Применение глутамина в неонатальной практике

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Применение глутамина в неонатальной практике

Хонько В.С. СПбГБУЗ «Детская городская больница № 1»

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

В научной литературе большое внимание уделяется вопросам нутритивной поддержки.

Накопленный опыт применения энтерального и парентерального питания у пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии новорожденных показывает ее высокую эффективность. За последние годы было доказано, что программа нутриционной терапии должна включать не только аминокислоты, липиды, витамины и микроэлементы, но и нутриенты, обладающие различными фармакологическими эффектами. Проведение адекватного питания у новорожденного защищает его от серьезных осложнений и способствует адекватному росту и развитию.

Идея применить в неонатальной практике новый препарат, эффективность которого уже доказана в популяции взрослых больных, обоснована в том случае, когда применение нового препарата патогенетически оправдано и можно избежать опасных и частых осложнений терапии.

В последние годы проводились активные исследования роли глутамина в развитии и профилактике заболеваний у новорожденных, и эта проблема остается актуальной.

Ключевые слова:

дети с экстремально низкой массой тела, парентеральное питание, глутамин, отделение реанимации новорожденных

Неонатология: новости, мнения, обучение. 2017. № 4. С. 52-57.

Статья поступила в редакцию: 18.09.2017. Принята в печать: 18.10.2017.

Using of glutamine in neonatal practice

Khonko I/.5. City Children's Hospital # 1, St. Petersburg

St. Petersburg State Pediatric Medical University

In the scientific Literature, much attention is paid to nutritional support. The accumulated experience in the use of enteral and parenteral nutrition in patients in intensive care units of neonates shows a high efficiency of nutritional support. In recent years, it has been proven that the nutritional therapy program should include not only amino acids, lipids, vitamins and trace elements, but also nutrients with various pharmacological effects. Conducting adequate nutrition in a newborn protects him from serious complications and promotes adequate growth and development.

The idea of using a new drug in neonatal practice, the effectiveness of which has already been proven in the population of adult patients, is justified when the use of a new drug appears pathogenetically justified and can avoid dangerous and frequent complications of therapy.

In recent years, active research has been carried out on the role of glutamine in the development and prevention of diseases in newborns, and this problem remains urgent.

Keywords:

children with extremely low body weight, parenteral nutrition, glutamine, neonatal resuscitation department

Neonatology: News, Opinions, Training. 2017; (4): 52-7.

Received: 18.09.2017. Accepted: 18.10.2017.

Глутамин - самая распространенная аминокислота в организме человека (более 60% состава скелетных мышц и более 20% свободно циркулирующих аминокислот), метаболизирующаяся практически во всех тканях. В норме организм имеет достаточный резерв глутамина и может синтезировать его в необходимых количествах. При критических состояниях (сепсис, травма, хирургические вмешательства) запасы глутамина быстро истощаются, и потребность в нем возрастает настолько, что не может компенсироваться ни поступлением глутамина с пищей, ни его эндогенным синтезом [1, 2]. Организм компенсирует недостаток глутамина за счет распада белков мышечной ткани и повышенного синтеза глутамина.

Особенно это опасно для новорожденных с экстремально низкой массой тела. Дело в том, что желудочно-кишечный тракт глубоконедоношенного ребенка не способен усваивать полный объем энтерального питания. Незрелость метаболических процессов детского организма делает его зависимым от экзогенного поступления условно незаменимых нутриентов. Однако парентеральное питание не всегда помогает решить проблему восполнения дефицита глутамина.

Функции глутамина

Глутамин служит не только для синтеза белка как одна из аминокислот, но и является важным компонентом различных метаболических процессов.

Азот аминогруппы глутамина имеет большое значение для синтеза гексозаминов, которые как компоненты гликопротеинов и аминосахаров жизненно необходимы для поддержания целостности слизистых оболочек, всасывающей и барьерной функций кишечника [3].

Глутамин служит межорганным транспортером азота в организме и таким образом принимает участие в экскреции азотистых шлаков и поддержании кислотно-основного равновесия [4].

Помимо обеспечения азота для синтеза белка, глутамин является предшественником нуклеиновых кислот, нуклеотидов, глутатиона [5, 6].

Кроме того, глутамин - важный источник энергии для быстропролиферирующих клеток. Быстроделящиеся клетки слизистой оболочки кишки (а также поджелудочной железы, легочных альвеол и клетки иммунной системы) используют глутамин для энергетических и пластических нужд. При стрессе потребление глутамина кишкой возрастает. Доказано, что глутамин -абсолютно необходимый субстрат для поддержания структуры и функции кишки [7], особенно при состояниях, когда происходят повреждение слизистой оболочки кишки, ухудшение барьерной функции и, следовательно, увеличение степени транслокации бактерий и токсинов в кровоток [8].

Глутамин также является незаменимым субстратом для нормального функционирования клеточного иммунитета. Катаболический стресс, вызывая дефицит глутамина, нарушает функцию иммунной системы. Показа-

но, что потребление глутамина пролиферирующими клетками иммунной системы увеличивается в разы по сравнению с другими клетками [9, 10].

Глутамин играет важную роль в качестве субстрата глюконеогенеза в печени, почках, кишечнике [11]. Представленные данные также указывают на то, что глутамин имеет функции сигнальных молекул [12], в частности при катаболических состояниях.

Глутамин - важный источник углерода и азота для синтеза аминосахаров, пуринов и пиримидинов [13], используемых для синтеза азотистых оснований, входящих в состав дезоксирибонуклеиновой (ДНК) и рибонуклеиновой (РНК) кислот, необходимых для пролиферации клеток и синтеза белков.

Глутамин играет важную роль в метаболических процессах у плода и новорожденного, однако возможности синтеза эндогенного глутамина у ребенка недостаточны, особенно в случае недоношенности. Вот почему в первые 3-4 мес жизни организм ребенка зависит от экзогенного поступления глутамина для обеспечения реакций адаптации и роста организма.

Обзор научной литературы

В научной литературе представлены результаты большого количества экспериментальных и клинических работ по изучению эффективности дипептидов глутамина.

Первые доказательства того, что парентеральное введение глутамина представляется безопасным и глутамин может считаться условно незаменимой аминокислотой у недоношенных детей, обнаружили J. Lacey и соавт. [14]. Были получены достоверные различия в длительности парентерального питания (ПП) и искусственной вентиляции легких (ИВЛ) в подгруппе детей с массой тела при рождении <800 г (n=24), которые получали парентерально глутамин, по сравнению с детьми, получавшими стандартное ПП.

S. Thompson и соавт. [15] также показали безопасность и хорошую переносимость глутамина в группе из 35 больных новорожденных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ). Время до достижения полного объема энтерального питания (ЭП) существенно короче у детей с ЭНМТ, получавших парентеральное введение глутамина (13 дней), по сравнению с контрольной группой (21 день).

Z. Li и соавт. [16] исследовали влияние введения в парентеральное питание аланил-глутамин дипептида в течение более чем 2 нед у 53 недоношенных с очень низкой массой тела (ОНМТ). Показано достоверное уменьшение длительности ПП (24,8 против 30,8 дня; p<0,05), срока госпитализации (32,1 против 38,6 дня; p<0,05) и снижение частоты эпизодов внутрибольничных инфекций (0,96 против 1,84 раза; p<0,05) у детей, получавших парентерально глутамин, по сравнению с младенцами, которые получили стандартное ПП. К тому же они быстрее восстановили массу тела при рождении (8,1 против 10,4 дня; p<0,05).

В. Poindexter и соавт., выполнившие крупное мульти-центровое слепое двойное рандомизированное исследование у младенцев с ОНМТ (n=1433), не обнаружили никакой разницы в смертности и частоте манифестации позднего

неонатального сепсиса при парентеральном введении глутамина (0,3 г/кг в сутки) по сравнению с контролем [17]. Интересно, что функции печени улучшились по оценке аспартатаминотрансферазы и прямого билирубина в сыворотке, которые были ниже в группе новорожденных, получавших глутамин, по сравнению с контрольной группой. В исследованиях у новорожденных не обнаружено влияния дополнительной дотации глутамина на частоту сепсиса и летальность, на толерантность к энтеральному питанию, развития некротического энтероколита и рост. Авторы ссылаются на то, что отсутствие значимого эффекта может быть обусловлено тем фактом, что основной исход (смерть или позднее начало сепсиса) бывает результатом действия других факторов в ходе клинического наблюдения.

Исследование группы Anemone van den Berg показало достоверное снижение инфекционной заболеваемости в группе больных, получавших энтеральное питание, обогащенное глутамином [18]. Требуют изучения и механизмы, посредством которых глутамин уменьшает риск тяжелых инфекций у недоношенных новорожденных. Возможно, один из механизмов заключается в способности глутамина улучшать целостность кишечного барьера и уменьшать бактериальную транслокацию, что ведет к сокращению системных инфекций. Метаанализ 5 рандомизированных контролируемых исследований показал значительное снижение частоты неонатальных инфекций у недоношенных детей, получавших глутамин в качестве пищевой добавки, по сравнению с группой контроля [19].

В экспериментальных исследованиях было показано уменьшение системного воспаления и выброса провоспали-тельных цитокинов под действием глутамина, что, возможно, связано с его нейропротекторными свойствами [20].

Установлено также, что глутамин может способствовать развитию белого вещества головного мозга. В рандомизированном контролируемом исследовании недоношенные дети, родившиеся ранее 32 нед гестации (масса тела при рождении <1500 г), с 3-го по 30-й день жизни получали глутамин в качестве энтеральной добавки к питанию или плацебо в группе контроля. У детей, получавших глутамин, обнаружен больший объем белого вещества, гиппокампа и ствола мозга по сравнению с группой контроля [21]. Однако структурные изменения мозга, выявленные в этой работе, не подтверждены преимуществами нейрофункциональных тестов

в 24 мес скорригированного возраста [22]. Аналогично этому в возрасте 8 лет когнитивное развитие, моторная функция и поведенческие навыки существенно не различались между недоношенными детьми, которые получали глутамин, и пациентами группы плацебо.

Авторы отмечают, что размер выборки в таких продолжительных исследованиях был недостаточен для выявления статистических различий. Таким образом, потенциальные преимущества раннего энтерального введения добавок глутамина на развитие головного мозга и последующее развитие нервной системы нуждаются в дальнейшем изучении.

Последние работы американских исследователей показали [23], что раннее назначение недоношенным (>32 нед) новорожденным аминокислот не приводит в первые несколько дней жизни ни к увеличению синтеза глутамина, ни к снижению общего уровня протеолиза. В последующие несколько дней жизни ситуация стабилизируется.

Показания для применения глутамина

Основываясь на результатах, полученных у недоношенных детей, некоторые исследователи не рекомендуют дополнительное введение глутамина в педиатрической популяции рутинно.

Основные группы состояний, при которых доказана эффективность введения дипептидов глутамина, приведены в таблице.

Показания для парентерального введения глутамина должны быть ограничены конкретными подгруппами пациентов, которые могут иметь недостаточность глутамина в результате дефицита его экзогенного поступления или его избыточного потребления, которое превышает синтетический потенциал организма [24].

Дополнительное введение глутамина при энтеральном и парентеральном питании повышает абсорбционную функцию кишечника после массивной резекции [25, 26], приводит к увеличению толщины слизистой кишечника [27, 28], предотвращает ее атрофию при полном парентеральном питании [29], способствует поддержанию морфологической целостности кишечника [30, 31] и снижает кишечную проницаемость [32]. Глутамин предупреждает развитие атрофии поджелудочной железы и жирового гепатоза при элементном питании [33], способствует регенерации

Показания для введения дипептидов глутамина

Тяжелый Ожоги, травмы, большие операции

гиперкатаболизм Инфекции/сепсис

Трансплантация костного мозга

Кишечная Воспалительные заболевания кишки

дисфункция Некротизирующий энтероколит

Синдром короткой кишки

Повреждение слизистой оболочки при критическом состоянии, а также при лучевой и химиотерапии

Состояния после оперативных вмешательств

Иммунодефицит Дисфункция иммунной системы, связанная с критическим состоянием, трансплантацией костного мозга, СПИД

Злокачественные Пациенты со сниженными запасами глутамина при раковой кахексии, лучевой и химиотерапии

новообразования

печени после ее резекции [34], восстанавливает уровень секреторного IgA и иммунную защиту верхних дыхательных путей [35].

Результаты предварительных клинических исследований позволяют предположить, что в дополнение к профилактике внутрибольничных инфекций пероральное применение глутамина может изменять течение воспалительной реакции. Дополнительные исследования влияния глутамина на воспалительные реакции и системную воспалительную реакцию детей могут дать ключевую информацию для модификации этой реакции и, таким образом, для снижения заболеваемости с помощью питательных веществ.

Способы применения глутамина

Назначение препаратов глутамина парентеральным путем - наиболее удобный и надежный способ восстановления его уровня в организме.

Если пациенту отделения реанимации и интенсивной терапии показано проведение парентерального питания, раствор аминокислот должен содержать L-глутамин в таком количестве, чтобы пациент получал 0,2-0,4 г/кг глутамина в сутки. Пациенты с обширными ожогами, сепсисом, тяжелым иммунодефицитом могут нуждаться в более высоких дозах дипептида глутамина [36].

Поскольку L-глутамин является плохорастворимой аминокислотой и в растворе аминокислот выпадает в осадок, возможно либо применение сбалансированного рас-

твора аминокислот, содержащего глутаминовую кислоту, либо добавление к раствору аминокислот дипептидов глу-тамина.

Вывод

Проведенные исследования показали снижение частоты инфекционных осложнений и затрат на лечение у пациентов с сепсисом на 25% [37, 38]. При состояниях гиперкатаболизма доказано позитивное влияние нутриционной поддержки с глутамином на азотистый баланс, иммунный статус, функцию кишечника. Также отмечается снижение летальности и частоты осложнений после обширных операций на брюшной полости [39]. Результатом таких исследований послужило включение препаратов глутамина в рекомендации и стандарты Европейской ассоциации парентерального и энтерального питания.

Применение препаратов глутамина безопасно для недоношенных детей и может являться дотацией условно незаменимой аминокислоты для недоношенных с ОНМТ при рождении. Необходимы более масштабные многоцентровые исследования для подтверждения этих результатов и дальнейшей оценки эффективности препаратов глутамина у недоношенных детей из группы высокого риска.

Проведение хорошо спланированных рандомизированных контролируемых исследований эффективности глутамина в популяции недоношенных новорожденных детей -перспективное направление в неонатологии.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ

Хонько Владимир Сергеевич - врач анестезиолог-реаниматолог СПбГБУЗ «Детская городская больница № 1», аспирант ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России Е-таН: vLadimir-khonko@yandex.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Романенко К. В., Аверин А. П., Романенко В. А. Новые препараты для проведения парентерального питания // Интенсив. мед. 2006. URL: http://www.icj.ru/20060207.htm1.

2. Lacey J.M., Crouch J.B., BenfeLL K. et aL. The effects of gLutamine-suppLemented parenteral nutrition in premature infants // JPEN J. Par-enter. Enteral Nutr. 1996. VoL. 20, N 1. P. 74-80.

3. Mok E., Hankard R. GLutamine supplementation in sick children: is it beneficial? // J. Nutr. Metab. 2011. VoL. 61, N 5. P. 97-148.

4. Souba W.W., WiLmore D.W. Gut-Liver interaction during acceLerated gLuconeogenesis // Arc. Surg. 1985. VoL. 120. P. 66.

5. Neu J. GLutamine in the fetus and criticaLLy III Low birth weight neonate: metaboLism and mechanism of action // J. Nutr. 2001. VoL. 131, N 9. SuppL. P. 2585S-2589S.

6. NewshoLme E.A., Crabtree B., Ardawi M.S.M. GLutamine metaboLism in Lymphocytes: its biochemicaL, physioLogicaL and cLinicaL importance // Q. J. Exp. PhysioL. 1985. VoL. 70, N 4. P. 473-489.

7. Darcy-YriLLon et aL. GLucose, gaLactose, and gLutamine metaboLism in pig isoLated enterocytes during deveLopment // Pediatr. Res. 1994. VoL. 36. P. 175-181.

8. Ding L.A., Li J.S. Effects of gLutamine on intestinal permeability and bacterial translocation in TPN-rats with endotoxemia // World J. Gastroenterol. 2003. VoL. 9, N 6. P. 1327-1332.

9. Brand K. et aL. Metabolic alterations associated with proliferation of mitogen-activated Lymphocytes and of LymphobLastoid ceLL Lines: evaluation of gLucose and gLutamine metaboLism // ImmunobioLogy. 1986. VoL. 173. P. 23-34.

10. Brand K. GLutamine and gLucose metaboLism during thymocyte proLiferation: pathways of gLutamine and gLutamate metaboLism // Bio-chem. J. 1985. VoL. 228. P. 353-361.

11. Mithieux G. New data and concepts on gLutamine and gLucose metaboLism in the gut // Curr. Opin. CLin. Nutr. Metab. Care. 2001. VoL. 4, N 4. P. 267-271.

12. Curi R., Lagranha C.J., Doi S.Q. et aL. MoLecuLar mechanisms of gLutamine action // J. CeLL. PhysioL. 2005. VoL. 204, N 2. P. 392401.

13. Yoshida S. et aL. Effect of gLutamine suppLement and hepatectomy on DNaA and protein synthesis in the remnant Liver // J. Surg. Res. 1995. VoL. 59. P. 475-481.

14. Lacey J.M., Crouch J.B., Benfell K. et al. The effects of glutamine-supplemented parenteral nutrition in premature infants // JPEN J. Parenter. Enteral Nutr. 1996. Vol. 20, N 1. P. 74-80.

15. Thompson S.W., McClure B.G., Tubman T.R.J. A randomized, controlled trial of parenteral glutamine in ill, very low birth-weight neonates // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2003. Vol. 37, N 5. P. 550553.

16. Li Z.H., Wang D.H., Dong M. Effect of parenteral glutamine supplementation in premature infants // Chin. Med. J. 2007. Vol. 120, N 2. P. 140-144.

17. Poindexter B.B., Ehrenkranz R.A., Stoll B.J. et al. Parenteral glutamine supplementation does not reduce the risk of mortality or late-onset sepsis in extremely low birth weight infants // Pediatrics. 2004. Vol. 113, N 5. P. 1209-1215.

18. van den Berg A., van Elburg R.M., Westerbeek E.A., Twisk J.W. et al. Glutamine-enriched enteral nutrition in very-low-birth-weight infants and effects on feeding tolerance and infectious morbidity: a randomized controlled trial // Am. J. Clin. Nutr. 2005. Vol. 81, N 6. P. 1397-1404.

19. Moe-Byrne T., Wagner J.V., McGuire W. Glutamine supplementation to prevent morbidity and mortality in preterm infants // Cochrane Database Syst. Rev. 2012. Vol. 3. CD001457.

20. Coeffier M., Marion R., Leplingard A., Lerebours E. et al. Glutamine decreases interleukin-8 and interleukin-6 but not nitric oxide and prostaglandins Е(2) production by human gut in-vitro // Cytokine. 2002. Vol. 18. P. 92-97.

21. de Kieviet J.F., Oosterlaan J., Vermeulen R.J., Pouwels P.J. et al. Effects of glutamine on brain development in very preterm children at school age // Pediatrics. 2012. Vol. 130. P. 1121-1127.

22. van Zwol A., van den Berg A., Huisman J. et al. Neurodevelop-mental outcomes of very low- birth-weight infants after enteral glutamine supplementation in the neonatal period // Acta Paediatr. 2008. Vol. 97. P. 562-567.

23. Parimi P.S., Kalhan S. C. Glutamine supplementation in the newborn infant // Semin. Fetal Neonatal Med. 2007. Vol. 12, N 1. P. 19-25.

24. Mok E., Hankard R. Glutamine supplementation in sick children: is it beneficial? // J. Nutr. Metab. 2011. Vol. 61, N 5. P. 97-148.

25. Tamada H., Nezu R., Imamura I. et al. The dipeptide alanyl-gluta-mine prevents intestinal mucosal atrophy in parenterally fed rats // JPEN J. Parenter. Enteral Nutr. 1992. Vol. 16. P. 110-116.

26. Tamada H., Nezu R., Matsuo Y. et al. Alanyl glutamine-enriched total parenteral nutrition restores intestinal adaptation after either proximal or distal massive resection in rats // JPEN J. Parenter. Enteral Nutr. 1993. Vol. 17. P. 236-242.

REFERENCES

1. Romanenko K.V., Averin A.P., Romanenko V.A. New drugs for parenteral nutrition. Literature review. Intensivnaya terapiya [Intensive Care Journal]. 2006;

2. Lacey J.M., Crouch J.B., Benfell K., et al. The effects of glutamine-supplemented parenteral nutrition in premature infants. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1996; 20 (1): 74-80.

3. Mok E., Hankard R. Glutamine supplementation in sick children: is it beneficial? J Nutr Metab. 2011; 61 (5): 97-148.

4. Souba W.W., Wilmore D.W. Gut-liver interaction during accelerated gluconeogenesis. Arc Surg. 1985; 120: 66.

27. Souba W.W. Glutamine: a key substrate for the splanchnic bed // Annu. Rev. Nutr. 1991. Vol. 11. P. 285-308.

28. Klimberg V.S., Souba W.W., Salloum R.M. Intestinal glutamine metabolism after massive small bowel resection // Am. J. Surg. 1990. Vol. 159. P. 27-33.

29. Babst R., Horig H., Stehle P. et al. Glutamine peptide supplemented long-term total parenteral nutrition: effects on intracellular and extracellular amino acid patterns, nitrogen economy, and tissue morphology in growing rats // JPEN J. Parenter. Enteral Nutr. 1993. Vol. 17. P. 566574.

30. Rombeau J.L. A review of the effects of glutamine-enriched diets on experimentally induced enterocolitis // JPEN J. Parenter. Enteral Nutr. 1990. Vol. 14. P. 100-105.

31. Barber A. E., Jones W. G., Minei J. G. et al. Glutamine or fiber supplementation of a defined formula diet: Impact on bacterial translocation, tissue composition and response to endotoxin // JPEN J. Parenter. Enteral Nutr. 1990. Vol. 14. P. 335-343.

32. Foitzik T., Stufler M., Hotz H. G. et al. Glutamine stabilizes intestinal permeability and reduces pancreatic infection in acute experimental pancreatitis // J. Gastrointest. Surg. 1997. Vol. 1. P. 40-47.

33. Helton W.S., Smith R.J., Rounds J. et al. Glutamine prevents pancreatic atrophy and fatty liver during elemental feeding // J. Surg. Res. 1990. Vol. 48. P. 297-303.

34. Yamaguchi T., Minor T., Isselhard W. Effect of glutamine or glu-cagon-insulin enriched total parenteral nutrition on liver and gut in 70 % hepatectomized rats with colon stenosis // J. Am. Coll. Surg. 1997. Vol. 185. P. 156-162.

35. Li J., Kudsk K.A., Janu P. et al. Effect of glutamine-enriched total parenteral nutrition on small intestinal gut-associated lymphoid tissue and upper respiratory tract immunity // Surgery. 1997. Vol. 121. P. 542-549.

36. Furst P. et al. Parenteral nutrition substrates // Artificial Nutrition Support in Clinical Practice. 1st ed. London : Edward Arnold, 1995. P. 301-322.

37. Griffiths R.D. et al. Infection, multiple organ failure, and survival in the intensive care unit: influence of glutamine-supplemented parenteral nutrition on acquired infection // Nutrition. 2002. Vol. 18, N 7-8. P. 546-552.

38. Griffiths R.D. et al. Six month outcome of critically ill patients given glutamine supplemented parenteral nutrition // Nutrition. 1997. Vol. 13. P. 295-302.

39. Morlion B.J. et al. Total parenteral nutrition with glutamine dipeptide after major abdominal surgery: a randomized, double-blind, controlled study // Ann. Surg. 1998. Vol. 227, N 2. P. 302-308.

5. Neu J. Glutamine in the fetus and critically III low birth weight neonate: metabolism and mechanism of action. J Nutr. 2001; 131 (9, Suppl): 2585S-9S.

6. Newsholme E.A., Crabtree B., Ardawi M.S.M. Glutamine metabolism in lymphocytes: its biochemical, physiological and clinical importance. Q J Exp Physiol. 1985; 70 (4): 473-89.

7. Darcy-Yrillon et al. Glucose, galactose, and glutamine metabolism in pig isolated enterocytes during development. Pediatr Res. 1994; 36: 175-81.

8. Ding L.A., Li J.S. Effects of glutamine on intestinal permeability and bacterial translocation in TPN-rats with endotoxemia. World J Gastro-enterol. 2003; 9 (6): 1327-32.

9. Brand K., et al. Metabolic alterations associated with proliferation of mitogen-activated Lymphocytes and of lymphoblastoid cell lines: evaluation of glucose and glutamine metabolism. Immunobiology. 1986; 173: 23-34.

10. Brand K. Glutamine and glucose metabolism during thymocyte proliferation: pathways of glutamine and glutamate metabolism. Biochem J. 1985; 228: 353-61.

11. Mithieux G. New data and concepts on glutamine and glucose metabolism in the gut. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2001; 4 (4): 267-71.

12. Curi R., Lagranha C.J., Doi S.Q., et al. Molecular mechanisms of glutamine action. J Cell Physiol. 2005; 204 (2): 392-401.

13. Yoshida S., et al. Effect of glutamine supplement and hepatec-tomy on DNA and protein synthesis in the remnant liver. J Surg Res. 1995; 59: 475-81.

14. Lacey J.M., Crouch J.B., Benfell K. et al. The effects of glutamine-supplemented parenteral nutrition in premature infants. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1996; 20 (1): 74-80.

15. Thompson S.W., McClure B.G., Tubman T.R.J. A randomized, controlled trial of parenteral glutamine in ill, very low birth-weight neonates. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003; 37 (5): 550-3.

16. Li Z.H., Wang D.H., Dong M. Effect of parenteral glutamine supplementation in premature infants. Chin Med J. 2007; 120 (2): 140-4.

17. Poindexter B.B., Ehrenkranz R.A., Stoll B.J., et al. Parenteral glutamine supplementation does not reduce the risk of mortality or late-onset sepsis in extremely low birth weight infants. Pediatrics. 2004; 113 (5): 1209-15.

18. van den Berg A., van Elburg R.M., Westerbeek E.A., Twisk J.W., et al. Glutamine-enriched enteral nutrition in very-low-birth-weight infants and effects on feeding tolerance and infectious morbidity: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2005; 81 (6): 1397-1404.

19. Moe-Byrne T., Wagner J.V., McGuire W. Glutamine supplementation to prevent morbidity and mortality in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 3: CD001457.

20. Coeffier M., Marion R., Leplingard A., Lerebours E., et al. Glutamine decreases interleukin-8 and interleukin-6 but not nitric oxide and prostaglandins Е(2) production by human gut in vitro. Cytokine. 2002; 18: 92-7.

21. de Kieviet J.F., Oosterlaan J., Vermeulen R.J., Pouwels P.J., et al. Effects of glutamine on brain development in very preterm children at school age. Pediatrics. 2012; 130: 1121-7.

22. van Zwol A., van den Berg A., Huisman J., et al. Neurodevelop-mental outcomes of very low- birth-weight infants after enteral glutamine supplementation in the neonatal period. Acta Paediatr. 2008; 97: 562-7.

23. Parimi P.S., Kalhan S. C. Glutamine supplementation in the newborn infant. Semin Fetal Neonatal Med. 2007; 12 (1): 19-25.

24. Mok E., Hankard R. Glutamine supplementation in sick children: is it beneficial? J Nutr Metab. 2011; 61 (5): 97-148.

25. Tamada H., Nezu R., Imamura I., et al. The dipeptide alanyl-glu-tamine prevents intestinal mucosal atrophy in parenterally fed rats. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1992; 16: 110-6.

26. Tamada H., Nezu R., Matsuo Y., et al. Alanyl glutamine-enriched total parenteral nutrition restores intestinal adaptation after either proximal or distal massive resection in rats. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1993; 17: 236-42.

27. Souba W.W. Glutamine: a key substrate for the splanchnic bed. Annu Rev Nutr. 1991; 11: 285-308.

28. Klimberg V.S., Souba W.W., Salloum R.M. Intestinal glutamine metabolism after massive small bowel resection. Am J Surg. 1990; 159: 27-33.

29. Babst R., Horig H., Stehle P., et al. Glutamine peptide supplemented long-term total parenteral nutrition: effects on intracellular and extracellular amino acid patterns, nitrogen economy, and tissue morphology in growing rats. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1993; 17: 566-74.

30. Rombeau J.L. A review of the effects of glutamine-enriched diets on experimentally induced enterocolitis. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1990; 14: 100-5.

31. Barber A. E., Jones W. G., Minei J. G., et al. Glutamine or fiber supplementation of a defined formula diet: Impact on bacterial translocation, tissue composition and response to endotoxin. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1990; 14: 335-43.

32. Foitzik T., Stufler M., Hotz H. G., et al. Glutamine stabilizes intestinal permeability and reduces pancreatic infection in acute experimental pancreatitis. J Gastrointest Surg. 1997; 1: 40-7.

33. Helton W.S., Smith R.J., Rounds J., et al. Glutamine prevents pancreatic atrophy and fatty liver during elemental feeding. J Surg Res. 1990; 48: 297-303.

34. Yamaguchi T., Minor T., Isselhard W. Effect of glutamine or glu-cagon-insulin enriched total parenteral nutrition on liver and gut in 70% hepatectomized rats with colon stenosis. J Am Coll Surg. 1997; 185: 156-62.

35. Li J., Kudsk K.A., Janu P., et al. Effect of glutamine-enriched total parenteral nutrition on small intestinal gut-associated lymphoid tissue and upper respiratory tract immunity. Surgery. 1997; 121: 542-9.

36. Furst P., et al. Parenteral nutrition substrates. In: Artificial nutrition support in clinical practice. 1st ed. London : Edward Arnold; 1995: 301-22.

37. Griffiths R.D., et al. Infection, multiple organ failure, and survival in the intensive care unit: influence of glutamine-supplemented parenteral nutrition on acquired infection. Nutrition. 2002; 18 (7-8): 546-52.

38. Griffiths R.D., et al. Six month outcome of critically ill patients given glutamine supplemented parenteral nutrition. Nutrition. 1997; 13: 295-302.

39. Morlion B.J., et al. Total parenteral nutrition with glutamine dipeptide after major abdominal surgery: a randomized, double-blind, controlled study. Ann Surg. 1998; 227 (2): 302-8.