Как эффективно применять статины

Д.М.АРОНОВ, д.м.н., профессор., ГНИЦ профилактической медицины Минздравсоцразвития РФ, Москва

Как эффективно применять статины

Главными задачами нашей кардиологической службы в сегодняшних условиях должны быть: 1. Снижение сверхсмертности от сердечно-сосудистых заболеваний (в основном - от преждевременно развивающихся атероскле-ротических поражений артерий сердца, головного мозга и аорты). 2. Увеличение крайне низкой ожидаемой продолжительности жизни населения (менее 60 лет для мужчин!). 3. Улучшение течения уже развившихся атеросклеротических заболеваний жизненно важных органов (предотвращение прогрессирования заболеваний и их осложнений, снижение числа госпитализаций и сокращение сроков временной нетрудоспособности). 4. Улучшение качества жизни пациентов.

Первая задача может быть решена в основном в рамках программы первичной профилактики, т.е. путем предупреждения развития атеросклероза жизненно важных органов у десятков миллионов людей, имеющих различные факторы риска, несмотря на статус «практически» здоровых людей. Она не может быть осуществлена без решающей роли государства. Органы здравоохранения обязаны принимать в ней участие, но их роль — вторична.

Третья и четвертая задачи могут быть решены в рамках программы вторичной профилактики.

Поскольку выполнение задач вторичной профилактики в основном относится к компетенции органов здравоохранения (ведь речь идет о больных!), то значительная часть работы в этом направлении приходится на долю врачей (в основном первичного звена). Кроме участковых терапевтов и цеховых врачей этой работой должны заниматься кардиологи, эндокринологи, неврологи и, видимо, в недалеком будущем — и нефрологи.

В СССР и России никогда не было масштабных программ по первичной профилактике наподобие американской National High Blood Pressure Education Program (NHBPEP) (1972), особенно знаменитой и очень успешной National Cholesterol Education Program (NCEP) (1985). Именно в связи с принятием государственных программ в США начала прогрессивно снижаться гиперхолестеринемия среди населения и смертность от ишемической болезни сердца, которая к 1995 г. сократилась на 59,6%. Сейчас США — государство с невысокой смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний. В нашей стране, по сравнению с США, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний выше в 4 раза!

Однако государственная программа первичной профилактики атеросклероза и ИБС — дело крайне

сложное, очень дорогое, и нам, к великому сожалению, пока еще заниматься ею не приходится.

Другое дело — вторичная профилактика. Наши поликлиники ежедневно посещают десятки миллионов больных с различными формами атеросклероза артерий жизненно важных органов, они преимущественно лечатся симптоматически (антиан-гинальными, антигипертензивными, антиаритмическими, но не антиатеросклеротическими средствами).

В результате такого лечения повышенное артериальное давление снижается, частота и выраженность приступов стенокардии уменьшаются, отеки проходят... Но сверхсмертность от сердечнососудистых заболеваний в стране почему-то не снижается.

Причина этой безрадостной картины заключается в том, что в нашей стране нет программы, подобной американской ^ЕР.

В 2000 г. вышла книга «Профилактика и лечение атеросклероза» (автор — д.м.н, профессор Д.М.Аронов), небольшим тиражом — 3000 экземпляров. Она была распродана только к 2004 г., хотя это была единственная в то время серьезная работа по лечению атеросклероза. Наше врачебное сообщество не было готово к новым подходам. И только в настоящее время мы робко и совсем неумело начинаем назначать гиполипидемические средства — в основном статины, практически не выполняя других задач комплексной программы по вторичной профилактике, таких как обучение населения антиатероскле-ротической диете, систематической умеренной физической активности, воздействию на факторы риска ИБС. Тем не менее статины уже начали применяться. И это правильно. Потому что эти препараты могут быть эффективно использованы у более чем 80% больных атеросклеротическими заболеваниями.

КАКОВЫ СВОЙСТВА СТАТИНОВ?

Известно, что они являются наиболее сильными гипохолестеринемическими средствами.

Механизм действия статинов — ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы — един и заключается в следующем. Статины, будучи похожими по химической структуре на ГМГ-КоА-редуктазу, катализирующую синтез холестерина из уксусной кислоты через образование мевалоновой, замещают собой истинный фермент и прерывают путь образования мевалоновой кислоты. Тем самым они подавляют синтез липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в печени. Их уровень в крови падает. Ингибирование синтеза холестерина в печени вызывает двойной компенсаторный ответ: 1) гепатоциты производят больше ГМГ-КоА-ре-дуктазы и 2) больше рецепторов к ЛПНП. Когда достигается состояние нового равновесия, увеличения активности ГМГ-КоА-редуктазы почти достаточно, чтобы преодолеть ингибирующий эффект статина. Общий синтез холестерина подавляется, но не настолько, чтобы пострадала функция синтеза стероидов, которые образуются из холестерина. В результате увеличения числа рецепторов к ЛПНП их концентрация в плазме снижается. К тому же статины уменьшают продукцию ЛПНП вследствие снижения выработки их печенью или усиленного связывания и ката-болизации ЛПНП.

Как видно из таблицы 1 (Jones P.H. et al., 2004), представители группы статинов обладают различной гипохолестеринемической активностью, снижая уровень ХС ЛПНП на 25% (ловастатин) — 55% (розувастатин). Но это лишь часть действия стати-нов. Другая часть эффектов статинов относится к дополнительным (не ожидавшимся первоначально), или плейотропным. Эти эффекты не связаны с гиполипидемическим действием статинов. Отдельные из них связаны лишь частично (табл. 2). Положительные эффекты статинов, обусловленные воздействием на морфологию и выраженность коронарного атеросклероза, проявляются в прекращении прогрессирования атеросклероза, его частичном обратном развитии, ведущем к увеличению диаметра стенозированной артерии. Если положительные эффекты статинов, развивающиеся именно вследствие достижения гипохолестеринемии, требуют для своей реализации не менее 3—5 лет, то плейотропные эффекты развиваются быстро и оказывают разнообразное позитивное влияние (табл. 2). Эти эффекты статинов крайне важны при ОКС, тяжелых формах аритмий, после операций реваску-ляризации. При этих состояниях они влияют на интимные механизмы развития нестабильности ате-роматозных бляшек, снижая, в результате, вероят-

Таблица 1. Процент снижения ХС ЛПНП

различными статинами

Ловастатин 40 мг 25%

Флувастатин 40 мг 29%

Правастатин 40 мг 28%

Симвастатин 40 мг 38%

Аторвастатин 40 мг 47%

Аторвастатин 80 мг 52%

Розувастатин 40 мг 55%

Jones P.H. et al, 2004

ность острых коронарных, мозговых событий и нередко внезапной смерти.

В таблице 2 в самом кратком изложении представлено все многообразие плейотропных эффектов статинов, выявленных к настоящему времени. В предотвращении развития нестабильности бляшки и ее разрыва участвуют эффекты, обозначенные цифрами I, II и отчасти III. Как видно, все эти эффекты развиваются быстро (в течение от 2 недель до 3—4 мес.). Несмотря на то, что эти свойства присущи всей группе статинов, у отдельных представителей группы имеются некоторые различия в их проявлении.

СТАТИНЫ И ОСТРЫЕ КОРОНАРНЫЕ Я (СОСУДИСТЫЕ) СИНДРОМЫ

Поскольку плейотропные эффекты проявляются уже в ближайшие дни и недели от начала болезни, они играют выдающуюся роль в стабилизации т. н. нестабильных атероматозных бляшек, приводящих к острому инфаркту миокарда (ОИМ), острому коронарному синдрому (ОКС), инсульту, внезапной смерти. При этом статины:

уменьшают объем большого липидного ядра бляшки, состоящего из полужидких эфиров холестерина, за счет их резорбции;

подавляют воспалительный процесс, обязательно сопутствующий нестабильной атероме за счет снижения выделения активированными макрофагами цитокинов, медиаторов воспаления (тканевой фактор некроза, интерлейкина-ф и интерлейкина-6);

предохраняют фиброзную оболочку бляшки от разрушения металлопротеазами, продуцируемыми активированными макрофагами;

подавляют наклонность к тромбообразованию на локальном и системном уровнях;

увеличивают сосудорасширяющий резерв артерий. Тем самым статины способствуют стабилизации нестабильной атеромы в течение ближайших 6—14 недель, предотвращая драматические (ОИМ, нестабильная стенокардия, инсульт) и трагические клинические исходы (внезапная смерть); [Ridker и соавт., 2000; Fruchert J.-F., 2002].

1 Таблица 2. Плейотропные эффекты статинов (Аронов Д.М., 2004) 1

Эффекты Механизмы Срок развития

Лип. Нелип.

I. Влияние на эндотелий:

— сохранение (восстановление) барьерной функции - + 1 мес. и более

— сосудорасширяющий (усиление экспрессии NО-синтетазы ==>

увеличение выработки N0 ==> вазодилатация + + 1-3 мес. и более

— стабилизация нестабильных атеросклеротических бляшек + + 4-6 мес. и более

Антиишемический + + 3 мес.

Антитромботический: + + 1-3 мес.

— П агрегации тромбоцитов ? +

— П тромбогенности крови ? +

— Ц фибринолиза ? +

II. Влияние на атерогенез

— сохранение (восстановление) барьерной функции -+ 1 мес.

— подавление пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, фибробластов -+ 6 дней

— противовоспалительный эффект ? + От 2 мес. И более

— укрепление покрышки атероматозной бляшки (снижение активности металлопротеаз) + + Менее 4 мес.

— повышение устойчивости к перекисному окислению липидов + + 2 года и более

— стабилизация нестабильных атеросклеротических бляшек + + 4-6 мес. И более

— предотвращение постпрандиальной гипер- и дислипидемии + ? 3 мес.

III. Другие кардиальные эффекты

— антиаритмический -+ 2-3 мес. И более

— регресс ГЛЖ -+ 6 мес.

— гипотензивный эффект -+ 2 мес.

— предупреждение атеросклероза и кальциноза аортального кольца и клапанов -+ Годы

— предотвращение недостаточности кровообращения -+ 5 лет

— предотвращение инсультов головного мозга ? + 3-5 лет

— усиление ангиогенеза -+ 1 год

ТУ. Влияние на другие органы и системы

— улучшение прогноза у больных сахарным диабетом обоих типов,

предупреждение новых случаев СД + + 3-4 года

— снижение риска болезни Альцгеймера и сосудистых деменций ? + 6 мес.—3 года

— иммунодепрессивный -+ 6 мес.

— снижение риска остеопороза, переломов костей -+ Более 3 лет

— снижение насыщения желчи холестерином, растворение холестериновых камней +- 6 мес.

В исследовании Ноте ВБ. и соавт. (2000) большой группы больных с острым инфарктом миокарда, рандомизированно получавших плацебо или симвастатин, было установлено, что лечение стати-ном с первых дней поступления больного в стационар оказывало ранний благоприятный эффект, выражавшийся в быстром расхождении кривых выживаемости уже через 2 месяца. К концу 4-летнего наблюдения разница в выживаемости достигала высо-

ких степеней и особенно отличалась у больных, у имевших при остром инфаркте миокарда наивысший уровень С-реактивного белка (СРБ) в крови (5-ая квинтиль распределения). У больных контрольной группы с таким же высоким уровнем СРБ смертность за указанный период наблюдения равнялась 18,5%, в то время как у больных, получавших симвастатин, смертность составляла всего лишь 4,6% .

В масштабном исследовании, включавшем более 20 000 больных с острым инфарктом миокарда (данные получены в 58 клинических центрах Швеции), было установлено, что смертность за 1 год у лечившихся статинами сократилась в 2 с лишним раза (4%) по сравнению с больными группы плацебо (9,3%). При стандартизации по полу, возрасту, первичным клиническим данным выявленная закономерность сохранялась.

Но наиболее убедительны данные были получены в исследовании MIRACL при применении аторвастатина более чем у 3500 больных с нестабильной стенокардией. За короткий период наблюдения (16 недель) больных в группах с приемом плацебо и аторвастатина (80 мг/день) было установлено, что кумулятивная частота риска развития конечных точек (включавших смерть от любой причины, нефатальный инфаркт миокарда, реанимацию после остановки сердца, прогрессирующую стенокардию, требовавшую повторной госпитализации) в группе с приемом аторвастати-на сократилась на 16% и составляла 14,8% против 17,4% в группе плацебо. Наибольший эффект был получен в предотвращении за этот короткий срок новых случаев нестабильной стенокардии: снижение риска равнялось 40%. Эти данные свидетельствуют о том, что больные с острым коронарным синдромом, включая больных с инфарктом миокарда, стабильной стенокардией, перенесших хирургическое инвазивное или инвазивное вмешательство на коронарных артериях, требуют назначения им статинов с первых дней поступления в стационар, независимо от уровня холестерине-мии. Напоминаем, что значительная часть т. н. внезапных смертей приходится на случаи, связанные с нестабильностью кровотока в коронарных или мозговых артериях. Стабилизация и предотвращение нестабильности атером этих артериальных регионов может предотвратить до 30% смертей и случаев нефатального инфаркта и инсульта у больных, страдающих от мозгового и коронарного атеросклероза.

Имеются все основания приравнять операции на сердце и сосудах, особенно операции по реваскуля-ризации миокарда, к ОКС и использовать такой же режим назначения больным статинов. В последние годы накапливается все больше и больше фактов, указывающих на весьма ощутимые положительные результаты применения статинов до (хотя бы за 2 недели) и особенно после операций.

Так, по данным Pan W. и соавт. (2004), при сравнении одинаковых по состоянию подвергшихся операции АКШ больных, получавших статины (943 человека) и не получавших статины (790 человек), было установлено, что летальность больных за 30 дней сократилась на 75% (p<0,05): она составила

3,75% у больных, не получавших статины, и 1,8% — у принимавших эти препараты.

При операциях на периферических артериях, аорте, сонных артериях (всего 1162 больных) в пе-риоперационном периоде общее число сердечнососудистых событий (смерть, ИМ, сердечная недостаточность, желудочковая тахикардия) было существенно ниже у больных, получавших статины, чем у не принимавших их (на 60%, p<0,001; O'Nell — Callahan K, 2005). При эндартерэктомии сонных артерий, при которой бывают инсульты и случаются смерти, у получавших статины пациентов (815 больных) госпитальная летальность была ниже на 75% (p<0,005), а частота инсультов — на 45% меньше, чем у больных, не получавших эти препараты (665 человек, p<0,05; Kennedy J. et al, 2005).

Аналогичная ситуация складывается и в отношении больных с жизнеугрожающими желудочковыми аритмиями (желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков).

Как известно, большинство подобных больных погибает от внезапной смерти. Даже те больные, которым успели имплантировать дефибриллятор, тоже испытывают пароксизмы тахикардии/ фибрилляции желудочков сердца.

Но оказалось, что больные, получавшие статины до операции и/или во время пребывания в стационаре и после него, не испытывают пароксизмов тяжелых аритмий и погибают на 60% реже, чем больные, не получавшие статины (Mitchel L.B. et al., 2003). Примерно такие же данные приводят Sutter et al. (2000), Chin et al. (2005), Vyas AK et al. (2006).

Установлено, что аторвастатин (40 мг), назначаемый за 7 дней до операции АКШ или замены клапанов сердца, достоверно снижает риск развития мерцательной аритмии (Patt C et al., 2005).

Очень впечатляют результаты исследования Loren L et al. (2005), изучавших роль статинов при ОИМ с первых дней госпитализации.

У больных, не получавших статины, госпитальная смертность при отсутствии желудочковой тахикардии равнялась 9,2%, а при наличии ее — 25,1%. У аналогичных больных, получавших статины, летальность при отсутствии или наличии желудочковой тахикардии, соответственно, была 3,2% и 5,1%, т.е. в несколько раз ниже!

Безусловно, эти данные подтверждают необходимость назначения статинов больным с тяжелыми, опасными для жизни аритмиями.

Таким образом, можно констатировать, что при любом остром сосудистом синдроме (в основе которого обычно лежит «уязвимая», т.е. нестабильная бляшка) — ОИМ, ОКС, динамическом нарушении мозгового кровообращения, инсульте, операциях на сердце и сосудах — больным в первый же день госпитализации следует

назначить статин в половинной или максимальной дозе.

То же самое показано больным, перенесшим операцию имплантирования дефибриллятора по поводу желудочковой тахикардии или фибрилляции сердца. Ближайший эффект в виде снижения смертности, особенно внезапной, при этих состояниях можно будет наблюдать в течение первых 4—6 мес. При ОИМ, ОКС, перед операцией имплантирования дефибриллятора, при тяжелых желудочковых аритмиях статин назначается независимо от уровня липидемии, даже при отсутствии соответствующих анализов крови на липиды. Лечение в идеале должно продолжаться много лет (но не менее двух) для завершения всех имевшихся активных процессов в атероматозных бляшках.

Представленные данные очень важны. В них заложена возможность получения быстрого (в пределах 4—6 мес.) эффекта по снижению смертности и уменьшению серьезных нефатальных событий у категории самых прогностически опасных групп больных!

Н СТАТИНЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИБС

В 2003 г. от ИБС в России погибло 634 362 человека, из них от ОИМ (включая повторный) — 63 773 человека, т.е. 1/10 часть от умерших от ИБС. («Медико-диагностические показатели РФ в 2003 г.», Москва, 2004). Иначе говоря, 9/10 смертей при ИБС приходится на долю больных ИБС хронического течения. Эффективное применение статинов у этой категории больных спасло бы сотни тысяч жизней.

Для достижения такого результата больные хронической ИБС должны были бы в течение не менее 3—5 лет принимать оптимальные дозы ста-тинов без перерывов, без необоснованного снижения дозы препарата и без произвольного (а иногда по попустительству врача) преждевременного прекращения лечения.

Опыт ГНИЦ профилактической медицины показывает, что в последние 2—3 года число больных ИБС, получающих статины, достигло 28,3% от общего числа обследованных. Дозировка препарата при этом, как правило, начальная (10 мг для симвастатина, правастатина, розувастатина, 20 мг — для ловастатина, флувастатина, аторвастати-на) или, в лучшем случае, достигает 50% от максимальной. До конца первого года продолжают лечение (из числа принимающих препарат) 22,8% больных, до 3 лет — 5,6%, после 3 лет — всего лишь 1,6%! (Шальнова С.А. и соавт., 2006).

Это означает, что стабильные больные ИБС, 3 года назад начавшие лечение статинами, практи-

чески не могут рассчитывать на жизнесохраняю-щий эффект статинов по причинам:

1) недостаточной дозировки препарата;

2) недостаточного срока приема лекарства.

В лучшем случае можно надеяться на снижение смертности на 20—30% и улучшение течения заболевания у тех, кто продолжил лечение после 3 лет.

В конечном счете это окажется ничтожно малым количеством спасенных жизней. Из таблицы 3 видно, что в крупных исследованиях, показавших снижение риска общей смертности на 30% (скандинавское исследование 4S) — 43% (GREASE), люди принимали статины в пределах 3—5 лет.

То лечение статинами, которое мы проводим в настоящее время, бесполезно для больных с хронической ИБС; более того — это пустая трата денег.

Для того чтобы лечение дало ожидаемую и возможную пользу, врачи сами должны изменить свое отношение к профилактике атеросклероза и ИБС. Они должны, внимательно относясь к больному, считая его своим партнером, терпеливо, без досады и раздражения объяснять ему главный принцип профилактики ИБС и ее возможных негативных последствий. Он заключается в том, что статин назначается не для того, чтобы снизить уровень холестерина, а для того, чтобы предотвратить преждевременную смерть, увеличить срок жизни, улучшить течение болезни настолько, чтобы снизилась вероятность развития ОИМ, ОКС, инсульта, сердечной недостаточности, сахарного диабета 2-го типа; чтобы было меньше госпитализаций и потребности в АКШ или стентировании.

Для этого нужно назначать больному оптимальную дозу статина (стремиться достичь и сохранить уровень ХС ЛПНП на уровне 1,7 ммоль/л), который больной должен принимать с радостью и надеждой, не обращая внимания на необоснованные и вызывающие тревогу предупреждения в инструкции к лекарству. На самом деле, статины — самые безопасные не только среди гиполипидемических препаратов. Они считаются более безопасными, чем многие представители других известных групп лекарственных средств. А для того, чтобы разъяснения врача не оказались просто психотерапией, доктор должен периодически (в первый год 4 раза, в последующие — 2 раза) проводить исследование печеночных ферментов и КФК, реагируя на полученные результаты анализов.

Уметь лечить больного статином — непростое дело. Научиться этому и научить больного лечиться — вполне выполнимая задача. Надо только постараться стать современными докторами.