Иммуномодуляторы и специфические инактивированные вакцины как средство экстренной профилактики острых вирусных инфекций и профилактики рецидивов хронических вирусных заболеваний

7. Grammer K., Fink B., Neave N. Review: human pheromones and sexual attraction. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2005; 118: 135-42.

8. Bhutta M.F. Sex and the nose: human pheromonal responses. J. Roy. Soc. Med. 2007; 100(6): 268-74.

9. Wedekind C., Seebeck T., Bettens F., Paepke A. MHC-dependent mate preference in humans. Proc. Roy. Soc. Lond. B.1995; 260: 245-9.

10. Wedekind C., Furi S. Body odour preferences in men and women: do they aim for specific MHC combinations or simply heterozygosity? Proc. Roy. Soc. Lond. B. 1997; 264: 1471-9.

11. Ober C., Weitkamp L.R., Cox N., Dytch H., Kostyu D., Elias S. HLA and mate choice in humans. Hum. Genet. 1997; 61: 497-504.

12. Wysocki C.J., Preti C. Facts, fanacies, fears, and frustrations with human pheromones. Anat. Rec. A. Discov. Mol. CeH. Eyol. Biol. 2004; 281 (1): 1201-11.

13. Moshkin M.P., Gerlinskaja L.A., Kolosova I.E., Litvinova N.A., Saval' L.A., Berezina M.G. Izmenenie zapaha u studentov muzhs-kogo pola v stressirujushhej situacii. Rossiyskiy fiziologicheskiy zhurnal im. I.M. Sechenova. 2006; 92

14. Gerlinskaya L.A., Evsikov V.L. Influence of genetic dissimilarity of mother and fetus on progesterone concentrations in pregnant mice and adaptive features of offspring. Reproduction. 2001; 121 (3): 409-17.

15. Aldrich C.L., Stephenson M.D., Karrison T., Odem R.R., Branch

D.W., Scott I.R. et al. HLA-G genotypes and pregnancy outcome in couples with unexplained recurrent miscarriage. Mol. Hum. 2001; 7 (12): 1167-72.

16. Roberts S.C., Little A.C. Good genes, complementary genes and human mate preference. Genetica. 2008; 132: 309-21.

17. Hines M. Sex-related variation in human behavior and the brain. Trends Cogn. Sci. 2010; 14 (10): 448-56.

18. Wingen van G.A., Ossewaarde L., Backstrom T. et al. Gonadal hormone regulation of the emotion circuitry in humans. Neuroscience. 2011; 191: 38-45.

19. Novikov S.N. Pheromones and Reproduction in Mammals [Fer-omony i razmnozhenie mlekopitayushchikh]. Leningrad: Nauka; 1988.

20. Sauermann P., Nurnberg F., Bercovitch B. et al. Increased reproductive success of MHC class II heterozygous males among free-raning rhesus macaques. Hum. Genet. 2001; 108(3): 249-54.

21. Brown J.L., Eklund A. Kin recognition and the major histocompatibility complex: an integrative review. Am. Nat. 1994; 143: 435-61.

22. Thornhill R., Gangestad S.W., Miller R. et al. Major histocom-patibility complex genes, symmetry, and body scent attractiveness in men and women. Behav. Ecol. 2003; 14: 668-78.

23. Kirkpatrick M. Sexual selection and the evolution of female choice. Evolution. 1982; 36(1): 1-12.

Received 01.10.14

регуляция иммунитета

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015

УДК 615.276.2/.4+615.371].03:616.9-022-084

Баринский И.Ф., Алимбарова Л.М., Лазаренко А.А., Махмудов Ф.Р., Мордвинцева Э.Ю., Сергеев О.В.

ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ И СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ИНАКТИВИРОВАННЫЕ ВАКЦИНЫ КАК СРЕДСТВО ЭКСТРЕННОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ОСТРЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ И ПРОФИЛАКТИКИ РЕЦИДИВОВ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

ФгБУ ФНИЦЭМ им. Н.Ф. гамалеи Минздрава России, Москва, 123098, Россия

Для усиления иммуногенности вакцин их используют в сочетании с иммуномодуляторами (ИМ). В качестве последних в наших экспериментальных клинических исследованиях при клещевом энцефалите (КЭ) и герпетической инфекции, обусловленной вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПг-1 и ВПг-2), использовали выпускаемые в России препараты ридостин (ЗАО «Вектор-медика»), гиаферон («Витафарма», Москва), полирибонат (НИКТИ БАВ гНЦ ВБ «Вектор», Бердск), тимозин (ООО НПП «Фарма-клон»). Результаты экспериментальных исследований на примере КЭ у мышей показали достоверную защиту при экспериментальной профилактике ридостином и полири-бонатом в сочетании со специфической инактивированной вакциной производства НИИ полиомиелита и вирусных энцефалитов РАН. При этом на беспородных мышах, зараженных 10 ЛД50 вируса КЭ, отмечали достоверное увеличение процента защиты животных и их средней продолжительности жизни. Сочетанное использование специфической вакцины и ИМ ридостина рекомендовано для экстренной профилактики КЭ в очагах инфекции. При хронической герпетической инфекции специфическую вакцину «Витагерпавак» в сочетании с ИМ гиафероном применяли у 28 больных с целью профилактики рецидивов заболевания. Предложенная схема комбинированного лечения позволила получить положительный противирецидивный эффект в 96% случаев при часто рецидивирующем гениталь-ном герпесе. Применение только вакцины снижало эффективность до 84%. Эта разница, как и разница показателей значительного улучшения (39,3 и 28% соответственно), статистически высокодостоверна. Вакцина «Витагерпавак» рекомендована в 2010 г. Минздравом России для профилактики рецидивов инфекции, обусловленных ВПг-1 и ВПг-2.

Ключевые слова: вирус простого герпеса; вирус клещевого энцефалита; рецидив; вирусемия; вакцина; имму-номодулятор; цитокин; клеточный иммунитет; антитела.

Для цитирования: Иммунология. 2015; 36(2): 95-98.

Для корреспонденции: Баринский Игорь Феликсович, barinsky@mail.ru For correspondence: Barinskiy Igor Feliksovich, barinsky@mail.ru

I.F. Barinsky, L.M. Alimbarova, A.A. Lazarenko, F.R. Mahmudov, E.Yu. Mordvintseva, O.V. Sergeyev IMMUNOMODULATORS AND INACTIVATED VACCINES AS MEANS OF PROMPT PROPHYLAXY OF ACUTE VIRAL INFECTIONS AND OF CHRONIC VIRAL DISEASES CONTROL

D. Gamaleya Instituite of Virology, Moscow, 123098, Russia

To enhance the immunogenicity of vaccines, immunomodulators are applied in combination with them. In our experimental and clinical studies, the Russia-manufactured compounds ridostin, hyaferon, polyribonate and thymosin were used with the vaccines against tick-borne encephalitis (TBE) and herpes simplex (HSV-1 and -2 infection). The experimental results in mice have shown that ridostin and polyribonate inncombination with the inactivated anti-tick-borne-encephalitis vaccine provide a reliable protection. In mice infected with 10 LD50 of TBE virus, a steady rise of both protection and life expectancy have been observed.

An anti-herpetic inactivated vaccine has been used in combination with hyaferon in 28 patients with chronic herpetic infection to prevent recurrences of the disease. A positive anti-recurrence effect has been achieved in 96% of genital herpes cases. The use of the vaccine only has lowered this effect down to 84%. The observed difference is statistically highly reliable as well as the difference in the indexes of health improvement (39.3% versus 28.0%).

Keywords: herpes simplex virus (HSV); tick-borne encephalitis virus (TBEV); recurrence; viremia; vaccine; immunomodulator; cytokine; cell-mediated immunity; antibodies.

citation: Immunologiya. 2015; 36(2): 95-98.

введение. В последние годы существенно вырос интерес исследователей к использованию иммуномодуляторов (ИМ) для повышения общей резистентности организма к вирусным инфекциям. ИМ объединяет одно общее свойство - все они имеют иммунологические точки приложения, т.е. определенные мишени среди клеток иммунной системы. Отобранные для клинического использования ИМ могут применяться при широком круге заболеваний вирусной этиологии, активируя через определенные клетки-мишени иммунную систему и увеличивая резистентность к этим инфекциям.

Кроме того, ИМ назначают в сочетании со специфическими инактивированными вакцинами при терапии и профилактике острых и персистентных вирусных инфекций: с одной стороны, они повышают иммуногенность вакцин, с другой - предотвращают развитие вторичных иммунодефицитных состояний организма [1].

Низкая иммуногенность инактивированных вирусных вакцин обусловлена, по-видимому, введением в организм недостаточного количества специфического антигена. Поэтому при использовании профилактических и особенно лечебных вакцин прибегают к многократным вакцинациям для формирования стойкого специфического противовирусного иммунитета [1]. Другой метод усиления иммуногенности вакцин заключается в их применении с адъювантами, а в последнее время и с ИМ [2].

Экстренная специфическая профилактика вирусных инфекций предполагает либо использование активных этиологических антивирусных препаратов, либо введение специфических вакцинных препаратов в комбинации с ИМ.

В связи с этим представляет интерес исследование эффективности ряда отечественных ИМ, а также их сочетанного применения со специфическими вакцинами для экстренной профилактики экспериментальных арбовирусных инфекций (клещевой энцефалит - КЭ) и профилактики рецидивов заболеваний при хронической герпетической инфекции.

Материалы и методы. Вирусы. В работе использовали вирус КЭ (штамм «Софьин»), инфицирующая доза 10 ЛД50/0,2 мл при подкожном (п/к) введении. Вирус получен из лаборатории музея вирусов ФГБУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского Минздрава России.

Животные. Мыши беспородные массой тела 6-7 г, ВАЬВ/с и СВА массой тела 10-12 г из питомника РАН. Все работы с животными проводили строго по «Правилам проведения работ с использованием экспериментальных животных».

Вакцины. Вакцина КЭ «Энцевир» культуральная очищенная, концентрированная, инактивированная, сорбированная жидкая (ФГУП «НПО «Микроген»», Россия), введение мышам: по 0,2 мл внутрибрюшинно за три дня до инфицирования. Факторы гуморального иммунитета оценивали в реакции нейтрализации по общепринятой методике.

Вакцина против вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ-1 и ВПГ-2) «Виагерпавак» получена из ЗАО «Ви-тафарма» (Москва).

Препараты: ридостин (ЗАО «Вектор-медика»), гиаферон («Витафарма», Москва), полирибонат и пептидогликан-160 (ПГ-160) (НИКТИ БАВ ГНЦ ВБ «Вектор», Бердск), тимозин (ООО НПП «Фарма-клон»). Все исследуемые ИМ вводили животным в дозе в соответствии с рекомендациями фирм-производителей на 1 кг массы животных.

Действие препаратов. На модели КЭ изучали иммуностимулирующее действие вышеуказанных препаратов. Эффективность иммуностимулирующего действия препаратов определяли по уровню защиты животных, получивших вакцину в сочетании с ИМ, в сравнении с таковой животных, получивших только вакцину; средней продолжительности жизни (СПЖ) животных, определяемой в соответствии со стандартной методикой [3]; уровню гуморального иммунного ответа (вируснейтрализующие антитела - АТ), определяемого у мышей в реакции нейтрализации [1]; стимуляции клеточного иммунитета, определяемого in vivo по уровню лечебной активности иммунных Т-лимфоцитов [4].

При вакцинации больных хронической герпетической инфекцией вакциной «Витагерпавак» пациенты получали ее согласно инструкции по применению в период ремиссии, не ранее пяти дней после последнего рецидива. Курс вакцинации составил пять внутрикожных инъекций, которые проводили с интервалом 7-10 дней [5]. Увеличение длительности межрецидивного периода в 3 раза оценивали как значительное улучшение, в 1,5-2 раза - как улучшение. Сокращение длительности рецидивов менее чем в 1,5 раза при сохранившейся частоте обострений расценивали как отсутствие терапевтического эффекта [1, 5]. Длительность вирусемии оценивали методом полимеразно-цепной реакции и в опытах иммунофлюоресцентного исследования мазков крови у больных, как указано ранее [1, 6].

Статистическая обработка. Для статистической обработки результатов применяли двусторонний критерий Фишера и критерий х2. Различие показателей считали значимыми при р<0,05.

результаты и обсуждение. Результаты исследований на модели КЭ. Противовирусная активность исследуемых препаратов на беспородных мышах, зараженных 10 ЛД50 вируса КЭ, представлена в табл. 1. Данные табл. 1 свидетельствуют о достоверной защите при использовании при различных схемах введения трех препаратов: ридостина, полирибоната и пептидогликана. Обращает внимание тот факт, что статистически достоверный процент защиты получен при использовании ридостина по профилактической схеме введения (-24, -4 ч), а при применении полирибоната и ПГ-160 - при использовании по лечебной схеме. ИМ тимозин оказался в данном опыте неэффективным.

При исследовании влияния изучаемых препаратов на

Таблица

влияние ИМ при различных схемах введения на выживаемость и сПЖ мышей, инфицированных вирусом КЭ

1

Препарат Разовая доза препарата и путь введения Схема введения препарата(в ч) % защиты СПЖ Р <

Ридостин 50 мг/мышь п/к -24 60 11,0 0,01

-4 60 14,0 0,001

4 30 11,3 0,01

48 0 10,6 -

ПГ-160 0,5 мг/мышь п/к -24 10 9,8 0,05

-4+4+24 40 12,2 0,01

4+4+24+48+72 35 11,5 0,01

Полирибонат 0,5 мг/мышь п/к -24 10 10,4 0,05

-3 0 9,6 -

-3+3+24 20 11,2 0,01

+3+24+48+72 20 11,4 0,05

Тимозин 4 мкг/мышь п/к -24 - 10,5 0,05

+3 15 11,3 0,05

Контроль вируса КЭ п/к 10 ЛД50/0,2 мл Выживаемость 9-9,3

5-10%

Таблица

Процент защиты и сПЖ мышей свА и BALB/c при однократном введении ИМ

2

Неиммунизированные мыши Иммунизированные мыши

препарат, доза, путь введения % защиты СПЖ препарат % защиты СПЖ

Тимозин 4 мкг/мышь; -24 ч до КЭ - 9,6 Вакцина + тимозин; -24 ч до КЭ 40 10,3

Ридостин 50 мг/мышь; -4 ч до КЭ 50 11 Вакцина + ридостин; -4 ч до КЭ 65 14

Полирибонат 0,5 мг/мышь; -24 ч до КЭ 20 9,7 Вакцина + полирибо-нат; -24 ч до КЭ 55 12

ПГ-160 0,5 мг/кг; -24 ч до КЭ 20 9,8 Вакцина + ПГ-160; -24 ч до КЭ 40 13,8

Контроль вируса КЭ 10ЛД5с 0 9,2 Вакцинация однократная (в разведении 1:1) 30 10,4

формирование поствакцинального иммунитета к КЭ при однократной иммунизации экспериментальных животных (мыши линии СВА и ВАЬВ/с) также отметили их достоверную эффективность на выживаемость. При этом выявили увеличение процента защиты животных при комплексном применении препарата с вакциной и увеличение их СПЖ при последующем инфицировании вирусом КЭ. Представленные в табл. 2 данные свидетельствуют о достоверном увеличении процента защиты и СПЖ иммунизированных мышей при сочетанном применении вакцины даже с однократным введением ИМ ридостина, полирибоната, ПГ-160 и вакцины. В данной серии опытов тимозин был эффективен.

Таким образом, в результате проведенных исследований выявлен ряд перспективных ИМ при экспериментальных инфекциях, вызванных флавивирусом КЭ. Все это подтверждает необходимость дальнейшего целенаправленного изучения противовирусных препаратов, обладающих иммуномодули-рующими свойствами на моделях арбовирусных инфекций.

При сравнительном исследовании иммуномодулирую-щих препаратов у интактных и вакцинированных животных выявили усиление их противовирусного действия при сочетании со специфическими вакцинами, что также свидетельствует об иммуностимулирующей способности ряда изученных препаратов.

Стимулирующее действие ридостина на киллерную активность иммунных лимфоцитов в опытах адоптивного переноса против альфавирусной инфекции в ранее проведенных исследованиях [7], а также его стимулирующее действие на факторы гуморального иммунитета позволяют отнести данный препарат к перспективным и рекомендовать для проведения дальнейших клинических испытаний при КЭ, так как эта инфекция эндемична для РФ.

Результаты исследования при хронической герпетической инфекции. При соче-танном применении вакцины «Витагерпавак» без ИМ у 61 больного с хронической генитальной герпетической инфекцией установили, что через 6 мес после этого у 19 (31,1%) из них достигнуто значительное улучшение (увеличение межрецидивного периода в 3 раза), у 35 (57,3%) - улучшение (ремиссия увеличилась в 1,5-2 раза) и только у 7 (11,6%) терапевтический эффект был слабовыражен или отсутствовал. Ни у одного больного не наблюдали признаков поствакцинальных реакций общего или местного характера сразу после введения вакцины, через 10 дней, а также через 6 мес после окончания вакцинации.

Учитывая полученные нами ранее данные о снижении ряда показателей иммунного статуса у пациентов с рецидивирующим генитальным герпесом, мы провели их сравнительное клинико-иммунологичес-кое обследование по двум схемам. Больных разделили на две группы. В 1-й группе (n=28) назначили вакцину «Витагерпавак» в сочетании с гиафероном, во 2-й (n=25) -только вакцину.

Во избежание провокации рецидива мы рекомендуем следующую схему терапии в период ремиссии:

- курс гиаферона по 1 суппозиторию 2 раза в день в течение 10 дней;

- на 8-е сутки терапии гиафероном проводят 1-ю инъекцию вакцины «Витагерпавак»;

2-ю и последующие инъекции вакцины «Витагерпавак» назначают с интервалом 7-10 дней.

Эффективность проведенного лечения оценивали по уменьшению длительности и интенсивности клинических проявлений простого герпеса во время рецидивов, сокращению продромального периода и болевого синдрома, увеличению длительности межрецидивного периода до 6 мес после начала лечения.

Как видно из табл. 3, эффективность комбинированной терапии во всех группах была выше, чем при монотерапии.

Таблица 3

результаты комбинированного лечения больных рецидивирующим генитальным герпесом вакциной «витагерпавак» в сочетании с ИМ гиафероном

Противорецидивный эффект

Схема терапии значительное улучше- без

улучшение ние эффекта

«Витагерпавак» + гиафе- 21

рон

«Витагерпавак»

Примечание. * - достоверное отличие при применении вакцины в сочетании с гиафероном по сравнению с использованием только вакцины; в скобках указан процент.

При этом предложенная схема комбинированного лечения на фоне вакцинации позволяет повысить эффективность лечения и получить выраженный положительный эффект более чем в 95% случаев.

Таким образом, результаты проведенных исследований продемонстрировали преимущество комбинированного применения вакцины «Витагерпавак» и ИМ гиаферона по сравнению с вакцинотерапией.

Приведенные в этой статье результаты исследований, как и ранее опубликованные нами данные [1-4, 6, 7], позволили выявить ряд перспективных ИМ (ридостин, полирибонат, ПГ-160), которые могут быть использованы при экспериментальных арбовирусных инфекциях с профилактической и даже лечебной целью. В то же время другие известные ИМ (тимозин) такими свойствами не обладали. Применение отобранных нами иммуностимуляторов в комбинации со специфическими вакцинами для экстренной профилактики экспериментальных арбовирусных инфекций увеличивало защиту на 10-15% (ри-достин, ПГ-160, полирибонат). Следует также отметить, что сочетанное применение специфической вакцины с тимозином при экспериментальной КЭ-инфекции у мышей позволило увеличить защиту экспериментальных животных до 40-50%.

Предварительная проверка в экспериментах позволит получить сведения о возможности использования ИМ в сочетании с вакцинами в клинико-эпидемиологической практике. Следует специально обратить внимание на то, что коммерческие вакцины используют в практике при арбовирусных инфекциях (КЭ, желтая лихорадка) в течение уже многих десятков лет. В последние годы появилось новое поколение ИМ (иммунофан, полиоксидоний, ронколейкин и др.) [8], которые также подлежат аналогичной проверке в экспериментах. Среди изученных нами отечественных ИМ наибольшей активностью и широким спектром действия отличался ридостин, который может быть рекомендован для клинико-эпидемиологических испытаний со специфическими вакцинами при КЭ у инфицированных лиц в очагах инфекции. Сочетанное использование специфической вакцины и ИМ ридостина может быть рекомендовано для клинических испытаний при КЭ в очагах инфекции.

При хронических формах герпетической инфекции мы показали преимущество комбинированного применения вакцины «Витагерпавак» и ИМ гиаферона по сравнению с монотерапией.

Таким образом, результаты наших исследований при КЭ и хронической герпетической инфекции свидетельствуют о перспективности сочетанного применения специфических вакцин и ИМ для экстренной профилактики острых инфекций, а также рецидивов хронических форм заболеваний.

литература

1. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К. Этиология хронических вирусных нейроинфекций. М.: Медицина; 1980.

2. Баринский И.Ф., Ершов Ф.И., Ионова О.И., Тазулахова Э.Б. Со-четанное применение специфической вакцины и индукторов интерферона для профилактики и лечения экспериментального клещевого энцефалита. Вопросы вирусологии. 1984; 2: 214-7.

3. Баринский И.Ф., Лазаренко А.А., Алимбарова Л.М., Давыдова А.А. Эффективность сочетанного применения иммуномо-дуляторов и вакцины при клещевом энцефалите в эксперименте. Вопросы вирусологии. 2011; 56(4): 45-7.

4. Баринский И.Ф., Лазаренко А.А., Алимбарова Л.М. Изучение эффективности использования отечественных иммуно-модуляторов, а также их сочетанного действия со специфическими вакцинами при экспериментальных арбовирусных инфекциях. Иммунология. 2012; 33(4): 181-3.

5. Вакцинопрофилактика. Иммунизация вакциной «Витагерпавак» (герпетическая культуральная инактивированная сухая) для профилактики рецидивов инфекции, обусловленной вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов: Методические рекомендации МР 3.3.1. 0002-10. Издание официальное. Государственное санитарно-эпидемиологическое нормирование Российской Федерации. М.; 2010.

6. Баринский И.Ф., Алимбарова Л.М., Лазаренко А.А. и др. Эффективность применения поливакцины «Витагерпавак» и иммуномодулятора «гиаферон» в противорецидивной терапии генитального герпеса. Terra medica. 2013; 73(3): 12-8.

7. Баринский И.Ф., Алимбарова Л.М., Лазаренко А.А., Давыдова А.А. Иммуномодуляторы и специфические инактиви-рованные вакцины в экстренной профилактике экспериментальных арбовирусных инфекций. Вопросы вирусологии. 2013; 58(4): 35-9.

8. Ершов Ф.И. Современный арсенал противовирусных препаратов. Вопросы вирусологии. 2012; прил. 1: 169-79.

Поступила 08.12.14

references

1. Barinskiy I.F., Shubladze A.K. The Etiology of the Chronic Neural Infections [Etiologiya khronicheskikh virusnykh neyroinfektsiy]. Moscow: Meditsina, 1980.

2. Barinskiy I.F., Yershov F.I., Ionova O.I., Tazulakhova E.B. The combined use of specific vaccines and inducers of interferon for prevention and treatment of experimental tick-borne encephalitis. Voprosy virusologii. 1984; 2: 214-7.

3. Barinskiy I.F., Lazarenko A.A., Alimbarova L.M., DavydovaA.A. The effectiveness of the combined use of immunomodulators and vaccines with tick-borne encephalitis in the experiment. Voprosy virusologii. 2011; 56

4. Barinskiy I.F., Lazarenko A.A., Alimbarova L.M. Research on the efficiency of the use of domestic immunomodulators, as well as their combined effect with specific vaccines in experimental arboviral infections. Immunologiya. 2012; 33

5. Vaccinoprophylactics. Immunization with the Vitaherpavac Vaccine

6. Barinskiy I.F., Alimbarova L.M., Lazarenko A.A. et al. The effectiveness of poliomyelitis «Waterpak» and immunomodulator «gaperon» in the preventive treatment of genital herpes. Terra medica. 2013; 73

7. Barinskiy I.F., Alimbarova L.M., Lazarenko A.A., Davydova A.A. Immunomodulators and specific inactivated vaccines in emergency prevention of experimental arboviral infections. Voprosy virusologii. 2013; 58

8. Ershov F.I. The modern arsenal of antiviral drugs. Voprosy virusologii. 2012; pril. 1: 169-79.

Received 08.12.14