S-МИРТАЗАПИН ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРИЛИВОВ
S-MIRTAZAPINE FOR HOT FLASH TREATMENT

Изобретение относится к лекарственному средству, относящемуся к миртазапину, для лечения приливов.
Известное недомогание в ходе и после менопаузы у женщин - это симптом приливов, приливы или ночное потоотделение. Эти термины относятся к внезапному ощущению тепла или жара, возникающего в области головы и шеи и распространяющегося, часто - волнами, по всему телу. Непосредственно вслед за этим обычно наблюдаются и объективные признаки жара в виде пота и расширения периферических сосудов (Freedman; Physiology of hot flashes; Am. J. Human Biology, Vol 13 pp 453-464, 2001).
Эти симптомы наблюдаются у большинства женщин в период после менопаузы с частотой, оцениваемой между 60 и 80% в западных странах. Средний возраст наступления симптомов составляет приблизительно 51 год. Недомогание также встречается у женщин, у которых были удалены яичники, с частотой приблизительно 90%.
Гормонозамещение с помощью эстрогенов является адекватным лечением, однако такое лечение не может продолжаться у пациентов старших возрастов (Johnson 1998, Menopause and hormone replacement therapy. Med Clin. North Am 82: 297-320).
Применение негормональных лекарств обещает быть более безопасным способом лечения. Сообщалось об исследованиях с несколькими лекарствами, среди которых в качестве примеров упоминаются флуоксетин, пароксетин и миртазапин (Heath and Plouffe, 1999, EP 0943329; Stearns et al.; Paroxetine controlled release in the treatment of menopausal hot flashes 2003; JAMA Vol 289; pp 2827-2834; Loprinzi et al. Phase III Evaluation of Fluoxetine for treatment of Hot Flashes, J Clin Oncology Vol 20 pp 1578-1583, 2002; Waldinger MD, Berendsen HHG, Schweitzer DH. Treatment of hot flushes with mirtazapine: 4 case studies. Maturitas 2000; 36:165-168; Berendsen, Maturitas Vol 36, pp 155-164, 2000; Plouffe et al., Delaware Medical Journal 69: pp 481-482,1997, Roth and Scher, Psycho-Oncology 7, pp 129-132, 1998, and Stearns et al., Annals of Oncology 11, pp 17-22, 2000; Berendsen, Kloosterboer Oestradiol and mirtazapine restore the disturbed tail-temperature of oestrogen-deficient rats. European Journal of Pharmacology 2003; 482: 329-333).
2
2C
2A
2
2
2
2
2A
Данное изобретение вносит вклад в эту область за счет тех преимуществ, которые дает выбор S-энантиомера миртазапина для лечения приливов. Комбинация его фармакологических свойств, таких как блокада α-адренорецепторов, селективная блокада серотониновых рецепторов (в частности, 5-HT и 5-HT рецепторов), длительность действия по фармакокинетическим и метаболическим свойствам, его медицинские эффекты, такие как улучшение качества сна, его эффект против головных болей и его антидепрессантные свойства, образуют уникальную комбинацию свойств для лечения приливов. Ранее не предполагали, что наиболее сильный из двух энантиомеров миртазапина антагонист α-адренорецепторов окажется наиболее эффективным для такого применения, тем более что α-антагонист иохимбин провоцирует повышение температуры, а α-агонист клонидин, как сообщается, уменьшает приливы у женщин (см. Freedman, цитированное ранее). Точно так же ожидали, что наиболее сильный из двух энантиомеров миртазапина антагонист 5-HT серотониновых рецепторов окажется более эффективным для такого применения, тем более что, как сообщается, активация, а не блокада, центральных 5-HT-рецепторов останавливает подъемы температуры на модели терморегуляторной дисфункции у крыс с удаленными яичниками (см. Sipe et al., Brain Research Vol 1028, pp 191-202, 2004). Таким образом, данное изобретение представляет собой способ лечения приливов лекарственным средством, относящимся к миртазапину, характеризующийся тем, что лекарственное средство содержит чистый S-миртазапин в качестве активного ингредиента. В другом варианте воплощения данное изобретение представляет собой применение S-миртазапина для производства лекарственного средства для лечения приливов.
Следует понимать, что эффект лечения приливов лекарственным средством по данному изобретению может быть продемонстрирован на индивидуальном пациенте и/или на группе. Суммарный эффект в группе не исключает того, что положительный эффект может быть не достигнут у каждого члена группы. Результат лечения может наблюдаться в виде уменьшения частоты приливов или уменьшения интенсивности приливов. Выбор S-миртазапина для использования имеет преимущества, расширяя терапевтический диапазон или улучшая качество жизни в ходе лечения. Результатом того, что более низкие дозы S-миртазапина оказались эффективными по сравнению с известными из уровня техники дозами рацемического миртазапина, дающими неблагоприятные эффекты, явилось получение более широкого терапевтического диапазона. Результат уменьшения побочных эффектов по сравнению с воздействием на излечиваемые симптомы может проявляться в виде улучшения субъективного восприятия пациентом качества жизни или повышения оценки пациентом проводимого лечения.
Так как лечение по данному изобретению не основывается на гормонозамещении, данные лечебные средства предпочтительно используются в таких обстоятельствах, когда лечение гормоном или агонистом гормонального рецептора несет повышенный риск. Следовательно, один из аспектов данного изобретения состоит в том, что оно делает лечение приливов доступным для пациентов с риском гормонально-зависимого опухолевого роста. Такие пациенты - это группа пациентов с яичниками, удаленными ввиду эстрогензависимого опухолевого роста.
Другой аспект данного изобретения состоит в том, что оно делает доступным лечение приливов у пациентов с неблагоприятными феминизирующими реакциями на эстроген. В частности, пациенты-мужчины, функционально или фармакологически кастрированные с целью устранения эндогенных андрогенов, могут лечиться с помощью S-миртазапина.
Приливы встречаются не только в виде недомогания при менопаузе, но также у некоторых женщин в специфические моменты менструального цикла, например перед или менструацией или в менструальные дни. Один из аспектов данного изобретения состоит в том, что приливы в таких обстоятельствах могут быть очень успешно лечены S-миртазапином без использования гормонов. Термины, использованные в данном описании, имеют значения в соответствии с обычным пониманием этих терминов.
S-миртазапин может быть использован для целей в соответствии с данным изобретением в виде свободного основания или в виде одной или более общепринятых кислотно-аддитивных солей. Такие соединения могут быть использованы в чистом виде или в смеси с фармацевтическими наполнителями. Значение термина «чистый» как характеристики чистого S-миртазапина относится к энантиомерной чистоте суммарного активного миртазапинового ингредиента в лекарственном средстве в соответствии с данным изобретением. «Чистота» означает, что терапевтическое действие миртазапина в лекарственном средстве основано на действии S-миртазапинового компонента лекарства, без вклада R-энантиомера в противодействие симптомам приливов. Содержание S-миртазапина может составлять более 80% от общего содержания миртазапин в лекарстве, хотя более высокая чистота предпочтительна, такая как, по меньшей мере, 90%, или 95%, или 99%, или 99,5% общего содержания миртазапина.
Количество S-миртазапина, также обозначаемого в данном документе как активный ингредиент, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, несомненно, варьирует в зависимости от конкретного соединения, пути введения, возраста и других характеристик реципиента. Количество миртазапина, определенное в данном описании, относится к количеству свободного основания миртазапина, если не указано иное.
Подходящая дневная доза, рассчитанная исходя из массового содержания основания, находится в диапазоне 0,5-140 мг на реципиента на день, предпочтительно - в диапазоне 1-30 или более предпочтительно - в диапазоне 1-10 мг основания на реципиента в день. В целом, парентеральное введение требует более низких дозировок, чем другие способы введения, которые более зависимы от абсорбции. Однако дневная дозировка находится между 0,01 и 3 мг/кг массы тела реципиента. Реципиентами являются женщины и мужчины, получающие дозу S-миртазапина для лечения приливов. В случае развития толерантности лечение может быть затем оптимизировано путем увеличения дозы до 5 раз в ходе хронического лечения людей. Желаемая доза может быть введена в виде одной, двух, трех или более субдоз, вводимых через соответствующие интервалы в течение дня. Лечение может проводиться в течение одного дня по выбору пациента, когда ему это необходимо, либо в течение определенного ограниченного периода лечения, определяющегося некоторым количеством дней, недель или месяцев.
Не исключается, что лекарство по данному изобретению также содержит другой активный ингредиент для комбинированной терапии, хотя комбинация с R-миртазапином для какого-либо комбинированного эффекта исключается.
Хотя активный ингредиент может быть введен сам по себе, предпочтительно вводить его в виде фармацевтической формы. Соответственно, данное изобретение также представляет собой фармацевтическую форму для использования в лечении приливов, содержащую чистый S-миртазапин вместе с его фармацевтически приемлемым носителем и, необязательно, другими терапевтическими агентами. Носитель должен быть «приемлемым» в том смысле, что он должен быть совместим с другими ингредиентами формы, и не быть вредным для его реципиента. Подходящие носители представлены, например, в Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition; Editors A. Wade and P.J.Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, The Pharmaceutical Press, London, 1994. Данное изобретение также включает в себя фармацевтические формы, как описанные выше, в комбинации с упаковочным материалом, пригодным для фармацевтических форм, упомянутый упаковочный материал включает в себя инструкции по использованию фармацевтической формы для лечения приливов.
Формы включают таковые, пригодные для орального и вагинального введения. Формы могут быть приготовлены любыми способами, известными в области фармации, например, с использованием способов, описанных в Gennaro et al., Remmington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott, Williams and Wilkins, 2000; см. особо часть 5: pharmaceutical manufacturing. Такие способы включают в себя стадию соединения активного ингредиента с носителем, который образован одним или более дополнительными ингредиентами. Такие дополнительные ингредиенты включают таковые, общепринятые в данной области техники, такие как наполнители, связующие вещества, разбавители, разрыхлители, смазывающие вещества, красители, ароматизирующие агенты и увлажняющие агенты.
Формы, пригодные для орального введения, могут быть представлены в виде отдельных элементов, таких как таблетки или капсулы, каждая из которых содержит определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии. Активный ингредиент может также быть представлен в виде болюса или пасты или содержаться внутри липосом или микрочастиц.
Парентеральные формы (например, подкожные) могут также быть представлены в виде формы с продолжительным выделением, например, в таких устройствах, как Minipump™.
S-миртазапин может быть приготовлен несколькими способами, например путем очистки из рацемической смеси миртазапина. Миртазапин может быть приготовлен с использованием способа, описанного в патенте США 4,062,848. S-миртазапин может также быть получен с помощью стереоселективного синтеза.
Нижеследующие примеры представляют собой иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие в каком-либо отношении.
Пример 1
Эффект малеиновой соли S-миртазапина измеряли на животной модели приливов. Модель основана на том наблюдении, что падение температуры кожи хвоста при переходе от состояния покоя к активности у крыс ослабляется после удаления яичников. Также измеряли двигательную активность крыс. На крысах обнаружено, что падение температуры кожи хвоста при переходе от пассивного (светового) к активному (темновому) периоду ослабляется после устранения эстрогена в результате удаления яичников. Разницу между крысами с удаленными яичниками и ложнооперированными крысами в активный период восстанавливали лечением эстрадиолом, что показывает, что этот эффект вызван устранением эстрогена после удаления яичников.
Материалы и способы
Исследования проводили в соответствии с правилами исследований на животных, установленных правительством Нидерландов.
Температуру кожи хвоста крыс измеряли с использованием телеметрической системы фирмы Data Sciences International (DSI), подразделения Transoma Medical, Inc., США. Эта система включает в себя имплантируемые беспроводные передатчики (TA10TA-F40 W/TP), приемники (RPC-1 и RLA1020), матрицу обмена данными (DEM) и систему получения и анализа данных (DQ ART 2.2 silver version).
Передатчик имеет герметически изолированный корпус, покрытый биосовместимым силиконовым покрытием, объемом менее 3,5 куб. см и массой приблизительно 7 г.
Каждый передатчик содержит усилитель, батарею, радиочастотную электронику (для телеметрической передачи данных о температуре и активности) и магнитно активируемый переключатель, который позволяет включать и выключать устройство. Передатчик содержит термисторный зонд длиной 13 см с модифицированной температурной головкой.
Малеат S-миртазапина растворяли в 0,9% физиологическом растворе с 5% мульгофена. Соединение и носитель вводили интраперитонеально. В группах ложнооперированных, получавших плацебо, и животных с удаленными яичниками (OVX)/получавших плацебо, вводили 2 мл/кг/день физиологического раствора, а в группах, получавших соединение, вводили 10, 30 или 100 мг/кг/день в объеме 2 мл/кг/день. Здесь приведенные количества относятся к массе малеиновой соли S-миртазепина.
Самки крыс линии Crl:WU массой 225-250 г при получении поставлялись фирмой CPB Harlan, Нидерланды. Крыс размещали индивидуально в клетки Macrolon™ (38×22×15 см) с подстилкой из опилок и "Enviro Dry™" для улучшения условий в клетке. Через день после прибытия крысам удаляли яичники или подвергали ложной операции, и передатчики имплантировали интраперитонеально под изофлурановой анестезией. После операции крыс размещали в помещении с контролируемой температурой (21,5±1°C) с адаптированным свето-темновым циклом (выключение света в 9:30 утра, включение света в 7:30 вечера). Крысам позволяли восстановиться после хирургического вмешательства и адаптироваться к свето-темновому циклу в течение, по меньшей мере, 2 недель. Пищу и воду давали без ограничений.
Крыс повторно использовали в последующих экспериментах с интервалом, по меньшей мере, в 2 недели между периодами лечения.
Передатчики TA10TA-F40 W\TP стерилизовали путем помещения в 2% глутаровый альдегид на приблизительно 16 часов. Их ополаскивали и содержали в 70% этаноле вплоть до имплантации. Перед имплантацией их ополаскивали стерильным физиологическим раствором.
Левый и правый бока, а также заднюю часть спины выше импланта в хвосте крысы брили. Крыс анестезировали изофлураном (FORENE/1-хлор-2,2,2,-трифторфенил-дифторметиловый эфир, фирма Abbott). Операционное поле дезинфицировали с помощью Hibicet (1,5% масс./об. хлоргексидинглюконата и 1,5% масс./об. цетримида). Крысам проводили двухстороннюю овариэктомию (OVX) или ложно оперировали. На правом боку делали разрез, который также использовали для имплантации передатчика в брюшную полость. При закрытии брюшной полости передатчик фиксировали к абдоминальным мышцам швами. На спине крысы на уровне бедра на коже делали надрез и вводили зонд с термисторной головкой в спину крысе. Отсюда зонд проводили под кожей в хвост на расстояние около 2 см от основания хвоста. Провод фиксировали швом к двуглавой мышце бедра. При завершении операции кожную рану закрывали зажимом. Сразу после операции крысы получали анальгетик бупренорфин 50 мкг/кг п.к. (Temgesic, фирма Schering-Plough).
Группы, получавшие различное лечение, были рандомизированы по отношению к группам OVX. Крысам интраперитонеально инъецировали носитель или малеат S-миртазапина один раз в день в 11:00 утра в течение 5 дней. Температуру кожи хвоста и двигательную активность измеряли непрерывно каждые 5 минут, но для расчетов эффектов лечения использовали измерения, сделанные между 12:00 и 02:00 дня (в этот период наблюдался максимальный эффект S-миртазапина). В течение этого периода крыс совершенно не тревожили. До 9:30 утра (время выключения освещения) крыс можно было осмотреть.
Массу тела крыс определяли до и после периода лечения. Данные выражали как среднее ± стандартная ошибка среднего (S.E.M.), если не указано иное. Для проверки статистической достоверности использовали дисперсионный анализ (ANOVA). Для нормализации дисперсии данные подвергали логарифмическому преобразованию. Значение P<0,05 считали достоверным.
Данные собирали для каждой крысы в течение 7 секунд каждые 5 минут в течение двух часов, начиная через один час после введения лекарства (11:00 пополуночи). Среднюю температуру кожи хвоста в течение этого 2-часового периода рассчитывали для каждой крысы. Кроме того, рассчитывали среднее значение для группы и стандартную ошибку среднего (SEM). Температуру кожи хвоста выражали в градусах Цельсия (°C), а двигательную активность в импульсах в минуту (cpm). Число животных в различных тестируемых группах варьировало между 5 и 8.
Результаты
Результаты показывают эффекты лечения на температуру кожи хвоста (TST) и двигательную активность крыс с удаленными яичниками.
Результаты показывают, что 30 мг/кг, но не 10 мг/кг, малеата S-миртазапина восстанавливают ослабление вызванного OVX падения температуры кожи хвоста. Двигательная активность при действии 30 мг/кг уменьшалась, но этот эффект не был статистически достоверным.
В эксперименте 1 малеат S-миртазапина тестировали в дозе 10 мг/кг/день интраперитонеально в течение 5 дней.
Данные были получены для средних ± SEM температур у крыс OVX в начале (среднее за три дня, предшествующих началу лечения), в ходе введения малеата S-миртазапина в дозировке 10 мг/кг/день i.p. (интраперитонеально) и в течение двух дней после прекращения лечения. Введение малеата S-миртазапина демонстрирует повышение TST приблизительно на 2°С после первого дня лечения, которая оставалась на достоверно более высоком уровне в течение периода лечения по сравнению с ложнооперированными, получавшими плацебо и по сравнению с получавшими плацебо OVX животными на 4-й день. На 5-й день малеат S-миртазапина не имел действия на температуру кожи хвоста. После окончания лечения TST во всей группе возвращалась к нормальным значениям для OVX-крыс около 29°С. Двигательная активность ложнооперированных крыс и таковых с удаленными яичниками, получавших носитель, колебались около 1,0 импульса в минуту (cpm) в течение эксперимента. Малеат S-миртазапина приводит к достоверному снижению двигательной активности по сравнению с ложноорерированной группой, получавшей плацебо, на 3-й день. По сравнению с группой OVX, получавшей плацебо, малеат S-миртазапина не давал достоверного эффекта в отношении двигательной активности при дозе 10 мг/кг i.p. и не имел достоверного эффекта на вес тела (BW) леченых крыс в ходе эксперимента.
В эксперименте 2 малеат S-миртазапина тестировали в диапазоне доз 10, 30 и 100 мг/кг/день интраперитонеально в течение 5 дней.
При 10 мг/кг возникало повышение TST на 1-3°С после первого введения и оставалось на достоверно более высоком уровне на 2-й и 3-й дни в период лечения по сравнению с OVX-крысами. После окончания лечения TST возвращалась к нормальным значениям TST для крыс OVX около 28-29°С.
При 30 и 100 мг/кг i.p. достоверно восстанавливается падение TST. Со 2-го дня и далее малеат S-миртазапина при 30 и 100 мг/кг i.p. давал более низкие TST (2-4°С), чем в ложнооперированной группе. При 30 мг/кг i.p. на 5-й день TST статистически достоверно отличалась от ложнооперированной группы, получавшей плацебо.
После окончания лечения TST группы, получавшей 30 мг/кг i.p., возвращалась к нормальным значениям крыс OVX, тогда как TST группы, получавшей 100 мг/кг i.p., до 2 дней после окончания лечения оставалась на более низком уровне.
После лечения в течение 5 последовательных дней минимальной дозой (10 мг/кг) эффект по сравнению с крысами OVX не наблюдался. При 30 и 100 мг/кг i.p. наблюдалось достоверное снижение температуры кожи хвоста по сравнению с группой OVX. TST в группе, получавшей 30 мг/кг i.p., также статистически достоверно была ниже, чем у ложнооперированной группы.
Двигательная активность ложнооперированных и OVX крыс, получавших носитель, колебалась в ходе эксперимента около 1,2 cpm. Лечение крыс OVX 10 мг/кг/день малеата S-миртазапина продемонстрировало только действие на двигательную активность после первого введения. В ходе остальной части эксперимента двигательная активность крыс оставалась на уровне крыс OVX, получавших плацебо.
Малеат S-миртазапина, введенный в дозах 30 и 100 мг/кг i.p., вызывал снижение активности до около 0,5 cpm. Снижение двигательной активности наблюдалось с первого введения и далее. В конце периода лечения двигательная активность крыс, леченых 30 мг/кг i.p. малеата S-миртазапина, оставалась на уровне около 0,5 cpm, тогда как двигательная активность крыс, леченых 100 мг/кг i.p., возрастала до уровня крыс, получавших носитель. Никакого статистически достоверного эффекта малеата S-миртазапина после 5 дней лечения не наблюдалось ни в одной группе по дозам по сравнению с группой [крыс] OVX, получавшей плацебо, хотя при 30 мг/кг i.p. наблюдалось 50% падение двигательной активности.
Заключение: этот способ на крысах проявляет эффект против приливов при уровнях доз 30 и 100 мг/кг. Модельные эксперименты могут быть экстраполированы на реципиентов-людей, хотя точный уровень дозы не является достаточным основанием для предсказания подходящей дозы для человека. В целом крысы склонны демонстрировать соответствующие эффекты при значительно более высоких дозах, чем тот уровень доз, который требуется для человека.
Пример 2
Реципиенты-люди
Полезные эффекты лечения малеатом S-миртазапина могут быть продемонстрированы нижеследующим способом.
Пациентами являлись женщины в состоянии менопаузы, определявшейся на выбор: либо 12 месяцев спонтанной аменореи, либо 6 месяцев спонтанной аменореи при уровне фолликулостимулирующего гормона (FSH) в сыворотке >40 тысячных (милли)-международной единицы (мЕд)/мл, либо 6 недель после хирургического двухстороннего удаления яичников с удалением или без удаления матки.
В случае, когда менопаузальный статус субъекта неясен вследствие удаления матки, уровень FSH в сыворотке должен быть >40 мЕд/мл. Если данные о последней менструации неточны вследствие применения в перименопаузном периоде гормона, у субъекта уровень FSH должен быть >40 мЕд/мл после завершения периода действия гормона. В тест включали только реципиентов в возрастной группе 40-65 лет с индексом массы тела между 18 и 32. У пациенток было по меньшей мере 7 приливов в день - от умеренных до тяжелых - или 50 в неделю, что количественно определяется по ежедневным записям в дневнике в течение по меньшей мере 7 дней, предшествующих отбору в случайные группы для испытательного лечения.
Группы пациенток получали дозированные единицы, содержащие 2,25; 4,5; 9 или 18 мг S-миртазапина (масса основания) в форме малеата S-миртазапина в виде капсулированных таблеток с кукурузным крахмалом и моногидратом лактозы как основными носителями для орального введения.
Пациентки получили инструкцию принимать по одной капсуле вечером перед сном.
Определения:
Исходный уровень: уровень перед первым введением [препарата]
Период лечения: период с первого приема по последнее введение лекарства плюс один день.
Частоту и тяжесть приливов оценивали по записям в электронном дневнике, заполняемом пациентами ежедневно в течение периодов, предшествующего лечению, и лечения. Тяжесть приливов определялась пациентами как легкие, умеренные, тяжкие на основе нижеследующих сравнительных определений:
Легкие: ощущение жара без потоотделения
Умеренные: ощущение жара с потоотделением при сохранении активности
Тяжкие: ощущение жара с потоотделением, вызывающее прекращение активности
Если пациент не испытывал приливов, это регистрировалось как «отсутствие ощущения жара».
Эффективность можно было определить с помощью регистрации вазомоторных недомоганий, регистрируемых пациентом с помощью электронного дневника (блокнота). Число и тяжесть (легкая, умеренная или тяжелая) вазомоторных симптомов должны были регистрироваться пациентами ежедневно в ходе скрининга и в течение всего периода лечения длительностью в 12 недель.
При первом посещении должна быть установлена частота приливов - от умеренных до тяжелых - за последние семь полных дней, предшествующих посещению, чтобы подтвердить пригодность пациента для включения в тест. Исходная оценка основывается на зарегистрированных на последние 7 дней неисчезающих вазомоторных симптомах перед рандомизацией.
В соответствии с формулами, представленными ниже, рассчитывали для каждой недели число тяжелых вазомоторных симптомов, оценку тяжести A и суммарную оценку A:
Частотная оценка A = (число умеренных вазомоторных симптомов)+(число тяжелых вазомоторных симптомов)
Оценка тяжести A = (число умеренных вазомоторных симптомов)×1+(число тяжелых вазомоторных симптомов)×2, деленное на общее число умеренных/тяжелых вазомоторных симптомов
Суммарная оценка A = (число умеренных вазомоторных симптомов)×1+(число тяжелых вазомоторных симптомов)×2
Следует отметить, что суммарная оценка A равняется оценке тяжести A, умноженной на частотную оценку A, а потому суммарная оценка A особенно велика у пациентов, испытывающих много тяжелых вазомоторных симптомов.
Также могут быть получены и проанализированы нижеследующие переменные эффективности, основанные на вазомоторных симптомах - от легких до тяжелых:
Частотная оценка B = (число легких вазомоторных симптомов) +(число умеренных вазомоторных симптомов)+(число тяжелых вазомоторных симптомов)
Оценка тяжести B = (число легких вазомоторных симптомов)+(число умеренных вазомоторных симптомов)×2+(число тяжелых вазомоторных симптомов)×3, деленные на общее количество вазомоторных симптомов
Суммарная оценка B = (число легких вазомоторных симптомов) +(число умеренных вазомоторных симптомов)×2+(число тяжелых вазомоторных симптомов)×3
Частота вазомоторных симптомов, оценки тяжести A и B и суммарные оценки A и B не рассчитываются для дней, когда вазомоторные симптомы всех уровней тяжести, соответствующих этой оценке, отсутствуют (то есть присваивается значение 0). Когда общее количество существенных вазомоторных симптомов равно нулю, связанная с ним суммарная оценка обозначается как отсутствующая.
Следует отметить, что суммарная оценка B равна оценке тяжести B, умноженной на частотную оценку B.
И частотные оценки A и B, и суммарные оценки A и B выражаются в среднем за день (путем деления на число дней с неотсутствующей информацией). Оценки тяжести A и B, с другой стороны, безразмерны и как таковые не требуют деления. Более того, они целенаправленно не рассчитывались на ежедневной основе (а затем усреднялись), так как такие ежедневные оценки тяжести были бы очень чувствительны к низким ежедневным частотам и, следовательно, сильно влияли на средние значения.
Варьирование первоначальной эффективности
4-мя совместными первичными параметрами эффективности могут быть, в порядке важности, изменения по отношению к исходному уровню
1. Среднедневная частота умеренных и/или тяжелых приливов на 4-й неделе,
2. Среднедневная частота умеренных и/или тяжелых приливов на 12-й неделе (поддержание эффекта),
3. Оценка тяжести B на 4-й неделе и
4. Оценка тяжести B на 12-й неделе;
в ходе периода лечения, в которые в соответствующие недели регистрировались вазомоторные симптомы, используя подход переноса данных последнего наблюдения (LOCF).
Необходимые значения исходных данных определяли как соответственно среднедневное количество умеренных-тяжелых вазомоторных симптомов и оценку тяжести B в течение не более 7 предшествующих дней, в которые не отсутствуют данные (т.е. перед 1-м днем), и регистрировались вазомоторные симптомы.
Отсутствующие данные
Для каждой недели использовали 7 последних дней с неотсутствующими данными, учитывая данные до и включая 21 день перед началом недели (или до 1-го дня, в зависимости от того, какой из пределов возникает раньше). Только если в ходе соответствующей недели лечения не регистрировалось вазомоторных симптомов, переменная эффективности предыдущей недели лечения переносилась на следующий срок. Исходные значения, следовательно, не переносятся на следующий срок, но анализ чувствительности выполняется с переносом на следующий срок исходных значений для пациентов, у которых отсутствуют измерения после получения исходных значений.
Вторичная переменная (переменные) эффективности
Вторичные переменные эффективности изменяются по отношению к исходным данным с учетом:
1) средней общей частоты умеренных/тяжелых вазомоторных симптомов за следующую неделю лечения (не являющуюся 4-й и 12-й неделями);
2) оценки тяжести A вазомоторных симптомов за каждую из следующих друг за другом недель лечения;
3) средней суммарной оценки A вазомоторных симптомов за каждую из следующих друг за другом недель лечения;
4) общей среднедневной частоты умеренных/тяжелых вазомоторных симптомов за каждую из следующих друг за другом недель лечения;
5) оценки тяжести B вазомоторных симптомов за каждую из следующих друг за другом недель лечения (кроме 4-й и 12-й недель);
6) средней суммарной оценки B вазомоторных симптомов за каждую из следующих друг за другом недель лечения;
7) числа реагирующих на лечение, определяемых как пациенты с уменьшением, по меньшей мере, на 50% среднедневной частоты умеренных/тяжелых вазомоторных симптомов по сравнению с исходным уровнем за каждую из следующих друг за другом недель лечения.
8) числа устойчивых к лечению, определяемых как пациенты, имеющие не более, чем один умеренный или тяжелый прилив в день в среднем за каждую из следующих друг за другом недель лечения.
Оценочные окна, которые могут быть использованы при анализе эффективности
Оцениваемая неделя
День
Исходный уровень
Последние 7 дней с неотсутствующими данными перед 1-м днем
Неделя 1
2<sup>a</sup>-8
Неделя 2
9-15
Неделя 3
16-22
Неделя 4 (Основная временная точка)
23-29
Неделя 5
30-36
Неделя 6
37-43
Неделя 7
44-50
Неделя 8
51-57
Неделя 9
58-64
Неделя 10
65-71
Неделя 11
72-78
Неделя 12
79-85
<sup>a</sup> первый прием капсулы имел место вечером 1-го дня, и регистрируемые после этого вазомоторные симптомы, следовательно, рассматриваются как относящиеся к периоду до лечения
Другие переменные
Вопросник по состоянию здоровья женщин (Women's Health Questionnaire)
Качество жизни в медицинском аспекте может быть оценено при посещении [врача] на исходном уровне, 2-й неделе, 4-й неделе, 8-й неделе и 12-й неделе на основе заполняемого пациентом вопросника (WHQ). WHQ содержит 36 пунктов, измеряемых по 4-балльной шкале, и подразделяется на 9 подоценок. Каждый пункт может быть оценен следующим образом: «Да, определенно =1», «Да, иногда =2», «Нет, не очень =3» и «Нет, совсем =4». Каждая из оценок преобразуется в значение «1» для оценок «1» и «2», и в значение «0» для оценок «3» и «4». Пункты 7, 10, 21, 25, 31 и 32 построены в виде утвердительной фразы, тогда как остальные построены в виде отрицательной фразы. Следовательно, эти шесть пунктов меняют значение на противоположное. Девять подоценок рассчитываются из преобразованных оценок следующим образом:
a) соматические симптомы: (сумма пунктов 14, 15, 16, 18, 23, 30, 35)/7
b) депрессивное настроение: (сумма пунктов 3, 5, 7*, 8, 10*, 12, 25*)/7
c) память/концентрация: (сумма пунктов 20, 33, 36)/3
d) тревожность/страхи: (сумма пунктов 2, 4, 6, 9)/4
f
f
e) половое поведение: (сумма пунктов 24, 31*, 34)/3
f) вазомоторные симптомы: (сумма пунктов 19, 27)/2
g) проблемы со сном: (сумма пунктов 1, 11, 29)/3
h) менструальные проблемы: (сумма пунктов 17, 22, 26, 28)/4
i) привлекательность: (сумма пунктов 21*, 32*)/2
*) Пункты, оцениваемые с переменой значений на противоположное.
f
) Когда обе переменные 31 и 34 не введены (например, когда пациент сексуально не активен) подоценка полового поведения не рассчитывается.
Каждая из подоценок, следовательно, находится в пределах от 0 до 1, причем более низкие оценки являются лучшими.
Девять подоценок (соматические симптомы, депрессивное настроение, память/концентрация, тревожность/страхи, половое поведение, вазомоторные симптомы, проблемы со сном, менструальные проблемы и привлекательность) могут продемонстрировать эффекты в группах, подвергшихся лечению.