ФТОР-18 И УГЛЕРОД-11 МЕЧЕНЫЕ РАДИОЛИГАНДЫ ДЛЯ ТОМОГРАФИИ С ПОЗИТРОННОЙ ЭМИССИЕЙ (РЕТ), ВИЗУАЛИЗИРУЮЩЕЙ LRRK2
FLUORINE-18 AND CARBON-11 LABELED RADIOLIGANDS FOR POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY (PET) IMAGING FOR LRRK2

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к соединениям, обладающим сродством к LRRK2, и полезным в качестве лигандов для ПЭТ для изучения и лечения LRRK2-опосредованных заболеваний и состояний, таких как болезнь Паркинсона.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Нейродегенеративным заболеваниям, таким как болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви и болезнь Хантингтона, подвержены миллионы людей. Болезнь Паркинсона представляет собой хроническое, прогрессирующее заболевание двигательной системы, от которого страдает приблизительно один человек из каждой 1000 людей, учитывая 5-10% от всех пациентов с передаваемой по наследству болезнью Паркинсона. Болезнь Паркинсона возникает в результате прогрессирующей потери дофаминовых нейронов среднего мозга, таким образом, у пациентов снижается способность направлять и регулировать свои движения. Первичными симптомами болезни Паркинсона являются дрожь, оцепенелость, замедление движения и нарушенное равновесие. Также многие пациенты с болезнью Паркинсона испытывают другие симптомы, такие как эмоциональные перемены, потеря памяти, проблемы с речью и расстройства сна.
Ген, кодирующий белок богатую лейцином повторную киназу 2 (LRRK2 от leucine-rich repeat kinase 2), был обнаружен в связи с передаваемой по наследству болезнью Паркинсона (Paisan-Ruiz et al., Neuron, Vol.44(4), 2004, pp 595-600; Zimprich et al., Neuron, Vol.44(4), 2004, 601-607). Изучения in-vitro показывают, что связанная с болезнью Паркинсона мутация приводит к увеличенной активности LRRK2 киназы и пониженной скорости гидролиза ГТФ по сравнению с диким типом (Guo et al., Experimental Cell Research, Vol.313(16), 2007, pp. 3658-3670). Антитела анти-LRRK2 использовали, чтобы метить тельца Леви ствола головного мозга, связанные с болезнью Паркинсона, и антитела в корковом слое, связанные с деменцией с тельцами Леви, что указывает на то, что LRRK2 может выполнять важную функцию в образовании телец Леви и патогенезе, связанном с этими заболеваниями (Zhou et al., Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi:10.1186/1750-1326-1-17). Также LRRK2 был определен как ген, потенциально связанный с повышенной восприимчивостью к болезни Крона и восприимчивостью к проказе (Zhang et al., New England J. Med. Vol.361 (2009), p. 2609-2618).
Также LRRK2 связан с переходом умеренного когнитивного нарушения в болезнь Альцгеймера (WO 2007/149789); дискинезией, вызванной L-Дофа (Hurley et al., Eur. J. Neurosci., Vol.26, 2007, p. 171-177); расстройствами ЦНС, связанными с дифференцировкой клеток-предшественников нейронов (Milosevic et al., Neurodegen., Vol.4, 2009, p. 25); злокачественными новообразованиями, такими как рак почек, молочных желез, предстательной железы, крови и легких и острый миелобластный лейкоз (WO 2011/038572); папиллярными карциномами почек и щитовидной железы (Looyenga et al., www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1012500108); множественной миеломой (Chapman et al., Nature Vol.471, 2011, pp.467-472); боковым амиотрофическим склерозом (Shtilbans et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early Online 2011, p.1-7); ревматоидным артритом (Nakamura et al., DNA Res. Vol.13(4), 2006, p.169-183) и анкилозирующим спондилоартритом (Danoy et al., PLoS Genetics, Vol.6(12), 2010, e1001195, p.1-5).
Таким образом, соединения и композиции, эффективные при регулировании активности LRRK2 и пригодные в качестве лигандов для ПЭТ, могут помочь в разработке и проведении лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви, расстройств ЦНС, таких как болезнь Альцгеймера и вызванная L-Дофа дискинезия, злокачественных новообразований, таких как рак почек, молочных желез, предстательной железы, крови, папиллярный рак и рак легких, острый миелобластный лейкоз и множественная миелома, и воспалительных заболеваний, таких как проказа, болезнь Крона, боковой амиотрофический склероз, ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилоартрит.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно изобретению предложен способ визуализации позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ, PET от positron emission tomography) LRRK2 в ткани центральной нервной системы (ЦНС) или головного мозга объекта, согласно которому:
11
18
вводят соединение формулы I, формулы II или формулы III, или его фармацевтически приемлемую соль объекту, где соединение включает по меньшей мере одну C или F метку;
позволяют соединению проникнуть в ткань ЦНС или головного мозга объекта; и
собирают изображение ПЭТ ткани ЦНС или головного мозга объекта.
Также согласно изобретению предложены фармацевтические композиции, включающие соединения, способы применения соединений и способы получения соединений.
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
18
18
Фиг. 1: визуализация ПЭТ в ЦНС - РОС у Pgp/bcrp КО мышей с F-меченым (3-(2-фторэтокси)-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(морфолино)метаноном ((3-(2-F-этокси)-4-((4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)(морфолино)метаноном).
18
- Возрастающая доза G1023 (внутрибрюшинно), вводимая за 30 минут до визуализации, привела в результате к блокировке зависимого от дозы поглощения визуализирующего меченого соединения FE-G1023 в головном мозге.
- Согласно визуализации доза 50% захвата мишени составляет 1,8 мг/кг у Pgp/bcrp КО мышей.
Фиг. 2А является графическим изображением поглощения головным мозгом у мышей (% введенной дозы на грамм ткани в зависимости от времени) трех радиомеченых аналогов соединения G1023 ((3-метокси-4-((4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)(морфолино)метанона).
Фиг. 2В является графическим изображением поглощения головным мозгом у мышей (% введенной дозы на грамм ткани в зависимости от времени) трех радиомеченых аналогов соединения G7915 ((4-((4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-метоксифенил)(морфолино)метанона).
Фиг. 2С является графическим изображением поглощения головным мозгом у мышей (% введенной дозы на грамм ткани в зависимости от времени) двух радиомеченых аналогов соединения G4337 ((4-((4-(циклопропиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-метоксифенил)(морфолино)метанона).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Если не указано иное, то следующие термины, используемые в этой Заявке, включая описание и пункты формулы изобретения, имеют приведенные ниже определения. Следует отметить, что, как используется в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают формы множественного числа, если из контекста четко не следует иное.
1
6
"Алкил" означает одновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группировку, состоящую исключительно из атомов углерода и водорода, имеющую от одного до двенадцати атомов углерода. "Низший алкил" относится к алкильной группе от одного до шести атомов углерода, т.е. С-Салкилу. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил и подобные.
"Алкенил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал от двух до шести атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал от трех до шести атомов углерода, содержащий по меньшей мере одну двойную связь, например этенил, пропенил и подобные.
"Алкинил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал от двух до шести атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал от трех до шести атомов углерода, содержащий по меньшей мере одну тройную связь, например этинил, пропинил и подобные.
"Алкилен" означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал от одного до шести атомов углерода или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал от трех до шести атомов углерода, например метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и подобные.
"Алкокси" и "алкилокси", которые можно использовать взаимозаменяемо, означают группировку формулы -OR, где R представляет собой алкильную группировку, как определено в этом документе. Примеры алкоксигруппировок включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, изопропокси и подобные.
a
b
a
b
"Алкоксиалкил" означает группировку формулы R-O-R-, где R представляет собой алкил, и R представляет собой алкилен, как определено в этом документе. Примерные алкоксиалкильные группы включают, например 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 1-метил-2-метоксиэтил, 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил и 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил.
"Алкоксиалкокси" означает группу формулы -О-R-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкокси, как определено в этом документе.
"Алкилкарбонил" означает группировку формулы -C(O)-R, где R представляет собой алкил, как определено в этом документе.
"Алкоксикарбонил" означает группу формулы -C(O)-R, где R представляет собой алкокси, как определено в этом документе.
"Алкилкарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-R, где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкил, как определено в этом документе.
"Алкоксикарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-R, где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкокси, как определено в этом документе.
"Алкоксикарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкокси, как определено в этом документе.
"Гидроксикарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-OH, где R представляет собой алкилен, как определено в этом документе.
"Алкиламинокарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-NHR', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкил, как определено в этом документе.
"Диалкиламинокарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-NR'R", где R представляет собой алкилен, и R' и R" представляют собой алкил, как определено в этом документе.
"Алкиламиноалкокси" означает группу формулы -О-R-NHR', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкил, как определено в этом документе.
"Диалкиламиноалкокси" означает группу формулы -O-R-NR'R', где R представляет собой алкилен, и R' и R" представляют собой алкил, как определено в этом документе.
2
"Алкилсульфонил" означает группировку формулы -SO-R, где R представляет собой алкил, как определено в этом документе.
2
"Алкилсульфонилалкил" означает группировку формулы -R'-SO-R", где R' представляет собой алкилен, и R" представляет собой алкил, как определено в этом документе.
2
"Алкилсульфонилалкокси" означает группу формулы -O-R-SO-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкил, как определено в этом документе.
"Амино" означает группировку формулы -NRR', где каждый R и R' независимо представляет собой водород или алкил, как определено в этом документе. Таким образом, "амино" включает "алкиламино" (где один из R и R' представляет собой алкил, и другой представляет собой водород) и "диалкиламино" (где оба R и R' представляют собой алкил).
"Аминокарбонил" означает группу формулы -C(O)-R, где R представляет собой амино, как определено в этом документе.
"Алкоксиамино" означает группировку формулы -NR-OR', где R представляет собой водород или алкил, и R' представляет собой алкил, как определено в этом документе.
"Алкилсульфанил" означает группировку формулы -SR, где R представляет собой алкил, как определено в этом документе.
"Аминоалкил" означает группу -R-R', где R' представляет собой амино, и R представляет собой алкилен, как определено в этом документе. "Аминоалкил" включает аминометил, аминоэтил, 1-аминопропил, 2-аминопропил и подобные. Амино группировка "аминоалкила" может быть замещена одним или двумя алкилами до "алкиламиноалкила" и "диалкиламиноалкила", соответственно. "Алкиламиноалкил" включает метиламинометил, метиламиноэтил, метиламинопропил, этиламиноэтил и подобные. "Диалкиламиноалкил" включает диметиламинометил, диметиламиноэтил, диметиламинопропил, N-метил-N-этиламиноэтил и подобные.
"Аминоалкокси" означает группу -OR-R', где R' представляет собой амино, и R представляет собой алкилен, как определено в этом документе.
2
"Алкилсульфониламидо" означает группировку формулы -NR'SO-R, где R представляет собой алкил, и R' представляет собой водород или алкил.
"Аминокарбонилоксиалкил" или "карбамилалкил" означает группу формулы -R-O-C(O)-NR'R", где R представляет собой алкилен, и каждый R', R" независимо представляет собой водород или алкил, как определено в этом документе.
"Алкинилалкокси" означает группу формулы -О-R-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкинил, как определено в этом документе.
"Арил" означает одновалентную циклическую ароматическую углеводородную группировку, состоящую из моно-, би- или трициклического ароматического кольца. Арильная группа может быть замещена, как определено в этом документе. Примеры арильных группировок включают, но не ограничиваются этим, фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперадинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и подобные, которые могут быть замещены, как определено в этом документе.
a
b
a
b
"Арилалкил" и "аралкил", которые можно использовать взаимозаменяемо, означают радикал -RR, где R представляет собой группу алкилена, и R представляет собой арильную группу, как определено в этом документе; например фенилалкилы, такие как бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил и подобные, являются примерами арилалкила.
2
"Арилсульфонил" означает группу формулы -SO-R, где R представляет собой арил, как определено в этом документе.
"Арилокси" означает группу формулы -O-R, где R представляет собой арил, как определено в этом документе.
"Аралкилокси" означает группу формулы -O-R-R", где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой арил, как определено в этом документе.
"Карбокси" или "гидроксикарбонил", которые можно использовать взаимозаменяемо, означает группу формулы -С(O)-ОН.
"Цианоалкил" означает группировку формулы -R'-R", где R' представляет собой алкилен, как определено в этом документе, и R" представляет собой циано или нитрил.
"Циклоалкил" означает одновалентную насыщенную карбоциклическую группировку, состоящую из моно- или бициклических колец. Особый циклоалкил не замещен или замещен алкилом. Циклоалкил может быть замещен, как определено в этом документе. Если не указано иное, то циклоалкил может быть замещен одним или более чем одним заместителем, где каждый заместитель независимо представляет собой гидрокси, алкил, алкокси, гало, галоалкил, амино, моноалкиламино или диалкиламино. Примеры циклоалкильных группировок включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и подобные, включая их частично ненасыщенные (циклоалкенильные) производные.
"Циклоалкилалкил" означает группировку формулы -R'-R", где R' представляет собой алкилен, и R" представляет собой циклоалкил, как определено в этом документе.
"Циклоалкилалкокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой циклоалкил, как определено в этом документе.
"Гетероарил" означает моноциклический или бициклический радикал от 5 до 12 кольцевых атомов, имеющий по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S, остальные кольцевые атомы являются С, исходя из предположения, что точка присоединения гетероарильного радикала будет на ароматическом кольце. Гетроарильное кольцо может быть замещено, как определено в этом документе. Примеры гетероарильных группировок включают, но не ограничиваются этим, возможно замещенный имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, тиенил, бензотиенил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридил, пирролил, пиразолил, пиримидил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензопиранил, индолил, изоиндолил, триазолил, триазинил, хиноксалинил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и подобные, каждый из которых может быть замещен, как определено в этом документе.
"Гетероарилалкил" или "гетероаралкил" означает группу формулы -R-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой гетероарил, как определено в этом документе.
2
"Гетероарилсульфонил" означает группу формулы -SO-R, где R представляет собой гетероарил, как определено в этом документе.
"Гетероарилокси" означает группу формулы -O-R, где R представляет собой гетероарил, как определено в этом документе.
"Гетероаралкилокси" означает группу формулы -О-R-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой гетероарил, как определено в этом документе.
Термины "гало", "галоген" и "галид", которые можно использовать взаимозаменяемо, относятся к заместителю фтор, хлор, бром или йод.
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
"Галоалкил" означает алкил, как определено в этом документе, в котором один или более чем один водород заменен одинаковыми или разными галогенами. Примерные галоалкилы включают -CHCl, -CHCF, -CHCCl, -CHCHF, -CDCDF, -CHCDF, -CHF, -CDF, перфторалкил (например -CF) и подобные.
"Галоалкокси" означает группировку формулы -OR, где R представляет собой галоалкильную группировку, как определено в этом документе. Примерный галоалкокси представляет собой дифторметокси.
"Гетероциклоамино" означает насыщенное кольцо, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой N, NH или N-алкил, и остальные кольцевые атомы образуют группу алкилена.
"Гетероциклил" означает одновалентную насыщенную группировку, состоящую из одного - трех колец, включающую один, два или три, или четыре гетероатома (выбранных их азота, кислорода или серы). Кольцо гетероциклила может быть замещено, как определено в этом документе. Примеры группировок гетероциклила включают, но не ограничиваются этим, возможно замещенный пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепинил, пирролидинил, азетидинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, оксетанил и подобные. Такие гетероциклилы могут быть замещены, как определено в этом документе.
"Гетероциклилалкил" означает группировку формулы -R-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой гетероциклил, как определено в этом документе.
"Гетероциклилокси" означает группировку формулы -OR, где R представляет собой гетероциклил, как определено в этом документе.
"Гетероциклилалкокси" означает группировку формулы -OR-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой гетероциклил, как определено в этом документе.
"Гидроксиалкокси" означает группировку формулы -OR, где R представляет собой гидроксиалкил, как определено в этом документе.
"Гидроксиалкиламино" означает группировку формулы -NR-R', где R представляет собой водород или алкил, и R' представляет собой гидроксиалкил, как определено в этом документе.
"Гидроксиалкиламиноалкил" означает группировку формулы -R-NR'-R", где R представляет собой алкилен, R' представляет собой водород или алкил, и R" представляет собой гидроксиалкил, как определено в этом документе.
"Гидроксикарбонилалкил" или "карбоксиалкил" означает группу формулы -R-(СО)-ОН, где R представляет собой алкилен, как определено в этом документе.
"Гидроксикарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-OH, где R представляет собой алкилен, как определено в этом документе.
"Гидроксиалкилоксикарбонилалкил" или "гидроксиалкоксикарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-O-R-OH, где каждый R представляет собой алкилен, и они могут быть одинаковыми или разными.
"Гидроксиалкил" означает алкильную группировку, как определено в этом документе, замещенную одной или более чем одной, например одной, двумя или тремя гидроксигруппами, при условии, что один и тот же атом углерода не несет более одной гидроксигруппы. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил.
"Гидроксициклоалкил" означает циклоалкильную группировку, как определено в этом документе, где один, два или три атома водорода в циклоалкильном радикале заменены гидрокси-заместителем. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, 2-, 3- или 4-гидроксициклогексил и подобные.
"Алкокси гидроксиалкил" и "гидрокси алкоксиалкил", которые можно использовать взаимозаменяемо, означают алкил, как определено в этом документе, который замещен по меньшей мере одним гидрокси и по меньшей мере одним алкокси. Таким образом, "алкокси гидроксиалкил" и "гидрокси алкоксиалкил" охватывают, например 2-гидрокси-3-метокси-пропан-1-ил и подобные.
"Мочевина" или "уреидо" означает группу формулы -NR'-C(O)-NR''R''', где каждый R', R'' и R''' независимо представляет собой водород или алкил.
"Карбамат" означает группу формулы -O-C(O)-NR'R", где каждый R' и R" независимо представляет собой водород или алкил.
"Карбокси" означает группу формулы -O-С(O)-ОН.
2
"Сульфонамидо" означает группу формулы -SO-NR'R", где каждый R', R" и R''' независимо представляет собой водород или алкил.
"Возможно замещенный", когда используется применительно к группировке "арил", "фенил", "гетероарил", "циклоалкил" или "гетероциклил", означает, что подобная группировка может быть не замещена (т.е. все открытые валентности заняты атомами водорода) или замещена конкретными группами, как установлено в этом документе.
"Уходящая группа" означает группу со значением, обычно связанным с ней в синтетической органической химии, т.е. атом или группу, замещаемую в условиях реакции замещенения. Примеры уходящих групп включают, но не ограничиваются этим, галоген, алкан- или ариленсульфонилокси, такие как метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалофосфиноилокси, возможное замещенный бензилокси, изопропилокси, ацилокси и подобные.
"Модулятор" означает молекулу, которая взаимодействует с мишенью. Взаимодействия включают, но не ограничиваются этим, агонист, антагонист и подобные, как определено в этом документе.
"Возможно" или "возможный" означает, что далее описанное событие или обстоятельство может происходить, но не требуется, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, при которых оно не происходит.
"Заболевание" и "болезненное состояние" означают любое заболевание, состояние, симптом, расстройство или показание.
"Инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" означает растворитель, который инертен в условиях реакции, описанной в связи с ним, включая, например бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, хлорформ, метиленхлорид или дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и подобные. Если не указанно иное, то растворители, используемые в реакциях настоящего изобретения, являются инертными растворителями.
"Фармацевтически приемлемый" означает то, что полезно при получении фармацевтической композиции, которая в целом безопасна, не токсична и не биологически, не иным образом не желательна, и включает то, что приемлемо для ветеринарии, а также для фармацевтического применения человеком.
"Фармацевтически приемлемые соли" соединения означают соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, как определено в этом документе, и которые обладают требуемой фармакологической активностью исходного соединения.
Следует понимать, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают формы добавления растворителя (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы), как определено в этом документе, той же соли присоединения кислоты.
"Защитная группа" или "защищающая группа" означает группу, которая избирательно блокирует один реакционноспособный центр в многофункциональном соединении, таким образом, что химическую реакцию можно проводить селективно по другому незащищенному реакционноспособному центру, в значении, обычно связанным с ней в синтетической химии. Некоторые способы этого изобретения основываются на защитных группах для блокировки реакционноспособных атомов азота и/или кислорода, находящихся в реагентах. Например, термины "амино-защитная группа" и "азот защищающая группа" используются взаимозаменяемо в этом документе и относятся к тем органическим группам, что предназначены для защиты атома азота от нежелательных реакций в ходе способов синтеза. Примерные азот защищающие группы включают, но не ограничиваются этим, трифторацетил, ацетамидо, бензил (Вn), бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), п-метоксибензилоксикарбонил, н-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (ВОС) и подобные. Специалисту в данной области техники хорошо известно, как выбрать группу для легкости ее удаления и для препятствования следующим реакциям.
2
"Сольваты" означают формы добавления растворителя, которые содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения имеют тенденцию захватывать фиксированное молярное отношение молекул растворителя в кристаллическом твердом состоянии, таким образом, образуя сольват. Если растворителем является вода, то образующийся сольват представляет собой гидрат, когда растворителем является спирт, то образующийся сольват представляет собой алкоголят. Гидраты образуются в ходе комбинации одной или более чем одной молекулы воды с одним из веществ, в которой вода сохраняет свое молекулярное состояние в виде НO, подобная комбинация способна образовывать один или более чем один гидрат.
"Болезнь Паркинсона" означает дегенеративное расстройство центральной нервной системы, которое нарушает двигательные навыки, речь и/или когнитивную функцию. Симптомы болезни Паркинсона могут включать, например мышечную ригидность, дрожание, замедление физического движения (брадикинезию) и потерю физического движения (акинезию).
"Заболевание телец Леви", также называемое "деменцией с тельцами Леви", "болезнью диффузных телец Леви", "болезнью кортикальных телец Леви", означает нейродегенеративное расстройство, анатомически характеризуемое присутствием телец Леви в головном мозге.
"Объект" означает млекопитающие и немлекопитающие. Млекопитающие означают любого члена класса млекопитающих, включая, но не ограничиваясь этим, людей; приматов, кроме человека, таких как шимпанзе и другие виды обезьян и мартышек; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, баран, козы и свинья; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки; и подобные. Примеры немлекопитающих включают, но не ограничиваются этим, птиц и подобных. Термин "объект" не указывает на конкретный возраст или пол.
"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении объекту для лечения болезненного состояния является достаточным для осуществления подобного лечения болезненного состояния. "Терапевтически эффективное количество" изменяется в зависимости от соединения, подвергаемого лечению болезненного состояния, тяжести или подвергаемого лечению заболевания, возраста и относительного здоровья объекта, способа и формы введения, решения лечащего врача или ветеринара-практика, и других факторов.
Термины "как определено выше" и "как определено в этом документе" применительно к параметру включают посредством ссылки широкое определение параметра, а также конкретные определения, если таковые имеются.
"Лечить" или "лечение" болезненного состояния включает в числе прочего ингибирование болезненного состояния, т.е. задержку развития болезненного состояния или его клинических симптомов, и/или облегчение болезненного состояния, т.е. временную или постоянную регрессию болезненного состояния или его клинических симптомов.
Термины "обработка", "взаимодействие" и "реагирование" применительно к химической реакции означают добавление или смешивание двух или более реагентов при подходящих условиях с получением указанного и/или требуемого продукта. Следует учесть, что реакция, которая дает указанный и/или требуемый продукт, не обязательно может непосредственно происходить в результате сочетания двух реагентов, которые были добавлены в начале, т.е. может существовать одно или более промежуточных соединений, которые образуются в смеси, которая в итоге приводит к образованию указанного и/или требуемого продукта.
1-6
2-6
3-6
"C" в сочетании с любым другим термином в этом документе относится к диапазону от одного углерода до шести углеродов, т.е. 1, 2, 3, 4, 5 или 6 углеродам, "С" относится к диапазону от двух углеродов до шести углеродов, т.е. 2, 3, 4, 5 или 6 углеродам, "С" относится к диапазону от трех углеродов до шести углеродов, т.е. 3, 4, 5 или 6 углеродам.
Номенклатура и Структуры
a
b
c
13
14
В общем, номенклатура и химические названия, используемые в этой Заявке, основываются на ChembioOffice™ от CambridgeSoft™. Любая открытая валентность, встречающаяся на атоме углерода, кислорода, серы или азота в структурах в этом документе, указывает на присутствие атома водорода, если не указано иное. Когда азот-содержащее гетероарильное кольцо показано с открытой валентностью на атоме азота, и переменные группировки, такие как R, R или R показаны на гетероарильном кольце, тогда переменные группировки могут быть связаны или соединены с открытой валентностью азота. Когда хиральный центр присутствует в структуре, но конкретная стереохимия для хирального центра не показана, тогда структура охватывает оба энантиомера, связанных с хиральным центром. Когда структура, приведенная в этом документе, может существовать в нескольких таутомерных формах, тогда структура охватывает все подобные таутомеры. Подразумевается, что атомы, изображенные в структурах в этом документе, охватывают все природные изотопы подобных атомов. Таким образом, например, имеют в виду, что атомы водорода, представленные в этом документе, включают дейтерий (D) и тритий (Т), и подразумевается, что атомы углерода включают изотопы С и С.
Соединения лигандов для ПЭТ для LRRK2
Согласно изобретению предложен способ визуализации позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ) LRRK2 в ткани объекта, согласно которому:
11
18
вводят соединение формулы I, формулы II или формулы III, или его фармацевтически приемлемую соль объекту, где соединение включает по меньшей мере одну C или F метку;
позволяют соединению проникнуть в ткань ЦНС или головного мозга объекта; и
собирают изображение ПЭТ ткани ЦНС или головного мозга объекта.
В конкретных воплощениях соединение представляет собой соединение формулы I.
В конкретных воплощениях соединение представляет собой соединение формулы II.
В конкретных воплощениях соединение представляет собой соединение формулы III.
В конкретных воплощениях визуализацию ПЭТ проводят в ткани центральной нервной системы (ЦНС) или головного мозга объекта.
В конкретных воплощениях визуализацию ПЭТ проводят в ткани центральной нервной системы (ЦНС) объекта.
В конкретных воплощениях визуализацию ПЭТ проводят в ткани головного мозга объекта.
11
18
Кроме того, способ может включать стадию, согласно которой вводят по меньшей мере одну метку C или F в соединение формулы I, формулы II или формулы III.
18
В одном воплощении соединения, используемые в рассматриваемом способе, метят F.
11
В одном воплощении соединения, используемые в рассматриваемом способе, метят C.
18
11
11
1-6
В одном воплощении соединения, используемые в рассматриваемом способе, метят F или С по Салкоксигруппировке.
18
1-6
В одном воплощении соединения, используемые в рассматриваемом способе, метят F по Салкоксигруппировке.
11
1-6
В одном воплощении соединения, используемые в рассматриваемом способе, метят C по Cалкоксигруппировке.
18
В одном воплощении соединения, используемые в рассматриваемом способе, метят F по метокси или этокси группировке.
18
В одном воплощении соединения, используемые в рассматриваемом способе, метят F по метокси или этокси группировке, которая может дополнительно включать замещения дейтерием водорода.
18
В одном воплощении соединения, используемые в рассматриваемом способе, метят F по метокси группировке.
18
В одном воплощении соединения, используемые в рассматриваемом способе, метят F по этокси группировке.
11
В одном воплощении соединения, используемые в рассматриваемом способе, метят C по метокси группировке.
11
18.
Также согласно изобретению предложено соединение формулы I, II или III, или его фармацевтическая соль, где соединение включает по меньшей мере одну метку C или F
11
18
В конкретных воплощениях согласно изобретению предложено соединение формулы I или его фармацевтическая соль, где соединение включает по меньшей мере одну метку C или F.
11
18
В конкретных воплощениях согласно изобретению предложено соединение формулы II или его фармацевтическая соль, где соединение включает по меньшей мере одну метку C или F.
11
18
В конкретных воплощениях согласно изобретению предложено соединение формулы III или его фармацевтическая соль, где соединение включает по меньшей мере одну метку C или F.
11
18
18
18
18
18
3
2
2
2
2
2
2
2
2
В конкретных воплощениях согласно изобретению предложено соединение формулы III или его фармацевтическая соль, где соединение включает -OСН, -CHCHF, -CDCDF, -CHCDF, -CHF, -CDF.
1-6
1-6
11
18
В одном воплощении соединение лиганда для ПЭТ включает Салкоксигруппировку, которую возможно метить C, или фтор-Салкоксигруппировку, которую возможно метить F.
В одном воплощении соединение лиганда для ПЭТ LRRK2 представляет собой соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемые соли,
где:
m представляет собой 0-3;
a
a
r
1-6
X представляет собой: -NR-; -О- или -S(O)-, где r представляет собой 0-2, и R представляет собой водород или Салкил;
1
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой: Салкил; гало-Салкил; Салкенил; Салкинил; гало-Салкил; Салкокси-Салкил; гидрокси-Салкил; амино-Салкил; Салкилсульфонил-Салкил; Сциклоалкил, возможно замещенный Салкилом или гало; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; тетрагидропиранил; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-Салкил; оксетанил или оксетан-Салкил;
1
a
1-6
или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать трех - шестичленное кольцо, которое может включать дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S, и которое замещено оксо, гало или Салкилом;
2
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой: гало; Салкокси; циано; Салкинил; Салкенил; гало-Салкил; гало-Салкокси; Сциклоалкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-Салкил; ацетил; оксетанил или оксетан-Салкил;
3
4
1-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой: -OR; гало; циано; Салкил; гало-Салкил; Сциклоалкил, возможно замещенный Салкилом; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-Салкил; оксетанил или оксетан-Салкил;
4
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой: водород; Салкил; гало-Салкил; Салкокси-Салкил; Сциклоалкил, возможно замещенный Салкилом или гало; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом или гало; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-Салкил; оксетанил или оксетан-Салкил;
5
1-6
R представляет собой: водород или Салкил;
n представляет собой 0 или 1;
6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
R представляет собой: водород; Салкил; Салкокси-Салкил; гидрокси-Салкил; амино-Салкил; Сциклоалкил; Сциклоалкил-Салкил; гетероциклил или гетероциклил-Салкил; где каждый Сциклоалкил, Сциклоалкил-Салкил, гетероциклил и гетероциклил-Салкил может быть замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, независимо выбранными из: Салкила; гало-Салкила; Cалкокси; гало-Салкокси; гидрокси; гидрокси-Салкила; гало; нитрила; Салкил-карбонила; Салкил-сульфонила; Сциклоалкила; Сциклоалкил-Салкила; Сциклоалкил-карбонила; амино или гетероциклила; или две группы вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать пяти или шестичленное кольцо;
5
6
n
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют трех - семичленное кольцо, которое возможно включает дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S(O), и которое возможно замещено одной, двумя, тремя или четырьмя группами, независимо выбранными из: Салкила; гало-Салкила; Салкокси; гало-Салкокси; гидрокси; Салкокси-Салкила; гидрокси-Салкила; гало, нитрила; Салкил-карбонила; Салкил-сульфонила; Сциклоалкила; Сциклоалкил-Салкила; Сциклоалкил-карбонила; амино или гетероциклила; или две группы вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать пяти или шестичленное кольцо; и
7
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой: гало; Салкил; Салкокси; гало-Салкил или гало-Салкокси.
В одном воплощении соединение лиганда для ПЭТ LRRK2 представляет собой соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемые соли,
где:
m представляет собой 0-3;
a
a
r
1-6
X представляет собой: -NR-; -О- или -S(O)-, где r представляет собой 0-2, и R представляет собой водород или Салкил;
1
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой: Салкил; гало-Салкил; Салкенил; Салкинил; гало-Салкил; Cалкокси-Салкил; гидрокси-Салкил; амино-Салкил; Салкилсульфонил-Салкил; Сциклоалкил, возможно замещенный Салкилом или гало; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; тетрагидропиранил; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-Салкил; оксетанил или оксетан-Салкил;
1
a
1-6
или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать трех - шестичленное кольцо, которое может включать дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S, и которое замещено оксо, гало или Салкилом;
2
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой: гало; Салкокси; циано; Салкинил; Салкенил; гало-Салкил; гало-Салкокси; Сциклоалкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-Салкил; ацетил; оксетанил или оксетан-Салкил;
3
1-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой: гало; циано; Салкил; гало-Салкил; Сциклоалкил, возможно замещенный Салкилом; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-Салкил; оксетанил или оксетан-Салкил;
5
1-6
R представляет собой: водород или Салкил;
n представляет собой 0 или 1;
6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
R представляет собой: водород; Салкил; Салкокси-Салкил; гидрокси-Салкил; амино-Салкил; Сциклоалкил; Сциклоалкил-Салкил; гетероциклил или гетероциклил-Салкил; где каждый Сциклоалкил, Сциклоалкил-Салкил, гетероциклил и гетероциклил-Салкил может быть замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, независимо выбранными из: Салкила; гало-Салкила; Салкокси; гало-Салкокси; гидрокси; гидрокси-Салкила; гало; нитрила; Салкил-карбонила; Салкил-сульфонила; Сциклоалкила; Сциклоалкил-Салкила; Сциклоалкил-карбонила; амино или гетероциклила; или две группы вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать пяти или шестичленное кольцо;
5
6
n
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют трех - семичленное кольцо, которое возможно включает дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S(O), и которое возможно замещено одной, двумя, тремя или четырьмя группами, независимо выбранными из: Салкила; гало-Салкила; Салкокси; гало-Салкокси; гидрокси; Салкокси-Салкила; гидрокси-С-алкила; гало, нитрила; Салкил-карбонила; Салкил-сульфонила; Сциклоалкила; Сциклоалкил-Салкила; Сциклоалкил-карбонила; амино или гетероциклила; или две группы вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать пяти или шестичленное кольцо; и
7
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой: гало; Салкил; Салкокси; гало-Салкил или гало-Салкокси.
18
В конкретных воплощениях формулы I соединение метят F.
18
1-6
В конкретных воплощениях формулы I соединение метят F по Салкоксигруппировке.
11
В конкретных воплощениях формулы I соединение метят C.
11
1-6
В конкретных воплощениях формулы I соединение метят C по Салкоксигруппировке.
В конкретных воплощениях формулы I n представляет собой 0.
В конкретных воплощениях формулы I n представляет собой 1.
В конкретных воплощениях формулы I m представляет собой 0-2.
В конкретных воплощениях формулы I m представляет собой 0 или 1.
В конкретных воплощениях формулы I m представляет собой 0.
В конкретных воплощениях формулы I m представляет собой 1.
В конкретных воплощениях формулы I r представляет собой 0.
В конкретных воплощениях формулы I r представляет собой 2.
a
В конкретных воплощениях формулы I X представляет собой -NR- или -О-.
a
В конкретных воплощениях формулы I X представляет собой -NR.
В конкретных воплощениях формулы I X представляет собой -О-.
n
В конкретных воплощениях формулы I X представляет собой -S(O)-.
В конкретных воплощениях формулы I X представляет собой -NH- или -О-.
a
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой водород.
a
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Салкил.
1
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: Салкил; гало-Салкил; Салкокси-Салкил; амино-Салкил; Салкилсульфонил-Салкил; Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил.
1
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: Салкил; Сциклоалкил, возможно замещенный Салкилом; или Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом.
1
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: Салкил; гало-Салкил; Салкокси-Салкил; амино-Салкил; Салкилсульфонил-Салкил; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-Салкил; оксетанил или оксетан-Салкил.
1
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: Салкил; гало-Салкил; Салкокси-Салкил; амино-Салкил или Салкилсульфонил-Салкил.
1
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Салкил.
1
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой гало-Салкил.
1
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Салкокси-Салкил.
1
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой амино-Салкил.
1
1-6
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Салкилсульфонил-Салкил, возможно замещенный Салкилом.
1
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Сциклоалкил, возможно замещенный Салкилом.
1
3-6
1-6
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом.
1
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой тетрагидропиранил.
1
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой тетрагидрофуранил.
1
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой тетрагидрофуранил-Салкил; оксетанил.
1
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой оксетан-Салкил.
1
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: метил; этил; н-пропил; изопропил; изобутил; 3,3-диметилпропил; циклопропил; циклобутил; циклопентил; циклогексил; циклопропилметил; циклобутилметил; циклопентилметил; циклопропилэтил; метоксиэтил; оксетанил или тетрагидрофуранилметил.
1
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: метил; этил; н-пропил; изопропил; изобутил; 3,3-диметилпропил; циклопентил; циклогексил; циклопропилметил; циклобутилметил; циклопентилметил; циклопропилэтил; метоксиэтил; оксетанил или тетрагидрофуранилметил.
1
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: метил; этил; н-пропил; изопропил; изобутил; 3,3-диметилпропил; циклопентил; циклогексил; циклопентилметил; метоксиэтил; оксетанил или тетрагидрофуранилметил.
1
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: метил; этил; н-пропил; изопропил или изобутил.
1
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой метил или этил.
1
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой метил.
1
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой этил.
1
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: циклопропил; циклобутил; циклопентил; циклогексил; циклопропилметил; циклобутилметил; циклопентилметил или циклопропилэтил.
1
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой циклопропил.
1
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: циклопентил; циклогексил или циклопентилметил.
2
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: гало; Салкокси; гало-Салкил; гало-Салкокси; Сциклоалкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-Салкил; оксетанил или оксетан-Салкил.
2
1-6
1-6
2-6
2-6
3-6
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: гало; Салкокси; гало-Салкил; циано; Салкинил; Салкенил; Сциклоалкил или Сциклоалкил-Cалкил.
2
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: гало; Салкокси; гало-Салкил; циано; Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил.
2
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: гало; Салкокси; гало-Салкил; Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил.
2
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: гало; гало-Салкил или циано.
2
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: гало или гало-Салкил.
2
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой гало.
2
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Салкокси.
2
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой гало-Салкокси.
2
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой гало-Салкил.
2
3-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Сциклоалкил.
2
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Сциклоалкил-Салкил.
2
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой тетрагидрофуранил.
2
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой тетрагидрофуранил-Салкил.
2
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой оксетанил.
2
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой оксетан-Салкил.
2
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой гало, трифторметил или циано.
2
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой хлор, трифторметил или циано.
2
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой фтор, хлор или бром.
2
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой хлор.
2
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой фтор.
2
18
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой F фтор.
2
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой бром.
2
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой трифторметил.
2
18
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой трифторметил, где одна из групп фтора представляет собой F.
2
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой метокси.
2
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой циано.
2
2-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Салкинил.
2
2-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Салкенил.
3
4
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой -OR.
3
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: Салкил или гало-Салкил.
3
4
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: гало или -OR.
3
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: гало; Салкокси; гало-Cалкокси; Сциклоалкилокси или Сциклоалкил-Салкилокси.
3
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: Салкокси; гало-Салкокси; Сциклоалкилокси или Сциклоалкил-Салкилокси.
3
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: гало; Салкокси; циано или гало-Салкокси.
3
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: гало; Салкокси или гало-Салкокси.
3
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: метокси; гало; трифторметокси; дифторметокси; 2-гало-этокси или 2,2,2-тригалоэтокси.
3
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: метокси или гало.
3
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: метокси; хлор или фтор.
3
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой метокси.
3
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой хлор.
3
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой фтор.
3
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: Салкокси; циано или гало-Cалкокси.
3
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: Салкокси или гало-Салкокси.
3
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Салкокси.
3
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Салкокси.
3
18
11
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Салкокси с атомом F или С.
3
11
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Салкокси, где по меньшей мере один углерод представляет собой C.
3
11
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Салкил, где по меньшей мере один углерод представляет собой C.
3
11
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой C метокси.
3
11
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой C метил.
3
18
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой гало-Салкил, где по меньшей мере один гало представляет собой F.
3
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой гало-Салкокси.
3
18
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой гало-Салкокси, где по меньшей мере один гало представляет собой F.
3
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой фторметокси.
3
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой 2-фторэтокси.
3
2
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой фтор-ди-дейтерометокси (FCDO-).
3
2
2
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой 2-фтор-тетра-дейтероэтокси (FCDCDO-).
3
18
18
2
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой F фторметокси (FCHO-).
3
18
18
2
2
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой 2-Fфторэтокси (FCHCHO-).
3
18
18
2
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Fфтор-ди-дейтерометокси (FCDO-).
3
18
18
2
2
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой 2-Fфтор-тетра-дейтероэтокси (FCDCDO-).
3
11
18
18
18
18
18
3
2
2
2
2
2
2
2
2
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой -OСН, -CHCHF, -CDCDF, -CHCDF, -CHF или -CDF.
3
18
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой F.
3
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой циано.
3
3-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Сциклоалкил.
3
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Сциклоалкил-Салкил.
3
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой тетрагидрофуранил.
3
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой тетрагидрофуранил-Салкил.
3
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой оксетанил.
3
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой оксетан-Салкил.
4
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: Салкил; гало-Салкил; Салкокси-Салкил; Сциклоалкил, возможно замещенный Салкилом; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-Салкил; оксетанил или оксетан-Салкил.
4
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: Салкил; гало-Салкил; Салкокси-Салкил; Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил.
4
1-6
1-6
3-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: Салкил; гало-Салкил или Сциклоалкил.
4
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Салкил.
4
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой гало-Салкил.
4
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Салкокси-Салкил.
4
3-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Сциклоалкил.
4
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Сциклоалкил-Салкил.
4
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой тетрагидрофуранил.
4
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой тетрагидрофуранил-Салкил.
4
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой оксетанил.
4
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой оксетан-Салкил.
4
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: метил; этил; изопропил; циклопропил; циклобутил; циклопропилметил; циклобутилметил; 2-галоэтил или 2,2,2-тригалоэтил.
4
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой метил.
5
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой водород.
5
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Салкил.
5
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой метил.
5
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой этил.
6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой водород.
6
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Cалкил.
6
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Салкокси-Cалкил.
6
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой гидрокси-Салкил.
6
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой амино-Салкил.
6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Сциклоалкил, возможно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из: Салкила; гало-Салкила; Салкокси; гало-Салкокси; гидрокси; гидрокси-Салкила; гало; нитрила; Салкил-карбонила; Салкил-сульфонила; Сциклоалкила; Сциклоалкил-Салкила; Сциклоалкил-карбонила; амино или гетероциклила; или две группы вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать пяти или шестичленное кольцо.
6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Сциклоалкил-Салкил, где его Сциклоалкильная часть возможно замещена одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из: Салкила; гало-Салкила; Салкокси; гало-Салкокси; гидрокси; гидрокси-Салкила; гало; нитрила; Салкил-карбонила; Салкил-сульфонила; Сциклоалкила; Сциклоалкил-Салкила; Сциклоалкил-карбонила; амино или гетероциклила; или две группы вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать пяти или шестичленное кольцо.
6
В воплощениях формулы I, где R представляет собой гетероциклил, такой гетероциклил может представлять собой: азетидинил; пирролидинил; пиперидинил; пиперазинил; морфолинил; тиоморфолинил; 3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил; 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил или 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил; каждый возможно замещен, как определено в этом документе.
6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
В воплощениях формулы I, где R представляет собой гетероциклил, такой гетероциклил может представлять собой: азетидинил; пирролидинил; пиперидинил; пиперазинил или морфолинил; каждый возможно замещен, как определено в этом документе, т.е. такой гетероциклил возможно замещен одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из: Салкила; гало-Салкила; Салкокси; гало-Салкокси; гидрокси; гидрокси-Салкила; гало; нитрила; Салкил-карбонила; Салкил-сульфонила; Сциклоалкила; Сциклоалкил-Салкила; Сциклоалкил-карбонила; амино или гетероциклила; или две группы вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать пяти или шестичленное кольцо.
6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой гетероциклил, возможно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из: Салкила; гало-Салкила; Салкокси; гало-Салкокси; гидрокси; гидрокси-Салкила; гало; нитрила; Салкил-карбонила; Салкил-сульфонила; Сциклоалкила; Сциклоалкил-Салкила; Сциклоалкил-карбонила; амино или гетероциклила; или две группы вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать пяти или шестичленное кольцо.
6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
В воплощениях формулы I, где R представляет собой гетероциклил-Салкил, его часть гетероциклила может представлять собой: азетидинил; пирролидинил; пиперидинил; пиперазинил; морфолинил; тиоморфолинил; 3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил; 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил или 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил; каждый возможно замещен, как определено в этом документе, т.е. такая часть гетероциклила возможно замещена одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из: Салкила; гало-Салкила; Салкокси; гало-Салкокси; гидрокси; гидрокси-Салкила; гало; нитрила; Салкил-карбонила; Салкил-сульфонила; Сциклоалкила; Сциклоалкил-Салкила; Сциклоалкил-карбонила; амино или гетероциклила; или две группы вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать пяти или шестичленное кольцо.
6
1-6
В воплощениях формулы I, где R представляет собой гетероциклил-Салкил, его часть гетероциклила может представлять собой: азетидинил; пирролидинил; пиперидинил; пиперазинил или морфолинил; каждый возможно замещен, как определено в этом документе.
6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой гетероциклил-Салкил, где его часть гетероциклила возможно замещена одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из: Салкила; гало-Салкила; Салкокси; гало-Салкокси; гидрокси; гидрокси-Салкила; гало; нитрила; Салкил-карбонила; Салкил-сульфонила; Сциклоалкила; Сциклоалкил-Салкила; Сциклоалкил-карбонила; амино или гетероциклила; или две группы вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать пяти или шестичленное кольцо.
6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: водород; метил; этил; изопропил или циклопропил.
6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой: водород; метил; этил; изопропил; 2-амино-пропил; оксетан-3-ил; 2-метокси-этил; 2-гидрокси-этил; циклопропил; пиперидин-4-ил; 1-метил-пиперидин-4-ил; трет-бутил; 2-гидрокси-2-метил-пропил; циклобутил; 1-метил-циклобутил; 2-гидрокси-пропил; 1-циано-циклопропил; 3,3-дифтор-цикпобутил; циклопропилметил; 3-фтор-циклобутил или 2,2-дифторэтил.
6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой водород.
6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой метил.
6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой этил.
6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой изопропил.
6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой 2-амино-пропил.
6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой оксетан-3-ил.
6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой 2-метокси-этил.
6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой 2-гидрокси-этил.
6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой циклопропил.
6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой пиперидин-4-ил.
6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой 1-метил-пиперидин-4-ил.
6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой трет-бутил.
6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой 2-гидрокси-2-метил-пропил.
6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой циклобутил.
6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой 1-метил-циклобутил.
6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой 2-гидрокси-пропил.
6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой 1-циано-циклопропил.
6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой 3,3-дифтор-циклобутил.
6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой циклопропилметил.
6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой 3-фтор-циклобутил.
6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой 2,2-дифторэтил.
5
6
n
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют трех - семичленное кольцо, которое возможно включает дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S(O), и которое возможно замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из Салкила, гало-Салкила, Салкокси, гало-Салкокси, гидрокси, гидрокси-Салкила, гало, нитрила, Салкил-карбонила, Салкил-сульфонила, Сциклоалкила, Сциклоалкил-Салкила, Сциклоалкил-карбонила или гетероциклила, или две группы вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать пяти или шестичленное кольцо.
5
6
n
В воплощениях формулы I, где R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют трех - семичленное кольцо, которое возможно включает дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S(O), такое кольцо может представлять собой: азетидинил; пирролидинил; пиперидинил; пиперазинил; морфолинил; тиоморфолинил; азепинил; 3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил; 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил или 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил; каждый возможно замещен, как определено в этом документе.
5
6
n
В воплощениях формулы I, где R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют трех - семичленное кольцо, которое возможно включает дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S(O), такое кольцо может представлять собой: азетидинил; пирролидинил; пиперидинил; пиперазинил или морфолинил; каждый возможно замещен, как определено в этом документе.
5
6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу морфолинила, которая возможно замещена один или два раза группами, независимо выбранными из Салкила, гало-Салкила, Салкокси, гало-Салкокси, гидрокси, гидрокси-Салкила, гало, нитрила, Салкил-карбонила, Салкил-сульфонила, Сциклоалкила, Сциклоалкил-Салкила, Сциклоалкил-карбонила, амино или гетероциклила, или две группы вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать пяти или шестичленное кольцо.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу морфолинила.
5
6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу пиперидинила, которая возможно замещена один или два раза группами, независимо выбранными из Салкила, гало-Салкила, Салкокси, гало-Салкокси, гидрокси, гидрокси-Салкила, гало, нитрила, Салкил-карбонила, Салкил-сульфонила, Сциклоалкила, Сциклоалкил-Салкила, Сциклоалкил-карбонила, амино или гетероциклила, или две группы вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать пяти или шестичленное кольцо.
5
6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу пиперазинила, которая возможно замещена один или два раза группами, независимо выбранными из Салкила, гало-Салкила, Салкокси, гало-Салкокси, гидрокси, гидрокси-Салкила, гало, нитрила, Салкил-карбонила, Салкил-сульфонила, Сциклоалкила, Сциклоалкил-Салкила, Сциклоалкил-карбонила, амино или гетероциклила, или две группы вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать пяти или шестичленное кольцо.
5
6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу пирролидинила, которая возможно замещена один или два раза группами, независимо выбранными из Салкила, гало-Салкила, Салкокси, гало-Салкокси, гидрокси, гидрокси-Салкила, гало, нитрила, Салкил-карбонила, Салкил-сульфонила, Сциклоалкила, Сциклоалкил-Салкила, Сциклоалкил-карбонила, амино или гетероциклила, или две группы вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать пяти или шестичленное кольцо.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу, выбранную из: морфолин-4-ила; 4-гидрокси-пиперидин-1-ила; октагидро-пиридо[1,2-а]пиразин-2-ила; 2-гидрокси-пиперидин-1-ила; 4,4-диметил-пиперидин-1-ила; 3,5-диметил-пиперидин-1-ила; 1-гидрокси-1-метил-этил)-пиперидин-1-ила; 3-гидрокси-пирролидин-1-ила; 4-метил-пиперидин-1-ила; пиперидин-1-ила; азетидин-1-ила; 4,4-дифтор-пиперидин-1-ила; 3-метил-пиперидин-1-ила; 4-метокси-пиперидин-1-ила; 3,3-дифтор-пиперидин-1-ила; 4-циано-пиперидин-1-ила; 4-фтор-пиперидин-1-ила; 3-метокси-пиперидин-1-ила; 4-этил-пиперазин-1-ила; 4-ацетил-пиперазин-1-ила; 3-трифторметил-пиперидин-1-ила; 4-трет-бутил-пиперидин-1-ила; 2-гидрокси-этил)-пиперазин-1-ила; 2-метил-пирролидин-1-ила; 4-гидроксиметил-пиперидин-1-ила; 2-метил-пиперидин-1-ила; пирролидин-1-ила; 4-метансульфонил-пиперазин-1-ила; 3-трифторметил-пирролидин-1-ила; 4-(2,2,2-трифтор-этил)-пиперазин-1-ила; 2-метил-морфолин-4-ила; (2,6-диметил-морфолин-4-ила; 2,2-диэтил-морфолин-4-ила; 3-гидроксиметил-морфолин-4-ила; 2-изобутил-морфолин-4-ила; 2-гидроксиметил-морфолин-4-ила; 3,3-диметил-морфолин-4-ила; 4-метил-пиперазин-1-ила; 4-изопропил-пиперазин-1-ила; пиперазин-1-ила; 3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ила; (S)-3-метил-морфолин-4-ила; 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ила; 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ила; (R)-3-метил-морфолин-4-ила; 4-циклопропанкарбонил-пиперазин-1-ила; 4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-пиперидин-1-ила; 4-циклобутил-пиперазин-1-ила; (R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ила; 4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ила; 3-морфолин-4-ил-азетидин-1-ила; 4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пиперазин-1-ила; 3,3-дифтор-азетидин-1-ила; 4-диметиламино-пиперидин-1-ила; 4-пиперидин-4-ил-пиперазин-1-ила; (4,4-дифтор-пиперидин-1-ила; (3-морфолин-4-ил-азетидин-1-ила; 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ила; 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ила); 4-метокси-пиперидин-1-ила); [1,4]оксазепан-4-ила; (2R,6S)-2,6-диметил-морфолин-4-ила; 3-гидрокси-азетидин-1-ила; 3-циано-пирролидин-1-ила; 3,5-диметил-пиперазин-1-ила; (3R,5S)-диметил-пиперазин-1-ила; 3-фтор-пирролидин-1-ила; (S)-3-фтор-пирролидин-1-ила; пиперазин-1-ила; 3,3-дифтор-пирролидин-1-ила; 3,3-дифтор-азетидин-1-ила; 2,2,6,6-тетрафтор-морфолин-4-ила; 2-метоксиметил-пирролидин-1-ила; (S)-2-метоксиметил-пирролидин-1-ила; (1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ила; (3S,4S)-3,4-дифторпирролидин-1-ила; 3,4-дифторпирролидин-1-ила и 3-метоксипирролидин-1-ила.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу, выбранную из: морфолин-4-ила; 4-гидрокси-пиперидин-1-ила; октагидро-пиридо[1,2-а]пиразин-2-ила; 2-гидрокси-пиперидин-1-ила; 4,4-диметил-пиперидин-1-ила; 3,5-диметил-пиперидин-1-ила; 1-гидрокси-1-метил-этил)-пиперидин-1-ила; 3-гидрокси-пирролидин-1-ила; 4-метил-пиперидин-1-ила; пиперидин-1-ила; азетидин-1-ила; 4,4-дифтор-пиперидин-1-ила; 3-метил-пиперидин-1-ила; 4-метокси-пиперидин-1-ила; 3,3-дифтор-пиперидин-1-ила; 4-циано-пиперидин-1-ила; 4-фтор-пиперидин-1-ила; 3-метокси-пиперидин-1-ила; 4-этил-пиперазин-1-ила; 4-ацетил-пиперазин-1-ила; 3-трифторметил-пиперидин-1-ила; 4-трет-бутил-пиперидин-1-ила; 2-гидрокси-этил)-пиперазин-1-ила; 2-метил-пирролидин-1-ила; 4-гидроксиметил-пиперидин-1-ила; 2-метил-пиперидин-1-ила; пирролидин-1-ила; 4-метансульфонил-пиперазин-1-ила; 3-трифторметил-пирролидин-1-ила; 4-(2,2,2-трифтор-этил)-пиперазин-1-ила; 2-метил-морфолин-4-ила; (2,6-диметил-морфолин-4-ила; 2,2-диэтил-морфолин-4-ила; 3-гидроксиметил-морфолин-4-ила; 2-изобутил-морфолин-4-ила; 2-гидроксиметил-морфолин-4-ила; 3,3-диметил-морфолин-4-ила; 4-метил-пиперазин-1-ила; 4-изопропил-пиперазин-1-ила; пиперазин-1-ила; 3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ила; (S)-3-метил-морфолин-4-ила; 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ила; 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ила; (R)-3-мeтил-мopфoлин-4-илa; 4-циклопропанкарбонил-пиперазин-1-ила; 4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-пиперидин-1-ила; 4-циклобутил-пиперазин-1-ила; (R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ила; 4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ила; 3-морфолин-4-ил-азетидин-1-ила; 4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пиперазин-1-ила; 3,3-дифтор-азетидин-1-ила; 4-диметиламино-пиперидин-1-ила и 4-пиперидин-4-ил-пиперазин-1-ила.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолин-4-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-гидрокси-пиперидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют октагидро-пиридо[1,2-а]пиразин-2-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-гидрокси-пиперидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4,4-диметил-пиперидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3,5-диметил-пиперидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 1-гидрокси-1-метил-этил)-пиперидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-гидрокси-пирролидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-метил-пиперидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4,4-дифтор-пиперидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-метил-пиперидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-метокси-пиперидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3,3-дифтор-пиперидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-циано-пиперидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-фтор-пиперидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-метокси-пиперидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-этил-пиперазин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-ацетил-пиперазин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-трифторметил-пиперидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-трет-бутил-пиперидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-гидрокси-этил)-пиперазин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-метил-пирролидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-метил-пиперидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-метансульфонил-пиперазин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-трифторметил-пирролидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-(2,2,2-трифтор-этил)-пиперазин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-метил-морфолин-4-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (2,6-диметил-морфолин-4-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2,2-диэтил-морфолин-4-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-гидроксиметил-морфолин-4-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-изобутил-морфолин-4-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-гидроксиметил-морфолин-4-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3,3-диметил-морфолин-4-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-метил-пиперазин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-изопропил-пиперазин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (S)-3-метил-морфолин-4-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (R)-3-метил-морфолин-4-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-циклопропанкарбонил-пиперазин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-пиперидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-циклобутил-пиперазин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-морфолин-4-ил-азетидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пиперазин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3,3-дифтор-азетидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-диметиламино-пиперидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-пиперидин-4-ил-пиперазин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (4,4-дифтор-пиперидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (3-морфолин-4-ил-азетидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил.
5
6
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил). В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-метокси-пиперидин-1-ил).
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют [1,4]оксазепан-4-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (2R,6S)-2,6-димeтил-мopфoлин-4-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-гидрокси-азетидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-циано-пирролидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3,5-диметил-пиперазин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (3R,5S)-диметил-пиперазин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-фтор-пирролидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (S)-3-фтор-пирролидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3,3-дифтор-пирролидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3,3-дифтор-азетидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2,2,6,6-тетрафтор-морфолин-4-ил.
5
6
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-метоксиметил-пирролидин-1-ил. В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (S)-2-метоксиметил-пирролидин-1-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил.
5
6
В конкретных воплощениях формулы I R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (3S,4S)-3,4-дифторпирролидин-1-ил; 3,4-дифторпирролидин-1-ил и 3-метоксипирролидин-1-ил.
7
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой гало.
7
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Салкил.
7
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Салкокси.
7
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой гало-Салкил.
7
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой гало-Салкокси.
7
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой гало или метокси.
7
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой фтор, хлор или метокси.
7
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой фтор или хлор.
7
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой метокси.
7
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой хлор.
7
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой фтор.
7
11
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Салкокси, где по меньшей мере один углерод представляет собой C.
7
11
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Салкил, где по меньшей мере один углерод представляет собой C.
7
11
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой C метокси.
7
11
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой C метил.
7
18
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой гало-Салкил, где по меньшей мере один гало представляет собой F.
7
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой гало-Салкокси.
7
18
1-6
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой гало-Салкокси, где по меньшей мере один гало представляет собой F.
7
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой фторметокси.
7
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой 2-фторэтокси.
7
2
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой фтор-ди-дейтерометокси (FCDO-).
7
2
2
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой 2-фтор-тетра-дейтероэтокси (FCDCDO-).
7
18
18
2
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Fфторметокси (FCHO-).
7
18
18
2
2
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой 2-Fфторэтокси (FCHCHO-).
7
18
18
2
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой Fфтор-ди-дейтерометокси (FCDO-).
7
18
18
2
2
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой 2-Fфтор-тетра-дейтероэтокси (FCDCDO-).
7
11
18
18
18
18
18
3
2
2
2
2
2
2
2
2
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой -OСН, -CHCHF, -CDCDF, -CHCDF, -CHF или -CDF
7
18
В конкретных воплощениях формулы I R представляет собой F.
В конкретных воплощениях соединение лиганда для ПЭТ LRRK2 представляет собой соединение формулы II:
или его фармацевтически приемлемые соли,
где:
a
a
1-6
X представляет собой: -NR- или -О-, где R представляет собой водород или Салкил;
1
7
7
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
R представляет собой: Салкил; Салкенил; Салкинил; гало-Салкил; Салкокси-Салкил; гидрокси-Салкил; амино-Салкил; Салкилсульфонил-Салкил; Сциклоалкил, возможно замещенный один или более раз Салкилом; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена один или более раз Салкилом; гетероциклил, возможно замещенный один или более раз R; или гетероциклил-Салкил, возможно замещенный один или более раз R;
1
6
6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
или X и R вместе образуют Салкил; Салкокси-Салкил; Сциклоалкил, возможно замещенный один или более раз R; или Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена один или более раз R;
1
a
7
или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать трех - шестичленное гетероциклическое кольцо, возможно замещенное один или более раз R;
2
6
6
b
b
6
6
c
c
7
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
R представляет собой: Салкил; гало; Салкокси; циано; Салкинил; Салкенил; гало-Салкил; гало-Салкокси; Сциклоалкил, возможно замещенный один или более раз R; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена один или более раз R; -OR, где R представляет собой Салкил, Сциклоалкил, возможно замещенный один или более раз R, или Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена один или более раз R; или -C(O)-R, где R представляет собой Салкил, Салкокси, амино или гетероциклил, возможно замещенный один или более раз R;
3
6
6
6
7
7
8
8
8
8
d
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
3-6
3-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой: водород; Салкил; гало-Салкил; Салкенил; Салкинил; гидрокси-Салкил; Салкокси-Салкил; циано-Салкил; Салкилсульфонил; Салкилсульфонил-Салкил; амино-Салкил; Сциклоалкил, возможно замещенный один или более раз R; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена один или более раз R; Сциклоалкил-сульфонил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена один или более раз R; гетероциклил, возможно замещенный один или более раз R; гетероциклил-Салкил, где гетероциклильная часть возможно замещена один или более раз R; арил, возможно замещенный один или более раз R; арил-Салкил, где арильная часть возможно замещена один или более раз R; гетероарил, возможно замещенный один или более раз R; гетероарил-Салкил, где гетероарильная часть возможно замещена один или более раз R; или -Y-C(O)-R;
2-6
Y представляет собой Салкилен или связь;
d
6
6
7
7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
1-6
R представляет собой Салкил, Салкокси, амино, Салкил-амино, ди-Салкил-амино, гало-Салкил-амино, ди-гало-Салкил-амино, гало-Салкил, гидрокси-Салкил, гидрокси, Салкокси-Салкил, циано-Салкил, Салкилсульфонил-Салкил, амино-Салкил, Сциклоалкил, возможно замещенный один или более раз R, Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена один или более раз R, гетероциклил, возможно замещенный один или более раз R, или гетероциклил-Салкил, где гетероциклильная часть возможно замещена один или более раз R;
4
6
6
d
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
R представляет собой: водород; Салкил; гало; циано; гало-Салкил; Салкенил; Салкинил; Салкокси; Салкокси-Салкил; гидрокси-Салкил; Сциклоалкил, возможно замещенный один или более раз R; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена один или более раз R; или -Y-C(O)-R;
5
1-6
R представляет собой: водород или Салкил;
6
d
1-6
1-6
1-6
каждый R независимо представляет собой: Салкил; гало-Свалкил; Салкокси; оксо; циано; гало или Y-C(O)-R;
7
d
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
каждый R независимо представляет собой: Салкил; гало-Салкил; гало; оксо; Салкокси; Салкилсульфонил; Салкокси-Салкил; циано; -Y-C(O)-R; гетероциклил; гетероциклил-Салкил; Сциклоалкил; Сциклоалкил-Салкил или Сциклоалкилсульфонил; и
8
d
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
каждый R независимо представляет собой: оксо; Салкил; гало-Салкил; гало; Салкил-сульфонил; Салкокси; Салкокси-Салкил; циано; гетероциклил; гетероциклил-Салкил; -Y-C(O)-R; Сциклоалкил, Сциклоалкил-Салкил, или Сциклоалкил-сульфонил.
18
В конкретных воплощениях формулы II соединение метят F.
18
1-6
В конкретных воплощениях формулы II соединение метят F по Салкоксигруппировке.
11
В конкретных воплощениях формулы II соединение метят C.
11
1-6
В конкретных воплощениях формулы II соединение метят C по Салкоксигруппировке.
a
В конкретных воплощениях формулы II X представляет собой -NR- или -О-.
a
В конкретных воплощениях формулы II X представляет собой -NR.
В конкретных воплощениях формулы II X представляет собой -О-.
В конкретных воплощениях формулы II X представляет собой -NH- или -О-.
В конкретных воплощениях формулы II X представляет собой -NH-.
В конкретных воплощениях формулы II X представляет собой -О-.
a
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой водород.
a
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкил.
1
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: Салкил; Салкенил; Салкинил; гало-Салкил; Салкокси-Салкил; гидрокси-Салкил; амино-Салкил; Салкилсульфонил-Салкил; Сциклоалкил, возможно замещенный Салкилом; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; гетероциклил или гетероциклил-Салкил.
1
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: Салкил; гало-Салкил; Салкокси-Салкил; амино-Салкил; Салкилсульфонил-Салкил; Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил.
1
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: Салкил; Сциклоалкил, возможно замещенный Салкилом; или Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом.
1
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: Салкил; гало-Салкил; Салкокси-Салкил; амино-Салкил; Салкилсульфонил-Салкил; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-Салкил; оксетанил или оксетан-Салкил.
1
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: Салкил; гало-Салкил; Салкокси-Салкил; амино-Салкил или Салкилсульфонил-Салкил.
1
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкил или гало-Салкил.
1
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкил.
1
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гало-Салкил.
1
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкокси-Салкил.
1
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой амино-Салкил.
1
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкилсульфонил-Салкил.
1
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Сциклоалкил, возможно замещенный Салкилом.
1
3-6
1-6
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом.
1
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гетероциклил или гетероциклил-Салкил.
1
1-6
В воплощениях формулы II, где R представляет собой гетероциклил или гетероциклил-Салкил, такой гетероциклил может представлять собой пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, пирролидинил, тетрагидрофуранил или оксетанил, каждый возможно замещен, как определено в этом документе.
1
1-6
В воплощениях формулы II, где R представляет собой гетероциклил или гетероциклил-Салкил, такой гетероциклил может представлять собой тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидрофуранил или оксетанил, каждый возможно замещен, как определено в этом документе.
1
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой тетрагидрофуранил.
1
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой тетрагидропиранил.
1
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой тетрагидрофуранил-Салкил или оксетанил.
1
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой тетрагидрофуранил-Салкил.
1
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой оксетанил.
1
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой оксетан-Салкил.
1
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: метил; этил; н-пропил; изопропил; изобутил; 3,3-диметилпропил; циклопропил; циклобутил; циклопентил; циклогексил; циклопропилметил; циклобутилметил; циклопентилметил; циклопропилэтил; метоксиэтил; оксетанил; тетрагидропиранил; 2,2-дифторэтил или тетрагидрофуранил метил.
1
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: метил; этил; н-пропил; изопропил; изобутил; 3,3-диметилпропил; циклопентил; циклогексил; циклопропилметил; циклобутилметил; циклопентилметил; циклопропилэтил; метоксиэтил; оксетанил; тетрагидропиранил; 2,2-дифторэтил или тетрагидрофуранил метил.
1
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: метил; этил; н-пропил; изопропил; изобутил; 3,3-диметилпропил; циклопентил; циклогексил; циклопентилметил; метоксиэтил; оксетанил; тетрагидропиранил или тетрагидрофуранилметил.
1
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 2,2-дифторэтил.
1
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: метил; этил; н-пропил; изопропил или изобутил.
1
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой метил или этил.
1
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой метил.
1
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой этил.
1
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: циклопропил; циклобутил; циклопентил; циклогексил; циклопропилметил; циклобутилметил; циклопентилметил или циклопропилэтил.
1
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: циклопентил; циклогексил или циклопентилметил.
1
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой циклопропил.
1
a
В конкретных воплощениях формулы II R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать трех - шестичленное гетероциклическое кольцо.
1
a
В конкретных воплощениях формулы II R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать трехчленное гетероциклическое кольцо.
1
a
В конкретных воплощениях формулы II R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать четырехчленное гетероциклическое кольцо.
1
a
В конкретных воплощениях формулы II R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать пятичленное гетероциклическое кольцо.
1
a
В конкретных воплощениях формулы II R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать шестичленное гетероциклическое кольцо.
1
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II X и R вместе образуют Салкил; Сциклоалкил, возможно замещенный Салкилом; или Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом.
1
1-6
В конкретных воплощениях формулы II X и R вместе образуют Салкил.
1
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II X и R вместе образуют Сциклоалкил, возможно замещенный Салкилом.
1
3-6
1-6
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II X и R вместе образуют Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом.
2
b
b
c
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: Салкил; гало; Салкокси; циано; Салкинил; Салкенил; гало-Салкил; гало-Салкокси; Сциклоалкил, возможно замещенный Салкилом; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; -OR, где R представляет собой Салкил, Сциклоалкил, возможно замещенный Салкилом, или Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; или -C(O)-R.
2
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: гало; Салкокси; гало-Салкил; гало-Салкокси; Сциклоалкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-Салкил; оксетанил или оксетан-Салкил.
2
1-6
1-6
2-6
2-6
3-6
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: гало; Салкокси; гало-Салкил; циано; Салкинил; Салкенил; Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил.
2
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: гало; Салкокси; гало-Салкил; циано; Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил.
2
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: гало; Салкокси; гало-Салкил; Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил.
2
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: гало; гало-Салкил или циано.
2
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: фтор; бром; хлор; йод; трифторметил или циано.
2
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: хлор; трифторметил или циано.
2
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: гало или гало-Салкил.
2
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкил.
2
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гало.
2
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкокси.
2
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гало-Салкокси.
2
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гало-Салкил.
2
3-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Сциклоалкил.
2
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Сциклоалкил-Салкил.
2
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой тетрагидрофуранил.
2
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой тетрагидрофуранил-Салкил.
2
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой оксетанил.
2
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой оксетан-Салкил.
2
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой фтор, хлор или бром.
2
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой хлор.
2
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой фтор.
2
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой бром.
2
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой бром.
2
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой йод.
2
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой трифторметил.
2
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой метокси.
2
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой циано.
2
2-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкинил.
2
2-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкенил.
2
b
b
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой -OR, где R представляет собой Cалкил, Сциклоалкил, возможно замещенный Cалкилом, или Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом.
2
c
c
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой -C(O)-R, где R представляет собой Салкил, Салкокси, амино или гетероциклил.
3
6
6
7
7
8
8
d
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: Салкил; гало-Салкил; Салкенил; Салкинил; гидрокси-Салкил; Салкокси-Салкил; циано-Салкил; Салкилсульфонил; Салкилсульфонил-Салкил; амино-Салкил; Сциклоалкил, возможно замещенный один или более раз R; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена один или более раз R; гетероциклил, возможно замещенный один или более раз R; гетероциклил-Салкил, где гетероциклильная часть возможно замещена один или более раз R; арил, возможно замещенный один или более раз R; гетероарил, возможно замещенный один или более раз R; или -Y-C(O)-R.
3
c
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: водород; Салкил; гало-Салкил; Салкенил; Салкинил; гидрокси-Салкил; Салкокси-Салкил; циано-Салкил; Салкилсульфонил; Салкилсульфонилалкил; амино-Салкил; Сциклоалкил, возможно замещенный Салкилом; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; гетероциклил; гетероциклил-Салкил; арил; гетероарил или -C(O)-R.
3
b
b
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: Салкил; гало-Салкил; гидрокси-Салкил; Салкокси-Салкил; Сциклоалкил, возможно замещенный Салкилом; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; гетероциклил; гетероциклил-Салкил или -C(O)-R, где R представляет собой Салкил, Салкокси, амино или гетероциклил.
3
с
c
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: Салкил; гидрокси-Салкил; Салкокси-Салкил; Сциклоалкил, возможно замещенный Салкилом; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; гетероциклил; гетероциклил-Салкил или -C(O)-R, где R представляет собой Салкил, Салкокси, амино или гетероциклил.
3
6
6
7
7
d
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: Салкил; гидрокси-Салкил; Салкокси-Салкил; Сциклоалкил, возможно замещенный один или более раз R; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена один или более раз R; гетероциклил, возможно замещенный один или более раз R; гетероциклил-Салкил, где гетероциклильная часть возможно замещена один или более раз R; или -C(O)-R.
3
c
c
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: Салкил; гидрокси-Салкил; Салкокси-Салкил; гетероциклил; гетероциклил-Салкил или -C(O)-R, где R представляет собой Салкил, Салкокси, амино или гетероциклил.
3
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: Салкил; гидрокси-Салкил; Салкокси-Салкил; гетероциклил или гетероциклил-Салкил.
3
1-6
1-6
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: Салкил; гидрокси-Салкил или Салкокси-Салкил.
3
1-6
В воплощениях формулы II, где R представляет собой гетероциклил или гетероциклил-Салкил, такой гетероциклил может представлять собой пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, пирролидинил, тетрагидрофуранил или оксетанил.
3
7
1-6
В воплощениях формулы II, где R представляет собой гетероциклил или гетероциклил-Салкил, такой гетероциклил может представлять собой пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, пирролидинил, азетидинил, тетрагидрофуранил или оксетанил, каждый возможно замещен один или более раз, или один, или два раза R, как определено в этом документе.
3
1-6
В воплощениях формулы II, где R представляет собой гетероциклил или гетероциклил-Салкил, такой гетероциклил может представлять собой пиперидинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил или оксетанил.
3
7
1-6
В воплощениях формулы II, где R представляет собой гетероциклил или гетероциклил-Салкил, такой гетероциклил может представлять собой пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил или оксетанил, каждый возможно замещен один или более раз, или один, или два раза R, как определено в этом документе.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: метил; этил; н-пропил; изопропил; 2-метокси-этил; оксетан-3-ил; 2-(морфолин-4-ил)-этил; 2-гидрокси-2-метил-пропан-1-ил; тетрагидропиран-4-ил или морфолин-4-ил-карбонил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: метил; этил; н-пропил; изопропил; 2-метокси-этил; оксетан-3-ил; 2-(морфолин-4-ил)-этил; 2-гидрокси-2-метил-пропан-1-ил или тетрагидропиран-4-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой водород.
3
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкил.
3
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гало-Салкил.
3
18
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гало-Салкил, где по меньшей мере один гало представляет собой F.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 2-фторэтил.
3
18
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 2-Fфторэтил.
3
18
18
2
2
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 2-Fфтор-тетра-дейтероэтил (FCDCD-).
3
2-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкенил.
3
2-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкинил.
3
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гидрокси-Салкил.
3
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкокси-Салкил.
3
6
3-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Сциклоалкил, возможно замещенный один или более раз R.
3
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Сциклоалкил, возможно замещенный Салкилом.
3
6
3-6
1-6
3-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена один или более раз R.
3
3-6
1-6
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом.
3
7
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гетероциклил, возможно замещенный один или более раз R.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гетероциклил.
3
7
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гетероциклил-Салкил, где гетероциклильная часть возможно замещена один или более раз R.
3
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гетероциклил-Салкил.
3
c
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой -C(O)-R.
3
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой циано-Салкил.
3
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкилсульфонил.
3
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Cалкилсульфонил-Салкил.
3
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой амино-Салкил.
3
8
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой арил, возможно замещенный один или более раз R.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой арил.
3
8
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой фенил, возможно замещенный один или более раз, или один, или два раза R.
3
8
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гетероарил, возможно замещенный один или более раз, или один, или два раза R.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гетероарил.
3
6
3-6
3-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Сциклоалкил-сульфонил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена один или более раз R.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: водород; метил; этил; пропил; изопропил; бутил; циклопропил; циклопропилметил; циклобутил; метансульфонил; этилсульфонил; циклопропилсульфонил; втор-бутилсульфонил; морфолин-4-ил-этил; оксетан-3-ил; 2-метоксиэтил; 2-гидрокси-2-метил-пропил; 3-гидрокси-2-метил-пропан-2-ил; 2-метокси-пропил; тетрагидро-2Н-пиран-4-ил; тетрагидрофуран-3-ил; 2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил; тетрагидро-2Н-пиран-3-ил); фенил; 4-(метилсульфонил)фенил); 4-циано-фенил; 4-фтор-фенил; 4-хлор-фенил; 3,5-дифторфенил; 4-(диметиламино-карбонил)-фенил); 4-(циклопропилсульфонил)фенил; 2,2,2-трифторэтил; 2-фторэтил; дифторметил; 2-диметил-1,3-диоксан-5-ил; 1-метил-циклопропил-карбонил; 3-метилпиридин-4-ил; 2-метилпиридин-4-ил; пиридин-2-ил; пиримидин-2-ил; пиримидин-5-ил; пиридин-2-илметил; 1-(пиридин-2-ил)этил; циклопропилсульфонил; 1-циано-1-метил-этил (также называемый 2-циано-пропан-2-ил); 2-циано-этил; 1-циано-этил; 2-циано-2-метил-пропил; 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил; 1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил; (3-метилоксетан-3-ил)метил; (1S,5S)-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-ил; 1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил; 1-ацетил-пиперидин-4-ил; 1-(циклопропил-карбонил)-пиперидин-4-ил; 1-метил-пиперидин-4-ил; 1-метил-2-оксо-пиперидин-5-ил; 2-оксо-пиперидин-5-ил; 1-(изопропил-карбонил)-пиперидин-4-ил; 1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил; 1-(циклопропил-карбонил)-пиперидин-4-ил; 2-метоксициклопентил; 3-метоксициклопентил; 1-метокси-2-метилпропан-2-ил; тетрагидро-2Н-1,1-диоксо-тиопиран-4-ил; 3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил; 1-метоксипропан-2-ил; 1-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-ил); 1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил; 1-изопропилазетидин-3-ил; 3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил; 1-этил-3-фторпиперидин-4-ил; 1-метилпирролидин-3-ил; 2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил); 1-метил-1-(метиламино-карбонил)-этил; 2-метил-2-морфолино-пропил; 4,4-дифторциклогексил; морфолин-4-ил-карбонил; диметиламино-карбонил-метил; метиламино-карбонил-метил; 1-метил-1-(диметиламино-карбонил)-этил; пирролидин-'-ил-карбонил; 1-циано-циклопропил; 1-(пирролидин-'-ил-карбонил)-этил; 1-(диметиламино-карбонил)-этил; 1-(метокси-карбонил)-этил; 1-(трет-бутиламино-карбонил)-1-метил-этил; 1-(2,2,2-трифторэтиламино-карбонил)-1-метил-этил; 1-(этиламино-карбонил)-1-метил-этил; 1-(циклопропилметиламино-карбонил)-1-метил-этил; 1-(этиламино-карбонил)-циклобутил; 1-(изопропиламино-карбонил)-1-метил-этил; 1-циано-циклобутил; 2-метокси-1-метил-этил; 1-метил-1-(метокси-карбонил)-этил; 2-метокси-2-метил-пропан-1-ил; 1-(оксетан-3-ил)-пирролидин-3-ил; изопропилсульфонил; бутан-2-сульфонил; 1-(2-фторэтил)-пиперидин-4-ил; 3-фтор-1-метил-пиперидин-4-ил; 1-этил-3-фтор-пиперидин-4-ил; пиридин-3-илметил; 6-метил-пиридин-2-илметил; 2-(морфолин-1-ил)-1,1-диметил-этил; пиримидин-2-ил-метил; 3-фтор-1-(оксетан-3-ил)-пиперидин-4-ил; 1-(оксетан-3-ил)-пиперидин-3-ил; 1-([1,3]диоксолан-2-илметил)-пиперидин-4-ил; пиридазин-3-илметил; пиперидин-3-ил; пиразин-2-илметил; 2-гидрокси-3-метил-бутан-1-ил; 1-([1,3]диоксолан-2-илметил)-пирролидин-3-ил; пиримидин-4-илметил; 1-метил-1Н-пиразол-3-илметил; 1-метил-1-(4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-этил; 1-метил-1-(5-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-этил; 3-фтор-пиперидин-4-ил; 2-гидрокси-циклопентил; диметил-[1,3]диоксан-5-ил, 2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил; 2-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропан-2-ил; 2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропан-2-ил; 2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пропан-2-ил; 2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пропан-2-ил; 2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил; 2-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропан-2-ил или 1-метил-1Н-пиразол-4-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: метил; этил; пропил; изопропил; бутил; циклопропил; циклопропилметил; циклобутил; метансульфонил; этилсульфонил; циклопропилсульфонил; втор-бутилсульфонил; морфолин-4-ил-этил; оксетан-3-ил; 2-метоксиэтил; 2-гидрокси-2-метил-пропил; 3-гидрокси-2-метил-пропан-2-ил; 2-метокси-пропил; тетрагидро-2Н-пиран-4-ил; тетрагидрофуран-3-ил; 2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил; тетрагидро-2Н-пиран-3-ил); фенил; 4-(метилсульфонил)фенил); 4-циано-фенил; 4-фтор-фенил; 4-хлор-фенил; 3,5-дифторфенил; 4-(диметиламино-карбонил)-фенил); 4-(циклопропилсульфонил)фенил; 2,2,2-трифторэтил; 2-фторэтил; дифторметил; 2-диметил-1,3-диоксан-5-ил; 1-метил-циклопропил-карбонил; 3-метилпиридин-4-ил; 2-метилпиридин-4-ил; пиридин-2-ил; пиримидин-2-ил; пиримидин-5-ил; пиридин-2-илметил; 1-(пиридин-2-ил)этил; циклопропилсульфонил; 1-циано-1-метил-этил (также называемый 2-циано-пропан-2-ил); 2-циано-этил; 1-циано-этил; 2-циано-2-метил-пропил; 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил; 1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил; (3-метилоксетан-3-ил)метил; (1S,5S)-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-ил; 1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил; 1-ацетил-пиперидин-4-ил; 1-(циклопропил-карбонил)-пиперидин-4-ил; 1-метил-пиперидин-4-ил; 1-метил-2-оксо-пиперидин-5-ил; 2-оксо-пиперидин-5-ил; 1-(изопропил-карбонил)-пиперидин-4-ил; 1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил; 1-(циклопропил-карбонил)-пиперидин-4-ил; 2-метоксициклопентил; 3-метоксициклопентил; 1-метокси-2-метилпропан-2-ил; тетрагидро-2Н-1,1-диоксо-тиопиран-4-ил; 3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил; 1-метоксипропан-2-ил; 1-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-ил); 1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил; 1-изопропилазетидин-3-ил; 3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил; 1-этил-3-фторпиперидин-4-ил; 1-метилпирролидин-3-ил; 2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил); 1-метил-1-(метиламино-карбонил)-этил; 2-метил-2-морфолино-пропил; 4,4-дифторциклогексил; морфолин-4-ил-карбонил; диметиламино-карбонил-метил; метиламино-карбонил-метил; 1-метил-1-(диметиламино-карбонил)-этил; пирролидин-'-ил-карбонил; 1-циано-циклопропил; 1-(пирролидин-'-ил-карбонил)-этил; 1-(диметиламино-карбонил)-этил; 1-(метокси-карбонил)-этил; 1-(трет-бутиламино-карбонил)-1-метил-этил; 1-(2,2,2-трифторэтиламино-карбонил)-1-метил-этил; 1-(этиламино-карбонил)-1-метил-этил; 1-(циклопропилметиламино-карбонил)-1-метил-этил; 1-(этиламино-карбонил)-циклобутил; 1-(изопропиламино-карбонил)-1-метил-этил; 1-циано-циклобутил; 2-метокси-1-метил-этил; 1-метил-1-(метокси-карбонил)-этил; 2-метокси-2-метил-пропан-1-ил; 1-(оксетан-3-ил)-пирролидин-3-ил; изопропилсульфонил; бутан-2-сульфонил; 1-(2-фторэтил)-пиперидин-4-ил; 3-фтор-1-метил-пиперидин-4-ил; 1-этил-3-фтор-пиперидин-4-ил; пиридин-3-илметил; 6-метил-пиридин-2-илметил; 2-(морфолин-1-ил)-1,1-диметил-этил; пиримидин-2-ил-метил; 3-фтор-1-(оксетан-3-ил)-пиперидин-4-ил; 1-(оксетан-3-ил)-пиперидин-3-ил; 1-([1,3]диоксолан-2-илметил)-пиперидин-4-ил; пиридазин-3-илметил; пиперидин-3-ил; пиразин-2-илметил; 2-гидрокси-3-метил-бутан-1-ил; 1-([1,3]диоксолан-2-илметил)-пирролидин-3-ил; пиримидин-4-илметил; 1-метил-1Н-пиразол-3-илметил; 1-метил-1-(4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-этил; 1-метил-1-(5-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-этил; 3-фтор-пиперидин-4-ил; 2-гидрокси-циклопентил; диметил-[1,3]диоксан-5-ил; 2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил; 2-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропан-2-ил; 2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропан-2-ил; 2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пропан-2-ил; 2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пропан-2-ил; 2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил; 2-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропан-2-ил или 1-метил-1Н-пиразол-4-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: водород; метил; этил; н-пропил; изопропил; 2-метокси-этил; оксетан-3-ил; 2-гидрокси-2-метил-пропан-1-ил; тетрагидропиран-4-ил или морфолин-4-ил-карбонил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: метил; этил; н-пропил; изопропил; 2-метокси-этил; оксетан-3-ил; 2-гидрокси-2-метил-пропан-1-ил или тетрагидропиран-4-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: метил; этил; изопропил; 2-метокси-этил; оксетан-3-ил или 2-гидрокси-2-метил-пропан-1-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: метил; этил; изопропил; 2-метокси-этил; оксетан-3-ил или 2-гидрокси-2-метил-пропан-1-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: метил; этил или изопропил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой водород.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой метил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой этил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой н-пропил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой изопропил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 2-метокси-этил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой оксетан-3-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 2-гидрокси-2-метил-пропан-1-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой тетрагидропиран-4-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой морфолин-4-ил-карбонил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой бутил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой циклопропил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой циклопропилметил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой циклобутил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой метансульфонил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой этилсульфонил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой циклопропилсульфонил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой втор-бутилсульфонил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой морфолин-4-ил-этил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 2-гидрокси-2-метил-пропил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 3-гидрокси-2-метил-пропан-2-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 2-метокси-пропил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой тетрагидро-2Н-пиран-4-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой тетрагидрофуран-3-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой тетрагидро-2Н-пиран-3-ил).
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой фенил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 4-(метилсульфонил)фенил).
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 4-циано-фенил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 4-фтор-фенил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 4-хлор-фенил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 3,5-дифторфенил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 4-(диметиламино-карбонил)-фенил).
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 4-(циклопропилсульфонил)фенил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 2,2,2-трифторэтил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 2-фторэтил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой дифторметил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 2-диметил-1,3-диоксан-5-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-метил-циклопропил-карбонил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 3-метилпиридин-4-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 2-метилпиридин-4-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой пиридин-2-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой пиримидин-2-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой пиримидин-5-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой пиридин-2-илметил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-(пиридин-2-ил)этил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой циклопропилсульфонил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-циано-1-метил-этил (также называемый 2-циано-пропан-2-ил).
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 2-циано-этил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-циано-этил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 2-циано-2-метил-пропил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой (3-метилоксетан-3-ил)метил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой (1S,5S)-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-ацетил-пиперидин-4-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-(циклопропил-карбонил)-пиперидин-4-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-метил-пиперидин-4-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-метил-2-оксо-пиперидин-5-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 2-оксо-пиперидин-5-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-(изопропил-карбонил)-пиперидин-4-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-(циклопропил-карбонил)-пиперидин-4-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 2-метоксициклопентил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 3-метоксициклопентил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-метокси-2-метилпропан-2-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой тетрагидро-2Н-1,1-диоксо-тиопиран-4-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-метоксипропан-2-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-ил).
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-изопропилазетидин-3-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-этил-3-фторпиперидин-4-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-метилпирролидин-3-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил).
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-метил-1-(метиламино-карбонил)-этил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 2-метил-2-морфолино-пропил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 4,4-дифторциклогексил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой диметиламино-карбонил-метил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой метиламино-карбонил-метил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-метил-1-(диметиламино-карбонил)-этил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой пирролидин-'-ил-карбонил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-циано-циклопропил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-(пирролидин-'-ил-карбонил)-этил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-(диметиламино-карбонил)-этил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-(метокси-карбонил)-этил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-(трет-бутиламино-карбонил)-1-метил-этил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-(2,2,2-трифторэтиламино-карбонил)-1-метил-этил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-(этиламино-карбонил)-1-метил-этил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-(циклопропилметиламино-карбонил)-1-метил-этил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-(этиламино-карбонил)-циклобутил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-(изопропиламино-карбонил)-1-метил-этил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-циано-циклобутил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой диметил-[1,3]диоксан-5-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 2-метокси-2-метил-пропан-1-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 2-метокси-1-метил-этил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-метил-1-(метокси-карбонил)-этил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-оксетан-3-ил-пирролидин-3-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой изопропилсульфонил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой бутан-2-сульфонил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-(2-фторэтил)-пиперидин-4-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 3-фтор-1-метил-пиперидин-4-ил.
3
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-этил-3-фтор-пиперидин-4-ил. В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой пиридин-3-илметил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 6-метил-пиридин-2-илметил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 2-(морфолин-1-ил)-1,1-диметил-этил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой пиримидин-2-ил-метил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 3-фтор-1-(оксетан-3-ил)-пиперидин-4-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-(оксетан-3-ил)-пиперидин-3-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-([1,3]диоксолан-2-илметил)-пиперидин-4-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой пиридазин-3-илметил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой пиперидин-3-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой пиразин-2-илметил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 2-гидрокси-3-метил-бутан-1-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-([1,3]диоксолан-2-илметил)-пирролидин-3-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой пиримидин-4-илметил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-метил-1Н-пиразол-3-илметил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-метил-1-(5-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-этил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-метил-1-(4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-этил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 3-фтор-пиперидин-4-ил; 2-гидрокси-циклопентил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 2-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропан-2-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропан-2-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пропан-2-ил; 2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пропан-2-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 2-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропан-2-ил.
3
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-метил-1Н-пиразол-4-ил.
3
8
1-6
1-6
1-6
В воплощениях формулы II, где R представляет собой арил, такой арил может представлять собой незамещенный фенил или фенил, замещенный один или более раз R, или в конкретных воплощениях один, два или три раза группой или группами, независимо выбранными из Салкила, гало, гало-Салкила, Салкокси, гидрокси или циано.
3
8
1-6
1-6
В воплощениях формулы II, где R представляет собой гетероарил или гетероарил-Салкил, такая гетероарильная группировка может представлять собой пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил или тетразолил, каждый не замещен или замещен один или два раза R, или в конкретных воплощениях замещен один или два раза Салкилом.
3
8
1-6
1-6
В воплощениях формулы II, где R представляет собой гетероарил или гетероарил-Салкил, такая гетероарильная группировка может представлять собой пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил или оксадиазолил, каждый не замещен или замещен один или два раза R, или в конкретных воплощениях замещен один или два раза Салкилом.
3
8
1-6
В воплощениях формулы II, где R представляет собой гетероарил или гетероарил-Салкил, такая гетероарильная группировка может представлять собой пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, каждый не замещен или замещен один или более раз R.
3
7
В воплощениях формулы II, где R представляет собой гетероциклил, такая гетероциклильная группировка может представлять собой пиперидинил, пирролидинил, оксетанил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, азетидинил, [1,3]диоксоланил или тетрагидротиопиранил, каждый не замещен или замещен один или более раз R.
3
7
1-6
В воплощениях формулы II, где R представляет собой гетероциклил-Салкил, такая гетероциклильная группировка может представлять собой пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, оксетанил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, азетидинил, [1,3]диоксоланил или тетрагидротиопиранил, каждый не замещен или замещен один или более раз R.
3
d
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой -Y-C(O)-R.
В конкретных воплощениях формулы II Y представляет собой связь.
2-6
В конкретных воплощениях формулы II Y представляет собой Салкилен.
В конкретных воплощениях формулы II Y представляет собой изопропилидин.
В конкретных воплощениях формулы II Y представляет собой метилен.
В конкретных воплощениях формулы II Y представляет собой этилен.
3
2
В конкретных воплощениях формулы II Y представляет собой -С(СН)-.
2
В конкретных воплощениях формулы II Y представляет собой -СН-.
3
В конкретных воплощениях формулы II Y представляет собой -СН(СН)-.
2
3
2
В конкретных воплощениях формулы II Y представляет собой -СН-С(СН)-.
3
2
2
В конкретных воплощениях формулы II Y представляет собой -С(СН)-СН-.
d
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкил, Салкокси, амино или гетероциклил.
d
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкил.
d
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкокси.
d
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой амино.
d
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гало-Салкил.
d
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гидрокси-Салкил.
d
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкокси-Салкил.
d
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой циано-Салкил.
d
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой СалкилсульфонилСалкил.
d
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой амино-Салкил.
d
6
3-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Сциклоалкил, возможно замещенный один или более раз R.
d
6
3-6
1-6
3-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена один или более раз R.
d
7
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гетероциклил, возможно замещенный один или более раз R.
d
7
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гетероциклил-Салкил, где гетероциклильная часть возможно замещена один или более раз R.
d
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-метил-циклопропил; метиламино; диметиламино; пирролидин-1-ил; метокси; циклопропил-метил; этил; 2,2,2-трифтор-этил; трет-бутил или изопропил.
d
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 1-метил-циклопропил.
d
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой метиламино.
d
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой диметиламино.
d
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой пирролидин-1-ил.
d
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой метокси.
d
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой циклопропилметил.
d
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой этил.
d
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 2,2,2-трифтор-этил.
d
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой трет-бутил.
d
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой изопропил.
d
7
1-6
В воплощениях формулы II, где R представляет собой гетероциклил или гетероциклил-Салкил, такой гетероциклил может представлять собой пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, пирролидинил, азетидинил, тетрагидрофуранил или оксетанил, каждый возможно замещен один или более раз, или один, или два раза R, как определено в этом документе.
d
7
В воплощениях формулы II, где R представляет собой гетероциклил, такая гетероциклильная группировка может представляет собой пиперидинил, пирролидинил, оксетанил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, азетидинил, [1,3]диоксоланил или тетрагидротиопиранил, каждый не замещен или замещен один или более раз R.
d
7
1-6
В воплощениях формулы II, где R представляет собой гетероциклил-Салкил, такая гетероциклильная группировка может представлять собой пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, оксетанил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, азетидинил, [1,3]диоксоланил или тетрагидротиопиранил, каждый не замещен или замещен один или более раз R.
4
c
c
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: водород; Салкил; гало; гало-Салкил; Салкокси-Салкил; гидрокси-Салкил; Сциклоалкил, возможно замещенный Салкилом; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; или -C(O)-R, где R представляет собой Салкил, Салкокси, амино или гетероциклил.
4
c
c
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: Салкил; гало; гало-Салкил; Салкокси-Салкил; гидрокси-Салкил; Сциклоалкил, возможно замещенный Салкилом; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; или -C(O)-R, где R представляет собой Салкил, Салкокси, амино или гетероциклил.
4
c
c
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: водород; Салкил; гало; Сциклоалкил, возможно замещенный Салкилом; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; или -С(О)-R, где R представляет собой Салкил, Салкокси, амино или гетероциклил.
4
1-6
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: водород; Салкил; гало или Сциклоалкил, возможно замещенный Салкилом.
4
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой водород или Салкил.
4
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой водород.
4
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкил.
4
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гало.
4
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой циано.
4
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гало-Салкил.
4
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкокси-Салкил.
4
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гидрокси-Салкил.
4
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Сциклоалкил, возможно замещенный Салкилом.
4
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой водород или метил.
4
3-6
1-6
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом.
4
c
c
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой -C(O)-R, где R представляет собой Салкил, Салкокси, амино или гетероциклил.
4
c
c
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой -C(O)-R, где R представляет собой гетероциклил.
c
В воплощениях формулы II, где R представляет собой гетероциклил, такой гетероциклил может представлять собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил.
c
В воплощениях формулы II, где R представляет собой гетероциклил, такой гетероциклил может представлять собой пиперидинил, пиперазинил или морфолинил.
4
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: водород; метил; изопропил; циклопропил; хлор или морфолин-4-ил-карбонил.
4
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой: водород; метил; изопропил; циклопропил или хлор.
4
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой водород.
4
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой метил.
4
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой изопропил.
4
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой циклопропил.
4
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой хлор.
4
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой морфолин-4-ил-карбонил.
4
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой 2-фтор-этил.
4
6
3-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Сциклоалкил, возможно замещенный один или более раз, или один, или два раза R.
4
6
3-6
1-6
3-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена один или более раз, или один, или два раза R.
4
d
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой -Y-C(O)-R.
3
4
В конкретных воплощениях формулы II R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, которое возможно включает гетероатом, выбранный из О, N и S.
5
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой водород.
5
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкил.
5
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой метил.
6
1-6
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II каждый R независимо представляет собой Салкил; гало-Салкил; Салкокси; циано или гало.
6
1-6
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкил; гало-Салкил; Салкокси или гало.
6
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкил; гало-Салкил или гало.
6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкил.
6
6
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гало-Салкил. В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкокси.
6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой циано.
6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гало.
6
d
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Y-C(O)-R.
6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой оксо.
7
6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
В конкретных воплощениях формулы II каждый R независимо представляет собой Салкил; гало-Салкил; гало; Салкилсульфонил; Салкокси-Салкил; циано; гетероциклил или Сциклоалкилсульфонил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена один или более раз R.
7
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкил.
7
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гало-Салкил.
7
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гало.
7
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкилсульфонил.
7
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкокси-Салкил.
7
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой циано.
7
d
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой -Y-C(O)-R.
7
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гетероциклил.
7
6
3-6
3-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Сциклоалкилсульфонил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена один или более раз R.
7
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой оксо.
7
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкокси.
7
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гетероциклил-Салкил.
7
3-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Сциклоалкил.
7
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Сциклоалкил-Салкил.
7
В воплощениях формулы II, где R представляет собой гетероциклил, такая гетероциклильная группировка может представлять собой пиперидинил, пирролидинил, оксетанил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, азетидинил, [1,3]диоксоланил или тетрагидротиопиранил.
7
1-6
В воплощениях формулы II, где R представляет собой гетероциклил-Салкил, такая гетероциклильная группировка может представлять собой пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, оксетанил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, азетидинил, [1,3]диоксоланил или тетрагидротиопиранил.
8
6
6
6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
3-6
3-6
В конкретных воплощениях формулы II каждый R независимо представляет собой оксо; Салкил; гало-Салкил; гало; Салкокси; Салкокси-Салкил; циано; Сциклоалкил, возможно замещенный один или более раз R, Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена один или более раз R, или Сциклоалкил-сульфонил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена один или более раз R.
8
7
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой оксо. В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкил.
7
7
7
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гало-Салкил. В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гало. В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкокси.
7
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкокси-Салкил.
7
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой циано.
7
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гетероциклил.
7
d
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой -Y-C(O)-R.
7
6
3-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Сциклоалкил, возможно замещенный один или более раз R.
7
6
3-6
1-6
3-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена один или более раз R.
7
6
3-6
3-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Сциклоалкил-сульфонил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена один или более раз R.
8
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой оксо.
8
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкил.
8
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гало-Салкил.
8
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гало.
8
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкил-сульфонил.
8
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкокси.
8
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Салкокси-Салкил.
8
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой циано; гетероциклил.
8
1-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой гетероциклил-Салкил.
8
d
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой -Y-C(O)-R.
8
3-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Сциклоалкил.
8
3-6
1-6
3-6
В конкретных воплощениях формулы II R представляет собой Сциклоалкил-Cалкил, Сциклоалкил-сульфонил.
8
В воплощениях формулы II, где R представляет собой гетероциклил, такая гетероциклильная группировка может представлять собой пиперидинил, пирролидинил, оксетанил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, азетидинил, [1,3]диоксоланил или тетрагидротиопиранил.
8
1-6
В воплощениях формулы II, где R представляет собой гетероциклил-Салкил, такая гетероциклильная группировка может представлять собой пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, оксетанил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, азетидинил, [1,3]диоксоланил или тетрагидротиопиранил.
В другом воплощении соединение лиганда для ПЭТ LRRK2 представляет собой соединение формулы III:
или его фармацевтически приемлемые соли,
где:
m представляет собой 0-3;
a
a
r
1-6
X представляет собой: -NR-; -О- или -S(O)-, где r представляет собой 0-2, и R представляет собой водород или Салкил;
Y представляет собой С, СН или N,
1
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой: Салкил; Салкенил; Салкинил; гало-Салкил; Салкокси-Салкил; гидрокси-Салкил; амино-Салкил; Салкилсульфонил-Салкил; Сциклоалкил, возможно замещенный Салкилом; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-Салкил; оксетанил или оксетан-Салкил;
1
a
1-6
или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать трех-шестичленное кольцо, которое может включать дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S, и которое замещено оксо, гало или Салкилом;
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой: гало; Салкокси; циано; Салкинил; Салкенил; гало-Салкил; гало-Салкокси; Сциклоалкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-Салкил; ацетил; оксетанил или оксетан-Салкил;
3
4
1-6
1-6
1-6
1-6
каждый R и R независимо представляет собой: гало; Салкил; Салкокси; гало-Салкил или гало-Салкокси; и
5
1-6
1-6
R представляет собой: Салкил-сульфонил; циано; гетероциклил; гетероциклил-Салкил и карбокси.
В другом воплощении соединение формулы III лиганда для ПЭТ LRRK2 представляет собой соединение формулы III':
или его фармацевтически приемлемые соли,
где:
m представляет собой 0-3;
a
a
r
1-6
X представляет собой: -NR-; -О- или -S(O)-, где r представляет собой 0-2, и R представляет собой водород или Салкил;
1
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой: Салкил; Cалкенил; Салкинил; гало-Салкил; Салкокси-Салкил; гидрокси-Салкил; амино-Салкил; Салкилсульфонил-Салкил; Сциклоалкил, возможно замещенный Салкилом; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-Салкил; оксетанил или оксетан-Салкил;
1
a
1-6
или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать трех-шестичленное кольцо, которое может включать дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S, и которое замещено оксо, гало или Салкилом;
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой: гало; Салкокси; циано; Салкинил; Салкенил; гало-Салкил; гало-Салкокси; Сциклоалкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-Салкил; ацетил; оксетанил или оксетан-Салкил;
3
4
1-6
1-6
1-6
1-6
каждый R и R независимо представляет собой: гало; Салкил; Салкокси; гало-Салкил или гало-Салкокси; и
5
1-6
1-6
R представляет собой: Салкил-сульфонил; циано; гетероциклил; гетероциклил-Салкил и карбокси.
В другом воплощении соединение формулы III лиганда для ПЭТ LRRK2 представляет собой соединение формулы III":
или его фармацевтически приемлемые соли,
где:
m представляет собой 0-3;
a
a
r
1-6
X представляет собой: -NR-; -О- или -S(O), где r представляет собой 0-2, и R представляет собой водород или C-алкил;
1
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой: Салкил; Салкенил; Салкинил; гало-Салкил; Салкокси-Салкил; гидрокси-Салкил; амино-Салкил; Салкилсульфонил-Салкил; Сциклоалкил, возможно замещенный Салкилом; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-Салкил; оксетанил или оксетан-Салкил;
1
a
1-6
или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать трех-шестичленное кольцо, которое может включать дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S, и которое замещено оксо, гало или Салкилом;
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой: гало; Салкокси; циано; Салкинил; Салкенил; гало-Салкил; гало-Салкокси; Сциклоалкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-Салкил; ацетил; оксетанил или оксетан-Салкил;
3
4
1-6
1-6
1-6
1-6
каждый R и R независимо представляет собой: гало; Салкил; Салкокси; гало-Салкил или гало-Салкокси; и
5
1-6
1-6
R представляет собой: Салкил-сульфонил; циано; гетероциклил; гетероциклил-Салкил и карбокси.
18
В конкретных воплощениях формулы III соединение метят F.
18
1-6
В конкретных воплощениях формулы III соединение метят F по Салкоксигруппировке.
11
В конкретных воплощениях формулы III соединение метят C.
11
1-6
В конкретных воплощениях формулы III соединение метят C по Салкоксигруппировке.
В конкретных воплощениях формулы III Y представляет собой С.
В конкретных воплощениях формулы III Y представляет собой СН.
В конкретных воплощениях формулы III Y представляет собой N.
1
a
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать трех-шестичленное кольцо, которое может включать дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S, и которое может быть замещено оксо, гало или Салкилом.
1
a
В конкретных воплощениях формулы III R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пяти или шестичленное кольцо.
1
a
В конкретных воплощениях формулы III R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют группу пирролидинила, пиперидинила или оксазоладинонила.
2
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой ацетил.
1
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы III, когда R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопропил-Салкил или циклобутил-Салкил, тогда X представляет собой -О-.
В конкретных воплощениях формулы III m представляет собой 0-2.
В конкретных воплощениях формулы III m представляет собой 0 или 1.
В конкретных воплощениях формулы III m представляет собой 0.
В конкретных воплощениях формулы III m представляет собой 1.
В конкретных воплощениях формулы III r представляет собой 0.
В конкретных воплощениях формулы III r представляет собой 2.
a
В конкретных воплощениях формулы III X представляет собой -NR- или -О-.
a
В конкретных воплощениях формулы III X представляет собой -NR.
В конкретных воплощениях формулы III X представляет собой -О-.
n
В конкретных воплощениях формулы III X представляет собой -S(O)-.
В конкретных воплощениях формулы III X представляет собой -NH- или -О-.
a
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой водород.
a
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой Салкил.
1
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой: Салкил; гало-Салкил; Салкокси-Салкил; амино-Салкил; С-алкилсульфонил-Салкил; Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил.
1
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой: Салкил; Сциклоалкил, возможно замещенный Салкилом; или Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом.
1
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой: Салкил; гало-Салкил; Салкокси-Салкил; амино-Салкил; Салкилсульфонил-Салкил; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-Салкил; оксетанил или оксетан-Салкил.
1
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой: Салкил; гало-Салкил; Салкокси-Салкил; амино-Салкил или Салкилсульфонил-Салкил.
1
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой Салкил.
1
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой гало-Салкил.
1
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой Салкокси-Салкил.
1
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой амино-Салкил.
1
1-6
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой Салкилсульфонил-Салкил, возможно замещенный Салкилом.
1
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой Сциклоалкил, возможно замещенный Салкилом.
1
3-6
1-6
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом.
1
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой тетрагидрофуранил.
1
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой тетрагидрофуранил-Салкил; оксетанил.
1
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой оксетан-Салкил.
1
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой: метил; этил; н-пропил; изопропил; изобутил; 3,3-диметилпропил; циклопропил; циклобутил; циклопентил; циклогексил; циклопропилметил; циклобутилметил; циклопентилметил; циклопропилэтил; метоксиэтил; оксетанил или тетрагидрофуранилметил.
1
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой: метил; этил; н-пропил; изопропил; изобутил; 3,3-диметилпропил; циклопентил; циклогексил; циклопропилметил; циклобутилметил; циклопентилметил; циклопропилэтил; метоксиэтил; оксетанил или тетрагидрофуранилметил.
1
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой: метил; этил; н-пропил; изопропил; изобутил; 3,3-диметилпропил; циклопентил; циклогексил; циклопентилметил; метоксиэтил; оксетанил или тетрагидрофуранилметил.
1
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой: метил; этил; н-пропил; изопропил или изобутил.
1
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой метил или этил.
1
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой метил.
1
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой этил.
1
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой: циклопропил; циклобутил; циклопентил; циклогексил; циклопропилметил; циклобутилметил; циклопентилметил или циклопропилэтил.
1
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой циклопропил.
1
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой: циклопентил; циклогексил или циклопентилметил.
2
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой: гало; Салкокси; гало-Салкил; гало-Салкокси; Сциклоалкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-Салкил; оксетанил или оксетан-Салкил.
2
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой: гало; Салкокси; гало-Салкил; циано; Салкинил; Салкенил; Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил.
2
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой: гало; Салкокси; гало-Салкил; циано; Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил.
2
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой: гало; Салкокси; гало-Салкил; Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил.
2
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой: гало; гало-Салкил или циано.
2
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой: гало или гало-Салкил.
2
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой гало.
2
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой Салкокси.
2
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой гало-Салкокси.
2
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой гало-Салкил.
2
3-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой Сциклоалкил.
2
3-6
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой Сциклоалкил-Салкил.
2
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой тетрагидрофуранил.
2
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой тетрагидрофуранил-Салкил.
2
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой оксетанил.
2
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой оксетан-Салкил.
2
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой гало, трифторметил или циано.
2
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой хлор, трифторметил или циано.
2
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой фтор, хлор или бром.
2
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой хлор.
2
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой фтор.
2
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой бром.
2
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой трифторметил.
2
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой метокси.
2
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой циано.
2
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой Салкинил.
2
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой Салкенил.
3
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой Салкил.
3
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой гало.
3
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой Салкил.
3
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой Салкокси.
3
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой гало-Салкил.
3
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой гало-Салкокси.
3
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой гало или метокси.
3
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой фтор, хлор или метокси.
3
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой фтор или хлор.
3
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой метокси.
3
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой метил.
3
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой хлор.
3
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой фтор.
4
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой Салкил.
4
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой гало.
4
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой Салкил.
4
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой Салкокси.
4
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой гало-Салкил.
4
1-6
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой гало-Салкокси.
4
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой гало или метокси.
4
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой фтор, хлор или метокси.
4
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой фтор или хлор.
4
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой метокси.
4
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой метил.
4
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой хлор.
4
В конкретных воплощениях формулы III R представляет собой фтор.
Также согласно изобретению предложены предшествующие соединения формулы IV лиганда для ПЭТ LRRK2:
или их фармацевтически приемлемые соли,
где:
1
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой: Салкил; гало-Салкил; Салкенил; Салкинил; гало-Салкил; Салкокси-Салкил; гидрокси-Салкил; амино-Салкил; Салкилсульфонил-Салкил; Сциклоалкил, возможно замещенный Салкилом или гало; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; тетрагидропиранил; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-Салкил; оксетанил или оксетан-Салкил;
2
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой: гало; Салкокси; циано; Салкинил; Салкенил; гало-Салкил; гало-Салкокси; Сциклоалкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; Сциклоалкил-Салкил, где Сциклоалкильная часть возможно замещена Салкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-Салкил; ацетил; оксетанил или оксетан-Салкил;
5
1-6
R представляет собой: водород или Салкил;
6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
R представляет собой: водород; Салкил; Салкокси-Салкил; гидрокси-Салкил; амино-Салкил; Сциклоалкил; Сциклоалкил-Салкил; гетероциклил или гетероциклил-Салкил; где каждый Сциклоалкил, Сциклоалкил-Салкил, гетероциклил и гетероциклил-Салкил может быть замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, независимо выбранными из: Салкила; гало-Салкила; Салкокси; гало-Салкокси; гидрокси; гидрокси-Салкила; гало; нитрила; Салкил-карбонила; Салкил-сульфонила; Сциклоалкила; Сциклоалкил-Салкила; Сциклоалкил-карбонила; амино или гетероциклила; или две группы вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать пяти или шестичленное кольцо;
5
6
n
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют трех - семичленное кольцо, которое возможно включает дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S(O), и которое возможно замещено одной, двумя, тремя или четырьмя группами, независимо выбранными из: Салкила; гало-Салкила; Салкокси; гало-Салкокси; гидрокси; Салкокси-Салкила; гидрокси-Салкила; гало, нитрила; Салкил-карбонила; Салкил-сульфонила; Сциклоалкила; Сциклоалкил-Салкила; Сциклоалкил-карбонила; амино или гетероциклила; или две группы вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать пяти или шестичленное кольцо; и
7
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой: гало; Салкил; Салкокси; гало-Салкил или гало-Салкокси.
1
2
5
6
7
В конкретных воплощениях формулы IV R, R, R, R и R являются такими, как определено в этом документе для формулы I.
В конкретных воплощениях соединение выбрано из
(4-(4-(циклопропиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-(2-фторэтокси)фенил)(морфолино)метанона;
(5-(фторметокси)-2-метил-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(морфолино)метанона;
(3,3-дифторпирролидин-1-ил)(4-(4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-5-(2-фторэтокси)-2-метоксифенил)метанона;
(5-хлор-4-(4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-(фторметокси)фенил)(морфолино)метанона;
(5-хлор-4-(4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-(фторметокси)фенил)(пирролидин-1-ил)метанона;
(3,3-дифторпирролидин-1-ил)(4-(4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-5-(фторметокси)-2-метоксифенил)метанона;
(5-(фторметокси)-2-метил-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(пирролидин-1-ил)метанона;
(3,3-дифторпирролидин-1-ил)(4-(4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2,5-диметоксифенил)метанона;
(3,3-дифторпирролидин-1-ил)(5-(2-фторэтокси)-2-метокси-4-((4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метанона;
N4-этил-N2-(5-фтор-2-(2-фторэтокси)-4-(морфолинометил)фенил)-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамина;
(5-(фторметокси)-2-метокси-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(пиперидин-1-ил)метанона;
(4-(4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-(2-фторэтокси)фенил)(морфолино)метанона;
(5-(2-фторэтокси)-2-метил-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(морфолино)метанона;
(5-(фторметокси)-2-метокси-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(пирролидин-1-ил)метанона;
N2-(2-(2-фторэтокси)-4-(метилсульфонил)фенил)-N4-метил-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамина;
(4-(4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-(фторметокси)фенил)(пирролидин-1-ил)метанона;
(2-фтор-5-(2-фторэтокси)-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(морфолино)метанона;
N2-(5-фтор-2-(2-фторэтокси)-4-(морфолинометил)фенил)-N4-метил-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамина;
5-(фторметокси)-2-метокси-N,N-диметил-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)бензамида;
(5-(2-фторэтокси)-2-метокси-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(пирролидин-1-ил)метанона;
N2-(2-(2-фтopэтoкcи)-4-(мopфoлинoмeтил)фeнил)-N4-мeтил-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамина;
(2-фтор-5-(фторметокси)-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(пирролидин-1-ил)метанона;
5-хлор-N2-(2-(2-фторэтокси)-4-(морфолинометил)фенил)-N4-метилпиримидин-2,4-диамина;
(4-(5-хлор-4-метоксипиримидин-2-иламино)-5-(фторметокси)-2-метилфенил)(пирролидин-1-ил)метанона;
5-хлор-N-(2-(2-фторэтокси)-4-(морфолинометил)фенил)-4-метоксипиримидин-2-амина;
5-хлор-N-(2-(2-фторэтокси)-4-(метилсульфонил)фенил)-4-метоксипиримидин-2-амина;
5-хлор-N2-(2-(2-фторэтокси)-4-(метилсульфонил)фенил)-N4-метилпиримидин-2,4-диамина;
(4-(5-хлор-4-метоксипиримидин-2-иламино)-3-(2-фторэтокси)фенил)(морфолино)метанона;
N2-(4-(2-фторэтокси)-6-морфолинопиридин-3-ил)-N4-метил-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамина;
(3-(2-фторэтокси)-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(морфолино)метанона;
N2-(1-(1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N4-метил-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамина;
5-хлор-N-(1-(1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-метоксипиримидин-2-амина;
N2-(1-(1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N4-метил-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамина;
N2-(5-(фторметил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N4-метил-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамина;
N2-(1-(2-фторэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N4-метил-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамина;
N2-(1-(2-фторэтил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N4-метил-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамина;
(3-(2-фторэтокси)-4-((4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)(морфолино)метанона;
(4-((5-хлор-4-метоксипиримидин-2-ил)амино)-3-(2-фторэтокси)фенил)(морфолино)метанона;
(5-хлор-2-(фторметокси)-4-((4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)(морфолино)метанона;
N2-(1-(1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N4-метил-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамина;
(3,3-дифторпирролидин-1-ил)(4-((4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-5-(2-фторэтокси)-2-метоксифенил)метанона;
(5-хлор-4-((4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-(фторметокси)фенил)(морфолино)метанона;
(4-((4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-метоксифенил)(морфолино)метанона;
(4-((4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-(фторметокси)фенил)(морфолино)метанона;
(2-фтор-5-метокси-4-((4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)(морфолино)метанона;
N2-(1-(2-фтор-1,1,2,2-тетрадейтеро-этил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N4-метил-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамина и
(4-(4-(циклопропиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-(2-фторметокси)фенил)(морфолино)метанона.
В конкретных воплощениях соединение выбрано из
(4-(4-(циклопропиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-(2-фторэтокси)фенил)(морфолино)метанона;
(5-(фторметокси)-2-метил-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(морфолино)метанона;
(3,3-дифторпирролидин-1-ил)(4-(4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-5-(2-фторэтокси)-2-метоксифенил)метанона;
(5-хлор-4-(4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-(фторметокси)фенил)(морфолино)метанона;
(5-хлор-4-(4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-(фторметокси)фенил)(пирролидин-1-ил)метанона;
(3,3-дифторпирролидин-1-ил)(4-(4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-5-(фторметокси)-2-метоксифенил)метанона;
(5-(фторметокси)-2-метил-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(пирролидин-1-ил)метанона;
(3,3-дифторпирролидин-1-ил)(4-(4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2,5-диметоксифенил)метанона;
N4-этил-N2-(5-фтop-2-(2-фтopэтoкcи)-4-(мopфoлинoмeтил)фeнил)-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамина;
(5-(фторметокси)-2-метокси-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(пиперидин-1-ил)метанона;
(4-(4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-(2-фторэтокси)фенил)(морфолино)метанона;
(5-(2-фторэтокси)-2-метил-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(морфолино)метанона;
(5-(фторметокси)-2-метокси-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(пирролидин-1-ил)метанона;
N2-(2-(2-фторэтокси)-4-(метилсульфонил)фенил)-N4-метил-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамина;
(4-(4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-(фторметокси)фенил)(пирролидин-1-ил)метанона;
(2-фтор-5-(2-фторэтокси)-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(морфолино)метанона;
N2-(5-фтор-2-(2-фторэтокси)-4-(морфолинометил)фенил)-N4-метил-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамина;
5-(фторметокси)-2-метокси-N,N-диметил-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)бензамида;
(5-(2-фторэтокси)-2-метокси-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(пирролидин-1-ил)метанона;
N2-(2-(2-фторэтокси)-4-(морфолинометил)фенил)-N4-метил-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамина;
(2-фтор-5-(фторметокси)-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(пирролидин-1-ил)метанона;
5-хлор-N2-(2-(2-фторэтокси)-4-(морфолинометил)фенил)-N4-метилпиримидин-2,4-диамина;
(4-(5-хлор-4-метоксипиримидин-2-иламино)-5-(фторметокси)-2-метилфенил)(пирролидин-1-ил)метанона;
5-хлор-N-(2-(2-фторэтокси)-4-(морфолинометил)фенил)-4-метоксипиримидин-2-амина;
5-хлор-N-(2-(2-фторэтокси)-4-(метилсульфонил)фенил)-4-метоксипиримидин-2-амина;
5-хлор-N2-(2-(2-фторэтокси)-4-(метилсульфонил)фенил)-N4-метилпиримидин-2,4-диамина;
(4-(5-хлор-4-метоксипиримидин-2-иламино)-3-(2-фторэтокси)фенил)(морфолино)метанона;
N2-(4-(2-фторэтокси)-6-морфолинопиридин-3-ил)-N4-метил-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамина;
(3-(2-фторэтокси)-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(морфолино)метанона;
N2-(1-(1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N4-метил-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамина;
5-хлор-N-(1-(1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-метоксипиримидин-2-амина;
N2-(1-(1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N4-метил-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамина;
N2-(5-(фторметил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N4-метил-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамина;
N2-(1-(2-фторэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N4-метил-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамина и
N2-(1-(2-фторэтил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N4-метил-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамина.
11
18
18
В конкретном воплощении изобретения соединение представляет собой ((3-Сметокси-4-((4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)(морфолино)метанон), (4-((4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-(2-F-этокси)фенил)(морфолино)метанон или (4-((4-(этиламино)-5-(трифторметил) пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-(F-метокси)фенил)(морфолино)метанон.
11
18
18
В конкретном воплощении изобретения соединение представляет собой (4-((4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-Сметоксифенил)(морфолино)метанон, (4-((4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-(2-F-этокси)фенил)(морфолино)метанон или (4-((4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-(2-F-метокси)фенил)(морфолино)метанон.
18
18
В конкретном воплощении изобретения соединение представляет собой (4-(4-(циклопропиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-(2-F-этокси)фенил)(морфолино)метанон и (4-(4-(циклопропиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-(2-F-метокси)фенил)(морфолино)метанон.
18
18
В конкретном воплощении изобретения соединение представляет собой ((3-(2-фторэтокси)-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(морфолино)метанон или (4-(4-(циклопропиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-(2-F-метокси)фенил)(морфолино)метанон.
1-6
1-6
*
11
18
1
2
5
6
7
Также согласно изобретению предложен способ получения лигандов для ПЭТ LRRK2, показанный на Схеме А, где R представляет собой Салкил, R представляет собой Салкил, имеющий С- или F-атом, L представляет собой уходящую группу, и R, R, R, R и R являются такими, как описано в этом документе для формулы I.
а
b
с
b
с
d
d
е
f
g
f
h
*
18
11
11
18
18
18
18
18
1-6
3
2
2
2
2
2
2
2
2
На стадии 1 Схемы А арильное соединение кислоты  подвергают взаимодействию с амином , получая арильное амидное соединение . Во многих воплощениях амин  может представлять собой морфолин. Амидное соединение  затем деалкилируют на стадии 2, используя трибромид бора или подобный реагент, получая фенольное соединение . Потом проводят на стадии 3 реакцию алкилирования в ходе обработки соединения  соединением пиримидина , получая соединение аминопиримидина . На стадии 4 О-алкилирование проводят в ходе взаимодействия радиомеченого алкилирующего агента  с соединением аминопиримидина , получая радиомеченое соединение аминопиримидина  согласно изобретению. Группа R в алкилирующем агенте может представлять собой Салкокси с F или С атомом, такой как -OCH, -CHCHF, -CDCDF, -CHCDF, -CHF, -CDF или подобные, и уходящая группа L может представлять собой тозил или подобные.
f
g
h
d
е
f
с
d
а
b
с
Таким образом, способ может включать стадию, согласно которой осуществляют взаимодействие соединения формулы  с радиомеченым алкилирующим агентом , получая радиомеченое соединение аминопиримидина формулы . Кроме того, способ может включать стадию, согласно которой осуществляют взаимодействие соединения формулы  с соединением формулы , получая соединение формулы . Кроме того, способ может включать стадию, согласно которой осуществляют взаимодействие соединения формулы  с  трибромидом бора, получая соединение формулы . Кроме того, способ может включать стадию, согласно которой осуществляют взаимодействие соединения формулы  с соединением формулы , получая соединение формулы .
Конкретное воплощение изобретения относится к применению соединения, как определено в этом документе, для диагностической визуализации LRRK2 в ткани объекта.
Конкретное воплощение изобретения относится к применению соединения, как определено в этом документе, для диагностической визуализации LRRK2 в ткане центральной нервной системы (ЦНС) или головного мозга объекта.
Репрезентативные соединения согласно способам по изобретению показаны ниже в Таблице 1 вместе со сродством к LRRK2 (микромолярным).
Введение и Композиции
Изобретение включает композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение лиганда для ПЭТ по настоящему изобретению, или отдельный изомер, рацемическую или нерацемическую смесь изомеров, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем и возможно другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами.
Как правило, соединения лигандов для ПЭТ могут быть введены в терапевтически эффективном количестве любым из общепринятых способов введения агентов, которые имеют подобную ценность. Подходящие диапазоны дозировок составляют обычно 1-500 мг ежедневно, например 1-100 мг ежедневно, и наиболее предочтительно 1-30 мг ежедневно, в зависимости от ряда факторов, таких как тяжесть подвергаемого лечению заболевания, возраст и относительное здоровье объекта, эффективность используемого соединения, способ и форма введения, показание, относительного которого направлено введение, и предпочтения и опыт участвующего практикуещего врача. Один из средних специалистов в области визуализации ПЭТ способен, без чрезмерного экспериментирования и на основе собственных знаний и раскрытия сущности этой Заявки, определить эффективное количество соединений лигандов для ПЭТ по изобретению. Соединения лигандов для ПЭТ по изобретению могут быть введены в виде препаратов, включая подходящие для перорального или парентерального (включая внутримышечное, внутриартериальное, интратекальное, подкожное и внутривенное) введения, или в форме, подходящей для введения в ходе ингаляции или инсуффляции. Соединения лигандов для ПЭТ по изобретению могут быть введены вместе с одним или более чем одним общепринятым адъювантом, носителем или разбавителем. Поэтому препараты, содержащие около одного (1) миллиграмма активного ингредиента или, более широко, приблизительно от 0,01 до приблизительно ста (100) миллиграммов на таблетку, представляют собой подходящие репрезентативные стандартные лекарственные формы.
Примеры
Получение 1:2-хлор-5-фтор-N-метилпиримидин-4-амин
В 250 мл круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой, добавляли 9,0 г 5-фтор-2,4-дихлор-пиримидина, 40 мл метанола и 15 мл 8 М метиламина в этаноле. Реакционная смесь нагревалась (умеренный экзотермический эффект), и ее перемешивали при комнатной температуре в течение ~30 минут. Проверка с помощью ТСХ (1:1 ЕtOАс: гептан) и ЖХМС показала завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали, получая 9,77 г неочищенного вещества, которое очищали на кварцевой колонке, используя градиент от 1% до 10% МеОН в ДХМ, в течение 35 минут, получая 6,77 г очищенного 2-хлор-5-фтор-N-метилпиримидин-4-амина.
Этот же способ использовали для получения соединений, приведенных ниже в Таблице 2, используя имеющиеся в продаже соответствующие замещенные 2,4-дихлор-пиримидины и амины.
Пример 1 (3-(2-фторэтокси)-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(морфолино)метанон
Смесь 2-хлор-N-метил-5-(трифторметил)пиримидин-4-амина (0,10 г, 0,47 ммоль), (4-амино-3-(2-фторэтокси)фенил)(морфолино)метанона (0,13 г, 0,47 ммоль), трифторуксусной кислоты (0,07 мл, 0,9 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (2,5 мл) перемешивали при 95°С в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение (61 мг, 29%).
Подобным образом получали:
1
[3-Метокси-4-(4-метиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-фенил]-морфолин-4-ил-метанон; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,31 (d, 1Н), 8,19 (s, 1Н), 8,07 (s, 1Н), 7,21 (d, 1Н), 7,07 (s, 1Н), 7,02 (d, 1Н), 3,90 (s, 3Н), 3,56 (d, 9Н), 2,92 (d, 3Н); и
1
[4-(5-Хлор-4-метиламино-пиримидин-2-иламино)-3-гидрокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанон; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,18 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,95 (s, 1Н), 7,86 (s, 1Н), 7,32 (d, J=4,6 Гц, 1Н), 6,92-6,80 (m, 2Н), 3,54 (d, J=36,7 Гц, 8Н), 2,91 (d, J=4,6 Гц, 3Н).
Пример 2: Введение радиоактивной метки
18
18
18
18
18
18
18
Введение радиоактивной метки в лиганд LRRK2 состояло из двух стадий, как показано ниже (Схема 1): Стадия 1. [F]фторид включали в F-алкил-R2 в ходе нуклеофильного замещения, используя R1-алкил-R2 в качестве исходного вещества (R1,2=п-толуолсульфонил, метилсульфонил, трифторметилсульфонил, галогенид; алкил = метил, этил, пропил). Стадия 2. Предшествующий фенол алкилируют F-алкил-R2 (например, F-алкилтозилатом, таким как F-этилтозилат, F-метилтозилат), получая требуемый продукт. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ и готовят для инъекции. Получение подобных F-алкилирующих агентов хорошо известно и описано у Muschio et al., J. Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2005: 48: 735-747; Lu et al., J. Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2004: 47: 289-297; и других.
Схема I.
18
18
Получение [F]фторэтил-G1023 ((3-(2-Фторэтокси)-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(морфолино)метанона)
18
Стадия 1: 2-F-Этиленгликоль
18
18
18
3
3
2
3
2
3
2
2
2
2
F-фторид помещали в QMA картридж и элюировали 1 мл раствора, содержащего К222 ("Kryptofix 222" 4,7,13,16,21,24-гексаокса-1,10-диазабицикло[8.8.8]-гексакозан, 5 мг) и КСO (0,5 мг) в воде/АЦН 1:1. Картридж промывади АЦН (1 мл) и KF/K222 комплекс элюировали, используя АЦН (4×0,5 мл). Этиленгликоля дитозилат (1,5 мг) добавляли в 0,3 мл АЦН и смесь нагревали до 110-120°С в течение 15 минут. Реакционную смесь охлаждали ниже 60°С перед открытием сосуда. АЦН выпаривали до MeCN ~100 мкл, используя нагрев микроволновым излучением, получая F-этилена тозилат (MB: 20 Вт, 60°С, 300 см). Исходное соединение для G1023 ((3-гидрокси-4-((4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)(морфолино)метанона, 2 мг) добавляли в 300 мкл ДМФА, содержащих 10 мг КСO, и реакционную смесь нагревали, используя микроволновой нагреватель MB: 40 Вт, 100°С, 400-600 с. Реакционную смесь разбавляли НO (2 мл) и подавали в петлю ВЭЖХ. Собранные фракции, содержащие продукт, разбавляли НO (10 мл), помещали в картридж HLB plus, промывали НO (6 мл), элюировали ЕtOН (3 мл) и выпаривали почти досуха, используя микроволновой нагреватель (MB: 40 Вт, 90°С, 800 см). Продукт растворяли в концентрации 50 мКи/мл с 10 мг/мл гентизиновой кислотой, рН 5,5, и готовили для инъекции с 50% ПЭГ-400, 50% НO.
18
Пример 3: Получение (4-(4-(циклопропиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-(2-F-метокси)фенил)(морфолино)метанона
Способ Примера 3 показан на Схеме II.
Схема II
Стадия 1: (4-Амино-2-фтор-5-метоксифенил)(морфолино)метанон
2
2
Смесь 4-амино-2-фтор-5-метоксибензойной кислоты (600 мг, 3,24 ммоль), морфолина (564 мг, 6,48 ммоль), HATU ((O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата, 1,85 г, 4,86 ммоль), ДИПЭА (диизопропилэтиламина, 836 мг, 6,48 ммоль) и CHCl (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (560 мг, 68%).
Стадия 2: (4-Амино-2-фтор-5-гидроксифенил)(морфолино)метанон
3
2
2
Смесь (4-амино-2-фтор-5-метоксифенил)(морфолино)метанона (260 мг, 1,02 ммоль), ВВr (1,28 г, 5,10 ммоль) и CHCl (15 мл) перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой при 0°С. Полученную в результате смесь экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Колоночная хроматография на силикагеле давала указанный в заголовке продукт в виде желтого твердого вещества (200 мг, 81%).
Стадия 3: (4-(4-(Циклопропиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-гидроксифенил)(морфолино)метанон
1
+
Смесь (4-амино-2-фтор-5-гидроксифенил)(морфолино)метанона (200 мг, 0,83 ммоль), 2-хлор-N-циклопропил-5-(трифторметил)пиримидин-4-амина (198 мг, 0,83 ммоль), концентрированной HCl (0,1 мл) и н-ВuОН (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 10 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью оф-ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (125 мг, 34%); Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,55-8,49 (m, 1Н), 8,26 (s, 1Н), 8,18-8,08 (m, 1Н), 7,45 (br s, 1Н), 6,77 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 3,62-3,53 (m, 4Н), 3,48-3,46 (m, 2Н), 3,30-3,11 (m, 2Н), 2,84-2,82 (m, 1Н), 0,84-0,78 (m, 2Н), 0,75-0,68 (m, 2Н); ЖХМС: m/z=442,3 [М+Н].
18
Стадия 4: (4-(4-(Циклопропиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-(2-F-метокси)фенил)(морфолино)метанон
18
3
2
3
F-метилтозилат растворяли в 0,4 мл ДМФА и добаляли в реакционный сосуд, содержащий (4-(4-(циклопропиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-гидроксифенил)(морфолино)метанон (1 мг) и КСO (30 мг). Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 10 минут, используя микроволновый нагреватель при 40 Вт. Реакционную смесь разбавляли 2,0 мл 1% уксусной кислоты и подавали в систему полупрепаративной ВЭЖХ (колонка Luna 5μ С18 100А, 250 мм × 10 мм, скорость потока 3 мл/мин), и элюировали потом ацетонитрилом (АЦН)/муравьиной кислотой. Собранные фракции разбавляли в 10 раз водой и пропускали через Strata-X (60 мг) ТФЭ, который затем промывали другими 8 мл воды и сушили, пропуская 1000 см азота через ТФЭ в течение 3 минут. Продукт элюировали из ТФЭ, используя этанол (3 мл), который затем выпаривали. Продукт готовили для внутривенной инъекции в 1:1 ПЭГ400/стерилизованной воде для инъекции.
Пример 3: Визуализация микроПЭТ
18
Мышам делали анестезию с прибл. 3% севофлураном для воздействия и вводили внутривенно через хвостовую вену 0,2-0,3 мКи F-радиомеченого соединения в изотоническом растворе. Визуализацию ПЭТ выполняли на Inveon ПЭТ/КТ сканере. Животных размещали головой вперед в положении лежа на животе на кушетке томографа и получали статические или динамические сканограммы. Динамические данные получали в течение 0-120 минут после введения меченого вещества. Температуру тела измеряли с помощью прямокишечного зонда и поддерживали теплый воздух. Полноразмерные повторные воспроизведения изображений получали, используя максимум эмпирического алгоритма (MAP от maximum a posteriori algorithm, гиперпараметр бета =0,05), и делали поправку на затухание сигнала, используя плотность тканей, полученную при КТ. Проецирования создавали с помощью программного обеспечения IRW (Siemens Preclinical Solutions) и использовали для получения количественных уровней активности в каждом представляющем интерес органе, используя анализ изучаемой области.
Поглощение радиомеченых соединений и результаты визуализации
18
Изображения, полученные с [F]фторэтил-С1023 ((3-гидрокси-4-((4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)(морфолино)метаноном) при использовании 30 минутной динамической сканограммы и кинетического анализа, а также поглощение головным мозгом (% вводимой дозы на грамм ткани в зависимости от времени) для нескольких дозировок и параметрический график с Vt (Logan) 0-3 мл/г показаны на ФИГ. 1.
11
18
18
ФИГ. 2А демонстрирует поглощение головным мозгом (% вводимой дозы на грамм ткани в зависимости от времени) у мышей радиомеченых соединений ((3-Сметокси-4-((4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)(морфолино)метанон), (4-((4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-(2-F-этокси)фенил)(морфолино)метанон и (4-((4-(этиламино)-5-(трифторметил) пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-(F-метокси)фенил)(морфолино)метанон.
11
18
18
ФИГ. 2В демонстрирует поглощение головным мозгом (% вводимой дозы на грамм ткани в зависимости от времени) у мышей радиомеченых соединений (4-((4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-Сметоксифенил)(морфолино)метанон, (4-((4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-(2-F-этокси)фенил)(морфолино)метанон и (4-((4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-(2-F-метокси)фенил)(морфолино)метанон.
18
18
ФИГ. 2С демонстрирует поглощение головным мозгом (% вводимой дозы на грамм ткани в зависимости от времени) у мышей радиомеченых соединений (4-(4-(циклопропиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-(2-F-этокси)фенил)(морфолино)метанон и (4-(4-(циклопропиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-(2-F-метокси)фенил)(морфолино)метанон.
Несмотря на то, что настоящее изобретение описано со ссылкой на конкретные воплощения, квалифицированные специалисты в данной области техники должны понимать, что могут быть сделаны разные изменения, и эквиваленты могут быть замещены без отклонения от истинной сущности и объема изобретения. Кроме того, можно выполнить много преобразований, чтобы приспособить конкретный случай, соединение, композицию соединений, способ, стадию или стадии способа к объективной сущности и объему настоящего изобретения. Подразумевается, что все подобные преобразования находятся в объеме прилагаемой формулы изобретения.