Заключение рабочей группы по артериальной гипертонии. Место сартанов    в терапии артериальной гипертонии в XXI в еке

ЗАКЛЮЧЕНИЕ РАБОЧЕЙ ГРУППЫ ПО АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ. МЕСТО САРТАНОВ В ТЕРАПИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ В XXI ВЕКЕ

Конради А. О.1, Жданова О. Н.2, Ротарь О. П.1, Карпов Ю. А.3, Подзолков В. И.4, Лебедев П. А.5, Чесникова А. И.6, Небиеридзе Д. В.7, Миллер О. Н. , Соловьева Е. В. , Куликов А. Н.

Российский кардиологический журнал 2018, 3 (155): 76-81

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-3-76-81

Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова, Санкт-Петербург; 2Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург; 3ФГБУ НМИЦ клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова Минздрава России, Москва; Сеченовский Университет, Москва; 5Институт Профессионального образования СамГМУ, Самара; 6Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на- Дону; 'ГНИЦ профилактической медицины Минздрава России, Москва; Новосибирский Государственный Медицинский Университет, Новосибирск; 'Нижегородская государственная медицинская академия Минздрава России, Нижний Новгород; 10Военно-Медицинская академия им. Кирова, Санкт-Петербург, Россия.

Конради А. О. — член-корреспондент РАН, д.м.н., профессор, зам. генерального директора по научной работе, зав. научно-исследовательским отделом

артериальной гипертензии, Жданова О. Н. — к.м.н., доцент кафедры факультетской терапии с курсом эндокринологии, Ротарь О. П. — д.м.н., зав. НИЛ эпидемиологии неинфекционных заболеваний, Карпов Ю.А. — профессор, д.м.н., руководитель отдела ангиологии института клинической кардиологии, Подзолков В. И. — профессор, д.м.н., зав. кафедрой факультетской терапии № 2, Лебедев П. А. — д.м.н., профессор, главный внештатный специалист Минздрава Самарской области по функциональной диагностике, зав. кафедрой терапии ИПО, Чесникова А. И. — д.м.н., профессор кафедры внутренних болезней № 1, Небиеридзе Д. В. — профессор, д.м.н., руководитель отдела профилактики метаболических нарушений, Миллер О. Н. — д.м.н., профессор кафедры неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей, Соловьева Е. В. — к.м.н., доцент кафедры терапии, Куликов А. Н. — д.м.н., профессор, врач-кардиолог высшей категории, зам. начальника кафедры пропедевтики внутренних болезней.

Дата проведения: 12.03.2018

ARTERIAL HYPERTENSION WORKGROUP RESOLUTION. THE ROLE OF SARTANS IN TREATMENT OF SYSTEMIC HYPERTENSION IN THE 21ST CENTURY

Konradi A. O.1, Zhdanova O. N.2, Rotar 0. P.1, KarpovYu. A.3, Podzolkov V. I.4, Lebedev P. A.5, Chesnikova A. I.6, Nebieridze D. V.7, Miller 0. N.8, Solovjova E. V.9, Kulikov A. N.10

Russ J Cardiol 2018, 3 (155): 76-81

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-3-76-81

1Federal Almazov North-West Medical Research Center of the Ministry of Health, Saint-Petersburg; 2Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Saint-Petersburg; 3Myasnikov Scientific Medical Research Center of Clinical Cardiology of the Ministry of Health, Moscow; 4I.M. Sechenov First Moscow State Medical

University of the Ministry of Health, Moscow; institute for Professional Education of SamSMU, Samara; 6Rostov State Medical University, Rostov-na-Donu; 7National Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health, Moscow; Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk; 9Nizhny Novgorod State Medical Academy of the Ministry of Health, Nizhny Novgorod; 10Kirov Military Medical Academy, Saint-Petersburg, Russia.

На протяжении последнего десятилетия сердечнососудистые заболевания продолжают оставаться лидирующей причиной смертности как во всем мире [1], так и в России [2]. Одним из важнейших факторов риска развития сердечно-сосудистых, цереброва-скулярных и почечных заболеваний является артериальная гипертония (АГ) [3]. В связи с этим, одним из важных условий, обеспечивающих снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смертности, является своевременное назначение адекватной антигипертензивной терапии [4, 5]. Несмотря на стремительное развитие фармацевтического рынка в России и наличие большого количества кардиологических препаратов, среди 40% взрослого населения, из числа страдающих АГ, лишь 23% эффективно контролируют артериальное давление (АД) [6]. Недостаточная эффективность контроля АД может быть объяснена рядом причин, среди которых и нерациональный выбор лекарственных препаратов

и/или их комбинаций, и низкая приверженность пациентов к АГ терапии, развитие нежелательных реакций, наличие сопутствующих заболеваний у пациентов с АГ, требующих индивидуального подхода к выбору терапии (например, заболевания почек, метаболические нарушения, сахарный диабет и т.д.) [5]. В соответствии с европейскими и российскими рекомендациями по диагностике и лечению АГ, для начальной и поддерживающей терапии АГ рекомендовано 5 классов лекарственных препаратов: блока-торы рецепторов ангиотензина II (сартаны), ингибиторы АПФ, диуретики, бета-блокаторы, антагонисты кальция. При этом, рекомендуется индивидуальный подход к выбору лекарственного препарата в каждой конкретной ситуации, с учетом наличия данных о применении препарата в этой ситуации в клинических исследованиях или данных о более высокой эффективности при конкретных типах поражений органов-мишеней [5, 7]. Одним из наиболее изучен-

ных и рекомендуемых на всех стадиях сердечно-сосудистого континуума классов АГ препаратов являются блокаторы рецепторов ангиотензина II (сартаны) [8]. По данным мета-анализа плацебо-контролируемых исследований Law M, et al., терапия сартанами приводит к наибольшему снижению среднесуточного систолического АД (САД) по сравнению с другими классами АГ препаратов [9]. В этом же мета-анализе было показано, что сартаны среди всех классов АГ препаратов обладают наиболее благоприятным профилем безопасности, сопоставимым в случае применения стандартных дозировок с профилем безопасности плацебо [9]. Благоприятный профиль безопасности обеспечивает высокую приверженность пациентов с АГ терапии сартанами [10], что в совокупности с высокой эффективностью позволяет рекомендовать назначение сартанов в большинстве клинических ситуаций [11].

Весьма важным требованием к антигипертензив-ным препаратам является способность обеспечивать контроль АД в течение суток, т.к. ночные и ранние утренние часы являются самыми опасными по частоте развития сердечно-сосудистых и цереброваскуляр-ных осложнений у пациентов с АГ [12]. За счет длительного периода полувыведения (до 24 часов), тел-мисартан обладает наиболее продолжительным анти-гипертензивным эффектом (до 48 часов) по сравнению с другими сартанами, что позволяет эффективнее других представителей класса контролировать АД, особенно, в ночные и ранние утренние часы при однократном приеме препарата в сутки [13, 14]. В клиническом исследовании по сравнению выраженности и продолжительности антигипертензив-ного эффекта после однократного приема телмисар-тана 80 мг и валсартана 160 мг/сут., а также при пропуске дозы у пациентов с мягкой и умеренной АГ, телмисартан оказывал более выраженный и продолжительный антигипертензивный эффект по сравнению с валсартаном, особенно, в ночные и ранние утренние часы [15].

В одном из крупнейших клинических исследований ONTARGET с включением более 25000 пациентов группы высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска (ССР) было показано, что эффективность терапии телмисартаном 80 мг в отношении снижения риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) была сопоставима с рамиприлом 10 мг (европейским "золотым стандартом" терапии АГ), но отличалась более благоприятным профилем безопасности, в частности, в отношении частоты развития кашля и ангионевро-тического отека [16]. Все пациенты с АГ и высоким риском ССЗ, у которых отмечалась непереносимость иАПФ, были включены в исследование TRANSCEND и получали основную оптимальную терапию АГ: ста-тины — 62%, бета-блокаторы — 57%, ацетилсалициловая кислота-76%, клопидогрел — 11%, диуретики —

28%, антагонисты кальция — 33%. По результатам исследования, добавление телмисартана к основной терапии АГ позволяло дополнительно снизить риск ССО на 13% [17]. На основании результатов этих клинических исследований телмисартан был включен в рекомендации по диагностике и лечению АГ как единственный препарат среди сартанов, показанный для снижения риска ССО у пациентов с высоким и очень высоким риском развития ССО даже при высоком нормальном АД (в исследовании ONTARGET только 60% пациентов имели диагноз АГ [16]) [18]. Это уникальное показание для назначения было включено и в инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата: "снижение смертности и частоты сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями атеро-тромботического генеза (ишемическая болезнь сердца, инсульт или поражение периферических артерий в анамнезе)" [13].

Таким образом, телмисартан является предпочтительным для терапии пациентов с АГ, обеспечивая более длительный и эффективный контроль АД в течение суток, а также снижение риска развития ССЗ и смерти, по сравнению с остальными представителями класса сартанов [11, 13, 14].

В ситуациях, когда не удается достичь целевого уровня АД при монотерапии, в соответствии с рекомендациями по диагностике и лечению АГ, пациентам может быть рекомендована комбинированная терапия [4, 5]. Комбинации сартан + гидрохлортиа-зид (ГХТЗ) (например, телмисартан + ГХТЗ) за счет добавления низких метаболически нейтральных доз гидрохлоротиазида обеспечивают более выраженное снижение АД по сравнению с монотерапией, а также более быстрое достижение целевого уровня АД [19]. Так, в исследовании по оценке эффективности и безопасности фиксированной комбинации телмисар-тана 80 мг и гидрохлоротиазида 12,5 мг среди пациентов с мягкой и умеренной АГ, недостаточно контролируемой монотерапией телмисартаном 80 мг, достижение целевого уровня АД при применении фиксированной комбинации осуществлялось уже к 4 неделе терапии [19]. Как и в случае монотерапии, комбинированная терапия телмисартаном и ГХТЗ за счет длительного периода полувыведения телми-сартана обладает наиболее продолжительным анти-гипертензивным эффектом среди всех комбинаций сартанов с ГХТЗ [20], что позволяет и комбинации контролировать АД в течение суток, а также в ночные и ранние утренние часы. Так, в сравнительном исследовании по оценке эффективности и безопасности терапией фиксированной комбинацией телмисар-тана 80 мг и ГХТЗ 12,5 мг и фиксированной комбинацией валсартана 160 мг и ГХТЗ 12,5 мг при однократном приеме в сутки среди пациентов с АГ и высоким ССР (сахарный диабет 2 типа, ожирение), терапия

комбинацией телмисартан + ГХТЗ приводила к развитию более выраженного и длительного АГ эффекта в течение суток [21]. Кроме высокой эффективности фиксированная комбинация телмисартан и ГХТЗ обладает и благоприятным профилем безопасности, сопоставимым, по данным мета-анализа 30 двойных слепых рандомизированных исследований, с профилем безопасности монотерапии телмисартаном и плацебо [22]. Входящий в состав фиксированной комбинации ГХТЗ, по сравнению с другими тиазидными и тиазидоподобными диуретиками, реже вызывает развитие повышения уровня мочевой кислоты и уровня глюкозы в крови, что вносит дополнительный положительный вклад в профиль безопасности комбинации [23].

По данным разных авторов, около 60% пациентов с АГ имеют метаболические нарушения, которые затрудняют достижение целевого уровня АД [24]. В то же время, примерно у 30% пациентов с АГ одним из метаболических нарушений является повышение уровня мочевой кислоты, что негативно влияет на тяжесть течения АГ и повышает риск развития ССО и смерти [25]. В связи с этим, для данной категории пациентов актуальным является не только эффективное снижение АД, но и коррекция метаболических нарушений [26]. В рекомендациях по ведению пациентов с АГ и метаболическими нарушениями, комбинация сартанов с антагонистами кальция является одной из наиболее предпочтительных у данной категории пациентов, т.к. обладает наиболее выраженным положительным влиянием на состояние углеводного и липидного обменов [24].

В 2017г на российском фармацевтическом рынке появился комбинированный препарат Лозап АМ (Санофи, Франция) — оригинальная фиксированная комбинация лозартана с уникальной солью амлоди-пина камзилат, обладающей большей термо- и фотостабильностью по сравнению с солью амлодипина, входящей в состав других АГ комбинаций [27-29]. По данным клинического исследования LOTHAR, Лозап АМ обладает более выраженным и длительным антигипертензивным эффектом: отмечалось в два раза более выраженное снижение АД по сравнению с монотерапией лозартаном [29]. Дополнительным уникальным преимуществом комбинации лозар-тан+амлодипин по сравнению с комбинациями других сартанов с амлодипином при терапии пациентов с АГ, является уникальный урикозурический эффект: выраженное снижение уровня мочевой кислоты за счет механизма действия лозартана [31-33].

Как известно, помимо эффективности не менее важной характеристикой препарата, влияющей на приверженность терапии пациентов, является безопасность [34]. Так, в исследовании LOTHAR, при длительной терапии фиксированной комбинацией Лозап АМ периферические отеки развивались реже

в 4-5 раз по сравнению с монотерапией амлодипином [30], что объясняется синергией компонентов препарата [35]. Эти данные коррелируют с результатами мета-анализа 25 рандомизированных клинических исследований с включением более 15000 пациентов: частота развития периферических отеков и связанных с ними отказов от терапии была существенно ниже при применении блокаторов кальциевых каналов в комбинации с блокаторами РААС [36].

Кроме того, особого внимания требуют пациенты с АГ и сопутствующим поражением почек. Результаты эпидемиологических исследований показывают, что АГ, наряду с СД, является основной причиной развития хронической болезни почек (ХБП) [37]. При этом как снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), так и появление альбуминурии не только повышают риск развития терминальной стадии ХБП и потребности в гемодиализе, но и ассоциированы со значительным ухудшением прогноза в отношении развития сердечно-сосудистых заболеваний [38]. В связи с этим, очень большое значение имеет раннее выявление признаков поражения почек и своевременное назначение препаратов, обладающих нефропротективным эффектом.

В России распространенность ХБП среди пациентов с АГ достаточно высока. По данным исследования ХРОНОГРАФ [38], у пациентов с АГ распространенность снижения СКФ <60 мл/мин/1,73 м составила 34,8%, альбуминурии выше 30 мг/г — 32,6%. При этом, один из этих факторов был обнаружен у 49% — почти половины пациентов с АГ.

В соответствии с российскими и европейскими рекомендациями по лечению АГ, пациентам с АГ необходимо измерять клиренс креатинина и определять наличие белка в моче [4, 5]. В случае выявления поражения почек (в том числе, микроальбуминурии и протеинурии) при выборе АГ терапии необходимо отдавать предпочтение блокаторам РААС: ингибиторам АПФ и сартанам [39].

В исследованиях по влиянию на прогрессирова-ние поражения почек у пациентов с АГ изучалось несколько препаратов из группы блокаторов РААС [40]. Большинство из них исследовалось на каком-то одном из этапов прогрессирования ХБП: протеину-рии, микроальбуминурии, наличии нескольких факторов риска развития ХБП, в большинстве случаев — сахарного диабета [40]. Выделяется на этом фоне ирбесартан — препарат, нефропротективное действие которого изучалось на разных стадиях ХБП — от микроальбуминурии до протеинурии [41, 42].

Ирбесартан изучался в 2 исследованиях: ЖМА-2 и ГО^Г [41, 42]. В исследование ЖМА-2 были включены пациенты с АГ и факторами риска и различной степенью микроальбуминурии (экскреция альбумина 20-200 мкг/мин). В исследовании было показано, что терапия ирбесартаном в дозировке 300 мг снижала

частоту развития новых случаев диабетической нефропатии на 70% по сравнению со стандартной терапией [41]. Кроме того, у 34% пациентов в группе ирбесартана 300 мг была отмечена нормализация уровня белка в моче [41]. Исследование IDNT было запланировано для изучения нефропротективного эффекта ирбесартана у пациентов с более тяжелым поражением почек: протеинурией более 900 мг/сут. [43]. В этом исследовании ирбесартан также продемонстрировал снижение риска прогрессирования нефропатии. Ирбесартан на 23% снизил риск наступления комбинированной конечной точки (время до удвоения сывороточного креатинина, развития терминальной почечной недостаточности или смерти) по сравнению с амлодипином. У 33% пациентов на терапии ирбесартаном 300 мг было отмечено снижение уровня протеинурии [42].

В случае, если при терапии ирбесартаном пациенты не достигают целевых цифр АД, возможно использование комбинированной терапии, в частности, фиксированной комбинацией ирбесартана и амлодипина. Сочетание этих препаратов продемонстрировало существенно более выраженный антиги-пертензивный эффект по сравнению с монотерапией ирбесартаном и амлодипином [43]. В исследовании в российской популяции пациентов с АГ было показано, что применение фиксированной комбинации ирбесартана и амлодипина в различных дозировках позволило достичь контроля АД у 93% пациентов, не контролируемых на монотерапии ирбесартаном или амлодипином [44].

Заключение

Таким образом, на основании клинического опыта применения, а также данных многочисленных клинических исследований, блокаторы рецепторов к ангио-тензину (сартаны) являются одним из наиболее эффективных и безопасных классов АГ препаратов среди рекомендуемых для терапии пациентов с АГ, снижающих риск развития сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и почечных осложнений. При этом, в соответствии с Российскими и Европейскими рекомендациями по диагностике и лечению АГ, выбор препарата из класса должен быть обусловлен его доказательной базой в каждой конкретной клинической ситуации [4]. Так, телмисартан более предпочтителен в ситуации АГ и неконтролируемого АД в течение суток за счет обеспечения более длительного и эффективного контроля АД, а также снижения риска развития СС осложнений и смерти у пациентов с атероскле-ротическими заболеваниями [13]. Ирбесартан может рассматриваться как оптимальный препарат для лечения пациентов с признаками поражения почек [45]. В случаях, когда при монотерапии пациентам не удается достичь целевого уровня АД, в соответствии с рекомендациями по лечению АГ, показано назначе-

ние комбинированной терапии [4, 5]. Преимущество имеют фиксированные комбинации, т.к. за счет обеспечения более выраженного пролонгированного АГ эффекта и благоприятного профиля безопасности по сравнению с монотерапией отдельными компонентами позволяют быстрее достичь целевого уровня АГ, снизить риск сердечно-сосудистых, цереброваскуляр-ных и почечных осложнений, а также повысить приверженность пациентов к терапии [4, 5]. В рекомендациях по лечению АГ среди комбинаций сартанов наиболее предпочтительными являются комбинации сартанов с тиазидными диуретиками и антагонистами кальция [4, 5]. Среди комбинаций с тиазидными диуретиками можно отметить комбинацию телмисартана и гидрохлоротиазида благодаря наличию выраженного дополнительного антигипертензивного эффекта по сравнению с монотерапией [19]. Для терапии пациентов с АГ и метаболическими нарушениями, в частности, повышением уровня мочевой кислоты, может рассматриваться фиксированная комбинация лозар-тана и амлодипина за счет уникального урикозуриче-ского эффекта лозартана [31, 32]. У пациентов с АГ и признаками поражения почек при не достижении целевых цифр АД на монотерапии ирбесартаном возможен перевод на терапию фиксированной комбинацией ирбесартана с амлодипином [43, 44].

Клинический случай. Пациент, К. 55 лет. Жалобы на периодическое повышение АД утром и вечером до 145-150/95-100 мм рт.ст. в последние 2 мес., полгода назад был поставлен диагноз ИБС, стенокардия напряжения 1 ФК: пациент отмечал возникновение болевых ощущений жгучего характера в области левой половины грудной клетки на фоне стресса или после выраженной физической нагрузки длительностью около 3 мин (исчезали после прекращения нагрузки). В настоящее время частота жалоб на возникновение болей в области левой половины грудной клетки значительно уменьшилась. Принимает вал-сартан в дозировке 80 мг/сут., аторвастатин 20 мг, бисопролол 5 мг, ацетилсалициловую кислоту 75 мг. Отмечает, что в последнее время в связи с участившимся повышением АД вечером вынужден принимать дополнительно еще одну таблетку валсартана 80 мг. Курит, работа связана с финансовой ответственностью и частыми стрессовыми ситуациями.

Родители страдают АГ, отец перенес ОИМ в 50 лет.

2

При осмотре: рост 176 см, масса 75 кг, ИМТ 24 кг/м , АД на момент осмотра 150/95 мм рт.ст., ЧСС 78 в мин.

Результаты лабораторных и инструментальных анализов. Общий анализ мочи, общий анализ крови — показатели в пределах нормы, липидный профиль: общий холестерин — 4,6 ммоль/л, ЛПНП — 2,3 ммоль/л, биохимический анализ крови — показатели в пределах нормы, ЭКГ и ЭхоКГ — без патологии. Результат тредмил-теста — положительный, адаптация к нагрузкам снижена.

Заключение: АГ III стадии, 1 степени. Риск 4 (очень высокий). ИБС, стенокардия напряжения 1 ФК. Дислипидемия.

Рекомендации пациенту на основании анамнеза и результатов лабораторных и инструментальных анализов: отказ от курения, низкосолевая диета, изменение режима питания с увеличением потребления растительной пищи, умеренная физическая активность, телмисартан (Телзап, Санофи, Франция) 80 мг, Розукард (Санофи, Франция) 20 мг, бисопролол 5 мг, ацетилсалициловая кислота 75 мг. Повторный осмотр через 1 мес., контроль АД и липидного профиля.

Литература

1. World Health organization. The top 10 causes of death. http://www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs310/en/ (January 2017) дата последнего доступа 12.01.2018.

2. Данные Росстат, www.gks.ru дата последнего доступа 12.01.2018.

3. Ezzati M, Lopez AD, Rodgers A, et al. Comparative Risk Assessment Collaborating Group. Selected major risk factors and global and regional burden of disease. Lancet. 2002 Nov 2; 360 (9343): 1347-60.

4. Diagnostics and treatment of arterial hypertension. Kardiologicheskij Vestnik; 2015 (1): 3-30. (In Russ.) Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Кардиологический вестник, 2015 (1): 3-30.

5. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2013; 34: 2159-219.

6. Boytsov SA, et al. Arterial hypertension among individuals pf 25-64 years old: prevalence, awareness, treatment and control. By the data from ECCD. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2014; 13 (4): 4-14. (In Russ.) Бойцов С. А. и соавт. Артериальная гипертония среди лиц 25-64 лет: распространенность, осведомленность, лечение и контроль. По материалам исследования ЭССЕ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2014; 13 (4): 4-14. DOI: 10.15829/1728-8800-2014-4-4-14.

7. Mancia G, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2013 Jul; 31 (7): 1281-357.

8. Dzau VJ, et al. The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes: part I: Pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease). Circulation. 2006 Dec 19; 114 (25): 2850-70. Schrader J, et al. MOSES Study Group. Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke. 2005 Jun; 36 (6): 1218-26. Haller H, et al. Olmesartan for the Delay or Prevention of Microalbuminuria in Type 2 Diabetes. March 10, 2011 N Engl J Med 2011; 364: 907-17. Parving, et al. The Effect of Irbesartan on the Development of Diabetic Nephropathy in Patients with Type 2. September 20, 2001 N Engl J Med 2001; 345: 870-8. Lewis EJ, et al. Collaborative Study Group. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001 Sep 20; 345 (12): 851-60. Carson P, et al. The irbesartan in heart failure with preserved systolic function (I-PRESERVE) trial: rationale and design. J Card Fail. 2005; 11: 576-85. Papademetriou V, et al. Study on Cognition and Prognosis in the Elderly study group. Stroke prevention with the angiotensin II type 1-receptor blocker candesartan in elderly patients with isolated systolic hypertension: the Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). J Am Coll Cardiol. 2004 Sep 15; 44 (6): 1175-80. Pfeffer MA, et al. CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet. 2003 Sep 6; 362 (9386): 759-66. Erratum in: Lancet. 2009 Nov 21-2009 Nov 27; (9703): 1744. Brenner, et al. Effects of Losartan on Renal and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2001; 345: 861-9. Pitt B, et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial — the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet. 2000 May 6; 355 (9215): 1582-7. Dickstein K, et al. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Lancet 2002; 360: 75260. Dahlof B. LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002 Mar 23; 359 (9311): 995-1003. Cohn JN. Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med. 2001 Dec 6; 345 (23): 1667-75. NAVIGATOR study

Через 1 мес. пациент пришел на повторный осмотр. Данные врачебного осмотра: АД 135/85 мм рт.ст., данные лабораторных исследований: общий холестерин снизился до 3,9 ммоль/л, а ЛПНП — до 1,7 мммоль/л. Пациент соблюдает рекомендации врача, отмечает прекращение утренних и вечерних подъемов АД; однократного приема в сутки 80 мг препарата Телзап пациенту достаточно для поддержания АД на постоянном уровне, в среднем не выше 135/80-85 мм рт.ст., болевых ощущений в левой половине грудной клетки и за грудиной не было. Пациенту рекомендовано продолжение немедикаментозной и медикаментозной терапии и повторный осмотр через 3-6 мес.

group. Effect of Valsartan on the Incidence of Diabetes and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2010; 362: 1477-90. Pfeffer M. A. Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial Investigators. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med. 2003 Nov 13; 349 (20): 1893-906. Julius S, et al. VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet. 2004 Jun 19; 363 (9426): 2022-31. Mann JF, et al. ONTARGET investigators. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet. 2008 Aug 16; 372 (9638): 547-53.

9. Law M, et al. Lowering blood pressure to prevent myocardial infarction and stroke: a new preventive strategy. Health Technology Assessment 2003; 7 (31).

10. Conlin PR, et al. Four-year persistence patterns among patients initiating therapy with the angiotensin II receptor antagonist losartan versus other artihypertensive drug classes. Clin Ther2001;23:1999-2010.

11. Ruilope LM. Telmisartan for the management of patients at high cardiovascular risk. Journal Current Medical Research and Opinion. 2011, 27 (8): 1673-82.

12. Manfredini R, et al. Circadian Variation in Stroke Onset: Identical Temporal Pattern in Ischemic and Hemorrhagic Events. Chronobiology International. 2005; 22 (3); 417-53.

13. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Телзап — ЛП-003545, 09.08.2017.

14. Инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов Апровель — ЛП-001260, 23.11.2016, Кардосал 20 — ЛСР-000628/10, 06.02.2017, Эдарби — ЛП-002359, 11.07.2016, Атаканд — П N014373/01, 25.12.2015, Теветен — П N012018/01, 20.04.2016, Диован — ЛП-002136, 12.04.2016.

15. White WB, et al. Effects of the angiotensin II receptor blockers telmisartan versus valsartan on the circadian variation of blood pressure: impact on the early morning period. Am J Hypertens 2004; 17: 347-53.

16. ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008 Apr 10; 358 (15): 1547-59.

17. The Telmisartan Randomised Assessment Study in ACE in tolerant subjects with cardiovascular Disease (TRANSCEND) Investigators. Lancet 2008; 372: 1174-83.

18. Chazova IE. Recommendations for the management of arterial hypertension Russian Medical Society of Arterial Hypertension and Society of Cardiology of the Russian Federation. System Hypertension 2010; 3: 5-26. (In Russ.) И.Е. Чазова и соавт. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Системные гипертензии. 2010; 3: 5-26.

19. Lacourciere, et al. Efficacy and tolerability of a fixed-dose combination of telmisartan plus HCTZ in patients uncontrolled with telmisartan monotherapy. Journal of Human Hypertension, 2001, (15): 763-70.

20. Инструкции по применению лекарственных препаратов для медицинского применения: Лозап Плюс ЛСР-000084, 04.09.2014, Телзап Плюс ЛП-004359, 27.11.2017, Коапровель ЛП-001027, 08.11.2016, Кардосал Плюс ЛСР-007457/10, 04.10.2013, Атаканд Плюс ЛСР-001340/08, 25.10.2017, Теветен Плюс ЛС-000319, 27.04.2016, Ко-Диован ЛП-000689, 07.05.2015.

21. Sharma AM, et al. Telmisartan/hydrochlorothiazide versus valsartan/hydrochlorothiazide in obese hypertensive patients with type 2 diabetes: the SMOOTH study. Cardiovasc Diabetol. 2007; 6: 28.

22. Schumacher H, et al. The safety profile of telmisartan as monotherapy or combined with hydrochlorothiazide: a retrospective analysis of 50 studies. Blood Press Suppl. 2008 Jun; 1: 32-40.

23. Musini V, et al. Blood pressure-lowering efficacy of monotherapy with thiazide diuretics for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2014 May 29 (5): CD003824.

24. Kobalava ZD. Is uric acid a marker and/or a new risk factor for cardiovascular complications? Clinical pharmacology and therapy. 2002 (11) 3: 32-9. (In Russ.) Кобалава Ж.Д. Мочевая

кислота — маркер и/или новый фактор риска сердечно-сосудистых осложнений? Клиническая фармакология и терапия. 2002; (11) 3: 32-9.

25. Chazova IE, et al. Recommendations for management of patients with arterial hypertension with metabolic disorders. Cardiologicheskij Vestnik 2014; XIX (XXI): 1: 4-57. (In Russ.) Чазова И. Е. и соавт. Рекомендации по ведению больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями. Кардиологический вестник 2014; XIX (XXI): 1: 4-57.

26. Mamedov MN, et al. Metabolic syndrome — more than a combination of risk factors: the principles of diagnosis and treatment. Manuals for doctors, 2006, 48 p. (In Russ.) Мамедов М. Н. Метаболический синдром — больше чем сочетание факторов риска: принципы диагностики и лечения. Пособие для врачей, 2006, с. 48.

27. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Лозап АМ — ЛП-001481, 03.04.2017.

28. KimHK,et al. Patent: (s)-(-)-amlodipine camsylate or ahydratethereofanda pharmaceutical composition compirising them. http://www.findpatent.ru/patent/240/2403241.html.

29. Moon JH, et al. Patent: Amlodipine camsylate, a process for its preparation and a pharmaceutical composition based on it. http://www.freepatent.ru/patents/2241701.

30. Kohlmann OJr, et al. The LOTHAR study: evaluation of efficacy and tolerability of the fixed combination of amlodipine and losartan in the treatment of essential hypertension. Arq. Bras. Cardiol. 2006 Jan; 86 (1): 39-51.

31. Nidhi S, et al. The effects of Amlodipine plus Losartan combination versus Amlodipine alone on serum uric acid levels in hypertension at a tertiary care hospital of north India. World Journal of Pharmaceuticals Science. 2016; 4 (11): 195-9.

32. Nishida, et al. Comparative effect of angiotensin II type I receptor blockers on serum uric acid in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: a retrospective observational study. Cardiovascular Diabetology 2013, 12: 159.

33. Hamada T, et al. Uricosuric Action of Losartan via the Inhibition of Urate Transporter 1 (URAT 1) in Hypertensive Patients. Am J Hypertens, 2008; 21 (10): 1157-62.

34. Konradi AO, et al. Insufficiency adherence to the treatment of hypertension: the causes and ways of correction. Arterial hypertension 2004; 10, 3: 137-43. (In Russ.) Конради А. О. и др. Недостаточная приверженность к лечению артериальной гипертензии: причины и пути коррекции. Consilium Medicum. 2004; 10, 3: 137-43.

35. Sica DA. Pharmacotherapy review: calcium channel blockers. J Clin Hypertens (Greenwich). 2006 Jan; 8 (1): 53-6. Review.

36. Makani H, et al. Effect of Renin-Angiotensin System Blockade on Calcium Channel Blocker-Associated Peripheral Edema. The American Journal of Medicine (2011) 124: 128-35.

37. Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Am Soc Nephrol 2002; (13) 5: 1338-49.

38. Kobalava ZD, et al. National recommendations: Cardiovascular risk and chronic kidney disease: strategies for cardio-nephroprotection. Clinical pharmacology and therapy, 2014; 23 (3): 4-27. (In Russ.) Кобалава Ж. Д. и др. Национальные рекомендации: Сердечнососудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардионефропротекции. Клиническая фармакология и терапия. 2014; 23 (3): 4-27.

39. Kobalava ZD, et al. Prevalence of markers of chronic kidney disease in patients with arterial hypertension: the results of an epidemiological study CHRONOGRAPH. Cardiology 2017, 57 (10): 39-44. (In Russ.) Кобалава Ж.Д. и др. от имени исследователей программы ХРОНОГРАФ. Распространенность маркеров хронической болезни почек у пациентов с артериальной гипертонией: результаты эпидемиологического исследования ХРОНОГРАФ. Кардиология. 2017; 57 (10): 39-44.

40. Roscioni SS, et al. The effect of RAAS blockade on the progression of diabetic nephropathy. Nat Rev Nephrol. 2014; 10: 77-87.

41. Parving HH, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001; 345: 870-8.

42. Lewis EJ, et al. Collaborative Study Group. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001 Sep 20; 345 (12): 851-60.

43. Bobrie G. Investigators ICS. I-COMBINE study: assessment of efficacy and safety profile of irbesartan/amlodipine fixed-dose combination therapy compared with amlodipine monotherapy in hypertensive patients uncontrolled with amlodipine 5 mg monotherapy: a multicenter, phase III, prospective, randomized, open-label with blinded-end point evaluation study. Clin Ther 2012; 34: 1705-19. Bobrie G. Investigators IAS. I-ADD study: assessment of efficacy and safety profile of irbesartan/amlodipine fixed-dose combination therapy compared with irbesartan monotherapy in hypertensive patients uncontrolled with irbesartan 150 mg monotherapy: a multicenter, phase III, prospective, randomized, open-label with blinded-end point evaluation study. Clin Ther 2012; 34: 1720-34.e1723.

44. Kobalava ZD. Fixed combination irbesartan/amlodipine: efficacy and safety of 4 dose regimens in patients with arterial hypertension. Cardiology 2014; 6: 15-20. (In Russ.) Кобалава Ж. Д. Фиксированная комбинация ирбесартан/амлодипин: эффективность и безопасность применения 4 дозовых режимов у пациентов с артериальной гипертонией. Кардиология. 2014; 6: 15-20.

45. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Апровель — ЛП-001260, 23.11.2016.