СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИБРОМИДА 1,3,5-ТРИС-(2'-ДИЭТИЛБЕНЗИЛАММОНИОЭТИЛ)-1,3,5-ТРИАЗИН-2,4,6-ТРИОНА
METHOD OF PRODUCING 1,3,5-TRIS-(2'DIETHYLBENZYL AMMONIOETHYL)-1,3,5-TRIAZINE-2,4,6-TRIONE TRIBROMIDE

Изобретение относится к химии биологически активных соединений, а именно к способу получения трибромида 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона (изоциуроний бромида) - недеполяризующего миорелаксанта, применяемого в медицине и ветеринарии.
Известен способ получения 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона взаимодействием тринатриевой соли циануровой кислоты с 2-хлорэтилдиэтиламином (стадия 1) с последующей кватернизацией бромистым бензилом (стадия 2) (Патент РФ 2059626 С1, С07D 251/34, опубл. 10.05.1996 г.). Реакцию тринатриевой соли циануровой кислоты с 2-хлорэтилдиэтиламином проводят при длительном кипячении (10 часов) в сухом изопропиловом спирте, в результате получают 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-трион, который затем кватернизуют бромистым бензилом (стадия 2) в среде ацетонитрила при пятичасовом кипячении, выход целевого соединения составляет 71% в пересчете на тринатриевую соль циануровой кислоты.
К недостаткам данного способа следует отнести отсутствие в виде товарных продуктов исходных реагентов, то есть необходимо проводить еще две стадии: синтез тринатриевой соли циануровой кислоты и синтез 2-хлорэтилдиэтиламина. Причем получение тринатриевой соли циануровой кислоты осуществляется в водном растворе и для выделения необходимы трудоемкие нехимические операции (отгонка воды, фильтрование, тщательная сушка, перетирание). Также следует отметить, что 2-хлорэтилдиэтиламин нестабильное соединение, подверженное самоалкилированию при хранении.
Наиболее близким к предлагаемому является способ получения изоциуроний бромида (III), основанный на получении 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона (II) взаимодействием цианурхлорида с 2-диэтиламиноэтилатом натрия (1 стадия) с последующей кватернизацией бромистым бензилом (2 стадия) (Мартынов И.В., Кругляк Ю.Л., Груздева В.Л. и др. Хим.-фарм. журн., 1990, т.24, №12, с.24-27).
Первоначально из металлического натрия (0,075 моля) и 2-диэтиламиноэтанола (0,125 моля) получают соответствующий алкоголят, который обрабатывают раствором цианурхлорида (0,025 моля) в бензоле, для завершения реакции реакционную смесь кипятят 6 часов, затем промывают водой, органический слой сушат, растворитель отгоняют, остаток обрабатывают бромистым бензилом (0,1 моля) при 100°С в течение 6 часов. Для выделения целевого соединения реакционную смесь растворяют в абсолютном спирте и высаживают эфиром. В результате получают трибромид 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-трион с выходом 32%.
К недостаткам известного метода можно отнести невысокий выход и необходимость использования металлического натрия (или гидрида натрия) при получении 2-диэтиламиноэтилата натрия, что делает процесс нетехнологичным и пожароопасным.
Настоящее изобретение направлено на повышение выхода целевого соединения, упрощение процесса (исключена необходимость получения 2-диэтиламиноэтилата щелочного металла) и, как следствие, обеспечение технологичности и пожаробезопасности.
Сущность предлагаемого изобретения состоит в двухстадийном способе получения трибромида 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона, при котором взаимодействие цианурхлорида с 2-диэтиламиноэтанолом (1-я стадия) осуществляют без предварительного синтеза 2-диэтиламиноэтилата, что делает процесс более технологичным и пожаробезопасным.
Реакцию осуществляют в среде водонерастворимого растворителя, в качестве которого могут выступать углеводороды, хлоруглеводороды, простые эфиры и др.
Для связывания выделяющегося в ходе реакции хлороводорода используют как неорганические основания, так и соответствующий мольный избыток 2-диэтиламиноэтанола. В качестве неорганических оснований используют водные растворы гидроксидов натрия или калия, карбонатов натрия или калия, причем концентрацию неорганического основания в водных растворах подбирают таким образом, чтобы в конце взаимодействия образовывался насыщенный водный раствор соответствующего хлорида (натрия или калия).
При использовании неорганических оснований в качестве акцептора хлороводорода реакцию осуществляют при мольном соотношении цианурхлорида, 2-диэтиламиноэтанола и неорганического основания, равном 1:(3,5-5,0):(3,0-3,5), в результате выход 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона (II) достигает 78,9%.
Синтез 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона (II) можно также осуществлять в отсутствии неорганического основания, при этом для достижения высокого выхода (до 82,1%) необходимо мольное соотношение цианурхлорида и 2-диэтиламиноэтанола увеличить до 1:(6,0-7,0).
Для уменьшения доли побочных реакций добавление 2-диэтиламиноэтанола к суспензии цианурхлорида в растворителе осуществляют при температурах ниже комнатной, предпочтительно при 0-10°С.
Для выделения 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона используют дистилляцию при пониженном давлении, в результате получают полупродукт с высоким содержанием основного вещества, что в свою очередь позволяет снизить потери на следующей стадии за счет упрощения выделения и очистки целевого трибромида 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона (изоциуроний бромида).
Кватернизацию полученного в описанных условиях 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона бромистым бензилом проводят в присутствии растворителя, в качестве которого могут выступать углеводороды, хлоруглеводороды, простые и сложные эфиры, нитрилы, спирты и др.
Для достижения полного расходования 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона используют 2-10% мольный избыток бромистого бензила, при этом достигается количественный выход трибромида 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона.
Заключительную очистку трибромида 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона осуществляют стандартными операциями (промывка, перекристаллизация), при этом потери целевого соединения не превышают 5-7%.
Предпочтительно кватернизацию проводить в среде хлоруглеводородов, например дихлорметана, трихлорэтилена и др., что позволяет исключить дополнительную перекристаллизацию и сразу выделять из реакционной массы изоциуроний бромид требуемого качества (содержание основного вещества не менее 99%).
Таким образом, предлагаемый способ легко реализуется в промышленных условиях и позволяет получать трибромид 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-трион с высоким выходом.
Сущность данного изобретения иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.
Пример 1. Получение 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона
К суспензии 9,2 г (0,05 моль) цианурхлорида в 30 мл дихлорметана при интенсивном перемешивании и охлаждении добавляют 25,8 г (0,22 моль) 2-диэтиламиноэтанола, так чтобы температура смеси не превышала 0-5°С. Перемешивают 1 час, не снимая охлаждение, к реакционной смеси добавляют 30,0 г 20% водного раствора гидроксида натрия. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 12 часов, органический слой отделяют, растворитель отгоняют, остаток перегоняют в вакууме. Получают 16,1 г 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона, выход 75,7%, т.кип. 195-200°С/1 мм рт.ст., содержание основного вещества более 95%.
1
13
3
3
3
2
2
2
2
3
3
cycl
2
2
3
2
СН
CH
CH
CH
СН
CH
Спектр ЯМР Н (СDСl) δ, м.д., J, Гц: 0.91 т (18Н, СН, J 6.9 Гц), 2.40 кв (12Н, СН-N, J 6.9 Гц), 2.65 т (6Н, N-CH, J 6.3 Гц), 3.69 т (6Н, N-, J 6.3 Гц). Спектр ЯМР С (CDCl) δ, м.д.: 12.04 (СН), 40.44. (N-), 47.21 (N-СН), 49.65 (N-), 148.94 (C=O).
Пример 2. Получение 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона
К суспензии 5,0 г (0,027 моль) цианурхлорида в 15 мл толуола при интенсивном перемешивании и охлаждении добавляют 11,8 г (0,100 моль) 2-диэтиламиноэтанола, поддерживая температуру смеси 3-8°С. Перемешивают 1 час, не снимая охлаждение, к реакционной смеси добавляют 23,0 г 20% водного раствора карбоната натрия. Далее, как в примере 1, получают 8,3 г 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона, выход 71,8%, т.кип. 195-198°С/1 мм рт.ст., содержание основного вещества более 95%.
Пример 3. Получение 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона
К суспензии 7,4 г (0,040 моль) цианурхлорида в 35 мл метил-трет-бутилового эфира при интенсивном перемешивании и охлаждении добавляют 23,5 г (0,200 моль) 2-диэтиламиноэтанола, поддерживая температуру смеси 0-5°С. Перемешивают 1 час, не снимая охлаждение, к реакционной смеси добавляют 25,0 г 20% водного раствора гидроксида натрия. Далее, как в примере 1, получают 13,5 г 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона, выход 78,9%, т.кип. 196-200°С/1 мм рт.ст., содержание основного вещества более 95%.
Пример 4. Получение 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона
К суспензии 8,3 г (0,045 моль) цианурхлорида в 40 мл трихлорэтилена при интенсивном перемешивании и охлаждении добавляют 35,8 г (0,305 моль) 2-диэтиламиноэтанола, поддерживая температуру смеси 2-5°С. Не снимая охлаждение, перемешивают 1 час, затем смесь нагревают до кипения и перемешивают 4 часа. Охлаждают до комнатной температуры, добавляют 50 мл воды, органический слой отделяют, растворитель отгоняют, остаток перегоняют в вакууме. Получают 18,4 г 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона, выход 82,1%, т.кип. 196-199°С/1 мм рт.ст., содержание основного вещества более 95%.
Пример 5. Получение трибромида 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона
Смесь 10,2 г (0,024 моль) 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона, 12,6 г (0,074 моль) бромистого бензила и 30 мл дихлорметана нагревают до кипения и перемешивают 4 часа. Охлаждают, фильтруют, промывают дихлорметаном, затем диэтиловым эфиром, сушат в вакууме до постоянного веса. Получают 21,8 г трибромида 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона, выход 97,1%, т.пл. 140-141°С. Содержание основного вещества более 99%.
1
+
+
+
+
13
+
+
+
3
3
3
2
2
2
cycl
2
2
cycl
6
5
2
6
5
3
3
cycl
2
2
2
3
6
5
2
6
5
СH
CH
CH
СН
СН
Спектр ЯМР Н (СFСООD) δ, м.д, J, Гц: 1.76. т (18Н, СН), 3.52 уш. с. (12Н, СН-N), 3.78 уш. с. (6Н, N-CH-N), 4.65 уш. с. (12Н, N-CH-N, СНСН-N), 7.66 уш. с.(15Н, СН). Спектр ЯМР С (СFСООD), δ, м.д.: 7.30 (СН), 37.21 (N-CH), 53.02 (CH-N), 54.63 (N-СН), 62.98 (СН-N), 125.71, 130.23, 132.15, 132.50 (СH), 149.90 (С=О).
Пример 6. Получение трибромида 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона
Смесь 10,2 г (0,024 моль) 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона, 12,6 г (0,074 моль) бромистого бензила в 50 мл трихлорэтилена перемешивают при комнатной температуре в течение 7 суток. Фильтруют, промывают трихлорэтиленом, затем диэтиловым эфиром и сушат в вакууме до постоянного веса. Получают 22,3 г трибромида 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона, выход 99,3%, т.пл. 140-141°С. Содержание основного вещества более 99%.
Спектральные параметры и физико-химические константы 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона и трибромида 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона в приведенных выше примерах идентичны.