Функционально-метаболические нарушения в головном мозге при хронической ишемии и их коррекция нейропептидами

ФУНКЦИОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ И ИХ КОРРЕКЦИЯ НЕЙРОПЕПТИДАМИ

© И. В. Зарубина, Т. В. Павлова

Военно-медицинскаяакадемияим. С.М.Кирова, Санкт-Петербург

Ключевые слова:

нейропептиды, ишемия мозга, гипоксия, индивидуальная чувствительность

В обзоре рассмотрены функционально-метаболические изменения в головном мозге при хронической ишемии с акцентом на нарушения энергетического и пластического обмена. Оригинальным подходом является изучение указанных нарушений с позиции зависимости от индивидуальной устойчивости к гипоксии. Приведены данные о возможностях фармакологической коррекции последствий ишемии и гипоксии мозга с помощью пептидных препаратов.

Цереброваскулярные нарушения занимают одно из ведущих мест в мировой статистике и Российской Федерации по заболеваемости, инвалидизации и смертности. В среднем в России ежегодно регистрируется около 400-450 тыс. мозговых инсультов (80-85 % ишемических), из которых до 200 тыс. заканчиваются летальным исходом [3]. Среди выживших после инсульта пациентов не менее 75 % имеют стойкую инвалидность. В последние годы отмечается тенденция к увеличению частоты инсульта у лиц трудоспособного возраста. Инсульт, как правило, развивается на фоне хронической ишемии мозга, т.е. является определенной стадией цереброваскулярного заболевания [13].

Под хронической ишемией головного мозга подразумевается медленно прогрессирующая недостаточность кровоснабжения мозга, приводящая к постепенному нарушению его функционирования [73, 74]. Хроническая ишемия мозга (хроническая цереброваскулярная болезнь) — является полиэтиологичным заболеванием. Причинами могут быть родовые травмы, прогрессиру-

ющий атеросклероз, черепно-мозговая травма, нейрохирургические вмешательства, перенесенный инсульт, инфекционные заболевания с поражением сосудистой оболочки головного мозга и др. Хроническая ишемия мозга или дисциркуля-торная энцефалопатия — это синдром прогрессирующего многоочагового или диффузного поражения головного мозга, проявляющийся клинически неврологическими, нейропсихологическими и/или психическими нарушениями, обусловленный хронической сосудистой мозговой недостаточностью и/или повторными эпизодами острых нарушений мозгового кровообращения. Следует отметить, что в МКБ-Ютермин «дисциркуляторная энцефалопатия» отсутствует, однако до настоящего времени в России он является наиболее часто используемым и, возможно, более точно отражающим сущность заболевания, заключающуюся в органическом поражении головного мозга вследствие нарушения церебрального кровообращения. По определению БМЭ (III изд., 1986) энцефалопатия — это диффузное мелкоочаговое поражение головного мозга дистрофического характера, обусловленное различными болезнями и патологическими состояниями.

Для клинической картины дисциркуляторной энцефалопатии характерно:

• Прогрессирующее нарастание когнитивных нарушений (снижение памяти, внимания, интеллекта), достигающих на последних стадиях уровня деменции (сочетание нарушений когнитивных функций, личностных изменений со значительным затруднением обычной социальной активности и невозможности продолжать работу.

• Постепенное нарастание нарушений темпа, ритма и координации движений, склонность к падениям (при отсутствии парезов и параличей).

• Наличие подкоркового синдрома: олигобрадики-незия, гипомимия, ахейрокинез, повышение мышечного тонуса по экстрапирамидному типу.

• Наличие различной выраженности псевдобуль-барного синдрома: дизартрия, дисфагия, насильственный смех и плач, симптомы орального автоматизма.

• При выраженном поражении головного мозга наличие снижения силы в конечностях, легких парезов. Нарушение контроля за функцией тазовых органов.

Все эти нарушения часто группируют в пять основных синдромов: вестибулярно-атактический,

пирамидный, амиостатический, псевдобульбарный, психопатологический. Иногда отдельно выделяют дисмнестический и цефалгический синдромы.

Патогенез хронической ишемии головного мозга обусловлен недостаточностью мозгового кровообращения, которая может быть как хронической (вследствие атеросклеротического или диабетического поражения стенки сосудов, артериальной гипертензии, венозного застоя, изменения реологических свойств крови, сердечной или легочной недостаточности и т.д.), так и обусловленной повторными острыми эпизодами дисциркуляции, которые могут проявляться клинически или протекать бессимптомно [97, 99].

В экспериментальных исследованиях установлен факт прогрессирующего поражения мозга через весьма отдаленный (30-90 суток) период после двусторонней окклюзии общих сонных артерий. При частичной перевязке сонных артерий у животных максимально выраженные изменения регистрируются в перивентрикулярном белом веществе и лишь при дальнейшем сужении просвета сосудов обнаруживаются явления дегенерации в коре больших полушарий [86]. В результате хронических нарушений церебральной перфузии и гипоксемии происходит формирование лакунарных корково-подкорковых зон ишемии, появляются очаги демиелинизации в белом веществе, вторичная компрессия микрокапилляров за счет поражения астро- и олигодендроглии. Итогом вышеуказанных патологических процессов являются клинические проявления в виде субъективной и объективной симптоматики, возникающие из-за нарушения корково-стриарных и корково-стволовых связей.

В механизмах прогрессирования хронической ишемии головного мозга основная роль принадлежит развитию гипоперфузии мозга. На первых этапах снижение мозгового кровотока не сопровождается значимыми функциональными и морфологическими последствиями благодаря компенсаторному увеличению потребления кислорода из крови. При этом для регионарной гемодинамики и метаболиз-

ма характерны низкое кровяное давление, замедление кровотока, уменьшение содержания кислорода и глюкозы, сдвиг метаболизма глюкозы в сторону анаэробного гликолиза, лактацидоз и гиперосмо-лярность. Деформируемость красных кровяных клеток уменьшается, усиливается склонность к тромбозу. Гиперосмолярность и лактацидоз приводят к дальнейшему уменьшению перфузии, развивается капиллярный стаз, механизмы компенсации истощаются, развиваются функциональные, а затем и необратимые морфологические изменения в мозгу [96]. Область мозга с наиболее выраженным снижением кровотока (менее 10 мл на 100г/мин) становится необратимо поврежденной через 6-8 минут с момента развития острого нарушения мозгового кровотока. В течение нескольких часов центральный точечный инфаркт окружен ишемизированной, но живой тканью с кровотоком до 20 мл на 100 г/мин — зона полутени, пенумбра [85]. Все эти механизмы сопровождаются гипоксией мозговой ткани, которая влечет за собой диффузное или многоочаговое поражение мозга.

Часто хроническое течение ишемии мозга сочетается с эпизодами острой церебральной ишемии в виде транзиторных ишемических атак. Необходимо отметить, что зачастую возникновение очагов перенесенного инфаркта, в особенности слокализацией в белом веществе мозга, не сопровождаются клиническими симптомами и выявляются лишь при проведении магнитно-резонансной томографии. Это так называемые «тихие» инсульты.

Нередко, несмотря на полный быстрый регресс неврологического дефицита после транзиторной ишемической атаки, в мозге больного выявляются очаговые изменения, свидетельствующие о перенесенном инсульте. В многоцентровом исследовании с использованием магнитно-резонансной томографии показано, что транзиторные ишемические атаки, перенесенные перед инсультом, повышают устойчивость головного мозга к гипоксии [114]. У больных с предшествовавшей транзиторной ишемической атакой, несмотря на сходные размеры и выраженность дефектов перфузии, отмечена тенденция к меньшему размеру диффузионных очагов, уменьшение окончательного объема инфаркта и менее выраженный неврологический дефицит по сравнению с контрольной группой. Авторы предполагают существование у человека систем эндогенной нейропротекции головного мозга.

Патогенез поражения церебральных структур при хронических сосудистых заболеваниях головного мозга в большинстве случаев однотипен и заключается в последовательном нарастании комплекса патобиохимических расстройств, обусловленных снижением уровня кислорода в артериальной кро-

ви (гипоксемией), с одной стороны, и воздействием интермедиатов недоокисленного кислорода (окси-дантным стрессом), сдругой стороны.

Особенности поражения артерий мелкого и крупного калибра, нарушения микроциркуляции в значительной степени определяют степень поражения головного мозга, характер и выраженность неврологического дефицита [113]. Имеются данные о том, что у больных с нарушением проходимости артерии, даже без перенесенных инсультов в анамнезе, наблюдается прогрессирующее нарастание неврологического дефицита, в первую очередь нарушений высших мозговых функций, выявляемое по результатам нейропсихологическоготестирования [95].

Возникающие вследствие ишемии головного мозга энцефалопатии становятся основой для формирования целого ряда психических нарушений от задержек интеллектуального развития до невротических расстройств и неврозоподобных заболеваний.

Эмоционально-аффективные расстройства (психопатологический синдром) являются важной составной частью клинической картины хронической ишемии мозга и наблюдаются на всех ее стадиях. На ранних стадиях формирования дисциркулятор-ной энцефалопатии преобладают астенические нарушения, элементы тревожных, депрессивных расстройств, гипотимические нарушения. По мере прогрессирования заболевания среди эмоциональных расстройств на первый план выступаютдепрес-сивные нарушения. Депрессия отмечается у 25% больных с сосудистой деменцией, она чаще возникает при субкортикальной локализации ишемических очагов, чем при поражении корковых отделов [12, 13].

Исключительно важным проявлением хронических расстройств мозгового кровообращения являются когнитивные нарушения, нередко определяющие тяжесть состояния пациента и степень его социальной адаптации. Наличие гемодинамически значимого стеноза, даже без развития инсульта, сопровождается прогрессирующим снижением некоторых когнитивных функций (нарушение некоторых видов памяти, внимания, скорости и качества выполнения моторных тестов), при относительной сохранности скорости обработки информации, отсутствии значимых проявлений депрессии [93]. На ранних стадиях развития заболевания преобладают умеренно выраженные модально-неспецифические мнестические расстройства, снижение избирательности запоминания, способности к концентрации внимания, при этом нехарактерны нарушения корковых функций [23]. По мере прогрессирования патологического процесса нарастают расстройства гно-зиса (предметного, пространственного), праксиса

(динамического, пространственного), речевых функций (обеднение структуры высказывания, нарушение понимания логико-грамматических структур).

Хроническая ишемия мозговой ткани также способна приводить к прогрессированию дегенеративных процессов. В условиях эксперимента на животных с двусторонней частичной перевязкой сонных артерий установлена активизация процессов нейродегенерации [106]. Непосредственно снижение кровотока явилось причиной поражения ткани мозга, причем в большей степени уязвимым оказалось белое вещество больших полушарий.

Установлены основные механизмы, обуславливающие переход обратимых гемодинамических, клеточных и молекулярных изменений в области ишемической полутени в стойкие при формировании зоны некроза. Показано, что ведущими звеньями каскада являются глутаматная «эксайтотоксичность» с активацией внутриклеточных ферментов и накоплением внутриклеточного Са2+, повышение синтеза оксида азота и оксидантного стресса, развитие локальной воспалительной реакции, повреждение ге-матоэнцефалического барьера и микроциркулятор-ные нарушения. Дисгемия вследствие системного и локального нарушения мозговой гемодинамики при хронической ишемии мозга в конечном счете приводит ксерьезным метаболическим расстройствам.

Несмотря на наличие универсальных закономерностей, процесс церебральной ишемии во многом индивидуален и особенности его течения определяются тяжестью предшествовавшей хронической ишемии головного мозга, фоновым состоянием метаболизма мозга, статусом и реактивностью нейро-иммуноэндокринной системы.

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ ПРИ ИШЕМИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ УСТОЙЧИВОСТИ К ГИПОКСИИ

Многочисленные экспериментальные исследования убедительно доказали, что в формировании ишемического поражения головного мозга огромную роль играет сложный комплекс биохимических изменений, итогом которого являются как немедленная, так и отсроченная гибель нейронов и глиальных клеток и формирование неврологического дефицита [81].

Головной мозг характеризуется высокой чувствительностью к недостатку кислорода, которая связана с недостаточностью энергоресурсов и аэробным типом обменных процессов. При снижении уровня мозгового кровотока до 55 мл на 100 г в

1минуту развивается первая реакция мозга в виде угнетения белкового синтеза, а при снижении кровотока до 35 мл на 100 г в 1 минуту — активация анаэробного гликолиза [89]. При снижении этого показателя до 20 мл на 100 г в 1 минуту формируется энергетическая недостаточность, наблюдается дестабилизация мембран нейронов и выброс нейротрансмиттеров. Развивающиеся энергетический дефицит и лактат-ацидоз способствуют глиальной активации; при дальнейшем снижении кровотока формируется инфаркт мозга — некроз и апоп-тоз клеток в очаге ишемии [12]. В этих процессах также участвуют провоспалительные цитокины и некоторые молекулы клеточной адгезии, которые индуцируют процессы воспаления в мозговой ткани, расстройства микроциркуляции, нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера [93]. В активации процессов апоптоза участвуют также продукты оксидантного стресса, избыток ионов кальция, дисбаланс нейротрансмиттеров [54]. Считают,что важнейшим проявлением кислородной недостаточности является нарушение субстратного обеспечения мозга, снижениеуровня макроэргов.

Церебральная ишемия вследствие быстро развивающегося дефицита кислорода и глюкозы приводит к нарушению работы ионных насосов, внутриклеточному накоплению ионов кальция и лактата. При этом важную патогенетическую роль играет выброс в синаптическую щель возбуждающих нейротрансмиттеров, в первую очередь глутамата и аспартата. Показано, что 30-минутная ишемия мозга вызывает значительное увеличение концентрации глутамата и аспартата, способствующее необратимым изменениям мозга [107], а блокирование действия возбуждающих аминокислот предотвращает аноксическую гибель нейронов [103]. Деполяризация цитоплазматической мембраны нейронов под действием возбуждающих нейромедиаторов сопровождается нарушением ионного баланса, значительным повышением внутриклеточной концентрации кальция, что запускает ряд патобиохимических реакций, ведущих к так называемой «кальциевой смерти» части нейронов [30, 33]. Проявление специфики реакций энергетического обмена в мозге и развитие их несостоятельности при гипоксии и ишемии вызывает резкое падение энергообеспечения при повышении внеклеточной концентрации аспартата и глутамата. Их воздействие приводит к дальнейшему прогрессированию энергетического дефицита, изменению электрогенеза постсинаптических нейронов, запускает механизмы отсроченной гибели клеток [12]. Указанный механизм, основные элементы которого расшифрованы за последние годы, получил название эксайтотоксичности. В условиях острой ишемии гибель мозгового вещества наступает в течение не-

скольких минут, так какткань мозга не имеет запасов глюкозы.

Одним из ключевых механизмов повреждения клеток при ишемии является чрезмерная активация свободнорадикального окисления [24]. Сохранение р02 на уровне 1-4 мм рт. ст. в тканях мозга достаточно для протекания свободнорадикального окисления [76]. Повышенная продукция свободных радикалов при ишемии является одной из причин длительного спазма сосудов, расположенных перифокально [98]. В возникновении ишемического вазоспазма принимает участие супероксидный анион-радикал 02 [88]. Другим фактором спазма гладких мышц сосудов мозга при ишемии является нарушение баланса между протеинкиназой С, с одной стороны, и NO/cGMP протеинкиназой G, с другой. При ишемии увеличение внутриклеточного диацилглицерина (одного из вторичных мессенджеров) активирует про-теинкиназу С, обуславливает генерацию свободных радикалов; уровень cGMP при этом относительно снижен из-за инактивации гуанилатциклазы [75]. В итоге формируется длительный спазм сосудов, препятствующий быстрой ликвидации последствий ишемии. Таким образом, именно свободные радикалы (*ОН, 02*) воздействуют на гладкомышечные клетки сосудистой стенки, обуславливая формирование длительного вазоспазма [78]. Активация протеинкиназы С может служить маркером ранних этапов ишемии мозга и гибели нейронов, наряду с малоновым диальдегидом [55, 90].

Особенностями состава вещества мозга является наиболее высокое в организме человека содержание фосфолипидов, полиненасыщенных жирных кислот, Fe2+ и низкое содержание витамина А, низкая активность глутатионпероксидазы и каталазы. Основные факторы антиоксидантной защиты мозга содержатся не в его веществе, а в крови. При этом ткань головного мозга отличается высоким потреблением кислорода. Вследствие этого головной мозг весьма чувствителен к окислительному стрессу. При прочих равных условиях (продувание in vitro чистого кислорода в течение 3 часов при температуре 37 °С) накопление малонового диальдегида в гомогенатах мозга крыс в 20 раз выше, чем в гомогенатах печени [4].

Таким образом, в результате нарушения при кислородном голодании регуляции метаболизма в клетке образуется достаточное количество субстратов и ферментов, продуцирующих активные формы кислорода с интенсификацией липопероксидации. Патогенетическое значение интенсивности процессов перекисного окисления липидов и снижения антиоксидантной активности у больных с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения продемонстрировано в ряде кпинико-биохимичес-

ких исследований. Показано, что у больных ишемическим инсультом на фоне общепринятой терапии на протяжении всего курса лечения сохранялась высокая активность процессов перекисного окисления липидов [61].

Хроническая ишемия мозга сопровождается активацией генов раннего реагирования, продукты экспрессии которых принимают участие в инициации механизмов отсроченной гибели клеток — апоп-тоза. В этих процессах также участвуют провоспали-тельные цитокины и некоторые молекулы клеточной адгезии, которые индуцируют процессы воспаления в мозговой ткани, расстройства микроциркуляции, нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера [93]. В активации процессов апоптоза участвуют также продукты оксидантного стресса, избыток ионов кальция, дисбаланс нейротрансмиттеров [116]. Считается, что процессы апоптоза запускаются в той ситуации, когда вредоносное воздействие, каковым является ишемия, недостаточно сильно, чтобы вызвать некроз.

Клеточная гибель является следствием реализации нескольких механизмов: увеличение внутриклеточной концентрации свободного Са2+, отека сосудистого происхождения, усугубляемого лак-татным ацидозом, активации свободнорадикального окисления [79, 108]. В патогенезе ишемии мозга окислительный стресс, гиперпродукция свободных радикалов, продуктов перекисного окисления липидов играют роль необходимого звена процесса, активного механизма деструкции мембран и гибели нейронов [82, 110].

Известно, что степень восстановления метаболизма и функций высшей нервной деятельности после экстремальных воздействий зависит, в частности, от индивидуальной устойчивости организма к острой гипоксии [21]. Устойчивость организма к кислородной недостаточности формируют его генотипические и фенотипические особенности, вследствие чего выделяются особи с высокой и низкой индивидуальной устойчивостью к гипоксии. Различия в чувствительности к гипоксии выявляются в широком круге функционально-метаболических параметров и сохраняются на системном, тканевом, клеточном и субклеточном уровнях. Следует отметить, что среди животных линии Вистар 85-90 % особей с низкой чувствительностью к острой гипобаричес-кой гипоксии, а среди крыс линии Август преобладают высокоустойчивые животные [45]. Этим двум типам животных соответствуют различные функционально-метаболические характеристики состояния центральной нервной системы и нейро-гумораль-ной регуляции, стресс-активирующих и стресс-ли-митирующих систем, кислородтранспортной функции крови и клеточных мембран. В то же время у

линейных и беспородных крыс отсутствуют половые различия в устойчивости к гипоксии [64]. По данным Л.Д.Лукьяновой и соавторов [33], основным механизмом, участвующем в формировании индивидуальной резистентности клеток к дефициту кислорода, является энергетический обмен. По мнению других авторов, устойчивость животных к гипоксии зависит от соотношения перекисное окисление липидов / антиоксидантные системы в мозге [31, 32, 34]. Имеются данные о низкой активности антиокси-дантных систем на фоне повышенного содержания продуктов липопероксидации в мозге низкоустойчивых животных [104].

Выявление конкретных метаболических предикторов резистентности к гипоксии свидетельствует, что ни один отдельно взятый биохимический показатель не имеет тесной корреляции с индивидуальной чувствительностью, но скорость их изменения при гипоксии связана с типом резистентности. Типологические функционально-метаболические различия естественной резистентности определяют характер метаболического ответа на экстремальное воздействие [48]. Очевидно, любое воздействие, в том числе и хроническая ишемия мозга, основу патогенеза которого составляет гипоксия, у животных с высокой и низкой резистентностью к гипоксии вызывает качественно одинаковые обменные изменения, заключающиеся в энергодефиците, метаболическом ацидозе, гиперкалиемии и других характерных ги-поксических повреждениях. Однако выраженность этих изменений неодинакова, поскольку у высокоустойчивых животных включаются мощные компенсаторные механизмы, позволяющие преодолевать недостаток кислорода, а у низкоустойчивых компенсаторные механизмы недостаточны для препятствования повреждающему действию гипоксии. Кроме того, показано, что при действии экстремальных факторов гипоксического генеза различные по устойчивости к гипоксии животные проявляют разные поведенческие реакции [19, 20]. В работах сотрудников НИИ неврологии РАМН и НИИ нормальной физиологии РАМН им. Анохина показано, что животные по-разному переносят ишемию мозга: более эмоциональные гибнут чаще. Оказалось, что у эмоциональных крыс головной мозг обильнее снабжается кровью, что определяет их большую чувствительность к ишемии: через сутки после окклюзии сонных артерий погибает 38 % эмоциональных крыс и только 20 % неэмоциональных.

Важно отметить, что исследование механизмов метаболических процессов индивидуальной устойчивости организма к ишемии головного мозга следует рассматривать как важный и необходимый этап использования в практической медицине. Данный вопрос требует всестороннего изучения эффектив-

ности фармакологических препаратов, применяемых с лечебной целью в постишемическом периоде, в зависимости от индивидуальной устойчивости к действию гипоксического фактора и повышении устойчивости организма к кислородной недостаточности.

ВОЗМОЖНОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ПОСТИШЕМИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПЕПТИДНЫМИ БИОРЕГУЛЯТОРАМИ

Защита мозга при ишемии и коррекция его ишемических повреждений с помощью фармакологических средств по-прежнему остается актуальной задачей, которой посвящено множество экспериментальных и клинических исследований [3, 9, 12,

13, 37, 58]. Однако работы, рассматривающие вопросы индивидуальной чувствительности больных к назначаемой им терапии, практически отсутствуют. В то же время существенной проблемой лечения расстройств мозга после ишемии являются различия между людьми в лекарственном ответе и нежелательные эффекты препаратов. Редко препараты бывают эффективными и безопасными для всех пациентов. При определении чувствительности больных к лекарственным средствам значение имеет генетический полиморфизм (SNPs — single nucleotide polymorphisms). Сама ишемия мозга, ее последствия и другие факторы среды вместе с геномом человека влияют на фармакокинетические и фармакодинами-ческие детерминанты лекарственных эффектов, такие как рецепторы, ионные каналы, ферменты мета-болизмалекарств [94]. В настоящее время большая часть принятых терапевтических подходов оказывается эффективной не для всех пациентов. Например, 20-40 % больных депрессией вследствие дис-циркуляторной энцефалопатии плохо или совсем не отвечают на назначение антидепрессантов [44]. Прогностическая оценка эффективности терапии антидепрессантами больных с депрессивными расстройствами зависит от соотношения объективных (экспертных) и субъективно-психологических факторов [25]. Известна зависимость эффектов психотропных препаратов от индивидуально-типологических особенностей личности [28]. Следовательно, лекарственная терапия должна проводиться с учетом индивидуальной чувствительности пациентов к фармакологическим препаратам, а также индивидуальной резистентности к воздействиям внешней среды [102].

Учитывая сложность патогенетических механиз-мовхронической ишемии головного мозга, не пред-

ставляется возможным свести выбор терапевтического воздействия до какого-либо единственного лекарственного или физического фактора, поскольку в процессе лечения необходимо добиться нормализации системного и мозгового кровообращения, скорректировать нарушения различных видов обмена мозговой ткани, состояние гемореологии и гемокоагуляции. Лечение хронической ишемии мозга должно включать воздействия, направленные на основное заболевание, на фоне которого развивается дисциркуляторная энцефалопатия (атеросклероз, артериальная гипертония, васкулиты и др.), коррекцию основных синдромов, воздействие на церебральную гемодинамику, метаболическую терапию [9].

Возможности фармакологической коррекции хронической ишемии головного мозга широки и включают препараты, влияющие на различные звенья патогенеза постишемического и постгипокси-ческого повреждения нервной ткани. Используются активаторы энергетического метаболизма мозга, ноотропные средства, аминокислоты, препараты, улучшающие синаптическую передачу, антигипок-санты, антиоксиданты, церебральные вазодилятаторы.

Вместе с тем многие существенные проблемы, касающиеся разработки эффективных способов предупреждения развития и замедления темпов прогрессирования хронической ишемии мозга, остаются далекими от полного разрешения [8, 38,91, 92]. До настоящего времени, несмотря на накопленный большой опыт, вопросы лекарственной терапии по-прежнему остаются дискутабельными. Первичные необратимые структурные повреждения мозга являются пусковыми механизмами развития вторичных интра- и экстракраниальных факторов поражения мозга. В настоящее время, механизмы вторичного повреждения мозга рассматриваются как потенциально обратимые [24]. Именно эти вторичные механизмы развития гипоксии, нарушения энергетического обмена и свободнорадикальных процессов, а также дефицит нейротропных факторов, стали основными мишенями патогенетической медикаментозной терапии. Здесь на первый план выходит вторичная нейропротекция, направленная на уменьшение степени выраженности отдаленных последствий ишемии: блокада провоспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии, усиление трофического обеспечения, прерывание апоптоза. Вторичные нейропротекторы, обладающие трофическими и модуляторными свойствами, усиливают регенераторно-репаративные процессы, способствуя восстановлению нарушенных функций [12]. Однако большинство нейропротективных веществ, применяемых в практической медицине (антиок-

сиданты, блокаторы кальциевых каналов), лишены прямого положительного влияния на мнестические функции, страдающие при хронической ишемии головного мозга. В настоящее время в России и за рубежом при разработке фармакологических средств компенсации когнитивного дефицита и нарушений памяти большое внимание уделяется эндогенным регуляторам — аминокислотам и коротким нейропептидам, сочетающим антиамнестическую и ней-ропротективную активность, легко проникающим через гематоэнцефалический барьер и имеющим низкую токсичность [40, 41, 111].

Церебральная ишемия вызывает необратимые гипоксические изменения и способствует развитию отека мозга. В этой связи самым важным фактором является адекватное кислородное обеспечение головного мозга при его ишемическом повреждении. Консервативная терапия последствий ишемии головного мозга направлена на прямое или косвенное обеспечение адекватного поступления кислорода к ишемизированным тканям. С патогенетической точки зрения является оправданным использование средств, способствующих улучшению мозгового кровообращения, увеличению притока кислорода путем уменьшения гипоксии и оптимизации метаболизма.

Исходя из важности нарушений обмена в мозговой ткани при хронической ишемии, в последние годы целесообразным считается назначение больным, перенесшим нарушения мозгового кровообращения, не только препаратов, влияющих на гемоди-намические показатели, но и средств, действующих преимущественно на мозговой метаболизм.

Перспективное направление метаболической терапии также связано с применением нейроспеци-фических пептидов. Для предупреждения метаболических нарушений при гипоксии и ишемии широко применяют нейропептиды на основе эндогенных биологически активных соединений. Пептидные препараты особенно эффективны в постишемичес-ком периоде в качестве средств репаративной терапии, направленной на улучшение пластичности церебральной ткани и активацию постсинаптических связей. В то же время эффективность применения препаратов пептидной структуры после ишемии головного мозгатребуетдальнейшего исследования.

Создание лекарственных средств на основе пептидов позволило разработать и внедрить в клиническую медицину новую технологию — биорегулирующую терапию [63, 117]. Фармакологические средства пептидной структуры проявляют широкий спектр когнитивных и нейропротективных эффектов и обладают высокой биодоступностью для тканей мозга [47]. Пептидные биорегуляторы участвуют в поддержании структурного и функционального

гомеостаза клеточных популяций, контролируют экспрессию генов и синтез белка в клетках и т.д., другими словами, они нормализуют метаболизм клеточных структур в тех органах, для которых предназначены [50]. Выделенные из тканей комплексы пептидов и синтетические пептиды оказывают тканеспецифическое действие [65, 66, 67]. Основной функцией тканеспецифических пептидов вероятнее всего является контроль пролиферации, дифференцировки и элиминации клеток соответствующей ткани [115]. Предположительно для коротких пептидов, образующихся в организме в результате протеолиза или вводимых извне, характерен механизм дистантной «волновой» передачи семантической информации. В этом случае взаимодействие на основе явления резонанса может объяснить некоторые тканеспецифические эффекты пептидов, исходя из родственной взаимосвязи «пептид-ткань» [84, 112].

Действие пептидов также связано с регуляцией экспрессии генов и процесса биосинтеза. Генетические механизмы действия пептидов во многом обуславливают иммуномодулирующие, онкомодифицирующие и стресспротекторные свойства этих веществ. Характерной чертой пептидов являются высокая эффективность в малых дозах, быстрота наступления эффекта и отсутствие негативных последствий.

Большое внимание уделяется изучению свойств низкомолекулярных нейропептидов. Эти соединения свободно проникают через гематоэнцефалический барьер, оказывают многостороннее действие на центральную нервную систему и характеризуются высокой эффективностью и выраженной направленностью действия при условии их очень малой концентрации в организме.

Низкомолекулярные пептиды (церебролизин, цитамины), полученные из ткани мозга обладают разнонаправленными эффектами в условиях хронической церебральной ишемии. Они способствуют восстановлению межнейрональных связей, проявляют стимулирующее действие, способствуют восстановлению утраченных функций. Вполне обоснованным следует считать применение при дисциркуляторной нейропатии регуляторных пептидов. Из регуляторных пептидов, уже используемых в клинической практике следует упомянуть мелатонин. Мелатонин — низкомолекулярный пептид, продукт секреции шишковидной железы. Биологическое действие мелатонина выходит далеко за рамки регуляции цикла «день-ночь» [22]. Он оказывает влияние на суточные ритмы артериального давления, принимает участие в адаптации нейроэндокринной системы к изменяющимся условиям внешней среды.

Патогенетическое значение интенсивности процессов перекисного окисления липидов и снижения антиоксидантной активности у больных с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения является основанием для дальнейшего поиска новых фармакологических средств, способных корректировать уровень свободнорадикальных метаболитов в веществе мозга при ишемических состояниях и введения в схемы терапии ишемических нарушений мозгового кровообращения лекарственных средств, избирательно корригирующих нарушения активности перекисного окисления липидов. С этой точки зрения одним из наиболее перспективных препаратов с выраженными антиоксидантными свойствами и высокой гидрофильностью является карнозин. Дипептид карнозин (р-аланин-Ьгистидин) представляет собой эндогенное соединение, обладающее широким спектром физиологической активности [5]. Исследование на крысах-самцах линии Вистар влияния карнозина на течение экспериментальной ишемии мозга, вызванной окклюзией общих сонных артерий путем наложения лигатуры на левую общую и правую внутреннюю сонные артерии на 24 часа, продемонстрировало защитное действие этого дипептида, которое оценивали по тяжести клинических проявлений — смертности, выраженности общемозговой и локальной неврологической симптоматики [53, 62]. Большую значимость в развитии процессов ишемического повреждения ткани мозга имеет недостаточность трофического обеспечения. В связи с чем стратегией вторичной нейропротекции является разработка и внедрение препаратов с выраженными нейротрофическими и ростовыми свойствами. Факторы роста, представляющие собой эндогенные полипептиды, являются идеальными претендентами для лечения инсульта, так как обладают нейропротективными, репаратив-ными и пролиферативными свойствами. Однако значительные размеры полипептидной молекулы нейротрофина не позволяют ему проникать через гематоэнцефалический барьер, что ограничивает возможности еготерапевтического применения.

В последние годы большое внимание было уделено изучению свойств нейропептидов, структурно связанных с адренокортикотропным гормоном (АКТГ). Было показано, что АКТГ-подобные пептиды влияют на текучесть синаптических мембран, модулируют рецепторные функции, воздействуя на процессы фосфорилирования белков, тормозят активацию микроглии и избыточный синтез нейроток-сичных цитокинов и лигандов к ЫМОА-рецепторам, обладают самостоятельным нейротрофическим эффектом.

В России создан ноотропный препарат неистощающего типа — семакс. Он является син-

тетическим аналогом фрагмента АКТГ(4-10) с аминокислотной последовательностью Ме1-01и-Ыэ-РИе-Рго-^у-Рго. Семакс является эндогенным регулятором функции ЦНС и в очень малых дозах (3-30 мкг/кг) обладает выраженным ноотропным эффектом, увеличивает адаптационные возможности мозга. В больших дозах (150-300 мкг/кг) оказывает ангиопротективное, антигипоксическое и нейротрофическое действие. Семакс обладает направленным нейротрофическим и нейромодулирующим действием, обеспечивающим его влияние на очаговые проявления инсульта. При эндоназальном введении препарат через 4 минуты проникает через гематоэнцефалический барьер; период его полураспада в организме составляет несколько минут, а терапевтическое действие при однократном введении — от 20 до 24 часов.

В терапии дисциркуляторных расстройств часто применяют ноотропные препараты, по определению экспертов Всемирной организации здравоохранения, средства, оказывающие прямое активирующее влияние на обучение, улучшающие память и умственную деятельность, а также повышающие устойчивость мозга к неблагоприятным воздействиям. Состав группы ноотропов до настоящего времени окончательно не определился. Часто в эту группу, помимо традиционно относимых производных пир-ролидона, пиридоксина и ГАМК, включают цереброваскулярные средства (ницерголин, винпоцетин, винкамин, гидергин), антиоксиданты (ионол и др.), препараты других групп, включая отдельные психостимуляторы, адаптогены, средства метаболической терапии, нейропептиды и их аналоги (АКТГ и фрагменты, вазопрессин, окситоцин, тиролиберин, ме-ланостатин, эндогенные опиоиды, пироглютамил, дипептиды) [6, 7, 26]. Такой собирательный принцип объединения фармакологических веществ в одну группу в настоящее время можно считать оправданным, поскольку создание препаратов определено терапевтическими принципами их использования: эффективностью, низкой токсичностью (безопасностью), возможностями комбинированного применения.

Среди ноотропов выделяется группа средств с пептидной структурой, в том числе актовегин и солкосерил. Актовегин — безбелковый гемодиализат крови телят, в состав которого входят низкомолекулярные дериваты пептидов и аминокислот. Его фармакологические эффекты заключаются в повышении захвата кислорода и усилении транспорта глюкозы в клетки (последнее описано как инсулиноподобная активность), повышении утилизации кислорода и глюкозы, стимуляции синтеза АТФ, улучшении кровоснабжения головного мозга и улучшении микроциркуляции, уменьшении концен-

траций аммиака и лактата в крови при энцефалопатии. Актовегин увеличивает поступление кислорода и глюкозы в клетки.

Солкосерил также в своем составе содержит аминокислоты и микроэлементы. Ноотропный эффект при курсовом лечении в 10-30 дней этими препаратами обусловлен, прежде всего, трофическим и нейромодуляторным механизмом действия [87].

Важное место среди препаратов этого класса занимает церебролизин. Препарат представляет собой очищенный гидролизат головного мозга свиньи и содержит примерно 2000 различных веществ — биологически активные аминокислоты и пептиды с низким молекулярным весом. Установлено, что фармакологически активная фракция церебролизи-на представлена нейропептидами с молекулярным весом до 10 000 дальтон, которые проявляют ней-рон-специфическую нейротрофическую активность. Нейротрофические факторы — это секреторные белки, действующие непосредственно на нейроны. Подобно естественным ростовым факторам, биологически активные пептиды церебролизина индуцируют нейрональную дифференцировку, обеспечивают долговременное переживание и поддерживают регенерацию нейронов, а также защищают их от ишемических повреждений, отчасти благодаря способности церебролизина предотвращать образование свободных радикалов. Установлена способность этого препарата ускорять дифференциацию нервных клеток и процесс формирования их отростков, увеличивать количество дендритных шипиков и плотность самих дендритов, стимулируя тем самым нейрогенез и оказывая положительное влияние на синаптическую пластичность в постнатальном онтогенезе. Вместе с тем церебролизин стимулирует в мозге аэробный метаболизм, что сопровождается активизацией белкового синтеза и функций ионных насосов, причем данный эффект строго специфичен для мозга. Показано нейромодулирующее действие церебролизина на центральную нервную систему, подтверждавшееся его стимулирующим влиянием на электрофизиологические процессы в коре и гиппокампе. Церебролизин преимущественно действует на пресинаптические ГАМК-В рецепторы и не имеет заметных постсинаптических ингибиторных эффектов. Многочисленные и крайне разноречивые литературные данные не позволяют до настоящего времени сделать однозначные выводы о клинической эффективности церебролизина, несмотря на прекрасные экспериментальные данные о возможностях нейропротекции и стимуляции дифференциации нейронов, поддержании их жизнедеятельности в процессе старения,приостановке процессов нейродегенерации, улучшении когнитивных функций. Избыточное высвобождение возбуж-

дающих аминокислот, в особенности глутамата, из пресинаптических терминалей обычно рассматривается в качестве причины нейрональных повреждений, вызванных ишемией и гипоксией. Важным достижением междисциплинарных исследований последних лет явилось раскрытие некоторых общих механизмов, приводящих к гибели нейронов при острых поражениях мозга, в том числе гипоксичес-ких и ишемических. К этим механизмам относятся эксайтотоксичность — токсическое действие на нейроны повышенных концентраций возбуждающих аминокислот, «окислительный стресс», сопровождающийся повреждением мембран нейронов высокореактивными формами свободных кислородных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов, а также дефицит нейротрофических факторов, в связи с которым лишаются трофической поддержки нервные клетки и включаются механизмы их программированной гибели (апоптоза). Таким образом, уникальное комплексное и многоаспектное действие церебролизина позволяет рассматривать его не только как традиционно используемый препарат с метаболическим действием, но и в качестве современного нейропротекторного средства при ишемии головного мозга. Показано, что при дополнительном назначении больным церебролизина к обычному стандартизированному лечению на раннем этапе лечения инсульта (на 1 неделе) наблюдается статистически достоверный лучший исход по коэффициенту глобальных функций. С другой стороны, в тех случаях, когда церебролизин назначался позднее, чем через 2 недели после инсульта, это не сопровождалось статистически достоверными различиями с группой, получавшей стандартизированную терапию без добавления церебролизина [18]. Церебролизин имеет широкий спектр показаний для применения, охватывающим практически все возрастные группы больных. Однако есть данные о побочных эффектах церебролизина у детей раннего возраста в виде возбуждения и повышенной судорожной активности [42]. Доказана целесообразность применения церебролизина в больших дозах при локальной ишемии головного мозга у пациентов старшего возраста, что оказывает нейротрофичес-кое влияние и модуляцию активности эндогенных факторов роста [29, 83].

Представителем класса пептидных нейропротекторов является дельтаран, предупреждающий гибель нейронов вследствие стресса или разрушения повреждающими агентами, обладающий мощным антиоксидантным, стресс-протекгорным и анти-депрессивным действием [35, 72]. Дельтаран представляет собой смесь синтетического эндогенного нонапептида, структурно соответствующего своему эндогенному аналогу, называемого дельта-сон ин-

дуцирующим пептидом (051Р- 0,3 мг) и аминокислоты глицина (3 мг) [109]. Препарат предназначен для интраназального введения и применяется в сверхмалых дозах [43]. Было установлено, что 051Р способен уменьшать локомоторную активность, влиять на процессы терморегуляции, циркадные биоритмы, на нейрональные электрофизиологические реакции, стимулировать налоксон-зависимый эффект высвобождением метионин-энкефалинов в мозге и тем самым повышать устойчивость к различным видам стресса [60, 100]. Получены убедительные данные о том, что для пептида дельта-сна наиболее выражена адаптогенная и стресс-протективная активность. Системное введение пептида в малыхдозах вызывает существенное улучшение различных физиологических и метаболических показателей, нарушаемых под воздействием различных стрессовых факторов. Дельтаран проявлял себя как полифункциональный нейропептид. Дальнейшие исследования выявили большой спектр психофармакологических свойств этого пептида, который можно уверенно отнести сегодня ктипичным нейромодуляторам, проявляющим полифункциональное и пролонгированное действие на организм [27]. Показано, что сам пептид, индуцирующий дельта-сон (051Р) не обладает прямой ан-тирадикальной активностью, но проявляет свойства непрямого антиоксиданта, влияя на концентрацию конечного продукта перекисного окисления липидов — малонового диальдегида в тканях мозга. Показано существование положительной корреляции между глубиной стрессового воздействия и концентрацией малонового диальдегида в тканях мозга. Установлено также, что антиоксидантное действие является следствием воздействия на первичные стресс-индуцируемые процессы и сопряжено с активацией клеточных антиоксидантных ферментов из семейства супероксиддисмутаз. Так как перекисное окисление липидов является по современным представлениям обязательной компонентой стресс-реакции в организме, то антиоксидантное действие 051Р, видимо, является важной составной частью механизма реализации антистрессового эффекта этого пептида. Пептид-сна проявляет способность модулировать активность ряда мембрано-ассоци-ированных ключевых ферментов, контролирующих метаболизм в мозге [17]. 051Р влияет на активность митохондриальных ферментов (моноаминоокси-дазы А, гексокиназы, НАД-зависимой малатдегид-рогеназы, креатинкиназы и суммарных ферментов дыхательной цепи), гипоталамической глутамин-синтетазы [69]. Введение до ишемического эпизода пептида, индуцирующего дельта-сон, оказывает защитное действие на структурные элементы митохондрий головного мозга [101]. Установлено, что адаптивный механизм регуляции заключается

в формировании новых свойств фосфокиназ, повышении активности мембраносвязанных форм ферментов, ограничении процессов свободнорадикального окисления [15, 16, 77].

Показано, что дельта-сон индуцирующий пептид вызывает существенную дозозависимую потенци-ацию ГАМК-акгивируемых токов в этих нейронах, а также блокаду ЫМОА-активируемых токов в нейронах коры и гиппокампа. Данный пептид модулирует активность пресинаптических ЫМОА-рецепторов, о чем свидетельствует изменение захвата 45Са2+ в синаптосомы коры мозга при стимуляции захвата глутаматом и ЫМОА [10].

В клиническую практику последних пяти лет внедрен новый пептидный препарат кортексин, представляющий собой комплекс сбалансированных нейропептидов из левовращающихся аминокислот (глутаминовая, аспарагиновая, глицин и др.), витаминов (токоферол, тиамин, рибофлавин, ретинол) и микроэлементов (цинк, марганец, селен, медь, магний и др.). Механизм действия кортексина связан с его метаболической активностью, заключающейся в регуляции соотношения тормозных и возбуждающих аминокислот, уровня серотонина, дофамина и ГАМК, а также в антиоксидантном действии [50, 57]. Кортексин проявил широкие терапевтические возможности при различных заболеваниях нервной системы: сосудистых, дегенеративно-дисметабо-лических, травматических, инфекционных, интоксикационных [14, 52]. Эффективность препарата в малых дозах обусловлена его высокой способностью проникать через гемато-энцефалический барьер. При лечении ишемического инсульта внутривенно используется, как правило, доза 10 мг в течение 10 дней, что во много раз меньше, чем традиционно применяемый ноотропил (12 г в течение 15 дней). При обширных очагах кровоизлияния с поступлением крови в желудочки мозга доза кортексина увеличивается до 20 мг/сутки [56].

Кортексин с успехом применяется при дисцир-куляторных энцефалопатиях для улучшения интегративной способности головного мозга [1, 51, 68]. Высокая эффективность и безопасность кортексина позволяет применять его в качестве базового фармакологического средства в детской неврологической практике при гипоксически-ишемическом поражении центральной нервной системы [39, 70, 71]. Под влиянием кортексина происходит повышение уровня серотонина и ГАМК, а изменение уровня нейромедиаторов в определенных структурах головного мозга в свою очередь сопровождается развитием седативного, антистрессового и противоэпилепти-ческого эффектов [70]. Это позволяет применять кортексин в комплексном лечении синдрома вегета-тивнойдисфункции [59].

Новая стратегия создания пептидсодержащих лекарственных соединений на основе имитации структуры непептидного нейротропного средства разрабатывается в НИИ фармакологии им. В. В. За-кусова. Дизайн пептидов, облегчающих когнитивные функции, основан на гипотезе о пептидергическом механизме действия пирацетама и о роли олигопептидов, содержащих одну из эндогенных пирроли-дил-карбоновых аминокислот (пироглутаминовую или пролин) в качестве эндогенных лигандов гипотетических мест связывания пирацетама [2, 11, 41]. Среди последних разработок нейропептидов, проявляющих высокую эффективность в лечении ишемии головного мозга, следует отметить этиловый эфир Ы-фенил-Ьпролилглицина — ноопепт. Показано, что уживотных с ишемией префронтальной коры, вызванной фототромбозом, ноопепт в значительно меньшей дозе, чем пирацетам, проявляет антиам-нестическое действие, во много раз превышающее эффект пирацетама [36, 49].

Таким образом, приведенные данные, свидетельствующие об эффективности пептидных биорегуляторов у больных с хроническими расстройствами мозгового кровообращения, дают основания для их применения наряду со средствами традиционной терапии.

Литература

1. Астраков С. В. Восстановление интегративной способности головного мозга применением кортексина // Человек и лекарство. Матер. XI Рос. нац. конгр. — М.,

2004. - С. 68-69.

2. Белъник А. П., Островская Р. У. Дипептидный препарат ноопепт устраняет вызванный скополамином дефицит пространственной памяти у мышей ВА1_В/С // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 2007. — Т. 143, № 4. — С. 407-410.

3. Бойко А. Н., Сидоренко Т. В., Кабанов А. А. Хроническая ишемия мозга (дисциркуляторная энцефалопатия) // Болезни нервной системы. — 2004. — Т.6, №8.-С. 27-33.

4. Болдырев А. А. Двойственная роль свободнорадикальных форм кислорода в ишемическом мозге / Нейрохимия. — 1995. — Т. 12,№3. — С. 246-257.

5. Болдырев А. А. Карнозин. Биологическое значение ивозможность применения в медицине. М.: Изд-во МГУ, 1998. — 320 с.

6. Бородкин Ю. С., Шабанов П. Д. Нарушения памяти и их коррекция. Л.,1989. — 127 с.

7. Вальдман А. В., Воронина Т. А. Фармакология ноотро-пов (экспериментальное и клиническое изучение) //Тр. НИИ фармакологии АМН СССР. — М., 1989. — 139 с.

8. Верещагин И. В., Суслина 3. А., Тимербаева С. А., Алексеева Н. С. Эффективность вазобрала в лечении кохлеовестибулярных нарушений сосудистого ге-неза// Журн. клин, фармакол. и терапии. — 1997. — № 3. - С. 92-94.

9. Виленский Б. С., ОдинакМ. М., ВознюкИ. А., Янишевс-кийС. Н. Ишемия мозга. Нейропротективная терапия:

дифференцированный подход. — СПб., 2002. — 76 с. Григорьев В. В., Иванова Т. А., Кустова Е. А. и соавт. Действие дельта-сон индуцирующего пептида на преи постсинаптические глутаматные и постсинаптичес-кие ГАМК-рецепторы в нейронах коры, гиппокампа и мозжечка головного мозга// Бюл. эксперим. биол. и мед. — 2006. — Т. 142, №8.-С. 149-151.

11. ГудашеваТ.А., Островская Р. У., Трофимове. С.исоавт. Пептидные аналоги пирацетама как лиганды предполагаемых ноотропных рецепторов// Хим.-фарм. журн. — 1985. — №11. — С. 1322-1329.

12. Гусев Е. И., Скворцова В. И., Коваленко А. В., Соколов М. А. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной ишемии мозга/Журн. невро-патол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. -1999. — Т. 99, №2.-С. 65-70.

13. Гусев Е. И., Скворцова В. И. Ишемия головного мозга. — М.: Медицина, 2001. — 328 с.

14. Емельянов А. Ю., Емелин А. Ю., Бицадзе А. Н., Сур-кинК. М., Бодруг В. П. Кортексин в лечении последствий травм головного мозга// Вестн. Рос. воен-мед. академии. — 2004. — №2, — С. 74-76.

15. Ерлыкина Е. И. Ферментативные основы адаптивной регуляции метаболизма мозга// Нижегород. мед. журн. — 2006. — №6, — С. 43-48.

16. Ерлыкина Е. И., Хватова Е. М., Гайнуллин М. Р. Принципы ферментативной регуляции метаболизма мозга в условиях ишемии и адаптации к кислородному стрессу// Нейрохимия: фундаментальные и прикладные аспекты. — М., 2004. — С. 205.

17. Ерлыкина Е. И., Хватова Е. М., Колчина Н. С. Особенности взаимодействия креатинкиназы мозга крыс с мембранами митохондрий // Нейрохимия. — 2006. — Т. 23, №1. — С. 55-60.

18. Заваденко Н. Н. Церебролизин: данные новых зарубежных и отечественных исследований // Психиатрия и психофармакотерапия. — 1999. — №2,— С. 25-28.

19. Зарубина И. В., Курицына Н. А., Шабанов П. Д. Поведенческие и метаболические изменения в мозге различных по устойчивости к гипоксии крыс после перенесенной черепно-мозговой травмы II Механизмы функционирования висцеральных систем. Всерос. конф. с межд. участием. — СПб., 2003. — С. 117-118.

20. Зарубина И. В., Ходченков С. А., Павленко Л. А., Шабанов П. Д. Коррекция антигипоксантами поведенческих реакций у крыс с различной устойчивостью к гипоксии после черепно-мозговой травмы// Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях. Всеросс. научн. конф., СПб. — 2004. — С. 26-28.

21. Зарубина И. В., Шабанов П. Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. — СПб.: Н-Л, 2004. — 368 с.

22. Заславская Р. М. Хронодиагностика и хронотерапия заболеваний сердечно-сосудистой системы,— М.: Медицина, 1991. — 320 с.

23. Захаров В. В., Яхно Н. Н. Нарушения памяти, — М.: ГеотарМед, 2003. — 150 с.

24. Зозуля Ю. А., Барабой В. А., Сутковой Д. А. Свободно-радикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга. — М.: Знание, 2000. — 344 с.

25. Ибрагимов Д. Ф. Роль клинико-демографических и субъективно-психологических факторов в прогнозе эффективности терапии антидепрессантами // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам. — М., 2006. — С. 32.

26. Ковалев Г. В. Ноотропные средства. — Волгоград,

1990. — 368 с.

27. Козловская Г. В., Калинина М. А., Голубева Н. И. Дельтаран— новый нейропептид в лечении погранич-

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

44.

45.

ных психических нарушений у детей // Рос. биомед. журн. - 2005. — №6. — С. 648-661.

Колотилинская Н. В., Бадыштов Б. А. Зависимость эффектов психотропных препаратов от индивидуально-типологических особенностей личности Ц Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам. — М., 2006. — С. 40.

Копи С., Баролин Г. С. Применение церебролизина втерапии ишемического инсульта//Журн. неврологии и психиатрии. — 1998. — №10.—С.30 — 34. Костюк П. Г. Исследования механизмов гомеостаза ионов кальция в нервных клетках и его нарушений при мозговой патологии// Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 1997. — Т. 83, № 5-6. — С. 2-18.

Кулеш С. Д. Нейроактивные аминокислоты в остром периоде ишемического инсульта (кпинико-экспери-ментальное иссл.): автореф. дис.... канд. мед. наук. — Гродно, 1997. — 19 с.

Кухтина Е. Н., Глушенко Н. Н. Влияние железа, цинка, меди на процессы перекисного окисления липидов в печени in vivo Ц Биохимия. — 1996. — Т. 61, № 6. — С. 993-997.

ЛукьяноваЛ.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции// Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1997. — Т. 124, №9. — С. 244-254. Меерсон Ф. 3. Адаптация кстрессу и гипоксия // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1994. — №1. — С. 574-575. Менджерицкий А. М., Михалева И. И., МационисА. Е., Повилайтите П. Э. ДСИП как модулятор ультраструктуры синапсов// Арх. анатом, гистол. эмбриол,— 1992.-№11.—С.9-11.

Мирзоев Т. X., Островская Р. У., Романова Г. А., Гуда-шева Т. А. Пролин-содержащий дипептид ГАС-111 сохраняет ноотропную активность при пероральном введении Ц Бюл. эксперим. биол. и мед. — 2001. — Т. 132, № 10. — С. 404-408.

Миронова О. П. Антигипоксические и антиоксидант-ные эффекты амтизола и триметазидина при гипоксии, ишемии и реперфузии головного мозга: автореф. дис. ... канд. биол. наук. — СПб., 1999. — 22 с. Неретин В. Я., Котов С. В. Профилактика церебровас-кулярныхзаболеваний. — М., 1997. — 173 с.

Никерова Т. В., Глухов Б. М., ВасюнинаА. В. Кортексин в лечении гипоксически-ишемического поражения ЦНС у новорожденных// Фармакотерапия, диагностика и реабилитация в клинике внутренних болезней. Мат. l-госибир. конгр. «Человеки лекарство». — Красноярск, 2003. — Т. 1. — С.125.

Островская Р. У. Эволюция проблемы нейропропротекции Ц Экспер. и клин, фармакол. — 2003. — Т. 66, № 2. — С. 32-37.

Островская Р. У., Гудашева Т. А., Воронина Т. А., Се-реденин С. Б. Оригинальный ноотропный и нейропро-тективный препарат// Экспер. и клин, фармакол,— 2002. - Т. 65, № 5. - С. 66-72.

Пальчик А. Б., Шабалов Н. П. Гипоксически-ишеми-ческая энцефалопатия новорожденных: руководство для врачей. — СПб.: Питер, 2000. — 150 с.

Петров С. Л., Эпштейн О. И. Сверхмалые дозы пептида дельта-сон// Бюл. эксперим. биол. и мед.: приложение. - 2003. — №5. — С.114-118.

Пирузян А.Л. Фармакогеномика: путь к индивидуальной терапии Ц Эксперим. и клин, фармакол. —

2005. - Т. 68, № 5. - С. 59-67.

Пшенникова М. Г. Феномен стресса, эмоциональный стресс и его роль в патологии. Актуальные проблемы патофизиологии (избранные лекции). — М.: Медицина, 2000. - С. 220 - 241.

46. Рихирева Г. Т., Маклецова М. Г., МенджерицкийА. М., Вартанян Л. С. и соавт. Изменение интенсивности свободнорадикальных реакций в органах крыс при гипокинетическом стрессе и защите дельта-сон индуцирующим пептидом и его тирозинсодержащим аналогом Ц Известия РАН. — 1993. — №2, — С. 243-256.

47. Рихирева Г. Т., Соколова И. С., Рылова А. В., Копы-ловский С. А., Михалева И. И., Прудченко И. А. Изменения скорости биосинтеза белков в органах мышей при действии дельта-сон индуцирующего пептида и психоэмоционального стресса// Известия РАН, сер.: Биология. — 1995. -№2.—С.142-148.

48. Романова В. Е., Чернобаева Г. Н., ДудченкоВ. В., Лукьянова Л. Д. Особенности изменения энергетического обмена мозга в условиях хронической ишемии у животных с различной чувствительностью к кислородной недостаточности / Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы (экспериментальные и клинические аспекты). — М., 1996. — С.125-126.

49. Романова Г. А., Шакова Ф. М., Гудашева Т. А., Островская Р. У. Нарушения обучения и памяти, вызванные фототромбозом префронтальной коры головного мозга крыс: эффекты ноопепта // Бюл. эсперим. биол. и мед. — 2002. — Т. 134, №12.—С. 614-616.

50. Рыбников В. Ю., Закуцкий Н. Г. Пептидная регуляция функций мозга. — СПб.: Стела, 2000. — 24 с.

51. РыжакГ. А., Малинин В. В., Платонова Т. Н. Кортексин и регуляция функций головного мозга. — СПб.: Фолиант, 2001. — 160с.

52. РыжакГ. А., Малинин В. В., Платонова Т. Н. Применение кортексина при лечении заболеваний центральной нервной системы. Методические рекомендации. — СПб., 2003. — 64 с.

53. Рясина Т. В., Коршунова Т. С., Кошелев В. Б. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. Матер. 1-й Всес. конф. — М., 1988. — С. 114-115.

54. Скворцова В. И. Инсульт. Участие апоптоза в формировании инфаркта мозга//Журн. неврол. и психиатр, им. С. С.Корсакова: Приложение, — 2001,— №2,— С. 12-19.

55. Скороход А. А. Влияние антиоксидантной терапии на уровень продуктов перекисного окисления липидов крови больных с артериальными аневризмами головного мозга// Биоантиоксидант. Матер. VI междунар. конф. - М., 2002. - С. 530-531.

56. Скороходов А. П., Белинская В. В., Кобанцев Ю. А. исоавт. Кортексин влечении ишемического и геморрагического инсультов Ц Тегга Ме^са. Кортексин. — 2004. — №1. — С.10-12.

57. СкороходовА. П., Кобанцев Ю. А. Метаболическая терапия ишемического инсульта кортексином и ноотро-пилом Ц Неврол. вестник. — 2001. — Т.ЗЗ, Вып. 3-4. — С. 59-60.

58. Смирнов А. В., Криворучко Б. И., Зарубина И. В., Миронова О. П. Влияние триметазидина на метаболизм мозга при острой ишемии, осложненной гипоксией Ц Бюл. эксперим. биол. и мед. — 2000. — Т. 129, № 2. — С. 142-144.

59. Соломин С. А., Шмидт И. Р., Жестикова М. Г. Новые возможности лечения синдрома вегетативной дисфункции у детей Ц Кортексин — пятилетний опыт отечественной неврологии / Под ред. А. А.Скоромца и М. М. Дьяконова. — СПб.: Наука, 2006. — С. 51-57.

60. Судаков К. В., Кохлан Дж. П., Котов А. В., Салие-ва Р. М., Полынцев Ю. В., Коплик Е. В. Каскадное последействие при введении пептида, вызывающего дельта-сон Ц Бюл. экспер. биол. и мед. — 1995. — Т. 119, №1. — С. 6-9.

61. Суслина 3. А., Федорова Т. Н., Кистенев Б. А., Храпова Е. В., Максимова М. Ю. //Журн неврол и психиат. — 1999. —Т.7,№99. — С. 33-37.

62. Суслина 3. А., Федорова Т. Н., Максимова М. Ю., Ря-сина Т. В., Стволинский С. Л., Храпова Е. В., Болды-ревА.А. //Журн. неврол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. - 2000. -№10,- С.34-38.

63. Ульянинский Л. С., Архангельская М. И., Звягинце-ваМ.А., Кошарская И. Л., Михалева И. И., Пимено-ваТ. И., ПрудченкоИ.А. Пептиддельта-сна и его аналоги в регуляции сердечно-сосудистых функций: антистрес-сорное действие // Экспериментальная и прикладная физиология. Психоэмоциональный стресс. Тр. научн. совета по эксперим. и прикладной физиологии / Под ред. К. В. Судакова. — М., 1992. — Т. 1. — С. 86-102.

64. Фарбер Ю. В., Штемберг А. С. О типах устойчивости организма к повторным воздействиям острой гипо-барической гипоксии // Hypoxia Medical J. — 1996. — №4.—С. 16-19.

65. Хавинсон В. X. Способ получения пептидов, обладающих тканеспецифической активностью, и фармацевтические композиции на их основе // Патент РФ №2161501.-2001.

66. Хавинсон В. X. Тканеспецифическое действие пептидов Ц Бюл. эксперим. биол. и мед. — 2001. — Т. 132, №8.—С. 228-229.

67. Хавинсон В. X., Малинин В. В., Чалисова Н. И., Григорьев Е. И. Тканеспецифическое действие пептидов в культуре тканей крыс разного возраста//Успехи геронтологии. — 2002. — №9, — С. 20-23.

68. Хавинсон В. X., Морозов В. Г., Рыбников В. Ю., Закуц-кий Н. Г. Эффективность применения кортексина при дисциркуляторных энцефалопатиях// Клин, мед.—

1999. — №4. — С. 42-45.

69. Хватова Е. М., Гэйнуллин М. Р., Михалева И. И. Влияние пептида, индуцирующего дельта-сон, на каталитические свойства митохондриальной малатдегидроге-назы// Бюл. экспер. биол. и мед. — 1995,— №2,— С. 141-143.

70. Шабалов Н. П., Платонова Т. Н., Скоромей А. П. Многолетнее использование кортексина в детской неврологической практике// Terra Medica. Кортексин,— 2004. — №1. — С. 2-4.

71. Шабалов Н. П., Скоромец А. А., Шумилина А. П., Платонова Т. Н., Середа Ю. В. и соавт. Ноотропные и нейропротекторные препараты в детской неврологической практике// Вестн. Рос. воен.-мед. академии. - 2001. — №1 (15). - С. 24-29.

72. Шандра А. А., Годлевский Л. С., Брусенцов А. И., Петрашевич В. П., Вастьянов Р. С., Никель Б., Миха-леваИ.И. Пептиддельта-сна, его аналоги и серото-нинергическая система в развитии антисудорожного действия// Рос. физиол. журнал им. И. М. Сеченова. - 1997. - Т. 83, №8. — С. 39-45.

73. Яхно Н. Н., Дамулин И. В. Дисциркуляторная энцефалопатия у пожилых// Рос. мед. журн, — 1997,— №5.—С. 20-23.

74. Яхно Н. Н., Левин О. С., Дамулин И. В. Сопоставление клинических и MPT-данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Когнитивные нарушения// Неврол. журн. — 2001. — №3. — С.10-18.

75. Asaho Т., Matsui Т. Various pathogenetic factors revolving around the central role of protein kinase С activation in the occurrence of cerebral vasospasm // Crit. Rev. in Neurosurgery. — 1998. — Vol. 8,№3. — P. 176-187.

76. Bellomo G. Cell damage by oxygen free radicals// Cytotechnology. — 1991. — Vol. 1.-P.71-73.

77. Bondarenko Т. I., Milyutina N. P., Shustanova T. A., Mikhaleva 1.1. The effects of delta sleep-inducing peptide

on the intensity of lipid peroxidation and xanthine oxidase activity in rat tissues during cold stress. // Neurosci Behav Physiol. - 2001.-Vol.31, №1. - P. 83-86.

78. Caner H. The role of lipid peroxidation in the genesis of vasospasm secondary to subarachnoid hemorrhage // Kobe J. Med. Sci. -1991,- Vol. 37, №1.-P.13-20.

79. Christensen Т., Bruhn Т., Balchen T. et at. Detection of hydroxyl radicals in global cerebral ischemia by salicylate trapping and microdialysis // Pharmacology of cerebral ischemia/Ed. byJ. Kriglstain, H. Oberpichler-Schwenk. — Stuttgard: Medpharm., 1994. — P. 265-276.

80. Ferrari R., Tossicita dei radicali liberi// Cron. Farm.—

1991. — Vol. 34, №1. — P. 14-16.

81. Formigli L., Papucci L., Tani A. et at. Aponecrosis: morphological and biochemical exploration of a syncretic process of cell death sharing apoptosis and necrosis// J. Cell Physiol. — 2000. — Vol. 182, №1.-P.41-49.

82. Hall E. D., Andrus P. K., Althaus J. S., von Voiglander P. E. Hydroxyd radicals production and lipid peroxidation paralells selective post-ischemic vulnerability in gerbil brain// J. Neuroch. Res. — 1993,— Vol. 34,— P. 107-112.

83. Hartbauer М., HutterPaier В., Skofitsch G., Windisch M. Antiapoptotic effects of the peptideric drug cerebrolisin on primary cultures of embryonic chick cortical neurons // J. Neural. Transm. - 2001. - Vol. 87. - P. 195-196.

84. He B., Deckelbaum R. A., Miao D. et at. Tissue-specific targeting of the pthrp gene: the generation of mice with floxed alleles// Endocrinology.— 2001,— Vol. 142, №5. — P. 2070-2077.

85. Hossman K. A. Viability thresholds and the penumbra of focal ischemia// Ann. Neurol. — 1994. — Vol. 36. — P. 557-565.

86. IShibata М., Ohtani R., Ihara М., Tomimoto H. White matter lesions and glial activation in a novel mouse model of chronic cerebral hypoperfusion. // Stroke. — 2004. — Vol. 35, №11, — P. 2598-2603.

87. Jansen W., Brueckner G. W. Лечение хронической цереброваскулярной недостаточности с использованием драже «Актовегин форте» (двойное слепое, плацебоконтролируемое исследование) // Рус. мед. журн. - 2002. -№10 (213). - С. 543-547.

88. Kamii Н., Kato I., Kinouchi Н. et. at. Amelioration of wasospasm after subarachnoid hemorrhage in transgenic mice overexpressing CuZn-superoxide dismutase // Stroke. - 1999. - Vol. 30, № 4. - P. 867-871.

89. Kogure K., Scheinberg P., ReinmuthO. M. etal. Mechanism of cerebral vasodilatation in hypoxia // J. Appl. Physiol. —

2000. - Vol. 29, № 2. - P. 223-229.

90. Lazzarino G. The relevance of malondialdehyde as a biochemical index of lipid peroxidation of postischemic tissues in the rat and human beings// Biol. Trace Elem. Res. - 1995. —Vol. 47, № 1-3. - P. 165-170.

91. Martyn C. Blood pressure and dementia// Lancet.— 1996. - Vol. 347.9009. - P. 1130-1131.

92. MasuhrF., Busch М., EinhaupK. M. Differences in medical and surgical therapy for stroke prevention between leading experts in North America and Western Europe // Stroke. - 1998. —Vol. 29, №2. - P. 339-345.

93. MathiesenE. B., WaterlooK., JoakimsenO. etal. Reduced neuropsychological test performance in asymptomatic carotid stenosis: The Tromso Study// Neurology.— 2004. - Vol. 62, № 5. - P. 695-701.

94. Meyer U. A. Pharmacogenomics / Ed. by L. Licinio, M.-L. Wong. - 2002. - P. 1-8.

95. Moody D. М., Bell M. A., Challa V. R. Features of the cerebral vascular pattern that predict vulnerability to perfusion or oxygenation deficiency: an anatomic study // Amer.J.Neuroradiol. — 1990.—Vol. 11. — P. 431 -439.

96. Okamoto К, Tanaka М, Kondo S. Treatment of vascular dementia. // Ann. N Y Acad. Sci. — 2002. — Vol. 977. — P. 507-512.

97. Paran E., Anson O., Reuveni H. Blood pressure and cognitive functioning among independent elderly// Amer. J. Hypertens.— 2003,— Vol. 16, №10,— P. 818-826.

98. Pasgulin A. Epidemiology and pathophysiology of cerebral vasospasm following subrachnoid hemorrhage // J. Neurosurg. Sci. — 1998. — Vol. 42, № 1, Suppl 1. — P. 15-21.

99. Poliak L., Kessler A., Rabey M. J. et al. Clinical characteristics of patients with ischemic ocular nerve palsies and lacunar brain infarcts: a retrospective comparative study// Acta Neurol. Scand.— 2005,— Vol. 111,№5. — P. 1333-1340.

100. Prudchenko I. A., Efremova E. V., Mikhaleva 1.1., Shandra A. A., Godlevsky L.S., Vastyanov R. S. Structure-Activity Studies of Delta Sleep Inducing Peptide (DSIP) Analogues on an Animal Model of Epilepsy// Peptides. Ed. by R. Ramage, R. Epton. — Escom, 1996. — P. 737-738.

101. Rikhireva G. Т., Golubev I. N., Kopylovskii S. A., Prudchenkol.A., Mikhaleva I. I. Interaction of delta sleep inducing peptide with cell membranes in vitro // Rus. J. Bioorganic Chemistry. — 1999. — Vol. 25. — P. 292-297.

102. Roses A. D. // Nature. - 2000. - Vol. 405, № 6788. -P. 857-865.

103. Rothman S. Synaptic release of excitatory amino acid neurotransmitter mediates anoxic neuronal death // J. Neurosci. - 1984. - Vol. 4. — P. 1884-1891.

104. Sazontova T. Y., Arkipenko Yu. V., Lukyanova L. D. Adaptation Biology and Medicine. New Dehhli: Narosa Publishing House, 1996,—Vol. 1.-P.260-262.

105. Schellinger P. O., OrberkE., Hacke W. Antithrombotische Therapie nachzerebraler Ischamie// Fonschr. Neurol. Psychiatr. - 1997. - Bd.65, № 9. - P. 425-434.

106. Schrader J., Luders S., Kulschewsku A. et al. Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared With Nitrendipine for Secondary Prevention Principal Results of a Prospectove Randomized Controlled Study 9MOSES) // Stroke. - 2005. -№36. — P.1218-1226.

107. Sorrenti V., Di-Giacomo С., Ranis M. etal. Lipid peroxidation and survival in rats following cerebral post-ischaemic reperfusion: effect of drugs with different

molecular mechanisms// Drugs Exp. Clin. Res.— 1994. - Vol. 20, № 5.-P.185-189.

108. Stoll G., Jander S., Schroeter M. Inflammation and glial responses in ischemic brain lestions// Progr. in Neurobiol. - 1995,- Vol. 46. - P. 607-636.

109. SudakovK. V., CoghlanJ. P., KotovA. V. etal. Delta-sleep-inducing peptide sequels in the mechanisms of resistance to emotional stress// Ann. N-Y Acad. Sci. — 1995,— Vol.771.-P. 240-251.

110. Suzuki H. Effects of unilateral intrathecal administrations of low dose tissue-type plasminogen activator on clot lysis, vasospasm and phospholipid hydroperoxidation in a primare model of bilateral subarachnoid hemorrhage // Neurol. Res. - 1998. - Vol. 20, № 7. - P. 625-631.

111. Toyran N., Zorlu F., Donmez G. Chronic hypoperfusion alters the content and structure of proteins and lipids of rat brain homogenates: a Fourier transform infrared spectroscopy study // Eur. Biophys J. — 2004. — Vol. 33, №6. - P. 549-554.

112. Varda-Bloom N., ShaishA., GonenA. etal. Tissue-specific gene therapy directed to tumor angiogenesis // Gene Ther. - 2001. - Vol. 8,№11. — P. 819-827.

113. Wang H., HyuS., Koh W. etal. Apoptosis-lnducing Factor Substitutes for Caspase Executioners in NMDA-Triggered Excitotoxic Neuronal Death // J/ Neurosci. — 2004. — Vol. 24, № 48. - P. 10963-10973.

114. Wegener S., Gottschalk B., Jovanivic V., Knab R. etal. Transient ischemic attacks before ischemic stroke: preconditioning the human brain? A multicenter magnetic resonance imaging study// Stroke. — 2004. — Vol. 35, №5. — P. 616-621.

115. Xu X. C., Howard T., Mohanakumar T. Tissue-specific peptides influence human t cell repertoire to porcine xenoantigens 1 // Transplantation. — 2001,— Vol. 72, №7. — P. 1205-1212.

116. YoungR., HernandezM. J., YagelS. K. Selective reduction of blood flow to white matter during hypotension in newborn dogs: a possible mechanism of periventicular leukomalacia// Ann. Neurol.— 1982,— Vol. 12,— p 445-448.

117. Yukhananov R. Y., Tennila T. N.,Miroshnichenko.T. I., Kudrin V. S., Ushakov A. N., Melnik E. I., Michaleva I. I., Maisky A. I. Ethanol and delta-sleep inducing peptide: effects on brain monoamines// Pharmacol. Biochem. Behav. - 1992. —Vol. 43. - P. 683-687.