КОМПОЗИЦИИ ЧАСТИЦ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ АЛЬГИНАТ И/ИЛИ АЛЬГИНОВУЮ КИСЛОТУ
COMPOSITIONS OF PARTICLES CONTAINING ALGINATE OR ALGINIC ACID

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, и в особенности к композициям для лечения рефлюксного эзофагита, гастрита, диспепсии или пептических язв или для применения в качестве композиций с постоянным высвобождением или с направленной доставкой, а также к относящимся к этому предметам и способам.
Рефлюксный эзофагит возникает, когда небольшие количества желудочного сока, пищи и/или желчных кислот поступают в нижнюю часть пищевода и вызывают воспаление пищевода, сопровождающееся болью, которая может проявлять себя в форме изжоги.
Одним подходом к проблеме рефлюксного эзофагита являлось введение препарата, который при контакте с кислотой желудка индуцирует карбонизированную, желатиновую пену или плавучую массу, которая всплывает над содержимым желудка. Когда возникает рефлюкс, именно эта плавучая масса находится на поверхности содержимого желудка в пищеводе, защищая таким образом слизистую от дополнительного раздражения. Известные препараты такого типа включают жидкие препараты, включающие альгинат натрия, бикарбонат натрия или калия и карбонат кальция. Такие композиции продаются под торговыми марками GAVISCON и GAVISCON ADVANCE и описаны в GB-A-1, 740 и патенте WO 95/11668.
Другими препаратами такого типа являются находящиеся в твердой форме, например в форме порошков или таблеток, такие как опять продающиеся под торговой маркой GAVISCON. Такие препараты включают альгиновую кислоту, бикарбонат натрия и карбонат кальция. Альгиновая кислота и бикарбонат и карбонат взаимодействуют в водном окружении ротовой полости с образованием альгинатной пены, которая затем проглатывается. В кислом окружении желудка альгинат превращается обратно в альгиновую кислоту, которая затем образует плавучую массу на поверхности содержимого желудка.
Таким образом, обнаружено, что твердые композиции, которые образуют пену, являются тяжелыми и иногда неприятными для глотания. Однако соответствующие композиции, в которых альгиновая кислота замещается альгинатом, имеют свои собственные недостатки. В целом, такие композиции крайне плохо ощущаются во рту. Альгинат является липким и может вызывать прилипание композиции к небу и особенно к зубам.
2
5
2
5
Заявители действительно имеют определенный успех в получении композиций альгината с улучшенными ощущением в ротовой полости и липкостью, и это описывается в более ранней патентной заявке заявителей WO 03/068246. В этом описании описываются таблетки, включающие альгинат, бикарбонат и/или карбонат и C-C полиол или (C-C алкиленгликоль), имеющие молекулярную массу, по меньшей мере, 6000, причем все эти компоненты добавляются совместно для смешивания. Однако существует потребность в альтернативной, предпочтительно улучшенной композиции.
В настоящем изобретении предпочтительным объектом осуществления является успешное создание композиции с текучими частицами, которая может быть введена прямо в ротовую полость. Таблетки патента WO 03/068246 вводятся прямо в ротовую полость, но результаты, сопровождающие пероральное введение таблеток, совершенно отличны от результатов, сопровождающих пероральное введение композиций частиц, например таблетки можно глотать или жевать. Жевание стимулирует высвобождение слюны, которая снижает липкость/клейкость или их восприятие. Когда вводят композицию частиц, она потенциально обладает быстрым высушивающим эффектом в ротовой полости, и отсутствует жевание для смягчения этого эффекта.
Композиции патента WO 03/068246 могут быть получены с помощью простого смешивания ингредиентов и прессования их в таблетки. Предпочтительно, однако, чтобы ингредиенты смешивали совместно и затем гранулировали или агломерировали. В исследовательской работе заявителей они тестировали предшественники порошка или гранулята таблеток патента WO 03/068246 на их приемлемость для перорального введения, но было обнаружено, что они не подходят. Они были в одно и то же время мелкозернистыми в ротовой полости и порошковыми/пылевидными. Также они были липкими в ротовой полости в течение значительного времени, и у части больных требовалось некоторое усилие для освобождения ротовой полости.
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предлагается композиция частиц для проглатывания, включающая:
a. альгинат или альгиновую кислоту;
b. бикарбонат и/или карбонат;
c. органическую кислоту; и
d. агломерирующий агент.
Предпочтительно композиция представляет собой композицию с текучими частицами, которая, как подразумевают заявители, может быть залита в контейнер, например в саше, по типу сахара или соли.
Предпочтительно компоненты a. и b. гранулируются совместно и затем добавляется компонент c., чтобы способствовать сохранению других компонентов в композиции частиц.
Функция агломерирующего агента заключается в поддержании компонентов вместе, предпочтительно в форме, которая течет и которая все еще по существу не высвобождает в воздух мелких частиц, т.е. «пыль», которая может вызвать у больного кашель или удушье.
Композиция частиц настоящего изобретения может вспениваться в ротовой полости больного; бикарбонат и/или карбонат и органическая кислота предпочтительно образуют вспенивающуюся пару. Это вспенивание, очевидно, проявляет себя в виде умеренного «шипения» в большей степени, чем сильное пенообразование, достигаемое таблетками с альгиновой кислотой, указанными выше.
Композиция настоящего изобретения предпочтительно включает альгинат и альгиновую кислоту. Наиболее предпочтительно, однако, чтобы это был альгинат без присутствия альгиновой кислоты.
Когда присутствует альгинат, может быть применен любой альгинат, но особенно желательно применять альгинатную соль щелочного металла, такую как альгинат натрия или калия. Предпочтительно использовать альгинат марки с малой вязкостью. Обычно марки альгината, для которых вязкость составляет 10% масса/объем водного раствора при определении на вискозиметре Brookfield RVT с применением количества вращений 3 при 20 об/мин при 20°С, попадают в диапазон от 200 до 1500 мПа·с. Примером подходящей коммерческой марки альгината натрия с низкой вязкостью является Protanal LFR 5/60, получаемый от FMC BioPolymer. Могут также применяться марки альгината с высокой вязкостью. Это обычно марки альгината, для которых вязкость 1% мас./объем водного раствора при определении на вискозиметре Brookfield RVT с применением количества вращений 3 при 20 об/мин при 20°С составляет 500 мПа·с. Примером подходящей коммерческой марки альгината натрия с высокой вязкостью является Protanal SF200, также получаемый от FMC BioPolymer. Могут также применяться марки альгината со средней вязкостью, имеющие вязкость выше диапазона, определенного выше для марок с низкой вязкостью, но ниже диапазона, определенного выше для марок с высокой вязкостью.
Композиции настоящего изобретения предпочтительно характеризуются содержанием альгината и/или альгиновой кислоты от 2 до 90 мас.%, предпочтительно от 10 до 80 мас.%, предпочтительно от 25 до 70 мас.%, наиболее предпочтительно от 30 до 70 мас.%; причем это является совокупным количеством, когда присутствует более одного такого компонента; и на основе суммарной массы компонентов a. b. c. и d.
Композиции настоящего изобретения предпочтительно характеризуются содержанием альгината и/или альгиновой кислоты от 2 до 80 мас.%, предпочтительно от 6 до 70 мас.%, предпочтительно от 20 до 70 мас.%, наиболее предпочтительно от 25 до 50 мас.%; причем это является совокупным количеством, когда присутствует более одного такого компонента; и на основе суммарной массы композиции.
Композиции настоящего изобретения также включают бикарбонат и/или карбонат. Примерами бикарбонатов являются бикарбонаты щелочных металлов, такие как бикарбонат натрия и калия, и бикарбонаты щелочно-земельных металлов. Могут быть использованы один или два или более различные бикарбонаты. Примерами карбонатов являются карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия и калия, и карбонаты щелочно-земельных металлов, такие как карбонат кальция и магния. Дополнительными примерами являются карбонат алюминия и смешанные карбонаты щелочных металлов, такие как глицинкарбонат натрия. Могут быть использованы один или два или более различные карбонаты. Более того, один или более бикарбонаты могут быть использованы с одним или более карбонатами. Особенно предпочтительными сочетаниями являются бикарбонат натрия и/или калия и карбонат кальция.
Карбонат и/или бикарбонат присутствуют в таких количествах, что они обеспечивают адекватный объем газа (диоксида углерода) для флотирования на поверхности геля или «плавучей массы», полученных при контакте альгината и/или альгиновой кислоты с кислотой желудка в желудке. Твердость и толщина плавучей массы должны зависеть, например, от относительных количеств карбоната и/или бикарбоната и от марки альгината и/или альгиновой кислоты.
Бикарбонат, если это необходимо, присутствует в композициях настоящего изобретения в количестве от 1 до 60 мас.%, предпочтительно от 2 до 50 мас.%, предпочтительно от 5 до 40 мас.%, и наиболее предпочтительно от 10 до 35 мас.%; причем это является совокупным количеством, когда присутствует более одного бикарбоната; и на основе суммарной массы компонентов a. b. c. и d.
Бикарбонат, если это необходимо, присутствует в композициях настоящего изобретения в количестве от 1 до 50 мас.%, предпочтительно от 1,5 до 40 мас.%, предпочтительно от 4 до 30 мас.%, и наиболее предпочтительно от 8 до 25 мас.%; причем это является совокупным количеством, когда присутствует более одного бикарбоната; и на основе суммарной массы композиции.
Карбонат, если это необходимо, присутствует в композициях настоящего изобретения в количестве от 1 до 60 мас.%, предпочтительно от 2 до 50 мас.%, предпочтительно от 10 до 40 мас.%, и наиболее предпочтительно от 5 до 30 мас.%, и наиболее предпочтительно от 10 до 25 мас.%; причем это является совокупным количеством, когда присутствует более одного карбоната; и на основе суммарной массы компонентов a. b. c. и d.
Карбонат, если это необходимо, присутствует в композициях настоящего изобретения в количестве от 1 до 50 мас.%, предпочтительно от 1,5 до 40 мас.%, предпочтительно от 4 до 30 мас.%, и наиболее предпочтительно от 6 до 20 мас.%; причем это является совокупным количеством, когда присутствует более одного бикарбоната; и на основе суммарной массы композиции.
Предпочтительно как бикарбонат, так и карбонат присутствуют в совокупном количестве от 2 до 70 мас.%, предпочтительно от 10 до 60 мас.% и предпочтительно от 20 до 50 мас.% на основе суммарной массы компонентов a. b. c. и d.
Предпочтительно как бикарбонат, так и карбонат присутствуют в совокупном количестве от 1 до 60 мас.%, предпочтительно от 5 до 50 мас.% и предпочтительно от 15 до 40 мас.% на основе суммарной массы композиции.
Приблизительно равные количества бикарбоната и карбоната могут присутствовать в композиции. Альтернативно, композиция может включать больше бикарбоната, чем карбоната. Весовое отношение бикарбоната к карбонату в композиции может соответственно составлять от 1:1 до 3:1, предпочтительно от 1:1 до 2:1.
Предпочтительно органическая кислота представляет собой карбоновую кислоту. Наиболее предпочтительно она представляет собой поликарбоновую кислоту. Предпочтительно она имеет 2-5 групп карбоновой кислоты, более предпочтительно 3-4 группы карбоновой кислоты, особенно 3. Примеры предпочтительных органических кислот включают лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, аскорбиновую кислоту, адипиновую кислоту и фумаровую кислоту.
Молярное соотношение органическая(кие) кислота(ты):бикарбонат и/или карбонат (совокупное количество, когда присутствуют оба) составляет предпочтительно:
1 (кислота):по меньшей мере, 1 (бикарбонат/карбонат);
более предпочтительно 1:более 1;
более предпочтительно 1:по меньшей мере, 1,5;
более предпочтительно 1:по меньшей мере, 2;
более предпочтительно 1:по меньшей мере, 4;
более предпочтительно 1:по меньшей мере, 5;
и наиболее предпочтительно 1:по меньшей мере, 6.
Предпочтительно композиция частиц содержит, по меньшей мере, 0,5 мас.% органической кислоты, более предпочтительно, по меньшей мере, 2 мас.%, более предпочтительно, по меньшей мере, 5 мас.% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 8 мас.%. Предпочтительно она содержит до 30 мас.% органической кислоты, более предпочтительно до 20 мас.%, наиболее предпочтительно до 15 мас.%. Эти величины обозначают совокупное количество, когда присутствует более одной органической кислоты; и основаны на суммарной массе компонентов a. b. c. и d.
Предпочтительно композиция частиц содержит, по меньшей мере, 0,3 мас.% органической кислоты, более предпочтительно, по меньшей мере, 1 мас.%, более предпочтительно, по меньшей мере, 3 мас.% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 5 мас.%. Предпочтительно она содержит до 25 мас.% органической кислоты, более предпочтительно до 18 мас.%, наиболее предпочтительно до 12 мас.%. Эти величины обозначают совокупное количество, когда присутствует более одной органической кислоты; и основаны на суммарной массе композиции.
В этом изобретении предпочтительны жидкие формы агломерирующего агента; включая твердые вещества, которые могут превращаться в жидкость, например, с помощью нагревания, для включения в композицию. Предпочтительно агломерирующий агент представляет собой жидкость для части или всего температурного диапазона от 20 до 60°С при атмосферном давлении. Наиболее предпочтительно, чтобы он представлял собой жидкость при 20°С и атмосферном давлении.
Является приемлемым, чтобы агломерирующий агент представлял собой полимерное или олигомерное вещество; предпочтительно полимерное или олигомерное вещество, имеющее молекулярную массу до 4000 дальтон. Предпочтительно, чтобы молекулярная масса агломерирующего агента не превышала 2800, более предпочтительно 2000, более предпочтительно 1500, более предпочтительно 1000 дальтон. Наиболее предпочтительно, чтобы его молекулярная масса не превышала 600 дальтон.
Предпочтительные композиции изобретения не содержат поперечно сшитой полиакриловой кислоты, или поливинилпирролидона, или гуммиарабика.
Предпочтительно ее молекулярная масса составляет, по меньшей мере, 200, более предпочтительно, по меньшей мере, 300 дальтон.
Наиболее предпочтительно ее молекулярная масса составляет приблизительно 400 дальтон.
Установленные здесь величины молекулярной массы являются средними величинами, когда агломерирующий агент включает серии родственных соединений, представленных цепями с диапазоном длин.
Соответственно, агломерирующий агент может представлять собой гидрофильное поверхностно-активное вещество, имеющее величину HLB в диапазоне 8-20, предпочтительно 10-18.
Агломерирующий агент предпочтительно включает полиоксиалкиленовую цепь, предпочтительно полиоксиэтиленовую цепь.
Один подходящий агломерирующий агент может представлять собой блок-сополимер на основе этиленоксида и пропиленоксида. Это доступно под торговой маркой PLURONIC.
Другим веществом, подходящим в качестве агломерирующего агента, является сложный эфир жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана (полисорбат).
Предпочтительным здесь в качестве агломерата является многоатомный спирт, например мономерный многоатомный спирт или полимерный многоатомный спирт.
2-5
2-5
Предпочтительным агломерирующим агентом первого типа является Cполиол. Предпочтительным агломерирующим агентом второго типа является поли(Cалкиленгликоль), наиболее предпочтительно полипропиленгликоль, полиэтилен/полипропиленгликоль или особенно полиэтиленгликоль.
Особенно предпочтительным в качестве агломерирующего агента в этом изобретении является ПЭГ 400.
2-5
Другие подходящие агломерирующие агенты могут включать лецитин, масла и Cполиолы, например глицерин и пропиленгликоль.
Агломерирующий агент предпочтительно присутствует в композициях настоящего изобретения в количестве, по меньшей мере, 0,01 мас.%, более предпочтительно, по меньшей мере, 0,05 мас.%, более предпочтительно, по меньшей мере, 0,1 мас.% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 0,2 мас.%. Агломерирующий агент предпочтительно присутствует в количестве до 5 мас.%, предпочтительно до 2 мас.%, предпочтительно до 1 мас.%, наиболее предпочтительно до 0,5 мас.%. В каждом случае эти определения обозначают совокупное количество, когда присутствует более одного агломерирующего агента; и на основе суммарного количества компонентов a. b. c. и d.
Агломерирующий агент предпочтительно присутствует в композициях настоящего изобретения в количестве, по меньшей мере, 0,005 мас.%, более предпочтительно, по меньшей мере, 0,02 мас.%, более предпочтительно, по меньшей мере, 0,05 мас.% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 0,1 мас.%. Агломерирующий агент предпочтительно присутствует в количестве до 4 мас.%, предпочтительно до 1 мас.%, предпочтительно до 0,6 мас.%, наиболее предпочтительно до 0,4 мас.%. В каждом случае эти определения обозначают совокупное количество, когда присутствует более одного агломерирующего агента; и на основе суммарной массы композиции.
Когда агломерирующий агент представляет собой жидкость при температуре окружающей среды, что предпочтительно, верхний предел его количества составляет количество, выше которого композиция частиц не будет больше свободно течь под действием силы тяжести.
Композиции настоящего изобретения могут также дополнительно включать необязательные компоненты.
Например, композиции настоящего изобретения предпочтительно включают источник двухвалентных и/или трехвалентных ионов металлов. Такие ионы скрепляют плавучую массу, образованную в желудке. Подходящими ионами металлов являются кальций и алюминий. Ионы могут быть предоставлены в виде части бикарбоната и/или карбоната, но могут также включать другие анионы, если это желательно. Например, подходящими источниками ионов кальция являются карбонат, лактат, хлорид, глюконат, фосфат, гидрофосфат, сульфат, тартрат или цитрат кальция, и подходящими источниками ионов алюминия являются карбонат, лактат, глицинат или фосфат алюминия, карбонат, гидроксид или магалдрат алюминия-магния, карбонат, гидроксид алюминия-натрия или силикат алюминия-натрия. Если используются, ионы кальция предпочтительно присутствуют в количестве от 8 до 800 частей, и ионы алюминия предпочтительно присутствуют в количестве от 2 до 500 частей на 500 частей по массе альгината. Предпочтительны нерастворимые соли.
Композиции настоящего изобретения могут также включать один или более из окрашивающих агентов, подсластителей, отдушек, ингредиентов, доводящих рН, и наполнителей. Когда композиции настоящего изобретения предназначены для применения в качестве композиций для постоянного высвобождения, они должны также включать, по меньшей мере, один активный ингредиент, подходящий для конкретной доставки в желудок, такой как лекарство. Примерами подходящих лекарств являются анальгетики (например, ацетаминофен, ибупрофен, флурбипрофен, напроксен, диклофенак, кетопрофен, холин салицилат, бензидамин, бупренорфин, гидрокортизон, бетаметазон, кодеин, аспирин); противоотёчные средства (например, псевдоэфедрин, фенилэфрин, оксиметазолин, ментол, ксилометазолин); агенты для подавления кашля (например, декстрометорфан, кодеин, фолокодин); отхаркивающие агенты (например, гуаифенезин, н-ацетилцистеин, карбоцистеин, бромгексин, амброксол); антисептики (например, триклозан, хлороксиленол, амилметакрезол, гексилресорцинол, дихлорбензиловый спирт, бензиловый спирт, хлорид деквалиния, хлорид цетилпиридиния); сердечно-сосудистые агенты (например, глицерилтринитрат); местные анестетики (например, бензокаин, лигнокаин); антацидные агенты (например, трисиликат магния, гидроксид алюминия, магалдрат); противоязвенные агенты и/или ингибиторы протонового насоса (PPIs) (например, карбеноксолон, сакралфат, циметидин, ранитидин, низатидин, фамотидин, омепразол, ланзопразол, эзомепаразол, рабепразол, пантопразол); антигистаминные агенты (например, лоратидин, терфенадин, дифенгидрамин, хлорфенгидрамин, трипролидин, акривастин); агенты против тошноты (например, прохлорперазин, суматриптан); агенты, регулирующие функции кишечника (например, дифеноксилат, лоперамид, сеннозиды); противогрибковые агенты (например, клотримазол); противомикробные агенты и антибиотики (например, фузафунгин, тиротрицин).
Предпочтительно композиции изобретения не содержат клоэстирамина.
Активные ингредиенты могут быть предоставлены с покрытиями, которые защищают их от нежелательного взаимодействия с другими компонентами и/или которые вызывают высвобождение активных ингредиентов в желаемом месте желудочно-кишечного тракта.
Предпочтительно, конечно, чтобы все компоненты изобретения являлись проглатываемыми и считались приемлемыми для регуляторных структур.
Композиции частиц могут быть составлены в форме таблеток, например, с помощью прессования или путем инкапсулирования, например, в целлюлозные (например, HPMC) или желатиновые покрытия.
Предпочтительно композиции не содержат стеарат магния. Более предпочтительно они не содержат любые стеараты или гидрогенизированные жиры. Предпочтительно они не содержат любые агенты, способствующие прессованию, смазывающие агенты или агенты, высвобождающие форму. Предпочтительно они не содержат любые агенты, способствующие таблетированию. Предпочтительно они не содержат апатит, включая газированный апатит.
Хотя мотивацией, стоящей за настоящим изобретением, является получение композиции частиц, которую можно вводить прямо в ротовую полость больного, конечно, не исключается объединение такой композиции частиц в таблетку или их включение в капсулу, это должно быть желательной дополнительной характеристикой. Применение композиции частиц настоящего изобретения для получения таблеток и сами такие таблетки представляют дополнительные аспекты настоящего изобретения.
Таким образом, предпочтительные композиции настоящего изобретения остаются в текучей форме, позволяющей им распределяться прямо в ротовой полости, например, с помощью ложки или засыпания. Предпочтительно они находятся в форме порошка или гранул. Предпочтительно они могут рассматриваться как смесь порошка и гранул. Даже если они включают порошок, они предпочтительно по существу не высвобождают пылинки в воздух. Таким образом, они предпочтительно не имеют склонности вызывать кашель или удушье из-за вдыхания.
Предпочтительно средний размер частиц композиции при определении с применением способов просеивания не более 1,0 мм и предпочтительно не более 0,5 мм. Предпочтительно он составляет, по меньшей мере, 0,1 мм. Предпочтительно композиция частиц, применяемая в настоящем изобретении, по существу не имеет частиц, которые не проходят через стандартное сито 1 мм.
В дополнительном аспекте композиция первого аспекта состоит по существу из определенных компонентов a. b. c. и d. Следует сказать, что любые дополнительные компоненты являются незначительными в отношении свойств композиции. Любые дополнительные компоненты могут быть примесями, но в любом случае (являются ли дополнительные компоненты примесями или намеренными минорными добавками) ни один дополнительный компонент не присутствует в количестве более 1 мас.%, предпочтительно более 0,5 мас.% или 0,1 мас.%; и предпочтительно, когда присутствует множество таких компонентов, их совокупное количество предпочтительно составляет не более 8 мас.%, предпочтительно не более 5 мас.%, более предпочтительно не более 3 мас.%.
Во втором аспекте настоящего изобретения предлагается композиция частиц для проглатывания, включающая:
a. альгинат и/или альгиновую кислоту;
b. бикарбонат и/или карбонат;
c. органическую кислоту; и
d. агломерирующий агент, который представляет собой соединение, дающее возможность композиции частиц все еще течь, по существу не выделяя мелкие частицы в воздух.
В третьем аспекте настоящего изобретения предлагается композиция частиц для проглатывания, включающая:
a. альгинат и/или альгиновую кислоту;
b. бикарбонат и/или карбонат;
c. органическую кислоту; и
2
5
d. агломерирующий агент, представляющий собой поли(C-C алкиленгликоль) и/или соединение, содержащее полиоксиалкиленовую цепь.
Данные выше определения в отношении первого аспекта могут быть также применены в отношении второго и третьего аспектов.
В первом аспекте настоящего изобретения предлагается лекарственная форма в одной упаковке (которую иначе можно назвать упаковкой единицы дозы), содержащей одну дозу композиции по первому или второму аспекту настоящего изобретения. Лекарственная форма в одной упаковке может представлять собой ампулу или может быть предложена в виде лунки в блистерной упаковке, но предпочтительно представляет собой саше.
Предпочтительно лекарственная форма в одной упаковке для применения в настоящем изобретении содержит от 0,5 до 5 грамм композиции, более предпочтительно от 1 до 2 грамм.
Наиболее предпочтительно, чтобы лекарственная форма в одной упаковке была приспособлена для высвобождения своего содержимого на точечную или небольшую область во рту, предпочтительно на язык, но не на обширную область. Это может быть трубчатая ампула, но предпочтительно представляет собой саше в форме палочки. Саше в форме палочки существуют в качестве пищевых продуктов, например соусов и растворимых кофейных гранул. Важно, что саше в форме палочки включает тонкую оболочку или трубку, предпочтительно образованную из гибкого вещества, и запаяно на концах. Один конец удаляется, например, путем отрыва пользователем, который затем может высвободить содержимое через открытый конец, например, путем выливания. Предпочтительно подходящее саше в форме палочки имеет отношение длины к ширине, равное, по меньшей мере, 2, более предпочтительно, по меньшей мере, 3, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 5 (тогда как обычное саше может иметь отношение длины к ширине, как правило, 1,3). Для цели настоящего описания отношение длины к ширине определяют как отношение длины саше к максимальной ширине его центральной области (отдаленной от запаянных концов), измеряемое при заполнении саше в форме палочки желаемой единицей лекарственной формы композиции изобретения (т.е. диаметра, когда саше в форме палочки находится в цилиндрической форме).
Альтернативно композиция может быть рассыпчатой и находиться в нерасфасованном виде в упаковке, содержащей композицию изобретения вместе с информацией об измерении дозы или средствами дозирования (например, ложкой или дозировочным стаканчиком).
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предлагается упаковка с направленным отверстием, которая обязательно высвобождает композицию на небольшую область во рту и содержит одну дозу заглатываемой композиции частиц, включающей:
a. альгинат и/или альгиновую кислоту;
b. бикарбонат и/или карбонат;
c. органическую кислоту; и
d. агломерирующий агент.
Упаковка с направленным отверстием может быть дополнительно определена в соответствии с предшествующими параграфами и предпочтительно представляет собой саше, упакованное в виде палочки.
Композиция внутри упаковки с направленным отверстием может быть определена ссылкой на первый, второй или третий аспекты.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предлагается композиция изобретения, как определено здесь, для применения в способе терапевтического лечения организма человека или животного.
Таким образом, композиция настоящего изобретения может быть использована в способе терапевтического лечения организма человека или животного, особенно в лечении рефлюксного эзофагита, гастрита, диспепсии, пептической язвы или состояния внепищеводного желудочного заброса, или для применения в качестве композиции с непрерывным высвобождением или с направленной доставкой.
Композиция настоящего изобретения может быть использована для получения лекарства для лечения рефлюксного эзофагита, гастрита, диспепсии, пептической язвы или состояния внепищеводного желудочного заброса или для применения в качестве композиции с непрерывным высвобождением или с направленной доставкой.
Композиция настоящего изобретения может быть использована в способе лечения рефлюксного эзофагита, гастрита, диспепсии, пептической язвы или состояния внепищеводного желудочного заброса или для композиции с непрерывным высвобождением или с направленной доставкой, который включает пероральное введение нуждающемуся в этом или предположительно нуждающемуся субъекту эффективного количества композиции.
Композицию обычно вводят в количестве от 100 до 5000, предпочтительно от 200 до 2000 мг альгинатной соли или альгиновой кислоты на дозу.
Композиция настоящего изобретения предпочтительно является текучей, в значительной мере без комочков и в значительной мере без высвобождающихся порошковых или пылевидных веществ, которые могли бы вызывать кашель. Любая тенденция к излишней липкости во рту, по-видимому, снижается благодаря тому, что она не является порошковой, и тому, что кислота и/или вспенивание, которое она вызывает, стимулируют выделение слюны и помогают рассеиванию путем перемешивания, что предотвращает образование сгустков. Кроме того, заявители предполагают, что вспенивание во рту предоставляет больному чем-то приятное отвлечение, что способствует процессу незаметного введения. В осуществлении изобретения, при котором используется продукт в виде упакованных палочек или других средств направления композиции частиц на отдельную область языка, имеется дополнительная выгода; введение вещества в виде частиц на большие области поверхности рта является нежелательным в плане восприятия пользователем неприятного ощущения: в результате значительная часть рта может становиться липкой.
2
4
2
5
2
5
Композиции настоящего изобретения могут быть получены смешиванием ингредиентов. Особенно предпочтительно смешивать определенные компоненты в форме частиц и затем гранулировать их с использованием подходящего гранулирующего агента, такого как вода, C-C спирта, такого как этанол или изопропанол, или их смеси, перед добавлением остальных компонентов. Могут быть использованы другие гранулирующие агенты, например повидон и производные целлюлозы, такие как HPMC, и паста крахмала. С предпочтительной пастой крахмала используют воду в качестве гранулирующего растворителя, а повидон обычно используют с этаноловым или изопропаноловым растворителем. В качестве гранулирующих агентов можно также использовать C-C полиолы или фракции полиалкиленгликоля, но данная функция отличается от возможного применения фракций C-C полиолов или фракций полиалкиленгликоля в качестве агентов агломерации. Фракции гранулирующего агента соответственно обладают большей молекулярной массой по сравнению с фракциями агента агломерации. Предпочтительно первые являются твердыми. Предпочтительно они имеют молекулярную массу более 6000 дальтон, предпочтительно более 8000 дальтон, наиболее предпочтительно в диапазоне 10000-30000 дальтон, наиболее предпочтительно 15000-25000 дальтон. Неожиданно заявители обнаружили, что при проведении влажной грануляции количество гранулирующего агента может быть снижено при сохранении удовлетворительного ощущения во рту. Для нормального процесса грануляции может требоваться массовое отношение гранулирующего агента к альгинату или альгиновой кислоте до приблизительно 1:1. Использование процесса влажной грануляции, однако, дает возможность снижения массового отношения гранулирующего агента к альгинату до менее 0,25:1, особенно менее 0,15:1, при сохранении удовлетворительных свойств.
Компонентами, которые соответственно гранулируют таким образом, являются альгинат и/или альгиновая кислота и бикарбонат и/или карбонат.
Агломерирующий агент предпочтительно добавляют после грануляции и диспергируют перемешиванием. В некоторых осуществлениях органическую кислоту можно добавить в это же время, но предпочтительно ее добавляют позднее. Дополнительные компоненты можно добавлять одновременно с агломерирующим агентом или одновременно с органической кислотой (если ее добавляют позднее), или наиболее предпочтительно после смешивания с агломерирующим агентом, но перед добавлением органической кислоты.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предлагается применение текучей композиции частиц, включающей альгинат, бикарбонат и/или карбонат, органическую кислоту и агломерирующий агент, для лечения больного введением композиции в рот больного.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предлагается применение альгината, бикарбоната и/или карбоната, органической кислоты и агломерирующего агента для получения композиции частиц, пригодной для введения в рот больного.
Настоящее изобретение дополнительно описывается в следующих примерах.
Примеры
Пример 1
Составление альгината в форме частиц производят следующим образом.
Гранулы альгината получали из фракции LFR5/60 альгината натрия от FMC BioPolymer, Norway (500 г); бикарбоната натрия (267 г) Medium Granular; карбоната кальция (Sturcal L) (160 г) и ПЭГ 20000 (60 г) в качестве гранулирующего агента; все в форме порошка. Эти соединения смешивали в гранулирующем барабане, сушили в течение 5 минут при 270 об/мин. Затем в течение 2 минут накачивали очищенную воду (220 г - количество, достаточное для получения хорошей консистенции) в качестве гранулирующей жидкости. Влажную массу одновременно перемешивали и рубили на небольшие кусочки с помощью ножа фальцаппарата ударного типа. Влажную массу сушили при температуре 50˚С в сушилке с псевдоожиженным слоем в течение 35 минут до содержания влаги менее 5% мас./мас. Высушенные гранулы перемалывали с использованием сита 1,00 мм “Conidur” при скорости 3000 об/мин и перемешивали для достижения однородности.
Гранулы затем помещали в ленточный смеситель (Kemutec, 3 литра). Скорость смесителя устанавливали равной 120 об/мин. Из шприца по каплям добавляли ПЭГ 400 (3,4 г) в качестве агломерирующего агента. После окончания добавления ПЭГ 400 композицию перемешивали при 300 об/мин в течение 20 минут. Затем добавляли и перемешивали еще в течение 10 минут при 300 об/мин следующие вспомогательные ингредиенты.
Ксилит (основной подсластитель)
280 г
Отдушка (перечная мята)
20 г
Аспартам (сильный подсластитель)
10 г
Ацесульфам K (сильный подсластитель)
10 г
Диоксид кремния (уловитель влаги)
3 г
Затем добавляли и смешивали в течение 5 минут лимонную кислоту, мелкую, безводную (130 г).
Полученную композицию частиц упаковывали в саше в форме палочек, каждое из которых содержит 1,445 г композиции частиц. Композиция частиц представляла собой свободно текучий, в значительной мере свободный от пыльцы гранулярно/порошковый состав. Было обнаружено, что в дополнение к свойствам хорошей текучести и противопыльности она обладает хорошими свойствами ощущения во рту и легко проглатывается, не оставляя неприятных липких остатков во рту.
Пример 2
Гранулы альгинат/бикарбонат/карбонат получали как описано в Примере 1. К ним примешивали ПЭГ 400 (6 г). «Вспомогательные ингредиенты», как описано в Примере 1, не добавляли; для целей тестирования в них не было необходимости. Как и в Примере 1, последней добавкой была лимонная кислота (232 г).
Полученная композиция частиц обладала всеми благоприятными свойствами, проявленными композицией Примера 1.
Пример 3
Воспроизводили Пример 2 за исключением того, что:
6 г ПЭГ заменяли 4 г полисорбата 80;
232 г лимонной кислоты заменяли 200 г винной кислоты;
и добавляли 280 г ксилита.
По предварительным данным тестирования вновь был получен прекрасный результат.
Пример 4
Воспроизводили Пример 2 за исключением того, что:
бикарбонат натрия (267 г) заменяли бикарбонатом калия (100 г);
и количество карбоната кальция снижали со 160 г до 100 г.
Вновь были получены прекрасные результаты.
Сравнительные Примеры A-C
В Примерах с 1 по 4 достигнуты прекрасные результаты, и в дополнительных экспериментах была произведена оценка значимых факторов. Эта работа может быть резюмирована следующим образом.
Сравнительный Пример A
. Этот Пример соответствовал Примеру 2, но без органической кислоты и без ПЭГ 400 или любого другого агломерирующего агента. Во рту возникал липкий комок с неприятным вкусом, который некоторые испытуемые не могли проглотить и были вынуждены выплюнуть. Композиция была пылеобразующей.
Сравнительный Пример B
. Этот Пример соответствовал Примеру 2, но без агломерирующего агента. Это давало продукт с приемлемыми текучими свойствами, но который был пылеобразующим, был слишком пенистым и обладал плохими вкусовыми качествами.
Сравнительный Пример C
. Этот Пример соответствовал Примеру 2, но без лимонной кислоты. Продукт обладал плохим вкусом и создавал неприятное ощущение во рту. Действительно, некоторые испытуемые выплевывали его.
Пример 5
Следующую композицию получали в виде свободно текучей композиции частиц с помощью способа, описанного в Примере 1.
<b>Ингредиент</b>
<b>(г)</b>
Альгинат натрия LRF 5/60
500
Бикарбонат натрия
267
Карбонат кальция
160
ПЭГ 20000
60
- - - - - - - - - - - -
ПЭГ 400
3,4
- - - - - - - - - - - -
Ранитидина гидрохлорид
75
Аспартам
10
Ацесульфам K
10
Ксилит CM 170
282
Отдушка перечной мяты
20
Диоксид кремния (Syloid A1-1P)
3
- - - - - - - - - - - -
Лимонная кислота безводная мелкая
130
<b>Всего</b>
<b>1520,4</b>
Эту композицию можно было разделить на 1000 отдельных единиц дозы по 1,52 г каждая.
Вновь альгинат, бикарбонат, карбонат и ПЭГ 20000 гранулировали совместно. Добавляли ПЭГ 400 и тщательно смешивали, после чего добавляли остальные ингредиенты, за исключением лимонной кислоты. Ее смешивали на последней стадии.
Полученная композиция обладала всеми положительными свойствами композиции Примера 1, но дополнительно содержала активный агент ранитидина гидрохлорид, противоязвенное лекарство.
Пример 6
Свободно текучую композицию частиц получали с помощью способа, описанного в Примере 1. Ее смешивали с гранулами омепрезола с покрытием для кишечника для лечения дисфункций желудка и получали следующим образом.
Следующий предшественник композиции частиц получали с использованием данных исходных веществ.
(1) <b>Гранулы омепразола</b>
Омепразол магния
10 г
Лактоза безводная
200 г
Повидон K30
15 г
Вода
Способствующая процессу и удаляемая в процессе
(2) <b>Разделяющий слой</b>
Гранулы омепразола из (1)
225 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза
25 г
Тальк
20 г
Стеарат магния
2 г
Вода
Способствующая процессу и удаляемая в процессе
(3) <b>Слой кишечного покрытия</b>
Предварительно покрытые гранулы из (2)
272 г
Метакриловой кислоты сополимер (30% суспензия)
544 г
Триэтилцитрат
54 г
Моно- и диглицериды (NF)
10 г
Полисорбат 80
1 г
Вода
Способствующая процессу и удаляемая в процессе
Описание способа
Стадия 1
- получение гранул омепразола.
1. Получают гранулы совместным смешиванием сухих порошков и добавляют воду при перемешивании в высокоскоростном смешивающем грануляторе.
2. Высушивают гранулы в сушилке с псевдоожиженным слоем.
3. Просеивают через сито 1000 мкм.
Стадия 2
- разделяющее слои покрытие.
1. Готовят раствор ингредиентов покрытия в воде (т.е. всех ингредиентов за исключением гранул со Стадии 1).
2. Помещают гранулы со Стадии 1 в сушилку с псевдоожиженным слоем и разжигают.
3. Распыляют на ингредиенты покрытия, адаптируя поток воздуха и температуру для достижения покрытия без агломерации.
4. Продолжают сушить в сушилке с псевдоожиженным слоем.
Стадия 3
- покрытие кишечного слоя.
1. Готовят раствор ингредиентов покрытия в воде (т.е. всех ингредиентов за исключением гранул со Стадии 2).
2. Помещают гранулы со стадии 2 в сушилку с псевдоожиженным слоем и разжижают.
3. Распыляют на ингредиенты покрытия, адаптируя поток воздуха и температуру для достижения покрытия без агломерации.
4. Продолжают сушить в сушилке с псевдоожиженным слоем.
Стадия 4
- включение в основу конечного продукта.
1. Готовят гранулы альгината как описано в Примере 1.
2. Добавляют ПЭГ 400 и затем другие ингредиенты (за исключением гранул омепразола), как в других примерах, и смешивают.
3. Добавляют гранулы омепразола и смешивают.
4. Помещают в саше и запаивают.
Конечная смешанная композиция является следующей:
<b>Ингредиент</b>
(г)
Альгинат натрия LFR 5/60
500
Бикарбонат натрия
267
Карбонат кальция
160
ПЭГ 20000
60
ПЭГ 400
3,4
Омепразола кишечные гранулы
881
Аспартам
10
Ацесульфам K
10
Ксилит
282
Лимонная кислота безводная мелкая
130
ПЭГ 20000
60
ПЭГ 400
3,4
Отдушка перечной мяты
20
Диоксид кремния
3
<b>Всего</b>
<b>2389,8</b>