Инновационные подходы в разработке составов лекарств и технологий с информационных компьютерных методик

чтобы амплитуда была приблизительно одинаковой у всех испытуемых, микрофон располагали параллельно полу на расстоянии 15-20 см от лица с помощью специально разработанного нами кронштейна, позволяющего изменять расстояние от микрофона до лица и от микрофона до крышки стола [5] Требования для сравнения спектров частот были выполнены. Для уменьшения влияния шума и предотвращения наложения мы отфильтровывали все звуковые сигналы, используя фильтры с полосой пропускания от 60 до 6000 Гц (48 dB/октава; Баттерворда).

Производили регистрацию непроизвольного кашля. При отсутствии такового испытуемых просили произвольно покашлять. У одного человека звуки произвольного и непроизвольного кашля не имели значительных различий. Кашель у здоровых добровольцев вызывали путём ингаляции гипертонического раствора (4,5 %) натрия хлорида или красного перца.

Регистрировали не меньше трёх каскадов кашля. Анализу подвергали звуки первых кашлей в каскадах. Звуковые сигналы от микрофона усиливали аналоговым способом, что обеспечило возможность слухового контроля. После регистрации звуков кашля в свободном акустическом поле, проводили их преобразование в цифровую запись и анализировали с помощью специально разработанной компьютерной программы.

Рис. 3. ТФГ индуцированного кашля здорового А., 31 года.

Рис. 4. ТФГ кашля больной Л., 55 лет, ХОБЛ, обострение

Вначале модель звука кашля представляли в виде аналоговой записи, отражающей зависимость амплитуды звука от времени. На аналоговой записи выделяли 2 или 3 фазы кашля. Первая фаза соответствовала быстрому открытию голосовой щели. Воздух под давлением, созданным во время фазы сжатия, выходил наружу в момент внезапного открытия голосовой щели, который выслушивался, как характерный «щелчок». Вторая фаза более продолжительная, соответствовала интервалу постоянного

потока воздуха через открытую голосовую щель. Заключительный «щелчок» (третья фаза) возникал вследствие задержки потока воздуха внезапным закрытием голосовой щели и последующей периодической вибрацией голосовых связок. [6]. Фаза «закрытия» регистрировалась непостоянно. Аналоговая запись звуков кашля характеризовалась следующими параметрами: продолжительность (с), форма и относительная амплитуда фаз (рис. 1, 2).

Затем сигналы подвергали цифровой обработке с помощью быстрого преобразования Фурье в диапазоне частот 60-6000 Гц с 12-битным разрешением и интервалом времени 10 мс. Благодаря этому, разрешение для частот доходит до 6 Гц. Для исследования отдельных звуков кашля использовали 3-мерную графическую запись - туссофонограмму, отражающую связь энергии звука (а, у.е. - ось Y), частоты (f, кГц - ось Z) и времени (t, с - ось Х) (рис. 3, 4). Интенсивность записей звуков была различной, поэтому производилось нормирование звука к 1 (единице). Это дало возможность сравнивать между собой отдельные звуки кашля. Спектральный анализ подтверждал различия звуковых записей у разных лиц и наличие индивидуальных особенностей, характерных для конкретного испытуемого. Оценивали Т (с) - продолжительность кашля, Fmax (Гц) - частоту максимальной энергии звука кашля, F50 (Гц) - срединную частоту, разделяющую спектр на 2 части, каждая из которых содержит 50 % энергии звука кашля, F90 (Гц) - частоту, на которую приходится 90 % энергии звуков, коэффициент q - отношение суммарной энергии низких (60-300 Гц) и средних частот (300-600 Гц) к энергии высоких частот (6005000 Гц) и распределение спектральной энергии по диапазонам частот. Исследование проводили в 1-й ,14-й и 28-й дни лечения.

Обнаружены достоверные различия частотно- временных параметров звуков кашля здоровых и больных ХОБЛ. Для больных ХОБЛ характерными особенностями спектрограмм являются: большая длительность кашля, частое отсутствие 3-й фазы и большая доля средних и высоких частот в конце 2-й фазы. Созданная база данных на основе проведённого анализа результатов обследования больных ХОБЛ с применением спектральной туссофонографии позволила разработать научно обоснованный системный подход к диагностике, прогнозированию течения заболевания и оценке эффективности проводимой терапии.

Литература

1. Sovijarvi A.R.A. et at. // European Respiratory Review.-2000.- Vol. 10, № 77.- Р. 585.

2. Пат. 2304919 РФ, МПК А 61 В 5/0205, В 5/08. Способ диагностики нарушения бронхиальной проходимости / Коренба-ум В.И. и др.; заявитель и патентообладатель Тихоокеанский океанологический институт им. В.И. Ильичева ДВО РАН.- № 2005120479/14; заявл. 30.06.2005; опубл. 27.08.2007.

3. Семенкова Г.Г. // Ж. теор. и практ. медицины.- М., 2004.-Т.2, № 4.- С. 297-300.

4. Пат. 2254054 РФ, МПК А 61 В 5/08. Способ диагностики нарушения бронхиальной проходимости / Семенкова Г.Г. и др.-№ 2002133714; заявл. 15.12.2002; опубл. 20.06.2005, Бюл. № 17.

5. Семенкова Г.Г., Стасюк О.Н., // Прикладные информационные аспекты медицины.- 2007.-Т.10, № 2.- С. 12-15.

6. Любимов ГА. // Физиол. кашля.- 1999.- № 6.- С. 81-88.

УДК 615.03

ИННОВАЦИОННЫЕ ПОДХОДЫ В РАЗРАБОТКЕ СОСТАВОВ ЛЕКАРСТВ И ТЕХНОЛОГИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИНФОРМАЦИОННЫХ КОМПЬЮТЕРНЫХ МЕТОДИК

Е.Т. ЖИЛЯКОВА, Э.Ф.СТЕПАНОВА*

Для создания таких препаратов специалист должен разработать состав, подтвержденный положительными результатами доклинических, микробиологических и аналитических исследований. Как правило, разработчик-технолог проводит выбор состава, основываясь на своем собственном опыте и на информации, которая ему доступна из различных источников: научная и справочная литература, защищенные патенты, Интернет. Обычно разработка состава начинается с выбора действующего (щих) веществ. Этот отбор может быть осуществлен самим разработчи-

* 308015, Белгород, ул. Победы 85, Белгородский ГУ

ком, однако в организации фармацевтического производства, чаще всего разработка начинается с заранее определенными действующими веществами (по требованию заказчика). При выборе вспомогательных веществ, технолог-разработчик пользуется уже известными веществами, придающими разрабатываемой форме нужные свойства. При разработке состава лекарства готовят различные композиции (модельные смеси), варьируя вспомогательные вещества и их концентрации в пределах, разрешенных для медицинского применения. Модельных смесей, как правило, набирается несколько, иногда - десятки. И среди них необходимо выбрать наиболее эффективный состав, отвечающий современным требованиям. Это можно сделать, только пройдя весь путь исследования: аналитические, фармакологические, микробиологические, что требует больших денежных вложений.

Трудности выбора обусловлены противоречивостью требований, предъявляемых к лекарственной форме, например, сильное действие лекарственного вещества при отсутствии побочных эффектов, и отсутствием возможности использовать количественные критерии для сравнений преимуществ или проигрышей возможных вариантов составов. При этом для сравнений предъявляется несколько критериев, для согласования требований которых необходимо находить компромиссное решение.

Отсутствие возможностей количественных сравнений при выборе составов лекарственных форм, множественность критериев и их противоречивость преодолевается при создании лекарств на основе опыта и интуиции разработчиков, которые при этом выступают в качестве экспертов, оценивающих эффективность состава на качественном уровне. При разработке лекарств можно выделить проблемы выбора: выбор основного из возможного набора лекарственного вещества в соответствии с доминантой, определяемой планируемым характером терапевтического воздействия, то есть характером заболевания; отбор вспомогательных веществ; выбор пропорций лекарственного и вспомогательных веществ в лекарстве на основе анализа достижимости желаемых свойств. Необходимо определить интегральную оценку предпочтительности варианта, то есть комплексировать сравнения по критериям. Нужна разработка процедуры такого ком-плексирования, начиная с обоснования метода сравнений альтернатив, включая оценку относительных важностей критериев. При сравнении надо использовать сведения о свойствах веществ и опыте предыдущих разработок лекарств (информационне обеспечение). Это поддержка принятия решений, имея в виду способы их обоснования и рекомендательный характер. Окончательное решение - прерогатива полномочного лица (лицо, принимающим решения - ЛПР). При разработке препаратов таким лицом является технолог-разработчик. Процедура поддержки принятия решений при выборе составов лекарств должна быть иерархической, то есть сначала определяются важности критериев, затем -важности альтернатив с точки зрения каждого из них, а в конце должны определяться интегральные оценки их важностей.

На рис. 1 представлена трехуровневая иерархия, позволяющая проиллюстрировать процедуру принятия решений по выбору наилучшей альтернативы из сформированного заранее списка по результатам их сравнений на основе также заранее сформированного набора критериев. Стрелки обозначают направление сравнений, причём имеется в виду, что альтернативы сравниваются с точки зрения каждого из критериев. Для данной трехуровневой иерархии при разработке определяется цель: разработка конкретной лекарственной формы. В качестве критериев выступают требования, предъявляемые к ней научно-технической документацией. Альтернативы представляют собой сравнения выбранных

критериев. Для решения этой задачи можно использовать насколько известных приемов, однако, нами выбран метод парных сравнений, позволяющий на основе экспертной оценки определить наиболее перспективные (с точки зрения производства) качественные и количественные соотношения состава

Методология и реализация методов парных сравнений. Главным элементом (приёмом) процедур получения на основе экспертной информации весомостей сравниваемых объектов служат парные сравнения, а совокупность методов, в которых они реализуются, принято называть методами парных сравнений. В свою очередь основным инструментом методов парных сравнений служат т.н. матрицы парных сравнений (МПС). МПС принято называть квадратные таблицы следующего вида. Имеется в виду наличие N+1 строк и столбцов (по числу альтернатив плюс надписи). Клетки МПС предназначены для заполнения числами, которые служат оценками некоторых функций от искомых весомостей, то есть имеются в виду соответствия ти-

пасч ~ Р„ (Уи, ^— V»X и 3 = ^ N . Здесь сч,и 3 = ^..,N, означает клетку МПС на пересечении ьтой стоки и ]-того столбца.

Нужно при принятии решений по выбору из альтернативных лекарственных форм на основе экспертных оценок применять отбор и обработку информации по методу парных сравнений с использованием МПС с оценкой отношений искомых весомостей. Наиболее распространённая методика реализации иерархической процедуры отбора и обработки экспертной информации для получения интегральных весомостей сравниваемых на основе многих критериев альтернатив Это метод анализа иерархий (МАИ) в форме Саати (разработчик). МАИ применяется для отбора и обработки информации в задачах поддержки принятия решений при выборе вариантов. Методика его использования и примеры применений для решения задач описана [2] и вошла уже в учебники по управлению. Эта методика обоснована, апробирована и получила признание. Основная заслуга Саати заключается в ее разработке, включая проблему формирования шкал качественных экспертных суждений и количественных значений силы выражаемых ими уровней превосходств одних объектов перед другими. Именно этими числами и предлагается заполнять клетки МПС со степенной калибровкой. Он разработал методы обработки заполненных числами МПС со степенной калибровкой для вычисления оценок искомых весомостей, включая вычисления интегральных весомостей при сравнениях на основе многих критериев на для многоуровневых иерархий.

Таблица 1

Структура идеальной МПС при оценке отношений весомостей

Аі А1 Аз Ан

А1 Vlk/Vlk =1 V 1к^2к =1 Vlk/Vзk =1 ^к^Ык =1

А2 V 2кА ік =1 V 2кА 2к =1 V 2кА зк =1 ^к^Ык =1

А3 ^1к =1 ^іЛтк =1 V3k/V3k =1 V3k/vNk =1

Ан ^^1к =1 =1 ^^1к =1 =1

Метод вычислений весомостей при обработке МПС со степенной калибровкой, сформированной при парных сравнениях ранжируемых объектов, вытекает из структуры МПС, если её клетки заполнить символическими отношениями искомых весомостей, соответствующих правым частям соотношений, оценки которых получаются при экспертных сравнениях (табл. 1).

Таблица 2

Шкалы суждений и количественных значений их силы в методе Саати

Суждение (Высказывание) Значение силы

Сравнимы 1

Промежуточное превосходство между «Сравнимы» и «Превосходит» 2

Превосходит 3

Промежуточное превосходство между «Превосходит» и «Значительно превосходит» 4

Значительно превосходит 5

Промежуточное превосходство между «Значительно превосходит» и «Существенно превосходит» 6

Существенно превосходит 7

Промежуточное превосходство между «Существенно превосходит» и «Абсолютное превосходство» 8

Абсолютное превосходство 9

Символы в клетках этой таблицы означают, что в них помещаются численные оценки соответствующих отношений

искомых весомостей. В клетках первой строки помещаются оценки отношений весомостей первой альтернативы к весомостям всех альтернатив, в клетках второй строки - оценки отношений весомостей второй альтернативы ко всем и т.д. Поэтому диагональные клетки содержат единицы (отношения весомостей самих на себя). Чтобы по МПС вычислить весомости, вычисляют произведения клеток по строкам, находят из них корни степени, равной числу альтернатив, и делят каждый из корней на их сумму по всем строкам. Реализация МАИ в форме Саати предполагает градации шкал (табл. 2) для задачи создания лекарственной формы, а затем на их основе делают выбор.

Таблица 3

Выбор лекарственных веществ

Катаракта Сила тера-певтич. действия Нежелательные побочные действия Противо- показания Стабильность в растворе Стоимость Весомости

Сила терапевтического действия 1 3,00 2,00 1 3 0,670

Нежелательные побочные действия 0,33333 1 2,00 0,50 2,00 0,025

Противопоказания 0,5 0,5 1 0,50 1,00 0,005

Стабильность в растворе 1 2 2 1 2 0,298

Стоимость 0,33333 0,5 1 0,5 1 0,003

Таблица 5

МПС лекарственных веществ

Катаракта 1В + 1 Т н + к § 8 аа не ат X Аз кс о X реи П и ст ос еВ

Таурин+В12 1,00 0,50 2,00 2,00 0,190

Таурин+ Карнозин 2,00 1,00 2,00 2,00 0,762

Азапентацен 0,50 0,50 1,00 1,00 0,024

Пиреноксин 0,50 0,50 1,00 1,00 0,024

Таблица 6

МПС лекарственных веществ с точки зрения побочных эффектов

Таурин+ +В12 Таурин+ +Карнозин Азапен- тацен Пире- ноксин Весомо- сти

Тау- рин+В12 1,00 1,00 2,00 3,00 0,478

Таурин+ Карнозин 1,00 1,00 2,00 3,00 0,478

Азапента- цен 0,50 0,50 1,00 2,00 0,040

Пиреноксин 0,33 0,33 0,50 1,00 0,004

Использование МАИ при выборе вещества для лечения катаракты. В качестве действующих веществ нами использованы лекарственные вещества и их сочетания: Таурин+В12; Тау-рин+Карнозин; Азапентацен; Пиреноксин. Выбор объясняется тем, что они представляют собой средства, направленные на коррекцию метаболических процессов в хрусталике.

Таблица 7

МПС лекарственных веществ с точки зрения противопоказаний

Таурин+ +В12 Таурин+ +Карнозин Азапент ацен Пирено ксин Весомо- сти

Таурин+В12 1,00 1,00 2,00 2,00 0,471

Таурин+ Карнозин 1,00 1,00 2,00 2,00 0,471

Азапентацен 0,50 0,50 1,00 1,00 0,029

Пиреноксин 0,50 0,50 1,00 1,00 0,029

Для выбора наиболее подходящего нами найдены критерии: сила терапевтического действия, нежелательные побочные эффекты, противопоказания, стабильность в растворе (глазные капли представляют собой растворы, в подавляющем случае -водные), стоимость. На основании шкалы суждений и количественных значений силы по методу Саати, ЛПР заполняет клетки МПС и рассчитывает интегральные весомости.

Для заполнения МПС данными ЛПР использует вазу знаний и базу данных. Анализируя полученные весомости очевидно: наиболее важной характеристикой нового лекарственного средства является сила терапевтического действия (0,670), затем, критерий - стабильность действующего (их) вещества в растворе

(0,298), посме них следуют критерии: нежелательные побочные эффекты, противопоказания и стоимость с интегральными оценками соответственно: 0,025; 0,05; 0,03.

После установления важности критериев проводят расчет интегральных весомостей каждого выбранного лекарственного вещества с точки зрения выбранных критериев. Например:

Таблица 8

МПС лекарственных веществ с точки зрения стабильности в растворе

Таурин +В12 Таурин+ +Карнозин Азапен- тацен Пире- ноксин Весо- мости

Таурин+В12 1,00 2,00 2,00 4,00 0,770

Таурин+ Карнозин 0,50 1,00 2,00 4,00 0,193

Азапентацен 0,50 0,50 1,00 3,00 0,036

Пиреноксин 0,25 0,25 0,33 1,00 0,001

Таблица 9

МПС лекарственных веществ с точки зрения стоимости

Тау- рин+В12 Таурин+ Карнозин Азапен- тацен Пиренок- син Весо- мости

Таурин+В12 1,00 0,50 0,50 0,50 0,019

Таурин+ Карнозин 2,00 1,00 1,00 1,00 0,327

Азапентацен 2,00 1,00 1,00 1,00 0,327

Пиреноксин 2,00 1,00 1,00 1,00 0,327

Таблица 10

Интегральные весомости лекарственных веществ

Весомость критерия Таурин+ +В12 Таурин+ +Карнозин Азапентацен Пиреноксин

Сила терапевтического действия: 0,670 0,190 0,762 0,024 0,024

Нежелательные побочные действия: 0,024 0,371 0,583 0,029 0,017

Противопоказания: 0,005 0,471 0,471 0,029 0,029

Стабильность в растворе» :0,298 0,770 0,193 0,036 0,001

Стоимость: 0,003 0,019 0,327 0,327 0,327

.1 = 1,..,4 0,371 0,583 0,029 0,017

Анализируя табл. 10, ЛПР делает вывод о том, что при заданных критериях наиболее эффективными являются сочетания таурина с карнозином и таурина с В12. Производится разработка новых глазных капель с этими действующими веществами. Так же происходит и выбор критериев, альтернатив и расчет интегральных весомостей для вспомогательных веществ.

Литература

1Жилякова Е.Т., Шевченко Н.А. // ВНМТ.- 2007.-Т.1У, №3.- С 157-160.

2.Саати Т.Принятие решеницй при зависимостях и обратных связях: Аналитическме сети.- М.: Радио и связь.- 2008.

УДК 615.31

ПРИМЕНЕНИЕ СПЕКТРОФОТОМЕТРИИ ДЛЯ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ 3,5,4'-РИГИДРОКСИСТИЛЬБЕНА В МЯГКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЕ

Г.В. ВАСИЛЬЕВ, Е.Т. ЖИЛЯКОВА, Т.С. КИСЕЛЕВА, О.О. НОВИКОВ, Д.И. ПИСАРЕВ, Д.А. ФАДЕЕВА*

Активно изучаются фармакологические свойства вещества из класса стильбенов - 3,5,4'-тригидроксистильбена (ТОС, резве-ратрола). Это соединение в природе существует в виде гликозида. За счёт имеющейся в алифатической цепи двойной связи образует транс- и цис-изомеры [6]. Более устойчивой является трансформа. Много этого вещества накапливается в косточках и кожуре винограда, к его содержание в вине по сравнению с плодами винограда увеличивается [10], т.к. ТОС синтезируется в клетках растений в ответ на перенесенный стресс (перепады температур, УФ-облучение, механические повреждения) [7]. Кроме плодов

* Белгородский государственный университет, 308015, г.Белгород, ул.Победы, д.85, тел/факс (4722) 30-14-25