СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ГРИБКОВЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ НОГТЕЙ
METHOD OF TREATING PATIENTS WITH FUNGAL NAIL DISEASE

Изобретение относится к медицине и может быть использовано при лечении онихомикозов. Для терапии онихомикозов применяются различные препараты и методики лечения. Существует большое количество местных препаратов в виде кремов, спреев, растворов, лаков, пластырей. Монотерапия ими оправдана в случае небольшой площади поражения ногтевой пластинки (до 30-40%), при поверхностном белом онихомикозе, а также при наличии серьезных противопоказаний для назначения системных препаратов. Системная терапия достаточно эффективна, но она имеет ряд противопоказаний и не всегда бывает достаточна в виде монотерапии при тотальном поражении ногтевых пластинок.
Наиболее эффективным является комбинированное лечение, которое, наряду с системными антимикотиками, включает в себя удаление ногтевых пластин, чистки ногтевого ложа и назначение наружных микоцидных препаратов [2, 3, 4].
Помимо системных антимикотиков целесообразным является назначение иммуномодуляторов, т.к. у этих пациентов выявляются изменения клеточного и гуморального звеньев иммунитета, которые соответствуют наличию вялотекущей хронической инфекции. Также обнаруживается избыточный уровень эндогенной иммуносупрессии, свидетельствующий о функциональной недостаточности иммунной защиты. Динамика иммунологических показателей указывает на активацию иммунных реакций в первые годы болезни и истощение их через 5-10 лет, что связано с токсическим воздействием грибов на иммунитет.
Разработана методика применения Неовира для терапии грибковой инфекции. Комбинация Неовира с низоралом у больных дерматофитиями гладкой кожи не только приводила к полному клиническому выздоровлению, но и к нормализации показателей иммунограммы [1].
При онихомикозах рекомендуется применять 12,5% раствор циклоферона, который усиливает синтез собственного интерферона, а также обладает иммуномодулирующими свойствами. Циклоферон предлагается использовать по стандартной схеме 2 мл (250 мг) - 12,5% раствор 1 раз в сутки в/м на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23-й день курса лечения.
Мы предложили использовать в составе разработанной нами комплексной терапии в качестве иммуномодулятора отечественный препарат «Иммуномакс». Препарат разработан и производится компанией Иммафарма (Россия).
Активным веществом Иммуномакса является пептидогликан, который выделяется из растительного экстракта путем постадийного молекулярного фракционирования. Иммуномакс известен как усиливающий иммунную защиту от вирусных и бактериальных инфекций.
В организме человека он активирует следующие звенья иммунной системы:
- NK-клетки, которые экспрессируют молекулы активации CD69+, вследствие чего цитолитическая активность NK-клеток возрастает в 3 раза;
- циркулирующие моноциты, секретирующие интерлейкин-8, интерлейкин-1b и ФНО-α;
- нейтрофильные гранулоциты при участии интерлейкина-8;
- тканевые макрофаги, приобретающие способность усиления продукции бактерицидных субстанций при помощи 5'-нуклеотидазы;
- образование антител против чужеродных антигенов, растворимых и корпускулярных.
Иммуномакс усиливает иммунологические защитные механизмы при инфекциях, вызванных вирусом папилломы человека, вирусом простого герпеса, парвовирусом, вирусом чумы плотоядных или кишечной палочкой, сальмонеллой, стафилококком, хламидиями, микоплазмами, уреаплазмами.
Целью изобретения является повышение эффективности терапии, сокращение сроков лечения онихомикоза при коррекции иммунологических изменений.
Предлагаемое лечение состоит из нескольких этапов. На первом этапе проводилось удаление пораженных ногтевых пластинок под местной анестезией 2% раствором новокаина или лидокаина с последующим наложением на ногтевое ложе гемостатической губки. Через 2 недели после удаления ногтевых пластинок проводилась первая консервативная чистка ногтевого ложа, в дальнейшем чистки проводились 1 раз в 2 недели до отрастания здоровых ногтевых пластинок. Через 10-14 дней после удаления ногтевых пластинок назначался системный антимикотик итраконазол курсом по схеме пульс-терапии по 200 мг 2 раза в сутки 7 дней с 3-х недельным перерывом, всего - 3 «пульса». Наружно на ногтевые ложа применялись местные антимикотики экзодерил и клотримазол.
После первого курса пульс-терапии итраконазолом назначался иммуномакс и ангиопротектор. Иммуномакс вводили по 200 ед. внутримышечно через день в количестве 3 инъекций, затем следовал недельный перерыв и повторный курс из 3 инъекций иммуномакса. В качестве ангиопротектора для нормализации микроциркуляции применялся докси-хем по 500 мг 3 раза в сутки в течение 1 месяца.
В результате проводимой терапии выздоровление наступило в 100% случаев, у всех пациентов. Средняя длительность лечения составила 4,3 месяца. У больных наблюдалась нормализация параметров иммунного статуса.
Терапия проводилась следующим образом.
Пример 1. Больной К., 39 лет, страдает онихомикозом в течение 20 лет. Ранее системной терапии не получал, лечился местными препаратами. При осмотре выявлено отрубевидное шелушение на коже стоп, поражение пятых ногтевых пластинок обеих стоп и первой ногтевой пластинки левой стопы. Грибы обнаружены в соскобе с гладкой кожи и ногтевых пластинок. В анамнезе - гепатит В 10 лет назад. В иммунограмме до начала терапии отмечалось нарушение клеточного звена иммунитета, которое выражалось в дисбалансе уровня CD 3+, CD 4+, CD 8+ клеток и их подклассов, NK-клеток, спонтанной и индуцированной хемилюминесценции.
Проведено поэтапное лечение, которое включало в себя удаление пораженных ногтевых пластинок с последующими чистками ногтевого ложа 1 раз в 2 недели до полного отрастания здоровых ногтевых пластинок, назначение экзодерила и клотримазола. Пациенту был назначен системный антимикотик итраконазол по схеме пульс-терапии. По окончании первого курса приема итраконазола вводили иммуномакс по 200 ед. внутримышечно, один раз в день через день. Препарат назначался после первого курса пульс-терапии итраконазолом в количестве 3 инъекций, затем следовал недельный перерыв и повторный курс из 3 инъекций иммуномакса. В качестве ангиопротекитора применялся докси-хем по 500 мг 3 раза в сутки в течение 1 месяца.
В результате лечения очищение кожи стоп у пациента констатировано через 3 недели, а отрастание здоровых ногтевых пластинок началось через 2 недели после удаления. Длительность лечения до полного отрастания здоровых ногтевых пластинок составила 3,8 месяца. При исследовании иммунного статуса отмечалась нормализация некоторых показателей клеточного звена иммунитета.
Показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета до и после терапии.
Параметры
Ед. измерения
До лечения
После лечения
Норма
CD3+
Кл/мкл
1342
1296
1236,3
CD3+4+8+
Процент от лимфоцитов
0,6
1,4
1,3
CD3+4+8-
Процент от лимфоцитов
4,4
3,8
4,9
CD3<sup>+</sup>(16/56)<sup>+</sup> NKT клетки
процент от CD3+Т клеток
3,5
4,1
9,6
Активированные HLA-DR<sup>+</sup> NK клетки
процент от NK клеток
6,9
9,1
14,4
Фенотип СD3<sup>-</sup>16<sup>+</sup>56<sup>-</sup> NK клеток
процент от NK клеток
16,1
13,7
9,4
Фенотип СD3<sup>-</sup>16<sup>+</sup>56<sup>+</sup> NК клеток
процент от NK клеток
77,1
77,7
72,4
Фенотип CD3<sup>-</sup>16<sup>-</sup>56<sup>+</sup> NK клеток
процент от NK клеток
6,8
14,6
18,2
«Наивные» CD4<sup>+</sup>CD45RA<sup>+</sup>/RO<sup>-</sup> Т клетки
процент от CD4+Т клеток
54,4
50,8
34,1
CD4<sup>+</sup>CD45RA<sup>-</sup>/RO<sup>+</sup> Т клетки «памяти»
процент от CD4+Т клеток
42,3
41,1
61,8
«Наивные» CD8<sup>+</sup>CD45RA<sup>+</sup>/RO<sup>-</sup> Т клетки
процент от CD8+Т клеток
73,2
79,4
58,4
CD8<sup>+</sup>CD45RA<sup>-</sup>/RO<sup>+</sup> Т клетки «памяти»
процент от CD8+Т клеток
21,7
14,6
35,6
Цитолитические CD8<sup>+</sup> Т клетки, содержащие перфорин
Кл/мкл
143
59
89,8
NK клетки
Кл/мкл
557
438
293
NK клетки, содержащие перфорин
Кл/мкл
443
359
256,2
Хемилюминесценция спонтанная
имп./мин на мкл крови
882
476
168,2
Хемилюминесценция, индуцированная зимозаном
имп./мин на мкл крови
6883
8728
6828,3
Хемилюминесценция, индуцированная ФМА
имп./мин на мкл крови
6017
10536
7592,3
Пример 2.
Больной К., 60 лет, страдает онихомикозом в течение 20 лет. Ранее по поводу грибковой инфекции не лечился. При осмотре выявлено крупнопластинчатое шелушение кожи стоп, поражение всех ногтевых пластинок обеих стоп и I, II, IV, V ногтевой пластинки левой кисти. Из сопутствующих заболеваний выявлена гипертоническая болезнь II стадии.
Проведено лечение, которое включало в себя удаление пораженных ногтевых пластинок, последующие чистки ногтевого ложа 1 раз в 2 недели, назначение местных антимикотиков (экзодерил, клотримазол). Пациенту был назначен системный антимикотик итраконазол по схеме пульс-терапии. В качестве иммуномодулирующей терапии применялся иммуномакс по 200 ед. внутримышечно, один раз в день через день. Препарат назначался после первого курса пульс-терапии итраконазолом в количестве 3 инъекций, затем следовал недельный перерыв и повторный курс из 3 инъекций иммуномакса. Применялся докси-хем по 500 мг 3 раза в сутки в течение 1 месяца.
В результате лечения произошло очищение кожи стоп, отрастание здоровых ногтевых пластинок. Длительность лечения составила 4,2 месяца. При исследовании иммунного статуса отмечалась нормализация некоторых показателей клеточного звена иммунитета.
Показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета до и после терапии.
Параметры
Ед. измерения
До лечения
После лечения
Норма
CD3+
Кл/мкл
1234
1640
1236,3
CD3+4+8+
Процент от лимфоцитов
0,1
0,3
1,3
CD3+4+8-
Процент от лимфоцитов
4,2
4,4
4,9
CD3<sup>+</sup>(16/56)<sup>+</sup> NKT клетки
процент от CD3+Т клеток
19,4
0,1
9,6
Активированные HLA-DR<sup>+</sup> NK клетки
процент от NK клеток
17,3
13,1
14,4
Фенотип СD3<sup>-</sup>16<sup>+</sup>56<sup>-</sup> NK клеток
процент от NK клеток
12,5
14,5
9,4
Фенотип СD3<sup>-</sup>16<sup>+</sup>56<sup>+</sup> NК клеток
процент от NK клеток
57,9
65,3
72,4
Фенотип CD3<sup>-</sup>16<sup>-</sup>56<sup>+</sup> NK клеток
процент от NK клеток
29,6
20,2
18,2
«Наивные» CD4<sup>+</sup>CD45RA<sup>+</sup>/RO<sup>-</sup> Т клетки
процент от CD4+Т клеток
39
51,5
34,1
CD4<sup>+</sup>CD45RA<sup>-</sup>/RO<sup>+</sup> Т клетки «памяти»
процент от CD4+Т клеток
54,4
40,2
61,8
«Наивные» CD8<sup>+</sup>CD45RA<sup>+</sup>/RO<sup>-</sup> Т клетки
процент от CD8+Т клеток
67,7
65,7
58,4
CD8<sup>+</sup>CD45RA<sup>-</sup>/RO<sup>+</sup> Т клетки «памяти»
процент от CD8+Т клеток
23,3
21,2
35,6
Цитолитические CD8<sup>+</sup> Т клетки, содержащие перфорин
Кл/мкл
203
257
89,8
NK клетки
Кл/мкл
382
353
293
NK клетки, содержащие перфорин
Кл/мкл
193
271
256,2
Хемилюминесценция спонтанная
имп./мин на мкл крови
632
384
168,2
Хемилюминесценция, индуцированная зимозаном
имп./мин на мкл крови
5369
8392
6828,3
Хемилюминесценция, индуцированная ФМА
имп./мин на мкл крови
7061
11801
7592,3
В группе контроля пациентам проводилась аналогичное базовое лечение, но без назначения иммуномакса. Выздоровление наступало позже, в среднем через 6,2 месяца и не наблюдалась нормализация показателей иммунного статуса.
Пример 3. Больной Куркин, 55 лет, обратился к врачу с жалобами на поражение ногтевых пластинок стоп. Болен в течение 15 лет. Ранее не лечился. При осмотре отмечалось крупнопластинчатое шелушение на стопах, поражение всех ногтевых пластинок стоп по гипертрофическому типу. Из сопутствующей патологии отмечается гипертоническая болезнь.
Проведено лечение, которое включало в себя удаление пораженных ногтевых пластинок, последующие чистки ногтевого ложа 1 раз в 2 недели, назначение местных антимикотиков (экзодерил, клотримазол), итраконазол по схеме пульс-терапии в течение 3 месяцев. Использовали также докси-хем.
В результате лечения у пациента наблюдалось очищение кожи стоп, отрастание здоровых ногтевых пластинок. В то же время длительность лечения составила 5,4 месяца, по окончании лечения сохранялись нарушения иммунологических показателей, на фоне которых в последующем развился рецидив заболевания.
Показатели клеточного звена иммунитета до и после терапии.
Параметры
Ед. измерения
До лечения
После лечения
Норма
CD3+
Кл/мкл
1259
1390
1236,3
CD3+4+8+
Процент от лимфоцитов
0,3
0,5
1,3
CD3+4+8-
Процент от лимфоцитов
5,8
7.3
4,9
CD3<sup>+</sup>(16/56)<sup>+</sup> NKT клетки
процент от CD3+Т клеток
25,8
0,1
9,6
Активированные HLA-DR<sup>+</sup> NK клетки
процент от NK клеток
23,9
25
14,4
Фенотип СD3<sup>-</sup>16<sup>+</sup>56<sup>-</sup> NK клеток
процент от NK клеток
15,3
7,7
9,4
Фенотип СD3<sup>-</sup>16<sup>+</sup>56<sup>+</sup> NК клеток
процент от NK клеток
55,5
59,5
72,4
Фенотип CD3<sup>-</sup>16<sup>-</sup>56<sup>+</sup> NK клеток
процент от NK клеток
29,2
32,8
18,2
«Наивные» CD4<sup>+</sup>CD45RA<sup>+</sup>/RO<sup>-</sup> Т клетки
процент от CD4+Т клеток
11,8
10,9
34,1
CD4<sup>+</sup>CD45RA<sup>-</sup>/RO<sup>+</sup> Т клетки «памяти»
процент от CD4+Т клеток
84,5
80,3
61,8
«Наивные» CD8<sup>+</sup>CD45RA<sup>+</sup>/RO<sup>-</sup> Т клетки
процент от CD8+Т клеток
62.2
63,8
58,4
CD8<sup>+</sup>CD45RA<sup>-</sup>/RO<sup>+</sup> Т клетки «памяти»
процент от CD8+Т клеток
37,7
29,1
35,6
Цитолитические CD8<sup>+</sup> Т клетки, содержащие перфорин
Кл/мкл
491
548
89,8
NK клетки
Кл/мкл
204
237
293
NK клетки, содержащие перфорин
Кл/мкл
124
193
256,2
Хемилюминесценция спонтанная
имп./мин на мкл крови
365
342
168,2
Хемилюминесценция, индуцированная зимозаном
имп./мин на мкл крови
6995
10008
6828,3
Хемилюминесценция, индуцированная ФМА
имп./мин на мкл крови
12086
10642
7592,3
Таким образом, предлагаемый комплекс лечебных мероприятий включает иммуномакс. Дозы и режим введения этого иммуномодулятора в соотвествии с режимами введения других компонентов терапии, впервые разработанные нами, обеспечивают преимущество метода, которое заключается в сокращении сроков терапии и нормализации показателей иммунного статуса, что предупреждает в дальнейшем рецидивы заболевания.
Список литературы
1. Ломоносов К.М., Цыкин А.А. // Роль неовира в терапии дерматомикозов // Российский журнал кожных и венерических болезней. №5, 2005, стр.49-50.
2. Claveau J, Vender RB, Gupta АК // Multitherapy approach to onychomycosis therapy // J Cutan Med Surg. 2006 Dec; 10 Suppl 2:S44-7.
3. Gupta AK, Poulin Y, Lynde CW // Canadian perspectives on antifungal treatment for onychomycosis // J Cutan Med Surg. 2006 Dec; 10 Suppl 2:S34-8.
4. Poulin Y, Thomas R, Gupta АКУ/ Brief treatment guide for onychomycosis // J Cutan Med Surg. 2006 Dec; 10 Suppl 2:S39-43.