СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ВЕРОЯТНОСТИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ УЗЛА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
METHOD FOR PREDICTION OF THYROID GLAND NODE MALIGNANCY PROBABILITY

Изобретение относится к области медицины, а именно к ультразвуковой диагностике, эндокринологии.
Комплексное использование ультразвуковых методик, рациональная последовательность и последовательность их использования - значительно повышает диагностическую точность и эффективность метода, раннюю и дифференциальную диагностику рака, выявление регионарного метастазирования.
Известен способ ранжировании набора ультразвуковых признаков, наиболее часто встречающихся при различных вариантах патологии щитовидной железы (ЩЖ) предложенный E. Horvath и соавторами в 2009 году, который включает в себя ультразвуковую классификацию Thyroid Imaging Reporting and Data System (TIRADS) (Horvath E, Majlis S, Rossi R, et al. An ultrasonogram reporting system for thyroid nodules stratifying cancer risk for clinical management. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1748-51.). Предложенная ультразвуковая классификация TIRADS Система строится на оценке следующих характеристик узлов щитовидной железы, а именно: четкость контуров и ровность границ, эхогенность, эхоструктура, строение, наличие макро- и микрокальцификатов, васкуляризация, форма. Поскольку эта классификация была первой в ряду систем TIRADS, то в ней сохраняется элемент субъективизма, опирающийся на комплексность оценки без учета значимости и валидности отдельных критериев.
Также известны рекомендации по тактике ультразвукового обследования взрослых пациентов с узлами и раком щитовидной железы представленные Американской Тиреоидной Ассоциацией (ATА) в пересмотре от 2016 года (Haugen BR, Alexander ЕK, Bible KС, Doherty GM, Mandel SJ, Nikiforov YE, Pacini F, Randolph GW, Sawka AM, Schlumberger M, Schuff KG, Sherman SI, Sosa JA, Steward DL, Turtle RM, Wartofsky L. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016; 26: 1-133). Авторы рекомендуют опираться на пять вариантов сонографической картины по риску малигнизации и учитывать значительное меньшее число ультразвуковых признаков. Недостатком данного подхода является существенное несоответствие конечных результатов за счет гиподиагностики, а соответственно и постановки объективного диагноза.
Наиболее близким аналогом к предлагаемому решению является способ оценки риска рака ЩЖ путем выявления узлов ЩЖ щитовидной железы и измерения их размеров предложенный специалистами Американской Ассоциации клинических эндокринологов (ААСЕ), Американской коллегии эндокринологии (АСЕ) и Ассоциации врачей эндокринологов (АМЕ) в 2016 rofly.(Gharib Н, PapiniE, Garber JR, Duick DS, Harrell RM,  L, Paschke R, Valcavi R, Vitti P; AACE/ACE/AME Task Force on Thyroid Nodules: American Association of Clinical Endocrinologists, American College of Endocrinology, and Associazione Medici Endocrinologi medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules - 2016 update. Endocr Pract 2016; 22:622-639), где учитываются следующие критерии при описании узлов ЩЖ: положение, форма, границы, структура, наличие ободка Halo (от англ. «ореол»), содержимое (при его наличии), эхогенность, наличие макро- и микрокальцификатов, периферического обезвыствления (ободок Halo), особенность сосудистого рисунка, состояние регионарных лимфатических узлов. Далее учтенные признаки переводятся в бальную шкалу от 0 до 7 и в зависимости от набора баллов распределяются на три класса вероятности наличия опухоли: 1 класс - низкий риск поражения ЩЖ, 2 класс - средний риск поражения ЩЖ и 3 класс - высокий риск поражения ЩЖ. При этом сохраняется элемент трудоемкости и гипердиагностики, с недостаточностью комплексного оценивания. Предлагаемая многофакторная система прогнозирования эффективности ультразвуковой диагностики при узловых новообразованиях щитовидной железы, основана на учете таких значимых предикторов как: тип эхоструктуры узла (ЭУ), наличие/отсутствие макрокальцинатов в узле (МК), наличие/отсутствие ободка Halo узла (ОХ), интенсивность кровотока в узле (КР), вид формы узла (ФУ).
Целью предлагаемого нами способа является повышение надежности ультразвуковой диагностики образований щитовидной железы за счет применения многомерного статистического моделирования с учетом таких объективных показателей как: тип эхоструктуры узла (ЭУ), наличие/отсутствие макрокальцинатов в узле (МК), наличие/отсутствие ободка Halo узла (ОХ), интенсивность кровотока в узле (КР), вид формы узла (ФУ).
Поставленная цель достигается тем, что при проведении ультразвукового исследования щитовидной железы и при выявлении в ней узлов, оцениваются следующие ультразвуковые показатели: тип эхоструктуры узла (ЭУ), наличие/отсутствие макрокальцинатов в узле (МК), наличие/отсутствие ободка Halo узла (ОХ), интенсивность кровотока в узле (КР), вид формы узла (ФУ), затем рассчитывают прогностический коэффициент злокачественности узлов щитовидной железы (ПКзущж) решая уравнение логистической регрессии по формуле:
1
2
3
4
5
ПКзущж=Кон-ЭУ×ЗнП-МК×ЗнП-ОХ×ЗнП+КР×ЗнП-ФУ×ЗнП
ЗНП1…5 - наблюдаемое значение для соответствующего образца переменной,
Кон - константа для данной совокупности,
ЭУ - тип эхоструктуры узла: 101 - гипоэхогенна, 102 - гиперэхогенна,
МК - макрокальцинаты в узле: 101 - наличие, 102 - отсутствие,
ОХ - ободок Halo: 101 - отсутствие, 102 - наличие,
КР - интенсивность кровотока в узле: 101 - высокий, 102 - средний, 103 - низкий, 104 – отсутствует;
ФУ - вид формы узла: 101 - неправильная, 102 - правильная, -
и, если прогностический коэффициент выше или равен 0,6721, то прогнозируют высокую вероятность злокачественности узла щитовидной железы, а если меньше 0,6721 то прогнозируют высокую вероятность доброкачественности узла щитовидной железы.
Новизна предлагаемого решения заключается в том, что впервые у пациентов с узловыми образованиями щитовидной железы возможно прогнозировать наличие злокачественности выявленных узлов, путем применения многомерного моделирования, для снижения частоты ложно положительных и ложноотрицательных диагнозов, учитывая определенный набор ультразвуковых критериев.
Технические решения, имеющие признаки, совпадающие с отличительными признаками предлагаемого нами способа, не выявлены, что позволяет сделать вывод о соответствии предлагаемого способа критерию «изобретательский уровень».
В процессе разработки способа было проведено обследование 648 пациентов с узловыми образованиями щитовидной железы. Обследование включало получение анамнестических, физикальных, инструментальных и лабораторных данных пациента. Учет производился по данным ультразвуковой диагностики и данным о дальнейшей судьбе (гистологическим подтверждением или исключением наличия злокачественного образования).
Последовательно методом редукции множества признаков в программе «MedCalc» v. 18.2.1 были выделены комбинации наиболее значимых показателей, отличающие группы друг от друга. Для оценки прогностического влияния каждого из признаков, а также их возможной комбинации были использованы Receiver Operating Characteristic (ROC) Analysis и логистический регрессионный анализ. Построенная прогностическая модель позволяет судить, с какой вероятностью выявленное образование щитовидной железы окажется злокачественным.
В таблице 1 представлен уровень прогностической значимости выявленных независимых переменных.
где ДИ - доверительный интервал
В дальнейшем с целью выявления возможной комбинации выделенных переменных построено регрессионное уравнение, на основании которого выверена одиночная аналитическая шкала прогностических значений с оптимальной комбинацией между чувствительностью и специфичностью, определенных по последующей процедуре ROC-анализа (см. фиг. 1)
Уровень значения данной модели статистически значимый (р<0,0001). Площадь под кривой (AUC) составляла 0,954. Точка отсечения при данной модели находилась на уровне 0,6721, где чувствительность составила 87,46%, с 95% доверительным интервалом от 83,4 до 90,8, а специфичность - 95,71%, с 95% доверительным интервалом 92,9 до 97,6, с положительным 20,37 и отрицательным 0,13 отношением правдоподобия.
На основании математической обработки получен набор оптимальных признаков и сформирован способ прогнозирования эффективности ультразвуковой диагностики при узловых новообразованиях щитовидной железы, который заключается в определении классификационного значения.
Предлагаемый способ прогнозирования эффективности ультразвуковой диагностики при узловых новообразованиях щитовидной железы осуществляется следующим образом: у каждого обследуемого пациента при проведении ультразвукового исследования щитовидной железы и выявления узловых образований, учитывают следующие показатели: тип эхоструктуры узла (ЭУ), наличие/отсутствие макрокальцинатов в узле (МК), наличие/отсутствие ободка Halo узла (ОХ), интенсивность кровотока в узле (КР), вид формы узла (ФУ). Затем рассчитывают прогностический коэффициент злокачественности узлов щитовидной железы (ПКзущж) решая уравнение логистической регрессии по формуле:
ПКзущж=Кон-ЭУ×ЗнП1-МК×ЗнП2-ОХ×ЗнПЗ+КР×ЗнП4-ФУ×ЗнП5
ЗНП1…5 - наблюдаемое значение для соответствующего образца переменной,
Кон - константа для данной совокупности,
ЭУ - тип эхоструктуры узла: 101 - гипоэхогенна, 102 - гиперэхогенна,
МК - макрокальцинаты в узле: 101 - наличие, 102 - отсутствие,
ОХ - ободок Halo: 101 - отсутствие, 102 - наличие,
КР - интенсивность кровотока в узле: 101 - высокий, 102 - средний, 103 - низкий, 104 – отсутствует;
ФУ - вид формы узла: 101 - неправильная, 102 - правильная.
Решая данное уравнения для каждого пациента, получают соответствующее классификационное значение, которое при сопоставлении с аналитической шкалой позволяет прогнозировать злокачественность выявленных узловых образований щитовидной железы. Если прогностический коэффициент выше или равен 0,6721, то прогнозируют высокую вероятность злокачественности узла щитовидной железы. Напротив, если полученное значение меньше 0,6721, то прогнозируют высокую вероятность доброкачественности узла щитовидной железы. Соответственно это позволяет поставить наиболее достоверный диагноз и определить для пациента необходимую тактику лечения.
Предлагаемый способ наглядно иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Пациент М., 42 лет, обратился на ультразвуковую диагностику щитовидной железы по направлению от эндокринолога. При проведении исследования было выявлено узловое образование в левой доле щитовидной железы, при этом других новообразований выявлено не было. Далее при подробном исследовании узлового образования определили следующие показатели: эхоструктуры узла - гипоэхогенна; макрокальцинаты в узле - присутствуют; ободок Halo отсутствует; интенсивность кровотока в узле низкая; узел имеет неправильную форму. Выполнено решение уравнения регрессии:
ПКзущж=1192.0931-4.3094×101-4.0393×101-1.9071×101+0.4867×103--1.9915×102, где
- 4.3094 – ЗнП3, - 4.0393 - ЗнП2, - 1.9071 - ЗнП3, 0.4867 - ЗнП4,
-1.9915 -ЗнП5,
1192.0931 - Кон, рассчитанные формулой логистической регрессии.
В результате решения регрессионного уравнения, полученное значение при сопоставлении с одиночной аналитической шкалой прогностических значений оказалось выше точки отсечения 0,6721, и составило 4,7596. Это указывает на высокую вероятность злокачественности выявленного узлового образование щитовидной железы у данного пациента, что и было подтверждено клинически: через неделю пациента отправили на оперативное лечение по удалению щитовидной железы - железу удалили полностью согласно онкологическому принципу лечения такой патологии и выполнили гистологическое исследование - подтвердился железистый рак. Благодаря быстрому и точному определения характера выявленного узлового образования щитовидной железы, пациенту оказали необходимую и эффективную помощь в лечении онкологии.
Пример 2. Пациент П., 55 лет, обратился на ультразвуковую диагностику щитовидной железы по направлению от эндокринолога поликлиники. При проведении исследования было выявлено узловое образование в правой доле щитовидной железы, при этом других новообразований выявлено не было. Далее при подробном исследовании узлового образования определили следующие показатели: эхоструктуры узла - гиперэхогенна; макрокальцинаты в узле - отсутствовали; ободок Halo присутствовал; кровоток в узле отсутствовал; узел имеет правильную форму. Выполнено решение уравнения регрессии:
ПКзущж=1192.0931-4.3094×102-4.0393×102-1.9071×102+0.4867×101--1.9915×102, где
- 4.3094 - ЗнП1, - 4.0393 - ЗнП2, - 1.9071 - ЗнП3, 0.4867 - ЗнП4,
- 1.9915 - ЗнП5,
1192.0931 - Кон, рассчитанные формулой логистической регрессии.
В результате решения регрессионного уравнения, полученное значение при сопоставлении с одиночной аналитической шкалой прогностических значений оказалось меньше точки отсечения 0,6721, и составило -7,9751. Это указывает на низкую вероятность злокачественности выявленного узлового образование щитовидной железы у данного пациента, что и было подтверждено клинически: через две недели пациент был прооперирован -локально удалили узел и выполнили его гистологическое исследование -доброкачественное образование аденома. В виду проведенной ультразвуковой диагностики выявленного узлового образования и установления правильного диагноза, пациент избежал возможной неоправданной радикальной тактики лечения и ему была оказана в органосберегающем объеме.
Предлагаемый способ применен в АУ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Чувашии.