ЛЕКАРСТВЕННАЯ КОМБИНАЦИЯ С ТЕОБРОМИНОМ И ЕЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В ЛЕЧЕНИИ
DRUG COMBINATION WITH THEOBROMINE AND USE THEREOF IN TREATMENT

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Данное изобретение относится к лекарственной комбинации, ее составу и использованию ее в лечении кашля.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Кашель является защитным рефлексом. Постоянный кашель может быть утомительным. Отпускаемые без рецепта лекарственные средства являются общедоступными, но их эффективность является сомнительной.
WO 98/42322 раскрывает использование теобромина для лечения кашля в пероральной форме. Usmeni et al., FASEB J. express article 10.1096, раскрывает, что теобромин подавляет возбуждение чувствительного нерва и кашель. Представлены данные, демонстрирующие эффекты после перорального приема в индуцированном лимонной кислотой кашле у морской свинки и вызванном капсаицином кашле у людей и после отмывания препаратов блуждающего нерва морской свинки.
Множество опиатных лекарственных средств было разработано для лечения кашля. Кодеин является примером одного из таких лекарственных средств, и он широко используется в качестве противокашлевого средства. Однако в связи с вызывающими привыкание свойствами кодеина и других опиатов, существует необходимость в замещающих препаратах для лечения кашля. Кроме того, как показывают последние данные, терапевтический индекс для определенных групп пациентов является очень низким.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение основано, по крайней мере частично, на данных, показывающих синергетический противокашлевой эффект теобромина в комбинации с опиатными лекарственными средствами, кодеином в индуцированной лимонной кислотой модели кашля. Данные показывают, что, когда теобромин комбинируется с кодеином, эффект становится неожиданно более сильным и продолжительным, чем сумма отдельных лекарственных средств, демонстрируя, что комбинация имеет существенно улучшенный эффект. Одним из преимуществ снижения минимальной эффективной дозы кодеина является уменьшение шансов передозировки кодеина, как описано выше.
Следовательно, для достижения эффекта эквивалентного отдельным лекарственным средствам доза обоих лекарственных средств может быть значительно снижена, таким образом уменьшая побочные эффекты лекарственного средства и возможные осложнения. Одним из таких побочных эффектов кодеина и многих других опиатных лекарственных средств является седативный эффект. Неожиданно было обнаружено, что теобромин противодействует седативным свойствам опиатов.
Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением лекарственное средство содержит теобромин и опиат в виде комбинированного препарата для одновременного, последовательного или раздельного применения в терапии.
Считается, что такое синергетическое взаимодействие будет продемонстрировано всеми опиатами. Не желая быть связанными теорией, это может быть связано со структурным сходством членов семейства опиатов.
ОПИСАНИЕ ФИГУР
На фигуре 1 показан результат влияния теобромина, а также комбинации теобромина и кодеина на индуцированный лимонной кислотой кашель у морской свинки.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Используемый в данном описании термин "опиат" описывает любое из наркотических опиоидных алкалоидов, обнаруженных как натуральные продукты в растениях опийного мака, а также многие химические производные таких алкалоидов. Термин "опиат" описывает определенный класс лекарственных средств и будет понятен специалисту в данной области техники.
Может быть выбрана любая подходящая форма теобромина. К ним относятся соли, пролекарства и активные метаболиты. Теобромин также может быть в виде какао или шоколада. Подходящий диапазон доз для теобромина известен в данной области техники, однако синергетический эффект комбинации означает, что эффективная доза может быть уменьшена.
Опиат может быть использован в количестве, которое уже известно благодаря его использованию, хотя комбинация в соответствии с настоящим изобретением означает то, что снижение дозы может быть эффективным. Доза опиата, который вводят вместе с теобромином, конечно, зависит от обычных факторов, в том числе от его эффективности, но предпочтительно по меньшей мере 0,1, например, по меньшей мере 5 и может быть до 30 мг/кг/сут.
Опиат предпочтительно выбирают из кодеина, морфина, диаморфина, тебаина, папаверина, носкапина, орипавина, фентанила, альфаметилфентанила, алфентанила, суфентанила, ремифентанила, карфентанила, пропоксифена, оксиморфона, оксикодона, гидроморфона, петидина, дигидрокодеина, бупренорфина, эторфина, этилморфина, лоперамида и гидрокодона, пентазоцина и трамадола, типепидина и носкапина. Кодеин является наиболее предпочтительным опиатным средством, например, в дозе 3 мг/кг/сут.
Соединения по изобретению могут быть введены любым доступным способом, таким как пероральный, ингаляционный, интраназальный, сублингвальный, внутривенный, ректальный и вагинальный способы. Пероральный способ является наиболее предпочтительным способом введения.
Соединения по изобретению представлены предпочтительно как комбинации для перорального введения, например, в виде таблеток, пастилок, леденцов, водных или пероральных суспензий, растворимых порошков или гранул. Предпочтительные фармацевтические композиции по изобретению представлены таблетками и капсулами. Жидкими дисперсиями для перорального введения могут быть сиропы, эмульсии и суспензии. Более предпочтительно фармацевтические композиции данной комбинации представлены прессованными таблетками или капсулами с общепринятыми вспомогательными веществами, примеры которых приведены ниже.
Композиции данной комбинации, предназначенные для перорального применения, могут быть получены любым способом, известным в данной области техники для изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов для получения фармацевтически пригодных и приятных на вкус препаратов. Таблетки содержат комбинированные активные ингредиенты в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые пригодны для производства таблеток. Эти вспомогательные вещества могут быть, например, инертными разбавителями, такими как кальция карбонат, натрия карбонат, лактоза, кальция фосфат или натрия фосфат; гранулирующими и дезинтегрирующими веществами, например, кукурузным крахмалом или альгиновой кислотой, связующими веществами, например желатинизированным крахмалом, акацией, микрокристаллической целлюлозой или поливинилпирролидоном, и смазывающими веществами, например магния стеаратом, стеариновой кислотой или тальком. Таблетки могут быть без покрытия или они могут быть покрыты известными способами, чтобы замедлить распад и поглощение в желудочно-кишечном тракте, и тем самым обеспечить непрерывное воздействие в течение более длительного промежутка времени. Например, могут быть использованы такие замедляющие вещества, как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат.
Водные суспензии содержат комбинированные активные вещества в смеси со вспомогательными веществами, пригодными для изготовления водных суспензий. Такими вспомогательными веществами являются суспендирующие вещества, например натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия альгинат, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующими или смачивающими веществами могут быть фосфатиды природного происхождения, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами производными жирных кислот, например полиоксиэтиленсорбитана моноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например этил или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или более ароматизаторов, а также один или более подслащивающих веществ, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии могут быть получены путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, полиоксиэтилен гидрогенизированном касторовом масле, жирных кислотах, таких как олеиновая кислота, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин или в других поверхностно-активных веществах или детергентах. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подслащивающие вещества, такие как указано выше, и ароматизаторы могут быть добавлены для того, чтобы сделать пероральный препарат приятным на вкус. Эти композиции могут быть защищены путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Растворимые порошки и гранулы, пригодные для получения водной суспензии путем добавления воды, представляют собой комбинированные активные ингредиенты в смеси с диспергирующим или смачивающим веществом, суспендирующим веществом и одним или несколькими консервантами. Могут также присутствовать подходящие подсластители, ароматизаторы и красители.
Комбинированные фармацевтические композиции данного изобретения также могут быть в виде эмульсий типа «масло в воде». Масляной фазой может быть растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смеси. Подходящими эмульгирующими веществами могут быть камеди природного происхождения, например аравийская камедь или трагакантовая камедь, фосфатиды природного происхождения, например соевых бобов, лецитин, а также сложные эфиры или частичные сложные эфиры производных жирных кислот и ангидридов гекситола, например сорбитан моноолеата и продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитан моноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители и ароматизаторы.
Сиропы и эликсиры могут иметь в составе подслащивающие вещества, например глицерин, пропиленгликоль, сорбитол или сахарозу. Такие составы могут также содержать смягчающее средство, консервант, ароматизаторы и красители.
Суспензии и эмульсии могут содержать носитель, например, природную камедь, агар, натрия альгинат, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.
В предпочтительном варианте теобромин в комбинации с противокашлевым лекарственным средством вводится пероральным путем. Комбинированные композиции согласно изобретению могут быть получены с использованием традиционных методов изготовления. В частности, может быть использован метод распылительной сушки для получения микрочастиц, содержащих активное вещество, диспергированное или суспендированное в материале, который обеспечивает контролируемое высвобождение.
Процесс измельчения, например струйное измельчение, может быть использован для создания терапевтической композиции. Получение мелких частиц методом измельчения может быть достигнуто с помощью обычных методов. Термин "измельчение" используется в данном описании для обозначения любого механического процесса, который применяется с достаточной силой, направленной на частицы активного вещества, чтобы раздробить или размолоть эти частицы до превращения их в мелкие частицы. Различные измельчающие устройства и условия являются пригодными для изготовления композиций настоящего изобретения. Для обеспечения необходимой степени воздействия специалист способен подобрать соответствующие условия измельчения, например, интенсивность и продолжительность измельчения. Шаровое измельчение является предпочтительным методом. В соответствии с другим вариантом может быть использован гомогенизатор высокого давления, в котором жидкость, содержащая частицы, пропускается через клапан под высоким давлением, что обеспечивает высокую скорость сдвига и турбулентность. Сила сдвига, приложенная к частицам, ударные воздействия между частицами и поверхностью машины или другими частицами, и кавитация, обусловленная ускорением жидкости, все это может способствовать разрушению частиц. Подходящие гомогенизаторы включают EmulsiFlex гомогенизатор высокого давления, Niro Soavi гомогенизатор высокого давления и Microfluidics Microfluidiser. Процесс измельчения может быть использован для получения микрочастиц со средним аэродинамическим диаметром массы, как указано выше. Если активное вещество гигроскопично, оно может быть измельчено с гидрофобным материалом, как указано выше.
Если необходимо, микрочастицы, полученные на этапе измельчения, потом могут быть скомбинированы с дополнительными вспомогательными веществами. Это может быть достигнуто методом распылительной сушки, например, совместной распылительной сушки. В этом варианте частицы суспендированы в растворителе и высушены распылительной сушкой совместно с раствором или суспензией дополнительного вспомогательного вещества. Предпочтительные дополнительные вспомогательные вещества включают полисахариды. Также могут быть использованы дополнительные фармацевтически эффективные вспомогательные вещества.
Композиции заявленных комбинаций, предназначенные для ингаляционного, местного, интраназального, внутривенного, сублингвального, ректального и вагинального использования, могут быть получены любым способом, известным в данной области техники для изготовления фармацевтических композиций.
Лечение в соответствии с изобретением может быть проведено общеизвестным образом, зависящим от различных факторов, таких как пол, возраст или состояние пациента, а также от наличия или отсутствия одной или нескольких сопутствующих терапий. Состав пациентов может быть важен.
Настоящее изобретение основано, по крайней мере, частично на следующем исследовании.
ИССЛЕДОВАНИЕ
Кашель у морских свинок был вызван с помощью лимонной кислоты. Одной группе морских свинок было введено 7 мг/кг теобромина, и двум группам был введен теобромин в комбинации с 8 или 16 мг/кг кодеина. Четвертая группа получала кодеин, и пятая группа в качестве контроля получала только носитель. Введение было осуществлено пероральным путем.
Полученные результаты представлены на Фигуре 1. Данные показывают, что комбинации теобромина и кодеина имеют значительное повышение эффективности лечения кашля по сравнению с монотерапией теобромином и монотерапией кодеином.