СТАБИЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ТЕСТОСТЕРОНА УНДЕКАНОАТ
STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING TESTOSTERONE UNDECANOATE

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к инъецируемой композиции сложного эфира тестостерона для лечения недостатка тестостерона. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей тестостерона ундеканоат, которая повышает удобство использования при инъекции с низкой вязкостью и силой впрыска, а также имеет улучшенную стабильность.
Уровень техники
Тестостерон является одним из основных андрогенных гормонов, вырабатываемых в интерстициальных клетках яичек, и отвечает за нормальный рост, развитие, поддержание и вторичные половые признаки мужских половых органов.
Дефицит тестостерона, характеризующийся низкой концентрацией тестостерона в сыворотке и вызванный недостаточной секрецией тестостерона, может приводить к заболеваниям у мужчин, одним из которых является гипогонадизм. Симптомы, связанные с мужским гипогонадизмом, включают эректильную дисфункцию, снижение полового влечения, усталость и потерю выносливости, депрессию, дегенерацию вторичных половых признаков, снижение мышечной массы и увеличение жировой массы. Мужской гипогонадизм также является фактором риска развития остеопороза, метаболического синдрома, диабета 2 типа, сердечно-сосудистых заболеваний и т.п.
Для лечения мужского гипогонадизма были проведены различные заместительные терапии тестостероном. Эти лекарственные средства включают тестостерон или производные тестостерона в форме внутримышечной инъекции, имплантата, пероральной таблетки алкилированного тестостерона (например, метилтестостерона), геля для местного применения или пластыря для местного применения.
Тестостерон метаболизируется в печени и плохо всасывается. Кроме того, метилтестостерон (одобрен FDA США; в Корее нет коммерческого продукта), полученный путем алкилирования основного ингредиента с целью предотвращения метаболизма в печени, ограничен для длительного применения из-за гепатотоксичности.
Сложные эфиры жирных кислот тестостерона действуют как пролекарства тестостерона. В качестве соответствующих лекарственных средств были разработаны продукты Nebido (тестостерона ундеканоат), Delatestryl (энантат тестостерона) и Depo (ципионат тестостерона). Энантат тестостерона и ципионат тестостерона часто используются в качестве инъецируемого лекарственного средства.
Терапия с добавлением тестостерона включает препарат тестостерона для местного применения. Однако пластыри часто вызывают кожные побочные эффекты, такие как зуд или сыпь на поверхности кожи. Раствор для местного применения необходимо применять в заранее определенном количестве ежедневно, в то время как лекарственные ингредиенты могут передаваться другим людям, контактирующим с людьми, подлежащими лечению, поэтому необходимо соблюдать осторожность.
В последнее время использование сложных эфиров тестостерона, имеющих более длинные алифатические цепи и более высокую гидрофобность, например, тестостерона ундеканоата, представленного формулой 1 ниже, представляет большой интерес с точки зрения более длительных интервалов между инъекциями.
Формула 1
В научном справочнике описано, что получают композицию, содержащую 250 мг тестостерона ундеканоата в 2 мл масла из семян чая, и тестостерона ундеканоат вводится в дозе 500 мг или 1000 мг (Zhang et al., A Pharmacokinetic Study of Injectable Testosterone Undecanoate in Hypogonadal Men: J. Androl., 1998, 19(6), p. 761-768).
В другом научном источнике описан состав тестостерона ундеканоата для заместительной терапии тестостероном, например, композиция, содержащая тестостерона ундеканоат в масле семян чая (125 мг/мл), и композиция, содержащая тестостерона ундеканоат в касторовом масле (250 мг/мл) (Behre et al., Intramuscular Injection of Testosterone Undecanoate for The Treatment of Male Hypogonadism: Phase I Studies, Eur J Endocrinol, 1999, 140(5), p.414-419).
Патент США № 7718640 и Корейский патент № 0882378 относятся к композиции, содержащей тестостерона ундеканоат и касторовое масло. В частности, раскрыта инъецируемая композиция, содержащая сложные эфиры тестостерона, которая используется для заместительной терапии тестостероном и применима в течение длительного периода времени.
Однако касторовое масло неудобно для инъекций из-за высокой вязкости и силы впрыска, а также имеет низкую стабильность.
Таким образом, авторы настоящего изобретения провели различные эксперименты с целью обеспечения инъецируемой композиции, которая удобна для использования в инъекциях и является стабильной при длительном хранении и транспортировке, чтобы обеспечить заместительную терапию тестостероном, включая тестостерона ундеканоат, тем самым придя к настоящему изобретению.
Сущность изобретения
Решаемые задачи
Задача настоящего изобретения состоит в обеспечении инъецируемой композиции, содержащей тестостерона ундеканоат, причем инъецируемая композиция представляет собой фармацевтическую композицию, которая удобна для инъекций и стабильна при длительном хранении и транспортировке.
В частности, задача настоящего изобретения состоит в обеспечении инъецируемой композиции, содержащей тестостерона ундеканоат, которая повышает удобство использования в инъекциях благодаря низкой вязкости и силе впрыска, а также имеет улучшенную стабильность при длительном хранении и транспортировке.
Средства решения задачи
Настоящее изобретение относится к инъецируемой композиции для пролонгированного высвобождения, содержащая тестостерона ундеканоат и сезамовое масло или сафлоровое масло.
Согласно настоящему изобретению термин “пролонгированное высвобождение” означает, что тестостерона ундеканоат в качестве активного ингредиента медленно высвобождается в течение длительного периода времени. При однократном введении композиции уровень тестостерона в крови может поддерживаться постоянным в пределах нормального диапазона концентраций в течение длительного периода времени, так что частота введения может быть уменьшена, а соблюдение пациентом режима может быть улучшено.
Тестостерона ундеканоат согласно настоящему изобретению имеет структуру Формулы 1:
Формула 1
Сезамовое масло согласно настоящему изобретению также называется кунжутным маслом, что означает масло, полученное из кунжутных семян, и включает масло, очищенное прессованием.
Сафлоровое масло согласно настоящему изобретению также называют маслом Carthamus tinctorius, что означает масло, полученное из семян сафлора (Carthamus tinctorius), и включает масло, очищенное прессованием.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей тестостерона ундеканоат, масло и растворитель. Растворитель представляет собой предпочтительно без ограничения бензилбензоат. Бензилбензоат служит для уменьшения вязкости и силы впрыска.
Вязкость композиции согласно настоящему изобретению может составлять 300 мПа⋅с или менее, предпочтительно 200 мПа⋅с или менее и более предпочтительно от 10 до 110 мПа·с при 4-30°C при измерении методами ротационного вискозиметра USP. Чем ниже вязкость композиции согласно настоящему изобретению, тем ниже сила впрыска инъекции, так что удобство использования инъекции может быть повышено.
Когда силу впрыска измеряют при скорости впрыска 12 мм/мин с помощью 5-миллилитрового шприца с внутренним диаметром 0,47 дюйма, оснащенного инъекционной иглой 27G или 29G длиной 0,5 дюйма, сила впрыска композиции согласно настоящему изобретению может составлять 15 Н или менее при использовании инъекционной иглы 27G и 40 Н или менее при использовании инъекционной иглы 29G.
В композиции согласно настоящему изобретению массовое соотношение тестостерона ундеканоата и бензилбензоата может составлять от 1: 0,5 до 1: 5, предпочтительно от 1: 1 до 1: 3.
В композиции согласно настоящему изобретению массовое соотношение тестостерона ундеканоата и масла может составлять от 1: 0,5 до 1: 5, предпочтительно от 1: 1 до 1: 3.
Композиция согласно настоящему изобретению может содержать 50% или более активного ингредиента при хранении в течение 12 часов в кислотных условиях 0,15-0,25 М раствора соляной кислоты, предпочтительно в кислотных условиях 0,16 М раствора соляной кислоты.
Композиция согласно настоящему изобретению может быть составлена для парентерального введения, например, в виде инъецируемой композиции и предпочтительно в виде композиции для внутримышечной инъекции.
Композицию согласно настоящему изобретению вводят предпочтительно каждые от 4 до 16 недель, более предпочтительно каждые от 10 до 14 недель.
Композицию согласно настоящему изобретению можно вводить для профилактики или лечения гипогонадизма.
Эффект настоящего изобретения
Фармацевтическая композиция, содержащая тестостерона ундеканоат согласно настоящему изобретению, может повысить удобство использования при инъекции с низкой вязкостью и силой впрыска, а также имеет улучшенную стабильность во всех кислотных, основных, окислительных и термических условиях. Следовательно, композиция согласно настоящему изобретению может быть представлена в виде улучшенной инъецируемой композиции для лечения пациента с дефицитом тестостерона.
Лучшие способы осуществления настоящего изобретения
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно с помощью примеров. Однако примеры предоставлены только для того, чтобы помочь в понимании настоящего изобретения, и объем настоящего изобретения не ограничивается следующими примерами.
Примеры
Получение композиций согласно примерам 1-9
В соответствии с составом в Таблице 1 добавляли тестостерона ундеканоат (далее «ТУ»), касторовое масло, сезамовое масло, сафлоровое масло или бензилбензоат (далее «ВВ») и перемешивали при комнатной температуре в течение от 0,5 до 24 часов с получением композиций согласно примерам 1-9.
Таблица 1
(единицы измерения: мг)
Пример
Тестостерона ундеканоат
Касторовое масло
Сезамовое масло
Сафлоровое масло
Бензилбензоат
1
-
800
-
-
-
2
-
-
800
-
-
3
-
-
-
800
-
4
100
1900
-
-
-
5
100
-
1900
-
-
6
100
-
-
1900
-
7
100
120
-
-
200
8
100
-
120
-
200
9
100
-
-
120
200
Пример тестирования 1
Измерение вязкости
Вязкости композиций согласно Примерам 1-9 измеряли следующим способом.
1) Способ измерения вязкости: USP 42 <912> Способы ротационного вискозиметра - Способ IV. Параллельные пластинчатые (или параллельные дисковые) вискозиметры
2) Диаметр диска вискозиметра: 25 мм
3) Расстояние до верхнего диска: 1 мм
4) Скорость сдвига: 1 - 50 (1/с)
5) Температура: 4, 15, 25 и 30°C
6) Объем собранного образца: 0,65 мл
Вязкость примеров 1-3, содержащих только масло, измеренная указанным выше способом, показана в таблице 2 ниже.
Таблица 2
(единицы измерения: мПа⋅с, Температура: 4°C)
Сравнение по вязкости масла
Пример 1(Касторовое масло)
Пример 2(Сезамовое масло)
Пример 3(Сафлоровое масло)
3791
154
129
Как показано в Таблице 2 выше, было подтверждено, что вязкость Примера 2 (сезамовое масло) и Примера 3 (сафлоровое масло) имела значения 154 мПа⋅с и 129 мПа⋅с, соответственно, в то время как вязкость Примера 1 (касторовое масло) показала значение 3791 мПа⋅с, что было значительно выше в 20 или более раз, чем в Примерах 2 и 3.
Вязкость Примеров 4-6, которые содержали тестостерона ундеканоат и масло, измеренная указанным выше способом, показана в Таблице 3 ниже.
Таблица 3
(единицы измерения: мПа⋅с, Температура: 4°C)
Сравнение по вязкости масла (TU + масло)
Пример 4(TU + касторовое масло)
Пример 5(TU + сезамовое масло)
Пример 6(TU + сафлоровое масло)
3822
220
149
Как показано в Таблице 3 выше, можно видеть, что вязкость Примера 5 (TU + сезамовое масло) и Примера 6 (TU + сафлоровое масло) показала значения 220 мПа⋅с и 149 мПа⋅с, соответственно, которые были увеличены по сравнению с Примерами 2 и 3, содержащими только масло.
Кроме того, было подтверждено, что вязкость Примера 4 (TU + касторовое масло) имеет значение 3822 мПа⋅с, что значительно выше, чем вязкость Примеров 5 и 6.
Вязкость Примеров 7-9, содержащих тестостерона ундеканоат (TU), масло и бензилбензоат (BB), измеренная вышеуказанным способом, показана в Таблицах 4 - 6 ниже
Таблица 4
(единицы измерения: мПа·с)
Пример 7 (TU + касторовое масло + BB)
Скорость сдвига (1/с)
Температура
4°C
15°C
25°C
30°C
1
216
106
64
48
2
216
103
63
47
4
218
102
62
47
6
218
102
62
48
11
218
102
61
48
18
217
101
60
47
30
217
99
59
46
50
216
98
58
45
Среднее
217
102
61
47
Таблица 5
(единицы измерения: мПа⋅с)
Пример 8 (TU + сезамовое масло + BB)
Скорость сдвига (1/с)
Температура
4°C
15°C
25°C
30°C
1
97
57
36
30
2
94
54
36
29
4
93
53
34
28
6
93
52
34
28
11
91
50
33
28
18
90
49
32
27
30
89
47
31
25
50
88
46
30
24
Среднее
92
51
33
27
Таблица 6
(единицы измерения: мПа⋅с)
Пример 9 (TU + сафлоровое масло + BB)
Скорость сдвига (1/с)
Температура
4°C
15°C
25°C
30°C
1
85
51
33
29
2
84
49
33
27
4
86
48
32
27
6
86
48
32
27
11
86
48
32
27
18
85
47
31
26
30
84
46
30
25
50
83
45
29
24
Среднее
85
48
32
26
Как показано в Таблицах 5 и 6 выше, было подтверждено, что Пример 8 (TU + сезамовое масло + BB) и Пример 9 (TU + сафлоровое масло + BB) показали более низкую вязкость, чем вязкость Примеров 2 и 3, содержащих только масло, или Примеров 5 и 6, содержащих тестостерона ундеканоат и масло.
Кроме того, как показано в Таблице 4 выше, было подтверждено, что Пример 7 (TU + касторовое масло + BB) показал более низкую вязкость, чем вязкость Примера 1, содержащего только масло, или Примера 4, содержащего тестостерона ундеканоат и масло, но показала высокую вязкость 216 мПа·с или более при 4°C.
Также было подтверждено, что в Примерах 8 и 9 поддерживается низкая вязкость даже в широком диапазоне температурных условий по сравнению с Примером 7, что приводит к легкому применению и использованию в качестве инъецируемого состава.
Пример тестирования 2
Измерение силы впрыска
Шприц объемом 5 мл, внутренний диаметр которого составляет 0,47 дюйма, был заполнен композициями согласно примерам 7-9 на 2,5 см и снабжен иглой 27G или 29G длиной 0,5 дюйма. Шприц был установлен на приборе MultiTest-dV производства Mecmesin. Базовый датчик измерения силы 200 производства Mecmesin использовали для измерения силы впрыска (Ньютон, Н) с интервалом от 5 до 15 мм при проталкивании композиции со скоростью 12 мм/мин. Результаты представлены в Таблице 7 ниже.
Таблица 7
(единицы измерения: Н)
Пример 7(TU + касторовое масло + BB)
Пример 8(TU + сезамовое масло + BB)
Пример 9(TU + сафлоровое масло + BB)
инъекционная игла 27G
20.0
10.8
10.3
инъекционная игла 29G
53.7
29.6
29.6
Как показано в Таблице 7 выше, Пример 8, содержащий сезамовое масло, и Пример 9, содержащий сафлоровое масло, проявляли силу впрыска ниже, чем Пример 7, содержащий касторовое масло.
Таким образом, можно видеть, что, поскольку композиция, содержащая сезамовое масло или сафлоровое масло, может вводиться с низкой силой впрыска, ее легко вводить с помощью тонкой инъекционной иглы, что может повысить удобство использования при инъекции.
Пример тестирования 3
Эксперимент по стабильности для композиций согласно Примерам 4-6 посредством испытания форсированной деградации
Испытание стабильности проводили на Примерах 4-6, которые представляли собой композицию, содержащую тестостерона ундеканоат и масло, в кислотных, основных, окислительных или термических условиях, с использованием следующего экспериментального способа.
1) 0,1 мл каждого из Примеров 4-6 помещали в колбу объемом 20 мл с добавлением 3 мл метанола и перемешивали.
2) по 6 мл каждого из 0,05 М водного раствора соляной кислоты (кислотные условия), 0,05 М водного раствора гидроксида натрия (основные условия) или 0,5% водного раствора пероксида водорода (окислительные условия) добавляли в раствор, полученный на стадии 1), смешивали и хранили при комнатной температуре 12 часов.
3) 6 мл 0,5% водного раствора пероксида водорода помещали в раствор, полученный на стадии 1), и хранили при 80°C в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре в течение 12 часов (окислительные и термические условия).
4) Каждый из растворов, полученных на стадиях 2) и 3), далее подвергали анализу содержания тестостерона ундеканоата с помощью ВЭЖХ.
Экспериментальные условия анализа ВЭЖХ были следующими:
- Детектор: спектрофотометр в УФ и видимой областях спектра (длина волны измерения: 240 нм)
- Колонка: Kromasil C-18 (4.6 мм × 250 мм, 5 мкм)
- Скорость потока: 1.5 мл/мин
- Объем впрыска: 20 мкл
- Подвижная фаза: ацетонитрил/дистиллированная вода (95/5, об/об)
Результаты анализа приведены в Таблице 8 ниже.
Таблица 8
Пример 4
Пример 5
Пример 6
начальная
через 12 часов
начальная
через 12 часов
начальная
через 12 часов
Кислотные условия
100%
33%
100%
61%
100%
59%
Основные условия
100%
50%
100%
54%
100%
49%
Окислительные условия
100%
41%
100%
63%
100%
55%
Окислительные и термические условия
100%
41%
100%
58%
100%
54%
Как показано в Таблице 8 выше, в кислотных условиях было подтверждено, что Пример 5 (TU + сезамовое масло) и Пример 6 (TU + сафлоровое масло) содержали 61% и 59% тестостерона ундеканоата, соответственно, тогда как Пример 4 (TU + касторовое масло) содержал 33% тестостерона ундеканоата. Таким образом, можно видеть, что тестостерона ундеканоат в Примере 4, содержащем касторовое масло, был очень нестабильным в кислотных условиях по сравнению с тестостерона ундеканоатом в Примере 5 или 6, содержащих сезамовое масло или сафлоровое масло.
Было подтверждено, что в окислительных условиях и окислительных/термических условиях Пример 5 (TU + сезамовое масло) и Пример 6 (TU + сафлоровое масло) содержали 50% или более тестостерона ундеканоата, а Пример 4 (TU + касторовое масло) содержал 41% тестостерона ундеканоата. Соответственно, можно видеть, что тестостерона ундеканоат в Примере 4, содержащем касторовое масло, был нестабильным в окислительных условиях и окислительных/термических условиях по сравнению с тестостерона ундеканоатом в Примере 5 или 6, содержащих сезамовое масло или сафлоровое масло.
В результате можно увидеть, что Пример 5 (TU + сезамовое масло) и Пример 6 (TU + сафлоровое масло) были стабильны во всех кислотных, окислительных и термических условиях.
Пример тестирования 4
Эксперимент по стабильности для композиций согласно Примерам 7 - 9 посредством испытания форсированной деградации
Испытание стабильности проводили на Примерах 7-9, которые представляли собой композицию, содержащую тестостерона ундеканоат, масло и бензилбензоат (растворитель), в кислотных, основных, окислительных или термических условиях, с использованием следующего экспериментального способа.
1) 0,1 мл каждого из примеров 7-9 помещали в колбу объемом 20 мл, добавляли 3 мл метанола и перемешивали.
2) 6 мл 0,25 М водного раствора соляной кислоты добавляли в раствор, полученный на стадии 1), перемешивали и затем хранили при комнатной температуре в течение 12 часов (кислотные условия).
3) 6 мл 0,25 М водного раствора гидроксида натрия помещали в раствор, полученный на стадии 1), перемешивали и затем хранили при комнатной температуре в течение 12 часов (основные условия).
4) 6 мл 2,5% водного раствора пероксида водорода помещали в раствор, полученный на стадии 1), перемешивали и затем хранили при комнатной температуре в течение 12 часов (окислительные условия).
5) 6 мл 2,5% водного раствора пероксида водорода помещали в раствор, полученный на стадии 1) и хранили при 80°C в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре в течение 12 часов (окислительные и термические условия).
6) Каждый из растворов, полученных на стадиях 2)-5), далее подвергали анализу содержания тестостерона ундеканоата с помощью ВЭЖХ.
Экспериментальные условия анализа ВЭЖХ были следующими:
- Детектор: спектрофотометр в УФ и видимой областях спектра (длина волны измерения: 240 нм)
- Колонка: Kromasil C-18 (4.6 мм × 250 мм, 5 мкм)
- Скорость потока: 1.5 мл/мин
- Объем впрыска: 20 мкл
- Подвижная фаза: ацетонитрил/дистиллированная вода (95/5, об/об)
Результаты анализа приведены в Таблице 9 ниже.
Таблица 9
Пример 7
Пример 8
Пример 9
начальная
через 12 часов
начальная
через 12 часов
начальная
через 12 часов
Кислотные условия
100%
36%
100%
62%
100%
69%
Основные условия
100%
24%
100%
35%
100%
33%
Окислительные условия
100%
45%
100%
61%
100%
66%
Окислительные и термические условия
100%
47%
100%
62%
100%
59%
Как показано в Таблице 9 выше, подтверждено в кислотных условиях, что Пример 8 (TU + сезамовое масло + BB) и Пример 9 (TU + сафлоровое масло + BB) содержали 62% и 69% тестостерона ундеканоата, соответственно, в то время как пример 7 (TU + касторовое масло + ВВ) содержал 36% тестостерона ундеканоата. Таким образом, можно видеть, что тестостерона ундеканоат в Примере 7, содержащем касторовое масло, был очень нестабильным в кислотных условиях по сравнению с тестостерона ундеканоатом в Примере 8 или 9, содержащих сезамовое масло или сафлоровое масло.
Подтверждено в окислительных и окислительных/термических условиях, что Пример 8 (TU + сезамовое масло + BB) и Пример 9 (TU + сафлоровое масло + BB) содержали 50% или более тестостерона ундеканоата, в то время как Пример 7 (TU + касторовое масло + BB) содержали 45% и 47% тестостерона, соответственно. Таким образом, можно видеть, что тестостерона ундеканоат в Примере 7, содержащем касторовое масло, был очень нестабильным в окислительных условиях и окислительных/термических условиях, по сравнению с тестостерона ундеканоатом в Примере 8 или 9, содержащих сезамовое масло или сафлоровое масло.
Подтверждено в основных условиях, что 35% и 33% тестостерона ундеканоата были обнаружены в Примере 8 (TU + сезамовое масло + BB) и Примере 9 (TU + сафлоровое масло + BB), соответственно, тогда как в Примере 7 (TU + касторовое масло + BB) обнаружено 24% тестостерона ундеканоата. Таким образом, можно видеть, что тестостерона ундеканоат в Примере 7, содержащем касторовое масло, был очень нестабильным при основных условиях, по сравнению с Примером 8 или 9, содержащими сезонное масло или сафлоровое масло.
В итоге можно видеть, что Пример 8 (TU + сезамовое масло + BB) и Пример 9 (TU + сафлоровое масло + BB) были стабильными во всех кислых, основных, окислительных и термических условиях, по сравнению с Примером 7 (TU + касторовое масло + BB).