Артериальная гипертония: молекулярно-генетические и фармакогенетические подходы

Артериальная гипертония: молекулярно-генетические и фармакогенетические подходы

Кох Н.В., Слепухина А.А., Лифшиц Г.И.

Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, г. Новосибирск

Резюме. В обзоре представлено описание эффектов полиморфных вариантов генов AGT, ACE, ATGR1, ATGR2, CYP11B2, ADD1, ADRB1, ADRB2, hANP, eNOS, GNB3, продемонстрировавших влияние на различные патогенетические звенья артериальной гипертонии. Обсуждаются их место в патогенезе, значимость в формировании предрасположенности к заболеванию. Описаны установленные фармакогенетические особенности некоторых из этих генов: гены CYP11 B2, ADD1 связаны с чувствительностью к диуретикам и общей восприимчивостью к соли, ген ADRB1 с эффективностью терапии Р-блокатора-ми, преимущественный выбор между блокаторами кальциевых каналов и диуретиков на основе генотипа hANP.

Ключевые слова: гипертоническая болезнь, антигипертензивная терапия, генетическая предрасположенность, фармакогенетика

Arterial hypertension: molecular-genetic and pharmacogenetic approaches Kokh N.V., Slepukhina A.A., Lifshits G.I.

Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine SBRAS, Russia, Novosibirsk

Abstract. The review presents a description of the effects of polymorphic variants of genes AGT, ACE, ATGR1, ATGR2, CYP11B2, ADD1, ADRB1, ADRB2, hANP, eNOS, GNB3, which demonstrated effects on different pathogenetic links of arterial hypertension. Discusses their role in the pathogenesis, significance in the formation of predisposition to the disease. Described installed pharmacogenetic features of some of these genes: genes CYP11B2, ADD1 associated with sensitivity to diuretics and general susceptibility to salt, ADRB1 gene with the efficacy of therapy with P-blockers, with the preferred choice between calcium channel blockers and diuretics based on genotype hANP.

Key words: hypertension, antihypertensive therapy, genetic predisposition, pharmacogenetics

Автор, ответственный за переписку:

Лившиц Галина Израилевна — д.м.н., зав. лабораторией персонализированной медицины Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, г. Новосибирск; адрес: 630090, г. Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 8; тел.: (383) 363-01-87, (383) 333-15-94; е-mail: gl62@mail.ru

Гипертоническая болезнь (ГБ) — является много факторным заболеванием, для которой в настоящее время известны средовые этиологические факторы и генетические маркеры, влияющие на индивидуальный риск и особенности течения заболевания и формирование осложнений [31]. Носите льство «аллей предрасположенности» к гипертонии, приводит к реализации патологии в более молодом возрасте при воздействии факторов риска окружающей среды.

Повышение артериального давления (АД) возникает изолированно или как следствие хронической болезни почек, ожирения, нарушений гормонального статуса и многих других заболеваний. В целом, распространённость артериальной гипертензии (АГ) находится в диапазоне 30-45% общей популяции, с резким возрастанием по мере старения [10]. Даже небольшое повышение АД ассоциировано с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений.

В эпидемиологических исследованиях показаны известные факторы риска ГБ, такие как избыточный вес и ожирение, курение, чрезмерное употребление алкоголя, высокий уровень потребления соли, стресс [27, 38].

Возрастает роль изучения факторов дисфункции эндотелия в механизмах нарушения регуляции артериального давления.

Патогенез развития АГ можно разделить на несколько стадий. На первом этапе происходит нарушение функционирования L-аргинин — NO-зависимых механизмов, которое может быть восстановлено назначением L-арги-нина.

NO-синтаза (полное название фермента L-аргинин, NADPH: кислород оксидоредуктаза) — кальций-кальмо-дулин-зависимый фермент, катализирующий несколько реакций в организме человека, самая важная из которых — окисление аргинина с образованием оксида азота и ци-труллина. Известно три изоформы данного фермента.

У млекопитающих эндотелиальная изоформа является основным генератором NO, который является важной функциональной молекулой в контроле сосудистого тонуса и участвует в регуляции сердечной функции и анги-огенезе. Эндотелиальная NO синтаза экспрессируется в эндотелиальных клетках, помимо этого, она также была обнаружена в клетках эпителия почечных канальцев. Фермент играет важную роль в эмбриональном развитии — морфогенезе коронарных артерий и структур клапанов сердца [30].

В здоровом эндотелии основным физиологическим стимулом к высвобождению NO является давление потока крови на стенку сосуда. В местах турбулентного потока крови нарушается ориентирование клеток эндотелия и уменьшается выделение NO. Именно фактор изменённой гемодинамики при ГБ является одним из главных в инициации раннего атеросклеротического поражения сосудов [4, 7, 11].

На втором этапе данные нарушения сохраняются, кроме того нарастает продукция циклооксигеназных ва-зоконстрикторов (тромбоксана А2 и простагландина Н2). На завершающем этапе наступают необратимые изменения в системе оксида азота при сохранении повышенной продукции вазоконстрикторных простаноидов и переключение вазодилатирующих механизмов на эндотели-альный гиперполяризующий фактор.

Кроме того, отчётливо проявляется роль свободных кислородных радикалов в нарушении эндотелий-зависимого расширения сосудов [29]. В настоящее время оценка сосудистых реакций микроциркуляторного русла к действующим на эндотелий вазоактивным веществам широко используется для определения эндотелиальной дисфункции в клинических и экспериментальных исследованиях [1, 3].

Растёт доказательная база того, что взаимодействие генетических и средовых факторов играют ведущую роль в развитии многофакторных заболеваний включая гипертонию [28].

У больных АГ часто имеется отягощенный по гипертонии семейный анамнез. В 60-х годах прошлого века выдвигалась моногенная теория развития эссенциальной гипертензии (Platt, 1963; McDonough, 1964), которая впоследствии не была подтверждена.

Доказано, что ГБ имеет многофакторную этиологию и относится к полигенным заболеваниям. В ряде исследований показано наличие неблагоприятны вариантов полиморфизма генов, кодирующих прессорные системы регуляции АД, такие как ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), ангиотензиноген, рецепторы к ангиотен-зину II (АН) и др. Генетическая предрасположенность к АГ может оказывать влияние и на эффективность и переносимость антигипертензивной терапии. В клинической практике важно обнаружить или исключить редкие моногенные формы наследственной АГ. К ним относятся, в частности, патология амилоидчувствительных эпителиальных натриевых каналов, синдром кажущейся избыточности минералокортикоидной активности и гипе-

ральдостеронизм, корригируемый глюкокортикоидами. Генетическое исследование и выявление мутантного гена позволяют в таких случаях выявить причину АГ и в ряде случаев провести патогенетическую терапию.

Большинство известных генетических маркёров ГБ, представляют собой однонуклеотидные замены (полиморфизмы). Эти полиморфизмы довольно широко распространены в популяции.

На данный момент, идентифицировано более 1500 генетических полиморфизмов, ассоциированных с уровнем АД, которые осуществляют свой вклад через различные патогенетические механизмы [22]. Однако степень и достоверность ассоциаций варьирует, для некоторых локусов данные противоречивы. Перспективным направлением становится применение генетического тестирования для индивидуального подбора антигипертензивной терапии, так как существуют генетические маркёры, ассоциированные с эффективностью и безопасностью лечения ГБ. Применение генетических тестов целесообразно при нестандартном течении болезни и подозрении на моногенные формы АГ, которые, однако, встречаются довольно редко [6].

Полигенный характер наследования ГБ предполагает, что уровень риска заболевания у конкретного пациента определяет суммарный вклад неблагоприятных генетических вариантов. При этом обнаружение какого-либо одного «неблагоприятного» полиморфного варианта, в большинстве случаев не имеет клинического значения, наличие же нескольких таких вариантов, особенно определяющих единое звено метаболизма, могут существенно повышать риск заболевания.

Регуляция АД происходит с помощью координированной работы ряда систем — катехоламиновой, ре-нин-ангиотензиновой и др. Присутствие патологических аллелей генов ключевых белков этих систем повышает вероятность декомпенсации регулировки уровня АД при воздействии неблагоприятных факторов окружающей среды [23]. Ниже представлены наиболее изученные генетические варианты, ассоциированные с уровнем АД.

В гене ангиотензиногена (ЛОТ) известен полиморфизм ге699 A>G, приводящий к аминокислотной замене Met235Thr. Данный локус впервые описан Jeunemaitre X с соавт. в 1992 г. и далее обращал на себя внимание многих исследователей. Аллель G ге699, который кодирует трионин (ТЫ"235), ассоциирован с более высоким уровнем ангиотензина, риском развития АГ и риском развития гестоза и преэклампсии у женщин во время беременности [21]. Наблюдается значительное различие в частоте встречаемости варианта Т^235 между популяциями, так для африканцев частота ТЫ"235 составляет 92%, тогда как у европейцев — 41%, ПАоп К.Р. (1993 г.) предположил, что данный вариант, способствующий задержке №+, был преимуществом в ранний период, когда соль была менее доступна. В российском исследовании, включавшем 514 пациентов, была показана ассоциация аллеля G ге699 с риском развития АГ у мужчин с отношением шансов 1,95 (р=0,003) [5].

Показано, что межиндивидуальные различия уровня АПФ зависят от наличия полиморфизма инсерция(1)/ делеция^) А1и повтора в 16 интроне гена АСЕ, называемого АСЕ 1/Э полиморфизм. Распространённость варианта DD в европейских популяциях составляет 25-30%. Среднее значение уровня АСЕ в плазме у носителей DD примерно в 2 раза выше, чем у носителей варианта II. Во многих работах была продемонстрирована тенденция к более высоким цифрам АД у носителей аллея D сравнению с носителями генотипа II [25, 33, 34]. Анализ 145 независимых исследований (общий размер выборки населения составил 49 959 человек) показал, что присутствие варианта D ассоциируется с повышением риска развития ряда сердечно-сосудистых заболеваний. Наличие генотипа DD соответствует повышению риска развития ишемической болезни сердца в 1,3 раза (в среднем по 30 исследованиям), инфаркта миокарда в 1,5 раза (в среднем по 20 исследованиям), инсульта в 2 раза (5 исследований) и диабетической нефропатии в 1,6 раза (11 исследований) [12].

Ангиотензин-2 взаимодействует с двумя различными субтипами клеточных рецепторов. Рецептор первого типа — АТОЯ1 — обуславливает основные негативные сердечно-сосудистые эффекты ангиотензина-2 — вазо-констрикцию, усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах, секреция альдостерона вазопрессина, эндотелина-1, пролиферация гладкомы-шечных клеток сосудов. Описан полиморфный локус ге5186 А>С в некодирующей области гена. Вариант полиморфизма С — фактор риска развития АГ и другой сердечно-сосудистой патологии за счёт усиления активности рецептора [15].

Воздействие ангиотензина-2 на рецептор второго типа — АТОЯ2 — приводит к расширению коронарных микрососудов, а значит к улучшению кровоснабжения миокарда, ингибированию пролиферации эндотелиаль-ных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, торможению гипертрофии кардиомиоцитов. Известен полиморфизм гена рецептора ангиотензина 2 типа ге1403543 А>в. Выявлено, что аллель А ассоциирован с развитием гипертрофии левого желудочка при АГ у молодых мужчин, а аллель в связан с протективным эффектом в отношении сердечно-сосудистой патологии [16].

СУР11Б2 — альдостеронсинтаза — фермент, который участвует в синтезе альдостерона. Альдостерон способствует задержке натрия во внеклеточном пространстве, а вместе с ним и воды. Кроме того, альдостерон повышает чувствительность к сосудосуживающим агентам. Описан полиморфизм С>Т ге1799998. Вариант СУР11Б2 «Т» геГ799998 приводит к увеличению уровня альдостерона [24]. В исследовании, выполненном на трансгенных мышах, показано, что мыши с аллелем «Т» СУР11Б2 имели более высокое АД, чем мыши с аллелем «С». Этот эффект усугублялся при диете с высоким уровнем соли [13]. Среди пациентов со слабым ответом на диуретики (спироно-лактон, фуросемид) достоверно чаще встречался аллель «Т» ге1799998, чем у пациентов со стандартным ответом,

при этом группы пациентов не отличались по другим клиническим и лабораторным параметрам [39].

Полиморфизм rs4961 G>T в гене ADD1 (аддуцина), приводит к нарушению обмена натрия в организме: в клетках почек изменённый аддуцин приводит к повышению активности Na+-K+ насоса и нарушению реабсорбции натрия в тубулярном аппарате почек. Замена нуклеоти-дов G на T в гене ADD1 приводит к замене аминокислот 460Gly на 460Trp в кодируемом белке. Выявлена ассоциация данного полиморфного локуса с солечувствительной АГ [17]. Пациенты с вариантом Trp460 (генотипы GT и ТТ), отличаются более значительным снижением АД при приёме гидрохлортиазидных диуретиков [36].

Адренорецептор первого типа обуславливает физиологические эффекты катехоламинов: увеличение частоты и силы сердечных сокращений, расширение коронарных артерий, расслабление гладких мышц кишечника, активация липолиза [9]. Он кодируется геном ADRB1. Полиморфная замена rs1801253 C>G приводит к аминокислотной замене Arg389Gly и затрагивает ключевой сайт передачи сигнала. Сигнал, продуцируемый рецептором Arg389 (который соответствует более частому аллелю С), в 3 раза более интенсивный, чем сигнал, передаваемый Gly389. Таким образом, аллель G является протективным в отношении гипертонической болезни. Антигипертен-зивная терапия p-блокаторами эффективнее у носителей аллеля Arg389. Ещё один полиморфизм (rs1801252) приводящий к замене Ser49Gly в этом же гене, влиял на эффект Р-блокаторов, но в меньшей степени [26].

Адренорецепторы 2 типа (ADRB2), присутствующие на мембранах клеток гладкой мускулатуры (бронхиол, матки, артерий скелетных мышц) более чувствительны к адреналину, чем к норадреналину. Активация ADRB2 приводит к расслаблению гладких мышц; воздействие адреналина на клетки печени вызывает гликогенолиз и выход глюкозы в кровь; в скелетных мышцах распад гликогена также усиливается. Полиморфизм rs1042714 приводит к аминокислотной замене Gln27Glu (аллель rs1042714C кодирует Gln) и может приводить к устойчивости рецептора к агонистам рецепторов [20].

Предсердный натрийуретический пептид — гормон, секретируемый кардиомиоцитами и являющийся мощным вазодилататором, кодируется геном hANP. Этот гормон усиливает выведение Na+ и воды, повышая скорость клубочковой фильтрации, тормозя реабсорбцию Na+ в проксимальных канальцах и ингибируя секрецию ренина и альдостерона. Он синтезируется в мышечных клетках предсердий в ответ на повышение артериального давления. Таким образом, предсердный натрийуретиче-ский гормон препятствует задержке Na+ и воды. Присутствие однонуклеотидного полиморфизма rs5065 T>C в гене натрийуретического пептида показало ассоциацию с АГ во многих работах, о чём свидетельствуют данные мета-анализа [14, 35]. Большое исследование было посвящено изучению влияния генотипа на эффективность антигипертензивной терапии. Сравнивали эффект препаратов четырёх видов: мочегонные, антагонисты кальция,

ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и Р-блокаторы на степень снижения давления и развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у 38 462 пациентов с гипертонией в возрасте старше 55 лет. При генотипе Т/Т достоверно эффективнее были блокаторы кальциевых каналов, тогда как при генотипе С/С лучший эффект был при лечении диуретиками [32].

КО-синтаза (полное название фермента Ь-аргинин, КАБРЫ: кислород оксидоредуктаза) — кальций-кальмо-дулин-зависимый фермент, катализирующий несколько реакций в организме человека, самая важная из которых — окисление аргинина с образованием оксида азота и ци-труллина. Полиморфизм УМТЯ (вариабельное число тан-демных повторов) в 4-м интроне гена eNOS, может быть представлен либо 4, либо 5 повторами по 27 пар нукле-отидов. Нормальный вариант содержит 5 повторов, патологический вариант 4 повтора. Однонуклеотидная замена ге1799983 G>T приводит к аминокислотной замене в положении Glu298Asp белковой последовательности. Эндотелиальная КО-синтаза с Asp в 298 положении является объектом селективного протеолиза в клетках эндотелия, в результате чего нарушается её ферментативная активность, приводя к снижению продукции N0 со снижением вазодилатации. Патологическое влияние варианта 4Я связано с нарушением экспрессии гена NOS3, а ге1799983Т со снижением активности работы фермента, что приводит к уменьшению выработки N0 и является фактором риска развития эндотелиальной дисфункции, коронарного атеросклероза и инфаркта миокарда [18, 19, 37]. Курение в значительной степени усугубляет отрицательный эффект патологических аллелей гена eNOS.

Ген ОNB3 кодирует многофункциональный белок G. Этот белок локализуется в клеточных мембранах карди-омиоцитов, гладкомышечных клетках сосудов, фибробла-стах и вовлечён в процессы передачи сигнала с поверхности клеток, от рецепторов, регулирующих сосудистый тонус. Полиморфизм ге5443 С>Т, расположенный в экзоне 10 гена ОNB3 был описан в 1998 году, аллель Т был связан с повышением активности G-белка. В нескольких ассоциативных исследованиях, показано связывание аллеля Т с широким спектром заболеваний и патологических состояний — артериальной гипертонией, ожирением и депрессией. Данную полиморфную замену связывают с развитием АГ в раннем возрасте. Обнаружена ассоциация генотипа ТТ с более высоким индексом массы тела у женщин.

Мы провели собственное исследование по проверке ассоциаций функциональных полиморфных вариантов генов, продукты которых участвуют в регуляции сосу-

дистого тонуса, с гипертонической болезнью у пациентов моложе 50 лет, проживающих в Сибирском регионе (Новосибирск, Иркутск). На данный момент выборка составляет 48 пациентов с ГБ и 24 пациента без эпизодов повышения артериального давления, группы сопоставимы по полу и возрасту. Обе группы пациентов проге-нотипированы методом ПЦР по следующим полиморфным локусам: rs4646994 ACE, rs4961 ADD1, rs1801253 ADRB1, rs1801253 AGT, rs5186 ATGR1, rs1403543 ATGR2, rs1799998 CYP11B2, rs5065 hANP, rs1799983 NOS3(e), rs5443 GNB3, которые были отобраны на основании обзора литературы и были ассоциированы с гипертонией в нескольких исследованиях зарубежных авторов. Была выявлена ассоциация генотипа Т/Т rs5443 гена GNB3 с дебютом гипертонической болезни в возрасте моложе 50 лет, у пациентов Западной Сибири (отношение шансов = 3,5 доверительный интервал = [1.544-7.868] chi2 = 9.61, p=0.002). Носительство аллея С являлось протективным признаком. Вероятно, присутствие генотипа Т/Т приводит к усилению сосудосуживающих реакций в ответ на стресс. Генотипирование пациентов по полиморфному локусу rs5443 может быть полезно для выявления лиц с высоким риском развития ГБ, с целью дальнейшей индивидуальной профилактики. По другим полиморфным локусам достоверных ассоциаций не получено.

В продолжении собственных исследований на следующем этапе работы будет проводиться сопоставление молекулярно-генетических результатов с состоянием здоровья пациентов; дополнительное кардиологическое дообследование пациентов с выявленными полиморфизмами в генах предрасположенности к патологии сосудистой стенки. Далее будут разрабатываться рекомендации по персонализированной профилактике и лечению заболеваний с учётом особенностей генотипа. Представляется особенно важным в современных условиях комплексное изучение патогенетических и фармакогенетических механизмов артериальной гипертонии, так как использование новых знаний позволит снизить количество сердечно-сосудистых осложнений АГ, таких как острый инфаркт миокарда и инсульт головного мозга, сохраняя высокое качество жизни пациентов [8].

Изучение взаимодействия молекулярно-генетических маркёров и средовых факторов риска способствует развитию широко обсуждаемой в последнее время персонализированной предиктивной медицины, которая призывает использовать новые методы молекулярного анализа для улучшения оценки предрасположенности к болезни и повышения эффективности профилактики и лечения [2].

Работа выполнена при поддержке программы РАН «Фундаментальные науки — медицине» (ФНМ — 2012 — 20).

Литература

1. Дзугкоев С.Г., Можаева И.В., Такоева Е.А. и др. Механизмы развития эндотелиальной дисфункции и перспективы коррекции. // Fundamental research. — 2014. — Vol. 4. — Р.198-204.

2. Лифшиц Г.И., Николаева А.А. Семейные подходы к организации первичной профилактики ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии. В кн.: Семейные подходы к организации первичной профилактики ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии / Под редакцией А.А. Николаевой. — Новосибирск: Наука, 2000. — С.6-28.

3. Лифшиц Г.И., Николаев К.Ю. Новые методические подходы к оценке сосудистого баланса и выбора препаратов для лечения больных АГ и ИБС. В кн.: Семейные подходы к организации первичной профилактики ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии. — Новосибирск: Наука, 2000. — С.86-93.

4. Лутай М.И. Атеросклероз: современный взгляд на патогенез. // Укр. кардюл. журн. — 2004. — № 1. — С. 22-34.

5. Максимов В.Н., Орлов П.С., Малютна С.К., и др. Ассоциация генетических маркеров с артериальной гипертензией в сибирской популяции. // Российский кардиологический журнал. — 2014. — Т.10, №114. — С. 73-76.

6. Маркель А.Л. Генетика артериальной гипертонии. // Вестник Российской академии наук. — 2008. — Т. 78. № 3. — С. 235-246.

7. Николаева А.А., Николаев К.Ю., Лифшиц Г.И., Попова Л.В. Сосудистая реактивность при коронарном атеросклерозе и социально-значимых факторах риска (курение и алкоголь), возможности её использования для профилактики, скрининга и лечения. — Новосибирск: ГПНТБ СО РАН, 2011. — 220 с.

8. Николаева А.А., Отева Э.А., Егорова Н.А. и др. Кабинет семейного консультирования в крупной поликлинике города как первое звено первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2001. — Т.80. № 1. — С.102-104.

9. Николаев К.Ю., Куроедов А.Ю., Лифшиц Г.И., Николаева А.А. Вариант эссенциальной артериальной гипертензии с выраженной симптоматикой вегетативных дисфункций. // Артериальная гипертензия. — 2000. — Т.6. № 1. — С.5557.

10. Рекомендации по лечению артериальной гипертонии. ESH/ESC 2013 // Российский кардиологический журнал. — 2014. — № 1(105). — С.7-94.

11. Рунович А.А., Пивоваров Ю.И., Курильская Т.Е. и др. Атеросклероз и клеточная терапия. / Под редакцией А.А. Руновича, Ю.И. Пивоварова, Т.Е. Курильской. — Иркутск, 2005. — 298 с.

12. Agerholm-Larsen B., Nordestgaard B.G., Tybjaerg-Hansen A. ACE gene polymorphism in cardiovascular disease: meta-analyses of small and large studies in whites. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 2000. — V.20. № 2. — P.484-92.

13. AndersenK. Aldosterone synthase inhibition in hypertension. // Curr Hypertens Rep. — 2013. — V.15.№ 5. — P.484-8.

14. Barbato E., Bartunek J., Mangiacapra F. et al. Influence of rs5065 atrial natriuretic peptide gene variant on coronary artery disease. // J Am Coll Cardiol. — 2012. — V.59.№ 20. — P.1763-70.

15. BaudinB. Polymorphism in angiotensin II receptor genes and hypertension. // Exp Physiol. — 2005. — V.90. № 3. — P.277-82.

16. Carstens N., van derMerwe L., ReveraM. et al. Genetic variation in angiotensin II type 2 receptor gene influences extent of left ventricular hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy independent of blood pressure. // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. —2011. — V.12.№ 3. — P.274-80.

17. Cusi D., Barlassina C., Azzani T. et al. Polymorphisms of alpha-adducin and salt sensitivity in patients with essential hypertension. // Lancet. — 1997. — V.349. № 9062. — P. 1353—1357.

18. Dellamea B.S., Pinto L.C.F., Leitao C.B., et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and risk of diabetic nephropathy: a systematic review and meta-analysis. // BMC Medical Genetics. — 2014. — V. 15. № 1. — P. 9.

19. Ekmekfi A., Ozcan K. S., Gungor B. et al. The relationship between endothelial nitric oxide synthase 4a/4b gene polymorphism and premature coronary artery disease. // Acta Cardiologica. — V.68. № 5. — P. 464—8.

20. Gjesing A.P., Andersen G., Burgdorf K.S., et al. Studies of the associations between functional beta2-adrenergic receptor variants and obesity, hypertension and type 2 diabetes in 7,808 white subjects. // Diabetologia. — 2007. — V. 50. № 3. — P. 563-8.

21. Hajjar I., Sorond F., Hsu Y.H. Renin angiotensin system gene polymorphisms and cerebral blood flow regulation: the MOBILIZE Boston study. // Stroke. — 2010. — V.41.№ 4. — P.635-40.

22. International Consortium for Blood Pressure Genome-Wide Association Studies et al, Genetic variants in novel pathways influence blood pressure and cardiovascular disease risk. // Nature. — 2011. — V.478. — P.103-9.

23. Ji L., Cai X., Zhang L., et al. Association between Polymorphisms in the Renin-Angiotensin-Aldosterone System Genes and Essential Hypertension in the Han Chinese Population. // PLoS ONE. — 2013. — V.8. № 8. — e72701.

24. Jia M., Zhang H., Song X., et al. Association of CYP11B2 polymorphisms with susceptibility to primary aldosteronism: a meta-analysis. // Endocrine Journal. — 2013. — V. 60. № 7. — P. 861870.

25. Jin J.J., Nakura J., Wu Z. Association of angiotensin II type 2 receptor gene variant with hypertension. // Hypertens. Res. — 2003. — V. 26. № 7. — P. 547-552.23.

26. Johnson J.A., Zineh I., Puckett B.J., McGorray S.P., Yarandi H.N., Pauly D.F. Beta 1-adrenergic receptor polymorphisms and antihypertensive response to metoprolol. // Clin Pharmacol Ther. — 2003. — V. 74. № 1. — P.44-52.

27. Kotchen T.A. Obesity-related hypertension: epidemiology, pathophysiology, and clinical management. // Am J Hypertens. — 2010. — V. 23. — P.1170—1178.

28. Kunes J., Zicha J. Developmental windows and environment as important factors in the expression of genetic information: a cardiovascular physiologist's view. // Clin Sci. — 2006. — V.111. — P. 295—305.

29. LaplanteM., Wu R., Moreau P. et al. Role of endothelin in the stimulation of NAD(P)H oxydase and superoxyde production in vascular smooth muscle cells following a treatment with angiotensin II. // J. Hypertens. — 2003. — Vol. 21, Suppl. 4. — P. 200-206.

30. Liu Y., Feng Q. NOing the heart: role of nitric oxide synthase-3 in heart development. // Differentiation. — 2012. — V.84.№ 1. — P.54-61.

31. LuftF.C. Twins in cardiovascular genetic research. // Hypertension. — 2001. — V.37. — P.350356.

32. Lynch A.I., Boerwinkle E., Davis B.R., et al. Pharmacogenetic association of the NPPA T2238C genetic variant with cardiovascular disease outcomes in patients with hypertension. // JAMA. — 2008. — V.299. № 3. — P.296-307.

33. Ma F., Yang Y., Li X., et al. The Association of Sport Performance with ACE and ACTN3 Genetic Polymorphisms: A Systematic Review and Meta-Analysis. // PLoS One. — 2013. — V.8. № 1. — e54685.

34. Ned R.M., Yesupriya A., Imperatore G., et al. The ACE I/D polymorphism in US adults: limited evidence of association with hypertension-related traits and sex-specific effects by race/ethnicity. // Am J Hypertens. — 2012. — V.25. № 2. — P.209-15.

35. Niu W. The relationship between natriuretic peptide precursor a gene T2238C polymorphism and hypertension: a meta-analysis. // International Journal of Hypertension. — 2011. — e653698.

36. Psaty B.M., Smith N.L., Heckbert S.R., et al. Diuretic therapy, the alpha-adducin gene variant, and the risk of myocardial infarction or stroke in persons with treated hypertension. // JAMA. — 2002. — V.287. № 13. — P.1680-9.

37. Salvi E., Kuznetsova T., Thijs et al. Target sequencing, cell experiments, and a population study establish endothelial nitric oxide synthase (eNOS) gene as hypertension susceptibility gene. // Hypertension. — 2013. — V. 62. № 5. — P.844—52.

38. Wang T.J., Vasan R.S. Epidemiology of uncontrolled hypertension in the United States. // Circulation 2005;112: 1651—1662.

39. Yang Y.Y., Lin H.C., Lin M.W., et al. Identification of diuretic non-responders with poor long-term clinical outcomes: a 1-year follow-up of 176 non-azotaemic cirrhotic patients with moderate ascites. // Clin Sci. — 2011. — V.121. №11. — P.509-521.