МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА К ИНТЕРЛЕЙКИНУ-31 ДЛЯ ВЕТЕРИНАРНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

1. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, специфически связывающиеся с областью белка IL-31 млекопитающего, вовлеченной во взаимодействие белка IL-31 с его корецептором, где на связывание указанного антитела с указанной областью влияют мутации в области связывания эпитопа 15Н05, выбранной из группы, состоящей из:
a) области приблизительно между аминокислотными остатками 124 и 135 последовательности кошачьего IL-31, представленной в SEQ ID NO: 157 (Feline_IL31_wildtype);
b) области приблизительно между аминокислотными остатками 124 и 135 последовательности собачьего IL-31, представленной в SEQ ID NO: 155 (Canine_IL31); и
c) области приблизительно между аминокислотными остатками 118 и 129 последовательности лошадиного IL-31, представленной в SEQ ID NO: 165 (Equine_IL31).
2. Моноклональное антитело по п. 1, где мутации в области связывания эпитопа 15Н05 выбраны из группы, состоящей из:
(a) мутанта, где положения 126 и 128 SEQ ID NO: 157 заменены на аланин;
(b) мутанта, где положения 126 и 128 SEQ ID NO: 155 заменены на аланин; и
(c) мутанта, где положения 120 и 122 SEQ ID NO: 165 заменены на аланин.
3. Моноклональное антитело по п. 1 или 2, связывающееся с областью эпитопа 15Н05.
4. Моноклональное антитело по любому из пп. 1-3, где IL-31 млекопитающего представляет собой кошачий IL-31 и где антитело связывается с областью приблизительно между аминокислотными остатками 125 и 134 последовательности кошачьего IL-31, представленной в SEQ ID NO: 157 (Feline_IL31_wildtype).
5. Моноклональное антитело по любому из пп. 1-3, где IL-31 млекопитающего представляет собой собачий IL-31 и где антитело связывается с областью приблизительно между аминокислотными остатками 125 и 134 последовательности собачьего IL-31, представленной в SEQ ID NO: 155 (Canine_IL31).
6. Моноклональное антитело по любому из пп. 1-3, где IL-31 млекопитающего представляет собой лошадиный IL-31 и где антитело связывается с областью приблизительно между аминокислотными остатками 117 и 128 последовательности лошадиного IL-31, представленной в SEQ ID NO: 165 (Equine_IL31).
7. Моноклональное антитело по п. 4, которое связывается с кошачьим IL-31 и содержит VL цепь (вариабельная область легкой цепи), содержащую изменения в каркасной области 2 (FW2), выбранные из группы, состоящей из аспарагина вместо лизина в положении 42, изолейцина вместо валина в положении 43, валина вместо лейцина в положении 46, аспарагина вместо лизина в положении 49 и их комбинаций, где положения соответствуют нумерации SEQ ID NO: 127 (FEL_15H05_VL1).
8. Моноклональное антитело по любому из пп. 1-7, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат следующие комбинации последовательностей гипервариабельных участков (CDR):
1) антитело 15Н05: CDR1 вариабельной области тяжелой цепи (VH) (VH-CDR1) SYTIH (SEQ ID NO: 1), VH-CDR2 NINPTSGYTENNQRFKD (SEQ ID NO: 2), VH-CDR3 WGFKYDGEWSFDV (SEQ ID NO: 3), CDR1 вариабельной области легкой цепи (VL) (VL-CDR1) RASQGISIWLS (SEQ ID NO: 4), VL-CDR2 KASNLHI (SEQ ID NO: 5) и VL-CDR3 LQSQTYPLT (SEQ ID NO: 6); или
2) вариант (1), отличающийся от исходного антитела 15Н05 добавлением, делецией и/или заменой одного или более чем одного аминокислотного остатка по меньшей мере в одном из CDR1, CDR2 или CDR3 VH или VL.
9. Моноклональное антитело по п. 1 или 2, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат следующие комбинации последовательностей гипервариабельных участков (CDR):
1) антитело ZIL1: CDR1 вариабельной области тяжелой цепи (VH) (VH-CDR1) SYGMS (SEQ ID NO: 13), VH-CDR2 HINSGGSSTYYADAVKG (SEQ ID NO: 14), VH-CDR3 VYTTLAAFWTDNFDY (SEQ ID NO: 15), CDR1 вариабельной области легкой цепи (VL) (VL-CDR1) SGSTNNIGILAAT (SEQ ID NO: 16), VL-CDR2 SDGNRPS (SEQ ID NO: 17) и VL-CDR3 QSFDTTLDAYV (SEQ ID NO: 18);
2) антитело ZIL8: VH-CDR1 DYAMS (SEQ ID NO: 19), VH-CDR2 GIDSVGSGTSYADAVKG (SEQ ID NO: 20), VH-CDR3 GFPGSFEH (SEQ ID NO: 21), VL-CDR1 TGSSSNIGSGYVG (SEQ ID NO: 22), VL-CDR2 YNSDRPS (SEQ ID NO: 23), VL-CDR3 SVYDRTFNAV (SEQ ID NO: 24);
3) антитело ZIL9: VH-CDR1 SYDMT (SEQ ID NO: 25), VH-CDR2 DVNSGGTGTAYAVAVKG (SEQ ID NO: 26), VH-CDR3 LGVRDGLSV (SEQ ID NO: 27), VL-CDR1 SGESLNEYYTQ (SEQ ID NO: 28), VL-CDR2 RDTERPS (SEQ ID NO: 29), VL-CDR3 ESAVDTGTLV (SEQ ID NO: 30);
4) антитело ZIL11: VH-CDR1 TYVMN (SEQ ID NO: 31), VH-CDR2 SINGGGSSPTYADAVRG (SEQ ID NO: 32), VH-CDR3 SMVGPFDY (SEQ ID NO: 33), VL-CDR1 SGESLSNYYAQ (SEQ ID NO: 34), VL-CDR2 KDTERPS (SEQ ID NO: 35), VL-CDR3 ESAVSSDTIV (SEQ ID NO: 36);
5) антитело ZIL69: VH-CDR1 SYAMK (SEQ ID NO: 37), VH-CDR2 TINNDGTRTGYADAVRG (SEQ ID NO: 38), VH-CDR3 GNAESGCTGDHCPPY (SEQ ID NO: 39), VL-CDR1 SGESLNKYYAQ (SEQ ID NO: 40), VL-CDR2 KDTERPS (SEQ ID NO: 41), VL-CDR3 ESAVSSETNV (SEQ ID NO: 42);
6) антитело ZIL94: VH-CDR1 TYFMS (SEQ ID NO: 43), VH-CDR2 LISSDGSGTYYADAVKG (SEQ ID NO: 44), VH-CDR3 FWRAFND (SEQ ID NO: 45), VL-CDR1 GLNSGSVSTSNYPG (SEQ ID NO: 46), VL-CDR2 DTGSRPS (SEQ ID NO: 47), VL-CDR3 SLYTDSDILV (SEQ ID NO: 48);
7) антитело ZIL154: VH-CDR1 DRGMS (SEQ ID NO: 49), VH-CDR2 YIRYDGSRTDYADAVEG (SEQ ID NO: 50), VH-CDR3 WDGSSFDY (SEQ ID NO: 51), VL-CDR1 KASQSLLHSDGNTYLD (SEQ ID NO: 52), VL-CDR2 KVSNRDP (SEQ ID NO: 53), VL-CDR3 MQAIHFPLT (SEQ ID NO: 54);
8) антитело ZIL159: VH-CDR1 SYVMT (SEQ ID NO: 55), VH-CDR2 GINSEGSRTAYADAVKG (SEQ ID NO: 56), VH-CDR3 GDIVATGTSY (SEQ ID NO: 57), VL-CDR1 SGETLNRFYTQ (SEQ ID NO: 58), VL-CDR2 KDTERPS (SEQ ID NO: 59), VL-CDR3 KSAVSIDVGV (SEQ ID NO: 60);
9) антитело ZIL171: VH-CDR1 TYVMN (SEQ ID NO: 61), VH-CDR2 SINGGGSSPTYDAVRG (SEQ ID NO: 62), VH-CDR3 SMVGPFDY (SEQ ID NO: 63), VL-CDR1 SGKSLSYYYAQ (SEQ ID NO: 64), VL-CDR2 KDTERPS (SEQ ID NO: 65), VL-CDR3 ESAVSSDTIV (SEQ ID NO: 66);
10) антитело 04H07: VH-CDR1 SYWMN (SEQ ID NO: 200), VH-CDR2 MIDPSDSEIHYNQVFKD (SEQ ID NO: 201), VH-CDR3 QDIVTTVDY (SEQ ID NO: 202), VL-CDR1 KSSQSLLYSINQKNHLA (SEQ ID NO: 203), VL-CDR2 WASTRES (SEQ ID NO: 204), VL-CDR3 QQGYTYPFT (SEQ ID NO: 205);
11) антитело 06A09: VH-CDR1 SYWMN (SEQ ID NO: 206), VH-CDR2 MIDPSDSETHYNQIFRD (SEQ ID NO: 207), VH-CDR3 QDIVTTVDY (SEQ ID NO: 208), VL-CDR1 KSSQSLLYSINQKNFLA (SEQ ID NO: 209), VL-CDR2 WASTRES (SEQ ID NO: 210), VL-CDR3 QQHYGYPFT (SEQ ID NO: 211); или
12) вариант (1)-(11), отличающийся от соответствующего исходного антитела ZIL1, ZIL8, ZIL9, ZIL11, ZIL69, ZIL94, ZIL154, ZIL159, ZIL171, 04Н07 или 06А09 добавлением, делецией и/или заменой одного или более чем одного аминокислотного остатка по меньшей мере в одном из CDR1, CDR2 или CDR3 VH или VL.
10. Моноклональное антитело по любому из пп. 1-9, которое ослабляет, ингибирует или нейтрализует состояние, сопровождающееся зудом, или аллергическое состояние, опосредованные IL-31, у млекопитающего.
11. Моноклональное антитело по п. 10, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из собаки, кошки и лошади.
12. Моноклональное антитело по любому из пп. 1-11, представляющее собой химерное антитело.
13. Моноклональное антитело по любому из пп. 1-12, представляющее собой канинизированное, фелинизированное, эквинизированное, полностью собачье, полностью кошачье или полностью лошадиное антитело.
14. Моноклональное антитело по п. 8, содержащее по меньшей мере одно из группы, состоящей из:
a) вариабельной области легкой цепи, содержащей FEL_15H05_VL1_FW2:
EIQMTQSPSSLSASPGDRVTITCRASQGISIWLSWYQQKPGNIPKVLINKASNLHIGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDAATYYCLQSQTYPLTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 135), и
b) вариабельной области тяжелой цепи, содержащей FEL_15H05_VH1:
QVLLVQSGAEVRTPGASVKIFCKASGYSFTSYTIHWLRQAPAQGLEWMGNINPTSGYTENNQRFKDRLTLTADTSTNTAYMELSSLRSADTAMYYCARWGFKYDGEWSFDVWGAGTTVTVSS (SEQ ID NO: 121).
15. Моноклональное антитело по п. 9, где:
1) антитело ZIL1 содержит по меньшей мере одно из группы, состоящей из:
a) вариабельной области легкой цепи, содержащей CAN-ZIL1 VL:
QSVLTQPTSVSGSLGQRVTISCSGSTNNIGILAATWYQQLPGKAPKVLVYSDGNRPSGVPDRFSGSKSGNSATLTITGLQAEDEADYYCQSFDTTLDAYVFGSGTQLTVL (SEQ ID NO: 77), и
b) вариабельной области тяжелой цепи, содержащей CAN-ZIL1 VH:
EVQLVESGGDLVKPGGSLRLSCVASGFTFSSYGMSWVRQAPGKGLQWVAHINSGGSSTYYADAVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVEVYTTLAAFWTDNFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 75);
2) антитело ZIL8 содержит по меньшей мере одно из группы, состоящей из: а) вариабельной области легкой цепи, содержащей CAN-ZIL8 VL: QSVLTQPASVSGSLGQKVTISCTGSSSNIGSGYVGWYQQLPGTGPRTLIYYNSDRPSGVPDRFSGSRSGTTATLTISGLQAEDEADYYCSVYDRTFNAVFGGGT (SEQ ID NO: 81), и
b) вариабельной области тяжелой цепи, содержащей CAN-ZIL8VH:
EVQLVESGGDLVKPAGSLRLSCVASGFTFSDYAMSWVRQAPGRGLQWVAGIDSVGSGTSYADAVKGRFTISRDDAKNTLYLQMFNLRAEDTAIYYCASGFPGSFEHWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 79); или содержит по меньшей мере одно из группы, состоящей из:
c) вариабельной области легкой цепи, содержащей ZTS 5864 VL:
QSVLTQPSSVSGTLGQRITISCTGSSSNIGSGYVGWYQQVPGMGPKTVIYYNSDRPSGVPDRFSGSKSGSSGTLTITGLQAEDEADYYCSVYDRTFNAVFGGGTHLTVLGQPKSA PPRSHSSRPISYAVFCL (SEQ ID NO: 230), и
d) вариабельной области тяжелой цепи, содержащей ZTS 5864 VH
DVQLVESGGDLVKPGGSLRLTCVASGFTFSDYAMSWVRQAPGKGLQWVAGIDSVGSGTSYADSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKTEDTATYYCASGFPGSFEHWGQGALVTVSS (SEQ ID NO: 228); или
содержит по меньшей мере одно из группы, состоящей из:
e) вариабельной области легкой цепи, содержащей ZTS_5865_VL:
SVLTQPSSVSGTLGQRITISCTGSSSNIGSGYVGWYQQVPGMGPKTVIYYNSDRPSGVPDRFSGSKSGSSGTLTITGLQAEDEADYYCSVYDRTFNAVFGGGTHLTVLGQPKSAPPRSHSSRPISYAVFCL (SEQ ID NO: 234), и
f) вариабельной области тяжелой цепи, содержащей ZTS 5865 VH:
DVQLVESGGDLVKPGGSLRLTCVASGFTFSDYAMNWVRQAPGKGLQWVAGIDSVGSGTSYADSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSGLKTEDTATYYCASGFPGSFEHWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 232);
3) антитело ZIL9 содержит по меньшей мере одно из группы, состоящей из:
a) вариабельной области легкой цепи, содержащей CAN-ZIL9 VL:
SSVLTQPPSVSVSLGQTATISCSGESLNEYYTQWFQQKAGQAPVLVIYRDTERPSGIPDRFSGSSSGNTHTLTISGARAEDEADYYCESAVDTGTLVFGGGTHLAVL (SEQ ID NO: 85), и
b) вариабельной области тяжелой цепи, содержащей CAN-ZIL9 VH:
EVQLVESGGDLVKPPGSLRLSCVASGFTFSSYDMTWVRQAPGKGLQWVADVNSGGTGTAYAVAVKGRFTISRDNAKKTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLGVRDGLSVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 83);
4) антитело ZIL11 содержит по меньшей мере одно из группы, состоящей из:
a) вариабельной области легкой цепи, содержащей CAN-ZIL11_VL:
SSVLTQPPSVSVSLGQTATISCSGESLSNYYAQWFQQKAGQAPVLVIYKDTERPSGIPDRFSGSSSGNTHTLTISGARAEDEADYYCESAVSSDTIVFGGGT (SEQ ID NO: 89), и
b) вариабельной области тяжелой цепи, содержащей CAN-ZIL11_VH:
EVQLVESGGDLVKPAGSLRLSCVASGFTFRTYVMNWVRQAPGKGLQWVASINGGGSSPTYADAVRGRFTVSRDNAQNSLFLQMNSLRAEDTAVYFCVVSMVGPFDYWGQG TLVTVSS (SEQ ID NO: 87);
5) антитело ZIL69 содержит по меньшей мере одно из группы, состоящей из:
a) вариабельной области легкой цепи, содержащей CAN-ZIL69_VL:
SSVLTQPPSVSVSLGQTATISCSGESLNKYYAQWFQQKAGQAPVLVIYKDTERPSGIPDRFSGSSAGNTHTLTISGARAEDEADYYCESAVSSETNVFGSGTQLTVL (SEQ ID NO: 93), и
b) вариабельной области тяжелой цепи, содержащей CAN-ZIL69_VH:
EVQLVESGGDLVKPAGSLRLSCVASGFTFSSYAMKWVRQAPGKGLQWVATINNDGTRTGYADAVRGRFTISKDNAKNTLYLQMDSLRADDTAVYYCTKGNAESGCTGDHCPPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 91);
6) антитело ZIL94 содержит по меньшей мере одно из группы, состоящей из:
a) вариабельной области легкой цепи, содержащей CAN-ZIL94_VL:
QTVVIQEPSLSVSPGGTVTLTCGLNSGSVSTSNYPGWYQQTRGRTPRTIIYDTGSRPSGVPNRFSGSISGNKAALTITGAQPEDEADYYCSLYTDSDILVFGGGTHLTVL (SEQ ID NO: 97), и
b) вариабельной области тяжелой цепи, содержащей CAN-ZIL94_VH:
EVQLVDSGGDLVKPGGSLRLSCVASGFTFSTYFMSWVRQAPGRGLQWVALISSDGSGTYYADAVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAMYYCAIFWRAFNDWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 95);
7) антитело ZIL154 содержит по меньшей мере одно из группы, состоящей из:
a) вариабельной области легкой цепи, содержащей CAN-ZIL154_VL:
DIVVTQTPLSLSVSPGETASFSCKASQSLLHSDGNTYLDWFRQKPGQSPQRLIYKVSNRDPGVPDRFSGSGSGTDFTLRISGVEADDAGLYYCMQAIHFPLTFGAGTKVELK (SEQ ID NO: 101), и
b) вариабельной области тяжелой цепи, содержащей CAN-ZIL154_VH:
EVHLVESGGDLVKPWGSLRLSCVASGFTFSDRGMSWVRQSPGKGLQWVAYIRYDGSRTDYADAVEGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARWDGSSFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 99);
8) антитело ZIL159 содержит по меньшей мере одно из группы, состоящей из:
a) вариабельной области легкой цепи, содержащей CAN-ZIL159_VL:
SNVLTQPPSVSVSLGQTATISCSGETLNRFYTQWFQQKAGQAPVLVIYKDTERPSGIPDRFSGSSSGNIHTLTISGARAEDEAAYYCKSAVSIDVGVFGGGTHLTVF (SEQ ID NO: 105), и
b) вариабельной области тяжелой цепи, содержащей CAN-ZIL159_VH:
EVQLVESGGDLVKPAGSLRLSCVASGFTFSSYVMTWVRQAPGKGLQWVAGINSEGSRTAYADAVKGRFTISRDNAKNTLYLQIDSLRAEDTAIYYCATGDIVATGTSYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 103);
9) антитело ZIL171 содержит по меньшей мере одно из группы, состоящей из:
a) вариабельной области легкой цепи, содержащей CAN-ZIL171_VL:
SSVLTQPPSVSVSLGQTATISCSGKSLSYYYAQWFQQKAGQAPVLVIYKDTERPSGIPDRFSGSSSGNTHTLTISGARAEDEADYYCESAVSSDTIVFGGGTHLTVL (SEQ ID NO: 109), и
b) вариабельной области тяжелой цепи, содержащей CAN-ZIL171_VH:
EVQLVESGGDLVKPAGSLRLSCVASGFTFRTYVMNWVRQAPGKGLQWVASINGGGSSPTYADAVRGRFTVSRDNAQNSLFLQMNSLRAEDTAIYFCVVSMVGPFDYWGHGTLVTVSS (SEQ ID NO: 107);
10) антитело 04H07 содержит по меньшей мере одно из группы, состоящей из:
a) вариабельной области легкой цепи, содержащей Mu_04Н07_VL:
DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQSLLYSINQKNHLAWFQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPARFTGSGSGTDFTLTISSVKTEDLAVYYCQQGYTYPFTFGSGTKLEIK (SEQ ID NO: 214), и
b) вариабельной области тяжелой цепи, содержащей Mu 04Н07 VH:
QVQLQQPGAELVRPGASVKLSCKASGYTFTSYWMNWAKQRPGQGLEWIGMIDPSDSEIHYNQVFKDKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARQDIVTTVDYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO: 212); и
11) антитело 06А09 содержит по меньшей мере одно из группы, состоящей из:
а) вариабельной области легкой цепи, содержащей Mu_06A09_VL:
DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQSLLYSINQKNFLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKSEDLAVYYCQQHYGYPFTFGSGTKLEIK (SEQ ID NO: 218), и
b) вариабельной области тяжелой цепи, содержащей Mu_06A09_VH:
QVQLQQPGAELVRPGASVKLSCKAYGYTFTSYWMNWVKQRPGQGLEWIGMIDPSDSETHYNQIFRDKATLTIDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCARQDIVTTVDYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO: 216).
16. Способ лечения расстройства, опосредованного IL-31, у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества антитела по любому из пп. 1-15.
17. Способ по п. 16, где расстройство, опосредованное IL-31, представляет собой состояние, сопровождающееся зудом, или аллергическое состояние.
18. Способ по п. 17, где состояние, сопровождающееся зудом, или аллергическое состояние представляют собой состояние, сопровождающееся зудом, выбранное из группы, состоящей из атопического дерматита, экземы, псориаза, склеродермии и зуда.
19. Способ по п. 18, где состояние, сопровождающееся зудом, или аллергическое состояние представляют собой аллергическое состояние, выбранное из группы, состоящей из аллергического дерматита, летней экземы, крапивницы, запала лошадей, воспалительного заболевания дыхательных путей, рецидивирующей обструкции дыхательных путей, гиперреактивности дыхательных путей, хронической обструктивной болезни легких и воспалительных процессов, являющихся результатами аутоиммунитета.
20. Способ по п. 16, где расстройство, опосредованное IL-31, представляет собой прогрессирование опухоли.
21. Способ по п. 20, где расстройство, опосредованное IL-31, представляет собой эозинофильное заболевание или мастоцитомы.
22. Способ ингибирования активности IL-31 у млекопитающего, включающий введение этому млекопитающему антитела по любому из пп. 1-15.
23. Ветеринарная композиция, содержащая терапевтически эффективное количество антитела по любому из пп. 1-15.
24. Антитело по любому из пп. 1-15 для применения в лечении млекопитающего с расстройством, опосредованным IL-31.
25. Применение антитела по любому из пп. 1-15 для лечения млекопитающего с расстройством, опосредованным IL-31.
26. Способ выявления IL-31, включающий:
(a) инкубирование образца, содержащего IL-31, в присутствии антитела по любому из пп. 1-15; и
(b) выявление антитела, связанного с IL-31, в образце.
27. Способ по п. 26, дополнительно включающий количественное определение IL-31 в образце.
28. Клетка-хозяин, продуцирующая моноклональное антитело по любому из пп. 1-15, содержащее по меньшей мере одну из следующих комбинаций последовательностей гипервариабельных участков (CDR):
1) антитело 15Н05: CDR1 вариабельной области тяжелой цепи (VH) (VH-CDR1) SYTIH (SEQ ID NO: l), VH-CDR2 NINPTSGYTENNQRFKD (SEQ ID NO: 2), VH-CDR3 WGFKYDGEWSFDV (SEQ ID NO: 3), CDR1 вариабельной области легкой цепи (VL) (VL-CDR1) RASQGISIWLS (SEQ ID NO: 4), VL-CDR2 KASNLHI (SEQ ID NO: 5) и VL-CDR3 LQSQTYPLT (SEQ ID NO: 6);
2) антитело ZIL1: CDR1 вариабельной области тяжелой цепи (VH) (VH-CDR1) SYGMS (SEQ ID NO: 13), VH-CDR2 HINSGGSSTYYADAVKG (SEQ ID NO: 14), VH-CDR3 VYTTLAAFWTDNFDY (SEQ ID NO: 15), CDR1 вариабельной области легкой цепи (VL) (VL-CDR1) SGSTNNIGILAAT (SEQ ID NO: 16), VL-CDR2 SDGNRPS (SEQ ID NO: 17) и VL-CDR3 QSFDTTLDAYV (SEQ ID NO: 18);
3) антитело ZIL8: VH-CDR1 DYAMS (SEQ ID NO: 19), VH-CDR2 GIDSVGSGTSYADAVKG (SEQ ID NO: 20), VH-CDR3 GFPGSFEH (SEQ ID NO: 21), VL-CDR1 TGSSSNIGSGYVG (SEQ ID NO: 22), VL-CDR2 YNSDRPS (SEQ ID NO: 23), VL-CDR3 SVYDRTFNAV (SEQ ID NO: 24);
4) антитело ZIL9: VH-CDR1 SYDMT (SEQ ID NO: 25), VH-CDR2 DVNSGGTGTAYAVAVKG (SEQ ID NO: 26), VH-CDR3 LGVRDGLSV (SEQ ID NO: 27), VL-CDR1 SGESLNEYYTQ (SEQ ID NO: 28), VL-CDR2 RDTERPS (SEQ ID NO: 29), VL-CDR3 ESAVDTGTLV (SEQ ID NO: 30);
5) антитело ZIL11: VH-CDR1 TYVMN (SEQ ID NO: 31), VH-CDR2 SFNGGGSSPTYADAVRG (SEQ ID NO: 32), VH-CDR3 SMVGPFDY (SEQ ID NO: 33), VL-CDR1 SGESLSNYYAQ (SEQ ID NO: 34), VL-CDR2 KDTERPS (SEQ ID NO: 35), VL-CDR3 ESAVSSDTIV (SEQ ID NO: 36);
6) антитело ZIL69: VH-CDR1 SYAMK (SEQ ID NO: 37), VH-CDR2 TFNNDGTRTGYADAVRG (SEQ ID NO: 38), VH-CDR3 GNAESGCTGDHCPPY (SEQ ID NO: 39), VL-CDR1 SGESLNKYYAQ (SEQ ID NO: 40), VL-CDR2 KDTERPS (SEQ ID NO: 41), VL-CDR3 ESAVSSETNV (SEQ ID NO: 42);
7) антитело ZIL94: VH-CDR1 TYFMS (SEQ ID NO: 43), VH-CDR2 LISSDGSGTYYADAVKG (SEQ ID NO: 44), VH-CDR3 FWRAFND (SEQ ID NO: 45), VL-CDR1 GLNSGSVSTSNYPG (SEQ ID NO: 46), VL-CDR2 DTGSRPS (SEQ ID NO: 47), VL-CDR3 SLYTDSDILV (SEQ ID NO: 48);
8) антитело ZIL154: VH-CDR1 DRGMS (SEQ ID NO: 49), VH-CDR2 YIRYDGSRTDYADAVEG (SEQ ID NO: 50), VH-CDR3 WDGSSFDY (SEQ ID NO: 51), VL-CDR1 KASQSLLHSDGNTYLD (SEQ ID NO: 52), VL-CDR2 KVSNRDP (SEQ ID NO: 53), VL-CDR3 MQAIHFPLT (SEQ ID NO: 54);
9) антитело ZIL159: VH-CDR1 SYVMT (SEQ ID NO: 55), VH-CDR2 GINSEGSRTAYADAVKG (SEQ ID NO: 56), VH-CDR3 GDIVATGTSY (SEQ ID NO: 57), VL-CDR1 SGETLNRFYTQ (SEQ ID NO: 58), VL-CDR2 KDTERPS (SEQ ID NO: 59), VL-CDR3 KSAVSIDVGV (SEQ ID NO: 60);
10) антитело ZIL171: VH-CDR1 TYVMN (SEQ ID NO: 61), VH-CDR2 SPNGGGSSPTYADAVRG (SEQ ID NO: 62), VH-CDR3 SMVGPFDY (SEQ ID NO: 63), VL-CDR1 SGKSLSYYYAQ (SEQ ID NO: 64), VL-CDR2 KDTERPS (SEQ ID NO: 65), VL-CDR3 ESAVSSDTIV (SEQ ID NO: 66);
11) антитело 04H07: VH-CDR1 SYWMN (SEQ ID NO: 200), VH-CDR2 MIDPSDSEIHYNQVFKD (SEQ ID NO: 201), VH-CDR3 QDIVTTVDY (SEQ ID NO: 202), VL-CDR1 KSSQSLLYSINQKNHLA (SEQ ID NO: 203), VL-CDR2 WASTRES (SEQ ID NO: 204), VL-CDR3 QQGYTYPFT (SEQ ID NO: 205);
12) антитело 06A09: VH-CDR1 SYWMN (SEQ ID NO: 206), VH-CDR2 MIDPSDSETHYNQIFRD (SEQ ID NO: 207), VH-CDR3 QDIVTTVDY (SEQ ID NO: 208), VL-CDR1 KSSQSLLYSINQKNFLA (SEQ ID NO: 209), VL-CDR2 WASTRES (SEQ ID NO: 210), VL-CDR3 QQHYGYPFT (SEQ ID NO: 211); или
13) вариант (1)-(12), отличающийся от соответствующего исходного антитела 15Н05, ZIL1, ZIL8, ZIL9, ZIL11, ZIL69, ZIL94, ZIL154, ZIL159, ZIL171, 04Н07 или 06А09 добавлением, делецией и/или заменой одного или более чем одного аминокислотного остатка по меньшей мере в одном из CDR1, CDR2 или CDR3 VH или VL.
29. Выделенная нуклеиновая кислота, содержащая нуклеиновокислотную последовательность, кодирующую по меньшей мере одну из следующих комбинаций последовательностей гипервариабельных участков (CDR):
1) 15Н05: CDR1 вариабельной области тяжелой цепи (VH) (VH-CDR1) SYTIH (SEQ ID NO: 1), VH-CDR2 NINPTSGYTENNQRFKD (SEQ ID NO: 2) и VH-CDR3 WGFKYDGEWSFDV (SEQ ID NO: 3);
2) ZIL1: VH-CDR1 SYGMS (SEQ ID NO: 13), VH-CDR2 HINSGGSSTYYADAVKG (SEQ ID NO: 14) и VH-CDR3 VYTTLAAFWTDNFDY (SEQ ID NO: 15);
3) ZIL8: VH-CDR1 DYAMS (SEQ ID NO: 19), VH-CDR2 GIDSVGSGTSYADAVKG (SEQ ID NO: 20) и VH-CDR3 GFPGSFEH (SEQ ID NO: 21);
4) ZIL9: VH-CDR1 SYDMT (SEQ ID NO: 25), VH-CDR2 DVNSGGTGTAYAVAVKG (SEQ ID NO: 26) и VH-CDR3 LGVRDGLSV (SEQ ID NO: 27);
5) ZIL11: VH-CDR1 TYVMN (SEQ ID NO: 31), VH-CDR2 SINGGGSSPTYADAVRG (SEQ ID NO: 32) и VH-CDR3 SMVGPFDY (SEQ ID NO: 33);
6) ZIL69: VH-CDR1 SYAMK (SEQ ID NO: 37), VH-CDR2 TINNDGTRTGYADAVRG (SEQ ID NO: 38) и VH-CDR3 GNAESGCTGDHCPPY (SEQ ID NO: 39);
7) ZIL94: VH-CDR1 TYFMS (SEQ ID NO: 43), VH-CDR2 LISSDGSGTYYADAVKG (SEQ ID NO: 44) и VH-CDR3 FWRAFND (SEQ ID NO: 45);
8) ZIL154: VH-CDR1 DRGMS (SEQ ID NO: 49), VH-CDR2 YIRYDGSRTDYADAVEG (SEQ ID NO: 50) и VH-CDR3 WDGSSFDY (SEQ ID NO: 51);
9) ZIL159: VH-CDR1 SYVMT (SEQ ID NO: 55), VH-CDR2 GINSEGSRTAYADAVKG (SEQ ID NO: 56) и VH-CDR3 GDIVATGTSY (SEQ ID NO: 57);
10) ZIL171: VH-CDR1 TYVMN (SEQ ID NO: 61), VH-CDR2 SPNGGGSSPTYADAVRG (SEQ ID NO: 62) и VH-CDR3 SMVGPFDY (SEQ ID NO: 63);
11) 04H07: VH-CDR1 SYWMN (SEQ ID NO: 200), VH-CDR2 MIDPSDSEIHYNQVFKD (SEQ ID NO: 201) и VH-CDR3 QDIVTTVDY (SEQ ID NO: 202);
12) 06A09: VH-CDR1 SYWMN (SEQ ID NO: 206), VH-CDR2 MIDPSDSETHYNQIFRD (SEQ ID NO: 207) и VH-CDR3 QDIVTTVDY (SEQ ID NO: 208); или
13) вариант (1)-(12), отличающийся от CDR соответствующего исходного антитела 15Н05, ZIL1, ZIL8, ZIL9, ZIL11, ZIL69, ZIL94, ZIL154, ZIL159, ZIL171, 04Н07 или 06А09 добавлением, делецией и/или заменой одного или более чем одного аминокислотного остатка по меньшей мере в одном из CDR1, CDR2 или CDR3 VH.
30. Выделенная нуклеиновая кислота по п. 29, дополнительно содержащая нуклеиновокислотную последовательность, кодирующую по меньшей мере одну из следующих комбинаций последовательностей гипервариабельных участков (CDR):
1) 15Н05: CDR1 вариабельной области легкой цепи (VL)(VL-CDR1) RASQGISIWLS (SEQ ID NO: 4), VL-CDR2 KASNLHI (SEQ ID NO: 5) и VL-CDR3 LQSQTYPLT (SEQ ID NO: 6);
2) ZIL1: VL-CDR1 SGSTNNIGILAAT (SEQ ID NO: 16), VL-CDR2 SDGNRPS (SEQ ID NO: 17) и VL-CDR3 QSFDTTLDAYV (SEQ ID NO: 18);
3) ZIL8: VL-CDR1 TGSSSNIGSGYVG (SEQ ID NO: 22), VL-CDR2 YNSDRPS (SEQ ID NO: 23) и VL-CDR3 SVYDRTFNAV (SEQ ID NO: 24);
4) ZIL9: VL-CDR1 SGESLNEYYTQ (SEQ ID NO: 28), VL-CDR2 RDTERPS (SEQ ID NO: 29) и VL-CDR3 ESAVDTGTLV (SEQ ID NO: 30);
5) ZIL11: VL-CDR1 SGESLSNYYAQ (SEQ ID NO: 34), VL-CDR2 KDTERPS (SEQ ID NO: 35) и VL-CDR3 ESAVSSDTIV (SEQ ID NO: 36);
6) ZIL69: VL-CDR1 SGESLNKYYAQ (SEQ ID NO: 40), VL-CDR2 KDTERPS (SEQ ID NO: 41) и VL-CDR3 ESAVSSETNV (SEQ ID NO: 42);
7) ZIL94: VL-CDR1 GLNSGSVSTSNYPG (SEQ ID NO: 46), VL-CDR2 DTGSRPS (SEQ ID NO: 47) и VL-CDR3 SLYTDSDILV (SEQ ID NO: 48);
8) ZIL154: VL-CDR1 KASQSLLHSDGNTYLD (SEQ ID NO: 52), VL-CDR2 KVSNRDP (SEQ ID NO: 53) и VL-CDR3 MQAIHFPLT (SEQ ID NO: 54);
9) ZIL159: VL-CDR1 SGETLNRFYTQ (SEQ ID NO: 58), VL-CDR2 KDTERPS (SEQ ID NO: 59) и VL-CDR3 KSAVSIDVGV (SEQ ID NO: 60);
10) ZIL171: VL-CDR1 SGKSLSYYYAQ (SEQ ID NO: 64), VL-CDR2 KDTERPS (SEQ ID NO: 65) и VL-CDR3 ESAVSSDTIV (SEQ ID NO: 66);
11) 04H07: VL-CDR1 KSSQSLLYSINQKNHLA (SEQ ID NO: 203), VL-CDR2 WASTRES (SEQ ID NO: 204), VL-CDR3 QQGYTYPFT (SEQ ID NO: 205);
12) 06A09: VL-CDR1 KSSQSLLYSINQKNFLA (SEQ ID NO: 209), VL-CDR2 WASTRES (SEQ ID NO: 210), VL-CDR3 QQHYGYPFT (SEQ ID NO: 211); или
13) вариант (1)-(12), отличающийся от CDR соответствующего исходного антитела 15Н05, ZIL1, ZIL8, ZIL9, ZIL11, ZIL69, ZIL94, ZIL154, ZIL159, ZIL171, 04Н07 или 06А09 добавлением, делецией и/или заменой одного или более чем одного аминокислотного остатка по меньшей мере в одном из CDR1, CDR2 или CDR3 VH или VL.
31. Выделенная нуклеиновая кислота, содержащая нуклеиновокислотную последовательность, кодирующую по меньшей мере одну из следующих комбинаций последовательностей гипервариабельных участков (CDR):
1) 15Н05: CDR1 вариабельной области легкой цепи (VL)(VL-CDR1) RASQGISIWLS (SEQ ID NO: 4), VL-CDR2 KASNLHI (SEQ ID NO: 5) и VL-CDR3 LQSQTYPLT (SEQ ID NO: 6);
2) ZIL1: VL-CDR1 S GS TNNIGILA AT (SEQ ID NO: 16), VL-CDR2 SDGNRPS (SEQ ID NO: 17) и VL-CDR3 QSFDTTLDAYV (SEQ ID NO: 18);
3) ZIL8: VL-CDR1 TGSSSNIGSGYVG (SEQ ID NO: 22), VL-CDR2 YNSDRPS (SEQ ID NO: 23) и VL-CDR3 SVYDRTFNAV (SEQ ID NO: 24);
4) ZIL9: VL-CDR1 SGESLNEYYTQ (SEQ ID NO: 28), VL-CDR2 RDTERPS (SEQ ID NO: 29) и VL-CDR3 ESAVDTGTLV (SEQ ID NO: 30);
5) ZIL11: VL-CDR1 SGESLSNYYAQ (SEQ ID NO: 34), VL-CDR2 KDTERPS (SEQ ID NO: 35) и VL-CDR3 ESAVSSDTIV (SEQ ID NO: 36);
6) ZIL69: VL-CDR1 SGESLNKYYAQ (SEQ ID NO: 40), VL-CDR2 KDTERPS (SEQ ID NO: 41) и VL-CDR3 ESAVSSETNV (SEQ ID NO: 42);
7) ZIL94: VL-CDR1 GLNSGSVSTSNYPG (SEQ ID NO: 46), VL-CDR2 DTGSRPS (SEQ ID NO: 47) и VL-CDR3 SLYTDSDILV (SEQ ID NO: 48);
8) ZIL154: VL-CDR1 KASQSLLHSDGNTYLD (SEQ ID NO: 52), VL-CDR2 KVSNRDP (SEQ ID NO: 53) и VL-CDR3 MQAIHFPLT (SEQ ID NO: 54);
9) ZIL159: VL-CDR1 SGETLNRFYTQ (SEQ ID NO: 58), VL-CDR2 KDTERPS (SEQ ID NO: 59) и VL-CDR3 KSAVSIDVGV (SEQ ID NO: 60);
10) ZIL171: VL-CDR1 SGKSLSYYYAQ (SEQ ID NO: 64), VL-CDR2 KDTERPS (SEQ ID NO: 65) и VL-CDR3 ESAVSSDTIV (SEQ ID NO: 66);
11) 04H07: VL-CDR1 KSSQSLLYSINQKNHLA (SEQ ID NO: 203), VL-CDR2 WASTRES (SEQ ID NO: 204) и VL-CDR3 QQGYTYPFT (SEQ ID NO: 205);
12) 06A09: VL-CDR1 KSSQSLLYSINQKNFLA (SEQ ID NO: 209), VL-CDR2 WASTRES (SEQ ID NO: 210) и VL-CDR3 QQHYGYPFT (SEQ ID NO: 211); или
13) вариант (1)-(12), отличающийся от CDR соответствующего исходного антитела 15Н05, ZIL1, ZIL8, ZIL9, ZIL11, ZIL69, ZIL94, ZIL154, ZIL159, ZIL171, 04Н07 или 06А09 добавлением, делецией и/или заменой одного или более чем одного аминокислотного остатка по меньшей мере в одном из CDR1, CDR2 или CDR3 VL.
32. Вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по пп. 29, 30 или 31.
33. Способ получения антитела, включающий культивирование клетки-хозяина по п. 28 в условиях, приводящих к продуцированию антитела, и выделение антитела из клетки-хозяина или культуральной среды клетки-хозяина.
34. Способ улучшения однородности и/или характеристик кошачьего антитела, включающий:
экспрессию нуклеотидной последовательности, кодирующей легкую цепь каппа кошачьего IgG, и нуклеотидной последовательности, кодирующей тяжелую цепь кошачьего IgG, в клетке-хозяине с получением кошачьего антитела, где нуклеотидная последовательность, кодирующая легкую цепь каппа кошачьего IgG, содержит нуклеотидную последовательность константной области легкой цепи каппа, в которой последовательность, кодирующая С-концевую последовательность QRE, в иных случаях присутствующую в константной области легкой цепи каппа кошачьего IgG дикого типа, модифицирована и/или удалена.
35. Способ по п. 34, включающий:
a) предоставление нуклеотидной последовательности, кодирующей константную область легкой цепи каппа кошачьего антитела IgG дикого типа, содержащую С-концевую аминокислотную последовательность QRE;
b) удаление и/или модификацию последовательности, кодирующей С-концевую QRE, в нуклеотидной последовательности, предоставленной в (а), с получением измененной нуклеотидной последовательности константной области легкой цепи каппа;
c) объединение измененной нуклеотидной последовательности константной области легкой цепи каппа, полученной в (b), с нуклеотидной последовательностью, кодирующей вариабельную область легкой цепи каппа кошачьего IgG, с получением нуклеотидной последовательности, кодирующей полную легкую цепь каппа кошачьего IgG; и
d) экспрессию нуклеотидной последовательности, кодирующей полную легкую цепь каппа кошачьего IgG, полученной в (с), и нуклеотидной последовательности, кодирующей тяжелую цепь кошачьего IgG, в клетке-хозяине с получением кошачьего антитела, в котором С-концевая последовательность QRE, в иных случаях присутствующая в константной области легкой цепи каппа кошачьего IgG дикого типа, модифицирована и/или удалена.
36. Способ по п. 34 или 35, где улучшение однородности и/или характеристик кошачьего антитела включает снижение уровней свободной легкой цепи каппа IgG и, посредством этого, повышение процентного содержания мономера интактного кошачьего антитела IgG.
37. Способ по любому из пп. 34-36, где нуклеотидная последовательность, кодирующая легкую цепь каппа кошачьего IgG, и нуклеотидная последовательность, кодирующая тяжелую цепь кошачьего IgG, присутствуют в одном и том же векторе, используемом для трансформации клетки-хозяина.
38. Способ по любому из пп. 34-36, где нуклеотидная последовательность, кодирующая легкую цепь каппа кошачьего IgG, и нуклеотидная последовательность, кодирующая тяжелую цепь кошачьего IgG, присутствуют в отдельных векторах, используемых для трансформации клетки-хозяина.
39. Способ по любому из пп. 34-38, где кошачье антитело специфически связывается с мишенью, вовлеченной в расстройство, опосредованное цитокином и/или фактором роста.
40. Способ по п. 39, где кошачье антитело специфически связывается с кошачьим IL-31 или кошачьим NGF (фактор роста нервов).
41. Способ по любому из пп. 34-40, где кошачье антитело содержит константную область легкой цепи каппа, имеющую последовательность RSDAQPSVFLFQPSLDELHTGSASIVCILNDFYPKEVNVKWKVDGVVQNKGIQESTTEQ NSKDSTYSLSSTLTMSSTEYQSHEKFSCEVTHKSLASTLVKSFQRSEC (SEQ ID NO: 186) или ее вариант.
42. Способ улучшения однородности и/или характеристик собачьего антитела, включающий:
экспрессию нуклеотидной последовательности, кодирующей легкую цепь каппа собачьего IgG, и нуклеотидной последовательности, кодирующей тяжелую цепь собачьего IgG, в клетке-хозяине с получением собачьего антитела, где нуклеотидная последовательность, кодирующая легкую цепь каппа собачьего IgG, содержит нуклеотидную последовательность константной области легкой цепи каппа, в которой последовательность, кодирующая С-концевую последовательность QRVD, в иных случаях присутствующую в константной области легкой цепи каппа собачьего IgG дикого типа, модифицирована и/или удалена.
43. Способ по п. 42, включающий:
a) предоставление нуклеотидной последовательности, кодирующей константную область легкой цепи каппа собачьего антитела IgG дикого типа, содержащую С-концевую аминокислотную последовательность QRVD;
b) удаление и/или модификацию последовательности, кодирующей С-концевую QRVD, в нуклеотидной последовательности, предоставленной в (а), с получением измененной нуклеотидной последовательности константной области легкой цепи каппа;
c) объединение измененной нуклеотидной последовательности константной области легкой цепи каппа, полученной в (b), с нуклеотидной последовательностью, кодирующей вариабельную область легкой цепи каппа собачьего IgG, с получением нуклеотидной последовательности, кодирующей полную легкую цепь каппа собачьего IgG; и
d) экспрессию нуклеотидной последовательности, кодирующей полную легкую цепь каппа собачьего IgG, полученной в (с), и нуклеотидной последовательности, кодирующей тяжелую цепь собачьего IgG, в клетке-хозяине с получением собачьего антитела, в котором С-концевая последовательность QRVD, в иных случаях присутствующая в константной области легкой цепи каппа собачьего IgG дикого типа, модифицирована и/или удалена.
44. Способ по п. 42 или 43, где улучшение однородности и/или характеристик собачьего антитела включает снижение уровней свободной легкой цепи каппа IgG и, посредством этого, повышение процентного содержания мономера интактного собачьего антитела IgG.
45. Способ по любому из пп. 42-44, где нуклеотидная последовательность, кодирующая легкую цепь каппа собачьего IgG, и нуклеотидная последовательность, кодирующая тяжелую цепь собачьего IgG, присутствуют в одном и том же векторе, используемом для трансформации клетки-хозяина.
46. Способ по любому из пп. 42-44, где нуклеотидная последовательность, кодирующая легкую цепь каппа собачьего IgG, и нуклеотидная последовательность, кодирующая тяжелую цепь собачьего IgG, присутствуют в отдельных векторах, используемых для трансформации клетки-хозяина.
47. Способ по любому из пп. 42-46, где собачье антитело специфически связывается с мишенью, вовлеченной в расстройство, опосредованное цитокином и/или фактором роста.
48. Способ по п. 47, где собачье антитело специфически связывается с собачьим IL-31 или собачьим NGF.
49. Способ по любому из пп. 42-48, где собачье антитело содержит константную область легкой цепи каппа, имеющую последовательность RNDAQPAVYLFQPSPDQLHTGSASVVCLLNSFYPKDINVKWKVDGVIQDTGIQESVTEQ DKDSTYSLSSTLTMSSTEYLSHELYSCEITHKSLPSTLIKSFQRSEC (SEQ ID NO: 179) или ее вариант.