СОЛИ ДОНЕПЕЗИЛА, ПОДХОДЯЩИЕ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ
DONEPEZIL SALTS APPLICABLE FOR PREPARING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS

Область техники
Настоящее изобретение относится к солям донепезила, подходящим для получения фармацевтических композиций. Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу получения указанных солей, содержащим их фармацевтическим композициям и к применению указанных соединений для лечения болезней.
Более конкретно настоящее изобретение относится к солям 1-бензил-4-[(5,6-диметокси-1-инданон-2-ил)-метил]-пиперидина (международное непатентованное название: донепезил) формулы (I):
образованным с органическими кислотами общей формулы Н-Х, где Х означает радикал органической кислоты.
Предшествующий уровень техники
Донепезил представляет собой компонент фармацевтических композиций для лечения старческого слабоумия, который используют в форме гидрохлорида для приготовления лекарств.
Быстрое возрастание доли пожилых людей в популяции требует разработки действенных способов лечения и профилактики развития старческого слабоумия, возникающего, например, вследствие болезни Альцгеймера.
Проводились испытания различных ингредиентов для лечения слабоумия, но при их применении удалось достичь лишь частичного успеха. Однако было отмечено, что в организме пациентов с болезнью Альцгеймера концентрация ацетилхолина значительно ниже, чем у здоровых людей. На этом основании можно сделать вывод о том, что способ лечения указанного заболевания может состоять во введении лекарств, повышающих уровень ацетилхолина, в особенности в мозге. На практике были предложены два пути, ведущих к этой цели.
В соответствии с одним из этих двух решений в организм вводят предшественники ацетилхолина, из которых в результате сложных биохимических превращений получается ацетилхолин. Таким образом, такие вещества могут быть отнесены к пролекарствам. При их введении может быть достигнута повышенная концентрация ацетилхолина в организме.
В соответствии с другим решением в организм доставляют вещество, ингибирующее фермент, отвечающий за распад ацетилхолина, то есть так называемый ингибитор ацетилхолинэстеразы. При этом подавляется распад ацетилхолина. Такими ингибиторами ацетилхолинэстеразы являются физостигмин и тетрагидроакридин. Эти вещества, однако, обладают нежелательным побочным действием, поскольку они подавляют распад ацетилхолина не только в мозге, но и во всем организме.
Донепезил представляет собою первый мощный и высокоизбирательный фармацевтический ингредиент длительного действия, ингибирующий ацеилхолинэстеразу, который повышает уровень ацетилхолина в мозге в значительно большей степени, чем в других частях организма. Эффективность этого вещества в случае потери памяти, а также его преимущества перед физостигмином при клиническом применении были доказаны экспериментально.
Донепезил пригоден для лечения и профилактики заболеваний головного мозга, которые могут быть связаны с недостатком ацетилхолина. Такие заболевания включают, например, болезнь Альцгеймера, синдром Гентингтона, атаксию или болезнь Пика.
Донепезил предложен в описании Венгерского патента №214592. Применение в медицине его соли, образованной с хлоридом водорода, раскрыто в описании Венгерского патента №211165. Были изобретены еще четыре полиморфные кристаллические формы хлористоводородной соли этого активного ингредиента и в отношении их была подана заявка на патент. Указанные кристаллические формы, отличные от определенных основным патентом, предложены в Международной заявке на патент № WO 97/46526.
Лекарство, поступающее в продажу, должно соответствовать многочисленным требованиям различных организаций. Соответствие указанным требованиям, все более и более жестким, должно быть подтверждено соответствующими документами. Часть этих требований относится к активному ингредиенту, другая часть - к фармацевтической композиции, и все эти требования строго взаимосвязаны при разработке композиции и составления рыночной документации.
Одни из самых жестких требований к фармацевтически активным ингредиентам относятся к чистоте препарата. В большинстве случаев активные ингредиенты представляют собой органические основания, имеющие большую молекулярную массу, которые нерастворимы в воде и не смачиваются водой. Гидрофобные свойства активного ингредиента вызывают затруднения, особенно при создании лекарственных форм. Представляется целесообразным перевести основной активный ингредиент в форму соли с фармацевтически приемлемой органической солью и далее использовать полученную таким образом соль для получения фармацевтической композиции. Дополнительное преимущество применения солей состоит в том, что они лучше растворимы в воде и гораздо лучше смачиваются водой, нежели соответствующие основания. Кроме того, ввиду их более высокой температуры плавления по сравнению с основаниями их можно просто и эффективно очистить.
Самое важное требование к фармацевтическим композициям, попадающим на рынок, состоит в том, что они должны оставаться стабильными при испытании в соответствии с фармакопейными требованиями. Стабильность подразумевает, что снижение активности активного ингредиента в фармацевтической композиции в ходе производства или хранения не превышает допустимого уровня.
Вследствие различного рода механических воздействий и нагревания, имеющих место в ходе производства, получение фармацевтических композиций представляет собой сложную задачу. При получении фармацевтических композиций часто используют вещества, служащие для образования большой специфической поверхности и, возможно, набухающие при воздействии влажности. На большой поверхности некоторые химические процессы, такие как, например, нежелательные реакции распада, окисления или гидролиза, могут ускоряться, поскольку в таких случаях активный ингредиент входит в контакт с воздухом и влагой на большой поверхности. Это, в частности, имеет место, если применяются фармацевтические ингредиенты с малым размером частиц, например активный ингредиент в тонкоизмельченном виде.
Для того чтобы доказать стабильность фармацевтических композиций, их подвергают строгим испытаниям в соответствии с требованиями организаций, выдающих лицензии, принимая во внимание, что реакции разложения почти никогда не могут быть предсказаны заранее. Важной частью испытаний на стабильность является выдерживание фармацевтической композиции при постоянной высокой температуре (между 50°С и 70°С) в условиях высокой влажности, определение содержания активного ингредиента спустя определенные промежутки времени (обычно через несколько месяцев) и проведение количественного и качественного анализа примесей, образовавшихся в композиции вследствие процессов разложения. Для этого определяют структуру важнейших примесей, присутствие которых ожидается в количестве, превышающем определенный уровень, и из них синтезируют образец, подходящий в качестве эталонного вещества.
При испытаниях стабильности таблеток, содержащих донепезила гидрохлорид, выявляются некоторые примеси, присутствующие в различных концентрациях, которые могут быть определены при помощи масс-спектрометрии (МС), идентифицированы и их концентрация может быть определена высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ).
Чтобы доказать, что примесь с идентифицированной структурой и синтезированное сравнительное вещество идентичны, необходимо провести отдельные исследования, такие как МС или сопряженная МС-ВЭЖХ.
В ходе испытаний на стабильность таблеток, имеющих различный состав и содержащих при этом в качестве активного ингредиента донепезила гидрохлорид, в испытываемых образцах могут быть обнаружены различные примеси. Авторы настоящего изобретения определили молярную массу таких примесей посредством масс-спектрометрии (МС). На основании масс-спектрометрического исследования было высказано предположение, что одной из таких примесей является соединение формулы (III),
образующееся из донепезила в результате частичного деметилирования. Авторы настоящего изобретения синтезировали (±)-2-[(1-бензил-4-пиперидил)метил]-5-гидрокси-6-метокси-1-индан формулы (III) и продемонстрировали методом ВЭЖХ, что то же самое вещество образуется в ходе испытаний на стабильность таблеток, содержащих донепезила гидрохлорид.
При изучении технической литературы было обнаружено, что ароматические метоксигруппы в орто-положении, имеющиеся и в молекуле донепезила, подвержены частичному гидролизу в присутствии сильной неорганической кислоты. Деметилирование ароматических метоксипроизводных осуществляют в присутствии соляной кислоты (Pyman J. - J. chem. Soc. 97, 275 (1910)) или в присутствии бромистого водорода в уксусной кислоте (Tomit et al. - Yakugaku Zasshi 76, 1122 (1956)) при повышенной температуре. В жестких условиях обыкновенно отщепляются обе метоксигруппы, но неожиданным образом одна из метоксигрупп в орто-положении деметилируется с образованием гидроксигруппы даже в очень мягких условиях, в зависимости от заместителей при ароматическом кольце. В соответствии с литературой частичное деметилирование ароматических метоксигрупп в орто-положении в присутствии неорганических кислот может происходить даже при комнатной температуре (Blaskó G et al. - Tetrahedron Lett. 22, 3135-3138 (1981)). Процесс орто-деметилирования, который происходит при реакции донепезила с неорганическими кислотами, также имеет место и в специфических условиях, характерных для таблеток. С целью сравнения, в соответствии со сравнительными Примерами 1 и 2 (см. ниже) также были получены соли донепезила, образованные с бромоводородной и серной кислотами. Оказалось, что стабильность таблеток, приготовленных из этих солей, практически такая же, как в случае таблеток, приготовленных из хлористоводородной соли.
Целью настоящего изобретения было получение солей донепезила, подходящих для получения стабильных фармацевтических композиций, по существу, не содержащих (±)-2-[(1-бензил-4-пиперидил)метил]-5-гидрокси-6-метокси-1-инданона формулы (III).
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии того, что если для получения таблеток используют соль донепезила, образованную с органической кислотой, соединение формулы (III) не выявляется в ходе испытаний стабильности.
Подробное описание изобретения
В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предложены соли донепезила общей формулы (II),
где Х обозначает радикал органической кислоты, такой как муравьиная, уксусная, пропионовая, малеиновая, фумаровая, янтарная, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малоновая, щавелевая, миндальная, гликолевая, фталевая, бензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая или метансульфоновая кислота, предпочтительно фумаровая, малеиновая, метансульфоновая, бензолсульфоновая или толуолсульфоновая кислота, что приводит к более высоким показателям стабильности по сравнению с солями донепезила, образованными с неорганическими кислотами, известными из литературы.
Из числа солей донепезила, образованных в соответствии с настоящим изобретением с органическими кислотами, наилучшими характеристиками обладает соль фумаровой кислоты. Физические свойства, стабильность и растворимость этой соли особенно предпочтительны для получения фармацевтических композиций. Растворимость этой соли в воде практически идентична растворимости хлористоводородной соли, известной из литературы. Температура ее плавления составляет около 150°С, что особенно предпочтительно при изготовлении лекарственных форм, таких как таблетки. Фумарат донепезила по изобретению, по существу, не содержит примеси формулы (III).
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ получения солей донепезила общей формулы (II), образованных с органическими кислотами, который включает реакцию основания донепезила в подходящем органическом растворителе с желаемой органической кислотой, выделение кристаллизующейся соли донепезила и, возможно, промывание ее каким-либо органическим растворителем.
1-4
В качестве растворителя могут использовать C-спирт, простой или сложный эфир, предпочтительно диэтиловый эфир, этилацетат, метанол, этанол, 2-пропанол или их смеси.
Органическую кислоту, использующуюся для образования соли, берут в количестве 1,0-1,3 молярных эквивалента, предпочтительно в эквимолярном количестве, по отношению к количеству основания донепезила.
В соответствии еще с одним аспектом настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (II) в смеси с одним или несколькими носителями или вспомогательными веществами, применяемыми в фармацевтической промышленности. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, по существу, не содержат (±)-2-[(1-бензил-4-пиперидил)метил]-5-гидрокси-6-метокси-1-инданона формулы (III).
В соответствии еще с одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного ингредиента соль донепезила общей формулы (II), включающий смешивание указанного активного ингредиента с одним или несколькими носителями или вспомогательными веществами, принятыми в фармацевтической промышленности, и изготовление из полученной смеси галеновой формы.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению обычно содержат 0,1-95 масс.%, предпочтительно 1-50 масс.%, особенно предпочтительно 5-30 масс.% активного ингредиента.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть предназначены для перорального (например, порошки, таблетки, таблетки, покрытые оболочкой; капсулы, микрокапсулы, пилюли, растворы, суспензии или эмульсии), парентерального (например, растворы для внутривенного, внутримышечного, подкожного или внутрибрюшинного введения), ректального (например, свечи), чрескожного (например, пластыри) или наружного (например, мази или пластыри) введения либо для применения в виде имплантата. Твердые, мягкие или жидкие фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены способами, принятыми в фармацевтической промышленности.
Твердые фармацевтические композиции для перорального введения, содержащие соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, могут содержать наполнители или носители (такие как лактоза, глюкоза, крахмал, фосфорнокислый кальций, микрокристаллическая целлюлоза), связующие вещества (такие как желатин, сорбит, поливинилпирролидон) разрыхлители (такие как кроскармелоза, Na-карбоксиметилцеллюлоза, кросповидон), вспомогательные вещества для таблетирования (такие как стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, кремниевая кислота, диоксид кремния) и поверхностно-активные вещества (например, лаурилсульфат натрия).
Жидкие композиции для перорального введения, содержащие соединения общей формулы (II), могут представлять собой растворы, суспензии или эмульсии. Такие композиции могут содержать суспендирующие агенты (например, желатин, карбоксиметилцеллюлоза), эмульгаторы (например, сорбитан моноолеат), растворители (например, вода, масла, глицерин, пропиленгликоль, этанол), буферные агенты (например, ацетатный, цитратный, фосфатный буферы) и консерванты (например, метил-4-гидроксибензоат и т.п.)
Жидкие фармацевтические композиции для парентерального введения обычно представляют собой стерильные изотонические растворы, иногда содержащие помимо растворителя буферные агенты и консерванты.
Мягкие фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I) либо его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, такие как суппозитории, содержат активный ингредиент, равномерно распределенный в основном материале суппозитория (например, в полиэтиленгликоле или масле какао).
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, содержащие соединение общей формулы (II), могут быть изготовлены известными в фармацевтической промышленности способами. Активный ингредиент смешивают с фармацевтически приемлемыми жидкими или твердыми носителями и/или вспомогательными веществами и из полученной смеси изготавливают галеновую форму. Носители и вспомогательные вещества, а также методы, которые могут применяться в фармацевтической промышленности, описаны в литературе (Remington. Pharmaceutical Scienses, - Edition 18, - Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990).
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению обычно содержат единицу дозы активного ингредиента общей формулы (II).
В соответствии еще с одним аспектом настоящего изобретения предложено применение соединений общей формулы (II) в качестве фармацевтических ингредиентов.
Далее изобретение более подробно проиллюстрировано нижеследующими Примерами, не ограничивающими его объем охраны.
Пример 1. Получение донепезила фумарата
В оборудование, обеспечивающее интенсивное перемешивание, отмеряли 550 мл безводного этилового спирта, в котором при перемешивании растворяли 38,0 г (0,10 моль) основания донепезила. К полученному раствору добавляли 11,6 г (0,10 моль) фумаровой кислоты при 60°С, раствор нагревали до кипения, осветляли 2,5 г активированного угля и остужали при комнатной температуре в течение 2 часов. Кристаллизация начиналась при 60°С. Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 2 часов, осадок отделяли фильтрованием и промывали на фильтре этиловым спиртом, имеющим температуру 0°С, до освобождения от маточного раствора.
Выход: 47,2 г (95,4%) белых кристаллов.
Температура плавления: 170-171°С.
24
29
3
4
4
4
Аналитически вычислено для формулы CHNO.CHO (4955):
Расчет: 67,86% С; 6,71% Н; 2,83% N.
Опыт: 67,74% С; 6,65% Н; 2,83% N.
По данным ВЭЖХ чистота продукта составляла 99,8%.
Пример 2. Получение донепезила малеината
В оборудование, обеспечивающее интенсивное перемешивание, отмеряли 100 мл 2-пропанола, в котором при перемешивании растворяли 7,6 г (20 ммоль) основания донепезила. К полученному раствору добавляли 2,32 г (20 ммоль) малеиновой кислоты при 60°С, раствор нагревали до кипения, осветляли активированным углем и остужали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 2 часов, осадок отделяли фильтрованием и промывали на фильтре этилацетатом, имеющим температуру 0°С, до освобождения от маточного раствора.
Выход: 9,04 г (91,2%) белых кристаллов.
Температура плавления: 116-118°С.
24
29
3
4
4
4
Аналитически вычислено для формулы CHNO.CHO (495,5):
Расчет: 67,86% С; 6,71% Н; 2,83% N.
Опыт: 67,24% С; 6,85% Н; 2,79% N.
По данным ВЭЖХ чистота продукта составляла 99,8%.
Пример 3. Получение донепезила метансульфоната
В оборудование, обеспечивающее интенсивное перемешивание, отмеряли 100 мл 2-пропанола, в котором при перемешивании растворяли 7,6 г (20 ммоль) основания донепезила. К полученному раствору добавляли 1,92 г (20 ммоль) метансульфоновой кислоты, раствор нагревали до кипения, осветляли 2,5 г активированного угля и остужали до комнатной температуры. Полученный осадок отделяли фильтрованием при 0°С и промывали на фильтре этилацетатом, имеющим температуру 0°С, до освобождения от маточного раствора.
Выход: 9,34 г (89,2%) белых кристаллов.
Температура плавления: 180-182°С.
25
33
6
Аналитически вычислено для формулы CHNOS (475,6):
Расчет: 63,14% С; 6,99% Н; 2,95% N; 6,74% S.
Опыт: 62,98% С; 7,02% Н; 2,94% N; 6,70% S.
Пример 4. Получение донепезила бензолсульфоната
В оборудование, обеспечивающее интенсивное перемешивание, отмеряли 100 мл 2-пропанола, в котором при перемешивании растворяли 7,6 г (20 ммоль) основания донепезила. К полученному раствору добавляли 3,16 г (20 ммоль) бензолсульфоновой кислоты, раствор нагревали до кипения, осветляли 2,5 г активированного угля и остужали до комнатной температуры. Полученный осадок отделяли фильтрованием при 0°С и промывали на фильтре этилацетатом, имеющим температуру 0°С, до освобождения от маточного раствора.
Выход: 9,41 г (87,5%) белых кристаллов.
Температура плавления: 175-176°С.
30
35
6
Аналитически вычислено для формулы CHNOS (537,7):
Расчет: 67,02% С; 6,56% Н; 2,61% N; 5,96% S.
Опыт: 66,94% С; 6,53% Н; 2,58% N; 5,91% S.
Пример 5. Получение донепезила п-толуолсульфоната
В оборудование, обеспечивающее интенсивное перемешивание, отмеряли 100 мл 2-пропанола, в котором при перемешивании растворяли 7,6 г (20 ммоль) основания донепезила. К полученному раствору добавляли 3,45 г (20 ммоль) метансульфоновой кислоты, раствор нагревали до кипения, осветляли активированным углем и остужали до комнатной температуры. Полученный осадок отделяли фильтрованием при 0°С и промывали на фильтре этилацетатом, имеющим температуру 0°С, до освобождения от маточного раствора.
Выход: 9,29 г (84,2%) белых кристаллов.
Температура плавления: 171-173°С.
31
37
6
Аналитически вычислено для формулы CHNOS (551,7):
Расчет: 67,49% С; 6,76% Н; 2,54% N; 5,81% S.
Опыт: 67,54% С; 6,83% Н; 2,54% N; 5,76% S.
Пример 6. Получение (±)-2-[(1-бензил-4-пиперидинил)метил]-5-гидрокси-6-метокси-1-инданона гидрохлорида [соединения формулы (III)]
7,6 г (20 ммоль) основания донепезила перемешивали в смеси 50 мл 48%-ного водного раствора бромистого водорода и 10 мл уксусной кислоты на водяной бане в течение 20 часов. Затем раствор выливали на 500 г льда, нейтрализовали углекислым калием, продукт экстрагировали этилацетатом и выпаривали раствор при пониженном давлении. Из остаточной маслянистой жидкости получали гидрохлорид в смеси диэтилового эфира и 2-пропанола 5:1 (об/об).
Выход: 2,85 г (35,4%) белых кристаллов.
Температура плавления: 159-160°С.
23
28
3
Аналитически вычислено для формулы CHClNO (401,9):
Расчет: 68,73% С; 7,02% Н; 3,48% N; 8,82% Cl.
Опыт: 68,63% С; 7,12% Н; 3.45% N; 8,95% Cl.
Пример 7. Получение (±)-2-[(1-бензил-4-пиперидинил)метил]-5-гидрокси-6-метокси-1-инданона гидрохлорида [соединения общей формулы (III)]
7,6 г (20 ммоль) основания донепезила перемешивали в смеси 50 мл 36,5%-ного водного раствора бромистого водорода и 10 мл уксусной кислоты на водяной бане при 80°С в течение 24 часов. Затем раствор выливали на 500 г льда, нейтрализовали углекислым калием, продукт экстрагировали этилацетатом, и выпаривали раствор при пониженном давлении. Из остаточной маслянистой жидкости получали гидрохлорид в этилацетате.
Выход: 2,10 г (26,1%) белых кристаллов.
Температура плавления: 158-160°С.
23
28
3
Аналитически вычислено для формулы CHClNO (401,9):
Расчет: 68,73% С; 7,02% Н; 3,48% N; 8,82% Cl.
Опыт: 68,55% С; 6,94% Н; 3,54% N; 8,71% Cl.
Пример 8. Получение фармацевтической композиции
Для получения таблеток, имеющих общий вес 100 мг и содержащих 5 мг активного ингредиента, отмеряли следующие вещества (в расчете на одну таблетку):
донепезила фумарат
5 мг
лактоза
47 мг
кукурузный крахмал
47 мг
магния стеарат
1 мг
Смесь порошков перемешивали до гомогенности и прессовали в таблетки.
Пример 9. Получение фармацевтической композиции
Для получения таблеток, имеющих общий вес 100 мг и содержащих 10 мг активного ингредиента, отмеряли следующие вещества (в расчете на одну таблетку):
донепезила фумарат
10 мг
лактоза
30 мг
кукурузный крахмал
59 мг
магния стеарат
1 мг
Смесь порошков перемешивали до гомогенности и прессовали в таблетки.
Пример 10. Получение фармацевтической композиции
Для получения таблеток, имеющих общий вес 100 мг и содержащих 25 мг активного ингредиента, отмеряли следующие вещества (в расчете на одну таблетку):
донепезила фумарат
25 мг
лактоза
50 мг
кукурузный крахмал
24 мг
магния стеарат
1 мг
Смесь порошков перемешивали до гомогенности и прессовали в таблетки.
Пример 11 (сравнительный эксперимент). Получение донепезила гидробромида
В оборудование, обеспечивающее интенсивное перемешивание, отмеряли 100 мл 2-пропанола и растворяли в нем 7,6 г (20 ммоль) основания донепезила. К этому раствору добавляли 2-пропанол, содержащий 1,62 г (20 ммоль) бромистого водорода. Суспензию фильтровали при 0°С и промывали на фильтре этилацетатом до освобождения от маточной жидкости.
Выход: 8,28 г (89,9%) белых кристаллов.
Температура плавления: 246-247°С.
24
30
3
Аналитически вычислено для формулы CHBrNO (460,7):
Расчет: 62,61% С; 6,57% Н; 3,04% N; 17,35% Br.
Опыт: 62,33% С; 6,55% Н; 3,00% N; 17,57% Br.
Пример 12 (сравнительный эксперимент). Получение донепезила сульфата (1:1)
В оборудование, обеспечивающее интенсивное перемешивание, отмеривали 100 мл 2-пропанола и растворяли в нем 7,6 г (20 ммоль) основания донепезила. К этому раствору добавляли 2-пропанол, содержащий 2,45 г (25 ммоль) серной кислоты. Суспензию перемешивали при 0°С в течение 2 часов и промывали на фильтре этилацетатом до освобождения от маточной жидкости.
Выход: 8,83 г (92,4%) белых кристаллов.
Температура плавления: 190-195°С.
24
31
7
Аналитически вычислено для формулы CHNOS (477,6):
Расчет: 60,36% С; 6,54% Н; 2,93% N; 6,71% S.
Опыт: 59,95% С; 6,52% Н; 2,87% N; 6,64% S.