Клинические особенности, критерии диагностики и современное лечение моносимптомного и немоносим-птомного энуреза у детей

Клинические особенности, критерии диагностики и современное лечение моносимптомного и немоносимптомного энуреза у детей

Е.Г. Агапов, С.В. Папиж, В.В. Длин, М.С. Игнатова

Clinical features, diagnostic criteria, and current treatment of monosymptomatic and nonmonosymptomatic enuresis in children

E.G. Agapov, S.V. Papizh, V.V. Dlin, M.S. Ignatova

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии

Проблема недержания, или неудержания мочи имеет не только медицинские, но и социальные аспекты. В статье сформулированы критерии диагностики моносимптомного и немоносимптомного энуреза у детей. Подробно рассматриваются современные подходы к терапии разных форм энуреза. Представлены клинические случаи и эффективность терапии с учетом генеза патологии.

Ключевые слова: дети, моносимптомный и немоносимптомный энурез, гиперактивный мочевой пузырь, антидиуретический гормон, лечение.

Urinary incontinence is not only a medical problem, but also a social problem. The paper formulates criteria for the diagnosis of monosymptomatic and nonmonosymptomatic enuresis in children. The currently approaches to therapy for different forms of enuresis are considered in detail. Clinical cases and the efficiency of treatment for enuresis of varying genesis are outlined.

Key words: children, monosymptomatic and nonmonosymptomatic enuresis, hyperactive bladder, antidiuretic hormone, treatment.

Проблема недержания, или неудержания мочи имеет не только медицинские, но и социальные аспекты. Это расстройство тревожит умы человечества очень давно. Еще в XI веке Авиценна в своей книге «Канон врачебной науки» выделил главу «Мочеиспускание в постель». Но несмотря на длинную историю изучения данного заболевания, оно продолжает волновать представителей различных областей медицины, в том числе нефрологов.

Терминология

Международное общество по удержанию мочи у детей (International Children's Continence Society — ICCS) определяет недержание мочи как мочеиспускание в несоответствующее время и месте у ребенка в возрасте 5 лет и старше [1, 2]. Выделяют непрерывное не-

© Коллектив авторов, 2009

Ros Vestn Perinatal Pediat 2009; 5:59-69

Адрес для корреспонденции: Агапов Евгений Геннадьевич — к.м.н., ст. научн. сотр. отдела наследственных и приобретенных болезней почек МНИИ педиатрии и детской хирургии Папиж Светлана Валентиновна — научн. сотр.

Длин Владимир Викторович — д.м.н., проф., рук. отдела наследственных и приобретенных болезней почек, заместитель директора института по научной работе

Игнатова Майя Сергеевна — д.м.н., проф., засл. деятель науки РФ, гл. научн. сотр. отдела наследственных и приобретенных болезней почек 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

держание мочи (связанное с врожденными пороками мочевых путей или повреждением сфинктера) и непостоянное (интермиттирующее) недержание мочи, которое подразделяется на дневное недержание и ночное недержание мочи, последнее называют энурезом. Термин «дневной энурез» в настоящее время не употребляется.

Если ребенок старше 5 лет мочится 8 раз и более в день, говорят об увеличенной дневной частоте мочеиспусканий (поллакурия). Если ребенок мочится 3 раза и менее ежедневно, то говорят о сниженной дневной частоте мочеиспусканий. О полиурии говорят, когда суточный диурез составляет более чем 2 л на 1 м2 поверхности тела ребенка. Это применимо у детей всех возрастов.

Важно понятие остаточной мочи — количество мочи, которое остается в мочевом пузыре сразу после мочеиспускания. У взрослых в норме этот объем должен быть менее 10% (ICCS, 2008). У детей любого возраста нормальный объем остаточной мочи равен 0—5 мл; объем 20 мл и более при повторных измерениях считается патологией; значения от 5 до 20 мл являются пограничными. Следует отметить, что измерение остаточной мочи должно проводиться не менее 3 раз и не позднее 5 мин после мочеиспускания. Если измерение проведено позже, то на каждые 5 мин после микции от измеренного объема остаточной мочи отнимают 1—2 мл (ICCS, 2008).

По существующей статистике частота энуреза уменьшается с возрастом [3—5]:

- в 5 лет он определяется у 15—20% детей;

— в 10 лет — у 7—12 % детей;

— в 14 лет — у 2—5% детей;

— в 18 лет и у взрослых — у 1—1,5%.

Мальчики страдают энурезом в 2—3 раза чаще,

чем девочки.

При классифицировании энуреза необходимо дифференцировать первичный энурез, который появляется с раннего возраста ребенка. При этом не наблюдается длительных (3—6 мес) периодов «сухих ночей», отсутствуют симптомы органического или психоэмоционального характера [3, 6—8].

Вторичным называют энурез, который возникает после периода «сухих ночей», продолжающегося не менее 6 мес. При вторичном энурезе прослеживается связь с психическими, неврологическими, эндокринными, урологическими и другими заболеваниями и патологическими состояниями. Эпизоды недержания мочи могут наблюдаться независимо от сна [3, 6—9].

При ночном энурезе непроизвольное мочеиспускание наблюдается только ночью (85% случаев), дневное недержание мочи встречается значительно реже (5% случаев). Примерно у 10% детей встречается сочетание энуреза и дневного недержания мочи [1—3]. Такое деление малозначимо для дальнейшей тактики диагностики и лечения, однако названные критерии необходимо учитывать при установлении диагноза энуреза.

В качестве возрастного критерия установления диагноза предложен пятилетний возраст ребенка, в котором все дети в норме должны контролировать мочеиспускания во время сна [1, 2]. Однако нервно-психическое созревание у каждого человека происходит в индивидуальные сроки, зависящие от множества факторов (наследственность, течение беременности, родов и послеродового периода, перенесенные заболевания и т.п.), вследствие чего время становления контроля над диурезом в период сна может варьировать в широких пределах (несколько лет). Более подходящим критерием диагностики энуреза нам видится сохранение эпизодов недержания мочи в период сна в сознательном возрасте, т.е. когда ребенок становится обеспокоенным своим состоянием и проявляет заинтересованность в его ликвидации.

Классифицирование энуреза предусматривает выделение моносимптомного, когда кроме энуреза нет других расстройств, а именно [2, 3, 10]:

— урологических нарушений, чаще в виде нейро-генной дисфункции мочевого пузыря;

— неврологических или психологических нарушений;

— эндокринных заболеваний.

В тех случаях, когда наблюдается сочетание энуреза с неврологическими, психическими, эндокри-

нологическими или урологическими заболеваниями, энурез носит название немоносимптомного (поли-симптомного) При сочетании энуреза с патологией спинного мозга его нередко называют «спинальным» [2, 3, 10, 11]. Частой причиной энуреза в этих случаях оказывается патология нервной системы, особенно спинного мозга от С1 до S1, что сопровождается гиперрефлексией детрузора [3, 10, 12].

Термин «гиперактивный мочевой пузырь» был рекомендован Международным обществом по удержанию мочи у детей (ICCS) для широкого применения в клинической практике в 2004 г. С одной стороны, это чрезвычайно распространенное состояние у детей (в возрастной группе от 4 до 7 лет у каждого пятого ребенка наблюдается характерная дисфункция мочевого пузыря), а с другой — недостаточно изученное и малознакомое широкому кругу врачей понятие. Ключевым симптомом гиперактивного мочевого пузыря является ургентность, определяемая как внезапное императивное желание опорожнить мочевой пузырь, которое трудно или невозможно отложить. В то время как недержание мочи является возможным, но не обязательным симптомом. Диагноз синдрома гиперактивного мочевого пузыря, согласно рекомендациям ICCS, применим при отсутствии подтвержденной инфекции мочевых путей или какой-либо другой органической патологии [1, 2].

Этиология

Энурез может быть генетически обусловлен. Приблизительно 50—75% детей с энурезом имеют близкого родственника с той же проблемой (у 56% —это отец, у 36% — мать, у 40% — брат или сестра). Если один из родителей страдал энурезом, то вероятность возникновения этой проблемы у ребенка — 40—50%, если оба родителя — 70—80%. Если один из однояйцовых близнецов имеет энурез, то вероятность его у второго близнеца — 68% (у разнояйцовых близнецов вероятность несколько ниже). Считается, что наследование происходит по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью гена [13—15].

В настоящее время известны два гена, мутация которых ответственна за развитие этой патологии: Епиг1 расположен в регионе 13q13—q14.31 [3, 16], Епиг2 картирован на хромосоме 12 в регионе 12q13— q21 [17]. Кроме того, по-видимому ответственные за энурез гены локализуются на хромосомах 8, 15, 16, 22 [3, 18].

Ю.В. Наточин и А.А. Кузнецова в 1997 г. показали, что при наследственной форме энуреза нарушена физиологическая роль аутокоидов — биологически активных веществ, которые образуются в клетках различного функционального назначения и могут воздействовать на соседние клетки. При энурезе отмечено повышение продукции простагландина Е и других аутокоидов, которые снижают ответ эпителиальных

клеток на вазопрессин. Кроме того, было показано, что при данной форме энуреза снижается реакция на воздействие антидиуретического гормона клеток-мишеней [6, 19]. Дети, страдающие генетически обусловленным энурезом, по сравнению со здоровыми детьми выделяют ночью большее количество малоконцентрированной мочи. Относительная никтурия у таких детей обусловлена селективным нарушением ночной секреции антидиуретического гормона (или вазопрессина) или повышенной ночной резистентностью почек к эндогенному антидиуретическому гормону, что характерно в основном для подростков и молодых людей, страдающих ночным недержанием мочи [4, 5, 20, 21].

Еще одной причиной энуреза может быть низкая ночная функциональная емкость мочевого пузыря. Функциональная емкость мочевого пузыря — это количество мочи, которое человек может удержать в мочевом пузыре до появления нестерпимого желания помочиться. У детей до 12 лет функциональная емкость мочевого пузыря рассчитывается по формуле [1, 2]: [30 + (возраст в годах • 30)] мл.

Максимальный объем мочеиспускания считается маленьким, если он составляет менее 65% от функциональной емкости мочевого пузыря, объем мочеиспускания считается большим, если он составляет более 150% от указанной емкости. В таблице представлены использующиеся в России нормативы спонтанных мочеиспусканий у детей [10].

У взрослых функциональная емкость мочевого пузыря составляет 350—500 мл. Когда функциональная емкость маленькая, мочевой пузырь не удерживает всю мочу, произведенную за ночь.

До недавнего времени эту теорию считали маловероятным объяснением энуреза, так как низкая функциональная емкость мочевого пузыря должна привести к изменению диуреза (учащение, недержание) в период бодрствования. Но в литературе появились сообщения об изучении групп тщательно отобранных пациентов с энурезом, у которых показатели уроди-намики в период бодрствования находятся в пределах нормы, однако во время сна некоторые из этих детей

Таблица. Нормативы спонтанных мочеиспусканий у детей [10]

имеют низкую функциональную емкость мочевого пузыря. Причины такого различия уродинамики днем и ночью пока не ясны [22—24].

В исследовании [25] функциональная емкость мочевого пузыря положительно коррелировала с ночным диурезом. У детей с энурезом сокращение детрузора ночью происходит при меньшем объеме наполнения мочевого пузыря, что обусловливает его низкую ночную функциональную емкость. Согласно этой теории, низкая ночная функциональная емкость мочевого пузыря — последствие, а не причина энуреза.

Помимо генетически детерминированных вариантов, энурез также выявляется при следующих видах патологии:

- патологии нервной системы в виде остаточных явлений перинатальной энцефалопатии, травм, нейроинфекции [3, 11, 12, 20];

— органической патологии головного или спинного мозга [3, 10, 26];

— неврозе, часто при неврозе навязчивых состояний [3, 13, 26];

— урологических заболеваниях, чаще всего при гиперактивном мочевом пузыре [3, 10, 12];

— аллергических заболеваниях (тяжелом атопи-ческом дерматите, нейродермите) [11—13];

— эндокринных заболеваниях (сахарном, несахарном диабете) [3, 11, 13, 19];

— при сочетании нескольких неблагоприятных факторов [13].

Патогенез

В практике детского нефролога чаще всего встречаются два варианта энуреза.

I — моносимптомный, обычно связанный с латентным дефицитом антидиуретического гормона. При этом при проведении цистотонометрии изменений не обнаруживается.

II — немоносимптомный, связанный с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря, которая чаще всего обусловлена спинальными нарушениями. Вариант нейрогенной дисфункции мочевого пузыря зависит от уровня поражения спинного мозга:

Пол Возраст, годы Частота мочеис- Эффективный объем мочевого пузыря, мл

пускании в сутки минимальный максимальный средний

Девочки 4—7 5,9

8—11 5,0

12—14 4,1

Мальчики 4—7 5,3

8—11 4,8

12—14 4,1

Примечание. В скобках — пределы колебаний.

- при повреждении на уровне С — Sj (вследствие травмы, рассеянного склероза, синдрома Гийена—Барре, грыжи дисков, Spina bifida) развивается гиперактивный мочевой пузырь;

- при повреждении на уровне ниже Sj (вследствие травмы, миелодисплазии, периферической полинейропатии, рассеянного склероза, синдрома Cauda equina, герпес зостер) развивается гипотоничный мочевой пузырь.

Критерии диагностики основных форм энуреза

Диагностировать генетически детерминированный моносимптомный энурез можно на основании следующих признаков:

- наличие энуреза у родственников;

- развитие энуреза с первых лет жизни без периода «сухих ночей»;

- наличие у ребенка вечерней полидипсии, ник-турии и сниженной осмолярности мочи в ночное время;

- снижение активности вазопрессина (антидиуретического гормона) ночью;

- отсутствие изменений при проведении цисто-тонометрии;

- выявление мутаций соответствующих генов молекулярно-генетическими методами.

Немоносимптомный энурез в клинической практике чаще связан с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря — гиперактивным или гипорефлектор-ным мочевым пузырем (реже).

Для гиперактивного мочевого пузыря характерно наличие ургентного синдрома, ноктурии (учащение мочеиспусканий в ночные часы, термин применяется у детей старше 6 лет) [1, 2], нередко выявляются спи-нальные нарушения (выше Sj), при цистотонометрии отмечается значительное (более 40 см вод.ст.) превышение детрузорного порогового давления потери мочи при низкой функциональной емкости мочевого пузыря.

Для гипорефлекторного мочевого пузыря характерно редкое мочеиспускание (менее 3 раз в день), наличие большого количества остаточной мочи (в норме 5—20 мл), моча может отходить каплями (парадоксальная ишурия), при мочеиспускании ребенок напрягает брюшной пресс для опорожнения мочевого пузыря, на цистограмме определяется большой мочевой пузырь, при цистотонометрии отмечается низкое (менее 8 см вод.ст.) детрузорное пороговое давление в точке потери мочи при высокой функциональной емкости мочевого пузыря, часто выявляются спи-нальные нарушения (ниже S1).

Таким образом, в основе немоносимптомного энуреза лежат различные патогенетические механизмы, которые требуют расшифровки и проведения дифференцированной терапии с максимальной ее индивидуализацией.

Лечение энуреза

Режим. Очень важно создать для ребенка максимально спокойную обстановку, что включает в себя: отсутствие ссор, наказаний за «мокрую постель», исключение активных игр (в том числе компьютерные), отмену просмотра телевизионных передач перед сном и т.д. Перед сном рекомендуется, чтобы ребенок 3 раза помочился. Спать ребенок должен на жесткой постели, а засыпать желательно с валиком под коленями.

При неврозоподобном синдроме необходимо будить ребенка, заставлять его проснуться и помочиться в туалете, что способствует укреплению условного рефлекса.

Диета. Ужин должен быть за 3 ч до сна без продуктов, оказывающих мочегонное действие. К ним относятся практически все молочные продукты, а также яблоки, огурцы, клубника, арбуз, дыня, крепкий чай, кофе, кока-кола и т.п. На ужин рекомендуется яйцо, рассыпчатые каши, стакан слабозаваренного чая. Непосредственно перед сном ребенку дается кусочек хлеба с селедкой или просто подсоленный хлеб.

Тренировка мочевого пузыря. Ребенка просят выпить большое количество воды и попытаться максимально долго удержать мочу. Этот метод подходит для детей с маленькой ночной функциональной емкостью мочевого пузыря и эффективен лишь у немногих пациентов [27].

Мотивационная терапия: родители поощряют ребенка в борьбе с энурезом, но необходимо, чтобы сам ребенок хотел достичь успеха. Положительное подкрепление мотивации, вроде похвалы или награды за удачные попытки контроля мочеиспускания помогает улучшить самооценку и постепенно избавиться от проблемы. Наказание за неудачные попытки будет затрагивать чувство собственного достоинства ребенка и усугублять проблему [27]. Обычно используются следующие методы:

Модификация поведения. Этот метод терапии нацелен на повышение ответственности ребенка за состояние контроля мочеиспускания во сне путем воспитания новых стереотипов поведения. Например, детей приучают избегать пить жидкость после ужина и стараться мочиться перед сном.

Сигнальный метод. Изобретен в 1907 г., заключается в непосредственном обучении ребенка управлять функциями мочевого пузыря в течение сна. Рядом с ребенком помещается специальное устройство, состоящее из звонка и прокладки с датчиком влажности, который чувствителен к нескольким каплям мочи. Прокладку помещают в нижнее белье ребенка. При непроизвольном мочеиспускании датчик реагирует и включается звонок, который будит родителей (обязательно!) и ребенка. Он бежит в туалет и мочится. Необходимо вымыть ребенка, перестелить кровать, переодеть его в чистую пижаму (еще лучше, если он делает это сам). Воспитание в ребенке чувства комфорта от

чистоты увеличивает его мотивацию встать, когда он слышит звонок. Родительское отношение к проблеме, их заинтересованность в помощи своему ребенку являются основой успеха этого метода. Эффективность метода, по сравнению с другими фармакологическими и не фармакологическими способами терапии, составляет 75%, рецидивы возникают в 41% случаев (уровень доказательности В нерандомизированных клинических испытаний) [18]. Эффект достигается самое раннее через 2 нед, но у большинства — только через месяц. После достижения эффекта необходимо продолжать использовать метод еще 2 нед. Если эффект не достигается за 3 мес, то лечение этим методом должно быть приостановлено. Однако неудача не препятствует возможности достижения успеха при повторной попытке в более старшем возрасте [18, 28].

Медикаментозная терапия

Медикаментозное лечение наследственного и спинального энуреза различно, но именно эти варианты терапии должен знать нефролог.

При дефекте антидиуретического гормона показано применение десмопрессина. Десмопрессин (1-де-замино-8^-аргинин-вазопрессин) является синтетическим аналогом вазопрессина, синтезирован в 1967 г. и в первое время применялся исключительно при несахарном диабете. Нами впервые применен интраназальный десмопрессин в 1997 г. [20]. В дальнейшем происходило усовершенствование методики лечения с использованием таблетированной формы десмопрессина — минирина [29]. Начальная дозировка минирина 0,1 мг на ночь с возможным последующим увеличением до 0,2 мг (после недели приема) и при необходимости — до 0,4 мг (на 3-й неделе приема). На период лечения потребление жидкости за 1 ч до приема и в течение 8 ч после приема должно быть резко ограничено (только для утоления жажды). Де-смопрессин может использоваться как в экстренных случаях (однократно), так и для достижения стойкого эффекта (длительный прием). В последнем случае препарат назначается курсами по 3 мес, между которыми делают месячный перерыв и определяют эффективность лечения.

В качестве примера приводим собственное наблюдение.

Антон Т. впервые поступил в отделение нефрологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии в возрасте 14 лет с диагнозом: энурез. Из анамнеза известно, что энурезом страдали 2 старших брата, мать ребенка и родственники по материнской линии (рис. 1).

Настоящая беременность третья, протекала на фоне токсикоза во II и III триместрах. До 3,5 лет ребенок наблюдался невропатологом с диагнозом: ги-пертензионно-гидроцефальный синдром. Эпизоды ночного недержания мочи отмечались с рождения без «светлых» промежутков, ежедневно, несколько раз за

ночь. Ребенку неоднократно проводились курсы медикаментозной терапии (ноотропы, дриптан, спаз-мекс), физиотерапии, иглоукалывания, однако положительных результатов достигнуто не было.

При поступлении в отделение нефрологии подросток предъявлял жалобы на ночное недержание мочи 2—3 раза за ночь, жажду в вечернее время и крепкий сон. Состояние при поступлении расценивалось как удовлетворительное.

При обследовании в условиях стационара изменений в анализах крови и мочи не выявлено.

Имела место никтурия (дневной диурез 500 мл, ночной диурез 630 мл), концентрационная функция почек в пробе Зимницкого сохранна (плотность мочи от 1007 до 1028). Осмолярность мочи в дневное время 925 мосмоль/л, в ночное время 725 мосмоль/л, тогда как в норме осмолярность мочи должна быть выше в ночное время. По ритму мочеиспусканий частота (4—5 раз в сутки) и объем микции (180—380 мл) соответствовали возрастной норме. Согласно данным цистотонометрии, детрузорное пороговое давление потери мочи составляло 17 см вод.ст. (при норме от 8 до 40 см вод.ст.), объем микции при этом соответствовал возрастной норме (350 мл). По данным ультразвукового исследования почек и мочевого пузыря патологии не выявлено, остаточной мочи после мик-ции не было. Подросток был консультирован уроло-гом-андрологом — патологии со стороны наружных половых органов не выявлено.

При электроэнцефалографии и эхоэнцефалоскопии отклонений от нормы не выявлено, по заключению невролога неврологической патологии не обнаружено.

Таким образом, на основании анамнеза (энурез у ближайших родственников) и проведенного обследования нами был поставлен диагноз: первичный (моносимптомный) ночной энурез. В качестве медикаментозного лечения был выбран синтетический аналог гормона вазопрессина — минирин в дозе 0,2 мг 1 раз на ночь в течение 3 мес. Основанием для назначения данного препарата явились косвенные признаки латентного дефицита антидиуретического гормона в ночное время, такие как низкая осмолярность мочи в ночное время, никтурия, вечерняя полидипсия.

При лечении минирином отмечалась положительная динамика в виде урежения эпизодов ночного недержания мочи, сначала до 1 раза за ночь ежедневно, потом до 2—3 раз в неделю. Однако при отмене препарата через 3 мес эпизоды ежедневного ночного энуреза возобновились, и подростку был назначен повторный курс лечения минирином в той же дозе в течение 3 мес. При этом лечении ночной энурез наблюдался 2—3 раза в неделю, затем 1 раз в неделю. Через 6 мес от начала повторного курса минирина эпизоды ночного недержания мочи были 1—2 раза в месяц, а в последующие 6 мес энурез наблюдался 2—3 раза во время стрессовых ситуаций.

При обследовании во время второго курса лечения минирином отмечалось увеличение осмоляр-ности мочи в ночное время до 920 мосмоль/л (против 752 мосмоль/л в дневное время) и исчезновение ник-турии по пробе Зимницкого (дневной диурез 760 мл, ночной диурез 240 мл).

Таким образом, мальчику с наследственно обусловленным энурезом, с клинико-лабораторными признаками латентного дефицита антидиуретического гормона в ночное время проведено лечение мини-рином с выраженным положительным эффектом.

Для лечения гиперактивного мочевого пузыря важным элементом является лекарственная терапия. Наиболее часто применяются препаратов групп М-холиноблокаторов и а1- адреноблокаторов.

Механизм действия М-холиноблокаторов заключается в блокировании мускариновых рецепторов мочевого пузыря и препятствовании взаимодействия с ними медиатора ацетилхолина. Таким образом, достигается уменьшение или полное прекращение действия ацетилхолина на детрузор и, как следствие, снижение его активности. В нашей стране в практике лечения гиперактивного мочевого пузыря у детей применяют третичный амин—оксибутинин (дрип-тан) и четвертичный амин—троспия хлорид (спаз-мекс). Эффективность оксибутинина (дриптана) в различных группах наблюдения составляет 90%. Этот препарат у детей назначается в возрасте старше 5 лет в разовой дозе 0,1 мг/кг (от 2,5 до 5 мг 2—3 раза в день). Максимальная доза у детей составляет 15 мг. При применении высоких доз дриптана рекомендуется строгий контроль в отношении побочных эффектов, таких как тахикардия, сухость во рту, снижение продукции слезной жидкости, нарушения зрения (мидриаз, паралич аккомодации, амблиопия), повышение внутриглазного давления, запоры, неприятные ощущения и боли в животе, а также сонливость или бессонница, слабость, головокружение, тревожность, галлюцинации. Могут встречаться пониженное потоотделение, аллергические реакции. В ряде случаев указанные побочные явления служат основанием для прекращения лечения. Поиск путей снижения выраженности побочных эффектов привел к внедрению

внутрипузырного применения оксибутинина и назначению оксибутинина замедленного высвобождения [9, 12].

Наш опыт применения оксибутинина свидетельствует о том, что максимальные дозировки показаны детям со сложными нейрогенными расстройствами мочеиспускания при условии отсутствия значимой обструкции. В случаях идиопатических нарушений препарат может назначаться в более низких дозировках, что обусловливает благоприятный профиль безопасности при достаточной клинической эффективности. Длительность приема препарата не менее 3—4 нед. Повторные курсы (при рецидиве ургентно-го синдрома) можно проводить ежеквартально. Европейские исследователи считают, что курс лечения должен составлять не менее 2—3 мес [6, 9, 11, 30].

Троспия хлорид (спазмекс) относится к классу четвертичных аминов, по сравнению с третичными аминами хуже проникает через биологические мембраны, поэтому медленнее всасывается в желудочно-кишечном тракте и не проникает в ЦНС. Это обстоятельство имеет важное значение в отношении развития побочных эффектов. Препарат применяется у подростков в дозе от 5 до 20 мг 2—3 раза в день. Длительность приема от 1 до 3 мес. Лечение проводится при периодическом контроле остаточной мочи, побочные эффекты со стороны ЦНС практически отсутствуют.

Толтеродин (детрузитол) — первый препарат из группы антихолинергических средств, разработанный специально для лечения симптомов гиперактивности мочевого пузыря. Сегодня в США это наиболее часто назначаемый пациентам с данной патологией препарат. Международная программа клинических исследований препарата является одной из самых обширных. Толтеродин не обладает рецепторной селективностью, но при клинических испытаниях он оказывал более избирательное действие по отношению к гладким мышцам мочевого пузыря. Применение толтеродина приводит к снижению частоты мочеиспусканий и эпизодов недержания мочи. Исчезают дизурические явления, и увеличивается объем мочеиспускания [9, 30—32].

М-холиноблокаторы противопоказаны при наличии остаточной мочи более 20 мл, так как могут усилить спазм сфинктеров уретры и обструкцию [22, 30].

В зарубежной печати появились сведения о первых результатах применения толтеродина в педиатрической практике. Так, установлено, что у 73% детей, принимавших препарат, наблюдалось улучшение или излечение. Эффективность оказалась сравнимой с эффективностью оксибутинина, а переносимость — значительно лучше. Важными результатами исследования стало полное отсутствие развития толерантности при длительном (более 12 мес) применении препарата. Толтеродин назначают в суточной дозе 4 мг: таблетки, покрытые оболочкой — по 2 мг 2 раза в сутки, капсулы пролонгированного действия — по

4 мг 1 раз в сутки. В зависимости от индивидуальной переносимости общая доза препарата может быть уменьшена до 2 мг в сутки. При нарушениях функции печени и/или почек, а также при одновременном применении с кетоконазолом или другими сильными ингибиторами СУР3Л4 рекомендуемая суточная доза составляет 2 мг: таблетки, покрытые оболочкой, — по 1 мг 2 раза в сутки, капсулы пролонгированного действия — по 2 мг 1 раз в сутки. Эффективность и безопасность длительного применения толтеродина подтверждена Международным обществом по удержанию мочи у детей (ICCS, 2008) [1, 2, 30—32].

Показана большая эффективность оксибутинина и толтеродина замедленного высвобождения в отношении дневного недержания мочи, чем у обычного тол-теродина. Оксибутинин замедленного высвобождения значительно эффективней любой формы толтеродина в отношении недержания мочи и поллакурии [8, 9].

Необходимо отметить, что применение многих лекарственных препаратов с антихолинергическим действием не может быть оценено как эффективное, прежде всего из-за отсутствия достоверных различий по сравнению с плацебо и в связи с выраженностью побочных эффектов. В настоящее время уже широко используется у взрослых новый высокоселективный антагонист М3-рецепторов — солифенацин (везикар) [9].

Помимо оксибутинина, в зарубежной практике применяются препараты пропиверин и теродилин, которые оказывают антихолинэстеразное действие и блокируют кальциевые каналы. Пропиверин повышает емкость мочевого пузыря, снижает амплитуду максимальных сокращений детрузора. Побочные эффекты, характерные для антимускариновых препаратов, наблюдаются при использовании пропиверина у 20% больных. Контролируемые клинические исследования европейских и японских ученых доказали эффективность его применения у пациентов с симптомами гиперактивного мочевого пузыря. Пропиве-рин хорошо переносится, при сравнительном анализе — лучше, чем оксибутинин, особенно в отношении частоты и выраженности сухости во рту [9, 33].

Совсем недавно немецкие ученые завершили двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование 3-й фазы, в ходе которого изучалась эффективность и безопасность применения пропиверина у детей с данной патологией. В исследование был включен 171 ребенок в возрасте 5—10 лет; 87 детей получали пропиверин в дозе 10 или 15 мг 2 раза в сутки, 84 — плацебо. Показано, что на фоне применения пропиверина у детей с синдромом гиперактивного мочевого пузыря по сравнению с плацебо достоверно уменьшалась частота мочеиспусканий (р=0,0007), увеличивался объем выделяемой мочи (р <0,0001), снижалось количество эпизодов недержания мочи (р=0,0005). Следует также отметить хорошую переносимость пропиверина — побочные эф-

фекты были зарегистрированы у 23% детей, в то время как при приеме плацебо — в 20% случаев [34].

В двойном слепом контролируемом исследовании применяли теродилин в дозе 25 мг в сутки у 58 детей в возрасте от 6 до 14 лет с симптомами гиперактивного мочевого пузыря. Отмечено клинически значимое снижение числа мочеиспусканий и эпизодов недержания мочи. Препарат хорошо переносится, низкая частота встречаемости побочных эффектов также способствует его применению у детей [9, 35].

Основанием к применению а1-адреноблокаторов служат преобладание а-адренорецепторов в дне, шейке мочевого пузыря и уретре и связанные с их блокированием такие эффекты, как снижение частоты микций, увеличение объема, улучшение опорожнения мочевого пузыря и снижение объема остаточной мочи [9, 11, 12, 36]. В настоящее время доказано, что препараты этой группы воздействуют не только на рецепторы гладких мышц нижних мочевых путей, но и на а1-адренорецепторы, расположенные в сосудах стенки мочевого пузыря, вследствие чего происходит активация кровообращения в нем и существенное улучшение адаптационной и сократительной активности детру-зора, что приводит к снижению выраженности расстройств мочеиспускания [9, 11, 36]. Имеются сообщения об успешном применении а1-адреноблокаторов у детей с гиперактивным мочевым пузырем. Так, у детей с синдромом императивного мочеиспускания при приеме доксазозина (кардура) отмечалась стойкая положительная динамика клинической симптоматики (исчезновение поллакурии, увеличение эффективного объема мочевого пузыря) и стабилизация показателей цистотонометрии (снижение удельного внутрипузыр-ного давления). Полученные положительные результаты применения а1-адреноблокаторов позволяют считать перспективным дальнейшее изучение и внедрение этих препаратов при лечении расстройств мочеиспускания у детей [9, 11].

Новым препаратом в детской практике является а1-адреноблокатор — альфузосин (дальфаз), который, как и антихолинергические средства, расслабляет мочевой пузырь, увеличивает его объем и улучшает мочеиспускание [13, 36]. Препарат широко используется у взрослых, но проходит в настоящее время международное исследование для выработки оптимальных доз у детей (0,1—0,2 мг/кг в сутки). В исследование включены дети в возрасте от 2 до 16 лет с гиперактивным мочевым пузырем нейроген-ной этиологии с детрузорным пороговым давлением потери мочи от 40 до 100 см вод.ст. Длительность первоначальной терапии должна составлять не менее 3 мес с последующим контролем цистотонометрии. При сохранении симптомов гиперактивного мочевого пузыря и повышенном внутрипузырном давлении (более 40 см вод.ст.) показано продолжение терапии до 6—12 мес. Противопоказаниями для назначения

препарата служат: врожденные пороки развития мочевого пузыря, уретероцеле, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала Q—T, QTc более 450 мс, использование сопутствующих препаратов, снижающих артериальное давление и удлиняющих интервал Q—T, ортостатическая гипотензия, прием ингибиторов цитохрома Р-450-3А4, тяжелые заболевания желудочно-кишечного тракта, печени, почек.

В качестве примера эффективного использования альфузосина приводим собственное наблюдение.

Алексей М. впервые поступил в отделение нефрологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии в возрасте 6 лет с жалобами на эпизоды дневного неудержания мочи, частые императивные позывы на мочеиспускание, энурез по 2—3 раза за ночь. Отец и бабушка по линии отца страдали ишемической болезнью сердца, у бабушки по линии матери имела место мочекаменная болезнь, в отношении энуреза наследственность не отягощена. Ребенок от второй беременности, протекавшей с угрозой прерывания на 5—6-м месяце беременности, от вторых физиологических родов в срок. В период новорожденности у мальчика был диагностирован порок развития спинного мозга — менингорадикулоцеле. На снимках магнитно-резонансной томографии (рис. 2), проведенной в возрасте 6 мес, определен костный дефект в заднем отделе позвоночного канала на уровне L5-S1 с пролабированием в него оболочек спинного мозга и корешков конского хвоста. Оперативная коррекция менингорадикулоце-ле была проведена в возрасте 6 мес.

В возрасте 1 года была первая атака пиелонефрита, который в дальнейшем рецидивировал каждые 2 мес. Антибактериальная терапия рецидивов проводилась

с учетом чувствительности патогенной микрофлоры. Уросептики ребенок принимал постоянно, однако при снижении дозы до профилактической отмечались рецидивы пиелонефрита.

Дневное и ночное недержание мочи наблюдалось с рождения, без «светлых промежутков», в ночное время по 2—3 раза за ночь. В амбулаторных условиях проводилось лечение дриптаном, пикамилоном, нейромульти-витом без выраженного положительного эффекта.

При поступлении в клинику состояние ребенка расценивалось как удовлетворительное. По результатам обследования в клиническом анализе крови, общем анализе мочи, биохимическом анализе крови и мочи патологических изменений выявлено не было.

По ритму мочеиспусканий отмечено значительное учащение мочеиспусканий — до 15—20 раз в сутки (возрастная норма 6—7 раз в сутки) при объеме мик-ции от 10 до 40 мл (в норме для данной возрастной категории объем микции составляет 120—260 мл). Цистотонометрия (рис. 3) выявила увеличение внутрипузырного давления до 80 см вод.ст. (норма до 40 см вод.ст.) при наполнении мочевого пузыря до 20 мл. Ультразвуковое исследование почек и мочевого пузыря выявило двустороннюю пиелоэктазию — справа до 1,06 см, слева до 0,9 см и большое количество остаточной мочи после микции.

При проведении цистографии была диагностирована Spina bifida L5—S1, данных, свидетельствующих о наличии пузырно-мочеточникового рефлюкса, обнаружено не было. Динамическая нефросцинтиграфия (рис. 4) с компрессионной пробой выявила пузырно-мочеточниковый рефлюкс в среднюю треть правого мочеточника длительностью 15 с. Статическая нефрос-

Рис. 2. Магнитно-резонансная томограмма позвоночника (стрелкой обозначено менингорадикулоцеле) ребенка Алексея М. М РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИКПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 5, 2009

цинтиграфия (рис. 5) показала умеренно выраженные очаговые изменения обеих почек, слева — очаг в проекции верхней чашечки, справа — 2 очага в проекции лоханки и у нижнего полюса почки. В качестве медикаментозной терапии был назначен альфузосин в дозе 0,2 мг/кг в сутки. Учитывая постоянное рецидивирование

пиелонефрита на протяжении пяти лет, применялся фурамаг в профилактической дозе на ночь.

Через 2 мес от начала терапии у ребенка отмечалось урежение эпизодов дневного неудержания мочи до 2—3 раз в неделю, энурез сохранялся. Через 4 мес от начала лечения эпизоды ночного недержания мочи

80 см вод.ст.

6

рае

40 см вод.ст. ^

4 4 4 4 + 44444444444444444 44444444444444444 44444444444444444 44444444 44444444 44444444

* 4 4 Ч- 4 4 + 4- -+ 4-  4- 4-  4- 4-  4- 4-  + 4-  4- 4-  4- 4-  4- 4-  4- 4-  4- 4-  4- 4-  4- 4-  4- 4-  4- 4-  4- 4-  -14 -14 4 4 4

* 4 4 ч- + + £ + + 4 + + + + + + + + + + + 4 4' 4 4 ^ 4 -т 4 4

% + + 3- + + в + + ш 4 +  + + ш * * 44444444444444444 44444444444444444 4444444444444444 -4 + + + + + + + + + + + 44 ' 444444 -' 4 4 4 + 4 -.4 44 -'44 + 14 4 +44 ' 4 - 4 4 4 4 -14 1 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 -1 4 4 ^ 4 .44 4 4 4 Ш 4 4 4 4 4

Н2

30

ЕМ

20

и

Рис. 3. Цистотонограмма ребенка Алексея М. Детрузорное пороговое давление в точке истечения мочи 72 см вод.ст. (норма 8—40 см вод.ст.).

Рис. 4. Динамическая нефросцинтиграмма ребенка Алексея М. (стрелкой указан пузырно-мочеточниковый рефлюкс до средней трети мочеточника длительностью 15 с).

сократились до 1 раза за ночь, дневного недержания мочи не отмечалось. Через 6 мес ночное недержание мочи отмечалось 2—3 раза в неделю, дневного неудержания мочи не было, рецидивов пиелонефрита в течение 6 мес также не наблюдалось.

Через 6 мес от начала лечения альфузосином ребенок был повторно обследован в нашей клинике. Обследование показало значительное увеличение резервуарной функции мочевого пузыря: объем микции увеличился до 160 мл (соответствовал возрастной норме), при частоте мочеиспусканий от 8 до 12 раз в сутки.

Цистотонометрия показала нормализацию давления в мочевом пузыре при позыве на микцию (пороговое давление потери мочи 20 см вод.ст.). По результатам ультразвукового исследования исчезла пиелоэктазия с двух сторон и уменьшилось количество остаточной мочи после микции. Динамическая не-фросцинтиграфия с компрессионной пробой пузыр-но-мочеточникового рефлюкса не выявила.

Терапию альфузосином в прежней дозе было решено продолжить до полного исчезновения симптомов гиперактивного мочевого пузыря.

В проблеме гиперактивного мочевого пузыря дополнительно необходимо указать на снижение энергетики мышц мочевого пузыря, что требует соответствующей коррекции (элькар, нейромультивит, пикамилон). У 41 ребенка в возрасте от 3 до 15 лет с гиперактивным мочевым пузырем проводили монотерапию элькаром в дозе 30—50 мг/кг в сутки в те-

чение 1 мес. Лечение было наиболее успешным при исходно нормальном среднеэффективном объеме мочевого пузыря и у детей с его сниженной емкостью при отсутствии энуреза, максимальная инволюция патологических симптомов отмечена у пациентов моложе 5 лет [37]. Однако не проводилось рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований, подтверждающих эффективность данных препаратов.

Таким образом, наличие у детей энуреза вызывает медицинские и социальные проблемы. Именно поэтому, несмотря на постепенное снижение количества больных энурезом с возрастом, дети должны получать соответствующее лечение. Нефрологам на практике приходится чаще сталкиваться с причинами энуреза, связанными с латентным дефицитом антидиуретического гормона, и применять для лечения минирин, а также со случаями, когда основой патологии бывает врожденная аномалия спинного мозга и гиперактивный мочевой пузырь. В таких ситуациях должны использоваться средства антихолинергичес-кого плана, в частности, дриптан или новый препарат а1-адреноблокатор — альфузосин. Во всех случаях при назначении лекарственных препаратов основой успешного лечения остается установление четкого клинического диагноза, осознание механизма расстройства, правильный подбор препарата, разумная комбинация медикаментозных и немедикаментозных методов терапии, контроль состояния (с применением уродинамических исследований и дневников мочеиспускания), профилактика осложнений.

Рис. 5. Статическая нефросцинтиграмма ребенка Алексея М.

ЛИТЕРАТУРА

1. Neveus T. The new International Children's Continence Society's terminology for the paediatric lower urinary tract — why it has been set up and why we should use it // Pediat. Nephrol. 2008. Vol. 23. Р. 931—1932.

2. Neveus T, von Gontard A., Hoebeke P. et al. The Standardization of Terminology of Lower Urinary Tract Function in Children and Adolescents: Report from the Standardization Committee of the International Children's Continence Society. 2008. P. 1—11.

3. Казанская И.В., Отпущенкова Т.В. Энурез: классификация, причины, диагностика и лечение // Вопр. совр. пед. 2003. № 6. С. 58—66.

4. Ritting S, Kludsen U, Norgaard J. et al. Abnormal diuretic rhythm of plasma vasopressin and urinary output in patients with enuresis // Am. J. Physiol. 1989. Vol. 256. P. 664—671.

5. Ritting S., Matthiesen T.B., Hunsballe J.M. et al. Age-related changes in the circadian control of urine output // Scand. J. Urol. Nephrol. 1995. Vol. 173. P. 71—76.

6. Папаян А.В. Энурез у детей. Ст-Петербург, 1996. 77 c.

7. Norgaard J.P., Djurhuus J.C., Watanabe H. et al. Experience and current status of research into the patophysiology of nocturnal enuresis // J. Urol. 1997. Vol. 79. P. 825—835.

8. Reinberg Y, Crocer J. Therapeutic efficacy of extended-release oxybutynin, and immediate release and long acting toltero-dine tartrat in children with diurnal urinary incontinence // J. Urol. 2003. Vol. 169. № 1. P. 317—319.

9. Зоркин С.Н., Гусарова Т.Н., Борисова С.А. Нейрогенный мочевой пузырь у детей. Возможности фармакотерапии // Лечащий врач. 2009. № 1. С. 37—44.

10. Вишневский Е.Л. Диагностика и лечение нейрогенной дисфункции мочевого пузыря у детей // Педиатрия. 1997. № 3. C. 27—30.

11. Никитин С.С. Обоснование и эффективность сочетанно-го применения М-холинолитиков и а-адреноблокаторов при лечении детей с гиперактивным мочевым пузырем: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2006. C. 23.

12. Заваденко Н.Н. Энурез: классификация, патогенез, диагностика и лечение // Неврол. журн. 2001. № 1. С. 42—46.

13. Bauer S, KoffS. A., Jayanthi V.R. Voiding dysfunction in children: neurogenic and non-neurogenic. In: Walsh PC et al. (eds.) Campbell's Urology. 8th ed. Philadelphia, Penna: WB Saunders Co, 2002. P. 2231—2283.

14. Delvin J.B. Prevalence and risk factors for childhood nocturnal enuresis // Irish Med. J. 1991. Vol. 84. P. 118—120.

15. Jarvelin M.R. Developmental history and neurological findings in enuretic children // Dev. Med. Child Neurol. 1989. Vol. 31. P. 728—736.

16. Elberg R. Nocturnal enuresis is licked to a specific gene // Scand. J. Urol. Nephrol. 1995. Vol. 173. P. 15—18.

17. Arnell H, Hjalmas K, Jagervall M. et al. The genetics of primary nocturnal enuresis: inheritance and suggestion of a second major gene on chromosome 12q // J. Med. Genet. 1997. Vol. 34. P. 360—365.

18. Monda J.M., Husmann D.A. Primary nocturnal enuresis: a comparison among observation, imipramine, desmopressin acetate and bed-wetting alarm systems // J. Urol. 1995. Vol. 154. № 2. P. 745—848.

19. Наточин Ю.В., Кузнецова А.А. Ночной энурез как проявление аутокоидоза // Тер. арх. 1997. Вып. 69. № 12. С. 67—72.

20. Игнатова М.С., Байгильдина Л.М. Положительное влияние десмопрессина (диуретина CD) на проявление нейрогенной дисфункции мочевого пузыря // Нефрол. диал. 1999. № 1. С. 6—10.

21. Kovacs L., Robertson G.L. Syndrome of inappropriate antidiuresis // Endocrinol. Metabol. Clin. N. Am. 1992. Vol. 21. P. 859—875.

22. Gorodzinsky F.P. Enuresis // Paediatrics & Child Health. 2002. Vol. 2, № 6. P. 419—421.

23. Hogg R., Landa H., Kaplan G. Nocturnal enuresis: Evaluation, education, treatment // Contemp. Pediat. 2000. Vol. 6. P. 4—22.

24. Kazinari К., Shuichiro F., Yoshiyuki O. et al. Combined pharmacotherapy for nocturnal enuresis // Pediat. Nephrol. 2001. Vol. 16. P. 662—664.

25. Gladh G, Mattsson S., Lindstrom S. Anogenital electrical stimulation as treatment ofurge incontinence in children // B.J.U. Int. 2001. Vol. 87, № 4. P. 366—371.

26. Ковалев В.В. Психиатрия детского возраста. Ст-Петер-бург, 1995. С. 561.

27. Wiener J. S., Scales M. T., Hampton J. et al. Long term efficacy of simple behavioral therapy for day time wetting in children // J. Urol. 2000. Vol. 164. P. 786—790.

28. Hagglof B, Andren O, Bergstrom E. et al. Self-esteem before and after treatment in children with nocturnal enuresis and urinary incontinence // Scand. J. Urol. Nephrol. Suppl. 1997. Vol. 183. P. 79—82.

29. Агапов Е.Г., Длин В.В., Османов И.М. Эффективность ми-нирина у детей с первичным ночным энурезом // Вест. пед. фарм. нутр. 2006. № 3. С. 6—10.

30. Goessl C, Sauter T., Michael T. et al. Efficacy and tolerability of tolterodine in children with detrusor hyperreflexia // Urology. 2000. Vol. 55. P. 414—418.

31. Boldac S. The use of tolterodin in children after oxybutinin failure // B.J.U. Int. 2003. Vol. 91, № 4. Р. 398—401.

32. Larsson G, Hallen B, Nilvebrant L. Tolterodine in the treatment of overactive bladder: analysis of the pooled phase II efficacy and safety data // Urology. 1999. Vol. 53. P. 990—998.

33. Madersbacher H., Murtz G. Efficacy, tolerability and safety profile of propiverine in the treatmentof the overactive bladder (non-neurogenic and neurogenic) // Word J. Urol. 2001. Vol. 19, № 5. P. 324—335.

34. Daniela Marschall-Kehrel, Cornelia Feustel, Charlotta Persson de Geeter, Maximilian Stehr et al. Treatment with Propiverine in Children Suffering from Nonneurogenic Overactive Bladder and Urinary Incontinence: Results of a Randomized Placebo-Controlled Phase 3 Clinical Trials // European Urology. 2009. Vol. 55, № 3. Р. 729—738.

35. Yoshihara H., Yasumoto R. Clinical study of terodiline hydrochloride for the treatment of urinary frequency and urinary incontinence, and its cardiovascular adverse effects // Hin-yokika. Kiyo. 1992. Vol. 38, № 8. P. 967—972.

36. Austin P.F., Homsy Y.L., Masel J.L. et al. Alpha-Adrenergic blockade in children with neuropathic and nonneuropathic voiding dysfunction // J. Urol. 1999. Vol. 162, № 3. Pt. 2. P. 1064—1067.

37. Белоусова И.С., Вишневский Е.Л, Сухоруков В.С., Шабель-никова Е.И. Обоснование и эффективность применения L-карнитина в лечении детей с гиперактивным мочевым пузырем // Рос. вестн. перинат. педиат. 2004. № 1. С. 51—55.

Поступила 19.05.09