Лечение постменопаузального остеопороза Миакальциком - назальным аэрозолем

ЛЕЧЕНИЕ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА МИАКАЛЬЦИКОМ - НАЗАЛЬНЫМ АЭРОЗОЛЕМ

И.А. СКРИПНИКОВА, Е.А. ЛЕПАРСКИЙ

Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины МЗ РФ (директор - акад. Р. Г. Оганов),

B.C. ОГАНОВ, А.В. КАЛИТКА, Л.М. МУРАШКО

ГНЦ РФ Институт медико-биологических проблем (директор - акад. AM. Григор

Изучены эффективность и переносимость кальцитонина лосося - Миакальцика в открытом контролируемом исследовании у 17женщин с постменопаузальным остеопорозом. Контрольную группу составили 10 женщин, сопоставимых по возрасту, длительности менопаузы и степени исходного снижения костной массы. Миакальцик применятся интраназально в дозе 200MEв день в интермиттирующемрежиме: 3мес. лечения, 3мес. перерыва. В течение всего периода лечения (12мес.) пациенты получали 500мг кальция и 200Ед витамина D. На фоне лечения Миакальциком отмечено достоверное снижение болевого синдрома с 3 до 1,4 балла, достоверное увеличение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в поясничном отделе позвоночника на 2,3% по сравнению с исходной МПКТ и контрольной группой. Выявлены также достоверные различия между МПКТ основной и контрольной групп в области большого вертела (прирост на 0,8% в основной и потеря костной массы в контрольной группе на 1,5%). В контрольной группе отмечено снижение МПКТ на 1,6% в позвоночнике и на 1,1% в проксимальном отделе бедра. Исходные показатели кальций-фосфорного обмена были в пределах нормальных значений и в течение 12-месячного лечения не претерпевали достоверных изменений, а показатели костного метаболизма (общая щелочная фосфатаза, остеокальцин и карбокситерминальный телопептид проколлагена 1 типа) достоверно снижались.Пе-реносимость препарата была хорошая, побочных эффектов, требующих отмены препарата, не наблюдалось. Только у одной пациентки из 17отмечалась легкая заложенность носа в периоды применения препарата.

Остеопороз (ОП) относится к невоспалительным хроническим заболеваниям, характеризующимся высокой распространенностью среди населения, особенно старших возрастных групп. ОП характеризуется прогрессирующим снижением костной массы и изменением качества костной ткани, что ведет к уменьшению прочности костей и развитию переломов при минимальном травмирующем факторе. Изменение количества и качества костной ткани происходит неравномерно в разных областях скелета. Это зависит от скорости индивидуального ремоделирования [9] и от причины развития ОП. Постменопаузальный ОП характеризуется ускоренной резорбцией костной ткани при повышенном костном обмене и преимущественным повреждением костей с трабекулярным типом строения. Поэтому препаратами выбора для профилактики и лечения постменопаузального ОП являются антирезор-бтивные средства. В настоящее время кальцитони-ны признаны одними из самых эффективных антире-зорбтивных средств лечения ОП, поскольку позволяют не только предотвратить снижение костной массы, но и повысить ее в среднем на 1-3% [4]. Помимо этого кальцитонины обладают выраженным анальге-зирующим эффектом, что позволяет уменьшить болевой синдром и расширить двигательную активность больного [8]. В России в течение последних 5-6 лет применяется синтетический кальцитонин лосося -Миакальцик в виде назального аэрозоля («Новартис», Швейцария). Подтверждены эффективность и хорошая переносимость как инъекционной формы Миакальцика [3], как и интраназальной [3,5,6]. Однако остается открытым вопрос, какие дозы Миакальцика и какие режимы введения наиболее оптимальны. Целью нашего исследования была оценка динамики минеральной плотности костной ткани (МПКТ), бо-

левого синдрома и маркеров костного ремоделирова-ния в результате 12-месячного лечения Миакальци-ком в форме интраназального спрея у пациенток с постменопаузальным ОП.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В открытое контролируемое исследование было включено 27 женщин в постменопаузальном периоде. Диагноз был установлен на основании критериев ВОЗ 1994 г., согласно которым остеопорозом считается снижение МПКТ по Т-показателю ниже 2,5. Основную группу составили 17 женщин в возрасте от 54 до 70 лет, которые в течение 1 года получали лечение Миа-кальциком - назальным аэрозолем в дозе 200 МЕ в нос 1 раз в день в режиме 3 мес. лечения, 3 мес. перерыва, т.е. в течение года - 2 курса Миакальци-ка. Дополнительно к Миакальцику пациенты получали Витрум-кальциум Б3, содержащий 500 мг кальция и 200 Ед витамина Б на всем протяжении периода лечения. Контрольную группу составили 10 женщин в возрасте от 56 до 69 лет, сопоставимых по возрасту, длительности менопаузы и выраженности ОП, которые по каким-то причинам не получали медикаментозного лечения или отказались от него. Половина из них эпизодически употребляла препараты кальция (500-1000 мг) в виде чистых солей кальция или пищевых добавок.

Критерии исключения: в исследование не включались пациенты, имеющие заболевания, влияющие на метаболизм костной ткани: гиперпаратиреоз, тиреотоксикоз, синдром и болезнь Кушинга, гипогонадизм в анамнезе, ревматические болезни, нарушения функции печени, почечная недостаточность, синдром малабсорбции, злокачественные новообразования, а также принимающие лекарственные препараты, снижающие костную массу (глюжокортикоиды, противо-

судорожные препараты, тиреоидные гормоны), и препараты, использующиеся для профилактики и лечения ОП.

Наблюдение за больными осуществлялось в течение первого месяца лечения еженедельно, затем через 3, 6, 9 и 12 мес. Клиническое обследование включало в себя физикальный осмотр, оценку динамики роста и массы тела через 12 мес, оценку болевого синдрома по 4-балльной шкале, где 0 - отсутствие болей, 1 -боли после физической нагрузки или длительной ходьбы, 2 - боли после незначительной нагрузки и при длительном пребывании в одном положении, 3 - боли при движении и перемене положения тела, 4 - боли в движении и покое и прерывающие ночной сон.

Рентгенологическое обследование: визуальная оценка боковых рентгенограмм грудного и поясничного отделов позвоночника исходно и через 12 мес. с определением деформаций позвонков.

Денситометрическое исследование проводилось на костном денситометре QDR 1000W фирмы Hologic (США). Исследовалась МПКТ в поясничном отделе позвоночника (Lt-L4) и проксимальном отделе бедренной кости (шейке бедра, треугольнике Варда, большом вертеле, диафизе бедра - total hip). Результаты измерений оценивались по абсолютным значениям (г/см2) и Т-показателю (в величинах стандартного отклонения - SD от значений пиковой костной массы женщин в возрасте 20-40 лет).

Биохимическое исследование: заключалось в определении в крови уровня ионизированного кальция (Са++), неорганического фосфора (Р), креатинина, активности щелочной фосфатазы (ЩФ) исходно и через 6 и 12 мес. от начала лечения. Исследование уровня остеокальцина (ОК) в крови осуществлялось с использованием наборов «Новокальцин» и карбокси-терминального пропептида проколлагена 1 типа (КТППК1) с использованием наборов «Пролаген-С» на отечественном фотометрическом анализаторе КАИ - Ц-01.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета статистических программ Excel для Windows. Сравнительная достоверность равенства выборок проводилась с помощью двустороннего критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Лечение Миакальциком в течение 12 месяцев закончили все 17 пациенток, включенных в основную группу. Характеристика пациентов представлена в табл. 1. Основная и контрольная группы были сопоставимы по возрасту, длительности менопаузы, выраженности болевого синдрома, исходной МПКТ.

У 5 (30%) пациенток были компрессионные переломы позвонков (от 1 до 4), у 7 (41%) пациенток -периферические переломы (8 переломов Коллиса и 1 перелом шейки бедра).

Таблица 1

Клинико-денситометрическая характеристика пациентов с постменопаузальным остеопорозом

Показатели

Возраст, лет

Длительность менопаузы, лет

Рост, см

Вес, кг

МПКТ (Т-критерий) SD:

L1 - L2

Шейка бедра

Треугольник Варда

Большой вертел

Total hip

Основная группа

61,9±8,6

13,8±6,4

159,9+6,4

65,7±10,6

-3,16+0,9

-2,35+0,9

-2,92+1,21

-1,82+0,9

-1,72 + 1,3

Контрольная группа

60,3+4,2

12,3+6,8

154+5,8

65,1 + 10,8

-2,66+0,6

-2,35+0,5

-2,72+0,6

-1,65+0,4

-1,71+0,6

имеются явления остеохондроза и спондилеза, что чаще сопровождается болью, чем потеря костной массы. Но поскольку эффект кальцитонина связывают с прямым действием, осуществляемым через центральные рецепторы в ЦНС [8], Миакальцик может купировать боль различного генеза. В данном исследовании снижение болевого синдрома наблюдалось на второй неделе лечения и достигало максимума к концу 3-го месяца лечения, и эффект сохранялся в течение 45 недель перерыва лечения (до 1,05 балла). Затем, на фоне второго курса лечения, боль снова уменьшалась и в конце 11-го месяца лечения составила 0,8±0,12 балла, что достоверно ниже исходного уровня болевого синдрома. В контрольной группе динамика болевого синдрома была недостоверной: 2,8±0,33 исходно и 1,9±0,56 через 12 мес. Наши результаты согласуются с данными, полученными другими авторами. Уменьшение интенсивности болей и/или употребления аналгетиков было отмечено зарубежными и отечественными исследователями, применявшими инт-раназальную форму кальцитонина у пациентов с постменопаузальным ОП [1,4,5,6,7,13].

Влияние Миакальцика на МПКТ. Динамика МПКТ на фоне 12 мес. лечения Миакальциком представлена на рис. 2. Достоверные данные при сравнении с исходными показателями и результатами в контрольной группе получены в поясничных позвонках (+2,3%). Достоверные различия между МПКТ основной и контрольной групп были получены и в области большого вертела (прирост костной массы на 0,8% в основной группе и потеря на 1,5% в контрольной группе). Эти данные соответствуют представлениям о преимущественном влиянии на трабекулярные отделы кости. Результаты многоцентрового исследования PROOF в

Влияние терапии Миакальциком на болевой синдролЁежиме непрерывного лечения в течение 5 лет выяви-

Динамика болевого синдрома представлена на рис. 1. Боль не является обязательным симптомом ОП, но часто, локализуясь в позвоночнике, ассоциируется с потерей костной массы. Как правило, у женщин с постменопаузальным ОП на рентгеновских снимках

ли достоверный прирост МПКТ в позвонках на 2% в течение 1 года и сохранение этого эффекта в последующие годы [14]. В нашем исследовании получены практические идентичные результаты. Однако авторы, которые изучали эффекты Миакальцика в преры-

Таблица 2

Динамика показателей кальций-фосфорного обмена и биохимических маркеров костного метаболизма на фоне терапии Миакальциком

Показатели Норма Исх. данные 6 мес. 12 мес.

Кальций общий, ммоль/л 2,12-2,62 2,25+0,05 2,17+0,03 2,19+0,03

Кальций ионизированный, ммоль/л 1,12-1,13 1,19+0,04 1,19+0,04 1,17+0,04

Неорган, фосфат, ммоль/л 0,81-1,62 1,26+0,1 1,25+0,1 1,23+0,2

Креатинин крови, мг% 0,6^1,3 0,7+0,1 0,7+0,1 0,6+0,3

Общая щелочная фосфатаза, Ед/л 98-279 184+45 181+38 174+52

Остеокальцин, нг/мл 3,7-10,0 9,7+1,9 4,7+1,6*

Карбокситер-минальный пропептид проколлагена 1 типа, нг/мл 69-147 123+4,7 97,5+2,4*

*!><(),() I.

Рис. 1.

Динамика болевого синдрома

*р<0,05.

Рис. 2.

Динамика минеральной плотности костной ткачи после 12 месяцев лечения Миакальциком и в контрольной группе

вистом режиме (2 мес. лечения, 2 мес. перерыва), получили более высокие цифры прироста МПКТ - до 4,5% [5] и 3,6% [6]. Динамика МПКТ в проксимальном отделе бедра у пациенток основной группы свидетельствует о замедлении потерь костной массы в сравнении с контрольной группой. Непосредственно в шейке бедра отмечалось снижение костной массы (на 0,9%), хотя разница была в пределах ошибки прибора (1%). При индивидуальном анализе МПКТ пациентов у 7 из 17 отмечалась отрицательная динамика в шейке бедра и лишь у одной пациентки в позвоночнике, однако снижение МПКТ не превышало таковое в контрольной фуппе.

Обобщая полученные данные о действии Миакаль-цика на МПКТ, можно говорить о достоверном положительном влиянии на губчатую костную ткань и замедлении потерь костной массы в кортикальной кости у большинства пациентов, леченных Миакаль-циком.

Новых переломов в основной группе отмечено не было, но у 2-х пациентов наблюдалось снижение высоты тел позвонков (2-х ранее деформированных позвонков у 1 пациентки и 1 здорового позвонка у другой пациентки). В контрольной группе отмечены 3 перелома Коллиса и снижение высоты тел 2-х позвонков у 2-х пациенток. Продолжительность нашего исследования и недостаточное количество больных не позволяют сделать выводы о влиянии Миакальцика на частоту переломов костей у обследованных нами больных. Однако это было убедительно доказано в PROOF исследовании. Как в нашей работе, так и в серии исследований зарубежных и отечественных авторов было показано, что результаты лечения Миакальци-ком в прерывистом режиме не уступают таковым при постоянном введении препарата, и, более того, отмечен больший прирост МПКТ. Причем лучшие результаты были получены при использовании режима «2 месяца лечения, 2 месяца перерыва».

Динамика показателей кальций-фосфорного обмена и биохимических маркеров костного метаболизма. Уровни общего и ионизированного кальция, фосфора и креатинина исходно, на фоне лечения и после 2-х курсов лечения Миакальциком оставались в пределах нормативных значений. Из этого следует, что Миакаль-цик не оказывал гипокальциемического действия при постоянном приеме Витрум-кальция D, в дозе 1000 мг кальция и 400 Ед витамина D,. Известно, что действие кальцитонина направлено на подавление резорбции костной ткани, но способно также изменять скорость ее ремоделирования, о чем можно'судить по уровню маркеров костного метаболизма в крови или в моче. С этой целью у всех пациентов основной группы была оценена динамика обшей щелочной фосфатазы и у 10 пациенток исследовались более чувствительные маркеры, такие как ОК и КТППК1.

Как показано в табл. 2, ОК и КТППК1 достоверно снижались.

Среди обследованных нами пациентов исходные значения уровня ОК были выше верхней границы нормы у 50% женщин, а исходные значения уровня КТППК1 у 30%, а оба эти показателя были повышены только у 2-х больных из 17.

ОК в настоящее время рассматривается как один из самых информативных маркеров костного формирования и скорости ремоделирования [2]. Измерение уровня КТППК1 в сыворотке позволяет судить о способности остеобластов синтезировать коллаген 1 типа, т.е. о формировании костной ткани и о ее резорбции, так как КТППК1 является фрагментом коллагена 1 типа, попавшим в кровоток из зоны резорбции. В ряде исследований по применению Миакаль-цика у женщин в постменопаузальном периоде с профилактической целью было отмечено достоверное снижение как маркеров костеобразования, так и костной резорбции [11, 12, 13]. Результаты нашего исследования согласуются с этими данными и свидетельствуют о модулирующем влиянии Миакальцика на костный обмен.

Переносимость и побочные эффекты. Все пациенты, участвовавшие в исследовании, закончили лечение Миакальциком, что свидетельствует о хорошей переносимости препарата. Лишь у одной больной отмечалась легкая заложенность носа во время периодов применения Миакальцика. По данным многих авторов, при использовании интраназальной формы препарата побочные эффекты развиваются редко, менее чем у 10% больных, а отмена препарата, связанная с отеком слизистой носа, требуется не более чем у 4% больных [10].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Применение Миакальцика - назального аэрозоля в интермиттируюшем режиме (3 месяца лечения, 3 месяца перерыва) у женщин с постменопаузальным ос-теопорозом приводит к достоверному уменьшению болевого синдрома, повышению МПКТ в позвоночнике на 2,3%, трабекулярной ткани проксимального отдела бедра на 0,8% и замедлению потерь костной массы в шейке бедра, где преобладает компактное вещество. Создается впечатление, что эффективность препарата, применяемого более короткими курсами (2 месяца лечения, 2 месяца перерыва), несколько выше по сравнению с более длительными курсами лечения и более продолжительными перерывами в лечении. Миакальцик оказывает достоверное подавляющее влияние на показатели костного ремоделирова-ния. Препарат обладает хорошей переносимостью и редко вызывает побочные эффекты.

SUMMARY

In the present study we assessed the efficacy and safety of intranasal salmon calcitonin (Miacalcic, Novartispharma) in a group of 17women with established osteoporosis (T- \ score<-2,5SD). The patients of the main group were treated with 200IUnasal salmon calcitonin daily for 3 month with subsequent pause of 3 month (2 cycles) and 500 mg calcium daily over total 12 months in open controlled study. The patients were compare with an age matched control group o,

ЛИТЕРАТУРА

1. Баркова Т.В. Место назального аэрозоля Миа-кальцика (кальцитонина лосося) в лечении и профилактике постменопаузального остеопороза // Остео-пороз и остеопатии. 1998. №1. С. 39-40.

2. Долгов В.В., Ермакова И.П. Лабораторная диагностика нарушений обмена минералов и заболеваний костей: Учебное пособие РМАПО. 1998. С.49.

3. Кан В.К. Окончательные результаты многоцентрового 5-летнего исследования PROOF // Клиническая фармакология и терапия. 1999. № 8(2).

4. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблема остеопороза в ревматологии. М.: «СТИН». С. 140-147.

5. Рожинская Л.Я., Марова Е.И., Мищенко Б.П. и др. Лечение тяжелой формы постменопаузального остеопороза кальцитонином: применение интрана-зального миакальцика в интермиттирующем режиме. Остеопороз и остеопатии. 1999. №3. С. 23-27.

6. Торопцова Н.В., Демин Н.В., Беневоленская Л.И. Миакальцик - назальный аэрозоль: эффективность и переносимость при лечении постменопаузаль-ного остеопороза // Остеопороз и остеопатии. 1999. №2. С. 13-15.

7. Abellan-Perez M., Bayina-Garcia F.J., Calabozo М. et al. Multicentre comparative study of Synthetic salmon calcitonin administered nasally in the treatment of established postmenopausal osteoporosis. An. Med.lnterna 1995,12:12-16.

8. Clissold S.P., Fitton A., Chrisp P. Intranasal salmon calcitonin. A review of its pharmacological properties and potential utility in metabolic bone disorders associated with aging. Drugs & Aging 1991,1:405-423.

9. Dempster D.W. The bone quality concept the impact of bone remodeling on skeletal integrity. 3rd Miacalcic expert meeting. Abstr. 2.

10. Ellerington M.C. et al. Intranasal salmon calcitonin for prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis. Calcif. Tissue Int.. 1996,59:6-11.

11.Gennary C, Agnusdey D., Camporeale A. Effect salmon calcitonin nasal spray on bone mass in patients with high turnover osteoporosis. Osteoporosis Int. 1993. 3: Suppl. 208-210.

12. Overgard R. and Christiansen. A new biochemical marker of bone resorbtion for follow-up on treatment with nasal salmon calcitonin. Calcif.Tissue Int. 1996. 59: 12-16.

13. Peichl P., Rintelen В., Kumpan W and Broil H. Increase of axial and appendicular trabeculaf' and cortical bone density in established osteoporosis with intermittent nasal salmon calcitonin therapy. Gynecol. Endocrinol. 1999,13:7-14.

14. Silverman S.L., Chtsnut С et al. Salmon calcitonin nasal spray in osteoporosis: 5-year worldwide data of the PROOF study. Bone. 1998. 23 (Suppl). S174.

10 women of a similar clinical status. Our results demonstratedAbstr. 1108 (2-nd Joint Meeting ofthe Amer.Soc. for Bone that intranasal treatment with 2001U daily effectively influenceand Mineral Res. and Internet. Dec. 1-6,1998). on the back pain, reduces bone turnover and significantly increase BMD in lumbar spine and trochanter. There was nonsignificant change in BMD in femoral neck, Ward's triangle and total hip. We did not reveal side effects in intranasal calcitonin's treatment.