ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПОРАЖЕНИЯ НЕЛЕТАЛЬНЫМИ РАЗДРАЖАЮЩИМИ СРЕДСТВАМИ
PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING DAMAGE BY NON-LETHAL IRRITANTS

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к химико-фармацевтической промышленности, конкретно, к производству лекарственных средств, предназначенных для лечения поражения нелетальными раздражающими средствами. Основным действующим лекарственным соединением предлагаемой фармацевтической композиции является лидокаин.
Лидокаин относится к местным анестетикам (блокирует потенциалзависимые натриевые каналы, что препятствует генерации импульсов в окончаниях чувствительных нервов и проведению импульсов по нервным волокнам), антиаритмическим препаратам. Лидокаин при местном применении расширяет сосуды, не оказывает местно-раздражающего действия. Он выпускается в виде ампульных растворов 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 5 и 10%; геля с содержанием лидокаина 1-12,5%; спрея, содержащего до 10% лидокаина, и пластин, содержащих лидокаин для чрезкожного введения препарата. Под термином «лидокаин» в патентной и медицинской литературе понимаются как соли лидокаина, так и его основание. В практической медицине этот термин используется для обозначения как растворов самого лидокаина, так и фармацевтических композиций, содержащих лидокаин.
В предлагаемой фармацевтической композиции и экспериментальной части под термином лидокаин описывается лидокаина гидрохлорид.
В практической медицине применяют инъекционные растворы или композиции, содержащие лидокаин. Так, в частности, - для лечения поствоспалительной буллезной кератопатии рекомендуют смесь: лидокаин 20-40 мг, дексазон 4-8 мг, тауфон 40-80 мг, даларгин 1-2 мг, лидаза 16-32 ед. акт., вода дистиллированная 3-6 мл [Патент РФ №2218896];
- для лечения и профилактики рубцовых стриктур пищевода после химических ожогов используют аллоплант, разведенный в 2%-ном растворе лидокаина [Патент РФ №2269349];
- для лечения хронического фарингита проводят аппликационную анестезию 2%-ным раствором лидокаина, затем вводят 1%-ный раствор эмоксипина [Патент РФ №2281760];
- для лечения послеоперационных воспалительных осложнений после экстракции катаракты с имплантацией искусственного хрусталика вводят композицию, содержащую лидокаин 20-40 мг, даларгин 1-2 мг, мексидол 50-100 мг, лидазу 16-32 Ед, гемазу 3000-5000 ME [Патент РФ №2290203];
- для лечения злокачественного экзофтальма при тиреотоксикозе используют смесь лидокаина и гидрокортизона [Патент РФ №2294745];
- для лечения рецидивирующего увеита применяют смесь лидокаин 20-40 мг, мексидол 50-100 мг, даларгин 1-2 мг, лидаза 16-32 ЕД, гемаза 2500-5000 ME, а также смесь лидокаин 30-50 мг, гистохром (0,02%) 2-4 мг, лидаза 16-32 ЕД [Патент РФ №2299065];
- для лечения первичной открытоугольной глаукомы вводят смесь: лидокаин 50-100 мг, гистохром 10-20 мг, эуфиллин 12-24 мг, глутоксим 5-10 мг, лидаза 16-32 Ед [Патент РФ №2320308];
- при лечении воспалительных и дегенеративных заболеваниях нервов и двигательного аппарата используется раствор для инъекций, который содержит следующие компоненты: тиамина хлорид, пиридоксина гидрохлорид, цианокобаламин, лидокаина гидрохлорид, натрия гидроксид, бензэтония хлорид, трилон Б и воду для инъекций [Патент РФ №2326669];
- для лечения субэпителиального флера роговицы после фоторефракционной кератэктомии используют лекарственную смесь, содержащую 30-50 мг лидокаина, 16-32 Ед лидазы, 2-4 мг гистохрома, 0,5-1,0 мг даларгина [Патент РФ №2343885] и т.д.
При терминальной анестезии слизистых оболочек (в стоматологии, при подготовке и проведении эндоскопических исследований) используют не более 2 мл 10% раствора лидокаина; для анестезии слизистых оболочек (при интубации трахеи, бронхоэзофагоскопии, удалении полипов и др.) применяют 1-2% растворы, реже 5% раствор лидокаина. В офтальмологической практике - для проведения проводниковой, инфильтрационной и поверхностной анестезии, чаще всего, закапывают 2-4% раствор лидокаина в конъюнктивальный мешок по 2 капли 2-3 раза (копия типовой клинико-фармакологической статьи прилагается).
В последние годы все большее внимание исследователей привлекают такие методы применения композиций, содержащих лидокаин, как: - трансдермальный путь введения, например, патент РФ №2376016, патенты США №№6299902, 7695733, заявки США №№20090123527, 2009112072, 20100303753, 20110060309;
- ингаляционный способ применения в виде аэрозоля, например, патенты США №№543445, 5679325, заявка США №20090004279 или
- в виде спрея, например, патент США №5858331, патент Великобритании №839943, заявки США №№20090042968, 20100016402 и т.д.
Наиболее близким аналогом предлагаемой фармацевтической композиции является фармацевтическая композиция в виде спрея для лечения раневых поверхностей [Патент РФ №2416394 приоритет от 25.01.2010]. Известная фармацевтическая композиция содержит действующее вещество - лидокаин, дополнительно два действующих вещества - ацемин и офлоксацин, консервант - нипагин, - для получения раствора в ней использована вода очищенная. Известная фармацевтическая композиция в виде спрея предназначена для лечения раневых поверхностей.
Задачей настоящего изобретения является лечение поражений нелетальными раздражающими средствами.
Поставленная задача решается тем, что в предлагаемой фармацевтической композиции в виде спрея, содержащей действующее вещество - лидокаин, консервант - бензэтония хлорид, воду для инъекций, дополнительно введен натрия хлорид, при соотношении ингредиентов мас./объемн. %:
Лидокаин гидрохлорид
1,0-10,0
Бензэтония хлорид
5,0·10<sup>-4</sup>-5,0·10<sup>-3</sup>
Натрия хлорид
0,1-10,0
Вода для инъекций
до 100 мл
Отличительными особенностями предлагаемой фармацевтической композиции являются использование исходных ингредиентов (в указанных выше соотношениях) и хлористого натрия для создания оптимального осмотического давления композиции.
Учитывая особенности слизистой оболочки глаза, причем подвергнутого действию раздражающего средства, необходимо точное соблюдение соотношений исходных ингредиентов. Использование лидокаина ниже нижнего предела не позволяет гарантировать наступление желаемого эффекта в случае мощного раздражающего воздействия. При концентрации лидокаина более 10% ограничены возможности разрешенного использования.
Окончательный подбор концентраций был основан на данных биологического исследования.
Нижеследующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают притязания заявителей.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫ
Для приготовления фармацевтической композиции в виде спрея берут примерно 70 мл воды для инъекций (ФС 42-2620-97), в которой растворяют необходимое количество лидокаина гидрохлорида (НД 42-14192-06) (в пересчете на безводное вещество), бензэтония хлорида (ФСП 42-0067-5541-04 или. Евр. Фарм.), натрия хлорида (ФСП 42-0474-4119-03 или Евр. Фарм.) и перемешивают в течение 15 минут, доводят до необходимого объема водой для инъекций (ФС 42-2620-97), фильтруют через стерильный фильтр 0,22 µм, разливают в тару, снабженную распылителем, упаковывают в полиэтиленовый пакет и стерилизуют радиационно.
На основании проведенных предварительных биологических исследований нами изучена предлагаемая в настоящем патенте фармакологическая композиция под условным названием «лидокаин 4% в виде спрея» следующего состава:
Лидокаин гидрохлорид (НД 42-14192-06)
(в пересчете на безводное вещество)
4,0 г
Бензэтония хлорид (ФСП 42-0067-5541-04, Евр.Фарм.)
2,0 мг
Натрия хлорид (ФСП 42-0474-4119-03, Евр. Фарм.)
0,6 г
Вода для инъекций (ФС 42-2620-97)
до 100 мл
Исследование острой токсичности
50
50
Проведенные экспериментальные исследования показали, что величины медианно-смертельных доз (ЛД) при в/ж введении препарата «Лидокаин 4% в виде спрея», исходя из содержания активного компонента в растворе, у крыс разного пола колеблются от 520 до 680 мг/кг. При ингаляционном введении ЛД у крыс составляют от 430 до 480 мг/кг. Летальных эффектов при интраконъюнктивальном введении препарата 10000 мг/кг и накожном нанесении 20000 мг/кг не наблюдалось.
Ингаляционное введение беспородным собакам в дозе 16 мг/кг (что в 10 раз превышает максимальную терапевтическую дозу для человека) не вызывает каких-либо существенных изменений общего состояния, поведения и структуры внутренних органов.
Следовательно, результаты токсикометрии, данные некропсии и наблюдений за экспериментальными животными в постинтоксикационном периоде острого отравления позволяют отнести лекарственную форму препарата «Раствор Лидокаина 4% в виде спрея» к IV классу малотоксичных лекарственных веществ (Н. Hodge et al., Clinical Toxicology of Commercial Products. Acute Poisoning. Ed. IV, Baltimore, 1975, 427 p.; К.К.Сидоров, 1973). Состояние переживших острую интоксикацию животных свидетельствует о хорошей переносимости и безвредности препарата в дозах, превышающих терапевтические для человека в десятки раз.
Исследование подострой токсичности при ингаляционном пути введения в опытах на крысах
В качестве контрольного препарата была использована дистиллированная вода.
Распылительную насадку вводили в рот животному и совершали заданное количество нажатий. При этом предварительно было установлено, что при одном нажатии в течение одной секунды распыляется приблизительно 70 мг (мкл) содержимого баллона.
Расчет доз производился исходя из того, что максимальная дневная доза для человека составляет 1.6 мг/кг или 20 однократных распылений.
Терапевтическая дневная доза для крысы составила 1 впрыск или 14 мг/кг.
1 доза - 14 мг/кг (превышает максимальную дневную дозу для человека приблизительно в 10 раз). Эту дозу получали при одном нажатии на распылительную насадку.
2 доза - 140 мг/кг (в 100 раз больше максимальной дневной дозы для человека). Получали при десяти нажатиях на распылительную насадку.
3 доза - 280 мг/кг (в 200 раз больше максимальной дневной дозы для человека). Получали при двадцати нажатиях на распылительную насадку.
Вторую и третью дозы крысы получали в течение 4 часов путем последовательных повторных впрысков.
Дозирование осуществляли исходя из активного компонента препарата. Препарат вводили на протяжении 14 дней. Общее количество животных в эксперименте: 100 самцом и 100 самок массой 170-200 г.
Применение препарата «Лидокаин 4% в виде спрея» у крыс обоего пола ингаляционно один раз в сутки в течение 90 дней в дозах 14, 140 и 280 мг/кг не влияет на внешний вид, общее состояние и поведение животных; не оказывает негативного влияния на биохимические параметры крови и основные физиологические функции организма; не вызывает патоморфологических изменений, что свидетельствует о хорошей переносимости и малой токсичности препарата.
Исследование подострой токсичности при ингаляционном пути введения на собаках
Расчет доз производился исходя из того, что максимальная дневная доза для человека составляет 1.6 мг/кг или 20 однократных распылений.
Терапевтическая дневная доза для собаки составила 2.8 мг/кг.
1 доза - 2.8 мг/кг (превышает максимальную дневную дозу для человека приблизительно в 2 раз). Эту дозу получали при нажатии на распылительную насадку 12-13 раз (при весе собаки 12-13 кг).
2 доза - 14.0 мг/кг (в 10 раз больше максимальной дневной дозы для человека). Получали при 65 нажатиях на распылительную насадку.
3 доза - 28.0 мг/кг (в 20 раз больше максимальной дневной дозы для человека). Получали при 130 нажатиях на распылительную насадку.
Вторую и третью дозы крысы получали в течение 4 часов путем последовательных повторных впрысков.
Дозирование осуществляли исходя из активного компонента препарата.
Контроль - вода
Частота введения 1 раз в день в течение 14 дней
Число животных
1 доза: 3 самца, 3 самки;
2 доза: 3 самца, 3 самки;
3 доза: 3 самца, 3 самки;
Контроль: 3 самца, 3 самки
Общее количество животных в этом эксперименте - 24, из них 6 - контроль.
Собаки идентифицировались по кличкам, внешнему виду и номеру, данному после рандомизации, обозначенному на ошейнике. Удаление отбросов производили ежедневно. Учет потребления пищи, воды, мочи проводили в соответствии с программой исследования при помощи обменных клеток. Один раз в день животные получали воду комнатной температуры в объеме 2 л. Вес тела каждого животного определяли на медицинских весах. Динамика массы тела у собак всех групп была одинаковой. Ежедневно проводили осмотр животных всех групп непосредственно после введения препарата и в конце дня.
На протяжении 28 дней исследования при ежедневном осмотре не наблюдали изменений общего состояния животных опытных и контрольной групп, которое оценивали по сумме следующих параметров:
- положение тела в пространстве - естественное;
- телосложение - сильное, среднее;
- конституция (экстерьерные и интерьерные особенности животных) - грубая, плотная, рыхлая;
- темперамент, определяемый путем наблюдения за характером ответных реакций, был в основном живой, возбудимый;
- упитанность - хорошая и удовлетворительная.
Объективно: - Состояние верхних дыхательных путей и органов грудной клетки удовлетворительное. Количество дыхательных движений 14-18 в минуту. Нарушения силы дыхательных движений и их симметричности не обнаружено. Ритм дыхания на вздохе - 1, на выдохе - 1.6. При аускультации позади лопаточной области на вдохе прослушивалось везикулярное дыхание. Хрипов не было. Слизистая ротовой полости имела бледно-розовую окраску, у некоторых собак была пигментирована. В контрольной группе слизистая ротовой полости была влажная, в группах, получавших препарат, слизистая была сухая. Данный эффект сохранялся 30-40 минут после последних впрысков препарата. При осмотре конечностей ушибов, ран, отечностей не обнаружено. Окраска ушных раковин была бледно-розовой, признаков воспаления, выделения из ушей не было. Потери слуха не наблюдали.
Ингаляционное введение препарата «Лидокаин 4% в виде спрея» собакам обоего пола в дозах, максимальная из которых превышает терапевтическую дозу для человека в 20 раз, не приводит к развитию патологических сдвигов со стороны общего состояния и поведения животных, не оказывает заметного токсического воздействия на сердечно-сосудистую деятельность, морфологический состав, биохимические и другие показатели периферической крови и костного мозга, на функциональное состояние печени и почек, белковый, углеводный, жировой и электролитный виды обмена веществ.
Исследование подострой токсичности при накожной аппликации в опытах на крысах
Данное исследование направлено на установление безопасности многократного накожного нанесения препарата «Лидокаин 4% в виде спрея».
Было использовано накожное введение, поскольку это планируемый способ введения препарата человеку.
За сутки до начала исследования на спине крыс удаляли шерстяной покров на участке размером 2.5×2.5 см методом триммингования (выщипывания) под кетаминовым наркозом (в/м 30 мг/кг). У кроликов выстригали шерстяной покров на участке размером 15.0×10.0 см. В последующем отрастающую шерсть шести животных регулярно подстригали в среднем через 4 дня, при этом скарифицировали кожу.
В качестве контрольного препарата была использована дистиллированная вода.
Расчет доз производили исходя из того, что максимальная дневная доза для человека составляет 1.6 мг/кг или 20 однократных распылений.
Терапевтическая дневная доза для крысы составила 1 впрыск или 14 мг/кг.
1 доза - 14 мг/кг (превышает максимальную дневную дозу для человека приблизительно в 10 раз). Эту дозу получали при одном нажатии на распылительную насадку.
2 доза - 140 мг/кг (в 100 раз больше максимальной дневной дозы для человека). Получали при десяти нажатиях на распылительную насадку.
3 доза - 280 мг/кг (в 200 раз больше максимальной дневной дозы для человека). Получали при двадцати нажатиях на распылительную насадку.
Вторую и третью дозы крысы получали в течение 4 часов путем последовательных повторных впрысков.
Дозирование осуществляли исходя из активного компонента препарата. Общее количество животных в эксперименте: 100 самцом и 100 самок массой 180-190 г.
Ежедневное накожное нанесение препарата «Лидокаин 4% в виде спрея» в трех диапазонах доз в течение 14 дней у крыс обоего пола не вызывало раздражения, воспаления или деструкции кожи или подкожной клетчатки, нарушений волосяных фолликулов, а также не сопровождалось развитием дистрофических, деструктивных, очаговых склеротических изменений в паренхиматозных клетках и строме внутренних органов крыс.
Исследование подострой токсичности при накожной аппликации в опытах на кроликах
За сутки до начала исследования на спине у кроликов выстригали шерстяной покров на участке размером 15.0×10.0 см. В последующем отрастающую шерсть животных регулярно подстригали в среднем через 4 дня, при этом скарифицировали кожу.
В качестве контрольного препарата была использована дистиллированная вода.
1 доза - 2 мг/кг (соответствует максимальной дневной дозе для человека). Эту дозу получали при двух нажатиях на распылительную насадку.
2 доза - 10 мг/кг (в 6 раз больше максимальной дневной дозы для человека). Получали при десяти нажатиях на распылительную насадку.
3 доза - 30 мг/кг (в 20 раз больше максимальной дневной дозы для человека). Получали при тридцати нажатиях на распылительную насадку.
Вторую и третью дозы кролики получали в течение 1 часа путем последовательных повторных нажатий.
Дозирование осуществляли исходя из активного компонента препарата. Общее количество животных в эксперименте: 25 самцов и 25 самок массой 2300-2500 г.
Показано, что ежедневное применение препарата «Лидокаин 4% в виде спрея» в трех диапазонах доз течение 14 дней у кроликов обоего пола не вызывает раздражения, воспаления или деструкции кожных покровов, а также не сопровождается развитием дистрофических, деструктивных, очаговых склеротических изменений в паренхиматозных клетках и строме внутренних органов кроликов.
Исследование подострой токсичности при интраконъюнктивальном введении у крыс
Суточная терапевтическая доза для человека составляет 0,6 мл или по 1-2 капле в каждый глаз 1-3 раза или 12 капель в сутки. Максимальная терапевтическая доза для человека средней массой 60 кг составит 0,01 мл/кг. По правилам экстраполяции терапевтическая доза для грызунов в 5,7 раз больше, чем для человека, то есть составляет 0,057 мл/кг (0,006 мл/100 г). Эту первую терапевтическую дозу дозировали каплями с помощью автоматической микропипетки. Соответственно рассчитывали и последующие дозы: трех- и десятикратную.
Частота нанесения 1 раз в день в течение 14 дней.
Длительность наблюдения
Общая продолжительность наблюдения - 28 дней.
После окончания введения животные всех групп были забиты передозировкой эфира и направлены на вскрытие и патоморфологическое исследование.
Общее состояние оценивалось при ежедневном осмотре животных.
Взвешивание, потребление воды и корма выполнялось раз в неделю и по окончании периода наблюдения.
Физиологические параметры регистрировались до начала эксперимента (фон), через 14 дней (на 15 сутки эксперимента) и 28 день.
Гематологические и биохимические параметры оценивали на 15 и 28 день исследования.
Макроскопическое и гистологическое исследование внутренних органов проводилось посмертно после окончания введения и в конце периода наблюдения.
Общее количество животных в эксперименте: 100 самцом и 100 самок массой 180-190 г.
Ежедневное применение модельного образца препарата «Лидокаин 4% в виде спрея» в трех диапазонах доз в течение 7 дней у крыс обоего пола не вызывало раздражения, воспаления или деструкции тканей глаза, а также не сопровождалось развитием дистрофических, деструктивных, очаговых склеротических изменений в паренхиматозных клетках и строме внутренних органов.
Исследование подострой токсичности при интраконъюнктивальном введении на кроликах
Терапевтическая доза для кроликов (массой до 3 кг) приблизительно 0,03 мл/кг. Форма выпуска препарата, изготовленного НПЦ «Фармзащита», водный раствор для распыления в виде ингалятора. Дозируемый объем при одном нажатии составляет 0,07 мл. С учетом возможности дозирования модельного образца и максимальной терапевтической дозой для кроликов решено считать первой дозой 1 распыление (0,07 мл) в конъюнктивальную полость глаза. Соответственно рассчитывали и последующие дозы: трех- и десятикратную.
Длительность наблюдения, общая продолжительность наблюдения - 28 дней.
После окончания введения животные всех групп были забиты передозировкой
эфира и направлены на вскрытие и патоморфологическое исследование.
Общее состояние оценивалось при ежедневном осмотре животных.
Взвешивание, потребление воды и корма выполнялось раз в неделю и по окончании периода наблюдения.
Физиологические параметры регистрировались до начала эксперимента (фон), через 14 дней (на 15 сутки эксперимента) и 28 день.
Гематологические и биохимические параметры оценивали на 15 и 28 день исследования.
Макроскопическое и гистологическое исследование внутренних органов проводилось посмертно после окончания введения и в конце периода наблюдения.
Общее количество кроликов в эксперименте: 25 самцов и 25 самок массой 2300-2500 г.
Ежедневное применение препарата «Лидокаин 4% в виде спрея» в трех диапазонах доз течение 14 дней у кроликов обоего пола не вызывает раздражения, воспаления или деструкции тканей глаза, а также не сопровождается развитием дистрофических, деструктивных, очаговых склеротических изменений в паренхиматозных клетках и строме внутренних органов кроликов.
Оценка эффективности раствора Лидокаина 4% в виде спрея при интраконъюнктивальном применении
Оценка эффективности «Лидокаин 4% в виде спрея» при интраконъюнктивальном применении проводилась на кроликах породы «Шиншилла». Все животные были разбиты на две группы без лечения (1) и с лечением (2). Поражение глаз экспериментальных животных (кролики) моделировали путем инсталляции в конъюнктивальный мешок глаза с помощью микропипетки капли объемом 0,02 мл, содержащей 0,6 мг лакриматора - морфолида пеларгоновой кислоты (МПК). Рабочий раствор готовился из смеси, содержащей 70% МПК в этаноле. Концентрация МПК в рабочем растворе составила 3%. Оценка эффективности лечения глаз препаратом «Лидокаин 4% в виде спрея» путем двукратного распыления через 5 мин после воздействия ирританта по 2 распыления и повторном распылении через 15 мин. Левый глаз служил контролем. Наблюдение за животными осуществлялось в течение 14 суток.
В ходе проведения эксперимента установлено, что в первые сутки после воздействия МПК состояние слизистых оболочек глаза кроликов практически не отличалось. Длительность анестезии на фоне воздействии раздражающих веществ составляла - до 15-25 мин. Следует отметить более быстрое снижение выраженности слезотечения в группе 2. В дальнейшем отмечено стихание воспалительных явлений, при этом в группе 1 такие симптомы воспалительной реакции, как гиперемия и отек слизистых, были более выражены. Начиная с 3-х суток, у 50% животных 1 группы выявлены симптомы серозного и серозно-гнойного конъюнктивита (результат присоединения вторичной инфекции). Проба с флуоресцеином была положительная у всех животных в течение 2-х суток.
К концу срока наблюдения (14 суток) полное клиническое выздоровление зафиксировано у всех животных.
Общее количество кроликов в эксперименте: 25 самцов и 25 самок массой 2300-2500 г.
Таким образом, несмотря на то что при воздействии МПК не выявлено органического повреждения роговицы и выздоровление наступает самостоятельно в течение 14 суток, применение терапии в ранние сроки после воздействия раздражающих веществ значительно ускоряет динамику процесса выздоровления.
В результате проведенных исследований получены следующие данные: у животных, получавших лечение сразу после воздействия ирританта, отмечали сокращение сроков воспалительного процесса до 5-7 суток. Тогда как в группе 1 (без лечения) процесс восстановления затягивался до 10-14 суток, у 50% животных отмечено присоединение вторичной инфекции в виде серозного и серозно-гнойного конъюнктивита.
На базе СПбГУЗ НИИ «Городской гериатрический медико-социальный центр» на 40 добровольцах установлено, что предлагаемая фармацевтическая композиция не обладает местно-раздражающим действием, не оказывает негативного действия на жизненно важные признаки: офтальмологические, гематологические, биохимические показатели, не оказывает влияния на сердечно-сосудистую систему.
Предлагаемая фармацевтическая композиция расширяет спектр лекарственных средств российского производства, доступна для потребителей - врачей и пациентов.
Предлагаемая фармацевтическая композиция в виде спрея для лечения поражений нелетальными раздражающими средствами намечена к производству Федеральным государственным унитарным предприятием Научно-производственный центр «Фармзащита» Федерального медико-биологического агентства в соответствии с технологическим регламентом и фармакопейной статьей предприятия.