К вопросу о сердечно-сосудистой эффективности и безопасности метформина

К вопросу о сердечно-сосудистой эффективности и безопасности метформина

Е.Г. Старостина

В обзоре дан критический анализ клинических исследований и представлены современные данные о сердечно-сосудистой эффективности и безопасности метформина - единственного сахароснижающего препарата, положительно влияющего на конечные сердечно-сосудистые точки.

Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, метформин, сердечно-сосудистые заболевания, безопасность.

Распространенность сахарного диабета (СД) 2-го типа (СД2) быстро увеличивается во всем мире, а главной причиной смерти больных СД являются сердечно-сосудистые заболевания (макроангиопатии) - вот почему вопросы сердечно-сосудистой эффективности и безопасности са-хароснижающих препаратов находятся в центре внимания ученых и клиницистов.

Метформин - единственный в настоящее время представитель класса бигуанидов, используемый для лечения СД2. История применения бигуанидов - производных гуа-нидина - началась в средние века, когда для лечения "сахарной болезни" применялся экстракт растения Galega officinalis (названия: козлятник лекарственный, козья трава и т.д.). Приготовленный из него препарат содержал изо-амилен-дигуанидин и обладал слабым сахароснижающим эффектом. Первый синтетический дигуанидин (синталин А) появился около 90 лет назад, однако из-за гепатотоксич-ности не нашел широкого применения. Метформин был впервые синтезирован в 1929 г., но начал применяться на практике с 1957 г., почти одновременно с двумя другими представителями класса бигуанидов - фенформином и буформином. Именно в 1957 г. было опубликовано первое клиническое исследование с метформином, а уже в 1958 г. он был включен в Британский национальный формуляр. В середине 1970-х годов было установлено, что фенформин способствует развитию лактат-ацидоза - тяжелой формы декомпенсации обмена веществ с высокой частотой летальных исходов; это и послужило причиной изъятия фенформина и буформина из обращения в конце 1970-х годов. Химико-фармацевтические, фармакокинети-ческие и фармакологические характеристики метформи-на, дающие ему клинические преимущества в сравнении с фенформином и буформином, подробно рассматривались нами ранее [1, 2]. Интерес к метформину возрос с конца

Елена Георгиевна Старостина - профессор кафедры эндокринологии ФУВ Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского.

1980-х годов, а 1990-е годы, после его регистрации FDA (U.S. Food and Drug Administration - Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США) в 1994 г., можно охарактеризовать как "ренессанс" этого препарата. В настоящее время в клинических рекомендациях ведущих профессиональных организаций (Американской ассоциации диабета (American Diabetes Association, ADA), Европейской ассоциации по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes, EASD), отечественных сообществ) метформин рассматривается как препарат выбора для лечения СД2, который может применяться в виде монотерапии и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами [3, 4]. На сегодняшний день метформин является самым часто назначаемым са-хароснижающим препаратом в мире и одним из двух пер-оральных сахароснижающих препаратов, включенных в список жизненно важных лекарств Всемирной организации здравоохранения.

Действие метформина на углеводный обмен обусловлено несколькими механизмами, которые можно охарактеризовать как экстрапанкреатические, т.е. не связанные с выбросом инсулина ß-клетками поджелудочной железы. Раньше считалось, что метформин уменьшает периферическую инсулинорезистентность, повышает чувствительность к инсулину поперечнополосатой мускулатуры и в меньшей степени - жировой ткани, однако в настоящее время этот эффект признается минимальным. Основными эффектами препарата являются снижение печеночной инсулиноре-зистентности, проявляющееся угнетением глюконеогенеза (образования глюкозы) из лактата с последующим выраженным снижением гликемии натощак, а также уменьшение окисления свободных жирных кислот и липидов. Эти эффекты отчасти опосредуются усилением экспрессии рецепторов к инсулину и активности тирозинкиназы в печени под действием метформина [5]. Плейотропные эффекты метформина связаны с активацией аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (АМФК) - клеточного фермента, который играет важнейшую роль в поддержании

функции клетки в условиях энергетического голодания. Экспериментально установлено, что активация АМФК под действием метформина может быть следствием его влияния на митохондрии, в которых метформин вызывает небольшое угнетение комплекса 1 дыхательной цепи и угнетает образование реактивных кислородных радикалов [6].

Кроме того, метформин снижает аппетит; это анорек-сигенное действие - периферического, но не центрального типа: оно обусловлено прямым контактом препарата со слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и, как теперь становится понятно, может быть связано с действием метформина на секрецию глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) (см. ниже). Уменьшение аппетита ведет к снижению потребления пищи и, тем самым, к уменьшению концентрации глюкозы в крови и к снижению массы тела. Еще один потенциальный механизм антигипергликемического действия метформина - замедление всасывания углеводов и усиление утилизации глюкозы клетками слизистой оболочки кишечника, что приводит к снижению постпран-диальной гликемии. Наконец, в последние годы появились данные о том, что одним из основных механизмов действия метформина является воздействие на энтероэндо-кринные L-клетки кишечника со стимуляцией выработки ими ГПП-1 и, возможно, пептида YY [7]. Благодаря всем этим эффектам метформин при СД2 снижает гликемию натощак на 1-7 ммоль/л, постпрандиальную гликемию -на 3-6 ммоль/л и уровень гликированного гемоглобина (НЬА1с) - примерно на 1,5% (от 1 до 3,9%) [1, 8, 9]. Как известно, улучшение компенсации углеводного обмена при СД, включая СД2, является основой профилактики диабетических микроангиопатий (нефро- и ретинопатии) [10]. Не исключено, что метформин напрямую угнетает процесс гликирования, играющий одну из основных ролей в патогенезе диабетических микроангиопатий; на это указывает выявленное в лабораторных условиях ингибирующее действие метформина на образование конечных продуктов выраженного гликирования и снижение уровня метил-глиоксаля - вещества, образующегося при гликировании [11, 12].

В отличие от некоторых других сахароснижающих препаратов (препараты сульфонилмочевины (ПСМ) или инсулин) метформин не вызывает прибавки массы тела и даже способствует ее снижению [13-15]. Уменьшение массы тела (на 0-8 кг, в среднем на 2-3 кг) отмечается обычно в первые полгода терапии метформином и дополняет эффекты гипокалорийной диеты. Естественно, что снижение инсулинорезистентности и уменьшение массы тела может способствовать уменьшению гиперинсулинемии, имеющейся у многих больных; таким образом, метформин отчасти разрывает "порочный круг" патогенеза СД2.

Фармакологическое действие метформина не ограничивается положительным влиянием на углеводный обмен и массу тела. В метаанализе применения метформина у

4570 лиц из группы риска по развитию СД было выявлено, что этот препарат улучшает липидный профиль, причем статистически значимое снижение концентрации было отмечено для триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой плотности, а повышение - для холестерина липо-протеидов высокой плотности [16]. В некоторых исследованиях было обнаружено снижение уровня общего холестерина (на 0-1,27 ммоль/л), вероятно, за счет уменьшения биосинтеза липидов в кишечнике и печени. Последнее лежит в основе применения метформина при жировом гепатозе, характерном для СД2 и для ожирения без СД2, и, очевидно, также способствует уменьшению печеночной инсулинорезистентности. Метформин уменьшает печеночный синтез липопротеидов очень низкой плотности, способствует снижению концентрации хиломикронов и остатков хиломикронов после еды. Все описанные изменения липидного профиля с полным правом можно трактовать как антиатерогенные. Кроме того, отмечается снижение уровня свободных жирных кислот, избыток которых, как известно, оказывает токсическое действие на миокард и усиливает дисфункцию эндотелия.

Метформин положительно влияет на систему гемостаза. В некоторых исследованиях монотерапия этим препаратом у больных СД2 и у лиц с ожирением без СД ускоряла тромболизис, повышала фибринолитическую активность посредством снижения концентрации фибриногена и факторов свертывания крови VII и XIII, увеличения концентрации тканевого активатора плазминогена и значительного (на 10-45%) подавления активности ингибитора активатора плазминогена-1. Метформин оказывает истинное ингибирующее действие на аденозиндифосфат-стимули-рованную агрегацию тромбоцитов независимо от гликемии. Не исключено также то, что положительное действие метформина на систему свертывания крови полностью вторично по отношению к улучшению углеводного обмена и не является самостоятельным эффектом препарата. Как бы то ни было, этот аспект действия метформина требует дальнейшего подтверждения и изучения [1, 17-21].

В ряде исследований метформин уменьшал концентрацию норадреналина в крови и снижал систолическое и диастолическое артериальное давление у лиц с инсулино-резистентностью и СД или без СД [22]. Этот факт косвенно подтверждает взаимосвязь артериальной гипертонии и инсулинорезистентности. В одной из публикаций сообщалось даже об уменьшении массы гипертрофированного левого желудочка на фоне приема метформина у больных артериальной гипертонией без избыточной массы тела.

Таким образом, метформин действует не только на углеводный обмен, но и на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, имеющиеся у большинства больных СД2, - гиперлипидемию, избыточную массу тела, гиперкоагуляцию, возможно, и артериальную гипертонию. Эти многочисленные положительные свойства, вероятно, и

с

послужили причиной положительного влияния метформи-на на конечные точки. В клинических исследованиях метформин снижал частоту сердечно-сосудистых конечных точек у больных СД2, причем эту положительную динамику нельзя объяснить только сахароснижающим эффектом. Так, в Британском проспективном исследовании диабета (открытое рандомизированное исследование продолжительностью 10,7 года (медиана)) UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) интенсивный контроль гликемии (целевое значение гликемии натощак до 6 ммоль/л) с помощью метформина сравнивали с интенсивным контролем гликемии в объединенной группе больных, получавших ПСМ (хлорпропамид или глибенкламид) или инсулин [10]. Было выявлено значимое снижение частоты конечных точек, связанных с СД, при лечении метформином в сравнении с объединенной контрольной группой (29% больных на метформине против 37% больных на ПСМ или инсулине; относительный риск (ОР) 0,78; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,60-0,94; p = 0,0087; число больных, которых необходимо лечить (ЧБНЛ; число больных, которых необходимо пролечить тем или иным препаратом, чтобы избежать одного случая, относящегося к конечной точке), - 12; 95% ДИ 7-40). Кроме того, в группе метформина отмечалось значимое снижение общей смертности в сравнении с контролем (15 и 20% больных соответственно; ОР 0,73; 95% ДИ 0,55-0,97; p = 0,032; ЧБНЛ 19; 95% ДИ 10-119). Значимой разницы по показателям смертности, связанной с СД, инфаркта миокарда, инсульта, облитерирующего атеросклероза периферических артерий и микроангиопа-тий при поддержании интенсивного контроля гликемии с помощью метформина или с помощью ПСМ/инсулина не было [23]. Кроме того, в этом же исследовании была третья группа больных - группа традиционного (не интенсивного) контроля гликемии (целевое значение гликемии натощак до 15 ммоль/л), в которой проводили в основном только диетотерапию. В сравнении с этой группой традиционного контроля гликемии интенсивный контроль гликемии с помощью метформина значимо снижал конечные точки, связанные с СД (ОР 0,74; 95% ДИ 0,60-0,90; p = 0,0036; ЧБНЛ 10; 95% ДИ 6-28), смертность, связанную с СД (ОР 0,61; 95% ДИ 0,40-0,94; p = 0,03; ЧБНЛ 19; 95% ДИ 10-124), общую смертность (ОР 0,68; 95% ДИ 0,49-0,93; p = 0,015; ЧБНЛ 14; 95% ДИ 8-64) и частоту инфаркта миокарда (ОР 0,64; 95% ДИ 0,45-0,92; p = 0,02; ЧБНЛ 16; 95% ДИ 9-73). Значимых различий между группой традиционного контроля и интенсивного контроля с помощью метформина по таким показателям, как частота инсульта, облитерирующего атеросклероза периферических артерий и микроангиопатии, не отмечалось [23]. В ходе динамического наблюдения больных на протяжении следующих 6-10 лет после окончания UKPDS в группе, которая в основной части исследования получала метформин, в сравнении с группой традиционного контроля гликемии сохранялось статистически значи-

мое снижение риска любых конечных точек, связанных с СД (на 21%; p = 0,01), инфаркта миокарда (на 33%; p = 0,005) и общей смертности (на 27%; p = 0,002) [24].

В 5 рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) [15, 25-28] и еще в 11 наблюдательных исследованиях (их перечень см. в работе [29], ссылки № 90-100) применение метформина сопровождалось меньшей общей смертностью, чем применение ПСМ. В рандомизированном исследовании ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) [15] и трех когортных исследованиях [30-32] метформин продемонстрировал преимущества перед ПСМ и по показателям сердечно-сосудистой смертности, хотя в одном проспективном когортном исследовании сердечно-сосудистая смертность на ПСМ и метформине была одинаковой [33], а в другом - на метформине выше, чем на ПСМ [34]. Что касается сердечно-сосудистой заболеваемости, то монотерапия метформином была ассоциирована с более низкими показателями сердечно-сосудистых осложнений, чем комбинированная терапия метформином и ПСМ (5 vs 14% сердечно-сосудистых событий), в одном РКИ [35] и в одном когортном исследовании (частота госпитализаций по поводу инфаркта или с целью коронарной реваскуляри-зации - 13,90 и 19,44 случая на 1000 пациентов-лет терапии соответственно) [36]. В 4 ретроспективных наблюдательных исследованиях по хронической сердечной недостаточности (ХСН) также были получены данные о преимуществах метформина перед ПСМ, инсулином или пиоглитазоном [37-40], однако в одном из исследований разницы по показателям ХСН на фоне лечения метформином и другими са-хароснижающими препаратами не выявлено [41]. В ретроспективном когортном исследовании у больных СД, которым проводились инвазивные коронарные вмешательства, у тех, кто получал метформин, отмечались меньшие показатели смертности и развития инфаркта миокарда в сравнении с таковыми при лечении инсулином или ПСМ [42].

Более надежные данные приводятся в наиболее крупном систематическом обзоре E. Selvin et al., в который вошло 40 РКИ [43]. Было установлено, что в сравнении с группами, получавшими любые другие сахароснижающие препараты, плацебо или диетотерапию, метформин значимо снижал сердечно-сосудистую смертность (6 РКИ, суммарно 11385 пациентов; ОР 0,74; 95% ДИ 0,62-0,89). Однако разницы по показателям общей смертности между группой метформина и любой другой группой сравнения найдено не было (9 РКИ, суммарно 13 046 больных). Не подтвердилась и разница по показателям сердечно-сосудистой заболеваемости (7 РКИ, суммарно 11 986 больных). Авторы обзора сделали вывод, что в сравнении с другими пероральными сахароснижающими препаратами и плацебо метформин, вероятно, оказывает умеренное протективное действие на сердечно-сосудистую систему.

Помимо обсуждавшегося выше сахароснижающего и гиполипидемического действия метформина, его нейт-

рального или положительного влияния на массу тела и гиперкоагуляцию изучались и другие возможные механизмы его благоприятного эффекта в отношении сердечно-сосудистой системы. Так, вазопротективные свойства метфор-мина могут быть обусловлены его способностью уменьшать провоспалительную активность, снижая системные уровни С-реактивного белка у человека; выявлено также уменьшение выраженности эндотелиальной дисфункции у больных СД2, получавших метформин [44, 45]. В эксперименте на мышах метформин вне зависимости от уровня гликемии усиливал активацию АМФК в миокарде, индуцированную его ишемией и последующей реперфузией, и значимо усиливал фосфорилирование эндотелиальной NO-синтазы [46]. Еще одним медиатором потенциального кардиопро-тективного действия метформина является RISK-киназа (киназа, спасающая от реперфузионного поражения) [47]. В лабораторных условиях метформин защищал эндоте-лиальные клетки коронарных артерий человека от апоптоза, вызванного действием свободных жирных кислот, причем этот эффект также опосредовался через эндотелиальную NO-синтазу, являющуюся звеном в цепи сигналинга АМФК [48]. К сожалению, в первом исследовании, проведенном in vivo у человека, не подтвердилось протективное влияние метформина на ишемически-реперфузионное повреждение миокарда [49]. Аналогичным образом, хотя метформин неоднократно демонстрировал способность уменьшать размеры инфаркта миокарда и угнетать постинфарктное ремоделирование у грызунов, у пациентов без СД он не влиял на постинфарктное ремоделирование миокарда, а данные о сокращении размера инфаркта у больных, получающих метформин, неоднозначны [50].

Вклад в развитие кардиопротективного действия мет-формина может вносить и тот фактор, что он в отличие от многих других антидиабетических препаратов крайне редко вызывает истинную (лабораторно подтвержденную) гипогликемию и даже при пропуске приема пищи не приводит к тяжелой гипогликемии, требующей помощи другого лица, введения глюкагона или внутривенной глюкозы. В систематическом обзоре, включавшем 3 РКИ, значимой разницы по частоте гипогликемий при приеме метформина и плацебо не выявлено [23].

Несмотря на довольно большое количество работ, многие исследователи, в том числе R.R. Holman, главный исследователь UKPDS, считают доказательства положительного эффекта метформина на смертность и сердечно-сосудистые осложнения недостаточно убедительными. Например, группа метформина в UKPDS не обеспечивала достаточную статистическую мощность для сравнения метформина с другими препаратами внутри группы интенсивного контроля гликемии. Кроме того, в это исследование включались относительно молодые больные СД2 без клинически значимой ишемической болезни сердца и ХСН, поэтому полученные результаты приложимы именно к та-

кой категории пациентов, но не к больным СД2 с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Дизайн остальных РКИ также не предусматривал включения достаточного числа больных и оценки сердечно-сосудистой смертности в качестве главной конечной точки. Большинство исследований, в которых были выявлены лучшие показатели смертности при лечении метформином, были наблюдательными когортными или ретроспективными, а, как известно, отсутствие рандомизации и проспективного наблюдения может дать результат, прямо противоположный тому, который получается в РКИ [51]. В связи с этим в конце 2015 г начинается новое крупное проспективное двойное слепое плацебоконтролируемое РКИ GLINT (Glucose Lowering In Non-diabetic hyperglycemia Trial), которое будет проводиться под руководством диабетологов Оксфорда и Кембриджа при спонсорской поддержке этих университетов и Национальной системы здравоохранения Великобритании. В этом исследовании будет изучена роль метформина в первичной сердечно-сосудистой профилактике у 11 834 больных старше 40 лет, имеющих предиабет и прогнозируемый сердечно-сосудистый риск >20% на ближайшие 10 лет. Исследование продлится не менее 6 лет, а главными конечными точками будут сердечно-сосудистая смертность, нефатальные инфаркты и нефатальные инсульты. Можно надеяться, что результаты этого исследования подтвердят сердечно-сосудистую эффективность метформина, а также ответят на ряд других вопросов. Пока же, по имеющимся данным, можно резюмировать, что мет-формин, скорее всего, действительно оказывает положительное влияние на сердечно-сосудистую систему.

Что касается его безопасности - как общей, так и сердечно-сосудистой, то этот вопрос заслуживает отдельного рассмотрения. Поскольку ни в одном из перечисленных выше исследований монотерапия метформином, по крайней мере, не повышала (а часто и снижала) частоту сердечно-сосудистых конечных точек в сравнении с плацебо и другими препаратами, то он, безусловно, удовлетворяет требованиям FDA к сердечно-сосудистой безопасности са-хароснижающих препаратов [52]. Что касается его общей безопасности, то ее оценка невозможна без обсуждения редкого, но потенциально грозного побочного эффекта терапии - метформин-ассоциированного лактат-ацидоза (МАЛА). Частота МАЛА точно неизвестна и оценивается в 0,02-0,09 случая на 1000 пациентов-лет применения; однако летальность при МАЛА по-прежнему высокая и составляет 30-50%; таким образом, смертность от МАЛА равняется примерно 1,5 случая на 100 000 пациентов-лет терапии [53]. Частоту фатального и нефатального лактат-ацидоза при приеме метформина и плацебо сравнивали после объединения данных 206 сравнительных и когортных исследований у больных СД2. Максимальная частота МАЛА составила 0,063 случая, а максимальная частота лактат-ацидоза при приеме плацебо - 0,078 случая на 1000 пациентов-лет

[54]. Связи между частотой МАЛА и дозой метформина или длительностью его применения не обнаружено.

Известно, что при лечении метформином гиперлакта-темия или отсутствует, или выражена значительно меньше, чем это было характерно для старых бигуанидов (фенфор-мина и буформина), и главным образом провоцируется дополнительными факторами, повышающими уровень лактата, - интенсивной физической нагрузкой, приемом алкоголя, глюкокортикостероидов и др. При анализе данных литературы по МАЛА выявлено, что в подавляющем большинстве случаев он возникал при несоблюдении противопоказаний к назначению метформина. Хорошо известно, что практически все заболевания, являющиеся противопоказанием к применению метформина, сами по себе способны вызывать развитие лактат-ацидоза. Они включают все состояния, которые так или иначе могут способствовать накоплению лактата в организме либо за счет его усиленного образования, либо за счет торможения выведения лактата или метформина, либо за счет гипоксии, а именно [1, 2]:

1) состояния с усиленным образованием лактата: выраженная декомпенсация СД, диабетический кетоацидоз, ацидоз другого генеза;

2) состояния со снижением клиренса лактата: поражение паренхимы печени, злоупотребление алкоголем;

3) состояния с одновременным снижением клиренса и лактата, и метформина: нарушение функции почек, предстоящее внутривенное введение рентгеноконтрастных средств;

4) заболевания, сопровождающиеся тканевой гипоксией: тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы (ХСН, ишемическая болезнь сердца, облитерирующие заболевания периферических артерий), тяжелые заболевания органов дыхания, анемии;

5) сочетанное действие нескольких факторов, ведущих, к накоплению лактата, таких как острый стресс, тяжелое общее состояние, тяжелые инфекции, дегидратация, сепсис, шок любой этиологии, обширная травма, недостаточность питания, запущенные стадии онкологических заболеваний, старческий возраст (см. ниже), периоперационный период (в случае общей анестезии).

В 80-90% случаев лактат-ацидоз возникает именно в связи с почечной недостаточностью, так как метформин выводится почками путем фильтрации и активной канальцевой секреции. В России противопоказанием к приему метфор-мина является скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 45 мл/мин [4]. В Великобритании, по рекомендациям NICE (National Institute for Health and Care Excellence - Национальный институт здоровья и клинического совершенствования Великобритании), при СКФ <45 мл/мин показано уменьшение дозы метформина, а при СКФ <30 мл/мин -его отмена [55]. В отличие от этого FDA сохраняет прежний более строгий подход, считая метформин противопоказан-

ным при любом снижении СКФ или уровне креатинина сыворотки >132 мкмоль/л у мужчин и 123 мкмоль/л у женщин, а в Австралии противопоказанием к применению метформина считается СКФ <60 мл/мин [55, 56].

Известно, что к острому ухудшению функции почек может приводить внутривенное введение йодированных рентгеноконтрастных средств больным с хронической почечной недостаточностью (ХПН). Если пациент при этом страдает СД и принимает метформин, может развиться лактат-ацидоз. Клинические рекомендации различных профессиональных сообществ [57-59] считают целесообразными следующие меры предосторожности перед проведением рентгеноконтрастного исследования:

1) при нормальной функции почек метформин не отменяется;

2) при уровне креатинина сыворотки выше 150 мкмоль/л и объеме вводимого контраста не более 100 мл прием метформина прекращать не нужно;

3) при уровне креатинина сыворотки выше 150 мкмоль/л и объеме вводимого контраста более 100 мл необходимо отменить метформин за 48 ч до и возобновить его прием через 48 ч после рентгенологического обследования и только после того, как повторное определение креатинина покажет отсутствие его повышения.

В качестве пускового фактора МАЛА второе по значению место после ХПН занимают различные виды патологии, сопровождающиеся гипоксией: острая и хроническая дыхательная недостаточность, тромбоэмболия легочной артерии, сердечная недостаточность, острый и недавно перенесенный инфаркт миокарда. В литературе можно найти призывы к пересмотру противопоказаний к применению метформина и исключению из них ХСН и инфаркта миокарда [56]. Однако методологически качественные проспективные РКИ, в которых специально изучалась бы и была доказана по конечным точкам безопасность мет-формина у больных СД2, перенесших инфаркт или имеющих ХСН, пока не проводились. По этой причине отмену данных противопоказаний нельзя считать обоснованной, метформин по-прежнему противопоказан больным с наличием в анамнезе инфаркта миокарда, аортокоронарного шунтирования, при наличии стенокардии III-IV функционального класса (ФК), нестабильной стенокардии, сердечной недостаточности, требующей медикаментозной терапии. Тем не менее результаты нерандомизированных исследований позволяют надеяться на возможное сокращение числа противопоказаний в будущем. Так, в ретроспективном когортном исследовании у 24 000 больных СД, перенесших инфаркт миокарда, было отмечено отсутствие положительного и отрицательного влияния монотерапии метформином на сердечно-сосудистые конечные точки [60]. В другом ретроспективном многофакторном анализе, проведенном у 1201 больного после установки коронарных стентов, прием метформина после реваскуляризации не

увеличивал частоту тромбоза стента и не оказывал отрицательного влияния на главные сердечно-сосудистые конечные точки [61]. Несмотря на то что, по предварительным данным, метформин может увеличивать периферический кровоток, его прием не показан при облитерирующем поражении периферических артерий с ишемией Ш-М стадии, так как это состояние также может сопровождаться тканевой гипоксией [1].

Выраженные анемии, особенно В12- или фолиеводефи-цитные, исключают прием метформина, так как предрасполагают к тканевой гипоксии и субклиническому ацидозу. Кроме того, длительный прием метформина может приводить к ухудшению всасывания витамина В12, а возможно и фолиевой кислоты, что сопровождается повышением концентраций гомоцистеина [62]. Описаны очень редкие случаи мегалобластной анемии не раньше чем через 3-6 лет непрерывной терапии метформином; лечение цианокоба-ламином оказывало хороший терапевтический эффект.

Возрастная граница противопоказаний к применению метформина возникла потому, что большинство случаев лактат-ацидоза было зарегистрировано у пациентов старческого возраста. Однако эта граница четко не определена. Ранее ею считался возраст 65 лет. Верхняя возрастная граница приема метформина в последнее время увеличена до 80 лет, однако следует опираться больше не на паспортный, а на биологический возраст и общесоматический статус, т.е. наличие или отсутствие состояний, являющихся противопоказаниями. Например, нарушение функции почек и гипоксия гораздо чаще имеются у больных старческого возраста. Перед назначением метформина больным старше 65 лет необходимо еще раз убедиться в том, что СКФ у них находится в допустимом диапазоне.

Еще одна мера предосторожности связана с сопутствующей медикаментозной терапией. Метформин может вступать в лекарственные взаимодействия с другими препаратами, которые также выводятся проксимальными отделами почечных канальцев. К ним относятся катионные препараты, такие как амилорид и триамтерен, циметидин и ранитидин, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, триметоприм, ванкомицин. Одновременное применение этих препаратов повышает концентрацию лактата в крови, хотя специальное фармакокинетическое исследование было проведено только с циметидином. При приеме циметидина вместе с метформином дозу последнего следует уменьшать. В инструкциях к применению метформина ряда производителей такое же указание отнесено ко всем препаратам, обладающим катионными свойствами.

Итак, если исключить случайную или намеренную передозировку, то в подавляющем большинстве случаев МАЛА развивается при несоблюдении противопоказаний к применению метформина. К сожалению, это явление довольно широко распространено. Так, по данным немецких, британских и итальянских исследователей, противопоказания

к приему метформина были выявлены у 27-73% больных, получавших этот препарат, причем у 10-51% из них - по несколько противопоказаний одновременно [63-65]. По нашим данным, полученным при обследовании больных СД2 в Москве и Московской области около 10 лет назад, более чем у 2/3 пациентов, получавших метформин, имелись противопоказания к его приему, а у 49% пациентов имелось одновременно несколько противопоказаний [66]. Наконец, самые последние данные исследователей из Дании, представленные на конгрессе EASD в 2015 г., свидетельствуют о том, что с 2004 по 2012 г. в Дании отмечалось увеличение частоты МАЛА с 0,0-5,0 случаев на 100 000 больных СД2, получающих метформин, до 33 на 100 000, что в 11 раз превышает частоту лактат-ацидоза в общей популяции; наиболее вероятной причиной возрастания распространенности этого грозного осложнения, по мнению авторов, является именно несоблюдение противопоказаний и мер предосторожности при лечении метформином [67].

Какие же правила необходимо соблюдать для безопасного использования метформина? Во-первых, оценку возможных противопоказаний (и соответствующее обследование больного) нужно проводить не только до назначения метформина, но и регулярно в процессе приема препарата. Не исключено, что заболевание или состояние, ранее не являвшееся противопоказанием (например, ХСН I-II ФК по NYHA (New York Heart Association - Нью-Йоркская ассоциация кардиологов), со временем может усугубиться (до III-IV ФК) и стать противопоказанием к приему метформина. Повторную оценку противопоказаний следует проводить не реже 1 раза в год, а также при присоединении любых сопутствующих или интеркуррентных заболеваний. Хотя метформин назначают в основном эндокринологи амбулаторной сети, отменять его при необходимости могут и должны и врачи стационара, в том числе неэндокринологического профиля. Нередко во время стационарного обследования или плановой госпитализации по поводу других заболеваний выявляются новые сопутствующие заболевания, или же состояние, при котором применение метформина противопоказано, возникает впервые и служит причиной срочной госпитализации. В связи с этим крайне важно, чтобы о противопоказаниях к применению метформина и показаниях к его временной отмене были осведомлены не только эндокринологи, но и врачи других специальностей. Во-вторых, в процессе терапии необходим регулярный лабораторный контроль ряда показателей, в первую очередь определение гемоглобина 1 раз в полгода (контроль возможных гипоксических состояний). Не реже 1 раза в год следует определять уровень креатинина, аспартатамино-трансферазы, аланинаминотрансферазы; поскольку проведение этих анализов входит в план ежегодного обследования больных СД, использование метформина фактически не требует дополнительного обследования [4]. Если есть возможность, то 2 раза в год, а также при появлении

жалоб на стойкие боли в мышцах определяют содержание лактата в крови.

Таким образом, при соблюдении показаний, противопоказаний и необходимых мер предосторожности метфор-мин позволяет проводить эффективное и безопасное лечение больных СД2.

Эффективность любой хронической медикаментозной терапии тесно связана с тем, как больные соблюдают режим приема препарата, т.е. с комплаентностью, которая, в свою очередь, зависит от целого ряда факторов [68]. Ком-плаентность больных СД2, получающих даже монотерапию пероральными сахароснижающими препаратами, очень низкая и для метформина составляет в среднем 34%; интересно, что с каждым увеличением кратности приема препарата комплаентность снижается примерно на 22% [69]. Снижается она и при появлении неприятных для пациента побочных эффектов. Чаще всего (5-20% случаев) метфор-мин вызывает побочные реакции со стороны ЖКТ. Обычно они выражаются в появлении металлического привкуса во рту, потере аппетита (последнее можно рассматривать и как положительный эффект у больного с избыточной массой тела), диарее, иногда тошноте, рвоте, болях в животе. Указанные симптомы могут быть обусловлены возможным тормозящим влиянием метформина на моторику желудка и тонкой кишки, дуоденогастральным рефлюксом, а также повышением кислотности желудочного сока и уровня некоторых желудочно-кишечных гормонов (вазоактивного интестинального пептида, ГПП), непостоянно отмечающимся у ряда пациентов. Как правило, симптомы со стороны ЖКТ выражены слабо или умеренно и проходят после отмены препарата или уменьшения его дозы. Метформин переносится гораздо лучше, если принимать его после еды и увеличивать дозу постепенно. Начальная разовая доза метформина составляет 500-850 мг, затем дозу увеличивают на 500 мг с интервалом не менее 1 нед до максимально переносимой или до наивысшей суточной (примерно 2500 мг). Метформин принимают 1 раз или, чаще, 2 раза в сутки, ретардные (пролонгированные) формы - 1 раз в сутки. Прием пролонгированного метформина (Глюкофаж Лонг) в дозе 1500 мг столь же эффективен в плане снижения уровня НЬА1с, как и прием обычного метформина (снижение уровня НЬА1с на 0,73 и 0,74% соответственно), а в дозе 2000 мг/сут препарат замедленного высвобождения снижал уровень НЬА1с на 1,06%, при этом разница с эквивалентной дозой обычного метформина составляла -0,36% (98,4% ДИ -0,65 ... -0,06). Пациенты, получавшие метфор-мин замедленного высвобождения, на этапе титрования дозы значимо реже испытывали диарею и тошноту и реже отказывались из-за тошноты от приема препарата, чем те, кто принимал обычную лекарственную форму метформи-на [70]. Схожие данные о сравнительной переносимости обычного и пролонгированного метформина были получены по результатам ретроспективного анализа: побочные

эффекты со стороны ЖКТ развивались у 26,3% пациентов, начавших прием обычного метформина, а после перевода на метформин замедленного высвобождения в той же дозе они сохранялись лишь у 11,71%, становясь значимо более редкими (p = 0,0006); для диареи эти показатели составили 18,1 и 8,3% соответственно (p = 0,0084) [71]. Меньшая частота побочных эффектов со стороны ЖКТ связана с меньшими концентрациями активной субстанции после приема метформина замедленного высвобождения. Лучшая переносимость и удобство приема 1 раз в сутки приводят к увеличению комплаентности к приему препарата с 62% для обычного метформина до 80% для метформина пролонгированного действия, что сопровождается дополнительным снижением уровня HbA1c на 0,7% [72].

Таким образом, метформин является одним из основных препаратов для лечения больных СД2, обладающим достаточной сердечно-сосудистой безопасностью при соблюдении противопоказаний и мер предосторожности по его использованию и с высокой вероятностью оказывающим положительный эффект на отдаленные сердечно-сосудистые исходы при лечении СД. Несмотря на большой объем научной информации и опыт практического применения, накопленный в отношении метформина, этот препарат, по-видимому, далеко не исчерпал себя, и в недалеком будущем можно ожидать появления новых, не менее интересных результатов его изучения.

Список литературы

1. Старостина Е.Г., Древаль А.В. Бигуаниды в лечении сахарного диабета. М.: Медпрактика, 2000.

2. Старостина Е.Г. Лечение сахарного диабета // Эндокринология: Руководство для врачей / Под ред. В.В. Потемкина. М.: Медицинское информационное агентство, 2013. С. 483-514.

3. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach. Update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. 2015. V. 38. P. 140-149.

4. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом: Клинические рекомендации (7-й выпуск) / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой // Сахарный диабет. 2015. Т. 18. Прилож. № 1.

5. Gunton J.E., Delhanty P.J., Takahashi S., Baxter R.C. Metformin rapidly increases insulin receptor activation in human liver and signals preferentially through insulin-receptor substrate-2 // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. V. 88. P 1323-1332.

6. Viollet B., Guigas B., Sanz Garcia N. et al. Сellular and molecular mechanisms of metformin: an overview // Clin. Sci. (Lond.). 2012. V. 122. P. 253-270.

7. Baron A., DeFronzo R., Buse J. et al. Dissociation between metformin plasma exposure and its glucose-lowering effect: a novel gut-mediated mechanism of action // Abstracts of the EASD meeting, Stockholm, 2015. Abstract 145. http://www.easdvirtualmeeting.org/resources/dissociation-between-metformin-plasma-exposure-and-its-glucose-lowering-effect-a-no vel-gut-mediated-mechanism-of-action

8. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Management of hy-perglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. 2006. V. 29. P. 1963-1972.

9. Bailey C.J. Metformin: a useful adjunct to insulin therapy? // Dia-bet. Med. 2000. V. 17. P. 78-86.

10. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. 1998. V. 352. P. 854-865.

11. Beisswenger P., Howell S., Touchette A. et al. Metformin reduces systemic methylglyoxal levels in NIDDM // Diabetes. 1997. V. 46. Suppl. 1. P. 74A.

12. Tanaka Y., Iwamoto H., Onuma T. et al. Inhibitory effect of metform-in on formation of advanced glycation end-products // Curr. Ther. Res. 1997. V. 10. P. 693-697.

13. Cohen A., Horton E.S. Progress in the treatment of type 2 diabetes: new pharmacologic approaches to improve glycemic control // Curr. Med. Res. Opin. 2007. V. 23. P. 905-917.

14. Nichols G.A., Gomez-Caminero A. Weight changes following the initiation of new anti-hyperglycaemic therapies // Diabetes Obes. Metab. 2007. V. 9. P. 96-102.

15. Kahn S.E., Haffner S.M., Heise M.A. et al.; ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy // N. Engl. J. Med. 2006. V. 355. P. 2427-2443.

16. Salpeter S.R., Buckley N.S., Kahn J.A., Salpeter E.E. Meta-analy-sis: metformin treatment in persons at risk for diabetes mellitus // Am. J. Med. 2008. V. 121. P. 149-157.

17. Nagi D.K., Yudkin J.S. Effects of metformin on insulin resistance, risk factors for cardiovascular disease and plasminogen activator inhibitor in NIDDM subjects // Diabetes Care. 1993. V. 16. P. 621-629.

18. Anfossi G., Russo I., Bonomo K., Trovati M. The cardiovascular effects of metformin: further reasons to consider an old drug as a cornerstone in the therapy // Curr. Vasc. Pharmacol. 2010. V. 8. P. 327-333.

19. Standeven K.F., Ariens R.A., Whitaker P. et al. The effect of di-methylbiguanide on thrombin activity, FXIII activation, fibrin polymerization, and fibrin clot formation // Diabetes. 2002. V. 51. P. 189-197.

20. Janka H.U. Platelet and endothelial function tests during metformin treatment in diabetes mellitus (short communication) // Horm. Metab. Res. Suppl. 1985. V. 15. P. 120-122.

21. Grant P. J. Beneficial effects of metformin on haemostasis and vascular function in man // Diabetes Metab. 2003. V. 29. P. 6S44-52.

22. Landin K., Tengborn L., Smith U. Treating insulin resistance in hypertension with metformin reduces both blood pressure and metabolic risk factors // J. Intern. Med. 1991. V. 229. P. 181-187.

23. Saenz A., Fernandez-Esteban I., Mataix A. et al. Metformin monotherapy for type 2 diabetes mellitus // Cochrane Database Syst. Rev. 2005. V. 3. CD002966.

24. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A. et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes (UKPDS 80) // N. Engl. J. Med. 2008. V. 359. P. 1577-1589.

25. DeFronzo R.A., Goodman A.M. Efficacy of metformin in patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group // N. Engl. J. Med. 1995. V. 333. P. 541-549.

26. Garber A.J., Donovan D.S. Jr., Dandona P. et al. Efficacy of glybu-ride/metformin tablets compared with initial monotherapy in type 2 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. V. 88. P. 3598-3604.

27. Goldstein B.J., Pans M., Rubin C.J. Multicenter, randomized, double-masked, parallel-group assessment of simultaneous glipizide/metformin as second-line pharmacologic treatment for patients with type 2 diabetes mellitus that is inadequately controlled by a sulfonylurea // Clin. Ther. 2003. V. 25. P. 890-903.

28. Chien H.H., Chang C.T., Chu N.F. et al. Effect of glyburide-met-formin combination tablet in patients with type 2 diabetes // J. Chin. Med. Assoc. 2007. V. 70. P. 473-480.

29. Qaseem A., Humphrey L.L., Sweet D.E. et al. Oral pharmacologic treatment of type 2 diabetes mellitus: a clinical practice guideline from the American College of Physicians // Ann. Intern. Med. 2012. V. 156. P. 218-231.

30. Evans J.M., Ogston S.A., Emslie-Smith A., Morris A.D. Risk of mortality and adverse cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: a comparison of patients treated with sulfonylureas and metformin // Diabetologia. 2006. V. 49. P. 930-936.

31. Johnson J.A., Majumdar S.R., Simpson S.H., Toth E.L. Decreased mortality associated with the use of metformin compared with sul-fonylurea monotherapy in type 2 diabetes // Diabetes Care. 2002. V. 25. P. 2244-2248.

32. Johnson J.A., Simpson S.H., Toth E.L., Majumdar S.R. Reduced cardiovascular morbidity and mortality associated with metformin use in subjects with type 2 diabetes // Diabet. Med. 2005. V. 22. P. 497-502.

33. Fisman E.Z., Tenenbaum A., Boyko V. et al. Oral antidiabetic treatment in patients with coronary disease: time-related increased mortality on combined glyburide/metformin therapy over a 7.7-year follow-up // Clin. Cardiol. 2001. V. 24. P. 151-158.

34. Fisman E.Z., Tenenbaum A., Benderly M. et al. Antihyperglycemic treatment in diabetics with coronary disease: increased metform-in-associated mortality over a 5-year follow-up // Cardiology. 1999. V. 91. P. 195-202.

35. Hermann L.S., Schersten B., Bitzen P.O. et al. Therapeutic comparison of metformin and sulfonylurea, alone and in various combinations. A double-blind controlled study // Diabetes Care. 1994. V. 17. P. 1100-1109.

36. McAfee A.T., Koro C., Landon J. et al. Coronary heart disease outcomes in patients receiving antidiabetic agents // Pharmacoepide-miol. Drug Saf. 2007. V. 16. P. 711-725.

37. Pantalone K.M., Kattan M.W., Yu C. et al. The risk of developing coronary artery disease or congestive heart failure, and overall mortality, in type 2 diabetic patients receiving rosiglitazone, pioglitazone, metformin, or sulfonylureas: a retrospective analysis // Acta Diabe-tol. 2009. V. 46. P. 145-154.

38. Tzoulaki I., Molokhia M., Curcin V. et al. Risk of cardiovascular disease and all-cause mortality among patients with type 2 diabetes prescribed oral antidiabetes drugs: retrospective cohort study using UK general practice research database // BMJ. 2009. V. 339. P. b4731.

39. Karter A.J., Ahmed A.T., Liu J. et al. Pioglitazone initiation and subsequent hospitalization for congestive heart failure // Diabet. Med. 2005. V. 22. P. 986-993.

40. McAlister F.A., Eurich D.T., Majumdar S.R., Johnson J.A. The risk of heart failure in patients with type 2 diabetes treated with oral agent monotherapy // Eur. J. Heart Fail. 2008. V. 10. P. 703-708.

41. Maru S., Koch G.G., Stender M. et al. Antidiabetic drugs and heart failure risk in patients with type 2 diabetes in the U.K. primary care setting // Diabetes Care. 2005. V. 28. P. 20-26.

42. Kao J., Tobis J., McClelland R.L. et al. Relation of metformin treatment to clinical events in diabetic patients undergoing percutaneous intervention // Am. J. Cardiol. 2004. V. 93. P. 1347-1350, A5.

43. Selvin E., Bolen S., Yah H.C. et al. Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetes medications: a systematic review // Arch. Intern. Med. 2008. V. 168. P. 2070-2080.

44. Morin-Papunen L., Rautio K., Ruokonen A. et al. Metformin reduces serum C-reactive protein levels in women with polycystic ovary syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. V. 88. P. 4649-4654.

45. Lund S.S., Tarnow L., Stehouwer C.D. et al. Impact of metformin versus repaglinide on non-glycaemic cardiovascular risk markers related to inflammation and endothelial dysfunction in non-obese patients with type 2 diabetes // Eur. J. Endocrinol. 2008. V. 158. P. 631-634.

46. Calvert J.M., Gundewar S., Jha S. et al. Acute metformin therapy confers cardioprotection against myocardial infarction via AMPK-eNOS-mediated signaling // Diabetes. 2008. V. 57. P. 696-705.

47. El Messaoudi S., Rongen G.A., Riksen N.P. Metformin therapy in diabetes: the role of cardioprotection // Curr. Atheroscler. Rep. 2013. V. 15. P. 314.

48. Eriksson L., Nystrom T. Activation of AMP-activated protein kinase by metformin protects human coronary artery endothelial cells

against diabetic lipoapoptosis // Cardiovasc. Diabetol. 2014. V. 13. P. 152.

49. El Messaoudi S., Schreuder T.H., Kengen R.D. et al. Impact of metformin on endothelial ischemia-reperfusion injury in humans in vivo: a prospective randomized open, blinded-endpoint study // PLoS One. 2014. V. 9. P. e96062.

50. Riksen N.P., Tack C.J. The cardiovascular effects of metformin: lost in translation? // Curr. Opin. Lipidol. 2014. V. 25. P. 446-451.

51. Власов В.В. Введение в доказательную медицину. М.: Медиа Сфера, 2001.

52. Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for Industry Diabetes Mellitus: Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes. 2008 // http://www.fda.gov/ downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/ guidances/ucm071627.pdf

53. Chan N.N., Brain H.P., Feher M.D. Metformin-associated lactic acidosis: a rare or very rare clinical entity? // Diabet. Med. 1999. V. 16. P. 27-81.

54. Salpeter S., Greyber E., Pasternak G., Salpeter E. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus // Cochrane Database Syst. Rev. 2006. V. 1. CD002967.

55. FDA prescribing information for metformin hydrochlori-de // http://www.drugs.com/pro/metformin.html

56. Davoren P. Safe prescribing of metformin in diabetes // Aust. Prescr. 2014. V. 37. P. 2-5.

57. National Institute for Health and Clinical Excellence. Quick reference guided the management of type 2 diabetes, 2008 // http://www.nice.org.uk/Guidance/CG66

58. Smith S.C. Jr., Feldman T.E., Hirshfeld J.W. Jr. et al.; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention. ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention) // Circulation. 2006. V. 113. P. e166-286.

59. Thomsen H.S., Morcos S.K. Contrast media and metformin: guidelines to diminish the risk of lactic acidosis in non-insulin-dependent diabetics after administration of contrast media. ESUR Contrast Media Safety Committee // Eur. Radiol. 1999. V. 9. P. 738-740.

60. Inzucchi S.E., Masoudi F.A., Wang Y et al. Insulin-sensitizing anti-hyperglycemic drugs and mortality after acute myocardial infarction: insights from the National Heart Care Project // Diabetes Care. 2005. V. 28. P. 1680-1689.

61. Lipinski M.J., Pendyala L.K., Torguson R. et al. Stent thrombosis is not increased following percutaneous coronary intervention in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus taking metformin // Atherosclerosis. 2014. V. 235. P. 295-298.

62. de Jager J., Kooy A., Lehert P. et al. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial // BMJ. 2010. V. 340. P. c2181.

63. Holstein A., Nahrwold D., Hinze S., Egberts E.H. Contraindications to metformin therapy are largely disregarded // Diabet. Med. 1999. V. 16. P. 692-696.

64. Sulkin T.V., Bosman D., Krentz A.J. Contraindications to metformin therapy in patients with NIDDM // Diabetes Care. 1997. V. 6. P. 925-928.

65. Calabrese A.T., Coley K.C., DaPos S.V. et al. Evaluation of prescribing practices: risk of lactic acidosis with metformin therapy // Arch. Intern. Med. 2002. V. 162. P. 434-437.

66. Старостина Е.Г. Биомедицинские и психосоциальные аспекты сахарного диабета и ожирения: взаимодействие врача и пациента и пути его оптимизации: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 2003.

67. Aharaz A., Froslev T., Thomsen R. et al. Metformin associated lactic acidosis - incidence in the years of 2004-2012. Abstracts of the EASD meeting, Stockholm, 2015. Abstract 714 // http://www.easdvirtualmeeting.org/resources/ metformin-associated-lactic-acidosis-incidence-in-the-years-of-2004-2012--2

68. Старостина Е.Г. Роль комплаентности в ведении больных диабетом // Рус. мед. журн. 2015. V. 8. P. 477-480.

69. Donnan P.T., McDonald T.M., Morris T.M. Adherence to prescribed oral hypoglycaemic medication in a population of patients with type 2 diabetes: a retrospective cohort study // Diabet. Med. 2002. V. 19. P. 279-284.

70. Schwartz S., Fonseca V., Berner B. et al. Efficacy, tolerability, and safety of a novel once-daily extended-release metformin in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2006. V. 29. P. 759-764.

71. Blonde L., Dailey G.E., Jabbour S.A. et al. Gastrointestinal tolerability of extended-release metformin tablets compared to immediate-release metformin tablets: results of a retrospective cohort study // Curr. Med. Res. Opin. 2004. V. 20. P. 565-572.

72. Donnelly L.A., Morris A.D., Pearson E.R. Adherence in patients transferred from immediate release metformin to a sustained release formulation: a population-based study // Diabetes Obes. Metab. 2009. V. 11. P. 338-342. J