Фармакотерапия кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта с позиции выбора ингибитора протонной помпы

Рекомендации по ведению больных

DOI: 10.24412/2071-5315-2021-12291

Фармакотерапия кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта с позиции выбора ингибитора протонной помпы

^ Г.Б. Селиванова1, Н.Г. Потешкина1, 2

1 Кафедра общей терапии ФДПО ФГЛОУ ВО "Российский национальный исследовательский

медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва 2 ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52" Департамента здравоохранения города Москвы

Широкая распространенность кислотозависимых заболеваний органов пищеварения в клинике внутренних болезней делает актуальной проблему выбора ингибитора протонной помпы, обладающего высоким потенциалом кислотосупрессии, предсказуемым лечебным эффектом, отсутствием риска межлекарственного взаимодействия и минимальной частотой развития нежелательных лекарственных реакций. Несомненно, таким представителем в классе ингибиторов протонной помпы является рабепразол, для которого за последние 20 лет на основе российских и зарубежных исследований сформирована большая доказательная база в отношении его эффективности и безопасности.

Ключевые слова: ингибиторы протонной помпы, рабепразол, кислотосупрессия, метаболическая нейтральность, желудочно-кишечный тракт.

Ингибиторы протонной помпы

уже более 30 лет широко используются в клинической практике для лечения различных кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая гастроэзофагеальную рефлюкс-ную болезнь, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, а также применяются в составе схем эрадикации инфекции Helicobacter pylori [1]. Ингибиторы протонной помпы обладают самым мощным кислотоподавляющим эффектом среди всех антисекреторных средств, которые применяются в лечении гиперацидных состояний. Эти препараты дозозависимо подавляют базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты клетками слизистой оболочки желудка [1]. Кроме того, ИПП часто используют как средство про-

Контактная информация: Селиванова Галина Борисовна, galina.selivanova@rambler.ru

филактики развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ при лечении антиагреган-тами, антикоагулянтами, глюкокортико-стероидами, нестероидными противовоспалительными средствами и др.

Применение препаратов этой группы с момента их появления в конце 1980-х годов резко возросло. В настоящее время они стали одними из наиболее часто назначаемых и используемых лекарственных средств во всем мире [2]. Только в Великобритании в начале 2000-х годов ежегодно отпускалось по рецепту почти 59 млн. упаковок ИПП, а с 2007 г. их назначение удвоилось [3]. Согласно данным из Китая, в одном из крупнейших лечебных учреждений на юго-западе страны применение ИПП возросло примерно в 10,4 раза в период с 2004 по 2013 г. [4]. Особенно резко увеличилась частота назначения этих препаратов в связи с их высокой эффективностью в терапии

Ингибиторы протонной помпы

гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, а также язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [5]. Согласно результатам исследования, в 2009 г. приблизительно 21 млн. человек в США принимали ИПП, а ежегодные продажи возросли до 13,9 млрд. долл. С 2009 по 2013 г. количество назначений ИПП в США повысилось со 146 млн. до 164 млн. В Испании доля их продаж составила 5,5% всего оборота лекарственных средств по стране [5].

В настоящее время в клинической практике используются 6 представителей ИПП — омепразол, лансопразол, декс-лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол (стереоизомер омепразола). В широкомасштабных клинических исследованиях установлены высокий профиль безопасности и широкий терапевтический диапазон ИПП [5].

Основные фармакокинетические характеристики ИПП, обусловливающие механизм их действия, включают абсорбцию из кишечника с проникновением в системный кровоток, концентрацию в секреторных канальцах париетальных клеток, превращение из пролекарства в лекарство (активация ИПП под действием кислоты), ковалентное связывание с SH-группами протонного насоса и его ингибирование [6]. Ингибиторы протонной помпы проявляют свое фармакологическое действие за счет необратимого ингибирования протонных насосов Н+/К+-АТФазы (АТФаза — адено-зинтрифосфатаза) в париетальных клетках желудка и, таким образом, ингибирования секреции кислоты желудочного сока [7].

Ингибиторы протонной помпы — это слабые основания, которые могут быть максимально протонированы только в крайне кислой среде париетальных клеток и поэтому считаются пролекарствами [8]. При повышенной кислотности ИПП протонируются и превращаются в циклические сульфенамиды. За счет этого ИПП оказывают выраженное супрессивное действие на процесс секреции соляной кислоты, которое сохраняется и после того,

как препарат элиминируется из крови. Поскольку ИПП ингибируют протонный насос необратимо, для возобновления работы этого фермента необходим его новый синтез [9]. Секреция протонов может быть восстановлена путем синтеза новых насосов (время полужизни молекулы нового насоса составляет примерно 54 ч), что объясняет стойкое ингибирование секреции кислоты, несмотря на короткий период полувыведения ИПП (в пределах 90 мин) [10].

Оптимальная активность ИПП достигается при их приеме натощак, желательно за 30—60 мин до еды. Прием ИПП натощак не только улучшает их всасывание, но также гарантирует, что пиковые уровни в плазме крови совпадают с наличием большого пула насосов, которые активируются при поступлении пищи [11]. Поэтому рекомендуется принимать ИПП именно натощак, чтобы обеспечить их максимальное всасывание и активацию. Механизм действия всех упомянутых выше ИПП на протонный насос примерно одинаковый. Различия заключаются в скорости метаболизма этих соединений [12].

Скорость накопления ИПП в канальцах париетальных клеток для различных ИПП разная и определяется таким показателем, как константа ионизации (диссоциации) (pKa): чем больше pKa, тем выше скорость трансформации ИПП в активную форму. Самый высокий показатель pKa среди ИПП у рабепразола — 4,8. Рабепразол in vitro обеспечивает 80% ингибирование уже в течение 5 мин [6]. Рабепразол быстрее других препаратов превращается из пролекарства в лекарство, и, таким образом, создается больший градиент концентраций проле-карства на мембране секреторных канальцев [13].

Высокая эффективность и безопасность ИПП способствовала их широкому применению в различных областях медицины. Однако, как было отмечено в ряде исследований, у части пациентов может наблюдаться отсутствие полной терапевтической эффективности или развитие нежелатель-

Рекомендации по ведению больных

ных лекарственных реакций, связанных с особенностями метаболизма этой фарма-котерапевтической группы препаратов.

В настоящее время известно, что степень кислотосупрессии ИПП тесно связана с изменением фармакокинетических параметров, в частности площади под кривой зависимости концентрации в сыворотке (или плазме) крови от времени [14]. Механизм, лежащий в основе этой изменчивости, является многофакторным и включает как генетические, так и негенетические факторы, которые могут изменять эффективность ИПП. Примеры негенетических факторов включают время приема ИПП по отношению к приему пищи и одновременный прием с другими антисекреторными препаратами, которые могут влиять на абсорбцию и активацию ИПП [10].

Необходимость поддержания высокого качества жизни при возрастающей ее продолжительности является одной из главных проблем современного здравоохранения [15]. Концепция "правильного препарата для правильного пациента в правильное время", вначале носившая название "персонализированная", в настоящее время единогласно утверждена мировым научным сообществом под названием "точная медицина" [15]. Точная медицина принимает во внимание индивидуальные особенности: разнообразие генов, условий окружающей среды, образа жизни и даже бактериальной микрофлоры, — а также предполагает применение новейших технических достижений, что призвано обеспечить каждого пациента помощью, которая будет лучше всего соответствовать именно его состоянию [15]. В США, Канаде и Франции уже представлены и реализуются национальные программы по точной медицине [15].

Фармакогенетика лежит в основе точной медицины и позволит идентифицировать и использовать информацию о генотипе для принятия решений о лечении и персона-лизации планов терапии. Важно отметить, что фармакогенетика — это один из инструментов, который можно легко использо-

вать для продвижения концепции точной медицины [16]. На сегодняшний день фар-макогенетическая информация существует в маркировке FDA (U.S. Food and Drug Administration — Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США) более чем для 190 лекарственных препаратов. Кроме того, отмечается увеличение объема доказательств, подтверждающих вклад генетической изменчивости в диапазон реакций на лекарства, наблюдающихся среди населения [16].

Были предприняты международно признанные усилия для облегчения использования фармакогенетической информации в клинической практике [16]. Например, в США был создан Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, CPIC) для облегчения интерпретации, эффективного использования генетической информации, если она доступна пациенту, и принятия решений о назначении лекарственных средств [17]. По состоянию на февраль 2017 г. CPIC опубликовал серию руководств для 35 лекарств, охватывающих широкий спектр медицинских областей, включая сердечно-сосудистые заболевания, онкологию, обезболивание, иммунодепрессанты, антидепрессанты, противоинфекционные средства и др. [18]. Аналогичные усилия по развитию этой области возглавляются DPWG (Dutch Pharmacogenetics Working Group — Голландская рабочая группа по фармакоге-нетике), также этой проблеме была посвящена 3-я конференция ESF—UB (European Science Foundation—University of Barcelona — Европейский научный фонд—Университет Барселоны) по биомедицине, фармакоге-нетике и фармакогеномике, которая была ориентирована на повседневную медицинскую практику [19, 20].

Применительно к классу ИПП фармако-генетические данные прежде всего отражают влияние генотипа изоформы CYP2C19 цитохрома Р450 на клинические исходы и побочные эффекты ИПП [18]. Возможно-

Ингибиторы протонной помпы

сти клинического использования данных относительно генотипа CYP2C19 для принятия решений о лечении ИПП и влияния на лекарственную терапию формируют индивидуализированные подходы к лечению и могут иметь клиническое значение для повышения эффективности терапии и уменьшения частоты нежелательных явлений, связанных с ИПП [21].

Хорошо известно, что ИПП метаболи-зируются в организме преимущественно изоформой СУР2С19 цитохрома Р450 и в меньшей степени изоформой СУР3А4, поэтому факторы, влияющие на активность изоформы СУР2С19 цитохрома Р450, в том числе возраст, прием других лекарственных препаратов, также могут влиять на метаболизм ИПП, что приводит к изменению их фармакокинетических параметров [22].

Следует отметить, что цитохром Р450 — большая группа ферментов, отвечающая за метаболизм чужеродных органических соединений и лекарственных препаратов. Ферменты семейства цитохрома Р450 осуществляют окислительную биотрансформацию лекарственных препаратов и ряда других эндогенных биоорганических веществ [23]. С участием цитохромов происходит метаболизм многих классов лекарственных средств, таких как ИПП, антигистаминные препараты, ингибиторы ретровирусной протеазы, бензодиазепины, блокаторы кальциевых каналов и др. [23].

Все изоформы цитохрома Р450 объединены в семейства СУР1, CYP2, CYP3. Внутри семейств выделены подсемейства А, В, С, D, Е. В пределах подсемейств изоформы обозначены порядковым номером. Например, СУР2С19 — наименование 19-го по порядку цитохрома подсемейства С, семейства 2. Всего существует приблизительно 250 различных видов цитохрома Р450, из них примерно 50 — в организме человека, и только 6 из них (СУР1А2, СУР2С9, СУР2С19, CYP2D6, CYP2E1, СУР3А4) имеют отношение к метаболизму лекарственных препаратов [23]. На активность цитохромов Р450 оказывают влия-

ние множество факторов: курение, алкоголь, возраст, генетика, питание, болезни. Эти факторы отвечают за формирование индивидуальных особенностей работы ферментов Р450 и определяют эффекты лекарственного взаимодействия у конкретного пациента [23].

Значительно возросший в последние десятилетия интерес гастроэнтерологов, терапевтов, кардиологов, врачей общей практики к изоформам цитохрома Р450 СУР2С19 и СУР3А4 обусловлен ролью последних в метаболизме производных бенз-имидазола, к которым относятся все ИПП (омепразол, пантопразол, лансопразол, ра-бепразол и эзомепразол).

Клинически значимым является тот факт, что ген СУР2С19 отличается поли-морфностью, и от состояния этого гена у пациента в значительной степени зависит величина терапевтического эффекта различных ИПП. Целый ряд гастроэнтерологических препаратов ингибируют цитохром СУР3А4, оказывая тем самым влияние на фармакокинетику принимаемых совместно лекарств [23]. В современной клинической практике широко распространено комбинированное применение лекарств, связанное с наличием у пациента одновременно нескольких заболеваний или с недостаточной эффективностью монотерапии, что может обусловливать межлекарственное взаимодействие с изменением активности ряда препаратов или последующим развитием нежелательных явлений [23].

Потенциально опасные комбинации различных лекарственных препаратов являются серьезной клинической проблемой, особенно при лечении коморбид-ных пациентов, которое предусматривает длительный прием препаратов из разных фармакотерапевтических групп. Основные механизмы взаимодействий лекарств связаны с изменением их фармакокинетики или фармакодинамики. К числу наиболее существенных относятся изменения фар-макокинетики при метаболизме лекарств с участием цитохрома Р450 [23—25].

Рекомендации по ведению больных

В организме человека СУР2С19 расположен в гепатоцитах. Вариация гена, кодирующего активность изоформы СУР2С19 цитохрома Р450, является наиболее важным и хорошо изученным фармакогенети-ческим фактором, влияющим на реакцию организма на прием ИПП. Хотя многие негенетические факторы могут влиять на активность ИПП, вариативность генотипа СУР2С19 является значимым фактором и составляет большой процент вариабельности рКа для ИПП. В частности, установлено, что 57% изменчивости популяционного клиренса пантопразола у взрослых связано именно с генотипом СУР2С19 [26].

Выделяют 3 вариации гена СУР2С19, имеющие важные клинические последствия на практике: без мутаций (гомозиготы) — быстрые метаболизаторы ИПП; имеющие мутацию в одной аллели (гете-розиготы) — промежуточные метаболизаторы; имеющие мутации в обеих аллелях — медленные метаболизаторы [23]. В сравнении с быстрыми и промежуточными метаболизаторами у медленных метаболи-заторов отмечается двукратное повышение концентрации ИПП в плазме крови и более длительный период полувыведения. Таким образом, полиморфизм гена, кодирующего изоформу CYP2С19, определяет различную скорость метаболизма ИПП у пациентов [23].

Важно отметить, что номенклатура, используемая для описания статуса метабо-лизатора СУР2С19, со временем несколько изменилась. Например, во многих исследованиях использовалась другая номенклатура фенотипа метаболизатора, описанная в соответствии с последней классификацией аллелей СР1С и включающая 5 различных типов метаболизаторов [23]. В целях обеспечения большей ясности и согласованности данных в настоящей статье использована наиболее часто применяемая на практике классификация: деление метабо-лизаторов на быстрых, промежуточных и медленных [23].

У пациентов с фенотипом быстрых метаболизаторов отмечается интенсивный метаболизм ИПП, следовательно, антисекреторный эффект от приема последних у них имеет меньшую выраженность, чем у лиц с фенотипами промежуточных и медленных метаболизаторов. Разница в антисекреторном эффекте может определять более низкий уровень эрадикации инфекции H. pylori у быстрых метаболизаторов. Таким образом, имеет место более высокая эффективность эрадикационной терапии у пациентов с фенотипами медленных (88,9%) и промежуточных (82,7%) метаболизаторов по сравнению с быстрыми (70,9%) [23].

В силу того, что молекулярно-генетиче-ские исследования малодоступны практикующему врачу, заподозрить, что пациент относится к фенотипу быстрых метаболи-заторов, можно, например, ориентируясь на сохранение болевого абдоминального синдрома на 3-4-е сутки от начала приема ИПП, а также принимая во внимание медленную эндоскопическую динамику эпи-телизации эрозий и рубцевания язвенных дефектов у пациента [23].

Фермент CYP3A4 катализирует реакцию сульфоксидирования, приводящую к образованию сульфогруппы. CYP3A4 является одним из самых важных для фармацевтики цитохромов, так как с его помощью биотрансформируется, по крайней мере частично, примерно 60% окисляемых препаратов. Хотя активность CYP3A4 широко варьирует, он не подвержен генетическому полиморфизму [23].

Расположение CYP3A4 на апикальных мембранах энтероцитов тонкой кишки и гепатоцитов обеспечивает первичный метаболизм лекарственных средств, предшествующий попаданию вещества в системный кровоток, что известно как "эффект первого прохождения". CYP3A4 принимает участие в метаболизме ИПП (омепразол и эзомепразол), но не является основным ферментом [23].

Вопрос о том, можно ли преодолеть влияние генотипа за счет увеличения доз

Ингибиторы протонной помпы

ИПП или кратности их применения в течение суток, был в центре внимания многих исследований. Использование более высоких однократных или многократных суточных доз ИПП для преодоления "эффекта генотипа СУР2С19" изучали в качестве альтернативного варианта у лиц, у которых стандартных доз могло быть недостаточно для адекватного подавления кислотности из-за особенностей CYP2C19 [27, 28]. Однако следует помнить, что увеличение как разовых, так и суточных доз ИПП в ряде случаев может явиться значимым фактором повышения риска развития нежелательных лекарственных реакций.

Учитывая короткий период полувыведения ИПП, ожидается, что их частый прием (более 1 раза в день) заблокирует большее количество протонных насосов и, таким образом, усилит ингибирование выработки соляной кислоты. В ряде исследований отмечено, что многократное применение в течение суток ИПП улучшает кислотопо-давляющий эффект и может быть одним из способов преодоления рефрактерности к ИПП [29]. Однако соблюдение режима многократного приема препарата в течение суток может создавать реальные проблемы и отрицательно влиять на приверженность пациентов к лечению [30].

По данным популяционного исследования, проведенного в Канаде, использование высоких доз ИПП становится всё более распространенным в последние десятилетия [31]. В одном из исследований, результаты которого были представлены в конце 2020 г., обнаружено, что наиболее часто терапия ИПП назначалась в высоких дозах (73%) по сравнению со стандартными (23%) и низкими (3,6%) дозами, что схоже с результатами, полученными в Австралии в 2017 г. [32, 33].

При этом высокие дозы ИПП могут значительно увеличивать риск хронических заболеваний почек (92%), и этот риск возрастает при продолжительном лечении [34]. Кроме того, имеются данные, что высокие дозы ИПП могут приводить к разви-

тию гипомагниемии и увеличению риска переломов, связанных с остеопорозом, а также тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний [35]. Также повышается риск железодефицита у реципиентов почечного трансплантата и увеличивается смертность среди пожилых пациентов, нуждающихся в неотложной помощи [36].

Рабепразол неферментативно превращается в тиоэфир, причем СУР2С19 и СУР3А4 вносят меньший вклад в его метаболизм в печени [37], и, следовательно, генетическая изменчивость СУР2С19 или лекарственные взаимодействия могут влиять на рабепразол в меньшей степени, чем на другие ИПП. Еще в одном исследовании было отмечено, что у быстрых метаболизаторов по СУР2С19 уровень рН, достигаемый при приеме рабепразола, был достоверно выше, чем у пациентов, принимавших омепразол и лансопразол, что свидетельствует о высокой эффективности рабепразола [38].

Таким образом, генетический полиморфизм СУР2С19 может влиять на эффективность практически всех ИПП, кроме рабепразола [39, 40]. Рабепразол — единственный ИПП, биодоступность которого не зависит от генетического полиморфизма СУР2С19, поэтому клинический эффект рабепразола предсказуем у пациентов с разными типами метаболизма, что позволяет применять препарат при широком перечне нозологий [41].

Влияние ИПП или их метаболитов на ферменты собственного метаболизма может отражаться на времени достижения постоянно действующей концентрации лекарственных препаратов при длительном применении, что также является важным показателем их клинической эффективности. Ряд ИПП (омепразол, эзомепразол) при регулярном применении имеют некоторый латентный период, необходимый для достижения постоянной концентрации в плазме крови [42]. При повторном применении биодоступность рабепразола в отличие от других ИПП не изменяется вследствие отсутствия торможения активности

Рекомендации по ведению больных

фермента СУР2С19, что также обеспечивает стабильное клиническое действие препарата [43]. Таким образом, клиническая эффективность рабепразола не зависит от полиморфизма печеночных ферментов [44].

Помимо этого отличительной особенностью рабепразола является способность в большей степени стимулировать выработку

муцина (более чем в 5 раз в течение 8 нед) и тем самым восстанавливать защитный барьер желудка и пищевода, оказывая дополнительное цитопротективное действие [13].

Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru

Drug Therapy of Acid-related Disorders of the Gastrointestinal Tract: the Choice of Proton Pump Inhibitor G.B. Selivanova and N.G. Poteshkina

Widespread prevalence of acid-related disorders of the gastrointestinal tract in the spectrum of internal diseases leads to a relevant challenge of choosing a proton pump inhibitor. It should be characterized by effective acid suppression, a predictable therapeutic effect, no risk of drug—drug interactions and minimum rate of adverse events. Without any doubt, rabeprazole meets all the specified requirements. Over the last 20 years, Russian and foreign evidence-based clinical trials have established its efficacy and safety.

Key words: proton pump inhibitors, rabeprazole, acid suppression, metabolic neutrality, gastrointestinal tract.