Принципы терапии впервые выявленного сахарного диабета 2 типа. Место Амарила (глимепирида): свойства, эффективность, безопасность

Принципы терапии впервые выявленного сахарного диабета 2 типа. Место Амарила (глимепирида): свойства, эффективность, безопасность

О.М. Смирнова

ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий, Москва

Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, производные сульфонилмочевины, селективность, рецепторы сульфонилмочевины, алгоритмы лечения.

Type 2 diabetes therapy at the time of diagnosis. Glimepiride: property, efficiency, safety

O.M. Smirnova

Key words: type 2 diabetes mellitus, sulfonylurea derivatives, selectivity, sulfonylurea receptors, treatment algorithm.

Сахарный диабет 2 типа (СД2) - наиболее распространенная форма заболевания. По прогнозам Всемирной Организации Здравоохранения к 2025 году в мире ожидается увеличение количества больных более чем до 380 миллионов человек, что составит 122% по сравнению с 1990 годом. Уже сегодня СД2 является одной из 10 главных причин смерти в развитых странах мира. Стоимость лечения пациентов, страдающих СД, в 2,5 раза выше, чем у лиц без диабета. Развитие заболевания во все более молодом возрасте значительно сокращает продолжительность жизни. Главными причинами смерти при СД являются осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы [1]. До сегодняшнего дня продолжаются дискуссии, касающиеся показателей компенсации углеводного обмена, являющихся целесообразными и безопасными с точки зрения частоты гипогликемий. В 2008 г. представлены результаты и подведены итоги нескольких многолетних международных многоцентровых исследований - ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease; Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation), ACCORD - (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial), UKPDS (UK Prospective Diabetes Study).

Поскольку полученные данные оказались неоднозначными, обсуждение будет продолжено и, по-видимому, следует считать необходимым достижение уровня гликогемоглобина HbA1c<7%, как и было рекомендовано раньше.

Как хорошо известно, в основе развития СД2 лежат три основных эндокринных дефекта: нарушение секреции инсулина, инсулинорезистентность жировой и мышечной тканей и инсулинорезистентность печени. Резистентность к инсулину может уменьшаться в результате снижения веса и/или фармакотерапии гипергликемии, однако она редко восстанавливается до нормальной. Секреция инсулина у этих больных неполноценна и недостаточна для того, чтобы компенсировать инсули-норезистентность [2, 3].

Патофизиология СД2 характеризуется:

• гетерогенностью;

• комплексным взаимодействим генетических факторов и факторов внешней среды;

• длительным продромальным периодом;

• неуклонным прогрессированием заболевания.

Инсулинорезистентностью (ИР) называют состояние, при котором требуется большее, чем в норме, количество инсулина для формирования нормальной биологической реакции. ИР -это ухудшение ответа на физиологическое действие инсулина, включая его влияние на глюкозу, метаболизм липидов и белков и эндотелиальную функцию сосудов.

ИР - это:

• первичный и продолжительный эндокринный дефект;

• главный фактор в развитии СД2;

• независимый фактор риска кардиоваскулярных заболеваний.

Ухудшение периферической утилизации глюкозы при ИР изучается с помощью эугликемического - гиперинсулинеми-ческого клэмпа (тест захвата глюкозы периферическими тканями).

Таблица 1

Факторы риска развития сосудистых осложнений (UKPDS) % f риска

САД на 10 мм Hg f 15

HbAlc на 1%f 11

ЛПНП на 1 ммоль/л f 57

ЛПВП на 0,1 ммоль/л f -15

Курение да 70!!!

Дисфункция в-клеток - это аномальная секреция инсулина, которая выражается вначале в компенсаторной гиперинсулине-мии, а затем в развитии секреторной недостаточности у предрасположенных к СД2 лиц. Таким образом, дисфункцию в-кле-ток при СД2 можно определить как аномальный ответ на глюкозу и другие секретогены с последующим снижением массы в-клеток и развитием инсулинопении. При СД2 с течением заболевания отмечается неуклонное снижение функции в-клеток.

СД2 проходит в своем развитии ряд стадий. До момента манифестации заболевания может пройти много времени - от нескольких лет до нескольких десятилетий. В период латентного течения, называемый предиабетом, можно выявить такие изменения обмена глюкозы, как нарушенный уровень глюкозы натощак (НГН), нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ) и инсулинорезистентность, наличие которых вызывает развитие макро- и микрососудистых заболеваний. Все это приводит к тому, что в момент манифестации и диагностики заболевания у половины пациентов уже имеются сосудистые осложнения.

Важнейшую роль в формировании представлений о факторах прогрессирования сосудистых осложнений при СД2 играют данные Британского многоцентрового исследования UKPDS [4]. Впервые были определены главные факторы риска прогрессирования сосудистых осложнений в виде хронической гипергликемии и гипертонии (табл. 1).

После того, как диагноз СД2 поставлен, необходимо провести ряд необходимых лабораторных и функциональных обследований.

План клинического обследования больных с впервые выявленным СД2 включает в себя:

Первичное обследование:

• жалобы (симптомы), вес тела;

• измерение артериального давления (АД) лежа и сидя;

• определение пульсации на периферических сосудах;

• определение уровня снижения чувствительности на ногах;

• определение остроты зрения по таблицам Головина;

• прямая офтальмоскопия глазного дна при расширенных зрачках.

Обязательные лабораторные исследования:

• уровень гликогемоглобина ИЬл1с;

• уровень креатинина, мочевины и электролитов в сыворотке;

• уровень белка, глюкозы и кетоновых тел в моче;

• клинический анализ крови;

• липидный профиль (особенно при наличии симптомов макрососудистых осложнений);

• функциональные печеночные тесты.

Инструментальные методы обследования:

• электрокардиография;

• рентгенография органов грудной клетки.

9

43

Таблица 2

Антидиабетические препараты как монотерапия [1]

Терапия HbA1c і Преимущества Недостатки

Шаг 1: начало изменение образа жизни - снижение веса и | физ. активности метформин 1-2 1,5 Низкая стоимость, положительные результаты Низкая стоимость, не влияет на вес Эффективно только в первый год болезни Побочные эффекты ЖКТ и редко лактатацидоз

Шаг 2: добавить инсулин сульфониламиды 1,5-2,5 1,5 Нет лимита дозы, дешево, улучшает профиль липидов Низкая стоимость Инъекции, самоконтроль, гипогликемия, прибывка веса Прибавка веса, гипогликемия

Consensus ADA - EASD 2008

В дальнейшем необходимо проводить следующие ежегодные обследования:

• полное клиническое обследование;

• вес тела;

• АД лежа и сидя;

• микроальбуминурия или в случае необходимости клинический анализ мочи;

• гликогемоглобин (1 раз в 3 месяца);

• биохимический анализ крови (креатинин, мочевина, электролиты, липидный спектр, функциональные печеночные пробы);

• определение остроты зрения и офтальмоскопия при расширенных зрачках;

• осмотр ног при наличии деформаций, язв и определение чувствительности.

Современные тенденции в лечении СД2 заключаются в том, чтобы диагноз ставился как можно раньше (на стадии НТГ) и тогда же начиналось соответствующее лечение. При манифестации диабета необходимо использовать нефармакологические и фармакологические (пероральные) средства. При этом предпочтение, безусловно, отдается агрессивной тактике: всегда необходимо стремиться к достижению целевых значений гликемии. Необходимо преимущественное использование комбинированной терапии. Активная инсулинотерапия также должна использоваться как можно раньше и в достаточных дозах.

Европейской группой по изучению сахарного диабета EASD (1999 г.) [5] были предложены показатели целевых значений гликемии, артериального давления, показателей липидов. В последние годы сформулировано и внедрено в клиническую практику понятие интенсивной терапии, которое подразумевает не только ликвидацию субъективных симптомов заболевания, но и достижение целевых значений гликемии, то есть уровней гликогемоглобина HbA1c менее 6,5%, гликемии натощак менее 5,5-6,0 ммоль/л и постпрандиальной гликемии 7,5-9,0 ммоль/л. На конгрессе EASD в 2005 г. в Афинах были приняты Общие рекомендации по лечению СД2 (Global Guideline for Type 2 Diabetes. Международная диабетическая федерация - IDF 2005 г). Лечение СД2 всегда следует начинать с изменения образа жизни, которое подразумевает соблюдение диеты, регулярные физические нагрузки, целевое снижение массы тела, обучение и самоконтроль.

Терапию сахароснижающими препаратами назначают тогда, когда изменение образа жизни не обеспечивает поддержание целевых значений гликемии. Вместе с тем, на протяжении всей жизни пациентам необходимо продолжать строгое соблюдение соответствующей диеты и режима физических нагрузкок. Начало терапии каждым новым пероральным сахароснижающим препаратом (ПСП) следует оценивать спустя 2-3 месяца от начала лечения по изменению уровня HbA1c. Пероральную терапию рекомендуется начинать у лиц с избыточным весом с назначения метформина (при условии отсутствия нарушения почечной функции или риска возникновения такого нарушения или других

противопоказаний к нему). Одновременно проводится мониторинг почечной функции и риска ее значительного ухудшения (до скорости клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин/1,73 м2) у получающих метформин (Мет) пациентов. В тех случаях, когда не удается достичь целевых значений гликемии, переходят к комбинированной терапии. Дополнительно назначать новые ПСП и титровать дозу необходимо до достижения целевых уровней гликемии. В случае неэффективности следует начать инсулинотера-пию. На основе Рекомендаций IDF созданы отечественные рекомендации, которые действуют до настоящего времени.

В 2006 году Американской диабетологической ассоциацией (ADA) совместно с экспертами Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD) был предложен Согласованный алгоритм (Консенсус) по ведению гипергликемии при СД 2 (начальная и дополнительная терапия). За данной публикацией последовала дискуссия и были высказаны разные «за» и «против». Итогом обсуждения стал новый алгоритм (2008 г.). Согласно ему обозначена главная цель гипогликеми-зирующей терапии в виде снижения уровня гликогемоглобина HbA1c<7%. Подобный уровень HbA1c следует признать достижимым и безопасным для большинства больных. Из алгоритма лечения удален период нефармакологического лечения (низкокалорийная диета и физическая нагрузка без пероральных препаратов) в виде монотерапии. Это не означает, что эти методы лечения не нужны. Наоборот, их необходимо использовать у всех пациентов без исключения, однако одновременно необходимо начинать и медикаментозную терапию метформином при отсутствии противопоказаний к нему [5].

Далее, для того, чтобы сделать правильный выбор гипогли-кемизирующего препарата, необходимо оценить его эффективность в отношении снижения уровня глюкозы, профиль безопасности, легкость приема, влияние на развитие поздних осложнений при длительном использовании, стоимость лечения. Существующие ПСП позиционируются в настоящее время следующим образом: первым шагом является назначение метформина. Затем, в случае недостаточного эффекта монотерапии, - необходимо сделать выбор между инсулиноте-рапией и производными сульфонилмочевины (гликлазид или глимепирид). Преимущества и недостатки препаратов представлены в табл. 2 и 3 [6].

Эффективность лечения оценивается по истечении 2-3 месяцев при постепенном увеличении дозы первого препарата от средней терапевтической до максимальной. В том случае, если целевые значения гликемии не достигнуты, необходимо переходить к комбинированной терапии. Комбинированной терапией называют одновременное использование сахароснижающих препаратов разных групп, в случае неэффективности использования терапии одним препаратом в максимальной дозе. При этом достигается двойной эффект и появляется возможность воздействия на оба нарушенных звена в патогенезе СД2 - инсулинорезистентность и секрецию инсулина.

При комбинированной терапии необходимо назначать препараты разного действия. Обычно это сочетание производных

Таблица З

Антидиабетические препараты как монотерапия [2]

Терапия HbA1c і Преимущества Недостатки

Второй ряд: тиазолидиндионы ГЛП-1 агонист (экзенатид) 0,5-1,4 0,5-1,0 Улучшают профиль липидов, потенциально снижают риск инфаркта миокарда (ИМ) (пиоглитазон) Потеря веса Задержка жидкости, сердечная недостаточность, прибавка веса, дорого, переломы костей, потенциальное повышение риска ИМ (авандия) Инъекции, часто побочные эффекты ЖКТ, дорого, мало опыта

Другие лекарства: ингибиторы а-глюкозидазы глиниды ДПП-4-ингибиторы 0,5-0,8 1-1,5 0,5-0,8 Вес нейтрален Короткое действие Снижение веса Побочные эффекты ЖКТ часто, прием 3 раза в день, дорого Прием 3 раза в день, дорого Длительная безопасность не установлена, дорого Инъекции, побочные эффекты со стороны ЖКТ, небольшой опыт применения

сульфонилмочевины (ПСМ) и препаратов периферического действия. Клинический опыт показывает, что длительная монотерапия любым из препаратов, приводит к ухудшению компенсации. Применение комбинированной терапии на ранних этапах заболевания СД 2 можно считать вполне оправданным, поскольку при этом отмечается максимальная эффективность для достижения почти нормального контроля и возможность снизить до минимума побочные действия за счет более низких дозировок каждого из препаратов.

При выборе любого из препаратов необходимо оценить наличие противопоказаний для его назначения. Известно, что для мет-формина подобным и главным противопоказанием является почечная недостаточность, поскольку повышается риск лактата-цидоза [6]. Следует помнить и о других противопоказаниях (гипо-ксические состояния любой этиологии: сердечно-сосудистая недостаточность, заболевания легких, анемия, инфекционные заболевания; острые осложнения СД, злоупотребление алкоголем, беременность и лактация, лактатацидоз в анамнезе).

Препараты, производные сульфонилмочевины (ПСМ), снижают уровень глюкозы путем усиления секреции инсулина. В отношении их эффективности доказано, что они вызывают снижение уровня ИЬл1с приблизительно на 1,5%. Главное побочное действие ПСМ - это гипогликемии, хотя к счастью тяжелые гипогликемии редки. Тяжелые гипогликемии чаще

Consensus ADA - EASD 2008

наблюдаются у пожилых людей. Хлорпропамид и глибенкла-мид (глибурид в США и Канаде) достоверно чаще вызывают развитие гипогликемий по сравнению с гликлазидом, глимепи-ридом и глипизидом, поэтому рекомендуется отдавать предпочтение именно этим препаратам. Возможна прибавка массы тела. Утверждение, что ПСМ могут увеличивать смертность при СД (UGDP) полностью опровергнуто в исследованиях UKPDS и ADVANCE. Дополненный и переработанный Алгоритм представлен на рис. 1 [4, 6].

Клинически манифестация заболевания проявляется гипергликемией натощак и гипергликемией после еды.

Для того, чтобы в дебюте заболевания установить наличие инсулинорезистентности, необходимо провести клэмп-тест, что доступно немногим клиникам. Отчасти и по этой причине, а главным образом из-за более высокой эффективности, наиболее часто в качестве препарата первого выбора используют секретогены.

Как следует из вышеизложенного, в клинической практике при назначении производных сульфонилмочевины, следует отдать предпочтение глимепириду (Амарил) или гликлазиду. Необходимо напомнить, что глимепирид (Амарил) обладает рядом уникальных и очень полезных свойств [7-10]. Этот препарат обеспечивает оптимальный контроль гликемии в течение суток при однократном утреннем приеме, при этом уровень инсулинемии значительно ниже, чем при использовании других

ПСМ. Риск гипогликемий при приеме Амарила также достоверно ниже даже при физических нагрузках. Интересным является тот факт, что Амарил не вызывает прибавки массы тела и способствует ее снижению (рис. 3), тогда как увеличение массы тела и частые гипогликемии являются основными побочными эффектами у других ПСМ. Исследования показали, что Амарил не оказывает влияния на сердечнососудистую систему и обладает экс-трапанкреатическим действием [11].

Изучение фармакокинетики Ама-рила выявило, что для препарата характерны:

• быстрое и полное всасывание;

• 100% биодоступность;

• период полувыведения составляет 9 ч, что дает возможность контролировать гликемию в течение суток;

Уровень 1: Хорошо доказанная терапия

БИ - базальный инсулин; ИИТ - интенсивная инсулинотерапия;

ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид-1; СН - сердечная недостаточность; ПСМ - производные сульфонилмочевины

Рис. 1. Алгоритмы ADA и EASD 2008

9

45

• наличие двойного пути выведения: 60% через почки и 40% через ЖКТ;

• его метаболиты неактивны.

Двойное действие Амарила было доказано в экспериментальных и клинических исследованиях (рис. 4). В работах Draeger KE с соавт. 1996 г. [12] было показано, что Амарил снижает уровень гликемии так же эффективно, как глибенкламид. Однако уровень инсулина при этом оказался значительно ниже. Из полученных данных был сделан важный вывод, что Амарил обладает инсулинсберегающим действием.

Важным свойством Амарила является возможность его однократного приема утром, независимо от приемов пищи. Это качество значительно увеличивает приверженность больных к лечению, что было доказано в ряде работ. Установлено, что однократный прием 6 мг Амарила так же эффективно влияет на секрецию инсулина и С-пептида, как двухкратный прием 3 мг этого препарата [13].

Поскольку Амарил является производным сульфонилмоче-вины, его действие также осуществляется через связывание с рецептором сульфонилмочевины на поверхности в-клетки. Однако в противоположность другим препаратам, Амарил взаимодействует с частью рецептора сульфонилмочевины, обозначаемого SURX, и имеющего молекулярный вес 65 кДа [7, 9]. Это было доказано в работах W Kramer с соавт. 1995. Для идентификации участков связывания использовали меченые радиоактивной меткой препараты - глимепирид и глибенкламид. Ассоциацию с рецептором и диссоциацию оценивали по фотоаффинности. В качестве субстрата брали культуру интактных мембран в-клеток. В результате было установлено, что меченый глибен-кламид связывался с белком мембраны с молекулярным весом 140 кДа, тогда как меченый глимепирид - с белком с молекулярным весом 65 кДа. На основании полученных данных было установлено, что связывание и высвобождение глимепирида из связи со своим рецептором происходит иначе, чем у глибенкламида -оба процесса протекают быстрее. Модель этого связывания предложена Muller G. 2000 г. (рис. 5 и 6).

Амарил является одним из немногих препаратов, производных сульфонилмочевины, чье экстрапанкреатическое действие доказано. Это действие Амарила выражается в повышении активности инсулина на рецепторном и пострецепторном уровне, снижении уровня глюкозы плазмы в отсутствии увеличения уровня инсулина и подавлении секреции (см. рис. 4) глюкагона.

Для оценки влияния глимепирида на пострецепторную передачу сигнала с инсулинового рецептора измеряли включение

пц

иа

гп

* О

с ° ел0 ж1

Э

0

Амарил глибенкламид

0,43 эпизода/1000 пациентов в год уэ 5,8 эпизода/1000 пациентов в год Низкий риск гипогликемии сохраняется в период лечения

Рис. 2. Частота гипогликемий

Амарил способствует | веса уже на 8 неделе лечения Снижение веса = -1,4 кг Уменьшение ИМТ = -0,5 кг/м2

28,5

28

27,5

n = 22,000

28,З

27,8

200 -«и 150 --

Сильный сахароснижающий эффект

ГПН

— Амарил

• • глибенкламид

100

ч—I—I—ь

ч—ь

Дни

60 120 180 240 З00 З60

Амарил

8,З%

14,2%

З69 Секретируется количество инсулина, адекватное уровню глюкозы крови

Продолжительность лечения

Рис. 3. Снижение массы тела

меченого глицерола в диацилглицерол. Глимепирид (Амарил), как и инсулин, значительно повышал образование диацилглице-рола. Это свидетельствует о том, что Амарил оказывает самостоятельное экстрапанкреатическое действие на метаболизм глюкозы внутри клетки. Позднее было показано, что этот механизм действия происходит путем увеличения количества транспортеров глюкозы Glut4 и повышения их активности в адипо-цитах. Доказано подавляющее влияние Амарила на продукцию

глюкагона. И, наконец, было изучено влияние связывания Амарила с АТФ-зависимыми калиевыми каналами кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток [9].

В норме АТФ-зависимые калиевые каналы кардиомиоцита закрыты. При активации (в условиях ишемии) происходит открытие калиевых каналов и ионы калия выходят из клетки. Увеличивается электрический потенциал мембраны и ограничивается приток ионов Са. Наступает расслабление мышц. В итоге это приводит к более экономному расходованию высокоэнергетических фосфатов ишемизированными клетками. Этот процесс называется прекондиционировани-ем или ишемической предподготов-кой. Физиологический смысл его

... при меньшей секреции инсулина

Изменение уровня инсулина через 12 мес.

Ж

Сохранение

резерва

инсулина

ч—ь

12

Рис. 4. Инсулинсохраняющий эффект

заключается в том, что в условиях ишемии сердце само себя защищает

6

4

2

0

3H-dmp

140 кДа 65 кДа

Связывание 3H сульфонилмочевины (% от max]

•- 3Н Амарил •- 3Н глибенкламид

Различные места связывания для Амарила

Рис. 5. Фотоаффинность меченых RINm5F клеток с 3Н Амарилом и 3Н глибенкламидом

Амарил в 2,5-3 раза быстрее ассоциирует с рецептором, чем глибенкламид. Это обеспечивает более быстрый и эффективный выброс инсулина в ответ на прием Амарила

Рис. 6. Кинетика ассоциации р-клеток и 3Н-СМ

ме

зв

50 % ур 50

Дилятация 2

Дилятация 3

(после

лечения)

Дилятация 2

Дилятация 3

(после

лечения)

плацебо

Амарил

глибенкламид

плацебо

Амарил

глибенкламид

Рис. 7. Максимальная депрессия сегмента БТ

от инфаркта. Ишемическая предподготовка возникает при автоматическом открытии КАТФ-зависимых каналов сердца во время кратковременного эпизода мягкой ишемии миокарда. Блокада КАТФ-зависимых каналов сердца препаратами может стать пагубной для миокарда в состоянии ишемии за счет подавления ишемической предподготовки. Ряд препаратов, производных сульфонилмочевины (глибенкламид и толбутамид) связываются с КАТФ-зависимыми каналами как в-клетки, так и кар-диомиоцита. По этой причине глибенкламид упраздняет кардиопротективный эффект ишемической предподготовки за счет длительного закрытия калиевых каналов [11, 14].

Амарил связывается с другим рецептором на в-клетке, не влияя на прекондиционирование миокарда. Эти данные были подтверждены в клиническом исследовании Klepzig с соавт. 1999 г [14]. Трем группам пациентов проводилось 3 дилатации коронарных артерий путем инфляции баллона для имитации ишемии. Затем вводили препараты: Амарил, глибенкламид или плацебо. Оценивали по ЭКГ депрессию сегмента 8Т в максимальных и средних его значениях. Амарил вызывал уменьшение депрессии

Рис. 8. Средняя депрессия сегмента БТ

сегмента 8Т на 34% (плацебо на 35%), что позволило сделать вывод об отсутствии его влияния на ишемическую предподготов-ку. Амарил также снижал максимальную депрессию сегмента 8Т (показатель ишемии) на 33% (плацебо 40%), в то же время эффект глибенкламида был незначительным [19] (рис. 7 и 8).

В заключение можно сказать, что в клинической практике имеется эффективный сахароснижающий препарат Амарил, обеспечивающий хороший контроль гликемии при однократном приеме, способствующий снижению массы тела, не имеющий побочных действий, обладающий экстрапанкреатиче-ским инсулинсберегающим действием, безопасный при назначении лицам с сердечно-сосудистыми заболеваниями с большим диапазоном дозировок. Наличие инсулинсберегаю-щего эффекта отличает Амарил от других производных сульфонилмочевины, поскольку именно это предохраняет пул в-клеток от апоптоза и способствует более продолжительному сохранению их секреторной функции. Данный препарат может быть препаратом выбора при медикаментозной терапии впервые выявленного СД2.

Литература

1. Алгоритмы специализированно™ медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой.- М., 2007.

2. Дедов И.И., Шестакова М.В.. Сахарный диабет. Руководство для врачей. Универсум Паблишинг, М., 2003.

3. Эндокринология. Национальное руководство. Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. Гэотар-Медиа, М., 2008.

4. UK Prospective Diabetes study (UKPDS) group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet.1998;12;352(9131):837-53.

5. Guidelines for Diabetes Care. Diabetic Medicine. 1999, vol. 16 (September).

6. Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy. Diabetes Care, Vol. 31, Num. 12, Dec. 2008.

7. Herman M et al. Diabetes Res Clin Pract 2000; 50 (Suppl):S346Kramer, W. et al. Differential interaction of glimepiride and glibenclamide with the p-cell sulfonylurea receptor. Photoaffinity labeling of a 65 kDa by

[3H] glimepiride. Biochim. Biophys. Fcta 1 191 (1994) 278-290.

8. Holsten A. et all; Lower incidence of severe hypoglycemia in type 2 diabetic patients treated with Glimepirid versus Glibenclamide. Diabetologia 2000, 43:A40.

9. Muller G., Molecular Medicine 6(11):907-933, 2000.

10. Shade D.S. et all, A placebo-controlled, randomize study of glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus for whom diet therapy is unsuccessful. J Clin Pharmacol. 1998; 38: 636-641.

11. Gabor Pogatsa et all, Effects of Glimepiride and Gliclazide on Cardiac Arrhytmias in Patient with type 2 diabetes and cardiac insufficiency. Diabetes. 2001; 50 (suppl): A 128.

12. Draeger KE et all, Long-term treatment of type 2 Diabetic Patients with New Oral Antidiabetic Agent Glimepiride (Amaryl): a double blind com-parision with Glibenclamide . Horm. Metab. Res 1996; 28: 419-25.

13. Paes AH, Bakker a, Soe-agnie CJ. Impact of doses frequency on patient compliance. Diabet Care. 1997 Oct; 20 (10): 1512-7.

14. Klepzig at allEur Heart J 1999; 20:439, Mocanu at all, Circulation.

200; 102 (suppl 1):288.

50

0

0