Обнаружение маркеров внутриутробных инфекций у детей с синдромом Дауна

очага, выше вероятность инфицирования и последующего заболевания. Правило отношения очага к высокой степени риска: наличие 2 любых основных факторов, либо наличие 1 основного фактора и 2 дополнительных из I группы. Правило отношения очага к средней степени эпидопасности: наличие 1 основного фактора и 2 дополнительных факторов из II группы. Наличие хотя бы 1 основного фактора в сочетании с 1 дополнительным фактором из любой группы определяет риск не ниже среднего, что подтверждают результаты дискриминантного анализа. Правило отношения очага к низкой степени эпидопасности: наличие 1 основного фактора и 2 дополнительных факторов из III группы. Использование данного алгоритма приведем на конкретном примере, взятого из выборки исследования.

Пример 1. В ходе обследования семейного очага туберкулезной инфекции установлено, что в очаге проживает

I ребенок 7 лет. Необходимо выяснить, есть ли полость распада хотя бы у 1 источника инфекции. В нашем случае ответ: нет. Далее установлено, что источник инфекции не является бактериовыделителем. Таким образом, в очаге нет ни одного основного фактора. Переходим к поиску дополнительных факторов риска. Из анкеты-опросника выясняется, что в очаге наблюдается низкая санитарная грамотность источника инфекции, низкий средний показатель кв. м. жилой площади на каждого проживающего. Таким образом, в очаге есть 2 дополнительных фактора риска (1 из

II группы факторов, другой из III группы). Из таблицы 3 следует, что данный очаг относится к средней степени эпидопасности.

Выводы

1. Выделены 3 группы риска очагов туберкулезной инфекции.

2. Наличие нескольких групп риска туберкулеза

обуславливает дифференцированные противотуберкулезные мероприятия в очагах в зависимости от наличия

факторов риска.

Литература:

1. Березовский Б. А. Влияние социальных факторов на заболеваемость туберкулезом / Б. А. Березовский, Р. Ю. Самойлов // Пробл. туберкулеза. — 1991. — № 12. — С. 5—7.

2. Аксенова В. А. Об очагах туберкулезной инфекции /

B. А. Аксенова, Т. М. Александрова // Туберкулез сегодня: матер. VII Росс. съезда фтизиатров. — М., 2003. —

C. 140.

3. Волчкова И. Л. Причины формирования туберкулеза у детей и подростков в современных условиях / И. Л. Волчкова, Л. О. Олейник // Туберкулез сегодня: матер. VII Рос. съезда фтизиатров. — М., 2003. — С. 141.

4. Губкина М. ф. Основные факторы риска развития туберкулеза у детей и подростков / М. ф. Губкина, Е. С. Овсянки-на // Пробл. туберкулеза и болезней легких. — 2005. — № 1. — С. 10—13.

5. Аксютина Л. П. факторный анализ состояния эпидемического и инфекционного процессов туберкулеза у детей // Пробл. туберкулеза и болезней легких. — 2006. — № 1. — С. 19—21.

6. Аксютина Л. П. Оценка эффективности БЦЖ у детей с помощью факторного корреляционно-регрессионного анализа / / Пробл. туберкулеза и болезней легких. — 2006. — № 3. — С. 35—37.

7. Богданова Е. В. Влияние семейного контакта на развитие туберкулеза у детей раннего и дошкольного возраста / / Пробл. туберкулеза. — 1997. — № 4. — С. 9—11.

8. Бутыльченко О. В. Критерии определения степени риска у детей и подростков, инфицированных туберкулезом // IV съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров: тез. докл. — М.; Йошкар-Ола, 1999. — С. 135.

Обнаружение маркеров внутриутробных инфекций у детей с синдромом Дауна

Е. М. Малкова, И. П. Терешенко, И. Д. Петрова, Н. М. Егошина, С. Г. Дроздова, Ю. С. Горбунова, Д. А. Киншт, О. Н. Гришаева, Л. Н. Яшина, Г. И. Тюнников, М. П. Гришаев, В. С. Петров

ФГУН Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» (Колшово, Новосибирская область), Омская государственная медицинская академия, Зональный перинатальный центр, Новокузнецк

Представлены результаты клинического наблюдения за 57 новорожденными детьми с синдромом Дауна. При использовании ПЦР выявлена РНК вируса краснухи в 57,9% случаев. Клиническая картина определялась врожденными пороками сердца и другими аномалиями развития. Показано течение инфекционного процесса у детей с синдромом Дауна. В 6 случаях ПЦР проводилась на материале парафиновых блоков, в которых обнаружены РНК вируса краснухи, ДНК вируса простого герпеса, цитомегаловируса и токсоплазмы. Полученные результаты определяют возможность новых подходов при диагностике врожденной краснухи, к профилактике рождения детей с ВПР и генетической патологией. Ключевые слова: дети, синдром Дауна, внутриутробные инфекции, полимеразная цепная реакция, синдром врожденной краснухи

Использование современных диагностических методов в акушерстве, гинекологии и перинатологии в последние годы повысило качество диагностики внутриутробных инфекций (ВУИ) и раскрыло новые воз-

можности в изучении инфекционной патологии неона-тального периода. В настоящее время увеличивается число врожденных пороков развития (ВПР) как причин заболеваемости и смертности новорожденных детей,

возрастает количество детей с хромосомной патологией [1]. Среди патогенов, вызывающих развитие ВУИ у детей, наиболее распространены вирусы простого герпеса, цитомегалии, краснухи, возбудители токсоплаз-моза, хламидиоза, микоплазмоза, уреаплазмоза. Существует связь аномалий развития с инфекционными факторами, возможно воздействие вирусов на хромосомный аппарат клеток [2, 3]. Частота ВУИ в городах Западно-Сибирского региона в последние годы увеличилась [1, 4]. От 15 до 65,8% ВПР связаны с инфицированием плода вирусом краснухи, что показывает неудовлетворительную диагностику случаев синдрома врожденной краснухи (СВК) [5—7].

Синдром Дауна (СД) — наиболее частая форма хромосомной патологии у человека. Из множества ци-тогенетических форм СД наиболее распространенными являются простая трисомия, мозаицизм и транслокационная форма [8]. СД встречается с частотой от 10,3 [9, 10] до 15,2 на 10 ООО родов [11]. За возникновение СД отвечает небольшой участок длинного плеча 21 хромосомы, секвенирование которой выявило около 30 генов [12]. фенотипические признаки СД развиваются вне зависимости от механизма удвоения хромосомы.

Целью исследования явилось изучение маркеров внутриутробных инфекций у детей с синдромом Дауна.

Материалы и методы исследования

Проведено клиническое наблюдение за 57 новорожденными детьми с СД. В 1998—2006 гг. дети находились на лечении в Муниципальной детской клинической больнице № 4 г. Новосибирска, в Городском клиническом перинатальном центре г. Омска и в Зональном перинатальном центре г. Новокузнецка. Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) определялась ДНК цитомегаловируса (ЦМВ) и вируса простого герпеса (ВПГ) с использованием тест-системы «ВектоЦмВ-ДНК-ампли-20», «ВектоВПГ-ДНК-амп-ли-100» (производство ЗАО «Вектор-Бест», Кольцо-во). Методом обратной транскрипции — полимераз-ной цепной реакции (ОТ-ПЦР) проводилась детекция РНК вируса краснухи в крови и моче новорожденных детей («Векто-Рубелла-РНК-ампли-100»). Для исследования использовали образцы крови (100 мкл) и мочи (1,0—1,5 мл). Методом ПЦР исследованы образцы крови 7 матерей. Обследование выполнялось с письменного согласия родителей пациентов в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации [13].

В 6 наблюдениях полимеразная цепная реакция использовалась для выделения ДНК и РНК инфекционных патогенов из тканей детей с СД, умерших в течение первого года жизни. Архивный материал предоставлен патологоанатомическим отделением Детской клинической больницы № 1 г. Новосибирска. При исследовании секционного материала изучались по три парафиновых блока в каждом наблюдении, которые включали тканевые фрагменты миокарда, головного мозга, печени, почек, легких, тимуса. В них определяли ДНК ЦМВ и ВПГ, Toxoplasma gondii и Chlamydia trachomatis с использованием тест-систем «ВектоЦМВ-ДНК-амп-ли-20», «ВектоВПГ-ДНК-ампли-100», «ВектоТоксо-ДНК-

ампли-100», «Вектохлами-ДНК-ампли-100» («Вектор-Бест», Кольцово), а также РНК вируса краснухи методом ОТ-ПЦР («Векто-Рубелла-РНК-ампли-100»).

Результаты и их обсуждение

При проведении ПЦР в образцах крови и мочи у 33 детей (57,9%) обнаружена РНК вируса краснухи, из них у двух детей (3,5%) выявлено одновременное наличие РНК вируса краснухи и ДНК ВПГ. В одном случае у ребенка (1,8%) выделена ДНК ВПГ.

Использование ПЦР при исследованиях сыворотки крови, мочи новорожденных не всегда позволяет выявить этиологию ВУИ. Можно предположить, что у плода и новорожденного ребенка инфекционные патогены концентрируются в тканевом компартменте [14]. Одним из методов выявления зависимости формирования ВПР от внутриутробного инфицирования является детекция инфекционных патогенов, обладающих потенциальным тератогенным эффектом, в тканях плода и новорожденного (биоптаты, секционный материал). При постановке ПЦР в тканевых образцах (6 наблюдений) РНК вируса краснухи выделена из образцов печени, головного мозга и тимуса, ДНК ВПГ и ЦМВ — из миокарда и печени, ДНК токсоплазмы — из образца головного мозга. При этом у одного ребенка найдена РНК вируса краснухи в тканевых образцах головного мозга и вилочковой железы. В другом наблюдении отмечено одновременное присутствие РНК вируса краснухи и ДНК ВПГ и ЦМВ (ткань печени). В двух наблюдениях получено сочетание ДНК ВПГ с ДНК ЦМВ или токсоплазмы. В двух случаях в секционном материале от новорожденных с СД результаты ПЦР были отрицательны, при этом из крови матери одного ребенка при ее обследовании через 1 неделю после родов выделена РНК вируса краснухи. Присутствие в тканях новорожденных нуклеотидных последовательностей инфекционных агентов может рассматриваться как проявление инфекционного процесса.

При исследовании материнских образцов крови, полученных после рождения детей, положительные результаты получены в трех из семи наблюдений, в двух из них РНК вируса краснухи была обнаружена одновременно и у новорожденных.

Следует отметить, что данное исследование выполнялось в период повышения заболеваемости краснухой в Западно-Сибирском регионе при отсутствии адекватной вакцинации. Этим можно объяснить большое количество случаев детекции РНК вируса краснухи у новорожденных детей с СД и персистенцию вируса краснухи у их матерей. Однако в связи отсутствием у них классической триады Грегга, а также наличие СД не позволило ни в одном случае зарегистрировать диагноз СВК. Проводимые нами работы носят научно-исследовательский характер и не могут влиять на постановку окончательного диагноза. Однако полученные результаты ПЦР позволяют полностью согласиться с мнением А. А. Ясинского и соавт. [5] о недостаточном учете случаев СВК. Классические признаки СВК [11] в виде поражения сердца и глаз (катаракта), глухоты и поражения центральной нервной системы (слабоумие) практически невозможно использовать для постановки диагноза в неонатальном периоде. Возни-

кающие при воздействии вируса краснухи аномалии развития встречаются в различных сочетаниях и обуславливают индивидуальные особенности течения СВК у каждого больного [2], при этом прослеживаются особенности и своеобразие течения СВК на современном этапе [6]. Получение положительных результатов ПЦР на геномы возбудителей ВУИ при обследовании детей с СД в 59,6% случаев с преобладанием краснушной инфекции еще раз доказывает необходимость более широкого внедрения этого метода обследования в современную практику акушеров-гинекологов и неонатологов.

Принято считать, что средний возраст матерей, родивших детей с СД, на 4—5 лет выше среднего возраста матерей в популяции и что дети с синдромом Дауна чаще рождаются у пожилых родителей. В отличие от простой трисомии, транслокационные формы СД чаще встречаются у молодых родителей, а мозаичные формы — с равной вероятностью во всех возрастных группах [8]. В нашем наблюдении старше 35 лет было только 9 матерей (15,8%) (рис. 1). Большая часть женщин, родивших детей с СД и имевших положительные результаты ПЦР, находилась в наиболее активном детородном периоде (20—29 лет). Следует отметить, что четверо из шести матерей, дети, которых умерли, имели возраст 39—40 лет.

На современном этапе развития нашего общества при создавшейся социально-экономической ситуации стало сложно анализировать профессиональную деятельность матерей. В большинстве случаев специальность и род занятий женщины не известны. Однако среди профессий, которые указывали женщины, достаточно часто встречались учителя, воспитатели детских дошкольных учреждений, медицинские сестры, врачи, а также учащиеся и студентки (17,5%). Женщины данных профессий, находящиеся в активном репродуктивном возрасте, часто контактируют с больными вирусными инфекциями. В случае беременности у них велика вероятность инфицирования плода краснушной инфекцией.

При анализе анамнестических данных 33 детей с положительными результатами ПЦР выявлено, что отягощенный соматический анамнез имели 45,5% матерей. Акушерско-гинекологический анамнез был неблагополучен у 72,7% женщин (эндоцервицит, кольпит, аднексит, эрозии шейки матки, эндометриоз, бесплодие). У 36,4% женщин данная беременность была первой. Практически у всех женщин беременность желанная, в женской консультации не наблюдались только двое (6,1%). Течение беременности сопровождалось угрозой прерывания в 21 (63,6%) случае. Гестоз различной степени тяжести развивался в 81,8% наблюдений. Внутриматочная инфекция диагностировалась у 25 беременных (75,8%). Хроническая фетоплацентарная недостаточность и внутриутробная гипоксия плода прослеживались у 29 женщин (88,9%). Острые респираторные вирусные заболевания во время беременности перенесли 5 человек (15,2%). Ни одна из матерей, родивших детей с СД, не указывала на заболевание или контакт с больными краснухой, приэтом женщины не были привиты

Абс. количество 10

до 20 20-24 24-29 30-34 35-40 более Возраст

40 лет

П Отрицательные результаты ПЦР  Положительные результаты ПЦР

Рисунок 1. Возраст матерей новорожденных с синдромом Дауна

от краснухи. Урогенитальные инфекции (микоплазмоз и уреаплазмоз) диагностировались у 19,4% беременных.

В группе детей с отрицательными результатами ПЦР течение беременности их матерей также протекало с осложнениями. Некоторые осложнения геста-ционного периода (угроза прерывания беременности, гестозы, диагностированные внутриматочная инфекция и фетоплацентарная недостаточность) чаще встречались в группе с положительными результатами ПЦР (рис. 2). Данные результаты показывают связь инфекционных процессов в системе мать-плацента-плод и осложнений гестационного периода, возникновение которых, в свою очередь, можно рассматривать как признак развивающейся внутриутробной инфекции. В то же время число изучаемых нами патогенов, безусловно недостаточно для выявления всего спектра ВУИ. Увеличение количества определяемых возбудителей в биологических субстратах от новорожденных детей и их матерей позволит улучшить верификацию ВУИ, а, следовательно, и возможности их профилактики.

Абс. количество 30п

25

20

15

10

5 0

.1

4

—ГЛ.

л

£

зП оР

" П

0 О

X

П

Виды

со потологии

в о

Отрицательные результаты ПЦР

Положительные результаты ПЦР

Рисунок 2. Осложнения течения беременности у матерей детей с синдромом Дауна. УСВ — угроза самопроизвольного выкидыша, С3РП — синдром задержки развития плода, ВМИ — внутриматочная инфекция, фПН — фетоплацентарная недостаточность, ОРВИ — острая респираторная вирусная инфекция

Таблица 1. Структура врожденных пороков сердца у детей с синдромом Дауна

ВПС Дети с положительными результатами ПЦР

Атриовентрикулярные сеп-тальные дефекты

Вентрикулярные септаль-ные дефекты 1

Атриальные септальные дефекты 18

Открытый артериальный проток 3 (9,1%) 0

ДМПП + ДМЖП + стеноз легочной артерии + открытый артериальный проток 0 1

ДМПП + ДМЖП + АУ-ком-муникация + открытый артериальный проток 1 (3,0%) 0

ДМПП + открытый артериальный проток 1 (3,0%) 0

Отсутствие ВПС 2

В группе детей с положительными результатами ПЦР в 57,6% наблюдений роды у их матерей были первыми. Срок беременности более 38 недель отмечен у 25 женщин (75,8%), преждевременные роды — у двух женщин (6,1%). Самопроизвольные роды произошли в 27 наблюдениях (81,8%), оперативное родо-разрешение (операция кесарево сечение) выполнено у шести человек (18,2%). Среди осложнений в родах

Абс. количество 35

Синдромы

Отрицательные результаты ПЦР

Положительные результаты ПЦР

Рисунок 3. Основные клинические синдромы у детей с болезнью Дауна. ГИЭ — гипоксически-ишемическая энцефалопатия

можно отметить: нарушение родовой деятельности (9,1%), преждевременное излитие околоплодных вод (15,2%), обвитие пуповиной вокруг шеи (9,1%), аспирацию околоплодных вод (3,0%). В большинстве случаев оценка по шкале Апгар в родах составила 7/8 баллов (51,5%), в состоянии асфиксии родился один ребенок. Масса тела при рождении составила менее 2000 г у одного ребенка, у 16 детей (48,5%) — от 2000 до 3000 г, у 17 детей (51,5%) — более 3000 г. При рождении тяжелое состояние было у 5 детей (15,2%), средней степени тяжести — у 25 новорожденных (75,8%), удовлетворительное — у трех детей (9,1%). Тяжесть состояния обусловливалась в первую очередь ВПР.

У всех детей трисомия по 21 паре хромосом подтверждена кариологическим методом. Проведенный кариологический анализ выявил транслокационную форму СД только у двух детей (3,5%). Таким образом, наличие или отсутствие ВУИ не было связано с цитогенетической формой СД.

При поступлении на второй этап выхаживания состояние 93,9% детей с СД и выделенными нуклеотид-ными последовательностями возбудителей ВУИ оценивалось как тяжелое или очень тяжелое. Признаки типичного фенотипа СД сочетались с врожденными пороками развития (врожденные пороки сердца — ВПС у 31 ребенка (93,9%)). Именно поражение сердечно-сосудистой системы и развитие недостаточности кровообращения обусловливали тяжесть состояния. Известно, что у пациентов с СД поражение сердечно-сосудистой системы является наиболее частой и специфической аномалией и встречается в 40% случаев [15]. Среди ВПС преобладали атриальные септаль-ные дефекты (54,6%) (дефекты межпредсердной перегородки —ДМПП и открытое овальное окно) и атриовентрикулярные септальные дефекты (21,2%) (ат-риовентрикулярная коммуникация — АВК, ДМПП в сочетании с дефектами межжелудочковой перегородки — ДМЖП (табл. 1)), что соответствует данным литературы [15].

Помимо этого отмечались и другие пороки развития, сочетавшиеся с ВПС: атрезия прямой кишки (3,0%), мембрана двенадцатиперстной кишки (3,0%), синдактилия (3,0%), микроцефалия (3,0%), гидронефроз (6,1%), атрезия хоан (3,0%). При пороках, требовавших неотложной хирургической коррекции, были проведены оперативные вмешательства в отделениях детской хирургии. В процессе наблюдения у всех детей с положительными результатами ПЦР отмечено течение сопутствующих заболеваний: пневмонии (100%), конъюнктивита (63,9%), омфалита (36,1%), везикулопус-тулеза (8,3%). В одном случае развился неспецифический язвенный энтероколит.

У всех детей выявлялись признаки гипоксиче-ски-ишемических поражений головного мозга, которые сопровождались признаками следующих синдромов и их сочетаний: гипертензионно-гидроцефального (44,4%), гипервозбудимости (63,9%), гиповозбуди-мости (22,2%), миатонического (16,7%). Конъюгаци-онная желтуха отмечалась у 18 детей (50,0%), гипотрофия — у 9 новорожденных (25,0%). Гиперби-лирубинемия без гиперферментемии наблюдалась у

6 детей (16,7%), гипербилирубинемия с гиперфермен-темией — у 12 (33,3%), изолированное повышение уровня печеночных ферментов — в трех случаях (8,3%). В сравнении с группой детей, имевших отрицательные результаты ПЦР, у детей с ВУИ чаще отмечались заболевания воспалительного характера (пневмония, омфалит, конъюнктивит, везикулопусту-лез) (рис. 3). В общем анализе крови выявлялась анемия (19,4%), преобладал лейкоцитоз с лимфоци-тозом (38,9%). В общем анализе мочи встречалась протеинурия (22,2%), лейкоцитурия (5,6%), бакте-риурия (3,0%).

Наиболее тяжелое состояние в клинике было у детей с множественными ВПР и при развитии сердечно-сосудистой недостаточности. Нередко отмечалось присоединение нозокомиальной инфекции, что может быть связано со сниженной иммунологической реактивностью. При наличии ВУИ были характерны блед-но-цианотичный цвет кожных покровов, появление отеков, вялое сосание, частые рвота и срыгивания, плохая прибавка массы тела, развитие дистрофии, низкая двигательная активность на фоне гипотонии, сниженные и неадекватные реакции, что соответствовало признакам общеинтоксикационного синдрома. Присоединившиеся заболевания протекали длительно, плохо поддавались лечению. На продолжительность жизни детей с синдромом Дауна влияет наличие ВПР [8, 9] и сопутствующих инфекционных заболеваний. При выявлении этиологии инфекционного заболевания или наличия персистирующей инфекции возможно проведение этиотропного лечения.

Известно, что воздействие на плод вирусов может вызывать индуцированные мутации, повреждения хромосом, непосредственную альтерацию тканей и органов с нарушением их дифференцировки [3], что выражается в задержке развития органов и тканей; формировании гипоплазии или развитии гиперплазии отдельных тканей, органов и систем [8]. Ответная реакция плода на любое повреждение, включая инфекцию, стереотипна, и определяется этапом онтогенеза, состоянием механизмов реализации воспаления, неспецифической иммунологической реактивности, способностью к специфическому иммунному и тканевому ответу. В тканях эмбриона и плода вирусы способны длительное время персистировать и воспалительная реакция может развиться в поздние сроки эмбриогенеза при неблагоприятных условиях на фоне сформированного ВПР. Таким образом, при формировании ВПР продолжается течение инфекционного заболевания, распространяющегося и на постнатальный период, вызывая специфические изменения системы иммунитета.

Формирование ВПР можно рассматривать как исход инфекционного процесса, морфологическим субстратом которого являются признаки воспаления или его последствий. Полученные нами результаты подтверждают связь ВУИ и ВПР и ставят вопрос о возможном влиянии вирусной инфекции на возникновение хромосомной патологии. При СД основной причиной нерасхождения 21 хромосомы считаются нарушения в созревании яйцеклетки, в 20% случаев — в сперматогенезе [8]. Нельзя исключить влияния вирусных инфек-

ций на этот процесс. Даже если допустить, что вирусы не вызывают возникновения хромосомной патологии, то в ранний неонатальный период они оказывают значительное воздействие на организм ребенка и осложняют течение основного заболевания. Возбудители ВУИ не только вызывают формирование аномалий развития, но и длительное время сохраняются в пораженных органах, что предполагает течение хронического инфекционного процесса и возможность активации инфекции в постнатальном периоде. Выделение нуклеинового материала возбудителей одновременно из различных органов отражает генерализованный характер инфекции, приведшей к формированию пороков развития.

Результаты данного исследования еще раз убеждают в необходимости вакцинации детей против краснухи, а также в необходимости обследования при планировании беременности женщин на состояние специфического противокраснушного иммунитета.

Данное исследование выполнено при поддержке гранта МНТЦ 2924 р.

Литература:

1. Актуальные проблемы эпидемиологии перинатальных инфекций / Г. П. Бусуек и др. // Эпидемиол. и инфекц. бол. — 2006. — № 1. — С. 4—7.

2. Казанцев А. П. Внутриутробные инфекционные заболевания детей и их профилактика // А. П. Казанцев, П. И. Попова. — Л.: Медицина, 1980. — 232 с.

3. Букринская А. Г. Молекулярные основы патогенносги вирусов / А. Г. Букринская, В. М. Жданов. — М.: Медицина, 1991. — 256 с.

4. Долгих Т. И. Оценка эффективности лабораторных методов диагностики врожденной цитомегаловирусной инфекции / / Клин. лабор. диагностика. — 2000. — № 11. — С. 35.

5. Проблемы профилактики краснухи в России / А. А. Ясинский и др. // Детские инфекции. — 2004. — № 2. — С. 11—13.

6. Изучение роли вируса краснухи в формировании врожденных пороков развития методом РТ-ПЦР / Е. М. Малкова и др. // Детские инфекции. — 2004. — № 3. — С. 5—8.

7. Роль внутриутробных инфекций в механизмах формирования врожденных пороков развития / К. Б. Скляр и др. // Бюлл. сибирской медицины. — 2005. — № 4. — С. 80 — 84.

8. Тератология человека: руководство для врачей / Под ред. Г. И. Лазюка. — М.: Медицина, 1991. — 480 с.

9. Bell R. Down's syndrome: occurrence and outcome in the north of England // R. Bell, J. Rankin, L. Donaldson // J. Paediatric and Perinatal Epidemiology. — 2003. — V. 17. — P. 33 — 39.

10. Краснуха в России: выявление врожденной краснухи, стратегия и тактика вакцинации / В. В. Семериков и др. // Журн. микробиол. — 1998. — № 1. — С. 46—49.

11. Frey Т. К. Molecular biology of rubella virus // Adv. Virus Res. — 1994. — V. 44. — P. 69—160.

12. The DNA sequence of human chromosome 21 / М. Hattori et al. // Nature. — 2000. — V. 405. — P. 311 — 319.

13. World Medical Association Declaration of Helsinki. Ethical prin-ci ples for medical research involving human subjects. — 2004.

14. Цинзерлинг А. В. Современные инфекции. Патологическая анатомия и вопросы патогенеза / А. В. Цинзерлинг,

B. А. Цинзерлинг. — СПб: СОТИС, 2002. — 352 с.

15. Heart morphogenesis is not affected by overexpression of the Sh3bgr gene mapping to the Down syndrome critical region /

C. Sandri et al. // Hum. Genet. — 2004. — V. 114. — P. 517—519.