Механизмы реперфузии при внутривенной тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом

seizures In: The epileptic focus. H.G.Wieser (ed.). London: J.L., 1987;113-6.

9. Arzimanoglou A., Guerrini R., Aicardi J. Aicardi’s epilepsy in children. 3rd ed. Lippincott, Philadelphia, 2004;114-75.

10. Smaje J.C., Davidson C., Teasdale G.M. Sino-atrial arrest due to temporal lobe epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987;50:112-3.

11. Gastaut H., Broughton R. Epileptic Seizures: clinical and electrographic features, diagnosis and treatment. Illinois: Springfield, 1972;268 p.

12. Fish D.R., Gloor P., Quesney F.L. et al. Clinical reponses to electri—cal brain stimulation of the temporal and frontal lobes in patients with epilepsy. Pathophysiological impli-

cations. Brain 1993;116:397-414.

13. Pool J.L., Ransohoff H. Autonomic effects on stimulating the rostral portion of the cingu-late gyrus in man. J Neurophysiol 1949;12:385-92.

14. Mazzola L., Isnard J., Mauguiere F. Somatosensory and pain responses to stimulation of the second somatosensory area (SII) in humans. A comparison with Sl and insular responses. Cerebral Cortex 2006;16(7):960-8.

15. Munari C., Tassi L., Di Leo M. et al. Video-stereo-electroencephalographic investigation of orbitofrontal cortex. Ictal electroclin-ical patterns. Advances in Neurol 1995;66:273-95.

16. Henkel A., Noachtar S., Pfander M. et al. The localizing value of the abdominal aura and

its evolution: a study in focal epilepsies. Neurology 2002;58(2):271—6.

17. Loddenkemper T., Foldvary N., Raja S. et al. Ictal urinary urge: further evidence for lateralization to the nondominant hemisphere. Epilepsia 2003;44(1):124—6.

18. Kotagal P., Luders H.-O., Williams G. et al. Psychomotor seizures of temporal lobe onset: analysis of symptom clusters and sequences. Epilepsy Res 1995;20(1):49—67.

19. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Барлетова Е.И. Эпилептические ауры: клинические характеристики и топическое значение. М., 2011;54 с.

20. So N.K. Epileptic auras. In: The Treatment of Epilepsy: Principles and Practice. E. Wyllie (ed.). London: Jea and Febiger, 1993; 228.

М.А. Домашенко, М.Ю. Максимова, М.А. Лоскутников, А.А. Никонов, В.В. Брюхов, А.С. Суслин, М.В. Древаль, Р.Н. Коновалов

ФГБУ«Научный центр неврологии» РАМН, Москва

Механизмы реперфузии при внутривенной тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом

Системный (внутривенный) тромболизис рекомбинантным активатором тканевого плазминогена (Н-РЛ) является доказанным эффективным методом лечения определенной категории пациентов с ишемическим инсультом (ИИ) в течение первых 4,5 ч после развития неврологической симптоматики. Основным механизмом улучшения функционального состояния пациентов на фоне системного тромболизиса является достижение реперфузии ишемизированного участка головного мозга. Представлены результаты внутривенной тромболитической терапии у 60 пациентов с ИИ (18 женщин и 42 мужчины, средний возраст — 61 год). Обсуждаются различные механизмы реперфузии при системном тромболизисе, которые не ограничиваются реканализацией закупоренной тромбом или эмболом артерии, а являются более чем в половине случаев отражением системного эффекта тромболитика и включают активизацию коллатерального кровотока, постепенную реканализацию и др.

Ключевые слова: ишемический инсульт, системный тромболизис, реперфузия, реканализация.

Контакты: Максим Алексеевич Домашенко mdomashenko@gmail.com

The mechanisms of reperfusion during in stroke patients treated with intravenous thrombolysis M.A. Domashenko, M.Yu. Maksimova, M.A. Loskutnikov, A.A. Nikonov, V.V. Bryukhov, A.S. Suslin, M.V. Dreval, R.N. Konovalov

Neurology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences

Systemic (intravenous) thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) is a proved effective treatment modality in a certain group of patients with ischemic stroke (IS) in the first 4.5 hours after the onset of neurological symptoms. The main mechanism for improving functional outcomes in patients treated with intravenous thrombolysis is reperfusion of an ischemic brain portion. The results of intravenous thrombolytic therapy are shown in 60 IS patients (18 women and 42 men; mean age 61 years). Different mechanisms of reperfusion during systemic thrombolysis, which are not confined to thrombus- or embolus-occluded artery recanalization, but are a portrait of the systemic effect of the thrombolytic drug and include collateral blood flow activation, gradual recanalization, etc.

Key words: ischemic stroke, systemic thrombolysis, reperfusion, recanalization. Contact: Maksim Alekseyevich Domashenko mdomashenko@gmail.com

Современная стратегия лечения больных в остром периоде ишемического инсульта (ИИ) включает так называемую специфическую терапию, под которой подразумевают прежде всего те или иные методы реперфузии,

базисную терапию, а также вторичную профилактику и раннюю реабилитацию [1—5].

В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях подтверждено, что терапевтическая ре-

Рис. 1. КТ-ангиография интракраниальных артерий. Реканализация средней мозговой артерии на фоне тромболитической терапии. а — окклюзия правой средней мозговой артерии в сегменте М1 до тромболизиса; б — восстановление кровотока по сегменту М1 правой средней мозговой артерии после тромболизиса

перфузия — устранение или растворение тромба, вызвавшего закупорку сосуда головного мозга, — наиболее эффективна в первые минуты/часы развития ишемии мозга, когда большая часть выявляемых с помощью методов нейровизуализации изменений носит обратимый характер, а каскад ишемических изменений находится на начальной стадии снижения мозгового кровотока.

В настоящее время разработаны многочисленные способы достижения реперфузии: внутривенное введение фиб-

ринолитика — рекомбинантного активатора тканевого плазминогена — rt-PA (системный тромболизис), вну-триартериальное введение тромболи-тиков непосредственно в место закупорки интракраниального сосуда (селективный тромболизис), комбинация системного и селективного тромболизиса (методика «bridging» проведения тромболизиса) и др.

Вместе с тем внутривенное введение rt-PA 0,9 мг/кг, максимально — 90 мг (10% дозы болюсно и последующая инфузия в течение 60 мин в первые 4,5 ч после развития инсульта) имеет самый высокий уровень доказательности (класс I, уровень А) и рекомендовано к применению в европейских [5] и североамериканских [3] руководствах по ведению пациентов с ИИ. Столь высокий уровень доказательности основан на опубликованных результатах пяти международных плацебоконтролируемых исследований [6—10], нескольких метаанализов и анализа индивидуальных данных [11—13], а также данных международного регистра SITS по изучению эффективности и безопасности внутривенного введения rt-PA для лечения острого ИИ [14, 15].

Чрезвычайная важность реперфузии обусловлена в первую очередь ее связью с клиническим исходом ИИ. Так, в метаанализе J.H. Rha и J.L. Saver [16] продемонстрировано, что, по суммарным данным большинства крупных исследований, посвященных медикаментозной реперфузионной терапии, хорошее восстановление утраченных функций спустя 3 мес после инсульта отмечено у 58,1% больных, у которых достигнута реканализация, и только у 24,8% пациентов, у которых не произошло реперфузии; частота смертельных исходов составила в среднем 14,4% при успешной реканализации и 41,6% без таковой [16].

Следует, однако, заметить, что понятия «реперфузия» и «реканализация» не являются синонимами. Реканализация — полное восстановление кровотока по закупоренному тромбом или тромбоэмболом сосуду (рис. 1) — частный случай или один из механизмов реперфузии — улучшения кровоснабжения области головного мозга, подвергшейся ишемии вследствие закупорки кровоснабжающей его артерии (рис. 2).

Частота реканализации при тромболитической терапии составляет 43—71% [16], при этом показатель полного восстановления кровотока убывает в ряду: внутриартериальный тромболизис плюс механическая экс-

Рис. 2. КТ-перфузия. Реперфузия теменно-затылочной области правого полушария на фоне тромболитической терапии. а — область без перфузии в правом полушарии большого мозга, окруженная зоной снижения перфузии; б — исчезновение областей без перфузии или ее снижения сразу после тромболизиса

17

25

Атеротромботический инсульт

Кардиоэмболический инсульт

Лакунарный инсульт

Инсульт, обусловленный двумя и более

потенциальными причинами

Инсульт неустановленной этиологии

Рис. 3. Число больных с различными подтипами инсульта

Рис. 5. Функциональный исход в зависимости от достижения полного восстановления кровотока по данным ангионейровизуализации

4

1

тракция тромба, комбинация внутривенного и внутриартериального тромболизиса, внутриартериальный тромболизис, внутривенный тромболизис [16]. И хотя частота реканализации при системном тромболизисе самая низкая (не более 50%) по сравнению со всеми имеющимися на сегодняшний день методами реперфузии, этот метод дает лучший функциональный результат, чем внутриартериальный тромболизис и комбинация системного и селективного тромболизиса. По данным большинства крупных исследований [7, 13, 15], хороший функциональный исход на фоне системного тромболизиса наблюдается более чем в 50% случаев, что выше, чем при внутривенном введении тромболитика. Таким образом, реканализация — не единственный, а один из возможных путей достижения реперфузии на фоне системной тромболитической терапии.

Пациенты и методы. Под нашим наблюдением находилось 60 пациентов (18 женщин, 42 мужчины) с ИИ, которым согласно международным и отечественным рекомендациям [3, 5, 17, 18] проведена внутривенная тромболитическая терапия препаратом альтеплаза (rt-PA, Акти-лизе). Средний возраст обследованных — 61 [55; 67] год; среднее время от момента развития симптоматики до поступления в стационар (time to door) — 150 [118; 170,5] мин; среднее время от поступления до начала тромболитической терапии (door-to-needle time) — 40,5 [30; 60] мин; средняя оценка выраженности неврологической симптоматики при поступлении — 14 [10; 17] баллов по шкале тяжести инсульта Национального института здоровья (NIHSS).

Для оценки реканализации всем пациентам выполняли компьютерную томографическую (КТ) или магнитнорезонансную (МР) ангиографию до и сразу после проведения тромболизиса.

О реперфузии судили по данным метода КТ-перфузии в динамике (до и на следующие сутки после тромболизиса).

Исход инсульта на фоне тромболитической терапии оценивали по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) спустя 3 мес после развития симптоматики. Хорошим исходом считали оценку <2 баллов по mRS.

Результаты исследования и их обсуждение. Распределение пациентов по патогенетическим подтипам ИИ на основании критериев TOAST представлено на рис. 3. У преобладающего большинства пациентов был кардиоэмболический, а также атеротромботический инсульт и инсульт, обу-

словленный двумя и более потенциальными причинами (атеротромбоз, кардиогенная эмболия, коагулопатия).

Как показано на рис. 4, оценка по mRS <2 баллов имелась у 53,3% пациентов. В целом исходы тромболитической терапии у наших пациентов соответствовали данным международных плацебоконтролируемых исследований, а также международного регистра SITS [7, 13, 15].

Полное восстановление кровотока (реканализация) по данным ангионейровизуализации констатировано у 31 (51,7%) пациента. Мы проанализировали функциональный исход в зависимости от того, была ли достигнута реканализа-

13,3%

3,3%

13,3%.

10,0%

46,7%

13,3%

Реканализация

~ Постепенная реканализация

с Без окклюзии

г Активизация коллатерального кровотока

• Ангиография не проводилась

- Без реканализации

Рис. 6. Механизмы реперфузии у пациентов с хорошим функциональным исходом

Рис. 7. КТ-перфузия и КТ-ангиография. Реперфузия лобно-теменно-затылочной области левого полушария на фоне реканализации левой средней мозговой артерии. а — до тромболизиса: выявляется большая область без перфузии в левом полушарии большого мозга, окруженная зоной снижения перфузии; отсутствует сигнал от кровотока по левой средней мозговой артерии

ция (рис. 5). Как следует из этого рисунка, при достижении реканализации отмечены больший процент хороших функциональных исходов (45,2% против 14,3% без реканализации, р<0,05) и меньшая летальность (9,6% против 21,4% соответственно, р<0,05).

Вместе с тем при успешной реканализации у 45,2% больных оценка mRS составила 3—5 баллов. Данный факт, а также большее (53,3%), чем при реканализации (45,2%), число пациентов с хорошим функциональным исходом заставили нас детально проанализировать группу больных с хорошим результатом терапии (рис. 6).

Реканализация — самый частый механизм реперфузии (рис. 7). Вместе с тем реканализация отмечалась менее чем у половины пациентов, у которых удалось достичь реперфузии и хорошего функционального восстановления.

Другим механизмом реперфузии является постепенная реканализация (рис. 8). Как известно, время полужиз-ни препарата альтеплаза (Актилизе) — 4 мин. Поэтому мы оценивали реканализацию непосредственно после тромболизиса. Вместе с тем, по нашим данным, у 13,3% пациентов с хорошим функциональным исходом отмечалось частичное восстановление сигнала от кровотока (по данным ангионейровизуализации) после тромболитической терапии с последующим полным восстановлением кровотока через 1 сут. Учитывая короткое время полужизни тромболитика, подобный эффект можно расценить не как результат непосредственного воздействия альте-плазы на тромб или тромбоэмбол, вызвавший закупорку сосуда, а, по-видимому, как отражение системной активизации фибринолиза на фоне применения альтеплазы. Подобное усиление фибринолиза можно объяснить воздействием альтеплазы на эндотелий, что выражается увеличением фибри-нолитической активности сосудистой стенки и может способствовать постепенной реканализации.

Этот «системный» эффект аль-теплазы может лежать в основе еще одного механизма реперфузии — усиления коллатерального кровотока, отмеченного нами у 13,3% пациентов (рис. 9).

Остальные случаи удачной реперфузии и хорошего функционального исхода (см. рис. 6) — это больные, у которых повторная ангиография по тем или иным причинам не проводилась (13,3%); пациенты, у которых при КТ и МРТ не выявлено признаков окклюзии экстра- или интракраниальных артерий (10%), а также 1 больной, у которого при повторной ангионейровизуализации не отмечено динамики закупорки интрацеребральной артерии и при этом, несмотря на отсутствие реканализации средней мозговой артерии, при КТ-перфу-зии выявлено значительное уменьшение зоны гипоперфузии.

Особый интерес представляют пациенты без стено-окклюзирующего процесса интракраниальных артерий по данным ангионейровизуализационных и ультразвуковых методов. У всех этих больных при диффузно-взвешенной МРТ наблюдались признаки острой ишемии вещества головного мозга, а при КТ-перфузии — отсутствие и снижение перфузии в соответствующих зонах головного мозга. Клиническая картина и отсутствие противопоказаний позволили провести этим больным внутривенную тромболитическую терапию. Положительная динамика клинической симптоматики на фоне лечения в совокупности с выраженным уменьшением зоны гипоперфузии по данным КТ дает основание

Рис. S. КТ-перфузия и КТ-ангиография. Pеперфузия лобно-теменно-затылочной области правого полушария на фоне постепенной реканализации правой средней мозговой артерии. а — до тромболизиса: выявляется большая область без перфузии в правом полушарии большого мозга, окруженная зоной снижения перфузии, отсутствует сигнал от кровотока по правой средней мозговой артерии

предположить, что и у этой категории пациентов, как и у описанных выше больных, ведущим фактором, обусловливающим хороший функциональный исход, является «системный» эффект альтеплазы, возможно, проявляющийся улучшением микроциркуляции. Данный феномен активно обсуждается в литературе. Так, по мнению M.D. Ginsberg [19], эффект тромболи-зиса (прежде всего реперфузия) может определяться не только восстановлением просвета крупного окклюзирован-ного сосуда, но и сопутствующим улучшением микроциркуляции. T Dalkara и E. Arsava [20] также считают, что реканализация крупного артериального ствола сама по себе не всегда сопряжена с реперфузией и улучшением функционального исхода, поскольку реперфузия в большей степени может быть связана именно с улучшением микрососудистой гемодинамики.

Наша точка зрения на различные механизмы реперфузии, не ограничивающиеся лишь механической реканализацией крупных интракраниальных артерий, подтверждается и результатами крупных международных исследований эффективности внутриартериального тромболизиса и комбинации последнего с внутривенным применением альтеплазы. Так, по данным исследования PROACT II [21], вну-триартериальное введение тромбо-литика, несмотря на высокий процент реканализации, было сопряжено с хорошим функциональным исходом лишь у 40% пациентов. В случае подтверждения гипотезы о том, что реканализация является главным предиктором хорошего функционального исхода при проведении тромболизиса,

результаты интраартериального тромболизиса могли бы быть более убедительными.

Исследование IMS III [22], в котором определяли эффективность комбинации внутривенного тромболизи-

Рис. 9. КТ-перфузия и МP-ангиография. Pеперфузия лобно-теменной области правого полушария на фоне усиления коллатерального кровотока после тромболитической терапии. а — до тромболизиса: выявляется небольшая область без перфузии в правом полушарии большого мозга, окруженная участком снижения перфузии, отсутствует сигнал от кровотока (МP-при-знаки окклюзии) по правой внутренней сонной артерии и правой средней мозговой артерии; б — после тромболизиса: исчезновение области без перфузии и значительное уменьшение зоны гипоперфузии, появление сигнала от кровотока по правой средней мозговой артерии из бассейна правой передней мозговой артерии

са с внутриартериальным способом введения тромболити-ка в сочетании с механической экстракцией тромба, было остановлено в 2012 г. в связи с тем, что предварительный анализ данных не подтвердил существенной разницы в эффективности более агрессивного подхода, направленного исключительно на реканализацию, и системного тромболизиса, что, по нашему мнению, является дополнительным аргументом в пользу «системности» действия альтеплазы (внутривенное введение при системном тром-болизисе), лежащей в основе эффективности данного вида реперфузионной терапии ИИ.

ЛИТЕР

Таким образом, реперфузия, обусловливающая хороший функциональный исход тромболитической терапии, не ограничивается реканализацией, а включает и другие механизмы (постепенную реканализацию, усиление коллатерального кровотока и др.), отражающие «системный» эффект тромболитика, выражающийся в повышении фибринолитической активности сосудистой стенки и улучшении микроциркуляции. Для более полного понимания механизмов реперфузии необходимы дальнейшие исследования гемостаза на фоне проведения тромболизиса.

А Т У Р А

1. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика. Под ред. З.А. Суслиной, М.А. Пира-дова. М.: МЕДпресс-информ, 2008;288 с.

2. Суслина З.А., Танашян М.М.,

Домашенко М.А. Антитромботическая терапия ишемических нарушений мозгового кровообращения. М.: МИА, 2009; 224 с.

3. Adams H., Del Zoppo G., Alberts M. et al. Guidelines for the management of adults with ischemic stroke. Stroke 2007;38:1655-711.

4. Furie K.L., Kasner S.E., Adams R.J. et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack. Stroke 2011;42:227-76.

5. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke of the European Stroke Organisation, 2008/2009 http://www.eso-stroke.org/recom-mendations

6. Hacke W., Kaste M., Fieschi C. et al. for the ECASS Study Group. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke: the European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA 1995;274:1017-25.

7. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995;333:1581-7.

8. Hacke W., Kaste M., Fieschi C. et al. Randomized double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II).

Lancet 1998;352:1245-51.

9. Clark W.M., Wissman S., Albers G.W. et al. Recombinant Tissue-Type Plasminogen Activator (Alteplase) for Ischemic Stroke 3 to 5 Hours After Symptom Onset. The ATLANTIS Study: A Randomized Controlled Trial. JAMA 1999;282 (21):2019-26.

10. Hacke W., Kaste M., Bluhmki E. et al. Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. NEJM 2008;359(13):1317-29.

11. Wardlaw J.M., Zoppo G., Jamaguchi T.

et al. Thrombolysis for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2003; CD000213

12. Hacke W., Donnan G., Fieschi C. et al. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet 2004;363:768-74.

13. Lees K.R., Bluhmki E., von Kummer R. et al. Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials. Lancet 2010;375:1695-703.

14. Wahlgren N., Anmed N., Davalos A. et al. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SIST-MOST): an observational study. Lancet 2007;369:275-82.

15. Ahmed N., Wahlgren N., Grond M. et al. Implementation and outcome of thrombolysis with alteplase 3-4,5 h after an acute stroke: an

updated analysis from SITS-ISTR. Lancet Neurology 2010;9:866-74.

16. Rha J-H., Saver J.L. The Impact of Recanalization on Ischemic Stroke Outcome. A Meta-Analysis. Stroke 2007;38:967-73.

17. Домашенко МА., Максимова М.Ю., Суслина 3.A. Возможности медикаментозного тромболизиса в лечении пациентов с ишемическим инсультом. Фарматека 2009;7:38-44.

18. Домашенко МА., Максимова М.Ю., Кротенкова М.В. и др. Способ определения показаний для проведения внутривенной тромболитической терапии в остром периоде ишемического инсульта. Патент на изобретение №2444990 (зарегистрирован в Государственном реестре изобретений РФ 20.03.2012).

19. Ginsberg M.D. Visualising the cortical microcirculation in patients with stroke. Crit Care Med 2011;39:1228-30.

20. Dalkara T., Arsava E. Can restoring incomplete microcirculatory reperfusion improve stroke outcome after thrombolysis? J Cereb Blood Flow Metab 2012

21. Furlan A., Higashida R., Wechsler L. et al. Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA 1999;282(21):2003-11.

22. Сайт

http://www.ninds.nih.gov/disorders/clinical_tri

als/IMS-III.htm

М.Д. Богатырева, Л.В. Стаховская

Кафедра фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии, ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва

Факторы риска ишемического инсульта среди сельского населения Ставропольского края

Представлены результаты исследования факторов риска ишемического инсульта (ИИ) у сельского населения Ставропольского края по сравнению с городскими жителями. У сельских жителей установлена более высокая частота злоупотребления алкоголем, атерогенного питания, неосведомленности о наличии артериальной гипертензии и, соответственно, отсутствия ее лечения, мерцательной аритмии. Обсуждаются вопросы совершенствования профилактики ИИ в сельской местности.

Ключевые слова: сельское население, ишемический инсульт, факторы риска.

Контакты: Мадина Джанбековна Богатырева, madinabogatyreva@yandex.ru