Дефицит коэнзима q 10 у детей: клинико-генетические варианты, пути диагностики и терапии

Дефицит коэнзима Q10 у детей: клинико-генетические варианты, пути диагностики и терапии

Е.А. Николаева, И.С. Мамедов

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии

Coenzyme Q10 deficiency: clinical and genetic types, ways to diagnose and treat

E.A. Nikolaeva, I.S. Mamedov

Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery

Коэнзим Q10 (убихинон) — жирорастворимое соединение с разнообразными биологическими функциями, неотъемлемый компонент дыхательной цепи митохондрий. В последние годы выделена группа митохондриальных заболеваний, обусловленных наследственным нарушением биосинтеза убихинона. Основные проявления этих состояний: атаксия, миопатические проявления, нарушение развития, эпилепсия, поражение почек, снижение слуха, гиперлактатацидемия. Лабораторным маркером служит низкое содержание убихинона в мышечной ткани, фибробластах или мононуклеарах периферической крови. Важность выявления генетически детерминированных дефектов синтеза обусловлена возможностью проведения целенаправленной терапии и необходимостью медико-генетического консультирования семей. Вторичная недостаточность убихинона при ряде наследственных заболеваний (в частности, при фенилкетонурии) заставляет внести коррективы в комплекс проводимого лечения для улучшения результатов медицинской реабилитации.

Ключевые слова: дети, коэнзим Q10, биосинтез, дефицит, диагностика, лечение.

Coenzyme Q10 (ubiquinone) is a fat soluble compound with diverse biological functions, the integral component of the respiratory chain of mitochondria. A group of mitochondrial diseases caused by inherited ubiquinone biosynthesis impairment has been recently identified. The major manifestations of these conditions are ataxia, myopathic manifestations, malformation, epilepsy, renal lesion, hearing impairment, hyperlactacidemia. The lower content of ubiquinone in muscle tissue, fibroblasts or peripheral blood mononu-clear cells is a laboratory marker. The importance of detecting genetically determined synthesis defects is due to the possibility of targeted therapy and the necessity of medical genetic counseling in families. Secondary ubiquinone deficiency in a number of hereditary diseases (in phenylketonuria in particular) forces one to make corrections into a complex of treatment for improving the results of medical rehabilitation.

Key words: infants, coenzyme Q,,, biosynthesis, deficiency, diagnosis, treatment.

Коэнзим Q10 (кофермент Q10, убихинон) — биологически активное, жирорастворимое соединение, входящее в группу убихинонов. Данная группа включает ряд коферментов, локализованных преимущественно в митохондриях. По строению убихино-ны представляют собой бензохиноны, содержат хи-ноидное кольцо и несколько изопрениловых групп. По химической природе они имеют сходство с витаминами Е и К. В организме человека наиболее распространен вариант убихинона с боковой цепью из 10 изопрениловых групп по 5 атомов углерода — коэнзим Q который был впервые изолирован из митохондрий миокарда в 1957 г [1]. Установлено, что ко-

© Е.А. Николаева, И.С. Мамедов, 2012 Ros Vestn Perinatol Pediat 2012; 2:77-83

Адрес для корреспонденции: Николаева Екатерина Александровна — д.м.н., гл.н.с. отдела врожденных и наследственных заболеваний с поражением центральной нервной системы и нарушением психики МНИИ педиатрии и детской хирургии

Мамедов Ильгар Салехович — к.м.н., зав. лабораторией Федерального центра неонатального скрининга на наследственные болезни того же института

125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

энзим Q входит в состав биологических мембран, он существует в окисленной (убихинон) и восстановленной (убихинол) формах [2—4].

Функции коэнзима Q10

Функции коэнзима Q многообразны. Наиболее изучено его участие в клеточном дыхании в качестве одного из основных компонентов электронно-транспортной цепи, функционирование которой ведет к синтезу АТФ. В форме убихинона коэнзим Q выполняет роль переносчика электронов от комплекса I (НАДН — коэнзим Q — оксидоредуктаза) и от комплекса II (сукцинатдегидрогеназа) к комплексу III (коэнзим Q — цитохром с — оксидоредуктаза). При этом происходит восстановление убихинона с образованием убихинола [3—5].

Восстановленная форма коэнзима Q (убихинол) является мощным антиоксидантом. Убихинол оказывает прямое протективное действие на биологические мембраны, регулирует их физико-химические свойства и проницаемость, ингибирует пероксидацию ли-попротеидов плазмы крови, обеспечивает восстановление активности токоферола [6—8].

Кроме того, установлено, что коэнзим Q фун-

кционирует как переносчик электронов в экстрами-тохондриальных электронно-транспортных системах, локализованных в плазматических и лизосомальных мембранах, оказывает влияние на эндотелий, модулирует состояние рецепторов моноцитов, принимает участие в биосинтезе пиримидиновых нуклеозидов и регуляции апоптоза [4, 5, 9]. По-видимому, роль этого соединения в биологических процессах раскрыта не полностью.

Биосинтез коэнзима Q10

Основной источник коэнзима Q — биосинтез в тканях организма; небольшое количество поступает с пищей — мясом, рыбой, орехами, в меньшей степени—с овощами и фруктами. Биосинтез осуществляется на внутренней митохондриальной мембране, хотя начальные этапы протекают в гладком эндоплаз-матическом ретикулуме и, по-видимому, в перок-сисомах. Биосинтез состоит из нескольких этапов (см. рисунок) [3—5, 10, 11]. Предшественниками хи-нонового кольца коэнзима Q служат аминокислоты тирозин и фенилаланин. Изопрениловая боковая цепь образуется в процессе трансформации изопен-тенилдифосфата (производное мевалоновой кислоты, которая, в свою очередь, синтезируется из аце-тил-КоА) в геранилдифосфат, фарнезилдифосфат (предшественник сквалена и холестерина) и дека-пренилдифосфат. Конденсация хиноновой структуры и изопрениловых групп происходит под действием 4-гидроксибензоатполипренилтрансферазы. Затем бензойное кольцо убихинона подвергается дальнейшей модификации (метилирование, декарбоксили-рование, гидроксилирование) под влиянием нескольких ферментов [5, 10—13].

В целом биосинтез представляет собой малоизученный, сложный, многоступенчатый процесс. В нем

Ацетил-КЬА

Ацетоацетил-КоА

З-гидрокси-З-метилшугарил-КЬА

З-гидрокси-З-

метилглутарид-КЬА

редуктаза

Мевалоновая кислота

| Изопентилдифосфат

Сквален *

| Фарнезилдифосфат

Тирозин/фенилаланин

Декапренилдифосфат-синтаза

| Парагидроксибензоат

Декапренилдифосфат

4-гидроксибензоат-

полипренилтрансфераза

Убихинон

СО03-СО09

I КоЭНЗИМ (Зю

Рисунок. Схема биосинтеза коэнзима 010 [5, 10]

принимают участие витамины В2, В3, В6, В12, С, фо-лиевая и пантотеновая кислоты. Генетический контроль биосинтеза осуществляется, предположительно, 9 генами. Из них выделяют гены двух субъединиц декапренилдифосфатсинтазы — PDSS1 и PDSS2, ген 4-гидроксибензоатполипренилтрансферазы — COQ2, ген коэнзима Q9 — COQ9 и ген шапероноподобного белка — САВС1. О функции других генов сведений недостаточно (см. таблицу) [10, 12, 14].

Содержание коэнзима Q10 в крови и тканях организма

Показано, что в организме млекопитающих наибольшее количество коэнзима Q содержится в сердечной и скелетной мышцах. Будучи липофильным, в кровяном русле коэнзим Q находится в соединении с липопротеинами. Его уровень в плазме положительно коррелирует с содержанием общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и в определенной степени зависит от поступления липидов с продуктами питания. У здоровых лиц в сыворотке/плазме крови и в мышцах содержание убихинона широко варьирует. В среднем у взрослых его уровень в крови составляет около 1 мг/л (0,5—1,7 мкмоль/л). Относительно детей — сведения противоречивы. По некоторым данным, у детей в возрасте до 6 лет показатель убихинона в крови выше, чем у школьников. Исследования других авторов демонстрируют низкий уровень этого вещества у детей первых месяцев жизни [4, 8, 9, 15].

В пожилом возрасте, а также при некоторых заболеваниях содержание кофермента Q в организме снижается. Так, дефицит убихинона в плазме и тканях наблюдается при нейродегенеративных заболеваниях (болезни Паркинсона, Альцгеймера), атеросклерозе, болезнях сердечно-сосудистой системы, онкологической патологии, сахарном диабете, гипертиреозе, гепатитах, бронхиальной астме, пищевой аллергии [16, 17].

Низкий уровень Q в организме может быть следствием приема ряда лекарственных препаратов — некоторых противоонкологических средств и статинов. Гипохолестеринемический эффект последних обусловлен ингибированием 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА редуктазы и нарушением синтеза мевалоновой кислоты, которая служит одним из предшественников не только холестерина, но и убихинона. Приблизительно у 50% пациентов, получающих статины, в мышечной ткани обнаруживается умеренное снижение содержания коэнзима Q в редких случаях происходит значительное снижение показателя. При этом могут наблюдаться миалгия и миоглобинурия, но отсутствуют морфологические признаки митохондриальной миопатии [8, 18—20].

Имеются сведения о снижении содержания коэн-зима Q в крови у больных мевалоновой ацидурией и фенилкетонурией, что возможно связано с нарушением продукции холестерина. При мевалоновой ацидурии недостаточность убихинона объясняют

снижением активности мевалонаткиназы, а при фе-нилкетонурии — ингибированием 3-гидрокси-3-ме-тилглутарил-КоА редуктазы высоким уровнем фени-лаланина. Не исключено, что при фенилкетонурии дефицит убихинона имеет экзогенную природу вследствие резкого ограничения в рационе продуктов животного происхождения [21, 22].

Низкое содержание коэнзима Q в мышцах и сыворотке описано при митохондриальных заболеваниях, вызванных мутацией митохондриальной ДНК или ее деплецией (снижением количества). Данное нарушение было выявлено не у всех больных (у 20—40%), по-видимому, имеет вторичный характер и связано с расстройством синтеза и реактивации убихинона дефектными митохондриями [23—25]. У детей с мио-патией другой природы изменений в содержании ко-энзима Q в мышцах не было обнаружено, за исключением больных мышечными дистрофиями [26, 27].

Генетически детерминированные формы дефицита коэнзима Q10

В 1989 г. S. Ogasahara и соавт. [28] впервые сообщили о случаях первичного генетически детерминированного дефицита убихинона у детей с тяжелой полисистемной митохондриальной патологией. К настоящему времени имеются сведения не менее чем о 50 пациентах, заболевание которых связывают с первичной недостаточностью коэнзима Q вследствие нарушения его биосинтеза. Однако в большинстве случаев основной дефект остался неуточненным. Мутации одного из генов, контролирующих синтез убихинона, идентифицированы только у отдельных больных (см. таблицу).

Критериями установления диагноза первичного дефицита убихинона служат следующие данные:

— низкое содержание убихинона в мышечной ткани, фибробластах и плазме крови;

— гиперлактатацидемия;

— недостаточность комплексов дыхательной цепи при определении общей активности комплексов !+П или П+Ш;

— морфологические признаки митохондриальной дисфункции в биоптатах мышечной ткани — наличие «рваных» красных мышечных волокон (RRF), скопление митохондрий.

На основании клинических исследований в настоящее время выделяют несколько основных клинических фенотипов, наблюдаемых у пациентов с первичным дефицитом коэнзима Q : митохондри-альную энцефаломиопатию с миоглобинурией; тяжелое младенческое (неонатальное) мультисистем-ное заболевание с поражением почек; мозжечковую атаксию; энцефаломиопатию Лея с глухотой и поражением почек; стероидрезистентный нефротиче-ский синдром с ранней манифестацией; мультиси-стемное заболевание с макроцефалией и ожирением [5, 12, 14, 20, 29, 30].

Все формы наследуются аутосомно-рецессивно, что доказано наличием заболевания у сибсов и регистрацией в семьях родственного брака. Проведенные у ряда больных молекулярно-генетические исследования с выявлением генных мутаций в гомозиготном состоянии или в состоянии компаундной гетерози-готности также подтверждают данный тип наследования. Ниже представлена характеристика указанных клинических фенотипов.

Митохондриальная энцефаломиопатия с миоглобинурией. Дебют заболевания происходит в возрасте старше 2 лет. Клинические проявления — непереносимость

Таблица. Наследственные заболевания, сопровождающиеся первичной недостаточностью убихинона

Клинический фенотип Ген, OMIM № Локализация гена Белок Функция белка

Мультисистемное заболевание с макроцефалией и ожирением PDSS1, № 607429 10р12.1 Декапренилдифос-фатсинтаза, субъединица 1 Удлинение пренильной боковой цепи коэнзима Q

Энцефаломиопатия Лея с поражением почек PDSS2, № 607426 6q21 Декапренилдифос-фатсинтаза, субъединица 2 То же

Изолированный стерои-дрезистентный нефроти-ческий синдром с ранней манифестацией COQ2, № 609825 4q21-q22 4-гидроксибензоат-полипренилтранс-фераза Синтез убихинона путем конденсации парагидрок-сибензоата и декапренил-дифосфата

Младенческое (неонатальное) мультисистем-ное заболевание COQ2, № 609825 4q21-q22 То же То же

COQ9 (C16ORF49), № 612837 16q13 Коэнзим Q9 Модификация бензохино-нового кольца коэнзима Q10

Прогрессирующая мозжечковая атаксия CABC1, № 606980 1q42.2 Шапероноподобный белок Обеспечение конформации и функционирования комплексов дыхательной цепи

физической нагрузки, повышенная утомляемость, прогрессирующая слабость в проксимальных отделах конечностей и аксиальной мускулатуре, снижение интеллекта, атаксия, судороги, повторные приступы миоглобинурии (могут отсутствовать), которые обычно наблюдаются на фоне судорог или гипертермии. У отдельных больных описаны инсультоподобные эпизоды [31]. Обследование выявляет гиперлактата-цидемию (3—12 ммоль/л), повышение показателя кре-атинфосфокиназы в крови (в 3—20 раз выше нормы), миопатические изменения на электронейромиограм-ме. В биоптатах мышечной ткани обнаружен феномен RRF, накопление липидов в волокнах 1-го типа. Содержание коэнзима Q резко снижено в мышцах (до 5—25% от нормы), однако нормальное в сыворотке и фибробластах [32, 33]. Генетический дефект, лежащий в основе данного заболевания, не уточнен.

Младенческое (неонатальное) мультисистемное заболевание с поражением почек манифестирует сразу после рождения или в первые месяцы жизни. Появляются нистагм, дистония и слабость, гипотермия, судороги. Несколько позже присоединяются атаксия, кар-диомиопатия, стероидрезистентный нефротический синдром. При обследовании выявляются атрофия зрительных нервов, пигментный ретинит, нейросенсор-ная тугоухость, тубулярные нарушения, церебральная и мозжечковая атрофия по данным магнитно-резонансной томографии. Могут наблюдаться инсульто-подобные эпизоды. Нефротический синдром быстро прогрессирует и ведет к почечной недостаточности. Отмечается лактат-ацидоз, снижение активности комплексов дыхательной цепи, системный дефицит коэн-зима Q в тканях. У 4 обследованных пациентов найдены мутации гена COQ2 [14, 20, 34, 35], у 1 ребенка — мутация гена COQ9 (см. таблицу) [36, 37].

Мозжечковая атаксия. Сроки манифестации — детский (старше 3 лет) или подростковый возраст. Клинические проявления включают, прежде всего, нарушение походки и атаксию, могут наблюдаться судороги, умственная отсталость, спастичность, гипогонадизм (в некоторых случаях). На магнитно-резонансной томограмме определяется церебральная и мозжечковая атрофия, реже — аномалии базальных ганглиев. В би-оптатах мышц отсутствуют признаки митохондриаль-ной недостаточности. Уровень коэнзима Q в мышцах и фибробластах снижен в 2 раза [38, 39]. У 9 пациентов выявлены мутации гена САВС1 (см. таблицу) [39, 40].

Энцефаломиопатия Лея (Ли) с глухотой и поражением почек характеризуется манифестацией в раннем возрасте, дизморфией лица, туловищной гипотонией, задержкой развития. У детей отмечена низкорослость, спастичность, гиперрефлексия, гипотрофия мышц, атаксия, снижение слуха, стероидрезистентный не-фротический синдром. При обследовании выявляется лактат-ацидоз, повышение сигнала в области хвостатого и чечевицеобразного ядер на магнитно-резонан-

сной томограмме. Уровень коэнзима Q в мышечной ткани и фибробластах значительно снижен. У 1 ребенка доказано наличие мутаций гена PDSS2 (см. таблицу) [41].

Изолированный стероидрезистентный нефротический синдром дебютирует на втором году жизни, имеет прогрессирующее течение и ведет к почечной недостаточности. Уровень лактата в крови у детей нормальный, значительно снижена активность комплексов дыхательной цепи. Содержание коэнзима Q в мышечной ткани снижено в 2—3 раза. У 2 пациентов выявлены мутации гена COQ2 (см. таблицу) [42].

Мультисистемное заболевание с макроцефалией и ожирением. Манифестирует в возрасте 1 года. Среди первых проявлений — нарушение зрения, оптическая атрофия. Затем появляются признаки энцефалопатии, булимия, ожирение, макроцефалия, периферическая нейропатия, тугоухость, livedo reticularis, пролапс митрального и аортального клапанов, легочная гипер-тензия. Отмечается умеренная гиперлактатацидемия (2,1—3,2 ммоль/л), в мышечных биоптатах — скопления митохондрий, снижение активности комплексов дыхательной цепи. В фибробластах содержание коэнзима Q снижено до 2% от нормы. У 2 больных обнаружены мутации гена PDSS1 (см. таблицу) [14].

До недавнего времени предполагалась возможность клинического проявления наследственного дефицита коэнзима Q в виде изолированной миопатии. Эти случаи характеризовались подострым началом в разном возрасте (детском, подростковом, взрослом). Основные признаки — низкая переносимость физической нагрузки, медленно прогрессирующая слабость в проксимальных отделах конечностей, аксиальной мускулатуре, иногда боли в мышцах по типу крампи. В мышечных биоптатах была обнаружена пролиферация митохондрий, феномен RRF и накопление ли-пидов. В крови увеличено содержание лактата и активность креатинфосфокиназы. Анализ ферментов дыхательной цепи демонстрировал снижение активности комплексов I+III и II+III при нормальной активности изолированных комплексов I и III. Содержание убихинона в мышцах было снижено в 2 раза, в фибробластах — нормальное [43]. У некоторых пациентов была исследована почечная экскреция органических кислот и уровень ацилкарнитинов крови. Отмечена повышенная экскреция этилмалоновой, ме-тилянтарной кислот, гексаноилглицина и увеличение содержания в крови ряда ацилкарнитинов (бутарил-, пентаноил-, гексаноил-, октаниол-, деканоилкарни-тинов) при нормальном или сниженном показателе свободного карнитина [44, 45]. Это дало основание заподозрить заболевание из группы болезней мито-хондриального ß-окисления жирных кислот, а именно позднюю форму множественного дефицита ацил-КоА дегидрогеназ, или глутаровую ацидемию 2С типа. Диагноз был подтвержден идентификацией мутаций гена

ETFDH (локализация 4q32-qter). Авторами сделан вывод о наличии вторичного дефицита коэнзима Q при глутаровой ацидемии 2С типа, проявляющейся изолированным миопатическим синдромом, и продемонстрирован положительный эффект сочетанного назначения убихинона и витамина В2.

Суммируя клинические данные, следует подчеркнуть, что основу клинических проявлений первичной недостаточности коэнзима Q составляют атаксия, миопатический синдром, нарушение развития, судороги, поражение почек и снижение слуха. У больных, как правило, повышен уровень лактата в крови. Дефицит коэнзима Q определяется, прежде всего, в мышечной ткани, а при тяжелой младенческой и атакти-ческой формах — и в фибробластах, при этом в крови уровень может оставаться нормальным.

Из представленных клинических фенотипов наиболее частый — мозжечковая атаксия — наблюдался более чем у 20 больных. Однако у ряда пациентов впоследствии был идентифицирован дефект гена АРТХ (локализация 9р13.3), ответственного за атаксию-оку-ломоторную апраксию 1-го типа [46]. Продуктом гена является белок апратаксин, участвующий в репарации повреждений однонитевой ядерной ДНК. Патогенез развития недостаточности убихинона при этом заболевании остается неясным.

Тем не менее у 9 пациентов с указанным фенотипом были выявлены мутации гена САВС1, который осуществляет регуляторную функцию, обеспечивая конформацию и функционирование комплексов дыхательной цепи [39, 40]. В то же время у ряда больных, страдавших мозжечковой атаксией и дефицитом коэн-зима Q в мышцах, генный дефект не был идентифицирован.

Необходимо подчеркнуть, что имеются сведения лишь об отдельных больных (по 2—3) с дефицитом убихинона при таких фенотипах, как мультисистем-ное заболевание с макроцефалией и ожирением, эн-цефаломиопатия Лея, изолированный нефротический синдром. Ценность данных наблюдений заключается в том, что у этих детей доказан первичный характер недостаточности убихинона — идентифицированы мутации генов PDSS1, PDSS2 и COQ2 соответственно [14, 41, 42].

При проведении молекулярно-генетического исследования у 5 детей с тяжелой младенческой (нео-натальной) формой мультисистемного заболевания в 4 случаях были установлены дефекты гена COQ2 [14, 20, 34, 35], в 1 случае — мутации гена COQ9 [36, 37].

Таким образом, при большинстве клинических вариантов митохондриальных заболеваний, сопровождающихся недостаточностью коэнзима Q в тканях и снижением сочетанной активности электронно-транспортных комплексов (комплексов 1+11 или П+Ш), доказаны мутации генов, принимающих участие в биосинтезе убихинона (гены PDSS1, PDSS2,

COQ2, COQ9) или контролирующих функцию дыхательной цепи (ген САВС1). Эти данные подтверждают первичный характер дефицита коэнзима Q при указанных фенотипах. Однако до сих пор отсутствуют сведения об уточнении генного дефекта у детей с первым описанным клиническим фенотипом — митохон-дриальной энцефаломиопатией с миоглобинурией.

В то же время результаты обследования больных с другими формами наследственной патологии свидетельствуют о наличии у них лабораторных признаков недостаточности убихинона вследствие, по-видимому, вторично развивающегося дефицита. К этим заболеваниям следует отнести глутаровую ацидемию 2С типа, атаксию-окуломоторную апраксию 1-го типа, мевало-новую ацидурию, фенилкетонурию, митохондриаль-ные энцефаломиопатии, в первую очередь, связанные с дефектами митохондриальной ДНК.

Диагностика дефицита коэнзима Q10

Для выявления дефицита коэнзима Q используют определение его уровня в биологических жидкостях (плазме или сыворотке крови), фибробластах и мышечной ткани методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с детектированием в УФ диапазоне. Однако содержание коэнзима Q в крови считается недостаточно надежным индикатором его состояния в организме. На этот параметр влияют поступление липидов с пищей и концентрация в крови холестерина и ли-попротеидов низкой плотности [8, 22], в связи с этим предложено определять отношение коэнзима Q к данным показателям. Не отмечено соответствия между содержанием убихинона в крови и мышечной ткани [12, 47]. К тому же при некоторых наследственных дефектах биосинтеза коэнзима Q его уровень в крови может сохраняться в нормальных пределах.

Большое значение придают обнаружению низкого содержания убихинона в мышце и фибробластах, что указывает на системную недостаточность и с высокой вероятностью свидетельствует о первичном характере нарушения. Обнаруженная тесная корреляция (/=0,89) уровня коэнзима Q в мононуклеарах периферической крови с его содержанием в мышцах дает основание рекомендовать использовать данный показатель для выявления пациентов с дефицитом убихинона [8, 48].

Эффективность использования коэнзима Q в терапии

Многими исследованиями доказана эффективность применения убихинона в кардиологической практике, в частности, у пациентов с сердечной недостаточностью различного происхождения, при ишемической болезни сердца, атеросклерозе, гипертонической болезни, миокардиодистрофиях, кар-диомиопатиях, миокардитах, диастолической дисфункции миокарда [49, 50]. При назначении препаратов коэнзима Q в дозе 60—90 мг/сут сроком на 2—3 мес у большинства больных улучшается сократительная способность миокарда, достоверно повышается фрак-

ция выброса, улучшается толерантность к физическим нагрузкам, восстанавливается метаболизм кардиомио-цитов, снижается выраженность изменений на ЭКГ.

Показан положительный эффект лечения коэнзи-мом Q при нейродегенеративных заболеваниях: болезни Паркинсона, Альцгеймера, боковом амиотро-фическом склерозе, атаксии Фридрейха. Применение высоких доз убихинона (не менее 400 мг/сут) дает возможность снизить скорость прогрессирования, добиться стабилизации и даже некоторого улучшения состояния больных [10, 51]. Назначение коэнзима Q в дозе 100 мг/сут пациентам с гиперхолестеринемией, получающим статины, почти в 40% случаев позволяет избежать неблагоприятных эффектов в виде миал-гии [8]. Благоприятные результаты отмечены у детей с глутаровой ацидемией 2С типа при сочетанном лечении коэнзимом Q и рибофлавином [43—45].

В терапии митохондриальных заболеваний, не связанных с первичным дефицитом биосинтеза убихинона, коэнзим Q (несмотря на вторичный характер его недостаточности) играет ключевую роль, способствуя транспорту электронов в дыхательной цепи и оказывая антиоксидантное действие. Показано, что назначение данного препарата повышает активность дыхательной цепи митохондрий [25, 52, 53]. В детском возрасте ориентировочная доза составляет 4,5 мг/кг/сут. На фоне длительного лечения, как правило, наблюдается стабилизация общего состояния детей, отсутствие прогрессирования и приступов обострения (инсультоподобных эпизодов и др.), улучшение показателей лактата и пирувата в крови. Имеются сведения, что терапия убихиноном эффективнее у пациентов с более низким его уровнем в мышечной ткани [25, 54, 55].

При митохондриальных заболеваниях, обусловленных первичным дефектом биосинтеза коэнзима Q10, получен неоднозначный терапевтический эффект.

Высокая эффективность лечения продемонстрирована при митохондриальной энцефаломиопатии с ми-оглобинурией, при мультисистемном заболевании с макроцефалией и ожирением; умеренная эффективность отмечена при мозжечковой атаксии [14, 32, 33, 39, 40]. Отсутствие положительной динамики у больных с младенческим мультисистемным заболеванием, энцефаломиопатией Лея и изолированным стероидрезистентным нефротическим синдромом авторы объясняют тяжестью системного дефекта и поздним началом лечения [35, 37, 41, 42].

заключение

Благодаря исследованиям последних лет в большой группе митохондриальной патологии очерчена отдельная подгруппа заболеваний, обусловленных наследственным нарушением биосинтеза коэнзима Q10 — неотъемлемого компонента дыхательной цепи митохондрий. Лабораторным маркером указанных заболеваний служит низкое содержание убихинона в мышечной ткани, фибробластах или мононуклеарах периферической крови. Обследованию на первичный дефицит убихинона, в первую очередь, подлежат дети с атаксией, миопатическими проявлениями, нарушением развития, эпилепсией, поражением почек и снижением слуха, особенно в сочетании с гипер-лактатацидемией. Важность установления диагноза определяется возможностью проведения целенаправленной терапии и необходимостью медико-генетического консультирования семей с учетом высокого (25%) риска повторения патологии у сибсов. Выявление вторичной недостаточности убихинона при ряде заболеваний, в частности при фенилкетонурии, заставляет внести коррективы в комплекс рекомендуемой терапии для улучшения результатов медицинской реабилитации.

ЛИТЕРАТУРА

1. Crane F.L., Hatefi Y, LesterR.I., Widmer C. Isolation ofa quinone from beef heart mitochondria. Biochim Biophys Acta 1957; 25: 220—221.

2. Ernster L. Facts and ideas about the function of coenzyme Q10 in the Mitochondria. In: K. Folkers, Y. Yamamura (eds.). Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q. Amsterdam: Elsevier 1977; 15—18.

3. Ernster L., Dallner G. Biochemical, physiological and medical aspects of ubiquinone function. Biochim Biophys Acta 1995; 1271: 195—204.

4. Crane F.L. Biochemical functions of coenzyme Q10. J Am Coll Nutr 2001; 20: 6: 591—598.

5. Quinzii C.V., Hirano M, DiMauro S. CoQ10 deficiency diseases in adults. Mitochondrion 2007; 7: Suppl: 122—126.

6. Beyer R.E. The participation of coenzyme Q in free radical production and antioxidation. Free Radic Biol Med 1990; 8: 545—565.

7. Frei B., Kim M., Ames B.N. Ubiquinol-10 is an elective lipid-soluble antioxidant at physiological concentrations. Proc Natl

Acad Sci 1990; 87: 4879—4883.

8. Molyneux S.L., Yong J.M., Florkowski C.M. et al. Coenzyme Q10: is there a clinical role and a case for measurement? Clin Biochem Rev 2008; 29: 71—82.

9. San I.L., Sun E.E., Crane F.L. et al. Requirement for coenzyme Q in plasma membrane electron transport. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 11126—11130.

10. Quinzii C.M, Lopez L.C, Naini A. et al. Human CoQ10 deficiencies. Biofactors 2008; 32: 1—4: 113—118.

11. Turunen M, Olsson J., Dallner G. Metabolism and function of coenzyme Q. Biochim Biophys Acta 2004; 1660: 1-2: 171— 199.

12. DiMauro S., Quinzii C, Hirano M. Mutations in coenzyme Q10 biosynthetic genes. J Clin Invest 2007; 117: 3: 587—589.

13. Bentinger M, Tekle M, Dallner G. Coenzyme Q-biosynthesis and functions. Biochem Biophys Res Commun 2010; 396: 1: 74—79.

14. Mollet J., Giurgea I., Schlemmer D. et al. Prenyldiphosphate synthase, subunit 1 (PDSS1) and OH-benzoate polyprenyltransferase (COQ2) mutations in ubiquinone

deficiency and oxidative phosphorylation disorders. J Clin Invest 2007; 117: 3: 765—772.

15. Menke T., Niklowitz P., Schlüter B. et al. Plasma levels and redox status of coenzyme Q10 in infants and children. Biofactors 2004; 20: 173—181.

16. Constantinescu R., McDermott M.P., DiCenzo R. et al. A randomized study of the biovailability of different formulations of coenzyme Q10 (ubiquinone). J Clin Pharmacol 2007; 47: 1580—1586.

17. Miles M.V., Putnam P.E., Miles L. et al. Acquired coenzyme Q10 deficiency in children with recurrent food intolerance and allergies. Mitochondrion 2011; 11: 1: 127—135.

18. Thompson P.D., Clarkson P., Karas R.H. Statin-associated myopathy. JAMA 2003; 289: 1681—1690.

19. Lamperti C, Naini A.B., Lucchini V. et al. Muscle coenzyme Q10 level in statin-related myopathy. Arch Neurol 2005; 62: 1709— 1712.

20. Quinzii C.V., DiMauro S., Hirano M. Human coenzyme Q10 deficiency. Neurochem Res 2007; 32: 723—727.

21. Artuch R., Vilaseca M, Moreno J. et al. Decreased serum ubiquinone-10 concentrations in phenylketonuria. Am J Clin Nutr 1999; 70: 892—895.

22. Hargreaves I.P. Coenzyme Q10 in phenylketonuria and mevalonic aciduria. Mitochondrion 2007; 7: Suppl 1: S175—S180.

23. Matsuoka T, Maeda H, Goto Y, Nonaka I. Muscle coenzyme Q10 in mitochondrial encephalomyopathies. Neuromuscul Dis 1991; 1: 6: 443—447.

24. Montero R., Sánchez-Alcázar J.A., Briones P. et al. Coenzyme Q10 deficiency associated with a mitochondrial DNA depletion syndrome: a case report. Clin Biochem 2009; 42: 7-8: 742— 745.

25. Sacconi S., Trevisson E, Salviati L. et al. Coenzyme Q10 is frequently reduced in muscle of patients with mitochondrial myopathy. Neuromuscul Dis 2010; 20: 1: 44—48.

26. Zierz S., Jahns G., Jerusalem F. Coenzyme Q in serum and muscle of 5 patients with Kearns-Sayre syndrome and 12 patients with ophthalmoplegia plus. J Neurol 1989; 236: 2: 97—101.

27. Miles L., Miles M.V., Tang P.H. et al. Muscle coenzyme Q: a potential test for mitochondrial activity and redox status. Pediat Neurol 2005; 32: 5: 318—324.

28. OgassaharaS., Engel A.G., FrensD., MackD. Muscle coenzyme Q deficiency in familial mitochondrial encephalomyopathy. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 2379—2382.

29. Rötig A., Mollet J., Rio M., Munnich A. Infantile and pediatric quinone deficiency diseases. Mitochondrion 2007; 7: Suppl: S112—121.

30. Quinzii C.M., Hirano M. Coenzyme Q and mitochondrial disease. Dev Disabil Res Rev 2010; 16: 2: 183—188.

31. Sobreira C, Hirano M., Shanske S. et al. Mitochondrial encephalomyopathy with coenzyme Q10 deficiency. Neurology 1997; 48: 1238—1243. 10

32. Servidei S., SpinazzolaA., CrocianiP. et al. Replacement therapy is effective in familial mitochondrial encephalomyopathy with muscle CoQ10 deficiency. Neurology 1996; 46: A420.

33. Di Giovanni S., Mirabella M., Spinazzola A. et al. Coenzyme Q10 reverses pathological phenotype and reduces apoptosis in familial CoQ10 deficiency. Neurology 2001; 57: 515—518.

34. Salviati L., Sacconi S., Murer L. et al. Infantile encephalomyopathy and nephropathy with CoQ10 deficiency: a CoQ10-responsive condition. Neurology 2005; 65: 606—608.

35. Quinzii C., Naini A., Salviati L. et al. A Mutation in Para-Hydroxybenzoate-Polyprenyl Transferase (COQ2) Causes Primary Coenzyme Q10 Deficiency. Am J Hum Genet 2006; 78: 345—349. 10

36. Rahman S., Hargreaves I., Clayton P., Heales S. Neonatal

presentation of coenzyme Q10 deficiency. J Pediat 2001; 139: 456—458.

37. Duncan A.J., Bitner-Glindzicz M, Meunier B. et al. A nonsense mutation in COQ9 causes autosomal-recessive neonatal-onset primary coenzyme Q10 deficiency: a potentially treatable form ofmitochondrial disease. Am J Hum Genet 2009; 84: 558—566.

38. Musumeci O., Naini A., Slonim A.E. et al. Familial cerebellar ataxia with muscle coenzyme Q10 deficiency. Neurology 2001; 56: 849—855. 10

39. Lagier-Tourenne C., Tazir M, López L.C. et al. ADCK3, an Ancestral Kinase, Is Mutated in a Form of Recessive Ataxia Associated with Coenzyme Q10 Deficiency. Am J Hum Genet 2008; 82: 3: 661—672.

40. Mollet J., Delahodde A., Serre V. et al. CABC1 gene mutations cause ubiquinone deficiency with cerebellar ataxia and seizures. Am J Hum Genet 2008; 82: 623—630.

41. López L.C, Schuelke M, Quinzii C.M. et al. Leigh Syndrome with Nephropathy and CoQ10 Deficiency Due to decaprenyl diphosphate synthase subunit 2 (PDSS2) Mutations. Am J Hum Genet 2006; 79: 6: 1125—1129.

42. Diomedi-Camassei F, Di Giandomenico S, Santorelli F.M. et al. COQ2 nephropathy: a newly described inherited mitochondriopathy with primary renal involvement. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 10: 2773—2780.

43. Horvath R, Schneiderat P., Schoser B.G. et al. Coenzyme Q10 deficiency and isolated myopathy. Neurology 2006; 66: 253—255.

44. Lalani S.R., Vladutiu G.D., Plunkett K. et al. Isolated Mitochondrial Myopathy Associated With Muscle Coenzyme Q10 Deficiency. Arch Neurol 2005; 62: 317—320.

45. Gempel K, Topaloglu H, Talim B. et al. The myopathic form of coenzyme Q10 deficiency is caused by mutations in the electron-transferring-flavoprotein dehydrogenase (ETFDH) gene. Brain 2007; 130: 8: 2037—2044.

46. Quinzii C.M., Kattah A.G., Naini A. et al. Coenzyme Q deficiency and cerebellar ataxia associated with an aprataxin mutation. Neurology 2005; 64: 539—541.

47. Laaksonen R., Riihimaki A., Laitila J. et al. Serum and muscle tissue ubiquinone levels in healthy subjects. J Lab Clin Med. 1995; 125: 517—521.

48. Duncan A.J., Heales S, Mills K. et al. Determination of ststus in blood mononuclear cells, skeletal muscle and plasma by HPLC with Di-Propoxy- Coenzyme Q10 as an internal standard. Clin Chem 2005; 51: 2380—2382.

49. Леонтьева И.В. Лекции по кардиологии детского возраста. М: Медпрактика 2005; 138—201.

50. Кравцова Л.А, Школьникова М.А. Биологические и клинические аспекты применения коэнзима Q10 в кардиологической практике. Рос вестн перинатол и педиат 2008; 1: 51—57.

51. Spindler M., Beal M.F., Henchcliffe C. Coenzyme Q10 effects in neurodegenerative disease. Neuropsychiatr Dis Treat 2009; 5: 597—610.

52. Ogasahara S, Nishikawa Y, Yorifujii S. et al. Treatment of Kearns-Sayre syndrome with coenzyme Q10. Neurology 1986;

36: 45—53. 10

53. Ogasahara S, Engel A.G., Frens D et al. Muscle coenzyme Q deficiency in familial mitochondrial encephalomyopathy. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 2379—2382.

54. Николаева Е.А., Яблонская М.И, Харабадзе М.Н. и др. Эффективность комплексной терапии при разных формах митохондриальных заболеваний у детей. Рос вестн пери-натол и педиат 2009; 6: 26—30.

55. Hassani A., Horvath R., Chinnery P.F.Mitochondrial myopathies: developments in treatment. Curr Opin Neurol 2010; 23: 5: 459—465.

Поступила 29.11.11