединений // Изв. АН. Сер. хим. 2010. № 1. С. 82-91.

39. Шестак О.П. Синтез и реакции моно- и полициклических циклопентановых ß,ß'-трикетонов: дис. ... канд. хим. наук / Тихоокеан. ин-т биоорган. химии ДВНЦ АН СССР. Владивосток, 1987. 210 с.

40. Шестак О.П., Новиков В. Л., Стехова С.И., Горшкова И. А. Синтез и биологическая активность некоторых 2-ацетилциклопент-4-ен-1,3-дионов // Хим.-фарм. журн. 1999. Т. 33, № 1. С. 18-21.

41. Шестак О.П., Новиков В.Л., Прокофьева Н.Г., Чайкина Е.Л. Синтез и цитотоксическая активность 2-ацетилциклопент-4-ен-1,3-дионов и их производных // Хим.-фарм. журн. 1999. Т. 33, № 12. С. 5-8.

42. Шестак О.П., Новиков В.Л., Стехова С.И. Синтез и противомикробная активность гидриндановых 2-ацетил-1,3-дионов // Хим.-фарм. журн. 1998. Т. 32, № 11. С. 21-23.

43. Новиков В.Л., Шестак О.П., Камерницкий А.В., Еляков Г.Б. Взаимодействие 2-ацетил-4-метилциклопентен-4-диона-1,3 с диазометаном // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1981. № 1. С. 236-237.

44. Новиков В.Л., Шестак О.П., Баланева Н.Н., Паулиньш Я.Я. Взаимодействие 2-формил-1,3-индандиона с диазометаном // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1983. № 4. С. 474-476.

45. Новиков В.Л., Шестак О.П., Баланева Н.Н., Паулиньш Я.Я., Еляков Г.Б. Взаимодействие 2-ацетил-1,3-ин-дандиона с диазометаном // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1985. № 6. С. 718-724.

46. Шестак О.П., Новиков В.Л., Паулиньш Я.Я. Взаимодействие 2-метоксикарбонил-1,3-индандиона с диазометаном // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1985. № 6. С. 733-736.

47. Новиков В. Л., Шестак О.П., Паулиньш Я.Я. Взаимодействие 2-пропионил-, 2-изобутирил- и 2-пивалоил-1,3-индандионов с диазометаном // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1990. № 2. С. 217-220.

48. Новиков В.Л., Шестак О.П., Денисенко В.А. Необычная конверсия изопропенилацетата в 3-ацетил-и 3,5-диацетил-2,6-диметил-4^-пиран-4-оны под действием хлорида алюминия // Изв АН. Сер. хим. 2010. № 8. С. 1560-1564.

49. Новиков В.Л., Шестак О.П. Термическое и фотохимическое окисление 2-ацетилциклопентанона атмосферным кислородом // Изв АН. Сер. хим. 2012. № 6. С. 1092-1102.

50. Новиков В.Л., Шестак О.П. Реакции пероксида водорода с ацетилацетоном и 2-ацетилциклопентаноном // Изв АН. Сер. хим. 2013. № 10. С. 2171-2190.

51. Полоник С.Г. Синтез и свойства О-гликозидов 1,4-нафтохинонов: дис. ... канд. хим. наук / Тихоокеан. ин-т биоорган. химии ДВНЦ АН СССР. Владивосток, 1985. 88 с.

52. Полоник С.Г., Толкач А.М., Уварова Н.И. Гликозилирование эхинохрома и родственных гидроксинафтазаринов ортоэфирным методом // Журн. орган. химии. 1994. Т. 30, вып. 2. С. 248-253.

53. Полоник С.Г. Синтез и свойства водорастворимых тиогликозидов 5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинона, структурно родственных эхинохрому // Журн. орган. химии. 2009. Т. 45, вып. 10. С. 1489-1495.

54. Мищенко Н.П., Федореев С. А., Багирова В.Л. Новый оригинальный отечественный препарат гистохром // Хим.-фарм. журн. 2003. Т. 37, № 1. С. 49-53.

55. Ануфриев В.Ф. Синтез полигидроксинафтазаринов - пигментов иглокожих и родственных соединений: дис. . канд. хим. наук / Тихоокеан. ин-т биоорган. химии ДВО АН СССР. Владивосток, 1988. 204 с.

56. Ануфриев В.Ф., Баланева Н.Н., Новиков В.Л., Кольцова Е.А., Еляков Г.Б., Максимов О.Б. Способ получения 2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинона: пат. 1821022 РФ. № 4246508; заявл. 30.04.1987; опубл. 07.06.1993, Бюл. № 21.

57. Ануфриев В.Ф., Баланева Н.Н., Новиков В.Л., Еляков Г.Б., Максимов О.Б. Способ получения 2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинона: пат. 1821023 РФ. № 4246507; заявл, 30.04.1987; опубл. 07.06.1993, Бюл. № 21.

58. Novikov V.L., Anufriev V.Ph., Levitsky D.O., Lebedev A.V., Sadretdinov S.M., Shvilkin A.V., Afonskaya N.I., Ruda M.Ya., Cherpachenko N.M., Maximov O.B., Elyakov G.B. Polyhydroxy-1,4-naphthoquinones and a pharmaceutical preparation as protector of myocardium under ischemia and reperfusion based on them // PCT Intern. Appl. WO 9108189 (1991); Chem. Abstr. 1991. Vol. 115, N 17. 182874.

59. Levitsky D.O., Lebedev A.V., Sadretdinov S.M., Shvilkin A.V., Afonskaya N.I., Ruda M.Ya., Undrovinas A.I., Rozenshtraukh L.V., Fleidervish I.A., Maximov O.B., Mishсhenko N.P., Koltzova E.A., Artyukov A.A., Novikov V.L., Glebko L.I., Anufriev V.Ph., Elyakov G.B., Serebryakova L.I., Tskitishvili O.V., Cherpachenko N.M. Pharmaceutical preparation-protector of myocardium under ischemia and reperfusion // PCT Intern. Appl. WO 9107958 (1991); Chem. Abstr. 1991. Vol. 115, N 13. 127023.

60. Новиков В.Л., Ануфриев В.Ф., Левицкий Д.О., Лебедев А.В., Садретдинов С.М., Швилкин А.В., Афонская Н.И., Руда М.Я., Черпаченко Н.М., Максимов О.Б., Еляков Г.Б. Полигидрокси-1,4-нафтохиноны, обладающие свойством протектора миокарда при его ишемии и реперфузии: пат. 1822549 РФ. № 4765332; заявл. 06.12.1989; опубл. 20.08.1996, Бюл. № 23.

61. Левицкий Д.О., Лебедев А.В., Садретдинов С.М., Швилкин А.В., Афонская Н.И., Руда М.Я., Ундрови-нас А.И., Розенштраух Л.В., Флейдервиш И.А., Максимов О.Б., Мищенко Н.П., Кольцова Е.А., Артюков А.А., Глебко Л.И., Новиков В.Л., Ануфриев В.Ф., Еляков Г.Б., Серебрякова Л.И., Цкитишвили О.В., Черпаченко Н.М. Вещество, проявляющее кардиопротекторную активность: пат. 1833544 РФ. № 4764884; заявл. 06.12.1989; опубл. 07.08.1993, Бюл. № 29.

62. Ануфриев В.Ф., Новиков В.Л. Способ получения замещенных 2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинона: пат. 2022959 РФ. Заявл. 27.08.1990; опубл. 15.11.1994, Бюл. № 21.

63. Ануфриев В.Ф., Еляков Г.Б., Полоник С.Г., Похило Н.Д., Шестак О.П., Якубовская А.Я., Осадчий С.А., Толстиков Г.А., Шульц Э.Э. Способ получения 5,8-дигидрокси-2,6,7-триметокси-3-этил-1,4-нафтохинона: пат. 2277083 РФ. № 2005103345/04; заявл.09.02.04; опубл. 27.05.2006, Бюл. № 15.

64. Anufriev V.Ph., Novikov V.L., Maximov O.B., Elyakov G.B., Levitsky D.O., Lebedev A.V., Sadretdinov S.M., Shvilkin A.V., Afonskaya N.I., Ruda M.Y., Cherpachenko N.M. Synthesis of some hydroxynaphthazarins and their cardioprotective effects under ischemia-reperfusion in vivo // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. Vol. 8, N 6. P. 587-592.

65. Anufriev V.Ph., Novikov V.L. Fluoride salts-alcohols-alumina as reagents for nucleophilic substitution of chlorine atoms for alkoxy groups in 2,3-dichlorosubstituted juglones, naphthazarins, and quinizarins // Tetrahedron Lett. 1995. Vol. 36, N 14. P. 2515-2518.

66. Malinovskaya G.V., Anufriev V.Ph. Direct displacement of chlorine atoms by alkoxides on chlorinated anthra-quinones // Synth. Commun. 1999. Vol. 29, N 18. P. 3117-3124.

67. Малиновская Г.В., Ануфриев В.Ф., Глазунов В.П. Каталитическая активность металлосодержащих сорбентов и нуклеофильность спиртов, активированных фторид-анионом, в реакции нуклеофильного замещения 2,3-дихлорнафтазаринов // Журн. орган. химии. 2000. Т. 36, вып. 6. С. 875-878.

68. Anufriev V.Ph., Novikov V.L., Malinovskaya G.V., Glazunov V.P. A mnvenient method for the selective alkylation of в-OH groups of 2(3)-hydroxyjuglones and hydroxynaphthazarins // Synth. Commun. 1997. Vol. 27, N 1. P. 119-126.

69. Anufriev V.Ph., Malinovskaya G.V., Novikov V.L., Balanyova N.N., Polonik S.G. The reductive dehalogena-tion of halosubstituted naphthazarins and quinizarins as a simple route to parent compounds // Synth. Commun. 1998. Vol. 28, N 12. P. 2149-2157.

70. Якубовская А.Я., Похило Н.Д., Мищенко Н.П., Ануфриев В.Ф. Спиназарин и этилспиназарин - пигменты морского ежа Scaphechinus mirabilis // Изв. АН. Сер. хим. 2007. № 4. С. 788-791.

71. Малиновская Г.В., Чижова А.Я., Ануфриев В.Ф. Химия производных нафтазарина. Сообщ. 4. Простой препаративный синтез момпаина // Изв. АН. Сер. хим. 1999. № 5. С. 1019-1021.

72. Борисова К.Л., Ануфриев В.Ф. Простой препаративный синтез спинохрома Е - пигмента морских ежей рода Echinothrix // Химия природ. соединений. 2012. № 2. С. 187-189.

73. Кочергина Т.Ю., Ануфриев В.Ф. Реакция 6-гидрокси-2,3-дихлор-7-этилнафтазарина с KF- MeOH-Al2O3: синтез кристазарина, метаболита лишайника Cladonia cristatella // Химия природ. соединений. 2011. № 1. С. 12-14.

74. Шестак О.П., Ануфриев В.Ф. Препаративный синтез трикрозарина В - пигмента Tritonia crocosmaeflora // Химия природ. соединений. 2013. № 3. С. 429-430.

75. Пелагеев Д.Н., Панченко М.Н., Похило Н.Д., Денисенко В.А., Ануфриев В.Ф. Синтез ломазарина и норломазарина - пигментов растения Lomandra hastilis // Химия природ. соединений. 2008. № 6. С. 581-584.

76. Mishchenko N.P., Fedoreyev S.A., Pokhilo N.D., Anufriev V.Ph., Denisenko V.A., Glazunov V.P. Echinamines A and B, first aminated hydroxynaphthazarins from the sea urchin Scaphechinus mirabilis // J. Nat. Prod. 2005. Vol. 68, N 9. P. 1390-1393.

77. Pokhilo N.D., Shuvalova M.I., Lebedko M.V., Sopelnyak G.I., Yakubovskaya A.Ya., Mishchenko N.P., Fedoreyev S.A., Anufriev V.Ph. Synthesis of echinamines A and B, the first aminated hydroxynaphthazarins produced by the sea urchin Scaphechinus mirabilis and its analogues // J. Nat. Prod. 2006. Vol. 69, N 8. P. 1125-1129.

78. Pokhilo N.D., Yakubovskaya A.Ya., Denisenko V.A., Anufriev V.Ph. Regiospecificity in the reaction of 2,3-dichloronaphthazarins with azide anions. Synthesis of echinamine A - a metabolite produced by the sea urchin Scaphechinus mirabilis // Tetrahedron Lett. 2006. Vol. 47, N 9. P. 1385-1387.

79. Мельман (Сопельняк) Г.И., Мищенко Н.П., Денисенко В. А., Бердышев Д.В., Глазунов В.П., Ануфриев В.Ф. Аминирование 2-гидрокси- и 2,3-дигидроксинафтазаринов. Синтез эхинаминов А и В - метаболитов морского ежа Scaphechinus mirabilis // Журн. орган. химии. 2009. Т. 45, вып. 1. С. 44-50.

80. Polonik N.S., Polonik S.G., Denisenko V.A., Moiseenko O.P. Reaction of dichloronaphthazarins with sodium nitrite as a route to natural pigments echinamines A and B and related aminonaphthazarins // Synthesis. 2011. N 20. P. 3350-3358.

81. Polonik N.S., Anufriev V.Ph., Polonik S.G. Short regiospecific synthesis of echinamine A - the pigment of sea urchin Scaphechinus mirabilis // Nat. Prod. Commun. 2011. Vol. 6, N 2. P. 217-222.

82. Сабуцкий Ю.Е., Полоник Н.С., Денисенко В. А., Дмитренок П.С., Полоник С.Г. Синтез водорастворимых конъюгатов производных нафтазарина (5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинона) с ^ацетил-£-цистеином // Журн. орган. химии. 2013. Т. 49, вып. 8. С. 1174-1181.

83. Ануфриев В.Ф., Чижова А.Я., Денисенко В. А., Новиков В.Л. Химия производных нафтазарина. I. Реакции 2-гидроксинафтазаринов с предельными альдегидами //. Журн. орган. химии. 1993. Т. 29, вып. 10. С. 2008-2017.

84. Пелагеев Д.Н., Панченко М.Н., Похило Н.Д., Ануфриев В.Ф. Синтез 2,2'-(этан-1,1-диил)бис(3,5,6,7,8-пентагидрокси-1,4-нафтохинона) - метаболита морских ежей Spatangus purpureus, Strongylocentrotus intermedius и S. droebachiensis // Изв. АН. Сер. хим. 2010. № 7. С. 1439-1443.

85. Чижова А.Я., Ануфриев В.Ф., Новиков В.Л. Химия производных нафтазарина. Взаимодействие незамещенного и замещенных 2,5,8-тригидрокси-1,4-нафтохинонов и производных 2,5,8-тригидрокси-1,4-нафтохинон-1-имина с цитралем // Журн. орган. химии. 1995. Т. 30, вып. 2. С. 237-243.

86. Tchizhova A.Y., Anufriev V.Ph., Novikov V.L. Interaction of 2-hydroxy-1,4-naphthoquinones with citral. A facile synthesis of (±)-naphthgeranine A // Recent discoveries in natural product chemistry / ed. Atta-ur-Rahman, M.I. Choud-hary, M.S. Shekhani. Karachi: Elite Publ., 1995. P. 101-106.

87. Tchizhova A.Y., Anufriev V. Ph., Denisenko V.A., Novikov V.L. Synthesis of (±)-ploiariquinones A and B // J. Nat. Prod. 1995. Vol. 58, N 11. P. 1772-1775.

88. Чижова (Якубовская) А.Я. Синтез природных нафто[2,3-b]пиран-5,10-дионов и их аналогов реакцией замещенных 2-гидрокси-1,4-нафтохинонов с альдегидами: дис. ... канд. хим. наук / Тихоокеан. ин-т биоорган. химии ДВО РАН. Владивосток, 1996. 155 с.

89. Ануфриев В.Ф. Гидроксилированные нафтазарины и их [2,3-^-пиранопроизводные. Синтез и реакционная способность: дис. ... д-ра хим. наук / Тихоокеан. ин-т биоорган. химии ДВО РАН. Владивосток, 2000. 271 с.

90. Чижова А.Я., Ануфриев В.Ф. Изомеризация 6,9-дигидрокси-2-метил-2-(4-метилпент-3-ен-1-ил)-2ff-нафто[2,3-b]пиран-5,10-диона в производные нафтгеранина A // Журн. орган. химии. 2000. Т. 36, вып. 7. С. 1038-1041.

91. Пелагеев Д.Н., Ануфриев В.Ф. Конденсация гидроксинафтазаринов с ароматическими альдегидами // Изв. АН. Сер. хим. 2008. № 11. С. 2290-2293.

92. Пелагеев Д. Н. Использование полиметоксилированных нафтазаринов в синтезе природных хиноидных соединений и их аналогов: дис. ... канд. хим. наук / Тихоокеан. ин-т биоорган. химии ДВО РАН. Владивосток, 2010. 116 с.

93. Шестак О.П., Баланева Н.Н., Ануфриев В.Ф., Денисенко В.А., Глазунов В.П., Новиков В.Л. Реакции 2-гидроксинафтазаринов с циклогексан-1,2-дионом как новый метод синтеза пиранонафтазариновых систем // Изв. АН. Сер. хим. 2003. № 10. С. 2171-2172.

94. Баланева Н.Н., Радченко О.С., Глазунов В.П., Новиков В.Л. 1,4-Сопряженное присоединение 2-гидроксинафтазаринов к ациклическим и циклическим а,,б-непредельным кетонам. Прототропная кольчато-цепная таутомерия аддуктов // Изв. АН. Сер. хим. 2012. № 10. С. 1885-1893.

95. Борисова К.Л., Мельман Г.И., Денисенко В.А., Глазунов В.П., Ануфриев В.Ф. Конверсия 2,3-дигидроксинафтазаринов в производные изохинолин-1,3,4(2Я)-триона // Изв. АН. Сер. хим. 2012. № 3. С. 613-619.

96. Krivoshchekova O.E., Maximov O.B., Stepanenko L.S., Mishchenko N.P. Quinones of the lichen Cetraria cucullata // Phytochemistry. 1982. Vol. 21, N 1. P. 193-196.

97. Глазунов В.П., Чижова А.Я., Шувалова М.И., Ануфриев В.Ф. Химия производных нафтазарина. Сообщ. 7. Установление строения замещенных 2,6(7)-дигидроксинафтазаринов методами УФ- и ИК-спектроскопии // Изв. АН. Сер. хим. 2001. № 1. С. 85-91.

98. Pokhilo N.D., Dragan S.V., Anufriev V.Ph. Revision of the structure of cuculoquinone to 3,3'-bis(6-ethyl-2,5,7,8-tetrahydroxy-1,4-naphthoquinone) and confirmation of the proposed structure by synthesis // Tetrahedron Lett. 2011. Vol. 52, N 28. P. 3651-3653.

99. Stepanenko L.S., Krivoshchekova O.E., Dmitrenok P.S., Maximov O.B. Quinones of Cetraria islandica // Phytochemistry. 1997. Vol. 46, N 3. P. 565-568.

100. Чижова А.Я., Кочергина Т.Ю., Ануфриев В.Ф., Денисенко В.А., Глазунов В.П. Химия производных нафтазарина. Сообщ. 3. Синтез дидезоксианалога исландохинона // Изв. АН. Сер. хим. 1999. № 5. С. 947-952.

101. Якубовская А.Я., Кочергина Т.Ю., Денисенко В.А., Бердышев Д.В., Глазунов В.П., Ануфриев В.Ф. Изучение строения продуктов окислительного сочетания 2-гидрокси-1,4-нафтохинонов // Изв. АН. Сер. хим. 2006. № 2. С. 294-298.

102. Пелагеев Д.Н., Драган С.В., Пушилин М.А., Денисенко В.А., Бердышев Д.В., Глазунов В.П., Ануфриев В.Ф. Синтез и изучение строения продуктов окислительного сочетания 2-гидрокси-3-алкилнафтазаринов // Изв. АН. Сер. хим. 2012. № 11. С. 2085-2091.

103. Nicolaou K.C., Gray D.L.F. Total synthesis of hybocarpone and analogues thereof. A facile dimerization of naphthazarine to pentacyclic systems // J. Am. Chem. Soc. 2004. Vol. 126, N 2. P. 607-612.

104. Chai C.L.L., Elix J.A., Moore F.K.E. Concise formal total synthesis of hybocarpone and related naturally occurring naphthazarins // J. Org. Chem. 2006. Vol. 71, N 3. P. 992-1001.

105. Глазунов В.П., Чижова А.Я., Шестак О.П., Сопельняк Г.И., Ануфриев В.Ф. Химия производных нафтазарина. Сообщ. 8. Установление строения замещенных 2-гидрокси-6(7)-метоксинафтазаринов и 7(8)-гидроксипиранонафтазаринов методом ИК-спектроскопии // Изв. АН. Сер. хим. 2001. № 1. С. 92-97.

106. Моисеенков А.М., Баланева Н.Н., Новиков В.Л., Еляков Г.Б. Полный синтез шикалкина // ДАН СССР. 1987. Т. 295, № 3. С. 614-617.

107. Новиков В. Л., Баланева Н.Н., Моисеенков А.М., Еляков Г.Б. Синтез шикалкина и некоторых родственных ему соединений // Изв. АН. Сер. хим. 1992. № 8. С. 1901-1910.

108. Баланева Н.Н. Синтез нафтохиноидных пигментов растений семейства бурачниковых (Boraginaceae) и родственных соединений: дис. ... канд. хим. наук / Тихоокеан. ин-т биоорган. химии ДВО РАН. Владивосток, 1997. 155 с.

109. Горшков Б.А., Шестак О.П., Горшкова И.А., Макарьева Т.Н., Новиков В.Л., Стоник В.А. Синтез и изучение ингибирующего действия веронгиахинола и родственных соединений на №+,К+-АТФазу мозга крыс // Химия природ. соединений. 1992. № 2. С. 149-151.

110. Шестак О.П., Новиков В.Л., Иванова Е.П., Горшкова Н.М. Синтез и противомикробная активность [3,5-дибром(дихлор)-1-гидрокси-4-оксоциклогекса-2,5-диен-1-ил]уксусных кислот и их производных // Хим.-фарм. журн. 2001. Т. 35, № 7. С. 19-22.

111. Radchenko O.S., Novikov V.L., Willis R.H., Murphy P.T., Elyakov G.B. Synthesis of polycarpine, a cytotoxic sulfur-containing alkaloid from the ascidian Polycarpa aurata, and related compounds // Tetrahedron Lett. 1997. Vol. 38, N 20. P. 3581-3584.

112. Новиков В.Л., Радченко О.С., Федореев С.А., Попов А.М., Шестак О.П., Горшков Б.А., Стоник В.А., Еляков Г.Б., Мэрфи П.Т., Виллис Р.Г., Бейкер Д.Т. Гидрохлориды серосодержащих 2-аминоимидазолов или 2-аминотиазолов, обладающие цитотоксической и противоопухолевой активностью и проявляющие ингиби-рующее действие в отношении некоторых ферментов: пат. 2076864 РФ. № 95113138/04; заявл. 31.07.1995; опубл. 10.04.1997, Бюл. № 10.

113. Попов А.М., Новиков В. Л., Радченко О.С., Еляков Г.Б. Цитотоксическая и противоопухолевая активности имидазольного алкалоида поликарпина из асцидии Polycarpa aurata и его синтетических аналогов // ДАН. 2002. Т. 385, № 5. С. 693-698.

114. Agafonova I.G., Radchenko O.S., Novikov V.L., Aminin D.L., Stonik V.A. Magnetic resonance imaging of mouse Ehrlich carcinoma growth inhibition by thiacarpine, an analogue of cytotoxic marine alkaloid polycarpine // Magn. Res. Imaging. 2008. Vol. 26, N 6. P. 763-769.

115. Radchenko O.S., Novikov V.L., Elyakov G.B. A simple and practical approach to the synthesis of the marine sponge pigment fascaplysin and related compounds // Tetrahedron Lett. 1997. Vol. 38, N 30. P. 5339-5342.

116. Zhidkov M.E., Baranova O.V., Balaneva N.N., Fedorov S.N., Radchenko O.S., Dubovitskii S.V. The first syntheses of 3-bromofascaplysin, 10-bromofascaplysin and 3,10-dibromofascaplysin - marine alkaloids from Fasca-plysinopsis reticulata and Didemnum sp. by application of a simple and effective approach to the pyrido[1,2-a:3,4-b'] diindole system // Tetrahedron Lett. 2007. Vol. 48, N 45. P. 7998-8000.

117. Дубовицкий С.В., Радченко О.С., Новиков В.Л. Синтез изокриптолепина - алкалоида из Cryptolepis sanguinolenta // Изв. АН. Сер. хим. 1996. № 11. С. 2797-2798.

118. Shubina L.K., Fedorov S.N., Radchenko O.S., Balaneva N.N., Kolesnikova S.A., Dmitrenok P.S., Bode A., Dong Z., Stonik V.A. Desmethylubiquinone Q2 from the Far-Eastern ascidianAplidium glabrum: structure and synthesis // Tetrahedron Lett. 2005. Vol. 46, N 2. P. 559-562.

119. Федоров С.Н., Боуд А.М., Донг З., Радченко О.С., Шубина Л.К., Стоник В.А. Терапевтические хиноны: пат. 2411229 РФ. № 2007110478; завл. 22.09.05; опубл. 10.02.2011, Бюл. № 4.

120. Radchenko O.S., Balaneva N.N., Denisenko V.A., Novikov V.L. A simple and effective approach to the synthesis of pyrido[4,3,2-m,n]pyrrolo[3,2,1-d,e]acridine skeleton of arnoamines A and B, pentacyclic marine alkaloids from the ascidian Cystodytes sp. // Tetrahedron Lett. 2006. Vol. 47, N 44. P. 7819-7822.

121. Radchenko O.S., Sigida E.N., Balaneva N.N., Dmitrenok P.S., Novikov V.L. Abnormal reactions of 2-me-thoxy-4,9-dimethyl-1-nitroacridine with selenous acid and selenium (IV) oxide. Synthesis of 1H-selenopheno[2,3,4-k,l] acridine-1-one: a new seleno-containing ring system // J. Heterocycl. Chem. 2011. Vol. 48, N 1. P. 209-214.

122. Бердышев Д.В., Глазунов В.П., Новиков В.Л. Изучение механизмов антиоксидантного действия 2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинона (эхинохрома А) с использованием теории функционала плотности. Сообщ. 1. Взаимодействие эхинохрома А с гидропероксидным радикалом // Изв. АН. Сер. хим. 2007. № 3. С. 400-415.

123. Глазунов В.П., Бердышев Д.В., Новиков В.Л. Изучение механизмов антиоксидантного действия 2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинона (эхинохрома А) с использованием теории функционала плотности. Сообщ. 2. Структура мононатриевых солей эхинохрома А и их реакции с гидропероксидным радикалом // Изв. АН. Сер. хим. 2010. № 1. С. 44-55.

124. Глазунов В.П., Бердышев Д.В., Новиков В.Л. Изучение механизмов антиоксидантного действия 2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинона (эхинохрома А) с использованием теории функционала плотности. Сообщ. 3. Структура дианионов и динатриевых солей эхинохрома А и их реакции с гидро-пероксидным радикалом// Изв. АН. Сер. хим. 2010. № 12. С. 2131-2147.

125. Бердышев Д.В., Глазунов В. П. Изучение механизмов антиоксидантного действия 2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинона (эхинохрома А) с использованием теории функционала плотности. Сообщ. 4. Миграция протонов и катиона Na+ в мононатриевых солях эхинохрома А // Изв. АН. Сер. хим. 2011. № 4. С. 625-632.

126. Kittakoop P., Punya J., Kongsaeree P., Lertwerawat Y., Jintasirikul A., Tanticharoen M., Thebtaranonth Y. Bioactive naphthoquinones from Cordyceps unilateralis // Phytochemistry. 1999. Vol. 52, N 3. P. 453-457.

127. Глазунов В.П., Бердышев Д.В., Якубовская А.Я., Похило Н.Д. Химия производных нафтазарина. Сообщ. 13. Конформационный анализ 3-(алк-1-енил)-2-гидрокси-1,4-нафтохинонов методами квантовой химии // Изв. АН. Сер. хим. 2006. № 10. С. 1667-1673.

128. Бердышев Д.В., Глазунов В.П., Новиков В.Л. Конформационный анализ и интерпретация полос v(OH) в ИК-спектре о-винилфенола c использованием теории функционала плотности // Изв. АН. Сер. хим. 2008. № 3. С. 499-508.

129. Бердышев Д.В., Глазунов В. П., Новиков В. Л. Конформационный анализ о-аллилфенола с использованием методов функционала плотности и ИК спектроскопии // Журн. прикл. спектроскопии. 2009. Т. 76, № 5. С. 666-676.

130. Глазунов В.П., Бердышев Д.В., Денисенко В.А. Проявление енол-енольной таутомерии 2-ацетилциклопентанона-^ в ИК спектрах // Журн. прикл. спектроскопии. 2011. Т. 78, № 3. С. 522-534.

131. Глазунов В.П., Бердышев Д.В., Новиков В.Л. Конформационный анализ 2-ацетилциклопентанона с использованием методов функционала плотности и МР2 // Изв. АН. Сер. хим. 2012. № 12. С. 2177-2184.

132. Бердышев Д.В., Глазунов В.П., Якубовская А.Я., Кочергина Т.Ю., Ануфриев В.Ф. Расчет частот нормальных колебаний и интерпретация ИК спектров производных 2,3-дигидро-3-0-(1,4-нафтохинон-2-ил)-2-оксо-1,4-нафтохинона // Журн. прикл. спектроскопии. 2006. Т. 73, № 6. С. 713-720.

133. Глазунов В.П., Бердышев Д.В., Похило Н.Д., Ануфриев В.Ф. Конформационный анализ и интерпретация полос v (ОН) в ИК-спектрах 1'-гидроксиэтильных производных 1,4-бензо- и 5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинонов методом функционала плотности // Изв. АН. Сер. хим. 2009. № 4. С. 648-659.

134. Glazunov V.P., Tchizhova A.Ya., Pokhilo N.D., Anufriev V.Ph., Elyakov G.B. First direct observation of tautomerism of monohydroxynaphthazarins by IR-spectroscopy // Tetrahedron. 2002. Vol. 58, N 9. P. 1751-1757.

135. Глазунов В.П., Якубовская А.Я., Похило Н.Д., Бочинская Н.В., Ануфриев В.Ф. Химия производных нафтазарина. Сообщ. 9. Прямое наблюдение прототропной таутомерии (поли)гидроксинафтазаринов методом ИК-спектроскопии // Изв. АН. Сер. хим. 2003. № 1. С. 186-194.

136. Стехова С.И., Анисимов М.М., Атопкина Л.Н., Самошина Н.Ф., Похило Н.Д., Уварова Н.И. Связь между химическим строением и антистафилококковой активностью полиолов даммаранового ряда и их глюкозидов // Раст. ресурсы. 1998. Т. 34, вып. 1. С. 51-56.

137. Шенцова Е.Б., Анисимов М.М., Атопкина Л.Н., Уварова Н.И. Структурно-функциональные свойства панаксозидов Panax ginseng C.A. Mey. и их аналогов. I. Зависимость гемолитической активности гликозидов 20(£)-протопанаксадиола от рН среды и температуры // Раст. ресурсы. 1999. Т. 35, вып. 2. С. 81-87.

138. Атопкина Л.Н., Шенцова Е.Б., Анисимов М.М., Уварова Н.И. Структурно-функциональные свойства гликозидов Panax ginseng CA. Mey. и их аналогов. II. Гемолитическая активность кетопроизводных 20(£)-прото-панаксадиола и их гликозидов // Раст. ресурсы. 2000. Т. 36, вып. 4. С. 89-94.

139. Шенцова Е.Б., Атопкина Л.Н., Анисимов М.М., Уварова Н.И. Структурно-функциональные свойства панаксозидов Panax ginseng C.A. Mey. и их аналогов. III. Гемолитическая активность бетулафолиентриола и его гликозидов // Раст. ресурсы. 2000. Т. 36, вып. 4. С. 95-99.

140. Атопкина Л.Н., Шенцова Е.Б., Анисимов М.М., Уварова Н.И. Структурно-функциональные свойства панаксозидов Panax ginseng C.A. Mey. и их аналогов. IV. Гемолитическая активность 20(£),24(й)-эпоксид-аммаран-3,12в,25-триолов и их глюкозидов // Раст. ресурсы. 2001. Т. 37, вып. 1. С. 76-81.

141. Шенцова Е.Б., Атопкина Л.Н., Анисимов М.М., Уварова Н.И. Структурно-функциональные свойства гликозидов Panax ginseng C.A. Mey. и их аналогов. VI. Зависимость гемолитической активности e-D-глюко-пиранозидов 3-эпиокотиллола и оксида бетулафолиентетраола от рН среды // Раст. ресурсы. 2003. Т. 39, вып. 1. С. 83-89.

142. Прокофьева Н.Г., Чайкина Е.А., Похило Н.Д., Анисимов М.М. Гемолитическая и цитотоксическая активности тритерпеноидов даммаранового ряда // Химия природ. соединений. 2007. № 1. С. 61-63.

143. Atopkina L.N., Malinovskaya G.V., Elyakov G.B., Uvarova N.I., Woerdenbag H.J., Koulman A., Pras N., Potier P. Cytotoxicity of natural ginseng glycosides and semisynthetic analogues // Planta Medica. 1999. Vol. 65, N 1. P. 30-34.

144. Попов А.М., Атопкина Л.Н., Уварова Н.И., Еляков Г.Б. Антиметастатическая и иммуномодулирующая активности минорных гликозидов женьшеня // ДАН. 2001. Т. 380, № 1. С. 1-4.

145. Стехова С.И., Анисимов М.М., Атопкина Л.Н., Уварова Н.И. Структурно-функциональные свойства панаксазидов Panax ginseng C.A. Mey. и их аналогов. V. Влияние 20(£)-протопанаксадиола и его гликозидов на рост корня проростков Cucumis sativus L. // Раст. ресурсы. 2001. Т. 37, вып. 1. С. 82-88.

146. Стехова С.И., Атопкина Л.Н., Анисимов М.М., Уварова Н.И. Структурно-функциональные свойства гликозидов Panax ginseng (Araliaceae) и их аналогов. VII. Влияние бетулафолиентриола и родственных соединений на рост корня проростков Cucumis sativus L. // Раст. ресурсы. 2005. Т. 41, вып. 3. С. 80-87.

147. Новиков В.Л., Шестак О.П., Стехова С.И. Производные хлорированного циклопентеноидного в,в'-трикетона, проявляющие антимикробную активность : пат. 1549017 РФ. № 4409915/31-04; заявл. 24.03.88; опубл. 27.07.1996, Бюл. № 21.

148. Шестак О.П., Новиков В.Л., Мартыяс Е.А., Анисимов М.М. Синтез, противомикробная и противогрибковая активность циклопентеновых ß,ß '-трикетонов и их метиловых енольных эфиров // Хим.-фарм. журн. 2009. Т. 43, № 9. С. 16-19.

149. Шестак О.П., Новиков В.Л., Мартыяс Е.А., Анисимов М.М. Синтез и гемолитическая активность циклопентановых и гидриндановых 2-ацетил-1,3-дионов // Хим.-фарм. журн. 2011. Т. 45, № 8. С. 8-12.

150. Новиков В.Л., Шестак О.П., Логачев В.В., Анисимов М.М. Влияние некоторых синтетических аналогов природных (циклопентеновых) ß,ß '-трикетонов на рост корня проростков (на примере Cucumis sativus L.) // Раст. ресурсы. 2003. Т. 39, вып. 4. С. 87-94.

151. Демина Е.А., Шестак О.П., Новиков В.Л., Анисимов М.М. Рострегулирующее действие природных и синтетических 2-ацилциклопент-4-ен-1,3-дионов и их производных на проростки Fagopyrum esculentum // Химия раст. сырья. 2008. № 3. С. 107-110.

152. Шестак О.П., Чайкина Е.Л., Новиков В.Л., Анисимов М.М. Влияние циклопентановых ß,ß '-трикетонов и их метиловых енольных эфиров на рост корня проростков кукурузы Zea mays L. // Химия раст. сырья. 2010. № 2. С. 71 -76.

153. Лапшина Л.А., Шестак О.П., Реунов А.В., Новиков В.Л., Анисимов М.М. Антивирусная активность некоторых аналогов природных циклопентеновых ß,ß '-трикетонов // Раст. ресурсы. 2006. Т. 42, вып. 1. С. 107-113.

154. Лапшина Л.А., Реунов А.В., Нагорская В.П., Шестак О.П., Новиков В.Л. Антивирусная активность динатриевой соли циклопентенового ß,ß '-трикетона в листьях двух сортов Nicotiana tabacum L., инфицированных вирусом табачной мозаики // Изв. АН. Сер. биол. 2010. № 5. С. 625-630.

155. Reunov A.V., Lapshina L.A., Nagorskaya V.P., Shestak O.P., Novikov V.L. Effect of the disodium salt of cyclopentene ß,ß '-triketone on the development of infections induced by TMV in the leaves of hypersensitive and susceptible tobacco plants // J. Plant Diseases Protect. 2010. Vol. 117, N 3. P. 97-101.

156. Лапшина Л.А., Шестак О.П., Реунов А.В., Новиков В.Л. Антивирусная активность циклопентановых ß,ß '-трикетонов, родственных вторичным метаболитам высших растений // Химия раст. сырья. 2013. № 2. С. 107-112.

157. Демина Е.А., Тищенко Л.Я., Шестак О.П., Новиков В.Л., Анисимов М.М. Влияние синтетических циклопентановых ß,ß '-трикетонов на метаболизм аминокислот в корнях проростков гречихи (Fagopyrum escu-lentum Moench.) // Прикл. биохимия и микробиол. 2009. Т. 45, № 1. С. 97-103.

158. Реунов А.В., Лапшина Л.А., Демина Е.А., Шестак О.П., Новиков В.Л., Анисимов М.М. Влияние циклопентановых ß,ß '-трикетонов на ультраструктуру меристематических клеток корневого чехлика проростков Cucumis sativus L. // Цитология. 2008. Т. 50, № 2. С. 147-153.

159. Лапшина Л.А., Реунов А.В., Нагорская В.П., Шестак О.П., Новиков В.Л., Анисимов М.М. Влияние динатриевой соли циклопентенового ß,ß '-трикетона на активность гидролаз и состояние частиц вируса табачной мозаики в листьях табака // Прикл. биохимия и микробиол. 2013. Т. 49, № 1. С. 67-71.

160. Юрченко (Демина) Е.А. Циклопентановые ß,ß'-трикетоны. Новый класс регуляторов роста растений. Saarbrücken: Lambert Acad. Publ., 2010. 132 с.

161. Швилкин А.В., Афонская Н.И., Черпаченко Н.М., Садретдинов С.М., Новиков В.Л., Ануфриев В.Ф., Кольцова Е.А., Максимов О.Б., Левицкий Д.О., Руда М.Я. Исследование протективного действия полигидрокси-1,4-нафтохинонов на модели экспериментальной окклюзии - реперфузии миокарда // Кардиология. 1991. Т. 31, № 10. С. 81-82.

162. Швилкин А.В., Серебрякова Л.И., Цкитишвили О.В., Садретдинов С.М., Кольцова Е.А., Максимов О.Б., Мищенко Н.П., Новиков В.Л., Левицкий Д.О., Руда М.Я. Влияние эхинохрома на экспериментальное реперфузионное повреждение миокарда // Кардиология.1991. Т. 31, № 11. С. 79-81.

163. Лакеев Ю.В., Косых В.А., Косенков Е.Н., Новиков В.Л., Лебедев А.В., Репин В.С. Влияние природных и синтетических антиоксидантов - полигидроксинафтохинонов на метаболизм холестерина в культивируемых гепатоцитах кролика // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1992. № 11. С. 477-480.

164. Похило Н.Д., Киселева М.И., Маханьков В.В., Ануфриев В.Ф. Цитотоксическая активность полупродуктов и побочных продуктов синтеза эхинохрома // Химия природ. соединений. 2008. № 3. С. 228-231.

165. Якубовская А.Я., Похило Н.Д., Ануфриев В.Ф., Анисимов М.М. Синтез, антимикробная и противогрибковая активность соединений нафтазаринового ряда // Хим.-фарм. журн. 2009. Т. 43, № 7. С. 22-24.

166. Бакунина И.Ю., Кольцова Е.А., Похило Н.Д., Шестак О.П., Якубовская А.Я., Звягинцева Т.Н., Ануфриев В.Ф. Влияние 5-гидрокси- и 5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинонов на гидролитическую активность а-галактозидазы // Химия природ. соединений. 2009. № 1. С. 59-63.

167. Похило Н.Д., Киселева М.И., Ануфриев В.Ф. Синтез и цитотоксическая активность азидонафтазаринов // Хим.-фарм. журн. 2011. Т. 45, № 9. С. 8-11.

168. Utkina N.K., Pokhilo N.D. Free radical scavenging activities of naturally occurring and synthetic analogues of sea urchin naphthazarin pigments // Nat. Prod. Commun. 2012. Vol. 7, N 7. P. 901-904.

169. Fedorov S.N., Shubina L.K., Kuzmich A.S., Polonik S.G. Antileukemic properties and structure-activity relationships of O- and ^-glycosylated derivatives of juglone and related 1,4-naphthoquinones // Open Glycoscience. 2011. Vol. 4, N 1. P. 1-5.

170. Еременко Е.М., Антимонова О.И., Шекалова О.Г., Полоник С.Г., Маргулис Б.А., Гужова И.В. Новые соединения, повышающие экспрессию шаперона Hsp70, и их биологическая активность // Цитология. 2010. Т. 52, № 3. С. 235-241.

171. Лазарев В.Ф., Онохин К.В., Антимонова О.И., Полоник С.Г., Гужова И.В., Маргулис Б.А. Кинетика изменения шаперонной активности белков Hsp70 и Hdjl в клетках миелоидной лейкемии человека U-937 после теплового или лекарственного прекондиционирования // Биохимия. 2011. Т. 76, вып. 5. С. 724-730.

172. Fedorov S.N., Bode A.M., Stonik V.A., Gorshkova I.A., Schmid P.C., Radchenko O.S., Berdyshev E.V., Dong Z. Marine alkaloid polycarpine and its synthetic derivative dimethylpolycarpine induce apoptosis in JB6 cells through p53- and caspase 3-dependent pathways // Pharm. Res. 2004. Vol. 21, N 12. P. 2307-2319.

173. Fedorov S.N., Radchenko O.S., Shubina L.K., Balaneva N.N., Bode A.M., Stonik V. A., Dong Z. Evaluation of cancer-preventive activity and structure - activity relationships of 3-demethylubiquinone Q2, isolated from the ascidian Aplidium glabrum, and its synthetic analogs // Pharm. Res. 2006. Vol. 23, N 1. P. 70-81.

174. Fedorov S.N., Radchenko O.S., Shubina L.K., Balaneva N.N., Agafonova I.G., Bode A.M., Jin J.O., Kwak J.Y., Dong Z., Stonik V.A. Anticancer activity of 3-demethylubiquinone Q2 in vivo experiments and probable mechanism of action // Anticancer Res. 2008. Vol. 28, N 2A. P. 927-932.

175. Kuzmich A.S., Fedorov S.N., Shastina V.V., Shubina L.K., Radchenko O.S., Balaneva N.N., Zhidkov M.E., Park J.-I., Kwak J.Y., Stonik V.A. The anticancer activity of 3- and 10-bromofascaplysins is mediated by caspase-8,-9,-3-dependent apoptosis // Bioorg. Med. Chem. 2010. Vol. 18, N 11. P. 3834-3840.

176. Кузьмич А.С., Федоров С.Н., Шубина Л.К., Радченко О.С., Жидков М.Е., Баланева Н.Н., Стоник В.А. Средство, предотвращающее трансформацию нормальных клеток млекопитающих в опухолевые: пат. 2429839 РФ. № 2010102266; заявл. 22.01.10; опубл. 27.09.2011, Бюл. № 27.