СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ У ЖЕНЩИН С КЛИМАКТЕРИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И МАСТОПАТИЕЙ, ПРИМЕНЯЮЩИХ ЗАМЕСТИТЕЛЬНУЮ ГОРМОНАЛЬНУЮ ТЕРАПИЮ
METHOD FOR PREDICTION OF DEVELOPING COMPLICATIONS IN WOMEN SUFFERING CLIMACTERIC SYNDROME AND MASTOPATHY AND EMPLOYING HORMON REPLACEMENT

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии и маммологии, и может быть использовано для прогнозирования развития мастодинии и/или масталгии у женщин с фиброзно-кистозной мастопатией и климактерическим синдромом в постменопаузе на фоне заместительной гормональной терапии (ЗГТ) пероральными комбинированными эстроген-гестагенными препаратами Фемостон 1/5 или Климодиен.
Актуальность предлагаемого способа определяется тем, что у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе на фоне терапии гормональными препаратами (особенно в начале их использования) могут возникать болезненность, ощущение увеличения объема и плотности тканей молочной железы, а также пролиферация и повышение эхогенности железистых структур (Бурдина Л.М. Система динамического наблюдения состояния молочных желез при гормонотерапии // Организационные, медицинские и технические аспекты клинической маммологии: материалы V Всероссийской науч.-практ. конф. - М., 2007. - С.21-23). Появление мастодинии и масталгии как осложнений заместительной гормональной терапии ухудшает качество жизни пациенток с климактерическим синдромом, отрицательно сказывается на их отношении к этому виду лечения и может явиться поводом для самостоятельного прекращения терапии. По данным разных исследователей, частота возникновения указанных осложнений на фоне ЗГТ составляет от 14,5% до 22% (Габуния М.С., Лобова Т.А., Егорова Л.Г. Состояние молочных желез при заместительной гормональной терапии // Акушерство и гинекология. - 2001. - № 2. - С.51-53). При этом у подавляющего большинства женщин (65-76%) имеется сопутствующая фиброзно-кистозная болезнь молочных желез (Серебренникова К.Г., Малыгина Е.Н., Меняшева В.Ф. Заместительная гормональная терапия и состояние молочных желез у пациенток с хирургической менопаузой // Гинекология. - 2006. - Т.8, №4. - С.39-41), на фоне которой в 3-5 раз повышается риск развития рака молочной железы (Летягин В.П. Первичные опухоли молочной железы: практическое руководство по лечению. - М., 2004. - 332 с.).
Прогнозирование развития осложнений со стороны молочных желез на фоне ЗГТ позволит своевременно провести необходимый комплекс лечебно-профилактических мероприятий пациенткам с доброкачественной патологией молочных желез и климактерическим синдромом для профилактики развития мастодинии и масталгии.
Ранее был предложен способ контроля за безопасностью разных режимов заместительной гормональной терапии для молочной железы в постменопаузе по определению уровней 2- и 16α-гидроксиметаболитов эстрогенов в моче и их соотношения (2-ОНЕ 1/16α-ОНЕ1) до начала и через 3 и 6 месяцев терапии (Взаимосвязь динамики состояния молочных желез и гидроксиметаболитов эстрогенов в моче у женщин в постменопаузе на фоне различных режимов заместительной гормональной терапии / В.Н.Коновалова, Н.Ю.Леонова, В.П.Сметник, В.И.Киселев // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2007. - Т.7, №6. - С.4-9).
Повышение уровня 16α-ОНЕ1 и снижение соотношения 2-ОНЕ 1/16α-ОНЕ1 на фоне ЗГТ сочетается с повышением маммографической плотности молочных желез, что, в свою очередь, является фактором риска развития рака молочной железы.
Недостатками указанного способа являются:
1. Способ не рассчитан на прогноз риска осложнений со стороны молочной железы до начала ЗГТ.
2. Не указаны уровни показателей, при которых следует прекращать гормональную терапию в связи с высоким риском осложнений со стороны молочных желез.
3. Необходимо неоднократное определение уровня исследуемых показателей (до начала и через 3 и 6 месяцев терапии).
Известен способ прогнозирования риска развития онкологических заболеваний у женщин с климактерическими расстройствами в менопаузальном периоде (Патент №2303265 Российская Федерация. Способ контроля за безопасностью применения заместительной гормональной терапии климактерических расстройств у женщин в менопаузальном периоде / Зорина В.Н., Левченко В.Г., Зорина P.M. и др. // Изобретения. Полезные модели. - 2007. - № 20). Суть способа заключается в том, что до назначения ЗГТ в сыворотке крови определяют содержание ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина (АБГ) и при величине показателя выше 0,025 г/л прогнозируют высокий риск развития онкологических заболеваний.
Недостатками указанного способа являются:
1. Способ рассчитан на оценку риска развития только онкологических заболеваний, в том числе не связанных с молочной железой, так как повышение концентрации АБГ в крови характерно и для других эстрогензависимых опухолей (Зорин НА., Козлов Д.В. Возможная роль семейства макроглобулинов при раке // Вопросы онкологии. - 1994. - Т.40, № 1-3. - С.18-24).
2. Широкая индивидуальная вариабельность концентрации АБГ в крови не позволяет определить точность способа.
3. Не указан режим использования ЗГТ.
Наиболее близким по техническому решению к заявляемому способу является способ оценки пролиферативного ответа клеток молочной железы на применение заместительной гормональной терапии у здоровых женщин постменопаузального возраста (Conner P., Soderqvist G., Skoog L., Graser Т., Walter F., Tani E., Carlstrom K., Von Schoultz B. Breast cell proliferation in postmenopausal women during HRT evaluated through fine needle aspiration cytology // Breast Cancer Res. Treat. - 2003. - Vol.78(2). - P.159-165). При реализации данного способа у женщин постменопаузального возраста, получающих заместительную гормональную терапию, осуществляется забор биоптата из молочной железы методом тонкоигольной аспирации до лечения, через три и шесть месяцев после начала применения заместительной гормональной терапии. Иммуногистохимическими методами оценивается содержание ядерного антигена Ki - 67/MIB-1 и при его увеличении по сравнению с исходным уровнем констатируется высокий риск развития патологической пролиферации клеток ткани молочной железы.
Способ имеет ряд недостатков:
1. Необходимость многократного инвазивного забора биоптатов из молочной железы здоровых женщин (до лечения, через три и шесть месяцев после начала применения заместительной гормональной терапии).
2. Способ не рассчитан на прогнозирование осложнений со стороны молочной железы до начала применения заместительной гормональной терапии.
3. Длительность и высокая стоимость иммуногистохимических методов исследования.
3. Не указан режим использования ЗГТ.
Указанные недостатки могут быть устранены в предлагаемом способе.
Техническим результатом заявляемого способа является прогнозирование возникновения мастодинии и/или масталгии у женщин с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией и климактерическим синдромом в постменопаузе на фоне заместительной гормональной терапии пероральными комбинированными эстроген-гестагенными препаратами с точностью 79%, что позволит своевременно провести профилактические мероприятия и тем самым улучшить качество жизни и отношение к терапии этих пациенток.
Заявляемый технический результат достигается тем, что у женщин с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией и климактерическим синдромом в постменопаузе до начала ЗГТ в периферической венозной крови определяют относительное содержание интерлейкин-6 позитивных лимфоцитов (IL-6+ лимфоцитов) и при значении этого показателя, равном или более 6,9%, прогнозируют возникновение мастодинии и/или масталгии на фоне ЗГТ пероральными комбинированными эстроген-гестагенными препаратами.
Новизна заявляемого способа заключается в том, что впервые предлагается прогнозировать возникновение мастодинии и/или масталгии у женщин с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией и климактерическим синдромом в постменопаузе на фоне ЗГТ пероральными комбинированными эстроген-гестагенными препаратами по определению в периферической венозной крови относительного содержания интерлейкин-6 позитивных лимфоцитов до начала лечения.
По данным литературы известно, что усиление внутриклеточного синтеза IL-6 моноцитами наблюдается при миксоме сердца (Garcia-Zubiri С., Citores M.J., Yebra-Bango M. Contribution of monocytes to overproduction of interleukin-6 in a case of cardiac myxoma // Am J. Med Sci. - 2009. - Vol.338(4). - P.336-337). Описано повышение продукции IL-6 макрофагами жировой ткани и адипоцитами при ожирении (The major inflammatory mediator interleukin-6 and obesity / K.Eder, N.Baffy, A.Falus, A.K.Fulop // Inflamm Res. - 2009. - Vol.58(11). - P.727-736).
Для прогнозирования осложнений со стороны молочных желез на фоне заместительной гормональной терапии определение содержания IL-6+ лимфоцитов используется впервые.
Интерлейкин-6 способен повышать ароматазную активность клеток ткани молочной железы (Stimulation of aromatase activity in breast fibroblasts by tumor necrosis factor alpha / F.Macdiarmid, D.Wang, L.J.Duncan et al. // Mol Cell Endocrinol. - 1994. - Vol.106(1-2). - P.17-21; Purohit A., Reed M.J. Regulation of estrogen synthesis in postmenopausal women // Steroids. - 2002. - Vol.67(12). - P.979-983), что, по-видимому, вызывает усиление локального синтеза эстрогенов. Вероятно, повышенный уровень периферических лимфоцитов, внутриклеточно продуцирующих IL-6, может стимулировать эстроген-опосредованные отек и пролиферацию железистой ткани молочной железы с развитием мастодинии и масталгии.
Способ осуществляется следующим образом:
- в сухую пробирку забирают 3 мл периферической венозной крови. Внутриклеточную процедуру окрашивания и фиксации клеток проводят в соответствии с инструкциями фирмы-производителя, используя коммерческий набор FIX & PERM cell permeabilization kit (CALTAG Laboratories, Burlingame, CA, USA) для пермеабилизации клеточной мембраны;
- уровень относительного содержания интерлейкин-6 позитивных лимфоцитов определяют с помощью моноклональных антител методом проточной цитофлюориметрии (Фримель Г. Иммунологические методы. - М.: Медицина, 1987. - 472 с.). Результат читается в процентах (%).
Использование предлагаемого способа позволяет с высокой точностью - 79%, чувствительностью - 78,6% и специфичностью - 80% прогнозировать возникновение мастодинии и/или масталгии у женщин с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией и климактерическим синдромом в постменопаузе на фоне заместительной гормональной терапии.
Отличительные признаки заявляемого способа:
- установлен прогностический параметр относительного содержания интерлейкин-6 позитивных лимфоцитов в периферической венозной крови до лечения препаратами Фемостон 1/5 или Климодиен, при значении которого 6,9% или более прогнозируют возникновение мастодинии и/или масталгии у женщин с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией.
Сущность заявляемого способа поясняется следующими примерами.
Пример 1: Больная Б., 50 лет. Обратилась в клинику с жалобами на приливы до 5 раз в сутки, слабость, потливость, нарушение ритма сна, головокружение, недержание мочи при кашле и чихании. Жалоб со стороны молочных желез нет. Наличие онкопатологии со стороны гениталий и молочных желез у родственников 1-й степени родства отрицает.
Последняя спонтанная менструация в 48 лет. Модифицированный менопаузальный индекс (ММИ) равен 22 баллам - это средняя степень тяжести климактерического синдрома. Проведено общее и специальное гинекологическое обследование, ультразвуковое сканирование органов малого таза (с определением толщины эндометрия). Патологии при обследовании не выявлено. Проведены осмотр, пальпация молочных желез, ультразвуковая и рентгеновская маммография; при этом выявлена диффузная фиброзно-кистозная мастопатия с преобладанием фиброзного компонента. При обследовании заявляемым способом относительное содержание IL-6+ лимфоцитов составило 6,9%, что равно уровню заявляемого параметра (6,9%).
Заключение: прогнозируется возникновение мастодинии и/или масталгии.
Назначена заместительная гормональная терапия препаратом Фемостон 1/5 непрерывно в течение 6 месяцев. На фоне приема препарата общее состояние значительно улучшилось, однако в течение 1-го месяца лечения женщина отмечала мастодинию (умеренную тяжесть, дискомфорт в молочных железах), прошедшую при проведении местного лечения препаратом Прожестожель в дозе 2,5 г 1 раз в сутки на кожу каждой молочной железы в течение 1 месяца.
Прогноз по заявляемому способу подтвердился.
Пример 2: Больная Ч., 52 года. Обратилась в клинику с жалобами на приливы до 10 раз в сутки, потливость, слабость, бессонницу, головные боли, недержание мочи при кашле и чихании. Жалоб со стороны молочных желез нет. В анамнезе - диффузная фиброзно-кистозная мастопатия, последний осмотр маммолога - 6 месяцев назад. Наличие онкопатологии со стороны гениталий и молочных желез у родственников 1-й степени родства отрицает.
Последняя спонтанная менструация в 49 лет. Модифицированный менопаузальный индекс (ММИ) равен 23 баллам - это средняя степень тяжести климактерического синдрома. Проведено общее и специальное гинекологическое обследование, в том числе ультразвуковое сканирование органов малого таза с определением толщины эндометрия. Патологии при обследовании не выявлено. При осмотре, пальпации молочных желез, ультразвуковой и рентгеновской маммографии выявлена диффузная фиброзно-кистозная мастопатия с преобладанием фиброзного компонента. По данным иммунологического обследования по заявляемому способу относительное содержание IL-6+ лимфоцитов равно 8,9%, что выше заявляемого параметра (6,9%).
Заключение: прогнозируется возникновение мастодинии и/или масталгии.
Назначена заместительная гормональная терапия препаратом Климодиен непрерывно в течение 6 месяцев. На фоне приема препарата в течение 2-х месяцев у пациентки отмечались мастодиния и масталгия (напряжение, увеличение объема молочных желез, болезненность при касании). Проведена консервативная терапия: седативные препараты, растительные диуретики, витамины - с положительной динамикой; при дальнейшем наблюдении жалоб со стороны молочных желез не было.
Прогноз по заявляемому способу подтвердился.
Пример 3: Больная С., 49 лет. Обратилась в клинику с жалобами на приливы до 10 раз в сутки, потливость, слабость, бессонницу, головную боль, периодическое (1 раз в 3-4 месяца) напряжение и дискомфорт в молочных железах, сходные с предменструальными. В анамнезе - секторальная резекция левой молочной железы по поводу фиброаденомы (1986 г.).
Последняя спонтанная менструация в 47 лет. Модифицированный менопаузальный индекс (ММИ) равен 20 баллам, что соответствует средней степени тяжести климактерического синдрома. Проведено общее и специальное гинекологическое обследование, а также ультразвуковое сканирование органов малого таза с определением толщины эндометрия. Патологии не выявлено. При осмотре, пальпации молочных желез, ультразвуковой и рентгеновской маммографии выявлена диффузная фиброзно-кистозная мастопатия с единичными микрокистами до 6 мм в диаметре. По данным иммунологического обследования по заявляемому способу относительное содержание IL-6+ лимфоцитов равно 3,9%, что ниже заявляемого параметра (6,9%).
Заключение: появление мастодинии и/или масталгии не прогнозируется.
Назначена заместительная гормональная терапия препаратом Фемостон 1/5 непрерывно в течение 6 месяцев, консервативное лечение мастопатии. На фоне терапии жалоб со стороны молочных желез не было, отмечена положительная динамика по данным контрольной ультразвуковой маммографии (кистозных образований не определяется, сохраняется умеренная эктазия млечных протоков).
Прогноз по заявляемому способу подтвердился.
Указанным способом обследованы 24 женщины с климактерическим синдромом и диффузной фиброзно-кистозной мастопатией в постменопаузе.
Результаты исследований сведены в таблицу 1.
Таблица 1
Показатель
Количество обследованных
Всего женщин
24
Истинно-положительный результат
11
Ложно-положительный результат
2
Истинно-отрицательный результат
8
Ложно-отрицательный результат
3
Итого:Точность заявляемого способа - 79%Чувствительность заявляемого способа - 78,6%Специфичность заявляемого способа - 80%
Расчет точности, чувствительности и специфичности проводился в соответствии с методическими рекомендациями (Оценка диагностической информативности лабораторных тестов: методические рекомендации // Клиническая лабораторная диагностика. - 1992. - № 1-2. - С.49-58).
Преимущества заявляемого способа:
- позволяет прогнозировать возникновение мастодинии и/или масталгии у женщин с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией и климактерическим синдромом в постменопаузе на фоне ЗГТ пероральными комбинированными эстроген-гестагенными препаратами Фемостон 1/5 или Климодиен;
- позволяет прогнозировать до начала ЗГТ возникновение мастодинии и/или масталгии у женщин с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией и климактерическим синдромом в постменопаузе;
- возможность скринингового обследования женщин с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией и климактерическим синдромом для прогнозирования возникновения мастодинии и/или масталгии на фоне ЗГТ;
- обладает высокой точностью - 79%, чувствительностью - 78,6% и специфичностью - 80%;
- позволяет своевременно провести профилактические мероприятия для предотвращения возникновения мастодинии и/или масталгии;
- простота и доступность выполнения методики.