НУКЛЕИНОВОЕ ОСНОВАНИЕ, ИМЕЮЩЕЕ ПЕРФТОРАЛКИЛЬНУЮ ГРУППУ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
NUCLEIC BASE HAVING PERFLUOROALKYL GROUP AND SYNTHESIS METHOD THEREOF

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения нуклеинового основания, имеющего перфторалкильную группу.
Уровень техники
Нуклеиновые основания, замещенные перфторалкильной группой, представляют собой полезные соединения в качестве лекарственных средств и промежуточных соединений для медицинских и сельскохозяйственных химикатов, при этом нуклеиновые основания, имеющие трифторметильную группу, являются особенно полезными соединениями. В связи с этим были проведены многочисленные исследования процессов получения трифторметилзамещенных нуклеиновых оснований.
Что касается способа получения 5-трифторметилурацила, который является важным в качестве промежуточного соединения для создания противоракового агента, противовирусного агента или им подобным, то, например, патентный документ 1 раскрывает способ получения 5-трифторметилурацила взаимодействием 5-трифторметил-5,6-дигидроурацила, который получают взаимодействием α-трифторметилакриловой кислоты и мочевины, с диметилсульфоксидом и иодом в присутствии концентрированной серной кислоты в качестве катализатора. Кроме того, Патентный документ 2 раскрывает способ взаимодействия 5-иодурацилов с иодидом меди и метилфторсульфонилдифторацетатом, с последующим преобразованием затем в 5-трифторметилурацилы. Более того, патентный документ 3 раскрывает способ получения 5-трифторметилурацила, в котором тимин хлорируют таким газом как хлор, чтобы получить 2,4-дихлор-5-трихлорметилпиримидин, который затем фторируют безводной фтористоводородной кислотой или трифторидом сурьмы в присутствии пентахлорида сурьмы, с последующей обработкой водой. Тем не менее, эти способы имеют недостатки, поскольку все они являются многостадийными и в последнем способе используют безводную фтористоводородную кислоту и соединение сурьмы, с которыми в промышленном отношении трудно оперировать. Кроме того, Непатентный документ 1 раскрывает способ трифторметилирования 3',5'-диацетил-2'-дезоксиуридина по 5-положению трифторуксусной кислотой и дифторидом ксенона. Тем не менее, указанный способ также использует специальный реагент и является в промышленном отношении трудно осуществимым.
Кроме того, что касается способа получения 5-трифторметилцитозина, Непатентный документ 2 раскрывает способ получения 5-трифторметилцитозина гидролизом 4-амино-2-хлор-5-трифторметилпиримидина, полученного взаимодействием 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидина и жидкого аммиака, с последующей обработкой его ионообменной смолой. Однако указанный способ имеет недостаток, связанный с многостадийностью, включая получение сырых продуктов.
Что касается способа получения такого соединения как пурин, имеющего трифторметильную группу, например, Непатентный документ 3 раскрывает способ получения 8-трифторметиладенина, 2,6-диамино-8-трифторметилпурина и 8-трифторметилгипоксантина взаимодействием 4,5-диаминопиримидинов с трифторуксусной кислотой или трифторуксусным ангидридом. Непатентный документ 4 раскрывает способ получения 8-трифторметилгуанина взаимодействием 2,4-диамино-5-трифторaцетамино-6-оксо-1,6-дигидропиримидина, который получают взаимодействием 2,4,5-триамино-6-оксо-1,6-дигидропиримидина и трифторуксусной кислоты, с трифторуксусным ангидридом. Тем не менее, все из указанных способов также не являются промышленными из-за многостадийности, включая получение сырых продуктов.
Что касается прямого перфторалкилирования указанных нуклеиновых оснований, например, Патентный документ 4 раскрывает способ получения пуринов, имеющих перфторалкильную группу в 8-положении или 2-положении, взаимодействием пуринов с N,O-бис(триметилсилил)трифторaцетамидом в присутствии пиридина и триметилхлорсилана в качестве катализаторов с последующим взаимодействием полученного соединения с бис(перфторалкил) пероксидом. Однако указанный способ имеет недостатки, поскольку он использует пероксид ди(галогенацила), который затрудняет промышленную реализацию, поскольку используется хлорфторуглеродный растворитель и поскольку он образует региоизомеры с заместителем на различных положениях.
Непатентные документы 5 и 6 раскрывают способ получения 5-перфторбутилурациловых, 8-перфторбутилгипоксантиновых и 8-перфторбутилксантиновых солей путем электрохимического образования аниона урацила, с последующим взаимодействием с перфторбутилиодидом. Тем не менее, указанный способ имеет недостатки, поскольку он использует электрохимический способ, который является в промышленном отношении сложным и который дает конечный продукт, представляющий собой соль поддерживающего электролита.
Непатентный документ 7 раскрывает способ получения 8-трифторметилкофеина взаимодействием 8-трифторметилтеофиллина, полученного взаимодействием 5,6-диамино-1,3-диметилурацила и трифторуксусного ангидрида с карбонатом калия и метилиодидом в N,N-диметилформамиде. Тем не менее, указанный способ не являются промышленными из-за многостадийности, включая получение сырых продуктов.
Что касается перфторалкилирования перфторалкилгалоидом, Непатентный документ 8 раскрывает способ получения трифторметилнуклеозидов взаимодействием 2',3',5'-три-O-ацетилированных иоднуклеозидов с порошком меди и трифторметилиодидом в гексаметилфосфорном триамиде, чтобы получить 2',3',5'-три-O-ацетилированные трифторметилнуклеозиды, и последующим снятием защиты. Однако, указанный способ также имеет недостатки, связанные с многостадийностью и применением гексаметилфосфорного триамида, который сложен для промышленного применения.
Кроме того, Непатентные документы 9 и 10 раскрывают способ применения перфторбутилиодида или перфторпропилиодида, который является жидким при комнатной температуре, путем применения диметилсульфоксида, пероксида водорода и сульфата железа. Тем не менее, субстраты ограничены пирролами, индолами и замещенными бензолами. Кроме того, не раскрыто описание трифторметилированного применения перфторалкилгалоида, который представляет собой при комнатной температуре газ, например трифторметилиодид.
Патентный документ 1: JP-A-2001-247551
Патентный документ 2: JP-A-11-246590
Патентный документ 3: JP-A-6-73023
Непатентный документ 1: Journal of Organic Chemistry, Vol. 53, pp. 4582-4585, in 1988
Непатентный документ 2: Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 13, pp. 151-152, in 1970
Непатентный документ 3: Journal of American Chemical Society, Vol. 80, pp. 5744-5752, in 1957
Непатентный документ 4: Justus Libigs Annalen der Chemie, Vol. 726, pp. 201-215, in 1969
Патентный документ 4: JP-A-5-1066
Непатентный документ 5: Tetrahedron Letters, Vol. 33, pp. 7351-7354, in 1992
Непатентный документ 6: Tetrahedron, Vol. 56, pp. 2655-2664, in 2000
Непатентный документ 7: Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 36, pp. 2639-2644, in 1993
Непатентный документ 8: Journal of Chemical Society, Perkin Transaction 1, pp. 2755-2761, in 1980
Непатентный документ 9: Tetrahedron Letters, Vol. 34, No. 23, pp. 3799-3800, in 1993
Непатентный документ 10: Journal of Organic Chemistry, Vol. 62, pp. 7128-7136, in 1997
Раскрытие изобретения
Объект изобретения
Объектом настоящего изобретения является обеспечение простого и эффективного способа получения нуклеинового основания, имеющего перфторалкильную группу.
Средства осуществления объекта изобретения
Для того чтобы осуществить указанный выше объект изобретения, были проведены интенсивные и обширные исследования и в результате было найдено, что нуклеиновое основание может быть перфторалкилировано в одну стадию перфторалкилгалоидом в присутствии сульфоксида, пероксида и соединения железа, таким образом обеспечивая очень простое получение нуклеинового основания, имеющего перфторалкильную группу, что определяет настоящее изобретение.
А именно, настоящее изобретение включает следующие аспекты:
1. Способ получения нуклеинового основания, имеющего перфторалкильную группу, включающий реакцию нуклеинового основания с перфторалкилгалоидом, представленным общей формулой (2)
1
6
где Rf представляет собой C-C перфторалкильную группу, и X представляет собой атом галогена, в присутствии сульфоксида, представленного общей формулой (1)
1a
1b
1
12
где каждый из R и R представляет собой C-C алкильную группу или необязательно замещенную фенильную группу, пероксида и соединения железа.
2. Способ в соответствии с указанным выше аспектом 1, где реакцию проводят в присутствии кислоты.
3. Способ в соответствии с указанным выше аспектом 1 или 2, где нуклеиновые основания представляют собой урацилы, представленные общей формулой (3)
2
3
4
1
6
1
6
1
6
1
4
2
5
где R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C-C алкильную группу или защитную группу для азота, R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C-C алкильную группу, защитную группу для азота или один из пентозных остатков и их аналогов, и R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C-C алкильную группу, необязательно замещенную C-C алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, карбоксильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную C-C алкоксикарбонильную группу; цитозины, представленные общей формулой (4)
5
6
7
8
1
6
1
6
2
5
где R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C-C алкильную группу, защитную группу для азота или один из пентозных остатков и их аналогов, R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C-C алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, карбоксильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную C-C алкоксикарбонильную группу; и каждый из R и R представляет собой атом водорода или защитную группу для азота; аденины, представленные общей формулой (5)
9
10
11
12
1
6
1
6
2
5
где R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C-C алкильную группу, защитную группу для азота или один из пентозных остатков и их аналогов, R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C-C алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, карбоксильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную C-C алкоксикарбонильную группу; и каждый из R и R представляет собой атом водорода или защитную группу для азота; гуанины, представленные общей формулой (6)
13
14
15
16
1
6
1
6
где R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C-C алкильную группу или защитную группу для азота, R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C-C алкильную группу, защитную группу для азота или один из пентозных остатков и их аналогов, и каждый из R и R представляет собой атом водорода или защитную группу для азота; соединение гипоксантина, представленное общей формулой (7)
17
18
1
6
1
6
где R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C-C алкильную группу или защитную группу для азота, и R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C-C алкильную группу, защитную группу для азота или один из пентозных остатков и их аналогов; или ксантины, представленные общей формулой (8)
19
20
21
1
6
1
6
1
6
где R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C-C алкильную группу или защитную группу для азота, R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C-C алкильную группу, защитную группу для азота или один из пентозных остатков и их аналогов, и R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C-C алкильную группу или защитную группу для азота.
4. Способ в соответствии с указанным выше аспектом 3, где нуклеиновое основание представляет собой урацилы, представленные общей формулой (3)
2
3
4
где R, R и R являются теми же самыми, как определено выше.
5. Способ в соответствии с любым из указанных выше аспектов с 1 пo 4, где X представляет собой иод или бром.
6. Способ в соответствии с любым из указанных выше аспектов с 1 пo 5, где Rf представляет собой трифторметильную группу или перфторэтильную группу.
5
7. Способ в соответствии с любым из указанных выше аспектов с 1 пo 6, где соединение железа представляет собой сульфат железа, аммонийный сульфат железа, тетрафторборат железа, хлорид железа, бромид железа, иодид железа, ацетат железа, оксалат железа, бис(ацетилацетонат)железа, ферроцен, бис(η-пентаметилциклопентадиенил)железа или порошок железа.
8. Способ в соответствии с указанным выше аспектом 7, где соединение железа представляет собой сульфат железа, аммонийный сульфат железа, тетрафторборат железа, ферроцен или порошок железа.
9. Способ в соответствии с любым из указанных выше аспектов с 1 пo 8, где пероксид представляет собой пероксид водорода, композит пероксид водорода-мочевина, трет-бутил пероксид или пероксиуксусную кислоту.
10. Способ в соответствии с указанным выше аспектом 9, где пероксид представляет собой пероксид водорода или композит пероксид водорода-мочевина.
11. Способ в соответствии с любым из указанных выше аспектов с 2 пo 10, где кислота представляет собой серную кислоту, соляную кислоту, бромистый водород, йодистый водород, азотную кислоту, фосфорную кислоту, гексафторфосфорную кислоту, тетрафторборную кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, щавелевую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту или трифторуксусную кислоту.
12. Способ в соответствии с указанным выше аспектом 11, где кислота представляет собой серную кислоту, тетрафторборную кислоту или трифторметансульфоновую кислоту.
1a
1b
13. Способ в соответствии с любым из указанных выше аспектов с 1 пo 12, где каждый из R и R представляет собой метильную группу, бутильную группу или фенильную группу.
14. Способ в соответствии с любым из указанных выше аспектов с 1 пo 13, где температура реакции составляет от 20 до 100°C.
15. Способ в соответствии с любым из указанных выше аспектов с 1 пo 14, где реакцию проводят при давлении от атмосферного давления (0,1 МПа) до 1,0 МПа.
16. 5-Перфторалкилурацилы, представленные общей формулой (9)
1
6
1
6
1
6
2
5
2
5
22
23
24
22
23
24
где Rf представляет собой C-C перфторалкильную группу, каждый из R и R представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C-C алкильную группу и R представляет собой необязательно замещенную C-C алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенную C-C алкоксикарбонильную группу; при условии, что в случае, когда каждый из R и R представляет собой атом водорода, R представляет собой необязательно замещенную C-C алкоксикарбонильную группу.
17. 8-Перфторалкилксантины, представленные общей формулой (10)
1
6
1
6
25
26
27
25
26
27
где Rf представляет собой C-C перфторалкильную группу и каждый из R, R и R представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C-C алкильную группу, при условии, что R, R и R все вместе не являются атомом водорода.
Эффективность изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает с высоким выходом экономичное получение нуклеинового основания, имеющего перфторалкильную группу, которое является полезным соединением в качестве лекарственного средства или промежуточного соединения для получения медицинских и сельскохозяйственных химикатов.
Лучший способ осуществления изобретения
Далее, настоящее изобретение будет описано в деталях подробно.
Каждое из нуклеиновых оснований как сырой продукт и нуклеиновое основание, имеющее перфторалкильную группу как продукт настоящего изобретения, может быть смесью таутомеров, таких как кето-форма и енольная форма и настоящее изобретение включает такие таутомеры. С целью удобства в описании и формуле изобретения настоящего описания представлена кето-форма.
1
12
1a
1b
1a
1b
1a
1b
Конкретные примеры C-C алкильной группы, обозначенной как каждый из R и R, включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, циклопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, циклобутильную группу, циклопропилметильную группу, додецильную группу и так далее. Конкретные примеры необязательно замещенной фенильной группы, обозначенной как каждый из R и R, включают фенильную группу, п-толильную группу, м-толильную группу, o-толильную группу и так далее. Каждый из R и R предпочтительно представляет собой метильную группу, бутильную группу, додецильную группу, фенильную группу или п-толильную группу и более предпочтительно метильную группу, бутильную группу или фенильную группу с точки зрения хорошего выхода.
1
6
Конкретные примеры C-C перфторалкильной группы, обозначенной как Rf, включают трифторметильную группу, перфторэтильную группу, перфторпропильную группу, перфторизопропильную группу, перфторциклопропильную группу, перфторбутильную группу, перфторизобутильную группу, перфтор-втор-бутильную группу, перфтор-трет-бутильную группу, перфторциклобутильную группу, перфторциклопропилметильную группу, перфторпентильную группу, перфтор-1,1-диметилпропильную группу, перфтор-1,2-диметилпропильную группу, перфторнeoпентильную группу, перфтор-1-метилбутильную группу, перфтор-2-метилбутильную группу, перфтор-3-метилбутильную группу, перфторциклобутилметильную группу, перфтор-2-циклопропилэтильную группу, перфторциклопентильную группу, перфторгексильную группу, перфтор-1-метилпентильную группу, перфтор-2-метилпентильную группу, перфтор-3-метилпентильную группу, перфторизогексильную группу, перфтор-1,1-диметилбутильную группу, перфтор-1,2-диметилбутильную группу, перфтор-2,2-диметилбутильную группу, перфтор-1,3-диметилбутильную группу, перфтор-2,3-диметилбутильную группу, перфтор-3,3-диметилбутильную группу, перфтор-1-этилбутильную группу, перфтор-2-этилбутильную группу, перфтор-1,1,2-триметилпропильную группу, перфтор-1,2,2-триметилпропильную группу, перфтор-1-этил-1-метилпропильную группу, перфтор-1-этил-2-метилпропильную группу, перфторциклогексильную группу и так далее.
С точки зрения хорошего осуществления в качестве медицинского лекарственного средства и хорошего выхода продукта, Rf предпочтительно представляет собой трифторметильную группу, перфторэтильную группу, перфторпропильную группу, перфторизопропильную группу, перфторбутильную группу, перфторизобутильную группу, перфтор-втор-бутильную группу, перфтор-трет-бутильную группу или перфторгексильную группу, более предпочтительно трифторметильную группу или перфторэтильную группу.
X представляет собой атом галогена и конкретные его примеры, включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода. С точки зрения хорошего выхода продукта, X предпочтительно представляет собой атом иода или атом брома и более предпочтительно атом иода.
Примеры нуклеинового основания в настоящем изобретении, включают урацилы, псевдоурацилы, тимины, цитозины, аденины, гуанины, гипоксантины и ксантины, чьи основные структуры представлены от формулы (от N-1) до (N-8) соответственно в таблице 1.
ТАБЛИЦА 1
<img file="00000012.tif" he="107" wi="155" img-content="undefined" img-format="tif" />
Из них нуклеиновые основания предпочтительно представляют собой урацилы, цитозины, аденины, гуанины, гипоксантины или ксантины, представленные общими формулами от (3) до (8), соответственно и особенно предпочтительно урацилы, представленные общей формулой (3) среди других с точки зрения хорошего осуществления процесса получения медицинского лекарственного средства.
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
1
6
1
6
1
6
1
4
2
5
1
6
1
6
2
5
1
6
1
6
2
5
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
где R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C-C алкильную группу или защитную группу для азота, R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C-C алкильную группу, защитную группу для азота или один из пентозных остатков и их аналогов, R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C-C алкильную группу, необязательно замещенную C-C алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, карбоксильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную C-C алкоксикарбонильную группу; R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C-C алкильную группу, защитную группу для азота или один из пентозных остатков и их аналогов, R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C-C алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, карбоксильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную C-C алкоксикарбонильную группу; каждый из R и R представляет собой атом водорода или защитную группу для азота, R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C-C алкильную группу, защитную группу для азота или один из пентозных остатков и их аналогов, R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C-C алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, карбоксильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную C-C алкоксикарбонильную группу; каждый из R и R представляет собой атом водорода или защитную группу для азота, R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C-C алкильную группу или защитную группу для азота, R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C-C алкильную группу, защитную группу для азота или один из пентозных остатков и их аналогов, каждый из R и R представляет собой атом водорода или защитную группу для азота, R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C-C алкильную группу или защитную группу для азота, R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C-C алкильную группу, защитную группу для азота или один из пентозных остатков и их аналогов, R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C-C алкильную группу или защитную группу для азота, R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C-C алкильную группу, защитную группу для азота или один из пентозных остатков и их аналогов и R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C-C алкильную группу или защитную группу для азота.
1
6
2
3
Конкретные примеры необязательно замещенной C-C алкильной группы, обозначенной как каждый из R и R в общей формуле (3), включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, циклопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, циклобутильную группу, циклопропилметильную группу, пентильную группу, неопентильную группу, гексильную группу, циклогексильную группу и так далее. Кроме того, каждая из указанных алкильных групп может быть замещена атомом галогена и конкретные примеры замещенной алкильной группы включают хлорметильную группу, 2-хлорэтильную группу, 3-хлорпропильную группу, дифторметильную группу, 3-фторпропильную группу, трифторметильную группу, 2-фторэтильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, 2,2,2-трихлорэтильную группу и так далее.
2
3
Конкретные примеры защитной группы для атома азота, обозначенной как каждый из R и R, включают ацетильную группу, пропионильную группу, пивалоильную группу, пропаргильную группу, бензоильную группу, п-фенилбензоильную группу, бензильную группу, п-метоксибензильную группу, тритильную группу, 4,4'-диметокситритильную группу, метоксиэтоксиметильную группу, фенилоксикарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, 9-флуоренилметоксикарбонильную группу, аллильную группу, п-метоксифенильную группу, трифторацетильную группу, метоксиметильную группу, 2-(триметилсилил)этоксиметильную группу, аллилоксикарбонильную группу, трихлорэтоксикарбонильную группу и так далее.
2
R предпочтительно представляет собой атом водорода или метильную группу с точки зрения хорошего выхода продукта.
3
i
t
Конкретные примеры пентозных остатков и их аналогов, обозначенных как R, включают формулы от (P-1) до (P-401), представленные в таблицах 2-16. Следует отметить, что в формулах с (P-1) пo (P-401) заштрихованный кружок представляет собой атом азота, к которому присоединено нуклеиновое основание, Me представляет собой метильную группу, Et представляет собой этильную группу, Pr представляет собой пропильную группу, Pr представляет собой изопропильную группу, Bu представляет собой бутильную группу, Bu представляет собой трет-бутильную группу, Ph представляет собой фенильную группу, TMS представляет собой триметилсилильную группу, TBDPS представляет собой трет-бутилдифенилсилильную группу и Ts представляет собой тозильную группу.
Кроме того, свободная гидроксильная группа в пентозном остатке может быть защищена обычной защитной группой, такой как бензоильная группа, п-хлорбензоильная группа, толуильная группа, бензильная группа, трет-бутилкарбонильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа, ацетильная группа, мезильная группа, бензилоксикарбонильная группа, трет-бутилдифенилсилильная группа, триметилсилильная группа, тозильная группа, трет-бутилкарбонильная группа, п-метоксифенилкарбонильная группа, п-монометокситритильная группа, ди(п-метокси)тритильная группа, п-хлорфенилкарбонильная группа, м-трифторметилкарбонильная группа, пивалоильная группа, (9-флуоренил)метоксикарбонильная группа, (бифенил-4-ил)карбонильная группа, формильная группа, (2-нафтил)карбонильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа, триизопропилсилильная группа, трипропилсилильная группа, трифенилметильная группа, бутилкарбонильная группа, этилкарбонильная группа, пропилкарбонильная группа, нонилкарбонильная группа или п-метоксифенильная группа.
Кроме того, когда гидроксильные группы обе находятся во 2'-положении и в 3'-положении, они могут быть защищены вместе изопропилиденовой группой или ей подобной, с образованием кольца. Кроме того, свободная аминогруппа может быть защищена обычной защитной группой, такой как трифторметилкарбонильная группа, 2,4-динитрофенильная группа, тозильная группа, ацетильная группа, бензилоксикарбонильная группа, трифенилметильная группа, бензоильная группа, бензильная группа, адамантилкарбонильная группа, бутилкарбонильная группа, фталоильная группа или тетрабромфталоильная группа. Кроме того, свободная меркаптогруппа может быть защищена обычной защитной группой, такой как 2,4,6-триизопропилфенильная группа, бензоильная группа, бензильная группа или ацетильная группа.
ТАБЛИЦА 2
<img file="00000019.tif" he="229" wi="155" img-content="undefined" img-format="tif" />
ТАБЛИЦА 3
<img file="00000020.tif" he="206" wi="160" img-content="undefined" img-format="tif" />
ТАБЛИЦА 4
<img file="00000021.tif" he="219" wi="156" img-content="undefined" img-format="tif" />
ТАБЛИЦА 5
<img file="00000022.tif" he="218" wi="156" img-content="undefined" img-format="tif" />
ТАБЛИЦА 6
<img file="00000023.tif" he="221" wi="156" img-content="undefined" img-format="tif" />
ТАБЛИЦА 7
<img file="00000024.tif" he="221" wi="156" img-content="undefined" img-format="tif" />
ТАБЛИЦА 8
<img file="00000025.tif" he="219" wi="160" img-content="undefined" img-format="tif" />
ТАБЛИЦА 9
<img file="00000026.tif" he="213" wi="160" img-content="undefined" img-format="tif" />
ТАБЛИЦА 10
<img file="00000027.tif" he="216" wi="160" img-content="undefined" img-format="tif" />
ТАБЛИЦА 11
<img file="00000028.tif" he="238" wi="152" img-content="undefined" img-format="tif" />
ТАБЛИЦА 12
<img file="00000029.tif" he="205" wi="158" img-content="undefined" img-format="tif" />
ТАБЛИЦА 13
<img file="00000030.tif" he="223" wi="160" img-content="undefined" img-format="tif" />
ТАБЛИЦА 14
<img file="00000031.tif" he="196" wi="158" img-content="undefined" img-format="tif" />
ТАБЛИЦА 15
<img file="00000032.tif" he="217" wi="156" img-content="undefined" img-format="tif" />
ТАБЛИЦА 16
<img file="00000033.tif" he="64" wi="156" img-content="undefined" img-format="tif" />
3
R предпочтительно представляет собой атом водорода, метильную группу, (P-34), (P-35), (P-75), (P-100), (P-101), (P-123), (P-152), (P-153), (P-314) или (P-315) с точки зрения полезного использования в качестве медицинского или сельскохозяйственного химиката, или его промежуточного соединения.
1
6
1
6
4
2
Конкретные примеры необязательно замещенной C-C алкильной группы, обозначенной как R в общей формуле (3), включают необязательно замещенные C-C алкильные группы, раскрытые в описании для R.
1
4
Конкретные примеры необязательно замещенной C-C алкоксигруппы включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропилоксигруппу, циклопропилоксигруппу, бутоксигруппу, изобутилоксигруппу, втор-бутилоксигруппу, трет-бутилоксигруппу, циклобутилоксигруппу, циклопропилметилоксигруппу и так далее. Кроме того, каждая из указанных алкоксигрупп может быть замещена атомом галогена и конкретные их примеры, включают хлорметоксигруппу, 2-хлорэтоксигруппу, 3-хлорпропоксигруппу, дифторметоксигруппу, 3-фторпропоксигруппу, трифторметоксигруппу, 2-фторэтоксигруппу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, 2,2,2-трихлорэтоксигруппу и так далее.
4
1
4
Примеры необязательно замещенной аминогруппы, обозначенной как R, включают аминогруппу, которая может быть замещена C-C алкильной группой и конкретные ее примеры включают аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, бутиламиногруппу, изобутиламиногруппу, втор-бутиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, N,N-диметиламиногруппу, N,N-диэтиламиногруппу, N,N-дипропиламиногруппу, N,N-диизопропиламиногруппу, N,N-дибутиламиногруппу, N,N-диизобутиламиногруппу, N,N-ди-втор-бутиламиногруппу, N,N-ди-трет-бутиламиногруппу и так далее.
Кроме того, аминогруппа может быть замещена защитной группой для азота и конкретные примеры замещенной аминогруппы включают ацетиламиногруппу, пропиониламиногруппу, пивалоиламиногруппу, пропаргиламиногруппу, бензоиламиногруппу, п-фенилбензоиламиногруппу, бензиламиногруппу, п-метоксибензиламиногруппу, тритиламиногруппу, 4,4'-диметокситритиламиногруппу, метоксиэтоксиметиламиногруппу, фенилоксикарбониламиногруппу, бензилоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, 9-флуоренилметоксикарбониламиногруппу, аллиламиногруппу, п-метоксифениламиногруппу, трифторацетиламиногруппу, метоксиметиламиногруппу, 2-(триметилсилил)этоксиметиламиногруппу, аллилоксикарбониламиногруппу, трихлорэтоксикарбониламиногруппу и так далее.
4
1
4
Пример необязательно замещенной карбамоильной группы, обозначенной как R, включает карбамоильную группу, которая может быть замещена C-C алкильной группой по атому азота и конкретные ее примеры включают карбамоильную группу, N-метилкарбамоильную группу, N-этилкарбамоильную группу, N-пропилкарбамоильную группу, N-изопропилкарбамоильную группу, N-бутилкарбамоильную группу, N,N-диметилкарбамоильную группу, N,N-диэтилкарбамоильную группу, N,N-дипропилкарбамоильную группу, N,N-диизопропилкарбамоильную группу, N,N-дибутилкарбамоильную группу и так далее.
2
5
4
Конкретные примеры необязательно замещенной C-C алкоксикарбонильной группы, обозначенной как R, включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, пропоксикарбонильную группу, изопропилоксикарбонильную группу, бутилоксикарбонильную группу, изобутилоксикарбонильную группу, втор-бутилоксикарбонильную группу, трет-бутилоксикарбонильную группу и так далее. Кроме того, каждая из указанных алкоксикарбонильных групп может быть замещена атомом галогена и конкретные примеры замещенной алкоксикарбонильной группы включают 2-хлорэтоксикарбонильную группу, 3-хлорпропилоксикарбонильную группу, дифторметоксикарбонильную группу, 3-фторпропилоксикарбонильную группу, трифторметоксикарбонильную группу, 2-фторэтоксикарбонильную группу, 2,2,2-трифторэтоксикарбонильную группу, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную группу и так далее.
4
R предпочтительно представляет собой атом водорода, 2-хлорэтильную группу, аминогруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу или карбоксильную группу с точки зрения хорошего выхода продукта.
1
6
1
6
5
2
5
2
5
3
5
Конкретные примеры необязательно замещенной C-C алкильной группы, обозначенной как R в общей формуле (4), включают необязательно замещенные C-C алкильные группы, раскрытые в описании для R. Конкретные примеры защитной группы для азота, обозначенной как R, включают защитные группы для азота, раскрытые в описании для R. Конкретные примеры пентозных остатков и их аналогов, обозначенных R, включающие от (P-1) до (P-401), раскрыты в описании R. R предпочтительно представляет собой атом водорода, метильную группу, (P-34), (P-35), (P-75), (P-100), (P-101), (P-123), (P-152), (P-153), (P-314) или (P-315) с точки зрения полезного использования в качестве медицинского или сельскохозяйственного химиката, или его промежуточного соединения.
1
6
1
6
2
5
2
5
6
2
6
4
6
4
6
4
6
Конкретные примеры необязательно замещенной C-C алкильной группы, обозначенной как R в общей формуле (4), включают необязательно замещенные C-C алкильные группы, раскрытые в описании для R. Конкретные примеры необязательно замещенной аминогруппы, обозначенной как R, включают необязательно замещенные аминогруппы, раскрытые в описании для R. Конкретные примеры необязательно замещенной карбамоильной группы, обозначенной как R, включают необязательно замещенные карбамоильные группы, раскрытые в описании для R. Конкретные примеры необязательно замещенной C-C алкоксикарбонильной группы, обозначенной как R, включают необязательно замещенные C-C алкоксикарбонильные группы, раскрытые в описании для R. Предпочтительно R представляет собой атом водорода, 2-хлорэтильную группу, аминогруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу или карбоксильную группу с точки зрения хорошего выхода продукта.
7
8
2
7
8
Конкретные примеры защитной группы для азота, обозначенной как каждый из R и R в общей формуле (4), включают защитные группы для азота, раскрытые в описании для R. Каждый из R и R предпочтительно представляет собой атом водорода или ацетильную группу с точки зрения хорошего выхода продукта.
1
6
1
6
9
2
9
2
9
3
9
Конкретные примеры необязательно замещенной C-C алкильной группы, обозначенной как R в общей формуле (5), включают необязательно замещенные C-C алкильные группы, раскрытые в описании для R. Конкретные примеры защитной группы для азота, обозначенной как R, включают защитные группы для азота, раскрытые в описании для R. Конкретные примеры пентозных остатков и их аналогов, обозначенных R, включающие от (P-1) до (P-401), раскрыты в описании R. R предпочтительно представляет собой атом водорода, метильную группу, (P-34), (P-35), (P-75), (P-100), (P-101), (P-123), (P-152), (P-153), (P-314) или (P-315) с точки зрения полезного использования в качестве медицинского или сельскохозяйственного химиката, или его промежуточного соединения.
1
6
1
6
2
5
2
5
10
2
10
4
10
4
10
4
10
Конкретные примеры необязательно замещенной C-C алкильной группы, обозначенной как R в общей формуле (5), включают необязательно замещенные C-C алкильные группы, раскрытые в описании для R. Конкретные примеры необязательно замещенной аминогруппы, обозначенной как R, включают необязательно замещенные аминогруппы, раскрытые в описании для R. Конкретные примеры необязательно замещенной карбамоильной группы, обозначенной как R, включают необязательно замещенные карбамоильные группы, раскрытые в описании для R. Конкретные примеры необязательно замещенной C-C алкоксикарбонильной группы, обозначенной как R, включают необязательно замещенные C-C алкоксикарбонильные группы, раскрытые в описании для R. Предпочтительно R представляет собой атом водорода, 2-хлорэтильную группу, аминогруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу или карбоксильную группу с точки зрения хорошего выхода продукта.
11
12
2
11
12
Конкретные примеры защитной группы для азота, обозначенной как каждый из R и R в общей формуле (5), включают защитные группы для азота, раскрытые в описании для R. Каждый из R и R предпочтительно представляет собой атом водорода или ацетильную группу с точки зрения хорошего выхода продукта.
1
6
1
6
13
2
13
2
13
Конкретные примеры необязательно замещенной C-C алкильной группы, обозначенной как R в общей формуле (6), включают необязательно замещенные C-C алкильные группы, раскрытые в описании для R. Конкретные примеры защитной группы для азота, обозначенной как R, включают защитные группы для азота, раскрытые в описании для R. R предпочтительно представляет собой атом водорода или метильную группу с точки зрения хорошего выхода продукта.
1
6
1
6
14
2
14
2
14
3
14
Конкретные примеры необязательно замещенной C-C алкильной группы, обозначенной как R в общей формуле (6), включают необязательно замещенные C-C алкильные группы, раскрытые в описании для R. Конкретные примеры защитной группы для азота, обозначенной как R, включают защитные группы для азота, раскрытые в описании для R. Конкретные примеры пентозных остатков и их аналогов, обозначенных R, включающие от (P-1) до (P-401), раскрыты в описании R. Предпочтительно R представляет собой атом водорода, метильную группу, (P-34), (P-35), (P-75), (P-100), (P-101), (P-123), (P-152), (P-153), (P-314) или (P-315) с точки зрения полезного использования в качестве медицинского лекарсвенного средства или сельскохозяйственного химиката, или его промежуточного соединения.
15
16
2
15
16
Конкретные примеры защитной группы для азота, обозначенной как каждый из R и R в общей формуле (6), включают защитную группу для азота, раскрытую в описании для R. Каждый из R и R предпочтительно представляет собой атом водорода или ацетильную группу с точки зрения хорошего выхода продукта.
1
6
1
6
17
2
17
2
17
Конкретные примеры необязательно замещенной C-C алкильной группы, обозначенной как R в общей формуле (7), включают необязательно замещенные C-C алкильные группы, раскрытые в описании для R. Конкретные примеры защитной группы для азота, обозначенной как R, включают защитные группы для азота, раскрытые в описании для R. Предпочтительно R представляет собой атом водорода или метильную группу с точки зрения хорошего выхода продукта.
1
6
1
6
18
2
18
2
18
3
18
Конкретные примеры необязательно замещенной C-C алкильной группы, обозначенной как R в общей формуле (7), включают необязательно замещенные C-C алкильные группы, раскрытые в описании для R. Конкретные примеры защитной группы для азота, обозначенной как R, включают защитные группы для азота, раскрытые в описании для R. Конкретные примеры пентозных остатков и их аналогов, обозначенных R, включающие от (P-1) до (P-401), раскрыты в описании R. Предпочтительно R представляет собой атом водорода, метильную группу, (P-34), (P-35), (P-75), (P-100), (P-101), (P-123), (P-152), (P-153), (P-314) или (P-315) с точки зрения полезного использования в качестве медицинского или сельскохозяйственного химиката, или его промежуточного соединения.
1
6
1
6
19
2
19
2
19
Конкретные примеры необязательно замещенной C-C алкильной группы, обозначенной как R в общей формуле (8), включают необязательно замещенные C-C алкильные группы, раскрытые в описании для R. Конкретные примеры защитной группы для азота, обозначенной как R, включают защитные группы для азота, раскрытые в описании для R. Предпочтительно R представляет собой атом водорода или метильную группу с точки зрения хорошего выхода продукта.
1
6
1
6
20
2
20
2
20
3
20
Конкретные примеры необязательно замещенной C-C алкильной группы, обозначенной как R в общей формуле (8), включают необязательно замещенные C-C алкильные группы, раскрытые в описании для R. Конкретные примеры защитной группы для азота, обозначенной как R, включают защитные группы для азота, раскрытые в описании для R. Конкретные примеры пентозных остатков и их аналогов, обозначенных R, включающие от (P-1) до (P-401), раскрыты в описании R. Предпочтительно R представляет собой атом водорода, метильную группу, (P-34), (P-35), (P-75), (P-100), (P-101), (P-123), (P-152), (P-153), (P-314) или (P-315) с точки зрения полезного использования в качестве медицинского или сельскохозяйственного химиката, или его промежуточного соединения.
1
6
1
6
21
2
21
2
21
Конкретные примеры необязательно замещенной C-C алкильной группы, обозначенной как R в общей формуле (8), включают необязательно замещенные C-C алкильные группы, раскрытые в описании для R. Конкретные примеры защитной группы для азота, обозначенной как R, включают защитные группы для азота, раскрытые в описании для R. Предпочтительно R представляет собой атом водорода или метильную группу с точки зрения хорошего выхода продукта.
1
6
1
6
1
6
1
6
2
5
2
5
22
23
2
22
23
24
2
24
4
24
4
24
Конкретные примеры необязательно замещенной C-C алкильной группы, обозначенной как каждый из R или R в общей формуле (9), включают необязательно замещенные C-C алкильные группы, раскрытые в описании для R. Каждый из R и R может быть любым из алкильной группы, описанной выше, и предпочтительно представляет собой метильную группу или этильную группу с точки зрения ожидаемой физиологической активности. Конкретные примеры необязательно замещенной C-C алкильной группы, обозначенной как R в общей формуле (9), включают необязательно замещенные C-C алкильные группы, раскрытые в описании для R. Конкретные примеры необязательно замещенной аминогруппы, обозначенной как R, включают необязательно замещенные аминогруппы, раскрытые в описании для R. Конкретные примеры необязательно замещенной C-C алкоксикарбонильной группы, обозначенной как R, включают необязательно замещенные C-C алкоксикарбонильные группы, раскрытые в описании для R. Предпочтительно R представляет собой метильную группу, этильную группу, аминогруппу или аминогруппу, замещенную защитной группой с точки зрения полезного использования в качестве медицинского или сельскохозяйственного химиката, или его промежуточного соединения.
1
6
1
6
25
26
27
2
25
26
27
Конкретные примеры необязательно замещенной C-C алкильной группы, обозначенной как каждый из R, R и R в общей формуле (10), включают необязательно замещенные C-C алкильные группы, раскрытые в описании для R. Каждый из R, R и R предпочтительно представляет собой метильную группу или этильную группу с точки зрения ожидаемого функционирования для получения устойчивого выхода.
Далее будет подробно описан способ получения по настоящему изобретению.
Для случая, когда используют урацилы общей формулы (3) в качестве исходного, представлен способ получения как [Способ-A] и при этом получают 5-перфторалкилурацилы, представленные общей формулой (11).
[Способ-A]
2
3
4
где R, R, R, Rf и X являются теми же самыми, как описано выше.
В [Способе-A] сульфоксиды (1) могут быть использованы как таковые в качестве растворителя, но также возможно использовать растворитель, который не воздействует неблагоприятно на ход реакции. Конкретные примеры растворителей включают воду, N,N-диметилформамид, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, 1,4 диоксан, трет-бутиловый спирт, этанол, метанол, изопропиловый спирт, трифторэтанол, гексаметилфосфорный триамид, N-метил-2-пирролидон, N,N,N',N'-тетраметилмочевину, N,N'-диметилпропилeнмочевину и так далее, и они приемлемо могут использоваться в комбинации. Растворитель предпочтительно представляет собой воду, сульфоксиды (1) или растворитель, состоящий из смеси воды и сульфоксидов (1) с точки зрения хорошего выхода продукта.
Молярное соотношение урацилов (3) и сульфоксида (1) предпочтительно составляет от 1:1 до 1:200 и более предпочтительно от 1:10 до 1:100 с точки зрения хорошего выхода продукта.
Молярное соотношение урацилов (3) и перфторалкилгалоидов (2) предпочтительно составляет от 1:1 до 1:100 и более предпочтительно от 1:1,5 до 1:10 с точки зрения хорошего выхода продукта.
Примеры пероксидов включают пероксид водорода, композит пероксид водорода-мочевина, трет-бутил пероксид, пероксиуксусную кислоту и так далее и они могут быть использованы приемлемо в комбинации. Пероксид предпочтительно представляет собой пероксид водорода или композит пероксид водорода-мочевина с точки зрения хорошего выхода продукта.
Пероксид водорода может быть использован после разбавления его водой. В этом случае концентрация может составлять от 3 до 70% по массе, но коммерчески допустимо использовать концентрацию пероксида водорода 35% по массе. Более предпочтительным является разбавление пероксида водорода водой от 10 до 30% по массе с точки зрения хорошего выхода продукта и безопасности.
Молярное соотношение урацилов (3) и пероксидов предпочтительно составляет от 1:0,1 до 1:10 и более предпочтительно от 1:1,5 до 1:3 с точки зрения хорошего выхода продукта.
5
Соединение железа предпочтительно представляет собой соль железа с точки зрения хорошего выхода продукта и ее примеры включают соли неорганических кислот, таких как сульфат железа, аммонийный сульфат железа, тетрафторборат железа, хлорид железа, бромид железа и иодид железа, и металлорганические соединения, такие как ацетат железа, оксалат железа, бис(ацетилацетонат)железа, ферроцен и бис(η-пентаметилциклопентадиенил)железа и они могут быть использованы приемлемо в комбинации. Кроме того, могут быть использованы порошок железа, соединение железа(0) или соли железа(I) в комбинации с реагентом окисления, таким как пероксид, для того чтобы генерировать соль железа(II) в системе. В этом случае пероксид водорода, применяемый в реакции, может быть также использован в качестве реагента окисления как таковой. Соединение железа предпочтительно представляет собой сульфат железа, аммонийный сульфат железа, тетрафторборат железа, ферроцен или порошок железа с точки зрения хорошего выхода продукта.
Указанные соединения железа могут быть использованы как таковые в твердом состоянии, но они могут быть также использованы в виде раствора. Когда их используют в виде раствора, применяемый растворитель может быть любым из сульфоксидов (1) и растворителей, описанных выше, а вода является предпочтительной среди них. В этом случае концентрация раствора соединения железа предпочтительно составляет от 0,1 до 10 моль/л и более предпочтительно от 0,5 до 5 моль/л с точки зрения хорошего выхода продукта.
Молярное соотношение урацилов (3) и соединений железа предпочтительно составляет от 1:0,01 до 1:10 и более предпочтительно от 1:0,1 до 1:1 с точки зрения хорошего выхода продукта.
Реакция может быть проведена при температуре, необязательно выбранной в интервале от 20 до 100°C. Интервал температуры предпочтительно составляет от 20 до 70°C с точки зрения хорошего выхода продукта.
В случае, когда реакцию проводят в замкнутой системе, реакция может быть проведена под давлением, необязательно выбранным в интервале от атмосферного давления (0,1 МПа) до 1,0 МПа и реакция эффективно проходит даже при атмосферном давлении. Кроме того, окружающей атмосферой при проведении реакции может быть инертный газ, такой как аргон или азот, реакция эффективно проходит даже в атмосфере воздуха.
Когда перфторалкилгалоиды общей формулы (2) представляют собой газ при комнатной температуре, они могут быть использованы как таковые в газообразном состоянии. В этом случае они могут быть применимы в виде газовой смеси после разжижения газом, таким как аргон, азот, воздух, гелий или кислород, где молярная фракция перфторалкилгалоидов (2) составляет от 1 до 100%. В случае, когда реакцию проводят в замкнутой системе, перфторалкилгалоиды (2) или их газовая смесь могут быть использованы в качестве реакционной атмосферы. В этом случае давление может быть необязательно выбрано в интервале от атмосферного давления (0,1 МПа) до 1,0 МПа, но реакция эффективно проходит даже при атмосферном давлении. С другой стороны, перфторалкилгалоиды (2) или их газовая смесь в открытой системе могут быть введены в реакционный раствор путем борбатирования. В этом случае вводимое соотношение перфторалкилгалоидов (2) или их газовой смеси может быть выбрано в интервале от 1 до 200 мл/мин, хотя данный выбор зависит от уровня реакции, от количества катализатора, температуры реакционной смеси и молярной фракции перфторалкилгалоидов (2) в газовой смеси.
В соответствии со способом по настоящему изобретению, выход желаемого продукта может быть повышен путем добавления кислоты. Примеры кислот включают неорганические кислоты, такие как серная кислота, соляная кислота, бромистый водород, йодистый водород, азотная кислота, фосфорная кислота, гексафторфосфорная кислота и тетрафторборная кислота, и органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота и трифторуксусная кислота. Они могут быть использованы приемлемо в комбинации. Предпочтительным является использование серной кислоты, тетрафторборной кислоты или трифторметансульфоновой кислоты с точки зрения хорошего выхода продукта.
Кроме того, может быть также использована кислотная соль серной кислоты. Примеры кислотной соли включают гидросульфат тетраметиламмония, гидросульфат тетраэтиламмония, гидросульфат тетрабутиламмония, гидросульфат тетрафенилфосфония и так далее.
Указанные кислоты могут быть использованы после разбавления. Растворитель в этом случае может быть выбран из сульфоксидов (1) и растворителей, описанных выше, и воды, сульфоксидного соединения (1) или смеси растворителей из воды и сульфоксидного соединения (1), являющейся проедпочтительной среди них.
Молярное соотношение урацилов (3) и кислот предпочтительно составляет от 1:0,001 до 1:5 и более предпочтительно от 1:0,01 до 1:2 с точки зрения хорошего выхода продукта.
Нет никаких особенных ограничений в отношении способа выделения желаемого продукта из раствора после реакции и желаемый продукт может быть получен одним из обычных способов, таким как экстрагирование растворителя, хроматография на колонке, препаративная тонкослойная хроматография, препаративная жидкостная хроматография, перекристаллизация и возгонка.
Для случая, когда цитозины общей формулы (4) используют в качестве исходного, далее представлен способ получения как [Способ-B], и при этом получают 5-перфторалкилцитозины, представленные общей формулой (12).
[Способ-B]
5
6
7
8
где R, R, R, R, Rf и X являются теми же самыми, как описано выше.
В [Способе-B], сульфоксиды (1) как таковые могут быть использованы в качестве растворителя, но также возможно использовать растворитель, который не воздействует неблагоприятно на ход реакции. Конкретные примеры растворителей включают воду, N,N-диметилформамид, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, 1,4 диоксан, трет-бутиловый спирт, этанол, метанол, изопропиловый спирт, трифторэтанол, гексаметилфосфорный триамид, N-метил-2-пирролидон, N,N,N',N'-тетраметилмочевину, N,N'-диметилпропилeнмочевину и так далее, и они приемлемо могут использоваться в комбинации. Растворитель предпочтительно представляет собой воду, сульфоксиды (1) или растворитель, состоящий из смеси воды и сульфоксидов (1) с точки зрения хорошего выхода продукта.
Молярное соотношение цитозинов (4) и сульфоксидов (1) предпочтительно составляет от 1:1 до 1:200 и более предпочтительно от 1:10 до 1:100 с точки зрения хорошего выхода продукта.
Молярное соотношение цитозинов (4) и перфторалкилгалоидов (2) предпочтительно составляет от 1:1 до 1:100 и более предпочтительно от 1:1,5 до 1:10 с точки зрения хорошего выхода продукта.
Примеры пероксидов включают пероксид водорода, композит пероксид водорода-мочевина, трет-бутил пероксид, пероксиуксусную кислоту и так далее и они могут быть использованы приемлемо в комбинации. Пероксид предпочтительно представляет собой пероксид водорода с точки зрения хорошего выхода продукта.
Пероксид водорода может быть использован после разбавления его водой. В этом случае концентрация может составлять от 3 до 70% по массе, но коммерчески допустимо использовать концентрацию пероксида водорода 35% по массе. Более предпочтительным является разбавление пероксида водорода водой от 10 до 30% по массе с точки зрения хорошего выхода продукта и безопасности.
Молярное соотношение цитозинов (4) и пероксидов предпочтительно составляет от 1:0,1 до 1:10 и более предпочтительно от 1:1,5 до 1:3 с точки зрения хорошего выхода продукта.
5
Соединение железа предпочтительно представляет собой соль железа(II) с точки зрения хорошего выхода продукта и ее примеры включают соли неорганических кислот, таких как сульфат железа, аммонийный сульфат железа, тетрафторборат железа, хлорид железа, бромид железа и иодид железа, и металлоорганические соединения, такие как ацетат железа, оксалат железа, бис(ацетилацетонат)железа(II), ферроцен и бис(η-пентаметилциклопентадиенил)железа и они могут быть использованы приемлемо в комбинации. Кроме того, могут быть использованы порошок железа, соединение железа(0) или соли железа(I) в комбинации с реагентом окисления, таким как пероксид, для того чтобы генерировать соль железа(II). В этом случае пероксид водорода, применяемый в реакции, может быть также использован в качестве реагента окисления как таковой. Соединение железа предпочтительно представляет собой сульфат железа с точки зрения хорошего выхода продукта.
Указанные соединения железа могут быть использованы как таковые в твердом состоянии, но они могут быть также использованы в виде раствора. Когда их используют в виде раствора, применяемый растворитель может быть любым из сульфоксидов (1) и растворителей, описанных выше, а вода является предпочтительной среди них. В этом случае концентрация раствора соединения железа предпочтительно составляет от 0,1 до 10 моль/л и более предпочтительно от 0,5 до 5 моль/л.
Молярное соотношение цитозинов (4) и соединений железа предпочтительно составляет от 1:0,01 до 1:10 и более предпочтительно от 1:0,1 до 1:1 с точки зрения хорошего выхода продукта.
Реакция может быть проведена при температуре, необязательно выбранной в интервале от 20 до 100°C. Интервал температуры предпочтительно составляет от 20 до 70°C с точки зрения хорошего выхода продукта.
В случае, когда реакцию проводят в замкнутой системе, реакция может быть проведена под давлением, необязательно выбранным в интервале от атмосферного давления (0,1 МПа) до 1,0 МПа, и реакция эффективно проходит даже при атмосферном давлении. Кроме того, окружающей атмосферой при проведении реакции может быть инертный газ, такой как аргон или азот, реакция эффективно проходит даже в атмосфере воздуха.
Когда перфторалкилгалоиды общей формулы (2) представляют собой газ при комнатной температуре, они могут быть использованы как таковые в газообразном состоянии. В этом случае они могут быть применимы в виде газовой смеси после разжижения газом, таким как аргон, азот, воздух, гелий или кислород, где молярная фракция перфторалкилгалоидов (2) составляет от 1 до 100%. В случае, когда реакцию проводят в замкнутой системе, перфторалкилгалоиды (2) или их газовая смесь могут быть использованы в качестве реакционной атмосферы. В этом случае давление может быть необязательно выбрано в интервале от атмосферного давления (0,1 МПа) до 1,0 МПа, но реакция эффективно проходит даже при атмосферном давлении. С другой стороны, перфторалкилгалоиды (2) или их газовая смесь в открытой системе могут быть введены в реакционный раствор путем борбатирования. В этом случае вводимое соотношение перфторалкилгалоидов (2) или их газовой смеси может быть выбрано в интервале от 1 до 200 мл/мин, хотя данный выбор зависит от уровня реакции, от количества катализатора, температуры реакционной смеси и молярной фракции перфторалкилгалоидов (2) в газовой смеси.
В соответствии со способом по настоящему изобретению, выход желаемого продукта может быть повышен путем добавления кислоты. Примеры кислоты, включают неорганические кислоты, такие как серная кислота, соляная кислота, бромистый водород, йодистый водород, азотная кислота, фосфорная кислота, гексафторфосфорная кислота и тетрафторборная кислота и органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота и трифторуксусная кислота. Они могут быть использованы приемлемо в комбинации. Предпочтительным является использование серной кислоты с точки зрения хорошего выхода продукта.
Указанные кислоты могут быть использованы после разбавления. Растворитель в этом случае может быть выбран из сульфоксидов (1) и растворителей, описанных выше, а также воды, сульфоксидов (1) или смеси растворителей из воды и сульфоксидов (1), являющейся проедпочтительной среди них.
Молярное соотношение цитозинов (4) и кислот предпочтительно составляет от 1:0,001 до 1:5 и более предпочтительно от 1:0,01 до 1:2 с точки зрения хорошего выхода продукта.
Нет никаких особенных ограничений в отношении способа выделения желаемого продукта из раствора после реакции и желаемый продукт может быть получен одним из обычных способов, таким как экстрагирование растворителя, хроматография на колонке, препаративная тонкослойная хроматография, препаративная жидкостная хроматография, перекристаллизация и возгонка.
Для случая, когда аденины общей формулы (5) используют в качестве исходного, далее представлен способ получения как [Способ-C] и 8-перфторалкиладенины, представленные общей формулой (13).
[Способ-C]
9
10
11
12
где R, R, R, R, Rf и X являются теми же самыми, как описано выше.
В [Способе-C] сульфоксиды (1) как таковые могут быть использованы в качестве растворителя, но также возможно использовать растворитель, который не воздействует неблагоприятно на ход реакции. Конкретные примеры растворителей включают воду, N,N-диметилформамид, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, 1,4 диоксан, трет-бутиловый спирт, этанол, метанол, изопропиловый спирт, трифторэтанол, гексаметилфосфорный триамид, N-метил-2-пирролидон, N,N,N',N'-тетраметилмочевину, N,N'-диметилпропилeнмочевину и так далее, и они приемлемо могут использоваться в комбинации. Растворитель предпочтительно представляет собой воду, сульфоксиды (1) или растворитель, состоящий из смеси воды и сульфоксидов (1) с точки зрения хорошего выхода продукта.
Молярное соотношение аденинов (5) и сульфоксидов (1) предпочтительно составляет от 1:1 до 1:200 и более предпочтительно от 1:10 до 1:100 с точки зрения хорошего выхода продукта.
Молярное соотношение аденинов (5) и перфторалкилгалоидов (2) предпочтительно составляет от 1:1 до 1:100 и более предпочтительно от 1:1,5 до 1:10 с точки зрения хорошего выхода продукта.
Примеры пероксидов включают пероксид водорода, композит пероксид водорода-мочевина, трет-бутил пероксид, пероксиуксусную кислоту и так далее и они могут быть использованы приемлемо в комбинации. Пероксид предпочтительно представляет собой пероксид водорода с точки зрения хорошего выхода продукта.
Пероксид водорода может быть использован после разбавления его водой. В этом случае концентрация может составлять от 3 до 70% по массе, но коммерчески допустимо использовать концентрацию пероксида водорода 35% по массе. Более предпочтительным является разбавление пероксида водорода водой от 10 до 30% по массе с точки зрения хорошего выхода продукта и безопасности.
Молярное соотношение аденинов (5) и пероксидов предпочтительно составляет от 1:0,1 до 1:10 и более предпочтительно от 1:1,5 до 1:3 с точки зрения хорошего выхода продукта.
5
Соединение железа предпочтительно представляет собой соль железа(II) с точки зрения хорошего выхода продукта и ее примеры включают соли неорганических кислот, таких как сульфат железа, аммонийный сульфат железа, тетрафторборат железа, хлорид железа, бромид железа и иодид железа, и металлоорганические соединения, такие как ацетат железа, оксалат железа, бис(ацетилацетонат)железа(II), ферроцен и бис(η-пентаметилциклопентадиенил)железа и они могут быть использованы приемлемо в комбинации. Кроме того, могут быть использованы порошок железа, соединение железа(0) или соли железа(I) в комбинации с реагентом окисления, таким как пероксид, для того чтобы генерировать соль железа(II). В этом случае пероксид водорода, применяемый в реакции, может быть также использован в качестве реагента окисления как таковой. Соединение железа предпочтительно представляет собой сульфат железа с точки зрения хорошего выхода продукта.
Указанные соединения железа могут быть использованы как таковые в твердом состоянии, но они могут быть также использованы в виде раствора. Когда их используют в виде раствора, применяемый растворитель может быть любым из сульфоксидов (1) и растворителей, описанных выше, а вода является предпочтительной среди них. В этом случае концентрация раствора соединения железа предпочтительно составляет от 0,1 до 10 моль/л и более предпочтительно от 0,5 до 5 моль/л.
Молярное соотношение аденинов (5) и соединений железа предпочтительно составляет от 1:0,01 до 1:10 и более предпочтительно от 1:0,1 до 1:1 с точки зрения хорошего выхода продукта.
Реакция может быть проведена при температуре, необязательно выбранной в интервале от 20 до 100°C. Интервал температуры предпочтительно составляет от 20 до 70°C с точки зрения хорошего выхода продукта.
В случае, когда реакцию проводят в замкнутой системе, реакция может быть проведена под давлением, необязательно выбранным в интервале от атмосферного давления (0,1 МПа) до 1,0 МПа, и реакция эффективно проходит даже при атмосферном давлении. Кроме того, окружающей атмосферой при проведении реакции может быть инертный газ, такой как аргон или азот, реакция эффективно проходит даже в атмосфере воздуха.
Когда перфторалкилгалоиды общей формулы (2) представляют собой газ при комнатной температуре, они могут быть использованы как таковые в газообразном состоянии. В этом случае они могут быть применимы в виде газовой смеси после разжижения газом, таким как аргон, азот, воздух, гелий или кислород, где молярная фракция перфторалкилгалоидов (2) составляет от 1 до 100%. В случае, когда реакцию проводят в замкнутой системе, перфторалкилгалоиды (2) или их газовая смесь могут быть использованы в качестве реакционной атмосферы. В этом случае давление может быть необязательно выбрано в интервале от атмосферного давления (0,1 МПа) до 1,0 МПа, но реакция эффективно проходит даже при атмосферном давлении. С другой стороны, перфторалкилгалоиды (2) или их газовая смесь в открытой системе могут быть введены в реакционный раствор путем борбатирования. В этом случае вводимое соотношение перфторалкилгалоидов (2) или их газовой смеси может быть выбрано в интервале от 1 до 200 мл/мин, хотя данный выбор зависит от уровня реакции, от количества катализатора, температуры реакционной смеси и молярной фракции перфторалкилгалоидов (2) в газовой смеси.
В соответствии со способом по настоящему изобретению, выход желаемого продукта может быть повышен путем добавления кислоты. Примеры кислоты включают неорганические кислоты, такие как серная кислота, соляная кислота, бромистый водород, йодистый водород, азотная кислота, фосфорная кислота, гексафторфосфорная кислота и тетрафторборная кислота, и органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота и трифторуксусная кислота. Они могут быть использованы приемлемо в комбинации. Предпочтительным является использование серной кислоты с точки зрения хорошего выхода продукта.
Указанные кислоты могут быть использованы после разбавления. Растворитель в этом случае может быть выбран из сульфоксидов (1) и растворителей, описанных выше, а также воды, сульфоксидов (1) или смеси растворителей из воды и сульфоксидов (1), являющейся проедпочтительной среди них.
Молярное соотношение аденинов (5) и кислот предпочтительно составляет от 1:0,001 до 1:5 и более предпочтительно от 1:0,01 до 1:2 с точки зрения хорошего выхода продукта.
Нет никаких особенных ограничений в отношении способа выделения желаемого продукта из раствора после реакции и желаемый продукт может быть получен одним из обычных способов, таким как экстрагирование растворителя, хроматография на колонке, препаративная тонкослойная хроматография, препаративная жидкостная хроматография, перекристаллизация и возгонка.
Для случая, когда гуанины общей формулы (6) используют в качестве исходного, далее представлен способ получения как [Способ-D] и 8-перфторалкилгуанины, представленные общей формулой (14).
[Способ-D]
13
14
15
16
где R, R, R, R, Rf и X являются теми же самыми, как описано выше.
В [Способе-D] сульфоксиды (1) как таковые могут быть использованы в качестве растворителя, но также возможно использовать растворитель, который не воздействует неблагоприятно на ход реакции. Конкретные примеры растворителей включают воду, N,N-диметилформамид, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, 1,4 диоксан, трет-бутиловый спирт, этанол, метанол, изопропиловый спирт, трифторэтанол, гексаметилфосфорный триамид, N-метил-2-пирролидон, N,N,N',N'-тетраметилмочевину, N,N'-диметилпропилeнмочевину и так далее, и они приемлемо могут использоваться в комбинации. Растворитель предпочтительно представляет собой воду, сульфоксиды (1) или растворитель, состоящий из смеси воды и сульфоксидов (1) с точки зрения хорошего выхода продукта.
Молярное соотношение гуанинов (6) и сульфоксидов (1) предпочтительно составляет от 1:1 до 1:5000 и более предпочтительно от 1:10 до 1:3000 с точки зрения хорошего выхода продукта.
Молярное соотношение гуанинов (6) и перфторалкилгалоидов (2) предпочтительно составляет от 1:1 до 1:100 и более предпочтительно от 1:1,5 до 1:10 с точки зрения хорошего выхода продукта.
Примеры пероксидов включают пероксид водорода, композит пероксид водорода-мочевина, трет-бутил пероксид, пероксиуксусную кислоту и так далее, и они могут быть использованы приемлемо в комбинации. Пероксид предпочтительно представляет собой пероксид водорода с точки зрения хорошего выхода продукта.
Пероксид водорода может быть использован после разбавления его водой. В этом случае концентрация может составлять от 3 до 70% по массе, но коммерчески допустимо использовать концентрацию пероксида водорода 35% по массе. Более предпочтительным является разбавление пероксида водорода водой от 10 до 30% по массе с точки зрения хорошего выхода продукта и безопасности.
Молярное соотношение гуанинов (6) и пероксидов предпочтительно составляет от 1:0,1 до 1:10 и более предпочтительно от 1:1,5 до 1:3 с точки зрения хорошего выхода продукта.
5
Соединение железа предпочтительно представляет собой соль железа(II) с точки зрения хорошего выхода продукта и ее примеры включают соли неорганических кислот, таких как сульфат железа, аммонийный сульфат железа, тетрафторборат железа, хлорид железа, бромид железа и иодид железа, и металлоорганические соединения, такие как ацетат железа, оксалат железа, бис(ацетилацетонат)железа(II), ферроцен и бис(η-пентаметилциклопентадиенил)железа, и они могут быть использованы приемлемо в комбинации. Кроме того, могут быть использованы порошок железа, соединение железа(0) или соли железа(I) в комбинации с реагентом окисления, таким как пероксид, для того чтобы генерировать соль железа(II). В этом случае пероксид водорода, применяемый в реакции, может быть также использован в качестве реагента окисления как таковой. Соединение железа предпочтительно представляет собой сульфат железа с точки зрения хорошего выхода продукта.
Указанные соединения железа могут быть использованы как таковые в твердом состоянии, но они могут быть также использованы в виде раствора. Когда их используют в виде раствора, применяемый растворитель может быть любым из сульфоксидов (1) и растворителей, описанных выше, а вода является предпочтительной среди них. В этом случае концентрация раствора соединения железа предпочтительно составляет от 0,1 до 10 моль/л и более предпочтительно от 0,5 до 5 моль/л.
Молярное соотношение гуанинов (6) и соединений железа предпочтительно составляет от 1:0,01 до 1:10 и более предпочтительно от 1:0,1 до 1:1 с точки зрения хорошего выхода продукта.
Реакция может быть проведена при температуре, необязательно выбранной в интервале от 20 до 100°C. Интервал температуры предпочтительно составляет от 20 до 70°C с точки зрения хорошего выхода продукта.
В случае, когда реакцию проводят в замкнутой системе, реакция может быть проведена под давлением, необязательно выбранным в интервале от атмосферного давления (0,1 МПа) до 1,0 МПа, и реакция эффективно проходит даже при атмосферном давлении. Кроме того, окружающей атмосферой при проведении реакции может быть инертный газ, такой как аргон или азот, реакция эффективно проходит даже в атмосфере воздуха.
Когда перфторалкилгалоиды общей формулы (2) представляют собой газ при комнатной температуре, они могут быть использованы как таковые в газообразном состоянии. В этом случае они могут быть применимы в виде газовой смеси после разжижения газом, таким как аргон, азот, воздух, гелий или кислород, где молярная фракция перфторалкилгалоидов (2) составляет от 1 до 100%. В случае, когда реакцию проводят в замкнутой системе, перфторалкилгалоиды (2) или их газовая смесь могут быть использованы в качестве реакционной атмосферы. В этом случае давление может быть необязательно выбрано в интервале от атмосферного давления (0,1 МПа) до 1,0 МПа, но реакция эффективно проходит даже при атмосферном давлении. С другой стороны, перфторалкилгалоиды (2) или их газовая смесь в открытой системе могут быть введены в реакционный раствор путем борбатирования. В этом случае вводимое соотношение перфторалкилгалоидов (2) или их газовой смеси может быть выбрано в интервале от 1 до 200 мл/мин, хотя данный выбор зависит от уровня реакции, от количества катализатора, температуры реакционной смеси и молярной фракции перфторалкилгалоидов (2) в газовой смеси.
В соответствии со способом по настоящему изобретению, выход желаемого продукта может быть повышен путем добавления кислоты. Примеры кислоты включают неорганические кислоты, такие как серная кислота, соляная кислота, бромистый водород, йодистый водород, азотная кислота, фосфорная кислота, гексафторфосфорная кислота и тетрафторборная кислота, и органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота и трифторуксусная кислота. Они могут быть использованы приемлемо в комбинации. Предпочтительным является использование серной кислоты с точки зрения хорошего выхода продукта.
Указанные кислоты могут быть использованы после разбавления. Растворитель в этом случае может быть выбран из сульфоксидов (1) и растворителей, описанных выше, а также воды, сульфоксидов (1) или смеси растворителей из воды и сульфоксидов (1), являющейся проедпочтительной среди них.
Молярное соотношение гуанинов (6) и кислот предпочтительно составляет от 1:0,001 до 1:5 и более предпочтительно от 1:0,01 до 1:2 с точки зрения хорошего выхода продукта.
Нет никаких особенных ограничений в отношении способа выделения желаемого продукта из раствора после реакции и желаемый продукт может быть получен одним из обычных способов, таким как экстрагирование растворителя, хроматография на колонке, препаративная тонкослойная хроматография, препаративная жидкостная хроматография, перекристаллизация и возгонка.
Для случая, когда гипоксантины общей формулы (7) используют в качестве исходного, далее представлен способ получения как [Способ-E] и 8-перфторалкилгипоксантины, представленные общей формулой (15).
[Способ-E]
17
18
где R, R, Rf и X являются теми же самыми, как описано выше.
В [Способе-E] сульфоксиды (1) как таковые могут быть использованы в качестве растворителя, но также возможно использовать растворитель, который не воздействует неблагоприятно на ход реакции. Конкретные примеры растворителей включают воду, N,N-диметилформамид, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, 1,4 диоксан, трет-бутиловый спирт, этанол, метанол, изопропиловый спирт, трифторэтанол, гексаметилфосфорный триамид, N-метил-2-пирролидон, N,N,N',N'-тетраметилмочевину, N,N'-диметилпропилeнмочевину и так далее, и они приемлемо могут использоваться в комбинации. Растворитель предпочтительно представляет собой воду, сульфоксиды (1) или растворитель, состоящий из смеси воды и сульфоксидов (1) с точки зрения хорошего выхода продукта.
Молярное соотношение гипоксантинов (7) и сульфоксидов (1) предпочтительно составляет от 1:1 до 1:200 и более предпочтительно от 1:10 до 1:100 с точки зрения хорошего выхода продукта.
Молярное соотношение гипоксантинов (7) и перфторалкилгалоидов (2) предпочтительно составляет от 1:1 до 1:100 и более предпочтительно от 1:1,5 до 1:10 с точки зрения хорошего выхода продукта.
Примеры пероксидов включают пероксид водорода, композит пероксид водорода-мочевина, трет-бутил пероксид, пероксиуксусную кислоту и так далее, и они могут быть использованы приемлемо в комбинации. Пероксид предпочтительно представляет собой пероксид водорода с точки зрения хорошего выхода продукта.
Пероксид водорода может быть использован после разбавления его водой. В этом случае концентрация может составлять от 3 до 70% по массе, но коммерчески допустимо использовать концентрацию пероксида водорода 35% по массе. Более предпочтительным является разбавление пероксида водорода водой от 10 до 30% по массе с точки зрения хорошего выхода продукта и безопасности.
Молярное соотношение гипоксантинов (7) и пероксидов предпочтительно составляет от 1:0,1 до 1:10 и более предпочтительно от 1:1,5 до 1:3 с точки зрения хорошего выхода продукта.
5
Соединение железа предпочтительно представляет собой соль железа(II) с точки зрения хорошего выхода продукта, и ее примеры включают соли неорганических кислот, таких как сульфат железа, аммонийный сульфат железа, тетрафторборат железа, хлорид железа, бромид железа и иодид железа, и металлоорганические соединения, такие как ацетат железа, оксалат железа, бис(ацетилацетонат)железа(II), ферроцен и бис(η-пентаметилциклопентадиенил)железа, и они могут быть использованы приемлемо в комбинации. Кроме того, могут быть использованы порошок железа, соединение железа(0) или соли железа(I) в комбинации с реагентом окисления, таким как пероксид, для того чтобы генерировать соль железа(II). В этом случае пероксид водорода, применяемый в реакции, может быть также использован в качестве реагента окисления как таковой. Соединение железа предпочтительно представляет собой сульфат железа или ферроцен с точки зрения хорошего выхода продукта.
Указанные соединения железа могут быть использованы как таковые в твердом состоянии, но они могут быть также использованы в виде раствора. Когда их используют в виде раствора, применяемый растворитель может быть любым из сульфоксидов (1) и растворителей, описанных выше, а вода является предпочтительной среди них. В этом случае концентрация раствора соединения железа предпочтительно составляет от 0,1 до 10 моль/л и более предпочтительно от 0,5 до 5 моль/л.
Молярное соотношение гипоксантинов (7) и соединений железа предпочтительно составляет от 1:0,01 до 1:10 и более предпочтительно от 1:0,1 до 1:1 с точки зрения хорошего выхода продукта.
Реакция может быть проведена при температуре, необязательно выбранной в интервале от 20 до 100°C. Интервал температуры предпочтительно составляет от 20 до 70°C с точки зрения хорошего выхода продукта.
В случае, когда реакцию проводят в замкнутой системе, реакция может быть проведена под давлением, необязательно выбранным в интервале от атмосферного давления (0,1 МПа) до 1,0 МПа, и реакция эффективно проходит даже при атмосферном давлении. Кроме того, окружающей атмосферой при проведении реакции может быть инертный газ, такой как аргон или азот, реакция эффективно проходит даже в атмосфере воздуха.
Когда перфторалкилгалоиды общей формулы (2) представляют собой газ при комнатной температуре, они могут быть использованы как таковые в газообразном состоянии. В этом случае они могут быть применимы в виде газовой смеси после разжижения газом, таким как аргон, азот, воздух, гелий или кислород, где молярная фракция перфторалкилгалоидов (2) составляет от 1 до 100%. В случае, когда реакцию проводят в замкнутой системе, перфторалкилгалоиды (2) или их газовая смесь могут быть использованы в качестве реакционной атмосферы. В этом случае давление может быть необязательно выбрано в интервале от атмосферного давления (0,1 МПа) до 1,0 МПа, но реакция эффективно проходит даже при атмосферном давлении. С другой стороны, перфторалкилгалоиды (2) или их газовая смесь в открытой системе могут быть введены в реакционный раствор путем борбатирования. В этом случае вводимое соотношение перфторалкилгалоидов (2) или их газовой смеси может быть выбрано в интервале от 1 до 200 мл/мин, хотя данный выбор зависит от уровня реакции, от количества катализатора, температуры реакционной смеси и молярной фракции перфторалкилгалоидов (2) в газовой смеси.
В соответствии со способом по настоящему изобретению, выход желаемого продукта может быть повышен путем добавления кислоты. Примеры кислоты включают неорганические кислоты, такие как серная кислота, соляная кислота, бромистый водород, йодистый водород, азотная кислота, фосфорная кислота, гексафторфосфорная кислота и тетрафторборная кислота, и органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота и трифторуксусная кислота. Они могут быть использованы приемлемо в комбинации. Предпочтительным является использование серной кислоты с точки зрения хорошего выхода продукта.
Указанные кислоты могут быть использованы после разбавления. Растворитель в этом случае может быть выбран из сульфоксидов (1) и растворителей, описанных выше, а также воды, сульфоксидов (1) или смеси растворителей из воды и сульфоксидов (1), являющейся проедпочтительной среди них.
Молярное соотношение гипоксантинов (7) и кислот предпочтительно составляет от 1:0,001 до 1:5 и более предпочтительно от 1:0,01 до 1:2 с точки зрения хорошего выхода продукта.
Нет никаких особенных ограничений в отношении способа выделения желаемого продукта из раствора после реакции и желаемый продукт может быть получен одним из обычных способов, таким как экстрагирование растворителя, хроматография на колонке, препаративная тонкослойная хроматография, препаративная жидкостная хроматография, перекристаллизация и возгонка.
Для случая, когда ксантины общей формуле (8) используют в качестве исходного, далее представлен способ получения как [Способ-F] и 8-перфторалкилксантины, представленные общей формулой (16).
[Способ-F]
19
20
21
где R, R, R, Rf и X являются теми же самыми, как описано выше.
В [Способе-F] сульфоксиды (1) как таковые могут быть использованы в качестве растворителя, но также возможно использовать растворитель, который не воздействует неблагоприятно на ход реакции. Конкретные примеры растворителей включают воду, N,N-диметилформамид, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, 1,4 диоксан, трет-бутиловый спирт, этанол, метанол, изопропиловый спирт, трифторэтанол, гексаметилфосфорный триамид, N-метил-2-пирролидон, N,N,N',N'-тетраметилмочевину, N,N'-диметилпропилeнмочевину и так далее, и они приемлемо могут использоваться в комбинации. Растворитель предпочтительно представляет собой воду, сульфоксиды (1) или растворитель, состоящий из смеси воды и сульфоксидов (1) с точки зрения хорошего выхода продукта.
Молярное соотношение ксантины (8) и сульфоксидов (1) предпочтительно составляет от 1:1 до 1:5000 и более предпочтительно от 1:10 до 1:1000 с точки зрения хорошего выхода продукта.
Молярное соотношение ксантины (8) и перфторалкилгалоидов (2) предпочтительно составляет от 1:1 до 1:100 и более предпочтительно от 1:1,5 до 1:10 с точки зрения хорошего выхода продукта.
Примеры пероксидов включают пероксид водорода, композит пероксид водорода-мочевина, трет-бутил пероксид, пероксиуксусную кислоту и так далее, и они могут быть использованы приемлемо в комбинации. Пероксид предпочтительно представляет собой пероксид водорода с точки зрения хорошего выхода продукта.
Пероксид водорода может быть использован после разбавления его водой. В этом случае концентрация может составлять от 3 до 70% по массе, но коммерчески допустимо использовать концентрацию пероксида водорода 35% по массе. Более предпочтительным является разбавление пероксида водорода водой от 10 до 30% по массе с точки зрения хорошего выхода продукта и безопасности.
Молярное соотношение ксантины (8) и пероксидов предпочтительно составляет от 1:0,1 до 1:10 и более предпочтительно от 1:1,5 до 1:3 с точки зрения хорошего выхода продукта.
5
Соединение железа предпочтительно представляет собой соль железа(II) с точки зрения хорошего выхода продукта и ее примеры включают соли неорганических кислот, таких как сульфат железа, аммонийный сульфат железа, тетрафторборат железа, хлорид железа, бромид железа и иодид железа, и металлоорганические соединения, такие как ацетат железа, оксалат железа, бис(ацетилацетонат)железа(II), ферроцен и бис(η-пентаметилциклопентадиенил)железа, и они могут быть использованы приемлемо в комбинации. Кроме того, могут быть использованы порошок железа, соединение железа(0) или соли железа(I) в комбинации с реагентом окисления, таким как пероксид, для того чтобы генерировать соль железа(II). В этом случае пероксид водорода, применяемый в реакции, может быть также использован в качестве реагента окисления как таковой. Соединение железа предпочтительно представляет собой сульфат железа, тетрафторборат железа, ферроцен или порошок железа с точки зрения хорошего выхода продукта.
Указанные соединения железа могут быть использованы как таковые в твердом состоянии, но они могут быть также использованы в виде раствора. Когда их используют в виде раствора, применяемый растворитель может быть любым из сульфоксидов (1) и растворителей, описанных выше, а вода является предпочтительной среди них. В этом случае концентрация раствора соединения железа предпочтительно составляет от 0,1 до 10 моль/л и более предпочтительно от 0,5 до 5 моль/л.
Молярное соотношение ксантины (8) и соединений железа предпочтительно составляет от 1:0,01 до 1:10 и более предпочтительно от 1:0,1 до 1:1 с точки зрения хорошего выхода продукта.
Реакция может быть проведена при температуре, необязательно выбранной в интервале от 20 до 100°C. Интервал температуры предпочтительно составляет от 20 до 70°C с точки зрения хорошего выхода продукта.
В случае, когда реакцию проводят в замкнутой системе, реакция может быть проведена под давлением, необязательно выбранным в интервале от атмосферного давления (0,1 МПа) до 1,0 МПа, и реакция эффективно проходит даже при атмосферном давлении. Кроме того, окружающей атмосферой при проведении реакции может быть инертный газ, такой как аргон или азот, реакция эффективно проходит даже в атмосфере воздуха.
Когда перфторалкилгалоиды общей формулы (2) представляют собой газ при комнатной температуре, они могут быть использованы как таковые в газообразном состоянии. В этом случае они могут быть применимы в виде газовой смеси после разжижения газом, таким как аргон, азот, воздух, гелий или кислород, где молярная фракция перфторалкилгалоидов (2) составляет от 1 до 100%. В случае, когда реакцию проводят в замкнутой системе, перфторалкилгалоиды (2) или их газовая смесь могут быть использованы в качестве реакционной атмосферы. В этом случае давление может быть необязательно выбрано в интервале от атмосферного давления (0,1 МПа) до 1,0 МПа, но реакция эффективно проходит даже при атмосферном давлении. С другой стороны, перфторалкилгалоиды (2) или их газовая смесь в открытой системе могут быть введены в реакционный раствор путем борбатирования. В этом случае вводимое соотношение перфторалкилгалоидов (2) или их газовой смеси может быть выбрано в интервале от 1 до 200 мл/мин, хотя данный выбор зависит от уровня реакции, от количества катализатора, температуры реакционной смеси и молярной фракции перфторалкилгалоидов (2) в газовой смеси.
В соответствии со способом по настоящему изобретению, выход желаемого продукта может быть повышен путем добавления кислоты. Примеры кислоты, включают неорганические кислоты, такие как серная кислота, соляная кислота, бромистый водород, йодистый водород, азотная кислота, фосфорная кислота, гексафторфосфорная кислота и тетрафторборная кислота, и органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота и трифторуксусная кислота. Они могут быть использованы приемлемо в комбинации. Предпочтительным является использование серной кислоты или тетрафторборной кислоты с точки зрения хорошего выхода продукта.
Указанные кислоты могут быть использованы после разбавления. Растворитель в этом случае может быть выбран из сульфоксидов (1) и растворителей, описанных выше, а также воды, сульфоксидов (1) или смеси растворителей из воды и сульфоксидного соединения (1), являющейся предпочтительной среди них.
Молярное соотношение ксантины (8) и кислот предпочтительно составляет от 1:0,001 до 1:5 и более предпочтительно от 1:0,01 до 1:2 с точки зрения хорошего выхода продукта.
Нет никаких особенных ограничений в отношении способа выделения желаемого продукта из раствора после реакции, и желаемый продукт может быть получен одним из обычных способов, таким как экстрагирование растворителя, хроматография на колонке, препаративная тонкослойная хроматография, препаративная жидкостная хроматография, перекристаллизация и возгонка.
Соединения, получаемые в соответствии со способом получения, описанным выше, 5-перфторалкилурацилы, представленные общей формулой (9), и 8-перфторалкилксантины, представленные общей формулой (10), представляют собой новые соединения и предполагают быть используемыми в качестве медицинских лекарственных средств или промежуточных соединений для медицинских и сельскохозяйственных химикатов.
ПРИМЕРЫ
Далее, настоящее изобретение будет описано подробно со ссылкой на примеры, но должно быть понятно, что настоящее изобретение ни в коем случае не ограничено указанными примерами.
ПРИМЕР 1
19
19
0,11 г (1,0 ммоль) Урацила взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 2,0 мл 1н. раствора диметилсульфоксида, 1,0 мл 2,1 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде, 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода и 0,3 мл 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 5-трифторметилурацила (F-ЯМР выход: 94%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта. 5-Трифторметилурацил получают в виде твердого вещества белого цвета (0,17 г, выход: 93%) с помощью препаративной тонкослойной хроматографии.
1
H-ЯМР (дейтерированный ацетон): δ 8,09 (с, 1H), 10,5 (ушир.с, 2H).
13
F
F
F
C-ЯМР (дейтерированный ацетон): δ 104,0 (кв., с, JC=32,4 Гц), 123,6 (кв., с, JC=268,2 Гц), 144,2 (кв., с, JC=5,9 Гц), 150,9, 160,2.
19
F-ЯМР (дейтерированный ацетон): δ-64,1.
+
MС (m/z): 180[M].
ПРИМЕР 2
19
Образование 5-трифторметилурацила (F-ЯМР выход: 80%) подтверждают в соответствии с методикой, аналогичной методике, представленной в примере 1, за исключением того, что 1,0 моль/л водного раствора сульфата аммония используют вместо 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа.
ПРИМЕР 3
19
0,11 г (1,0 ммоль) Урацила и 0,028 г (0,5 ммоль) порошка железа взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 2,0 мл диметилсульфоксида, 2,0 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 1,0 мл 3,0 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде и 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 5-трифторметилурацила (F-ЯМР выход: 32%) подтверждают в соответствии с методикой, аналогичной методике, представленной в примере 1.
ПРИМЕР 4
19
0,11 г (1,0 ммоль) Урацила взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 0,21 мл 42% водного раствора тетрафторборной кислоты, 2,0 мл диметилсульфоксида, 3,0 мл 2,0 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде, 0,3 мл 1,0 моль/л водного раствора тетрафторбората железа и 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 5-трифторметилурацила (F-ЯМР выход: 94%) подтверждают в соответствии с методикой, аналогичной методике, представленной в примере 1.
ПРИМЕР 5
19
0,11 г (1,0 ммоль) Урацила взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 2,0 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 3,0 мл 2,0 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде, 0,12 г композит пероксида водорода-мочевина и 0,3 мл 1 моль/л водного раствора сульфата железа. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 5-трифторметилурацила (F-ЯМР выход: 70%) подтверждают в соответствии с методикой, аналогичной методике, представленной в примере 1.
ПРИМЕР 6
19
Образование 5-трифторметилурацила (F-ЯМР выход: 38%) подтверждают в точности в соответствии с методикой, аналогичной методике, представленной в примере 1, за исключением того, что диметилсульфоксид используют вместо 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде.
ПРИМЕР 7
19
19
0,11 г (1,0 ммоль) Урацила взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают трифторметилиодидом. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 5,0 мл дибутилсульфоксид, 0,053 мл концентрированной серной кислоты, 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода и 0,3 мл 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 5-трифторметилурацила (F-ЯМР выход: 0,2%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта.
ПРИМЕР 8
19
19
0,11 г (1,0 ммоль) Урацила взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают трифторметилиодидом. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 5,0 г дифенилсульфоксида, 0,053 мл концентрированной серной кислоты, 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода и 0,3 мл 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 5-трифторметилурацила (F-ЯМР выход: 0,5%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта.
ПРИМЕР 9
19
Образование 5-трифторметилурацила (F-ЯМР выход: 76%) подтверждают в точности в соответствии с методикой, аналогичной методике, представленной в Примере 1, за исключением того, что реакцию проводят в атмосфере воздуха без замещения аргоном.
ПРИМЕР 10
19
1,1 г (10 ммоль) Урацила взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 100 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 20 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 22,5 мл диметилсульфоксида, 7,5 мл 2,0 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде, 2,0 мл 30% водного раствора пероксида водорода и 3,0 мл 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C для 30 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 5-трифторметилурацила (F-ЯМР выход: 94%) подтверждают в соответствии с методикой, аналогичной методике, представленной в примере 1.
ПРИМЕР 11
19
1,1 г (10 ммоль) Урацила взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 100 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 0,055 мл концентрированной серной кислоты, 9 мл диметилсульфоксида, 24,5 ммоль трифторметилиодида, 2,0 мл 30% водного раствора пероксида водорода и 1,5 мл 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа. Смесь перемешивают в интервале температур от 60 до 70°C в течение 10 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 5-трифторметилурацила (F-ЯМР выход: 97%) подтверждают в соответствии с методикой, аналогичной методике, представленной в примере 1.
ПРИМЕР 12
19
11,2 г (100 ммоль) Урацила взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 300 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 80 мл диметилсульфоксида, 0,55 мл концентрированной серной кислоты, 245 ммоль трифторметилиодида, 20 мл 30% водного раствора пероксида водорода и 10 мл 1,5 моль/л водного раствора сульфата железа. Смесь перемешивают в интервале температур от 60 до 70°C в течение 100 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 5-трифторметилурацила (F-ЯМР выход: 97%) подтверждают в соответствии с методикой, аналогичной методике, представленной в примере 1.
ПРИМЕР 13
19
19
0,11 г (1,0 ммоль) Урацила взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 2,0 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 1,3 мл тридекaфтор-1-иодгексана, 1,2 мл диметилсульфоксида, 0,3 мл 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа и 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 5-перфторгексилурацила (F-ЯМР выход: 29%) подтверждают F-ЯМР с бензотрифторидом в качестве внутреннего стандарта. 5-Перфторгексилурацил получают в виде твердого вещества белого цвета (0,107 г, выход: 25%) с помощью хроматографии на колонке.
1
HF
HF
H-ЯМР (дейтерированный хлороформ): δ 8,01 (д, J=5,7 Гц, 1H), 11,59 (ушир.с, 1H), 11,80 (д, J=4,8 Гц, 1H).
19
FF
FF
F-ЯМР (дейтерированный хлороформ): δ-126,1 (кв., с, J=7,0 Гц, 2F), -122,8 (ушир.с, 2F), -122,1 (ушир.с, 2F), -121,2 (ушир.с, 2F), -108,5 (м, 2F), -80,5 (т, J=9,5 Гц, 3F)
+
MС (m/z): 430[M].
ПРИМЕР 14
19
19
0,18 г (1,0 ммоль) 6-Трифторметилурацила и 0,058 г (0,3 ммоль) ферроцена взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 1,8 мл диметилсульфоксида, 2,0 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 1,0 мл 2,1 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде и 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода. Смесь перемешивают в интервале температур от 60 до 70°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 5,6-бис(трифторметил)урацила (F-ЯМР выход: 63%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта. 5,6-Бис(трифторметил)урацил получают в виде твердого вещества белого цвета (0,12 г, выход: 48%) с помощью препаративной тонкослойной хроматографии.
1
H-ЯМР (дейтерированный ацетон): δ 10,73 (ушир.с, 2H).
13
F
F
F
F
C-ЯМР (дейтерированный ацетон): δ102,5 (кв., с, JC=32,7 Гц), 120,6 (кв., с, JC=277,3 Гц), 123,2 (кв., с, JC=270,2 Гц), 147,0 (кв., с, JC=37,0 Гц), 152,3, 161,2.
19
FF
FF
F-ЯМР (дейтерированный ацетон): δ-64,8 (кв., с, J=14,6 Гц), -58,4 (кв., с, J=14,6 Гц).
+
MС (m/z): 248[M].
ПРИМЕР 15
19
19
0,17 г (1,0 ммоль) 6-Метоксикарбонилурацила и 0,058 г (0,3 ммоль) ферроцена взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 1,8 мл диметилсульфоксида, 2,0 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 1,0 мл 3,0 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде и 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода. Смесь перемешивают в интервале температур от 60 до 70°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 6-метоксикарбонил-5-трифторметилурацила (F-ЯМР выход: 84%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта. 6-Метоксикарбонил-5-трифторметилурацил получают в виде твердого вещества белого цвета (0,20 г, выход: 80%) с помощью хроматографии на колонке.
1
H-ЯМР (дейтерированный ацетон): δ 3,94 (с, 3H), 10,70 (с, 1H), 11,10 (ушир.с, 1H).
13
F
F
F
C-ЯМР (дейтерированный ацетон): δ 54,5, 100,8 (кв., JC=32,2 Гц), 123,1 (кв., JC=269,7 Гц), 147,4 (кв., JC=3,52 Гц), 149,9, 160,1, 161,6.
19
F-ЯМР (дейтерированный ацетон): δ-60,6.
+
MС (m/z): 238[M].
ПРИМЕР 16
19
19
0,14 г (1,0 ммоль) 1,3-Диметилурацила взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 2,0 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 1,0 мл 3,0 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде, 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода и 0,3 мл 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 1,3-диметил-5-трифторметилурацила (F-ЯМР выход: 78%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта. 1,3-Диметил-5-трифторметилурацил получают в виде твердого вещества белого цвета (0,12 г, выход: 44%) с помощью препаративной тонкослойной хроматографии.
1
HF
H-ЯМР (дейтерированный ацетон): δ 3,25 (с, 3H), 3,51 (с, 3H), 8,23 (кв., с, J=1,05 Гц, 1H).
13
F
F
F
C-ЯМР (дейтерированный ацетон): δ 27,8, 37,6, 102,9 (кв., JC=32,3 Гц), 123,8 (кв., JC=268,4 Гц), 146,4 (кв., JC=5,91 Гц), 151,9, 159,5.
19
F-ЯМР (дейтерированный ацетон): δ-60,6.
+
MС (m/z): 208[M].
ПРИМЕР 17
19
19
0,16 г (1,0 ммоль) 6-Амино-1,3-диметилурацила взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 2,0 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 1,0 мл 2,1 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде, 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода и 0,3 мл 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 6-амино-1,3-диметил-5-трифторметилурацила (F-ЯМР выход: 95%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта. 6-Амино-1,3-диметил-5-трифторметилурацил получают в виде твердого вещества белого цвета (0,20 г, выход: 95%) с помощью хроматографии на колонке.
1
H-ЯМР (дейтерированный хлороформ): δ 3,29 (с, 3H), 3,53 (с, 3H), 6,20 (с, 2H).
13
F
F
C-ЯМР (дейтерированный хлороформ): δ 28,0, 29,7, 80,5 (кв., JC=30,2 Гц), 125,5 (кв., JC=269,1 Гц), 150,4, 153,2, 159,8.
19
F-ЯМР (дейтерированный хлороформ): δ-54,9.
+
MС (m/z): 223[M].
ПРИМЕР 18
19
19
0,26 г (1,0 ммоль) 6-трет-Бутоксикарбониламино-1,3-диметилурацила взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 2,0 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 1,0 мл 2,1 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде, 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода и 0,3 мл 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 6-трет-бутоксикарбониламино-1,3-диметил-5-трифторметилурацила (F-ЯМР выход: 95%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта. 6-трет-Бутоксикарбониламино-1,3-диметил-5-трифторметилурацил получают в виде твердого вещества белого цвета (0,30 г, выход: 93%) с помощью хроматографии на колонке.
1
H-ЯМР (дейтерированный хлороформ): δ 1,51 (с, 9H), 3,32 (с, 3H), 3,46 (с, 3H), 6,89 (ушир.с, 1H).
13
F
F
C-ЯМР (дейтерированный хлороформ): δ 27,9, 28,5, 32,2, 84,2, 98,4 (кв., с, JC=22,8 Гц), 122,8 (кв., с, JC=271,5 Гц), 147,5, 150,6, 151,3, 158,6.
19
F-ЯМР (дейтерированный хлороформ): δ -54,8.
4
9
MС (m/z): 250[M-OCH]+.
ПРИМЕР 19
19
19
0,16 г (1,0 ммоль) 6-(2-Хлорметил)урацила и 0,058 г (0,3 ммоль) ферроцена взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 1,8 мл диметилсульфоксида, 2,0 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 1,0 мл 2,1 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде и 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода. Смесь перемешивают в интервале температур от 60 до 70°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 6-(2-хлорметил)-5-трифторметилурацила (F-ЯМР выход: 55%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта. 6-(2-хлорметил)-5-трифторметилурацил получают в виде твердого вещества белого цвета (0,10 г, выход: 45%) с помощью препаративной тонкослойной хроматографии.
1
H-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ4,47(с, 2H), 11,78(ушир.с, 1H), 11,82(ушир.с, 1H).
13
F
F
C-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ38,8, 100,9(кв., с, JC=30,7 Гц), 123,6(кв., с, JC=270,9 Гц), 150,3, 153,9, 160,9.
19
F-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ-56,5.
+
MС (m/z): 228[M].
ПРИМЕР 20
19
19
0,17 г (1,0 ммоль) 6-Карбоксиурацила и 0,058 г (0,3 ммоль) ферроцена взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 1,8 мл диметилсульфоксида, 2,0 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 1,0 мл 3,0 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде и 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода. Смесь перемешивают в интервале температур от 60 до 70°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 6-карбокси-5-трифторметилурацила (F-ЯМР выход: 95%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта. 6-Карбокси-5-трифторметилурацил получают (0,076 г, выход: 34%) с помощью хроматографии на колонке.
1
H-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ 11,71 (ушир.с, 1H), 12,13 (ушир.с, 1H).
13
F
F
C-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ 97,2 (кв., JC=31,5 Гц), 122,9 (кв., JC=269,9 Гц), 149,8, 150,3, 160,6, 162,3.
19
F-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ-58,6.
+
MС (m/z): 223[M-H].
ПРИМЕР 21
19
19
0,24 г (1,0 ммоль) Уридина взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 1,5 мл диметилсульфоксида, 2 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 1 мл 3,0 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде, 0,3 мл 1 моль/л водного раствора сульфата железа и 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 5-трифторметилуридина (F-ЯМР выход: 51%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта. 5-Трифторметилуридин получают (0,071 г, выход: 23%) с помощью хроматографии на колонке.
1
H-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ 2,84 (ушир.с, 3H), 3,88 (м, 3H), 4,60 (м, 1H), 4,32 (д, J=13,6 Гц, 2H), 4,60 (ушир.с, 1H), 5,88 (д, J=13,6 Гц, 1H), 8,88 (с, 1H).
19
F-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ-61,8.
ПРИМЕР 22
19
19
0,37 г (1,0 ммоль) 2',3',5'-Три-O-ацетилуридина и 0,058 г (0,3 ммоль) ферроцена взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 1,8 мл диметилсульфоксида, 2,0 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 1,0 мл 2,1 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде и 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода. Смесь перемешивают в интервале температур от 60 до 70°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 5-трифторметил-2',3',5'-три-O-ацетилуридина (F-ЯМР выход: 45%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта. 5-Трифторметил-2',3',5'-три-O-ацетилуридин получают в виде твердого вещества белого цвета (0,17 г, выход: 40%) с помощью хроматографии на колонке.
1
H-ЯМР (дейтерированный хлороформ): δ 2,11 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 4,34 (д, J=13,6 Гц, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,43 (дд, J=3,2 Гц, 13,6 Гц, 1H), 5,34 (т, J=5,4 Гц, 1H), 5,37 (т, J=5,4 Гц, 1H), 6,07 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 9,48 (с, 1H).
13
F
F
F
C-ЯМР (дейтерированный хлороформ): δ 20,3, 20,4, 62,7, 69,9, 73,2, 80,5, 87,7, 106,2 (кв., JC=33,3 Гц), 121,6 (кв., JC=270,3 Гц), 140,2 (кв., JC=6,0 Гц), 149,3, 158,0, 169,6, 169,7, 170,2.
19
F-ЯМР (дейтерированный хлороформ): δ-64,0.
ПРИМЕР 23
19
19
0,23 г (1,0 ммоль) 2'-Дезоксиуридина взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 2,0 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 1,0 мл 2,1 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде, 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода и 0,3 мл 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 5-трифторметил-2'-дезоксиуридина (F-ЯМР выход: 85%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта. 5-Трифторметил-2'-дезоксиуридин получают в виде твердого вещества белого цвета (0,17 г, выход: 58%) с помощью хроматографии на колонке.
1
H-ЯМР (дейтерированный хлороформ): δ 2,35 (ддд, J=6,10 Гц, 6,25 Гц, 13,53 Гц, 1H), 2,39 (ддд, J=3,61 Гц, 6,25 Гц, 13,53 Гц, 1H), 3,86 (дд, J=11,7 Гц, 15,3 Гц, 2H), 4,02 (дд, J=3,61 Гц, 6,10 Гц, 1H), 4,46 (ушир.с, 2H), 4,53 (ушир.с, 1H), 6,27 (т, J=6,25 Гц, 1H), 8,84 (с, 1H), 10,45 (с, 1H).
13
F
F
F
C-ЯМР (дейтерированный хлороформ): δ 42,0, 62,0, 71,4, 86,9, 89,0, 104,5 (кв., JC=32,4 Гц), 123,7 (кв., JC=268,6 Гц), 143,1 (кв., JC=5,66 Гц), 150,5, 159,4.
19
F-ЯМР (дейтерированный хлороформ): δ-63,7.
ПРИМЕР 24
19
19
0,32 г (1,0 ммоль) 3',5'-ди-O-ацетил-2'-дезоксиуридина и 0,058 г (0,3 ммоль) ферроцена взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 1,8 мл диметилсульфоксида, 2,0 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 1,0 мл 2,1 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде и 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода. Смесь перемешивают в интервале температур от 60 до 70°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 5-трифторметил-3',5'-ди-O-ацетил-2'-дезоксиуридина (F-ЯМР выход: 75%) подтверждают F-ЯМР с трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта. 5-Трифторметил-3',5'-ди-O-ацетил-2'-дезоксиуридин получают в виде твердого вещества белого цвета (0,19 г, выход: 50%) с помощью хроматографии на колонке.
1
H-ЯМР (дейтерированный хлороформ): δ 2,10 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 2,19 (ддд, J=6,63 Гц, 8,00 Гц, 14,34 Гц, 1H), 2,63 (ддд, J=1,96 Гц, 5,72 Гц, 14,34 Гц, 1H), 4,28-4,37 (м, 2H), 4,44 (дд, J=2,66 Гц, 11,77 Гц, 1H), 5,23 (тд, J=1,96 Гц, 6,63 Гц, 1H), 6,28 (дд, J=5,72 Гц, 8,00 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 9,27 (с, 1H).
13
F
F
F
C-ЯМР (дейтерированный хлороформ): δ 20,5, 20,9, 38,7, 63,7, 74,0, 83,1, 86,1, 105,7 (кв., с, JC=33,3 Гц), 121,7 (кв., с, JC=270,2 Гц), 140,0 (кв., с, JC=5,91 Гц), 149,2, 158,1, 170,2, 170,4.
19
F-ЯМР (дейтерированный хлороформ): δ -63,7.
ПРИМЕР 25
19
19
0,11 г (1,0 ммоль) Цитозина взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 2,0 мл диметилсульфоксида, 2,0 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 1,0 мл 3,0 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде, 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода и 0,3 мл 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 5-трифторметилцитозина (F-ЯМР выход: 27%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта. 5-Трифторметилцитозин получают в виде твердого вещества белого цвета (0,010 г, выход: 5,6%) с помощью хроматографии на колонке.
1
H-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ 6,95 (ушир.с, 2H), 7,72 (ушир.с, 2H), 7,95 (с, 1H).
13
F
F
C-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ 94,3 (кв., с, JC=33,5 Гц), 124,2 (кв., с, JC=268,7 Гц), 145,8, 156,0, 161,5.
19
F-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ -60,8.
+
MС (m/z): 181[M].
ПРИМЕР 26
4
4
19
19
4
0,15 г (1,0 ммоль) N-Ацетилцитозина взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 17 мл диметилсульфоксида, 2,0 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 1,0 мл 3,0 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде, 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода и 0,3 мл 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование N-ацетил-5-трифторметилцитозина (F-ЯМР выход: 35%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта. N-ацетил-5-трифторметилцитозин получают в виде твердого вещества белого цвета (0,067 г, выход: 30%) с помощью хроматографии на колонке.
1
H-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ 2,56 (с, 3H), 8,04 (с, 1H), 11,58 (ушир.с, 2H).
13
F
F
F
C-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ 23,0, 102,3(кв., с, JC=31,9 Гц), 123,4 (кв., с, JC=268,8 Гц), 144,7 (кв., с, JC=5,6 Гц), 151,2, 160,5, 172,1.
19
+
F-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ-61,8.MС (m/z): 224[M+H].
ПРИМЕР 27
19
19
0,24 г (1,0 ммоль) Цитидина взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 4,0 мл диметилсульфоксида, 1,0 мл 3,0 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде, 0,3 мл 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа и 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 5-трифторметилцитидина (F-ЯМР выход: 24%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта. 5-Трифторметилцитидин получают (0,034 г, выход: 11%) с помощью хроматографии на колонке.
1
H-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ 3,52 (м, 1H), 3,70 (м, 1H), 3,96 (м, 3H), 5,00 (д, J=13,6 Гц, 1H), 5,28 (т, J=5,4 Гц, 1H), 5,48 (д, J=13,6 Гц, 1H), 5,76 (м, 1H), 7,16 (ушир.с, 1H), 7,72 (ушир.с, 2H), 8,84 (с, 1H).
19
F-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ -60,9.
ПРИМЕР 28
19
19
0,15 г (1,0 ммоль) 2'-Дезоксицитидина взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 2,0 мл диметилсульфоксида, 2,0 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 1,0 мл 3,0 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде, 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода и 0,3 мл 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 5-трифторметил-2'-дезоксицитидина (F-ЯМР выход: 11%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта. 5-Трифторметил-2'-дезоксицитидин получают в виде твердого вещества белого цвета (0,01 г, выход: 3,3%) с помощью хроматографии на колонке.
1
H-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ 2,16 (м, 2H), 3,62 (м, 2H), 3,82 (м, 1H), 4,20 (м, 1H), 5,06 (д, J=12,5 Гц, 1H), 5,19 (д, J=12,5 Гц, 1H), 6,04 (т, J=5,6 Гц, 1H), 7,04 (ушир.с, 1H), 7,64 (ушир.с, 2H), 8,60 (с, 1H).
19
F-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ-60,8.
ПРИМЕР 29
19
19
0,13 г (1,0 ммоль) Аденина взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 2,0 мл диметилсульфоксида, 2,0 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 1,0 мл 3,0 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде, 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода и 0,3 мл 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 8-трифторметиладенина (F-ЯМР выход: 26%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта. 8-Трифторметиладенин получают в виде твердого вещества белого цвета (0,02 г, выход: 10%) с помощью препаративной тонкослойной хроматографии.
1
H-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ 8,31 (с, 1H), 14,08 (ушир.с, 2H).
13
F
C-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ 119,9, 121,0 (кв., JC=270,2 Гц), 147,1, 147,1, 150,9, 156,8.
19
F-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ-62,9.
+
MС (m/z): 203[M]
ПРИМЕР 30
19
19
0,27 г (1,0 ммоль) Аденозина взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 4,0 мл диметилсульфоксида, 1,0 мл 3,0 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде, 0,3 мл 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа и 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 8-трифторметиладенозина (F-ЯМР выход: 6,7%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта. 8-Трифторметиладенозин получают в виде твердого вещества белого цвета (0,01 г, выход: 3,1%) с помощью хроматографии на колонке.
1
H-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ 3,62 (м, 2H), 4,04 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 5,05 (дд, 1H), 5,24 (м, 1H), 5,52 (м, 2H), 5,81 (д, 1H), 7,92 (ушир.с, 2H), 8,24 (с, 1H).
19
F-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ-60,2.
ПРИМЕР 31
19
19
0,15 г (1,0 ммоль) 2,6-Диаминопурина взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 4,0 мл диметилсульфоксида, 1,0 мл 3,0 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде, 0,3 мл 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа и 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 2,6-диамино-8-трифторметилпурина (F-ЯМР выход: 45%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта. 2,6-Диамино-8-трифторметилпурин получают в виде твердого вещества белого цвета (0,050 г, выход: 23%) с помощью хроматографии на колонке.
1
H-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ 6,17 (с, 2H), 7,26 (с, 2H), 12,2 (ушир.с, 1H).
13
F
C-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ 114,8, 116,0 (кв., JC=269,1 Гц), 144,3, 152,7, 157,0, 161,7.
19
F-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ-62,6.
+
MС (m/z): 218[M].
ПРИМЕР 32
19
19
0,15 г (1,0 ммоль) 2,6-Диаминопурина взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 3,0 мл диметилсульфоксида, 2,0 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 1,3 мл тридекaфтор-1-иодгексана, 0,3 мл 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа и 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 2,6-диамино-8-перфторгексилпурина (F-ЯМР выход: 10%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта. 2,6-Диамино-8-перфторгексилпурин получают в виде твердого вещества белого цвета (0,018 г, выход: 4,0%) с помощью хроматографии на колонке.
1
H-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ 6,20 (с, 2H), 7,31 (с, 2H), 12,2 (ушир.с, 1H).
19
FF
FF
F-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ -126,2 (кв., J=4,7 Гц, 2F), -122,9 (ушир.с, 2F), -121,9 (м, 4F), -108,9 (м, 2F), -80,7 (т, J=9,5 Гц, 3F)
+
MС (m/z): 469[M+H].
ПРИМЕР 33
19
19
0,15 г (1,0 ммоль) Гуанина взвешивают и помещают в 500 мл 2-горлую колбу, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 197 мл диметилсульфоксида, 2,0 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 1,0 мл 3,0 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде, 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода и 0,3 мл 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 8-трифторметилгуанина (F-ЯМР выход: 46%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта. 8-Трифторметилгуанин получают в виде твердого вещества белого цвета (0,019 г, выход: 9%) с помощью хроматографии на колонке.
1
H-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ 6,60 (ушир.с, 2H), 10,81 (ушир.с, 1H), 13,73 (ушир.с, 1H).
13
F
F
C-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ 116,3, 119,2 (кв., JC=269,3 Гц), 134,9 (кв., JC=40,7 Гц), 152,8, 154,7, 156,6.
19
F-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ-63,0.
-
MС (m/z): 218[M-H].
ПРИМЕР 34
19
19
0,41 г (1,0 ммоль) 2',3',5'-Три-O-ацетилгуанозина взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 2,0 мл диметилсульфоксида, 2,0 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 1,0 мл 3,0 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде, 0,3 мл 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа и 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 8-трифторметил-2',3',5'-три-O-ацетилгуанозина (F-ЯМР выход: 51%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта. 8-Трифторметил-2',3',5'-три-O-ацетилгуанозин получают в качестве твердого вещества желтого цвета (0,22 г, выход: 47%) с помощью хроматографии на колонке с силикагелем.
1
H-ЯМР (дейтерированный хлороформ): δ 2,03 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 4,30 (м, 1H), 4,44 (м, 2H), 5,87 (т, J=5,0 Гц, 1H), 5,94 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,47 (ушир.с, 2H), 12,1 (с, 1H).
13
F
C-ЯМР (дейтерированный хлороформ): δ 20,3, 20,5, 20,6, 62,9, 70,6, 71,6, 77,2, 80,6, 87,6, 116,4, 118,3 (кв., JC=270,5 Гц), 152,6, 154,6, 158,9, 169,5, 169,5, 170,8.
19
F-ЯМР (дейтерированный хлороформ): δ -61,5.
ПРИМЕР 35
19
19
0,39 г (1,0 ммоль) 2',3',5'-Три-O-ацетилинозина взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 5,0 мл диметилсульфоксида, 2,0 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 1,0 мл 3,0 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде, 0,3 мл 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа и 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 8-трифторметил-2',3',5'-три-O-ацетилинозина (F-ЯМР выход: 7,0%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта. 8-Трифторметил-2',3',5'-три-O-ацетилинозин получают (0,018 г, выход: 4,0%) с помощью хроматографии на колонке.
1
H-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ 2,08 (с, 6H), 2,16 (с, 3H), 4,35-4,45 (м, 2H), 4,51 (дд, J=3,6, 11,3 Гц, 1H), 5,73 (дд, J=5,5, 5,6 Гц, 1H), 6,08 (д, J=5,5 Гц, 1H), 6,27 (дд, J=5,6 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 12,49 (ушир.с, 1H).
13
F
F
C-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ 20,2, 20,5, 20,7, 62,8, 70,3, 72,0, 80,7, 88,0, 118,1 (кв., JC=271,7 Гц), 124,2, 138,2 (кв., JC=40,7 Гц), 147,2, 150,1, 158,6, 169,2, 169,5, 170,5.
19
F-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ-61,5.
ПРИМЕР 36
19
19
0,14 г (1,0 ммоль) Гипоксантина и 0,058 г (0,3 ммоль) ферроцена взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 2,0 мл диметилсульфоксида, 2,0 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 1,0 мл 3,0 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде и 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода. Смесь перемешивают в интервале температур от 60 до 70°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 8-трифторметилгипоксантина (F-ЯМР выход: 24%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта. 8-Трифторметилгипоксантин получают (0,026 г, выход: 13%) с помощью хроматографии на колонке.
1
H-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ 8,13 (с, 1H), 12,52 (с, 1H), 14,89 (ушир.с, 1H).
13
F
F
C-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ 119,0 (кв., JC=270,1 Гц), 122,6, 138,0 (кв., JC=41,2 Гц), 147,6, 152,3, 156,4.
19
F-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ -63,2.
+
MС (m/z): 205[M+H].
ПРИМЕР 37
19
19
0,19 г (1,0 ммоль) Ксантина взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 100 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 47 мл диметилсульфоксида, 2,0 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 1,0 мл 3,0 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде, 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода и 0,3 мл 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 8-трифторметилксантина (F-ЯМР выход: 44%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта. 8-Трифторметилксантин получают (0,044 г, выход: 20%) с помощью хроматографии на колонке.
1
H-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ 11,16 (с, 1H), 11,83 (с, 1H), 15,07 (ушир.с, 1H).
13
F
F
C-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ 110,0, 118,7 (кв., JC=269,9 Гц), 138,0 (кв., JC=41,1 Гц), 148,1, 151,7, 156,2.
19
F-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ -63,1.
+
MС (m/z): 221[M+H].
ПРИМЕР 38
19
19
0,19 г (1,0 ммоль) Кофеина взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 2,0 мл диметилсульфоксида, 2,0 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 1,0 мл 3,0 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде, 0,3 мл 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа и 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 8-трифторметилкофеина (F-ЯМР выход: 17%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта. 8-Трифторметилкофеин получают в виде твердого вещества белого цвета (0,033 г, выход: 13%) с помощью хроматографии на колонке.
1
HF
H-ЯМР (дейтерированный ацетон): δ 3,33 (с, 3H), 3,52 (с, 3H), 4,21 (кв., J=1,25 Гц, 3H).
13
F
F
F
C-ЯМР (дейтерированный ацетон): δ 27,8, 29,7, 33,3 (кв., JC=1,98 Гц), 110,3, 119,2 (кв., JC=270,2 Гц), 138,4 (кв., JC=39,6 Гц), 147,0.
19
HF
F-ЯМР (дейтерированный ацетон): δ -62,1 (д, J=1,25 Гц)
+
MС (m/z): 262[M].
ПРИМЕР 39
19
Образование 8-трифторметилкофеина (F-ЯМР выход: 48%) подтверждают в соответствии с методикой, аналогичной методике, представленной в Примере 38, за исключением того, что 0,5 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде используют вместо 2,0 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде.
ПРИМЕР 40
19
19
1,94 г (10 ммоль) Кофеина взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 100 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 20 мл диметилсульфоксида, 20 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 10 мл 3,0 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде, 3,0 мл 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа и 2,0 мл 30% водного раствора пероксида водорода. Смесь перемешивают в интервале температур от 50 до 60°C в течение 60 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 8-трифторметилкофеина (F-ЯМР выход: 20%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта.
ПРИМЕР 41
19
19
1,94 г (10 ммоль) Кофеина взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 300 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 50 мл диметилсульфоксида, 0,055 мл концентрированной серной кислоты, 30 ммоль газообразного трифторметилиодида, 3,0 мл 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа и 2,0 мл 30% водного раствора пероксида водорода. Смесь перемешивают в интервале температур от 50 до 60°C в течение 60 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 8-трифторметилкофеина (F-ЯМР выход: 23%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта.
ПРИМЕР 42
19
Образование 8-трифторметилкофеина (F-ЯМР выход: 15%) подтверждают в соответствии с методикой, аналогичной методике, представленной в Примере 41, за исключением того, что 1,0 моль/л водного раствора аммонийного сульфата железа используют вместо 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа.
ПРИМЕР 43
19
19
0,19 г (1,0 ммоль) Кофеина взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 0,21 мл 42% водного раствора тетрафторборной кислоты, 4,0 мл диметилсульфоксида, 1,0 мл 3,0 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде, 0,3 мл 1,0 моль/л водного раствора тетрафторбората железа и 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 8-трифторметилкофеина (F-ЯМР выход: 11%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта.
ПРИМЕР 44
19
19
0,19 г (1,0 ммоль) Кофеина взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 0,016 г (0,3 ммоль) порошка железа, 2,0 мл диметилсульфоксида, 2,0 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 1,0 мл 3,0 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде и 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 8-трифторметилкофеина (F-ЯМР выход: 37%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта.
ПРИМЕР 45
19
19
0,19 г (1,0 ммоль) Кофеина и 0,056 г (0,3 ммоль) ферроцена взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 2,0 мл диметилсульфоксида, 2,0 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 1,0 мл 3,0 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде, 0,3 мл 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа и 0,2 мл водного раствора пероксида водорода. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 8-трифторметилкофеина (F-ЯМР выход: 17%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта.
ПРИМЕР 46
19
Образование 8-трифторметилкофеина (F-ЯМР выход: 13%) подтверждают в соответствии с методикой, аналогичной методике, представленной в Примере 41 за исключением того, что реакцию проводят в атмосфере воздуха без замещения аргоном.
ПРИМЕР 47
19
19
0,18 г (1,0 ммоль) Кофеина взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 3,0 мл диметилсульфоксида, 2,0 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 1,3 мл тридекaфтор-1-иодгексана, 0,3 мл 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа и 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 8-перфторгексилкофеина (F-ЯМР выход: 30%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта. 8-Перфторгексилкофеин получают в виде твердого вещества белого цвета (0,077 г, выход: 15%) с помощью хроматографии на колонке.
1
H-ЯМР (дейтерированный ацетон): δ 3,33 (с, 3H), 3,52 (с, 3H), 4,21 (с, 3H).
19
FF
F-ЯМР (дейтерированный ацетон): δ -125,9 (м, 2F), -122,8 (с, 2F), -122,0 (м, 2F), -114,2 (м, 4F), -80,5 (кв., J=9,4 Гц, 3F).
+
MС (m/z): 513[M+H].
ПРИМЕР 48
19
19
0,18 г (1,0 ммоль) Теобромида взвешивают и помещают в 2-х горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 17 мл диметилсульфоксида, 2,0 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 1,0 мл 3,0 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде, 0,3 мл 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа и 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 8-трифторметилтеобромида (F-ЯМР выход: 12%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта. 8-Трифторметилтеобромид получают в виде твердого вещества белого цвета (0,024 г, выход: 10%) с помощью хроматографии на колонке.
1
H-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ 3,34 (с, 3H), 4,04 (с, J=1,7 Гц, 3H), 11,48 (ушир.с, 1H).
13
F
F
F
F
C-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ 33,1 (кв., JC=1,9 Гц), 42,1, 109,9 (кв., JC=1,9 Гц), 118,2 (кв., JC=270,7 Гц), 137,0 (кв., JC=39,2 Гц), 147,5, 150,6, 155,2.
19
F-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ -61,6.
+
MС (m/z): 248[M].
ПРИМЕР 49
19
19
0,18 г (1,0 ммоль) Теофиллина взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором, и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 2,0 мл диметилсульфоксида, 2,0 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 1,0 мл 3,0 моль/л раствора трифторметилиодида в диметилсульфоксиде, 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода и 0,3 мл 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 8-трифторметилтеофиллина (F-ЯМР выход: 48%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта. 8-Трифторметилтеофиллин получают в виде твердого вещества белого цвета (0,086 г, выход: 35%) с помощью хроматографии на колонке.
1
H-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ 3,24 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 15,2 (ушир.с, 1H).
13
F
F
C-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ 27,9, 29,9, 109,1, 118,2 (кв., JC=270,0 Гц), 137,3 (кв., JC=37,2 Гц), 146,8, 150,9, 154,6.
19
F-ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): δ -62,3.
+
MС (m/z): 248[M].
ПРИМЕР 50
19
19
0,18 г (1,0 ммоль) теофиллина взвешивают и помещают в 2-горлую колбу объемом 50 мл, оборудованную магнитным ротором и атмосферу в колбе замещают аргоном. Затем в указанную колбу добавляют следующие продукты: 3,0 мл диметилсульфоксида, 2,0 мл 1н. раствора серной кислоты в диметилсульфоксиде, 1,3 мл тридекaфтор-1-иодгексана, 0,3 мл 1,0 моль/л водного раствора сульфата железа и 0,2 мл 30% водного раствора пероксида водорода. Смесь перемешивают в интервале температур от 40 до 50°C в течение 20 минут и затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образование 8-перфторгексилтеофиллина (F-ЯМР выход: 12%) подтверждают F-ЯМР с 2,2,2-трифторэтанолом в качестве внутреннего стандарта. 8-Перфторгексилтеофиллин получают в виде твердого вещества белого цвета (0,02 г, выход: 4,0%) с помощью хроматографии на колонке.
1
H-ЯМР (дейтерированный ацетон): δ 3,34 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 14,2 (ушир.с, 1H).
19
FF
F-ЯМР (дейтерированный ацетон): δ -127,0 (м, 2F), -123,6 (ушир.с, 2F), -122,9 (м, 2F), -122,4 (ушир.с, 2F), -112,3 (м, 2F), -81,9 (т, J=7,1 Гц, 3F).
+
MС (m/z): 499[M+H].
ПРИМЕР 51
19
Образование 6-(2-хлорэтил)-5-трифторметилурацила (F-ЯМР выход: 55%) подтверждают в соответствии с методикой, аналогичной методике, представленной в Примере 22, за исключением того, что 0,16 г 6-(2-хлорэтил)урацил используют вместо 0,37 г 2',3',5'-три-O-ацетилуридина. Затем 6-(2-хлорэтил)-5-трифторметилурацил получают в виде твердого вещества белого цвета (0,10 г, выход: 45%) с помощью препаративной тонкослойной хроматографии.
Промышленное применение
Нуклеиновое основание, имеющее перфторалкильную группу в соответствии с настоящим изобретением, является полезным в качестве лекарственного средства, промежуточного соединения для получения медицинских и сельскохозяйственных химикатов и так далее.
Полное раскрытие патентной заявки Японии № 2005-324943, зарегистрированной 9 ноября 2005 г, включая описание, формулу изобретения и сущность изобретения, включены в настоящую заявку в виде ссылки в своей полноте.