МОНОКЛОНАЛЬНОЕ АНТИТЕЛО ИЛИ ЕГО АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЙ ФРАГМЕНТ, КОТОРОЕ СПЕЦИФИЧЕСКИ СВЯЗЫВАЕТСЯ С GD2 (ГАНГЛИОЗИД GD2), И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ

1. Выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с GD2 (ганглиозид GD2), включающее:
(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:
(i) CDR1 с аминокислотной последовательностью, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2,
(ii) CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 3,
(iii) CDR3 с аминокислотной последовательностью, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6 или SEQ ID NO: 7; и
(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:
(i) CDR1 с аминокислотной последовательностью, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 8 или SEQ ID NO: 9,
(ii) CDR2 с аминокислотной последовательностью, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 10 или SEQ ID NO: 11,
(iii) CDR3 с аминокислотной последовательностью, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 12 или SEQ ID NO: 13.
2. Выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где вариабельный домен тяжелой цепи содержит:
(i) FR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 42,
(ii) FR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 43,
(iii) FR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 44 и
(iv) FR4 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 45.
3. Выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где вариабельный домен легкой цепи содержит:
(i) FR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 46,
(ii) FR2 с аминокислотной последовательностью, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 47 или SEQ ID NO: 48,
(iii) FR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 49 и
(iv) FR4 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 50.
4. Выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где
а) вариабельный домен тяжелой цепи содержит:
(i) FR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 42,
(ii) FR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 43,
(iii) FR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 44 и
(iv) FR4 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 45, и, где
b) вариабельный домен легкой цепи содержит:
(i) FR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 46,
(ii) FR2 с аминокислотной последовательностью, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 47 или SEQ ID NO: 48,
(iii) FR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 49 и
(iv) FR4 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 50.
5. Выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где вариабельный домен тяжелой цепи содержит:
(i) CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2,
(ii) CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 3,
(iii) CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 5.
6. Выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где вариабельный домен тяжелой цепи содержит:
(i) CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2,
(ii) CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 3,
(iii) CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 4.
7. Выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где вариабельный домен легкой цепи содержит:
(i) CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 9,
(ii) CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11,
(iii) CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 12.
8. Выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где вариабельный домен легкой цепи содержит:
(i) CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 8,
(ii) CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 10,
(iii) CDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 12.
9. Выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, которая имеет идентичность по меньшей мере 98 процентов с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 17.
10. Выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16 или SEQ ID NO: 17.
11. Выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, которая имеет идентичность по меньшей мере 96 процентов с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 21.
12. Выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 или SEQ ID NO: 21.
13. Выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где:
(а) вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, которая имеет идентичность по меньшей мере 98 процентов с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 17;
(b) вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, которая имеет идентичность по меньшей мере 96 процентов с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 21.
14. Выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где:
(а) вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16 или SEQ ID NO: 17;
(b) вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 или SEQ ID NO: 21.
15. Выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 14, где:
(а) вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16;
(b) вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19.
16. Выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 14, где:
(а) вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17;
(b) вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21.
17. Выделенное моноклональное антитело по любому из пп. 1-16, где антитело, которое специфично связывается с GD2, представляет собой полноразмерное антитело IgG.
18. Выделенное моноклональное антитело по п. 17, где полноразмерное антитело IgG относится к изотипу IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4 человека.
19. Выделенное моноклональное антитело по п. 18, где полноразмерное антитело IgG относится к изотипу IgG1 человека.
20. Выделенное моноклональное антитело по п. 1, где антитело содержит мутации YTE (M252Y, S254T, T256E) и/или K322A в Fc фрагменте в сравнении с природной последовательностью Fc фрагмента.
21. Выделенное моноклональное антитело по п. 1, включающее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36 или SEQ ID NO: 37.
22. Выделенное моноклональное антитело по п. 1, включающее легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40 или SEQ ID NO: 41.
23. Выделенное моноклональное антитело по п. 1, включающее:
(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36 или SEQ ID NO: 37, и
(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, которую выбирают из группы: SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40 или SEQ ID NO: 41.
24. Выделенное моноклональное антитело по п. 23, включающее:
(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32, и
(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 39.
25. Выделенное моноклональное антитело по п. 23, включающее:
(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 33, и
(b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 41.
26. Выделенная нуклеиновая кислота, которая кодирует антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-25.
27. Выделенная нуклеиновая кислота по п. 26, где нуклеиновая кислота представляет собой ДНК.
28. Экспрессионный вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по любому из пп. 26-27.
29. Способ получения клетки-хозяина для получения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-25, включающий трансформирование клетки вектором по п. 28.
30. Клетка-хозяин для получения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-25, содержащая нуклеиновую кислоту по любому из пп. 26-27.
31. Способ получения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-25, заключающийся в культивировании клетки-хозяина по п. 30 в культуральной среде в условиях, достаточных для получения указанного антитела, при необходимости, с последующим выделением и очисткой полученного антитела.
32. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или нарушения, опосредованного GD2, содержащая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-25 в терапевтически эффективном количестве в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
33. Фармацевтическая композиция по п. 32, где заболевание или нарушение, опосредованное GD2, выбрано из группы: опухоль головного мозга, нейробластома, глиобластома, медуллобластома, ретинобластома, астроцитома, меланома, B-клеточная лимфома, мелкоклеточный рак легких, карцинома почек, десмопластическая мелкокруглоклеточная фиброма, остеосаркома, саркома Юинга, рак молочной железы, рабдомиосаркома, лейомиосаркома, липосаркома, фибросаркома или саркома мягких тканей.
34. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или нарушения, опосредованного GD2, содержащая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-25 и по меньшей мере одно другое терапевтически активное соединение.
35. Фармацевтическая композиция по п. 34, где заболевание или нарушение, опосредованное GD2, выбрано из группы: опухоль головного мозга, нейробластома, глиобластома, медуллобластома, ретинобластома, астроцитома, меланома, B-клеточная лимфома, мелкоклеточный рак легких, карцинома почек, десмопластическая мелкокруглоклеточная фиброма, остеосаркома, саркома Юинга, рак молочной железы, рабдомиосаркома, лейомиосаркома, липосаркома, фибросаркома или саркома мягких тканей.
36. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 34-35, где другое терапевтически активное соединение представляет собой антитело, химиотерапевтическое средство или средство для гормональной терапии.
37. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 34-35, где другое терапевтически активное соединение представляет собой ингибитор контрольных точек иммунитета.
38. Фармацевтическая композиция по п. 37, где ингибитор контрольных точек иммунитета выбран из ингибитора PD-1, ингибитора PD-L1 или ингибитора CTLA-4.
39. Фармацевтическая композиция по п. 38, где ингибитор PD-1 представляет собой антитело, которое специфически связывается с PD-1.
40. Фармацевтическая композиция по п. 39, где антитело, которое специфически связывается с PD-1, выбрано из группы: пролголимаб, пембролизумаб, ниволумаб.
41. Фармацевтическая композиция по п. 38, где ингибитор CTLA-4 представляет собой антитело, которое специфически связывается с CTLA-4.
42. Фармацевтическая композиция по п. 41, где антитело, которое специфически связывается с CTLA-4, представляет собой ипилимумаб или нурулимаб.
43. Фармацевтическая композиция по п. 38, где ингибитор PD-L1 представляет собой антитело, которое специфически связывается с PD-L1.
44. Фармацевтическая композиция по п. 43, где антитело, которое специфически связывается с PD-L1, выбрано из группы: дурвалумаб, авелумаб, атезолизумаб, манелимаб.
45. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 34-35, где другое терапевтически активное соединение выбрано из группы: IL-2, GM-CSF, изотретиноин, одного или нескольких других цитокинов или любой комбинации терапевтически активных соединений из данной группы.
46. Способ ингибирования биологической активности GD2 у субъекта, нуждающегося в таком ингибировании, включающий введение субъекту эффективного количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-25.
47. Способ лечения заболевания или нарушения, опосредованного GD2, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-25 или фармацевтической композиции по любому из пп. 32-45 в терапевтически эффективном количестве.
48. Способ лечения заболевания или нарушения по п. 47, где заболевание или нарушение, опосредованное GD2, выбрано из группы: опухоль головного мозга, нейробластома, глиобластома, медуллобластома, ретинобластома, астроцитома, меланома, B-клеточная лимфома, мелкоклеточный рак легких, карцинома почек, десмопластическая мелкокруглоклеточная фиброма, остеосаркома, саркома Юинга, рак молочной железы, рабдомиосаркома, лейомиосаркома, липосаркома, фибросаркома или саркома мягких тканей.
49. Способ лечения заболевания или нарушения, опосредованного GD2, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-25 и выбранного из группы:
а) введения по меньшей мере одного другого терапевтически активного соединения,
б) лучевой терапии,
в) трансплантации гемопоэтических стволовых клеток,
г) хирургического лечения и, при необходимости, адъювантной терапии, или
д) любой комбинации из вышеуказанных а)-г).
50. Способ лечения заболевания или нарушения по п. 49, где заболевание или нарушение, опосредованное GD2, выбрано из группы: опухоль головного мозга, нейробластома, глиобластома, медуллобластома, ретинобластома, астроцитома, меланома, B-клеточная лимфома, мелкоклеточный рак легких, карцинома почек, десмопластическая мелкокруглоклеточная фиброма, остеосаркома, саркома Юинга, рак молочной железы, рабдомиосаркома, лейомиосаркома, липосаркома, фибросаркома или саркома мягких тканей.
51. Способ лечения заболевания или нарушения по любому из пп. 49-50, где другое терапевтически активное соединение представляет собой антитело, химиотерапевтическое средство или средство для гормональной терапии.
52. Способ лечения заболевания или нарушения по любому из пп. 49-50, где другое терапевтически активное соединение представляет собой ингибитор контрольных точек иммунитета.
53. Способ лечения заболевания или нарушения по п. 52, где ингибитор контрольных точек иммунитета выбран из ингибитора PD-1, ингибитора PD-L1 или ингибитора CTLA-4.
54. Способ лечения заболевания или нарушения по п. 53, где ингибитор PD-1 представляет собой антитело, которое специфически связывается с PD-1.
55. Способ лечения заболевания или нарушения по п. 54, где антитело, которое специфически связывается с PD-1, выбрано из группы: пролголимаб, пембролизумаб, ниволумаб.
56. Способ лечения заболевания или нарушения по п. 53, где ингибитор CTLA-4 представляет собой антитело, которое специфически связывается с CTLA-4.
57. Способ лечения заболевания или нарушения по п. 56, где антитело, которое специфически связывается с CTLA-4, представляет собой ипилимумаб или нурулимаб.
58. Способ лечения заболевания или нарушения по п. 53, где ингибитор PD-L1 представляет собой антитело, которое специфически связывается с PD-L1.
59. Способ лечения заболевания или нарушения по п. 58, где антитело, которое специфически связывается с PD-L1, выбрано из группы: дурвалумаб, авелумаб, атезолизумаб, манелимаб.
60. Способ лечения заболевания или нарушения по любому из пп. 49-50, где другое терапевтически активное соединение выбрано из группы: IL-2, GM-CSF, изотретиноин, одного или нескольких других цитокинов или любой комбинации терапевтически активных соединений из данной группы.
61. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-25 или фармацевтической композиции по любому из пп. 32-45 для лечения у субъекта, нуждающегося в таком лечении, заболевания или нарушения, опосредованного GD2.
62. Применение по п. 61, где заболевание или нарушение, опосредованное GD2, выбрано из группы: опухоль головного мозга, нейробластома, глиобластома, медуллобластома, ретинобластома, астроцитома, меланома, B-клеточная лимфома, мелкоклеточный рак легких, карцинома почек, десмопластическая мелкокруглоклеточная фиброма, остеосаркома, саркома Юинга, рак молочной железы, рабдомиосаркома, лейомиосаркома, липосаркома, фибросаркома или саркома мягких тканей.
63. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-25 и меньшей мере одного из группы:
а) другого терапевтически активного соединения,
б) лучевой терапии,
в) трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или
г) хирургического лечение и, при необходимости, адъювантной терапии,
для лечения заболевания или нарушения, опосредованного GD2.
64. Применение по п. 63, где заболевание или нарушение, опосредованное GD2, выбрано из группы: опухоль головного мозга, нейробластома, глиобластома, медуллобластома, ретинобластома, астроцитома, меланома, B-клеточная лимфома, мелкоклеточный рак легких, карцинома почек, десмопластическая мелкокруглоклеточная фиброма, остеосаркома, саркома Юинга, рак молочной железы, рабдомиосаркома, лейомиосаркома, липосаркома, фибросаркома или саркома мягких тканей.
65. Применение по любому из пп. 63-64, где другое терапевтически активное соединение представляет собой ингибитор контрольных точек иммунитета.
66. Применение по п. 65, где ингибитор контрольных точек иммунитета выбран из ингибитора PD-1, ингибитора PD-L1 или ингибитора CTLA-4.
67. Применение по п. 66, где ингибитор PD-1 представляет собой антитело, которое специфически связывается с PD-1.
68. Применение по п. 67, где антитело, которое специфически связывается с PD-1, выбрано из группы: пролголимаб, пембролизумаб, ниволумаб.
69. Применение по п. 66, где ингибитор CTLA-4 представляет собой антитело, которое специфически связывается с CTLA-4.
70. Применение по п. 69, где антитело, которое специфически связывается с CTLA-4, представляет собой ипилимумаб или нурулимаб.
71. Применение по п. 66, где ингибитор PD-L1 представляет собой антитело, которое специфически связывается с PD-L1.
72. Применение по п. 71, где антитело, которое специфически связывается с PD-L1, выбрано из группы: дурвалумаб, авелумаб, атезолизумаб, манелимаб.
73. Применение по любому из пп. 63-64, где другое терапевтически активное соединение выбрано из группы: IL-2, GM-CSF, изотретиноин, одного или нескольких других цитокинов или любой комбинации терапевтически активных соединений из данной группы.