Проблема менингококковой инфекции у детей: пути решения

Обзор литературы

Проблема менингококковой инфекции

у детей: пути решения

А. Ю. Ртишев, О. В. Шамшева

ГОУ ВПО РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ РОСЗДРАВА, МОСКВА

Обзор литературы посвящен проблеме вакцинопрофилакгики менингококковой инфекции. Представлены данные об эпидемиологических особенностях заболевания в России и в мире, а также современных возможностях иммунопрофилактики. Рассматриваются перспективы более широкого применения менингококковых полисахаридных вакцин у детей с хроническими заболеваниями.

Ключевые слова: менингококковая инфекция, иммунизация, менингококковые полисахаридные вакцины УДК 616.98:579.845

The Problem of Prophylaxis of Meningococcal Disease at Children: Ways of The Decision

A. Yu. Rtishchev, O. V. Shamsheva

Russian State Medical University of Health Service GOU VPO

There is a review of literature about the problem of vaccination against meningococcal disease. The authors discuss the epidemiology of this disease in Russia and in the world, the modern abilities of immunization against meningococcal disease. The authors also consider an opportunity of wider application of meningococcal polysaccharide vaccines for children with chronic diseases.

Keywords: Meningococcal Disease, Immunization, Meningococcal polysaccharide vaccines

Менингококковая инфекция (МИ) в силу своего повсеместного распространения и определенных труд-

ностей эпидемиологического контроля продолжает сохранять свою актуальность на современном этапе.

Эндемичным и даже «гиперэнедмичным» регионом остается практически вся территория африканского континента. При этом самое большое бремя МИ приходится на территорию, простирающуюся от Эфиопии на западе до Сенегала на востоке Африки, известную как «менингитный пояс». Во время крупных эпидемий заболеваемость здесь может достигать до 800 и более случаев на 100 тыс. населения. В 1996 году в Африке была зарегистрирована самая крупная эпидемия в истории изучения МИ — 250 000 случаев заболевания и 25 000 летальных случаев [1 ]. По данным Африканского регионального офиса ВОЗ в 2008 году на территории 13 стран «менингитного» пояса отмечено более 33 тыс. случаев МИ и более 3 тысяч смертельных исходов (летальность — 9,8%) [2].

На территории Российской Федерации ежегодно регистрируется до 4000 и более случаев заболевания МИ. После последнего подъема заболеваемости в 2003 году (3,09 на 100 тыс. населения) отмечается тенденция к снижению общего числа регистрируемых случаев инфекции. Так, в 2008 году показатель заболеваемости составил 1,67 на 100 тыс. населения (самый низкий за последние годы). Такая же тенденция отмечается и среди детского населения, но вместе с тем заболеваемость у детей значительно выше, чем у взрослых (6,10 на 100 тыс. детей младше 1 8 лет в 2008 году). При этом генерализованные формы МИ (менингит, менингококкемия) составляют до 60—70% всех зарегистрированных случаев заболевания как у взрослых, так и у детей [3].

Ртищев Алексей Юрьевич — аспирант каф. инфекционных болезней у детей педиатрического ф-та ГОУ ВПО РГМУ; 119049, г. Москва, 4-й Добрынинский пер., 1, МДГКБ, т. (495) 236-25-51

Трудности эпидемиологического надзора и контроля за заболеваемостью МИ создают труднодиагностируемые формы, такие как острый назофарингит и носительство. Кроме того, по своей структуре менингококк неоднороден и по строению полисахарида разделяется на 12 серо-групп: А, В, С, Н, I, К, L, W-135, X, Y, Z и 29Е. Воздействие менингококка на организм человека приводит к формированию типоспецифического иммунного ответа исключительно к возбудителю той серогруппы, с которой произошел контакт [4]. До 90% всех случаев заболевания приходятся на серогруппы А, В, С, W-135 и Y, а наибольшее эпидемиологическое значение во всем мире играют менингококки серогрупп А, В и С, часто называемые «эпидемическими». Вместе с тем, доля в циркуляции этих серогрупп отличается на разных территориях и странах.

В последние годы в странах Европы и в Америке практически с одинаковой частотой регистрируются случаи заболевания, обусловленные серогруппами В и С. Несколько локальных вспышек МИ, вызванной N. meningitidis серогруппы С наблюдались в Канаде и США (1992— 93), а также в Испании (1994-97) [5]. В Новой Зеландии в течение более 10 лет превалировала серогруппа В, на долю которой в 2004 году приходилось 87,3% [6]. Большие эпидемические вспышки в Африке и Азии до настоящего времени ассоциированы, прежде всего, с N. meningitidis серогруппы А. Крупные вспышки менингитов, вызванных серогруппой W-135, отмечались среди паломников в Саудовской Аравии в 2000 и 2001 гг., а также в Буркина-Фасо (Африка) в 2002 г. [1, 5].

В России в последние годы доминирующая роль в циркуляции принадлежит менингококкам серогруппы А (до 70%). Этой же серогруппой был обусловлен последний подъем заболеваемости в 2003—2004 гг. Смертность может достигать 9% от общего числа заболевших (в 2003 г. — 432 человека, 9,9%) [7, 8].

Широкое применение метода мультилокусного секве-нирования (MTJ1C) выделяемых менингококков и создание международной базы генетических вариантов возбудителя позволяет на современном этапе улучшить качество эпидемиологического надзора за МИ, но вместе с тем не решает практическую задачу по снижению заболеваемости [9].

Сохраняющаяся актуальность проблемы, а также пересмотр Международных медико-санитарных правил, вступивших в силу в июне 2007 года, способствовали тому, что в 2008 году МИ была включена в «Перечень инфекционных (паразитарных) болезней, требующих проведения мероприятий по санитарной охране территории Российской Федерации» [10].

Вакцинопрофилактика

Особенности строения возбудителя не позволили до настоящего времени создать универсальную вакцину, способную формировать иммунную защиту против всех серо-групп менингококка. Кроме того, менингококковые вакцины имеют ограниченное применение у детей раннего возраста.

Сегодня для специфической профилактики МИ в мире разработаны и применяются вакцины трех основных групп:

полисахаридные (MPSV),

конъюгированные (MCV) с дифтерийным (MCV-DT) или столбнячным (MCV-TT) анатоксинами,

вакцины из белков наружной мембраны менингококка (ОМР / OMV).

Основные характеристики препаратов этих групп приведены в таблице 1.

На территории Российской Федерации в настоящее время зарегистрированы и применяются только полисахаридные вакцины:

Вакцина менингококковая группы А полисахарид-ная сухая [ФГУП«НПО «Микроген» МЗРФ, Россия),

Полисахаридная менингококковая вакцина А+С (Sanofi Pasteur, Франция),

Менцевакс ACWY (GlaxoSmithKline ßio/ogica/s S. A., Бельгия).

Сравнительная характеристика этих препаратов представлена в таблице 2.

Полисахаридные менингококковые вакцины (MPSV). Первые полисахаридные вакцины против N. Meningitides групп А и С были созданы более 30 лет назад в США и применены среди рекрутов. Затем испытания этих вакцин прошли в Европе, Латинской Америке и в России [11, 12]. Полисахаридные вакцины вызывают выработку бактерицидных антител к менингококкам тех серогрупп, которые входят в состав вакцины, т. е. формируется типоспецифиче-ский иммунный ответ. При использовании вакцины, содержащей капсульный полисахарид менингококков только группы А, нельзя рассчитывать на профилактический эффект против других серогрупп менингококков (С, В, Y и др.). Эти обстоятельства существенно ограничивают широкое использование полисахаридных вакцин [13].

Сегодня би- (А/С), три- (A/C/W135) и тетравалент-ные (A/C/Wl 35/Y) полисахаридные вакцины широко используются во всем мире. Вместе с тем, дети первых двух лет жизни отвечают слабой выработкой иммунного ответа на такие препараты [4]. Определенные сложности возникли при создании вакцин из полисахарида серогруппы В. Было показано, что существует перекрестная реактивность антител к модифицированному полисахариду группы В с тканевыми антигенами мозга новорожденного [14].

Конъюгированные менингококковые вакцины (MCV). Проблему вакцинации детей раннего возраста помогли решить лицензированные в конце 90-х годов прошлого столетия конъюгированные с белком-носителем вакцины. Конъюгация менингококковых полисахаридов с дифтерийным или столбнячным анатоксином резко усиливает иммуногенность вакцины, в том числе у детей первого года жизни. Сам белковый носитель в силу его модификации полисахаридом и низкой концентрации не вызывает сильной иммунологической реакции на себя [15].

Первыми были лицензированы конъюгированные менингококковые вакцины группы С. Сразу три препарата — Meningetec™ (Wyeth), Menjugate™ (Novartis Vaccines and Diagnostics) NeisVac™-C (Baxter) нашли свое применение в ряде стран Европы и Канаде. Другая четырехвалентная, конъюгированная со столбнячным анатоксином, вакцина —

Таблица 1. Сравнительная характеристика менингококковых вакцин

Вакцины

Общая характеристика Из очищенных капсульных полисахаридов серогрупп А, С, W-l 35 и У Капсульные полисахариды серогрупп А, С, W-135 и Y, конъюгированные с белком-носителем Белки наружной мембраны менингококка серогруппы В

Специфичность иммунитета Группоспецифический — только в отношении серогрупп, входящих в состав вакцины Группоспецифический — только в отношении серогрупп, входящих в состав вакцины Штаммоспецифический — только в отношении штаммов серогруппы В, входящих в состав вакцины

Длительность поствакцинального иммунитета 2—5 лет Не установлена Не установлена

Возрастные ограничения Не рекомендуются у детей младше 2-х лет жизни Вакцины группы С — с 2-х месяцев жизни Вакцина ACWY — у детей с 2-х лет жизни, у взрослых до 55 лет С 6 недель жизни

Кратность вакцинации Однократно Вакцины группы С — у детей младше 12 месяцев 2—3 дозы Вакцина группы ACWY — однократно Четырехкратно

МРБУ — менингококковые полисахаридные вакцины, МСУ — менингококковые конъюгированные вакцины, ОМУ — вакцины из наружных белков мембраны менингококка

MenACWY-TT [GlaxoSmithKline Biologicals) — находится в III фазе клинических испытаний [16].

Важной задачей остается разработка и лицензирование конъюгированной вакцины против серогруппы А, в том числе для ликвидации вспышек этой инфекции на территории Африки. В июне 2001 года на эти цели фондом Билла и Меллинды Гейтс был выделен гранд. При поддержке ВОЗ и PATH в достаточно короткие сроки была разработана конъюгированная со столбнячным анатоксином вакцина (MenA-TT) — MenAfriVac [Serum Institute of India, Ltd, Индия). В исследования были включены дети и молодые люди от 1 года до 29 лет, проживающие на территории «менингит-ного пояса» и в Буркина-Фасо. При этом однократное введение вакцины у детей в возрасте 12—23 месяцев индуцировало иммунный ответ в 20 раз выше, чем полисахарид-ная вакцина. К положительным качествам испытываемой вакцины можно также отнести и то, что стоимость одной дозы составляет всего порядка 40 центов и тем самым дает возможность в будущем использовать ее массово в африканских слаборазвитых странах [17].

Вакцины из белков наружной мембраны менингококка (OMV / ОМР). Актуальность МИ, вызванной менингококком серогруппы В, и невозможность применения полисаха-ридных вакцин, определили необходимость поиска новых решений. Вакцины из наружных белков мембраны N. Meningitidis (ОМР — outer membrane protein и OMV — outer membrane vesicle). В Новой Зеландии высокая заболеваемость МИ, обусловленная менингококком серогруппы В, предопределила необходимость создания OMV вакцины. Вакцина MeNZB (Novartis Vaccines), созданная специально для Новой Зеландии, содержит актуальный эпидемический штамм В:4:Р1. 7Ь,4. На долю этого штамма в 2001 году приходилось 88,4% от всех выделенных изоля-тов N. meningitidis серогруппы В. Вакцинация MeNZB предусматривает четырехкратное введение препарата детям первого года жизни (в ó недель, 3, 5 и 10 месяцев жизни) и трехкратное введение (с интервалом 6 недель) детям старше 1 года и взрослым [1 8].

Комбинированные вакцины. Использование конъюги-рованных менингококковых вакцин у детей первых 2-х лет жизни в сочетании с другими «рутинными» детскими вакцинами продиктовало необходимость создания комбинированных препаратов, позволяющих уменьшить количество одновременных инъекций. В частности была создана комбинированная вакцина против менингококковой инфекции серогруппы С и гемофильной инфекции типа Ь. В III фазе клинических испытаний находится другая комбинированная конъюгированная вакцина для одновременной профилактики менингококковой инфекции серогрупп С и Y и ХИБ-инфекции — Hib-MenCY-TT (GlaxoSmithKline Biological^ [16]. Клинические исследования также проходит многокомпонентная вакцина Globorix [GlaxoSmithKline Biological^, включающая одновременно коклюшную вакцину, дифтерийный и столбнячный анатоксины, полисахариды Haemophilus influenzae типа b и менингококков серогрупп А и С, конъюгированных со столбнячным анатоксином, а также рекомбинантную вакцину против гепатита В (DTP+Hib+MenAC-TT+HepB). В случае удачных испытаний данный препарат может стать самой многокомпонентной вакциной в мире. Иммуногенность и безопасность Globorix оценивается в 12 исследованиях как в качестве первичного курса вакцинации у детей первого года жизни, так и в качестве бусгерной дозы [19].

Показания к вакцинации. Сегодня вакцинация против МИ может применяться по эпидемическим показаниям в период подъема и вспышек заболевания, в очагах среди контактных лиц (экстренная профилактика), а также в группах риска. Стало возможным массовое применение менингококковых вакцин.

Появление на рынке конъюгированных менингококковых вакцин, содержащих актуальные серогруппы, позволило ряду индустриально развитых стран внедрить вакцинацию против МИ в национальные программы иммунизации. Так, вакцинация против МИ группы С (МепС) детей первого года жизни сегодня проводится в абсолютном большинстве стран Западной Европы, Канаде [20, 21]. В США с 2005 года

Вакцины Вакцина менингококковая группы А полисахаридная сухая Полисахаридная менингококковая вакцина А+С Менцевакс ACWY [20]

Серогруппы, входящие в состав вакцины А А, С А, С, W-135, Y

Форма выпуска 5 ампул вакцины в комплекте с 5 ампулами растворителя 1 доза вакцины в стеклянном флаконе вместе с с растворителем в стеклянном шприце 1 доза вакцины в стеклянном флаконе вместе с с растворителем в стеклянном шприце

Другие компоненты Стабилизатор — лактоза Консерванта не содержит Консервант — 0,25% фенол

Способ введения п/к в/м, п/к п/к

Возрастные ограничения Дети младше 1 года Дети младше 2-х лет Дети младше 2-х лет

Доза Дети 1 -8 лет - 0,25 мл (250 мкг) Дети старше 9 лет и взрослые — 0,5 мл (50 мкг) 0,5 мл 0,5 мл

Кратность введения однократно однократно однократно

Ревакцинация Не ранее, чем через 3 года Не ранее, чем через 3 года Не ранее, чем через 2 года

Таблица 2. Сравнительная характеристика полисахаридных менингококковых вакцин, зарегистрированных в Российской Федерации

проводится массовая иммунизация подростков четырехвалентной конъюгированной вакциной {MenACWY) [22].

В Новой Зеландии снижению заболеваемости МИ, вызванной эпидемическим штаммом В:4:Р1. 7Ь,4 серогруппы В, способствовало введение в 2004 году специальной программы массовой вакцинации детей с 6 недель жизни до 19 лет с использованием вакцины МеЫ2В [6].

В России на данном этапе вакцинация против МИ проводится по эпидемическим показаниям [23]:

детям, старше 2 лет жизни, подросткам и взрослым в очагах МИ, вызванной менингококком серогрупп А и С;

лицам повышенного риска заражения (дети из ДДУ, учащиеся 1 —2 классов, подростки из организованных коллективов, объединенные проживанием в общежитиях, детям из семейных общежитий в неблагополучных санитарно-гигиенических условиях) при увеличении заболеваемости в 2 раза по сравнению с предыдущим годом.

При угрозе эпидемического подъема МИ вакцинация в первую очередь проводится среди детей в возрасте от 1,5 до 8 лет включительно, учащихся высших учебных заведений и лиц, прибывших из разных территорий РФ, стран ближнего и дальнего зарубежья и проживающих в общежитии. Массовая вакцинация населения с охватом не менее 85% предусмотрена в случае резкого подъема заболеваемости (выше 20 случаев на 100 тыс. населения) [24].

Учитывая современную эпидемиологическую ситуацию в мире вакцинация против МИ может быть рекомендована лицам, отправляющимся в страны Африки, прежде всего входящие в «менингитный пояс». Обязательная вакцинация с выдачей «Международного свидетельства о вакцинации или профилактики» проводится всем поломникам, отбывающим на мекку в Хадж. Согласно требованиям министерства здравоохранения Саудовской Аравии вакцинация должна проводиться только препаратами, содержащими серогруппу 35 (четырехвалентные вакцины MenACWY) [25].

В США рекомендации АС1Р предусматривают проведение вакцинации в следующих группах риска [26]:

студенты колледжей, проживающие в общежитии;

микробиологи, работающие с культурами N. тептдШс/Ь;

военнослужащие (рекруты);

путешественники, выезжающие в гиперэндемичные и эндемичные страны, особенно ели поездка предусматривает активный контакт с местным населением в течении длительного времени;

лица, имеющие дефицит терминальных компонентов комплемента;

лица, имеющие анатомическую или функциональную асплению.

Вакцинация лиц с нарушенным состоянием здоровья. При вакцинации лиц, имеющих различные хронические заболевания следует руководствоваться имеющимися данными и рекомендациями. Вместе с тем, следует отметить, что применение менингококковых вакцин у этой группы изучено недостаточно.

Исследования отечественных ученых, проведенные в течение последних 5 лет, показали наличие каких-либо поствакцинальных реакций у детей 2—18 лет в 14,2% случаев.

При этом они наблюдались одинаково часто у здоровых детей и детей с нарушенным состоянием здоровья [27]. Хорошая переносимость полисахаридных вакцин показана у детей с поражением ЦНС, в т. ч. с эпилепсией, в эпидемическом очаге [28]. Костинов М. П. (2000) показал, что иммунизация против МИ детей с аллергическими заболеваниями, в том числе в сочетании с другими вакцинными препаратами, не привела к возникновению каких-либо реакций или присоединения ОРВИ в поствакцинальном периоде.

Иммуногенность менингококковых вакцин. В многочисленных исследованиях зарубежных и отечественных авторов показана высокая иммунологическая активность полисахаридных вакцин против МИ у здоровых детей и взрослых. Так, серопротекция к вакцине, содержащей серогруппы А, С, У/-135, X у здоровых детей и подростков 2—10 и 11—18 лет жизни составила 98—98,8%. В рандомизированном исследовании при сравнении конъюгиро-ванных и полисахаридных вакцин выявлен высокий процент серопротекции и отсутствие каких-либо различий в иммуногенности этих препаратов у здоровых детей 11 — 1 8 лет (29). При этом показатель серопротекции после введения полисахаридных вакцин составил 92,4% к серогруппе А, 88,7% - к С, 80,1 % - к У и 95,3% - к W-l 35. Продолжительность иммунитета составила три года. В то же время без ревакцинации количество антител к полисахариду группы А и С у детей младше 5 лет постепенно снижается и через 5 лет может достигнуть уровня до вакцинации [12, 26]. В исследовании, проведенном 1?етдо1с1 (1985) показано, что у детей младше 4-х лет число серопозитивных лиц снизилось с 90 до 10% через три года после однократной вакцинации полисахаридно-го препарата. У здоровых взрослых антитела выявляются дольше — до 10 лет после вакцинации [30, 31 ]. С другой стороны полисахаридные вакцины не являются им-муногенными у детей до 2-х лет жизни, что связано со слабым иммунным ответом на полисахариды. Защитный уровень антител к менингококкам группы А и W-^35 N. тет'пд/Ъ'с/ез формируется в 90 и 60% случаев у детей в возрасте 2—4 лет и только в 25 и 13% соответственно у детей 6—12 месяцев [32, 33].

Продолжительность специфического иммунного ответа на конъюгированные менингококковые вакцины и вакцины из наружных белков мембраны менингококка изучена недостаточно.

Реактогенность менингококковых вакцин. Длительное применение полисахаридных менингококковых вакцин показывает их хорошую переносимость, поствакцинальные реакции редки и обычно слабо выражены. С наибольшей частотой региструются болезненность и гиперемия в месте инъекции в первые 1 —2 суток после вакцинации. Различные исследования показывают, что частота местных реакций у детей и взрослых может варьировать от 4 до 56% [34, 35]. Общие реакции регистрируются реже. Кратковременное повышение температуры тела обычно отмечается не более чем у 5% привитых, чаще у детей [36].

Сильные реакции на введение полисахаридных вакцин крайне редки. Аллергические реакции, т. к. отек

Квинке, ларингоспазм и сыпь регистрируются с частотой 0—0,1 случаев на 100 ООО доз. Частота анафилактических реакций составляет менее 0,1 : 100 000 доз вакцины. Также редки сообщения о случаях неврологических реакций в поствакцинальном периоде (судороги, анестезии и парестезии) [37—39].

Таким образом, проблема МИ сохраняет свою актуальность, как в России, так и во всем мире. Высокая заболеваемость и смертность среди детей ставит вопрос о необходимости более широкого использования менинго-кокковых вакцин.

Литература:

1. Meningococcal meningitis // WHO Fact sheet. — 2003. — №141.

2. WHO MDSC Meningitis Weekly Bulletin. - 2008. - weeks 49-52.

3. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях (форма 1). — М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2008.

4. Таточенко В. К. Менингококковая инфекция / В. К. Таточенко, Н. А. Озерецковский, А. М. Федоров // Иммунопрофилакти-ка-2009: справочник. - М, 2009. - С. 86.

5. Платонов А. Е. Эпидемиология менингококковой инфекции в России и мире на современном этапе / А. Е. Платонов, И. С. Королева, К. О. Миронов// Вакцинация. - 2004. - №1. - С. 6-7.

6. Meningococcal Invasive Disease // New Zealand Immunisation Handbook. - 2006. - P. 285-311.

7. Выборочные данные по заболеваемости менингококковой инфекцией в 2002—2003 гг. в разных регионах России // Вакцинация. - 2004.-№ 1.-С. 5.

8. О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2003 году: Государственный доклад. — М. : Федеральный центр Госсанэпиднадзора, 2004. — С. 142.

9. Генодиагностика бактериальных менингитов и генотипирова-ние их возбудителей: Пособие для врачей / А. Е. Платонов, Г. А Шипупин, Е. Н. Тютюнник, О. В. Платонова. — М, 2008. — 32 с.

10. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3. 4. 2366—08 «Изменения и дополнения №1 к СП 3. 4. 2318-08 «Санитарно-эпидемиологические правила «Санитарная охрана территории Российской Федерации». — М. : Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2008.

11.Дранкин Д. И. Менингококковая инфекция / Д. И. Дранкин, Н. Р. Иванов, М. В. Годлевская. — М. : Издательство Саратовского университета, 1977. — С. 357—363.

12. Neisseria Meningitidis: от антигенной структуры к новому поколению вакцин / А. А. Дельвиг, Б. Ф. Семенов, Э. Розенквист, Д. Г. Робинсон. - М.: Медицина, 2000. - С. 170-177.

13. Учайкин В. Ф. Руководство по клинической вакцинологии /

B. Ф. Учайкин, О. В. Шамшева. - М.: ГЭОТАР-медиа, 2006. -

C. 232.

14. Frasch С. Е. Vaccines for prevention of meningococcal disease // Clinical Microbiology. - 1989. - V. 2. - P. SI 34—SI 38.

15. Медуницын H. В. Вакцинология. — M.: Триада-Х, 2004. — С. 161.

16. GlaxoSmithKline Interactive product pipeline

17. Quality and Immunogenicity of MenAfriVac, a Conjugate Vaccine Against Meningococcal Group A Disease / N. Kshirsagar et al. // Vaccine. - 2007. - № 25. - P. 101 -107.

18. Meningococcal Invasive Disease // New Zealand Immunisation Handbook. - 2006. - P. 285-311.

19. Questions and answers on the withdrawal of the application for a scientific opinion for Globorix. Doc. Ref. EMEA/475076/2007. -London.: European Medicines Agency, 2007.

20. Meningococcal Vaccine // Canadian Immunization Guide. Seven Edition.-2006.-Part 4.

21. Meningococcal // Green Book. - 2006. - P. 235-240.

22. Revised Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices to Vaccinate All Persons Aged 11—18 Years with Meningococcal Conjugate Vaccine // MMWR. — 2007. — № 56 (31).-P. 794-795.

23. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации №229 от 27. 06. 2001 г. «О Национальном календаре профилактических прививок и календаре профилактических прививок по эпидемическим показаниям». — М.: Министерство здравоохранения РФ, 2001.

24. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3. 1.2. 2156-06 «Профилактика менингококковой инфекции». — М. : Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2006.

25. WHO International Travel and Health 2009. - WHO, 2009.

26. Prevention and Control of Meningococcal Disease. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) // MMWR. -2005. - № 54 (RR07). - P. 1 -21.

27. Ртищев А. Ю. Оценка безопасности вакцинации против менингококковой инфекции в период эпидемического подъема заболеваемости в городе Москве / А. Ю. Ртищев, О. В. Шамшева // Сб. тезисов III конгресса педиатров-инфекционистов России. — М„ 2004.-С. 201.

28. Александрова О. К. Опыт вакцинации детей с поражением ЦНС против менингококковой инфекции // Сб. тезисов IV конгресса педиатров-инфекционистов России. — М., 2005. — С. 20.

29. Prevention and Control of Meningococcal Disease: Recommendations for Use of Meningococcal Vaccines in Pediatric Patients // American Academy of Pediatrics. — 2005. — P. 30.

30. Serum antibodies to capsular polysaccharide vaccine of group A Neisseria meningitidis followed for three years in infants and children / H. Kayhty et al. // Infectious Diseases. — 1980. — № 142:861.-P. 8.

31. Zangwill К. M. Duration of antibody response after meningococcal polysaccharide vaccination in U. S. Air Force personnel / К. M. Zangwill, R. W. Stout, G. M. Carlone // Infectious Diseases. - 1994. -№ 169:847. - P. 52.

32. Kinetics of antibody production to group A and group С meningococcal polysaccharide vaccines administered during the first six years of life: prospects for routine immunization of infants and children / R. Gold et al. // Infectious Diseases. — 1979. — № 140:690.-P. 7.

33. Meningococcus group A vaccine in children three months to five years of age: adverse reactions and immunogenicity related to endotoxin content and molecular weight of the polysaccharide / H. Peltola et al. // Pediatrics. - 1978. - № 92:818. - P. 22.

34. Reactogenicity and immunogenicity of a tetravalent combined meningococcal polysaccharide vaccine in children / M. L. Lepow et al. // Infectious Diseases. - 1986. - № 154:1033. - P. 6.

35. Scheifele D. W. Local adverse effects of meningococcal vaccine / D. W. Scheifele, G. Bjornson, S. Boraston // CMAJ. - 1994. -№ 150:14-P. 5.

36. Clinical evaluation of group A and group С meningococcal polysaccharide vaccines in infants / R. Gold et al. // Clin. Invest. — 1975.-№56:1536.-P. 47.

37. Adverse events temporally associated with meningococcal vaccines / A. Yergeau, L. Alain, R. Press, Y. Robert // CMAJ. - 1996. -№ 154:503.-P. 7.

38. Medical Economics Company. 1999 Drug Topics Red Book. NJ.: Medical Economics Co., Inc., 1999.

39. Roberts J. S. Incidence of reactions to meningococcal A&C vaccine among U. K. Schoolchildren / J. S. Roberts, K. A. Bryett // Public Health. - 1988. - № 102:471. - P. 6.