ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО-ИМИДАЗОПИРИМИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ КОРТИКОТРОПИН-РИЛИЗИНГ ФАКТОРА (CRF)
PIRAZOLOIMIDAZOPYRIMIDINE DERIVATIVES WITH ANTAGONIST ACTIVITY TO CORTICOTROPHIN RELEASE FACTOR (CRF)

Объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I):
или их фармацевтически приемлемые соли, в которых:
Х означает гетероарил, необязательно замещенный алкилом, галоидом или арилом;
a
b
a
b
c
d
c
d
Y означает -NRR, где R означает водород или алкил, a R означает арил или гетероарил, необязательно замещенный водородом, алкилом, алкоксигруппой, галоидалкилом, галоидом, гидроксигруппой, цианогруппой, нитрогруппой, -NRR, -C(O)NRR, алкилкарбонильной группой или алкилсульфонильной группой;
Z означает водород или алкил; и
1
c
d
c
d
c
d
R означает водород, алкил, алкоксигруппу, галоидалкил, галоид, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, -NRR, -C(O)NRR, алкилкарбонильную группу или алкилсульфонильную группу, где R и R означают независимо друг от друга водород или алкил.
Объектом настоящего изобретения также являются композиции, включающие соединения, являющиеся объектом настоящего изобретения, способы получения данных соединений, а также способы их применения для изготовления лекарственных средств.
Кортикотропин-рилизинг фактор (CRF) или кортикотропин-рилизинг гормон (CRH) является одним из нескольких нейрогормонов, синтезируемых специальными гипоталамическими ядрами мозга, где он активирует транскрипцию гена проопиомеланокортина (РОМС), приводящую к высвобождению адренокортикотропного гормона (АКТГ) и β-эндорфина из клеток передней доли гипофиза (Vale и др, Science, т.213, с.с.1394-1397 (1981)). Фундаментальная роль CRF состоит в подготовке организма к соответствующей реакции на различные стрессогенные факторы, такие как физическая травма, поражения иммунной системы и социальные взаимодействия. Также CRF влияет на центральную нервную систему (ЦНС) посредством действия на высшие мозговые центры, в особенности в кортикальных зонах, где широко локализованы нейроны CRF. Как полагают, CRF является ключевым посредником в коммуникации между иммунной системой, центральной нервной системой, эндокринной системой и сердечно-сосудистой системой (Sapolsky и др., Science, т.238, с.с.522-524 (1987)). Роль, которую играет CRF в интеграции реакции иммунной системы на физиологические, психологические и иммунологические стрессогенные факторы, уже была описана специалистами в соответствующей области, например, в I.E.Blalock, Physiological Reviews, т.69, c.1 (1989) и J.E.Morley, Life Sci., т.41, с.527 (1987).
Антагонисты CRF эффективны при лечении широкого диапазона связанных со стрессом болезней, расстройств настроения, таких как депрессия, значительное депрессивное расстройство, единичный эпизод депрессии, рецидивирующая депрессия, депрессия, вызванная жестоким обращением в детстве, послеродовая депрессия, дистемия, биполярное нарушение и циклотимия, синдром хронической усталости; расстройства питания, такие как ожирение, потеря аппетита и неврогенная булимия; генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство; фобии; обсессивно-компульсивное расстройство; посттравматическое стрессовое расстройство; ощущение боли, такое как фибромиалгия; головная боль; вызванная стрессом дисфункция желудочно-кишечного тракта, такая как синдром раздраженного кишечника (IBS), повышенная чувствительность толстой кишки или синдром раздраженной толстой кишки; геморрагический стресс; язвы; вызванные стрессом психотические явления; воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит и остеоартрит; астма; псориаз; аллергии; преждевременные роды; повышенное кровяное давление; застойная сердечная недостаточность; расстройства сна; нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона; травма головы или спинного мозга; ишемическое повреждение нейронов; экситоксическое повреждение нейронов; эпилепсия; инсульт; психосоциальное недоразвитие; химические зависимости и пристрастия; симптомы отмены лекарства и алкоголя; вызванные стрессом расстройства иммунной системы; подавление иммунитета и вызванные стрессом инфекции; сердечно-сосудистые или связанные с сердечной деятельностью заболевания; репродуктивные проблемы; и/или инфекции вируса иммунодефицита человека.
Соответственно клинические данные позволяют предположить, что антагонисты рецептора CRF могут представлять собой новые антидепрессанты и/или анксиолитические средства, которые могут быть полезны при лечении психоневрологических расстройств, являющихся проявлением повышенной секреции CRF. Эффективные и специфичные антагонисты CRF требуются в качестве потенциально ценных терапевтических средств для лечения психиатрических расстройств и неврологических заболеваний.
Если это не оговорено иначе, нижеследующие термины, используемые в данной заявке, включая описание изобретения и формулу изобретения, соответствуют приведенным ниже определениям. Следует заметить, что, как это используется в описании изобретения и прилагаемых пунктах формулы изобретения, формы единственного числа включают и соответствующие формы множественного числа, если только обратное не следует явным образом из контекста.
Термин «агонист» относится к соединению, которое усиливает активность другого соединения или рецепторного участка.
1
6
Термин «алкил» означает одновалентный неразветвленный или разветвленный насыщенный углеводородный остаток, состоящий только из атомов углерода и водорода и содержащий от одного до двенадцати атомов углерода. Термин «(низш.)алкил» относится к алкильной группе, содержащей от одного до шести атомов углерода, т.е. к (С-С)алкилу. Примеры алкильных групп включают, не ограничиваясь ими, следующие: метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил и им подобные.
Термин «алкилен» означает неразветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, например, метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и им подобные.
Термин «алкоксигруппа» означает остаток формулы -OR, где R означает алкильный остаток, как он определен в контексте. Примеры алкоксигрупп включают, не ограничиваясь ими, следующие: метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу и им подобные.
Термин «алкоксиалкил» означает остаток формулы -R'-R", где R' означает алкилен, а R" означает алкоксигруппу, как они определены в контексте.
Термин «алкилкарбонильная группа» означает остаток формулы -R'-R", где R' означает оксогруппу, а R" означает алкил, как он определен в контексте.
2
Термин «алкилсульфонильная группа» означает остаток формулы -R'-R", где R' означает -SO-, a R" означает алкил, как он определен в контексте.
Термин «антагонист» относится к соединению, которое понижает или предотвращает действие другого соединения или рецепторного участка.
Термин «арил» означает одновалентный циклический ароматический углеводородный остаток, состоящей из моно-, би- или трициклической ароматической системы колец. Арильная группа может быть необязательно замещена, как это определено в контексте. Примеры арильных групп включают, не ограничиваясь ими, необязательно замещенные фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензооксазинил, бензооксазинонил, бензопиперадинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и им подобные, включая их частично гидрированные производные.
a
b
a
b
Термины «арилалкил» или «аралкил», которые могут быть использованы взаимозаменяемо, означают радикал -RR, в котором R означает алкиленовую группу, a R означает арильную группу, как они определены в контексте; например, фенилалкилы, такие как бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил и им подобные, являются примерами арилалкилов.
Термин «цианоалкил» означает остаток формулы -R'-R", где R' означает алкилен, как он определен в контексте, а R" означает цианогруппу или нитрильный остаток.
Термин «циклоалкил» означает одновалентный насыщенный карбоциклический остаток, состоящий из моно- или бициклической системы колец. Циклоалкил может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из гидроксигруппы, алкила, алкоксигруппы, галоида, галоидалкила, аминогруппы, моноалкиламиногруппы или диалкиламиногруппы, если специально не оговорено иначе. Примеры циклоалкильных остатков включают, не ограничиваясь ими, следующие: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и им подобные, включая их частично ненасыщенные производные.
Термин «циклоалкилалкил» означает остаток формулы -R'-R", где R' означает алкилен, а R" означает циклоалкил, как они определены в контексте.
a
b
c
d
a
b
c
d
d
n
Термин «гетероалкил» означает алкильный радикал, как он определен в контексте, где один, два или три атома водорода заменены заместителем, независимо выбранным из группы, включающей -OR, -NRR и -S(O)R (где n является целым числом от 0 до 2), причем подразумевается, что гетероалкильный радикал присоединяется по атому углерода, где R означает водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; R и R независимо друг от друга выбраны из водорода, ацила, алкила, циклоалкила или циклоалкилалкила; R означает водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил в том случае, когда n равно 0, и R означает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминогруппу, ациламиногруппу, моноалкиламиногруппу или диалкиламиногруппу в том случае, когда n равно 1 или 2. Характерные примеры включают, не ограничиваясь ими, следующие: 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, аминосульфонилпропил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонилпропил и им подобные.
Термин «гетероарил» означает моноциклический или бициклический радикал из 5 до 12 атомов и имеющий по крайней мере один ароматический цикл, содержащий один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, а остальные атомы в цикле являются атомами углерода. При этом подразумевается, что гетероарильный радикал присоединяется по ароматическому циклу. Гетероарильный цикл может быть необязательно замещен, как это определено в контексте. Примеры гетероарильных остатков включают, не ограничиваясь ими, следующие:
необязательно замещенные имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, тиенил, бензотиенил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридил, пирролил, пиразолил, пиримидил, хинолил, изохинолил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензооксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензопиранил, индолил, изоиндолил, триазолил, триазинил, хиноксалинил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и им подобные, включая их частично гидрированные производные.
Термины «галоид» и «галоген», которые могут быть использованы взаимозаменяемо, относятся к фтору, хлору, брому или йоду в качестве заместителей.
2
2
3
2
3
3
Термин «галоидалкил» означает алкил, как он определен в контексте, в котором один или более атомов водорода заменены одинаковыми или различными галоидами. Примеры галоидалкилов включают-CHCl, -СНСF, -СНССl, перфторалкил (например, -СF) и им подобные.
Термин «гетероциклоаминогруппа» означает насыщенный цикл, в котором по крайней мере один атом в цикле является азотом, NH или N-алкилом, а остальные входящие в цикл атомы образуют алкиленовую группу.
Термин «гетероциклил» означает одновалентный насыщенный остаток, состоящий из одного до трех колец и включающий один, два, три или четыре гетероатома (выбранных из азота, кислорода или серы). Гетероциклильное кольцо может быть необязательно замещено, как это определено в контексте. Примеры гетероциклильных остатков включают, не ограничиваясь ими, следующие: необязательно замещенные пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хинуклидинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолидинил, бензотиазолидинил, бензоазолидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил и им подобные.
n
n
a
b
a
b
Термин «необязательно замещенный», когда он используется в связи с «арилом», «фенилом», «гетероарилом» или «гетероциклилом», означает арил, фенил, гетероарил или гетероциклил, который необязательно независимо замещен одним до четырех заместителей, предпочтительно один или два заместителя выбраны из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероалкила, гидроксиалкила, галоида, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксигруппы, алкоксигруппы, аминогруппы, ациламиногруппы, моноалкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, галоидалкила, галоидалкоксигруппы, гетероалкила, -COR (где R означает водород, алкил, фенил или фенилалкил), -(CR'R")-COOR (где n является целым числом от 0 до 5, R' и R" независимо друг от друга выбраны из водорода и алкила, а R означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил) или -(CR'R'')-CONRR (где n является целым числом от 0 до 5, R' и R" независимо друг от друга выбраны из водорода и алкила, а Rи R независимо друг от друга выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, фенила или фенилалкила).
Термин «уходящая группа» означает группу в том значении, которое общепринято ассоциируется с ней в синтетической органической химии, например, атом или группу, заменяемую в условиях реакции замещения. Примеры уходящих групп включают, не ограничиваясь ими, следующие: галоид, алкан- или ариленсульфонилоксигруппу, такие как метансульфонилоксигруппа, этансульфонилоксигруппа, тиометильную группа, бензолсульфонилоксигруппа, тозилоксигруппа и тиенилоксигруппа, дигалоидфосфиноилоксигруппу, необязательно замещенные бензилоксигруппу, изопропилоксигруппу, ацилоксигруппу и им подобные.
Термин «модулятор» означает молекулу, которая взаимодействует с мишенью. Взаимодействия включают, не ограничиваясь ими, следующие:
взаимодействие в качестве агониста, взаимодействие в качестве антагониста и им подобные, как они определены в контексте.
Термины «необязательный» или «необязательно» означают, что описываемое вслед за ними событие или обстоятельство может, но не обязано иметь место и что описание включает как случаи, в которых событие или обстоятельство имеет место, так и случаи, в которых оно места не имеет.
Термин «болезненное состояние» означает любое заболевание, условие, симптом или показание.
Термин «инертный органический растворитель» или «инертный растворитель» означает, что растворитель инертен в условиях реакции, описываемой в связи с ним, включая, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, хлороформ, хлористый метилен или дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и им подобные. Если это не оговорено иначе, растворители, используемые в реакциях по настоящему изобретению, являются инертными растворителями.
Термин «фармацевтически приемлемый» означает вещество, применимое в изготовлении фармацевтической композиции, являющейся обычно безопасной, нетоксичной и не являющейся нежелательной ни биологически, ни по каким-либо иным причинам, и включает вещество, приемлемое в ветеринарии, а также для фармацевтического применения у человека.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» соединения означает соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, как это определено в контексте, и которые обладают требуемой фармацевтической активностью родительского соединения. Подобные соли включают: кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобные; или соли, образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфокислота, бензойная кислота, камфарсульфокислота, лимонная кислота, этансульфокислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфокислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфокислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, n-толуолсульфокислота, триметилуксусная кислота и им подобные; или
соли, образуемые в результате того, что присутствующий в родительском соединении кислотный протон либо заменяется ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия, либо вступает в координацию с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин и им подобные. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия.
Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, образованные с уксусной кислотой, соляной кислотой, серной кислотой, метансульфокислотой, малеиновой кислотой, фосфорной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, натрием, калием, кальцием, цинком и магнием.
Следует понимать, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают формы упомянутой кислотно-аддитивной соли, содержащие молекулы растворителя (сольваты) или кристаллические модификации (полиморфы), как они определены в контексте.
Термины «про-лекарство» и «пролекарство», которые могут быть использованы в контексте взаимозаменяемо, относятся к любому соединению, которое высвобождает in vivo активное родительское лекарственное вещество согласно формуле I, когда подобное пролекарство введено субъекту-млекопитающему. Пролекарства соединений формулы I получают путем модификации одной или нескольких функциональных групп, присутствующих в соединении формулы I, таким образом, что модифицированные группы могут быть расщеплены in vivo с высвобождением родительского соединения. Пролекарства включают соединения формулы I, в которых гидроксигруппа, аминогруппа или сульфгидрильная группа в соединении формулы I связана с любой группой, которая может быть расщеплена in vivo с регенерацией свободной гидроксигруппы, аминогруппы или сульфгидрильной группы соответственно. Примеры пролекарств включают, не ограничиваясь ими, следующие: сложные эфиры (например, производные уксусной, муравьиной и бензойной кислот), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) функциональных гидроксигрупп в соединениях формулы I, N-ацильные производные (например, N-ацетил), основания Манниха по атому азота, основания Шиффа и енаминоны функциональных аминогрупп, оксимы, ацетали, кетали и еноловые сложные эфиры функциональных кетогрупп и альдегидных групп в соединениях формулы I и им подобные, см. Н. Bundegaard, "Design of Prodrugs", с.1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985) и иные подобные источники.
Термин «защитная группа» или «предохранительная группа» означает группу, которая селективно блокирует один реакционный центр в полифункциональном соединении таким образом, что химическая реакция может быть избирательно осуществлена по другому, незащищенному реакционному центру, в том значении, которое общепринято ассоциируется с ней в синтетической химии. Некоторые способы по настоящему изобретению основаны на защитных группах, блокирующих реакционноспособные атомы азота и/или кислорода, присутствующие в реагентах. Например, термины «защитная группа для аминогруппы» и «защитная группа для атома азота» используются в контексте взаимозаменяемо и относятся к таким органическим группам, которые предназначены для защиты атома азота от нежелательных реакций в ходе синтетических операций. Примеры защитных групп для атома азота включают, не ограничиваясь ими, следующие: трифторацетильную группу, ацетамидную группу, бензильную группу (Вn), бензилоксикарбонильную группу (карбобензилоксигруппу, CBZ), n-метоксибензилоксикарбонильную группу, n-нитробензилоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу (ВОС) и им подобные. Специалисту в соответствующей области должно быть известно, как следует выбирать группу с учетом простоты ее удаления и ее способности выдерживать нижеследующие реакции.
2
Термин «сольваты» означает формы, включающие молекулы растворителя, которые содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения имеют тенденцию захватывать молекулы растворителя в фиксированном мольном соотношении в кристаллическое твердое состояние, образуя таким образом сольват. Если растворитель является водой, то образуемый сольват является гидратом, если же растворитель является спиртом, то образуемый сольват является алкоголятом. Гидраты образуются в результате соединения одной или нескольких молекул воды с одним из веществ, в котором вода остается в своем молекулярном состоянии НО, причем такое соединение способно образовать один или несколько гидратов.
Термин «субъект» означает млекопитающих и немлекопитающих. Под млекопитающими подразумевается любой представитель класса млекопитающих, включая, но не ограничиваясь ими, следующих: человека; приматов, кроме человека, таких как шимпанзе, и другие виды человекообразных обезьян и мартышек; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки; и им подобных. Примеры немлекопитающих включают, не ограничиваясь ими, следующие: птицы и им подобные. Термин «субъект» не означает конкретный возраст или пол.
Термин «терапевтически эффективное количество» означает такое количество соединения, которое при введении субъекту с целью лечения болезненного состояния является достаточным для осуществления такого лечения болезненного состояния. «Терапевтически эффективное количество» должно варьироваться в зависимости от соединения, подвергаемого лечению болезненного состояния, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, пути и формы введения, мнения профессионального лечащего врача или ветеринара и других факторов.
Термины «определенные выше» и «определенные в контексте», когда они относятся к величине с различными значениями, включают в качестве ссылки широкое определение данной величины, равно как и предпочтительные, более предпочтительные и наиболее предпочтительные определения, если таковые существуют.
Термины «лечение» или «обработка» болезненного состояния включают:
(1) профилактику болезненного состояния, т.е. обеспечение того, что клинические симптомы болезненного состояния не развиваются у субъекта, который может быть подвержен или предрасположен к болезненному состоянию, но до сих пор не испытывает или не проявляет симптомов болезненного состояния;
(2) ингибирование болезненного состояния, т.е. прекращение развития болезненного состояния или его клинических симптомов; или
(3) облегчение болезненного состояния, т.е. обеспечение временной или постоянной регрессии болезненного состояния или его клинических симптомов.
Термины «обработка», «контактирование» и «реагирование», когда они относятся к химической реакции, означают добавление или смешение двух или более реагентов в соответствующих условиях с целью получения указанного и/или требуемого продукта. Следует понимать, что реакция, которая приводит к указанному и/или требуемому продукту, необязательно должна быть прямым следствием сочетания двух исходно добавленных реагентов, т.е. может существовать одно или несколько промежуточных веществ, образующихся в смеси, которая в конечном итоге приводит к образованию указанного и/или желаемого продукта.
Термины «расстройства настроения» или «эмоциональные расстройства» означают психопатологические условия, при которых распространяющееся расстройство настроения составляет проявление сущности заболевания. Под данные термины подпадают беспокойство и родственные ему неврозы, в особенности депрессивная форма. Примеры «расстройств настроения» или «эмоциональных расстройств» включают, не ограничиваясь ими, следующие:
депрессию, значительное депрессивное расстройство, единичный эпизод депрессии, рецидивирующую депрессию, депрессию, вызванную жестоким обращением в детстве, послеродовую депрессию, дистемию, униполярное расстройство, диполярное расстройство с проявлениями бессонницы и пищевого расстройства, дистимическое расстройство, двойную депрессию, болезненную и клиническую депрессию, манию и циклотимию.
ТМ
В основном, используемая в данной заявке номенклатура основывается на программе AUTONOM версии 4.0 компьютеризированной системы Института Бельштейна для генерации систематической номенклатуры ИЮПАК. Для удобства на нижеследующей формуле показана нумерация по ИЮПАК различных положений в представительной выборке производных пиримидина, описанных в контексте:
,

Химические структуры, приводимые в контексте, нарисованы с помощью программы ISIS версии 2.2. Любая свободная валентность, наблюдаемая на атомах углерода, кислорода или азота в приведенных в контексте структурах, означает присутствие водорода.
Все патенты и публикации, упомянутые в контексте, включены в описание путем цитирования во всей своей полноте.
Объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I):
или их фармацевтически приемлемые соли, в которых:
Х означает гетероарил, необязательно замещенный алкилом, галоидом или арилом;
a
b
a
b
с
d
c
d
Y означает -NRR, где R означает водород или алкил, a R означает арил или гетероарил, необязательно замещенный водородом, алкилом, алкоксигруппой, галоидалкилом, галоидом, гидроксигруппой, цианогруппой, нитрогруппой, -NRR, -C(O)NRR, алкилкарбонильной группой или алкилсульфонильной группой;
Z означает водород или алкил; и
1
c
d
c
d
c
d
R означает водород, алкил, алкоксигруппу, галоидалкил, галоид, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, -NRR, -C(O)NRR, алкилкарбонильную группу или алкилсульфонильную группу, где R и R независимо друг от друга означают водород или алкил.
1
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R означает водород, алкил или галоид, предпочтительно означает водород, метил или хлор.
a
В качестве примера, не ограничивающего объем изобретения, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Х может включать необязательно замещенный гетероарил, выбранный среди пиразолила, имидазолила, пирролила, пиридила, пиридазила и пиримидила. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения Х может означать необязательно замещенный пиразолил, необязательно замещенный имидазолил или необязательно замещенный пирролил. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения Z может означать алкил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R может означать водород.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Х может означать необязательно замещенный имидазол-1-ил, пиразол-1-ил, такой как 3-метилпиразол-1-ил, 3,5-диметилпиразол-1-ил, 4-хлор-3,5-диметилпиразол-1-ил, 3-пропилпиразол-1-ил или 3-бутил-4-пропилпиразол-1-ил. В других вариантах осуществления настоящего изобретения Х может означать необязательно замещенный имидазол-1-ил, такой как 2-метилимидазол-1-ил, 4-метилимидазол-1-ил или 4-фенилимидазол-1-ил.
b
b
1
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R может означать необязательно замещенный фенил, такой как 2,4,6-трихлорфенил. В других вариантах осуществления настоящего изобретения R может означать необязательно замещенный гетероарил, такой как пиридинил, пиримидинил или тиенил. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения R может означать водород, алкил или галоид.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения его объектом может являться соединение, отвечающее более конкретной формуле (II):
,
в которой:
m принимает значения от 0 до 4;
Х означает необязательно замещенный пиразолил или необязательно замещенный имидазолил;
Z означает алкил;
2
c
d
c
d
каждый из заместителей R независимо друг от друга означает водород, алкил, алкоксигруппу, галоидалкил, галоид, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, -NRR, -C(O)NRR, алкилкарбонильную группу или алкилсульфонильную группу;
1
a
c
d
R, R, R и R принимают указанные в контексте значения.
В некоторых из вариантов осуществления настоящего изобретения в соединении формулы (II) Х может означать 3-метилпиразол-1-ил, 3,5-диметилпиразол-1-ил, 4-хлор-3,5-диметилпиразол-1-ил, 3-пропилпиразол-1-ил или 3-бутил-4-пропилпиразол-1-ил. В других вариантах осуществления настоящего изобретения в соединении формулы (II) Х может означать 2-метилимидазол-1-ил, 4-метилимидазол-1-ил или 4-фенилимидазол-1-ил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединения формулы (II) могут отвечать более конкретной формуле (III):
,
в которой:
m принимает значения от 0 до 4;
n принимает значения от 0 до 3;
2
c
d
c
d
каждый из заместителей R независимо друг от друга означает водород, алкил, алкоксигруппу, галоидалкил, галоид, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, -NRR, -C(O)NRR, алкилкарбонильную группу или алкилсульфонильную группу;
Z означает алкил;
3
каждый из заместителей R независимо друг от друга означает алкил, необязательно замещенный фенилом или галоидом; и
1
a
c
d
R, R, R и R принимают указанные в контексте значения.
2
1
3
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (III) n может означать 1 или 2. В некоторых из вариантов 9 осуществления настоящего изобретения m может означать 3, R может означать галоид, а R может означать водород, алкил или галоид. В отдельных вариантах осуществления настоящего изобретения n означает 1, а R означает метил или пропил. В других вариантах осуществления настоящего изобретения n означает 2, один из заместителей
3
3
R означает пропил, а другой заместитель R означает бутил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединения формулы (II) могут отвечать более конкретной формуле (IV):
,
в которой:
m принимает значения от 0 до 4;
n принимает значения от 0 до 3;
2
c
d
c
d
каждый из заместителей R независимо друг от друга означает водород, алкил, алкоксигруппу, галоидалкил, галоид, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, -NRR, -C(O)NRR, алкилкарбонильную группу или алкилсульфонильную группу;
Z означает алкил;
3
каждый из заместителей R независимо друг от друга означает алкил, необязательно замещенный фенилом или галоидом; и
1
a
c
d
R, R, R и R принимают указанные в контексте значения.
3
1
2
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (IV) n означает 1, R означает метил или фенил, а R может означать водород, алкил или галоид. В отдельных вариантах осуществления настоящего изобретения m означает 3, а R означает галоид.
Следует понимать, что объем настоящего изобретения охватывает не только различные изомеры, которые могут существовать, но и различные смеси изомеров, которые могут образоваться. Кроме того, объем настоящего изобретения также охватывает сольваты и соли соединений формулы I.
1
2
3
a
b
c
d
1
6
1
4
В тех из вариантов осуществления настоящего изобретения, в которых любой из заместителей R, R, R, R, R, R, и R означает алкил или в ином случае включает алкильный остаток, алкил может означать (низш.)алкил, такой как (С-С)алкил, и в особенности (С-С)алкил.
Представительная выборка соединений в соответствии с настоящим изобретением приведена в таблице 1. Если не указано иначе, соединения в таблице 1 выделяют в форме солей, гидрохлоридов согласно описанным ниже экспериментальным методикам.
Таблица 1
Название (Autonom)
Структура
t<sub>пл.</sub>, °С или масса иона (М+Н)
1
[2-Метил-6-(3-метилпиразол-1-ил)пиримидин-4-ил](2,4,6-трихлорфенил)амин
<img file="00000006.tif" he="54" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
245-247°
2
[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил](2,4,6-трихлорфенил)амин
<img file="00000007.tif" he="54" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
235-237°
3
[6-(4-Хлор-3,5-диметилпиразол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил](2,4,6-трихлорфенил)амин
<img file="00000008.tif" he="54" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
418
Название (Autonom)
Структура
t<sub>пл.</sub>, °С или масса иона (M+H)
4
[2-Метил-6-(3-пропилпиразол-1-ил)пиримидин-4-ил](2,4,6-трихлорфенил)амин
<img file="00000009.tif" he="56" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
398
5
[5-Хлор-2-метил-6-(3-метилпиразол-1-ил)пиримидин-4-ил](2,4,6-трихлорфенил)амин
<img file="00000010.tif" he="54" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
118-121°
6
[2,5-Диметил-6-(3-пропилпиразол-1-ил)пиримидин-4-ил](2,4,6-трихлорфенил)амин
<img file="00000011.tif" he="56" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
169-170°
Название (Autonom)
Структура
t<sub>пл.</sub>, °С или масса иона (M+H)
7
[6-(3-Бутил-4-пропилпиразол-1-ил)-2,5-диметилпиримидин-4-ил](2,4,6-трихлорфенил)амин
<img file="00000012.tif" he="56" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
139-148°
8
[6-(3-Бутил-4-пропилпиразол-1-ил)-5-хлор-2-метилпиримидин-4-ил](2,4,6-трихлорфенил)амин
<img file="00000013.tif" he="56" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
99-110°
9
[2-Метил-6-(2-метилимидазол-1-ил)пиримидин-4-ил](2,4,6-трихлорфенил)амин
<img file="00000014.tif" he="50" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
177-179°
10
[2-Метил-6-(4-фенилимидазол-1-ил)пиримидин-4-ил](2,4,6-трихлорфенил)амин
<img file="00000015.tif" he="63" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
235-238°
Название (Autonom)
Структура
t<sub>пл.</sub>, °С или масса иона (M+H)
11
[2-Метил-6-(4-метилимидазол-1-ил)пиримидин-4-ил](2,4,6-трихлорфенил)амин
<img file="00000016.tif" he="53" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
168-174°
12
[5-Хлор-2-метил-6-(4-метилимидазол-1-ил)пиримидин-4-ил](2,4,6-трихлорфенил)амин
<img file="00000017.tif" he="53" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
184-186°
13
[5-Хлор-6-(4-хлор-3,5-диметилпиразол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил](2,4,6-трихлорфенил)амин
<img file="00000018.tif" he="53" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
453
Название (Autonom)
Структура
t<sub>пл.</sub>, °С или масса иона (М+Н)
14
(2,4-Диметилфенил)[2-метил-6-(3-пропилпиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]амин
<img file="00000019.tif" he="56" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
114-119°
Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является композиция, включающая терапевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения формулы (I) совместно с фармацевтически приемлемым носителем.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является применение соединений по настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения субъекта, находящегося в болезненном состоянии, которое может быть облегчено путем лечения антагонистом рецептора CRF. Болезненное состояние может включать, например, фобии, болезни, связанные со стрессом, расстройства настроения, пищевые расстройства, генерализованные тревожные расстройства, вызванные стрессом желудочно-кишечные дисфункции, нейродегенеративные заболевания и психоневрологические расстройства.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ получения соединения формулы I.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью многих разнообразных способов, описанных в приведенных ниже иллюстративных схемах реакций синтеза.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения его объектом является способ получения соединения формулы II
,
включающий стадии:
а
а) галогенирования соединения формулы
б
с целью получения соединения формулы ;
б
в
б) введения соединения формулы  в реакцию с соединением формулы
г
с целью получения соединения формулы
;
г
д
в) введения соединения формулы  в реакцию с соединением формулы
1
2
a
с целью получения соединения формулы II, в котором заместители R, R, R, X, Z и число m принимают значения, указанные в п.15 формулы изобретения, a L означает галоид. Данный способ будет дополнительно проиллюстрирован ниже на схеме А.
Исходные вещества и реагенты, используемые для получения данных соединений, в основном либо доступны от коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co., либо их получают с помощью известных специалистам в данной области способов, причем соответствующие методики изложены в ссылках, таких как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, т.т.1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, тт.1-5 и дополнения; и Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, т.т.1-40. Нижеследующие схемы реакций синтеза приведены исключительно в качестве иллюстрации некоторых способов, посредством которых соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы. В данные схемы реакций синтеза могут быть внесены различные модификации, которые должны быть понятны специалисту в соответствующей области, обратившемуся к информации, раскрываемой в данной заявке.
Исходные вещества и промежуточные соединения, представленные на схемах реакций синтеза, могут быть выделены и очищены, если это требуется, с помощью общепринятых способов, включающих, не ограничиваясь перечисленными, фильтрование, перегонку, кристаллизацию, хроматографию и им подобные. Такие вещества могут быть охарактеризованы с помощью общепринятых способов, включая характеристику на основании физических констант и спектральных данных.
Если только не указано обратное, описанные в контексте реакции предпочтительно осуществляют в инертной атмосфере при атмосферном давлении при температуре реакции в пределах от приблизительно -78°С до приблизительно 150°С, более предпочтительно, от приблизительно 0°С до приблизительно 125°С и наиболее предпочтительно и удобнее при приблизительно комнатной температуре (или температуре внешней среды), например, около 20°С.
1
3
На нижеприведенной схеме А проиллюстрирована одна из синтетических методик, применимая для получения некоторых соединений формулы (II), причем L означает уходящую группу, такую как галоид, и может быть одинаковой или разной в каждом случае, а X, m, R и R принимают указанные в контексте значения.
Схема А
а
б
а
3
3
На стадии 1 схемы А галогенирование производного дигидроксипиримидина  приводит к производному дигалоидпиримидина . Различные производные дигидроксипиримидина  являются коммерчески доступными или могут быть легко получены с помощью хорошо известных способов и могут быть использованы на данной стадии. Данная стадия может быть осуществлена с помощью РОСl, РОВr или иных подобных реагентов. В ходе реакции может присутствовать основание типа амина.
в
б
г
в
На стадии 2 происходит первое аминирование путем реакции производного анилина  с производным дигалоидпиримидина , приводящее к производному аминопиримидина . Многочисленные производные анилина  являются коммерчески доступными или могут быть легко получены с помощью хорошо известных способов и могут быть использованы на данной стадии. Алкилирование на стадии 2 может быть осуществлено в присутствии сильного основания, такого как NaH, при нагревании в условиях полярного апротонного растворителя.
г
д
д
На стадии 3 осуществляют второе аминирование путем реакции производного  с вторичным амином , что приводит к производному пиридина формулы (II) по настоящему изобретению. Реакция может быть осуществлена в присутствии кислоты в условиях полярного апротонного растворителя. Вторичный амин  может включать, например, гетероариламин, такой как пиразол, имидазол, пиррол или им подобные, каковые могут быть необязательно замещены.
в
Возможны многочисленные вариации методики, представленной на схеме А, которые должны быть ясны специалистам в соответствующей области. Например, на стадии 2 производное анилина  может быть заменено производным аминопиридина, аминопиримидина, аминотиена или иного гетероариламина.
Конкретные подробности получения соединений формулы (II) приведены ниже в разделе «примеры».
Соединения по настоящему изобретению применимы для лечения широкого диапазона связанных со стрессом болезней, расстройств настроения, таких как депрессия, значительное депрессивное расстройство, единичный эпизод депрессии, рецидивирующая депрессия, депрессия, вызванная жестоким обращением в детстве, послеродовая депрессия, дистемия, биполярное нарушение и циклотимия; синдром хронической усталости; расстройства питания, такие как ожирение, потеря аппетита и неврогенная булимия; генерализованное тревожное расстройство; паническое расстройство; фобии; обсессивно-компульсивное расстройство; посттравматическое стрессовое расстройство; ощущение боли, такое как фибромиалгия; головная боль; вызванное стрессом расстройство желудочно-кишечного тракта, такое как синдром раздраженности кишечника (IBS), повышенная чувствительность толстой кишки или синдром раздраженной толстой кишки; геморрагический стресс; язвы; вызванные стрессом психотические явления; воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит и остеоартрит; астма; псориаз; аллергии; преждевременные роды; повышенное кровяное давление; застойная сердечная недостаточность; расстройства сна; нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона; травма головы или спинного мозга; ишемическое повреждение нейронов; экситоксическое повреждение нейронов; эпилепсия; инсульт; психосоциальное недоразвитие; химические зависимости и пристрастия; синдром отмены лекарства и алкоголя; вызванные стрессом расстройства иммунной системы; подавление иммунитета и вызванные стрессом инфекции; сердечно-сосудистые или связанные с сердечной деятельностью заболевания; репродуктивные проблемы; и/или инфекции вируса иммунодефицита человека. Таким образом, клинические данные позволяют заключить, что антагонисты рецептора CRF могут представлять собой новые антидепрессанты и/или анксиолитические средства, которые могут быть применимы при лечении психоневрологических расстройств, являющихся проявлением повышенной секреции CRF.
Объектом настоящего изобретения также являются фармацевтические композиции, включающие по крайней мере одно соединение по настоящему изобретению или его индивидуальный изомер, рацемическую или нерацемическую смесь изомеров или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, совместно по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем и необязательно с другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами.
В основном, соединения по настоящему изобретению должны вводиться в терапевтически эффективном количестве посредством любого приемлемого способа введения средств, служащих сходным целям. Подходящий диапазон дозировки составляет, как правило, 1-500 мг в сутки, предпочтительно 1-100 мг в сутки и наиболее предпочтительно 1-30 мг в сутки и зависит от многочисленных факторов, таких как степень тяжести подвергаемого лечению заболевания, возраст и относительное состояние здоровья субъекта, действенность используемого соединения, путь и вид введения, показание, в связи с которым назначено введение, и предпочтения и опыт лечащего профессионального медика. Специалист обычного уровня в области лечения подобных заболеваний сможет без дополнительного экспериментирования и в соответствии со своими личными знаниями и информацией, раскрываемой в данной заявке, установить терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению для рассматриваемого заболевания.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в виде фармацевтических композиций, включая подходящие для перорального (включая буккальное и подъязычное), ректального, интраназального, местного, легочного, вагинального или парентерального введения (включая внутримышечное, внутриартериальное, интратекальное, подкожное и внутривенное), или в виде, подходящем для введения посредством ингаляции или инсуффляции. Предпочтительным способом введения является, в основном, пероральный с использованием общепринятого режима суточной дозировки, который может быть уточнен в соответствии со степенью тяжести недуга.
Соединение или соединения по настоящему изобретению совместно с одним или несколькими общепринятыми адъювантами, носителями или разбавителями может быть приведено в форму фармацевтических композиций и стандартных дозировок. Фармацевтические композиции и стандартные лекарственные формы могут состоять из общепринятых ингредиентов в общепринятых пропорциях, с добавлением или без добавления дополнительных активных соединений или действующих начал; стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соответствующее предполагаемому применению диапазона суточных доз. Фармацевтические композиции могут применяться в твердом виде, таком как таблетки или капсулы с наполнителем, полутвердые препараты, порошки, лекарственные формы с замедленным высвобождением, или в жидком виде, таком как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или капсулы с наполнителем для перорального применения, или в виде суппозиториев для ректального или вагинального введения, или в виде стерильных растворов для инъекций для парентерального применения. Композиции, содержащие около одного (1) миллиграмма активного ингредиента или, более широко, от приблизительно 0,01 до приблизительно ста (100) милиграмм на таблетку, являются соответственно подходящими репрезентативными стандартными лекарственными формами.
Соединения по настоящему изобретению могут входить в композиции для перорального введения с широким разнообразием лекарственных форм. Фармацевтические композиции и лекарственные формы могут содержать соединение или соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активного компонента. Фармацевтически приемлемые носители могут быть как твердыми, так и жидкими. Препараты в твердом виде включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и дисперсные гранулы. Твердый наполнитель может являться одним или несколькими соединениями, которые могут также выступать в роли разбавителей, ароматизаторов, солюбилизаторов, скользящих веществ, суспендирующих веществ, связующих веществ, консервантов, веществ, способствующих распаду таблеток, или веществ, служащих оболочкой. В случае порошков носитель, как правило, является мелкодисперсным твердым веществом в смеси с мелкодисперсным активным компонентом. В случае таблеток активный компонент, как правило, смешан с носителем, характеризуемым необходимой вяжущей способностью, в подходящих пропорциях и спрессован до желаемой формы и размера. Порошки и таблетки предпочтительно содержат от приблизительно одного (1) до приблизительно семидесяти (70) процентов активного соединения. Подходящие носители включают, не ограничиваясь перечисленными, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, воск с низкой температурой плавления, масло какао и им подобные. Подразумевается, что термин «препарат» включает композицию активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, формирующим капсулу, в которой активный компонент, совместно с носителями или без них, окружен носителем, находящимся в связанном с ним состоянии. Аналогично этот термин включает облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и лепешки могут быть пригодны для перорального введения как препараты в твердом виде.
Другие формы, подходящие для перорального введения, охватывают препараты в жидком виде, включая эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии, или препараты в твердом виде, предназначенные для преобразования непосредственно перед применением в препараты в жидком виде. Эмульсии могут быть изготовлены в растворах, например, в водных растворах пропиленгликоля, или могут содержать эмульгаторы, например, такие, как лецитин, моноолеат сорбитана или гуммиарабик. Водные растворы могут быть изготовлены путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии могут быть изготовлены путем диспергирования мелкодисперсного активного компонента в воде совместно с вязким веществом, таким как природные или синтетические смолы, камеди, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и другие хорошо известные суспендирующие вещества. Препараты в твердом виде включают растворы, суспензии и эмульсии и могут содержать, помимо активного компонента, красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферные растворы, искусственные и натуральные подсластители, диспергирующие агенты, загустители, солюбилизаторы и им подобное.
Соединения по настоящему изобретению могут быть переработаны для парентерального введения (например, путем инъекции, например, болюсной инъекции или непрерывной инфузии) и могут быть представлены в стандарной лекарственной форме в ампулах, предварительно заполненных шприцах, небольших объемах для инфузии или многодозовых контейнерах с добавлением консерванта. Композиции могут быть в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, например, растворы в водном растворе полиэтиленгликоля. Примеры масляных или неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое масло) и пригодные для инъекций органические сложные эфиры (например, этиловый эфир олеиновой кислоты) и могут включать рецептурные агенты, такие как консерванты, смачивающие вещества, эмульгаторы или суспендирующие вещества, стабилизаторы и/или диспергирующие вещества. Альтернативно активный ингредиент может находиться в форме порошка, полученного путем асептического выделения стерильного твердого вещества или путем лиофилизации из раствора, для изготовления перед использованием композиции с подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой.
Соединения по настоящему изобретению могут входить в композиции для местного введения в эпидермис в качестве мазей, кремов или лосьонов или в качестве пластыря для трансдермального введения. Мази и кремы, например, могут быть разработаны с водной или масляной основой с добавлением подходящих загустителей и/или желатинирующих веществ. Лосьоны могут быть разработаны с водной или масляной основой и должны, как правило, также содержать один или несколько эмульгаторов, стабилизаторов, диспергирующих веществ, суспендирующих веществ, загустителей или красителей. Композиции, пригодные для местного введения в полость рта, охватывают лепешки, включающие активные вещества в ароматизированной основе, как правило, сахарозе и гуммиарабике или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик; и растворы для полоскания рта, включающие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Соединения по настоящему изобретению могут входить в композиции для введения в виде суппозиториев. Сначала расплавляют воск с низкой температурой плавления, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, а затем гомогенно диспергируют активный компонент, например, путем перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем помещают в формы подходящего размера и дают ей остыть и затвердеть.
Соединения по настоящему изобретению могут быть разработаны для вагинального введения. Подходящими являются маточные кольца, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или спреи, содержащие, помимо активного ингредиента, такие носители, как, например, известные специалистам в соответствующей области.
Соединения по настоящему изобретению могут быть разработаны для интраназального введения. Растворы или суспензии вводят непосредственно в полость носа общепринятыми способами, например, с помощью капельницы, пипетки или спрея. Композиции могут быть предусмотрены в форме однократной или многократной дозы. В последнем случае капельницы или пипетки это может быть достигнуто введением пациенту соответствующего, заранее определенного объема раствора или суспензии или. В случае спрея это может быть достигнуто, например, посредством измерительного распыляющего спрей насоса.
Соединения по изобретению могут быть разработаны для введения в виде аэрозоля, особенно в респираторный тракт, и включая интраназальное введение. Соединение обычно будет иметь малый размер частиц, например, порядка пяти (5) микрон или меньше. Такие частицы могут быть получены известными в данной области способами, например, микронизацией. Активный ингредиент помещается в герметичную упаковку с соответствующим пропеллентом, таким как хлорфторуглерод (CFC), например, дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, или диоксид углерода или другой соответствующий газ. Обычно аэрозоль может содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Доза препарата может контролироваться измерительным клапаном. Альтернативно активные ингредиенты могут быть предусмотрены в форме сухого порошка. Например, порошкообразной смеси соединения в соответствующей порошковой основе, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (PVP). Порошковый носитель будет образовывать гель в назальной полости. Порошковая композиция может находиться в форме стандартной дозы, например, в капсулах или картриджах, например, желатиновых или блистерных упаковках, из которых порошок может вводиться посредством ингалятора.
При необходимости композиции могут быть получены с растворимой в кишечнике оболочкой, адаптированной для введения активного ингредиента с замедленным или контролируемым высвобождением. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть разработаны в виде приспособлений чрескожной или подкожной доставки препарата. Данные системы доставки полезны, когда необходимо замедленное высвобождение соединения и когда соблюдение пациентом режима лечения является решающим. Соединения в системах чрескожной доставки часто связываются с прилипающей к коже твердой подложкой. Соединение, представляющее интерес, может быть соединено с усилителем проницаемости, например, азоном (1-додецилазациклогептан-2-оном). Системы доставки с замедленным высвобождением внедряются подкожно в субдермальный слой хирургическим путем или инъекционным. Подкожные имплантаты инкапсулируют соединение в липидрастворимой мембране, например, силиконовом каучуке, или биоразлагаемом полимере, например, полимолочной кислоте.
Фармацевтические препараты предпочтительно находятся в стандартных лекарственных формах. В такой форме композиция подразделяется на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может быть препаратом в упаковке, содержащей дискретные количества препарата, такой как упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Стандартная лекарственная форма может быть также сама по себе капсулой, таблеткой, крахмальной облаткой или лепешкой или может быть соответствующим числом любых из них в упакованном виде.
Другие соответствующие фармацевтические носители и их составы описаны в Remington: The Science и Practice of Pharmacy 1995, редактор E.W.Martin, Mack Publishing Company, 19-oe издание, Easton, Pennsylvania. Репрезентативные фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению, описаны в примерах 6-12.
Примеры
Следующие препараты и примеры приведены, чтобы способствовать специалистам в данной области более четко понимать и применять на практике настоящее изобретение. Они не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения, а просто как являющиеся его иллюстрацией и образцом.
Пример 1
[2-Метил-6-(3-метилпиразол-1-ил)пиримидин-4-ил](2,4,6-трихлорфенил)амин
Соединение [2-метил-6-(3-метилпиразол-1-ил)пиримидин-4-ил](2,4,6-трихлорфенил)амин получали в данном примере согласно метотодике схемы Б.
Схема Б
Стадия 1:
4,6-Дихлор-2-метилпиримидин
К перемешиваемой суспензии 2-метилпиримидин-4,6-диола (10,0 г, 79,4 ммоля) в хлорокиси фосфора (75 мл) прибавляли N,N-диэтиланилин (5 мл). Данную смесь нагревали при кипении в течение двух ч и затем охлаждали до комнатной температуры, после чего остающуюся хлорокись фосфора удаляли в вакууме. Остаток осторожно разбавляли холодной водой, экстрагировали три раза по 150 мл диэтилового эфира, и объединенные эфирные слои сушили над карбонатом калия. Растворитель удаляли в вакууме, получая масло, которое затвердевало в вакууме, образуя твердое вещество светло-желтого цвета, 4,68 г (36%) 4,6-дихлор-2-метилпиримидина; МС (М+Н): 164.
Стадия 2:
(6-Хлор-2-метилпиримидин-4-ил)(2,4,6-трихлорфенил)амин
К раствору 4,6-дихлор-2-метилпиримидина (4,68 г, 28,7 ммоля) в 70 мл сухого ТГФ при комнатной температуре в атмосфере азота прибавляли гидрид натрия (2,29 г, 57,4 ммоля). Суспензию перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего прибавляли порциями 2,4,6-трихлорфениламин (4,68 г, 28,8 ммоля). Образующуюся смесь нагревали при кипении в атмосфере азота в течение 3 ч, затем охлаждали и прекращали реакцию добавлением воды (300 мл), экстрагировали три раза по 100 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над карбонатом калия и затем упаривали досуха в вакууме, получая твердое вещество, которое перекристаллизовывали из смеси диэтиловый эфир - гексаны, получая 6,75 г (73%) 6-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)(2,4,6-трихлорфенил)амина; МС (М+Н): 324.
Стадия 3:
[2-Метил-6-(3-метилпиразол-1-ил)пиримидин-4-ил](2,4,6-трихлорфенил)амин
пл.
6-Хлор-2-метилпиримидин-4-ил)(2,4,б-трихлорфенил)амин (0,5 г, 1,5 ммоля), 3-метилпиразол (0,15 g, 1,86 ммоля) и 2 мл диглима (диметилового эфира диэтиленгликоля) прибавляли в реакционную ампулу. Реакционную ампулу запаивали и нагревали приблизительно при 180°-190°С в течение 2 ч и 40 мин. Ампулу охлаждали и содержимое «гасили» прибавлением 50 мл воды, затем экстрагировали три раза по 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме, получая 116 мг (36%) [2-метил-6-(3-метилпиразол-1-ил)пиримидин-4-ил] (2,4,6-трихлорфенил)амина, t 245-247°С; МС (М+Н): 370.
Используя описанный выше способ с соответствующими дигидроксипиримидинами на стадии 1, анилинами на стадии 2 и гетероариламинами на стадии 3, получали несколько дополнительных соединений, которые приведены в таблице 1.
Пример 2
Составы
Фармацевтические препараты для доставки различными путями разработаны, как показано в следующих таблицах. Термин «ативный ингредиент» или «активное соединение», как он использован в таблицах, означает одно или несколько соединений формулы I.
Композиция для перорального введения
Ингредиент
% масс./масс.
Активный ингредиент
20,0%
Лактоза
79,5%
Стеарат магния
0,5%
Ингредиенты смешивали и распределяли в капсулах, содержащих примерно 100 мг каждая; одна капсула составляла бы приблизительно всю ежедневную дозу.
Композиция для перорального применения
Ингредиент
% масс./масс.
Активный ингредиент
20,0%
Стеарат магния
0,5%
Кроскармеллоза-натрий
2,0%
Лактоза
76,5%
PVP (поливинилпирролидин)
1,0%
Ингредиенты соединяли и гранулировали, используя такой растворитель, как метанол. Затем композицию сушили и перабатывали в таблетки (содержащие около 20 мг активного соединения) в аппарате для получения таблеток.
Композиция для перорального введения
Ингредиент
Количество
Активное соединение
1,0 г
Фумаровая кислота
0,5 г
Хлорид натрия
2,0 г
Метилпарабен
0,15 г
Пропилпарабен
0,05 г
Гранулированный сахар
25,5 г
Сорбит (70% раствор)
12,85 г
Veegum К (смектит) (Vanderbilt Co.)
1,0 г
Ароматизатор
0,035 мл
Красители
0,5 мг
Дистиллированная вода
до 100 мл
Ингредиенты смешивали, чтобы образовать суспензию для перорального введения.
Парентеральная композиция
Ингредиент
% масс./масс.
Активный ингредиент
0,25 г
Хлорид натрия
до изотоничности
Вода для инъекции
100 мл
Активный ингредиент растворяли в части воды для инъекции. Затем прибавляли достаточное количество хлорида натрия при перемешивании, чтобы сделать раствор изотоническим. Раствор доводили по массе с оставшейся водой для инъекций, фильтровали через мембранный фильтр 0,2 мкм и упаковывали в стерильных условиях.
Состав суппозиториев
Ингредиент
% масс./масс.
Активный ингредиент
1,0%
Полиэтиленгликоль 1000
74,5%
Полиэтиленгликоль 4000
24,5%
Ингредиенты расплавляли вместе, смешивали на паровой бане и выливали в формы.
Состав для местного применения
Ингредиенты
граммы
Активное соединение
0,2-2
Спан 60 (моностеарат сорбитана)
2
Твин 60
2
Минеральное масло
5
Вазелин
10
Метилпарабен
0,15
Пропилпарабен
0.05
ВНА (бутилированный гидроксианизол)
0,01
Вода
до 100
Все ингредиенты, кроме воды, соединяли и нагревали при 60°С при перемешивании. Затем при энергичном перемешивании прибавляли достаточное количество воды примерно при 60°С, чтобы эмульгировать ингредиенты, затем прибавляли воду примерно до 100 г.
Составы назального спрея
Несколько водных суспензий, содержащих примерно 0,025-0,5% активного соединения, приготовили в качестве составов для назального спрея. Составы необязательно содержали неактивные ингредиенты, такие, как, например, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза в натриевой форме, декстроза и тому подобное. Хлористоводородная кислота может быть добавлена для доведения рН до необходимого значения. Составы для назального спрея могут быть доставлены посредством измерительного насоса для назального аэрозоля, обычно доставляющего около 50-100 мкл состава на запуск. Обычный режим дозирования составляет 2-4 распыления каждые 4-12 ч.
Пример 3
Стимуляционный анализ внутриклеточного цАМФ
125
50
Клетки чеовеческой ретинобластомы Y-79 выращивали в среде RPMI 1640 с 15% эмбриональной бычьей сывороткой (FBS). Измерения накопления цАМФ осуществляли, используя набор NEN аденилилциклазных полистирольных микропланшетов FlashPlate (SMP004). Клетки отделяли от культуральной среды, дважды промывали ЗФР (150 г, 8 мин), вновь суспендировали (2Е+6 клеток/мл) в стимуляционном буфере (предусмотренном в наборе) и затем прибавляли к 96-луночным FlashPlates (50000 клеток на лунку). Различные концентрации исследуемых соединений инкубировали с клетками в течение 20 мин перед прибавлением человеческого кортикотропинрилизинг фактора (hCRF) (30 нМ). Общий объем анализа составил 100 мкл. Анализ прекращали через 20 мин после прибавления hCRF путем добавления детекционного буфера и [I]цАМФ. Через 2 ч при комнатной температуре смеси отсасывали, и связанную радиоактивность измеряли с помощью счетчика Packard TopCount. Эффективность (значения IС) исследуемых соединений в ингибировании стимулированного hCRF накопления цАМФ определяли с помощью нелинейных регрессионных анализов с использованием методик интерактивной аппроксимации кривых.
Пример 4
Анализ связывания рецептора CRF1
2
2
Клетки человеческой нейробластомы IMR-32 выращивали до 80% слияния в среде MEM, содержащей 10% инактивированную нагреванием FBS, 1 мМ пируват натрия и 0,1 мМ заменимых аминокислот.Клеточные мембраны препарировали согласно способу Dieterich и DeSouza (1996). Клетки (~5Е+9) вновь суспендировали в 10 объемах промывного буфера (5 мМ трис-HCl, 10 мМ MgCl, 2 мМ этиленгликоль-бис(β-аминоэтиловый эфир)-N,N,N',N'-тетрауксусная кислота (EGTA), рН 7,4 при КТ), гомогенизировали с помощью гомогенизатора Polytron и затем центрифугировали при 45000g в течение 20 мин при 4°С. Мембранный осадок дважды промывали промывочным буфером (45000g в течение 20 мин при 4°С) и затем вновь суспендировали (50 мМ трис-НСl, 10 мМ MgCl, 2 мМ EGTA, рН 7,4 при КТ). Концентрацию белка определяли, используя реагент Пирса и BSA в качестве стандарта. Аликвоты 1 -1,5 мл хранили при -80°С до начала анализа связывания.
2
2
50
i
50
50
125
0
Конкурентный анализ связывания осуществляли в конечном объеме 250 мкл, который содержал аналитический буфер (50 мМ трис-HCl, 10 мМ MgCl, 2 мМ EGTA, 0.2% BSA, 0,1 мМ бацитрацин и 100 кМЕ/мл апротинина, рН 7,2 при КТ), 0,05 нМ [I]Tyr-овечий CRF (Du Pont New England Nuclear), 50 мкг мембранного белка и исследуемое соединение в различных концентрациях. Неспецифическое связывание определяли с 1 мкМ hCRF. Реакции связывания прекращали после 2 ч инкубации при 25°С фильтрованием через 96-луночный фильтровальный планшет GF/C, приспособление для сборки Packard Harvester (Filtermate 196). Фильтровальный 96-луночный планшет предваритетельно обрабатывали 0,3% полиэтиленимином и предварительно промывали моющим буфером (50 мМ трис-HCl, 10 мМ MgCl, 2 мМ EGTA, 0,2% BSA, pH 7,2 при 4°С). Несвязанную радиоактивность удаляли с помощью четырех быстрых промывок (0,8 мл/лунку) с промывным буфером. Радиоактивность определяли количественно, используя счетчик Packard TopCount. Данные анализировали, используя нелинейную итерационную аппроксимацию кривой, чтобы получить значения IC и углового коффициента Хилла. Значения рК выводили из значений рIС (-log IC).
i
Соединения по настоящему изобретению были активны в анализе связывания рецептора и в функциональном анализе. Репрезентативные активности (рК) приведены в таблице 2.
Таблица 2
Соединение
pK<sub>i</sub>
[2-Метил-6-(3-метилпиразол-1-ил)пиримидин-4-ил](2,4,6-трихлорфенил)амин
5,97
[2,5-Диметил-6-(3-пропилпиразол-1-ил)пиримидин-4-ил](2,4,6-трихлорфенил)амин
5,79
[5-Хлор-2-метил-6-(4-метилимидазол-1-ил)пиримидин-4-ил1(2,4,6-трихлорфенил)амин
5,72
Несмотря на то что настоящее изобретение описано со ссылкой на специфические варианты его воплощения, специалистам в данной области следует понимать, что могут быть сделаны различные изменения и равноценные замены без отхода от истинной сущности и объема изобретения. Кроме того, может быть сделано много модификаций, чтобы адаптировать особую ситуацию, материал, состав материала, способ, стадию способа или стадии к объективной сущности и объему настоящего изобретения. Подразумевается, что все такие модификации входят в объем приложенных к описанию пунктов формулы изобретения.