Иммуномодулирующая терапия заболеваний ротоглотки у детей

В помощь ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ

Иммуномодулируюшля терапия заболеваний ротоглотки у детей

И. М. КОСЕНКО

Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия

Статья посвящена иммунокорригирующей терапии и профилактике при тонзиллитах и фарингитах у детей. Дано понятие о местной защите слизистых оболочек, о путях коррекции недостаточности иммунитета при тонзиллите и фарингите. Приведена характеристика бактериальных лизатов. Изложены преимущества топической иммунокоррекции в профилактике и лечении указанных заболеваний у детей.

Ключевые слова: дети, фарингиты, тонзиллиты, тонзиллофарингиты, топические иммуномодуляторы, имудон УДК 616.9:615.37

Контактная информация: Косенко Ирина Максимовна — к.м.н., доцент каф. клинической фармакологии Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии; 1941 00, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2; (812) 542-70-56

Immunomodulatory therapy of diseases of a stomatopharynx in children

I. M. KOSENKO

St.-Petersburg state pediatric medical academy

The article is devoted to immunocorrecting therapy and prophylaxis of tonsillitis and pharyngitises in children. The concept about local protection of mucosas, about ways of correction of insufficiency of immunity is given in cases of tonsillitis and pharyngitis. A characteristic of bacteriemic lysates is given. Advantages of topical im-munocorrection in prophylaxis and treatment of the mentioned diseases in children are stated. Key words: children, pharyngitises, tonsillitis, tonsillopharyngitis, topical immunomodulator, Imudon

В общей структуре патологии детского возраста ведущее место занимают болезни органов дыхания и ЛОР-органов, которые остаются самыми распространенными заболеваниями и серьезной проблемой здравоохранения. Более 80% этих заболеваний сопровождаются воспалением небных миндалин и/или фарингеальной области; преимущественно болеют дети и лица молодого возраста [1].

Развивается воспаление слизистой оболочки глотки (фарингит) обычно вирусного, реже бактериального происхождения, и воспаление небных миндалин (тонзиллит), как правило, возникающее в результате стрептококковой, реже вирусной инфекции. Из-за тесного анатомического соседства и из-за сходства гистологического строения воспаление миндалин редко обходится без воспаления задней стенки глотки и наоборот. Поэтому актуально использование термина «тонзиллофарингит».

Тонзиллофарингит — это не только ЛОР-патология, но и общетерапевтическая проблема, так как высока вероятность осложнений и хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы, почек, суставов. Кроме того, анатомической особенностью глотки является наличие в непосредственной близости пространств, заполненных рыхлой соединительной тканью. При повреждениях и воспалительных заболеваниях глотки возможно их инфицирование и развитие тяжелых осложнений (гнойный ме-диастинит, сепсис, массивные кровотечения вследствие поражения крупных сосудов).

Значительная часть заболеваний глотки и лимфоидно-го глоточного кольца имеет хроническое, вялотекущее и рецидивирующее течение, трудно поддается лечению. Несмотря на огромный арсенал терапевтических и хи-

рургических методов лечения, они не всегда оказываются эффективными [2].

Вероятно, это связано с тем, что в настоящее время прослеживаются два процесса: во-первых, рост острых и хронических инфекционных заболеваний, вызываемых условно-патогенными и оппортунистическими микробами; во-вторых, снижение иммунной резистентности населения, наблюдаемое практически во всех развитых странах [3].

В самой неблагоприятной ситуации находятся часто и длительно болеющие дети (ЧБД). Эта когорта детей отличается от сверстников значительно более высокой частотой респираторных заболеваний, имеющих, как правило, особенности течения (затяжной и/или осложненный характер) [4, 5].

Основными входными «воротами» для инфекционных агентов являются слизистые оболочки дыхательных путей. Именно они принимают на себя первый удар патогенов [6]. Местная система защиты состоит из неспецифических и специфических факторов.

Неспецифические механизмы защиты направлены на поглощение и элиминацию патогенов. Их эффективность зависит от сохранности, активности функционирования, возможности справиться с антигеном. Осуществляют не-специфическаую защиту фагоцитирующие клетки и гуморальные факторы, содержащиеся в слое слизи, выстилающем всю поверхность дыхательных путей (интерферо-ны, лизоцим, опсонины, потенциирующие фагоцитоз; система комплемента). Компоненты системы комплемента сами по себе или после взаимодействия с молекулами антител обеспечивают эффективный бактериолизис. Ин-терфероны обладают многообразными эффектами (имму-номодулирующими, противовирусными, антимикробными,

антипролиферативными и другими), то есть имеют широкие контрольно-регуляторные функции, направленные в целом на сохранение гомеостаза организма.

Важнейшим фактором неспецифической защиты является мукоцилиарный клиренс. За счет работы ресничек эпителия, выстилающего верхние дыхательные пути, осуществляется постоянный ток слизи, покрывающей поверхность клеток эпителия. Вместе со слизью с поверхности эпителия удаляется значительная часть бактерий и вирусов, колонизирующих ее [6]. Работа мукоцилиарной системы нарушается под воздействием различных фаторов: холод, низкая или высокая влажность, вредные вещества в воздухе, хронические заболевания (в области зарубцевавшегося эпителия может происходить застой секрета и повышение его вязкости). Адгезии микроорганизмов может способствовать нарушение целостности слизистых оболочек (например, слизистая оболочка у часто болеющих детей теряет реснички, «лысеет») и изменения свойств слизи. Показано, что в местной защите участвует и слюна, которая представляет собой сложную смесь клеток и растворимых компонентов (нейтрофильные лейкоциты, лизоцим, лактоферрин и др.) [7].

Без сомнения, главная роль в защите слизистых оболочек от инфекции принадлежит специфическим иммунным факторам. Специфическая защита осуществляется с участием лимфоэпителиального глоточного кольца (кольца Вальдейера-Пирогова) и ассоциированной со слизистыми оболочками лимфоидной ткани (MALT — mucosal-associated lymphoid tissue).

Сегодня у каждого третьего ребенка наблюдается гиперплазия лимфоидной ткани, растет число больных хроническим тонзиллитом. По современным представлениям, хронический тонзиллит — общее инфекцион-но-аллергическое заболевание с местным проявлением в виде стойкой воспалительной реакции небных миндалин. Если формирование увеличенных в размерах небных миндалин связывают преимущественно с наследственной предрасположенностью, компенсаторной реакцией на рецидивирующие респираторные заболевания, то в возникновении хронического тонзиллита ведущая роль принадлежит длительному воздействию инфекционной флоры, персистенции микроорганизмов, среди которых значительная роль принадлежит аденовирусам, вирусу Эпштейна-Барр, золотистому стафилококку, бета-гемолитическому стрептококку группы А, хла-мидиям, патогенным видам микоплазм [8, 9]. Течение хронического тонзиллита связано не только с доминирующим патогеном, но и с индивидуальными особенностями реактивности макроорганизма, наличием иммунодефицитного состояния. Причем, хронический тонзиллит может быть как следствием, так и причиной иммунодефицитного состояния, приводящего к гипертрофии фолликулов паренхимы с уменьшением просвета лакун и нарушением дренажной функции [10].

Другим важнейшим участником специфической защиты является ассоциированная со слизистыми оболочками лимфоидная ткань (MALT-система). Она включает лимфо-идные и плазматические клетки, разбросанные на поверхности слизистых оболочек и занимающиеся образованием антител. MALT-система имеет прямой контакт с внешней средой, покровный эпителий участвует в индукции иммунного ответа.

По современным представлениям, миндалины — не самостоятельная анатомическая единица, а часть MALT-сис-темы или, в более широком смысле, часть иммунной системы. Герминативные центры фолликулов миндалин представляют B-зону, участвуют в обучении В-клонов лимфоцитов, вырабатывающих иммуноглобулины классов A и M. В экстрафолликулярных зонах сосредоточены Т-лимфоциты. Эпителиоциты и мигрирующие лимфоциты образуют так называемый лимфоэпителиальный симбиоз, обеспечивающий дозированный контакт с антигенами. MALT система и связанный с ней мукозальный иммунитет обладают определенной степенью автономности в пределах слизистых оболочек [1 1]. Миндалины, обладая собственными структурами для иммунной регуляции, осуществляют роль регионарных центров мукозального иммунитета.

Местный иммунитет слизистых оболочек — самостоятельный орган иммунитета, объединяющий лимфоэпите-лиальные и железистые ткани организма. Одна из причин, позволяющих выделять систему местного иммунитета в самостоятельный фактор, заключается в том, что, благодаря уникальной способности иммунокомпетентных клеток к миграции и рециркуляции, лимфоциты, активированные в лимфоидной ткани слизистых оболочек, проходят через регионарные лимфатические узлы и возвращаются через грудной проток и кровеносное русло обратно в слизистую оболочку респираторного и других трактов организма. Клетки иммунной системы, сенсибилизированные в одном из участков местного иммунитета, способны реализовать реакции иммунитета после расселения в другие участки слизистых оболочек и железистых тканей [7].

Иммунная система слизистых оболочек — особый, самостоятельный компонентом иммунной системы, который отличается от лимфоидной ткани периферических отделов (селезенка, лимфатические узлы) тем, что способствует синтезу и проникновению в циркуляторное русло различных типов антител.

В создании местного (мукозального) иммунитета главная роль принадлежит slgA — иммуноглобулину, который определяется только в секретах слизистых оболочек. Секреторные антитела IgA — один из первых эшелонов защиты организма. Для них характерна, с одной стороны, высокая специфичность, то есть нацеленность на конкретный патоген, с другой — устойчивость к действию агрессивных факторов окружающей среды и микробных ферментов (рис.1).

э1дА связывается с патогенами и блокирует возможность их адгезии к клеткам эпителия, предотвращая начало инфекционного процесса. Нейтрализованные патогены легко удаляются за счет мукоцилиарного клиренса. Молекулы э1дА, направленные против конкретного микроба, длительно сохраняются в составе слизистого секрета. Поэтому формирование защитного барьера из э1дА на поверхности клеток эпителия важно как для обеспечения защиты в ходе патологического процесса, так и для профилактики инфекций [6]. Кроме того, э1дА усиливает фагоцитоз, активирует систему комплемента, потенцирует антибактериальные эффекты факторов неспецифической защиты (например, лактоферрина и лактопероксидазы), связывает токсины и вместе с лизоцимом проявляет бактерицидную и противовирусную активность. У детей слабо развита система секреторных иммуноглобулинов А. Это приводит к повышенной уязвимости слизистых. После повторных инфекций происходит значительное ухудшение специфической защиты: так, у часто болеющих детей наблюдается снижение IgG и 1дА, снижение э1дА на фоне увеличения 1дЕ.

Известно, что в обычных условиях мукозальный иммунитет стимулирует микрофлора, вегетирующая в дыхательных путях, и продукты ее жизнедеятельности. При возникновении инфекции активирующее влияние на иммунитет оказывает не только эта микрофлора, но и патогенные микробы. В настоящее время дети редко переносят тяжелые бактериальные респираторные инфекции. В то же время, при многих респираторных заболеваниях используют антибиотики. Это препятствует адекватной стимуляции мукозальной иммунной системы [12].

Таким образом, между инфекцией и защитными системами существует динамическое противостояние. Нарушение равновесия в пользу микроорганизмов приводит к инфекционному заболеванию [12].

Пути борьбы с инфекцией

Для восстановления нарушенного антигенного гоме-остаза необходимо освободить организм от инфекционного агента. Это можно сделать с помощью этиотропных препаратов: антибактериальных, противовирусных, анти-микотических. При рациональном выборе такие препараты вызывают быстрый эффект. Но при их использовании возникают проблемы:

развитие вторичной резистентности микроорганизмов;

неблагоприятное влияние на иммунитет (непосредственное и через нормальную микрофлору);

нежелательные лекарственные реакции (токсические, аллергические и др.).

Особенно актуален рост резистентности микроорганизмов к антибиотикам, что заставляет искать новые классы препаратов, одновременно решая важнейшую задачу — снижение потребления антибиотиков [5].

Есть и другой путь восстановления гомеостаза — повышение активности защитных систем организма. При отсутствии иммунологической поддержки возникает опасность развития рецидива и угроза перехода острой формы в хроническую. При проведении антибиотикотерапии иммунотерапия необходима во избежание возникновения иммунопатологии ятрогенной природы [7]. Но необходимо помнить, что воздействия на иммунную систему не безразличны для организма. Пользоваться иммунот-ропными препаратами надо, оценивая степень их необходимости в каждом конкретном случае.

Иммуномодуляторы необходимы пациентам с клиническими признаками вторичной иммунной недостаточности и с высоким риском ее развития. Показаниями для их назначения являются:

хронические, часто рецидивирующие инфекцион-но-воспалительные заболевания;

вялое течение инфекционного процесса, плохо поддающегося традиционной терапии;

выраженная тяжесть патологических изменений;

опасность развития вторичной инфекции;

длительное угнетение неспецифической антиинфекционной резистентности больного;

применение с лечебной целью препаратов с имму-носупрессивными свойствами.

Назначение иммуномодуляторов не исключает использование препаратов из других групп. Их применяют не вместо базисной терапии, общепринятой при заболевании, а вместе с ней.

Иммунокоррекция при тонзиллите и фарингите

При респираторных заболеваниях должны использоваться иммуномодуляторы, способные индуцировать как

Усиливает фагоцитоз

Секреторный иммуноглобулин

Активирует

систему комплемента

ш

Потенцирует антибактериальные эффекты лактоферрина и лактопероксидазы

Нейтрализует токсины

Проявляет бактерицидную и антивирусную активность

Обеспечивает защиту органов

дыхания как в условиях стерильности, так и в условиях антигенной стимуляции

Рисунок 1. Роль секреторного иммуноглобулина

имудон

иммунную защиту, так и неспецифическую резистентность организма [7].

Анализ международных клинических исследований с позиций медицины, основанной на доказательствах, убедительно показывает, что лишь небольшая часть иммуно-модуляторов может быть отнесена к средствам выбора для иммунотерапии респираторных инфекций у детей. Это, прежде всего, иммунокорректоры микробного происхождения: бактериальные лизаты (ИРС19, Имудон, Бронхомунал), иммунокорректор, содержащий рибосомы и мембранные протеогликаны бактерий Рибомунил, поликомпонентная вакцина Иммуновак, и полусинтетические аналоги — глюкозаминилмурамилдипептид [1 3].

Особое место в группе иммунокорректоров микробного происхождения занимают бактериальные лизаты. Модифицированные микроорганизмы, входящие в состав этих препаратов, сохраняют важнейшие антигенные детерминанты, а значит и свойства нативных микробов. Бактериальные лизаты осуществляют адекватное нетравматичное вмешательство — стимулируют иммунную систему вместо вирулентной инфекции [12]. Они имеют двойное действие: специфическое («вакцинирующее») и неспецифическое (иммуностимулирующее) — приводят к развитию местных защитных реакций в слизистой оболочке, которые идентичны реакциям на действие исходных возбудителей. Это проявляется усилением презентации бактериальных антигенов и секреции противовоспалительных цитокинов; продуктивным завершением антибактериального гуморального иммунного ответа и формированием устойчивой иммунной памяти, что имеет существенное профилактическое значение. Кроме того, бактериальные лизаты способствуют образованию противовирусных антител.

Топические иммуномодуляторы в профилактике и лечении тонзиллита и фарингита

Очевидно преимущество препаратов, применяемых местно с учетом этиологии и локализации патологического процесса. Местное (топическое) действие на специфическую защиту заключается в том, что сорбированные антигены стимулируют в слизистой оболочке синтез антител всех классов. Из-за особенностей иммунной системы слизистых большая часть антител в виде э1дА выделяется в просвет дыхательных путей и образует на поверхности барьер в виде пленки, которая защищает слизистую оболочку от проникновения патогенных микроорганизмов. В результате предупреждается развитие тех бактериальных инфекций, антигены которых содержатся в препарате.

Если же воспалительный процесс уже начался, препарат топического действия приводит к увеличению концентрации э1дА, активизации неспецифической защиты, препятствуя развитию системного воспаления и предотвращая развитие иммунного дисбаланса [7].

В стадии реконвалесценции, при естественном снижении антигенной нагрузки и угрозе перехода острой формы в хроническую, топические иммуномодуляторы моде-

ИМУДОН

ЦИКЙН1

• фдрлнгит

лдонмч^скин

Tü-Mjlljik»t

41 <1врвдон¥оа 4 nj ралон TLH

• гиигничт

* ГтЬГЛТИТ

№ прифмплн I iiK.i n:Li,!-:ti-.j-.i:ii4LLLr. hi J и,.-» mit ix ^DhmMw n|№TcJJMW

V ii рофи пэь и лечс нис инфрнщяи посл-О УДОЛР«*" эубои

SOLVAY

" 1332-Ч Nb/itj тл ткя.1

Г.п I Jibuti +U11 -И-: W|4t14Jj 1D

ГЛ1 I а п я л к 1

Г П А П М А Нч ^ *hM3U'-

- ГГПЕ Гния III

И. М. Косенко. Иммуномолулируюшля ТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ РОТОГЛОТКИ У ЛЕТЕЙ

Таблица 1. Эффекты местной иммунокоррекции на разных этапах заболевания

лируют иммунный ответ, осуществляют эффективный тренинг иммунной системы с формированием иммунной памяти и местной защиты эпителия слизистых (табл. 1).

Топические иммуномодуляторы хорошо сочетаются с антибактериальной и противовоспалительной терапией [7].

Препаратом топического действия для профилактики и лечения фарингита и тонзиллита является бактериальный лизат Имудон, который принципиально отличается от всех лекарственных средств, применяющихся для местного лечения данной патологии [14]. Он выпускается в форме таблеток для рассасывания, в состав которых входят лизаты бактерий и возбудителя грибковых инфекций (Candida albicans), чаще всего вызывающих воспалительные процессы в полости рта и глотке [15].

Проведенные исследования показали, что Имудон — препарат исключительно местного действия. Не выявлено его стимулирующего влияния на показатели системного гуморального и клеточного иммунитета и неспецифической защиты [1 6].

Сразу после начала приема препарата начинают вырабатываться местные естественные факторы иммунной защиты. Отмечают увеличение числа иммунокомпетент-ных клеток в слизистой оболочке, выработки специфического иммуноглобулина А, увеличение продукции лизо-цима и эндогенного интерферона. Происходит многоуровневая активация иммунологических механизмов, в результате чего Имудон действует как на бактериальную флору, так и на вирусы. Кроме того, благодаря имеющимся в его составе лизатам Candida albicans, к которым также вырабатываются антитела, препарат оказывает противогрибковое действие [17]. Усиливая фагоцитарную активность нейтрофилов, Имудон одновременно замедляет повышенный при воспалительных процессах окислительный метаболизм клеток, тем самым оказывая противовоспалительное действие [7].

В состав препарата в качестве наполнителя входит цитрат, который усиливает саливацию и снижает вязкость слюны, улучшая мукоцилиарный клиренс. Кроме того, цитрат является антикоагулянтом и способен улучшить микроциркуляцию в воспаленных тканях, устраняя тем самым отек, гиперемию слизистой оболочки.

Так как в состав данного иммуномодулятора входят антигены наиболее распространенных возбудителей, становится понятна его высокая профилактическая эффективность. Клинический опыт убеждает в том, что Иму-дон можно и нужно применять для экстренной иммунопрофилактики в дебюте заболеваний ротоглотки (тонзиллит, фарингит), а также планово при наличии хронических заболеваний ЛОР-органов. Так как профилактическое действие препарата сохраняется 3—4 месяца, рекомендуется его применение для профилактики в критические сезонные периоды 2—3 раза в год [1 8, 1 9].

Наличие у Имудона выраженного терапевтического лечебного эффекта позволяет назначать его при лечении острых или при обострении хронических заболеваний. Эффективность препарата доказана в отношении таких симптомов как боль в горле, отек, сухость, першение, саднение в горле, дисфония, неприятный запах изо рта [20]. Получены данные, свидетельствующие о том, что назначение Имудона при острой, а также катаральной, гипертрофической и субатрофической формах хронического фарингита более эффективно, чем традиционные методы лечения (ингаляции щелочных и антибактериальных препаратов, прижигание гранул раствором серебра и применение других антисептических, противовоспалительных и анальгезирующих препаратов) [20]. В частности, при монотерапии Имудон на 50% эффективнее и на 3—5 дней быстрее, чем местные антисептики, купирует симптомы острого фарингита (боли в горле). При сравнении с препаратами лизоцима показано, что в отличие от последних, Имудон обладает не только антибактериальным, но и противовирусным действием и имеет профилактический эффект. Препарат устраняет бактериологические и клинические проявления дисбиоза глотки. Доказана эффективность его применения после тонзил-лэктомии.

Хорошо сочетаясь с местными и системными антибиотиками, при одновременном использовании Имудон потенцирует их антибактериальную активность [21].

В контролируемых исследованиях подтверждена эффективность и безопасность Имудона у детей с инфекционными заболеваниями глотки. Так, показано, что применение Имудона у детей с хроническим фарингитом приводит к снижению частоты обострений заболевания в 2,5 раза и к уменьшению использования антибиотиков в 2,1 раза. Уровень э1дА в слюне вырос почти в 2 раза [22].

При назначении Имудона часто болеющим детям в мегаполисах происходит нормализация цитокинового статуса, что свидетельствует об уменьшении риска хрони-зации инфекции, и повышении защитных сил организма.

Иммунопрофилактика Защита слизистых от патогена

В начале заболевания Предотвращение развития осложнений, ускорение процессов выздоровления, уменьшение клинических проявлений воспалительного процесса, снижение потребности в антибиотикотерапии

При прогресси- ровании заболевания Ограничение дальнейшей генерализации и профилактика хронического воспаления

В стадии реабилитации Ускорение репаративных процессов, замедление окислительного метаболизма нейтрофилов и макрофагов, профилактика рецидивов

И. М. Косенко. ИММУНОМОЛУЛИРУЮШАЯ ТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ РОТОГЛОТКИ У ЛЕТЕЙ

Применение этого иммуномодулятора позволило в 2 раза уменьшить частоту и продолжительность респираторных инфекций у часто болеющих детей [18].

У детей с хроническим тонзиллитом на фоне лечения Имудоном произошло выраженное снижение размеров миндалин; в 3 раза уменьшилось выделение бета-гемолитического стрептококка группы А из глотки; нормализовался биоценоз глотки. Заболеваемость ОРВИ у детей с хроническим тонзиллитом снизилась в 2,9 раза; суммарная потребность в антибиотиках у них снизилась в 1 0 раз [1 9].

Как правило, больные переносили Имудон хорошо, побочных и аллергических реакций не зарегистрировано.

Применение Имудона в комплексном лечении заболеваний глотки приводит и к снижению общих затрат на лечение, а с учетом непрямой экономии (предупреждение производственных потерь) можно говорить о достижении ощутимого экономического эффекта [7].

Проведенные исследования показали, что использование топического иммуномодулятора Имудон у детей, страдающих тонзиллитами и фарингитами, позволяет сократить число эпизодов острых заболеваний и обострений хронических, значительно уменьшить их продолжительность и тяжесть, предотвратить развитие осложнений.

Таким образом, в последние десятилетия изменился подход к лечению заболеваний глотки у детей. К тенденциям настоящего относятся нерациональная антибактериальная терапия, аллергизация детской популяции, вторичный иммунодефицит [2]. В то же время, топическая иммунотерапия и иммунопрофилактика эффективна, безопасна и экономически обоснована. Исходя из вышеперечисленного, в комплексную консервативную терапию острых и профилактику обострений хронических форм хронического тонзиллита и фарингита следует включать Имудон. Кроме того, актуально его использование при предоперационной подготовке к тонзилэктомии и в послеоперационный период после этой операции [2].

Литература:

1. Морозова С. В. Иммуномодулирующая терапия при хроническом тонзиллите // Лечащий врач. — 2002 — № 11. — С. 52—53.

2. Тихомирова И. А. Дифференцированные схемы лечения хронических заболеваний ЛОР-органов у детей с применением бактериальных лизатов / И. А. Тихомирова, С. В. Рязанцев // Российская оториноларингология. — 2009. — № 1 (38). — С. 1 88—193.

3. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В., ИстамовХ. М. Экологическая иммунология. — М.: ВНИРО, 1995. — С.10—12.

4. Быкова В. П. Лимфоэпителиальные органы в системе местного иммунитета слизистых оболочек // Архив патологии. — 1995. — № 1. — С. 11 — 16.

5. Страчунский Л. С. Антибактериальная терапия синуситов у детей / Л. С. Страчунский, М. Р. Богомильский // Детский доктор. — 2000. — № 1. — С. 32—33.

6. Полевщиков А. В. Преимущества местной иммунотерапии в лечении и профилактике ринофарингитов / А. В. Полевщиков, С. В. Рязанцев // Новости оториноларингологии и логопатоло-гии. — 2000. — № 3 (23). — С. 16—20.

7. Караулов А. В., Ликов В. Ф. Иммунотерапия респираторных заболеваний: Руководство для врачей. — М.: издательство отделения РАЕН «Лекарства и пищевые добавки». — 2004. — 32 с.

8. Гудима И. А. Вирусно-бактериально-грибковые ассоциации при хроническом тонзиллите у детей / И. А. Гудима, Л. И. Васильева, Л. Е. Брагина //Ж. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. — 2001. — № 5. — С. 1 — 19.

9. Цветков Э. А. Аденотонзиллиты и их осложнения у детей. Лим-фоэпителиальное глоточное кольцо в норме и патологии. — СПб., ЭЛБИ, 2003. — 124 с.

10. Черныш А. В. Современные представления о патогенезе хронического тонзиллита / А. В. Черныш, В. Ф. Гофман, Э. Р. Мелко-нян // Проблема реабилитации в оториноларингологии: Труды Всероссийской конференции, посвященной 80-летию И. Б. Сол-датова. — Самарский государственный медицинский университет. — 2003. — С. 394—395.

1 1. Быкова В. П. Миндалины лимфаденоидного глоточного кольца в системе мукозального иммунитета верхних дыхательных путей // Проблема реабилитации в оториноларингологии: Труды Всероссийской конференции, посвященной 80-летию И. Б. Сол-датова. — Самарский государственный медицинский университет. — 2003. — С. 344—345.

1 2. Михайлов И. Б. Коррекция вторичного приобретенного иммунодефицита у детей и взрослых: Методическое пособие для врачей. — СПб., 2007. — 20 с.

13. Хаитов Р. М. Современные иммуномодуляторы. Классификация, механизм действия / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин// Российский аллергологический журнал. — 2005. — № 4. — С. 30— 43.

14. Лопатин А. С. Лечение острого и хронического фарингита // РМЖ. — 2001.— Т. 9, № 16—17. — С. 694—699.

1 5. Оценка последствий местной иммуномодуляции препаратом имудон в клинике хронического тонзиллита у детей / М. В. Дроздова и др.//Лечение и профилактика воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта и глотки у детей. — М., 2002. — С. 41—45.

16. Маркова Т. П. Применение топических иммуномодуляторов в группе часто и длительно болеющих детей / Т. П. Маркова, Д. Г. Чувиров // Иммунокоррекция в педиатрии: Практическое руководство для врачей. Под ред. К. П. Костинова. — М.: Медицина для всех. — 2001. — С. 91—99.

1 7. Пискунов Г. З. Острый тонзиллофарингит/Г. З. Пискунов, И. Б. Анготоева // Лечащий врач. — 2007. — № 2. — С. 70—75.

1 8. Часто болеющие дети мегаполисов: лечение и профилактика острых респираторных инфекций / Л. С. Намазова и др. // Педиатрическая фармакология. — 2005. — Т. 2, № 1. — С. 3—7.

19. Гаращенко Т. И. Лимфоидное глоточное кольцо в инфекции и иммунном ответе у детей // Мат. Интерактивного междисциплинарного симпозиума «Часто болеющие дети — современный взгляд на ведение и иммунопрофилактику» IV Конгресса детских инфекционистов. — М., 2005.

20. Лучихин Л. А. Эффективность препарата Имудон в лечении больных острыми и хроническими заболеваниями глотки / Л. А. Лучихин, О. В. Мальченко // Вестник оториноларингологии. — 2001. — № 3. — С. 62—64.

21. Заплатников А. Л. Иммунопрофилактика и иммунотерапия острых респираторных инфекций у детей//Лечащий врач.— 2006. — № 9. — С. 50—56.

22. Маркова Т. П. Клинико-иммунологическое обоснование применения препапарата Имудон у часто болеющих детей / Т.П.Маркова, Д. Г. Чувиров//Детский доктор.— 2001.— №3. — С. 23—26.