Опыт применения Ликопида для санации постинфекци-онного сальмонеллезного бактерионосительства у детей

Опыт применения Ликопида для санации постинфекционного сальмонеллезного бактерионосительства у детей

Л.Н. Милютина, А.О. Голубев

ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, Москва

Experience with Likopid for sanitation of postinfectious Salmonella carriage in children

L.N. Milutina, A.O. Golubev

Central Research Institute of Epidemiology, Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Welfare, Moscow

В настоящее время актуальна проблема своевременной диагностики и оптимальной терапии длительного бактерионосительства при сальмонеллезах у детей. Цель работы — определение клинической и иммунологической эффективности отечественного иммуномодулятора ликопида при сальмонеллезном постинфекционном бактерионосительстве удетей. Под наблюдением находились 28 детей с постинфекционнным носительством сальмонелл и при неэффективности предшествующей терапии. Дети получали Ликопид в дозе 1 мг один раз в сутки в течение 10 дней тремя курсами с перерывом 20 дней. Методы исследования: бактериологическое исследование кала, иммунологические исследования крови — показатели фагоцитоза, иммуноглобулинов IgG, IgM, IgA, субпопуляций лимфоцитов, иммунорегуляторный индекс (ИРИ), реакция торможения миграции лейкоцитов. Установлена санирующая эффективность ликопида у 96,4% детей, что сопровождалось повышением фагоцитарных индексов, ИРИ, миграции лейкоцитов. Для профилактики и лечения постинфекционного бактерионосительства предложен новый алгоритм ведения детей, перенесших сальмонеллез: бактериологическое обследование детей группы «риска» по затягиванию бактериовыделения и использование ликопида в указанной дозе тремя курсами с последующим четырехкратным бактериологическим исследованием кала.

Ключевые слова: дети, сальмонелла, бактерионосительство, иммунитет, Ликопид.

The timely diagnosis and optimal treatment of long-term bacterial carriage in children with salmonellosis is a relevant problem now. Objective: to determine the clinical and immunological efficacy of the Russian immunomodulator Likopid during postinfectious carriage of salmonellosis in children. Patients. Twenty-eight children who were postinfectious Salmonella carriers and had been previously ineffectively treated were followed up. They received Likopid n a dose of 1 mg once daily as three cycles at a 20-day interval. Methods. Bacteriological fecal examination and immunologic blood tests (indicators of phagocytosis, immunoglobulins IgG, IgM, IgA, lymphocyte subpopulations, immunoregulatory index (IRI), and lymphocyte migration inhibition reaction) were carried out. Results. Likopid was found to be an effective sanitizer in 96,4% of the children, which was accompanied by increases in phagocytic indices, IRI, and leukocyte migration. To prevent and treat postinfectious bacterial carriage, a new algorithm for management of children with prior salmonellosis was proposed, which encompassed bacteriological examination of risk-group children in delaying bacterial excretion and use of Likopid in the above dose as 3 cycles with further quadruple bacteriological fecal examination.

Key words: children, salmonella, bacterial carriage, immunity, Likopid.

Острые кишечные инфекции продолжают занимать ведущее место в инфекционной патологии детского возраста, уступая только острым респираторным заболеваниям и гриппу [1]. В настоящее время ведущее место в этиологической структуре острых кишечных инфекций занимают вирусные диареи, преимущественно ротавирусной этиологии [2]. Однако и бактериальные инфекции не потеряли своей значимости, а среди них в нашей стране, как и во всем мире, на первое место выходят сальмонелле-зы. По данным официальной статистики, в Российской Федерации заболеваемость сальмонеллезами

© Л.Н. Милютина, А.О. Голубев, 2015 Ros Vestn Perinatol Pediat 2015; 4:100-107

Адрес для корреспонденции: Милютина Людмила Никоновна — д.м.н., в.н.с. клинического отдела инфекционной патологии Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора 111123 Москва, ул. Новогиреевская, д.3а

Голубев Андрей Олегович — к.м.н., педиатр-инфекционист Детской городской поликлиники №23, филиал №1 115404 Москва, ул. Бирюлевская, д. 25

детей до 14 лет — после некоторого снижения в конце 90-х годов ХХ века — вновь начала расти, достигла максимума в 2008 г. (117 на 100 000) и начала снижаться только в последние два года, превышая при этом общую заболеваемость почти в 3 раза.

За последние 40 лет произошла смена доминирующего серовара с S.typhimurium на S.enteritidis [3, 4], что сопровождалось изменениями эпидемиологических закономерностей и клинических проявлений болезни [5]. Установлено, что современный сальмонеллез распространяется чаще среди детей 1—7 лет, не организованных в детские коллективы, с преимущественно пищевым путем инфицирования, часто в семейных очагах и у каждого третьего ребенка протекает сочетанно с ротавирусной инфекцией. Заболевание характеризуется дизентерие-подобным и нередко тяжелым течением не только у детей раннего возраста, но и даже чаще у более старших детей и характеризуется распространенным поражением желудочно-кишечного тракта (гастро-энтероколиты) [6, 7].

Одной из важнейших проблем современных сальмонеллезов у детей является постинфекционное бактерионосительство. Известно, что носитель-ство (персистенция) возбудителя — это своеобразная форма инфекционного процесса, сосуществование (симбиоз) патогенных микробов и организма хозяина без внешних проявлений болезни. Это универсальное свойство, характерное для большинства инфекционных агентов, имеет большую эпидемиологическую значимость, так как не только способствует сохранению возбудителя в межэпидемический период [8], но и, как установлено в последние годы, является дополнительным механизмом развития эпидемического процесса в связи с возможностью трансформации в манифестную форму болезни [9].

Сведения в литературе о частоте и длительности постинфекционного бактерионосительства при саль-монеллезах у детей немногочисленны и противоречивы — частота от 0,1 до 10% [10—12]. Ранее нами было установлено повторное выделение сальмонелл после курса этиотропной терапии у '/3 детей в годы преобладания чувствительных к антибиотикам штаммов S.еnteritidis и у 2/3 — в годы роста их лекарственной резистентности [13]. При изучении длительности постинфекционного бактерионосительства в катамне-зе оказалось, что каждый пятый ребенок продолжает выделять сальмонеллы в течение 1,5 мес и более, при этом значительно чаще (у 42,1%) — при неадекватной терапии (повторные — три и более — курсы антибиотиков) [14]. Таким образом, проблема активного выявления и оптимизации терапии постинфекционного сальмонеллезного бактерионосительства у детей очень актуальна.

Известно, что в формировании сальмонеллезного бактерионосительства играют роль как особенности макроорганизма (генетические факторы, состояние желчного пузыря), так и свойства возбудителя и его взаимодействие с эпителиоцитами и клетками иммунной системы. Так, установлено, что персистен-ции сальмонелл способствуют: наличие Н^-В27-антигена [15], застойные явления в желчном пузыре [16], антилизоцимная активность сальмонелл [10]. Сальмонеллы способны не только выживать в эпителиальных клетках [17], но и перемещаться из инфицированных в неинфицированные [18]; могут не только разрушать макрофаги, но и размножаться в них, формируя вакуоль с мембраной, защищающей от компонентов врожденного иммунитета [19]. В санации от сальмонелл участвуют все звенья иммунного ответа [20—22], что было подтверждено и нашими предыдущими исследованиями [23]. Так, было установлено, что при длительном (1,5 мес и более) бак-териовыделении сальмонелл достоверно снижаются по сравнению с нормой показатели индуцированной хемилюминесценции, уровень иммуноглобулинов IgG и ^М, иммунорегуляторный индекс (ИРИ) и, особенно, показатели миграции лейкоцитов в реак-

ции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) — у 78,6—90,5% против 1,1—3,7% детей при меньших сроках бактериовыделения. Сочетанное снижение показателей разных звеньев иммунитета выявлялось только при длительном бактерионосительстве. Все это является патогенетическим обоснованием целесообразности использования иммунокорригирую-щей терапии для санации этих детей.

В настоящее время на российском фармацевтическом рынке имеется огромное количество разнообразных иммунопрепаратов. Из них наиболее приближенными к естественным условиям влияния на иммунные процессы в организме являются им-муномодуляторы микробного происхождения [24], поскольку известно, что именно нормальная микрофлора способствует становлению, развитию и поддержанию иммунной защиты ребенка. Наиболее перспективны из этой группы препараты третьего поколения — максимально очищенные, содержащие минимальные биологически активные фрагменты бактерий, а из них — отечественный иммуномодулятор Ликопид (ЗАО «Пептек», регистрационный номер ЛС-0011438-230911). Ликопид — глюкозаминилмур-амилдипептид— полусинтетический аналог мурамил-дипептида — минимального биологически активного универсального фрагмента пептидогликана клеточной стенки всех известных бактерий. Впервые мурамил-дипептид был выделен во Франции в 70-х годах XX века из туберкулезных микобактерий и было показано его адъювантное и иммунотропное действие [25]. А в 80-е годы того же столетия уже отечественными учеными в Институте биоорганической химии были выделены подобные мурамилдипептиды из лактобак-терий Bulgaris, обладавшие большей иммуногенностью и меньшей токсичностью. Далее был синтезирован глюкозаминилмурамилдипептид и препарат Ликопид [26]. В 1995 г. Ликопид был разрешен для применения в клинической практике, в 1996 г. удостоен Премии Правительства Российской Федерации, а с 1998 г. разрешен и успешно применяется в педиатрии.

Преимуществом Ликопида является то, что он представляет собой один из немногих иммунопро-текторов с известным механизмом действия (рис. 1), установленном в том же институте [27]. В клетках врожденного иммунитета (моноцитах, лейкоцитах, дендритных клетках и др.) найден сигнальный рецептор — белок NOD-2, который, взаимодействуя внутри фагоцита с глюкозаминилмурамилдипептидом, активизирует регуляторный фактор транскрипции NF-KB. Последний проникает в ядро и запускает синтез каскада биологически активных веществ и прежде всего, провоспалительных цитокинов (интерферон-у, интерлейкины-1,-6, -12, фактор некроза опухоли-а, колониестимулирующий фактор и др.). Цитокины, с одной стороны, активируют фагоциты, усиливая их микробицидные и цитотоксические свойства. С другой стороны, происходит активация зрелых и наивных

Рис. 1. Механизм действия Ликопида ГМДП — глюкозаминилмурамилдипептид; КСФ

лимфоцитов с дальнейшей активацией Т-эффекторов, В-клеток и восстановлением Т-хелперного дисбаланса. Таким образом, Ликопид, будучи природным иммуномодулятором, активизирует все звенья иммунного ответа через макрофагально-моноцитарную систему, как это происходит в естественных условиях. Установлено, что Ликопид оказывает не только проти-воинфекционное и противоаллергическое, но и противоопухолевое действие [28].

- колониестимулирующий фактор.

Многолетними клиническими исследованиями доказана безопасность и клиническая эффективность Ликопида при широком спектре заболеваний у детей — инфекционных и аллергических, в том числе: для профилактики и лечения ОРЗ у часто болеющих детей [29]; при затяжном течении бактериальных и грибковых инфекций у новорожденных [30, 31]; при различных формах герпетических инфекций у новорожденных и детей раннего возраста [32]; в комплексной терапии острых

Таблица. Характеристика детей, получивших лечение препаратом Ликопид

Параметр абс. Число детей %

Возраст детей:

- до года 4 14,3

—1—3 года 15 53,6

—3 года и старше 9 32,1

Этиология сальмонеллеза:

— 5. еnteritidis 16 57,1

— 5. УрЫтипит 4 14,3

— прочие 8 28,6

Тяжесть болезни:

— легкая 4 14,3

— среднетяжелая 20 71,4

— тяжелая 4 14,3

Клинические варианты болезни:

— гастроэнтерит 3 10,7

— гастроэнтероколит 13 46,4

— энтероколит 12 42,9

Отягощенный преморбидный фон 21 75,0

Длительность бактериовыделения до начала лечения:

— до 1,5 мес 9 32,1

— от 1,5 до 3 мес 7 25,0

— от 3 мес и более 12 42,9

и хронических гепатитов у детей [33]; при различных формах атопических заболеваний [34, 35]. Имеются единичные сообщения и о санирующей эффективности Ликопида в отношении разных возбудителей. Так, установлено, что он способствует прекращению выделения микобактерий при туберкулезе у взрослых [33, 36]; повышает эффективность антихеликобактерной терапии при хронических гастритах и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у взрослых [37, 38], а также способствует элиминации условно-патогенных микроорганизмов и грибов Candida при дисбиозах у детей [39]. Для санации бактерионосителей сальмонелл Ликопид ранее не использовался.

Цель настоящей работы — определение клинической и иммунологической эффективности Ликопида при постинфекционном сальмонеллезном бактерионосительстве у детей.

Характеристика детей и методы исследования

Изучена санирующая эффективность Ликопида у 28 детей, перенесших сальмонеллез и продолжавших выделять сальмонеллы после курса комплексной терапии при отсутствии дисфункций со стороны желудочно-кишечного тракта. Характеристика детей представлена в таблице. Преобладали дети в возрасте старше 3 лет (85,7%), перенесшие среднетяжелую форму болезни (71,4%), протекавшей с поражением толстой кишки (89,3%). В этиологической структуре сальмонеллы Enteritidis составили только половину, из остальных возбудителей преобладали S.typhimurium, S.infantis. S.virchov, полирезистентные к антибиотикам. Большинство детей имели отягощенный преморбид-ный фон. Длительность бактериовыделения к моменту начала терапии Ликопидом у большинства детей была 1,5 мес и более, в том числе почти у половины — более 3 мес. Предшествующая терапия у всех детей оказалась неэффективной (рис. 2). Все дети ранее получали антибактериальные препараты, в том числе более половины — повторными, а каждый третий — 3 и более курсами. Кроме того, все дети получали сальмонеллезный бактериофаг, КИП (или кипферон), преимущественно одним курсом, и пробиотики.

Бактериофаг

Ангибиогики

5,6%_ 11,1%

22.256 ал,5%

m

Количестве курсов:

КИП, Кипферон

5,6%__

94,4%

Ликопид назначали детям в дозе 1 мг один раз в сутки в течение 10 дней тремя курсами с перерывом 20 дней. Критериями освобождения от возбудителя считались отрицательные результаты повторного бактериологического исследования кала — трехкратно через день и четвертый раз — через месяц.

У 7 детей был изучен иммунный статус до и после лечения Ликопидом. Исследования проводились в Институте иммунологии (зав. лабораторией — д.м.н. Б.В. Пинегин). Осуществляли оценку следующих параметров:

- показателей фагоцитоза (фагоцитарный индекс нейтрофилов, фагоцитарный индекс моноцитов, внутриклеточная бактерицидность лейкоцитов, хе-милюминесценция спонтанная и индуцированная);

- уровня иммуноглобулинов (IgG, ^М, 1£А) в сыворотке крови;

- количества субпопуляций лифоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD19+) и иммунорегуляторного индекса CD4+/CD8+ (ИРИ) ;

- показателя миграции лейкоцитов в реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) при стимуляции неспецифической (фитогемагглютинином) и специфической (S.enteritidis и S.typЫmuricum). Статистический анализ проводили методом Вил-

коксона с использованием компьютерной программы БИОСТАТ.

Результаты и обсуждение

В результате лечения Ликопидом от сальмонелл освободились 27 (96,4%) из 28 детей (рис. 3). Отсутствие эффекта установлено лишь у одного ребенка в возрасте 3,5 мес, продолжавшего выделять сальмонеллы в течение 4 мес. Поскольку у ребенка имелось большое количество отягощающих факторов в анамнезе (родился недоношенным в тяжелом состоянии за счет респираторного дистресс-синдрома; в период новорожденности оперирован по поводу низкой кишечной непроходимости и ущемленной паховой грыжи), нельзя было исключить у него наличия

Зн болм ^^^^^

Рис. 2. Неэффективная предшествующая терапия детей, лечившихся Ликопидом.

Рис. 3. Санирующая и иммунологическая эффективность ликопида у детей с постинфекционным бактериовыделени-ем сальмонелл.

ФИН — фагоцитарный индекс нейтрофилов; ФИМ — фагоцитарный индекс моноцитов; ФГА — фитогемагглютинин.

СОВРЕМЕННАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ

ЛИКОПИД1 МГ - ИММУНОТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ПОСЛЕДНЕГО ПОКОЛЕНИЯ ДЛЯ ДЕТЕЙ ОТ 3 Д018 ЛЕТ И ВЗРОСЛЫХ

1% Хронические рецидивирующие инфекции дыхательных путей Герпесвирусные инфекции

Гнойно-воспалительные заболевания кожи и мягких тканей Дополнительная информация для специалистов на сайте www.LICOPID.RU

ЗАО «Пептек» www.peptek.ru т./ф.: +7 (495) 330-74-56

Свидетельство на товарный знак № 54239 Регистрационный номер ЛС -001438 от 23.09.2011

ПЕПТЕК

Ребенок, перенесший сальмонеллёз

Не из группы риска 1

Из группы риска

Однократное бак.обследова ние

Нет Есть

высева высев

3-х кратное бак.обследование +РТМЛ

Бактериофаг + КИП+ желчегонные

X

Нет высева, нет снижения в РТМЛ

Нет высева,

есть снижение в РТМЛ

Есть эффект

Нет эффекта

Есть высев, нет снижения в РТМЛ

Есть высев, есть снижение в РТМЛ

* Ликопид - 3 курса по 1 мг 10 дней

Рис. 4. Алгоритм ведения детей с постинфекционным бактериовыделением сальмонелл.

врожденного иммунодефицита. Все дети переносили лечение Ликопидом хорошо, побочных реакций, в том числе обострения аллергических заболеваний, не наблюдалось.

На рис. 3 представлены те показатели иммунного статуса, которые имели достоверную положительную динамику после курса лечения Ликопидом. Выявлено достоверное увеличение фагоцитарного индекса ней-трофилов и моноцитов, что свидетельствует об увеличении их поглотительной способности и повышении бактерицидной активности. Определено также достоверное повышение ИРИ и показателей миграции лейкоцитов в РТМЛ — как при неспецифической, так и при специфической стимуляции. Таким образом, высокая санирующая эффективность Ликопида при длительном сальмонеллезном бактерионосительстве у детей сопровождалась улучшением показателей как врожденного, так и адаптивного иммунитета.

Длительное сальмонеллезное бактерионосительство имеет не только эпидемиологическую, но и большую социальную значимость. С целью профилактики бактерионосительства мы рекомендуем выделять среди детей, перенесших сальмонеллез, группы риска по затягиванию санации от возбудителя. На основании наших многолетних предыдущих наблюдений и исследований в эту группу целесообразно включать следующих детей:

- с заболеваниями, вызванными полирезистентными к антибиотикам штаммами сальмонелл (S.typhimurium, S.infantis. S.virchov и др.);

- с сочетанным течением сальмонеллеза с вирусными (ротавирусными, ОРВИ) инфекциями;

- с множественными отягощающими факторами

в анамнезе;

- получивших избыточное количество антибиотиков.

С целью своевременного выявления продолжающегося бактериовыделения и учитывая его дискретность таким детям показано более продолжительное бактериологическое обследование после выписки из стационара (не менее 3 раз) и проведение иммунологического иследования крови (РТМЛ). Рекомендуемая тактика ведения детей, перенесших сальмонеллез, с целью раннего выявления и лечения постинфекционного бактерионосительства представлена на рис. 4. В схему терапии антибиотики включать нецелесообразно и даже вредно (если нет клинически выраженного обострения или рецидива болезни). В качестве первой линии терапии (и профилактики) постинфекционного сальмонеллезного бактерионосительства целесообразно назначать сальмонеллезный бактериофаг (одновременно с КИП и желчегонными препаратами) одним или двумя курсами по 7 дней (с перерывом в 4 дня), а при их неэффективности — Ликопид. Детям из группы риска Ликопид рекомендуется назначать сразу — без предварительной фаготерапии.

Выводы

При длительном постинфекционном сальмонел-лезном бактерионосительстве у детей, сопровождающемся нарушением всех звеньев иммуного ответа, патогенетически обосновано применение иммуно-коррекции.

Преимуществом перед другими иммунопрепарата-ми имеет Ликопид — очечественный полусинтетиче-

ский иммуномодулятор микробного происхождения с известным механизмом действия и доказанной эффективностью и безопасностью применения у детей.

При использовании Ликопида санирующая эффективность получена у 96,4% детей с длительным постинфекционным бактерионосительством сальмонелл, что сопровождалось улучшением показате-

ЛИТЕРАТУРА

1. Онищенко Г.Г. Сохранение здоровья нации — борьба с инфекционными и паразитарными заболеваниями. Инфекционные болезни 2007; 5: 10—14.

2. Кудрявцев В.В., Миндлина А.Н, Герасимов Е.А. и др. К вопросу о распространении ротавирусной инфекции на различных территориях. Эпидемиол и вакцинопро-филактика 2014; 3:76: 22-28.

3. Рожнова С.Ш, Фролочкина Т.И., Головина М.А. Эпидемиологическая ситуация по сальмонеллезам в России на рубеже веков. Мат. VIII съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов, паразитологов. М 2012; 91-92.

4. Шубин Ф.Н. Зоонозный сальмонеллез в России. Эпидемиол и вакцинопрофилактика 2015; 1: 80: 28-30.

5. Милютина Л.Н., Рожнова С.Ш. Эволюция клинико-эпи-демиологических особенностей сальмонеллезов у детей. Сборник трудов научной конференции «Исследования в области прикладных наук». Институт прикладных исследований, Арад, Израиль 2013; 116-121.

6. Гурьева О.В. Клинико-эпидемиологические особенности и вопросы этиотропной терапии сальмонеллеза Enteriti-dis у детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2010; 26.

7. Милютина Л.Н., Рублева О.В, Голубев А.О. и др. Практическое руководство по диагностике и лечению сальмо-неллезов у детей. М 2014; 93.

8. Беляков В.Д., Голубев Д.Б., Клинская Г.Д. и др. Саморегуляция паразитарных систем. М: Медицина 1987; 240.

9. Яковлев А.А. О возможных механизмах развития эпидемического процесса. Эпидемиология и инфекционные процессы 2014; 6: 52-56.

10. Бухарин О.В., Усвятцев Б.Я. Бактерионосительство. Екатеринбург 1996; 203.

лей разных звеньев иммунного ответа (врожденного и адаптивного клеточного иммунитета).

Терапия Ликопидом (3 курса по 10 дней с 20-дневным перерывом между курсами) для санации от сальмонелл показана при неэффективности фаготерапии, а детям группы риска по затягиванию бактериовыде-ления — без предварительной фаготерапии.

11. Иванова В.В. Инфекционные болезни у детей. Ст-Петер-бург 2002; 926.

12. Марри Д. Инфекционные болезни у детей. М: Практика 2006; 928.

13. Милютина Л.Н., ГолубевА.О., Гурьева О.В. и др. К вопросу о постинфекционном бактерионосительстве при саль-монеллезах у детей и путях его коррекции. Журн инфек-тол 2010; 2: 3: 126-127.

14. Голубев А. О. Клинико-иммуноллогические особенности сочетанных сальмонеллезов у детей и иммунотерапия постинфекционного бактерионосительства: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2013; 22.

15. Virtala M, Kirveskari J., Granfors K. HLA-B27 Modulates the Survival of Salmonella enteritidis in Transfected L Cells, Possibly by Impaired Nitric Oxide Production. Infect Immun 1997; 65: 10: 4236-4242.

16. Воротынцева Н.В., Мазанкова Л.Н. Острые кишечные инфекции у детей. М: Медицина 2001; 477.

17. Duerr C.U., Zenk S.F., Chassin C. et al. O-Antigen Delays Li-popolysaccharide Recognition and Impairs Antibacterial Host Defense in Murine Intestinal Epithelial Cells. PLoS Pathog 2009; 5: 9: e1000567.

18. Szeto J., Namolovan A., Osborne S.E. et al. Salmonella-Containing Vacuoles Display Centrifugal Movement Associated with Cell-to-Cell Transfer in Epithelial Cells. Infect Immun 2009; 77: 3: 996-1007.

19. Prost L.R., Sanowar S., Miller S.I. Salmonella sensing of an-ti-microbial mechanisms to promote survival within macrophages. Immunol Rev 2007; 219: 55-65.

20. Lapaque N, Walzer T, Méresse S. et al. Interactions between human NK cells and macrophages in response to Salmonella infection. J Immunol 2009; 182: 7: 4339-4348.

21. Bueno S.M., González, P.A., Schwebach J.R., Kalergis A.M. T cell immunity evasion by virulent Salmonella enterica. Immunol Lett 2007; 111: 1: 14-20.

22. Чайникова И.Н. Информативность иммунологических показателей и биологических свойств сальмонелл при прогнозировании исхода сальмонеллезной инфекции. Вестн ОГУ 2005; 12: 58-62.

23. Голубев А. О., Милютина Л.Н. Особенности иммунного статуса у детей с постинфекционным бактериовыделени-ем сальмонелл. Инфекционные болезни 2012; 10: 1: 2832. (Golubev A.O., Milutina L.N., Features of the immune

status in children with post-infectious smear Salmonella. Infektsionnye bolezni 2012; 10: 1: 28-32.)

24. Козлов И.Г., Андронова Т.М. Лекарственные воздействия через рецепторы врожденного иммунитета. Сборник научных статей «Современные представления о молекулярном механизме действия глюкозаминилмурамил-дипептида

25. Lederer E. Immunomodulation by muramylpeptides: recent developments Clin. Immun. Newslett 1982; 3: 83-86.

26. Андронова Т.М. Гликопептиды - фрагменты клеточных стенок бактерий и их аналогичные структуры, синтез

и биологические свойства: Автореф. дис.....канд. хим.

наук. М 1997; 48.

27. Несмеянов В.А. Молекулярные аспекты механизма биологической активности мурамилпептидов: Автореф. дис.....

д-ра хим. наук. М 1997; 48.

28. Козлов И.Г., Воронина Е.В., Валякина Т.И. и др. Ликопид в иммунотерапии опухолей: обзор экпериментальных данных. Вопр гематол онкол и иммунопатол в педи-ат 2011; 10: 2: 32-38.

29. Кирюхин А.В., Парфенова Н.А, Максимова Т.А. и др. Оптимизация лечения часто и длительно болеющих детей: иммунокоррекция Ликопидом. Рос педиат журн 2001; 5: 27-29.

30. Володин Н.Н., Дегтярева М.В., Бахтикян К.К., Кривонож-ко А.В. Опыт применения иммуномодулятора Ликопида у новорожденных детей разного гестационного возраста с затяжным течением пневмонии. Сборник научных статей «Ликопид в педиатрической практике». М 2006; 1421.

31. Дегтярева М.В. Итоги 10-летнего опыта применения им-муномодулятора Ликопида в неонатологии. Рос вестн перинатол и педиат 2007; 6: 83-88. (M.V. Degtyarev., The results of 10 years of application immunomodulator Likopid

in neonatology. Ros Vestn Perinatol i pediat 2007; 6: 83-88.)

32. Иванова В.В., Иванова М.В, Левина А.С. и др. Современные принципы диагностики и лечения перинатальных герпесвирусных инфекций. Рос вестн перинатол и педиат 2008; 1: 10-18. (Ivanov V.V., Ivanov M.V., Levine A.S. and others. Modern principles of diagnosis and treatment of perinatal herpesvirus infections. Ros Vestn Perinatol i pediat 2008; 1: 10-18).

33. Иммуномодулятор Ликопид в повседневной практике. Руководство для врачей. М 2007; 21.

34. Новикова Н.Д., Новиков В.И., Новиков Д.И. Ликопид в комплексном лечении инфекционно зависимой бронхиальной астмы у детей. Материа медика 2004; 1: 73-79.

35. Конов Е.А. Эффекты мурамилдипептидов в комплексной терапии детей с IgE-опосредованным атопическим дерматитом: Автореф. дис. ... канд. мед. Наук. М 2007; 22.

36. Свистунова А.С., Аршинова С.С, Климова С.В. и др. Клиническая и иммунологическая эффективность иммуно-модулятора Ликопида при туберкулезе легких. Иммунология 2000; 5: 59-62.

37. Конорев М.Р. Влияние Ликопида на персистенцию Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка больных с хроническим гастритом. Иммунол, аллергол, инфектол 2004; 2: 59-62.

38. Конорев М.Р. Применение иммуномодулятора N-аце-тилглюкозаминил^-ацетилмурамилдипептида при проведении трехкомпонентной антихеликобактерной терапии. Тер архив 2012; 84: 12: 66-70.

39. Коровина Н.А., Захарова И.С., Калинина М.В, Бережная И.В. Изучение эффективности Ликопида для коррекции нарушения микробиоценоза кишечника у детей в возрасте 1-7 лет. Cборник научных статей «Ликопид в педиатрической практике». М 2006; 82-86.

Поступила 09.06.15