Особенности микрогемодинамических эффектов эналаприла у больных гипертонической болезнью

ОСОБЕННОСТИ МИКРОГЕМОДИНАМИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ЭНАЛАПРИЛА У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

Елисеева Л.Н., Басте З.А., Оранский С.П., Бледнова А.Ю., Авакимян З.А.

Кубанская государственная медицинская академия, Краснодар

Резюме

Обследовано 38 больных артериальной гипертонией (АГ) I-IIстепени. Контрольную группу составили 10 здоровых лиц. Изучалось состояние микроциркуляции методом лазерной допплерофлуометрии и концентрация эндоте-лина-1 с использованием иммуноферментного метода. У обследуемого контингента больных выявлена гетерогенность типов микроциркуляции с увеличением доли патологического стазического типа. Эналаприл является эффективным и безопасным гипотензивным препаратом, оказывающим благоприятное воздействие на систему микроциркуляции. Установлены корреляционные взаимоотношения показателя сывороточной концентрации эндоте-лина-1 с уровнем систолического АД и показателями эндотелиальной активности ЛДФ-граммы.

Ключевые слова: гипертония, эналаприл, индапамид, эндотелин-1, микроциркуляция.

Гипертоническая болезнь (ГБ) рассматривается в качестве одного из ведущих компонентов сердечнососудистого континуума, детерминирующего развитие тяжелых кардио- и цереброваскулярных осложнений, раннюю инвалидизацию и смертность трудоспособного населения [1, 2, 3]. Арсенал современных гипотензивных препаратов позволяет в большинстве случаев контролировать уровень артериального давления, улучшая прогноз и продолжительность жизни больных гипертонической болезнью. К наиболее часто используемым в амбулаторных условиях в России гипотензивным препаратам относятся ингибиторы ангиотензинпревраща-ющего фермента — в частности, эналаприл, эффективность и безопасность которого не вызывает сомнений [4]. Однако, с одной стороны, в литературе постоянно возникают дискуссии о равноценности эффектов препаратов различных фирм, с другой — остаются недостаточно изученными особенности действия гипотензивных препаратов на уровне мик-роциркуляторного русла, включая функцию эндотелия [5, 6]. Между тем, системе микроциркуляции придается важное значение в реализации повреждающих гуморальных и гемодинамических воздействий, что предполагает ценность их коррекции гипотензивными препаратами. Несмотря на довольно длительный срок существования эналаприла в арсенале кардиологов и терапевтов, вопрос о его влиянии на микроциркуляторное звено изучен недостаточно [10, 11]. Требуют дальнейшего уточнения и особенности изменения сывороточного уровня эн-дотелина-1 под воздействием различных групп гипотензивных препаратов. Проблема эта изучена недостаточно, а представленные в доступной литературе данные противоречивы [10, 11, 12]. В связи с этим, целью настоящей работы явилось исследова-

ние особенностей влияния эналаприла (Hemofarm, Югославия) на систему микроциркуляции у больных гипертонической болезнью (ГБ).

Материалы и методы

В исследование были включены 38 больных (21 мужчина и 17 женщин) с 1-2 степенью I и II стадией ГБ при индивидуальном риске 2-3, в возрасте 52,1±8,8 года, без клинически выраженной СН, не получавших систематической гипотензивной терапии. Группу контроля, рандомизированную по полу и возрасту с обследуемыми больными, составили 10 практически здоровых лиц с нормальным уровнем артериального давления.

Измеряли офисное систолическое (САД) и диас-толическое (ДАД) давление при первичном и повторных (через 1 и 3 мес.) осмотрах, ежедневное домашнее давление анализировалось по дневникам самоконтроля больных. У 20 пациентов выполнено суточное мониторирование АД.

Система микроциркуляции исследовалась с помощью лазерной допплерофлуометрии (ЛДФ) на аппарате ЛАКК-01, НПО "ЛАЗМА". Датчик располагали в области наружной поверхности левого предплечья на 2 см выше запястья. Оценивались следующие параметры: показатель микроциркуляции (ПМ), амплитуда низкочастотных колебаний (ALF), амплитуда пульсовых колебаний кожного кровотока (ACF), амплитуда быстрых волн флаксмоций (AHF); индекс эффективности микроциркуляции (ИЭМ), нейро-генный тонус стенки микрососудов (НТ), их миоген-ная активность (МА), внутрисосудистое сопротивление (СС), коэффициент вариации (Kv), среднее квад-ратическое отклонение (СКО). Проводилась окклю-зионная проба, во время которой рассчитывался резерв капиллярного кровотока (РКК). На основе соот-

Примечание: * - p<0,05 по сравнению с контрольной группой; f - p<0,05 по сравнению с соответствующей группой до лече^ ния.

Список сокращений: ПМ - показатель микроциркуляции; ALF - амплитуда медленных волн флаксмоций; ACF - амплитуда пульсовых волн флаксмоций; AHF - амплитуда быстрых волн флаксмоций; ИЭМ = ALF/AHF+ACF (индекс эффективности микроциркуляции); МА = ALF/ПМ (показатель миогенной активности вазомоторов); НТ = у/ALF (показатель нейрогенного тонуса стенки микрососудов); СС = ACF/ПМ (показатель внутрисосудистого сопротивления); СРФК = ACF/у (сердечный ритм флюк-туаций кровотока); РРФК = AHF/у (респираторный ритм флюктуаций кровотока.

Таблица 1

Микрогемодинамические эффекты эналаприла

Показатели Контроль Эналаприл

(n=10) Исходно 1 мес. 3 мес.

САД, мм рт.ст. 121±6 161±8* 148±10,6 136±6,6f

ДАД, мм рт.ст. 82±2 95±6* 90±8 85±3f

ALF, перф. ед. 1,1±0,27 1,41±0,2* 1,27±0,1 1,0±0,12f

ACF, перф. ед. 0,47±0,18 0,29±0,17* 0,38±0,1 0,42±0,12

AHF, перф. ед. 0,31±0,1 0,2±0,09* 0,23±0,08 0,28±0,07f

МА,% 25,2±15,7 14,2±7,3* 15,4±8,3 19,8±6,7f

НТ, % 49,3±17,9 59,3±13,9 55,2±12,4 48,1±10,4f

СС, % 1,3±0,22 2,7±0,3 2,1±0,8 1,1±0,15f

СРФК, отн.ед. 0,22±0,07 0,3±0,1* 0,36±0,1 0,21±0,09f

РРФК,отн.ед. 0,54±0,18 0,48±0,14 0,51±0,12 0,5±0,12

ИЭМ, отн.ед. 1,9±0,09 1,2±0,1* 1,5±0,1 1,6±0,12f

Эндотелиальная активность,перф. ед. 0,21±0,08 0,55±0,09* 0,51±0,05 0,28±0,1

Концентрация эндотелина-1, фмоль/мл 0,1±0,05 0,57±0,2* 0,48±0,18 0,38±0,15

ношения показателя микроциркуляции (ПМ) в покое и резерва капиллярного кровотока (РКК) при окклю-зионной пробе выделялся преобладающий тип микроциркуляции (ТМ): гиперемический (ГТМ), нормо-циркуляторный (НТМ), спастический (СТМ), зас-тойно-стазический (ЗСТМ) [7, 8, 9].

Об эндотелиальной дисфункции судили по амплитуде медленных волн и их относительным величинам к ПМ и СКО, а также уровню эндотелина-1 в крови. Сыворотка крови пациентов для определения уровня эндотелина-1 хранилась при температуре — 70°С до проведения исследования. Концентрацию биологически активной формы эндотелина-1 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа на планшетном ридере АпШоб 2010 с использованием набора производства компании Вюшеёюа (чувствительность 0,05 фмоль/мл).

Статистический анализ проведен с использованием параметрических методов, данные представлены в виде M±SD, для оценки статистически значимых различий между независимыми группами использовался критерий Стьюдента с поправкой Бонферонни, для оценки различий между показателями на фоне лечения использовался парный критерий Стьюдента. Данные обрабатывались с применением пакета статистических программ ВюБ1а1 4.03.

Эналаприл (ЫешоГагш, Югославия) назначали в суточной дозе 10-20 мг под контролем АД. Повторные исследования проводили через 1 и 3 месяца амбулаторного приема препарата.

Результаты и обсуждение

Установлена хорошая переносимость препарата и приверженность пациентов к лечению эналаприлом. Гипотензивная реакция развивалась в течение первых суток его приема и в дальнейшем поддерживалась приемом первоначальной дозы препарата. У 4-х больных к третьему месяцу удалось уменьшить дозировку препарата. Все больные отмечали улучшение общего самочувствия с нормализацией клинических проявлений ГБ в течение первого месяца. Отмечено снижение САД в первый месяц на 8,1% ДАД — на 5,2% и усиление гипотензивного действия до конца трехмесячного периода с дополнительным снижением САД на 15,5% и ДАД — на 10,5%. Нарастание гипотензивного эффекта эналаприла можно объяснить периферическим влиянием на уровне микроциркуляции (табл. 1). В большинстве случаев нормализовался и суточный профиль АД.

При исследовании системы микроциркуляции у наблюдаемых пациентов с ГБ установлено преобладание вазоконстрикторных влияний как на уровне капилляров, так и прекапиллярных сфинктеров. В частности, вазомоторная активность прекапилляр-ных сфинктеров была повышена на 28%, сосудистое сопротивление — в два раза, эффективность микроциркуляции снижена на 36,8%. Под влиянием длительной терапии эналаприлом отмечена нормализация основных показателей вазомоторной активности периферического звена, что сопровождалось снижением сосудистого сопротивления и восстановлением эффективности микроциркуляции. Обращает на себя

Таблица 2

Динамические изменения показателей ЛДФ и концентрации эндотелина-1 на фоне трехмесячной терапии эналап-

рилом в зависимости от типа микроциркуляции

Показатель Нормоциркуляторный тип

Исходно 3 мес. Исходно 3 мес. Исходно 3 мес. Исходно 3 мес.

ALF, п. ед. 1,78±0,12 0,56±0,08* 0,98±0,14 0,61±0,1* 1,05±0,08 0,4±0,06* 0,07±0,02 0,18±0,08*

ACF, п. ед. 0,34±0,18 0,26±0,1 0,06±0,01 0,25±0,05* 0,31±0,08 0,25±0,1 0,6±0,07 0,24±0,08*

МА,% 22,6±3,7 14,1±4,3* 16,76±4,8 8,1±2,0 7,4±3,9 13,9±8,9 2,3±0,9 9,8±1,3

НТ, % 52±8,3 51±9,4 68±8,7 45±4,3* 57±8,3 53±4,9 37±9,3 35±7,4

СС, % 2,8±0,09 2,73±0,07 1,37±0,1 2,6±0,07* 3,8±0,07 2,0±0,1 0,97±0,08 1,76±0,09*

СРФК, от.ед 0,41±0,05 0,36±0,09 0,32±0,06 0,45±0,1 0,73±0,12 0,6±0,15 0,26±0,08 0,4±0,1*

РРФК,от.ед. 1,2±0,08 0,77±0,09* 0,8±0,13 1,2±0,19* 1,3±0,08 0,6±0,06* 0,36±0,06 0,27±0,08

ИЭМ, от.ед. 1,33±0,09 1,21±0,08 1,39±0,08 1,82±0,09* 1,12±0,09 1,47±0,07 0,87±0,06 1,22±0,04*

Аа,,перф.ед. 0,173±0,09 0,106±0,08* 0,341±0,09 0,146±0,05* 0,08±0,03 0,06±0,04 0,08±0,04 0,06±0,03

ЭТ-1 фмоль/мл 0,31±0,1 0,2±0,08 0,58±0,07 0,26±0,06* 0,41±0,09 0,31±0,2 0,37±0,1 0,31±0,12

Примечание: * - p<0,05 по сравнению с контрольной группой.

внимание тот факт, что изменения параметров микроциркуляции отстают от динамики артериального давления и достигают нормальных значений только к концу третьего месяца наблюдения.

Особый интерес вызывают параметры ЛДФ-грам-мы, которые рассматриваются как косвенные показатели, характеризующие активность эндотелия на уровне капилляров — такие, как амплитуда сверхмедленного ритма (Аа). Этот показатель был значительно повышен у пациентов с ГБ при первичном осмотре и приближался к значениям контрольной группы только через 3 месяца приема препарата. В литературе показаны преимущественно артериолярные эффекты эндотелина-1 [11], что в целом совпадает с полученными нами данными.

В клинической практике доказанная возможность использования этого показателя для оценки степени активности эндотелия имеет большое значение, так как повышенная активность эндотелия рассматривается в качестве предиктора атеросклеротических нарушений. Вместе с тем, мы не встретили работ с контролируемым анализом изменений амплитуды сверхмедленного ритма ЛДФ-граммы и количественных значений сывороточного эндотелина-1.

Проведенные нами исследования показали, что показатель эндотелиальной активности, оцениваемой по данным лазерной допплерофлуометрии изменяется однонаправленно с уровнем эндотелина-1, который также значимо уменьшался на фоне терапии эналаприлом (табл.1 и 2). Особенно выраженно оба показателя изменялись у пациентов со спастическим типом микроциркуляторного русла. Так, амплитуда сверхмедленного ритма ЛДФ снижалась через 3 месяца терапии на 57,2%, а уровень эндотелина-1 уменьшался на 55,1%.

Нами был проведен корреляционный анализ с определением рангового коэффициента корреляции

Спирмена для концентрации эндотелина-1 по отношению к уровню САД и амплитуде сверхмедленного ритма. Установлена умеренная положительная корреляционная связь концентрации эндотелина-1 с уровнем САД (r = 0,48, p = 0,02) и более сильная корреляция с параметром эндотелиальной активности ЛДФ-граммы (r = 0,57, p = 0,03).

Полученные нами данные позволяют подтвердить однонаправленность изменений уровня эндотелина-1 в сыворотке крови и амплитуды сверхмедленного ритма допплерофлуограммы, что открывает широкие возможности для применения лазерной допплероф-луометрии в практической кардиологии, значительно снижая стоимость обследований.

Установлены некоторые особенности действия эналаприла в зависимости от исходного типа микроциркуляции. В частности, нормоциркуляторный тип, встречался у 50% больных ГБ, однако он отличался от аналогичного типа здоровых наличием выраженной вазоспастической реакции, которая компенсировалась напряжением всех регуляторных систем. Стази-ческий тип встречался у 25% больных, а спастический и застойный типы регистрировались с одинаковой частотой (12,5%). Гиперемический тип микроциркуляции в исследуемой группе не выявлен.

На фоне терапии эналаприлом отмечено увеличение числа пациентов с нормоциркуляторным типом (до 58%) с одновременным снижением частоты ста-зического (21%) и спастического (8,5%) типов. Изменения показателей микроциркуляции при различных типах МЦ, по данным лазерной допплерофлуомет-рии, в сопоставлении с данными по концентрации эндотелина-1 представлены в табл. 2.

Нами определено выраженное статистически значимое уменьшение показателя ALF, отражающего влияние эналаприла на прекапиллярное звено микроциркуляции при нормоциркуляторном и стазичес-

ком типах (соответственно, на 68 и 62%). Показатель миогенной активности резистивных сосудов достоверно уменьшался при нормоциркуляторном и спастическом типах — соответственно, на 38 и 52%. Определено также значимое уменьшение показателей ней-рогенного тонуса микрососудов и внутрисосудистого сопротивления при спастическом и застойном типах микроциркуляции МЦ (табл. 2).

Таким образом, у обследованного контингента больных гипертонической болезнью I-II стадий выявлена неоднородность типов микроциркуляции с увеличением доли патологического стазического типа.

Сывороточная концентрация эндотелина-1, определенная иммунноферментным методом, имеет по-

Литература

1. Национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии Всероссийского научного общества кардиологов// Артериальная гипертензия 2002; 2: С.2-20.

2. Chobanian A.V, Bakris G.L., Black H.R. and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. -The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure//The JNC 7 Report . JAMA 2003; 289: 2560 - 2571

3. Flack J.M., Neaton J., Grimm R.Jr. et al. Blood pressure and mortality among men with prior myocardial infarction. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group // Circulation 1995; 92: 2437-2445.

4. Cook J.R., Glick H.A. et al. The cost and cardioprotective effects of enalapril in hypertensive patients with left ventricular dysfunc-tion//Am. J. Hypertens. 1998; 11: 1433-1441.

5. Abdel-Sayed S., Nussberger J., Aubert J.F. et al. Measurement of plasma endothelin-1 in experimental hypertension and in healthy subjects. Am. J. Hypertens. 2003; 16(7): 515-521.

6. Hlubocka Z., Umnerova V., Heller S. et al. Circulating intercellular cell adhesion molecule-1, endothelin-1 and von Willebrand factor-markers of endothelial dysfunction in uncomplicated essential

ложительную прямую корреляцию средней силы с показателями ЛДФ, характеризующими и эндотели-альную активность, что позволяет подтвердить возможность использования лазерной допплерофлуо-метрии для контроля за активностью эндотелия в клинических условиях.

Эналаприл (Hemofarm, Югославия) является эффективным и безопасным препаратом для монотерапии I и II стадий гипертонической болезни, реализация действия которого осуществляется с участием системы микроциркуляции.

По данным исследования системы микроциркуляции более оправдано применение эналаприла при спастическом и нормоциркуляторном типах МЦ.

hypertension: the effect of treatment with ACE inhibitors// J. Hum. Hypertens. 2002: 16(8): 557-562.

7. Селезнев С.А., Назаренко Г.И., Зайцев В.С. Клинические аспекты микроциркуляции. Ленинград. — 1995. — 208 с.

8. Zygocki K., Skrobowski A., Wasak-Szulkowska E. et al. Examination of skin microcirculation with laser-Doppler flowmetry in patients with essential hypertension. — Pol. Merkuriusz. Lek. — 1999. — vol. 6(32). — P.73-75.

9. Маколкин В.И. и соавт. Метод лазерной допплеровской флоу-метрии в кардиологии/ Пособие для врачей. — М. — 1999. — 48 с.

10. Hayakawa H., Coffee K., Raij L. Endothelial dysfunction and car-diorenal injury in experimental salt-sensitive hypertension: effects of antihypertensive therap// Circulation 1997: 7; 9б(7):2407-2413.

11. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Sudano I., Notari M., Salvetti A. Vasoconstriction to endogenous endothelin-1 is increased in the peripheral circulation of patients with essential hypertension// Circulation 1999: 19; 100(16): 1680-1683.

12. Lind H, Adner M, Erlinge D, Brunkwall J, Edvinsson L. Selective increase of the contractile response to endothelin-1 in subcutaneous arteries from patients with essential hypertension// Blood Press. 1999; 8(1): 9-15.

Abstract

The study included 38patients with essential arterial hypertension (EAH), Stage I-II, and 10 healthy individuals (control group). Microcirculation was assessed by laser Dopplerflowmetry (LDF), endothelin-1 concentration — by immunoenzyme assay. In EAH patients, microcirculation was heterogeneous, with the prevalence of pathological static type. Enalapril was an effective and safe antihypertensive medication, beneficial for microcirculation system. Serum endothelin-1 concentration correlated with systolic blood pressure (BP), as well as with LDF endothelial activity.

Keywords: Hypertension, enalapril, indapamide, endothelin-1, microcirculation.

Поступила 23/03-2005