Особенности гематогенного метастазирования при раке молочной железы в зависимости от гистологического строения опухоли

ОСОБЕННОСТИ ГЕМАТОГЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ГИСТОЛОГИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ ОПУХОЛИ

В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова, Е.М. Слонимская, С.В. Вторушин,

Е.Ю. Гарбуков

ГУ «НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН»

В исследование были включены 296 больных раком молочной железы Т Ы в возрасте 28-80 лет. В работе показано, что при значении коэффициента Тр/Туб, равном 2, в значительной степени возрастает риск гематогенного метастазирования в кости и печень как в случаях развития одиночных метастазов, так и при полиорганном поражении. Риск развития гематогенных метастазов в легкие не зависит от значений коэффициента Тр/Туб. Наличие в инфильтративном компоненте микроальвеолярных, солидных структур или дискретно расположенных клеток не имеет значения для прогноза гематогенного метастазирования. Коэффициент, отражающий соотношение доли трабекулярных и тубулярных компонентов опухоли (Тр/Туб), может рассматриваться в качестве прогностического критерия при определении риска гематогенного метастазирования РМЖ в кости и печень.

HEMATOGENOUS METASTASIS DEPENDING ON HISTOLOGIC TUMOR PATTERN IN THYROID CANCER

VM. Perelmuter, M.V. Zavjalova, E.M. Slonimskaya, S.V Vtorushin,

E.Yu. Garbukov

Cancer Research Institute, Tomsk Scientific Center of the SB RAMS

The study included 296 breast cancer patients (T N M0) aged 28-80 years. Risk for the development of hemetogenous metastases in bones and liver was shown to be increased when trabecular/tubular ratio (Tr/Tu ratio) was equal to 2 in cases of both single and multiple metastases. Risk for the development of lung hematogenous metastases depended no upon Tr/Tu ratio. The presence of microalveolar and solid structures or discretely located cells is of no significance for predicting the hematogenous metastasis development. Thus, Tr/Tu ratio can be considered as a prognostic factor for assessing the risk of breast cancer hematogenous metastases in bones and liver.

Рак молочной железы (РМЖ) занимает ведущее место среди всех онкологических заболеваний у женщин и является основной причиной смерти от злокачественных новообразований. Ежегодно во всем мире от метастазов РМЖ умирают почти 500000 больных [3]. Принято считать, что риск появления гематогенных метастазов зависит от определенных характеристик первичной опухоли. Неблагоприятными прогностическими факторами являются: отсут-

ствие в первичной опухоли эстрогеновых рецепторов, экспрессия онкогена HER-2/neu, размер первичной опухоли 3 см и более, наличие метастазов в ак-силлярных лимфатических узлах и количество пораженных лимфатических узлов [3]. Кроме того, на частоту отдаленного метастазирования влияет гистологическое строение опухоли, эмболия лимфатических и кровеносных сосудов в опухолевом узле и особенно в ткани молочной железы вне опухоли [1]. Для

оценки степени злокачественности инфильтрирующего протокового рака (ИМИ) молочной железы по методу, предложенному P. Scarff, H. Bloom и W. Richardson, наряду с другими показателями исследуется процентное содержание тубулярных структур в инфильтративном компоненте [1]. В предыдущих исследованиях нами была показана сопряженность лимфогенного метастазирования с характеристиками строения инфильтративного компонента PMÆ, в частности с наличием микроальвеолярных структур в опухоли [4].

Вместе с тем практически отсутствуют прогностические признаки одной из важнейших форм опухолевой прогрессии - гематогенного метастазирования. Целью настоящего исследования явилось изучение особенностей гематогенного метастазирования при разных вариантах строения инфильтративного компонента ИЛЕ

Материал и методы

В исследование были включены 237 больных раком молочной железы T1-4NQ-2MQ, в возрасте 29-8Q лет (средний возраст 51,6 ± 1Q,7 года). 23Q пациенткам было проведено комбинированное лечение, включающее 2-4 курса неоадъювантной химиотерапии по схеме CMF (5-фторурацил 6QQ мг/м2 в/в в 1-й, 8-й дни; метотрексат по 4Q мг/м2 в/в в 1-й, 8-й дни; циклофосфан по 1QQ мг/м2 в/м с 1 по 14-й дни) или CAF (адриамицин 3Q мг/м2 в/в в 1-й, 8-й дни; 5-фторурацил 5QQ мг/м2 в/в в 1-й, 8-й дни; циклофосфан по 1QQ мг/м2 в/м с 1 по 14-й дни), с последующей радикальной мастэктомией или радикальной резекцией молочной железы, адъювантной химиотерапией, лучевой и антиэстрогенной терапией по показаниям. 66 больных не получали предоперационного лечения. Сроки наблюдения за больными составили 5-1Q лет. У 8Q больных были диагностированы отдаленные метастазы. Изолированные метастазы в кости обнаруживались в 21,1 % случаев, в печень - в 12,2 %, в легкие - в 27,8 %. Pедкие локализации с изолированным поражением головного мозга, селезенки, орбиты, яичников, брюшины, перикарда были выявлены в 7,8 % наблюдений. Наличие метастазов в нескольких органах установлено у 31,1 % больных. Из них сочета-

ние поражения костей и/или печени с любыми другими локализациями, включая легкие, составило 93%.

Операционный материал исследовался с помощью световой микроскопии на срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, оценивалась ткань макроскопически выявляющихся опухолевых узлов и все аксиллярные лимфатические узлы. При изучении инфильтративного компонента рака молочной железы выделяли тубулярные, трабекулярные, микроаль-веолярные, солидные структуры и отдельные группы клеток. Для обозначения соотношения трабекулярных и тубулярных структур в инфильтративном компоненте РМЖ нами был введен показатель "Тр/Туб", где Тр - трабекулярные структуры, Туб -тубулярные структуры. Наличие структур обозначалось цифрой "2", отсутствие - "1". Коэффициент мог иметь значения - 0,5; 1 или 2. Малые значения коэффициента, соответствующие случаям с отсутствием трабекулярного компонента, были объединены в одну группу (№ 1). Во вторую группу вошли случаи со значением коэффициента, равным 2.

Обработка полученных данных выполнялась с использованием пакета программ "Statistica 6.0 for Windows". Использовался дискриминантный, дисперсионный анализ, тест Краскала - Уоллиса, коэффициент корреляции по Спирмену и критерий х2 по Пирсону. Для оценки значимости коэффициента Тр/ Туб как фактора риска развития гематогенных метастазов определили значение отношения шансов (ОШ) и доверительный интервал (ДИ) отношения шансов

[5].

Результаты и обсуждение

Гематогенные метастазы встречались приблизительно с одинаковой частотой в группах с наличием или отсутствием микроальвеолярных структур в опухоли (табл. 1).

Таблица 1

Частота гематогенного метастазирования в зависимости от наличия микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте ИПР

Mикpoaльвеoля- Гематогенные метастазы

рные структуры Нет

Нет 52/72

Есть 105/165

х2=1,65; p=Q,2QQ

Полученные результаты свидетельствуют о том, что данный показатель не может использоваться в качестве прогностического фактора, определяющего возможность развития гематогенного метастазирова-нияВ отличие от микроальвеолярных, присутствие тубулярных структур в инфильтративном компоненте оказалось в несколько большей степени связанным с прогрессированием заболевания. Об этом свидетельствует тенденция к уменьшению частоты гематогенного метастазирования при наличии тубулярных структур в опухоли (табл. 2).

Таблица 2

Частота гематогенного метастазирования в зависимости от наличия в инфильтративном компоненте ИПР тубулярных структур

Тубулярные Гематогенные метастазы

структуры Нет

Нет 93/149

Есть 64/88

х2=2,63; р=0,104

Наиболее значимой оказалась взаимосвязь гематогенного метастазирования с трабекулярными структурами в опухоли (табл. 3).

B то же время не было обнаружено значимой связи между наличием в инфильтративном компоненте опухоли солидных структур или групп клеток с частотой гематогенного метастазирования (соответственно: х2=0,66; р=0,42 и х2=1,52; р=0,22). Таким об-

Таблица 3

Частота гематогенного метастазирования в зависимости от наличия в инфильтративном компоненте ИПР трабекулярных структур

Трабекулярные Гематогенные метастазы

структуры Нет

Нет 55/67

Есть 102/170

х2=10,5; р=0,0012

разом, частота развития гематогенных метастазов у больных РМЖ наиболее сопряжена с присутствием в инфильтративном компоненте ИПР трабекулярных структур и несколько реже - тубулярных.

При сравнении частоты гематогенного метаста-зирования в группах больных со значениями коэффициента Тр/Туб, равными 1 и 2, были выявлены статистически значимые различия (х2=15,43; р=0,0001, при n=237). Риск развития гематогенных метастазов у пациентов со значением коэффициента Тр/Туб, равным 2, был в 3 раза выше, чем при коэффициенте, равном 1 (табл. 4).

Таблица 4

Частота гематогенного метастазирования в зависимости от значений коэффициента Тр/Туб

Значения коэффициента Тр/Туб Метастазы

Есть Нет ОШ - ДИ*

2 50 56 3,0 1,7-5,2

1 30 101

х2=15,43; р=0,0001

Кроме того, была проведена оценка прогностической значимости коэффициента Тр/Туб в зависимости от локализации гематогенный метастазов (табл. 5).

Таблица 5

Частота гематогенного метастазирования в зависимости от значений коэффициента Тр/Туб при моноорганной локализации метастазов

Значения коэффициента Тр/Туб Метастазы в печень или кости Метастазы в легкие

Есть Нет ОШ-ДИ Есть Нет ОШ - ДИ

2 21 56 5,4 2,2-17,6 11 56 1,2 0,5-2,8

1 7 101 16 101

х2=15,13; р=0,0001 х2=0,26; р=0,61

Представляло интерес проверить прогностическую значимость изучаемого коэффициента не только при развитии одиночных метастазов в кости или печень, но и в случаях сочетанного метастатического поражения костей и печени, независимо от наличия или отсутствия метастазов в других органах. Было выявлено, что при значении коэффициента Тр/Туб, равном 2, риск гематогенного метастазирования в кости и/или печень, независимо от того, сколько органов поражено и имеются ли метастазы в легких, в 5 раз выше, чем при значении коэффициента, равном 1 (табл. 6).

Таблица 6

Частота гематогенного метастазирования в зависимости от значений коэффициента Тр/Туб при изолированной локализации метастазов в печени и/или костях либо в сочетании с другими локализациями

Значения коэффициента Тр/Туб Метастазы

Есть Нет ОШ - ДИ

2 41 56 5,3 2,7-10,5

1 14 101

х2=24,8; р=0,0000

Существуют представления о том, что адгезия опухолевых клеток при развитии гематогенных метастазов обусловлена наличием на них лигандов, взаимодействующих с соответствующими рецепторами эндотелиальных клеток. Избирательность локализации объясняют качественными различиями рецепторов эндотелия в разных органах [6]. Результаты наших исследований позволяют предполагать, что морфологический вариант инфильтративного компонента может быть сопряжен с наличием лигандов, обеспечивающих избирательную адгезию метастазирующих опухолевых клеток. По-видимому, клеточные элементы, формирующие трабекулярные структуры, экспрессируют лиганды, способствующие их адгезии в сосудистом русле костного мозга и печени. Молекулярно-генетические исследования элементов трабекулярных структур в сравнении с тубулярными могут позволить выявить субстрат подобного лиганд-рецептроного взаимодействия. Положительное прогностическое значение наличия тубулярных структур в инфильтративном компоненте ИПР широко известно и используется, в частности, как один из критериев злокачественности

РМЖ [2]. В представленных нами исследованиях положительное значение наличия тубулярных структур в опухоли сводится, по-видимому, к тому, что их присутствие снижает вероятность наличия других морфологических вариантов, включая трабекулярные структуры. Вероятно, источником для значительной доли гематогенных метастазов в кости и печень служат именно клеточные элементы трабекулярных структур. Можно полагать, что существует морфологический фенотип первичного опухолевого узла РМЖ, сопряженный и с метастазированием в легкие. Высокая информативность и легкость определения значений коэффициента Тр/Туб при рутинном патологоанатомическом исследовании биопсийного и операционного материала позволяет использовать этот критерий для прогноза гематогенного метаста-зирования в кости и печень, а также для выбора оптимального варианта адъювантной терапии РМЖ.

Выводы

1. Коэффициент, отражающий соотношение доли трабекулярных и тубулярных компонентов опухоли (Тр/Туб), может рассматриваться в качестве прогностического критерия при определении риска гематогенного метастазирования РМЖ в кости и печень.

2. При значении коэффициента Тр/Туб, равном 2, в значительной степени возрастает риск гематогенного метастазирования в кости и печень.

3. Риск развития гематогенных метастазов в легкие не зависит от значений коэффициента Тр/Туб.

4. Наличие в инфильтративном компоненте микроальвеолярных, солидных структур или дискретно расположенных клеток не имеет значения для прогноза гематогенного метастазирования.

ЛИТЕРАТУРА

1. Волченко Н.Н. Морфологические факторы прогноза при раке молочной железы // Российский онкологический журнал. 2000. № 3. С. 49-53.

2. Волченко Н.Н. Морфологические факторы прогноза при раке молочной железы: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1998. 23 с.

3. Доказательная медицина: Ежегодный краткий

справочник. М.: Медиа сфера. 2004. Вып. 3. С. 130-134.

4. Завьялова М.В., Перельмутер В.М., Слонимская ЕМ. и др. Сопряженность лимфогенного метастазирования и гистологического строения инфильтративного компонента протокового рака молочной железы // Сибирский онкологический журнал. 2006. № 1 (17). С. 32-35.

5. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских

данных. Применение пакета прикладных программ 81а11811са. М.: Медиа сфера, 2006. 312 с.

6. Ровенский Ю.А. Клеточные и молекулярные механизмы опухолевой инвазии // Биохимия. 1998. Т. 63, вып. 9. С. 1204-1221.

Поступила 27.04.06