Модель прогнозирования тяжелых форм гриппа у беременных

ОСОБЕННОСТИ РЕАКЦИИ ОБМЕНА НА ТРАВМУ И ЛЕЧЕНИЕ ПРИ ОГРАНИЧЕННОМ СРОКЕ ВЫНУЖДЕННОЙ ГИПОДИНАМИИ И ГИПОКИНЕЗИИ У ДЕТЕЙ С НЕОСЛОЖНЕННЫМИ КОМПРЕССИОННЫМИ ПЕРЕЛОМАМИ ПОЗВОНКОВ

4. Tortolani. Bone Mineral Density Deficiency in Children /Justin P., Edward F., McCarthy, Paul D., Sponseller M.D. //J. Am. Acad. Orthop. Surg. -

2002. - V. 10. - P. 57-66.

5. Осипенко, О.В. Клинические и лабораторные признаки дефицита кальция у подростков /Осипенко О.В., Вахлова И.В., Трифонова Е.Б. //Вопросы современной педиатрии. - 2009. - Т. 8, № 4. - С. 56-62.

6. Романовский, В.И. Математическая статистика /Романовский В.И. - Ташкент: Наука, 1963. - Кн. 2. - 794 c.

7. Браунли, К.А. Статистическая теория и методология в науке и технике: пер.с англ. /Браунли К.А. - М.: Наука, 1977. - 407 с.

8. Уткин, В.А. Статистические технологии в медицинских исследованиях: Монография, 2-е изд., испр., доп. /Уткин В.А. - Пятигорск: ГНИИК ФМБА, 2012. - 212 с.

9. Иберла, К. Факторный анализ: пер.с нем. /Иберла К. - М.: Статистика, 1980. - 399 c.

10. Харман, Г. Современный факторный анализ: пер. с англ. /Харман Г. - М.: Статистика, 1972. - 486 c.

11. Ярославская С.Н. Особенности течения травматической болезни у детей /Научный вестник национального медицинского университета им. О.О. Богомольца. - 2009. - № 2. - С.. 174-179.

12. Заворова, М.С. Посттравматический миокардиальный синдром у детей с компрессионными переломами позвонков /Заворова М.С., Андрюшко О.М., Дудин М.Г. //Травматология и Ортопедия России. - 2010. - № 1(55). - С. 85-87.

Статья поступила в редакцию 28.04.2015 г.

Тарбаева Д.А., Белокриницкая Т.Е., Серкин Д.М.

Читинская государственная медицинская академия,

г. Чита

МОДЕЛЬ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ ГРИППА У БЕРЕМЕННЫХ

С помощью метода бинарной логистической регрессии построена математическая модель для прогнозирования тяжелого и осложненного течения гриппа у беременных. Развитие тяжелых форм гриппа ассоциировалось с поздними сроками гестации на момент заболевания гриппом, повышенным индексом массы тела (ИМТ), наличием заболеваний органов сердечно-сосудистой системы, отсутствием профилактических мероприятий. Вклад факторов, включенных в модель, составил 64,8 %, положительная предсказующая ценность - 75 %.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: беременность; тяжелый грипп; модель прогнозирования.

Tarbaeva D.A., Belokrynitskaya T.E., Serkin D.M.

Chita State Medical Academy, Chita

MATHEMATICAL MODEL FOR PREDICTION OF THE SEVERE INFLUENZA IN PREGNANT WOMEN

Mathematical model for prediction of the severe and complicated influenza in pregnant women was build using binary logistic regression method. Severe and complicated forms of influenza in pregnancy were associated with the last trimester of pregnancy, high body mass index (BMI), the presence of diseases of the cardiovascular system, the lack of flu preventive measures. The contribution of the factors included in this model was 64,8 %, positive prediction value - 75 %.

KEY WORDS: pregnancy; severe influenza; mathematical model for prediction.

Проблема поиска конфаундинг-факторов тяжелого течения гриппа A (H1N1)2009 остается актуальной по настоящее время, поскольку печальные итоги той эпидемии, в том числе у беременных, еще не подведены. В соответствии с клиническими представлениями наличие патологического процесса или его возникновение у конкретного человека протекает при взаимодействии возможной генетической предрасположенности под влиянием внутренних и внешних факторов.

В предыдущих исследованиях мы упоминали о том, что факторами риска тяжелого течения гриппа являются сама беременность, преимущественно II-III три-

Корреспонденцию адресовать:

БЕЛОКРИНИЦКАЯ Татьяна Евгеньевна, 672090, г. Чита, ул. Горького, 39-a, ГБОУ ВПО ЧГМА Минздрава России. Тeл.: +7-914-469-32-25.

E-mail: tanbell24@mail.ru

местра, курение, ожирение, заболевания органов дыхательной и сердечно-сосудистой систем, инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), в анамнезе, отсутствие профилактических мероприятий [1]. Нами также выявлены генетические детерминанты главного комплекса гистосовместимости, ассоциированные с тяжелым течением гриппа, — HLADRB1-*07*15, -*16*16 [2]. Учитывая выраженные нарушения в системе гемостаза у беременных с гриппом, мы предположили возможную роль генов-кандидатов системы регуляции свертывания крови в развитии тяжелых форм гриппа. Выяснилось, что у заболевших гриппом беременных отмечена значимо большая встречаемость генотипа F7:0976GA, причем, чем тяжелее протекал инфекционный процесс, тем большей была частота мутантного аллеля F7-0976A. Мутантный генотип PAI-1 4G/4G был также ассоциирован с осложненным течением гриппа [3].

Среди методик, применяемых для прогнозирования и оценки вероятности наступления того или ино-

№3(62) 2015 <ыН?гь и^пя вс7|узбассе

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

го события по значениям множества признаков, широкое распространение получил метод логистической регрессии [4].

Исходя из этого, целью исследования явилось построение модели, позволяющей прогнозировать тяжелое течение гриппа у беременных на основании генетических и средовых факторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Было проведено когортное проспективное и ретроспективное исследование случай-контроль, одобренное локальным этическим комитетом Читинской государственной медицинской академии (протокол № 4 от 17.11.12 г.). Общая выборка составила 207 женщин. Основная группа была сформирована из 163 пациенток, находившихся на лечении в краевой клинической больнице г. Читы и краевом перинатальном центре г. Читы в ноябре-декабре 2009 г. с клинически верифицированным диагнозом: «пандемический грипп А(ШN1)pdm09», из которых 67 пациенток перенесли грипп тяжелой степени, 66 — средней, 30 — легкой. В контрольную группу вошли 44 женщины, выделенные путем случайного отбора среди беременных, состоявших на диспансерном учете в г. Чите в период пандемического гриппа 2009 года, но не заболевших.

Молекулярно-генетическое типирование для выявления генов F2:20210G>A, F5:1691G>A, F7:10976 G>A, F13:103G>T, FGB:455G>A, ITGA2:807 C>T, ITGB3:1565 T>C, PAI-1:675 5G>4G и 14 групп аллелей гена DRB1 HLA проведено на ДНК, полученной из периферической крови. В качестве метода исследования использована полимеразная цепная реакция с детекцией результатов в режиме реального времени (Амплификатор «ДТ-96») с использованием комплекта реагентов «КардиоГенетика тромбофилии», ПРО-БА-ГС-ГЕНЕТИКА и ПРОБА-РАПИД-ГЕНЕТИКА.

Статистический анализ выполнен в Центре БИОСТАТИСТИКА (руководитель В.П. Леонов).

Для нахождения факторов прогноза возникновения тяжелого течения гриппа у беременных был проведен анализ методом бинарной логистической регрессии, при котором оценивалось влияние национальности, возраста, срока гестации на момент заражения гриппом, индекса массы тела в кг/м2 (ИМТ), факта курения, инфекций, передающихся половым пу-

тем, в анамнезе, болезней органов дыхания, мочевыводящих путей, сердечно-сосудистой системы (ССС), желудочно-кишечного тракта, эндокринных заболеваний, мер профилактики гриппа, а также наличие генотипов F2:20210G>A, F5:1691G>A, F7:10976G>A, F13:103G>T, FGB:455G>A, ITGA2:807 C>T, ITGB3: 1565 T>C, PAI-1:675 5G>4G и 14 групп аллелей гена DRB1. Изначально в модель включались данные факторы индивидуально (изолированно друг от друга). В итоговую модель вошли факторы, показавшие значимость при предварительном анализе.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В качестве потенциальных предикторов рассматривали качественные признаки: национальность, возраст, срок гестации на момент заражения гриппом, ИМТ, факт курения в анамнезе, ИППП в анамнезе, болезни органов дыхания, мочевыводящих путей, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, эндокринные заболевания, указание в анамнезе на профилактику гриппа, наличие генотипов F2:20210G>A, F5:1691G>A, F7:10976G>A, F13:103 G>T, FGB:455G>A, ITGA2:807 C>T, ITGB3:1565 T>C, PAI-1:675 5G>4G и 14 групп аллелей гена DRB1. Относительный вклад отдельных предикторов выражали величиной статистики Вальда. При этом значение каждого качественного фактора было перекодировано в систему «0» — «1». Выполнение условия обозначалось как «1», а отсутствие выполнения условия или ситуации воздействия фактора обозначалось как «0».

В качестве зависимой переменной выступил признак «тяжелое течение гриппа». Вклад факторов, включенных в модель, составил 64,8 %, положительная предсказующая ценность была 75 %. Свободный член и коэффициент регрессии в многофакторной модели прогнозирования развития тяжелых форм гриппа у беременных представлены в таблице.

Таблица

Построение модели логистической регрессии для прогнозирования развития тяжелых форм гриппа у беременных

Шаг Показатель Оценка 95% ДИ p X2 Вальда p Вальда

1 B0 -3,0325 -5,3660; -0,6990 0,0111 6,5683 0,0103

2 Срок гестации на момент заражения гриппом (недель) 0,0641 0,0206; 0,1075 0,0040 8,4752 0,0036

3 ИМТ (кг/м2) 0,0923 0,0342; 0,1504 0,0019 9,8137 0,0017

4 Болезни ССС -0,9497 -1,8045; -0,0948 0,0296 4,8000 0,0284

5 Профилактика -0,9155 -1,5687; -0,2623 0,0062 7,6382 0,0057

Примечание: В0 - свободный член; Болезни ССС - при наличии сердечно-сосудистых заболеваний принят равным 1; Профилактика - при проведении профилактических мероприятий принят равным 1.

Сведения об авторах:

ТАРБАЕВА Долгорма Александровна, канд. мед. наук, ассистент, кафедра акушерства и гинекологии педиатрического факультета, ФПК и ППС, ГБОУ ВПО ЧГМА Минздрава России, г. Чита, Россия. E-mail: dolgorma35@mail.ru

БЕЛОКРИНИЦКАЯ Татьяна Евгеньевна, доктор мед. наук, профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета, ФПК и ППС, ГБОУ ВПО ЧГМА Минздрава России, г. Чита, Россия. E-mail: tanbell24@mail.ru

СЕРКИН Дмитрий Михайлович, канд. мед. наук, ассистент, кафедра госпитальной терапии, ГБОУ ВПО ЧГМА, г. Чита, Россия. E-mail: mno.chit-gma@yandex.ru

с/$(ръ и^ггя вД^узбассе

№3(62) 2015

МОДЕЛЬ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ ГРИППА У БЕРЕМЕННЫХ

При построении итогового уравнения бинарной логистической регрессии итоговые потери составили 110,599, х2 = 38,67 для 8 степеней свободы, при уровне значимости р = 0,0000057, что свидетельствует о достаточно высокой достоверности данной математической модели.

Итоговое уравнение вероятности развития тяжелых форм гриппа у беременных:

=__________________1________________

p 1 + ^-

где р — вероятность развития тяжелых форм гриппа у беременных, x — срок гестации на момент заболевания гриппом; у — ИМТ в кг/м2; z — принимает значение 1 при наличии заболеваний сердечно-сосудистой системы, принимает значение 0 при их отсутствии; a — принимает значение 1 при проведении профилактических мероприятий, принимает значение 0 при их отсутствии, е — математическая константа: численное значение: е = 2,7).

Пример 1:

Беременность 37-38 недель, НЦД по гипертоническому типу, ИМТ = 35 кг/м2, профилактика гриппа не проводилась.

=____________________________1__________________________

Р 1 + е-

0,83 или 83 %.

Заключение: пациентка угрожаема по тяжелому течению гриппа.

Пример 2:

Беременность 12 недель, НЦД по гипертоническому типу, ИМТ = 25 кг/м2, профилактика гриппа проведена.

=___________________________1________________________

Р 1 + е"

0,14 или 14 %.

Заключение: данная беременная не угрожаема по тяжелому течению гриппа.

ОБСУЖДЕНИЕ

Применение метода бинарной логистической регрессии с целью прогноза осложненных форм гриппа еще раз подтвердило факты, полученные зарубежными и российскими исследователями, в том числе и нами, в области изучения конфаундеров тяжелого течения инфекции [1, 5-7].

В сравнительном исследовании случаев госпитализации и смерти при гриппе A(H1N1)pdm09 в апреле и июле 2009 г. в США O.W. Morgan и соавт. (2010) показали, что в группе лиц старше 20 лет наличие мор-

бидного ожирения (индекс массы тела > 40 кг/м2) увеличивает риск госпитализации в 4,7-4,9 раза, а риск смерти — в 7,6 раз [7]. Анализ 33 случаев смерти пациентов от гриппа A(H1N1)pdm09 в октябреноябре 2009 г. в Забайкальском крае выявил, что наиболее значимым фактором риска смертельного исхода оказалось ожирение, которое регистрировалось у 2/3 умерших [6]. Ранее мы показывали, что вероятность развития пневмонии, ассоциированной с гриппом A(H1N1)09, у беременных увеличивается в 2,4 раза при наличии избыточной массы тела и ожирения. Кроме того, избыток веса в гестационный период повышает риск тяжелого и осложненного течения гриппозной инфекции в 2 раза [1].

Известно, что риск развития тяжелых и осложненных форм гриппа возрастает пропорционально увеличению срока гестации. В обзорном сообщении J.R. Ortiz и соавт. (2011) отмечено, что число госпитализированных беременных с респираторными гриппоподобными заболеваниями увеличивается исходя из срока беременности (1,4 % во втором триместре и 4,7 % в третьем триместре). Причем, здоровые женщины, находящиеся в третьем триместре беременности, имеют такой же риск по тяжелому течению респираторной инфекции, как небеременные женщины с хронической сопутствующей патологией [8]. Исследовав популяцию россиянок мы установили, что шанс заболеть тяжелой формой гриппа в 3 триместре по сравнению с первым повышался в 15 раз, отношение шансов (ОШ) между I и II триместрами оказалось вдвое меньше (прирост в 7,5 раз), а риск развития осложнений в третьем триместре относительно второго увеличивался в 2 раза [1].

Вирус гриппа, поражая легкие, уменьшает доставку кислорода к сердечной мышце, которая еще больше нуждается в снабжении кислорода при лихорадке и тахикардии. Пациенты с фоновыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы в случае заболевания гриппом чаще, чем при заболеваниях других органов, требуют госпитализации в связи с тяжелым течением гриппа и пневмонии, а также в связи с миокардитом и остановкой сердца. У лиц с клапанными пороками сердца и другими заболеваниями сердца грипп сопровождается отеком легких. Истинная первичная гриппозная пневмония, отличающаяся наступлением летального исхода в течение 34 дней, прежде всего, отмечается у больных с хроническими заболеваниями сердца, сопровождающимися застойными явлениями в легких [9]. Наличие сердечно-сосудистой патологии у беременных увеличивает шансы развития осложненного гриппа в 2,8 раза. С другой стороны, среди беременных с тяжелым течением вирусной инфекции данная патология встре-

Information about authors:

TARBAEVA Dolgorma Alexandrovna, candidate of medical sciences, assistant, department of obstetrics and gynecology, Chita State Medical Academy, Chita, Russia. E-mail: dolgorma35@mail.ru

BELOKRINITSKAYA Tatiana Evgenyevna, doctor of medical sciences, professor, chief of the department of obstetrics and gynecology, Chita State Medical Academy, Chita, Russia. E-mail: tanbell24@mail.ru

SERKIN Dmitry Michailovich, candidate of medical sciences, assistant, department of hospital therapy, Chita State Medical Academy, Chita, Russia. E-mail: mno.chitgma@yandex.ru

№3(62) 2015 с/^ть H^Snc* вД^узбассе

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

чалась в 2,5 раза чаще, чем у таковых с неосложненным гриппом [1].

Известно, что в эпидемическом очаге огромное значение имеют профилактические мероприятия. Анализ показал, что при отсутствии мер профилактики вероятность заболеть тяжелой формой гриппа увеличивается в 7 раз, среднетяжелой — в 5,6 раз [1].

То, что указанные признаки вошли в уравнение логистической регрессии, не означает, что при сравнении показателей их частоты встречаемости в изучаемых группах пациентов будут отмечаться статистически значимые различия. Причины включения подобных признаков в состав предикторов имеют иную природу скрытых взаимосвязей, которую и позволяют выявить многомерные методы статистического анализа, в частности, использованная бинарная логистическая регрессия. Тот факт, что ни один из изученных генетических факторов не вошел в уравнение логистической регрессии, мы объясняем тем, что обнаруженные тенденции в распределении генов-кандидатов нарушений гемостаза характеризуются невысокими показателями интенсивности связи и, со-

ответственно, небольшими значениями V-критерия Крамера [3]. Выявленные нами ранее ассоциативные связи антигенов системы HLA с гриппом, не вошедшие в настоящую модель, мы объясняем, с одной стороны, высоким полиморфизмом самой системы, с другой — полигенным контролем иммунного ответа, что лимитирует реализацию биологических эффектов, детерминированных генами гистосовместимости DRB1 [2]. Следует отметить, что бинарная логистическая регрессия отражает мультифакторность возникновения вариантов течения гриппа, при этом не исключая изолированного влияния генетических факторов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученное уравнение бинарной логистической регрессии может быть рекомендовано для стратификации индивидуального риска и доклинического прогнозирования течения гриппа, что послужит основой для определения объема и вида мер профилактики в эпидемический период.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Белокриницкая, Т.Е. Тяжелые формы гриппа у беременных: факторы риска, особенности клинического течения, профилактика /Бе-локриницкая Т.Е., Тарбаева Д.А., Трубицына А.Ю. //Врач. - 2013. - № 2. - С. 32-36.

2. Тарбаева, Д.А. Генетический полиморфизм HLA D6+RB1 специфичностей у беременных с гриппом AH1N1pdm2009 /Тарбаева Д.А., Белокриницкая Т.Е. //Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2014. - № 4. - С.. 1463-1466.

3. Молекулярно-генетические детерминанты тяжелого осложненного гриппа А (H1N1) у беременных /Тарбаева Д.А., Белокриницкая Т.Е., Страмбовская Н.Н., Дагбаева С.Д. //Дальневосточный медицинский журнал. - 2014. - № 4. - С. 53-58.

4. Леонов, В.П. Логистическая регрессия. Основные понятия и возможности метода /Леонов В.П. //http://www.biometrica.tomsk.ru/logit_1.htm

5. Материнская смертность и акушерские случаи с высоким риском летального исхода при гриппе A(H1N1)2009 /Белокриницкая Т.Е., Тарбаева Д.А., Чарторижская Н.Н., Трубицына А.Ю. //Доктор.Ру. Гинекология эндокринология. - 2013. - № 1. - С. 64-68.

6. Лузина, Е.В. Тяжелые респираторные осложнения как причина неблагоприятного исхода при гриппе A(H1N1sw2009) /Лузина Е.В., Ларева Н.В. //Пульмонология. - 2011. - № 3. - С. 96-100.

7. Morbid obesity as a risk factor for hospitalization and death due to 2009 pandemic influenza A(H1N1) disease /Morgan O.W., Bramley A., Fowlkes A. et al. //PLoS One. - 2010. - № 5(3). - P. 9694.

8. Ortiz, J.R. Influenza vaccine for pregnant women in resource-constrained countries: A review of the evidence to inform policy decisions /Ortiz J.R., Englund J.A., Neuzil K.M. //Vaccine. - 2011. - N 29(27). - Р. 4439-4452.

9. Influenza vaccination as secondary prevention for cardiovascular disease: a science advisory from the American Heart Association/American College of Cardiology /Davis M.M., Taubert K., Benin A.L. et al. //J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - Oct 3, N 48(7). - P. 1498-1502.

Статья поступила в редакцию 2.02.2015 г.

Гладкая В.С., Грицинская В.Л.

ФГБОУ ВПО Хакасский государственный университет им. Н.Ф. Катанова,

г. Абакан, Республика Хакасия, Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера,

г. Красноярск

ХАРАКТЕРИСТИКА ФИЗИЧЕСКОГО РАЗВИТИЯ ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ КОРЕННОГО И ПРИШЛОГО НАСЕЛЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ ХАКАСИЯ

Проведено исследование уровня физического развития девочек и девушек в возрасте от 11 до 18 лет коренного и пришлого населения Республики Хакасия. Представлены соматометрические показатели 982 девочек-хакасок и 764дево-чек-европеоидов. Определены этнические особенности возрастной динамики физического развития девочек. Выявленные региональные и этнические особенности физического развития детей рекомендуется учитывать при проведении диспансеризации девочек-подростков.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: физическое развитие; подростки; девочки-подростки; коренное население Сибири.

и^ггя в^^узбассе

№3(62) 2015