Кишечная микробиота и гематологические заболевания

Лекции и обзоры

Кишечная микробиота и гематологические заболевания

И.Л. Кляритская, Е.И. Стилиди, Е.В. Максимова, Шахбазиди Г.

Gut microbiota and hematological diseases

I.L. Kliaritskaia, E.I. Stilidi, E.V. Maksimova, Shakhbazidi G.

Федеральное государственное автономное образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского» Медицинская академия имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь

Ключевые слова: кишечная микробиота, анемии, гемопоэз, перенос фекальной микробиоты

Резюме

Кишечная микробиота и гематологические заболевания

И.Л. Кляритская, Е.И. Стилиди, Е.В. Максимова, Шахбазиди Г

В настоящее время понятен сложный симбиоз организма человека и разнообразной экосистемы микроорганизмов, в том числе бактерий, вирусов и грибов. Ученые, пытающиеся, охарактеризовать роль этих микроорганизмов, называемых микрофлорой, в здоровье человека стремились ответить на фундаментальные вопросы о присутствии, функционировании и взаимодействии микроорганизмов с клетками хозяина, а также обосновать конкретный механизм этого взаимодействия.

Многие анемии, такие как апластическая анемия и анемия хронических заболеваний, связаны с инфекциями и воспалительными процессами, что, как предполагают, может указывать на важную взаимосвязь между эритроцитами и микробиотой.

Хотя наше понимание роли микробиоты в нормальном кроветворении и гематологических заболеваниях находится на относительном низком уровне, мы ожидаем, что инструменты, доступные теперь для определения микробиоты, приведет к увеличению роли микробиоты как биомаркера болезни, диагностического и прогностического фактора.

Кляритская Ирина Львовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского»; главный внештатный федеральный гастроэнтеролог по Республике Крым и г. Севастополю Министерства здравоохранения Российской Федерации. Контактная информация: klira3@yandex.ru, 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского

Стилиди Елена Игоревна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: aleandreeva1@gmail.com, 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского

Максимова Елена Владимировна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: HeIenMaKsimovatt@maiI.ru, 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского

Шахбазиди Георгия, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: stylian@mail.ru, 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского

-Крымский терапевтический журнал-

Abstract

Gut microbiota and hematological diseases

I.L. Kliaritskaia, E.I. Stilidi E.V. Maksimova, Shakhbazidi G.

Humans are now understood to be in complex symbiosis with a diverse ecosystem of microbial organisms, including bacteria, viruses, and fungi. Efforts to characterize the role of these microorganisms, commonly referred as the microbiota, in human health have sought to answer the fundamental questions of what organisms are present, how are they functioning to interact with human cells, and by what mechanism are these interactions occurring.

Many anemias, such as aplastic anemia and anemia of chronic inflammation, are associated with infections and inflammatory processes, suggesting there may be an important relationship between red blood cells and the microbiota.

Although our understanding of the role of the microbiota in normal hematopoiesis and hematologic diseases is at its relative infancy, we anticipate that the tools now available to define the microbiota will lead to the appreciation of the microbiota as a biomarker of disease, with both diagnostic and prognostic utility.

Исследования последних лет существенно изменили стандартные представления о патогенезе многих заболеваний. На сегодняшний день получены однозначные доказательства роли кишечной микробиоты в развитии атеросклероза, ожирения, СД, АГ, а также аллергических, аутоиммунных и многих других заболеваний. В последнее время активно обсуждается роль кишечной микрофлоры в развитии заболеваний печени. Показано, что длительно существующий дисбиоз кишечника, в особенности синдром избыточного бактериального роста (СИБР), приводит к развитию неалкогольного стеатоза и стеатогепатита (НАСГ), внутри-печеночного интралобулярного холестаза, а также функциональных нарушений внепеченочных желчных путей

Бурное развитие данного направления в последние годы обусловлено разработкой инновационных молекулярно-генетических технологий секвени-рования ДНК, позволяющих идентифицировать многочисленные виды бактерий, не поддающиеся культивированию.

Еще в 2006 г. Goodacre R. введено понятие «суперорганизм», под которым понимается сообщество человека и населяющих его микроорганизмов, причем доля собственно человеческих клеток в нем составляет всего лишь 10%, а 90% принадлежат бактериям. За последние годы получен огромный объем информации, однако вопрос о том, как индивидуальные вариации типов бактерий влияют на возможное развитие болезней, пока остается открытым. Расшифровкой генома бактерий, населяющих ЖКТ, занимается Европейский консорциум MetaHIT (http://www.metahit.eu). Уже расшифровано около 3 млн генов. Результаты проекта позволят проводить дальнейшие исследования взаимосвязей этих генов, состояния здоровья человека, развития заболеваний и его фенотипа.

В 2008 г. Национальным институтом здоровья США (ЫШ) был запущен глобальный проект «Ми-

кробиом человека» (Human Microbiome Project-НМР), ставивший своей целью расшифровку генома бактерий, населяющих организм человека. Термин «микробиом» был впервые внедрен в 2001 г. для обозначения коллективных геномов микробиоты. В 2012 г. были опубликованы первые результаты исследования, показавшие, что бактериальных генов в человеке в 360 раз больше, чем собственно человеческих.

В противоположность патогенным микробам "микробиота" сосуществуют с хозяином в симбио-тических отношениях и обитают как внутри, так и на многих поверхностях тела, включая кожу, ноздри, носоглотку, влагалище и кишечник, а количество их достигает 100 трлн. Хотя микробиота по своему составу весьма разнообразна и в кишечнике, например, обитают представители примерно 70 классов бактерий, тем не менее, установлено, что доминируют некультивируемые и ранее не определявшиеся бактерии родов Firmicutes (60-80%) и Bacteroidetes (15-30%) [1]. Каждый человек уникален по составу микробиоты. Состав микробиоты широко варьирует в популяции и зависит как от генетических факторов, так и от особенностей питания. Так, например, при преобладании в рационе мясных продуктов в микробиоме выявляется значительное количество Faecalibacterium prausnitzii, а у людей, употребляющих большое количество растительной пищи, - Bacteroidetes, которые содержат множество генов целлюлаз и ксилан-гидролаз. Низкокалорийная диета приводит к значительному снижению численности Firmicutes и росту численности Bacteroidetes [1].

По мнению некоторых авторов, кишечная микробиота (КМБ) оказывает глубокое влияние на состояние здоровья человека, так как обладает метаболической активностью, которая эквивалентна виртуальному органу [2].

КМБ выполняет ряд важных функций у человека (Табл. 1). Наиболее хорошо установленной функци-

Крымский терапевтический журнал-

Табл. 1

Функции кишечной микробиоты

Защитная функция (колонизационная резистентность) заключается в предотвращении колонизации ЖКТ условно-патогенными и патогенными микроорганизмами. Микробный антагонизм реализуется посредством конкуренции за питательные вещества и рецепторы адгезии, а также за счет выработки органических кислот, перекиси водорода, антибиотикоподобных веществ-бактерицинов, препятствующих росту патогенных микроорганизмов.

Пищеварительная функция реализуется за счет как регуляции функций кишечника, так и непосредственной утилизации питательных субстратов. Облигатная микрофлора толстой кишки в норме обеспечивает конечный гидролиз белков, омыление жиров, сбраживание высокомолекулярных углеводов, которые не абсорбировались в тонкой кишке. Протеолитические микроорганизмы (бактероиды, нормальная кишечная палочка) ферментируют протеины. Некоторые поступающие с пищей вещества могут метаболизироваться только кишечной микрофлорой. Так, сахаролитическая микрофлора расщепляет целлюлозу и гемицеллюлозу до короткоцепочечных жирных кислот

Детоксикационная и антиканцерогенная функция Нормальная микрофлора способна нейтрализовать многие токсические субстраты и метаболиты (нитраты, ксенобиотики, гистамин, мутагенные стероиды), предохраняя энтероциты и отдаленные органы от воздействия повреждающих факторов и канцерогенов.

Синтетическая функция Нормальная микрофлора обеспечивает синтез многих макро- и микронутриентов: витаминов группы В, С, К, фолиевой, никотиновой кислоты. Только кишечная палочка синтезирует 9 витаминов. Синтез гормонов и биологически активных веществ лежит в основе регуляторного действия микрофлоры на функции внутренних органов и ЦНС

Иммунная функция Как известно, слизистая оболочка кишечника обладает собственной лимфоидной тканью, известной как GALT (gut-associated lymphoid tissue), которая является одним из значимых компонентов иммунной системы макроорганизма. В слизистой оболочке кишечника локализовано около 80% иммунокомпетентных клеток, 25% слизистой оболочки кишечника состоит из иммунологически активной ткани. Таким образом, кишечник можно рассматривать как самый большой иммунный орган человека. Микрофлора участвует в формировании как местного (активация продукции ^А, фагоцитарной активности), так и системного иммунитета. Само наличие бактерий оказывает постоянное антигенное тренирующее действие

Генетическая функция. Микробиота является своего рода «генетическим банком», обмениваясь генетическим материалом с клетками человека путем фагоцитоза. В результате этого микробиота приобретает рецепторы и другие антигены, присущие хозяину и делающие ее «своей» для иммунной системы. Эпителиальные ткани в результате такого обмена приобретают бактериальные антигены. Известно также, что микроорганизмы влияют на экспрессию генов макроорганизма

ей КМБ является ее роль в метаболизме неперева-риваемых диетических компонентов. Так, анаэробы внутри кишечника ферментируют эндогенные и экзогенные субстраты, продуцируя коротко-цепочечные жирные кислоты (КЦЖК), такие как ацетат, про-пионат, бутират и лактат, которые обеспечивают не только около половины энергетических потребностей колоноцитов, но и являются дополнительным источником энергии для хозяина [3]. Микробиота толстой кишки, в свою очередь, задействована в синтезе витаминов (биотин, фолат), а также влияет на моторику кишечника, кишечно-печеночный круговорот жирных кислот и метаболизм холестерина [4]. Помимо роли в обеспечении дополнительной энергией хозяина, влияния на синтез витаминов и холестерина, моторную функцию кишечника и метаболизм жирных кислот, КМБ модулирует иммунную систему, изменяя тем самым чувствительность хозяина к воспалению и инфекционным агентам [5].

Биологическое равновесие между человеком и микробной флорой, сложившееся в результате эволюции, является своеобразным индикатором состояния макроорганизма, реагируя на различные патологические процессы в организме и любые изменения в окружающей среде. Кишечная микрофлора обладает огромным метаболическим потенциалом и способна осуществлять множество биохимических процессов. На питание микрофлоры расходуется около 20% питательных веществ, поступающих в кишечник, и 10% энергии [7].

Анализ приблизительно 78 млн базовых пар последовательностей ДНК из фекальных образцов здоровых взрослых людей показал, что кишечный микробиом активно участвует в метаболизме глицинов, аминокислот, ксенобиотиков [3]. Микробиом кишечника обеспечивает метаболизм растительных полисахаридов, крахмала, сахарозы, глюкозы, галактозы, фруктозы, арабинозы, маннозы и ксилозы.

По своей роли в поддержании гомеостаза кишечная микрофлора не уступает любому другому жизненно важному органу. Все это позволяет выделить ее как самостоятельный орган, причем самый крупный по весу [1].

Кишечный дисбиоз является фактором, способствующим развитию заболеваний человека. Возможно, подтверждаются слова Гиппократа, сказанные еще за 400 лет до н. э., что "смерть сидит в нашем кишечнике" и что "плохое пищеварение -путь ко всем болезням". Так, в результате развития современных молекулярно-генетических методов исследования удалось показать, что дисбиоз, или имбаланс, состава микробиоты является одним из главных факторов развития различных заболеваний человека. Например, важным событием последних лет явилось установление способствующей роли КМБ в развитии атеросклероза и его клинических осложнений. Кроме того, было показано, что определенный состав КМБ связан с развитием ожирения, метаболического синдрома, сахарного диа-

бета, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний кишечника, астмы и аллергии [3].

Общие патогенетические механизмы влияния кишечной микрофлоры на развитие гематологических заболеваний

Хотя связи между микробиотой и продуктами системы гемопоэза хорошо установлены, понимание такого механизма, как микробиота (прямо или косвенно) влияет на гемопоэз, остается неясным. Известно лишь, что размер пула костномозговых миелоидных клеток строго коррелирует со сложностью состава кишечной микробиоты [4]. Влияние микробных метаболитов на гемопоэз. Определенные бактерии кишечника или бактериальные продукты могут непосредственно подавлять воспаление кишечника (например, колиты) у мышей через различные иммунные механизмы [5]. Метаболиты микробиоты кишечника могут также влиять на аллергические заболевания путем взаимодействия с клетками костного мозга [6]. Наиболее известными метаболитами КМБ являются КЦЖК, которые выполняют многие важные функции: от регуляции ионной абсорбции и моторики кишечника до модулирования иммунного ответа [7]. КЦЖК осуществляют эти широкие функции посредством активирования нескольких G-протеинов, спаренных с поверхностными клеточными рецепторами, такими как GPR 43, и экспрессированных на гранулоцитах и некоторых миелоидных клетках, и GPR 109a (рецептор для ниа- цина и С4) - экспрессированных на эпителиальных клетках кишечника, адипоцитах, макрофагах и дендритических клетках. КЦЖК су-прессируют ядерный фактор kB и продукцию воспалительных цитокинов, таких как IL-6 и фактор некроза опухо- ли (ФНОЩ. Они повышают также генерацию Th1, Th17, IL-10 и в то же время снижают пролиферацию T-клеток и B-клеток у мышей. Бутират, вид КЦЖК, повышает апоптоз T-клеток и снижает их аккумуляцию в воспаленной слизистой толстой кишки посредством сверхрегуляции Fas. Ретиноидная кислота, метаболит пищевого витамина А, может способствовать индуцированию генерации Treg и ингибирует Th17 и тип 1 регуля-торные T-подобные клеточные ответы. Полисахарид А, углевод, продуцируемый Bacteroides fragillis, довольно эффективно улучшает течение колитов, вызванных T-клетками [6]. Приведенные выше данные подтверждают роль микробиоты в нормальном гемопоэзе и дают основание предполагать, что изменения в микробиоте, как и в содержании определенных видов микроорганизмов, могут способствовать развитию гематологических заболеваний. В настоящее время принято считать, что в некоторых случаях гематологические заболевания запускаются патогенами; в других - нарушения гомеостаза в микробиоте могут модулировать клинические исходы у больных с гематологическими заболевани-

ями.

Патогенетические механизмы влияния кишечной микрофлоры на развитие анемии

Многие анемии, в том числе, такие как апласти-ческая анемия и анемия хронического заболевания (АХЗ), связаны с инфекциями и воспалительными процессами, что свидетельствует о связи между красной кровью и микробиотой. Апластическая анемия, характеризующаяся панцитопенией и аплазией костного мозга, может развиться после гепатитов A, B, C, E и G, она связана также с парвовирусом B19, герпес-вирусами CMV (цитомегаловирус) и EBV (вирус Эпштейна - Барра) [8]. При АХЗ воспалительные цитокины индуцируют экспрессию гепсидина и изменяют гомеостаз железа. Кроме того, экспрессия гепсидина индуцируется также при заражении различными видами бактерий. Полагают, что при АХЗ существует непосредственная связь между кишечной микробиотой и гепсидином, что может иметь потенциальное клиническое значение [9]. Гомео-стаз железа, являющийся решающим фактором в метаболизме красных клеток крови, также является важным в регуляции бактериальных инфекций. Обменные нарушения, связанные с избытком железа, такие как гемохроматоз и хронический гемолиз, делают пациентов чувствительными к определенным бактериальным инфекциям. Хотя имеющиеся на сегодняшний день исследования свидетельствуют о роли железа в гомеостазе кишечной микробиоты, необходимы дополнительные исследования, чтобы более полно осветить эту взаимосвязь.

Патогенетические механизмы влияния кишечной микрофлоры на развитие тромбоцитопении и реактивных тромбоцитозов

Тромбоциты уникально чувствительны к присутствию микробных организмов и, как правило, все инфекции ассоциированы с развитием тромбоцитопении. Например, имеются строгие доказательства связи между инфекцией H. pylori и идиопа-тической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), где тромбоциты могут быть активированы антителами H. pylori, Fcy IIA или через взаимодействие между фактором Виллебрандта и гликопротеином IB тромбоцитов. Другие инфекции, которые связаны с тромбоцитопенией, включают цитомегалови-рус (CMV) и вирус Варицелла - Зостера (возбудитель ветряной оспы и опоясывающего лишая). CMV может заражать мегакариоциты и, таким образом, способствовать развитию ИТП-подобного синдрома, который наблюдается у иммунодефицитных индивидов. CMV может также вызвать тяжелую врожденную тромбоцитопению и замедлять восстановление тромбоцитов после трансплантации костного мозга. Кроме этого, инфицированные

НС^пациенты имели более высокую частоту ИТП, чем ожидалось, однако патофизиология данного явления мало понятна. Реактивный тромбоцитоз является обычно ассоциированным состоянием при системных инфекциях. Любой воспалительный процесс, в том числе бактериальная инфекция или сепсис, повышающий уровень сывороточных ин-терлейкинов (особенно ^-6), может увеличивать число циркулирующих тромбоцитов [7,10]. Однако важно отличать такие неопасные состояния от злокачественной тромбоцитемии.

Роль микробиоты и эффективность терапии гематологических заболеваний

Как уже отмечалось выше, желудочно- кишечная микробиота влияет на нормальный гемопоэз, следовательно, она может быть вовлечена и в патогенез болезни. Это означает, что микробиота может влиять на эффективность проводимой терапии -химиотерапию, иммунотерапию и трансплантацию костного мозга. И, действительно, имеются сообщения, в которых микробиота модифицировала ответ на химиотерапию и иммунотерапию, т. е. нарушенный состав микробиоты снижал эффективность лечения - тормозил регрессию опухоли, что свидетельствует о важности интактной микробиоты для оптимального ответа на эти виды терапии [10]. Кроме того показано, что желудочно-кишечный дисби-оз (снижение микробного разнообразия) является независимым предиктором смертности у алло-ТКМ (аллогенная трансплантация костного мозга) реципиентов [11], а также главным фактором развития болезни "трансплантат против хозяина" [12]. В последнем случае у больных отсутствовали клетки Панета, которые локализуются внутри крипт слизистой кишечника и секретируют антимикробные молекулы - пептиды и а-дефензины (активны против многих грамнегативных и грампозитивных бактерий, грибков и вирусов). Отсутствие клеток Пане-та ведет к снижению экспрессии а-дефензинов, что способствует экспансии несимбионтных бактерий и снижению микробного разнообразия [11,12].

Методы модификации микробиоты:

1. Функциональное питание.

Продукты питания являются питательной средой для бактерий и, соответственно, способствует размножению тех или иных их видов в зависимости от наших пищевых предпочтений. Так, избыточное белковое питание способствует росту гнилостной, а углеводное - бродильной микрофлоры.

Известно, что структура микробного сообщества может круто меняться в ответ на длительные изменения в приеме пищи. Однако исследования показали, что и кратковременное потребление диеты, состоящей исключительно либо из растительных, либо из животных продуктов, может изменять

структуру микробного сообщества [13].

Под «функциональным питанием» понимают введение в рацион пищевых продуктов, оказывающих благотворное воздействие на те или иные метаболические процессы в организме и приводящих к улучшению состояния здоровья. Такие продукты содержат пре- или пробиотические факторы (инулин, олигосахара, бифидо-, лактобактерии и т. д.) и реализуют свои эффекты посредством воздействия на кишечную микрофлору. Одним из перспективных направлений в будущем предполагают разработку индивидуальных рационов питания для профилактики или лечения тех или иных заболеваний, основанных на «генетическом паспорте» микробио-ты конкретного человека. Во многих развитых странах производство и массовое использование продуктов функционального питания для сохранения здоровья и увеличения продолжительности жизни стали государственной политикой в области здравоохранения и пищевой индустрии. Бифидогенные факторы на основе олигосахаридов, например, используются в Японии в качестве пищевой добавки в составе более 500 различных продуктов питания. Рациональное комбинированное применение продуктов функционального питания с традиционными лекарственными средствами, по мнению многих ученых, в значительной степени и будет определять здоровье человека в XXI в.

2. Назначение про- и пребиотиков.

Пробиотики - живые микроорганизмы, обладающие антагонистической активностью в отношении патогенной и условно-патогенной микрофлоры. Они активизируют рост облигатной микрофлоры в результате продукции рост-стимулирующих факторов, стимулируют иммунную систему макроорганизма. В состав пробиотиков входит анаэробная (бифидобактерии, энтерококки) и аэробная флора (лактобактерии) или их комбинация [16].

Пребиотики - препараты, способствующие росту собственной микрофлоры.

3. Деконтаминация кишечника - удаление условно-патогенной флоры.

В терапии СИБР деконтаминации кишечника отводится одно из ведущих мест. Для подавления избыточной флоры используют антибиотики, кишечные антисептики, некоторые пробиотики. Выбор препарата будет зависеть от уровня нарушений кишечной микрофлоры, преобладания того или иного вида микроорганизмов.

4. Перенос фекальной микробиоты

Методика представляет собой введение фекальной суспензии, полученной от здорового донора, в ЖКТ больного индивида. Перенос фекальной ми-кробиоты может быть выполнен через введение фекальной субстанции или его очищенного бактериального продукта через носогастральную трубку, колоноскопию или посредством капсулированной

терапии. Перенос фекальной микробиоты способствует изменению бактериального состава кишечника. Он был успешно использован при лечении рецидивирующей болезни, связанной с Clostridium difficile [14]. Хотя перенос фекальной микробиоты получил развитие в специальных клинических центрах и показал себя в качестве безопасного и эффективного метода, его применение все еще не используется широко у пациентов с гематологическими заболеваниями. Имеется лишь два сообщения об успешном переносе фекальной микробиоты у пост-алло-ТКМ пациентов [14, 15].

С учетом многогранности патогенетических механизмов развития гематологических заболеваний у пациентов с нарушениями кишечной микрофлоры применение комплексных препаратов и схем терапии, направленных на коррекцию основных звеньев патогенеза, представляется крайне перспективным и, несомненно, достойным дальнейшего изучения.

Литература

1. Ramezani A., RaJ D.S. The Gut Microbiome, Kidney Disease, and Targeted Interventions // J. Am. Soc. Nephrol. 2014. V. 25. P. 657—670.

2. Wang Z, Klipfell E., Bennett B.J. et al. Gut flora metabolism of phos-phatidilcholine promotes

cardiovascular disease // Nature. 2011. V. 472 (7341). P. 57—63.

3. Sekirov I., RusselS.L., Antunes L.C.M., Finlay B.B. GutMicrobiota in Health and Disease // Physiol.Rev. 2010. V. 90. P. 859-904.

4. Balmer M.L., Schurch C.M., Saito Y. et al. Microbiota derived compounds drive stady-state

granulopoiesis via MyD88 / TICAM signaling // J. Immunol. 2014. V. 193 (10). P. 5273-5283.

5. Atarashi K., Tanoue T, Oshima K et al. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota // Nature. 2013. V. 500 (7461). P. 232-236.

6. Trompette A., Gollwitzer E.S., Yadava K. et al. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis // Nat. Med. 2014. V. 20 (2)). P. 159-166.

7. Kim C.H., Park J., Kim M. Gut microbiota-derived short-chain Fatty acids, T cells, and inflammation //Immune Netw. 2014. V. 14 (6). P. 277-288

8. Rauff B, Idrees M, Shah S.A. et al. Hepatitis associated aplastic anemia: a review // Virol. J. 2011. V. 8. P. 87.

9. lida N., Dzutsev A., Stewart CA. et al. Commensal bacteria control cancer response to therapy by modulating the tumor microenvironment // Science. 2013. V 342 (6161). P. 967-970.

10. Viaud S, Saccheri F., Mignot G. et al. The intestinal microbiota modulates the anticancer immune effects of cyclophosphamide // Science. 2013. V. 342 (6161). P. 971-976.

11. Taur Y, Jenq R.R., Perales MA. et al. The effects of intestinal tract bacterial diversity on mortality following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation // Blood. 2014. V 124 ¡7). P. 1174-1182.

12. Holler E., Butzhammer P., Schmid K. et al. Metagenomic analysis of the stool microbiome

in patients receiving allogeneic stem cell transplantation: loss of diversity is associated with use of systemic antibiotics and more pronounced in gastrointestinal graft-versus-host disease // Biol. Blood Bone Marrow Transplant. 2014. V 20 (5)). P. 640-645.

13. David LA, Maurice C.F., Carmody R.N. et al. Diet rapidly and repro-ducibly alters the human gut microbiome // Nature. 2014. V. 505 (7484).

14. de Castro C.G., Ganc A.J., Ganc R.L. et al. Fecal microbiota transplant after hematopoietic

SCT: report of a successful case // Bone Marrow Transplant. 2015. V. 50 (1). P. 145.

15. Neemann K., Eichele D.D., Smith P.W. et al. Fecal microbiota transplantation for fulminant Clostridium difficile infection in an allogeneic stem cell transplant patient // Transpl. Infect. Dis. 2012. V. 14 (6). P. E161— E165.

16. Стилиди Е.И., Кляритская И.Л, Григоренко Е.И. и др. Перспективы применения пробиотиков в клинической гастроэнтерологии // Кръгмский терапевтический журнал. 2015. № 2 (25). С. 10-17.