ВОВЛЕКАЮЩИЕ NK МОЛЕКУЛЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Соединение, содержащее
вовлекающий естественные клетки-киллеры (NK) домен;
активирующий NK домен, функционально связанный с указанным вовлекающим NK доменом; и
нацеливающий домен, который выборочно связывается с клеткой-мишенью, и функционально связан с указанным активирующим NK доменом и вовлекающим NK доменом, при этом указанный нацеливающий домен селективно связывается с CLEC12A.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что вовлекающий NK домен содержит фрагмент, который селективно связывается с CD16.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанный фрагмент вовлекающего NK домена содержит антитело или его связывающий фрагмент, или нанотело.
4. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что указанный связывающий фрагмент антитела содержит scFv, F(ab)2 или Fab.
5. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что антитело или его связывающий фрагмент, или нанотело является человеческим или гуманизированным.
6. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что антитело или его связывающий фрагмент, или нанотело является верблюжьим.
7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что активирующий NK домен содержит ИЛ-15 или его функциональный фрагмент.
8. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что указанный ИЛ-15 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9 или ее функциональный вариант.
9. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что фрагмент нацеливающего домена содержит антитело или его связывающий фрагмент, или нанотело.
10. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что связывающий фрагмент антитела содержит scFv, F(ab)2 или Fab.
11. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что вовлекающий NK домен содержит фрагмент, который селективно связывается с CD16, активирующий NK домен содержит ИЛ-15, и нацеливающий домен селективно связывается с CLEC12A.
12. Соединение по п. 1, содержащее по меньшей мере одну фланкирующую последовательность, соединяющую два из указанных доменов.
13. Соединение по п. 12, дополнительно содержащее вторую фланкирующую последовательность, соединяющую два соединенных домена с третьим доменом.
14. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что указанные фланкирующие последовательности фланкируют активирующий NK домен.
15. Соединение по п. 14, отличающееся тем, что первая фланкирующая последовательность является C-концевой по отношению к вовлекающему NK домену, и при этом вторая фланкирующая последовательность является N-концевой по отношению к анти-CLEC12A нацеливающему домену.
16. Выделенная аминокислотная последовательность, содержащая SEQ ID NO: 1.
17. Выделенная последовательность ДНК, кодирующая аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1.
18. Выделенная аминокислотная последовательность, содержащая SEQ ID NO: 2.
19. Выделенная последовательность ДНК, кодирующая аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.
20. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что домен CLEC12A представлен в SEQ ID NO: 4.
21. Композиция, содержащая соединение по п. 1, и фармацевтически приемлемый носитель.
22. Способ, включающий введение субъекту соединения по п. 1 в количестве, эффективном для индукции NK-опосредованного уничтожения клетки-мишени.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что указанная клетка-мишень представляет собой раковую клетку.
in vivo
24. Способ стимуляции размножения клеток NK, включающий введение субъекту количества соединения по п. 1, эффективного для стимуляции размножения клеток NK у указанного субъекта.
25. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение указанному субъекту количества соединения по п. 1, эффективного для лечения рака.
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что рак включает рак предстательной железы, рак легкого, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак мочевого пузыря, меланому, рак почки, почечный рак, рак полости рта, рак глотки, рак поджелудочной железы, рак матки, рак щитовидной железы, рак кожи, рак головы и шеи, рак шейки матки, рак яичника или гемопоэтический рак.
27. Способ по п. 26, дополнительно включающий введение соединения до, одновременно или после химиотерапии, хирургической резекции опухоли или лучевой терапии.
28. Способ п. 27, отличающийся тем, что химиотерапия включает альтретамин, амсакрин, L-аспарагиназу, коласпазу, блеомицин, бусульфан, капецитабин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, циклофосфамид, цитофосфан, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, этопозид, фторурацил, флударабин, фотемустин, ганцикловир, гемцитабин, гидроксимочевину, идарубицин, ифосфамид, иринотекан, ломустин, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, митоксантрон, митомицин С, нимустин, оксалиплатин, паклитаксел, пеметрексед, прокарбазин, ралтитрексед, темозоломид, тенипозид, тиогуанин, тиотепа, топотекан, винбластин, винкрестин, виндезин, и винорелбин.
29. Способ по п. 26, отличающийся тем, что гемопоэтический рак представляет собой острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).