Показатели гемостазиограммы в прогнозе выживаемости пациентов с инфарктом мозга

изменением вышеуказанных соотношений в эндометрии и экспрессией №-67 в эпителии и строме слизистой оболочки матки при разных гистологических вариантах ГЭ имеется положительная корреляция. Внедрение в клиническую практику иммуно-морфологических методов исследований с определением маркёров пролиферации позволит объективизировать оценку характера гиперпластических и неопластических процессов в эндометрии, что даст возможность рационализировать и персонализировать терапию этой патологии для сохранения и укрепления репродуктивного потенциала женщин.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Бантыш, Б.Б. Выявление информативных визуальных факторов по изображениям гистологических препаратов при железистой гиперплазии эндометрия / Б.Б.Бантыш // Вестн. новых мед. технологий. - 2006. - Т.13, №4 - С.122-124.

2. Бантыш, Б.Б. Иммуноморфологические особенности эпителиально-стромальных взаимоот-

ношений при гиперплазии и раке эндометрия / Б.Б.Бантыш, В.С.Пауков, Е.А.Коган // Архив патологии. - 2012. - №3. - С.22-25.

3. Гиперпластические процессы эндометрия: Особенности клиники и терапии / И.С.Сидорова [и др.] // Врач. - 2011. - №3. - С.40-42.

4. Иммуногистохимический профиль эндоме-триоидной аденокарциномы тела матки: ЕЙ, РЯ, НЕЯ-2, К1-67 и их прогностическое значение / К.М.Пожарисский [и др.] // Архив патологии. -2005. - №2. - С.13-17.

5. Иммуногистохимический статус гиперпластических процессов эндометрия и эндометроидных аденокарцином / М.А.Метельская [и др.] // Фундаментальные науки - медицине: М-лы междунар. науч. конф. - Минск: Беларус. навука, 2013. -С.40-42.

6. Кирик, О.В. Маркеры пролиферации, применяемые в гистологических исследованиях / О.В.Кирик, Г.В.Безнин, Д.Э.Коржевский // Морфология. -2009. - №6. - С.95-100.

7. Киселев, В.И. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов / В.И.Киселев, Л.А.Ляшенко. - М., 2005. - 347 с.

8. Кондриков, Н.И. Гиперпластические изменения и предраковые состояния эндометрия: вопросы терминологии и классификации / Н.И.Кондриков, А.В.Силакова // Архив патологии. - 2010. - Т.72, №1. - С.60-62.

9. Кондриков, Н.И. Гиперпластические процессы эндометрия: Иммуногистохимическое исследование /

Н.И.Кондриков, О.А.Могиревская // М-ы VI Рос. форума «Мать и дитя». - 2004. - С.380-381.

10. Красильников, Я.Г.Трансвагинальное ультразвуковое исследование и магнитнорезонансная томография в диагностике гиперпластических процессов эндометрия / Р.Г. Красильников, Р.Я. Аб-дуллаев // Междунар. мед. журн. - 2013. - №1. -С.113-117.

11. Молекулярно-генетические механизмы гиперплазии и интраэпителиальной неоплазии эндометрия у женщин перименопаузального периода / Р.Р.Сагиндыкова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2014. - №7. - С.22-28.

12. Особенности экспрессии маркеров пролиферации в гиперплазированном эндометрии / М.Р.Думановская [и др.] // Гинекология. - 2013. -№2. - С.4-8.

13. Пролиферативная активность и апоптоз в гипер-плазированном эндометрии / Г.Т.Сухих [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2005. - №5. - С.25-29.

14. Состояние процессов пролиферации в гипер-плазированной ткани эндометрия у женщин репродуктивного возраста / Г.Е.Чернуха [и др.] // Проблемы репродукции. - 2004. - №4. - С.30-34.

15. Шмаров, Д.А. Современные аспекты оценки пролиферации и апоптоза в клинико-лаборатор-ной диагностике / Д.А.Шмаров, В.М.Погорелов, Г.И.Козинец // Клинич. лабор. диагностика. -2013. - №1. - С.36-39.

Поступила 19.01.2015 г.

Показатели гемостазиограммы в прогнозе выживаемости пациентов с инфарктом мозга

Юнчар И.А.1, Прудывус И.С.2, Шишло Л.М.2, Бончковская Т.Ю.1

Республиканский научно-практический центр неврологии и нейрохирургии, Минск, Беларусь 2Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова, агрогородок Лесной, Минский район, Беларусь

Gontschar I.A.1, Prudyvus I.S.2, Shishlo L.M.2, Banchkouskaya TJu.1

'Republican Scientific and Practical Center of Neurology and Neurosurgery, Minsk, Belarus 2N.N. Alexandrov Republican Scientfic and Practical Center of Oncology and Medical Radiology, Lesnoy, Minsk District, Belarus

Hemostasiogram parameters in predicting of survival

in patients with ischemic stroke

Резюме. Определена прогностическая значимость показателей гемостазиограммы в отношении выживаемости после инфаркта головного мозга, а также взаимосвязь базовых параметров гемостазиограммы (активированное парциальное тромбопластиновое время - АПТВ, про-тромбиновое время - ПВ, международное нормализованное отношение - МНО, концентрация фибриногена) в 1-е и '0-е сутки инсульта с выживаемостью в остром и восстановительном периодах инфаркта мозга.

Ключевые слова: выживаемость, коагуляционный гемостаз, инфаркт мозга, ишемический инсульт, летальность, прогноз, свертываемость крови.

Медицинские новости. — 2015. — №5. — С. 73—76. Summary. The purpose of investigation - the definition of prognostic significance of hemostasiogram parameters in relation to survival after ischemic stroke (IS). The relationship of the basic hemostasiogram parameters (activated partial thromboplastin time - APTT, prothrombin time - PV, international normalized ratio - INR, fibrinogen concentration) in the 'st and '0th day of IS with survival in acute and recovery period after stroke has been defined. Keywords: survival, coagulation hemostasis, cerebral infarction, ischemic stroke, lethality, prognosis, blood clotting. Meditsinskie novosti. - 2015. - N5. - P. 73-76.

Тесная патогенетическая связь ге-мостазиологических нарушений с развитием ишемического инсульта (ИИ) подтверждена значительным количеством научных исследований [2, 3, 6, 11, 12, 20]. Дисбаланс коагуляционного и тромбоцитарного звена гемостаза нередко служит первопричиной формирования атероэмболических церебральных пора-

жений с формированием очага инфаркта головного мозга (ИГМ) [9, 19, 22, 25]. Неблагоприятное клиническое течение ИГМ сопряжено с гемостатической активацией крови, нарушением ее реологических свойств, приводящим к образованию микро- и макротромбозов в сердце, почках, легких, развитию синдрома диссеминиро-ванного внутрисосудистого свертывания

крови (ДВС-синдром) [1, 4, 8, 12, 17, 18]. Сведения о прогностической значимости нарушений гемостаза в остром периоде мозгового инсульта противоречивые [5, 10, 13, 14, 16, 18].

Цель исследования - определение прогностической значимости показателей гемостазиограммы в отношении выживаемости после инфаркта мозга.

1ШП Клинические характеристики пациентов с инфарктом головного мозга

Характеристика Значение

Мужской пол, чел. 220

ИГМ в левом каротидном бассейне артерий 229

TOAST макроангиопатия кардиоэмболия микроангиопатия неуточненная/смешанная этиология 157

Оксфордская классификация: ТИКБ ЧИКБ Лакунарный синдром ИГМ задней мозговой циркуляции 117

Прогрессирующий инсульт 189

Стеноз церебральных артерий > 30% 131

Транзиторная атака или инсульт в анамнезе 132

Постинфарктный кардиосклероз 81

Фибрилляция предсердий 211

Застойная сердечная недостаточность 332

Артериальная гипертензия III ст. 122

Сахарный диабет 142

Материалы и методы

В проспективное исследование включены 515 пациентов основной группы с острым ИГМ в возрасте от 30 до 95 лет (средний возраст 70,5±11,5 года), госпитализированных в неврологическое отделение № 1 Больницы скорой медицинской помощи города Минска с 2011 по 2015 г.

У всех пациентов при поступлении в стационар выполняли клиническое и нейрорадиологическое обследование: компьютерную и/или магнитно-резонансную томографию головного мозга. Сбор демографических и медицинских показателей для включения в базу данных осуществляли в соответствии с методикой, описанной ранее [4, 5, 7, 8].

Взятие крови для выполнения лабораторных исследований проводили в 1-е и на 10-е сутки госпитализации. Подсчет числа клеток крови производили на автоматических гематологических анализаторах XT-2000i и XEAlphaN (SysmexCor, Япония). Исследование параметров плазменного гемостаза выполняли с помощью автоматического коагулометра ACL ELITE PRO (Instrumentation Laboratory, США) унифицированным клоттинговым методом. Определяли активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), отношение уровня АПТВ пациента к значению АПТВ контрольной плазмы (R АПТВ), про-

тромбиновое время (ПВ), R ПВ, международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновый индекс (ПТИ), концентрацию фибриногена.

Протокол исследования одобрен этическим комитетом. Взятие образцов крови для исследования выполняли с соблюдением процедуры добровольного информированного согласия на участие в исследовании.

Статистический анализ данных выполняли с использованием программы R-system V 2.8.0. Статистическую значимость различий между группами оценивали с помощью критериев Манна - Уитни, Стьюдента. Для оценки значимости различий качественных данных использовали точный критерий Фишера. Выживаемость пациентов с ИГМ оценивали по методу Каплана - Майера. Сравнение выживаемости в подгруппах выполняли с использованием лог-ранг теста. Влияние изучаемых параметров на исход оценивали с использованием регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса. Различия считали статистически значимыми при значениях оцененного р<0,05. Результаты и обсуждение Клинические характеристики пациентов с ИГМ, включенных в исследование, представлены в табл. 1. У пациентов с ИГМ выраженность неврологических симптомов инсульта по шкале инсульта Национальных институтов здравоохранения (NIHSS) составила при поступлении 7 {5; 12} баллов, по окончании лечения - 5 {3; 11} баллов. Среднее значение функционального дефицита при выписке соответствовало 3 {2; 4} баллам модифицированной шкалы Рэнкина (МШР). В качестве антитромботической терапии пациентам с ИГМ в стационаре назначали: ацетилсалициловую кислоту (АСК) (255 чел.; 49,8%), АСК с переходом после 7 суток инсульта на клопидогрел (61 чел.; 19,9%), прямые антикоагулянты (102 чел.; 19,9%), прямые антикоагулянты в сочетании с АСК либо прямые антикоагулянты с переходом на АСК (94 чел.; 18,4%).

Группа пациентов с ИГМ в 1-е сутки госпитализации по сравнению с группой контроля демонстрировала увеличение МНО (1,07 {1,00; 1,16} и 1,03 {0,95; 1,08} соответственно; р=0,042), R ПВ (1,08 {1,02;

1,14} и 1,03 {0,95; 1,07} соответственно; р=0,010) и снижение уровня фибриногена (3,6 {3; 4,24} и 4,3 {4; 5,4} г/л соответственно; р<0,001).

Во время лечения в стационаре скончалось 48 пациентов, выписаны живыми 467 человек (табл. 2). При анализе коагу-лограммы (1-е сутки) умершие во время госпитализации пациенты с ИГМ характеризовались достоверным сокращением АПТВ (р=0,015), R АПТВ (р=0,001) при одновременном увеличении R ПВ (р=0,016) и уровня фибриногена (р=0,046).

На 10-е сутки лечения взятие крови для гемостазиологического исследования проведено у 324 пациентов с ИГМ (табл. 3). По данным гемостазиограммы на 10-е сутки, летальный исход острого периода ИГМ протекал на фоне по-дострого ДВС-синдрома с явлениями гипокоагуляции потребления и гиперфи-бриногенемии. Как и в 1-е, так и на 10-е сутки обследования гемостазиограмма умерших пациентов отражала удлинение ПВ, увеличение R ПВ, МНО. Концентрация фибриногена в крови была достоверно выше в случае летального исхода ИГМ (4,85 {3,00; 5,98} и 3,80 {3,03; 4,55} г/л соответственно; р=0,003).

В качестве конечной точки исследования анализировали случаи инсульта с летальным исходом, произошедшим в течение 90 суток после ИГМ (табл. 4). Регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса показал, что удлинение протромбинового времени в 1-е и на 10-е сутки обследования ассоциировано с достоверным снижением выживаемости после инсульта (р<0,001 и р<0,001 соответственно). Протромби-новое время характеризует состояние внутреннего и внешнего путей свертывания крови, величина которого зависит от активности плазменных факторов гемостаза V и VII [14]. При этом для АПТВ - индикатора состояния обоих путей свертывания крови, чувствительного к дефициту всех плазменных факторов коагуляционного гемостаза, за исключением VII фактора, подобные ассоциации отсутствовали.

Увеличение МНО также демонстрировало взаимосвязь с уровнем трехмесячной летальности: р<0,001 для 1-х суток инсульта и р=0,018 для 10-х суток. Аналогичная закономерность установлена для ПТИ: увеличение протромбино-вого индекса сопряжено со снижением относительного риска (ОР) летального исхода в течение 90 суток наблюдения. Для МНО, определенного в 1-е сутки лечения, ОР летального исхода составил

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

№ 5 • 2015

74

П р и м е ч а н и е (здесь и в табл. 3) : Данные представлены в виде: Медиана ; Q3}, НЗ - различия статистически незначимы.

ВЯБЩВЯЯ Параметры плазменного гемостаза в 1-е сутки в зависимости от развития летального исхода во время госпитализации

Параметры Умершие (п = 48) Выжившие (п = 467) Р

АПТВ, с 27,2 {23,8; 32,6} 29,4 {26,4; 33,2} 0,015

Я АПТВ 0,87 {0,79; 1,02} 0,96 {0,87; 1,05} 0,001

ПВ, с 14,95 {14,08; 15,7} 14,4 {13,7; 15,4} НЗ

Я ПВ 1,12 {1,05; 1,17} 1,07 {1,02; 1,14} 0,016

МНО 1,12 {1,04; 1,19} 1,07 {1,00; 1,15} НЗ

ПТИ, % 80,1 {72,2; 95,3} 85,2 {75,2; 96,1} НЗ

Фибриноген, г/л 4,06 {3,07; 4,52} 3,55 {2,95; 4,20} 0,046

ВЯбШИЯЯ Параметры плазменного гемостаза »вйшывв на 10-е сутки в зависимости от развития летального исхода во время госпитализации

Параметры Умершие (п = 32) Выжившие (п = 292) р

АПТВ, с 28,6 {23,7; 32,2} 30,0 {26,7; 32,8} НЗ

Я АПТВ 0,91 {0,80; 1,01} 0,95 {0,86; 1,04} НЗ

ПВ, с 16,5 {15,8; 18,9} 14,3 {13,6; 15,5} <0,001

Я ПВ 1,24 {1,17; 1,42} 1,06 {1,01; 1,13} <0,001

МНО 1,27 {1,19; 1,48} 1,06 {1,00; 1,15} <0,001

ПТИ, % 66,3 {53,3; 79,0} 85,3 {74,5; 95,1} <0,001

Фибриноген, г/л 4,85 {3,00; 5,98} 3,80 {3,03; 4,55} 0,003

ВЯбВЯВЯИ Результаты регрессионного анализа Кокса выживаемости пациентов ими«* с ИГМ в течение 3 месяцев наблюдения в зависимости от параметров коагуляционного гемостаза

Параметры ОР Q1-Q3 ОР Р модели р Вальда р теста на пропорциональность

АПТВ, с, 1-е сутки 0,992 0,965-1,020 0,550 0,570 0,580

АПТВ, с, 10-е сутки 0,969 0,926-1,016 0,178 0,194 0,340

ПВ, с, 1-е сутки 1,136 1,089-1,186 <0,001 <0,001 0,580

ПВ, с, 10-е сутки 1,061 1,029-1,094 0,003 <0,001 0,580

МНО, 1-е сутки 5,690 2,695-12,010 <0,001 <0,001 0,282

МНО, 10-е сутки 1,607 1,182-2,186 0,019 0,003 0,226

ПТИ, %, 1-е сутки 0,982 0,971-0,993 <0,001 <0,001 0,118

ПТИ, %, 10-е сутки 0,974 0,964-0,984 <0,001 <0,001 0,041

Фибриноген, г/л, 1-е сутки 1,270 1,052-1,533 0,016 0,013 0,416

Фибриноген, г/л, 10-е сутки 1,425 1,178-1,724 <0,001 <0,001 0,580

П р и м е ч а н и е : ОР - относительный риск летального исхода; Q1-Q3 -ный интервал ОР.

доверитель-

0,981 {0,971-0,989} (р<0,001), на 10-е сутки обследования - 0,974 {0,965-0,983} (р<0,001).

Увеличение концентрации фибриногена в крови также неблагоприятно влияло на долгосрочный исход ОНМК. Так, при увеличении уровня фибриногена в дебюте ИИ на каждую единицу значения ОР летального исхода составил 1,232 {1,038-1,461} (р=0,020), на 10-е сутки обследования -1,361 {1,147-1,616} (р<0,001).

Белорусскими авторами выполнено исследование основных параметров гемо-стазиограммы у 188 пациентов с острым ИГМ и 127 - с транзиторной ишемической атакой (ТИА) [14]. Показано статистически значимое увеличение числа тромбоцитов у лиц с ТИА по сравнению с пациентами с инсультом, что согласуется с результатами

нашего исследования. ТИА представляет собой «укороченный» вариант развития инфаркта мозга, при котором система гемостаза успевает устранить закупорку мозговой артерии и восстановить кровоснабжение ишемизированного участка нервной ткани, не допуская его гибели. В нашем наблюдении неблагоприятный вариант развития ИГМ, приводящий к смерти пациента в остром или восстановительном периодах инсульта, был ассоциирован со снижением количества тромбоцитов в крови на 10-е сутки обследования. Тромбоци-темия в 1-е сутки инсульта не отличалась подобной прогностической значимостью в отношении постинсультной выживаемости.

Опубликованы результаты обследования 88 пациентов с ИГМ в бассейне сонных артерий в возрасте от 75 до 86 лет

[12]. Выраженная гиперкоагуляция, диагностированная в первые сутки инсульта, была обусловлена повышением в крови уровня тканевого тромбопластина из очага мозгового инфаркта. Пациентам с грубым неврологическим дефицитом в острейшем периоде инсульта присуща более выраженная степень гемостазилогических расстройств, приводящая к формированию и прогрессированию ДВС-синдрома [12].

Работа [11] отражает результаты исследования отдельных гемостазиологиче-ских показателей у пациентов с тяжелым (72 чел.) и среднетяжелым (91 чел.) вариантами ИГМ, определенными по шкале Орго-гозо [7]. Продемонстрированы достоверные отличия концентрации в крови фибриногена (4,8±0,21 и 4,2±0,23 г/л соответственно; р<0,05), растворимых фибрин-мономерных комплексов (4,9±0,26 и 4,1±0,18 г/л соответственно; р<0,05), снижение фибринолити-ческой активности плазмы крови (8,3±0,35 и 11,4±0,47% соответственно; р<0,05) при тяжелом варианте развития ИГМ.

При наблюдении 77 пациентов с ишемическим инсультом W.M. Feinberg et а1. [18] установили показатели, ассоциированные с развитием смертельного исхода в течение года наблюдения. Наряду с возрастом, тяжестью неврологической симптоматики, подтипом ИГМ предикторами летальности явился повышенный уровень ДД, фибринопептида А и бета-тромбомодулина. Согласно данным [16], уровни бета-тромбомодулина и фактора Виллебранда (ФВ) являются независимыми предикторами смертельного исхода в остром периоде ИГМ.

Ранее мы публиковали результаты определения уровней ДД и ФВ в крови пациентов с иГм [5]. Было установлено, что повышение уровня ДД > 0,450 мг/л в первые 48 часов ассоциировано с раз-

витием летального исхода в течение года наблюдения (р<0,001). При исследовании активности антигена ФВ в крови пациентов с ишемическим инсультом определено пороговое значение в 312%, превышение которого достоверно повышает вероятность летального исхода в течение 365 суток постинсультного периода (р<0,001).

В нашем исследовании сохранение дисбаланса коагуляционного гемостаза на 10-е сутки лечения в стационаре свидетельствует о недостаточной эффективности применяемой медикаментозной терапии, не позволившей предотвратить фатальный исход ИГМ в постинсультном периоде. Новые данные о взаимосвязи низкой выживаемости пациентов с ИГМ с выраженностью гемостазиологических нарушений могут быть основанием для активного внедрения в практику новых оральных антикоагулянтов, являющихся прямыми ингибиторами тромбина (дабигатран) или фактора Ха (ривароксабан) [15, 19, 21, 23, 24], особенно при невозможности контролирования МНО на фоне фибрилляции предсердий.

Таким образом, в результате проспективного клинического исследования определена взаимосвязь основных параметров гемостазиограммы с выживаемостью пациентов с ИГМ в остром и восстановительном периодах инсульта, информация о чем в ранее проведенных исследованиях отсутствовала.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Авдей Г.М., Дюрдь Т.И. // Журн. Гродн. гос. мед. ун-та. - 2003. - №4 (4). - С.14-19.

2. Анацкая Л.Н. // Журн. неврологии и психиатрии. Инсульт. - 2011. - №8. - С.74-80.

3. Гончар И.А. // Мед. новости. - 2011. - №1. - С.69-76.

4. ГончарИ.А., Прудывус И.С., Недзьведь Г.К. // Мед. новости. - 2015. - №2. - С.68-71.

5. Гончар И.А., Степанова Ю.И., Прудывус И.С. Биохимические предикторы и маркеры острого инфаркта мозга. - Минск: БелМАПО. - 2013. - 512 с.

6. Гончар И.А. // Мед. панорама. - 2010. - №8. -С.55-60.

7. Гончар И.А. // Мед. журн. - 2005. - №3(13). -С.124-126.

8. Гончар И.А., Прудывус И.С, Бончковская Т.Ю. // Мед. новости. - 2013. - №3. - С.43-46.

9. Гончар И.А, Степанова Ю. И. // Воен. медицина. -2011. - №4(21). - С.36-39.

10. Гончар И.А, Степанова Ю.И, Лихачев СЛ. и др. // Неврология и нейрохирургия в Беларуси. -2011. - №3. - С.76-85.

11. Ижбульдина Г.И. // Журн. неврологии и психиатрии. - 2012. - Т.3. - С.31-37.

12. Камчатнов П.Р, Алиев Л.Л, Ясманова А.Н. и др. // Невролог. вестн. - 1998. - №3-4. - С.8-10.

13. Максимова М.Ю, Ионова В.Г, Шабалина A.A. и др. // Неотложные состояния в неврологии. Тр. Нац. конгр. «Неотложные состояния в неврологии» / Под ред. З.А.Суслиной, М.А.Пирадова. - М.: МАИ, 2009. - С.316.

14. Смычек В.Б., Галиновская Н.В., Усова Н.Н. и др. // Здравоохранение. - 2013. - №1.- С.4-8.

15. Bushnell C. D, Zimmer L. О, Pan W. et al. // Arch. Neurol. - 2010. - Vol.67 (12). - P.1456-1463.

16. Carter A.M., Catto A.J., Mansfield M. W. at al. // Stroke. - 2007. - Vol.38. - P.1873-1880.

17. Culebias A, Messe S.R., Chaturvedi S. et al. // Neurology. - 2014. - Vol.82 (8). - P.716-724.

18. Feinberg W. M, Erickson L. P., Bruck D. M. et al. // Stroke. - 1996. - Vol.27 (8). - P.1296-1300.

19. Graham DJ, Reichman M.E., Wernecke M. et al. // Circulation. - 2015. - Vol.131 (2). - P. 157-164.

20. Halaby R, Popma C.J, Cohen A. et al. // J. Thromb. Thrombolysis. - 2015. - Vol.39 (1). - P.55-59.

21. Hernandez I., Baik S.H, Pinera A. et al. // JAMA Intern. Med. - 2015. - Vol.175 (1). - P.18-24.

22. Jauch E. C, Saver J. L, Adams H. P. Jr. et al. // Stroke. - 2013. - Vol.44 (3). - P.870-947.

23. Kreitzer N, Adeoye O. // Semin. Neurol. - 2013. -Vol.33 (5). - P.462-467.

24. Oldgren J, Alings M, Darius H. et al. // Ann. Intern. Med. - 2011. - Vol.155 (10). - P.660-667.

25. Seners P., Turc G, Oppenheim C. et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2015. - Vol.86 (1). - P.87-94.

Поступила 20.03.2015г.

Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.

ВЫХОДНЫЕ ДАННЫЕ

«Медицинские новости» № 5 (248) 2015 г. Рецензируемый научно-практический информационно-аналитический журнал. Свидетельство о регистрации № 965 выдано Министерством информации Республики Беларусь 9 июля 2010 года. Периодичность - 1 раз в месяц

Учредитель

Частное издательское

унитарное предприятие «ЮпокомИнфоМед».

Юридический адрес:

220018, г. Минск, ул. Якубовского, 70-5.

УНП 191350993

Редакция

Шарабчиев Юрий Талетович

Адрес для переписки: 220030, Минск, пл. Свободы, 23-35. Тел.: (+375-17) 226-03-95, (+375-17) 327-07-54 (гл. редактор), Иоб. (+375-29) 695-94-19 (Velcom). Тел./факс: (+375-17) 226-00-31. Е-mail: redakcia1995@mail.ru (для рекламодателей); mednovosti1995@mail.ru (для авторов) www.mednovosti.by

Ответственность за достоверность и интерпретацию предоставленной информации несут авторы. Редакция оставляет за собой право по своему усмотрению размещать полные тексты публикуемых статей на сайте редакции www.mednovosti.by и в электронных базах данных (на сайтах) своих партнеров

Подписано в печать 26.05.2015 г. Формат 60х84 1/8.

Гарнитура Helvetica Narrow. Уч.-изд. л. 10,8. Заказ . Тираж 856 экз.

Тираж распространения, включая электронную подписку, 1625 экз.

Посещаемость журнала на сайте mednovosti.by в апреле 2015 г составила 286 000.

Цена свободная.

Подписка: по каталогу РУП «Белпочта» индексы: 74954

Типография:

Государственное предприятие

«СтройМедиаПроект»

ЛП № 02330/71 от 23.01.2014

ул. В. Хоружей, 13/61, 220123, г. Минск