СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ДИФТОРФЕНИЛ)ПИРРОЛИДИН-1-ИЛ)-ПИРАЗОЛО[1,5-A]ПИРИМИДИН-3-ИЛ)-3-ГИДРОКСИПИРРОЛИДИН-1-КАРБОКСАМИДА И ЕГО СОЛЕЙ
METHOD FOR MAKING (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-DIFLUOROPHENYL)PYRROLIDIN-1-YL)-PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDIN-3-YL)-3-HYDROXYPYROLIDINE-1-CARBOXAMIDE AND ITS SALTS

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 62/338359, поданной 18 мая 2016 г., которая включена в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
В настоящей заявке предложены способы и промежуточные соединения, подходящие для получения соединения формулы I
Формула I
или его соли.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Соединение формулы I
Формула I
,
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфенил)-пирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамид, представляет собой ингибитор киназы TRK. Соединение формулы I можно получать, как описано в документе WO 2010/048314, включенном в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки. В примере 14A в документе WO 2010/048314 описана гидросульфатная соль соединения формулы I. Соединение также можно получать, как описано в заявке на патент США сер. №14/943014, поданной 16 ноября 2015 г., включенной в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.
Существует потребность в альтернативных способах синтеза соединения формулы I. Такие альтернативные способы синтеза описаны в настоящей заявке.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы I
Формула I
или его соли,
включающий:
13
(a) обработку соединения формулы
14
или его соли соединением формулы
14
или его солью с получением соединения формулы I;
и
(b) необязательно получение соли соединения формулы I;
1
6
6
10
1
6
1
6
1
6
1
6
13
1
2
1
2
где X представляет собой галоген, C-C алкокси, C-C арилокси или 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с C=O соединения формулы , каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C-C алкила, C-C галогеналкила, галогена, CN, OH, C-C алкокси и NRR, где каждый из R и R независимо выбран из водорода и C-C алкила.
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы I
Формула I
или его соли,
включающий:
13
(a) выделение соединения формулы
;
13
(b) необязательно получение соли соединения формулы ;
13
14
(c) обработку соединения формулы или его соли соединением формулы
14
или его солью с получением соединения формулы I;
и
(d) необязательно получение соли соединения формулы I;
1
6
6
10
1
6
1
6
1
6
1
6
1
2
1
2
где X представляет собой галоген, C-C алкокси, C-C арилокси или 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с C=O соединения формулы 13, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C-C алкила, C-C галогеналкила, галогена, CN, OH, C-C алкокси и NRR, где каждый из R и R независимо выбран из водорода и C-C алкила.
13
В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы I дополнительно включает получение соединения формулы
или его соли в соответствии со способом, который включает
11
(a) обработку соединения формулы
11
или его соли системой для восстановления нитрогруппы с получением первой смеси;
и
13
(b) обработку первой смеси XC(O)Z с получением соединения формулы или его соли,
1
6
6
10
где Z представляет собой уходящую группу, выбранную из галогена, C-C алкокси, C-C арилокси и 5-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с C=O в XC(O)Z, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы,
1
6
1
6
1
6
1
6
5
6
5
6
состоящей из C-C алкила, C-C галогеналкила, галогена, CN, OH, C-C алкокси и NRR, где каждый из R и Rнезависимо выбран из водорода и C-C алкила;
1
6
6
10
при условии, что, если Z представляет собой необязательно замещенный C-C алкокси, необязательно замещенный C-C арилокси или необязательно замещенный 5-членный гетероарил, то Z и X являются одинаковыми.
11
10
В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы I дополнительно включает получение соединения формулы  или его соли в соответствии со способом, который включает обработку соединения формулы
10
5
или его соли соединением формулы
5
11
или его солью с получением соединения формулы или его соли.
10
19
В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы I дополнительно включает получение соединения формулы  или его соли в соответствии со способом, который включает обработку соединения формулы
19
10
или его соли кислотой в присутствии первого восстанавливающего агента с получением соединения формулы или его соли,
3
4
1
4
где каждый из R и R независимо представляет собой C-C алкил;
3
4
или R и R совместно с соединяющими их атомами образуют 5-7-членное кольцо.
19
В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы I дополнительно включает получение соединения формулы или его соли в соответствии со способом, который включает обработку
17
соединения формулы
17
системой реагентов, содержащих группу
,
19
с получением соединения формулы ,
3
4
1
4
где каждый из R и R независимо представляет собой C-C алкил;
3
4
или R и R совместно с соединяющими их атомами образуют 5-7-членное кольцо.
В некоторых вариантах реализации система реагентов, содержащая , содержит металл или соединение металла. В некоторых вариантах реализации металл или соединение металла способно выступать в качестве агента переноса электронов.
17
16
В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы I дополнительно включает получение соединения формулы  или его соли в соответствии со способом, который включает обработку соединения формулы
16
(R)-2-метилпропан-2-сульфинамидом
17
с получением соединения формулы .
формулы I
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание (i) соединения  или его соли, полученного в соответствии с любым из способов, описанных в настоящей заявке, и (ii) фармацевтически приемлемого носителя с получением композиции.
13
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы
или его соли в соответствии со способом, который включает
11
a) обработку соединения формулы
11
или его соли системой для восстановления нитрогруппы с получением первой смеси;
и
13
b) обработку первой смеси XC(O)Z с получением соединения формулы или его соли,
1
6
6
10
1
6
1
6
1
6
1
6
13
1
2
1
2
где X представляет собой галоген, C-C алкокси, C-C арилокси или 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с C=O соединения формулы , каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C-C алкила, C-C галогеналкила, галогена, CN, OH, C-C алкокси и NRR, где каждый из R и R независимо выбран из водорода и C-C алкила; и
1
6
6
10
1
6
1
6
1
6
1
6
5
6
5
6
где Z представляет собой уходящую группу, выбранную из галогена, C-C алкокси, C-C арилокси и 5-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с C=O в XC(O)Z, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C-C алкила, C-C галогеналкила, галогена, CN, OH, C-C алкокси и NRR, где каждый из R и R независимо выбран из водорода и C-C алкила;
1
6
6
10
при условии, что, если Z представляет собой необязательно замещенный C-C алкокси, необязательно замещенный C-C арилокси или необязательно замещенный 5-членный гетероарил, то Z и X являются одинаковыми.
13
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы  или его соли, включающий
12
a) выделение соединения формулы
12
или его соли;
12
13
b) обработку соединения формулы XC(O)Z с получением соединения формулы или его соли; и
13
c) необязательно выделение соединения формулы .
12
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы или его соли, включающий
11
a) обработку соединения формулы
11
12
системой для восстановления нитрогруппы с получением соединения формулы или его соли; и
12
b) выделение соединения формулы или его соли.
10
19
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы  или его соли, включающий обработку соединения формулы
19
10
или его соли кислотой в присутствии первого восстанавливающего агента с получением соединения формулы или его соли.
19
17
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы  или его соли, включающий обработку соединения формулы
17
системой реагентов, содержащих группу
,
19
с получением соединения формулы .
17
16
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы  или его соли, включающий обработку соединения формулы
16
(R)-2-метилпропан-2-сульфинамидом
17
с получением соединения формулы .
19
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложено соединение формулы :
19
или его соль.
17
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложено соединение формулы :
или его соль.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
2
2
2
4
4
ʺСистема для восстановления нитрогруппыʺ представляет собой любое вещество или множество веществ, способных превращать группу NO в группу NH. Системы для восстановления нитрогруппы могут включать, например, гетерогенные системы, гомогенные системы, каталитические системы и некаталитические системы. Примеры систем для восстановления нитрогруппы включают системы, содержащие металл или соединение металла, такое как соль металла или оксид металла. Примеры таких металлов включают палладий, платину, родий, рутений, никель, медь, железо, олово и цинк. Примеры систем для восстановления нитрогруппы включают системы, содержащие кислоту. Такие системы, содержащие кислоту, также могут содержать металл или соединение металла, как описано в настоящей заявке. Примеры систем для восстановления нитрогруппы включают системы, содержащие H. Примеры систем для восстановления нитрогруппы включают гидриды металлов, которые могут представлять собой, например, смешанные гидриды металлов. Примеры таких гидридов металлов включают LiAlH, NaBH, диизобутилалюминийгидрид (DIBAL) и т.п. Примеры систем для восстановления нитрогруппы включают системы, содержащие органическое соединение, способное обеспечивать получение водорода. Примером такого органического соединения, способного обеспечивать получение водорода, является циклогексен.
2
Более конкретные примеры систем для восстановления нитрогруппы представляют собой системы, содержащие Pd, Pd/C, никель Ренея, PtO, Fe/кислота, Zn/кислота.
Термины ʺводородʺ и ʺHʺ в настоящей заявке применяют взаимозаменяемо.
Термин ʺгалогенʺ относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или йоду (I).
1-6
изо
трет
н
Термин ʺалкилʺ относится к углеводородной цепи, которая может быть линейной или разветвленной цепью, содержащей указанное количество атомов углерода. Например, C указывает, что группа может содержать от 1 до 6 (включительно) атомов углерода. Примеры включают метил, этил, пропил, -бутил, -гексил.
Термин ʺгалогеналкилʺ относится к алкилу, в котором один или более атомов водорода заменен/заменены независимо выбранными галогенами.
3
Термин ʺалкоксиʺ относится к -O-алкильному радикалу (например, -OCH).
Применяемый в настоящей заявке термин ʺарилʺ включает ароматический моноциклический или бициклический углеводородный радикал, содержащий от 6 до 10 атомов углерода. Примеры арилов включают фенил и нафтил.
Термин ʺгетероарилʺ относится к ароматическому радикалу, содержащему 1-4 гетероатома. Примерами гетероатомов являются N, O и S. Примеры гетероарилов включают пиридил, пиримидинил, фуранил, тиофенил, пирролил, пиразолил, имидазолил и т.п.
Соль можно получать из соединения любым способом, известным специалисту в данной области. Соответственно, фраза ʺс получением соединения или его солиʺ включает варианты реализации, в которых получают соединение, а затем из соединения получают соль в соответствии со способом, известным специалисту в данной области.
17
Соединения, описанные в настоящей заявке, включают соединения, содержащие сульфоксидную группу, показанную, например, в структуре соединения ниже:
.
17
Связь сера-кислород также можно визуально изображать в ионной форме. Так, например, соединение  также можно изображать, как представлено на структуре ниже:
.
Полагают, что во всем объеме настоящего описания указание конкретной структуры для соединения, содержащего сульфоксидную группу, охватывает все варианты изображения соединения, независимо от того, представлена ли связь сера-кислород в виде ионной связи, ковалентной связи, донорно-акцепторной связи или в любой другой форме, известной специалисту в данной области.
Следует понимать, что конкретные отличительные признаки изобретения, которые для ясности описываются в контексте отдельных вариантов реализации, также можно представлять в комбинации в одном варианте реализации. И, наоборот, различные отличительные признаки изобретения, которые для краткости описываются в контексте одного варианта реализации, также можно представлять отдельно или в любой подходящей подкомбинации.
Все комбинации вариантов реализации, относящихся к аспектам, описанным в настоящей заявке, конкретным образом включены в настоящее изобретение так же, как если бы каждая и любая комбинация была указана отдельно явным образом, если указанные комбинации охватывают возможные аспекты. Кроме того, все подкомбинации вариантов реализации, включенных в аспекты, описанные в настоящей заявке, а также все подкомбинации вариантов реализации, включенных во все другие аспекты, описанные в настоящей заявке, также конкретным образом включены в настоящее изобретение так же, как если бы каждая и любая подкомбинация всех вариантов реализации была указана явным образом в настоящей заявке.
Примеры вариантов реализации
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы I
Формула I
или его соли,
включающий:
13
(a) обработку соединения формулы
14
или его соли соединением формулы
14
или его солью с получением соединения формулы I;
и
(b) необязательно получение соли соединения формулы I;
1
6
6
10
1
6
1
6
1
6
1
6
1
2
1
2
где X представляет собой галоген, C-C алкокси, C-C арилокси или 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с C=O соединения формулы 13, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C-C алкила, C-C галогеналкила, галогена, CN, OH, C-C алкокси и NRR, где каждый из R и R независимо выбран из водорода и C-C алкила.
1
6
6
10
В некоторых вариантах реализации X представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации X представляет собой Cl. В некоторых вариантах реализации X представляет собой Br. В некоторых вариантах реализации X представляет собой I. В некоторых вариантах реализации X представляет собой C-C алкокси. В некоторых вариантах реализации X представляет собой C-C арилокси. В некоторых вариантах реализации X представляет собой фенокси. В некоторых вариантах реализации X представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с C=O соединения формулы 13. В некоторых вариантах реализации X представляет собой имидазолил.
13
14
В некоторых вариантах реализации соединение формулы  или его соль находится в выделенной форме до обработки соединением формулы  или его солью.
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы I
Формула I
или его соли,
включающий:
13
(a) выделение соединения формулы
;
13
(b) необязательно получение соли соединения формулы ;
13
14
(c) обработку соединения формулы или его соли соединением формулы
14
или его солью с получением соединения формулы I;
и
(d) необязательно получение соли соединения формулы I;
1
6
6
10
1
6
1
6
1
6
1
6
1
2
1
2
где X представляет собой галоген, C-C алкокси, C-C арилокси или 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с C=O соединения формулы 13, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C-C алкила, C-C галогеналкила, галогена, CN, OH, C-C алкокси и NRR, где каждый из R и R независимо выбран из водорода и C-C алкила.
1
6
6
10
В некоторых вариантах реализации X представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации X представляет собой Cl. В некоторых вариантах реализации X представляет собой Br. В некоторых вариантах реализации X представляет собой I. В некоторых вариантах реализации X представляет собой C-C алкокси. В некоторых вариантах реализации X представляет собой C-C арилокси. В некоторых вариантах реализации X представляет собой фенокси. В некоторых вариантах реализации X представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с C=O соединения формулы 13. В некоторых вариантах реализации X представляет собой имидазолил.
В некоторых вариантах реализации соль соединения формулы I представляет собой гидросульфатную соль.
В некоторых вариантах реализации получение соли соединения формулы I включает обработку соединения формулы I кислотой с получением соли.
В некоторых вариантах реализации получение соли соединения формулы I включает обработку соли соединения формулы I кислотой с получением другой соли путем анионного обмена.
13
В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы I дополнительно включает получение соединения формулы
или его соли в соответствии со способом, который включает
11
(a) обработку соединения формулы
11
или его соли системой для восстановления нитрогруппы с получением первой смеси;
и
13
(b) обработку первой смеси XC(O)Z с получением соединения формулы или его соли,
1
6
6
10
где Z представляет собой уходящую группу, выбранную из галогена, C-C алкокси, C-C арилокси и 5-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с C=O в XC(O)Z, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы,
1
6
1
6
1
6
1
6
5
6
5
6
состоящей из C-C алкила, C-C галогеналкила, галогена, CN, OH, C-C алкокси и NRR, где каждый из R и R независимо выбран из водорода и C-C алкила;
1
6
6
10
при условии, что, если Z представляет собой необязательно замещенный C-C алкокси, необязательно замещенный C-C арилокси или необязательно замещенный 5-членный гетероарил, то Z и X являются одинаковыми.
13
В некоторых вариантах реализации получение соединения формулы  включает:
13
получение соединения формулы  во второй смеси; и
13
выделение соединения формулы  из второй смеси.
12
В некоторых вариантах реализации первая смесь содержит соединение формулы
12
12
или его соль, и способы включают выделение соединения формулы  или его соли из первой смеси перед обработкой XC(O)Z.
12
В некоторых вариантах реализации соль соединения формулы  представляет собой фумаратную соль.
В некоторых вариантах реализации Z представляет собой галоген.
В некоторых вариантах реализации Z представляет собой хлор.
В некоторых вариантах реализации Z представляет собой бром.
В некоторых вариантах реализации Z представляет собой имидазолил.
11
В некоторых вариантах реализации система для восстановления нитрогруппы, которой обрабатывают соединение , представляет собой гетерогенную систему.
В некоторых вариантах реализации система для восстановления нитрогруппы представляет собой гомогенную систему.
В некоторых вариантах реализации система для восстановления нитрогруппы представляет собой каталитическую систему.
В некоторых вариантах реализации система для восстановления нитрогруппы представляет собой некаталитическую систему.
В некоторых вариантах реализации система для восстановления нитрогруппы содержит металл или соединение металла, такое как соль металла или оксид металла.
В некоторых вариантах реализации система для восстановления нитрогруппы содержит палладий, платину, родий, рутений, никель, медь, железо, олово или цинк.
В некоторых вариантах реализации система для восстановления нитрогруппы содержит кислоту. В некоторых вариантах реализации система для восстановления нитрогруппы, содержащая кислоту, содержит металл или соединение металла.
2
В некоторых вариантах реализации система для восстановления нитрогруппы содержит H.
4
4
В некоторых вариантах реализации система для восстановления нитрогруппы содержит гидрид металла. В некоторых вариантах реализации система для восстановления нитрогруппы содержит смешанный гидрид металла. В некоторых вариантах реализации смешанный гидрид металла представляет собой LiAlH, NaBH или диизобутилалюминийгидрид (DIBAL).
В некоторых вариантах реализации система для восстановления нитрогруппы содержит органическое соединение, способное обеспечивать получение водорода. В некоторых вариантах реализации органическое соединение, способное обеспечивать получение водорода, представляет собой циклогексен.
2
В некоторых вариантах реализации система для восстановления нитрогруппы содержит Pd, Pd/C, никель Ренея, PtO, Fe/кислота или Zn/кислота.
В некоторых вариантах реализации система для восстановления нитрогруппы содержит Pd.
В некоторых вариантах реализации система для восстановления нитрогруппы содержит Pd/C.
11
10
В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы I дополнительно включает получение соединения формулы  или его соли в соответствии со способом, который включает обработку соединения формулы
10
5
или его соли соединением формулы
5
11
или его солью с получением соединения формулы или его соли.
10
10
В некоторых вариантах реализации соль соединения формулы  представляет собой малатную соль. В некоторых вариантах реализации соль соединения формулы  представляет собой D-малатную соль.
5
5
Соединение формулы  описано в заявке на патент США сер. № 14/943014, поданной 16 ноября 2015 г., включенной в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки. Соединение формулы  можно получать следующим образом:
10
В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы I дополнительно включает получение соединения формулы  или его солив соответствии со способом, который включает
19
обработку соединения формулы
19
10
или его соли кислотой в присутствии первого восстанавливающего агента с получением соединения формулы или его соли.
В некоторых вариантах реализации первый восстанавливающий агент представляет собой силан. В некоторых вариантах реализации первый восстанавливающий агент представляет собой триэтилсилан.
3
4
В некоторых вариантах реализации R и R в системе реагентов, содержащих группу
3
4
3
4
3
4
3
4
3
4
3
4
3
4
3
4
3
4
19
, являются одинаковыми. В некоторых вариантах реализации R и R в  являются одинаковыми. В некоторых вариантах реализации каждый из R и R представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации каждый из R и R представляет собой этил. В некоторых вариантах реализации каждый из R и R представляет собой н-пропил. В некоторых вариантах реализации каждый из R и R представляет собой изопропил. В некоторых вариантах реализации R и R совместно с соединяющими их атомами образуют пятичленное кольцо. В некоторых вариантах реализации R и R совместно с соединяющими их атомами образуют шестичленное кольцо. В некоторых вариантах реализации R и R совместно с соединяющими их атомами образуют семичленное кольцо. В некоторых вариантах реализации R и R совместно с соединяющими их атомами образуют кольцо .
В некоторых вариантах реализации система реагентов, содержащая , содержит (i) , где Y представляет собой галоген, и (ii) второй восстанавливающий агент. В некоторых вариантах реализации второй восстанавливающий агент представляет собой йодид самария. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой Cl. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой Br. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой I.
В некоторых вариантах реализации система реагентов, содержащая , содержит металл или соединение металла. В некоторых вариантах реализации металл или соединение металла способно выступать в качестве агента переноса электронов.
В некоторых вариантах реализации система реагентов, содержащая , содержит Zn.
В некоторых вариантах реализации система реагентов, содержащая , содержит Sn.
В некоторых вариантах реализации система реагентов, содержащая , содержит Fe.
В некоторых вариантах реализации система реагентов, содержащая , содержит Ge.
В некоторых вариантах реализации система реагентов, содержащая , содержит Cu.
В некоторых вариантах реализации система реагентов, содержащая , содержит соль Zn.
В некоторых вариантах реализации система реагентов, содержащая , содержит соль Sn.
В некоторых вариантах реализации система реагентов, содержащая , содержит соль Fe.
В некоторых вариантах реализации система реагентов, содержащая , содержит соль Ge.
В некоторых вариантах реализации система реагентов, содержащая , содержит соль Cu.
1
1
2
2
1
2
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах реализации система реагентов, содержащая , содержит , где M представляет собой (i) M, где M представляет собой одновалентный металл, или (ii) MY, где Y представляет собой галоген, и M представляет собой двухвалентный металл. В некоторых вариантах реализации M представляет собой литий. В некоторых вариантах реализации M представляет собой магний. В некоторых вариантах реализации M представляет собой Zn. В некоторых вариантах реализации M представляет собой Fe. В некоторых вариантах реализации M представляет собой Cu. В некоторых вариантах реализации M представляет собой Sn. В некоторых вариантах реализации M представляет собой Sm. В некоторых вариантах реализации M представляет собой Ge. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой Cl. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой Br. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой I.
19
17
В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы I дополнительно включает получение соединения формулы  или его соли в соответствии со способом, который включает обработку соединения формулы
17
системой реагентов, содержащих группу
,
19
с получением соединения формулы .
17
16
В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы I дополнительно включает получение соединения формулы  или его соли в соответствии со способом, который включает обработку соединения формулы
16
(R)-2-метилпропан-2-сульфинамидом
17
с получением соединения формулы .
16
В некоторых вариантах реализации обработку соединения формулы  (R)-2-метилпропан-2-сульфинамидом осуществляют в присутствии основания.
13
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы
или его соли в соответствии со способом, который включает
11
a) обработку соединения формулы
11
или его соли системой для восстановления нитрогруппы с получением первой смеси;
и
13
b) обработку первой смеси XC(O)Z с получением соединения формулы или его соли,
1
6
6
10
1
6
1
6
1
6
1
6
13
1
2
1
2
где X представляет собой галоген, C-C алкокси, C-C арилокси или 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с C=O соединения формулы , каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C-C алкила, C-C галогеналкила, галогена, CN, OH, C-C алкокси и NRR, где каждый из R и R независимо выбран из водорода и C-C алкила; и
1
6
6
10
где Z представляет собой уходящую группу, выбранную из галогена, C-C алкокси, C-C арилокси и 5-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с C=O в XC(O)Z, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы,
1
6
1
6
1
6
1
6
5
6
5
6
состоящей из C-C алкила, C-C галогеналкила, галогена, CN, OH, C-C алкокси и NRR, где каждый из R и R независимо выбран из водорода и C-C алкила;
1
6
6
10
при условии, что, если Z представляет собой необязательно замещенный C-C алкокси, необязательно замещенный C-C арилокси или необязательно замещенный 5-членный гетероарил, то Z и X являются одинаковыми.
13
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы  или его соли, включающий
12
(a) выделение соединения формулы
12
;
12
13
(b) обработку соединения формулы XC(O)Z с получением соединения формулы или его соли; и
13
(c) необязательно выделение соединения формулы ,
1
6
6
10
1
6
1
6
1
6
1
6
13
1
2
1
2
где X представляет собой галоген, C-C алкокси, C-C арилокси или 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с C=O соединения формулы , каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C-C алкила, C-C галогеналкила, галогена, CN, OH, C-C алкокси и NRR, где каждый из R и R независимо выбран из водорода и C-C алкила; и
1
6
6
10
где Z представляет собой уходящую группу, выбранную из галогена, C-C алкокси, C-C арилокси и 5-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с C=O в XC(O)Z, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы,
1
6
1
6
1
6
1
6
5
6
5
6
состоящей из C-C алкила, C-C галогеналкила, галогена, CN, OH, C-C алкокси и NRR, где каждый из R и R независимо выбран из водорода и C-C алкила;
1
6
6
10
при условии, что, если Z представляет собой необязательно замещенный C-C алкокси, необязательно замещенный C-C арилокси или необязательно замещенный 5-членный гетероарил, то Z и X являются одинаковыми.
12
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы или его соли, включающий
11
a) обработку соединения формулы
11
12
системой для восстановления нитрогруппы с получением соединения формулы или его соли; и
12
b) выделение соединения формулы или его соли.
10
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы  или его солив соответствии со способом, который включает
19
обработку соединения формулы
19
10
или его соли кислотой в присутствии первого восстанавливающего агента с получением соединения формулы или его соли.
19
17
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы  или его соли в соответствии со способом, который включает обработку соединения формулы
17
системой реагентов, содержащих группу
,
19
с получением соединения формулы .
17
16
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы  или его соли в соответствии со способом, который включает обработку соединения формулы
16
(R)-2-метилпропан-2-сульфинамидом
17
с получением соединения формулы .
19
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложено соединение формулы :
19
или его соль.
17
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложено соединение формулы :
17
или его соль.
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание (i) соединения формулы I или его соли, полученного в соответствии с любым из способов, описанных в настоящей заявке, и (ii) фармацевтически приемлемого носителя. Фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I или его соль в качестве активного ингредиента, можно получать путем тщательного смешивания соединения формулы I или его соли с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными способами получения фармацевтических композиций. Носитель может находиться во множестве различных форм в зависимости от желаемого способа введения (например, перорального, парентерального). Таким образом, для жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, стабилизаторы, красители и т.п.; для твердых препаратов для перорального введения, таких как порошки, капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п. Твердые препараты для перорального введения также можно покрывать веществами, такими как сахара, или они могут иметь кишечнорастворимую оболочку для регулирования основного места абсорбции. В случае парентерального введения носитель обычно состоит из стерильной воды, и можно добавлять другие ингредиенты для увеличения растворимости или консервации. Также с применением водных носителей совместно с подходящими добавками можно получать суспензии или растворы для инъекций.
Соединение формулы I или его соль можно вводить любым удобным способом, например, в желудочно-кишечный тракт (например, ректально или перорально), нос, легкие, мускулатуру или васкулатуру, или трансдермально или дермально. Соединение формулы I или его соль можно вводить в любой удобной форме для введения, например, в виде таблеток, порошков, капсул, растворов, дисперсий, суспензий, сиропов, спреев, суппозиториев, гелей, эмульсий, пластырей и т.п. Такие композиции могут содержать компоненты, обычные для фармацевтических препаратов, например, разбавители, носители, модификаторы pH, подсластители, агенты-наполнители и другие активные агенты. Если парентеральное введение является желательным, композиции являются стерильными и находятся в форме раствора или суспензии, подходящей для инъекции или инфузии. Такие композиции образуют дополнительный аспект настоящего изобретения.
бета
Также в настоящей заявке предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I или его соль. Для получения фармацевтических композиций, предложенных в настоящей заявке, соединение формулы I или его соль в качестве активного ингредиента тщательно смешивают с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными способами получения фармацевтических композиций, где носитель может находиться во множестве различных форм в зависимости от формы препарата, желательной для введения, например, перорального или парентерального, такого как внутримышечное. При получении композиций в лекарственной форме для перорального введения можно применять любую обычную фармацевтическую среду. Таким образом, для жидких препаратов для перорального введения, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и добавки включают воду, гликоли, глицерины, масла, циклодекстрины, спирты, например, этанол, ароматизаторы, консерванты, красители и т.п.; для твердых препаратов для перорального введения, таких как, например, порошки, капсулы, каплеты, гелевые капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п. Подходящие связующие вещества включают, без ограничений, крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или -лактоза, подсластители на основе кукурузы, природные и синтетические смолы, такие как аравийская камедь, трагакант или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Разрыхлители включают, без ограничений, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п.
Благодаря легкости введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительную стандартную лекарственную форму для перорального введения, в случае которой, очевидно, применяют твердые фармацевтические носители. При необходимости таблетки при помощи обычных способов можно покрывать сахаром или кишечнорастворимым покрытием. В случае парентерального введения носитель обычно содержит стерильную воду, и можно добавлять другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости или консервации. Также можно получать суспензии для инъекций, в случае которых можно применять подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. Фармацевтические композиции, предложенные в настоящей заявке, содержат в стандартной лекарственной форме, например, таблетке, капсуле, порошке, форме для инъекции, форме, объемом с чайную ложку, и т.п., количество активного ингредиента, необходимое для доставки эффективной дозы, как описано выше.
Фармацевтические композиции, предложенные в настоящей заявке, содержат в стандартной лекарственной форме, например, таблетке, капсуле, суспензии, растворе, пакетике для разведения, порошке, форме для инъекций, форме для внутривенного введения, суппозитории, подъязычной/буккальной пленке, форме, объемом с чайную ложку, и т.п., от примерно 0,1-1000 мг или любого поддиапазона указанного диапазона, и их можно вводить в дозировке от примерно 0,01-300 мг/кг/день или любого поддиапазона указанного диапазона, предпочтительно от примерно 0,5-50 мг/кг/день или любого поддиапазона указанного диапазона. В некоторых вариантах реализации фармацевтические композиции, предложенные в настоящей заявке, содержат в стандартной лекарственной форме от примерно 25 мг до примерно 500 мг соединения, предложенного в настоящей заявке (например, от примерно 25 мг до примерно 400 мг, от примерно 25 мг до примерно 300 мг, от примерно 25 мг до примерно 250 мг, от примерно 25 мг до примерно 200 мг, от примерно 25 мг до примерно 150 мг, от примерно 25 мг до примерно 100 мг, от примерно 25 мг до примерно 75 мг, от примерно 50 мг до примерно 500 мг, от примерно 100 мг до примерно 500 мг, от примерно 150 мг до примерно 500 мг, от примерно 200 мг до примерно 500 мг, от примерно 250 мг до примерно 500 мг, от примерно 300 мг до примерно 500 мг, от примерно 400 мг до примерно 500 мг, от примерно 50 до примерно 200 мг, от примерно 100 до примерно 250 мг, от примерно 50 до примерно 150 мг). В некоторых вариантах реализации фармацевтические композиции, предложенные в настоящей заявке, содержат в стандартной лекарственной форме примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 100 мг, примерно 150 мг, примерно 200 мг, примерно 250 мг, примерно 300 мг, примерно 400 мг или примерно 500 мг соединения, предложенного в настоящей заявке. Тем не менее, дозы могут варьироваться в зависимости от потребностей пациентов, тяжести состояния, подлежащего лечению, и применяемого соединения. В некоторых вариантах реализации дозы вводят один раз в день (QD) или два раза в день (BID).
Предпочтительно указанные композиции представлены в виде стандартных лекарственных форм, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные растворы или суспензии для парентерального введения, дозированные аэрозоли или жидкие спреи, капли, ампулы, формы для шприц-ручки или суппозитории; форм для перорального, парентерального, интраназального, подъязычного или ректального введения или форм для введения путем ингаляции или инсуфляции. Альтернативно, композицию можно представлять в форме, подходящей для введения один раз в неделю или один раз в месяц; например, нерастворимую соль активного соединения, такую как деканоатную соль, можно адаптировать для получения депо-препарата для внутримышечной инъекции. Для получения твердых композиций, таких как таблетки, соединение формулы I или его соль смешивают с фармацевтическим носителем, например, с обычными ингредиентами для получения таблеток, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальция фосфат или смолы, и другими фармацевтическими разбавителями, например, водой, с получением твердой композиции, содержащей соединение формулы I или его соль. Описание указанных предварительных композиций, как однородных, означает, что активный ингредиент распределен равномерно во всем объеме композиции, так что композицию можно легко разделять на одинаково эффективные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Затем указанную твердую предварительную композицию разделяют на стандартные лекарственные формы описанного выше типа, содержащие от 0,1 до примерно 1000 мг или любое количество или поддиапазон, входящие в указанный диапазон, активного ингредиента, предложенного в настоящей заявке. Таблетки или пилюли новой композиции можно покрывать или формировать иным образом для получения лекарственной формы, обеспечивающей преимущество пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний и внешний компонент дозы, при этом последний представляет собой оболочку, покрывающую внутренний компонент. Два компонента можно разделять кишечнорастворимым слоем, который служит для предохранения от разрушения в желудке и позволяет внутреннему компоненту попадать в неизменном состоянии в двенадцатиперстную кишку или высвобождаться в замедленном режиме. В качестве таких кишечнорастворимых слоев или покрытий можно применять различные материалы, и такие материалы включают множество полимерных кислот и такие материалы, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие формы, в которые можно включить новые композиции, представленные в настоящей заявке, для введения перорально или путем инъекции включают водные растворы, циклодекстрины, подходящие ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические носители. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические и природные смолы, такие как трагакант, аравийская камедь, альгинат, декстран, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин. Для парентерального введения желательными являются стерильные суспензии и растворы. Изотонические препараты, которые обычно содержат подходящие консерванты, применяют, когда желательным является внутривенное введение.
Соединение формулы I или его соль можно вводить в интраназальной форме путем местного применения подходящих интраназальных устройств или при помощи трансдермальных пластырей, хорошо известных специалистам в данной области. Для введения в форме трансдермальной системы доставки введение дозы, конечно, предпочтительно является непрерывным, а не прерывистым, на протяжении всего режима дозирования.
The Handbook of Pharmaceutical Excipients
Для получения фармацевтических композиций, предложенных в настоящей заявке, соединение формулы I или его соль в качестве активного ингредиента тщательно смешивают с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными способами получения фармацевтических композиций, где носитель может находиться во множестве различных форм в зависимости от формы препарата, желательной для введения (например, перорального или парентерального). Подходящие фармацевтически приемлемые носители хорошо известны в данной области. Описания некоторых из указанных фармацевтически приемлемых носителей можно найти в , опубликованном Американской фармацевтической ассоциацией и Фармацевтическим обществом Великобритании.
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded
Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications
Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems
Способы составления фармацевтических композиций описаны в многочисленных публикациях, таких как , тома 1-3, под редакцией Либермана (Lieberman) с соавторами; , тома 1-2, под редакцией Эйвиса (Avis) с соавторами; и , тома 1-2, под редакцией Либермана (Lieberman) с соавторами; опубликованных Marcel Dekker, Inc.
Соединения, предложенные в настоящей заявке, можно вводить в любой из перечисленных выше композиций и в соответствии с режимами дозирования, установленными в данной области, когда требуется лечение рака, боли, воспаления, нейродегенеративного заболевания или инфицирования трипаносомой крузи.
Суточная доза соединения формулы I или его соли может варьироваться в широком диапазоне от 1,0 до 10000 мг для взрослого человека в день или более или в пределах любого поддиапазона указанного диапазона. В случае перорального введения композиции предпочтительно представляют в форме таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 и 500 миллиграмм активного ингредиента, для симптоматического регулирования дозы для пациента, подлежащего лечению. Эффективное количество лекарственного средства обычно соответствует уровню дозы от примерно 0,1 мг/кг до примерно 1000 мг/кг массы тела в день или в пределах любого поддиапазона указанного диапазона. Предпочтительно диапазон составляет от примерно 0,5 до примерно 500 мг/кг массы тела в день или любой поддиапазон указанного диапазона. Более предпочтительно от примерно 1,0 до примерно 250 мг/кг массы тела в день или любой поддиапазон указанного диапазона. Более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг массы тела в день или любой поддиапазон указанного диапазона. Например, диапазон может составлять от примерно 0,1 до примерно 50,0 мг/кг массы тела в день или любое количество или любой поддиапазон, входящие в указанный диапазон. В другом примере диапазон может составлять от примерно 0,1 до примерно 15,0 мг/кг массы тела в день или любой поддиапазон указанного диапазона. В другом примере диапазон может составлять от примерно 0,5 до примерно 7,5 мг/кг массы тела в день или любое количество в пределах указанного диапазона. Соединение формулы I или его соль можно вводить в режиме, составляющем от 1 до 4 раз в день, или в виде разовой суточной дозы.
Специалисты в данной области могут легко определить оптимальные дозы для введения, и дозы варьируются в зависимости от способа введения, силы препарата, способа введения и улучшения состояния заболевания. Кроме того, факторы, связанные с конкретным пациентом, подлежащим лечению, включая возраст и вес пациента, режим питания и время введения, приводят к необходимости корректирования дозировок.
Примеры
10
Получение :
(R,E)-N-(2,5-Дифторбензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
(17)
16
14
16
2
: Соединение  и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1,05 экв.) загружали в реактор, снабженный механической мешалкой, обратным холодильником и температурным датчиком J-Kem, в атмосфере N. Добавляли ДХМ (3 мл/г ) (эндотермический эффект от 22°C до примерно 5°C), а затем добавляли карбонат цезия (0,70 экв.) (экзотермический эффект до ~50°C). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч (медленно охлаждали до примерно 40°C). После завершения реакции (определяли при помощи ВЭЖХ) смесь фильтровали через целит. На подложке с целитом (0,3 мас. экв.) устанавливали равновесие при помощи ДХМ (1 мл/г ) и реакционную смесь пропускали через подложку. Осадок на подложке с целитом промывали ДХМ (2×1 мл/г), и фильтрат частично концентрировали с получением остатка примерно от 0,5 до 1 мл/г ДХМ. Оранжевый раствор хранили при комнатной температуре (обычно в течение ночи) и применяли непосредственно в следующей реакции (предполагали 100% выход).
(R)-N-((R)-1-(2,5-Дифторфенил)-3-(1,3-диоксан-2-ил)пропил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
(19)
17
18
17
17
17
3
: В реактор, снабженный верхнеприводной мешалкой, обратным холодильником, в атмосфере азота вносили стружки магния (2,0 экв.) и ТГФ (8 мл/г ). Смесь нагревали до 40°C. В раствор добавляли DIBAL-H (25 мас.% в толуоле, 0,004 экв.) и суспензию грели при 40°C в течение 25 минут. К раствору Mg через капельную воронку по каплям добавляли раствор 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксана () (2 экв.) в ТГФ (4,6 мл/г ). Температуру раствора поддерживали на уровне ≤ 55°C. Протекание реакции контролировали путем ГХ. После завершения реакции Гриньяра раствор охлаждали до -30°C и через капельную воронку по каплям добавляли  (1,0 экв., раствор в ДХМ). Температуру поддерживали на уровне между -30°C и -20°C и контролировали протекание реакции (завершение определяли при помощи ВЭЖХ). После завершения реакции суспензию (IT=-27,7°C) под вакуумом переносили в приготовленный и охлажденный (10°C) 10% водный раствор лимонной кислоты (11 мл/г ). В процессе переноса температура смеси повышалась до 20°C. Раствор молочного цвета перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. К смеси добавляли МТБЭ (5,8 мл/г) и смесь переносили в делительную воронку. Разделяли слои и удаляли нижний водный слой. Органический слой промывали нас. раствором NaHCO (11 мл/г), а затем нас. раствором NaCl (5,4 мл/г). Органический слой отделяли и концентрировали до минимального объема путем вакуумной дистилляции. Добавляли МТБЭ (2 мл/г) и смесь повторно концентрировали до минимального объема. Наконец, добавляли МТБЭ с получением общей концентрации МТБЭ 2 мл/г (согласно ГХ отношение МТБЭ:ТГФ составляло примерно 9:1) и смесь, содержащую МТБЭ, нагревали до 50°C до полного растворения. Раствор МТБЭ охлаждали до примерно 35°C и порциями добавляли гептан. Добавляли первую порцию (2 мл/г) и смесь перемешивали с образованием твердого вещества в течение 1-2 ч, а затем добавляли остальное количество гептана (8 мл/г). Суспензию перемешивали в течение >1 ч. Твердые вещества собирали путем фильтрования через полипропиленовую фильтровальную ткань (PPFC) и промывали 10% раствором МТБЭ в гептане (4 мл/г). Влажное твердое вещество помещали на поддоны и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 55°C до постоянного веса (3101 г, 80,5%, плотное твердое вещество, 100a% и 100 мас.%).
(R)-2-(2,5-Дифторфенил)пирролидина (R)-2-гидроксисукцинат
(10)
19
(19)
: В колбу, содержащую 4:1 ТФК:вода (2,5 мл/г, предварительно смешанные и охлажденные до <35°C перед добавлением ) добавляли (R)-N-((R)-1-(2,5-дифторфенил)-3-(1,3-диоксан-2-ил)пропил)-2-метилпропан-2-сульфинамид  (1 экв.). Температура смеси повышалась от 34°C до 48°C, и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество ТФК (7,5 мл/г), а затем в течение 5 минут добавляли триэтилсилан (3 экв.). Двухфазную смесь энергично перемешивали в атмосфере азота в течение 21 ч до завершения реакции (определяемого путем ГХ, <5% имина). Затем смесь концентрировали в вакууме до целевой массы ~10 кг (после концентрирования наблюдали массу 10,8 кг). Полученный концентрат переносили в делительную воронку и разбавляли МТБЭ (7,5 мл/г), а затем водой (7,5 мл/г). Слои разделяли. МТБЭ слой повторно экстрагировали 1 М раствором HCl (3 мл/г). Слои разделяли, и водные слои объединяли в круглодонной колбе с ДХМ (8 мл/г). Смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли 40% раствор NaOH для регулирования pH до ≥12 (примерно 0,5 мл/г; температура изменялась от 24°C до 27°C, фактический pH составлял 13), и слои разделяли в делительной воронке. Водный слой два раза повторно экстрагировали ДХМ (2×4 мл/г). Органические слои концентрировали в вакууме (на роторном испарителе) до маслянистой жидкости (<0,5 мл/г) и добавляли EtOH (1 мл/г в расчете на продукт). Желтый раствор снова концентрировали до маслянистой жидкости (скорректированный выход 81%, с 3% EtOH, 0,2% имина и 99,7% э.и. согласно хиральной ВЭЖХ).
Получение соли
10
D
: к раствору (R)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидина  (1 экв.) в EtOH (15 мл/г) добавляли -(+)-яблочную кислоту (1 экв.). Суспензию нагревали до 70°C в течение 30 минут (полное растворение происходило до достижения 70°C), а затем медленно охлаждали до комнатной температуры (в смесь вносили затравку, когда температура составляла <40°C). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и на следующее утро охлаждали до <5°C. Суспензию перемешивали при <5°C в течение 2 ч, фильтровали (PPFC), промывали холодным EtOH (2×2 мл/г) и сушили (50-55°C) под вакуумом с получением продукта в виде белого твердого вещества (96% от потенциального 91% выхода, продукт представлял собой сольват или полусольват EtOH).
Получение соединения формулы I:
(R)-5-(2-(2,5-Дифторфенил)пирролидин-1-ил)-3-нитропиразоло[1,5-a]пиримидин
(11)
5
10
5
5
5
11
2
: Соединение  и  (1,05 экв.) вносили в реактор, снабженный механической мешалкой и температурным датчиком J-Kem, в атмосфере N. Добавляли EtOH и ТГФ (4:1, 10 мл/г ) и смесь охлаждали до 15-25°C. Добавляли триэтиламин (3,5 экв.) и внутренняя температура обычно повышалась с 17,3 до 37,8°C. Реакционную смесь нагревали до 50-60°C и выдерживали при указанной температуре в течение 7 ч. После завершения реакции (определяли при помощи ВЭЖХ) добавляли воду (12 мл/г ), поддерживая температуру в диапазоне 50-60°C. Источник тепла убирали и суспензию медленно охлаждали до 21°C в течение двух часов. После перемешивания при ~21°C в течение 2 ч суспензию центрифугировали и осадок промывали водой (3×3 мл/г ). Твердое вещество переносили на поддоны для сушки и выдерживали в вакуумном сушильном шкафу при 50-55°C с получением .
Pt/C гидрирование
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амина фумарата (12-фумарата)
11
: В реактор Parr вносили  (1,0 экв.), 5% Pt/C ~50 мас.% воды (2 мол.% Pt/Johnson Matthey B103018-5 или Sigma Aldrich 33015-9) и MeOH (8 мл/г). Суспензию перемешивали в атмосфере водорода при 25-30 фунт/кв. дюйм (0,17-0,21 МПа) и температуру поддерживали на уровне ниже 65°C в течение ~8 ч. После завершения реакции (определяли при помощи ВЭЖХ) реакционную смесь охлаждали до 15-25°C и атмосферу водорода заменяли атмосферой азота. Реакционную смесь последовательно фильтровали через 2-микронный мешочный фильтр и 0,2-микронный линейный фильтр. Фильтрат из реакции Pt/C гидрирования переносили в реактор в атмосфере азота при механическом перемешивании, а затем вносили МТБЭ (8 мл/г) и фумаровую кислоту (1,01 экв.). Смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч, и твердые вещества образовывались через ~15 мин. Смесь охлаждали до температуры от -10 до -20°C и перемешивали в течение 3 ч. Суспензию фильтровали (PPFC), промывали МТБЭ (~2,5 мл/г) и твердые вещества сушили под вакуумом при 20-25°C и продувке азотом с получением беловатого твердого вещества (83% выход).
Фенил-(5-((R)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-3,3a-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)карбамат
(13)
12-фумарата
13
: К раствору  (1,0 экв.) в 2-MeТГФ (15 мл/г) с температурой от 5 до 15°C добавляли раствор карбоната калия (2,0 экв.) в воде (5 мл/г), а затем фенилхлорформиат (1,22 экв.) (в течение 22 мин, наблюдали экзотермический эффект от 7°C до 11°C). Смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем реакция завершалась (определяли при помощи ВЭЖХ). Перемешивание прекращали и удаляли водный слой. Органический слой промывали солевым раствором (5 мл/г) и концентрировали под вакуумом и при нагревании до 40°C до примерно 5 мл/г 2-MeТГФ. К раствору 2-MeТГФ добавляли гептан (2,5 мл/г), а затем затравку (20 мг, 0,1 мас.%). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч (до образования твердого вещества), а затем добавляли оставшееся количество гептана (12,5 мл/г). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, а затем твердые вещества собирали путем фильтрования (PPFC), промывали 4:1 смесью гептаны:MeТГФ (2×2 мл/г) и сушили с получением  (96%).
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-Дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида гидросульфат
13
формулы I
: В колбу, содержащую  (1,0 экв.), добавляли раствор (S)-пирролидин-3-ола (1,1 экв.) в EtOH (10 мл/г). Смесь грели при 50-60°C в течение 5 ч, контролировали протекание реакции (завершение определяли при помощи ВЭЖХ), а затем смесь охлаждали до 20-35°C. После достижения температуры <35°C реакционную смесь фильтровали через тонкопористый фильтр (0,2 микрон) в чистый реакционный сосуд и смесь охлаждали до температуры от -5 до 5°C. В течение 40 минут добавляли серную кислоту (1,0 экв.), температура повышалась до 2°C, и в смесь вносили затравку. Образовывалось твердое вещество, и смесь перемешивали при температуре от -5 до 5°C в течение 6,5 ч. Добавляли гептан (10 мл/г) и смесь перемешивали в течение 6,5 ч. Суспензию фильтровали (PPFC), промывали 1:1 смесью EtOH:гептаны (2×2 мл/г) и сушили (под вакуумом при температуре окружающей среды) с получением соединения  (92,3%).
Получение гидросульфатной соли соединения формулы I:
S
R
S
R
Концентрированную серную кислоту (392 мл) добавляли к раствору 3031 г ()-N-(5-(()-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида в 18322 мл EtOH с получением гидросульфатной соли. В раствор вносили затравку в виде 2 г гидросульфата ()-N-(5-(()-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение по меньшей мере 2 часов с получением суспензии гидросульфатной соли. Добавляли гептан (20888 г) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение по меньшей мере 60 мин. Суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали 1:1 смесью гептан/EtOH. Затем твердые вещества сушили под вакуумом при температуре окружающей среды (температура сушильного шкафа составляла 15° Цельсия).
S
R
Высушенную гидросульфатную соль (6389 г из 4 объединенных навесок) добавляли в 5:95 мас./мас. раствор вода/2-бутанон (общая масса 41652 г). Смесь грели при примерно 68° Цельсия при перемешивании до массовой доли этанола примерно 0,5% с получением суспензии. Суспензию фильтровали, и осадок на фильтре промывали 5:95 мас./мас. раствором вода/2-бутанон. Затем твердые вещества сушили под вакуумом при температуре окружающей среды (температура сушильного шкафа составляла 15° Цельсия) с получением кристаллической формы гидросульфата ()-N-(5-(()-2-(2,5-дифторфенил)-пирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида.