ЛЕЧЕНИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИНЪЕКЦИЙ ИНСУЛИНА С ЧАСТОТОЙ МЕНЕЕ ОДНОГО РАЗА В ДЕНЬ

1. Производное инсулина для лечения состояния или заболевания, при котором введение инсулина принесет пользу, включающего введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективных доз производного инсулина, где указанное производное инсулина имеет пролонгированный профиль действия и указанные дозы вводятся с интервалом более 24 ч.
2. Производное инсулина по п.1, где указанные дозы вводят с интервалами по меньшей мере в 36 ч, 42 ч, 72 ч или 96 ч.
3. Производное инсулина по п.1, где указанные дозы вводят через равные промежутки времени.
4. Производное инсулина по п.1, где указанные дозы вводят в определенные дни недели.
5. Производное инсулина по п.4, где указанные дозы вводят 3 определенных дня недели.
6. Производное инсулина по п.4, где указанные дозы вводят 2 определенных дня недели.
7. Производное инсулина по п.1, где введение производного инсулина, имеющего пролонгированный профиль действия, сопровождается более частым введением быстродействующего природного инсулина или аналога инсулина и/или введением не инсулинового противодиабетического лекарственного средства.
8. Производное инсулина по п.1, где указанному пациенту не вводят никакого другого природного инсулина, аналога инсулина или производного природного инсулина или аналога инсулина.
9. Производное инсулина по п.1, где указанное производное содержит боковую цепь, прикрепленную к α-аминогруппе N-терминального аминокислотного остатка В-цепи или к ε-аминогруппе остатка Lys, присутствующего в В-цепи родительского инсулина, причем боковая цепь имеет следующую формулу:
-W-X-Y-Z,
где W представляет собой:
- остаток α-аминокислоты, содержащей карбоксильную группу в боковой цепи, который образует с одной из его карбоксильных групп амидную группу вместе с α-аминогруппой N-терминального аминокислотного остатка В-цепи или вместе с ε-аминогруппой остатка Lys, представленного в В-цепи родительского инсулина;
- цепь, образованную двумя, тремя или четырьмя α-аминокислотными остатками, соединенными посредством амидных связей, которая посредством амидных связей соединена с α-аминогруппой N-терминального аминокислотного остатка В-цепи или с ε-аминогруппой остатка Lys, представленного в В-цепи родительского инсулина, аминокислотные остатки W выбирают из группы аминокислотных остатков, содержащих нейтральную боковую цепь и аминокислотных остатков, содержащих карбоксильную группу, таким образом, что W содержит по меньшей мере один аминокислотный остаток, который содержит карбоксильную группу в боковой цепи; или
- ковалентную связь между Х и α-аминогруппой N-терминальной аминокислоты В-цепи или ε-аминогруппой остатка Lys, представленного в В-цепи родительского инсулина;
Х представляет собой:
-СО-;
-СОСН(СООН)О-;
2
2
-СОN(СНСООН)СНО-;
2
2
2
2
-CON(CHCOOH)CHCON(CHCOOH)CHO-;
2
2
2
2
-CON(CHCHCOOH)CHCHO-;
2
2
2
2
2
2
2
2
-СОN(СНСНСООН)СНСНСОN(СНСНСООН)СНСНО-;
2
4
-CONHCH(COOH)(CH)NHO-;
2
2
2
-CON(CHCHCOOH)CHO-; или
2
2
2
-CON(CHCOOH)CHCHO-,
которая
а) если W представляет собой аминокислотный остаток или цепь из аминокислотных остатков, посредством связи между подчеркнутым атомом углерода карбонильной группы образует амидную связь с аминогруппой W, или,
б) если W представляет собой ковалентную связь, посредством связи между подчеркнутым атомом углерода карбонильной группы образует амидную связь с N-терминальной α-аминогруппой В-цепи или с ε-аминогруппой остатка Lys, представленного в В-цепи родительского инсулин
Y представляет собой:
2
m
-(CH)- где m представляет собой целое число от 6 до 32;
2
- бивалентную углеводородную цепь, содержащую 1,2 или 3 группы -СН=СН- и некоторое количество групп -СН-, достаточное для обеспечения общего количества атомов углерода цепи в пределах от 10 до 32;
2
v
6
4
2
w
- бивалентную углеводородную цепь формулы -(СН)СН(СН)- где v и w представляют собой целые числа и ни одно из них не равно нулю таким образом, что сумма v и w находится в пределах от 6 до 30; и
Z представляет собой:
-СООН;
-CO-Asp;
-CO-Glu;
-CO-Gly;
-CO-Sar;
2
-CH(COOH);
2
2
-N(CHCOOH);
3
-SOН; или
3
-РОН
2+
и их любой комплекс с Zn при условии, что, если W представляет собой ковалентную связь и Х представляет собой -СО-, то Z отличается от -СООН.
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
εB29
εB29
εB29
2
14
2
15
2
16
2
17
2
18
2
16
2
16
2
14
2
14
2
16
2
16
2
14
2
13
2
13
2
13
2
13
2
13
2
16
2
14
2
14
2
16
2
14
2
16
2
14
2
14
10. Производное инсулина по п.1, где производное инсулина выбрано из группы, состоящей из N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu-N(γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(Asp-CO(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(Glu-OC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(Glu-OC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(Asp-OC(CH)CO)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-α-Glu-N-(β-Asp))дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(Glu-OC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(Sar-OC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-β-Asp)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-α-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-D-Glu)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-β-D-Asp)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO)-β-D-Asp)дез(В30) инсулина человека; N-(N-(HOOC(CH)CO-β-D-Asp)дез(В30) инсулина человека; N-(N-HOOC(CH)CO-IDA)дез(В30) инсулина человека; N-[N-(HOOC(CH)CO)-N-(карбоксиэтил)-Glu]дез(В30) инсулина человека; N-[N-(HOOC(CH)CO)-N-(карбоксиэтил)-Glu]дез(В30) инсулина человека и N-[N-(HOOC(CH)CO)-N-(карбоксиэтил)-β-Ala]дез(В30) инсулина человека.
εB29
α
2
14
11. Производное инсулина по п.1, где производное инсулина представляет собой N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-L-Glu)дез(В30) инсулин человека.
12. Производное инсулина по п.1, где заболевание или состояние выбирается из группы, состоящей из сахарного диабета или других состояний, для которых характерна гипергликемия, предиабетическое состояние, нарушенная переносимость глюкозы, метаболический синдром, ожирение, кахексия, in vivo разрушение/гибель бета-клеток, чрезмерный аппетит и воспаление.
13. Производное инсулина по п.12, где сахарный диабет представляет собой диабет 1 или 2 типа.
14. Производное инсулина по любому из предшествующих пунктов, где производное инсулина включено в состав лекарственной композиции совместно с фармацевтически приемлемым носителем, и/или основой, и/или разбавителем, и/или эксципиентом.
15. Применение производного инсулина для приготовления фармацевтической композиции для лечения сахарного диабета или других состояний, для которых характерна гипергликемия, предиабетическое состояние, нарушенная переносимость глюкозы, метаболический синдром, ожирение, кахексия, in vivo разрушение/гибель бета-клеток, чрезмерный аппетит и воспаление, где производное инсулина определяется любым из пп.1-14.