СОПОЛИМЕРЫ ХИТОЗАНА И ПОЛИЭТИЛЕНГЛИКОЛЯ И ИСПОЛЬЗУЮЩИЕ ИХ СПОСОБЫ И УСТРОЙСТВА ДЛЯ ГЕРМЕТИЗАЦИИ ПОДВЕРГНУТЫХ ПУНКЦИИ КРОВЕНОСНЫХ СОСУДОВ
CHITOSAN AND POLYETHYLENE GLYCOL COPOLYMERS AND METHODS AND DEVICES USED FOR SEALING OF PUNCTURED BLOOD VESSELS

Область техники, к которой относится изобретение
[0001] Согласно нескольким вариантам осуществления изобретений, которые описываются в настоящем документе, предлагаются, в общем, герметизирующие средства, устройства и способы для герметизации пункционных отверстий в организме. Согласно некоторым варианты осуществления, предлагаются сополимеры, которые обеспечивают усиленные эффекты герметизации. Согласно нескольким вариантам осуществления, предлагаются устройства и способы, в которых используются такие сополимеры для герметизации пункционных отверстий, проходящих через ткань в кровеносные сосуды.
Уровень техники
[0002] Существуют известные устройства и способы для осуществления чрескожного исследования сосудистой системы пациента, например, для осуществления процедуры внутри сосудистой системы и для герметизации пункционного отверстия, которое остается после завершения данной процедуры. Например, полая игла может вставляться через кожу и покровную ткань в кровеносный сосуд пациента. Направляющая проволока может пропускаться через полость иглы в кровеносный сосуд, и после этого игла может удаляться. Интродуктор, процедурное устройство, или бедренный проводник может затем вводиться посредством направляющей проволоки в кровеносный сосуд, например, в сочетании с одним или несколькими расширителями или после них. Катетер или другое устройство может вводиться посредством интродуктора и направляющей проволоки в положение, требуемое для осуществления медицинской процедура. Таким образом, интродуктор может обеспечивать доступ и/или введение разнообразных устройств в кровеносный сосуд, при этом сокращая до минимума повреждение стенки кровеносного сосуда и/или сокращая до минимума потерю крови.
[0003] В результате этих разнообразных медицинских процедура раны, такие как артериотомные отверстия, могут образовываться в кровеносных сосудах, в частности, в кровеносных сосудов, используемых в качестве точек введения катетера в процессе диагностической и/или хирургической катетеризации. После того, как завершаются такие процедуры, должно быть закрыто артериотомное отверстие, которое было создано в качестве точки доступа в процессе медицинских процедур.
[0004] После завершения процедуры одно или несколько устройств и интродуктор могут удаляться, оставляя пункционное отверстие, которое проходит между кожей и стенкой кровеносного сосуда. Для герметизации пункционного отверстия к вышележащей ткани может быть приложено внешнее давление, например, вручную и/или с использованием повязок, до тех пор, пока не остановится кровотечение. Однако эта процедура может оказаться трудоемкой и дорогостоящей, требуя вплоть до часа времени у медицинского работника. Она также является неудобной для пациента, и может потребоваться неподвижное пребывание пациента в операционной, катетерной или зоне ожидания. Кроме того, существует риск гематомы в результате кровотечения, пока оно не останавливается.
[0005] Для достижения остановки кровотечения могут использоваться герметизирующие сосуды устройства (например, герметизирующие средства), которые закрывают мелкие отверстия, образующиеся в кровеносном сосуде, таком как артерия или вена, в результате того, что осуществляется внутрисосудистая процедура (например, катетеризация). Такие процедуры могут производиться, когда осуществляется диагностика, введение лекарственных средств, операция (например, установка стента или ангиопластика) и т.д. Процедуры включают образование небольшого разреза в стенке кровеносного сосуда для получения доступа во внутрисосудистое пространство. Этот разрез, пункционное отверстие в сосуде или артериотомное отверстие необходимо закрывать после завершения процедуры. Быстрая остановка кровотечения в пункционном отверстии в сосуде является идеальной, поскольку она уменьшает осложнения для пациента, и улучшает способность пациента передвигаться после операции и сокращает продолжительность его госпитализации.
[0006] Для герметизации сосудов может использоваться, например, устройство на механической основе. Чрескожное хирургическое устройство может включать в сочетании сшивающее рану устройство и зажимающее и режущее устройство. Комбинированное устройство может локализовать рану кровеносного сосуда и пропускать хирургическую нить через стенки сосуда вокруг раны. После этого сжимающая и режущая часть может отделяться, сшивающая часть может удаляться, и сжимающая и режущая часть может помещаться на место раны, чтобы устанавливать зажимное устройство (например, кольцо).
[0007] Еще одно устройство на механической основе может включать два компонента: направляющее иглу устройство, которое может скользить в продольном направлении вдоль катетера и вводить иглу в тканевую мембрану, такую как стенка кровеносного сосуда, вокруг отверстия в мембране; и извлекающее хирургическую нить устройство, которое может вставляться через катетер за пределами дальнего края тканевой мембраны. Направляющее иглу устройство пропускает хирургическую нить через ткань стенки. Извлекающее хирургическую нить устройство захватывает хирургическую нить на дальней стороне тканевой мембраны для извлечения нити через отверстие в тканевой мембране.
[0008] Для такого механического подхода, как правило, требуется точное расположение в пределах тканевого тракта, обычно нахождение опорной точки (вместо непрерывной полосы ткани) и путь к постоянным имплантируемым инородным телам, которые препятствуют последующей катетеризации в том же месте сосуда. Кроме того, чисто механическая опора раны могла бы привести к имплантации практически неабсорбирующегося инородного материала, который обеспечивает только точечную опору для краев раны. Кроме того, чисто механические герметизирующие устройства могут все же оставлять между швами открытые микропространства или мелкие щели, которые не полностью закрываются.
[0009] Ранее (и в настоящее время в некоторых случаях) сдавливание вручную представляло собой основной способ закрытия пункционного отверстия в сосуде. Это могло включать продолжительные периода ручного давление, зажима, внешней нагрузки и других воздействий, которые прилагались непосредственно к точке пункционного отверстия в сосуде. Поскольку остановка кровотечения могла занимать от 20 до 60 минут, пациенты часто испытывали неудобство, и для них могло требоваться продолжительное время пребывания в состоянии лежа.
[0010] В качестве дополнения или в качестве альтернативы ручному сжатию, были разработаны устройства для герметизации сосудов, которые сокращали продолжительность времени до остановки кровотечения. В некоторых таких устройствах для герметизации подвергнутых пункции сосудов использовались хирургические нити или коллагеновые пробки. Однако в результате использования многих таких устройств внутри кровеносного сосуда остается внутрисосудистый компонент, который может приводить к дальнейшим осложнениям.
[0011] В последнее время для герметизации подвергнутых пункции сосудов стали использоваться биоразлагающиеся материалы, которые растворяются с течением времени и по этой причине повышают уровень комфорта пациентов и уменьшают осложнения. Поскольку быстрая остановка кровотечения может улучшать состояние пациента и уменьшать медицинские расходы, были бы предпочтительны дальнейшие усовершенствования герметизирующих сосуды средств.
[0012] Используемые в настоящее время многочисленные технологии изготовления герметизирующих средств способствуют остановке кровотечения раневого пункционного отверстия за счет закупоривания тканевого тракта. Это физическое закупоривание заменяет ручное сдавливание, но некоторые из таких полимерных герметизирующих средств имеют относительно слабую связность полимерной сети, что может увеличивать продолжительность остановки кровотечения.
[0013] Также использовались разнообразные биологические подходы к герметизации кровеносных сосудов, такие как устройство и способ, которые включают вставку в разрез или пункционного отверстия сосуда пробки или герметизирующего средства до такого уровня, чтобы дальний конец заглушки сосуда оказывался вблизи наружного просвета сосуда. Заглушка сосуда располагается таким образом, что она не перекрывает движение текучей среды через кровеносный сосуд или целевой орган. Точное расположение заглушки сосуда в разрезе или пункционном отверстии осуществляется посредством использования баллонного катетера или цилиндрического вставного блока, с которым соединяется ближний поршневой элемент. Еще одно биологическое герметизирующее средство может использовать коллагеновую пробку для герметизации отверстия. Чтобы блокировать поступление коллагена в кровеносный сосуд, опорная подкладка устанавливается на внутреннее пространство сосуда. Эта опорная подкладка удерживается на месте с помощью шва.
[0014] В качестве одного примера, герметизирующее сосуды устройство может содержать два типа синтетических полимерных порошков на основе полиэтиленгликоля («ПЭГ»), которые смешиваются с соответствующими буферными растворами и вводятся через бедренный катетер в точке артериотомного отверстия, например, как описано в патенте США № 7316704. Соответственно, устройства и способы для герметизации сквозных пункционных отверстий в ткани могли бы стать пригодными для использования. В частности, было бы полезным повышение эффективности (например, скорости и качества) герметизации пункционное отверстие.
Сущность изобретения
[0015] Согласно нескольким вариантам осуществления, описанным в настоящем документе, предлагаются герметизирующие кровеносные сосуды средства, устройства и способы для герметизации подвергнутых пункции сосудов, причем данные герметизирующие сосуды средства содержат сополимеры, которые обеспечивают улучшенные эффекты герметизации.
[0016] По существу, согласно нескольким вариантам осуществления, которые описываются в настоящем документе, предлагаются герметизирующие кровеносные сосуды средства, содержащие сополимеры, которые обеспечивают улучшенную остановку кровотечения. Согласно некоторым вариантам осуществления, это обусловлено дополнением физического закупоривания пункционного отверстия в сосуде герметизирующими средствами, которые проявляют кровоостанавливающие и/или ускоряющие свертывание крови свойства. Согласно нескольким вариантам осуществления, герметизирующие средства усиливают тромбоциты и/или другие вспомогательные факторы, которые ускоряют свертывание крови. Согласно нескольким вариантам осуществления, герметизирующие средства на основе сополимеров обеспечивают улучшенный «зажим» в точке пункционного отверстия в сосуде, и в результате этого улучшается закупоривание пункционного отверстия, и даже допускается использование герметизирующих средств на основе сополимеров для пункционных отверстий больших размеров.
[0017] Согласно нескольким вариантам осуществления, герметизирующее средство на основе сополимера, которое содержит хитозан и один или несколько полимеров полиэтиленгликоля, проявляет более высокую скорость остановки кровотечения по сравнению с герметизирующими средствами, в которых содержится только хитозан, или только с герметизирующими средствами, в которых содержится только полимер полиэтиленгликоля. Хитозан представляет собой природный биополимер, который содержат ракообразные, и который находит широкое применение в модификации тканей, восстановлении тканей и заживлении ран. Хитозан может производиться посредством деацетилирования хитина, представляющего собой структурный элемент, который содержат в своем экзоскелете ракообразные (например, крабы, креветки и т. д.). В результате изменения степени деацетилирования (%DA) может изменяться функциональность хитозана в различных приложениях. Хитозан также подвергается биологическому разложению, когда на него воздействуют, например, хитозаназа, папаин, целлюлаза, кислые протеазы и другие ферменты. Хитозан может образовывать гидрогели в зависимости от молекулярной массы, степени деацетилирования и значения pH. Кроме того, могут использоваться разнообразные сшивающие вещества, которые сшивают хитозановые полимерные цепи, и в результате этого образуются гидрогели.
[0018] Хитозан известен своими кровоостанавливающими свойствами, которые описывают, например, патент США № 4394373 и патент США № 8012167. Однако согласно нескольким вариантам осуществления, хитозан, в котором содержатся герметизирующие средства на основе сополимеров, описываемые в настоящем документе, не просто смешивается с одним или несколькими другими полимерными компонентами, но вместо этого образует связи (например, ковалентные или нековалентные) с одним или несколькими другими компонентами герметизирующего средства. Например, согласно нескольким вариантам осуществления, герметизирующее средство на основе сополимера содержит хитозан, с которым образуют ковалентные (или нековалентные) связи полиэтиленгликоль (ПЭГ) двух типов, включая аминированный ПЭГ и этерифицированный ПЭГ. Это предпочтительно улучшает структурную целостность герметизирующего средства, когда оно применяется, но также придает герметизирующему средству способствующие свертыванию крови и кровоостанавливающие свойства, которые улучшают эффективность герметизации подвергнутых пункции сосудов.
[0019] Согласно нескольким вариантам осуществления, которые описываются в настоящем документе, герметизирующие средства, например, содержат одновременно полиэтиленгликоль и хитозан в составе лиофилизированного полимерного гидрогеля, представляющего собой герметизирующее средство. Герметизирующие средства, в которых содержится только ПЭГ, и не содержится хитозан, обеспечивают остановку кровотечения раневого отверстия, в основном, посредством закупоривания тканевого тракта за счет расширения герметизирующего средства в форме гидрогеля в присутствии физиологических текучих сред. Герметизирующее средство на основе лиофилизированного гидрогеля, в котором содержится только ПЭГ, не проявляет кровоостанавливающие и способствующие свертыванию крови свойства хитозана, который содержат герметизирующие средства, описанные в настоящем документе, и, таким образом, в результате использования герметизирующих средств, содержащих только ПЭГ, осуществляется менее быстрая и менее эффективная остановка кровотечения.
[0020] С другой стороны, у герметизирующего средства в форме лиофилизированного гидрогеля, в котором содержится только хитозан, и не содержатся компоненты на основе ПЭГ, не проявляются характеристики пористости (размер и число пор), которые частично сшитые гидрогели на основе ПЭГ могут проявлять после лиофилизации. Такой гидрогель не обладает способностью быстрого набухания, которую придают компоненты на основе ПЭГ. Эти гидрогели, как правило, проявляют пониженную способность абсорбции физиологических текучих сред и набухания, что вызывает затем закупоривание тканевого тракта. Кроме того, эти гидрогели, как правило, проявляют пониженную способность быстрой абсорбции крови и косвенного усиления собственной способности хитозана, поскольку меньшее количество крови оказывается доступным для хитозана, чтобы способствовать свертыванию. В результате этого уменьшается способность ускорения остановки кровотечения по сравнению с гидрогелями, в которых одновременно содержатся полиэтиленгликоль и хитозан, такими как гидрогели, которые описываются в настоящем документе.
[0021] Таким образом, лиофилизированные гидрогели, которые содержат как хитозан, так и полиэтиленгликоль, неожиданно проявляют предпочтительное свойство ускоренной остановки кровотечения из ран, потому что в них сочетаются характеристики набухания компонента на основе ПЭГ, а также кровоостанавливающие и способствующие свертыванию крови свойства хитозана. Абсорбция крови пористыми компонентами на основе ПЭГ может дополнять и усиливать способность свертывания крови хитозана, потому что для хитозана оказывается доступным больший объем в расчете на единицу площади поверхности. Таким образом, эти содержащие хитозан и ПЭГ гидрогели могут находить большее применение для заживления ран по сравнению с ограниченной применимостью герметизирующего средства, в котором содержится только полиэтиленгликоль или только хитозан.
[0022] Таким образом, согласно нескольким вариантам осуществления, предлагаются герметизирующие средства для герметизации пункционных отверстий в тканях. Согласно одному варианту осуществления, предлагается герметизирующее средство для герметизации сквозных пункционных отверстий в ткани, которое составляют продолговатая первая секция, имеющая ближний конец, дальний конец и поперечное сечение, размер которого является подходящим для введения в сквозное пункционное отверстие в ткани, и вторая секция, проходящая от дальнего конца первой секции, причем в первой секции, содержащей гидрогель, с содержащимся хитозаном соединяется, по меньшей мере, один полимер. Согласно нескольким вариантам осуществления, первая секция образуется из лиофилизированного гидрогеля, и первая секция выполнена с возможностью расширения, когда на нее воздействует физиологическая текучая среда внутри пункционного отверстия. Согласно нескольким вариантам осуществления, когда воздействует водная физиологическая текучая среда, гидрогель расширяется и герметизирует сквозное пункционное отверстие в ткани. Согласно нескольким вариантам осуществления, пункционное отверстие представляет собой пункционное отверстие в сосуде.
[0023] Согласно нескольким вариантам осуществления, также предлагается герметизирующее средство для герметизации сквозных пункционных отверстий в ткани, содержащее первую секцию, которая образуется из лиофилизированного гидрогеля, причем первая секция выполнена с возможностью расширения, когда на нее воздействует физиологическая текучая среда внутри пункционного отверстия. Согласно нескольким вариантам осуществления, первая секция содержит гидрогель, в котором содержится хитозан, связанный, по меньшей мере, с одним полимером, и когда на него воздействует водная физиологическая текучая среда, гидрогель расширяется и герметизирует сквозное пункционное отверстие в ткани.
[0024] Согласно нескольким вариантам осуществления, первая секция принимает продолговатую форму, имеющую ближний конец, дальний конец и поперечное сечение, размер которого является подходящим для введения в сквозное пункционное отверстие в ткани. Согласно нескольким вариантам осуществления, хитозан представляет собой хитозан, который является, по меньшей мере, частично деацетилированным. Например, согласно одному варианту осуществления, хитозан имеет степень деацетилирования, составляющую, по меньшей мере, 60%. Согласно дополнительным вариантам осуществления, степень деацетилирования составляет от приблизительно 40% до приблизительно 50%, от приблизительно 50%, до приблизительно 60%, от приблизительно 60% до приблизительно 70%, от приблизительно 70% до приблизительно 80%, от приблизительно 80% до приблизительно 90%, от приблизительно 90% до приблизительно 95%, от приблизительно 95% до приблизительно 99% (включая также перекрывающиеся интервалы между перечисленными выше значениями. Согласно другим вариантам осуществления, используются также более или менее высокие степени деацетилирования.
[0025] Согласно нескольким вариантам осуществления, хитозан имеет молекулярную массу, составляющую от приблизительно 10 килодальтон до приблизительно 600 килодальтон, в том числе от приблизительно 10 килодальтон до приблизительно 50 килодальтон, от приблизительно 50 килодальтон до приблизительно 100 килодальтон, от приблизительно 100 килодальтон до приблизительно 200 килодальтон, от приблизительно 200 килодальтон до приблизительно 300 килодальтон, от приблизительно 300 килодальтон до приблизительно 400 килодальтон, от приблизительно 400 килодальтон до приблизительно 500 килодальтон, от приблизительно 500 килодальтон до приблизительно 600 килодальтон, или любую молекулярную массу, находящуюся между перечисленными выше значениями, включительно.
[0026] В зависимости от варианта осуществления, хитозан может присутствовать в разнообразных формах. Например, согласно нескольким вариантам осуществления, хитозан может представлять собой свободный хитозан, хлорид хитозана, глутамат хитозана, ацетат хитозана, соли хитозана и дикарбоновых кислот, адипинат хитозана, сукцинат хитозана или фумарат хитозана. Согласно некоторым вариантам осуществления, хитозан используются в сочетаниях двух или более форм.
[0027] Согласно нескольким вариантам осуществления, по меньшей мере, один полимер представляет собой полимерную цепь полиэтиленгликоля. Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере, один полимер представляет собой полимерную цепь полиэтиленгликоля с боковыми функциональными группами. Согласно нескольким вариантам осуществления, по меньшей мере, один полимер представляет собой модифицированный амином полиэтиленгликоль или модифицированный сложным эфиром полиэтиленгликоль. Согласно нескольким вариантам осуществления, модифицированные амином полиэтиленгликоли и модифицированные сложным эфиром полиэтиленгликоли могут также использоваться в сочетании. Согласно нескольким вариантам осуществления, с хитозаном соединяется, по меньшей мере, один полимер посредством ковалентной связи. Согласно дополнительным вариантам осуществления, с хитозаном соединяется, по меньшей мере, один полимер посредством нековалентной связи. Согласно одному варианту осуществления, по меньшей мере, один полимер представляет собой сшитый полиэтиленгликоль, с которым соединяется хитозан.
[0028] Согласно нескольким вариантам осуществления, хитозан присутствует в различных количествах. Например, согласно нескольким вариантам осуществления, первая секция герметизирующего средства содержит от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 30 мас.% хитозана. Например, согласно нескольким вариантам осуществления хитозан присутствует в массовом количестве, составляющем от приблизительно 0,1% до приблизительно 1,0%, от приблизительно 1,0% до приблизительно 5,0%, от приблизительно 5,0% до приблизительно 10,0%, от приблизительно 10,0% до приблизительно 15,0%, от приблизительно 15,0% до приблизительно 20,0%, от приблизительно 20,0% до приблизительно 25,0%, от приблизительно 25,0% до приблизительно 30,0%, и в любом количестве, находящемся между перечисленными выше значениями, включительно. Согласно одному варианту осуществления первая секция содержит от приблизительно 0,5 мас.% до приблизительно 8 мас.% хитозана. Согласно одному варианту осуществления, первая секция содержит от приблизительно 2 мас.% до приблизительно 4 мас.% хитозана. Согласно одному варианту осуществления, первая секция содержит от приблизительно 4 мас.% до приблизительно 6 мас.% хитозана. Согласно некоторым вариантам осуществления, хитозан также может использоваться в большем или меньшем количестве.
[0029] Согласно нескольким вариантам осуществления, по меньшей мере, один полимер содержит аминированный полиэтиленгликоль (аминированный ПЭГ) и этерифицированный полиэтиленгликоль (этерифицированный ПЭГ). Согласно некоторым вариантам осуществления, аминированный ПЭГ и этерифицированный ПЭГ присутствуют в молярном соотношении аминированного ПЭГ и этерифицированного ПЭГ, которое составляет от 4:1 до 1:4. Согласно некоторым вариантам осуществления, аминированный ПЭГ и этерифицированный ПЭГ присутствуют в молярном соотношении аминированного ПЭГ и этерифицированного ПЭГ, которое составляет от 2:1 до 1:2. Согласно некоторым вариантам осуществления, аминированный ПЭГ и этерифицированный ПЭГ присутствуют в молярном соотношении аминированного ПЭГ и этерифицированного ПЭГ, которое составляет от приблизительно 0,8 до приблизительно 1,2. Согласно некоторым вариантам осуществления, аминированный ПЭГ и этерифицированный ПЭГ присутствуют в молярном соотношении аминированного ПЭГ и этерифицированного ПЭГ, которое составляет от приблизительно 0,9 до приблизительно 1.
[0030] Согласно нескольким вариантам осуществления, аминированный ПЭГ и этерифицированный ПЭГ присутствуют в эквивалентном соотношении чисел активных групп, которое составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 5. Согласно некоторым вариантам осуществления, аминированный ПЭГ и этерифицированный ПЭГ присутствуют в эквивалентном соотношении чисел активных групп, которое составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 3. Согласно некоторым вариантам осуществления, аминированный ПЭГ и этерифицированный ПЭГ присутствуют в эквивалентном соотношении чисел активных групп, которое составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,0. Согласно некоторым вариантам осуществления, аминированный ПЭГ и этерифицированный ПЭГ присутствуют в эквивалентном соотношении чисел активных групп, которое составляет от приблизительно 0,8 до приблизительно 1,2. Согласно некоторым вариантам осуществления, аминированный ПЭГ и этерифицированный ПЭГ присутствуют в эквивалентном соотношении чисел активных групп, которое составляет от приблизительно 0,9 до приблизительно 1.
[0031] Согласно нескольким вариантам осуществления, по меньшей мере, один полимер содержит этерифицированный полиэтиленгликоль (этерифицированный ПЭГ). Согласно одному варианту осуществления, этерифицированный ПЭГ может присутствовать в массовом количестве, составляющем от приблизительно 99,0% до приблизительно 1,0%, от приблизительно 90,0% до приблизительно 10,0%, от приблизительно 80,0% до приблизительно 20,0%, от приблизительно 70,0% до приблизительно 30,0%, от приблизительно 60,0% до приблизительно 40,0%, от приблизительно 55,0% до приблизительно 45,0%, от приблизительно 53,0% до приблизительно 47,0%, от приблизительно 52,0% до приблизительно 48,0%, от приблизительно 52,0% до приблизительно 50,0%, и в любом количестве, находящемся между перечисленными выше значениями, включительно.
[0032] Согласно нескольким вариантам осуществления, по меньшей мере, один полимер содержит аминированный полиэтиленгликоль (аминированный ПЭГ) и смесь этерифицированных полиэтиленгликолей (этерифицированных ПЭГ). Согласно некоторым вариантам осуществления, аминированный ПЭГ и этерифицированный ПЭГ в смеси могут присутствовать в молярном соотношении аминированного ПЭГ и этерифицированного ПЭГ, составляющем от 4:1 до 1:4. Согласно некоторым вариантам осуществления, аминированный ПЭГ и этерифицированный ПЭГ в смеси могут присутствовать в молярном соотношении аминированного ПЭГ и этерифицированного ПЭГ, которое составляет от 2:1 до 1:2. Согласно некоторым вариантам осуществления, аминированный ПЭГ и этерифицированный ПЭГ могут присутствовать в молярном соотношении аминированного ПЭГ и этерифицированного ПЭГ, которое составляет от приблизительно 0,8 до приблизительно 1,2. Согласно некоторым вариантам осуществления, аминированный ПЭГ и этерифицированный ПЭГ могут присутствовать в молярном соотношении аминированного ПЭГ и этерифицированного ПЭГ, которое составляет от приблизительно 0,9 до приблизительно 1.
[0033] Согласно нескольким вариантам осуществления, герметизирующее средство может также включать вторая секция. Согласно некоторым вариантам осуществления, вторая секция может проходить от дальнего конца первой секции. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, вторую секцию могут составлять несшитые предшественники. Согласно некоторым вариантам осуществления, несшитые предшественники содержат аминированный полиэтиленгликоль и/или этерифицированный полиэтиленгликоль. В зависимости от вариантов осуществления, вторая секция также необязательно содержит хитозан. Например, согласно одному варианту осуществления, вторая секция может представлять собой смесь несшитых полиэтиленгликолей, соединенных с хитозаном. Согласно нескольким вариантам осуществления, вторая секция (когда в ней содержится хитозан) может содержать от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 30 мас.% хитозана. Например, согласно некоторым вариантам осуществления, вторая секция может содержать от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 30 мас.% хитозана, в том числе от приблизительно 0,1% до приблизительно 1%, от приблизительно 1,0% до приблизительно 5,0%, от приблизительно 5% до приблизительно 10,0%, от приблизительно 10,0% до приблизительно 15,0%, от приблизительно 15,0% до приблизительно 20,0%, от приблизительно 20,0% до приблизительно 25,0%, от приблизительно 25,0% до приблизительно 30,0%, и любое количество, находящееся между перечисленными выше значениями, включительно.
[0034] Кроме того, согласно нескольким вариантам осуществления, вторая секция может также включать один или несколько армирующих элементов. Согласно некоторым вариантам осуществления, армирующие элементы, которые проявляют кровоостанавливающие свойства, включают, но ограничиваются этим, хитозановые армирующие волокна, хитозановые сетки, хитозановые частицы и их сочетания.
[0035] Согласно нескольким вариантам осуществления, хитозановая сетка имеет конфигурацию спирального змеевика и располагается внутри второй секции. Согласно нескольким вариантам осуществления, хитозановая сетка (независимо от ее конформации) содержит сшитый хитозан, в котором сшивки образуются с использованием генипина. Согласно нескольким вариантам осуществления, хитозановые волокна имеют конфигурацию спирального змеевика и располагаются внутри второй секции. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, хитозановые волокна изготавливаются посредством электропрядения. Согласно нескольким вариантам осуществления, хитозан может присутствовать в форме частиц, которые содержатся во второй секции. Хитозановые частицы могут присутствовать в зависимости от варианта осуществления, статистическим образом в объеме второй секции, практически равномерным образом в объеме второй секции или заданным образом в объеме второй секции. Согласно дополнительным вариантам осуществления, статистическое, равномерное или заданное распределение частиц может использоваться в различных частях второй секции.
[0036] Согласно нескольким вариантам осуществления, герметизирующее средство может быть выполнено с возможностью герметизации подвергнутых пункции сосудов, причем данное герметизирующее средство расширяется после воздействия водной физиологической текучей среды, и при этом вторая секция герметизирующего средства может иметь кровоостанавливающие и способствующие свертыванию крови свойства. Согласно нескольким вариантам осуществления, вторая секция дополнительно содержит регулирующее pH вещество. Согласно нескольким вариантам осуществления, герметизирующее средство дополнительно содержит лекарственный препарат. Согласно нескольким вариантам осуществления, герметизирующее средство имеет такие размеры, что первая секция имеет длину (например, между ближним и дальним концами), составляющую от приблизительно 1 до приблизительно 20 миллиметров. Согласно нескольким вариантам осуществления, в которых присутствует вторая секция, эта вторая секция имеет длину, составляющую от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 миллиметров.
[0037] Согласно нескольким вариантам осуществления, в которых одновременно присутствуют первая и вторая секции, первая и вторая секции могут иметь практически одинаковый диаметр поперечного сечения на протяжении своей длины, составляющий от приблизительно 1 до приблизительно 8 миллиметров. Герметизирующие средства выполнены с возможностью расширения при воздействии водной физиологической текучей среды. Согласно некоторым вариантам осуществления, первая секция (и вторая секция, если она присутствует) выполнена с возможностью расширения, при котором наружный диаметр поперечного сечения герметизирующего средства увеличивается, по меньшей мере, на 15%, в том числе, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 40%, или, по меньшей мере, на 50%.
[0038] Кроме того, согласно настоящему изобретению, предлагаются способы герметизации подвергнутых пункции сосудов, включающие нанесение герметизирующего средства, которое описывается в настоящем документе, на пункционное отверстие в сосуде.
[0039] Таким образом, согласно нескольким вариантам осуществления, предлагаются герметизирующие средства и связанные с ними способы герметизации пункционных отверстий в организме. Более конкретно, согласно нескольким вариантам осуществления, предлагаются герметизирующие средства, содержащие хитозан и полиэтиленгликоль и предназначенные для герметизации сквозных пункционных отверстий в ткани, а также способы изготовления таких герметизирующих средств. Кроме того, согласно нескольким вариантам осуществления настоящего изобретения, предлагаются герметизирующие средства и способы обеспечения временной или постоянной остановки кровотечения внутри пункционного отверстия, проходящего через ткань.
[0040] В соответствии с одним вариантом осуществления, предлагается герметизирующее средство для герметизации сквозных пункционных отверстий в ткани, которое составляют первая секция, имеющая ближний конец, дальний конец и диаметр поперечного сечения, подходящий для введения в сквозное пункционное отверстие в ткани, и вторая секция, прикрепленная к первой секции и проходящая от ее дальнего конца. Согласно нескольким вариантам осуществления, первую секцию составляет лиофилизированный гидрогель, который содержит хитозан и полимерные цепи полиэтиленгликоля и/или сшивки, и расширяется, когда на него воздействует физиологическая текучая среда внутри пункционного отверстия. Согласно нескольким вариантам осуществления, вторую секцию составляет твердая масса нелиофилизированных несшитых предшественников гидрогеля, причем данные предшественники остаются в нереакционноспособном состоянии до тех пор, пока не воздействует водная физиологическая среда, а после этого предшественники сшиваются друг с другом на месте применения и обеспечивают улучшенную адгезию герметизирующего средства по отношению к артериотомному отверстию.
[0041] Согласно одному варианту осуществления, первая секция может состоять, в основном, из лиофилизированного гидрогеля, и вторая секция может состоять, в основном, из несшитых предшественников. В качестве альтернативы, вторая секция может включать один или несколько армирующих элементов, имеющих кровоостанавливающие свойства, например, хитозановые армирующие волокна, хитозановые сетки или хитозановые частицы. В качестве дополнения или в качестве альтернативы, вторая секция может включать один или несколько разбавителей, которые усиливают одно или несколько свойств второй секции.
[0042] Согласно еще одному варианту осуществления, герметизирующее средство включает только одну секцию из лиофилизированного гидрогеля, который содержит хитозан и полимерные цепи полиэтиленгликоля и/или сшивки и расширяется, когда на него воздействует физиологическая текучая среда внутри пункционного отверстия.
[0043] Герметизирующее средство может необязательно содержать одно или несколько регулирующих pH веществ, которые, например, пропитывают, покрывают или иным образом содержатся в первой и/или второй секциях. Например, когда герметизирующее средство находится внутри пункционного отверстия, одно или несколько регулирующих pH веществ могут локально изменять значение pH на поверхности или в окрестности герметизирующего средство, например, чтобы ускорять сшивание предшественников и/или образование желательного адгезионного материала. В качестве альтернативы, материалы для предшественников могут выбираться таким образом, что эффективно изменяются значение pH и/или буферная емкость внутритканевых текучих сред организма и/или крови или иным способом улучшается сшивание предшественников. Согласно таким вариантам осуществления, регулирующие pH вещества могут отсутствовать.
[0044] Согласно нескольким вариантам осуществления, первая секция герметизирующего средства может состоять из лиофилизированного гидрогеля, который содержит цепи полиэтиленгликоля, ковалентно связанные с полимерными цепями хитозана, и который проявляет кровоостанавливающие и способствующие свертыванию крови свойства и расширяется, когда на него воздействуют физиологические текучие среды внутри пункционного отверстия. Твердая масса несшитых предшественников гидрогеля, таких как полиэтиленгликоль, содержащий сложноэфирные концевые группы, полиэтиленгликоль, содержащий концевые аминогруппы, и хитозан, имеющий различные степени деацетилирования, может сплавляться или иным способом прикрепляться к дальнему концу герметизирующего средства. До тех пор, пока предшественники не оказываются под воздействием водной физиологической среды, предшественники остаются в нереакционноспособном состоянии. Когда осуществляется такое воздействие, предшественники сшиваются друг с другом на месте применения и обеспечивают улучшенную адгезию по отношению к артериотомному отверстию.
[0045] Согласно дополнительному варианту осуществления, хитозановые волокна, хитозановая сетка или хитозановые частицы могут соединяться или сплавляться с несшитыми предшественниками гидрогеля. Например, твердая масса может образовываться как практически однородная твердая пробка, или она может образовываться как спеченная масса, содержащая порошок и волокна или сетки. Хитозановые волокна, сетки или частицы могут действовать в качестве армирующих элементов, которые повышают целостность сшитой сетки. Расплавленные предшественники, в которых могут содержаться или не содержаться хитозановые волокна, хитозановая сетка или хитозановые частицы, могут наноситься на дальний конец трубчатого валика внутри трубчатого элемента и оставаться до затвердевания и образования твердой массы сплавленной с дальним концом трубчатого валика.
[0046] В соответствии с одним вариантом осуществления, предлагается герметизирующее средство для герметизации сквозных пункционных отверстий в ткани, которое составляют первая секция, имеющая ближний конец, дальний конец и диаметр поперечного сечения, подходящий для введения в сквозное пункционное отверстие в ткани, и вторая секция, сплавленная с первой секцией и проходящая от ее дальнего конца. Первая секция может состоять из лиофилизированного гидрогеля, который расширяется, когда на него воздействует физиологическая текучая среда внутри пункционного отверстия. Вторая секция может состоять из твердой массы нелиофилизированных несшитых предшественников гидрогеля, причем данные предшественники остаются в нереакционноспособном состоянии до тех пор, пока на них не воздействует водная физиологическая текучая среда, а после этого предшественники сшиваются друг с другом на месте применения и обеспечивают улучшенную адгезию герметизирующего средства по отношению к артериотомному отверстию.
[0047] Согласно одному варианту осуществления, первая секция может состоять, в основном, из лиофилизированного гидрогеля, а вторая секция может состоять, в основном, из несшитые предшественников. В качестве альтернативы, вторая секция может включать один или несколько армирующих элементов, например, множество волокон или частиц, смешанных, погруженных или окружающих предшественников. В качестве дополнения или в качестве альтернативы, вторая секция может содержать один или несколько разбавителей, которые улучшают одно или несколько свойств второй секции. Как обсуждается выше, герметизирующее средство может (или не может) содержать один или несколько регулирующих pH веществ, которые, например, пропитывают, покрывают или иным образом содержатся в первой и/или второй секциях.
[0048] Согласно еще одному варианту осуществления, предлагается герметизирующее средство для герметизации чрескожных крупноразмерных пункционных отверстий в сосудах, причем данное герметизирующее средство включает первую секцию, имеющую ближний конец, дальний конец и диаметр поперечного сечения, подходящий для введения через катетер в тканевый тракт, и дополнительно содержащую хитозан, и необязательно может присутствовать вторая секция, сплавленная с первой секцией и проходящая от ее дальнего конца. Крупноразмерные пункционные отверстия могут герметизироваться с помощью герметизирующего средства, которое первоначально имеет такие же или большие размеры, чем крупноразмерное пункционное отверстие, или, в качестве альтернативы, они могут герметизироваться с помощью герметизирующего средства, которое первоначально имеет меньшие размеры, чем крупноразмерное пункционное отверстие, посредством загрузки в мелкоразмерное вводящее устройство. Следует понимать, что герметизирующее средства имеет такие физические свойства, что оно расширяется, занимая полностью пространство устройства, в которое оно загружается, таким образом, что герметизирующее средство одинакового размера может загружаться в крупноразмерное вводящее устройство, а также в мелкоразмерное вводящее устройство, только после загрузки в мелкоразмерное вводящее устройство герметизирующее средство сжимается, чтобы соответствовать меньшему пространству. Крупноразмерные пункционные отверстия могут представлять собой артериальные пункционные отверстия, размеры которых составляют от приблизительно 7 по французской шкале до приблизительно 24 по французской шкале. Обычно считается, что мелкоразмерные пункционные отверстия могут представлять собой артериальные пункционные отверстия, размеры которых составляют вплоть до приблизительно 7 по французской шкале.
Краткое описание чертежей
[0049] Следует понимать, что чертежи не обязательно выполнены в действительном масштабе, поскольку они предназначаются, главным образом, для иллюстрации разнообразных аспектов и отличительных признаков представленных варианты осуществления.
[0050] Фиг. 1 иллюстрирует перспективное изображение примерного варианта осуществления герметизирующего средства, содержащего лиофилизированный гидрогель, который составляют хитозан и полимерные цепи полиэтиленгликоля и/или сшивки, и который расширяется, когда на него воздействует физиологическая текучая среда внутри пункционного отверстия.
[0051] Фиг. 1A иллюстрирует изображение поперечного сечения трубки для транспортировки и сердечник, представляя способ изготовления герметизирующего средства на фиг. 1.
[0052] Фиг. 2A и 2B иллюстрируют виды сбоку различных вариантов осуществления, согласно которым хитозан внедряется в герметизирующее средство. Фиг. 2A иллюстрирует хитозановую сетку, в то время как фиг. 2B иллюстрирует хитозановые частицы.
[0053] Фиг. 3A и 3B иллюстрируют перспективное изображение и вид сбоку, соответственно, еще одного варианта осуществления устройства для введения герметизирующее средство в сквозное пункционное отверстие в ткани.
[0054] Фиг. 3C иллюстрирует вид сбоку устройства на фиг. 3A и 3B, у которого удалена часть наружной оболочки, чтобы представить внутренние компоненты устройства.
[0055] Фиг. 3D иллюстрирует перспективное изображение направляющего катетера и расширительного блока, которые могут использоваться в сочетании с устройством на фиг. 3A-3C.
[0056] Фиг. 4A-4F иллюстрируют способ введения герметизирующего средства в артериотомное отверстие.
[0057] Фиг. 5A, 5A-1, 5B, и 5B-1 иллюстрируют механизм для регулирования движения текучей среды через нагнетательную линию.
[0058] Фиг. 6A, 6A-1, 6B, и 6B-1 иллюстрируют еще один механизм для регулирования движения текучей среды через нагнетательную линию.
[0059] Фиг. 6C-6D иллюстрируют еще один механизм для регулирования движения текучей среды через нагнетательную линию.
[0060] Фиг. 6E-6F иллюстрируют еще один механизм для регулирования движения текучей среды через нагнетательную линию.
[0061] Фиг. 7A, 7A-1, 7B, и 7B-1 иллюстрируют еще один механизм для регулирования движения текучей среды через нагнетательную линию.
[0062] Фиг. 8A-8B иллюстрируют механизм для регулирования движения наружной оболочки по отношению к внутренней оболочке.
[0063] Фиг. 9A-9B иллюстрируют еще один механизм для регулирования движения наружной оболочки по отношению к внутренней оболочке.
[0064] Фиг. 10A-10B иллюстрируют еще один механизм для регулирования движения наружной оболочки по отношению к внутренней оболочке.
[0065] Фиг. 11A-11C иллюстрируют блокирующий механизм, который предотвращает приведение в действие опорного элемента.
[0066] Фиг. 12A-12B иллюстрируют механизм для перемещения опорного элемента.
[0067] Фиг. 13A-13B иллюстрируют еще один механизм для перемещения опорного элемента.
[0068] Фиг. 14A-14B иллюстрируют предохранительный фиксатор, который ограничивает движение направляющего блока.
[0069] Фиг. 15A-15F иллюстрируют еще один способ введения герметизирующего средства в артериотомное отверстие.
[0070] Фиг. 16A-16B иллюстрируют устройство для введения герметизирующего средства в артериотомное отверстие, включающее индикатор нагнетания.
[0071] Фиг. 17A-17D иллюстрируют вариант осуществления расширителя, выполненного с возможностью введения в интродуктор.
[0072] Фиг. 18A-18C иллюстрируют еще один вариант осуществления расширителя, выполненного с возможностью введения в интродуктор.
[0073] Фиг. 19A-19D-1 иллюстрируют механизм для введения направляющего блока и интродуктора.
[0074] Фиг. 20 иллюстрирует еще один механизм для введения направляющего блока и интродуктора.
[0075] Фиг. 21A-21I иллюстрируют способ введения герметизирующего средства в артериотомное отверстие.
Подробное описание
[0076] Устройство, герметизирующее средство и способ, которые описываются в настоящем документе, используют взаимодействия между компонентами хитозана и ПЭГ (включая, например, аминированный ПЭГ и этерифицированный ПЭГ) для обеспечения улучшенных кровоостанавливающих и способствующих свертыванию крови свойств и повышения целостности сшитого герметизирующего средства (включая захватную и лиофилизированную части) после активации под действием физиологических текучих сред. Хитозан может соединяться с ПЭГ ковалентными или нековалентными связями, в зависимости от варианта осуществления, образуя герметизирующие средства. Кроме того, могут использоваться разнообразные сшивающие вещества (например, генипин), которые сшивают хитозановые полимерные цепи, образуя гидрогели из чистого высокомолекулярного хитозана. Эти гидрогели могут затем дегидратироваться в процессе лиофилизации, образуя пористую сетку, которую может содержать вторая секция («захватная» секция) герметизирующего средства, чтобы улучшались целостность и устойчивость конечной сшитой сети (после контакта с физиологическими текучими средами).
Герметизирующие средства
[0077] Фиг. 1 иллюстрирует неограничительный вариант осуществления герметизирующего средства 2 для герметизации пункционного отверстия, проходящего через ткань (не проиллюстрировано на чертеже), такую как кровеносный сосуд. Как правило, герметизирующее средство 2 могут составлять первая ближняя или главная секция 4, включающая ближний и дальний концы 4a, 4b, и вторая дальняя или концевая секция 6, которая состоит из множества нелиофилизированных и/или несшитых предшественников, и образуется, например, как твердая масса или твердая пробка, сплавленная или соединенная иным способом и проходящая дальше от дальнего конца 4b первой секции 4. Как подробно описано ниже, несшитые предшественники могут оставаться в нереакционноспособном состоянии, например, до тех пор, пока на них не воздействует водная физиологическая среда, например, когда они помещаются или иным способом открываются для ее воздействия внутри пункционного отверстия, проходящего через ткань.
[0078] Например, в данной конфигурации герметизирующего средства 2 могут сочетаться сшивание второй секции 6 для создания адгезионного материала на месте применения и характеристики набухания и способствующие свертыванию крови свойства лиофилизированного гидрогеля или другого расширяющегося материала первой секции 4. Посредством внедрения хитозана в полимерную сеть полиэтиленгликоля комбинированный лиофилизированный гидрогель неожиданно обеспечивает улучшение внесосудистой герметизации за счет расширения лиофилизированного гидрогеля внутри тканевого тракта в результате контакта с физиологической текучей средой и создания кровоостанавливающих и способствующих свертыванию крови свойств, которые в сочетании обеспечивают ускоренную общую остановку кровотечения из сосуда.
[0079] Согласно одному варианту осуществления, первая секция 4 может быть изготовлена из листа лиофилизированного гидрогеля свернутого в трубчатую форму. Следует понимать, что первая секция 4 может иметь другие трубчатые или сплошные стержневые поперечные сечения или формы, которые являются желательными, такие как эллиптические, треугольные, квадратные, конические, дисковые, многоугольные и другие формы (не проиллюстрировано на чертеже).
[0080] Первая секция 4 может быть изготовлена из лиофилизированного и сшитого гидрогеля, в котором содержатся два компонента, причем один компонент представляет собой полиэтиленгликоль («ПЭГ»), а другой компонент представляет собой хитозан. Эти два полимера (ПЭГ и хитозан) могут соединяться ковалентными связями или смешиваться друг с другом, образуя лиофилизированный полимерный гидрогель, который расширяется при контакте с физиологическими текучими средами и проявляет кровоостанавливающие свойства. Согласно нескольким вариантам осуществления, может также использоваться образование нековалентных связей. Необязательно может присутствовать переходная зона (не проиллюстрировано на чертеже), в которой материал второй секции 6 может частично проникать в дальний конец 4b первой секции 4, например, в процессе сплавления, как дополнительно описывается ниже. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, повышается структурная устойчивость герметизирующего средства и дополнительно ускоряется остановка кровотечения.
[0081] Согласно нескольким вариантам осуществления, материал первой секции 4 может, по меньшей мере, частично абсорбироваться организмом с течением времени, например, в течение периода, составляющего несколько суток, недель или месяцев. Аналогичным образом, материал второй секции 6 также может, по меньшей мере, частично абсорбироваться организмом с течением времени, например, в течение периода, составляющего несколько суток, недель или месяцев. В зависимости от варианта осуществления, первая секция 4 и вторая секция 6 могут быть изготовлены из одного и того же материала. Согласно некоторым вариантам осуществления, состав первой секции 4 и второй секции 6 может регулироваться, чтобы обеспечивать их соответствующие роли в процессе остановки кровотечения и конечного заживления пункционного отверстия. Например, согласно нескольким вариантам осуществления, скорость абсорбции второй секции 6 может составлять менее чем скорость абсорбции первой секции 4, и в результате этого герметизирующее средство сохраняется в пункционном отверстии в течение более продолжительного периода времени, и, таким образом, обеспечивается время для заживления соответствующего сосуда. Скорость разложения (и, таким образом, конкретный состав герметизирующего средства) может выбираться на основании размера пункционного отверстия, скорости потока крови (или внутритканевого движения текучей среды) или давления крови в пункционном отверстии или степени подвижности, которую испытывает пункционное отверстие (например, заживление может занимать более продолжительное время, если пункционное отверстие испытывает частые воздействия, вызванные движением тела).
[0082] В герметизирующем средстве на основе сополимера ПЭГ и хитозана могут содержаться две части ПЭГ (одна часть аминированного ПЭГ и одна часть этерифицированного ПЭГ) на одну часть хитозан. Согласно нескольким вариантам осуществления, хитозан может быть, по меньшей мере, частично деацетилированным. Следует отметить, что термин «часть», который используется в настоящем документе, не обязательно должен означать количество или соотношение различных компонентов. Конкретные детали в отношении дополнительных аспектов герметизирующих средств, включая их конкретные составы, предпочтительнее обсуждаются ниже.
Полиэтиленгликоль
[0083] ПЭГ, который используется в герметизирующем средстве, может различаться в зависимости от варианта осуществления и таких факторов, как предполагаемый размер пункционного отверстия, нормальная скорость потока крови в области пункционного отверстия, физическое состояние пациента (например, применение лекарственных средств, препятствующих свертыванию крови, и т. д.). Согласно нескольким вариантам осуществления, компонент аминированного ПЭГ может представлять собой полимер, например, такой как 8A20K-NH2 (имеющий 8 цепей, молекулярную массу 20 килодальтон (кДа) и аминогруппы на концах цепей). Согласно нескольким вариантам осуществления, компонент этерифицированного ПЭГ может представлять собой полимер, например, такой как 4A10K-CM-HBA-NHS (имеющий 4 цепи, молекулярную массу 10 кДа и карбоксиметилгидроксибутират-N- гидроксисукцинимидильные функциональные группы на концах цепей). Согласно еще одному варианту осуществления компонент этерифицированного ПЭГ может представлять собой полимер, например, такой как 4A10K-SS-NHS (имеющий 4 цепи, молекулярную массу 10 кДа и сукцинимидилсукцинатные функциональные группы на концах цепей), или полимер, например, такой как 4A10K-SG-NHS (имеющий 4 цепи, молекулярную массу 10 кДа и сукцинимидилглутаратные функциональные группы на концах цепей), или смеси этих полимеров.
[0084] Согласно разнообразным вариантам осуществления, могут использоваться различные предшественники для изготовления первой секции 4 и второй секции 6 герметизирующего средства. Например, в предшественниках могут содержаться производные полиэтиленгликоля или полиэтиленгликоли, имеющие, по меньшей мере, две концевые группы (например, две цепи) и имеющие, по меньшей мере, одну способную сшиваться концевую группу. Первая функциональный группа может вступать в химическую реакцию со второй функциональной группой на месте применения, образуя ковалентные связи, и в результате этого образуется сшивающийся гель. Согласно некоторым вариантам осуществления, первая функциональная группа или вторая функциональная группа может содержать сильные электрофилы. Например, в качестве первой и/или второй функциональной группы могут присутствовать одна или несколько групп, представляющих собой эпоксид, сукцинимид, N-гидроксисукцинимид, акрилат, метакрилат, малеимид и N-гидроксисульфосукцинимид. Кроме того, согласно некоторым вариантам осуществления, в качестве первой и/или второй функциональной группы могут присутствовать аминогруппа, сульфгидрильная группа, карбоксильная группа и/или гидроксильная группа.
[0085] В зависимости от вариантов осуществления, могут использоваться полиэтиленгликоли, имеющие различные молекулярные массы. Как обсуждается выше, определение молекулярной массы может осуществляться на основании желательной структурной целостности, которой должно обладать герметизирующее средство, скорости потока крови или движения текучей среды в месте пункционного отверстия, продолжительности растворения и других клинических параметров. Согласно нескольким вариантам осуществления, молекулярная масса полиэтиленгликолей может составлять от приблизительно 2500 дальтон до приблизительно 50000 дальтон. Это включает полиэтиленгликоли, имеющие молекулярные массы, которые составляют от приблизительно 2500 дальтон до приблизительно 5000 дальтон, от приблизительно 5000 дальтон до приблизительно 10000 дальтон, от приблизительно 10000 дальтон до приблизительно 15000 дальтон, от приблизительно 15000 дальтон до приблизительно 20000 дальтон, от приблизительно 20000 дальтон до приблизительно 25000 дальтон, от приблизительно 25000 дальтон до приблизительно 30000 дальтон, от приблизительно 30000 дальтон до приблизительно 35000 дальтон, от приблизительно 35000 дальтон до приблизительно 40000 дальтон, от приблизительно 40000 дальтон до приблизительно 45000 дальтон, от приблизительно 45000 дальтон до приблизительно 50000 дальтон, а также любые молекулярные массы в интервалах между перечисленными выше значениями.
[0086] В зависимости от вариантов осуществления, полиэтиленгликоли могут содержать различные числа функциональных группы. Например, согласно нескольким вариантам осуществления, полиэтиленгликоли могут содержать от двух до восьми функциональных групп, в том числе три, четыре, пять, шесть или семь функциональных групп. Согласно некоторым вариантам осуществления, также используются смеси полиэтиленгликолей, содержащих различные числа функциональных групп.
[0087] В зависимости от варианта осуществления, может также использоваться разнообразные производные полиэтиленгликоля. Неограничительные примеры производные полиэтиленгликоля, которые могут использоваться, представляют собой, но не ограничиваются этим, разветвленные производные полиэтиленгликоля, гетерофункциональные производные полиэтиленгликоля, неразветвленные монофункциональные производные полиэтиленгликоля, а также их сочетания. Неограничительные примеры разветвленных производных полиэтиленгликоля представляют собой, но не ограничиваются этим, этерифицированный ПЭГ NHS формы Y (молекулярная масса составляет приблизительно 40000 Да), малеимид-ПЭГ формы Y (молекулярная масса составляет приблизительно 40000 Да), ацетальдегид-ПЭГ формы Y (молекулярная масса составляет приблизительно 40000 Да), пропиональдегид-ПЭГ формы Y (молекулярная масса составляет приблизительно 40000 Да). Неограничительные примеры гетерофункциональных производных полиэтиленгликоля представляют собой, но не ограничиваются этим, гидроксил-ПЭГ-карбоксил (молекулярная масса составляет приблизительно 3500 Да), гидрохлоридная соль гидроксил-ПЭГ-амина (молекулярная масса составляет приблизительно 3500 Да), гидрохлоридная соль амин-ПЭГ-карбоксил, (молекулярная масса составляет приблизительно 3500 Да), акрилатный этерифицированный ПЭГ NHS (молекулярная масса составляет приблизительно 3500 Да), трифторацетатная соль малеимид-ПЭГ-амина (молекулярная масса составляет приблизительно 3500 Да), этерифицированный малеимид-ПЭГ NHS (молекулярная масса составляет приблизительно 3500 Да), четырехцепной сукцинимидилсукцинат-ПЭГ-пентаэритрит (молекулярная масса составляет приблизительно 10000 Да), восьмицепной аминированный ПЭГ (молекулярная масса составляет от приблизительно 10000 до приблизительно 20000 Да). Неограничительные примеры неразветвленных монофункциональных производных полиэтиленгликоля представляют собой, но не ограничиваются этим этерифицированный метокси-ПЭГ-сукцинимидилкарбоксиметил (молекулярная масса составляет от приблизительно 10000 до приблизительно 20000 Да), метокси-ПЭГ-малеимид (молекулярная масса составляет от приблизительно 10000 до приблизительно 20000 Да), метокси-ПЭГ-винилсульфон (молекулярная масса составляет от приблизительно 10000 до приблизительно 20000 Да), метокси-ПЭГ-тиол (молекулярная масса составляет от приблизительно 10000 до приблизительно 20000 Да), метокси-ПЭГ-пропиональдегид (молекулярная масса составляет от приблизительно 10000 до приблизительно 20000 Да), гидрохлоридная соль метокси-ПЭГ-амина (молекулярная масса составляет от приблизительно 10000 до приблизительно 20000 Да).
Хитозан
[0088] Как обсуждается выше, герметизирующее средство на основе сополимера может содержать одну часть хитозан. Согласно нескольким вариантам осуществления, хитозан может быть, по меньшей мере, частично деацетилированным. Согласно одному варианту осуществления, хитозан может быть деацетилированным, по меньшей мере, приблизительно на 50%. Согласно нескольким вариантам осуществления, используется хитозан, который имеет степень деацетилирования, составляющую от приблизительно 60% до приблизительно 99%, в том числе хитозан, имеющий степень деацетилирования, которая составляет от приблизительно 60% до приблизительно 65%, от приблизительно 65% до приблизительно 70%, от приблизительно 70% до приблизительно 75%, от приблизительно 75% до приблизительно 80%, от приблизительно 80% до приблизительно 85%, от приблизительно 85% до приблизительно 90%, от приблизительно 90% до приблизительно 95%, от приблизительно 95% до приблизительно 96%, от приблизительно 96% до приблизительно 97%, от приблизительно 97% до приблизительно 98%, от приблизительно 98% до приблизительно 99%, и любую степень деацетилирования, находящуюся между этими значениями.
[0089] Как и в случае компонентов ПЭГ, в зависимости от варианта осуществления, молекулярная масса хитозана может различаться. Хотя молекулярная масса хитозана может изменяться в зависимости от способа его производства, согласно нескольким вариантам осуществления, герметизирующие средства содержат хитозан, у которого молекулярная масса составляет от приблизительно 10 килодальтон (кДа) до приблизительно 600 кДа. Например, согласно нескольким вариантам осуществления, хитозановый компонент имеет молекулярную массу, составляющую от приблизительно 10 кДа до приблизительно 50 кДа, от приблизительно 50 кДа до приблизительно 100 кДа, от приблизительно 100 кДа до приблизительно 150 кДа, от приблизительно 150 кДа до приблизительно 200 кДа, от приблизительно 200 кДа до приблизительно 250 кДа, от приблизительно 250 кДа до приблизительно 300 кДа, от приблизительно 300 кДа до приблизительно 350 кДа, от приблизительно 350 кДа до приблизительно 400 кДа, от приблизительно 400 кДа до приблизительно 500 кДа, от приблизительно 500 кДа до приблизительно 600 кДа, и любую молекулярную массу, находящуюся между этими значениями.
[0090] Согласно одному варианту осуществления, хитозановый компонент содержит хитозан, у которого молекулярная масса составляет от 150кДа до 400кДа, и степень деацетилирования составляет, по меньшей мере, 90%.
[0091] Согласно еще одному варианту осуществления, хитозановый компонент содержит хитозан, у которого молекулярная масса составляет от 150кДа до 400кДа, и степень деацетилирования составляет от 75% до 90%.
[0092] Предшественники хитозана могут необязательно присутствовать в форме свободного амина или, в качестве альтернативы, в форме хлоридной соли. Подходящие соли представляют собой, но не ограничиваются этим хлорид хитозана, глутамат хитозана, ацетат хитозана или другие солевые формы хитозана. Могут также использоваться смеси, содержащие разнообразные соли и/или соли и свободную аминную форму хитозана.
Соотношения ПЭГ и хитозана
[0093] Как обсуждается выше, согласно нескольким вариантам осуществления, герметизирующее средство может содержать два компонента ПЭГ (например, аминированный ПЭГ и этерифицированный ПЭГ) и один хитозановый компонент. Молярное соотношение этих компонентов может различаться в зависимости от желательных свойств герметизирующего средства, например, от продолжительности времени до остановка кровотечения и т. д. В зависимости от варианта осуществления, хитозан может присутствовать в молярном соотношении хитозана и ПЭГ, составляющем от приблизительно 0,0001 до приблизительно 1,0. Например, хитозан может присутствовать в молярном соотношении хитозана и ПЭГ, составляющем от приблизительно 0,0001 до приблизительно 0,0005, от приблизительно 0,0005 до приблизительно 0,001, от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,005, от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,01, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,05, от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,1, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,2, от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,3, от приблизительно 0,3 до приблизительно 0,4, от приблизительно 0,4 до приблизительно 0,5, от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,6, от приблизительно 0,6 до приблизительно 0,7, от приблизительно 0,7 до приблизительно 0,8, от приблизительно 0,8 до приблизительно 0,9, от приблизительно 0,9 до приблизительно 1, или в любых промежуточных соотношениях, включая конечные точки.
[0094] В зависимости от варианта осуществления, хитозан может также присутствовать в составе герметизирующего средства, составляя некоторую процентную часть герметизирующего средства, выраженную как соотношение масс, соотношение массы и объема или соотношение объемов. Например, хитозан может присутствовать в композиции, составляя от ее полной массы от приблизительно 0,1% до приблизительно 30%, в том числе приблизительно 0,1%, приблизительно 1%, приблизительно 3%, приблизительно 4%, приблизительно 5%, приблизительно 6%, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, или приблизительно 30% (или процентную долю между перечисленными выше значениями). Согласно нескольким вариантам осуществления, хитозан может присутствовать в количестве, составляющем от приблизительно 0,1% до приблизительно 30%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 25%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 15%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 10%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 8%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 6%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 4%, приблизительно 2% до приблизительно 4%, или в любом количестве между перечисленными выше значениями. Согласно еще одному варианту осуществления, первая секция содержит от приблизительно 4% до приблизительно 6 мас.% хитозана. Хитозан может также использоваться в большем или меньшем количестве. Согласно дополнительным вариантам осуществления, относительное массовое содержание хитозана в конечной гидрогелевой композиции составляет от приблизительно 1% до приблизительно 6%, в том числе от приблизительно 1% до приблизительно 2%, от приблизительно 2% до приблизительно 3%, от приблизительно 3% до приблизительно 4%, от приблизительно 4% до приблизительно 5%, от приблизительно 5% до приблизительно 6%, или его процентное содержание находится между перечисленными выше значениями, включая конечные значения.
[0095] В зависимости от варианта осуществления, аминированный ПЭГ может присутствовать в молярном соотношении аминированного ПЭГ и этерифицированного ПЭГ и хитозана, составляющем от приблизительно 0,09 до приблизительно 9,9. Например, аминированный ПЭГ может присутствовать в молярном соотношении аминированного ПЭГ и этерифицированного ПЭГ и хитозана, составляющем от приблизительно 0,09 до приблизительно 0,1, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,2, от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,3, от приблизительно 0,3 до приблизительно 0,4, от приблизительно 0,4 до приблизительно 0,5, от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,6, от приблизительно 0,6 до приблизительно 0,7, от приблизительно 0,7 до приблизительно 0,8, от приблизительно 0,8 до приблизительно 0,9, от приблизительно 0,9 до приблизительно 1,0, от приблизительно 1,0 до приблизительно 2,0, от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,0, от приблизительно 3,0 до приблизительно 4,0, от приблизительно 4,0 до приблизительно 5,0, от приблизительно 5,0 до приблизительно 6,0, от приблизительно 6,0 до приблизительно 7,0, от приблизительно 7,0 до приблизительно 8,0, от приблизительно 8,0 до приблизительно 9,0, от приблизительно 9,0 до приблизительно 9,9, или в любом количестве, находящемся перечисленными выше значениями, включая конечные значения.
[0096] В качестве альтернативы, аминированный ПЭГ может присутствовать в составе герметизирующего средства, составляя некоторую процентную часть герметизирующего средства, выраженную как соотношение масс, соотношение массы и объема или соотношение объемов. Например, аминированный ПЭГ может присутствовать в композиции, составляя от ее полной массы от приблизительно 99,0% до приблизительно 1,0%, от приблизительно 90,0% до приблизительно 10,0%, от приблизительно 80,0% до приблизительно 20,0%, от приблизительно 70,0% до приблизительно 30,0%, от приблизительно 60,0% до приблизительно 40,0%, от приблизительно 55,0% до приблизительно 45,0%, от приблизительно 53,0% до приблизительно 47,0%, от приблизительно 52,0% до приблизительно 48,0%, от приблизительно 50,0% до приблизительно 48,0%, или его процентное содержание находится между перечисленными выше значениями, включая конечные значения.
[0097] В зависимости от варианта осуществления, этерифицированный ПЭГ может присутствовать в молярном соотношении этерифицированного ПЭГ и аминированного ПЭГ и хитозана, составляющем приблизительно от 0,09 до 19,9. Например, этерифицированный ПЭГ может присутствовать в молярном соотношении этерифицированного ПЭГ и аминированного ПЭГ и хитозана, составляющем от приблизительно 0,09 до приблизительно 0,1, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,2, от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,3, от приблизительно 0,3 до приблизительно 0,4, от приблизительно 0,4 до приблизительно 0,5, от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,6, от приблизительно 0,6 до приблизительно 0,7, от приблизительно 0,7 до приблизительно 0,8, от приблизительно 0,8 до приблизительно 0,9, от приблизительно 0,9 до приблизительно 1,0, от приблизительно 1,0 до приблизительно 2,0, от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,0, от приблизительно 3,0 до приблизительно 4,0, от приблизительно 4,0 до приблизительно 5,0, от приблизительно 5,0 до приблизительно 6,0, от приблизительно 6,0 до приблизительно 7,0, от приблизительно 7,0 до приблизительно 8,0, от приблизительно 8,0 до приблизительно 9,0, от приблизительно 10 до приблизительно 11, от приблизительно 11 до приблизительно 12, от приблизительно 12 до приблизительно 13, от приблизительно 13 до приблизительно 14, от приблизительно 14 до приблизительно 15, от приблизительно 15 до приблизительно 16, от приблизительно 16 до приблизительно 17, от приблизительно 17 до приблизительно 18, от приблизительно 18 до приблизительно 19, от приблизительно 19 до приблизительно 19,9, или любое количество между перечисленными выше предельными значениями.
[0098] В зависимости от варианта осуществления, этерифицированный ПЭГ может присутствовать в составе герметизирующего средства, составляя некоторую процентную часть герметизирующего средства, выраженную как соотношение масс, соотношение массы и объема или соотношение объемов. Например, этерифицированный ПЭГ может присутствовать в композиции, составляя от ее полной массы от приблизительно 99,0% до приблизительно 1,0%, от приблизительно 90,0% до приблизительно 10,0%, от приблизительно 80,0% до приблизительно 20,0%, от приблизительно 70,0% до приблизительно 30,0%, от приблизительно 60,0% до приблизительно 40,0%, от приблизительно 55,0% до приблизительно 45,0%, от приблизительно 53,0% до приблизительно 47,0%, от приблизительно 52,0% до приблизительно 48,0%, от приблизительно 52,0% до приблизительно 50,0%, или его процентное содержание находится между перечисленными выше значениями, включая конечные значения.
[0099] Согласно нескольким вариантам осуществления, молярное соотношение хитозана и этерифицированного ПЭГ составляет от приблизительно 0,0001 до приблизительно 1. Согласно еще одному варианту осуществления, молярное соотношение хитозана и этерифицированного ПЭГ составляет от приблизительно 0,0001 до приблизительно 0,005. Согласно еще одному варианту осуществления молярное соотношение хитозана и этерифицированного ПЭГ составляет от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,01. Согласно нескольким вариантам осуществления эквивалентное соотношение числа активных групп хитозана и числа активных групп этерифицированного ПЭГ составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 9. Согласно еще одному варианту осуществления эквивалентное соотношение числа активных групп хитозана и числа активных групп этерифицированного ПЭГ составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 2. Согласно еще одному варианту осуществления эквивалентное соотношение числа активных групп хитозана и числа активных групп этерифицированного ПЭГ составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 2. Согласно еще одному варианту осуществления эквивалентное соотношение числа активных групп хитозана и числа активных групп этерифицированного ПЭГ составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,5.
[0100] Как обсуждается выше, согласно нескольким вариантам осуществления вторая секция может присутствовать, и она может состоять, в основном, из несшитых предшественников. Согласно нескольким вариантам осуществления, вторая секция может состоять из твердой массы нелиофилизированных несшитых предшественников гидрогеля, причем эти предшественники остаются в нереакционноспособном состоянии до тех пор, пока на них не воздействует водная физиологическая среда, и после этого предшественники сшиваются друг с другом на месте применения, обеспечивая улучшенную адгезию герметизирующего средства по отношению к артериотомному отверстию. Предшественники гидрогеля могут представлять собой полиэтиленгликоль, содержащий сложноэфирные концевые группы, и полиэтиленгликоль, содержащий концевые аминогруппы, которые сплавляются или иным способом присоединяются к дальнему концу герметизирующего средства. Хитозан, имеющий различные степени деацетилирования, может присутствовать или не присутствовать во второй секции. Массовое процентное содержание хитозана во второй секции может составлять от 0,1% до 80%, если он присутствует. Согласно еще одному варианту осуществления хитозан присутствует во второй секции, и его массовое процентное содержание составляет от 1% до 30%. Согласно еще одному варианту осуществления хитозан присутствует во второй секции, и его массовое процентное содержание составляет от 10% до 30%. Согласно дополнительному варианту осуществления, хитозановые волокна, хитозановая сетка или хитозановые частицы могут вводиться или сплавляться с несшитыми предшественниками гидрогеля. Например, твердая масса может образовываться как практически однородная твердая пробка, или она может образовываться как спеченная масса, в которой содержатся порошок и волокна или сетка. Хитозановые волокна, сетки или частицы могут действовать в качестве армирующего элемента, который улучшает целостность сшитой сети. Расплавленные предшественники, в которых могут содержаться или не содержаться хитозановые волокна, хитозановая сетка или хитозановые частицы, могут наноситься на дальний конец трубчатого валика внутри трубчатого элемента и оставаться для затвердевания, образуя твердую массу, сплавленную с дальним концом трубчатого валика.
[0101] Хотя согласно нескольким вариантам осуществления предлагается использование содержащих хитозан сополимеров, хитозан может также использоваться независимо в качестве герметизирующего средства в целях сокращения времени до остановки кровотечения. Согласно таким вариантам осуществления, хитозан составляет от приблизительно 0,01% герметизирующего средства до приблизительно 99,9% герметизирующего средства.
Дополнительные вещества
[0102] Согласно дополнительным вариантам осуществления, одно или несколько дополнительных веществ могут добавляться в герметизирующее средство на основе сополимера. Согласно нескольким вариантам осуществления, дополнительные вещества добавляются в герметизирующее средство в целях упрощения герметизации пункционного отверстия. Согласно нескольким вариантам осуществления, в герметизирующем средстве могут содержаться тромбообразующие вещества. Согласно нескольким вариантам осуществления, содержатся, например, биологические тромбообразующие вещества. Эти вещества представляют собой, но не ограничиваются этим, одно или несколько таких веществ, как коллаген, фибрин, фибриноген, тромбин, фактор VIII, фактор IX, фактор X, соли кальция, карбоксиметилцеллюлоза, окисленная целлюлоза, альгинаты, желатин или другие вещества на белковой основе. Синтетические материалы, которые способствуют тромбообразованию, могут представлять собой полигликолевые кислоты (PGA), полилактиды (PLA), поливиниловый спирт (PVA) и подобные вещества.
[0103] Согласно нескольким вариантам осуществления, первая секция 4 (и/или вторая секция 6) может дополнительно включают терапевтические и/или фармацевтические вещества, которые, например, ускоряют заживление, предотвращают инфицирование и/или другие неблагоприятные медицинские явления и т.п.
[0104] Например, согласно нескольким вариантам осуществления, герметизирующее средство может дополнительно содержат один или несколько из перечисленных ниже лекарственных средств, которые используются индивидуально или в сочетании. Используемые лекарственные средства могут также представлять собой эквиваленты, производные или аналоги одного или нескольких из лекарственных средств, которые перечислены ниже. Лекарственные средства могут представлять собой, но не ограничиваются ими, фармацевтические препараты, содержащие противомикробные вещества (например, антибиотики, противовирусные, противопаразитарные, противогрибковые вещества), противовоспалительные вещества (включая стероиды или нестероидные противовоспалительные вещества), биологические вещества, в том числе гормоны, ферменты или родственные ферментам компоненты, антитела или родственные антителам компоненты, олигонуклеотиды (включая ДНК, РНК, короткие интерферирующие РНК, антисмысловые олигонуклеотиды и т.п.), векторы ДНК/РНК, вирусы (в том числе вирусы дикого типа или генетически модифицированные) или вирусные векторы, пептиды, белки, ферменты, компоненты внеклеточного матрикса и живые клетки, имеющие возможность производства одного или нескольких биологических компонентов. Использование любого конкретного лекарственного средства не ограничивается его первичными эффектами или лечебными показаниями или способами применения, утвержденными компетентными учреждениями. Лекарственные средства также включают соединения или другие материалы, которые уменьшают или устраняют один или несколько побочных эффектов другого лекарственного средства или лекарственного препарата. Поскольку многие лекарственные средства имеют более чем один тип действия, любое содержащееся в представленном ниже списке конкретное лекарственное средство в пределах любого терапевтического класса выступает только в качестве представительного примера одного возможного применения данного лекарственного средства, и его упоминание не предназначается в целях ограничения объема его применения в составе системы глазного имплантат.
[0105] Как обсуждается выше, лекарственные препараты, которые содержит герметизирующее средство, могут объединяться с любым числом вспомогательных веществ, которые являются известными в технике. Вспомогательные вещества, которые являются подходящими для использования, представляют собой, но не ограничиваются этим, подвергающиеся биологическому разложению полимерные вспомогательные вещества, бензиловый спирт, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, цетиловый спирт, натриевая соль кроскармеллозы, декстраны, декстроза, фруктоза, желатин, глицерин, моноглицериды, диглицериды, каолин, хлорид кальция, лактоза, моногидрат лактозы, мальтодекстрин, полисорбаты, предварительно желатинизированный крахмал, стеарат кальция, стеарат магния, диоксид кремния, кукурузный крахмал, тальк и т.д. Одно или несколько вспомогательных веществ могут содержаться в низких суммарных количествах, составляющих приблизительно 1%, 5% или 10%, и, согласно другим вариантам осуществления, они могут содержаться в высоких суммарных количествах, составляющих приблизительно 50%, 70% или 90%.
[0106] Примерные лекарственные средства, которые могут использоваться в герметизирующем средстве, могут представлять собой разнообразные угнетающие секрецию средства; антимиотические и другие препятствующие пролиферации средства, адреноблокаторы, в том числе, например, бета-блокаторы, такие как атенолол, пропранолол, метипранолол, бетаксолол, картеолол, левобетаксолол, левобутанол и тимолол; адренергические агонисты или симпатомиметические средства, такие как эпинефрин, дипивефрин, клонидин, апарклонидин и бримонидин; парасимпатомиметики или холинергические агонисты, такие как пилокарпин, карбахол, йодид фосфолина и физостигмин, салицилат, хлорид ацетилхолина, эзерин, диизопропилфторфосфат, бромид демекария; мускариновые средства; ингибирующие карбоангидразу средства, в том числе средства местного и/или общего действия, например, ацетозоламид, бринзоламид, дорзоламид и метазоламид, этоксзоламид, диамокс и дихлорфенамид; вызывающие расширение зрачка и паралич аккомодации средства, такие как атропин, циклопентолат, сукцинилхолин, гоматропин, фенилэфрин, скополамин и тропикамид; простагландины, такие как простагландин F2 альфа, антипростагландины, предшественники простагландина или вещества-аналоги простагландина, такие как биматопрост, ланатопрост, травопрост и унопростон.
[0107] Другие примерные лекарственные средства, которые может также содержать герметизирующее средство, могут представлять собой противовоспалительные средства, включающие, например, глюкокортикоиды и кортикостероиды, такие как бетаметазон, кортизон, дексаметазон, дексаметазон-21-фосфат, метилпреднизолон, преднизолон-21-фосфат, преднизолонацетат, преднизолон, фторометолон, лотепреднол, медризон, флуоцинолонацетонид, триамцинолонацетонид, триамцинолон, триамцинолон ацетонид, беклометазон, будезонид, флунизолид, фторметолон, флутиказон, гидрокортизон, гидрокортизонацетат, лотепреднол, римексолон, и нестероидные противовоспалительные средства, в том числе, например, диклофенак, флурбипрофен, ибупрофен, бромфенак, непафенак и кеторолак, салицилат, индометацин, ибупрофен, наксопрен, пироксикам и набуметон; противоинфекционные или противомикробные средства, такие как антибиотики, в том числе, например, тетрациклин, хлортетрациклин, бацитрацин, неомицин, полимиксин, грамицидин, цефалексин, окситетрациклин, хлорамфеникол, рифампицин, ципрофлоксацин, тобрамицин, гентамицин, эритромицин, пенициллин, сульфонамиды, сульфдиазин, сульфацетамид, сульфаметизол, сульфизоксазол, нитрофуразон, пропионат натрия, аминогликозиды, такие как гентамицин и тобрамицин; фторхинолоны, такие как ципрофлоксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин; бацитрацин, эритромицин, фузидовая кислота, неомицин, полимиксин B, грамицидин, триметроприм и сульфацетамид; противогрибковые средства, такие как амфотерицин B и смиконазол; противовирусные средства, такие как идоксуринтрифтортимидин, ацикловир, ганцикловир, интерферон; противогрибковые средства; иммуномодулирующие средства, такие как противоаллергические средства, в том числе, например, хромогликат натрия, антазолин, метапирилин, хлорфенирамин, цетризин, пириламин, профенпиридамин; антигистаминные средства, такие как азеластин, эмедастин и левокабастин; иммунологические лекарственные средства (такие как вакцины и иммуностимулирующие средства); стабилизирующие либроциты средства, такие как натриевая соль хромолина, кетотифен, лодоксамид, недокримил, олопатадин и пемироластные разрушающие ресничное тело средства, такие как гентимицин и цидофовир; и другие офтальмологические лекарственные средства, такие как вертепорфин, пропаракаин, тетракаин, циклоспорин и пилокарпин; ингибиторы рецепторов гликобелков поверхности клеток; противозастойные средства, такие как фенилэфрин, нафазолин, тетрагидразолин; липиды или снижающие артериальное давление липиды; дофаминэргические агонисты и/или антагонисты, такие как хинпирол, фенолдопрам и ибоамин; ингибиторы смазма сосудов; сосудорасширяющие средства; средства против повышенного артериального давления; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ACE); антагонисты реаепторов ангиотензина-1, такие как олмесартан; ингибиторы микротрубочек; ингибиторы молекулярного мотора (динеин и/или кинезин); регулирующие актиновый цитоскелет средства, такие как цитохалазин, латрункулин, свинхолид A, этакриновая кислота, H-7, и ингибиторы ро-киназы (ROCK); ингибиторы ремоделирования; модуляторы внеклеточного матрикса, такие как трет-бутилгидрохинолон и AL-3037A; агонисты и/или антагонисты аденозиновых рецепторов, такие как N-6-циклогексиладенозин и (R)-фенилизопропиладенозин; агонисты серотонина; гормональные средства, такие как экстрогены, экстрадиол, способствующие наступлению или сохранению беременности гормоны, прогестерон, инсулин, кальцитонин, гормон паращитовидной железы, пептид и фактор высвобождения вазопрессина в гипоталамусе; антагонисты факторов роста или факторы роста, в том числе, например, эпидермальный фактор роста, фибробластный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста или его антагонисты, трансформирующий фактор роста бета, соматотрапин, фибронектин, фактор роста соединительной ткани, костные морфогенетические белки (BMP); цитокины, такие как интерлкейкины, CD44, кохлин и сывороточные амилоиды, такие как сывороточный амилоид A.
[0108] Другие лекарственные препараты могут представлять собой нейропротекторные средства, такие как лубезол, номодипин и родственные соединения, включая усиливающие поток крови средства, такие как дорзоламид или бетаксолол; соединения, которые способствуют насыщению крови кислородом, такие как эритропоэтин; блокаторы натриевых каналов; блокаторы кальциевых каналов, такие как нилвадипин или ломеризин; глутаматные ингибиторы, такие как мемантин, нитромемантин, рилузол, декстраметорфан или агматин; ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как галантамин; гидроксиламины или их производные, такие как растворимое в воде производное гидроксиламина OT-440; синаптические модуляторы, такие как сероводородные соединения, содержащие флавоноидные гликозиды и/или терпеноиды, такие как гинко билоба; нейротропные факторы, такие как произведенный из линии глиальных клеток нейротропный фактор, произведенный из головного мозга нейротропный фактор; цитокины семейства белков IL-6, такие как цилиарный нейротропный фактор или ингибирующий лейкемию фактор; соединения или факторы, которые воздействуют на уровни оксида азота, такие как оксид азота, нитроглицерин или ингибиторы синтазы оксида азота; агонисты каннабиноидных рецепторов, такие как WIN55-212-2; ловушки свободных радикалов, такие как сложный тиоэфир метоксиполиэтиленгликоля (MPDTE) или метоксиполиэтиленгликольтиол в сочетании с триметиловым эфиром этилендиаминтетрауксусной кислоты (MPSEDE); антиоксиданты, такие как астаксатин, дитиолетион, витамин E или металлокорролы (например, корролы железа, марганца или галлия); соединения или факторы, участвующие в кислородном гомеостаазе, такие как нейроглобин или цитоглобин; ингибиторы или факторы, которые воздействуют на деление или расщепление митохондрий, такие как Mdivi-1 (селективный ингибитор связанного с динамином белка 1 (Drp1)); ингибиторы или модуляторы киназы, такие как ингибитор ро-киназы H-1152 или ингибитор тирозинкиназы AG1478; соединения или факторы, которые воздействуют на функцию интегрина, такие как активирующее бета-1 интегрин антитело HUTS-21; N-ацилэтаноламины и их предшественники, N-ацилэтаноламинфосфолипиды; стимуляторы рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (например, глюкагоноподобный пептид 1); полифенолсодержащие соединения, такие как ресвератрол; хелатообразующие соединения; ингибиторы связанной с апоптозом протеазы; соединения, которые ограничивают синтез новых белков; лекарственные препараты для лучевой терапии; фотодинамические лекарственные препараты; геннотерапевтический препараты; генетические модуляторы; аутоиммунные модуляторы, которые предотвращают повреждение нервов или частей нервов (например, разрушение миелинового слоя), такие как глатимир; миелиновые ингибиторы, такие как анти-NgR блокирующий белок, NgR(310)ecto-Fc; другие иммуномодуляторы, такие как связывающие FK506 белки (например, FKBP51).
[0109] Другие лекарственные препараты, которые могут использоваться, представляют собой другие бета-блокирующие средства, такие как ацебутолол, атенолол, бизопролол, карведиол, асмолол, лабеталол, надолол, пенбутолол и пиндолол; другие кортикостероиденые и нестероидные противовоспалительные средства, такие как пирин, бетаметазон, кортизон, дифлунизал, этодолак, фенопрофен, флудрокортизон, флубипрофен, гидрокортизон, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, меклофенамат, мефенамовая кислота, мелоксикам, метилпреднизолон, набуметон, напроксен, оксапрозин, преднизолон, приоксикам, салсалат, сулиндак и толметин; ингибиторы COX-2, такие как целекоксиб, рофекоксиб и вальдекоксиб; другие иммуномодулирующие средства, такие как альдеслейкин, адалимумаб (HUMIRA), азатиоприн, базиликсимаб, даклизумаб, этанерцепт (ENBREL), гидроксихлорохин, инфликсимаб (REMICADE), лефлуномид, метотрексат, мофетилмикофенолят и сульфасалазин; другие антигистаминные средства, такие как лоратидин, дезлоратидин, цетиризин, дифенгидрамин, хлорфенирамин, дексхолорфенирамин, клемастин, ципрогептадин, фексофенадин, гидроксизин и прометазин; другие противоинфекционные средства, такие как аминогликозиды, такие как амикацин и стрептомицин; противогрибковые средства, такие как амфотерицин B, каспофунгин, клотримазол, флюконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, тербинафин и нистатин; противомалярийные средства, такие как хлорохин, атоваквон, мефлохин, примахин, хинидин и хинин; противомикобактериальные средства, такие как этамбутол, изониазид, пиразинамид, рифампин и рифабутин; противопаразитарные средства, такие как альбензазол, мебендазол, тиобендазол, метронидазол, пирантел, атоваквон, йодохинаол, ивермектин, паромицин, празиквантел и триматрексат; другие противовирусные средства, в том числе противоцитомегаловирусные или противогерпетические средства, такие как ацикловир, цидофовир, фамцикловир, гангцикловир, валацикловир, валганцикловир, видарабин, трифлуридин и фоскарнет; ингибиторы протеазы, такие как ритонавир, саквинавир, лопинавир, индинавир, атазанавир, ампренавир и нелфинавир; ингибиторы обратной транскриптазы нуклеотид/нуклеозид/ненуклеозид, такие как абакавир, ddI, 3TC, d4T, ddC, тенофовир и эмтрицинабин, делавирдин, этавиренц и невирапин; другие противовирусные средства, такие как интерфероны, рибавирин и трифлуридиен; другие противобактериальные средства, в том числе кабапенемы, такие как эртапенем, имипенем и меропенем; цефалоспорины, такие как цефадроксил, цефазолин, цефидинир, цефдиторен, цефалексин, цефаклор, цефепим, цефоперазон, цефотаксим, цефотекан, цефокситин, цефподоксим, цефпрозил, цефтаксидин, цефибутен, цефтизоксим, цефтриаксон, цефуроксим и лоракарбеф; другие макролиды и кетолиды, такие как азитромицин, кларитромицин, диритромицин и телитромицин; пенициллины (содержащие и не содержащие клавуланат), в том числе амоксициллин, ампициллин, пивампицициллин, диклоксациллин, нафциллин, оксациллин, пиперациллин и тикарциллин; тетрациклины, такие как доксициклин, миноциклин и тетрациклин; другие противобактериальные средства, такие как азтреонам, хлорамфеникол, клиндамицин, линезолид, нитрофурантоин и ванкомицин; альфа-блокаторные средства, такие как доксазосин, празосин и теразосин; блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, исрадипин, никардипин, нифедипин, нзолдипин и верапрамил; другие средства против повышенного артериального давления, такие как клонидин, диазоксид, фенолдапан, гидралазин, миноксидил, нитропруссид, феноксибензамин, эпопростенол, толазолин, трепростинил и средства на основе нитратов; ингибиторы простагландина PDE-5 и другие простагландиновые средства, такие как альпростадил, карбопрост, сильденафил, тадалафил и варденафил; противопролиферативные средства, такие как сиролимус, такролимус, эверолимус, зотаролимус, паклитаксель и микофенольная кислота; гормоноподобные средства, в том числе левотироксин, флуоксиместрон, метилтестостерон, нандролон, оксандролон, тестостерон, эстрадиол, эстрон, эстропипат, кломифен, гонадотопины, гидроксипрогестерон, левоноргестрел, медроксипрогестерон, мегестрол, мифепристон, норетиндрон, окситоцин, прогестерон, ралоксифен и тамоксифен; средства против новообразований, в том числе алкилирующие средства, такие как кармустин, ломустин, мефалан, цисплатин, фторурацил и прокарбазид, подобные антибиотикам средства, такие как блеомицин, даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, митомицин и пликамицин; противопролиферативные средства, такие как 1,3-цис-ретиноевая кислота, 5-фторурацил, таксол, рапамицин, митомицин C и цисплатин; противометаболитные средства, такие как цитарабин, флударабин, гидроксикарбамид, меркаптопурин и 5-фторурацил (5-FU); иммуномодулирующие средства, такие как алдеслейкин, имитиниб, ритуксимаб и тозитумомаб; ингибиторы митоза, такие как доксетаксель, этопозид, винбластин и винкристин; радиоактивные вещества, такие как стронций-89; и другие противоопухолевые средства, такие как иринотекан, топотекан и митотан.
2
4
7
2
[0110] Вторая секция необязательно может дополнительно включают одно или несколько регулирующих pH вещества. Эти регулирующие pH вещества, например, борат натрия, фосфат натрия, бикарбонат натрия и/или другие соли, такие как NaBO⋅10HO, присутствующие в кристаллической или порошкообразной форме, могут сплавляться предшественниками (как более подробно обсуждается ниже), а затем вводиться вместе с предшественниками в дальний конец 4b первой секции 4. В качестве альтернативы, регулирующее pH вещество может вводиться во вторую секцию 6 после введения расплавленных предшественников в первую секцию 4, например, посредством присоединения или прикрепления кристаллов боратных или других солей к наружной поверхности твердой массы несшитых предшественников и/или посредством плавления и нанесения покрытия расплавленных солей на наружную поверхность, например, аналогично вариантам осуществления, которые описываются в цитируемой литературе, которая включается посредством ссылки в настоящий документ. В качестве дополнения или в качестве альтернативы, одно или несколько регулирующих pH веществ могут присутствовать в первой секции 4, если это желательно.
[0111] Таким образом, регулирующее pH вещество может осуществлять местное изменение pH на поверхности или в окрестности герметизирующего средства 2, например, когда оно помещается внутри пункционного отверстия, чтобы ускорять сшивание и/или образование желательного адгезионного материала. В качестве альтернативы, может эффективно изменяться значение pH и/или буферная емкость внутритканевых текучих сред организма и/или крови или упрощаться сшивание второй секции 6. Например, предшественники второй секции 6 могут оптимизироваться с учетом всех этих факторов и/или образовывать прочное сцепление с тканью.
[0112] Согласно дополнительным вариантам осуществления, в герметизирующее средство могут добавляться другие вещества, такие как разбавители, в том числе, но не ограничиваясь этим, низкомолекулярный ПЭГ и/или глицерин.
[0113] Эти дополнительные вещества могут внедряться в герметизирующее средство, окружаться герметизирующем средством (например, как «сердцевина»), изготавливаться совместно с герметизирующим средством и/или наноситься в качестве одного или несколько покрытий или слоев. Кроме того, материал первой секции 4 может иметь практически однородный состав, или его состав может изменяться, например, на протяжении его длины и/или в пределах нижележащих слоев в структуре первой секции 4.
Изготовление герметизирующего средства
[0114] Согласно нескольким вариантам осуществления, первая секция 4 может быть изготовлена полностью из лиофилизированного гидрогеля, например, первоначально изготовлена в форме тонкого листа лиофилизированного полимера. Например, чтобы изготовить первую секцию 4 из смесей ПЭГ и хитозана, аминированный ПЭГ, этерифицированный ПЭГ и хитозан в порошкообразной форме, предназначенной для изготовления гидрогеля, могут помещаться в отдельные сосуды (например, флаконы). Фосфатные и боратные буферные растворы можно изготавливать, путем растворения фосфата натрия и бората натрия в стерильной воде для инъекций (WFI) и регулирования значения pH каждого раствора в соответствии с предварительно установленными требованиями. Используемый хитозан может присутствовать в форме соли хитозана, например, такой как хлорид хитозана, глутамат хитозана, ацетат хитозана или другая солевая форма хитозана. Порошкообразная соль хитозана может смешиваться (или предварительно смешиваться, в зависимости от варианта осуществления) с порошком этерифицированного ПЭГ или порошком аминированного ПЭГ в заданных количествах. Эти порошки могут затем растворяться в своих соответствующих буферных растворах, например, этерифицированный ПЭГ и хитозан растворяются в одном флаконе, содержащем фосфатный буферный раствор, а аминированный ПЭГ растворяется в другом флаконе, содержащем боратный буферный раствор. В качестве альтернативы, порошкообразный хитозан может смешиваться с аминированным ПЭГ в боратном буферном растворе. В качестве следующей альтернативы, порошкообразный хитозан может смешиваться и растворяться в каждом из флаконов, например, содержащих аминированный ПЭГ и этерифицированный ПЭГ, и затем объединяться. Молярное соотношение этерифицированного ПЭГ и аминированного ПЭГ может устанавливаться таким образом, что сложноэфирные группы этерифицированного ПЭГ присутствуют в избытке по отношению к аминированному ПЭГ, и в результате этого сложноэфирные группы этерифицированного ПЭГ могут реагировать с аминогруппами хитозановых полимерных цепей, образуя ковалентные связи между ПЭГ и хитозановыми полимерными цепями. Дополнительная информация о соотношении разнообразных предшественников ПЭГ более подробно представлена выше. Эти растворы предшественников могут смешиваться друг с другом, разливаться в поддоны и лиофилизироваться. Лиофилизированный материал может необязательно направляться на циклы кондиционирования путем последовательного нагревания и/или увлажнения, например, для завершения реакции полимеризации.
[0115] Согласно нескольким вариантам осуществления, лиофилизированный и кондиционированный лист гидрогелевого герметизирующего средства может затем обрезаться в зависимости от требуемых размеров и массы, например, обрезаться до желательной конечной длины первой секции 4. Например, как проиллюстрировано на фиг. 1A, обрезанный гидрогель может высушиваться, свертываться и загружаться в трубку для транспортировки 8 в целях последующего прикрепления ко второй секции 6.
[0116] Для изготовления нелиофилизированной несшитой дальней секции 6 герметизирующего средства 2 порошкообразные аминированный ПЭГ и этерифицированный ПЭГ (или другие сшивающейся полимерные предшественники) могут расплавляться в соответствующем сосуде, таком как, например, лабораторный стакан или колба, смешиваться и нагреваться при заданной температуре в течение достаточного времени для полного плавления и равномерного перемешивания смеси. Обычный специалист в данной области техники понимает, что температура плавления разнообразных предшественников будет зависеть, по меньшей мере, частично от их молекулярной массы. Однако на основании описания, которое представлено в настоящем документе, обычный специалист в данной области техники сможет легко получить соответствующие предшественники, чтобы изготовить сополимерные герметизирующие средства. Согласно еще одному варианту осуществления в нелиофилизированной секции могут дополнительно содержаться хитозановые волокна, хитозановые сетки или хитозановые частицы, введенные в секцию посредством плавления. Например, предшественники могут плавиться в среде практически сухого воздуха или инертного газа, например, в вакуумной камере. За счет этого подхода может уменьшаться захват влаги, которая в противном случае могла бы вызывать преждевременное разложение и сшивание. С использованием вакуумного генератора расплавленный ПЭГ, в котором могут содержаться или не содержаться хитозановые волокна, хитозановые сетки или хитозановые частицы, может затем помещаться в дальний конец 4b свернутой лиофилизированной первой секции 4.
[0117] Например, как описывается выше, первая секция 4 может изготавливаться из свернутого листа и загружаться в трубку для транспортировки 8, как проиллюстрировано на фиг. 1A. Трубка для транспортировки 8 может иметь внутренний диаметр или другой размер поперечного сечения, соответствующий желательному наружному диаметру или поперечному сечению конечного герметизирующего средства 2. Трубка для транспортировки 8 может быть изготовлена из любого материала, имеющего достаточные технологические параметры для осуществления процесса сборки, такого как полимеры, металлы или композитные материалы, и она может необязательно включать желательные покрытия, содержащие, например, политетрафторэтилен (PTFE), чтобы упрощалось введение первой секции 4 и/или извлечение герметизирующего средства 2.
[0118] Первая секция 4 может загружаться в трубку для транспортировки 8 таким образом, что дальний конец 4b первой секции 4 сдвигается внутрь на заданное расстояние L6 от конца трубки для транспортировки 8, которое, например, равняется или составляет более чем желательная длина второй секции 6. Например, для желательной конечной длины второй секции 6, составляющей приблизительно 1,5 миллиметров, дальний конец 4b может сдвигаться внутрь приблизительно на два миллиметра (2,0 мм) от конца трубки для транспортировки 8 (причем любой избыточный материал может затем отрезаться, как описывается ниже). С использованием вакуумного генератора расплавленный несшитый ПЭГ, в котором могут содержаться или не содержаться хитозановые волокна, хитозановые сетки или хитозановые частицы, затем помещается в дальний конец 4b свернутого лиофилизированного герметизирующего средства, например, когда вакуум направляет расплавленный ПЭГ в трубку для транспортировки 8 и в дальний конец 4b первой секции 4 (как представляет стрелка, обозначенная словом «вакуум»). Таким образом, трубка для транспортировки 8 может придавать расплавленному ПЭГ желательную форму, например, диаметр и/или длину, для второй секции 6.
[0119] Вакуум может заставлять расплавленных предшественников номинально упираться в дальний конец 4b первой секции 4 и/или может частично втягивать расплавленных предшественников в поры и/или другие открытые пространства внутри первой секции 4, например, вследствие действия капиллярных сил и т.п. В этой ситуации в пределах дальнего конца 4b первой секции 4 может образовываться переходная зона 7, в которой расплавленные предшественники могут проникать в лиофилизированный гидрогель или другой материал первой секции 4, что может улучшать сплавление второй секции 6 с первой секцией 4. Например, расплавленные предшественники могут быстро охлаждаться в условиях окружающей среды, таким образом, что глубина проникновения в дальний конец 4b может быть относительно небольшой, и в результате этого получается переходная зона 7, составляющая, например, менее чем несколько миллиметров (мм), например, менее чем приблизительно 5 мм, менее чем приблизительно 4 мм, менее чем приблизительно 3 мм, менее чем приблизительно 2 мм, менее чем приблизительно один миллиметр, или менее.
[0120] Расплавленные предшественники могут высушиваться в условиях окружающей среды, например, просто выдерживаться для охлаждения и затвердевать, или, в качестве альтернативы, на расплавленные и введенные предшественники могут воздействовать желательные условия, которые ускоряют или упрощают затвердевание расплавленных предшественников. В вакуумном процессе два секции эффективно сплавляются друг с другом, составляя длину герметизирующего средства 2.
[0121] Хитозановые волокна могут изготавливаться посредством технологии прядения (например, электропрядения) волокон из растворов, содержащих хитозан и летучие растворители. Хитозановая сетка может изготавливаться в результате лиофилизации раствора, содержащего хитозан в высокой концентрации. В качестве альтернативы, хитозан может сшиваться с помощью разнообразных сшивающих веществ, и образуются хитозановые полимерные цепи, которые имеют высокую степень сшивания и могут подвергаться дополнительной обработке для изготовления хитозановых волокон или сеток. Хотя согласно некоторым вариантам осуществления может осуществляться с использованием химических сшивающих веществ, например, таких как глутаровый альдегид и формальдегид; согласно нескольким вариантам осуществления, используются природные сшивающие вещества, такие как генипин. Способы электропрядения могут также использоваться, чтобы изготавливать сшитые хитозановые волокна (например, волокнистые полотна или сетки. Согласно нескольким вариантам осуществления, может также использоваться паровое сшивание.
[0122] Как обсуждается выше, ПЭГ и хитозан могут использоваться в различных соотношениях, чтобы изготавливать конечный лиофилизированный гидрогель, который проявляет высокую способность набухания в контакте с физиологическими текучими средами, а также кровоостанавливающие свойства. Согласно нескольким вариантам осуществления, два предшественника ПЭГ объединяются с хитозаном. Согласно таким определенным вариантам осуществления, один предшественник ПЭГ содержит сложный эфир концевые группы и один содержит концевые аминогруппы. Предшественники ПЭГ могут реагировать с хитозаном (этерифицированный ПЭГ может реагировать с аминогруппами хитозана) и друг с другом (этерифицированный ПЭГ может реагировать с аминированным ПЭГ), и они могут создавать частично сшитую сеть, которая в результате лиофилизации может превращаться в высокопористый гидрогелевый материал.
[0123] Посредством соотношения предшественников этерифицированного ПЭГ и аминированного ПЭГ, а также соотношения предшественников ПЭГ и хитозана могут изменяться конечные свойства лиофилизированного гидрогеля. Как обсуждается выше, относительное массовое содержание хитозана в конечной гидрогелевой композиции может составлять от приблизительно 0,1 до приблизительно 30 мас.%, хотя согласно нескольким вариантам осуществления, относительное массовое содержание хитозана в конечной гидрогелевой композиции составляет от приблизительно 1% до приблизительно 10%. Согласно одному варианту осуществления, первая секция содержит от приблизительно 2 мас.% до приблизительно 4 мас.% хитозана. Согласно дополнительным вариантам осуществления, конечный лиофилизированный гидрогель содержит от приблизительно 4 мас.% до приблизительно 6 мас.% хитозана. Соотношение предшественника ПЭГ, в котором содержатся сложноэфирные активные группы, и предшественника ПЭГ, в котором содержатся концевые аминогруппы, может воздействовать на плотность сшивания, пористость и целостность лиофилизированной полимерной сети. Согласно некоторым вариантам осуществления, этерифицированный ПЭГ присутствует в избытке по отношению к аминированному ПЭГ, чтобы некоторые сложноэфирные группы имели возможность реагировать и образовывать ковалентные связи с аминогруппами хитозана. В результате этого образуются гидрогели, которые содержат хитозан в составе своей полимерной сети, где хитозан соединяется ковалентными связями с компонентами ПЭГ. Этим способом повышается способность набухания конечного лиофилизированного гидрогелевого материала, а также кровоостанавливающая способность посредством увеличения суммарной площади поверхности гидрогелевого материала.
[0124] Как проиллюстрировано на фиг. 2A, биоабсобирующаяся хитозановая сетка 6a' может внедряться и/или окружаться предшественниками 6b' второй секции 6'. Эта биоабсобирующаяся хитозановая сетка 6a' может иметь более высокую жесткость, эластичность и/или другие желательные свойства по сравнению с затвердевшими предшественниками 6b'. Кроме того, как проиллюстрировано на чертеже, сетка 6a' может содержать одно или несколько волокон или нитей, имеющих спиральную конфигурацию (на чертеже проиллюстрировано одно спиральное волокно), или, в качестве альтернативы, сетка 6a' может представлять собой сплетенные волокна, свернутое пористое полотно или аналогичный материал (не проиллюстрировано на чертеже). Согласно одному варианту осуществления, сетка 6a' может погружаться в предшественники 6b' второй секции 6', например, посредством вставки одного или нескольких армирующих элементов в конец трубки для транспортировки 8 (не проиллюстрировано на данном чертеже, см. фиг. 1A) перед введением расплавленных предшественников (не проиллюстрировано на чертеже), как описывается выше. Таким образом, когда введенные предшественники втягиваются в трубку для транспортировки 8 и охлаждаются (или, в качестве альтернативы, высушиваются и/или затвердевают), предшественники 6b' могу проникать сквозь сетку 6a' и/или окружать ее, и в результате этого один или несколько элементов внедряются во вторую секцию 6'.
[0125] Как проиллюстрировано на фиг. 2B, хитозановые армирующие частицы или наполнители 6a" могут присутствовать во второй секции 6". Например, хитозановые композиции могут перемешиваться со смесью расплавленных предшественников, а затем армирующие наполнители 6a" могут вводиться в дальний конец 4b первой секции 4 (не проиллюстрировано на чертеже) вместе с предшественниками 6b", например, с использованием вакуумного процесса, который описывается выше. Таким образом, материал наполнителя 6a" может распределяться статистически, практически равномерно или согласно желательному рисунку в объеме второй секции 6", и в результате этого повышается жесткость, уменьшается хрупкость и/или иным способом модифицируются свойства предшественников 6b" второй секции 6" желательным образом.
[0126] Как обсуждается выше, разбавители могут содержаться в композиции согласно некоторым вариантам осуществления. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, разбавители добавляются в композицию, в которой содержатся, например, расплавленные предшественники, перед введением в первую секцию 4, таким образом, что улучшается механическая прочность и/или целостность первой секции 6, и/или сокращается до минимума хрупкость второй секции 6.
[0127] Следует понимать, что форма любого из герметизирующих средств в настоящем документе может модифицироваться и превращаться в форму, которая является необходимой для регулируемой деформации. Соответствующие примеры представляют собой перевернутая Т-образная стартовая подставка мяча для гольфа, песочные часы, криволинейные или волнообразные поверхности, поперечные сечения трубы или сплошного стержня, эллиптическая, треугольная, квадратная, коническая, дисковая, многоугольная и другие формы (не проиллюстрированные на чертеже).
[0128] Как проиллюстрировано на фиг. 1, первая секция 4 и вторая секция 6 (или, в качестве альтернативы, секция 6, если не присутствует первая секция 4) может включать полость 5, которая проходит между ближним и дальним концами 4a, 4b первой секции 4 и через вторая секция 6, например, чтобы упрощалось введение герметизирующего средства 2. Например, полость 5 может иметь такие размеры, через нее проходил и в нее помещался входящий баллонный катетер или другой направляющий элемент, например, таким образом, что герметизирующее средство 2 может скользить или проходить относительно направляющего элемента, и/или направляющий элемент может направляться аксиально по отношению к герметизирующее средство. В качестве альтернативы, герметизирующее средство 2 может представлять собой практически непрерывный стержень из материала, например, таким образом, что герметизирующее средство 2 может вводиться в пункционное отверстие, и для этого используется картридж или челнок без направляющего элемента.
[0129] В качестве дополнения или в качестве альтернативы, если герметизирующее средство 2 включает полость 5, полость 5 может образовываться, когда образуется первая секция 4, например, если первая секция 4 свертывается из одного или нескольких листов или слоев материала или образуется посредством формования. В качестве альтернативы, полость 5 может образовываться посредством высверливания или удаления материала иным способом из уже изготовленной и затвердевшей первой секции 4, второй секции 6 или всего герметизирующего средства 2. Например, если изготавливается первая секция 4, и для этого используется свернутый лист, стержень или другой сердечник 9 (который может быть изготовлен аналогично трубке для транспортировки 8), который может вставляться через полость 5 перед тем, как вторая секция 6 вводится в дальний конец 4b, например, проходит из трубки для транспортировки 8, как проиллюстрировано на фиг. 1A. Таким образом, вторая секция 6 может подвергаться формованию и сплавлению с дальним концом 4b вокруг сердечника 9, например, внутри трубки для транспортировки 8. Сердечник 8 может удаляться, как только затвердевают расплавленные предшественники, и в результате этого образуется непрерывная полость, проходящая через вторую секцию 6 и первую секцию 4. В качестве альтернативы, часть полости 5, которая проходит через вторую секцию 6, может перфорироваться, высверливаться или иным способом изготавливаться после того, как вторая секция 6 образуется и сплавляется с первой секцией 5.
[0130] Размеры герметизирующего средства могут быть приспособлены для конкретного приложения (например, ширина и/или длина могут увеличиваться для герметизации пункционных отверстий большего размера, или ширина и/или длина могут уменьшаться для герметизации пункционных отверстий меньшего размера). Согласно нескольким вариантам осуществления, герметизирующее средство 2 имеет суммарную длину, составляющую от приблизительно трех до приблизительно двадцати миллиметров (от 3 до 20 мм), в том числе от приблизительно 3 до приблизительно 5 мм, от приблизительно 5 до приблизительно 7 мм, от приблизительно 7 до приблизительно 9 мм, от приблизительно 9 до приблизительно 11 мм, от приблизительно 11 до приблизительно 13 мм, от приблизительно 13 до приблизительно 15 мм, от приблизительно 15 до приблизительно 15,5 мм, от приблизительно 15,5 до приблизительно 16 мм, от приблизительно 16 до приблизительно 16,5 мм, от приблизительно 16,5 до приблизительно 17 мм, от приблизительно 17 до приблизительно 20 мм, или длина может принимать любое промежуточное значение. Могут также использоваться герметизирующие средства большей или меньшей длины, если это необходимо для конкретных приложений герметизации.
[0131] Вторая часть 6 герметизирующего средства может составлять любую процентную часть полной длины герметизирующего средства. Например, хотя согласно неограничительному варианту осуществления, который проиллюстрирован на фиг. 1, герметизирующее средство включает первую секцию 4, которая является значительно длиннее, чем вторая секция 6, следует понимать, что, в качестве альтернативы, секции 4, 6 могут иметь одинаковую длину, или вторая секция 6 может быть длиннее, чем первая секция 4. Согласно следующему альтернативному варианту осуществления, первая секция 4 может отсутствовать, и тогда вторая секция 6 может составлять всю длину герметизирующего средства 2 (не проиллюстрировано на чертеже), которое имеет длину, составляющую, например, приблизительно от трех до двадцати миллиметров (от 3 до 20 мм).
[0132] Например, первая секция 4 может иметь длину, составляющую приблизительно от нуля (если герметизирующее средство 2 полностью состоит из второй секции 6) до двадцати миллиметров (от 0 до 20 мм), например, приблизительно от пяти до двадцати миллиметров (от 5 до 20 мм), например, приблизительно пятнадцать миллиметров (15 мм). Вторая секция 6 может иметь такой же наружный диаметр, как первая секция 4, но он может иметь длину, которая является значительно меньше, составляя, например, приблизительно от нуля (если герметизирующее средство 2 состоит полностью из первой секции 4) до восьми миллиметров (от 0 до 8 мм), например, приблизительно пяти десятых миллиметра до пяти миллиметров (от 0,5 до 5,0 мм), например, приблизительно 1,5 миллиметра.
[0133] В зависимости от применения, наружный диаметр (или другой размер поперечного сечения) герметизирующего средства составляет от приблизительно одного миллиметра до приблизительно восьми миллиметров, в том числе от приблизительно 1 мм до приблизительно 3 мм, от приблизительно 3 мм до приблизительно 5 мм, от приблизительно 5 до приблизительно 8 мм, или присутствует любой диаметр или размер между перечисленными выше значениями. Например, согласно нескольким вариантам осуществления, поперечный размер герметизирующего средства составляет от приблизительно 1 до приблизительно 3 мм, в том числе от приблизительно 1 мм до приблизительно 1,25 мм, от приблизительно 1,25 мм до приблизительно 1,5 мм, от приблизительно 1,5 мм до приблизительно 1,75 мм, от приблизительно 1,75 мм до приблизительно 2 мм, от приблизительно 2 мм до приблизительно 2,5 мм, от приблизительно 2,5 мм до приблизительно 3 мм, или представляет собой любой размер между перечисленными выше значениями. Могут также использоваться герметизирующие средства, имеющие больший или меньший поперечный размер.
Устройства для установки герметизирующих средств
[0134] Рассмотрим фиг. 3A-3D, где проиллюстрировано устройство 710, которое, в общем, включает направляющий элемент 714 и картридж 716, находящийся на направляющем элементе 714, чтобы вводить расположенное в нем герметизирующее средство 2 в пункционное отверстие (не проиллюстрировано на чертеже). В картридже 716 могут находиться гильза 750 герметизирующего средства, в которой содержится герметизирующее средство 2 (которое может представлять собой любое герметизирующее средство, имеющее отличительные признаки, описанные в настоящем документе), и которая окружает дальний конец 734 опорного элемента 730, прилегающий к герметизирующему средству 2, и ручка или втулка 723 на ближнем конце 732 опорного элемента 730. Гильза 750 герметизирующего средства может включать имеющую относительно большой диаметр ближнюю часть 752, окружающую часть дальнего конца 734 опорного элемента 730 и имеющую, например, такой размер, что она примыкает или иным способом вступает в контакт с втулкой или ближним концом 783 направляющего катетера 780, таким образом, как проиллюстрировано на фиг. 3D, и имеющую относительно малый диаметр дальнюю часть 754 окружающую герметизирующее средство 2 и имеющую, например, такой размер, чтобы входить во втулку 783 и/или полость 786 направляющего катетера 780. Втулка 783 может включать полость, выполненную с возможностью обратимого приема имеющей малый диаметр части герметизирующего средства гильза. Картридж 716 может быть первоначально изготовлен таким образом, что гильза 750 герметизирующего средства и герметизирующее средство 2 располагаются так, что они непосредственно прилегают к направляющему элементу 746 направляющего элемента 714.
[0135] В ручке 723 может присутствовать наружная оболочка или кожух 772, окружающая внутреннюю оболочку или рамку 774 и один или несколько исполнительных механизмов 760-764, которые допускают и/или обеспечивают движение одного или нескольких компонентов устройства 710 относительно друг друга, как дополнительно описывается ниже. Как проиллюстрировано на чертеже, наружная оболочка 772 может включать первое отверстие или окно 773, внутри которого располагаются первый и второй исполнительные механизмы 760 и 762, и второе окно 775, внутри которого располагается третий исполнительный механизм 764. Отверстие 773 может включать один или несколько отличительных признаков для взаимодействия с первым и/или вторым исполнительными механизмами 760, 762, как дополнительно описывается ниже.
[0136] Внутренняя оболочка 774 может скользить в аксиальном направлении по отношению к наружной оболочке 772, например, между первоначальным ближним положением и дальним положением. Например, наружная оболочка 772 может включать раскладывающиеся половины или другие компоненты, которые могут соединяться друг с другом вокруг внутренней оболочки 774, таким образом, что соответствующие выступы и углубления (не проиллюстрированные на чертеже) позволяют внутренней оболочка 774 скользить в аксиальном направлении без значительного поперечного движения. Согласно примерному варианту осуществления, путем формования или иным способом на внутренних поверхностях наружной оболочки 772 могут изготавливаться один или несколько продолговатых выступов или рельсов (не проиллюстрированы на чертеже), которые могут находиться в скользящем соединении с углублениями или пазами (которые также не проиллюстрировано на чертеже) во внутренней оболочке 774.
[0137] Ручка 723 может включать наружный кожух 776, который составляет одно целое или иным способом отходит от наружной оболочки 772. Один или несколько фиксаторов или других деталей, таких как, например, пара зубцов 778, могут присутствовать на кожухе 776 для присоединения втулки 723 к направляющему катетеру, такому как интродуктор 780, который проиллюстрирован на фиг. 3D. Например, интродуктор 780 может включать втулку 783, которая включает пару гнезд 783a, которые проходят в аксиальном направлении вдоль противоположных сторон втулки 783. Зубцы 778 включают язычки или фиксаторы 778a, которые могут скользящим образом входить в гнезда 783a, например, когда устройство 710 вводится в интродуктор 780 в процессе применения, как описывается ниже. Относительная длина зубцов 778 и гнезд 783a устанавливается таким образом, что фиксаторы 783a проходят через гнезда 783a и выходят за их дальние концы. Фиксаторы 783a могут включать наклонные или сходящиеся дальние края, которые упрощают введение, и тупые ближние края, которые могут входить в дальние концы гнезд 783a, чтобы предотвращать обратное движение зубцов 778 через гнезда 783a, и в результате этого сочетается движения интродуктора 780 и наружной оболочки 772 втулки 723, что также подробно описывается ниже.
[0138] Как можно видеть на фиг. 3C, устройство 710 может включать состоящую из рейки и шестеренки конструкцию. Например, как проиллюстрировано на чертеже, рейка 766 может присоединяться к ближнему концу 732 опорного элемента 730 и скользящим образом входить в наружную и/или внутреннюю оболочки 772, 774. Шестеренка 768 может быть установлена с возможностью вращения на внутреннюю оболочку 774, к которой присоединяется рейка 766, посредством множества зацепляющихся зубьев 766a, 768a. Второй или опорный исполнительный механизм 762, например, кнопка, шарнирно присоединенная к внутренней оболочке 774, присоединяется к шестеренке 768, например, посредством зацепляющихся зубьев 762b, 768b, чтобы шестеренка 768 вращалась избирательным образом. Например, как дополнительно описывается ниже, второй исполнительный механизм 762 может опускаться, заставляя шестеренку 768 вращаться, и в результате этого рейка 766 продвигается дальше, и осуществляется перемещение опорного элемента 730.
[0139] Необязательно, как проиллюстрировано на чертеже, первый или блокирующий исполнительный механизм 760 может присутствовать на втулке 723, чтобы предотвращать относительное движение наружной и/или внутренней оболочек 772, 774 до тех пор, пока не активируется и/или ограничивается движение опорного элемента 730. Например, как наилучшим образом видно на фиг. 3C, блокирующий исполнительный механизм 760 может шарнирно устанавливаться на внутренней оболочке 774 и включать дальний конец 760a, который примыкает торцом или иным способом доходит до дальнего края 773b отверстия 773 в наружной оболочке 772. В результате этого внутренняя оболочка 774 может практически фиксироваться в ближнем положении и не может продвигаться в направлении дальнего положения до тех пор, пока блокирующий исполнительный механизм 760 не приводится в действие, чтобы отсоединить дальний конец 760a исполнительного механизма 760 от дальнего края 773b отверстия 773.
[0140] В качестве дополнения или в качестве альтернативы, первый исполнительный механизм 760 может включать фиксатор или другой блокирующий элемент 760b, который избирательно блокирует опорный элемент 730 по отношению к внутренней оболочке 774. Например, как проиллюстрировано на фиг. 3C, фиксатор 760b проходит внутрь от первого исполнительного механизма 760, с которым не соединяется какой-либо другой элемент. Когда первый исполнительный механизм 760 приводится в действие, т.е. направляется внутрь, чтобы отсоединить дальний конец 760a исполнительного механизма 760 от дальнего края 773b наружной оболочки 772, фиксатор 760b может падать вниз во внутреннюю оболочку 774. Как обсуждается в настоящем документе, как только части внутренней и наружной оболочки 774, 772 становятся подвижными по отношению друг к другу, ручка 723 может перемещаться вблизи, заставляя наружный интродуктор 780 втягиваться и открывать герметизирующее средство.
[0141] После того, как опорный исполнительный механизм 762 затем приводится в действие, рейка 766 может двигаться, заставляя опорный элемент 730 вводить герметизирующее средство в артериотомное отверстие, как описывается в настоящем документе, до тех пор, пока дальний конец 766b рейки 766 не проходит под фиксатором 760b, и фиксатор 760b блокируется в гнезде (не проиллюстрировано на чертеже). Когда фиксатор 760b блокируется в гнезде, рейка 766 не может направляться в ближнюю сторону, и в результате этого предотвращается ближнее движение опорного элемента 730, присоединенного к рейке 766.
[0142] Устройство 710 может также включать третий или баллонный втягивающий исполнительный механизм 764, например, чтобы избирательно втягивать направляющий элемент 746 через герметизирующее средство 2 после его размещения. Например, как проиллюстрировано на фиг. 3C, третий исполнительный механизм 764 может скользящим образом устанавливаться на внутренней оболочке 774 и может избирательно присоединяться к втулке 748 направляющего элемента 714.
[0143] Первоначально третий исполнительный механизм 764 может соединяться с внутренней оболочкой 774, но может отсоединяться от внутренней оболочки 774, как только размещается и/или вводится герметизирующее средство 2. Например, как наилучшим образом видно на фиг. 3C, третий исполнительный механизм 764 может включать третий рычаг 764c, который может отсоединяться от внутренней оболочки 774 таким образом, что ближнее движение третьего исполнительного механизма 764 по отношению к наружной и/или внутренней оболочкам 772, 774 вызывает аналогичное ближнее движение втулки 748, и в результате этого направляющий элемент 746 перемещается к ближнему концу.
[0144] Кроме того, третий исполнительный механизм 764 может включать второй рычаг 764b, который может скользящим образом располагаться вблизи ближнего конца 766c рейки 766. Когда второй рычаг 764b занимает такое положение, третий рычаг 764c может оставаться соединенным с втулкой 748. Когда рейка 766 направляется к дальнему концу, например, посредством приведения в действие второго исполнительного механизма 762, второй рычаг 764b может скользить от ближнего конца 766c рейки 766, и в результате этого третий рычаг 764c отсоединяется от внутренней оболочки 774. Например, как проиллюстрировано на чертеже, пружина или другой сжимающийся механизм 764a может устанавливаться на третьем исполнительном механизме 764 (или необязательно, на наружной оболочке 772), чтобы отводить второй рычаг 764b наружу, когда рейка 766 направляется к дальнему концу, чтобы отсоединить второй рычаг 764b от ближнего конца 766c рейки 766. Кроме того, пружина или сжимающийся механизм 764a может потребовать опускания исполнительного механизма, чтобы третий рычаг 764c отсоединялся от внутренней оболочки, и в результате этого предотвращалось случайное движение направляющего элемента 746. После этого третий исполнительный механизм 764 может направляться к ближнему концу, чтобы втягивались втулка 748 и направляющий элемент 746.
[0145] Устройство 710 может использоваться для введения герметизирующего средства 2 в пункционное отверстие, например, сообщающееся с полостью тела внутри организма пациента. Первоначально направляющий катетер 780, который проиллюстрирован на фиг. 3D может проходить через пункционное отверстие в полость тела.
[0146] Необязательно направляющий катетер 780 может присутствовать в качестве части системы интродуктора, которая включает, например, расширитель 790 и проволочный направитель 799, и/или системы, также включающей устройство 710. Расширитель 790 может включать ближний конец 792 и дальний конец 794 и имеет такие размеры, чтобы скользящим образом проходить через полость 786 направляющего катетера 780, который имеет, например, сужающийся, атравматический и/или другой дальний конец, чтобы упрощалось введение расширителя 790 и направляющего катетера 780 в пункционное отверстие (не проиллюстрировано на чертеже), например, по проволочному направителю 799. Как проиллюстрировано на чертеже, расширитель 790 может включать ближнюю оболочку 796, содержащую зубцы 798 и фиксаторы 798a, имеющие конфигурацию, аналогичную наружной оболочке 776 устройства 710. Расширитель 790 может вводиться во втулку 783 и полость 786 направляющего катетера 780 до тех пор, пока зубцы 798 не входят, а фиксаторы 798a не выходят из каналов 783a во втулке 783.
[0147] Таким образом, расширитель 790 и направляющий катетер 780 могут присоединяться друг к другу так, что проволочный направитель 799 (уже введенный через пункционное отверстие в полость тела, который не проиллюстрирован на чертеже и описывается в других частях настоящего документа) может быть возвращен в дальний конец 794 и полость 796 расширителя 790, чтобы вводить расширитель 790 и направляющий катетер 780 в пункционное отверстие. Как только направляющий катетер 780 занимает желательное положение, зубцы 798 могут сжиматься внутрь и отсоединять фиксаторы 798a от гнезд 783a, чтобы обеспечить извлечение расширителя 790 из полости 796 направляющего катетера 790. Направляющий катетер 780 может затем использоваться для доступа в полость тела и осуществления одной или нескольких процедур, которые описываются в других частях настоящего документа.
[0148] Когда оказывается желательной герметизация пункционного отверстия, любые инструменты, которые вводятся через направляющий катетер 780, могут извлекаться, и устройство 710 может быть подготовлено, например, как проиллюстрировано на фиг. 3A и 3B. Когда направляющий элемент 746 деформируется, дальний конец 744 направляющего элемента 714 может направляться через полость 786 во втулку 783 направляющего катетера 780 и в полость тела. Поскольку гильза 750 герметизирующего средства и герметизирующее средство 2 располагаются в непосредственной близости к направляющему элементу 746, когда дальний конец 744 входит в направляющий катетер 780, гильза 750 может вступать в контакт с направляющим катетером 780, что может предотвращать дальнейшее продвижение гильзы 750. Например, дальняя часть 754 гильзы 750 может, по меньшей мере, частично входить во втулку 783 направляющего катетера 780, и ближняя часть 752 гильзы 750 может примыкать торцом к втулке 783, и в результате этого предотвращается дальнейшее продвижение гильзы 750. Если гильза 450 обратимо присоединяется к опорному элементу 730, продвижение направляющего элемента 714 может отсоединять гильзу 750 от дальнего конца 734 опорного элемента 730.
[0149] Направляющий элемент 714 может перемещаться дополнительно в направляющий катетер 780, и в результате этого гильза 750 может оставаться практически неподвижной по отношению к направляющему катетеру 780 и, следовательно, скользить к ближнему концу по опорному элементу 730. Таким образом, дальний конец 734 опорного элемента 730 может выходить из дальней части 754 гильзы 750 и входить в полость 786 направляющего катетера, и в результате этого герметизирующее средство 2 выводится из гильзы 750 и поступает в полость 786 направляющего катетера. Необязательно дальняя часть 754 гильзы 750 может иметь достаточную длину и/или другие отличительные признаки, чтобы, по меньшей мере, частично открывать один или несколько клапанов (не проиллюстрировано на чертеже) внутри втулки 783 направляющего катетера, например, чтобы упрощать введение герметизирующего средства 2 и дальнего конца 734 опорного элемента 730 в полость 786 направляющего катетера. Таким образом, гильза 750 может защищать герметизирующее средство 2 до тех пор, пока герметизирующее средство 2 не проходит через втулку 783 и любые содержащиеся в ней клапаны в полость 786 направляющего катетера 780.
[0150] Направляющий элемент 714 может затем продвигаться до тех пор, пока направляющий элемент 746 не проходит за дальний конец 784 направляющего катетера 780, т.е. в полость тела. Когда это происходит, зубцы 778 на наружной оболочке 776 могут направляться и входить в гнезда 783a на втулке 783 направляющего катетера, например, до тех пор, пока фиксаторы 778a не входят в дальние концы гнезд 783a, как описывается выше. Когда фиксаторы 778a входят в гнезда 783a, направляющий катетер 780 и наружная оболочка 772 могут присоединяться друг к другу таким образом, что они перемещаются совместно.
[0151] Относительная длина направляющего элемента 714 и направляющего катетера 780 может устанавливаться таким образом, что герметизирующее средство 2 остается внутри полости 786 направляющего катетера, например, ближе к дальнему концу 784 направляющего катетера 780, в то время как направляющий элемент 746 открывается за дальним концом 784. Направляющий элемент 746 может затем расширяться, например, посредством раздувания направляющего элемента 746 с использованием текучей среды из шприца 148. Все устройство 710 и направляющий катетер 780 могут затем втягиваться (независимо от того, осуществляется ли манипуляция втулкой 723 устройства или втулкой 783 направляющего катетера) до тех пор, пока расширенный направляющий элемент 746 не вступает в контакт со стенкой полости тела в окрестности пункционного отверстия.
[0152] Когда первый исполнительный механизм 760 располагается надлежащим образом, он может приводиться в действие для раздельного движения наружного и внутреннего элементов 772, 774. Например, когда придерживается наружная оболочка 772, первый исполнительный механизм 760 может прижиматься внутрь для отсоединения дальнего конца 760a первого исполнительного механизма 760 от дальнего конца 773b наружной оболочки 772, а затем наружная оболочка 772 может втягиваться к ближнему концу, т.е. от пациента и пункционного отверстия. Когда внутренняя оболочка 774 присоединяется к направляющему элементу 714 и опорному элементу 730, это действие заставляет внутреннюю оболочку 774 скользить внутри наружной оболочки 772, т.е. из ближнего положения (проиллюстрировано на фиг. 3A-3C) в дальнее положение, и в результате этого направляющий катетер 780 втягивается относительно опорного элемента 730, и герметизирующее средство 2 открывается внутри пункционного отверстия в окрестности направляющего элемента 746.
[0153] Когда внутренняя оболочка 774 занимает дальнее положение, второй исполнительный механизм 762 может приводиться в действие, чтобы перемешать опорный элемент 730, например, в целях введения или прижатия герметизирующего средства 2 к расширенному направляющему элементу 746 и/или наружной стенке полости тела, например, через артериотомное отверстие. Например, как представляет, в частности, фиг. 3C, второй исполнительный механизм 762 может прижиматься внутрь, и в результате этого вращается шестеренка 768, перемещается рейка 766, и, следовательно, перемещается опорный элемент 730, направляя дальний конец 734 к направляющему элементу 746, и между ними сжимается, герметизирующее средство 2.
[0154] Второй исполнительный механизм 762 может необязательно включать один или несколько элементов, таких как, например, язычки или фиксаторы 762a, которые могут соединяться с наружной оболочкой 772, когда второй исполнительный механизм 762 является полностью нажатым. Например, как проиллюстрировано на фиг. 3A и 3B, отверстие 773 в наружной оболочке 772 может включать одно или несколько гнезд или углублений 773a, которые могут совмещаться с язычками 762a на втором исполнительном механизме 762, когда внутренняя оболочка 774 направляется до конца в дальнее положение. Когда язычки 762a помещаются внутри гнезд 773a, внутренняя оболочка 774 не может перемещаться к ближнему концу по отношению к наружной оболочке 772, и в результате этого наружная и внутренняя оболочки 772, 774 фиксируются по отношению друг к другу.
[0155] Когда герметизирующее средство 2 остается открытым в течение достаточного времени и/или вводится опорным элементом 730, направляющий элемент 746 может деформироваться, и направляющий элемент 714, извлекается из полости тела, например, посредством вытягивания деформированного направляющего элемента 746 через герметизирующее средство 2 и опорный элемент 730. Например, направляющий элемент 746 может сдуваться с использованием шприца 148, а затем третий исполнительный механизм 764 может приводиться в действие, чтобы выводить деформированный направляющий элемент 746 через герметизирующее средство 2 и вводить его в дальний конец 734 опорного элемента 730.
[0156] Необязательно, как описывается выше, третий исполнительный механизм 764 может оставаться соединенным с внутренней оболочкой 774 до тех пор, пока рейка 766 не продвигается в достаточной степени, чтобы высвобождать третий рычаг 764c третьего исполнительного механизма. После этого движение к ближнему концу третьего исполнительного механизма 764 по отношению к наружной и внутренней оболочкам 772, 774 заставляет втулку 748 и весь направляющий элемент 714 также перемещаться к ближнему концу, и в результате этого направляющий элемент 746 выводится через герметизирующее средство 2 в дальний конец 734 опорного элемента 730. Длина отверстия 775 в наружной оболочке 772 может быть такой, чтобы направляющий элемент 746 вытягивался на желательный расстояние в дальний конец 734.
[0157] Когда направляющий элемент 746 вытягивается через герметизирующее средство 2, все устройство 710 может вытягиваться, выводя опорный элемент 730 из пункционного отверстия и оставляя герметизирующее средство 2 внутри пункционного отверстия.
[0158] Фиг. 4A-4F схематически иллюстрируют способ введения герметизирующего средства из еще одного устройства 810 в артериотомное отверстие. Устройство 810 может включать любой из отличительных признаков, которые описываются в связи с устройством 710. Например, устройство 810 может включать герметизирующее средство 2, расположенное в дальней части направляющего блока 814. Направляющий блок 814 проходит через пункционное отверстие в кровеносный сосуд таким образом, что направляющий элемент 856 находится внутри полости сосуда, а герметизирующее средство 2 находится снаружи стенки сосуда (фиг. 4A). Расширяющийся направляющий элемент 846 фиксирует устройство 810 относительно артериотомного отверстия (фиг. 4B). Когда вытягивается направляющий катетер 880, герметизирующее средство 2 открывается в артериотомном отверстии (фиг. 4C), и перемещающийся опорный элемента 830 вводит герметизирующее средство 2 (фиг. 4D). После того, как направляющий элемент 846 сдувается (фиг. 4E), направляющий элемент 846 может перемещаться к ближнему концу через герметизирующее средство 2 (фиг. 4F), оставляя герметизирующее средство 2 снаружи сосуда. Опорный элемент 830 может сохранять положение герметизирующего средства 2 в то время, когда вытягивается направляющий элемент 846. После того как направляющий элемент 846 вытягивается, все устройство 810, включающее направляющий катетер 880 и направляющий блок 814, может извлекаться из тела пациента. Устройство 810 и способы использования устройства 810 подробно описываются ниже.
[0159] Как проиллюстрировано на фиг. 4A-4F, устройство 810 может включать ручку 823. Ручка 823 может включать наружную оболочку 872 и внутреннюю оболочку 874. Наружная оболочка 872 может перемещаться по отношению к внутренней оболочке 874, например, когда направляющий катетер 880 перемещается к ближнему концу по отношению к направляющему блоку 814.
[0160] Ручка 823 может включать один или несколько исполнительных механизмов для регулирования устройства 810. Каждый исполнительный механизм может регулировать один или несколько функций устройства 810. Один или несколько исполнительных механизмов могут занимать любое положение вдоль ручки 823. На фиг. 4A-4F исполнительные механизмы 860, 862, 864 и 848 располагаются вдоль ручки 823 в зависимости от стадия процедуры, которую регулирует каждый исполнительный механизм. Конфигурация исполнительных механизмов, которые проиллюстрированы на фиг. 4A-4F устраняет путаницу, связанную с эксплуатацией устройства 810, потому что пользователь должен только перемещать свою руку к ближнему концу для каждой последующей стадии процедуры. Хотя фиг. 4A-4E иллюстрируют четыре исполнительных механизма 860, 862, 864 и 848, для осуществления таких же функций может использоваться меньшее или большее число исполнительных механизмов.
[0161] В устройство 810 может присутствовать нагнетательная линия 48c. Нагнетательная линия 48c находится в гидравлическом сообщении с направляющим элементом 846. К нагнетательной линии 48c присоединяется шприц 148 или другое устройство для введения текучей среды в направляющий элемент 846.
[0162] Устройство 810 может включать первый исполнительный механизм 860, чтобы регулировать движение текучей среды через нагнетательную линию 48c. Первый исполнительный механизм 860 перемещается между открытым положением и закрытым положением. Как проиллюстрировано на фиг. 4A, когда первый исполнительный механизм 860 находится в открытом положении, шприц 148 может вводить текучую среду через нагнетательную линию 48c, чтобы расширялся направляющий элемент 846. На фиг. 4B первый исполнительный механизм 860 перемещается в закрытое положение и ограничивает движение текучей среды через нагнетательную линию 48c, чтобы сохранять расширенное состояние направляющего элемента 846. После того, как направляющий элемент 846 расширяется, устройство 810 перемещается к ближнему концу, таким образом, что направляющий элемент 846 находится в окрестности артериотомного отверстия.
[0163] Устройство 810 может включать второй исполнительный механизм 862, который регулирует движение направляющего катетера 880 по отношению к направляющему блоку 814. Второй исполнительный механизм 862 перемещается между первым положением и вторым положением. В первом положении (фиг. 4A и 4B), направляющий катетер 880 не может перемещаться по отношению к направляющему блоку 814, и, таким образом, предотвращается случайное воздействие герметизирующего средства 2. Перемещение второй исполнительный механизм 862 из первого положения во второе положение, как проиллюстрировано на фиг. 4C, позволяет направляющему катетеру 880 перемещаться по отношению к направляющему блоку 814. Втягивание направляющего катетера 880 открывает герметизирующее средство 2 в артериотомное отверстие, в то время как направляющий блок 814 остается неподвижным. Втягивание направляющего катетера 880 может также заставлять часть наружной оболочки 872, по меньшей мере, частично покрывать второй исполнительный механизм 862.
[0164] Устройство 810 может включать блокирующий механизм, который предотвращает перемещение внутренней оболочки 874 по отношению к наружной оболочке 872. Когда направляющий катетер 880 втягивается, наружная оболочка 872 перемещается между первым положением и вторым положением. Когда наружная оболочка 872 находится в первом положении (фиг. 4A и 4B), внутренняя оболочка 874 может перемещаться по отношению к наружной оболочке 872. Когда наружная оболочка 872 находится во втором положении (фиг. 4C), внутренняя оболочка 874 оказывается неспособной перемещаться к ближнему концу по отношению к наружной оболочке 872.
[0165] Как проиллюстрировано на фиг. 4C и 4D, устройство 810 может включать третий исполнительный механизм 864. Третий исполнительный механизм 864 перемещается между первым положением и вторым положением. Перемещение третьего исполнительного механизма 864 из первого положения во второе положение перемещает опорный элемент 830, чтобы уплотнялось герметизирующее средство 2. Уплотнение, герметизирующее средство 2, может предотвращать существенное движение герметизирующего средства 2 и способствовать остановке кровотечения.
[0166] Перемещение третьего исполнительного механизма 864 из первого положения во второе положение может высвобождать предохранительный фиксатор 816. Предохранительный фиксатор 816 предотвращает случайно втягивание направляющего блока 814 перед уплотнением герметизирующего средства 2. Высвобождение предохранительного фиксатора 816 позволяет, по меньшей мере, части направляющего блока 814 перемещаться к ближнему концу по отношению к опорному элементу 830.
[0167] Устройство может включать четвертый исполнительный механизм 848, способный перемещаться между первым положением и вторым положением. Разблокирование фиксатора втягивания 816 обеспечивает движение четвертого исполнительного механизма 848. При перемещении четвертого исполнительного механизма 848 из первого положения во второе положение втягивается, по меньшей мере, часть направляющего блока 814 по отношению к опорному элементу 830.
[0168] На фиг. 4E первый исполнительный механизм 860 перемещается в открытое положение, обеспечивая движение текучей среды через нагнетательную линию 48c. Когда первый исполнительный механизм 860 находится в открытом положении, шприц 148 может сдувать направляющий элемент 846. На фиг. 4F направляющий элемент 814 втягивается через герметизирующее средство 2, таким образом, что все устройство 810 может быть извлечено из организма пациента.
[0169] Как описывается выше, устройство 810 может включать приведение в действие механизма, который регулирует движение текучей среды в направляющий элемент 846. Приводящий в действие механизм может включать любые из отличительных признаков, которые описываются ниже в связи с фиг. 5A-7B, индивидуально или в сочетании друг с другом.
[0170] Фиг. 5A и 5B иллюстрируют первый исполнительный механизм 860a, который перемещается между открытым положением и закрытым положением. Фиг. 5A-1 и 5B-1 иллюстрируют изображение поперечного сечения нагнетательной линии 48a. Наружная оболочка 872a ручки включает отверстие, через которое проходит часть первого исполнительного механизма 860a. На фиг. 5A и 5B первый исполнительный механизм 860a представляет собой клапан, но первый исполнительный механизм 860a и клапан могут также представлять собой отдельные компоненты. Клапан может включать сжимающий механизм, который ограничивает движение текучей среды через нагнетательную линию 48a.
[0171] Первый исполнительный механизм 860a может перемещаться между открытым положением (фиг. 5A) и закрытым положением (фиг. 5B). В открытом положении, текучая среда может протекать через нагнетательную линию 48a. В закрытой конфигурации текучая среда не может протекать через нагнетательную линию 48a. Хотя фиг. 5A и 5B иллюстрируют первый исполнительный механизм 860a, представляющий собой качающийся рычаг, первый исполнительный механизм 860a может присутствовать и в других формах.
[0172] Фиг. 6A и 6B иллюстрируют устройство, имеющее первый исполнительный механизм 860b и сдувающий исполнительный механизм 866b. Фиг. 6A-1 и 6B-1 иллюстрируют изображения поперечных сечений нагнетательной линии 48b. Соединительная часть 867b присоединяет первый исполнительный механизм 860b к сдувающему исполнительному механизму 866b. Хотя соединительная часть 867b, которая проиллюстрирована на фиг. 6A и 6B, включает множество соединительных элементов, соединительная часть 867b может включать только один соединительный элемент (см. фиг. 6E-6F). Наружная оболочка 872b включает два отверстия, через которые проходят часть первого исполнительного механизма 860b и сдувающий исполнительный механизм 866b.
[0173] Аналогичный фиг. 5A и 5B, первый исполнительный механизм 860b может перемещаться из первого положения во второе положение, чтобы ограничивать движение текучей среды через нагнетательную линию 48b. Перемещение первого исполнительного механизма 860b из первого положения во второе положение заставляет сдувающий исполнительный механизм 866b перемещаться из первого положения во второе положение. Перемещение сдувающего исполнительного механизма 866b из второго положения в первое положение заставляет первый исполнительный механизм 860b перемещаться из второго положения в открытое положение, чтобы обеспечивалось движение текучей среды через нагнетательную линию 48b.
[0174] Аналогично фиг. 6A и 6B, на фиг. 6C и 6D, могут присутствовать первый исполнительный механизм 860c и сдувающий исполнительный механизм 866c, которые соединяются посредством соединительной части 867c. Соединительная часть 867c может включать один или несколько соединительных элементов. В отличие от фиг. 6A и 6B, первый исполнительный механизм 860c и сдувающий исполнительный механизм 866c отличаются от клапана 884c. Например, клапан 884c может располагаться дальше от первого исполнительного механизма 860c и сдувающего исполнительного механизма 866c.
[0175] Первый исполнительный механизм 860c может перемещаться из первого положения во второе положение, чтобы закрывался клапан 884c, и ограничивалось движение текучей среды через нагнетательную линию. Перемещение первого исполнительного механизма 860c из первого положения во второе положение заставляет сдувающий исполнительный механизм 866c перемещаться из первого положения во второе положение. Перемещение сдувающего исполнительного механизма из второго положения в первое положение заставляет первый исполнительный механизм 860c перемещаться из второго положения в первое положение и открывать клапан 884c.
[0176] Аналогично фиг. 6A-D, на фиг. 6E и 6F могут присутствовать первый исполнительный механизм 860d и сдувающий исполнительный механизм 866d, которые соединяются посредством соединительной части 867d. В отличие от фиг. 6A и 6B, соединительная часть 867d включает только один соединительный элемент. Кроме того, аналогично фиг. 6C и 6D, первый исполнительный механизм 860d и сдувающий исполнительный механизм 866d отличаются от клапана 884d. Например, клапан 884d может располагаться дальше от первого исполнительного механизма 860d и сдувающего исполнительного механизма 866d.
[0177] Первый исполнительный механизм 860d может перемещаться из первого положения во второе положение, чтобы закрывался клапан 884d, и ограничивалось движение текучей среды через нагнетательную линию. Перемещение первого исполнительного механизма 860d из первого положения во второе положение заставляет сдувающий исполнительный механизм 866d перемещаться из первого положения во второе положение. Перемещение сдувающего исполнительного механизма из второго положения в первое положение заставляет первый исполнительный механизм 860d перемещаться из второго положения в первое положение и открывать клапан 884d.
[0178] Устройство, имеющее первый исполнительный механизм и сдувающий исполнительный механизм, может оказываться пригодным для использования в целях сокращения до минимума путаницы, связанно с эксплуатацией устройства. Например, если устройство включает дополнительные исполнительные механизмы, которые регулируют стадии, осуществляемые между раздуванием и сдуванием направляющего элемента, эти дополнительные исполнительные механизмы могут располагаться вдоль ручки между первым исполнительным механизмом и сдувающим исполнительным механизмом. Исполнительные механизмы могут располагаться в зависимости от стадии процедуры, которую регулирует каждый исполнительный механизм, таким образом, что пользователь может перемещать свою руку к ближнему концу для каждой последующей стадии процедуры. Сдувающий исполнительный механизм может располагаться у ближнего конца дополнительных исполнительных механизмов, потому что сдувание направляющего элемента представляет собой конечную стадию перед вытягиванием устройства.
[0179] Как описывается выше, первый исполнительный механизм и клапан могут представлять собой отдельные компоненты. Как проиллюстрировано на фиг. 7A-B, первый исполнительный механизм 960 перемещается между первым положением и вторым положением, чтобы регулировать положение клапана 961. Когда первый исполнительный механизм 960 перемещается из первого положения (фиг. 7A) во второе положение (фиг. 7B), клапан 961 из открытого положения перемещается в закрытом положении. В закрытом положении клапан 961 ограничивает движение текучей среды через нагнетательную линию 948. Фиг. 7A-1 и 7A-2 иллюстрируют изображение поперечных сечений нагнетательной линии 948, которая перемещается из открытой конфигурации в закрытую конфигурацию. Когда первый исполнительный механизм 960 перемещается из второго положения в первое положение, клапан 961 перемещается из закрытого положения в открытое положение, и, таким образом, обеспечивается движение текучей среды через нагнетательную линию 948.
[0180] Первый исполнительный механизм 960 может представлять собой рычаг. Стержень соединяет первый исполнительный механизм 960 и клапан 961. Клапан 961 может представлять золотниковый клапан, имеющий сжимающий механизм, который ограничивает движение текучей среды через нагнетательную линию 948. Когда первый исполнительный механизм 960 перемещается между первым положением и вторым положением клапан 961 линейно скользит между открытым положением и закрытым положением. Хотя фиг. 7A-B иллюстрируют первый исполнительный механизм 960, представляющий собой рычаг, устройство может включать любой другой механизм, способный перемещать клапан 961, такой как состоящий из рейки и шестеренки механизм, кулачковый механизм, или любой другой исполнительный механизм.
[0181] Устройство 810 может включать второй исполнительный механизм 862, который регулирует движение направляющего катетера 880 по отношению к направляющему блоку 814. Наружная оболочка 872 может включать отверстие, через которое проходит, по меньшей мере, часть второго исполнительного механизма 862. Как проиллюстрировано на фиг. 8A и 8B, второй исполнительный механизм 862 может представлять собой кнопку, приводимую в действие пружиной.
[0182] Второй исполнительный механизм 862a перемещается между первым положением (фиг. 8A) и вторым положением (фиг. 8B). Когда второй исполнительный механизм 862a находится в первом положении, второй исполнительный механизм 862a предотвращает движение к ближнему концу направляющего катетера по отношению к направляющему блоку. Когда второй исполнительный механизм 862a находится во втором положении, направляющий катетер может перемещаться к ближнему концу по отношению к направляющему блоку. Когда направляющий катетер перемещается к ближнему концу, наружная оболочка 872a предотвращает перемещение в первое положение второго исполнительного механизма 862a. Хотя второй исполнительный механизм 862a, который проиллюстрирован на фиг. 8A и 8B, включает пружинный механизм 868a, может использоваться любой другой блокирующий механизм, описанный в настоящем документе, чтобы регулировать движение направляющего катетера по отношению к направляющему блоку.
[0183] Как проиллюстрировано на фиг. 9A и 9B, второй исполнительный механизм 862b может включать фиксатор 869b. Когда второй исполнительный механизм 862b находится в первом положении (фиг. 9A), направляющий катетер не может перемещаться по отношению к направляющему блоку. Когда второй исполнительный механизм 862b находится во втором положении (фиг. 9B), фиксатор 869b блокирует второй исполнительный механизм 862b в нажатом положении, таким образом, позволяя направляющему катетеру перемещаться к ближнему концу по отношению к направляющему блоку. Когда направляющий катетер перемещается к ближнему концу, наружная оболочка 872b перемещается по второму исполнительному механизму 862b, и второй исполнительный механизм 862b остается в нажатом состоянии.
[0184] Устройство 810 может также включать механизм, чтобы ограничивать расстояние, на которое направляющий катетер 880 может перемещаться по отношению к направляющему блоку 814. Например, как проиллюстрировано на фиг. 8B и 8B, направляющий катетер может перемещаться только до тех пор, пока дальний конец внутренней оболочки 874 примыкает к дальнему концу наружной оболочки 872 или к другому элементу ручки 823.
[0185] Как описывается выше, ручка 823 может включать блокирующий механизм, которым блокируется внутренняя оболочка 874 по отношению к наружной оболочке 872. Как проиллюстрировано на фиг. 4A-4F, блокирующий механизм может включать один или несколько выпуклостей 863, расположенных вдоль внутренней стенки наружной оболочки 872, и один или несколько эластичных элементов 875, расположенных на внутренней оболочке 874. Когда направляющий катетер 880 перемещается к ближнему концу, один или несколько эластичных элементов 875 сгибаются внутрь и перемещаются вдоль одной или нескольких выпуклостей 863. После того, как один или несколько эластичных элементов 875 перемещаются вдоль одной или нескольких выпуклостей 863, внутренняя оболочка 874 оказывается неспособной перемещаться к ближнему концу по отношению к наружной оболочке 872.
[0186] На фиг. 10A и 10B блокирующий механизм включает, по меньшей мере, две выпуклости 863 вдоль внутренней стенки наружной оболочки 872 и, по меньшей мере, два эластичных элемента 875, расположенных у ближнего конца внутренней оболочки 874. Эластичные элементы 875 обладают способностью изгиба внутрь для перемещения к дальнему концу вдоль одной или нескольких выпуклостей 863. Когда направляющий катетер 880 вытягивается, эластичные элементы 875 сгибаются внутрь и перемещаются вдоль выпуклостей 863. После того, как эластичные элементы 875 перемещаются вдоль выпуклостей, внутренняя оболочка 874 не может перемещаться к ближнему концу по отношению к наружной оболочке 872.
[0187] В качестве альтернативы, блокирующий механизм может включать одну или несколько выпуклостей 863, расположенных на внутренней оболочке 874 и один или несколько эластичных элементов, расположенных вдоль внутренней стенки наружной оболочки 872. Может также использоваться и другие блокирующие механизмы, которые описываются в настоящем документе, чтобы блокировать внутреннюю оболочку 874 по отношению к наружной оболочке 872.
[0188] Устройство 810 может включать механизм, который высвобождает направляющий блок 814 от внутренней оболочки 874. Высвобождение направляющего блока 814 позволяет направляющему блоку 814 перемещаться к ближнему концу, сохраняя при этом положение опорного элемента 830. В качестве альтернативы, устройство 810 может включать механизм, который высвобождает внутреннюю оболочку от наружной оболочки.
[0189] Фиг. 11A-11C иллюстрируют механизм, который предотвращает перемещение опорного элемента 830 перед тем, как втягивается наружный направляющий катетер 880. Как проиллюстрировано на фиг. 11 A, блокирующий механизм может представлять собой язычок 873, который предотвращает движение третьего исполнительного механизма 864. Однако после того, как направляющий катетер 880 перемещается к ближнему концу (фиг. 11B), язычок 873 перемещается к ближнему концу, обеспечивая движение третьего исполнительного механизма 864 из первого положения (фиг. 1 IB) во второе положение (фиг. 11C). Могут также использоваться и другие блокирующие механизмы, которые описываются в настоящем документе, чтобы предотвращать перемещение опорного элемента 830.
[0190] Фиг. 12A и 12B иллюстрируют один механизм для перемещения опорного элемента 830. Перемещение третий исполнительный механизм 864 из первого положения во второе положение заставляет соединительный элемент 865 продвигаться и перемещать опорный элемент 830. Опорный элемент 830 может перемещаться до тех пор, пока часть опорного элемента 830 не упирается в элемент ручки, такой как дальний конец внутренней оболочки 874 или наружной оболочки 872. Расстояние, на которое может перемещаться опорный элемент 830, может также ограничиваться расстоянием, которое может проходить соединительный элемент 865.
[0191] Фиг. 13A и 13B иллюстрируют устройство 810, имеющее пружинный элемент 870. Перемещение третьего исполнительного механизма 864 из первого положения во второе положение заставляет пружинный элемент 870 расширяться и перемещать опорный элемент 830 к дальнему концу. Опорный элемент 830 может перемещаться до тех пор, пока часть опорного элемента 830 не упирается в элемент ручки, такой как дальний конец внутренней оболочки 874 или наружной оболочки 872. Расстояние, на которое может перемещаться опорный элемент 830, может также ограничиваться расстоянием, на которое может расширяться пружинный элемент 870. Чтобы перемещался опорный элемент 830, могут использоваться и другие механизмы, такие как содержащий рейку и шестеренку механизм, описанный в связи с устройством 710, или любой другой исполнительный механизм.
[0192] Как описывается выше, устройство 810 может включать предохранительный фиксатор 816, который блокирует положение направляющего блока 814 по отношению к внутренней оболочке 874. Перемещение третьего исполнительного механизма 864 из первого положения во второе положение может высвобождать предохранительный фиксатор 816 посредством перемещения рычаг 817 из первого положения во второе положение. Когда рычаг 817 находится во втором положении, направляющий блок 814 может перемещаться по отношению к наружной оболочке 872. Втягивание четвертого исполнительного механизма 848 направляющего блока 814 заставляет направляющий блок 814 втягиваться вдоль герметизирующего средства 2. Опорный элемент 830 может сохранять положение герметизирующего средства 2, в то время как втягивается направляющий блок 814. После того, как направляющий элемент 814 втягивается, все устройство 810 может извлекаться из организма пациента. Могут также использоваться и другие блокирующие механизмы, которые описываются в настоящем документе, чтобы блокировать положение направляющего блока 814 по отношению к внутренней оболочке 874.
[0193] Фиг. 15A-15F схематически иллюстрируют способ введения герметизирующего средства, аналогичный способу, который проиллюстрирован на фиг. 4A-4F. Однако как описывается выше, в ручке 823 не обязательно должны присутствовать четыре исполнительных механизма 860, 862, 864 и 848. Например, как проиллюстрировано на фиг. 15A-15F, в ручке не присутствует первый исполнительный механизм 860. Вместо этого нагнетательная линия 48c включает клапан 882. Клапан 882 перемещается между первым положением и вторым положением. Когда клапан 882 находится в первом положении, как проиллюстрировано на фиг. 15A, текучая среда может перетекать из шприца в направляющий элемент 846. Когда клапан 882 перемещается из первого положения во второе положение, как проиллюстрировано на фиг. 15B, текучая среда не может больше перетекать из шприца в направляющий элемент 846.
[0194] Фиг. 16A-B иллюстрируют устройство 1010 для введения герметизирующего средства в артериотомное отверстие. Устройство 1010 может включать любой из отличительных признаков устройств для введения герметизирующих средств, которые обсуждаются в настоящем документе. Например, устройство 1010 может включать направляющий блок 1014, имеющий ручку 1023 и направляющий элемент 1046. По меньшей мере, часть направляющего блока 1014 может проходить через направляющий катетер 1080. Нагнетательная линия 48c может проходить из направляющего элемента 1046 в шприц 148 или любой другой механизм, который раздувает и сдувает направляющий элемент 1046. Нагнетательная линия 48c может включать первый исполнительный механизм 1082 для регулирования движения текучей среды в направляющий элемент 1046. Ручка 1023 может включать второй исполнительный механизм 1062, который позволяет направляющему катетеру 1080 втягиваться по отношению к направляющий элемент 1014, третий исполнительный механизм 1064, который перемещает опорный элемент (не проиллюстрировано на чертеже), и/или четвертый исполнительный механизм 1048 для втягивания, по меньшей мере, части направляющего блока 1014 по отношению к направляющему катетеру 1080.
[0195] Направляющий катетер 1080 может включать механизм, который показывает, когда дальняя часть направляющего катетера входит в кровеносный сосуд. Например, направляющий катетер 1080 может включать один или несколько впускных отверстий 1089 в дальней части направляющего катетера 1080. Когда направляющий катетер 1080 входит в кровеносный сосуд, кровь может втекать в отверстия 1080 и вытекать из выпускного отверстия наружу относительно пользователя.
[0196] Как проиллюстрировано на фиг. 16A, направляющий катетер 1080 может также включать втулку 1083, которая совмещается с ручкой 1023. Например, втулка 1083 может включать одно или несколько отверстий для вставления одного или нескольких фланцев ручки, или наоборот. Нажатие втулки 1083направляющего катетера может высвобождать направляющий катетер 1080 от направляющего блока 1014. Втулка направляющего катетера может также включать захват, в который входит гильза для герметизирующего средства (не проиллюстрировано на чертеже). Когда направляющий блок 1014 входит в направляющий катетер 1080, в захват направляющего катетера может входить гильза для герметизирующего средства, чтобы перемещать герметизирующее средство из гильзы для герметизирующего средства в направляющий катетер 1080.
[0197] Устройство 1010 может также включать индикатор нагнетания 1002. индикатор нагнетания 1002 показывает, когда направляющий элемент 1046 раздувается до заданного давления и подает сигнал, чтобы пользователь герметизировал нагнетательную линию 48c. Как проиллюстрировано на фиг. 16B, нагнетательная линия присоединяется к поршневой системе 1004. Когда направляющий элемент 1046 раздувается, стержневой элемент 1005 перемещается из первого положения во второе положение. Когда стержневой элемент 1005 перемещаться во второе положение, индикатор 1002 перемещается из первого положения во второе положение. Когда индикатор 1002 находится во втором положении, направляющий элемент 1046 является полностью раздутым. Когда направляющий элемент 1046 сдувается, стержневой элемент 1005 перемещается из второго положения в первое положение, и индикатор 1002 перемещается из второго положения в первое положение. Когда индикатор 1002 находится в первом положении, направляющий элемент 1046 не является полностью раздутым.
[0198] индикатор 1002 может включать первый индикатор 1003a и второй индикатор 1003b. Когда направляющий элемент 1046 не является полностью раздутым, первый индикатор 1003a можно видеть через отверстие 1006 ручки 1023. Когда направляющий элемент 1046 является полностью раздутым, второй индикатор 1003b можно видеть через отверстие 1006 ручки 1023.
[0199] Любые из устройств для введения герметизирующих средств, которые обсуждаются в настоящем документе, могут представлять собой компоненты системы, включающей, не ограничиваясь этим, проволочный направитель или расширитель. Проволочный направитель может включать любой из отличительных признаков, описанных в связи с проволочным направителем 799, который обсуждается выше. Расширитель может также включать один или несколько из отличительных признаков, описанных в связи с расширителем 790, который обсуждается выше, и/или в связи с расширителем 1190 (фиг. 17A-17D) или расширителем 1290 (фиг. 18A-18C), которые обсуждаются ниже.
[0200] Как описано и проиллюстрировано на фиг. 17A-18C, расширитель может содержать полость для текучей среды, через которую кровь может протекать из впускного отверстия вблизи дальнего конца расширителя в выпускное отверстие вблизи ближнего конца расширителя. Поток крови выходит из ближнего отверстия, когда наконечник направляющего катетера входит в кровеносный сосуд. Направляющий катетер может затем дополнительно продвигаться, обеспечивая, чтобы дальний конец направляющего катетера находился в полости сосуда.
[0201] Как проиллюстрировано на фиг. 17A-17D, расширитель 1190 включает продолговатую конструкцию 1191, имеющую полость, которая проходит через нее. Расширитель 1190 может также включать ближнюю часть 1193, имеющую втулку 1196 расширителя для введения направляющего катетера и/или дальней части 1192, имеющей суженный конец. Как проиллюстрировано на фиг. 17A, втулка 1196 расширителя может иметь U-образную форму. Имеющая U-образную форму втулка 1196 расширителя определяет отверстие, в которое входит ближний конец направляющего катетера. Втулка 1196 расширителя может также включать втулочные элементы 1197a, 1197b, выполненные с возможностью соединяться с наружной поверхностью направляющего катетера. Втулка 1196 расширителя может также включать один или несколько фланцев, чтобы соединяться с соответствующим элементом направляющего катетера. Например, как проиллюстрировано на фиг. 17A, втулочные элементы 1197a, 1197b могут включать фланцы 1198a, 1198b, и/или втулка 1196 может включать фланцы 1199a, 1199b вблизи верхней поверхности втулки расширителя.
[0202] Расширитель 1190 может также включать элемент обратного кровотечения, который позволяет определить, когда дальняя часть 1192 расширителя 1190 входит в кровеносный сосуд. Например, расширитель 1190 может включать одно или несколько впускных отверстий 1194 в дальней части 1192 расширителя 1190. Как проиллюстрировано на фиг. 17A, расширитель 1190 может включать два впускных отверстия 1194. Впускные отверстия 1194 могут располагаться вблизи суженной части продолговатой конструкция 1191 и/или вдоль одной плоскости, перпендикулярной по отношению к продольной оси расширителя 1190. Расширитель 1190 может также включать одно или несколько выпускных отверстий 1195, расположенных вблизи втулки 1196 расширителя. Как проиллюстрировано на фиг. 17A, расширитель 1190 может включать одно выпускное отверстие 1195. Выпускное отверстие 1195 может располагаться вдоль той же плоскости, как одно из впускных отверстий 1194. Втулка расширителя может включать указывающий направление элемент 1197, который определяет направление выходящего потока крови. Как проиллюстрировано на фиг. 17C, указывающий направление элемент 1197 может представлять собой стрелку на верхней поверхности втулки 1196 расширителя.
[0203] Полость, проходящая через продолговатую конструкция 1191, может иметь переменный диаметр. Например, полость может иметь первый диаметр 1189 в дальней части 1192 и ближней части 1193 продолговатой конструкции 1192 и второй диаметр 1188 между дальней частью 1192 и ближней частью 1193. Первый диаметр 1189 может составлять менее чем второй диаметр 1188. Первый диаметр 1189 может представлять собой диаметр, который составляет более чем наружный диаметр направляющей проволоки и менее чем второй диаметр 1188. Согласно некоторым вариантам осуществления, первый диаметр 1189 составляет, по меньшей мере, приблизительно половину второго диаметра 1188 и/или составляет менее чем или равняется приблизительно трем четвертям второго диаметра 1188. Согласно некоторым вариантам осуществления, первый диаметр 1189 составляет приблизительно две три второго диаметра 1188.
[0204] Диаметр полости может изменяться, в то время как наружный диаметр продолговатой конструкции 1191 остается одинаковым. Например, ближняя часть 1193 может иметь наружный диаметр, который является таким же, как в части между ближней частью 1193 и дальней частью 1192. Переменный диаметр позволяет ближней части 1193 и дальней части 1192 расширителя 1190 обеспечивать герметизацию вокруг направляющей проволоки. По существу, кровь протекает только через впускные отверстия 1194 в выпускное отверстие 1195.
[0205] Фиг. 18A-C иллюстрируют расширитель 1290, который включает продолговатую конструкцию 1291, имеющую полость, проходящую через нее. Расширитель 1290 может также включать ближнюю часть 1293, имеющую втулку 1296 расширителя для соединения направляющего катетера и/или дальней части 1292, имеющей суженный конец. Как проиллюстрировано на фиг. 18A, втулка 1296 расширителя может включать втулочные элементы 1297a, 1297b, выполненные с возможностью входить в направляющий катетер. Например, направляющий катетер может включать соответствующие элементы, в которых помещаются втулочные элементы 1297a, 1297b. Втулочные элементы 1297a, 1297b могут также включать один или несколько фланцев для присоединения соответствующих элементов направляющего катетера. Например, как проиллюстрировано на фиг. 18A, втулочные элементы 1297a, 1297b могут включать обращенные наружу фланцы 1298a, 1298b и/или обращенные внутрь фланцы 1299a, 1299b. Фланцы может располагаться у ближней части (например, фланец 1299a, 1299b) и/или у дальней части (например, фланец 1298a, 1298b) втулочных элементов 1297a, 1297b.
[0206] Расширитель 1290 может также включать элемент обратного кровотечения, который позволяет определить, когда дальняя часть 1292 расширителя 1290 входит в кровеносный сосуд. Например, расширитель 1290 может включать одно или несколько впускных отверстий 1294 в дальней части 1292 расширителя 1290. Как проиллюстрировано на фиг. 18A, расширитель 1290 может включать два впускных отверстия 1294. Впускные отверстия 1294 может располагаться вблизи суженной части продолговатой конструкции 1291 и/или вдоль одной плоскости, перпендикулярной по отношению к продольной оси расширителя 1290. Расширитель 1290 может также включать одно или несколько выпускных отверстий 1295. Как проиллюстрировано на фиг. 18A, расширитель 1290 может включать одно выпускное отверстие 1295. Согласно некоторым вариантам осуществления, выпускное отверстие 1295 может располагаться вдоль той же плоскости, как одно из впускных отверстий 1294. Согласно другим вариантам осуществления, выпускное отверстие 1295 может располагаться вдоль иной плоскости по отношению к любому из впускных отверстий 1294. Например, выпускное отверстие 1295 может располагаться вдоль плоскости, которая является перпендикулярной по отношению к плоскости, проходящей через впускные отверстия 1294.
[0207] Полость, проходящая через продолговатый конструкция 1291, может иметь переменный диаметр. Например, полость может иметь первый диаметр 1289 в дальней части 1292 и ближней части 1293 продолговатой конструкции 1292 и второй диаметр 1288 между дальней частью 1292 и ближней частью 1293. Первый диаметр 1289 может составлять менее чем второй диаметр 1288. Первый диаметр 1289 может представлять собой диаметр, который составляет более чем наружный диаметр направляющей проволоки и менее чем второй диаметр 1288. Согласно некоторым вариантам осуществления, первый диаметр 1289 составляет, по меньшей мере, приблизительно половину второго диаметра 1288 и/или составляет менее чем или равняется приблизительно трем четвертям второго диаметра 1288. Согласно некоторым вариантам осуществления, первый диаметр 1289 составляет приблизительно две трети второго диаметра 1288.
[0208] Диаметр полости может изменяться, в то время как наружный диаметр продолговатой конструкции 1291 остается одинаковым. Например, ближняя часть 1293 может иметь наружный диаметр, который является таким же, как в части между ближней частью 1293 и дальней части 1292. Переменный диаметр позволяет ближней части 1293 и дальней части 1292 расширителя 1290 обеспечивать герметизацию вокруг направляющей проволоки. По существу, кровь протекает только через впускные отверстия 1294 в выпускное отверстие 1295.
[0209] В любом из вышеупомянутых расширителей диаметр любого из выпускных отверстий может составлять менее чем диаметр любого из впускных отверстий. Например, диаметр любого из выпускных отверстий может составлять менее чем или равняться половине диаметра любого из впускных отверстий.
[0210] Фиг. 19A-19E иллюстрируют, каким образом любое из вышеупомянутых направляющих устройство может входить в направляющий катетер. Фиг. 19A иллюстрирует устройство 1310 перед тем, как устройство 1310 вводится через направляющий катетер 1380. Устройство 1310 может включать любой из отличительных признаков устройств для введения герметизирующих средств, которые описываются выше. Направляющий блок 1314 может входить в направляющий катетер 1380, таким образом, что движение ручки 1323 может также перемещать направляющий катетер 1380. Например, ручка 1323 может включать наружную часть 1376, выполненную с возможностью входить во втулку 1383 направляющего катетера 1380. Как проиллюстрировано на фиг. 19A, кожух 1376 может включать два зубца 1378, и каждый зубец 1378 может включать шип 1379, расположенный в дальней части зубца 1378. Втулка 1383 может включать отверстия 1385, в которые входят зубцы 1378. Для соединения устройства 1310 с направляющим катетером 1380 могут также использоваться и другие фиксирующие механизмы без зубцов, такие как замковое соединение, прессовая посадка или винтовой механизм.
[0211] Как описывается выше, герметизирующее средство 1302 первоначально располагается в дальней части направляющего блока 1314 (фиг. 19A). Перед тем как направляющий блок 1314 входит в направляющий катетер 1380, гильза для герметизирующего средства 1350 покрывает герметизирующее средство 1302, чтобы предотвращать воздействие герметизирующего средства 1302 на окружающую среду. Гильза для герметизирующего средства 1350 может включать любой из отличительных признаков гильзы 450 для герметизирующего средства, которые описываются выше. Когда направляющий блок 1314 входит в направляющий катетер 1380, герметизирующее средство 1302 перемещается из гильзы для герметизирующего средства 1350 в направляющий катетер 1380 (фиг. 19B). Втулка 1383 и/или кожух 1376 направляющего катетера удерживают гильзу для герметизирующего средства 1350. Втулка 1383 и/или кожух 1375 направляющего катетера удерживают гильзу для герметизирующего средства 1350, даже когда направляющий катетер 1380 втягивается (фиг. 19C) или герметизирующее средство 1302 уплотняется с использованием опорного элемента 1330 (фиг. 19D).
[0212] Согласно некоторым вариантам осуществления, как проиллюстрировано на фиг. 20, зубцы входят в наружную часть втулки 1483 направляющего катетера. Например, втулка 1483 может включать пазы 1486, выполненные с возможностью введения шипов 1478. Втулка 1483 направляющего катетера может также иметь внутренний диаметр, который составляет менее чем наружный диаметр гильзы 1450 герметизирующего средства, чтобы упрощалось перемещение герметизирующего средства из гильзы 1450 для герметизирующего средства в направляющий катетер 1480.
[0213] Фиг. 21A-21I иллюстрируют способ использования системы, включающей любые из устройств для введения герметизирующих средств и расширителей, которые описываются в настоящем документе. Данный способ может включать одну или несколько из стадий, описанных ниже. Процедурный направляющий катетер (не проиллюстрирован на чертеже) может вводиться через пункционное отверстие 1504 в стенке 1506 кровеносного сосуда, чтобы обеспечивался доступ в полость сосуда. После того, как проволочный направитель 1502 проходит через процедурный направляющий катетер в сосуд, процедурный направляющий катетер может удаляться из тканевого тракта, оставляя проволочный направитель 1502 в положении, в котором дальний конец проволочного направителя 1502 располагается внутри полости сосуда. Расширитель 1508 может затем вводиться через герметизирующую систему направляющего катетера 1510, и устройство, содержащее расширитель и направляющий катетер, может вводиться по проволочному направителю 1502 (фиг. 21A). Любой из механизмов, которые описываются в настоящем документе, может использоваться для определения того, когда устройство, содержащее расширитель и направляющий катетер, входит в полость сосуда (например, отверстие для обратного кровотечения на расширителе и/или направляющем катетере).
[0214] После того, как дальний конец направляющего катетера 1510 проходит в полость сосуда, расширитель 1508 и проволочный направитель 1502 могут втягиваться к ближнему концу и удаляться, оставляя дальний конец направляющего катетера 1510 внутри полости сосуда (фиг. 21B). Направляющий блок 1512 может затем вводиться в ближний конец направляющего катетера 1510 и перемещаться к дальнему концу через направляющий катетер 1510 (фиг. 21C-E). Как описывается в настоящем документе, направляющий блок 1512 может включать герметизирующее средство 1516, расположенное в дальней части направляющего блока 1512, перед введением в направляющий катетер 1510. После того, как направляющий элемент 1514 проходит из дальнего конца направляющего катетера 1510 в полость сосуда, направляющий элемент 1514 может расширяться внутри полости сосуда (фиг. 2IF).
[0215] Направляющий блок 1512 может затем извлекаться, чтобы помещать направляющий элемент 1514 напротив пункционного отверстия 1504 сосуда и герметизирующее средство 1516 и направляющий катетер 1510 снаружи стенки 1506 сосуда (фиг. 21G). Направляющий катетер 1510 может затем частично втягиваться, открывая герметизирующее средство 1516 (фиг. 21H). Опорный элемент 1518 может затем продвигаться, чтобы прижимать герметизирующее средство 1516 к стенке 1506 сосуда (фиг. 211). Направляющий элемент 1514 может после этого уменьшаться в поперечном сечении (например, сдуваться) и втягиваться к ближнему концу через герметизирующее средство 1516. Опорный элемент 1518 может оставаться в положении напротив герметизирующего средства в процессе втягивания к ближнему концу направляющего элемента 1514, чтобы сохранялось положение герметизирующего средства. После извлечения направляющего элемента 1514 опорный элемент 1518 и направляющий катетер 1510, если они по-прежнему присутствуют внутри тканевого тракта, могут извлекаться из организма пациента, оставляя герметизирующее средство 1516, расположенное вблизи стенки 1506 сосуда.
[0216] Согласно одному вариант осуществления настоящего изобретения, направляющий элемент 1514 представляет собой раздуваемый баллон, находящийся в дальней области стержня продолговатого баллонного катетера. Стержень баллонного катетера содержит продолговатый трубчатый корпус, имеющий центральную полость, которая проходит через него, чтобы помешался раздуваемый баллон, находящийся в гидравлическом сообщении с источником раздувающей среды, который может присоединяться к ближнему концу стержня. Центральная проволока проходит, по меньшей мере, через часть центральной полости и через баллон, чтобы поддерживать дальний конец баллона. Центральная проволока может проходить к дальнему концу за пределы баллона на расстояние, составляющее, по меньшей мере, приблизительно от 2 мм до 10 см и предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно от 3 см до 5 см, чтобы обеспечить гибкий выступающий сегмент.
[0217] Внутренний диаметр центральной полости составляет более чем наружный диаметр центральной проволоки, чтобы создавалась раздуваемая полость, и обеспечивалось раздувание баллона.
[0218] Герметизирующее средство 1516 предпочтительно включает центральную полость, таким образом, что оно может предварительно устанавливаться на дальнем конце стержня баллонного катетера у ближнего конца раздуваемого баллона. Герметизирующее средство 1516 может быть изготовлено в форме цилиндрической пробки, имеющей центральную полость, проходящую насквозь. В качестве альтернативы, герметизирующее средство 1516 может быть изготовлено в форме листа или мембраны, которые могут обертываться, образуя один, два, три, четыре или более слоев вокруг стержня катетера.
[0219] Рассмотрим, например, фиг. 21F и 21G, где герметизирующее средство предварительно установлено на дальнем конце стержня катетера на коротком расстоянии от ближней поверхности раздуваемого баллона. Это пространство может иметь такие размеры, которые соответствуют предполагаемой толщине стенки сосуд, таким образом, как проиллюстрировано на фиг. 21G, и в результате этого раздутый баллонный может располагаться у внутренней стенки сосуда, и герметизирующее средство может располагаться непосредственно снаружи пункционного отверстия вблизи наружной стенки сосуда. Расстояние, измеренное в аксиальном направлении между дальним концом герметизирующего средства и ближней поверхностью баллона, как правило, составляет не более чем приблизительно 4 мм, и, согласно некоторым вариантам осуществления, не более чем приблизительно 3 мм или 2 мм.
[0220] Когда используется эта конструкция, герметизирующее средство может предварительно помещаться на стержень баллонного катетера на месте его изготовления или, в любом случае, в больничном помещении перед введением баллонного катетера в сосуд пациента. Баллонный катетер и герметизирующее средство после этого направляются как единое устройство направляющим катетером 1510 снаружи от пациента в ближний конец направляющего катетера 1510 и проводятся направляющим катетером 1510 до стенки сосуда. После этого баллон может раздуваться внутри сосуда и система может вытягиваться к ближнему концу как единое устройство без какого-либо внутреннего относительного движения между баллонным катетером и герметизирующим средством из дальнего положения, проиллюстрированного на фиг. 21F, в ближнее фиксированное положение, проиллюстрированное на фиг. 21G. После этого при втягивании к ближнему концу наружной гильзы открывается герметизирующее средство.
Примеры
Пример 1
3
+
-
[0221] Соль хитозана (хлоридная соль Protasan UP CL 214 от компании FMC Biopolymer, имеющая молекулярную массу от 150 до 400 кДа и степень деацетилирования более 90%) смешивали с предшественниками, включая этерифицированный ПЭГ (имеющий 4 цепи 10K-CM-HBA-NHS и молекулярную массу 10 кДа) и аминированный ПЭГ (имеющий 8 цепей 20K-ПЭГ-NHCl и молекулярную массу 20 кДа), в соответствующих буферных растворах, представляющих собой фосфатный и боратный буферные растворы, соответственно, и оставляли для осуществления реакции и образования гидрогеля, который после этого замораживали при температуре, составляющей приблизительно -37°C, а затем повергали постепенной лиофилизации в течение периода, составляющего приблизительно 20 часов. Лиофилизированные гидрогели затем подвергали постадийному кондиционированию в различных условиях влажности и температуры, получая лиофилизированные гидрогели, имеющие структурную целостность и пригодность для разрезания в форме прямоугольников, имеющих размеры, составляющие приблизительно 6 мм и приблизительно 15 мм. Приведенная ниже таблица 1 представляет краткие данные о толщине и набухании при впитывании крови для гидрогелей, синтезированных посредством смешивания хитозана с предшественниками, включая этерифицированный ПЭГ и аминированный ПЭГ, в соответствующих буферных растворах (образцы 1-10), до стерилизации, по сравнению с контрольным образцом (содержащим только гидрогель ПЭГ), в которых отсутствует хитозан, а также для исследованных до стерилизации образцов 11 и 12. В данном примере молярное эквивалентное соотношение этерифицированного ПЭГ и аминированного ПЭГ изменялось и для исследованных образцов находилось в интервале от приблизительно 1 до приблизительно 1,5. В данном примере содержание хитозана также изменялось и составляло приблизительно от 0 до 6,9 мас.%. Исследования набухания под действием крови осуществляли посредством погружения лиофилизированных гидрогелей (предварительно стерилизованных) в бычью кровь при температуре, составляющей приблизительно 37°C, выдерживания в течение приблизительно 45 секунд и вычисления набухания в процентах путем измерения разности массы до и после выдерживания в крови.
Таблица 1
Номер образца
Аминированный ПЭГ (г)
Этерифицированный ПЭГ (г)
Хлорид хитозана (г)
Конечная толщина (мм)
Набухание в бычьей крови (%)<sup>1</sup>
1
0,817
0,803
0,120
1,66
3025, 3114
2
0,817
0,803
0,120
1,83
2933, 2613
3
0,860
0,845
0,085
2,10
4532, 4552
4
0,860
0,845
0,085
2,12
4536, 3914
5
0,648
0,972
0,120
1,51
3062, 2660
6
0,648
0,972
0,120
1,64
2648, 2813
7
0,682
1,023
0,085
2,05
4103, 3756
8
0,682
1,023
0,085
2,13
3850, 4026
9
0,767
0,938
0,085
1,89
3347, 3280
10
0,767
0,938
0,085
1,71
3051, 2960
11
0,903
0,887
0
1,10
2566, 2436
12
0,903
0,887
0
1,17
2922, 2681
1
Для каждой исследованной композиции предварительно стерилизованных лиофилизированных гидрогелей исследовали по два образца прямоугольной формы, имеющие размеры 6 мм × 15 мм, и определяли в процентах набухание в бычьей крови.
[0222] Результаты исследования набухания в бычьей крови представлены выше в таблице 1. Образцы 11 и 12, которые были изготовлены только из предшественников ПЭГ без добавления хитозана, продемонстрировали значительную способность набухания при выдерживании в контакте с кровью. Считается, что эту способность набухания гидрогелей, содержащих только ПЭГ, обуславливают характеристики пористости, включая размер и число пор, которые могут образовываться в частично сшитых гидрогелях ПЭГ в результате лиофилизации. Данные в таблице 1 демонстрируют, что предварительно стерилизованные лиофилизированные содержащие сополимеры ПЭГ и хитозана герметизирующие средства (образцы 1-10), изготовленные при соединении хитозана и предшественников ПЭГ посредством ковалентных связей, могут проявлять способность набухания, которая является сопоставимой со способностью набухания содержащих только ПЭГ гидрогелей, независимо от количества введенного хитозана (для исследованных соотношений), или может даже превышать способность набухания содержащих только ПЭГ гидрогелей.
Пример 2
3
+
-
[0223] Соль хитозана (натриевая соль от компании Xianju Tengwang) и предшественники, включая этерифицированный ПЭГ (имеющий 4 цепи 10K-CM-HBA-NHS) и аминированный ПЭГ (имеющий 8 цепей 20K-ПЭГ-NHCl), смешивались в соответствующих буферных растворах, представляющих собой фосфатный и боратный буферные растворы, соответственно, и реагировали до тех пор, пока не образовался гель. Полученный в результате гидрогель замораживали при температуре, составляющей приблизительно -37°C, а затем повергали постепенной лиофилизации в течение периода, составляющего приблизительно 20 часов. Лиофилизированные гидрогели затем подвергали постадийному кондиционированию в различных условиях влажности и температуры, получая лиофилизированные гидрогели, имеющие структурную целостность, которая позволяла их обрабатывать (например, разрезать, свертывать и загружать в дальний конец направляющего катетера, такого как, например, катетера MYNXGRIP. Приведенная ниже таблица 2 кратко представляет используемые количества, а также данные о толщине и набухании конечных гидрогелей, синтезированных посредством смешивания хитозана с предшественниками, включая этерифицированный ПЭГ и аминированный ПЭГ, в соответствующих буферных растворах. Приведенная ниже таблица демонстрирует, что лиофилизированные гидрогели, синтезированные при соединении хитозана с предшественниками ПЭГ посредством образования ковалентных связей, могут значительно набухать при вступлении в контакт с бычьей крови, и что выраженное в процентах набухание является сопоставимым с контрольными образцами.
Таблица 2
Номер образца
Хитозан (растворимый)
Толщина (мм)
Набухание (%)<sup>2</sup>
1
Контрольный образец<sup>1</sup>
1,68
3001, 3139
2
Контрольный образец<sup>1</sup>
1,58
3336, 3230
3
Контрольный образец с добавлением 0,5 мас.% хитозана
2,36
3339, 3758
4
Контрольный образец с добавлением 0,5 мас.% хитозана
2,43
3670, 3257
5
Контрольный образец с добавлением l мас.% хитозана
2,98
1277, 1055
1
+
-
3
Контрольный образец содержал 0,903 г аминированного ПЭГ (имеющий 8 цепей 20K-ПЭГ-NHCl) и 0,887 г этерифицированного ПЭГ (имеющего 4 цепи 10K-CM-HBA-NHS).
2
По два образца для каждого гидрогелевого осадка были исследованы в отношении процентного набухания в бычьей крови.
Пример 3
3
+
-
[0224] Соль хитозана (хлоридная соль Protasan UP CL 213 от компании FMC Biopolymer, имеющая молекулярную массу от 150 до 400 кДа и степень деацетилирования от 75 до 90) смешивали с предшественниками, включая этерифицированный ПЭГ (имеющий 4 цепи 10K-CM-HBA-NHS и молекулярную массу 10 кДа) и аминированный ПЭГ (имеющий 8 цепей 20K-ПЭГ-NHCl и молекулярную массу 20 кДа), в количествах, представленных ниже в таблице, в соответствующих буферных растворах, представляющих собой фосфатный и боратный буферные растворы, соответственно, и оставляли для осуществления реакции и образования гидрогеля, который после этого замораживали при температуре, составляющей приблизительно -37°C, а затем повергали постепенной лиофилизации в течение периода, составляющего приблизительно 20 часов. В данном примере молярное эквивалентное соотношение этерифицированного ПЭГ и аминированного ПЭГ составляло приблизительно 1. В данном примере содержание хитозана изменялось и составляло приблизительно от 0 до 5,5 мас.%. Лиофилизированные гидрогели затем подвергали постадийному кондиционированию в различных условиях влажности и температуры, получая лиофилизированные гидрогели, имеющие структурную целостность, таким образом, что они были пригодны для разрезания на прямоугольники, имеющие размеры, составляющие приблизительно 6 мм × приблизительно 15 мм, и свертывания в форме цилиндра. Непрореагировавшие компоненты, включая этерифицированный ПЭГ и аминированный ПЭГ (которые представляли собой такие же компоненты ПЭГ, которые были использованы для лиофилизированной части гидрогелевого герметизирующего средства, в котором отсутствовал хитозан), смешивали друг с другом (в молярном эквивалентном соотношении 1:1) посредством плавления и наносили на дальний конец лиофилизированного герметизирующего средства. Свернутые лиофилизированные гидрогели, содержащие непрореагировавшие компоненты ПЭГ на дальнем конце, затем загружали на дальний конец направляющего катетера, представляющего собой внесосудистый направляющий катетер MYNXGRIP, имеющий размер 6 по французской шкале.
[0225] Направляющие катетеры затем подвергали стерилизации под действием электронного пучка. После стерилизации гидрогели выпускали из катетерного устройства, используя технологию, моделирующую фактическое использование системы внесосудистого введения, чтобы оценить характеристики их набухание под действием крови, которая представляла собой бычью кровь. Были исследованы образцы, содержащие хитозан с предшественниками, включая этерифицированный ПЭГ и аминированный ПЭГ (композиции 3-2-3-6), по сравнению с контрольным образцом, представляющим собой только гидрогель ПЭГ, в котором не содержался хитозан (композиция 3-1). Исследование набухания под действием крови осуществляли, выдерживая лиофилизированные гидрогели (после стерилизации) в бычьей крови при температуре, составляющей приблизительно 37°C, в течение приблизительно 45 секунд, и вычисляя в процентах набухание на основании измерения разности массы до и после погружения в кровь (например, по формуле: набухание (%)=((масса набухшего гидрогеля - масса избыточной текучей среды) - первоначальная масса гидрогеля)/первоначальная масса гидрогеля) × 100%; где в качестве массы избыточной текучей среды рассматривается масса кровь, которая не включается в гидрогелевую структуру). Результаты исследования набухания под действием крови представлены ниже в таблице 3.
Таблица 3
Номер композиции
Аминированный ПЭГ (г)
Этерифицированный ПЭГ (г)
Хитозан (г)
Толщина (мм)
Набухание в бычьей крови (%, среднее значение ± среднеквадратическое отклонение)<sup>1</sup>
3-1
0,865
0,925
0
1,10
1549 ± 239
3-2
0,858
0,907
0,025
2,10
НИ<sup>2</sup>
3-3
0,850
0,890
0,050
1,60
939 ± 191
3-4
0,844
0,886
0,060
1,40
1358 ± 196
3-5
0,834
0,876
0,080
1,50
1389 ± 249
3-6
0,824
0,866
0,100
1,75
748 ±169
1
После стерилизации лиофилизированные гидрогели были загружены во внесосудистую систему введения, имеющую размер 6 по французской шкале; по 10 образцов для каждой композиции были исследованы в отношении процентного набухания в бычьей крови.
2
НИ: не исследовано. Композиция 3-2 не была исследована в отношении набухания под действием крови, потому что она не могла загружаться в систему катетера MYNXGRIP вследствие своей толщины.
[0226] Композиция 3-1 (контрольный образец) из приведенной выше таблицы 3 продемонстрировала значительную способность набухания при вступлении в контакт с кровью. Данные для композиций 3-3-3-5 продемонстрировали, что после стерилизации содержащие сополимер ПЭГ и хитозана лиофилизированные герметизирующие средства, которые были загружены во внесосудистый направляющий катетер, имеющий размер 6 по французской шкале, а затем выпущены, могут проявлять способность набухания, которая является сопоставимой со способностью набухания содержащих только ПЭГ гидрогелей. Хотя способность набухания композиции 3-6 оказалась ниже по сравнению с контрольным образцом, это значение набухания в крови, составляющее приблизительно 750%, также считается сопоставимым с набуханием контрольного образца (композиции 3-1).
Пример 4
[0227] Лиофилизированные гидрогели, содержащие сополимеры ПЭГ и хитозана, были изготовлены таким же способом, как в примере 3, за исключением того, что молярное эквивалентное соотношение этерифицированного ПЭГ и аминированного ПЭГ составляло 1,1. Гидрогели свертывали и загружали на дальний конец направляющего катетера таким же образом, как описано выше, используя, например, внесосудистый направляющий катетер MYNXGRIP, имеющий размер 6 по французской шкале, и все катетеры стерилизовали под действием электронного пучка. Содержание хитозана составляло от 0 до приблизительно 5,5 мас.%. Исследования набухания под действием крови осуществляли, как в примере 3. Композиция 4-1, которая была изготовлена только из предшественников ПЭГ, и которой отсутствовал, представляла собой контрольный образец, композиции 4-2-4-6 были изготовлены с использованием различных количеств ПЭГ и хитозана, как представлено ниже в таблице 4. Результаты исследования набухания под действием крови представлены ниже в таблице 4.
Таблица 4
Номер композиции
Аминированный ПЭГ (г)
Этерифицированный ПЭГ (г)
Хитозан (г)
Толщина (мм)
Набухание в бычьей крови (%, среднее значение ± среднеквадратическое отклонение)<sup>1</sup>
4-1
0,865
0,925
0
1,10
1549 ± 239
4-2
0,827
0,938
0,025
2,10
НИ<sup>2</sup>
4-3
0,815
0,925
0,050
1,65
643 ± 107
4-4
0,810
0,920
0,060
1,90
НИ<sup>2</sup>
4-5
0,801
0,909
0,080
1,40
912 ± 207
4-6
0,792
0,898
0,100
1,60
973 ± 255
1
После стерилизации лиофилизированные гидрогели были загружены во внесосудистую систему введения, имеющую размер 6 по французской шкале; по 10 образцов для каждой композиции были исследованы в отношении процентного набухания в бычьей крови.
2
НИ: не исследовано. Композиции 4-2 и 4-4 не были исследованы в отношении набухания под действием крови, потому что они не могла загружаться в систему катетера MYNXGRIP вследствие своей толщины.
[0228] Композиция 4-1 (контрольный образец) продемонстрировала значительную способность набухания при вступлении в контакт с кровью, когда она загружалась после стерилизации на внесосудистый направляющий катетер, имеющий размер 6 по французской шкале. При исследовании композиций 4-3, 4-5 и 4-6 соответствующие образцы продемонстрировали, что когда после стерилизации лиофилизированные содержащие сополимер ПЭГ и хитозана герметизирующие средства были загружены на внесосудистые направляющие катетеры, имеющие размер 6 по французской шкале, они могли проявлять способность набухания, которая считается сопоставимой со способностью набухания герметизирующих средств, содержащий только гидрогели ПЭГ.
Пример 5
2
[0229] Способность свертывания крови содержащих сополимеры ПЭГ и хитозана гидрогелей (композиции 3-2-3-6 в примере 3) сравнивали со способностью свертывания крови содержащих только ПЭГ гидрогелей (контрольный образец, композиция 3-1 в примере 3) до стерилизации. Образцы изготавливали заблаговременно до осуществления исследования свертывания крови, разрезая лиофилизированные гидрогели на диски, у которых диаметр составлял приблизительно 8 мм. При осуществлении исследования свертывания крови лиофилизированные дисковые образцы обрабатывали цельной бычьей кровью, содержащей в качестве антикоагулянта кислый цитратный раствор на основе декстрозы (ACD) и CaCl, и выдерживали в печи при температуре, составляющей приблизительно 37°C, в течение приблизительно 10 минут в качестве части инкубационного периода. После инкубационного периода эритроциты, которые не были захвачены в сгустки, подвергали гемолизу в деионизированной воде, и у полученного в результате раствора гемоглобина измеряли поглощение в ультрафиолетовом диапазоне при длине волны, составляющей приблизительно 540 нм. Более высокое значение поглощения раствора гемоглобина показывает меньшую скорость свертывания крови, в то время как меньшее значение поглощения показывает более высокую скорость свертывания крови. Приведенная ниже таблица 5 кратко представляет результаты исследования свертывания крови под действием гидрогелей, в составе которых содержится только ПЭГ (композиция 3-1, контрольный образец), по сравнению с гидрогелями, содержащими сополимеры ПЭГ и хитозана (композиции 3-2-3-6).
Таблица 5
Номер композиции
Аминированный ПЭГ (г)
Этерифицированный ПЭГ (г)
Хитозан (г)
Толщина (мм)
Коэффициент поглощения ультрафиолетового излучения при длине волны 540 нм (среднее значение ± среднеквадратическое отклонение)<sup>1</sup>
3-1
0,865
0,925
0
1,10
0,170 ± 0,040
3-2
0,858
0,907
0,025
2,10
0,036 ± 0,020
3-3
0,850
0,890
0,050
1,60
0,033 ± 0,017
3-4
0,844
0,886
0,060
1,40
0,055 ± 0,031
3-5
0,834
0,876
0,080
1,50
0,045 ± 0,034
3-6
0,824
0,866
0,100
1,75
0,006 ± 0,006
1
Были исследованы по три образца для каждой гидрогелевой композиции.
[0230] Из данных результатов можно видеть, что композиции 3-2-3-6, которые содержат сополимеры ПЭГ и хитозана, обеспечивают более высокие скорости свертывания крови по сравнению с гидрогелями, в которых содержится только ПЭГ, о чем свидетельствует снижение коэффициентов поглощения ультрафиолетового излучения в случае образцов, содержащих сополимеры ПЭГ и хитозана. Все исследованные сополимеры ПЭГ и хитозана проявляют значительное повышение способности свертывания крови по сравнению с содержащим только ПЭГ контрольным образцом, независимо от количества содержащегося хитозана.
Пример 6
[0231] Аналогично примеру 5, сравнивали способность свертывания крови предварительно стерилизованных гидрогелей на основе сополимеров ПЭГ и хитозана (композиции 4-2-4-6 в примере 4 до стерилизации) и предварительно стерилизованного гидрогеля, содержащего только ПЭГ (контрольный образец, композиция 4-1 в примере 4 до стерилизации), осуществляя исследование свертывания крови, описанное выше в примере 5. Параметры исследования свертывания крови сохранялись такими же, как в примере 5. Приведенная ниже таблица 6 ниже кратко представляет результаты исследования свертывания крови под действием содержащего только ПЭГ гидрогеля (композиция 4-1, контрольный образец) по сравнению с гидрогелями, изготовленными из сополимеров ПЭГ и хитозана (композиции 4-2-4-6).
Таблица 6
Номер композиции
Аминированный ПЭГ (г)
Этерифицированный ПЭГ (г)
Хитозан (г)
Толщина (мм)
Коэффициент поглощения ультрафиолетового излучения при длине волны 540 нм (среднее значение ± среднеквадратическое отклонение)<sup>1</sup>
4-1
0,865
0,925
0
1,10
0,201 ± 0,045
4-2
0,827
0,938
0,025
2,10
0,003 ± 0,005
4-3
0,815
0,925
0,050
1,65
0,033 ± 0,010
4-4
0,810
0,920
0,060
1,90
0,008 ± 0,006
4-5
0,801
0,909
0,080
1,40
0,083 ± 0,045
4-6
0,792
0,898
0,100
1,60
0,034 ± 0,027
1
Были исследованы по три образца для каждой гидрогелевой композиции.
[0232] Таблица 6 иллюстрирует, что гидрогели, в которых содержатся сополимеры ПЭГ и хитозана (композиции 4-2-4-6) обеспечивают более высокие скорости свертывания крови вследствие менее высоких значений коэффициента поглощения ультрафиолетового излучения по сравнению с гидрогелями, в которых содержится только ПЭГ (композиция 4-1, контрольный образец). Все исследованные сополимеры ПЭГ и хитозана, независимо от количества содержащегося в них хитозана, проявляют значительное повышение способности свертывания крови по сравнению с композицией, содержащей только ПЭГ.
Пример 7
[0233] Аналогично примеру 5, была исследована способность свертывания крови содержащих только ПЭГ гидрогелей (в которых отсутствовал хитозан), имеющих различную толщину, чтобы оценить влияние толщины на способность свертывания крови гидрогелевых дисков, у которых диаметр составлял приблизительно 8 мм, до стерилизации. Параметры исследования свертывания крови сохранялись такими же, как в примере 5. Приведенная ниже таблица 7 ниже кратко представляет результаты исследования свертывания крови под действием содержащих только ПЭГ гидрогелей (контрольные образцы), имеющие различную толщину, как проиллюстрировано ниже в таблице.
Таблица 7
Номер композиции
Аминированный ПЭГ (г)
Этерифицированный ПЭГ (г)
Хитозан (г)
Толщина (мм)
Коэффициент поглощения ультрафиолетового излучения при длине волны 540 нм (среднее значение ± среднеквадратическое отклонение)<sup>1</sup>
7-1
0,788
0,814
0
0,80
0,226 ± 0,040
7-2
0,788
0,814
0
0,99
0,227 ± 0,084
7-3
0,881
0,909
0
1,00
0,225 ± 0,008
7-4
0,881
0,909
0
1,22
0,113 ± 0,023
7-5
0,873
0,917
0
1,47
0,156 ± 0,025
1
Были исследованы по три образца для каждой гидрогелевой композиции.
[0234] Таблица 7 показывает, что, согласно ожиданию, способность свертывания крови содержащих только ПЭГ гидрогелей увеличивается при увеличении толщины вплоть до определенной точки, а затем способность свертывания крови начинает уменьшаться и остается неизменной в случае более толстых исследуемых образцов. Однако воздействие толщины на способность свертывания крови гидрогелевых дисков, в которых отсутствует хитозан, является не таким значительным, как в случае введения хитозана в эти гидрогелевые герметизирующие средства. Результаты исследования свертывания крови для имеющих одинаковую толщину гидрогелей, содержащих сополимеры ПЭГ и хитозана, по сравнению с содержащими только ПЭГ гидрогелями (например, сравнение композиции 7-5 в приведенной выше таблице 7 с композициями 3-4 и 4-5 в таблицах 5 и 6, соответственно, где во всех случаях толщина составляет приблизительно 1,4 мм) иллюстрируют, что композиции, в которых содержится хитозан, обеспечивают значительно более высокую скорость свертывания крови.
Пример 8
[0235] Прототипы герметизирующих средств на основе гидрогелей, содержащих сополимер ПЭГ и хитозана, такой как композиция 3-3, изготовленная в примере 3, загружали в сосудистое герметизирующее устройство системы MYNXGRIP, имеющее размер 6 по французской шкале и исследовали на овечьей модели. Содержащие ПЭГ и хитозан герметизирующие средства имели достаточно малые размеры, чтобы входить, т.е. загружаться на вводящее устройство размера 6 по французской шкале. В данном исследовании семь бедренных точек доступа были герметизированы с использованием герметизирующих средств, содержащих сополимер ПЭГ и хитозана, чтобы оценить их способность герметизации бедренных пункционных отверстий, включая отверстия малых размеров и отверстия больших размеров. Были осуществлены стандартные современные технологии катетеризации, включающие антикоагуляцию. Используемые процедурные направляющие катетеры имели такие размеры, чтобы создавать в бедренной артерии пункционные отверстия, имеющие размеры от 7, 8,5, 9 и 10 по французской шкале. В системы введения, имеющие размер 6 по французской шкале, загружали содержащие ПЭГ и хитозан герметизирующие средства, и их помещали в каждое из семи пункционных отверстий. Все размещения содержащих ПЭГ и хитозан герметизирующих средств (композиция 3-3) с использованием систем введения, имеющих размер 6 по французской шкале, оказались клинически успешными, обеспечивая, например, пункционное отверстие, герметизированное сополимером ПЭГ и хитозана. Эти результаты демонстрируют, что герметизация артериальных пункционных отверстий, для которых направляющий катетер имеет размер от 10 по французской шкале, может оказаться осуществимой с использованием герметизирующего средства, совместимого с размером 6 по французской шкале и содержащего ПЭГ и хитозан. Вводящее устройство, имеющее размер 6 по французской шкале, было использовано для иллюстрации того, что пункционное отверстие большого размера может герметизироваться мелкоразмерным устройством, у которого размер составляет менее чем размер пункционного отверстия. Однако может также использоваться вводящее устройство, у которого размер составляет более чем 6 по французской шкале, и, разумеется, может использоваться, в частности, вводящее устройство, имеющее такой же размер, как размер пункционного отверстия.
[0236] Предусматривается, что могут быть произведены разнообразные сочетания или подсочетания конкретных отличительных признаков и аспектов описываемых выше вариантов осуществления, которые все же находятся в пределах одного или нескольких из вариантов осуществления, представленных в настоящем документе. Кроме того, описание в настоящем документе, включающее любые конкретные отличительные признаки, аспекты, способы, свойства, характеристики, качества, атрибуты, элементы или аналогичные параметры в связи с вариантом осуществления, может использоваться во всех других вариантах осуществления, которые представлены в настоящем документе. Соответственно, следует понимать, что разнообразные отличительные признаки и аспекты описанных вариантов осуществления могут сочетаться друг с другом или замещаться друг другом в целях создания разнообразных форм описанных вариантов осуществления. Таким образом, предусматривается, что объем представленных вариантов осуществления, которые описываются в настоящем документе, не должен ограничиваться конкретными представленными вариантами осуществления, которые описываются выше. Кроме того, хотя на основе герметизирующего средства, устройства и/или способа, которые описываются в настоящем документе, могут быть произведены разнообразные модификации и альтернативные формы, их соответствующие конкретные примеры проиллюстрированы на чертежах и подробно описаны в настоящем документе. Следует понимать, однако, что герметизирующее средство, устройство и способ не должны ограничиваться конкретными описанными формами или способами, но, напротив, могут распространяться на все модификации, эквиваленты и альтернативы, которые соответствуют идее и находятся в пределах объема разнообразных описанных вариантов осуществления и прилагаемой формулы настоящего изобретения. Никакие способы, которые описываются в настоящем документе, не должны обязательно осуществляться в представленной последовательности. Способы, которые описываются в настоящем документе, включают определенные действия, которые осуществляет практикующий врач, однако они могут также включать любые инструкции третьих лиц в отношении указанных действий, в том числе определенные или подразумеваемые. Например, такие действия, как «введение герметизирующего сосуды средства в целях герметизации подвергнутых пункции сосудов» включают «инструкции по введению герметизирующего сосуды средства в целях герметизации подвергнутых пункции сосудов».
[0237] Интервалы, описанные в настоящем документе, также объединяют любое и все пересечения, части интервалов и их сочетания. Выражения, включающие такие слова, как «вплоть до», «по меньшей мере», «более чем» «менее чем», «между», и аналогичные выражения также означают указанное в них число. Выражения, включающие такие слова, как «приблизительно» или «примерно», также означают соответствующие числа. Например, выражение «приблизительно 10 нанометров» также означает «10 нанометров».