ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ НЕСТЕРОИДНОГО ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО СРЕДСТВА КЕТОПРОФЕН, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ
SOLID PROLONGED-RELEASE DOSAGE FORM OF NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUG KETOPROFEN, METHOD FOR PREPARING IT

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается твердой лекарственной формы нестероидного противовоспалительного средства (НПВС) кетопрофен.
В основе выбора НПВС при лечении ревматических болезней лежит концепция рационального использования лекарственных средств (сформулированная Всемирной Организацией Здравоохранения в 1985 году) - проведение фармакотерапии у пациента, адекватной его клиническому состоянию, в дозах, соответствующих индивидуальным особенностям больного, в течение должного периода времени и по самой низкой стоимости. В соответствии с этой концепцией в современной ревматологической практике используются преимущественно те препараты, которые подтвердили свой отчетливый клинический эффект и удовлетворительную переносимость. И в этом плане кетопрофен, по мнению ряда ведущих отечественных экспертов, имеет очевидные преимущества.
В сравнительных клинических исследованиях было показано, что противовоспалительная и жаропонижающая активность кетопрофена не уступает, а анальгетическая - превосходит большинство «стандартных» НПВС, назначаемых в эквивалентных дозах. К особенностям фармакокинетики препарата относится легкое проникновение препарата в полость суставов, в результате чего на длительное время уменьшается болевой синдром и скованность суставов.
Наиболее близок к заявляемому состав и способ получения твердой лекарственной формы кетопрофена матричного типа, описанный в Патенте РФ №2354358. Согласно прототипу пролонгированного высвобождения кетопрофена из твердой лекарственной формы добиваются использованием производного целлюлозы в количестве 7-17%. Содержание кетопрофена в таблетке составляет 37-47%, остальные компоненты представляют собой коллоидный диоксид кремния в количестве 2-7%, стеариновая кислота или ее соли в количестве 0,5-1,0%, остальное - кальция гидрофосфат дигидрат.
Задачей настоящего изобретения является разработка таблетированной формы нестероидного противовоспалительного средства кетопрофен с увеличенным временем воздействия препарата, позволяющая двухразовым приемом таблеток с интервалом 12 часов поддерживать постоянную концентрацию кетопрофена в крови и синовиальной жидкости.
Для решения поставленной задачи предложено лекарственное средство в виде твердой лекарственной формы кетопрофена пролонгированного действия.
От прототипа заявляемый способ получения отличается введением в состав двух компонентов, замедляющих высвобождение активного вещества, гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) и Коллидона SR.
В качестве гидроксипропилметилцеллюлозы используется ГПМЦ с вязкостью 2% раствора 14500-21500 мПа·сек. Это соответствует ГПМЦ марок Бенецел MP 824, Метоцел К15. Механизм пролонгации с использованием высоковязкой ГПМЦ заключается в образовании слоя геля при действии воды, который замедляет проникновение кетопрофена в среду растворения.
Коллидон SR, вспомогательное вещество, выпускаемое фирмой БАСФ, представляет собой высушенную с помощью распылительной сушки смесь полимеров поливинилацетата и повидона в соотношении 8:2.
В качестве наполнителя используется молочный сахар (лактоза) или крахмал. Функцию связующего выполняет поливинилпирролидон (повидон), или его сополимер с винилацетатом (коповидон). В качестве вспомогательных веществ - глидантов препарат содержит коллоидный диоксид кремния, кальция или магния стеарат при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Кетопрофен
46-57
ГПМЦ
7-10
Коллидон SR
7-10
Повидон или коповидон
2-5
Кальция стеарат или магния стеарат
0,2-1,0
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
0-1
Крахмал картофельный или сахар молочный
остальное
Твердая лекарственная форма выполнена в виде таблеток.
Предложенная комбинация пролонгирующих веществ (ГПМЦ+Коллидон SR) позволяет получить оптимальное высвобождение активного компонента, более линейное, чем при использовании одной ГПМЦ, что иллюстрируется графиком, приведенном на рисунке 1.
Пример 1.
Смесь кетопрофена (76,0 г) и лактозы (42,1 г) увлажняют раствором 5,4 г коповидона (коллидона VA-64) в 54 мл воды. Увлажненную массу перемешивают, высушивают до влагосодержания 1%. Высушенную массу гранулируют. К грануляту добавляют Бенецел MP 824 (11,6 г), коллидон SR (12,5 г), стеарат кальция (1,4 г), аэросил (1,0 г). После прессования получают 115,2 г таблеток. Характеристика полученных таблеток приведена в таблице.
Пример 2.
Смесь кетопрофена (46,0 г) и лактозы (34,7 г) увлажняют раствором 2,0 г повидона (поливинилпирролидона низкомолекулярного) в 35 мл воды. Увлажненную массу перемешивают, высушивают до влагосодержания 1,1%. Высушенную массу гранулируют. К грануляту добавляют Метоцел К15 (7,0 г), коллидон SR (10,0 г), стеарат магния (0,2 г), аэросил (0,1 г). После прессования получают 65,0 г таблеток кетопрофена. Характеристика полученных таблеток приведена в таблице.
Пример 3.
Смесь кетопрофена (170,0 г) и крахмала (58,0 г) увлажняют раствором 15,0 г повидона (коллидона 30) в 110 мл воды. Увлажненную массу перемешивают, высушивают до влагосодержания 0,8%. Высушенную массу гранулируют. К грануляту добавляют Бенецел MP 824 (30,0 г), коллидон SR (21,0 г), стеарат кальция (3,0 г), аэросил (3,0 г). После прессования получают 270,6 г таблеток. Характеристика полученных таблеток приведена в таблице.
Пример 4.
Смесь кетопрофена (76,0 г) и лактозы (38,1 г) увлажняют раствором 7,5 г коповидона (коллидона VA-64) в 50 мл воды. Увлажненную массу перемешивают, высушивают до влагосодержания 1,8%. Высушенную массу гранулируют. К грануляту добавляют Бенецел MP 824 (13,5 г), коллидон SR (13,5 г), стеарат кальция (1,4 г). После прессования получают 113,6 г таблеток. Характеристика полученных таблеток приведена в таблице.
Рецептура состава
Прочность таблеток, N
Растворение, %
1 час
4 часа
8 часов
12 часов
пример 1
200
19
43
62
95
пример 2
145
25
56
70
100
пример 3
160
22
48
68
100
пример 4
180
15
40
55
80
Получаемый лекарственный препарат стабилен при хранении и соответствует требованиям фармакопеи.
Источники информации
1. Патент на изобретение RU 2354358 C1.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 15. ООО «Новая Волна», 2005, с.739.
3. Реестр лекарственных средств, КЛИФАР, CD.
4. Поисковая сеть Интернет.
5. База данных по изобретениям Роспатента.