Новые гипоаллергенные продукты в первичной профилактике аллергии у детей первого года жизни

. Новые гипоаллергенные продукты в первичной профилактике аллергии у детей первого года жизни

Т.Э.Боровик, О.Л.Лукоянова, В.А.Скворцова, Г.В.Яцык, В.А.Ревякина, Н.Н.Семенова

Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

|В статье приводятся современные представления о ранней диетопрофилактике пищевой аллергии у детей с генетически детерминированной предрасположенностью к развитию атопии. Представлены результаты наблюдения 50 детей в возрасте от 1,5 до 11 мес с высоким риском развития атопических заболеваний. Пациенты были разделены на 4 группы - 1 и 3 группу составили 29 детей, получавших смеси Нутрилон Омнео 1 и 2, во 2 и 4 группу - вскармливавшиеся современными детскими смесями. У детей 2 и 4 групп развитие аллергических реакций или нетяжелых проявлений атопического дерматита отмечено в 10-11 % случаев, у пациентов 1 и 3 групп подобные симптомы имели место в 2,4-2,8 раза реже. Таким образом, полученные данные позволяют рекомендовать использование новых гипоал-лергенных смесей Нутрилон Омнео 1 и Нутрилон Омнео 2 при высоком риске развития атопических заболеваний у грудных детей с профилактической целью.

Ключевые слова: профилактика, пищевая аллергия, естественное вскармливание, гипоаллергенные смеси, гидролизаты молочного белка

New hypoallergenic products in primary prevention of allergy in infants

T.E.Borovik, O.L.Lukoyanova, V.A.Skvortsova, G.V.Yatsyk, V.A.Revyakina, N.N.Semyonova

Scientific Center of Children’s Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

The article discusses modern ideas of an early diet prevention of food allergy in children with genetically determined predisposition to developing atopia. The results of observation of 50 infants aged from 1.5 to 11 months with a high risk of developing atopic disorders are presented. The patients were divided into 4 groups - groups 1 and 3 comprised 29 infants who were receiving formulas Nutrilon Omneo 1 and 2, while the infants of groups 2 and 4 were fed with modern infant formulas. In infants of groups 2 and 4 the development of allergic reactions or of mild manifestations of atopic dermatitis was reported in 10-11% of cases, while in patients of groups 1 and 3 these symptoms occurred 2.4 to 2.8 times more rarely. Therefore, the obtained results make it possible to recommend new hypoallergenic formulas Nutrilon Omneo 1 and Nutrilon Omneo 2 in a high risk of development of atopic disorders in breast feeding infants for preventive purposes.

Key words: prevention, food allergy, breast feeding, hypoallergenic formulas, milk protein hydrolyzates

Распространенность атопических заболеваний постоянно возрастает и затрагивает около трети всех детей как в экономически развитых, так и развивающихся странах. В последние годы достаточно хорошо изучены механизмы развития, клинические особенности и диагностические возможности таких аллергических заболеваний у детей, как атопический дерматит, бронхиальная астма, аллергический ринит, обоснована их медикаментозная и диетологическая коррекция. Вместе с тем вопросы ранней профилактики этой тяжелой патологии разработаны еще недостаточно полно [1-5].

В настоящее время Международной ассоциацией аллергологов и клинических иммунологов и Всемирной орга-

•*ч _

Для корреспонденции:

Боровик Татьяна Эдуардовна, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения питания здорового и больного ребенка Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62 Телефон: (095) 132-2600

Статья поступила 23.06.2004 г., принята к печати 20.12.2004 г.

низацией здравоохранения предложена комплексная профилактическая программа аллергических заболеваний. Чрезвычайно перспективным направлением детской аллергологии и нутрициологии является разработка мер первичной профилактики - комплекса мероприятий, направленных на предупреждение возникновения атопии у грудных детей с генетически детерминированным высоким ее риском. Для реализации программы первичной профилактики аллергической патологии необходимы следующие условия:

• знание основных причин формирования атопии у детей:

• выделение групп высокого риска по ее развитию;

• максимально отсроченное введение высокоаллергенных продуктов или их элиминация из питания грудных детей с наследственной предрасположенностью к развитию атопических заболеваний;

• устранение контактов с неблагоприятными факторами окружающей среды, прежде всего с табачным дымом [6-9].

Пищевая аллергия является основным видом гиперчувствительности у детей раннего возраста, она может возник-

*

>нети->0 де-ны на ивав-рояв-I мес-поал-ний у

¡эро-зрюд се^-of % of эиНэ еуе1-

1ро-

1ИЙ.

ал-

юр-

>ав-

>УД-I ее

1ЭК-

ус-

ей;

ен-

гей

пи-

нии

9].

ст-

ик-

Новые гипоаллергенные продукты в первичной профилактике аллергии у детей первого года жизни

нуть с первых дней и/или месяцев жизни ребенка и оказывать большое влияние на формирование и развитие тяжелых аллергических заболеваний. Доказано, что воздействие белков коровьего молока в неонатальном периоде сопряжено с повышенным риском непереносимости молочных протеинов в последующей жизни.

Как управляемое заболевание, пищевую аллергию, при определенных условиях, можно предотвратить или устранить на самых ранних этапах формирования. Возможность выявления детей с повышенным риском развития аллергических реакций позволяет предпринимать соответствующие профилактические меры до рождения ребенка.

Риск развития аллергии, в первую очередь, определяется генетическими факторами. Известно, что при наличии атопического заболевания у одного из родителей вероятность развития аллергии у ребенка составляет около 30%, у обоих родителей риск повышается до 60%, при отсутствии атопических заболеваний в семье этот показатель составляет 13%. На высокий риск развития (до 80%) аллергического заболевания у ребенка может указывать повышенный уровень общего 1дЕ в пуповинной крови в сочетании с положительным аллергологическим анамнезом. Установлено, что наличие в семье больных с атопическими болезнями удваивает риск развития пищевой аллергии в первые 6 лет жизни, причем степень риска возрастает с увеличением их числа [10-12].

Пассивное курение во время беременности или после нее также является фактором риска для развития аллергической сенсибилизации и обструктивно-респираторных заболеваний у детей [1, 6].

Важным методом предупреждения аллергии у детей является диетопрофилактика, которая может быть антенаталь-' ной и постнатальной. Зарубежные исследователи чаще при-| знают необходимость проведения только постнатальной | профилактики, ссылаясь на отсутствие убедительных доказательств превентивного эффекта специальной диеты матери в течение беременности в отношении предупреждения аллергического заболевания у ребенка [13, 14].

Вместе с тем известно, что антигены коровьего молока и куриного яйца, обнаруживаемые в небольших дозах в материнском молоке, могут вызывать пищевую аллергию у детей, полностью находящихся на грудном вскармливании. То есть, несоблюдение кормящей матерью гипоаллергенной диеты является одной из причин развития пищевой аллергии при естественном вскармливании [15, 16].

Большой научно-практический опыт отечественной школы детских нутрициологов и педиатров указывает на важность соблюдения беременной женщиной и кормящей матерью сбалансированной гипоаллергенной диеты, содержащей полноценный белок, обогащенной витаминами, кальцием, микронутриентами, полиненасыщенными жирными кислотами и другими незаменимыми факторами питания, необходимыми для адекватного состояния женщины | и развивающегося плода или ребенка [9, 17, 18]. Это согла-> суется с рядом исследований, указывающих на возможность внутриутробной сенсибилизации плода к пищевым и другим аллергенам уже в антенатальном периоде, что чаще всего связано с избыточным употреблением беременной женщиной коровьего молока и высокоаллергенных

продуктов. Предполагается, что антиген может пройти через плаценту в организм плода в комплексе с 1дЕ-антитела-ми матери. С другой стороны, из-за высокой проницаемости кожи плода антиген может проникнуть в его организм через амниотическую жидкость, а также через легкие или кишечник. Однако значение данных механизмов развития сенсибилизации плода требует дальнейших научных исследований.

В последние годы появились работы, указывающие на то, что первичная профилактика аллергического заболевания должна предусматривать использование матерью в последнем триместре беременности и во время лактации пробиотиков (препаратов, содержащих лактобактерии), а при отсутствии естественного вскармливания это относится к ребенку. Считается, что назначение пробиотиков усиливает продукцию трансформирующего фактора роста (32 в молоке матери, тем самым стимулирует продукцию в кишечнике ребенка секреторного 1дА, препятствующего развитию пищевой сенсибилизации [19, 20].

На первом году жизни дети из группы высокого риска должны, по возможности, находиться на естественном вскармливании. Грудное молоко содержит компоненты гуморального и клеточного иммунитета и обеспечивает иммунологическую защиту ребенка не только от пищевых антигенов, но и от инфекций дыхательного и желудочно-кишечного тракта. Сохранение грудного вскармливания до 4-6 мес жизни существенно уменьшает риск возникновения в последующем аллергических заболеваний у ребенка. Прикорм таким детям вводится не ранее 6-го мес жизни [9, 16, 21].

При невозможности осуществления грудного вскармливания в целях профилактики аллергии необходимо отсрочить или предотвратить контакт ребенка с белками коровьего молока. Для этого в питании детей используют гипоаллергенные смеси, созданные на основе гидролизатов молочного протеина. Основу указанных продуктов получают путем расщепления молочных белков ферментативной и/или тепловой обработкой, при этом, чем выше степень гидролиза, тем меньшими антигенными свойствами она обладает. После гидролиза смесь пептидов и аминокислот освобождается от нерасщепленных молекул и их фрагментов ультрафильтрацией и обработкой на сорбентах. Все гипоаллергенные смеси, приготовленные на основе частичных и полных гидролизатов белка, обладая высокой биологической и пищевой ценностью, оказывают положительное влияние на физическое и психомоторное развитие детей первого года жизни [9, 10, 22].

В настоящее время дискутируется вопрос о выборе специализированной смеси для ранней профилактики пищевой аллергии, в связи с отсутствием единого мнения о том, какие гипоаллергенные смеси лучше использовать - с частичным или полным расщеплением молочного белка. Так, Европейское общество гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (ЕЭРОНАЫ) считает целесообразным применение смесей на основе частичного гидролиза, которые являются более физиологичными по сравнению с продуктами, в которых белок гидролизован полностью, так как они содержат лактозу, стимулирующую рост бифидобактерий, способствует всасыванию кальция, магния, марганца.

Таблица 1. Профилактика аллергических заболеваний у детей из групп высокого риска

Диетологические мероприятия ЕЭРОНАМ, 1999 ААР, 2000

Исключительно грудное вскармливание до 4-6 мес до 6 мес

Гипоаллергенная диета Нет Нет

во время беременности

Гипоаллергенная диета матери Нет Исключить яйца,

во время кормления грудью арахис

Гипоаллергенные смеси с частичным с высокой

гидролизом степенью

гидролиза

Соевые смеси Нет Нет

Исключение высокоаллергенных Нет Коровье молоко

продуктов прикорма до 1 года,

яйца - до 2 лет,

рыба - до 3 лет

Кроме того, она является источником галактозы, необходимой для синтеза галактоцереброзидов головного мозга, участвующих в миелинизации нейронов. Преимуществами этих смесей являются не только низкая аллергенность, но и возможность формирования пищевой толерантности к белкам коровьего молока, а также лучшие вкусовые качества и относительно меньшая стоимость. БЭРОНАИ считает нерациональным использовать с профилактической целью лечебные высокогидролизованные смеси. Напротив, Американская академия педиатрии (ААР) для профилактики аллергии предпочтение отдает полным (лечебным) гидролизатам молочного белка. Что касается смесей на основе изолята соевого белка, то научные исследования последних лет показали, что они не являются гипоал-лергенными и не могут использоваться для профилактики пищевой аллергии у детей из групп высокого риска (табл. 1) [11, 23, 24].

С большой осторожностью следует относиться к введению дополнительных продуктов питания и блюд прикорма детям из групп высокого риска по развитию аллергических заболеваний. Так, при назначении прикорма предпочтение следует отдавать продуктам с низким аллергизирующим потенциалом: светлым сортам ягод, фруктов и овощей, гипо-аллергенным безмолочным кашам, свинине, индейке, мясу кролика. Важно определить сроки введения прикорма, желательно, чтобы он включался не ранее, чем в 5-6 мес.

Предотвратить развитие атопии у детей с генетически детерминированной предрасположенностью или снизить интенсивность клинических проявлений пищевой аллергии возможно, избегая введения в рацион питания ребенка первых лет жизни высокоаллергенных продуктов (куриные и перепелиные яйца, рыба, орехи, овощи и фрукты яркой окраски, шоколад и др.). При этом введение цельного коровьего молока не рекомендуется до 1 года. До 2-х лет из питания ребенка исключаются яйца, до 3-х лет - рыба и орехи [9, 11, 22].

Ранние превентивная фармакотерапия и специфическая иммунотерапия в системе мер первичной профилактики аллергических заболеваний у детей остается до конца не изученной, признается не всеми авторами и требует дальнейших исследований. В профилактике пищевой аллергии ведущая роль отводится коррекции питания, как наиболее естественному терапевтическому фактору. Особый интерес в этом плане вызывают специализированные гипоаллерген-ные продукты профилактического назначения и отработка схем их применения.

В последние годы в Научном центре здоровья детей РАМН накоплен положительный опыт по использованию ги-поаллергенных частично гидролизованных молочных смесей НАН ГА 1 и 2 (Нестле, Швейцария), Нутрилак ГА (Группа Нутритек, Россия), ХиПП ГА 1 и 2 (ХиПП, Австрия), Хумана ГА 1 и 2 (Хумана, Германия) в питании детей из групп высокого риска по развитию аллергических заболеваний и при нетяжелых проявлениях атопического дерматита.

В 2004 г. нами проведены клинические исследования по определению возможности использования гипоаллергенных смесей Нутрилон Омнео 1 и Нутрилон Омнео 2 (Нутриция, Голландия) в питании детей с генетически детерминированной предрасположенностью к развитию атопии. Смесь Нутрилон Омнео 1 предназначена для питания детей от 0 до 6 мес, Нутрилон Омнео 2 для детей старше 6 мес.

Указанные продукты созданы на основе частично гидролизованного белка молочной сыворотки, содержат галакто-и фруктоолигосахариды, имеют сниженный уровень лактозы, содержат сбалансированное количество витаминов, минеральных веществ, микроэлементов, обогащены L-аргини-ном, L-карнитином, таурином в соответствии с физиологическими потребностями детей первого года жизни.

Критериями оценки эффективности смесей являлись:

• субъективное отношение ребенка к продукту;

• клиническая оценка переносимости смеси (наличие или усиление срыгиваний, колик, метеоризма);

• изменение характера стула;

• появление кожных или иных аллергических реакций;

• динамика массо-ростовых и клинико-лабораторных показателей (клинических анализов крови, мочи, копрограммы).

Под наблюдением находилось 50 условно здоровых детей в возрасте от 1,5 до 11 мес. Из них 29 детей были включены в основные I и III группы, получавшие испытуемые смеси Нутрилон Омнео 1 и Нутрилон Омнео 2 и 21 ребенок - в контрольные II и IV группы, вскармливавшиеся современными детскими молочными смесями (Нутрилон, НАН, Хумана) (табл. 2).

Необходимо отметить, что у большинства (85%) детей имелись легкие проявления перинатального поражения центральной нервной системы, по поводу которых они получали только лечебную гимнастику, массаж и плавание. При включении в исследование пациенты находились в удовлетворительном состоянии, проявлений аллергии не имели. У всех детей аллергологический анамнез был отягощен (родители или ближайшие родственники страдали различными аллергическими заболеваниями: бронхиальная астма, поллиноз, атопический дерматит, поливалентная пищевая аллергия).

Апробируемые гипоаллергенные и детские молочные смеси назначали как основной компонент рациона в качест-

Таблица 2. Характеристика наблюдаемых детей

Группы детей Количество Возраст детей Получаемый

детей (мес) продукт

I группа(основная) 15 1,5-5,5 Нутрилон Омнео 1

II группа (контрольная) 11 1,5-5,5 Детская молочная

смесь

III группа (основная) 14 6-11 Нутрилон Омнео 2

IV группа (контрольная) 10 6-11 Детская молочная

смесь

Всего 50

детей 1Ю ги-; сме-руппа умана высо-и при

ния по енных эиция, іниро-Смесь я 0 до

гидро-лакто-лакто-)В, ми-ргини-юлоги-

сь:

ие или

ции; х пока-ЧМЫ).

<детей ночены смеси - в кон-¡нными умана)

детей т цент-лучали л вклю-этвори-У всех |дители аллер-плиноз, !ргия). лочные качест-

мыи

а

'МНЄО 1 лочная шьная) імнео 2 лочная дующая)

Nutrilori

OMNEO

предупредить аллергию

и пищеварительный дискомфорт у ребенка,

если грудное вскармливание невозможно ПИЩЕВАЯ АЛЛЕРГИЯ И ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ ДИСКОМФОРТ

(колики, запоры, срыгивания) - самые распространенные проблемы у детей первого года жизни. Чтобы предупредить их развитие, лучше всего для чувствительного ребенка подходит детская смесь с гипоаллергенными и бифидогенными свойствами.

гипоаддергенные свойства

смеси Ми1гМоп Отпео обусловлены частично гидролизованным белком, аллергенность которого снижена. Частично гидролизованный белок легко усваивается и не вызывает колик и запоров.

бифидогенные

свойства

смеси Ми^Ноп Отпео обусловлены добавлением пищевых волокон-пребиотиков, которые стимулируют рост бифидобактерий в кишечнике. Бифидобактерии обладают защитными свойствами, активируют иммунную систему, препятствуют развитию аллергии.

уникальная полноценная детская молочная смесь

NUTRICIA

Nutrilori

OMNEO

] обладает в**идогвнными

и ГИПОАЛЛЕРГЕННЫМИ

СВОЙСТВАМИ

Полноценная смесь

Д"Я ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ 0 РОЖДЕНИЯ

предупреждает И УСТРАНЯЕТ колики, запоры, срыгивания

M*DE IN HOLLANO

ТОЛЬКО ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ

ТОВАР СЕРТИФИЦИРОВАН

ве заменителя женского молока при искусственном или до-корма- при смешанном вскармливании. Ежедневный объем продукта"составлял 400-900 мл, продолжительность применения - 4-6 нед.

Период адаптации к гипоаллергенным продуктам у наблюдаемых детей протекал вполне удовлетворительно. Большинство из них (97%), несмотря на горьковатый вкус смесей, положительно относились к предлагаемому питанию, спокойно выдерживали промежутки между кормлениями.

На протяжении исследования состояние здоровья всех детей, получавших смеси Нутрилон Омнео 1 и Нутрилон Ом-нео 2, оставалось удовлетворительным, острых инфекционных заболеваний не отмечалось.

На фоне использования указанных продуктов диспепти-ческих проявлений и изменений характера стула отмечено не было, среднесуточная прибавка массы тела, показатели красной крови (уровень эритроцитов и гемоглобина) соответствовали средневозрастным стандартам.

Обращает на себя внимание, что при применении смесей Нутрилон Омнео 1 и Нутрилон Омнео 2 число эозинофилов в крови в целом не нарастало и составляло в среднем 3—4%. В то же время в контрольных группах отмечено незначительное увеличение числа эозинофилов до 6,1-6,9%.

На фоне применения детских молочных смесей развитие аллергических реакций или нетяжелых проявлений атопического дерматита отмечено в 10-11% случаев, при использовании смесей Нутрилон Омнео 1 и Нутрилон Омнео 2 подобные симптомы имели место в 2,4-2,8 раза реже.

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о том, что гипоаллергенные смеси Нутрилон Омнео 1 и Нутрилон Омнео 2 хорошо переносятся детьми с отягощенным аллергологическим анамнезом, удовлетворяют их физиологические потребности в основных пищевых веществах и энергии, обеспечивают нормальное физическое и психомоторное развитие, что позволяет рекомендовать использование указанных продуктов в качестве профилактического питания при высоком риске развития атопических заболеваний.

Полученные данные являются основанием для проведения дальнейших углубленных исследований по изучению ги-поаллергенных свойств указанных продуктов. Кроме того, определенный интерес представляет установление возможности развития иммунологической толерантности к белкам коровьего молока при использовании в питании детей из групп высокого риска смесей, приготовленных на основе частично гидролизованного белка.

Литература

1. Ильина Н.И. Эпидемия аллергии - в чем причины? Российский иммунологический журнал 2004; (1): 37-41.

2. Студеникин М.Я., Балаболкин И.И. Аллергические болезни у детей. М.: Медицина, 1998; 352.

3. Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика, Науч-но-практическая программа. Союз педиатров России. М., 2000; 76.

4. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. М.: Медицина, 2003; 320.

5. Akinbami L.J., Schoendorf К.С. Trends in childhood asthma: Prevalence, health care utilization, and mortality. Pediatrics 2002; 110: 315-22.

6. Балаболкин И.И. Аллергия и экология. Российский педиатрический журнал 2002; (5): 4-8.

7. Zeiger R.S. Dietary aspects of food allergy prevention in infants and children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 30: 77-86.

8. Чебуркин A.A., Смолкин Ю.С. Профилактика атопического дерматита, ж. Аллергология и иммунология в педиатрии 2004; (1): 59-67.

9. Лечебное питание детей с атопическим дерматитом. Пособие для врачей. Под ред. В.А.Ревякиной, Т.Э.Боровик, М., 2002; 36.

10. Businco L., Dreborg S., Einarrson R., et al. Hydrolysed cow’s milk formulae. Allergenicity and use in treatment and prevention. A position paper of ESPACI. Pediatr Allergy Immunol 1993; 4:101-11.

11. American Academy of Pediatrics (AAP). Committee on Nutrition (Baker S.S., Cochran W.J., Greer F.R. et al.). Hypoallergenic infant formulas. Pediatrics 2000; 106: 346-9.

12. Bergman R.L., Bergman K.E., Lau-Schadensdorf S., et al. Atopic diseases in Infancy. The German multicenter atopy study (MAS-90). Pediatr Allergy Immunol 1994; 5(Suppl 1): 19-25.

13. Falth-Magnusson K., Kjellman N.-I.M. Allergy prevention by maternal elimination diet during late pregnancy: a 5-year follow-up of a randomized study. J Allergy CVm Immunol 1992; 89: 709-13.

14. Lilja G., Dannaeus A., Foucard Т., et al. Effect of maternal diet during late pregnancy and lactation on the development atopic diseases in infants up to 18 months of age: in vivo results. Clin Exp Allergy 1989; 19: 473-9.

15. Куваева И.Б., Веселова 0.J1., Ладодо K.C., Боровик Т.Э. Способ коррекции кормящих матерей. Авторское свидетельство №1455319 от 01.10.1988.

16. Hoppu U., Kalliomaki М., Laiho К., Isolari Е. Breast milk - immunomodulatory signals against allergic diseases. Allergy 2001; 56: 23-9.

17. Боровик Т.Э. Медико-биологические основы диетотерапии при пищевой непереносимости у детей раннего возраста. Автореф. дисс.... докт. мед. наук. М., 1994; 40.

18. Руководство по лечебному питанию детей. Под ред. К.С.Ладодо. М.: Медицина, 2000; 384.

19. Pautava S., Kalliomaki М., Isolauri Е. Probiotics during pregnancy and breastfeeding might confer immunomodulatory protection against atopic disease In the infants. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:119-21.

20. Isolauri E. Probiotics in the prevention and treatment of allergic disease. Pediatr Allergy Immunol 2001; 12(suppl 14): 56-9.

21. Lucas A., Brooke O.G., Morley R., et al. Early diet of preterm infants and development allergic or atopic disease: randomized prospective study. BMJ 1990; 300: 837-40.

22. Oldaeus G., Anjou K., Bjorksten B., et al. Extensively and partially hydrolysed formulas for allergy prophylaxis Arch Dis Child 1997; 77: 4-10.

23. Dietary products used in infants for treatment and prevention ot food allergy. (Hast A., Koletzko B., Dreborg S. et al.). Joint statement of European Society for Paediatric Allergology and Clinical Immunology (ESPACI) Committee on Hypoallergenic formulas and the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) Committee on Nutrition. Arch Dis Child 1999; 81:80^1.

24. Berg A. von, Koletzko S., Grubl A., et al. The effect of hydrolized cow’s milk formula for allergy prevention for the first year of life: The German infant nutritional intervention study, a randomized double blind trial. J Allergy Clin Immunol 2003 111:533^10.