ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ВИДЕ ПЕННОГО АЭРОЗОЛЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ, РЕГЕНЕРАЦИОННЫМ И АНТИМИКРОБНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN FORM OF FOAM AEROSOL POSSESSING ANTI-INFLAMMATORY, REGENERATIVE AND ANTIMICROBIAL ACTION, AND METHOD FOR PREPARING IT

Лечение воспалительных процессов кожи и ран различного генеза в хирургии, дерматологии, медицинской радиологии и других областях медицины в настоящее время продолжает оставаться актуальной и довольно трудной задачей. Значительная роль в этом отведена лекарственным средствам для местного применения, к которым предъявляют определенные медико-биологические требования в зависимости от стадии воспалительного или раневого процесса [1, 2].
Эффективным ранозаживляющим и противовоспалительным средством является декспантенол, который выпускается в различных лекарственных формах для местного применения: пенных препаратах в аэрозольной упаковке, гелях глазных, мазях, кремах и гелях для наружного применения во многих областях медицины - дерматологии, офтальмологии, гинекологии и др. [3, 4, 5, 6, 7].
5
Декспантенол - ((2R)-2,4-дигидрокси-N-(3-гидроксипропил)-3,3-диметил-бутанамид) является провитамином B, синтетическим производным пантотеновой кислоты. Пантотеновая кислота необходима для поддержания нормальной функции эпителия; повышение потребности в ней отмечается при повреждении кожных покровов или тканей. Декспантенол стимулирует регенерацию, а также оказывает противовоспалительное и дерматопротективное действие.
Существует патент РФ №2283085 (заявка №2004134273) «Фармацевтическая композиция для лечения поражений кожи» с приоритетом от 25 ноября 2004 года, патентообладатель ОАО "АКРИХИН", раскрывающий состав фармацевтической композиции в виде мази для лечения поражений кожи, включающей в качестве действующего вещества декспантенол и вспомогательные добавки, в качестве которых используют мягкие и жидкие жировые добавки, эмульгатор и воду.
В патенте РФ №2472499 (заявка №200914857) «Лекарственное средство, включающее комбинацию активных веществ, содержащую пантотеновую кислоту или ее производные, для лечения аллергических симптомов» с приоритетом от 07 июня 2008 года, патентообладатель Байер Конзюмер Кер АГ (СН), раскрыта комбинация для лечения аллергических симптомов кожи, слизистой оболочки или слизистой оболочки глаз, включающая декспантенол, и, по меньшей мере, одно антиаллергическое активное вещество из группы антигистаминов.
В Европейском патенте EP 1468678 «Pharmaceutical foam aerosol comprising Dexpanthenol» с приоритетом от 08 апреля 2003 года, заявитель AEROPHARM GMBH (DE), раскрыт состав пенного аэрозоля, применяемого для аппликации на поврежденную или воспаленную кожу, включающего в себя в качестве активного вещества декспантенол в количестве от 0,01 до 10%, а в качестве вспомогательных веществ - носитель, эмульгаторы, липофильные агенты, пропеллент. В качестве носителя заявлена очищенная вода в количестве от 75 до 90%; в качестве эмульгаторов (одного или нескольких) может быть выбран цетостеариловый спирт, стеариловый спирт, стеараты, этоксилаты, полиэтиленгликоли, эфиры фосфорной кислоты; в качестве липофильных компонентов (одного или нескольких) может быть выбран жидкий воск, жидкий парафин, эфиры жирных кислот, триглицериды; в качестве пропеллента может быть выбран 1,1,1,2-тетрафторэтан, его смесь с пропаном и/или бутаном, 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан, его смесь с пропаном и/или бутаном.
На фармацевтическом рынке присутствует препарат ПАНТЕНОЛСПРЕЙ производства фирмы «Аэрофарм ГмбХ» (Германия). Это аэрозоль для наружного применения в виде белой пены, содержащий декспантенол в количестве 4,63% и вспомогательные вещества: цетилстеариловый спирт, воск жидкий, парафин жидкий, воду, надуксусную кислоту, пропеллент, представляющий собой смесь трех газов: пропана, изобутана, н-бутана.
Применяется препарат при лечении ран, солнечных и термических ожогов; буллезного и пузырчатого дерматита; опрелости; фурункулов после вскрытия и санации; асептических послеоперационных ран, плохо приживающихся кожных трансплантатов; трещин кожи, в т.ч. при лечении и профилактике трещин и воспаления сосков молочных желез во время лактации; профилактике и лечении опрелостей у грудных детей, активизации процесса заживления кожи при мелких повреждениях, эритемы от пеленок [8]. Препарат ПАНТЕНОЛСПРЕЙ не обладает антимикробным действием.
Расширить фармакологическое действие позволяют комбинации декспантенола с различными антимикробными компонентами, например с хлоргексидином [9]. Хлоргексидин-1,1′-(гексан-1,6-диил)бис[5-(4-хлорофенил)бигуанид]ди-D-глюконат - катионный антисептик для наружного применения широкого спектра действия с оптимальным профилем безопасности (6). Хлоргексидин выгодно сочетает высокую эффективность и широкий спектр антимикробного действия с низкой токсичностью. Он активен в отношении вегетативных форм грамотрицательных и грамположительных бактерий, а также дрожжей, дерматофитов и липофильных вирусов, обладает выраженным антимикробным действием в отношении основных возбудителей гнойной раневой инфекции в концентрациях 10-50 мкг/мл [2]. Субстанция хлоргексидина биглюконата выпускается в виде 20% водного раствора.
На фармацевтическом рынке лекарственный препарат на основе декспантенола и хлоргексидина известен под торговой маркой БЕПАНТЕН-ПЛЮС производства фирмы Байер ХелсКэр АГ (Германия). Это крем для наружного применения, содержащий декспантенол и хлоргексидина гексохлорид и вспомогательные вещества: D,L-пантолактон, цетиловый спирт, стеариловый спирт, ланолин, парафин белый мягкий, парафин жидкий, полиоксил 40 стеарат, воду очищенную. Препарат обладает не только улучшающим регенерацию тканей действием, но благодаря антисептическому действию хлоргексидина обладает противомикробным и противовоспалительным действием.
Применяется препарат при лечении небольших ран с угрозой инфицирования (ссадины, царапины, небольшие порезы и расчесы, трещины, легкие ожоги); инфицированных поверхностных поражениях кожи; трещин сосков в период грудного вскармливания; хронических ран (например, трофические язвы голени, пролежни); операционных ран [4].
У кремов и мазей есть существенные недостатки перед пенами аэрозолей. Пены наилучшим образом подходят для травмированной или воспаленной кожи и также для применения в полостях тела. Формированием пены быстрое, однородное, распределение на коже равномерное, легкое и мягкое, не требующее соприкосновения с раной. Пена имеет охлаждающий эффект, облегчающий боль и жжение. При помощи пены легко обрабатывать повреждения большого размера. Пена термически неустойчива, начинает таять под воздействием температуры тела и быстро впитывается, не стекает, не оставляет пятен. Пена может быть прикрыта обычными повязками.
Задача данного изобретения заключается в создании новой фармацевтической композиции для наружного применения в виде пенного аэрозоля на основе декспантенола и хлоргексидина.
Изобретение расширяет арсенал средств противовоспалительного, регенерационного, антимикробного действия.
Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтическая композиция в виде пенного аэрозоля, включающая в качестве активных веществ декспантенол и хлоргексидин в терапевтически эффективном количестве и в качестве вспомогательных добавок содержит гидрофильный неводный компонент, гидрофобный компонент, эмульгаторы, дерматопротектор, регулятор pH, пропеллент, растворитель при следующем соотношении ингредиентов, масс.%:
Декспантенол
4,0-6,0
Хлоргексидина биглюконата раствор 20%
3,1-4,6
Гидрофильный неводный компонент
3,0-8,0
Гидрофобный компонент
3,0-8,0
Эмульгатор
1,5-3,0
Дерматопротектор
0,05-1,0
Регулятор pH
0,4-0,6
Пропеллент
15,0-20,0
Растворитель
до 100
Поставленная задача также решается способом получения композиции пенного аэрозоля, включающего в себя приготовление основы концентрата аэрозоля из гидрофобного компонента, эмульгатора, дерматопротектора, добавление раствора гидрофильного компонента, эмульгирование, добавление раствора декспантенола и регулятора pH, гомогегизацию смеси, добавление хлоргексидина биглюконата 20% раствора, повторную гомогенизацию смеси, охлаждение, дозирование концентрата в баллоны, укупорку баллонов, заполнение пропеллентом.
Известно, что физико-химические свойства пен, получаемых из аэрозольных упаковок, зависят от соотношения между пенообразователем и стабилизатором пены, суммарной концентрации пенообразователя и стабилизатора при данном их соотношении, типа дисперсной системы, концентрации масляной фазы, а также от концентрации пропеллента [10]. При выборе состава мы варьировали эти факторы и определяли в зависимости от них физико-химические свойства пен: относительную плотность, структурную вязкость, динамическую вязкость, время расширения и др.
В качестве гидрофобного компонента, который является компонентом дисперсной фазы, используют различные жидкие масла и их комбинации, обеспечивающие смягчающее действие на кожу и необходимые сенсорные характеристики препарата - легкость нанесения пены, отсутствие ощущения жирности и липкости. В качестве гидрофобного компонента можно использовать, например, смесь диметикона (силиконового масла), изопропилмиристата и вазелинового масла. Количество изопропилмиристата должно быть достаточным для растворения гликокерамидов, которые введены в состав дисперсионной фазы и выполняют роль дерматопротектора, т.е. усиливают, удерживают и восстанавливают поврежденные или ослабленные бислои липидов и керамидов с помощью соответственных физиологичных и функциональных липидов [11].
Используемые нами гликокерамиды представляют собой концентрированные и высокоочищенные гликокерамиды, по составу аналогичные на 4/5 керамидам кожи человека. В их состав введено меньшее содержание холестерина и фосфолипидов. Керамиды являются продуктом природного происхождения.
В качестве гидрофильного неводного компонента использовали пропиленгликоль, оказывающий увлажняющее действие на кожу. Важным медико-биологическим требованием для препаратов, предназначенных для местного лечения ран во 2-й фазе раневого процесса, является слабая или умеренная осмотическая активность [1, 2]. За счет введения в состав пропиленгликоля разработанная композиция обладает слабой гиперосмолярной активностью.
Растворителем является вода очищенная. Т.о. в качестве дисперсионной среды в композиции использовали раствор пропиленгликоля в воде очищенной.
В качестве эмульгаторов предпочтительно использовать комбинацию эмульгаторов I и II рода, например макрогола 20 цетостеариловый эфир как пенообразователь, и цетостеариловый спирт как стабилизатор пены.
Макрогола 20 цетостеариловый эфир - оксиэтилированный цетостеариловый спирт, неионогенный эмульгатор. Цетостеариловый спирт представляет собой цетиловый и стеариловый спирты примерно в равных массовых соотношениях.
Для получения стабильных дисперсных систем с необходимыми реопараметрами требуется оптимальное соотношение эмульгаторов I и II рода. Экспериментально найдено, что соотношение макрогола 20 цетостеарилового эфира и цетостеарилового спирта в соотношении 1:(4-6) обеспечивает физическую стабильность как концентрата, так и пены.
Регулятором кислотности в композиции является DL-Пантолактон, он же является стабилизатором декспантенола, т.к. декспантенол стабилен в водных растворах, имеющих слабокислую реакцию, и не стабилен в растворах сильных кислот и щелочей. В соответствии с фармакопейными требованиями pH 5% водного раствора декспантенола нормируется не выше 10,5, то есть растворы декспантенола имеют щелочную реакцию, которая не является оптимальной для его стабильности.
Хлоргексидина биглюконат достаточно стабилен в пределах pH от 4,0 до 7,0. Оптимальная антимикробная активность хлоргексидина проявляется при pH от 5 до 7; при pH 8 и выше хлоргексидин может выпадать в осадок; при нагревании в щелочной среде хлоргексидин разлагается с образованием 4-хлоранилина [12].
В связи с этим, допустимыми являются пределы pH от 4,0 до 7,0, а оптимальными пределами pH - от 5,0 до 6,5, при этом оптимальное значение pH для кожи составляет 5,0-5,5 [13].
Использование DL-пантолактона более предпочтительно, чем использование надуксусной кислоты, применяемой в препарате-аналоге ПАНТЕНОЛСПРЕЙ, т.к. устраняется неприятный запах уксусной кислоты.
В разработанном препарате в качестве пропеллента использовали экологически безопасный пропеллент P134a - 1,1,1,2-тетрафторэтан. Пропеллент распределен в концентрате, который находится в контейнере под давлением насыщенных паров этого же пропеллента.
В соответствии с общей статьей Европейской фармакопеи «Foams, medicated» [14] для этой лекарственной формы следует определять время расширения пены, предусматривающее верхний предел расширения - не более 5 мин. Время расширения пены заявленной композиции не превышает 3 минут. Относительная плотность заявленной композиции составляет около 0,25 (в Европейской фармакопеи это значение составляет от 0,1 до 0,3).
Пример осуществления изобретения.
В вакуумный реактор-гомогенизатор загружают 2,0 кг масла вазелинового, 0,25 кг диметикона ДМ 100, 0,83 кг цетостеарилового спирта, 0,18 кг макрогола 20 цетостеарилового эфира. Смесь нагревают до температуры 65-70°C при перемешивании до полного расплавления эмульгаторов.
Туда же добавляют приготовленный в отдельной емкости при перемешивании и нагревании до температуры 65-70°C раствор, содержащий 0,05 кг гликокерамидов (торговой марки Ceramides LS 3773), и 0,5 кг изопропилмиристата.
Затем добавляют приготовленный в отдельной емкости при перемешивании и нагревании до температуры 65-70°C раствор, содержащий 2,5 кг пропиленгликоля и 28 литров воды очищенной.
В вакуумном реакторе-гомогенизаторе создают вакуум (от минус 0,05 МПа до минус 0,06 МПа) и эмульгируют основу концентрата аэрозоля с помощью скребково-лопастной и турбинной мешалок с частотой вращения 60 об/мин и 3000 об/мин, соответственно, в течение 10-15 мин при температуре 65-70°C. Полученную эмульсию охлаждают до температуры 50-55°C при перемешивании скребково-лопастной мешалкой.
В отдельный реактор последовательно загружают 2,5 литра воды очищенной и 2,5 кг декспантенола. Смесь нагревают до температуры 50-55°C при перемешивании до получения прозрачного раствора декспантенола, затем добавляют 0,25 кг DL-пантолактона, вновь перемешивают и подают с помощью вакуума в реактор-гомогенизатор, где смесь гомогенизируют при температуре 50-55°C, под вакуумом глубиной от минус 0,05 МПа до минус 0,07 МПа.
После охлаждения массы до температуры 35-37°C в реактор-гомогенизатор загружают 1,94 кг хлоргексидина биглюконата 20% раствор. В реакторе создают вакуум (от минус 0,05 МПа до минус 0,06 МПа) и гомогенизируют смесь в течение 15-20 мин.
Полученный концентрат дозируют в баллоны по 50 г. В каждый баллон вставляют клапан, баллон герметизируется. Через клапан баллон заполняется 1,1,1,2-тетрафторэтаном в количестве около 8,5 г.
В таблице 1 приведены составы композиций пенного аэрозоля на основе декспантенола и хлоргексидина и данные показателей качества.
Таблица 1
Компоненты
Содержание, % масс.
Пример 1
Пример 2
Пример 3
Пример 4
Декспантенол
5,0
4,0
5,5
6,0
Хлоргексидина биглюконата раствор 20%
3,9
3,1
4,6
4,0
Дерматопротектор
0,1
0,5
0,05
1,0
Гидрофобный компонент
5,5
3
6
8
Гидрофильный неводный компонент
5
8
6
3
Эмульгатор
2
1,5
3,0
3,0
Регулятор pH
0,5
0,4
0,55
0,6
Пропеллент
17
15
17
20
Растворитель (вода очищенная)
61,0
64,5
57,3
54,4
Характеристики пены
Верхний предел расширения пены, мин
3
2,5
2,5
3
Относительная плотность пены
0,25
0,24
0,25
0,26
Микробиологическая чистота
Соотв.
Соотв.
Соотв.
Соотв.
Срок годности, год
2
2
2
2
На основании полученных в проведенных исследованиях на базе ГП «Государственный научный центр лекарственных средств и медицинской продукции» г. Харьков данных заявленная композиция в виде пенного аэрозоля (в Отчетах обозначена под предполагаемым наименованием ПАНТЕНОЛ ПЛЮС) проявляет ранозаживляющее и сбалансированное антимикробное действие при местном применении, является безопасной и эффективной.
Исследование острой и подострой токсичности, а также местно-раздражающего действия препарата ПАНТЕНОЛ ПЛЮС аэрозоль для наружного применения, показало, что препарат при накожном нанесении крысам в дозе 3 г/кг по лекарственной форме не оказывает токсического влияния на общее состояние, поведение, потребление пищи и воды, массу тела животных, показатели периферической крови и показатели, характеризующие функциональное состояние ЦНС, сердца, печени и почек, не вызывает морфофункциональных изменений внутренних органов крыс, не проявляет местно-раздражающего действия. Таким образом, полученные результаты сравнительного исследования безвредности позволяют заключить, что препарат ПАНТЕНОЛ ПЛЮС, аэрозоль для наружного применения по параметрам острой, субхронической токсичности, а также местно-раздражающего действия соответствует препарату сравнения ПАНТЕНОЛСПРЕЙ, аэрозоль для наружного применения [15].
Исследование специфической фармакологической (репаративной, антиэкссудативной) активности заявленной аэрозольной композиции для наружного применения показало, что препарат выражено стимулирует репарацию и сокращает сроки полного заживления раневой поверхности. Начиная с 5 суток лечения, репаративный эффект препарата ПАНТЕНОЛ ПЛЮС аэрозоль для наружного применения достоверно превышает эффект препарата ПАНТЕНОЛСПРЕЙ аэрозоль для наружного применения. Суммарный репаративный эффект препарата ПАНТЕНОЛ ПЛЮС аэрозоль для наружного применения составил в 1,6 раза выше суммарного эффекта препарата ПАНТЕНОЛСПРЕЙ аэрозоль для наружного применения [16].
Результаты изучения антимикробной активности показали, что препарат обладает выраженным антибактериальным действием в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий и выраженным антифунгальным действием в отношении дрожжеподобных грибов.
Результаты сравнительного изучения специфической антимикробной активности исследуемого препарата ПАНТЕНОЛ ПЛЮС, аэрозоль для наружного применения и двух препаратов-аналогов дают основания предполагать более высокую эффективность препарата ПАНТЕНОЛ ПЛЮС при клиническом применении, а также возможность расширения для него показаний к медицинскому применению в сравнении с зарегистрированным препаратом ПАНТЕНОЛСПРЕЙ, аэрозоль для наружного применения [17].
Заявленная композиция на основе декспантенола и хлоргексидина в виде пенного аэрозоля является безопасной и эффективной, соответствует требованиям современных фармакопейных стандартов на фармацевтические пены, нормативным требованиям на микробиологическую чистоту, имеет срок годности 2 года.
Источники информации
1. Раны и раневая инфекция: Руководство для врачей / Под ред. М.И. Кузина, Б.М. Костюченок. - 2-е изд. - М.: Медицина, 1990. - 592 с.
2. Теория и практика местного лечения гнойных ран / Безуглая Е.П., Белов С.Г., Гунько В.Г. и др. под ред. Б.М. Даценко. - К.: Здоровье, 1995. - 384 с.
3. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. - М.: АстраФарм-Сервис, 2010.
4. Регистр лекарственных средств России. - internet version - www.rlsnet.ru.
5. Topical Use of Dexpanthenol in Skin Disorders / Ebner F., Heller A., Rippke F., Tausch I. // American Journal of Clinical Dermatology. - 2002. - V.3. - №6. - P.427-433.
6. Компендиум 2009 - лекарственные препараты / под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова - Киев: Морион, 2009. - 2224 с.
7. http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx.
8. http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/panthenolspray.htm.
9. Студеникин В.М. Уход за детской кожей: нежнее, еще нежнее // Фармацевтический вестник. - 2007. - №40. - С.1617.
10. Ляпунов Н.А. Технологические и биофармацевтические основы создания пенных препаратов в аэрозольной упаковке антибактериального и противовоспалительного действия. - Дисс. докт. фарм. наук. - Харьков, 1989. - 481 с.
11. CERAMIDES LS. - Laboratories Serobiologies S.A. - LS-801-85. - 4 p.
12. Handbook of Pharmaceutical Excipients: Second Edition / Ed. by Anley Wade and Paul J. Weller. - Washington / London: Amer. Pharm. Association / The Pharm. Press, 1994. - 651 p.
13. Кожа / под ред. A.M. Чернуха, Е.П. Фролова. - М., 1982. - 336 с.
14. European Pharmacopoeia 7th Edition. - Strassbourg: European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care (EDQM) - Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France 2010. - Vol.1., Vol.2. - 3536 p.
15. Отчет о сравнительном доклиническом исследовании общетоксического действия препарата ПАНТЕНОЛ ПЛЮС аэрозоль для наружного применения (заявитель и производитель ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А. Семашко», Россия) и зарегистрированного препарата-аналога ПАНТЕНОЛСПРЕЙ аэрозоль для наружного применения (Шовен Анкерфарм ГмбХ, Германия), ГП «Государственный научный центр лекарственных средств и медицинской продукции». Харьков, 2012.
16. Отчет о сравнительном доклиническом исследовании специфической фармакологической активности препарата ПАНТЕНОЛ ПЛЮС аэрозоль для наружного применения (заявитель и производитель ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А. Семашко», Россия) и зарегистрированного препарата Пантенолспрей аэрозоль для наружного применения (Шовен Анкерфарм ГмбХ, Германия), ГП «Государственный научный центр лекарственных средств и медицинской продукции». Харьков, 2012 г.
17. Отчет о сравнительном доклиническом исследовании специфической антимикробной активности препарата ПАНТЕНОЛ ПЛЮС аэрозоль для наружного применения (заявитель и производитель ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А. Семашко», Россия) и зарегистрированных препаратов-аналогов: БЕПАНТЕН ПЛЮС крем для наружного применения (Байер Консьюмер Кэр АГ, Швейцария) и ПАНТЕНОЛСПРЕЙ аэрозоль для наружного применения (Шовен Анкерфарм ГмбХ, Германия), ГП «Государственный научный центр лекарственных средств и медицинской продукции». Харьков, 2012.