Состояние антиоксидантных систем при различных патологических состояниях организма

МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ

УДК 577.15:615.355:616-092

СОСТОЯНИЕ АНТИОКСИДАНТНЫХ

СИСТЕМ

ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ ОРГАНИЗМА

2012 Бакуев М.М., Магомедов К.К., Шахбанов Р.К.,

Магомедов М.А.

Дагестанская государственная медицинская академия

Проведен обзор литературы современных исследований о состоянии антиоксидантных систем человека при различных патологических состояниях. Основной причиной этих процессов является гипоксическое поражение органов, что приводит к активации процессов ПОЛ. Дальнейшее исследование этой проблемы будет способствовать раскрытию тонких механизмов развития свободно-радикальных реакций при различных патологических состояниях и заболеваниях, что в свою очередь стимулирует поиски новых эффективных методов их лечения.

The author performed a literature review of current research on the state of human antioxidant systems during various pathological states. The main cause of these processes is the hypoxic organ damage that results an activation of lipid per oxidation. Further study of this problem will help revealing the subtle mechanisms of free radical reactions during various pathological states and diseases, which in turn stimulates the search for new and effective treatment methods.

Ключевые слова: активная форма кислорода (АФК), перекисное окисление липидов, антиоксидантная система, гипоксия.

Keywords: reactive oxygen species (ROS), lipid per oxidation, antioxidant system, hypoxia.

Антиоксидантные системы человека - это системы, блокирующие образование высокоактивных свободных радикалов Продукция свободных радикалов, приводящая к окислению липидов клеточных мембран, является одним из наиболее мощных стимулов, повреждающих клетки и ткани.

Активные формы кислорода (АФК) химически очень агрессивны: они повреждают белки и ДНК а, главное, вызывают перекисное окисление липидов (ПОЛ), ведущее к тяжелому повреждению мембран.

Свободный радикал определяется как особый вид молекулы, способной существовать независимо и содержащей один или более неспаренных электронов; при наличии только одного неспаренного электрона он является единственным на орбите. Свободные радикалы и различные реактивные формы кислорода могут образовываться либо при нормальных, основных метаболических процессах, либо под воздействием внешних источников. Если свободные радикалы не инактивированы, то они могут повреждать все типы клеточных макромолекул, включая белки, углеводы, липиды и нуклеиновые кислоты, приводя к повреждению клетки. С другой стороны, местное образование таких молекул иммунными клетками может быть важным фактором в борьбе организма с бактериями и защите его от инфекции.

Для большинства заболеваний окислительный стресс является следствием основной патологии; неконтролируемое распространение токсичных радикалов вызывает больше клеточных повреждений, чем основное заболевание. Этот стресс участвует в возникновении генерализованных изменений проницаемости капилляров и тканевой диффузии, что характерно для полиорганной недостаточности.

В нормальных физиологических условиях небольшие количества кислорода, потребляемого митохондриями, постоянно конвертируются в супероксид-анионы, перекись водорода и гидроксильные радикалы. Избыточная продукция этих радикалов является фактором повреждения, и на этот счет в клетке имеется естественная антиоксидантная система. Она представлена ферментами, среди которых важное значение имеют Мп2+- и Си2+-зависимые супероксид-дисмутазы (СОД), глютатион пероксидаза (ГПО), глютатион-редуктаза (ГР) и каталаза (КАТ). СОД конвертирует супероксид-анионы в перекись водорода, которая затем трансформируется в воду другими ферментами - ГПО и КАТ [1, 4, 6, 16].

Целью проведенного обзора явилось обобщение результатов выполненных отечественными и зарубежными авторами исследований по выяснению механизмов развития свободнорадикальных реакций при патологических состояниях, сопровождающихся гипоксией и интоксикацией.

Патологические состояния, при которых, а вернее, по причине которых, увеличивается содержание продуктов ПОЛ и чаще всего изменяется реакционная способность антиоксидантных систем, [2, 15] их нередко называют «свободнорадикальными» В частности, авторами [18, 30]

исследовано состояние ключевого фермента антиоксидантных систем - СОД, катализирующего реакцию восстановления Ог - до перекиси водорода и молекулярного кислорода при экспериментальном окислительном стрессе на модели острого панкреатита. В работе рассмотрен предполагаемый механизм регуляции активности СОД свободными радикалами кислорода. Он заключается, как считают, в увеличении диссоциации агрегированных форм фермента. Авторы находят также патофизиологическую взаимосвязь между уровнем продуктов ПОЛ и повышением удельной активности фермента при окислительном стрессе [32].

Важные результаты получены группой авторов [7, 19] при исследовании активности СОД и кагапазы у недоношенных детей с внугрижепудочковым кровоизлиянием без осложнений и осложненной гнойным менингитом случаях. Установлено, что в группе детей без осложнений имеет место умеренное снижение активное™ ферментов. Эта тенденция более выражена при осложнении гнойным менингитом. Исследователи считают, что уменьшение активное™ ферментов антиокеццантной защиты эритроцитов крови у недоношенных новорожденных с внугрижепудочковыми кровоизлияниями

способствует усугублению гипоксии тканей, развитию энергетической недостаточности с вторичным повреждением мембран клеток, в том числе и головного мозга. Предполагается, что бактериальная инфекция оболочек головного мозга на фоне внутрижепудочкового кровоизлияния усугубляет данный процесс. Авторами установлен факт длительно сохраняющихся нарушений ферментов антиоксидантной защиты у недоношенных новорожденных с неосложненными внугрижепудочковыми кровоизлияниями и осложненными гнойными менингитами, что может служить показателем для назначения длительное время в составе комплексной терапии антиоксидантных препаратов.

Факт непосредственной связи состояния антиоксидантов с процессами гипоксии тканей установлен группой авторов [6] при исследовании антинекротического и антиоксидантного эффекта СОД на модели ишемии кожи. Авторы выяснили, что под воздействием СОД в гомогенатах кожи активность эндогенной СОД повышается на 70% по сравнению с уровнем, достигаемым при ишемии, и на 26% по сравнению с показателями, зарегистрированными в интактной коже. Делается вывод, что превентивное введение СОД оказывает антинекротическое действие, которое реализуется в основном через повышение резервных возможностей системы антиоксидантной защиты. Это дает основание рекомендовать СОД в качестве антиоксиданта при ишемических и гипоксических поражениях кожи.

Связь активности процессов ПОЛ с состоянием антиоксидантных систем четко просматривается и в экспериментах с отравлением ядовитыми веществами. Так авторами [21, 23] выяснено, что хроническая интоксикация хлоридом кобальта и кадмия сопровождается активацией процессов ПОЛ, угнетением активности СОД и компенсаторным повышением активности каталазы. Из органной патологии при этом преобладают морфофункциональные сдвиги в почках. Они выражаются в угнетении скорости клубочковой фильтрации и уровня канальцевой реабсорбции воды, результатом чего является уменьшение объема спонтанного диуреза.

Как отмечалось, важный компонент антиоксидантной защиты - система глутатиона. Она входит в состав трех из четырех уровней этого комплекса. Известно, что активность ферментов глутатионового цикла связана с функцией восстановленного глутатиона и поддержания его концентрацией в сыворотке крови. Биорегенерацию окисленного глутатиона осуществляет глутатионредуктаза (ГР) в присутствии НАДФ Н2 [20, 3], а ГПО действует на перекись водорода и участвует в поддержании нормального уровня продуктов свободнорадикального окисления [4, 16].

При патологических состояниях, связанных с гипоксией и интоксикацией и сопровождающихся интенсификацией свободнорадикальных реакций, система глутатиона реагирует активно [14]. Это положение подтверждается исследованиями многих авторов. В частности, рядом исследователей [20, 24] установлено, что в первые 2 дня инфаркта миокарда концентрация продуктов свободнорадикального окисления у больных превышало их содержание у здоровых доноров в плазме и эритроцитах в 2,4-4,8 раза. Параллельно отмечалось снижение активности ГПО, ГР и каталазы, а активность СОД оставалась высокой, что предполагает наличие сбоев в работе адаптационных механизмов. Делается вывод, что неадекватность в работе антиоксидантных ферментов и нарастание содержания продуктов ПОЛ свидетельствуют о развитии хронического напряжения антиокислительной защиты и истощении адаптационного потенциала к моменту наступления инфаркта миокарда.

Нормализацию выбранных показателей у больных с мелкоочаговым

инфарктом миокарда в процессе проведенного лечения нитритами, (3-блокаторами, антикоагулянтами и антиагрегантами считают результатом увеличения возможностей антиокислительной защиты. Длительное сохранение сдвигов у пациентов с крупноочаговым инфарктом миокарда после проведенной терапии связывается с недостаточной эффективностью указанных препаратов для восстановления активности антиокислительного потенциала эритроцитов и плазмы крови.

Иная тенденция сдвигов системы глутатиона при разных формах инсульта. Исследованиями на клиническом материале показано, что при дисциркуляторной энцефалопатии легкой степени ишемического инсульта изменения компонентов обмена глутатиона единичны [11, 31]. При

ишемическом инсульте средней и тяжелой степени выявлены более существенные сдвиги. Изменения обмена глутатиона выражены и при геморрагическом инсульте. При этом наиболее четко прослеживалось увеличение активностей ГПО и ГТ, реже ГР и концентрации восстановленного глутатиона. Авторы считают, что в отличие от дисциркуляторной энцефалопатии и легкого инсульта при ишемических инсультах средней и тяжелой степени и геморрагическом инсульте возникает выраженная и широкая стимуляция системы глутатиона. Активация антиоксидантных ферментов и увеличение концентрации восстановленного глутатиона в остром периоде, по-видимому, важны для защиты от опасного оксидативного стресса и восстановления баланса оксидантов и антиоксидантов.

Суммируя имеющиеся литературные данные о месте антиоксидантов и системы глутатиона в частности, авторы [13, 31] делают вывод, что АФК и связанные с ними свободнорадикальные реакции являются его интегральной частью. АФК, провоспалительные цитокины, липиды и гормоны вызывают и поддерживают воспаление и окислительный стресс, при этом оба фактора стимулируют друг друга по принципу порочного круга.

Известно, что антиоксиданты обладают противовоспалительной активностью. Во время воспаления уровни острофазных белков и глутатиона сильно изменяются [25].

Таким образом, систему глутатиона рассматривают как краеугольный камень современных взглядов на проблему, как критический фактор воспаления и иммунных ответов [5, 27, 29].

Как отмечалось, окислительный стресс является одним из типовых повреждающих механизмов при различных состояниях, связанных с гипоксией и интоксикациями. Подтверждением сказанного являются результаты исследований [10], полученных у животных с экспериментальным сахарным диабетом с сопутствующей интоксикацией этиловым алкоголем. Было обнаружено, что в плазме крови у опытных животных отсутствуют статистически значимые изменения продуктов ПОЛ и окислительно-модифицированных белков. Однако в тканях сердца их содержание было увеличено в 4,4 раза по сравнению с контрольной группой.

Авторы считают, что развитие окислительного стресса в изученных тканях при хронической интоксикации этанолом является результатом гипоксии, а также понижения активности антиоксидантных ферментов. Делается вывод, что одним из важных факторов поражения сердца при сахарном диабете является гиперпродукция свободных радикалов в условиях интенсификации процессов аутоокисления глюкозы и гликирования белков. Данные нарушения, по-видимому, предрасполагают к развитию в сердце, при сахарном диабете, окислительного стресса.

Неоднозначна реакция антиоксидантной глутатионовой системы при

вирусных инфекциях. Исследованиями [17, 22] установлено, что при всех острых и хронических вирусных гепатитах в эритроцитах и плазме крови увеличиваются активности ГПО и ГТ и снижается концентрация восстановленного глутатиона. В то же время активность ГР не подвергается достоверным сдвигам. Считают, что изменения в системе глутатиона в эритроцитах являются реакцией на окислительный стресс, а в плазме крови -последствиями воспаления и цитолиза гепатоцитов. Причем, при средней тяжести процесса изменения были более выражены, чем при тяжелом течении. По мнению авторов, выявленные сдвиги имеют этио-патогенетические причины и могут быть использованы как дополнение к комплексной диагностике, поскольку сдвиги компонентов глутатионовой системы при бактериальной инфекции по данным литературы [9, 26, 28] диаметрально противоположные.

Рост содержания конечного продукта ПОЛ - МДА выявлен также у бессимптомных носителей ВИЧ и особенно при манифестных формах СПИДа, а компоненты антиоксидантной защиты имели тенденцию к снижению. Авторы [12] полагают, что полученные данные свидетельствуют о несогласованном функционировании прооксидантных и антиоксидантных систем при ВИЧ-инфекции. Так, повышение содержания МДА указывает на чрезмерную генерацию продуктов ПОЛ, а также свидетельствует о нарушении их нейтрализации и утилизации. Поэтому, как считают авторы, полученные результаты являются основанием отнести ВИЧ-инфекцию к «свободнорадикальным болезням», а указанные анализы целесообразно использовать в качестве дополнительных биохимических маркеров оксидативного стресса, а также для обоснования назначения антиоксидантов или их комбинаций в комплексном профилактическом и терапевтическом применении при ВИЧ-инфекции.

Известна высокая чувствительность ферментов антиоксидантной защиты к дефициту белка и микроэлементов (Си, Zn, Мп и Бе). Это также проявляется окислительным стрессом [8]. В этих условиях установлено значительное возрастание концентрации ПОЛ и снижение активности ГПО. В частности, изменения кинетических характеристик СОД и ГПО в печени и эритроцитах изучены конкретно при дефиците белка с дополнительным введением в рацион указанных выше микроэлементов [3].

Таким образом, из приведенного обзора следует, что сдвиги про- и антиоксидантных систем наблюдаются при многих патологических состояниях и заболеваниях. Их ключевым звеном следует считать гипоксические повреждения в органах, ведущие к усилению образования АФК. Последнее стоит в основе неконтролируемой активации ПОЛ. В этой связи исследования тонких механизмов развития свободнорадикальных реакций следует считать чрезвычайно важной медико-биологической проблемой.

Примечания

1. Бегова С. В., Османова 3. М., Омаров Н. С.-М. Процессы перешеного окисления липидов и система антиоксидантной защиты сыворотки крови у многорожавших женщин с гестозом в сочетании с железодефицитной анемией // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007. Т. 6. № 3. С. 23-27. 2. Васильев А. В., Ивахненко В. И., Мальцев Г. Ю. Изменение кинетических характеристик супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы в печени и эритроцитах крыс с дефицитом белка и дополнительном введении в рацион Си, Zn, Мп и Бе // Биомедицинская химия. 2006. Т. 52. № 4. С. 384-393. 3. Васильев А. В., Ивахненко В. И., Хотимченко С. А., Корж В.

В. Влияние алиментарного микроэлементоза на активность глутатион-пероксидазы и

супероксиддисмутазы // Биомед. химия. 2008. Т. 54. Вып. 2. С. 236-243. 4. Владимиров Ю. А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник РАМН, 1998. № 7. С. 43-51. 5. Воскресенский С. К., Жутаев И. А., Бобырев В. Н., Безуглый Ю. В. Антиоксидантная система, онтогенез и старение // Вопр. мед. химии. 2004. № 1. С. 14-27. 6.

Галенко-Ярошевский В. П., Галка В. В., Стоялова О. Н., Агаджанова А. В., Лапина И.

B., Гайворонская Т. В. Антинекротический и антиоксидантный эффекты

супероксиддисмутазы при ишемии кожи // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006. Т. 142. № 10. С. 430-432. 7. Евсюкова И. И., Савельева Т. В.

Свободнорадикальное окисление у доношенных новорожденных детей с различной

патологией // Педиатрия. 2005. № 1. С. 13-16. 8. Журавлева Т. Д., Суплотов С. Н., Киянюк Н. С., Абубакирова С. Ю. Возрастные особенности свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантной защиты в эритроцитах здоровых людей // Вопр. мед химии. 2003. № 5. С. 17-18. 9. Зенков Н. К., Ланкова В. 3., Меньщикова Е. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты. М. : Наука: Интерпериодика, 2001. 343 с. 10. Индутный А. В., Высокогорский В. Е., Быков Д. Е. Уровень продуктов свободнорадикального окисления в сердце и плазме крови при сахарном диабете в сочетании с хронической алкогольной интоксикацией // Биомедицинская химия. 2010. Т. 56. № 2. С. 257-265. 11. Колесниченко Л. С., Кулинский В. И., Шпрах В. В., Бардымов В. В., Верлан Н. В. Система глутатиона эритроцитов и плазмы крови при инсультах и дисциркуляторной энцефалопатии // Биомедицинская химия. 2007. Т. 53. № 4. С. 454-460. 12. Костюшов В. В., Бокал И. И. Роль тиолдисульфидной системы в механизме оксидативного стресса и дистресса при ВИЧ инфекции // Биомедицинская химия. 2010. Т. 56. Вып. 2. С. 290-298. 13. Кулинский В. И., Колесниченко Л. С. Система глутатиона II. Другие ферменты, тиол-дисульфидный обмен, воспаление и иммунитет, функции // Биомедицинская химия. 2009. Т. 55. В. 4. С. 365-379. 14. Кулинский В. И., Леонова 3. А., Колесниченко Л. С., Малов И. В., Данилов Ю. А. Система глутатиона в эритроцитах в плазме крови при вирусных гепатитах // Биомедицинская химия. 2007. Т. 53. № 1. С. 91-97. 15. Курашвили Л. В., Васильков В. Г. Нарушение липидного обмена при неотложных состояниях. Пенза : ПИУВ, 2004. 197 с. 16. Ланкин В. 3., Тихазе А. К., Беленков Ю. Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях. М. РКНПК М3 РФ, 2001. 78 с. 17. Маршал В. Дж. Клиническая биохимия (пер. с англ.). М. : Binom; СПб. : Невский диалект, 1999. 368 с. 18. Милякова М. Н., Шабанов В. В. Возможный механизм и патофизиологическая значимость регуляции активности супероксиддисмутазы свободными радикалами кислорода // Биомедицинская химия. 2006. Т. 52. № 2. С. 130-137. 19. Михалев Е. В., Филиппов Г. П., Степовая Е. А., Смирнова Л.П., Желев В. А., Елизарова М. Г., Ермоленко С. П., Изменение активности супероксиддисмутазы и каталазы эритроцитов у недоношенных новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями // Биомедицинская химия. 2006. Т. 52. № 3.

C. 327-330. 20. Новели Дж. Г., Ди Филиппо А. Роль кислородных радикалов в патогенезе синдрома полиорганной недостаточности // Международный симпозиум в честь 60-летия НИИ общей реаниматологии РАМН. М. : РАМН, 1996. 216 с. 21. Слюзова О. В., Степанова Е. В., Темралеева А. Д., Киреев Р. А., Игнатов В. В. Влияние пренатальной и неонатальной кадмиевой интоксикации на интенсивность перекисного окисления липидов и активность глутатионовой системы потомства белых крыс// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2008. Т. 146. № 7.

С. 46-49. 22. Соринсон С. Р. Вирусные гепатиты. СПб.: Медицина, 1997. 331 с. 23. Тедтоева А. И., Дзугкоева Ф. С., Можаева И. В., Дзугкоев С. Г. Перекисное окисление липидов, активность Na+, К+, -АТРазы и ферментов антиоксидантной защиты при нефропатии у крыс, индуцированной хлоридом кобальта // Биомедицинская химия. 2010. Т. 56. № 5. С 540-544. 24. Чазов Е. И., Климов А. Н. Дислипопротеидемии и ишемическая болезнь. М. : Медицина, 1980. 311 с. 25. Шепелев А. П., Корниенко И. В., Шестопалов А. В., Антипов А. Ю. Роль процессов свободнорадикального окисления в патогенезе инфекционных болезней // Вопр. мед. химии. 2004. № 2. С. 15-17. 26. Eisenberg W. С., Taylor К., Guerrero R. R. Cytogenetic effects of singlet oxygen // J Photochem. Photobiol. 2002. V. 16. P. 381-384. 27. Galeotti Т., Masotti L., Borello S. Oxy-radical metabolism and control of tumour growth // Xenobiotika. 2003. V. 21. P.

1041-1052. 28. Klebanoff S. J. Myeloperoxidase: role in neutrophil-mediated toxicity // Molecular Biology of Infectious Diseases. 2006. Vol. 24. P. 283-289. 29. Melov S. Animal models of oxidative stress, aging and therapeutic antioxidant interventions // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2003. V. 34. P. 1395-1400. 30. Okado-Matsumoto A. Subcellular distribution of superoxide dismutases in rat liver: Cu,Zn-SOD in mitochondria / A. Okado-Matsumoto, I. Fridovich // J. Biol. Chem. 2003. V. 276. P. 38388-38393. 31. Tilbotsen J. A., Sauberlich H. S. Effekt of riboflavin depletion and repletion on the erythrocyte glutatione reductase in the rat // J. Nutr. 1971. V. 101. P. 1459. 32. Young-Ju Kim, Yun-Chul Hong, Kwan-Hee Lee. Oxidative stress in pregnant women and birth weight reduction // Reproductive Toxicologi, 2005. V. 19. P. 487-492.

Статья поступила в редакцию 29.06.2012 г.