Аналгоседация в интенсивной терапии тяжелой черепно-мозговой травмы

УДК: 616.831-001-085

АНАЛГОСЕДАЦИЯ В ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ ТЯЖЕЛОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ

Х.Х. ДАДАЕВ, Д.М. САБИРОВ, Ф.А. ЮЛДАШЕВ, М.Б. КРАСНЕНКОВА ANALGOSEDATION IN INTENSIVE CARE OF SEVERE BRAIN INJURY

KH.KH. DADAYEV, D.M. SABIROV, F.A. YULDASHEV, M.B. KRASNENKOVA

Республиканский научный центр экстренной медицинской помощи, Ташкентский институт усовершенствования врачей

Статья посвящена проблеме аналгоседации пациентов с черепно-мозговой травмой в отделении интенсивной терапии. Освещены вопросы мониторинга, выбора целевого уровня седации, а также современных препаратов.

Ключевые слова: черепно-мозговая травма, аналгоседация, шкала седации.

The review deals with analgosedation in intensive care of the brain injury. It covers problems in monitoring, choice of a goal sedation level and timely choice of medications. Key words: brain injury, analgosedation, sedation scale.

Аналгезия и седация являются неотъемлемым компонентом современной терапии острого периода черепно-мозговой травмы (ЧМТ). Объединенные методологически и разделенные фармакологически, применяемые компоненты аналгезии и седации в рамках единой схемы аналгоседации (Hommel, 1996) имеют патофизиологическую основу и прямые клинические показания. Уменьшая мозговой метаболизм и потребность мозга в кислороде, а также сводя к минимуму болевые стимулы как из зон травматических повреждений, так и при необходимых терапевтических манипуляциях, аналгосе-дация занимает одно из мест в единой терапевтической концепции последовательной терапии тяжелой ЧМТ (Jansen, 1998; Leitlinie der DG fur Neurologie, 2002). Наряду с другими методами, аналгоседация является неотъемлемой частью интенсивной терапии острого периода ЧМТ. Известно также, что аналгоседация на фоне применения симпатомиметиков показана в качестве протек-тивного компонента (снижение потребностей в кислороде в еще неповрежденных участках) для уменьшения катаболизма, активированного экзо- и/или эндогенной адренергической стимуляцией [1].

Основными клиническими показаниями к аналгоседации при тяжелой ЧМТ являются необходимость адекватного функционирования системы «пациент-респиратор», моторное возбуждение больного, гипертензия и тахикардия, которые в условиях бессознательного состояния больного при нарушении интегративной функции мозга, по мнению S.F. Payen (2001), могут служить критериями эффективности действия аналгоседации.

Первичное повреждение при ЧМТ обусловлено диффузным аксональным повреждением, отеком мозга, внутричерепными гематомами, повышенным внутричерепным давлением (ВЧД), снижением церебрального перфузионного давления (ЦПД) и ишемией мозга. Терапевтические усилия при этом направлены на профилактику и снижение вторичных повреждений, возникающих вследствие гипоксии, гиперкапнии, системной гипотен-зии и внутричерепной гипертензии. Предупредить все эти негативные явления способны седативные средства. Они позволяют оптимизировать проведение вентиляции для предотвращения гипоксии и достижения нор-мокапнии (гипокапнии на короткие периоды высокого

ВЧД), уменьшают церебральный метаболизм (ЦМ), церебральный кровоток (ЦК), объем церебральной крови и снижают ЦПД. Однако, снижая ЦПД, они могут уменьшить системное артериальное давление (САД); седативные средства имеют также и другие неблагоприятные эффекты. Даже один эпизод гипотонии является мощным предиктором неблагоприятного исхода ЧМТ [15].

Существуют данные, которыми можно было бы руководствоваться при выборе конкретного седативного препарата при ЧМТ. Недавний систематический обзор по изучению исходов ЧМТ свидетельствует об отсутствии убедительных доказательств того, что один седа-тивный препарат может превосходить другой [38]. Некоторые из этих исследований охватывали временной период в несколько десятилетий или включали пациентов с менее тяжелыми ЧМТ, что еще более затрудняло определенные выводы. Несколько седативных средств часто используются одновременно, что также затрудняет индивидуальную оценку препарата. Руководства Фонда Травмы Мозга (Brain Trauma Foundation) не могут рекомендовать при стойкой внутричерепной ги-пертензии (ВЧГ) определенный седативный препарат, за исключением барбитуратов [19]. Несмотря на это, каждое средство играет при ЧМТ свою роль, и врачи должны учитывать преимущества и недостатки, решая, что именно необходимо использовать в конкретном случае.

У пациентов с черепно-мозговой травмой в качестве седативных препаратов используется несколько различных классов лекарственных средств. Некоторые из них могут иметь иное применение, например, противо-судорожное или обезболивающее. Несовершенные в отдельности, в совокупности они играют важную роль в лечении того заболевания, которое сегодня является основной причиной инвалидизации, смертности и высоких экономических потерь в обществе.

Мониторинг уровня седации

Система оценки уровня седации должна быть составляющим компонентом каждого ее протокола. Для оценки седации рекомендуется рутинное использование утвержденных шкал. В литературе встречается описание более 20 шкал, среди которых особого внимания заслуживают шкала степени седации Ramsay (Ramsay M.A. et

al., 1974), шкала седации-возбуждения Riker (Riker R.R. et al., 1999), шкала двигательной активности (Devlin J.W. et al 1999), шкала возбуждения-седации Richmond (Sissler C.N. et al., 2001).

В практике чаще используются шкала степени седа-ции Ramsay и шкала возбуждения-седации Richmond.

На практике важна не точность используемой шкалы, а рутинная комбинация методов измерения степени седации. Частое исследование степени седации или возбуждения с применением шкал седации может облегчить титрование седативных препаратов (Watling S.M., Johnson M., 1996), привести к сокращению продолжительности ИВЛ и длительности пребывания в ОРИТ и сроков госпитализации в целом (Brattebo G. еt al., 2002).

Потенциально полезный мониторинг седации у пациентов без сознания включает измерение насыщения кислорода в луковице яремной вены и расчет артерио-венозной разницы по кислороду, измерение которых показывает влияние седативных препаратов на церебральный метаболизм (Bullock R.M. et al., 1993).

Но вопрос объективного контроля за глубиной анал-госедации не теряет своей актуальности, в том числе для профилактики поверхностной или, напротив, чрезмерно глубокой аналгоседации.

Препараты, используемые для аналгоседации

Наиболее широко применяемыми для проведения аналгоседации препаратами являются пропофол, бензо-диазепины и наркотические анальгетики.

Пропофол - производное фенола с высокой жирора-створимостью и быстрым началом действия. В воде он имеет очень низкую растворимость, так как представлен в виде эмульсии на основе соевого масла, глицерина и яичных фосфатид. В связи с высоким плазменным клиренсом он обеспечивает надежное восстановление сознания даже при длительном применении, облегчая неврологическую оценку. Тем не менее, период его элиминации (ПЭ) увеличивается при длительной инфузии, хотя и в гораздо меньшей степени, чем многие другие седативные средства.

С момента своего появления в 1986 г. пропофол в нейроинтенсивной терапии используется в качестве седативного препарата. Несколько исследований продемонстрировали благоприятный эффект пропофола, проявляющийся в снижении ВЧД, ЦК и коэффициента потребления кислорода мозговой тканью (С1Ш02) [14, 33]. Однако уменьшение САД может ухудшить и перфузию головного мозга в случае, если она не компенсирована адекватной инфузионной терапией и вазопрессорами. При сравнении действия пропофола и мидазолама у хирургических больных отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) пропофол приводил к лучшему седативному эффекту и более быстрому восстановлению сознания [39].

Появляется все больше литературных данных о центральной роли митохондриальной дисфункции и гибели церебральной клетки в областях мозга с высоким окис-

Шкала степени седации Ramsay

Шкала Глубина седации Оценка седации

1 Пациент бодрствует, беспокоен, взволнован, нетерпелив Отсутствие седации

2 Пациент бодрствует, сотрудничает с врачом, ориентирован, спокоен Адекватная

3 Пациент в сознании, но реагирует только на команды Адекватная

4 Пациент спокоен, контактен, адаптирован к ИВЛ Адекватная

5 Пациент спит, вяло отвечает на прикосновение или громкий звук, но активно отвечает на болезненный стимул Глубокая седация

6 Пациент спит и не реагирует на раздражители Слишком глубокая

Шкала возбуждения-седации Richmond

Балл Состояние Описание

+4 Буйное Явное боевое или агрессивное поведение; непосредственная опасность для персонала

+3 Выраженное возбуждение Тянет или удаляет трубки (и) или катетеры (и ) или агрессивное поведение

+2 Возбуждение Частые нецелеустремленные движения или десинхронизация с респиратором

+1 Беспокойство Беспокоен или тревожен, не агрессивен

0 Спокойствие и бдительность Спокоен, адекватен

-1 Сонливость Не полностью бдителен, но пробуждается (более 10 секунд), открывает глаза на голос

-2 Легкая седация Короткое (менее 10 секунд) пробуждение с открыванием глаз на голос

-3 Средняя седация Никакой реакции (не открывает глаза) на голос

-4 Глубокая седация Реакция (любое движение) на физический стимул

-5 Неразбудимость Никакого ответа на голосовой или физический стимул

лительным стрессом [30]. Пропофол может действовать в качестве нейропротекторного агента, ограничивая окислительный стресс. Для установки церебрального микродиализного катетера под контролем компьютерной томографии в острой фазе ЧМТ использовалась се-дация мидазоламом и пропофолом [47]. На протяжении 72-часового периода между двумя группами пациентов не было замечено никакой разницы в уровне лактата, пирувата, маркеров церебрального окислительного стресса. Это было относительно небольшое исследование, и применяемая концентрация пропофола могла быть недостаточной для получения антиоксидантного действия, тем не менее, эти факты являются интересными для будущих исследований.

Помимо редукции САД, требующей введения вазо-прессоров для поддержания необходимого уровня ЦПД, липидная формула пропофола может иметь дополнительные побочные эффекты. Синдром инфузии пропо-фола (СИП) впервые отмечен у детей. Впоследствии о СИП сообщалось и у взрослых, одной из групп которых проводилась длительная инфузия пропофола в ОРИТ, другой - кратковременная, в составе общей анестезии. Клинически у пациентов могут быть представлены различные отклонения, включая молочнокислый ацидоз, сердечную дисфункцию и изменения на электрокардиограмме [23]. Это может привести к рабдомиолизу, почечной, сердечно-сосудистой недостаточности. Патофизиология СИП не полностью ясна и включает в себя ряд различных механизмов, основной из которых заключается во влиянии на липидный метаболизм и дисбаланс между утилизацией энергии и потребностью митохондрий в ней.

Важно отметить, что СИП чаще встречается у пациентов с ЧМТ еще и потому, что при ВЧГ используют большие дозы пропофола [32]. В одном ретроспективном когортном исследовании 67 нейрохирургических больных ОРИТ у 7 умерших были обнаружены признаки СИП. Замечено, что заболеваемость увеличивалась при повышении дозы [7].

Другие возможные осложнения, связанные с использованием пропофола, включают повышение уровня панкреатических ферментов и развитие панкреатита [17]. В составе пропофола есть хорошая среда для жизнедеятельности микроорганизмов [26], хотя этот его недостаток может быть и менее значительным. Пропофол имеет высокую калорийность, и это следует принимать во внимание при оценке питания.

Первоначальные исследования показали увеличение судорожной активности у восприимчивых пациентов [20]. Это проявлялось нарушением мышечного тонуса с невыясненной истинной степенью активности [46]. Было также показано, что пропофол увеличивает порог судорожной активности и с успехом используется в лечении эпилептического статуса. Множество исследований, при которых отмечалось прекращение судорожной активности от инфузий пропофола, являются наглядным примером эффективности его применения при стойком эпилептическом статусе [8]. Было продемонстрировано использование пропофола для купирования и профилактики выраженных приступов, несмотря на значительное снижение САД и сердечного индекса [21].

Таким образом, пропофол используется в качестве

седативного средства при ЧМТ. Он имеет большие преимущества: относительно быстрое начало действия и отсутствие трудностей при неврологической оценке. Клиницистам необходимо помнить о риске развития СИП при использовании дозы >5 мг/кг/ч на протяжении более 48 часов [49]. При индукции он может вызвать падение САД и, следовательно, ЦПД, что необходимо нивелировать болюсным введением жидкости и вазо-прессоров. Пропофол может использоваться в лечении рефрактерного эпилептического статуса. Его способность подавлять приступы может происходить за счет угнетения гемодинамики.

Бензодиазепины широко применяются в качестве седативных препаратов у больных с ЧМТ. Они являются неселективными депрессантами ЦНС и усиливают действие у-аминомасляной кислоты (ГАМК) на ГАМК-рецепторы, что вызывает увеличение проводимости ионов хлора. Бензодиазепины обладают анксиолитиче-ским, амнестическим и противосудорожным эффектами. В Великобритании до появления пропофола мида-золам наиболее часто использовался для седации при ЧМТ [27], лоразепам - в США [36]. Из всех препаратов бензодиазепинового ряда преимущественно применяется мидазолам в связи с более коротким ПЭ (2-2,5 ч) и быстрым началом действия по сравнению с лоразе-памом (ПЭ 10-20 ч) или диазепамом (20-40 часов) [48]. Оно обусловлено высокой растворимостью в липидах в связи с закрытием имидазолового кольца, а печеночный метаболизм обеспечивает кратковременность действия [3]. Однако некоторые его метаболиты остаются активными и накапливаются при длительной инфузии. Это может привести к продленному седативному эффекту даже после прекращения введения препарата, особенно у пожилых или у лиц с печеночной недостаточностью.

Несмотря на то, что бензодиазепины редуцируют ЦК, ЦМ и ВЧД, и увеличивают порог судорожной готовности, есть свидетельства, что болюсные инфузии значительно снижают САД и ВЧД у пациентов с тяжелой ЧМТ [35].

Другим недостатком бензодиазепинов является угнетение дыхания и кашлевого рефлекса, что ограничивает их применение у неинтубированных пациентов. При длительном назначении развивается толерантность, а при прекращении - симптомы отмены, включая тремор, судороги, гипертонию и бессонницу, требующие постоянного длительного приема бензодиазепинов [28]. Они становятся фактором риска развития делирия у пациентов ОРИТ [34], что само по себе является весьма неблагоприятным исходом [29].

Существует несколько исследований, сравнивающих безопасность и эффективность бензодиазепинов с другими препаратами. В одном РКИ 63 пациента с травмами, в основном с тяжелыми, были разделены на две группы, одна из которых получала мидазолам, другая - 2% пропофол. Обезболивание в обеих группах достигалось с помощью морфина. Существенных различий в ВЧД, а также в гемодинамических показателях между этими двумя группами не отмечалось. Интересно, что в группе пропофола отмечался высокий уровень неполной седации и гипертриглицеридемии [9]. Другие исследования не смогли продемонстрировать разницу в исходах при применении этих двух препаратов [18].

Бензодиазепины применяют в седации тех паци-

ентов, у которых не требуется обязательная оценка неврологического статуса. Они имеют существенные недостатки, включая накопление метаболитов, повышение толерантности при длительной инфузии и возможность развития делирия.

Опиоидные наркотические препараты в первую очередь обладают обезболивающими свойствами, а их седативное действие может даже считаться побочным проявлением. Однако различные опиоиды используются для седации пациентов с ЧМТ, как правило, в сочетании с гипнотиками для обезболивания и снижения гипнотических дозировок [37].

Анальгетические протоколы являются выполнимыми, имеют определенные преимущества перед гипно-тически-седативными (пропофол и мидазолам) [11]. К опиоидам относят морфин, фентанил, суфентанил и ре-мифентанил.

Опиаты действуют на |1-рецепторы (супраспиналь-ное обезболивание), |2-рецепторы (угнетение дыхания, брадикардия, физическое привыкание), к-рецепторы (се-дативный эффект, спинальная аналгезия), £-рецепторы (дисфория, галлюцинации, стимуляция дыхания) и Д-рецепторы (обезболивание, поведенческие и эпилеп-тогенные эффекты). Опиоиды по-разному воздействуют на рецепторы [48]. Они приводят к гипотензии с помощью ряда механизмов, включая снижение тонуса симпатической нервной системы и стимуляцию гистаминового выброса. Такая гипотензия может иметь неблагоприятные последствия у пациентов с ЧМТ, для которых обеспечение адекватного ЦПД является жизненным фактором.

До появления новых агентов морфин наиболее часто применяли в качестве наркотического препарата при ЧМТ. Однако длительное использование опиатов, таких как морфин, может привести к перераспределению и накоплению, с потенциально непредсказуемой задержкой пробуждения. ПЭ морфина увеличивается при почечной недостаточности, так как исходное вещество и одновременно активный метаболит - морфин-6-глюкуронид выделяются почками [31]. Кроме того, тахифилаксия может привести к увеличению дозировки с последующим феноменом отмены и возможным геЬоипС-увеличением ВЧД.

Опиодами короткого действия являются фентанил, альфентанил, суфентанил и ремифентанил. Они более жирорастворимые, чем морфин, поэтому быстрее начинают действовать [41]. Их метаболизм до неактивных веществ приводит к меньшему накоплению при почечной недостаточности. Тем не менее, при длительной инфу-зии они могут накапливаться в организме, что затрудняет неврологическую оценку.

Результаты исследования влияния опиоидов на ВЧД носят противоречивый характер. Тем не менее, есть свидетельства, что назначение высоких болюсных доз опиоидов при ЧМТ приводит к злокачественному увеличению ВЧД и снижению ЦПД. Эти эффекты наблюдались, несмотря на коррекцию РаСО2. Неизвестно, в какой степени опиоиды могут вызывать судорожную готовность.

Существует повышенный интерес к ремифентанилу как к седативному препарату при ЧМТ. Он является мощным синтетическим агонистом опиоидных рецепторов, который отличается от других синтетических опиоидов

быстрым гидролизом в ткани и плазме эстеразами. Этот быстрый обмен веществ и отсутствие кумуляции обеспечивают быстрое пробуждение и не затрудняют неврологическую оценку больного [44]. Рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) в ОРИТ нейрохирургического профиля показало, что седация, основанная на ремифентаниле, является более быстрой и предсказуемой для оценки неврологических функций, чем гипнотическая седация (пропофол или мидазолам) [12]. Кроме того, ремифентанил хорошо переносится пациентами с ЧМТ [24].

Опиоиды потенцируют эффекты седативных средств, например, в сочетании с пропофолом. Они снижают потребность в седативных препаратах и обеспечивают эффективное обезболивание и седацию. При длительной инфузии опиоиды, в частности морфин, могут куму-лироваться и препятствовать неврологической оценке. Болюсное введение опиоидов приводит к риску увеличения ВЧД, особенно в случаях, когда происходит снижение САД.

Барбитураты, в частности фенобарбитал и тиопентал натрия, ранее играли ключевую роль в седации пациентов с ЧМТ [22]. Однако с появлением новых препаратов с меньшим количеством недостатков тиопентал натрия стал использоваться в основном для индукции, купирования рефрактерной ВЧГ и при эпилептическом статусе [19].

Отдельно хотелось бы сказать о кетамине. Широко распространено мнение, что кетамин увеличивает внутричерепное давление. По этой причине его применение у пациентов с внутричерепной гипертензией, черепно-мозговой травмой и вообще в нейрохирургии противопоказано. Кетамин - антагонист рецепторов Ы-метил-Р-аспартата (ЫМРА). Традиционно избегают его назначения у больных с ЧМТ в связи с тем, что он повышает ВЧД. Кроме того, есть теоретические предпосылки для того, что он вызывает эпилептогенные потенциалы. В самом деле, ему уделяется мало внимания в руководящих принципах по ведению ЧМТ. С другой стороны, было высказано мнение, что, в отличие от наиболее широко используемых седативных препаратов, кетамин не снижает артериальное давление и не влияет на ЦПД. В частности, было доказано, что эта стабильность гемодинамики позволяет использовать его в качестве безопасного агента для индукции у пациентов с ЧМТ с нестабильной гемодинамикой [16]. Данные о влиянии кетамина на ауторегуляцию сосудов головного мозга противоречивы [2].

Опасения относительно повышения ВЧД возникли после малых РКИ, проведенных несколько десятилетий назад у больных с патологической циркуляцией СМЖ [17]. Повышение ВЧД наблюдалось у пациентов с сохраненным самостоятельным дыханием, которым проводилась пневмовентрикулография с предварительным назначением кетамина. Однако рост ВЧД происходил только у лиц с патологией ликвородинамики. У остальных пациентов отмечалось увеличение системного АД, ЦК и ЦПД [13, 42].

Несколько недавних исследований опровергли первоначальные выводы относительно статистически значимого увеличения ВЧД при использовании кетами-на [5]. А. Бойкот и соавт. провели РКИ, в котором па-

циентам с ЧМТ проводилась седация суфентанилом и мидазоламом или кетамином и мидазоламом. Целевая концентрация в плазме суфентанила и кетамина была удвоена на 15 минут, при этом не отмечалось существенных изменений в ВЧД или ЦПД. Интересно, что возможности церебральной гемодинамики лучше сохранялись при контролируемой инфузии [25].

В другом исследовании изучалось действие кетамина у 30 детей с резистентной к стандартной терапии ВЧГ, которым проводилась седация и искусственная вентиляция легких [4]. Исследуемыми переменными были ВЧД, гемодинамические показатели и ЦПД. Кетамин назначался в виде однократной дозы 1-1,5 мг/кг. В обеих ситуациях наблюдалось снижение ВЧД и увеличение ЦПД. Авторы пришли к выводу, что кетамин является безопасным и эффективным седативным средством для использования у пациентов с ЧМТ.

Существуют противоречивые данные относительно того, что кетамин индуцирует эпилептиформную активность. Блокирование NMDA-рецепторов и последующего входа кальция внутрь нейрона может снизить судорожную активность. Кроме того, в литературе описано использование кетамина в качестве вспомогательного средства при лечении эпилептического статуса [43]. Антагонизм NMDA-рецепторов приводит к уменьшению высвобождения нейротоксического глутамата и нейро-протекторному эффекту у пациентов с ЧМТ [2]. Поэтому кетамин часто используется для индукции у пациентов с ЧМТ и гемодинамической нестабильностью, а также купирования рефрактерной судорожной возбудимости.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Аналгоседация является важным компонентом в лечении пациентов с ЧМТ. Однако существуют ограничения для применения определенных седативных средств при ЧМТ. Последние работы бросают вызов традиционным взглядам на применяемые при ЧМТ препараты. Так, появляется все больше доказательств, что кетамин можно безопасно использовать при ЧМТ для индукции, он имеет равные права с барбитуратами. Существует большой интерес к новым средствам короткого действия, таким как ремифентанил и дексмедетомидин. Они способствуют более быстрому восстановлению сознания.

Существует необходимость в дальнейших проспективных РКИ, изучающих как физиологические, так и клинические результаты применения седативных препаратов при ЧМТ. Между тем, из-за отсутствия обширных высококачественных руководств для клиницистов в выборе препарата существует необходимость в прагматическом подходе, основанном на клинической ситуации и знаниях преимуществ и недостатков каждого препарата.

ЛИТЕРАТУРА

1. Алексеева Г.В., Алексеев М.В. Проблема управля-

емости аналгезии и седации у больных в бессознательном состоянии травматического генеза. Клин анест и реаниматол 2005; 6: 55-60.

2. Кабаков Б.А., Федоров Ю.П., Гречишкина Ю.А. Кетамин и ВЧД: краткий исторический обзор. Медицина неотложных состояний 2011; 4: 114-118.

3. Allonen H., Ziegler G., Klotz U. Midazolam kinetics. Clin

Pharmacol Ther 1981; 30 (5): 653-661.

4. Bar-Joseph G., Guilburd Y., Tamir A., Guilburd J. N. Effectiveness of ketamine in decreasing intracranial pressure in children with intracranial hypertension: clinical article. J Neurosurg 2009; 4 (1): 40-46.

5. Bourgoin A., Alban'ese J., L.eone M. et al. Effects of sufentanil or ketamine administered in target-controlled infusion on the cerebral hemodynamics of severely brain-injured patients. Crit Care Med 2005; 33 (5): 1109-1113.

6. Chesnut R.M., Marshall L.F., Klauber M.R. et al. The role of secondary brain injury in determining outcome from severe head injury. J Trauma 1993; 34 (2): 216222.

7. Cremer O.L., Moons K.G.M., Bouman E.A. C. et al.

Longterm propofol infusion and cardiac failure in adult headinjured patients. Lancet 2001; 357 (9250): 117-118.

8. Carley S., Crawford I. Towards evidence based emergency medicine: best BETs from the Manchester Royal Infirmary. Propofol for resistant status epilepticus. Emerg Med J 19 (2): 143-144.

9. Camps A.S., Sanchez-Izquierdo Riera J.A., Vazquez

D. T. et al. Midazolam and 2% propofol in long-term sedation of traumatized, critically ill patients: efficacy and safety comparison. Crit Care Med 28 (11): 36123619.

10. Donmez A., Arslan G., Pirat A., Demirhan B. Is pancreatitis a complication of propofol infusion? Europ Acad Anaesth 16 (6): 367-370.

11. Egerod I., Jensen M. B., Herling S. F., Welling K. L. Effect of an analgo-sedation protocol for neurointensive patients: a two-phase interventional non-randomized pilot study. Crit Care Med 2010; 14 (2).

12. Egan T.D., Lemmens H.J., Fiset P. et al. The pharmacokinetics of the new short-acting opioid remifentanil (GI87084B) in healthy adult male volunteers. Anesthesiology 1993; 79 (5): 881-892.

13. Evans J., Rosen M., Weeks R.D., Wise C. Ketamine in neurosurgical procedures. Lancet 1971; 1 (7688): 40-41.

14. Farling P.A., Johnston J.R., Coppel D.L. Propofol infusion for sedation of patients with head injury in intensive care. A preliminary report. Anaesthesia 1989; 44 (3): 222-226.

15. Fearnside M.R., Cook R.J., McDougall P., McNeil R.J. The Westmead Head Injury Project outcome in severe head injury. A comparative analysis of pre-hospital, clinical and CT variables. Brit J Neurosurg 7 (3): 267-279.

16. Filanovsky Y., Miller P., Kao J. Myth: ketamine should not be used as an induction agent for intubation in patients with head injury. Canad J Emerg Med 2010; 12 (2): 154-201.

17. Gibbs J.M. The effect of intravenous ketamine on cerebrospinal fluid pressure. Brit J Anaesth 1972; 44 (12): 1298-1302.

18. Ghori K.A., Harmon D.C., Elashaal A. et al. Effect of midazolam versus propofol sedation on markers of neurological injury and outcome after isolated severe head injury: a pilot study. Crit Care Rest 2007; 9 (2): 166-171.

19. Guidelines for the management of severe traumatic brain injury. J Neurotrauma 2007; 24 (1): 1-106.

20. Hodkinson B.P., Frith R.W., Mee E.W. Proprofol and the electroencephalogram. Lancet 1987; 2 (8574): 518.

21. Illievich U.M., Petricek W., Schramm W., et al. Electroencephalographs burst suppression by propofol infusion in humans: hemodynamic consequences. Anesth Analg 1993; 77 (1): 155-160.

22. Jeevaratnam D.R., Menon D.K. Survey of intensive care of severely head injured patients in the United Kingdom. Brit Med J 1996; 312 (7036): 944-947.

23. Junttila M.J., Gonzalez M., Lizotte E. et al. Induced brugadatype electrocardiogram, a sign for imminent malignant arrhythmias. Circulation 2008; 117 (14): 1890-1893.

24. Karabinis A., Mandragos K., Stergiopoulos S. et al. Safety and efficacy of analgesia-based sedation with remifentanil versus standard hypnotic-based regimens in intensive care unit patients with brain injuries: a randomised, controlled trial. Crit Care Med 2004; 8 (4): 268-280.

25. Lele A., Ziai W.C. Target-controlled infusion for sedation of traumatic brain-injured patients: role uncertain. Crit Care Med 2005; 33 (5): 1172-1174.

26. Langevin P. B., Gravenstein N., Doyle T. J. et al. Growth of Staphylococcus aureus in Diprivan and Intralipid: implications on the pathogenesis of infections. Anesthesiology 1999; 91 (5): 1394-1400.

27. Matta B., Menon D. Severe head injury in the United Kingdom and Ireland: a survey of practice and implications for management. Crit Care Med 1996; 24 (10): 1743-1748.

28. Mets B., Horsell A., Linton D.M. Midazolam-induced benzodiazepine withdrawal syndrome. Anaesthesia 1991; 46 (1): 28-29.

29. Morandi A., Jackson J. C. Delirium in the intensive care unit: a review. Neurol Clin 2011; 29 (4): 749-763.

30. Mustafa A. G., Singh I. N., Wang J. et al. Mitochondrial protection after traumatic brain injury by scavenging lipid peroxyl radicals. J Neurochem 114 (1): 271-280.

31. Osborne R.J., Joel S.P., Slevin M.L. Morphine intoxication in renal failure: the role of morphine-6-glucuronide. Brit Med J 1986; 292 (6535): 1548-1549.

32. Otterspoor L.C., Kalkman C.J., Cremer O.L. Update on the propofol infusion syndrome in ICU management of patients with head injury. Curr Opin Anaesth 2008; 21 (5): 544-551.

33. Pinaud M., Lelausque J.N., Chetanneau A. et al. Effects of propofol on cerebral hemodynamics and metabolism in patients with brain trauma. Anesthesiology 1990; 73 (3): 404-409.

34. Pandharipande P., Cotton B.A., Shintani A. et al. Prevalence and risk factors for development of

delirium in surgical and trauma intensive care unit patients. J Trauma 2008; 65 (1): 34-41.

35. Papazian L., Albanese J., Thirion X. et al. Effect of bolus doses of midazolam on intracranial pressure and cerebral perfusion pressure in patients with severe head injury. Brit J Anaesth 1993; 71 (2): 267-271.

36. Rhoney D.H., Parker D. Use of sedative and analgesic agents in neurotrauma patients: effects on cerebral physiology. Neurol Res 2001; 23 (2-3): 237-259.

37. Richman PS, Baram D, Varela M, Glass PS. Sedation during mechanical ventilation: a trial of benzodiazepine and opiate in combination. Crit Care Med 2006; 34(5): 1558-1559.

38. Roberts D.J., Hall R.I., Kramer A.H. et al. Sedation for critically ill adults with severe traumatic brain injury: a systematic review of randomized controlled trials. Crit Care Med 2011; 39 (12): 2743-2751.

39. Ronan K.P, Gallagher T.J., George B., Hamby B. Comparison of propofol and midazolam for sedation in intensive care unit patients. Crit Care Med 1995; 23 (2): 286-293.

40. Roberts I. Barbiturates for acute traumatic brain injury. Cochrane Database Syst Rev 2000; 2.

41. Scholz J., Steinfath M., Schulz M. Clinical pharmacokinetics of alfentanil, fentanyl and sufentanil. An update. Clin Pharmacokinet 1996; 31 (4): 275-292.

42. Shapiro H.M., Wyte S.R., Harris A.B. Ketamine anaesthesia in patients with intracranial pathology. Brit J Anaesth 1972; 44 (11): 1200-1204.

43. Sheth R.D., Gidal B.E. Refractory status epilepticus: response to ketamine. Neurology 1998; 51 (6): 17651766.

44. Smith N.T., Benthuysen J.L., Bickford R.G. et al. Seizures during opioid anesthetic induction-are they opioid-induced rigidity? Anesthesiology 1989; 71 (6): 852-862.

45. Stept W.J., Safar P. Rapid induction-intubation for prevention of gastric-content aspiration. Anesth Analg 1970; 49 (4): 633-636.

46. Sutherland M.J., Burt P. Propofol and seizures. Anaesth Int Care 1994; 22 (6): 733-737.

47. Tanguy M., Seguin P., Laviolle B. et al., Cerebralmicrodialysis effects of propofol versus midazolam in severe traumatic brain injury. J Neurotrauma 2012; 29 (6): 1110.

48. Urwin S.C., Menon D.K. Comparative tolerability of sedative agents in head-injured adults. Drug Safety 2004; 27 (2): 107-133.

49. Wong J.M. Propofol infusion syndrome. Amer J Ther 2010; 17 (5): 487-491.

БОШ МИЯ ОРИР ЖАРОХАТИНИ ИНТЕНСИВ ДАВОЛАШДА АНАЛГОСЕДАЦИЯ

Х.Х.Дадаев, Д.М. Собиров, Ф.А.Юлдашев, М.Б.Красненкова Республика шошилинч тиббий ёрдам илмий маркази

Макрлада бош мия огир жаро^атини интенсив даволашда аналгоседация утказиш муаммолари келтирилган. Мони-торлаш, седация даражасини аниклаш усуллари, замонавий препаратлар ёритилган.

Контакт: Дадаев Хуршид. 100107, Ташкент, ул. Фархадская, 2. Тел: +99890-9575611.