Эффективность левосимендана в комплексной терапии сердечной недостаточности в послеоперационном периоде у кардиохирургических больных

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕВОСИМЕНДАНА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ У КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

Г.П. Плотников, A.B. Чижов, Б.Л. Хаес, Л.С. Барбараш

ГУ «Научно-производственная проблемная лаборатория реконструктивной хирургии сердца и сосудов

с клиникой СО РАМН», Кемерово

B проспективном нерандомизированном исследовании обследовано 50 пациентов после кардиохирур-гических операций в условиях искусственного кровообращения (ИК), у которых в послеоперационном периоде развилась острая сердечная недостаточность (ОСН). Больные методом случайного выбора были разделены на две группы. Исследуемую группу составили пациенты, у которых при лечении ОСН наряду с инотропной поддержкой катехоламинами (адреналин в сочетании с добутамином) была применена однократная инфузия Левосимендана (ЛС). B контрольную группу вошли больные, у которых лечение ОСН осуществлялось только катехоламинами. Обе группы обследованных больных были дополнительно разделены на исследуемую и контрольную подгруппы пациентов, оперированных по поводу ИБС и ППС. Оценивалось влияние инфузии ЛС на показатели центральной гемодинамики (ЦГД), длительность терапии катехоламинами и их дозировки, режимы внутриаортальной баллонной контрпульсации (ВАБК). Также проанализировано влияние инфузии ЛС на длительность ИВЛ, сроки госпитализации выживших больных в реанимации (ОРИТ) и госпитальную летальность. Результаты исследования позволили прийти к заключению, что ЛС является высокоэффективным средством в лечении ОСН после кардиохирургических операций в условиях ИК.

Левосимендан является представителем группы препаратов - кальциевых сенситизато-ров, которые улучшают контрактильную функцию миокарда, не влияя на внутриклеточную концентрацию кальция [1, 2, 6]. В клинических исследованиях было показано, что ЛС обладает мощным доза-зависимым положительным инот-ропным и вазодилатирующим эффектами [4, 6, 10]. Эффективность и безопасность применения ЛС при левожелудочковой недостаточности, осложнившей течение острого инфаркта миокарда, была продемонстрирована в рандомизированном клиническом испытании [7]. Данные по использованию ЛС в кардиохирургичес-кой практике находятся в стадии накопления. В небольшом количестве публикаций была показана высокая эффективность ЛС у кардио-хирургических больных при лечении острой сердечной недостаточности [3, 5, 8-12]. Однако предварительные результаты по применению ЛС у кардиохирургических пациентов нуждаются в дальнейших исследованиях по оценке оптимальной дозировки, продолжительности терапии, ее роли в определенных подгруппах пациентов, комбинации с другими вазоактивны-ми препаратами.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследовано 50 пациентов, которым были выполнены оперативные вмешательства в ус-

ловиях ИК по поводу ИБС или ППС. Критерием включения в исследование была ОСН, возникшая в периоперационном периоде и потребовавшая для лечения катехоламиновой поддержки адреналином (>0,1 мкг/(кг • мин)) и добутамином (>10 мкг(кг • мин)) в сочетании с ВАБК.

Исследуемую группу (ИГ) составили 25 пациентов, у которых в лечении ОСН кроме ка-техоламинов и ВАБК был применен ЛС («Сим-дакс», ORION PHARMA). В контрольную группу (КГ) вошли 25 больных, у которых программа лечения ОСН основывалась на применении только катехоламинов и ВАБК. Обе группы были сформированы методом случайного выбора. Каждая группа, соответственно нозологии, дополнительно была разделена на исследуемую и контрольную подгруппы. Подгруппы больных ИБС составили 33 пациента: ИГибс, n = 18 и КГибс, n = 15. В подгруппы с ППС ревматического генеза вошли 17 больных: ИГппс, n = 7 и КГппс, n = 10. Подгруппы пациентов с ИБС и ППС были сопоставимы (табл. 1, 2). Все оперативные вмешательства были выполнены в условиях стандартной многокомпонентной анестезии (кетмин+фентанил+фторотан). Искусственное кровообращение проводили на мембранных оксигенаторах с перфузионным индексом 2,5 л/м2, при умеренной гипотермии и гемодилюции 37,5±6,3%.

Показанием к назначению ЛС служили нестабильные показатели гемодинамики, требу-

Таблица 1

Клиническая характеристика исследованных больных ИБС

Показатели

ИГ, n=18

КГ, n=15

Мужчины Женщины Возраст, годы Вес, кг

Площадь тела, м2 Исходная ФИ, % Стенокардия, ФК

IV

Кол-во шунтов 2

3

4

Длительность ИК, мин Длительность пережатия аорты, мин Интраоперационная кровопотеря, мл ВАБК

15 (83%) 3 (17%) 59,9±14,2 79,5 (51,5-104) 1,79 (1,62-2,25) 33,15±11,35

2

2

12 (66,7%) 4 (22,2%) 89,5±23,7 71,5±36,1

480±90

13

12 (80%) 3 (20%) 57,5±16,6 77,5 (50-105) 1,7 (1,65-2,25) 31,7±14,1

2

1

10 (66,7%) 4 (26,7%) 86,5±25,8 69,5±28,2 490±105

11

ющие увеличения катехоламиновой поддержки, и низкая ФИ - 32,5±7,5%, по данным трансторакальной ЭхоКГ. Нагрузочная доза ЛС составляла 12,5 мкг/кг, которую вводили в течение 1 ч, поддерживающая скорость инфузии составляла 0,23±0,09 мкг/(кг • мин).

Общая длительность инфузии составляла от 8,5 до 14,5 ч. В течение инфузии ЛС монитором Siemens SC 7000 в непрерывном режиме регистрировали частоту сердечных сокращений (ЧСС), среднее артериальное давление (АДср, мм рт. ст.), центральное венозное давление (ЦВД, мм рт. ст.). С помощью термоди-люционого катетера Swan - Ganz измеряли сердечный выброс (СВ, л/мин) и рассчитывали индексированные показатели: сердечный индекс (СИ), л/(мин • м2), индекс общего периферического сопротивления (ИОПСС), дин • с/(см5 • м2), индексы доставки и потребления кислорода (DO2I и VO2I), мл/(мин • м2). Необходимые для расчета кислородтранспортной функции параметры оценивали с помощью анализатора Easy Blood Gas «Medica Corporation» (USA). Эхокардиогра-фическое трансторакальное исследование проводили всем пациентам перед и каждые 24 часа после начала инфузии ЛС на ультразвуковой системе Acuson 128XPI10c (USA). Контрольны-

ми точками служили 1-е, 2-е и 3-й сутки от начала инфузии ЛС. В эти же периоды оценивали изменения дозировок катехоламинов, режимов ИВЛ, ВАБК («АСАТ1Р!иэ»).

Эффективность представленных вариантов инотропной поддержки, кроме гемодинамики, оценивали по длительности и дозировке инот-ропной поддержки, по времени ВБАК, длительности ИВЛ, срокам госпитализации в ОРИТ (только для выживших пациентов) и летальности. Статистический анализ проводился с помощью прикладной программы «^айэИса». Все данные представлены как средняя арифметичес-кая±стандартное отклонение. Для анализа использовали критерий и Вилкоксона-Манна-Уит-ни и непараметрический метод АЫОУА Фридмена и коэффициент конкордантности Кендалла.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При проведении инфузии ЛС в ИГибс в течение первых суток было отмечено существенное снижение АДср. При этом угнетение показателей АДср. сопровождалось значимым увеличением дозировки адреналина с 0,115±0,027 до 0,125±0,03 мкг/(кг • мин). Однако к окончанию вторых и началу третьих суток после инфузии

Таблица 2

Клиническая характеристика исследованных больных ППС

Показатели ИГ, п=7 КГ, п=10

Мужчины 5

Женщины 2

Возраст, годы 51,7±18,1 51,9±15,2

Вес, кг 71,5

Площадь тела, м2 1,7

Исходная ФИ, % 38,5±8,3 39,25±10,65

ВАБК 2

ППС 7

Функциональный класс

III 4

IV 3

Объем вмешательства

ПАК+ПМК 3

ПМК+ПлТК 2

ПАК, ПМК+АКШ 2

Длительность ИК, мин 117,5±22,5 112±27,5

Длительность пережатия аорты, мин 105,5±37,9 102,5±33,5

Интраоперационная кровопотеря, мл 590,0±118,5 615,0±150,5

ВАБК 2

ПАК, ПМК - протезирование аортального, митрального клапана; ПлТК - пластика трехстворчатого клапана

ЛС показатели АДср. значимо возрастали с 75,98±10,22 (тт-тах = 63-92; доверительный интервал ±95% (±95%ДИ) = 71,75-82,63; квар-тильный диапазон (ОЯ) = 69-84) до 81,15±8,92 мм рт. ст. (тт-тах = 67-97; ±95%ДИ = 74,4285,12; ОЯ = 72-88). Дозировка адреналина в этот же временной период в ИГибс, наоборот, достоверно снижалась до 0,082±0,045 мкг/(кг • мин) (тт-тах = 0,065-0,09; ±95%ДИ = 0,06-0,85; ОЯ = 0,065-0,088). Таким образом, в ИГибс к окончанию вторых суток после инфузии ЛС необходимость констрикторного эффекта адреналина постепенно отпадала. К 3-м суткам после инфузии ЛС в ИГибс показатели Адср. были значимо выше, чем в контрольной подгруппе: 79,85±9,26 (тт-тах = 69-90; ±95%ДИ = 73,5585,8; ОЯ = 71-87) и 76,82±10,25 мм рт. ст. (тт-тах = 64-92; ±95%ДИ = 70,12-81,24; ОЯ = 6783), соответственно в ИГибс и КГибс. Характерно, что к 3-м суткам дозировка адреналина в ИГибс составляла 0,072±0,03 мкг/(кг • мин) (тт-тах = 0,045-0,09; ±95%ДИ = 0,063-0,081; ОЯ = 0,06-0,075), что было значимо ниже, чем в

КГибс: 0,085±0,02 мкг/(кг • мин) (тт-тах = 0,055-0,11; ±95%ДИ = 0,07-0,15; ОЯ = 0,0650,095).

Дозировка добутамина в ИГибс начиная с конца первых суток инфузии ЛС постепенно значимо снижалась с 9,95±1,15 до 6,29±2,15 мкг/(кг  мин) (тт-тах = 4,5-8,2; ±95%ДИ = 5,42-7,33; ОЯ = 5,15-7,8). В контрольной подгруппе ИБС дозировка добутамина к концу 3-х суток оставалась достоверно выше: 8,73±2,55 мкг/(кг • мин) (тт-тах = 4,55-11; ±95%ДИ = 6,97-9,84; ОЯ = 6,4-10). По срокам инотропная поддержка двумя катехоламинами в ИГибс была прекращена на 6,5±3,3 против 9,3±3,5 сут. в КГибс (р = 0,0247). При сравнении показателей ИОПСС, ЭО2! и УО2! в ИГибс и КГибс на всех этапах исследования не было выявлено значимых различий, что было обусловлено достоверной вариабельностью дозировок адреналина (табл. 3).

Статистически значимое увеличение показателей СИ в ИГибс были отмечены лишь к 3-м суткам после инфузии ЛС - с 2,55±0,45 до

Таблица 3

Значения ИОПС, РО.! и УО_! у пациентов с вмешательствами по поводу ИБС и ППС

Этапы ИОПСС, динс/

исследования ИГ КГ ИГ КГ ИГ КГ

ишемическая болезнь сердца

Исходно 2295,78±615,65 2317,86±672,45 616,35±195,4 642,58±222,65 229,18±82,66 202,76±104,15

Сутки п/о

первые 2236,56±615,78 2128,39±719,22 714,82±182,28 614,76±244,35 256,43±89,15 218,74±99,95

вторые 2085,64±573,38 1926,55±682,78 628,5±145,73 691,66±228,22 222,35±76,48 178,72±110,38

третьи 1895,55±722,67 1615,9±862,54 592,47±170,28 602,5±280,36 212,6±91,15 202,23±105,55

приобретенные пороки сердца

Исходно 2015,52±581,2 1862,34±822,45 682,56±201,31 714,1±166,27 251,27±76,16 222,98±91,35

Сутки п/о

первые 1985,74±706,25 2035,12±771,84 740,86±205,27 679,25±191,73 272,75±59,19 232,16±81,24

вторые 1767,27±695,58 1907,88±915,32 614,32±305,77 652,86±190,23 213,45±81,95 200,11±80,42

третьи 1695,82±564,78 1829,55±691,28 648,95±257,42 618,75±177,58 182,55±63,33 202,78±93,63

р>0,05 при межгрупповом сравнении

3,08±0,56 л/(мин • м2) (т1п-тах = 2,29-3,76; ±95%ДИ = 2,3-3,41; ОЯ = 2,25-3,15). Фракция изгнания в ИГибс перед инфузией ЛС составляла 33,48±6,15% (т1п-тах = 29-35; ±95%ДИ = 30,14-36,62; ОЯ = 29-37), а ко вторым суткам 37,12±4,83% (тт-тах = 31-42; ±95%ДИ = 34,07-41,22; ОЯ = 35-41) (р>0,05). Показатели ФИ в КГибс к началу 3-х суток достигли значений 35,88±7,71% (тт-тах = 28-43; ±95%ДИ = 31,44-38,94; ОЯ = 30-39), что достоверно не отличалось от данных ИГибс.

В ИГибс в 78% случаев применения ВАБК со вторых суток после инфузии ЛС переходили на режим 1:2, а начиная с 3-х суток - 1:4 с последующим удалением баллона. В КГибс на всех этапах исследования ВАБК продолжалось в режиме 1:1. Длительность ИВЛ была значимо ниже в Игибс: 88,9±15,6 (т1п-тах = 42-104; ±95%ДИ = 66,58-94,92; ОЯ = 68-98) против 116,6±18,2 ч (тт-тах = 56-138; ±95%ДИ = 82,16-122,75; ОЯ = 75-118) в КГибс. Длительность пребывания выживших больных в реанимационной палате также была статистически значимо меньше в Игибс: 11,15±5,2 (тт-тах = 4,3-17,5; ±95%ДИ = 6,7-15,5; ОЯ = 7-13) и 16,62±7,8 сут. (тт-тах = 6,5-22,0; ±95%ДИ = 7,2-19,3; ОЯ = 8-18) в КГибс. Летальность в ИГибс составила 27,7% (5 пациентов), в КГибс 33,3% (5 пациентов). Показатели летальности между группами значимо не различались.

При оценке влияния инфузии ЛС в ИГппс на показатели АДср. была отмечена стойкая тенденция нарастания этого гемодинамического параметра с 78,69±11,54 до 84,72±10,05 мм рт. ст. (тт-тах = 70-98; ±95%ДИ = 78,25-89,58; ОЯ = 68-91). Показатели АДср. начинали возрастать к концу первых суток инфузии ЛС. Дозировка катехоламинов в этот период не оказывала существенного влияния в поддержании среднего артериального давления. К окончанию 3-х суток после инфузии ЛС в ИГппс показатели АДср. достигли уровня 84,7±8,62 мм рт. ст. (тт-тах = 69-96; ±95%ДИ = 78,86-90,1; ОЯ = 77-91). Эти значения были достоверно выше, чем в КГппс в тот же временной период: 80,75±11,54 мм рт. ст. (тт-тах = 65-95; ±95%ДИ = 74,72-87,56; ОЯ = 74,5-89). При сравнении показателей ИОПСС, Э02! и У02! в ИГппс и КГппс на всех этапах исследования не было выявлено значимых различий, что было обусловлено достоверной вариабельностью дозировок адреналина (табл. 3).

Статистически значимое снижение дозировок адреналина в ИГппс было отмечено начиная со вторых суток после инфузии ЛС. Так, в этой подгруппе скорость инфузии адреналина к третьим суткам снизилась с 0,087±0,02 (тт-тах = 0,05-0,11; ±95%ДИ = 0,077-0,16; ОЯ = 0,076-0,091) до 0,045±0,05 мкг/(кг • мин) (тт-тах = 0,03-0,085; ±95%ДИ = 0,038-0,54; ОЯ =

0,03-0,05). В контрольной подгруппе ППС к 3-м суткам скорость инфузии адреналина составляла 0,07±0,015 мкг/(кг  мин) (тт-тах = 0,0350,09; ±95%ДИ = 0,052-0,081; ОЯ = 0,06-0,075), что было значимо выше, чем в ИГппс. Скорость инфузии добутамина в ИГппс снижалась с 9,52±2,38 (тт-тах = 6,2-12,5; ±95%ДИ = 8,6910,3; ОЯ = 8,1-10,6) до 4,9±2,75 мкг/(кг  мин) (тт-тах = 3-8; ±95%ДИ = 4,15-6,22; ОЯ = 46,1) к окончанию первых и оставалась такой же до 3-х суток после инфузии ЛС. В КГппс к 3-м суткам дозировка добутамина составляла 6,9±2,85 мкг/(кг  мин) (т1п-тах = 3-8,5; ±95%ДИ = 5,84-7,68; ОЯ = 5,3-7,9), что было значимо выше, чем в ИГппс. Длительность инотропной поддержки двумя катехоламинами в ИГппс составляла 4,5±2,7 сут., а в КГппс - 7,3±2,5 сут. (р=0, 0438). ВАБК в ИГппс проводили в режиме 1:2 с первых суток инфузии ЛС, а со вторых суток - переходили к соотношению 1:4 с последующим удалением баллона. В КГппс во всех случаях в течение двух суток ВАБК проводили в режиме 1:1.

Показатели СИ в ИГппс ко вторым суткам после инфузии ЛС увеличились с 2,84±0,57 до 3,32±0,65 л/(мин  м2). Однако к четвертым суткам максимальные показатели СИ в этой подгруппе составили 3,09±0,65 л/(мин  м2). Характерно, что СИ в ИГппс в этот период регистрировался на фоне прогрессивного снижения дозировок катехоламинов. В КГппс максимальные показатели СИ на протяжении всего исследования находились в среднем интервале от 2,71±1,05 до 3,08±1,26 л/(мин  м2). При этом дозировки катехоламинов в КГппс оставались практически неизменными. Хотя при сравнении показателей СИ в обеих подгруппах данные статистически значимо не различались, дозировки катехола-минов в ИГппс были достоверно ниже, чем в КГппс.

Изменения ФИ ЛЖ в ИГппс также характеризовались нарастанием с 35,36±5,29 до 39,12±6,15% на вторые сутки после инфузии ЛС. К 4-м суткам ФИ ЛЖ в ИГппс достигла значений 44,36±6,38%. В КГппс максимальные значения ФИ ЛЖ на 4-е сутки составляли 40,33±6,76% при неизменной дозировке катехоламинов. Значимых различий в показателях ФИ ЛЖ между подгруппами ППС не обнаружено.

Длительность ИВЛ составляла 180,7±28,7 и 188,2±32,2 ч, соответственно в ИГппс и КГппс (р>0,05). Больные ИГппс в ОРИТ находились 14,33±8,8 сут., тогда как пациенты КГппс 18,2±10,2 сут. (р>0,05). Показатели госпитальной летальности между подгруппами ППС так-

же значимо не различались и составили 14,3 и 30%, соответственно в ИГппс и КГппс.

ОБСУЖДЕНИЕ

В современной кардиохирургии часто приходится сталкиваться с пациентами, у которых исходно нарушена сократительная функция миокарда, что приводит к увеличению частоты развития ОСН в периоперационном периоде. Традиционно для лечения ОСН используют различные комбинации катехоламинов (адреналин, норадреналин, добутамин, допамин), а также ВБАК. По мнению многих исследователей, применение катехоламинов сопряжено с неблагоприятными эффектами, к которым относятся увеличение потребления кислорода миокардом, частоты сердечных сокращений, системной постнагрузки и риск аритмий [8, 9, 11]. В этой связи в лечении ОСН хорошо зарекомендовали себя такие препараты инотропной поддержки, как ингибиторы фосфодиэстеразы III (ФД III) амринон, милринон и эноксимон. Однако неудовлетворенность результатами индуцирует дальнейший поиск новых фармацевтических средств для лечения ОСН.

В настоящее время появился новый и, как считается, перспективный препарат некатехо-ламиновой природы, оказывающий положительный инотропный эффект на миокард, - Лево-симендан. Отличительная особенность этого препарата состоит в том, что он вызывает улучшение сократительной способности миокарда, не влияя на клеточную концентрацию кальция и потребление кислорода [2, 8].

Первое рандомизированное двойное слепое исследование по оценке эффектов ЛС на системную и коронарную гемодинамику и миокар-диальную утилизацию субстрата после коронарного шунтирования (КШ) было проведено J. Lilleberg и его коллегами [8] на 23 пациентах с ФИ ЛЖ выше 30% и изолированным заболеванием коронарных артерий. Авторы показали, что инфузия ЛС существенно улучшала показатели центральной гемодинамики и, в частности, сердечный выброс. N. Nijhawan и его сотрудники [9] подтвердили и расширили результаты J. Lilleberg. В их рандомизированном двойном слепом, плацебо-контролируемом испытании 18 больных с ФИ выше 30% получали ЛС. Авторы отмечали стойкое увеличение СВ и снижение ОПСС после ЭКК, что было связано с комбинированным действием сниженной левожелудоч-ковой постнагрузки и умеренно повышенного УО. Кроме этих факторов умеренное увеличе-

ние ЧСС также могло вносить вклад в повышение СВ во время введения высокой дозы ЛС (18 и 36 мкг/кг). Результаты нашего исследования также показали, что даже при более низкой нагрузочной дозировке ЛС (12 мкг/кг) отмечается существенное увеличение сердечного индекса. Кроме того, результаты оценки динамики АДср. во время инфузии ЛС и после нее показали, что в стабилизации гемодинамики существенная роль принадлежала дилатирую-щим свойствам ЛС. В то же время отсутствие значимых межгрупповых различий в показателях ИОПСС (для ИБС и ППС) было обусловлено вариабельностью дозировок катехоламинов, в частности адреналина. Таким образом, то, что мы не получили «ярких» гемодинамических различий по гемодинамике было обусловлено комбинацией инфузии ЛС и катехоламинов (адреналин и добутамин). Однако тот факт, что длительность инотропной поддержки катехола-минами в исследуемых подгруппах пациентов была значимо меньше, чем в контроле, говорит о преимуществах ЛС в стабилизации гемодинамики при ОСН. Наряду с этим, длительность ВАБК в исследуемых подгруппах была также существенно короче, чем в контроле. Хотя в большинстве исследований эффективность ЛС оценивалась у больных ИБС, благоприятное влияние данного препарата на гемодинамику у пациентов с ППС также была продемонстрирована некоторыми авторами [11].

Влияние ЛС на длительность госпитализации больных в ОРИТ было изучено в исследовании REVIVE I [3]. Авторы показали, что пациенты, получившие ЛС, находились в ОРИТ на один день меньше, чем больные, получившие традиционное лечение катехоламинами. Согласно нашим результатам, длительность госпитализации в ОРИТ в исследованных подгруппах больных также была значимо меньше, чем в контроле. Отсутствие различий в длительности ИВЛ была обусловлена тем, что мы не вводили объективных критериев прекращения ИВЛ.

Таким образом, результаты нашего исследования показали, что ЛС является высокоэффективным средством лечения ОСН, возникшей в периоперационном периоде. Однако, учиты-

вая то, что эффект ЛС проявляется не сразу, представляются перспективными исследования по оценке эффективности предоперационной инфузии ЛС у больных с явлениями сердечной недостаточности. Подобные клинические испытания начали проводиться в нашем учреждении, и предварительные результаты обнадеживают.

выводы

1. В комплексной терапии ОСН, развившейся после кардиохирургических вмешательств, ЛС способствует снижению и/или сокращению длительности терапии высокими дозировками катехоламинов и ВАБК.

2. Инфузия ЛС в лечении ОСН сокращает сроки госпитализации больных в ОРИТ.

3. Целесообразно проведение исследования по предоперационной инфузии ЛС у кардиохирурги-ческих больных с сердечной недостаточностью.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Barisin S. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2004. V. 44. P. 703-708.

2. Figgitt D.P. et al. // Levosimendan Drugs. 2001. V. 61. P. 613-627.

3. Johansson S. et al. // Crit Care. 2004. V. 8 (Suppl. 1). P. 88 (abstract).

4. Hardy J.F., Belisle S. // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 1993. V. 7 (Suppl. 2). P. 33-39.

5. Labriola C. et al. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2004. V. 42. P. 204-211.

6. Lehtonen L. // Expert Opin. Investig. Drugs. 2001. V. 10. P. 955-970.

7. Moiseyev V.S., Poder P., Andrejevs N. et al. // Eur. Heart J. 2002. V. 23. P. 1422-1432.

8. Lilleberg J., Nieminen M.S., Akkila J. et al. //Eur. Heart J. 1998. V. 19. P. 660-668.

9. Nijhawan N., NicolosiA.C., Montgomery M.W. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1999. V. 34. P. 219-228.

10. Raja S.G., Dreyfus G.D. // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2004. V. 18. P. 486-505.

11. RajekA.M., Koinig H., Jelen M. et al. //Anesthesiology. 2003. V. 99. P. A133 (abstract).

12. Tasouli A. et al. // Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. 2005. V. 4. P. S56 (abstract).