Применение интерферона альфа-2Ь в терапии хронического гепатита в, ассоциированного с различными генотипами НВ-вируса

Вопросы ТЕРАПИИ

Применение интерферона ааьфа-2Ь в терапии хронического гепатита В, ассоциированного с различными генотипами НВ-вируса

Л. Н. ТУйЧИЕВ

Ташкентская медицинская академия, Узбекистан

В работе представлена оценка эффективности применения виферона у детей с хроническим гепатитом В (ХГВ), ассоциированным с различными генотипами вируса (в 64,2% — D-генотип, в 18,5% — А-генотип, в 17,3% — С-генотип). Применение виферона показало его эффективность как в отношении подавления вирусной репликации, так и снижения цитолитической активности. Эффективность виферонотерапии при ХГВ не зависит от генотипа НВ-вируса. Ключевые слова: хронический гепатит В, интерферонотерапия, виферон, генотип вируса, дети

Use of ALpHA-2b interferon in treating chronic hepatitis B cases associated with various HB-viruses

Tuychiev L. N.

Tashkent Medical Academy, Uzbekistan

The article covers the results of assessing the efficiency of viferon administered into infants/children suffering from chronic hepatitis B (CHB) associated with diverse hepatitis viruses (genotype D — 64,2 %, genotype A — 18,5 % and genotype C — 17,3 %). Viferon manifested its efficiency both in suppression of virus replication and reduction of cytolytic activity. The effectiveness of viferon therapy of CHB cases is independent on HB-virus genotype. Key words: chronic hepatitis B, interferon treatment, viferon, virus genotype, infants/children

Гепатит В остается одной из актуальных проблем здравоохранения во всем мире в связи с его повсеместным распространением, высокой социальной, эпидемической и экологической значимостью [1, 2]. Особенностями ГВ на современном этапе является сохранение заболеваемости как острыми, так и хроническими формами, изменение структуры путей передачи, формирование латентной инфекции и связанные с этим трудности ее диагностики [3—5].

В разных географических областях обнаруживается большое разнообразие в частоте обнаружения мутаций НВ-вируса, что объясняется преобладанием того или иного генотипа вируса ГВ на изучаемой территории. Генотип вируса — его характеристика с позиций геномных последовательностей. В настоящее время описаны 9 генотипов вируса ГВ (А, В, С, D и др.), которые имеют характерное географическое распространение, влияние на клиническое течение инфекции, ее прогноз [6, 7]. В Республике Узбекистан наибольшее распространение имеет D-гено-тип вируса гепатита В [8].

В настоящее время считается доказанным, что препараты рекомбинантного интерферона-альфа (ИФН-а) подавляют репликацию гепатотропных вирусов и снижают активность патологического процесса в печени при хроническом гепатите (ХГВ). Для использования ИФН при этой патологии имеются существенные основания. Выявлены и доказаны ведущие патогенетические звенья ХГВ: активная пролонгированная репликация вируса с одной стороны и дефицит, дисбаланс клеточного иммунитета, функциональная дефектность мононуклеарных фагоцитов и недостаточность системы ИФН, с другой стороны. Перечисленные механизмы лежат в основе формирования и прогрессирования ХГВ.

Однако главной проблемой терапии ИФН-а при хроническом гепатите у детей является сложность паренте-

рального его применения, обусловленная многочисленными побочными эффектами, невозможность назначения детям в возрасте до 3 лет. Указанную проблему можно решить при применении виферона. Виферон — новая лекарственная форма рекомбинантного ИФН-а-2Ь, в виде суппозиториев, содержащих интерферон альфа и мемб-раностабилизирующие антиоксидантного действия препараты в терапевтических дозах. Преимуществом вифе-рона является его безопасность, отсутствие побочных эффектов и возможность применения у детей раннего возраста [9, 10].

Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности применения виферона у детей с ХГВ, инфицированных различными генотипами вируса гепатита В.

Материалы и методы исследования

Диагноз ГВ устанавливали в соответствии с приказом МЗ РУз № 560 от 30 октября 2000 «О мерах по снижению заболеваемости вирусными гепатитами в Республике».

Определение маркеров и генотипирование вируса гепатита В проводилось ИФА методом с использованием моноклональных антител к специфическим эпитопам, кодируемым pre S2-регионом. У всех больных были исключены вирусные гепатиты другой этиологии (аутоиммунный, ГС, ГА и TD). При постановке диагноза также использовали ультразвуковые критерии стадий фиброза печени при хроническом гепатите у детей [11].

Был обследован 81 ребенок с диагнозом ХГВ в возрасте от 4 до 14 лет. У 52 (64,2%) из них был выявлен D-генотип HBV, у 15 (18,5%) А-генотип и у 14 (17,3%) С-генотип вируса. Все больные дети согласно Лос-Анджелесской классификации заболеваний печени имели умеренную или выраженную активность ХГВ. Показанием к назначению лечения вифероном являлись: констатация

Л. Н. ТуйчиЕв. Применение интерферона альфа-2ь в терапии ХГВ, ассоциированного с различными генотипами НВ-вируса

Таблица 1. Эффективность применения виферона у детей с различными генотипами НВ-вируса

Ремиссия D-генотип, п = 29 А-генотип, п = 15 Рд-а С-генотип, п = 14 Рд-с Ра-с

абс. % абс. % абс. %

Первичная ремиссия

Биохимическая 10 34,5 ± 8,8 5 33,3 ± 12,2 > 0,05 4 28,6 ± 12,1 > 0,05 > 0,05

Вирусологическая 10 34,5 ± 8,8 4 26,7 ± 11,4 > 0,05 4 28,б ± 12,1 > 0,05 > 0,05

Полная 6 20,7 ± 7,5 2 13,3 ± 8,8 > 0,05 2 14,2 ± 9,3 > 0,05 > 0,05

Отсутствие ответа 3 10,3 ± 5,б 4 26,7 ± 11,4 > 0,05 4 28,б ± 12,1 > 0,05 > 0,05

Стабильная ремиссия

Биохимическая 8 27,б ± 8,3 4 26,7 ± 11,4 > 0,05 3 21,4 ± 4,1 1 > 0,05 > 0,05

Вирусологическая 5 17,2 ± 7,0 2 13,3 ± 8,8 > 0,05 2 14,2 ± 8,3 > 0,05 > 0,05

Полная 3 10,3 ± 5,6 2 13,3 ± 8,8 > 0,05 1 7,1 ± 6,9 > 0,05 > 0,05

Отсутствие ответа 13 44,9 ± 9,2 7 46,7 ± 12,9 > 0,05 8 57,1 ± 13 > 0,05 > 0,05

Длительная ремиссия

Биохимическая 3 10,3 ± 5,6 2 13,3 ± 8,8 > 0,05 1 7,1 ± б,9 > 0,05 > 0,05

Вирусологоическая 2 6,9 ± 4,7 1 6,7 ± 6,4 > 0,05 1 7,1 ± б,9 > 0,05 > 0,05

Полная 7 24,1 ± 7,9 3 20 ± 10,3 > 0,05 2 14,2 ± 9.3 > 0,05 > 0,05

Отсутствие ответа 17 58,6 ± 9,1 9 60 ± 12,6 > 0,05 10 71,4 ± 12 > 0,05 > 0,05

рд-а — достоверность различий между показателями у детей с D и А — генотипами НВУ; рд-с — достоверность различий между показателя ми у детей с D и С — генотипами НВУ; ра-с — достоверность различий между показателями у детей с А и С — генотипами НВУ

хронического гепатита В, повышение активности АлАТ и АсАТ, обнаружение маркеров репликации вируса гепатита В (ДНК ИВУ, НВеАд).

Лечение вифероном проводилось 58 больным, из них у 29 детей определялся D-генотип, у 1 5 — А-генотип, у 14 — С-генотип. В начале курсового лечения дети находились в условиях стационара, последующее лечение получали дома с катамнестическим наблюдением. Контрольную группу составили 23 ребенка с D-генотипом НВУ, которые получали только базисную терапию, включающую желчегонные, витаминные препараты, а также гепатопротекторы.

Лечение больных вифероном длилось 6 месяцев по следующей схеме: детям 4—7 лет по 500 тыс. МЕ («Вифе-рон»-2), детям 7 лет и старше 1 млн МЕ («Виферон»-3) по

1 свече 2 раза в сутки ежедневно с 12 часовым интервалом в течение 10 дней. Далее 3 раза в неделю по 1 свече

2 раза в сутки с 12-часовым интервалом в течение 6 месяцев. Курсовая доза составила от 89 до 168 млн МЕ интерферона-альфа. Наблюдение проводили ежедневно в первые 10 дней лечения, далее 1 раз в месяц во время лечения и 1 раз в три месяца после лечения. При этом, помимо оценки клинических признаков (жалобы больного, данные анамнеза и объективного осмотра), определяли активность АлАТ и АсАТ, выявляли серологические маркеры ГВ и ДНК НВУ методом ПЦР.

Оценку эффективности терапии проводили на основании клинических данных (длительность основных симптомов и синдромов, варианты течения заболевания) и с учетом биохимических показателей. Также для оценки эффективности лечения пользовались критериями Консенсуса «EUROHEP» ^гст А. е1 а!., 1996), выделяли:

первичную, стабильную, длительную ремиссии, прекращение и отсутствие ремиссии.

Результаты и их обсуждение

После 6-месячного курса терапии вифероном состояние больных значительно улучшилось: исчезли жалобы и симптомы интоксикации, у большинства детей уменьшились увеличенные до лечения размеры печени и селезенки (у 82,7 и 86,2% соответственно).

В контрольной группе до лечения гепатомегалия регистрировалась у всех детей, после 6 месяцев базисной терапии увеличение печени сохранилось у 19 (82,6%) детей, спленомегалия была до лечения у 11 (47,8%) детей, после базисной терапии количество детей со спленомега-лией достоверно не изменилось и составило 9 (39,1 %).

После 6-ти месячного курса виферона достоверно снижалась активность аминотрансфераз. Так, до лечения вифероном у всех детей уровень как АлАТ, так и АсАТ был выше нормы (для АлАТ норма до 0,68 мкмоль/л х ч, для АсАТ — до 0,48 мкмоль/л х ч). Средние значения АлАТ составили 1,88 ± 0,14, а АсАТ— 0,96 ± 0,08 мкмоль/л х ч. После лечения вифероном средние значения АлАТ были 0,9 ± 0,08 (р < 0,001), а АсАТ — 0,65 ± 0,07 мкмоль/л х ч (р < 0,01). У 19 (32,7%) детей данной группы показатели АлАТ и АсАТ соответствовали показателям нормы.

У детей, получивших базисную терапию, до лечения средние значения АлАТ составили 1,4 + 0,12, а АсАТ — 0,78 + 0,08 мкмоль/л х ч. После базисного лечения средние значения АлАТ были 1,04 + 0,1 (р < 0,05), а АсАТ — 0,59 ± 0,06 мкмоль/л х ч (р > 0,05). У 20 детей до лечения показатели трансаминаз были выше нормы, после лечения соответствовали норме только у 5 (21,7%) детей.

ГРИПП И ОРВИ

СУППОЗИТОРИИ И МАЗЬ

ВИФЕРОН

ИНТЕРФЕРОН ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ РЕКОМБИНАНТНЫЙ АЛЬФА-2 И АНТИОКСИААНТЫ

КАНДИДОЗ

ГЕРПЕС И ЦИТОМЕГАЛИЯ

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ В, С, D

ХЛАМИДИОЗ, МИКОПЛАЗМОЗ УРЕАПЛАЗМОЗ

УРОГЕНИТААЫЧЫЕ И БРОНХОЛЕГОЧНЫЕ ИНФЕКЦИИ

ПИЕЛОНЕФРИТ, ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ

ДИСБАКТЕРИОЗ

ЭНДОМЕТРИОЗ И ВУЛЬВОВАГИНИТ

МЕНИНГИТЫ

Препарат разрешен к применению у беременных женщин и новорожденных детей

ВНИМАНИЕ! с 1 января 2007 года МЕНЯЕТСЯ УПАКОВКА

.......шт

БЫЛ

СТАЛО

ОТЛИЧИТЕЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ НОВОЙ УПАКОВКИ

на новой упаковке:

О Отсутствует привычное разделение на Виферон-1, Виферон-2, Виферон-3, Виферон-4 Вместо этого указана дозировка 150 ООО ME; 500 000 ME; 1 000 000 ME; 3 000 000 ME.

Каждой дозировке суппозиториев соответствует свой цвет надписи: голубой, зеленый, фиолетовый, красный. Отличительный цвет полосы на упаковке мази - оранжевый.

Маркировка номера серии и срока годности суппозиториев нанесена на правом торцевом клапане коробки с помощью специального устройства.

О

о о

3

Производитель ООО «ФЕРОН»

123098, Москва, ул Гамалеи, 18, корп.А

Тел./факс: 193-3060, 193-4332, 193-55-58

Р-тяН-\Жргппгп! ги шшш\л^тп «и шшш ¡гтгрг^ргпп <%м

ферон

Л. Н. ТуйчиЕв. Применение интерферона ааьфа-2Ь в терапии ХГВ, ассоциированного с различными генотипами HB-вируса

Анализ маркерного спектра HBV-вируса до и после лечения показал, что под влиянием виферона происходило исчезновение из сыворотки крови HBsAg у 10 (17,2%) детей и появление у них анти-HBs. Сероконверсия HBeAg отмечена у 1 8 (31,0%) детей, как и последующее исчезновение ДНК HBV.

У детей после базисной терапии сероконверсия HBsAg не наблюдалась, а сероконверсия HBeAg регистрировалась у 13% детей. Исчезновение ДНК HBV было у 13% детей, что достоверно меньше, чем у детей, получивших виферон (p < 0,05).

Следует отметить, что применение препарата вифе-рон не сопровождалось побочными явлениями, что особенно важно при лечении детей с патологией печени.

С целью выявления эффективности применения виферона при ХГВ у детей с различными генотипами HBV нами проведен сопоставительный анализ данных, полученных на конец 6-месячного курса применения препарата (первичная), на 6 месяц (стабильная) и на 12 месяц (длительная ремиссия). Как видно из таблицы 1, достоверных различий среди полученных показателей, в том числе и по случаям ускользания ремиссии, не выявлено. Это позволило заключить, что эффективность виферонотерапии при ХГВ не зависит от генотипов HBV-вируса.

Выводы

1. Среди обследованных детей с ХГВ в 64,2% случаев был выявлен D-генотип; А и С генотипы выявлены значительно реже (18,5 и 17,3% соответственно).

2. Применение виферона в комплексном лечении детей с ХГВ показало его эффективность в отношении как подавления вирусной репликации, так и снижения цито-литической активности. Переносимость предложенной схемы хорошая, побочных эффектов не наблюдалось.

3. Эффективность интерферонотерапии при ХГВ у детей не зависит от генотипа HB-вируса.

Литература:

1. Абдурахманов Д. Т. Латентная HBV-инфекция в патогенезе хронических заболеваний печени // РЖГГК. — 2002. — № 6. — С. 31-37.

2. Hepatitis В virus endemicity: heterogeneity, catastrophic dynamics and control / G. F. Medley, N. A. Lindop, W. I. Edmunds, D. J. Nokes // Nature Medicine. — 2001. — V. 7. — № 5. — P. 619—624.

3. Котович М. М. Особенности течения хронического гепатита В у детей на фоне противовирусной терапии // Вопр. совр. педиатрии. — 2003. — Т. 2, № 4. — С. 7—12.

4. Хронические вирусные гепатиты (Вопросы классификации и регистрации) / А. Г. Рахманова и др. // Эпидемиол. и инфекц. болезни. — 1 999. — № 1. — С. 38—42.

5. Хронический гепатит В у детей / А. А. Баранов, Б. С. Каганов,

A. С. Потапов, З. М. Зайнудинов // Вопр. совр. педиатрии. — 2002. — Т. 1, № 3. — С. 44—55.

6. Kidd-Ljunggren K. Genetic variability in hepatitis В viruses / К. Kidd-Ljunggren, Y. Miyakawa, A. N. Kidd // J. Gen. Virol. — 2002. — V. 83. — P. 1267—1280.

7. Rapid and sesetive assays for determination of hepatitis В virus (HBV) genotypes and detection of HBV precore and core promoter variants / M. Hussain, C. T. Chu, E. Sablon, S. F. Lok // J. of Clinical Microbiol. - 2003. - V.41 (8). - P. 3699-3705.

8. Hepatitis B Virus Genotypes in Uzbekistan and Validity of Two Different systems for genotyping / H. Kato et al. // Journal of Medical Virology. — 2002. — V. 67. — P. 477—483.

9. Применение виферона при лечении хронических вирусных гепатитов у детей с соматической патологией / А. В. Смирнов и др. // Педиатрия. Спец. выпуск. — 2001. — С. 62—66.

10. Ястребова Е. Б. Эффективность применения виферона и эссен-циале-Н у детей с хроническим вирусным гепатитом В / Фарм. инфекц. болезней у детей. — M., 2001. — 87 с.

11. Учайкин В. Ф. Оценка течения хронического гепатита у детей /

B. Ф. Учайкин, Т. В. Чередниченко, А. Г. Писарев // РЖГГК. — 2000. — №2. — С. 48—53.

Комбинированная терапия вифероном и фоофогаивом при хроническом гепатите о у детей

Ш. У. АБДУМАДЖИДОВА, Ф. И. Иноятовд, О. А. Арипов, Г. З. ИногдмовА, Н. Б. Мухамедов, А. Х. Ахмедова. Н К. Валиева, Ф. Г. Абдуллаева

Научно-исследовательский институт Педиатрии МЗ Республики Узбекистан, Ташкент

Целью работы явилось изучение состояния иммунного статуса при хроническом гепатите дельта у детей на фоне проводимой комбинированной терапии вифероном и фосфогливом. Под наблюдением находилось 50 детей, больных ХГО в возрасте от 3 до 14 лет. Комбинированную терапию виферон + фосфоглив получали 30 детей, больных ХГО (основная группа). Базисную терапию получали 20 детей, больных ХГО (контрольная группа). Проведен анализ показателей иммунитета до и после комбинированной терапии виферон + фосфоглив и на фоне базисного лечения. Выявлен дисбаланс в Т-клеточном звене иммунитета, угнетение активности фагоцитоза, а также изменение гуморального звена иммунитета. После проведенного лечения отмечено достоверное улучшение показателей иммунитета у больных основной группы, по сравнению с контрольной, что указывает на иммуномодулирующее действия виферона. У больных основной группы после лечения полная ремиссия отмечалась в 30% случаев, неполная в 53,3% и отсутствие эффекта в 16,7%. У больных контрольной группы — 15, 40 и 45% соответственно. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности назначения комбинированной терапии виферон + фосфоглив детям, больным хроническим гепатитом D с целью повышения эффективности лечения. Ключевые слова: дети, хронический гепатит D, иммунный статус, лечение, фосфоглив, виферон