Способ лечения перитонеального канцероматоза при раке яичников
METHOD FOR THE TREATMENT OF PERITONEAL CARCINOMATOSIS IN OVARIAN CANCER

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения перитонеального канцероматоза при впервые выявленном раке яичников, а также и при его рецидивах.
Актуальность решаемой проблемы определяется тем, что перитонеальный канцероматоз при раке яичников выявляется в подавляющем большинстве случаев (до 60% при первично выявленном процессе, и до 65% при рецидивах рака яичников по литературным данным) [1, 2]. Перитонеальный канцероматоз при раке яичников представляет собой неблагоприятный прогностический признак, и применяемое в настоящее время системное цитостатическое лечение в самостоятельном плане или в составе комбинации с циторедуктивными хирургическими вмешательствами не дает стойкого клинического эффекта [3]. Метастазы на брюшине резистентны для системного противоопухолевого лекарственного лечения за счет существования гематоперитонеального барьера, который снижает биодоступность цитостатиков в метастазы [4].
Уровень техники
Известен метод внутрибрюшной химиотерапии при перитонеальном канцероматозе, осуществляемый посредством орошения брюшины при нормальной температуре и без повышенного давления через подкожные порт-системы с внутрибрюшным катетером, включающий полностью имплантируемые порт-системы с внутрибрюшным катетером [5]. Такая система состоит из самого порта, представляющего титановый или полипропиленовый резервуар с силиконовой вставкой, и катетера. Резервуар устанавливается в подкожной жировой клетчатке передней брюшной стенки или на грудной стенке, катетер размещается в брюшной полости.
Однако известный метод не позволяет достичь равномерного распределения раствора цитостатика по брюшине вследствие того, что рабочий раствор орошает в основном прилежащие к катетеру участки брюшины. Нет единой методологии и алгоритма установки порт-систем. Кроме того, этот метод способствует развитию спаечного процесса в брюшной полости, что еще больше препятствует равномерному распределению раствора цитостатиков. Внутрибрюшная химиотерапия через имплантируемые порт-системы сопровождается различными осложнениями. В частности среди зарегистрированных по данным различных источников литературы осложнений такие как: перфорация стенки кишки при установке внутрибрюшного катетера, обструкция катетера (до 8,8%), нагноение (28,7%) и/или цитостатический некроз подкожной клетчатки в месте установки резервуара, миграция катетера в подкожную клетчатку, миграция резервуара в подкожной клетчатке. Трудности с доступом к порту медицинского персонала достигают 18%. Отсутствие точных рекомендаций по имплантации и обслуживанию порт-систем, неравномерное распределение цитостатика по брюшине и зарегистрированные осложнения не позволяют считать этот метод достаточно эффективным, удобным и безопасным.
Также известен метод лечения канцероматоза, называемый внутрибрюшной химиогипертермической перфузией - ВХГП (HIPEC). Концепция HIPEC заключается в интраабдоминальном введении разогретого раствора цитостатиков. Патогенетически эта концепция базируется на полученных в ходе клинических исследований данных о том, что применение гипертермии позволяет достичь не только непосредственного цитостатического эффекта, но и увеличить чувствительность опухолевых клеток к препаратам [6 - прототип]. Для внутрибрюшной гипертермической химиотерапии используются высокие дозы цитостатиков в большом объеме рабочего раствора. На сегодняшний день в разных клиниках используют разные режимы ВХГП: длительность перфузии - от 30 до 120 минут, температура перфузата - от 38,5 до 46,0 С. Кроме того, в разных протоколах по химиоперфузии могут отличаться объемы и скорости циркуляции перфузата [7, 8, 9, 10].
У метода ВХГП есть ряд недостатков: несовершенство технического обеспечения процедуры, отсутствие единой техники проведения процедуры, локальная и системная цитостатическая токсичность. Уровень смертности при схеме лечения циторедуктивная операция и ВХГП, согласно опубликованным данным, достигает 11% (4-6% в среднем). Самыми частыми причинами смерти при использовании такой комбинированной терапии являются перфорация кишечника, миелосупрессия, дыхательная недостаточность, стафилококковая инфекция и легочная эмболия [11, 12].
Решаемой технической проблемой в настоящем изобретении являлось разработка способа лишенного недостатков аналогов.
Раскрытие сущности изобретения
Достигаемым при осуществлении разработанного способа техническим результатом является достижение регресса опухоли при раке яичников с канцероматозом брюшины, без увеличения цитостатической токсичности, за счет выполнения по оригинальной схеме одномоментного применения хирургической циторедукции и внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением (ВАХД или PIPAC):
1) Распределение лекарственного аэрозоля по брюшине происходит равномерно за счет того, что инфузия раствора цитостатиков осуществляется посредством инжектора через форсунку в условиях карбоксиперитонеума с последующей экспозицией.
2) Условия повышенного давления в брюшной полости и физико-химические свойства сформировавшегося аэрозоля обеспечивают более глубокое проникновение цитостатиков в метастазы на брюшине, тем самым улучшая непосредственный противоопухолевый эффект.
3) Герметизация брюшной полости после аэрозольного этапа и устранения карбоксиперитонеума без эвакуации терапевтического аэрозоля обеспечивают пролонгированное воздействие цитостатиков на элементы канцероматоза по окончании процедуры.
4) Использование низкодозной схемы цитостатической терапии для внутрибрюшного введения (подпороговой для гематоперитонеального барьера) обусловливает отсутствие резорбтивного эффекта. Благодаря этому ВАХД не конкурирует со стандартной цитостатической терапией рака яичников, а является дополнением к ней, повышая эффективность противоопухолевого эффекта и не усугубляя цитостатическую токсичность системного противоопухолевого лечения.
Указанные аспекты технического результата достигаются за счет следующей совокупности существенных признаков:
выполняют циторедукцию путем осуществления нижнесрединной лапаротомии с продлением разреза выше пупка, удаления большого сальника, осуществления экстирпации матки с придатками, удаляют все резектабельные метастазы, затем ушивают культю влагалища, осуществляют перитонизацию, после чего выполняется гемостаз в опухолевом ложе путем коагуляции и наложения лигатур на кровоточащие сосуды, затем осуществляют видеоэндоскопический этап, для чего производят установку двух троакаров: один устанавливают в эпигастральной области, а другой в гипогастральной; затем герметично ушивают лапаротомную рану без установки дренажей;
после герметизации брюшной полости через троакар подают углекислый газ в брюшную полость, формируют карбоксиперитонеум с интраперионеальным давлением 12-15 мм рт.ст.; при этом через троакар в эпигастральной области вводят лапароскоп, через троакар в гипогастрии вводят форсунку, которую соединяют с инжектором;
2
2
посредством инжектора осуществляют распыление аэрозоля растворов цитостатиков: цисплатина 10 мг/м и доксорубицина 2,1 мг/м, при этом аэрозольную внутрибрюшную химиотерапию осуществляют с экспозицией цитостатического аэрозоля в течение 30 минут при внутрибрюшном давлении 12-16 мм рт.ст.,
по завершении экспозиции осуществляют визуальный контроль, при необходимости коагуляционный гемостаз, посредством вакуумного аспиратора устраняют карбоксиперитонеум,
троакары извлекают, троакарные отверстия ушивают наглухо.
ВАХД оптимально проводить трижды с интервалом 6 недель. При каждой процедуре ВАХД происходит визуальная оценка состояния брюшины с оценкой индекса перитонеального канцероматоза и морфологическая оценка брюшины по 4 биоптатам. Иными словами, ВАХД позволяет динамически оценивать терапевтический эффект проводимого лечения на визуальном и морфологическом уровне.
Методика ВАХД стандартизирована и удобна в использовании, удобно и безопасно сочетается с хирургической циторедукцией и системной цитостатической терапией, повышая эффективность стандартного комбинированного лечения рака яичников с канцероматозом брюшины, не увеличивая цитостатическую токсичность.
Осуществление изобретения
Разработанный способ состоит из нескольких последовательных приемов:
1) Первый этап - хирургическая циторедукция в объеме экстирпации матки с придатками и удаление большого сальника, на этом этапе производится оценка индекса перитонеального карциноматоза (PCI), полученный индекс протоколируется в карте оценки PCI и протоколе операции. По критерию размеров остаточной опухоли циторедукция может быть оптимальной, субоптимальной и неоптимальной. При наличии асцита, асцит эвакуируется вакуумным аспиратором, объем асцита регистрируется и заносится в протокол операции. При наличии напряженного асцита производится лапароцентез в предоперационном периоде (после предварительной УЗ-разметки точки безопасной установки троакара).
2) После отсечения препарата производится герметичное ушивание культи влагалища капроновыми лигатурами отдельными швами.
3) Производится герметичная перитонизация тазового дна непрерывным атравматичным швом, передний и задний листки широкой связки матки в процессе перитонизации фиксируются к культе влагалища той же лигатурой, которой производится перитонизация как с гемостатической целью, так и с целью дополнительной герметизации культи влагалища во избежание сброса внутрибрюшного давления при последующей ВАХД и потерь цитостатического аэрозоля.
4) Производится набор биопсийного материала брюшины (4 фрагмента согласно протоколу PIPAC для морфологической оценки состояния брюшины).
5) При наличии опухолевого ложа производится гемостаз в опухолевом ложе. Варианты гемостаза: лигатурный или электрокоагуляционный.
6) В эпигастральной и гипостральной областях устанавливаются два троакара №10 или №12.
7) Затем производится герметичное последовательное послойное (апоневроз с брюшиной, подкожная клетчатка) ушивание передней брюшной стенки через все слои отдельными капроновыми лигатурами.
8) кожа ушивается герметично внутрикожным атравматичным швом.
9) через один из троакаров в брюшную полость подается углекислый газ, формируется карбоксиперитонеум. Целевое интраперитонеальное давление 12-15 мм. рт.ст. (задается на инсуфляторе предварительно).
10) Послеоперационный рубец и троакарные отверстия (на стыке краев кожной раны и стенки троакара) обрабатываются йодопироном с асептической целью и с целью проверки герметичности. Второй элемент контроля герметичности брюшной полости - оценка наличия или отсутствия сброса интраперитонеального давления и расход углекислого газа на табло инсуфлятора.
2
11) После гемостаза, герметизации брюшной полости и проверки на герметичность в 180 мл физиологического раствора NaCl разводится цисплатин из расчета 10,5 мг/м и доксорубицин из расчета 2,1 мг/м.
12) Полученный раствор цитостатиков помещается в шприц-колбу инжектора, используемого для введения контрастных веществ при КТ, шприц-колба с раствором устанавливается в инжектор.
13) На блоке управления головной части инжектора устанавливаются скоростно-объемные параметры подачи рабочего раствора. Значения параметров зависят от используемого размера форсунки, формирующей цитостатический аэрозоль. Для форсунки №150 используется скорость 0,3-0,4 мл/сек, для форсунки №200 - 0,7-0,8 мл/сек.
14) Выбор форсунки определяется ростом и индексом массы тела пациентки, а также наличием напряженного асцита. При ИМТ до 30, росте ниже 170 см и отсутствии напряженного асцита используется форсунка №150. При наличии любого из факторов: напряженного асцита, ИМТ более 30, роста выше 170 см используется форсунка №200.
15) Далее выбранная форсунка соединяется с трассой высокого давления до 300 PSI, которая в свою очередь соединяется со шприц-колбой, установленной в рабочую часть инжектора.
16) В троакар в эпигастральной области в брюшную полость вводится лапароскоп.
17) Под видеоэндоскопическим контролем через троакар, установленный в гипогастральной области, в брюшную полость вводится выбранная форсунка.
18) Троакар с форсункой фиксируется таким образом, чтобы факел аэрозоля не был направлен напрямую на стенку полого органа, либо на дотированные сосуды, либо на опухолевое ложе. Форсунка ориентируется так, чтобы факел был направлен в центр максимально свободного пространства брюшной полости.
19) Следующий этап - запуск процесса нагнетания рабочего раствора. От момента окончания инфузии начинается время экспозиции - строго 30 минут.
20) По окончании экспозиции производится видеоэндоскопический контроль гемостаза. Затем отключается подача углекислого газа и извлекается форсунка. Затем в троакар, установленный в гипогастральной области в брюшную полость вводится вакуумный аспиратор. Производится аспирация углекислого газа без аспирации раствора цитостатиков.
21) Затем троакары извлекаются без установки дренажей, троакарные отверстия ушиваются герметично.
Сеансы ВАХД оптимально проводить 1 раз в 6 недель трижды, сочетаясь с системной химиотерапией, проводимой 1 раз в 3 недели.
Пример 1.
Пациентка К., 02.03.1972 г.р.
Диагноз: Рак яичников St.IIIc (pT3cNoMo), Mts в большой сальник, канцероматоз брюшины, асцит. Состояние в процессе комбинированного лечения (хирургическая циторедукция в сочетании с ВАХД, 5 курсов 1 линии ПХТ). Полная регрессия.
б) осложнение основного заболевания: нет.
в) Сопутствующий диагноз: Хронический гастрит, ремиссия. Варикозная болезнь вен нижних конечностей. Правая и левая молочные железы BiRADS - 2.
Анамнез заболевания:
Согласно разработанному способу 25.08.2020 г. выполнено комбинированное хирургическое лечение: циторедуктивная экстирпация матки с придатками, удаление большого сальника, биопсия брюшины одномоментно с видеоэндоскопической внутрибрюшной аэрозольной химиотерапией под давлением (ВАХД-PIPAC). Для ВАХД использована форсунка №150, введено цисплатина 16,8 мг, доксорубицина 3,4 мг.
По данным ревизии брюшной полости: во всех отделах брюшной полости и малого таза множественные канцероматозные отсевы на висцеральной и париетальной брюшине размерами от 1 мм до 3-4 см, матка и придатки в опухолевом конгломерате до 15-18 см в наибольшем измерении, в большом сальнике множественные метастазы 4-5 см, забрюшинное пространство пальпаторно без онкопатологии. Асцита до 800 мл, эвакуирован вакуумным аспиратором. Индекс перитонеального канцероматоза = 23 балла.
Морфологическое заключение от 28/08/2020 г: в крае резекции влагалища опухолевого роста не обнаружено. Опухолевый узел яичника №1 - серозная аденокарцинома High Grade. Опухоль тотально замещает ткань яичника, прорастает его серозный покров. Не обнаружено врастания в маточную трубу. Признаков ангиолимфатической инвазии не обнаружено. Опухолевый узел яичника №2 - серозная аденокарцинома High Grade. Опухоль тотально замещает ткань яичника, прорастает его серозный покров. Не обнаружено врастания в маточную трубу. Признаков ангиолимфатической инвазии не обнаружено.
В клетчатке большого сальника множественные очаги разрастания серозной аденокарциномы High Grade размерами до 5 см. Фрагменты брюшины правого и левого латерального канала, переднего и заднего листков широкой связки матки представлены разрастанием серзной аденокарциномы High Grade.
Больной проводилась системная химиотерапия по схеме ТС (Паклитаксел 175 мг/м2 + Карбоплатин AUC 5): паклитаксел 270 мг и карбоплатин 560 мг внутривенно. ВАХД и системная ПХТ проводились в одну госпитализацию. ВАХД с интервалом 42 дня, системная ПХТ с интервалом 21 день.
06.10.2020 г. проведен 2 курс видеоэндоскопической внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением (ВАХД).
При ревизии брюшной полости: париетальная и висцеральная брюшина во всех отделах брюшной полости без патологических изменений, асцита нет. Индекс перитонеального канцероматоза (PCI) = 0 баллов.
Взята биопсия брюшины: 1) левый латеральный канал 2) левая подвздошная область 3) правый латеральный канал 4) правая подвздошная область. В брюшную полость под давлением введены цисплатин - 16.8 мг; доксорубицин - 3,4 мг.
Гистологическое заключение от 12/10/2020: во всех присланных фрагментах брюшины опухолевого роста не обнаружено. Статус трактован как лечебный патоморфоз по Лавниковой IV степени.
19.11.2020 г. проведен 3 курс видеоэндоскопической внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением (ВАХД)
Произведена ревизия брюшной полости: париетальная и висцеральная брюшина во всех отделах без патологических изменений, асцита нет. Индекс перитонеального канцероматоза (PCI) = 0 баллов.
Взята биопсия брюшины: 1) левый латеральный канал 2) левая подвздошная область 3) правый латеральный канал 4) правая подвздошная область. В брюшную полость под давлением введены цисплатин - 16,6 мг; доксорубицин - 3,2 мг.
Морфологическое заключение: 1. левый латеральный канал фрагмент фиброзной и жировой ткани с участком некроза, лечебный патоморфоз IV ст. 2. Левая подвздошная область - фрагмент фиброзной и жировой ткани с участками некроза, единичные атипические клетки с полиморфными гиперэхогеными ядрами, которые могут соответствовать серозной аденокарциноме, выраженный лечебный патоморфоз III-IV ст. 3. Правый латеральный канал - фрагмент фиброзной и жировой ткани с участками некроза, опухолевого роста не обнаружено лечебный патоморфоз IV ст. 4. Правая подвздошная область - фрагменты фиброзной ткани с участками некроза опухолевого роста не обнаружено, лечебный патоморфоз IV ст.
26.11.2020 г. в 5 ОГО проведен 5 курс 1 линии ПХТ по схеме паклитаксел 175 мг/м2 - 270 мг + карбоплатин AUC5 - 560 мг. Премедикация и сопроводительная терапия стандартные. Инфузию химиопрепаратов перенесла удовлетворительно.
Статус больной расценен как полная регрессия.
Онкомаркер СА-125 исходно 645 Ед/мл, СА-125 от 27.10.2020 г. - 33 Ед/мл.
Пример 2.
Пациентка П., 24.06.1959 г.р. (60 лет).
Диагноз: Рак яичников St IIIc (pT3cN0M0), канцероматоз брюшины, МТС в большой сальник. Состояние в процессе комбинированного лечения (хирургическая циторедукция в сочетании с ВАХД, 8 курсов ПХТ). Полная регрессия.
Осложнение основного заболевания: нет.
Сопутствующий диагноз: Гипертоническая болезнь II. Хронический гастрит. Постгеморрагическая анемия I степени.
Анамнез заболевания: согласно разработанному способу 15.05.2020 г. в 5 ОГО МООД выполнена операция: эксплоративная лапаротомия, резекция фрагмента большого сальника с МТС. Интраоперационно выявлен тотальный канцероматоз париетальной и висцеральной брюшины, иммобильный опухолевый конгломерат на тазовом дне без топографических границ органов малого таза.
Морфологическое исследование послеоперационного материала: среди жировой клетчатки большого сальника определяется разрастание карциномы солидно-папиллярного строения. Для определения гистогенеза и органной принадлежности опухоли проведено ИГХ исследование: иммунофенотип опухоли соответствует метастазу серозной аденокарциномы яичников High grade.
Больной проведено 6 курсов ПХТ по схеме ТС: паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC-5) с межкурсовым интервалом 21 день.
25.09.2020 г в 5 ОГО выполнена комбинированная операция в объеме: экстирпация матки с придатками, удаление большого сальника и видеоэндоскопическая внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением (ВАХД), (Цисплатин - 10,5 м г/м2 - 17 мг, Доксорубицин - 3,6 мг/м2 - 3,4 мг).
Данные интраоперационной ревизии: Большой сальник опухолевого изменен. В малом тазу выраженный рубцово-спаечный процесс, с остаточными явлениями канцероматоза и опухолевой инфильтрации брюшины малого таза. Матка и придатки в едином конгломерате с петлями тонкой и толстой кишки, мочевым пузырем, стенками таза. PCI индекс 14. Асцита до 300 мл. Произведена резекционная биопсия брюшины правого и левого латеральных каналов: №1 верхняя часть правого латерального канала, №2 верхняя часть левого латерального канала, №3 нижняя часть левого латерального канала, №4 нижняя часть правого латерального канала.
Послеоперационный период протекал без осложнений.
Морфологическое заключение: В левом и правом яичнике на фоне некроза, хронического воспаления единичные клетки серозной аденокарциномы высокой степени злокачественности: лечебный патоморфоз 3 степени. В сальнике метастазы с 3 степенью лечебного патоморфоза. Брюшная стенка - метастаз с 3 степенью лечебного патоморфоза. В фрагментах брюшины №1, 2, 3, 4 - очаги хронического воспаления с формированием олеогранулем: 4 степени лечебного патоморфоза.
Статус больной расценен как частичная регрессия. С консолидирующей целью больной показано проведение еще 2 курсов ПХТ по схеме ТС. 1-й курс системной ПХТ с консолидирующей целью был проведен без осложнений в эту же госпитализацию.
17.11.2020 г. проведен 2-й курс PIPAC, при ревизии брюшной полости асцита, метастазов не выявлено. Индекс PCI-0. Во всех фрагментах (4) брюшины лечебный патоморфоз 4 степени по Лавниковой.
Данный статус расценен как полная регрессия.
Эти примеры позволяют продемонстрировать повышение эффективности стандартного лечения рака яичников с канцероматозом при помощи внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением как при лечении первично выявленного рака яичников, так и после неоадъювантного лечения.
Список литературы:
1. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году / под ред. А.Д. Каприна [и др.]. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2019. - 236 с.
2. Аксель, Е.М. Статистика злокачественных новообразований женской половой сферы / Е.М. Аксель // Онкогинекология. - 2012. - №1. - С. 18-23.
3. Lowe, K.A., Chia V.M., Taylor A. An international assessment of ovarian cancer incidence and mortality // Gynecol. Oncol. - 2013. - Vol. 130. - №1. - P. 107-114.
4. Sugarbaker, P.H. Intraperitoneal chemotherapy and cytoreductive surgery for the prevention and treatment of peritoneal carcinomatosis and sarcomatosis / P.H. Sugarbaker / Semin Surg Oncol. - 1998. - №14 (3). - P. 254-261.
5. Черноусов А.В., Хоробрых Т.В. С соавт. Подкожные порт-системы с внутрибрюшным катетером фирмы «BBraun» в комбинированном лечении распространенного рака желудка // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2016; (7): с. 67-71.
6. Sticca, R.P. Rationale for hyperthermia with intraoperative intraperitoneal chemotherapy agents / R.P. Sticca, B.W. Dach // Surg. Oncol. Clin. N. Am. - 2003. - №12 (3). - P. 689-701.
7. Bijelic, L. The role of intraperitoneal chemotherapy in the treatment of patients with advanced gastric cancer / L. Bijelic, P.H. Sugarbaker // Ann. Ital. Chir. - 2012. - Vol. 83. - P. 224-231.
8. Chan, D.L. Intraperitoneal chemotherapy in ovarian cancer: a review of tolerance and efficacy / D.L. Chan, D.L. Morris, A. Rao, T.C. Chua // Cancer Manag. Res. - 2012. - Vol. 4, №23. - P. 413-422.
9. Chua, T.C. Establishing evidence for change in ovarian cancer surgery - proposing clinical trials of cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) in ovarian cancer peritoneal carcinomatosis / T.C. Chua, W. Liauw, Robertson G. et al. // Gynecol. Oncol. - 2009. - Vol. 115. - P. 166-168.
10. De Bree, E. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in ovarian cancer: rationale and clinical data / E. de Bree, C.W. Helm // Expert Rev. Anticancer Ther. - 2012. - Vol. 12, №7. - P. 895-911.
11. Losa, F. Cytoreductive surgery and intraperitoneal chemotherapy for treatment of peritoneal carcinomatosis from colorectal origin / F. Losa, P. Barrios, R. Salazar et al. // Clin. Trans. Oncol. - 2013. [Электронный ресурс]. URL: http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs12094-013-1053-x (дата обращения: 08.09.2013).
12. Glehen, О. Cytoreductive surgery combined with perioperative intraperitoneal chemotherapy for the management of peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer: a multi-institutional study / O. Glehen, F. Kwiatkowski, P.H. Sugarbaker et al. // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22, №16. - P. 3284-3292.