Особенности планирования и оценки исследований биоэквивалентности эндогенных веществ на примере мелатонина

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 УДК 615.21:615.033.1

Особенности планирования и оценки исследований биоэквивалентности эндогенных веществ на примере мелатонина

Д.П. Ромодановский, А.П. Соловьева, А.С. Насонов, И.В. Кокин

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127051, Москва, Россия

Резюме: Проведен анализ требований Европейского агентства по лекарственным средствам и Администрации по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США к проведению исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов аналогов эндогенных веществ («эндогенных препаратов»). Проанализированы данные научной литературы по вопросам проведения сравнительных фармакокинетических исследований in vivo (исследований биоэквивалентности) эндогенных препаратов. На основании результатов проведенного анализа и отечественного опыта проведения исследований биоэквивалентности эндогенных препаратов предложены рекомендации для планирования исследований биоэквивалентности препаратов мелатонина и предоставления полученных результатов.

Ключевые слова: биоэквивалентность; сравнительные фармакокинетические клинические исследования in vivo; эндогенные соединения; эндогенные лекарственные препараты; мелатонин.

Библиографическое описание: Ромодановский ДП, Соловьева АП, Насонов АС, Кокин ИВ. Особенности планирования и оценки исследований биоэквивалентности эндогенных веществ на примере мелатонина. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2014; 4: 17—21.

THE FEATURES OF PLANNING AND ASSESSMENT OF BIOEQUIVALENCE RESEARCH OF ENDOGENOUS SUBSTANCES AS EXEMPLIFIED BY MELATONIN D.P. Romodanovskiy, A.P. Solovieva, A.S. Nasonov, I.V. Kokin

Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, 127051, Moscow, Russia

Abstract: The analysis of the requirements of the European Medicines Agency and the Food and Drug Administration of the United States for conducting bioequivalence studies of medicinal products, which are the analogs of endogenous substances («endogenous drugs») was performed. The scientific data on comparative pharmacokinetic in vivo studies (bioequivalence studies) of endogenous agents was analyzed. Based on the results of the analysis and the national experience in the sphere of conducting bioequivalence studies of endogenous drugs certain recommendations on planning bioequivalence studies of melatonin preparations and providing the results were offered.

Key words: bioequivalence; comparative pharmacokinetic in vivo clinical trials; endogenous compounds; endogenous drugs; melatonin.

Bibliographic description: Romodanovskiy DP, Solovieva AP, Nasonov AS, Kokin IV. The features of planning and assessment of bioequivalence research of endogenous substances as exemplified by melatonin. Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products Bulletin 2014; 4: 17-21.

По данным ряда отечественных авторов российский фармацевтический рынок развивается преимущественно за счет воспроизведенных лекарственных препаратов (ЛП), доля которых составляет от 78 до 95% [1]. По объему воспроизведенных ЛП, доступных на рынке, Россия занимает третье место после Китая и Индии [2, 3]. Структура рынка ряда зарубежных стран по количеству воспроизведенных ЛП формируется следующим образом: в США — 12%, в Японии — 30%, в Германии — 35%, во Франции — 50%, в Англии — 55%, в Италии — 60%, в Канаде — 64% [4]. Такое значительное превосходство по количеству воспроизведенных ЛП по сравнению с оригинальными на международном и российском фармацевтическом рынке требует правильной и тщательной оценки их эквивалентности по качеству, безопасности и эффективности оригинальным ЛП, что включает фармацевтическую, фармакокинетическую (ФК) и терапевтическую эквивалентность.

В данной работе мы остановимся на особенностях оценки ФК эквивалентности in vivo в рамках исследований биоэквивалентности (БЭ), так как это является основным требованием при регистрации воспроизведенных ЛП [5].

В настоящее время как за рубежом, так и в Российской Федерации разработаны специальные руководства по выбору дизайна, оценке и интерпретации результатов сравнительных ФК исследований БЭ in vivo [6—8].

Оценка БЭ определенных воспроизведенных и оригинальных ЛП осложняется присутствием в организме базовых эндогенных концентраций (БЭК) указанных соединений (например, ионы, витамины, гормоны и так далее); в некоторых случаях БЭК могут быть более или менее постоянными, в некоторых случаях значительно вариабельными (например, из-за различных эндогенных процессов, циркадных ритмов и др.), в некоторых ситуациях БЭК может оста-

ваться без изменений при приеме исследуемого ЛП в крови, но концентрация соединения увеличивается в другом компартменте организма, например в моче. Общие принципы проведения и оценки результатов таких исследований описаны в соответствующих руководствах [6—8], однако они не дают полного представления о том, как адекватно разработать дизайн подобного исследования. В частности, такие общие рекомендации не учитывают природу каждого отдельного эндогенного вещества, поэтому является актуальным не только создание общих рекомендаций, но и частных, на примере имеющегося научного опыта.

Цель настоящей статьи — предложить рекомендации по разработке дизайна исследований БЭ лекарственных препаратов, действующие вещества которых присутствуют в организме как эндогенные соединения (ЭС-ЛП), примере мелатонина.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведен анализ данных зарубежной литературы по БЭ ЭС-ЛП, изучены соответствующие нормативные руководства Соединенных Штатов Америки (США), Европейского союза (ЕС) и Российской Федерации (РФ), проанализирован опыт проведенных экспертиз ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России (при рассмотрении материалов дел с целью проведения сравнительных ФК исследований БЭ in vivo и государственной регистрации ЛП). Итогом проведенного анализа стали обобщающие рекомендации по проведению и оценке исследований БЭ ЭС-ЛП на примере мелатонина. Эта работа не является исчерпывающим анализом всех имеющихся в настоящее время данных по вопросам БЭ ЭС-ЛП, а обобщает лишь зарубежный опыт, опыт экспертиз ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России и ключевых публикаций в этой области.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Зарубежные рекомендации по вопросам БЭ ЭС-ЛП.

В США Администрация по пищевым продуктам и лекарственным препаратам (FDA) рекомендует определять БЭК вещества в плазме крови на каждом этапе исследования и вычитать ее из общей концентрации измеряемого соединения (проводить коррекцию на БЭК) для каждого субъекта. Если соединение синтезируется в организме и БЭК имеет вариабельность, то рекомендуется проводить несколько измерений исходных концентраций эндогенного соединения и учитывать среднюю БЭК. Если эндогенное соединение поступает к тому же с пищей, необходим строгий контроль содержания соединения в пище до начала исследования и на всем его протяжении. Если коррекция на БЭК приводит к отрицательному значению, это значение необходимо принимать за «0» до расчета скорректированной AUC. Статистическую обработку данных следует проводить и для скорректированных и не скорректированных данных [7].

В ЕС Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) [5] рекомендует измерять ФК па-

раметры с поправкой на его БЭК. Если в научных публикациях отсутствуют данные, что прием ЛП повышает концентрацию соединения в крови, это необходимо установить либо в пилотном исследовании, либо в рамках одного из этапов основного исследования БЭ с использованием различных доз ЛП сравнения. Допускается применение сверхтерапевтических доз при приемлемом профиле безопасности. Метод, используемый для поправки на БЭК, должен быть заранее определен и подробно описан в Протоколе клинического исследования (КИ). Наиболее предпочтительным методом является стандартное вычитание: вычитается либо средняя концентрация эндогенного вещества, определенная до приема ЛП, либо средняя AUC. Если концентрация исследуемого вещества после приема ЛП существенно превышает БЭК, поправка на БЭК вещества не требуется. Также наличие БЭК требует более строго подхода к выбору периода отмывки (периода «отмывания») — должен учитываться и БЭК соединения с ее возможной вариацией, и период полувыведения синтетического аналога соединения.

В РФ краткие рекомендации изложены в «Руководстве по экспертизе лекарственных средств» [8] и соответствуют европейским [6].

Публикации по вопросам биоэквивалентности ЭС-ЛП. В настоящее время в литературе встречается множество научных публикаций в отношении сравнительных ФК КИ in vivo ЭС-ЛП, таких как сома-тотропин [9], фолликулостимулирующий гормон [10], левотироксин [11], эстрадиол [12], Х-карнитин [13], препаратов калия [14], мелатонин [15] и др. В каждом из таких КИ имеются свои преимущества и недостатки, что было отражено в 2010 году Sanjeeva Dissanayake [16]. В данной работе был опубликован анализ доступных в литературе результатов ФК КИ in vivo некоторых ЭС-ЛП. Анализ продемонстрировал, что в настоящее время применяется множество подходов к проведению исследований БЭ in vivo ЭС-ЛП, однако ни один из них не является полностью приемлемым. На основании проведенного анализа были выработаны некоторые ключевые положения, которые следует в обязательном порядке учитывать при проведении сравнительных ФК КИ in vivo. Подробно с ними можно ознакомиться в соответствующей статье [16]. Можно отметить только некоторые из них:

во всех случаях необходимо определять БЭК соединения до приема исследуемых ЛП (для каждого добровольца, на каждом этапе исследования);

в большинстве случаев следует использовать подход «коррекции/поправки на БЭК» (метод вычитания стандартных исходных значений). Исключение — случаи, когда концентрация соединения после приема ЛП значительно превышает БЭК;

при применении метода коррекции на БЭК может возникнуть «гиперкоррекция» (когда из-за вариабельной БЭК могут получиться отрицательные значения, особенно в случае если ЭС-ЛП может влиять

на продукцию эндогенного соединения), ее риск может быть снижен при использовании перекрестного дизайна исследований БЭ, а также при определении БЭК, как среднего из трех или более измерений;

потребность в коррекции полученных значений на БЭК может быть устранена невключением пациентов с ненулевыми БЭК соединения на рандомизации или при ФК анализе; если БЭК выше ноля, рекомендуется заранее определить критерии рандомизации на основании конкретного диапазона значений БЭК (нижняя/верхняя границы) для невключения/ исключения добровольцев. Неприемлемо делать предположения о незначительности эндогенной секреции вещества во время КИ, несмотря на ненулевые БЭК (низкие концентрации соединения) и включать добровольца в КИ, если критерием включения/ невключения является «нулевое» значение БЭК;

потребление эндогенных соединений должно строго контролироваться и быть стандартизированным, необходимо учитывать циркадные ритмы;

при разработке дизайна КИ необходимо принимать во внимание гомеостатические механизмы, регулирующие концентрацию эндогенных соединений, включая механизмы выведения соединений;

в некоторых случаях можно рассматривать дизайн КИ в сверхтерапевтических дозах, чтобы в большей степени разграничить эндогенную концентрацию от концентрации, обусловленной приемом ЛП;

необходимо учитывать линейность ФК, так как зачастую такие ЭС-ЛП обладают нелинейной ФК в диапазоне терапевтических доз.

Опыт проведения экспертизы ЭС-ЛП на примере мелатонина. В ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава Росии за период с 2011 года прошли экспертизу для получения разрешения на проведение КИ (исследования БЭ) нескольких ЛП, содержащих в качестве действующего вещества мелатонин.

Практически во всех случаях дизайн КИ и соответственно Протоколы КИ имели недостатки. В ряде случаев не учитывалось, что мелатонин является эндогенным соединением и требует индивидуального подхода к разработке дизайна КИ, учитывая его ФК и фармакодинамические особенности, а также особенные рекомендации к проведению исследований БЭ таких ЛП.

Так, в ряде случаев в протоколе не была учтена БЭК мелатонина, которая может варьировать в течение суток и искажать оценку искомых параметров, отсутствовало обоснование достаточности длительности забора крови для определения БЭК мелато-нина, не был описан способ разграничения введенного мелатонина и эндогенного мелатонина в крови, особенно с учетом суточного колебания последнего в плазме крови (например, применение большей дозировки с учетом безопасности ЛП).

При предоставлении отчета с результатами проведенного КИ в ряде случаев отсутствовало обоснование выбора методики количественного определения мела-

тонина в плазме крови, отсутствовали данные о количестве базового эндогенного содержания мелатонина.

Был обобщен зарубежный и отечественный опыт проведения исследований БЭ ЭС-ЛП и предложены ключевые рекомендации для планирования и представления результатов исследований БЭ ЛП мелатонина.

В первую очередь при разработке дизайна КИ необходимо учитывать фармакологические свойства мелатонина.

1. Так как концентрация мелатонина в организме незначительна днем (1—3 пг/мл) и начинает возрастать только за два часа до времени отхода ко сну (если нет яркого света), при выключенном свете она увеличивается (до 100—300 пг/мл) [17], при планировании исследования БЭ необходимо использовать максимально чувствительный метод определения ме-латонина в крови. КИ должно проводиться в светлое время суток, освещенность помещения, в котором находятся добровольцы, должна быть одинаковой на всем протяжении отбора проб крови.

2. Возраст добровольцев должен быть в диапазоне от 18 до 40—45 лет, так как в этом возрасте синтез мелатонина остается примерно на одном уровне [18].

3. Мелатонин имеет короткий период полувыведения (в среднем 45 минут), что позволяет проводить забор крови в исследовании в течение до 12 часов.

4. Эндогенный уровень индивидуален для каждого человека [17], поэтому БЭК мелатонина рекомендуется определять у каждого добровольца перед каждым этапом приема исследуемых ЛП. У всех добровольцев в КИ необходимо проводить забор крови для определения БЭК мелатонина не менее 3 раз в течение не менее чем 2 часов до приема ЛП (но желательно определять БЭК мелатонина в течение времени, соответствующего длительности забора образцов крови (в тот же временной промежуток дня)).

5. При разработке дизайна КИ необходимо принимать во внимание гомеостатические механизмы, регулирующие концентрацию мелатонина, включая механизмы выведения, чтобы ограничить влияние потенциальных факторов, искажающих результаты.

6. Перед КИ и во время его проведения необходимо учитывать содержание в пище триптофана, так как последний является предшественником мелато-нина. А именно, соблюдать диету с невысоким содержанием триптофана (не принимать или ограничить прием продуктов, богатых триптофаном, таких как сыр, творог, грибы, овес, бананы, финики, арахис, кунжут, кедровый орех, молоко, йогурт).

7. Возможно, проводить КИ в максимальной суточной дозировке мелатонина (6 мг, например, 2 таблетки 3 мг) с учетом безопасности для добровольцев, чтобы в большей степени разграничить БЭК мелато-нина от концентрации, обусловленной приемом ЛП.

При составлении отчета по проведенному КИ необходимо всесторонне описывать полученные результаты, включая предоставление отчета по валида-ции аналитического метода и не менее 20% получен-

ных хроматограмм, включая хроматограммы, подтверждающие БЭК соединения и подробные расчеты поправки на нее.

ВЫВОДЫ

При разработке протоколов сравнительных ФК исследований in vivo ЭС-ЛП необходимо всесторонне оценить всю имеющуюся информацию о фармакологических свойствах изучаемого соединения и руковод-

ствоваться имеющимися в настоящее время рекомендациями по проведению подобных исследований, а также опытом уже проведенных исследований.

Учитывая имеющийся обобщенный зарубежный и отечественный опыт проведения исследований БЭ мелатонина, предложенные рекомендации могут быть полезными для планирования исследований БЭ мелатонина и представления отчетности по ним.

ЛИТЕРАТУРА

REFERENCES

1. Юргель НВ. Анализ состояния фармацевтического рынка России. Ремедиум 2009; 2: 7.

2. Давыдова КС. Оценка эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств. Фармация 2011; (3): 51-54.

3. Давыдова КС, Шохин ИЕ, Раменская ГВ, Кукес ВГ. Подходы к оценке эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств в современной фармацевтической практике. Вкник фармацМ 2010; 63(3): 66-68.

4. Талибов ОБ. Генерики и эквивалентность лекарственных препаратов. Здоровье Украины 2008; (5): 12-16.

5. Миронов АН, Васильев АН, Гавришина ЕВ, Ниязов РР. Взаимозаменяемость лекарственных препаратов: зарубежный опыт, препятствия и условия становления концепции в России, роль научной экспертизы. Ремедиум 2013; (10): 7-18.

6. Investigation of bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1). European Medicines Agency [internet]. [cited 2013 Sept 27]. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_ guideline/2010/01/WC500070039.pdf.

7. Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA. United States Food and Drug Administration [internet]. [cited 2013 Sept 27]. Available from: http://www.fda.gov/down-loads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatorylnformation/Guidances/ UCM377465.pdf.

8. Миронов АН, ред. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. I. М.: Гриф и К; 2013.

9. Jacobsen LV, Rolan P, Christensen MS, Knudsen KM, Rasmussen MH. Bioequivalence between ready-to-use recombinant human growth hormone (rhGH) in liquid formulation and rhGH for reconstitution. Growth Horm IGF Res 2000; (10): 93-8.

10. Voortman G, van de Post J, Schoemaker RC, van Gerven JM. Bioequivalence of subcutaneous injections of recombinant human follicle stimulating hormone (Puregon(R)) by Pen-injector and syringe. Hum Reprod 1999; (14): 1698-702.

11. Blakesley VA. Current methodology to assess bioequivalence of levothy-roxine sodium products is inadequate. AAPS J 2005; (7): E42-6.

12. Gisclon LG, Bowen AJ, O'Reilly TE, Lakewold D, Curtin CR, Larson KL, Palmer SA, Natarajan J,Wong FA. Bioequivalence of a newly developed 17 beta-estradiol tablet vs. an identical reference formulation. Arzneimittelforschung 2000; (50): 910-4.

13. Sahajwalla CG, Helton ED, Purich ED, Hoppel CL, Cabana BE. Multiple-dose pharmacokinetics and bioequivalence of l-carnitine 330-mg tablet vs. 1-g chewable tablet vs. enteral solution in healthy adult male volunteers. J Pharm Sci 1995; (84): 627-33.

14. Potassium Chloride Modified-Release Tablets and Capsules: in Vivo Bioequivalence and in Vitro Dissolution Testing. US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). [internet]. [cited 2014 May 14]. Available from: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/98fr/02d-0307-gdl0002.pdf.

15. López-Gamboa M, Canales-Gómez JS, Sandoval TJC, Tovar EN, Mejía MA, et al. Bioavailability of Long Acting Capsules of Melatonin in Mexican Healthy Volunteers. J Bioequiv Availab 2010; 2(5): 116-19.

16. Sanjeeva Dissanayake. Assessing the bioequivalence of analogues of endogenous substances («endogenous drugs»): considerations to optimize study design. Br J Clin Pharmacol 2010; (69): 238-44.

17. Ковальзон ВМ. Мелатонин - без чудес. Природа 2004; (2): 12-19.

18. Мендель ВЭ, Мендель ОИ. Мелатонин: роль в организме и терапевтические возможности. Опыт применения препарата Мелаксен в российской медицинской практике. Русский медицинский журнал [serial online] 2010 [cited 2014 May 14]. Available from: http:// www.rmj.ru/articles_7027.htm.

1.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

Yurgel NV. Analysis of the condition of the pharmaceutical market in Russia. Remedium 2009; (2): 7 (in Russian).

Davydova KS. Evaluation of equivalence of generic drugs. Farmatsiya 2011; (3): 51-54 (in Russian).

Davydova KS, Shohin IE, Ramenskaya GV, Kukes VG. Approaches for assessing the equivalence of generic drugs in contemporary pharmaceutical practice. Visnik farmatsii 2010; 63(3): 66-68 (in Russian). Talibov OB. Generics and the equivalence of medicines. Zdorovie Ukrainy 2008; (5): 12-16 (in Russian).

Mironov AN, Vasiliev AN, Gavrishina EV, Niyazov RR. Interchangeability of medicines: international experience, obstacles and conditions of formation of concepts in Russia, the role of scientific expertise. Remedium 2013; (10): 7-18 (in Russian).

Investigation of bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1). European Medicines Agency [internet]. [cited 2013 Sept 27]. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_ guideline/2010/01/WC500070039.pdf.

Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA. United States Food and Drug Administration [internet]. [cited 2013 Sept 27]. Available from: http://www.fda.gov/down-loads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatorylnformation/Guidances/ UCM377465.pdf.

Mironov AN, ed. Manual on expertise of medicines. V. I. Moscow: Grif i K; 2013 (in Russian).

Jacobsen LV, Rolan P, Christensen MS, Knudsen KM, Rasmussen MH. Bioequivalence between ready-to-use recombinant human growth hormone (rhGH) in liquid formulation and rhGH for reconstitution. Growth Horm IGF Res 2000; (10): 93-8.

10. Voortman G, van de Post J, Schoemaker RC, van Gerven JM. Bioequivalence of subcutaneous injections of recombinant human follicle stimulating hormone (Puregon(R)) by Pen-injector and syringe. Hum Reprod 1999; (14): 1698-702.

Blakesley VA. Current methodology to assess bioequivalence of levothy-roxine sodium products is inadequate. AAPS J 2005; (7): E42-6. Gisclon LG, Bowen AJ, O'Reilly TE, Lakewold D, Curtin CR, Larson KL, Palmer SA, Natarajan J,Wong FA. Bioequivalence of a newly developed 17 beta-estradiol tablet vs. an identical reference formulation. Arzneimittelforschung 2000; (50): 910-4.

Sahajwalla CG, Helton ED, Purich ED, Hoppel CL, Cabana BE. Multiple-dose pharmacokinetics and bioequivalence of l-carnitine 330-mg tablet vs. 1-g chewable tablet vs. enteral solution in healthy adult male volunteers. J Pharm Sci 1995; (84): 627-33.

Potassium Chloride Modified-Release Tablets and Capsules: in Vivo Bioequivalence and in Vitro Dissolution Testing. US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). [internet]. [cited 2014 May 14]. Available from: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/98fr/02d-0307-gdl0002.pdf. López-Gamboa M, Canales-Gómez JS, Sandoval TJC, Tovar EN, Mejía MA, et al. Bioavailability of Long Acting Capsules of Melatonin in Mexican Healthy Volunteers. J Bioequiv Availab 2010; 2(5): 116-19. Sanjeeva Dissanayake. Assessing the bioequivalence of analogues of endogenous substances («endogenous drugs»): considerations to optimize study design. Br J Clin Pharmacol 2010; (69): 238-44. Kovalzon VM. Melatonin - without miracles. Priroda 2004; (2): 12-19 (in Russian).

Mendel VE, Mendel OI. Melatonin: role in the body and therapeutic opportunities. Experience with the drug melaxen in Russian medical practice. Russkiy meditsinskiy zhurnal [serial online] 2010 [cited 2014 May 14]. Available from: http://www.rmj.ru/articles_7027.htm (in Russian).

ОБ АВТОРАХ:_

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Российская Федерация, 127051, Москва, Петровский бульвар, 8.

Ромодановский Дмитрий Павлович. Эксперт 1-й категории управления экспертизы № 2 Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств, канд. мед. наук.

Соловьева Анна Петровна. Эксперт 1-й категории управления экспертизы № 2 Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств. Насонов Александр Сергеевич. Ведущий эксперт управления экспертизы № 2 Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств, канд. биол. наук.

Кокин Иван Витальевич. Зам. начальника управления экспертизы № 2 Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств, канд. мед. наук.

АДРЕС ДЛЯ ПЕРЕПИСКИ:_

Ромодановский Дмитрий Павлович; Romodanovsky@expmed.ru

Статья поступила 02.07.2014 г. Принята к печати 12.08.2014г.

СЕ S 1_ О

о <

CL <

в

ее <

о ш

AUTHORS:_

Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, 8 Petrovsky Boulevard, Moscow, 127051, Russian Federation. Romodanovsky DP. 1st category expert of expertise office № 2 of Center of expertise and control of finished pharmaceutical products. Candidate of Medical Sciences.

Solovieva AP. 1st category expert of expertise office № 2 of Center of expertise and control of finished pharmaceutical products.

Nasonov AS. Leading expert of expertise office № 2 of Center of expertise and control of finished pharmaceutical products. Candidate of Biological Sciences. Kokin IV. Deputy head of expertise office № 2 of Center of expertise and control of finished pharmaceutical products. Candidate of Medical Sciences.