ПРЕПАРАТ ИНСУЛИНА, СОДЕРЖАЩИЙ МЕТИОНИН

1. Водная фармацевтическая композиция, содержащая инсулин, аналог инсулина или производное инсулина, или их фармакологически совместимую соль, и метионин.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, причем инсулин выбирают из группы, содержащей инсулин человека, инсулин свиньи и инсулин крупного рогатого скота.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, причем аналог инсулина выбирают из группы, содержащей Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)- инсулин человека, Lys(B3),Glu(B29)-инсулин человека, Asp(B28)-инсулин человека, Lys(B28),Pro(B29)-инсулин человека, Des(B30)-инсулин человека и аналог инсулина формулы I
причем
A0 Lys или Arg;
A5 Asp, Gln или Glu;
A15 Asp, Glu или Gln;
A18 Asp, Glu или Asn;
B-1 Asp, Glu или аминогруппа;
B0 Asp, Glu или химическое соединение;
B1 Asp, Glu или Phe;
B2 Asp, Glu или Val;
B3 Asp, Glu или Asn;
B4 Asp, Glu или Gln;
B29 Lys или химическое соединение;
B30 Thr или химическое соединение;
B31 Arg, Lys или химическое соединение;
B32 Arg-амид, Lys-амид или аминогруппа
соответственно, причем два остатка аминокислоты в группе, содержащей A5, A15, A18, B-1, B0, B1, B2, B3 и B4, одновременно и независимо друг от друга соответствуют Asp или Glu.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, причем аналог инсулина выбирают группы, содержащей
2
Arg(A0), His(A8), Glu(A5),Asp(A18), Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Glu(A5), Asp(A18), Gly(A21), Arg(B31), Lys(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Glu(A15), Asp(A18), Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Glu(A15), Asp(A18), Gly(A21), Arg(B31), Lys(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Glu(A5), Glu(A15), Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Glu(A5), Glu(A15), Gly(A21), Arg(B31), Lys(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Arg(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Glu(A5), Gly(A21), Asp(B3), Arg(B31), Lys(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Glu(A15), Gly(A21), Asp(B3), Arg(B31), Arg(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Glu(A15), Gly(A21), Asp(B3), Arg(B31), Lys(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Asp(A18), Gly(A21), Asp(B3), Arg(B31), Arg(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Asp(A18), Gly(A21), Asp(B3), Arg(B31), Lys(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Gly(A21), Asp(B3), Glu(B4), Arg(B31), Arg(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Gly(A21), Asp(B3), Glu(B4), Arg(B31), Lys(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Glu(A5), Gly(A21), Glu(B4), Arg(B31), Arg(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Glu(A5), Gly(A21), Glu(B4), Arg(B31), Lys(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Glu(A15), Gly(A21), Glu(B4), Arg(B31), Arg(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Glu(A15), Gly(A21), Glu(B4), Arg(B31), Lys(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Asp(A18), Gly(A21), Glu(B4), Arg(B31), Arg(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Asp(A18), Gly(A21), Glu(B4), Arg(B31), Lys(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Glu(A5), Gly(A21), Glu(B0), Arg(B31), Arg(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Glu(A5), Gly(A21), Glu(B0), Arg(B31), Lys(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Glu(A15), Gly(A21), Glu(B0), Arg(B31), Arg(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Glu(A15), Gly(A21), Glu(B0), Arg(B31), Lys(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Asp(A18), Gly(A21), Glu(B0), Arg(B31), Arg(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Asp(A18), Gly(A21), Glu(B0), Arg(B31), Lys(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Glu(A5), Gly(A21), Asp(B1), Arg(B31), Arg(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Glu(A5), Gly(A21), Asp(B1), Arg(B31), Lys(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Glu(A15), Gly(A21), Asp(B1), Arg(B31), Arg(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Glu(A15), Gly(A21), Asp(B1), Arg(B31), Lys(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Asp(A18), Gly(A21), Asp(B1), Arg(B31), Arg(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Asp(A18), Gly(A21), Asp(B1), Arg(B31), Lys(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Gly(A21), Glu(BO), Asp(B1), Arg(B31), Arg(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Gly(A21), Glu(B0), Asp(B1), Arg(B31), Lys(B32)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Asp(A18), Gly(A21), Asp(B3), Arg(B30), Arg(B31)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Asp(A18), Gly(A21), Asp(B3), Arg(B30), Lys(B31)-NH инсулин человека.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, причем аналог инсулина выбирают группы, содержащей аналоги инсулина формулы II
причем
A-1 Lys, Arg или аминогруппа;
A0 Lys, Arg или химическое соединение;
A1 Arg или Gly;
A5 Asp, Glu или Gln;
A15 Asp, Glu или Gln;
A18 Asp, Glu или Asn;
A21 Ala, Ser, Thr или Gly;
B-1 Asp, Glu или аминогруппа;
B0 Asp, Glu или химическое соединение;
B1 Asp, Glu, Phe или химическое соединение;
B3 Asp, Glu или Asn;
B4 Asp, Glu или Gln;
B29 Arg, Lys или аминокислота, которую выбирают группы, которая состоит из аминокислот Phe, Ala, Thr, Ser, Val, Leu, Glu или Asp, или химическое соединение;
B30 Thr или химическое соединение;
B31 Arg, Lys или химическое соединение;
B32 Arg-амид или Lys-амид
соответственно, причем не больше чем один остаток аминокислоты в группе, содержащей A5, A15, A18, B-1, B0, B1, B2, B3 и B4, одновременно и независимо друг от друга соответствуют Asp или Glu.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, причем аналог инсулина выбирают из группы, содержащей
2
Arg(A-1), Arg(A0), Glu(A5), His(A8), Gly(A21), Arg(B30)-NH инсулин человека,
2
Arg(A-1),Arg(A0), Glu(A5), His(A8), Gly(A21), Lys(B30)-NH инсулин человека,
2
Arg(A-1), Arg(A0), Glu(A15), His(A8), Gly(A21), Arg(B30)-NH инсулин человека,
2
Arg(A-1), Arg(A0), Glu(A15), His(A8), Gly(A21), Lys(B30)-NH инсулин человека,
2
Arg(A-1), Arg(A0), Asp(A18), His(A8), Gly(A21), Arg(B30)-NH инсулин человека,
2
Arg(A-1), Arg(A0), Asp(A18), His(A8), Gly(A21), Arg(B30)-NH инсулин человека,
2
Arg(A-1), Arg(A0), His(A8), Gly(A21), Glu(B0), Arg(B30)-NH инсулин человека,
2
Arg(A-1), Arg(A0), His(A8), Gly(A21), Glu(B0), Lys(B30)-NH инсулин человека,
2
Arg(A-1), Arg(A0), His(A8), Gly(A21), Asp(B3), Arg(B30)-NH инсулин человека,
2
Arg(A-1), Arg(A0), His(A8), Gly(A21), Asp(B3), Lys(B30)-NH инсулин человека,
2
Arg(A-1), Arg(A0), His(A8), Gly(A21), Glu(B4), Arg(B30)-NH инсулин человека,
2
Arg(A-1), Arg(A0), His(A8), Gly(A21), Glu(B4), Lys(B30)-NH инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32)-NH-инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Gly(A21), Arg(B31), Lys(B32)-NH-инсулин человека,
2
Arg(A0), Glu(A5), His(A8), Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32)-NH-инсулин человека,
2
Arg(A0), Glu(A5), His(A8), Gly(A21), Arg(B31), Lys(B32)-NH-инсулин человека,
2
Arg(A0), Asp(A18), His(A8), Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32)-NH-инсулин человека,
2
Arg(A0), Asp(A18), His(A8), Gly(A21), Arg(B31), Lys(B32)-NH-инсулин человека,
2
Arg(A0), Glu(A15), His(A8), Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32)-NH-инсулин человека,
2
Arg(A0), Glu(A15), His(A8), Gly(A21), Arg(B31), Lys(B32)-NH-инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Gly(A21), Asp(B3), Arg(B31), Arg(B32)-NH-инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Gly(A21), Asp(B3), Arg(B31), Lys(B32)-NH-инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Gly(A21), Glu(B4), Arg(B31), Arg(B32)-NH-инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Gly(A21), Glu(B4), Arg(B31), Lys(B32)-NH-инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Gly(A21), Glu(B0), Arg(B31), Arg(B32)-NH-инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Gly(A21), Glu(B0), Arg(B31), Lys(B32)-NH-инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Gly(A21), Arg(B30)-NH-инсулин человека,
2
Arg(A0), His(A8), Gly(A21), Lys(B30)-NH-инсулин человека,
2
Arg(A-1), Arg(A0), His(A8), Gly(A21), Arg(B30)-NH-инсулин человека,
2
Arg(A-1), Arg(A0), His(A8), Gly(A21), Lys(B30)-NH-инсулин человека,
2
Arg(AO), Arg(A1), His(A8), Gly(A21), Arg(B30)-NH-инсулин человека,
2
Arg(AO), Arg(A1), His(A8), Gly(A21), Lys(B30)-NH-инсулин человека,
2
His(A8), Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32)-NH-инсулин человека.
B28
B29
B28
B29
B29
B30
B29
B30
7. Фармацевтическая композиция по п.1, причем производное инсулина выбирают группы, содержащей B29-N-миристоил-des(B30) инсулин человека, B29-N-пальмитоил-des(B30) инсулин человека, B29-N-миристоил инсулин человека, B29-N-пальмитоил инсулин человека, B28-N-миристоил LysPro инсулин человека, B28-N-пальмитоил-LysPro инсулин человека, B30-N-миристоил-ThrLys инсулин человека, B30-N-пальмитоил-ThrLys инсулин человека, B29-N-(N-пальмитоил-Y-глутамил)-des(B39) инсулин человека, B29-N-(N-литохолил-Y-глутамил)-des(B30) инсулин человека, B29-N-(ω-карбоксигептадеканоил)-des(B30) инсулин человека и B29-N-(ω-карбоксигептадеканоил) инсулин человека.
8. Фармацевтическая композиция по одному или нескольким пп.1-7, содержащая
от 0,001 до 0,2 мг/мл цинка,
от 0,1 до 5,0 мг/мл консерванта и
от 5,0 до 100 мг/мл изотонизирующего средства и значение рН которого равно 5 или меньше.
9. Фармацевтическая композиция по одному или нескольким пп.1-7, в которой присутствует консервант, выбранный из группы, содержащей фенол, м-крезол, хлоркрезол, бензиловый спирт, парабены.
10. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-7, в которой присутствует изотонизирующее средство, которое выбирают из группы, содержащей маннитол, сорбитол, лактозу, декстрозу, трегалозу, хлорид натрия, глицерин.
11. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-7 со значением рН в области 2,5-4,5.
12. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-7 со значением рН в области 3,0-4,0.
13. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-7, со значением рН в области 3,75.
14. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-7, причем инсулин, аналог инсулина и/или производное инсулина находится в концентрации 240-3000 нмоль/мл.
15. Фармацевтическая композиция по одному или нескольким пп.1-7, в которой глицерин находится в концентрации от 20 до 30 мг/мл.
16. Фармацевтическая композиция по одному или нескольким пп.1-7, в которой глицерин находится в концентрации 25 мг/мл.
17. Фармацевтическая композиция по одному или нескольким пп.1-7, в которой м-крезол находится в концентрации от 1 до 3 мг/мл.
18. Фармацевтическая композиция по одному или нескольким пп.1-7, в которой м-крезол находится в концентрации 2 мг/мл.
19. Фармацевтическая композиция по одному или нескольким пп.1-7, в которой цинк находится в концентрации 0,01, или 0,03, или 0,08 мг/мл.
20. Фармацевтическая композиция по одному или нескольким пп.1-7, в которой еще дополнительно содержится глюкагоноподобный белок-1(GLP1) или его аналог или производное, или эксендин-3 или -4 или его аналог или производное.
21. Фармацевтическая композиция по п.20, в которой дополнительно содержится эксендин-4.
22. Фармацевтическая композиция по п. 20, в которой аналог эксендина-4 выбирают из группы, содержащей
36
6
2
H-desPro-эксендин-4-Lys-NH,
36,37
4
2
H-des(Pro)-эксендин-4-Lys-NH и
36,37
5
2
H-des(Pro)-эксендин-4-Lys-NH,
или их фармакологически совместимую соль.
23. Фармацевтическая композиция по п.20, в которой аналог эксендина-4 выбирают из группы, содержащей
36
28
desPro[Asp]эксендин-4(1-39),
36
28
desPro[IsoAsp]эксендин-4(1-39),
36
14
28
desPro[Met(O),Asp]эксендин-4(1-39),
36
14
28
desPro[Met(O),IsoAsp]эксендин-4(1-39),
36
25
28
2
desPro[Trp(O),Asp]эксендин-2(1-39),
36
25
28
2
desPro[Trp(O),IsoAsp]эксендин-2(1-39),
36
14
25
28
desPro[Met(O)Trp(O2),Asp]эксендин-4(1-39) и
36
14
25
28
desPro[Met(O)Trp(O2),IsoAsp]эксендин-4(1-39),
или их фармакологически совместимую соль.
6
2
24. Фармацевтическая композиция по п.23, в которой к C-концевому аналогу эксендина-4 присоединен белок -Lys-NH.
25. Фармацевтическая композиция по п.20, в которой аналог эксендина-4 выбирают из группы, содержащей
6
6
2
36
28
H-(Lys)-desPro[Asp]эксендин-4(1-39)-Lys-NH
28
36
37
38
2
desAspPro,Pro,Proэксендин-4(1-39)-NH,
6
2
36
37
38
28
H-(Lys)-desPro,Pro,Pro[Asp]эксендин-4(1-39)-NH,
5
2
36
37
38
28
H-Asn-(Glu)desPro,Pro,Pro[Asp]эксендин-4(1-39)-NH,
36
37
38
28
6
2
desPro,Pro,Pro[Asp]эксендин-4(1-39)-(Lys)-NH,
6
6
2
36
37
38
28
H-(Lys)-desPro,Pro,Pro[Asp]эксендин-4(1-39)-(Lys)-NH,
5
6
2
36
37
38
28
H-Asn-(Glu)-desPro,Pro,Pro[Asp]эксендин-4(1-39)-(Lys)-NH,
6
2
6
2
36
25
28
H-(Lys)-desPro[Trp(О),Asp]эксендин-4(1-39)-Lys-NH,
28
36
37
38
25
2
2
H-desAspPro,Pro,Pro[Trp(О)]эксендин-4(1-39)-NH,
6
2
2
36
37
38
25
28
H-(Lys)-desPro,Pro,Pro[Trp(О),Asp]эксендин-4(1-39)-NH,
5
2
2
36
37
38
25
28
H-Asn-(Glu)-desPro,Pro,Pro[Trp(О),Asp]эксендин-4(1-39)-NH,
36
37
38
25
28
desPro,Pro,Pro[Trp(О2),Asp]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
6
2
6
2
36
37
38
25
28
H-(Lys)-desPro,Pro,Pro[Trp(О),Asp]эксендин-4(1-39)-(Lys)-NH,
5
2
6
2
36
37
38
25
28
H-Asn-(Glu)-desPro,Pro,Pro[Trp(О),Asp]эксендин-4(1-39)-(Lys)-NH,
6
6
2
36
14
28
H-(Lys)-des Pro [Met(O),Asp]эксендин-4(1-39)-Lys-NH,
14
28
36
37
38
2
desMet(O)AspPro,Pro,Proэксендин-4(1-39)-NH,
6
2
36
37
38
14
28
H-(Lys)-desPro,Pro,Pro[Met(O),Asp]эксендин-4(1-39)-NH,
5
2
36
37
38
14
28
H-Asn-(Glu)-desPro,Pro,Pro[Met(O),Asp]эксендин-4(1-39)-NH,
36
37
38
14
28
6
2
desPro,Pro,Pro[Met(O),Asp]эксендин-4(1-39)-(Lys)-NH,
6
6
2
36
37
38
14
28
H-(Lys)-desPro,Pro,Pro[Met(O),Asp]эксендин-4(1-39)-Lys-NH,
5
6
2
36
37
38
14
28
H-Asn-(Glu)desPro,Pro,Pro[Met(O),Asp]эксендин-4(1-39)-(Lys)-NH,
6
2
6
2
36
14
25
28
H-(Lys)-desPro[Met(O),Trp(О),Asp]эксендин-4(1-39)-Lys-NH,
28
36
37
38
14
25
2
2
desAspPro,Pro,Pro[Met(O),Trp(О)]эксендин-4(1-39)-NH,
6
2
2
36
37
38
14
25
28
H-(Lys)-desPro,Pro,Pro[Met(O),Trp(О),Asp]эксендин-4(1-39)-NH,
5
2
36
37
38
14
28
H-Asn-(Glu)-desPro,Pro,Pro[Met(O),Asp]эксендин-4(1-39)-NH,
36
37
38
14
25
28
2
6
2
desPro,Pro,Pro[Met(O),Trp(О),Asp]эксендин-4(1-39)-(Lys)-NH,
6
2
6
2
36
37
38
14
25
28
H-(Lys)-desPro,Pro,Pro[Met(O),Trp(О),Asp]эксендин-4(1-39)-(Lys)-NH,
5
2
6
2
36
37
38
14
25
28
H-Asn-(Glu)-desPro,Pro,Pro[Met(O),Trp(О),Asp]эксендин-4(1-39)-(Lys)-NH,
или их фармакологически совместимую соль.
34
26
ε
α
26. Фармацевтическая композиция по п.20, в которой дополнительно содержится Arg, Lys(N(γ-глутамил(N-гексадеканоил))) GLP-1(7-37) [лираглутид] или его фармакологически совместимая соль.
27. Фармацевтическая композиция по одному или нескольким пп.1-7, в которой метионин находится в области концентраций до 10 мг/мл.
28. Фармацевтическая композиция по п. 25, в которой метионин находится в области концентраций до 3 мг/мл.
29. Способ получение композиции по одному или нескольким пп.1-26, в которой (a) компоненты вводят в водный раствор и (b) устанавливают значение рН.
30. Применение композиции по одному или нескольким пп.1-26 для лечения сахарного диабета.
31. Лекарственное средство для лечения сахарного диабета, включающее композицию по одному или нескольким пп.1-26.