Способ получения N-цианметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана
METHOD OF PRODUCING N-CYANOMETHYLIMIDAZO[4,5-E]BENZO[1,2-C;3,4-C']DIFUROXANE

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения N-цианметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана.
50
50
N-Цианметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксан является  эффективным ингибитором АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (IC 0.41 мкМ) [А.А. Алексеев, диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук, Москва 2015 г], превосходящим по доза-зависимому ингибированию агрегации тромбоцитов ряд известных соединений, демонстрирующих выраженный антиагрегационный эффект [Патент RU №2396271, 2009 г.], наиболее активным из которых является Arg-Gly-Gly-Asp-Trp (IC 6,3 мкМ).
Известен способ получения N-цианметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана [В.В. Топоров, В.Л. Королев, В.П. Ившин, В.М. Даниленко. Исследование поведения имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов в реакциях нитрования, алкилирования и кислотного гидролиза. //Тез. докл. XVIII  Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, Москва, 23-28 сентября, 2007, 462; В.П. Ившин, В.В. Топоров, В.Л. Королев, А.В. Корманов, Состояние исследований и современные достижения в химии органических соединений – NO-доноров, МАТЕРИАЛЫ ПЯТОЙ МЕЖДУНАРОДНОЙ НАУЧНОЙ ШКОЛЫ «НАУКА И ИННОВАЦИИ – 2010», ISS “SI-2010”: Материалы пятого международного научного семинара «Фундаментальные исследования и инновации» и Всероссийского молодежного научного семинара «Наука и инновации 2010», Йошкар-Ола, 18-24 июля 2010 г., с.396-402; В.Л. Королев, В.В. Топоров, Н.Л. Меркулова, В.Д. Даниленко, В.П. Ившин, Т.С. Пивина. Синтез N-замещенных имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов. //Изв.АН. Сер. хим. 2017, 2126-2130 ]  алкилированием имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана хлорацетонитрилом в условиях межфазного катализа (среда: ацетон, триэтиламин, диметилсульфоксид; гетерогенная фаза: карбонат калия; катализатор: дибензо-18-краун-6)  и выделением продукта известными способами (фиг. 1). Реакция проходит за 170 часов. Выход продукта составляет 50%.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа получения N-цианметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана, позволяющего упростить способ получения и повысить выход целевого продукта.
Технический результат достигается проведением алкилирования имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана бромацетонитрилом в среде диметилформамида  и выделением продукта известными способами. Реакция проходит за 2 часа. Выход продукта составляет 97%.
Предлагаемый способ позволяет сократить время прохождения реакции в 85 раз, упростить способ получения и     повысить выход продукта  на 47%.
Предлагаемый способ получения N-цианметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана иллюстрируется следующим примером.
2
5
2
Пример. К 0,500 г (2,14 ммоль) имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана в 3 мл диметилформамида при перемешивании последовательно добавляли 0,387 мл (2.78 ммоль) триэтиламина и 0,194 мл (2.78 ммоль) бромацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при 20°С, разбавляли водой, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Получали 0,568 г продукта (выход 97 %). т.пл. 221-223°С (СНОН/НО). Температура плавления пробы смешения полученного продукта с заведомым образцом, полученным по описанию, приведенному в работе [В.Л. Королев, В.В. Топоров, Н.Л. Меркулова, В.Д. Даниленко, В.П. Ившин, Т.С. Пивина. Синтез N-замещенных имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов. //Изв.АН. Сер. хим. 2017, 2126-2130] депрессии не дает.
Брутто-состав вещества подтвержден данными элементного анализа. Температура плавления определена на микроскопном столике «Boetius».
1
13
Строение синтезированного соединения подтверждено методами ИК-, ЯМР Н, С- и хромато-масс-спектроскопии.
1
13
6
Н
ИК-спектры регистрировали на приборе «Vector 22» в прессовке KBr. Спектры ЯМР Н и С записаны на приборе «Bruker AM-300», химические сдвиги измеряли относительно сигнала растворителя (ДМСО-d, δ 2.5 м.д., δс 39.5 м.д.).
Хромато-масс-спектрометрический анализ проводили на приборе Thermo Scientific Ultimate 3000 с диодной матрицей и масс-спектрометрическим детектором высокого разрешения Q Exactive ионизацией электроспреем в положительном режиме: длина волны 220 нм, температура пробоотборника 15ºС, температура термостата колонок 40ºС. MSD – параметры: температура источника 256 ºС, температура газа 300ºС, напряжение на капилляре 3.5 kV; колонка Waters Acquity  ВЕН С18, 1.7 µm, 2.1х50 mm. Градиент от 5 до 100% В за 4 мин, (А: 0.1% муравьиной кислоты в воде; В: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле), скорость потока -0.3 мл/мин.
9
3
7
4
Найдено % С 39,31; Н 1,42; N 35,68 СHNO
Вычислено % С 39,56; Н 1,10; N 35,90
+
Масс-спектр [MS (ES)] m/z 274.0320 [М+Н]
-1
ИК (см, KBr) 3120, 2996, 2932, 2260, 1656, 1604, 1560, 1532, 1492, 1456, 1424, 1412, 1400, 1380, 1340, 1284, 1256, 1232, 1192, 1064, 1040, 992, 964, 920, 864, 812, 776, 752, 720, 696, 660, 636
1
ЯМР-спектры приведены для смеси четырех таутомеров [Н.Л. Меркулова, В.М. Даниленко, В.Л. Королев, Т.С. Пивина, В.П. Ившин. Исследование таутомерии имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов методами хромато-масс-, ЯМР-спектроскопии и квантовой химии. //Тез. докл. Всероссийской научной конференции с международным участием «Современные проблемы органической химии», Новосибирск, 5-9 июня, 2017, 232; В.Л. Королев, В.В. Топоров, Н.Л. Меркулова, В.Д. Даниленко, В.П. Ившин, Т.С. Пивина. Синтез имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов. //Изв.АН. Сер. хим. 2017, 1250-1255; В.Л. Королев, В.В. Топоров, Н.Л. Меркулова, В.Д. Даниленко, В.П. Ившин, Т.С. Пивина. Синтез N-замещенных [имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов. //Изв.АН. Сер. хим. 2017, 2126-2130 ] в соотношении 0.13:0.38:1:0.56  (по данным ЯМРН).
1
13
2
2
,
2
Спектр ЯМР Н (δ, м.д.): 5.78 с, 5.81 с (2Н, СН); 8.52 с, 8.56 с, 8.59 с, 8.60 с (1H, CH). Спектр ЯМР С (δ, м.д.) 35.5, 36.3 (N-CH-CN); 103.5, 105.5 (С=N(O)O); 114.8, 115.6, 118.7, 119.0, 121.1, 129.8, 130.6, 132.1 (=C-N=C=C-NH-C, N-CH-CN ); 141.5, 143.3, 144.2, 145.9, 146.1, 147.0 (CH, C=NO).
13
Низкая интенсивность, а также уширение сигналов в спектрах ЯМР С N-цианметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана приводит к уменьшению количества сигналов ароматических атомов углерода.