СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИТОТОКСИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА

1. Способ получения соединения формулы (IIIA):
или его соли, включающий стадии:
(a) введения в реакцию соединения формулы (Iа):
или его соли с соединением формулы (а):
(например,
или его соли  соли HCl) с образованием соединения формулы (IIa):
и
1
1
(b) введения в реакцию соединения формулы (IIa) с агентом для снятия защиты карбоновой кислоты с образованием соединения формулы (IIIa), где E представляет собой -OH, галогенид, или C(=O)E представляет собой активированный сложный эфир; и P представляет собой защитную группу карбоновой кислоты.
2. Способ по п. 1, где способ дополнительно включает введение в реакцию соединения формулы (IIIa) с соединением формулы (IV):
с образованием соединения формулы (Va):
1
t
3. Способ по п. 1 или 2, где P представляет собой -OBu, -OMe, -OBn или -O-силил.
1
t
4. Способ по п. 3, где P представляет собой -OBu.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где E представляет собой -OH, и реакцию между соединением формулы (Ia) и соединением формулы (a) проводят в присутствии активирующего агента.
6. Способ по п. 5, где активирующий агент представляет собой 2,4,6-триалкил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид, карбодиимид, уроний, активированный сложный эфир, фосфоний, 2-алкил-1-алкилкарбонил-1,2-дигидрохинолин, 2-алкокси-1-алкоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин или алкилхлорформиат.
7. Способ по п. 6, где активирующий агент представляет собой 2,4,6-триалкил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид.
8. Способ по п. 7, где активирующий агент представляет собой 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где агент для снятия защиты карбоновой кислоты на стадии (b) представляет собой кислоту.
10. Способ по п. 9, где кислота представляет собой трифторуксусную кислоту (ТФУ).
11. Способ по п. 1, при этом способ включает стадии:
(a) введения в реакцию соединения формулы (Ia1):
или его соли с соединением формулы (а):
(например,
или его соли  соли HCl или соли ТФУ) в присутствии активирующего агента с образованием соединения формулы (IIa1):
и
(b) введения в реакцию соединения формулы (IIa1) с агентом для снятия защиты карбоновой кислоты с образованием соединения формулы (IIIa):
12. Способ по п. 11, где активирующий агент на стадии (а) представляет собой 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид.
13. Способ по п. 11 или 12, где агент для снятия защиты карбоновой кислоты на стадии (b) представляет собой трифторуксусную кислоту (ТФУ).
14. Способ получения соединения формулы (Va):
включающий стадии:
(а) введения в реакцию соединения формулы (Iа):
или его соли с соединением формулы (а):
(например,
или его соли  соли HCl или ТФУ) с образованием соединения формулы (IIa):
(b) введения в реакцию соединения формулы (IIa) с агентом для снятия защиты карбоновой кислоты с образованием соединения формулы (IIIa):
или его соли; и
(c) введения в реакцию соединения формулы (IIIа) с соединением формулы (IV):
1
1
с образованием соединения формулы (Va), где E представляет собой -OH, галогенид, или -C(=O)E представляет собой активированный сложный эфир; и P представляет собой защитную группу карбоновой кислоты.
1
t
15. Способ по п. 14, где P представляет собой -OBu, -OMe, -OBn или -O-силил.
1
t
16. Способ по п. 15, где P представляет собой -OBu.
17. Способ по любому из пп. 14-16, где E представляет собой -OH, и реакцию между соединением формулы (Ia) и соединением формулы (a) проводят в присутствии активирующего агента.
18. Способ по п. 17, где активирующий агент представляет собой 2,4,6-триалкил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид, карбодиимид, уроний, активированный сложный эфир, фосфоний, 2-алкил-1-алкилкарбонил-1,2-дигидрохинолин, 2-алкокси-1-алкоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин или алкилхлорформиат.
19. Способ по п. 18, где активирующий агент представляет собой 2,4,6-триалкил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид.
20. Способ по п. 19, где активирующий агент представляет собой 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид.
21. Способ по любому из пп. 14-20, где агент для снятия защиты карбоновой кислоты на стадии (b) представляет собой кислоту.
22. Способ по п. 21, где кислота представляет собой трифторуксусную кислоту (ТФУ).
23. Способ по п. 14, при этом способ включает стадии:
(a) введения в реакцию соединения формулы (Ia1):
или его соли с соединением формулы (а):
(например,
или его соли  соли HCl или соли ТФУ) в присутствии активирующего агента с образованием соединения формулы (IIa1):
(b) введения в реакцию соединения формулы (IIa1) с агентом для снятия защиты карбоновой кислоты с образованием соединения формулы (IIIa):
или его соли; и
(с) введения в реакцию соединения формулы (IIIа) с соединением формулы (IV):
с образованием соединения формулы (Vа):
24. Способ по п. 23, где активирующий агент на стадии (а) представляет собой 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид.
25. Способ по п. 23 или 24, где агент для снятия защиты карбоновой кислоты на стадии (b) представляет собой трифторуксусную кислоту (ТФУ).
26. Способ по любому из пп. 1-25, где E, если присутствует, представляет собой -OH, а реакцию на стадии (а) проводят в присутствии активирующего агента, который представляет собой HATU и HOAt.
27. Способ по п. 26, где реакцию на стадии (а) проводят в присутствии основания.
28. Способ по п. 27, где основание представляет собой триэтиламин или диизопропилэтиламин.
29. Способ по любому из пп. 2-28, где E представляет собой -OH, и реакцию между соединением формулы (IIIa) и соединением формулы (IV) проводят в присутствии активирующего агента.
30. Способ по п. 29, где активирующий агент представляет собой HATU и HOAt.
31. Способ по п. 29 или 30, где реакцию между соединением формулы (IIIa) и соединением формулы (IV) проводят в присутствии основания.
32. Способ по п. 31, где основание представляет собой триэтиламин или диизопропилэтиламин.