Отставленное прогрессирование когнитивных нарушений после ишемического инсульта: причины и подходы к коррекции

ОТСТАВЛЕННОЕ ПРОГРЕССИРОВАНИЕ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ ПОСЛЕ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА: ПРИЧИНЫ И ПОДХОДЫ К КОРРЕКЦИИ

О.С. Левин, Е.Е. Васенина, М.А. Дударова, А.Ш. Чимагомедова

Кафедра неврологии РМАПО Центр экстрапирамидных заболеваний

Под постинсультными когнитивными нарушениями (ПИКН) принято понимать любые когнитивные расстройства, которые имеют временную связь с инсультом, т.е. выявляются в первые 6месяцев после инсульта (ранние ПИКН) или в более поздние сроки, но обычно не позднее года после инсульта (поздние ПИКН). В среднем к 6 месяцам после инсульта ПИКН различной степени тяжести выявляются примерно у половины пациентов, при этом две трети составляют пациенты с легкими или умеренными когнитивными нарушениями, а треть — пациенты с деменцией. Для пациентов с постинсультной деменцией характерна более высокая смертность, более высокий риск повторного инсульта. Наличие когнитивных нарушений, даже не достигающих степени деменции, — неблагоприятный прогностический фактор, предвещающий более плохое восстановление неврологических функций и функционального статуса.

Ключевые слова: когнитивные нарушения, инсульт, сосудистая деменция, сосудистое когнитивное расстройство, Актовегин.

В большинстве случаев постинсультные когнитивные нарушения (ПИКН) развиваются в первые полгода после перенесенного инсульта [1, 2]. Частота и тяжесть ПИКН, в том числе деменции, зависят от обширности и локализации поражения мозга. Однако лишь в сравнительно небольшом числе случаев развитие ПИКН можно связать с очаговым поражением мозга, затрагивающим те мозговые структуры, о которые особенно тесно связаны с регуляцией когнитивной деятельности [3]. В этом случае ^ характерно острое или подострое развитие когнитивного дефицита, последующая его ста-

билизация и полное или частичное обратное развитие нейропсихологических расстройств. Причем, по данным последних работ, не столько общий объем пораженного вещества при муль-тиинфарктном состоянии играет роль, сколько объем поражения стратегически важных для когнитивных функций зон. Невзирая на некоторые различия в источниках, зонами, ассоциированными с постинсультными когнитивными нарушениями, можно назвать зоны, входящие в бассейн передней и задней мозговых артерий (префронтальная кора, медиальные отделы височных долей, таламус), базальные ганглии (прежде всего хвостатое ядро), прилегающее белое вещество, а также область стыка затылочной, височной и теменной коры (особенно угловая извилина) [3, 5].

В ряде исследований отмечена связь развития ПИКН с тяжестью инсульта и выраженностью неврологического дефицита. Тем не менее в клинической практике нередки случаи, когда тяжелый когнитивный дефицит развивается у пациента со сравнительно легким или быстро восстанавливающимся двигательным или иным очаговым неврологическим дефектом. Проведенное нами обследование 170 пациентов с ишемическим инсультом в каротидном бассейне выявило лишь частичное соответствие выраженности когнитивных и двигательных нарушений: исходный уровень двигательного дефицита более существенно влиял на вероятность развития умеренного когнитивного расстройства, но не был связан с вероятностью развития деменции. Кроме того, развитие у трети пациентов с повторными транзиторными ишемическими атаками значимых когнитивных нарушений при полном регрессе двигательного дефицита наглядно демонстрирует, что двига-

тельный и когнитивный дефицит у пациентов с инсультом может не просто напрямую не коррелировать между собой, но и не иметь четкой связи с очагом поражения.

По данным поперечных и проспективных исследований, риск развития когнитивных нарушений после инсульта зависит от большого числа факторов: возраста, низкого уровня образования, когнитивных нарушений до инсульта, артериальной гипертензии, сахарного диабета, кардиальной патологии [4]. По данным большинства исследований, повторные инсульты и множественные (мультифокальные) поражения ассоциируются с более высоким риском ПИКН.

Более того, современные методы нейрови-зуализации способны обнаружить в значительной части случаев с когнитивным дефицитом, ранее рассматривавшихся как следствие поражения стратегических зон, дополнительные изменения в мозге как сосудистого, так и дегенеративного генеза, которые усугубляют эффект цереброваскулярного поражения и предопределяют тенденцию к прогрессирова-нию [5-7].

В случаях развития когнитивных нарушений спустя год и более после инсульта, как правило, следует исключать другие их причины, тем не менее и в этих случаях инсульт можно рассматривать как один из факторов развития когнитивных нарушений. Повышенный риск возникновения деменции у лиц, перенесших инсульт, сохраняется, по крайней мере, в течение нескольких лет после инсульта. Таким образом, в 5-летней перспективе риск развития демен-ции у лиц, перенесших инсульт, оказывается примерно в 4-5 раз выше, чем в общей популяции [3, 4]. В связи с уменьшением смертности после инсульта и увеличением доли пожилых лиц в общей популяции можно ожидать увеличения распространенности ПИКН, в том числе и постинсультной деменции, что придает данной проблеме особую актуальность [1].

Одним из важнейших факторов развития деменции в поздние сроки после инсульта является сопутствующий дегенеративный процесс, который может быть инициирован ишемиче-ским эпизодом. Предиктором когнитивного снижения после инсульта является также поражение белого вещества [8-12]. Причем в исследовании LADIS при трехлетнем периоде наблюдения было показано, что поражение белого вещества и корковая атрофия оказывают синергичное действие на когнитивные функции, негативно влияя на проявления друг друга [12]. Поражение белого вещества и множественные

лакунарные инфаркты являются проявлением церебральной микроангиопатии, которая преимущественно вовлекает малые сосуды. В патогенезе микроваскулярного поражения мозга важная роль принадлежит эндотели-альной дисфункции и нарушению процессов ауторегуляции мозгового кровообращения [8].

Одним из проявлений церебральной микроангиопатии являются также микрокровоизлияния, которые представляют собой скопления гемосидерина вокруг мелких сосудов. Они выявляются в специальных режимах МРТ (T2* или SWI). Церебральные микрокровоизлияния (ЦМК) могут локализоваться субкортикально как последствия гипертензивной артериолопатии либо в корковых отделах, что чаще всего является следствием амилоидной ангиопатии. По данным когортных исследований, риски развития ЦМК увеличиваются с возрастом, и если в возрасте 45-50 лет их число не превышает 6,5 %, то к возрасту 80 лет и старше ЦМК выявляются больше чем у 35 % людей [13]. У пациентов, перенесших инсульт, данная цифра еще выше. Так, у пациентов с ишемическим инсультом ЦМК выявляются у 35 % пациентов, а частота выявления при геморрагическом инсульте достигает 60 %. Наличие ЦМК является важным фактором, способным влиять на формирование когнитивных нарушений после перенесенного инсульта. Показано, что ЦМК опосредуют развитие более тяжелых когнитивных нарушений преимущественно подкорково-лобного типа, причем как в более краткосрочном периоде, так и в проспективном наблюдении в период более 5 лет. В исследовании на 3906 пациентах с наличием подкорковых ЦМК (AGES-Reykjavik study) отмечено, что микрокровоизлияния являются независимым предиктором развития сосудистой деменции [14]. В Роттердамском исследовании наличие ЦМК было ассоциировано с худшим выполнением тестов во всех когнитивных доменах, за исключением субтестов на память [15].

Более высокая частота инсульта при болезни Альцгеймера (БА) также может способствовать развитию ПИКН. Их связь может быть опосредована церебральной амилоидной ангиопатией, которая встречается почти у 90 % пациентов с БА и является фактором развития инсульта, особенно по геморрагическому типу [8]. С другой стороны, показано, что корковые инфаркты в водораздельных зонах у пациентов с БА встречаются в 32,6 % случаев и только в 2,5 % случаев — в группе контроля [8]. Но не только дегенеративная патология может увеличивать риск сосудистых осложнений,

о

CN

OI

существуют данные и об обратном влиянии. По результатам систематизированных обзоров у пациентов с инсультом риск развития БА увеличивается в 1,4 раза по сравнению с группой без эпизодов ОНМК, в то время как БА в 1,5 раза увеличивает риск развития только внутримозгового кровоизлияния [16-18]. Таким образом, почти 30 % случаев постинсультной деменции можно объяснить не сосудистым, а дегенеративным процессом [19-21].

Важную роль в определении рисков ПИКН играет интерпретация данных нейровизуа-лизационных методов исследования. Важно не только выявить очаг инсульта, характер повреждения, его объем и локализацию, но также оценить те дополнительные изменения, которые могут быть субстратом ПИКН [3, 6]. МРТ с высоким напряжением магнитного поля (1,5-3 Т) позволяет с помощью различных режимов (включая не только стандартные режимы Т1, Т2 и flair, но также DWI, SWI иТ2*) точнее оценить риски развития ПИКН, прогноз дальнейшего восстановления. Проведенный

нами анализ установил, что в острой стадии ка-ротидного ишемического инсульта следующие МРТ изменения могут служить предикторами когнитивного снижения по шкале Кокмена через 3-6 месяцев после перенесенного ОНМК: степень наружной церебральной атрофии, выраженность атрофии медиальных отделов височной доли,распространенностьлейкоареоза, количество микрокровоизлияний и лакунарных очагов, степень расширения желудочковой системы [3]. Полученные данные согласуются с приводимыми в литературе результатами патоморфологических исследований, согласно которым выраженность когнитивного дефицита у больных с цереброваскулярной патологией в большей степени коррелирует не с территориальными инфарктами, вызванными поражением крупных мозговых артерий, а с микроваскуляр-ной патологией (диффузным поражением белого вещества, множественными лакунарными инфарктами, микрокровоизлияниями), а также с церебральной атрофией, которая может быть следствием сосудистого поражения мозга или

о

CN

OI

Рисунок. А — режим FLAIR, отмечено диффузное поражение белого вещества (лейкоареоз); Б — режим FLAIR, стрелочками отмечены «немые» лакунарные инфаркты; В — режим Т2* (эхо градиент), черные точки — микрокровоизлияния; Г — режим Т2, коронарный (фронтальный) срез — атрофия гиппокампа; Д и Е — снимки одного и того же пациента: Д — режим DWI, стрелкой указан маленький острый очаг, Е — у пациента грубая атрофия височных долей и лейкоареоз, соответственно, несмотря на минимальный очаг, у этого пациента крайне высокий риск когнитивного снижения

специфического нейродегенеративного процесса, такого как БА [3, 4].Те изменения, которые можно выявить на разных режимах МРТ, представлены на рисунке.

Суммируя данные о клинико-нейровизуа-лизационных корреляциях, можно выделить следующие формы ПИКН:

— ПИКН, вызванные одиночным инфарктом (поражающим «стратегическую зону»);

— ПИКН, вызванные мультиинфарктным состоянием (у таких пациентов возможен единственный клинический эпизод инсульта, но при МРТ выявляются множественные «немые» инфаркты, лакунарные или территориальные);

— ПИКН вследствие одиночного или множественного инфарктов, возникших на фоне лейкоэнцефалопатии;

— ПИКН, вызванные одиночным или множественным внутричерепными кровоизлияниями (с возможным сопутствующим микроваскулярным поражением);

— ПИКН, связанные с ухудшением ранее проявившейся или дебютом БА.

Понимание гетерогенности возможного когнитивного снижения после инсульта и тех факторов, которые его определяют, позволит более дифференцированно и индивидуально подходить к терапии пациентов, своевременно назначая те препараты, которые могут позволить замедлить траекторию когнитивного снижения, максимально длительно сохранять бытовую автономию пациента и улучшать качество жизни как самого больного, так и его родственников.

Лечение ПИКН прежде всего включает меры, направленные на поддержание и стабилизацию артериального давления и профилактику не только гипертензивных, но и гипотензивных эпизодов, так как оба состояния способствуют повреждению вещества головного мозга. Коррекция дислипидемии, гипергликемии и других метаболических нарушений являются обязательными мерами профилактики любых сердечно-сосудистых заболеваний [3]. Для предупреждения повторных ишемических эпизодов должны использоваться антиагреганты, а в случае высокого риска кардиоэмболии — антикоагулянты. Однако назначение последней группы препаратов требует обязательного учета наличия микрокровоизлияний на МРТ головного мозга (Т2*), учитывая высокие риски геморрагических инсультов в этом случае. Коррекция гипергомоцистеинемии должна проводиться назначением адекватных доз витаминов группы В (преимущественно В6 и В12) и фолиевой кислоты.

Все эти меры позволяют не только профилакти-ровать риск повторного ОНМК, но и, по данным многочисленных исследований, способствуют уменьшению риска развития тяжелых когнитивных нарушений [2, 5, 15].

Когнитивная реабилитация пациентов после инсульта, несмотря на хорошие результаты одиночных работ, к сожалению, в систематизированных обзорах и метаанализах не показала достаточной эффективности. Единственное достоверное улучшение по результатам Кох-рейновского обзора 2015 г. касалось домена внимания [22]. Вероятнее всего, неубедительность данных о положительном влиянии когнитивного тренинга на ПИКН связана именно с гетерогенностью когнитивных нарушений, разной методологией проведения испытаний, а также используемыми подходами. Для окончательного суждения об эффективности необходимо обязательно разделять ПИКН по тем категориям, которые были предложены выше, учитывая различный механизм и, самое важное, различный прогноз.

Видимо, с гетерогенностью ПИКН связана и низкая доказательная база по эффективности медикаментозной и другой специализированной терапии. Интересно, что у пациентов, которым были проведены современные репер-фузионные технологии, такие как тромболиз и тромбоэкстракция, несмотря на значительный, а в некоторых случаях просто «драматический» эффект на улучшение двигательных функций, в 5-летней перспективе почти в трети случаев отмечались значимые отклонения от нормы в выполнении тестов, направленных на оценку когнитивных функций. Именно аффективные и когнитивные нарушения оказались наиболее значимыми факторами инвалидизации, которые ухудшали качество жизни как больных, так и их родственников [23]. Отсутствие влияния современных методов терапии инсульта на риск когнитивного снижения требует поиска новых подходов к лечению и реабилитации. Однако медикаментозная терапия, которая используется для коррекции двигательных и когнитивных нарушений, к сожалению, не имеет достаточной доказательной базы и в большинстве своем не прошла сито плацебо-контролируемых исследований.

Плацебо-контролируемое исследование ARTEMIDA, завершившееся в 2015 г., было направлено на изучение эффективности препарата при ПИКН, причем не только в краткосрочной, но и в отдаленной перспективе [24]. 503 пациента в 33 исследовательских центрах были рандоми- ^ зированы на получение Актовегина или плацебо о;

о

CN

Ol

с динамической оценкой через 3, 6 и 12 месяцев. Через полгода после проведенной терапии отмечена достоверная разница между группами Актовегина и плацебо. Динамика оценки шкалы ADAS-Cog+ между группами составила более 2 баллов через 6 месяцев, а через год разница достигла 3,7 балла, причем следует отметить, что в группе пациентов, принимавших Актовегин, положительная динамика в отдаленном периоде сохранялась, несмотря на прекращение лечения, чего не было отмечено в группе плацебо. Несмотря на высокие дозы препарата (2000 мг) и широкий возрастной диапазон пациентов, включенных в исследование, с включением пациентов как пожилого, так и старческого возраста, количество нежелательных явлений при применении Актовегина было сопоставимо с таковыми при применении плацебо (35,6 % vs 37,9 % соответственно), что говорит о хорошем профиле безопасности и хорошей переносимости терапии [24].

Полученные в исследовании ARTEMIDA результаты можно объяснить полимодальным механизмом действия Актовегина и возможностью препарата влиять на различные варианты ПИКН. Так, в экспериментах с индуцированием гибели нейронов гиппокампа на животных моделях было показано, что применение Актовегина способствует сохранению жизнеспособности нейронов и увеличению количества синапсов в исследуемой ткани [25]. Еще в одной работе получены данные об уменьшении на фоне терапии Актовегином апоптоза, индуцированного олигомерами ß-амилоида (Aß25-35), основного патогенетического маркера БА. Способность препарата изменять метаболизм глюкозы за счет положительного действия на утилизацию и захват молекул кислорода может приводить к уменьшению уровня лактата, уменьшать окислительный стресс и способствовать лучшей выживаемости клеток в условиях острой ишемии [25, 26]. Все эти эффекты Актовегина актуальны при различных механизмах развития ПИКН, а хорошая клинически доказанная эффективность с высоким профилем безопасности позволяет рекомендовать препарат к применению у пациентов с инсультом для профилактики ПИКН как в острейшую стадию ОНМК, так и в восстановительном периоде.

ЛИТЕРАТУРА

1. Roman G.C., Tatemichi T.K., Erkinjuntti T., et al. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop // Neurology, 1993; 43: 250-260.

2. Гусев Е.И., Боголепова Н.Н. Когнитивные нарушения при цереброваскулярных заболеваниях. — М. Медпресс-информ, 2013. — 176 с.

3. Левин О.С., Дударова М.А., Усольцева Н.И. Диагностика и лечение постинсультных когнитивных нарушений // Consilium Medicum. — 2010. — № 2. — C. 5-12.

4. Leys D., Непоп H., Mackowiak-Cordoliani M.A., Pasquier F. Poststroke dementia // Lancet Neurol. 2005: 752-759.

5. Pendlebury S.T., Rothwell P.M. Prevalence, incidence, and factors associated with prestrike and post-stroke dementia // Lancet Neurol. 2009; 8: 1006-1018.

6. Левин О.С., Васенина Е.Е. Диагностика и лечение когнитивных нарушений и деменции. — М.: Медпресс-информ, 2015. — 80 с.

7. Sachdev P.S., Brodaty Н., Valenzuela M.J. et al. The neuropsychological profile of vascular cognitive impairment in stroke and TIA patients // Neurology 2004; 62: 912-919.

8. Sun J-H, Tan L,Yu J-T. Post-stroke cognitive impairment: epidemiology, mechanisms and management // Annals of Translational Medicine 2014; 2 (8): 80. doi:10.3978/j. issn.2305-5839.2014.08.05.

9. Blum S, Luchsinger JA, Manly JJ, et al. Memory after silent stroke: hippocampus and infarcts both matter // Neurology 2012; 78: 38-46.

10. Gemmell E, Bosomworth H, Allan L, et al. Hippocampal neuronal atrophy and cognitive function in delayed post stroke and aging-related dementias // Stroke 2012; 43: 808-814.

11. Schneider J.A., Wilson R.S., Bienias J.L. et al. Cerebral infarcts and the likelihood of dementia from Alzheimer disease pathology // Neurology 2004; 62: 11481155.

12. Jokinen H, Kalska H, Ylikoski R, et al. Longitudinal cognitive decline in subcortical ischemic vascular disease — the LADIS Study // Cerebrovasc Dis 2009; 27: 384-391.

13. Zi W, Duan D, Zheng J. Cognitive impairments associated with periventricular white matter hyper intensities are mediated bycortical atrophy // Acta Neurol Scand 2014; 130: 178-187.

14. Qiu C, Cotch MF, Sigurdsson S, et al. Cerebral micro bleeds, retinopathy, and dementia: the AGES- Reykjavik Study // Neurology 2010; 75: 2221-2228.

15. Poels MM, Vernooij MW, Ikram MA, et al. Prevalence and risk factors of cerebral micro bleeds: an update of the Rotterdam scan study // Stroke 2010; 41: S103-106.

16. Liu W., Wong A., Au L., Yang J., Wang Z., Leung E., Chen S., Ho C. and Mok V. (2015). Influence of Amyloid-p on Cognitive Decline After Stroke / Transient Ischemic Attack // Stroke; 46 (11): 3074-3080.

17. Левин О.С., Васенина Е.Е. 25 лет амилоидной гипотезе происхождения болезни Альцгеймера: достижения, неудачи и новые перспективы // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2016. — Т. 116, № 6 (вып. 2: Неврология и психиатрия пожилого возраста). — С. 3-12. doi: 10.17116/jnevro2016116623-9.

18. Deramecourt V. and Pasquier F. Neuronal substrate of cognitive impairment in post-stroke dementia // Brain 2014; 137 (9): 2404-2405.

19. Renjen P., Gauba C. and Chaudhari D. (2015). Cognitive Impairment After Stroke. Cureus.

20. O'Brien J.T. Medial temporal atrophy rather than white matter hyperintensivities predict cognitive decline in stroke survivors // VASCOG, San Antonio, 2007: 31.

21. Гуторова Д.А. Васенина Е.Е., Левин О.С. Скрининг когнитивных нарушений у лиц пожилого и старческого возраста с помощью шкалы 3 КТ // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2016. — Т. 116, № 6 (вып. 2: Неврология и психиатрия пожилого возраста). — С. 35-42. doi:10.17116/jnevro2016116 6235-40.

22.Yokoyama, E. and Nakano, A. Rehabilitation management for stroke patients with cognitive impairment: Influences of malnutrition on cognitive and motor impairment in stroke rehabilitation // Nosotchu, 2010; 32 (6): 634-640.

23. Oscar Muhr, MD, Hanna C. persson Long-term outcome after reperfusion-

treated stroke // J Rehabil Med 2017; 49: xx—xx.

24. Guekht, A., Skoog, I., Edmundson, S., Zakharov, V. and Korczyn, A. ARTEMIDA Trial (A Randomized Trial of Efficacy, 12 Months International Double-Blind Actovegin) // Stroke 2017; 48 (5): 1262-1270.

25. Elmlinger MW, Kriebel M, Ziegler D. Neuroprotective and anti-oxidative effects of the hemodialysate actovegin on primary rat neurons in vitro // Neuromolecular Med 2011; 13: 266-274.

26. Donoghue J. Actovegin in the treatment of dementia: A systematic review and analysis of outcomes using the number needed to treat (NNT) // Clin. Pharmacol. Ther. 2013; 22 (4): 70-75.

The deposited progress of cognitive disorders after ischemic stroke: causes and approaches to correction

O.S. Levin, E.E. Vasenina, M.A. Dudarova, A.Sh. Chimagomedova Department of Neurology RMAPO Center of Extrapyramidal Diseases

Under postinsultaneous cognitive impairment (PICI), it is customary to understand any cognitive disorders that have a temporary connection with a stroke, i.e. are detected in the first 6 months after the stroke (early PIC) or at a later date, but usually no later than a year after the stroke (late PIC). On average, about half the patients are diagnosed with PICS of varying severity at 6 months after the stroke, two-thirds are patients with mild or moderate cognitive impairment, and a third are patients with dementia. Patients with post-stroke dementia are characterized by higher mortality, a higher risk of recurrent stroke. The presence of cognitive impairments, even not reaching the degree of dementia, is an unfavorable prognostic factor, predicting a worse recovery of neurological functions and functional status.

Keywords: cognitive impairment, stroke, vascular dementia, vascular cognitive disorder, actovegin.

о

CN

Ol