Рекомендации Российского Совета экспертов по диагностике и лечению больных первичной иммунной тромбоцитопенией

3 ’2010

кции

Журнал продолжает публикацию современных стандартов и протоколов диагностики и лечения заболеваний, не только объединяемых в раздел онкогематологических, но и состояний, которые часто попадают в поле зрения гематолога или онколога, особенно в структурах амбулаторной сети.

Первичная иммунная тромбоцитопения относится к заболеваниям, начальная диагностика и диспансерное наблюдение которых проводится врачами разных специальностей, от педиатра и терапевта до онкогематолога, особенно в регионарных поликлиниках и стационарах, где нет узкого разделения врачей, занимающихся проблемами патологии гемопоэза, включая цитопенические состояния и гемобластозы.

Рекомендации, подготовленные Российским Советом экспертов, по диагностике и лечению первичной иммунной тромбоцитопении, представляют чрезвычайно полезную информацию, необходимую широкому кругу практикующих врачей и организаторов здравоохранения тех учреждений, которые оказывают помощь больным с такой нередкой патологией.

РЕКОМЕНДАЦИИ РОССИЙСКОГО СОВЕТА ЭКСПЕРТОВ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНОЙ ИММУННОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЕЙ

А.А. Масчан1, А.Г. Румянцев1, Л.Г. Ковалева2, Б.В. Афанасьев3, Т.И. Поспелова4, А.Ю. Зарицкий5 , К.М. Абдулкадыров6, В.В. Птушкин1, Н.В. Цветаева2, И.А. Лисуков3, Г.Н. Салогуб7, А.К. Голенков8, Н.В. Медведева9, О.А. Рукавицын10, В.Л. Иванова11, И.В. Маркова3

ФГУФедеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России, Москва; 2Гематологический научный центр РАМН, Москва; 3Институт детской гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова, Санкт-Петербург; 4Кафедра терапии, гематологии и трансфузиологии Новосибирского государственного медицинского университета, Новосибирск; Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова, Санкт-Петербург; 6Российский НИИ гематологии и трансфузиологии; 7 Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова; 8Отделение клинической гематологии и иммунотерапии Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского, Москва;

9ГКБ№ 31, Санкт-Петербург; 10Отделение гематологии Главного военного клинического госпиталя им. акад. Н.Н. Бурденко, Москва; 11Городской гематологический центр при ГКБ им. С.П. Боткина, Москва

Контакты: Алексей Александрович Масчан amaschan@mail.ru

Представлены новые рекомендации по диагностике и лечению первичной иммунной тромбоцитопении (ИТП) у взрослых и детей, разработанные на основе современных знаний о патогенезе заболевания и учитывающие возможности гематологической практики в России. Рекомендации основаны на согласованном мнении ведущих международных и российских экспертов по ИТП. Отмечены особенности диагностики ИТП и предложены различные варианты лечения 1, 2 и 3-й линий, включающие новые эффективные лекарственные препараты, недавно появившиеся нароссийском рынке, в частности, агонисты тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим, элтромбопаг), значительно расширившие возможности консервативного лечения заболевания. Представленные рекомендации могут помочь специалистам-гематологам выработать индивидуальную тактику ведения каждого конкретного больного ИТП и улучшить качество жизни пациентов.

Ключевые слова: иммунная тромбоцитопения, ИТП, терминология, терапия, агонисты рецептора тромбопоэтина

GUIDELINES OF RUSSIAN EXPERT COUNCIL ON DIAGNOSTIC AND THERAPY OF PATIENTS WITH PRIMARY IMMUNNE TROMBOCYTOPENIA

A.A. Maschan1, A.G. Rumyantsev1, L.G. Kovaleva2, B.V. Afanasiev3, T.I. Pospelova4, A.Yu. Zaritskiy5,

K.M. Abdulkadyrov6, V. V. Ptushkin1, N.V. Tsvetaeva2, I.A. Lisukov3, G.N. Salogub7, A.K. Golenkov8,

N.V. Medvedeva9, O.A. Rukavitsyn10, V.L. Ivanova11, I.V Markova3

Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow; 2Russian Hematological Scientific Center, RAMS, Moscow; 3Raisa Gorbacheva Memorial Institute of Pediatric Hematology and Transplantology, St.-Petersburg State Pavlov Medical University, St-Petersburg; 4Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk; 5Almazov Federal Heart, Blood and Endocrinology Centre, St-Petersburg; 6Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology, St.-Petersburg; 7St.-Petersburg State Pavlov Medical University; 8M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute, Moscow;

9Municipal Clinical Hospital № 31, St.-Petersburg; I0N.N. Burdenko Main Military Clinical Hospital, Moscow;

uMunicipal Hematological Center, Moscow

New guidelines on diagnosis and treatment of a primary immune thrombocytopenia (ITP) in children and adults, on the basis of modern pathogenesis conceptions and considering possibilities of hematological practice in Russia are presented. Guidelines are based on a consensus of international and Russian experts on ITP. Diagnostic features of ITP are noted and various I, II and III lines treatment, including new effective medical products which have recently appeared in Russia, in particular, trombopoietin receptor agonists (romiplostim, eltrom-bopag), considerably expanded conservative treatment possibilities are offered. The presented guidelines can help hematologists to develop individual schedule for each given patients with ITP and to improve patients quality of life.

Key words: immune thrombocytopenia, ITP, terminology, treatment, TPO-agonists

Введение

До недавнего времени аббревиатура ИТП означала идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, однако современные представления об иммунной опо-средованности заболевания и отсутствие у большинства пациентов каких-либо клинических признаков кровотечения привели к пересмотру терминологии. Наряду с традиционными представлениями о повышенной аутоиммунной деструкции тромбоцитов пришло понимание более сложного патогенеза заболевания, включающего нарушения образования тромбоцитов на фоне поражения клеточно-гуморальных звеньев иммунитета.

В настоящее время первичная иммунная тромбо-цитопения (ИТП) — это самостоятельное заболевание, представляющее собой изолированную иммунноопосредованную тромбоцитопению (количество тромбоцитов в периферической крови менее 100х109/л), возникающую и/или сохраняющуюся без каких-либо явных причин [59, 61]. Выделяют впервые диагностированную, персистирующую (продолжительность 3—12 мес) и хроническую (> 12 мес) формы ИТП [61]. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют, что в возрасте от 30 до 60 лет заболевание чаще встречается у женщин [56, 64]. Начало ИТП у взрослых, как правило, бессимптомное и не связано с какими-либо предшествующими вирусными или другими заболеваниями и у большинства пациентов переходит в хроническую форму [68] с широкой вариабельностью симптомов: от отсутствия клинических проявлений или наличия небольших геморрагий до тяжелых желудочно-кишечных, маточных, носовых кровотечений и внутричерепных кровоизлияний. Отмечена определенная связь тяжести тромбоцитопении и вероятности кровотечения [56, 66]. К факторам риска развития кровотечения относят воз-

раст, образ жизни пациента, уремию и др. Все они должны быть тщательно проанализированы и учтены при выработке тактики лечения больного.

Отсутствие единого подхода к ведению больных ИТП и внедрение в клиническую практику новых эффективных лекарственных препаратов, разработанных на основе современных представлений о патогенезе заболевания, привели ведущих российских специалистов-гематологов к обсуждению международных рекомендаций по диагностике и лечению ИТП, предложенных ведущими экспертами стран Европы, США и Канады, опубликованных в журнале Blood в январе 2010 г. [59]. В результате обсуждения разработаны рекомендации, адаптированные к возможностям гематологической практики в России. В состав участников Российского Совета экспертов вошли: А.А. Масчан, А.Г. Румянцев, Л.Г. Ковалева, Б.В. Афанасьев, ТИ. Поспелова, А.Ю. Зарицкий, К.М. Абдулкадыров, В.В. Птушкин, Н.В. Цветаева, И.А.Лисуков, Г.Н. Салогуб, А. К. Голенков,

Н.В. Медведева, О.А. Рукавицын, В.Л. Иванова, И.В. Маркова.

Диагностика ИТП

В связи с отсутствием «золотого стандарта» диагностики ИТП все методы обследования разделены на 3 группы: основные, потенциально информативные и тесты с недоказанной или неопределенной информативностью (табл. 1).

Предварительный диагноз ИТП может быть установлен только в том случае, когда данные анамнеза заболевания, физикального обследования, общего анализа крови и результаты исследования мазков периферической крови позволяют исключить другую этиологию тромбоцитопении. Ответ на ИТП-специфическую

3 ’201 0

З ’201 0

Таблица 1. Рекомендации по диагностике ИТП у взрослых

Основные методы обследования

Анамнез заболевания Наследственная предрасположенность Физикальное обследование

Общий анализ крови с определением количества ретикулоцитов

Мазок периферической крови Определение уровня иммуноглобулинов Исследование костного мозга Rh-фактор

Прямой антиглобулиновый тест*

Helicobacter pylori**

ВИЧ

Вирус гепатита C

Потенциально информативные

Тесты для диагностики ИТП

С недоказанной / неопределенной информативностью

' Специфические антитела к гликопротеинам тромбоцитов Антифосфолипидные антитела

' Антитиреоидные антитела и оценка функции щитовидной железы ' Тест на беременность у женщин детородного возраста ' Антинуклеарные антитела  ПЦР для определения парвовируса и цитомегаловируса

Тромбопоэтин Ретикулярные тромбоциты IgG, связанный с тромбоцитами Выживаемость тромбоцитов Время кровотечения Комплемент сыворотки крови

*Не рекомендовано у пациентов без анемии и повышенного ретикулоцитоза

**В России рутинно не рекомендовано в связи с отсутствием стандартизованных воспроизводимых методик

терапию лишь подтверждает диагноз, но не исключает вторичную тромбоцитопению, которая может быть обусловлена следующими патологическими состояниями:

• ВИЧ; гепатит С; другие инфекции и аутоим-мунные/иммунодефицитные нарушения (например, системная красная волчанка); злокачественные новообразования (например, лимфопролиферативные заболевания); недавняя вакцинация.

• Заболевания печени (в том числе алкогольный цирроз печени).

• Применение лекарственных препаратов; злоупотребление спиртными напитками и напитками, содержащими хинин; воздействие токсических веществ окружающей среды.

• Заболевания с поражением костного мозга, включая миелодиспластические синдромы, лейкозы, миелофиброз, апластическую анемию и мегалобласт-ную анемию.

• Недавние трансфузии компонентов крови (посттрансфузионная пурпура).

• Наследственные тромбоцитопении.

Тщательный сбор анамнеза, как правило, позволяет избежать многих ошибок в диагностике первичной и вторичной тромбоцитопении.

Физикальное обследование больных ИТП обычно не выявляет никаких отклонений. При гипертермии, снижении массы тела, гепатомегалии или лимфаденопатии необходимо провести дополнительное обследование для уточнения причин (ВИЧ-инфекция, системная красная волчанка, лимфопролиферативное заболевание и др.).

При интерпретации результатов общего анализа крови следует учитывать, что для ИТП характерна изолированная тромбоцитопения, остальные показатели — в пределах нормы. В ряде случаев возможна анемия, обусловленная либо обширной кровопотерей, которая должна быть пропорциональна объему и продолжительности кровотечения, либо дефицитом железа, связанным с хронической необильной кровопотерей. Оценка количества ретикулоцитов может помочь в определении при-

чины анемии (например, вследствие недостаточного образования или повышенного разрушения эритроцитов).

Исследование мазков периферической крови квалифицированным цитологом дает возможность выявить аномалии, исключающие диагноз ИТП, например шизоциты, включения в лейкоциты при мутации гена ЫУШ, чрезмерное количество гигантских или мелких тромбоцитов при наследственной тромбоцитопении, псевдотромбоцитопении и др.

Исследование костного мозга показано всем больным > 60 лет, пациентам с признаками системных заболеваний, а также при решении вопроса о спле-нэктомии [22, 23, 27, 40]. Рекомендуется проводить и аспирацию, и биопсию костного мозга. Дополнением к морфологической оценке может стать цитогенетическое тестирование и проточная цитометрия, особенно информативная при подозрении на хроническую лимфоцитарную лейкемию [51].

Диагностику H.pylori рекомендуется проводить с помощью мочевинного дыхательного теста или определения антигенов H.pylori в кале [67]. Российские эксперты советуют обследовать на наличие H.pylori только пациентов с отягощенным анамнезом и/или клиническими проявлениями язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Диагностика ВИЧ и вируса гепатита C проводится независимо от их распространенности в месте проживания пациентов и наличия индивидуальных факторов риска. Клинические проявления первичной ИТП и тромбоцитопении, ассоциированной с ВИЧ и гепатитом С, нередко аналогичны и могут на несколько лет опережать другие симптомы этих инфекций [39].

Определение исходного уровня иммуноглобулинов G, A и M помогает диагностировать общую вариабельную иммунологическую недостаточность, при которой им-муносупрессивное лечение ИТП относительно противопоказано.

К основным методам обследования в международных рекомендациях отнесен также прямой антиглобу-

линовый тест (ОАТ). По данным литературы, он положителен у 22% больных ИТП [1]. Российские эксперты рекомендуют проводить его только в 2 случаях: больным с анемией, сопровождающейся повышенным ретикуло-цитозом, и пациентам, у которых планируется лечение антирезусным иммуноглобулином (анти-О). У последних необходимо определять и Rh-фактор, так как препарат эффективен только у резус-положительных больных.

Группа потенциально информативных диагностических тестов включает исследования специфических антител к гликопротеинам тромбоцитов, антифосфолипидньх антител, антитиреоидньх антител и оценку функции щитовидной железы, тест на беременность у женщин детородного возраста, исследование антинуклеарнь х антител, ПЦР для определения парвовируса и цитомегаловируса [7, 38, 49, 69]. К диагностическим тестам с недоказанной или неопределенной информативностью отнесены исследования тромбопоэтина, ретикулярных тромбоцитов, связанного с тромбоцитами 1^р, выживаемости тромбоцитов, времени кровотечения, комплемента сыворотки крови (табл. 1). Ввиду отсутствия или малого количества научных исследований результаты тестов, включенных в 3-ю группу, в настоящее время не могут служить основанием для постановки диагноза ИТП.

Проанализировав все диагностические исследования, популярные в нашей стране, члены Российского Совета экспертов рекомендуют исключить из плана обследования следующие тесты, обладающие низкой чувствительностью и малой доступностью:

1. Определение тромбоцит-ассоциированных антител.

2. Определение антитромбоцитарных антител в сыворотке.

3. Определение уровня гликокалицина в сыворотке.

Лечение ИТП

Вслед за международными рекомендациями российские эксперты акцентируют внимание на индивидуальном подходе к лечению ИТП, который должен быть обусловлен не только уровнем тромбоцитов, но и выраженностью кровотечения; сопутствующими заболеваниями; активностью и образом жизни пациента; осложнениями специфических видов лечения и их переносимостью; возможными вмешательствами, которые могут вызывать кровотечение; доступностью медицинской помощи; ожиданиями больного и его беспокойством по поводу бремени болезни, а также потребностью в других лекарственных средствах, которые могут создать опасность кровотечения. Лечение ИТП не рекомендовано при уровне тромбоцитов более 50*109/л. Исключением являются кровотечение, травма, оперативное вмешательство, необходимость антикоагу-лянтной терапии, профессия или образ жизни, предрасполагающие к травмам [72].

Рекомендации, отражающие наиболее распространенные подходы к лечению ИТП, представлены в таблицах 2 и 3. Следует отметить ограниченное число рандомизированных исследований традиционных видов лечения ИТП, кроме того, несовпадение критериев оценки ответов, использованных в различных исследованиях, затрудняет прямое сопоставление отдельных вариантов лечения.

Первая линия терапии

Глюкокортикоиды. Первая линия лечения (табл. 2) впервые диагностированной ИТП включает глюкокор-тикоидные гормоны (дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон*), внутривенное введение высоких доз поливалентных иммуноглобулинов и антирезусного иммуноглобулина (анти-О) [1, 2, 3, 5, 8, 9, 14, 18, 21, 31, 32, 44, 45, 53, 57, 62, 65, 68, 71].

Таблица 2. Варианты 1-й и 2-й линий лечения ИТП у взрослых

Вариант лечения Частота ответа Время до ответа Продолжительность ответа Неблагоприятные явления

1 -я линия лечения

Глюкокортикоидные гормоны: дексаметазон 40 мг ежедневно, 4 дня, каждые 2—4 нед, 1—4 цикла До 90% на начальной стадии лечения От нескольких дней до нескольких нед До 50-80% после 3-6 циклов при сроке наблюдения 2-5 лет Снижение толерантности к глюкозе, угнетение функции надпочечников, синдром Иценко-Кушинга, «стероидная» язва желудка и 12-перстной кишки, эрозивный эзофагит, кровотечения и перфорация ЖКТ, метеоризм, икота, гиперкоагуляция,

Метилпреднизолон в/в 1000 мг в сут за 1 час, 3—5 дней, 2—6 циклов с интервалом 10—21 день До 95% 4,7 дня (при высокой дозе) 39 мес у 23% больных бессонница, эйфория, возбуждение, тревога, депрессия, развитие вторичных бактериальных, грибковых, вирусных инфекций, повышение массы тела, остеопороз, пете-хии, гипер-/гипопигментация, генерализо-

Предниз(ол)он 0,5—2,0 мг/кг/сут; 2—4 нед 70-80% на начальной стадии лечения От нескольких дней до нескольких нед 10-летняя безрецидивная выживаемость -13-15% ванные и местные аллергические реакции

* Здесь и в табл. 2 препараты указаны в алфавитном порядке.

3 ’201 0

З ’201 0

Внутривенное введение иммуноглобулинов 0,4 г/кг/сут, 5 дней; или 1 г/кг/сут, 1—2 дня До 80% на начальной стадии лечения От 24 ч до 2-4 дней От 2-4 нед до нескольких мес (в редких случаях) Головные боли, преходящая нейтропения, почечная недостаточность, асептический менингит, тромбоз, гиперемия, гипертермия, озноб, утомляемость, тошнота, диарея, колебания АД, тахикардия

Антирезусный иммуноглобулин (анти-D) 50-75 мкг/кг До 80%; зависит от дозы 4-5 дней От 3-4 нед до нескольких мес Гемолитическая анемия (дозолимитирующая), гипертермия, озноб

2-я линия лечения

Спленэктомия 80% 1-24 дня 2/3 ответов сохраняется на протяжении 5-10 лет без дополнительной терапии Кровотечение, перипанкреатические гематомы, поддиафрагмальные абсцессы, раневые инфекции, пневмококковая инфекция, гипертермия, синдром генерализованного сепсиса, тромбоз, летальный исход

Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов: ромиплостим 1—10 мкг/кг подкожно, еженедельно 88% у больных без спленэк-томии и 79% -после спленэк-томии 1-4 нед (при увеличении уровня тромбоцитов с < 30 до > 50х109/л) До 5 лет при продолжении лечения У 20% больных головная боль, утомляемость. Связанные с лечением серьезные неблагоприятные явления: повышенный уровень костномозгового ретикулина, усугубление тромбоцитопении после прекращения лечения, тромбоз

Элтромбопаг 25—75 мг per os, ежедневно 70% при дозе 50 мг, 81% -при дозе 75 мг К 15-му дню у > 80% больных До 1,5 года при продолжении лечения У 20% больных головная боль. Связанные с лечением серьезные неблагоприятные явления: повышенный уровень костномозгового ретикулина, усугубление тромбоцитопении после прекращения лечения, тромбоз, нарушения функции печени

Азатиоприн 1—2 мг/кг (максимум 150 мг/сут) До 60% Медленный ответ; лечение может быть продолжено еще 3-6 мес У 25% больных ответ сохраняется после окончания лечения Слабость, потливость, повышенный уровень трансаминаз, тяжелая нейтропения с инфекционными осложнениями, панкреатит

Циклоспорин A 5 мг/кг/сут, 6 дней, далее по 2,5—3 мг/кг/сут Зависит от дозы 3-4 нед > 50% ремиссий в течение 2 лет Повышение уровня креатинина, повышение АД, утомляемость, парестезии, миал-гии, диспепсия, гипертрихоз, тремор

Циклофосфамид per os, 1—2 мг/кг/сут, 16 нед или 0,3—1,0 г/м2 в/в, 1—3 дозы каждые 2—4 нед 24-85% 1-16 нед 50% стабильных ответов Нейтропения, острый тромбоз глубоких вен, тошнота, рвота

Даназол 200 мг, 2-4 раза ежедневно 40-67% 3-6 мес 46% ремиссий в течение 119+45 мес Угри, повышение уровня холестерина, аменорея, аритмии, главным образом при предшествующей кардиопатии

Микофенолата мофетил 1000 мг 2 р/сут, 3-4 нед До 75%; 45% полных ответов 4-6 нед Непродолжительное время после прекращения лечения Головные боли, боли в спине, метеоризм, анорексия, тошнота

Ритуксимаб 375 мг/м2 еженедельно х4 (могут быть эффективны дозы 100 мг/м2) 30-60%; 40% полных ответов 2-8 нед 15-20% стабильных ответов на протяжении 3-5 лет Гипертермия, сыпь или «саднение» в горле после первой инфузии, сывороточная болезнь, бронхоспазм, эмболия легочной артерии, окклюзия артерий сетчатки, инфекции

Химиотерапия с включением винкаалкалоидов: винкристин в суммарной дозе 6 мг (разовая доза 1-2 мг, еженедельно); винбластин в суммарной дозе 30 мг (разовая доза 10 мг, еженедельно) 10-75% нестабильных ответов 5-7 дней 3-36 мес (в среднем - 10 мес) Нейропатия, особенно при многократных введениях и у пожилых больных; нейтропения, гипертермия, воспаление или тромбофлебит в месте инфузии

Глюкокортикоиды - первый стандарт 1-й линии лечения ИТП. Рекомендованная доза предниз(ол)она составляет 0,5-2 мг/кг/сут. Сроки лечения колеблются от нескольких дней до 2-3 нед, пока уровень тромбоцитов не возрастет до > 30-50х 109/л. После этого нужно медленно снижать дозу до полной отмены. Дексамета-зон используют в дозе 40 мг/сут на протяжении 4 дней (эквивалентно ~ 400 мг преднизолона в сутки), что дает возможность получить стойкий ответ у 50% больных с впервые выявленной ИТП. Четыре цикла лечения, проводимые каждые 14 дней, эффективны у 86% пациентов, причем в 74% случаев ответ сохраняется в среднем в течение 8 мес [3, 44, 65]. Для окончательной оценки обнадеживающих результатов пульс-терапии нужны рандомизированные исследования с контрольными группами. Пульс-терапия метилпреднизолоном в/в в суточной дозе 1000 мг длительностью 3-5 дней является эффективной терапией ИТП. Доказанного преимущества суточных доз, превышающих 1 г (что типично при расчете дозы для взрослых 30 мг/кг), нет, в то время как количество и тяжесть побочных явлений существенно выше.

Эффективность глюкокортикоидов ограничена дозозависимыми нежелательными явлениями. Для их профилактики Российский Совет экспертов по ИТП рекомендует постепенно снижать дозы препаратов. Консенсуса в отношении общей длительности терапии преднизолоном нет, однако большинство экспертов останавливает лечение в интервале 3-6 мес от начала терапии. При отсутствии эффекта от терапии преднизоло-ном необходима его полная отмена к концу 5-й недели от начала терапии.

Внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ). Внутривенное введение высоких доз поливалентных иммуноглобулинов обеспечивает более быстрое повышение количества тромбоцитов при сопоставимой с глюкокортикоидами частоте ответа [23]. В связи с плохой переносимостью режима однократных введений иммуноглобулинов в дозе 1г/кг 1-2 инфузии на протяжении 2 дней (повторное введение назначается на следующий день при подъеме количества тромбоцитов < 50х109/л). Учитывая возможность плохой переносимости инфузии ВВИГ за 1-2 дня, российские эксперты по ИТП считают возможным использовать у взрослых также и «классический» режим: 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней.

При назначении иммуноглобулинов у взрослых необходимо принимать во внимание вероятность того, что ответ будет кратковременным, поэтому основными показаниями к их применению являются ситуации, в которых необходим быстрый подъем тромбоцитов, например на поздних сроках беременности, при подготовке к оперативным вмешательствам.

Антирезусный иммуноглобулин. У больных с положительным ЯИ-фактором, не подвергавшихся спленэктомии, альтернативным методом контроля

ИТП может быть антирезусный иммуноглобулин (анти-D). Так как в настоящее время в России нет препаратов, разрешенных для внутривенного введения, то Российский Совет экспертов (в отличие от международного консенсуса) рекомендует использовать в нашей стране только подкожное введение анти-D Ig в тех случаях, когда не требуется срочного повышения уровня тромбоцитов.

Вторая линия терапии ИТП

Основная цель 2-й линии лечения ИТП — это достижение того безопасного уровня тромбоцитов, которое снижает риск кровотечения у данного конкретного больного. В настоящее время лечение 2-й линии включает спленэктомию, агонисты тромбо-поэтиновых рецепторов (ромиплостим, элтромбо-паг), азатиоприн, даназол, микофенолата мофетил, ритуксимаб, циклоспорин А, циклофосфамид [1, 4, 10, 11, 12, 13, 15, 17, 19, 25, 26, 28, 29, 30, 33, 34, 35, 37, 41, 48, 50, 52, 54, 55, 58, 63, 70] (табл. 2). Все они могут быть подразделены на средства, назначаемые однократно или одним курсом (спленэктомия, ритуксимаб), и средства, требующие продолжительного или постоянного введения (кортикостероиды, иммунодепрессанты, агонисты тромбопоэтиновых рецепторов).

Длительное время спленэктомия оставалась стандартом 2-й линии лечения взрослых больных ИТП. Как показали проведенные исследования [33, 63, 70], частота ответов на спленэктомию составляет 80%. У 66% больных ремиссия сохраняется на протяжении 5 и более лет без какой-либо дополнительной терапии [24]. При отсутствии полного ответа во многих случаях наблюдается частичный или транзи-торный ответ [22, 26], частота рецидивов, которые могут развиваться спустя несколько недель, месяцев и даже лет, составляет порядка 20% [63]. Приблизительно у 14% больных спленэктомия оказывается неэффективной. По данным различных исследований, частота осложнений спленэктомии колеблется в широких пределах и наиболее высока у больных > 65 лет [17, 30, 33, 52, 58, 63]. После лапаротомии осложнения возникают у 12,9% пациентов, после лапароскопии — у 9,6%; летальность составляет 1,0% и 0,2% соответственно [33]. Развитие таких осложнений спленэктомии, как кровотечение, инфекция и тромбоз, требует дополнительных хирургических и терапевтических вмешательств, а также продолжительных и повторных госпитализаций [33]. Одним из осложнений спленэктомии [48] является тромбоэмболия, поэтому все пациенты длительное время должны получать соответствующее профилактическое послеоперационное лечение. Кроме того, на протяжении всей жизни у них сохраняется угроза развития неконтролируемой инфекции, вызванной Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae [4, 19], для профилактики ко-

3 ’201 0

3 ’201 0

торой необходима вакцинация и постоянная ревакцинация у детей [15], что создает дополнительные неудобства и снижает качество жизни.

Альтернативой спленэктомии является назначение агонистов тромбопоэтиновых рецепторов, внедрение которых в клиническую практику значительно расширило возможности консервативного лечения ИТП. В настоящее время FDA (Федеральное агентство по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов, США) одобрило только 2 препарата, повышающих выработку тромбоцитов, — ромиплостим и элтромбопаг. Оба прошли серьезные рандомизированные клинические испытания с контрольными группами (I—III фаза) [10, 11, 12, 13, 25, 34, 35, 37, 54] и зарегистрированы в России. В настоящее время период наблюдения за больными ИТП, получающими ромиплостим с обнадеживающе высоким эффектом, достигает уже 5 лет [36].

Ромиплостим применяют в дозе 1—10 мкг/кг в виде еженедельных подкожных инъекций [13, 37]. В двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (III фаза) ромиплостим вводили в течение 6 мес 125 больным, 63 из которых ранее перенесли спленэктомию [37]. Общий показатель тромбоцитарного ответа (уровень тромбоцитов > 50*109/л в течение > 4 из 24 нед исследования) у неоперированных пациентов достиг 88%, у больных, перенесших спленэктомию, он составил 79% (уровень доказательности 1b). В контрольных группах, получавших плацебо, показатели были значительно хуже: только 14% и 0% соответственно [37]. По данным двух исследований, 87% больных, получавших ромиплостим, снизили дозы или полностью прекратили сопутствующую терапию ИТП, в том числе кортикостероиды и внутривенные введения иммуноглобулинов [37]. Длительные наблюдения показывают сохранение ответа на ромиплостим в течение, как минимум, 5 лет [36], что является важным и обнадеживающим результатом, так как касается больных, ранее получавших иммуносупрессивную терапию в течение длительного времени.

Элтромбопаг — таблетированный непептидный агонист тромбопоэтиновых рецепторов — назначают в дозе 25, 50 или 75 мг ежедневно [10, 13, 25]. Исследования показали эффективность препарата у 59% больных хронической рецидивирующей или рефрактерной ИТП (n=114) [13]. Увеличение уровня тромбоцитов до > 50*109/л отмечено на 43-й день лечения (в группе больных, получавших плацебо, частота ответа составила 16%) [13].

Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов назначают постоянно для поддержания уровня тромбоцитов, предохраняющего от кровоточивости и/или кровотечений. После прекращения лечения у большинства больных уровень тромбоцитов уменьшается до исходного уровня и ниже, однако в некоторых

случаях наблюдается стойкая ремиссия, и лечение может быть успешно прекращено [37].

Третья линия терапии ИТП

Варианты 3-й линии лечения ИТП представлены в таблице 3 [6, 10, 11, 12, 13, 16, 20, 37, 42, 43, 46, 47, 60]. Для взрослых рекомендованы агонисты тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим, эл-тромбопаг). Комбинации вариантов терапии, использовавшихся в 1 и 2-й линии, комбинированная химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и алемтузумаб (кэмпас) могут рассматриваться в качестве терапии 3-й линии лишь в редких случаях, только после тщательного анализа соотношения риск/польза.

Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов роми-плостим и элтромбопаг являются единственными терапевтическими средствами, эффективность которых при рефрактерной ИТП доказана в рандомизированных исследованиях с контрольными группами. Учитывая низкую токсичность и хорошую переносимость препаратов, многие больные могут предпочесть принимать эти препараты неопределенно долгое время. К настоящему времени наблюдение за пациентами, получающими ромиплостим, продолжается уже 5 лет. Положительный эффект лечения сохраняется, накопления нежелательных явлений нет [10, 11, 12, 13, 36, 37].

В заключение данного раздела целесообразно остановиться на конкретных рекомендациях Российского Совета экспертов по лечению взрослых больных хронической ИТП: для 1-й линии терапии показаны те же препараты, что и для 1-й линии лечения впервые выявленной ИТП. При их недостаточной эффективности (отсутствие ответа или рецидивирующее течение) или неприемлемых побочных эффектах (главным образом, глюкокортикоиды) можно использовать варианты 2-й линии лечения, большинство из которых являются иммуносупрессивной терапией.

По данным исследований, выполненных у больных тяжелой хронической ИТП, лишь 2 метода обладают высокой эффективностью: спленэктомия и консервативное лечение агонистами тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим, элтромбопаг). Спленэкто-мия - это метод, не требующий поддерживающей терапии для обеспечения безопасного количества тромбоцитов, однако риск оперативного вмешательства, послеоперационных осложнений (например, тромбоз печеночных вен) и пожизненный риск развития инфекции ограничивают его применение. Альтернативой спленэктомии служит консервативное лечение ромиплостимом или элтромбопагом. Их главное преимущество - альтернативный механизм действия, не имеющий отношения к иммуносупрессии.

Учитывая невозможность прогнозирования ответа на тот или иной вид традиционного медикаментозного лечения 2-й линии, высокую вероятность

рецидива и потенциально смертельные осложнения множественных попыток иммуносупрессии, российские эксперты категорически возражают против «ожесточенного» поиска иммуносупрессивной терапии 2-й линии, эффективной лишь для конкретного пациента. Они рекомендуют сразу рассматривать возможность лечения агонистами тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим, элтромбопаг) или сплен-эктомии у больных тяжелой хронической ИТП, резистентной к терапии 1-й линии.

Рассмотрев рекомендации по диагностике и лечению ИТП у детей, члены Российского Совета экспертов выделили следующее:

• При постановке первичного диагноза ИТП у детей следует проводить оценку всей истории болезни, результатов физикального обследования, расширенного анализа крови и квалифицированную оценку мазков периферической крови. Наличие изолированной тромбоцитопении и отсутствие отклонений при физикальном обследовании или в мазке периферической крови является основанием для отказа от аспирации костного мозга у детей.

• У детей с острой ИТП и мягким течением за-

болевания можно использовать «выжидательную тактику» с гарантированной возможностью круглосуточного обращения за медицинской помощью. Для исключения вторичной ИТП такие пациенты нуждаются в повторных клинических и лабораторных обследованиях, частота которых зависит от проявлений заболевания и направленности сдвигов уровня тромбоцитов.

• Детям с повышенной физической активностью можно проводить периодическое профилактическое лечение, направленное на увеличение количества тромбоцитов, однако при этом необходимо тщательно проанализировать соотношение риск/польза (включая расходы и неблагоприятные явления, связанные с медикаментозной терапией).

• Рекомендации по терапии 1-й линии у детей должны учитывать высокую вероятность спонтанного восстановления количества тромбоцитов до достаточного гемостатического уровня. Поэтому лечение глю-кокортикоидами независимо от его эффективности не должно превышать 4 недель.

Можно назначить короткий курс преднизо(ло) на (1—2 мг/кг/сут) с редукцией дозы в зависимости от

Таблица 3. Варианты 3-й линии лечения ИТП у взрослых

Вариант лечения Частота Время Продолжительность Неблагоприятные явления

ответа до ответа ответа

Категория A: варианты лечения, подтвержденные достаточным количеством данных

Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов: ромиплостим 1—10 мкг/кг подкожно, еженедельно 88% у больных без спленэктомии и 79% — после спленэктомии 1-4 нед (при увеличении уровня тромбоцитов с < 30 до > 50х109/л) До 5 лет при продолжении лечения У 20% больных головная боль, утомляемость. Связанные с лечением серьезные неблагоприятные явления: повышенный уровень костномозгового ретикулина, усугубление тромбоцитопении после прекращения лечения, тромбоз

Элтромбопаг 25—75 мг per os, ежедневно 70% при дозе 50 мг, 81% -при дозе 75 мг К 15-му дню у > 80% больных До 1,5 лет при продолжении лечения У 20% больных головная боль. Связанные с лечением серьезные неблагоприятные явления: повышенный уровень костномозгового ретикулина, усугубление тромбоцитопении после прекращения лечения, тромбоз, нарушения функции печени

Категория B: варианты лечения, подтвержденные минимальным количеством данных, и варианты с потенциально серьезными неблагоприятными явлениями

СашраЛ-1И 67% 1 нед—9 мес В течение 24 мес рецидивы у всех, кроме 1 больного Гипертермия, озноб, внутричерепные кровоизлияния, тромбоз церебральных вен, тяжелый внутрисосудистый гемолиз, инфекции, летальный исход

Комбинированная химиотерапия > 60% 2—3 мес Длительная ремиссия у 2/3 больных Вторичные злокачественные новообразования (острый лейкоз), незначительные тошнота и рвота, алопеция, угри, геморрагический цистит, нейропатия, панцитопения

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток 43% 5 иед Длительная полная ремиссия - у 1/3 больных. Поздние рецидивы (2 года) Частые серьезные неблагоприятные явления в пери- и посттрансплантацион-ном периоде: инфекции, кровотечения, миелосупрессия, анорексия, реакция «трансплантат против хозяина», летальный исход

3 ’201 0

3 ’201 0

количества тромбоцитов и быстрой отменой лечения. В качестве альтернативы можно использовать метил-преднизолон (4 мг/кг/сут) на протяжении 4—7 дней.

У детей стандартный подход к внутривенному введению высоких доз поливалентных иммуноглобулинов — это однократное введение в дозе 0,8—1 г/кг. Повторное введение проводится на следующий день, если количество тромбоцитов < 50*109/л.

• Неотложная терапия у детей с внутричерепными кровоизлияниями или иными серьезными кровотечениями включает трансфузии тромбоцитов в сочетании с внутривенным введением стероидов и высоких доз поливалентных иммуноглобулинов.

• Для терапии 2-й линии у детей успешно используется ритуксимаб, который в некоторых случаях может стать альтернативой спленэктомии. Однако нужны дополнительные исследования для оценки безопасности ритуксимаба у детей в долгосрочной перспективе.

В период ожидания самопроизвольной ремиссии или решения вопроса о проведении лечения, изменяющего течение заболевания, кровотечения можно сдерживать с помощью пульс-терапии высокими до-

зами глюкокортикоидов или регулярным внутривенным введением высоких доз поливалентных иммуноглобулинов.

• Спленэктомия редко показана детям с ИТП и должна проводиться только после консультации гематолога, имеющего опыт лечения детей, больных ИТП. Одним из показаний к спленэктомии может быть кровотечение, угрожающее жизни, и тяжелое течение хронической ИТП (более 12—24 мес), протекающей без ремиссий и с кровотечениями и существенно ухудшающей качество жизни.

Российские эксперты настоятельно советуют всем специалистам-гематологам ознакомиться с полным текстом международного консенсуса, представленным в журнале Blood [59], и принять участие в дальнейшем обсуждении данной проблемы. Следует подчеркнуть, что ни международные, ни российские рекомендации не могут описать всех ситуаций, возникающих при обследовании и лечении пациентов с ИТП. Окончательное решение о тактике ведения каждого конкретного больного остается за лечащим врачом, который несет полную ответственность за жизнь и здоровье пациента.

1. Aledort L.M., Hayward C.P., Chen M.G., Nichol J.L., Bussel J. Prospective screening of 205 patients with ITP, including diagnosis, serological markers, and the relationship between platelet counts, endogenous thrombopoietin, and circulating antithrombopoietin antibodies. Am

J Hematol 2004;76(3):205—13.

2. Alpdogan O., Budak-Alpdogan T., Ratip S.

et al. Efficacy ofhigh-dose methylprednisolone as a first-line therapy in adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 1998;103(4):1061—3.

3. Andersen J.C. Response ofresistant idiopathic thrombocytopenic purpura to pulsed high-dose dexamethasone therapy. N Engl J Med 1994; 30(22):1560—4.

4. Balmer P., Falconer M., McDonald P. et al. Immune response to meningococcal serogroup C conjugate vaccine in asplenic individuals. Infect Immun 2004;72(1):332-7.

5. Ben-Yhuda D., Gillis S., Eldor A. Clinical and therapeutic experience in 712 Israeli patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Israeli ITP Study Group. Acta Haematol 1994;91(1):1—6.

6. Boruchov D.M., Gururangan S.,

Driscoll M.C., Bussel J.B. Multiagent induction and maintenance therapy for patients with refractory immune thrombocytopenic purpura (ITP). Blood 2007;110(10):3526—31

7. Brighton TA, Evans S., Castaldi PA, Chesterman C.N., Chong B.H. Prospective evaluation of the clinical usefulness of an antigen-specific assay (MAIPA) in idiopathic thrombocytopenic purpura and other immune thrombocytopenias. Blood 1996;88(1):194—201.

8. Bussel J. Intravenous immune serum globulin in immune thrombocytopenia: clinical results and

Литература

biochemical evaluation. VOx Sang 1985;49 (Suppl 1):44—50.

9. Bussel J.B. Autoimmune thrombocytopenic purpura. Hematol Oncol Clin North Am 1990;4(1):179—91.

10. Bussel J.B., Cheng G., Saleh M.N. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2007;357(22):2237-47.

11. Bussel J.B., Kuter D.J., George J.N.

et al. AMG 531, a thrombopoiesis-stimulating protein, for chronic ГГР. N Engl J Med 2006;355(16):1672—81.

12. Bussel J.B., Kuter D.J., Pullarkat V. et al.

Safety and efficacy oflong-term treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP. Blood 2009;113(10):2161—71.

13. Bussel J.B., Provan D., Shamsi T. et al.

Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009;373(9664):641—8.

14. Cayco A.V., Perazella MA, Hayslett J.P.

Renal insufficiency after intravenous immune globulin therapy: a report of two cases and an analysis of the literature. J Am Soc Nephrol 1997;8(11):1788—94.

15. Center for Disease Control.

Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP): use ofvaccines and immunoglobulins in persons with altered immunocompetence. MMWR 1993;42 (RR-4):1-18.

16. Cohen Y.C., Djulbegovic B., Shamai-Lubovitz O., Mozes B. The bleeding risk and natural history of idiopathic thrombocytopenic

purpura in patients with persistent low platelet counts. Arch Intern Med 2000;160(11):1630—8.

17. Cbrtelazzo S., Finazzi G., Buelli M. et al.

High risk of severe bleeding in aged patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 1991;77(1):31-3.

18. Cunningham-Rundles C., Knight A.K. Common variable immune deficiency: reviews, continued puzzles, and a new registry. Immunol Res 2007;38(1—3):78—86.

19. de Montalembert M., Lenoir G. Antibiotic prevention ofpneumococcal infections in asplenic hosts: admission of insufficiency. Ann Hematol 2004;83(1):18—21.

20. Figueroa M., Gehlsen J., Hammond D. et al. Combination chemotherapy in refractory immune thrombocytopenic purpura. N Engl

J Med 1993;328(17):1226—9.

21. George J.N., el-Harake MA, Raskob G.E. Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura.

N Engl J Med 1994;331(18):1207—11.

22. George J.N., Wbolf S.H., Raskob G.E. et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for

the American Society of Hematology. Blood 1996;88(1):3—40.

23. Guidelines for the investigation and management ofidiopathic thrombocytopenic purpura in adults, children and in pregnancy.

Br J Haematol 2003;120(4):574-96.

24. Houwerzijl E.J., Blom N.R., van derWant J.J. et al. Ultrastructural study shows morphologic features of apoptosis and para-apoptosis

in megakaryocytes from patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2004;103(2):500-6.

25. Jenkins J.M., Williams D., Deng Y. et al. Phase

1 clinical study of eltrombopag, an oral, nonpeptide thrombopoietin receptor agonist. Blood 2007; 109(11):4739—41.

26. Johansson E., Engervall P., Landgren O. et al. Response to splenectomy is durable after a certain point in time in adult patients with chronic immune thrombocytopenic purpura. Eur J Haematol 2006;77(1):61—6.

27. Jubelirer SJ., Harpold R. The role ofthe bone marrow examination in the diagnosis ofimmune thrombocytopenic purpura: case series and literature review. Clin Appl Thromb Hemost 2002;8(1):73—6.

28. Kaplinsky C., Spirer Z. Post-splenectomy antibiotic prophylaxis-unfinished story: to treat or not to treat? Pediatr Blood Cancer 2006;47(Suppl 5):740-1.

29. Kaushansky K. Thrombopoietin: the primary regulator of megakaryocyte and platelet production. Thromb Haemost 1995;74(1):521—5.

30. Keidar A., Sagi B., Szold A. Laparoscopic splenectomy for immune thrombocytopenic purpura in patients with severe refractory thrombocytopenia. Pathophysiol Haemost Thromb 2003;33(2):116-9.

31. Kitchens C.S., Weiss L. Ultrastructural changes of endothelium associated with thrombocytopenia. Blood 1975;46(4):567-78.

32. Kitchens C.S. Amelioration of endothelial abnormalities by prednisone in experimental thrombocytopenia in the rabbit. J Clin Invest 1977;60(5):1129-34.

33. Kojouri K., Vesely S.K., Terrell D.R.,

George J.N. Splenectomy for adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: a systematic review to assess long-term platelet count responses, prediction ofresponse, and surgical complications. Blood 2004;104(9):2623-34.

34. Kumagai Y, Fujita T., Ozaki M. et al. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of AMG 531, a thrombopoiesis-stimulating peptibody, in healthy Japanese subjects: a randomized, placebocontrolled study. J Clin Pharmacol 2007;47(12):1489—97.

35. Kuter DJ. New thrombopoietic growth factors. Blood 2007;109(11):4607—16.

36. Kuter D. et al. Evaluation of efficacy and safety oflong-term romiplostim treatment for patients with immune thrombocytopenia (ITP) enrolled in an open-label extension study: A patient cohort-analysis. EHA 2010: Abstract №0189.

37. Kuter DJ., Bussel J.B., Lyons R.M. et al. Efficacy ofromiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a doubleblind randomised controlled trial. Lancet 2008;371(9610):395-403.

38. Liebman H. Other immune thrombocytopenias. Semin Hematol 2007;44(4 Suppl 5):24-34.

39. Liebman HA, Stasi R. Secondary immune thrombocytopenic purpura. Curr Opin Hematol 2007;14(5):557-73.

40. Mak Y.K., Yu P.H., Chan C.H., Chu Y.C. The management of isolated thrombocytopenia in Chinese adults: does bone marrow examination have a role at presentation? Clin Lab Haematol 2000;22(6):355-8.

41. Makris M., Greaves M., Winfield DA,

Preston F.E., Lilleyman J.S. Long-term management after splenectomy. Lifelong penicillin

unproved in trials. BMJ 1994;308(6921):131-2.

42. Mathias S.D., Bussel J.B., George J.N.

et al. A disease- specific measure ofhealth-related quality oflife for use in adults with immune thrombocytopenic purpura: its development and validation. Health Qual Life Outcomes 2007;5:11.

43. Mathias S.D., Gao S.K., Miller K.L. et al. Impact of chronic Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP) on health-related quality oflife: a conceptual model starting with the patient perspective. Health Qual Life Outcomes 2008;6:13.

44. Mazzucconi M.G., Fazi P., Bernasconi S. et al. Therapy with high-dose dexamethasone (HD-DXM) in previously untreated patients affected by idiopathic thrombocytopenic purpura: a GIMEMA experience. Blood 2007;109(4):1401-7.

45. McMillan R Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1981;304(19):1135—47.

46. McMillan R Long-term outcomes after treatment for refractory immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2001;344(18):1402-3.

47. McMillan R., Bussel J.B., George J.N.,

Lalla D., Nichol J.L. Self-reported health-related quality oflife in adults with chronic immune thrombocytopenic purpura. Am J Hematol 2008;83(2):150—4.

48. McMillan R., Durette C. Long-term outcomes in adults with chronic ITP after splenectomy failure. Blood 2004;104(4):956-60.

49. McMillan R., Wang L., Tani P. Prospective evaluation of the immunobead assay for the diagnosis of adult chronic immune thrombocytopenic purpura (ITP). J Thromb Haemost 2003;1(3):485-91.

50. McMullin M., Johnston G. Long term management ofpatients after splenectomy. BMJ 1993;307(6916):1372-3.

51. Mittal S., Blaylock M.G., Culligan DJ.,

Barker R.N., Vickers MA A high rate of CLL phenotype lymphocytes in autoimmune hemolytic anemia and immune thrombocytopenic purpura. Haematologica 2008;93(1):151—2.

52. Naouri A., Feghali B., Chabal J. et al. Results of splenectomy for idiopathic thrombocytopenic purpura. Review of 72 cases. Acta Haematol 1993;89(4):200—3.

53. Newland A.C., Treleaven J.G.,

Minchinton R.M., Waters H. High-dose intravenous IgG in adults with autoimmune thrombocytopenia. Lancet 1983;1(8316):84-7.

54. Newland A., Caulier M.T., Kappers-Klunne M. et al. An open-label, unit dose-finding study ofAMG 531, a novel thrombopoiesis-stimulating peptibody, in patients with immune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 2006;135(4):547—553.

55. Newland A., Provan D., Myint S. Preventing severe infection after splenectomy. BMJ 2005;331(7514):417—8.

56. Neylon A.J., Saunders RW, Howard M.R., Proctor S.J., Taylor P.R Clinically significant newly presenting autoimmune thrombocytopenic purpura in adults: a prospective study of a population-based cohort of245 patients. Br J Haematol 2003;122(6):966—74.

57. Pizzuto J., Ambriz R Therapeutic experience on 934 adults with idiopathic thrombocytopenic purpura: Multicentric Trial of the Cooperative Latin

American group on Hemostasis and Thrombosis. Blood 1984;64(6):1179-83.

58. Portielje J.E., Wbstendorp R.G., Kluin-Nelemans H.C., Brand A. Morbidity and mortality in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2001;97(9):2549—54.

59. Provan D., Stasi R., Newland A., Blanchette Y, Bolton-Maggs P. et al. International consensus report on the investigation and management

of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010;115(2):168—186.

60. Psaila B., Bussel J.B. Refractory immune thrombocytopenic purpura: current strategies for investigation and management. Br J Haematol 2008;143(1):16—26.

61. Rodeghiero F., Stasi R., Gernsheimer T. et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from

an international working group. Blood 2009;113(11):2386—93.

62. Schiavotto C., Ruggeri M., Rodeghiero F. Adverse reactions after high-dose intravenous immunoglobulin: incidence in 83 patients treated for idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) and review of the literature. Haematologica 1993;78

(6 Suppl 2):35-40.

63. Schwartz J., Leber M.D., Gillis S. et al. Long term follow-up after splenectomy performed for immune thrombocytopenic purpura (ITP). Am J Hematol 2003;72(2):94-8.

64. Segal J.B., Powe N.R. Prevalence ofimmune thrombocytopenia: analyses of administrative data.

J Thromb Haemost 2006;4(11):2377—83.

65. Stasi R., Brunetti M., Pagano A. et al. Pulsed intravenous high-dose dexamethasone in adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood Cells Mol Dis 2000;26(6):582-6.

66. Stasi R., Evangelista M.L., Stipa E. et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: current concepts in pathophysiology and management. Thromb Haemost 2008;99(1):4—13.

67. Stasi R., Sarpatwari A., Segal J.B. Effects of eradication of Helicobacter pylori infection in patients with immune thrombocytopenic purpura.

A systematic review. Blood 2009;113(6):1231—40.

68. Stasi R., Stipa E., Masi M. et al. Longterm observation of208 adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Am J Med 1995;98(5):436—42.

69. Stasi R., Stipa E., Masi M. et al.

Prevalence and clinical significance of elevated antiphospholipid antibodies in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 1994;84(12):4203—8.

70. Vianelli N., Galli M., de Vivo A. et al.

Efficacy and safety of splenectomy in immune thrombocytopenic purpura: long-term results of 402 cases. Haematologica 2005;90(1):72-7.

71. Vbn dem Borne A.E., \bs JJ., Pegels J.G., Thomas L.L., van der Lelie. High dose intravenous methylprednisolone or high dose intravenous gammaglobulin for autoimmune thrombocytopenia. Br Med J (Clin Res Ed) 1988;296(6617):249-50.

72. Yang R., Han Z.C. Pathogenesis and management of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: an update. Int J Hematol 2000;71(1):18—24.

3 ’201 0