Значение биомаркеров в диагностике и терапии бронхиальной астмы

Значение биомаркеров в диагностике и терапии бронхиальной астмы

Н.М. Ненашева

Биомаркеры являются ключевой основой персонализированной терапии бронхиальной астмы. В статье рассматриваются различные биомаркеры, используемые в реальной клинической практике или в научных исследованиях для определения различных фенотипов бронхиальной астмы и подбора оптимальной целевой терапии.

Ключевые слова: бронхиальная астма, биомаркеры, эозинофилы, периостин, оксид азота, иммуноглобулин Е.

Прецизионная, или персонализированная медицина, которая учитывает индивидуальные различия в генах, окружающей среде и образе жизни каждого человека, - новый подход к лечению и профилактике заболеваний, включая бронхиальную астму (БА). Учитывая гетерогенность, наличие разнообразных фенотипов и эндотипов заболевания, этот подход особенно актуален в лечении БА. Определение валидизированных и качественных биомаркеров - ключевой метод в персонализированной медицине, получивший значимое развитие при БА.

В клинической практике биомаркером может являться физический или лабораторный параметр, надежный и воспроизводимый, позволяющий выбрать лучший терапевтический подход, отследить изменения в активности заболевания, подтвердить диагноз или предсказать ответ на терапию. Идеальный биомаркер должен легко определяться, обладать высокой специфичностью и чувствительностью и быть при этом неин-вазивным и недорогим (табл. 1).

Для заболеваний дыхательных путей, включая БА, биомаркеры можно определять в мокроте, жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), бронхиальном биоптате, выдыхаемом воздухе и конденсате выдыхаемого воздуха, крови и моче (рис. 1) [2]. К сожалению, пока большинство биомаркеров, применяемых при БА,

Наталия Михайловна Ненашева - докт. мед. наук, профессор кафедры клинической аллергологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" МЗ РФ, Москва.

Контактная информация: 1444031@gmail.com

используются для научных целей и требуют ва-лидизации и квалификации.

Определение биомаркеров - насущная проблема у больных тяжелой, резистентной к традиционной терапии БА, ибо именно для этих

Таблица 1. Характеристики идеального биомаркера

Характеристика Описание

Легко измерим Неинвазивный. Не требует проведения сложных или потенциально опасных манипуляций. Исследование легко выполнимо в реальных клинических условиях

Позволяет определить механизм возникновения важных клинических проявлений Высокочувствительный, специфичный, обладает способностью положительного и отрицательного прогноза. Имеет корреляцию с проводимым лечением (позволяет корректировать терапию). Нормализуется при успешном лечении

Надежность и воспроизводимость в клинических условиях Незначительное или полное отсутствие изменений день ото дня

Способность прогнозировать развитие болезни и клинические результаты лечения Помогает получить больше информации для контроля лечения

Имеет общие патофизиологические механизмы с целью терапии Содей ствует лучшему пониманию соответствующего патофизиологического механизма

Рационален с точки зрения стоимости -

Мокрота

Выдыхаемый воздух

> Периостин

> Генетика

> Фенотипы гранулоцитов

> Эозинофилия - IgE

> Цитокины и хемокины

> ЕСР

> ДПП-4

• Эозинофилы • Нейтрофилы

• ЕСР • Сигнальные белки / 1 \

БАЛ и биоптаты //-Г у [N.

• Ремоделирование • Эозинофилия • Цитокины Ч ж

Периферическая кровь S. 1

Характерны для эозинофильного варианта

> ГеШ

> Летучие органические соединения:

- паттерны

> Конденсат выдыхаемого воздуха:

- цитокины и хемокины;

- рН;

- маркеры оксидативного стресса;

- лейкотриены

Слюна

> Генетика:

- гены, определяющие предрасположенность;

- фармакогенетика Цитокины

Моча

> Метаболиты лейкотриенов: - uLTE,

Рис. 1. Возможные биомаркеры при БА (адаптировано из [2]). ECP - эозинофильный катионный белок, FeNO - фракция оксида азота в выдыхаемом воздухе, IgE - иммуноглобулин класса Е, uLTE4 - urinary leukotriene E4 (мочевой лейкотриен E4). Здесь и в табл. 2: ДПП-4 - дипептидилпептидаза 4-го типа.

пациентов необходим подбор таргетных, биологических препаратов, способных повлиять на определенный медиатор, проявляющий избыточную активность при том или ином фенотипе тяжелой БА.

Биомаркеры дыхательных путей

Бронхиальную биопсию рассматривают как "золотой стандарт" для изучения воспаления в дыхательных путях, но это инвазивный, дорогой и сложный метод исследования. Исследование БАЛ - также метод, требующий выполнения бронхоскопии, тяжело переносимый больными БА, который используется лишь в специализированных центрах. Метод индуцированной мокроты, конечно, менее инвазивный, чем два предыдущих, но тоже сложный в выполнении и для врача, и для пациента. Он также проводится преимущественно в специализированных центрах, как правило для научных целей.

Уровень эозинофилов в индуцированной мокроте >2-3% у взрослых больных БА позволяет диагностировать эозинофильную БА, при этом более надежным является значение этого показателя >3%. Несмотря на недостатки, все перечисленные методы позволяют оценить преимущественный тип клеток, вовлеченный в воспаление при БА, стратифицировать пациентов по биофенотипам БА, в определенной степени судить о выраженности воспаления и тяжести БА, но их полезность в персонализированной те-

рапии БА пока не до конца ясна, прежде всего в силу сложности выполнения в реальной клинической практике [3].

Биомаркеры выдыхаемого воздуха

Измерение фракционного оксида азота

в выдыхаемом воздухе

Определение фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) - относительно простой, быстрый, неинвазивный и воспроизводимый метод. Оксид азота в выдыхаемом воздухе служит суррогатным маркером эозинофильного воспаления в дыхательных путях. Американское торакальное общество/Европейское респираторное общество стандартизировали метод измерения FeNO для применения в лечении БА [4]. В клинических исследованиях установлено, что высокий уровень FeNO (>47 ppb) ассоциирован с эозинофильным воспалением в дыхательных путях, хорошим ответом на ингаляционные глюко-кортикостероиды (ИГКС) и является прогностическим фактором обострений БА [5, 6].

Эозинофилия мокроты часто прямо коррелирует с содержанием FeNO у больных БА. Так, в исследовании F. Schleich et al., включавшем 508 пациентов с тяжелой БА, было продемонстрировано, что высокий уровень эозинофилов крови и мокроты связан с более высоким значением FeNO и большей частотой обострений БА [7]. В других исследованиях отмечена значимая корреляционная связь между уровнем FeNO и содержанием эозинофилов в БАЛ и бронхиальных биоптатах.

i

«

к и

03 V

p. s

б a

S*

0 1Я

и

01

0 >4 U s S t*

40 г

20 -

X

-16

-20 -40 -60 -

-80 -

<19,5 ppb

-53

>19,5 ppb

-32

<260 клеток/мкл >260клеток/мкл (n = 383; (n = 414;

p = 0,54*) p = 0,005*)

<50 нг/мл

-30

>50 нг/мл

FeNO  Эозинофилы Периостин

Рис. 2. Эффективность омализумаба в зависимости от маркеров эозинофильного воспаления БА (адаптировано из [11]). * По сравнению с плацебо.

Определение ЕеМО может помочь выявить низкую приверженность к терапии ИГКС при БА, поскольку этот биомаркер высокочувствителен к ИГКС. Данное его свойство можно использовать и для выявления пациентов, рефрактерных к терапии глюкокортикостероидами (ГКС), у которых целесообразно рассмотреть другой вид терапии вместо эскалации доз ИГКС.

В то же время, несмотря на то что ЕеМО является признанным и воспроизводимым маркером БА, результаты клинических исследований по оценке его использования для подбора терапии БА довольно противоречивы. В рандомизированном исследовании, включавшем 118 больных БА, не было выявлено разницы в частоте обострений и дозах ИГКС на протяжении 1 года наблюдения между группами терапии, назначенной на основании измерений ЕеМО или традиционного клинико-функционального подхода [8]. В двух других исследованиях тоже не было отмечено разницы в частоте обострений БА, хотя в одном исследовании доза ИГКС была снижена, а в другом уменьшилась гиперреактивность бронхов у детей, которым терапию подбирали в соответствии с уровнем ЕеМО [5, 9]. Наблюдалось снижение частоты обострений БА в группе беременных, которым дозу ИГКС подбирали на основании уровня ЕеМО, в сравнении с группой с традиционным назначением ИГКС на основании клинико-функциональных параметров [10].

У пациентов с повышенным уровнем ЕеМО отмечался больший эффект от терапии ома-лизумабом (препарат моноклональных анти-^Е-антител (^Е - иммуноглобулины класса Е)) (рис. 2) [11]. Именно ЕеМО стал лучшим предиктором ответа на омализумаб среди других биомаркеров [11].

Вместе с тем следует помнить о высокой вариабельности показателя FeNO и зависимости его значения от многих факторов, включая курение, заболевания верхних дыхательных путей и терапию ИГКС. Вероятно, поэтому, а также вследствие неоднозначности результатов клинических исследований в руководстве GINA (Global Initiative for Asthma - Глобальная инициатива по бронхиальной астме) пересмотра 2017 г. пока не рекомендуется использовать этот биомаркер для диагностики и мониторинга терапии БА.

Летучие органические соединения

Летучие органические соединения, определяемые в выдыхаемом воздухе, потенциально могут использоваться для дифференциальной диагностики БА и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), а также для установления фенотипов БА. "Электронный нос" - технология, позволяющая исследовать летучие органические соединения при помощи множества различных сенсоров, их улавливающих, и таким образом создающая индивидуальный "отпечаток дыхания" [12]. Этот метод проявил высокую чувствительность и специфичность в дифференци-ровке больных БА, ХОБЛ и здоровых субъектов [13], а также оказался более точным, чем FeNO, в определении ответа на ИГКС. Эта технология не позволяет оценить тяжесть БА и, конечно, еще требует дополнительных исследований на больших популяциях больных БА [1].

Конденсат выдыхаемого воздуха собрать довольно легко, это неинвазивная и воспроизводимая процедура, позволяющая определить несколько биомаркеров БА, включая рН, маркеры оксидативного стресса, профиль микроРНК, ли-

Таблица 2. Возможные диагностические критерии идентификации фенотипа ТЭБА

Большие критерии Малые критерии

1. Подтвержденный диагноз тяжелой БА 2. Персистирующая эозинофилия крови (>300 клеток/мкл) и/или мокроты, выявленная в >2 исследованиях 3. Частые обострения БА (>2 эпизодов за 12 мес) 4. Зависимость (постоянная или эпизодическая) от применения системных ГКС для достижения лучшего контроля над БА 1. Позднее начало БА 2. Наличие патологии верхних дыхательных путей (хронические риносинуситы, часто в сочетании с назальными полипами) 3. Повышенная активность других биомаркеров эозинофильного воспаления (FeNO >50 ppb, периостин, ДПП-4) 4. Фиксированная бронхиальная обструкция 5. "Воздушные ловушки" и наличие слизистых пробок, обтурирующих мелкие бронхи

поксинов, цитокинов и лейкотриенов [1]. Однако этот метод находится пока в стадии научной разработки и требует стандартизации методики сбора конденсата и определения референсных значений показателей .

Температура выдыхаемого воздуха

Температура выдыхаемого воздуха - еще один потенциальный биомаркер БА. Ток крови в слизистой дыхательных путей у больных БА увеличен, что приводит к повышению температуры выдыхаемого воздуха [14]. Измерение температуры выдыхаемого воздуха вряд ли позволит дифференцировать фенотипы БА, но оценить ответ на терапию вполне возможно, хотя этот факт требует дальнейших исследований.

Биомаркеры в крови

Метод определения биомаркеров в крови относительно неинвазивен и технически более доступен, чем определение биомаркеров выдыхаемого воздуха. Несколько биомаркеров, определяемых в крови, хорошо изучены и используются для характеристики фенотипов БА и мониторинга ответа на лечение, ряд биомаркеров находятся в стадии активного исследования.

Эозинофилы крови

Эозинофилы крови могут быть маркером эозинофильного воспаления в дыхательных путях у больных БА. Увеличение числа эозинофилов в дыхательных путях - отличительный признак БА. Еще в 1990 г. J. Bousquet et al. было установлено, что эозинофильное воспаление в дыхательных путях коррелирует с тяжестью БА [15]. Эозинофилы - основные эффекторные клетки при БА, ответственные за воспалительные изменения в слизистой бронхов, которые они реализуют при помощи цитоплазматических белков, содержащихся в их гранулах, и через выработку цитокинов.

Абсолютное количество эозинофилов в периферической крови может быть использовано в качестве биомаркера, поскольку в ряде исследований выявлена довольно тесная корреляционная связь (г = 0,6; p < 0,0001) между эозинофилией мокроты и числом эозинофилов в периферической крови у больных БА (рис. 3) [16, 17].

Возрастание числа эозинофилов в периферической крови коррелирует со степенью тяжести БА и обратно пропорционально объему форсированного выдоха за 1-ю секунду. Эозино-филия крови у больных БА - прогностический фактор обострений заболевания. В частности, уровень эозинофилов >400 клеток/мкл в 1,5 раза повышает шанс развития обострения БА [18]. Уровень эозинофилов крови >400-450 клеток/мкл (по результатам >2 исследований) представляет собой достоверный биомаркер, позволяющий спрогнозировать наличие эозино-филии мокроты и значимый положительный эффект от назначения ряда таргетных биологических молекул, например анти-ИЛ-5-препаратов (ИЛ-5 - интерлейкин-5) [19, 20].

Эозинофилы крови служат маркером фенотипа тяжелой эозинофильной БА (ТЭБА). По результатам кластерного анализа многочисленных данных клинических исследований, к фенотипу ТЭБА в настоящее время относят больных с преимущественно поздним началом заболевания и преобладающим эозинофиль-ным характером воспаления (эозинофилы кро-

Эозинофилия мокроты, %

Рис. 3. Корреляционная связь (г = 0,6; p < 0,0001) между эозинофилией мокроты и числом эозинофилов в периферической крови у больных БА (n = 508) (адаптировано из [16]).

ви >300 клеток/мкл), частыми обострениями и неблагоприятным прогнозом течения БА [20, 21]. В табл. 2 представлены вероятные диагностические критерии ТЭБА [21].

Таким образом, эозинофилы крови - биомаркер, который доказал свою значимость при БА в отношении как выделения фенотипов, так и определения ответа на терапию, в том числе биологическими молекулами; метод легко выполним в реальной клинической практике. Однако существует несколько ограничений в использовании показателя эозинофилии крови, связанных с низкой его специфичностью относительно эозинофильного воспаления. Хорошо известно, что число эозинофилов в крови может быть повышено вследствие других заболеваний: паразитарных инвазий, аутоиммунных заболеваний, других аллергических болезней. Кроме того, чувствительность этого биомаркера для оценки БА существенно снижается в процессе анти-ИЛ-5-терапии вследствие разного эффекта лечения на эозинофильное воспаление в различных тканях. Соответственно, довольно быстрое и выраженное уменьшение числа эозинофилов в крови у больных БА, получающих анти-ИЛ-5-препараты, как показали клинические исследования, не в полной мере отражает состояние эозинофильного воспаления в дыхательных путях, так как некоторые пациенты продолжают испытывать симптомы и им требуется коррекция терапии.

Эозинофильный катионный белок

Эозинофильный катионный белок - компонент эозинофильных гранул, высвобождаемый в ходе дегрануляции эозинофилов. Повышение уровня эозинофильного катионного белка в крови указывает на системное эозинофильное воспаление. Имеются данные, что уровень сывороточного эозинофильного катионного белка повышен у больных БА и коррелирует со степенью выраженности эозинофильного воспаления в дыхательных путях. Ограничения по определению эозинофильного катионного белка связаны с тем, что на его уровень могут влиять разные факторы, в том числе другие аллергические и неаллергические заболевания и курение. Эозинофильный катионный белок может служить маркером активированных эозинофилов, но пока нет доказательств, что он более специфичен и чувствителен, чем эозинофилы крови [22].

Периостин

В исследовании P.G. Woodruff et al. была впервые продемонстрирована разная экспрессия генов суррогатных маркеров ТИ2-воспаления

(Th2 - Т-хелперы 2-го типа) - CLCA1 (chloride channel, calcium activated - хлоридный канал, активируемый кальцием), периостина и серпи-на В2 - эпителиальными клетками слизистой бронхов у нелеченых больных БА [23].

Высокая экспрессия генов "№2-высокого эндотипа" индуцируется ИЛ-13, и у таких пациентов был выявлен высокий уровень ИЛ-13 в биоптате бронхиальной слизистой [23]. Однако даже при помощи самых чувствительных методов невозможно определить разницу в уровне ИЛ-13 в крови, поэтому был необходим суррогатный маркер, связанный с ИЛ-13-обусловленным №2-воспалением при БА. В исследовании P.G. Woodruff et al. самую высокую экспрессию проявил ген периостина, который индуцируется под влиянием ИЛ-4 и ИЛ-13 в эпителиальных клетках дыхательных путей и легочных фибробластах и, соответственно, может быть таким суррогатным маркером [23]. Периостин - секретируемый матриксный белок, который стимулирует эпителиальные клетки и фибробласты, снижает эластичность бронхиального эпителия. Периостин связан с развитием фиброза и коррелирует с выраженностью эози-нофильного воспаления в дыхательных путях, видимо являясь важным фактором в развитии ремоделирования дыхательных путей [24].

В ряде исследований у пациентов с плохо контролируемой БА, имеющих высокий уровень периостина в плазме крови до начала терапии, отмечался значимо больший ответ на терапию анти-ИЛ-13-препаратами лебрикизумабом и тра-локинумабом. Полученные результаты позволяют предположить возможность использования периостина в качестве биомаркера для определения популяции больных, у которых лечение антителами к ИЛ-13 будет наиболее эффективным. В настоящее время применение этого биомаркера ограничено, так как необходимо установить и валидизировать пороговые (высокие и низкие) уровни периостина в крови и стандартизировать методику определения этого биомаркера. Кроме того, специфичность периостина в отношении БА может быть под вопросом, если учесть его активность при таких заболеваниях, как поражение почек, метастатические опухоли, переломы костей и остеопороз [25-27].

Дипептидилпептидаза-4

Еще один матриксный белок, синтез которого эпителиальными клетками также регулируется при участии ИЛ-13, - дипептидилпептидазу-4 рассматривают как потенциальный биомаркер для выбора таргетной анти-ИЛ-13-терапии у больных тяжелой БА.

Иммуноглобулин Е

Как известно, IgE - один из ключевых участников провоспалительного каскада при аллергической БА. Результаты многочисленных эпидемиологических, экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о центральной роли IgE в формировании и пер-систенции симптомов БА в ответ на воздействие аллергенов, что обусловливает целесообразность и эффективность стратегий терапии БА, направленных на модуляцию IgE-ответа, таких как элиминация аллергена, иммунотерапия аллергенами и анти-^Е-терапия при помощи монокло-нальных антител (омализумаб).

Однако, несмотря на то что IgE - ключевая биологическая мишень для анти-^Е-терапии, уровень сывороточного IgE всё же не является значимым прогностическим маркером для предсказания ответа на эту терапию [11]. Следует отметить, что клиническая эффективность омали-зумаба в виде снижения частоты обострений продемонстрирована у больных, у которых высокий уровень сывороточного IgE сочетается с повышенными уровнями FeNO, сывороточного периостина и эозинофилией крови (см. рис. 2) [11]. Клиническая значимость определения общего уровня IgE в сыворотке крови ограничена его низкой специфичностью в отношении БА и других аллергических заболеваний. Что касается определения специфических IgE, то это основной этап аллергологического обследования, направленного на определение причинно-значимого аллергена, и, стало быть, специфический IgE - важный диагностический биомаркер аллергической БА.

Другие биомаркеры

Среди других биомаркеров можно выделить хитиназоподобный белок YKL-40, полиморфизм которого связан с БА, бронхиальной гиперреактивностью, сниженной легочной функцией и который может быть маркером ремодели-рования бронхов, а также ILC2 (type 2 innate lymphoid cells - врожденные лимфоидные клетки 2-го типа). Хотя их определение в крови является довольно сложным, эти маркеры активно изучаются в настоящее время.

Легко заметить, что практически все вышеперечисленные биомаркеры - это маркеры ^2-эндотипа БА, т.е. эозинофильного воспаления. Для неэозинофильной БА, которая может быть нейтрофильной или малогранулоцитарной, пожалуй, единственным маркером может служить содержание нейтрофилов в индуцированной мокроте с пороговыми значениями от >60 до <76% [28]. Как известно, неэозинофильная БА плохо поддается терапии ГКС, и для тяжелых

пациентов требуются другие виды лечения. Однако биологические молекулы, созданные для терапии не-ТИ2-фенотипа БА, пока не демонстрируют положительного эффекта в клинических исследованиях. Таким образом, необходим поиск биомаркеров неэозинофильной БА, которые смогут способствовать разработке более эффективной терапии этого фенотипа БА.

Список литературы

1. Pavord ID, Afzalnia S, Menzies-Gow A, Heaney LG. The current and future role of biomarkers in type 2 cytokine-mediated asthma management. Clinical and Experimental Allergy 2017 Feb;47(2):148-60.

2. Vijverberg SJ, Hilvering B, Raaijmakers JA, Lammers JW, Maitland-van der Zee AH, Koenderman L. Clinical utility of asthma biomarkers: from bench to bedside. Biologics 2013;7:199-210.

3. Bartminski G, Crossley M, Turcanu V. Novel biomarkers for asthma stratification and personalized therapy. Expert Review of Molecular Diagnostics 2014 Mar;15(3):415-30.

4. American Thoracic Society; European Respiratory Society. ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide, 2005. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2005 Apr;171(8):912-30.

5. Smith AD, Cowan JO, Brasset KP, Filsell S, McLachlan C, Monti-Sheehan G, Peter Herbison G, Robin Taylor D. Exhaled nitric oxide: a predictor of steroid response. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2005 Aug;172(4):453-9.

6. Kupczyk M, ten Brinke A, Sterk PJ, Bel EH, Papi A, Chanez P, Nizankowska-Mogilnicka E, Gjomarkaj M, Gaga M, Brus-selle G, Dahlén B, Dahlén SE; BIOAIR investigators. Frequent exacerbators - a distinct phenotype of severe asthma. Clinical and Experimental Allergy 2014 Feb;44(2):212-21.

7. Schleich F, Brusselle G, Louis R. Vandenplas O, Michils A, Pilette C, Peche R, Manise M, Joos G. Heterogeneity of pheno-types in severe asthmatics. The Belgian Severe Asthma Registry (BSAR). Respiratory Medicine 2014 Dec;108(12):1723-32.

8. Shaw DE, Berry MA, Thomas M, Green RH, Brightling CE, Wardlaw AJ, Pavord ID. The use of exhaled nitric oxide to guide asthma management: a randomized controlled trial. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2007;176:231-7.

9. Pijnenburg MW, Bakker EM, Hop WC, De Jongste JC. Titrating steroids on exhaled nitric oxide in children with asthma: a randomized controlled trial. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2005 Oct;172(7):831-6.

10. Powell H, Murphy VE, Taylor DR, Hensley MJ, McCaffery K, Giles W, Clifton VL, Gibson PG. Management of asthma in pregnancy guided by measurement of fraction of exhaled nitric oxide: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2011 Sep;378(9795):983-90.

11. Hanania NA, Wenzel S, Rosén K, Hsieh HJ, Mosesova S, Choy DF, Lal P, Arron JR, Harris JM, Busse W. Exploring the effect of omalizumab in allergic asthma: an analysis of biomarkers in the EXTRA study. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2013 Apr;187(8):804-11.

12. Broza YY, Haick H. Nanomaterial-based sensors for detection of disease by volatile organic compounds. Nanomedicine (London) 2013 May;8(5):785-806.

13. Fens N, de Nijs SB, Peters S, Dekker T, Knobel HH, Vink TJ, Willard NP, Zwinderman AH, Krouwels FH, Janssen HG, Lutter R, Sterk PJ. Exhaled air molecular profiling in relation to inflammatory subtype and activity in COPD. European Respiratory Journal 2011 Dec;38(6):1301-9.

14. Kumar SD, Emery MJ, Atkins ND, Danta I, Wanner A. Airway mucosal blood flow in bronchial asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 1998 Jul;158(1): 153-6.

15. Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, Barneon G, Ghavanian N, Enander I, Venge P, Ahlstedt S, Simony-Lafontaine J, Godard P, Michel F. Eosinophilic inflammation in asthma. New England Journal of Medicine 1990 Oct;323(15):1033-9.

16. Schleich F, Maise M, Sele J, Henket M, Seidel L, Louis R. Distribution of sputum cellular phenotype in a large asthma cohort: predicting factors for eosinophilic vs neutrophilic inflammation. BMC Pulmonary Medicine 2013 Feb;13:11.

17. Westerhof GA, Korevaar DA, Amelink M, de Nijs SB, de Groot JC, Wang J, Weersink EJ, ten Brinke A, Bossuyt PM, Bel EH. Biomarkers to identify sputum eosinophilia in different adult asthma phenotypes. European Respiratory Journal

2015 Sep;46(3):688-96.

18. Price D, Wilson AM, Chisholm A, Rigazio A, Burden A, Thomas M, King C. Predicting frequent asthma exacerbations using blood eosinophil count and other patient data routinely available in clinical practice. Journal of Asthma and Allergy

2016 Jan;9:1-12.

19. Fowler SJ, Tavernier G, Niven R. High blood eosinophil counts predict sputum eosinophilia in patients with severe asthma. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2015 Mar;135(3):822-4.

20. Castro M, Zangrilli J, Wechsler ME, Bateman ED, Brus-selle GG, Bardin P, Murphy K, Maspero JF, O'Brien C, Korn S. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet. Respiratory Medicine 2015 May;3(5):355-66.

21. Buhl R, Humbert M, Bjermer L, Chanez P, Heaney LG, Pavord I, Quirce S, Virchow JC, Holgate S; The expert group

of the European Consensus Meeting for Severe Eosinophilic Asthma. Severe eosinophilic asthma: a roadmap to consensus. European Respiratory Journal 2017 May;49(5); pii: 1700634. doi: 10.1183/13993003.00634-2017. Print 2017 May.

22. Koh GC, Shek LP, Goh DY, Van Bever H, Koh DS. Eosinophil cationic protein: is it useful in asthma? A systematic review. Respiratory Medicine 2007 Apr;101(4):696-705.

23. Woodruff PG, Modrek B, Choy DF, Jia G, Abbas AR, Ellwanger A, Koth LL, Arron JR, Fahy JV. T-helper type 2-dri-ven inflammation defines major subphenotypes of asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2009 Sep;180(5):388-95.

24. Jia G, Erickson RW, Choy DF, Mosesova S, Wu LC, Solberg OD, Shikotra A, Carter R, Audusseau S, Hamid Q, Bradding P, Fahy JV, Woodruff PG, Harris JM, Arron JR; Bronchoscopic Exploratory Research Study of Biomarkers in Corticosteroid-refractory Asthma (BOBCAT) Study Group. Periostin is a systemic biomarker of eosinophilic airway inflammation in asthmatic patients. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2012 Sep;130(3):647-54.

25. Sen K, Lindenmeryer MT, Gaspert A, Eichinger F, Neusser MA, Kretzler M, Segerer S, Cohen CD. Periostin is induced in glo-merular injury and expressed de novo in interstitial renal fibrosis. American Journal of Pathology 2011 Oct;179(4):1756-67.

26. Bonnet N, Carnero P, Ferrari S. Periostin action in bone. Molecular and Cellular Endocrinology 2016 Sep;432:75-82.

27. Qin X, Yan M, Zhang J, Wang X, Shen Z, Lv Z, Li Z, Wei W, Chen W. TGFß3-mediated induction of Periostin facilitates head and neck cancer growth and is associated with metastasis. Scientific Reports 2016 Feb;6:20587.

28. Simpson JL, Scott R, Boyle MJ, Gibson PG. Inflammatory subtypes in asthma: assessment and identification using induced sputum. Respirology 2006 Jan;11(1):54-61.

The Role of Biomarkers in Diagnosis and Treatment of Asthma

N.M. Nenasheva

Biomarkers play an important role in personalized therapy of asthma. The article considers different biomarkers that can be used in clinical practice or in clinical studies to determine asthma phenotype and to administer appropriate targeted therapy.

Key words: asthma, biomarkers, eosinophils, periostin, nitric oxide, immunoglobulin E.

Продолжается подписка на журнал, предназначенный в помощь практическому врачу для проведения образовательных мероприятий:

"АСТМА и АЛЛЕРГИЯ"

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 660 руб., на один номер - 330 руб.

Подписной индекс 45967.

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. Редакционную подписку на любой журнал издательства "Атмосфера" можно оформить на сайте http://atm-press.ru или по телефону: (495) 730-63-51