ИЗЛУЧЕНИЕ ВНУТРИОПУХОЛЕВОГО АЛЬФА-ИЗЛУЧАТЕЛЯ И АКТИВАЦИЯ ЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ К ВНУТРИКЛЕТОЧНОМУ ПАТОГЕНУ

1. Способ лечения пациента с опухолью, включающий:
введение указанному пациенту вещества, активирующего цитоплазматические рецепторы к внутриклеточному патогену в опухоли; и
лечение опухоли с помощью радиотерапии внутриопухолевым альфа-излучателем в течение двух недель после введения указанного вещества, активирующего цитоплазматические рецепторы к внутриклеточному патогену в опухоли.
2. Способ по п. 1, где введение указанного вещества включает введение агента, который индуцирует продукцию внутри клетки молекул, стимулирующих цитоплазматические рецепторы к внутриклеточному патогену.
3. Способ по п. 2, где введение указанного агента включает введение ингибитора ДНК-метилтрансферазы (DNMT).
4. Способ по п. 3, где введение ингибитора ДНК-метилтрансферазы (DNMT) включает введение децитабина.
5. Способ по п. 3, где введение ингибитора ДНК-метилтрансферазы (DNMT) включает введение азацитидина.
6. Способ по п. 3, где введение ингибитора ДНК-метилтрансферазы (DNMT) включает введение гвадецитабина.
7. Способ по п. 2, где введение указанного агента включает введение ингибитора гистондеацетилазы (HDAC).
8. Способ по п. 7, где введение ингибитора гистондеацетилазы (HDAC) включает введение энтиностата.
9. Способ по п. 7, где введение ингибитора гистондеацетилазы (HDAC) включает введение вориностата.
10. Способ по п. 1, где введение указанного вещества включает введение имитатора патогена с агентом для доставки, подходящим для цитоплазматической доставки имитатора патогена.
11. Способ по п. 10, где введение имитатора патогена вместе с агентом для доставки включает введение разовой дозы имитатора внутриклеточного патогена за один сеанс.
12. Способ по п. 10, где введение имитатора патогена вместе с агентом для доставки включает введение по меньшей мере трех доз имитатора внутриклеточного патогена на соответствующих отдельных сеансах.
13. Способ по любому из пп. 1-12, где введение указанного вещества включает введение указанного вещества с агентом для доставки, подходящим для направленной доставки.
14. Способ по п. 13, где агент для доставки включает агент для доставки на основе липида.
15. Способ по п. 13, где агент для доставки включает агент для доставки на основе полимера.
16. Способ по п. 13, где агент для доставки включает комплекс катионного полимера или катионный липид.
17. Способ по п. 13, где агент для доставки включает липосому или липоплекс.
18. Способ по п. 13, где агент для доставки включает полимерные мицеллы.
19. Способ по п. 13, где агент для доставки включает дендример.
20. Способ по п. 13, где агент для доставки включает твердую наночастицу.
21. Способ по п. 20, где агент для доставки включает твердую липидную наночастицу или твердую полимерную наночастицу.
22. Способ по п. 13, где агент для доставки включает систему наночастиц на основе металла.
23. Способ по п. 13, где агент для доставки включает полиэтиленимин (PEI).
24. Способ по п. 13, где введение имитатора патогена включает введение имитатора бактерии.
25. Способ по п. 13, где введение имитатора патогена включает введение имитатора вируса.
26. Способ по п. 25, где введение имитатора вируса включает введение двухцепочечной РНК (дцРНК).
27. Способ по п. 26, где введение дцРНК включает введение полиIC.
28. Способ по п. 27, где агент для доставки включает полиэтиленимин (PEI).
29. Способ по п. 28, где введение имитатора вируса включает введение BO-112.
30. Способ по п. 26, где введение дцРНК включает введение 5’-ppp-дцРНК.
31. Способ по п. 26, где введение дцРНК включает введение 3p-шпРНК.
32. Способ по п. 26, где введение дцРНК включает введение поли(dA:dT).
33. Способ по п. 26, где введение дцРНК включает введение поли-ICLC.
34. Способ по п. 26, где введение дцРНК включает введение поли(A:U).
35. Способ по п. 26, где введение дцРНК включает введение CpG-богатой РНК.
36. Способ по п. 13, где введение имитатора патогена включает введение имитатора патогена, который распознается внутриклеточными рецепторами как чужеродный.
37. Способ по любому из пп. 1-12, где введение указанного вещества, активирующего цитоплазматические рецепторы к внутриклеточному патогену, включает введение множества различных веществ, активирующих цитоплазматические рецепторы к внутриклеточному патогену.
38. Способ по п. 37, где введение множества различных веществ, активирующих цитоплазматические рецепторы к внутриклеточному патогену, включают введение первого агента, который индуцирует продукцию внутри клетки молекул, стимулирующих цитоплазматические рецепторы к внутриклеточному патогену, и второго агента, содержащего имитатор патогена с агентом для доставки, подходящим для цитоплазматической доставки имитатора патогена.
39. Способ по п. 38, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения циклофосфамидом.
40. Способ по любому из пп. 1-12, где лечение опухоли с помощью радиотерапии альфа-излучателем включает внедрение в опухоль источника для брахитерапии, несущего альфа-излучающие радионуклиды.
41. Способ по п. 40, где источник для брахитерапии высвобождает альфа-излучающие радионуклиды со скоростью менее 25% от альфа-излучающих радионуклидов на источнике при внедрении в опухоль, в сутки.
42. Способ по п. 40, где источник для брахитерапии включает источник радия.
43. Способ по любому из пп. 1-12, где лечение опухоли с помощью радиотерапии альфа-излучателем осуществляют только после завершения введения указанного вещества.
44. Способ по любому из пп. 1-12, где введение указанного вещества включает введение с помощью «нанопризраков», которые направляют указанное вещество в опухоль.
45. Способ по любому из пп. 1-12, где введение указанного вещества включает введение одного или более веществ по меньшей мере за два отдельных сеанса с интервалом по меньшей мере 12 часов между ними.
46. Способ по п. 45, где введение одного или более веществ включает введение по меньшей мере за три отдельных сеанса с интервалом по меньшей мере 20 часов между ними.
47. Способ по любому из пп. 1-12, включающий идентификацию первичной опухоли у указанного пациента, где введение указанного вещества включает введение указанного вещества в идентифицированную первичную опухоль.
48. Способ по любому из пп. 1-12, где лечение опухоли с помощью радиотерапии альфа-излучателем включает лечение с помощью радиотерапии альфа-излучателем менее чем через 80 часов после введения последней дозы указанного вещества.
49. Способ по любому из пп. 1-12, где лечение опухоли с помощью радиотерапии альфа-излучателем включает лечение с помощью радиотерапии альфа-излучателем менее чем через 60 часов после введения последней дозы указанного вещества.
50. Способ по любому из пп. 1-12, где лечение опухоли с помощью радиотерапии альфа-излучателем включает лечение с помощью радиотерапии альфа-излучателем по меньшей мере через 12 часов после введения последней дозы указанного вещества.
51. Способ по любому из пп. 1-12, где лечение опухоли с помощью радиотерапии альфа-излучателем включает лечение с помощью радиотерапии альфа-излучателем по меньшей мере через 24 часа после введения последней дозы указанного вещества.
52. Способ по любому из пп. 1-12, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения, которое противодействует ускоренному восстановлению тканей, вызванному радиотерапией альфа-излучателем.
53. Способ по любому из пп. 1-12, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения, которое подавляет воспаление.
54. Способ по любому из пп. 1-12, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения, которое подавляет экспрессию контрольных точек.
55. Способ по любому из пп. 1-12, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения циклофосфамидом.
56. Способ по любому из пп. 1-12, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения помалидомидом.
57. Способ по любому из пп. 1-12, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения берзозертибом.
58. Способ по любому из пп. 1-12, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения блокадой контрольной точки.
59. Способ по п. 58, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения средством против PD-1.
60. Способ по п. 58, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения средством против PD-L1.
61. Способ по п. 58, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения средством против CTLA4.
62. Способ по п. 58, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения одним или более агонистами TLR (толл-подобный рецептор).
63. Способ по п. 58, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения одним или более ингибиторами MSDC (супрессорные клетки миелоидного происхождения).
64. Способ по п. 58, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения одним или более ингибиторами Treg (Т-регуляторные клетки).
65. Способ по п. 58, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения одним или более ингибиторами репарации ДНК.
66. Способ по п. 58, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения одним или более антиангиогенными факторами.
67. Способ по любому из пп. 1-12, дополнительно включающий проведение хирургической операции по удалению опухоли по меньшей мере через неделю после начала лечения опухоли с помощью радиотерапии альфа-излучателем.
68. Способ по любому из пп. 1-12, где лечение опухоли с помощью радиотерапии внутриопухолевым альфа-излучателем включает лечение опухоли с помощью радиотерапии внутриопухолевым альфа-излучателем менее чем через неделю после введения указанного вещества, активирующего цитоплазматические рецепторы к внутриклеточному патогену в опухоли.
69. Набор для лечения пациента, включающий:
по меньшей мере один источник для по меньшей мере частичного введения в тело субъекта, имеющий закрепленные на нем альфа-излучающие атомы;
по меньшей мере одно вещество, активирующее цитоплазматические рецепторы к внутриклеточному патогену; и
стерильную упаковку, содержащую по меньшей мере один указанный источник и по меньшей мере одно указанное вещество.
70. Набор по п. 69, где альфа-излучающие атомы закреплены на указанном источнике так, чтобы было возможным контролируемое высвобождение альфа-излучающих атомов или их дочерних радионуклидов из указанного источника.
71. Набор по п. 69, где альфа-излучающие атомы включают атомы радия.
72. Набор по любому из пп. 69-71, где по меньшей мере одно указанное вещество включает ингибитор ДНК-метилтрансферазы (DNMT).
73. Набор по п. 72, где ингибитор ДНК-метилтрансферазы (DNMT) включает децитабин.
74. Набор по п. 72, где по меньшей мере одно указанное вещество дополнительно включает имитатор патогена с агентом для доставки, подходящим для цитоплазматической доставки имитатора патогена.
75. Набор по любому из пп. 69-71, где по меньшей мере одно указанное вещество включает имитатор патогена с агентом для доставки, подходящим для цитоплазматической доставки имитатора патогена.
76. Набор по любому из пп. 69-71, дополнительно включающий в указанной стерильной упаковке препарат для поддерживающего лечения, который противодействует ускоренному восстановлению тканей, вызванному радиотерапией альфа-излучателем.
77. Набор по п. 76, где препарат для поддерживающего лечения включает препарат, который подавляет воспаление.
PEI
PEI
PEI
78. Применение полиIC для производства лекарственного средства для введения в опухоль пациента, где схема введения указанного лекарственного средства включает введение терапевтически эффективного количества полиIC в опухоль за один или более сеансов с последующим лечением опухоли с помощью радиотерапии внутриопухолевым альфа-излучателем менее чем через неделю после введения полиIC.
79. Применение ингибитора ДНК-метилтрансферазы (DNMT) для производства лекарственного средства для введения в опухоль пациента, где схема введения указанного лекарственного средства включает введение терапевтически эффективного количества ингибитора DNMT.