Способ лечения онихомикозов стоп
METHOD FOR TREATING ONYCHOMYCOSIS OF FEET

Предполагаемое изобретение относится к медицине, в частности к дерматовенерологии, и может быть использовано для сочетанного медикаментозного и физиотерапевтического лечения онихомикозов стоп.
Онихомикозы стоп относятся к одному из наиболее распространенных заболеваний, составляя среди населения всех странах от 2 до 25% [P. Nenoff et al., 2014; М. A. Ghannoum et al., 2014]. При этом отмечено, что каждые 10 лет жизни заболеваемость во всем мире увеличивается в 2,5 раза [R. Baran et al., 2006; J. Thomas et al., 2014]. Отсутствие выраженной клинической симптоматики и медленное прогрессирование болезни обусловливают длительное существование очага инфекции. Нелеченые больные являются постоянным источником заражения для окружающих. Онихомикозы снижают качество жизни пациентов, приводя к выраженным косметическим дефектам ногтевой пластины, часто сопровождаются зудом и болевыми ощущениями. Также длительно протекающая микотическая инфекция нередко обусловливает сенсибилизацию организма, что повышает риск развития крапивницы, стойких экзематозных реакций, ринита и бронхиальной астмы [В.Г Коляденко и др., 1999; А.А. Кубанова, 2001; О.В. Панкратов и др., 2015].
Основной способ лечения онихомикозов стоп включает системные (итраконазол, тербинафин, кетоконазол, флуконазол) и местные противогрибковые препараты в виде аппликаций крема или раствора 1-2 раза в сутки (кетоконазол, клотримазол, нафтифин, оксиконазол, тербинафин, циклопирокс, бифоназол) или лаков 1-2 раза в неделю (аморолфин, циклопироксоламин), кератолические средства (мазь бифоназол 1 раз в сутки наружно до полного удаления инфицированных участков ногтей), ангиопротекторы (в случае отсутствия в течение 16 недель положительной динамики на фоне проводимой противогрибковой терапии) [Кубанова А.А. Клинические рекомендации. Дерматовенерология. 2015]. Способ применения и режим дозирования вышеуказанных препаратов подбирают индивидуально каждому больному в зависимости от формы, локализации, стадии и тяжести течения заболевания.
Недостатки: терапия является длительным процессом, так как продолжается до полного отрастания здорового ногтя (12-18 мес.), поэтому нередко сопровождается побочными реакциями и развитием резистентности, что в последующем приводит к повышению стоимости курса терапии и снижению комплаентности.
Ближайшим аналогом является способ лечения грибковых заболеваний ногтей, который включает удаление ногтевой пластины, антибактериальную обработку ногтевого ложа и его терапию, осуществляемую с использованием диликсидсодержащей композицией с чередованием ее состава, воздействием токами надтональной частоты на область заднего валика и корня растущего ногтя [см. изобретение RU 2141854C1, Бормотов В.Ю. Способ лечения грибковых заболеваний ногтей. № патента 2141854 от 27.11.1999].
Недостатки: хирургическое удаление ногтевой пластины сопровождается длительным болезненным периодом реабилитации, выраженным косметическим дефектом, а также повышает риск развития вторичного бактериального и микотического инфицирования, может осложняться аллергической реакцией на анестетик, хроническим болевым синдром, формированием хронической раны, стойкой ониходистрофии.
Задачи: улучшение результатов лечения больных онихомикозами стоп, сокращение сроков лечения больных, как следствие - сокращение курсов системной и местной противогрибковой терапии; устранение косметических дефектов; улучшение качества жизни пациентов.
Патогенетически оправданным в лечении онихомикозов стоп следует считать применение комплексных способов терапии, сочетающих в себе фунгицидное действие, возможности коррекции вызванных микотическим процессом микроциркуляторных и гипоксических изменений ногтевого ложа, а также способствующих ускорению роста ногтя.
Сущностью изобретения является лечение онихомикозов стоп, включающее использование противогрибковых препаратов тербинафина, бифоназола и нафтифина гидрохлорида, дополнительную санацию очага микотической инфекции путем воздействия токами надтональной частоты на области пораженной ногтевой пластины, околоногтевых валиков и корня растущего ногтя, отличающийся тем, что дополнительную санацию очага микотической инфекции выполняют во время основного курса лечения с условием того, что больной ежедневно однократно принимает в дозе 250 мг за 2 часа до назначения ежедневного сеанса ультратонотерапии препарат тербинафин, затем производят спиливание или состригание пораженной ногтевой пластины и осуществляют дополнительную санацию очага микотической инфекции, стимуляцию роста ногтя, коррекцию изменений микроциркуляции, про- и антиоксидантной систем в режиме местной ультратонотерапии с параметрами воздействия тока надтональной частоты до 2 мА высокого напряжения (не более 6 кВ), генерируемым с частотой 22 кГц с зазором над обрабатываемой поверхностью 1-2 мм и экспозицией 20-30 секунд на 1 см2 площади очага - в области околоногтевых валиков и 30-50 секунд - в области ногтевой пластины, затем на очаги наносят 1% раствор бифоназола, при этом курс лечения составляет 15-20 процедур с интервалом 15-20 дней, в общей сложности 4 курса на протяжении всего периода приема тербинафина, если после 16 недель терапии сохраняются положительные результаты микроскопического исследования на грибы, то продолжают только наружную терапию с условием замены бифоназола на раствор нафтифина гидрохлорида ежедневно сразу после сеанса ультратонотерапии и через 12 часов после него.
Технический результат.
Дополнительное сочетанное применение двух приемов обеспечивает синергизм в лечении данной патологии. Токи надтональной частоты при прохождении через биологические ткани, вызывают образование в жидких средах (кровь, лимфа, тканевая жидкость, цитоплазма клеток) эндогенного тепла. Локальное повышение температуры в зоне воздействия приводит к рефлекторному открытию прекапиллярных сфинктеров и усилению микроциркуляции. Слабые механические ультразвуковые колебания надтональной частоты в тканях, возникающие за счет дипольного взаимодействия клеток с переменным электрическим полем (обратный пьезоэлектрический эффект), оказывают небольшой массажный эффект. В результате воздействия токов надтональной частоты тепловой и механический эффекты обусловливают противовоспалительное, болеутоляющее, противозудное, рассасывающее и трофическое действия.
При лечении системными противогрибковыми препаратами скорость роста ногтя стоит на первом месте среди показателей, обусловливающих продолжительность терапии [Сергеев А.Ю., 2002]. Рост ногтя, его форма, толщина и структура зависят от функционального состояния матрикса. Для нормального деления и дифференцировки онихобластам необходимо достаточное количество кислорода и питательных веществ, вследствие этого они очень чувствительны к изменениям микроциркуляции крови. Установлено, что у больных онихомикозами имеются выраженные нарушения микроциркуляции и оксигенации тканей в области ногтевого матрикса [Ляшко А.К., 2006; Rezaikin, А.V. et al., 2010; Соколова Т.В., 2014]. Обработка током надтональной частоты проксимального валика ногтя способствует увеличению кровенаполнения сосудов зоны матрикса, что, в свою очередь, сопровождается улучшением оксигенации и питания онихобластов, и как следствие стимулирует их деление и дифференцировку, увеличивает скорость роста ногтя.
При приближении газоразрядного электрода к коже возникает коронный разряд, в результате которого образуются слабое УФ-излучение и озон, оказывающие фунгицидное и бактерицидное действия. Предварительное поверхностное спиливание пораженной ногтевой пластинки способствует более глубокому проникновению озона и УФ-излучения в ногтевую пластинку, обеспечивая дополнительную наружную санацию очага микотичекской инфекции.
С другой стороны, прием системного противогрибкового препарата тербинафина за 2 часа до сеанса ультратонотерапии в дозе 250 мг обеспечивает максимальную концентрацию данного препарата в плазме крови. Последующее воздействие током надтональной частоты способствует расширению артериол и повышению тонуса вен, что приводит к увеличению кровенаполнения в сосудах ногтевого ложа и, как следствие, росту концентрации тербинафина в очаге грибковой инфекции.
Сочетанное применение бифоназола и тербинафина позволяет обеспечить блокаду синтеза зргостерола мембраны грибковых клеток сразу на нескольких этапах: тербинафин ингибирует сквален-эпоксидазу, бифоназол подавляет активность 14α-деметилазы ланостерола и гидроксиметилглутарил-КоА редуктазы. Таким образом, нанесение 1% раствора бифоназола дополняет фунгицидный и фунгистатический эффекты тербинафина и ультратонотерапии.
При сохранении положительных результатов микроскопического исследования на грибы через 16 недель терапии замена бифоназола на нафтифина гидрохлорид производится с целью преодоления устойчивости возбудителей микоза к применявшемуся ранее для наружной терапии противогрибковому препарату.
Преимущество предлагаемого способа заключается в том, что обеспечивается двусторонняя санация очага микотической инфекции. С внутренней стороны ногтевой пластины противогрибковое действие тербинафина увеличивается за счет повышения его концентрации в сосудах ногтевого ложа, в которых под действием ультратонотерапии происходит рефлекторное открытие прекапиллярных сфинктеров и усиление микроциркуляции. С наружной стороны ногтевой пластины фунгицидное действие оказывают УФ-излучение и озон, возникающие между телом и стеклянным электродом в момент коронного разряда, а также 1% раствор бифоназола, нанесенный после процедуры ультратонотерапии. Дополнительное физиотерапевтическое воздействие током надтональной частоты непосредственно на область заднего валика позволяет стимулировать рост новой ногтевой пластинки за счет улучшения трофики зоны матрикса.
Все вышесказанное свидетельствует о том, что ультратонотерапия в сочетании с системным приемом тербинафина и местным применением раствора бифоназола позволяют уменьшить продолжительность сроков лечения больных на 20-30%, как следствие, сократить курс системной противогрибковой терапии в 1,3-1,8 раз.
Способ осуществляют следующим образом: больной ежедневно однократно принимает в дозе 250 мг за 2 часа до назначения ежедневного сеанса ультратонотерапии препарат тербинафин, затем производят спиливание или состригание пораженной ногтевой пластины и осуществляют дополнительную санацию очага микотической инфекции, стимуляцию роста ногтя, коррекцию изменений микроциркуляции, про- и антиоксидантной систем в режиме местной ультратонотерапии с параметрами воздействия тока надтональной частоты до 2 мА высокого напряжения (не более 6 кВ), генерируемым с частотой 22 кГц с зазором над обрабатываемой поверхностью 1-2 мм и экспозицией 20-30 секунд на 1 см2 площади очага - в области околоногтевых валиков и 30-50 секунд - в области ногтевой пластины, затем на очаги наносят 1% раствор бифоназола, при этом курс лечения составляет 15-20 процедур с интервалом 15-20 дней, в общей сложности 4 курса на протяжении всего периода приема тербинафина, если после 16 недель терапии сохраняются положительные результаты микроскопического исследования на грибы, то продолжают только наружную терапию с условием замены бифоназола на раствор нафтифина гидрохлорида ежедневно сразу после сеанса ультратонотерапии и через 12 часов после него.
Обследование и лечение проведено на 32 пациентах (9 мужчин и 23 женщины) в возрасте 30-55 лет с онихомикозом стоп. Дистально-латеральная форма онихомикоза с поражением более 2/3 ногтевой пластины диагностирована у 14 (43,7%) пациентов, проксимальная - у 7 (21,9%), тотальная - у 11 (34,4%). У 19 (59,4%) больных в патологический процесс было вовлечено от 1 до 2 ногтевых, у 13 (40,6%) - от 3 до 5 пластин.
Диагностический алгоритм включал микологическое (микроскопия и культуральный метод) и биохимическое исследование крови. При культуральном исследовании образцов ногтевых пластин и подноггевого содержимого у 17 (53,1%) пациентов определялся Т. rubrum, у 7 (21,9%) пациентов был диагностирован Т. mentagrophytes var. interdigitale, у 5 (15,6%) - Candida spp, у 3 (9,4%) - выявлялись ассоциации Т. rubrum и Candida или Т. rubrum и Aspergillus versicolor. Методом адаптивной рандомизации из этих пациентов было сформировано две группы.
В первой группе (контроль) 15 пациентам проводили традиционное лечение, включающее, пероральный прием тербинафина 1 раз в сутки после еды в дозе 250 мг в течение 16 недель, механическое удаление пораженных грибами участков ногтей (состригание ножницами, спиливание) и ежедневную обработку пораженной ногтевой пластины 1% раствором бифоназола.
2
Во второй (основной) группе 17 больным в течение 16 недель ежедневно за 2 часа перед сеансом ультратонотерапии назначали прием тербинафина в дозе 250 мг после еды, непосредственно перед процедурой производили механическое удаление свободных участков ногтевой пластины (состригание ножницами) и поверхностное спиливание прикрепленной к ногтевому ложу пораженной поверхности ногтя. Ультратонотерапию проводили аппаратом «Радуга АФ-119» в области ногтевой пластины и околоногтевых валиков с зазором над обрабатываемой поверхностью 1-2 мм и экспозицией 20-30 секунд на 1 см площади очага - в зоне околоногтевых валиков и 30-50 секунд - в зоне ногтевой пластины. После процедуры ноготь обрабатывали 1% раствором бифоназола. Курс лечения составил 15-20 процедур с интервалом 15-20 дней, всего 4 курса. Если после 16 недель перорального приема тербинафина сохранялись положительные результаты микроскопического исследования на грибы, то продолжали только наружную терапию с условием замены бифоназола на раствор нафтифина гидрохлорида ежедневно сразу после сеанса ультратонотерапии и через 12 часов после него.
Микроскопического исследования на грибы и измерение длины ногтевой пластины от ногтевого валика до дистального с помощью сантиметровой линейки проводили каждые четыре недели.
К концу 12-й недели микологическое излечение отмечено у 16 (94,1%) и у 9 (60%) пациентов основной и контрольной групп соответственно, что позволило отменить противогрибковые препараты, в контрольной группе; курс ультратонотерапии был продолжен.
Среднее значение длины непораженной ногтевой пластины у пациентов из основной и контрольной групп до лечения были сопоставимы и составили 0,38±0,1 см и 0,36±0,1 см соответственно (р>0,05). К концу 16 недели непораженная ногтевая пластина отросла в контрольной группе на 1,26±0,06 см, в основной - на 0,81±0,02 см (р<0,05) (см. табл. №1).
В результате проведенного курса лечения показатели микологического излечения и скорости роста ногтя были значительно лучше у пациентов основной группы. Микологическое излечение к концу 12-й недели в 1,7 раз, а скорость отрастания ногтя к концу 16 недели в 1,5 раза превысили данные показатели в контрольной группе. Таким образом, ультратонотерапия в предлагаемом режиме в сочетании с системным приемом тербинафина и местным применением раствора бифоназола у больных с онихомикозами стоп позволяют сократить курс системной и местной противогрибковой терапии, а также способствует ускорению роста ногтя.
Пример 1. Больная Н., 47 лет, обратилась по поводу изменения ногтей стоп. Объективно: ногтевые пластинки 1-х пальцев стоп деформированы, утолщены, желтого цвета, выраженный подногтевой гиперкератоз. Патологический процесс занимал более  ногтевых пластин. Кожа стоп не изменена. При микроскопическом исследовании ногтя обнаружены нити мицелия, при культуральном - Т. rubrum. До обращения самостоятельно не лечилась. С момента обращения пациентка получила 12-недельный курс лечения: ежедневный прием тербинафина в дозе 250 мг после еды за 2 часа перед сеансом ультратонотерапии, непосредственно перед процедурой производили механическое удаление свободных участков ногтевой пластины (состригание ножницами) и поверхностное спиливание прикрепленной к ногтевому ложу пораженной поверхности ногтя; ультратонотерапию проводили аппаратом «Радуга АФ-119» в области ногтевой пластины и околоногтевых валиков с зазором над обрабатываемой поверхностью 1-2 мм и экспозицией 20-30 секунд на 1 см2 площади очага - в зоне околоногтевых валиков и 30-50 секунд - в зоне ногтевой пластины, после процедуры ноготь обрабатывали 1% раствором бифоназола. Проведено 3 курса ультратонотерапии продолжительностью 15 дней с интервалом между ними 15 дней. Первый отрицательный результат микроскопии на грибы отмечен на 12-й неделе. Контрольный анализ, проводимый через 4, 6 и 9 месяцев после первых отрицательных результатов микроскопии показал этиологическое излечение. С начала терапии ногтевые пластины отрасли на 1,6 см.
2
Пример 2. Больной С, 34 года, обратился с жалобами на изменение цвета ногтей стоп. Объективно: ногтевые пластинки 1-х и 5-х пальцев стоп утолщены, грязно-желтого цвета, выраженный подногтевой гиперкератоз. Патологический процесс занимал более 1/3 ногтевых пластин 1-х пальцев. Кожа стоп не изменена. При микроскопическом исследовании ногтя обнаружены нити мицелия, при культуральном - Т. rubrum и Aspergillus versicolor. До обращения самостоятельно не лечился. С момента обращения пациент получил 12-недельный курс лечения: ежедневный прием тербинафина в дозе 250 мг после еды за 2 часа перед сеансом ультратонотерапии, непосредственно перед процедурой производили механическое удаление свободных участков ногтевой пластины (состригание ножницами) и поверхностное спиливание прикрепленной к ногтевому ложу пораженной поверхности ногтя; ультратонотерапию проводили аппаратом «Радуга АФ-119» в области ногтевой пластины и околоногтевых валиков с зазором над обрабатываемой поверхностью 1-2 мм и экспозицией 20-30 секунд на 1 см площади очага - в зоне околоногтевых валиков и 30-50 секунд - в зоне ногтевой пластины, после процедуры ноготь обрабатывали 1% раствором бифоназола. Проведено 3 полных курса ультратонотерапии продолжительностью 20 дней с интервалом между ними 15 дней. Первый отрицательный результат микроскопии на грибы отмечен на 12-й неделе. Контрольный анализ, проводимый через 4, 6 и 9 мес. после первых отрицательных результатов микроскопии показал этиологическое излечение. С начала терапии ногтевые пластины отрасли на 1,3 см.