Эффективность моксифлоксацина при респираторных и абдоминальных инфекциях

h

Эффективность моксифлоксацина при респираторных и абдоминальных инфекциях

С.В. Яковлев, М.П. Суворова

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Городская клиническая больница № 7 ДЗ

г. Москвы

Моксифлоксацин относится к группе новых фторхинолонов с повышенной антипневмококко-вой активностью, которые также ранее называли «респираторными», как бы подчеркивая этим область их преимущественного применения в медицине. Моксифлоксацин применяется в России с 2000 г. для лечения внебольничных респираторных инфекций - острого синусита, обострения хронического бронхита и внебольничной пневмонии. К настоящему времени новые фторхинолоны, в частности, моксифлоксацин, зарекомендовали себя как высокоэффективные средства лечения респираторных инфекций в амбулаторной практике и в стационаре.

Наряду с высокой природной активностью против респираторных патогенов (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Legionella pneumophila), моксифлоксацин характеризуется широким спектром действия и активен против многих грамотрицательных бактерий, в частности семейства энтеробактерий, которые являются ведущими возбудителями абдоминальных инфекций. Кроме того, моксифлоксацин является единственным среди фторхинолонов, проявляющим высокую активность в отношении анаэробных микроорганизмов. Указанные антимикробные свойства дают определённые перспективы применения моксифлоксацина при лечении абдоминальных инфекций. Если значение моксиф-локсацина при внебольничных респираторных инфекциях в настоящее время чётко определено, и препарат рассматривается как одно из наиболее надёжных средств лечения, то место моксифлок-

сацина при абдоминальных инфекциях требует детального обсуждения.

Внебольничные инфекции дыхательных путей

Эффективность моксифлоксацина документирована при различных внебольничных респираторных инфекциях, однако наибольшее значение препарат имеет при двух заболеваниях - обострении хронического бронхита и внебольничной пневмонии тяжёлого течения.

К наиболее важным возбудителям внебольничных инфекций нижних дыхательных путей относятся пневмококк, гемофильная палочка, золотистый стафилококк и атипичные микроорганизмы -Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae. При тяжёлом течении внебольничной пневмонии следует учитывать возможную этиологическую роль легионеллы.

Среди препаратов последнего поколения фторхинолонов наибольшей активностью против грам-положительных бактерий (пневмококков и стафилококков) обладает моксифлоксацин (табл. 1). Моксифлоксацин превосходит ципрофлоксацин и другие ранние фторхинолоны по действию на пневмококки, стрептококки, стафилококки, хламидии и не уступает по активности против грамотрица-тельных бактерий. Левофлоксацин уступает мок-сифлоксацину по активности в отношении грампо-ложительных бактерий. Активность гатифлоксаци-на и спарфлоксацина практически не отличается от активности моксифлоксацина, однако последний существенно превосходит первые два по фармако-динамическим показателям в отношении S. pneumoniae [5, 6]. Клинически важно, что моксифлок-сацин сохраняет активность против пневмококков, характеризующихся устойчивостью к другим антибиотикам, в частности, пенициллинам, цефалоспо-ринам и макролидам [7].

На сегодняшний день моксифлоксацин, является единственным антибактериальным препаратом, обладающим высокой активностью против всех возбудителей (в т. ч. полирезистентных) тяжёлой внебольничной пневмонии (табл. 2), поэтому его применение в режиме монотерапии теоретически обосновано.

Антибактериальная терапия тяжёлой внеболь-ничной пневмонии должна быть строго программируема, так как неадекватное лечение на первом этапе существенно ухудшает прогноз больных. Выбор режима антибактериальной терапии на первом этапе основан на эмпирическом подходе до уточнения этиологии заболевания, так как задержка с назначением антибиотиков уже на 8 часов приводит к достоверному увеличению летальности [8].

Режим эмпирической антибактериальной терапии на первом этапе должен охватывать наиболее частых возбудителей тяжёлой внебольничной пневмонии - S. pneumoniae, S. aureus, Enterobacte-riaceae (бета-лактамы или фторхинолоны), а также

Таблица 1. Активность фторхинолонов in vitro (МПК90, мг/л) в отношении внебольничных штаммов респираторных патогенов [1-4]

Микроорганизмы Ципрофлоксацин Моксифлоксацин Левофлоксацин Спарфлоксацин Гатифлоксацин

Грамположительные

Streptococcus pneumoniae 2-8 0,12-0,25 1-3 0,5 0,5

Streptococcus pyogenes 2-4 0,25 1 0,5 0,5

Staphylococcus aureus 0,5-1 0,06 0,25 0,01-1 0,1-0,13

Грамотрицательные

Haemophilus influenzae 0,016-0,025 0,06 0,06 0,025 0,013-0,016

Moraxella catarrhalis 0,03-0,6 0,03 0,03 0,025-0,03 0,008

Klebsiella pneumoniae 0,06-0,39 0,13 0,13 0,1-0,39 0,1-0,39

Атипичные

Mycoplasma pneumoniae 0,78-8 0,06-0,12 0,5 0,01-0,05 0,05

Chlamydophila pneumoniae 1-2 0,03-1 0,25-0,5 0,06-1 0,06-0,125

Legionella pneumoniae 0,12 0,03-0,125 0,032 0,015 0,06-0,125

о

I—

о

го

I ПРИМЕНЕНИЕ ФТОРХИНОЛОНОВ

Т

Таблица 2. Активность моксифлоксацина и других антибактериальных препаратов против наиболее важных возбудителей тяжёлой или осложнённой внебольничной пневмонии

Микроорганизмы Моксифлоксацин Ципрофлоксацин Амоксициллин Ампициллин Амоксициллин/ клавуланат Цефуроксим Цефотаксим Цефтриаксон Эритромицин Кларитромицин Азитромицин

Streptococcus pneumoniae PS + +/- + + + + +

Streptococcus pneumoniae PR + +/- +/- +/- +/- + +/-

Staphylococcus aureus + +/- 0 + + + +

Haemophilus influenzae + + +/- + + + +/-

Klebsiella pneumoniae + + 0 + + + 0

Legionella pneumophila + + 0 0 0 0 +

Chlamydophila pneumoniae + +/- 0 0 0 0 +

Анаэробы + 0 +/- + 0 0 +/-

Примечание. PS - штаммы, чувствительные к пенициллину; Р1Р - штаммы, устойчивые к пенициллину

Legionella pneumophila и других атипичных возбудителей (макролиды или фторхинолоны). В зарубежных и отечественных рекомендациях начальный режим антибактериальной терапии подразумевает назначение парентерального цефалоспори-на III поколения или амоксициллина/клавуланата в сочетании с парентеральным макролидным антибиотиком [9-11].

В настоящее время возможно проведение монотерапии: в контролируемых клинических исследованиях показано, что моксифлоксацин не уступает по эффективности стандартной комбинации бе-та-лактама с макролидом при тяжёлой внебольнич-ной пневмонии [12-13]. Более того, в некоторых исследованиях показано преимущество моксифлок-сацина по сравнению с комбинированной терапией тяжёлой внебольничной пневмонии. В исследовании R. Finch с соавт. [14] клиническая эффективность моксифлоксацина в режиме монотерапии (внутривенно 400 мг в сутки, затем внутрь 400 мг в сутки) была выше по сравнению с комбинированной терапией амоксициллином/клавуланатом и кла-ритромицином - 93 и 85 % соответственно. Бактериологическая эффективность моксифлоксацина также была выше. Сроки выздоровления пациентов при применении моксифлоксацина были короче. Фармакоэкономический анализ показал преимущество моксифлоксацина по сравнению с комбинированной терапией: общие затраты на лечение 1 случая тяжёлой внебольничной пневмонии моксиф-локсацином были меньше на 266 Евро в Германии и 381 Евро во Франции [15].

Для лечения обострений хронического бронхита обычно рекомендуются три группы антибактериальных препаратов:

• бета-лактамы - амоксициллин, амоксицил-

лин/клавуланат, пероральные цефалоспорины

II поколения (цефуроксим аксетил);

• макролиды - кларитромицин или азитромицин;

• фторхинолоны (моксифлоксацин, левофлокса-

цин, гатифлоксацин).

Многочисленные контролируемые исследования обычно демонстрируют одинаковую клиническую эффективность различных антибиотиков при обострении хронического бронхита, хотя сравниваемые препараты могут существенно различаться по уровню активности в отношении наиболее типичных возбудителей заболевания. В частности, мак-ролидные антибиотики, широко применяемые при хроническом бронхите, характеризуются очень слабой активностью против гемофильной палочки (ответственной за половину всех случаев обострения хронического бронхита) и существенно уступают по этому показателю бета-лактамам и фтор-хинолонам.

Исследования последних лет позволили установить отчётливую связь между бактериологическим успехом лечения обострения хронического брон-

хита и долговременным прогнозом ХОБЛ. Эради-кация возбудителя при хроническом бронхите является наиболее важным фактором благоприятного долговременного прогноза [16]. Установлено, что эрадикация Haemophilus influenzae из бронхиального секрета при обострении заболевания способствует замедлению прогрессирования структурных изменений в бронхах, восстановлению активности факторов местной защиты лёгких, удлинению сроков ремиссии заболевания [17, 18]. В некоторых исследованиях установлены различия в бактериологической эффективности антибиотиков при обострении хронического бронхита. Например, в работе C. DeAbate с соавторами было показано, что клиническая эффективность моксифлоксацина и азит-ромицина при инфекционном обострении хронического бронхита была одинаковой, однако лечение моксифлоксацином сопровождалось существенно более высоким уровнем эрадикации H. influenzae и H. parainfluenzae (97 и 88 %) по сравнению с азитромицином (83 и 62 %) [19].

В исследовании MOSAIC [20] сравнивали эффективность моксифлоксацина и других антибиотиков (амоксициллин или цефуроксим аксетил, или кларитромицин) у больных с инфекционным обострением хронического бронхита. Было показано достоверное преимущество моксифлоксацина в эрадикации возбудителей и длительности периода ремиссии после лечения. Сходные результаты были получены и в нашем исследовании: моксифлок-сацин по сравнению с макролидными антибиотиками (кларитромицин и азитромицин) приводил к более быстрому выздоровлению больных с обострением хронического бронхита и более длительному периоду ремиссии [21].

В недавно опубликованном мета-анализе сравнительной эффективности лечения обострения хронического бронхита моксифлоксацином и другими антибиотиками было показано, что моксифлокса-цин достоверно более эффективен амоксицилли-на/клавуланата у пациентов старше 60 лет, достоверно превосходит кларитромицин у больных, получающих глюкокортикоиды, а также достоверно эффективнее других антибиотиков у пациентов с частыми обострениями бронхита и сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями [22].

Приведённые данные позволяют рассматривать моксифлоксацин как один из наиболее надёжных и эффективных режимов антибактериальной терапии внебольничных инфекций нижних дыхательных путей.

Интраабдоминальные инфекции

Вторичный перитонит как наиболее частая форма абдоминальных инфекций относится к заболеваниям полимикробной этиологии. В этиологической структуре перитонита, возникшего вне стационара как осложнение острых деструктивных заболеваний (аппендицит, холецистит) или

h

перфораций кишки вследствие травмы или других причин, доминируют различные микроорганизмы, входящие в состав нормальной микрофлоры кишечника: кишечная палочка и другие родственные грамотрицательные бактерии (Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp.), стрептококки, энтерококки, анаэробы (Bacteroides spp., Clostridium spp.). Ранние фторхинолоны (ципро-флоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) много лет применяются при лечении осложнённых абдоминальных инфекций, однако обычно не рассматриваются как средства выбора из-за невысокой природной активности против грамположительных возбудителей перитонита, прежде всего, Entero-coccus faecalis и Streptococcus spp., и отсутствия клинически значимой антианаэробной активности. В этой связи ранние фторхинолоны при лечении перитонита обычно комбинируют с метрони-дазолом или линкозамидами.

Моксифлоксацин обладает более высокой природной активностью против грамположительных бактерий и является единственным среди фторхи-нолонов, проявляющим высокую активность в отношении различных анаэробных микроорганизмов.

На основании проведённых ранее микробиологических и фармакокинетических исследований получены теоретические предпосылки и обоснования для использования моксифлоксацина при абдоминальных инфекциях.

Активность моксифлоксацина в отношении 900 аэробных и анаэробных микроорганизмов, выделенных у больных с абдоминальными инфекциями, изучена в работе C. Edmiston с соавт. [23]. К моксифлоксацину были чувствительны 90,8 % штаммов аэробных и 97,1 % анаэробных микроорганизмов. В отношении грамположительных бактерий моксифлоксацин превосходил ципроф-локсацин и левофлоксацин, в отношении грамот-рицательных бактерий - пиперациллин/тазобак-там, в отношении анаэробов - клиндамицин. Большинство штаммов возбудителей абдоминальных инфекций (E. faecalis, Streptococcus spp., E. coli, P. mirabilis, K. pneumoniae) были чувствительны к моксифлоксацину (90, 100, 100, 100 и 100 % штаммов соответственно). Наиболее значимые анаэробные возбудители (B. fragilis, C. perfringens) были в 96,9 и 100 % чувствительны к моксифлоксацину.

Чувствительность 1 284 клинических штаммов Bacteroides fragilis group, выделенных в 37 лабораториях 19 стран Европы, была изучена к 7 антибиотикам [24]. К моксифлоксацину было чувствительно 91 % выделенных штаммов, значения МПК50 и МПК90 составили 0,5 и 4 мкг/мл для B. fragilis. Устойчивыми к моксифлоксацину были только 5 % штаммов анаэробов, выделенных из брюшной полости, и 13 % штаммов, выделенных из крови.

Изучение антимикробной активности 6 антибиотиков в отношении анаэробных микроорганизмов, выделенных у больных с осложнёнными интра-абдоминальными инфекциями показало, что мок-сифлоксацин имеет сходные значения МПК50 и МПК90 с метронидазолом, амоксициллином/клаву-ланатом и пиперациллином/тазобактамом; по этим показателям моксифлоксацин превосходил лево-флоксацин и клиндамицин [25].

Результаты исследования антимикробной активности in vitro показали возможность применения моксифлоксацина в режиме монотерапии для лечения осложнённых абдоминальных инфекций, в том числе госпитальных.

Пенетрация моксифлоксацина в перитонеальный экссудат после однократной инфузии в дозе 400 мг изучена у пациентов с абдоминальными инфекциями [26]. Максимальные концентрации моксифлоксацина в крови достигались в среднем

через 1 час и составили 2,27-5 мг/л (в среднем 3,61 мг/л), а в экссудате - через 2 часа и составили 1,62-8,65 (3,64) мг/л. Через 24 часа средние концентрации моксифлоксацина в крови и экссудате были 0,36 и 0,69 мг/л. Коэффициент пенетрации в перитонеальный экссудат через 2 и 24 часа составил 1,45 и 1,91. Результаты исследования показали, что моксифлоксацин хорошо проникает в брюшную полость, где в течение всего интервала дозирования создаются концентрации, превышающие значения МПК для основных возбудителей абдоминальных инфекций.

В другой работе было показано, что концентрации моксифлоксацина в содержимом внутрибрюш-ного абсцесса превышали сывороточные в интервале 12-24 часа после введения в дозе 400 мг, при этом коэффициент пенетрации через 24 часа составил 1,66 [27].

У 22 пациентов изучена тканевая пенетрация моксифлоксацина после внутривенного и перо-рального применения в дозе 400 мг (первая доза за 22 часа и вторая доза за 2 часа до операции), применявшегося в качестве предоперационной профилактики [28]. Наиболее высокие концентрации мок-сифлоксацина достигались в слизистой оболочке желудка (10,9 мг/кг), слизистой оболочке толстой кишки (7,8 мг/кг после в/в введения и 6,6 мг/кг после приёма внутрь) и тонкой кишки (5,4 мг/кг). Коэффициент пенетрации моксифлоксацина в эти ткани составил 9,7, 6,8, 5,8 и 2,0 соответственно.

Результаты фармакокинетических и фармако-динамических исследований убедительно обосновали возможность применения моксифлоксацина при абдоминальных инфекциях.

В 2000-2003 гг. в медицинских центрах США, Канады и Израиля проведено рандомизированное двойное слепое исследование эффективности мок-сифлоксацина в сравнении с пиперациллином/та-зобактамом при лечении осложнённых абдоминальных инфекций [29]. На основании результатов этого исследования Управление по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами США (FDA) в 2005 г. одобрило моксифлоксацин для лечения осложнённых интраабдоминальных инфекций.

В исследование включали пациентов старше 18 лет с документированной абдоминальной инфекцией (внебольничной или госпитальной), требовавшей лапаротомии или чрескожной аспирации, и признакамии системной воспалительной реакции. Наиболее частыми заболеваниями были аппендицит с перфорацией, перфорации желудка или двенадцатиперстной кишки, травматические перфорации тонкой или толстой кишки, послеоперационный перитонит или абсцессы. Пациенты, включенные в исследование, были рандомизированы в одну из двух групп лечения:

1) моксифлоксацин в/в 400 мг 1 раз в сутки с последующим переходом на пероральный мок-сифлоксацин в той же дозе;

2) пиперациллин/тазобактам (ПИП/ТАЗ) в/в 3,375 г каждые 6 часов с последующим переходом на пероральный амоксициллин/клавуланат в дозе 800/114 мг каждые 12 часов.

В исследование были включены 656 пациентов, из них у 183 в группе моксифлоксацина и у 196 в группе ПИП/ТАЗ проведена оценка эффективности. Сравниваемые группы пациентов не различались по тяжести состояния и другим показателям.

Клиническая эффективность двух режимов терапии была одинаковой (табл. 3). Не выявлено различий в результатах лечения в зависимости от возраста пациентов и уровня APACHE II, хотя имелась тенденция к более выраженному клиническому эффекту на фоне моксифлоксацина у пациентов стар-

о

о

о

I—

о

го

ПРИМЕНЕНИЕ ФТОРХИНОЛОНОВ

Таблица 3. Клиническая эффективность моксифлоксацина

и пиперациллин/тазобактама при лечении осложнённых интраабдоминальных инфекций [29]

Эффективность, количество

Пациенты Моксифлоксацин (n=183) Пиперациллин/ тазобактам (n = 196) Р

Все 146 (80) 153 (78) нд

Эффективность в подгруппах

Старше 65 лет 26/31 (84) 16/25 (64) нд

С APACHE II » 10 34/45 (76) 24/35(69) нд

С госпитальной инфекцией 22/27 (82) 17/31 (55) < 0,05

Примечание. НД - различия не достоверные

шей возрастной группы и более тяжёлых больных. Лечение моксифлоксацином сопровождалось достоверно более высокой эффективностью в группе пациентов с госпитальными инфекциями - соответственно 82 и 55 %. Бактериологическая эффективность лечения также в среднем не различалась между группами, однако в подгруппе пациентов с госпитальными инфекциями на фоне моксифлок-сацина также достоверно чаще достигалось бактериологическое излечение (83 и 55 %) по сравнению с ПИП/ТАЗ. Переносимость обоих режимов терапии была одинаковой.

В 2005 году нами проведено пилотное клиническое открытое несравнительное исследование эффективности моксифлоксацина в ступенчатом режиме (внутривенно и внутрь) при вторичных перитонитах [30].

В исследование включались пациенты обоего пола в возрасте старше 18 лет с документированным диагнозом вторичного перитонита вследствие острого деструктивного аппендицита, холецистита, травматической перфорации кишки или острой кишечной непроходимости. В исследование были включены 22 пациента (средний возраст 56 лет, средний APACHE II - 8,0 ± 2,2 балла, поли-органная недостаточность у 6 пациентов), из них у 21 проведена оценка клинической эффективности лечения. Все пациенты получали моксифлокса-цин в дозе 400 мг в сутки, сначала в/в, а после стабилизации состояния больного - перорально.

У большинства больных на фоне терапии мок-сифлоксацином был достигнут быстрый клинический эффект, который характеризовался практически полным исчезновением основных симптомов перитонита уже к 3-5 дню лечения. Лечение было расценено как эффективное у 20 из 22 пациентов, получавших моксифлоксацин (91 %), положительный бактериологический эффект отмечен у 17 из 18 пациентов (94,4 %). Общая длительность лечения моксифлоксацином составила от 7 до 12 дней (в среднем 8,5 ± 1,5 дней), из них длительность в/в терапии была от 3 до 7 дней (в среднем 3,9 ± 0,9).

Проведённые клинические исследования документировали высокую клиническую эффективность моксифлоксацина при осложнённых абдоминальных инфекциях как внебольничных, так и госпитальных, и возможность применения препарата в режиме монотерапии.

В заключение следует подчеркнуть, что мок-сифлоксацин, являясь одним из наиболее эффективных препаратов для лечения внебольничных респираторных инфекций, оправданно расширяет область своего клинического применения в хирургических инфекциях: наряду с осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей, документирована высокая эффективность препарата в режиме монотерапии при осложнённых абдоминальных инфекциях. В дальнейшем перспективным также является применение моксифлоксацина при инфекционных воспалительных заболеваниях органов малого таза: в двух рандомизированных двой-

ных слепых исследованиях показано, что моксиф-локсацин (400 мг в сутки) в режиме монотерапии не уступает в клинической и бактериологической эффективности стандартным комбинированным режимам терапии - офлоксацин + метронидазол [31] и ципрофлоксацин + доксициклин + метрони-дазол [32].

Литература

1. O'Donnell J.A., Gelone S.P. Fluoroquinolones // Infect Dis Clin North Amer. 2000; 14: 489-513.

2. Blondeau J.M. Expanded activity and utility of the new fluoroquinolones: a review // Clin Ther. 1999; 21: 1: 3-40.

3. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. М.: ЛОГАТА, 1998; 352.

4. Яковлев В.П., Падейская Е.Н., Яковлев С.В. Ципрофлоксацин в клинической практике. М.: Информэлектро 2000; 272.

5. Saravolatz L., Manzor O., Check C. et al. Antimicrobial activity of moxi-floxacin, gatifloxacin and six fluoroquinolones against Streptococcus pneumoniae // J Antimicrob Chemother. 2001; 47: 875-7.

6. Schentag J.J. Pharmacokinetic and pharmacodynamic predictors of antimicrobial efficacy: moxifloxacin and Streptococcus pneumoniae // J Chemotherapy. 2002; 14: Suppl 2: 13-21.

7. Blondeau J.M., Felingham D. In vitro and in vivo activity of moxifloxacin against community respiratory tract pathogens // Clin Drug Invest. 1999; 18: 1: 57-78.

8. Bartlett J.G., Dowell S.F., Mandell L.A. et al. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults // Clin Infect Dis. 2000; 31: 347-82.

9. Niederman M.S., Mandell L.A., Anzueto A. et al. American Thoracic Society: guidelines for the management of adults with community-acquired pneumoniae: diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy and prevention // Am J Resp Crit Care Med. 2001; 163: 1730-54.

10. Mandell L.A., Marrie T.J., Grossman R.E. et al. Canadian guidelines for the initial management of community-acquired pneumonia // Clin Infect Dis. 2000; 31: 383-421.

11. Woodhead M., Blasi F., Ewig S. et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections // Eur Respir J. 2005; 26: 1138-80.

12. Katx E., Larsen L., Fogarty C. et al. Safety and efficacy of sequential i.v, to p.o. moxifloxacin versus conventional combination therapies for the treatment of community-acquired pneumonia in patients requiring initial i.v. therapy // J Emerg Med. 2004; 27: 395-405.

13. Torres A., Garau J., Arvis P. et al. Moxifloxacin monotherapy is effective in hospitalized patients with community-acquired pneumonia: the MOTIV study -a randomized clinical trial // Clin Infect Dis. 2008; 46: 1499-1509.

14. Finch R., Colins O., Kubin R. et al. Moxifloxacin IV/PO compared with amoxicillin/clavulanate IV/PO with or without clarithromycin in the treatment of community-acquired pneumonia // Clin Microbiol Infect. 2001; 7: Suppl 1: 167.

15. Drummond M., Finch R., Duprat-Lomon I, et al. Superior outcomes with moxifloxacin IV/PO monotherapy compared to IV/PO amoxicillin/clavulanate +/-clarithromycin in the treatment of community-acquired pneumonia [Poster 864]. 41st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, USA, 16-19 December, 2001.

16. Pechere J-C., LaceyL. Optimizing economic outcomes in antibiotic therapy of patients with acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis // J Antimicrob Chemother. 2000; 45; Topic T2: 19-24.

17. Moxon E.R., Murphy T.F. Haemophilus influenzae. In: Principles and practice of infectious diseases (Vol. II). Ed. By G.L. Mandell, J.E.Bennett, R.Dolin. 5th Edition. Churchill Livingstone, Philadelphia, USA, 2000: 2369-78.

18. Murhy T.F., Sethi S. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease // Am Rev Respir Dis. 1992; 146: 1067-83.

19. DeAbate C.A., MathewC.P., Warner J.H., Heyd A., Church D. The safety and efficacy of short course (5-day) moxifloxacin vs. azithromycin in the treatment of patients with acute exacerbation of chronic bronchitis // Respir Med. 2000; 94: 1029-37.

20. Wilson R., Allegra L., Huchon G. et al. Short and long outcomes of moxifloxacin (MXF) compared to standard antibiotic treatment (STD) in acute exacerbations of chronic bronchitis (AECB). The MOSAIC study // Eur Resp J. 2003; 22: Suppl 45: 35-59.

21. Yakovlev S., Dvoretsky L., Nonikov V. et al. Comparative assessment of moxifloxacin and macrolides in acute exacerbation of chronic bronchitis: clinical efficacy and influence on the long-term prognosis [abstr P459]. 14th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases Prague / Czech Republic, May 1-4, 2004.

22. Miravitlles M., Molina J., Brosa M. et al. Clinical efficacy of moxifloxacin in the treatment of exacerbations of chronic bronchitis: a systematic review and

meta-analysis // Arch Bronchopneumol. 2007; 43: 1: 22-8. 28. WirtzM., Kleef J., Swoboda S. etal. Moxifloxacin penetration into human

23. Edmiston C.E., Krepel C.J., Seabrook G.R. et al. In vitro activities of moxifloxacin against 900 aerobic and anaerobic surgical isolates from patients with intra-abdominal and diabetic foot infections // Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48: 3: 1012-6.

24. Hedberg M., Nord C.E. Antimicrobial susceptibility of Bacteroides fragilis group isolates in Europe // Clin Microbiol Infect. 2003; 9: 475-88.

25. Jonson J., Hoban D., Jordan S. et al. Activity of moxifloxacin, metronidazole, and four other antimicrobial agents against anaerobic pathogens isolated from complicated intra-abdominal infections: data from an Asian clinical trial [abstr C1-1958]. 48th ICAAC, Washington, 2008.

26. Stass H., Rink A.D., Delesen H. et al. Pharmacokinetics and peritoneal penetration of moxifloxacin in peritonitis // J Antimicrob Chemother. 2006; 58: 693-6.

27. Rink A.D., Stass H., Delesen H. et al. Pharmacokinetics and tissue penetration of moxifloxacin in interventional therapy of intra-abdominal abscess // Clin Drug Investig. 2008; 28: 2: 1-9.

h

gastrointestinal tissues // J Antimicrob Chemother. 2004; 53: 875-7.

29. Malangoni M.A., Song J., Herrington J. et al. Randomized controlled trial of moxifloxacin compared with piperacillin-tazobactam and amoxocillin-clavu-lanate for the treatment of complicated intra-abdominal infections // Ann Surg. 2006; 244: 2: 204-11.

30. Яковлев С.В., Рамишвили В.Ш., Назаров В.В., Еремина Л.В. Эффективность моксифлоксацина при вторичных перитонитах // Антибиотики и химиотерапия. 2006; 51: 5: 3-10.

31. Ross J., Cronje S., Paszkowski T. et al. Moxifloxacin versus ofloxacin plus metronidazole in uncomplicated pelvis inflammatory disease: results of a multicenter, double blind, randomized trial // Sex Transm Infect. 2006; 82: 446-51.

32. Heystek M., Ross J.D., and The PID Study Group. A randomized doubleblind comparison of moxifloxacin and doxycycline/metronidazole/ciprofloxacin in the treatment of acute, uncomplicated pelvic inflammatory disease // Int J STD AIDS. 2009; 20: 10: 690-5.