N-СУЛЬФОНИЛИРОВАННЫЕ ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-6-КАРБОКСАМИДЫ И СПОСОБ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
N-SULFONYLATED PYRAZOLO[3,4-B]PYRIDINE-6-CARBOXAMIDES AND A METHOD FOR USE THEREOF

ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Данная заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на выдачу патента США № 62/239647, поданной 9 октября 2015 г., и предварительной заявки на выдачу патента США № 62/309794, поданной 17 марта 2016 г., обе из которых включены в данный документ с помощью ссылки во всех отношениях.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Область техники, к которой относится изобретение
[0002] Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются модуляторами белка-регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), пригодными при лечении заболеваний и состояний, опосредованных и модулируемых CFTR. Дополнительно настоящее изобретение относится к композициям, содержащим соединения по настоящему изобретению, и способам их получения.
Описание известного уровня техники
[0003] АТР-связывающие кассетные ("ABC") транспортеры представляют собой семейство гомологичных мембранных белков-транспортеров, регулирующих транспорт широкого спектра фармакологических средств (например, лекарственных средств, ксенобиотиков, анионов и пр.), которые связывают и используют клеточный аденозинтрифосфат (ATP) для своих определенных видов активности. Некоторые из этих транспортеров, как было обнаружено, защищают злокачественные раковые клетки от химиотерапевтических средств, выступая в качестве белков множественной лекарственной устойчивости (подобно гликопротеину MDR1-P или белку множественной лекарственной устойчивости MRP 1). На данный момент идентифицированы 48 транспортеров ABC, сгруппированных в 7 семейств на основании идентичности их последовательностей и функции.
[0004] Транспортеры ABC обеспечивают защиту от вредоносных соединений из окружающей среды путем регуляции различных важных физиологических ролей в организме и, таким образом, представляют важные потенциальные цели для лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с нарушениями в отношении транспортеров, транспортом лекарственных средств за пределы клетки, и других заболеваний, при которых может быть благоприятной модуляция активности транспортера ABC.
[0005] Опосредованный cAMP/ATP анионный канал, CFTR, является членом семейства транспортеров ABC, обычно связанных с заболеваниями, который экспрессируется во множестве типов клеток, в том числе в абсорбирующих и секреторных клетках эпителия, где он регулирует поток анионов через мембрану, а также активность других ионных каналов и белков. Активность CFTR в клетках эпителия является крайне важной для поддержания транспорта электролитов во всем организме, в том числе в легочной и кишечной тканях (Quinton, P.M., 1990. Cystic fibrosis: a disease in electrolyte transport. FASEB J. 4, 2709-2717).
[0006] Ген, кодирующий CFTR, идентифицировали и секвенировали (Kerem, B., Rommens, J.M., Buchanan, J.A., Markiewicz, D., Cox, T.K., Chakravarti, A., Buchwald, M., Tsui, L.C., 1989. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 245, 1073-1080). CFTR содержит приблизительно 1480 аминокислот, которые кодируют белок, имеющий в составе тандемный повтор трансмембранных доменов, причем каждый содержит шесть трансмембранных спиралей и нуклеотидсвязывающий домен. Пара трансмембранных доменов связана большим полярным регуляторным (R)-доменом со множеством сайтов фосфорилирования, которые регулируют активность каналов и клеточный транспорт.
[0007] Муковисцидоз (CF) вызывается нарушением в этом гене, что индуцирует мутации в CFTR. Муковисцидоз является наиболее распространенным генетическим заболеванием со смертельным исходом у человека и поражает ~0,04% индивидуумов с белой кожей (Bobadilla, J.L., Macek, M., Jr, Fine, J.P., Farrell, P.M., 2002. Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations--correlation with incidence data and application to screening. Hum. Mutat. 19, 575-606. doi:10.1002/humu.10041), например, в Соединенных Штатах поражен приблизительно один ребенок из 2500 детей, и у вплоть до 10 миллионов людей присутствует уникальная копия дефектного гена без видимых неблагоприятных последствий; кроме того, субъекты, носящие уникальную копию гена, имеют повышенную устойчивость к холере и к обезвоживанию из-за диареи. Этот эффект можно объяснить относительно высокой частотой встречаемости CF-гена в популяции.
[0008] Напротив, индивидуумы с двумя копиями ассоциированного с CF гена страдают от истощающего и смертельного действия CF, в том числе от хронических легочных инфекций.
[0009] У пациентов с муковисцидозом мутации CFTR эндогенного дыхательного эпителия приводят к тому, что он не обеспечивает проницаемость для хлоридов и бикарбонатов в эпителиальные клетки легких и других тканей, что, таким образом, приводит к снижению апикальной секреции анионов и нарушениям ионного и флюидного транспорта. Такое сокращение анионного транспорта приводит к увеличенному накоплению слизи и патогенных агентов в легких, вызывая микробные инфекции, которые в конечном итоге приводят к смерти пациентов с CF.
[0010] Помимо респираторного заболевания пациенты с CF также страдают от проблем с желудочно-кишечным трактом и недостаточности поджелудочной железы, что при отсутствии лечения приводит к смерти. Кроме того, субъекты-женщины с муковисцидозом страдают от пониженной фертильности, тогда как мужчины с муковисцидозом - бесплодны.
[0011] При анализе последовательностей гена CFTR хромосом при CF был идентифицирован ряд вызывающих заболевание мутаций (Kerem, B., Rommens, J.M., Buchanan, J.A., Markiewicz, D., Cox, T.K., Chakravarti, A., Buchwald, M., Tsui, L.C., 1989. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 245, 1073-1080). ΔF508-CFTR, наиболее часто встречающаяся мутация при CF (присутствует по меньшей мере в 1 аллели у ~90% пациентов с CF) и проявляющаяся в примерно 70% случаев муковисцидоза, предусматривает одну делецию аминокислоты - фенилаланина 508. Эта делеция препятствует правильному сворачиванию образующегося белка, при этом белок, в свою очередь, не может выходить из эндоплазматического ретикулума (ER) и перемещаться в плазматическую мембрану, поэтому быстро разрушается. В результате количество каналов, присутствующих в мембране, намного меньше, чем в клетках, экспрессирующих CFTR дикого типа. Помимо ухудшенного транспорта, мутация приводит к нарушенному воротному механизму ионных каналов. Конечно, даже если ΔF508-CFTR может достичь цитоплазматической мембраны при низкотемпературном (27°C) высвобождении, где он может работать как активируемый cAMP хлоридный канал, его активность значительно снижается по сравнению с WT-CFTR (Pasyk, E.A., Foskett, J.K., 1995. Mutant (ΔF508) Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Cl- Channel Is Functional When Retained in Endoplasmic Reticulum of Mammalian Cells. J. Biol. Chem. 270, 12347-12350).
[0012] Также были идентифицированы другие мутации с меньшей частотой возникновения, которые изменяют регуляцию каналов или проводимость каналов. В случае мутантов регуляции каналов мутировавший белок должным образом транспортируется и локализуется в плазматической мембране, но при этом либо не может активироваться, либо не может функционировать в качестве хлоридного канала (например, в результате миссенс-мутаций, находящихся в нуклеотидсвязывающих доменах); примеры таких мутаций представляют собой G551D, G178R и G1349D. Белок CFTR, имеющий мутации, воздействующие на проводимость хлоридов, надлежащим образом переносится в клеточную мембрану, но при этом генерирует уменьшенный поток хлоридов (например, в результате миссенс-мутаций, находящихся в трансмембранном домене); примеры таких мутаций представляют собой R117H и R334W.
[0013] Помимо муковисцидоза, модуляция активности CFTR может быть благоприятной при других заболеваниях, не вызываемых непосредственно мутациями в CFTR, таких как, например, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), заболевание сухости глаз и синдром Шегрена.
[0014] COPD характеризуется прогрессирующим и необратимым снижением поступления воздуха, что происходит в результате повышенной секреции слизи, бронхиолита и эмфиземы. Возможное лечение повышенной секреции слизи и ослабленного мукоцилиарного клиренса, который часто встречается при COPD, может состоять в применении активаторов мутантного CFTR или CFTR дикого типа. В частности, увеличение секреции анионов через CFTR может облегчать флюидный транспорт в жидкость поверхности дыхательных путей для увлажнения слизи и оптимизации вязкости перицилиарной жидкости. Полученный повышенный мукоцилиарный клиренс будет способствовать ослаблению симптомов, связанных с COPD.
[0015] Заболевание сухости глаз характеризуется уменьшением слезоотделения и аномальными профилями липидов, белков и муцинов слезной пленки. Заболевание сухости глаз может быть вызвано множеством факторов, некоторые из которых включают возраст, артрит, лазерную хирургию глаз, химические/термические ожоги, лекарственные препараты, виды аллергии и заболевания, такие как муковисцидоз и синдром Шегрена. Увеличение секреции анионов посредством CFTR может повышать флюидный транспорт из эпителиальных клеток роговицы и секреторных желез, окружающих глаз, и в конечном счете улучшать увлажнение роговицы, таким образом способствуя ослаблению связанных с заболеванием сухости глаз симптомов. Синдром Шегрена представляет собой аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система поражает влагопродуцирующие железы во всем организме, включая глаза, рот, кожу, легочную ткань, печень, влагалище и кишечник. Последующие симптомы включают сухость глаз, полости рта и влагалища, а также заболевание легких. Синдром Шегрена также связан с ревматоидным артритом, системной волчанкой, склеродермией и полимиозитом/дерматомиозитом. Причина заболевания, как считается, заключается в нарушенном транспорте белков, варианты лечения которого ограничены. Следовательно, модуляция активности CFTR может способствовать увлажнению различных органов и способствовать ослаблению связанных симптомов.
[0016] Помимо CF, нарушенный транспорт белков, индуцируемый ΔF508-CFTR, как было показано, является причиной широкого ряда других заболеваний, в частности заболеваний, где нарушенное функционирование эндоплазматического ретикулума (ER) может или препятствовать выходу белка CFTR из клетки и/или вызывать разрушение неправильно свернутого белка (Morello, J.-P., Bouvier, M., Petäjä-Repo, U.E., Bichet, D.G., 2000. Pharmacological chaperones: a new twist on receptor folding. Trends Pharmacol. Sci. 21, 466-469. doi:10.1016/S0165-6147(00)01575-3; Shastry, B.S., 2003. Neurodegenerative disorders of protein aggregation. Neurochem. Int. 43, 1-7. doi:10.1016/S0197-0186(02)00196-1; Zhang, W., Fujii, N., Naren, A.P., 2012. Recent advances and new perspectives in targeting CFTR for therapy of cystic fibrosis and enterotoxin-induced secretory diarrheas. Future Med. Chem. 4, 329-345. doi:10.4155/fmc.12.1).
[0017] Ряд генетических заболеваний связан с нарушенным процессингом в ER, что эквивалентно дефекту, наблюдаемому в CFTR при CF, такому как гликаноз CDG 1 типа, наследственная эмфизема (α-l-антитрипсин (вариант PiZ)), врожденный гипертиреоз, несовершенный остеогенез (проколлаген I, II или IV типа), наследственная гипофибриногенемия (фибриноген), недостаточность ACT (α-l-антихимотрипсин), несахарный диабет (DI), нейрогипофизарный DI (N2-рецептор гормона вазопрессина), нефрогенный DI (аквапорин II), синдром Шарко-Мари-Тута (периферический миелиновый белок 22), болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (APP и пресенилины), болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь Пика, некоторые полиглутаминовые неврологические нарушения, такие как болезнь Хантингтона, спиноцеребеллярная атаксия I типа, спинально-бульбарная мышечная атрофия, дентато-рубро-паллидо-льюисова атрофия и миотоническая дистрофия, а также виды губчатой энцефалопатии, такие как наследственная болезнь Крейтцфельда-Якоба (дефект процессинга прионного белка), болезнь Фабри (лизосомальная α-галактозидаза A), синдром Штраусслера-Шейнкера, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), заболевание сухости глаз и синдром Шегрена.
[0018] Помимо усиления активности CFTR, снижение секреции анионов модуляторами CFTR может быть благоприятным для лечения тех видов секреторной диареи, при которых транспорт воды в эпителии сильно повышается в результате активации транспорта хлоридов повышающим секрецию средством. Механизм предусматривает повышение уровня cAMP и стимуляцию CFTR.
[0019] Вне зависимости от причины чрезмерный транспорт хлоридов наблюдается при всех видах диареи и приводит к обезвоживанию, ацидозу, ослабленному росту и смерти. Острые и хронические виды диареи остаются серьезной медицинской проблемой по всему миру и являются важным фактором при нарушении питания, приводя к смерти среди детей младше пяти лет (5000000 смертей/год). Кроме того, для пациентов с хроническим воспалительным заболеванием кишечника (IBD) и/или синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) диарея является опасным состоянием.
[0020] Следовательно, существует необходимость в новых соединениях, способных модулировать CFTR. В частности, в настоящем изобретении раскрываются соединения, которые могут выступать в качестве модуляторов CFTR для лечения муковисцидоза. В настоящем изобретении также предусматриваются способы получения таких соединений, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы лечения муковисцидоза путем введения соединений по настоящему изобретению.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0021] В одном аспекте настоящее изобретение предусматривает соединения формулы (I),
(I),
или их фармацевтически приемлемые соли, где
R1 представляет собой G1A, C1-C6галогеналкил или C1-C6алкил; причем каждый из C1-C6галогеналкила и C1-C6алкила необязательно замещен одним G1A;
G1A в каждом случае независимо представляет собой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, 4-7-членный моноциклический гетероцикл, 5-11-членный конденсированный бициклический гетероцикл или моноциклический C3-C6циклоалкил; причем каждый G1A необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R1a и G1B;
G1B в каждом случае независимо представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл, который необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R1b-группами;
R2 представляет собой водород, C2-C4алкенил, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, -OR2xa, -N(R2xa)(R2xb) или G2A;
R2xa в каждом случае независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или G2B;
R2xb представляет собой водород, C1-C3алкил или C1-C3галогеналкил;
каждый из G2A и G2B независимо представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл или моноциклический C3-C6циклоалкил; причем каждый из G2A и G2B необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R2a-группами;
R3 представляет собой G3A, -G3B-L1-G3C, -G3B-L3-G3C-G3E, -(C1-C6алкиленил)-G3D, -OR3a или -N(R3a)(R3b);
R3a в каждом случае независимо представляет собой G3D, C1-C6галогеналкил или C1-C6алкил; причем каждый из C1-C6галогеналкила и C1-C6алкила необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из G3D, -OR3xa и -N(R3xb)2;
каждый из R3xa и R3xb в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6галогеналкил, C1-C6алкил или G3D;
R3b представляет собой водород, C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил;
L1 представляет собой связь, C1-C6алкиленил, (C1-C6алкиленил)r-L2-(C1-C6алкиленил)s или O-(C1-C6алкиленил)-C(O), причем левый конец фрагмента L1 присоединен к G3B;
L2 представляет собой O, N(Rx), C(O), N(Rx)C(O) или C(O)N(Rx); причем каждый Rx независимо представляет собой водород, C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил;
L3 представляет собой связь или C1-C6алкиленил;
r равняется 0 или 1;
s равняется 0 или 1;
каждый из G3A, G3B и G3C независимо представляет собой C3-C11циклоалкил, фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил или 4-11-членный гетероцикл; причем каждый из G3A, G3B и G3C необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными Re-группами;
G3D в каждом случае независимо представляет собой моноциклический C3-C8циклоалкил, 4-7-членный моноциклический гетероцикл, 5-11-членный конденсированный бициклический гетероцикл или 5-11-членный спирогетероцикл; причем каждый G3D необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Re и G3E;
G3E в каждом случае независимо представляет собой моноциклический C3-C8циклоалкил или 4-7-членный моноциклический гетероцикл; причем каждый G3E необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными Re-группами;
R4 представляет собой водород, C1-C3алкил или C1-C3галогеналкил;
R5 представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6галогеналкил, -N(R5ax)(R5bx), -OR5dx или G5A; причем каждый из C1-C6алкила и C1-C6галогеналкила необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -S(O)2R5ax, -S(O)2N(R5ax)(R5bx), -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)S(O)2R5cx, -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)R5ax, -C(O)OR5ax, -C(O)N(R5bx)S(O)2R5cx и -C(O)N(R5ax)(R5bx);
каждый из R5ax и R5bx в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, -OR5ex, -(C1-C6алкиленил)-OR5ex, G5A или -(C1-C6алкиленил)-G5A;
R5cx в каждом случае независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, G5A или -(C1-C6алкиленил)-G5A;
R5dx представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил;
R5ex представляет собой водород, C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил;
G5A в каждом случае независимо представляет собой C3-C11циклоалкил, фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил или 4-11-членный гетероцикл; причем каждый G5A необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R5a-группами;
R5a в каждом случае независимо представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, галоген, C1-C6галогеналкил, оксо, G5B, -CN, NO2, -ORb, -OC(O)Rc, -OC(O)N(Rd)2, -SRb, -S(O)2Rb, -S(O)2N(Rd)2, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)N(Rd)2, -C(O)N(Rd)S(O)2Rc, -N(Rd)2, -N(Rd)C(O)Rc, -N(Rd)S(O)2Rc, -N(Rd)C(O)O(Rb), -N(Rd)C(O)N(Rd)2, -N(Rd)S(O)2N(Rd)2, -(C1-C6алкиленил)-CN, -(C1-C6алкиленил)-G5B, -(C1-C6алкиленил)-ORb, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)Rc, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)N(Rd)2, -(C1-C6алкиленил)-SRb, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2Rb, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2N(Rd)2, -(C1-C6алкиленил)-C(O)Rb, -(C1-C6алкиленил)-C(O)ORb, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rd)2, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rd)S(O)2Rc, -(C1-C6алкиленил)-N(Rd)2, -(C1-C6алкиленил)-N(Rd)C(O)Rc, -(C1-C6алкиленил)-N(Rd)S(O)2Rc, -(C1-C6алкиленил)-N(Rd)C(O)O(Rc), -(C1-C6алкиленил)-N(Rd)C(O)N(Rd)2 или -(C1-C6алкиленил)-N(Rd)S(O)2N(Rd)2;
каждый из Rb и Rd в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, алкоксиалкил, G5B или -(C1-C6алкиленил)-G5B;
Rc в каждом случае независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, алкоксиалкил, G5B или -(C1-C6алкиленил)-G5B;
G5B в каждом случае независимо представляет собой моноциклический C3-C6циклоалкил, фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил или 4-7-членный моноциклический гетероцикл; причем каждый G5B необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R5b-группами;
Re в каждом случае независимо представляет собой C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, галоген, оксо, -CN, -N3, NO2, -ORf, -OC(O)Rg, -OC(O)NRfRh, -SRf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRfRh, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRh, -C(O)N(Rh)S(O)2Rf, -N(Rf)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)S(O)2Rg, -N(Rh)C(O)O(Rg), -N(Rh)C(O)NRfRh или -N(Rh)S(O)2NRfRh; причем каждый из C1-C6галогеналкила и C1-C6алкила необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -CN, NO2, -ORf, -OC(O)Rg, -OC(O)NRfRh, -SRf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRfRh, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRh, -C(O)N(Rh)S(O)2Rf, -N(Rf)2, -N(Rh)C(O)Rg, -N(Rh)S(O)2Rg, -N(Rh)C(O)O(Rg), -N(Rh)C(O)NRfRh и -N(Rh)S(O)2NRfRh;
Rf в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6галогеналкил, -(C1-C6алкиленил)-CN, -(C1-C6алкиленил)-ORm, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)Rn, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-SRm, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2Rm, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-C(O)Rm, -(C1-C6алкиленил)-C(O)ORm, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)O(Rn), -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)N(Rm)2 или -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2;
Rg в каждом случае независимо представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6галогеналкил, -(C1-C6алкиленил)-CN, -(C1-C6алкиленил)-ORm, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)Rn, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-SRm, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2Rm, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-C(O)Rm, -(C1-C6алкиленил)-C(O)ORm, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)O(Rn), -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)N(Rm)2 или -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2;
Rh в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или -(C1-C6алкиленил)-ORm;
каждый из R1a, R1b, R2a и R5b в каждом случае независимо представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, галоген, C1-C6галогеналкил, оксо, -CN, -NO2, -ORm, -OC(O)Rn, -OC(O)N(Rm)2, -SRm, -S(O)2Rm, -S(O)2N(Rm)2, -C(O)Rm, -C(O)ORm, -C(O)O(бензил), -C(O)N(Rm)2, -C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -N(Rm)2, -N(Rm)(алкоксиалкил), -N(алкоксиалкил)2, -N(Rm)C(O)Rn, -N(Rm)S(O)2Rn, -N(Rm)C(O)O(Rn), -N(Rm)C(O)N(Rm)2, -N(Rm)S(O)2N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-CN, -(C1-C6алкиленил)-ORm, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)Rn, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-SRm, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2Rm, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-C(O)Rm, -(C1-C6алкиленил)-C(O)ORm, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)O(Rn), -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)N(Rn)2 или -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)S(O)2N(Rn)2;
Rm в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил;
Rn в каждом случае независимо представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил;
R6 представляет собой водород, C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил; или
R5 и R6 вместе образуют C1-C6алкиленил или -N(Rz)-(C1-C6алкиленил)-, причем N(Rz) присоединен к фрагменту S(O)2 формулы (I); и
Rz представляет собой водород, C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил.
[0022] Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению и фармацевтический носитель. Такие композиции можно вводить в соответствии со способом по настоящему изобретению, обычно как часть схемы лечения для лечения или предупреждения состояний и нарушений, связанных с активностью регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе. В конкретном аспекте фармацевтические композиции могут также содержать дополнительные терапевтически активные ингредиенты, подходящие для применения в комбинации с соединениями по настоящему изобретению. В более конкретном аспекте дополнительный терапевтически активный ингредиент представляет собой средство для лечения муковисцидоза.
[0023] Кроме того, соединения по настоящему изобретению, пригодные в фармацевтических композициях и способах лечения, раскрытых в данном документе, являются фармацевтически приемлемыми в том виде, в каком они получены и применяются.
[0024] Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения состояний и нарушений, связанных с активностью регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе у млекопитающих. Более конкретно, способ пригоден для лечения или предупреждения состояний и нарушений, связанных с муковисцидозом, синдромом Шегрена, недостаточностью поджелудочной железы, хроническим обструктивным заболеванием легких или хронической непроходимостью дыхательных путей. Следовательно, соединения и композиции по настоящему изобретению пригодны в качестве лекарственного препарата для лечения или предупреждения заболевания, модулируемого регулятором трансмембранной проводимости при муковисцидозе.
[0025] Соединения, композиции, содержащие такие соединения, способы получения соединений и способы лечения или предупреждения состояний и нарушений путем введения соединений также описаны в данном документе.
[0026] В конкретном аспекте предусматриваются соединения по настоящему изобретению для применения при лечении муковисцидоза. В конкретном аспекте предусматриваются соединения по настоящему изобретению для применения при лечении муковисцидоза, вызванного мутациями I, II, III, IV, V и/или VI классов.
[0027] В настоящем изобретении также предусматриваются фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению и подходящий фармацевтический носитель для применения в медицине. В конкретном аспекте фармацевтическая композиция предназначена для применения при лечении муковисцидоза.
[0028] Эти и другие цели настоящего изобретения описаны в следующих разделах. Эти цели не должны рассматриваться как сужающие объем настоящего изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0029] В данном документе описаны соединения формулы (I),
(I),
где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены выше в разделе "Краткое описание изобретения" и ниже в разделе "Подробное описание". Кроме того, также описаны композиции, содержащие такие соединения, и способы лечения состояний и нарушений с применением таких соединений и композиций.
[0030] Соединения, включенные в данный документ, могут содержать одну или несколько переменных, которые встречаются больше одного раза в любом заместителе или в формулах в данном документе. Определение переменной в каждом случае не зависит от ее определения в другом случае. Кроме того, комбинации заместителей допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Стабильные соединения представляют собой соединения, которые можно выделить из реакционной смеси.
Определения
[0031] Следует отметить, что используемая в данном описании и прилагаемой формуле изобретения форма единственного числа включает ссылки на множественное число, если в контексте явно не указывается иное. Таким образом, например, ссылка на "соединение" включает одно соединение, а также одно или несколько одинаковых или различных соединений, ссылка на "фармацевтически приемлемый носитель" означает один фармацевтически приемлемый носитель, а также один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и так далее.
[0032] Используемые в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, если не указано иное, приведенные ниже термины имеют указанное значение.
[0033] Термин "алкенил", используемый в данном документе, означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Термин "C2-C6алкенил" означает алкенильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода. Неограничивающие примеры C2-C6алкенила включают бута-1,3-диенил, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил и 5-гексенил.
[0034] Термин "алкокси", используемый в данном документе, означает C1-C6алкильную группу, определенную в данном документе, присоединенную к исходному фрагменту молекулы посредством атома кислорода. Неограничивающие примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.
[0035] Термин "алкоксиалкил", используемый в данном документе, означает алкоксигруппу, определенную в данном документе, присоединенную к исходному фрагменту молекулы посредством C1-C6алкильной группы, определенной в данном документе. Неограничивающие примеры алкоксиалкила включают трет-бутоксиметил, 2-этоксиэтил, 2-метоксиэтил и метоксиметил.
[0036] Термин "алкил", используемый в данном документе, означает радикал, представляющий собой насыщенную прямую или разветвленную углеводородную цепь. В некоторых случаях количество атомов углерода в алкильном фрагменте указывают индексом "Cx-Cy", где x представляет собой минимальное, а y представляет собой максимальное количество атомов углерода в заместителе. Таким образом, например, "C1-C6алкил" означает алкильный заместитель, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, а "C1-C3алкил" означает алкильный заместитель, содержащий от 1 до 3 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 3,3-диметилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1-этилпропил и 1,2,2-триметилпропил. Термины "алкил", "C1-C6алкил", "C1-C4алкил" и "C1-C3алкил", используемые в данном документе, относятся к незамещенным, если не указано иное.
[0037] Термин "алкилен" или "алкиленил" означает двухвалентный радикал, полученный из прямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, например, из 1-10 атомов углерода, или из 1-6 атомов углерода (C1-C6алкиленил), или из 1-4 атомов углерода, или из 1-3 атомов углерода (C1-C3алкиленил), или из 2-6 атомов углерода (C2-C6алкиленил). Примеры C1-C6алкиленила включают без ограничения -CH2-, -CH2CH2-, -C(CH3)2-CH2CH2CH2-, -C(CH3)2-CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- и -CH2CH(CH3)CH2-.
[0038] Термин "C2-C6алкинил", используемый в данном документе, означает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Типичные примеры C2-C6алкинила включают без ограничения ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.
[0039] Термин "C3-C11циклоалкил", используемый в данном документе, означает радикал, представляющий собой углеводородное кольцо, содержащий 3-11 атомов углерода, ни одного гетероатома и ни одной двойной связи. C3-C11циклоалкильная группа может быть с одним кольцом (моноциклическая) или иметь два или более колец (бициклическая или полициклическая). Моноциклические циклоалкильные группы обычно содержат 3-8 атомов углерода в кольце (моноциклический C3-C8циклоалкил) и даже более типично 3-6 атомов углерода в кольце (моноциклический C3-C6циклоалкил). Примеры моноциклических циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Полициклические циклоалкильные группы содержат два или более колец, а бициклические циклоалкилы содержат два кольца. В конкретных вариантах осуществления полициклические циклоалкильные группы содержат 2 или 3 кольца. Кольца в полициклических и бициклических циклоалкильных группах могут быть в мостиковой, конденсированной или спиро-ориентации или в их комбинациях. В спироциклическом циклоалкиле один атом является общим для двух разных колец. Примером спироциклического циклоалкила является спиро[4.5]декан. В мостиковом циклоалкиле кольца делят по меньшей мере два несмежных атома. Примеры мостиковых циклоалкилов включают без ограничения бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[3.1.1]гептил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[3.2.2]нонил, бицикло[3.3.1]нонил и бицикло[4.2.1]нонил, трицикло[3.3.1.03,7]нонил (октагидро-2,5-метанопенталенил или норадамантил), трицикло[3.3.1.13,7]децил (адамантил) и трицикло[4.3.1.13,8]ундецил (гомоадамантил). В циклоалкиле с конденсированными кольцами кольца делят одну общую связь. Примеры циклоалкила с конденсированными кольцами включают без ограничения декалин (декагидронафтил) и бицикло[2.2.0]октил.
[0040] Термин "моноциклический C4-C7циклоалкенил", используемый в данном документе, означает циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептил.
[0041] Термин "галогено" или "галоген", используемый в данном документе, означает Cl, Br, I и F.
[0042] Термин "галогеналкил", используемый в данном документе, означает алкильную группу, определенную в данном документе, в которой один, два, три, четыре, пять или шесть атомов водорода заменены галогеном. Термин "C1C6галогеналкил" означает C1-C6алкильную группу, определенную в данном документе, в которой один, два, три, четыре, пять или шесть атомов водорода заменены галогеном. Термин "C1-C3галогеналкил" означает C1-C3алкильную группу, определенную в данном документе, в которой один, два, три, четыре или пять атомов водорода заменены галогеном. Типичные примеры галогеналкила включают без ограничения хлорметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, фторметил, 2,2,2-трифторэтил, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, 2-хлор-3-фторпентил, трифторбутил и трифторпропил. Термины "галогеналкил", "C1-C6галогеналкил" и "C1-C3галогеналкил", используемые в данном документе, относятся к незамещенным, если не указано иное.
[0043] Термин "4-11-членный гетероцикл", используемый в данном документе, означает углеводородный радикал в виде кольца из 4-11 атомов углерода в кольце, где по меньшей мере один атом углерода заменен на гетероатом(ы), независимо выбранный(выбранные) из группы, состоящей из O, N и S. 4-11-членное гетероциклическое кольцо может представлять собой одно кольцо (моноциклическое) или иметь два или более колец (бициклическое или полициклическое). В конкретных вариантах осуществления моноциклический гетероцикл представляет собой четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленное углеводородное кольцо, где по меньшей мере один атом углерода в кольце заменен на гетероатом(ы), независимо выбранный(выбранные) из группы, состоящей из O, N и S. В конкретных вариантах осуществления моноциклический гетероцикл представляет собой 4-7-членное углеводородное кольцо, где по меньшей мере один атом углерода в кольце заменен на гетероатом(ы). Четырехчленный моноциклический гетероцикл не содержит или содержит одну двойную связь и один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S. Пятичленный моноциклический гетероцикл не содержит или содержит одну двойную связь и один, два или три гетероатома, выбранные из группы, состоящей из O, N и S. Примеры пятичленных моноциклических гетероциклов включают такие, которые содержат в кольце: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S и 1 N; 1 S и 2 N; 1 O и 1 N; или 1 O и 2 N. Неограничивающие примеры 5-членных моноциклических гетероциклических групп включают 1,3-диоксоланил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, дигидротиенил, имидазолидинил, оксазолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, изоксазолидинил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, тиазолинил и тиазолидинил. Шестичленный моноциклический гетероцикл не содержит двойной связи, содержит одну или две двойные связи и один, два или три гетероатома, выбранные из группы, состоящей из O, N и S. Примеры шестичленных моноциклических гетероциклов включают такие, которые содержат в кольце: 1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O и 1 N; 1 S и 1 N; 1 S и 2 N; 1 S и 1 O; 1 S и 2 O; 1 O и 1 N; и 1 O и 2 N. Примеры шестичленных моноциклических гетероциклов включают 1,6-дигидропиридазинил, дигидропиранил, 1,3-диоксанил, 1,4-дитианил, гексагидропиримидин, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, тетрагидротиопиранил, тиоморфолинил, тиоксанил и тритианил. Семи- и восьмичленные моноциклические гетероциклы не содержат двойной связи, содержат одну, две или три двойные связи и один, два или три гетероатома, выбранные из группы, состоящей из O, N и S. Примеры моноциклических гетероциклов включают без ограничения азетидинил, азепанил, азиридинил, 1,4-диазепанил, дигидропиранил, 1,6-дигидропиридазинил, 1,3-диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиоланил, 1,3-дитианил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксазепанил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, оксетанил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолинил, пиразолидинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, тиопиранил и тритианил. Полициклические гетероциклические группы содержат два или более колец, а бициклические гетероциклы содержат два кольца. В конкретных вариантах осуществления полициклические гетероциклические группы содержат 2 или 3 кольца. Кольца в полициклических и бициклических гетероциклических группах могут быть в мостиковой, конденсированной или спиро-ориентации или в их комбинациях. В спироциклическом гетероцикле один атом является общим для двух разных колец. Неограничивающие примеры спироциклического гетероцикла включают 2-азаспиро[3.3]гептил, 5-азаспиро[2.4]гептил, 5-азаспиро[2.5]октил, 2-азаспиро[3.5]нонил, 2-азаспиро[3.4]октил, 3-азаспиро[5.5]ундецил, 5-азаспиро[3.4]октил, 2-оксаспиро[3.3]гептил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептил, 6-окса-2-азаспиро[3.4]октил, 6-азаспиро[3.4]октил, 7-азаспиро[3.5]нонил, 8-азаспиро[4.5]децил, 1-окса-7-азаспиро[4.4]нонил, 1-окса-7-азаспиро[3.5]нонил, 1-окса-8-азаспиро[4.5]децил, 1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]децил, 1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундецил, 3,9-диазаспиро[5.5]ундецил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонил, 5-окса-2-азаспиро[3.5]нонил, 6-окса-2-азаспиро[3.5]нонил, 2-окса-5,8-диазаспиро[3.5]нонил, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонил, 8-окса-1-азаспиро[4.5]децил, 8-окса-2-азаспиро[4.5]децил, 2,7-диазаспиро[4.4]нонил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]децил, 1,3,8-триазаспиро[4.5]децил. В гетероцикле с конденсированными кольцами кольца делят одну общую связь. Примерами конденсированных бициклических гетероциклов являются 4-6-членный моноциклический гетероцикл, конденсированный с фенильной группой, или 4-6-членный моноциклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим C3-C6циклоалкилом, или 4-6-членный моноциклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим C4-C7циклоалкенилом, или 4-6-членный моноциклический гетероцикл, конденсированный с 4-7-членным моноциклическим гетероциклом. Примеры конденсированных бициклических гетероциклов включают без ограничения 1,3-бензодиоксолил, 3-азабицикло[3.1.0]гексил, бензопиранил, бензотиопиранил, индолинил, декагидропирроло[3,4-b]азепинил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензотиенил, 2,3-дигидро-1H-индолил, 3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил, 2,3,4,6-тетрагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразин-2-ил, гексагидропирано[3,4-b][1,4]оксазин-1(5H)-ил, гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил, гексагидроциклопента[c]пиррол-3a(1H)-ил, гексагидро-1H-оксазоло[3,4-a]пиразинил, октагидропирроло[3,4-b][1,4]оксазинил, октагидроимидазо[1,5-a]пиразинил, октагидропирроло[1,2-a]пиразинил, октагидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридинил и октагидропирроло[3,4-c]пирролил. В мостиковом гетероцикле кольца делят по меньшей мере два несмежных атома. Примеры таких мостиковых гетероциклов включают без ограничения азабицикло[2.2.1]гептил (включая 2-азабицикло[2.2.1]гепт-2-ил и 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептил), 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил, октагидро-2,5-эпоксипентален, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октил, гексагидро-1H-1,4-метаноциклопента[c]фуран, аза-адамантан (1-азатрицикло[3.3.1.13,7]декан) и окса-адамантан (2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]декан). Гетероатомы азота и серы в гетероциклических кольцах необязательно могут быть окислены (например, 1,1-диоксидотетрагидротиенил, 1,1-диоксидо-1,2-тиазолидинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил), и атомы азота необязательно могут быть кватернизованы.
[0044] Термин "5-11-членный гетероарил", используемый в данном документе, означает моноциклический гетероарил и бициклический гетероарил. Моноциклический гетероарил представляет собой пяти- или шестичленное кольцо. Пятичленное кольцо содержит две двойные связи. Пятичленное кольцо может содержать один гетероатом, выбранный из O или S; или один, два, три или четыре атома азота и необязательно один атом кислорода или один атом серы. Шестичленное кольцо содержит три двойные связи и один, два, три или четыре атома азота. Примеры 5-6-членного моноциклического гетероарила включают без ограничения фуранил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, 1,3-оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, 1,3-тиазолил, тиенил, триазолил и триазинил. Бициклический гетероарил состоит из моноциклического гетероарила, конденсированного с фенилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим C3-C6циклоалкилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим C4-C7циклоалкенилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим гетероарилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с 4-7-членным моноциклическим гетероциклом. Типичные примеры бициклических гетероарильных групп включают без ограничения бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензоксадиазолил, фталазинил, 2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-ил, 6,7-дигидро-пиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-ил, 6,7-дигидро-1,3-бензотиазолил, имидазо[1,2-a]пиридинил, индазолил, индолил, изоиндолил, изохинолинил, нафтиридинил, пиридоимидазолил, хинолинил, 2,4,6,7-тетрагидро-5H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил, тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил и 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил. Атом азота в гетероарильных кольцах может быть необязательно окислен и может быть необязательно кватернизован.
[0045] Фенил, циклоалкилы, циклоалкенилы, гетероциклы и гетероарилы, включая типичные кольца, необязательно замещены, если не указано иное, и прикреплены к исходному фрагменту молекулы посредством любого замещаемого атома, находящегося в кольцевой системе.
[0046] Термин "гетероатом", используемый в данном документе, означает атом азота, кислорода и серы.
[0047] Термин "оксо", используемый в данном документе, означает группу =O.
[0048] Термин "радиоактивно меченный" относится к соединению по настоящему изобретению, в котором по меньшей мере один из атомов является радиоактивным атомом или радиоактивным изотопом, причем радиоактивный атом или изотоп самопроизвольно излучает гамма-лучи или энергетические частицы, например, альфа-частицы, или бета-частицы, или позитроны. Примеры таких радиоактивных атомов включают без ограничения 3H (тритий), 14C, 11C, 15O, 18F, 35S, 123I и 125I.
[0049] Если фрагмент описан как "замещенный", то радикал, не являющийся водородом, находится на месте водородного радикала любого замещаемого атома данного фрагмента. Таким образом, например, замещенный гетероциклический фрагмент представляет собой гетероциклический фрагмент, в котором по меньшей мере один радикал, не являющийся водородом, находится на месте водородного радикала в гетероцикле. Следует отметить, что, если есть больше одного замещения при фрагменте, то каждый радикал, не являющийся водородом, может быть одинаковым или отличным (если не указано иное).
[0050] Если фрагмент описан как "необязательно замещенный", то фрагмент может являться либо (1) незамещенным, либо (2) замещенным. Если фрагмент описан как необязательно замещенный не более чем определенным количеством радикалов, не являющихся водородом, то этот фрагмент может быть либо (1) незамещенным, либо (2) замещенным не более чем таким определенным количеством радикалов, не являющихся водородом, или же в максимальном количестве замещаемых положений при фрагменте, в зависимости от того, какое из них меньше. Таким образом, например, если фрагмент описан как гетероарил, необязательно замещенный не более чем 3 радикалами, не являющимися водородом, то любой гетероарил с менее чем 3 замещаемыми положениями будет необязательно замещен радикалами, не являющимися водородом, в количестве, не превышающем максимальное количество замещаемых положений, которые имеет гетероарил. В качестве примера тетразолил (который имеет только одно замещаемое положение) будет необязательно замещен не более чем одним радикалом, не являющимся водородом. В качестве дополнительного примера, если аминный азот описан как необязательно замещенный не более чем 2 радикалами, не являющимися водородом, то первичный аминный азот будет необязательно замещен не более чем 2 радикалами, не являющимися водородом, тогда как вторичный аминный азот будет необязательно замещен всего лишь не более чем 1 радикалом, не являющимся водородом.
[0051] Термины "лечить", "осуществление лечения" и "лечение" относятся к способу облегчения или устранения заболевания и/или его сопутствующих симптомов. В конкретных вариантах осуществления "лечить", "осуществление лечения" и "лечение" относятся к облегчению по меньшей мере одного физического параметра, который может не быть явным для субъекта. В еще одном варианте осуществления "лечить", "осуществление лечения" и "лечение" относятся к модуляции заболевания или нарушения, при этом либо физически (например, стабилизация явного симптома), либо физиологически (например, стабилизация физического параметра), либо обоими способами. В дополнительном варианте осуществления "лечить", "осуществление лечения" и "лечение" относятся к замедлению прогрессирования заболевания или нарушения.
[0052] Термины "предупреждать", "осуществление предупреждающих мер" и "предупреждение" относятся к способу осуществления предупреждающих мер в отношении возникновения заболевания и/или его сопутствующих симптомов или исключения возможности приобретения заболевания субъектом. Используемые в данном документе термины "предупреждать", "осуществление предупреждающих мер" и "предупреждение" также включают отсрочку возникновения заболевания и/или его сопутствующих симптомов и снижение для субъекта риска приобретения или развития заболевания или нарушения.
[0053] Фраза "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, достаточное для предупреждения развития или для облегчения в некоторой степени одного или нескольких симптомов состояния или нарушения, лечение которых осуществляют, при введении отдельно или совместно с другим терапевтическим средством для лечения конкретного субъекта или совокупности субъектов. "Терапевтически эффективное количество" может изменяться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, а также возраста, массы, состояния здоровья и т.д. субъекта, подлежащего лечению. Например, для людей или других млекопитающих терапевтически эффективное количество можно определять экспериментально в лабораторных или клинических условиях, или же оно может представлять собой количество, предусмотренное в указаниях Управления по контролю за продуктами и лекарствами США или эквивалентного иностранного учреждения в отношении конкретного заболевания и субъекта, лечение которого осуществляют.
[0054] Термин "субъект" определен в данном документе в отношении животных, таких как млекопитающие, в том числе без ограничения приматы (например, люди), коровы, овцы, козы, свиньи, лошади, собаки, кошки, кролики, крысы, мыши и т. д. В одном варианте осуществления субъектом является человек. Термины "человек", "пациент" и "субъект" используются в данном документе взаимозаменяемо.
[0055] Термин "один или несколько" относится к одному-четырем. В одном варианте осуществления он относится к одному или трем. В другом варианте осуществления он относится к одному-трем. В дополнительном варианте осуществления он относится к одному-двум. В еще одном варианте осуществления он относится к двум. В еще одном дополнительном варианте осуществления он относится к одному.
[0056] Используемый в данном документе термин "мутация(мутации) I класса" относится к мутациям, которые препятствуют синтезу белков. Они приводят к возникновению преждевременного сигнала терминации трансляции (стоп-кодон) в мРНК. Усеченные белки CFTR являются нестабильными и быстро разрушаются, поэтому совокупный эффект состоит в том, что белок отсутствует в апикальной мембране. В частности, мутация(мутации) I класса относится(относятся) к мутации p.Gly542X (G542X), W1282X, c.489+1G>T (621+1G>T) или c.579+1G>T (711+1G>T). Более конкретно мутация(мутации) I класса относится(относятся) к мутациям G542X или W1282X.
[0057] Используемый в данном документе термин "мутация(мутации) II класса" относится к мутациям, которые влияют на созревание белков. Они приводят к продуцированию белка CFTR, который не может правильно сворачиваться и/или транспортироваться в область его действия на апикальной мембране. В частности, мутация(мутации) II класса относится(относятся) к мутациям p.Phe508del (F508del), p.Ile507del или p.Asn1303Lys (N1303K). Более конкретно мутация(мутации) II класса относится(относятся) к мутациям F508del или N1303K.
[0058] Используемый в данном документе термин "мутация(мутации) III класса" относится к мутациям, которые изменяют регуляцию канала CFTR. Мутировавший белок CFTR надлежащим образом транспортируется и локализуется в плазматической мембране, но не может быть активирован или не может функционировать в качестве хлоридного канала. В частности, мутация(мутации) III класса относится(относятся) к мутациям p.Gly551Asp (G551D), G551S, R553G, G1349D, S1251N, G178R, S549N. Более конкретно, мутация(мутации) III класса относится(относятся) к мутациям G551D, R553G, G1349D, S1251N, G178R или S549N.
[0059] Используемый в данном документе термин "мутация(мутации) IV класса" относится к мутациям, которые влияют на проводимость хлоридов. Белок CFTR надлежащим образом транспортируется в клеточную мембрану, но генерирует уменьшенный поток хлоридов или "нарушение воротного механизма" (большинство являются миссенс-мутациями, расположенными в трансмембранном домене). В частности, мутация(мутации) IV класса относится(относятся) к мутациям p.Arg117His (R117H), R347P или p.Arg334Trp (R334W).
[0060] Используемый в данном документе термин "мутация(мутации) V класса" относится к мутациям, которые снижают уровень нормально функционирующего CFTR в апикальной мембране или приводят к "нарушению проводимости" (например, частично аберрантные мутации при сплайсинге или миссенс-мутации, приводящие к неэффективному транспорту). В частности, мутация(мутации) V класса относится(относятся) к мутациям c.1210-12T[5] (5T аллель), c.S3140-26A>G (3272-26A>G), c.3850-2477C>T (3849+10kbC>T).
[0061] Используемый в данном документе термин "мутация(мутации) VI класса" относится к мутациям, которые снижают стабильность имеющегося CFTR, или которые влияют на регуляцию других каналов, приводя к присущей нестабильности белка CFTR. По сути, будучи все еще функциональным, белок CFTR является нестабильным на поверхности клеток и он быстро удаляется и разрушается клеточными механизмами. В частности, мутация(мутации) VI класса относится(относятся) к мутациям Rescued F508del, 120del23, N287Y, 4326dellTC или 4279insA. Более конкретно мутация(мутации) VI класса относится(относятся) к мутациям Rescued F508del.
Соединения
[0062] Соединения по настоящему изобретению характеризуются общей формулой (I), описанной выше.
[0063] Конкретные значения переменных групп в соединениях формулы (I) являются такими, как указано ниже. Такие значения можно использовать при необходимости в отношении любого из других значений, определений, пунктов формулы изобретения или вариантов осуществления, определенных выше или ниже по тексту.
[0064] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R1 представляет собой G1A, C1-C6галогеналкил или C1-C6алкил.
[0065] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R1 представляет собой G1A.
[0066] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R1 представляет собой G1A, причем G1A представляет собой фенил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, азетидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, дигидропиранил,1,6-дигидропиридазинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, пиперидинил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
[0067] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R1 представляет собой G1A, причем G1A представляет собой фенил, пиридинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, циклопропил, циклопентил или циклогексил.
[0068] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R1 представляет собой G1A, причем G1A представляет собой фенил, пиридинил или циклогексил.
[0069] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R1 представляет собой G1A, причем G1A представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл. В некоторых таких вариантах осуществления 4-7-членный моноциклический гетероцикл представляет собой тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил.
[0070] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R1 представляет собой G1A, причем G1A представляет собой моноциклический C3-C6циклоалкил. В некоторых таких вариантах осуществления моноциклический C3-C6циклоалкил представляет собой циклогексил. В некоторых таких вариантах осуществления моноциклический C3-C6циклоалкил представляет собой циклопентил. В некоторых таких вариантах осуществления моноциклический C3-C6циклоалкил представляет собой циклопропил.
[0071] В конкретных вариантах осуществления R1 представляет собой G1A, причем G1A представляет собой 5-11-членный конденсированный бициклический гетероцикл. В некоторых таких вариантах осуществления 5-11-членный конденсированный бициклический гетероцикл представляет собой 1,3-бензодиоксолил.
[0072] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R1 представляет собой G1A, причем G1A представляет собой фенил или 5-6-членный моноциклический гетероарил. В некоторых таких вариантах осуществления 5-6-членный моноциклический гетероарил представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил. В некоторых таких вариантах осуществления 5-6-членный моноциклический гетероарил представляет собой пиридинил или пиримидинил. В некоторых таких вариантах осуществления 5-6-членный моноциклический гетероарил представляет собой пиридинил.
[0073] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R1 представляет собой G1A, причем G1A представляет собой фенил.
[0074] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R1 представляет собой G1A, причем G1A представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил. В некоторых таких вариантах осуществления 5-6-членный моноциклический гетероарил представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил. В некоторых таких вариантах осуществления 5-6-членный моноциклический гетероарил представляет собой пиридинил или пиримидинил. В некоторых таких вариантах осуществления 5-6-членный моноциклический гетероарил представляет собой пиридинил.
[0075] В конкретных вариантах осуществления G1A, включая типичные кольца, необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R1a и G1B.
[0076] В конкретных вариантах осуществления G1A, включая типичные кольца, необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R1a.
[0077] В конкретных вариантах осуществления G1A, включая типичные кольца, необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R1a.
[0078] В конкретных вариантах осуществления G1A, включая типичные кольца, необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными R1a.
[0079] В конкретных вариантах осуществления G1A, включая типичные кольца, является незамещенным.
[0080] В конкретных вариантах осуществления G1A, включая типичные кольца, замещен одним G1B, и указанный G1A, включая типичные кольца, необязательно дополнительно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R1a. В некоторых таких вариантах осуществления указанный G1A, включая типичные кольца, необязательно дополнительно замещен 1 или 2 независимо выбранными R1a. В некоторых таких вариантах осуществления указанный G1A, включая типичные кольца, необязательно дополнительно замещен одним R1a. В некоторых таких вариантах осуществления указанный G1A, включая типичные кольца, не является дополнительно замещенным.
[0081] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) каждый R1a независимо представляет собой C1-C6алкил, галоген, C1-C6галогеналкил, оксо, -CN, -ORm, -S(O)2Rm, -S(O)2N(Rm)2, -C(O)Rm, -C(O)ORm, -C(O)N(Rm)2, -N(Rm)2, -N(Rm)(алкоксиалкил), -N(алкоксиалкил)2 или -(C1-C6алкиленил-CN).
[0082] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) каждый R1a независимо представляет собой C1-C6алкил, галоген, C1-C6галогеналкил, -CN, -ORm, -N(Rm)2, -N(Rm)(алкоксиалкил) или -N(алкоксиалкил)2.
[0083] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) каждый R1a независимо представляет собой C1-C3алкил, галоген, C1-C3галогеналкил, -CN, -ORm или -N(Rm)2.
[0084] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G1B представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл.
[0085] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G1B представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил или морфолинил.
[0086] В конкретных вариантах осуществления G1B, включая типичные кольца, необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R1b-группами.
[0087] В конкретных вариантах осуществления G1B, включая типичные кольца, необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R1b-группами.
[0088] В конкретных вариантах осуществления G1B, включая типичные кольца, необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными R1b.
[0089] В конкретных вариантах осуществления G1B, включая типичные кольца, является незамещенным.
[0090] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) каждый R1b независимо представляет собой C1-C3алкил, галоген, C1-C3галогеналкил или -ORm.
[0091] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R1 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R1 представляет собой -C(CH3)3, -C(H)(CH3)2 или -CH2-CH(CH3)2. В некоторых таких вариантах осуществления R1 представляет собой -C(H)(CH3)2 или -CH2-CH(CH3)2. В некоторых таких вариантах осуществления R1 представляет собой -C(H)(CH3)2.
[0092] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R1 представляет собой C1-C6алкил, замещенный одним G1A. В некоторых таких вариантах осуществления G1A представляет собой необязательно замещенный моноциклический C3-C6циклоалкил. В некоторых таких вариантах осуществления G1A представляет собой необязательно замещенный циклобутил. В некоторых таких вариантах осуществления G1A представляет собой незамещенный циклобутил.
[0093] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R2 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, -OR2xa, -N(R2xa)(R2xb) или G2A.
[0094] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R2 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, -OR2xa или G2A.
[0095] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R2 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или G2A.
[0096] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A.
[0097] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R2 представляет собой -CH3, -C(H)(CH3)2, -C(CH3)3 или G2A.
[0098] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R2 представляет собой -CH3, -C(H)(CH3)2 или G2A.
[0099] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R2 представляет собой -C(H)(CH3)2 или G2A.
[00100] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R2 представляет собой C1-C6алкил.
[00101] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R2 представляет собой -CH3, -C(H)(CH3)2 или -C(CH3)3.
[00102] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R2 представляет собой -CH3 или -C(H)(CH3)2.
[00103] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R2 представляет собой G2A.
[00104] В конкретных вариантах осуществления G2A представляет собой моноциклический C3-C6циклоалкил. В некоторых таких вариантах осуществления G2A представляет собой циклопропил или циклобутил. В некоторых таких вариантах осуществления G2A представляет собой циклобутил.
[00105] В конкретных вариантах осуществления G2A представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл. В некоторых таких вариантах осуществления G2A представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил или тетрагидрофуранил. В некоторых таких вариантах осуществления G2A представляет собой азетидинил или оксетанил. В некоторых таких вариантах осуществления G2A представляет собой азетидинил.
[00106] В конкретных вариантах осуществления G2A представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, циклопропил или циклобутил.
[00107] В конкретных вариантах осуществления G2A представляет собой азетидинил, пирролидинил, циклопропил или циклобутил.
[00108] В конкретных вариантах осуществления G2A представляет собой азетидинил или циклобутил.
[00109] В конкретных вариантах осуществления G2A представляет собой азетидинил.
[00110] В конкретных вариантах осуществления G2A представляет собой циклобутил.
[00111] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G2A, включая типичные кольца, необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R2a-группами.
[00112] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G2A, включая типичные кольца, необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными R2a-группами.
[00113] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G2A, включая типичные кольца, является незамещенным.
[00114] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R2 представляет собой -OR2xa.
[00115] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R2 представляет собой -OR2xa, причем R2xa представляет собой C1-C6алкил или G2B.
[00116] В конкретных вариантах осуществления G2B представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл.
[00117] В конкретных вариантах осуществления G2B представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил.
[00118] В конкретных вариантах осуществления G2B представляет собой пиперидинил, оксетанил или тетрагидрофуранил.
[00119] В конкретных вариантах осуществления G2B представляет собой оксетанил.
[00120] В конкретных вариантах осуществления G2B представляет собой моноциклический C3-C6циклоалкил. В некоторых таких вариантах осуществления моноциклический C3-C6циклоалкил представляет собой циклобутил.
[00121] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G2B, включая типичные кольца, необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R2a-группами.
[00122] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G2B, включая типичные кольца, необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными R2a-группами.
[00123] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G2B, включая типичные кольца, является незамещенным.
[00124] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) каждый R2a независимо представляет собой C1-C6алкил, галоген, C1-C6галогеналкил, оксо, -CN, -ORm, -C(O)Rm, -C(O)ORm или -(C1-C6алкиленил)-CN.
[00125] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) каждый R2a независимо представляет собой C1-C3алкил, галоген, C1-C3галогеналкил, -ORm или -C(O)ORm.
[00126] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, -G3B-L1-G3C, -G3B-L3-G3C-G3E, -(C1-C6алкиленил)-G3D или -OR3a.
[00127] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, -G3B-L1-G3C или -OR3a.
[00128] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A или -G3B-L1-G3C.
[00129] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A.
[00130] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил или 4-11-членный гетероцикл.
[00131] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой фенил или 5-6-членный моноциклический гетероарил.
[00132] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой фенил, пиразолил, пирролил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил.
[00133] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил.
[00134] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил.
[00135] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой фенил.
[00136] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой пиридинил.
[00137] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой 4-11-членный гетероцикл.
[00138] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, дигидропиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиридинил, азепанил, 1,4-оксазепанил, 1,4-диазепанил, 2-азаспиро[3.3]гептил, 2-оксаспиро[3.3]гептил, 5-азаспиро[2.4]гептил, 2-азаспиро[3.4]октил, 5-азаспиро[2.5]октил, 5-азаспиро[3.4]октил, 5-окса-2-азаспиро[3.5]нонил, 6-окса-2-азаспиро[3.4]октил, 6-окса-2-азаспиро[3.5]нонил, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонил, 1-окса-7-азаспиро[3.5]нонил, 1-окса-7-азаспиро[4.4]нонил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонил, 7-азаспиро[3.5]нонил, 2,7-диазаспиро[4.4]нонил, 2-азаспиро[3.5]нонил, 1,3,8-триазаспиро[4.5]децил, 8-азаспиро[4.5]децил, 8-окса-2-азаспиро[4.5]децил, 1-окса-8-азаспиро[4.5]децил, 1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]децил, 1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундецил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]децил, 3-азаспиро[5.5]ундецил, 3-азабицикло[3.1.0]гексил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, октагидропирроло[3,4-c]пирролил, гексагидро-1H-оксазоло[3,4-a]пиразинил, октагидропирроло[1,2-a]пиразинил, октагидроимидазо[1,5-a]пиразинил, октагидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридинил, декагидропирроло[3,4-b]азепинил или изоиндолинил.
[00139] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой азетидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 2-азаспиро[3.3]гептил, 5-азаспиро[2.4]гептил, 2-азаспиро[3.4]октил, 5-азаспиро[2.5]октил, 5-окса-2-азаспиро[3.5]нонил, 6-окса-2-азаспиро[3.5]нонил, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонил, 1-окса-7-азаспиро[3.5]нонил, 2-азаспиро[3.5]нонил, 1,3,8-триазаспиро[4.5]децил, 8-окса-2-азаспиро[4.5]децил, 1-окса-8-азаспиро[4.5]децил, 1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]децил, 3-азаспиро[5.5]ундецил, 3-азабицикло[3.1.0]гексил или октагидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридинил.
[00140] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, который представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл.
[00141] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, дигидропиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиридинил, азепанил, 1,4-оксазепанил или 1,4-диазепанил.
[00142] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой азетидинил, пиперидинил или пиперазинил.
[00143] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой пиперидинил или пиперазинил.
[00144] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой пиперидинил.
[00145] В конкретных вариантах осуществления каждый из вышеуказанных G3A, включая типичные кольца, необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными Re-группами.
[00146] В конкретных вариантах осуществления каждый из вышеуказанных G3A, включая типичные кольца, необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными Re-группами.
[00147] В конкретных вариантах осуществления каждый из вышеуказанных G3A, включая типичные кольца, необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными Re-группами.
[00148] В конкретных вариантах осуществления G3A, включая типичные кольца, является незамещенным.
[00149] В конкретных вариантах осуществления каждый из необязательных заместителей G3A независимо представляет собой C1C6алкил, C1-C6галогеналкил, галоген, оксо, -CN, -N3, -ORf, -S(O)2Rf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRh, -N(Rf)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)S(O)2Rg или -N(Rh)C(O)O(Rg); причем каждый из C1-C6галогеналкила и C1-C6алкила необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -CN, -ORf, -N(Rf)2, -C(O)N(Rf)2 и -N(Rh)C(O)O(Rg).
[00150] В конкретных вариантах осуществления каждый из необязательных заместителей G3A независимо представляет собой C1C6алкил, C1-C6галогеналкил, галоген, оксо, -CN, -N3, -ORf, -S(O)2Rf, -C(O)ORf, -N(Rf)2 или -N(Rh)C(O)Rh; причем каждый из C1-C6галогеналкила и C1-C6алкила необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -CN, -ORf и -N(Rf)2; а каждый Rf независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, -(C1-C6алкиленил)-ORm или -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)2.
[00151] В конкретных вариантах осуществления каждый из необязательных заместителей G3A независимо представляет собой C1C6алкил, C1-C6галогеналкил, галоген, -ORf или -N(Rf)2; причем каждый из C1-C6галогеналкила и C1C6алкила необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ORf и -N(Rf)2; а каждый Rf независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, -(C1-C6алкиленил)-ORm или -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)2.
[00152] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой -G3B-L1-G3C.
[00153] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G3B представляет собой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил или 4-7-членный моноциклический гетероцикл.
[00154] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G3B представляет собой фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1-окса-8-азаспиро[4.5]децил, 3,9-диазаспиро[5.5]ундецил, октагидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридинил или 1,4-диазепанил.
[00155] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G3B представляет собой фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиперидинил или пиперазинил.
[00156] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G3B представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиперидинил или пиперазинил.
[00157] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G3B представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл.
[00158] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G3B представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или 1,4-диазепанил.
[00159] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G3B представляет собой пиперидинил или пиперазинил.
[00160] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G3B представляет собой пиперидинил.
[00161] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G3B представляет собой пиперазинил.
[00162] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G3C представляет собой моноциклический C3-C6циклоалкил, фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил или 4-7-членный моноциклический гетероцикл.
[00163] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G3C представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, 2-окса-5,8-диазаспиро[3.5]нонил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептил, гексагидропирроло[3,4-c]пирролил или морфолинил.
[00164] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G3C представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл.
[00165] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G3C представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил или морфолинил.
[00166] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G3C представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, тетрагидропиранил или морфолинил.
[00167] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G3C представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил.
[00168] В конкретных вариантах осуществления каждый из вышеуказанных G3B и G3C, включая типичные кольца, необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными Re-группами.
[00169] В конкретных вариантах осуществления каждый из вышеуказанных G3B и G3C, включая типичные кольца, необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными Re-группами.
[00170] В конкретных вариантах осуществления каждый из вышеуказанных G3B и G3C, включая типичные кольца, необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными Re-группами.
[00171] В конкретных вариантах осуществления G3B и G3C, включая типичные кольца, являются незамещенными.
[00172] В конкретных вариантах осуществления каждый из необязательных заместителей G3B независимо представляет собой C1C6алкил, C1-C6галогеналкил, галоген, -ORf или -CN. В некоторых таких вариантах осуществления Rf представляет собой водород, C1-C3алкил или C1-C3галогеналкил.
[00173] В конкретных вариантах осуществления каждый из необязательных заместителей G3B независимо представляет собой -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3 или F.
[00174] В конкретных вариантах осуществления каждый из необязательных заместителей G3C независимо представляет собой C1C6алкил, C1-C6галогеналкил, галоген, оксо, -ORf, -N(Rf)2, -C(O)ORf или -CN; причем C1C6алкил необязательно замещен одним -ORf.
[00175] В конкретных вариантах осуществления каждый из необязательных заместителей G3C независимо представляет собой -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, F или -CN.
[00176] В конкретных вариантах осуществления L1 представляет собой связь, C1-C3алкиленил или (C1-C3алкиленил)r-L2-(C1C3алкиленил)s.
[00177] В конкретных вариантах осуществления L2 представляет собой O, N(Rx) или C(O).
[00178] В конкретных вариантах осуществления L2 представляет собой O или N(Rx).
[00179] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой -OR3a.
[00180] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой -OR3a, причем R3a представляет собой G3D, C1-C6галогеналкил или C1-C6алкил; причем каждый из C1-C6галогеналкила и C1-C6алкила замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из G3D, -OR3xa и -N(R3xb)2.
[00181] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой -OR3a; и R3a представляет собой C1-C6галогеналкил и C1-C6алкил; причем каждый из C1-C6галогеналкила и C1-C6алкила замещен одним G3D.
[00182] В конкретных вариантах осуществления G3D представляет собой оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, имидазолидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, тиоморфолинил, морфолинил, 1,3-диоксоланил, азепанил, 1,4-диазепанил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 8-азаспиро[4.5]децил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
[00183] В конкретных вариантах осуществления G3D представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл.
[00184] В конкретных вариантах осуществления G3D представляет собой оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, имидазолидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, тиоморфолинил, морфолинил, 1,3-диоксоланил, азепанил, 1,4-диазепанил, 1,3-диоксанил или 1,4-диоксанил.
[00185] В конкретных вариантах осуществления G3D представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, тиоморфолинил, морфолинил или 1,4-диоксанил.
[00186] В конкретных вариантах осуществления G3D представляет собой тетрагидропиранил.
[00187] В конкретных вариантах осуществления каждый из вышеуказанных G3D, включая типичные кольца, необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Re и G3E.
[00188] В конкретных вариантах осуществления каждый из вышеуказанных G3D, включая типичные кольца, необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными Re-группами.
[00189] В конкретных вариантах осуществления каждый из вышеуказанных G3D, включая типичные кольца, необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными Re-группами.
[00190] В конкретных вариантах осуществления каждый из вышеуказанных G3D, включая типичные кольца, необязательно замещен одним G3E и необязательно 1 или 2 независимо выбранными Re-группами. Примеры G3E включают циклобутил, циклогексил и тетрагидропиранил, каждый из которых необязательно замещен.
[00191] В конкретных вариантах осуществления G3D, включая типичные кольца, является незамещенным.
В конкретных вариантах осуществления каждая из Re-групп в G3D независимо представляет собой C1C6алкил, C1-C6галогеналкил, галоген, оксо, -ORf, -C(O)Rf, -C(O)ORf или -CN.
[00192] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой -N(R3a)(R3b).
[00193] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой -N(R3a)(R3b), причем R3a представляет собой C1-C3галогеналкил или C1-C3алкил; причем каждый из C1-C3галогеналкила и C1-C3алкила замещен одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -OR3xa и -N(R3xb)2. В некоторых таких вариантах осуществления каждый из R3xa и R3xb в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C3галогеналкил или C1-C3алкил.
[00194] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой -G3B-L3-G3C-G3E. В некоторых таких вариантах осуществления G3B представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарил или 4-11-членный гетероцикл, G3C представляет собой 4-11-членный гетероцикл; а G3E представляет собой моноциклический C3-C8циклоалкил. Примеры G3B представляют собой фенил, пиридинил, пиперидинил и пиперазинил. В некоторых таких вариантах осуществления G3C представляет собой пиперидинил или пиперазинил. В некоторых таких вариантах осуществления G3E представляет собой циклопропил. Каждый из G3B, G3C и G3E, включая типичные кольца, необязательно замещен, как описано в разделе «Краткое описание» и вариантах осуществления выше по тексту в данном документе.
[00195] В конкретных вариантах осуществления R3 представляет собой -(C1-C6алкиленил)-G3D. В некоторых таких вариантах осуществления G3D представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл. В некоторых таких вариантах осуществления G3D представляет собой пиперидинил, пиперазинил или морфолинил. Каждый G3D, включая типичные кольца, необязательно замещен, как описано в разделе «Краткое описание» и вариантах осуществления выше по тексту в данном документе.
[00196] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R4 представляет собой водород или C1-C3алкил.
[00197] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R4 представляет собой водород.
[00198] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R5 представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил или C1-C6галогеналкил; причем каждый из C1-C6алкила и C1-C6галогеналкила необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -S(O)2R5ax, -S(O)2N(R5ax)(R5bx), -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)S(O)2R5cx, -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)R5ax, -C(O)OR5ax, -C(O)N(R5bx)S(O)2R5cx и -C(O)N(R5ax)(R5bx).
[00199] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R5 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил.
[00200] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R5 представляет собой -CH3, -CH2CH3, -CH2C(H)C(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CH2Cl, -CH2CF3 или -CH2CH2CF3.
[00201] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R5 представляет собой -CH3.
[00202] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R5 представляет собой C1-C6алкил, который замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -S(O)2R5ax, -S(O)2N(R5ax)(R5bx), -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)S(O)2R5cx, -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)R5ax, -C(O)OR5ax, -C(O)N(R5bx)S(O)2R5cx и -C(O)N(R5ax)(R5bx).
[00203] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R5 представляет собой C1-C6алкил, который замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)OR5ax и -C(O)N(R5ax)(R5bx).
[00204] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R5 представляет собой C1-C6алкил, замещенный одним G5A. В некоторых таких вариантах осуществления G5A представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил или 4-11-членный гетероцикл.
[00205] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R5 представляет собой -N(R5ax)(R5bx). В некоторых таких вариантах осуществления R5ax представляет собой водород, C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил; а R5bx представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или G5A. В некоторых таких вариантах осуществления каждый из R5ax и R5bx представляет собой C1-C6алкил.
[00206] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R5 представляет собой G5A.
[00207] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R5 представляет собой G5A, причем G5A представляет собой моноциклический C3-C6циклоалкил, фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил или 4-11-членный гетероцикл.
[00208] В конкретных вариантах осуществления каждый из вышеуказанных G5A необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R5a-группами.
[00209] В конкретных вариантах осуществления G5A необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R5a-группами.
[00210] В конкретных вариантах осуществления G5A необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными R5a-группами.
[00211] В конкретных вариантах осуществления G5A является незамещенным.
[00212] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R6 представляет собой водород.
[00213] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил.
[00214] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.
[00215] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R5 и R6 вместе образуют C1-C6алкиленил или -N(Rz)-(C1-C6алкиленил)-, причем N(Rz) присоединен к фрагменту S(O)2 формулы (I).
[00216] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R5 и R6 вместе образуют C1-C6алкиленил.
[00217] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R5 и R6 вместе образуют -N(Rz)-(C1-C6алкиленил)-, причем N(Rz) присоединен к фрагменту S(O)2 формулы (I).
[00218] Различные варианты осуществления заместителей R1, R2, R3, R4, R5, R6, G1A, R1a, G1B, R1b, G2A, G2B, R2a, R2xa, G3A, G3B, G3C, Re, Rf, L1, L2, R3a, G3D, G5A, R5ax и R5bx обсуждались выше. Эти варианты осуществления заместителей можно объединять с получением различных вариантов осуществления настоящего изобретения. Все варианты осуществления соединений по настоящему изобретению, образованные путем объединения вариантов осуществления заместителей, обсуждаемых выше, находятся в рамках объема изобретения, принадлежащего заявителю, и некоторые иллюстративные варианты осуществления соединений по настоящему изобретению представлены ниже.
[00219] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A, C1-C6галогеналкил или C1-C6алкил; а R2 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или G2A. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3. В некоторых таких вариантах осуществления R5 и R6 вместе образуют C1-C6алкиленил или -N(Rz)-(C1-C6алкиленил)-, причем N(Rz) присоединен к фрагменту S(O)2 формулы (I).
[00220] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; а R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3. В некоторых таких вариантах осуществления R5 и R6 вместе образуют C1-C6алкиленил или -N(Rz)-(C1-C6алкиленил)-, причем N(Rz) присоединен к фрагменту S(O)2 формулы (I).
[00221] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A, причем G1A представляет собой фенил или 5-6-членный моноциклический гетероарил; а R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A, причем G2A представляет собой моноциклический C3-C6циклоалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3. В некоторых таких вариантах осуществления R5 и R6 вместе образуют C1-C6алкиленил или -N(Rz)-(C1-C6алкиленил)-, причем N(Rz) присоединен к фрагменту S(O)2 формулы (I).
[00222] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A, причем G1A представляет собой фенил или пиридинил; а R2 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3. В некоторых таких вариантах осуществления R5 и R6 вместе образуют C1-C6алкиленил или -N(Rz)-(C1-C6алкиленил)-, причем N(Rz) присоединен к фрагменту S(O)2 формулы (I).
[00223] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A, причем G1A представляет собой фенил или пиридинил; а R2 представляет собой G2A, причем G2A представляет собой моноциклический C3-C6циклоалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3. В некоторых таких вариантах осуществления R5 и R6 вместе образуют C1-C6алкиленил или -N(Rz)-(C1-C6алкиленил)-, причем N(Rz) присоединен к фрагменту S(O)2 формулы (I).
[00224] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A, причем G1A представляет собой фенил или пиридинил; а R2 представляет собой G2A, причем G2A представляет собой незамещенный циклобутил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3. В некоторых таких вариантах осуществления R5 и R6 вместе образуют C1-C6алкиленил или -N(Rz)-(C1-C6алкиленил)-, причем N(Rz) присоединен к фрагменту S(O)2 формулы (I).
[00225] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; а R3 представляет собой G3A, -G3B-L1-G3C или -OR3a. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3. В некоторых таких вариантах осуществления R5 и R6 вместе образуют C1-C6алкиленил или -N(Rz)-(C1-C6алкиленил)-, причем N(Rz) присоединен к фрагменту S(O)2 формулы (I).
[00226] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; а R5 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.
[00227] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; а R5 представляет собой C1-C6алкил, который замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)OR5ax и -C(O)N(R5ax)(R5bx). В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.
[00228] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; а R5 представляет собой -N(R5ax)(R5bx). В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.
[00229] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; а R5 представляет собой G5A. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.
[00230] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; причем G1A представляет собой фенил или 5-6-членный моноциклический гетероарил; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; причем G2A представляет собой моноциклический C3-C6циклоалкил; R3 представляет собой G3A, -G3B-L1-G3C или -OR3a; а R5 представляет собой C1C6алкил, который замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)OR5ax и -C(O)N(R5ax)(R5bx). В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.
[00231] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; причем G1A представляет собой фенил или 5-6-членный моноциклический гетероарил; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; причем G2A представляет собой моноциклический C3-C6циклоалкил; R3 представляет собой G3A, -G3B-L1-G3C или -OR3a; а R5 представляет собой C1C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.
[00232] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; причем G1A представляет собой фенил или 5-6-членный моноциклический гетероарил; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; причем G2A представляет собой моноциклический C3-C6циклоалкил; R3 представляет собой G3A, -G3B-L1-G3C или -OR3a; а R5 представляет собой -N(R5ax)(R5bx) или -OR5dx. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.
[00233] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; причем G1A представляет собой фенил или 5-6-членный моноциклический гетероарил; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; причем G2A представляет собой моноциклический C3-C6циклоалкил; R3 представляет собой G3A, -G3B-L1-G3C или -OR3a; а R5 представляет собой G5A. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.
[00234] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; причем G1A представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R1a; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; причем G2A представляет собой незамещенный циклобутил; R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой 4-11-членный гетероцикл; а R5 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.
[00235] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; причем G1A представляет собой фенил, замещенный одним G1B, и указанный фенил необязательно дополнительно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R1a; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; причем G2A представляет собой незамещенный циклобутил; R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой 4-11-членный гетероцикл; а R5 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.
[00236] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; причем G1A представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R1a; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; причем G2A представляет собой незамещенный циклобутил; R3 представляет собой -G3B-L1-G3C; а R5 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.
[00237] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; причем G1A представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R1a; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; причем G2A представляет собой незамещенный циклобутил; R3 представляет собой -G3B-L1-G3C; G3B и G3C представляют собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл; а R5 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.
[00238] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; причем G1A представляет собой фенил, замещенный одним G1B, и указанный фенил необязательно дополнительно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R1a; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; причем G2A представляет собой незамещенный циклобутил; R3 представляет собой -G3B-L1-G3C; G3B и G3C представляют собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл; а R5 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.
[00239] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; причем G1A представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R1a; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; причем G2A представляет собой незамещенный циклобутил; R3 представляет собой -OR3a; R3a представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил, причем каждый из C1-C6алкила и C1-C6галогеналкила замещен одним G3D; G3D представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл; а R5 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.
[00240] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; причем G1A представляет собой фенил, замещенный одним G1B, и указанный фенил необязательно дополнительно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R1a; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; причем G2A представляет собой незамещенный циклобутил; R3 представляет собой -OR3a; R3a представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил, причем каждый из C1-C6алкила и C1-C6галогеналкила замещен одним G3D; G3D представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл; а R5 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.
[00241] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R3 представляет собой -G3B-L3-G3C-G3E; G3B представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарил или 4-11-членный гетероцикл, каждый из которых необязательно замещен; G3C представляет собой необязательно замещенный 4-11-членный гетероцикл; а G3E представляет собой необязательно замещенный моноциклический C3-C8циклоалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3. В некоторых таких вариантах осуществления R5 и R6 вместе образуют C1-C6алкиленил или -N(Rz)-(C1-C6алкиленил)-, причем N(Rz) присоединен к фрагменту S(O)2 формулы (I).
[00242] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; причем G1A представляет собой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил или моноциклический C3-C6циклоалкил; R2 представляет собой C1-C6алкил, -OR2xa или G2A; причем G2A представляет собой необязательно замещенный моноциклический C3-C6циклоалкил; а R3 представляет собой G3A, -G3B-L1-G3C, -G3B-L3-G3C-G3E, -(C1-C6алкиленил)-G3D или -OR3a. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3. В некоторых таких вариантах осуществления R5 и R6 вместе образуют C1-C6алкиленил или -N(Rz)-(C1-C6алкиленил)-, причем N(Rz) присоединен к фрагменту S(O)2 формулы (I).
[00243] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; причем G1A представляет собой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил или моноциклический C3-C6циклоалкил; R2 представляет собой C1-C6алкил, -OR2xa или G2A; причем G2A представляет собой необязательно замещенный моноциклический C3-C6циклоалкил; R3 представляет собой G3A, -G3B-L1-G3C, -G3B-L3-G3C-G3E, -(C1-C6алкиленил)-G3D или -OR3a; а R5 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.
[00244] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где
R1 представляет собой G1A, C1-C6галогеналкил или C1-C6алкил; причем каждый из C1-C6галогеналкила и C1-C6алкила необязательно замещен одним G1A;
G1A в каждом случае независимо представляет собой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, 4-7-членный моноциклический гетероцикл или моноциклический C3-C6циклоалкил; причем каждый G1A необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R1a и G1B;
G1B в каждом случае независимо представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл, который необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R1b-группами;
R2 представляет собой водород, C2-C4алкенил, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, -OR2xa, -N(R2xa)(R2xb) или G2A;
R2xa в каждом случае независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или G2B;
R2xb представляет собой водород, C1-C3алкил или C1-C3галогеналкил;
каждый из G2A и G2B независимо представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл или моноциклический C3-C6циклоалкил; причем каждый из G2A и G2B необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R2a-группами;
R3 представляет собой G3A, -G3B-L1-G3C, -OR3a или -N(R3a)(R3b);
R3a в каждом случае независимо представляет собой G3D, C1-C6галогеналкил или C1-C6алкил; причем каждый из C1-C6галогеналкила и C1-C6алкила необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из G3D, -OR3xa и -N(R3xb)2;
каждый из R3xa и R3xb в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6галогеналкил, C1C6алкил или G3D;
R3b представляет собой водород, C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил;
L1 представляет собой связь, C1-C6алкиленил, (C1-C6алкиленил)r-L2-(C1-C6алкиленил)s или O-(C1-C6алкиленил)-C(O), причем левый конец фрагмента L1 присоединен к G3B;
L2 представляет собой O, N(Rx), C(O), N(Rx)C(O) или C(O)N(Rx); причем каждый Rx независимо представляет собой водород, C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил;
r равняется 0 или 1;
s равняется 0 или 1;
каждый из G3A, G3B и G3C независимо представляет собой C3-C11циклоалкил, фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил или 4-11-членный гетероцикл; причем каждый из G3A, G3B и G3C необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными Re-группами;
G3D в каждом случае независимо представляет собой моноциклический C3-C8циклоалкил или 4-7-членный моноциклический гетероцикл; причем каждый G3D необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными Re-группами;
R4 представляет собой водород, C1-C3алкил или C1-C3галогеналкил;
R5 представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6галогеналкил, -N(R5ax)(R5bx) или G5A; причем каждый из C1-C6алкила и C1-C6галогеналкила необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -S(O)2R5ax, -S(O)2N(R5ax)(R5bx), -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)S(O)2R5cx, -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)R5ax, -C(O)OR5ax, -C(O)N(R5bx)S(O)2R5cx и -C(O)N(R5ax)(R5bx);
каждый из R5ax и R5bx в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, G5A или -(C1-C6алкиленил)-G5A;
R5cx в каждом случае независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, G5A или -(C1-C6алкиленил)-G5A;
G5A в каждом случае независимо представляет собой C3-C11циклоалкил, фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил или 4-11-членный гетероцикл; причем каждый G5A необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R5a-группами;
R5a в каждом случае независимо представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, галоген, C1-C6галогеналкил, оксо, G5B, -CN, NO2, -ORb, -OC(O)Rc, -OC(O)N(Rd)2, -SRb, -S(O)2Rb, -S(O)2N(Rd)2, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)N(Rd)2, -C(O)N(Rd)S(O)2Rc, -N(Rd)2, -N(Rd)C(O)Rc, -N(Rd)S(O)2Rc, -N(Rd)C(O)O(Rb), -N(Rd)C(O)N(Rd)2, -N(Rd)S(O)2N(Rd)2, -(C1-C6алкиленил)-CN, -(C1-C6алкиленил)-G5B, -(C1-C6алкиленил)-ORb, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)Rc, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)N(Rd)2, -(C1-C6алкиленил)-SRb, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2Rb, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2N(Rd)2, -(C1-C6алкиленил)-C(O)Rb, -(C1-C6алкиленил)-C(O)ORb, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rd)2, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rd)S(O)2Rc, -(C1-C6алкиленил)-N(Rd)2, -(C1-C6алкиленил)-N(Rd)C(O)Rc, -(C1-C6алкиленил)-N(Rd)S(O)2Rc, -(C1-C6алкиленил)-N(Rd)C(O)O(Rc), -(C1-C6алкиленил)-N(Rd)C(O)N(Rd)2 или -(C1-C6алкиленил)-N(Rd)S(O)2N(Rd)2;
каждый из Rb и Rd в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, алкоксиалкил, G5B или -(C1-C6алкиленил)-G5B;
Rc в каждом случае независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, алкоксиалкил, G5B или -(C1-C6алкиленил)-G5B;
G5B в каждом случае независимо представляет собой моноциклический C3-C6циклоалкил, фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил или 4-7-членный моноциклический гетероцикл; причем каждый G5B необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R5b-группами;
Re в каждом случае независимо представляет собой C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, галоген, оксо, -CN, -N3, NO2, -ORf, -OC(O)Rg, -OC(O)NRfRh, -SRf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRfRh, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRh, -C(O)N(Rh)S(O)2Rf, -N(Rf)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)S(O)2Rg, -N(Rh)C(O)O(Rg), -N(Rh)C(O)NRfRh или -N(Rh)S(O)2NRfRh; причем каждый из C1-C6галогеналкила и C1-C6алкила необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -CN, NO2, -ORf, -OC(O)Rg, -OC(O)NRfRh, -SRf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRfRh, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRh, -C(O)N(Rh)S(O)2Rf, -N(Rf)2, -N(Rh)C(O)Rg, -N(Rh)S(O)2Rg, -N(Rh)C(O)O(Rg), -N(Rh)C(O)NRfRh и -N(Rh)S(O)2NRfRh;
Rf в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6галогеналкил, -(C1-C6алкиленил)-CN, -(C1-C6алкиленил)-ORm, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)Rn, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-SRm, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2Rm, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-C(O)Rm, -(C1-C6алкиленил)-C(O)ORm, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)O(Rn), -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)N(Rm)2 или -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2;
Rg в каждом случае независимо представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6галогеналкил, -(C1-C6алкиленил)-CN, -(C1-C6алкиленил)-ORm, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)Rn, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-SRm, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2Rm, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-C(O)Rm, -(C1-C6алкиленил)-C(O)ORm, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)O(Rn), -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)N(Rm)2 или -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2;
Rh в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или -(C1C6алкиленил)-ORm;
каждый из R1a, R1b, R2a и R5b в каждом случае независимо представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, галоген, C1-C6галогеналкил, оксо, -CN, -NO2, -ORm, -OC(O)Rn, -OC(O)N(Rm)2, -SRm, -S(O)2Rm, -S(O)2N(Rm)2, -C(O)Rm, -C(O)ORm, -C(O)O(бензил), -C(O)N(Rm)2, -C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -N(Rm)2, -N(Rm)(алкоксиалкил), -N(алкоксиалкил)2, -N(Rm)C(O)Rn, -N(Rm)S(O)2Rn, -N(Rm)C(O)O(Rn), -N(Rm)C(O)N(Rm)2, -N(Rm)S(O)2N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-CN, -(C1-C6алкиленил)-ORm, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)Rn, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-SRm, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2Rm, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2N(Rm)2, -(C1C6алкиленил)-C(O)Rm, -(C1-C6алкиленил)-C(O)ORm, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)O(Rn), -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)N(Rn)2 или -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)S(O)2N(Rn)2;
Rm в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил;
Rn в каждом случае независимо представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил; и
R6 представляет собой водород.
[00245] Типичные соединения формулы (I) включают без ограничения:
N-(метансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(бензолсульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-N-(трифторметансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(циклопропансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(этансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-[3-(трифторметокси)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[4-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-[3-(азетидин-1-ил)фенил]-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-трет-бутил-1-циклопентил-N-(метансульфонил)-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-3-метил-1-фенил-4-(пиперидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-4-(4-метоксифенил)-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(этансульфонил)-4-(4-метоксифенил)-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1-[3-(пирролидин-1-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[4-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(3-хлор-4-метилфенил)-N-(метансульфонил)-4-(4-метоксифенил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(этансульфонил)-3-метил-1-фенил-4-(пиперидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-4-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-1-фенил-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(2,4-дифторфенил)-N-(метансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-4-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(3,5-дифторфенил)-N-(метансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(3,5-диметилфенил)-N-(метансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(3,4-дифторфенил)-N-(метансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[4-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-3-метил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-4-(4-метоксифенил)-3-метил-1-(3-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(этансульфонил)-4-(4-метоксифенил)-3-метил-1-(3-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-N-(метансульфонил)-1-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-N-(этансульфонил)-1-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-1-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-N-(этансульфонил)-1-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[4-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1-фенил-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(этансульфонил)-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1-фенил-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-1-[3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил]-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-3-метил-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(4,4-дифторциклогексил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-(оксан-3-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(этансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-(оксан-3-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-{4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]фенил}-N-(метансульфонил)-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-{4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]фенил}-N-(этансульфонил)-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-[3-(3,3-диметилазетидин-1-ил)фенил]-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-N-(этансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-[3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил]-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-3-метил-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-N-(этансульфонил)-3-метил-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-N-(метансульфонил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-N-(этансульфонил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-{6-[метил(оксан-4-ил)амино]пиридин-3-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
метил-3-{1-циклогексил-4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-6-[(этансульфонил)карбамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил}азетидин-1-карбоксилат;
1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(этансульфонил)-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклопентил-4-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклопентил-4-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-N-(этансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-3-метил-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(этансульфонил)-3-метил-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(2,4-дифторфенил)-N-(метансульфонил)-3-метил-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(2,4-дифторфенил)-N-(этансульфонил)-3-метил-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(этансульфонил)-4-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-{6-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]пиридин-3-ил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-4-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(3-хлорфенил)-N-(метансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(3-хлорфенил)-N-(этансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(3-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(этансульфонил)-1-(3-фторфенил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(этансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-1-(3-метоксифенил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(этансульфонил)-1-(3-метоксифенил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-{6-[метил(оксан-4-ил)амино]пиридин-3-ил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-{4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]фенил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-1-{3-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]фенил}-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-[3-(диметиламино)фенил]-4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-[3-(диметиламино)фенил]-4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-N-(этансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-(4-ацетамидофенил)-1-циклогексил-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[4-(4-цианопиперидин-1-ил)фенил]-1-циклогексил-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[4-(4-цианопиперидин-1-ил)фенил]-1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-{4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]фенил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-{6-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]пиридин-3-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-1-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-4-{6-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]пиридин-3-ил}-1-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-4-{6-[метил(оксан-4-ил)амино]пиридин-3-ил}-1-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-4-{4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]фенил}-1-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-{6-[метил(оксан-4-ил)амино]пиридин-3-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-N-(этансульфонил)-4-{6-[метил(оксан-4-ил)амино]пиридин-3-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-{2-[метил(оксан-4-ил)амино]пиримидин-5-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-3-циклопропил-4-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-N-(этансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-4-[6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-4-[6-(2,2-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[2-(4-цианопиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-{4-[метил(оксан-4-ил)амино]фенил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-4-{4-[метил(оксан-4-ил)амино]фенил}-1-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[6-(4-циано-4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-1-циклогексил-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[2-(4-цианопиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-N-(метансульфонил)-1-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-{4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]фенил}-N-(метансульфонил)-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-1-(3-метилфенил)-4-(пиперидин-1-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(этансульфонил)-1-(3-метилфенил)-4-(пиперидин-1-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[4-(4-цианопиперидин-1-ил)фенил]-3-циклобутил-1-циклогексил-N-(метансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-циклобутил-1-циклогексил-N-(метансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-[3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил]-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-[6-(3-метоксипирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
метил-3-{4-(4-ацетамидофенил)-1-(3,5-дифторфенил)-6-[(метансульфонил)карбамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил}азетидин-1-карбоксилат;
1-циклогексил-4-[6-(3-фторпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-4-{4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]фенил}-3-(пропан-2-ил)-1-[3-(пирролидин-1-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-4-{4-[метил(оксан-4-ил)амино]фенил}-3-(пропан-2-ил)-1-[3-(пирролидин-1-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-{4-[метил(оксан-4-ил)амино]фенил}-1-[3-(пирролидин-1-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(этансульфонил)-4-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-1-фенил-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(2,4-дифторфенил)-N-(этансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(3-хлор-4-метилфенил)-N-(этансульфонил)-4-(4-метоксифенил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(3,5-диметилфенил)-N-(этансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(3,4-дифторфенил)-N-(этансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-(3-метилфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(этансульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-(3-метилфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[2-(4-цианопиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-1-циклогексил-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-{2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]пиримидин-5-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-{6-[бис(2-метоксиэтил)амино]пиридин-3-ил}-1-циклогексил-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-{6-[метил(оксолан-3-ил)амино]пиридин-3-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-{2-[метил(оксан-4-ил)амино]пиримидин-5-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-[6-(диметиламино)пиридин-2-ил]-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1-[3-(трифторметокси)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(3,4-дифторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-1-(3-фтор-5-метоксифенил)-N-(метансульфонил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[4-(4-цианопиперидин-1-ил)фенил]-1-(3,5-дифторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[4-(4-цианопиперидин-1-ил)фенил]-1-(3-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-4-{4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]фенил}-3-(пропан-2-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-4-{6-[метил(оксан-4-ил)амино]пиридин-3-ил}-3-(пропан-2-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-{2-[метил(оксан-4-ил)амино]пиримидин-5-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[4-(4-цианопиперидин-1-ил)фенил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-3-(1-метилциклобутил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(этансульфонил)-3-(1-метилциклобутил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[2-(4-цианопиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-1-(2,4-дифторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-1-(2,4-дифторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[4-(4-цианопиперидин-1-ил)фенил]-1-(2,4-дифторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(1,1-диоксо-1λ6-тиолан-3-сульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-1-(оксан-3-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-фенил-N-(3,3,3-трифторпропан-1-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-(1,1-дифтор-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-N-(метансульфонил)-1-(3-метилфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-4-{4-[(пропан-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-4-(4-пропоксипиперидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[3-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-{4-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этокси]пиперидин-1-ил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-(3-метилфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-(пиперидин-1-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1-[2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-(1-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-(4-цианопиперидин-1-ил)-1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-4-[4-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-ил]-1-(3-метилфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-4-(3-метоксипиперидин-1-ил)-1-(3-метилфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(этансульфонил)-4-(3-метоксипиперидин-1-ил)-1-(3-метилфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[4-(фторметил)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-(3-метилфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-4-[4-(метансульфонил)пиперидин-1-ил]-1-(3-метилфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[4-(4-цианопиперидин-1-ил)фенил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1-[2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]-1-(3-метилфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-1-(3-метилфенил)-4-(8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-(4-бутоксипиперидин-1-ил)-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-(4-метокси-4-метилпиперидин-1-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
2-[(2-{[3-циклобутил-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил]сульфамоил}этил)карбамоил]бензойную кислоту;
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(2-метилпропокси)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-фенил-N-(2,2,2-трифторэтансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-(1-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[3-(дифторметил)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-(6-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-(1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-(циклогексилметокси)-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-4-(пиперидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-(2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-(3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-3-(пропан-2-ил)-1-[2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-[2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(метансульфонил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-(4-цианопиперидин-1-ил)-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-(2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[3-(метоксиметил)азетидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-(цис-3-метоксициклобутил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-(3,3-дифторциклобутил)-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-(3,3-диметилциклобутил)-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-(3-фторциклобутил)-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[2-(оксан-4-ил)этокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[(2S)-2-фтор-2-(оксан-4-ил)этокси]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-(1,1-дифтор-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-(5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-(5-азаспиро[2.5]октан-5-ил)-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-N-(оксан-4-сульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
бензил-4-{[3-циклобутил-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил]сульфамоил}пиперидин-1-карбоксилат;
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-(цис-3-фторциклобутил)-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-(транс-3-фторциклобутил)-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[(цис-4-метоксициклогексил)окси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[(транс-4-метоксициклогексил)окси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-{4-[(бензилокси)метил]пиперидин-1-ил}-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-(2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
метил-5-{3-циклобутил-6-[(метансульфонил)карбамоил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}октагидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-карбоксилат;
4-(1-ацетилоктагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-{4-[(1S)-2-(диметиламино)-1-фторэтил]пиперидин-1-ил}-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(фторметил)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(2-метоксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-(3-азаспиро[5.5]ундекан-3-ил)-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(3,4-дифторфенил)-N-(этансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(этансульфонил)-1-(3-фторфенил)-4-{6-[метил(оксан-4-ил)амино]пиридин-3-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(циклопропансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-1-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(циклопентилокси)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(циклогексилокси)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(циклопропилметокси)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-(4-метоксифенил)-3-метил-1-(2-метилпропил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-(оксолан-3-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-(4-метоксифенил)-3-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклопропил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[(2R)-2-фтор-2-(оксан-4-ил)этокси]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[(3,3-дифторциклопентил)метокси]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-N-(циклопропансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-(4-цианопиперидин-1-ил)-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(1-метоксиэтил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-4-[4-(1,1,1-трифтор-2-метоксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[2-(1,1-диоксо-1λ6,4-тиазинан-4-ил)этокси]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(1-метил-1H-пиразол-4-сульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-{6-[бис(2-метоксиэтил)амино]пиридин-3-ил}-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-метокси-4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(1,2-диметил-1H-имидазол-4-сульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-{6-[бис(2-метоксиэтил)амино]пиридин-3-ил}-N-(метансульфонил)-1-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-N-(1H-пиразол-4-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-{4-[(1,1-диоксо-1λ6,4-тиазинан-4-ил)метил]-4-метоксипиперидин-1-ил}-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-(транс-3-метилциклобутил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-3-[(пиперидин-4-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
трет-бутил-4-({4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-6-[(метансульфонил)карбамоил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;
3-циклобутил-N-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)этансульфонил]-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(2-аминоэтансульфонил)-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(циклобутилметил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(циклобутилметил)-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-(2-метилпропил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-(2-метилпропил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[2-(морфолин-4-ил)этансульфонил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-1-фенил-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[3-(морфолин-4-ил)пропан-1-сульфонил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-[2-(диметиламино)этансульфонил]-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[(1-ацетил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(2-метоксиэтансульфонил)-3-[(оксолан-3-ил)окси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(2-метоксиэтансульфонил)-3-(транс-3-метилциклобутил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-[(оксолан-3-ил)окси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)метокси]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[(оксолан-2-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[2-(оксан-4-ил)этокси]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(1-метил-1H-имидазол-4-сульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-сульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
метил-3-({3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)пропаноат;
3-({3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)пропановую кислоту;
N-[3-(диметиламино)пропан-1-сульфонил]-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-N-[3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-сульфонил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(2-метоксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[(оксолан-2-ил)метокси]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)метокси]-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
метил-4-[({3-циклобутил-6-[(метансульфонил)карбамоил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}окси)метил]пиперидин-1-карбоксилат;
3-циклобутил-N-[3-(диметиламино)-3-оксопропан-1-сульфонил]-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[3-(диметиламино)пропокси]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-[(оксетан-3-ил)окси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-[3-(азетидин-1-ил)пропан-1-сульфонил]-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[3-(диметиламино)пропокси]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-4-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[2-(1-метилпиперидин-2-ил)этокси]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)метокси]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[3-(пиперидин-1-ил)пропокси]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[(1-ацетил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-{2-[(оксетан-3-ил)(пропан-2-ил)амино]этокси}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-4-{[4-(пропан-2-ил)морфолин-3-ил]метокси}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[(1,3-диметоксипропан-2-ил)окси]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[(1,4-диоксан-2-ил)метокси]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-{2-[(оксетан-3-ил)окси]этокси}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-4-[3-(пиперидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-(1'-метил[4,4'-бипиперидин]-1-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)метокси]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
метил-4-({[1-(4-фторфенил)-6-[(метансульфонил)карбамоил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]окси}метил)пиперидин-1-карбоксилат;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[2-(1-метилпиперидин-2-ил)этокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[(1,3-диметоксипропан-2-ил)окси]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-{2-[(оксетан-3-ил)(пропан-2-ил)амино]этокси}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[4-(цианометил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-(4-азидофенил)-N-(3-азидопропан-1-сульфонил)-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-4-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-1-фенил-4-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
rac-4-[(3aR,7aS)-1-ацетилоктагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-3-циклобутил-N-[3-(морфолин-4-ил)пропан-1-сульфонил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(циклопропансульфонил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(этансульфонил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(метансульфонил)-1-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-4-[(оксан-4-ил)метокси]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
этил-4-[1-(4-фторфенил)-6-[(метансульфонил)карбамоил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат;
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-(3-метил-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-4-[3-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-(2,4-диоксо-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-ил)-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[4-(этоксиметил)-4-фторпиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-{4-фтор-4-[(2-метоксиэтокси)метил]пиперидин-1-ил}-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[(3R,4R)-3-фтор-4-гидроксипиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[4-фтор-4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-{3-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метил]пиперидин-1-ил}-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-[3-(морфолин-4-ил)пропан-1-сульфонил]-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[(3R)-3-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[(3R)-3-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[3-(морфолин-4-ил)пропан-1-сульфонил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-N-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-сульфонил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-[(2S)-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-сульфонил]-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-([1,4'-бипиперидин]-1'-сульфонил)-3-циклобутил-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-[метил(пропил)сульфамоил]-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-[этил(пропил)сульфамоил]-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
этил-4-[({3-циклобутил-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)амино]пиперидин-1-карбоксилат;
N-(4-ацетил-1,4-диазепан-1-сульфонил)-3-циклобутил-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(морфолин-4-сульфонил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-сульфонил]-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-сульфонил]-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(2-метилпропан-2-сульфонил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-(4-азидофенил)-N-(бут-3-ин-1-сульфонил)-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(цианометансульфонил)-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(2-гидроксиэтансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(3-гидроксипропан-1-сульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-N-(пиперидин-4-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(оксолан-3-сульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-(1,1-диоксо-1λ6,4-тиазинан-4-ил)-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-N-[2-(1H-пиразол-1-ил)этансульфонил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
бензил-[2-({3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)этил]карбамат;
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(1-метилциклопропан-1-сульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(2-метилпропан-1-сульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
метил-({3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)ацетат;
бензил-3-({3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-4-[1-(4-фторфенил)-6-[(метансульфонил)карбамоил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]пиперидин-1-карбоксилат;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[2-(метоксиметил)морфолин-4-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(морфолин-4-сульфонил)-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(морфолин-4-сульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(2-амино-2-оксоэтансульфонил)-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-(2-метоксипиридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(2-ацетамидоэтансульфонил)-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-N-(пирролидин-3-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-N-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-сульфонил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[(2S)-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-сульфонил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-{4-[(2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-сульфонил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[метил(пропил)сульфамоил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-[этил(пропил)сульфамоил]-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
этил-4-[({3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)амино]пиперидин-1-карбоксилат;
N-(4-ацетил-1,4-диазепан-1-сульфонил)-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-{4-[(2R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-сульфонил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(морфолин-4-сульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-сульфонил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-сульфонил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(4-фторпиперидин-1-сульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(циклопропансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(этансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(этансульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(циклопропансульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-[(1,4-диоксан-2-ил)метансульфонил]-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-(этансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-(циклопропансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-N-(оксолан-3-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-(2-метилпиридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-[метил(пропил)сульфамоил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
этил-4-[({3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)амино]пиперидин-1-карбоксилат;
3-циклобутил-N-(4-фторпиперидин-1-сульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(1-метилциклопропан-1-сульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(циклопропансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(этансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-{4-[(2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-сульфонил}-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[1-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[(пиперидин-1-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-{4-[1-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(этансульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[1-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(2-гидроксиэтансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(хлорметансульфонил)-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(оксолан-3-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-N-(оксолан-3-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-([1,4'-бипиперидин]-1'-сульфонил)-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-[3-(морфолин-4-ил)пропан-1-сульфонил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
этил-4-{[(3-циклобутил-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил)сульфамоил]амино}пиперидин-1-карбоксилат;
3-циклобутил-N-{4-[(2R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-сульфонил}-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(4-фторпиперидин-1-сульфонил)-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(1-метилциклопропан-1-сульфонил)-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(циклопропансульфонил)-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(этансульфонил)-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(2-метилпропан-2-сульфонил)-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(этансульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-(циклобутилокси)-1-циклогексил-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]фенил}-N-(оксолан-3-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(оксолан-3-сульфонил)-4-[4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(этансульфонил)-4-[4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-[(2-метоксиэтил)(метил)сульфамоил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(оксан-4-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-(2-метоксипиридин-4-ил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(бут-3-ин-1-сульфонил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-(этансульфонил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(1R)-1-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(1S)-1-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-(циклобутилокси)-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-[метил(пропан-2-ил)сульфамоил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-[этил(метил)сульфамоил]-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(3-метоксиазетидин-1-сульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-N-(пирролидин-1-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(морфолин-4-сульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(2-метоксиэтансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(диметилсульфамоил)-1-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-4-[(оксан-4-ил)метокси]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(оксан-4-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(2-гидроксиэтансульфонил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
метил-4-(1-{3-циклобутил-6-[(диметилсульфамоил)карбамоил]-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат;
4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(этансульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]пиперидин-1-ил}-N-(оксолан-3-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
этил-4-[1-(4-фторфенил)-6-[(метансульфонил)карбамоил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]пиперидин-1-карбоксилат;
этил-4-{6-[(диметилсульфамоил)карбамоил]-1-(4-фторфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперидин-1-карбоксилат;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(3-метилфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(3-метоксифенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(этоксиметил)-4-фторпиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-{4-фтор-4-[(2-метоксиэтокси)метил]пиперидин-1-ил}-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-{3-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метил]пиперидин-1-ил}-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-фтор-4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(4-цианопиперидин-1-сульфонил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-N-(оксетан-3-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(циклопропансульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(1-метилциклопропан-1-сульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-(3-метилфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фтор-3-метилфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(3-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фтор-3-метилфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(3-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[(морфолин-4-ил)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[(морфолин-4-ил)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]метил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-(4-циано[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[4-(3-цианоазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-(4-фтор[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-(4,4-дифтор[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[4-(2-цианоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[метил(оксан-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-{2-[(пропан-2-ил)окси]пиридин-4-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-{2-[(пропан-2-ил)окси]пиридин-4-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(оксан-4-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[3-(морфолин-4-ил)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-4-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-циклогексил-4-[6-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(диметилсульфамоил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(3-фторпирролидин-1-сульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(3-метоксипирролидин-1-сульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-сульфонил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(3-фторпирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{6-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[1-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-4-{4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]фенил}-N-(метансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-4-{4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]фенил}-N-(2-метоксиэтансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-4-{4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]фенил}-N-(диметилсульфамоил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-N-(диметилсульфамоил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(циклопропансульфонил)-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{6-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-N-[метил(пропил)сульфамоил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-N-(морфолин-4-сульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-N-(1-метилциклопропан-1-сульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-N-(метилсульфамоил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)фенил]-N-(диметилсульфамоил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[4-(3-цианопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-(3-циано[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-(3-фтор[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-{4-[3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[4-(3-цианопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-(3-циано[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-(3-фтор[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-N-(пиперидин-1-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(3-фторазетидин-1-сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[3-(трифторметил)[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-(3-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(2,2-диметилморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(2-ацетамидоэтансульфонил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-[2-(дифторметокси)пиридин-4-ил]-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(азетидин-1-сульфонил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-[(2R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-сульфонил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-N-[(оксан-4-ил)сульфамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-[метил(оксан-4-ил)сульфамоил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(3,3-дифторазетидин-1-сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[(3S)-4-бензил-3-метилпиперазин-1-ил]-3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[(3R)-4-бензил-3-метилпиперазин-1-ил]-3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-(9-циклопропил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[3-(трифторметил)[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-(3-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[4-(2,2-диметилморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
этил-4-(1-{3-циклобутил-6-[(диметилсульфамоил)карбамоил]-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метоксисульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[1-(4,4-дифторциклогексил)пиперидин-4-ил]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[1-(4,4-дифторциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]метил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-{[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]метил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-4-{4-[(4-циклопропилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-N-(метансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[1-(оксан-4-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-{1-[(оксан-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{1-[(оксан-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-{1-[(2,5-диметоксиоксолан-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[1-(3,3,3-трифторпропил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[1-(3,3,3-трифторпропил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-(4-гидрокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
метил-{3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамат;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[3-(морфолин-4-ил)пирролидин-1-сульфонил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(4-циклопропилпиперазин-1-сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-сульфонил]-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[1-(оксан-4-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[9-(оксетан-3-ил)-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)метокси]-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)метокси]-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-[(1-циклогексилпиперидин-4-ил)метокси]-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{[1-(оксан-4-ил)пиперидин-4-ил]метокси}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-{1-[(2,5-диметоксиоксолан-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-{2-[(пропан-2-ил)окси]пиримидин-4-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(2-этоксипиримидин-4-ил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[1-(пропан-2-ил)октагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-(1-циклобутилоктагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[1-(оксетан-3-ил)октагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[1-(оксан-4-ил)октагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-N-(метилсульфамоил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-N-сульфамоил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-4-[4-(гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбонил)фенил]-N-(метансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(азетидин-1-сульфонил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-4-(4-{[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]метил}фенил)-N-(метансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-4-(4-{[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-{4-[(4-метоксипиперидин-1-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-{4-[(5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-[4-(5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбонил)фенил]-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метилсульфамоил)-4-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
4-[4-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)фенил]-1-циклогексил-N-(метансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-4-{4-[3-(диметиламино)азетидин-1-карбонил]фенил}-N-(метансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-{4-[(8-метил-2-окса-5,8-диазаспиро[3.5]нонан-5-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-4-{4-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-N-(метансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-циклогексил-4-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}фенил)-N-(метансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(3-метоксиазетидин-1-сульфонил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(3-фторазетидин-1-сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-N-(морфолин-4-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)циклогексил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)циклогексил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-4-(4-фтор[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1-(4-фторфенил)-N-(метилсульфамоил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(азетидин-1-сульфонил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-[3-(дифторметокси)фенил]-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-N-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-N-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(этансульфонил)-N-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-N-(этансульфонил)-N-метил-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
2-(3-циклобутил-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил)-6-метил-1λ6,2,6-тиадиазинан-1,1-дион;
2-(3-циклобутил-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил)-1λ6,2-тиазолидин-1,1-дион;
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-N-метил-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
2-(3-циклобутил-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил)-1λ6,2-тиазинан-1,1-дион;
2-{3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}-6-метил-1λ6,2,6-тиадиазинан-1,1-дион;
2-{3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}-1λ6,2-тиазолидин-1,1-дион;
2-{3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}-1λ6,2-тиазинан-1,1-дион;
2-{3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}-1λ6,2-тиазолидин-1,1-дион;
2-{3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}-1λ6,2-тиазинан-1,1-дион;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(метилсульфамоил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(морфолин-4-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(3-гидроксипропан-1-сульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
этил-4-[({3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)амино]пиперидин-1-карбоксилат;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[(оксетан-3-ил)сульфамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[(оксан-4-ил)сульфамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-сульфонил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;
этил-4-{3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-6-[(2-метоксиэтансульфонил)карбамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперазин-1-карбоксилат;
этил-4-{3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-6-[(морфолин-4-сульфонил)карбамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперазин-1-карбоксилат;
этил-4-{3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-6-[(метансульфонил)карбамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперазин-1-карбоксилат;
этил-4-{3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-6-[(метилсульфамоил)карбамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперазин-1-карбоксилат;
2-метилпропил-4-{3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-6-[(метансульфонил)карбамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперазин-1-карбоксилат;
2-метилпропил-4-{3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-6-[(морфолин-4-сульфонил)карбамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперазин-1-карбоксилат;
2-метилпропил-4-{3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-6-[(2-метоксиэтансульфонил)карбамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперазин-1-карбоксилат;
2-метилпропил-4-{3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-6-[(метилсульфамоил)карбамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперазин-1-карбоксилат;
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(9-метил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)-N-(морфолин-4-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид и
N-(2-аминопиридин-3-сульфонил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид.
[00246] Соединения по настоящему изобретению названы с применением алгоритма определения названий Name 2015 от Advanced Chemical Development, алгоритма определения названий Struct=Name, который является частью CHEMDRAW ULTRA v. 12.0.2.1076 или Accelrys Draw 4.2.
[00247] Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде стереоизомеров, где присутствуют центры асимметрии или хиральные центры. Эти стереоизомеры представляют собой "R" или "S" в зависимости от конфигурации заместителей около хирального атома углерода. Термины "R" и "S", используемые в данном документе, представляют собой конфигурации, определенные в рекомендациях IUPAC 1974 г. для Раздела E, Fundamental Stereochemistry (Фундаментальная стереохимия), в Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. В настоящем изобретении рассматриваются различные стереоизомеры и их смеси; они как раз и включены в объем настоящего изобретения. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры, а также смеси энантиомеров или диастереомеров. Отдельные стереоизомеры соединений по настоящему изобретению можно получать синтетически из коммерчески доступных исходных веществ, которые содержат центры асимметрии или хиральные центры, или путем получения рацемических смесей с последующим применением способов разделения, хорошо известных специалистам в данной области. Примерами таких способов разделения являются (1) присоединение смеси энантиомеров к хиральному вспомогательному средству, разделение полученной смеси диастереомеров посредством перекристаллизации или хроматографии и необязательно выделение оптически чистого продукта из вспомогательного средства, как описано в Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England, или (2) прямое разделение смеси оптических энантиомеров на хиральных хроматографических колонках, или (3) способы фракционной перекристаллизации.
[00248] Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде цис- или транс-изомеров, причем заместители при кольце могут прикрепляться таким образом, что они находятся на одной и той же стороне кольца (цис) относительно друг друга или на противоположных сторонах кольца относительно друг друга (транс). Например, циклобутан может находиться в цис- или транс-конфигурации и может присутствовать в виде одного изомера или смеси цис- и транс-изомеров. Отдельные цис- или транс-изомеры соединений по настоящему изобретению можно получать синтетически из коммерчески доступных исходных материалов с применением селективных органических превращений или получать в форме одного изомера посредством очистки смесей цис- и транс-изомеров. Такие способы хорошо известны специалистам в данной области и могут включать разделение изомеров посредством перекристаллизации или хроматографии.
[00249] Следует понимать, что соединения по настоящему изобретению могут характеризоваться таутомерными формами, а также геометрическими изомерами, и что они также составляют аспект настоящего изобретения.
[00250] Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые меченные изотопами соединения формулы (I), где один или несколько атомов заменены атомами с таким же атомным числом, но с атомной массой или массовым числом, отличными от атомной массы или массового числа, которые преобладают в природе. Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, такие как 2H и 3H, углерода, такие как 11C, 13C и 14C, хлора, такие как 36Cl, фтора, такие как 18F, йода, такие как 123I и 125I, азота, такие как 13N и 15N, кислорода, такие как 15O, 17O и 18O, фосфора, такие как 32P, и серы, такие как 35S. Конкретные меченные изотопами соединения формулы (I), например, содержащие радиоактивный изотоп, пригодны в исследованиях распределения лекарственных средств и/или субстратов в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, т.e. 3H, и углерод-14, т.e. 14C, особенно пригодны для этой цели ввиду простоты их внедрения и простоты обнаружения. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.e. 2H, может давать конкретные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например, увеличение периода полураспада in vivo или уменьшение необходимой дозы, и поэтому может быть предпочтительно в некоторых случаях. Замещение позитронно-активными изотопами, такими как 11C, 18F, 15O и 13N, может быть пригодно в исследованиях при помощи позитронно-эмиссионной томографии (PET) для определения степени занятости рецептора субстратом. Меченные изотопами соединения формулы (I) можно в общем получать с применением традиционных методик, известных специалистам в данной области, или с применением способов, аналогичных описанным в приложенных примерах, с применением подходящих меченных изотопами реагентов вместо немеченных реагентов, применяемых ранее.
[00251] Таким образом, изображения формул в данном описании могут представлять только одну из возможных таутомерных, геометрических или стереоизомерных форм. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает любую таутомерную, геометрическую или стереоизомерную форму и их смеси и не ограничено только одной таутомерной, геометрической или стереоизомерной формой, используемой на изображениях формул.
[00252] Соединения формулы (I) можно применять в виде фармацевтически приемлемых солей. Фраза "фармацевтически приемлемая соль" означает такие соли, которые в рамках тщательного медицинского обследования подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных без нежелательной токсичности, раздражения, аллергических реакций и подобного и соизмеримы с разумным соотношением выгоды/риска.
[00253] Фармацевтически приемлемые соли описаны в S. M. Berge et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19.
[00254] Соединения формулы (I) могут содержать либо основные, либо кислотные функциональные группы, либо и те, и другие, и могут быть превращены в фармацевтически приемлемую соль, при необходимости, с применением подходящих кислоты или основания. Соли можно получать in situ при конечном выделении и очистке соединений по настоящему изобретению.
[00255] Примеры солей присоединения кислоты включают без ограничения ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изотионат), лактат, малат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмитоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, фосфат, глутамат, бикарбонат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Также основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы такими средствами, как низшие алкилгалогениды, как, например, без ограничения метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты; длинноцепочечные галогениды, как, например, без ограничения децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; галогениды арилалкилов, такие как бензил- и фенэтилбромиды, и т. д. При этом получают растворимые или диспергируемые в воде или масле продукты. Примеры кислот, которые можно использовать для образования фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и органические кислоты, такие как уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, 4-метилбензолсульфоновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота.
[00256] Соли присоединения основания можно получать in situ при конечном выделении и очистке соединений по настоящему изобретению путем осуществления реакции содержащего карбоновую кислоту фрагмента с подходящим основанием, таким как без ограничения гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона фармацевтически приемлемого металла, или с аммиаком, или органическим первичным, вторичным или третичным амином. Фармацевтически приемлемые соли включают без ограничения катионы на основе щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как без ограничения соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и т. п., и нетоксичные катионы четвертичного аммония и амина, в том числе аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, диэтиламин, этиламин и т. п. Другие примеры органических аминов, пригодных для образования солей присоединения основания, включают этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин, пиперазин и т. п.
[00257] Термин "фармацевтически приемлемое пролекарство" или "пролекарство", используемый в данном документе, относится к производным соединений по настоящему изобретению, которые имеют отщепляемые группы. Такие производные путем сольволиза или при физиологических условиях становятся соединениями по настоящему изобретению, фармацевтически активными in vivo. Пролекарства соединений по настоящему изобретению, которые в рамках тщательного медицинского обследования подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных без нежелательной токсичности, раздражения, аллергических реакций и т. п., соответствуют разумному соотношению выгоды/риска и эффективны для их предполагаемого применения.
[00258] В настоящем изобретении рассматриваются соединения формулы (I), полученные посредством синтеза или полученные in vivo путем биотрансформации пролекарства.
[00259] Соединения, описанные в данном документе, могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы, такие как полугидраты. В общем сольватированные формы с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода и этанол, помимо прочего, эквивалентны несольватированным формам для целей настоящего изобретения.
[0100] Фармацевтические композиции
[00260] При использовании соединения по настоящему изобретению в качестве фармацевтического средства, его обычно вводят в виде фармацевтической композиции. Такие композиции можно получать хорошо известным в области фармацевтики способом, и они содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Фраза "фармацевтическая композиция" относится к композиции, подходящей для введения при медицинском или ветеринарном применении.
[00261] Фармацевтические композиции, которые содержат соединение формулы (I), отдельно или в комбинации с дополнительным терапевтически активным ингредиентом, можно вводить субъектам перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей или капель), буккально или в виде перорального или назального спрея. Термин "парентерально" при использовании в данном документе относится к способам введения, которые включают внутривенную, внутримышечную, внутрибрюшинную, внутригрудинную, подкожную и внутрисуставную инъекцию и инфузию.
[00262] Термин "фармацевтически приемлемый носитель" при использовании в данном документе означает нетоксичный, инертный твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующее вещество или вспомогательное вещество для состава любого типа. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, представляют собой сахара, такие как без ограничения лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как без ограничения кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как без ограничения натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; вспомогательные средства, такие как без ограничения масло какао и виды воска для суппозиториев; масла, такие как без ограничения арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как без ограничения этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как без ограничения гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатно-буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие вещества, такие как без ограничения лаурилсульфат натрия и стеарат магния, и кроме того, красители, разделительные средства, покрывающие средства, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции, в зависимости от решения составителя.
[00263] Фармацевтические композиции для парентеральной инъекции содержат фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для растворения в стерильных инъекционных растворах или дисперсиях непосредственно перед применением. Примеры подходящих водных и неводных разбавителей, растворителей или сред включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т. п.), растительные масла (такие как оливковое масло), инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат) и их подходящие смеси. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, посредством применения покрывающих веществ, таких как лецитин, посредством поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий и посредством применения поверхностно-активных веществ.
[00264] Эти композиции могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие вещества, эмульгаторы и диспергирующие средства. Предупреждение воздействия микроорганизмов можно обеспечивать путем включения различных антибактериальных и противогрибковых средств, например, парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и т. п. Также может быть желательным включение изотонических средств, таких как сахара, хлорид натрия и т. п. Продолжительной абсорбции инъекционной фармацевтической формы можно достигнуть путем включения средств, которые замедляют абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.
[00265] В некоторых случаях для продления действия лекарственного средства может быть желательным замедление абсорбции лекарственного средства вследствие подкожной или внутримышечной инъекции. Этого можно достигнуть посредством применения жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества, характеризующегося плохой растворимостью в воде. В таком случае скорость абсорбции лекарственного средства зависит от его скорости растворения, что, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. В качестве альтернативы замедленную абсорбцию парентерально-вводимой лекарственной формы можно обеспечивать путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляной среде.
[00266] Инъекционные формы депо создают путем получения микроинкапсулированных матриц лекарственного средства в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственного средства и полимера, а также природы конкретного используемого полимера можно регулировать скорость высвобождения лекарственного средства. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъекционные составы-депо также получают путем включения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.
[00267] Инъекционные составы можно стерилизовать, например, путем фильтрации через удерживающий бактерии фильтр или путем введения стерилизующих средств в виде стерильных твердых композиций, которые можно растворять или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед применением.
[00268] Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В конкретных вариантах осуществления твердые лекарственные формы могут содержать от 1% до 95% (вес/вес) соединения формулы (I). В конкретных вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли могут присутствовать в твердой лекарственной форме в количестве в диапазоне от 5% до 70% (вес/вес). В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано с по меньшей мере одним инертным, фармацевтически приемлемым носителем, таким как натрия цитрат или дикальция фосфат, и/или a) наполнителями или сухими разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; b) связующими веществами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик; c) увлажнителями, такими как глицерин; d) средствами для улучшения распадаемости таблеток, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия; e) замедлителями растворения, такими как парафин; f) ускорителями абсорбции, такими как соединения четвертичного аммония; g) смачивающими веществами, такими как цетиловый спирт и глицеринмоностеарат; h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также содержать буферные вещества.
[00269] Фармацевтическая композиция может быть единичной лекарственной формой. В такой форме препарат разделяют на разовые дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Единичная лекарственная форма может быть упакованным препаратом, причем упаковка содержит отдельные количества препарата, к примеру упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Также единичная лекарственная форма может представлять собой собственно капсулу, таблетку, саше или пастилку, или же она может быть представлена соответствующим числом любых из них в упакованной форме. Количество активного компонента в единичной дозе препарата может изменяться или регулироваться от 0,1 мг до 1000 мг, от 1 мг до 100 мг или от 1% до 95% (вес/вес) единичной дозы согласно конкретному применению и силе активного компонента. Композиция может при необходимости также содержать другие совместимые терапевтические средства.
[00270] Дозу, подлежащую введению субъекту, можно определить, исходя из эффективности конкретного используемого соединения и состояния субъекта, а также массы тела или площади поверхности субъекта, подлежащего лечению. Величина дозы также будет определяться наличием, природой и степенью любых побочных эффектов, которые сопутствуют введению конкретного соединения конкретному субъекту. При определении эффективного количества соединения, подлежащего введению, при лечении или профилактике нарушения, лечение которого осуществляют, врач может оценить такие факторы, как уровни циркуляции соединения в плазме, токсичность соединения и/или развитие заболевания и т. д.
[00271] Что касается введения, то соединения можно вводить при норме, определяемой факторами, которые могут включать без ограничения LD50 соединения, фармакокинетический профиль соединения, противопоказания для лекарственных средств и побочные эффекты соединения при различных концентрациях, применительно к массе тела и общему состоянию здоровья субъекта. Введение можно выполнять посредством однократной или разделенной дозы.
[00272] Соединения, используемые в фармацевтическом способе по настоящему изобретению, можно вводить при начальной дозе от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг в день. В конкретных вариантах осуществления диапазон суточной дозы составляет от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг. Однако дозировки могут изменяться в зависимости от требований в отношении субъекта, тяжести состояния, лечение которого осуществляют, и используемого соединения. Определение надлежащей дозировки для конкретной ситуации находится в компетенции практикующего врача. Лечение может начинаться с более низких дозировок, которые меньше, чем оптимальная доза соединения. Затем дозировку увеличивают с небольшим приращением, пока не достигнут оптимального эффекта при данных обстоятельствах. Для удобства общую суточную дозу можно разделить и вводить порциями в течение дня, если есть такая необходимость.
[00273] Твердые композиции аналогичного типа можно также использовать в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением таких носителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и т. п.
[00274] Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получать с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических препаратов. Они могут необязательно содержать замутняющие средства, а также могут представлять собой такую композицию, что они высвобождают лишь активный(активные) ингредиент(ингредиенты), или предпочтительно высвобождают его(их) в конкретном отделе кишечника, необязательно замедленным образом. Примеры вводимых композиций, которые можно применять, включают полимерные вещества и воски.
[00275] Активные соединения могут также находиться в микроинкапсулированной форме, при необходимости, с одним или несколькими вышеуказанными носителями.
[00276] Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и настойки. Помимо активных соединений жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как, например, воду или другие растворители, солюбилизирующие средства и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное масло, масло из зародышей кукурузы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, сложные эфиры жирных кислот и сорбитана и их смеси.
[00277] Помимо инертных разбавителей, композиции для перорального применения могут также содержать адъюванты, такие как смачивающие вещества, эмульгаторы и суспендирующие средства, подсластители, ароматизаторы и отдушки.
Суспензии, помимо активных соединений, могут содержать суспендирующие средства, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакант и их смеси.
[00278] Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно получать смешиванием соединений с подходящими нераздражающими носителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела, и поэтому плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.
[00279] Соединения можно также вводить в виде липосом. Липосомы в большинстве случаев можно получать из фосфолипидов или других липидных веществ. Липосомы образуются моно- или многослойными гидратированными жидкими кристаллами, которые диспергируются в водной среде. Можно применять любой нетоксичный, физиологически приемлемый и метаболизируемый липид, способный образовывать липосомы. Композиции по настоящему изобретению в виде липосом могут содержать, в дополнение к соединению по настоящему изобретению, стабилизаторы, консерванты, вспомогательные средства и т. п. Примеры липидов включают без ограничения природные и синтетические фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), применяемые отдельно или вместе.
[00280] Способы получения липосом были описаны, например, в Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.
Лекарственные формы для местного применения соединения, описанного в данном документе, включают порошки, спреи, мази и лекарственные формы для ингаляции. Активное соединение можно смешивать в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами, буферами или газами-вытеснителями, которые могут быть необходимы. Офтальмологические составы, глазные мази, порошки и растворы также рассматриваются как находящиеся в объеме настоящего изобретения.
[00281] Соединение по настоящему изобретению можно также вводить в формах с пролонгированным высвобождением или из систем доставки лекарственных средств с пролонгированным высвобождением.
Способы применения
[00282] Соединения и композиции с использованием любого количества и любого способа введения можно применять в отношении субъекта для лечения или предупреждения муковисцидоза, недостаточности поджелудочной железы, синдрома Шегрена (SS), хронического обструктивного заболевания легких (COLD) или хронической непроходимости дыхательных путей (COAD).
[00283] Термин "введение" относится к способу приведения в контакт соединения с субъектом. Таким образом, соединения можно вводить посредством инъекции, а именно, внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интрадуоденально, парентерально или внутрибрюшинно. Также соединения, описанные в данном документе, можно вводить посредством ингаляции, например, интраназально. Кроме того, соединения можно вводить трансдермально, местно и посредством имплантации. В конкретных вариантах осуществления соединения и композиции на их основе можно доставлять перорально. Соединения можно также доставлять ректально, буккально, интравагинально, в глаза или посредством инсуффляции. Модулируемые CFTR нарушения и состояния можно подвергать лечению с профилактической целью, а также при остром и хроническом их течении с применением соединений и композиций на их основе в зависимости от природы нарушения или состояния. Обычно хозяином или субъектом в каждом из этих способов является человек, хотя другие млекопитающие также могут получать положительный результат при введении соединений и композиций на их основе, указанных выше.
[00284] Соединения по настоящему изобретению пригодны в качестве модуляторов CFTR. Таким образом, соединения и композиции являются особенно пригодными для лечения или уменьшения тяжести или развития заболевания, нарушения или состояния, связанного с повышенной активностью или отсутствием активности CFTR. Соответственно, настоящее изобретение предусматривает способ лечения муковисцидоза, недостаточности поджелудочной железы, синдрома Шегрена (SS), хронического обструктивного заболевания легких (COLD) или хронической непроходимости дыхательных путей (COAD) у субъекта, причем способ включает стадию введения указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его предпочтительного варианта осуществления, указанного выше, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или без него. В частности, способ предназначен для лечения или предупреждения муковисцидоза. В более конкретном варианте осуществления муковисцидоз вызван мутацией I, II, III, IV, V и/или VI класса.
[00285] Один вариант осуществления относится к соединению по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению, для применения в медицине. Один вариант осуществления относится к соединению по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или к фармацевтическим композициям на его основе для применения при лечении муковисцидоза, недостаточности поджелудочной железы, синдрома Шегрена (SS), хронического обструктивного заболевания легких (COLD) или хронической непроходимости дыхательных путей (COAD). В более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединения по настоящему изобретению, или их фармацевтически приемлемые соли, или фармацевтические композиции, содержащие их, для применения при лечении муковисцидоза. В более конкретном варианте осуществления муковисцидоз вызван мутацией I, II, III, IV, V и/или VI класса.
[00286] Один вариант осуществления относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного препарата. Лекарственный препарат необязательно может содержать одно или несколько дополнительных терапевтических средств. В некоторых вариантах осуществления лекарственный препарат предназначен для применения при лечении муковисцидоза, недостаточности поджелудочной железы, синдрома Шегрена (SS), хронического обструктивного заболевания легких (COLD) или хронической непроходимости дыхательных путей (COAD). В конкретном варианте осуществления лекарственный препарат предназначен для применения при лечении муковисцидоза. В более конкретном варианте осуществления муковисцидоз вызван мутацией I, II, III, IV, V и/или VI класса.
[00287] Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного препарата для лечения муковисцидоза, синдрома Шегрена, недостаточности поджелудочной железы, хронического обструктивного заболевания легких и хронической непроходимости дыхательных путей. Лекарственный препарат необязательно может содержать одно или несколько дополнительных терапевтических средств. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного препарата для лечения муковисцидоза. В более конкретном варианте осуществления муковисцидоз вызван мутацией I, II, III, IV, V и/или VI класса.
[00288] В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько дополнительных терапевтических средств. В конкретном варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения муковисцидоза. В более конкретном варианте осуществления муковисцидоз вызван мутацией I, II, III, IV, V и/или VI класса.
[00289] Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить в виде одного активного средства или их можно вводить совместно с другими терапевтическими средствами, включая другие соединения или их фармацевтически приемлемые соли, которые показывают такую же или аналогичную терапевтическую активность, и для которых установлено, что они являются безопасными и эффективными при таком совместном введении. Соединения по настоящему изобретению можно совместно вводить субъекту. Термин "совместное введение" означает введение двух или более различных терапевтических средств субъекту в одной фармацевтической композиции или в разных фармацевтических композициях. Таким образом, совместное введение подразумевает наряду с этим введение одной фармацевтической композиции, содержащей два или более терапевтических средств, или введение двух или более разных композиций одному субъекту одновременно или в разное время.
[00290] Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких дополнительных терапевтических средств для лечения опосредованного CFTR заболевания, причем примеры терапевтических средств включают без ограничения антибиотики (например, аминогликозиды, колистин, азтреонам, ципрофлоксацин и азитромицин), отхаркивающие средства (например, гипертонический солевой раствор, ацетилцистеин, дорназа альфа и денуфосол), ферментные добавки для поджелудочной железы (например, панкреатин и панкрелипаза), ингибиторы блокатора эпителиальных натриевых каналов (ENaC), модуляторы CFTR (например, потенцирующие средства для CFTR, корректоры CFTR) и усилители активности CFTR. В одном варианте осуществления опосредованное CFTR заболевание представляет собой муковисцидоз, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), заболевание сухости глаз, недостаточность поджелудочной железы или синдром Шегрена. В одном варианте осуществления опосредованное CFTR заболевание представляет собой муковисцидоз. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с одним или двумя модуляторами CFTR и одним усилителем активности CFTR. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с одним потенцирующим средством, одним или несколькими корректорами и одним усилителем активности CFTR. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с одним или несколькими модуляторами CFTR. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с одним из модуляторов CFTR. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с двумя модуляторами CFTR. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с тремя модуляторами CFTR. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с одним потенцирующим средством и одним или несколькими корректорами. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с одним потенцирующим средством и одним корректором. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с одним потенцирующим средством и двумя корректорами. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с одним потенцирующим средством. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с одним или несколькими корректорами. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с одним корректором. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с двумя корректорами.
[00291] Примеры потенцирующих средств для CFTR включают без ограничения Ivacaftor (VX-770), CTP-656, NVS-QBW251, FD1860293, PTI-808, GLPG2451, GLPG1837, N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамид и 3-амино-N-[(2S)-2-гидроксипропил]-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамид. Примеры потенцирующих средств также раскрыты в публикациях: WO2005120497, WO2008147952, WO2009076593, WO2010048573, WO2006002421, WO2011072241, WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, WO2013038390, WO2014180562, WO2015018823 и заявках на патент США №№14/271080, 14/451619 и 15/164317.
[00292] В одном варианте осуществления потенцирующее средство может быть выбрано из группы, состоящей из:
Ivacaftor (VX-770, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида);
CTP-656;
NVS-QBW251;
FD1860293;
PTI-808;
GLPG1837;
GLPG2451;
2-(2-фторбензамидо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;
N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида;
2-(2-гидроксибензамидо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;
2-(1-гидроксициклопропанкарбоксамидо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;
5,5,7,7-тетраметил-2-(2-(трифторметил)бензамидо)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;
2-(2-гидрокси-2-метилпропанамидо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;
2-(1-(гидроксиметил)циклопропанкарбоксамидо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;
2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропанамидо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;
N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-5-метил-1H-пиразол-3-карбоксамида;
N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-3-карбоксамида;
N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоксамида;
N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-карбоксамида;
5-трет-бутил-N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамида;
N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-5-этил-1H-пиразол-3-карбоксамида;
N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-3-этил-4-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида;
2-(2-гидроксипропанамидо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;
N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-4-хлор-1H-пиразол-3-карбоксамида;
N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-1,4,6,7-тетрагидропирано[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида;
4-бром-N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамида;
N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-4-хлор-5-метил-1H-пиразол-3-карбоксамида;
N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоксамида;
2-(2-гидрокси-3,3-диметилбутанамидо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;
2-[(2-гидрокси-4-метил-пентаноил)амино]-5,5,7,7-тетраметил-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;
5-(2-метоксиэтокси)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-амида;
N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-4-(3-метоксипропил)-1H-пиразол-3-карбоксамида;
N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-4-(2-этоксиэтил)-1H-пиразол-3-карбоксамида;
2-[[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметил-бутаноил]амино]-5,5,7,7-тетраметил-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;
2-[[(2R)-2-гидрокси-3,3-диметил-бутаноил]амино]-5,5,7,7-тетраметил-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;
2-[(2-гидрокси-2,3,3-триметилбутаноил)амино]-5,5,7,7-тетраметил-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;
[5-[(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)карбамоил]пиразол-1-ил]метила дигидрофосфата;
[3-[(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)карбамоил]пиразол-1-ил]метила дигидрофосфата;
N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-4-(1,4-диоксан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамида;
5,5,7,7-тетраметил-2-[[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метил-пропаноил]амино]-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;
2-[[(2S)-2-гидроксипропаноил]амино]-5,5,7,7-тетраметил-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;
3-амино-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;
3-амино-N-[(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)метил]-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;
3-амино-N-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;
3-амино-5-[(4-фторфенил)сульфонил]-N-[(1-гидроксициклопропил)метил]пиридин-2-карбоксамида;
3-амино-5-[(4-фторфенил)сульфонил]-N-[(2R)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]пиридин-2-карбоксамида;
3-амино-5-[(3-фторфенил)сульфонил]-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиридин-2-карбоксамида;
3-амино-N-[2-(циклопропиламино)-2-оксоэтил]-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;
(3-амино-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-ил)(азетидин-1-ил)метанона;
(3-амино-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-ил)[3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил]метанона;
(3-амино-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-ил)(3-фторазетидин-1-ил)метанона;
3-амино-N-[(2R)-2-гидрокси-3-метоксипропил]-5-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;
(3-амино-5-{[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-ил)(3-гидроксиазетидин-1-ил)метанона;
(3-амино-5-{[2-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-ил)(3,3-дифторазетидин-1-ил)метанона;
rac-3-амино-N-[(3R,4S)-4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-3-ил]-5-{[2-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;
3-амино-5-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)сульфонил]-N-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)пиридин-2-карбоксамида;
(3-амино-5-{[2-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-ил)[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]метанона;
3-амино-N-(2-гидрокси-4-метилпентил)-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;
(3-амино-5-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}пиридин-2-ил)(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)метанона;
3-амино-N-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-5-{[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;
3-амино-N-[2-гидрокси-1-(4-метоксифенил)этил]-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;
3-амино-5-[(3,3-дифторазетидин-1-ил)сульфонил]-N-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)пиридин-2-карбоксамида;
3-амино-5-{[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]сульфонил}-N-[(2S)-2-гидроксипропил]пиридин-2-карбоксамида;
3-амино-5-{[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]сульфонил}-N-[(2R)-2-гидрокси-3-метоксипропил]пиридин-2-карбоксамида;
3-амино-N-[2-оксо-2-(пропан-2-иламино)этил]-5-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;
(3-амино-5-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}пиридин-2-ил)[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]метанона;
3-амино-5-{[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]сульфонил}-N-[(3R)-тетрагидрофуран-3-илметил]пиридин-2-карбоксамида;
(3-амино-5-{[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]сульфонил}пиридин-2-ил)[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]метанона;
3-амино-5-{[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]сульфонил}-N-[(3S)-тетрагидрофуран-3-илметил]пиридин-2-карбоксамида;
3-амино-5-{[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}-N-[(3S)-тетрагидрофуран-3-илметил]пиридин-2-карбоксамида;
3-амино-N-[2-гидрокси-3-(2,2,2-трифторэтокси)пропил]-5-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;
3-амино-N-(3-трет-бутокси-2-гидроксипропил)-5-{[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;
[3-амино-5-(фенилсульфонил)пиридин-2-ил][3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]метанона;
{3-амино-5-[(3-фторфенил)сульфонил]пиридин-2-ил}[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]метанона и
3-амино-N-[(2S)-2-гидроксипропил]-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида.
[00293] Неограничивающие примеры корректоров включают Lumacaftor (VX-809), 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-{1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил}циклопропанкарбоксамид (VX-661), VX-983, GLPG2222, GLPG2665, GLPG2851, VX-152, VX-440, FDL169, FDL304, FD2052160, FD2035659 и PTI-801. Примеры корректоров также раскрыты в заявках на патент CША 14/925649, 14/926727, 15/205512 и 62/239475.
[00294] В одном варианте осуществления корректор(ы) можно выбрать из группы, состоящей из:
Lumacaftor (VX-809);
1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-{1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил}циклопропанкарбоксамида (VX-661);
PTI-801;
VX-983;
GLPG2665;
VX-152;
VX-440;
FDL169;
FDL304;
FD2052160;
FD2035659;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-6-метил-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-метил-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-6-метокси-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-(дифторметокси)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-(дифторметокси)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-фтор-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;
3-({3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-метил-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензоил}амино)-1-метилциклопентанкарбоновой кислоты;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-метил-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]бензамида;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-(2-метоксиэтокси)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;
3-[(2R,4R)-7-(бензилокси)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-(2-фторэтокси)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-(трифторметил)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-(трифторметил)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-8-фтор-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-(дифторметокси)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;
rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензойной кислоты;
rac-4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензойной кислоты;
3-[(2S,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензойной кислоты;
3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензойной кислоты;
rac-3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-6-фенилтетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензойной кислоты;
3-[(2S,4R,6R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-6-фенилтетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензойной кислоты;
3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-6-фенилтетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензойной кислоты;
4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензойной кислоты;
3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты;
3-циклобутил-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты;
5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]пиразин-2-карбоновой кислоты;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
транс-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты;
6-[(2R,4R)-7-(дифторметокси)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
транс-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты;
этил-транс-4-[(2S,4S)-7-(дифторметокси)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилата;
цис-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты;
транс-4-[(2S,4S)-7-(дифторметокси)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты;
1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклопропан-1-карбоновой кислоты;
транс-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2H,5H-индено[5,6-d][1,3]диоксол-5-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты;
транс-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2H,5H-индено[5,6-d][1,3]диоксол-5-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты;
транс-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты;
транс-4-[(2R,4R)-7-(дифторметокси)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты и
транс-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты.
[00295] В одном варианте осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой усилитель активности CFTR. Усилители активности CFTR повышают эффект известных модуляторов CFTR, таких как потенцирующие средства и корректоры. Примерами усилителей активности CFTR являются PTI130 и PTI-428. Примеры усилителей активности также раскрыты в публикациях: WO2015138909 и WO2015138934.
[00296] В одном варианте осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой стабилизатор CFTR. Стабилизаторы CFTR повышают стабильность скорректированного CFTR, который был обработан корректором, корректором/потенцирующим средством или другой комбинацией(комбинациями) модуляторов CFTR. Примером стабилизатора CFTR является кавосонстат. Примеры стабилизаторов также раскрыты в публикации: WO2012048181.
[00297] В одном варианте осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой средство, которое снижает активность блокатора эпителиальных натриевых каналов (ENaC) либо непосредственно путем блокирования канала, либо опосредованно путем модуляции протеаз, которые влияют на повышение активности ENaC (например, сериновые протеазы, канал-активирующие протеазы). Примеры таких средств включают камостат (ингибитор трипсиноподобных протеаз), QAU145, 552-02, GS-9411, INO-4995, Aerolytic, амилорид и VX-371. Информацию о дополнительных средствах, которые снижают активность блокатора эпителиальных натриевых каналов (ENaC), можно найти, например, в публикациях заявок согласно PCT № WO2009074575 и WO 2013043720 и патенте США № US8999976.
[00298] В одном варианте осуществления ингибитор ENaC представляет собой VX-371.
[00299] В одном варианте осуществления ингибитор ENaC представляет собой SPX-101 (S18).
[00300] В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предусматриваются фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько дополнительных терапевтических средств. В конкретном варианте осуществления дополнительные терапевтические средства выбраны из группы, состоящей из модуляторов CFTR и усилителей активности CFTR. В дополнительном варианте осуществления дополнительные терапевтические средства представляют собой модуляторы CFTR. В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предусматриваются фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, одно потенцирующее средство и один или несколько дополнительных корректоров.
[00301] Настоящее изобретение также относится к наборам, которые содержат одно или несколько соединений и/или солей по настоящему изобретению и необязательно одно или несколько дополнительных терапевтических средств.
[00302] Настоящее изобретение также относится к способам применения соединений, солей, композиций и/или наборов по настоящему изобретению с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами или без них, например, для модулирования белка-регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) и для лечения заболевания, поддающегося лечению с помощью модуляции белка-регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) (включая муковисцидоз, синдром Шегрена, недостаточность поджелудочной железы, хроническое обструктивное заболевание легких и хроническую непроходимость дыхательных путей).
ПРИМЕРЫ
Процедуры химического синтеза
Общие
[00303] Соединения по настоящему изобретению можно лучше понять в сочетании со следующими схемами синтеза и способами, которые иллюстрируют средства, с помощью которых можно получить данные соединения.
[00304] Соединения по настоящему изобретению можно получать с помощью различных процедур синтеза. Типичные процедуры показаны без ограничения на схемах 1-6. На схемах 1-6 переменные R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как описано в разделе "Краткое описание изобретения".
[00305] Оптимальные условия реакции и продолжительность реакции для каждой отдельной стадии могут изменяться в зависимости от конкретных используемых реагентов и заместителей, присутствующих в применяемых реагентах. Если не указано иное, растворители, значения температуры и другие условия реакции могут быть легко выбраны специалистом в данной области техники. Конкретные процедуры представлены в разделе "Примеры синтеза". Продукты реакции можно дополнительно обрабатывать традиционным способом, например, путем удаления растворителя из остатка и дополнительного очищения в соответствии с методиками, общеизвестными в данной области техники, такими как без ограничения кристаллизация, перегонка, экстракция, растирание и хроматография. Если не описано иное, исходные вещества и реагенты являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены специалистом в данной области техники из коммерчески доступных веществ с применением описанных в химической литературе способов.
[00306] Обычные экспериментальные работы, в том числе соответствующее изменение условий реакции, реагентов и последовательности этапов в пути синтеза, введение защиты любой химической функциональной группы, которая может быть несовместимой с условиями реакции, и снятие защиты на необходимом этапе в последовательности реакций способа, включены в объем настоящего изобретения. Подходящие защитные группы и способы введения и снятия защитной группы для различных заместителей с применением таких подходящих защитных групп хорошо известны специалистами в данной области техники; примеры таких групп и способов можно найти в T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), который включен в данный документ во всей своей полноте посредством ссылки. Синтез соединений по настоящему изобретению можно осуществлять с помощью способов, аналогичных описанным на схемах синтеза, описанных выше в данном документе и в конкретных примерах.
[00307] Исходные вещества, если они не являются коммерчески доступными, можно получать с помощью процедур, выбранных из стандартных методик органической химии, методик, которые аналогичны синтезу известных, структурно подобных соединений, или методик, которые аналогичны описанным выше схемам или процедурам, описанным в разделе "Примеры синтеза".
[00308] Если необходима оптически активная форма соединения, то ее можно получить путем осуществления одной из процедур, описанных в данном документе, с применением оптически активного исходного вещества (полученного, например, путем асимметрической индукции на подходящей стадии реакции) или путем разделения смеси стереоизомеров соединения или промежуточных соединений с применением стандартной процедуры (такой как хроматографическое разделение, перекристаллизация или ферментативное разделение).
[00309] Подобным образом, если необходим чистый геометрический изомер соединения, его можно получить путем осуществления вышеуказанных процедур с применением чистого геометрического изомера в качестве исходного вещества или путем разделения смеси геометрических изомеров соединения или промежуточных соединений с применением стандартной процедуры, такой как хроматографическое разделение.
[00310] Соединения по настоящему изобретению можно получать из легко доступных исходных веществ с применением следующих общих способов и процедур. Будет понятно, что, если приведены типичные или предпочтительные условия способа (т. е. значения температуры реакции, времени реакции, мольные отношения реагентов, растворителей, значения давления и т. д.), то также можно использовать другие условия способа, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут изменяться в зависимости от конкретных применяемых реагентов или растворителя, но такие условия может определять специалист в данной области посредством обычных процедур оптимизации.
[00311] Следующие способы представлены подробно для получения соединения по настоящему изобретению, определенного выше в данном документе и в сравнительных примерах. Соединение по настоящему изобретению может быть получено специалистом в области органического синтеза из известных или коммерчески доступных исходных веществ и реагентов.
[00312] Все реагенты были торгового качества, и их применяли как есть без дополнительной очистки, если не указано иное. Коммерчески доступные безводные растворители применяли для реакций, проводимых в инертной атмосфере. Химически чистые растворители применяли во всех других случаях, если не указано иное. Колоночную хроматографию проводили на силикагеле 60 (35-70 мкм). Тонкослойную хроматографию проводили с помощью предварительно покрытых силикагелем F-254 пластин (толщина 0,25 мм). Спектры 1H-ЯМР записывали на спектрометре ЯМР Bruker Advance 300 (300 МГц), если не указано иное. Химические сдвиги (δ) для спектров 1H-ЯМР записывали в частях на миллион (ppm) относительно тетраметилсилана (δ 0,00) или соответствующего пика остаточного растворителя, т. е. CHCl3 (δ 7,27), в качестве внутреннего стандарта. Мультиплетности приведены в виде синглета (s), дублета (d), триплета (t), квартета (q), квинтуплета (quin), мультиплета (m) и широкого (br). Спектры MS с электрораспылением получали на спектрометре LC/MS Waters platform или с помощью Waters Acquity H-Class UPLC, совмещенного со спектрометром Waters с масс-детектором 3100. Используемые колонки: Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 мкм, внутренний диаметр 2,1 мм x длина 50 мм, Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 мкм, внутренний диаметр 2,1 мм x длина 30 мм, или Waters Xterra MS 5 мкм C18, 100×4,6 мм. В способах использовали либо градиенты MeCN/H2O (H2O содержит или 0,1% TFA, или 0,1% NH3) либо градиенты метанол/H2O (H2O содержит 0,05% TFA). Нагревание с использованием микроволнового излучения проводили с помощью Biotage Initiator. Спектры MS с электрораспылением получали на системах Waters Acquity UPLC, соединенных с масс-спектрометрами Waters SQD или SQD2. Используемые колонки: Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 мкм, внутренний диаметр 2,1 мм x длина 50 мм, или Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 мкм, внутренний диаметр 2,1 мм x длина 30 мм. В способах использовали либо градиенты MeCN/H2O (как MeCN, так и H2O содержали либо 0,1% муравьиной кислоты, либо 0,05% NH3).
[00313] Для соединений, очищенных с помощью препаративной хроматографии, использовали защитную колонку XSelect™ CSH Prep, C18 19 × 10 мм 5 мкм (Waters) с колонкой XSelect™ CSH Prep OBD, C18 19 × 100 мм 5 мкм (Waters) и градиент 0,1% муравьиной кислоты в воде (A) и ацетонитриле (B) с расходом 20 мл/минута. В качестве альтернативы, использовали защитную колонку XBridge™ Prep, C18 19 × 10 мм 5 мкм (Waters) с колонкой XBridge™ Prep OBD, C18 19 × 100 мм 5 мкм (Waters) и градиент 0,5% NH3 в воде (A) и ацетонитриле (B) с расходом 20 мл/минута. После элюирования растворитель удаляли под вакуумом с получением продукта. Для соединений, очищенных с помощью препаративной хроматографии, использовали защитную колонку XBridge™ Prep, C18 19 × 10 мм 5 мкм (Waters) с колонкой XBridge™ Prep OBD, C18 30 × 100 мм 5 мкм (Waters) и градиентом 0,1% муравьиной кислоты в воде (A) и ацетонитриле (B) с расходом 50 мл/минута. В качестве альтернативы, градиент 0,1% DEA в воде (A) и ацетонитриле (B) с расходом 50 мл/минута использовали на таких же защитных колонках и колонках. После элюирования растворитель удаляли под вакуумом с получением сухого продукта.
[00314] В качестве альтернативы, соединения очищали с помощью автоматизированной HPLC с обращенной фазой, с использованием Phenomenex Luna C8(2), 5 мкм, 100Å, 50 × 30 мм, с защитной колонкой SecurityGuard™ 15 × 30 мм, и градиентом ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B), с расходом 40 мл/минута (0-1,0 минута 10% A, 1,0-9,0 минут линейный градиент 10-100% A, 9,0-9,5 минуты 100% A, 9,5-10,0 минут линейный градиент 100-10% A). После элюирования растворитель удаляли под вакуумом с получением чистого продукта.
[00315] Рацемические смеси разделяли с помощью системы Agilent HP1100 с УФ-детектированием. Используемая колонка: Chiralpak IA (10×250 мм, 5 мкм). Применяемые растворители: iPrOH и tBME. Энантиомерную чистоту определяли на системе Agilent HP1100 с УФ-детектированием. Используемая колонка: Chiralpak IA (4,6×250 мм, 5 мкм). Применяемые растворители: iPrOH и tBME.
[00316] Перечень сокращений, используемых в экспериментальной части
Сокращение
Определение
Bn
бензил
Boc
трет-бутоксикарбонил
Et
этил
Me
метил
Ph
фенил
Pr
пропил
Tf
трифторметансульфонил
OTf
трифторметансульфонат
DCM
дихлорметан
MeCN
ацетонитрил
DMA
N,N-диметилацетамид
DMF
N,N-диметилформамид
AcOH или HOAc
уксусная кислота
экв. или эквив.
эквиваленты
TFA
трифторуксусная кислота
THF
тетрагидрофуран
ЯМР
ядерный магнитный резонанс
DMSO
диметилсульфоксид
LC/MS или LCMS
жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
EtOAc
этилацетат
EtOH
этанол
MeOH
метанол
tBuOH или t-BuOH
трет-бутанол
tBME или MTBE
трет-бутилметиловый эфир
s
синглет
br s
широкий синглет
d
дуплет
dd
двойной дуплет
m
мультиплет
мин.
минута
ч.
часы
мл
миллилитр
мкл
микролитр
г
грамм
мг
миллиграмм
кг
килограмм
атм.
атмосфера
вес/вес
содержание вес/вес
RT
комнатная температура (окружающей среды)
NEt3
триэтиламин
BOP
[0101] (бензотриазолилокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат
DIPEA
диизопропилэтиламин
DMAP
диметиламинопиридин
EDC
N-этил-N′-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
ммоль
миллимоль
HPLC
высокоэффективная жидкостная хроматография
MS
масс-спектр
ЯМР
ядерный магнитный резонанс
TLC
тонкослойная хроматография
NMP
N-метилпирролидон
ppm
части на миллион
фунт/кв. дюйм
фунты на квадратный дюйм
Pd(OAc)2
ацетат палладия(II)
Xantphos
[0102] 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен
И. В.
исходное вещество
соед.
соединение
Пром. соед.
промежуточное соединение
MW
молекулярная масса
Mes
измеренная молекулярная масса
NA
неактивный
Pd(dppf)Cl2
[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)
Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2 или Pd(dppf)Cl2•DCM
комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II)с дихлорметаном
мкм
микрометр
iPrOH
изопропанол
DBU
1,8-диазабициклоундец-7-ен
DPPA
дифенилфосфорилазид
LiHMDS
гексаметилдисилазид лития или бис(триметилсилил)амид лития
rac-BINAP
[0103] rac-1,1′-бинафтил-2,2′-диамин
TfOH
трифторметансульфоновая кислота
Tf2O
трифторметансульфоновый ангидрид
XPhos
2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропилбифенил
XPhos Pd G1
(2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил)]палладия(II) хлорид
K2CO3
карбонат калия
MgSO4
сульфат магния
NaHCO3
гидрокарбонат натрия или бикарбонат натрия
Na2CO3
карбонат натрия
Na2SO4
сульфат натрия
CO
монооксид углерода
NaCl
хлорид натрия
NaH
гидрид натрия
LiOH
гидроксид лития
Pd(amphos)Cl2
бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II)
SPhos
2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диметоксибифенил
Синтетическое получение соединений по настоящему изобретению
(I)
Общие пути синтеза
[00317] Соединения по настоящему изобретению и сравнительные примеры можно получать согласно следующим схемам.
Схема 1: общее синтетическое получение аминопиразолов
a) Способ A; b) способ B; c) способы C1-C4; d) способ D; e) способы E1-E6
Схема 2: синтез конечных соединений с помощью общего пути A
LG=F, Cl, Br
A=CH или N
a) Способ F; b) способы G1-G2; c) способы I1, J2; d) способ J1; e) способы Y1-Y10
Схема 3: синтез конечных соединений с помощью общего пути B
Hal=Cl, Br
A=CH, N
a) Способы G1, G2; b) способы I1, J2; c) способы I10, J5; d) способы Y1-Y10
Схема 4: синтез конечных соединений с помощью общего пути C
X=Cl, Br, OTf, OH
a) Способы H1-H3, конкретные примеры HP12 и HP14; b) способ J1, J1A; c) способы I2, I3, I14, J13, J14; d) способы J3, J4, J10; e) способы Y1-Y10
Схема 5: синтез конечных соединений с помощью общего пути D
PG=защитная группа (т. е. диметоксибензил)
X=Cl, Br, OTf
a) Способ H3 и конкретный пример HP14; b) способы I2, I3, I14; c) способ I15;
d) способы I4-I7, I16; e) способ J1, J1A; f) способы Y1-Y10
Схема 6: синтез конечных соединений с помощью общего пути E
a) Конкретный пример E509; b) способы I4-I7, I16; c) способ J1, J1A;
d) способы Y1, Y4, Y5, Y8
Способ A: синтез бензиловых сложных эфиров
[00318] В раствор карбоновой кислоты (1,0 экв.) либо в сухом DMF, либо в сухом ацетонитриле добавляют K2CO3 (1,3 экв.) и затем бензилбромид (1,1 экв.). Реакционную смесь нагревают при температуре, находящейся в диапазоне от RT до 85°C, в течение 2-4 часов и затем разделяют между солевым раствором и либо этилацетатом, либо дихлорметаном. Органический слой отделяют, промывают солевым раствором и насыщенным хлоридом аммония, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo. Полученный в результате остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: гептан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения BE01: бензиловый сложный эфир 1-метилциклобутанкарбоновой кислоты
[00319] В раствор 1-метилциклобутанкарбоновой кислоты (CAS: 32936-76-8, 0,5 г, 4,38 ммоль, 1,0 экв.) в сухом DMF добавляли K2CO3 (0,787 г, 5,69 ммоль, 1,3 экв.) и затем бензилбромид (CAS: 100-39-0, 0,57 мл, 4,82 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 2,5 часа и затем разбавляли этилацетатом и солевым раствором. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный в результате остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: гептан/этилацетат, градиент от 100/0 до 90/10) с получением указанного в заголовке соединения.
Перечень бензиловых сложных эфиров
Пром. соед.
Структура
Название
И. В.
Способ
MW
BE01
<img file="00000010.jpg" he="20" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
бензиловый сложный эфир 1-метилциклобутанкарбоновой кислоты
32936-76-8
A, конкретный пример
204
BE02
<img file="00000011.jpg" he="20" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
бензиловый сложный эфир 3-метоксициклобутанкарбоновой кислоты
552849-35-1
A
220
BE03
<img file="00000012.jpg" he="24" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
бензиловый сложный эфир 3-фторциклобутанкарбоновой кислоты
122665-96-7
A
208
BE04
<img file="00000013.jpg" he="23" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
бензиловый сложный эфир 3-метилциклобутанкарбоновой кислоты
87863-09-0
A
204
Способ B: образование цианокетона
[00320] Высушенную в пламени круглодонную колбу охлаждают до RT в атмосфере азота. В колбу вносят 1 М раствор LiHMDS в THF (1,5 экв.) и затем ее охлаждают до -78°C (баня с ацетоном/сухим льдом). Затем добавляют по каплям сухой MeCN (от 1,5 до 1,7 экв.) в азоте и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при -78°C. В этот момент добавляют по каплям раствор сложного эфира (1,0 экв.) в сухом THF и затем реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 1-2 часов. Реакционную смесь гасят с помощью холодной H2O, разделяют между этилацетатом (или диэтиловым эфиром) и H2O. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (или диэтиловым эфиром). Затем водную фракцию подкисляют до pH=1 с помощью 2 н. HCl и экстрагируют этилацетатом (или диэтиловым эфиром). Затем объединенные органические слои промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяют как есть или очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Иллюстративный синтез CK01: циклобутил-3-оксопропионитрил
[00321] 4-горлую круглодонную колбу объемом 1 л оснащали 2 капельными воронками и перегородкой в верхней части аппарата. Всю систему высушивали в пламени (термофен) в течение 10 минут в вакууме и затем охлаждали до RT в принудительном потоке азота (баллон). Низкотемпературный термометр адаптировали в принудительном потоке азота, затем канюлировали 1 н. раствор LiHMDS в THF (468,0 мл, 468,0 ммоль, 1,5 экв.) в колбу с использованием принудительного потока азота. Раствор охлаждали до -78°C (охлаждающая баня сухой лед/ацетон), что подтверждали термометром. Добавляли сухой MeCN (24,4 мл, 468,0 ммоль, 1,5 экв.) с помощью шприца в первую капельную воронку и затем добавляли по каплям (за 20 минут) в реакционную смесь. После окончания добавления смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. В этот момент вводили этиловый сложный эфир циклобутанкарбоновой кислоты (CAS: 14924-53-9, 43,1 мл, 312,1 ммоль, 1,0 экв.) в виде раствора в сухом THF (106 мл) во вторую капельную воронку. Данный раствор медленно добавляли за 2 часа в реакционную смесь при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в 300 мл холодной воды, перемешивали в течение 30 минут и обеспечивали ее нагревание до RT. Затем смесь разделяли между этилацетатом и H2O. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3 × 300 мл). Объединенные органические фазы отбрасывали. Затем водный слой подкисляли с помощью 100 мл 2 н. HCl, затем экстрагировали этилацетатом (3 × 300 мл), промывали с помощью 50 мл солевого раствора, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли без дополнительной очистки.
Перечень цианокетонов
Пром. соед.
Структура
Название
И. В.
Способ
MW
Mes
29509-06-6
<img file="00000016.jpg" he="23" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-3-оксо-пентаннитрил
111
CK01,118431-89-3
<img file="00000017.jpg" he="24" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-3-оксопропионитрил
14924-53-9
B, конкретный пример
123
59997-51-2
<img file="00000018.jpg" he="23" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,4-диметил-3-оксопентаннитрил
125
887594-13-0
<img file="00000019.jpg" he="28" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
трет-бутиловый сложный эфир 3-(2-цианоацетил)азетидин-1-карбоновой кислоты
224
118431-88-2
<img file="00000020.jpg" he="23" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклопропил-3-оксопропионитрил
109
CK02
<img file="00000021.jpg" he="24" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-метилциклобутил)-3-оксопропионитрил
BE01
B
137
138
CK03
<img file="00000022.jpg" he="29" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(цис-3-метоксициклобутил)-3-оксопропионитрил
BE02
B
153
1234616-26-2
<img file="00000023.jpg" he="30" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(3,3-дифторциклобутил)-3-оксопропионитрил
159
CK04
<img file="00000024.jpg" he="30" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(3,3-диметилциклобутил)-3-оксопропионитрил
3854-83-9
B
151
CK05
<img file="00000025.jpg" he="29" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(3-фторциклобутил)-3-оксопропионитрил
BE03
B
141
CK06
<img file="00000026.jpg" he="29" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(транс-3-метилциклобутил)-3-оксопропионитрил
BE04
B
137
Способ C: образование гидразина
a) Способы C1, C2; b) способы C3, C4
Способ C1: восстановительное аминирование
[00322] В раствор кетона (1экв.) и трет-бутилкарбазата (CAS: 870-46-2, 1,0 эквив.) в безводном дихлорметане при 0°C добавляют уксусную кислоту (2,0 экв.) и триацетоксиборогидрид натрия (CAS: 56553-60-7, 3,0 экв.). Реакционную смесь нагревают до RT и перемешивают в течение от 1 часа до нескольких дней (до 8). Затем основность реакционной смеси повышают 2 М раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Две фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo с получением трет-бутоксикарбонилгидразина, который применяют как есть или очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Способ C2: восстановительное аминирование
[00323] В кетон (1 экв.) в безводном метаноле при RT добавляют трет-бутилкарбазат (CAS: 870-46-2, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут при RT, затем добавляют уксусную кислоту (3,0 экв.) и цианоборогидрид натрия (CAS: 25895-60-7, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при RT в течение от 1 часа до нескольких дней (до 8). Затем основность реакционной смеси повышают 2 М раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Две фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo с получением трет-бутоксикарбонилгидразина, который применяют как есть или очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Способ C3: снятие трет-бутоксикарбонильной защиты
[00324] В раствор промежуточного соединения из способов C1 или C2, представляющего собой трет-бутоксикарбонилгидразин, в безводном дихлорметане при RT добавляют 4 М HCl в диоксане (20 экв.). Реакционную смесь перемешивают при RT до завершения реакции. Твердые вещества собирают путем фильтрации, дважды промывают диэтиловым эфиром и высушивают in vacuo с получением гидразина, который применяют как есть.
Способ C4: снятие трет-бутоксикарбонильной защиты
[00325] промежуточное соединение из способов C1 или C2, представляющее собой трет-бутоксикарбонилгидразин, перемешивают при RT в смеси 1:1 дихлорметана и трифторуксусной кислоты до завершения реакции. Реакционную смесь концентрируют in vacuo. Остаток три раза поглощают толуолом и концентрируют in vacuo с получением гидразина, который применяют как есть.
Иллюстративный синтез H01: (тетрагидро-пиран-3-ил)гидразина дигидрохлоридная соль
[00326] Стадия 1: трет-бутил-N-(тетрагидропиран-3-иламино)карбамат
[00327] В раствор дигидро-2H-пиран-3(4H)-она (CAS: 23462-75-1, 0,6 г, 5,99 ммоль, 1,0 экв.) и трет-бутилкарбазата (CAS: 870-46-2, 0,792 г, 5,99 ммоль, 1,0 экв.) в безводном дихлорметане (20 мл) при 0°C добавляли уксусную кислоту (0,685 мл, 11,98 ммоль, 2,0 экв.) и триацетоксиборогидрид натрия (CAS: 56553-60-7, 3,81 г, 17,97 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до RT и перемешивали в течение 24 часов. Затем основность реакционной смеси повышали 2 М раствором гидроксида натрия (45 мл) и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный в результате остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: гептан/этилацетат 70/30) с получением трет-бутил-2-(оксан-3-ил)гидразин-1-карбоксилата.
[00328] Стадия 2: (тетрагидро-пиран-3-ил)гидразина дигидрохлоридная соль
[00329] В раствор трет-бутил-2-(оксан-3-ил)гидразин-1-карбоксилата из стадии 1 (0,534 г, 2,46 ммоль, 1 экв.) в безводном дихлорметане (1,74 мл) при RT добавляли 4 М HCl в диоксане (12,34 мл, 49,38 ммоль, 20 экв.). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение ночи и затем твердое вещество собирали путем фильтрации. Твердое вещество дважды промывали диэтиловым эфиром и высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения H01.
Иллюстративный синтез H02: 4,4-дифтор-циклогексил)-гидразин-бис(трифторацетат)
[00330] Стадия 1: трет-бутил-N-[(4,4-дифторциклогексил)амино]карбамат
[00331] К 4,4-дифторциклогексанону (CAS: 22515-18-0, 0,4 г, 2,98 ммоль, 1,0 экв.) в безводном метаноле (8,5 мл) при RT добавляли трет-бутилкарбазат (CAS: 870-46-2, 0,394 г, 2,98 ммоль, 1,0экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут при RT и затем добавляли уксусную кислоту (0,51 мл, 8,95 ммоль, 3,0 экв.) и цианоборогидрид натрия (CAS: 25895-60-7, 0,281 г, 4,47 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение ночи. Затем основность реакционной смеси повышали 2 М раствором гидроксида натрия (22 мл) и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (15 мл). Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный в результате остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: градиент гептан/этилацетат от 100/0 до 50/50) с получением трет-бутил-2-(4,4-дифторциклогексил)гидразин-1-карбоксилата.
[00332] Стадия 2: 4,4-дифтор-циклогексил)-гидразин-бис(трифторацетат)
[00333] Промежуточное соединение, представляющее собой трет-бутил-2-(4,4-дифторциклогексил)гидразин-1-карбоксилат, из стадии 1 (0,2 г, 0,8 ммоль, 1 экв.) перемешивали при RT в смеси 1:1 дихлорметана (0,65 мл) и трифторуксусной кислоты (0,65 мл) в течение 1,5 часа. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток три раза поглощали толуолом и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения H02.
Синтез H04: (2,4-диметоксибензил)гидразина дигидрохлоридная соль
[00334] Стадия 1: трет-бутил-N-[(E)-(2,4-диметоксифенил)метиленамино]карбамат
[00335] К 2,4-диметоксибензальдегиду (CAS: 613-45-6, 37,82 г, 228 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле при RT добавляли трет-бутилкарбазат (CAS: 870-46-2, 30,08 г, 228 ммоль, 1,0экв.) и MgSO4 (18,9 г). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомовой земли. Твердые вещества промывали дихлорметаном и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток поглощали диэтиловым эфиром (120 мл) и перемешивали при RT. Полученную в результате взвесь фильтровали. Твердое вещество три раза промывали диэтиловым эфиром и высушивали in vacuo с получением трет-бутил-2-[(2,4-диметоксифенил)метилиден]гидразин-1-карбоксилата.
[00336] Стадия 2: Трет-бутил-N-[(2,4-диметоксифенил)метиламино]карбамат
[00337] В круглодонную колбу объемом 2 л в атмосфере азота загружали метанол (1,3 л), 10% палладий на угле (13,6 г) и трет-бутил-2-[(2,4-диметоксифенил)метилиден]гидразин-1-карбоксилат из стадии 1 (68,41 г, 228 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь помещали в вакуум, затем заполняли водородом и держали в атмосфере водорода (баллон). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомовой земли. Твердые вещества промывали метанолом и фильтрат концентрировали in vacuo. Полученный в результате остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: гептан/этилацетат, градиент от 50/50 до 40/60) с получением трет-бутил-2-[(2,4-диметоксифенил)метил]гидразин-1-карбоксилата.
[00338] Стадия 3: (2,4-диметоксибензил)гидразина дигидрохлоридная соль
[00339] В круглодонную колбу объемом 2 л загружали трет-бутил-2-[(2,4-диметоксифенил)метил]гидразин-1-карбоксилат из стадии 2 (59,8 г, 211 ммоль, 1,0 экв.), затем добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (600 мл, 2400 ммоль, 11,35 экв.). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали. Твердое вещество три раза промывали диэтиловым эфиром и высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения H04.
Перечень гидразинов
Пром. соед.
Структура
Название
И. В.
Способ
MW
Mes
H01
<img file="00000031.jpg" he="26" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(тетрагидропиран-3-ил)гидразинадигидрохлоридная соль
23462-75-1
C1, C3, конкретный пример
116
H02
<img file="00000032.jpg" he="32" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(4,4-дифторциклогексил)гидразинадвухосновная трифторацетатная соль
22515-18-0
C2, C4, конкретный пример
150
H03
<img file="00000033.jpg" he="25" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(тетрагидрофуран-3-ил)гидразинадигидрохлоридная соль
22929-52-8
C2, C3
102
H04
<img file="00000034.jpg" he="32" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2,4-диметоксибензил)гидразинадигидрохлоридная соль
613-45-6
Конкретный пример
182
183
Способ D: образование арилгидразонов
R1=фенил или 5-6-членный моноциклический гетероарил
[00340] Вносят арилбромид (1,05 экв.), бензофенонгидразон (CAS: 5350-57-2, 1,0 экв.) и rac-BINAP (CAS: 98327-87-8, 0,06 экв.) в круглодонную колбу при RT и суспендируют в безводном толуоле. Взвесь продувают аргоном (барботирование). Затем добавляют ацетат палладия(II) (CAS: 3375-31-3, 0,02 экв.) и трет-бутоксид натрия (CAS: 865-48-5, 1,3 экв.) и полученную в результате взвесь снова продувают аргоном. Реакционную смесь нагревают при 100°C до завершения реакции. Реакционную смесь охлаждают до RT и фильтруют через слой диатомовой земли. Твердые вещества промывают этилацетатом и фильтрат концентрируют in vacuo. Указанное в заголовке соединение получают из неочищенного фильтрата либо путем осаждения из подходящего растворителя, либо путем очистки с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: гептан/этилацетат).
Иллюстративный синтез ArH01: [3-(N'-бензгидрилиденгидразино)-фенил]-диметиламин
[00341] Объединяли 3-бром-N,N-диметиланилин (CAS:16518-62-0, 18,55 мл, 130 ммоль, 1,05 экв.), бензофенонгидразон (CAS: 5350-57-2, 24,29 г, 124 ммоль, 1,0 экв.) и rac-BINAP (CAS: 98327-87-8, 4,62 г, 7,43 ммоль, 0,06 экв.) в круглодонной колбе при RT и суспендировали в безводном толуоле (80 мл). Взвесь продували аргоном (барботирование) и затем добавляли ацетат палладия(II) (CAS: 3375-31-3, 0,556 г, 2,48 ммоль, 0,02 экв.) и трет-бутоксид натрия (CAS: 865-48-5, 15,46 г, 161 ммоль, 1,3 экв.). Полученную в результате взвесь снова продували аргоном и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 1,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до RT и фильтровали через слой диатомовой земли. Твердые вещества промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток поглощали диэтиловым эфиром и перемешивали при RT. Полученную в результате взвесь фильтровали. Собранное твердое вещество дважды промывали диэтиловым эфиром и высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.
Перечень арилгидразонов
Пром. соед.
Структура
Название
И. В.
Способ
MW
Mes
ArH01
<img file="00000037.jpg" he="42" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(N'-бензгидрилиденгидразино)фенил]диметиламин
16518-62-0
D, конкретный пример
315
316
ArH02
<img file="00000038.jpg" he="45" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-бензгидрилиден-N'-(3-морфолин-4-илфенил)гидразин
197846-82-5
D
357
358
ArH03
<img file="00000039.jpg" he="38" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-бензгидрилиден-N'-(3-фтор-5-метоксифенил)гидразин
29578-39-0
D
320
321
ArH04
<img file="00000040.jpg" he="38" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-бензгидрилиден-N'-(6-фторпиридин-2-ил)гидразин
144100-07-2
D
291
292
ArH05
<img file="00000041.jpg" he="38" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-бензгидрилиден-N'-(2-хлор-пиридин-4-ил)-гидразин
73583-37-6
D
308
309
Способы E1-E7: синтез аминопиразолов
Способ E1: циклизация гидразинов 3-аминокротононитрилом
[00342] Нагревают 3-аминокротононитрил (CAS: 1118-61-2, 1,1 эквив.), гидрохлорид гидразина (1,0 эквив.) и несколько капель 1 н. раствора HCl в EtOH с обратным холодильником до завершения реакции. Реакционную смесь охлаждают до RT и затем разбавляют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы фильтруют через фазовый разделитель и концентрируют в вакууме с получением аминопиразола, который применяют как есть.
Иллюстративный синтез AMP01: (5-метил-2-(3-трифторметокси-фенил)-2H-пиразол-3-иламин
[00343] Нагревали 3-аминокротононитрил (CAS: 1118-61-2, 0,5 г, 6,09 ммоль, 1,1 экв.), 3-(трифторметокси)фенилгидразина гидрохлорид (1,27 г, 5,54 ммоль, 1,0 экв.) и две капли 1 н. раствора HCl в EtOH (1,5 мл) с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы фильтровали через фазовый разделитель и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли как есть.
Способ E2: циклизация гидрохлоридных солей гидразинов цианокетонами
n=1 или 2
[00344] В круглодонную колбу загружают цианокетон (от 1,0 до 1,5 экв.), гидразина гидрохлорид или дигидрохлорид (1 экв.) и EtOH. Данную смесь перемешивают при температуре, находящейся в диапазоне от RT до температуры возврата флегмы этанола, до завершения реакции. Затем реакционную смесь концентрируют in vacuo с получением неочищенной смеси, которую применяют как есть или подвергают одному из следующих способов.
[00345] Неочищенную смесь либо поглощают подходящим растворителем, полученную в результате взвесь фильтруют, твердые вещества промывают тем же растворителем и высушивают in vacuo с получением аминопиразола в виде его гидрохлоридной соли, которую применяют как есть, либо поглощают или этилацетатом, или дихлорметаном, и основность полученного повышают насыщенным раствором либо карбоната калия, либо гидрокарбоната натрия. Две фазы разделяют и водную фазу экстрагируют либо этилацетатом, либо дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo с получением аминопиразола в виде его свободного основания, которое применяют как есть или дополнительно очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
[00346] Или, в качестве альтернативы, данную неочищенную смесь разделяют между водой и либо этилацетатом, либо дихлорметаном. Две фазы разделяют и водную фазу промывают либо этилацетатом, либо дихлорметаном, основность полученного повышают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют либо этилацетатом, либо дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo с получением аминопиразола в виде его свободного основания, которое применяют как есть или дополнительно очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Иллюстративный синтез AMP29: 5-циклобутил-2-фенил-2H-пиразол-3-иламин
[00347] В круглодонную колбу загружали 3-циклобутил-3-оксопропионитрил (CK01, 19,6 г, 159 ммоль, 1,1 экв.), фенилгидразина гидрохлорид (CAS: 59-88-1, 20,92 г, 145 ммоль, 1,0 экв.) и EtOH (210 мл). Реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем реакционную смесь концентрировали in vacuo с получением неочищенной смеси, которую поглощали диэтиловым эфиром. Полученную в результате взвесь фильтровали, твердое вещество промывали диэтиловым эфиром и высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения в виде его гидрохлоридной соли, которую поглощали дихлорметаном, и ее основность повышали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения в виде его свободного основания.
Иллюстративный синтез AMP35: 5-циклобутил-2-циклогексил-2H-пиразол-3-иламин
[00348] В круглодонную колбу загружали 3-циклобутил-3-оксопропионитрил (CK01, [118431-89-3], 20,4 г, 166 ммоль), циклогексилгидразина гидрохлорид ([24214-73-1], 25 г, 166 ммоль) и EtOH (200 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи и охлаждали до RT. Далее смесь концентрировали и добавляли воду (150 мл). pH модифицировали до pH=7 насыщенным раствором K2CO3. Затем водную фазу экстрагировали с помощью DCM. Полученную органическую фазу высушивали и концентрировали с получением желтого твердого вещества. После растирания с MTBE получали указанное в заголовке соединение.
Иллюстративный синтез AMP93: 3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-5-амин
[00349] В круглодонную колбу загружали 3-циклобутил-3-оксопропионитрил (CK01, 10 г, 81,4 ммоль), 4-фторфенилгидразина гидрохлорид ([823-85-8], 12 г, 74 ммоль) и EtOH (35 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов и охлаждали до RT. Половину растворителя удаляли in vacuo. Смесь энергично перемешивали и добавляли диизопропиловый эфир (350 мл). Перемешивание продолжали в течение 1 часа, образованный осадок фильтровали, промывали диизопропиловым эфиром и высушивали при 40°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез AMP94: 1-трет-бутил-3-циклобутил-1H-пиразол-5-амин
[00350] В круглодонную колбу загружали 3-циклобутил-3-оксопропионитрил (CK01, 12,3 г, 0,1 моль), трет-бутилгидразина гидрохлорид ([7400-27-3], 13,5 г, 0,11 моль) и EtOH (150 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 часов и охлаждали до RT. Половину растворителя удаляли путем концентрирования in vacuo и смесь охлаждали на ледяной бане. Образованный осадок собирали путем фильтрации и промывали последовательно диэтиловым эфиром и н-пентаном. Обеспечивали отстаивание фильтрата в течение 1 часа, образованный осадок снова собирали путем фильтрации и промывали диэтиловым эфиром и н-пентаном. Объединенные твердые вещества перемешивали в этилацетате и насыщенном растворе NaHCO3. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
Способ E3: циклизация цианокетонов гидразинами либо в виде свободного основания, либо гидрохлорида, либо соли TFA, в присутствии органического основания
X=HCl или TFA
n=0, 1, 2
[00351] К гидразину либо в виде свободного основания, либо в виде гидрохлорида, либо одноосновной или двухосновной соли трифторуксусной кислоты (1 экв.) и цианокетону (от 1,0 до 1,5 экв.) в этаноле или толуоле при RT добавляют DIPEA (от 0 до 2,0 экв.). Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником до завершения реакции. Реакционную смесь концентрируют in vacuo с получением неочищенной смеси, которую применяют как есть или очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением аминопиразола в виде его свободного основания.
Иллюстративный синтез AMP26: 2-циклопентил-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламин
[00352] К циклопентилгидразина гидрохлориду (CAS: 24214-72-0, 0,35 г, 2,56 ммоль, 1,0 экв.) и 4-метил-3-оксопентаннитрилу (CAS: 29509-06-6, 0,33 мл, 2,82 ммоль, 1,1 экв.) в толуоле (12,8 мл) при RT добавляли DIPEA (0,82 мл, 5,12 ммоль, 2,0 экв.). Затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до RT и концентрировали in vacuo с получением неочищенной смеси, которую очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: градиент гептан/этилацетат от 100/0 до 30/70) с получением указанного в заголовке соединения.
Способ E4: циклизация арилгидразонов цианокетонами
[00353] К арилгидразону (1 экв.) и цианокетону (от 1,0 до 2 экв.) в этаноле при RT добавляют водный 2 М раствор HCl или 12 М раствор HCl (5 экв.). Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником до завершения реакции. Затем реакционную смесь охлаждают до RT и подвергают одному из следующих способов.
[00354] Реакционную смесь концентрируют до сухого состояния in vacuo с получением неочищенной смеси. Аминопиразол получают из данной неочищенной смеси путем осаждения из подходящего растворителя с получением аминопиразола в виде его гидрохлоридной соли и применяют как есть.
[00355] Этанол из реакционной смеси удаляют in vacuo. Полученный в результате водный остаток разбавляют 2 М водным раствором HCl, промывают дихлорметаном, затем повышают его основность насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo с получением аминопиразола в виде свободного основания, которое применяют как есть или дополнительно очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Иллюстративный синтез AMP06: 2-(3-диметиламинофенил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламин
[00356] К [3-(N'-бензгидрилиденгидразино)фенил]диметиламину (ArH01, 25,57 г, 81 ммоль, 1 экв.) и 4-метил-3-оксопентаннитрилу (CAS: 29509-06-6, 10,57 мл, 89,2 ммоль, 1,1 экв.) в этаноле (255 мл) при RT добавляли 2 М водный раствор HCl (203 мл, 405 ммоль, 5 экв.). Затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до RT и этанол из реакционной смеси удаляли in vacuo. Полученный в результате водный остаток разбавляли 2 М водным раствором HCl, промывали дихлорметаном, затем повышали его основность насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли как есть.
Способ E5: SNAr на промежуточных соединениях, представляющих собой 2-(2-хлорпиридин-4-ил)ил-2H-пиразол-3-иламин
[00357] В закрытую пробирку загружают промежуточное соединение, представляющее собой 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-ил-2H-пиразол-3-иламин (1 экв.), амин (от 10 до 15 экв.), DIPEA (3 экв.) и DMA. Данную смесь нагревают при температуре, находящейся в диапазоне от 130°C до 160°C, до завершения реакции. Затем реакционную смесь охлаждают до RT и разделяют между этилацетатом и водой. Две фазы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo. Замещенный аминопиразол получают из неочищенной смеси либо путем осаждения, либо путем очистки с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Иллюстративный синтез AMP22: 5-изопропил-2-(2-пирролидин-1-илпиридин-4-ил)-2H-пиразол-3-иламин
[00358] В закрытую пробирку загружали промежуточное соединение, представляющее собой 2-(2-хлорпиридин-4-ил)ил-2H-пиразол-3-иламин (AMP20, 1,2 г, 5,07 ммоль, 1 экв.), пирролидин (CAS: 123-75-1, 4 мл, 50,7 ммоль, 10 экв.), DIPEA (2,6 мл, 15,2 ммоль, 3 эквив.) и DMA (10 мл). Данную смесь нагревали при 130°C в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до RT, вносили дополнительное количество пирролидина (CAS: 123-75-1, 1 мл, 12,67 ммоль, 2,5 экв.) и реакционную смесь нагревали при 130°C в течение 30 минут. Затем реакционную смесь охлаждали до RT и разделяли между этилацетатом и водой. Две фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водой (три раза) и солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: градиент дихлорметан/метанол от 100/0 до 97/3) с получением указанного в заголовке соединения.
Способ E6: сочетание Бухвальда
[00359] К промежуточному соединению, представляющему собой 2-(3-бром-фенил)-2H-пиразол-3-иламина гидрохлоридную соль (1 экв.), в безводном THF при RT в атмосфере азота добавляли амин (1,2 экв.), 1 н. раствор LiHMDS в THF (5 экв.) и XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при RT до завершения реакции. Реакционную смесь гидролизуют насыщенным раствором хлорида аммония и разбавляют дихлорметаном. Две фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo. Замещенный аминопиразол получают из неочищенной смеси путем очистки с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: гептан/этилацетат).
Иллюстративный синтез AMP11: 5-изопропил-2-(3-пирролидин-1-илфенил)-2H-пиразол-3-иламин
[00360] К 2-(3-бромфенил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламина гидрохлоридной соли (AMP05, 0,5 г, 1,58 ммоль, 1 экв.) в безводном THF (5 мл) при RT в атмосфере азота добавляли пирролидин (CAS: 123-75-1, 0,16 мл, 1,9 ммоль, 1,2 экв.), 1 н. раствор LiHMDS в THF (8 мл, 8 ммоль, 5 экв.) и XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 0,117 г, 0,16 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 5 часов. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором хлорида аммония и разбавляли дихлорметаном. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: градиент гептан/этилацетат от 100/0 до 65/35) с получением указанного в заголовке соединения.
Способ E7: O-алкилирование аналогов 5-аминопиразол-3-ола
[00361] Суспензию производного 5-аминопиразол-3-ола (1 экв.), карбоната цезия (1,2 экв.) и 2-бромпропана (1 экв.) в N-метилпирролидине перемешивают при RT в течение 20-72 часов. Реакционную смесь разбавляют с помощью DCM и промывают водой. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. O-алкилированный продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле.
Иллюстративный синтез AMP96: 1-(4-фторфенил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразол-5-амин
[00362] Суспензию 5-амино-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ола ([1247169-18-1], 800 мг, 4,14 ммоль), карбоната цезия (2,15 г, 4,97 ммоль) и 2-бромпропана (516 мкл, 4,14 ммоль) в N-метилпирролидине (8 мл) перемешивали при RT в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM и промывали водой. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения.
Синтез промежуточных соединений AMP18 и AMP19: [6-(5-амино-3-изопропилпиразол-1-ил)-пиридин-2-ил]-диметиламин и 5-изопропил-2-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)-2H-пиразол-3-иламин
[00363] В закрытую пробирку загружали 2-(6-фторпиридин-2-ил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламин (AMP17, 0,2 г, 0,91 ммоль, 1 экв.), морфолин (CAS: 110-91-8, 0,12 мл, 1,37 ммоль, 1,5 экв.), DIPEA (0,19 мл, 1,09 ммоль, 1,2 экв.) и DMF (2 мл). Данную смесь нагревали при 100°C в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до RT и разделяли между этилацетатом и водой. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водой (три раза) и солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: градиент гептан/этилацетат от 100/0 до 60/40) с получением двух указанных в заголовке соединений.
Перечень аминопиразолов
Пром. соед.
Структура
Название
И. В.
Способ
MW
Mes
70373-98-7
<img file="00000060.jpg" he="40" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-амино-1-фенил-1,2-дигидропиразол-3-он
175
826-85-7
<img file="00000061.jpg" he="36" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-фенил-2H-пиразол-3-иламин
159
1131-18-6
<img file="00000062.jpg" he="42" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-метил-2-фенил-2H-пиразол-3-иламин
173
345-07-3
<img file="00000063.jpg" he="50" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-метил-2-(3-трифторметилфенил)-2H-пиразол-3-иламин
241
866472-29-9
<img file="00000064.jpg" he="49" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(3-хлор-4-метилфенил)-5-метил-2H-пиразол-3-иламин
221
380569-79-9
<img file="00000065.jpg" he="50" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(2,4-дифторфенил)-5-метил-2H-пиразол-3-иламин
209
1232796-65-4
<img file="00000066.jpg" he="40" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(3,5-дифторфенил)-5-метил-2H-пиразол-3-иламин
209
890010-89-6
<img file="00000067.jpg" he="38" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(3,5-диметилфенил)-5-метил-2H-пиразол-3-иламин
201
92721-83-0
<img file="00000068.jpg" he="38" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-метил-2-м-толил-2H-пиразол-3-иламин
187
56547-82-1
<img file="00000069.jpg" he="38" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-циклогексил-5-метил-2H-пиразол-3-иламин
179
40401-41-0
<img file="00000070.jpg" he="40" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(3-хлорфенил)-5-метил-2H-пиразол-3-иламин
207
105438-45-7
<img file="00000071.jpg" he="40" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(3-фторфенил)-5-метил-2H-пиразол-3-иламин
191
497141-59-0
<img file="00000072.jpg" he="57" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-метил-2-(4-трифторметоксифенил)-2H-пиразол-3-иламин
257
92721-94-3
<img file="00000073.jpg" he="45" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(3-метоксифенил)-5-метил-2H-пиразол-3-иламин
203
3524-36-5
<img file="00000074.jpg" he="35" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-изобутил-5-метил-2H-пиразол-3-иламин
153
1124-16-9
<img file="00000075.jpg" he="28" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-изопропил-5-метил-2H-пиразол-3-иламин
139
436088-86-7
<img file="00000076.jpg" he="30" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-амино-1-циклогексил-1H-пиразол-3-ол
181
1247169-18-1
<img file="00000077.jpg" he="34" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-амино-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ол
193
AMP01
<img file="00000078.jpg" he="40" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-метил-2-(3-трифторметоксифенил)-2H-пиразол-3-иламин
133115-55-6, 1118-61-2
E1, конкретный пример
257
258
AMP02
<img file="00000079.jpg" he="37" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(3,4-дифторфенил)-5-метил-2H-пиразол-3-иламин
161886-22-2, 1118-22-2
E1
209
210
AMP03
<img file="00000080.jpg" he="32" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(3-фтор-5-метоксифенил)-5-метил-2H-пиразол-3-иламин
ArH03, 1118-61-2
E4
221
222
AMP04
<img file="00000081.jpg" he="36" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-изопропил-2-фенил-2H-пиразол-3-иламин
100-63-0,29509-06-6
E3
201
202
AMP05
<img file="00000082.jpg" he="37" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(3-бромфенил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламин
27246-81-7, 29509-06-6
E2
280
281
AMP06
<img file="00000083.jpg" he="42" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(3-диметиламинофенил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламин
ArH01, 29509-06-6
E4, конкретный пример
244
245
AMP07
<img file="00000084.jpg" he="36" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-изопропил-2-м-толил-2H-пиразол-3-иламин
637-04-7,29509-06-6
E2
215
216
AMP08
<img file="00000085.jpg" he="38" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-изопропил-2-(3-трифторметилфенил)-2H-пиразол-3-иламин
368-78-5,29509-06-6
E3
269
270
AMP09
<img file="00000086.jpg" he="37" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(3,5-дифторфенил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламин
134993-88-7, 29509-06-6
E2
237
238
AMP10
<img file="00000087.jpg" he="44" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-изопропил-2-(3-морфолин-4-илфенил)-2H-пиразол-3-иламин
ArH02, 29509-06-6
E4
286
287
AMP11
<img file="00000088.jpg" he="42" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-изопропил-2-(3-пирролидин-1-илфенил)-2H-пиразол-3-иламин
AMP05
E6, конкретный пример
270
271
AMP12
<img file="00000089.jpg" he="37" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(3-фторфенил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламин
502496-27-7, 2950906-6
E2
219
220
AMP13
<img file="00000090.jpg" he="42" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(4-фторфенил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламин
823-85-8,29509-06-6
E2
219
220
AMP14
<img file="00000091.jpg" he="42" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(2,4-дифторфенил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламин
51523-79-6, 29509-06-6
E2
237
238
AMP15
<img file="00000092.jpg" he="26" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-циклопропил-5-метил-2H-пиразол-3-иламин
213764-25-1, 1118-61-2
E1
137
138
AMP16
<img file="00000093.jpg" he="44" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-изопропил-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-2H-пиразол-3-иламин
179543-88-5, 29509-06-6
E2
232
233
AMP17
<img file="00000094.jpg" he="37" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-фторпиридин-2-ил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламин
ArH04, 29509-06-6
E4
220
221
AMP18
<img file="00000095.jpg" he="42" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[6-(5-амино-3-изопропилпиразол-1-ил)-пиридин-2-ил]-диметиламин
AMP17
Конкретный пример
245
246
AMP19
<img file="00000096.jpg" he="44" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-изопропил-2-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)-2H-пиразол-3-иламин
AMP17
Конкретный пример
287
288
AMP20
<img file="00000097.jpg" he="37" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламин
ArH05, 29509-06-6
E4
237
238
AMP21
<img file="00000098.jpg" he="44" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-изопропил-2-(2-морфолин-4-илпиридин-4-ил)-2H-пиразол-3-иламин
AMP20
E5
287
288
AMP22
<img file="00000099.jpg" he="42" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-изопропил-2-(2-пирролидин-1-илпиридин-4-ил)-2H-пиразол-3-иламин
AMP20
E5, конкретный пример
271
272
AMP23
<img file="00000100.jpg" he="36" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-циклогексил-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламин
30929-57-8, 29509-06-6
E2
207
208
AMP24
<img file="00000101.jpg" he="41" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(4,4-дифторциклогексил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламин
H02, 29509-06-6
E3
243
244
AMP25
<img file="00000102.jpg" he="36" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-изопропил-2-(тетрагидропиран-3-ил)-2H-пиразол-3-иламин
H01, 29509-06-6
E3
209
210
AMP26
<img file="00000103.jpg" he="34" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-циклопентил-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламин
24214-72-0, 29509-06-6
E3, конкретный пример
193
194
AMP27
<img file="00000104.jpg" he="34" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-изопропил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-2H-пиразол-3-иламин
H03, 29509-06-6
E3
195
196
AMP28
<img file="00000105.jpg" he="40" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(2,4-диметоксибензил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламин
H04, 29509-06-6
E2
275
276
AMP29
<img file="00000106.jpg" he="37" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-циклобутил-2-фенил-2H-пиразол-3-иламин
59-88-1, CK01
E2, конкретный пример
213
214
AMP30
<img file="00000107.jpg" he="37" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(3-бромфенил)-5-циклобутил-2H-пиразол-3-иламин
27246-81-7, CK01
E3
292
293
AMP31
<img file="00000108.jpg" he="40" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-циклобутил-2-(3-пирролидин-1-илфенил)-2H-пиразол-3-иламин
AMP30
E6
282
283
AMP32
<img file="00000109.jpg" he="37" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циклобутил-2H-пиразол-3-иламин
700811-29-6, CK01
E3
248
249
AMP33
<img file="00000110.jpg" he="40" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-циклобутил-2-(2-морфолин-4-илпиридин-4-ил)-2H-пиразол-3-иламин
AMP32
E5
299
300
AMP34
<img file="00000111.jpg" he="39" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-циклобутил-2-(2-пирролидин-1-илпиридин-4-ил)-2H-пиразол-3-иламин
AMP32
E5
283
284
AMP35
<img file="00000112.jpg" he="37" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-циклобутил-2-циклогексил-2H-пиразол-3-иламин
30929-57-8, CK01
E2, конкретный пример
219
220
AMP36
<img file="00000113.jpg" he="40" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-циклобутил-2-(2,4-диметоксибензил)-2H-пиразол-3-иламин
H04, CK01
E2
287
288
AMP37
<img file="00000114.jpg" he="34" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-трет-бутил-2-циклопентил-2H-пиразол-3-иламин
24214-72-0, 599917-51-2
E2
207
208
AMP38
<img file="00000115.jpg" he="33" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
трет-бутиловый сложный эфир 3-(5-амино-1-циклогексил-1H-пиразол-3-ил)-азетидин-1-карбоновой кислоты
30929-57-8, 887594-13-0
E2
320
321
AMP39
<img file="00000116.jpg" he="36" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-циклогексил-5-циклопропил-2H-пиразол-3-иламин
30929-57-8, 118431-88-2
E2
205
206
AMP40
<img file="00000117.jpg" he="33" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
трет-бутиловый сложный эфир 3-[5-амино-1-(3,5-дифторфенил)-1H-пиразол-3-ил]азетидин-1-карбоновой кислоты
134993-88-7, 887594-13-0
E2
350
2951
AMP41
<img file="00000118.jpg" he="37" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(1-метилциклобутил)-2-фенил-2H-пиразол-3-иламин
100-63-0,CK02
E3
227
228
AMP42
<img file="00000119.jpg" he="36" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-метоксициклобутил)-2-фенил-2H-пиразол-3-иламин
59-88-1, CK03
E2
243
AMP43
<img file="00000120.jpg" he="38" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3,3-дифторциклобутил)-2-фенил-2H-пиразол-3-иламин
59-88-1, 1234616-26-2
E2
249
AMP44
<img file="00000121.jpg" he="42" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3,3-диметилциклобутил)-2-фенил-2H-пиразол-3-иламин
59-88-1, CK04
E2
241
AMP45
<img file="00000122.jpg" he="42" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-фторциклобутил)-2-фенил-2H-пиразол-3-иламин
59-88-1, CK05
E2
231
AMP46
<img file="00000123.jpg" he="42" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(транс-3-метилциклобутил)-2-фенил-2H-пиразол-3-иламин
59-88-1, CK06
E2
227,31
AMP93
<img file="00000124.jpg" he="55" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-5-амин
823-85-8,CK01
Конкретный пример
231
232
AMP94
<img file="00000125.jpg" he="33" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-трет-бутил-3-циклобутил-1H-пиразол-5-амин
7400-27-3,118431-89-3
Конкретныйпример
193
194
AMP95
<img file="00000126.jpg" he="37" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразол-5-амин
436088-86-7
E7
223
224
AMP96
<img file="00000127.jpg" he="42" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразол-5-амин
1247169-18-1
E7, конкретный пример
235
236
1 (M-tBu+H)+
Способ F: синтез альдегидов с помощью SN-Ar
A представляет собой либо CH, либо N
LG представляет собой F, Cl или Br
[00364] Раствор альдегида (1 экв.), амина (1,3-2 экв.) и основания (DIPEA или K2CO3) (2 экв.) получают в ацетонитриле, DMSO или DMA. Данную смесь нагревают при термических условиях или с помощью микроволнового излучения при температуре, находящейся в диапазоне от 85°C до 150°C. Реакционную смесь обрабатывают либо путем фильтрования основания, при необходимости, либо путем разбавления реакционной смеси этилацетатом или DCM и промывания органической фазы водой и солевым раствором. Во всех случаях органическую фазу концентрируют при пониженном давлении и неочищенный остаток применяют как есть или очищают либо с помощью колоночной флэш-хроматографии, либо путем осаждения, с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез ALD02: 5'-Формил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонитрил
[00365] Раствор 2-хлорпиридин-5-карбоксальдегида (CAS: 23100-12-1, 25,1 г, 177,4 ммоль), 4-цианопиперидина (CAS: 4395-98-6, 25,4 г, 230,6 ммоль) и DIPEA (62 мл, 354,7 ммоль) в ацетонитриле (250 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали до RT и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DCM (500 мл) и промывали последовательно насыщенным водным раствором Na2CO3 (250 мл) и солевым раствором (250 мл). Органическую фазу перемешивали в течение 2 минут с 10 г силикагеля, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученную в результате смесь растворяли в DCM (150 мл) и выливали в перемешиваемый раствор диизопропилового эфира (1,5 л). Смесь энергично перемешивали в течение 4 часов. Осадок собирали путем фильтрации, промывали диизопропиловым эфиром и высушивали при 40°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
Перечень альдегидов
Пром. соед.
Структура
Название
И. В.
Способ
MW
Mes
ALD01
<img file="00000130.jpg" he="14" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-[(2-метоксиэтил)метиламино]пиридин-3-карбальдегид
23100-12-1
F
194
195
ALD02
<img file="00000131.jpg" he="10" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5'-формил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонитрил
23100-12-1
F, конкретный пример
215
216
ALD03
<img file="00000132.jpg" he="23" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-[метил-(тетрагидропиран-4-ил)амино]пиридин-3-карбальдегид
23100-12-1
F
220
221
ALD04
<img file="00000133.jpg" he="14" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[(2-метоксиэтил)метиламино]бензальдегид
459-57-4
F
193
194
ALD05
<img file="00000134.jpg" he="11" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-формилфенил)пиперидин-4-карбонитрил
459-57-4
F
214
215
ALD06
<img file="00000135.jpg" he="23" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]пиримидин-5-карбальдегид
933702-55-7
F
221
222
ALD07
<img file="00000136.jpg" he="11" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(5-формилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбонитрил
933702-55-7
F
216
217
ALD08
<img file="00000137.jpg" he="23" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]бензальдегид
459-57-4
F
219
220
ALD09
<img file="00000138.jpg" he="14" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[(2-метоксиэтил)метиламино]пиримидин-5-карбальдегид
933702-55-7
F
195
196
ALD10
<img file="00000139.jpg" he="14" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-диметиламинопиридин-3-карбальдегид
23100-12-1
F
150
151
ALD111204-86-0
<img file="00000140.jpg" he="20" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-морфолинобензальдегид
191
ALD12
<img file="00000141.jpg" he="31" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-[бис(2-метоксиэтил)амино]пиридин-3-карбальдегид
23100-12-1
F
238
239
Способы G1-G3: синтез алкилиденпирувата
Способ G1: синтез алкилиденпирувата
A представляет собой либо N, либо CH
A' представляет собой либо Re, либо L1-G3C, как описано в кратком описании изобретения
[00366] Раствор гидроксида калия (от 1,5 до 2 экв.) в воде добавляют по каплям при 0°C в раствор альдегида (1 экв.) и пировиноградной кислоты (CAS 127-17-3, от 1 экв. до 1,5 экв.) в метаноле. Реакционную смесь нагревают до RT и затем нагревают при 40°C в течение от 1 часа до нескольких дней. Затем реакционную смесь подвергали одному из следующих способов.
[00367] - Либо образованный осадок собирают путем фильтрации, суспендируют в водном кислом растворе, снова собирают путем фильтрации и высушивают in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.
[00368] - Либо, в качестве альтернативы, метанол удаляют in vacuo и полученную в результате суспензию фильтруют. Твердое вещество поглощают водой и либо этилацетатом, либо дихлорметаном, и подкисляют до pH=3-5 либо уксусной кислотой, либо 2 М водным раствором HCl. Две фазы разделяют и водную фазу экстрагируют либо этилацетатом, либо дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают водой и солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяют как есть или дополнительно очищают путем осаждения.
Иллюстративный синтез ALP19: (E)-4-(4-бром-фенил)-2-оксо-бут-3-еновая кислота
[00369] Раствор гидроксида калия (6,9 г, 121,6 ммоль) в воде (45 мл) добавляли при 0°C во перемешиваемый раствор 4-бромбензальдегида (CAS 1122-91-4, 15 г, 81,1 ммоль) и пировиноградной кислоты (CAS 127-17-3, 5,7 мл, 81,1 ммоль) в метаноле (105 мл) в течение периода длительностью 5 минут. Затем реакционную смесь нагревали при 40°C в течение 4 часов, охлаждали до RT и выливали в лед/воду (300 мл). Осадок перемешивали в течение 10 минут, собирали путем фильтрации, промывали водой и н-гептаном и высушивали на воздухе в течение 1 часа. Твердое вещество суспендировали в 2 н. водном растворе HCl и перемешивали в течение 10 минут. Осадок собирали путем фильтрации и высушивали при 40°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
Способ G2: синтез алкилиденпирувата
A представляет собой либо N, либо CH
A' представляет собой либо Re, либо L1-G3C, как описано в кратком описании изобретения
[00370] Добавляют по каплям трифлатную кислоту (CAS 1493-13-6, от 1,35 экв. до 2,5 экв.) в раствор альдегида (1 экв.), триэтилортоформиата (CAS 122-51-0, от 1,1 экв. до 1,3 экв.) и этилпирувата (CAS 617-35-6, от 1,5 до 3,5 экв.) в хлороформе. Раствор нагревают с обратным холодильником в течение от 30 минут до 24 часов. Реакционную смесь охлаждают до RT, разбавляют дихлорметаном, повышают ее основность насыщенным водным раствором Na2CO3 или NaHCO3. Две фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Данную неочищенную смесь очищают либо с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, либо путем осаждения, с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез ALP09: этил-(E)-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-2-оксо-бут-3-еноат
[00371] Добавляли по каплям трифлатную кислоту (CAS 1493-13-6, 26,7 мл, 301 ммоль) в раствор промежуточного соединения ALD02 (32,4 г, 150,5 ммоль), триэтилортоформиата (CAS 122-51-0,32,6 г, 195,7 ммоль) и этилпирувата (CAS 617-35-6, 41,7 мл, 376,3 ммоль) в хлороформе (180 мл). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 30 минут и затем охлаждали до RT. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (500 мл) и промывали последовательно насыщенным водным раствором Na2CO3 (400 мл) и солевым раствором (400 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный образец очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием градиентом n-гептан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения.
Способ G3: синтез алкилиденпирувата
[00372] В круглодонной колбе в атмосфере азота суспензию производного 4-этинилбензола (1 экв.), 50% этилглиоксалата в толуоле (2 экв.), морфолина ([110-91-8], 2 экв.), бромида меди(I) ([7787-70-4], 0,5 экв.) в диоксане нагревают до 85°C в течение 3-20 часов. Реакционную смесь охлаждают до RT и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток суспендируют в смеси DCM или DCM/2-пропанол (95/5) и дважды промывают водой. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный образец очищают с помощью флэш-хроматографии с элюированием этилацетатом/н-гептаном/DCM.
Иллюстративный синтез ALP36: этил-4-(4-формилфенил)-2-оксобут-3-еноат
[00373] В круглодонной колбе в атмосфере азота суспензию 4-этинилбензальдегида ([63697-96-1], 5 г, 38,4 ммоль), 50% этилглиоксалата в толуоле ([924-44-7], 15,7 мл, 15,7 г, 76,8 ммоль), морфолина ([110-91-8], 6,7 мл, 76,8 ммоль), бромида меди(I) ([7787-70-4], 2,8 г, 19,2 ммоль) в диоксане (50 мл) нагревали до 85°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до RT и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток суспендировали в смеси DCM/2-пропанол (200 мл, 95/5) и дважды промывали водой (50 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения.
Синтез ALP38: трет-бутиловый сложный эфир 4-циано-4-[4-((E)-3-этоксикарбонил-3-оксопропенил)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
[00374] Стадия 1: трет-бутиловый сложный эфир 4-циано-4-{4-[(триизопропилсиланил)этинил]фенил}пиперидин-1-карбоновой кислоты
[00375] Азот барботировали в течение 5 минут через суспензию трет-бутил-4-(4-бромфенил)-4-цианопиперидин-1-карбоксилата ([847615-14-9], 547 мг, 1,5 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) ([14221-01-3], 90 мг, 77 мкмоль), йодида меди(I) ([7681-65-4], 8 мг, 42 мкмоль), хлорида лития ([7447-41-8], 8 мг, 189 мкмоль) и (триизопропилсилил)ацетилена ([89343-06-6], 670 мкл, 3 ммоль) в триэтиламине (8 мл). Пробирку закрывали и нагревали при 100°C в течение 6 часов. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографией с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения.
[00376] Стадия 2: трет-бутиловый сложный эфир 4-циано-4-(4-этинилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
[00377] Соединение из стадии 1 (700 мг, 1,5 ммоль) растворяли в безводном THF (10 мл) и добавляли 1 М фторид тетра-н-бутиламмония в THF (1,7 мл, 1,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 2 часов, и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографией с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения.
[00378] Стадия 3: трет-бутиловый сложный эфир 4-циано-4-[4-((E)-3-этоксикарбонил-3-оксопропенил)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
[00379] В круглодонной колбе в атмосфере азота суспензию соединения из стадии 2 (270 мг, 0,58 ммоль), 50% этилглиоксалата в толуоле ([924-44-7], 232 мкл, 1,16 ммоль), морфолина ([110-91-8], 101 мкл, 1,16 ммоль) и бромида меди(I) ([7787-70-4], 42 мг, 0,29 ммоль) в диоксане (5 мл) нагревали до 85°C в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали до RT и снова добавляли 50% этилглиоксалат в толуоле ([924-44-7], 232 мкл, 1,16 ммоль), морфолин ([110-91-8], 101 мкл, 1,16 ммоль) и бромид меди(I) ([7787-70-4], 42 мг, 0,29 ммоль) и закрытую пробирку нагревали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до RT и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в DCM (20 мл) и промывали водой (15 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения.
Таблица VII. Перечень алкилиденпируватов
Пром. соед.
Структура
Название
И. В.
Способ
MW
Mes
ALP01
<img file="00000149.jpg" he="30" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(E)-4-(4-морфолинофенил)-2-оксобут-3-еновая кислота
1204-86-0
G1
261
262
ALP02
<img file="00000150.jpg" he="30" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(E)-4-[4-(диметиламино)фенил]-2-оксобут-3-еновая кислота
100-10-7
G1
219
220
ALP03
<img file="00000151.jpg" he="32" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(E)-4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-2-оксобут-3-еновая кислота
55551-49-0
G1
221
222
ALP04
<img file="00000152.jpg" he="32" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(E)-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-оксобут-3-еновая кислота
842974-69-0
G1
263
264
ALP05
<img file="00000153.jpg" he="32" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(E)-4-(6-морфолино-3-пиридил)-2-оксобут-3-еновая кислота
173282-60-5
G1
262
263
ALP06
<img file="00000154.jpg" he="31" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(E)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-еновая кислота
123-11-5
G1
206
207
ALP07
<img file="00000155.jpg" he="18" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(E)-4-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-оксобут-3-еновая кислота
23100-12-1
G1
211-213
212-214
ALP08
<img file="00000156.jpg" he="32" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-(E)-4-[6-[2-метоксиэтил(метил)амино]-3-пиридил]-2-оксобут-3-еноат
ALD01
G2
291
292
ALP09
<img file="00000157.jpg" he="32" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-(E)-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-2-оксобут-3-еноат
ALD02
G2, конкретный пример
313
314
ALP10
<img file="00000158.jpg" he="32" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-(E)-4-[6-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-3-пиридил]-2-оксобут-3-еноат
ALD03
G2
318
319
ALP11
<img file="00000159.jpg" he="31" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-(E)-4-[4-[2-метоксиэтил(метил)амино]фенил]-2-оксобут-3-еноат
ALD04
G2
291
292
ALP12
<img file="00000160.jpg" he="31" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-(E)-4-[4-(4-циано-1-пиперидил)фенил]-2-оксобут-3-еноат
ALD 05
G2
312
313
ALP13
<img file="00000161.jpg" he="32" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-(E)-4-[2-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]пиримидин-5-ил]-2-оксобут-3-еноат
ALD06
G2
319
320
ALP14
<img file="00000162.jpg" he="32" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-(E)-4-[2-(4-циано-1-пиперидил)пиримидин-5-ил]-2-оксобут-3-еноат
ALD07
G2
314
315
ALP15
<img file="00000163.jpg" he="31" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-(E)-4-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]фенил]-2-оксобут-3-еноат
ALD08
G2
317
318
ALP16
<img file="00000164.jpg" he="32" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-(E)-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]пиримидин-5-ил]-2-оксобут-3-еноат
ALD09
G2
293
294
ALP17
<img file="00000165.jpg" he="38" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-(E)-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксобут-3-еноат
256417-10-4
G2
270
271
ALP18
<img file="00000166.jpg" he="30" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этиловый сложный эфир (E)-4-(4-морфолин-4-илфенил)-2-оксобут-3-еновой кислоты
ALD11, 1204-86-0
G2
289
290
ALP19
<img file="00000167.jpg" he="30" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(E)-4-(4-бромфенил)-2-оксобут-3-еновая кислота
1122-91-4
G1, конкретный пример
254-256
255-257
ALP20
<img file="00000168.jpg" he="35" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этиловый сложный эфир (E)-4-(6-диметиламинопиридин-3-ил)-2-оксобут-3-еновой кислоты
ALD10
G2
248
249
ALP21
<img file="00000169.jpg" he="18" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(E)-4-(6-диметиламинопиридин-3-ил)-2-оксобут-3-еновая кислота
ALD10
G1
220
221
ALP22
<img file="00000170.jpg" he="14" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этиловый сложный эфир (E)-4-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-оксобут-3-еновой кислоты
842974-69-0
G2
291
292
ALP23
<img file="00000171.jpg" he="24" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этиловый сложный эфир (E)-4-{6-[бис-(2-метоксиэтил)амино]пиридин-3-ил}-2-оксобут-3-еновой кислоты
ALD12
G2
336
337
ALP24
<img file="00000172.jpg" he="15" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этиловый сложный эфир (E)-4-(4-ацетиламинофенил)-2-оксобут-3-еновой кислоты
122-85-0
G2
261
262
ALP25
<img file="00000173.jpg" he="16" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этиловый сложный эфир (E)-4-(4-диметиламинофенил)-2-оксобут-3-еновой кислоты
100-10-7
G2
247
248
ALP26
<img file="00000174.jpg" he="30" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этиловый сложный эфир (E)-4-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-2-оксобут-3-еновой кислоты
173282-60-5
G2
290
291
ALP36
<img file="00000175.jpg" he="17" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-(4-формилфенил)-2-оксобут-3-еноат
63697-96-1
G3, конкретный пример
232
ALP38
<img file="00000176.jpg" he="13" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
трет-бутиловый сложный эфир 4-циано-4-[4-((E)-3-этоксикарбонил-3-оксопропенил)фенил] пиперидин-1-карбоновой кислоты
847615-14-9
Конкретный пример
412
NA
Способы H1-H3: синтез галогенированного пиразолопиридина
Способ H1: синтез галогенированного пиразолопиридина (путь 1)
Иллюстративный синтез HP01: этил-4-хлор-3-изопропил-1-(м-толил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00380] Стадия 1: этиловый сложный эфир 6-гидрокси-3-изопропил-1-м-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты
[00381] Растворяли 5-изопропил-2-м-толил-2H-пиразол-3-иламина гидрохлорид (AMP07, 14,97 г, 59,7 ммоль) в AcOH (100 мл). Добавляли натриевую соль диэтилоксалацетата (CAS: 40876-98-0, 15 г, 71,6 ммоль, 1,2 экв.) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до RT, выливали в воду (400 мл) и разбавляли этилацетатом. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои концентрировали in vacuo и полученный в результате остаток дважды поглощали циклогексаном (2 × 200 мл) и снова концентрировали in vacuo. Остаток суспендировали в смеси этанол/вода (100 мл/20 мл) и полученный в результате осадок собирали путем фильтрации и промывали гептаном. Твердое вещество высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
[00382] Стадия 2: этиловый сложный эфир 3-изопропил-1-м-толил-6-трифторметансульфонилокси-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты
[00383] Суспендировали этиловый сложный эфир 6-гидрокси-3-изопропил-1-м-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты (14,25 г, 42 ммоль) в ацетонитриле в атмосфере азота. Добавляли пиридин (3,8 мл, 46,2 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (CAS 358-23-6, 7,8 мл, 46,2 ммоль, 1,1 экв.) за 20 минут. Затем реакционную смесь нагревали до RT за 20 минут. Добавляли воду (200 мл) и суспензию фильтровали. Твердое вещество промывали последовательно водой и этанолом (40 мл) и затем высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.
[00384] Стадия 3: этиловый сложный эфир 6-йод-3-изопропил-1-м-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты
[00385] Суспендировали этиловый сложный эфир 3-изопропил-1-м-толил-6-трифторметансульфонилокси-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты (13,0 г, 27,6 ммоль) в ацетонитриле. Добавляли йодид натрия (20,7 г, 138 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли по каплям трифторметансульфоновую кислоту (5,4 мл, 60,7 ммоль, 2,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение ночи. На этот момент реакция не была завершена, и добавляли дополнительное количество трифторметансульфоновой кислоты (2 мл, 22,6 ммоль,0,8 экв.) и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Добавляли воду в реакционную смесь и суспензию фильтровали. Твердое вещество промывали этанолом (10 мл) и высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.
[00386] Стадия 4: 6-йод-3-изопропил-1-м-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновая кислота
[00387] Суспендировали этиловый сложный эфир 6-йод-3-изопропил-1-м-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты (8,73 г, 4,63 ммоль) в этаноле (10 мл). Добавляли 2 М водный раствор гидроксида натрия (10 мл, 20 ммоль, 4,3 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 70°C до завершения превращения. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли 2 М водный раствор HCl до достижения pH <2. Полученную в результате суспензию фильтровали и твердое вещество высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.
[00388] Стадия 5: трет-бутиловый сложный эфир (6-йод-3-изопропил-1-м-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-карбаминовой кислоты
[00389] Суспендировали 6-йод-3-изопропил-1-м-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновую кислоту (8,12 г, 19,3 ммоль) в толуоле (43 мл). Последовательно добавляли трет-бутанол (3,1 мл, 32,6 ммоль, 2,0 экв.), триэтиламин (4,54 мл, 32,6 ммоль, 2,0 экв.) и дифенилфосфорилазид (CAS 26386-88-9, 5 мл, 23,1 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до RT и разделяли между этилацетатом и водой. Водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток суспендировали в этаноле. Полученный в результате осадок собирали путем фильтрации, промывали этанолом и высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
[00390] Стадия 6: трет-бутиловый сложный эфир (6-циано-3-изопропил-1-м-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-карбаминовой кислоты
[00391] Солюбилизировали трет-бутиловый сложный эфир (6-йод-3-изопропил-1-м-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-карбаминовой кислоты (7,56 г, 15,4 ммоль) в сухом диметилформамиде (20 мл) в закрытом сосуде. Добавляли цианид цинка (CAS 557-21-1, 1,1 г, 9,2 ммоль, 0,6 экв.) и реакционную смесь дегазировали аргоном (барботирование) в течение 5 минут. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (CAS 14221-01-3, 0,9 г, 0,77 ммоль, 0,05 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном (барботирование) в течение 5 минут. Сосуд закрывали и реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и этилацетатом. Водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до объема 10 мл. Добавляли этанол (10 мл) и суспензию перемешивали при 0°C в течение 10 минут. Полученный в результате осадок собирали путем фильтрации, промывали этанолом и высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
[00392] Стадия 7: 4-амино-3-изопропил-1-м-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты гидрохлоридная соль
[00393] Суспендировали трет-бутиловый сложный эфир (6-циано-3-изопропил-1-м-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-карбаминовой кислоты (4,8 г, 12,26 ммоль) в 6 М HCl (50 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и полученную суспензию фильтровали. Твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром и высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.
[00394] Стадия 8: этиловый сложный эфир 4-амино-3-изопропил-1-м-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты
[00395] Солюбилизировали 4-амино-3-изопропил-1-м-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты гидрохлоридную соль (4,23 г, 12,26 ммоль) в этаноле (150 мл). Осторожно добавляли тионилхлорид (CAS 7719-09-7, 1,34 мл, 18,39 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до RT и концентрировали in vacuo. Остаток поглощали этанолом (85 мл) и осторожно добавляли тионилхлорид (CAS 7719-09-7, 2,32 мл, 31,86 ммоль, 2,6 экв.) при RT. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до RT и концентрировали in vacuo. Неочищенную смесь разбавляли этилацетатом, повышали ее основность насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Данную смесь фильтровали через слой Celpure P65. Твердые вещества промывали этилацетатом. Две фазы фильтрата разделяли и водную фракцию дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: гептан/этилацетат, градиент от 95/5 до 80/20) с получением указанного в заголовке соединения.
[00396] Стадия 9: этиловый сложный эфир 4-хлор-3-изопропил-1-м-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты
[00397] Суспендировали хлорид меди(II) (CAS 7447-39-4, 1,045 г, 7,77 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (33 мл). Добавляли изопентилнитрит (CAS 110-46-3, 1,57 мл, 11,65 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при RT в течение 30 минут. Добавляли этиловый сложный эфир 4-амино-3-изопропил-1-м-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (2,63 г, 7,77 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 2,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и полученную в результате суспензию фильтровали. Твердое вещество промывали холодным ацетонитрилом и высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения. Фильтрат концентрировали in vacuo и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: гептан/этилацетат, градиент от 100/0 до 98/2) с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения.
Способ H1': альтернативные условия для стадии 9 пути 1 хлорирования
[00398] К промежуточному соединению, представляющему собой 4-амино (1 экв.), в ацетонитриле при RT добавляют изопентилнитрит (CAS 110-46-3, от 3 до 6 экв.) и затем хлорид меди(I) (CAS 7758-89-6, от 3 до 6 экв.) и реакционную смесь перемешивают при RT в течение от 1 часа до 24 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Две фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo. Полученный в результате остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез HP03: этил-4-хлор-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00399] К этиловому сложному эфиру 4-амино-1-(3-диметиламинофенил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (1 г, 2,74 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле (10 мл) при RT добавляли изопентилнитрит (CAS 110-46-3, 1,1 мл, 8,21 ммоль, 3 экв.) и затем хлорид меди(I) (CAS 7758-89-6, 0,82 г, 8,21 ммоль, 3 экв.) и реакционную смесь перемешивали при RT в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный в результате остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: гептан/этилацетат, градиент от 100/0 до 90/10) с получением указанного в заголовке соединения.
Синтез HP13: этил-4-хлор-3-метил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00400] Стадия 1: этиловый сложный эфир 6-гидрокси-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты
[00401] Растворяли 5-амино-3-метил-1-фенилпиразол (CAS: 1131-18-6, 6,83 г, 39,4 ммоль) в AcOH (70 мл). Добавляли натриевую соль диэтилоксалацетата (CAS: 40876-98-0, 9,12 г, 44,4 ммоль, 1,1 экв.) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником до завершения превращения. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, остаток поглощали циклогексаном (2 × 100 мл) и снова концентрировали in vacuo. Остаток суспендировали в смеси MeOH/вода (150 мл/100 мл). Полученный в результате осадок собирали путем фильтрации и промывали гептаном. Твердое вещество высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
[00402] Стадия 2: этиловый сложный эфир 6-бром-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты
[00403] Солюбилизировали этиловый сложный эфир 6-гидрокси-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты (7,27 г, 24,5 ммоль) в анизоле (30 мл). Добавляли оксибромид фосфора(V) (CAS 7789-59-5, 8,23 г, 29,3 ммоль, 1,2 экв.) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 140°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и повышали ее основность насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Реакционную смесь дважды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали путем фильтрования через слой силикагеля (200 г, гептан/EtOAc, от 100/0 до 90/10) с получением указанного в заголовке соединения.
[00404] Стадия 3: 6-бром-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновая кислота
[00405] Суспендировали этиловый сложный эфир 6-бром-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты (3,90 г, 10,8 ммоль) в этаноле (20 мл). Добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (20 мл, 20 ммоль, 1,9 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 30 минут. Затем реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток подкисляли 2 М водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.
[00406] Стадия 4: трет-бутиловый сложный эфир (6-бром-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-карбаминовой кислоты
[00407] Суспендировали 6-бром-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновую кислоту (3,50 г, 10,4 ммоль) в толуоле (35 мл). Последовательно добавляли трет-бутанол (2 мл, 21,6 ммоль, 2,1 экв.), триэтиламин (4,4 мл, 31,2 ммоль, 3,0 экв.) и дифенилфосфорилазид (CAS 26386-88-9, 3,2 мл, 14,8 ммоль, 1,4 экв.). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до RT и концентрировали in vacuo, затем разделяли между этилацетатом и водой. Водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали путем фильтрования через слой силикагеля (200 г, гептан/EtOAc, от 100/0 до 90/10) с получением указанного в заголовке соединения.
[00408] Стадия 5: трет-бутиловый сложный эфир (6-циано-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-карбаминовой кислоты
[00409] Солюбилизировали трет-бутиловый сложный эфир (6-бром-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-карбаминовой кислоты (4,16 г, 10,3 ммоль) в сухом диметилформамиде (20 мл) в закрытом сосуде. Добавляли цианид цинка (CAS 557-21-1, 0,727 г, 6,2 ммоль, 0,6 экв.) и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 5 минут. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (CAS 14221-01-3, 0,595 г, 0,5 ммоль, 0,05 экв.) и сосуд закрывали. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакция не была завершена. Добавляли дополнительное количество тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (CAS 14221-01-3, 0,595 г, 0,5 ммоль, 0,05 экв.) и цианид цинка (CAS 14221-01-3, 0,485 г, 4,1 ммоль, 0,4 экв.) при RT и сосуд снова закрывали. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение одного часа и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду в реакционную смесь, и происходило осаждение. Суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали водой. Твердый остаток поглощали дихлорметаном и 0,5 М водным раствором NaOH. Органическую фазу отделяли, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем фильтрования через слой силикагеля (150 г, гептан/EtOAc, от 100/0 до 60/40) с получением указанного в заголовке соединения, смешанного с (6-циано-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-карбонитрилом. Смесь применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
[00410] Стадия 6: 4-амино-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты гидрохлоридная соль
[00411] Суспендировали смесь трет-бутилового сложного эфира (6-циано-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-карбаминовой кислоты и (6-циано-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-карбонитрила (3,5 г) в 6 М HCl (50 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и полученную суспензию фильтровали. Твердое вещество промывали 0,1 М водным раствором HCl. Фильтрат концентрировали in vacuo, и происходило осаждение. Твердое вещество также собирали путем фильтрации. Объединенные твердые вещества высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.
[00412] Стадия 7: этиловый сложный эфир 4-амино-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты
[00413] Солюбилизировали 4-амино-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты гидрохлоридную соль (2,03 г, 7,6 ммоль) в этаноле (40 мл). Осторожно добавляли тионилхлорид (CAS 7719-09-7, 1,16 мл, 15,9 ммоль, 2,1 экв.). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и разделяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором NaHCO3. Водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.
[00414] Стадия 8: этиловый сложный эфир 4-хлор-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты
[00415] Добавляли хлорид меди(II) (CAS 7447-39-4, 0,908 г, 6,75 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитрил (50 мл). Добавляли изопентилнитрит (CAS 110-46-3, 1,4 мл, 10,1 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 5 минут. Добавляли этиловый сложный эфир 4-амино-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (2,0 г, 6,75 ммоль, 1,0 экв.), растворенный в ацетонитриле (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 2,5 часа. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали in vacuo. Добавляли воду в остаток и смесь экстрагировали этилацетатом. Соли меди препятствовали чистой экстракции. Суспензию фильтровали через диатомовую землю. Органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток суспендировали в этаноле (10 мл) и фильтровали. Твердое вещество высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения. Соли меди на диатомовой земле промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения.
Способ H2: синтез галогенированного пиразолопиридина (путь 2)
Иллюстративный синтез HP02: метил-4-хлор-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00416] Стадия 1: 3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-4,6-диол
[00417] В смесь 3-циклобутил-1-фенил-1H-пиразол-5-амина (AMP29, 74,0 г, 347 ммоль) в оксидибензоле (450,0 г, 2,64 моль) добавляли диэтилмалонат (CAS 105-53-3, 139,0 г, 867 ммоль). Систему нагревали при 130-150°C в течение 40 часов. За это время твердое вещество осаждалось, и нагревание прекращали. Начинали еще две реакции, как описано выше. Все три реакционные смеси объединяли. Объединенную смесь охлаждали до ниже 40°C и разбавляли с помощью приблизительно 1,8 л диэтилового эфира и полученную в результате суспензию перемешивали в течение 2 часов и затем фильтровали. Собранные твердые вещества ополаскивали диэтиловым эфиром (1 л). Твердые вещества высушивали на фильтре с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,28 (s, 1H), 8,18 (d, J=7,9 Гц, 2H), 7,58-7,39 (m, 2H), 7,21 (t, J=7,1 Гц, 1H), 5,85 (s, 1H), 3,88 (quin, J=8,4 Гц, 1H), 2,44-2,22 (m, 4H), 2,07-1,78 (m, 2H).
[00418] Стадия 2: 4,6-дихлор-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин
[00419] Смесь 3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-4,6-диола (60,0 г, 213 ммоль) в фенилдихлорфосфате (CAS 770-12-7,135 г, 640 ммоль) перемешивали при 170°C в течение 15 часов. Начинали еще две реакции, как описано выше. Все три реакционные смеси объединяли и выливали в ледяную воду (5 л) с поддержанием внутренней температуры <10°C. Смесь нейтрализовали с помощью концентрированного NH4OH (500 мл) до pH 6~7, затем суспензию перемешивали в течение 2 часов. По мере повышения pH и при продолжающемся перемешивании полутвердая суспензия становилась текучим твердым веществом. Твердое вещество собирали путем фильтрации. Влажное твердое вещество растворяли в дихлорметане (3 л) и фильтровали через небольшой слой силикагеля (2 кг) с элюированием дихлорметаном (15 л). Фильтрат концентрировали до твердого вещества, которое растирали с ацетонитрилом (1,5 л) и собирали путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,20 (d, J=7,9 Гц, 2H), 7,51 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,35-7,27 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,15 (quin, J=8,4 Гц, 1H), 2,63-2,41 (m, 4H), 2,20-2,07 (m, 1H), 2,00 (s, 1H).
[00420] Стадия 3: метил-4-хлор-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00421] В смесь 4,6-дихлор-3-циклобутил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина (50,0 г, 157 ммоль) в метаноле (700 мл) добавляли триэтиламин (31,8 г, 314 ммоль) и Pd(dppf)Cl2•DCM (CAS 95464-05-4, 6,4 г, 7,86 ммоль). Систему нагревали при 60°C в CO (30 фунтов/кв. дюйм) в течение 40 часов. Начинали еще две реакции, как описано выше. Все три реакционные смеси объединяли и концентрировали с получением полутвердого вещества, которое растворяли в дихлорметане (3 л) и фильтровали через пробку из силикагеля массой 2 кг. После концентрирования получали приблизительно 130 г твердого вещества. Данное твердое вещество поглощали с помощью 1,3 л этилацетата при нагревании. Данный раствор перемешивали при комнатной температуре. Твердые вещества появлялись через пару минут, и затем добавляли 1,3 л гексана тонкой струей через капельную воронку с перемешиванием в течение 2 часов. Твердые вещества собирали путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,38-8,27 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,53 (t, J=7,9 Гц, 2H), 7,35-7,27 (m, 1H), 4,21 (q, J=8,6 Гц, 1H), 4,08-4,03 (m, 1H), 2,66-2,40 (m, 4H), 2,22-1,93 (m, 2H).
Иллюстративный синтез HP19: метил-4-хлор-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00422] Стадия 1: 3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4,6-диол
[00423] Смесь 3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-5-амина (AMP93, 5 г, 18,6 ммоль) и диэтилмалоната ([105-53-3], 8,5 мл, 55,8 ммоль) нагревали при 100°C в течение 30 минут и затем при 170°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до RT и растворяли в дихлорметане (60 мл). Полученный раствор выливали в перемешиваемый раствор н-гептана (700 мл). Осадок собирали путем фильтрации, промывали н-гептаном и высушивали при 40°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[00424] Стадия 2: 4,6-дихлор-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин
[00425] В трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную аппаратом Дина-Старка, загружали фенилдихлорфосфат ([770-12-7], 854 г, 4,05 моль). Добавляли порциями 3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4,6-диол (404 г, 1,35 моль) в течение 5 минут. Температуру повышали до 170°C в течение 1 часа и перемешивание при 170°C продолжали в течение 21 часа. Реакционную смесь охлаждали до 50°C и медленно добавляли в перемешиваемый 4 н. водный раствор NaOH (5 л) с поддержанием температуры ниже 20°C. Суспензию перемешивали в течение 1 часа при 10-15°C и затем добавляли холодную воду (3 л). Осадок собирали путем фильтрации, промывали водой и высушивали при 40°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[00426] Стадия 3: метил-4-хлор-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00427] В сосуд под давлением загружали 4,6-дихлор-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (5 г, 14,9 ммоль), Pd(dppf)Cl2•DCM (CAS 95464-05-4, 218 мг, 0,3 ммоль) и ацетат натрия (1,8 г, 22,3 ммоль) в диоксане/метаноле (1:1, 25 мл). Систему заполняли с помощью CO (4 бар) и нагревали при 40°C в течение 2 часов. Сосуд охлаждали до RT и превращение контролировали с помощью LCMS. В реакционный сосуд снова загружали CO (4 бар) и нагревали при 40°C. Последовательность действий повторяли до наблюдения полного превращения. Неочищенную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с элюированием смесью нгептан/дихлорметан (от 90/10 до 30/70) с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез HP25: метил-4-хлор-3-циклобутил-1-циклогексил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00428] Стадия 1: 3-циклобутил-1-циклогексил-4-гидрокси-3aH-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-он
[00429] Смесь 5-циклобутил-2-циклогексил-2H-пиразол-3-иламина (AMP35, 10 г, 45,7 ммоль) и диэтилмалоната ([105-53-3], 27,7 мл, 183 ммоль) в дифениловом эфире (50 мл) нагревали при 130°C в течение приблизительно 60 часов. Реакционную смесь охлаждали до RT и гасили 0,5 М раствором NaOH (100 мл, 50 ммоль). После экстрагирования с помощью EtOAc получали водную фазу, которую подкисляли 12 М раствором HCl (4,3 мл, 51,6 ммоль) с образованием суспензии. Данную суспензию экстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой высушивали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли как есть.
[00430] Стадия 2: 4,6-дихлор-3-циклобутил-1-циклогексилпиразоло[3,4-b]пиридин
[00431] Суспендировали 3-циклобутил-1-циклогексил-4-гидрокси-3aH-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-он (5,15 г, 17,9 ммоль) в фенилдихлорфосфате ([770-12-7], 8,01 мл, 53,8 ммоль). Смесь нагревали при 130°C в течение ночи. Далее смесь разбавляли в DCM и выливали в ледяную воду. После повышения pH до 7-8 20% раствором NH4OH двухфазную смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем органическую фазу отделяли, высушивали и концентрировали с получением остатка. Данный остаток очищали с помощью хроматографии с использованием градиента петролейный эфир/EtOAc (100/0 до 90/10). В результате получали указанное в заголовке соединение, которое применяли как есть.
[00432] Стадия 3: метил-4-хлор-3-циклобутил-1-циклогексил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00433] В аппарате Парра 4,6-дихлор-3-циклобутил-1-циклогексилпиразоло[3,4-b]пиридин (2,17 г, 6,72 ммоль) растворяли в MeOH (50 мл) вместе с Pd(dppf)Cl2•DCM (CAS 95464-05-4, 275 мг, 0,33 ммоль) и триэтиламином (1,87 мл, 13,4 ммоль). Систему заполняли с помощью CO (5 бар) и нагревали при 45°C в течение 18 часов. После охлаждения смеси до RT смесь концентрировали и полученный остаток очищали с помощью хроматографии с использованием градиента петролейный эфир/EtOAc (от 100/0 до 95/5). В результате этого получали указанное в заголовке соединение.
Способ H3: синтез галогенированного или сульфонилированного пиразолопиридина (путь 3)
[00434] Стадия 1: диэтилбут-2-ендиоат
[00435] В суспензию аминопиразола (1 экв.) в этаноле (150 мл) добавляют диэтилацетилендикарбоксилат (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрируют. Неочищенный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/EtOAc от 100/0 до 70/30) с получением указанного в заголовке соединения.
[00436] Стадия 2: образование пиразолопиридина
[00437] Нагревают диэтилбут-2-ендиоат в атмосфере воздуха при 190-195°C в течение одного часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разделяют между дихлорметаном и водой. Водную фазу отделяют и два раза экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушивали, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток может быть очищен с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением пиразолопиридина.
[00438] Стадия 3: Хлорирование
[00439] Раствор вышеупомянутого пиразолопиридина (1 экв.) в оксихлориде фосфора(V) (32 экв.) перемешивают при 115°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют in vacuo. Остаток растворяют в этилацетате и реакционную смесь добавляют по каплям в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия до полной нейтрализации оксихлорида фосфора(V) (pH 8). Водную фазу отделяют и два раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают, фильтруют и концентрируют in vacuo. Неочищенный остаток может быть очищен с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением хлорированного пиразолопиридина, из которого также была удалена диметоксибензильная группа.
Иллюстративный синтез HP08: этиловый сложный эфир 4-хлор-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты
[00440] Стадия 1: диэтиловый сложный эфир 2-[2-(2,4-диметоксибензил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламино]бут-2-ендиовой кислоты
[00441] В суспензию 2-(2,4-диметоксибензил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламина (AMP28, 18,14 г, 65,88 ммоль) в этаноле (150 мл) добавляли диэтилацетилендикарбоксилат (CAS: 762-21-0, 11,60 мл, 72,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/EtOAc, от 100/0 до 70/30) с получением указанного в заголовке соединения.
[00442] Стадия 2: соединение HP06: этиловый сложный эфир 1-(2,4-диметоксибензил)-4-гидрокси-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты
[00443] Нагревали диэтиловый сложный эфир 2-[2-(2,4-диметоксибензил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламино]бут-2-ендиовой кислоты (13,46 г, 30,21 ммоль) в атмосфере воздуха при 190-195°C в течение одного часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между дихлорметаном и водой. Водную фазу отделяли и два раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/EtOAc, от 100/0 до 60/40) с получением указанного в заголовке соединения.
[00444] Стадия 3: соединение HP08: этиловый сложный эфир 4-хлор-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты
[00445] Раствор этилового сложного эфира 1-(2,4-диметоксибензил)-4-гидрокси-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (HP06, 4,02 г, 10,06 ммоль) в оксихлориде фосфора(V) (CAS 100025-87-3, 30 мл, 322 ммоль) перемешивали при 115°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в этилацетате и реакционную смесь добавляли по каплям в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия до полной нейтрализации оксихлорида фосфора(V) (pH 8). Водную фазу отделяли и два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/EtOAc, от 100/0 до 75/25) с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез HP20: этил-1-трет-бутил-3-циклобутил-4-[(трифторметансульфонил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00446] Стадия 1: диэтил-2-[(1-трет-бутил-3-циклобутил-1H-пиразол-5-ил)амино]бут-2-ендиоат
[00447] В круглодонной колбе из темного стекла добавляли диэтилацетилендикарбоксилат ([762-21-0], 14,8 мл, 87 ммоль) в суспензию соединения AMP94 (15,2 г, 78,8 ммоль) в этаноле (200 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов и смесь концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/дихлорметан, от 100/0 до 0/100) с получением указанного в заголовке соединения.
[00448] Стадия 2: этил-1-трет-бутил-3-циклобутил-4-гидрокси-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00449] В закрытой пробирке нагревали суспензию диэтил-2-[(1-трет-бутил-3-циклобутил-1H-пиразол-5-ил)амино]бут-2-ендиоата (5 г, 13,8 ммоль) в Dowtherm A (5 мл) при 185-190°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между н-гептаном и ацетонитрилом. Фазу на основе ацетонитрила отделяли и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный образец очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/н-гептан) с получением указанного в заголовке соединения.
[00450] Стадия 3: этил-1-трет-бутил-3-циклобутил-4-[(трифторметансульфонил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00451] Добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид ([358-23-6], 1,9 мл, 11,3 ммоль) в раствор этил-1-трет-бутил-3-циклобутил-4-гидрокси-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата (2,5 г, 7,89 ммоль) и пиридина (1,9 мл, 23,5 ммоль) в ацетонитриле (80 мл) с поддержанием температуры около 20-25°C. Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 20 часов. Затем добавляли твердый гидрокарбонат натрия и несколько миллилитров воды и реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток поглощали дихлорметаном и водой. Две фазы разделяли и водную фазу снова экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (н-гептан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
Синтез HP12: метил-4-хлор-1-циклогексил-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00452] Стадия 1: 1-циклогексил-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-4,6-диол
[00453] Смесь соединения AMP23 (5,0 г, 24,1 ммоль) и диэтилмалоната (CAS 105-53, 37,36 мл, 48,2 ммоль, 2,0 экв.) перемешивали при 190°C в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до RT и добавляли диэтиловый эфир. Полученную суспензию фильтровали, твердое вещество промывали пентаном и высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.
[00454] Стадия 2: [1-циклогексил-3-изопропил-6-(трифторметилсульфонилокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]трифторметансульфонат
[00455] Добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (CAS 358-23-6, 6,26 мл, 37,2 ммоль, 1,75 экв.) при 0°C в раствор 1-циклогексил-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-4,6-диола (5,85 г, 21,2 ммоль) и пиридина (4,3 мл, 53,1 ммоль, 2,5 экв.) в ацетонитриле (145 мл). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 16 часов. В реакционную смесь добавляли дихлорметан и воду. Две фазы разделяли, органическую фазу промывали водой и солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток поглощали толуолом и снова концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.
[00456] Стадия 3: 4,6-дихлор-1-циклогексил-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин
[00457] Смесь [1-циклогексил-3-изопропил-6-(трифторметилсульфонилокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]трифторметансульфоната (10,86 г, 20,1 ммоль) и 4 н. HCl в диоксане (50 мл, 200 ммоль, 10 экв.) перемешивали при 100°C в течение 16 часов в закрытой пробирке. Реакционную смесь охлаждали до RT и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан/дихлорметан, от 100/0 до 80/20) с получением указанного в заголовке соединения.
[00458] Стадия 4: HP12: метил-4-хлор-1-циклогексил-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00459] Добавляли триэтиламин (1,9 мл, 13,6 ммоль, 2,0 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (CAS: 72287-26-4, 100 мг, 0,14 ммоль, 0,02 экв.) в раствор 4,6-дихлор-1-циклогексил-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридина (2,13 г, 6,82 ммоль) в метаноле (55 мл). Систему заполняли при RT с помощью CO (40 фунтов/кв. дюйм) и нагревали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до RT и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат, от 100/0 до 90/10) с получением указанного в заголовке соединения.
Синтез HP14: этил-3-циклобутил-1-[(2,4-диметоксифенил)метил]-4-(трифторметилсульфонилокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00460] Добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (CAS 358-23-6, 92 мкл, 0,56 ммоль, 1,45 экв.) при RT в раствор HP15 (160 мг, 0,39 ммоль, 1 экв.) и пиридина (46 мкл, 0,58 ммоль, 1,5 экв.) в ацетонитриле (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 3 часов. Затем добавляли твердый гидрокарбонат натрия и несколько миллилитров воды и реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток поглощали дихлорметаном и водой. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный в результате остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: градиент гептан/дихлорметан от 100/0 до 0/100) с получением указанного в заголовке соединения.
Таблица VIII. Перечень галогенированных пиразолопиридинов
Пром. соед.
Структура
Название
И. В.
Способ
MW
Mes
HP01
<img file="00000190.jpg" he="48" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-хлор-3-изопропил-1-(м-толил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
AMP07
H1, конкретный пример
357-359
358-360
HP02
<img file="00000191.jpg" he="52" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-хлор-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
AMP29
H2, конкретный пример
341-343
342-344
HP03
<img file="00000192.jpg" he="51" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-хлор-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
AMP06
H1 (стадии 1-8) и H1' (стадия 9), конкретный пример
386-388
387-389
HP04
<img file="00000193.jpg" he="48" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-хлор-1-циклогексил-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
AMP23
H1(стадии 1-8) и H1' (стадия 9)
349-351
350-352
HP05
<img file="00000194.jpg" he="56" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-хлор-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
AMP13
H2
347-349
348-350
HP06
<img file="00000195.jpg" he="54" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-[(2,4-диметоксифенил)метил]-4-гидрокси-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
AMP28
H3(только стадии 1 и 2)
399
400
HP07
<img file="00000196.jpg" he="51" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-хлор-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP03
J1
358-360
359-361
HP08
<img file="00000197.jpg" he="38" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-хлор-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
AMP28
H3, конкретный пример
267-269
268-270
HP09
<img file="00000198.jpg" he="56" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-хлор-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP08, 1765-93-1
I4
361-363
362-364
HP10
<img file="00000199.jpg" he="52" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-хлор-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP02
J1
327-329
328-330
HP11
<img file="00000200.jpg" he="56" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-хлор-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP05
J1
333-335
334-336
HP12
<img file="00000201.jpg" he="48" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-хлор-1-циклогексил-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
AMP23
Конкретный пример
335-337
336-338
HP13
<img file="00000202.jpg" he="45" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-хлор-3-метил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
1131-18-6
Конкретный пример
315-317
316-318
HP14
<img file="00000203.jpg" he="69" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-циклобутил-1-[(2,4-диметоксифенил)метил]-4-(трифторметилсульфонилокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP15
Конкретныйпример
543
544
HP15
<img file="00000204.jpg" he="58" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-циклобутил-1-[(2,4-диметоксифенил)метил]-4-гидроксипиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
AMP36
H3(только стадии 1 и 2)1
411
412
HP16
<img file="00000205.jpg" he="34" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-хлор-3-изопропил-1-(м-толил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP01
J1
329-331
330-332
HP19
<img file="00000206.jpg" he="56" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-хлор-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
AMP93
Конкретный пример
359-361
360-362
HP20
<img file="00000207.jpg" he="45" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Этил-1-трет-бутил-3-циклобутил-4-[(трифторметансульфонил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
AMP94
Конкретный пример
449
450
HP25
<img file="00000208.jpg" he="48" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-хлор-3-циклобутил-1-циклогексил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
AMP35
Конкретный пример
347
348
HP26
<img file="00000209.jpg" he="56" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-хлор-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP19
J1
345
346
1Стадию 2 выполняли в Dowtherm™ при 160°C в течение 48 часов.
Способ I1-I34: синтез сложных эфиров
Способ I1: циклизация алкилиденпируватов и аминопиразолов
A представляет собой либо N, либо CH
A' представляет собой либо Re, либо L1-G3C, как описано в кратком описании изобретения
[00461] Перемешивают алкилиденпируват (1-1,5 экв.) и аминопиразол (1-1,5 экв.) в уксусной кислоте или DMF в атмосфере воздуха при значениях температуры, находящихся в диапазоне от RT до температуры возврата флегмы, в течение от 1 часа до нескольких дней. В качестве альтернативы, реакционную смесь нагревают с помощью микроволнового излучения при 150°C в течение от 20 минут до 2 часов и затем либо перемешивают в атмосфере воздуха в открытой колбе при значениях температуры, находящихся в диапазоне от RT до 90°C, в течение от 1 часа до нескольких дней, либо удаляют растворитель in vacuo, разбавляют остаток этанолом и перемешивают с обратным холодильником в течение от 1 часа до нескольких дней. Затем летучие вещества удаляют in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяют как есть или, в качестве альтернативы, обрабатывают путем разбавления органическим растворителем, промывают последовательно основным водным раствором и солевым раствором, высушивают над сульфатом натрия, фильтрют, концентрируют in vacuo и применяют как есть или дополнительно очищают либо путем осаждения, либо с помощью препаративной HPLC, либо с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
[00462] В качестве альтернативы, алкилиденпируват (1 экв.) и аминопиразол (1 экв.) в N-метилпирролидоне можно нагревать при 80-100°C за 8-24 часов. Далее реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют основание, такое как Cs2CO3 (2-6 экв.). Полученную в результате смесь перемешивают открытой на воздухе до наблюдения полного окисления.
Иллюстративный синтез E018: этиловый сложный эфир 4-(4-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-ил)-3-циклобутил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты
[00463] Растворяли алкилиденпируват ALP09 (47,1 г, 150,5 ммоль) и аминопиразол AMP29 (30 г, 140,7 ммоль) в уксусной кислоте (240 мл) в открытой круглодонной колбе, оснащенной конденсатором. Раствор нагревали при 80°C в течение 40 часов и затем оставляли охлаждаться до RT. Смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный остаток разбавляли с помощью DCM (400 мл). Органическую фазу промывали последовательно насыщенным водным раствором Na2CO3 и насыщенным водным раствором NaCl, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный образец очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с элюированием дихлорметаном/этилацетатом. Твердое вещество перемешивали в течение 10 минут в метаноле, фильтровали и высушивали при 40°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез E425: этил-1-циклогексил-4-(4-формилфенил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00464] Раствор ALP36 (116 мг, 0,5 ммоль) и AMP95 (112 мг, 0,5 ммоль) в N-метилпирролидине (2 мл) нагревали при 100°C в течение 20 часов в закрытой пробирке. Летучие вещества удаляли in vacuo и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/н-гептаном (от 0/1 до 1/0) с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез E503: метил-4-(4-бромфенил)-1-циклогексил-3-гидрокси-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00465] Нагревали 5-амино-1-циклогексил-1H-пиразол-3-ол ([436088-86-7], 5,54 г, 30,5 ммоль) и (E)-метил-4-(4-бромфенил)-2-оксобут-3-еноат ([608128-34-3], 8,22 г, 30,5 ммоль) в NMP (60 мл) в течение ночи при 90°C. Далее реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Cs2CO3 (30 г, 91,6 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали открытой на воздухе до наблюдения полного окисления указанного в заголовке соединения. Полученный раствор применяли как есть для алкилирования.
Способ I2: сочетание Судзуки
Иллюстративный синтез E197 и E198: метил-4-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат и метил-4-(1-трет-бутоксикарбонил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00466] Стадия 1: метил-4-(1-трет-бутоксикарбонил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат, E198
[00467] Суспензию метил-4-хлор-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата (HP05, 2,0 г, 5,75 ммоль, 1,0 экв.), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (CAS 286961-14-6, 3,6 г, 11,5 ммоль, 2,0 экв.), K2CO3 (2,4 г, 17,25 ммоль, 3,0 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (CAS: 72287-26-4, 939 мг, 1,15 ммоль, 0,2 экв.) в безводном DMF (15 мл) дегазировали азотом при комнатной температуре в течение 2 минут. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до RT и смесь выливали в 150 мл воды и разбавляли этилацетатом. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат: от 100/0 до 80/20) с получением E198.
[00468] Стадия 2: метил-4-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00469] Суспензию соединения E198 (2,44 г, 4,93 ммоль, 1,0 экв.) и оксида платины(IV) (CAS 1314-15-4, 1,2 г) в AcOH перемешивали при RT в атмосфере водорода (баллон) в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали через Celpure P65. Твердые вещества промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат: от 100/0 до 80/20) с получением указанного в заголовке соединения.
Способ I3: нуклеофильные замещения аминов
LG=Cl, OTf
[00470] Смесь промежуточного соединения, представляющего собой хлорид или трифлат пиразолопиридина (1,0 экв.), амина в виде свободного основания или гидрохлоридной соли (от 1 до 10 экв.) и DIPEA (от 1 до 15 экв.) в безводном ацетонитриле и DMSO в закрытой пробирке или круглодонной колбе нагревают при температуре, находящейся в диапазоне от 50 до 130°C, в течение от 1 часа до нескольких дней (до 8 дней). Реакционную смесь охлаждают до RT и летучие вещества удаляют in vacuo. Полученный в результате остаток либо очищают путем осаждения или с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения, либо, в качестве альтернативы, разделяют между или дихлорметаном, или этилацетатом и водой. Затем две фазы отделяют и водную фазу экстрагируют либо этилацетатом, либо дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют, концентрируют in vacuo и полученную в результате неочищенную смесь либо применяют как есть, либо очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез E092: метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00471] Смесь HP05 (6,71 г, 19,29 ммоль, 1,0 экв.), 4-(метоксиметил)пиперидина гидрохлорида (CAS 916317-00-5, 6,39 г, 38,58 ммоль, 2 экв.) и DIPEA (10,1 мл, 57,88 ммоль, 3 экв.) в безводном DMSO (65 мл) нагревали при 100°C в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали до RT, разделяли между этилацетатом (300 мл) и смесью 1:1 воды и насыщенного раствора NaCl (300 мл). Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (150 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием н-гептаном/этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез E356: метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(4-метокси-1-пиперидил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00472] В раствор соединения HP19 (8,11 г, 22,6 ммоль) в сухом N-метилпирролидиноне (100 мл) добавляли 4-метокси-1,4'-бипиперидин (5,37 г, 27,1 ммоль, AMI10) и диизопропилэтиламин (9,42 мл, 54,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 24 часов и затем охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли водой. Образованную суспензию охлаждали при 0°C. Суспензию фильтровали и полученный осадок промывали водой. После высушивания получали указанное в заголовке соединение.
Иллюстративный синтез E357: метил-3-циклобутил-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00473] Растворяли метил-4-хлор-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат (15 г, 43,9 ммоль, HP02) и 4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин (13,29 г, 79 ммоль) в смеси N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (45,9 мл, 263 ммоль) и N-метилпирролидинона (90 мл). Полученный в результате раствор нагревали при 100°C в атмосфере азота в течение двух часов. После разбавления водой (200 мл) смесь экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3 × 150 мл). Объединенные органические фракции промывали 1 М водным раствором NaOH (2 × 100 мл), водой (2 × 50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме до приблизительно 100 мл, после чего добавляли гептаны (200 мл). Летучие вещества удаляли в вакууме и полученную в результате густую взвесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество собирали путем фильтрации и затем высушивали до постоянного веса в вакууме с получением 18,39 г указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,39-8,31 (m, 2H), 7,51 (dd, J=8,6, 7,4 Гц, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,31-7,23 (m, 1H), 4,00 (m, 4H), 3,70-3,57 (m, 2H), 2,89 (td, J=12,2, 2,4 Гц, 2H), 2,63 (dq, J=11,7, 9,2 Гц, 2H), 2,56-2,49 (m, 4H), 2,47-2,38 (m, 4H), 2,05 (m, 4H), 1,86-1,78 (m, 4H), 1,73 (m, 1H), 1,53 (qd, J=12,1, 3,7 Гц, 2H); LC/MS (APCI) масса/заряд 474,6 (M+H)+.
Способ I4: Сочетание Чан-Лама
[00474] В раствор промежуточного соединения, представляющего собой этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат (1,0 экв.), в дихлорметане при RT добавляют арилбороновую кислоту (2,0-3,0 экв.), ацетат меди(II) (CAS 142-71-2, 1,5 экв.) и пиридин (4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере воздуха в течение от 1 часа до 48 часов. Затем реакционную смесь фильтруют через слой диатомовой земли. Твердые вещества промывают дихлорметаном и фильтрат концентрируют in vacuo. Полученный в результате остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез E111: этил-1-(2-фтор-4-пиридил)-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00475] В раствор этил-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата E109 (70 мг, 0,20 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (2 мл) при RT добавляли (2-фторпиридин-4-ил)бороновую кислоту (CAS: 401815-98-3, 56 мг, 0,40 ммоль, 2,0 экв.), ацетат меди(II) (CAS 142-71-2, 54 мг, 0,30 ммоль, 1,5 экв.) и пиридин (64 мкл, 0,80 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере воздуха в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомовой земли. Твердые вещества промывали дихлорметаном и фильтрат концентрировали in vacuo. Полученный в результате остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: гептан/этилацетат: от 100/0 до 70/30) с получением указанного в заголовке соединения.
Способ I5: нуклеофильное замещение
R2 представляет собой изопропил или циклобутил
A представляет собой CH или N
LG1 и LG2 независимо представляют собой F, Cl или Br
[00476] В раствор промежуточного соединения, представляющего собой этил-3-замещенный 1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат (1,0 экв.), в безводном DMF или THF в атмосфере азота при 0°C добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле, от 1,2 экв. до 1,5 экв.) и смесь перемешивают 5 минут при 0°C. Затем добавляют ароматический галогенид (2,0 экв.), реакционную смесь нагревают до RT и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разделяют между водой и этилацетатом и подкисляют до pH 5 с помощью AcOH. Две фазы разделяют. Органическую фазу промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяют как есть или очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Иллюстративный синтез E133: этил-1-(6-бром-2-пиридил)-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00477] В раствор этил-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата E109 (245 мг, 0,71 ммоль, 1,0 экв.) в безводном DMF (3 мл) в атмосфере азота при 0°C добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 34 мг, 0,85 ммоль, 1,2 экв.) и смесь перемешивали 5 минут при 0°C. Затем добавляли 2-бром-6-фторпиридин (CAS 144100-07-2, 250 мг, 1,42 ммоль, 2,0 экв.), реакционную смесь нагревали до RT и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом и подкисляли до pH 5 с помощью AcOH. Две фазы разделяли. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли как есть.
Способ I6: Алкилирование
[00478] В суспензию этил-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата E148 (1,0 экв.) в безводном DMF в атмосфере азота добавляют карбонат калия (1,2 экв.), затем алкилбромид (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют карбонат цезия (1,2 экв.) и йодид калия (0,1 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь разделяют между водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo. Неочищенную смесь очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез E154: этил-1-(циклобутилметил)-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00479] В суспензию этил-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата E148 (100 мг, 0,28 ммоль, 1,0 экв.) в безводном DMF (2 мл) в атмосфере азота добавляли карбонат калия (47 мг, 0,34 ммоль, 1,2 экв.) и затем (бромметил)циклобутан (CAS: 17247-58-4, 35 мкл, 0,31 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли карбонат цезия (111 мг, 0,34 ммоль, 1,2 экв.) и йодид калия (5 мг, 0,028 ммоль, 0,1 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь разделяли между водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: градиент гептан/этилацетат от 100/0 до 75/25) с получением указанного в заголовке соединения.
Способ I7: кросс-сочетание с пиразолом
Иллюстративный синтез E157: этил-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1-(1-метил-6-оксопиридазин-3-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00480] Суспензию этил-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата E148 (100 мг, 0,28 ммоль, 1,0 экв.) в безводном толуоле (1 мл) дегазировали азотом (барботирование) при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем в данную суспензию добавляли 6-бром-2-метилпиридазин-3-он (CAS 1123169-25-4, 58 мг, 0,31 ммоль, 1,1 экв.), карбонат цезия (365 мг, 1,12 ммоль, 4,0 экв.), Xantphos (CAS 161265-03-8, 16 мг, 0,028 ммоль, 0,1 экв.) и ацетат палладия(II) (CAS 3375-31-3, 3 мг, 0,014 ммоль, 0,05 экв.). Смесь снова продували азотом при RT в течение 10 минут и затем смесь перемешивали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали in vacuo. Остаток разделяли между водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: градиент гептан/этилацетат от 100/0 до 0/100) с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез E510: метил-3-циклобутил-1-[3-(дифторметокси)фенил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00481] Продутую азотом смесь трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,0193 г, 0,021 ммоль) и ди-трет-бутил(2',4',6'-триизопропил-3,4,5,6-тетраметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфина (0,0251 г, 0,052 ммоль) в толуоле (2,2 мл) перемешивали в течение 20 минут и затем добавляли в продутую азотом смесь метил-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата (0,1760 г, 0,441 ммоль, E509), 1-бром-3-(дифторметокси)бензола (0,1179 г, 0,529 ммоль) и Cs2CO3 (0,2143 г, 0,658 ммоль). Смесь нагревали до 70°C в течение ночи, разбавляли водой, экстрагировали с помощью DCM (3×8 мл), высушивали (Na2SO4) и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (от 30-60% EtOAc/DCM до 4% MeOH/DCM) и повторно хроматографировали (2,5-4% iPrOH/DCM) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,28-8,16 (m, 2H), 7,58 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,51-7,03 (m, 3H), 3,95 (dq, J=18,1, 9,8, 8,5 Гц, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,63-3,48 (m, 6H), 2,91 (t, J=11,9 Гц, 2H), 2,53-2,48 (m, 4H), 2,46-2,28 (m, 2H), 2,12-1,88 (m, 4H), 1,63 (td, J=13,1, 12,6, 6,4 Гц, 2H).
Способ I8: сочетание Бухвальда
[00482] Суспензию этил-1-(3-бромфенил)-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата E001 (1,0 экв.), XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 0,1 экв.) и трет-бутоксида натрия (CAS: 865-48-5, 1,3 экв.) в безводном толуоле дегазируют аргоном (барботирование) при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляют амин (1,3 экв.) и смесь продувают аргоном при RT в течение 2 минут. Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение от 30 минут до 24 часов. Реакционную смесь концентрируют in vacuo, остаток разделяют между водой и дихлорметаном и фильтруют через слой Celpure P65. Твердые вещества промывают дихлорметаном и водой и две фазы фильтрата разделяют. Водный слой экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo. Указанное в заголовке соединение получают из неочищенной смеси либо путем осаждения, либо путем очистки с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Иллюстративный синтез E002: этил-1-[3-(азетидин-1-ил)фенил]-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00483] Суспензию этил-1-(3-бромфенил)-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата E001 (60 мг, 0,115 ммоль, 1,0 экв.), XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 9 мг, 0,011 ммоль, 0,1 экв.) и трет-бутоксида натрия (CAS: 865-48-5, 14 мг, 0,149 ммоль, 1,3 экв.) в безводном толуоле (1,2 мл) дегазировали аргоном (барботирование) при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли азетидин (13 мкл, 0,149 ммоль, 1,3 экв.) и смесь продували аргоном при RT в течение 2 минут. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, остаток разделяли между водой и дихлорметаном и затем фильтровали через слой Celpure P65. Твердые вещества промывали дихлорметаном и водой и две фазы фильтрата разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: градиент дихлорметан/метанол от 100/0 до 90/10). Полученное твердое вещество суспендировали в этаноле, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.
Способ I9: Эстерификация
[00484] В кислоту (1 экв.) либо в этаноле, либо в метаноле, при RT добавляют концентрированную серную кислоту (каталитическое количество). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение от 1 часа до нескольких дней (до 8 дней). Затем реакционную смесь охлаждают до RT. Полученную в результате суспензию фильтруют; твердое вещество промывают либо этанолом, либо метанолом, и затем высушивают in vacuo. Неочищенное твердое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: гептан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
[00485] В качестве альтернативы, если при охлаждении реакционной смеси суспензия не образуется, растворитель удаляют in vacuo. Полученный в результате остаток поглощают дихлорметаном и его основность повышают насыщенным раствором NaHCO3. Две фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяют как есть или дополнительно очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Иллюстративный синтез E001: этил-1-(3-бромфенил)-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00486] Концентрированную серную кислоту (0,23 мл) добавляли в суспензию A242 (2,56 г, 4,9 ммоль) в абсолютном этаноле (64 мл) при RT. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до RT и полученную суспензию фильтровали. Осадок на фильтре промывали этанолом и высушивали in vacuo. Твердый остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат, от 100/0 до 70/30) с получением указанного в заголовке соединения.
Способ I10: сочетание Бухвальда на арильном линкере
[00487] К амину (от 1,3 до 2 экв.), E010 (1 экв.) и трет-бутоксиду натрия (CAS: 865-48-5, от 1,3 до 3 экв.) добавляют дегазированный безводный толуол. Реакционную смесь продувают аргоном, добавляют XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 0,1 экв.) и смесь снова продувают аргоном. Реакционную смесь перемешивают при температуре, находящейся в диапазоне от 90°C до 110°C, в течение от 1 часа до 24 часов. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют через слой диатомовой земли. Твердые вещества промывают органическими растворителями и объединенные фильтраты концентрируют in vacuo. Полученный в результате остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез E011: этил-4-[4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]фенил]-3-метил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00488] К N,N-диметилазетидин-3-амина гидрохлориду (CAS: 935670-07-8, 40 мг, 0,194 ммоль, 1,3 экв.), E010 (100 мг, 0,23 ммоль, 1 экв.) и трет-бутоксиду натрия (CAS: 865-48-5, 57 мг, 0,598 ммоль, 2,6 экв.) добавляли дегазированный толуол (2 мл). Реакционную смесь продували аргоном, добавляли XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 17 мг, 0,023 ммоль, 0,1 экв.) и смесь снова продували аргоном. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через слой диатомовой земли. Твердые вещества промывали толуолом, этилацетатом и дихлорметаном и объединенные фильтраты концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол 98/2) с получением указанного в заголовке соединения.
Способ I11: ацилирование амина
[00489] Синтез E176: метил-4-[(1-ацетил-4-пиперидил)метокси]-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00490] К E177 (0,1 г, 0,23 ммоль, 1 экв.) в безводном дихлорметане (2 мл) при RT добавляли ацетилхлорид (CAS 75-36-5, 19 мкл, 0,28 ммоль, 1,2 экв.) и затем триэтиламин (47 мкл, 0,345 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и водой. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный в результате остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: гептан/этилацетат, градиент от 100/0 до 0/100) с получением указанного в заголовке соединения.
[00491] Синтез E178: метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[(1-метоксикарбонил-4-пиперидил)метокси]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
К E177 (0,1 г, 0,23 ммоль, 1 экв.) в безводном дихлорметане (2 мл) при RT добавляли метилхлорформиат (CAS: 79-22-1, 19 мкл, 0,28 ммоль, 1,2 экв.) и затем триэтиламин (47 мкл, 0,345 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и водой. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный в результате остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: гептан/этилацетат, градиент от 100/0 до 50/50) с получением указанного в заголовке соединения.
Синтез E042: этил-4-(4-ацетамидофенил)-1-(3,5-дифторфенил)-3-(1-метоксикарбонилазетидин-3-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00492] Добавляли диизопропилэтиламин (0,045 мл, 0,26 ммоль, 2,0 экв.) и 4-(диметиламино)пиридин (CAS 1122-58-3, 3 мг, 0,026, 0,2 экв.) в раствор соединения E043 (65 мг, 0,13 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (1 мл) при RT. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли метилхлорформиат (CAS: 79-22-1, 0,010 мл, 0,13 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 45 минут, затем разделяли между дихлорметаном и водой. Органическую фазу отделяли, промывали водой, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH: от 100/0 до 93/7) с получением указанного в заголовке соединения.
Синтез E129: метил-3-циклобутил-4-(1-метоксикарбонил-3,3a,4,6,7,7a-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00493] К E130 (31 мг, 0,073 ммоль, 1 экв.) в безводном дихлорметане (0,5 мл) при 0°C добавляли триэтиламин (31 мкл, 0,219 ммоль, 3 экв.) и затем метилхлорформиат (CAS: 79-22-1, 7 мкл, 0,088 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и водой. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный в результате остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: дихлорметан/метанол, градиент от 100/0 до 98/2) с получением указанного в заголовке соединения.
Синтез E132: метил-4-(1-ацетил-3,3a,4,6,7,7a-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00494] К E130 (31 мг, 0,073 ммоль, 1 экв.) в безводном дихлорметане (2 мл) при 0°C добавляли (31 мкл, 0,219 ммоль, 3 экв.) и затем ацетилхлорид (CAS 75-36-5, 5 мкл, 0,088 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и водой. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный в результате остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: дихлорметан/метанол, градиент от 100/0 до 96/4) с получением указанного в заголовке соединения.
Способ I12: нуклеофильное замещение
LG=F, Cl
A=CH, N
[00495] В раствор промежуточного соединения, представляющего собой сложный эфир (1,0 экв.), в безводном DMSO добавляли амин (от 2,0 до 3,0 экв.) и K2CO3 (3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до RT, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo. Полученный в результате остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез E110: этил-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)-1-(2-пирролидин-1-ил-4-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00496] В раствор этил-1-(2-фтор-4-пиридил)-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата E111 (50 мг, 0,11 ммоль, 1,0 экв.) в безводном DMSO (1 мл) добавляли пирролидин (18 мкл, 0,22 ммоль, 2,0 экв.) и K2CO3 (46 мг, 0,33 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до RT, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат: от 100/0 до 40/60) с получением указанного в заголовке соединения.
Способ I13: O-алкилирование пиразола
[00497] Загружают промежуточное соединение E153 (1,0 экв.), алкилйодид (от 3 до 5,7 экв.) и карбонат цезия (от 3 до 5,7 экв.) в закрытый сосуд. Добавляют NMP и сосуд закрывают. Реакционную смесь перемешивают при 130°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до RT и разделяют между водой и этилацетатом. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяют как есть или очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Иллюстративный синтез E152: этил-3-[(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)окси]-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00498] Загружали промежуточное соединение E153 (110 мг, 0,23 ммоль), N-Boc-4-йодпиперидин (CAS: 301673-14-3, 410 мг, 1,32 ммоль, 5,7 экв.) и карбонат цезия (430 мг, 1,32 ммоль, 5,7 экв.) в закрытый сосуд. Добавляли NMP (2,9 мл) и сосуд закрывали. Реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до RT и разделяли между водой и этилацетатом. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат: градиент от 100/0 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения.
Способ I14: реакция Мицунобу
[00499] Добавляют по каплям диизопропилазодикарбоксилат (CAS: 2446-83-5, 0,606 мл, 3,075 ммоль, 1,5 экв.) в перемешиваемый раствор промежуточного соединения, представляющего собой фенол HP (1 экв.), тетрагидропиран-4-метанола (CAS: 14774-37-9, от 1,5 до 2,0 экв.) и трифенилфосфина (CAS: 603-35-0, 1,5 экв.) в тетрагидрофуране в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при RT в течение от 1 до 3 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученный в результате неочищенный образец очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: гептан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез E183: этил-1-[(2,4-диметоксифенил)метил]-3-изопропил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00500] Добавляли по каплям диизопропилазодикарбоксилат (CAS: 2446-83-5, 0,606 мл, 3,075 ммоль, 1,5 экв.) в перемешиваемый раствор HP06 (820 мг, 2,05 ммоль), тетрагидропиран-4-метанола (CAS: 14774-37-9, 477 мг, 4,1 ммоль, 2,0 экв.) и трифенилфосфина (CAS: 603-35-0, 806 мг, 3,075 ммоль, 1,5 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 1 часа. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и неочищенный образец очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием н-гептаном/этилацетатом от 90/10 до 1/1, с получением указанного в заголовке соединения.
Способ I15: удаление диметоксибензильной группы
[00501] Добавляют трифторуксусную кислоту или смесь дихлорметана и трифторуксусной кислоты в соединение на основе (2,4-диметоксифенил)метил]пиразоло[3,4-b]пиридина. Реакционную смесь перемешивают при RT в течение нескольких часов. Затем указанное в заголовке соединение выделяют путем осаждения в диэтиловом эфире непосредственно из реакционной смеси или после удаления летучих веществ и применяют как есть или поглощают дихлорметаном и основность полученного повышают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяют как есть или дополнительно очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
[00502] В качестве альтернативы, реакционную смесь концентрируют in vacuo. Остаток поглощают дихлорметаном и основность полученного повышают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo, после чего применяют как есть или очищают путем осаждения либо с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Иллюстративный синтез соединения E055: этил-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00503] Добавляли трифторуксусную кислоту (4,24 мл, 55,4 ммоль, 71 экв.) к соединению E056 (424 мг, 0,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 3 часов. Добавляли диэтиловый эфир (20 мл) в реакционную смесь, которую энергично перемешивали в течение 5 минут. Полученную в результате суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали диэтиловым эфиром. Твердое вещество разделяли между дихлорметаном и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и энергично перемешивали. Суспензию фильтровали и твердые вещества промывали дихлорметаном. Две фазы фильтрата разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли без дополнительной очистки.
Способ I16: сочетание Ульмана
Синтез E171: этил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00504] Добавляли дегазированный раствор транс-N,N'-диметил-1,2-циклогексана (CAS: 67579-81-1, 0,002 мл, 0,01 ммоль, 0,15 экв.) и 1-фтор-4-йодбензола (CAS: 352-34-1, 0,007 мл, 0,06 ммоль, 0,7 экв.) в толуоле (2 мл) в смесь E172 (30 мг, 0,08 ммоль), K3PO4 (35 мг, 0,167 ммоль, 2,0 экв.) и CuI (1 мг, 0,005 ммоль, 0,07 экв.). Сосуд закрывали и реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до RT и разделяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/гептан/этилацетат: от 100/0/0 до 0/70/30) с получением указанного в заголовке соединения.
Способ I17: O-алкилирование пиразола
Синтез соединения E090: изопропил-3-изопропокси-4-(4-морфолинофенил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00505] В раствор соединения A256 (330 мг, 0,79 ммоль) и 2-йодпропана (CAS 75-30-9, 0,19 мл, 1,90 ммоль, 2,4 экв.) в безводном NMP (4 мл) добавляли карбонат цезия (775 мг, 2,38 ммоль, 3,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до RT и разделяли между дихлорметаном и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: от 80/20 до 70/30) с получением указанного в заголовке соединения.
Синтез промежуточного соединения E504: метил-4-(4-бромфенил)-1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00506] В раствор, содержащий метил-4-(4-бромфенил)-1-циклогексил-3-гидрокси-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат (30,5 ммоль, E503), добавляли изопропилбромид ([75-26-3], 5,73 мл, 61,1 ммоль) и карбонат цезия (2,70 г, 8,28 ммоль), и полученную в результате смесь перемешивали в атмосфере N2 при 60°C в течение 1 часа. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали солевым раствором (2x) и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием градиента петролейный эфир/EtOAc (от 95/5 до 90/10) с получением указанного в заголовке соединения.
Синтез промежуточного соединения E505: метил-4-(4-бромфенил)-3-(циклобутилокси)-1-циклогексил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00507] В раствор, содержащий метил-4-(4-бромфенил)-1-циклогексил-3-гидрокси-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат (5,52 ммоль, E503) добавляли циклобутилбромид ([4399-47-7], 1,04 мл, 11,0 ммоль) и карбонат цезия (5,40 г, 11,0 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в атмосфере N2 при 60°C в течение 1 часа. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали солевым раствором (2x) и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием градиента петролейный эфир/EtOAc (от 95/5 до 90/10) с получением указанного в заголовке соединения.
Способ I18: общий способ восстановительного аминирования
[00508] Суспензию кетона (1 экв.), амина (1,5 до 3 экв.) и триэтиламина (1-2 экв.) в дихлорметане перемешивают при RT в течение 5 минут. Добавляют уксусную кислоту (1-2 экв.) и перемешивание при RT продолжают в течение 30 минут. Затем добавляют триацетоксиборогидрид натрия (1-3 экв.) и перемешивание продолжают в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный образец применяют как есть или очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии.
Иллюстративный синтез E354: метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[2-(метоксиметил)морфолин-4-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00509] Суспензию соединения E353 (0,1 г, 0,24 ммоль), 2-(метоксиметил)морфолина ([156121-15-2], 63 мг, 0,47 ммоль) и триэтиламина (33 мкл, 0,24 ммоль) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при RT в течение 5 минут. Добавляли уксусную кислоту (21 мкл, 0,35 ммоль) и перемешивание при RT продолжали в течение 30 минут. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (76 мг, 0,35 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (3 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2 мл). Органическую фазу отделяли с использованием фазового разделителя и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.
Способ I19: общий способ восстановительного удаления бензилоксикарбонила
[00510] Раствор защищенного бензилоксикарбонилом амина (1 экв.) в метаноле продувают с помощью N2. Далее добавляют 10% Pd/C (0,1 экв.) и смесь помещают в атмосферу водорода с помощью баллона. После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтрат концентрируют. Остаток применяют как есть или очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии.
Способ I23: общий способ окисления
[00511] Добавляют перйодинан Десса-Мартина (1-2 экв.) при RT в перемешиваемый раствор спирта (1 экв.) в дихлорметане. Через 0,5-2 часа реакционную смесь разбавляют дихлорметаном. Добавляют 20% раствор Na2S2O3 в воде и насыщенный водный раствор NaHCO3 (1:1) и перемешивание продолжают в течение 30 минут. Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. Соединение можно применять как есть или очищать с помощью колоночной флэш-хроматографии.
Синтез соединения E353: метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(4-оксопиперидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00512] Добавляли перйодинан Десса-Мартина (4 г, 9,4 ммоль) при RT в перемешиваемый раствор соединения E352 (3,6 г, 8,6 ммоль) в дихлорметане (40 мл). Через 30 минут реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (50 мл). Добавляли 20% водный раствор Na2S2O3 20% и насыщенный водный раствор NaHCO3 (1:1, 50 мл) и перемешивание продолжали в течение 30 минут. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
Способ I24: сочетание аминов
[00513] Добавляют EDC•HCl ([25952-538], 1,2 экв.) при RT во перемешиваемый раствор карбоновой кислоты (1 экв.), амина (4 экв.) и 4-(диметиламино)пиридина ([1122-58-3], 2 экв.) в дихлорметане. Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 20 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии с элюированием этилацетатом/н-гептаном и/или DCM/MeOH с получением требуемого соединения.
Иллюстративный синтез E439: этил-4-{4-[5-(трет-бутоксикарбонил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбонил]фенил}-1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00514] Добавляли EDC•HCl ([25952-538], 18 мг, 74 мкмоль) при RT в перемешиваемый раствор соединения E438 (30 мг, 62 мкмоль), трет-бутилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата ([141449-85-6], 52 мг, 248 мкмоль) и 4-(диметиламино)пиридина ([1122-58-3], 17 мг, 124 мкмоль) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 20 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез E441: этил-1-циклогексил-4-{4-[3-(диметиламино)азетидин-1-карбонил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00515] Добавляли EDC•HCl ([25952-538], 24 мг, 125 мкмоль) при RT во перемешиваемый раствор соединения E438 (40 мг, 89 мкмоль), N,N-диметилазетидин-3-амина гидрохлорида ([935670-07-8], 49 мг, 358 мкмоль), триэтиламина (50 мкл, 358 мкмоль) и 4-(диметиламино)пиридина ([1122-58-3], 24 мг, 196 мкмоль) в дихлорметане (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 20 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с элюированием этилацетатом/DCM/MeOH (от 100/0/0 до 0/90/10) с получением указанного в заголовке соединения.
Способ I25: Снятие трет-бутоксикарбонильной (Boc) защиты
[00516] В раствор защищенного с помощью Boc амина (1 экв.) в дихлорметане при 0°C добавляют TFA (76-05-1, 5-20 экв.). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре до завершения снятия защиты. Смесь может быть обработана путем разбавления реакционной смеси с помощью DCM с последующим промыванием насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическую фракцию высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. В качестве альтернативы, реакционная смесь может быть концентрирована при пониженном давлении, и неочищенное указанное в заголовке соединение можно применять как есть без дополнительной очистки.
Иллюстративный синтез соединения E043: этил-4-(4-ацетамидофенил)-3-(азетидин-3-ил)-1-(3,5-дифторфенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00517] Добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 13,0 ммоль, 33 экв.) при 0°C в раствор соединения E044 (230 мг, 0,39 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 1 часа. Реакционную смесь разделяли между дихлорметаном и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяли, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез соединения E130: метил-4-(1,2,3,3a,4,6,7,7a-октагидропирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00518] Добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (0,245 мл, 0,98 ммоль, 4,0 экв.) при RT в раствор соединения E131 (130 мг, 0,24 ммоль) в диоксане (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 16 часов. Добавляли дополнительное количество 4 М HCl в диоксане (0,1 мл, 0,4 ммоль, 1,7 экв.) и реакционную смесь перемешивали при RT в течение 48 часов. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и разделяли между дихлорметаном и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяли, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.
Способ I26: Восстановительное аминирование для введения циклопропильной группы
[00519] Смешивали амин (1 экв.) с (1-этоксициклопропокси)триметилсиланом ([27374-25-0], 2 экв.), AcOH (1,6 экв.) и NaBH3CN (1,5 экв.) в смеси THF/MeOH (1/1). Полученную в результате смесь перемешивают в течение ночи при 50°C. После охлаждения смеси до комнатной температуры реакцию гасят путем добавления воды. Далее добавляют 1 М раствор NaOH и смесь перемешивают в течение еще 15 минут. После разбавления с помощью DCM органический слой отделяют, высушивают и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез соединения E465: метил-3-циклобутил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00520] Смешивали метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(пиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат (200 мг, 0,41 ммоль, E498) с (1-этоксициклопропокси)триметилсиланом ([27374-25-0], 163 мкл, 0,81 ммоль), AcOH (26 мкл, 0,65 ммоль) и цианоборогидридом натрия ([25895-60-7], 38 мг, 0,61 ммоль) в смеси THF/MeOH (1/1, 1 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи при 50°C. После охлаждения смеси до комнатной температуры реакцию гасили путем добавления воды. Далее добавляли 1 М раствор NaOH и смесь перемешивали в течение еще 15 минут. После разбавления с помощью DCM органический слой отделяли, высушивали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
Способ I27: алкилирование амина
[00521] Амин (1 экв.) смешивают с 1-бром-2-метоксиэтаном ([6482-24-2], 1,1 экв.) и K2CO3 (2 экв.) в MeCN. Полученную в результате смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи при 50°C. После охлаждения смесь применяют как есть на следующей стадии.
Способ I28: Амино-карбонилирование
A представляет собой CH или N
[00522] В реакторе Парра смешивают арилбромид (1 экв.) с амином (2 экв.), Et3N (4 экв.) и Xantphos Pd G3 (0,03 экв.) в диоксане. Применяют давление CO, составляющее 5 бар, и смесь нагревают при 100°C в течение ночи. После концентрирования получали остаток, который повторно растворяли в DCM. После экстрагирования водой получают органическую фазу, которую концентрируют с получением остатка, который применяют как есть на следующей стадии.
Иллюстративный синтез соединения E474: метил-1-циклогексил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00523] В реактор Парра загружали E504 (0,50 ммоль, 250 мг), 1-метилпиперазина дигидрохлорид ([34352-59-5 ], 1,0 ммоль, 173 мг) и [(4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен)-2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладия(II) метансульфонат (0,015 ммоль, 14 мг). Реактор вакуумировали и опять заполняли с помощью N2, добавляли Et3N (4,0 экв., 2,0 ммоль, 279 мкл) и 1,4-диоксан (сухой, 8 мл/ммоль, 4 мл) и реакционную смесь нагревали до 100°C в атмосфере CO (5 бар) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и остаток разделяли между H2O и дихлорметаном. Органическую фазу высушивали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли как есть на следующей стадии.
Способ I29: альтернативное сочетание Бухвальда на арильном линкере
[00524] Пробирку заполняют арилбромидом (1 экв.). Амин (1,2 экв.) добавляют вместе с (RuPhos) фенэтиламинхлоридом палладия(II) (1:1 сольват MTBE, 0,1 экв.), NaOtBu (1,2 экв.) в диоксане. Полученную в результате суспензию помещают в атмосферу N2 и перемешивают при 100°C. Далее смесь разбавляют водой и подкисляют 1 н. раствором лимонной кислоты до pH 3-4. После экстрагирования с помощью DCM получают неочищенный продукт, который либо применяют как есть, либо очищают с помощью хроматографии. В ходе данного способа, возможно, будет происходить частичный гидролиз сложного эфира до соответствующей кислоты.
Иллюстративный синтез соединения E502: метил-1-циклогексил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00525] Пробирку заполняли соединением E504 (100 мг, 0,21 ммоль). Добавляли 1-метилпиперазин ([109-01-3], 28 мкл, 0,25 ммоль) вместе с (RuPhos) фенэтиламинхлоридом палладия(II) (1:1 сольват MTBE, 17 мг, 0,02 ммоль) и NaOtBu (25 мг, 0,25 ммоль) в диоксане (1 мл). Полученную в результате суспензию помещали в атмосферу N2 и перемешивали при 100°C. Далее смесь разбавляли водой и подкисляли 1 н. раствором лимонной кислоты до pH 3-4. После экстрагирования с помощью DCM получали указанное в заголовке соединение, которое применяли как есть. Наблюдали частичный гидролиз сложного эфира до соответствующей кислоты.
Способ I30: альтернативное восстановительное аминирование
[00526] Раствор амина (1 экв.), кетона (2 экв.) и AcOH (1,5 экв.) в DCM охлаждают до 0°C. Далее порциями добавляют триацетоксиборогидрид натрия ([56553-60-7], 2 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем смесь разбавляют насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагируют с помощью DCM. Органическую фазу концентрируют с получением алкилированного амина, который применяют как есть или очищают с помощью хроматографии.
Иллюстративный пример соединения E469: метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[9-(оксетан-3-ил)-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00527] Раствор метил-3-циклобутил-4-(3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата (200 мг, 0,42 ммоль, E500), 3-оксетанона ([6704-31-0], 54 мкл, 0,84 ммоль) и AcOH (36 мкл) в DCM (3 мл) охлаждали при 0°C. Далее порциями добавляли триацетоксиборогидрид натрия ([56553-60-7], 178 мг, 0,84 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем смесь разбавляли насыщ. раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу выпаривали с получением указанного в заголовке соединения.
Способ I31: синтез карбамата
[00528] В раствор амина (1 экв.) в DCM добавляют триметиламин (2 экв.) и затем метилхлорформиат ([79-22-1], 2 экв.). Смесь перемешивают при RT в течение ночи. Далее реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагируют с помощью DCM. После концентрирования получают карбамат, который применяют как есть или очищают с помощью хроматографии.
Иллюстративный пример соединения E486: метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[4-(метоксикарбонил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00529] В раствор соединения E498 (118 мг, 0,239 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли триэтиламин (67 мкл, 0,478 ммоль) и затем метилхлорформиат (37 мкл, 0,478 ммоль). Смесь перемешивали при RT в течение ночи. Далее реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM. После концентрирования получали указанное в заголовке соединение, которое применяли как есть.
Способ I32: амидный синтез с применением ацетилхлорида
[00530] В раствор амина (1 экв.) в DCM добавляют триметиламин (2 экв.) и затем ацетилхлорид ([75-36-5], 2 экв.). Смесь перемешивают при RT в течение ночи. Далее реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагируют с помощью DCM. После концентрирования получают амид, который применяют как есть или очищают с помощью хроматографии.
Иллюстративный пример соединения E487: метил-4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00531] В раствор соединения E498 (118 мг, 0,239 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли триэтиламин (67 мкл, 0,478 ммоль) и затем ацетилхлорид ([75-36-5], 0,478 ммоль). Смесь перемешивали при RT в течение ночи. Далее реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM. После концентрирования получали указанное в заголовке соединение, которое применяли как есть.
Способ I34: восстановительное аминирование на альдегидах
A представляет собой -O-C1-C6алкил или -NHS(O)2R5
[00532] Суспензию гидрохлорида или свободного основания амина (1-2 экв.) и триэтиламина (1-2 экв.) в 1,2-дихлорэтане перемешивают при RT в течение 10 минут. Последовательно добавляют альдегид (1 экв.), триацетоксиборогидрид натрия (2 экв.) и уксусную кислоту (0,6-4 экв.) и перемешивание при RT продолжают в течение 20 часов. Можно добавлять исходные реагенты до наблюдения полного превращения. Реакционную смесь разбавляют с помощью DCM, промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 и/или насыщенным водным раствором NH4Cl и фосфатным буфером (pH 6,2). Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток применяют как есть или очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии с получением восстановленного аминированного соединения.
Иллюстративный синтез E426: этил-1-циклогексил-4-(4-{[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]метил}фенил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00533] Суспензию 3-(диметиламино)азетидина дигидрохлорида ([124668-49-1], 17 мг, 124 мкмоль) и триэтиламина (35 мкл, 248 мкмоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) перемешивали при RT в течение 10 минут. Последовательно добавляли альдегид E425 (54 мг, 124 мкмоль), триацетоксиборогидрид натрия (53 мг, 248 мкмоль) и уксусную кислоту (29 мкл, 496 мкмоль) и перемешивание при RT продолжали в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток применяли как есть или очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения.
Синтез E199: метил-4-(4-азидофенил)-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00534] Промежуточное соединение E074 (0,5 г, 1,013 ммоль, 1,0 экв.) и азид натрия (CAS 26628-22-8, 132 мг, 2,026 ммоль, 2 экв.) помещали в закрытый сосуд. Добавляли смесь 2:1 этанола и воды (2 мл) и сосуд продували азотом. Затем добавляли йодид меди(I) (CAS 7681-65-4, 20 мг, 0,101 ммоль, 0,1 экв.), аскорбат натрия (CAS 134-03-2, 11 мг, 0,051 ммоль, 0,05 экв.) и N,N'-диметилэтилендиамин (CAS 110-70-3, 45 мкл, 0,405 ммоль, 0,2 экв.) и сосуд закрывали. Реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 80°C в течение 45 минут. Летучие вещества удаляли in vacuo. Полученный в результате водный остаток разбавляли этилацетатом. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли как есть.
Синтез E390: этил-3-циклобутил-1-[2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-4-ил]-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат и E391: этил-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(оксан-4-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00535] Стадия 1: E390: этил-3-циклобутил-1-[2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-4-ил]-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00536] В закрытой пробирке суспензию соединения E389 (110 мг, 0,23 ммоль), пинаколового сложного эфира 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты (72 мг, 0,34 ммоль), K3PO4 (146 мг, 0,69 ммоль) и Pd(Amphos)Cl2 ([887919-35-9], 16 мг, 23 мкмоль) в диоксане (3 мл) и воде (0,5 мл) дегазировали с помощью N2 при комнатной температуре в течение 2 минут. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 3 часов. Смесь охлаждали до RT и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный образец очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения E390.
[00537] Стадия 2: E391: этил-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(оксан-4-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00538] Суспензию соединения E390 (60 мг, 0,11 ммоль) и гидроксид палладия на угле (20 мг) в этаноле гидрировали в течение 6 часов. Реакционную смесь фильтровали через Celpure и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения E391.
Синтез E393: этил-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00539] Добавляли по каплям трифторметансульфоновую кислоту (860 мкл, 10 ммоль) при RT в раствор E392 (1 г, 2 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов и выливали в смесь насыщенного водного раствора NaHCO3 и воды (1:1, 10 мл). Водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном/изопропанолом (95/5, 20 мл). Объединенные органические фазы объединяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Синтез E402: этил-3-циклобутил-1-(2-гидроксипиридин-4-ил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00540] Суспензию соединения E401 (75 мг, 0,12 ммоль) и гидроксида палладия на угле (10 мг) в THF гидрировали в течение 20 часов. Реакционную смесь фильтровали через Celpure, который промывали дихлорметаном/метанолом. Фильтрат концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения E402.
Синтез E407: этил-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(оксан-4-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00541] Стадия 1: этил-3-циклобутил-1-[2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-4-ил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00542] В закрытой пробирке суспензию соединения E406 (110 мг, 0,21 ммоль), пинаколового сложного эфира 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты (72 мг, 0,34 ммоль), K3PO4 (146 мг, 0,69 ммоль) и Pd(Amphos)Cl2 ([887919-35-9], 16 мг, 23 мкмоль) в диоксане (3 мл) и воде (0,5 мл) дегазировали с помощью N2 при комнатной температуре в течение 2 минут. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 20 часов. Смесь охлаждали до RT и смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный образец очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения.
[00543] Стадия 2: этил-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(оксан-4-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00544] Суспензию этил-3-циклобутил-1-[2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-4-ил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата (54 мг, 0,94 ммоль) и гидроксида палладия на угле (15 мг) в этаноле/THF (1:1, 10 мл) гидрировали в течение 6 часов. Реакционную смесь фильтровали через Celpure, который промывали этилацетатом, и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения E407.
Синтез E413: метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00545] Стадия 1: метил-4-[1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00546] Суспензию метил-4-хлор-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата (HP19, 2,0 г, 5,75 ммоль, 1,0 экв.), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (CAS 286961-14-6, 3,6 г, 11,5 ммоль, 2,0 экв.), K2CO3 (2,4 г, 17,25 ммоль, 3,0 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (CAS: 72287-26-4, 939 мг, 1,15 ммоль, 0,2 экв.) в безводном DMF (15 мл) дегазировали азотом при комнатной температуре в течение 2 минут. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 часов. Смесь охлаждали до RT, выливали в 150 мл ледяной воды и разбавляли этилацетатом. Две фазы разделяли и водную фазу снова экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат: от 100/0 до 80/20) с получением указанного в заголовке соединения.
[00547] Стадия 2: метил-4-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00548] Суспензию соединения из стадии 1 (2,44 г, 4,93 ммоль, 1,0 экв.) и оксида платины(IV) (CAS 1314-15-4, 1,2 г) в уксусной кислоте (240 мл) перемешивали при RT в атмосфере водорода (баллон) в течение 20 часов. Реакционную смесь фильтровали через Celpure P65. Твердые вещества промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат: от 100/0 до 80/20) с получением указанного в заголовке соединения.
[00549] Стадия 3: метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00550] Растворяли метил-4-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат (2,75 г, 5,4 ммоль, 1 экв.) в 4 М HCl в диоксане (40 мл, 162,2 ммоль, 30 экв.) и раствор перемешивали при RT в течение 2 часов. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в минимальном количестве метанола и выливали в диэтиловый эфир (500 мл). Осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали при 40°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения E413.
Синтез E430: метил-3-циклобутил-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00551] В закрытой пробирке суспензию соединения HP02 (1 г, 2,92 ммоль), пинаколового сложного эфира 1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-бороновой кислоты ([680596-79-6], 1,01 г, 3,8 ммоль), K3PO4 (1,86 г, 8,77 ммоль), Pd(OAc)2 ([3375-31-3], 330 мг, 0,14 ммоль) и SPhos ([657408-07-6], 150 мг, 0,365 ммоль) в толуоле (22 мл) и воде (6 мл) дегазировали с помощью N2 при комнатной температуре в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 2 часов. Добавляли дополнительное количество Pd(OAc)2 ([3375-31-3], 330 мг, 0,14 ммоль) и SPhos ([657408-07-6], 150 мг, 0,365 ммоль). Перемешивание при RT продолжали в течение 20 часов. Снова добавляли Pd(OAc)2 ([3375-31-3], 165 мг, 0,07 ммоль) и SPhos ([657408-07-6], 75 мг, 0,18 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до RT, разбавляли этилацетатом и фильтровали. Фильтрат промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором NaCl. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения.
Синтез E431: метил-3-циклобутил-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00552] Суспензию соединения E430 (823 мг, 1,85 ммоль) и гидроксида палладия на угле ([12135-22-7], 280 мг) в THF/MeOH (25 мл, 2/1) гидрировали в течение 20 часов. Реакционную смесь фильтровали через Celpure, который промывали с помощью DCM. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения E431.
Синтез E432: метил-3-циклобутил-1-[(3E,5Z)-гепта-1,3,5-триен-4-ил]-4-(4-оксоциклогексил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00553] Растворяли сложный эфир E431 (732 мг, 1,64 ммоль) в DCM и добавляли по каплям TFA (2,2 мл, 3 объема) при RT. Раствор перемешивали в течение 48 часов и затем разбавляли с помощью DCM. Смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения E432.
Синтез E438: 4-{1-циклогексил-6-(этоксикарбонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}бензойная кислота
[00554] Смесь альдегида E425 (27 мг, 62 мкмоль), сульфаминовой кислоты ([226-18-8], 17 мг, 168 мкмоль) и хлорита натрия ([7758-19-2], 17 мг, 188 мкмоль) в THF/воде (3,3 мл, 10/1) перемешивали при RT в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (20 мл) и промывали водой (20 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение применяли как есть на следующей стадии.
Синтез E444: этил-1-циклогексил-4-{4-[(8-метил-2-окса-5,8-диазаспиро[3.5]нонан-5-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00555] Добавляли йодметан (3 мкл, 48 мкмоль) при RT в перемешиваемую суспензию соединения E443 (22 мг, 40 мкмоль) и карбоната цезия (33 мг, 100 мкмоль) в DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов. Реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с элюированием этилацетатом/DCM/MeOH (от 100/0/0 до 0/90/10) с получением указанного в заголовке соединения.
Синтез E445: этил-4-[4-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)фенил]-1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00556] Стадия 1: этил-4-{4-[1-(трет-бутоксикарбонил)-4-цианопиперидин-4-ил]фенил}-1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00557] Раствор ALP38 (305 мг, 0,74 ммоль) и AMP95 (575 мг, 0,77 ммоль) в N-метилпирролидине (4 мл) нагревали при 110°C в течение 24 часов в открытом сосуде. Реакционную смесь охлаждали до RT и смесь концентрировали in vacuo. Остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения.
[00558] Стадия 2: этил-4-[4-(4-цианопиперидин-4-ил)фенил]-1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат.
[00559] Добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) в раствор защищенного трет-бутоксикарбонилом соединения из стадии 1 (230 мг, 0,37 ммоль) в DCM (10 мл). Раствор перемешивали при RT в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли толуолом (5 мл) и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между этилацетатом, водой и раствором фосфатного буфера (pH 6,2). Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения.
[00560] Стадия 3: этил-4-[4-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)фенил]-1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00561] Добавляли йодметан (2 мкл, 32 мкмоль) при RT в перемешиваемую суспензию соединения из стадии 2 (15 мг, 29 мкмоль) и карбоната цезия (33 мг, 100 мкмоль) в DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь разделяли между водой и DCM. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с элюированием этилацетатом/DCM/MeOH (от 100/0/0 до 0/90/10) с получением указанного в заголовке соединения.
Синтез E509: метил-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00562] Стадия 1: 4-[1-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил]морфолин
[00563] Добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (22,91 мл, 132 ммоль) в суспензию 2,4,6-трихлорпиридина (12 г, 65,8 ммоль) и 4-(пиперидин-4-ил)морфолина (13,44 г, 79 ммоль) в ацетонитриле (120 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 16 часов. При охлаждении до комнатной температуры осадок собирали путем фильтрации. Затем неочищенное твердое вещество осаждали из EtOAc с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 6,59 (s, 2H), 3,89-3,79 (m, 2H), 3,77-3,69 (m, 4H), 2,96 (ddd, J=13,3, 11,8, 2,8 Гц, 2H), 2,60-2,52 (m, 4H), 2,45 (tt, J=10,8, 3,7 Гц, 1H), 1,95 (ddd, J=12,9, 3,9, 1,9 Гц, 2H), 1,61-1,48 (m, 2H); MS (APCI+) масса/заряд 316,2 (M+H)+.
[00564] Стадия 2: циклобутил{2,6-дихлор-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]пиридин-3-ил}метанон
[00565] Добавляли н-бутиллитий (19,2 мл, 26,9 ммоль) порциями по 5 мл в перемешиваемый раствор 4-[1-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил]морфолина (7,95 г, 25,1 ммоль) в THF (160 мл) при -78°C. После перемешивания при данной температуре в течение 1,5 часа быстро добавляли циклобутанкарбонилхлорид (1,42 г, 11,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Для получения более высокой степени превращения последовательные добавления н-бутиллития и циклобутанкарбонилхлорида выполняли тем же способом. Добавление 1: н-бутиллитий (13,0 мл, 18,2 ммоль) и циклобутанкарбонилхлорид (0,97 г, 8,1 ммоль); добавление 2: н-бутиллитий (9,2 мл, 12,9 ммоль) и циклобутанкарбонилхлорид (0,68 г, 5,6 ммоль); добавление 3: н-бутиллитий (6,9 мл, 9,7 ммоль) и циклобутанкарбонилхлорид (0,51 г, 4,2 ммоль); добавление 4: н-бутиллитий (5,7 мл, 8,0 ммоль) и циклобутанкарбонилхлорид (0,41 г, 3,4 ммоль). После завершения последнего добавления избыток н-бутиллития гасили водой (200 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические фракции промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (0-5% 95/5 MeOH/30% водный раствор NH3 в DCM) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 6,76 (s, 1H), 3,80-3,65 (m, 5H), 3,50-3,40 (m, 2H), 2,98-2,76 (m, 2H), 2,62-2,50 (m, 4H), 2,50-2,37 (m, 2H), 2,29 (tt, J=11,0, 3,8 Гц, 1H), 2,22-2,08 (m, 2H), 2,08-1,93 (m, 2H), 1,93-1,83 (m, 2H), 1,52 (dddd, J=14,8, 12,8, 7,5, 3,8 Гц, 2H); MS (APCI+) масса/заряд 398,2 (M+H)+.
[00566] Стадия 3: 6-хлор-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин
[00567] Добавляли гидразин (35% в воде, 3,10 мл, 33,9 ммоль) к циклобутил-{2,6-дихлор-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]пиридин-3-ил}метанону (4,5 г, 11,30 ммоль) в EtOH (32 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры возврата флегмы в течение 14 часов. При охлаждении до -5°C осадок выделяли путем фильтрации. Осадок на фильтре ополаскивали холодным EtOH с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,21 (br s, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,94-3,76 (m, 5H), 3,63 (d, J=12,4 Гц, 2H), 2,84 (td, J=12,4, 2,3 Гц, 2H), 2,71-2,59 (m, 4H), 2,58-2,44 (m, 2H), 2,44-2,31 (m, 3H), 2,14-1,97 (m, 4H), 1,85-1,70 (m, 2H); MS (APCI+) масса/заряд 376,2 (M+H)+.
[00568] Стадия 4: метил-3-циклобутил-4-(4-морфолинопиперидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00569] В реактор Парра объемом 600 мл загружали 6-хлор-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (3,4 г, 9,05 ммоль) и затем THF (170 мл) и MeOH (170 мл). Добавляли комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) дихлорида с дихлорметаном (0,739 г, 0,905 ммоль) и триэтиламин (2,52 мл, 18,09 ммоль) с получением суспензии. Реакционный сосуд продували аргоном и затем с помощью CO, повышали давление до 100 фунтов/кв. дюйм изб. с помощью CO и нагревали до 80°C. Через 8 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью CH2Cl2 (800 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток растворяли в CH2Cl2 (800 мл). Органическую смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (300 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток суспендировали в EtOAc с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,98 (br s, 1H), 7,37 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,96 (p, J=8,4 Гц, 1H), 3,83-3,76 (m, 4H), 3,70 (d, J=12,3 Гц, 2H), 2,92 (t, J=11,8 Гц, 2H), 2,66 (t, J=4,7 Гц, 4H), 2,55 (dq, J=11,3, 9,0 Гц, 2H), 2,44-2,31 (m, 3H), 2,15-2,00 (m, 4H), 1,88-1,74 (m, 2H); MS (APCI+) масса/заряд 400,3 (M+H)+.
[00570] Синтез E511: метил-1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00571] Стадия 1: 1-(4-фторфенил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4,6-диол
[00572] В закрытой пробирке суспензию AMP96 (215 мг, 0,91 ммоль) и диэтилмалоната ([105-53-3], 418 мкл, 2,75 ммоль) в Dowtherm A нагревали при 200°C 4 часа. Реакционную смесь охлаждали до 70-80°C и выливали в перемешиваемый раствор н-гептана (200 мл). Осадок собирали путем фильтрации, промывали н-гептаном и высушивали при 40°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[00573] Стадия 2: 1-(4-фторфенил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4,6-диил-бис(трифторметансульфонат)
[00574] Добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид ([358-23-6], 302 мкл, 1,8 ммоль) в раствор 1-(4-фторфенил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4,6-диола (270 мг, 0,9 ммоль, стадия 1) и пиридина (220 мкл, 2,25 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) с поддержанием температуры около 20-25°C. Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM и дважды экстрагировали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическую фазу отделяли, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (н-гептан/этилацетат, от 1/0 до 0/1) с получением указанного в заголовке соединения.
[00575] Стадия 3: 1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-илтрифторметансульфонат
[00576] Смесь 1-(4-фторфенил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4,6-диил-бис(трифторметансульфоната) (29 мг, 50 мкмоль, стадия 2), 4-метокси-1-пиперидин-4-илпиперидина гидрохлорида ([930603-98-8], 14 мг, 50 мкмоль) и DIPEA (35 мкл, 200 мкмоль) в безводном DMSO (1 мл) нагревали при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до RT и разделяли между этилацетатом (50 мл) и водой (30 мл). Органическую фазу отделяли, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием н-гептаном/этилацетатом (от 1/0 до 0/1) и этилацетатом/(DCM/MeOH, 9/1) (от 1/0 до 0/1) с получением указанного в заголовке соединения.
[00577] Стадия 4: метил-1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00578] В сосуд под давлением загружали 1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-илтрифторметансульфонат (145 мг, 240 мкмоль, стадия 3), Pd(dppf)Cl2•DCM ([95464-05-4], 4 мг, 4,8 мкмоль) и триэтиламин (66 мкл, 500 мкмоль) в MeOH (5 мл). Систему заполняли с помощью CO (6 бар) и нагревали при 100°C в течение 1 часа. Сосуд охлаждали до RT и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с элюированием смесью этилацетат/(DCM/MeOH, 9/1) (от 1/0 до 0/1) с получением указанного в заголовке соединения.
Синтез AMI01: 4-(метоксиметил)пиперидин-4-ола гидрохлорид
[00579] Стадия 1: трет-бутиловый сложный эфир 4-гидрокси-4-метоксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты
[00580] Суспензию трет-бутил-1-окса-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилата (CAS: 147804-30-6, 200 мг, 0,94 ммоль) и метоксида натрия (61 мг, 1,13 ммоль) в метаноле (2 мл) помещали в закрытую пробирку и нагревали при 100°C в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали до RT, подкисляли уксусной кислотой до pH 5-6, разбавляли с помощью DCM и промывали водой. Органическую фазу отделяли с использованием фазового разделителя и концентрировали in vacuo. Указанное в заголовке соединение применяли как есть на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
[00581] Стадия 2: 4-метоксиметилпиперидин-4-ола гидрохлорид
Растворяли трет-бутиловый сложный эфир 4-гидрокси-4-метоксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (206 мг, 0,84 ммоль) в диоксане (2 мл). Добавляли 4 М HCl в диоксане (1,05 мл, 4,2 ммоль) и раствор перемешивали при RT в течение 20 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение применяли как есть на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Синтез AMI02: 4-[(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метил]пиперидин-4-ола гидрохлорид
[00582] Стадия 1: трет-бутил-4-[(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
[00583] Раствор трет-бутил-1-окса-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилата (CAS: 147804-30-6, 150 мг, 0,7 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (CAS: 39093-93-1, 380 мг, 2,8 ммоль) в этаноле (2 мл) помещали в закрытую пробирку и нагревали при 75°C в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали до RT, разбавляли с помощью DCM и промывали водой. Органическую фазу отделяли с использованием фазового разделителя и концентрировали in vacuo. Указанное в заголовке соединение получали с помощью колоночной флэш-хроматографии с элюированием с помощью DCM/MeOH.
[00584] Стадия 2: 4-[(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метил]пиперидин-4-ола гидрохлорид
[00585] Растворяли трет-бутил-4-[(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (215 мг, 0,62 ммоль) в диоксане (2 мл). Добавляли 4 М HCl в диоксане (0,89 мл, 3,6 ммоль) и раствор перемешивали при RT в течение 20 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение применяли как есть на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Синтез AMI03: (2S)-2-фтор-N,N-диметил-2-(4-пиперидил)этанамина гидрохлорид
[00586] Стадия 1: (S)-трет-бутил-4-(1-фтор-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилат
[00587] В суспензию N-фтор-N-(фенилсульфонил)бензолсульфонамида ((CAS 133745-75-2, 347 г, 1100 ммоль) и (5R)-(+)-2,2,3-триметил-5-бензил-4-имидазолидинона дихлоруксусной кислоты (CAS 857303-87-8, 76 г, 220 ммоль) в THF и изопропиловом спирте при -20°C добавляли раствор трет-бутил-4-(2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (250 г, 1100 ммоль, CAS: 142374-19-4) в THF. Смесь перемешивали при 10°C в течение 16 часов, разбавляли гексаном при -78°C и фильтровали через оксид кремния, промывали гексаном, затем насыщенным водным раствором NaHCO3, высушивали, фильтровали и концентрировали с получением (S)-трет-бутил-4-(1-фтор-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата.
[00588] Стадия 2: (S)-трет-бутил-4-(1-фтор-2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилат
[00589] Раствор (S)-трет-бутил-4-(1-фтор-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (10 г, 40,8 ммоль) в дихлорметане (280 мл) и этаноле (220 мл) перемешивали при 10°C. Затем добавляли борогидрид натрия (CAS 16940-66-2, 4,0 г, 105,7 ммоль, 2,6 экв.). Смесь перемешивали при 10°C в течение 1 часа, разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали, фильтровали, концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат) с получением (S)-трет-бутил-4-(1-фтор-2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата.
[00590] Стадия 3: (S)-трет-бутил-4-(2-(бензиламино)-1-фторэтил)пиперидин-1-карбоксилат
[00591] Трифторметансульфоновый ангидрид (CAS 358-23-6, 5,70 г, 20,22 ммоль, 1,0 экв.) добавляли в раствор (S)-трет-бутил-4-(1-фтор-2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (5 г, 20,22 ммоль) и 2,6-диметилпиридина (CAS 108-48-5, 2,166 г, 20,22 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 часа. В отдельную круглодонную колбу загружали бензиламин (2,166 г, 20,22 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане при 0°C. Затем медленно добавляли раствор трифлата при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 часов, гасили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фракцию концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием ацетоном/дихлорметаном с получением (S)-трет-бутил-4-(2-(бензиламино)-1-фторэтил)пиперидин-1-карбоксилата.
[00592] Стадия 4: (S)-трет-бутил-4-(2-амино-1-фторэтил)пиперидин-1-карбоксилат
[00593] В раствор (S)-трет-бутил-4-(2-(бензиламино)-1-фторэтил)пиперидин-1-карбоксилата (4,5 г, 13,38 ммоль) в метаноле добавляли Pd/C, затем раствор перемешивали при 35°C в атмосфере водорода (45 фунтов/кв. дюйм) в течение 12 часов. Смесь фильтровали и концентрировали с получением (S)-трет-бутил-4-(2-амино-1-фторэтил)пиперидин-1-карбоксилата.
[00594] Стадия 5: (S)-трет-бутил-4-(2-(диметиламино)-1-фторэтил)пиперидин-1-карбоксилат
[00595] В смесь (S)-трет-бутил-4-(2-амино-1-фторэтил)пиперидин-1-карбоксилата (3,0 г, 12,18 ммоль) в метаноле добавляли параформальдегид (CAS 30525-89-4, 1,828 г, 60,9 ммоль, 5,0 экв.) и затем три капли уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем добавляли цианоборогидрид натрия (CAS 25895-60-7, 1,148 г, 18,27 ммоль, 1,5 экв.) и смесь перемешивали в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH) с получением (S)-трет-бутил-4-(2-(диметиламино)-1-фторэтил)пиперидин-1-карбоксилата.
[00596] Стадия 6: (S)-2-фтор-N,N-диметил-2-(пиперидин-4-ил)этанамина гидрохлорид
[00597] В раствор (S)-трет-бутил-4-(2-(диметиламино)-1-фторэтил)пиперидин-1-карбоксилата (2 г, 7,29 ммоль) в MeOH добавляли 4 н. хлороводород в метаноле (10 мл, 40 ммоль, 5,5 экв.) и смесь перемешивали при RT в течение 2 часов. Затем раствор концентрировали с получением (S)-2-фтор-N,N-диметил-2-(пиперидин-4-ил)этанамина гидрохлорида.
Синтез AMI04: 4-(этоксиметил)-4-фторпиперидин
[00598] Стадия 1: 1-трет-бутил-4-этил-4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилат
[00599] В круглодонной колбе объемом 100 мл объединяли 1-трет-бутил-4-этилпиперидин-1,4-дикарбоксилат (1 г, 3,89 ммоль) и THF (10 мл). Раствор охлаждали до -78°C и медленно добавляли гексаметилдисилазид натрия (6 мл 1 М раствора THF, 6,00 ммоль) с помощью шприца. Через 60 минут добавляли N-фтор-N-(фенилсульфонил)бензолсульфонамид (2 г, 6,34 ммоль) в THF (3 мл). Через 2 часа добавляли дихлорметан/воду (1:1, 40 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические фракции высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo.
[00600] Стадия 2: трет-бутил-4-фтор-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат
[00601] Раствор 1-трет-бутил-4-этил-4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилата (1,5 г, 5,45 ммоль) в THF (5 мл) охлаждали до 0°C и затем добавляли по каплям 1 М LiAlH4 в THF (3,81 мл, 3,81 ммоль). Реакционную смесь нагревали до RT и перемешивали в течение 2 часов. Добавляли по каплям воду (0,9 мл) в реакционную смесь и затем 2 н. NaOH (0,3 мл). Смесь перемешивали в течение еще 30 минут и затем твердое вещество удаляли путем фильтрации через диатомовую землю и промывали с помощью EtOAc. Фильтрат промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали из ацетонитрила в вакууме несколько раз для удаления воды с получением трет-бутил-4-фтор-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата.
[00602] Стадия 3: трет-бутил-4-(этоксиметил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат
[00603] Обрабатывали трет-бутил-4-фтор-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (30 г, 129 ммоль) сначала гидридом натрия (6,17 г, 154 ммоль) DMF (500 мл), а затем добавляли йодэтан (24,07 г, 154 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 часов. Смесь промывали с помощью H2O и экстрагировали с помощью EtOAc и затем объединенные органические фазы промывали с помощью H2O и солевого раствора. Органическую фракцию высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил-4-(этоксиметил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (26,9 г, 103 ммоль, 80% чистоты).
[00604] Стадия 4: 4-(этоксиметил)-4-фторпиперидин
[00605] Смесь трет-бутил-4-(этоксиметил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (26,9 г, 103 ммоль) в этилацетате (200 мл) подкисляли путем добавления раствора HCl в этилацетате при 0°C. Затем обеспечивали нагревание смеси до 15°C и перемешивали при 15°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением 4-(этоксиметил)-4-фторпиперидина в виде гидрохлоридной соли (15,27 г, 95 ммоль, выход 92%).
Синтез AMI05: 4-фтор-4-(2-метоксиэтоксиметил)пиперидин
[00606] Стадия 1: трет-бутил-4-фтор-4-((2-метоксиэтокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат
[00607] В смесь трет-бутил-4-фтор-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (30 г, 129 ммоль, полученного, как описано в синтезе AMI04) в DMF (400 мл) добавляли гидрид натрия (6,43 г, 161 ммоль) при 0°C. Через 15 минут добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (35,7 г, 257 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при 25°C в течение 12 часов. Смесь гасили с помощью 200 мл водного раствора NH4Cl при 5°C. Органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. После колоночной хроматографии на силикагеле (от петролейного эфира/EtOAc=10:1 до петролейного эфира/EtOAc=2:1) получали трет-бутил-4-фтор-4-((2-метоксиэтокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (20,5 г, 70,4 ммоль, выход 54%).
[00608] Стадия 2: 4-фтор-4-(2-метоксиэтоксиметил)пиперидин
[00609] Раствор трет-бутил-4-фтор-4-((2-метоксиэтокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (20 г, 68,6 ммоль) в 200 мл EtOAc подкисляли с помощью HCl в EtOAc при комнатной температуре. После того, как с помощью TLC на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=1:1) установили, что реакция завершилась, смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли (15 г, 65,9 ммоль, выход 96%).
Синтез AMI07: 4-фтор-4-(метоксиметил)пиперидин
[00610] Стадия 1: трет-бутил-4-фтор-4-(метоксиметил)пиперидин-1-карбоксилат
[00611] В смесь трет-бутил-4-фтор-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (30 г, 129 ммоль, полученного, как описано в синтезе AMI04) и NaH (3,09 г, 129 ммоль) в THF (500 мл) добавляли йодметан (41,9 г, 295 ммоль) при комнатной температуре и затем смесь перемешивали при 25°C в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы промывали водой и солевым раствором. Органическую фракцию высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием петролейным эфиром/EtOAc=2:1 с получением трет-бутил-4-фтор-4-(метоксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (25 г, 101 ммоль, выход 79%).
[00612] Стадия 2: 4-фтор-4-(метоксиметил)пиперидин
[00613] Смесь трет-бутил-4-фтор-4-(метоксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (25 г, 101 ммоль) в EtOAc (300 мл) подкисляли с помощью HCl в EtOAc при 0°C и обеспечивали нагревание смеси до 15°C и ее перемешивали при 15°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли (13 г, 70,8 ммоль, выход 70,0%).
Синтез AMI08: 3-фтор-3-(2-метоксиэтоксиметил)пиперидин
[00614] Стадия 1: трет-бутил-3-фтор-3-((2-метоксиэтокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат
[00615] В смесь трет-бутил-3-фтор-3-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (25 г, 107 ммоль) в THF (300 мл) добавляли NaH (2,57 г, 107 ммоль) при 0°C. Через 15 минут добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (29,8 г, 214 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 часов и затем реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора NH4Cl и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток добавляли на колонку с силикагелем с элюированием гексанами:этилацетатом (2:1) с получением трет-бутил-3-фтор-3-((2-метоксиэтокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (22 г, 76 ммоль, выход 70,5%).
[00616] Стадия 2: 3-фтор-3-(2-метоксиэтоксиметил)пиперидин
[00617] Смесь трет-бутил-3-фтор-3-((2-метоксиэтокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (25 г, 86 ммоль) в EtOAc (200 мл) подкисляли с помощью HCl в EtOAc при 0°C. Обеспечивали нагревание смеси до 15°C и ее перемешивали при 15°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли (15 г, 65,9 ммоль, выход 77%).
Синтез AMI09: 2-(4-гидрокси-4-пиперидил)ацетонитрила гидрохлорид
[00618] Стадия 1: трет-бутил-4-(цианометил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
[00619] Высушенную в пламени круглодонную колбу охлаждали до RT в атмосфере аргона. В колбу вносили 1 М раствор LiHMDS в THF (1,51 мл, 3,02 ммоль, 2,0 экв.) и охлаждали до -78°C (баня с ацетоном/сухим льдом). Затем добавляли по каплям сухой MeCN (157 мкл, 3,02 ммоль, 2,0 экв.) в безводном THF (5 мл) в атмосфере аргона и реакционную смесь перемешивали в течение 45 минут при -78°C. В этот момент добавляли по каплям раствор 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидона (300 мг, 1,51 ммоль, 1,0 экв.) в сухом THF (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и разбавляли этилацетатом. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением трет-бутил-4-(цианометил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата, который применяли как есть на следующей стадии.
[00620] Стадия 2: 2-(4-гидрокси-4-пиперидил)ацетонитрила гидрохлорид
[00621] Растворяли трет-бутил-4-(цианометил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (226 мг, 0,94 ммоль, 1 экв.) в диоксане (2,5 мл). Добавляли 4 М HCl в диоксане (1,41 мл, 1,88 ммоль, 6 экв.) и раствор перемешивали при RT в течение 5 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали как есть без какой-либо дополнительной очистки.
Синтез AMI10: 4-метокси-1,4'-бипиперидин
[00622] Стадия 1: бензил-4-метокси-[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат
[00623] В раствор бензил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата ([19099-93-5], 40 г, 171 ммоль) и 4-метоксипиперидина ([4045-24-3], 24,6 г) в дихлорметане (800 мл) добавляли уксусную кислоту (10,8 мл, 189 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (54,5 г, 257 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 120 минут. Далее смесь промывали насыщенным водным раствором K2CO3. Органическую фазу отделяли и концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования от CH2Cl2 до CH2Cl2/CH3OH (от 100/0 до 97/2,5) с получением указанного в заголовке соединения.
[00624] Стадия 2: 4-метокси-1,4'-бипиперидин
[00625] Растворяли бензил-4-метокси-[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат (23 г, 69 ммоль) в CH3OH (350 мл). Раствор продували с помощью N2 и добавляли 10% Pd/C (7,3 г, 6,9 ммоль). После применения атмосферы H2 с помощью баллона смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Далее смесь фильтровали через диатомовую землю и полученный в результате фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
Синтез AMI11: 1-пиперидин-1-ий-4-илпиперидин-4-карбонитрила хлорид
[00626] Стадия 1: трет-бутил-4-(4-циано-1-пиперидил)пиперидин-1-карбоксилат
[00627] Суспензию 4-цианопиперидина ([4395-98-6], 500 мг, 4,5 ммоль), трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата ([79099-07-3], 900 мг, 4,5 ммоль) и AcOH (0,27 мл) в DCM (66 мл) охлаждали при 0°C. Далее порциями добавляли триацетоксиборогидрид натрия ([56553-60-7], 955 мг, 4,5 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляли с помощью 60 мл воды совместно с 1 н. раствором лимонной кислоты с доведением pH до 3-4. Органический слой отделяли и отбрасывали. Далее водный слой доводили до нейтрального pH насыщенным водным раствором NaHCO3. После экстрагирования с помощью DCM органическую фазу концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
[00628] Стадия 2: 1-пиперидин-1-ий-4-илпиперидин-4-карбонитрила хлорид
[00629] Растворяли трет-бутил-4-(4-циано-1-пиперидил)пиперидин-1-карбоксилат (662 мг, 2,26 ммоль) в DCM и добавляли трифторуксусную кислоту ([76-05-1], 0,93 мл). После перемешивания в течение ночи смесь концентрировали до сухого состояния. Полученный остаток суспендировали в 4 н. HCl в диоксане. После добавления этанола получали суспензию, которую фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде осадка.
Синтез ALC02: (2R)-2-фтор-2-тетрагидропиран-4-илэтанол
[00630] Стадия 1: (2R)-2-фтор-2-тетрагидропиран-4-илацетальдегид
[00631] В смесь (R)-5-бензил-2,2,3-триметилимидазолидин-4-оновой соли дихлоруксусной кислоты (CAS 857303-87-8, 2,71 г, 7,80 ммоль, 0,2 экв.) и N-фтор-N-(фенилсульфонил)бензолсульфонамида (CAS 133745-75-2, 12,30 г, 39 ммоль, 1,0 экв.) в THF (200 мл) и изопропиловом спирте (25 мл) медленно добавляли при -20°C раствор 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетальдегида (5 г, 39 ммоль, CAS 65626-23-5) в THF (25 мл). Смесь перемешивали при -20°C в течение 12 часов, затем разбавляли гексаном (800 мл), охлажденным до -78°C, и фильтровали через оксид кремния, который промывали гексаном. Фильтрат концентрировали с получением (R)-2-фтор-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетальдегида.
[00632] Стадия 2: (2R)-2-фтор-2-тетрагидропиран-4-илэтанол
[00633] В раствор (R)-2-фтор-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетальдегида (4 г, 27,4 ммоль) в дихлорметане (48 мл) и этаноле (40 мл) добавляли борогидрид натрия (CAS 16940-66-2, 2,59 г, 68,4 ммоль, 2,5 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 часов, затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью хроматографии (петролейный эфир, этилат) с получением (2R)-2-фтор-2-тетрагидропиран-4-илэтанола.
Синтез ALC03: 1-[4-фтор-4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]этанон
[00634] Стадия 1: трет-бутил-4-(бромметил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат
[00635] В смесь трет-бутил-4-метиленпиперидин-1-карбоксилата (159635-49-1, 50 г, 253 ммоль) и триэтиламина тригидрофторида (102 г, 634 ммоль) в дихлорметане (1 л) добавляли 1-бромпирролидин-2,5-дион (67,7 г, 380 ммоль) при 0°C. Через 15 минут перемешивание продолжали при 20°C в течение 3 часов. Затем смесь выливали в ледяную воду, нейтрализовали 28% водным раствором аммиака и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты промывали с помощью ~0,1 н. HCl и 5% водного раствора гидрокарбоната натрия, высушивали с помощью сульфата натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением трет-бутил-4-(бромметил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (60,1 г, 203 ммоль, выход 80%).
[00636] Стадия 2: трет-бутил-4-(ацетоксиметил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат
[00637] В смесь трет-бутил-4-(бромметил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (50 г, 169 ммоль) и йодида калия (7,01 г, 42,2 ммоль) в диметилформамиде (1,5 л) добавляли ацетат калия (249 г, 2532 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 120-140°C в течение 12 часов, затем охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с элюированием гексанами:этилацетатом с получением трет-бутил-4-(ацетоксиметил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (42 г, 153 ммоль, выход 90%).
[00638] Стадия 3: (4-фторпиперидин-4-ил)метилацетата гидрохлорид
[00639] В смесь трет-бутил-4-(ацетоксиметил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (50 г, 182 ммоль) в этилацетате (400 мл) добавляли раствор HCl (1 л) при 0°C. Обеспечивали нагревание смеси до 15°C и перемешивали при 15°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток промывали дихлорметаном. Затем осадок собирали путем фильтрации с получением (4-фторпиперидин-4-ил)метилацетата гидрохлорида (33 г, 156 ммоль, выход 86%).
[00640] Стадия 4: (1-ацетил-4-фторпиперидин-4-ил)метилацетат
[00641] В раствор (4-фторпиперидин-4-ил)метилацетата гидрохлорида (30 г, 142 ммоль) и триэтиламина (59,3 мл, 425 ммоль) в дихлорметане (300 мл) добавляли ацетилхлорид (16,69 г, 213 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение ночи при 20°C, затем разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Слой на основе дихлорметана концентрировали с получением неочищенного (1-ацетил-4-фторпиперидин-4-ил)метилацетата (21 г, 97 ммоль, выход 68,2%).
[00642] Стадия 5: 1-[4-фтор-4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]этанон
[00643] Растворяли (1-ацетил-4-фторпиперидин-4-ил)метилацетат (30,8 г, 142 ммоль) в смеси 3:1 THF:вода (400 мл) при 0°C и затем одной порцией добавляли гидроксид лития (6,80 г, 284 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C. Смесь выливали в этилацетат и воду, встряхивали и слои отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Экстракты на основе этилацетата объединяли, высушивали над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с CH2Cl2 и циклогексаном с получением 1-[4-фтор-4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]этанона (19 г, 108 ммоль, выход 76%).
В качестве альтернативы, 1-[4-фтор-4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]этанон может быть получен путем обработки коммерчески доступного (4-фторпиперидин-4-ил)метанола (CAS: 949100-11-2) уксусным ангидридом.
Синтез ALC04: 2-[изопропил(оксетан-3-ил)амино]этанол
[00644] 2-[Изопропил(оксетан-3-ил)амино]этанол может быть получен в результате реакции (изопропиламино)этанола (CAS: 109-56-8) с 1 эквивалентом 3-оксетанона (CAS: 6704-31-0) в растворителе, таком как изопропанол или THF, с восстанавливающим средством, таким как борогидрид натрия или триацетоксиборогидрид натрия, с последующей дистилляцией.
Синтез ALC05: 2-(оксетан-3-илокси)этанол
[00645] Стадия 1: 3-(2-бензилоксиэтокси)оксетан
[00646] Добавляли по каплям 1,0 М бис(триметилсилил)амид лития в THF (31,1 мл, 31,1 ммоль, 1,2 экв.) при RT в раствор оксетан-3-ола (1,92 г, 25,9 ммоль) и ((2-бромэтокси)метил)бензола (6,13 г, 28,5 ммоль, 1,1 экв.) в диоксане (15 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Добавляли DMF (20 мл) вместе с йодидом натрия и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем перемешивали при 70°C в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разделяли между этилацетатом и водным раствором лимонной кислоты. Органический слой дважды промывали солевым раствором, затем высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан и этилацетат) с получением 3-(2-(бензилокси)этокси)оксетана.
[00647] Стадия 2: 2-(оксетан-3-илокси)этанол
[00648] В раствор 3-(2-(бензилокси)этокси)оксетана (1,40 г, 6,72 ммоль) в THF (28 мл) добавляли 20% гидроксид палладия на угле (0,178 г, 0,645 ммоль) в сосуде для реакций под давлением объемом 50 мл и смесь перемешивали в течение 4 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали без катализатора и твердых веществ и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием смесью этилацетата и дихлорметана с получением указанного в заголовке соединения.
Синтез промежуточного соединения BF01: калия трифторидо{[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]метил}борат
[00649] Перемешивали 4-(метоксиметил)пиперидина гидрохлорид ([916317-00-5], 1,0 г, 6,03 ммоль), бромметилтрифторборат калия (1,21 г, 6,03 ммоль), KHCO3 (1,2 г, 12,1 ммоль) и KI (100 мг, 0,6 ммоль) в атмосфере N2 в сухом THF (8 мл) при 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo. Остаток суспендировали в сухом ацетоне и фильтровали. Фильтрат обрабатывали диэтиловым эфиром и полученный в результате осадок собирали путем фильтрации и высушивали с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли как есть на следующей стадии.
Таблица IX. Перечень аминов
Пром. соед.
Структура
Название
И. В.
Способ
MW
Mes
AMI01
<img file="00000306.jpg" he="41" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(метоксиметил)пиперидин-4-ола гидрохлорид
147804-30-6
Конкретный пример
181
AMI02
<img file="00000307.jpg" he="57" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метил]пиперидин-4-ола гидрохлорид
147804-30-6
Конкретный пример
284
AMI03
<img file="00000308.jpg" he="62" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S)-2-фтор-N,N-диметил-2-(4-пиперидил)этанамина гидрохлорид
142374-19-4
Конкретный пример
210
AMI04
<img file="00000309.jpg" he="31" wi="17" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(этоксиметил)-4-фторпиперидин
142851-03-4
Конкретный пример
161
AMI05
<img file="00000310.jpg" he="42" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-фтор-4-(2-метоксиэтоксиметил)пиперидин
614730-97-1
Конкретный пример
191
AMI06955082-95-8 или 955028-84-9 (соль HCl)
<img file="00000311.jpg" he="25" wi="18" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4R)-3-фторпиперидин-4-ол
119
AMI07
<img file="00000312.jpg" he="30" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-фтор-4-(метоксиметил)пиперидин
614730-97-1
Конкретный пример
147
AMI08
<img file="00000313.jpg" he="30" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-фтор-3-(2-метоксиэтоксиметил)пиперидин
1209781-11-2
Конкретный пример
191
AMI09
<img file="00000314.jpg" he="29" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(4-гидрокси-4-пиперидил)ацетонитрила гидрохлорид
79099-07-3
Конкретный пример
140
AMI10
<img file="00000315.jpg" he="14" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метокси-1,4'-бипиперидин
19099-93-5 и 4045-24-3
Конкретный пример
198
AMI11
<img file="00000316.jpg" he="18" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-пиперидин-1-ий-4-илпиперидин-4-карбонитрила хлорид
79099-07-3 и 4395-98-6
Конкретный пример
249
Таблица X. Перечень спиртов
Пром. соед.
Структура
Название
И. В.
Способ
MW
Mes
ALC01
<img file="00000317.jpg" he="31" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S)-2-фтор-2-тетрагидропиран-4-илэтанол
Аналог ALC02
148
ALC02
<img file="00000318.jpg" he="31" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-фтор-2-тетрагидропиран-4-илэтанол
65626-23-5
Конкретный пример
148
ALC03
<img file="00000319.jpg" he="41" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-[4-фтор-4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]этанон
159635-49-1
Конкретный пример
175
ALC04
<img file="00000320.jpg" he="30" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[изопропил(оксетан-3-ил)амино]этанол
Конкретный пример
159
ALC05
<img file="00000321.jpg" he="38" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(оксетан-3-илокси)этанол
Конкретный пример
118
ALC06
<img file="00000322.jpg" he="15" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1-циклобутил-4-пиперидил)метанол
6457-49-4 и 1191-95-3
I18
169
170
ALC07
<img file="00000323.jpg" he="15" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1-циклогексил-4-пиперидил)метанол
6457-49-4 и 108-94-1
I18
197
198
ALC08
<img file="00000324.jpg" he="15" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1-тетрагидропиран-4-ил-4-пиперидил)метанол
6457-49-4 и 29943-42-8
I18
199
200
ALC09
<img file="00000325.jpg" he="15" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1-циклопропил-4-пиперидил)метанол
6457-49-4 и 27374-25-0
I26
155
156
Таблица XI. Перечень солей BF3
Пром. соед.
Структура
Название
И. В.
Способ
MW
Mes
BF01
<img file="00000326.jpg" he="16" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
калия трифторидо{[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]метил}борат
916317-00-5 и 888711-44-2
Конкретный пример
249
NA
Таблица XII. Перечень сложных эфиров
Пром. соед.
Структура
Название
И. В.
Способ
MW
Mes
E001
<img file="00000327.jpg" he="45" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-(3-бромфенил)-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
A242
I9, конкретный пример
548-550
549-551
E002
<img file="00000328.jpg" he="40" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-[3-(азетидин-1-ил)фенил]-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E001, 935670-07-8
I8, конкретный пример
525
526
E003
<img file="00000329.jpg" he="53" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-циклогексил-3-изопропил-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP22,AMP23
I1
478
479
E004
<img file="00000330.jpg" he="38" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-метил-1-фенил-4-(1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP13, 98-77-1
I3
364
365
E005
<img file="00000331.jpg" he="41" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)-1-(3-пирролидин-1-илфенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E001
I8
539
540
E006
<img file="00000332.jpg" he="69" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[4-(диметиламино)фенил]-3-метил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP25,1131-18-6
I1
400
401
E007
<img file="00000333.jpg" he="54" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-изопропил-4-(6-морфолино-3-пиридил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP26,AMP04
I1
471
472
E008
<img file="00000334.jpg" he="37" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-изопропил-1-[3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил]-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E001, 110925-17-2
I8, конкретный пример
555
556
E009
<img file="00000335.jpg" he="51" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-метил-4-(6-морфолино-3-пиридил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP26,1131-18-6
I1
443
444
E010
<img file="00000336.jpg" he="42" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-(4-бромфенил)-3-метил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
A246
I9
435-437
436-438
E011
<img file="00000337.jpg" he="54" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]фенил]-3-метил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E010, 138022-85-2
I10, конкретный пример
455
456
E012
<img file="00000338.jpg" he="38" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-[3-(3,3-диметилазетидин-1-ил)фенил]-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E001, 19816-92-3
I8
553
554
E013
<img file="00000339.jpg" he="36" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-[3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил]-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E001, 116574-74-4
I8
553
558
E014
<img file="00000340.jpg" he="52" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-циклогексил-3-изопропил-4-[6-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-3-пиридил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP10, AMP23
I1
505
506
E015
<img file="00000341.jpg" he="60" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-4-(6-морфолино-3-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP26, AMP06
I1
514
515
E016
<img file="00000342.jpg" he="60" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP22, AMP06
I1
515
516
E017
<img file="00000343.jpg" he="57" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-циклобутил-4-[6-[2-метоксиэтил(метил)амино]-3-пиридил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP08, AMP29
I1
485
486
E018
<img file="00000344.jpg" he="60" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP09, AMP29
I1
506
507
E019
<img file="00000345.jpg" he="53" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-циклобутил-4-[6-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-3-пиридил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP10, AMP29
I1
511
512
E020
<img file="00000346.jpg" he="57" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-циклобутил-4-[4-[2-метоксиэтил(метил)амино]фенил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP11, AMP29
I1
484
485
E021
<img file="00000347.jpg" he="50" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-(4-ацетамидофенил)-1-циклогексил-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP24, AMP23
I1
448
449
E022
<img file="00000348.jpg" he="66" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[4-(4-циано-1-пиперидил)фенил]-1-циклогексил-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP12, AMP23
I1
499
500
E023
<img file="00000349.jpg" he="49" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[4-(4-циано-1-пиперидил)фенил]-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP12, AMP06
I1
536
537
E024
<img file="00000350.jpg" he="48" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-4-[4-[2-метоксиэтил(метил)амино]фенил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP11, AMP06
I1
515
516
E025
<img file="00000351.jpg" he="53" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP09, AMP06
I1
537
538
E026
<img file="00000352.jpg" he="48" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-4-[6-[2-метоксиэтил(метил)амино]-3-пиридил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP08, AMP06
I1
516
517
E027
<img file="00000353.jpg" he="45" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-изопропил-1-(3-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP09, AMP10
I1
579
580
E028
<img file="00000354.jpg" he="42" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-изопропил-4-[6-[2-метоксиэтил(метил)амино]-3-пиридил]-1-(3-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP08, AMP10
I1
558
559
E029
<img file="00000355.jpg" he="39" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-изопропил-4-[6-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-3-пиридил]-1-(3-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP10, AMP10
I1
584
585
E030
<img file="00000356.jpg" he="41" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-изопропил-4-[4-[2-метоксиэтил(метил)амино]фенил]-1-(3-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP11,AMP10
I1
557
558
E031
<img file="00000357.jpg" he="44" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-4-[6-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-3-пиридил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP10, AMP06
I1
542
543
E032
<img file="00000358.jpg" he="44" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-4-[2-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]пиримидин-5-ил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP13, AMP06
I1
543
544
E033
<img file="00000359.jpg" he="45" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-циклогексил-3-циклопропил-4-[6-(диметиламино)-3-пиридил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP20, AMP39
I1
433
434
E034
<img file="00000360.jpg" he="51" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[2-(4-циано-1-пиперидил)пиримидин-5-ил]-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP14, AMP06
I1
538
539
E035
<img file="00000361.jpg" he="45" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-4-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]фенил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP15, AMP06
I1
541
542
E036
<img file="00000362.jpg" he="39" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-изопропил-4-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]фенил]-1-(3-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP15, AMP10
I1
583
584
E037
<img file="00000363.jpg" he="46" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[2-(4-циано-1-пиперидил)пиримидин-5-ил]-3-изопропил-1-(3-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP14, AMP10
I1
580
581
E038
<img file="00000364.jpg" he="43" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]фенил]-3-метил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E010, 69478-75-7
I10
469
470
E039
<img file="00000365.jpg" he="37" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-изопропил-1-(м-толил)-4-(1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP01, 98-77-1
I3
406
407
E040
<img file="00000366.jpg" he="61" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[4-(4-циано-1-пиперидил)фенил]-3-циклобутил-1-циклогексилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP12, AMP35
I1
511
512
E041
<img file="00000367.jpg" he="62" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-циклобутил-1-циклогексилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP09, AMP35
I1
512
513
E042
<img file="00000368.jpg" he="47" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-(4-ацетамидофенил)-1-(3,5-дифторфенил)-3-(1-метоксикарбонилазетидин-3-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E043
I11, конкретный пример
549
550
E043
<img file="00000369.jpg" he="49" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-(4-ацетамидофенил)-3-(азетидин-3-ил)-1-(3,5-дифторфенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E044
Конкретный пример
491
492
E044
<img file="00000370.jpg" he="45" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-(4-ацетамидофенил)-3-(1-трет-бутоксикарбонилазетидин-3-ил)-1-(3,5-дифторфенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP24, AMP40
I1
591
592
E045
<img file="00000371.jpg" he="45" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-изопропил-4-[4-[2-метоксиэтил(метил)амино]фенил]-1-(3-пирролидин-1-илфенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP11, AMP11
I1
541
542
E046
<img file="00000372.jpg" he="39" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-изопропил-4-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]фенил]-1-(3-пирролидин-1-илфенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP15, AMP11
I1
567
568
E047
<img file="00000373.jpg" he="40" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-циклобутил-4-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]фенил]-1-(3-пирролидин-1-илфенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP15, AMP31
I1
580
581
E048
<img file="00000374.jpg" he="39" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)-1-(м-толил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP01, 4045-24-3
I3
436
437
E049
<img file="00000375.jpg" he="62" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[2-(4-циано-1-пиперидил)пиримидин-5-ил]-1-циклогексил-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP14, AMP23
I1
501
502
E050
<img file="00000376.jpg" he="56" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-циклогексил-3-изопропил-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]пиримидин-5-ил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP16, AMP23
I1
480
481
E051
<img file="00000377.jpg" he="51" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-циклогексил-3-изопропил-4-[2-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]пиримидин-5-ил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP13, AMP23
I1
506
507
E052
<img file="00000378.jpg" he="52" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-изопропил-1-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP09, AMP08
I1
562
563
E053
<img file="00000379.jpg" he="46" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-[6-(диметиламино)-2-пиридил]-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP18, AMP18
I1
514
515
E054
<img file="00000380.jpg" he="45" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)-1-[3-(трифторметокси)фенил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E055, 179113-90-7
I4
554
555
E055
<img file="00000381.jpg" he="45" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E056
I15, конкретный пример
394
395
E056
<img file="00000382.jpg" he="40" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-[(2,4-диметоксифенил)метил]-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP18, AMP28
I1
544
545
E057
<img file="00000383.jpg" he="52" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-(3,4-дифторфенил)-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E055
I4
506
507
E058
<img file="00000384.jpg" he="41" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)-1-(6-морфолино-2-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP18, AMP19
I1
556
557
E059
<img file="00000385.jpg" he="40" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-1-(3-фтор-5-метоксифенил)-3-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP17, AMP03
I1
471
472
E060
<img file="00000386.jpg" he="56" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[4-(4-циано-1-пиперидил)фенил]-1-(3,5-дифторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP12, AMP09
I1
529
530
E061
<img file="00000387.jpg" he="51" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[4-(4-циано-1-пиперидил)фенил]-1-(3-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP12, AMP12
I1
511
512
E062
<img file="00000388.jpg" he="48" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-изопропил-4-[4-[2-метоксиэтил(метил)амино]фенил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP11, AMP08
I1
540
541
E063
<img file="00000389.jpg" he="43" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-изопропил-4-[6-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-3-пиридил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP10, AMP08
I1
567
568
E064
<img file="00000390.jpg" he="50" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[2-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]пиримидин-5-ил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP13, AMP13
I1
518
519
E065
<img file="00000391.jpg" he="52" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[4-(4-циано-1-пиперидил)фенил]-3-изопропил-1-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP12, AMP08
I1
561
562
E066
<img file="00000392.jpg" he="38" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)-1-(2-морфолино-4-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP18, AMP21
I1
556
557
E067
<img file="00000393.jpg" he="52" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-(1-метилциклобутил)-4-(4-морфолинофенил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP18, AMP41
I1
496
497
E068
<img file="00000394.jpg" he="62" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[2-(4-циано-1-пиперидил)пиримидин-5-ил]-1-(2,4-дифторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP14, AMP14
I1
531
532
E069
<img file="00000395.jpg" he="61" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-1-(2,4-дифторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP09, AMP14
I1
530
531
E070
<img file="00000396.jpg" he="62" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[4-(4-циано-1-пиперидил)фенил]-1-(2,4-дифторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP12, AMP14
I1
529
530
E071
<img file="00000397.jpg" he="46" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-(4-метокси-1-пиперидил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
420
421
E072
<img file="00000398.jpg" he="58" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP03
I3
479
480
E073
<img file="00000399.jpg" he="57" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-изопропил-1-тетрагидропиран-3-илпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP09, AMP25
I1
502
503
E074
<img file="00000400.jpg" he="39" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-(4-бромфенил)-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
608128-34-3, AMP06
I1
492-494
493-495
E075
<img file="00000401.jpg" he="40" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-(2,2-дифтор-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-3-изопропил-1-(м-толил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP01
I3
454
455
E076
<img file="00000402.jpg" he="45" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-циклогексил-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP04
I3
428
429
E077
<img file="00000403.jpg" he="52" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-(4-изопропокси-1-пиперидил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
448
449
E078
<img file="00000404.jpg" he="52" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-фенил-4-(4-пропокси-1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
448
449
E079
<img file="00000405.jpg" he="48" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-[3-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
434
435
E080
<img file="00000406.jpg" he="65" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
517
518
E081
<img file="00000407.jpg" he="38" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP03
I3
465
466
E082
<img file="00000408.jpg" he="44" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1-(м-толил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP01
I3
450
451
E083
<img file="00000409.jpg" he="33" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-4-(1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP03
I3
435
436
E084
<img file="00000410.jpg" he="47" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-изопропил-1-(2-пирролидин-1-ил-4-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP09, AMP22
I1
564
565
E085
<img file="00000411.jpg" he="45" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-(1-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
432
433
E086
<img file="00000412.jpg" he="40" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-(4-циано-1-пиперидил)-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP03
I3
460
461
E087
<img file="00000413.jpg" he="46" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-изопропил-4-[4-(2-метоксиэтил)-1-пиперидил]-1-(м-толил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP01
I3
464
465
E088
<img file="00000414.jpg" he="34" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-изопропил-4-(3-метокси-1-пиперидил)-1-(м-толил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP01
I3
436
437
E089
<img file="00000415.jpg" he="44" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-изопропил-4-(4-метилсульфонил-1-пиперидил)-1-(м-толил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP01
I3
484
485
E090
<img file="00000416.jpg" he="49" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил-3-изопропокси-4-(4-морфолинофенил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
A256
I17, конкретный пример
500
501
E091
<img file="00000417.jpg" he="54" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP05
I3
426
427
E092
<img file="00000418.jpg" he="56" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP05
I3, конкретный пример
440
441
E093
<img file="00000419.jpg" he="48" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[4-(4-циано-1-пиперидил)фенил]-3-изопропил-1-(2-пирролидин-1-ил-4-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP12, AMP22
I1
563
564
E094
<img file="00000420.jpg" he="37" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-изопропил-4-[2-метоксиэтил(метил)амино]-1-(м-толил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP01
I1
410
411
E095
<img file="00000421.jpg" he="37" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-изопропил-1-(м-толил)-4-(8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP01
I3
462
463
E096
<img file="00000422.jpg" he="51" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-(4-бутокси-1-пиперидил)-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP05
I3
468
467
E097
<img file="00000423.jpg" he="53" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-(4-метокси-4-метил-1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP05
I3
440
441
E098
<img file="00000424.jpg" he="56" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-1-(4-фторфенил)-4-(4-изобутокси-1-пиперидил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP05
I3
468
469
E099
<img file="00000425.jpg" he="53" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-(1-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP05
I3
438
439
E100
<img file="00000426.jpg" he="53" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-[3-(дифторметил)-1-пиперидил]-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP05
I3
446
447
E101
<img file="00000427.jpg" he="55" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-(6-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP05
I3
438
439
E102
<img file="00000428.jpg" he="48" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-(1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP05
I3
452
453
E103
<img file="00000429.jpg" he="42" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-фенил-4-(1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
390
391
E104
<img file="00000430.jpg" he="58" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-[4-(2-метоксиэтил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
448
449
E105
<img file="00000431.jpg" he="46" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-(2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
416
417
E106
<img file="00000432.jpg" he="53" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
434
435
E107
<img file="00000433.jpg" he="44" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-(3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
388
389
E108
<img file="00000434.jpg" he="39" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-(2-бром-4-пиридил)-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E109
I4
501-503
502-504
E109
<img file="00000435.jpg" he="38" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP08
I3
346
347
E110
<img file="00000436.jpg" he="34" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)-1-(2-пирролидин-1-ил-4-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E111
I12, конкретный пример
492
493
E111
<img file="00000437.jpg" he="40" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-(2-фтор-4-пиридил)-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E109
I4, конкретный пример
441
442
E112
<img file="00000438.jpg" he="49" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-циклобутил-1-(2-пирролидин-1-ил-4-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP09, AMP34
I1
576
577
E113
<img file="00000439.jpg" he="50" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-(4-метилсульфонил-1-пиперидил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
468
469
E114
<img file="00000440.jpg" he="53" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-(4-циано-1-пиперидил)-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
415
416
E115
<img file="00000441.jpg" he="49" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-(2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
430
431
E116
<img file="00000442.jpg" he="51" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-[3-(метоксиметил)азетидин-1-ил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
406
407
E117
<img file="00000443.jpg" he="57" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-(3-метоксициклобутил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP09, AMP42
I1
536
537
E118
<img file="00000444.jpg" he="63" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-(3,3-дифторциклобутил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP09, AMP43
I1
542
543
E119
<img file="00000445.jpg" he="62" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-(3,3-диметилциклобутил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP09, AMP44
I1
534
535
E120
<img file="00000446.jpg" he="63" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-(3-фторциклобутил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP09, AMP45
I1
524
525
E121
<img file="00000447.jpg" he="46" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-циклобутил-1-(2-морфолино-4-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP09, AMP33
I1
592
593
E122
<img file="00000448.jpg" he="48" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-(2,2-дифтор-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
438
439
E123
<img file="00000449.jpg" he="47" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-(5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
432
433
E124
<img file="00000450.jpg" he="50" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
432
433
E125
<img file="00000451.jpg" he="44" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-(5-азаспиро[2.5]октан-5-ил)-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
416
417
E126
<img file="00000452.jpg" he="49" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-[2-метоксиэтил(метил)амино]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
394
395
E127
<img file="00000453.jpg" he="62" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-[4-(бензилоксиметил)-1-пиперидил]-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
510
511
E128
<img file="00000454.jpg" he="45" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-(2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-3-циклобутил-1-фенил-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
402
403
E129
<img file="00000455.jpg" he="55" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-(1-метоксикарбонил-3,3a,4,6,7,7a-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E130
I11, конкретный пример
489
490
E130
<img file="00000456.jpg" he="48" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-(1,2,3,3a,4,6,7,7a-октагидропирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E131
Конкретный пример
431
432
E131
<img file="00000457.jpg" he="62" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-(1-трет-бутоксикарбонил-3,3a,4,6,7,7a-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
531
532
E132
<img file="00000458.jpg" he="55" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-(1-ацетил-3,3a,4,6,7,7a-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-3-циклобутил-1-фенил-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E130
I11, конкретный пример
473
474
E133
<img file="00000459.jpg" he="37" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-(6-бром-2-пиридил)-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E109
I5, конкретный пример
501-503
502-504
E134
<img file="00000460.jpg" he="52" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-1-циклогексил-4-[4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP12
I3
414
415
E135
<img file="00000461.jpg" he="55" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-[4-[(1S)-2-(диметиламино)-1-фторэтил]-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02, AMI03
I3
479
480
E136
<img file="00000462.jpg" he="58" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-пиперидил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP05
I3
454
455
E137
<img file="00000463.jpg" he="46" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-(3-фторфенил)-3-изопропил-4-[6-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-3-пиридил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP10, AMP12
I1
517
518
E138
<img file="00000464.jpg" he="45" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-изопропил-1-(2-морфолино-4-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP09, AMP21
I1
580
581
E139
<img file="00000465.jpg" he="56" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-[4-(циклопентокси)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
474
475
E140
<img file="00000466.jpg" he="58" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-[4-(циклогексокси)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
488
489
E141
<img file="00000467.jpg" he="58" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-[4-(циклопропилметокси)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
460
461
E142
<img file="00000468.jpg" he="53" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-(4-циано-1-пиперидил)-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP09
I3
435
436
E143
<img file="00000469.jpg" he="49" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-[4-(1-гидроксиэтил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
434
435
E144
<img file="00000470.jpg" he="55" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-фенил-4-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
502
503
E145
<img file="00000471.jpg" he="56" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[6-[бис(2-метоксиэтил)амино]-3-пиридил]-3-циклобутил-1-фенил-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP23, AMP29
I1
529
530
E146
<img file="00000472.jpg" he="51" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-[4-гидрокси-4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02, AMI01
I3
450
451
E147
<img file="00000473.jpg" he="44" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-(2-фтор-4-пиридил)-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E148
I4
455
456
E148
<img file="00000474.jpg" he="46" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP08
I3
360
361
E149
<img file="00000475.jpg" he="44" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[6-[бис(2-метоксиэтил)амино]-3-пиридил]-3-изопропил-1-(2-морфолино-4-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP23, AMP21
I1
603
604
E150
<img file="00000476.jpg" he="65" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-[4-[(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метил]-4-гидрокси-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02, AMI02
I3
553
554
E151
<img file="00000477.jpg" he="63" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-(3-метилциклобутил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP09, AMP46
I1
520
521
E152
<img file="00000478.jpg" he="38" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-[(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)окси]-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E153
I13, конкретный пример
651
E153
<img file="00000479.jpg" he="64" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-оксо-1-фенил-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP09,70373-98-7
I1
468
469
E154
<img file="00000480.jpg" he="39" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-(циклобутилметил)-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E148
I6, конкретный пример
428
429
E155
<img file="00000481.jpg" he="42" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-изобутил-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E148
I6
416
417
E156
<img file="00000482.jpg" he="62" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP05
I3
479
480
E157
<img file="00000483.jpg" he="48" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1-(1-метил-6-оксопиридазин-3-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E148
I7
468
469
E158
<img file="00000484.jpg" he="46" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
433
434
E159
<img file="00000485.jpg" he="53" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-1-фенил-3-тетрагидрофуран-3-илоксипиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E153
I13
538
539
E160
<img file="00000486.jpg" he="37" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1-(2-морфолинопиримидин-4-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E161
I12
523
524
E161
<img file="00000487.jpg" he="42" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E148
I5
472-474
473-475
E162
<img file="00000488.jpg" he="59" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP05
I3
451
452
E163
<img file="00000489.jpg" he="51" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
448
449
E164
<img file="00000490.jpg" he="51" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-(оксетан-3-илокси)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E153
I13
524
525
E165
<img file="00000491.jpg" he="53" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[2-метоксиэтил(метил)амино]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP05
I3
400
401
E166
<img file="00000492.jpg" he="59" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-пиперидил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP05
I3
454
455
E167
<img file="00000493.jpg" he="55" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E168
I4
466
467
E168
<img file="00000494.jpg" he="43" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E169
I15
372
373
E169
<img file="00000495.jpg" he="36" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-циклобутил-1-[(2,4-диметоксифенил)метил]-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP14
I3
522
523
E170
<img file="00000496.jpg" he="50" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
448
449
E171
<img file="00000497.jpg" he="49" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E172
I16, конкретный пример
453
454
E172
<img file="00000498.jpg" he="38" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-циклобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E173
I15
359
360
E173
<img file="00000499.jpg" he="52" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-циклобутил-1-[(2,4-диметоксифенил)метил]-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP15
I14
509
510
E174
<img file="00000500.jpg" he="54" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP05
I3
439
440
E175
<img file="00000501.jpg" he="63" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[4-(1-метил-4-пиперидил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP05
I3
493
494
E176
<img file="00000502.jpg" he="61" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-[(1-ацетил-4-пиперидил)метокси]-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E177
I11, конкретный пример
468
469
E177
<img file="00000503.jpg" he="58" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-(4-пиперидилметокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
A263
I9
426
427
E178
<img file="00000504.jpg" he="63" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[(1-метоксикарбонил-4-пиперидил)метокси]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E177
I11, конкретный пример
484
485
E179
<img file="00000505.jpg" he="47" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-[4-(цианометил)-4-гидрокси-1-пиперидил]-3-циклобутил-1-фенил-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02, AMI09
I3
445
446
E180
<img file="00000506.jpg" he="51" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-фенил-4-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
473
474
E181
<img file="00000507.jpg" he="41" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-(2-фтор-4-пиридил)-3-изопропил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E182
I4
442
443
E182
<img file="00000508.jpg" he="42" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-изопропил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E183
I15
347
348
E183
<img file="00000509.jpg" he="53" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-[(2,4-диметоксифенил)метил]-3-изопропил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP06
I14, конкретный пример
497
498
E184
<img file="00000510.jpg" he="55" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил)-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP05
I3
469
470
E185
<img file="00000511.jpg" he="64" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-(3-метил-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP05
I3
481
482
E186
<img file="00000512.jpg" he="53" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[3-(трифторметил)пиперазин-1-ил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP05
I3
465
466
E187
<img file="00000513.jpg" he="59" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP05
I3
455
456
E188
<img file="00000514.jpg" he="64" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-(2,4-диоксо-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-ил)-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP05
I3
480
481
E189
<img file="00000515.jpg" he="60" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-[4-(этоксиметил)-4-фтор-1-пиперидил]-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP05, AMI04
I3
472
473
E190
<img file="00000516.jpg" he="72" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-[4-фтор-4-(2-метоксиэтоксиметил)-1-пиперидил]-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP05, AMI05
I3
502
503
E191
<img file="00000517.jpg" he="55" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-[(3R,4R)-3-фтор-4-гидрокси-1-пиперидил]-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP05, AMI06
I3
430
431
E192
<img file="00000518.jpg" he="56" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-[4-фтор-4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP05, AMI07
I3
458
459
E193
<img file="00000519.jpg" he="54" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-[3-фтор-3-(2-метоксиэтоксиметил)-1-пиперидил]-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP05, AMI08
I3
502
503
E194
<img file="00000520.jpg" he="64" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[4-(1-пиперидил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP05
I3
479
480
E195
<img file="00000521.jpg" he="46" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-(2,6-диметил-4-пиридил)-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E148
I4
465
466
E196
<img file="00000522.jpg" he="49" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
440
441
E197
<img file="00000523.jpg" he="57" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E198
Конкретный пример
496
497
E198
<img file="00000524.jpg" he="59" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-(1-трет-бутоксикарбонил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP05
I2, конкретный пример
494
495
E199
<img file="00000525.jpg" he="40" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-(4-азидофенил)-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E074
Конкретный пример
455
456
E352
<img file="00000526.jpg" he="74" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP19
I3
424
425
E353
<img file="00000527.jpg" he="74" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(4-оксопиперидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E352
Конкретный пример
422
423
E354
<img file="00000528.jpg" he="49" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[2-(метоксиметил)морфолин-4-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E353
Конкретный пример
537
538
E355
<img file="00000529.jpg" he="96" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP19, 202991-78-4
I3
534
535
E356
<img file="00000530.jpg" he="96" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(4-метокси-1-пиперидил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP19, AMI10
I3, конкретный пример
522
523
E357
<img file="00000531.jpg" he="72" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02, 683772-11-4
I3,конкретный пример
473
474
E358
<img file="00000532.jpg" he="71" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-(4,4-дифтор[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E353
I18
527
528
E359
<img file="00000533.jpg" he="54" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-[4-(2-цианоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E353
I18
518
519
E360
<img file="00000534.jpg" he="66" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E353
I18
505
506
E361
<img file="00000535.jpg" he="69" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[метил(оксан-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E353
I18
521
522
E362
<img file="00000536.jpg" he="61" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E353
I18
545
546
E363
<img file="00000537.jpg" he="60" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-[4-(3-цианопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E353
I18
502
503
E364
<img file="00000538.jpg" he="52" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-(3-циано[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E353
I18
516
517
E365
<img file="00000539.jpg" he="60" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-(3-фтор[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E353
I18
509
510
E366
<img file="00000540.jpg" he="69" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E353
I18
493
494
E367
<img file="00000541.jpg" he="52" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[3-(трифторметил)[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E353
I18
559
560
E368
<img file="00000542.jpg" he="55" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(3-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E353
I18
521
522
E369
<img file="00000543.jpg" he="59" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-[4-(2,2-диметилморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E353
I18
521
522
E370
<img file="00000544.jpg" he="74" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-{4-[4-(этоксикарбонил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E353
I18
564
565
E371
<img file="00000545.jpg" he="64" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[1-(пропан-2-ил)октагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E514
I33
491
492
E372
<img file="00000546.jpg" he="64" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-(1-циклобутилоктагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E514
I33
503
504
E373
<img file="00000547.jpg" he="64" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[1-(оксетан-3-ил)октагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E514
I33
505
506
E374
<img file="00000548.jpg" he="59" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[1-(оксан-4-ил)октагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E514
I33
533
534
E375
<img file="00000549.jpg" he="71" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-(4-фтор[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E353
I18
509
510
E376
<img file="00000550.jpg" he="47" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E353
I18
495
496
E377
<img file="00000551.jpg" he="66" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP19
I3
493
494
E378
<img file="00000552.jpg" he="66" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP19
I3
491
492
E379
<img file="00000553.jpg" he="59" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(3-гидрокси-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP19
I3
480
481
E380
<img file="00000554.jpg" he="61" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(3-оксо-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E379
I23
478
479
E381
<img file="00000555.jpg" he="88" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[3-(морфолин-4-ил)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E380
I18
533
534
E382
<img file="00000556.jpg" he="63" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP19
I3
521
522
E383
<img file="00000557.jpg" he="52" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-{4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
515
516
E384
<img file="00000558.jpg" he="70" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
514
515
E385
<img file="00000559.jpg" he="54" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-фенил-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
433
434
E388
<img file="00000560.jpg" he="44" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-(2-метоксипиридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E168
I4
479
480
E389
<img file="00000561.jpg" he="46" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E168
I4
484-486
485-487
E390
<img file="00000562.jpg" he="46" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-циклобутил-1-[2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-4-ил]-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E389
Конкретный пример
531
532
E391
<img file="00000563.jpg" he="45" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(оксан-4-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E390
Конкретный пример
533
534
E392
<img file="00000564.jpg" he="50" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-трет-бутил-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP20
I3
469
470
E393
<img file="00000565.jpg" he="45" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E392
Конкретный пример
413
414
E394
<img file="00000566.jpg" he="52" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-циклобутил-1-(2-метоксипиридин-4-ил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E393
I4
520
521
E395
<img file="00000567.jpg" he="55" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-циклобутил-1-(3-метилфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E393
I4
503
504
E396
<img file="00000568.jpg" he="50" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-циклобутил-1-(3-метоксифенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E393
I4
519
520
E397
<img file="00000569.jpg" he="64" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E393
I4
557
558
E398
<img file="00000570.jpg" he="60" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-циклобутил-1-(4-фтор-3-метилфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E393
I4
521
522
E399
<img file="00000571.jpg" he="60" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E393
I4
557
558
E400
<img file="00000572.jpg" he="47" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-{2-[(пропан-2-ил)окси]пиридин-4-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E393
I4
548
549
E401
<img file="00000573.jpg" he="47" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-[2-(бензилокси)пиридин-4-ил]-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E393
I4
596
597
E402
<img file="00000574.jpg" he="54" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-циклобутил-1-(2-гидроксипиридин-4-ил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E401
Конкретный пример
506
507
E403
<img file="00000575.jpg" he="47" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-циклобутил-1-[2-(дифторметокси)пиридин-4-ил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E393
I4
556
557
E404
<img file="00000576.jpg" he="55" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-циклобутил-1-(3-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E393
I4
507
508
E405
<img file="00000577.jpg" he="63" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-циклобутил-1-(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E393
I4
569
570
E406
<img file="00000578.jpg" he="55" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E393
I4
525-527
526-528
E407
<img file="00000579.jpg" he="51" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(оксан-4-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E406
Конкретный пример
574
575
E408
<img file="00000580.jpg" he="58" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-[4-(этоксиметил)-4-фторпиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02, AMI04
I3
466
467
E409
<img file="00000581.jpg" he="66" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-{4-фтор-4-[(2-метоксиэтокси)метил]пиперидин-1-ил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02, AMI05
I3
496
497
E410
<img file="00000582.jpg" he="51" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-{3-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метил]пиперидин-1-ил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02, AMI08
I3
496
497
E411
<img file="00000583.jpg" he="56" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-[4-фтор-4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02, AMI07
I3
452
453
E412
<img file="00000584.jpg" he="62" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-{4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
I3
515
516
E413
<img file="00000585.jpg" he="55" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP19
Конкретный пример
408
409
E414
<img file="00000586.jpg" he="69" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-[1-(4,4-дифторциклогексил)пиперидин-4-ил]-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E413
I18
526
527
E415
<img file="00000587.jpg" he="60" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E413
I18
450
451
E416
<img file="00000588.jpg" he="66" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[1-(оксан-4-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E413
I18
492
493
E417
<img file="00000589.jpg" he="54" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{1-[(оксан-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E413
I18
506
507
E418
<img file="00000590.jpg" he="49" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-{1-[(2,5-диметоксиоксолан-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E413
I18
552
553
E419
<img file="00000591.jpg" he="62" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[1-(3,3,3-трифторпропил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E413
I18
504
505
E421
<img file="00000592.jpg" he="59" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E413
I18
462
463
E422
<img file="00000593.jpg" he="46" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E393
I5
525
526
E424
<img file="00000594.jpg" he="61" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP19
I3
521
522
E425
<img file="00000595.jpg" he="42" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-циклогексил-4-(4-формилфенил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP36, AMP95
Конкретный пример
435
436
E426
<img file="00000596.jpg" he="51" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-циклогексил-4-(4-{[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]метил}фенил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E425
I34, конкретный пример
519
520
E427
<img file="00000597.jpg" he="64" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(3-фторпирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E353
I18
495
496
E428
<img file="00000598.jpg" he="71" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-[4-(3-цианоазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E353
I18
488
489
E429
<img file="00000599.jpg" he="58" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E353
I18
507
508
E430
<img file="00000600.jpg" he="51" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP02
Конкретный пример
445
446
E431
<img file="00000601.jpg" he="51" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E430
Конкретный пример
447
448
E432
<img file="00000602.jpg" he="50" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-(4-оксоциклогексил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E431
Конкретный пример
403
404
E433
<img file="00000603.jpg" he="60" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)циклогексил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E432
I18
474
475
E434
<img file="00000604.jpg" he="75" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E353
I18
534
535
E435
<img file="00000605.jpg" he="50" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-4-(4-{[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E425
I34
547
548
E436
<img file="00000606.jpg" he="46" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-циклогексил-4-{4-[(4-метоксипиперидин-1-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E425
I34
534
535
E437
<img file="00000607.jpg" he="48" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-циклогексил-4-{4-[(5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E425
I34
545
546
E438
<img file="00000608.jpg" he="42" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-{1-циклогексил-6-(этоксикарбонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}бензойная кислота
E425
Конкретный пример
451
452
E439
<img file="00000609.jpg" he="42" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-{4-[5-(трет-бутоксикарбонил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбонил]фенил}-1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E438
I24, конкретный пример
645
646
E440
<img file="00000610.jpg" he="48" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-циклогексил-4-[4-(5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбонил)фенил]-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E438
I24
559
560
E441
<img file="00000611.jpg" he="52" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-циклогексил-4-{4-[3-(диметиламино)азетидин-1-карбонил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E438
I24, конкретный пример
533
534
E442
<img file="00000612.jpg" he="44" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-(4-{[8-(трет-бутоксикарбонил)-2-окса-5,8-диазаспиро[3.5]нонан-5-ил]метил}фенил)-1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E425
I34
647
648
E443
<img file="00000613.jpg" he="49" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-циклогексил-4-{4-[(2-окса-5,8-диазаспиро[3.5]нонан-5-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E442
I25
547
548
E444
<img file="00000614.jpg" he="46" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-1-циклогексил-4-{4-[(8-метил-2-окса-5,8-диазаспиро[3.5]нонан-5-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E443
Конкретный пример
561
562
E445
<img file="00000615.jpg" he="46" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-[4-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)фенил]-1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
ALP38, AMP 95
Конкретный пример
529
530
E460
<img file="00000616.jpg" he="82" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[1-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP19, 436852-25-4
I3
521
522
E461
<img file="00000617.jpg" he="77" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-циклогексил-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP25, 98010-38-9
I3
488
489
E462
<img file="00000618.jpg" he="85" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-циклогексил-4-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP25, 202991-78-4
I3
522
523
E463
<img file="00000619.jpg" he="75" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-[(3S)-4-бензил-3-метилпиперазин-1-ил]-3-циклобутил-1-циклогексил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP25, 511254-92-57
I3
501
502
E464
<img file="00000620.jpg" he="75" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-[(3R)-4-бензил-3-метилпиперазин-1-ил]-3-циклобутил-1-циклогексил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP25, 1588480-39-0
I3
501
502
E465
<img file="00000621.jpg" he="94" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E498
I26, конкретный пример
517
518
E466
<img file="00000622.jpg" he="88" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-(9-циклопропил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E500
I26
517
518
E467
<img file="00000623.jpg" he="80" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP19, 683772-11-5
I3
491
492
E468
<img file="00000624.jpg" he="102" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E498, 6482-24-2
I27
550
551
E469
<img file="00000625.jpg" he="93" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[9-(оксетан-3-ил)-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E500,6704-31-0
I30, конкретный пример
533
534
E470
<img file="00000626.jpg" he="100" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E498,6704-31-0
I30
548
549
E471
<img file="00000627.jpg" he="62" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[(морфолин-4-ил)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP19, 936329-94-1
J13
424
425
E472
<img file="00000628.jpg" he="62" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP19, 1015484-22-6
J13
438
439
E473
<img file="00000629.jpg" he="74" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-1-циклогексил-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E504, 1268340-94-8
J13
493
493
E474
<img file="00000630.jpg" he="74" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-1-циклогексил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E504, 34352-59-5
I28, конкретный пример
519
520
E475
<img file="00000631.jpg" he="76" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-циклогексил-4-[4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP25, 1008-91-9
I3
474
475
E476
<img file="00000632.jpg" he="74" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-(циклобутилокси)-1-циклогексил-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E505,1268340-94-8
J13
504
505
E477
<img file="00000633.jpg" he="81" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-1-циклогексил-4-{4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E504, 4318-42-7
I28
548
549
E478
<img file="00000634.jpg" he="74" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-1-циклогексил-4-{4-[(пиперидин-1-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E504, 1268340-93-7
J13
491
492
E479
<img file="00000635.jpg" he="74" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-1-циклогексил-4-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E504, 1015484-22-6
J13
506
507
E480
<img file="00000636.jpg" he="72" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E504, 888711-53-3
J13
477
477
E481
<img file="00000637.jpg" he="62" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]метил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP19, BF01
J13
466
467
E482
<img file="00000638.jpg" he="80" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-1-циклогексил-4-{4-[(4-циклопропилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E494
I26
531
532
E483
<img file="00000639.jpg" he="85" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-4-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E504, 4318-42-7
I29
519
520
E484
<img file="00000640.jpg" he="87" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-1-циклогексил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)фенил]-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E504, 20327-23-5
I29
517
518
E485
<img file="00000641.jpg" he="98" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-(4-циано[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP19, AMI11
I3
516
517
E486
<img file="00000642.jpg" he="94" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[4-(метоксикарбонил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E498
I31, конкретный пример
550
551
E487
<img file="00000643.jpg" he="94" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E498
I32, конкретный пример
534
535
E488
<img file="00000644.jpg" he="74" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-циклогексил-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP25, 81310-62-5
I3
495
496
E489
<img file="00000645.jpg" he="64" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-циклогексил-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP25, 500357-64-2
I3
509
510
E490
<img file="00000646.jpg" he="77" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-циклогексил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP25, 53617-35-9
I3
481
482
E491
<img file="00000647.jpg" he="88" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP19, 202991-78-4
I3
507
508
E492
<img file="00000648.jpg" he="91" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(4-гидрокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP19, 202991-78-4
I3
507
508
E493
<img file="00000649.jpg" he="85" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP19, 202991-78-4
I3
491
492
E494
<img file="00000650.jpg" he="74" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-1-циклогексил-4-{4-[(пиперазин-1-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E495
I25
491
492
E495
<img file="00000651.jpg" he="91" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-(4-{[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]метил}фенил)-1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E504,936329-97-4
J13
591
592
E498
<img file="00000652.jpg" he="88" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(пиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E499
I25
492
493
E499
<img file="00000653.jpg" he="106" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-{4-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP19, 205059-24-1
I3
592
593
E500
<img file="00000654.jpg" he="77" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-(3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E501
I25
477
478
E501
<img file="00000655.jpg" he="87" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
трет-бутил-9-[3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-6-(метоксикарбонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-карбоксилат
HP19173405-78-2
I3
577
578
E502
<img file="00000656.jpg" he="81" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-1-циклогексил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E504, 109-01-3
I29, конкретный пример
491
492
E503
<img file="00000657.jpg" he="62" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-(4-бромфенил)-1-циклогексил-3-гидрокси-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
436088-86-7 и 608128-34-3
I1,конкретный пример
430
431
E504
<img file="00000658.jpg" he="62" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-(4-бромфенил)-1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E503
I17,конкретный пример
472
472
E505
<img file="00000659.jpg" he="62" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-(4-бромфенил)-3-(циклобутилокси)-1-циклогексил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E503
I17,конкретный пример
504
505
E509
<img file="00000660.jpg" he="67" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
53617-35-9, 16063-69-7, 5006-22-4, 301-01-2,630-08-0
Конкретный пример
399
400
E510
<img file="00000661.jpg" he="77" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-[3-(дифторметокси)фенил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E509
I7,конкретный пример
541
542
E511
<img file="00000662.jpg" he="93" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
AMP96
Конкретный пример
525
526
E513
<img file="00000663.jpg" he="87" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-[1-(трет-бутоксикарбонил)октагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP19
I3
549
550
E514
<img file="00000664.jpg" he="78" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(октагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
E513
I21A
449
450
E515
<img file="00000665.jpg" he="83" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(9-метил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP19, 13323-45-0
I3
491
492
E516
<img file="00000666.jpg" he="86" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-4-[4-(этоксикарбонил)пиперазин-1-ил]-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP19, 120-43-4
I3
481
482
E517
<img file="00000667.jpg" he="93" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(2-метилпропокси)карбонил]пиперазин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
HP19, 23672-96-0
I3
509
510
Способ J1: синтез карбоновых кислот путем омыления сложного эфира
[00650] К промежуточному соединению, представляющему собой сложный эфир (1 экв.), в THF, или в смеси THF/метанол, или в диоксане/воде, или в THF/метаноле/воде при RT добавляют либо 1-2 н. водный раствор гидроксида натрия, либо моногидрат гидроксида лития (от 1 до 5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при температуре, находящейся в диапазоне от RT до 60°C, в течение от 20 минут до нескольких дней (до 8 дней). Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и полученную в результате смесь подкисляют либо 2-6 н. водным раствором HCl, либо уксусной кислотой. Если получают фильтруемую суспензию, то осадок собирают путем фильтрации, промывают водой и высушивают in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяют как есть или дополнительно очищают либо с помощью препаративной HPLC, либо с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. В других случаях смесь разделяют между водой и либо дихлорметаном, либо этилацетатом. Две фазы разделяют и водную фазу необязательно нейтрализуют и затем экстрагируют либо дихлорметаном, либо этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяют как есть или дополнительно очищают либо с помощью препаративной HPLC, либо с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения A056: 4-(4-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-ил)-3-циклобутил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00651] Промежуточное соединение E018 (30,7 г, 60,3 ммоль) растворяли в смеси THF/метанол (1/1; 1 л) и добавляли 2 н. раствор гидроксида натрия (109 мл, 218 ммоль) в воде при RT. Раствор перемешивали в течение 1 часа. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и полученную в результате смесь разбавляли водой (300 мл). Водную фазу подкисляли 2 н. водным раствором HCl (110 мл) и осадок фильтровали, промывали водой и высушивали при 40°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения A285: 3-циклобутил-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00652] Растворяли метил-3-циклобутил-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат (18,39 г, 38,8 ммоль, E357) в смеси тетрагидрофурана (100 мл), метанола (50 мл) и воды (100 мл). В данную смесь добавляли гидрат гидроксида лития (4,89 г, 116 ммоль). Полученную в результате суспензию нагревали при 50°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали с помощью 6 М водного раствора HCl (6 мл) до pH 7. Затем в полученное добавляли воду порциями по 10 мл. После добавления в целом 200 мл воды образовывалось твердое вещество. Твердое вещество собирали путем фильтрации и высушивали до постоянного веса в вакуумной печи при 50°C за 72 часа с получением 14,98 г указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,89 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,52 (t, J=7,9 Гц, 2H), 7,25 (t, J=7,5 Гц, 1H), 4,14 (p, J=8,4 Гц, 1H), 3,56 (dd, J=12,2, 3,7 Гц, 2H), 2,86-2,67 (m, 4H), 2,63 (br s, 4H), 2,53-2,42 (m, 4H), 2,10-1,98 (m, 4H), 1,83-1,68 (m, 5H), 1,63-1,48 (m, 2H); MS (ESI+) масса/заряд 460,2 (M+H)+.
Способ J1A: синтез карбоновых кислот путем омыления сложного эфира
[00653] К промежуточному соединению, представляющему собой сложный эфир (1 экв.), в THF, или в этаноле, или в метаноле, или в смеси указанных растворителей при RT добавляли или 1 н., или 2 н. водный раствор гидроксида натрия 1 (от 1 до 10 экв.). Реакционную смесь перемешивают при RT до наблюдения завершения превращения. Может быть добавлен гидроксид натрия для обеспечения полного превращения исходного вещества, представляющего собой сложный эфир. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и полученную в результате смесь подкисляют 1 н. или 2 н. водным раствором HCl. Если получают фильтруемую суспензию, то осадок собирают путем фильтрации, промывают водой и высушивают in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяют как есть или дополнительно очищают либо с помощью препаративной HPLC, либо с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. В других случаях смесь разделяют между фосфатным буфером (pH 6,2) и либо дихлорметаном, либо хлороформом, либо смесью дихлорметан/изопропанол. Органические фазы разделяют, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяют как есть или дополнительно очищают либо с помощью препаративной HPLC, либо с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Иллюстративный синтез A318a: 3-циклобутил-1-(3-метилфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00654] Сложный эфир E395 (40 мг, 80 мкмоль) растворяли в смеси THF/этанол (1/1; 6 мл) и добавляли 1 н. раствор гидроксида натрия (0,5 мл, 500 мкмоль) в воде при RT. Раствор перемешивали в течение 4 часов. Добавляли 1 н. водный раствор HCl (0,5 мл, 500 мкмоль) и фосфатный буфер (pH 6,2). Растворитель частично удаляли при пониженном давлении и полученную в результате смесь дважды экстрагировали хлороформом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
Способ J2: синтез кислот
A представляет собой либо N, либо CH
A' представляет собой либо Re, либо L1-G3C, как описано в кратком описании изобретения
[00655] Перемешивают алкилиденпируват (1-1,5 экв.) и аминопиразол (1-1,5 экв.) в уксусной кислоте в атмосфере воздуха при значениях температуры, находящихся в диапазоне от RT до температуры возврата флегмы, в течение от 1 часа до нескольких дней. В качестве альтернативы, алкилиденпируват (1-1,5 экв.) и аминопиразол (1-1,5 экв.) в DMF или уксусной кислоте нагревают с помощью микроволнового излучения при 150°C в течение от 20 минут до 2 часов и затем перемешивают в атмосфере воздуха в открытой колбе при значениях температуры, находящихся в диапазоне от RT до 90°C, в течение от 1 часа до нескольких дней, с разбавлением реакционной смеси большим количеством этанола или метанола или без разбавления. Затем реакционную смесь фильтруют и твердое вещество промывают растворителями и высушивают in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяют как есть или очищают путем осаждения, с помощью препаративной HPLC либо с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. В качестве альтернативы, реакционную смесь концентрируют in vacuo с получением неочищенной смеси, которую применяют как есть или дополнительно очищают либо путем осаждения, либо с помощью препаративной HPLC, либо с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения A002: 3-метил-4-(4-морфолинофенил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00656] Вносили ALP01 (261 мг, 1 ммоль, 1 экв.) и 3-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-амин (CAS 1131-18-6, 173 мг, 1 ммоль, 1 экв.) в закрытую пробирку. Добавляли DMF (2 мл) и сосуд закрывали. Реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 150°C в течение 1 часа. Затем после охлаждения до RT сосуд открывали, разбавляли большим количеством этанола и энергично перемешивали в атмосфере воздуха при RT в течение ночи. Полученную в результате суспензию фильтровали. Твердое вещество промывали этанолом и высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.
Способ J3: нуклеофильные замещение спиртами на центральном ядре
[00657] В раствор спирта (3,0 экв.) в безводном THF в атмосфере азота при RT добавляют 60% гидрид натрия в минеральном масле (6,0 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляют промежуточное соединение HP, представляющее собой арилхлорид (1,0 экв.), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут и затем нагревают с обратным холодильником в течение от 1 часа до 24 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0°C, разбавляют гептаном, гасят водой и подкисляют с помощью 2 н. HCl (6,0 экв.). Летучие вещества удаляют in vacuo. Полученный в результате водный остаток фильтруют, твердое вещество промывают водой и смесью гептан/Et2O 1/1 и высушивают in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяют как есть или очищают с помощью хроматографии на силикагеле. В качестве альтернативы, водный остаток разбавляют дихлорметаном. Две фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяют как есть или очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
[00658] В качестве альтернативы, в раствор спирта (2,0 экв.) в безводном DMF добавляют 1 М трет-бутоксид калия (3-4 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение нескольких минут. Затем добавляют промежуточное соединение HP, представляющее собой арилхлорид (1,0 экв.), и потом реакционную смесь нагревают при 40-60°C в течение от 1 часа до 24 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды продукт может быть осажден из соответствующего растворителя или очищен с помощью хроматографии.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения A148: 3-циклобутил-1-фенил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00659] В раствор тетрагидропиран-4-илметанола (CAS: 14774-37-9, 54 мг, 0,457 ммоль, 3,0 экв.) в безводном THF (1 мл) в атмосфере азота добавляли 60% гидрид натрия в минеральном масле (37 мг, 0,915 ммоль, 6,0 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли HP10 (50 мг, 0,152 ммоль, 1,0 экв.), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и затем нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, разбавляли гептаном (1 мл), гасили водой (1 мл) и подкисляли с помощью 2 н. HCl (0,46 мл, 6,0 экв.). Летучие вещества удаляли in vacuo. Полученную в результате водную суспензию разбавляли смесью гептан/Et2O: 1/1 (1 мл) и фильтровали. Твердое вещество промывали водой и смесью гептан/Et2O 1/1 и высушивали in vacuo. Неочищенное твердое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (система элюента: DCM/(DCM/MeOH/AcOH/H2O: 90/10/1/1), градиент от 100/0 до 90/10) с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения A173: 3-циклобутил-4-(3-морфолинопропокси)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00660] 3-морфолинопропан-1-ол (73 мг, 0,50 ммоль) растворяли в безводном DMF (830 мкл), обрабатывали с помощью 1 М KOtBu в THF (830 мкл, 0,83 ммоль), перемешивали три минуты, дополнительно обрабатывали промежуточным соединением HP10 (82 мг, 0,25 ммоль) и нагревали при 50°C в течение приблизительно одного часа. Добавляли еще DMF (570 мкл) и нагревание продолжали в течение ночи. Смесь доводили до комнатной температуры, разбавляли с помощью MeCN и фильтровали при ополаскивании с помощью MeCN. Собранные твердые вещества смешивали с уксусной кислотой в DMSO и разбавляли водой для осаждения твердых веществ, которые собирали путем фильтрации, ополаскивали водой и высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (65 мг). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,38-8,28 (m, 2H), 7,61-7,52 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,36-7,29 (m, 1H), 4,43-4,34 (m, 2H), 4,08-3,98 (m, 1H), 3,62-3,58 (m, 4H), 2,57-2,35 (m, 10H), 2,15-1,89 (m, 4H).
Способ J4: сочетание Бухвальда на центральном ядре
[00661] В дегазированный раствор промежуточного соединения HP, представляющего собой арилхлорид (1,0 экв.), и амина в виде свободного основания или гидрохлоридной соли (1,5 экв.) в безводном THF при RT в атмосфере азота в закрытом сосуде добавляют XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 0,1 экв.) и затем 1 н. LiHMDS в THF (от 3 до 5 экв.). Реакционную смесь продувают азотом и сосуд закрывают. Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение от 1 часа до 24 часов. Затем реакционную смесь охлаждают и летучие вещества удаляют in vacuo. Полученный в результате остаток поглощают дихлорметаном и водой и подкисляют уксусной кислотой. Две фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo. Полученный в результате остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения A216: 3-циклобутил-4-[4-(фторметил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00662] В дегазированный раствор соединения HP10 (64 мг, 0,194 ммоль, 1,0 экв.) и 4-(фторметил)пиперидина гидрохлорида (CAS 259143-04-9, 45 мг, 0,292 ммоль, 1,5 экв.) в безводном THF (2 мл) при RT в атмосфере азота в закрытом сосуде добавляли XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 14 мг, 0,019 ммоль, 0,1 экв.) и затем 1 н. LiHMDS в THF (0,97 мл, 0,97 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь продували азотом и сосуд закрывали. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали и летучие вещества удаляли in vacuo. Полученный в результате остаток поглощали дихлорметаном и водой и подкисляли уксусной кислотой. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный в результате остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: градиент дихлорметан/метанол от 100/0 до 95/5) с получением указанного в заголовке соединения.
Способ J5: сочетание Бухвальда на арильном линкере
R"=H или C1-C6алкил
A=N или CH
LG3=Cl или Br
[00663] В дегазированный раствор пиридилхлорида (1,0 экв.) и амина (1,5 экв.) в безводном THF при RT в атмосфере азота добавляют 1 н. LiHMDS в THF (от 3 до 4,5 экв.) и затем XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение от 1 часа до 24 часов. Смесь гасят уксусной кислотой и разбавляют водой и дихлорметаном. Органический слой отделяют, промывают водой и солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяют как есть или дополнительно очищают с помощью препаративной HPLC или с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Реакция кросс-сочетания может быть выполнена либо с карбоновой кислотой, либо со сложным эфиром. В некоторых случаях исходное вещество, представляющее собой сложный эфир, одновременно гидролизуют до соответствующего продукта карбоновой кислоты при условиях протекания реакции.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения A065: 1-циклогексил-4-[6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-3-пиридил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00664] В дегазированный раствор соединения A250 (75 мг, 0,188 ммоль, 1,0 экв.) и 2,6-диметилморфолина (CAS 141-91-3, 32 мкл, 0,26 ммоль, 1,5 экв.) в безводном THF (0,7 мл) при RT в атмосфере азота добавляли 1 н. LiHMDS в THF (765 мкл, 0,765 ммоль, 4,5 экв.) и затем XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 12,5 мг, 0,017 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь гасили с помощью AcOH и разбавляли водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный в результате остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (система элюента: дихлорметан/метанол, градиент от 100/0 до 95/5) с получением указанного в заголовке соединения.
Способ J6: нуклеофильное замещение на части R1
A=N или CH
[00665] В промежуточное соединение, представляющее собой фторпиридин (1,0 экв.), в безводном DMSO добавляют амин (от 2,0 до 10,0 экв.) и K2CO3 (от 3,0 до 10 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение ночи. Если реакция не завершена, добавляют дополнительное количество амина (от 2,0 до 10 экв.) и K2CO3 (от 0 до 10 экв.) и реакционную смесь перемешивают при 100°C до завершения реакции. Затем реакционную смесь охлаждают до RT, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяют как есть или очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения A179: 3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1-(2-морфолино-4-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00666] К E147 (144 мг, 0,32 ммоль, 1,0 экв.) в безводном DMSO (1,5 мл) добавляли морфолин (56 мкл, 0,64 ммоль, 2,0 экв.) и K2CO3 (133 мг, 0,96 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Добавляли дополнительное количество морфолина (56 мкл, 0,64 ммоль, 2,0 экв.) и K2CO3 (133 мг, 0,96 ммоль, 3,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 24 часов. Затем снова добавляли дополнительное количество морфолина (56 мкл, 0,64 ммоль, 2,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 5 дней. Затем реакционную смесь охлаждали до RT, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный в результате остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (система элюента: дихлорметан/метанол, градиент от 100/0 до 95/5 с 0,1% AcOH) с получением указанного в заголовке соединения.
Способ J7: сочетание Бухвальда на фениле или на галогене гетероарила
A=CH, N
[00667] В дегазированный раствор промежуточного соединения, представляющего собой ароматический бромид (1,0 экв.), и амина в виде свободного основания или гидрохлоридной соли (от 1,5 до 2 экв.) в безводном THF при RT в атмосфере азота в закрывающемся сосуде добавляют XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 0,1 экв.) и затем 1 н. LiHMDS в THF (от 3 до 5 экв.). Реакционную смесь продувают азотом и сосуд закрывают. Реакционную смесь перемешивают при температуре, находящейся в диапазоне от RT до 100°C, в течение от 1 часа до 3 часов. Если реакция не завершена, то добавляют дополнительное количество амина (от 1,0 до 3,0 экв.), LiHMDS (от 1,5 до 6,0 экв.) и XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, от 0,05 до 0,2 экв.) при RT. Реакционную смесь снова продувают азотом и сосуд закрывают. Реакционную смесь перемешивают при температуре, находящейся в диапазоне от RT до 100°C, в течение от 1 часа до 3 часов. Затем реакционную смесь охлаждают и летучие вещества удаляют in vacuo. Полученный в результате остаток поглощают дихлорметаном и водой и подкисляют уксусной кислотой. Две фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo. Полученный в результате остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения A212: 3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)-1-(2-морфолино-4-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00668] В дегазированный раствор соединения A257 (22 мг, 0,046 ммоль, 1,0 экв.) и морфолина (6 мкл, 0,069 ммоль, 1,5 экв.) в безводном THF (1 мл) при RT в атмосфере азота в закрытом сосуде добавляли XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 3 мг, 0,0046 ммоль, 0,1 экв.) и затем 1 н. LiHMDS в THF (138 мкл, 0,138 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь продували азотом и сосуд закрывали. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1,5 часа. Добавляли дополнительное количество морфолина (12 мкл, 0,138 ммоль, 3,0 экв.), 1 н. LiHMDS в THF (276 мкл, 0,276 ммоль, 6,0 экв.) и XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 6 мг, 0,0092 ммоль, 0,2 экв.) при RT. Реакционную смесь снова продували азотом и сосуд закрывали. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждали и летучие вещества удаляли in vacuo. Полученный в результате остаток поглощали дихлорметаном и водой и подкисляли уксусной кислотой. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный в результате остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: градиент дихлорметан/метанол от 100/0 до 90/10 с 0,1% AcOH) с получением указанного в заголовке соединения.
Способ J8: тандемное метилирование и сапонификация
[00669] Добавляют 60% NaH в минеральном масле (6,0 экв.) в раствор сложного эфира/спирта или 2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ила/сложного эфира (1 экв.) в THF. Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 5 минут и добавляют C1-C6алкилгалогенид (6,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 1-24 часов и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением простого эфира/карбоновой кислоты или 1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ила/карбоновой кислоты.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения A162: 1-циклогексил-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00670] Добавляли 60% NaH в минеральном масле (24 мг, 0,60 ммоль, 6,0 экв.) в раствор соединения E134 (42 мг, 0,10 ммоль) в THF (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 5 минут и добавляли метилйодид (0,037 мл, 0,60 ммоль, 6,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 16 часов и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH: от 100/0 до 90/10) с получением указанного в заголовке соединения.
Способ J9: Образование амида или карбамата из амина
или
R"=C1-C6алкил или O-C1-C6алкил
[00671] Гетероциклический амин в положении либо R2, либо R3 может быть введен в реакцию с хлорангидридом или хлорформиатом, растворенным растворителями, такими как дихлорметан, тетрагидрофуран или DMF, при температуре от 0°C до температуры окружающей среды за 0,5-4 часа в присутствии основания третичного амина или основания неорганического карбоната. Реакционную смесь подвергают экстракционной обработке и/или очищают с помощью хроматографии, либо флэш-хроматографии, либо препаративной HPLC.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения A225: 4-[(1-ацетил-4-пиперидил)метокси]-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00672] К A261 в виде соли трифторуксусной кислоты (0,43 г, 0,83 ммоль, 1 экв.) в безводном дихлорметане (10 мл) при 0°C добавляли триэтиламин (0,69 мл, 4,98 ммоль, 6 экв.) и затем ацетилхлорид (CAS 75-36-5, 119 мкл, 1,66 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 1 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и водой. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный в результате остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: градиент дихлорметан/метанол от 100/0 до 95/5) с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения A237: 3-циклобутил-4-[(1-метоксикарбонил-4-пиперидил)метокси]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00673] К A261 в виде соли трифторуксусной кислоты (0,43 г, 0,83 ммоль, 1 эквив.) в безводном дихлорметане (10 мл) при 0°C добавляли триэтиламин (0,69 мл, 4,98 ммоль, 6 экв.) и затем метилхлорформиат (CAS: 79-22-1, 128 мкл, 1,66 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 1 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и водой. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный в результате остаток поглощали смесью THF (1,5 мл), метанола (1,5 мл) и 2 М водного раствора гидроксида натрия (0,17 мл) и перемешивали при RT в течение 1,5 часа. Смесь концентрировали in vacuo. Остаток разбавляли этилацетатом и водой и подкисляли с помощью 1 М HCl (0,34 мл). Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли как есть.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения A249: 1-циклогексил-4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-3-(1-метоксикарбонилазетидин-3-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00674] Добавляли диизопропилэтиламин (0,55 мл, 3,12 ммоль, 6,0 экв.) и DMAP (13 мг, 0,104 ммоль, 0,2 экв.) в раствор соединения A248 (220 мг, 0,52 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (2 мл). Смесь охлаждали до 0°C и добавляли метилхлорформиат (CAS: 79-22-1, 81 мкл, 0,104 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до RT и перемешивали в течение 1,5 часа. Реакционную смесь разделяли между дихлорметаном и водой. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенную органическим фазу высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения.
Способ J10: Нуклеофильное замещение на центральном ядре аминами
LG=Cl, OTf
[00675] Смесь промежуточного соединения HP, представляющего собой хлорид или трифлат (1,0 экв.), амина в виде свободного основания или гидрохлоридной соли (от 1 до 10 экв.) и DIPEA (от 1 до 15 экв.) в безводном ацетонитриле и DMSO или N,N-диметилацетамиде в закрытой пробирке или в круглодонной колбе нагревают при температуре, находящейся в диапазоне от 50 до 130°C, в течение от 1 часа до нескольких дней (до 8 дней). Реакционную смесь охлаждают до RT. Полученный в результате остаток либо очищают путем осаждения или с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения, либо, в качестве альтернативы, разделяют между или дихлорметаном, или этилацетатом и водой. Затем две фазы отделяют и водную фазу экстрагируют либо этилацетатом, либо дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушивают, фильтруют, концентрируют in vacuo и полученную неочищенную смесь либо применяют как есть, либо очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
[00676] В качестве альтернативы, смесь промежуточного соединения HP, представляющего собой хлорид или трифлат (1,0 экв.), амина в виде свободного основания или гидрохлоридной соли (от 1 до 10 экв.) и триэтиламина (от 1 до 15 экв.) в N,N-диметилацетамиде нагревают с помощью микроволнового излучения при температуре, находящейся в диапазоне от 130 до 150°C, в течение 5-20 минут. Добавляли DBU (1 экв.) и реакционную смесь снова нагревали с помощью микроволнового излучения в течение 1-4 часов при 130-150°C. После охлаждения собирали твердые вещества и затем осаждали из растворителя, такого как ацетонитрил.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения A081: 3-циклобутил-1-фенил-4-[4-(1-пиперидил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00677] Суспензию промежуточного соединения HP10 (328 мг, 1,0 ммоль), 1,4'-бипиперидина (253 мг, 1,50 ммоль) и триэтиламина (350 мкл, 2,5 ммоль) в безводном DMA (800 мкл) нагревали в микроволновом синтезаторе Biotage Initiator при 150°C в течение пятнадцати минут. Добавляли DBU (180 мкл, 1,2 ммоль) и реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 150°C в течение одного часа и 45 минут, доводили до комнатной температуры, разбавляли водой (8 мл) и промывали смесью 1:2 EtOAc/MTBE. Водную фазу подкисляли 3 М водным раствором лимонной кислоты (400 мкл) с осаждением продукта, который собирали путем фильтрации, промывали водой и высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (423 мг). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 120 °C) δ ppm 8,32 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,32-7,26 (m, 2H), 4,02 (p, J=8,1 Гц, 1H), 3,63-3,58 (m, 2H), 3,00-2,91 (m, 2H), 2,63-2,57 (m, 4H), 2,56-2,41 (m, 5H), 2,16-1,91 (m, 4H), 1,82-1,69 (m, 2H), 1,60-1,51 (m, 4H), 1,48-1,39 (m, 2H).
Иллюстративный синтез промежуточного соединения A268: 3-циклобутил-4-(4-морфолино-1-пиперидил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00678] Суспензию промежуточного соединения HP10 (230 мг, 0,70 ммоль), 4-(пиперидин-4-ил)морфолина (177 мг, 1,05 ммоль) и триэтиламина (245 мкл, 1,76 ммоль) в безводном DMA (600 мкл) нагревали в микроволновом синтезаторе Biotage Initiator при 140°C в течение пяти минут. Добавляли DBU (105 мкл, 0,70 ммоль) и реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 140°C в течение трех часов, доводили до комнатной температуры и фильтровали через колонку C18 (MeOH/H2O). Фильтрат концентрировали и остаточные твердые вещества промывали с помощью EtOAc, кипятили в MeCN и обеспечивали их охлаждение до комнатной температуры. Твердое вещество собирали путем фильтрации, ополаскивали ацетонитрилом и высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (305 мг). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 90 °C) δ ppm 8,34-8,30 (m, 2H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 4,00 (p, J=8,1 Гц, 1H), 3,62-3,58 (m, 4H), 3,56-3,53 (m, 2H), 2,97-2,89 (m, 1H), 2,76-2,68 (m, 1H), 2,56-2,51 (m, 4H), 2,45-2,41 (m, 3H), 2,11-1,94 (m, 4H), 1,85-1,77 (m, 1H), 1,74-1,63 (m, 2H), 1,55-1,44 (m, 1H).
Иллюстративный синтез промежуточного соединения A270: 3-циклобутил-4-[4-(2-морфолиноэтил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00679] Суспензию промежуточного соединения HP10 (164 мг, 0,50 ммоль), 4-(2-(пиперидин-4-ил)этил)морфолина (149 мг, 0,75 ммоль) и триэтиламина (175 мкл, 1,26 ммоль) в безводном DMA (400 мкл) нагревали в микроволновом синтезаторе Biotage Initiator при 150°C в течение пятнадцати минут. Добавляли DBU (90 мкл, 0,60 ммоль) и реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 150°C в течение одного часа, доводили до комнатной температуры, разбавляли водой (8 мл) и концентрировали. Остаток суспендировали в ацетонитриле и твердые вещества собирали путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (155 мг).
Иллюстративный синтез промежуточного соединения A284: 3-циклобутил-4-[(3R)-3-(гидроксиметил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00680] Суспензию 4-хлор-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (HP10, 164 мг, 0,50 ммоль), (R)-пиперидин-3-илметанола (86 мг, 0,75 ммоль) и триэтиламина (175 мкл, 1,26 ммоль) в безводном DMA (400 мкл) нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение пятнадцати минут. Добавляли DBU (90 мкл, 0,60 ммоль) и реакционную смесь нагревали в реакторе при 150°C в течение одного часа, доводили до комнатной температуры, разбавляли водой (8 мл), концентрировали и очищали с помощью препаративной HPLC на колонке Waters T3 (30 мм × 100 мм) с градиентом от 20 до 100% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония с получением указанного в заголовке соединения (156 мг). 1H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ ppm 7,84 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,21-7,13 (m, 3H), 6,92 (t, J=7,4 Гц, 1H), 3,81 (tt, J=8,5, 8,4 Гц, 1H), 3,54-3,46 (m, 1H), 3,43-3,20 (m, 3H), 2,57-2,24 (m, 6H), 2,04-1,88 (m, 2H), 1,84-1,71 (m, 1H), 1,63-1,49 (m, 3H), 0,95-0,79 (m, 1H).
Иллюстративный синтез промежуточного соединения A408: 1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00681] Суспензию 4-хлор-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (267 мг, 0,80 ммоль, HP11), 4-морфолинопиперидина (204 мг, 1,2 ммоль) и триэтиламина (280 мкл, 2,0 ммоль) в безводном DMA (700 мкл) нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение пятнадцати минут. Добавляли DBU (145 мкл, 0,96 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 150°C два часа, доводили до комнатной температуры, разбавляли водой (7 мл) и дважды промывали смесью 1:2 EtOAc/MTBE. Водную фазу подкисляли водным раствором лимонной кислоты до pH 5 и твердые вещества собирали путем фильтрации, промывали водой и высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез соединения A413: 3-циклобутил-4-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00682] В раствор соединения HP10 (0,502 г, 1,532 ммоль) и 4-пиперидинметанола (0,441 г, 3,83 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (DMA, 1,5 мл) добавляли диизопропилэтиламин (1,5 мл, 8,59 ммоль) и затем реакционную смесь перемешивали при 150°C в течение 12 часов. затем реакционную смесь разделяли между дихлорметаном и 1 н. HCl. Органическую фракцию отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле с градиентом элюирования 0-5% MeOH/DCM с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,41 (qd, J=12,2, 3,7 Гц, 2H), 1,60 (dtdd, J=13,2, 10,0, 6,2, 3,6 Гц, 1H), 1,83 (dd, J=13,3, 3,4 Гц, 2H), 1,87-2,12 (m, 3H), 2,36 (dtd, J=11,8, 8,5, 3,1 Гц, 2H), 2,51 (dd, J=9,3, 2,3 Гц, 1H), 2,76-2,96 (m, 2H), 3,54 (dd, J=9,4, 6,2 Гц, 2H), 3,94 (p, J=8,4 Гц, 1H), 4,55 (s, 1H), 7,24-7,33 (m, 2H), 7,47-7,58 (m, 2H), 8,30 (d, J=8,0 Гц, 2H).
Способ J11: Тандемное нуклеофильное замещение/сапонификация
Rm: изопропил, этил
[00683] Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир (1 экв.), суспендировали в смеси спирта, подходящего для нуклеофильного замещения, и THF. Добавляют 1 н. NaOH (от 17 до 19 экв.) и реакционную смесь перемешивают при RT или 50°C до наблюдения полного превращения. Добавляют 1 н. HCl (2 экв.) и раствор фосфатного буфера (pH 6,2). Смесь концентрируют при пониженном давлении и неочищенный остаток разделяют между водой и дихлорметаном. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез A343: 3-циклобутил-1-(2-этоксипиримидин-4-ил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00684] Промежуточное соединение E422, представляющее собой сложный эфир (30 мг, 57 мкмоль), суспендировали в смеси этанола (8 мл) и THF (3 мл). Добавляли 1 н. NaOH (1 мл, 1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при RT в течение 2 часов. Добавляли 1 н. HCl (1 мл, 1 ммоль) и раствор фосфатного буфера (pH 6,2, 5 мл). Смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный остаток разделяли между водой и дихлорметаном. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения A343.
Способ J12: SNAr на фторпиридине
[00685] Нагревают (6-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновую кислоту (1 экв.) вместе с амином (1,05 экв.) и DIPEA (1,25 экв.) в NMP при 100°C в течение 18 часов. Смесь разбавляют с помощью EtOAc и воды. После выделения органического слоя и последующего концентрирования получали требуемый продукт.
Иллюстративный синтез соединения A405: 3-циклобутил-1-циклогексил-4-[6-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-пиридин-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00686] Нагревали 3-циклобутил-1-циклогексил-4-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновую кислоту (200 мг, 0,51 ммоль) совместно с 1-циклопропилпиперазином ([20327-23-5], 64 мкл, 0,53 ммоль) и DIPEA (110 мкл, 0,64 ммоль) в NMP (2 мл) при 100°C в течение 18 часов. Смесь разбавляли с помощью EtOAc и воды. После выделения органического слоя и последующего концентрирования получали указанное в заголовке соединение.
Способ J13: Сочетание Судзуки с солями алкил-BF3
LG3 представляет собой уходящую группу, подходящую для реакции сочетания
Gx представляет собой -G3B или -G3B-L1-G3C
[00687] Смешивали арилгалогенид (1 экв.) вместе с солью алкил-BF3 (1,5 экв.), Pd(dppf)Cl2•DCM (CAS 95464-05-4, 0,05 экв.) и Cs2CO3 (3 экв.) в смеси THF/H2O (10/1). Смесь помещают в атмосферу N2 и нагревали при 80°C в течение ночи.
[00688] Если способ проводят на сложном эфире, то сложный эфир затем может быть гидролизован до кислоты путем добавления LiOH (2 экв.) и нагревания при 50°C. Указанное в заголовке соединение выделяют путем подкисления лимонной кислотой до pH=6 и экстрагирования с помощью EtOAc. После концентрирования с возможной последующей очисткой с помощью хроматографии получали указанное в заголовке соединение.
Иллюстративный синтез соединения A361: 3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-илметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00689] Смешивали HP19 (352 мг, 0,98 ммоль) вместе с трифторидо{[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]метил}боратом калия (426 мг, 1,47 ммоль), Pd(dppf)Cl2•DCM (CAS 95464-05-4, 40 мг, 0,05 ммоль) и Cs2CO3 (959 мг, 2,94 ммоль) в смеси THF/H2O (10/1, 5 мл). Смесь помещали в атмосферу N2 и нагревали при 80°C в течение ночи. Далее добавляли LiOH (82 мг, 2 ммоль) и смесь нагревали при 50°C. Указанное в заголовке соединение выделяли путем подкисления лимонной кислотой до pH=6 и экстрагирования с помощью EtOAc. После концентрирования с последующей автоматизированной очисткой с помощью препаративной хроматографии получали указанное в заголовке соединение.
Способ J14: Сочетание Судзуки и последующий гидролиз
[00690] Арилхлорид (1 экв.) смешивают со сложным эфиром бороновой кислоты (или с кислотой) (1,5 экв.), Pd(dppf)Cl2•DCM (CAS 95464-05-4, 0,1 экв.) и DIPEA (3 экв.) в смеси вода/диоксан (1/2). Полученную в результате смесь перемешивают при 120°C в течение 18 часов. Далее добавляют LiOH (2 экв.) и смесь нагревают при 40°C. После подкисления 2 М раствором HCl при экстрагировании с помощью EtOAc получают органическую фазу, которую концентрируют с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез соединения A365: 3-циклобутил-1-циклогексил-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00691] Промежуточное соединение HP25 (140 мг, 0,40 ммоль), 4-(2-морфолиноэтил)фенилбороновую кислоту (142 мг, 0,60 ммоль, CAS №1150114-55-8), Pd(dppf)2Cl2 (33 мг, 0,04 ммоль) и DIPEA (211 мкл, 1,20 ммоль) нагревали при 120°C в смеси воды и диоксана (3 мл, вода/диоксан 1:2). После перемешивания в течение ночи добавляли LiOH (34 мг, 0,81 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при 40°C до завершения гидролиза. Далее смесь разбавляли с помощью EtOAc и воды. После отделения водную фазу подкисляли с помощью 2 н. HCl и затем экстрагировали с помощью DCM. Полученную органическую фазу высушивали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
Синтез A271: 4-[(3aR,7aS)-1-ацетил-3,3a,4,6,7,7a-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00692] Стадия 1: rac-4-[(3aR,7aS)-1-(трет-бутоксикарбонил)октагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-3-циклобутил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00693] Промежуточное соединение HP10 (164 мг, 0,50 ммоль), трет-бутил-rac-(3aR,7aS)-октагидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-карбоксилат (181 мг, 0,80 ммоль, CAS №848410-13-9) и диизопропилэтиламин (175 мкл, 1,0 ммоль) нагревали в DMSO (350 мкл) при 120°C в течение дня, доводили до комнатной температуры и разделяли между EtOAc и смесью 2:1 вода/солевой раствор (600 мкл). Водную фазу отделяли, три раза экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические фазы подкисляли с помощью TFA, концентрировали и хроматографировали на силикагеле (0,1% TFA в смеси 1:1 EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (274 мг). 1H ЯМР (501 МГц, метанол-d4) δ ppm 1,50 (s, 9H), 1,94 2,27 (m, 6H), 2,42-2,51 (m, 2H), 2,52-2,66 (m, 3H), 2,95-3,06 (m, 1H), 3,37-3,58 (m, 5H), 3,94-4,00 (m, 1H), 4,02-4,07 (m, 1H), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,50-7,55 (m, 2H), 8,24-8,28 (m, 2H).
[00694] Стадия 2: натрия rac-3-циклобутил-4-[(3aR,7aS)-октагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00695] Растворяли rac-4-[(3aR,7aS)-1-(трет-бутоксикарбонил)октагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-3-циклобутил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновую кислоту (1,00 г, <1,9 ммоль) в безводном CH2Cl2 (8,0 мл), обрабатывали с помощью TFA (2,0 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов и затем концентрировали. Остаток повторно растворяли в CH2Cl2, обрабатывали водным раствором K2HPO4 и повышали его основность до pH 11+ водным раствором NaOH. Добавляли солевой раствор и смесь экстрагировали с помощью 10% MeOH/CH2Cl2. Отделенную органическую фазу высушивали (Na2SO4), пропускали через короткую колонку с Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (452 мг). 1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ ppm 1,69-1,77 (m, 1H), 1,98-2,21 (m, 5H), 2,40-2,66 (m, 6H), 2,94-3,01 (m, 2H), 3,15-3,3 (m, 3H), 3,32-3,36 (m, 1H), 4,07-4,15 (m, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,47-7,51 (m, 2H), 8,35-8,38 (m, 2H); MS (ESI) масса/заряд 418 (M+H)+.
[00696] Стадия 3: 4-[(3aR,7aS)-1-ацетил-3,3a,4,6,7,7a-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00697] Суспендировали rac-3-циклобутил-4-[(3aR,7aS)-октагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат натрия (209 мг, 0,50 ммоль) и N-метилморфолин (220 мкл, 2,0 ммоль) в DMF (2,5 мл) и охлаждали на бане с ледяной водой. Добавляли по каплям раствор ацетилхлорида (50 мкл, 0,70 ммоль) в дихлорметане (500 мкл) и смесь перемешивали в течение двух минут, после чего удаляли баню. Мутный раствор перемешивали еще тридцать минут при комнатной температуре, после чего разбавляли с помощью EtOAc и помещали непосредственно на силикагель для хроматографии (EtOAc, затем от 0 до 20% MeOH/MeCN, затем 0,1% TFA/19,9% MeOH/80% MeCN) с получением rac-4-[(3aR,7aS)-1-ацетилоктагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-3-циклобутил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (236 мг).
[00698] Затем рацемат подвергали препаративной сверхкритической флюидной хроматографии, настроенной на поддержание максимального обратного давления 100 МПа, с использованием колонки Chiralcel OJ-H (21×250 мм), на образце с концентрацией 10 мг/мл в метаноле, с использованием 35% метанола в CO2 при расходе 45 мл/минута с получением обоих энантиомеров раздельно. Первый элюированный энантиомер (время удержания=5,4 минуты) и второй элюированный энантиомер (время удержания=7,4 минуты) в качестве указанного в заголовке соединения (произвольно заданная стереохимия). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 120 °C) δ ppm 1,98 (s, 3H), 1,88-2,22 (m, 6H), 2,40-2,59 (m, 4H), 2,98-3,07 (m, 1H), 3,15-3,19 (m, 1H), 3,31-3,61 (m, 4H), 3,78-3,83 (m, 1H), 3,99-4,13 (m, 2H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,49-7,55 (m, 2H), 8,29-8,35 (m, 2H).
Синтез A222: 4-(4-морфолинофенил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00699] Объединяли 4-(4-морфолинил)бензальдегид (CAS 1204-86-0, 241 мг, 1,26 ммоль, 1 экв.), пировиноградную кислоту (CAS 127-17-3, 88 мкл, 1,26 ммоль, 1 экв.) и 5-амино-1-фенилпиразол (CAS 826-85-7, 200 мг, 1,26 ммоль, 1 экв.) в закрытой пробирке. Добавляли уксусную кислоту (5 мл) и сосуд закрывали. Реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 160°C в течение 20 минут. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали in vacuo. Полученный в результате остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения.
Таблица XIII. Перечень кислот
Пром. соед.
Структура
Название
И. В.
Способ
MW
Mes
A001
<img file="00000712.jpg" he="68" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-метоксифенил)-3-метил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
/
926282-55-5
/
/
A002
<img file="00000713.jpg" he="79" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-метил-4-(4-морфолинофенил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP01, 1131-18-6
J2, конкретный пример
414
415
A003
<img file="00000714.jpg" he="67" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-метоксифенил)-3-метил-1-(м-толил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP06, 92721-83-0
J2
373
374
A004
<img file="00000715.jpg" he="74" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(3-хлор-4-метилфенил)-4-(4-метоксифенил)-3-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP06, 866472-29-9
J2
407
408
A005
<img file="00000716.jpg" he="68" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[4-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP02, AMP04
J2
400
401
A006
<img file="00000717.jpg" he="69" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-диметиламинофенил)-3-метил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E006
J1
372
373
A007
<img file="00000718.jpg" he="84" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(3,5-дифторфенил)-3-метил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP01, 1232796-65-4
J2
450
451
A008
<img file="00000719.jpg" he="79" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(3-хлорфенил)-3-метил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP01, 40401-41-0
J2
448
449
A009
<img file="00000720.jpg" he="79" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(3-фторфенил)-3-метил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP01, 105438-45-7
J2
432
433
A010
<img file="00000721.jpg" he="82" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(3-метоксифенил)-3-метил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP01, 92721-94-3
J2
444
445
A011
<img file="00000722.jpg" he="84" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-метил-4-(4-морфолинофенил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP01, 345-07-3
J2
482
483
A012
<img file="00000723.jpg" he="83" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(3,5-диметилфенил)-3-метил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP01, 890010-89-6
J2
442
443
A013
<img file="00000724.jpg" he="99" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-метил-4-(4-морфолинофенил)-1-[4-(трифторметокси)фенил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP01, 497141-59-0
J2
414
415
A014
<img file="00000725.jpg" he="79" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-метил-4-(4-морфолинофенил)-1-[3-(трифторметокси)фенил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP01, AMP01
J2
498
499
A015
<img file="00000726.jpg" he="87" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(3,4-дифторфенил)-3-метил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP01, AMP02
J2
450
451
A016
<img file="00000727.jpg" he="79" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-метил-4-(6-морфолино-3-пиридил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E009
J1
415
416
A017
<img file="00000728.jpg" he="72" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-диметиламинофенил)-3-метил-1-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP02, 345-07-3
J2
440
441
A018
<img file="00000729.jpg" he="68" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
циклогексил-4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP03, AMP23
J2
408
409
A019
<img file="00000730.jpg" he="76" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[4-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-1-(6-метокси-3-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP02, AMP16
J2
431
432
A020
<img file="00000731.jpg" he="79" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)-1-тетрагидропиран-3-илпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP01, AMP25
J2
450
451
A021
<img file="00000732.jpg" he="83" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]фенил]-3-метил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E011
J1
427
428
A022
<img file="00000733.jpg" he="79" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-3-метил-4-(6-морфолино-3-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP05, 56547-82-1
J2
421
422
A023
<img file="00000734.jpg" he="68" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-3-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP03, 56547-82-1
J2
380
381
A024
<img file="00000735.jpg" he="70" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-[3-(диметиламино)фенил]-4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP03, AMP06
J2
445
446
A025
<img file="00000736.jpg" he="79" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP04, AMP04
J2
444
445
A026
<img file="00000737.jpg" he="79" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E003
J1
450
451
A027
<img file="00000738.jpg" he="66" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклопентил-4-[6-(диметиламино)-3-пиридил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP21, AMP26
J2
393
394
A028
<img file="00000739.jpg" he="90" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E016
J1
487
488
A029
<img file="00000740.jpg" he="90" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-4-(6-морфолино-3-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E015
J1
486
487
A030
<img file="00000741.jpg" he="72" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-3-изопропил-1-(3-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP03, AMP10
J2
487
488
A031
<img file="00000742.jpg" he="72" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-(диметиламино)-3-пиридил]-3-изопропил-1-(3-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP21, AMP10
J2
486
487
A032
<img file="00000743.jpg" he="68" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-4-[6-(диметиламино)-3-пиридил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP21, AMP23
J2
407
408
A033
<img file="00000744.jpg" he="84" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-метил-4-(6-морфолино-3-пиридил)-1-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP05, 345-07-3
J2
483
484
A034
<img file="00000745.jpg" he="87" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2,4-дифторфенил)-3-метил-4-(6-морфолино-3-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP05, 380569-79-9
J2
451
452
A035
<img file="00000746.jpg" he="87" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2,4-дифторфенил)-3-метил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP01, 380569-79-9
J2
450
451
A036
<img file="00000747.jpg" he="58" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-метил-1-фенил-4-(1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E004
J1
336
337
A037
<img file="00000748.jpg" he="79" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-(4-морфолинофенил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP01, AMP29
J2
454
455
A038
<img file="00000749.jpg" he="79" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-[3-(азетидин-1-ил)фенил]-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E002
J1
497
498
A039
<img file="00000750.jpg" he="79" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)-1-(3-пирролидин-1-илфенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E005
J1
511
512
A040
<img file="00000751.jpg" he="87" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4,4-дифторциклогексил)-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP01, AMP24
J2
484
485
A041
<img file="00000752.jpg" he="82" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-[3-(3,3-диметилазетидин-1-ил)фенил]-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E012
J1
525
526
A042
<img file="00000753.jpg" he="57" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-1-(м-толил)-4-(1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E039
J1
378
379
A043
<img file="00000754.jpg" he="85" wi="76" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-1-[3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил]-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E008
J1
527
528
A044
<img file="00000755.jpg" he="81" wi="76" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-[3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил]-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E013
J1
529
530
A045
<img file="00000756.jpg" he="78" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-3-изопропил-4-[6-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-3-пиридил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E014
J1
477
478
A046
<img file="00000757.jpg" he="75" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-ацетамидофенил)-1-циклогексил-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E021
J1
420
421
A047
<img file="00000758.jpg" he="91" wi="76" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-1-[3-[2-метоксиэтил(метил)амино]фенил]-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
A242
J7
529
530
A048
<img file="00000759.jpg" he="96" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[4-(4-циано-1-пиперидил)фенил]-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E023
J1
508
509
A049
<img file="00000760.jpg" he="88" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-4-[4-[2-метоксиэтил(метил)амино]фенил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E024
J1
487
488
A050
<img file="00000761.jpg" he="96" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E025
J1
509
510
A051
<img file="00000762.jpg" he="88" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-4-[6-[2-метоксиэтил(метил)амино]-3-пиридил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E026
J1
488
489
A052
<img file="00000763.jpg" he="97" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-изопропил-1-(3-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E027
J1
551
552
A053
<img file="00000764.jpg" he="89" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-4-[6-[2-метоксиэтил(метил)амино]-3-пиридил]-1-(3-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E028
J1
530
531
A054
<img file="00000765.jpg" he="84" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-4-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-пиридил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
A250
J5
469
470
A055
<img file="00000766.jpg" he="85" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[6-[2-метоксиэтил(метил)амино]-3-пиридил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E017
J1
457
458
A056
<img file="00000767.jpg" he="94" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E018
J1, конкретный пример
478
479
A057
<img file="00000768.jpg" he="78" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[6-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-3-пиридил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E019
J1
483
484
A058
<img file="00000769.jpg" he="85" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-[2-метоксиэтил(метил)амино]фенил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E020
J1
456
457
A059
<img file="00000770.jpg" he="94" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[4-(4-циано-1-пиперидил)фенил]-1-циклогексил-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E022
J1
471
472
A060
<img file="00000771.jpg" he="82" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-4-[6-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-3-пиридил]-1-(3-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E029
J1
556
557
A061
<img file="00000772.jpg" he="89" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-4-[4-[2-метоксиэтил(метил)амино]фенил]-1-(3-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E030
J1
529
530
A062
<img file="00000773.jpg" he="81" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-4-[6-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-3-пиридил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E031
J1
514
515
A063
<img file="00000774.jpg" he="59" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-4-(3-метокси-1-пиперидил)-1-(м-толил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E088
J1
408
409
A064
<img file="00000775.jpg" he="68" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)-1-(м-толил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E048
J1
408
409
A065
<img file="00000776.jpg" he="80" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-4-[6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-3-пиридил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
A250
J5, конкретный пример
477
478
A066
<img file="00000777.jpg" he="83" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-4-[6-(2,2-диметилморфолин-4-ил)-3-пиридил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
A250
J5
477
478
A067
<img file="00000778.jpg" he="96" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[2-(4-циано-1-пиперидил)пиримидин-5-ил]-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E034
J1
510
511
A068
<img file="00000779.jpg" he="81" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-4-[2-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]пиримидин-5-ил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E032
J1
515
516
A069
<img file="00000780.jpg" he="81" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)-1-(2-морфолино-4-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E066
J1
528
529
A070
<img file="00000781.jpg" he="93" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-(4-циано-4-метил-1-пиперидил)-3-пиридил]-1-циклогексил-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
A250
J5
486
487
A071
<img file="00000782.jpg" he="97" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[2-(4-циано-1-пиперидил)пиримидин-5-ил]-3-изопропил-1-(3-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E037
J1
552
553
A072
<img file="00000783.jpg" he="81" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-4-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]фенил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E035
J1
513
514
A073
<img file="00000784.jpg" he="83" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-4-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]фенил]-1-(3-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E036
J1
555
556
A074
<img file="00000785.jpg" he="65" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-4-[2-метоксиэтил(метил)амино]-1-(м-толил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E094
J1
382
383
A075
<img file="00000786.jpg" he="87" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]фенил]-3-метил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E038
J1
441
442
A076
<img file="00000787.jpg" he="93" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[4-(4-циано-1-пиперидил)фенил]-3-циклобутил-1-циклогексилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E040
J1
483
484
A077
<img file="00000788.jpg" he="93" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-циклобутил-1-циклогексилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E041
J1
484
485
A078
<img file="00000789.jpg" he="81" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-ацетамидофенил)-1-(3,5-дифторфенил)-3-(1-метоксикарбонилазетидин-3-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E042
J1
521
522
A079
<img file="00000790.jpg" he="80" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-4-[6-(3-фтор-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
A250
J5
465
466
A080
<img file="00000791.jpg" he="87" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-3-изопропил-4-[6-(3-метоксипирролидин-1-ил)-3-пиридил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
A250
J5
463
464
A081
<img file="00000792.jpg" he="59" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-фенил-4-[4-(1-пиперидил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP10
J10, конкретный пример
459
460
A082
<img file="00000793.jpg" he="74" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1-(м-толил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E082
J1
422
423
A083
<img file="00000794.jpg" he="78" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-4-[4-(2-метоксиэтил)-1-пиперидил]-1-(м-толил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E087
J1
436
437
A084
<img file="00000795.jpg" he="93" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[2-(4-циано-1-пиперидил)пиримидин-5-ил]-1-циклогексил-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E049
J1
473
474
A085
<img file="00000796.jpg" he="78" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-3-изопропил-4-[2-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]пиримидин-5-ил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E051
J1
478
479
A086
<img file="00000797.jpg" he="85" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-3-изопропил-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]пиримидин-5-ил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E050
J1
452
453
A087
<img file="00000798.jpg" he="88" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-4-[4-[2-метоксиэтил(метил)амино]фенил]-1-(3-пирролидин-1-илфенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E045
J1
513
514
A088
<img file="00000799.jpg" he="88" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(3,4-дифторфенил)-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E057
J1
478
479
A089
<img file="00000800.jpg" he="85" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)-1-(6-морфолино-2-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E058
J1
528
529
A090
<img file="00000801.jpg" he="81" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-4-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]фенил]-1-(3-пирролидин-1-илфенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E046
J1
539
540
A091
<img file="00000802.jpg" he="81" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]фенил]-1-(3-пирролидин-1-илфенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E047
J1
551
552
A092
<img file="00000803.jpg" he="73" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-4-(4-метилсульфонил-1-пиперидил)-1-(м-толил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E089
J1
456
457
A093
<img file="00000804.jpg" he="98" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-изопропил-1-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E052
J1
534
535
A094
<img file="00000805.jpg" he="98" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[4-(4-циано-1-пиперидил)фенил]-3-изопропил-1-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E065
J1
533
534
A095
<img file="00000806.jpg" he="67" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-1-(м-толил)-4-(8-окса-3-азаспиро[4.5]декан-3-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E095
J1
434
435
A096
<img file="00000807.jpg" he="68" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E076
J1
400
401
A097
<img file="00000808.jpg" he="83" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-[6-(диметиламино)-2-пиридил]-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E053
J1
486
487
A098
<img file="00000809.jpg" he="92" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)-1-[3-(трифторметокси)фенил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E054
J1
526
527
A099
<img file="00000810.jpg" he="68" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2,2-дифтор-6-азаспиро[2.4]гептан-6-ил)-3-изопропил-1-(м-толил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E075
J1
426
427
A100
<img file="00000811.jpg" he="87" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-[бис(2-метоксиэтил)амино]-3-пиридил]-1-циклогексил-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
A250
J5
495
496
A101
<img file="00000812.jpg" he="78" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-3-изопропил-4-[6-[метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино]-3-пиридил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
A250
J5
463
464
A102
<img file="00000813.jpg" he="86" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[2-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]пиримидин-5-ил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E064
J1
490
491
A103
<img file="00000814.jpg" he="73" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-1-(3-фтор-5-метоксифенил)-3-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E059
J1
443
444
A104
<img file="00000815.jpg" he="98" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[4-(4-циано-1-пиперидил)фенил]-1-(3,5-дифторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E060
J1
501
502
A105
<img file="00000816.jpg" he="93" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[4-(4-циано-1-пиперидил)фенил]-1-(3-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E061
J1
483
484
A106
<img file="00000817.jpg" he="90" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-4-[4-[2-метоксиэтил(метил)амино]фенил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E062
J1
512
513
A107
<img file="00000818.jpg" he="83" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-4-[6-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-3-пиридил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E063
J1
539
540
A108
<img file="00000819.jpg" he="101" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[2-(4-циано-1-пиперидил)пиримидин-5-ил]-1-(2,4-дифторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E068
J1
503
504
A109
<img file="00000820.jpg" he="101" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-1-(2,4-дифторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E069
J1
502
503
A110
<img file="00000821.jpg" he="101" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[4-(4-циано-1-пиперидил)фенил]-1-(2,4-дифторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E070
J1
501
502
A111
<img file="00000822.jpg" he="60" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-4-(1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E083
J1
407
408
A112
<img file="00000823.jpg" he="75" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-циано-1-пиперидил)-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E086
J1
432
433
A113
<img file="00000824.jpg" he="70" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E081
J1
437
438
A114
<img file="00000825.jpg" he="79" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-метилциклобутил)-4-(4-морфолинофенил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E067
J1
468
469
A115
<img file="00000826.jpg" he="70" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[4-(фторметил)-1-пиперидил]-3-изопропил-1-(м-толил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP16
J4
410
411
A116
<img file="00000827.jpg" he="68" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-(4-метокси-1-пиперидил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E071
J1
406
407
A117
<img file="00000828.jpg" he="93" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-изопропил-1-тетрагидропиран-3-илпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E073
J1
474
475
A118
<img file="00000829.jpg" he="86" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E080
J1
503
504
A119
<img file="00000830.jpg" he="81" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E072
J1
451
452
A120
<img file="00000831.jpg" he="97" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-изопропил-1-(2-пирролидин-1-ил-4-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E084
J1
536
537
A121
<img file="00000832.jpg" he="74" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-(4-изопропокси-1-пиперидил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E077
J1
434
435
A122
<img file="00000833.jpg" he="68" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[3-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E079
J1
420
421
A123
<img file="00000834.jpg" he="80" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропокси-4-(4-морфолинофенил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E090
J1
458
459
A124
<img file="00000835.jpg" he="77" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E092
J1
426
427
A125
<img file="00000836.jpg" he="96" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[4-(4-циано-1-пиперидил)фенил]-3-изопропил-1-(2-пирролидин-1-ил-4-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E093
J1
535
536
A126
<img file="00000837.jpg" he="75" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E091
J1
412
413
A127
<img file="00000838.jpg" he="76" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-бутокси-1-пиперидил)-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E096
J1
454
455
A128
<img file="00000839.jpg" he="76" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-4-(4-изобутокси-1-пиперидил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E098
J1
454
455
A129
<img file="00000840.jpg" he="73" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-(4-метокси-4-метил-1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E097
J1
426
427
A130
<img file="00000841.jpg" he="75" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-(3-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E099
J1
424
425
A131
<img file="00000842.jpg" he="74" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[3-(дифторметил)-1-пиперидил]-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E100
J1
432
433
A132
<img file="00000843.jpg" he="75" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-(8-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E101
J1
424
425
A133
<img file="00000844.jpg" he="76" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-(4-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E102
J1
438
439
A134
<img file="00000845.jpg" he="78" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-(2-метоксиэтил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E104
J1
434
435
A135
<img file="00000846.jpg" he="65" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E105
J1
402
403
A136
<img file="00000847.jpg" he="74" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E106
J1
420
421
A137
<img file="00000848.jpg" he="61" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E107
J1
374
375
A138
<img file="00000849.jpg" he="68" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-(циклогексилметокси)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP10
J3
405
406
A139
<img file="00000850.jpg" he="58" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-фенил-4-(1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E103
J1
376
377
A140
<img file="00000851.jpg" he="67" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E115
J1
416
417
A141
<img file="00000852.jpg" he="73" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-циано-1-пиперидил)-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E114
J1
401
402
A142
<img file="00000853.jpg" he="69" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-(4-метилсульфонил-1-пиперидил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E113
J1
454
455
A143
<img file="00000854.jpg" he="70" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)-1-(2-пирролидин-1-ил-4-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E110
J1
464
465
A144
<img file="00000855.jpg" he="97" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-циклобутил-1-(2-пирролидин-1-ил-4-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E112
J1
548
549
A145
<img file="00000856.jpg" he="68" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-фенил-4-(2-тетрагидропиран-4-илэтокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP10
J3
421
422
A146
<img file="00000857.jpg" he="68" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[(2S)-2-фтор-2-тетрагидропиран-4-илэтокси]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP10, ALC01
J3
439
440
A147
<img file="00000858.jpg" he="97" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-циклобутил-1-(2-морфолино-4-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E121
J1
564
565
A148
<img file="00000859.jpg" he="69" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-фенил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP10
J3, конкретный пример
407
408
A149
<img file="00000860.jpg" he="70" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[3-(метоксиметил)азетидин-1-ил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E116
J1
392
393
A150
<img file="00000861.jpg" he="60" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(7-азаспиро[2.5]октан-7-ил)-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E125
J1
402
403
A151
<img file="00000862.jpg" he="93" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-(3,3-дифторциклобутил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E118
J1
514
515
A152
<img file="00000863.jpg" he="94" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-[(1s,3s)-3-метоксициклобутил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E117
J1
508
509
A153
<img file="00000864.jpg" he="65" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[2-метоксиэтил(метил)амино]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E126
J1
380
381
A154
<img file="00000865.jpg" he="68" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-(2,2-дифтор-6-азаспиро[2.4]гептан-6-ил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E122
J1
424
425
A155
<img file="00000866.jpg" he="67" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-(9-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E123
J1
418
419
A156
<img file="00000867.jpg" he="68" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E124
J1
418
419
A157
<img file="00000868.jpg" he="63" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E128
J1
388
389
A158
<img file="00000869.jpg" he="88" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[4-(бензилоксиметил)-1-пиперидил]-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E127
J1
496
497
A159
<img file="00000870.jpg" he="65" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-{[(1s,4s)-4-метоксициклогексил]окси}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP10
J3
421
422
A160
<img file="00000871.jpg" he="65" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-{[(1r,4r)-4-метоксициклогексил]окси}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP10
J3
421
422
A161
<img file="00000872.jpg" he="93" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-(3,3-диметилциклобутил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E119
J1
506
507
A162
<img file="00000873.jpg" he="75" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E134
J8, конкретный пример
414
415
A163
<img file="00000874.jpg" he="93" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-(3-фторциклобутил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота(цис)
A258
Разделение с помощью препаративнойHPLC
496
497
A164
<img file="00000875.jpg" he="93" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-(3-фторциклобутил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота(транс)
A258
Разделение с помощью препаративнойHPLC
496
497
A165
<img file="00000876.jpg" he="68" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[(2R)-2-фтор-2-тетрагидропиран-4-илэтокси]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP10, ALC02
J3
439
440
A166
<img file="00000877.jpg" he="73" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[(3,3-дифторциклопентил)метокси]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP10
J3
427
428
A167
<img file="00000878.jpg" he="72" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[2-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)этокси]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP10
J3
470
471
A168
<img file="00000879.jpg" he="97" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-изопропил-1-(2-морфолино-4-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E138
J1
552
553
A169
<img file="00000880.jpg" he="79" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[4-(1-метокси-1-метилэтил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E136
J8
454
455
A170
<img file="00000881.jpg" he="78" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-[(1S)-2-(диметиламино)-1-фторэтил]-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E135
J1
465
466
A171
<img file="00000882.jpg" he="69" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)метокси]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP10
J3
427
428
A172
<img file="00000883.jpg" he="76" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[(1-ацетил-4-фтор-4-пиперидил)метокси]-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP10
J3
466
467
A173
<img file="00000884.jpg" he="108" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-(3-морфолинопропокси)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP10
J3, конкретный пример
436
437
A174
<img file="00000885.jpg" he="63" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP10
J3
393
394
A175
<img file="00000886.jpg" he="69" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-(1-метоксиэтил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E143
J8
434
435
A176
<img file="00000887.jpg" he="77" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-фенил-4-[4-(2,2,2-трифтор-1-метокси-1-метилэтил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E144
J8
502
503
A177
<img file="00000888.jpg" he="86" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-[бис(2-метоксиэтил)амино]-3-пиридил]-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E145
J1
501
502
A178
<img file="00000889.jpg" he="90" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-[бис(2-метоксиэтил)амино]-3-пиридил]-3-изопропил-1-(2-морфолино-4-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E149
J1
575
576
A179
<img file="00000890.jpg" he="79" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1-(2-морфолино-4-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E147
J6, конкретный пример
494
495
A180
<img file="00000891.jpg" he="71" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-метокси-4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E146
J8
450
451
A181
<img file="00000892.jpg" he="69" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(циклобутилметил)-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E154
J1
400
401
A182
<img file="00000893.jpg" he="69" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-изобутил-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E155
J1
388
389
A183
<img file="00000894.jpg" he="93" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-[(1r,3r)-3-метилциклобутил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E151
J1
492
493
A184
<img file="00000895.jpg" he="93" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-[(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)окси]-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E152
J1
623
624
A185
<img file="00000896.jpg" he="79" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1-(2-морфолинопиримидин-4-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E160
J1
495
496
A186
<img file="00000897.jpg" he="93" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-1-фенил-3-тетрагидрофуран-3-илоксипиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E159
J1
510
511
A187
<img file="00000898.jpg" he="93" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-(оксетан-3-илокси)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E164
J1
496
497
A188
<img file="00000899.jpg" he="72" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP07
J3
438
439
A189
<img file="00000900.jpg" he="77" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP11
J3
413
414
A190
<img file="00000901.jpg" he="75" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-(2-тетрагидропиран-4-илэтокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP11
J3
427
428
A191
<img file="00000902.jpg" he="71" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-(1-метокси-1-метилэтил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E163
J8
448
449
A192
<img file="00000903.jpg" he="75" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[3-(диметиламино)пропокси]-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP11
J3
400
401
A193
<img file="00000904.jpg" he="87" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-(3-морфолинопропокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP11
J3
442
443
A194
<img file="00000905.jpg" he="73" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP11
J3
399
400
A195
<img file="00000906.jpg" he="73" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP11
J3
399
400
A196
<img file="00000907.jpg" he="94" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[3-(диметиламино)пропокси]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP10
J3
394
395
A197
<img file="00000908.jpg" he="107" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-фенил-4-[3-(1-пиперидил)пропокси]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP10
J3
434
435
A198
<img file="00000909.jpg" he="80" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)метокси]-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP11
J3
433
434
A199
<img file="00000910.jpg" he="86" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[3-(1-пиперидил)пропокси]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP11
J3
440
441
A200
<img file="00000911.jpg" he="72" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[2-метокси-1-(метоксиметил)этокси]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP11
J3
417
418
A201
<img file="00000912.jpg" he="79" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-4-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-пиперидил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E166
J1
440
441
A202
<img file="00000913.jpg" he="82" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E167
J1
438
439
A203
<img file="00000914.jpg" he="77" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E171
J1
425
426
A204
<img file="00000915.jpg" he="71" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E170
J1
434
435
A205
<img file="00000916.jpg" he="76" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E174
J1
425
426
A206
<img file="00000917.jpg" he="92" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[4-(1-метил-4-пиперидил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E175
J1
479
480
A207
<img file="00000918.jpg" he="87" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[(1-ацетил-4-пиперидил)метокси]-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E176
J1
454
455
A208
<img file="00000919.jpg" he="93" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[(1-метоксикарбонил-4-пиперидил)метокси]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E178
J1
470
471
A209
<img file="00000920.jpg" he="51" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E196
J1
426
427
A210
<img file="00000921.jpg" he="64" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-фенил-4-(4-пропокси-1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E078
J1
434
435
A211
<img file="00000922.jpg" he="55" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-(1-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E085
J1
418
419
A212
<img file="00000923.jpg" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)-1-(2-морфолино-4-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
A257, конкретный пример
J7
480
481
A213
<img file="00000924.jpg" he="61" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-(1-метоксикарбонил-3,3a,4,6,7,7a-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E129
J1
476
477
A214
<img file="00000925.jpg" he="58" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(1-ацетил-3,3a,4,6,7,7a-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E132
J1
460
461
A215
<img file="00000926.jpg" he="39" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)-1-(6-морфолино-2-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
A259
J7
480
481
A216
<img file="00000927.jpg" he="52" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-(фторметил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP10
J4конкретный пример
408
409
A217
<img file="00000928.jpg" he="54" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(3-азаспиро[5.5]ундекан-3-ил)-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP10
J4
444
445
A218
<img file="00000929.jpg" he="77" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-(циклопентокси)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E139
J1
460
461
A219
<img file="00000930.jpg" he="79" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-(циклогексокси)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E140
J1
474
475
A220
<img file="00000931.jpg" he="82" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-(циклопропилметокси)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E141
J1
446
447
A221
<img file="00000932.jpg" he="59" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-метоксифенил)-3-метил-1-(2-метилпропил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP06, 3524-36-5
J2
339
340
A222
<img file="00000933.jpg" he="59" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-морфолинофенил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
127-17-3,1204-86-0,826-85-7
Конкретный пример
400
401
A223
<img file="00000934.jpg" he="48" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-изопропил-4-(4-метоксифенил)-3-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP06, 1124-16-9
J2
325
326
A224
<img file="00000935.jpg" he="58" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклопропил-3-метил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP01, AMP15
J2
378
379
A225
<img file="00000936.jpg" he="80" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[(1-ацетил-4-пиперидил)метокси]-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
A261
J9, конкретный пример
448
449
A226
<img file="00000937.jpg" he="61" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-3-метил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP01, 56547-82-1
J2
420
421
A227
<img file="00000938.jpg" he="62" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-циано-1-пиперидил)-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E142
J1
407
408
A228
<img file="00000939.jpg" he="56" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1-(1-метил-6-оксопиридазин-3-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E157
J1
440
441
A229
<img file="00000940.jpg" he="50" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[2-метоксиэтил(метил)амино]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E165
J1
386
387
A230
<img file="00000941.jpg" he="45" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[2-(1-метил-2-пиперидил)этокси]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP11
J3
440
441
A231
<img file="00000942.jpg" he="65" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[(1-ацетил-4-фтор-4-пиперидил)метокси]-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP11, ALC03
J3
472
473
A232
<img file="00000943.jpg" he="50" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[2-[изопропил(оксетан-3-ил)амино]этокси]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP11, ALC04
J3
456
457
A233
<img file="00000944.jpg" he="56" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[(4-изопропилморфолин-3-ил)метокси]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP11, ALC04 (перегруппировка)
J3
456
457
A234
<img file="00000945.jpg" he="59" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP11, ALC05 (перегруппировка)
J3
415
416
A235
<img file="00000946.jpg" he="65" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[2-(оксетан-3-илокси)этокси]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP11, ALC05
J3
415
416
A236
<img file="00000947.jpg" he="74" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E195
J1
437
438
A237
<img file="00000948.jpg" he="80" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[(1-метоксикарбонил-4-пиперидил)метокси]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
A261
J9, конкретный пример
464
465
A238
<img file="00000949.jpg" he="66" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-азидофенил)-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E199
J1
441
442
A239
<img file="00000950.jpg" he="51" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E158
J1
419
420
A240
<img file="00000951.jpg" he="82" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E162
J1
437
438
A241
<img file="00000952.jpg" he="84" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E156
J1
465
466
A242
<img file="00000953.jpg" he="51" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(3-бромфенил)-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP01, AMP05
J2
520-522
521-523
A243
<img file="00000954.jpg" he="62" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-трет-бутил-1-циклопентил-4-(6-морфолино-3-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP05, AMP37
J2
449
450
A244
<img file="00000955.jpg" he="60" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E197
J1
482
483
A245
<img file="00000956.jpg" he="56" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-4-(6-морфолино-3-пиридил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E007
J1
443
444
A246
<img file="00000957.jpg" he="48" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-бромфенил)-3-метил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP19, 1131-18-6
J2
407-409
408-410
A247
<img file="00000958.jpg" he="61" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-3-изопропил-4-(6-морфолино-3-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP05, AMP23
J2
449
450
A248
<img file="00000959.jpg" he="51" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(азетидин-3-ил)-1-циклогексил-4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP03, AMP38
J2
421
422
A249
<img file="00000960.jpg" he="46" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-3-(1-метоксикарбонилазетидин-3-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
A248
J9, конкретный пример
479
480
A250
<img file="00000961.jpg" he="46" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(6-хлор-3-пиридил)-1-циклогексил-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP07, AMP23
J2
398-400
399-401
A251
<img file="00000962.jpg" he="50" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-3-циклопропил-4-[6-(диметиламино)-3-пиридил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E033
J1
405
406
A252
<img file="00000963.jpg" he="80" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-[3-(3-бензилоксиазетидин-1-ил)фенил]-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
A242
J7
603
604
A253
<img file="00000964.jpg" he="89" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-[(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метил]-4-метокси-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E150
J8
553
554
A254
<img file="00000965.jpg" he="78" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)-1-тетрагидрофуран-3-илпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP01, AMP27
J2
436
437
A255
<img file="00000966.jpg" he="78" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(3-фторфенил)-3-изопропил-4-[6-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-3-пиридил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E137
J1
489
490
A256
<img file="00000967.jpg" he="58" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-морфолинофенил)-3-оксо-1-фенил-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
ALP01, 70373-98-7
J2
416
417
A257
<img file="00000968.jpg" he="43" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2-бром-4-пиридил)-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E108
J1
473-475
474-476
A258
<img file="00000969.jpg" he="73" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-(3-фторциклобутил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E120
J1
496
497
A259
<img file="00000970.jpg" he="44" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(6-бром-2-пиридил)-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E133
J1
473-475
474-476
A260
<img file="00000971.jpg" he="48" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-фенил-4-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP10
J3
393
394
A261
<img file="00000972.jpg" he="55" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-фенил-4-(4-пиперидилметокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
A262
I25
406
407
A262
<img file="00000973.jpg" he="64" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)метокси]-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP10
J3
506
507
A263
<img file="00000974.jpg" he="65" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)метокси]-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP11
J3
512
513
A264
<img file="00000975.jpg" he="51" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[2-(1-метил-2-пиперидил)этокси]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP10
J3
434
435
A265
<img file="00000976.jpg" he="46" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[2-метокси-1-(метоксиметил)этокси]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP10
J3
411
412
A266
<img file="00000977.jpg" he="47" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[2-[изопропил(оксетан-3-ил)амино]этокси]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP10
J3
450
451
A267
<img file="00000978.jpg" he="56" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[4-(цианометил)-4-гидрокси-1-пиперидил]-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E179
J1
431
432
A268
<img file="00000979.jpg" he="62" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-(4-морфолино-1-пиперидил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP10
J10, конкретный пример
461
462
A269
<img file="00000980.jpg" he="57" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-фенил-4-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E180
J1
459
460
A270
<img file="00000981.jpg" he="71" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-(2-морфолиноэтил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP10
J10, конкретный пример
489
490
A271
<img file="00000982.jpg" he="61" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[(3aR,7aS)-1-ацетил-3,3a,4,6,7,7a-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP10
J10, I25, J9,конкретный пример
459
458(ESI-)
A272
<img file="00000983.jpg" he="40" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-изопропил-1-(2-морфолино-4-пиридил)-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E181
J6
481
482
A273
<img file="00000984.jpg" he="58" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил)-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E184
J1
455
456
A274
<img file="00000985.jpg" he="68" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-(3-метил-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E185
J1
467
468
A275
<img file="00000986.jpg" he="50" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[3-(трифторметил)пиперазин-1-ил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E186
J1
451
452
A276
<img file="00000987.jpg" he="66" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E187
J1
441
442
A277
<img file="00000988.jpg" he="68" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2,4-диоксо-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-ил)-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E188
J1
466
467
A278
<img file="00000989.jpg" he="66" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[4-(этоксиметил)-4-фтор-1-пиперидил]-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E189
J1
458
459
A279
<img file="00000990.jpg" he="71" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[4-фтор-4-(2-метоксиэтоксиметил)-1-пиперидил]-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E190
J1
488
489
A280
<img file="00000991.jpg" he="56" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[(3R,4R)-3-фтор-4-гидрокси-1-пиперидил]-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E191
J1
416
417
A281
<img file="00000992.jpg" he="63" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[4-фтор-4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E192
J1
444
445
A282
<img file="00000993.jpg" he="57" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[3-фтор-3-(2-метоксиэтоксиметил)-1-пиперидил]-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E193
J1
488
489
A283
<img file="00000994.jpg" he="64" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[4-(1-пиперидил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E194
J1
465
466
A284
<img file="00000995.jpg" he="50" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[(3R)-3-(гидроксиметил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP10
J10, конкретный пример
406
407
A285
<img file="00000996.jpg" he="72" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E357
J1, конкретный пример
459
460
A286
<img file="00000997.jpg" he="87" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[2-(метоксиметил)морфолин-4-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E354
J1
523
523
A287
<img file="00000998.jpg" he="92" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E355
J1
520
521
A288
<img file="00000999.jpg" he="93" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E356
J1
507
508
A289
<img file="00001000.jpg" he="71" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-(4,4-дифтор[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E358
J1
513
514
A290
<img file="00001001.jpg" he="58" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[4-(2-цианоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E359
J1
504
505
A291
<img file="00001002.jpg" he="66" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E360
J1
491
492
A292
<img file="00001003.jpg" he="69" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[метил(оксан-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E361
J1
507
508
A293
<img file="00001004.jpg" he="67" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E362
J1
531
532
A294
<img file="00001005.jpg" he="63" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[4-(3-цианопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E363
J1
488
489
A295
<img file="00001006.jpg" he="85" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(3-циано[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E364
J1
502
503
A296
<img file="00001007.jpg" he="66" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-(3-фтор[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E365
J1
495
496
A297
<img file="00001008.jpg" he="69" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E366
J1A
479
480
A298
<img file="00001009.jpg" he="90" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[3-(трифторметил)[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E367
J1A
545
546
A299
<img file="00001010.jpg" he="61" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(3-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E368
J1A
507
508
A300
<img file="00001011.jpg" he="66" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-(2,2-диметилморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E369
J1A
507
508
A301
<img file="00001012.jpg" he="64" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-{4-[4-(этоксикарбонил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E370
J1A
550
551
A302
<img file="00001013.jpg" he="64" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[1-(пропан-2-ил)октагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E371
J1
477
478
A303
<img file="00001014.jpg" he="64" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-(1-циклобутилоктагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E372
J1
489
490
A304
<img file="00001015.jpg" he="64" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[1-(оксетан-3-ил)октагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E373
J1
491
492
A305
<img file="00001016.jpg" he="65" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[1-(оксан-4-ил)октагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E374
J1
519
520
A306
<img file="00001017.jpg" he="70" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-(4-фтор[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E375
J1
495
496
A307
<img file="00001018.jpg" he="53" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E376
J1A
481
482
A308
<img file="00001019.jpg" he="66" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E377
J1
479
480
A309
<img file="00001020.jpg" he="66" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E378
J1
477
478
A310
<img file="00001021.jpg" he="88" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[3-(морфолин-4-ил)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E381
J1
535
536
A311
<img file="00001022.jpg" he="63" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E382
J1
507
508
A312
<img file="00001023.jpg" he="57" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-{4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E383
J1
501
502
A313
<img file="00001024.jpg" he="70" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E384
J1
500
501
A314
<img file="00001025.jpg" he="55" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-фенил-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E385
J1
419
420
A315
<img file="00001026.jpg" he="52" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-(2-метоксипиридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E388
J1
451
452
A316
<img file="00001027.jpg" he="77" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(оксан-4-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E391
J1A
505
506
A317
<img file="00001028.jpg" he="61" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(2-метоксипиридин-4-ил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E394
J1A
492
493
A318a
<img file="00001029.jpg" he="60" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(3-метилфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E395
J1A, конкретный пример
475
476
A318b
<img file="00001030.jpg" he="61" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(3-метоксифенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E396
J1A
491
492
A319
<img file="00001031.jpg" he="71" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E397
J1A
529
530
A320
<img file="00001032.jpg" he="66" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фтор-3-метилфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E398
J1A
493
494
A321
<img file="00001033.jpg" he="66" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E399
J1A
529
530
A322
<img file="00001034.jpg" he="80" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-{2-[(пропан-2-ил)окси]пиридин-4-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E400
J1A
520
521
A323
<img file="00001035.jpg" he="80" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-[2-(бензилокси)пиридин-4-ил]-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E401
J1A
568
569
A324
<img file="00001036.jpg" he="61" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(2-гидроксипиридин-4-ил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E402
J1A
478
479
A325
<img file="00001037.jpg" he="80" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-[2-(дифторметокси)пиридин-4-ил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E403
J1A
528
529
A326
<img file="00001038.jpg" he="61" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(3-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E404
J1A
479
480
A327
<img file="00001039.jpg" he="71" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E405
J1A
541
542
A328
<img file="00001040.jpg" he="88" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(оксан-4-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E407
J1A
546
547
A329
<img file="00001041.jpg" he="71" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[1-(4,4-дифторциклогексил)пиперидин-4-ил]-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E414
J1A
512
513
A330
<img file="00001042.jpg" he="60" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E415
J1A
436
437
A331
<img file="00001043.jpg" he="66" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[1-(оксан-4-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E416
J1A
478
479
A332
<img file="00001044.jpg" he="57" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{1-[(оксан-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E417
J1A
492
493
A333
<img file="00001045.jpg" he="55" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-{1-[(2,5-диметоксиоксолан-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E418
J1A
538
539
A334
<img file="00001046.jpg" he="67" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[1-(3,3,3-трифторпропил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E419
J1A
490
491
A336
<img file="00001047.jpg" he="61" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E421
J1A
448
449
A337
<img file="00001048.jpg" he="67" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-{4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E412
J1A
501
502
A338
<img file="00001049.jpg" he="58" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-(этоксиметил)-4-фторпиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E408
J1
452
453
A339
<img file="00001050.jpg" he="66" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-{4-фтор-4-[(2-метоксиэтокси)метил]пиперидин-1-ил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E409
J1
482
483
A340
<img file="00001051.jpg" he="57" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-{3-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метил]пиперидин-1-ил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E410
J1
482
483
A341
<img file="00001052.jpg" he="56" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-фтор-4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E411
J1
438
439
A342
<img file="00001053.jpg" he="51" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-{2-[(пропан-2-ил)окси]пиримидин-4-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E422
J11
521
522
A343
<img file="00001054.jpg" he="57" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(2-этоксипиримидин-4-ил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E422
J11, конкретный пример
507
508
A344
<img file="00001055.jpg" he="72" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E424
J1A
507
508
A345
<img file="00001056.jpg" he="60" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)циклогексил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E433
J1A
460
461
A346
<img file="00001057.jpg" he="75" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E434
J1
520
521
A347
<img file="00001058.jpg" he="58" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-4-(4-{[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E435
J1
519
520
A348
<img file="00001059.jpg" he="54" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-4-{4-[(4-метоксипиперидин-1-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E436
J1
506
507
A349
<img file="00001060.jpg" he="58" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-4-{4-[(5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E437
J1
517
518
A350
<img file="00001061.jpg" he="51" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-4-(4-формилфенил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E425
J1
407
408
A351
<img file="00001062.jpg" he="51" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-{4-[5-(трет-бутоксикарбонил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбонил]фенил}-1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E439
J1A
617
618
A352
<img file="00001063.jpg" he="57" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-4-[4-(5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбонил)фенил]-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E440
J1A
531
532
A353
<img file="00001064.jpg" he="62" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-4-{4-[3-(диметиламино)азетидин-1-карбонил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E441
J1A
505
506
A354
<img file="00001065.jpg" he="59" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-4-{4-[(8-метил-2-окса-5,8-диазаспиро[3.5]нонан-5-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E444
J1A
533
534
A355
<img file="00001066.jpg" he="64" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[4-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)фенил]-1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E445
J1A
501
502
A356
<img file="00001067.jpg" he="66" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(3-фторпирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E427
J1
481
482
A357
<img file="00001068.jpg" he="72" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[4-(3-цианоазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E428
J1
474
475
A358
<img file="00001069.jpg" he="62" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E429
J1
493
494
A360
<img file="00001070.jpg" he="82" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[1-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E460
J1
507
508
A361
<img file="00001071.jpg" he="72" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]метил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP19
J13, конкретный пример
493
494
A362
<img file="00001072.jpg" he="91" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(4-гидрокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E492
J1
493
494
A363
<img file="00001073.jpg" he="85" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E493
J1
493
494
A364
<img file="00001074.jpg" he="75" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-циклогексил-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP25, 364794-79-6
J14
474
475
A365
<img file="00001075.jpg" he="86" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-циклогексил-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP25, 1150114-55-8
J14
488
489
A366
<img file="00001076.jpg" he="77" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-циклогексил-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E461
J1
474
475
A367
<img file="00001077.jpg" he="75" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-циклогексил-4-{4-[1-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP25,1206594-12-8
J14
488
489
A368
<img file="00001078.jpg" he="85" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-циклогексил-4-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP25,1073354-18-3
J14
501
502
A369
<img file="00001079.jpg" he="81" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-циклогексил-4-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
A407,109-01-3
J12
474
475
A370
<img file="00001080.jpg" he="95" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-циклогексил-4-{6-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
A407, 13484-40-7
J12
518
519
A371
<img file="00001081.jpg" he="85" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-циклогексил-4-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E462
J1
508
509
A372
<img file="00001082.jpg" he="74" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[(3S)-4-бензил-3-метилпиперазин-1-ил]-3-циклобутил-1-циклогексил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E463
J1
487
488
A373
<img file="00001083.jpg" he="60" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[(3R)-4-бензил-3-метилпиперазин-1-ил]-3-циклобутил-1-циклогексил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E464
J1
487
488
A374
<img file="00001084.jpg" he="94" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E465
J1
518
519
A375
<img file="00001085.jpg" he="88" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-(9-циклопропил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E466
J1
503
504
A376
<img file="00001086.jpg" he="80" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E467
J1
477
478
A377
<img file="00001087.jpg" he="92" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E468
J1
536
537
A378
<img file="00001088.jpg" he="93" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[9-(оксетан-3-ил)-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E469
J1
519
520
A379
<img file="00001089.jpg" he="100" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E470
J1
534
535
A380
<img file="00001090.jpg" he="74" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E473
J1
479
479
A381
<img file="00001091.jpg" he="74" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E474
J1
506
506
A382
<img file="00001092.jpg" he="76" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-циклогексил-4-[4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E475
J1
461
461
A383
<img file="00001093.jpg" he="74" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(циклобутилокси)-1-циклогексил-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E476
J1
491
491
A384
<img file="00001094.jpg" he="81" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-4-{4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E477
J1
534
535
A385
<img file="00001095.jpg" he="74" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-4-{4-[(пиперидин-1-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E478
J1
477
477
A386
<img file="00001096.jpg" he="74" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-4-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E479
J1
492
492
A387
<img file="00001097.jpg" he="72" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E480
J1
463
463
A388
<img file="00001098.jpg" he="62" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]метил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E481
J1
453
453
A389
<img file="00001099.jpg" he="62" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[(морфолин-4-ил)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E471
J1
410
411
A390
<img file="00001100.jpg" he="62" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E472
J1
423
424
A391
<img file="00001101.jpg" he="98" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-циано[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E485
J1
502
503
A392
<img file="00001102.jpg" he="81" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-4-{4-[(4-циклопропилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E482
J1
518
518
A393
<img file="00001103.jpg" he="88" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)фенил]-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E484
J1
503
504
A394
<img file="00001104.jpg" he="85" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)метокси]-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP26ALC09
J3
464
465
A395
<img file="00001105.jpg" he="84" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-4-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E483
J1
505
506
A396
<img file="00001106.jpg" he="94" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{[1-(оксан-4-ил)пиперидин-4-ил]метокси}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP26ALC08
J3
508
509
A397
<img file="00001107.jpg" he="93" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[(1-циклогексилпиперидин-4-ил)метокси]-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP26ALC07
J3
506
507
A398
<img file="00001108.jpg" he="89" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)метокси]-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP26ALC06
J3
478
479
A399
<img file="00001109.jpg" he="94" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[4-(метоксикарбонил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E486
J1
536
537
A400
<img file="00001110.jpg" he="94" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E487
J1
520
521
A401
<img file="00001111.jpg" he="74" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-циклогексил-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E488
J1
481
482
A402
<img file="00001112.jpg" he="64" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-циклогексил-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E489
J1
495
496
A403
<img file="00001113.jpg" he="77" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-циклогексил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E490
J1
467
468
A404
<img file="00001114.jpg" he="88" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E491
J1
493
494
A405
<img file="00001115.jpg" he="87" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-циклогексил-4-[6-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
A407, 20327-23-5
J12, конкретный пример
500
501
A406
<img file="00001116.jpg" he="85" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-циклогексил-4-{6-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
A407, 4318-42-7
J12
502
503
A407
<img file="00001117.jpg" he="63" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-циклогексил-4-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP25, 351019-18-6
J14
394
395
A408
<img file="00001118.jpg" he="65" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP11, 442563-55-5
J10, конкретный пример
467
468
A409
<img file="00001119.jpg" he="69" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP10
J10
461
462
A410
<img file="00001120.jpg" he="77" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-[3-(дифторметокси)фенил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E510
J1
527
528
A411
<img file="00001121.jpg" he="79" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-4-(4-{[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]метил}фенил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E426
J1A
491
492
A412
<img file="00001122.jpg" he="93" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E511
J1A
511
512
A413
<img file="00001123.jpg" he="67" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
HP10
J10, конкретный пример
406
407
A414
<img file="00001124.jpg" he="86" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(9-метил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E515
J1
477
478
A415
<img file="00001125.jpg" he="86" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-(этоксикарбонил)пиперазин-1-ил]-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E516
J1
467
468
A416
<img file="00001126.jpg" he="93" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(2-метилпропокси)карбонил]пиперазин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E517
J1
495
496
Способ X1: синтез сульфонамида
[00700] Процедура, подобная описанной в J. Org. Chem. (1968) 33(2), 897, заключается в следующем. В круглодонную колбу загружают сульфонилхлорид и диэтиловый эфир (0,06 М), закрывают перегородкой и охлаждают на ледяной бане. В охлажденный раствор медленно добавляют два молярных эквивалента раствора аммиака в диоксане (0,5 М) и затем холодную баню удаляют. Через 16 часов полученную в результате гетерогенную смесь фильтруют через фильтровальную бумагу. Летучие вещества удаляют из фильтрата путем роторного выпаривания с получением сульфонамида, который применяют без дополнительной очистки.
Иллюстративный синтез S2: метил-3-сульфамоилпропаноат
[00701] Раствор аммиака в диоксане (0,5 М, 10,5 мл, 5,25 ммоль, 2,05 экв.) добавляли при 0°C в раствор метил-3-(хлорсульфонил)пропаноата (CAS: 15441-07-3, 0,476 г, 2,55 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и затем 16 часов при RT. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли без дополнительной очистки.
Способ X2: синтез сульфонамида
Синтез 3-морфолинопропан-1-сульфонамида S10
[00702] Стадия 1: 3-(морфолин-4-ил)пропан-1-сульфонилхлорид
[00703] Добавляли 3-морфолинопропансульфоновую кислоту (CAS: 1132-61-2, 0,63 г, 3,0 ммоль) в тионилхлорид (4,0 мл, 54,8 ммоль, 18 экв.). Добавляли диметилформамид (0,1 мл, 1,2 ммоль, 0,4 экв.) и реакционную смесь перемешивали при RT в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (4 мл) и капали в гептан. Происходило осаждение, и надосадочную жидкость удаляли. Остаток, растворенный в дихлорметане, капали в пентан. Надосадочную жидкость удаляли и твердое вещество высушивали с получением 3-морфолинопропансульфонилхлорида гидрохлорида.
[00704] Стадия 2: N,N-бис[(2,4-диметоксифенил)метил]-3-(морфолин-4-ил)пропан-1-сульфонамид
[00705] Добавляли бис(2,4-диметоксибензил)амин (CAS: 20781-23-1, 0,32 г, 1,0 ммоль, 1,0 экв.) и карбонат калия (0,28 г, 2,0 ммоль, 2,0 экв.) в раствор 3-морфолинопропансульфонилхлорида гидрохлорида (0,26 г, 1,0 ммоль) в ацетонитриле (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 8 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток разделяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с элюированием с гептаном/этилацетатом (от 100/0 до 0/100) с получением N,N-бис[(2,4-диметоксифенил)метил]-3-морфолинопропан-1-сульфонамида.
[00706] Стадия 3: 3-(морфолин-4-ил)пропан-1-сульфонамид
[00707] Добавляли трифторуксусную кислоту (0,8 мл, 10,4 ммоль, 39 экв.) в раствор N,N-бис[(2,4-диметоксифенил)метил]-3-морфолинопропан-1-сульфонамида (0,135 г, 0,27 ммоль) в дихлорметане (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 16 часов и добавляли в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и затем смесью дихлорметан/изопропанол 9:1. Органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[00708] В качестве альтернативного способа получения S10, 3-хлорпропан-1-сульфонамид (3,15 г, 20,0 ммоль), морфолин (1,84, 21,0 ммоль), карбонат натрия (4,24 г, 40,0 ммоль) и йодид натрия (300 мг, 2,0 ммоль) нагревали в безводном диоксане (70 мл) при 70°C в течение дня. Обеспечивали охлаждение суспензии до комнатной температуры и затем ее фильтровали через диатомовую землю при ополаскивании с помощью MTBE. Фильтрат концентрировали и хроматографировали на силикагеле (от 0 до 4% концентрированного водного раствора NH4OH/CH3CN) с получением указанного в заголовке соединения (1,47 г). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 5,41 (s, 2H), 3,70 (t, J=4,7 Гц, 4H), 3,23 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,54-2,43 (m, 6H), 2,10-2,02 (m, 2H); MS (DCI) масса/заряд 209 (M+H)+.
Способ X3: синтез сульфонамида
Синтез (2S)-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-сульфонамида S11
[00709] Указанное в заголовке соединение могло быть получено способом, описанным у Ebden et al. в международной заявке по PCT WO 2004011443, пример 25, с заменой N-метилпиперидина гидрохлорида на диметиламина гидрохлорид. В l-(трет-бутоксикарбонил)-L-пролин (5,0 г) в DCM (50 мл) при 5°C добавляли дициклогексилкарбодиимид (5,22 г) и N-гидроксисукцинимид (2,91 г). Смесь перемешивали при данной температуре в течение 16 часов. Твердое вещество фильтровали и фильтрат охлаждали до 5°C. В данную смесь добавляли триэтиламин (9,80 мл) и N-метилпиперидина гидрохлорид (4,7 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, добавляли H2O (50 мл) и фазы разделяли. Органическую фракцию промывали насыщенным раствором карбоната натрия (2 × 20 мл) и солевым раствором (20 мл). Затем полученное высушивали (MgSO4) и концентрировали до сухого состояния с получением трет-бутил-(2S)-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата. Затем полученное обрабатывали 4 М водным раствором HCl (20 мл), перемешивали при комнатной температуре 3 часа и концентрировали in vacuo до сухого состояния. Затем раствор остатка в диоксане обрабатывали 2 граммами триэтиламина и 10 граммами сульфамида и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 дней, после чего охлаждали. Твердые вещества удаляли путем фильтрации и промывали метанолом. Объединенный фильтрат и смыв концентрируют in vacuo и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
Способ X4: синтез сульфонамида
Синтез 4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-сульфонамида S12
[00710] Раствор (4-метилпиперазин-1-ил)(пиперидин-4-ил)метанона гидрохлорида в диоксане обрабатывали 5 эквивалентами триэтиламина и 10 эквивалентами сульфамида и нагревали с обратным холодильником в течение 3 дней. Затем смесь охлаждали, фильтровали и твердые вещества промывали метанолом. Фильтрат и смывы концентрировали in vacuo и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
Способ X4B: синтез сульфамидов
[00711] Раствор гидрохлорида амина (от 1 до 2 экв.) в диоксане обрабатывают триэтиламином (от 1,1 до 2,2 экв.) и сульфамидом (от 1 до 2 экв.) и нагревают с обратным холодильником до наблюдения полного превращения. Затем смесь охлаждают до RT и остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии с получением требуемого производного сульфамида.
Иллюстративный синтез соединения S14
[00712] Раствор 3-метоксипирролидина гидрохлорида ([136725-50-3], 136 мг, 0,98 ммоль) в диоксане (2 мл) обрабатывали триэтиламином (0,2 мл, 1,4 ммоль) и сульфамидом (7803-58-9, 130 мг, 1,3 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем смесь охлаждали до RT и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием с помощью DCM/MeOH (9/1) с получением указанного в заголовке соединения.
Способ X5: синтез сульфамидов
[00713] Стадия 1: бензил(хлорсульфонил)карбамат
[00714] Раствор хлорсульфонилизоцианата ([1189-71-5], 1 экв.) в безводном DCM (2,5 об.) охлаждают на ледяной бане в атмосфере аргона. Добавляют по каплям бензиловый спирт ([100-51-6], 1 экв.) в течение периода длительностью 15 минут. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 минут и обеспечивают ее нагревание до RT. Реакционную смесь обрабатывают, когда больше не остается исходного вещества, путем добавления н-пентана. Осадок фильтруют, промывают н-пентаном и высушивают при 40°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[00715] Стадия 2: защищенный N-бензилоксикарбонилом сульфамид
[00716] Раствор амина (1 экв.) и N,N-диизопропилэтиламина (1,2 экв.) в безводном DCM (10 об.) охлаждают на ледяной бане в атмосфере аргона. Добавляют соединение из стадии 1 (1,2 экв.) и через 5 минут обеспечивают нагревание раствора до RT. Реакционную смесь обрабатывают, когда больше не остается исходного вещества, путем добавления воды. Органическую фазу разбавляют, отделяют и промывают последовательно 1 М водным раствором HCl и насыщенным водным раствором NaCl. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют in vacuo. Неочищенный образец либо очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, либо суспендируют в смеси н-гептан/этилацетат (9/1), нагревают с обратным холодильником в течение 15 минут и затем оставляют охлаждаться до RT. Осадок собирают путем фильтрации, промывают смесью н-гептан/этилацетат (9/1) и высушивают при 40°C при пониженном давлении с получением требуемого защищенного N-бензилоксикарбонилом сульфамида.
[00717] Стадия 3: сульфамид без N-защиты
[00718] Раствор защищенного N-бензилоксикарбонилом сульфамида (1 экв.) в THF или MeOH (20 об.) дегазируют азотом. Добавляют 20% Pd(OH)2 вес/вес и реакционную смесь продувают с помощью H2. Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода (баллон), пока больше не остается исходного вещества. При необходимости добавляют дополнительное количество 20% Pd(OH)2. Реакционную смесь фильтруют через слой диатомовой земли, которую промывают с помощью THF или MeOH. Фильтрат концентрируют in vacuo. Остаток очищают с помощью препаративной HPLC либо с помощью колоночной флэш-хроматографии, или применяют как есть на следующей стадии.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения S15: 4-(метоксиметил)пиперидин-1-сульфонамид
[00719] Стадия 1: бензил(хлорсульфонил)карбамат
[00720] Раствор хлорсульфонилизоцианата ([1189-71-5], 8,1 г, 57,4 ммоль) в безводном DCM (20 мл) охлаждали на ледяной бане в атмосфере аргона. Добавляли по каплям бензиловый спирт ([100-51-6], 5,9 мл, 57,4 ммоль) в течение периода длительностью 15 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут и обеспечивали нагревание до RT. Через 10 минут добавляли н-пентан (20 мл) и полученную смесь перемешивали при RT в течение 30 минут. Осадок собирали путем фильтрации, промывали н-пентаном и высушивали при 40°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[00721] Стадия 2: бензил-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-сульфонил]карбамат
[00722] Раствор 4-(метоксиметил)пиперидина гидрохлорида ([399580-55-3], 1,0 г, 6,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (2,3 мл, 13,3 ммоль) в безводном DCM (10 мл) охлаждали на ледяной бане в атмосфере аргона. Добавляли бензил(хлорсульфонил)карбамат из стадии 1 (1,8 г, 7,2 ммоль) и через 5 минут обеспечивали нагревание раствора до RT. Через 3 часа добавляли воду (10 мл) и DCM (10 мл) и перемешивание продолжали в течение 15 минут. Органическую фазу отделяли, промывали последовательно 1 М водным раствором HCl (2×10 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (10 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали колоночной с помощью флэш-хроматографии с градиентом элюирования DCM/MeOH с получением указанного в заголовке соединения.
[00723] Стадия 3: 4-(метоксиметил)пиперидин-1-сульфонамид
[00724] Раствор соединения из стадии 2 (570 мг, 1,8 ммоль) в THF (11 мл) дегазировали азотом. Добавляли 20% Pd(OH)2 (вес/вес, 114 мг) и реакционную смесь продували с помощью H2. Смесь перемешивали в течение 20 часов при RT в атмосфере водорода (баллон). Реакционную смесь фильтровали через слой диатомовой земли, которую промывали с помощью THF. Фильтрат концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.
Таблица XIV. Перечень сульфонамидов
Пром. соед.
Структура
Название
И. В.
Способ
MW
Mes
S1
<img file="00001136.jpg" he="26" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-морфолиноэтансульфонамид
103654-84-8
X1
194
S2
<img file="00001137.jpg" he="24" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-3-сульфамоилпропаноат
15441-07-3
X1, конкретный пример
167
S3
<img file="00001138.jpg" he="18" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
цианометансульфонамид
27869-04-1
X1
120
S4
<img file="00001139.jpg" he="24" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
тетрагидрофуран-3-сульфонамид
1207346-29-9
X1
151
S5
<img file="00001140.jpg" he="28" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
бензил-N-(2-сульфамоилэтил)карбамат
52530-50-4
X1
258
259
S6
<img file="00001141.jpg" he="19" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-2-сульфамоилацетат
52530-50-4
X1
153
S7
<img file="00001142.jpg" he="40" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
бензил-3-сульфамоилпирролидин-1-карбоксилат
1035173-74-0
X1
284
S8
<img file="00001143.jpg" he="23" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
тетрагидро-2H-пиран-4-сульфонамид
1058131-55-7
X1
165
S9
<img file="00001144.jpg" he="15" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
бензил-4-сульфамоилпиперидин-1-карбоксилат
287953-54-2
X1
298
S10
<img file="00001145.jpg" he="12" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-морфолинопропан-1-сульфонамид
1132-61-2
X2, конкретный пример
208
209
S11
<img file="00001146.jpg" he="44" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S)-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-сульфонамид
15761-39-4
X3, конкретный пример
276
S12
<img file="00001147.jpg" he="31" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-сульфонамид
1018826-44-2
X4, конкретный пример
290
S13
<img file="00001148.jpg" he="18" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-фторпирролидин-1-сульфонамид
7803-58-9, 169750-17-8
X4B
168
S14
<img file="00001149.jpg" he="17" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-метоксипирролидин-1-сульфонамид
7803-58-9, 136725-50-3
X4B, конкретный пример
180
S15
<img file="00001150.jpg" he="16" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(метоксиметил)пиперидин-1-сульфонамид
1189-71-5, 399580-55-3
X5, конкретный пример
208
S16
<img file="00001151.jpg" he="19" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
пиперидин-1-сульфонамид
1189-71-5, 110-89-4
X5
164
S17
<img file="00001152.jpg" he="18" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-фторазетидин-1-сульфонамид
1189-71-5, 617718-46-4
X5
154
S18
<img file="00001153.jpg" he="16" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
азетидин-1-сульфонамид
1189-71-5, 503-29-7
X5
136
S19
<img file="00001154.jpg" he="24" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-сульфонамид
1189-71-5, 84025-81-0
X5
194
S20
<img file="00001155.jpg" he="18" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-оксан-4-илсернокислый диамид
1189-71-5, 38041-19-9
X5
180
S21
<img file="00001156.jpg" he="20" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-метил-N-оксан-4-илсернокислый диамид
1189-71-5, 220641-87-2
X5
194
S22
<img file="00001157.jpg" he="20" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,3-дифторазетидин-1-сульфонамид
1189-71-5, 288315-03-7
X5
172
S23
<img file="00001158.jpg" he="15" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-метоксисернокислый диамид
1189-71-5, 593-56-6
X5
126
S24
<img file="00001159.jpg" he="14" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(морфолин-4-ил)пирролидин-1-сульфонамид
1189-71-5, 53617-37-1
X5
235
S25
<img file="00001160.jpg" he="20" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-циклопропилпиперазин-1-сульфонамид
1189-71-5, 20327-23-5
X5
205
S26
<img file="00001161.jpg" he="18" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-сульфонамид
1189-71-5, 13484-40-7
X5
223
S27
<img file="00001162.jpg" he="22" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-метоксиазетидин-1-сульфонамид
1189-71-5, 148644-09-1
X5
166
S28
<img file="00001163.jpg" he="22" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
морфолин-4-сульфонамид
1189-71-5, 110-91-8
X5
166
Способ Y1: синтез ацилсульфонамида и ацилсульфамата из карбоновой кислоты
[00725] Добавляют EDC•HCl (CAS 25952-538, 1,0-4,0 экв.) при RT в перемешиваемый раствор карбоновой кислоты, сульфонамида или сульфамата (от 1,0 до 4,0 экв.) и 4-(диметиламино)пиридина (CAS 1122-58-3, от 0,1 до 2,0 экв.) в дихлорметане, или/и THF, или/и ацетоне, или/и ацетонитриле. Реакционную смесь перемешивают при RT до наблюдения полного превращения. Реакционная смесь может быть обработана, или растворитель мог быть выпарен, и остаток очищают путем осаждения, с помощью колоночной флэш-хроматографии или препаративной HPLC с получением указанного в заголовке ацилсульфонамида или ацилсульфамида. Для обработки реакционной смеси растворитель может быть выпарен, и затем остаток разделяют между дихлорметаном и водой. Органическую фазу последовательно промывают насыщенным водным раствором NaHCO3, 0,5 н. водным раствором HCl и солевым раствором. Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют in vacuo. В качестве альтернативы, реакционную смесь можно концентрировать без экстракционной обработки. Остаток очищают либо путем осаждения, либо с помощью колоночной флэш-хроматографии, либо с помощью препаративной HPLC, с получением указанного в заголовке ацилсульфонамида или ацилсульфамата.
[00726] В качестве альтернативы, ацилсульфонамиды или ацилсульфаматы могут быть получены следующим образом. Раствор карбоновой кислоты (1 экв.) в дихлорметане, дихлорэтане или диметилформамиде может быть обработан карбодиимидазолом (1-2,5 экв.), перемешан при температуре окружающей среды до 65°C в течение 0,5-3 часов. Затем может быть добавлен сульфонамид или сульфамат (1-3 экв.) и необязательно бис(триметилсилил)амид калия, гидрид натрия или триэтиламин и затем 1,8-диазабициклоундец-7-ен (1-3 экв.) и необязательно 4-(диметиламино)пиридин (1-2 экв.), и реакционную смесь перемешивают при 20-60°C в течение 2-16 часов. Затем реакционная смесь может быть концентрирована, а остаток очищен.
Иллюстративный синтез соединения 71: 4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00727] Добавляли EDC•HCl (CAS 25952-538, 24,6 г, 128,3 ммоль) при RT в перемешиваемый раствор промежуточного соединения A056 (30,7 г, 64,1 ммоль), метансульфонамида (CAS 3144-09-0, 12,2 г, 128,3 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (CAS 1122-58-3, 3,1 г, 25,7 ммоль) в DCM (1 л). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 1,5 часа. Раствор разбавляли с помощью DCM (700 мл), промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (500 мл), 0,5 н. водным раствором HCl (500 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (500 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный образец очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с элюированием с помощью DCM/этилацетата. Соединение суспендировали в ацетонитриле и нагревали с обратным холодильником до завершения растворения. Теплый раствор выливали в горячую воду (700 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционный объем уменьшали до одной трети в потоке азота при 80°C. Осадок собирали путем фильтрации и высушивали при 40°C при пониженном давлении.
Иллюстративный синтез соединения 256: 3-циклобутил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00728] В сосуд объемом 4 мл с магнитной мешалкой добавляли 3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновую кислоту (A136, 40 мг, 0,095 ммоль), растворенную в 600 мкл дихлорэтана и затем карбодиимидазол (34 мг, 0,21 ммоль) в 600 мкл дихлорэтана. Смесь перемешивали при 42°C в течение двух часов. Затем добавляли 2-метоксиэтансульфонамид (40 мг, 3 экв., 0,28 ммоль) и затем 1,8-диазабициклоундец-7-ен (43 мкл, 3 экв., 0,28 ммоль). Полученную смесь нагревали при 60°C в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали, растворяли в DMSO и очищали с помощью HPLC с обращенной фазой (C18, 0-100% CH3CN/вода (0,1% TFA)). Использовали градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при расходе 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-6,0 минут линейный градиент 10-100% A, 6,0-7,0 минут 100% A, 7,0-8,0 минут линейный градиент 100-10% A) с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез соединения 328: 3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00729] Перемешивали 3-циклобутил-4-(4-морфолино-1-пиперидил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновую кислоту (A268, 139 мг, 0,30 ммоль) и карбонилдиимидазол (73 мг, 0,45 ммоль) в безводном DMF (2 мл) при комнатной температуре в течение 50 минут. Затем добавляли метансульфонамид (57 мг, 0,60 ммоль) и затем триэтиламин (125 мкл, 0,90 ммоль) и суспензию перемешивали в течение ночи. Добавляли по каплям DBU (45 мкл, 0,30 ммоль) в суспензию, которую перемешивали в течение более чем сорока минут, после чего добавляли дополнительное количество DBU (22,5 мкл, 0,15 ммоль), и раствор нагревали при 50°C в течение более чем 4 часов. Затем реакционную смесь очищали с помощью препаративной HPLC на препаративной колонке Waters Atlantis T3 (30 мм × 100 мм) с градиентом от 20 до 100% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония при 40 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения (70 мг).
Иллюстративный синтез соединения 331: 3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00730] Перемешивали 3-циклобутил-4-[4-(2-морфолиноэтил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновую кислоту (A270, 118 мг, 0,24 ммоль) и карбонилдиимидазол (78 мг, 0,48 ммоль) в безводном DMF (1,5 мл) при комнатной температуре в течение одного часа. Затем добавляли метансульфонамид (46 мг, 0,48 ммоль) и триэтиламин (67 мкл, 0,48 ммоль) и затем медленно, по каплям добавляли DBU (54 мкл, 0,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение еще приблизительно 30 минут, разбавляли водой (8 мл), концентрировали и очищали с помощью препаративной HPLC на препаративной колонке Waters Atlantis T3 (30 мм × 100 мм) с градиентом от 20 до 100% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония при 40 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения (46 мг).
Иллюстративный синтез соединения 332: 4-[(3aR,7aS)-1-ацетилоктагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-3-циклобутил-N-[3-(морфолин-4-ил)пропан-1-сульфонил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00731] Перемешивали 4-[(3aR,7aS)-1-ацетил-3,3a,4,6,7,7a-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновую кислоту (A271, <0,5 ммоль) и карбонилдиимидазол (243 мг, 1,5 ммоль) в безводном DMF (4 мл) при комнатной температуре в течение часа. Затем добавляли триэтиламин (210 мкл, 1,5 ммоль) и раствор 3-(морфолин-4-ил)пропан-1-сульфонамида (S10, 313 мг, 1,5 ммоль) в безводном ацетонитриле (400 мкл) и затем медленно, по каплям добавляли DBU (75 мкл, 0,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение еще часа, добавляли по каплям дополнительное количество DBU (45 мкл, 0,30 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще часа, после чего разбавляли водой (20 мл), концентрировали и очищали с помощью препаративной HPLC на препаративной колонке Waters Atlantis T3 (30 мм × 100 мм) с градиентом от 5 до 100% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония при 40 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения (74 мг).
Иллюстративный синтез соединения 347: 3-циклобутил-N-[3-(морфолин-4-ил)пропан-1-сульфонил]-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00732] Перемешивали 3-циклобутил-1-фенил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновую кислоту (A148, 102 мг, 0,25 ммоль) и карбонилдиимидазол (61 мг, 0,38 ммоль) в безводном DMF (1,6 мл) при комнатной температуре в течение одного часа. Затем добавляли раствор 3-(морфолин-4-ил)пропан-1-сульфонамида (S10, 104 мг, 0,50 ммоль) в DMF (0,4 мл) и триэтиламин (70 мкл, 0,50 ммоль) и затем медленно, по каплям добавляли DBU (56 мкл, 0,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивалив течение еще тридцати минут, разбавляли водой (8 мл), концентрировали и очищали с помощью препаративной HPLC на колонке Waters Atlantis T3 (30 мм × 100 мм) с градиентом от 30 до 60% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония при 50 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения (61 мг).
Иллюстративный синтез соединения 349: 3-циклобутил-4-[(3R)-3-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00733] Перемешивали 3-циклобутил-4-[(3R)-3-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновую кислоту (A284, 57 мг, 0,14 ммоль) и карбонилдиимидазол (46 мг, 0,28 ммоль) в безводном DMF (1,0 мл) при комнатной температуре в течение приблизительно одного часа. Затем добавляли метансульфонамид (27 мг, 0,28 ммоль) и триэтиламин (39 мкл, 0,28 ммоль) и затем медленно, по каплям добавляли DBU (31,5 мкл, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали более 30 минут, разбавляли водой (8 мл), концентрировали и очищали с помощью препаративной HPLC на колонке Waters Atlantis T3 С18 (30 × 150 мм) с градиентом от 30 до 60% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония при 50 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения (17 мг).
Иллюстративный синтез соединения 350: 3-циклобутил-4-[(3R)-3-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[3-(морфолин-4-ил)пропан-1-сульфонил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00734] Перемешивали 3-циклобутил-4-[(3R)-3-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновую кислоту (A284, 61 мг, 0,15 ммоль) и карбонилдиимидазол (49 мг, 0,30 ммоль) в безводном DMF (1,0 мл) при комнатной температуре в течение приблизительно одного часа. Затем добавляли раствор 3-(морфолин-4-ил)пропан-1-сульфонамида (S10, 63 мг, 0,30 ммоль) в безводном ацетонитриле (200 мкл) и триэтиламин (42 мкл, 0,30 ммоль) и затем медленно, по каплям добавляли DBU (34 мкл, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение более 30 минут, разбавляли водой (8 мл), концентрировали и очищали с помощью препаративной HPLC на колонке Waters Atlantis T3 С18 (30 × 150 мм) с градиентом от 40 до 70% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония при 50 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения (30 мг).
Иллюстративный синтез соединения 365: 4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00735] Перемешивали 3-циклобутил-1-фенил-4-[4-(1-пиперидил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновую кислоту (A081, 51 мг, 0,11 ммоль) и карбонилдиимидазол (28 мг, 0,17 ммоль) в безводном DMF (600 мкл) при комнатной температуре в течение часа. Затем добавляли метансульфонамид (21 мг, 0,22 ммоль) и триэтиламин (31 мкл, 0,22 ммоль) и затем DBU (25,5 мкл, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре, разбавляли водой (5 мл), концентрировали и очищали с помощью препаративной HPLC на колонке Waters Sunfire™ C8 (30 × 150 мм) с градиентом от 30 до 60% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония при 50 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения (30 мг).
Иллюстративный синтез соединения 411: 1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00736] Перемешивали 1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновую кислоту (A408, 70 мг, 0,15 ммоль) и карбонилдиимидазол (37 мг, 0,23 ммоль) в безводном DMF (800 мкл) при комнатной температуре в течение часа. Затем добавляли метансульфонамид (29 мг, 0,30 ммоль) и триэтиламин (42 мкл, 0,30 ммоль) и затем медленно добавляли DBU (34 мкл, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре, разбавляли метанолом и очищали с помощью препаративной HPLC на колонке Waters Sunfire™ C8 (30 × 150 мм) с градиентом от 30 до 60% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез соединения 413: N-(этансульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00737] Перемешивали 1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновую кислоту (A408, 70 мг, 0,15 ммоль) и карбонилдиимидазол (37 мг, 0,23 ммоль) в безводном DMF (800 мкл) при комнатной температуре в течение часа. Затем добавляли этансульфонамид (33 мг, 0,30 ммоль) и триэтиламин (42 мкл, 0,30 ммоль) и затем медленно добавляли DBU (34 мкл, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре, разбавляли метанолом и очищали с помощью препаративной HPLC на колонке Waters Sunfire™ C8 (30 × 150 мм) с градиентом от 30 до 60% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез соединения 414: N-(циклопропансульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00738] Перемешивали 1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновую кислоту (A408, 70 мг, 0,15 ммоль) и карбонилдиимидазол (37 мг, 0,23 ммоль) в безводном DMF (800 мкл) при комнатной температуре в течение часа. Затем добавляли циклопропансульфонамид (36 мг, 0,30 ммоль) и триэтиламин (42 мкл, 0,30 ммоль) и затем медленно добавляли DBU (34 мкл, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре, разбавляли метанолом и очищали с помощью препаративной HPLC на колонке Waters Sunfire™ C8 (30 × 150 мм) с градиентом от 30 до 60% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез соединения 427: 4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-(этансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00739] Перемешивали 3-циклобутил-1-фенил-4-[4-(1-пиперидил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновую кислоту (A081, 92 мг, 0,20 ммоль) и карбонилдиимидазол (49 мг, 0,30 ммоль) в безводном DMF (1,0 мл) при комнатной температуре в течение 90 минут. Затем добавляли этансульфонамид (44 мг, 0,40 ммоль) и триэтиламин (56 мкл, 0,40 ммоль) и затем, примерно через 15 минут, медленно добавляли DBU (45 мкл, 0,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре, разбавляли метанолом и очищали с помощью препаративной HPLC на колонке Waters Sunfire™ C8 (30 × 150 мм) с градиентом от 40 до 70% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез соединения 428: 4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-(циклопропансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00740] Перемешивали 3-циклобутил-1-фенил-4-[4-(1-пиперидил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновую кислоту (A081, 92 мг, 0,20 ммоль) и карбонилдиимидазол (49 мг, 0,30 ммоль) в безводном DMF (1,0 мл) при комнатной температуре в течение 90 минут. Затем добавляли циклопропансульфонамид (49 мг, 0,40 ммоль) и триэтиламин (56 мкл, 0,40 ммоль) и затем, примерно через 15 минут, медленно добавляли DBU (45 мкл, 0,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре, разбавляли метанолом и очищали с помощью препаративной HPLC на колонке Waters Sunfire™ C8 (30 × 150 мм) с градиентом от 30 до 60% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез соединения 454: 4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-[3-(морфолин-4-ил)пропан-1-сульфонил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00741] В суспензию 3-циклобутил-1-фенил-4-[4-(1-пиперидил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (46 мг, 0,10 ммоль, A081) и карбонилдиимидазола (29 мг, 0,18 ммоль) в безводном DMF (400 мкл) добавляли пиридин (81 мкл, 1,0 ммоль). Смесь перемешивали почти десять минут при комнатной температуре и затем еще 15 минут при 50°C, после чего ее доводили до комнатной температуры. В отдельном сосуде растворяли 3-морфолинопропан-1-сульфонамид (42 мг, 0,20 ммоль) в атмосфере азота в безводном DMF (400 мкл) и обрабатывали 1 М бис(триметилсилил)амидом калия в THF (190 мкл, 0,19 ммоль), перемешивали десять минут с получением суспензии и затем обрабатывали по каплям содержимым первого сосуда, которое переносили при ополаскивании с помощью DMF (200 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех дней, разбавляли метанолом и очищали с помощью препаративной HPLC на колонке Waters Sunfire™ C8 (30 × 150 мм) с градиентом от 35 до 65% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез соединения 658: 3-циклобутил-N-(этансульфонил)-N-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00742] Обрабатывали 3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновую кислоту (45 мг, 0,10 ммоль, A409), растворенную в дихлорметане (500 мкл), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидом (18 мг, 0,12 ммоль) в дихлорметане (500 мкл), диметиламинопиридином (24 мг, 0,2 ммоль) и N-метилэтансульфонамидом (13 мг, 0,11 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток растворяли в DMSO и очищали с помощью HPLC с обращенной фазой (C18, 0-100% CH3CN/вода (0,1% TFA)). Использовали градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при расходе 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-6,0 минуты линейный градиент 10-100% A, 6,0-7,0 минуты 100% A, 7,0-8,0 минуты линейный градиент 100-10% A) с получением указанного в заголовке соединения.
Способ Y2: синтез ацилсульфонамида
Синтез соединений 289 и 298: 3-({3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)пропановая кислота и 3-циклобутил-N-[3-(диметиламино)-3-оксопропан-1-сульфонил]-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00743] Стадия 1: 3-({3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)пропановая кислота
[00744] Раствор LiOH (0,0189 г, 0,45 ммоль, 2,1 экв.) в H2O (1 мл) добавляли в раствор соединения 288 (0,123 г, 0,216 ммоль) в THF. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут и затем концентрировали. Остаток разделяли между дихлорметаном (100 мл) и водным раствором буфера H3PO4/NaH2PO4 (1,0 М, pH 2, 100 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 289 (карбоновая кислота).
[00745] Стадия 2: 3-циклобутил-N-[3-(диметиламино)-3-оксопропан-1-сульфонил]-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00746] Добавляли BOP (CAS: 56602-33-6, 0,037 г, 0,084 ммоль, 1,2 экв.) в раствор соединения 289 (0,0378 г, 0,0680 ммоль) в дихлорметане (4 мл). Через 10 минут добавляли раствор диметиламина в THF (2,0 М, 0,25 мл, 0,50 ммоль, 7,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь загружали в колонку силикагеля и элюировали с помощью CH2Cl2/iPrOH (20:1) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3/CD3OD) δ ppm 7,99 (d, J=8,25, 2H), 7,51 (t, J=8,0 Гц, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,32 (t, J=7,4, 1H), 3,98 (пентет, J=8,4 Гц, 1H), 3,67-3,59 (m, 2H), 3,50 (t, J=6,5 Гц, 2H), 3,40-3,33 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,14 (t, J=6,5 Гц, 2H), 2,94-2,84 (m, 2H), 2,6-2,49 (m, 2H), 2,44-2,34 (m, 2H), 2,38 (s, 6H), 2,12-1,79 (m, 5H), 1,60-1,48 (m, 2H)
Способ Y3: синтез ацилсульфонамида
[00747] Добавляют йодид калия (0,3 экв.) в раствор алкилхлорида в ацетонитриле. Добавляют амин (15-20 экв.) и сосуд закрывают. Реакционную смесь перемешивают при RT или 50°C в течение 16 часов. После концентрирования остаток разделяют между водой и дихлорметаном. Органическую фазу промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo. При необходимости остаток очищали либо путем осаждения в пентане, либо с помощью хроматографии на силикагеле.
Иллюстративный синтез соединения 290: N-[3-(диметиламино)пропан-1-сульфонил]-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00748] Добавляли KI (2 мг, 0,012 ммоль, 0,3 экв.) в раствор N-(3-хлорпропилсульфонил)-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамида (AC01, 20 мг, 0,035 ммоль) в ацетонитриле (3 мл). Сосуд закрывали и реакционную смесь насыщали газообразным диметиламином. Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 16 часов. После концентрирования остаток разделяли между водой и дихлорметаном. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
Способ Y4: Синтез через карбоксамид
[00749] Стадия 1: Добавляют оксалилхлорид (0,40 мл, 4,7 ммоль, 9,6 экв.) и каплю диметилформамида в раствор карбоновой кислоты (0,49 ммоль) в дихлорметане (2 мл). После прекращения выделения газа сосуд закрывают и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют in vacuo и к остатку добавляют раствор аммиака в диоксане (0,5 М, 10,0 мл, 5,0 ммоль, 10 экв.). Затем через 1 час летучие вещества удаляют путем роторного выпаривания. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этилацетат, 4:1) с получением промежуточного карбоксамида.
[00750] Стадия 2: Добавляют NaH (60% в минеральном масле, от 21 экв. до 50 экв.) в раствор карбоксамида в сухом THF. После прекращения выделения газа добавляют сульфонилхлорид (1,4-2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение нескольких часов. Медленно добавляют водный раствор малатного буфера (1,0 М малат натрия/малат динатрия, pH 4,5, 4 мл). Через 5 минут смесь объединяют с хлороформом или дихлорметаном и перемешивают. Органическую фазу собирают и концентрируют in vacuo. Остаток очищают с помощью препаративной HPLC или с помощью колоночной флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез соединения 287: 3-циклобутил-N-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-сульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00751] Стадия 1: Добавляли оксалилхлорид (0,40 мл, 4,7 ммоль, 9,6 экв.) и каплю диметилформамида в раствор соединения A136 (0,207 г, 0,49 ммоль) в дихлорметане (2 мл). После прекращения выделения газа сосуд закрывали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и к остатку добавляли раствор аммиака в диоксане(0,5 М, 10,0 мл, 5,0 ммоль, 10 экв.). Затем через 1 час летучие вещества удаляли путем роторного выпаривания. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (CH2Cl2/EtOAc, 4:1) с получением 3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамида.
[00752] Стадия 2: Добавляли NaH (60% в минеральном масле, 0,080 г, 2,0 ммоль, 21 экв.) в раствор 3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамида (0,041 г, 0,098 ммоль) в сухом THF (2 мл). После прекращения выделения газа добавляли 3,5-диметилизоксазол-4-сульфонилхлорид (CAS: 877861-76-2, 0,038 г, 0,19 ммоль, 1,9 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Медленно добавляли водный раствор малатного буфера (1,0 М малат/динатрия, pH 4,5, 4 мл). Через 5 минут смесь объединяли с хлороформом и встряхивали. Органическую фазу собирали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения.
Способ Y5: синтез ацилсульфонамида или ацилсульфамида из карбонового хлорангидрида
[00753] Добавляют оксалилхлорид (CAS 79-37-8, 1,5 экв.) и 3 капли диметилформамида при 0°C в раствор карбоновой кислоты в дихлорметане. После 1 часа перемешивания при комнатной температуре добавляют дополнительное количество оксалилхлорида (CAS 79-37-8, 1,5 экв.). После 30 минут перемешивания реакционную смесь охлаждают до 0°C и добавляют сульфонамид (3,0 экв.) и затем триэтиламин (2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и затем концентрируют in vacuo. Остаток разделяют между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и дихлорметаном. Органическую фазу высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo. Остаток, растворенный в дихлорметане, осаждают путем добавления в смесь диэтилового эфира/пентана. Твердое вещество, которое собирали путем фильтрации, очищают с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
[00754] В качестве альтернативы, оксалилхлорид (5-10 эквивалентов) добавляют в смесь карбоновой кислоты (1 экв.) в дихлорметане и затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 8-24 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и концентрируют несколько раз и затем высушивают в вакууме. Затем карбоновый хлорангидрид (1 экв.) объединяют с сульфонамидом (2 экв.) и триэтиламином (2,5-5 экв.) в дихлорметане с перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 1-24 часов. Реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью препаративной HPLC.
Иллюстративный синтез соединения 3: 3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-N-(трифторметансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00755] Добавляли оксалилхлорид (CAS 79-37-8, 0,012 мл, 0,15 ммоль, 1,5 экв.) и 3 капли диметилформамида при 0°C в раствор соединения A002 (41 мг, 0,1 ммоль) в дихлорметане (2 мл). После 1 часа перемешивания при комнатной температуре добавляли дополнительное количество оксалилхлорида (CAS 79-37-8, 0,012 мл, 0,15 ммоль, 1,5 экв.). После 30 минут перемешивания реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли трифторметансульфонамид (CAS 421-85-2, 48 мг, 0,3 ммоль, 3,0 экв.) и затем триэтиламин (0,029 мл, 0,2 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем концентрировали in vacuo. Остаток разделяли между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и дихлорметаном. Органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток, растворенный в дихлорметане, осаждали путем добавления в смесь диэтилового эфира/пентана. Твердое вещество, которое собирали путем фильтрации, очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан/EtOAc, от 100/0 до 0/100) с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез соединения 383: 3-циклобутил-N-(морфолин-4-сульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00756] Суспензию 3-циклобутил-4-(4-морфолино-1-пиперидил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (A268, 0,0511 г, 0,111 ммоль) и (COCl)2 (18 мкл, 0,206 ммоль) в CH2Cl2 (0,40 мл) с каталитическим количеством DMF перемешивали в течение 90 минут, концентрировали и повторно растворяли в CH2Cl2 (0,40 мл). В данную смесь добавляли морфолин-4-сульфонамид (0,0213 г, 0,128 ммоль), DMAP (0,0141 г, 0,115 ммоль) и триэтиламин (18 мкл, 0,129 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NaHCO3, экстрагировали с помощью CH2Cl2, концентрировали и хроматографировали на силикагеле (25% ацетон/CH2Cl2), повторно хроматографировали (2,5% CH3OH/CH2Cl2) и осаждали (метанол/метил-трет-бутиловый эфир) с получением указанного в заголовке соединения (0,0267 г, 0,044 ммоль, выход 40%).
Иллюстративный синтез соединения 432: 3-циклобутил-N-[метил(пропил)сульфамоил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00757] В сосуд загружали 3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонилхлорид (35 мг, 0,08 ммоль, приготовленный, как описано ниже для синтеза соединения 437), растворенный в 500 мкл дихлорметана, и затем N-метил-N-пропилсульфонамид (2 экв., 0,15 ммоль) в 500 мкл дихлорметана и чистого триэтиламина (38 мкл, 4 экв., 0,32 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. После завершения реакции смесь концентрировали и остаток растворяли в DMSO и очищали с помощью HPLC с обращенной фазой (C18, 0-100% CH3CN/вода (0,1% TFA)). Использовали градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при расходе 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-6,0 минуты линейный градиент 10-100% A, 6,0-7,0 минуты 100% A, 7,0-8,0 минуты линейный градиент 100-10% A) с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез соединения 437: 3-циклобутил-N-(этансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00758] В суспензию 3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (A409, 0,8117 г, 1,759 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям оксалилхлорид (1 мл, 11,4 ммоль) и смесь перемешивали при RT в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дополнительным количеством дихлорметана (11 мл) и концентрировали в вакууме. Данный способ повторяли еще два раза. Полученный желтый твердый материал держали в вакууме в течение одного часа с получением 3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонилхлорида.
[00759] В суспензию 3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонилхлорида (0,050 г, 0,104 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) добавляли этансульфонамид (0,023 г, 0,208 ммоль) и триэтиламин (0,051 мл, 0,365 ммоль) и смесь перемешивали при RT в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью препаративной HPLC на колонке Waters Sunfire™ C8 (30 × 150 мм) с повышающимся градиентом ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония с получением указанного в заголовке соединения.
Способ Y6: Удаление защитной группы
[00760] Защитные группы, известные специалисту в данной области, могут быть удалены с использованием соответствующих известных процедур для удаления таких защитных групп. Конкретные примеры удаления выбранной защитной группы представлены в приведенных ниже примерах.
Удаление бензилового эфира
Иллюстративный синтез соединения 366: 3-циклобутил-N-(2-гидроксиэтансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00761] Раствор соединения AC05 (8 мг, 0,013 ммоль) в THF (5 мл) дегазировали азотом. Добавляли гидроксид палладия (2 мг, 25% вес/вес) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (баллон) в течение 3 часов. Затем реакционную смесь фильтровали на диатомовой земле Dicalite и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток, растворенный в дихлорметане (1 мл), осаждали путем добавления в гептан. Собранное твердое вещество высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез соединения 105: 1-[3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил]-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00762] Раствор соединения AC02 (38 мг, 0,06 ммоль) в смеси EtOH/THF (1/2 мл) дегазировали азотом. Добавляли 10% Pd/C (5 мг). Реакционную смесь дегазировали с помощью H2 в течение 5 минут и затем перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода (баллон). Добавляли дополнительное количество 10% Pd/C (5 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения.
Удаление бензилкарбамата
Иллюстративный синтез соединения 368: 3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-N-(пиперидин-4-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00763] Раствор соединения AC03 (60 мг, 0,09 ммоль) в этаноле (10 мл) дегазировали азотом. Добавляли гидроксид палладия (15 мг, 25% вес/вес) и реакционную смесь перемешивали при RT в атмосфере водорода (баллон) в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью THF, MeOH и хлороформа. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток, растворенный в дихлорметане, осаждали путем добавления в смесь диэтилового эфира и пентана. Полученное твердое вещество высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.
Удаление фталимида
Иллюстративный синтез соединения 261: N-(2-аминоэтансульфонил)-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00764] Добавляли гидрат гидразина (50-60% в воде, 0,015 мл, 0,2 ммоль, 6,7 экв.) в раствор 3-циклобутил-N-[2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)этилсульфонил]-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамида (соединения 260, 20 мг, 0,03 ммоль) в этаноле (3 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов и затем концентрировали in vacuo. Остаток разделяли между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и дихлорметаном. Органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/ацетон, от 95/5 до 85/15) с получением указанного в заголовке соединения.
Удаление трет-бутилкарбамата
Иллюстративный синтез соединения 258: 4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-3-[(пиперидин-4-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00765] Добавляли трифторуксусную кислоту (0,1 мл, 1,0 ммоль, 23 экв.) в раствор трет-бутил-4-[4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-6-(метилсульфонилкарбамоил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]оксипиперидин-1-карбоксилата (соединение 259, 30 мг, 0,043 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия. Полученный осадок собирали путем фильтрации, промывали водой и высушивали с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез соединения 631: 1-циклогексил-4-[4-(гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбонил)фенил]-N-(метансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00766] Растворяли AC15 (18 мг, 26 мкмоль) в дихлорметане (5 мл) и добавляли 4 М HCl в диоксане (0,5 мл, 2 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов и затем концентрировали in vacuo. Остаток суспендировали в DCM и промывали раствором фосфатного буфера (pH 6,2). Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
Способ Y7: азидное замещение алкилгалогенида
Синтез соединения 327: 4-(4-азидофенил)-N-(3-азидопропан-1-сульфонил)-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00767] К AC06 (160 мг, 0,275 ммоль, 1 экв.) в безводном DMSO (2 мл) при RT в атмосфере азота добавляли азид натрия (CAS 26628-22-8, 36 мг, 0,550 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждали, разбавляли дихлорметаном, промывали водой и солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученную в результате неочищенную смесь очищали с помощью препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения.
Способ Y8: синтез ацилсульфамида
[00768] Добавляют EDC•HCl (CAS 25952-538, от 1,0 до 4,0 экв.) при RT в перемешиваемый раствор карбоновой кислоты, сульфамида (от 1 до 4,0 экв.) и 4-(диметиламино)пиридина (CAS 1122-58-3, от 0,2 до 2 экв.) в дихлорметане, или/и THF, или/и ацетонитриле. Реакционную смесь перемешивают при RT до завершения превращения. Растворитель может быть выпарен при пониженном давлении. Остаток может быть обработан или очищен с помощью препаративной HPLC. Обработка заключается в растворении образца в DCM и промывании его водой и/или насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют in vacuo. Остаток очищают либо с помощью колоночной флэш-хроматографии, либо с помощью препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения.
[00769] В качестве альтернативы, ацилсульфамиды могут быть получены следующим образом. Раствор карбоновой кислоты (1 экв.) в дихлорметане, дихлорэтане или диметилформамиде может быть обработан карбодиимидазолом (1-2,5 экв.), перемешан при температуре окружающей среды до 65°C в течение 0,5-3 часов. Затем может быть добавлен сульфамид (1-3 экв.) и необязательно бис(триметилсилил)амид калия или триэтиламин и затем 1,8-диазабициклоундец-7-ен (1-3 экв.) и необязательно 4-(диметиламино)пиридин (1-2 экв.), и реакционную смесь перемешивают при 20-60°C в течение 2-16 часов. Затем реакционная смесь может быть концентрирована или подвергнута экстракционной обработке. Остаток может быть очищен путем осаждения, с помощью флэш-хроматографии на силикагеле или с помощью препаративной HPLC.
Иллюстративный синтез соединения 379: 3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[2-(метоксиметил)морфолин-4-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00770] Добавляли EDC•HCl ([25952-538], 58 мг, 0,46 ммоль) при RT в перемешиваемый раствор соединения A286 (120 мг, 0,23 ммоль), N,N-диметилсульфамида (58 мг, 0,46 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (CAS 1122-58-3, 58 мг, 0,46 ммоль) в смесь дихлорметана/ацетонитрила (1:1, 4 мл). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 20 часов. Растворитель выпаривали при 40°C в потоке азота. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде формиатной соли.
Иллюстративный синтез соединения 380: 3-циклобутил-N-(морфолин-4-сульфонил)-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00771] Суспензию 3-циклобутил-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (A285, 0,1498 г, 0,326 ммоль) и карбонилдиимидазола (0,0795 г, 0,490 ммоль) в диметилформамиде (DMF) (1,0 мл) перемешивали в течение 2,5 часа и затем добавляли морфолин-4-сульфонамид (0,0815 г, 0,490 ммоль, [25999-04-6]), DMAP (0,0444 г, 0,363 ммоль) и DBU (0,075 мл, 0,498 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), экстрагировали дихлорметаном (3 × 8 мл), высушивали (Na2SO4), хроматографировали (7% CH3OH/CH2Cl2) и растирали (10 объемов метил-трет-бутилового эфира/5 объемов метанола) с получением указанного в заголовке соединения (0,0602 г, 0,099 ммоль, выход 30%).
Иллюстративный синтез соединения 388: 3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-N-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-сульфонил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00772] В сосуд объемом 4 мл загружали 3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновую кислоту (A136, 35 мг, 0,09 ммоль), растворяли в 600 мкл дихлорэтана и затем в карбонилдиимидазоле (27 мг, 0,18 ммоль) в 600 мкл дихлорэтана и смесь перемешивали при 40°C в течение двух часов. Затем в данную смесь добавляли 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-сульфонамид (40 мг, 3 экв., 0,28 ммоль) и затем 1,8-диазабициклоундец-7-ен (42 мкл, 3 экв., 0,28 ммоль) и смесь нагревали при 60°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали и остаток растворяли в DMSO и очищали с помощью HPLC с обращенной фазой (C18, 0-100% CH3CN/вода (0,1% TFA)). Использовали градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при расходе 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-6,0 минуты линейный градиент 10-100% A, 6,0-7,0 минуты 100% A, 7,0-8,0 минуты линейный градиент 100-10% A) с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез соединения 412: N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00773] Перемешивали 1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновую кислоту (A408, 70 мг, 0,15 ммоль) и карбонилдиимидазол (37 мг, 0,23 ммоль) в безводном DMF (800 мкл) при комнатной температуре в течение часа. Затем добавляли N,N-диметилсульфамид (37 мг, 0,30 ммоль) и триэтиламин (42 мкл, 0,30 ммоль) и затем медленно добавляли DBU (34 мкл, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре, разбавляли метанолом и очищали с помощью препаративной HPLC на колонке Waters Sunfire™ C8 (30 × 150 мм) с градиентом от 40 до 70% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез соединения 426: 4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00774] Перемешивали 3-циклобутил-1-фенил-4-[4-(1-пиперидил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновую кислоту (A081, 92 мг, 0,20 ммоль) и карбонилдиимидазол (49 мг, 0,30 ммоль) в безводном DMF (1,0 мл) при комнатной температуре в течение 90 минут. Затем добавляли N,N-диметилсульфамид (50 мг, 0,40 ммоль) и триэтиламин (56 мкл, 0,40 ммоль) и затем, примерно через 15 минут, медленно добавляли DBU (45 мкл, 0,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре, разбавляли метанолом и очищали с помощью препаративной HPLC на колонке Waters Sunfire™ C8 (30 × 150 мм) с градиентом от 30 до 60% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез соединения 652: 3-циклобутил-1-[3-(дифторметокси)фенил]-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00775] Раствор 3-циклобутил-1-[3-(дифторметокси)фенил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (0,0536 г, 0,102 ммоль, A410) и 1,1'-карбонилдиимидазола (0,0253 г, 0,156 ммоль) в N,N-диметилформамиде (DMF) (0,40 мл) перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Затем добавляли N,N-диметилсульфамид (0,0192 г, 0,155 ммоль), DMAP (0,0138 г, 0,113 ммоль) и DBU (0,023 мл, 0,153 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2,5 часа. Смесь разбавляли водой (10 мл), экстрагировали с помощью DCM (4×8 мл), высушивали (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-3% изопропанол/DCM) с получением указанного в заголовке соединения
Способ Y9: дебензилирование
[00776] Сосуд заполняли бензилированным ацилсульфонамидом (1,0 экв.) и 10% Pd на древесном угле (0,1 экв.). Сосуд закрывают, вакуумируют и опять заполняют с помощью N2 и добавляют THF/MeOH 1:1 с помощью шприца. Реакционную смесь вакуумируют и опять заполняют с помощью H2 три раза и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 50°C. Смесь фильтруют на фильтре из плотной бумаги Pall-Seitz и концентрируют in vacuo. Остаток растворяют в MeOH, фильтруют через 0,45 мкМ фильтр-пробку и очищают с помощью полупрепаративной HPLC (0,1% TFA в воде/CH3CN). Соединение растворяют в DCM, добавляют 4 М HCl в диоксане и смесь концентрируют in vacuo с получением дебензилированного соединения.
Иллюстративный синтез соединения 517: 3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00777] В сосуд загружали N-[бензил(метил)сульфамоил]-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид (AC16, 1,0 экв., 0,151 ммоль, 100 мг) и 10% Pd на древесном угле (0,1 экв., 0,015 ммоль, 16 мг). Сосуд закрывали, вакуумировали и опять заполняли с помощью N2 и добавляли THF/MeOH 1:1 (2 мл) с помощью шприца. Реакционную смесь вакуумировали и опять заполняли с помощью H2 три раза и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°C. Смесь фильтровали на фильтре из плотной бумаги Pall-Seitz и концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в MeOH, фильтровали через 0,45 мкМ фильтр-пробку и очищали с помощью полупрепаративной HPLC (0,1% TFA в воде/CH3CN). Соединение растворяли в DCM и затем добавляли 4 М HCl в диоксане (0,1 мл) и смесь концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.
Способ Y10: N-алкилирование ацилсульфонамида
[00778] Ацилсульфонамид обрабатывают C1-C6алкилгалогенидом или C1-C6алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как без ограничения бикарбонат натрия или карбонат цезия, в ацетонитриле, или в N,N-диметилформамиде, или в их смеси, при температуре от комнатной до 70°C в течение 8-60 часов. Реакционную смесь необязательно гасят водой. Смесь необязательно можно подвергать экстракционной обработке и концентрировать или просто концентрировать. Остаток может быть очищен путем осаждения, с помощью хроматографии на силикагеле или с помощью препаративной HPLC с получением N-алкилированного ацилсульфонамида.
Иллюстративный синтез соединения 656: 3-циклобутил-N-(метансульфонил)-N-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00779] Смесь 3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамида дигидрохлорида (0,0318 г, 0,052 ммоль, соединение 328), йодметана (4,86 мкл, 0,078 ммоль) и Cs2CO3 (0,0506 г, 0,155 ммоль) в N,N-диметилформамиде (DMF) (0,25 мл) перемешивали при RT в течение 1 часа и при 60°C в течение ночи. Затем смесь гасили водой, концентрировали, хроматографировали на силикагеле (5% MeOH/DCM) и повторно хроматографировали (15-25% ацетон/DCM) с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстративный синтез соединения 657: 3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00780] Смесь 3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамида (0,0508 г, 0,102 ммоль, соединение 185), йодметана (10 мкл, 0,161 ммоль) и NaHCO3 (0,0265 г, 0,315 ммоль) в ацетонитриле (0,40 мл) перемешивали при RT в течение ночи. Добавляли N,N-диметилформамид (DMF) (0,20 мл) и смесь нагревали до 60°C в течение 5 часов (незначительное протекание реакции). Затем добавляли дополнительное количество йодметана (10 мкл, 0,161 ммоль) и NaHCO3 (0,0265 г, 0,315 ммоль) и смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью DCM, высушивали (Na2SO4) и хроматографировали на силикагеле (2% EtOAc/DCM) с получением указанного в заголовке соединения.
Синтез соединения 386: N-(2-ацетамидоэтансульфонил)-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6
[00781] Раствор соединения AC08 (42 мг, 0,06 ммоль) в смеси THF (6 мл) и уксусного ангидрида (0,1 мл, 1,0 ммоль) дегазировали азотом. Добавляли 10% Pd/C (9 мг, 0,008 ммоль) и реакционную смесь продували с помощью H2. Смесь перемешивали в течение 16 часов при RT в атмосфере водорода (баллон). Реакционную смесь фильтровали через слой диатомовой земли, которую затем промывали с помощью THF. Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с элюированием с помощью DCM/MeOH (20/1) с получением указанного в заголовке соединения.
Синтез соединения 387: 3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-N-(пирролидин-3-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
[00782] Раствор соединения AC09 (103 мг, 0,15 ммоль) в смеси THF (8 мл), этанола (8 мл), уксусной кислоты (1 мл) и 1 М водного раствора HCl (1 мл) дегазировали азотом. Добавляли 10% Pd(OH)2 (21 мг, 0,015 ммоль) и реакционную смесь продували с помощью H2. Смесь перемешивали в течение 16 часов при RT в атмосфере водорода (баллон). Реакционную смесь фильтровали через слой диатомовой земли, которую промывали с помощью THF. Фильтрат и смыв концентрировали in vacuo. Остаток разделяли между хлороформом (100 мл) и 1 М водным раствором NaOH (50 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью DCM/MeOH (20/1) с получением указанного в заголовке соединения.
Синтез AC10: 3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-(2-метилпиридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00783] Стадия 1: этил-1-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00784] В раствор соединениея E168 (64 мг, 0,17 ммоль) в дихлорметане (4 мл) при RT добавляли 2-хлор-6-метилпиридин-4-бороновую кислоту ([1320397-15-6], 43 мг, 0,25 ммоль), ацетат меди(II) ([142-71-2], 56 мг, 0,31 ммоль) и пиридин (66 мкл, 0,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере воздуха в течение 72 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомовой земли. Твердые вещества промывали дихлорметаном и фильтрат концентрировали in vacuo. Полученный в результате остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/н-гептаном (от 0/1 до 1/0) с получением указанного в заголовке соединения.
[00785] Стадия 2: этил-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-(2-метилпиридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00786] Раствор соединения из предыдущей стадии (50 мг, 0,1 ммоль) в этаноле (20 мл) дегазировали азотом. Добавляли 10% Pd/C (5 мг, 0,005 ммоль) и реакционную смесь продували с помощью H2. Смесь перемешивали в течение 16 часов при RT в атмосфере водорода (баллон). Реакционную смесь фильтровали через слой диатомовой земли, которую промывали этанолом. Фильтрат концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.
[00787] Стадия 3: 3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-(2-метилпиридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00788] Полученное ранее соединение (50 мг, 0,1 ммоль) растворяли этаноле (5 мл) и добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл, 0,5 ммоль) при RT. Раствор перемешивали в течение 16 часов. Добавляли фосфатный буфер (pH 6,2). Растворитель частично удаляли при пониженном давлении и полученную в результате смесь дважды экстрагировали хлороформом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
Синтез AC13: 4-[1-(этоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1-(4-фторфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00789] Стадия 1: метил-1-(4-фторфенил)-4-(пиперидин-4-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат-гидрохлорид, соль HCl (1/1)
[00790] Растворяли E197 (1,7 г, 3,42 ммоль) в 4 М HCl в диоксане (25,7 мл, 102 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов и затем концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.
[00791] Стадия 2: метил-4-[1-(этоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1-(4-фторфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат
[00792] Добавляли по каплям этилхлорформиат (67 мкл, 0,7 ммоль) при RT в перемешиваемый раствор соединения из стадии 1 (200 мг, 0,42 ммоль) и DIPEA (294 мкл, 1,7 ммоль) в безводном DCM (2 мл). Реакция завершалась через 2 часа. Реакционный раствор разбавляли с помощью DCM (10 мл) и промывали водой (5 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[00793] Стадия 3: 4-[1-(этоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1-(4-фторфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
[00794] Соединение из стадии 2 (196 мг, 0,42 ммоль) растворяли в THF (5 мл) и добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (1,05 мл, 2,1 ммоль) при RT. Раствор перемешивали в течение 20 часов. Полученную в результате смесь разбавляли водой (10 мл) и затем подкисляли 2 н. водным раствором HCl (1,05 мл). Водную фазу дважды экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
Таблица XVa. Перечень промежуточных соединений - ацилсульфонамидов
Пром. соед.
Структура
Название
И. В.
Способ
MW
Mes
AC01
<img file="00001214.jpg" he="82" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(3-хлорпропан-1-сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
A124, 35578-28-0
Y1
566
567
AC02
<img file="00001215.jpg" he="65" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-{3-[3-(бензилокси)азетидин-1-ил]фенил}-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
A252, 3144-09-0
Y1
680
681
AC03
<img file="00001216.jpg" he="74" wi="87" img-content="undefined" img-format="jpg" />
бензил-4-({3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)пиперидин-1-карбоксилат
A136, S9
Y1
700
701
AC04
<img file="00001217.jpg" he="74" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-[3-(бензилокси)пропан-1-сульфонил]-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
A136, 1408646-99-0
Y1
631
632
AC05
<img file="00001218.jpg" he="74" wi="87" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-[2-(бензилокси)этансульфонил]-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
A136, 881407-21-2
Y1
617
618
AC06
<img file="00001219.jpg" he="27" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-азидофенил)-N-(3-хлорпропан-1-сульфонил)-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
A238,35578-28-0
Y1
580
581
AC07
<img file="00001220.jpg" he="51" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(хлорметансульфонил)-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
A136
Y1
532-534
533-535
AC08
<img file="00001221.jpg" he="45" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
бензил-[2-({3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)этил]карбамат
A136,S5
Y1
660
661
AC09
<img file="00001222.jpg" he="43" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
бензил-3-({3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)пирролидин-1-карбоксилат
A136,S7
Y1
686
687
AC10
<img file="00001223.jpg" he="56" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-(2-метилпиридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E168
Конкретный пример
435
436
AC11
<img file="00001224.jpg" he="64" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-[2-(бензилокси)этансульфонил]-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
A308
Y1
676
677
AC12
<img file="00001225.jpg" he="72" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-[2-(бензилокси)этансульфонил]-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
A311
Y1
704
705
AC13
<img file="00001226.jpg" he="60" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[1-(этоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1-(4-фторфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
E197
Конкретный пример
454
455
AC14
<img file="00001227.jpg" he="51" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-циклогексил-4-(4-формилфенил)-N-(метансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
A350
Y1
484
485
AC15
<img file="00001228.jpg" he="53" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
трет-бутил-5-(4-{1-циклогексил-6-[(метансульфонил)карбамоил]-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}бензоил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат
A351
Y1
694
695
AC16
<img file="00001229.jpg" he="85" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-[бензил(метил)сульфамоил]-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
A308, 15205-37-5
Y8
662
662
AC17
<img file="00001230.jpg" he="83" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-[3-(бензилокси)пропан-1-сульфонил]-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
A202, 1408646-99-0
Y1
649
650
Таблица XV. Перечень конечных соединений
Номер соед.
Название
MW
Mes
И. В.
Способ
1
N-(метансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
491
492
A002, 3144-09-0
Y1
2
N-(бензолсульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
553
554
A002, 98-10-2
Y5
3
3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-N-(трифторметансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
545
546
A002, 421-85-2
Y5, конкретный пример
4
N-(циклопропансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
517
518
A002, 154350-29-5
Y1
5
N-(этансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
505
506
A002, 1520-70-3
Y1
6
N-(метансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-[3-(трифторметокси)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
575
576
A014, 3144-09-0
Y1
7
4-[4-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
477
478
A005, 3144-09-0
Y1
8
N-(метансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
559
560
A011, 3144-09-0
Y1
9
1-циклогексил-4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
486
487
A018, 3144-09-0
Y1
10
1-[3-(азетидин-1-ил)фенил]-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
575
576
A038, 3144-09-0
Y1
11
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
527
528
A026, 3144-09-0
Y1
12
3-трет-бутил-1-циклопентил-N-(метансульфонил)-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
526
527
A243, 3144-09-0
Y1
13
N-(метансульфонил)-3-метил-1-фенил-4-(пиперидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
413
414
A036, 3144-09-0
Y1
14
N-(метансульфонил)-4-(4-метоксифенил)-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
436
437
A001, 3144-09-0
Y1
15
N-(этансульфонил)-4-(4-метоксифенил)-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
451
451
A001, 1520-70-3
Y1
16
N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1-[3-(пирролидин-1-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
589
590
A039, 3144-09-0
Y1
17
4-[4-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
508
509
A019, 3144-09-0
Y1
18
1-(3-хлор-4-метилфенил)-N-(метансульфонил)-4-(4-метоксифенил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
484
485
A004, 3144-09-0
Y1
19
N-(этансульфонил)-3-метил-1-фенил-4-(пиперидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
428
429
A036, 1520-70-3
Y1
20
N-(метансульфонил)-4-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-1-фенил-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
522
523
A025, 3144-09-0
Y1
21
1-(2,4-дифторфенил)-N-(метансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
527
528
A035, 3144-09-0
Y1
22
1-циклогексил-4-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
484
485
A032, 3144-09-0
Y1
23
1-(3,5-дифторфенил)-N-(метансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
527
528
A007, 3144-09-0
Y1
24
1-(3,5-диметилфенил)-N-(метансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
519
520
A012, 3144-09-0
Y1
25
1-(3,4-дифторфенил)-N-(метансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
528
529
A015, 3144-09-0
Y1
26
4-[4-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-3-метил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
518
519
A017, 3144-09-0
Y1
27
N-(метансульфонил)-4-(4-метоксифенил)-3-метил-1-(3-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
450
451
A003, 3144-09-0
Y1
28
N-(этансульфонил)-4-(4-метоксифенил)-3-метил-1-(3-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
464
465
A003, 1520-70-3
Y1
29
4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-N-(метансульфонил)-1-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
565
566
A030, 3144-09-0
Y1
30
4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-N-(этансульфонил)-1-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
579
580
A030, 1520-70-3
Y1
31
4-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-1-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
563
564
A031, 3144-09-0
Y1
32
4-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-N-(этансульфонил)-1-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
578
579
A031, 1520-70-3
Y1
33
4-[4-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
449
450
A006,3144-09-0
Y1
34
N-(метансульфонил)-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1-фенил-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
520
521
A245, 3144-09-0
Y1
35
N-(этансульфонил)-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1-фенил-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
534
535
A245, 1520-70-3
Y1
36
N-(метансульфонил)-1-[3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил]-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
604
605
A043, 3144-09-0
Y1
37
N-(метансульфонил)-3-метил-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
492
493
A016, 3144-09-0
Y1
38
1-(4,4-дифторциклогексил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
561
562
A040,3144-09-0
Y1
39
N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-(оксан-3-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
528
529
A020, 3144-09-0
Y1
40
N-(этансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-(оксан-3-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
542
543
A020, 1520-70-3
Y1
41
4-{4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]фенил}-N-(метансульфонил)-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
504
505
A021, 3144-09-0
Y1
42
4-{4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]фенил}-N-(этансульфонил)-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
518
519
A021, 1520-70-3
Y1
43
1-[3-(3,3-диметилазетидин-1-ил)фенил]-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
603
604
A041, 3144-09-0
Y1
44
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
527
528
A247, 3144-09-0
Y1
45
1-циклогексил-N-(этансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
541
542
A247, 1520-70-3
Y1
46
1-[3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил]-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
606
607
A044, 3144-09-0
Y1
47
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-3-метил-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
499
500
A022, 3144-09-0
Y1
48
1-циклогексил-N-(этансульфонил)-3-метил-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
513
514
A022, 1520-70-3
Y1
49
1-циклогексил-4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-N-(метансульфонил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
458
459
A023, 3144-09-0
Y1
50
1-циклогексил-4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-N-(этансульфонил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
472
473
A023, 1520-70-3
Y1
51
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-{6-[метил(оксан-4-ил)амино]пиридин-3-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
555
556
A045, 3144-09-0
Y1
52
метил-3-{1-циклогексил-4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-6-[(этансульфонил)карбамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил}азетидин-1-карбоксилат
571
572
A249, 1520-70-3
Y1
53
1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
563
564
A029, 3144-09-0
Y1
54
1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(этансульфонил)-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
577
578
A029, 1520-70-3
Y1
55
1-циклопентил-4-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
471
472
A027, 3144-09-0
Y1
56
1-циклопентил-4-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-N-(этансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
485
486
A027, 1520-70-3
Y1
57
N-(метансульфонил)-3-метил-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
561
562
A033, 3144-09-0
Y1
58
N-(этансульфонил)-3-метил-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
575
576
A033, 1520-70-3
Y1
59
1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
564
565
A028, 3144-09-0
Y1
60
1-(2,4-дифторфенил)-N-(метансульфонил)-3-метил-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
528
529
A034, 3144-09-0
Y1
61
1-(2,4-дифторфенил)-N-(этансульфонил)-3-метил-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
542
543
A034,1520-70-3
Y1
62
1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(этансульфонил)-4-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
579
580
A028, 1520-70-3
Y1
63
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-{6-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]пиридин-3-ил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
534
535
A055, 3144-09-0
Y1
64
1-циклогексил-4-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
546
547
A054, 3144-09-0
Y1
65
1-(3-хлорфенил)-N-(метансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
525
526
A008, 3144-09-0
Y1
66
1-(3-хлорфенил)-N-(этансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
539
540
A008,1520-70-3
Y1
67
1-(3-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
509
510
A009, 3144-09-0
Y1
68
N-(этансульфонил)-1-(3-фторфенил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
523
524
A009, 1520-70-3
Y1
69
N-(метансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
575
576
A013, 3144-09-0
Y1
70
N-(этансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
589
590
A013, 1520-70-3
Y1
71
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
555
556
A056, 3144-09-0
Y1, конкретный пример
72
N-(метансульфонил)-1-(3-метоксифенил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
521
522
A010, 3144-09-0
Y1
73
N-(этансульфонил)-1-(3-метоксифенил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
535
536
A010, 1520-70-3
Y1
74
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-{6-[метил(оксан-4-ил)амино]пиридин-3-ил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
560
561
A057, 3144-09-0
Y1
75
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-{4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]фенил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
533
534
A058, 3144-09-0
Y1
76
N-(метансульфонил)-1-{3-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]фенил}-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
607
608
A047, 3144-09-0
Y1
77
1-[3-(диметиламино)фенил]-4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
522
523
A024, 3144-09-0
Y1
78
1-[3-(диметиламино)фенил]-4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-N-(этансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
537
538
A024, 1520-70-3
Y1
79
4-(4-ацетамидофенил)-1-циклогексил-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
497
498
A046, 3144-09-0
Y1
80
4-[4-(4-цианопиперидин-1-ил)фенил]-1-циклогексил-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
548
549
A059, 3144-09-0
Y1
81
4-[4-(4-цианопиперидин-1-ил)фенил]-1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
585
586
A048, 3144-09-0
Y1
82
1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-{4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]фенил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
564
565
A049, 3144-09-0
Y1
83
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
586
587
A050, 3144-09-0
Y1
84
1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-{6-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]пиридин-3-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
565
566
A051, 3144-09-0
Y1
85
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-1-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
628
629
A052, 3144-09-0
Y1
86
N-(метансульфонил)-4-{6-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]пиридин-3-ил}-1-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
608
609
A053, 3144-09-0
Y1
87
N-(метансульфонил)-4-{6-[метил(оксан-4-ил)амино]пиридин-3-ил}-1-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
634
635
A060, 3144-09-0
Y1
88
N-(метансульфонил)-4-{4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]фенил}-1-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
607
608
A061, 3144-09-0
Y1
89
1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-{6-[метил(оксан-4-ил)амино]пиридин-3-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
591
592
A062, 3144-09-0
Y1
90
1-циклогексил-N-(этансульфонил)-4-{6-[метил(оксан-4-ил)амино]пиридин-3-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
568
569
A045, 1520-70-3
Y1
91
1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-{2-[метил(оксан-4-ил)амино]пиримидин-5-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
593
594
A068, 3144-09-0
Y1
92
1-циклогексил-3-циклопропил-4-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-N-(этансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
497
498
A251, 1520-70-3
Y1
93
1-циклогексил-4-[6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
554
555
A065, 3144-09-0
Y1
94
1-циклогексил-4-[6-(2,2-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
554
555
A066, 3144-09-0
Y1
95
4-[2-(4-цианопиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
588
589
A067, 3144-09-0
Y1
96
1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-{4-[метил(оксан-4-ил)амино]фенил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
590
591
A072, 3144-09-0
Y1
97
N-(метансульфонил)-4-{4-[метил(оксан-4-ил)амино]фенил}-1-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
632
633
A073, 3144-09-0
Y1
98
4-[6-(4-циано-4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-1-циклогексил-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
563
564
A070, 3144-09-0
Y1
99
4-[2-(4-цианопиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-N-(метансульфонил)-1-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
629
630
A071, 3144-09-0
Y1
100
4-{4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]фенил}-N-(метансульфонил)-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
519
520
A075, 3144-09-0
Y1
101
N-(метансульфонил)-1-(3-метилфенил)-4-(пиперидин-1-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
456
457
A042, 3144-09-0
Y1
102
N-(этансульфонил)-1-(3-метилфенил)-4-(пиперидин-1-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
470
471
A042, 1520-70-3
Y1
103
4-[4-(4-цианопиперидин-1-ил)фенил]-3-циклобутил-1-циклогексил-N-(метансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
561
562
A076, 3144-09-0
Y1
104
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-циклобутил-1-циклогексил-N-(метансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
562
563
A077, 3144-09-0
Y1
105
1-[3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил]-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
591
592
AC02
Y6, конкретный пример
106
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-[6-(3-метоксипирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
540
541
A080, 3144-09-0
Y1
107
метил-3-{4-(4-ацетамидофенил)-1-(3,5-дифторфенил)-6-[(метансульфонил)карбамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил}азетидин-1-карбоксилат
598
599
A078, 3144-09-0
Y1
108
1-циклогексил-4-[6-(3-фторпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
542
543
A079, 3144-09-0
Y1
109
N-(метансульфонил)-4-{4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]фенил}-3-(пропан-2-ил)-1-[3-(пирролидин-1-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
590
591
A087, 3144-09-0
Y1
110
N-(метансульфонил)-4-{4-[метил(оксан-4-ил)амино]фенил}-3-(пропан-2-ил)-1-[3-(пирролидин-1-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
617
618
A090, 3144-09-0
Y1
111
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-{4-[метил(оксан-4-ил)амино]фенил}-1-[3-(пирролидин-1-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
628
629
A091, 3144-09-0
Y1
112
N-(этансульфонил)-4-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-1-фенил-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
536
537
A025, 1520-70-3
Y1
113
1-(2,4-дифторфенил)-N-(этансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
542
543
A035, 1520-70-3
Y1
114
1-(3-хлор-4-метилфенил)-N-(этансульфонил)-4-(4-метоксифенил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
498
499
A004, 1520-70-3
Y1
115
1-(3,5-диметилфенил)-N-(этансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
534
535
A012, 1520-70-3
Y1
116
1-(3,4-дифторфенил)-N-(этансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
542
543
A015, 1520-70-3
Y1
117
N-(метансульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-(3-метилфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
486
487
A064, 3144-09-0
Y1
118
N-(этансульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-(3-метилфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
500
501
A064, 1520-70-3
Y1
119
4-[2-(4-цианопиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-1-циклогексил-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
551
552
A084, 3144-09-0
Y1
120
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-{2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]пиримидин-5-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
530
531
A086, 3144-09-0
Y1
121
4-{6-[бис(2-метоксиэтил)амино]пиридин-3-ил}-1-циклогексил-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
572
573
A100, 3144-09-0
Y1
122
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-{6-[метил(оксолан-3-ил)амино]пиридин-3-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
540
541
A101, 3144-09-0
Y1
123
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-{2-[метил(оксан-4-ил)амино]пиримидин-5-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
556
557
A085, 3144-09-0
Y1
124
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
612
613
A093, 3144-09-0
Y1
125
1-[6-(диметиламино)пиридин-2-ил]-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
563
564
A097, 3144-09-0
Y1
126
N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1-[3-(трифторметокси)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
603
604
A098, 3144-09-0
Y1
127
1-(3,4-дифторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
555
556
A088, 3144-09-0
Y1
128
N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
605
606
A089, 3144-09-0
Y1
129
4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-1-(3-фтор-5-метоксифенил)-N-(метансульфонил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
520
521
A103, 3144-09-0
Y1
130
4-[4-(4-цианопиперидин-1-ил)фенил]-1-(3,5-дифторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
579
580
A104, 3144-09-0
Y1
131
4-[4-(4-цианопиперидин-1-ил)фенил]-1-(3-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
561
562
A105, 3144-09-0
Y1
132
N-(метансульфонил)-4-{4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]фенил}-3-(пропан-2-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
590
591
A106, 3144-09-0
Y1
133
N-(метансульфонил)-4-{6-[метил(оксан-4-ил)амино]пиридин-3-ил}-3-(пропан-2-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
617
618
A107, 3144-09-0
Y1
134
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-{2-[метил(оксан-4-ил)амино]пиримидин-5-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
567
568
A102, 3144-09-0
Y1
135
4-[4-(4-цианопиперидин-1-ил)фенил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
611
612
A094, 3144-09-0
Y1
136
N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
605
606
A069, 3144-09-0
Y1
137
N-(метансульфонил)-3-(1-метилциклобутил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
546
547
A114, 3144-09-0
Y1
138
N-(этансульфонил)-3-(1-метилциклобутил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
560
561
A114, 1520-70-3
Y1
139
4-[2-(4-цианопиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-1-(2,4-дифторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
581
582
A108, 3144-09-0
Y1
140
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-1-(2,4-дифторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
580
581
A109, 3144-09-0
Y1
141
4-[4-(4-цианопиперидин-1-ил)фенил]-1-(2,4-дифторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
579
580
A110, 3144-09-0
Y1
142
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
483
484
A116, 3144-09-0
Y1
143
3-циклобутил-N-(1,1-диоксо-1λ6-тиолан-3-сульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
588
589
A116, 17115-48-9
Y1
144
1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
528
529
A119, 3144-09-0
Y1
145
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-1-(оксан-3-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
552
553
A117, 3144-09-0
Y1
146
3-циклобутил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
527
528
A116, 51517-04-5
Y1
147
3-циклобутил-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-фенил-N-(3,3,3-трифторпропан-1-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
566
567
A116, 1033906-44-3
Y1
148
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
531
532
A037, 3144-09-0
Y1
149
4-(1,1-дифтор-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-N-(метансульфонил)-1-(3-метилфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
504
505
A099, 3144-09-0
Y1
150
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
478
479
A096, 3144-09-0
Y1
151
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-4-{4-[(пропан-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
512
513
A121, 3144-09-0
Y1
152
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-4-(4-пропоксипиперидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
511
512
A210, 3144-09-0
Y1
153
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[3-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
497
498
A122, 3144-09-0
Y1
154
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-{4-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этокси]пиперидин-1-ил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
581
582
A118, 3144-09-0
Y1
155
1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
514
515
A113, 3144-09-0
Y1
156
N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-(3-метилфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
500
501
A082, 3144-09-0
Y1
157
1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-(пиперидин-1-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
484
485
A111, 3144-09-0
Y1
158
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1-[2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
614
615
A120, 3144-09-0
Y1
159
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-(1-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
496
497
A211, 3144-09-0
Y1
160
4-(4-цианопиперидин-1-ил)-1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
510
511
A112, 3144-09-0
Y1
161
N-(метансульфонил)-4-[4-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-ил]-1-(3-метилфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
514
515
A083, 3144-09-0
Y1
162
N-(метансульфонил)-4-(3-метоксипиперидин-1-ил)-1-(3-метилфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
486
487
A063, 3144-09-0
Y1
163
N-(этансульфонил)-4-(3-метоксипиперидин-1-ил)-1-(3-метилфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
500
501
A063, 1520-70-3
Y1
164
4-[4-(фторметил)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-(3-метилфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
487
488
A115, 3144-09-0
Y1
165
N-(метансульфонил)-4-[4-(метансульфонил)пиперидин-1-ил]-1-(3-метилфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
533
534
A092, 3144-09-0
Y1
166
N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
536
A123, 3144-09-0
Y1
167
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
489
490
A126, 3144-09-0
Y1
168
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
503
504
A124, 3144-09-0
Y1
169
4-[4-(4-цианопиперидин-1-ил)фенил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1-[2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
613
614
A125, 3144-09-0
Y1
170
N-(метансульфонил)-4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]-1-(3-метилфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
460
461
A074, 3144-09-0
Y1
171
N-(метансульфонил)-1-(3-метилфенил)-4-(8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
511
512
A095, 3144-09-0
Y1
172
4-(4-бутоксипиперидин-1-ил)-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
532
533
A127, 3144-09-0
Y1
173
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-(4-метокси-4-метилпиперидин-1-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
504
505
A129, 3144-09-0
Y1
174
2-[(2-{[3-циклобутил-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил]сульфамоил}этил)карбамоил]бензойная кислота
661
662
A116,
Y1
175
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(2-метилпропокси)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
531
532
A128, 3144-09-0
Y1
176
3-циклобутил-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-фенил-N-(2,2,2-трифторэтансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
551
552
A116, 67497-95-4
Y1
177
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-(1-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
502
503
A130, 3144-09-0
Y1
178
4-[3-(дифторметил)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
510
511
A131, 3144-09-0
Y1
179
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-(6-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
502
503
A132, 3144-09-0
Y1
180
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-(1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
515
516
A133, 3144-09-0
Y1
181
3-циклобутил-4-(циклогексилметокси)-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
482
483
A138, 3144-09-0
Y1
182
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-4-(пиперидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
453
454
A139, 3144-09-0
Y1
183
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
512
513
A134, 3144-09-0
Y1
184
4-(2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
480
481
A135, 3144-09-0
Y1
185
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
497
498
A136, 3144-09-0
Y1
186
4-(3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
452
453
A137, 3144-09-0
Y1
187
N-(метансульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
557
558
A212, 3144-09-0
Y1
188
N-(метансульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-3-(пропан-2-ил)-1-[2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
541
542
A143, 3144-09-0
Y1
189
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-[2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
626
627
A144, 3144-09-0
Y1
190
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(метансульфонил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
531
532
A142, 3144-09-0
Y1
191
4-(4-цианопиперидин-1-ил)-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
478
479
A141, 3144-09-0
Y1
192
4-(2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
493
494
A140, 3144-09-0
Y1
193
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[3-(метоксиметил)азетидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
469
470
A149, 3144-09-0
Y1
194
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-(цис-3-метоксициклобутил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
586
587
A152, 3144-09-0
Y1
195
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-(3,3-дифторциклобутил)-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
592
593
A151, 3144-09-0
Y1
196
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-(3,3-диметилциклобутил)-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
584
585
A161, 3144-09-0
Y1
197
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-(3-фторциклобутил)-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
574
575
A258, 3144-09-0
Y1
198
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[2-(оксан-4-ил)этокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
499
500
A145, 3144-09-0
Y1
199
3-циклобутил-4-[(2S)-2-фтор-2-(оксан-4-ил)этокси]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
516
517
A146, 3144-09-0
Y1
200
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
485
486
A148, 3144-09-0
Y1
201
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
641
642
A147, 3144-09-0
Y1
202
3-циклобутил-4-(1,1-дифтор-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
502
503
A154, 3144-09-0
Y1
203
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-(5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
496
497
A155, 3144-09-0
Y1
204
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
496
497
A156, 3144-09-0
Y1
205
4-(5-азаспиро[2.5]октан-5-ил)-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
480
481
A150, 3144-09-0
Y1
206
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
458
459
A153, 3144-09-0
Y1
207
3-циклобутил-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-N-(оксан-4-сульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
553
554
A116, S8
Y1
208
бензил-4-{[3-циклобутил-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил]сульфамоил}пиперидин-1-карбоксилат
686
687
A116, S9
Y1
209
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-(цис-3-фторциклобутил)-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
574
575
197
Препаративная HPLC
210
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-(транс-3-фторциклобутил)-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
574
575
197
Препаративная HPLC
211
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[(цис-4-метоксициклогексил)окси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
498
499
A159, 3144-09-0
Y1
212
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[(транс-4-метоксициклогексил)окси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
499
500
A160, 3144-09-0
Y1
213
4-{4-[(бензилокси)метил]пиперидин-1-ил}-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
574
575
A158, 3144-09-0
Y1
214
4-(2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
466
467
A157, 3144-09-0
Y1
215
метил-5-{3-циклобутил-6-[(метансульфонил)карбамоил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}октагидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-карбоксилат
552
553
A213, 3144-09-0
Y1
216
4-(1-ацетилоктагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
537
538
A214, 3144-09-0
Y1
217
N-(метансульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
558
559
A215, 3144-09-0
Y1
218
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
491
492
A162, 3144-09-0
Y1
219
3-циклобутил-4-{4-[(1S)-2-(диметиламино)-1-фторэтил]пиперидин-1-ил}-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
543
544
A170, 3144-09-0
Y1
220
3-циклобутил-4-[4-(фторметил)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
486
487
A216, 3144-09-0
Y1
221
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(2-метоксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
531
532
A169,3144-09-0
Y1
222
4-(3-азаспиро[5.5]ундекан-3-ил)-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
521
522
A217, 3144-09-0
Y1
223
1-(3,4-дифторфенил)-N-(этансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
569
570
A088, 1520-70-3
Y1
224
N-(этансульфонил)-1-(3-фторфенил)-4-{6-[метил(оксан-4-ил)амино]пиридин-3-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
580
581
A255, 1520-70-3
Y1
225
N-(циклопропансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
561
562
A123, 154350-29-5
Y1
226
N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
579
580
A123, 51517-04-5
Y1
227
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-1-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
630
631
A168, 3144-09-0
Y1
228
3-циклобутил-4-[4-(циклопентилокси)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
537
538
A218, 3144-09-0
Y1
229
3-циклобутил-4-[4-(циклогексилокси)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
551
552
A219, 3144-09-0
Y1
230
3-циклобутил-4-[4-(циклопропилметокси)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
524
525
A220, 3144-09-0
Y1
231
N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-(4-метоксифенил)-3-метил-1-(2-метилпропил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
460
461
A221, 51517-04-5
Y1
232
N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-(оксолан-3-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
557
558
A254, 51517-04-5
Y1
233
N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
521
522
A222, 51517-04-5
Y1
234
N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-(4-метоксифенил)-3-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
446
447
A223, 51517-04-5
Y1
235
1-циклопропил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
499
500
A224, 51517-04-5
Y1
236
1-(4-фторфенил)-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
547
548
A124, 51517-04-5
Y1
237
3-циклобутил-4-[(2R)-2-фтор-2-(оксан-4-ил)этокси]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
516
517
A165, 3144-09-0
Y1
238
3-циклобутил-4-[(3,3-дифторциклопентил)метокси]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
505
506
A166, 3144-09-0
Y1
239
1-циклогексил-N-(циклопропансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
523
524
A226, 154350-29-5
Y1
240
4-(4-цианопиперидин-1-ил)-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
484
485
A227, 3144-09-0
Y1
241
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(1-метоксиэтил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
511
512
A175, 3144-09-0
Y1
242
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-4-[4-(1,1,1-трифтор-2-метоксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
580
581
A176, 3144-09-0
Y1
243
3-циклобутил-4-[2-(1,1-диоксо-1λ6,4-тиазинан-4-ил)этокси]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
548
549
A167, 3144-09-0
Y1
244
3-циклобутил-4-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
484
485
A413 3144-09-0
Y1
245
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(1-метил-1H-пиразол-4-сульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
564
565
A136, 288148-34-5
Y4
246
4-{6-[бис(2-метоксиэтил)амино]пиридин-3-ил}-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
579
580
A177, 3144-09-0
Y1
247
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-метокси-4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
527
528
A180, 3144-09-0
Y1
248
N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
571
572
A179, 3144-09-0
Y1
249
N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
615
616
A179, 51517-04-5
Y1
250
3-циклобутил-N-(1,2-диметил-1H-имидазол-4-сульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
578
579
A136, 137049-02-6
Y1
251
1-циклогексил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
535
536
A162, 51517-04-5
Y1
252
4-{6-[бис(2-метоксиэтил)амино]пиридин-3-ил}-N-(метансульфонил)-1-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
653
654
A178, 3144-09-0
Y1
253
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-N-(1H-пиразол-4-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
549
550
A136, 438630-64-9
Y4
254
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
470
471
A174, 3144-09-0
Y1
255
3-циклобутил-4-{4-[(1,1-диоксо-1λ6,4-тиазинан-4-ил)метил]-4-метоксипиперидин-1-ил}-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
630
631
A253, 3144-09-0
Y1
256
3-циклобутил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
541
542
A136, 51517-04-5
Y1, конкретный пример
257
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-(транс-3-метилциклобутил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
569
570
A183, 3144-09-0
Y1
258
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-3-[(пиперидин-4-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
600
601
259
Y6, конкретный пример
259
трет-бутил-4-({4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-6-[(метансульфонил)карбамоил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат
700
701
A184, 3144-09-0
Y1
260
3-циклобутил-N-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)этансульфонил]-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
656
657
A136,4443-23-6
Y1
261
N-(2-аминоэтансульфонил)-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
526
527
260
Y6, конкретный пример
262
1-(циклобутилметил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
477
478
A181, 3144-09-0
Y1
263
1-(циклобутилметил)-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
521
522
A181, 51517-04-5
Y1
264
N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-(2-метилпропил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
465
466
A182, 3144-09-0
Y1
265
N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-(2-метилпропил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
509
510
A182, 51517-04-5
Y1
266
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
542
543
A241,3144-09-0
Y1
267
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[2-(морфолин-4-ил)этансульфонил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
597
598
A136, S1
Y1
268
N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
517
518
A228, 3144-09-0
Y1
269
3-циклобутил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
515
516
A174, 51517-04-5
Y1
270
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
497
498
A239, 3144-09-0
Y1
271
3-циклобутил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-1-фенил-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
541
542
A239, 51517-04-5
Y1
272
1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[3-(морфолин-4-ил)пропан-1-сульфонил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
617
618
A124, S10
Y1
273
3-циклобутил-N-[2-(диметиламино)этансульфонил]-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
555
556
A136, 71365-70-3
Y1
274
4-[(1-ацетил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
543
544
A172, 3144-09-0
Y1
275
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(2-метоксиэтансульфонил)-3-[(оксолан-3-ил)окси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
632
633
A186, 51517-04-5
Y1
276
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(2-метоксиэтансульфонил)-3-(транс-3-метилциклобутил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
614
615
A183, 51517-04-5
Y1
277
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-[(оксолан-3-ил)окси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
587
588
A186, 3144-09-0
Y1
278
1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
515
516
A188, 3144-09-0
Y1
279
N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
572
573
A185, 3144-09-0
Y1
280
4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
514
515
A240, 3144-09-0
Y1
281
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
513
514
A173, 3144-09-0
Y1
282
3-циклобутил-4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)метокси]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
505
506
A171, 3144-09-0
Y1
283
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[(оксолан-2-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
470
471
A260
Y1
284
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
490
491
A189, 3144-09-0
Y1
285
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[2-(оксан-4-ил)этокси]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
504
505
A190, 3144-09-0
Y1
286
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(1-метил-1H-имидазол-4-сульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
564
565
A136, 137049-00-4
Y4
287
3-циклобутил-N-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-сульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
579
580
A136, 80466-79-1
Y4, конкретный пример
288
метил-3-({3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)пропаноат
570
571
A136, S2
Y1
289
3-({3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)пропановая кислота
556
557
288
Y2, конкретный пример
290
N-[3-(диметиламино)пропан-1-сульфонил]-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
574
575
AC01, 124-40-3
Y3, конкретный пример
291
1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-N-[3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-сульфонил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
601
602
AC01
Y3
292
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
519
520
A193, 3144-09-0
Y1
293
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
476
477
A194, 3144-09-0
Y1
294
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(2-метоксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
526
527
A191, 3144-09-0
Y1
295
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[(оксолан-2-ил)метокси]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
476
477
A195, 3144-09-0
Y1
296
4-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)метокси]-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
525
526
A225, 3144-09-0
Y1
297
метил-4-[({3-циклобутил-6-[(метансульфонил)карбамоил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}окси)метил]пиперидин-1-карбоксилат
542
543
A237, 3144-09-0
Y1
298
3-циклобутил-N-[3-(диметиламино)-3-оксопропан-1-сульфонил]-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
583
584
289, 124-40-3
Y2, конкретный пример
299
4-[3-(диметиламино)пропокси]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
477
478
A192, 3144-09-0
Y1
300
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-[(оксетан-3-ил)окси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
573
574
A187, 3144-09-0
Y1
301
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
463
464
A229, 3144-09-0
Y1
302
N-[3-(азетидин-1-ил)пропан-1-сульфонил]-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
587
588
AC01
Y3
303
3-циклобутил-4-[3-(диметиламино)пропокси]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
472
473
A196, 3144-09-0
Y1
304
1-(4-фторфенил)-4-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
518
519
A201, 3144-09-0
Y1
305
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[2-(1-метилпиперидин-2-ил)этокси]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
518
519
A230, 3144-09-0
Y1
306
4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)метокси]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
510
511
A198, 3144-09-0
Y1
307
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[3-(пиперидин-1-ил)пропокси]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
517
518
A199, 3144-09-0
Y1
308
4-[(1-ацетил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
549
550
A231, 3144-09-0
Y1
309
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-{2-[(оксетан-3-ил)(пропан-2-ил)амино]этокси}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
533
534
A232, 3144-09-0
Y1
310
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-4-{[4-(пропан-2-ил)морфолин-3-ил]метокси}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
533
534
A233, 3144-09-0
Y1
311
4-[(1,3-диметоксипропан-2-ил)окси]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
494
495
A200, 3144-09-0
Y1
312
4-[(1,4-диоксан-2-ил)метокси]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
492
493
A234, 3144-09-0
Y1
313
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-{2-[(оксетан-3-ил)окси]этокси}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
492
493
A235, 3144-09-0
Y1
314
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-4-[3-(пиперидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
512
513
A197, 3144-09-0
Y1
315
3-циклобутил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
528
529
A148, 51517-04-5
Y1
316
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
515
516
A202, 3144-09-0
Y1
317
3-циклобутил-4-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
512
513
A204, 3144-09-0
Y1
318
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
503
504
A203, 3144-09-0
Y1
319
4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
502
503
A205, 3144-09-0
Y1
320
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-(1'-метил[4,4'-бипиперидин]-1-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
556
557
A206, 3144-09-0
Y1
321
4-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)метокси]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
531
532
A207,3144-09-0
Y1
322
метил-4-({[1-(4-фторфенил)-6-[(метансульфонил)карбамоил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]окси}метил)пиперидин-1-карбоксилат
547
548
A208, 3144-09-0
Y1
323
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[2-(1-метилпиперидин-2-ил)этокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
511
512
A264, 3144-09-0
Y1
324
3-циклобутил-4-[(1,3-диметоксипропан-2-ил)окси]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
488
489
A265, 3144-09-0
Y1
325
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-{2-[(оксетан-3-ил)(пропан-2-ил)амино]этокси}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
527
528
A266, 3144-09-0
Y1
326
4-[4-(цианометил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
508
509
A267
Y1
327
4-(4-азидофенил)-N-(3-азидопропан-1-сульфонил)-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
587
588
AC06
Y7конкретный пример
328
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
538
538
A268, 3144-09-0
Y1, конкретный пример
329
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-4-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
536
537
A269, 3144-09-0
Y1
330
3-циклобутил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-1-фенил-4-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
580
581
A269, 51517-04-5
Y1
331
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
566
567
A270,3144-09-0
Y1, конкретный пример
332
4-[(3aR,7aS)-1-ацетилоктагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-3-циклобутил-N-[3-(морфолин-4-ил)пропан-1-сульфонил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
649
650
A271, S10
Y1 конкретный пример
333
3-циклобутил-N-(циклопропансульфонил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
510
511
A148, 154350-29-5
Y1
334
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
513
514
A148, 3984-14-3
Y8
335
3-циклобутил-N-(этансульфонил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
498
499
A148, 1520-70-3
Y1
336
N-(метансульфонил)-1-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-4-[(оксан-4-ил)метокси]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
558
559
A272, 3144-09-0
Y1
337
этил-4-[1-(4-фторфенил)-6-[(метансульфонил)карбамоил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
532
533
A273, 3144-09-0
Y1
338
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-(3-метил-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
545
546
A274, 3144-09-0
Y1
339
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-4-[3-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
528
529
A275, 3144-09-0
Y1
340
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
519
520
A276, 3144-09-0
Y1
341
4-(2,4-диоксо-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-ил)-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
543
544
A277, 3144-09-0
Y1
342
4-[4-(этоксиметил)-4-фторпиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
536
537
A278, 3144-09-0
Y1
343
4-{4-фтор-4-[(2-метоксиэтокси)метил]пиперидин-1-ил}-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
566
567
A279, 3144-09-0
Y1
344
4-[(3R,4R)-3-фтор-4-гидроксипиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
493
494
A280, 3144-09-0
Y1
345
4-[4-фтор-4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
522
523
A281, 3144-09-0
Y1
346
4-{3-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метил]пиперидин-1-ил}-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
566
567
A282, 3144-09-0
Y1
347
3-циклобутил-N-[3-(морфолин-4-ил)пропан-1-сульфонил]-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
597
598
A148, S10
Y1, конкретный пример
348
4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
543
544
A283, 3144-09-0
Y1
349
3-циклобутил-4-[(3R)-3-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
483
484
A284, 3144-09-0
Y1, конкретный пример
350
3-циклобутил-4-[(3R)-3-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[3-(морфолин-4-ил)пропан-1-сульфонил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
596
597
A284, S10
Y1, конкретный пример
351
3-циклобутил-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-N-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-сульфонил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
622
623
A148, 878388-02-4
Y8
352
3-циклобутил-N-[(2S)-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-сульфонил]-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
665
666
A148, S11
Y8
353
N-([1,4'-бипиперидин]-1'-сульфонил)-3-циклобутил-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
636
637
A148, 1057107-11-5
Y8
354
3-циклобутил-N-[метил(пропил)сульфамоил]-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
541
542
A148, 1094790-34-7
Y8
355
3-циклобутил-N-[этил(пропил)сульфамоил]-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
555
556
A148, 1094866-01-9
Y8
356
этил-4-[({3-циклобутил-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
640
641
A148, 1707598-61-5
Y8
357
N-(4-ацетил-1,4-диазепан-1-сульфонил)-3-циклобутил-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
610
611
A148, 1565521-97-2
Y8
358
3-циклобутил-N-(морфолин-4-сульфонил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
555
556
A148, 25999-04-6
Y8
359
3-циклобутил-N-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-сульфонил]-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
638
639
A148, 1057107-09-1
Y8
360
3-циклобутил-N-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-сульфонил]-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
679
680
A148, S12
Y8
361
3-циклобутил-N-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
568
569
A148, 29604-19-1
Y8
362
3-циклобутил-N-(2-метилпропан-2-сульфонил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
526
527
A148, 34813-49-5
Y1
363
4-(4-азидофенил)-N-(бут-3-ин-1-сульфонил)-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
557
558
A238,1341659-00-4
Y1
364
N-(цианометансульфонил)-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
522
523
A136, S3
Y1
365
4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
536
537
A081
Y1, конкретный пример
366
3-циклобутил-N-(2-гидроксиэтансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
527
528
AC05
Y6, конкретный пример
367
3-циклобутил-N-(3-гидроксипропан-1-сульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
541
542
AC04
Y6
368
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-N-(пиперидин-4-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
566
567
AC03
Y6, конкретный пример
369
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(оксолан-3-сульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
553
554
A136, S4
Y1
370
1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
514
515
A236, 3144-09-0
Y1
371
3-циклобутил-4-(1,1-диоксо-1λ6,4-тиазинан-4-ил)-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
503
504
A209, 3144-09-0
Y1
372
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-N-[2-(1H-пиразол-1-ил)этансульфонил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
577
578
A136
Y1
373
бензил-[2-({3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)этил]карбамат
660
661
A136, S5
Y1
374
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(1-метилциклопропан-1-сульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
537
538
A136, 669008-26-8
Y1
375
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(2-метилпропан-1-сульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
539
540
A136, 60199-80-6
Y1
376
метил-({3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)ацетат
555
556
A136, S6
Y1
377
бензил-3-({3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)пирролидин-1-карбоксилат
686
687
A136, S7
Y1
378
трет-бутил-4-[1-(4-фторфенил)-6-[(метансульфонил)карбамоил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]пиперидин-1-карбоксилат
559
560
A244, 3144-09-0
Y1
379
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[2-(метоксиметил)морфолин-4-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
629
630
A286, 3984-14-3
Y8, конкретный пример
380
3-циклобутил-N-(морфолин-4-сульфонил)-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
607
608
A285,25999-04-6
Y8, конкретный пример
381
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
613
614
A288
Y8
382
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
626
627
A287
Y8
383
3-циклобутил-N-(морфолин-4-сульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
609
610
A268
Y5, конкретный пример
384
N-(2-амино-2-оксоэтансульфонил)-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
540
541
A136
Y1
385
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-(2-метоксипиридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
528
529
A315
Y1
386
N-(2-ацетамидоэтансульфонил)-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
568
569
AC08
Конкретныйпример
387
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-N-(пирролидин-3-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
552
553
AC09
Конкретныйпример
388
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-N-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-сульфонил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
635
636
A136, 878388-02-4
Y8, конкретный пример
389
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[(2S)-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-сульфонил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
678
679
A136, S11
Y8
390
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-{4-[(2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-сульфонил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
679
680
A136
Y8
391
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[метил(пропил)сульфамоил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
554
555
A136, 25855-60-1
Y8
392
3-циклобутил-N-[этил(пропил)сульфамоил]-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
568
569
A136, 1094523-71-3
Y8
393
этил-4-[({3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
653
654
A136, 1707598-61-5
Y8
394
N-(4-ацетил-1,4-диазепан-1-сульфонил)-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
623
624
A136, 1565521-97-2
Y8
395
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-{4-[(2R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-сульфонил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
679
680
A136
Y8
396
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(морфолин-4-сульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
568
569
A136, 25999-04-6
Y8
397
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-сульфонил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
651
652
A136, 1057107-09-1
Y8
398
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-сульфонил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
692
693
A136, S12
Y8
399
3-циклобутил-N-(4-фторпиперидин-1-сульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
584
585
A136, 1228338-35-9
Y8
400
3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
581
582
A136, 29604-19-1
Y8
401
3-циклобутил-N-(циклопропансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
523
524
A136, 154350-29-5
Y1
402
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
526
527
A136, 3984-14-3
Y8
403
3-циклобутил-N-(этансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
511
512
A136, 1520-70-3
Y1
404
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
556
556
A380, 3144-09-0
Y1
405
1-циклогексил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
600
600
A380, 51517-04-5
Y1
406
1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
585
585
A380, 3984-14-3
Y8
407
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
601
602
A308, 51517-04-5
Y1
408
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
585
586
A308, [3984-14-3]
Y8
409
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
599
600
A404, [3984-14-3]
Y8
410
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
570
571
A404, [3144-09-0]
Y1
411
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
544
545
A408, 3144-09-0
Y1, конкретный пример
412
N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
573
574
A408, 3984-14-3
Y8, конкретный пример
413
N-(этансульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
558
559
A408, 1520-70-3
Y1, конкретный пример
414
N-(циклопропансульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
570
569 (M-H)-(ESI-)
A408, 154350-29-5
Y1, конкретный пример
415
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
629
630
A311, [51517-04-5]
Y1
416
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
614
615
A311, [3984-14-3]
Y8
417
3-циклобутил-N-[(1,4-диоксан-2-ил)метансульфонил]-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
583
584
A136
Y1
418
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
545
545
A403, [3144-09-0]
Y1
419
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
589
589
A403, [51517-04-5]
Y1
420
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
574
574
A403, [3984-14-3]
Y8
421
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
556
557
A308
Y1
422
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
583
584
A381, 3144-09-0
Y1
423
1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
612
613
A381, 3984-14-3
Y8
424
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
588
589
A401, [3984-14-3]
Y8
425
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
602
603
A402, [3984-14-3]
Y8
426
4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
565
566
A081, 3984-14-3
Y8, конкретный пример
427
4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-(этансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
550
551
A081, 1520-70-3
Y1, конкретный пример
428
4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-(циклопропансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
562
563
A081, 154350-29-5
Y1, конкретный пример
429
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-N-(оксолан-3-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
612
613
A308
Y1
430
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-(2-метилпиридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
512
513
AC10
Y1
431
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
584
585
A311
Y1
432
3-циклобутил-N-[метил(пропил)сульфамоил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
595
596
A409, 25855-60-1
Y5, конкретный пример
433
этил-4-[({3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
694
695
A409, 1707598-61-5
Y5
434
3-циклобутил-N-(4-фторпиперидин-1-сульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
625
626
A409, 1228338-35-9
Y5
435
3-циклобутил-N-(1-метилциклопропан-1-сульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
578
579
A409, 669008-26-8
Y5
436
3-циклобутил-N-(циклопропансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
564
565
A409, 154350-29-5
Y5
437
3-циклобутил-N-(этансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
552
553
A409, 1520-70-3
Y5, конкретный пример
438
3-циклобутил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
582
583
A409, 51517-04-5
Y5
439
3-циклобутил-N-{4-[(2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-сульфонил}-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
720
721
A409
Y5
440
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[1-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
613
614
A360,3984-14-3
Y8
441
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
569
569
A386, 3144-09-0
Y1
442
1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
598
598
A386, 3984-14-3
Y8
443
1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[(пиперидин-1-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
583
584
A385, 3984-14-3
Y8
444
1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
569
570
A387, 3984-14-3
Y8
445
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-{4-[1-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
584
585
A360, 3144-09-0
Y1
446
3-циклобутил-N-(этансульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[1-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
598
599
A360, 1520-70-3
Y1
447
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
614
615
A404, [51517-04-5]
Y1
448
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(2-гидроксиэтансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
586
587
AC11
Y6
450
4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
554
555
A309
Y1
451
4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(оксолан-3-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
610
611
A309
Y1
452
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-N-(оксолан-3-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
640
641
A311
Y1
453
N-([1,4'-бипиперидин]-1'-сульфонил)-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
690
691
A409, 1057107-11-5
Y5
454
4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-[3-(морфолин-4-ил)пропан-1-сульфонил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
649
650
A081, 736182-77-7
Y1, конкретный пример
455
3-циклобутил-N-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
622
623
A409, 29604-19-1
Y5
456
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
567
568
A409, 3984-14-3
Y5
457
этил-4-{[(3-циклобутил-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил)сульфамоил]амино}пиперидин-1-карбоксилат
692
693
A285, 1707598-61-5
Y5
458
3-циклобутил-N-{4-[(2R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-сульфонил}-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
718
719
A285
Y5
459
3-циклобутил-N-(4-фторпиперидин-1-сульфонил)-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
623
624
A285, 1228338-35-9
Y5
460
3-циклобутил-N-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
620
621
A285, 29604-19-1
Y5
461
3-циклобутил-N-(1-метилциклопропан-1-сульфонил)-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
576
577
A285, 669008-26-8
Y5
462
3-циклобутил-N-(циклопропансульфонил)-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
562
563
A285, 154350-29-5
Y5
463
3-циклобутил-N-(этансульфонил)-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
550
551
A285, 1520-70-3
Y5
464
3-циклобутил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
580
581
A285, 51517-04-5
Y5
465
3-циклобутил-N-(2-метилпропан-2-сульфонил)-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
578
579
A285, 34813-49-5
Y5
466
3-циклобутил-N-(этансульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
571
571
A308, 1520-70-3
Y8
467
3-(циклобутилокси)-1-циклогексил-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]фенил}-N-(оксолан-3-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
624
624
A383, S4
Y1
468
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(оксолан-3-сульфонил)-4-[4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
594
594
A382, S4
Y1
469
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
601
602
A382, 3984-14-3
Y8
470
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(этансульфонил)-4-[4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
552
552
A382, 1520-70-3
Y1
471
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-[(2-метоксиэтил)(метил)сульфамоил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
630
631
A308, 508241-84-7
Y8
472
4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
583
584
A363, [3984-14-3]
Y8
473
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(оксан-4-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
582
583
A316
Y1
474
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-(2-метоксипиридин-4-ил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
569
570
A317
Y1
475
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
580
581
A364,3984-14-3
Y8
476
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
594
595
A365,3984-14-3
Y8
477
N-(бут-3-ин-1-сульфонил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
594
595
A308,1341659-00-4
Y1
478
4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-(этансульфонил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
568
569
A309,1520-70-3
Y1
479
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(1R)-1-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
613
614
440
Хиральноеразделение, первый элюированный пик
480
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(1S)-1-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
613
614
440
Хиральноеразделение, последний элюированный пик
481
3-(циклобутилокси)-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
597
598
A383, 3984-14-3
Y8
482
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-[метил(пропан-2-ил)сульфамоил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
614
615
A308, 372136-76-0
Y8
483
3-циклобутил-N-[этил(метил)сульфамоил]-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
600
601
A308, 154743-05-2
Y8
484
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(3-метоксиазетидин-1-сульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
628
629
A308, 1427081-07-9
Y8
485
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-N-(пирролидин-1-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
612
613
A308, 4108-88-7
Y8
486
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
625
626
A308, 67497-95-4
Y1
487
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(морфолин-4-сульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
628
629
A308, 25999-04-6
Y8
488
4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(2-метоксиэтансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
599
599
A309, [51517-04-5]
Y1
489
N-(диметилсульфамоил)-1-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-4-[(оксан-4-ил)метокси]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
587
588
A272
Y8
490
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(оксан-4-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
623
624
A328
Y1
491
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(2-гидроксиэтансульфонил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
614
615
AC12
Y6
492
метил-4-(1-{3-циклобутил-6-[(диметилсульфамоил)карбамоил]-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
643
644
A399, [3984-14-3]
Y8
493
4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
627
628
A400, [3984-14-3]
Y8
494
3-циклобутил-N-(этансульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
584
585
A404, [1520-70-3]
Y1
495
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]пиперидин-1-ил}-N-(оксолан-3-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
626
627
A404, S4
Y1
496
этил-4-[1-(4-фторфенил)-6-[(метансульфонил)карбамоил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]пиперидин-1-карбоксилат
531
532
AC13
Y1
497
этил-4-{6-[(диметилсульфамоил)карбамоил]-1-(4-фторфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперидин-1-карбоксилат
560
561
AC13
Y8
498
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(3-метилфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
581
582
A318a
Y8
499
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(3-метоксифенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
597
598
A318b
Y8
500
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
635
636
A319
Y8
501
3-циклобутил-4-[4-(этоксиметил)-4-фторпиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
529
530
A338
Y1
502
3-циклобутил-4-{4-фтор-4-[(2-метоксиэтокси)метил]пиперидин-1-ил}-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
559
560
A339
Y1
503
3-циклобутил-4-{3-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метил]пиперидин-1-ил}-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
559
560
A340
Y1
504
3-циклобутил-4-[4-фтор-4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
515
516
A341
Y1
505
N-(4-цианопиперидин-1-сульфонил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
650
651
A308
Y8
506
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-N-(оксетан-3-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
599
599
A308, 1335234-13-3
Y1
507
3-циклобутил-N-(циклопропансульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
582
583
A308
Y1
508
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(1-метилциклопропан-1-сульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
596
597
A308
Y1
509
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-(3-метилфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
552
553
A318a
Y1
510
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
606
607
A319
Y1
511
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фтор-3-метилфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
599
600
A320
Y8
512
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(3-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
585
586
A326
Y8
513
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
635
636
A321
Y8
514
3-циклобутил-1-(4-фтор-3-метилфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
570
571
A320
Y1
515
3-циклобутил-1-(3-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
556
557
A326
Y1
516
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
606
607
A321
Y1
517
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
572
573
AC16
Y9, конкретный пример
518
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
501
501
A390, 3144-09-0
Y1
519
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[(морфолин-4-ил)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
488
488
A389, 3144-09-0
Y1
520
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[(морфолин-4-ил)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
517
517
A389, 3984-14-3
Y8
521
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]метил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
559
559
A388, 3984-14-3
Y8
522
4-(4-циано[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
608
609
A391,3984-14-3
Y8
523
4-[4-(3-цианоазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
580
581
A357
Y8
524
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
599
600
A358
Y8
525
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-(4-фтор[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
587
588
A306
Y8
526
3-циклобутил-4-(4,4-дифтор[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
619
620
A289
Y8
527
4-[4-(2-цианоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
610
611
A290
Y8
528
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[метил(оксан-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
613
614
A292
Y8
529
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-{2-[(пропан-2-ил)окси]пиридин-4-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
626
627
A322
Y8
530
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-{2-[(пропан-2-ил)окси]пиридин-4-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
597
598
A322
Y1
531
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(оксан-4-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
582
583
A316
Y8
532
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
597
598
A291
Y8
533
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[3-(морфолин-4-ил)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
641
642
A310
Y8
534
1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-4-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
611
612
A395, 3984-14-3
Y8
535
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
508
581
A366,3984-14-3
Y8
536
3-циклобутил-1-циклогексил-4-[6-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(диметилсульфамоил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
606
607
A405,3984-14-3
Y8
537
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(3-фторпирролидин-1-сульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
629
630
A308,S13
Y8
538
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(3-метоксипирролидин-1-сульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
641
642
A308,S14
Y8
539
4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
584
585
A056
Y8
540
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-сульфонил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
669
670
A308,S15
Y8
541
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(3-фторпирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
587
588
A356
Y8
542
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{6-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
608
609
A406,3984-14-3
Y8
543
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[1-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
594
595
A367,3984-14-3
Y8
544
1-циклогексил-4-{4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]фенил}-N-(метансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
611
611
A384, 3144-09-0
Y1
545
1-циклогексил-4-{4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]фенил}-N-(2-метоксиэтансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
655
655
A384, 51517-04-5
Y1
546
1-циклогексил-4-{4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]фенил}-N-(диметилсульфамоил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
640
640
A384, 3984-14-3
Y8
547
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
607
608
A368,3984-14-3
Y8
548
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
584
585
A344, [3144-09-0]
Y1
549
3-циклобутил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-N-(диметилсульфамоил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
606
607
A313
Y8
550
3-циклобутил-N-(циклопропансульфонил)-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
603
604
A313
Y1
551
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
580
581
A369,3984-14-3
Y8
552
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{6-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
624
625
A370,3984-14-3
Y8
553
3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
614
615
A371,3984-14-3
Y8
554
3-циклобутил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-N-[метил(пропил)сульфамоил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
634
635
A313
Y8
555
3-циклобутил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-N-(морфолин-4-сульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
648
649
A313
Y8
556
3-циклобутил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
577
578
A313
Y1
557
3-циклобутил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-N-(1-метилциклопропан-1-сульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
617
618
A313
Y1
558
3-циклобутил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-N-(метилсульфамоил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
592
593
A313
Y8
559
1-циклогексил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)фенил]-N-(диметилсульфамоил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
609
610
A393, 3984-14-3
Y8
560
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
637
638
A293
Y8
561
4-[4-(3-цианопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
594
595
A294
Y8
562
4-(3-циано[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
608
609
A295
Y8
563
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-(3-фтор[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
601
602
A296
Y8
564
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-{4-[3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
608
609
A293
Y1
565
4-[4-(3-цианопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
565
566
A294
Y1
566
4-(3-циано[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
579
580
A295
Y1
567
3-циклобутил-4-(3-фтор[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
572
573
A296
Y1
568
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-N-(пиперидин-1-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
625
625
A308,S16
Y8
569
3-циклобутил-N-(3-фторазетидин-1-сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
615
616
A308,S17
Y8
570
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
585
586
A297
Y8
571
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[3-(трифторметил)[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
651
652
A298
Y8
572
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-(3-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
613
614
A299
Y8
573
3-циклобутил-4-[4-(2,2-диметилморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
613
614
A300
Y8
574
N-(2-ацетамидоэтансульфонил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
627
628
A308
Y1
575
3-циклобутил-1-[2-(дифторметокси)пиридин-4-ил]-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
634
635
A325
Y8
576
N-(азетидин-1-сульфонил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
597
598
A308,S18
Y8
577
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-[(2R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-сульфонил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
655
656
A308,S19
Y8
578
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-N-[(оксан-4-ил)сульфамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
641
642
A308,S20
Y8
579
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-[метил(оксан-4-ил)сульфамоил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
655
656
A308,S21
Y8
580
3-циклобутил-N-(3,3-дифторазетидин-1-сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
633
634
A308,S22
Y8
581
4-[(3S)-4-бензил-3-метилпиперазин-1-ил]-3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
593
594
A372,3984-14-3
Y8
582
4-[(3R)-4-бензил-3-метилпиперазин-1-ил]-3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
593
594
A373,3984-14-3
Y8
583
3-циклобутил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
624
625
A374,3984-14-3
Y8
584
3-циклобутил-4-(9-циклопропил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
609
610
A375,3984-14-3
Y8
585
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
556
557
A297
Y1
586
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[3-(трифторметил)[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
622
623
A298
Y1
587
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-(3-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
584
585
A299
Y1
588
3-циклобутил-4-[4-(2,2-диметилморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
584
585
A300
Y1
589
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
583
584
A376,3984-14-3
Y8
590
этил-4-(1-{3-циклобутил-6-[(диметилсульфамоил)карбамоил]-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
656
657
A301
Y8
591
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
587
588
A307
Y8
592
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метоксисульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
587
588
A308,S23
Y8
593
3-циклобутил-4-[1-(4,4-дифторциклогексил)пиперидин-4-ил]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
589
590
A329
Y1
594
3-циклобутил-4-[1-(4,4-дифторциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
618
619
A329
Y8
595
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]метил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
599
600
A361,3984-14-3
Y8
596
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-{[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]метил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
570
571
A361, 3144-09-0
Y1
597
1-циклогексил-4-{4-[(4-циклопропилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-N-(метансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
594
595
A392, 3144-09-0
Y1
598
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
542
543
A330
Y8
599
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[1-(оксан-4-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
555
556
A331
Y1
600
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-{1-[(оксан-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
569
570
A332
Y1
601
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{1-[(оксан-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
598
599
A332
Y8
602
3-циклобутил-4-{1-[(2,5-диметоксиоксолан-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
615
616
A333
Y1
603
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[1-(3,3,3-трифторпропил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
567
568
A334
Y1
604
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[1-(3,3,3-трифторпропил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
596
597
A334
Y8
605
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-(4-гидрокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
599
600
A362, [3984-14-3]
Y8
606
метил-{3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамат
572
573
A308
Y1
607
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
642
643
A377,3984-14-3
Y8
608
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[3-(морфолин-4-ил)пирролидин-1-сульфонил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
655
656
A202,S24
Y8
609
3-циклобутил-N-(4-циклопропилпиперазин-1-сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
625
626
A202,S25
Y8
610
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-сульфонил]-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
643
644
A202,S26
Y8
611
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
513
514
A330
Y1
612
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[1-(оксан-4-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
584
585
A331
Y8
613
3-циклобутил-4-[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
554
555
A336
Y8
614
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[9-(оксетан-3-ил)-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
625
626
A378,3984-14-3
Y8
615
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
640
641
A379,3984-14-3
Y8
616
3-циклобутил-4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)метокси]-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
570
571
A394, 3984-14-3
Y8
617
3-циклобутил-4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)метокси]-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
584
585
A398, 3984-14-3
Y8
618
3-циклобутил-4-[(1-циклогексилпиперидин-4-ил)метокси]-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
612
613
A397, 3984-14-3
Y8
619
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{[1-(оксан-4-ил)пиперидин-4-ил]метокси}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
614
615
A396, 3984-14-3
Y8
620
3-циклобутил-4-{1-[(2,5-диметоксиоксолан-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
644
645
A333
Y8
621
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-{2-[(пропан-2-ил)окси]пиримидин-4-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
627
628
A342
Y8
622
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(2-этоксипиримидин-4-ил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
613
614
A343
Y8
623
3-циклобутил-1-(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
647
648
A327
Y8
624
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
640
641
A308
Y8
625
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[1-(пропан-2-ил)октагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
583
584
A302
Y8
626
3-циклобутил-4-(1-циклобутилоктагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
595
596
A303
Y8
627
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[1-(оксетан-3-ил)октагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
597
598
A304
Y8
628
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[1-(оксан-4-ил)октагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
625
626
A305
Y8
629
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-N-(метилсульфамоил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
599
600
A344
Y8
630
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-N-сульфамоил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
585
586
A344
Y8
631
1-циклогексил-4-[4-(гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбонил)фенил]-N-(метансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
594
595
AC15
Y6, конкретный пример
632
N-(азетидин-1-сульфонил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
625
626
A344,S18
Y8
633
1-циклогексил-4-(4-{[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]метил}фенил)-N-(метансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
568
569
A411
Y1
634
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-4-(4-{[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
596
597
A347
Y1
635
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-{4-[(4-метоксипиперидин-1-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
583
584
A348
Y1
636
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-{4-[(5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
594
595
A349
Y1
637
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-[4-(5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбонил)фенил]-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
608
609
A352
Y1
638
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метилсульфамоил)-4-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
612
613
A346
Y8
639
4-[4-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)фенил]-1-циклогексил-N-(метансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
578
579
A355
Y1
640
1-циклогексил-4-{4-[3-(диметиламино)азетидин-1-карбонил]фенил}-N-(метансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
582
583
A353
Y1
641
1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-{4-[(8-метил-2-окса-5,8-диазаспиро[3.5]нонан-5-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
610
611
A354
Y1
642
1-циклогексил-4-{4-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-N-(метансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
582
583
AC14
I34
643
1-циклогексил-4-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}фенил)-N-(метансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
596
597
AC14
I34
644
1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
588
589
A412
Y1
645
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(3-метоксиазетидин-1-сульфонил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
656
657
A344,S27
Y8
646
3-циклобутил-N-(3-фторазетидин-1-сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
644
645
A344,S17
Y8
647
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-N-(морфолин-4-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
655
656
A344,S28
Y8
648
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)циклогексил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
537
538
A345
Y1
649
3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)циклогексил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
566
567
A345
Y8
650
3-циклобутил-4-(4-фтор[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1-(4-фторфенил)-N-(метилсульфамоил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
587
588
A306
Y8
651
N-(азетидин-1-сульфонил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
638
639
A346,S18
Y8
652
3-циклобутил-1-[3-(дифторметокси)фенил]-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
633
634
A410
Y8, конкретный пример
654
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-N-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
571
572
A308, 1184-85-6
Y1
656
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-N-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
552
553
328
Y10, конкретный пример
657
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
511
512
185
Y10, конкретный пример
658
3-циклобутил-N-(этансульфонил)-N-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
566
567
A409, 6601-37-2
Y1, конкретный пример
659
3-циклобутил-N-(этансульфонил)-N-метил-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
564
565
A285, 6601-37-2
Y1
660
2-(3-циклобутил-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил)-6-метил-1λ6,2,6-тиадиазинан-1,1-дион
591
592
A285, 137830-77-4
Y1
661
2-(3-циклобутил-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил)-1λ6,2-тиазолидин-1,1-дион
562
563
A285, 5908-62-3
Y1
662
3-циклобутил-N-(метансульфонил)-N-метил-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
550
551
A285, 1184-85-6
Y1
663
2-(3-циклобутил-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил)-1λ6,2-тиазинан-1,1-дион
576
577
A285, 37441-50-2
Y1
664
2-{3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}-6-метил-1λ6,2,6-тиадиазинан-1,1-дион
593
594
A409, 137830-77-4
Y1
665
2-{3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}-1λ6,2-тиазолидин-1,1-дион
564
565
A409, 5908-62-3
Y1
666
2-{3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}-1λ6,2-тиазинан-1,1-дион
578
579
A409, 37441-50-2
Y1
667
2-{3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}-1λ6,2-тиазолидин-1,1-дион
523
524
A136, 5908-62-3
Y1
668
2-{3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}-1λ6,2-тиазинан-1,1-дион
537
538
A136, 37441-50-2
Y1
669
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(метилсульфамоил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
530
531
A202, 72179-84-1
Y8
670
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
559
560
A202, 51517-04-5
Y1
671
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(морфолин-4-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
586
587
A202, 25999-04-6
Y8
672
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(3-гидроксипропан-1-сульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
559
560
AC17
Y6
673
этил-4-[({3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
671
672
A202, 1707598-61-5
Y8
674
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[(оксетан-3-ил)сульфамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
572
573
A202, 1384876-01-0
Y8
675
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[(оксан-4-ил)сульфамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
600
601
A202, 1566818-36-7
Y8
676
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-сульфонил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
669
670
A202, 1057107-09-1
Y8
677
этил-4-{3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-6-[(2-метоксиэтансульфонил)карбамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперазин-1-карбоксилат
588
589
A415, 51517-04-5
Y1
678
этил-4-{3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-6-[(морфолин-4-сульфонил)карбамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперазин-1-карбоксилат
615
616
A415, 25999-04-6
Y8
679
этил-4-{3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-6-[(метансульфонил)карбамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперазин-1-карбоксилат
544
545
A415, 3144-09-0
Y1
680
этил-4-{3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-6-[(метилсульфамоил)карбамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперазин-1-карбоксилат
559
560
A415, 72179-84-1
Y8
681
2-метилпропил-4-{3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-6-[(метансульфонил)карбамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперазин-1-карбоксилат
572
573
A416, 3144-09-0
Y1
682
2-метилпропил-4-{3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-6-[(морфолин-4-сульфонил)карбамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперазин-1-карбоксилат
643
644
A416, 25999-04-6
Y8
683
2-метилпропил-4-{3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-6-[(2-метоксиэтансульфонил)карбамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперазин-1-карбоксилат
616
617
A416, 51517-04-5
Y1
684
2-метилпропил-4-{3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-6-[(метилсульфамоил)карбамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперазин-1-карбоксилат
587
588
A416, 72179-84-1
Y8
685
3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(9-метил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)-N-(морфолин-4-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
625
626
A414, 25999-04-6
Y8
686
N-(2-аминопиридин-3-сульфонил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид
593
594
A202, 54136-36-6
Y1
Таблица XVI. Данные 1H ЯМР типичных соединений
Номер соед.
Данные 1H-ЯМР
2
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,17-8,25 (m, 2 H), 8,02-8,10 (m, 2 H), 7,91 (s, 1 H), 7,49-7,69 (m, 5 H), 7,36-7,46 (m, 3 H), 7,02 (d, J=8,8 Гц, 2 H), 3,87-3,96 (m, 4 H), 3,23-3,35 (m, 4 H), 2,43 (s, 3 H)
3
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,10 (s, 1 H), 7,52-7,64 (m, 2 H), 7,49 (d, J=8,3 Гц, 3 H), 7,07 (d, J=8,6 Гц, 2 H), 6,85-7,01 (m, 2 H), 3,84-4,03 (m, 4 H), 3,25-3,43 (m, 4 H), 2,46 (s, 3 H)
9
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,17 (s, 1 H), 8,47 (s, 2 H), 7,81 (s, 1 H), 3,48 (s, 3 H), 3,31 (s, 6 H), 3,16 (quin, J=6,7 Гц, 1 H), 1,60-2,22 (m, 10 H), 1,29-1,52 (m, 1 H), 1,22 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
10
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,96 (s, 1 H), 7,41-7,47 (m, 2 H), 7,36-7,40 (m, 2 H), 7,25-7,27 (m, 1 H), 7,01-7,08 (m, 2 H), 6,41-6,49 (m, 1 H), 4,02 (t, J=7,3 Гц, 4 H), 3,89-3,97 (m, 4 H), 3,43 (s, 3 H), 3,28-3,34 (m, 4 H), 3,21 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 2,45 (quin, J=7,3 Гц, 2 H), 1,21 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
11
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,15 (br. s., 1 H), 8,48 (s, 2 H), 7,82 (s, 1 H), 4,82-4,93 (m, 1 H), 3,89-3,97 (m, 4 H), 3,78-3,89 (m, 4 H), 3,48 (s, 3 H), 3,14 (quin, J=6,7 Гц, 1 H), 2,03-2,18 (m, 2 H), 1,91-2,03 (m, 4 H), 1,76-1,88 (m, 1 H), 1,57-1,70 (m, 2 H), 1,35-1,47 (m, 1 H), 1,24 (d, J=1,0 Гц, 6 H)
12
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,17 (br. s., 1 H), 8,17 (d, J=2,0 Гц, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,48 (dd, J=8,7, 2,6 Гц, 1 H), 6,73 (d, J=8,5 Гц, 1 H), 5,46 (quin, J=7,2 Гц, 1 H), 3,83-3,92 (m, 4 H), 3,57-3,65 (m, 4 H), 3,46 (s, 3 H), 2,09-2,25 (m, 4 H), 1,95-2,09 (m, 2 H), 1,73-1,90 (m, 2 H), 1,20 (s, 9 H)
13
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,06 (br. s., 1 H), 7,90-8,06 (m, 2 H), 7,51-7,61 (m, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,36 (tt, J=1,0 Гц, 1 H), 3,42 (s, 3 H), 3,31-3,39 (m, 4 H), 2,76 (s, 3 H), 1,79-1,91 (m, 4 H), 1,67-1,79 (m, 2 H)
14
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,05 (s, 1 H), 7,93-8,17 (m, 3 H), 7,60 (t, J=8,0 Гц, 2 H), 7,44-7,51 (m, 2 H), 7,42 (t, J=1,0 Гц, 1 H), 7,06-7,12 (m, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H)
15
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,91 (br. s., 1 H), 8,05 (dd, J=8,6, 1,1 Гц, 2 H), 8,01 (s, 1 H), 7,56-7,63 (m, 2 H), 7,44-7,51 (m, 2 H), 7,37-7,44 (m, 1 H), 7,05-7,13 (m, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,63 (q, J=7,3 Гц, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 1,48 (t, J=7,4 Гц, 3 H)
16
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,18 (br. s., 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,35-7,48 (m, 3 H), 7,27-7,33 (m, 2 H), 7,05 (d, J=8,8 Гц, 2 H), 6,57 (dd, J=8,1, 1,6 Гц, 1 H), 3,86-3,99 (m, 4 H), 3,37-3,48 (m, 7 H), 3,28-3,35 (m, 4 H), 3,22 (quin, J=13,6 Гц, 1 H), 2,05-2,12 (m, 4 H), 1,21 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
17
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,98 (br. s., 1 H), 8,83 (d, J=2,2 Гц, 1 H), 8,18 (dd, J=8,9, 2,7 Гц, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,39-7,46 (m, 2 H), 6,97 (d, J=8,9 Гц, 1 H), 6,81-6,88 (m, 2 H), 4,04 (s, 3 H), 3,44 (s, 3 H), 3,31 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 3,09 (s, 6 H), 1,21 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
18
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,02 (br. s., 1 H), 8,08 (d, J=2,0 Гц, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,90 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1 H), 7,42-7,50 (m, 3 H), 7,06-7,12 (m, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,46 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H)
19
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 9,91 (br. s., 1 H), 7,90-8,05 (m, 2 H), 7,50-7,63 (m, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,31-7,42 (m, 1 H), 3,60 (q, J=7,4 Гц, 2 H), 3,29-3,43 (m, 4 H), 2,76 (s, 3 H), 1,79-1,95 (m, 4 H), 1,68-1,79 (m, 2 H), 1,46 (t, J=7,5 Гц, 3 H)
20
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,01 (s, 1 H), 8,52 (s, 2 H), 8,03-8,10 (m, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 7,57-7,66 (m, 2 H), 7,36-7,46 (m, 1 H), 3,92-4,01 (m, 4 H), 3,80-3,89 (m, 4 H), 3,45 (s, 3 H), 3,23 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 1,31 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
21
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,96 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,84-7,98 (m, 2 H), 7,45 (d, J=8,7 Гц, 2 H), 7,38 (q, J=8,8 Гц, 1 H), 7,06 (d, J=8,7 Гц, 2 H), 3,89-3,95 (m, 4 H), 3,46 (s, 3 H), 3,29-3,34 (m, 4 H), 2,44 (s, 3 H)
22
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,31 (d, J=2,4 Гц, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,60 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1 H), 6,64 (d, J=8,9 Гц, 1 H), 4,72-5,01 (m, 1 H), 3,47 (s, 3 H), 3,14-3,24 (m, 7 H), 2,04-2,20 (m, 2 H), 1,91-2,04 (m, 4 H), 1,77-1,88 (m, 1 H), 1,50-1,68 (m, 2 H), 1,30-1,48 (m, 1 H), 1,17 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
23
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,93 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,74-7,84 (m, 2 H), 7,42-7,48 (m, 2 H), 7,03-7,09 (m, 2 H), 6,82 (tt, J=8,7, 2,4 Гц, 1 H), 3,89-3,95 (m, 4 H), 3,48 (s, 3 H), 3,29-3,36 (m, 4 H), 2,44 (s, 3 H)
24
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,13 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,67 (s, 2 H), 7,44-7,52 (m, 2 H), 7,02-7,10 (m, 3 H), 3,88-3,98 (m, 4 H), 3,44 (s, 3 H), 3,28-3,36 (m, 4 H), 2,42-2,50 (m, 9 H)
25
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 9,96 (br. s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,83-8,00 (m, 2 H), 7,31-7,51 (m, 3 H), 6,98-7,13 (m, 2 H), 3,87-3,97 (m, 4 H), 3,46 (s, 3 H), 3,25-3,37 (m, 4 H), 2,44 (s, 3 H)
26
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 8,44-8,51 (m, 1 H), 8,33-8,41 (m, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,67-7,77 (m, 1 H), 7,58-7,67 (m, 1 H), 7,45 (d, J=9,0 Гц, 2 H), 6,86 (d, J=9,0 Гц, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 3,10 (s, 6 H), 2,51 (s, 3 H)
27
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,09 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,80-7,92 (m, 2 H), 7,43-7,52 (m, 3 H), 7,19-7,25 (m, 1 H), 7,06-7,12 (m, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 3,18-3,19 (m, 1 H), 2,51 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H)
28
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 9,96 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,81-7,90 (m, 2 H), 7,44-7,54 (m, 3 H), 7,19-7,25 (m, 1 H), 7,03-7,13 (m, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,62 (q, J=7,4 Гц, 2 H), 2,51 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 1,48 (t, J=1,0 Гц, 3 H)
29
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,07 (br. s., 1 H), 8,51 (s, 2 H), 7,93 (s, 1 H), 7,74 (t, J=2,2 Гц, 1 H), 7,53-7,59 (m, 1 H), 7,47 (t, J=8,2 Гц, 1 H), 6,91-6,97 (m, 1 H), 3,90-3,97 (m, 4 H), 3,44 (s, 3 H), 3,19-3,35 (m, 11 H), 1,30 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
30
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 9,94 (br. s., 1 H), 8,51 (s, 2 H), 7,93 (s, 1 H), 7,77 (t, J=2,2 Гц, 1 H), 7,54-7,60 (m, 1 H), 7,47 (t, J=8,1 Гц, 1 H), 6,89-6,98 (m, 1 H), 3,88-3,99 (m, 4 H), 3,61 (q, J=7,3 Гц, 2 H), 3,19-3,37 (m, 11 H), 1,46 (t, J=7,5 Гц, 3 H), 1,24-1,37 (m, 6 H)
31
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,10 (br. s., 1 H), 8,34 (d, J=1,0 Гц, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,77 (t, J=2,2 Гц, 1 H), 7,64 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1 H), 7,55-7,61 (m, 1 H), 7,46 (t, J=8,1 Гц, 1 H), 6,90-6,97 (m, 1 H), 6,67 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 3,90-3,98 (m, 4 H), 3,43 (s, 3 H), 3,26-3,34 (m, 5 H), 3,22 (s, 6 H), 1,25 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
32
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 9,97 (br. s., 1 H), 8,34 (d, J=1,8 Гц, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,79 (t, J=2,2 Гц, 1 H), 7,64 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1 H), 7,55-7,61 (m, 1 H), 7,47 (t, J=1,0 Гц, 1 H), 6,89-6,96 (m, 1 H), 6,67 (d, J=8,2 Гц, 1 H), 3,90-3,97 (m, 4 H), 3,61 (q, J=7,5 Гц, 2 H), 3,25-3,34 (m, 5 H), 3,22 (s, 6 H), 1,46 (t, J=7,5 Гц, 3 H), 1,25 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
33
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 7,99-8,09 (m, 3 H), 7,55-7,64 (m, 2 H), 7,35-7,50 (m, 3 H), 6,80-6,90 (m, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 3,09 (s, 6 H), 2,50 (s, 3 H)
34
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,03 (br. s., 1 H), 8,37 (d, J=2,3 Гц, 1 H), 8,03-8,12 (m, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 7,69 (dd, J=8,8, 2,6 Гц, 1 H), 7,55-7,65 (m, 2 H), 7,36-7,47 (m, 1 H), 6,79 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 3,85-3,96 (m, 4 H), 3,62-3,75 (m, 4 H), 3,45 (s, 3 H), 3,24 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 1,26 (d, J=7,0 Гц, 6 H)
35
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 9,91 (br. s., 1 H), 8,37 (d, J=2,1 Гц, 1 H), 8,03-8,13 (m, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 7,69 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1 H), 7,60 (t, J=8,1 Гц, 2 H), 7,40 (t, J=7,5 Гц, 1 H), 6,79 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 3,82-3,96 (m, 4 H), 3,56-3,73 (m, 6 H), 3,22 (quin, J=13,6 Гц, 1 H), 1,47 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 1,26 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
36
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,14 (br. s., 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,30-7,48 (m, 5 H), 7,05 (d, J=8,8 Гц, 2 H), 6,42-6,50 (m, 1 H), 4,35-4,47 (m, 1 H), 4,23 (t, J=7,0 Гц, 2 H), 3,90-3,97 (m, 4 H), 3,80-3,90 (m, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 3,39 (s, 3 H), 3,28-3,35 (m, 4 H), 3,21 (quin, J=13,7 Гц, 1 H), 1,20 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
37
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,04 (s, 1 H), 8,40 (d, J=2,3 Гц, 1 H), 8,03 (d, J=8,5 Гц, 2 H), 8,00 (s, 1 H), 7,71 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1 H), 7,60 (t, J=7,8 Гц, 2 H), 7,41 (t, J=7,6 Гц, 1 H), 6,80 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 3,83-3,93 (m, 4 H), 3,62-3,72 (m, 4 H), 3,45 (s, 3 H), 2,52 (s, 3 H)
38
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,17 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,41 (d, J=8,5 Гц, 2 H), 7,03 (d, J=8,8 Гц, 2 H), 4,99-5,15 (m, 1 H), 3,85-3,99 (m, 4 H), 3,47 (s, 3 H), 3,25-3,37 (m, 4 H), 3,15 (quin, J=6,7 Гц, 1 H), 2,29-2,57 (m, 4 H), 1,99-2,26 (m, 4 H), 1,13 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
39
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,19 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,41 (d, J=8,8 Гц, 2 H), 7,03 (d, J=8,8 Гц, 2 H), 5,00-5,17 (m, 1 H), 4,01-4,15 (m, 2 H), 3,84-3,96 (m, 5 H), 3,58 (td, J=11,4, 2,8 Гц, 1 H), 3,46 (s, 3 H), 3,25-3,35 (m, 4 H), 3,14 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,21 (s, 1 H), 1,87-2,14 (m, 2 H), 1,13 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
40
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,04 (s, 1H-NH), 7,87 (s, 1H), 7,39 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,01 (s, 2H), 5,14-5,02 (m, 1H), 4,11-4,00 (m, 2H), 3,95-3,83 (m, 5H), 3,70-3,51 (m, 3H), 3,32-3,25 (m, 4H), 3,13 (sept, J=6,8 Гц, 1H), 2,50-2,33 (m, 1H), 2,26-2,14 (m, 1H), 2,12-1,86 (m, 2H), s1,49 (t, J=7,5 Гц, 3H), 1,11 (d, J=6,9 Гц, 6H)
41
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 8,02-8,07 (m, 2 H), 8,00 (s, 1 H), 7,59 (t, J=7,9 Гц, 2 H), 7,34-7,44 (m, 3 H), 6,59 (d, J=8,5 Гц, 2 H), 4,09 (t, J=7,3 Гц, 2 H), 3,75-3,85 (m, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 3,26-3,39 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 2,26 (s, 6 H)
42
(300 МГц CDCl3) δ ppm 8,01-8,09 (m, 2 H), 7,99 (s, 1 H), 7,55-7,64 (m, 2 H), 7,36-7,44 (m, 3 H), 6,54-6,63 (m, 2 H), 4,08 (t, J=7,2 Гц, 2 H), 3,80 (dd, J=7,3, 5,6 Гц, 2 H), 3,62 (q, J=7,4 Гц, 2 H), 3,27-3,38 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 2,26 (s, 6 H), 1,50 (t, J=7,3 Гц, 3 H)
43
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,14 (br. s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,44 (d, J=8,8 Гц, 2 H), 7,33-7,40 (m, 2 H), 7,23-7,26 (m, 1 H), 7,05 (d, J=8,8 Гц, 2 H), 6,40-6,47 (m, 1 H), 3,88-3,99 (m, 4 H), 3,71 (s, 4 H), 3,43 (s, 3 H), 3,28-3,36 (m, 4 H), 3,21 (quin, J=13,7 Гц, 1 H), 1,38 (s, 6 H), 1,20 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
44
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,20 (br. s., 1 H), 8,34 (d, J=2,2 Гц, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,65 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1 H), 6,76 (d, J=8,7 Гц, 1 H), 4,80-4,94 (m, 1 H), 3,83-3,95 (m, 4 H), 3,58-3,72 (m, 4 H), 3,47 (s, 3 H), 3,14 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 2,04-2,19 (m, 2 H), 1,92-2,04 (m, 4 H), 1,75-1,88 (m, 1 H), 1,54-1,63 (m, 2 H), 1,29-1,47 (m, 1 H), 1,17 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
45
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,06 (br. s, 1 H), 8,33 (d, J=2,4 Гц, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,65 (dd, J=8,7, 2,6 Гц, 1 H), 6,76 (d, J=8,9 Гц, 1 H), 4,77-4,96 (m, 1 H), 3,81-3,96 (m, 4 H), 3,58-3,73 (m, 6 H), 3,14 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 2,04-2,19 (m, 2 H), 1,92-2,04 (m, 4 H), 1,76-1,89 (m, 1 H), 1,50 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 1,23-1,47 (m, 3 H), 1,17 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
46
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,16 (br. s., 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,34-7,55 (m, 5 H), 7,05 (d, J=8,8 Гц, 2 H), 6,58 (dt, J=7,0, 2,2 Гц, 1 H), 5,49-5,57 (m, 0,5 H), 5,33-5,40 (m, 0,5 H), 3,88-4,00 (m, 4 H), 3,54-3,88 (m, 4 H), 3,43 (s, 3 H), 3,28-3,36 (m, 4 H), 3,22 (quin, J=13,6 Гц, 1 H), 2,03-2,56 (m, 2 H), 1,21 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
47
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,19 (br. s, 1 H), 8,36 (d, J=2,3 Гц, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,67 (dd, J=8,8, 2,6 Гц, 1 H), 6,77 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 4,77-4,97 (m, 1 H), 3,78-3,98 (m, 4 H), 3,60-3,72 (m, 4 H), 3,48 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 1,90-2,20 (m, 6 H), 1,74-1,90 (m, 2 H), 1,19-1,49 (m, 2 H)
48
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,05 (br. s., 1 H), 8,36 (d, J=2,1 Гц, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,67 (dd, J=8,8, 2,6 Гц, 1 H), 6,77 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 4,80-4,98 (m, 1 H), 3,81-3,94 (m, 4 H), 3,57-3,74 (m, 6 H), 2,43 (s, 3 H), 1,90-2,18 (m, 6 H), 1,63-1,90 (m, 3 H), 1,51 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 1,31-1,46 (m, 1 H)
49
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,17 (s, 1 H), 8,50 (s, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 4,66-5,07 (m, 1 H), 3,48 (s, 3 H), 3,30 (s, 6 H), 2,48 (s, 3 H), 1,90-2,19 (m, 8 H), 1,74-1,87 (m, 1 H), 1,15-1,51 (m, 1 H)
50
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,04 (s, 1 H), 8,49 (s, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 4,81-4,99 (m, 1 H), 3,66 (q, J=7,4 Гц, 2 H), 3,29 (s, 6 H), 2,48 (s, 3 H), 1,92-2,17 (m, 6 H), 1,75-1,91 (m, 1 H), 1,55-1,70 (m, 2 H), 1,51 (t, J=7,5 Гц, 3 H), 1,30-1,46 (m, 1 H)
51
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,20 (br. s., 1 H), 8,31 (d, J=2,1 Гц, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,61 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1 H), 6,63 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 4,11 (dd, J=11,6, 4,3 Гц, 2 H), 3,62 (t, J=1,0 Гц, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,19 (quin, J=6,7 Гц, 1 H), 2,99 (s, 3 H), 1,82-2,22 (m, 8 H), 1,47-1,79 (m, 7 H), 1,24-1,50 (m, 1 H), 1,18 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
52
(400 МГц, MeOH-d4) δ ppm 8,49 (s, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 5,26 (br. s., 1 H), 4,21 (br. s., 2 H), 4,06 (br. s., 3 H), 3,52-3,75 (m, 5 H), 2,96-3,16 (m, 2 H), 1,91-2,20 (m, 6 H), 1,75-1,91 (m, 1 H), 1,65 (d, J=13,0 Гц, 2 H), 1,26-1,53 (m, 8 H)
53
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,37 (d, J=2,6 Гц, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,69 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1 H), 7,52 (t, J=2,2 Гц, 1 H), 7,40-7,47 (m, 1 H), 7,33-7,38 (m, 1 H), 6,79 (d, J=8,7 Гц, 1 H), 6,75 (dd, J=8,0, 2,4 Гц, 1 H), 3,86-3,94 (m, 4 H), 3,64-3,71 (m, 4 H), 3,43 (s, 3 H), 3,23 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 3,09 (s, 6 H), 1,26 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
54
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,00 (br. s., 1 H), 8,37 (d, J=2,6 Гц, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,69 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1 H), 7,56 (t, J=2,1 Гц, 1 H), 7,39-7,48 (m, 1 H), 7,33-7,39 (m, 1 H), 6,79 (d, J=8,7 Гц, 1 H), 6,75 (dd, J=8,2, 2,4 Гц, 1 H), 3,85-3,94 (m, 4 H), 3,65-3,71 (m, 4 H), 3,61 (q, J=7,5 Гц, 2 H), 3,22 (quin, J=13,6 Гц, 1 H), 3,09 (s, 6 H), 1,46 (t, J=7,4 Гц, 3 H), 1,26 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
55
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,25 (s, 1 H), 8,31 (d, J=2,1 Гц, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,60 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1 H), 6,64 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 5,43 (quin, J=7,3 Гц, 1 H), 3,46 (s, 3 H), 3,11-3,25 (m, 7 H), 2,11-2,29 (m, 4 H), 1,95-2,11 (m, 2 H), 1,73-1,89 (m, 2 H), 1,17 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
56
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,12 (s, 1 H), 8,31 (d, J=2,1 Гц, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,60 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1 H), 6,64 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 5,44 (quin, J=7,3 Гц, 1 H), 3,64 (q, J=7,4 Гц, 2 H), 3,05-3,35 (m, 7 H), 2,13-2,24 (m, 4 H), 1,98-2,12 (m, 2 H), 1,74-1,91 (m, 2 H), 1,49 (t, J=7,5 Гц, 3 H), 1,17 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
57
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 9,95 (br. s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,39 (d, J=2,3 Гц, 1 H), 8,35 (d, J=8,2 Гц, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,61-7,78 (m, 3 H), 6,81 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 3,84-3,95 (m, 4 H), 3,62-3,72 (m, 4 H), 3,46 (s, 3 H), 2,53 (s, 3 H)
58
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 9,82 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,39 (d, J=2,1 Гц, 1 H), 8,35 (d, J=7,9 Гц, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,59-7,79 (m, 3 H), 6,81 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 3,85-3,93 (m, 4 H), 3,57-3,74 (m, 6 H), 2,53 (s, 3 H), 1,49 (t, J=7,3 Гц, 3 H)
59
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,11 (br. s., 1 H), 8,52 (s, 2 H), 7,93 (s, 1 H), 7,47-7,55 (m, 1 H), 7,43 (t, J=1,0 Гц, 1 H), 7,30-7,38 (m, 1 H), 6,70-6,83 (m, 1 H), 3,90-4,02 (m, 4 H), 3,79-3,90 (m, 4 H), 3,44 (s, 3 H), 3,22 (quin, J=13,6 Гц, 1 H), 3,09 (s, 6 H), 1,31 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
60
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,94 (br. s., 1 H), 8,38 (dd, J=2,4, 0,5 Гц, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,83-7,98 (m, 2 H), 7,71 (dd, J=8,7, 2,6 Гц, 1 H), 7,34-7,44 (m, 1 H), 6,81 (d, J=8,7 Гц, 1 H), 3,85-3,93 (m, 4 H), 3,64-3,72 (m, 4 H), 3,46 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H)
61
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 9,81 (s, 1 H), 8,38 (d, J=2,6 Гц, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,84-7,98 (m, 2 H), 7,70 (dd, J=8,8, 2,6 Гц, 1 H), 7,32-7,48 (m, 1 H), 6,80 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 3,84-3,93 (m, 4 H), 3,57-3,74 (m, 6 H), 2,50 (s, 3 H), 1,49 (t, J=7,5 Гц, 3 H)
62
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,97 (br. s., 1 H), 8,52 (s, 2 H), 7,92 (s, 1 H), 7,51-7,56 (m, 1 H), 7,43 (t, J=8,1 Гц, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 6,75 (dd, J=8,2, 1,9 Гц, 1 H), 3,91-3,99 (m, 4 H), 3,81-3,90 (m, 4 H), 3,61 (q, J=7,4 Гц, 2 H), 3,22 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 3,09 (s, 6 H), 1,46 (t, J=7,4 Гц, 3 H), 1,31 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
63
(400 МГц CDCl3) δ ppm 10,04 (br. s., 1 H), 8,28-8,32 (m, 1 H), 8,07-8,12 (m, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 7,51-7,65 (m, 3 H), 7,37-7,44 (m, 1 H), 6,69 (d, J=8,9 Гц, 1 H), 3,84-3,93 (m, 2 H), 3,64-3,78 (m, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 3,41 (s, 3 H), 3,22 (s, 3 H), 2,38-2,51 (m, 2 H), 2,04-2,17 (m, 2 H), 1,87-2,00 (m, 2 H)
64
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,19 (br. s., 1 H), 8,25-8,44 (m, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,65 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1 H), 6,51 (d, J=8,2 Гц, 1 H), 4,81-4,95 (m, 1 H), 3,96 (t, J=13,0 Гц, 2 H), 3,72-3,86 (m, 3 H), 3,13 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 2,49-2,65 (m, 2 H), 2,06-2,18 (m, 2 H), 1,94-2,03 (m, 4 H), 1,78-1,90 (m, 2 H), 1,62 (s, 3 H), 1,34-1,47 (m, 1 H), 1,17 (d, J=6,8 Гц, 14 H)
65
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,01 (s, 1 H), 8,14 (m, J=2,1, 2,1 Гц, 1 H), 7,99-8,09 (m, 2 H), 7,42-7,58 (m, 3 H), 7,32-7,40 (m, 1 H), 7,06 (d, J=9,1 Гц, 2 H), 3,87-3,99 (m, 4 H), 3,46 (s, 3 H), 3,27-3,35 (m, 4 H), 2,45 (s, 3 H)
66
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 9,88 (s, 1 H), 8,14 (m, J=2,1, 2,1 Гц, 1 H), 7,99-8,10 (m, 2 H), 7,40-7,57 (m, 3 H), 7,36 (m, J=2,1, 0,9 Гц, 3 H), 7,06 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 3,86-3,98 (m, 4 H), 3,63 (q, J=7,4 Гц, 2 H), 3,26-3,37 (m, 4 H), 2,45 (s, 3 H), 1,49 (t, J=7,3 Гц, 3 H)
67
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,00 (br. s., 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,93-8,00 (m, 1 H), 7,83 (dt, J=10,3, 2,2 Гц, 1 H), 7,55 (td, J=8,2, 6,2 Гц, 1 H), 7,41-7,50 (m, 2 H), 7,01-7,15 (m, 3 H), 3,86-3,96 (m, 4 H), 3,46 (s, 3 H), 3,26-3,37 (m, 4 H), 2,45 (s, 3 H)
68
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 9,87 (br. s., 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,94-8,01 (m, 1 H), 7,84 (dt, J=10,2, 2,2 Гц, 1 H), 7,55 (td, J=8,3, 6,3 Гц, 1 H), 7,42-7,50 (m, 2 H), 7,02-7,13 (m, 3 H), 5,59-5,61 (m, 1 H), 3,87-3,98 (m, 4 H), 3,64 (q, J=7,3 Гц, 2 H), 3,27-3,36 (m, 4 H), 2,45 (s, 3 H), 1,49 (t, J=7,5 Гц, 3 H)
69
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 9,90 (s, 1 H), 8,09-8,17 (m, 2 H), 8,04 (s, 1 H), 7,42-7,51 (m, 4 H), 7,06 (d, J=8,8 Гц, 2 H), 3,80-4,08 (m, 4 H), 3,46 (s, 3 H), 3,28-3,37 (m, 4 H), 2,45 (s, 3 H)
70
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 9,83 (br. s., 1 H), 8,10-8,18 (m, 2 H), 8,03 (s, 1 H), 7,39-7,53 (m, 4 H), 7,06 (d, J=9,1 Гц, 2 H), 3,87-3,99 (m, 4 H), 3,64 (q, J=7,3 Гц, 2 H), 3,24-3,37 (m, 4 H), 2,45 (s, 3 H), 1,49 (t, J=7,3 Гц, 3 H)
71
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,02 (s, 1H-NH), 8,32 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,11-8,06 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,67-7,56 (m, 3H), 7,40 (t, J=7,4 Гц, 1H), 6,82 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,05-3,92 (m, 2H), 3,75-3,62 (m, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,50-2,35 (m, 2H), 2,15-1,82 (m, 8H)
72
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,09 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,64-7,71 (m, 2 H), 7,44-7,52 (m, 3 H), 7,06 (d, J=8,8 Гц, 2 H), 6,94 (dd, J=8,4, 2,5 Гц, 1 H), 3,90-3,96 (m, 7 H), 3,45 (s, 3 H), 3,29-3,35 (m, 4 H), 2,45 (s, 3 H)
73
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 9,96 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,70-7,74 (m, 1 H), 7,65-7,70 (m, 1 H), 7,42-7,54 (m, 3 H), 7,06 (d, J=8,8 Гц, 2 H), 6,90-6,99 (m, 1 H), 3,89-3,98 (m, 7 H), 3,62 (q, J=7,3 Гц, 2 H), 3,27-3,37 (m, 4 H), 2,45 (s, 3 H), 1,48 (t, J=7,5 Гц, 3 H)
74
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,19-9,91 (m, 1 H), 8,36 -8,22 (m, 1 H), 8,09-8,08 (m, 1 H), 8,10 (d, J=1,0 Гц, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 7,69-7,54 (m, 3 H), 7,46-7,34 (m, 1 H), 6,67 (d, J=1,0 Гц, 1 H), 5,07-4,89 (m, 1 H), 4,18-4,02 (m, 2 H), 3,79-3,69 (m, 1 H), 3,68-3,57 (m, 1 H), 3,45 (s, 3 H), 3,02 (s, 3 H), 2,52-2,35 (m, 2 H), 2,20-2,07 (m, 2 H), 2,01-1,84 (m, 3 H), 1,78-1,68 (m, 2 H), 1,27 (s, 2 H)
75
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,07 (s, 1 H), 8,07-8,14 (m, 2 H), 7,98 (s, 1 H), 7,56-7,64 (m, 2 H), 7,35-7,42 (m, 3 H), 6,87 (d, J=8,9 Гц, 2 H), 3,74 (quin, J=8,5 Гц, 1 H), 3,65 (s, 4 H), 3,44 (s, 3 H), 3,42 (s, 3 H), 3,12 (s, 3 H), 2,37-2,50 (m, 2 H), 2,06-2,13 (m, 2 H), 1,87-1,95 (m, 2 H)
76
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,25 (br. s., 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,57-7,64 (m, 1 H), 7,45 (d, J=8,8 Гц, 2 H), 7,32-7,41 (m, 2 H), 7,05 (d, J=8,8 Гц, 2 H), 6,74 (dt, J=7,3, 2,2 Гц, 1 H), 3,87-3,99 (m, 4 H), 3,59-3,71 (m, 4 H), 3,43 (s, 3 H), 3,38 (s, 3 H), 3,27-3,35 (m, 4 H), 3,21 (quin, J=6,7 Гц, 1 H), 3,10 (s, 3 H), 1,21 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
77
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,10 (br. s., 1 H), 8,51 (s, 2 H), 7,92 (s, 1 H), 7,50 (t, J=2,2 Гц, 1 H), 7,38-7,46 (m, 1 H), 7,31-7,37 (m, 1 H), 6,70-6,79 (m, 1 H), 3,43 (s, 3 H), 3,32 (s, 6 H), 3,24 (quin, J=13,7 Гц, 1 H), 3,09 (s, 6 H), 1,30 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
78
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 9,97 (br. s., 1 H), 8,51 (s, 2 H), 7,92 (s, 1 H), 7,54 (t, J=2,1 Гц, 1 H), 7,39-7,46 (m, 1 H), 7,33-7,38 (m, 1 H), 6,72-6,78 (m, 1 H), 3,61 (q, J=1,0 Гц, 2 H), 3,32 (s, 6 H), 3,24 (quin, J=13,7 Гц, 1 H), 3,09 (s, 6 H), 1,46 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 1,30 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
79
(400 МГц, метанол-d4) δ ppm 7,71-7,81 (m, 3 H), 7,43-7,51 (m, 2 H), 5,13-5,25 (m, 1 H), 3,41 (s, 3 H), 3,10 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 1,91-2,14 (m, 5 H), 1,75-1,86 (m, 1 H), 1,55-1,70 (m, 2 H), 1,27-1,48 (m, 2 H), 1,10 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
80
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,20 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,37-7,44 (m, 2 H), 7,00-7,07 (m, 2 H), 4,81-4,91 (m, 1 H), 3,51-3,61 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,23-3,33 (m, 2 H), 3,12 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 2,82-2,94 (m, 1 H), 2,06-2,19 (m, 5 H), 1,93-2,04 (m, 5 H), 1,74-1,88 (m, 1 H), 1,56-1,66 (m, 2 H), 1,32-1,47 (m, 1 H), 1,13 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
81
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,93-8,01 (m, 1 H), 7,52-7,59 (m, 1 H), 7,43 (d, J=8,7 Гц, 2 H), 7,34-7,41 (m, 1 H), 7,06 (d, J=8,5 Гц, 2 H), 6,71-6,79 (m, 1 H), 3,53-3,64 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 3,26-3,36 (m, 2 H), 3,20 (quin, J=1,0 Гц, 1 H), 3,09 (s, 6 H), 2,85-2,95 (m, 1 H), 2,02-2,20 (m, 4 H), 1,21 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
82
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,17 (br. s., 1 H), 7,92-8,02 (m, 1 H), 7,52-7,61 (m, 1 H), 7,34-7,50 (m, 4 H), 6,82-6,93 (m, 2 H), 6,70-6,79 (m, 1 H), 3,62 (s, 4 H), 3,39-3,48 (m, 6 H), 3,22-3,37 (m, 1 H), 3,00-3,17 (m, 9 H), 1,23 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
83
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,35 (d, J=2,4 Гц, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,68 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1 H), 7,52 (t, J=2,2 Гц, 1 H), 7,38-7,45 (m, 1 H), 7,32-7,38 (m, 1 H), 6,82 (d, J=8,7 Гц, 1 H), 6,72-6,77 (m, 1 H), 3,93-4,02 (m, 2 H), 3,61-3,72 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 3,21 (quin, J=13,7 Гц, 1 H), 3,08 (s, 6 H), 2,93-3,01 (m, 1 H), 1,93-2,14 (m, 4 H), 1,25 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
84
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,33 (d, J=2,4 Гц, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,63 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1 H), 7,53 (t, J=2,0 Гц, 1 H), 7,33-7,46 (m, 2 H), 6,71-6,78 (m, 1 H), 6,68 (d, J=8,7 Гц, 1 H), 3,82-3,93 (m, 2 H), 3,63-3,71 (m, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 3,41 (s, 3 H), 3,27 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 3,21 (s, 3 H), 3,08 (s, 6 H), 1,26 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
85
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,08 (br. s., 1 H), 8,35 (d, J=2,1 Гц, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,75 (t, J=2,1 Гц, 1 H), 7,68 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, 1 H), 7,54-7,61 (m, 1 H), 7,42-7,50 (m, 1 H), 6,89-6,98 (m, 1 H), 6,82 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 3,87-4,02 (m, 6 H), 3,60-3,72 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 3,26-3,35 (m, 4 H), 3,16-3,26 (m, 1 H), 2,91-3,03 (m, 1 H), 1,92-2,16 (m, 4 H), 1,25 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
86
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,10 (s, 1 H), 8,32 (d, J=2,1 Гц, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,77 (t, J=2,2 Гц, 1 H), 7,63 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1 H), 7,54-7,60 (m, 1 H), 7,41-7,50 (m, 1 H), 6,89-6,97 (m, 1 H), 6,68 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 3,90-3,98 (m, 4 H), 3,83-3,90 (m, 2 H), 3,62-3,72 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 3,40 (s, 3 H), 3,24-3,34 (m, 5 H), 3,21 (s, 3 H), 1,25 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
87
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,10 (br. s., 1 H), 8,33 (d, J=2,2 Гц, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,76 (t, J=2,1 Гц, 1 H), 7,65 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1 H), 7,55-7,59 (m, 1 H), 7,43-7,49 (m, 1 H), 6,93 (dd, J=8,1, 2,0 Гц, 1 H), 6,66 (d, J=8,7 Гц, 1 H), 4,78-5,08 (m, 1 H), 4,12 (dd, J=11,4, 4,4 Гц, 2 H), 3,90-3,97 (m, 4 H), 3,58-3,69 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 3,23-3,35 (m, 5 H), 3,01 (s, 3 H), 1,87-2,02 (m, 2 H), 1,68-1,78 (m, 2 H), 1,26 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
88
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,93-8,02 (m, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,55-7,62 (m, 1 H), 7,43-7,53 (m, 1 H), 7,40 (d, J=7,5 Гц, 2 H), 6,92 (d, J=8,4 Гц, 1 H), 6,86 (d, J=7,9 Гц, 2 H), 3,88-3,98 (m, 4 H), 3,64 (s, 4 H), 3,43 (s, 3 H), 3,41 (s, 3 H), 3,23-3,35 (m, 5 H), 3,11 (s, 3 H), 1,23 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
89
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,34 (d, J=2,2 Гц, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,65 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1 H), 7,53 (t, J=2,1 Гц, 1 H), 7,38-7,45 (m, 1 H), 7,32-7,38 (m, 1 H), 6,74 (dd, J=8,2, 1,7 Гц, 1 H), 6,66 (d, J=8,9 Гц, 1 H), 4,88-5,03 (m, 1 H), 4,12 (dd, J=11,4, 4,4 Гц, 2 H), 3,57-3,68 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 3,28 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 3,08 (s, 6 H), 3,01 (s, 3 H), 1,87-2,02 (m, 2 H), 1,68-1,78 (m, 2 H), 1,26 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
90
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,07 (s, 1 H), 8,27-8,35 (m, 1 H), 7,83 (s, 0,7 H), 7,74 (s, 0,3 H), 7,57-7,66 (m, 1 H), 6,63 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 4,79-5,09 (m, 2 H), 4,11 (dd, J=11,2, 4,4 Гц, 2 H), 3,47-3,70 (m, 4 H), 3,11-3,26 (m, 1 H), 2,99 (s, 3 H), 1,78-2,15 (m, 9 H), 1,61-1,76 (m, 4 H), 1,50 (t, J=7,5 Гц, 3 H), 1,35-1,46 (m, 1 H), 1,18 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
91
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,52 (s, 2 H), 7,92 (s, 1 H), 7,50 (t, J=2,1 Гц, 1 H), 7,39-7,45 (m, 1 H), 7,32-7,37 (m, 1 H), 6,75 (dd, J=8,2, 2,0 Гц, 1 H), 4,97-5,07 (m, 1 H), 4,13 (dd, J=11,4, 4,4 Гц, 2 H), 3,58-3,67 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 3,25 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 3,18 (s, 3 H), 3,09 (s, 6 H), 1,92-2,04 (m, 2 H), 1,70-1,78 (m, 2 H), 1,31 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
92
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 8,44-8,55 (m, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,78 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1 H), 6,57-6,68 (m, 1 H), 4,75-4,93 (m, 1 H), 3,65 (q, J=7,5 Гц, 2 H), 3,19 (s, 6 H), 1,76-2,12 (m, 8 H), 1,55-1,69 (m, 3 H), 1,50 (t, J=7,5 Гц, 3 H), 1,00-1,10 (m, 2 H), 0,82-0,94 (m, 2 H)
93
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,19 (s, 1 H), 8,33 (d, J=1,9 Гц, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,64 (dd, J=8,7, 2,6 Гц, 1 H), 6,76 (d, J=8,7 Гц, 1 H), 4,74-4,99 (m, 1 H), 4,05-4,27 (m, 2 H), 3,66-3,90 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,15 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 2,65 (dd, J=12,9, 10,7 Гц, 2 H), 2,04-2,17 (m, 2 H), 1,93-2,04 (m, 4 H), 1,77-1,87 (m, 1 H), 1,60-1,68 (m, 1 H), 1,35-1,47 (m, 1 H), 1,32 (d, J=6,3 Гц, 6 H), 1,21-1,29 (m, 1 H), 1,17 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
94
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,19 (s, 1 H), 8,25-8,34 (m, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,62 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1 H), 6,73 (d, J=8,7 Гц, 1 H), 4,81-4,92 (m, 1 H), 3,87-3,94 (m, 2 H), 3,59-3,67 (m, 2 H), 3,51 (s, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,16 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 2,06-2,20 (m, 2 H), 1,93-2,04 (m, 4 H), 1,78-1,89 (m, 1 H), 1,60-1,76 (m, 1 H), 1,36-1,50 (m, 1 H), 1,34 (s, 6 H), 1,23-1,27 (m, 1 H), 1,18 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
95
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,52 (s, 2 H), 7,92 (s, 1 H), 7,49 (t, J=2,2 Гц, 1 H), 7,40-7,46 (m, 1 H), 7,31-7,37 (m, 1 H), 6,76 (dd, J=8,4, 1,9 Гц, 1 H), 4,19-4,28 (m, 2 H), 3,87-3,96 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 3,20 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 3,09 (s, 6 H), 2,95-3,04 (m, 1 H), 1,92-2,13 (m, 4 H), 1,31 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
96
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,96 (s, 1 H), 7,55 (t, J=1,8 Гц, 1 H), 7,33-7,46 (m, 4 H), 6,93 (d, J=8,9 Гц, 2 H), 6,70-6,76 (m, 1 H), 4,10-4,17 (m, 2 H), 3,92-4,04 (m, 1 H), 3,51-3,62 (m, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 3,30 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 3,09 (s, 6 H), 2,93 (s, 3 H), 1,89-2,01 (m, 2 H), 1,73-1,82 (m, 2 H), 1,23 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
97
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,12 (br. s., 1 H), 7,94-8,00 (m, 1 H), 7,78 (t, J=2,0 Гц, 1 H), 7,56-7,61 (m, 1 H), 7,46 (t, J=8,2 Гц, 1 H), 7,42 (d, J=8,5 Гц, 2 H), 6,88-6,99 (m, 3 H), 4,14 (dd, J=11,4, 4,4 Гц, 2 H), 3,96-4,03 (m, 1 H), 3,90-3,96 (m, 4 H), 3,52-3,62 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 3,24-3,37 (m, 5 H), 2,93 (s, 3 H), 1,89-2,04 (m, 2 H), 1,73-1,83 (m, 2 H), 1,23 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
98
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,19 (s, 1 H), 8,32 (d, J=1,9 Гц, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,64 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1 H), 6,80 (d, J=8,7 Гц, 1 H), 4,82-4,93 (m, 1 H), 4,37-4,49 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,23-3,35 (m, 2 H), 3,14 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 2,03-2,19 (m, 4 H), 1,92-2,04 (m, 4 H), 1,78-1,89 (m, 1 H), 1,58-1,69 (m, 4 H), 1,48 (s, 3 H), 1,34-1,45 (m, 1 H), 1,17 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
99
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,52 (s, 2 H), 7,93 (s, 1 H), 7,73 (t, J=1,9 Гц, 1 H), 7,52-7,59 (m, 1 H), 7,43-7,51 (m, 1 H), 6,89-6,99 (m, 1 H), 4,17-4,29 (m, 2 H), 3,87-3,98 (m, 6 H), 3,44 (s, 3 H), 3,27-3,34 (m, 4 H), 3,21 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 2,94-3,05 (m, 1 H), 1,91-2,12 (m, 4 H), 1,31 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
100
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,03-8,07 (m, 2 H), 8,01 (s, 1 H), 7,53-7,64 (m, 2 H), 7,44 (d, J=8,7 Гц, 2 H), 7,34-7,42 (m, 1 H), 6,69 (d, J=8,7 Гц, 2 H), 3,52-3,66 (m, 2 H), 3,37-3,48 (m, 4 H), 3,26 (t, J=8,6 Гц, 1 H), 2,86-2,97 (m, 1 H), 2,50 (s, 3 H), 2,36 (s, 6 H), 2,24-2,33 (m, 1 H), 1,92-2,09 (m, 1 H)
101
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,11 (br. s., 1 H), 7,78-7,87 (m, 2 H), 7,51 (s, 1 H), 7,43 (t, J=7,8 Гц, 1 H), 7,17 (d, J=7,5 Гц, 1 H), 3,50 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 3,41 (s, 3 H), 3,25-3,34 (m, 4 H), 2,49 (s, 3 H), 1,80-1,90 (m, 4 H), 1,67-1,77 (m, 2 H), 1,49 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
102
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,86 (s, 1 H), 7,80-7,84 (m, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,44 (t, J=7,9 Гц, 1 H), 7,13-7,19 (m, 1 H), 3,59 (q, J=7,5 Гц, 2 H), 3,50 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 3,25-3,34 (m, 4 H), 2,49 (s, 3 H), 1,80-1,90 (m, 4 H), 1,68-1,77 (m, 2 H), 1,49 (d, J=6,8 Гц, 6 H), 1,45 (t, J=1,0 Гц, 3 H)
103
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,21 (br. s., 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,32-7,53 (m, 2 H), 6,92-7,14 (m, 2 H), 4,79-4,97 (m, 1 H), 3,52-3,62 (m, 3 H), 3,47 (s, 3 H), 3,22-3,34 (m, 2 H), 2,82-2,94 (m, 1 H), 2,23-2,37 (m, 2 H), 1,91-2,21 (m, 12 H), 1,75-1,91 (m, 3 H), 1,52-1,70 (m, 2 H), 1,33-1,47 (m, 1 H)
104
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,29 (d, J=2,2 Гц, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,62 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1 H), 6,80 (d, J=8,9 Гц, 1 H), 4,81-4,96 (m, 1 H), 3,88-4,03 (m, 2 H), 3,53-3,71 (m, 3 H), 3,47 (s, 3 H), 2,90-3,01 (m, 1 H), 2,24-2,46 (m, 2 H), 1,95-2,21 (m, 12 H), 1,76-1,95 (m, 3 H), 1,52-1,70 (m, 2 H), 1,32-1,50 (m, 1 H)
105
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,20 (m, 1H-NH), 7,95 (s, 1H), 7,43 (dd, J=1,8, 6,4 Гц, 2H), 7,40- 7,35 (m, 2H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,04 (dd, J= 2,2, 6,5 Гц, 2H), 6,48 (quint, J=3,5, 5,3 Гц, 1H), 4,87-4,79 (m, 1H), 4,31 (t, J=7,4 Гц, 2H), 3,79 (t, J=4,9 Гц, 4H), 3,81 (q, J=4,8, 8,5 Гц, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,32-3,29 (m, 4H), 3,21 (quint, J=6,7, 13,5, 1H), 2,4 (s, 1H), 1,2 (d, J=6,7, 6H)
106
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,20 (s, 1 H), 8,30 (d, J=2,1 Гц, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,59 (dd, J=1,0 Гц, 1 H), 6,50 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 4,76-4,95 (m, 1 H), 4,10-4,23 (m, 1 H), 3,58-3,73 (m, 4 H), 3,47 (s, 3 H), 3,42 (s, 3 H), 3,19 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 1,92-2,31 (m, 8 H), 1,73-1,89 (m, 1 H), 1,51-1,69 (m, 2 H), 1,33-1,49 (m, 1 H), 1,18 (d, J=7,0 Гц, 6 H)
107
(400 МГц, метанол-d4) δ ppm 8,12-8,23 (m, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 7,80-7,88 (m, 2 H), 7,47-7,54 (m, 2 H), 6,96 (tt, J=9,0, 2,3 Гц, 1 H), 4,12-4,23 (m, 2 H), 3,99-4,10 (m, 1 H), 3,82-3,93 (m, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,42 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H)
108
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,30 (d, J=2,0 Гц, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,62 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1 H), 6,77 (d, J=8,7 Гц, 1 H), 4,88-4,98 (m, 0,5 H), 4,81-4,88 (m, 0,5 H), 4,68-4,76 (m, 1 H), 3,76-3,97 (m, 2 H), 3,56-3,72 (m, 2 H), 3,25 (s, 3 H), 3,12 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 1,88-2,16 (m, 9 H), 1,73-1,83 (m, 1 H), 1,62-1,73 (m, 1 H), 1,44-1,60 (m, 2 H), 1,33-1,43 (m, 1 H), 1,15 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
109
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,19 (br. s., 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,36-7,47 (m, 4 H), 7,28-7,34 (m, 1 H), 6,85 (d, J=8,7 Гц, 2 H), 6,54-6,60 (m, 1 H), 3,64 (s, 4 H), 3,38-3,47 (m, 10 H), 3,30 (quin, J=13,7 Гц, 1 H), 3,11 (s, 3 H), 2,03-2,12 (m, 4 H), 1,23 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
110
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,19 (br. s., 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,34-7,48 (m, 4 H), 7,28-7,34 (m, 1 H), 6,93 (d, J=8,7 Гц, 2 H), 6,57 (dd, J=8,0, 1,7 Гц, 1 H), 4,14 (dd, J=11,4, 4,3 Гц, 2 H), 3,92-4,04 (m, 1 H), 3,51-3,64 (m, 2 H), 3,38-3,47 (m, 7 H), 3,30 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 2,93 (s, 3 H), 2,04-2,15 (m, 4 H), 1,86-2,02 (m, 2 H), 1,74-1,83 (m, 2 H), 1,23 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
111
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,19 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,43-7,49 (m, 1 H), 7,36-7,43 (m, 3 H), 7,31-7,36 (m, 1 H), 6,94 (d, J=8,7 Гц, 2 H), 6,58 (dd, J=8,0, 1,4 Гц, 1 H), 4,14 (dd, J=11,4, 4,1 Гц, 2 H), 3,90-4,04 (m, 1 H), 3,73 (quin, J=8,4 Гц, 1 H), 3,57 (t, J=11,2 Гц, 2 H), 3,36-3,48 (m, 7 H), 2,94 (s, 3 H), 2,36-2,51 (m, 2 H), 2,03-2,15 (m, 6 H), 1,83-2,03 (m, 4 H), 1,73-1,84 (m, 2 H)
112
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 9,87 (s, 1 H), 8,52 (s, 2 H), 8,01-8,13 (m, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 7,54-7,69 (m, 2 H), 7,34-7,51 (m, 1 H), 3,92-4,03 (m, 4 H), 3,77-3,92 (m, 4 H), 3,63 (q, J=7,5 Гц, 2 H), 3,23 (quin, J=6,7 Гц, 1 H), 1,48 (t, J=7,5 Гц, 3 H), 1,31 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
113
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 9,82 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,83-7,99 (m, 2 H), 7,31-7,52 (m, 3 H), 7,06 (d, J=8,8 Гц, 2 H), 3,86-3,98 (m, 4 H), 3,64 (q, J=7,4 Гц, 2 H), 3,25-3,36 (m, 4 H), 2,44 (s, 3 H), 1,49 (t, J=7,5 Гц, 3 H)
114
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 9,89 (s, 1 H), 8,08 (d, J=2,1 Гц, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,90 (dd, J=8,2, 2,1 Гц, 1 H), 7,39-7,51 (m, 3 H), 7,02-7,14 (m, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,63 (q, J=7,4 Гц, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 1,49 (t, J=7,3 Гц, 3 H)
115
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,02 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,69 (s, 2 H), 7,43-7,51 (m, 2 H), 7,02-7,09 (m, 3 H), 3,88-3,97 (m, 4 H), 3,61 (q, J=7,3 Гц, 2 H), 3,27-3,36 (m, 4 H), 2,46 (m, J=2,1 Гц, 9 H), 1,48 (t, J=7,3 Гц, 3 H)
116
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 9,82 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,86-7,99 (m, 2 H), 7,32-7,50 (m, 3 H), 7,06 (d, J=8,8 Гц, 2 H), 3,87-3,99 (m, 4 H), 3,64 (q, J=7,4 Гц, 2 H), 3,26-3,37 (m, 4 H), 2,44 (s, 3 H), 1,49 (t, J=7,5 Гц, 3 H)
117
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,08 (br. s., 1 H), 7,78-7,87 (m, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 7,44 (t, J=7,8 Гц, 1 H), 7,17 (d, J=7,6 Гц, 1 H), 3,45-3,67 (m, 4 H), 3,44 (s, 3 H), 3,41 (s, 3 H), 3,05-3,23 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,06-2,22 (m, 2 H), 1,80-1,96 (m, 2 H), 1,49 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
118
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 9,97 (br. s., 1 H), 7,79-7,88 (m, 2 H), 7,52 (s, 1 H), 7,44 (t, J=7,9 Гц, 1 H), 7,17 (d, J=7,6 Гц, 1 H), 3,45-3,68 (m, 6 H), 3,44 (s, 3 H), 3,04-3,21 (m, 2 H), 2,45-2,52 (m, 3 H), 2,07-2,22 (m, 2 H), 1,80-1,96 (m, 2 H), 1,40-1,55 (m, 9 H)
119
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,16 (br. s., 1 H), 8,48 (s, 2 H), 7,81 (s, 1 H), 4,78-4,96 (m, 1 H), 4,13-4,28 (m, 2 H), 3,82-3,96 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,12 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 2,90-3,03 (m, 1 H), 1,87-2,17 (m, 9 H), 1,76-1,87 (m, 1 H), 1,25-1,47 (m, 4 H), 1,22 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
120
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,17 (br. s., 1 H), 8,47 (s, 2 H), 7,68-7,94 (m, 1 H), 4,80-4,94 (m, 1 H), 3,88-3,99 (m, 2 H), 3,64-3,74 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,40 (s, 3 H), 3,33 (s, 3 H), 3,15 (quin, J=1,0 Гц, 1 H), 2,03-2,20 (m, 2 H), 1,91-2,04 (m, 4 H), 1,76-1,87 (m, 1 H), 1,51-1,69 (m, 2 H), 1,34-1,47 (m, 1 H), 1,22 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
121
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,19 (s, 1H-NH), 8,26 (d, J=2,3, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,56 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 6,71 (d, J=8,9 Гц, 1H), 4,91-4,79 (m, 1H), 3,82 (t, J=5,7 Гц, 4H), 3,64 (t, J=6,0 Гц, 4H), 3,46 (s, 3H), 3,39 (s, 6H), 3,17 (пентет, J=6,9 Гц, 1H), 2,19-1,22 (m, 10H), 1,17 (d, J=6,9 Гц, 6H)
122
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,20 (s, 1 H), 8,30 (d, J=2,1 Гц, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,62 (dd, J=8,8, 2,6 Гц, 1 H), 6,65 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 5,70-5,46 (m, 1 H), 5,31 (s, 4 H), 4,99-4,71 (m, 1 H), 4,14 (td, J=8,6, 4,5 Гц, 1 H), 3,91 (d, J=5,6 Гц, 1 H), 3,82-3,65 (m, 1 H), 3,54-3,37 (m, 2 H), 3,18 (quin, J=6,7 Гц, 1 H), 3,05 (s, 2 H), 2,48 -2,26 (m, 1 H), 2,20 -1,72 (m, 6 H), 1,69 -1,50 (m, 2 H), 1,51-1,21(m, 2 H), 1,18 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
123
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,48 (s, 2 H), 7,81 (s, 1 H), 4,95-5,07 (m, 1 H), 4,81-4,93 (m, 1 H), 4,12 (dd, J=11,4, 4,4 Гц, 2 H), 3,56-3,67 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,11-3,22 (m, 4 H), 2,04-2,18 (m, 2 H), 1,90-2,04 (m, 6 H), 1,78-1,88 (m, 1 H), 1,70-1,77 (m, 2 H), 1,53-1,69 (m, 2 H), 1,35-1,47 (m, 1 H), 1,22 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
124
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 9,96 (s, 1 H), 8,44-8,51 (m, 1 H), 8,32-8,41 (m, 2 H), 8,00 (s, 1 H), 7,59-7,77 (m, 3 H), 6,83 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 3,91-4,03 (m, 2 H), 3,62-3,74 (m, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 3,24 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 2,92-3,05 (m, 1 H), 1,92-2,16 (m, 4 H), 1,26 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
125
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,97 (s, 1 H), 7,66 (t, J=8,0 Гц, 1 H), 7,42 (d, J=8,7 Гц, 2 H), 7,16 (d, J=7,7 Гц, 1 H), 7,04 (d, J=8,7 Гц, 2 H), 6,48 (d, J=8,4 Гц, 1 H), 3,89-3,97 (m, 4 H), 3,42 (s, 3 H), 3,28-3,35 (m, 4 H), 3,25 (s, 6 H), 3,19 (quin, J=13,7 Гц, 1 H), 1,19 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
126
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,94 (s, 1 H), 8,06-8,17 (m, 2 H), 8,02 (s, 1 H), 7,62 (t, J=8,2 Гц, 1 H), 7,44 (d, J=8,5 Гц, 2 H), 7,20-7,25 (m, 1 H), 7,06 (d, J=8,7 Гц, 2 H), 3,90-3,97 (m, 4 H), 3,45 (s, 3 H), 3,29-3,37 (m, 4 H), 3,23 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 1,21 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
127
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,95 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,88-8,00 (m, 2 H), 7,33-7,47 (m, 3 H), 7,05 (d, J=8,7 Гц, 2 H), 3,88-3,99 (m, 4 H), 3,46 (s, 3 H), 3,29-3,36 (m, 4 H), 3,23 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 1,20 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
128
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,31 (s, 1H-NH), 7,97 (s, 1H), 7,72 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,04 (d, J=8,7 Гц, 2H), 6,61 (d, J=8,3 Гц, 1H), 3,95-3,86 (m, 8H), 3,69-3,64 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,32-3,28 (m, 4H), 3,19 (sept, J=6,9 Гц, 1H), 3,18 (d, J=6,7, 6H)
129
(400 МГц, метанол-d4) δ ppm 7,97-8,00 (m, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,67 (dt, J=10,3, 2,1 Гц, 1 H), 6,83-6,89 (m, 2 H), 6,66 (dt, J=10,6, 2,3 Гц, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 3,41 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H)
130
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,03 (s, 1 H), 7,74-7,90 (m, 2 H), 7,42 (d, J=8,7 Гц, 2 H), 7,07 (d, J=8,9 Гц, 2 H), 6,81 (tt, J=8,7, 2,3 Гц, 1 H), 3,53-3,63 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,28-3,37 (m, 2 H), 3,21 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 2,86-2,95 (m, 1 H), 2,00-2,20 (m, 4 H), 1,20 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
131
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,00 (s, 1 H), 7,94-8,13 (m, 2 H), 7,83-7,91 (m, 1 H), 7,55 (td, J=8,2, 6,4 Гц, 1 H), 7,39-7,47 (m, 2 H), 7,03-7,13 (m, 3 H), 3,54-3,63 (m, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 3,27-3,37 (m, 2 H), 3,21 (quin, J=6,7 Гц, 1 H), 2,85-2,95 (m, 1 H), 1,99-2,21 (m, 4 H), 1,20 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
132
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,99 (br. s., 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,38 (d, J=8,2 Гц, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,68-7,77 (m, 1 H), 7,59-7,65 (m, 1 H), 7,40 (d, J=8,7 Гц, 2 H), 6,86 (d, J=8,9 Гц, 2 H), 3,65 (s, 4 H), 3,45 (s, 3 H), 3,42 (s, 3 H), 3,33 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 3,11 (s, 3 H), 1,24 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
133
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,97 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,37 (d, J=8,2 Гц, 1 H), 8,34 (d, J=2,2 Гц, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,69-7,77 (m, 1 H), 7,60-7,69 (m, 2 H), 6,67 (d, J=8,9 Гц, 1 H), 4,90-5,02 (m, 1 H), 4,12 (dd, J=11,4, 4,4 Гц, 2 H), 3,58-3,69 (m, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 3,30 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 3,01 (s, 3 H), 1,88-2,04 (m, 2 H), 1,69-1,79 (m, 2 H), 1,27 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
134
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,52 (s, 2 H), 7,97-8,04 (m, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 7,28-7,33 (m, 2 H), 4,97-5,07 (m, 1 H), 4,13 (dd, J=11,4, 4,4 Гц, 2 H), 3,57-3,67 (m, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 3,26 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 3,17 (s, 3 H), 1,91-2,05 (m, 2 H), 1,70-1,78 (m, 2 H), 1,30 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
135
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 9,97 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,37 (d, J=8,2 Гц, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,68-7,79 (m, 1 H), 7,60-7,68 (m, 1 H), 7,47 (d, J=8,5 Гц, 2 H), 7,13-7,23 (m, 2 H), 3,54-3,67 (m, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 3,31-3,43 (m, 2 H), 3,20 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 2,89-3,02 (m, 1 H), 2,18-2,35 (m, 2 H), 2,02-2,18 (m, 2 H), 1,21 (d, J=7,0 Гц, 6 H)
136
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 9,99 (s, 1H-NH), 8,33 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,78 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,54 (dd, J=1,7, 5,6 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,04 (d, J=8,7 Гц, 2H), 3,94-3,87 (m, 8H), 3,65-3,60 (m, 4H), 3,45 (s, 3H), 3,33-3,28 (m, 4H), 3,21 (sept, J=6,9 Гц, 1H), 1,18 (d, J=6,9 Гц, 6H)
137
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,03 (s, 1 H), 8,02-8,13 (m, 2 H), 7,92 (s, 1 H), 7,60 (t, J=7,9 Гц, 2 H), 7,36-7,47 (m, 1 H), 7,31 (d, J=8,5 Гц, 2 H), 7,01 (d, J=8,5 Гц, 2 H), 3,89-3,99 (m, 4 H), 3,44 (s, 3 H), 3,23-3,34 (m, 4 H), 2,50-2,68 (m, 2 H), 1,88-2,08 (m, 1 H), 1,61-1,82 (m, 3 H), 1,36 (s, 3 H)
138
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 9,90 (s, 1 H), 8,03-8,12 (m, 2 H), 7,91 (s, 1 H), 7,54-7,66 (m, 2 H), 7,35-7,44 (m, 1 H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 2 H), 7,01 (d, J=8,8 Гц, 2 H), 3,88-3,99 (m, 4 H), 3,62 (q, J=7,3 Гц, 2 H), 3,22-3,34 (m, 4 H), 2,51-2,68 (m, 2 H), 1,88-2,08 (m, 1 H), 1,61-1,83 (m, 3 H), 1,47 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 1,36 (s, 3 H)
139
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 8,52 (s, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 7,57-7,67 (m, 1 H), 7,08-7,21 (m, 2 H), 4,16-4,30 (m, 2 H), 3,85-3,99 (m, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 3,22 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 2,94-3,05 (m, 1 H), 1,90-2,15 (m, 4 H), 1,29 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
140
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,96 (s, 1 H), 8,37 (d, J=2,2 Гц, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,56-7,75 (m, 2 H), 7,03-7,22 (m, 2 H), 6,83 (d, J=8,7 Гц, 1 H), 3,91-4,04 (m, 2 H), 3,62-3,72 (m, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 3,24 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 2,93-3,02 (m, 1 H), 1,94-2,15 (m, 4 H), 1,23 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
141
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,97 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,56-7,67 (m, 1 H), 7,45 (d, J=8,7 Гц, 2 H), 7,02-7,21 (m, 4 H), 3,51-3,66 (m, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 3,27-3,35 (m, 2 H), 3,23 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 2,84-2,96 (m, 1 H), 1,99-2,20 (m, 4 H), 1,19 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
142
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,03 (s, 1H-NH), 8,04 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,56 (t, J=7,7 Гц, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,36 (t, J=7,4 Гц, 1H), 4,00 (пентет, J=8,6 Гц, 1H), 3,60-3,48 (3, H), 3,44 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,16-3,07 (m, 2H), 2,68-2,57 (m, 2H), 2,47-2,37 (m, 2H), 2,19-1,97 (m, 4H), 1,94-1,84 (m, 2H)
143
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,02 (dd, J=8,5, 1,0 Гц, 2 H), 7,55-7,63 (m, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,37-7,43 (m, 1 H), 4,64 (quin, J=8,3 Гц, 1 H), 4,00 (quin, J=8,4 Гц, 1 H), 3,47-3,65 (m, 5 H), 3,45 (s, 3 H), 3,35-3,43 (m, 1 H), 3,10-3,23 (m, 3 H), 2,69-2,82 (m, 2 H), 2,57-2,69 (m, 2 H), 2,37-2,50 (m, 2 H), 2,02-2,21 (m, 4 H), 1,85-1,98 (m, 2 H)
144
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,12 (s, 1H-NH), 7,51 (s, 1H), 7,49-7,47 (m, 1H), 7,37 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 6,72-6,67 (m, 1H), 3,7.-3,66 (m, 2H), 3,46 (sept, J=6,7 Гц, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,35 (d, J=6,3 Гц, 2H), 3,05 (s, 6H), 3,00-2,91 (m, 2H), 1,98-1,81 (m, 3H), 1,60-1,49 (m, 2H), 1,47 (d, J=6,7 Гц, 6H)
145
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,16 (s, 1 H), 8,32 (d, J=2,2 Гц, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,64 (dd, J=8,7, 2,2 Гц, 1 H), 6,80 (d, J=8,7 Гц, 1 H), 5,02-5,16 (m, 1 H), 4,02-4,12 (m, 2 H), 3,83-4,01 (m, 3 H), 3,52-3,72 (m, 3 H), 3,47 (s, 3 H), 3,13 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 2,90-3,01 (m, 1 H), 2,35-2,50 (m, 1 H), 2,15-2,27 (m, 1 H), 1,87-2,14 (m, 6 H), 1,17 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
146
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,00 (br. s., 1 H), 8,07 (dd, J=8,5, 1,0 Гц, 2 H), 7,52-7,65 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,32-7,42 (m, 1 H), 4,01 (quin, J=8,4 Гц, 1 H), 3,83-3,91 (m, 2 H), 3,73-3,81 (m, 2 H), 3,48-3,61 (m, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 3,26 (s, 3 H), 3,07-3,17 (m, 2 H), 2,56-2,71 (m, 2 H), 2,39-2,48 (m, 2 H), 2,03-2,21 (m, 4 H), 1,84-1,97 (m, 2 H)
147
(400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,34 (d, J=7,9 Гц, 2 H), 7,51-7,66 (m, 2 H), 7,31-7,43 (m, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 4,00 (quin, J=8,2 Гц, 1 H), 3,70-3,84 (m, 2 H), 3,40-3,55 (m, 3 H), 3,32 (s, 3 H), 3,04-3,18 (m, 2 H), 2,77-2,91 (m, 2 H), 2,52-2,60 (m, 1 H), 2,29-2,48 (m, 3 H), 1,92-2,16 (m, 4 H), 1,63-1,82 (m, 2 H)
148
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,05 (s, 1 H), 8,06-8,15 (m, 2 H), 7,98 (s, 1 H), 7,56-7,66 (m, 2 H), 7,36-7,45 (m, 3 H), 7,06 (d, J=8,8 Гц, 2 H), 3,88-4,00 (m, 4 H), 3,67 (quin, J=8,4 Гц, 1 H), 3,45 (s, 3 H), 3,29-3,38 (m, 4 H), 2,32-2,49 (m, 2 H), 1,98-2,10 (m, 2 H), 1,83-1,97 (m, 2 H)
149
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,79-7,88 (m, 2 H), 7,43 (t, J=7,9 Гц, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,17 (d, J=7,7 Гц, 1 H), 3,78-3,87 (m, 3 H), 3,68-3,75 (m, 1 H), 3,50 (quin, J=13,4 Гц, 1 H), 3,40 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 2,30-2,41 (m, 1 H), 2,12-2,22 (m, 1 H), 1,52-1,57 (m, 2 H), 1,47 (dd, 6 H)
150
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 7,40 (s, 1 H), 4,65-4,84 (m, 1 H), 3,32-3,61 (m, 10 H), 2,99-3,15 (m, 2 H), 1,75-2,15 (m, 12 H), 1,47-1,67 (m, 2 H), 1,39 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
151
(400 МГц, метанол-d4) δ ppm 8,18-8,25 (m, 2 H), 7,59 (t, J=7,6 Гц, 2 H), 7,45-7,49 (m, 1 H), 7,36-7,42 (m, 1 H), 4,06-4,17 (m, 1 H), 3,85-3,94 (m, 1 H), 3,73-3,82 (m, 1 H), 3,53-3,63 (m, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 3,10-3,21 (m, 2 H), 2,56-2,69 (m, 2 H), 2,44-2,56 (m, 2 H), 2,04-2,22 (m, 4 H), 1,79-1,91 (m, 2 H), 1,23 (d, J=5,6 Гц, 6 H)
152
(400 МГц, метанол-d4) δ ppm 8,16-8,22 (m, 2 H), 7,53-7,60 (m, 2 H), 7,42-7,45 (m, 1 H), 7,33-7,39 (m, 1 H), 4,02-4,14 (m, 1 H), 3,59-3,68 (m, 1 H), 3,48-3,58 (m, 4 H), 3,38 (s, 3 H), 3,09-3,18 (m, 2 H), 2,53-2,66 (m, 2 H), 2,41-2,53 (m, 2 H), 2,00-2,21 (m, 4 H), 1,78-1,93 (m, 2 H), 1,63 (sxt, J=1,0 Гц, 2 H), 0,98 (t, J=7,3 Гц, 3 H)
153
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,97-8,15 (m, 2 H), 7,53-7,61 (m, 2 H), 7,49 (s, 1 H), 7,34-7,39 (m, 1 H), 4,01 (quin, J=8,4 Гц, 1 H), 3,72-3,79 (m, 1 H), 3,59-3,67 (m, 1 H), 3,42 (s, 3 H), 3,34-3,41 (m, 4 H), 3,26-3,32 (m, 1 H), 2,88-2,98 (m, 1 H), 2,61-2,77 (m, 2 H), 2,51-2,60 (m, 1 H), 2,41-2,51 (m, 2 H), 2,13-2,25 (m, 1 H), 2,01-2,12 (m, 2 H), 1,83-2,01 (m, 3 H), 1,23-1,36 (m, 1 H)
154
(400 МГц, метанол-d4) δ ppm 8,18-8,22 (m, 2 H), 7,53-7,61 (m, 2 H), 7,45 (d, J=1,5 Гц, 1 H), 7,33-7,40 (m, 1 H), 4,27 (s, 2 H), 4,06-4,13 (m, 1 H), 3,73-3,81 (m, 1 H), 3,55-3,62 (m, 2 H), 3,44-3,54 (m, 4 H), 3,38 (s, 3 H), 3,12-3,21 (m, 2 H), 2,55-2,67 (m, 2 H), 2,42-2,54 (m, 2 H), 1,86-2,24 (m, 10 H)
155
(400 МГц, метанол-d4) δ ppm 7,71 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,38 (t, J=15,2 Гц, 1 H), 6,79 (d, J=6,6 Гц, 1 H), 3,52-3,65 (m, 4 H), 3,49-3,53 (m, 0 H), 3,45 (s, 3 H), 3,37 (s, 3 H), 3,12-3,25 (m, 2 H), 3,01-3,11 (m, 6 H), 2,17 (br. s., 2 H), 1,78-1,93 (m, 2 H), 1,50 (d, J=6,6 Гц, 6 H)
156
(400 МГц, метанол-d4) δ ppm 7,98 (s, 1 H), 7,93 (d, J=7,8 Гц, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,43 (t, J=7,8 Гц, 1 H), 7,15-7,21 (m, 1 H), 3,67-3,76 (m, 2 H), 3,51-3,63 (m, 1 H), 3,34-3,41 (m, 9 H), 2,93-3,04 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 1,90-1,98 (m, 2 H), 1,51-1,64 (m, 2 H), 1,47 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
157
(400 МГц, метанол-d4) δ ppm 7,65-7,72 (m, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,32-7,39 (m, 2 H), 6,73-6,81 (m, 1 H), 3,59 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 3,36 (s, 3 H),3,30-3,33 (m, 4H), 3,05 (s, 6 H), 1,82-1,91 (m, 4 H), 1,69-1,79 (m, 2 H), 1,47 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
158
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,33 (s, 2 H), 8,02 (s, 1 H), 7,74 (d, J=1,7 Гц, 1 H), 7,67 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1 H), 7,45-7,51 (m, 1 H), 6,82 (d, J=8,7 Гц, 1 H), 3,91-4,02 (m, 2 H), 3,61-3,73 (m, 6 H), 3,45 (s, 3 H), 3,22 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 2,93-3,02 (m, 1 H), 1,92-2,16 (m, 8 H), 1,23 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
159
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,97 (d, J=7,5 Гц, 2 H), 7,55-7,49 (m, 3 H), 7,35 (t, J=7,5 Гц, 1 H), 4,60 (t, J=7,7 Гц, 2 H), 3,99 (p, J=8,5 Гц, 1 H), 3,42-3,32 (m, 2 H), 3,22-3,12 (m, 5 H), 2,65-2,54 (m, 2 H), 2,49 (t, J=7,7 Гц, 2 H), 2,44-2,34 (m, 2 H), 2,22-1,96 (m, 6 H)
160
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,06 (m, 1H-NH), 7,54 (s, 1H), 7,46 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,38 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,29 (dd, J=0,8, 7,9 Гц, 1H), 6,72 (dd, J=2,1, 8,2 Гц, 1H), 3,57-3,51 (m, 2H), 3,43-3,36 (m, 4H), 3,25-3,21 (m, 2H), 3,06 (bs, 6H), 2,93 (sept, J=3,7 Гц, 1H), 2,26-2,10 (m, 4H), 1,49 (d, J=6,8 Гц, 6H)
161
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,80-7,72 (m, 2 H), 7,56 (s, 1 H), 7,37-7,29 (m, 1 H), 7,12-7,02 (m, 1 H), 3,68-3,60 (m, 2 H), 3,52-3,41 (m, 3 H), 3,36 (s, 3 H), 3,32 (s, 3 H), 2,98-2,88 (m, 2 H), 2,78-2,70 (m, 1 H), 2,43 (s, 3 H), 1,94-1,86 (m, 2 H), 1,76-1,60 (m, 3 H), 1,56-1,42 (m, 7 H).
162
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,77-7,87 (m, 2 H), 7,55 (s, 1 H), 7,44 (t, J=7,3 Гц, 1 H), 7,18 (d, J=7,5 Гц, 1 H), 3,74 (d, J=11,4 Гц, 1 H), 3,35-3,63 (m, 10 H), 3,07 (t, J=11,3 Гц, 1 H), 2,95 (t, J=10,1 Гц, 1 H), 2,49 (s, 3 H), 2,14-2,25 (m, 1 H), 1,96-2,08 (m, 1 H), 1,73-1,87 (m, 1 H), 1,43-1,53 (m, 6 H)
163
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,97 (br. s., 1 H), 7,80-7,89 (m, 2 H), 7,54 (s, 1 H), 7,44 (t, J=7,8 Гц, 1 H), 7,18 (d, J=7,7 Гц, 1 H), 3,70-3,78 (m, 1 H), 3,45-3,64 (m, 6 H), 3,43 (s, 3 H), 3,02-3,12 (m, 1 H), 2,94 (dd, J=11,8, 8,7 Гц, 1 H), 2,49 (s, 3 H), 2,14-2,25 (m, 1 H), 1,96-2,06 (m, 1 H), 1,72-1,87 (m, 1 H), 1,41-1,52 (m, 9 H)
164
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,09 (br. s., 1 H), 7,76-7,88 (m, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 7,44 (t, J=7,8 Гц, 1 H), 7,18 (d, J=7,5 Гц, 1 H), 4,48 (d, J=5,6 Гц, 1 H), 4,36 (d, J=5,5 Гц, 1 H), 3,74 (d, J=12,1 Гц, 2 H), 3,37-3,52 (m, 4 H), 2,93-3,06 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 1,91-2,09 (m, 3 H), 1,59-1,73 (m, 2 H), 1,49 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
165
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,03 (m, 1H-NH), 7,79 (d, J=9,8 Гц, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,44 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,18 (d, J=7,5 Гц, 1H), 3,84 (d, J=12,4 Гц, 2H), 3,45-3,38 (m, 4H), 3,14-3,08 (m, 1H), 3,02 (d, J=11,7 Гц, 2H), 2,96 (bs, 3H), 2,48 (bs, 3H), 2,37 (d, J=11,7 Гц, 2H), 2,23-2,13 (m, 2H), 1,50 (d, J=6,8 Гц, 6H)
167
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,98 (br. s., 1 H), 7,86-8,07 (m, 2 H), 7,54 (s, 1 H), 7,19-7,26 (m, 2 H), 3,45-3,62 (m, 4 H), 3,44 (s, 3 H), 3,42 (s, 3 H), 3,10-3,20 (m, 2 H), 2,08-2,20 (m, 2 H), 1,82-1,95 (m, 2 H), 1,47 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
168
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,00 (m, 1H-NH), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,53 (bs, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,25 (t, J=3,6 Гц, 1H), 3,72 (d, J=12,4 Гц, 2H), 3,47 (sept, J=6,8 Гц, 1H), 3,41 (d, J=6,7 Гц, 6H), 3,37 (d, J=6,3 Гц, 2H), 2,99 (dt, J=1,7, 12,1 Гц, 2H), 1,96 (d, J=13,2 Гц, 2H), 1,93-1,85 (m, 1H), 1,56 (dq, J=3,8, 12,6 Гц, 2H), 1,48 (d, J=6,8 Гц, 6H)
169
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,27-8,34 (m, 2 H), 8,04 (s, 1 H), 7,63-7,67 (m, 1 H), 7,38-7,46 (m, 3 H), 7,07 (d, J=8,7 Гц, 2 H), 3,62-3,69 (m, 4 H), 3,53-3,62 (m, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 3,28-3,38 (m, 2 H), 3,20 (quin, J=6,8 Гц, 1 H), 2,85-2,96 (m, 1 H), 2,01-2,21 (m, 8 H), 1,19 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
170
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 7,75-7,91 (m, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,43 (t, J=7,9 Гц, 1 H), 7,14-7,19 (m, 1 H), 3,65 (s, 4 H), 3,52 (quin, J=6,7 Гц, 1 H), 3,41 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,16 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 1,47 (d, J=6,6 Гц, 6 H)
171
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,76-7,92 (m, 2 H), 7,43 (t, J=7,7 Гц, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,16 (d, J=7,6 Гц, 1 H), 3,74-3,85 (m, 4 H), 3,64-3,74 (m, 2 H), 3,46-3,61 (m, 3 H), 3,40 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 2,01 (t, J=6,6 Гц, 2 H), 1,66-1,76 (m, 4 H), 1,46 (d, J=6,6 Гц, 6 H)
172
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,00 (br. s., 1 H), 7,88-8,08 (m, 2 H), 7,54 (s, 1 H), 7,22-7,26 (m, 2 H), 3,44-3,66 (m, 6 H), 3,42 (s, 3 H), 3,08-3,19 (m, 2 H), 2,05-2,19 (m, 2 H), 1,82-1,94 (m, 2 H), 1,56-1,67 (m, 2 H), 1,47 (d, J=6,8 Гц, 6 H), 1,37-1,46 (m, 2 H), 0,96 (t, J=7,3 Гц, 3 H)
173
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,00 (br. s., 1 H), 7,93-8,01 (m, 2 H), 7,55 (s, 1 H), 7,19-7,32 (m, 2 H), 3,29-3,51 (m, 8 H), 3,27 (s, 3 H), 1,94-2,06 (m, 2 H), 1,71-1,84 (m, 2 H), 1,47 (d, J=6,6 Гц, 6 H), 1,29 (s, 3 H)
174
(400 МГц, метанол-d4) δ ppm 8,31 (d, J=7,8 Гц, 2 H), 7,60-7,64 (m, 1 H), 7,48-7,55 (m, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,27-7,39 (m, 3 H), 7,16-7,23 (m, 1 H), 4,06-4,19 (m, 1 H), 3,81-3,88 (m, 2 H), 3,64-3,71 (m, 2 H), 3,47-3,58 (m, 3 H), 3,44 (s, 3 H), 3,04-3,17 (m, 2 H), 2,55-2,69 (m, 2 H), 2,42-2,54 (m, 2 H), 2,01-2,24 (m, 4 H), 1,78-1,91 (m, 2 H)
175
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,00 (br. s., 1 H), 7,86-8,07 (m, 2 H), 7,54 (s, 1 H), 7,20-7,32 (m, 2 H), 3,44-3,61 (m, 4 H), 3,42 (s, 3 H), 3,29 (d, J=6,6 Гц, 2 H), 3,08-3,23 (m, 2 H), 2,04-2,20 (m, 2 H), 1,81-1,96 (m, 3 H), 1,47 (d, J=7,0 Гц, 6 H), 0,96 (d, J=6,6 Гц, 6 H)
176
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,03 (d, J=7,5 Гц, 2 H), 7,58 (t, J=7,9 Гц, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,33-7,42 (m, 1 H), 4,36 (q, J=8,6 Гц, 2 H), 4,00 (quin, J=8,4 Гц, 1 H), 3,49-3,62 (m, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 3,10-3,19 (m, 2 H), 2,57-2,69 (m, 2 H), 2,38-2,49 (m, 2 H), 2,02-2,21 (m, 4 H), 1,85-1,97 (m, 2 H)
177
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,98 (br. s., 1 H), 7,91-8,03 (m, 2 H), 7,53 (s, 2 H), 7,22-7,27 (m, 2 H), 4,62 (t, J=7,8 Гц, 2 H), 3,36-3,53 (m, 6 H), 3,22-3,35 (m, 2 H), 2,52 (t, J=7,8 Гц, 2 H), 2,17-2,29 (m, 2 H), 2,02-2,16 (m, 2 H), 1,47 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
178
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,95 (s, 1 H), 7,97-7,93 (m, 2 H), 7,56 (s, 1 H), 7,27-7,22 (m, 2 H), 5,74 (td, J=56,0, 4,6 Гц, 1H), 3,78-3,70 (m, 1 H), 3,64-3,66 (m, 1 H), 3,49-3,38 (m, 4 H), 3,00-2,84 (m, 2 H), 2,44-2,30 (m, 1 H), 2,12-1,96 (m, 2 H), 1,92-1,80 (m, 1 H), 1,52-1,40 (m, 7 H).
179
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,93-8,01 (m, 2 H), 7,19-7,26 (m, 2 H), 6,94 (s, 1 H), 4,14 (d, J=8,2 Гц, 2 H), 4,00 (d, J=8,2 Гц, 2 H), 3,79 (s, 2 H), 3,69 (t, J=5,1 Гц, 2 H), 3,34-3,45 (m, 4 H), 1,88-1,97 (m, 2 H), 1,63-1,74 (m, 2 H), 1,45 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
180
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,99 (br. s., 1 H), 7,92-8,01 (m, 2 H), 7,55 (s, 1 H), 7,21-7,26 (m, 2 H), 3,91 (t, J=6,7 Гц, 2 H), 3,31-3,57 (m, 8 H), 1,96-2,03 (m, 2 H), 1,78-1,92 (m, 6 H), 1,47 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
181
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,04 (br. s., 1 H), 8,05 (d, J=7,7 Гц, 2 H), 7,57 (t, J=7,9 Гц, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,32-7,42 (m, 1 H), 4,03-4,16 (m, 3 H), 3,43 (s, 3 H), 2,52-2,67 (m, 2 H), 2,40-2,51 (m, 2 H), 2,08-2,21 (m, 1 H), 1,91-2,08 (m, 4 H), 1,72-1,91 (m, 3 H), 1,13-1,41 (m, 5 H)
182
(400 МГц, метанол-d4) δ ppm 8,22 (d, J=8,4 Гц, 2 H), 7,59 (t, J=10,3 Гц, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,40 (t, J=7,3 Гц, 1 H), 4,13 (t, J=8,3 Гц, 2 H), 3,37-3,37 (m, 2 H), 2,58-2,70 (m, 3 H), 2,50 (d, J=8,1 Гц, 2 H), 2,01-2,23 (m, 2 H), 1,85-1,98 (m, 4 H), 1,79 (d, J=4,0 Гц, 2 H)
183
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,05 (br. s., 1 H), 8,05 (d, J=7,7 Гц, 2 H), 7,57 (t, J=7,9 Гц, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,33-7,40 (m, 1 H), 3,99 (quin, J=8,4 Гц, 1 H), 3,62-3,71 (m, 2 H), 3,51 (t, J=6,1 Гц, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 3,39 (s, 3 H), 2,96 (t, J=11,7 Гц, 2 H), 2,57-2,71 (m, 2 H), 2,37-2,51 (m, 2 H), 2,02-2,17 (m, 2 H), 1,87-1,99 (m, 2 H), 1,63-1,81 (m, 3 H), 1,46-1,56 (m, 2 H)
184
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,00-8,14 (m, 2 H), 7,46-7,62 (m, 2 H), 7,30-7,39 (m, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 4,18 (s, 4 H), 3,86 (quin, J=7,9 Гц, 1 H), 3,40 (s, 3 H), 2,53-2,71 (m, 2 H), 2,35-2,51 (m, 2 H), 1,98-2,17 (m, 2 H), 1,85-1,98 (m, 4 H), 1,66-1,79 (m, 4 H)
185
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,03 (m, 1H-NH), 8,04 (dd, J=1,1, 8,7 Гц, 2H), 7,56 (t, J=7,6 Гц, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,35 (t, J=7,4 Гц, 1H), 3,98 (q, J=8,4 Гц, 1H), 3,69 (d, J=12,5 Гц, 2H), 3,40 (s, 6H), 3,37 (d, J=6,2 Гц, 2H), 2,95 (dt, J=1,8, 12,2 Гц, 2H), 2,63 (dquint, J=2,3, 9,2 Гц, 2H), 2,47-2,39 (m, 2H), 2,15-2,01 (m, 2H), 1,95 (d, J=13,2 Гц, 2H), 1,91-1,84 (m, 1H), 2,63 (dq, J=3,8, 12,6 Гц, 2H)
186
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,08 (br. s., 1 H), 8,01-8,08 (m, 2 H), 7,51-7,59 (m, 2 H), 7,31-7,39 (m, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 3,84-4,00 (m, 3 H), 3,62-3,70 (m, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 2,57-2,69 (m, 2 H), 2,41-2,53 (m, 2 H), 1,97-2,16 (m, 2 H), 1,67-1,77 (m, 2 H), 0,72-0,81 (m, 1 H), 0,33 (q, J=4,1 Гц, 1 H)
187
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 9,99 (m, 1H-NH), 7,73 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,50 (dd, J=1,7, 5,6 Гц, 2H), 3,89 (t, J=4,6 Гц, 4H), 3,60 (t, J=5,1 Гц, 4H), 3,58-3,45 (m, 4H), 3,42 (s, 6H), 3,19-3,11 (m, 2H), 2,16-2,09 (m, 2H), 1,93-1,82 (m, 2H), 1,46 (d, J=6,8 Гц, 6H)
188
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 8,26 (d, J=5,9 Гц, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,45 (d, J=1,8 Гц, 1 H), 7,31 (dd, J=5,6, 1,8 Гц, 1 H), 3,40-3,63 (m, 14 H), 3,08-3,21 (m, 2 H), 2,03-2,18 (m, 6 H), 1,81-1,95 (m, 2 H), 1,47 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
189
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,29 (br. s., 2 H), 7,98 (s, 1 H), 7,59-7,69 (m, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,39 (d, J=5,5 Гц, 1 H), 6,82 (d, J=8,9 Гц, 1 H), 3,91-4,05 (m, 2 H), 3,55-3,78 (m, 7 H), 3,46 (s, 3 H), 2,91-3,02 (m, 1 H), 2,32-2,49 (m, 2 H), 1,83-2,20 (m, 12 H)
190
(400 МГц, CD3OD) δ ppm 8,23 (dd, J=1,2, 8,8 Гц, 2H), 7,60 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,39 (t, J=7,4 Гц, 2H), 4,15-4,06 (m, 1H), 3,85 (d, J=12,4 Гц, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,16-3,09 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,69-2,59 (m, 2H), 2,57-2,48 (m, 2H), 2,41-2,35 (m, 2H), 2,22-2,16 (m, 1H), 2,15-2,07 (m, 3H)
191
(400 МГц, CD3OD) δ ppm 8,23 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,60 (dt, J=2,0, 7,6 Гц, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,39 (t, J=7,4 Гц, 1H), 4,15-4,06 (m, 1H), 3,58-3,50 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,31-3,23 (m, 3H), 3,18-3,14 (m, 1H), 2,67-2,61 (m, 2H), 2,56-2,48 (m, 2H), 2,32-2,26 (m, 2H), 2,20-2,07 (m, 4H)
192
(300 МГц, метанол-d4) δ ppm 8,10-8,22 (m, 2 H), 7,47-7,61 (m, 2 H), 7,27-7,41 (m, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 3,87-4,07 (m, 5 H), 3,37 (s, 3 H), 2,43-2,67 (m, 4 H), 1,97-2,17 (m, 2 H), 1,71-1,86 (m, 4 H), 1,41-1,63 (m, 6 H)
193
(400 МГц, метанол-d4) δ ppm 8,02-8,24 (m, 2 H), 7,46-7,60 (m, 2 H), 7,25-7,42 (m, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 4,40 (t, J=8,6 Гц, 2 H), 4,11 (dd, J=8,3, 5,4 Гц, 2 H), 3,92 (quin, J=7,7 Гц, 1 H), 3,63 (d, J=6,1 Гц, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 3,37 (s, 3 H), 2,99-3,12 (m, 1 H), 2,37-2,65 (m, 4 H), 1,96-2,16 (m, 2 H)
194
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,01 (br. s., 1 H), 8,45-8,25 (m, 1 H), 8,16-8,03 (m, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 7,81-7,52 (m, 3 H), 7,41 (br. s., 1 H), 6,96-6,75 (m, 1 H), 4,10-3,91 (m, 2 H), 3,88-3,74 (m, 2 H), 3,74-3,58 (m, 2 H), 3,44 (br. s., 3 H), 3,32-3,09 (m, 5 H), 3,07-2,90 (m, 1 H), 2,52-2,28 (m, 2 H), 2,21-1,95 (m, 4 H)
195
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,00 (br. s., 1 H), 8,31 (d, J=2,0 Гц, 1 H), 8,04-8,09 (m, 2 H), 8,01 (s, 1 H), 7,57-7,68 (m, 3 H), 7,40-7,48 (m, 1 H), 6,84 (d, J=8,7 Гц, 1 H), 3,93-4,03 (m, 2 H), 3,66-3,76 (m, 2 H), 3,48-3,59 (m, 1 H), 3,45 (s, 3 H), 2,91-3,09 (m, 3 H), 2,60-2,75 (m, 2 H), 1,96-2,14 (m, 4 H)
196
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,04 (br. s., 1 H), 8,33 (d, J=2,2 Гц, 1 H), 8,06-8,13 (m, 2 H), 7,97 (s, 1 H), 7,57-7,69 (m, 3 H), 7,33-7,45 (m, 1 H), 6,83 (d, J=8,9 Гц, 1 H), 3,92-4,04 (m, 2 H), 3,53-3,73 (m, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 2,93-3,03 (m, 1 H), 2,14-2,23 (m, 2 H), 1,93-2,13 (m, 4 H), 1,75-1,85 (m, 2 H), 1,11 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H)
197
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,01 (s, 1 H), 8,31 (dd, J=8,5, 2,1 Гц, 1 H), 8,04-8,12 (m, 2 H), 7,98 (d, J=5,1 Гц, 1 H), 7,59-7,68 (m, 3 H), 7,38-7,47 (m, 1 H), 6,83 (d, J=9,0 Гц, 1 H), 5,35-5,43 (m, 0,25 H), 5,21-5,28 (m, 0,25 H), 4,98-5,07 (m, 0,25 H), 4,83-4,94 (m, 0,25 H), 3,92-4,04 (m, 2 H), 3,63-3,76 (m, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 3,06-3,17 (m, 1 H), 2,93-3,02 (m, 1 H), 2,59-2,85 (m, 2 H), 2,39-2,59 (m, 2 H), 1,95-2,16 (m, 4 H)
198
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,04 (s, 1 H), 8,01-8,09 (m, 2 H), 7,52-7,63 (m, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,31-7,42 (m, 1 H), 4,33-4,43 (m, 2 H), 3,95-4,16 (m, 3 H), 3,36-3,52 (m, 5 H), 2,36-2,69 (m, 4 H), 1,80-2,20 (m, 5 H), 1,67-1,78 (m, 2 H), 1,35-1,55 (m, 2 H)
199
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,01 (m, 1H-NH), 8,04 (dd, J=1,2, 8,8 Гц, 2H), 7,56 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,37 (tt, 1,1, 7,4 Гц, 1H), 4,82-4,77 (m, 0,5H), 4,66-4,61 (m, 0,5H), 4,56-4,46 (m, 1H), 4,45-4,37 (m, 1H), 4,14-4,03 (m, 3H), 3,51-3,42 (m, 5H), 2,64-2,53 (m, 2H), 2,51-2,41 (m, 2H), 2,23-2,10 (m, 2H), 2,07-1,97 (m, 1H), 1,89 (d, J=13,1 Гц, 1H), 1,70-1,59 (m, 3H)
200
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,02 (m, 1H-NH), 8,04 (dt, J=1,3, 7,4 Гц, 2H), 7,56 (tt, 2,0, 7,5 Гц, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,37 (tt, 1,1, 8,0 Гц, 1H), 4,16 (d, 6,4 Гц, 1H), 4,12-4,03 (m, 3H), 3,52 (dt, 2,1, 12,1 Гц, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,64-2,51 (m, 2H), 2,50-2,39 (m, 2H), 2,28-2,20 (m, 1H), 2,19-2,09 (m, 1H), 2,07-1,97 (m, 1H), 1,83 (dd, 2,0, 13,0 Гц, 2H), 1,65-1,51 (m, 4H)
201
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 8,36 (d, J=5,6 Гц, 1 H), 8,30 (d, J=2,1 Гц, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,78 (d, J=1,5 Гц, 1 H), 7,64 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1 H), 7,58 (dd, J=5,6, 1,8 Гц, 1 H), 6,83 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 3,85-4,04 (m, 6 H), 3,61-3,76 (m, 7 H), 3,46 (s, 3 H), 2,92-3,04 (m, 1 H), 2,33-2,50 (m, 2 H), 1,86-2,17 (m, 8 H)
202
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,08 (br. s., 1 H), 8,05 (d, J=7,5 Гц, 2 H), 7,52-7,61 (m, 2 H), 7,34-7,41 (m, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 3,93 (quin, J=8,1 Гц, 1 H), 3,78-3,86 (m, 3 H), 3,70 (dd, J=10,5, 5,0 Гц, 1 H), 3,41 (s, 3 H), 2,58-2,71 (m, 2 H), 2,31-2,50 (m, 3 H), 2,00-2,17 (m, 3 H), 1,49-1,55 (m, 2 H)
203
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,09 (br. s., 1 H), 8,03-8,09 (m, 2 H), 7,55 (t, J=7,9 Гц, 2 H), 7,32-7,39 (m, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 4,10-4,30 (m, 4 H), 3,86 (quin, J=7,9 Гц, 1 H), 3,74 (t, J=5,1 Гц, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 2,56-2,68 (m, 2 H), 2,40-2,52 (m, 2 H), 2,01-2,12 (m, 2 H), 1,84-1,93 (m, 2 H), 1,70-1,79 (m, 2 H), 1,58-1,67 (m, 2 H)
204
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,06 (d, J=7,7 Гц, 2 H), 7,56 (t, J=7,9 Гц, 2 H), 7,32-7,39 (m, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 4,10 (s, 4 H), 3,87 (quin, J=7,9 Гц, 1 H), 3,68-3,76 (m, 4 H), 3,41 (s, 3 H), 2,56-2,69 (m, 2 H), 2,40-2,51 (m, 2 H), 2,03-2,14 (m, 2 H), 1,91 (t, J=5,2 Гц, 4 H)
205
(400 МГц, метанол-d4) δ ppm 8,15-8,22 (m, 2 H), 7,51-7,60 (m, 2 H), 7,31-7,44 (m, 2 H), 4,08 (quin, J=8,5 Гц, 1 H), 3,37-3,42 (m, 5 H), 3,13 (s, 2 H), 2,43-2,70 (m, 4 H), 1,94-2,21 (m, 4 H), 1,53-1,66 (m, 2 H), 0,40-0,51 (m, 4 H)
206
(400 МГц, метанол-d4) δ ppm 8,13-8,21 (m, 2 H), 7,56 (t, J=7,9 Гц, 2 H), 7,32-7,41 (m, 2 H), 4,08 (quin, J=8,3 Гц, 1 H), 3,62-3,74 (m, 4 H), 3,38 (s, 3 H), 3,26 (s, 3 H), 3,15 (s, 3 H), 2,43-2,65 (m, 4 H), 1,97-2,20 (m, 2 H)
207
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 9,86 (m, 1H-NH), 8,04 (d, J=7,7 Гц, 2H), 7,56 (t, J=7,7 Гц, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,36 (t, J=7,4 Гц, 1H), 4,12-4,08 (m, 2H), 4,04-3,97 (m, 1H), 3,95-3,87 (m, 1H), 3,58-3,49 (m, 3H), 3,46-3,38 (m, 5H), 3,12 (dt, J=2,7, 8,8 Гц, 2H), 2,62 (dquint, J=2,4, 9,2 Гц, 2H), 2,46-2,38 (m, 2H), 2,17-1,99 (m, 8H), 1,93-1,85 (m, 2H)
208
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,91 (br. s., 1 H), 8,07 (d, J=7,5 Гц, 2 H), 7,60 (t, J=7,9 Гц, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,32-7,44 (m, 6 H), 5,16 (s, 2 H), 4,38 (br. s., 2 H), 4,03 (quin, J=8,4 Гц, 1 H), 3,86 (tt, J=11,8, 3,6 Гц, 1 H), 3,51-3,64 (m, 3 H), 3,47 (s, 3 H), 3,09-3,22 (m, 2 H), 2,89 (br. s., 2 H), 2,58-2,73 (m, 2 H), 2,39-2,52 (m, 2 H), 2,02-2,26 (m, 6 H), 1,81-2,02 (m, 4 H)
209
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,00 (br. s., 1 H), 8,37-8,25 (m, 1 H), 8,16-8,04 (m, 2 H), 8,03-7,91 (m, 1 H), 7,68-7,63 (m, 2 H), 7,63-7,59 (m, 1 H), 7,47-7,35 (m, 1 H), 6,83 (d, J=8,5 Гц, 1 H), 5,12-4,78 (m, 1 H), 3,97 (ddd, J=13,8, 7,4, 3,7 Гц, 2 H), 3,70 (ddd, J=13,6, 7,6, 3,6 Гц, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 3,15-3,07 (m, 1 H), 3,01-2,91 (m, 1 H), 2,79-2,59 (m, 2 H), 2,58-2,46 (m, 2 H), 2,16-1,93 (m, 4 H)
210
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,00 (br. s., 1 H), 8,30 (d, J=2,1 Гц, 1 H), 8,11-8,05 (m, 2 H), 8,02-7,96 (m, 1 H), 7,66-7,58 (m, 3 H), 7,47-7,38 (m, 1 H), 6,83 (d, J=8,9 Гц, 1 H), 5,43-5,18 (m, 1 H), 3,98 (ddd, J=13,6, 7,4, 3,7 Гц, 2 H), 3,82-3,64 (m, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 2,98 (tt, J=7,7, 4,0 Гц, 1 H), 2,85-2,70 (m, 2 H), 2,58-2,39 (m, 2 H), 2,15-1,93 (m, 4 H)
211
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,03 (m, 1H-NH), 8,03 (dt, J=1,3, 8,8 Гц, 2H), 7,56 (t, J=1,3, 8,8 Гц, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,35 (dt, J=1,1, 7,4 Гц, 1H), 4,81-4,74 (m, 1H), 4,07 (quint, J=8,1 Гц, 1H), 3,43-3,39 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,57 (dquint, J=2,1, 9,2 Гц, 2H), 2,48-2,37 (m, 2H), 2,27-2,17 (m, 2H), 2,14-1,97 (m, 4H), 1,82-1,71 (m, 2H), 1,67-1,59 (m, 2H)
212
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,04 (m, 1H-NH), 8,04 (dt, J=1,2, 7,8 Гц, 2H), 7,55 (t, J=7,6 Гц, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,35 (dt, J=1,1, 7,1 Гц, 1H), 4,78-4,73 (m, 1H), 4,09 (quint, J=8,3 Гц, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,43-3,39 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,62-2,50 (m, 2H), 2,49-2,39 (m, 2H), 2,20-1,97 (m, 4H), 1,96-1,75 (m, 6H)
213
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,04 (s, 1 H), 8,03 (d, J=7,6 Гц, 2 H), 7,56 (t, J=7,6 Гц, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,40-7,28 (m, 6 H), 4,57 (s, 2 H), 3,97 (p, J=8,4 Гц, 1 H), 3,73-3,63 (m, 2 H), 3,46 (d, J=6,0 Гц, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 3,02-2,89 (m, 2 H), 2,70-2,55 (m, 2 H), 2,48-2,36 (m, 2 H), 2,14-1,86 (m, 5 H), 1,66-1,54 (m, 2H)
214
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,96 (d, J=7,7 Гц, 2 H), 7,52 (t, J=7,7 Гц, 2 H), 7,34 (t, J=7,7 Гц, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 4,26 (s, 4 H), 3,85 (p, J=8,0 Гц, 1 H), 3,22 (s, 3 H), 2,68-2,52 (m, 2 H), 2,48-2,38 (m, 2 H), 2,30-2,24 (m, 4 H), 2,12-1,88 (m, 5 H).
215
(300 МГц, CD3OD) δ ppm 8,19 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,57 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,37 (d, J=7,5 Гц, 1H), 4,12-4,02 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,66-3,55 (m, 2H), 3,54-3,44 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,14-2,99 (m, 2H), 2,67-2,56 (m, 3H), 2,54-2,43 (m, 3H), 2,28-1,98 (m, 8H)
216
(400 МГц, метанол-d4) δ ppm 8,22 (d, J=9,2 Гц, 2 H), 7,59 (t, J=8,1 Гц, 2 H), 7,45-7,54 (m, 1 H), 7,39 (t, J=8,1 Гц, 1 H), 4,28 (m, J=9,5 Гц, 1 H), 3,99-4,21 (m, 2 H), 3,54-3,88 (m, 4 H), 3,44-3,54 (m, 1 H), 3,41 (s, 3 H), 2,88-3,13 (m, 2 H), 2,44-2,77 (m, 4 H), 2,35 (m, J=5,9 Гц, 2 H), 2,18 (s, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 2,08 (m, J=4,4 Гц, 2 H)
218
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,20 (m, 1H-NH), 7,39 (s, 1H), 4,74 (tt, J=3,8, 11,4 Гц, 1H), 3,65 (d, J=12,4 Гц, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,33 (d, J=6,2 Гц, 2H), 2,89 (dt, J=1,9, 12,4 Гц, 2H), 2,11-1,76 (m, 10H), 1,62-1,42 (m, 5H), 1,39 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,33-1,25 (m, 1H)
219
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,04 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,56 (t, J=7,8 Гц, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,36 (t, J=7,5 Гц, 1H), 4,64-4,60 (m, 0,5H), 4,52-4,47 (m, 0,5H), 3,98 (quint, J=8,3 Гц, 1H), 3,1 (t, J=10,8 Гц, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,94 (q, J=12,2 Гц, 2H), 2,73-2,52 (m, 4H), 2,47-2,40 (m, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,14-2,01 (m, 3H), 1,91-1,70 (m, 4H)
220
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,06 (d, J=7,6 Гц, 2 H), 7,54 (t, J=7,6 Гц, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,35 (t, J=7,6 Гц, 1 H), 4,43 (dd, J=47,0, 5,6 Гц, 2H), 3,98 (p, J=8,4 Гц, 1 H), 3,74-3,66 (m, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 3,00-2,91 (m, 2 H), 2,68-2,58 (m, 2 H), 2,47-2,37 (m, 2 H), 2,14-1,92 (m, 5 H), 1,72-1,61 (m, 2 H)
221
(400 МГц, CD3OD) δ ppm 8,22-8,19 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,29 (t, J=8,6 Гц, 2H), 3,77 (d, J=12,1 Гц, 2H), 3,57 (quint, J=6,9 Гц, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,96 (t, J=12,6 Гц, 2H), 1,92 (d, J=12,4 Гц, 2H), 1,81-1,74 (m, 1H), 1,71-1,62 (m, 2H), 1,48 (d, J=6,8 Гц, 6H), 1,21 (s, 6H)
222
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,04 (s, 1 H), 8,04(d, J=7,6 Гц, 2 H), 7,55 (t, J=7,6 Гц, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,35 (t, J=7,6 Гц, 1 H), 3,97 (p, J=8,4 Гц, 1 H), 3,40 (s, 3 H), 3,31-3,25 (m, 4 H), 2,68-2,56 (m, 2 H), 2,48-2,38 (m, 2 H), 2,14-2,02 (m, 2 H), 1,74-1,68 (m, 4 H), 1,53-1,44 (m, 10 H)
227
(400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,88 (br. s, 1 H), 8,29-8,38 (m, 2 H), 7,53-7,65 (m, 2 H), 7,29-7,46 (m, 2 H), 4,57-4,68 (m, 2 H), 4,36-4,51 (m, 4 H), 3,98-4,11 (m, 1 H), 3,70-3,86 (m, 4 H), 3,18 (s, 3 H), 2,30-2,56 (m, 4 H), 1,84-2,14 (m, 2 H), 1,47 (s, 3 H)
228
(400 МГц, метанол-d4) δ ppm 8,20 (d, J=9,5 Гц, 2 H), 7,58 (t, J=8,6 Гц, 2 H), 7,44 (s, 1 H), 7,38 (t, J=10,0 Гц, 1 H), 4,03-4,25 (m, 2 H), 3,65-3,77 (m, 1 H), 3,50-3,63 (m, 2 H), 3,39 (s, 3 H), 3,13 (ddd, J=12,6, 9,8, 2,6 Гц, 2 H), 2,55-2,67 (m, 2 H), 2,42-2,54 (m, 2 H), 1,99-2,21 (m, 5 H), 1,50-1,90 (m, 9 H)
229
(400 МГц, метанол-d4) δ ppm 8,20 (d, J=9,5 Гц, 2 H), 7,57 (t, J=7,6 Гц, 2 H), 7,45 (d, J=4,2 Гц, 1 H), 7,38 (dt, J=3,7, 1,5 Гц, 1 H), 4,01-4,19 (m, 1 H), 3,74-3,87 (m, 1 H), 3,45-3,64 (m, 3 H), 3,39 (s, 3 H), 3,07-3,22 (m, 2 H), 2,57-2,66 (m, 2 H), 2,41-2,56 (m, 2 H), 2,03-2,22 (m, 4 H), 1,91-2,01 (m, 2 H), 1,72-1,90 (m, 4 H), 1,51-1,67 (m, 1 H), 1,18-1,44 (m, 6 H)
230
(400 МГц, метанол-d4) δ ppm 8,15-8,25 (m, 2 H), 7,53-7,62 (m, 2 H), 7,41-7,46 (m, 1 H), 7,37 (td, J=7,5, 1,0 Гц, 1 H), 4,03-4,15 (m, 1 H), 3,64-3,75 (m, 1 H), 3,51-3,62 (m, 2 H), 3,43 (d, J=6,8 Гц, 2 H), 3,39 (s, 3 H), 3,07-3,20 (m, 2 H), 2,54-2,68 (m, 2 H), 2,42-2,53 (m, 2 H), 2,16 (t, J=9,2 Гц, 3 H), 2,08 (dd, J=13,7, 9,8 Гц, 1 H), 1,80-1,92 (m, 2 H), 1,05-1,15 (m, 1 H), 0,53-0,61 (m, 2 H), 0,27 (m, J=5,0, 5,0, 5,0 Гц, 2 H)
237
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,00 (m, 1H-NH), 8,04 (dt, J=1,2, 7,7 Гц, 2H), 7,57 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,37 (dt, J=1,1, 7,7 Гц, 1H), 4,82-4,77 (m, 0,5H), 4,66-4,61 (m, 0,5H), 4,56-4,46 (m, 1H), 4,45-4,41 (m, 1H), 4,14-4,03 (m, 3H), 3,50-3,42 (m, 5H), 2,63-2,53 (m, 2H), 2,51-2,41 (m, 2H), 2,23-2,10 (m, 2H), 2,06-1,99 (m, 1H), 1,90 (d, J=13,4 Гц, 1H), 1,70-1,64 (m, 1H), 1,62-1,57 (m, 2H)
238
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,02 (s, 1 H), 8,03 (d, J=7,5 Гц, 2 H), 7,56 (t, J=7,5 Гц, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,37 (t, J=7,5 Гц, 1 H), 4,30-4,20 (m, 2 H), 4,04 (p, J=8,5 Гц, 1 H), 3,42 (s, 3 H), 2,91-2,74 (m, 1 H), 2,64-1,92 (m, 11H), 1,88-1,72 (m, 1 H)
240
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,94 (m, 1H-NH), 7,97-7,93 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,27-7,23 (m, 2H), 3,58-3,52 (m, 2H), 3,43-3,36 (m, 4H), 3,28-3,22 (m, 2H), 2,97-2,91 (m, 1H), 2,26-2,11 (m, 4H), 1,48 (d, J=6,8 Гц, 6H)
241
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,04 (m, 1H-NH), 8,04 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,55 (t, J=7,7 Гц, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,35 (t, J=7,5 Гц, 1H), 3,98 (пентет, J= Гц, 1H), 3,71 (d, J= Гц, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,26-3,14 (m, 1H), 2,99-2,83 (m, 2H), 2,70-2,54 (m, 2H), 2,50-2,37 (m, 2H), 2,18-2,00 (m, 3H), 1,89-1,75 (m, 1H), 1,73-1,49 (m, 4H), 1,20 (d, J=6,3 Гц, 3H)
242
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,05 (br. s., 1 H), 8,06 (d, J=8,1 Гц, 2 H), 7,58 (t, J=10,0 Гц, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,35-7,41 (m, 1 H), 3,99 (t, J=8,3 Гц, 1 H), 3,77 (td, J=6,3, 2,6 Гц, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 3,43 (s, 3 H), 2,95 (t, J=12,3 Гц, 2 H), 2,59-2,70 (m, 2 H), 2,46 (dt, J=7,8, 4,2 Гц, 2 H), 1,94-2,18 (m, 4 H), 1,79 (dd, J=12,8, 3,3 Гц, 2 H), 1,58 (s, 1 H), 1,43 (s, 3 H)
243
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,01 (s, 1 H), 8,03 (d, J=7,5 Гц, 2 H), 7,56 (t, J=7,5 Гц, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,37(t, J=7,5 Гц, 1 H), 4,41 (t, J=5,4 Гц, 2 H), 4,02 (p, J=8,4 Гц, 1 H), 3,42 (s, 3 H), 3,22-3,08 (m, 10 H), 2,65-2,36 (m, 4 H), 2,20-1,94 (m, 2 H)
244
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,05 (s, 1 H), 8,04 (d, J=7,5 Гц, 2 H), 7,56 (t, J=7,5 Гц, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,35 (t, J=7,5 Гц, 1 H), 3,98 (p, J=8,4 Гц, 1 H), 3,76-3,63 (m, 4 H), 3,40 (s, 3 H), 3,02-2,90 (m, 2 H), 2,71-2,56 (m, 2 H), 2,49-2,36 (m, 2 H), 2,16-1,92 (m, 4 H), 1,88-1,72 (m, 1 H), 1,66-1,52 (m, 2H)
245
(400 МГц, CDCl3/CD3OD) δ ppm 10,21 (s, 1H-NH), 8,13 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,3, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,57 (t, J=7,8 Гц, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,36 (t, J=7,4, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,69-3,61 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,36 (d, J=6,1 Гц, 2H), 2,97-2,85 (m, 2H), 2,67-2,55 (m, 2H), 2,46-2,36 (m, 2H), 2,14-1,98 (m, 2H), 1,97-1,80 (m, 3H), 1,62-1,48 (m, 2H)
246
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,03 (m, 1H-NH), 8,27 (d, J=2,24 Гц, 1H), 8,09 (dd, J=1,1, 8,7 Гц, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,61-7,57 (m, 3H), 7,76 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,76 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,85 (t, J=5,9 Гц, 4H), 3,74-3,70 (m, 1H), 3,67 (t, J=5,7 Гц, 4H), 3,44 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 2,49-2,39 (m, 2H), 2,16-2,07 (m, 2H), 1,96-1,88 (m, 2H)
247
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,05 (m, 1H-NH), 8,06 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,58 (t, J=8,0 Гц, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,38 (t, J=7,4 Гц, 1H), 3,99 (пентет, J=8,3 Гц, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,37-3,29 (m, 2H), 2,71-2,59 (m, 2H), 2,50-2,39 (m, 2H), 2,16-2,00 (m, 4H), 1,91-1,81 (m, 2H), 1,37-1,24 (m, 2H)
248
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 9,96 (m, 1H-NH), 8,29 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,73 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (dd, J=1,6, 5,7 Гц, 1H), 3,90-3,85 (m, 4H), 3,73-3,63 (m, 2H), 3,62-3,56 (m, 4H), 3,49-3,39 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,34 (d, J=6,1 Гц, 2H), 3,04-2,90 (m, 2H), 2,00-1,78 (m, 3H), 1,62-1,44 (m, 2H), 1,45 (d, J=6,7 Гц, 6H)
249
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 9,93 (m, 1H-NH), 8,29 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,79 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,51 (dd, J=1,8, 5,6 Гц, 1H), 3,93-3,83 (m, 6H), 3,80-3,74 (m, 2H), 3,73-3,63 (m, 2H), 3,62-3,57 (m, 4H), 3,51-3,37 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,34 (d, J=6,1, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,04-2,91 (m, 2H), 2,00-1,79 (m, 3H), 1,61-1,49 (m, 2H), 1,46 (d, J=6,9 Гц, 6H)
250
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,30 (s, 1 H), 8,19-8,04 (2d, J=8,2 Гц, 2 H), 7,77 (s, 1 H), 7,60-7,49 (m, 2 H), 7,53 и 7,38 (2s, 1 H), 7,40-7,29 (m, 1 H), 4,06-3,92 (m, 1 H), 3,64 (s, 3 H),3,70-3,60 (m, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 3,40-3,35 (m, 2 H), 2,95-2,85 (m, 2 H), 2,70-2,57 (m, 2 H), 2,49-2,38 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,14-2,02 (m, 2 H), 1,99-1,80 (m, 3 H), 1,63-1,49 (m, 2 H)
251
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,12 (m, 1H-NH), 7,37 (s, 1H), 4,80-4,69 (m, 1H), 3,88 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,80 (t, J=5,4 Гц, 2H), 3,67-3,60 (m, 2H), 3,40-3,27 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,31 (d, J=6,2 Гц, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,92-2,81 (m, 2H), 2,10-1,96 (m, 2H), 1,95-1,71 (m, 8H), 1,61-1,26 (m, 5H), 1,36 (d, J=6,8 Гц, 6H)
252
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,99 (br. s, 1 H), 8,35 (d, J=5,6 Гц, 1 H), 8,30 (d, J=2,2 Гц, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,78 (d, J=1,5 Гц, 1 H), 7,59-7,64 (m, 1 H), 7,52-7,58 (m, 1 H), 6,74-6,82 (m, 1 H), 3,90-3,96 (m, 4 H), 3,80-3,88 (m, 4 H), 3,60-3,71 (m, 8 H), 3,47 (s, 3 H), 3,41 (s, 6 H), 3,17-3,34 (m, 1 H), 1,26 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
253
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,35 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,20-8,05 (2d, J=8,7 Гц, 2 H), 7,82 (m, 1 H), 7,62-7,51 (m, 2 H), 7,52 и 7,39 (2s, 1 H), 7,41-7,30 (m, 1 H), 5,92 (m, 1 H), 4,07-3,92 (m, 1 H), 3,71-3,63 (m, 2 H), 3,42 и 3,41 (2s, 3 H), 3,43-3,36 (m, 2 H), 2,98-2,88 (m, 2 H), 2,70-2,57 (m, 2 H), 2,49-2,35 (m, 2 H), 2,17-2,01 (m, 2 H), 2,00-1,82 (m, 3 H), 1,64-1,50 (m, 2 H)
254
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,04 (s, 1 H), 8,11 -8,00 (m, 2 H), 7,62 -7,48 (m, 3 H), 7,41-7,32 (m, 1 H), 4,71 (d, J=6,1 Гц, 2 H), 4,58 (d, J=6,1 Гц, 2 H), 4,38 (s, 2 H), 4,07 (td, J=8,4, 0,8 Гц, 1 H), 3,44 (s, 3 H), 2,65 -2,51 (m, 2 H), 2,50-2,34 (m, 2 H), 1,95-2,20 (m, 2 H), 1,57 (s, 3 H)
255
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,03 (s, 1 H), 8,04 (d, J=8,2 Гц, 2 H), 7,56 (t, J=8,0 Гц, 2 H), 7,49 (s, 1 H), 7,37 (t, J=7,9 Гц, 1 H), 3,96 (пентет, J=8,4 Гц, 1 H), 3,45-3,38 (m, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 3,34-3,39 (m, 2 H), 3,26 (s, 3 H), 3,23-3,18 (m, 4 H), 3,11-3,06 (m, 4 H), 2,70-2,58 (m, 4 H), 2,48-2,38 (m, 2 H), 2,12-2,02 (m, 4 H), 1,83-1,74 (m, 2 H)
256
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,00 (s, 1H-NH), 8,07 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,55 (t, J=8,0 Гц, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,35 (t, J=7,7 Гц, 1H), 3,98 (пентет, J=8,6 Гц, 1H), 3,86 (t, J=5,2 Гц, 2H), 3,77 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,72-3,63 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,37 (d, J=6,3 Гц, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,99-2,90 (m, 2H), 2,68-2,56 (m, 2H), 2,47-2,37 (m, 2H), 2,16-2,00 (m, 2H), 1,99-1,81 (m, 3H), 1,63-1,50 (m, 2H)
257
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,01 (br. s., 1 H), 8,27-8,36 (m, 1 H), 8,10 (d, J=7,1 Гц, 2 H), 7,99-7,92 (m, 1 H), 7,67-7,55 (m, 3 H), 7,44-7,36 (m, 1 H), 6,87-6,75 (m, 1 H), 4,05-3,92 - (m, 2 H), 3,81-3,62 (m, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 3,07-2,91 (m, 1 H), 2,58-2,36 (m, 2 H), 2,14-1,94 (m, 5 H), 1,81-1,69 (m, 2 H), 1,17-1,00 (m, 3 H)
258
(400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,54 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,36 (d, J=7,9 Гц, 2H), 7,96 (dd, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,53 (t, J=7,7 Гц, 2H), 7,25 (t, J=7,3 Гц, 1H), 7,01 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,22-5,03 (m, 1H), 3,98-3,89 (m, 2H), 3,55-3,44 (m, 5H), 3,18-3,14 (m, 1H), 2,91 (s, 5H), 2,68-2,59 (m, 1H), 2,08-1,93 (m, 4H), 1,81-1,63 (m, 4H)
259
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,01 (br. s., 1 H), 8,61 (br. s., 1 H), 8,06-7,97 (m, 3 H), 7,91 (d, J=7,3 Гц, 1 H), 7,56 (t, J=7,8 Гц, 1 H), 7,39-7,30 (m, 1 H), 6,87-6,80 (m, 1 H), 6,77 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 5,29 (br. s., 1 H), 4,09-3,89 (m, 2 H), 3,82-3,61 (m, 2 H), 3,55-3,40 (m, 2 H), 3,37-3,28 (m, 1 H), 3,18-3,06 (m, 1 H), 3,04-2,88 (m, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 2,13-1,84 (m, 8 H), 1,56-1,39 (m, 9 H)
260
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,08 (m, 1H-NH), 8,24 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,21 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,72-7,67 (m, 2H), 7,64-7,58 (m, 4H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,22-4,19 (m, 2H), 3,99-3,92 (m, 2H), 3,62 (d, J=12,4 Гц, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,38 (d, J=6,3 Гц, 2H), 2,90 (dt, J=1,6, 11,9 Гц, 2H), 2,69-2,59 (m, 2H), 2,48-2,40 (m, 2H), 2,14-2,04 (m, 2H), 1,95 (d, J=13,1 Гц, 2H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,61-1,50 (m, 3H)
261
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,58 (t, J=6,2 Гц, 1H), 8,19 (dd, J=1,2, 6,3 Гц, 2H), 7,53 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,29 (tt, J=1,0, 7,4 Гц, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,02-3,93 (m, 3H), 3,64 (d, J=12,4 Гц, 2H), 3,42-3,39 (m, 5H), 3,36 (d, J=6,3 Гц, 2H), 2,89 (dt, J=1,9, 12,3 Гц, 2H), 2,45-2,37 (m, 2H), 2,11-2,01 (m, 2H), 1,93 (d, J=13,0 Гц, 2H), 1,89-1,83 (m, 1H), 1,55 (dq, J=3,9, 12,6 Гц, 2H (2 NH. NH2: отсутствует)
263
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 9,93 (m, 1H-NH), 7,38 (s, 1H), 4,43 (d, J=7,1 Гц, 2H), 3,84 (dd, J=3,4, 6,9 Гц, 4H), 3,66 (d, J=12,2 Гц, 2H), 3,40 ( d, J=6,8 Гц, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,33 (d, J=6,2 Гц, 2H), 3,3 (s, 3H), 2,93-2,86 (m, 3H), 2,04-1,84 (m, 9H), 1,57-1,41 (m, 2H), 1,39 (d, J=6,8 Гц, 6H)
267
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,04 (d, J=7,6 Гц, 2H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 4,02-3,78 (m, 2H), 3,72-3,67 ( m, 5H), 3,40-3,36 (m, 9H), 2,98-2,91 (m, 2H), 2,90-2,86 (m, 2H), 2,72-2,60 (m, 3H), 2,50-2,37 (m, 7H), 2,10-2,02 (m, 2H), 1,95 (d, J=13,3 Гц, 2H)
269
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,01 (br. s, 1 H), 8,33-8,40 (m, 2 H), 8,03 (s, 1 H), 7,79 (br. s, 1 H), 7,69 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1 H), 7,57 (dd, J=5,5, 1,6 Гц, 1 H), 6,85 (d, J=8,7 Гц, 1 H), 3,90-4,05 (m, 6 H), 3,61-3,75 (m, 6 H), 3,49 (s, 3 H), 3,19-3,31 (m, 1 H), 3,00 (s, 1 H), 1,96-2,17 (m, 4 H), 1,27 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
270
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,05 (dd, J=8,6, 1,1 Гц, 2 H), 7,58 (dd, J=8,3, 7,6 Гц, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,33-7,42 (m, 1 H), 4,02 (s, 1 H), 3,42 (s, 3 H), 3,33-3,39 (m, 4 H), 2,76-2,86 (m, 5 H), 2,56-2,71 (m, 2 H), 2,40-2,50 (m, 2 H), 2,03-2,16 (m, 2 H), 1,16 (d, J=6,5 Гц, 6 H)
271
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,06 (d, J=8,44 Гц, 2H), 7,56 (t, J=7,72 Гц, 2H), 7,45 ( s, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,26 ( s, 1H), 4,05-3,96 (m, 1H), 3,87 (t, J=5,76 Гц, 2H), 3,78 (t, J=11,48 Гц, 2H), 3,36 (t, J=3,8 Гц, 4H), 3,26 (s, 3H), 2,84-2,78 (m, 5H), 2,67-2,58 (m, 2H), 2,47-2,40 (m, 2H), 2,13-2,04 (m, 2H), 1,14 (d, J=6,48 Гц, 6H)
272
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,98-7,94 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,23 (d, J=8,72 Гц, 2H), 3,79 (d, J=11,8 Гц, 1H), 3,71-3,64 (m, 8H), 3,49-3,41 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,35 (d, J=6,2 Гц, 2H), 2,97 (t, J=11,32 Гц, 2H), 2,48 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,44-2,37 (m, 4H), 2,10-2,03 (m, 2H), 1,95 (d, J=13,12 Гц, 3H), 1,59-1,52 (m, 2H), 1,46 (d, J=6,76 Гц, 6H)
273
(400 МГц, CD3OD/CDCl3) δ ppm 8,01 (d, J=7,9 Гц, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,32 (t, J=7,6 Гц, 1H), 4,00 (пентет, J=8,5, 1H), 3,67-3,60 (m, 2H), 3,48 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,40-3,36 (m, 5H), 3,21 (t, J=6,4, 2H), 2,94-2,85 (m, 2H), 2,62-2,50 (m, 2H), 2,45 (s, 6H), 2,44-2,35 (m, 2H), 2,13-2,80 (m, 5H), 1,60-1,49 (m, 2H);
274
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,00 (m, 1H-NH), 8,03 (dd, J=1,2, 8,7 Гц, 2H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,84-4,69 (m, 1H), 4,67-4,60 (m, 1H), 4,30 ( d, J=18,3, 2H), 4,04 (dt, J=8,4, 16,8 Гц, 1H), 3,87-3,79 (m, 1H), 3,58-3,49 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,08-2,99 (m, 1H), 2,6-2,5 (m, 2H), 2,49-2,39 (m, 2H), 2,16 (s, 2H), 2,15-2,07 (m, 2H)
275
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,56 (s, 1 H), 7,99 (br. s., 3 H), 7,90 (d, J=8,5 Гц, 1 H), 7,46 (br. s., 2 H), 7,34-7,25 (m, 1 H), 6,74 (d, J=8,7 Гц, 1 H), 5,56 (br. s., 1 H), 4,98 (br. s., 4 H), 4,11-4,04 (m, 1 H), 4,01-3,90 (m, 1 H), 3,90-3,81 (m, 2 H), 3,72 (d, J=3,6 Гц, 1 H), 3,68-3,58 (m, 1H), 3,40 (s, 3 H), 3,36 (t, J=5,5 Гц, 2 H), 3,26 (s, 2 H), 3,01-2,89 (m, 1 H), 2,37-2,21 (m, 2 H), 2,11-1,88 (m, 2 H) (NH отсутствует)
276
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,29 (d, J=2,2 Гц, 1 H), 8,13 (d, J=7,7 Гц, 2 H), 7,98-7,92 (m, 1 H), 7,63 (dd, J=8,9, 2,4 Гц, 1 H), 7,58-7,49 (m, 2 H), 7,36 (d, J=7,5 Гц, 1 H), 6,80 (d, J=8,9 Гц, 1 H), 3,97 (ddd, J=13,6, 7,2, 3,6 Гц, 2 H), 3,87 (t, J=6,7 Гц, 2 H), 3,71-3,58 (m, 5 H), 3,33 (s, 3 H), 2,96 (dt, J=7,9, 3,8 Гц, 1 H), 2,81 (q, J=7,1 Гц, 2 H), 2,55-2,41 (m, 2 H), 2,12-1,93 (m, 3 H), 1,77-1,65 (m, 2 H), 1,08 (d, J=6,3 Гц, 3 H) (NH отсутствует)
277
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,59-8,54 (m, 1H), 8,05-7,87 (m, 4H), 7,62-7,46 (m, 2H), 7,38-7,28 (m, 1H), 6,78-6,69 (m, 2H), 4,12-4,03 (m, 2H), 4,00-3,87 ( m, 5H), 3,78-3,56 (m, 2H), 3,48-3,38 (m, 2H), 3,38-3,30 (m, 1H), 2,97-2,89 (m, 1H), 2,09-1,89 (m, 6H)
278
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 7,49-7,46 (m, 2H), 7,41-7,29 (m,2H), 6,73-6,68 (m, 1H), 4,17 (d, J=6,3 Гц, 2H), 4,08 (dd, J=3,3, 11,4 Гц, 2H), 3,61-3,45 ( m, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,06 (m, 6H), 1,82 (dd, J=1,77, 12,8 Гц, 2H), 1,67-1,50 (m, 4H), 1,47 (d, J=6,9, 6H)
279
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,34-10,25 (m, 1H), 8,42 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,24 (d, J=5,4 Гц, 1H), 3,89 (dt, J=4,3, 8,6 Гц, 8H), 3,65 (d, J=12 Гц, 2H), 3,49-3,41 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,35 (d, J=6,2 Гц, 2H), 2,97 (t, J=11,8 Гц, 2H), 1,94 (d, J=5,4 Гц, 2H), 1,57-1,50 (m, 1H), 1,45 (d, J=6,7 Гц, 6H), 1,34-1,18 (m,2H)
281
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,04 (dt, J=1,2, 3,1 Гц, 2H), 7,56 (t, J=7,7 Гц, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,26 (s,1H), 4,38 (t, J=6,4 Гц, 2H), 4,11 (q, J=8,3, 16,8 Гц, 1H), 3,75 (t, J=4,6, 9,3 Гц, 4H), 3,42 (s, 3H), 2,63-2,38 (m, 8H ), 2,19-1,94 (m, 6H)
282
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,03 (br. s, 1 H), 8,06 (d, J=7,7 Гц, 2 H), 7,58 (t, J=7,9 Гц, 2 H), 7,50 (s, 1 H), 7,35-7,42 (m, 1 H), 4,21 (s, 2 H), 4,08 (t, J=8,4 Гц, 1 H), 3,44 (s, 3 H), 2,81 (d, J=13,7 Гц, 2 H), 2,38-2,63 (m, 4 H), 2,13 (d, J=8,9 Гц, 2 H), 1,52 (s, 3 H)
283
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,06 (dd, J=8,6, 1,1 Гц, 2 H), 7,57 (t, J=7,9 Гц, 2 H), 7,51 (s, 1 H), 7,33-7,41 (m, 1 H), 4,39-4,49 (m, 1 H), 4,31 (m, J=5,1, 5,1 Гц, 2 H), 4,10 (m, J=8,7 Гц, 1 H), 3,85-4,02 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 2,40-2,66 (m, 4 H), 1,95-2,27 (m, 5 H), 1,81-1,94 (m, 1 H)
286
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,00 (s, 1H-NH), 7,97 (d, J=7,9, 2H), 7,72 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,55 (t, J=7,9 Гц, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,37 (t, J=8,8 Гц, 2H), 3,98 (пентет, J=8,5 Гц, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,64-3,57 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,35 (d, J=6,3 Гц, 2H), 2,90-2,81 (m, 2H), 2,64-2,53 (m, 2H), 2,44-2,34 (m, 2H), 2,13-1,77 (m, 5H), 1,58-1,47 (m, 2H)
287
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,35 (s, 1 H), 7,95 (d, J=8,0 Гц, 2 H), 7,58 (t, J=7,5 Гц, 2 H), 7,45-7,38 (m, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 3,98 (пентет, J=8,3 Гц, 1 H), 3,68-3,60 (m, 2 H), 3,39 (s, 3 H), 3,36 (d, J=6,6 Гц, 2 H), 2,95-2,86 (m, 2 H), 2,76 (s, 3H), 2,65-2,54 (m, 2 H), 2,46-2,36 (m, 2 H), 2,44 (s, 3H), 2,17-2,01 (m, 2 H), 2,00-1,82 (m, 3 H), 1,60-1,48 (m, 2 H)
288
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,96 (s, 1 H), 8,04 (d, J=7,9 Гц, 2 H), 7,56 (t, J=7,9 Гц, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,36 (t, J=7,5 Гц, 1 H), 3,98 (пентет, J=8,5 Гц, 1 H), 3,89 (t, J=7,5 Гц, 2 H), 3,70-3,65 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,40 (s, 3 H), 3,37 (d, J=6,2 Гц, 2 H), 3,0-2,89 (m, 4 H), 2,69-2,57 (m, 2 H), 2,48-2,38 (m, 2 H), 2,14-2,01 (m, 2 H), 2,00-1,82 (m, 3 H), 1,64-1,51 (m, 2 H)
289
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,94 (s, 1 H), 8,04 (d, J= Гц, 2 H), 7,55 (t, J=7,9 Гц, 2 H), 7,44 (s, 1 H), 7,35 (t, J=7,5 Гц, 1 H), 3,97 (пентет, J=8,4 Гц, 1 H), 3,85 (t, J=7,5 Гц, 2 H), 3,71-3,65 (m, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 3,37 (d, J=6,3 Гц, 2 H), 2,99-2,91 (m, 4 H), 2,68-2,56 (m, 2 H), 2,47-2,37 (m, 2 H), 2,15-2,00 (m, 2 H), 1,99-1,82 (m, 3 H), 1,63-1,50 (m, 2 H)
290
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,01-7,98 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,21 (t, J=8,5 Гц, 2H), 3,99-3,71 (m, 1H), 3,67 (d, J=12,4 Гц, 2H), 3,58 (t, J=15,4 Гц, 2H), 3,48-3,42 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,34 (d, J=6,3 Гц, 2H), 2,94 (t, J=12,0 Гц, 2H), 2,55 (t, J=6,9 Гц, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,25-2,21 (m, 1H), 2,09 (quint, J=6,9, 14,5, 2H), 1,93 (d, J=13,2 Гц, 2H), 1,58-1,49 (m, 2H), 1,45 (d, J=6,8 Гц, 6H),
291
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,03 (br. s., 2 H), 7,55 (s, 1 H), 7,13 (br. s., 2 H), 3,63 (d, J=12,0 Гц, 2 H), 3,25-3,54 (m, 8 H), 3,11 (d, J=2,9 Гц, 6 H), 2,82-2,98 (m, 2 H), 2,35 (quin, J=7,4 Гц, 2 H), 1,78-1,97 (m, 7 H), 1,37-1,63 (m, 8 H)
294
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,07 (m, 1H-NH), 8,04 (d, J=7,5 Гц, 2H), 7,55 (t, J=7,6 Гц, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,35 (tt, J=1,12, 7,2 Гц, 1H), 3,98 (q, J=8,3, 16,7 Гц, 1H), 3,74 (d, J=12,7 Гц, 2H), 3,4 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,9 (t, J=11,6 Гц, 2H), 2,67-2,57 (m, 2H), 2,46-2,40 (m, 2H), 2,11-2,03 (m, 2H), 1,91 ( d, J=10,5 Гц, 2H), 1,70-1,59 (m, 3H), 1,20 (s, 6H)
296
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,02 (m, 1H-NH), 8,03 (dd, J=1,2, 8,7 Гц, 2H), 7,55 (t, J=7,9 Гц, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,36 (tt, J=1,0, 7,0 Гц, 1H), 4,76 (d, J=1,9 Гц, 1H), 4,17 (d, J=6,2 Гц, 2H), 4,03 (q, J=8,4, 17 Гц, 1H), 3,94 (d, J=1,6 Гц, 1H), 3,42 (s, 3H), (td, J=2,5, 13,4 Гц, 1H), 2,69-2,51 (m, 3H), 2,46-2,38 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,11-2,08 (m, 1H), 2,04-1,90 (m, 4H), 1,49-1,35 (m, 2H)
297
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,02 (m, 1H-NH), 8,03 (dd, J=1,6, 11,7 Гц, 2H), 7,56 (t, J=10,2 Гц, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,36 (t, J=9,9 Гц, 1H), 4,37-4,20 (m, 2H), 4,16 (d, J=8,3 Гц, 1H), 4,04 (q, J=11,3, 22,6 Гц, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,87 (t, J=15,7 Гц, 2H), 2,63-2,50 (m, 2H), 2,48-2,37 (m, 2H), 2,2-1,95 (m, 3H), 1,90 (d, J=17,4 Гц, 2H), 1,50-1,23 (m, 3H),
298
(400 МГц, CDCl3/CD3OD) δ ppm 7,99 (d, J=8,25, 2H), 7,51 (t, J=8,0 Гц, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,32 (t, J=7,4, 1H), 3,98 (пентет, J=8,4 Гц, 1H), 3,67-3,59 (m, 2H), 3,50 (t, J=6,5 Гц, 2H), 3,40-3,33 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,14 (t, J=6,5 Гц, 2H), 2,94-2,84 (m, 2H), 2,6-2,49 (m, 2H), 2,44-2,34 (m, 2H), 2,38 (s, 6H), 2,12-1,79 (m, 5H), 1,60-1,48 (m, 2H)
300
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,89 (m, 1H-NH), 8,65 (bs, 1H), 8,09-8,03 (m, 1H), 7,99-7,94 (m, 3H), 7,58-7,51 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 1H), 6,83-6,78 (m, 1H), 5,76-5,71 (m, 1H), 5,06 (t, J=6,0 Гц, 2H), 4,81 (t, J=6,3 Гц, 2H), 4,03-3,95 (m, 2H), 3,72-3,65 (m, 2H), 3,45 (bs, 3H), 3,00-2,93 (m, 1H), 2,12-1,95 (m, 4H);
301
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,01-7,92 (m, 2 H), 7,49 (s, 1 H), 7,24 (t, J=8,7 Гц, 2 H), 3,68-3,61 (m, 4 H), 3,56-3,45 (m, 1 H), 3,41 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,17 (s, 3 H), 1,48-1,40 (m, 6 H)
302
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,02 (dd, J=8,3, 4,6 Гц, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 7,16-7,25 (m, 2 H), 3,42-3,71 (m, 10 H), 3,39 (s, 3 H), 3,35 (d, J=6,4 Гц, 2 H), 2,82-2,97 (m, 4 H), 2,11-2,21 (m, 2 H), 2,02 (quin, J=7,0 Гц, 2 H), 1,92 (d, J=13,0 Гц, 2 H), 1,81-1,87 (m, 1 H), 1,50-1,59 (m, 2 H), 1,46 (d, J=6,6 Гц, 6 H)
303
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,06 (d, J=7,5 Гц, 2 H), 7,57 (t, J=7,9 Гц, 2 H), 7,51 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 4,39 (t, J=6,4 Гц, 2 H), 4,03-4,14 (m, 1 H), 3,43 (s, 3 H), 2,53-2,65 (m, 4 H), 2,40-2,51 (m, 2 H), 2,32 (s, 6 H), 2,08-2,22 (m, 3 H), 1,96-2,07 (m, 1 H)
304
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,98 (m, 1H-NH), 7,97-7,93 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,27-7,20 (m, 2H), 3,76 (d, J=12,5 Гц, 2H), 3,50-3,42 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,93 (t, J=11,8 Гц, 2H), 1,97 (d, J=11,6 Гц, 2H), 1,70-1,50 (m, 4H), 1,47 (s,3H), 1,45 (s, 3H), 1,27 (d, J=6,7,6H)
314
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,06 (dd, J=8,6, 1,1 Гц, 2 H), 7,57 (t, J=7,9 Гц, 2 H), 7,49 (s, 1 H), 7,33-7,40 (m, 1 H), 4,37 (t, J=6,3 Гц, 2 H), 4,07 (s, 1 H), 3,43 (s, 3 H), 2,38-2,64 (m, 10 H), 1,93-2,24 (m, 4 H), 1,58-1,71 (m, 4 H), 1,50 (d, J=4,9 Гц, 2 H)
315
(400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,31-8,22 (m, 2H), 7,61-7,51 (m, 2H), 7,41-7,30 (m, 2H), 4,19 (d, J=6,1 Гц, 2H), 4,05-3,87 (m, 3H), 3,83-3,72 (m, 4H), 3,38 (td, J=11,7, 2,0 Гц, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,51-2,31 (m, 5H), 2,19-1,98 (m, 2H), 1,78-1,68 (m, 2H), 1,44 (qd, J=12,1, 4,5 Гц, 2H)
316
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,96-8,05 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,22-7,32 (m, 2 H), 3,99 (quin, J=8,4 Гц, 1 H), 3,71 (d, J=12,5 Гц, 2 H), 3,37-3,44 (m, 8 H), 2,98 (td, J=12,3, 2,1 Гц, 2 H), 2,57-2,68 (m, 2 H), 2,39-2,51 (m, 2 H), 2,38-2,50 (m, 2 H), 2,04-2,13 (m, 2 H), 1,97 (d, J=13,0 Гц, 2 H), 1,62 (dd, J=12,3, 3,5 Гц, 2 H)
317
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,06 (br. s., 1 H), 8,06 (d, J=2,7 Гц, 2 H), 7,58 (t, J=3,2 Гц, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,38 (t, J=1,2 Гц, 1 H), 3,93-4,08 (m, 1 H), 3,78 (d, J=12,7 Гц, 2 H), 3,38-3,47 (m, 3 H), 2,94 (t, J=11,6 Гц, 2 H), 2,58-2,71 (m, 2 H), 2,40-2,51 (m, 2 H), 1,96-2,16 (m, 4 H), 1,59-1,76 (m, 3 H), 1,30 (s, 6 H)
318
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,92-8,08 (m, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,19-7,34 (m, 2 H), 4,17 (d, J=6,4 Гц, 2 H), 4,03-4,12 (m, 2 H), 3,52 (td, J=11,8, 2,1 Гц, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 2,52-2,64 (m, 2 H), 2,40-2,50 (m, 2 H), 2,19-2,33 (m, 1 H), 2,10-2,18 (m, 1 H), 1,98-2,07 (m, 1 H), 1,83 (dd, J=13,0, 2,0 Гц, 2 H), 1,53-1,66 (m, 4 H)
319
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 7,92-8,02 (m, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 7,21-7,29 (m, 2 H), 3,45-3,55 (m, 1 H), 3,31-3,44 (m, 7 H), 2,72-2,88 (m, 5 H), 1,48 (d, J=6,7 Гц, 6 H), 1,14 (d, J=6,5 Гц, 6 H)
320
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 7,97-8,07 (m, 2 H), 7,49 (s, 1 H), 7,23 (d, J=9,1 Гц, 2 H), 3,70 (d, J=12,3 Гц, 2 H), 3,37-3,48 (m, 4 H), 3,25-3,36 (m, 2 H), 2,90 (t, J=11,7 Гц, 2 H), 2,54-2,65 (m, 3 H), 2,31 (d, J=13,5 Гц, 2 H), 1,78-1,95 (m, 4 H), 1,67 (d, J=11,7 Гц, 1 H), 1,23-1,53 (m, 11 H)
323
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,04-8,12 (m, 2 H), 7,55 (t, J=7,9 Гц, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,32-7,38 (m, 1 H), 4,28-4,39 (m, 2 H), 4,04 (t, J=8,6 Гц, 1 H), 3,40 (s, 3 H), 2,99-3,09 (m, 1 H), 2,48-2,63 (m, 2 H), 2,44-2,48 (m, 3 H), 2,28-2,44 (m, 5 H), 1,93-2,18 (m, 3 H), 1,81 (d, J=10,6 Гц, 2 H), 1,61-1,72 (m, 2 H), 1,47-1,59 (m, 1 H), 1,24-1,44 (m, 1 H)
324
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,05 (br. s, 1 H), 8,05 (d, J=11,1 Гц, 2 H), 7,61 (s, 1 H), 7,57 (t, J=7,9 Гц, 2 H), 7,37 (s, 1 H), 4,97-5,05 (m, 1 H), 4,03-4,15 (m, 1 H), 3,76 (d, J=4,9 Гц, 3 H), 3,38-3,47 (m, 6 H), 2,60 (s, 2 H), 2,37-2,51 (m, 2 H), 2,08-2,23 (m, 1 H), 1,91-2,07 (m, 1 H), 1,56-1,68 (m, 1 H)
325
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,72-10,33 (m, 1 H), 7,98-8,12 (m, 2 H), 7,53-7,63 (m, 2 H), 7,51 (s, 1 H), 7,32-7,41 (m, 1 H), 4,72 (quin, J=6,8 Гц, 5 H), 4,18-4,35 (m, 4 H), 4,11 (s, 1 H), 3,44 (s, 3 H), 3,22 (t, J=6,5 Гц, 2 H), 2,95-3,09 (m, 1 H), 2,52-2,64 (m, 2 H), 2,40-2,52 (m, 2 H), 2,14 (s, 1 H), 2,02 (s, 1 H), 1,05 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
326
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,03 (br. s., 1 H), 8,06 (dd, J=8,7, 1,1 Гц, 2 H), 7,59 (t, J=8,1 Гц, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 7,40 (t, J=8,1 Гц, 1 H), 3,96 (m, J=8,6, 8,6 Гц, 1 H), 3,48-3,57 (m, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 3,34-3,41 (m, 2 H), 2,72 (s, 2 H), 2,59-2,69 (m, 2 H), 2,44 (m, J=8,7, 3,8 Гц, 2 H), 1,98-2,15 (m, 6 H)
328
(501 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,37-8,33 (m, 2H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 3,99 (tt, J=8,3, 8,3 Гц, 1H), 3,71-3,65 (m, 4H), 3,65-3,59 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,18-3,16 (m, 1H), 2,98-2,91 (m, 2H), 2,80-2,62 (m, 5H), 2,56-2,39 (m, 3H), 2,13-1,94 (m, 4H), 1,78-1,68 (m, 2H)
331
(400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,38-8,33 (m, 2H), 7,59-7,53 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 3,98 (tt, J=8,4, 8,3 Гц, 1H), 3,69 (t, J=4,7 Гц, 4H), 3,56-3,50 (m, 2H), 3,19-3,16 (m, 3H), 2,92-2,82 (m, 2H), 2,82-2,68 (m, 6H), 2,56-2,34 (m, 4H), 2,09-1,92 (m, 2H), 1,90-1,82 (m, 2H), 1,63-1,38 (m, 5H)
332
(501 МГц, CD2Cl2) δ ppm 8,11-8,07 (m, 2H), 7,60-7,54 (m, 2H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 4,30-3,93 (m, 2H), 3,73-3,35 (m, 11H), 3,03-2,86 (m, 1H), 2,73-2,21 (m, 13H), 2,17-1,93 (m, 9H)
333
(400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,31-8,23 (m, 2H), 7,62-7,53 (m, 2H), 7,41-7,32 (m, 2H), 4,22 (d, J=6,1 Гц, 2H), 4,05-3,88 (m, 3H), 3,39 (td, J=11,7, 2,0 Гц, 2H), 3,11 (s, 1H), 2,52-2,33 (m, 7H), 2,19-1,85 (m, 4H), 1,79-1,69 (m, 2H), 1,46 (qd, J=12,2, 4,4 Гц, 2H), 1,23 (qd, J=5,1, 2,3 Гц, 2H), 1,15 (qdd, J=6,3, 4,7, 1,4 Гц, 2H)
334
(400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,34-8,23 (m, 2H), 7,62-7,50 (m, 2H), 7,42-7,31 (m, 2H), 4,21 (d, J=6,2 Гц, 2H), 4,07-3,88 (m, 3H), 3,39 (td, J=11,7, 2,0 Гц, 2H), 2,92 (s, 5H), 2,52-2,32 (m, 7H), 2,07 (ddd, J=17,5, 8,8, 2,0 Гц, 2H), 2,03-1,87 (m, 1H), 1,74 (d, J=12,9 Гц, 2H), 1,45 (qd, J=12,3, 4,5 Гц, 2H)
335
(400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,31-8,21 (m, 2H), 7,62-7,51 (m, 2H), 7,41-7,31 (m, 2H), 4,19 (d, J=6,1 Гц, 2H), 4,04-3,87 (m, 3H), 3,54 (q, J=7,4 Гц, 2H), 3,38 (td, J=11,7, 2,1 Гц, 2H), 2,49-2,31 (m, 4H), 2,12-1,98 (m, 2H), 1,98-1,84 (m, 1H), 1,77-1,68 (m, 2H), 1,44 (qd, J=12,2, 4,5 Гц, 2H), 1,29 (t, J=7,4 Гц, 3H)
336
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,00 (br. s., 1 H), 8,32 (d, J=5,6 Гц, 1 H), 7,72 (d, J=1,5 Гц, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,51 (dd, J=5,6, 1,7 Гц, 1 H), 4,20 (d, J=6,4 Гц, 2 H), 4,05-4,13 (m, 2 H), 3,85-3,93 (m, 4 H), 3,59-3,65 (m, 4 H), 3,47-3,59 (m, 3 H), 3,43-3,46 (m, 3 H), 2,18-2,32 (m, 1 H), 1,82 (dd, J=12,7, 2,0 Гц, 2 H), 1,53-1,66 (m, 2 H), 1,47 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
337
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,09 -9,88 (m, 1 H), 8,04 -7,91 (m, 2 H), 7,56 (s, 1 H), 7,34- 7,18 (m, 2 H), 4,22 (q, J=7,1 Гц, 2 H), 3,87 -3,67 (m, 4 H), 3,53-3,36 (m, 4 H), 3,35 -3,25 (m, 4 H), 1,49 (d, J=6,9 Гц, 6 H), 1,40 -1,23 (m, 3 H)
338
(400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,37- 8,26 (m, 2 H), 7,48 -7,32 (m, 3 H), 3,55 -3,38 (m, 8 H), 3,35 ( m., 2 H), 2,80 (s, 3 H), 2,04 (t, J=5,2 Гц, 4 H), 1,43 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
339
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 8,02-7,88 (m, 2 H), 7,59 (s, 1 H), 7,34 -7,19 (m, 2 H), 3,81 -3,00 (m, 11 H), 1,49 (dd, J=6,7, 4,9 Гц, 6 H)
340
(400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,38 -8,26 (m, 2 H), 7,46 -7,31 (m, 3 H), 3,56 (t, J=5,5 Гц, 2 H), 3,51 -3,39 (m, 1 H), 3,37 -3,21 (m, 10 H), 2,90 (m., 6 H), 1,42 (d, J=6,9 Гц, 6 H)
341
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,01 -7,90 (m, 2 H), 7,62 (s, 1 H), 7,32 -7,22 (m, 2 H), 4,74 (s., 2 H), 3,84-3,69 (m, 2 H), 3,49- 3,38 (m, 4 H), 3,32 -3,20 (m, 2 H), 2,46 -2,31 (m, 2 H), 2,00 (d, J=13,7 Гц, 2 H), 1,54 -1,47 (m, 6 H)
347
(501 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,37 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,59 7,53 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,33 (t, J=7,4 Гц, 1H), 4,20 (d, J=6,1 Гц, 2H), 4,02 (p, J=8,4 Гц, 1H), 3,97 3,91 (m, 2H), 3,64 3,58 (m, 4H), 3,44 3,37 (m, 4H), 2,76 2,59 (m, 6H), 2,5 2,35 (m, 4H), 2,23 2,02 (m, 2H), 1,99 1,90 (m, 3H), 1,80 1,73 (m, 2H), 1,53 1,42 (m, 2H)
348
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,94-8,03 (m, 2 H), 7,51 (s, 1 H), 7,18-7,26 (m, 2 H), 3,67-3,77 (m, 2 H), 3,46 (dt, J=13,5, 6,8 Гц, 1 H), 3,40 (s, 3 H), 2,94 (t, J=11,7 Гц, 2 H), 2,65 (br. s., 4 H), 2,54 (ddd, J=11,3, 7,9, 3,5 Гц, 1 H), 2,03-2,14 (m, 2 H), 1,82 (qd, J=12,1, 3,4 Гц, 2 H), 1,69 (quin, J=5,5 Гц, 4 H), 1,40-1,55 (m, 8 H)
349
(400 МГц, CD2Cl2) δ ppm 8,11-8,05 (m, 2H), 7,59-7,51 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,34 (t, J=7,4 Гц, 1H), 6,71 (bs, 1H), 4,03 (p, J=8,4 Гц, 1H), 3,78-3,71 (m, 1H), 3,67-3,52 (m, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,97-2,88 (m, 1H), 2,80-2,72 (m, 1H), 2,69-2,41 (m, 4H), 2,15-1,79 (m, 6H), 1,33-1,20 (m, 1H)
350
(501 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,38-8,34 (m, 2H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,34 (t, J=7,4 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,67 (bs, 1H), 4,02 (p, J=8,3 Гц, 1H), 3,66-3,61 (m, 1H), 3,61-3,57 (m, 4H), 3,53-3,41 (m, 4H), 3,35-3,30 (m, 1H), 2,88-2,81 (m, 1H), 2,66-2,38 (m, 11H), 2,11-2,01 (m, 1H), 2,00-1,58 (m, 7H), 1,22-1,12 (m, 1H)
351
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,39-8,32 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,46 (t, J=7,7 Гц, 2H), 7,24 (td, J=7,5, 1,3 Гц, 1H), 3,52-3,33 (m, 5H), 2,68 (dq, J=11,3, 8,8 Гц, 2H), 2,54 (dq, J=8,5, 3,9 Гц, 2H), 2,44 (s, 4H), 2,18 (s, 4H), 1,78-1,68 (m, 4H), 1,63-1,52 (m, 6H)
352
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,61 (d, J=7,7 Гц, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,51 (d, J=1,8 Гц, 2H), 7,36-7,20 (m, 1H), 5,41 (dd, J=8,6, 3,6 Гц, 1H), 4,16 (d, J=8,4 Гц, 3H), 3,89-3,85 (m, 4H), 3,61 (s, 4H), 3,54-3,39 (m, 3H), 2,71-2,63 (m, 2H), 2,52 (s, 2H), 2,26 (s, 5H), 2,19-1,98 (m, 9H), 1,9(m, 1H), 1,78-1,67 (m, 2H), 1,56 (qd, J=11,7, 4,6 Гц, 2H)
353
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,37 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,24 (t, J=7,4 Гц, 1H), 4,26-4,10 (m, 7H), 3,52-3,43 (m, 2H), 3,27-3,13 (m, 2H), 2,73-2,62 (m, 2H), 2,57-2,47 (m, 2H), 2,45-2,37 (m, 4H), 2,33 (dt, J=7,1, 3,8 Гц, 1H), 2,19-2,02 (m, 1H), 1,76 (d, J=11,0 Гц, 4H), 1,63 (ddd, J=42,1, 12,6, 4,3 Гц, 4H), 1,49 (p, J=5,6 Гц, 4H), 1,34 (q, J=6,1 Гц, 2H)
354
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,40-8,26 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H), 7,28-7,20 (m, 1H), 4,22-4,15 (m, 4H), 3,55-3,40 (m, 4H), 3,14 (s, 3H), 2,68 (dq, J=11,1, 8,6 Гц, 2H), 2,57-2,47 (m, 2H), 2,2 (m, 3H), 1,82-1,72 (m, 2H), 1,69-1,51 (m, 4H), 0,88 (t, J=7,4 Гц, 3H)
355
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,46-8,30 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,52-7,37 (m, 2H), 7,31-7,21 (m, 1H), 4,23-4,15 (m, 3H), 3,66 (q, J=7,2 Гц, 3H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,46 (td, J=11,6, 2,4 Гц, 3H), 2,76-2,60 (m, 2H), 2,52 (dddt, J=12,5, 6,6, 4,4, 1,8 Гц, 2H), 2,28-2,02 (m, 3H), 1,79-1,65 (m, 4H), 1,63-1,51 (m, 2H), 1,26 (t, J=7,1 Гц, 3H), 0,89 (t, J=7,4 Гц, 3H)
356
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,39-8,30 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,46-7,36 (m, 2H), 7,29-7,19 (m, 1H), 3,45 (td, J=11,6, 2,4 Гц, 2H), 3,03-2,88 (m, 2H), 2,68 (dq, J=11,3, 8,9 Гц, 2H), 2,53 (dd, J=8,5, 4,7 Гц, 2H), 2,20-2,00 (m, 4H), 1,85-1,69 (m, 4H), 1,56 (qd, J=11,8, 4,4 Гц, 2H), 1,20-1,03 (m, 3H)
357
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,48-8,32 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,43 (t, J=7,8 Гц, 2H), 7,17 (t, 1H), 4,14 (d, J=6,1 Гц, 3H), 3,56-3,36 (m, 4H), 2,67 (q, J=9,9, 8,7 Гц, 2H), 2,53 (dd, J=8,5, 4,5 Гц, 2H), 2,05 (s, 5H), 1,94 (t, J=6,1 Гц, 2H), 1,76 (d, J=13,7 Гц, 2H), 1,57 (dd, J=12,8, 4,4 Гц, 2H)
358
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,42 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,22 (t, J=7,4 Гц, 1H), 4,19 (d, J=8,3 Гц, 1H), 4,14 (d, J=6,2 Гц, 2H), 4,09-4,03 (m, 2H), 3,74 (dd, J=5,9, 3,3 Гц, 4H), 3,67-3,62 (m, 4H), 3,46 (td, J=11,6, 2,3 Гц, 2H), 2,69 (dq, J=11,4, 8,7 Гц, 2H), 2,58-2,48 (m, 2H), 2,18-2,03 (m, 2H), 1,80-1,73 (m, 2H), 1,65-1,54 (m, 2H)
359
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,43-8,34 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,46 (dd, J=8,4, 7,2 Гц, 2H), 7,29-7,19 (m, 1H), 4,25-4,14 (m, 5H), 3,67-3,59 (m, 5H), 3,46 (td, J=11,6, 2,2 Гц, 3H), 3,31-3,15 (m, 2H), 2,67 (dt, J=11,1, 8,8 Гц, 2H), 2,54 (dq, J=8,2, 3,9 Гц, 2H), 2,42 (dd, J=5,8, 3,5 Гц, 4H), 2,20-2,11 (m, 1H), 2,11-2,04 (m, 2H), 1,79 (dd, J=21,1, 14,0 Гц, 4H), 1,67-1,51 (m, 4H)
360
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,44-8,35 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,49-7,39 (m, 2H), 7,33-7,19 (m, 1H), 4,26 (d, J=13,0 Гц, 2H), 4,22-4,13 (m, 1H), 4,12 (d, J=6,2 Гц, 3H), 3,54 (s, 4H), 3,50-3,30 (m, 5H), 2,81-2,72 (m, 1H), 2,71-2,64 (m, 2H), 2,60-2,49 (m, 2H), 2,28-2,20 (m, 4H), 2,20-1,99 (m, 8H), 1,84 (dd, J=14,0, 3,7 Гц, 2H), 1,76 (dd, J=13,3, 3,1 Гц, 2H), 1,63-1,48 (m, 2H)
361
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,42-8,33 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,45 (dd, J=8,6, 7,3 Гц, 2H), 7,24 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,23 (d, J=16,2 Гц, 1H), 4,19 (d, J=8,3 Гц, 1H), 4,14 (t, J=7,1 Гц, 4H), 3,74-3,67 (m, 4H), 3,46 (td, J=11,6, 2,3 Гц, 2H), 2,68 (dq, J=11,2, 8,8 Гц, 2H), 2,59-2,49 (m, 2H), 2,44-2,36 (m, 4H), 2,16 (s, 4H), 2,13-1,99 (m, 2H), 1,82-1,71 (m, 2H), 1,56 (ddd, J=13,3, 11,5, 4,7 Гц, 2H)
362
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,39 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,25 (t, J=7,4 Гц, 1H), 4,21-4,15 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,46 (td, J=11,6, 2,2 Гц, 2H), 2,67 (dt, J=11,3, 8,9 Гц, 2H), 2,56-2,47 (m, 2H), 2,09 (d, J=8,2 Гц, 1H), 1,76 (d, J=12,9 Гц, 2H), 1,65 (s, 10H), 1,62-1,51 (m, 3H)
364
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,94 (s, 1 H), 7,99 (d, J=7,3 Гц, 2 H), 7,60-7,52 (m, 2 H), 7,44 (s, 1 H), 7,41-7,31 (m, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 3,97 (пентет, J=8,5 Гц, 1 H), 3,75-3,65 (m, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 3,38 (d, J=6,1 Гц, 2 H), 3,03-2,92 (m, 2 H), 2,69-2,57 (m, 2 H), 2,48-2,38 (m, 2 H), 2,16-2,01 (m, 2 H), 2,00-1,84 (m, 3 H), 1,64-1,52 (m, 2 H)
365
(500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,40 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,58-7,53 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,31 (t, J=7,4 Гц, 1H), 3,98 (tt, J=8,4 Гц, 1H), 3,62-3,56 (m, 2H), 3,2-3,1 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 2,91-2,83 (m, 2H), 2,55-2,46 (m, 3H), 2,46-2,37 (m, 2H), 2,22-2,15 (m, 2H), 2,13-2,03 (m, 1H), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,94-1,83 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 4H), 1,60-1,52 (m, 2H)
366
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,05 (dd, J=8,4, 1,1 Гц, 2 H), 7,57 (t, J=7,9 Гц, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,34-7,42 (m, 1 H), 4,13-4,19 (m, 2 H), 3,99 (t, J=8,3 Гц, 1 H), 3,67-3,80 (m, 5 H), 3,37-3,42 (m, 5 H), 2,92-3,01 (m, 2 H), 2,59-2,68 (m, 2 H), 2,39-2,48 (m, 2 H), 2,04-2,13 (m, 2 H), 1,96 (d, J=13,4 Гц, 2 H), 1,84-1,91 (m, 2 H), 1,55-1,63 (m, 2 H)
367
(400 МГц, CDCl3) δ ppm (d, J=7,6 Гц, 2 H), 7,56 (d, J=8,1 Гц, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,33-7,40 (m, 1 H), 3,93-4,05 (m, 1 H), 3,78-3,86 (m, 2 H), 3,65-3,76 (m, 4 H), 3,35-3,44 (m, 5 H), 2,96 (t, J=11,5 Гц, 2 H), 2,56-2,70 (m, 2 H), 2,39-2,48 (m, 2 H), 2,03-2,21 (m, 4 H), 1,96 (d, J=13,0 Гц, 2 H), 1,54-1,64 (m, 5 H)
368
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 7,99-8,21 (m, 2 H), 7,42-7,60 (m, 2 H), 7,33 (br. s., 1 H), 7,27 (s, 1 H), 6,44 (d, J=6,2 Гц, 1 H), 5,31 (s, 1 H), 3,97 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 3,61-3,75 (m, 2 H), 3,31-3,46 (m, 5 H), 3,09-3,27 (m, 2 H), 2,85-3,04 (m, 5 H), 2,57-2,69 (m, 2 H), 2,36-2,50 (m, 2 H), 1,89-2,14 (m, 5 H), 1,52-1,66 (m, 2 H), 1,22-1,34 (m, 4 H)
369
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,02 (s, 1 H), 8,04 (d, J=8,1 Гц, 2 H), 7,56 (t, J=7,9, 2 H), 7,44 (s, 1 H), 7,36 (t, J=7,5, 1 H), 4,52-4,44 (m, 1 H), 4,31 (dd, J=10,3, 5,2 Гц, 1 H), 4,10 (dd, J=10,3, 7,9 Гц, 1 H), 4,05-3,93 (m, 2 H), 3,89-3,83 (m, 1 H), 3,72-3,65 (m, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 3,37 (d, J=6,1 Гц, 2 H), 3,00-2,91 (m, 2 H), 2,68-2,50 (m, 3 H), 2,48-2,28 (m, 3 H), 2,14-2,01 (m, 2 H), 2,00-1,83 (m, 3 H), 1,63-1,50 (m, 2 H)
370
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 7,88 (s, 2 H), 7,57 (s, 1 H), 3,69 (d, J=11,7 Гц, 2 H), 3,32-3,51 (m, 9 H), 2,91-3,08 (m, 2 H), 2,64 (s, 6 H), 1,95 (d, J=12,8 Гц, 3 H), 1,43-1,62 (m, 8 H)
371
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 8,02 (dd, J=8,6, 0,9 Гц, 2 H), 7,51-7,67 (m, 3 H), 7,42 (d, J=7,3 Гц, 1 H), 3,78-4,01 (m, 5 H), 3,43 (s, 3 H), 3,30-3,38 (m, 4 H), 3,12 (s, 1 H), 2,59-2,77 (m, 2 H), 2,34-2,51 (m, 2 H), 2,04-2,23 (m, 2 H)
372
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 8,00-8,09 (m, 2 H), 7,57 (t, J=7,9 Гц, 2 H), 7,45 (d, J=2,2 Гц, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,34-7,39 (m, 1 H), 7,25 (d, J=1,5 Гц, 1 H), 6,00 (t, J=2,0 Гц, 1 H), 4,68 (t, J=6,4 Гц, 2 H), 4,13 (t, J=6,4 Гц, 2 H), 3,99 (t, J=8,4 Гц, 1 H), 3,69 (d, J=12,1 Гц, 2 H), 3,36-3,43 (m, 5 H), 2,95 (t, J=11,4 Гц, 2 H), 2,56-2,72 (m, 2 H), 2,38-2,51 (m, 2 H), 2,09 (s, 2 H), 1,94 (br. s., 3 H), 1,52-1,68 (m, 2 H)
373
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,06 (s, 1 H), 8,03 (d, J=7,9 Гц, 2 H), 7,56 (t, J=7,9, 2 H), 7,43 (s, 1 H), 7,38-7,24 (m, 6 H), 5,04 (s, 2 H), 5,48-5,42 (m, 1 H), 3,97 (пентет, J=8,4 Гц, 1 H), 3,81-3,71 (m, 4 H), 3,70-3,63 (m, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 3,37 (d, J=6,4 Гц, 2 H), 2,98-2,89 (m, 2 H), 2,68-2,57 (m, 2 H), 2,47-2,37 (m, 2 H), 2,16-2,00 (m, 2 H), 1,99-1,82 (m, 3 H), 1,63-1,50 (m, 2 H)
374
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,39-8,30 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,14-7,10 (m, 1H), 3,99 (t, J=8,3 Гц, 1H), 3,47 (d, J=12,4 Гц, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,21 (d, J=5,9 Гц, 2H), 2,72 (td, J=12,2, 2,2 Гц, 2H), 2,65-2,57 (m, 2H), 2,44-2,31 (m, 2H), 2,02-1,90 (m, 4H), 1,80 (d, J=12,8 Гц, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,52 (dd, J=12,1, 3,5 Гц, 2H), 0,96-0,85 (m, 2H)
375
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,95 (s, 1 H), 8,05 (d, J=7,9 Гц, 2 H), 7,55 (t, J=7,9, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,35 (t, J=7,5 Гц, 1 H), 3,98 (пентет, J=8,3 Гц, 1 H), 3,72-3,65 (m, 2 H), 3,46 (d, J=6,7 Гц, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 3,37 (d, J=6,4 Гц, 2 H), 2,99-2,90 (m, 2 H), 2,68-2,57 (m, 2 H), 2,47-2,35 (m, 2 H), 2,15-2,00 (m, 2 H), 1,99-1,82 (m, 3 H), 1,63-1,50 (m, 3 H), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
376
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,18 (s, 1 H), 8,06 (d, J=8,4 Гц, 2 H), 7,56 (t, J=7,9, 2 H), 7,44 (s, 1 H), 7,35 (t, J=7,5 Гц, 1 H), 4,52 (s, 2 H), 3,98 (пентет, J=8,6 Гц, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,72-3,65 (m, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 3,37 (d, J=6,2 Гц, 2 H), 2,99-2,91 (m, 2 H), 2,68-2,57 (m, 2 H), 2,47-2,37 (m, 2 H), 2,13-2,01 (m, 2 H), 1,99-1,82 (m, 3 H), 1,63-1,51 (m, 2 H)
377
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,01 (s, 1 H), 8,03 (d, J=8,03 Гц, 2 H), 7,56 (t, J=7,7, 2 H), 7,43 (s, 1 H), 7,39-7,28 (m, 6 H), 5,19-5,05 (m, 2 H), 4,54-4,44 (m, 1 H), 4,03-3,93 (m, 2 H), 3,84 (dd, J=12,3, 8,1 Гц, 1 H), 3,78-3,48 (m, 4 H), 3,40 (s, 3 H), 3,37 (d, J=6,4 Гц, 2 H), 3,00-2,90 (m, 2 H), 2,69-2,49 (m, 2 H), 2,47-2,29 (m, 2 H), 2,15-2,00 (m, 2 H), 1,99-1,82 (m, 3 H), 1,63-1,50 (m, 4 H)
378
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,94 (s, 1 H), 7,94-8,02 (m, 2 H), 7,23-7,32 (m, 2 H), 5,31 (s, 1 H), 4,37 (br. s., 2 H), 3,37-3,58 (m, 5 H), 2,90 (d, J=11,3 Гц, 2 H), 1,75-2,00 (m, 4 H), 1,49-1,56 (m, 15 H)
379
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,95 (s br, 1H-NH), 8,24 (s, 1H), 7,93-8,07 (m, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,18-7,34 (m, 2 H), 3,92-4,06 (m, 2 H), 3,66-3,90 (m, 4 H), 3,45-3,62 (m, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 2,87-3,13 (m, 10 H), 2,27-2,70 (m, 7 H), 2,00-2,22 (m, 4 H), 1,88 (m, 2 H)
380
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,14-8,06 (m, 2H), 7,58 (dd, J=8,5, 7,4 Гц, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,37 (td, J=7,3, 1,2 Гц, 1H), 4,00 (p, J=8,4 Гц, 1H), 3,80 (dd, J=6,0, 3,5 Гц, 4H), 3,69 (d, J=12,3 Гц, 2H), 3,51 (dd, J=5,8, 3,6 Гц, 4H), 3,00-2,89 (m, 2H), 2,68-2,55 (m, 6H), 2,51 (d, J=7,1 Гц, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,19-1,99 (m, 4H), 1,92-1,73 (m, 5H), 1,55 (qd, J=12,2, 3,7 Гц, 2H)
381
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,01 ppm (dd, J=8,84, 4,55 Гц, 2H), 7,44 ppm (s, 1H), 7,25 ppm (t, J=8,46 Гц, 2H), 4,03-3,94 ppm (m, 1H), 3,73-3,69 ppm (m, 2H), 3,37 ppm (s, 3H), 3,3-3,24 ppm (m, 1H), 3,04 ppm (s, 6H), 2,97-2,87 ppm (m, 4H), 2,65-2,56 ppm (m, 2H), 2,52-2,36 ppm (m, 5H), 2,13-2,02 ppm (m, 4H), 1,9 ppm (s, 2H), 2,01-1,9 ppm (m, 2H), 1,73-1,61 ppm (m, 3H)
382
(соль HCl) (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12,2 (br s, 1H), 11,70 (br s, 1H), 11,4 (br s, 1H), 8,37-8,32 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 4,10-3,48 (m, 13H), 3,05-2,98 (m, 2H), 2,92 (s, 6H), 2,55-1,91 (m, 10H), 1,35-1,27 (m, 6H)
383
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,11-8,02 (m, 2H), 7,57 (dd, J=8,5, 7,4 Гц, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,41-7,32 (m, 1H), 4,01 (p, J=8,5 Гц, 1H), 3,84-3,75 (m, 8H), 3,73 (d, J=12,4 Гц, 2H), 3,54-3,44 (m, 4H), 2,97 (td, J=12,4, 2,3 Гц, 2H), 2,72-2,55 (m, 6H), 2,49-2,35 (m, 3H), 2,18-2,00 (m, 4H), 1,82 (qd, J=12,1, 3,7 Гц, 2H)
384
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,05 (d, J=8,1 Гц, 2 H), 7,57 (t, J=7,7 Гц, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,32-7,39 (m, 1 H), 6,57 (br. s., 1 H), 5,75 (br. s., 1 H), 4,45 (s, 2 H), 3,99 (quin, J=8,3 Гц, 1 H), 3,70 (d, J=12,2 Гц, 2 H), 3,31-3,46 (m, 5 H), 2,90-3,02 (m, 2 H), 2,55-2,72 (m, 2 H), 2,34-2,50 (m, 2 H), 2,03-2,18 (m, 2 H), 1,83-2,02 (m, 3 H), 1,47-1,68 (m, 2 H)
385
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,01 (br. s., 1 H), 8,33 (d, J=5,5 Гц, 1 H), 7,89 (dd, J=5,7, 1,7 Гц, 1 H), 7,70 (d, J=1,5 Гц, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 4,06 (s, 3 H), 3,88-4,01 (m, 1 H), 3,70 (d, J=12,5 Гц, 2 H), 3,45-3,53 (m, 3 H), 3,43 (s, 3 H), 3,40 (d, J=6,2 Гц, 2 H), 3,00 (t, J=11,7 Гц, 2 H), 2,56-2,73 (m, 2 H), 2,39-2,52 (m, 2 H), 2,06-2,24 (m, 2 H), 1,83-2,03 (m, 2 H), 1,49-1,80 (m, 3 H)
386
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 8,08 (dd, J=8,7, 1,0 Гц, 2 H), 7,52-7,68 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,36-7,44 (m, 1 H), 6,32 (br. s., 1 H), 3,95-4,09 (m, 1 H), 3,81-3,91 (m, 2 H), 3,67-3,80 (m, 4 H), 3,44 (s, 3 H), 3,37-3,42 (m, 2 H), 2,91-3,07 (m, 2 H), 2,58-2,75 (m, 2 H), 2,33-2,54 (m, 2 H), 2,05-2,20 (m, 2 H), 2,02 (s, 3 H), 1,97 (br. s., 1 H), 1,51-1,82 (m, 5 H)
387
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,20 (dd, J=8,7, 1,1 Гц, 1 H), 8,12 (dd, J=8,7, 1,1 Гц, 1 H), 7,45-7,61 (m, 2 H), 7,29-7,34 (m, 2 H), 3,95-4,25 (m, 4 H), 3,80-3,90 (m, 1 H), 3,71-3,79 (m, 4 H), 3,42 (s, 3 H), 3,38 (d, J=6,4 Гц, 2 H), 2,84-2,96 (m, 2 H), 2,64 (quin, J=9,4 Гц, 2 H), 2,36-2,49 (m, 4 H), 2,02-2,15 (m, 2 H), 1,95 (d, J=13,2 Гц, 2 H), 1,82-1,91 (m, 4 H)
388
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,39-8,32 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,41-7,32 (m, 2H), 7,17 (d, J=1,2 Гц, 1H), 4,23 (dd, J=26,9, 12,9 Гц, 2H), 4,00 (t, J=8,3 Гц, 1H), 3,57-3,45 (m, 2H), 3,27 (m, 7H), 3,26-3,13 (m, 5H), 2,80-2,70 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,08-1,86 (m, 14H), 1,72 (m, 2H)
389
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,42-8,30 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,37 (dd, J=8,6, 7,3 Гц, 2H), 5,7 (m, 1H), 4,28- 3,99 (m, 9H), 3,21 (d, J=5,9 Гц, 5H), 2,90-2,62 (m, 11H), 2,12 (s, 3H), 1,9 (m, 10H), 1,61-1,42 (m, 2H)
390
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,39-8,31 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,41-7,32 (m, 2H), 7,17 (d, J=1,1 Гц, 1H), 4,33-4,16 (m, 2H), 4,00 (p, J=8,3 Гц, 1H), 3,61-3,46 (m, 3H), 3,30-3,12 (m, 13H), 2,80-2,56 (m, 5H), 2,46-2,31 (m, 2H), 1,96 (td, J=12,3, 10,7, 6,1 Гц, 3H), 1,85-1,63 (m, 10H), 1,62-1,47 (m, 3H)
391
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,44-8,30 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,40-7,25 (m, 2H), 7,31 (s, 2H), 7,16 (d, J=1,2 Гц, 1H), 4,73 (dd, J=6,2, 4,9 Гц, 1H), 4,14-3,84 (m, 2H), 3,52-3,41 (m, 4H), 3,23 (d, J=25,0 Гц, 6H), 3,10 (s, 3H), 2,79-2,56 (m, 5H), 2,44-2,31 (m, 2H), 2,04-1,90 (m, 2H), 1,80 (d, J=12,6 Гц, 3H), 1,61-1,45 (m, 4H), 0,77 (t, J=7,4 Гц, 3H)
392
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,43-8,31 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,40-7,29 (m, 2H), 7,17 (d, J=1,1 Гц, 1H), 3,99 (t, J=8,3 Гц, 1H), 3,69-3,52 (m, 4H), 3,47 (d, J=12,3 Гц, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,20 (d, 1H), 2,77-2,56 (m, 4H), 2,43-2,30 (m, 2H), 2,04-1,91 (m, 2H), 1,83-1,69 (m, 3H), 1,69-1,48 (m, 4H), 1,18 (t, J=7,1 Гц, 3H), 0,78 (t, J=7,4 Гц, 3H)
393
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,41-8,33 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,16 (d, J=1,2 Гц, 1H), 4,10-3,88 (m, 5H), 3,43 (d, J=12,2 Гц, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,20 (d, J=5,9 Гц, 2H), 2,79 (ddd, J=14,0, 11,7, 2,8 Гц, 2H), 2,73-2,56 (m, 4H), 2,36 (ddd, J=11,6, 8,4, 5,5 Гц, 2H), 2,21 (dd, J=13,0, 3,9 Гц, 2H), 1,77 (d, J=12,2 Гц, 5H), 1,03 (t, J=7,1 Гц, 3H)
394
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,35 (dt, J=8,7, 1,1 Гц, 2H), 7,56 (d, J=9,8 Гц, 1H), 7,34 (ddd, J=7,4, 5,4, 3,6 Гц, 2H), 4,06-3,92 (m, 1H), 3,90 (d, J=5,8 Гц, 1H), 3,85 (dd, J=6,7, 4,2 Гц, 1H), 3,83-3,72 (m, 2H), 3,68 (t, J=6,0 Гц, 1H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,57-3,45 (m, 3H), 3,35 (t, J=6,3 Гц, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,21 (d, J=5,9 Гц, 2H), 2,74 (t, J=12,5 Гц, 2H), 2,69-2,56 (m, 2H), 2,38 (d, J=8,2 Гц, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,98 (d, J=10,6 Гц, 4H), 1,87-1,66 (m, 5H), 1,59-1,46 (m, 2H)
395
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,39-8,32 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,41-7,32 (m, 2H), 7,17 (d, J=1,2 Гц, 1H), 4,23 (dd, J=26,9, 12,9 Гц, 2H), 4,00 (t, J=8,3 Гц, 1H), 3,57-3,45 (m, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,26-3,13 (m, 9H), 3,08 (d, J=11,8 Гц, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 2H), 2,63 (pd, J=9,0, 2,5 Гц, 3H), 2,37 (ttd, J=8,6, 6,1, 2,5 Гц, 2H), 2,08-1,86 (m, 4H), 1,85-1,73 (m, 6H), 1,72 (m, 2H), 1,62-1,46 (m, 3H)
396
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,36 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,45-7,26 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 4,00 (p, J=8,3 Гц, 1H), 3,72-3,60 (m, 9H), 3,50 (d, J=12,2 Гц, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,22 (d, J=5,9 Гц, 2H), 2,82-2,70 (m, 2H), 2,66-2,54 (m, 2H), 2,46-2,30 (m, 2H), 2,03-1,90 (m, 2H), 1,81 (d, J=12,0 Гц, 4H), 1,53 (d, J=12,5 Гц, 2H)
397
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,42-8,30 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,39 (d, J=1,9 Гц, 2H), 7,15 (d, J=1,5 Гц, 1H), 4,32-4,22 (m, 1H), 3,99 (t, J=8,3 Гц, 1H), 3,64-3,49 (m, 5H), 3,47 (d, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,23-3,13 (m, 5H), 2,76 (d, J=2,1 Гц, 1H), 2,74-2,63 (m, 2H), 2,39 (dq, J=6,3, 3,1 Гц, 5H), 2,34 (d, J=2,5 Гц, 1H), 2,24 (tt, J=10,9, 3,6 Гц, 1H), 2,10-1,99 (m, 1H), 1,78 (ddd, J=21,4, 11,5, 3,5 Гц, 5H), 1,69-1,49 (m, 4H)
398
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,42-8,30 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,37 (dd, J=8,6, 7,3 Гц, 2H), 4,28 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,99 (t, J=8,3 Гц, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,46 (t, J=11,7 Гц, 5H), 3,35 (dd, J=12,4, 2,6 Гц, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,21 (d, J=5,9 Гц, 2H), 2,90-2,62 (m, 4H), 2,30 (s, 4H), 2,21 (s, 1H), 2,12 (s, 4H), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,79 (d, J=6,5 Гц, 6H), 1,61-1,42 (m, 2H)
399
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,35 (d, J=8,0 Гц, 3H), 7,54 (s, 2H), 7,41-7,32 (m, 3H), 4,75 (s, 1H), 4,63 (q, J=4,5 Гц, 1H), 3,99 (t, J=8,3 Гц, 1H), 3,75 (q, J=5,4, 5,0 Гц, 6H), 3,48 (d, J=12,2 Гц, 3H), 3,27 (s, 4H), 3,21 (d, J=5,9 Гц, 3H), 2,80-2,67 (m, 3H), 2,66-2,54 (m, 2H), 2,37 (ddt, J=8,4, 6,0, 2,5 Гц, 3H), 1,97 (td, J=9,2, 4,4 Гц, 3H), 1,88-1,71 (m, 8H), 1,57-1,42 (m, 3H)
400
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,45-8,37 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,46-7,37 (m, 2H), 4,06 (p, J=8,3 Гц, 1H), 3,87-3,75 (m, 4H), 3,55 (d, J=12,2 Гц, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,28 (d, J=5,9 Гц, 2H), 2,80 (td, J=12,2, 2,2 Гц, 2H), 2,70 (td, J=8,9, 2,6 Гц, 2H), 2,52-2,37 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,04 (td, J=9,2, 5,0 Гц, 2H), 1,89-1,71 (m, 2H), 1,64-1,49 (m, 2H)
401
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,37-8,29 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,31 (dd, J=7,0, 1,6 Гц, 2H), 7,14-7,07 (m, 1H), 3,99 (p, J=8,3 Гц, 1H), 3,67-3,49 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,21 (d, J=5,9 Гц, 2H), 2,74 (s, 1H), 2,73-2,63 (m, 2H), 2,49-2,35 (m, 1H), 1,98 (dd, J=9,1, 6,1 Гц, 1H), 1,92-1,75 (m, 3H), 1,69-1,45 (m, 3H), 1,06-0,91 (m, 2H)
402
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,44-8,30 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,40-7,25 (m, 2H), 7,31 (s, 2H), 7,16 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,14-3,84 (m, 2H), 3,52-3,41 (S, 3H), 3,23 (d, J=25,0 Гц, 2H), 3,10 (s, 6H), 2,44-2,31 (m, 2H), 2,04-1,90 (m, 2H), 1,80 (d, J=12,6 Гц, 4H), 1,61-1,45 (m, 2H)
403
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,33 (d, J=1,3 Гц, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,31 (m, J=2,0 Гц, 2H), 7,14-7,07 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,51 (d, J=24,0 Гц, 2H), 3,27 (s, 4H), 2,75 (d, J=2,0 Гц, 1H), 2,71-2,60 (m, 3H), 2,37 (td, J=5,7, 2,4 Гц, 2H), 1,99 (d, J=6,2 Гц, 2H), 1,94-1,72 (m, 4H), 1,64-1,51 (m, 2H), 1,35 (s, 3H)
404
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,56 (br s, 1H-NH), 10,15 (s, 1H-NH), 7,89 (s, 1H), 7,80 (s, 4H), 5,06 (септет, 1H), 4,76-4,83 (m, 1H), 4,36 (t, 2H), 4,23 (d, 2H); 3,99 (dd, 2H), 3,48 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,36 (d, 2H), 2,85-2,94 (m, 2H), 1,92-2,05 (m, 6H), 1,77-1,84 (m, 2H), 1,35-1,40 (m, 1H), 1,31 (d, 6H)
405
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,51 (br s, 1H-NH), 10,09 (s, 1H-NH), 7,88 (s, 1H), 7,82 (s, 4H), 5,07 (септет, 1H), 4,78-4,83 (m, 1H), 4,34 (t, 2H), 4,24 (d, 2H); 3,98 (dd, 2H), 3,91-3,95 (m, 2H), 3,82-3,86 (m, 2H), 3,38 (d, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,86-2,95 (m, 2H), 1,94-2,06 (m, 6H), 1,79-1,83 (m, 1H), 1,54-1,60 (m, 2H), 1,32 (d, 6H)
406
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,44 (br s, 1H-NH), 10,00 (s, 1H-NH), 7,81 (s, 1H), 7,74 (s, 4H), 5,01 (септет, 1H), 4,73-4,77 (m, 1H), 4,25 (t, 2H), 4,17 (d, 2H); 3,88 (dd, 1H), 3,63 (s+m, 6+1H), 3,42 (s, 1H), 3,29 (d, 2H), 3,02 (s, 4H), 2,74-2,87 (m, 2H), 1,87-1,97 (m, 4H), 1,72-1,75 (m, 1H), 1,24 (d, 6H)
407
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,30 (br s, 1H-NH), 9,86 (br s, 1H-NH), 7,90-7,94 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,15-7,20 (m, 2H), 4,37 (t, 2H), 3,98 (d, 2H), 3,67-3,88 (m, 7H), 3,57-3,61 (m, 1H), 3,44-3,47 (m, 2H), 3,23-3,24 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,92-3,02 (m, 4H), 2,48-2,55 (m, 2H), 2,36-2,40 (m, 4H), 2,22-2,24 (m, 2H)
410
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 12,95 (br s, 1H-NH), 9,96 (br s, 1H-NH), 7,93-7,98 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,19-7,25 (m, 2H), 4,44 (t, 2H), 3,98 (d, 2H), 3,86-3,94 (m, 1H), 3,66 (d, 2H), 3,51-3,58 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,89-3,05 (m, 6H), 2,49-2,61 (m, 2H), 2,36-2,46 (m, 2H), 2,22-2,34 (m, 3H), 1,98-2,14 (m, 2H), 1,66-1,79 (m, 2H)
411
(400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,37-8,31 (m, 2H), 7,40 (dd, J=9,1, 8,6 Гц, 2H), 7,36 (s, 1H), 3,71-3,63 (m, 6H), 3,51-3,41 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,99-2,90 (m, 2H), 2,80-2,73 (m, 4H), 2,73-2,64 (m, 1H), 2,13-2,05 (m, 2H), 1,75-1,63 (m, 2H), 1,43 (d, J=6,7 Гц, 6H)
412
(400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,36-8,30 (m, 2H), 7,40 (dd, J=9,1, 8,6 Гц, 2H), 7,31 (s, 1H), 3,69-3,60 (m, 6H), 3,47 (hept, J=6,7 Гц, 1H), 3,00-2,91 (m, 2H), 2,89 (s, 6H), 2,63-2,57 (m, 4H), 2,50-2,43 (m, 1H), 2,07-2,00 (m, 2H), 1,71-1,59 (m, 2H), 1,42 (d, J=6,7 Гц, 6H)
413
(501 МГц, CDCl3) δ ppm 7,99-7,94 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,27-7,22 (m, 2H), 3,80-3,76 (m, 4H), 3,76-3,70 (m, 2H), 3,59 (q, J=7,4 Гц, 2H), 3,47 (hept, J=6,8 Гц, 1H), 3,01-2,94 (m, 2H), 2,67-2,62 (m, 4H), 2,45-2,38 (m, 1H), 2,13-2,07 (m, 2H), 1,83-1,74 (m, 2H), 1,46 (d, J=6,8 Гц, 6H), 1,44 (d, J=7,4 Гц, 3H)
414
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,00-7,94 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 3,81-3,76 (m, 4H), 3,76-3,70 (m, 2H), 3,52-3,41 (m, 1H), 3,07-2,93 (m, 3H), 2,67-2,62 (m, 4H), 2,47-2,36 (m, 1H), 2,14-2,06 (m, 2H), 1,85-1,73 (m, 2H), 1,53-1,48 (m, 2H), 1,46 (d, J=6,8 Гц, 6H), 1,18-1,11 (m, 2H)
415
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,35 ppm (s, 1H), 9,93 ppm (s, 1H), 8,01 ppm (dd, J=7,58, 4,55 Гц, 2H), 7,44 ppm (s, 1H), 7,24 ppm (d, J=4,55 Гц, 2H), 4,37 ppm (t, J=12,13 Гц, 2H), 4,01 ppm (d, J=12,13 Гц, 2H), 3,94 ppm (t, J=8,34 Гц, 1H), 3,89-3,86 ppm (m, 2H), 3,79-3,76 ppm (m, 2H), 3,71-3,66 ppm (m, 3H), 3,49 ppm (d, J=11,12 Гц, 2H), 3,26 ppm (s, 3H), 3,11-3,05 ppm (m, 2H), 2,99-2,86 ppm (m, 4H), 2,66-2,56 ppm (m, 2H), 2,46-2,38 ppm (m, 2H), 2,15-2,03 ppm (m, 4H), 1,93 ppm (d, J=11,12 Гц, 2H), 1,75-1,6 ppm (m, 3H)
416
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 7,87 (dd, J=9,0, 4,6 Гц, 2 H), 7,27-7,45 (m, 1 H), 7,04-7,25 (m, 2 H), 3,95 (br. s., 1 H), 3,66-3,90 (m, 3 H), 3,55 (br. s., 1 H), 3,34 (s, 3 H), 2,95 (br. s., 2 H), 2,81 (br. s., 1 H), 2,43-2,65 (m, 4 H), 2,39 (br. s., 4 H), 2,20 (s, 1 H), 1,89-2,15 (m, 5 H), 1,74 (d, J=9,9 Гц, 1 H), 1,55 (d, J=19,4 Гц, 2 H)
419
(400 МГц, CDCl3) δ ppm, 13,55 ppm (s, 1H), 10,08 ppm (s, 1H), 7,33 ppm (s, 1H), 4,83-4,76 ppm (m, 1H), 4,47 ppm (t, J=11,87 Гц, 2H), 4,05 ppm (d, J=11,12 Гц, 2H), 3,92-3,9 ppm (m, 2H), 3,86-3,77 ppm (m, 6H), 3,67-3,63 ppm (m, 1H), 3,47 ppm (d, J=12,13 Гц, 2H), 3,32 ppm (s, 3H), 3,27-3,2 ppm (m, 1H), 3,09-3,02 ppm (m, 2H), 2,94 ppm (t, J=11,37 Гц, 2H), 2,58-2,35 ppm (m, 6H), 2,29-2,2 ppm (m, 2H), 2,14-2,03 ppm (m, 4H), 1,96 ppm (d, J=10,61 Гц, 4H), 1,81 ppm (d, J=13,64 Гц, 1H), 1,62-1,53 ppm (m, 2H), 1,43-1,33 ppm (m, 1H)
420
(400 МГц, CDCl3) δ ppm, 13,5 ppm (s, 1H), 10,06 ppm (s, 1H), 7,33 ppm (s, 1H), 4,83-4,76 ppm (m, 1H), 4,54-4,43 ppm (m, 2H), 4,11-4,01 ppm (m, 2H), 3,87-3,73 ppm (m, 4H), 3,71-3,63 ppm (m, 1H), 3,53-3,44 ppm (m, 2H), 3,11-3,03 ppm (m, 8H), 2,99-2,9 ppm (m, 2H), 2,59-2,34 ppm (m, 7H), 2,29-2,2 ppm (m, 2H), 2,14-2,02 ppm (m, 4H), 1,96 ppm (d, J=11,12 Гц, 5H), 1,81 ppm (d, J=12,63 Гц, 1H), 1,67-1,51 ppm (m, 2H), 1,42-1,34 ppm (m, 2H)
421
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,94 (br. s, 1 H), 7,96-8,00 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,26-7,31 (m, 2 H), 4,45-4,51 (t, 2 H), 4,06-4,10 (m., 2 H), 3,92-3,97 (m, 1 H), 3,83-3,87 (m., 2 H), 3,50-3,56 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 3,22-3,31 (m, 1 H), 3,00-3,11 (m, 4 H), 2,56-2,67 (m, 2 H), 2,45-2,52 (m, 4 H), 2,28-2,37 (m, 2 H), 2,06-2,21 (m, 2 H)
422
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,28 (br s, 1H-NH), 10,16 (br s, 1H-NH), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 5,10 (септет, 1H), 4,77-4,80 (m, 1H), 3,75-4,21 (m, 2H), 3,51-3,60 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,86 (br s, 5H), 1,94-2,18 (m, 9H), 1,78-1,82 (m, 1H), 1,56-1,59 (m, 2H), 1,31 (d, 6H)
423
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,29 (br s, 1H-NH), 10,07 (br s, 1H-NH), 7,88 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 5,07 (септет, 1H), 4,78-4,83 (m, 1H), 3,49-3,53 (m, 2H), 3,08 (s, 6H), 2,86 (br s, 5H), 1,93-2,15 (m, 9H), 1,77-1,81 (m, 1H), 1,54-1,63 (m, 2H), 1,34-1,38 (m, 1H), 1,30 (d, 6H)
424
(400 МГц, CDCl3) δ ppm, 13,26 ppm (s, 1H), 10,12 ppm (s, 1H), 7,31 ppm (s, 1H), 4,81-4,75 ppm (m, 1H), 4,35 ppm (t, J=12,13 Гц, 2H), 4,0 ppm (d, J=10,61 Гц, 2H), 3,89-3,76 ppm (m, 2H), 3,62 ppm (d, J=10,61 Гц, 3H), 3,48 ppm (d, J=11,12 Гц, 2H), 3,07 ppm (s, 8H), 2,92-2,81 ppm (m, 5H), 2,57-2,49 ppm (m, 2H), 2,37-2,31 ppm (m, 2H), 2,13-1,78 ppm (m, 16H), 1,71-1,49 ppm (m, 9H), 1,42-1,32 ppm (m, 1H)
426
(400 МГц, DMSO-d6, 90 °C) δ ppm 8,33-8,28 (m, 2H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 2H), 4,01 (p, J=8,1 Гц, 1H), 3,66-3,60 (m, 2H), 3,01-2,93 (m, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,74-2,69 (m, 4H), 2,56-2,41 (m, 5H), 2,11-1,98 (m, 4H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,64-1,57 (m, 4H), 1,50-1,43 (m, 2H)
427
(400 МГц, DMSO-d6, 90 °C) δ ppm 8,36-8,32 (m, 2H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 2H), 4,00 (p, J=8,2 Гц, 1H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,34-3,27 (m, 2H), 2,99-2,91 (m, 2H), 2,90-2,85 (m, 4H), 2,56-2,40 (m, 5H), 2,12-1,98 (m, 4H), 1,88-1,76 (m, 2H), 1,71-1,62 (m, 4H), 1,54-1,47 (m, 2H), 1,24 (t, J=7,4 Гц, 3H)
428
(400 МГц, DMSO-d6, 90 °C) δ ppm 8,32 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,56-7,49 (m, 2H), 7,34-7,27 (m, 2H), 4,00 (p, J=8,1 Гц, 1H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,04-2,91 (m, 3H), 2,88-2,83 (m, 4H), 2,56-2,40 (m, 5H), 2,12-1,96 (m, 4H), 1,87-1,75 (m, 2H), 1,70-1,61 (m, 4H), 1,54-1,46 (m, 2H), 1,12-1,06 (m, 2H), 0,97-0,89 (m, 2H)
431
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,87-8,06 (m, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,17-7,34 (m, 2 H), 4,37 (t, J=12,0 Гц, 2 H), 3,87-4,07 (m, 3 H), 3,69 (d, J=12,4 Гц, 2 H), 3,47-3,56 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 3,14 (s, 3 H), 3,05-3,13 (m, 2 H), 2,83-3,05 (m, 4 H), 2,55-2,70 (m, 2 H), 2,43 (q, J=8,3 Гц, 2 H), 2,02-2,18 (m, 4 H), 1,95 (d, J=11,3 Гц, 2 H)
432
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,43-8,30 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,37 (d, J=2,0 Гц, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,54 (d, J=12,5 Гц, 2H), 3,48 (dd, J=8,1, 6,5 Гц, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,79 (t, J=11,7 Гц, 2H), 2,81-2,68 (m, 2H), 2,59 (d, J=19,2 Гц, 1H), 2,55 (d, J=4,6 Гц, 4H), 2,43 (d, J=8,7 Гц, 3H), 2,06-1,89 (m, 4H), 1,75 (q, J=11,7, 11,1 Гц, 2H), 1,54 (d, J=7,3 Гц, 1H), 0,77 (t, J=7,3 Гц, 3H)
433
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,41-8,33 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,17 (d, J=1,2 Гц, 1H), 4,12-3,87 (m, 5H), 3,77 (t, J=4,5 Гц, 4H), 3,50 (d, J=12,3 Гц, 2H), 2,86-2,56 (m, 10H), 2,49-2,35 (m, 3H), 2,21 (dd, J=12,8, 3,8 Гц, 2H), 2,00 (ddd, J=20,2, 15,9, 9,7 Гц, 4H), 1,84-1,70 (m, 4H), 1,05 (t, 3H)
434
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,39-8,31 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,17 (t, J=1,2 Гц, 1H), 4,69 (dt, J=47,2, 4,0 Гц, 1H), 4,03 (p, J=8,3 Гц, 1H), 3,76 (q, J=5,3, 4,9 Гц, 8H), 3,54 (d, J=12,5 Гц, 2H), 2,84-2,73 (m, 2H), 2,66 (td, J=8,9, 2,6 Гц, 2H), 2,57 (t, J=4,6 Гц, 4H), 2,49-2,30 (m, 3H), 1,99 (dtd, J=13,1, 10,3, 9,8, 6,8 Гц, 4H), 1,82 (tdt, J=23,7, 11,4, 6,6 Гц, 6H)
435
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,39-8,31 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,39-7,28 (m, 2H), 7,12 (t, J=1,2 Гц, 1H), 4,01 (q, J=8,3 Гц, 1H), 3,75 (t, J=4,6 Гц, 4H), 3,53 (d, J=12,5 Гц, 2H), 2,78 (dd, J=12,8, 10,5 Гц, 2H), 2,66 (dq, J=11,7, 9,1 Гц, 2H), 2,55 (t, J=4,6 Гц, 4H), 2,42 (ddd, J=8,2, 5,8, 3,5 Гц, 2H), 2,37-2,26 (m, 1H), 2,07-1,91 (m, 6H), 1,82-1,68 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 0,95-0,87 (m, 2H)
436
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,37-8,29 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,13-7,07 (m, 1H), 4,02 (t, J=8,3 Гц, 1H), 3,78 (t, J=4,6 Гц, 4H), 3,52 (ddd, J=12,8, 8,8, 4,0 Гц, 3H), 2,78 (td, J=12,3, 2,3 Гц, 2H), 2,72-2,57 (m, 6H), 2,48-2,34 (m, 3H), 2,05-1,93 (m, 4H), 1,79 (qd, J=11,7, 3,6 Гц, 2H), 1,50-1,40 (m, 2H), 1,05-0,93 (m, 2H)
437
(501 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,16 (t, J=7,3 Гц, 2H), 1,19 1,27 (m, 3H), 1,64 1,79 (m, 2H), 1,89 2,02 (m, 1H), 2,02 2,15 (m, 3H), 2,34 2,46 (m, 2H), 2,68 (s, 1H), 2,77 (s, 4H), 2,87 3,00 (m, 2H), 3,08 (q, J=7,3 Гц, 1H), 3,44 (q, J=7,4 Гц, 2H), 3,61 (d, J=12,4 Гц, 3H), 3,67 (t, J=4,6 Гц, 4H), 3,89 4,04 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,30 7,38 (m, 1H), 7,51 7,60 (m, 2H), 8,28 8,38 (m, 2H)
438
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,36-8,29 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,34-7,25 (m, 2H), 7,13-7,06 (m, 1H), 4,20 (t, J=5,8 Гц, 2H), 3,90 (t, J=5,8 Гц, 2H), 3,79 (t, J=4,6 Гц, 4H), 3,51 (d, J=12,3 Гц, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,81-2,67 (m, 3H), 2,64 (dt, J=5,0, 2,7 Гц, 5H), 2,42 (tdd, J=11,6, 7,3, 3,8 Гц, 3H), 2,06-1,94 (m, 4H), 1,81 (tt, J=12,2, 6,2 Гц, 2H)
439
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,39-8,32 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,51-7,38 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,27 (d, J=12,7 Гц, 1H), 4,03 (t, J=8,3 Гц, 1H), 3,76 (t, J=4,6 Гц, 4H), 3,56 (d, J=12,8 Гц, 3H), 3,41-3,07 (m, 8H), 2,80 (t, J=11,7 Гц, 2H), 2,77-2,55 (m, 7H), 2,54-2,34 (m, 3H), 1,99 (dd, J=18,7, 10,7 Гц, 5H), 1,93-1,57 (m, 8H)
440
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,0 (br s, 1H), 9,91 (br s, 0,5H), 9,50 (br s, 0,5H), 8,00-7,98 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 4,60-4,49 (m, 2H), 4,07-3,97 (m, 2H), 3,96-3,88 (m, 1H), 3,79-3,72 (m, 1H), 3,69-3,40 (m, 4H), 3,20-3,13 (m, 1H), 3,07-2,96 (m, 9H), 2,66-2,39 (m, 5H), 2,22-2,02 (m, 3H), 2,00-1,72 (m, 3H), 1,53-1,48 (m,3H)
441
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,45 (br s, 1H-NH), 12,99 (br s, 1H-NH), 10,19 (br s, 1H-NH), 7,74-7,83 (d, 5H), 4,99-5,02 (m, 1H), 4,75-4,80 (m, 1H), 4,48 (br s, 2H), 4,01-4,20 (m, 5H), 3,62-3,81 (m, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 1,91-2,01 (m, 6H), 1,72-1,79 (m, 1H), 1,48-1,57 (m, 2H), 1,32-1,35 (m, 1H), 1,27 (d, 6H)
442
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,60 (br s, 1H-NH), 13,23 (br s, 1H-NH), 10,06 (br s, 1H-NH), 7,73-7,84 (d, 5H), 5,04 (септет, 1H), 4,77-4,82 (m, 1H), 4,45 (br s, 2H), 4,07 (br d, 4H), 3,61-3,64 (m, 4H), 3,14 (s, 6H), 2,97 (br s, 3H), 1,91-2,03 (m, 6H), 1,76-1,79 (m, 1H), 1,49-1,62 (m, 2H), 1,33-1,36 (m, 1H), 1,29 (d, 6H)
443
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 12,34 (br s, 1H-NH), 10,05 (s, 1H-NH), 7,86 (s, 1H), 7,73-7,77 (m, 4H), 5,03 (септет, 1H), 4,76-4,81 (m, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,46 (d, 2H), 3,07 (s, 6H), 2,63-2,66 (m, 2H), 2,29-2,33 (m, 2H), 1,76-2,01 (m, 10H), 1,56-1,59 (m, 2H), 1,33-1,35 (m, 2H), 1,28 (d, 6H)
444
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 12,92 (br s, 1H-NH), 10,06 (s, 1H-NH), 7,87 (s, 1H), 7,77 (s, 4H), 5,04 (септет, 1H), 4,77-4,83 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,08 (s, 6H), 2,80-2,91 (m, 2H), 2,26-2,30 (m, 2H), 1,94-2,10 (m, 10H), 1,78-1,86 (m, 2H), 1,54-1,64 (m, 2H), 1,31 (s, 6H)
445
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 12,9 (br s, 1H), 9,99 (br s, 0,5H), 9,79 (br s, 0,5H), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,28-7,22 (m, 2H), 4,59-4,49 (m, 2H), 4,06-3,97 (m, 2H), 3,96-3,88 (m, 1H), 3,79-3,72 (m, 1H), 3,70-3,40 (m, 6H), 3,23-2,96 (m, 4H), 2,66-2,37 (m, 5H), 2,21-1,71 (m, 10H), 1,53-1,48 (m,3H)
446
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 12,91 (br s, 1H), 9,84 (br s, 0,5H), 9,55 (br s, 0,5H), 8,02-7,95 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,30-7,21 (m, 2H), 4,59-4,49 (m, 2H), 4,07-3,97 (m, 2H), 3,96-3,88 (m, 1H), 3,79-3,72 (m, 1H), 3,69-3,55 (m, 3H), 3,53-3,48 (m, 3H), 3,21-2,95 (m, 4H), 2,64-2,40 (m, 5H), 2,22-2,03 (m, 3H), 1,98-1,78 (m, 3H), 1,52-1,48 (m,3H), 1,47-1,43 (m,3H)
447
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,00 (br s, 1H-NH), 9,94 (br s, 1H-NH), 7,96-8,02 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,20-7,26 (m, 2H), 4,47 (t, 2H), 3,98 (d, 2H), 3,91 (t, 1H), 3,86 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,67 (d, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,90-3,05 (m, 6H), 2,51-2,62 (m, 2H), 2,37-2,46 (m, 2H), 2,22-2,34 (m, 3H), 1,93-2,14 (m, 2H), 1,66-1,78 (m, 2H)
448
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 7,85-7,98 (m, 2 H), 7,38 (s, 1 H), 7,12-7,25 (m, 2 H), 4,29 (d, J=7,7 Гц, 2 H), 3,93-4,10 (m, 4 H), 3,86 (t, J=8,3 Гц, 1 H), 3,76 (d, J=12,1 Гц, 2 H), 3,60-3,71 (m, 2 H), 3,46 (br. s., 2 H), 3,26 (br. s., 1 H), 2,97 (t, J=11,9 Гц, 4 H), 2,45-2,59 (m, 2 H), 2,30-2,42 (m, 4 H), 2,01-2,24 (m, 5 H)
AC07
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 7,96 (d, J=7,7 Гц, 2 H), 7,44-7,56 (m, 2 H), 7,37 (s, 1 H), 7,27-7,32 (m, 1 H), 4,92 (s, 2 H), 3,91 (quin, J=8,4 Гц, 1 H), 3,62 (d, J=12,5 Гц, 2 H), 3,22-3,40 (m, 5 H), 2,78-2,98 (m, 2 H), 2,46-2,66 (m, 2 H), 2,24-2,44 (m, 2 H), 1,94-2,15 (m, 2 H), 1,73-1,93 (m, 3 H), 1,35-1,67 (m, 3 H)
450
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,93 (s, 1 H), 7,95-7,99 (m, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,24-7,28 (m, 2 H), 3,88-3,95 (m, 1 H), 3,81-3,85 (m, 2 H), 3,57-3,60 (m, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 2,25-3,31 (m, 1 H), 3,00-3,06 (m, 2 H), 2,78-2,86 (m, 2 H), 2,44-2,65 (m, 8 H), 2,07-2,21 (m, 4 H), 1,93-2,02 (m, 3 H), 1,39-1,49 (m, 1 H
451
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,86-8,07 (m, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,15-7,35 (m, 2 H), 4,42-4,57 (m, 1 H), 4,34 (dd, J=10,3, 5,0 Гц, 1 H), 4,12 (dd, J=10,3, 8,0 Гц, 1 H), 4,03 (t, J=7,5 Гц, 1 H), 3,78-3,94 (m, 4 H), 3,51-3,72 (m, 2 H), 3,31 (br. s., 1 H), 2,96-3,17 (m, 3 H), 2,75-2,93 (m, 2 H), 2,42-2,68 (m, 9 H), 2,31-2,40 (m, 1 H), 2,06-2,23 (m, 4 H), 1,96 (d, J=14,1 Гц, 3 H)
453
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,40-8,32 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,36 (dd, J=8,5, 7,3 Гц, 2H), 4,27 (d, J=12,9 Гц, 2H), 4,03 (t, J=8,3 Гц, 1H), 3,75 (t, J=4,5 Гц, 4H), 3,57 (d, J=12,4 Гц, 2H), 3,17 (t, J=12,1 Гц, 2H), 3,06 (s, 1H), 2,80 (d, J=12,3 Гц, 4H), 2,66 (td, J=8,9, 2,6 Гц, 2H), 2,55 (s, 4H), 2,42 (d, J=5,8 Гц, 2H), 2,31 (d, J=10,9 Гц, 1H), 2,08-1,86 (m, 4H), 1,77 (t, J=12,2 Гц, 4H), 1,64 (s, 3H), 1,25 (s, 2H)
454
(400 МГц, CD2Cl2) δ ppm 8,12-8,08 (m, 2H), 7,55 (dd, J=8,5, 7,4 Гц, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,35 (t, J=7,4 Гц, 1H), 4,00 (p, J=8,3 Гц, 1H), 3,74-3,66 (m, 2H), 3,63-3,56 (m, 6H), 2,96-2,87 (m, 2H), 2,72-2,53 (m, 7H), 2,48-2,39 (m, 4H), 2,39-2,33 (m, 4H), 2,17-1,97 (m, 6H), 1,92-1,80 (m, 2H), 1,71-1,63 (m, 4H), 1,53-1,46 (m, 2H)
455
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,42-8,30 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,41-7,32 (m, 2H), 7,17 (d, J=1,2 Гц, 1H), 4,03 (p, J=8,3 Гц, 1H), 3,74 (dt, J=15,6, 4,8 Гц, 8H), 3,54 (d, J=12,4 Гц, 2H), 2,79 (t, J=11,9 Гц, 2H), 2,66 (dq, J=11,4, 8,9 Гц, 2H), 2,57 (t, J=4,6 Гц, 5H), 2,42 (td, J=7,6, 6,6, 3,8 Гц, 2H), 2,37 (t, J=5,0 Гц, 6H), 2,09 (s, 3H), 2,05-1,92 (m, 4H), 1,77 (q, J=11,3 Гц, 2H)
456
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,44-8,24 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,39-7,27 (m, 2H), 7,15 (s, 4H), 4,02 (p, J=8,3 Гц, 1H), 3,75 (t, J=4,6 Гц, 4H), 3,53 (d, J=12,4 Гц, 2H), 3,06 (s, 6H), 2,78 (t, J=11,8 Гц, 2H), 2,66 (dq, J=11,4, 8,9 Гц, 2H), 2,53 (s, 4H), 2,42 (dt, J=10,7, 4,3 Гц, 3H), 2,30 (t, J=10,7 Гц, 1H), 2,06-1,89 (m, 4H), 1,73 (q, J=11,6, 11,2 Гц, 2H)
457
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,43-8,25 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,45 (t, J=7,8 Гц, 2H), 7,28-7,19 (m, 1H), 4,13-4,06 (m, 3H), 4,01-3,91 (m, 1H), 3,58 (d, J=12,7 Гц, 2H), 3,02-2,79 (m, 8H), 2,74-2,59 (m, 3H), 2,53 (d, J=8,2 Гц, 2H), 2,25-2,15 (m, 2H), 2,15-1,96 (m, 4H), 1,96-1,69 (m, 6H), 1,60 (t, J=12,4 Гц, 1H), 1,13 (td, J=7,1, 0,9 Гц, 2H)
458
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,39-8,33 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,49 (dd, J=8,6, 7,4 Гц, 2H), 7,26 (t, J=7,4 Гц, 1H), 4,11 (d, J=8,2 Гц, 1H), 3,60 (d, 2H), 3,38 (dd, J=9,5, 5,0 Гц, 2H), 3,26 (s, 5H), 3,09 (d, J=5,4 Гц, 2H), 2,86 (s, 7H), 2,76-2,64 (m, 5H), 2,5 (m, 2H), 2,58-2,46 (m, 4H), 2,08 (d, J=6,0 Гц, 5H), 1,93-1,74 (m, 9H), 1,73-1,62 (m, 4H), 1,58 (s, 2H)
459
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,40-8,34 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H), 7,26 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,82-4,64 (m, 1H), 3,81-3,64 (m, 4H), 3,60 (s, 1H), 3,02-2,84 (m, 2H), 2,75 (d, J=22,5 Гц, 4H), 2,71-2,63 (m, 2H), 2,63-2,56 (m, 1H), 2,51 (q, J=8,2 Гц, 2H), 2,12-1,96 (m, 4H), 1,96-1,82 (m, 4H), 1,79 (s, 1H), 1,65-1,43 (m, 2H)
460
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,41-8,32 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,49-7,41 (m, 2H), 7,26 (d, J=7,3 Гц, 1H), 4,14-4,04 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,61 (d, J=12,5 Гц, 2H), 2,91 (d, J=10,0 Гц, 5H), 2,73-2,61 (m, 2H), 2,58-2,47 (m, 3H), 2,42 (d, J=3,1 Гц, 2H), 2,16 (s, 4H), 2,11-2,01 (m, 3H), 1,86 (d, J=3,3 Гц, 3H), 1,82 (d, J=17,2 Гц, 4H), 1,66-1,53 (m, 2H)
461
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,40-8,33 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,47 (t, J=7,8 Гц, 2H), 7,28-7,18 (m, 1H), 4,10 (t, J=8,1 Гц, 1H), 3,61 (d, J=12,5 Гц, 2H), 2,92 (t, J=12,0 Гц, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,75-2,64 (m, 4H), 2,52 (t, J=8,7 Гц, 2H), 2,16-2,00 (m, 4H), 1,98-1,88 (m, 3H), 1,86-1,78 (m, 4H), 1,68 (s, 3H), 1,64-1,51 (m, 2H), 0,99-0,88 (m, 2H)
462
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,45 (s, 2H), 8,41-8,32 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,43 (t, J=7,7 Гц, 2H), 7,17 (t, J=1,3 Гц, 24H), 4,10 (p, J=7,9 Гц, 2H), 3,60 (d, J=12,6 Гц, 2H), 3,37 (tt, J=8,5, 4,8 Гц, 1H), 2,91 (t, J=12,0 Гц, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,75-2,64 (m, 4H), 2,52 (s, 2H), 2,14-2,00 (m, 4H), 1,94-1,78 (m, 6H), 1,61 (dd, J=18,2, 7,1 Гц, 2H), 1,56-1,47 (m, 2H), 1,09-1,00 (m, 2H)
463
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,39-8,31 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,43 (dd, J=8,7, 7,3 Гц, 2H), 7,22 (t, J=7,3 Гц, 1H), 4,11 (q, J=8,2 Гц, 2H), 3,77 (q, J=7,3 Гц, 2H), 3,60 (d, J=12,5 Гц, 2H), 2,94-2,86 (m, 2H), 2,83 (s, 4H), 2,75-2,65 (m, 4H), 2,52 (s, 2H), 2,09 (ddd, J=19,7, 14,0, 9,5 Гц, 4H), 1,89 (dd, J=9,2, 5,2 Гц, 1H), 1,86-1,78 (m, 5H), 1,59 (d, J=10,5 Гц, 2H), 1,42 (t, J=7,4 Гц, 3H)
464
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,38-8,30 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,41 (t, J=7,8 Гц, 2H), 7,19 (t, J=7,5 Гц, 1H), 4,08 (t, J=5,9 Гц, 2H), 3,95 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,56 (d, J=12,5 Гц, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,94-2,82 (m, 4H), 2,76-2,60 (m, 4H), 2,49 (dd, J=10,9, 5,8 Гц, 2H), 2,07 (ddd, J=18,7, 12,5, 8,8 Гц, 4H), 1,97-1,72 (m, 4H), 1,67-1,49 (m, 2H)
465
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,41-8,25 (m, 2H), 7,49 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,27 (t, J=7,4 Гц, 2H), 3,61 (d, J=12,5 Гц, 2H), 2,97-2,86 (m, 2H), 2,75-2,65 (m, 6H), 2,58-2,43 (m, 4H), 2,16-1,94 (m, 4H), 1,89-1,71 (m, 6H), 1,63 (s, 10H), 1,58-1,47 (m, 2H)
466
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,18 (br s, 1H-NH), 9,81 (br s, 1H-NH), 7,91-7,96 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H), 4,40 (t, 2H), 4,03 (d, 2H), 3,88-3,92 (m, 1H), 3,72-3,79 (m, 2H), 3,48-3,57 (m, 4H), 3,26-3,41 (m, 1H), 2,97-3,08 (m, 4H), 2,36-2,61 (m, 5H), 2,00-2,28 (m, 5H), 1,41 (t, 3H)
467
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,47 (br s, 1H-NH), 10,10 (s, 1H-NH), 7,88 (s, 1H), 7,81 (dd, 4H), 5,06 (пентет, 1H), 4,75-4,81 (m, 1H), 4,52-4,59 (m, 1H), 4,26-4,38 (m, 5H), 4,12 (dd, 1H), 4,02-4,08 (m, 1H), 3,96 (dd, 1H), 3,86-3,91 (m, 1H), 3,37 (d, 1H), 2,88-2,96 (m, 2H), 2,56-2,64 (m, 1H), 2,34-2,47 (m, 3H), 1,93-2,07 (m, 8H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,54-1,71 (m, 4H), 1,25-1,38 (m, 2H)
468
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 14,87 (br s, 1H-NH), 12,10 (br s, 1H-NH), 8,22 (br s, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,12 (br s, 2H), 5,00-5,02 (m, 1H), 4,30-4,45 (m, 2H), 3,75-4,14 (m, 10H), 3,49-3,71 (m, 1H), 3,11-3,29 (m, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,24-2,54 (m, 5H), 175-2,11 (m, 8H), 1,46-1,60 (m, 2H), 1,23-1,37 (m, 2H)
469
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 14,96 (br s, 1H-NH), 11,11 (br s, 1H-NH), 8,23 (br s, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,10 (br s, 2H), 5,01-5,19 (m, 1H), 4,74-4,78 (m, 1H), 3,70-4,16 (m, 5H), 3,49-3,64 (m, 1H), 3,10-3,29 (m, 1H), 3,04 (s, 6H), 2,77-2,88 (m, 2H), 2,37-2,64 (m, 4H), 1,91-2,12 (m, 5H), 1,24-1,79 (m, 6H)
471
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,30 (br s, 1H-NH), 9,98 (s, 1H), 7,96-8,01 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 721-7,26 (m, 2H), 4,63-4,66 (m, 1H), 4,43 (t, 2H), 4,03 (d, 2H), 3,87-3,94 (m, 1H), 3,78 (d, 2H), 3,60 (br s, 4H), 3,46-3,53 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,88-2,99 (m, 4H), 2,54-2,63 (m, 2H), 2,41-2,47 (m, 4H), 2,27-2,32 (m, 2H), 2,02-2,17 (m, 2H)
473
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,93 (br. s., 1 H), 8,71 (br. s., 1 H), 8,62 (br. s., 1 H), 7,66 (s, 1 H), 4,21 (d, J=8,6 Гц, 2 H), 3,96 (t, J=8,2 Гц, 1 H), 3,82 (br. s., 1 H), 3,62-3,76 (m, 4 H), 3,48 (s, 3 H), 3,42 (s, 3 H), 3,39 (d, J=6,1 Гц, 2 H), 3,09 (t, J=12,0 Гц, 2 H), 2,55-2,72 (m, 2 H), 2,49 (d, J=7,6 Гц, 2 H), 2,29 (d, J=12,0 Гц, 2 H), 2,10-2,21 (m, 3 H), 1,88-2,07 (m, 6 H)
474
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 7,83-8,03 (m, 2 H), 7,34 (s, 1 H), 7,08-7,24 (m, 2 H), 3,94-4,25 (m, 8 H), 3,85 (dt, J=16,8, 8,3 Гц, 2 H), 3,62-3,72 (m, 2 H), 3,57 (d, J=12,5 Гц, 2 H), 2,97-3,11 (m, 2 H), 2,86 (t, J=11,4 Гц, 2 H), 2,42-2,61 (m, 2 H), 2,24-2,38 (m, 2 H), 1,72-2,11 (m, 7 H), 1,42-1,64 (m, 3 H), 1,36 (s, 1 H)
476
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,60 (br s, 1H), 10,09 (br s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,41 (s, 4H), 4,93-4,85 (m, 1H), 4,40-4,32 (m, 2H), 4,06-4,00 (m, 2H), 3,57-3,51 (m, 2H), 3,48-3,39 (m, 3H), 3,32-3,25 (m, 2H), 3,08 (s, 6H), 3,00-2,89 (m, 2H), 2,30-2,08 (m, 4H), 2,04-1,95 (m, 4H), 1,90-1,75 (m, 5H), 1,68-1,60 (m, 2H), 1,45-1,35 (m, 1H)
481
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,32 (br s, 1H-NH), 10,06 (s, 1H-NH), 7,88 (s, 1H), 7,78-7,83 (m, 4H), 5,06 (пентет, 1H), 4,75-4,81 (m, 1H), 4,27-4,35 (m, 4H), 3,94-3,97 (m, 2H), 3,37-3,40 (m, 2H), 3,08 (s, 6H), 2,90-2,94 (m, 2H), 2,41-2,44 (m, 2H), 1,92-2,04 (m, 5H), 1,78-1,83 (m, 4H), 1,56-1,654 (m, 3H), 1,24-1,37 (m, 2H)
482
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,37 (s, 1H-NH), 9,92 (s, 1H-NH), 7,97-8,00 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,23-7,27 (m, 2H), 4,41-4,47 (m, 2H), 4,29 (пентет, 1H), 4,04-4,07 (m, 2H), 3,91 (t, 1H), 3,80-3,82 (m, 2H), 3,50-3,53 (m, 2H), 3,23-3,31 (m, 1H), 3,00-3,04 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,56-2,63 (m, 2H), 2,43-2,47 (m, 3H), 2,26-2,29 (m, 2H), 2,07-2,12 (m, 3H), 1,17 (d, 6H)
483
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,32 (s, 1H-NH), 9,90 (s, 1H-NH), 7,95-8,00 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,21-7,26 (m, 2H), 4,39-4,45 (m, 2H), 4,04-4,07 (m, 2H), 3,74-3,95 (m, 3H), 3,51-3,55 (m, 2H), 3,42 (q, 2H), 3,24-3,31 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 4H), 2,26-2,29 (m, 2H), 2,01-2,17 (m, 3H), 1,68-1,89 (m, 3H), 1,20 (t, 3H)
484
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,23 (s, 1H-NH), 9,93 (s, 1H-NH), 7,93-7,99 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H), 4,39-4,45 (m, 2H), 4,29-4,32 (m, 2H), 4,13-4,21 (m, 2H), 4,03-4,06 (m, 2H), 3,87-3,93 (m, 1H), 3,76-3,82 (m, 2H), 3,51-3,54 (m, 2H), 3,27-3,24 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,98-3,08 (m, 4H), 2,53-2,63 (m, 2H), 2,43-2,47 (m, 4H), 2,27-2,29 (m, 2H), 2,01-2,17 (m, 2H)
485
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,32 (br s, 1H-NH), 9,90 (s, 1H-NH), 7,95-8,00 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,17-7,26 (m, 2H), 4,40-4,46 (m, 2H), 4,04-4,07 (m, 2H), 3,89 (пентет, 1H), 3,74-3,79 (m, 2H), 3,50-3,59 (m, 6H), 3,23-3,31 (m, 1H), 2,96-3,06 (m, 4H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,41-2,49 (m, 4H), 2,24-2,32 (m, 2H), 2,02-2,17 (m, 2H), 1,06-1,957 (m, 4H)
487
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,52 (s, 1H-NH), 9,89 (s, 1H-NH), 7,96-7,99 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,23-7,29 (m, 2H), 4,39-4,45 (m, 2H), 3,98-4,07 (m, 2H), 3,75-3,93 (m, 9H), 3,46-3,04 (m, 5H), 3,23-3,34 (m, 1H), 3,04 (br s, 3H), 2,53-2,61 (m, 2H), 2,36-2,46 (m, 3H), 2,21-2,29 (m, 2H), 2,03-2,16 (m, 2H), 1,73-1,81 (m, 1H)
488
(400 МГц, CDCl3) δ ppm, 12,52 ppm (s, 1H), 9,89 ppm (s, 1H), 8,0 ppm (dd, J=9,1, 4,55 Гц, 2H), 7,44 ppm (s, 1H), 7,28-7,23 ppm (m, 2H), 3,94-3,76 ppm (m, 8H), 3,61-3,55 ppm (m, 2H), 3,32-3,23 ppm (m, 4H), 3,03 ppm (t, J=12,13 Гц, 2H), 2,86-2,77 ppm (m, 2H), 2,65-2,41 ppm (m, 9H), 2,21-2,05 ppm (m, 4H), 1,96 ppm (m, 4H), 1,51-1,4 ppm (m, 2H)
489
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,29-8,31 (m, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,51-7,53 (m, 2 H), 4,17-4,18 (m, 2 H), 4,05-4,09 (m, 2 H), 3,88-3,90 (m, 4 H), 3,60-3,63 (m, 4 H), 3,47-3,55 (m, 3 H), 3,07 (s, 6 H), 2,21-2,27 (m, 1 H), 1,79-1,82 (m, 2 H), 1,55-1,63 (m, 3 H), 1,45-1,47 (m, 6 H)
490
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,95-8,06 (m, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,21-7,32 (m, 2 H), 4,10 (d, J=11,4 Гц, 2 H), 3,98 (quin, J=8,4 Гц, 1 H), 3,75 (d, J=12,6 Гц, 2 H), 3,38-3,55 (m, 2 H), 3,10-3,23 (m, 2 H), 3,03-3,10 (m, 6 H), 2,91-3,03 (m, 3 H), 2,57-2,73 (m, 2 H), 2,49-2,55 (m, 3 H), 2,39-2,49 (m, 2 H), 1,96-2,19 (m, 6 H), 1,76-1,89 (m, 4 H)
492
(400 МГц, CDCl3) δ ppm, 13,63 ppm (s, 1H), 9,86 ppm (s, 1H), 7,99 ppm (dd, J=9,1, 4,8 Гц, 2H), 7,45 ppm (s, 1H), 7,28-7,24 ppm (m, 2H), 4,41-4,21 ppm (m, 2H), 4,0-3,7 ppm (m, 10H), 3,55 ppm (d, J=11,37 Гц, 2H), 3,35-3,25 ppm (m, 1H), 2,95 ppm (m, 10H), 2,61 ppm (m, 2H), 2,46 ppm (m, 4H), 2,27-2,06 ppm (m, 4H)
494
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,28 (br s, 1H-NH), 9,83 (br s, 1H-NH), 7,96-8,00 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,23-7,28 (m, 2H), 4,49 (t, 2H), 4,00 (dd, 2H), 3,93 (t, 1H), 3,71 (d, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,53 (d, 2H), 2,88-3,05 (m, 6H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,39-2,47
496
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,91 (s, 1 H), 7,94-7,97 (m, 3 H), 7,24-7,27 (m, 2 H), 4,43 (br. s, 2 H), 4,17-4,23 (q, 2 H), 3,46-3,54 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 2,90-2,98 (m, 2 H), 1,82-1,95 (m, 3 H), 1,58 (br. s, 1 H), 1,51-1,55 (d, 6 H), 1,29-1,33 (t, 3 H)
497
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,79 (s, 1 H), 7,83-7,95 (m, 3 H), 7,09-7,26 (m, 2 H), 4,35 (br. s., 2 H), 4,13 (q, J=7,2 Гц, 2 H), 3,29-3,50 (m, 2 H), 2,99 (s, 3 H), 2,81-3,07 (m, 2 H), 1,73-1,93 (m, 4 H), 1,53 (br. s., 2 H), 1,37-1,48 (m, 6 H), 1,15-1,28 (m, 4 H)
499
(соль HCl) (400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,84-10,10 (m, 1 H), 8,16 (d, J=7,3 Гц, 1 H), 7,73 (t, J=2,2 Гц, 1 H), 7,68 (dd, J=8,1, 1,2 Гц, 1 H), 7,36-7,51 (m, 2 H), 6,87-7,00 (m, 1 H), 3,88-4,01 (m, 5 H), 3,69-3,85 (m, 4 H), 3,19-3,27 (m, 3 H), 2,92-3,06 (m, 9 H), 2,53-2,68 (m, 3 H), 2,39-2,49 (m, 4 H), 2,02-2,22 (m, 3 H), 1,86 (dt, J=6,7, 3,2 Гц, 2 H)
500
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 13,35 (br. s., 1 H), 9,78 (s, 1 H), 8,20 (d, J=8,4 Гц, 2 H), 7,75 (d, J=8,4 Гц, 2 H), 7,41 (s, 1 H), 4,22-4,52 (m, 2 H), 4,00 (d, J=11,4 Гц, 2 H), 3,86 (quin, J=8,2 Гц, 1 H), 3,75 (d, J=12,5 Гц, 2 H), 3,46 (d, J=11,4 Гц, 2 H), 3,22 (br. s., 1 H), 2,83-3,03 (m, 9 H), 2,47-2,72 (m, 2 H), 2,32-2,47 (m, 4 H), 2,16-2,30 (m, 2 H), 1,88-2,14 (m, 3 H)
501
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 7,87-8,05 (m, 2 H), 7,46-7,65 (m, 3 H), 7,32-7,42 (m, 1 H), 3,87-4,04 (m, 1 H), 3,56-3,69 (m, 3 H), 3,49 (d, J=12,9 Гц, 2 H), 3,27-3,39 (m, 2 H), 3,24 (s, 3 H), 2,53-2,77 (m, 4 H), 2,31-2,50 (m, 2 H), 1,86-2,18 (m, 5 H), 1,27 (t, J=6,9 Гц, 3 H)
503
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 7,89-8,01 (m, 2 H), 7,48-7,58 (m, 3 H), 7,32-7,43 (m, 1 H), 4,07 (t, J=8,4 Гц, 1 H), 3,66-3,73 (m, 4 H), 3,60-3,64 (m, 1 H), 3,46-3,58 (m, 3 H), 3,37 (s, 3 H), 3,12-3,29 (m, 4 H), 2,95-3,11 (m, 1 H), 2,52-2,61 (m, 2 H), 2,38-2,52 (m, 2 H), 2,22 (d, J=12,0 Гц, 1 H), 1,93-2,15 (m, 3 H), 1,68-1,91 (m, 2 H)
504
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,97-8,06 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,19-7,32 (m, 2 H), 4,09 (t, J=7,6 Гц, 1 H), 3,98 (t, J=8,4 Гц, 1 H), 3,70-3,80 (m, 5 H), 3,29-3,50 (m, 4 H), 2,98-3,09 (m, 3 H), 2,47-2,74 (m, 8 H), 2,43 (dd, J=11,4, 4,7 Гц, 4 H), 2,03-2,15 (m, 3 H), 1,70-2,02 (m, 5 H)
505
(300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,04-8,24 (m, 2 H), 7,24 (t, J=8,8 Гц, 2 H), 7,06 (s, 1 H), 3,77 (dd, J=16,3, 8,1 Гц, 4 H), 3,54 (d, J=12,3 Гц, 2 H), 3,27-3,40 (m, 3 H), 3,03-3,22 (m, 4 H), 2,70-2,93 (m, 3 H), 2,21-2,41 (m, 8 H), 2,14 (d, J=10,9 Гц, 1 H), 1,86-2,00 (m, 1 H), 1,79 (d, J=9,4 Гц, 4 H), 1,61 (dt, J=8,7, 4,5 Гц, 1 H), 1,20 (s, 3 H)
507
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,94 (s, 1 H), 7,89-8,05 (m, 2 H), 7,49 (s, 1 H), 7,18-7,34 (m, 2 H), 4,48 (t, J=12,2 Гц, 2 H), 4,09 (d, J=11,1 Гц, 2 H), 3,94 (t, J=8,3 Гц, 1 H), 3,85 (d, J=11,8 Гц, 2 H), 3,46-3,59 (m, 2 H), 3,29 (br. s., 1 H), 2,95-3,15 (m, 5 H), 2,55-2,71 (m, 2 H), 2,40-2,54 (m, 4 H), 2,32 (d, J=10,7 Гц, 2 H), 2,03-2,20 (m, 2 H), 1,44-1,56 (m, 2 H), 1,11-1,21 (m, 2 H)
508
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,85 (s, 1 H), 7,89-8,08 (m, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,20-7,33 (m, 2 H), 4,48 (t, J=12,1 Гц, 2 H), 4,08 (d, J=11,8 Гц, 2 H), 3,94 (t, J=8,3 Гц, 1 H), 3,85 (d, J=12,5 Гц, 2 H), 3,53 (d, J=11,3 Гц, 2 H), 3,27 (br. s., 1 H), 2,89-3,16 (m, 4 H), 2,55-2,69 (m, 2 H), 2,42-2,52 (m, 4 H), 2,25-2,37 (m, 2 H), 2,03-2,22 (m, 2 H), 1,79-1,88 (m, 3 H), 1,60 (s, 4 H)
509
(соль HCl) (400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,52 (br. s., 1 H), 10,03 (br. s., 1 H), 7,69-7,86 (m, 2 H), 7,35-7,53 (m, 2 H), 7,21 (d, J=7,6 Гц, 1 H), 4,47 (t, J=12,1 Гц, 2 H), 4,08 (d, J=11,5 Гц, 2 H), 3,89-4,02 (m, 1 H), 3,84 (d, J=12,7 Гц, 2 H), 3,52 (d, J=11,0 Гц, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 3,21-3,33 (m, 1 H), 2,89-3,15 (m, 3 H), 2,54-2,75 (m, 2 H), 2,40-2,54 (m, 6 H), 2,21-2,37 (m, 2 H), 1,96-2,21 (m, 3 H)
510
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,27 (d, J=8,6 Гц, 2 H), 7,82 (d, J=8,8 Гц, 2 H), 7,49 (s, 1 H), 4,34 (d, J=9,0 Гц, 2 H), 4,02-4,14 (m, 2 H), 3,88-3,98 (m, 1 H), 3,76-3,86 (m, 2 H), 3,49-3,60 (m, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 2,95-3,12 (m, 3 H), 2,54-2,65 (m, 2 H), 2,40-2,51 (m, 4 H), 2,17-2,36 (m, 3 H), 2,03-2,17 (m, 4 H)
511
(соль HCl) (400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,45 (br.s, 1 H), 7,83-7,86 (m, 1 H), 7,78-7,81 (m, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,18-7,22 (t, 1 H), 4,43-4,49 (m, 2 H), 4,06-4,10 (m, 2 H), 3,90-3,96 (m, 1 H), 3,82-3,85 (m, 3 H), 3,53 (br. s, 2 H), 3,29 (br. s, 1 H), 9,99-3,12 (m, 11 H), 2,59-2,64 (m, 2 H), 2,42-2,48 (m, 4 H), 2,28-2,32 (m, 3 H), 2,06-2,19 (m, 3 H)
512
(соль HCl) (400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,56 (br. s., 1 H), 9,89 (s, 1 H), 7,98 (dd, J=8,3, 1,2 Гц, 1 H), 7,86 (dt, J=10,3, 2,2 Гц, 1 H), 7,51-7,59 (m, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 6,96-7,13 (m, 1 H), 4,46 (br. s., 2 H), 4,08 (br. s., 2 H), 3,94 (quin, J=8,3 Гц, 1 H), 3,74-3,86 (m, 2 H), 3,52 (br. s., 2 H), 3,16-3,34 (m, 1 H), 2,94-3,15 (m, 10 H), 2,56-2,76 (m, 2 H), 2,40-2,54 (m, 4 H), 2,29 (br. s., 2 H), 2,04-2,23 (m, 2 H)
513
(соль HCl) (400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,42 (br. s., 1 H), 9,87 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,33 (d, J=8,3 Гц, 1 H), 7,65-7,77 (m, 1 H), 7,52-7,64 (m, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 4,46 (t, J=11,5 Гц, 2 H), 4,08 (d, J=11,7 Гц, 2 H), 3,94 (t, J=8,3 Гц, 1 H), 3,83 (d, J=12,0 Гц, 2 H), 3,53 (d, J=9,5 Гц, 2 H), 3,30 (br.s, 1H), 3,06 (br. s., 8 H), 3,00- 3,03 (m, 2 H), 2,56-2,73 (m, 2 H), 2,38-2,54 (m, 4 H), 2,24-2,38 (m, 2 H), 2,00-2,24 (m, 2 H)
514
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 7,62-7,81 (m, 2 H), 7,37 (s, 1 H), 7,12 (t, J=9,0 Гц, 1 H), 3,76-4,02 (m, 4 H), 3,69 (d, J=12,8 Гц, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 2,83-3,00 (m, 3 H), 2,78 (br. s., 2 H), 2,45-2,64 (m, 3 H), 2,27-2,45 (m, 6 H), 2,20 (s, 3 H), 1,76-2,12 (m, 5 H)
515
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 13,44 (br. s., 1 H), 9,87 (br. s., 1 H), 7,86 (d, J=8,4 Гц, 1 H), 7,68-7,80 (m, 1 H), 7,33-7,53 (m, 2 H), 6,93-7,08 (m, 1 H), 4,21-4,53 (m, 2 H), 4,00 (d, J=12,8 Гц, 2 H), 3,63-3,90 (m, 3 H), 3,45 (d, J=11,7 Гц, 2 H), 3,36 (s, 3 H), 3,20 ( br.s, 1 H ), 2,81-3,10 (m, 4 H), 2,48-2,63 (m, 2 H), 2,40 (br. s., 4 H), 2,15-2,27 (m, 2 H), 1,96-2,13 (m, 2 H)
516
(соль HCl) (300 МГц, CDCl3) δ ppm 8,36 (s, 1 H), 8,24 (d, J=8,1 Гц, 1 H), 7,48-7,70 (m, 2 H), 7,41 (s, 1 H), 4,38 (br. s., 2 H), 4,02 (br. s., 2 H), 3,83-3,92 (m, 1 H), 3,76 (d, J=12,8 Гц, 1 H), 3,58-3,71 (m, 1 H), 3,43 (br. s., 2 H), 3,35 (s, 3 H), 3,13-3,24 (m, 1 H), 2,84-3,07 (m, 4 H), 2,50-2,66 (m, 2 H), 2,41 (br. s., 4 H), 2,16-2,30 (m, 2 H), 2,07 (dd, J=16,3, 8,6 Гц, 2 H)
522
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,21 (1H, s), 9,86 (1H, s), 7,99 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,19 (2H, m), 3,84 (1H, m), 3,76 (2H, d), 3,63 (3H, s), 3,56 (1H, d), 3,20 (5H, m), 2,95 (7H, m), 2,45 (6H, m), 2,08 (6H, m)
523
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,92 (br. s., 1 H), 7,92-8,07 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,10-7,32 (m, 1 H), 3,97 (t, J=8,4 Гц, 1 H), 3,64-3,72 (m, 2 H), 3,50-3,63 (m, 2 H), 3,36-3,44 (m, 2 H), 3,32 (q, J=7,3 Гц, 1 H), 3,03-3,09 (m, 6 H), 2,91-3,03 (m, 2 H), 2,49-2,68 (m, 2 H), 2,30-2,47 (m, 3 H), 1,99-2,17 (m, 2 H), 1,92 (d, J=10,6 Гц, 2 H), 1,53-1,69 (m, 3 H)
524
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,00-8,04 (m, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,24-7,29 (m, 2 H), 3,96-4,05 (m, 2 H), 3,68-3,78 (m, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 3,20 (br. s, 1 H), 3,06 (s, 6 H), 2,88-2,98 (5 H), 2,56-2,65 (m, 3 H), 2,39-2,46 (m, 2 H), 2,11-2,19 (m, 4 H), 1,98-2,07 (m, 4 H)
525
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,90-8,04 (m, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,16-7,32 (m, 2 H), 4,00 (quin, J=8,4 Гц, 2 H), 3,72 (d, J=12,5 Гц, 2 H), 2,90-3,04 (m, 2 H), 2,71-2,87 (m, 8 H), 2,57-2,67 (m, 4 H), 2,33-2,55 (m, 3 H), 2,03-2,15 (m, 4 H), 1,91-2,01 (m, 4 H), 1,84 (qd, J=12,1, 3,6 Гц, 2 H), 1,12-1,23 (m, 5 H)
526
(400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,25-8,41 (m, 2 H), 7,37-7,52 (m, 2 H), 7,26 (s, 1 H), 3,98 (t, J=8,2 Гц, 1 H), 3,57 (br. s., 1 H), 3,38 (q, J=7,0 Гц, 4 H), 3,23 (br. s., 2 H), 2,99 (t, J=12,1 Гц, 2 H), 2,92 (s, 6 H), 2,48-2,52 (m, 2 H), 2,28-2,46 (m, 6 H), 1,92-2,18 (m, 4 H), 1,09 (t, J=7,0 Гц, 2 H)
527
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,92 (br. s., 1 H), 7,87-8,11 (m, 2 H), 7,38-7,54 (m, 1 H), 7,16-7,32 (m, 2 H), 4,69 (t, J=3,6 Гц, 1 H), 4,04-4,13 (m, 1 H), 3,92-4,02 (m, 1 H), 3,85 (dt, J=11,6, 3,4 Гц, 1 H), 3,73 (d, J=12,5 Гц, 2 H), 3,04-3,12 (m, 6 H), 2,91-3,03 (m, 3 H), 2,75-2,88 (m, 2 H), 2,51-2,71 (m, 4 H), 2,33-2,48 (m, 2 H), 1,97-2,19 (m, 4 H), 1,75-1,93 (m, 2 H), 1,59 (br. s., 2 H)
530
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,35 (br. s., 1 H), 7,77-8,12 (m, 2 H), 7,50-7,65 (m, 1 H), 5,29-5,57 (m, 1 H), 4,47 (t, J=11,5 Гц, 2 H), 4,09 (d, J=11,7 Гц, 2 H), 3,75-3,99 (m, 3 H), 3,38-3,64 (m, 5 H), 3,30 (br. s., 1 H), 3,07 (br. s., 4 H), 2,07-2,71 (m, 7 H), 1,49-1,50 (m, 6 H), 1,45 (s, 3H ), 1,17-1,37 (m, 1 H)
531
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,70 (br. s., 1 H), 8,99 (br. s., 1 H), 8,47-8,78 (m, 2 H), 7,65 (s, 1 H), 4,20 (d, J=9,3 Гц, 2 H), 3,91-4,02 (m, 1 H), 3,60-3,86 (m, 5 H), 3,28-3,49 (m, 5 H), 2,92-3,17 (m, 8 H), 2,43-2,70 (m, 4 H), 2,30 (d, J=11,2 Гц, 2 H), 2,09-2,23 (m, 2 H), 1,84-2,05 (m, 5 H), 1,46-1,78 (m, 2 H)
532
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,31 (br. s., 1 H), 7,94-8,07 (m, 2 H), 7,21-7,32 (m, 3 H), 4,61 (s, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 4,21 (d, J=9,4 Гц, 1 H), 3,99 (t, J=8,4 Гц, 1 H), 3,79-3,88 (m, 1 H), 3,69-3,77 (m, 2 H), 3,61 (d, J=10,4 Гц, 1 H), 3,02-3,10 (m, 7 H), 2,83-3,02 (m, 3 H), 2,52-2,65 (m, 2 H), 2,40-2,52 (m, 2 H), 2,25-2,39 (m, 3 H), 2,12-2,24 (m, 2 H), 2,08 (d, J=9,9 Гц, 3 H)
534
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 12,63 (1H, s), 10,02 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,67 (2H, d), 7,05 (2H, d), 4,99 (1H, m), 4,73 (1H, m), 3,96 (2H, m), 3,74 (2H, d), 3,47 (3H, m), 3,19 (2H, m), 3,01 (6H, s), 1,88 (8H, m), 1,72 (1H, d), 1,52 (1H, m), 1,45 (6H, d), 1,27 (6H, d)
537
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,02 (br. s., 1 H), 7,91-8,11 (m, 2 H), 7,39-7,49 (m, 1 H), 7,17-7,31 (m, 2 H), 3,90-4,12 (m, 2 H), 3,61-3,89 (m, 9 H), 2,97 (t, J=11,7 Гц, 2 H), 2,56-2,74 (m, 6 H), 2,37-2,50 (m, 3 H), 2,23-2,35 (m, 1 H), 1,99-2,17 (m, 4 H), 1,81 (qd, J=11,9, 3,3 Гц, 2 H), 1,61 (br. s., 3 H)
538
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,93-8,08 (m, 2 H), 7,41-7,50 (m, 1 H), 7,19-7,32 (m, 2 H), 3,93-4,07 (m, 2 H), 3,76-3,85 (m, 4 H), 3,57-3,75 (m, 6 H), 3,30 (s, 3 H), 2,96 (t, J=11,6 Гц, 2 H), 2,54-2,74 (m, 6 H), 2,36-2,51 (m, 3 H), 1,96-2,19 (m, 6 H), 1,74-1,90 (m, 2 H)
539
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 8,25 (d, J=2,3 Гц, 1 H), 7,97-8,10 (m, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 7,46-7,64 (m, 3 H), 7,26-7,40 (m, 1 H), 6,74 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 3,90 (ddd, J=13,7, 7,1, 3,8 Гц, 2 H), 3,51-3,74 (m, 3 H), 2,83-2,95 (m, 1 H), 2,74 (s, 2 H), 2,21-2,51 (m, 2 H), 1,74-2,13 (m, 9 H), 1,49 (s, 4 H)
540
(300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,25-8,43 (m, 2 H), 7,32-7,51 (m, 2 H), 7,26 (s, 1 H), 3,90-4,09 (m, 3 H), 3,81 (d, J=12,6 Гц, 4 H), 3,72 (br. s., 2 H), 3,55 (br. s., 1 H), 3,45 (br. s., 1 H), 3,22 (s, 3 H), 3,10-3,26 (m, 4 H), 2,82-3,07 (m, 5 H), 2,34 (d, J=10,6 Гц, 2 H), 1,89-2,22 (m, 4 H), 1,59-1,81 (m, 3 H), 1,41 (s, 3 H), 1,22 (d, J=15,3 Гц, 4 H)
541
(300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,23-8,44 (m, 2 H), 7,34-7,51 (m, 2 H), 7,28 (s, 1 H), 3,99 (t, J=8,4 Гц, 2 H), 3,69 (s, 2 H), 3,73 (s, 1 H), 3,00 (t, J=12,3 Гц, 2 H), 2,93 (s, 7 H), 2,49 (br. s., 3 H), 2,27 (br. s., 3 H), 1,80-2,16 (m, 4 H), 1,41 (s, 6 H)
542
(400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,71 (s, 1H), 10,59 (br s, 1H),8,35 (d, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 5,22-5,12 (m, 1H), 4,57 (d, 2H), 3,65-3,50 (m, 6H), 3,44-3,36 (m, 2H), 3,17-3,07 (m, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,25-2,15 (m, 2H), 2,01-1,73 (m, 10H),1,62-1,52 (m, 2H), 1,32 (d, 6H)
544
(цвиттер-ион) (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,43 (s, 1H-NH), 7,91 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 5,06 (септет, 1H), 4,78-4,81 (m, 1H), 4,11 (q, 1H), 3,45 (s, 3H), 2,46 (s, 6H), 1,93-2,05 (m, 9H), 1,78-1,81 (m, 1H), 1,53-1,62 (m, 4H), 1,31 (d, 6H), 1,34-1,25 (m, 4H)
545
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 12,43 (s, 1H-NH), 10,11 (s, 1H-NH), 7,83 (s, 1H), 7,73 (br s, 2H), 7,49 (br s, 2H), 4,95-5,05 (m, 1H), 4,75-4,80 (m, 1H), 3,86-3,88 (m, 2H), 3,79-3,83 (m, 2H), 3,56-3,64 (m, 5H), 3,31-3,51 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,79 (br s, 6H), 2,27 (br s, 2H), 1,88-2,04 (m, 6H), 1,73-1,76 (m, 2H), 1,49-1,61 (m, 2H), 1,26 (d, 6H)
546
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 12,61 (s, 1H-NH), 10,06 (s, 1H-NH), 7,89 (s, 1H), 7,77 (br s, 2H), 7,51 (br s, 2H), 5,04 (br s, 1H), 4,77-4,02 (m, 1H), 3,48-3,83 (m, 7H), 3,06 (s, 6H), 2,82-2,98 (m, 5H), 2,20-2,44 (m, 2H), 1,91-2,01 (m, 6H), 1,75-1,79 (m, 2H), 1,52-1,58 (m, 2H), 1,21-1,36 (m, 1H), 1,29 (d, 6H)
548
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 12,50 (br s, 1H-NH), 9,93 (br s, 1H-NH), 7,94-7,99 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,22-7,28 (m, 2H), 3,86-3,95 (m, 1H), 3,82 (d, 2H), 3,66 (br s, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,35 (d, 2H), 3,13-3,28 (m, 3H), 3,03 (t, 2H), 2,57-2,67 (m, 4H), 2,41-2,55 (m, 4H), 2,05-2,21 (m, 6H).
549
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,08 (m, 2 H), 7,56-7,62 (m, 2H), 7,47 (s, 1 H), 7,36-7,42 (m, 1 H), 3,95-4,05 (m, 1 H), 3,73-3,77 (m, 2 H), 3,08 (s, 6 H), 2,93-3,01 (m, 2 H), 2,86 (br. s, 8 H), 2,60-2,72 (m, 3 H), 2,40-2,48 (m, 2 H), 2,06-2,18 (m, 4 H), 1,85-1,97 (m, 2 H), 1,74-1,81 (m, 1 H), 0,54-0,56 (m, 4 H)
551
(400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,71 (s, 1H), 10,97 (br s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 5,22-5,12 (m, 1H), 4,57-4,50 (m, 2H), 3,69-3,50 (m, 4H), 3,40-3,32 (m, 2H), 3,17-3,07 (m, 2H), 2,95 (s, 6H), 2,82 (m, 3H), 2,25-2,15 (m, 2H), 2,01-1,73 (m, 10H), 1,63-1,50 (m, 2H), 1,41-1,27 (m, 1H)
552
(400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,71 (s, 1H), 10,88 (br s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,90-7,86 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 5,22-5,13 (m, 1H), 4,55-4,48 (m, 2H), 3,79-3,76 (m, 2H), 3,64-3,56 (m, 3H), 3,49-3,32 (m, 6H), 3,21-3,11 (m, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,25-2,15 (m, 2H), 2,04-1,71 (m, 10H), 1,63-1,50 (m, 2H), 1,38-1,27 (m, 1H)
553
(400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12,9 (br s, 1H), 11,75 (br s, 1H), 11,44 (br s, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,11-5,03 (m, 1H), 3,98-3,47 (m, 14H), 2,98-2,88 (m, 8H), 2,52-2,50 (m, 1H), 2,47-2,20 (m, 5H), 2,10-1,84 (m, 8H), 1,77-1,70 (m, 1H), 1,60-1,47 (m, 2H), 1,39-1,21 (m, 6H)
554
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 7,87 (dd, J=8,5, 1,2 Гц, 2 H), 7,31-7,42 (m, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 7,13-7,20 (m, 1 H), 3,78 (t, J=8,4 Гц, 1 H), 3,52 (d, J=12,0 Гц, 2 H), 3,05-3,22 (m, 2 H), 2,83 (s, 3 H), 2,71-2,78 (m, 2 H), 2,64 (br. s., 5 H), 2,35-2,51 (m, 3 H), 2,03-2,30 (m, 6 H), 1,81-2,01 (m, 4 H), 1,61-1,76 (m, 2 H), 1,40-1,58 (m, 3 H), 0,75 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 0,33 (d, J=5,3 Гц, 4 H)
555
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 8,04-8,06 (m, 2 H), 7,53-7,59 (m, 2 H), 7,43 (s, 1 H), 7,33-7,38 (t, 1 H), 3,91-4,02 (m, 1 H), 3,69-3,79 (m., 6 H), 3,47-3,51 (m, 4 H), 2,90-2,99 (m., 2 H), 2,79 (br. s, 7 H), 2,58-2,66 (m, 4 H), 2,36-2,45 (m, 7 H), 2,03-2,15 (m, 4 H), 1,81-1,92 (m, 2 H), 1,69-1,75 (m, 1 H)
556
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 8,04 (dd, J=8,5, 1,2 Гц, 2 H), 7,51-7,63 (m, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,32-7,42 (m, 1 H), 3,97 (quin, J=8,3 Гц, 2 H), 3,74 (d, J=12,3 Гц, 3 H), 3,41 (s, 3 H), 2,87-3,05 (m, 9 H), 2,77 (t, J=11,4 Гц, 1 H), 2,55-2,69 (m, 2 H), 2,35-2,51 (m, 2 H), 2,02-2,21 (m, 4 H), 1,70-1,97 (m, 3 H), 054-0,56 (m, 4 H)
557
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 8,08 (dd, J=8,7, 1,3 Гц, 2 H), 7,57 (t, J=7,9 Гц, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 2,96 (s, 3 H), 2,82 (br. s., 7 H), 2,51-2,69 (m, 6 H), 2,11 (br. s., 4 H), 1,83 (d, J=1,5 Гц, 4 H), 1,59 (s, 3 H), 1,43 (s, 4 H), 0,97 (d, J=1,8 Гц, 2 H), 0,52 (d, J=5,0 Гц, 4 H)
558
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 7,94-8,04 (m, 2 H), 7,58 (t, J=7,9 Гц, 2 H), 7,49 (s, 1 H), 7,34-7,44 (m, 1 H), 4,01 (t, J=8,5 Гц, 1 H), 3,71 (d, J=12,0 Гц, 2 H), 2,94 (t, J=11,9 Гц, 6 H), 2,74 (s, 6 H), 2,59-2,70 (m, 3 H), 2,42 (dd, J=8,2, 4,7 Гц, 4 H), 1,98-2,17 (m, 4 H), 1,74-1,91 (m, 2 H), 1,65 (dq, J=6,8, 3,3 Гц, 1 H), 1,37-1,48 (m, 5 H)
559
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,2 (1H, s), 9,98 (1H, s), 7,77(3H, m), 7,60 (2H, d), 5,01 (1H, m), 4,73(1H, m), 4,42 (2H,t), 4,01 (2H, m), 3,69 (3H, d), 3,02 (6H, s), 2,56 (1H, s), 1,90(6H, m), 1,73(1H, d), 1,57(3H, m), 1,25 (7H, m), 0,94 (1H, m)
560
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,74 (br. s., 1 H), 9,90 (s, 1 H), 7,85-8,11 (m, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,11-7,34 (m, 2 H), 4,12 (br. s., 1 H), 3,88-4,02 (m, 2 H), 3,81 (d, J=12,5 Гц, 2 H), 3,50 (br. s., 1 H), 3,23 (br. s., 1 H), 3,06 (s, 8 H), 2,96 (t, J=12,1 Гц, 2 H), 2,68-2,80 (m, 1 H), 2,55-2,67 (m, 3 H), 2,42-2,54 (m, 3 H), 2,34 (br. s., 3 H), 2,15-2,25 (m, 1 H), 2,00-2,13 (m, 1 H), 1,64-1,69 (m, 2H)
561
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,89 (br. s., 1 H), 8,01 (br. s., 2 H), 7,47 (br. s., 1 H), 4,19 (br. s., 1 H), 3,90-4,06 (m, 2 H), 3,63-3,89 (m, 3 H), 3,28 (br. s., 3 H), 3,06 ( s, 3 H ), 2,85-3,05 (m, 2 H), 2,83 (br.s., 1 H), 2,31-2,73 (m, 9 H), 1,99-2,31 (m, 3 H), 1,28 ( br.s, 3 H)
562
(соль HCl) (400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,52 (br. s., 1 H), 9,89 (br. s., 1 H), 8,01 (br. s., 2 H), 7,47 (br. s., 1 H), 7,28 (br. s., 2 H), 4,06 (br. s., 1 H), 3,86 (br. s., 3 H), 3,55-3,74 (m, 1 H), 3,41 (br. s., 1 H), 3,06 (br. s., 8 H), 2,80-2,91 (m, 1 H), 2,38-2,77 (m, 6 H), 2,01-2,33 (m, 4 H), 1,82 (br. s., 1 H), 1,63 (br. s., 3 H), 1,28 (br. s., 2 H)
563
(соль HCl) (400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,23 (br. s., 1 H), 9,73-10,01 (m, 1 H), 8,02 (d, J=4,6 Гц, 2 H), 7,47 (br. s., 1 H), 7,28 ( s, 1H), 4,42 (br. s., 1 H), 4,02 (d, J=8,3 Гц, 1 H), 3,93 (d, J=7,8 Гц, 1 H), 3,85 (d, J=9,5 Гц, 2 H), 3,72 (br. s., 1 H), 3,59 (br. s., 1 H), 3,54 (br. s., 1 H), 3,46 (br. s., 1 H), 3,07 (s, 6 H), 2,98 (d, J=13,7 Гц, 2 H), 2,83 (s, 3 H), 2,57-2,70 (m, 2 H), 2,48 (br. s., 4 H), 2,27 (br. s., 2 H), 2,18 (br. s., 1 H), 2,11 (br. s., 2 H), 2,03 (s, 1 H)
564
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,83-8,10 (m, 2 H), 7,38-7,55 (m, 1 H), 7,22-7,35 (m, 2 H), 4,12 (br. s., 1 H), 3,91-4,03 (m, 2 H), 3,83 (d, J=12,2 Гц, 2 H), 3,50 (d, J=9,3 Гц, 1 H), 3,43 (s, 3 H), 3,24 (d, J=12,5 Гц, 1 H), 2,91-3,11 (m, 4 H), 2,69-2,82 (m, 1 H), 2,42-2,68 (m, 6 H), 2,27-2,40 (m, 3 H), 2,16-2,27 (m, 1 H), 2,01-2,15 (m, 1 H)
565
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,83 (br. s., 1 H), 9,96 (br. s., 1 H), 7,83-8,09 (m, 2 H), 7,42-7,54 (m, 1 H), 7,18-7,34 (m, 2 H), 3,89-4,10 (m, 2 H), 3,82 (d, J=10,0 Гц, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 3,22-3,39 (m, 2 H), 2,94-3,11 (m, 2 H), 2,83 (br. s., 1 H), 2,61 (dt, J=18,2, 9,2 Гц, 2 H), 2,30-2,54 (m, 6 H), 2,00-2,26 (m, 3 H), 1,54-1,76 (m, 3 H)
566
(300 МГц, CDCl3-d) δ ppm 7,87 (dd, J=9,0, 4,6 Гц, 2 H), 7,27-7,45 (m, 1 H), 7,04-7,25 (m, 2 H), 3,95 (br. s., 1 H), 3,66-3,90 (m, 3 H), 3,55 (br. s., 1 H), 3,34 (s, 3 H), 2,95 (br. s., 2 H), 2,81 (br. s., 1 H), 2,43-2,65 (m, 4 H), 2,39 (br. s., 4 H), 2,20 (s, 1 H), 1,89-2,15 (m, 5 H), 1,74 (d, J=9,9 Гц, 1 H), 1,55 (d, J=19,4 Гц, 2 H)
567
(соль HCl) (300 МГц, CDCl3) δ ppm 13,18 (br. s., 1 H), 9,87 (br. s., 1 H), 7,87-7,90 (dd, J=9,2, 4,8 Гц, 2 H), 7,22-7,39 (d, J=3,3 Гц, 1 H), 7,04-7,28 (m, 2 H), 3,60-4,01 (m, 4 H), 3,41-3,53 (m, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 2,76-3,14 (m, 4 H), 1,90-2,67 (m, 13 H), 1,64-1,84 (m, 2 H)
568
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,90-8,10 (m, 2 H), 7,42-7,52 (m, 1 H), 7,14-7,33 (m, 2 H), 3,91-4,09 (m, 1 H), 3,77-3,86 (m, 4 H), 3,72 (d, J=12,7 Гц, 2 H), 3,32-3,51 (m, 4 H), 2,96 (t, J=11,5 Гц, 2 H), 2,55-2,70 (m, 6 H), 2,33-2,50 (m, 3 H), 2,00-2,19 (m, 4 H), 1,81 (qd, J=11,9, 3,5 Гц, 2 H), 1,43-1,75 (m, 7 H)
569
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,92-8,05 (m, 2 H), 7,50 (s, 1 H), 7,18-7,33 (m, 2 H), 4,34-4,58 (m, 4 H), 4,01 (quin, J=8,2 Гц, 1 H), 3,78-3,86 (m, 4 H), 3,74 (d, J=12,7 Гц, 2 H), 2,99 (t, J=11,6 Гц, 2 H), 2,55-2,73 (m, 6 H), 2,35-2,50 (m, 3 H), 2,00-2,20 (m, 4 H), 1,82 (qd, J=11,9, 3,4 Гц, 3 H)
570
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,19 (br. s., 1 H), 9,89 (br. s., 1 H), 8,00 (br. s., 2 H), 7,46 (br. s., 1 H), 7,28 (br. s., 2 H), 4,35-4,76 (m, 3 H), 3,61-4,09 (m, 6 H), 3,38 (br. s., 3 H), 2,82-3,27 (m, 8 H), 2,39-2,71 (m, 4 H), 1,97-2,33 (m, 6 H)
571
(соль HCl) (400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,09 (br. s., 1 H), 9,89 (br. s., 1 H), 7,85-8,07 (m, 2 H), 7,45 (br. s., 1 H), 7,16-7,33 (m, 2 H), 4,62 (br. s., 1 H), 3,88-4,01 (m, 1 H), 3,84 (d, J=8,6 Гц, 2 H), 3,70 (br. s., 2 H), 3,52 (br. s., 2 H), 3,06 (s, 6 H), 2,82 (s, 6 H), 2,61 (d, J=8,1 Гц, 3 H), 2,47 (br. s., 3 H), 2,02-2,31 (m, 4 H), 1,71 (br. s., 1 H)
572
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 12,89 (br. s, 1 H), 9,89 (s, 1 H), 8,01 (br. s, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,29 (m, 2 H), 4,15 (br. s, 1 H), 3,78-3,93 (m, 3 H), 3,37-3,62 (m, 7 H), 3,05 (br. s, 8 H), 2,79 (br. s, 1 H), 2,47-2,64 (m, 8 H), 2,05-2,18 (m, 6 H)
573
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 12,58 (br. s., 1 H), 9,81 (s, 1 H), 7,91 (dd, J=8,8, 4,8 Гц, 2 H), 7,37 (s, 1 H), 7,02-7,28 (m, 2 H), 4,39 (br. s., 2 H), 3,70-3,96 (m, 4 H), 3,45 (br. s., 1 H), 3,23 (br. s., 1 H), 2,98 (s, 6 H), 2,74 (s, 3 H), 2,17-2,62 (m, 6 H), 1,90-2,15 (m, 2 H), 1,73 (br. s., 5 H), 1,55 (br. s., 2 H), 1,25-1,40 (m, 2 H), 1,18 (br. s., 1 H)
575
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,80 (br. s., 1 H), 8,36-8,38 (d, 1 H), 8,16-8,19 (m, 1 H), 7,82-7,85 (m, 1 H), 7,56-7,58 (m, 1 H), 7,29-7,33 (m, 1 H), 4,33-4,55 (br. s., 2 H), 4,01-4,17 (br. s, 2 H), 3,92-3,98 (m, 1 H), 3,80-3,84 (m, 2 H), 3,46-3,60 (br. s, 1H), 3,29 (br. s, 1 H), 3,11 (s., 6 H), 3,01-3,11 (m, 1 H), 2,22-2,68 (m, 8 H), 1,60-1,76 (br. s., 3 H), 1,47 (s, 1 H), 1,29 (br. s, 3H)
576
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,76-10,08 (m, 1 H), 7,92-8,09 (m, 2 H), 7,51 (s, 1 H), 7,16-7,32 (m, 2 H), 4,27 (t, J=7,7 Гц, 3 H), 3,94-4,12 (m, 1 H), 3,78-3,87 (m, 4 H), 3,74 (d, J=12,7 Гц, 2 H), 2,98 (t, J=11,4 Гц, 2 H), 2,56-2,72 (m, 6 H), 2,37-2,50 (m, 3 H), 2,29 (quin, J=7,7 Гц, 2 H), 1,99-2,18 (m, 4 H), 1,82 (qd, J=12,0, 3,4 Гц, 3 H)
579
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,00-8,04 (m, 2 H), 7,44 (s, 1 H), 7,26-7,29 (m, 2 H), 4,15-4,22 (m, 1 H), 3,97-4,04 (m, 3 H), 3,78-3,83 (m, 4 H), 3,71-3,74 (m, 2 H), 3,46-3,52 (m, 2 H), 2,94-2,99 (m, 2 H), 3,00 (s, 3 H), 2,59-2,67 (m, 6 H), 2,38-2,45 (m, 3 H), 2,06-2,14 (m, 4 H), 1,73-1,87 (m, 7 H)
580
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 7,87-8,12 (m, 2 H), 7,51 (s, 1 H), 7,15-7,39 (m, 2 H), 4,63 (t, J=12,0 Гц, 3 H), 4,02 (t, J=8,3 Гц, 1 H), 3,65-3,90 (m, 6 H), 3,01 (t, J=11,6 Гц, 2 H), 2,56-2,79 (m, 7 H), 2,46 (dd, J=8,0, 4,1 Гц, 3 H), 2,00-2,28 (m, 4 H), 1,70-1,96 (m, 2 H)
583
(400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,48 (s, 1H), 8,37-8,32 (m, 2H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 4,01-3,93 (m, 1H), 3,74-3,67 (m, 3H), 3.-60-3,32 (m, 9H), 3,2-2,96 (m, 2H), 2,92 (s, 6H), 2,49-2,39 (m, 4H), 2,37-2,25 (m, 2H), 2,16-1,94 (m, 4H), 1,01-0,61 (m, 4H)
584
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 12,07 (br s, 1H), 9,82 (br s, 1H), 7,97-7,91 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,21-7,15 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,57-3,48 (m, 2H), 3,41-3,32 (m, 1H), 3,26-3,18 (m, 3H), 3,02-2,88 (m, 8H), 2,59-2,46 (m, 2H), 2,42-2,27 (m, 5H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,89-1,70 (m, 6H), 1,58-1,53 (m, 2H), 0,85-0,78 (m, 2H)
585
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,94-7,98 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,22-7,28 (m, 2 H), 4,38-4,57 (m, 3 H), 3,87-3,98 (m, 1 H), 3,75-3,80 (m, 2 H), 3,57-3,70 (br. s, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 3,05-3,17 (br. s, 1 H), 2,91-2,99 (m, 2 H), 2,52-2,62 (m, 2 H), 2,40-2,49 (m, 2 H), 2,01-2,26 (m, 7 H)
586
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 7,71-7,97 (m, 2 H), 7,37 (s, 1 H), 7,00-7,22 (m, 2 H), 3,69-3,97 (m, 3 H), 3,43-3,67 (m, 3 H), 3,34 (s, 4 H), 2,96 (t, J=11,6 Гц, 2 H), 2,29-2,85 (m, 8 H), 1,81-2,26 (m, 6 H), 1,18 (br. s., 2 H)
587
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 12,90 (br. s., 1 H), 9,95 (br. s., 1 H), 7,98 (dd, J=8,8, 4,6 Гц, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,18-7,38 (m, 2 H), 4,16 (br. s., 1 H), 3,88-3,98 (m, 1 H), 3,84 (d, J=12,2 Гц, 2 H), 3,63 (d, J=7,8 Гц, 1 H), 3,52 (br. s., 1 H), 3,48 (s, 3 H), 3,43 (s, 3 H), 3,38 (br. s., 1 H), 3,04 (t, J=11,7 Гц, 2 H), 2,78 (br. s., 1 H), 2,50-2,67 (m, 5 H), 2,47 (br. s., 2 H), 2,41 (br. s., 2 H), 2,09-2,26 (m, 4 H), 1,97-2,09 (m, 2 H)
588
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,98 (br. s., 2 H), 7,45 (br. s., 1 H), 7,28 (br. s., 2 H), 4,48 (t, J=11,6 Гц, 1 H), 3,72-4,07 (m, 4 H), 3,54 (d, J=11,2 Гц, 1 H), 3,22-3,46 (m, 5 H), 2,85-3,19 (m, 4 H), 1,99-2,76 (m, 6 H), 1,82 (br. s., 3 H), 1,66 (br. s., 3 H), 1,10-1,51 (m, 5 H)
589
(400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,52 (br s, 1H), 10,12 (br s, 1H), 8,38-8,32 (m, 2H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 4,01-3,91 (m, 1H), 3,67-3,56 (m, 5H), 3,21-3,16 (m, 2H), 3,01-2,86 (m, 10H), 2,51-2,37 (m, 3H), 2,12-1,86 (m, 9H), 1,59-1,47 (m, 2H)
590
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,88 (s, 1 H), 7,88-8,08 (m, 2 H), 7,39-7,54 (m, 1 H), 7,12-7,34 (m, 1 H), 4,12-4,46 (m, 4 H), 3,74-3,99 (m, 5 H), 3,47-3,65 (m, 2 H), 3,24-3,40 (m, 1 H), 2,81-3,14 (m, 10 H), 2,63 (t, J=8,7 Гц, 2 H), 2,47 (br. s., 4 H), 2,00-2,33 (m, 5 H), 1,77 (m, 2 H)
591
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 12,81-13,07 (m, 1 H), 9,89 (s, 1 H), 8,01 (dd, J=8,9, 4,8 Гц, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,17-7,33 (m, 2 H), 4,04 (br. s., 2 H), 3,87-3,98 (m, 1 H), 3,75-3,86 (m, 2 H), 3,51-3,64 (m, 1 H), 3,44 (s, 4 H), 3,25-3,33 (m, 1 H), 3,07 (s, 8 H), 2,90 (d, J=2,9 Гц, 3 H), 2,63 (br. s., 3 H), 2,35-2,50 (m, 3 H), 1,98-2,21 (m, 3 H)
592
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,82-8,02 (m, 2 H), 7,49-7,66 (m, 1 H), 7,10-7,38 (m, 2 H), 4,02 (t, J=8,4 Гц, 1 H), 3,77-3,88 (m, 7 H), 3,70 (d, J=12,4 Гц, 2 H), 2,85-3,00 (m, 2 H), 2,53-2,79 (m, 6 H), 2,32-2,47 (m, 4 H), 1,92-2,22 (m, 5 H), 1,68-1,88 (m, 2 H)
593
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,06 (s, 1 H), 7,99-8,04 (m, 2 H), 7,24-7,32 (m, 2 H), 3,99 (t, J=8,3 Гц, 1 H), 3,44 (s, 3 H), 3,21 (d, J=9,6 Гц, 3 H), 2,60-2,73 (m, 3 H), 2,51 (td, J=8,4, 3,8 Гц, 4 H), 2,16-2,29 (m, 4 H), 1,89-2,14 (m, 7 H), 1,70-1,88 (m, 3 H)
594
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,02-8,06 (m, 3 H), 7,26-7,30 (m, 2 H), 3,95-4,03 (m, 1 H), 3,15-3,24 (m, 3 H), 3,06 (s, 6 H), 2,59-2,70 (m, 3 H), 2,44-2,53 (m, 4 H), 2,16-2,26 (m, 3 H), 1,88-2,11 (m, 8 H), 1,70-1,83 (m, 4 H)
598
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,92-8,12 (m, 3 H), 7,13-7,38 (m, 2 H), 3,97 (t, J=8,3 Гц, 1 H), 3,45 (d, J=11,8 Гц, 2 H), 3,21-3,35 (m, 2 H), 3,07 (s, 5 H), 2,58-2,75 (m, 4 H), 2,43-2,53 (m, 2 H), 2,18-2,39 (m, 3 H), 1,94-2,13 (m, 3 H), 1,30 (d, J=6,7 Гц, 6 H)
599
(400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,37-8,48 (m, 2 H), 7,92 (s, 1 H), 7,29-7,47 (m, 2 H), 4,12 (t, J=8,3 Гц, 1 H), 4,00 (dd, J=11,1, 3,6 Гц, 2 H), 3,55 (d, J=11,1 Гц, 2 H), 3,15 (dd, J=10,0, 5,2 Гц, 3 H), 2,97 (s, 4 H), 2,46-2,56 (m, 5 H), 1,89-2,24 (m, 8 H), 1,69 (dd, J=11,9, 3,8 Гц, 3 H)
600
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,92-8,05 (m, 2 H), 7,19-7,36 (m, 3 H), 3,89-4,08 (m, 2 H), 3,36-3,48 (m, 4 H), 3,09-3,31 (m, 3 H), 2,58-2,73 (m, 4 H), 2,45-2,55 (m, 2 H), 2,38 (d, J=7,2 Гц, 2 H), 2,14-2,28 (m, 3 H), 1,98-2,13 (m, 3 H), 1,82-1,92 (m, 3 H), 1,74 (d, J=13,1 Гц, 2 H), 1,34 (qd, J=12,3, 4,4 Гц, 2 H)
601
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,90-8,15 (m, 2 H), 7,22-7,39 (m, 3 H), 3,85-4,13 (m, 3 H), 3,35-3,55 (m, 2 H), 3,18-3,33 (m, 3 H), 3,01-3,09 (m, 6 H), 2,54-2,76 (m, 3 H), 2,41-2,52 (m, 3 H), 2,34 (t, J=11,2 Гц, 2 H), 2,01-2,25 (m, 4 H), 1,83-1,99 (m, 3 H), 1,75 (d, J=13,0 Гц, 2 H), 1,23-1,52 (m, 2 H)
602
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,85-8,11 (m, 2 H), 7,09-7,42 (m, 3 H), 3,85-4,11 (m, 1 H), 3,32-3,57 (m, 8 H), 2,98-3,28 (m, 3 H), 2,29-2,73 (m, 10 H), 1,62-2,25 (m, 12 H)
603
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,03 (s, 1 H), 8,00-8,02 (m, 1 H), 7,26-7,31 (m, 3 H), 3,95-4,03 (m, 1 H), 3,45 (s, 3 H), 3,20-3,28 (m, 1 H), 3,16-3,19 (m, 2 H), 2,66-2,77 (m, 3 H), 2,64 (s, 2 H), 2,35-2,54 (m, 3 H), 1,90-2,31 (m, 9 H)
604
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,76-9,97 (m, 1 H), 7,95-8,09 (m, 3 H), 7,18-7,35 (m, 2 H), 3,98 (quin, J=8,4 Гц, 1 H), 3,13-3,30 (m, 3 H), 3,07 (s, 6 H), 2,60-2,80 (m, 4 H), 2,36-2,57 (m, 6 H), 2,14-2,33 (m, 3 H), 1,85-2,12 (m, 3 H)
605
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 11,81 (br s, 1H-NH), 9,91 (br s, 1H-NH), 7,94-7,99 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,20-7,26 (m, 2H), 4,28 (br s, 1H), 3,74-3,94 (m, 3H), 3,25-3,45 (m, 5H), 3,02 (s, 6H), 2,97-3,09 (m, 3H), 2,39-2,62 (m, 8H), 1,99-2,21 (m, 6H)
606
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,05 (dd, J=8,8, 4,9 Гц, 1 H), 7,95 (d, J=7,3 Гц, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 6,79 (t, J=8,7 Гц, 1 H), 6,47 (d, J=7,6 Гц, 1 H), 3,73-3,93 (m, 1 H), 3,67-3,72 (m, 2 H), 3,64 (s, 2 H), 3,47-3,58 (m, 3 H), 3,35 (d, J=12,0 Гц, 1 H), 2,73-2,92 (m, 3 H), 2,59 (t, J=11,5 Гц, 1 H), 2,26-2,46 (m, 4 H), 2,00-2,19 (m, 2 H), 1,67-1,93 (m, 3 H), 1,51 (d, J=8,8 Гц, 4 H)
606
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,05 (dd, J=8,8, 4,9 Гц, 1 H), 7,95 (d, J=7,3 Гц, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 6,79 (t, J=8,7 Гц, 1 H), 6,47 (d, J=7,6 Гц, 1 H), 3,73-3,93 (m, 1 H), 3,67-3,72 (m, 2 H), 3,64 (s, 2 H), 3,47-3,58 (m, 4 H), 3,35 (d, J=12,0 Гц, 1 H), 2,73-2,92 (m, 3 H), 2,59 (t, J=11,5 Гц, 1 H), 2,26-2,46 (m, 4 H), 2,00-2,19 (m, 2 H), 1,67-1,93 (m, 3 H), 1,51 (d, J=8,8 Гц, 4 H)
607
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,99 (br s, 1H), 13,77 (br s, 1H), 9,86 (br s, 1H), 8,04-7,97 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 4,39-4,15 (m, 4H), 3,95-3,75 (m, 7H), 3,56-3,46 (m, 3H), 3,45-3,18 (m, 6H), 3,07-2,91 (m, 7H), 2,64-2,34 (m, 6H), 2,32-2,00 (m, 4H)
608
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 7,96-8,12 (m, 3 H), 7,47 (s, 1 H), 7,19-7,34 (m, 1 H), 3,86-4,09 (m, 3 H), 3,66-3,81 (m, 5 H), 3,57 (td, J=9,9, 7,0 Гц, 1 H), 3,36-3,49 (m, 6 H), 2,91-3,19 (m, 3 H), 2,67-2,76 (m, 3 H), 2,55-2,65 (m, 4 H), 2,37-2,52 (m, 2 H), 1,85-2,30 (m, 7 H), 1,48-1,73 (m, 2 H)
610
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,95-8,08 (m, 2 H), 7,44 (s, 1 H), 7,22-7,24 (m, 2 H), 3,99 (t, J=8,4 Гц, 1 H), 3,69 (d, J=12,5 Гц, 2 H), 3,58-3,63 (m, 4 H), 3,56 (t, J=5,2 Гц, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 3,39 (d, J=6,3 Гц, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 2,92-3,01 (m, 2 H), 2,75 (dt, J=10,4, 5,1 Гц, 6 H), 2,56-2,65 (m, 2 H), 2,39-2,49 (m, 2 H), 2,02-2,16 (m, 2 H), 1,85-2,00 (m, 3 H), 1,51-1,64 (m, 2 H)
614
(400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,39-8,34 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 4,56-4,52 (m, 2H), 4,46-4,43 (m, 2H), 4,01-3,93 (m, 1H), 3,51-3,43 (m, 1H), 3,26-3,19 (m, 4H), 2,86 (s, 6H), 2,50-2,36 (m, 4H), 2,33-2,26 (m, 4H), 2,11-1,94 (m, 2H), 1,72-1,65 (m, 4H), 1,62-1,56 (m, 4H)
615
(400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,39-8,35 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 4,56-4,53 (m, 2H), 4,45-4,42 (m, 2H), 4,02-3,93 (m, 1H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,45-3,39 (m, 2H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,86 (s, 6H), 2,82-2,54 (m, 5H), 2,49-2,27 (m, 7H), 2,13-1,93 (m, 4H), 1,79-1,67 (m, 2H)
616
(400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,65 (1H, s), 10,30 (1H, s), 8,35 (2H, m), 7,42 (3H, m), 4,29 (2H, d), 4,06 (1H, m), 3,57 (2H, m), 3,24 (1H, m), 2,93 (6H, s), 2,76 (1H, m), 2,45 (4H, m), 2,23 (1H, m), 2,14 (1H, m), 2,03 (2H, d), 1,93 (1H, m), 1,74 (2H, m), 1,25 (1H, m), 1,11 (
617
(400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,66 (1H, s), 10,69 (1H, s), 8,34 (2H, m), 7,41 (3H, m), 4,29 (2H, d), 4,05 (1H, m), 3,56 (1H, m), 3,41 (2H, d), 2,93 (6H, s), 2,81 (2H, m), 2,44 (6H, m), 2,17 (4H, m), 2,03 (2H, d), 1,94 (1H, m), 1,75 (4H, m)
618
(400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,61 (1H, s), 10,34 (1H, s), 8,34 (2H, m), 7,40 (3H, m), 4,27(2H, d) 4,05 (1H, m), 3,46 (2H, d), 3,10 (3H, m), 2,93 (6H, s), 2,43 (4H, m), 2,23 (1H, m), 2,12 (3H, m), 2,03(2H, d), 1,87 (5H, m), 1,61 (1H, d), 1,44 (2H, m), 1,28 (2H, m), 1,10 (1H, m)
619
(400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,64 (1H, s), 10,26 (1H, s), 8,35 (2H, m), 7,42 (3H, m), 4,29(2H, d), 4,05 (1H, m), 3,98 (2H, m), 3,57 (2H, m), 3,35 (2H, m), 3,04 (2H, m), 2,93(6H, s), 2,44 (4H, m), 2,24 (1H, s), 2,05 (5H, m), 1,94 (2H, m), 1,75 (4H, m)
620
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,87-8,13 (m, 3 H), 7,08-7,39 (m, 2 H), 3,78-4,08 (m, 1 H), 3,33-3,55 (m, 7 H), 3,12-3,26 (m, 2 H), 3,08 (s, 6 H), 2,54-2,83 (m, 4 H), 1,78-2,54 (m, 15 H)
623
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 13,57 (br. s., 1 H), 9,85 (s, 1 H), 7,79-7,86 (m, 2 H), 7,49 (s, 1 H), 7,24-7,29 (m, 1 H), 4,38-4,48 (m, 2 H), 4,06-4,12 (m, 2 H), 3,81-3,95 (m, 3 H), 3,49-3,57 (m, 2 H), 3,07 (s, 10 H), 2,83 (s, 2 H), 2,56-2,65 (m, 2 H), 2,42-2,53 (m, 3 H), 2,28-2,38 (m, 2 H), 2,07-2,20 (m, 2 H)
625
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,48 (s, 1 H), 7,96-8,04 (m, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,21-7,31 (m, 2 H), 3,91 (quin, J=8,3 Гц, 1 H), 3,70-3,83 (m, 2 H), 3,61 (dd, J=12,7, 4,0 Гц, 1 H), 3,39-3,52 (m, 2 H), 3,25-3,37 (m, 2 H), 3,01-3,13 (m, 7 H), 2,87 (br. s., 1 H), 2,52-2,69 (m, 2 H), 2,43 (dd, J=11,4, 7,0 Гц, 2 H), 1,99-2,27 (m, 6 H), 1,42 (t, J=6,8 Гц, 6 H)
626
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,74-10,01 (m, 1 H), 7,90-8,08 (m, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,20-7,31 (m, 2 H), 3,86-4,00 (m, 1 H), 3,78 (d, J=13,5 Гц, 1 H), 3,64 (dd, J=12,5, 5,8 Гц, 1 H), 3,51-3,58 (m, 2 H), 3,45 (dd, J=12,8, 4,6 Гц, 2 H), 3,11-3,28 (m, 2 H), 3,00-3,10 (m, 6 H), 2,88 (br. s., 1 H), 2,55-2,73 (m, 5 H), 2,37-2,49 (m, 2 H), 1,94-2,32 (m, 9 H), 1,75-1,92 (m, 1 H)
627
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,93 (br. s., 1 H), 7,95-8,06 (m, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,21-7,31 (m, 2 H), 4,78-4,92 (m, 3 H), 4,74 (t, J=6,8 Гц, 1 H), 4,07 (br. s., 1 H), 3,95 (quin, J=8,4 Гц, 1 H), 3,41-3,60 (m, 2 H), 3,26-3,40 (m, 3 H), 3,06 (s, 6 H), 2,93 (br. s., 1 H), 2,69-2,86 (m, 1 H), 2,65-2,69 (m, 2 H), 2,54-2,65 (m, 3 H), 2,34-2,49 (m, 2 H), 1,97-2,16 (m, 4 H)
628
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,90-8,09 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,12-7,32 (m, 2 H), 4,04-4,25 (m, 2 H), 3,93 (quin, J=8,2 Гц, 1 H), 3,67-3,81 (m, 2 H), 3,59 (dd, J=12,8, 4,6 Гц, 1 H), 3,34-3,52 (m, 4 H), 3,28 (br. s., 1 H), 3,01-3,19 (m, 8 H), 2,82 (br. s., 1 H), 2,53-2,73 (m, 4 H), 2,44 (dtt, J=11,7, 7,8, 7,8, 4,0, 4,0 Гц, 2 H), 1,90-2,19 (m, 8 H)
629
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,90-8,08 (m, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,13-7,36 (m, 2 H), 5,65 (d, J=4,6 Гц, 1 H), 3,87-4,00 (m, 1 H), 3,82 (d, J=12,2 Гц, 2 H), 3,65 (br. s., 1 H), 3,39 (s, 3 H), 3,15-3,45 (m, 4 H), 3,04 (t, J=12,0 Гц, 2 H), 2,73-2,87 (m, 3 H), 2,35-2,70 (m, 9 H), 1,94-2,22 (m, 6 H)
630
(400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,28-8,43 (m, 2 H), 7,40 (d, J=8,9 Гц, 2 H), 7,35 (br. s., 2 H), 7,26 (s, 1 H), 3,98 (quin, J=8,2 Гц, 1 H), 3,66 (d, J=12,1 Гц, 2 H), 3,35 (br. s., 2 H), 3,26 (s, 3 H), 3,01-3,18 (m, 3 H), 2,96 (t, J=11,9 Гц, 2 H), 2,82 (br. s., 2 H), 2,36-2,47 (m, 3 H), 2,05-2,22 (m, 3 H), 1,93-2,04 (m, 3 H), 1,77-1,92 (m, 2 H), 1,67 (br. s., 2 H)
631
соль HCl (300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,10 (br. s., 1 H), 9,95 (br. s., 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,45-7,68 (m, 3 H), 4,87-5,06 (m, 1 H), 4,53-4,82 (m, 1 H), 3,50-3,97 (m, 8 H), 3,33-3,45 (m, 3 H), 3,15 (br. s., 2 H), 1,92 (d, J=13,2 Гц, 5 H), 1,73 (d, J=10,3 Гц, 1 H), 1,51 (d, J=11,0 Гц, 2 H), 1,02-1,33 (m, 10 H)
632
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 7,75-7,97 (m, 2 H), 7,02-7,24 (m, 3 H), 4,14 (t, J=7,8 Гц, 4 H), 3,63-3,89 (m, 3 H), 3,55 (br. s., 1 H), 3,18-3,28 (m, 6 H), 3,10 (br. s., 2 H), 2,91 (t, J=12,3 Гц, 2 H), 2,27-2,59 (m, 8 H), 2,17 (quin, J=7,7 Гц, 3 H), 1,82-2,07 (m, 5 H)
633
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 7,88 (s, 1 H), 7,74 (d, J=8,1 Гц, 2 H), 7,62 (d, J=7,7 Гц, 2 H), 5,05 (dt, J=12,2, 6,2 Гц, 1 H), 4,70-4,87 (m, 1 H), 4,19-4,35 (m, 2 H), 4,09 (br. s., 2 H), 3,82 (br. s., 2 H), 3,64 (br. s., 1 H), 3,41-3,52 (m, 3 H), 2,40 (br. s., 6 H), 1,87-2,11 (m, 6 H), 1,79 (d, J=13,6 Гц, 1 H), 1,58 (d, J=12,5 Гц, 3 H), 1,27-1,37 (m, 6 H)
634
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,84-7,93 (m, 1 H), 7,67 (d, J=8,1 Гц, 2 H), 7,40 (d, J=8,1 Гц, 2 H), 5,01 (dt, J=12,2, 6,1 Гц, 1 H), 4,72-4,87 (m, 1 H), 3,59 (s, 2 H), 3,38-3,46 (m, 3 H), 2,50-2,94 (m, 8 H), 1,85-2,15 (m, 9 H), 1,77 (d, J=12,2 Гц, 1 H), 1,48-1,63 (m, 2 H), 1,30 (d, J=6,1 Гц, 6 H), 1,14 (d, J=6,1 Гц, 6 H)
635
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 10,10 (br. s., 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,60-7,77 (m, 4 H), 4,98 (dt, J=12,4, 6,1 Гц, 1 H), 4,73 (d, J=5,5 Гц, 1 H), 4,12 (d, J=4,0 Гц, 2 H), 3,54 (br. s., 1 H), 3,40 (s, 3 H), 3,11-3,32 (m, 5 H), 2,83-3,04 (m, 2 H), 2,43 (t, J=13,2 Гц, 2 H), 1,81-2,06 (m, 8 H), 1,73 (d, J=12,8 Гц, 2 H), 1,38-1,60 (m, 2 H), 1,15-1,29 (m, 6 H)
636
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 7,90 (s, 1 H), 7,69 (d, J=8,1 Гц, 2 H), 7,44 (d, J=8,1 Гц, 2 H), 5,04 (dt, J=12,2, 6,2 Гц, 1 H), 4,72-4,86 (m, 1 H), 3,72-3,82 (m, 2 H), 3,51-3,71 (m, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 3,10-3,23 (m, 2 H), 2,72-2,90 (m, 6 H), 2,48 (br. s., 2 H), 1,88-2,10 (m, 6 H), 1,69-1,86 (m, 1 H), 1,42-1,66 (m, 3 H), 1,31 (d, J=5,9 Гц, 6 H)
637
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,91 (s, 1 H), 7,77 (d, J=8,1 Гц, 2 H), 7,62 (d, J=8,3 Гц, 2 H), 5,07 (dt, J=12,2, 6,1 Гц, 1 H), 4,74-4,86 (m, 1 H), 3,52-3,96 (m, 3 H), 3,47 (s, 3 H), 3,23 (s, 2 H), 3,05-3,18 (m, 3 H), 2,71-2,86 (m, 1 H), 2,71-2,86 (m, 1 H), 2,61 (s, 3 H), 1,89-2,09 (m, 6 H), 1,80 (d, J=12,7 Гц, 1 H), 1,51-1,69 (m, 3 H), 1,32 (d, J=6,1 Гц, 6 H)
638
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,91-8,01 (m, 2 H), 7,39 (s, 1 H), 7,17-7,26 (m, 2 H), 3,85-3,97 (m, 1 H), 3,67 (t, J=6,0 Гц, 2 H), 3,42 (br. s., 2 H), 3,10 (br. s., 3 H), 2,85-2,97 (m, 3 H), 2,74 (br. s., 3 H), 2,71 (s, 3 H), 2,48-2,63 (m, 3 H), 2,38 (dtd, J=12,0, 8,1, 8,1, 3,7 Гц, 2 H), 1,94-2,13 (m, 4 H), 1,74 (d, J=8,1 Гц, 2 H), 1,41 (d, J=5,9 Гц, 6 H)
639
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 7,91 (s, 1 H), 7,76-7,85 (m, 2 H), 7,66 (d, J=8,4 Гц, 2 H), 5,07 (quin, J=6,1 Гц, 1 H), 4,67-4,90 (m, 1 H), 3,48 (s, 3 H), 3,28 (br. s., 2 H), 2,85 (br. s., 2 H), 2,62 (br. s., 5 H), 2,25 (d, J=13,6 Гц, 2 H), 1,87-2,11 (m, 6 H), 1,81 (d, J=12,8 Гц, 1 H), 1,39-1,69 (m, 3 H), 1,33 (d, J=6,2 Гц, 6 H)
640
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,92 (s, 1 H), 7,69-7,81 (m, 4 H), 5,07 (dt, J=12,2, 6,1 Гц, 1 H), 4,80 (br. s., 1 H), 4,36 (br. s., 3 H), 4,23 (br. s., 1 H), 3,47 (s, 3 H), 3,35 (br. s., 1 H), 2,36 (br. s., 6 H), 1,90-2,10 (m, 6 H), 1,81 (d, J=11,7 Гц, 1 H), 1,59 (d, J=12,5 Гц, 2 H), 1,24-1,41 (m, 7 H)
641
(300 МГц, CDCl3) δ ppm 7,92 (s, 1 H), 7,72 (d, J=8,1 Гц, 2 H), 7,47 (d, J=8,1 Гц, 2 H), 5,06 (dt, J=12,2, 6,2 Гц, 1 H), 4,92 (br. s., 2 H), 4,79 (br. s., 1 H), 3,47 (s, 3 H), 2,71 (br. s., 6 H), 1,89-2,09 (m, 6 H), 1,44-1,86 (m, 8 H), 1,28-1,42 (m, 9 H)
643
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,92 (s, 1 H), 7,70 (d, J=8,1 Гц, 2 H), 7,43 (d, J=7,1 Гц, 2 H), 4,99-5,10 (m, 1 H), 4,79 (br. s., 1 H), 3,64 (br. s., 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,12 (d, J=11,0 Гц, 3 H), 2,75 (s, 6 H), 2,19 (d, J=10,0 Гц, 4 H), 1,93-2,08 (m, 8 H), 1,76-1,92 (m, 2 H), 1,51-1,66 (m, 2 H), 1,33 (d, J=6,1 Гц, 6 H)
645
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,17 (d, J=6,6 Гц, 2 H), 8,02 (dd, J=7,8, 4,9 Гц, 2 H), 6,65 (d, J=6,8 Гц, 2 H), 4,33 (br. s., 2 H), 4,19 (br. s., 3 H), 3,96 (t, J=7,8 Гц, 1 H), 3,78 (d, J=12,2 Гц, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 3,27 (s, 3 H), 3,08 (d, J=9,3 Гц, 2 H), 3,00 (t, J=11,9 Гц, 2 H), 2,90 (br. s., 2 H), 2,54-2,69 (m, 2 H), 2,45 (d, J=8,3 Гц, 2 H), 2,30 (br. s., 4 H), 1,82-2,19 (m, 7 H)
647
(400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,42-8,52 (m, 2 H), 7,33-7,43 (m, 2 H), 7,29 (s, 1 H), 3,96 (quin, J=8,3 Гц, 1 H), 3,55-3,69 (m, 6 H), 3,40 (br. s., 3 H), 3,26 (s, 3 H), 3,20 (br. s., 3 H), 3,09-3,16 (m, 4 H), 2,98 (br. s., 2 H), 2,88 (t, J=11,9 Гц, 2 H), 2,34-2,45 (m, 2 H), 1,92-2,21 (m, 6 H), 1,77-1,91 (m, 2 H), 1,70 (br. s., 2 H)
648
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,05 (s, 1 H), 8,01 (d, J=7,9 Гц, 2 H), 7,57 (t, J=7,7 Гц, 2 H), 7,33-7,44 (m, 1 H), 4,02 (quin, J=8,3 Гц, 1 H), 3,81 (t, J=4,6 Гц, 4 H), 3,29-3,32 (m, 4 H), 2,60-2,77 (m, 2 H), 2,43-2,58 (m, 6 H), 2,33 (br. s., 1 H), 2,14-2,25 (m, 3 H), 1,99-2,13 (m, 3 H), 1,52-1,67 (m, 4 H)
649
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,09 (d, J=7,7 Гц, 2 H), 8,02 (s, 1 H), 7,55 (t, J=7,5 Гц, 2 H), 7,35 (t, J=7,1 Гц, 1 H), 4,01 (quin, J=8,3 Гц, 1 H), 3,80 (t, J=4,6 Гц, 4 H), 3,25-3,37 (m, 1 H), 3,03 (s, 6 H), 2,59-2,74 (m, 2 H), 2,42-2,58 (m, 6 H), 2,33 (br. s., 1 H), 2,14-2,25 (m, 3 H), 1,97-2,13 (m, 3 H), 1,53-1,68 (m, 4 H)
650
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,86-8,08 (m, 2 H), 7,14-7,36 (m, 3 H), 4,75-4,87 (m, 0,5 H), 4,68 (t, J=4,9 Гц, 0,5 H), 4,00 (quin, J=8,4 Гц, 2 H), 3,72 (d, J=12,5 Гц, 2 H), 2,88-3,02 (m, 2 H), 2,78-2,86 (m, 2 H), 2,76 (s, 3 H), 2,57-2,67 (m, 4 H), 2,48-2,55 (m, 1 H), 2,33-2,47 (m, 2 H), 1,69-2,19 (m, 10 H)
651
(300 МГц, TFA) δ ppm 7,53 (s, 1 H), 7,45-7,52 (m, 2 H), 7,24 (t, J=8,4 Гц, 2 H), 4,44 (d, J=13,3 Гц, 2 H), 4,23 (t, J=7,8 Гц, 4 H), 4,11 (d, J=12,9 Гц, 2 H), 3,90-4,05 (m, 3 H), 3,58-3,88 (m, 8 H), 2,36-2,55 (m, 6 H), 2,28 (quin, J=7,8 Гц, 2 H), 2,05-2,21 (m, 3 H), 1,91-2,04 (m, 1 H), 1,39 (d, J=6,6 Гц, 6 H)
652
(400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,15-8,07 (m, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,05-3,93 (m, 1H), 3,67-3,60 (m, 6H), 3,05-2,97 (m, заглубленный), 2,90 (s, 6H), 2,63 (s, из примеси Me2NSO2NH2), 2,61-2,55 (m, 4H), 2,47-2,42 (m, заглубленный), 2,12-1,92 (m, 4H), 1,75-1,62 (m, 2H)
656
(400 МГц, 120 °C, DMSO-d6) δ ppm 8,11 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,52 (t, J=7,8 Гц, 2H), 7,31 (t, J=7,5 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,02 (p, J=8,3 Гц, 1H), 3,65-3,58 (m, 6H), 3,36 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 2,56 (t, J=4,7 Гц, 4H), 2,53-2,38 (m, 4H), 2,12-1,93 (m, 5H), 1,77-1,65 (m, 2H)
657
(400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,11-8,05 (m, 2H), 7,48 (dd, J=8,5, 7,4 Гц, 2H), 7,33-7,27 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,04-3,93 (m, 1H), 3,69-3,60 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,37 (d, J=6,3 Гц, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,90 (td, J=12,4, 2,4 Гц, 2H), 2,63 (dq, J=11,7, 9,2 Гц, 2H), 2,48-2,36 (m, 2H), 2,14-2,02 (m, 2H), 1,94 (dd, J=13,5, 3,1 Гц, 2H), 1,91-1,80 (m, 1H), 1,63-1,50 (m, 2H)
658
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,43-8,31 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,31 (t, J=7,5 Гц, 1H), 3,88-3,72 (m, 6H), 3,54 (s, 5H), 3,01-2,78 (m, 2H), 2,77-2,67 (m, 2H), 2,61-2,49 (m, 7H), 2,38 (d, J=14,7 Гц, 1H), 2,44-2,30 (m, 1H), 2,16-2,04 (m, 2H), 1,97 (d, J=13,1 Гц, 2H), 1,86-1,74 (m, 2H), 1,28 (t, J=7,4 Гц, 3H)
659
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,33 (dd, J=7,6, 1,3 Гц, 2H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,32-7,23 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 3,97 (q, J=8,3 Гц, 1H), 3,90 (q, J=7,4 Гц, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,42 (d, J=12,4 Гц, 2H), 3,27 (d, J=66,7 Гц, 3H), 2,94 (d, J=6,6 Гц, 2H), 2,79-2,63 (m, 4H), 2,53-2,43 (m, 1H), 2,20-1,94 (m, 5H), 1,85 (d, J=3,5 Гц, 2H), 1,70-1,49 (m, 2H), 1,20 (t, J=7,4 Гц, 3H)
660
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,74-8,67 (m, 2H), 7,53 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,29-7,19 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,33-4,25 (m, 2H), 3,96 (s, 1H), 3,64-3,52 (m, 2H), 3,41 (d, J=12,4 Гц, 2H), 3,20 (s, 1H), 2,95 (d, J=6,6 Гц, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,65 (td, J=10,0, 9,3, 2,2 Гц, 4H), 2,46-2,33 (m, 2H), 2,01 (dd, J=12,1, 8,4 Гц, 4H), 1,88-1,70 (m, 6H), 1,55 (qd, J=12,2, 3,7 Гц, 2H)
661
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,79 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,61-7,54 (m, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,16 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,96 (t, J=8,3 Гц, 1H), 3,51 (t, J=7,1 Гц, 2H), 3,39 (d, J=12,3 Гц, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,89 (d, J=6,7 Гц, 2H), 2,71-2,59 (m, 4H), 2,45-2,28 (m, 4H), 2,08-1,94 (m, 4H), 1,86-1,78 (m, 4H), 1,61-1,47 (m, 2H)
662
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,40-8,32 (m, 2H), 7,49-7,41 (m, 2H), 7,32-7,21 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,02-3,90 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,42 (d, J=12,4 Гц, 2H), 3,19 (s, 1H), 2,94 (d, J=6,8 Гц, 2H), 2,74-2,60 (m, 4H), 2,41 (qt, J=8,3, 4,1 Гц, 2H), 2,10-1,97 (m, 4H), 1,88-1,77 (m, 4H), 1,63-1,49 (m, 2H)
663
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,68 (t, 2H), 7,52 (d, J=6,4 Гц, 2H), 7,22 (tt, J=7,5, 1,2 Гц, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,02-3,89 (m, 1H), 3,50-3,42 (m, 2H), 3,38 (d, J=12,4 Гц, 2H), 3,17 (s, 1H), 2,92 (d, J=6,6 Гц, 2H), 2,62 (qd, J=9,1, 4,3 Гц, 4H), 2,39 (qt, J=8,1, 3,8 Гц, 2H), 2,13-1,94 (m, 6H), 1,87-1,77 (m, 4H), 1,68 (td, J=7,1, 6,3, 4,3 Гц, 2H), 1,61-1,47 (m, 2H)
664
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,66 (m, 2H), 7,52-7,46 (m, 2H), 7,25 (t, J=7,4 Гц, 1H), 4,11 (t, J=8,1 Гц, 1H), 3,79-3,72 (m, 5H), 3,62-3,53 (m, 4H), 2,87 (s, 4H), 2,8 (m, 2H), 2,71 (dq, J=11,4, 8,9 Гц, 2H), 2,61-2,45 (m, 7H), 2,41-2,30 (m, 1H), 2,14-2,03 (m, 2H), 1,96 (d, J=12,7 Гц, 2H), 1,89-1,75 (m, 4H)
665
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,43-8,31 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 4,25-4,15 (m, 2H), 3,80-3,70 (m, 4H), 3,57 (d, J=12,6 Гц, 2H), 3,48-3,36 (m, 2H), 2,85 (td, J=12,1, 2,5 Гц, 2H), 2,71 (dq, J=11,6, 8,7 Гц, 2H), 2,63-2,44 (m, 6H), 2,35 (p, J=7,2 Гц, 2H), 2,15-2,02 (m, 2H), 1,95 (d, J=12,6 Гц, 2H), 1,88-1,65 (m, 2H)
666
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,43-8,31 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 4,31-4,22 (m, 2H), 3,75-3,69 (m, 4H), 3,56 (d, J=12,7 Гц, 2H), 3,43-3,32 (m, 2H), 2,90-2,77 (m, 2H), 2,72 (dd, J=20,0, 8,8 Гц, 2H), 2,60-2,52 (m, 4H), 2,50 (dt, J=8,1, 4,2 Гц, 2H), 2,41-2,27 (m, 1H), 2,22-2,03 (m, 4H), 1,97-1,89 (m, 2H), 1,84-1,70 (m, 4H)
667
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,75-8,67 (m, 2H), 7,59-7,52 (m, 2H), 7,31-7,22 (m, 2H), 4,16 (t, J=6,8 Гц, 2H), 4,09-4,00 (m, 1H), 3,56-3,46 (m, 2H), 3,41-3,37 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,28 (d, J=5,8 Гц, 2H), 2,79 (td, J=12,2, 2,3 Гц, 2H), 2,69-2,61 (m, 2H), 2,46 (ddd, J=9,5, 4,3, 2,6 Гц, 2H), 2,37-2,28 (m, 2H), 2,14-1,97 (m, 2H), 1,89-1,66 (m, 3H), 1,57 (td, J=12,2, 4,0 Гц, 2H)
668
(400 МГц, пиридин-d5) δ ppm 8,64-8,59 (m, 2H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,11 (d, J=0,7 Гц, 1H), 4,31-4,23 (m, 2H), 4,08 (p, J=8,2 Гц, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,32 (s, J=0,6 Гц, 3H), 3,30 (d, J=5,8 Гц, 2H), 2,80 (td, J=12,1, 2,4 Гц, 2H), 2,69 (pd, J=8,8, 2,5 Гц, 2H), 2,47 (dddd, J=12,1, 10,2, 7,6, 4,3 Гц, 2H), 2,20-1,96 (m, 4H), 1,85 (d, J=11,9 Гц, 2H), 1,82-1,69 (m, 3H), 1,65-1,51 (m, 2H)
669
1 ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,96 (br. s., 1 H), 7,96-8,05 (m, 2 H), 7,44 (s, 1 H), 7,21-7,30 (m, 2 H), 5,24-5,26 (m, 1 H), 3,98 (t, J=8,4 Гц, 1 H), 3,69 (d, J=12,5 Гц, 2 H), 3,33-3,45 (m, 5 H), 2,89-3,02 (m, 2 H), 2,78 (d, J=5,4 Гц, 2 H), 2,55-2,69 (m, 2 H), 2,36-2,49 (m, 2 H), 2,03-2,16 (m, 3 H), 1,87-1,99 (m, 3 H), 1,51-1,66 (m, 2H)
670
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,96 (br. s., 1 H), 7,97-8,09 (m, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,15-7,32 (m, 2 H), 3,94-4,04 (m, 1 H), 3,83-3,90 (m, 2 H), 3,75-3,82 (m, 2 H), 3,69 (d, J=12,5 Гц, 2 H), 3,35-3,44 (m, 5 H), 3,26 (s, 3 H), 2,87-3,05 (m, 2 H), 2,54-2,70 (m, 2 H), 2,37-2,50 (m, 2 H), 2,03-2,14 (m, 2 H), 1,91-2,00 (m, 3 H), 1,55-1,69 (m, 2 H)
671
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,97 (br. s., 1 H), 7,93-8,06 (m, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,15-7,28 (m, 2 H), 3,98 (t, J=8,3 Гц, 1 H), 3,74-3,83 (m, 4 H), 3,69 (d, J=12,5 Гц, 2 H), 3,47-3,55 (m, 4 H), 3,34-3,43 (m, 5 H), 2,88-3,04 (m, 2 H), 2,55-2,66 (m, 2 H), 2,44 (dq, J=7,9, 4,0 Гц, 2 H), 2,03-2,20 (m, 2 H), 1,86-2,01 (m, 3 H), 1,52-1,68 (m, 2 H)
672
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,93 (br. s., 1 H), 7,99 (dd, J=8,3, 4,6 Гц, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,22-7,32 (m, 2 H), 3,98 (quin, J=8,2 Гц, 1 H), 3,82 (t, J=5,6 Гц, 1 H), 3,65-3,75 (m, 2 H), 3,35-3,44 (m, 5 H), 2,96 (t, J=11,9 Гц, 2 H), 2,56-2,66 (m, 2 H), 2,43 (d, J=7,8 Гц, 2 H), 2,12-2,20 (m, 2 H), 2,08 (dd, J=17,6, 8,6 Гц, 2 H), 2,01-2,12 (m, 2 H), 1,88-1,99 (m, 3 H), 1,58 (d, J=11,5 Гц, 4 H)
673
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,08 (br. s., 1 H), 7,95-8,07 (m, 2 H), 7,44 (s, 1 H), 7,18-7,34 (m, 2 H), 5,36 (d, J=6,8 Гц, 1 H), 4,10 (q, J=7,1 Гц, 2 H), 3,94-4,04 (m, 3 H), 3,70 (d, J=12,2 Гц, 2 H), 3,46-3,58 (m, 1 H), 3,33-3,43 (m, 5 H), 2,87-3,05 (m, 4 H), 2,55-2,68 (m, 2 H), 2,38-2,48 (m, 2 H), 2,03-2,16 (m, 2 H), 1,87-2,00 (m, 5 H), 1,41-1,62 (m, 4 H), 1,24 (t, J=7,2 Гц, 3 H)
674
1 ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,96 (br. s., 1 H), 7,96-8,05 (m, 2 H), 7,44 (s, 1 H), 7,21-7,30 (m, 2 H), 6,01-6,05 (m, 1 H), 4,82 (t, J=6,9 Гц, 2 H), 4,65-4,75 (m, 1 H), 4,59 (t, J=6,7 Гц, 2 H), 3,92-4,01 (m, 1 H), 3,64-3,72 (m, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 3,35-3,38 (m, 2 H), 2,90-3,00 (m, 2 H), 2,54-2,66 (m, 2 H), 2,36-2,47 (m, 2 H), 1,84-2,16 (m, 5 H), 1,48-1,64 (m, 2H).
675
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,05 (br. s., 1 H), 7,96-8,03 (m, 2 H), 7,43 (s, 1 H), 7,21-7,29 (m, 2 H), 5,29-5,36 (m, 1 H), 3,85-4,02 (m, 3 H), 3,64-3,72 (m, 2 H), 3,51-3,61 (m, 1 H), 3,33-3,44 (m, 7 H), 2,92-3,00 (m, 2 H), 2,55-2,65 (m, 2 H), 2,36-2,47 (m, 2 H), 1,84-2,15 (m, 7 H), 1,49-1,67 (m, 4 H).
676
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 9,94 (br. s., 1 H), 7,92-8,07 (m, 2 H), 7,44 (s, 1 H), 7,18-7,31 (m, 2 H), 3,92-4,06 (m, 3 H), 3,64-3,76 (m, 6 H), 3,33-3,44 (m, 7 H), 2,88-3,10 (m, 4 H), 1,20-2,71 (m, 18 H)
677
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,96 (br. s., 1 H), 7,94-8,04 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,22-7,30 (m, 2 H), 4,21 (q, J=7,1 Гц, 2 H), 4,04-3,92 (m, 1 H), 3,90-3,85 (m, 2 H), 3,74-3,82 (m, 6 H), 3,22-3,22 (m, 7 H), 2,57-2,68 (m, 2 H), 2,38-2,48 (m, 2 H), 2,02-2,15 (m, 2H), 1,32 (t, J=6,7 Гц, 3 H).
678
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,96 (br. s., 1 H), 7,94-8,01 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,22-7,30 (m, 2 H), 4,21 (q, J=7,1 Гц, 2 H), 4,04-3,92 (m, 1 H), 3,72-3,82 (m, 8 H), 3,46-3,52 (m, 4 H), 3,24-3,32 (m, 4 H), 2,57-2,68 (m, 2 H), 2,38-2,48 (m, 2 H), 2,02-2,15 (m, 2H), 1,31 (t, J=6,7 Гц, 3 H).
679
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,96 (br. s., 1 H), 7,94-8,01 (m, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,22-7,30 (m, 2 H), 4,21 (q, J=7,1 Гц, 2 H), 4,04-3,92 (m, 1 H), 3,76-3,82 (m, 4 H), 3,41 (s, 3 H), 3,24-3,31 (m, 4 H), 2,57-2,68 (m, 2 H), 2,38-2,48 (m, 2 H), 2,02-2,15 (m, 2H), 1,31 (t, J=6,7 Гц, 3 H).
680
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 7,91-8,09 (m, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,22-7,34 (m, 2 H), 5,38 (d, J=5,0 Гц, 1 H), 4,22 (q, J=7,2 Гц, 2 H), 3,99 (quin, J=8,3 Гц, 1 H), 3,75-3,85 (m, 4 H), 3,24-3,32 (m, 4 H), 2,79 (d, J=4,0 Гц, 3 H), 2,56-2,68 (m, 2 H), 2,36-2,49 (m, 2 H), 2,01-2,14 (m, 2 H), 1,24-1,36 (t, J=7,2 Гц, 3 H)
681
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,96-8,02 (m, 2 H), 7,49 (s, 1 H), 7,22-7,27 (m, 2 H), 4,04-3,92 (m, 3 H), 3,75-3,82 (m, 4 H), 3,28-3,34 (m, 4 H), 2,57-2,68 (m, 2 H), 2,38-2,48 (m, 2 H), 1,94-2,15 (m, 3 H), 0,97 (d, J=6,7 Гц, 6 H).
682
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,72 (br. s., 1 H), 7,72-7,89 (m, 2 H), 7,27 (s, 1 H), 6,98-7,12 (m, 2 H), 3,67-3,86 (m, 3 H), 3,52-3,63 (m, 8 H), 3,22-3,35 (m, 4 H), 3,09 (br. s., 4 H), 2,36-2,50 (m, 2 H), 2,23 (dd, J=7,7, 4,3 Гц, 2 H), 1,72-1,99 (m, 3 H), 0,78 (d, J=6,6 Гц, 6 H)
683
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,92 (s, 1 H), 7,91-8,07 (m, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,22-7,34 (m, 2 H), 4,80 (br. s., 2 H), 3,74-4,02 (m, 8 H), 3,59-3,69 (m, 1 H), 3,34-3,46 (m, 6 H), 3,22-3,32 (m, 4 H), 2,54-2,72 (m, 1 H), 2,35-2,46 (m, 1 H), 1,88-2,18 (m, 2 H), 0,98 (d, J=6,8 Гц, 6 H)
684
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 9,92 (br. s., 1 H), 7,93-8,07 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,19-7,32 (m, 2 H), 5,25-5,35 (m, 1 H), 3,92-4,06 (m, 3 H), 3,72-3,85 (m, 2 H), 3,18-3,36 (m, 2 H), 2,79 (d, J=5,4 Гц, 2 H), 2,56-2,72 (m, 2 H), 2,34-2,52 (m, 2H), 1,89-2,19 (m, 4 H), 1,59 (br. s., 4 H), 0,99 (d, J=6,6 Гц, 6 H)
686
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,30 (br. s., 1 H), 8,17-8,34 (m, 2 H), 8,01 (dd, J=8,7, 4,8 Гц, 2 H), 7,35 (s, 1 H), 7,20-7,31 (m, 2 H), 6,78 (dd, J=7,7, 4,8 Гц, 1 H), 5,94 (br. s., 2 H), 3,95 (quin, J=8,3 Гц, 1 H), 3,64 (d, J=12,2 Гц, 2 H), 3,29-3,42 (m, 5 H), 2,91 (t, J=12,0 Гц, 2 H), 2,53-2,67 (m, 2 H), 2,42 (d, J=8,3 Гц, 2 H), 2,02-2,13 (m, 2 H), 1,83-1,97 (m, 2 H), 1,49-1,69 (m, 3 H)
[0001] Определение биологической активности
[0002]
Клеточные анализы
Измерение экспрессии CFTR-ΔF508 на клеточной поверхности с CFTR с использованием клеток PathHunter U2OS CFTR-ΔF508
[00795] С помощью анализа на клетках PathHunter U2OS CFTR-ΔF508 (DiscoveRx) измеряли экспрессию CFTR-ΔF508 на плазматической мембране. CFTR-ΔF508 имеет дефект свертывания, приводящий к отсутствию белка на плазматической мембране. Данный анализ используют для оценивания способности соединений усиливать экспрессию CFTR-ΔF508 на плазматической мембране. Метят CFTR-ΔF508 пептидом ProLink™, который может быть комплементарным по отношению к экспрессируемому на плазматической мембране ферментативному акцепторному белку (EA-MEM). Если как ProLink™, так и акцептор EA-MEM приводятся в непосредственную близость, т. e. оба располагаются на плазматической мембране, то образуется функциональный фермент, активность которого может быть измерена. Количество CFTR-ΔF508, который может быть высвобожден на плазматической мембране, коррелирует с количеством функционального фермента, которое может быть измерено.
[00796] Существует нескольких способов измерения способности соединений высвобождать CFTR-ΔF508 на плазматической мембране; либо соединения оценивают самостоятельно и измеряют воздействие на уровни плазматической мембраны, либо соединения оценивают в комбинации с совместным корректором, т. e. соединение высвобождает CFTR-ΔF508 на плазматической мембране, но высвобождение может быть усилено путем добавления соединений благодаря комплементарному механизму действия.
Активность соединений в комбинации с совместным корректором
[00797] С этой целью клетки PathHunter U2OS CFTR-ΔF508 (DiscoveRx, изготовленные по заказу) культивировали в среде для клеточной культуры AssayComplete™ U2OS (DiscoveRx; 92-0018GK3) согласно инструкциям изготовителя. Для тестирования соединений клетки высевали в белые 384-луночные планшеты (Greiner; 781080) по пять тысяч клеток/лунка в 25 мкл реагента AssayComplete™ Cell Plating 5 (DiscoveRx; 93-0563R5A) и инкубировали в течение ночи при 37°C, 5% CO2. В день второй 5 мкл тестируемых соединений, разбавленных в реагенте Cell Plating 5, добавляли в клетки с конечной концентрацией диметилсульфоксида (DMSO), составляющей 0,1%. Для измерения синергии с совместным корректором (3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислотой) добавляли 3 мкМ совместного корректора вместе с тестируемыми соединениями. Все планшеты с клетками содержали 3 мкМ совместного корректора или DMSO в качестве положительного и отрицательного контролей, соответственно. Клетки инкубировали с соединениями в течение от двадцати до двадцати четырех часов при 37°C, 5% CO2. В день третий планшеты помещали в комнатную температуру на тридцать минут и затем добавляли 15 мкл субстрата (PathHunter Flash Detection Kit, DiscoveRx; 93-0247) на лунку. Через один час инкубирования при комнатной температуре в темноте измеряли сигнал люминесценции на устройстве для считывания планшетов (Envision, Perkin Elmer). Необработанные данные нормализовали по значениям активности в процентах с использованием уравнения: 100 × (образец - отрицательный контроль)/(положительный контроль - отрицательный контроль).
Активность соединений в отношении их собственной корректирующей способности
[00798] С этой целью клетки PathHunter U2OS CFTR-ΔF508 (DiscoveRx, изготовленные по заказу, как описано выше) культивировали в среде для клеточной культуры AssayComplete™ U2OS (DiscoveRx; 92-0018GK3) согласно инструкциям изготовителя. Для тестирования соединений клетки высевали в белые 384-луночные планшеты (Greiner; 781080) по пять тысяч клеток/лунка в 25 мкл реагента AssayComplete™ Cell Plating 5 (DiscoveRx; 93-0563R5A) и инкубировали в течение ночи при 37°C, 5% CO2. В день второй 5 мкл тестируемых соединений, разбавленных в реагенте Cell Plating 5, добавляли в клетки с конечной концентрацией DMSO, составляющей 0,1%. Все планшеты с клетками содержали 3 мкМ корректора (3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты) или DMSO в качестве положительного и отрицательного контролей, соответственно. Клетки инкубировали с соединениями в течение от двадцати до двадцати четырех часов при 37°C, 5% CO2. В день третий планшеты помещали в комнатную температуру на тридцать минут и затем добавляли 15 мкл субстрата (PathHunter Flash Detection Kit, DiscoveRx; 93-0247) на лунку. Через один час инкубирования при комнатной температуре в темноте измеряли сигнал люминесценции на устройстве для считывания планшетов (Envision, Perkin Elmer). Необработанные данные нормализовали по значениям активности в процентах с использованием уравнения: 100 × (образец - отрицательный контроль)/(положительный контроль - отрицательный контроль).
Активность соединений в присутствии сыворотки крови человека
[00799] Для оценивания воздействия связывания плазматического белка соединений на их биологическую активность выполняли анализ PathHunter U2OS CFTR-ΔF508 в присутствии 40% сыворотки крови человека (Sigma; H4522). С этой целью клетки PathHunter U2OS CFTR-ΔF508 (DiscoveRx, изготовленные по заказу) культивировали в среде для клеточной культуры AssayComplete™ U2OS (DiscoveRx; 92-0018GK3) согласно инструкциям изготовителя. Для тестирования соединений клетки высевали в белые 384-луночные планшеты (Greiner; 781080) по пять тысяч клеток/лунка в 25 мкл реагента AssayComplete™ Cell Plating 5 (DiscoveRx; 93-0563R5A), содержащие 40% сыворотки крови человека, и инкубировали в течение ночи при 37°C, 5% CO2. В день второй 5 мкл тестируемых соединений, разбавленных в реагенте Cell Plating 5, добавляли в клетки с конечной концентрацией DMSO, составляющей 0,1%. Все планшеты с клетками содержали 3 мкМ корректора (4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты) или DMSO в качестве положительного и отрицательного контролей, соответственно. Клетки инкубировали с соединениями в течение от двадцати до двадцати четырех часов при 37°C, 5% CO2. В день третий планшеты помещали в комнатную температуру на тридцать минут и затем добавляли 15 мкл субстрата (PathHunter Flash Detection Kit, DiscoveRx; 93-0247) на лунку. Через один час инкубирования при комнатной температуре в темноте измеряли сигнал люминесценции на устройстве для считывания планшетов (Envision, Perkin Elmer). Необработанные данные нормализовали по значениям активности в процентах с использованием уравнения: 100 × (образец - отрицательный контроль)/(положительный контроль - отрицательный контроль).
Активность соединений в присутствии сыворотки крови человека
[00800] Для оценивания воздействия связывания плазматического белка соединений на их биологическую активность выполняли анализ PathHunter U2OS CFTR-ΔF508 в присутствии 40% сыворотки крови человека (Sigma; H4522). С этой целью клетки PathHunter U2OS CFTR-ΔF508 (DiscoveRx, изготовленные по заказу) культивировали в среде для клеточной культуры AssayComplete™ U2OS (DiscoveRx; 92-0018GK3) согласно инструкциям изготовителя. Для тестирования соединений клетки высевали в белые 384-луночные планшеты (Greiner; 781080) по пять тысяч клеток/лунка в 25 мкл реагента AssayComplete™ Cell Plating 5 (DiscoveRx; 93-0563R5A) и инкубировали в течение ночи при 37°C, 5% CO2. В день второй среду меняли на 25 мкл среды для выращивания первичных клеток эпителия дыхательных путей человека на границе раздела фаз воздух-жидкость или среды ALI, смесь 50:50 DMEM (модифицированной Дюльбекко среды Игла, Invitrogen; 41966-029) и базальной среды LHC (Invitrogen; 12677-019) с добавками, описанными в таблице XVII, и с содержанием 40% сыворотки крови человека. Через один час 5 мкл тестируемых соединений, разбавленных в среде ALI, добавляли в клетки с конечной концентрацией DMSO, составляющей 0,1%. Все планшеты с клетками содержали 3 мкМ корректора (4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты) или DMSO в качестве положительного и отрицательного контролей, соответственно. Клетки инкубировали с соединениями в течение от двадцати до двадцати четырех часов при 37°C, 5% CO2. В день третий планшеты помещали в комнатную температуру на тридцать минут и затем дважды промывали с помощью PBS (фосфатно-солевого буфера) и затем добавляли 15 мкл субстрата (PathHunter Flash Detection Kit, DiscoveRx; 93-0247) на лунку. Через один час инкубирования при комнатной температуре в темноте измеряли сигнал люминесценции на устройстве для считывания планшетов (Envision, Perkin Elmer). Необработанные данные нормализовали по значениям активности в процентах с использованием уравнения: 100 × (образец - отрицательный контроль)/(положительный контроль - отрицательный контроль).
Таблица XVII.
Ингредиент
Конечная концентрация в среде
Поставщик
№ по каталогу
BSA
0,5 мг/мл
Sigma
A7638
экстракт гипофиза быка
10 мкг/мл
Sigma
P1476
инсулин
0,87 мкМ
Sigma
I9278
трансферрин
0,125 мкМ
Sigma
T0665
гидрокортизон
0,21 мкМ
Sigma
H0396
трийодтиронин
0,01 мкМ
Sigma
T6397
эпинефрин
0,01 мкМ
Sigma
E4250
эпидермальный фактор роста
5 нг/мл
Invitrogen
PHG0313
полностью транс-ретиноевая кислота
5 × 10-8 М
Sigma
R-2625
o-фосфоэтаноламин
0,5 мкМ
Sigma
P-0503
этаноламин
0,5 мкМ
Sigma
E0135
сульфат цинка (ZnSO4 7H2O)
3,0 мкМ
Sigma
Z0251
пенициллин/стрептомицин
100 ед./мл
Sigma
15140-122
сульфат двухвалентного железа
1,5 × 10-6 М
Sigma
F8048
гексагидрат хлорида магния
6 × 10-4
Sigma
M2670
дигидрат хлорида кальция
1,1 × 10-4 М
Fluka
21097
Следовые элементы
-
селенит натрия
30 нМ
Sigma
S5261
тетрагидрат хлорида марганца
1 нМ
Sigma
M8054
нонагидрат метасиликата натрия
500 нМ
Sigma
S5904
тетрагидрат молибдата аммония
1 нМ
Sigma
M1019
метаванадат аммония
5 нМ
Sigma
398128
гексагидрат сульфата никеля(II)
1 нМ
Fluka (Sigma)
72280 (N4882)
олова(II) хлорида дигидрат
0,5 нМ
Sigma
243523
Измерение уровней клеточной поверхности CFTR с использованием клеток CFBE, экспрессирующих меченный HRP ΔF508-CFTR
[00801] С помощью анализа на клетках, экспрессирующих меченный HRP ΔF508-CFTR, измеряли экспрессию CFTR-ΔF508 на плазматической мембране. CFTR-ΔF508 имеет дефект свертывания, приводящий к отсутствию белка на плазматической мембране. Данный анализ используют для оценивания способности соединений усиливать экспрессию CFTR-ΔF508 на плазматической мембране. Метят CFTR-ΔF508 с помощью HRP (фермента пероксидазы хрена) в ECL4 (внеклеточной петле 4) CFTR (Phuan, P.-W. et al. Synergy-based small-molecule screen using a human lung epithelial cell line yields ΔF508-CFTR correctors that augment VX-809 maximal efficacy. Mol. Pharmacol. 86, 42-51 (2014)). Если меченный HRP ΔF508-CFTR присутствует на плазматической мембране, то активность фермента HRP может быть измерена. Количество CFTR-ΔF508, который может быть высвобожден на плазматической мембране, коррелирует с количеством функционального фермента, которое может быть измерено.
[00802] Существует нескольких способов измерения способности соединений высвобождать CFTR-ΔF508 на плазматической мембране; либо соединения оценивают самостоятельно и измеряют воздействие на уровни плазматической мембраны, либо соединения оценивают в комбинации с совместным корректором, т. e. соединение высвобождает CFTR-ΔF508 на плазматической мембране, но высвобождение может быть усилено путем добавления соединений благодаря комплементарному механизму действия.
Активность соединений в комбинации с совместным корректором
[00803] С этой целью клетки CFBE41o-, экспрессирующие доксициклин-индуцируемый ΔF508-CFTR-HRP (полученные от Gergely Lukacs, Университет Макгилл), поддерживали в MEM (минимальной питательной среде, Gibco; 31095), дополненной 10% фетальной телячьей сывороткой (Hyclone; SV30160.03) с отбором по пуромицину (3 мкг/мл) и G418 (0,2 мг/мл). Для тестирования соединений клетки высевали по 4000 клеток/лунка в белые 384-луночные планшеты (Greiner; 781080) в 50 мкл среды, содержащей 0,5 мкг/мл доксициклина, и инкубировали в течение 68 часов при 37°C, 5% CO2. В день четвертый 10 мкл тестируемых соединений, разбавленных в PBS (забуференном фосфатом солевом растворе), добавляли в планшеты с конечной концентрацией DMSO, составляющей 0,1%. Для измерения синергии соединения с совместным корректором добавляли 3 мкМ совместного корректора (3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты) вместе с тестируемыми соединениями. Все планшеты с соединениями содержали отрицательные контроли (DMSO) и положительные контроли (3 мкМ совместного корректора). Планшеты с клетками инкубировали при 33°C, 5% CO2 в течение 20 часов. В день пятый клетки пять раз промывали фосфатно-солевым буфером и активность HRP анализировали путем добавления 50 мкл/лунка субстрата HRP (хемилюминесцентный субстрат SuperSignal™ West Pico, Thermo Scientific; 34080). После инкубации в течение 15 минут в темноте измеряли хемилюминесценцию с использованием устройства для считывания планшетов (EnVision, Perkin Elmer). Необработанные данные нормализовали по значениям активности в процентах с использованием уравнения: 100 × (образец - отрицательный контроль)/(положительный контроль - отрицательный контроль).
Таблица XVIII. Иллюстративные EC50, измеренные с помощью уровней клеточной поверхности CFTR с использованием клеток CFBE, экспрессирующих меченный HRP ΔF508-CFTR, в присутствии совместного корректора
№ соединения
% активации
EC50 (нМ)
1
297,2
1186
2
431,5
1122
4
405,8
297,9
5
362,75
371,75
6
387,1
510,7
7
420,63
554,03
8
441,85
853,8
9
335
505,05
10
606,5
442,65
11
381,33
455,35
12
364,15
713,8
13
341,75
1471
14
335,6
1368
15
346,15
852,15
16
649,9
458,65
17
320
1120
18
217,8
1110
19
304,05
1632,5
20
417,5
545,9
21
440,1
525,3
22
371,55
502,6
23
468,85
573,35
24
380,5
743,95
25
437,17
640,17
26
449,7
1548
27
365,2
714
28
354,45
942,15
29
591,4
823,7
30
580,97
215,37
31
423,27
203,8
32
526
234
33
315,6
470,95
34
462,55
355,9
35
509,7
348,4
36
572,93
245,77
37
457,25
1163,1
38
447,7
581,23
39
378,63
507,77
40
373,43
422,67
41
253,3
1141
42
226,3
378,5
43
627
289,4
44
412,63
276,27
45
438,4
202,94
46
643,27
445,83
47
408,77
1604,3
48
417,8
1152,5
49
338
1996,7
50
300
1075,5
51
420,67
311,5
52
257,85
992,4
53
572,78
647,2
54
593,12
463,62
55
341,65
1047,4
56
336,75
838,1
57
440
657,2
58
352,5
421,8
59
534,8
482,5
60
323,63
351,47
61
415,3
506,2
62
631,2
531,8
63
368,48
285,56
64
362,45
443,65
65
332,05
463,55
66
332,85
6670
67
371,62
241,18
68
456,6
847,1
69
362,03
403,63
70
342,85
409,6
71
447,8
263,55
72
400,9
5611
73
423,35
490,05
74
424,82
357,1
75
387,16
290,54
76
581,37
632,67
77
449,85
831,2
78
520,7
660,5
79
501,6
555
80
457,5
389,5
81
646,44
253,16
82
535,93
383,03
83
567,7
424,5
84
468,2
408,1
85
570,16
232,1
86
489,56
255,04
87
623,62
456,46
88
546,2
412,73
89
609,48
396,26
90
384,95
388,85
91
619,45
890,95
92
367,67
278,4
93
456,5
270,4
94
421,53
341,9
95
611,7
649,15
96
707,5
473,05
97
692,82
277,25
98
360,15
393,3
99
601,15
336,8
100
340,6
3221
101
455,4
409,2
102
458,75
536,55
103
501,03
409,03
104
411,33
344,37
105
457,85
698,9
106
348,1
393,95
107
219,4
3340
108
428,3
509,45
109
571,3
634,1
110
665,7
336,37
111
596,8
377,83
112
472,8
884,2
113
455,63
235,17
114
277,45
951,6
115
389,6
664,65
116
438,37
630,5
117
417,92
200
118
469
280
119
389,93
331,37
120
351,03
347,9
121
368,6
281,8
122
405,9
280,57
123
365,8
238,9
124
447,23
312,03
125
520,33
463,17
126
487,53
322,17
127
449,1
251,85
128
529,57
251,93
129
307,3
790,25
130
496,9
540,3
131
465,1
580,65
132
417,2
881,65
133
417,7
335,87
134
435,8
236,8
135
512,9
373,43
136
428,1
72,26
137
339,7
638,35
138
433,83
235,77
139
335,5
764,83
140
377,9
380,65
141
414,63
221,37
142
376,93
78,407
143
217,8
833,55
144
674,7
242,99
145
271,43
636,17
146
357,55
96,872
147
363,93
99,92
148
448,03
169,85
149
299,95
259,05
150
380,65
318,29
151
387,15
108,87
152
409,9
107,85
153
290,05
130,35
154
447,85
203,45
155
555,45
229,66
156
636,47
360,2
157
542,17
358,74
158
512,45
266,75
159
270,3
483,27
160
490,4
201,8
161
574,1
354,83
162
331,53
304,16
163
342,3
111,91
164
492,45
387,6
165
534,2
884,65
166
408,53
309,97
167
429,4
81,765
168
581,55
409,8
169
519,3
284,36
170
425,6
721,7
171
289,23
312,2
172
462,4
207,07
173
183,2
432,9
174
545
468,45
175
461,1
200,23
176
390,43
208,64
177
263,9
385,45
178
381,73
231,52
179
248,85
405,85
180
290,53
300,17
181
357,93
435,4
182
397,6
258,1
183
498,57
213,78
184
282,7
574,4
185
546,7
145,09
186
381,87
530,53
187
308,87
69,253
188
405,37
159,6
189
409,6
236,27
190
502,4
1240,4
191
317,93
161,26
192
254,6
865,7
193
341,37
589,17
194
427,45
370,65
195
387,47
191,69
196
387,1
231,43
197
390,8
193,94
198
321,57
465,7
199
304,63
316,4
200
318,27
94,83
201
379,9
292,47
202
299,4
254,83
203
224,63
328,1
204
288,6
490,35
205
416,4
856
206
387,03
890,4
207
284,87
174,71
208
419,15
363,65
209
393,6
230,87
210
390,57
173,74
211
288,3
292,9
212
290,43
324,03
213
469,6
336,5
214
250,55
383,85
215
569,35
47,87
216
456,1
299,5
217
418,27
257,13
218
476,9
238,67
219
524,4
230,26
220
389,9
207,87
221
492,2
77,24
222
247,3
1788,2
223
438,2
371
224
453,1
482
225
427,95
578,55
226
392,95
386,1
227
378,2
307,3
228
395,1
334,9
229
418,65
366,1
230
440,1
179,98
231
329,9
518,2
232
199,75
1726,5
233
206,57
1925,3
234
128,3
>10000
235
257,55
2485
236
497,5
93,19
237
264,05
222,18
238
347,55
218,6
239
431,55
1235,2
240
312,8
138,7
241
488,15
82,165
242
459,15
202,77
243
204,1
3330
244
290,6
413,5
245
460
693,6
246
331,65
77,25
247
281,7
220,67
248
450,6
221,44
249
468,15
231,26
250
440,4
372
251
488,7
367
252
310,75
1691
253
454,4
250,85
254
312,1
370
255
365,8
3330
256
508,63
147,3
257
451,25
74,3
258
127,1
>10000
260
664,07
129,88
261
129,3
>10000
262
420,17
523,02
263
475,45
403,78
264
478,6
3330
265
427,8
2138
266
328,87
230,63
267
433
57,095
268
122,05
>10000
269
275,45
97,25
270
327,9
730,83
271
260,47
1016,5
272
451,2
43,33
273
344,05
111,1
274
300
398,1
275
269,85
138
276
417,25
42,905
277
355,4
127,1
278
388,5
88,315
279
530,6
227,4
280
323,37
1010,2
281
398,47
242,33
282
379,95
89,015
283
326,85
265,5
284
348,7
219,8
285
327,57
246
286
500,55
158,6
287
450,9
128,29
288
566,4
74,34
289
366,4
3330
290
382,2
535,7
291
420,07
590,9
292
422,55
564,7
293
317,1
479,7
294
548,45
22,065
295
298,07
697,2
296
329,13
167,8
297
423,43
77,2
298
481,2
81,025
299
267,2
2514,5
300
266,55
109,26
301
376,6
1136,4
302
401,45
1799,6
303
339,95
834,25
304
507
56,145
305
267
2443
306
321,1
82,395
307
299,25
1278,8
308
328,85
2492,5
309
303,6
224,05
310
251,5
923,65
311
241,35
1060,6
312
291,5
1882,5
313
319,75
1749
314
375,8
693,1
315
315,5
101,55
316
555,55
24,4
317
450,35
48,825
318
359,5
184,25
319
232
979,57
320
590,6
82,663
321
314,37
496,53
322
342,75
61,415
323
292,85
372,05
324
259,7
1635,4
325
309,8
152,6
326
325,3
729,7
327
433,9
99,9
328
554,2
185,7
329
318,4
777,1
330
285,4
124,3
331
546,05
38,185
332
448,25
624,3
336
232,42
282,15
337
532,3
30,55
338
344,25
945,55
339
295,5
402,1
340
319,2
785,8
341
165,4
3330
342
336,5
207,1
343
356,9
566,3
344
374,5
1061
345
301,1
222,8
346
375,1
253,45
347
301,15
54,26
348
468,65
723,5
349
327,9
424,45
350
274,6
286,95
351
232,5
81,07
352
158,4
2778
353
193,45
346,44
354
351
232,2
355
278,4
377,1
356
372
48,27
357
229,8
129,5
358
242,33
89,854
359
236,25
298,9
360
182,8
100,72
361
204,1
181,2
362
195,75
413,8
363
415,8
116,2
364
575
553
365
469,95
271,05
366
443,7
82,67
367
526,17
81,56
368
350,23
361
369
444
105,88
370
343,2
691,05
371
271,9
1926,5
372
615,7
2560
373
580,5
85,76
374
426,05
195,67
375
546,75
241,45
376
496,8
51,61
377
485,55
102,74
378
318,6
657,55
379
440,55
61,09
380
309,17
127,16
381
432,09
155,99
382
500,01
158,29
383
412,20
94,26
384
391,35
1443
385
393,53
64
386
385,05
684,75
387
168,9
160,7
388
364,5
195,93
389
305,1
297,3
390
350,17
139,8
391
441,15
85,535
392
421,4
138,66
393
533,65
20,77
394
366,87
47,877
395
327,95
126,69
396
385,8
55,037
397
381,8
48,963
398
324,03
73,623
399
388,77
44,157
400
365,43
156,83
401
595,1
61,98
402
471,42
116,35
403
507,35
25,628
404
370
125,8
405
326,9
101,86
406
311,35
181,65
407
494,15
124,02
408
466,58
199,45
409
481,1
108,14
410
529,58
82,442
411
505
478,2
412
436,4
200,6
413
455,9
90,59
414
508,3
158,6
415
598
69,31
416
458,65
64,97
417
539,75
91,905
418
512,9
220,8
419
505,65
277,1
420
486,65
209,2
421
512,9
124,75
422
434,33
204,27
423
376,85
108,84
424
453,88
92,203
425
462,85
166,45
426
385,3
82,03
427
419,5
162,5
428
434,7
77,27
429
422,8
205,15
430
383,7
89,87
431
568,8
47,003
432
514,83
65,943
433
563,8
49,01
434
470,37
59,51
435
474,8
82,825
436
568,6
71,07
437
563,64
155,81
438
541,5
380,5
439
374,6
381
440
543,55
55,44
441
393,27
196,47
442
342
1110
443
332,5
183,9
444
361,3
235,1
445
671,25
59,11
446
669,9
77,435
447
543,1
64,69
448
431,1
180,75
AC07
466,9
76,57
450
443,25
246,25
451
391
2102
452
478,25
941,8
453
385,1
319
454
430,2
639,4
456
457,7
93,273
457
508
139,41
458
282,8
920,4
459
388,87
96,053
460
306,75
505,05
461
364,1
177,2
462
495,1
106,85
463
490,6
194,5
464
423,3
170,38
465
293,15
360,35
466
522,47
64,097
467
229,15
270,35
468
443,05
524,2
469
469,4
125,4
470
485,5
114,8
471
446,07
122,4
472
399,79
249,47
473
370,7
43,935
474
390,2
524,45
475
289,95
112,32
476
355,65
151
477
536,7
34,725
478
476,7
126,64
479
524,1
108,95
480
545,77
87,11
481
285,65
154,25
482
436,4
61,63
483
438,2
56,15
484
485,6
142,1
485
399,1
90,217
486
569
180,5
487
404,63
68,97
488
488,15
682,55
489
280
241,2
490
303,9
692,6
491
490,9
487,8
492
483,4
43,91
493
480,78
94,585
494
551,8
37,085
495
469,08
66,152
496
374,65
242,9
497
378,25
287,65
498
456,3
95,12
499
439,6
71,165
500
330,05
84,215
501
403,55
124,3
502
383,8
176,9
503
433,2
404,7
504
404,8
210,05
505
389
54,11
506
308,95
941,25
507
580,4
95,4
508
448,8
90,31
509
527,9
118,4
510
428,8
170,9
511
432,95
78,94
512
415,25
65,265
513
476,3
66,74
514
540,3
97,07
515
479,2
52,88
516
545,3
56,56
517
520,08
75,79
518
189,55
3125,5
519
252,3
1023,3
520
207,1
923,7
521
217,3
711,5
522
525,66
79,788
523
451,33
100,04
524
398,75
307,55
525
460,3
73,968
526
472,58
106,56
527
500
53,775
528
357,9
834,45
529
444,13
22,557
530
464,6
22,955
531
349,65
63,465
532
342,83
472,67
533
322,45
220,95
534
289,35
344,1
535
670,35
1251,9
536
341,15
280,1
537
417,1
50,845
538
427,95
357,55
539
429,3
38,63
540
443,3
102,59
541
457,2
114,95
542
320,3
216,1
543
336,1
139,25
544
344,9
1996,4
545
318,7
1905,4
546
335,3
181,9
547
372,95
348,5
548
556,9
553,5
549
476,35
180,4
550
605,45
173,15
551
403,1
382,3
552
364,2
130,43
553
494,3
233,25
554
481
56,86
555
432,55
104,12
556
595,8
136,2
557
474,4
116,35
558
571,35
106,46
559
291,03
154,3
560
544,45
66,1
561
509,4
43,023
562
589,55
77,645
563
542,9
111,13
564
587,4
40,75
565
637,53
69,86
566
708,8
400,42
567
539,8
56,343
568
461
46,295
569
436,13
88,907
570
412,9
208,3
571
487,9
77,77
572
412,9
225,1
573
467,57
58,533
574
283,3
541,9
575
361,3
87,8
576
443,5
54,673
577
379,3
104,7
578
462,3
107,6
579
420,5
318,8
580
387,45
52,425
581
191,3
760,8
582
245,15
271,05
583
480,15
47,595
584
337,55
272,35
585
509,7
247,75
586
618,65
37,12
587
504,6
398,2
588
571,2
29
589
422,95
148
590
487,9
31,395
591
384
1592
592
518,55
56,8
593
366,7
193,7
594
308,05
181,45
595
231,9
1430
596
304,8
1908
597
433,93
110,63
598
153,9
10000
599
285,2
269,7
600
326,1
1618
601
273,9
625
602
359,1
581,4
603
344,65
156,3
604
268,3
300
605
395,8
723
606
513,7
468,6
607
484,3
667,1
608
365,7
54,765
609
414,2
108,91
610
375,5
118,72
611
236,7
2620
612
320,8
3330
613
152,9
10000
614
381,35
170,65
615
450,85
130
616
341,15
294,35
617
324,25
978,45
618
295,9
702,35
619
277,25
374,7
621
348,55
76,95
622
251,25
308,6
623
424,77
55,623
624
274,15
549,2
625
353,87
125,87
626
418,4
111,06
627
348,57
24,793
628
477,32
131,66
629
546,75
266,92
630
593,42
374,58
631
352,63
2986,2
632
466,83
153,9
633
400,44
206,9
634
439,44
78,79
635
449,25
73,852
636
388,85
434,18
637
413,4
971,25
638
606,08
95,005
639
464,55
74,532
640
416,48
107,31
641
443,12
46,265
642
430,9
97,285
643
445,25
496,82
644
529,95
160,16
645
384,37
244,21
646
447,9
259,12
647
337,07
112,2
648
288,85
110,15
649
231,7
152,35
650
592,45
96,375
651
532,4
127,6
652
499,65
24,855
654
347,6
114,46
656
289,68
71,475
657
270,75
196,82
658
270,6
148,53
659
290,95
130,45
660
172,1
235,5
661
227,45
135,34
662
346,65
104,39
663
206,5
102,86
664
230,48
172,5
665
271,8
100,86
666
266,6
121,58
667
225,5
85,485
668
307,4
257,2
669
394
244,4
670
477,6
191,3
671
346,1
107
672
422,4
127,3
Активность соединений в отношении их собственной корректирующей способности
[00804] С этой целью клетки CFBE41o-, экспрессирующие доксициклин-индуцируемый ΔF508-CFTR-HRP (полученные от Gergely Lukacs, Университет Макгилл), поддерживали в MEM (Gibco; 31095), дополненной 10% фетальной телячьей сывороткой (Hyclone; SV30160.03) с отбором по пуромицину (3 мкг/мл) и G418 (0,2 мг/мл). Для тестирования соединений клетки высевали по 4000 клеток/лунка в белые 384-луночные планшеты (Greiner; 781080) в 50 мкл среды, содержащей 0,5 мкг/мл доксициклина, и инкубировали в течение 68 часов при 37°C, 5% CO2. В день четвертый 10 мкл тестируемых соединений, разбавленных в PBS, добавляли в планшеты с конечной концентрацией DMSO, составляющей 0,1%. Все планшеты с соединениями содержали отрицательные контроли (DMSO) и положительные контроли (3 мкМ корректора, 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты). Планшеты с клетками инкубировали при 33°C, 5% CO2 в течение 20 часов. В день пятый клетки пять раз промывали фосфатно-солевым буфером и активность HRP анализировали путем добавления 50 мкл/лунка субстрата HRP (хемилюминесцентный субстрат SuperSignal™ West Pico, Thermo Scientific; 34080). После инкубации в течение 15 минут в темноте измеряли хемилюминесценцию с использованием устройства для считывания планшетов (EnVision, Perkin Elmer). Необработанные данные нормализовали по значениям активности в процентах с использованием уравнения: 100 × (образец - отрицательный контроль)/(положительный контроль - отрицательный контроль).
Таблица XIX. Иллюстративные EC50, измеренные с помощью уровней клеточной поверхности CFTR с использованием клеток CFBE, экспрессирующих меченный HRP ΔF508-CFTR
№соединения
% активации
EC50 (нМ)
1
138,85
1628,9
2
226,75
1867
3
53,08
3340
4
246,7
838,35
5
184,6
476,6
6
232,1
808,3
7
245
636
8
270,6
899,55
9
143,05
785,9
10
418,25
572,5
11
164,7
556,52
12
161,15
1072,5
13
153,85
2361
14
148,9
1429,5
15
151,65
1192,5
16
469,75
543,05
17
140,75
1225,5
18
64,675
2267
19
140,85
2652,5
20
210,3
669,15
21
264,25
685,3
22
161,5
731,65
23
287,3
883,5
24
193,75
887,75
25
247,23
996,8
26
202,25
1847,5
27
145,5
1219
28
149,7
1218
29
328,4
645,05
30
369,93
436,27
31
203,4
318,2
32
277,65
372,25
33
109
2578,5
34
292,95
610,75
35
265,23
542,1
36
384,57
415,9
37
222,85
1662
38
182
849,97
39
143,4
838,2
40
147,1
450,97
41
52,497
816,53
42
45,225
2123
43
379,67
299,47
44
203,87
404,4
45
210,97
326,73
46
457,3
706,07
47
169,73
1862
48
160,9
1195,9
49
115,3
2566,7
50
109,8
1683,5
51
172,4
456,57
52
75,755
1153
53
376,8
671,1
54
386,92
779,92
55
126,75
1220,2
56
122,1
1177
57
219,65
1024,5
58
196,2
756,33
59
317,3
777,47
60
160,43
394,4
61
184,35
1003
62
350,85
595,75
63
179,68
548,28
64
152,75
935,35
65
162,33
1532,5
66
142,65
1861,4
67
181,96
361,86
68
253,3
1079
69
182,08
631,68
70
167,8
621,35
71
260,66
350
72
232,5
2226,5
73
254,1
657,45
74
253,38
549,12
75
225,82
489,92
76
430,87
528,07
77
296,45
639
78
333,2
1878,3
79
280,9
1227
80
258,38
436,18
81
495,8
384,52
82
366,27
472,07
83
391,5
547,1
84
311,7
659,8
85
426,04
420,84
86
329,92
637,3
87
422,84
408,78
88
389,73
474,4
89
422,78
645,7
90
163,75
485,6
91
388,15
381,7
92
175,77
552,8
93
224,23
501,2
94
193,5
614,33
95
355,6
837,85
96
406,6
366,9
97
444,85
399,2
98
154
555,55
99
414,8
409,65
100
113
2475
101
254,85
838,65
102
233,9
897,2
103
263,8
535,87
104
239,6
496,9
105
258,1
908,4
106
162,75
525,9
107
64,54
3340
108
218,05
560,55
109
381,05
612,85
110
451,8
358,13
111
411,63
444,3
112
254,85
699,5
113
262,33
464,4
114
130,85
1136
115
216,05
1050
116
295,57
957,23
117
281,88
332,78
118
289,93
397,63
119
188,53
519,5
120
169,2
553,7
121
159,13
652,53
122
184,53
469,67
123
153,8
428,27
124
288,1
544,77
125
369,87
988,13
126
309,17
597,03
127
301,45
517,9
128
357,47
515,83
129
187,5
1326,5
130
318,25
541,35
131
314,35
429,85
132
244
1270,5
133
222,33
412,87
134
229,87
465,2
135
299,63
695,8
136
262,38
154,65
137
131,8
1173,2
138
252,9
333,73
139
163,83
806,07
140
210,3
733,5
141
233,07
287,2
142
203,17
254,9
143
107,15
1110
144
531,6
416,52
145
112,03
1039,4
146
201,23
356,08
147
176,47
358,63
148
273,33
547,73
149
122,3
385,75
150
220,98
576,45
151
228,95
346,65
152
242,35
357,15
153
146,7
354,95
154
275,65
532,9
155
439,5
454,35
156
411
438,63
157
327,8
460,03
158
359,1
622
159
103,02
661,2
160
285,57
309,47
161
406,4
729,53
162
169
445,43
163
175,4
441,8
164
295,25
594,45
165
373,95
1781
166
235,2
439,43
167
260,6
313,35
168
399,2
338,2
169
344,25
426,22
170
213,5
974,85
171
143,4
787,07
172
280,03
329,77
173
51,395
412,4
174
347,9
753,6
175
270,5
337,5
176
190,4
337,3
177
99,405
829,6
178
202,8
346,9
179
89,165
878,85
180
129,5
570,07
181
137,73
397,87
182
207,57
501,43
183
302
389,5
184
95,405
719,25
185
331,6
241,45
186
209,57
616,13
187
160
223,43
188
214,93
274,5
189
236,2
420,6
190
284,8
966,55
191
161,23
305,6
192
81,49
1135
193
175,23
1067,5
194
213,75
744,5
195
225,2
369,7
196
188,47
339,43
197
220,2
397
198
135,73
632,97
199
142,6
481,47
200
163,43
315,7
201
200,8
402,17
202
147,23
595,43
203
82,59
1015,5
204
117,6
977,95
205
208,5
955,55
206
169,03
1396,1
207
141,93
339,73
208
190,55
402,45
209
247,6
380,97
210
205,57
285,6
211
114,4
608,15
212
114,63
620,9
213
267,5
546,25
214
103,6
1010,8
215
374,57
274,4
216
275,67
765,67
217
246,77
458,47
218
268,37
390,4
219
381,1
764,1
220
202,5
347,9
221
322,15
420,05
222
65,685
1423,2
223
258,95
469,5
224
228,8
544,2
225
215,35
456,25
226
206,7
445,05
227
216,8
448,6
228
217,9
489,9
229
174,2
414,1
230
243,75
406,1
231
162,9
939,25
232
71,64
1678
233
58,34
2438
234
17,89
>10000
235
102,76
3271
236
309,83
316,47
237
120
453,2
238
159,83
600,57
239
184,6
999,25
240
176,67
376,63
241
261,93
366,43
242
242,1
282,83
243
78,11
3340
244
182,7
381,2
245
228
495,1
246
112,1
371
247
126,8
460
248
234,6
371
249
187,6
371
250
232,7
514
251
273,3
634
252
115,2
396,5
253
174,6
675,6
254
117,5
399,8
255
122,3
1881
256
331,85
220,65
257
272,4
370
258
8,829
>10000
260
473,35
1868,6
261
26,85
>10000
262
232,07
597,87
263
260,1
444,83
264
242,5
969,2
265
240,8
3330
266
161,5
332
267
274,8
171,6
268
5,213
>10000
269
120,6
246,4
270
161,5
1493
271
63,905
1952
272
268,2
96,55
273
182,4
562,4
274
159,05
842,5
275
138,8
467,7
276
356,7
779,3
277
155,4
251,1
278
233,7
119,5
279
308,4
533,7
280
121,9
1007
281
230,15
456,5
282
127,8
129,3
283
141,2
477
284
154,4
275,7
285
125,5
293,8
286
264
326,8
287
204,9
183,2
290
200,4
617,4
291
219,5
3330
292
217,9
1057
293
113,3
622,2
294
319,6
62,24
295
129,6
1052
296
154,7
396,5
297
193,9
99,18
298
312,9
282,1
299
81,41
3330
300
119,9
309,4
303
149,9
3330
304
308,2
202,9
306
146,7
157,7
307
172,7
3330
309
149
444,3
310
66,84
691,9
315
154,87
218,03
316
380,5
182,8
317
269,6
93,52
318
183,45
411,25
319
34,315
297,7
320
376,35
309,35
322
158,25
128,05
323
144,6
1366
325
151,4
334,8
326
167,1
2384,5
327
239,4
145,2
328
380,5
2186
329
163,85
158,2
330
133,1
213,45
331
347,15
136,25
333
180
82,765
334
121,75
167,4
335
171,65
149,85
336
107,2
419,9
337
404,9
133,58
339
142,05
1401
340
138,95
1392
346
195,8
308,2
347
131,4
263
348
293,6
5969,5
349
161,7
512,3
350
104,21
357,15
351
50,87
73,45
352
27,44
5000
353
56,22
87,86
354
113,7
122,9
355
102,4
160,5
356
188,25
105,3
357
72,83
115,2
365
313
1670
366
264
297,9
367
364,5
311,4
368
185
1359
369
292,7
100,6
370
172,2
1490
371
121,3
2744
373
368,2
72,97
374
240,7
254,3
375
321,6
570,9
376
355,7
117,4
377
261,3
129
378
160
1327
379
268,45
141,1
380
131,7
279,3
381
247,15
424,06
382
305,9
260,6
383
202,9
149,8
384
228
2862
385
227,5
120,95
386
237,85
2116
387
60,58
462
388
192,8
217,9
389
165
556,1
390
188,2
176,9
391
247,7
77,1
392
240,05
150,45
393
423,6
51,37
394
194,35
99,53
395
209,2
473,8
396
222,9
121,35
397
234,5
154,55
398
173,7
181,5
399
237,5
72,075
400
180,65
163,05
401
400,8
104,1
402
303,5
312,28
403
389,2
30,18
404
181,2
185,6
405
160,8
190,7
406
125,95
240,8
407
331,45
496,9
408
272,74
689,62
409
245,4
154,9
410
337,42
212,87
415
365,4
165,4
416
288
141,9
417
307,45
189,7
418
321,3
320,9
419
293
448,1
420
283,1
472
421
308
250,1
422
222,8
318,5
423
175,55
140,1
424
249,25
244,25
425
280,2
277,1
426
143,7
301,6
429
252,1
378
430
170,05
231,3
431
344,95
109,3
432
243,6
118,5
433
361,5
96,46
434
245,2
57,74
435
269,9
135,9
436
393,3
344
437
353,8
257
438
337
391,8
439
166,8
550
440
334,8
129
441
196,1
350
442
146,8
307,3
444
162,5
344,7
445
393,1
110,7
447
330,9
243,5
448
258,2
476,9
AC07
268,5
139,5
450
253,5
617,5
451
184,1
1698
452
239,8
408,4
453
149,3
403
454
168,1
1670
456
268,4
157,7
457
272,2
128,5
458
124,4
794,4
459
225,65
148,95
460
125,8
595,6
461
212,3
209,4
462
317,4
775,5
463
263,9
419,1
464
277,5
306,3
465
131,6
312,8
466
318,7
175,8
469
253,8
203,9
470
275,4
231,1
471
240,2
230,2
472
210,57
680,74
473
166,3
70,76
474
194,5
580,5
475
140,1
178,8
476
134,2
215
477
341,4
117
478
295,4
2639
479
305,7
196,6
480
322,45
135,7
481
114,2
278,1
482
214,1
88,17
483
212,7
84,88
484
216,9
124,3
485
218,55
155,15
486
332,5
467,3
487
203,53
174,87
488
246,55
655,45
489
99,6
141,5
490
139,7
1546
491
204,5
248,3
492
311
79,93
493
275,2
174,6
494
315,4
109,8
495
242,05
217,1
496
199,9
281,8
497
195,7
410,4
498
288,1
144,3
499
287,5
186,4
500
137,5
173,5
501
188,7
210,7
502
214,2
345,4
503
203,4
418,8
504
206,4
300,8
505
187,5
92,57
506
144,1
3330
507
309,4
136,8
508
217,5
182,2
509
333,2
326,6
510
234,9
297,6
511
248,55
88,31
512
222,27
120,97
513
278,5
100,5
514
301,4
149,8
515
287,1
179,2
516
322,7
120,2
517
320,5
183,95
518
35,86
10000
519
114,4
3330
520
60
1056
521
31,93
10000
522
317,9
114,21
523
236,53
123,6
524
209,35
525
525
274,75
137,75
526
269,23
152,72
527
295,95
79,095
528
185,8
859,1
529
278,55
60,605
530
323,1
54,43
531
182,8
234,05
532
151,95
521,25
533
156,3
221,85
534
105
240,7
535
385,8
389
536
125,1
224,8
537
214,5
112,2
538
228,9
2073
539
234,5
71,71
540
248,8
123,3
541
231,7
444,2
542
153,2
266,8
543
115,7
238,2
544
135,3
3330
545
112,7
3330
546
138,05
325,2
548
307,2
654,3
549
276,9
232,9
550
347
361
551
197,8
763,15
553
293
1732
554
269,45
108,15
555
235,5
358,77
556
386
64,67
557
248,5
252
558
399,1
531,6
560
260,4
96,34
561
311,6
107,08
562
341,3
70,505
563
298,9
198,3
564
361,35
117,81
565
373,15
181,8
566
365,1
112,3
567
312,2
139,4
568
240,65
77,465
569
220,77
112,18
570
235,8
496,2
571
268,15
128,75
572
237,55
295,1
573
270,53
104,32
574
129,9
2756
575
202,65
147,4
576
257,15
139,41
577
187,15
256,6
578
309,25
152,15
579
205
375,87
580
201,52
130,88
581
33,38
370
582
75,38
370
583
269,7
178,2
584
164,3
176,7
585
316,6
1242
586
331,67
52,367
587
277,1
234,6
588
366,8
125,95
589
193,6
199,6
590
290,3
86,7
591
189,1
795,1
592
300,8
182,6
593
157,8
189,7
594
135,7
518,85
595
58,87
1519
596
104,3
1381
597
214,3
130,2
598
28,03
10000
599
88,94
331,3
600
126,5
1213
601
112
2177
602
133,6
1177
603
136,2
282,7
604
86,51
490,4
605
207,5
317,5
606
283,8
973
607
272,6
342
608
194,67
103,52
609
202,53
249,1
610
182,13
185,8
611
77,39
3330
612
108,7
875,8
613
30,09
10000
614
172
211,3
615
255,3
482,5
616
144,05
348,1
617
137,1
871,25
618
112,8
420,6
619
102,8
680,25
621
160,45
172,9
622
89,445
568,4
623
238,53
112,73
624
100,59
1203,1
625
182,2
222,97
626
206,6
150,83
627
162,47
82,293
628
283,25
425,38
629
337,34
517,05
630
339,64
738,66
631
122,53
3336,7
632
252,75
304,4
633
180,46
345,2
634
227,46
199,84
635
216,38
154,84
636
182,7
572,78
637
191,88
2502,2
638
398,98
241,05
639
238,35
131,92
640
203,62
174,7
641
205,35
74,852
642
222
234,88
643
181,65
505,98
644
266,9
253,35
645
194,33
331,1
646
236,13
400,12
647
164,47
215,73
648
109,65
315,7
649
69,12
370
650
385,4
115,06
651
317,85
205,75
652
289,03
84,117
654
73,925
5075,4
656
102,63
99,61
657
98
281,48
658
99,025
252,5
659
96,44
141,95
660
34,92
932
661
67,125
154,65
662
134,35
123,75
663
57,9
234,35
664
70,082
277,62
665
101,9
259,35
666
99,775
255,6
667
75,435
208,1
668
89,495
384,5
669
334,9
211,35
670
399,2
276,75
671
252,95
273,5
672
362,9
330,9
673
423,5
288,5
675
398,1
315,6
674
389,5
155,9
676
251,1
251,3
677
458,5
170,7
678
345,1
220,9
679
476,9
131,7
680
351,2
339,1
681
366,2
172
682
260,8
297,2
683
354,9
252,9
684
356,9
114,6
685
144,3
769,9
Анализ всасывания YFP-галогенида для мутации CFTR-ΔF508
[00805] С помощью анализа всасывания YFP-галогенида измеряли функциональность каналов регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) в клеточной линии CFBE41o- бронхиального эпителия при муковисцидозе. Флуоресценция желтого флуоресцентного белка (YFP) вариантоа YFP H148Q, I152L или вариантоа YFP H148Q, I152L и F47L существенно гасится йодом, галогенидом, который эффективно транспортируется CFTR. Таким образом, данный анализ применяют для оценивания эффекта корректирующих соединений в отношении канальной функции CFTR посредством измерения степени гашения сигнала YFP. (Galietta, L.J.V., Haggie, P.M., Verkman, A.S., 2001. Green fluorescent protein-based halide indicators with improved chloride and iodide affinities. FEBS Lett. 499, 220-224. doi: 10.1016/S0014-5793(01)02561-3; Nagai, T., Ibata, K., Park, E.S., Kubota, M., Mikoshiba, K., Miyawaki, A., 2002. A variant of yellow fluorescent protein with fast and efficient maturation for cell-biological applications. Nat. Biotechnol. 20, 87-90. doi: 10.1038/nbt0102-87). С этой целью клетки CFBE41o- высеивали в 96-луночные планшеты (6000 клеток CFBE/лунка). Через день после высеивания клетки CFBE подвергали трансдукции аденовирусными векторами, направляющими экспрессию мутанта CFTR ΔF508 и репортера YFP. Клетки обрабатывали тестируемыми соединениями в течение 24 часов при 37°C для обеспечения перемещения скорректированного CFTR в мембрану. На следующий день каналы CFTR активировали посредством обработки с помощью cAMP-индуцирующего фактора форсколина (10,67 мкМ) и потенциирующего средства, N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида (0,5 мкМ ) в 1×D-PBS (от Gibco, № по каталогу 14090-091) в течение 20 минут, после чего добавляли раствор I- (137 мМ NaI, 2,7 мМ KI, 1,76 мМ KH2PO4, 10,1 мМ Na2HPO4, 5 мМ глюкозы). Потенциирующее средство, 3-амино-N-[(2S)-2-гидроксипропил]-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамид, применяли вместо N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида в некоторых анализах. Индуцированное I- гашение флуоресценции записывают сразу после инъекции I- в течение 7 секунд. Способность соединения увеличивать количество каналов и, таким образом, общее всасывание галогенидов непосредственно коррелирует со снижением флуоресценции и выражается как (1-(флуоресценция через 7 секунд (F)/флуоресценция перед инъекцией (F0))), и EC50 может быть получена из графика зависимости (1-F/F0) от концентрации соединения.
Анализ TECC
Протокол для первичных клеток бронхиального эпителия
[00806] В анализе TECC (трансэпителиальная фиксирующая схема, EP-схема) измеряют функциональность регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) путем измерения тока короткого замыкания (Isc), создаваемого на базолатеральной и апикальной мембране клеток эпителия легкого. В TECC трансэпителиальный потенциал PD и трансэпителиальное сопротивление (Rt) измеряют в открытом контуре и преобразуют в Ieq, используя закон Ома. 24 лунки можно измерять одновременно, обеспечивая высокую производительность по сравнению с камерами Уссинга.
[00807] С этой целью клетки бронхиального эпителия, выделенные у пациентов с CF, гомозиготных по мутации ΔF508 CFTR (hAEC-CF, Epithelix, Женева, Швейцария; Университет Макгилл, Монреаль, Квебек; Asterand, Детройт, штат Мичиган; Университет Северной Каролины, Чапел-Хилл, штат Северная Каролина), помещают на покрытые коллагеном IV типа подложки Transwell (Costar). Эпителий дыхательных путей человека получают путем предоставления поверхности контакта воздух-жидкость в течение 21 дня для образования хорошо дифференцированных поляризованных культур, которые похожи на in vivo псевдорасслоенный ресничный эпителий (Fulcher, M.L., Gabriel, S., Burns, K.A., Yankaskas, J.R., Randell, S.H., 2005. Well-differentiated human airway epithelial cell cultures. Methods Mol. Med. 107, 183-206). Дифференцированные клетки обрабатывают тестируемым корректирующим соединением(соединениями) (корректором отдельно или в комбинации с совместным корректором, 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислотой ("острый режим"), или тестируемыми корректирующими соединениями, совместным корректором и потенцирующим средством, N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамидом ("хронический режим")) в течение 24 часов с базолатеральной стороны для обеспечения достаточной экспрессии надлежащим образом упакованного белка CFTR на мембране. Все планшеты с соединениями содержали отрицательные контроли (DMSO) и положительные контроли (0,15 мкМ, 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-(дифторметокси)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойная кислота).
[00808] Для регистрирования электрофизиологических показателей экспериментов "острого режима" эпителий дыхательных путей человека устанавливают в термоплиту TECC и поддерживают при 37°C. Эпителий погружают в NaCl-раствор Рингера (120 мМ NaCl, 25 мМ NaHCO3, 1,2 мМ CaCl2, 1,2 мМ MgCl2, 0,8 мМ KH2PO4, 0,8 мМ K2HPO4, pH 7,4, 5 мМ глюкозы) как на базолатеральной, так и апикальной стороне. Амилорид применяют на апикальной стороне для ингибирования токов эндогенных эпителиальных натриевых каналов (ENaC), тогда как форсколин применяют как на апикальной, так и базолатеральной стороне для стимуляции CFTR. Активность CFTR измеряют путем добавления форсколина с последующим добавлением потенциирующего средства, N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида, на обе стороны. Потенциирующее средство, 3-амино-N-[(2S)-2-гидроксипропил]-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамид, применяли вместо N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида в некоторых анализах. Измерения проводят в течение 20 минут с записями каждые 2 минуты. Повышение Ieq используют как меру увеличения активности CFTR, значения EC50 можно получать путем измерения влияния различных концентраций соединения на Ieq в первичных клетках, для этой цели каждый Transwell обрабатывают различной концентрацией соединения в течение 24 часов. Ингибитор-172, специфичный для CFTR ингибитор, применяют для тестирования специфичности тестируемых соединений. Необработанные данные нормализовали по значениям активности в процентах с использованием уравнения: 100 × (образец - отрицательный контроль)/(положительный контроль - отрицательный контроль).
Таблица XX. Иллюстративный ответ в анализе TECC в остром режиме в присутствии и при отсутствии совместного корректора
№ соединения
% активности при 3 мкМ (Ieq*)
% активности при 10 мкМ (Ieq*)
% активности при 3 мкМ с совместным корректором (Ieq*)
10
591,84
11
351
13
74,32
174,53
104
102,36
*Ieq относится к вычислениям на основе максимального тока.
[00809] Для регистрирования электрофизиологических показателей экспериментов в «хроническом режиме» эпителий дыхательных путей человека устанавливают в термоплиту TECC для измерения электрофизиологических показателей и поддерживают при 37°C. Эпителий погружают в NaCl-раствор Рингера (120 мМ NaCl, 25 мМ NaHCO3, 1,2 мМ CaCl2, 1,2 мМ MgCl2, 0,8 мМ KH2PO4, 0,8 мМ K2HPO4, pH 7,4, 5 мМ глюкозы) как на базолатеральной, так и апикальной стороне. Тестируемые соединения (корректор, совместный корректор, 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-(дифторметокси)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойную кислоту и потенциирующее средство, N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамид) добавляют повторно в регистрируемый раствор до измерения. Потенциирующее средство, 3-амино-N-[(2S)-2-гидроксипропил]-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамид (1,5 мкМ), применяли вместо N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида в некоторых анализах (для соединений с номером >370). Амилорид применяют на апикальной стороне для ингибирования токов эндогенных ENaC, тогда как форсколин применяют как на апикальной, так и базолатеральной стороне для стимуляции CFTR. Измерения проводят в течение 20 минут с записями каждые 2 минуты. Повышение Ieq используют как меру увеличения активности CFTR, значения EC50 можно получать путем измерения влияния различных концентраций соединения на Ieq в первичных клетках, для этой цели каждый Transwell обрабатывают различной концентрацией соединения. Ингибитор-172, специфичный для CFTR ингибитор, применяют для тестирования специфичности тестируемых соединений. Необработанные данные нормализовали по значениям активности в процентах с использованием уравнения: 100 × (образец - отрицательный контроль)/(положительный контроль - отрицательный контроль).
Таблица XXI. Иллюстративный ответ в анализе TECC в хроническом режиме
№ соединения
% активности при 1 мкМ (Ieq*)
EC50 (нМ) (Ieq*)
% активность при1 мкМ (AUC**)
% активность при3 мкМ (AUC**)
EC50 (нМ) (AUC**)
30
450
<30
34
270
<30
63
325
40
71
270
19,5
74
240
<30
75
316
30
80
250
19,3
85
120
>1000
86
210
30
87
150
<30
91
250
<30
93
220
<30
95
180
10
96
310
<30
104
720
<30
110
170
<30
113
310
32
117
81
>1000
119
157
>1000
121
206
74
128
235
<30
136
233,2
23,5
142
250
<300
144
350
12
146
310
30
150
100
152
482,77
16
155
200
4
158
370,9
160
190
160
167
260
32
168
282,45
38,2
169
210
2,1
177
419,90
>100
185
453
45,4
187
180
>1000
188
257,3
190
269
51
193
317,57
198
477,39
199
627,48
>1000
200
364,3
201
250
<300
207
441,31
215
320
45
219
298,20
221
245,9
40
226
530
56
228
240
32
229
430
20
230
265,44
27
236
434,22
80
238
521,96
240
288,71
140
241
400
<10
242
308,45
14
243
165,81
244
238,89
245
628,25
246
301,36
61
247
422,93
81
248
275,96
249
271,29
250
331,21
251
336,34
252
248,51
263
399,85
77
267
130
269
172,35
270
250
297
272
285,35
273
197,06
274
224,99
>300
279
109
291
255,92
294
21
297
470,97
≤30
298
318059
304
194,54
316
452,88
45
317
311,08
24
318
439,94
320
215,3
322
440,86
323
217,91
325
317,57
328
531,7
423,1
96
331
537,3
10
334
345,13
100
337
299,50
340
216,53
348
343,24
200
365
521,8
200
366
427,95
369
583,16
8,3
370
226,54
379
370
43
380
250
381
441
4105
382
204,7
347
100
383
299
2
385
12,3
396
259,4666
397
251,7766
399
244,7508
400
230
402
345,045
12,1
404
433,3333
405
323,3333
406
235
407
310
48,94
408
430
21
409
420
149,8
410
233,3333
1,582
415
196,1812
28,4
416
288,6036
118,9
417
256,6667
418
196,6667
19,19
420
223,3333
0
421
193,3333
45,63
422
320
423
365
39,83
424
462,0976
429
180
83,75
431
280
440
696,6667
2,98
441
236,6667
205,8
445
406,6667
447
330
448
116,8948
456
261,1621
469
293,3333
108,2
470
210
471
296,6667
472
181,0865
34,24
473
243,3333
474
226,6667
480
548,575
484
380
487
340
493
271,4141
370,8
495
262,4635
517
309,141
522
666,6667
21,95
523
460,2177
525
477,2665
50,35
526
400
14,23
527
370,693
529
520
19,11
530
326,6667
535
335,0294
537
261,5724
541
320
546
282,0317
549
373,3333
242,7
551
239,0643
552
235,2857
555
296,6667
107
558
221,9818
4,74
559
231,6378
561
620
562
289,8854
569
1156,667
570
377,5594
575
246,6667
576
225,798
578
936,6667
583
613,3333
51,3
589
236,6667
590
220,4586
594
320
597
263,3333
599
116,6667
605
726,6667
608
442,1916
609
306,6667
611
176,7495
614
407,7118
621
256,6667
623
433,3333
624
310
625
403,3333
626
387,4854
627
446,6667
628
473,0586
88,4
629
153,3918
6,848
630
125,1944
47,07
631
156,9645
632
237,1158
29,28
633
204,5
634
137,5
638
341,3493
11,24
645
246,4648
646
276,7167
23,45
647
420,0246
150,7
648
366,0679
649
224,5026
654
293,3333
656
197,5908
657
357,6409
658
260,3278
659
251,6549
*Ieq относится к вычислениям на основе максимального тока.
**AUC представляет собой полную площадь под кривой при стимуляции форсколином.
[00810] Информация по связыванию белка соединениями может быть получена при инкубировании соединений в присутствии 40% сыворотки крови человека. С этой целью дифференцированные клетки обрабатывают с базолатеральной стороны тестируемыми соединениями в среде, содержащей 40% сыворотки крови человека (Sigma; H4522), в течение 24 часов. Для регистрирования электрофизиологических показателей эпителий дыхательных путей человека устанавливают в термоплиту TECC и поддерживают при 37°C. Эпителий погружают в NaCl-раствор Рингера (120 мМ NaCl, 25 мМ NaHCO3, 1,2 мМ CaCl2, 1,2 мМ MgCl2, 0,8 мМ KH2PO4, 0,8 мМ K2HPO4, pH 7,4, 5 мМ глюкозы) как на базолатеральной, так и апикальной стороне. Тестируемые соединения (корректор, совместный корректор, 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-(дифторметокси)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойную кислоту и потенциирующее средство, N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамид) добавляют повторно в регистрируемый раствор до измерения. Амилорид применяют на апикальной стороне для ингибирования токов эндогенных ENaC, тогда как форсколин применяют как на апикальной, так и базолатеральной стороне для стимуляции CFTR. Измерения проводят в течение 20 минут с записями каждые 2 минуты. Повышение Ieq используют как меру увеличения активности CFTR, значения EC50 можно получать путем измерения влияния различных концентраций соединения на Ieq в первичных клетках, для этой цели каждый Transwell обрабатывают различной концентрацией соединения. Inh-172, специфичный для CFTR ингибитор, применяют для тестирования специфичности тестируемых соединений.
[00811] Понятно, что вышеуказанное подробное описание и приложенные примеры являются только иллюстративными и не должны рассматриваться как ограничения объема настоящего изобретения, который определен исключительно приложенной формулой изобретения и эквивалентами пунктов формулы изобретения. Различные изменения и модификации описанных вариантов осуществления будут очевидны специалистам в данной области техники. Такие изменения и модификации, в том числе без ограничения относящиеся к химическим структурам, заместителям, производным, промежуточным соединениям, способам синтеза, составам или способам, или любую комбинацию таких изменений и модификаций применения настоящего изобретения можно осуществлять без отклонения от его сути и объема.