СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-МЕТИЛ-2-НИТРОБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ ПОСРЕДСТВОМ ОКИСЛЕНИЯ ВОЗДУХОМ
METHOD OF PRODUCING 3-METHYL-2-NITROBENZOIC ACID THROUGH OXIDATION WITH AIR

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Существует потребность в дополнительных способах получения 3-метил-2-нитробензойной кислоты, которые являются селективными и экономически выгодными. 3-Метил-2-нитробензойная кислота пригодна в использовании в качестве промежуточного продукта при получении агрохимикатов, таких как Rynaxypyr и Cyazypyr.
-
-
Окисление моно-алкилортонитроалкилароматических соединений проиллюстрировано Jacobsen в патенте США № 5591890. Селективное окисление одной алкильной группы в ортонитроалкилароматических соединениях с двумя или несколькими алкильными группами не раскрыто в данном патенте.
-
Chemical Industries
68,
-
1996
Окисление 2-нитро-пксилола раскрыто Jacobson и Ely в ,  87-96. Селективное окисление одной алкильной группы в ортонитроалкилароматических соединениях с двумя или несколькими алкильными группами не раскрыто в данной публикации.
-
Окисление 2-нитро-мксилола раскрыто в JP05132450 с использованием H2SO4 и стехиометрического CrO3.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы ,
1
предусматривающему приведение в контакт соединения формулы
1
с катализатором окисления в присутствии источника кислорода и инициатора, при условии, что окисляется менее 99% соединения формулы .
7
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы ,
2
где R1 представляет собой C1-C7алкил, C3-C6циклоалкил или C4-C7алкилциклоалкил; способ характеризуется использованием соединения формулы , полученного способом, раскрытым выше.
11
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы ,
2
где R1 представляет собой C1-C7алкил, C3-C6циклоалкил или C4-C7алкилциклоалкил; способ характеризуется использованием соединения формулы , полученного способом, раскрытым выше.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Используемые в данном документе выражения "содержит", "содержащий", "включает", "включающий", "имеет", "имеющий", "вмещает", "вмещающий", "характеризующийся тем, что" или любые другие их варианты, распространяются на неисключительное включение, при условии, что любое ограничение четко указано. Например, композиция, смесь, процесс, способ, изделие или прибор, которые содержат перечень элементов, не обязательно ограничиваются только этими элементами, но могут включать другие элементы, которые не перечислены явно или присущи такой композиции, смеси, процессу, способу, изделию или прибору.
Переходная фраза "состоящий из" исключает любой неуказанный элемент, стадию или ингредиент. При наличии в пункте формулы изобретения такая фраза не будет допускать включение в пункт формулы изобретения материалов, отличных от тех, которые перечислены, за исключением примесей, обычно связанных с ними. Если фраза "состоящий из" появляется в отличительной части пункта формулы изобретения, а не сразу после ограничительной части, она ограничивает только элемент, изложенный в этой отличительной части; при этом другие элементы в целом не исключаются из пункта формулы изобретения.
Переходная фраза "по сути состоящий из" применяется для обозначения композиции, способа, предмета или прибора, включающих материалы, стадии, признаки, компоненты или элементы, в дополнение к буквально раскрываемым, при условии, что эти дополнительные материалы, стадии, признаки, компоненты или элементы существенно не влияют на основную и новую характеристику(и) заявляемого изобретения. Выражение "состоящий главным образом из" занимает промежуточное положение между "содержащий" и "состоящий из". Если заявители определили настоящее изобретение или его часть неограничивающим выражением, таким как "содержащий", необходимо четко понимать, что (если не указано иное) описание следует толковать как также описывающее такое изобретение с применением выражений "состоящий главным образом из" или "состоящий из".
Кроме того, если прямо не указано обратное, "или" относится к включающему "или", а не к исключающему "или". Например, условия А или В удовлетворяются любым из следующих условий: А истинно (или присутствует) и B ошибочно (или не присутствует), А ошибочно (или не присутствует) и B истинно (или присутствует), и как А, так и B истинны (или присутствуют). Также, упоминание элемента или компонента изобретения в единственном числе не подразумевает ограничения в отношении числа примеров (то есть, случаев) элемента или компонента. Следовательно, формы единственного числа следует понимать как включающие одно или по меньшей мере одно, а форма единственного числа для обозначения элемента или компонента также включает множественное число, за исключением случаев, когда явно подразумевается единственное число.
1
2
Как указано в настоящем описании и формуле изобретения, соединение формулы  представляет собой 1,3-диметил-2-нитробензол и соединение формулы  представляет собой 3-метил-2-нитробензойную кислоту.
н
изо
изо-
Как указано в настоящем описании и формуле изобретения, выражение "алкил", либо в составных словах, таких как "алкилциклоалкил" включает линейный или разветвленный алкил, такой как метил, этил, -пропил, -пропил, или различные изомеры бутила, пентила или гексила. Выражение "циклоалкил" включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Выражение "алкилциклоалкил" обозначает замещение алкила по фрагменту циклоалкила и включает, например, этилциклопропил, пропилциклобутил, 3-метилциклопентил и 4-метилциклогексил. Общее число атомов углерода в группе заместителя обозначают приставкой "Ci-Cj", в которой i и j являются числами от 1 до 7. Например, C4-C7алкилциклоалкил определяет метилциклопропил (т. е. C4алкилциклоалкил) через бутилциклопропил или метилциклогексил (т. е. C7алкилциклоалкил).
Используемое в данном документе выражение "объединение", относится к действию "смешивания", "перемешивания" или "соединения" в целях приведения двух или более химических соединений в тесный контакт для содействия химической реакции. Например, некоторые субстраты, реагенты или компоненты, реагенты, как описано в кратком описании изобретения, "объединяют" друг с другом в соответствующем сосуде, контейнере или приборе таким образом, что субстраты, реагенты или компоненты могут вступать в химическую реакцию друг с другом таким образом, что может быть образован новый продукт.
1
1
2
1
1
1
1
1
2
1
2
1
2
1
Используемое в данном документе выражение "селективное окисление", означает превращение только одного из двух фрагментов "CH3", добавленных к соединению формулы  во фрагмент "CO2H" (т. е. селективное превращение соединения формулы  в соединение формулы ). Утверждение "окисляется менее 99% соединения формулы " означает, что по меньшей мере 1% соединения формулы  выделяют непрореагированным. Используемое в данном документе выражение "превращение", определяют как процент соединения формулы , который прореагировал. Утверждение "окисляется менее 99% соединения формулы " означает, что превращение соединения формулы  (в продукты окисления) составляет менее 99%. Используемое в данном документе выражение "селективность" определяют как количество молей полученного соединения формулы , разделенное на количество молей соединения формулы , которое поддают реакции (т. е. [количество молей ()/количество молей ()] x 100). Используемое в данном документе выражение "выход" относится к молярной концентрации выделенного продукта (т. е. соединения формулы ) на основании количества задействованного исходного материала (т. е. соединения формулы ).
Используемое в данном документе выражение "воздействие давлением" относится к акту помещения смеси ингредиентов под давление. Воздействие давлением, как правило, достигается за счет введения сжатого газа в сосуд, контейнер или прибор, содержащие один или несколько субстрат(ов), реагент(ов) или компонент(ов). Как описано в любом из вариантов раскрытия, описанных в данном документе, воздействие давлением осуществляют посредством добавления газа в реакционную смесь, которая содержится в частично закрытой системе, включающей сосуд, контейнер или устройство. Отверстие указанного сосуда, контейнера или прибора состоит из барьера, для того, чтобы допускать утечку газа при известном давлении. Воздействие давлением обычно осуществляется с использованием азота или "источника кислорода", который содержит воздух, газ-носитель, обогащенный кислородом или кислород отдельно. Из соображений безопасности предпочтительно сначала воздействовать давлением на резервуар с азотом, а затем нагревать сосуд до или близко к целевой рабочей температуре мишени, а затем перейти от азота к источнику кислорода.
1
Используемые в данном документе выражения "цикл", "прогон" или "партия" относятся к последующему испытанию, проведенному после изначального испытания, где некоторые компоненты (соединение формулы , катализатор окисления или растворитель) перерабатывают или они происходят из изначального испытания.
Единицы давления, используемые в данном описании, могут быть преобразованы для сравнения с единицами давления, используемыми в других публикациях. Например, 500 фунтов/кв. дюйм изб.. равны 34,0 атм. или 34,5 барам или 3450 кПа или 3450000 ньютонам/метр2 (Н/м2). Аббревиатура фунт/кв. дюйм изб. представляет собой фунты на квадратный дюйм, как измерено на измерительном приборе (используемом в испытательном приборе) (1 фунт/кв. дюйм изб. равен 6,8948×103 паскалям). Давление можно измерять в атмосферах (атм.), барах (определяется как приблизительное атмосферное давление или 100000 Па), паскалях (единица силы на единицу площади или 1 ньютон на квадратный метр) или килопаскалях (кПа определяется как число паскалей, поделенное на 1000). Также следует отметить, что сокращение 3,45e+006, используемая в данном описании, означает 3,45×106 или 3450000.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают следующее.
Вариант осуществления 1. Способ получения соединения формулы 2, включающий приведение в контакт соединения формулы 1 с катализатором окисления в присутствии источника кислорода и инициатора при условии, что окисляется менее 99 мол. % соединения формулы 1.
1
Вариант осуществления 1a. Способ по варианту осуществления 1, где соединение формулы , катализатор окисления, источник кислорода и инициатор приводят в контакт с образованием смеси.
Вариант осуществления 2. Способ по вариантам осуществления 1 или 1a, где катализатор окисления (металлический катализатор) включает кобальт(II), кобальт(III), марганец(II), марганец(III), железо(II) или соли железа(III) или их смеси.
Вариант осуществления 3. Способ по варианту осуществления 2, где катализатор окисления включает кобальт(II) или соли кобальта(III) или их смеси.
Вариант осуществления 4. Способ по варианту осуществления 3, где катализатор окисления включает ацетат кобальта(II) или карбонат кобальта(II).
Вариант осуществления 5. Способ по вариантам осуществления 3 или 4, где катализатор окисления включает тетрагидрат ацетата кобальта(II).
1
Вариант осуществления 6. Способ по любому из вариантов осуществления 1-5, где массовая доля катализатора окисления (металлический катализатор) к соединению формулы  составляет от приблизительно 0,01% до приблизительно 20%.
1
Вариант осуществления 7. Способ по варианту осуществления 6, где массовая доля катализатора окисления к соединению формулы  составляет от приблизительно 0,1% до приблизительно 10%.
1
Вариант осуществления 8. Способ по варианту осуществления 7, где массовая доля катализатора окисления к соединению формулы  составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 7%.
1
Вариант осуществления 9. Способ по варианту осуществления 8, где массовая доля катализатора окисления к соединению формулы  составляет от приблизительно 0,75% до приблизительно 5%.
1
Вариант осуществления 10. Способ по варианту осуществления 9, где массовая доля катализатора окисления к соединению формулы  составляет от приблизительно 1% до приблизительно 3%.
1
Вариант осуществления 11. Способ по варианту осуществления 10, где массовая доля катализатора окисления к соединению формулы  составляет приблизительно 2%.
Вариант осуществления 12. Способ по любому из вариантов осуществления 1-11, где источник кислорода включает воздух, газ-носитель, обогащенный кислородом, или кислород.
Вариант осуществления 12a. Способ по любому из вариантов осуществления 1-11, где источник кислорода включает воздух, газ-носитель, обогащенный воздухом, газ-носитель, обогащенный кислородом или кислород.
Вариант осуществления 13. Способ по варианту осуществления 12, где источник кислорода включает воздух или газ-носитель, обогащенный кислородом.
Вариант осуществления 13a. Способ по варианту осуществления 12a, где источник кислорода включает воздух или газ-носитель, обогащенный воздухом.
Вариант осуществления 14. Способ по варианту осуществления 13, где источник кислорода включает воздух.
Вариант осуществления 14a. Способ по варианту осуществления 13a, где источник кислорода включает воздух.
Вариант осуществления 15. Способ по любому из вариантов осуществления 1-14a, где инициатор включает ацетальдегид, пропиональдегид, метальдегид, паральдегид, или метилэтилкетон, или их смеси.
Вариант осуществления 16. Способ по варианту осуществления 15, где инициатор включает ацетальдегид, пропиональдегид или паральдегид, или их смеси.
Вариант осуществления 17. Способ по варианту осуществления 16, где инициатор включает ацетальдегид.
1
Вариант осуществления 18. Способ по любому из вариантов осуществления 1-17, где соединение формулы , катализатор окисления, источник кислорода и инициатор приводят в контакт в присутствии подходящего растворителя.
орто
Вариант осуществления 19. Способ по варианту осуществления 18, где подходящий растворитель включает уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, валериановую кислоту, гексановую кислоту, 2-этилгексановую кислоту, уксусный ангидрид, -дихлорбензол, или хлорбензол, или их смеси.
Вариант осуществления 20. Способ по варианту осуществления 19, где подходящий растворитель включает уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гексановую кислоту или 2-этилгексановую кислоту или их смеси.
Вариант осуществления 21. Способ по варианту осуществления 20, где подходящий растворитель включает уксусную кислоту.
Вариант осуществления 22. Способ по любому из вариантов осуществления 18-21, где подходящий растворитель дополнительно включает воду.
Вариант осуществления 23. Способ по варианту осуществления 22, где подходящий растворитель включает уксусную кислоту или смесь уксусной кислоты и воды.
Вариант осуществления 24. Способ по варианту осуществления 23, где подходящий растворитель включает смесь уксусной кислоты и воды.
Вариант осуществления 25. Способ по варианту осуществления 24, где подходящий растворитель включает смесь менее 10 вес. % воды в уксусной кислоте.
Вариант осуществления 26. Способ по варианту осуществления 25, где подходящий растворитель включает смесь менее 5 вес. % воды в уксусной кислоте.
Вариант осуществления 27. Способ по варианту осуществления 26, где подходящий растворитель включает смесь менее 1 вес. % воды в уксусной кислоте.
1
Вариант осуществления 28. Способ по любому из вариантов осуществления 1-27, где вес. % соединения формулы  в подходящем растворителе составляет от приблизительно 4% до приблизительно 90%.
1
Вариант осуществления 28a. Способ по варианту осуществления 28, где вес. % соединения формулы  в подходящем растворителе составляет от приблизительно 4% до приблизительно 80%.
1
Вариант осуществления 28b. Способ по варианту осуществления 28, где вес. % соединения формулы  в подходящем растворителе составляет от приблизительно 4% до приблизительно 70%.
1
Вариант осуществления 29. Способ по варианту осуществления 28a, где вес. % соединения формулы  в подходящем растворителе составляет от приблизительно 20% до приблизительно 75%.
1
Вариант осуществления 29a. Способ по варианту осуществления 28b, где вес. % соединения формулы  в подходящем растворителе составляет от приблизительно 20% до приблизительно 60%.
1
Вариант осуществления 30. Способ по варианту осуществления 29, где вес. % соединения формулы  в подходящем растворителе составляет от приблизительно 40% до приблизительно 70%.
1
Вариант осуществления 30a. Способ по варианту осуществления 29a, где вес. % соединения формулы  в подходящем растворителе составляет от приблизительно 30% до приблизительно 50%.
1
Вариант осуществления 31. Способ по варианту осуществления 30, где вес. % соединения формулы  в подходящем растворителе составляет приблизительно 67%.
1
Вариант осуществления 31a. Способ по варианту осуществления 30a, где вес. % соединения формулы  в подходящем растворителе составляет приблизительно 50%.
1
Вариант осуществления 32. Способ по любому из вариантов осуществления 1-31a, где смесь, образованную посредством приведения в контакт соединения формулы , катализатор окисления, источник кислорода и инициатор нагревают до температуры от приблизительно 60°C до приблизительно 150°C.
Вариант осуществления 33. Способ по варианту осуществления 32, где смесь нагревают до температуры от приблизительно 80°C до приблизительно 120°C.
Вариант осуществления 34. Способ по варианту осуществления 33, где смесь нагревают до температуры от приблизительно 90°C до приблизительно 115°C.
Вариант осуществления 35. Способ по варианту осуществления 34, где смесь нагревают до температуры приблизительно 100°C.
1
Вариант осуществления 36. Способ по любому из вариантов осуществления с 1 по 35, где относительно смеси, образованной посредством приведения в контакт соединения формулы , катализатора окисления, источника кислорода и инициатора, прикладывают давление от приблизительно 1400 кПа (приблизительно 200 фунтов/кв. дюйм изб. или 0,345e+006 ньютона/метр2) до приблизительно 6900 кПа (приблизительно 1000 фунтов/кв. дюйм изб. или 6,89e+006 ньютонов/метр2).
Вариант осуществления 37. Способ по варианту осуществления 36, где относительно смеси прикладывают давление от приблизительно 1700 кПа (приблизительно 250 фунтов/кв. дюйм изб. или 1,72e+006 ньютона/метр2) до приблизительно 5200 кПа (приблизительно 750 фунтов/кв. дюйм изб. или 5,17e+006 ньютонов/метр2).
Вариант осуществления 38. Способ по варианту осуществления 37, где относительно смеси прикладывают давление от приблизительно 2100 кПа (приблизительно 300 фунтов/кв. дюйм изб. или 2,07e+006 ньютонов/метр2) до приблизительно 4800 кПа (приблизительно 700 фунтов/кв. дюйм изб. или 4,83e+006 ньютонов/метр2).
Вариант осуществления 39. Способ по варианту осуществления 38, где относительно смеси прикладывают давление от приблизительно 2800 кПа (приблизительно 400 фунтов/кв. дюйм изб. или 2,76e+006 ньютонов/метр2) до приблизительно 4100 кПа (приблизительно 600 фунтов/кв. дюйм изб. или 4,14e+006 ньютонов/метр2).
Вариант осуществления 40. Способ по варианту осуществления 39, где относительно смеси прикладывают давление приблизительно 3500 кПа (приблизительно 500 фунтов/кв. дюйм изб. или 3,45e+006 ньютона/метр2).
1
1
Вариант осуществления 41. Способ по любому из вариантов осуществления 1-40, где окисляется менее приблизительно 90% соединения формулы  (преобразуется менее приблизительно 90% соединения формулы ).
1
1
Вариант осуществления 42. Способ по варианту осуществления 41, где окисляется менее приблизительно 80% соединения формулы  (преобразуется менее приблизительно 80% соединения формулы ).
1
1
Вариант осуществления 43. Способ по варианту осуществления 42, где окисляется менее 70% соединения формулы  (преобразуется менее приблизительно 70% соединения формулы ).
1
1
Вариант осуществления 44. Способ по варианту осуществления 43, где окисляется менее 60% соединения формулы  (преобразуется менее приблизительно 60% соединения формулы ).
1
1
Вариант осуществления 45. Способ по варианту осуществления 44, где окисляется менее 50% соединения формулы  (преобразуется менее приблизительно 50% соединения формулы ).
1
1
Вариант осуществления 46. Способ по варианту осуществления 45, где окисляется менее 40% соединения формулы  (преобразуется менее приблизительно 40% соединения формулы ).
1
1
Вариант осуществления 47. Способ по варианту осуществления 46, где окисляется менее 30% соединения формулы  (преобразуется менее приблизительно 30% соединения формулы ).
1
1
Вариант осуществления 48. Способ по варианту осуществления 47, где окисляется менее 20% соединения формулы  (преобразуется менее приблизительно 20% соединения формулы ).
Вариант осуществления 49. Способ по любому из вариантов осуществления 1-48, где селективность составляет более 40%.
Вариант осуществления 50. Способ по варианту осуществления 49, где селективность составляет более 50%.
Вариант осуществления 51. Способ по варианту осуществления 50, где селективность составляет более 60%.
Вариант осуществления 52. Способ по варианту осуществления 51, где селективность составляет более 70%.
Вариант осуществления 53. Способ по варианту осуществления 52, где селективность составляет более 80%.
Вариант осуществления 54. Способ по варианту осуществления 53, где селективность составляет более 90%.
2
Вариант осуществления 55. Способ по любому из вариантов осуществления 1-54, который дополнительно включает выделение соединения формулы  посредством фильтрования и необязательно промывки моющим растворителем.
-
Вариант осуществления 56. Способ по любому из вариантов осуществления 1-55, где моющий растворитель включает по меньшей мере один растворитель, выбранный из уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты, валериановой кислоты, гексановой кислоты, уксусного ангидрида, ортодихлорбензола и хлорбензола, и их смеси.
Вариант осуществления 57. Способ по варианту осуществления 56, где моющий растворитель дополнительно включает воду.
Вариант осуществления 58. Способ по вариантам осуществления 56 и 57, где моющий растворитель включает уксусную кислоту или смесь уксусной кислоты и воды.
2
2
Вариант осуществления 59. Способ по любому из вариантов осуществления 1-58, который дополнительно включает выделение соединения формулы  посредством фильтрования и очищение выделенного соединения формулы  посредством повторной кристаллизации из растворителя повторной кристаллизации.
Вариант осуществления 60. Способ по любому из вариантов осуществления 1-59, где растворитель повторной кристаллизации включает уксусную кислоту или смесь уксусной кислоты и воды, или смесь уксусной кислоты, воды и гидроксида щелочного металла.
2
2
Вариант осуществления 61. Способ по любому из вариантов осуществления 1-58 дополнительно включает выделение соединения формулы  посредством фильтрования и очищение выделенного соединения формулы  путем растворения в водном растворе основания с последующим осаждением посредством добавления водного раствора кислоты.
Вариант осуществления 62. Способ по варианту осуществления 61, где водный раствор основания представляет собой гидроксид натрия и водный раствор кислоты представляет собой соляную кислоту.
2
1
Вариант осуществления 63. Способ по любому из вариантов осуществления 1-58, где выделение соединения формулы  посредством фильтрования дополнительно включает рециркуляцию фильтрата непосредственно в последующий цикл окисления после приведения в контакт с дополнительным 1,3-диметил-2-нитробензолом () и необязательно дополнительным катализатором окисления и растворителем.
2
1
Вариант осуществления 63a. Способ по любому из вариантов осуществления 1-54, который дополнительно включает выделение соединения формулы  посредством фильтрования и рециркуляцию фильтрата непосредственно в последующий цикл окисления после приведения в контакт с дополнительным 1,3-диметил-2-нитробензолом () и необязательно дополнительным катализатором окисления и растворителем.
7
2
1
Вариант осуществления D0. Способ получения соединения формулы , описанный в кратком описании изобретения, с использованием соединения формулы , полученного из соединения формулы .
7
Вариант осуществления D1. Способ получения соединения формулы  по варианту осуществления D0,
где R1 представляет собой C1-C7алкил, C3-C6циклоалкил или C4-C7алкилциклоалкил;
2
предусматривающий (A) приведение в контакт соединения формулы
3
с восстанавливающим средством с образованием соединения формулы
;
3
(B) приведение в контакт соединения формулы
4
с R2OC(=O)Cl с образованием соединения формулы
где R2 представляет собой C1-C6алкил или C3-C6алкенил, причем каждый необязательно замещен не более чем 3 галогенами и не более чем 1 фенилом;
4
(C) приведение в контакт соединения формулы
5
с хлорирующим средством с образованием соединения формулы
;
5
(D) приведение в контакт соединения формулы
6
с циклизирующим средством с образованием соединения формулы
;
6
(E) приведение в контакт соединения формулы
7
с R1NH2 с образованием соединения формулы ;
2
характеризующийся использованием соединения формулы , полученного посредством способа, описанного в любому из вариантов осуществления 1-63a.
Вариант осуществления D2. Способ по варианту осуществления D1, где R1 представляет собой C1-C4алкил или C3-C6циклоалкил.
трет-
Вариант осуществления D3. Способ по варианту осуществления D2, где R1 представляет собой метил, изопропил, циклопропил или бутил.
-
Вариант осуществления D4. Способ по варианту осуществления D3, где R1 представляет собой метил или третбутил.
Вариант осуществления D5. Способ по варианту осуществления D4, где R1 представляет собой метил.
трет-
Вариант осуществления D6. Способ по варианту осуществления D4, где R1 представляет собой бутил.
Вариант осуществления D7. Способ по любому из вариантов осуществления с D1 по D6, где R2 представляет собой C1-C4алкил.
Вариант осуществления D8. Способ по варианту осуществления D7, где R2 представляет собой метил или этил.
Вариант осуществления D9. Способ по варианту осуществления D8, где R2 представляет собой этил.
Вариант осуществления D10. Способ по любому из вариантов осуществления с D1 по D9, где циклизирующее средство представляет собой PBr3.
Вариант осуществления D11. Способ по любому из вариантов осуществления с D1 по D10, где хлорирующее средство представляет собой HCl и H2O2.
11
2
1
Вариант осуществления E0. Способ получения соединения формулы , описанный в кратком описании изобретения, с использованием соединения формулы , полученного из соединения формулы .
11
Вариант осуществления E1. Способ по варианту осуществления E0 получения соединение формулы ,
где R1 представляет собой C1-C7алкил, C3-C6циклоалкил или C4-C7алкилциклоалкил;
2
предусматривающий (A) приведение в контакт соединения формулы
8
с активирующим средством и R1NH2 с образованием соединения формулы ;
;
8
(B) приведение в контакт соединения формулы
9
с восстанавливающим средством с образованием соединения формулы
;
9
(C) приведение в контакт соединения формулы
10
с бромирующим средством с образованием соединения формулы
;
10
(D) контакт соединения формулы
11
с цианирующим средством с образованием соединения формулы ;
2
характеризующийся использованием соединения формулы , полученного посредством способа, описанного в любому из вариантов осуществления 1-63a.
Вариант осуществления E2. Способ по варианту осуществления E1, где R1 представляет собой C1-C4алкил или C3-C6циклоалкил.
трет-
Вариант осуществления E3. Способ по варианту осуществления E2, где R1 представляет собой метил, изопропил, циклопропил или бутил.
трет-
Вариант осуществления E4. Способ по варианту осуществления E3, где R1 представляет собой метил или бутил.
Вариант осуществления E5. Способ по варианту осуществления E4, где R1 представляет собой метил.
трет-
Вариант осуществления E6. Способ по варианту осуществления E4, где R1 представляет собой бутил.
Любые из вышеуказанных вариантов осуществления 1-63a, D0-D11 или E0-E6 настоящего изобретения можно комбинировать любым образом.
Дополнительные варианты осуществления изобретения включают следующие.
Вариант осуществления A1. Способ получения 3-метил-2-нитробензойной кислоты (2), включающий стадии (i) приведения в контакт 1,3-диметил-2-нитробензола (1) с металлическим катализатором; (ii) нагревания полученной смеси под давлением в присутствии источника кислорода и инициатора; и (iii) окисление менее 99 мол. % 1,3-диметил-2-нитробензола (1).
1
Вариант осуществления A2. Способ по варианту осуществления A1, где 1,3-диметил-2-нитробензол () на стадии i) необязательно растворяют в растворителе.
1
Вариант осуществления A3. Способ по варианту осуществления A2, где 1,3-диметил-2-нитробензол () растворяют в растворителе.
Вариант осуществления A4. Способ по варианту осуществления A3, где растворитель выбран из неокисляющегося растворителя и смеси с ним.
орто-
Вариант осуществления A5. Способ по варианту осуществления A4, где растворитель выбран из уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты, валериановой кислоты, гексановой кислоты, уксусного ангидрида, дихлорбензола и хлорбензола, и их смеси.
Вариант осуществления A6. Способ по варианту осуществления A5, где растворитель выбран из уксусной кислоты, пропионовой кислоты и гексановой кислоты и их смеси.
Вариант осуществления A7. Способ по варианту осуществления A6, где растворителем является уксусная кислота.
Вариант осуществления A8. Способ по любому из вариантов осуществления A3-A6, где растворитель выбран из уксусной кислоты, пропионовой кислоты и гексановой кислоты, и их смеси с водой.
Вариант осуществления A9. Способ по любому из вариантов осуществления A3-A6, где растворитель выбран из уксусной кислоты и пропионовой кислоты, и их смеси с водой.
Вариант осуществления A10. Способ по любому из вариантов осуществления A3-A6, где растворитель представляет собой смесь уксусной кислоты с водой.
Вариант осуществления A11. Способ по варианту осуществления A10, где растворитель представляет собой смесь по меньшей мере 75% уксусной кислоты в воде.
Вариант осуществления A12. Способ по варианту осуществления A11, где растворитель представляет собой смесь по меньшей мере 90% уксусной кислоты в воде.
Вариант осуществления A13. Способ по варианту осуществления A12, где растворитель представляет собой смесь по меньшей мере 95% уксусной кислоты в воде.
1
Вариант осуществления A14. Способ по любому из вариантов осуществления A1-A13, где весовое отношение растворителя к 1,3-диметил-2-нитробензолу () составляет от приблизительно 100:1 до приблизительно 0,05:1.
1
Вариант осуществления A15. Способ по варианту осуществления A14, где весовое отношение растворителя к 1,3-диметил-2-нитробензолу () составляет от приблизительно 20:1 до приблизительно 0,075:1.
1
Вариант осуществления A16. Способ по варианту осуществления A15, где весовое отношение растворителя к 1,3-диметил-2-нитробензолу () составляет от приблизительно 10:1 до приблизительно 0,1:1.
1
Вариант осуществления A17. Способ по варианту осуществления A16, где весовое отношение растворителя к 1,3-диметил-2-нитробензолу () составляет от приблизительно 10:1 до приблизительно 0,25:1.
1
Вариант осуществления A18. Способ по варианту осуществления A17, где весовое отношение растворителя к 1,3-диметил-2-нитробензолу () составляет от приблизительно 10:1 до приблизительно 0,5:1.
1
Вариант осуществления A19. Способ по варианту осуществления A18, где весовое отношение растворителя к 1,3-диметил-2-нитробензолу () составляет от приблизительно 5:1 до приблизительно 0,66:1.
1
Вариант осуществления A19a. Способ по варианту осуществления A18, где весовое отношение растворителя к 1,3-диметил-2-нитробензолу () составляет приблизительно 0,5:1.
Вариант осуществления A20. Способ по любому из вариантов осуществления A1-A19a, где металлический катализатор представляет собой металлический катализатор из кобальта(II), кобальта(III), марганца(II), марганца(III), железа(II) или железа(III).
Вариант осуществления A21. Способ по варианту осуществления A20, где металлический катализатор представляет собой металлический катализатор из кобальта(II) или кобальта(III).
Вариант осуществления A22. Способ по варианту осуществления A21, где металлический катализатор представляет собой ацетат кобальта(II) или карбонат кобальта(II).
Вариант осуществления A23. Способ по варианту осуществления A22, где металлический катализатор представляет собой тетрагидрат ацетата кобальта (II).
1
Вариант осуществления A24. Способ по любому из вариантов осуществления A1-A23, где массовая доля металлического катализатора относительно 1,3-диметил-2-нитробензола () составляет от приблизительно 0,01% до приблизительно 25%.
Вариант осуществления A25. Способ по варианту осуществления A24, где массовая доля металлического катализатора составляет от приблизительно 0,1% до приблизительно 15%.
Вариант осуществления A26. Способ по варианту осуществления A25, где массовая доля металлического катализатора составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 10%.
Вариант осуществления A27. Способ по варианту осуществления A26, где массовая доля металлического катализатора составляет от приблизительно 0,75% до приблизительно 7%.
Вариант осуществления A28. Способ по варианту осуществления A27, где массовая доля металлического катализатора составляет от приблизительно 1% до приблизительно 5%.
Вариант осуществления A29. Способ по варианту осуществления A28, где массовая доля металлического катализатора составляет от приблизительно 2% до приблизительно 4%.
Вариант осуществления A29a. Способ по варианту осуществления A29, где массовая доля металлического катализатора составляет приблизительно 2%.
Вариант осуществления A30. Способ по любому из вариантов осуществления A1-A29a, где нагревание осуществляют до температуры по меньшей мере приблизительно 60°C.
Вариант осуществления A31. Способ по варианту осуществления A30, где нагревание осуществляют до температуры по меньшей мере приблизительно 70°C.
Вариант осуществления A32. Способ по варианту осуществления A30 или A31, где нагревание осуществляют до температуры не больше приблизительно 150°C.
Вариант осуществления A33. Способ по варианту осуществления A30 или A31, где нагревание осуществляют до температуры не больше приблизительно 120°C.
Вариант осуществления A34. Способ по варианту осуществления A30 или A31, где нагревание осуществляют до температуры не больше приблизительно 110°C.
Вариант осуществления A35. Способ по любому из вариантов осуществления A1-A34, где нагревание проводят до температуры приблизительно 100°C.
Вариант осуществления A36. Способ по любому из вариантов осуществления A1-A35, где давление составляет от приблизительно 50 фунтов/кв. дюйм изб. (0,345e+006 ньютона/метр2) до приблизительно 1000 фунтов/кв. дюйм изб. (от приблизительно 1,38e+006 ньютона/метр2 до приблизительно 6,89e+006 ньютонов/метр2).
Вариант осуществления A37. Способ по варианту осуществления A36, где давление составляет от приблизительно 250 до приблизительно 750 фунтов/кв. дюйм изб. (от приблизительно 1,72e+006 ньютона/метр2 до приблизительно 5,17e+006 ньютонов/метр2.
Вариант осуществления A38. Способ по варианту осуществления A37, где давление составляет от приблизительно 300 до приблизительно 700 фунтов/кв. дюйм изб. (от приблизительно 2,07e+006 ньютонов/метр2 до приблизительно 4,83e+006 ньютонов/метр2).
Вариант осуществления A39. Способ по варианту осуществления A38, где давление составляет от приблизительно 400 до приблизительно 600 фунтов/кв. дюйм изб. (от приблизительно 2,76e+006 ньютонов/метр2 до приблизительно 4,14e+006 ньютонов/метр2).
Вариант осуществления A40. Способ по варианту осуществления A39, где давление составляет приблизительно 500 фунтов/кв. дюйм изб. (приблизительно 3,45e+006 ньютона/метр2).
Вариант осуществления A41. Способ по любому из вариантов осуществления с A1 по A40, где инициатор представляет собой ацетальдегид, пропиональдегид, метальдегид, паральдегид, или метилэтилкетон.
Вариант осуществления A42. Способ по варианту осуществления A41, где инициатор представляет собой ацетальдегид, пропиональдегид или паральдегид.
Вариант осуществления A43. Способ по варианту осуществления A42, где инициатором является ацетальдегид.
Вариант осуществления A44. Способ по любому из вариантов осуществления A1-A39, где источник кислорода включает воздух, газ-носитель, обогащенный кислородом или кислород.
Вариант осуществления A45. Способ по варианту осуществления A44, где источник кислорода включает воздух или газ-носитель, обогащенный кислородом.
Вариант осуществления A46. Способ по варианту осуществления A45, где источник кислорода включает воздух.
1
1
Вариант осуществления A47. Способ по любому из вариантов осуществления A1-A46, где окисление 1,3-диметил-2-нитробензола () составляет менее 95 мол. % (т. е. способ по любому из вариантов осуществления A1-A46, где окисляется менее 95 мол. % 1,3-диметил-2-нитробензола ()).
Вариант осуществления A48. Способ по варианту осуществления A47, где окисление составляет менее 90 мол. %.
Вариант осуществления A49. Способ по варианту осуществления A48, где окисление составляет менее 80 мол. %.
Вариант осуществления A50. Способ по варианту осуществления A49, где окисление составляет менее 70 мол. %.
Вариант осуществления A51. Способ по варианту осуществления A50, где окисление составляет менее 60 мол. %.
Вариант осуществления A52. Способ по варианту осуществления A51, где окисление составляет менее 50 мол. %.
Вариант осуществления A53. Способ по варианту осуществления A52, где окисление составляет менее 45 мол. %.
Вариант осуществления A54. Способ по варианту осуществления A53, где окисление составляет менее 40 мол. %.
Вариант осуществления A55. Способ по варианту осуществления A54, где окисление составляет менее 35 мол. %.
Вариант осуществления A56. Способ по варианту осуществления A55, где окисление составляет менее 30 мол. %.
Вариант осуществления A57. Способ по любому из вариантов осуществления с A1 по A56, где селективность составляет более 40%.
Вариант осуществления A58. Способ по варианту осуществления A57, где селективность составляет более 55%.
Вариант осуществления A59. Способ по варианту осуществления A58, где селективность составляет более 65%.
Вариант осуществления A60. Способ по варианту осуществления A59, где селективность составляет более 75%.
Вариант осуществления A61. Способ по варианту осуществления A60, где селективность составляет более 85%.
Вариант осуществления A62. Способ по варианту осуществления A61, где селективность составляет более 90%.
Вариант осуществления A63. Способ по варианту осуществления A62, где селективность составляет более 95%.
2
Вариант осуществления A64. Способ по любому из вариантов осуществления с A1 по A63 дополнительно включает стадию iv) выделения 3-метил-2-нитробензойной кислоты () посредством фильтрования.
2
Вариант осуществления A65. Способ по любому из вариантов осуществления с A1 по A64 дополнительно включает стадию iv) выделения 3-метил-2-нитробензойной кислоты () посредством фильтрования и необязательно промывку моющим растворителем.
2
Вариант осуществления A66. Способ по любому из вариантов осуществления A1-A63, дополнительно включающий стадию iv) выделения 3-метил-2-нитробензойной кислоты () посредством кристаллизации, фильтрования, и необязательно промывку моющим растворителем.
Вариант осуществления A67. Способ по любому из вариантов осуществления A65 или A66, где моющий растворитель выбран из неокисляющегося растворителя и смеси с ним.
орто-
Вариант осуществления A68. Способ по варианту осуществления A67, где моющий растворитель выбран из уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты, валериановой кислоты, гексановой кислоты, уксусного ангидрида, дихлорбензола и хлорбензола, и их смеси.
Вариант осуществления A69. Способ по варианту осуществления A68, где моющий растворитель выбран из уксусной кислоты, пропионовой кислоты и гексановой кислоты, и их смеси.
Вариант осуществления A70. Способ по варианту осуществления A69, где моющий растворитель выбран из уксусной кислоты и пропионовой кислоты, и их смеси.
Вариант осуществления A71. Способ по варианту осуществления A65 или A66, где моющий растворитель выбран из уксусной кислоты и смеси уксусной кислоты с водой.
Вариант осуществления A72. Способ по варианту осуществления A71, где моющим растворителем является смесь уксусной кислоты с водой.
Вариант осуществления A73. Способ по варианту осуществления A72, где моющим растворителем является смесь по меньшей мере 50% уксусной кислоты с водой.
Вариант осуществления A74. Способ по варианту осуществления A73, где моющим растворителем является смесь по меньшей мере 75% уксусной кислоты с водой.
Вариант осуществления A75. Способ по любому из вариантов осуществления A65-A74, где моющий растворитель является таким же, как и реакционный растворитель (т. е. моющий растворитель является таким же, как растворитель, описанный в любом из вариантов осуществления A2-A13).
Вариант осуществления A76. Способ по любому из вариантов осуществления с A65 по A67, где моющим растворителем является уксусная кислота.
Вариант осуществления A77. Способ по любому из вариантов осуществления A65-A67, где моющим растворителем является вода.
2
2
Вариант осуществления A78. Способ по любому из вариантов осуществления A64-A77, дополнительно включающий стадию v) очистки выделенной 3-метил-2-нитробензойной кислоты () посредством перекристаллизации указанной выделенной 3-метил-2-нитробензойной кислоты ().
2
2
Вариант осуществления A79. Способ по любому из вариантов осуществления A64-A77, дополнительно включающий стадию v) очистки выделенной 3-метил-2-нитробензойной кислоты () посредством перекристаллизации указанной выделенной 3-метил-2-нитробензойной кислоты () из уксусной кислоты или смеси, содержащей уксусную кислоту и воду.
2
2
Вариант осуществления A80. Способ по любому из вариантов осуществления A64-A77, дополнительно включающий стадию v) очистки выделенной 3-метил-2-нитробензойной кислоты () посредством перекристаллизации указанной выделенной 3-метил-2-нитробензойной кислоты () из уксусной кислоты или смеси уксусной кислоты и воды или смеси уксусной кислоты, воды и гидроксида щелочного металла.
2
2
Вариант осуществления A81. Способ по любому из вариантов осуществления A64-A77, дополнительно включающий стадию v) очистки выделенной 3-метил-2-нитробензойной кислоты () посредством перекристаллизации указанной выделенной 3-метил-2-нитробензойной кислоты () из уксусной кислоты или смеси уксусной кислоты, воды и гидроксида натрия.
2
2
2
Вариант осуществления A82. Способ по любому из вариантов осуществления A64-A77, дополнительно включающий стадию v) очистки выделенной 3-метил-2-нитробензойной кислоты () посредством растворения указанной выделенной 3-метил-2-нитробензойной кислоты () в основании и осаждения 3-метил-2-нитробензойной кислоты () посредством добавления кислоты.
2
2
2
Вариант осуществления A83. Способ по любому из вариантов осуществления A64-A77, дополнительно включающий стадию v) очистки выделенной 3-метил-2-нитробензойной кислоты () посредством растворения указанной выделенной 3-метил-2-нитробензойной кислоты() в водном растворе гидроксида натрия и осаждения 3-метил-2-нитробензойной кислоты () посредством добавления водного раствора соляной кислоты.
Вариант осуществления A84. Способ по любому из вариантов осуществления A64-A83, где фильтрование дополнительно включает рециркуляцию фильтрата стадии iv).
Вариант осуществления A85. Способ по варианту осуществления A84, где фильтрование дополнительно включает концентрирование фильтрата стадии iv) и рециркуляцию концентрированного фильтрата.
1
Вариант осуществления A86. Способ по любому из вариантов осуществления A1-A85, где стадия vi) дополнительно включает добавление фильтрата, полученного на стадии iv), как описано в варианте осуществления A64 (т. е. исходного раствора), при этом его используют непосредственно в последующем цикле окисления после объединения с дополнительным 1,3-диметил-2-нитробензолом () и необязательно дополнительным металлическим катализатором.
1
Вариант осуществления A87. Способ по любому из вариантов осуществления A1-A86, где стадия vi) дополнительно включает добавление фильтрата, полученного в результате стадии iv), как описано в варианте осуществления 65A или варианте осуществления 66A (т. е. исходного раствора и фильтрата моющего растворителя), при этом оба используют непосредственно в следующем цикле окисления после объединения с дополнительным 1,3-диметил-2-нитробензолом () и необязательно дополнительным металлическим катализатором.
1
Вариант осуществления A88. Способ по варианту осуществления A1, где 1,3-диметил-2-нитробензол () на стадии i) необязательно растворяют в растворителе; металлический катализатор представляет собой металлический катализатор из кобальта(II), кобальта(III), марганца(II), марганца(III), железа(II) или железа(III); нагревание проводят до температуры по меньшей мере приблизительно 60°C; воздействие давлением составляет от приблизительно 0,345e+006 Н/м2 до приблизительно 6,89e+006 Н/м2; инициатор представляет собой ацетальдегид, пропиональдегид, метальдегид, паральдегид или метилэтилкетон; и источник кислорода включает воздух, газ-носитель, обогащенный кислородом или кислород.
Вариант осуществления A89. Способ по варианту осуществления A88, где металлический катализатор представляет собой металлический катализатор из кобальта(II) или кобальта(III); нагревание проводят до температуры по меньшей мере приблизительно 70°C; воздействие давлением составляет от приблизительно 2,07e+006 Н/м2 до приблизительно 4,83e+006 Н/м2; источник кислорода включает воздух или газ-носитель, обогащенный кислородом; и окисление составляет менее 90 мол. %.
Вариант осуществления A90. Способ по варианту осуществления A89, где растворитель выбран из неокисляющегося растворителя и смеси с ним; металлическим катализатором является тетрагидрат ацетата кобальта(II); нагревание проводят до температуры не больше приблизительно 150°C; воздействие давлением составляет от приблизительно 2,76e+006 Н/м2 до приблизительно 4,14e+006 Н/м2; инициатором является ацетальдегид; и источник кислорода включает воздух.
Вариант осуществления A91. Способ по варианту осуществления A90, где растворитель представляет собой смесь уксусной кислоты с водой; давление составляет приблизительно 3,45e+006 Н/м2; и нагревание проводят до температуры не больше приблизительно 110°C.
Вариант осуществления B0. Способ получения соединения формулы 7,
2
где R1 представляет собой C1-C7алкил, C3-C6циклоалкил или C4-C7алкилциклоалкил; способ характеризуется использованием 3-метил-2-нитробензойной кислоты (), полученной посредством способа по п 1.
7,
Вариант осуществления B1. Способ получения соединения формулы
где R1 представляет собой C1-C7алкил, C3-C6циклоалкил или C4-C7алкилциклоалкил;
-
-
6
из 6-хлор-8-метил-2Н3,1-бензоксазин-2,4(1Н)диона ()
в присутствии R1NH2;
из соединения формулы 5
где R2 представляет собой C1-C6алкил или C3-C6алкенил, причем каждый необязательно замещен не более чем 3 галогенами и не более чем 1 фенилом;
в присутствии циклизирующего средства;
4
из соединения формулы
в присутствии HCl и H2O2;
3
из 2-амино-3-метилбензойной кислоты ()
в присутствии R2OC(=O)Cl;
2
из 3-метил-2-нитробензойной кислоты () в присутствии восстанавливающего средства;
2
характеризуется 3-метил-2-нитробензойной кислотой (), полученной посредством способа, описанного в любом из вариантов осуществления A1-A87.
Вариант осуществления B2. Способ по варианту осуществления B1, где R1 представляет собой C1-C4алкил или C3-C6циклоалкил.
трет-
Вариант осуществления B3. Способ по варианту осуществления B2, где R1 представляет собой метил, изопропил, циклопропил или бутил.
трет-
Вариант осуществления B4. Способ по варианту осуществления B3, где R1 представляет собой метил или бутил.
Вариант осуществления B5. Способ по варианту осуществления B4, где R1 представляет собой метил.
трет-
Вариант осуществления B6. Способ по варианту осуществления B4, где R1 представляет собой бутил.
Вариант осуществления B7. Способ по любому из вариантов осуществления с B1 по B6, где R2 представляет собой C1-C4алкил.
Вариант осуществления B8. Способ по варианту осуществления B7, где R2 представляет собой метил или этил.
Вариант осуществления B9. Способ по варианту осуществления B8, где R2 представляет собой этил.
Вариант осуществления B10. Способ по любому из вариантов осуществления с B1 по B9, где циклизирующий средств представляет собой PBr3.
Вариант осуществления C0. Способ получения соединения формулы 11,
2
где R1 представляет собой C1-C7алкил, C3-C6циклоалкил или C1-C4алкилциклоалкил; способ характеризуется использованием 3-метил-2-нитробензойной кислоты (), полученной посредством способа по п 1.
11,
Вариант осуществления C1. Способ получения соединения формулы
где R1 представляет собой C1-C7алкил, C3-C6циклоалкил или C4-C7алкилциклоалкил;
10
из соединения формулы
в присутствии донора цианида;
из соединения формулы 9
в присутствии брома;
8
из соединения формулы
в присутствии восстанавливающего средства
2
2
из 3-метил-2-нитробензойной кислоты () путем последовательной обработки активирующим средством и R1NH2; характеризующийся 3-метил-2-нитробензойной кислотой (), полученной посредством способа, описанного в любом из вариантов осуществления A1-A87.
Вариант осуществления C2. Способ по варианту осуществления C1, где R1 представляет собой C1-C4алкил или C3-C6циклоалкил.
трет-
Вариант осуществления C3. Способ по варианту осуществления C2, где R1 представляет собой метил, изопропил, циклопропил или бутил.
трет-
Вариант осуществления C4. Способ по варианту осуществления C3, где R1 представляет собой метил или бутил.
Вариант осуществления C5. Способ по варианту осуществления C4, где R1 представляет собой метил.
трет-
Вариант осуществления C6. Способ по варианту осуществления C4, где R1 представляет собой бутил.
Другой аспект настоящего изобретения относится к следующему.
2,
Вариант осуществления F1. Способ получения соединения формулы
1
предусматривающий приведение в контакт соединения формулы
1
с источником кислорода и инициатором, при условии, что окисляется менее 99% соединения формулы .
Вариант осуществления F2. Способ по варианту осуществления F1, где источник кислорода включает воздух, газ-носитель, обогащенный воздухом, газ-носитель, обогащенный кислородом или кислород.
Вариант осуществления F3. Способ по варианту осуществления F2, где источник кислорода включает воздух или газ-носитель, обогащенный воздухом.
Вариант осуществления F4. Способ по варианту осуществления F3, где источник кислорода включает воздух.
Вариант осуществления F5. Способ по любому из вариантов осуществления F1-F4, где инициатор включает ацетальдегид, пропиональдегид, метальдегид, паральдегид, или метилэтилкетон, или их смеси.
Вариант осуществления F6. Способ по варианту осуществления F5, где инициатор включает ацетальдегид, пропиональдегид или паральдегид, или их смеси.
Вариант осуществления F7. Способ по варианту осуществления F6, где инициатор включает ацетальдегид.
1
Вариант осуществления F8. Способ по любому из вариантов осуществления F1-F7, где соединение формулы , источник кислорода и инициатор приводят в контакт в присутствии подходящего растворителя.
орто-
Вариант осуществления F9. Способ по варианту осуществления F8, где подходящий растворитель включает уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, валериановую кислоту, гексановую кислоту, 2-этилгексановую кислоту, уксусный ангидрид, дихлорбензол, или хлорбензол, или их смеси.
Вариант осуществления F10. Способ по варианту осуществления F9, где подходящий растворитель включает уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гексановую кислоту или 2-этилгексановую кислоту или их смеси.
Вариант осуществления F11. Способ по варианту осуществления F10, где подходящий растворитель включает уксусную кислоту.
Вариант осуществления F12. Способ по любому из вариантов осуществления с F1 по F11, где подходящий растворитель дополнительно включает воду.
Вариант осуществления F13. Способ по варианту осуществления F12, где подходящий растворитель включает уксусную кислоту или смесь уксусной кислоты и воды.
Вариант осуществления F14. Способ по варианту осуществления F13, где подходящий растворитель включает смесь уксусной кислоты и воды.
Вариант осуществления F15. Способ по варианту осуществления F14, где подходящий растворитель включает смесь менее 10 вес. % воды в уксусной кислоте.
Вариант осуществления F16. Способ по варианту осуществления F15, где подходящий растворитель включает смесь менее 5 вес. % воды в уксусной кислоте.
Вариант осуществления F77. Способ по варианту осуществления F16, где подходящий растворитель включает смесь менее 1 вес. % воды в уксусной кислоте.
1
Вариант осуществления F18. Способ по любому из вариантов осуществления F1-F17, где вес. % соединения формулы  в подходящем растворителе составляет от приблизительно 4% до приблизительно 90%.
1
Вариант осуществления F19. Способ по варианту осуществления F18, где вес. % соединения формулы  в подходящем растворителе составляет от приблизительно 4% до приблизительно 80%.
1
Вариант осуществления F20. Способ по варианту осуществления F19, где вес. % соединения формулы  в подходящем растворителе составляет от приблизительно 4% до приблизительно 70%.
1
Вариант осуществления F21. Способ по варианту осуществления F19, где вес. % соединения формулы  в подходящем растворителе составляет от приблизительно 20% до приблизительно 75%.
1
Вариант осуществления F22. Способ по варианту осуществления F20, где вес. % соединения формулы  в подходящем растворителе составляет от приблизительно 20% до приблизительно 60%.
1
Вариант осуществления F23. Способ по варианту осуществления F21, где вес. % соединения формулы  в подходящем растворителе составляет от приблизительно 40% до приблизительно 70%.
1
Вариант осуществления F24. Способ по варианту осуществления F22, где вес. % соединения формулы  в подходящем растворителе составляет от приблизительно 30% до приблизительно 50%.
1
Вариант осуществления F25. Способ по варианту осуществления F23, где вес. % соединения формулы  в подходящем растворителе составляет приблизительно 67%.
1
Вариант осуществления F26. Способ по варианту осуществления F24, где вес. % соединения формулы  в подходящем растворителе составляет приблизительно 50%.
1
Вариант осуществления F27. Способ по любому из вариантов осуществления F1-F26, где смесь образуют посредством приведения в контакт соединения формулы , источника кислорода и инициатор нагревают до температуры от приблизительно 60°C до приблизительно 150°C.
Вариант осуществления F28. Способ по варианту осуществления F27, где смесь нагревают до температуры от приблизительно 80°C до приблизительно 120°C.
Вариант осуществления F29. Способ по варианту осуществления F28, где смесь нагревают до температуры от приблизительно 90°C до приблизительно 115°C.
Вариант осуществления F30. Способ по варианту осуществления F29, где смесь нагревают до температуры приблизительно 100°C.
1
Вариант осуществления F31. Способ по любому из вариантов осуществления F1-F30, где смесь образуют посредством приведения в контакт соединения формулы  с источником кислорода и на инициатор прикладывают давление от приблизительно 1400 кПа (приблизительно 200 фунтов/кв. дюйм изб. или 0,345e+006 ньютона/метр2) до приблизительно 6900 кПа (приблизительно 1000 фунтов/кв. дюйм изб. или 6,89e+006 ньютонов/метр2).
Вариант осуществления F32. Способ по варианту осуществления F31, где относительно смеси прикладывают давление от приблизительно 1700 кПа (приблизительно 250 фунтов/кв. дюйм изб. или 1,72e+006 ньютон/метр2) до приблизительно 5200 кПа (приблизительно 750 фунтов/кв. дюйм изб. или 5,17e+006 ньютонов/метр2).
Вариант осуществления F33. Способ по варианту осуществления F32, где относительно смеси прикладывают давление от приблизительно 2100 кПа (приблизительно 300 фунтов/кв. дюйм изб. или 2,07e+006 ньютонов/метр2) до приблизительно 4800 кПа (приблизительно 700 фунтов/кв. дюйм изб. или 4,83e+006 ньютонов/метр2).
Вариант осуществления F34. Способ по варианту осуществления F33, где относительно смеси прикладывают давление от приблизительно 2800 кПа (приблизительно 400 фунтов/кв. дюйм изб. или 2,76e+006 ньютонов/метр2) до приблизительно 4100 кПа (приблизительно 600 фунтов/кв. дюйм изб. или 4,14e+006 ньютонов/метр2).
Вариант осуществления F35. Способ по варианту осуществления F34, где относительно смеси прикладывают давление приблизительно 3500 кПа (приблизительно 500 фунтов/кв. дюйм изб. или 3,45e+006 ньютона/метр2).
1
1
Вариант осуществления F36. Способ по любому из вариантов осуществления F1-F35, где окисляется менее приблизительно 90% соединения формулы  (преобразуется менее приблизительно 90% соединения формулы ).
1
1
Вариант осуществления F37. Способ по варианту осуществления F36, где окисляется менее приблизительно 80% соединения формулы  (преобразуется менее приблизительно 80% соединения формулы ).
1
1
Вариант осуществления F38. Способ по варианту осуществления F37, где окисляется менее 70% соединения формулы  (преобразуется менее приблизительно 70% соединения формулы ).
1
1
Вариант осуществления F39. Способ по варианту осуществления F38, где окисляется менее 60% соединения формулы  (преобразуется менее приблизительно 60% соединения формулы ).
1
1
Вариант осуществления F40. Способ по варианту осуществления F39, где окисляется менее 50% соединения формулы  (преобразуется менее приблизительно 50% соединения формулы ).
1
1
Вариант осуществления F41. Способ по варианту осуществления F40, где окисляется менее 40% соединения формулы  (преобразуется менее приблизительно 40% соединения формулы ).
1
1
Вариант осуществления F42. Способ по варианту осуществления F41, где окисляется менее 30% соединения формулы  (преобразуется менее приблизительно 30% соединения формулы ).
1
1
Вариант осуществления F43. Способ по варианту осуществления F42, где окисляется менее 20% соединения формулы  (преобразуется менее приблизительно 20% соединения формулы ).
Вариант осуществления F44. Способ по любому из вариантов осуществления F1-F43, где селективность соствляет более 40%.
Вариант осуществления F45. Способ по варианту осуществления F44, где селективность составляет более 50%.
Вариант осуществления F46. Способ по варианту осуществления F45, где селективность составляет более 60%.
Вариант осуществления F47. Способ по варианту осуществления F46, где селективность составляет более 70%.
Вариант осуществления F48. Способ по варианту осуществления F47, где селективность составляет более 80%.
Вариант осуществления F49. Способ по варианту осуществления F48, где селективность составляет более 90%.
2
Вариант осуществления F50. Способ по любому из вариантов осуществления F1-F49, дополнительно включающий выделение соединения формулы  посредством фильтрования и необязательно промывку моющим растворителем.
орто-
Вариант осуществления F51. Способ по любому из вариантов осуществления F1-F50, где моющий растворитель включает по меньшей мере один растворитель, выбранный из уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты, валериановой кислоты, гексановой кислоты, уксусного ангидрида, дихлорбензола и хлорбензола, и их смеси.
Вариант осуществления F52. Способ по варианту осуществления F51, где моющий растворитель дополнительно включает воду.
Вариант осуществления F53. Способ по вариантам осуществления F51 и F52, где моющий растворитель включает уксусную кислоту или смесь уксусной кислоты и воды.
2
2
Вариант осуществления F54. Способ по любому из вариантов осуществления F1-F53, дополнительно включающий выделение соединения формулы  посредством фильтрования и очищение выделенного соединения формулы  посредством повторной кристаллизации из растворителя повторной кристаллизации.
Вариант осуществления F55. Способ по любому из вариантов осуществления F1-F54, где растворитель повторной кристаллизации включает уксусную кислоту или смесь уксусной кислоты и воды, или смесь уксусной кислоты, воды и гидроксида щелочного металла.
2
2
Вариант осуществления F56. Способ по любому из вариантов осуществления F1-F53, дополнительно включающий выделение соединения формулы  посредством фильтрования и очищение выделенного соединения формулы  путем растворения в водном растворе основания с последующим осаждением посредством добавления водного раствора кислоты.
Вариант осуществления F57. Способ по варианту осуществления F56, где водный раствор основания представляет собой водный раствор гидроксида натрия и водный раствор кислоты представляет собой водный раствор соляной кислоты.
2
1
Вариант осуществления F58. Способ по любому из вариантов осуществления F1-F53, где выделение соединения формулы  посредством фильтрования дополнительно включает рециркуляцию фильтрата непосредственно в последующий цикл окисления после приведения в контакт с дополнительным 1,3-диметил-2-нитробензолом () и растворителем.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
1
2
1
1
1
2
13
Настоящее изобретение представляет собой способ селективного окисления 1,3-диметил-2-нитробензола (соединения формулы ) до 3-метил-2-нитробензойной кислоты (соединения формулы ). Селективное окисление одной арилметильной группы в присутствии двух арилметильных групп (в соединении формулы ) достигают посредством частичного превращения исходного соединения формулы  (т. е. прекращение реакции до того, как прореагирует все соединение формулы ). Частичное превращение обеспечивает получение продукта однократного окисления (соединения формулы ) с минимальным загрязнением продуктом двукратного окисления (2-нитро-1,3-бензолдикарбоновой кислотой, соединением формулы ).
1
1
1
Настоящий способ обеспечивает селективное окисление соединения формулы , включающий приведение в контакт соединения формулы  с катализатором окисления в присутствии источника кислорода и инициатора, при условии, что окисляется менее 99% соединения формулы . Ниже приведено иллюстративное химическое уравнение для способа окисления. Также приведен иллюстративный инициатор (ацетальдегид) в качестве части способа окисления.
Катализатор окисления (альтернативно называемый металлическим катализатором), пригодный для использования в настоящем способе включает соли металлов кобальта(II), кобальта(III), марганца(II), марганца(III), железа(II), железа(III) или циркония(IV) или их смеси. Предпочтительный катализатор окисления включает соли кобальта(II), кобальта(III), марганца(II), марганца(III), железа(II) или железа(III) или их смеси. Примеры пригодных солей включают ацетат, пропионат, бутират, карбонат, оксид и гидроксид. Особенно пригодные катализаторы окисления включают ацетат кобальта(II), тетрагидрат ацетата кобальта(II) или карбонат кобальта(II). Тетрагидрат ацетата кобальта(II) особенно полезен и экономичен.
1
1
1
Количество катализатора окисления, используемое в настоящем способе, можно варьировать в относительно широком диапазоне. Массовая доля катализатора окисления (металлического катализатора) относительно соединения формулы  может варьировать от приблизительно 0,01% до приблизительно 20%. Пригодная массовая доля катализатора окисления относительно соединения формулы  составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 7%. Особенно пригодная массовая доля катализатора окисления к соединению формулы  составляет от приблизительно 1% до приблизительно 3%.
Источником кислорода, пригодным для настоящего изобретения может быть воздух, газ-носитель, обогащенный воздухом, газ-носитель, обогащенный кислородом, или кислород. Примером подходящего инертного газа-носителя является азот. Из экономических соображений воздух является наиболее предпочтительным источником кислорода. Источник кислорода чаще всего вводят ниже поверхности реакционной смеси через мультипортную распределительную трубку или погружную трубку. Источник кислорода можно вводить в реакцию при температуре окружающей среды или его можно предварительно нагревать до температуры, близкой к реакционной температуре для того, чтобы не обеспечивать источник охлаждения во время реакции. Скорость потока источника кислорода можно варьировать и ее можно применять для замедления скорости реакции.
Chemical Industries
68,
1996
1
Инициатор выступает в качестве "активатора" вместе с катализатором окисления. Был предложен механизм, где инициатор/активатор работает для поддержания катализатора окисления в "активном" состоянии окисления (Jacobson и Ely, ,  87-96). Инициатор обычно выбирают из алифатических альдегидов или кетонов, таких как ацетальдегид, пропиональдегид, паральдегид, метальдегид или метилэтилкетон. Ацетальдегид особенно пригоден в силу его доступности и низкой стоимости. В варианте осуществления настоящего изобретения инициатор ацетальдегид вступает в реакцию с катализатором окисления из Co(II), преобразуя его в Co(III). Катализатор окисления на основе Co(III) образует пероксидные радикалы, которые могут инициировать отщепление атома водорода, что содействует окислению метильной группы в исходном соединении формулы . Ацетальдегид окисляют до уксусной кислоты, которая не вредит окислительной реакции. Окислительная реакция не будет происходить, если исключить инициатор настоящего изобретения. Инициатор подают непрерывно в ходе реакции и чаще всего вводят ниже поверхности реакционной смеси через мультипортную распределительную трубку или погружную трубку. Инициатор можно вводить в виде жидкости или раствора с необязательным растворителем, стойким к окислению. Скорость потока инициатора можно варьировать и ее можно применять для замедления скорости реакции.
1
2
oрто-
Настоящее изобретения можно осуществлять в отсутствие растворителя или в присутствие пригодного растворителя. Необязательный растворитель должен быть устойчивым к окислению (т. е. растворитель, скорость окисления которого значительно меньше, чем у соединений формулы  и ) и пригодным для суспендирования, или, предпочтительно, растворения реагентов. Алифатические карбоновые кислоты являются особенно пригодными растворителями для способа по настоящему изобретению. Пригодные растворители представляют собой уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, валериановую кислоту, гексановую кислоту, 2-этилгексановую кислоту, уксусный ангидрид, дихлорбензол и хлорбензол, и их смеси. Особенно пригодные растворители представляют собой уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гексановую кислоту и 2-этилгексановую кислоту и их смеси. Уксусная кислота является предпочтительным растворителем из соображений экономичности, доступности и приемлемости для окружающей среды. Частью растворителя также будет побочный продукт использования ацетальдегида в качестве инициатора (уксусная кислота). В реакционную смесь также необязательно можно добавлять воду. Однако слишком большое количество воды может замедлить окислительную реакцию и повлиять на растворимость реагентов и продуктов. Предпочтительно содержание воды в растворителе составляет менее 10 вес. %. Особенно предпочтительное содержание воды в растворителе составляет менее 1 вес. % Вода является побочным продуктом окислительного процесса.
1
1
1
1
1
Примечательно, что в настоящем изобретении допускается широкий диапазон концентраций исходного соединения формулы  по отношению к растворителю. Настоящий способ обеспечивает селективное окисление соединения формулы  в подходящем растворителе в диапазоне от приблизительно 4 вес. % до приблизительно 90 вес. % [где вес. % равен (вес соединения формулы , поделенный на комбинированный вес соединения формулы 1 плюс растворитель) x 100]. Более высокие концентрации являются более экономичными. Особенно пригодный диапазон вес. % соединения формулы  в подходящем растворителе составляет от приблизительно 20% до приблизительно 75%. Особенно пригодный диапазон вес. % соединения формулы  в подходящем растворителе составляет от приблизительно 40% до приблизительно 70%. Селективность окисления является неожиданно высокой при всех тестированных пригодных диапазонах.
1
В варианте осуществления настоящего способа соединение формулы  является селективно окисленным под давлением и при повышенной температуре. Оптимальная рабочая температура по настоящему изобретению составляет от приблизительно 60°C до приблизительно 150°C. Реакция проходит очень медленно при более низкой температуре и потенциально менее селективна при более высокой температуре вследствие более высокого количества побочных реакций. Пригодная температура находится в диапазоне от приблизительно 80°C до приблизительно 120°C. Особенно пригодная температура находится в диапазоне от приблизительно 90°C до приблизительно 115°C.
Диапазон давлений данной реакции определяется в первую очередь проблемами безопасности при работе с горючими растворителями и инициатором в присутствии кислорода. Диапазон давлений может варьировать в зависимости от температуры возгорания растворителя. Более высокое давление уменьшает количество растворителя в свободном пространстве над реакцией. Давление может варьировать от приблизительно 200 фунтов/кв. дюйм изб. (1,38e+006 Н/м2 или приблизительно 1400 кПа) до приблизительно 1000 фунтов/кв. дюйм изб. (6,89e+006 Н/м2 или приблизительно 6900 кПа). Пригодный диапазон давления составляет от приблизительно 250 фунтов/кв. дюйм изб. (1,72e+006 Н/м2 или приблизительно 1700 кПа) до приблизительно 750 фунтов/кв. дюйм изб. (5,17e+006 Н/м2 или приблизительно 5200 кПа). Очень пригодный диапазон давления составляет от приблизительно 300 фунтов/кв. дюйм изб. (2,07e+006 Н/м2 или приблизительно 2100 кПа) до приблизительно 700 фунтов/кв. дюйм изб. (4,83e+006 Н/м2 или приблизительно 4800 кПа). Наиболее пригодный диапазон давления составляет от приблизительно 400 фунтов/кв. дюйм изб. (2,76e+006 Н/м2 или приблизительно 2800 кПа) до приблизительно 600 фунтов/кв. дюйм изб. (4,14e+006 Н/м2 или приблизительно 4100 кПа), или приблизительно 500 фунтов/кв. дюйм изб. (3,45e+006 Н/м2 или приблизительно 3500 кПа). На реакционный сосуд обычно прикладывают давление с азотом в начале реакции и затем его заменяют воздухом для начала реакции. Работа при высоком давлении повышает концентрацию кислорода, растворенного в реакционной смеси.
1
1
1
1
1
1
1
1
1
2
Для получения оптимального выхода в этом способе, контролируют превращение соединения формулы  таким образом, чтобы окислялось менее 99% соединения формулы . Хотя это не имеет решающего значения для работоспособности, предпочтительным для продуктивности оптимального процесса является то, что преобразование соединения формулы  составляет по меньшей мере приблизительно 10% (окисляется по меньшей мере 10% соединения формулы ). Предпочтительным является контролирование того, чтобы превращение соединения формулы  составляло менее приблизительно 90%. Более предпочтительным является контролирование того, чтобы превращение соединения формулы  составляло менее приблизительно 70%. Для получения оптимальной селективности предпочтительным является контролирование того, чтобы преобразование соединения формулы  составляло менее приблизительно 50% (окислялось менее 50% соединения формулы ). Контроль превращения соединения формулы  обеспечивает соединение формулы  с высокой селективностью.
1
1
1
Способ можно осуществлять в хорошо перемешиваемом сосуде под давлением, в который сначала добавляют 1,3-диметил-2-нитробензол (), металлический катализатор, необязательный растворитель и необязательную воду. Реактор под давлением может быть изготовлен из традиционных материалов, таких как нержавеющая сталь или Hastelloy, которые совместимы с реагентами и катализатором. Реакторы, применяемые в данном способе, часто оснащены перемешивающим устройством и терморегуляторами посредством масляного нагревательного элемента, в котором горячее масло циркулирует в корпусе реактора и/или во внутренней спирали. Как правило, соединение формулы , металлический катализатор, необязательный растворитель и необязательную воду можно загружать в подходящий реактор, при этом реактор находится под давлением инертного газа, такого как азот, причем смесь нагревают до требуемой температуры реакции. После того, как содержимое реактора достигнет требуемой температуры, можно запускать непрерывный поток источника кислорода и инициатора. Период индукции в норме длится от приблизительно 5 до 30 мин., отмечают резкое повышение температуры от приблизительно 5 до приблизительно 10°C, которую можно контролировать посредством соответствующих регулировок систем нагревания и охлаждения реактора для поддержания температуры реакции в необходимом диапазоне. Реактор окисления по настоящему изобретению должен быть оснащен пробоотборной линией под высоким давлением, которая позволяет отбирать пробы из реакционной смеси во время работы. Процент превращения исходного материала и получение примесей можно контролировать посредством анализа посредством газовой хроматографии. Реакцию прерывают после достижения необходимого уровня превращения исходного соединения формулы . Реакцию прерывают посредством прекращения потока источника кислорода и инициатора в реактор, за чем следует продувка азотом реакционной смеси. Смесь необязательно охлаждают и снижают давление перед выделением продукта.
2
2
2
1
Соединение формулы  можно выделять посредством разнообразных способов. После необязательной частичной концентрации реакционную смесь можно охлаждать для кристаллизации соединения формулы . Продукт можно восстанавливать посредством фильтрования и необязательно промывать реакционным растворителем (если применялся) или, альтернативно, водным раствором уксусной кислоты, за чем следует промывание водой. Для минимизации потери продукта во время промывания, осадок фильтрата можно также промывать растворителем, таким как гексаны или гептаны, в которых плохо растворяется соединение формулы  и легко растворяется соединение формулы . Выделенное твердое вещество затем можно высушить или, если его необходимо дополнительно очистить, можно обрабатывать как влажный осадок.
2
1
Фильтраты и смывы можно дополнительно обрабатывать для восстановления исходного материала, продукта, катализатора и растворителя, содержащихся в них. Например, исходный раствор (т. е. фильтрат из первой выделительной фильтрации) можно концентрировать под вакуумом для восстановления растворителя и побочного продукта уксусной кислоты для повторного использования или дополнительной очистки. Остаточный материал затем можно охладить с обеспечением второй части соединения формулы  (которую можно промывать и высушивать таким же образом, как и первую часть) и с обеспечением восстановления непрореагировавшего соединения формулы .
2
2
2
13
13
2
При необходимости, выделенное соединение формулы  можно перекристаллизовать из растворителя, такого как карбоновая кислота или смесь карбоновой кислоты и воды. Ледяная уксусная кислота и водный раствор уксусной кислоты особенно пригодны для повторной кристаллизации соединения формулы  с обеспечением продукта с высокой чистотой. Повторно кристаллизованный продукт можно восстанавливать посредством фильтрования и необязательно промывать растворителем повторной кристаллизации и/или водой. Во время повторной кристаллизации соединения формулы , содержащего соединение формулы  (2-нитро-1,3-бензолдикарбоновую кислоту) целесообразно добавление небольшого количества гидроксида натрия или другого основания для уменьшения количества соединения формулы , которое совместно кристаллизуют с соединением формулы .
2
2
Соединение формулы  можно очищать вначале посредством растворения в водном растворе основания (например, водном растворе карбоната натрия), а затем посредством добавления кислоты (например, водного раствора соляной кислоты) для осаждения необходимого соединения формулы . Осажденный продукт можно восстанавливать посредством фильтрования и необязательно промывать растворителем повторной кристаллизации и/или водой.
2
1
2
Исходный раствор (фильтрат), полученный после выделения соединения формулы , включает непрореагировавшее соединение формулы , соединение формулы , катализатор, растворитель, воду и примеси. Катализаторы окисления, такие как ацетат кобальта, можно восстанавливать посредством способов, известных в литературе, например, посредством обработки растворов ацетата кобальта раствором карбоната натрия, за чем следует фильтрование с восстановлением карбоната кобальта.
1
1
1
1
2
1
2
2
1
1
1
1
1
Поскольку настоящий способ окисления включает ограничение превращения соединения формулы , желательно восстанавливать или непосредственно повторно применять непрореагировавшее соединение формулы . Для восстановления непрореагировавшего соединения формулы  можно применять два возможных пути. Во-первых, для выделения непрореагировавшего соединения формулы  можно применять фракционную дистилляцию фильтрата из процесса восстановления продукта под парциальным давлением. Отмечено однако, что соединение формулы  является термически нестабильным и дистилляцию неочищенного соединения формулы  в присутствии соединения формулы  следует проводить с большой осторожностью. Перед дистилляцией может потребоваться способ предварительной обработки (например, водяная экстракция), способ удаления остаточного соединения формулы . Второй путь представляет собой простое повторное введение фильтрата, содержащего соединение формулы  непосредственно обратно в процесс окисления. В этом пути фильтрат можно переформулировать с дополнительным свежим соединением формулы  и тетрагидратом ацетата кобальта(II) (необязательно в растворителе). Повторно составленную смесь можно применять непосредственно в окислительном процессе или концентрировать перед использованием для получения необходимой концентрации соединения формулы  и/или для удаления воды. Непосредственное повторное применение соединения формулы  является возможным благодаря высокой селективности окислительного процесса. После нескольких испытаний (или прогонов) по окислительному процессу, может быть необходимо дистиллировать соединение формулы  для удаления примесей, которые накапливаются за счет многократной рециркуляции.
2
1
1
1
2
1
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединения формулы , включающий приведение в контакт соединения формулы  с катализатором окисления в присутствии источника кислорода и инициатора, при условии, что окисляется менее 99% соединения формулы . Данный способ окисления не требует присутствия катализатора окисления и продемонстрирован в примере 18. Способ, в котором отсутствует катализатор может также включать одну или несколько стадий рециркуляции. Рециркуляция в окислительном процессе, в котором отсутствует катализатор, включает ограничение превращения соединения формулы , фильтрование с удалением соединения формулы  и восстановление или непосредственное повторное применение непрореагировавшего соединения формулы  в другом окислительном процессе, в котором отсутствует катализатор. Не смотря на то, что катализатор окисления улучшает селективность и продуктивность настоящего изобретения по сравнению со способом, в котором отсутствует катализатор окисления, настоящее изобретения можно использовать без присутствия катализатора окисления.
7
11
7
8
9
10
11
4
5
7A
7
7A
7
Один или несколько из следующих способов и вариантов, которые описаны в схемах 1-11, можно применять для получения соединений формул  и . Определения R1 в соединениях формул ,,,и  и в соединении формулы R1NH2 ниже являются такими, как определено выше в кратком описании настоящего изобретения, если не указано иное. Определения R2 в соединениях формул и ; и в соединении формулы R2OC(=O)Cl ниже являются такими, как определено выше в варианте осуществления B1, если не указано иное. Соединение формулы  является разновидностью соединения формулы , и все заместители формулы  определены выше для соединения формулы .
2
2
1
2
7
11
7
11
7
11
2
2
1
Как описано в кратком описании изобретения, другой аспект настоящего изобретения относится к соединению, которое можно получить из соединения формулы  (характеризуется применением соединения формулы , полученного посредством способа, описанного для окисления соединения формулы  в кратком описании изобретения). Например, соединение формулы  можно в итоге применять для получения соединения формулы  и , как описано ниже в схемах 1-11. Соединение формул  и  являются, в свою очередь, пригодными промежуточными соединениями в некоторых инсектицидах, описанных в примерах 7-20 в WO 2006/062978. В частности, соединения, такие как A (хлорантранилипрол), B (циантранилипрол), C (тетранилипрол) и D, показанные ниже, можно получить из соединения формулы  или , полученного из соединения формулы  (характеризуется использованием соединения формулы , полученного посредством способа, описанного для окисления соединения формулы  в кратком описании изобретения).
7
6
Н
Н
Как показано ниже на схеме 1, соединение формулы  можно получитьиз соответствующего соединения формулы  (6-хлор-8-метил-2-3,1-бензоксазин-2,4(1)-диона), где амин формулы R1NH2 можно использовать в качестве дециклизирующего реагента. Это преобразование описано в примере 1 в WO 2006/062978, и примерах 2-5 WO 2008/010897.
6
5
6
5
Как показано на схеме 2, соединение формулы  можно получить из соединения формулы . Образование соединения формулы  можно осуществлятьпосредством приведения в контакт соединения формулы  с циклизирующим средством, таким как фосфорный трибромид, хотя в литературе известно много таких циклизирующих средств. Примеры этого преобразования можно найти примере 1 в WO 2008/010897.
5
4
5
4
Соединение формулы можно получитьиз соединения формулы , как показано на схеме 3. Образования соединения формулы  можно достичь посредством приведения в контакт соединения формулы  с хлорирующим средством. Особенно пригодным для этого хлорирования является применение выделяющегося хлора, образованного посредством контакта водного раствора соляной кислоты с перекисью водорода. Химические преобразования этого типа известны, например, как описанные в ссылочном примере 1 в WO 2008/010897.
4
3
4
3
1968
J. Chem. and Eng. Data
13
Соединение формулы  можно получить из соединения формулы  (2-амино-3-метилбензойной кислоты, также известной как 3-метилантраниловая кислота), с использованием множества хлорформиатов в основных условиях, как показано на схеме 4. Получение этого типа производных ацилированного анилина хорошо известно в литературе. Образование соединения формулы  можно осуществлять посредством приведения в контакт соединения формулы  с алкильными хлорформиатами формулы R2OC(=O)Cl. Иллюстративный пример (где R2 представляет собой CH2CH3) можно найти в , (4), 577-9.
3
2
Получения соединения формулы  можно достичь либо путем каталитического, либо стехиометрического восстановления соединения формулы , полученного как описано в кратком описании изобретения. Стехиометрические способы включают восстановление цинком в уксусной кислоте. Каталитические способы восстановления включают восстановление в присутствии катализатора из палладия на углероде или оксида платины в гидроксильном растворителе, таком как метанол, этанол или изопропанол.
6
7A
6
7A
7A
6
1980
1998
Synthesis
Tetrahedron
-
В качестве альтернативы, соединение формулы  можно получить из соединения формулы  (2-амино-5-хлор-3-метилбензойной кислоты), как показано на схеме 6. Соединение формулы  можно получить из соединения формулы  посредством множества известных способов, которые описаны в химической литературе. Например, реакция соединения формулы  с фосгеном или a эквивалентом фосгена может обеспечить соединение формулы  с высокими выходами. Для указания на ссылки по этим способам, смотри Coppola, , 505, и Fabis et al., , 10789. Альтернативные способы включают использование оксалилхлорида или бутоксикарбонил-ангидрида (ди-третбутилкарбоната).
7A
3
7A
3
N
Соединение формулы  можно, в свою очередь, получитьиз соединения формулы . Образование соединения формулы  можно осуществлятьпосредством приведения в контакт соединения формулы  с хлорирующим средством, таким как хлор, "хлор-положительными" реагентами, такими как трихлоризоциануровая кислота и -хлорсукциимид, как описано в примере 2 в WO 2006/062978, и хлорирующими реагентами, такими как смесь, содержащая перекись водорода и хлороводород.
7
9
7
9
N
Соединение формулы можно получитьиз соединения формулы . Образования соединения формулы  можно достичьпосредством приведения в контакт соединения формулы  с хлорирующим средством, таким как хлор, "галоген-позитивными" реагентами, такими как трихлоризоциануровая кислота и -хлорсукциимид, и галогенирующими реагентами, такими как смеси, содержащие перекись водорода и хлороводород, как описано в примере 5, стадия B в WO 2006/062978.
2
1
11
11
10
11
10
11
10
В другом аспекте настоящего изобретения соединение формулы , полученное посредством окисления воздухом соединения формулы , как описано выше, является пригодным промежуточным соединением для получения соединения формулы . Это промежуточное соединение пригодно для синтеза инсектицидов, как описано в примерах 15-20 в WO 2006/062978. Соединение формулы можно получитьпосредством цианирования соединения формулы . Образования соединения формулы можно достичь посредством приведения в контакт соединения формулы  с цианирующим средством или донором цианида в присутствии i) катализатора, состоящего из меди, никеля или палладия; ii) азотного или фосфорного лиганда и iii) необязательного источника йодида. Пригодные процедуры для этого преобразования описаны в примере 6, стадия B, в WO 2006/062978, а также в WO 2008/070158, WO 2008/082502, WO 2009/006061, WO 2009/061991, WO 2009/085816 и WO 2009/111553. Образование соединения формулы также можно осуществлятьпосредством приведения в контакт соединения формулы  с цианидом меди в биполярном апротонном растворителе с использованием способов, которые хорошо известны в данной области.
10
9
10
9
10
9
N
Соединение формулы можно получитьпосредством обработки соединения формулы  множеством бромирующих средств, известных в данной области, как показано на схеме 10. Способ получения соединения формулы  предусматривает бромирование соединения формулы  посредством обработки газом, содержащим бром, как показано процедурой в справочном примере 1 в WO 2008/082502. В качестве альтернативы, соединение формулы  можно получить бромированием соединения формулы  с использованием множества бромирующих средств, известных в литературе, включая бром и -бромсукцинимид (NBS) и смеси, содержащие перекись водорода и бромоводород. Для указания на ссылки, описывающие эти способы, см. схему IV и пример 132 в WO 98/16503, схему 11 в WO 2006/068669, схему 4 и пример 1, стадию A в WO 2003/015519, и схему 15 и пример 6, стадию A в WO 2006/062978.
9
8
2005
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
15
Образование соединения формулы можно достичьпосредством восстановления соединения формулы . Типичные процедуры восстановления предусматривают восстановление водородом в присутствии металлического катализатора, такого как палладий на углероде или оксид платины в гидроксильном растворителе, таком как метанол, этанол или изопропанол. Для примера, см. схему 1 в , , 4898-4906. Это восстановление можно также проводить в присутствии цинка в уксусной кислоте. Эти и другие способы восстановления нитрогрупп широко освещены в химической литературе.
8
2
2
2
2005
2010
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
15
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
20
Образование соединения формулы можно осуществлятьпосредством обработки соединения формулы  активирующим средством карбоновой кислоты, за чем следует обработка первоначальным амином формулы R1NH2, характеризуется соединением формулы , которое получают посредством способа, описанного в кратком описании изобретения. Активирующий средств карбоновой кислоты, пригодный для применения с соединением формулы , включает алкильный хлорформиат (см., для примера, схему 1 в , , 4898-4906), тионилхлорид (WO 2012/00700), и оксалилхлорид (, , 1128-1133). В химической литературе широко освещено много других способов преобразования карбоновой кислоты и амидов.
9
12
1971
-
-
.
J. Org. Chem.
36
В качестве альтернативы, образование соединения формулы можно осуществлятьпосредством обработки соединения формулы  (8-метил-2Н3,1-бензоксазин-2,4(1Н)диона) первоначальным амином формулы R1NH2, используя процедуры, описанные L. H. Sternbach et al, , , 777-781 и в примере 5, стадия A в WO 2006/062978.
12
3
Соединение формулы  можно образовать посредством реакции соединения формулы  с фосгеном или эквивалентом фосгена или посредством множества способов, которые широко освещены в химической литературе.
1
2
1
2
13
N
O
Предполагается, что специалист в данной области с применением предшествующего описания может применять настоящее изобретение в полном его объеме. Таким образом, следующие примеры следует рассматривать только как иллюстративные и не ограничивающие каким-либо образом настоящее раскрытие. Процентные соотношения приведены по весу, за исключением случаев, где указано иное. Реактор окисления был оснащен пробоотборной линией с погружной трубкой. Отбор проб из реакционной смеси во время цикла позволяет контролировать потребление соединения формулы  и образование соединения формулы . Контроль реакции проводили с использованием анализа газовой хроматографии (например, GC), используя пробы, взятые из процесса, возведенные в тетрагидрофуране и образующие производное с ,-бис(триметилсилил)трифторацетамидом. Способ GC предоставил сравнимые факторы отклика для соединения формулы , соединения формулы  и соединения формулы . Это позволило использовать данные по % площади GC для вычисления компонента нормализованной массовой концентрации. Данные нормализованной массовой доли затем применяли для вычисления молярной концентрации и реакции молярного превращения и значений селективности.
1
1
2
2
13
13
GC анализ продукта осуществляли с использованием GC (Bruker, Billerica, MA 01821), оснащенного детектором FID, оборудованным капиллярной колонкой Zebron ZB5MSi GC (Phenomenex, Торранс, Калифорния 90501-1430). Размеры колонки были 5 м, 1,0 мм пленки x 0,25 мм внутреннего диаметра и применяемая температурная программа была 60-300°C при 25°C/мин., затем выдерживали при 300°C в течение 0,4 мин. В следующих таблицах "пр." означает пример, "превр." означает превращение, "селект." означает селективность, "выч." означает вычисленный, "()" означает соединение формулы , "()" означает соединение формулы , "()" означает соединение формулы , "НО" означает неопределенный и "NAA" означает Анализ Активизации Нейтронов.
LC анализ продукта осуществляли с использованием LC (Agilent, Санта-Клара, Калифорния 95051), оснащенного UV детектором на диодной матрице, оборудованного колонкой Kinetex 2,6 μмкм XB-C18 LC (Phenomenex, Торранс, Калифорния 90501-1430). Размеры колонки были 4,6 мм x 100 мм. Колонку поддерживали при 45°C. Подвижна фаза состояла из 0,1% об./об. уксусной кислоты в воде (A) и ацетонитриле (B). Программа подвижной фазы была 90%A/10%B в течение 3 минут, ее поменяли на 20%A/80%B на 12 минут и потом 20%A/80%B на 3 минуты.
Примеры 1-9
2
1
Синтез 3-метил-2-нитробензойной кислоты () (циклы с 5-50% загрузкой 1,3-диметил-2-нитробензола ())
Для исследований окисления с использованием воздуха в качестве источника кислорода использовали реактор под давлением на один литр от Hastelloy C-276. Линии подачи азота и воздуха в реактор были оснащены массовыми расходомерами и вентилями для контроля уровней добавления газа. Линия отвода от реактора была оснащена вентилем, присоединенным к преобразователю давления для контроля давления реактора. Реактор нагревали и охлаждали с использованием системы масла, которое циркулирует по корпусу реактора и внутренней теплообменной спирали. Реактор был также оснащен механическим перемешивающим устройством для перемешивания реакционной смеси при 800 об./мин. Воздух подавали в толщу реакционной смеси. Ацетальдегид подавали в толщу реакционной смеси.
1
В каждом примере получали смесь тетрагидрата ацетата кобальта(II), 1,3-диметил-2-нитробензола (соединение формулы ) и воды в уксусной кислоте и добавляли смесь в реактор под давлением. Реактор закрывали, продували азотом и перемешивали содержимое. На реактор затем воздействовали давлением с азотом в 500 фунтов/кв. дюйм изб. (3450 кПа) и нагревали. Когда внутренняя температура реактора приближалась к 100°C, подачу азота прекращали и подводили воздух со скоростью 2 ст. л/мин. (Стандартных литров за минуту). Затем в реактор посредством шприцевого насоса подводили ацетальдегид со скоростью 40 мл/ч. Реакция была сильно экзотермичной и температура корпуса реактора была отрегулирована для поддержания реакционной смеси при 100°C.
После добавления 40 мл аликвоты ацетальдегида, временно прекращали подачу ацетальдегида и воздуха и в реактор подводили азот. Затем, через погружную трубку в толще реактора отбирали пробу реакционной смеси, пока она была все еще под давлением. Затем прекращали подачу азота и возобновляли подачу воздуха и ацетальдегида с необходимой скоростью.
После добавления необходимого общего количества ацетальдегида, прекращали подачу ацетальдегида и воздуха и реактор продували азотом. Затем отбирали конечную пробу реакционной смеси и в реакторе снижали давление. Реакционную смесь выгружали (пока она все еще была при приблизительно температуре реакции) из нижней части реактора в сосуд сбора продукта.
2
13
1
2
2
1
После обеспечения охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры (с необязательной концентрацией с использованием роторного испарителя) продукты окисления 3-метил-2-нитробензойную кислоту (соединение формулы ) и 2-нитро-1,3-бензолдикарбоновую кислоту (соединение формулы ) разделяли как неочищенные твердые вещества посредством фильтрации. Условия реакции для примеров 1-9 показаны ниже в таблице 1A, вместе с общим временем реакций. Изначальные концентрации соединения формулы  в реакционной смеси варьировали от приблизительно 5 до 50 вес. % в примерах. Селективность относительно соединения формулы  вычисляли по [(количество молей образованной 3-метил-2-нитробензойной кислоты ())/(количество молей превращенного 1,3-диметил-2-нитробензола ())]. Данные превращения и селективности в конкретные периоды времени для примеров 1-9 показаны в таблице 1B.
Таблица 1A
Загрузки материала и скорости добавления для примеров 1-9
Пример
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Материал
1,3-Диметил-2-нитробензол (<b>1</b>) (г)
20
20
40
80
120
172
150
200
250
Тетрагидрат ацетата кобальта(II) (г)
5
5
5
5
5
5
5
5
5
Вода (г)
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Уксусная кислота (г)
400
400
400
400
400
400
348
298
248
Уровень ацетальдегида (мл/ч.)
40
40
40
40
40
40
40
40
40
Скорость потока воздуха (ст. л/мин.)
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Время цикла (ч.)
4
6
4
4
2,7
2,7
4
4
4
Изначальный вес. % 1,3-диметил-2-нитробензола (<b>1</b>) в уксусной кислоте
4,8
4,8
9,1
16,7
23,1
30,1
30,1
40,2
50,2
Таблица 1B
Данные превращения и селективности в конкретные периоды времени для примеров 1-9
Пример
1
2
3
Время (ч.)
1
2
3
4
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
Выч. превр. (<b>1</b>) (%)
80,8
96,4
98,9
99,5
87,3
96,8
98,9
99,6
99,6
99,7
60,2
80,9
92,9
96,3
Выч. селект. (<b>2</b>) (%)
74
44
28
22
71
45
31
22
19
15
79
68
59
51
Пример
4
5
6
Время (ч.)
1
2
3
4
1
2
2,7
1
2
2,7
Выч. превр. (<b>1</b>) (%)
36,5
58,8
76,1
84,6
19,8
39,1
54,5
17,5
32,0
42,6
Выч. селект. (<b>2</b>) (%)
83
82
76
71
86
86
84
85
87
86
Пример
7
8
9
Время (ч.)
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
Выч. превр. (<b>1</b>) (%)
16,9
31,1
40,9
52,7
9,5
18,1
29,1
36,9
7,8
15,3
23,4
31,6
Выч. селект. (<b>2</b>) (%)
77
79
81
83
67
81
83
83
71
80
84
86
2
1
Наблюдали, что селективность 3-метил-2-нитробензойной кислоты (соединения формулы ) доводили до максимума выше 70% от приблизительно 10 до 85% превращения 1,3-диметил-2-нитробензола ().
Примеры 10 и 11
2
Синтез 3-метил-2-нитробензойной кислоты ().
1
1
2
1
2
2
Два испытания окисления с 1,3-диметил-2-нитробензолом () завершали в реакторе под давлением в условиях реакции, схожих с теми, что описаны для примеров 1-9. Определенные условия для каждого цикла представлены в таблице 2A. В этих циклах, время реакций составляло 5,5 ч. (пример 10) и 6,5 ч. (пример 11). Пробы реакционной смеси отбирали сразу же в конце окислений и анализировали посредством GC. В таблице 2B представлены вычисленные превращения 1,3-диметил-2-нитробензола () и селективности относительно 3-метил-2-нитробензойной кислоты () для примеров 10 и 11 на основании анализа GC. В обоих случаях, превращения 1,3-диметил-2-нитробензола () превышали 65%. Основываясь на превращении и селективности для примеров 10, вычисленная масса 3-метил-2-нитробензойной кислоты () в реакционной смеси составляла приблизительно 103 г. Основываясь на превращении и селективности для примера 11, вычисленная масса 3-метил-2-нитробензойной кислоты () в реакционной смеси составляла приблизительно 110 г.
Таблица 2A
Загрузки материала и скорости добавления для примеров 10 и 11
Пример 10
Пример 11
1,3-Диметил-2-нитробензол (<b>1</b>) (г)
150
150
Тетрагидрат ацетата кобальта(II) (г)
5
5
Вода (г)
2
2
Уксусная кислота (г)
348
348
Уровень ацетальдегида (мл/ч.)
40
40
Скорость потока воздуха (ст. л/мин.)
2
2
Время цикла (ч.)
5,5
6,5
Температура реакции (°C)
100
100
Скорость перемешивающего устройства (об./мин.)
800
800
Давление в реакторе (Н/м2)
3,45e+006
3,45e+006
Таблица 2B
1
2
Превращения 1,3-диметил-2-нитробензола () и селективности 3-метил-2-нитробензойной кислоты () для примеров 10 и 11 на основании анализа GC
Превр. 1,3-диметил-2-нитробензола (<b>1</b>) (мол. %)
Селект. относительно 3-метил-2-нитробензойной кислоты (<b>2</b>) (%)
Пример 10
69,4
81,6
Пример 11
77,2
78,8
1
2
13
1
2
13
2
1
Продукт окисления для примера 10 собирали и концентрировали с использованием лабораторного роторного испарительного прибора при 70°C и 30 мбар (3,0 кПа). После охлаждения до комнатной температуры, концентрат суспендировали в 130 г 65 вес. % растворе уксусной кислоты в воде и затем фильтровали посредством вакуума, с использованием воронки Бюхнера со стеклянным фильтром грубой пористости. Собранное твердое вещество затем промывали 65 вес. % раствором уксусной кислоты в воде (162 г), 50 вес. % раствором уксусной кислоты в воде (155 г) и водой (148 г) После естественного просушивания в течение нескольких дней было обнаружено, что масса сухого твердого вещества составила 90,4 г. Неочищенное твердое вещество содержало приблизительно 1% 1,3-диметил-2-нитробензола (), 89,9% 3-метил-2-нитробензойной кислоты () и 8,4% 2-нитро-1,3-бензолдикарбоновой кислоты ()посредством GC анализа. Неочищенное твердое вещество объединяли с уксусной кислотой (132,7 г), водой (71,5 г) и гидроксидом натрия (2.9 г) в стеклянном реакторном сосуде. Смесь нагревали до мягкой температуры образования флегмы (приблизительно 105°C) в течение приблизительно 15 мин., в течение которых растворилась большая часть твердого вещества. Затем обеспечивали охлаждение смеси до комнатной температуры. Твердое вещество, которое кристаллизовали, выделяли посредством вакуумного фильтрования с использованием воронки Бюхнера со стеклянным фильтром грубой пористости. Твердое вещество затем промывали 25 вес. % раствором уксусной кислоты в воде (80 г) и водой (80 г). После естественного просушивания обнаружили, что масса сухого твердого вещества составила 67,3 г. Повторно кристаллизованное твердое вещество содержало приблизительно 0,13% 1,3-диметил-2-нитробензола (), 99% 3-метил-2-нитробензойной кислоты () и 0,72% 2-нитро-1,3-бензолдикарбоновой кислоты () посредством анализа GC. Вычисленный выделенный молярный выход повторно кристаллизованной 3-метил-2-нитробензойной кислоты () составил 37% для примера 10 на основании 1,3-диметил-2-нитробензола (), загруженного в реактор окисления.
1
2
13
1
2
13
2
1
Продукт окисления по примеру 11 собирали и концентрировали с использованием лабораторного роторного испарительного прибора при 70°C и 30 мбар (3,0 кПа). После охлаждения до комнатной температуры концентрат суспендировали в 124 г 25 вес. % растворе уксусной кислоты в воде и затем фильтровали посредством вакуума с использованием воронки Бюхнера со стеклянным фильтром грубой пористости. Полученное твердое вещество затем промывали 25 вес. % раствором уксусной кислоты в воде (125 г) и трижды водой (~122 г каждый раз). Неочищенное твердое вещество затем повторно суспендировали в гептане (205 г) и снова фильтровали и промывали гептаном (68 г). После естественного просушивания в течение нескольких дней, обнаружили, что масса сухого твердого вещества составила 107,6 г. Неочищенное твердое вещество содержало приблизительно 1,2% 1,3-диметил-2-нитробензола (), 79,2% 3-метил-2-нитробензойной кислоты () и 17,3% 2-нитро-1,3-бензолдикарбоновой кислоты () посредством анализа GC. Неочищенное твердое вещество объединяли с уксусной кислотой (159,4 г), водой (85,6 г) и гидроксидом натрия (6,69 г) в стеклянном реакторном сосуде. Смесь нагревали до мягкой температуры образования флегмы (приблизительно 105°C) в течение приблизительно 15 мин., в течение которых растворялась большая часть твердого вещества. Затем обеспечивали охлаждение смеси до комнатной температуры. Твердое вещество, которое кристаллизовали, выделяли посредством вакуумного фильтрования с использованием воронки Бюхнера со стеклянным фильтром грубой пористости. Твердое вещество затем промывали 25 вес. % раствором уксусной кислоты в воде (80 г) и четыре раза водой (4 X 80 г). После естественного просушивания обнаружили, что масса сухого твердого вещества составила 74,8 г. Повторно кристаллизованное твердое вещество содержало приблизительно 0,1% 1,3-диметил-2-нитробензола (), 98,4% 3-метил-2-нитробензойной кислоты () и 1,2% 2-нитро-1,3-бензолдикарбоновой кислоты () посредством анализа GC. Вычисленный выделенный молярный выход повторно кристаллизованной 3-метил-2-нитробензойной кислоты () составил 41% для примера 11 на основании 1,3-диметил-2-нитробензола (), загруженного в реактор окисления.
ПРИМЕР 12
2
Очищение 3-метил-2-нитробензойной кислоты () посредством повторной кристаллизации.
2
1
2
2
Неочищенную 3-метил-2-нитробензойную кислоту () восстанавливали из нескольких окислительных реакций и смешивали вместе. (Окисления завершали при среднем значение <50% превращения 1,3-диметил-2-нитробензола (), как проиллюстрировано в примерах 5-9. Восстановление завершали, обеспечивая остывание реакционной смеси до комнатной температуры, а затем выделяя полученные твердые вещества посредством вакуумной фильтрации с использованием 70-100 мкм стеклянного фильтра. Твердые вещества затем промывали 3-4 раза растворами уксусной кислоты и/или уксусной кислоты в воде (35-50 вес. %) и водой перед естественным просушиванием и смешиванием. Смешанную неочищенную 3-метил-2-нитробензойную кислоту () (75,05 г) суспендировали в 35 вес. % растворе воды в уксусной кислоте (300 г). Смесь затем нагревали до температуры флегмы в течение приблизительно 30 мин. для растворения большей части неочищенного материала. Смесь охлаждали в течение 3 часов до комнатной температуры, после чего образовывался осадок. Осадок собирали посредством фильтрации с использованием 25-50 мкм стеклянного фильтра под мягким вакуумом. Твердые вещества затем промывали 50 вес. % раствором вода-уксусная кислота (100 мл), затем водой (100 мл). Продукт (64,59 г) представлял собой кристаллизованную сыпучую 3-метил-2-нитробензойную кислоту () в виде твердого вещества с >99% чистотой посредством анализа GC. Аналитические данные неочищенного и очищенного продукта для этого процесса представлены ниже в таблице 3.
Таблица 3
Пример повторной кристаллизации
Обозначение материала
Композиция материала
Восстановление (<b>2</b>) (%)
GC (% площади)
NAA (ppm)
(<b>1</b>)
(<b>2</b>)
(<b>13</b>)
Кобальт
Неочищенное <b>2</b>
1,55
93,88
3,74
НО
91
Повторно кристаллизованное <b>2</b>
0,00
99,14
0,86
11
ПРИМЕР 13
2
Очищение 3-метил-2-нитробензойной кислоты () посредством осаждения из водного раствора основания.
2
1
2
2
Неочищенную 3-метил-2-нитробензойную кислоту () восстанавливали из нескольких окислительных реакций и смешивали вместе. (Окисления завершали при среднем значение <50% превращения 1,3-диметил-2-нитробензола (), как проиллюстрировано в примерах 5-9. Восстановление завершали путем обеспечения остывания реакционной смеси до комнатной температуры и затем выделяя полученные твердые вещества посредством вакуумной фильтрации с использованием 70-100 мкм стеклянного фильтра. Твердые вещества затем промывали 3-4 раза растворами уксусной кислоты и/или уксусной кислоты в воде (от 35 до 50 вес.%) и водой перед естественным просушиванием и смешиванием. Смешанную неочищенную 3-метил-2-нитробензойную кислоту () (20,16 г) добавляли до водного раствора гидроксида натрия (1 M, 144 мл) и перемешивали в течение 15 мин. для растворения большей части неочищенного материала. Водный раствор соляной кислоты затем добавляли (3 M, 39 мл) медленно с перемешиванием для достижения pH 4,48 измеряемого раствора. Осажденное твердое вещество выделяли посредством вакуумной фильтрации с использованием 25-50 мкм стеклянного фильтра под мягким вакуумом и промывали 2 раза водой (100 мл). После естественного просушивания продукт (14,60 г) представлял собой 3-метил-2-нитробензойную кислоту () в виде грязно-белого твердого вещества с 96,2% чистотой посредством анализа GC. Аналитические данные неочищенного и очищенного продукта для этого процесса представлены ниже в таблице 4.
Таблица 4
Пример основно-кислотного очищения
Обозначение материала
Композиция материала GC (% площади)
Восстановление (<b>2</b>) (%)
(<b>1</b>)
(<b>2</b>)
(<b>13</b>)
Неочищенное (<b>2</b>)
1,831,83
93,70
3,86
74
Осажденное (<b>2</b>) при pH 4,48
1,11
96,23
1,69
ПРИМЕР 14
2
1
Синтез 3-метил-2-нитробензойной кислоты () (цикл с 60% загрузкой 1,3-диметил-2-нитробензола ())
1
2)
1
Три испытания по окислению воздухом 1,3-диметил-2-нитробензола () до 3-метил-2-нитробензойной кислоты (, примеры 14-1, 14-2 и 14-3 проводили при 60 вес. % начальной загрузке 1,3-диметил-2-нитробензола (). Испытания проводили в реакторе под давлением с применением способов эксплуатации схожих с теми, что описаны для примеров 1-9. Определенные условия для каждого испытания предоставлены в таблице 5.
Таблица 5
Загрузки материала и скорости добавления для примеров 14-1, 14-2 и 14-3
14-1.
14-2
14-3
Температура реактора (<sup>o</sup>C)
100
100
100
1,3-Диметил-2-нитробензол (<b>1</b>) (г)
300
300
300
Тетрагидрат ацетата кобальта(II) (г)
5
5
5
Вода (г)
2
2
2
Уксусная кислота (г)
198
198
198
Уровень ацетальдегида (мл/ч.)
40
40
40
Скорость потока воздуха (ст. л/мин.)
2
2
2
Скорость перемешивающего устройства (об./мин.)
800
800
800
Давление реактора (фунтов/кв. дюйм изб.)
500
500
500
Время цикла (ч.)
4
3,5
3,5
1
2
В примере 14-1 образцы способа отбирали каждый час. В примерах 14-2 и 14-3 отбирали только образцы конечной реакционной смеси. Эти образцы анализировали посредством анализа GC и вычисляли данные превращения и селективности реакции. В таблице 6 представлены вычисленные данные превращения 1,3-диметил-2-нитробензола () и селективности относительно 3-метил-2-нитробензойной кислоте () для 14-1, 14-2 и 14-3 на основании ежечасных и конечных образцов, взятых во время испытаний окисления.
Таблица 6
Данные превращения и селективности в конкретные периоды времени для примеров 14-1, 14-2 и 14-3
14-1.
14-2
14-3
Время (ч.)
1
2
3
4
3,5
3,5
Выч. превр. (1) (%)
10,0
18,8
25,3
33,0
27,0
28,1
Выч. селект. (2) (%)
75,1
84,5
86,2
86,6
87,0
87,2
Данные в таблицах 5 и 6 демонтируют, что окислительная реакция может происходить при начальной загрузке 60 вес. % 1,3-диметил-2-нитробензола (1).
ПРИМЕР 15
2
Синтез 3-метил-2-нитробензойной кислоты () - Эффекты температуры
1
2)
Четыре испытания по окислению воздухом 1,3-диметил-2-нитробензола () в 3-метил-2-нитробензойную кислоту (, примеры 15-1, 15-2, 15-3 и 15-4 проводили при четырех разных температурах реакций. Испытания завершали в реакторе под давлением с применением способов эксплуатации схожих с теми, которые описаны для примеров 1-9. Определенные условия для каждого испытания представлены в таблице 7.
1
2
В примерах 15-1, 15-2, 15-3 и 15-4 образцы способа отбирали каждый час. Эти образцы анализировали посредством анализа GC и вычисляли данные превращения и селективности реакции. В таблица 8 представлены вычисленные превращения 1,3-диметил-2-нитробензола () и селективности относительно 3-метил-2-нитробензойной кислоты () для примеров 15-1, 15-2, 15-3 и 15-4 на основании ежечасных образцов, взятых во время испытаний окисления.
o
Данные в таблицах 7 и 8 демонстрируют, что реакция окисления может обеспечивать высокие селективности относительно 3-метил-2-нитробензойной кислоты (2) в диапазоне от 90 до 115C.
Таблица 7
Загрузки материала и скорости добавления для примеров 15-1, 15-2, 15-3 и 15-4
15-1.
15-4
15-2
15-3
Температура реактора (<sup>o</sup>C)
90
100
110
115
1,3-Диметил-2-нитробензол (<b>1</b>) (г)
200
200
200
200
Тетрагидрат ацетата кобальта(II) (г)
5
5
5
5
Вода (г)
2
2
2
2
Уксусная кислота (г)
300
300
300
300
Уровень ацетальдегида (мл/ч.)
40
40
40
40
Скорость потока воздуха (ст. л/мин.)
2
2
2
2
Скорость перемешивающего устройства (об./мин.)
800
800
800
800
Давление реактора (фунтов/кв. дюйм изб.)
500
500
500
500
Время цикла (ч.)
4
4
4
4
Таблица 8
Превращения и селективности в конкретные периоды времени для примеров 15-1, 15-2, 15-3 и 15-4
15-1.
15-4
15-2
15-3
Время (ч.)
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
Выч. превр. (<b>1</b>) (%)
12
20
28
37
15
26
37
45
16
32
44
54
16
32
46
56
Выч. селект. (<b>2</b>) (%)
75
84
86
86
80
87
87
87
82
87
87
85
82
87
87
85
ПРИМЕР 16
2
Синтез 3-метил-2-нитробензойной кислоты () - Демонстрация процесса рециркуляции
1
2
2
1
Шесть испытаний (примеры 16A-16F) проводили в сериях для того, чтобы продемонстрировать окисление воздухом 1,3-диметил-2-нитробензола () до 3-метил-2-нитробензойной кислоты () с восстановлением неочищенной3-метил-2-нитробензойной кислоты () и рециркулировать непрореагировавший 1,3-диметил-2-нитробензол () и катализатор из кобальта в последующей окислительной реакции. В таблице 9 изложены целевые условия окисления, использованные в примерах 16A-16F.
Таблица 9
Целевые условия окисления для примеров 16A-16F
Загрузка (<b>1</b>) (г)
300
Загрузка ацетата кобальта(II)·4H<sub>2</sub>O (г)
6,25
Загрузка уксусной кислоты (г)
300
Скорость подачи ацетальдегида (мл/ч.)
40
Скорость потока воздуха (ст. л/мин.)
2
Время цикла (ч.)
4
Температура реакции (˚C)
100
Скорость перемешивающего устройства (об./мин.)
800
Давление реактора (фунтов/кв. дюйм изб.)
500
o
2
Продукты окисления забирали из реактора под давлением и концентрировали с использованием лабораторного роторного испарительного прибора при 70C, 30 мбар (3,0 кПа). В концентрированную реакционную смесь добавляли небольшое количество уксусной кислоты (30-100 г), в то время как она была еще теплой, а затем смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Через по меньшей мере два часа при комнатной температуре смесь фильтровали посредством вакуума с использованием воронки Бюхнера со стеклянным фильтром грубой пористости. Полученное твердое вещество промывали уксусной кислотой дважды (2 X 100 г). Неочищенную 3-метил-2-нитробензойную кислоту () затем промывали один раз водой (1 X 100 г) и откладывали для естественного просушивания. Неочищенное твердое вещество анализировали посредством GC для определения композиции материала.
1
1
1
1
1
1
2
Фильтрат и смывы уксусной кислоты из предыдущего испытания комбинировали, взвешивали и анализировали посредством LC для количественного анализа остаточного 1,3-диметил-2-нитробензола (). Основываясь на этом анализе, количество подпиточного 1,3-диметил-2-нитробензола () затем добавляли к фильтрату и смывам уксусной кислоты, чтобы довести общий 1,3-диметил-2-нитробензол () до 300 граммов. Он представлял собой повторно составленный 1,3-диметил-2-нитробензол () для подачи в следующих испытаниях окисления. Затем вычисляли и откладывали необходимое количество подпиточной уксусной кислоты для повторного составления повторно составленного раствора 1,3-диметил-2-нитробензола () до общей целевой массы в 606,25 граммов. В реактор окисления добавляли повторно составленный раствор 1,3-диметил-2-нитробензола (), подпиточный катализатор ацетат кобальта(II)·4HO и подпиточную уксусную кислоту. Окислительную реакцию, восстановление продукта и повторное составление при подготовке к последующим испытаниям затем завершали при тех же условиях, применяемых в первом испытании.
В таблице 10 представлен фактический вклад сырья и композиция для шести испытаний окисления в примерах 16A-16F и в таблице 11 представлена масса и композиция потоков продуктов во время способов восстановления для примеров 16A-16F. Первый цикл испытание помечен как A. Последующие испытания помечены как B, C, D, E, F в порядке завершенных испытаний, соответственно.
Таблица 10
Фактический вклад сырья для примеров окисления 16A-16F
Материалы, которые подаются
16A
16B
16D
16E
Количество загруженного (<b>1</b>) (г)
299,69
137,28
118,79
119,78
131,76
113,23
Масса повторно составленной подачи (г)
-
608,8
517,7
512,1
515,9
504,7
Загруженная уксусная кислота (г)
300,00
0,00
87,15
92,44
67,05
89,64
Добавленный тетрагидрат ацетата кобальта(II) (г)
6,2515
0,5082
0,4905
0,4933
0,4961
2,6801
Таблица 11
Масса и композиция потоков продукта во время восстановительных процессов для примеров 16A-16F
Продукты
16A
16B
16D
16E
Масса реакционной смеси, покидающей реактор (г)
779,73
781,57
768,98
771,53
771,08
776,22
Масса концентрированной реакционной смеси (г)
319,99
359,90
358,60
356,14
369,98
363,61
Фильтрат+смывы уксусной кислотой твердого вещества (г)
472,39
400,18
393,52
408,32
403,67
384,43
Твердые вещества неочищенной (<b>2</b>), сухие (г)
97,19
118,41
112,95
103,76
105,03
108,06
Чистота неочищенной (<b>2</b>) (% площади GC)
88,69
89,78
87,04
91,04
89,37
88,67
Количество (<b>2</b>) в неочищенном состоянии (г)
86,20
106,31
98,31
94,46
93,87
95,82
2
1
1
В таблице 12 представлен суммарный выход чистого продукта в неочищенной3-метил-2-нитробензойной кислоте () на основании 1,3-диметил-2-нитробензола (), добавленного в способ. Игнорируя начальную загрузку 1,3-диметил-2-нитробензола () (испытание A), данные для примеров 16A-16F показывают, что суммарный выход остается неизменным приблизительно 64-68% во время испытаний B-F.
Таблица 12
Суммарные выходы для примеров 16A-16F
Выход (%)
16A
16B
16D
16E
Суммарный выход (<b>2</b>) в неочищенном состоянии на основании добавленного (<b>1</b>) (%)
24,0
36,8
43,5
47,5
50,6
53,1
Суммарный выход (<b>2</b>) в неочищенном состоянии на основании добавленного (<b>1</b>), за исключением 16A (%)
-
64,6
66,4
66,2
66,9
67,6
2
Суммарный выход 3-метил-2-нитробензойной кислоты () в неочищенном твердом веществе для примера 16 вычисляли следующим образом.
2
2
1
Суммарный выход()в неочищенном твердом веществе от испытания A до испытания X=[(общее количество молей 3-метил-2-нитробензойной кислоты (), выделенной в испытании с A по X)/(количество молей 1,3-диметил-2-нитробензола (), загруженного в испытание A-X)]x100. Испытание X представляет собой любое испытание B, C, D, E или F.
2
2
1
Суммарный выход () в неочищенном твердом веществе от испытания B до испытания X=[(общее количество молей 3-метил-2-нитробензойной кислоты (), выделенной в испытании с B по X) /(количество молей 1,3-диметил-2-нитробензола (), загруженного в испытание B-X)]x100. Испытание X представляет собой любое испытание C, D, E или F.
ПРИМЕР 17
2
Синтез 3-метил-2-нитробензойной кислоты () - Демонстрация процесса рециркуляции
1
2
2
1
Завершили исследование, состоящее из множества испытаний, включающее десять испытаний (примеры 17A-17J), для демонстрации окисления воздухом 1,3-диметил-2-нитробензола () в 3-метил-2-нитробензойную кислоту () с восстановлением неочищенной3-метил-2-нитробензойной кислоты () и рециркуляции непрореагировавшего 1,3-диметил-2-нитробензола () и катализатора из кобальта в последующей окислительной реакции. В таблице 13 изложены целевые условия окисления, использованные в примерах 17A-17J.
Таблица 13
Целевые условия окисления для примеров 17A-17J
Загрузка (<b>1</b>) (г)
400
Загрузка ацетата кобальта(II)·4H<sub>2</sub>O (г)
7,5
Загрузка уксусной кислоты (г)
200
Скорость подачи ацетальдегида (мл/ч.)
40
Скорость потока воздуха (ст. л/мин.)
2.0
Время цикла (ч.)
4,0*
Температура реакции (˚C)
100
Скорость перемешивающего устройства (об./мин.)
1600
Давление реактора (фунтов/кв. дюйм изб.)
500
* Испытание 1C и 1F завершили через 3,7 и 2,9 часов соответственно.
2
Окислительные реакции завершали, как описано в предыдущих примерах. В конце окисления давление реактора и скорость перемешивающего устройства уменьшали до 50 фунтов/кв. дюйм изб. и 400 об./мин. и продукты реакции охлаждали от температуры реакции до 35°C. Продукты окисления затем сбрасывали и отбирали из реактора под давлением и промывали реактор уксусной кислотой (~100 г). Продукты окисления помещали в ледяную баню для охлаждения в течение по меньшей мере одного часа и затем холодную смесь поддавали вакуумному фильтрованию с использованием воронки Бюхнера со стеклянным фильтром грубой пористости. Восстановленное твердое вещество промывали моющим раствором для реактора уксусной кислотой и уксусной кислотой (~100 г). Неочищенную 3-метил-2-нитробензойную кислоту () откладывали для естественного просушивания. Неочищенное твердое вещество анализировали посредством LC для определения композиции материала.
1
1
1
1
Соединяли и взвешивали фильтрат и смывы уксусной кислоты. Вычисленную массу уксусной кислоты и воды затем удаляли посредством дистилляции при повышенной температуре (50-80°C) и пониженном давлении (50-60 торр), чтобы довести массу концентрата до приблизительно 465 граммов. 1,3-Диметил-2-нитробензол () (обычно ~ 128 г) добавляли к концентрату для получения повторно составленной подачи 1,3-диметил-2-нитробензола () для следующего испытания окисления. Затем вычисляли необходимое количество подпиточной уксусной кислоты для доведения переформулированного раствора 1,3-диметил-2-нитробензола () до общей целевой массы в 606 граммов. Повторно составленный раствор 1,3-диметил-2-нитробензола () и подпиточную уксусную кислоту затем добавляли в реактор окисления для следующего испытания в способе, состоящем из множества испытаний.
1
1
В испытании 17C проблема с оборудованием привела к прекращению процесса окисления в момент времени 3,7 часов. В испытание 17F проблема с оборудованием привела к прекращению процесса окисления в момент времени 2,9 часов. В результате, в испытание 17G добавили только 100 граммов подпиточного 1,3-диметил-2-нитробензола (). За исключением этих небольших изменений во времени окислительной реакции и добавлении подпиточного 1,3-диметил-2-нитробензола (), во всех испытаниях применяли одинаковые условия для способов окислительной реакции, восстановления продукта и способов повторного составления.
В таблице 14 представлены фактический вклад сырья и композиция для десяти испытаний окисления в примерах 17A-17J. В таблице 15 представлены масса и композиция потоков продукта во время восстановительных процессов для примеров 1A-1J. Первый цикл испытания помечен как A. Последующие испытания помечены как B, C, D, E, F, G, H, I и J в порядке завершенных испытаний, соответственно. В испытаниях B-J не добавляли дополнительный катализатор из кобальта.
Таблица 14
Фактический вклад сырья для примеров окисления 1A-1J
Материалы, которые подаются
17A
17B
17D
17E
17G
17H
17I
17J
Загруженное (<b>1</b>) (г)
399,94
127,81
127,97
127,98
128,00
128,00
100,0
128,08
128,00
127,98
Масса повторно составленной подачи (г)
-
583,36
595,26
594,62
594,47
592,11
592,12
578,95
598,13
596,35
Загруженная уксусная кислота (г)
200,32
23,55
11,15
11,13
10,99
14,02
13,01
26,58
7,56
10,77
Загруженный свежий тетрагидрат ацетата кобальта(II) (г)
7,51
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Таблица 15
Масса и композиция потоков продукта во время восстановительных процессов для примеров 17A-17J
Материалы, которые подаются
17A
17B
17D
71E
17G
17H
17I
17J
Масса реакционной смеси, покидающей реактор (г)
775,52
766,41
759,21
757,60
768,00
713,04
770,29
763,19
763,10
767,95
Твердые вещества неочищенного восстановленного (<b>2</b>), сухие (г)
95,15
123,14
126,83
120,2
118,47
102,61
122,46
123,88
117,92
118,13
Фильтрат и смывы уксусной кислоты (г)
826,14
770,76
729,45
734,90
754,98
727,75
729,03
701,57
725,67
744,66
Масса концентрированной реакционной смеси (г)
457,34
469,96
467,05
467,28
462,08
464,14
453,93
471,04
468,37
-
Чистота неочищенного твердого вещества (<b>2</b>) (LC)
94,2
92,5
86,6
94,0
89,1
80,8
87,8
86,3
90,4
85,2
(<b>2</b>), содержащееся в неочищенном состоянии (г)
89,63
113,90
109,83
112,99
105,56
82,92
107,48
106,91
106,60
100,65
2
1
1
В таблице 16 представлен суммарный выход чистого продукта в неочищенной3-метил-2-нитробензойной кислоте () на основании 1,3-диметил-2-нитробензола (), добавленного в способ. Игнорируя начальную загрузку 1,3-диметил-2-нитробензола () (испытание A), данные для примеров 17A-17J показывают, что суммарный выход остается неизменным приблизительно на 69-74% во время испытаний B-J.
Таблица 16
Суммарные выходы для примеров 17A-17J
Выход (%)
17A
17B
17D
71E
17G
17H
17I
17J
Суммарный выход (<b>2</b>) в неочищенном состоянии на основании добавленного (<b>1</b>) (%)
18,7
32,2
39,9
45,4
48,7
49,3
52,9
54,6
55,9
56,8
Суммарный выход (<b>2</b>) в неочищенном состоянии на основании добавленного (<b>1</b>), за исключением 1A (%)
-
74,4
73,0
73,2
72,1
68,5
71,4
71,1
70,9
70,3
2
Суммарный выход 3-метил-2-нитробензойной кислоты () в неочищенном твердом веществе вычисляли следующим образом.
2
2
1
Суммарный выход()в неочищенном твердом веществе от испытания A до испытания X=[(общее количество молей 3-метил-2-нитробензойной кислоты (), выделенной в испытании A-X)/(количество молей 1,3-диметил-2-нитробензола (), загруженного в испытание A-X)]x100. Испытание X представляет собой любое испытание B, C, D, E, F, G, H, I или J.
2
2
1
Суммарный выход () в неочищенном твердом веществе из испытания B к испытание X=[(общее количество молей 3-метил-2-нитробензойной кислоты (), выделенной в испытании B-X) /(количество молей 1,3-диметил-2-нитробензола (), загруженного в испытание B-X)]x100. Испытание X представляет собой любое испытание C, D, E, F, G, H, I или J.
ПРИМЕР 18
2
Синтез 3-метил-2-нитробензойной кислоты () -Отсутствие катализатора
1
2)
Два испытания по окислению воздухом 1,3-диметил-2-нитробензола () в 3-метил-2-нитробензойную кислоту (, примеры 18-1 и 18-2 завершали без добавления катализатора из кобальта. Испытания завершали в реакторе под давлением с применением способов эксплуатации схожих с теми, которые описаны для примеров 1-9. Определенные условия для каждого испытания предоставлены в таблице 17.
Перед примером 18-1 реактор окисления очищали с использованием метанола для удаления остатка Co катализатора из предыдущих испытаний. Пример 18-2 завершали на основании неожиданных результатов по примеру 18-1. Перед примером 18-2 реактор окисления аккуратно промывали с использованием метанола (1×600 г) при 50°C и уксусной кислотой (2×600 г) при 100°C для удаления остатка Co катализатора из предыдущих испытаний.
1
2
Образцы способа отбирали в конце цикла по примерам 18-1 и 18-2. Эти образцы анализировали посредством анализа LC и вычисляли данные превращения и выходы реакции. В таблице 18 представлены вычисленные превращения 1,3-диметил-2-нитробензола () и выходы 3-метил-2-нитробензойной кислоты () по примерам 18-2 и 18-2 на основании образцов, взятых в конце испытаний окисления.
2
Данные в таблицах 17 и 18 демонстрируют, что реакция окисления может обеспечивать 3-метил-2-нитробензойную кислоту () в отсутствие катализатора.
Таблица 17
Загрузки материала и скорости добавления для примеров 18-1 и 18-2
18-1.
18-2
Температура реактора (<sup>o</sup>C)
100
100
1,3-Диметил-2-нитробензол (<b>1</b>) (г)
400
400
Тетрагидрат ацетата кобальта(II) (г)
0
0
Уксусная кислота (г)
200
200
Уровень ацетальдегида (мл/ч.)
40
40
Скорость потока воздуха (ст. л/мин.)
2
2
Скорость перемешивающего устройства (об./мин.)
1600
1600
Давление реактора (фунтов/кв. дюйм изб.)
500
500
Время цикла (ч.)
2,3
4
Таблица 18
Превращения и выходы в конкретные периоды времени для примеров 18-1 и 18-2
1-1.
1-2
Время (ч.)
2,3
4
Выч. превр. (<b>1</b>) (%)
13,8
23,0
Выч. селект. (<b>2</b>) (%)
35,0
37,9
1
2
Превращение 1,3-диметил-2-нитробензола () и выход 3-метил-2-нитробензойной кислоты () в реакционной вычисляли следующим образом.
1
1
1
1
Выч. превр.()в реакционной смеси=[{(количество молей загруженного 1,3-диметил-2-нитробензола ())-((моли 1,3-диметил-2-нитробензола (), оставшегося в реакционной смеси, измеренное посредством LC)}/( количество молей загруженного 1,3-диметил-2-нитробензола ())]x100
2
2
1
1
Выч. селект. к ()в реакционной смеси=[(количество молей 3-метил-2-нитробензойной кислоты () в реакционной смеси, измеренное посредством LC)/{(количество молей загруженного 1,3-диметил-2-нитробензола ())-((количество молей 1,3-диметил-2-нитробензола (), оставшегося в реакционной смеси, измеренное посредством LC)}]x100.