Влияние некоторых лекарственных препаратов на функцию гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы и эффективность заместительной терапии тиреоидными гормонами

Влияние некоторых лекарственных препаратов на функцию гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы и эффективность заместительной терапии тиреоидными гормонами

Д.м.н., проф. Е.А. ТРОШИНА, к.м.н., в.н.с. Н.В. МАЗУРИНА, н.с. М.Ю. ЮКИНА, асп. Н.А. ОГНЕВА

The influence of certain medicinal products on the function of the hypothalamo-pituitary-thyroid axis and the efficiency of substitution therapy with thyroid hormones

E.A. TROSHINA, N.V. MAZURINA, M.YU. YUKINA, N.A. OGNEVA

Эндокринологический научный центр, Москва

Статья посвящена влиянию различных лекарственных препаратов на функцию гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы. Обсуждаются состояние тиреоидного статуса при различных соматических заболеваниях и эффективность заместительной терапии тиреоидными гормонами при гипотиреозе.

Ключевые слова: тиреоидные гормоны, гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система, синдром эутиреоидной патологии, левотироксин.

The influence of various medicinal preparations on the function of the hypothalamo-pituitary-thyroid axis is discussed. Thyroidal status at different somatic diseases is considered alongside the efficiency of substitution therapy with thyroid hormones for the management of hypothyroidism.

Key words: thyroid hormones, hypothalamo-pituitary-thyroid axis, syndrome of euthyroid pathology, levotyroxin.

Тиреоидные гормоны играют важную роль в регуляции метаболизма и развития, оказывают многочисленные эффекты в различных органах. Щитовидная железа (ЩЖ) синтезирует и выделяет три-йодтиронин (Т3) и тироксин (Т4) — единственные йодсодержащие гормоны у позвоночных. В основном щитовидная железа секретирует Т4, а Т3 — биологически активный тиреоидный гормон — образуется при дейодировании Т4 в периферических тканях.

Биосинтез гормонов ЩЖ состоит из нескольких условно выделяемых этапов. Всосавшийся из кишечника йод в виде йодидов активно захватывается клетками ЩЖ и проникает через базальную мембрану в фолликулярные клетки против градиента концентрации. После окисления йодида в элементарный йод происходит органическое связывание молекулярного йода с тиреоглобулином; несвязанными остаются всего 1—2% йода [1].

Органификация йода происходит в апикальной части тиреоцитов, куда тиреоглобулин проникает из коллоида. Именно там осуществляется органическое связывание йода с последовательным образованием монойодтирозина (МИТ) и дийодтирозина (ДИТ). В результате окислительной конденсации двух молекул ДИТ с потерей одной аланиновой цепи

образуется тироксин. Трийодтиронин образуется в результате соединения молекул ДИТ и МИТ также с потерей одной аланиновой цепи. Образовавшиеся гормоны накапливаются внутри фолликула в виде коллоида [2].

Секреция тиреоидных гормонов начинается с резорбции коллоида под влиянием протеолитических ферментов. В результате протеолиза освобождаются МИТ и ДИТ, Т4 и Т3. МИТ и ДИТ подвергаются обратному дейодированию, и высвобождающийся в результате этого йод вновь используется для синтеза тиреоидных гормонов. Нарушение этого процесса может быть одной из причин спорадического зоба.

В кровоток в основном поступают Т3 и Т4 и циркулируют там в связанной транспортными белками форме. ЩЖ секретирует в 10—20 раз больше Т4, чем Т3, однако Т3 активнее Т4 по своему действию примерно в 5 раз. Период полувыведения Т4 из организма составляет 6—7 дней, причем около 40% тироксина метаболизируется с образованием Т3 и реверсивного (неактивного) Т3, в котором атом йода отсутствует во внутреннем кольце молекулы. Период полувыведения Т3 равен 1—2 дням. При нарушении образования Т3 из Т4 содержание реверсивного Т3 возрастает [2, 3].

© Коллектив авторов, 2010

e-mail: troshina@inbox.ru

В периферических тканях дейодированию подвергаются как Т4, так и Т3 с образованием тетра-йодтиропропионовой, тетрайодтироуксусной и трийодтироуксусной кислот. Эти вещества дают очень слабый метаболический эффект. Более 99% циркулирующих в крови Т3 и Т4 связано с белками, в основном с тироксинсвязывающим глобулином, в меньшей степени с транстиретином и альбумином. Поскольку Т3 по сравнению с Т4 обладает меньшим сродством к белкам-переносчикам, доля свободной формы у него значительно выше (0,04 и 0,4% соответственно). Тиреоидные гормоны могут быстро переходить из связанной формы в свободную, что облегчает проникновение гормонов в клетки. Секреция тиреоидных гормонов регулируется ти-реотропным гормоном (ТТГ), который синтезируется передней долей гипофиза в ответ на действие гипоталамического тиреотропин-рилизинг гормона (ТРГ) [4]. Несвязанные или свободные Т3 и Т4 (свТ3 и свТ4) по принципу отрицательной обратной связи регулируют синтез и секрецию ТТГ и ТРГ и таким образом поддерживают концентрацию циркулирующих тиреоидных гормонов на необходимом уровне.

Даже самые незначительные колебания в концентрации Т3 и Т4 приводят к изменениям в секреции ТТГ и его реакции на ТРГ. Нужно учитывать, что активность фермента, дейодирующего Т4 — Т4— 5-дейодиназы — в гипофизе является максимальной и благодаря этому Т3 в нем образуется активнее, чем в других тканях организма. Это проявляется в том, что снижение уровня Т3 (при нормальной концентрации Т4 в сыворотке крови), которое часто обнаруживается при тяжелых нетиреоидных соматических заболеваниях, редко приводит к повышению секреции ТТГ. Описанный механизм обусловливает и то, что наиболее выраженное торможение секреции ТТГ возникает лишь через несколько недель и даже месяцев после достижения нормальной концентрации Т3 и Т4 в сыворотке крови у пациентов с гипотиреозом. Это необходимо помнить при кура-ции таких больных [1, 5].

Действие гормонов ЩЖ начинается с их связывания с рецепторами тиреоидных гормонов (ти-реоидные рецепторы — ТР), которые принадлежат к большому семейству ядерных рецепторов, включающему также рецепторы к половым гормонам, витамину D и ретиноевой кислоте. Подробно изучены 4 основных изоформы ТР у человека (ТРа1, ТРа2, ТРр1 и ТРр2), в последнее время было описано еще несколько изоформ ТР [3, 6]. ТР имеют основной ДНК-связывающий домен, содержащий два «цинковых пальца», С-концевой лиганд-связывающий домен, трансактиваторный участок, а также ^концевой домен, функция которого неизвестна [7]. К основным формам ТР относятся ТРа1, ТРр1 и ТРр2 [5, 7]. Они обладают сходным сродством к

лиганду и похожей кинетикой с константой связывания Кт от 1 до 10 нмоль. Комплекс Т3—ТР затем связывается с тиреоидчувствительными элементами (ТЧЭ), которые представляют собой специфические последовательности ДНК, расположенные в регуля-торных участках генов, регулируемых тиреоидными гормонами. В процессе взаимодействия Т3—ТР— ТЧЭ участвуют ядерные белки: косупрессоры и коактиваторы. Они вызывают ацетилирование или деацетилирование гистонов, в результате чего изменяется пространственная структура хроматина: соответственно уменьшается или увеличивается его компактизация, и таким образом регулируется доступность генов для транскрипции. Итак, ТР служат для активации или подавления транскрипции генов, чувствительных к действию тиреоидных гормонов [8]. Обычно ТР димеризуются друг с другом или с другими изоформами ТР и ядерными рецепторами. Хотя ТР могут быть гомодимерами, гетеродимери-зация с ретиноидными Х-рецепторами значительно усиливает связывание с ТЧЭ [6]. Изоформа ТРа2, в отличие от всех других ТР, не связывается с Т3 и предположительно играет регуляторную роль, конкурируя за связывание с ТЧЭ. Экспрессия и регуляция ТР и генов, чувствительных к действию тирео-идных гормонов, неодинаковы в разных тканях, что позволяет гормонам ЩЖ осуществлять множество эффектов [7, 9].

Казалось бы, самыми надежными и точными маркерами функции ЩЖ должны были бы быть результаты определения свободных фракций Т4 и Т3. Их уровень не зависит от содержания белков. Большинство лекарственных препаратов, влияющих на общий Т4 и общий Т3, не искажают результатов определения свободного Т3 и свободного Т4. Однако, учитывая что большая часть Т3 образуется из Т4, а концентрации свободного Т4 превышают на 3 порядка таковые свободного Т3, можно констатировать, что основным маркером оценки гормональной активности ЩЖ является свободный Т4. Кроме того, определение свободного Т3 в качестве обязательного теста, не давая в большинстве случаев значимой диагностической информации, снижает экономические показатели лаборатории и увеличивает ее загрузку, поэтому без явных показаний, например, при нарушенной конверсии Т4 в Т3, в выполнении его нет необходимости.

Как уже было отмечено, продукция тиреоид-ных гормонов регулируется посредством механизма обратной связи, который действует в системе гипоталамус—гипофиз—ЩЖ. Физиологически активными являются свободные тиреоидные гормоны, уровень которых регулируется ТТГ по принципу механизма обратной связи [4]. Между концентрациями свободного Т4 и ТТГ в крови существует обратная логарифмическая зависимость [10]. Так, двукратному повышению уровня свободного Т4 со-

ответствует 100-кратное уменьшение концентрации ТТГ. Такое соотношение делает исключительно значимым определение ТТГ для оценки функционального состояния гипофиз—ЩЖ [11].

Щитовидная железа и нетиреоидные

соматические заболевания

Синдром псевдодисфункции ЩЖ, или синдром эутиреоидной патологии (СЭП) — изменение динамики метаболизма тиреоидных гормонов на фоне тяжелых соматических заболеваний в отсутствие патологии ЩЖ.

При многих соматических заболеваниях уровни тиреоидных гормонов в сыворотке крови изменяются, но клинические признаки дисфункции ЩЖ отсутствуют, а лабораторные изменения исчезают по мере лечения основного заболевания [12]. Чем тяжелее нетиреоидное заболевание, тем более выражены изменения в содержании тиреоидных гормонов. Данный феномен, получивший название «синдром эутиреоидной патологии», по сути является адаптационной реакцией организма [1].

В основе развития СЭП лежат механизмы, связанные с нарушением дейодирования тироксина в печени, увеличением или уменьшением связывания гормонов ЩЖ с белками плазмы, нарушением выработки ТТГ.

Различают следующие механизмы развития СЭП:

— снижение активности 5'-дейодиназы в печени;

— снижение поступления Т4 в клетки;

— изменение связывания тиреоидных гормонов с белками плазмы;

— подавление выработки ТТГ гипофизом;

— влияние лекарственных средств.

Круг заболеваний, способных вызвать СЭП, достаточно широк. К ним относятся ИБС, заболевания печени, хроническая почечная недостаточность, физические травмы, психические заболевания, сепсис, СПИД и др. В настоящее время выделяют несколько вариантов СЭП, особенности которых представлены ниже.

Варианты синдрома эутиреоидной патологии

1. СЭП-1 (синдром низкого Т3): Т3 снижен, Т4 в пределах нормы, ТТГ в пределах нормы;

2. СЭП-2: Т3 значительно снижен, гТ3 повышен, Т4 снижен, ТТГ в норме или снижен;

3. СЭП-3: Т3 в норме или повышен, гТ3 в норме, Т4 повышен, ТТГ в норме.

Наиболее частым проявлением СЭП является «синдром низкого Т3» [1]. Снижение продукции Т3 происходит в результате торможения периферического 5'-монодейодирования Т4. В результате снижается концентрация Т3 в сыворотке крови, степень которой зависит от тяжести основного заболевания.

Уровень ТТГ, как правило, остается нормальным. Наиболее часто синдром низкого Т3 обнаруживается у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование и операции на сердце, а также у больных ишемической болезнью сердца. Поскольку при обследовании больного с нетиреоидным заболеванием уровень Т3 определяется крайне редко, то синдром псевдодисфункции ЩЖ с изолированным снижением Т3 обычно не выявляется.

По мере прогрессирования основного соматического заболевания усугубляются нарушения связывания тиреоидных гормонов с белками плазмы. В результате снижается уровень как общего, так и свободного Т4. Уровень ТТГ при синдроме псевдодисфункции ЩЖ с низким Т4 может быть повышенным или оставаться нормальным.

В клинической практике основное значение имеет проведение дифференциальной диагностики между СЭП и истинной патологией ЩЖ [13]. В этой связи не рекомендуется оценивать функцию ЩЖ у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство, у пациентов, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии, а также в травматологических отделениях.

Влияние лекарственных препаратов на функцию щитовидной железы и эффективность заместительной терапии при гипотиреозе (см. таблицу) Подбор максимально эффективной и безопасной фармакотерапии невозможен без учета взаимодействия лекарственных средств. Фармакоки-нетическое взаимодействие лекарственных средств возможно на уровне всасывания, распределения, метаболизма и выведения. Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств связано с влиянием одного из них на процессы, определяющие фармакологические эффекты другого. Результатом фармакодинамического воздействия может быть синергизм или антагонизм. В зависимости от механизма развития выделяют прямое и косвенное фармакодинамическое взаимодействие [14].

Следует помнить о том, что многие лекарственные средства взаимодействуют с тиреоидными гормонами и влияют на функцию ЩЖ (р-блокаторы, глюкокортикоиды, йодсодержащие рентгенокон-трастные вещества, психотропные средства, производные гепарина и др.) [1]. Однако лишь некоторые взаимодействия имеют значение в клинической практике [15, 16], когда они либо обусловливают необходимость изменить дозу тиреоидных гормонов, либо влияют на интерпретацию результатов диагностических исследований (см. таблицу).

При назначении пациенту с гипотиреозом заместительной терапии препаратами гормонов ЩЖ обязательно нужно выяснить, какие еще лекарственные препараты он получает [13]. Ряд препара-

Влияние на функцию щитовидной железы Индукция гипотиреоза за счет ингибирования секреции и синтеза тиреоидных гормонов, йодиндуцированный тиреотоксикоз Подавляют секрецию Т4 и Т3, снижают конверсиюТ4 в Т3 Нарушают захват йода тиреоцитами, вытесняют Т3 и Т4 из связи с белками плазмы

Снижает синтез гормонов щитовидной железы

Снижают конверсию Т4 в Т3, подавляют продукцию тиреотропного гормона гипофизом

Снижение конверсии Т4 в Т3

Вытеснение Т4 и Т3 из связи с белками плазмы

Вытеснение Т4 и Т3 из связи с белками плазмы, подавляет поступление Т4 в клетки

Влияние лекарственных средств на функцию щитовидной железы

_Лекарственные препараты_

Рентгеноконтрастные вещества, йодсодержа-щие препараты Препараты лития Салицилаты

Бутадион

Глюкокортикостероиды

р -Адреноблокаторы Фуросемид Гепарин

тов может увеличивать потребность в левотирокси-не. Если не учитывать этот эффект, то достижение адекватной компенсации гипотиреоза может быть затруднено [2, 15].

Всасывание левотироксина в желудочно-кишечном тракте нарушается на фоне приема лекарственных средств, содержащих сульфат железа, холестирамина, антацидных препаратов, содержащих гидроксид алюминия [17]. Как правило, взаимодействие лекарственных средств при всасывании развивается при их одновременном приеме или если интервал между приемами составляет менее 2 ч. Если интервал между приемами лекарственных препаратов составляет более 4 ч, то их взаимодействие на уровне всасывания практически исключается. В ситуациях, когда пациенту, получающему левоти-роксин, необходимо лечение одним из указанных средств, препятствующих кишечной абсорбции, желательно максимально увеличить промежуток времени между приемами препаратов [2, 18].

При одновременном приеме с пищей всасывание одних лекарственных средств может замедляться и снижаться, других — наоборот ускоряться. Снижение всасывания левотироксина происходит при смешивании с пищей и может зависеть от ее качественного состава: содержания жиров, пищевых волокон, флавоноидов и т.д. Именно поэтому пациентам, получающим заместительную терапию,

ЛИТЕРАТУРА

1. Трошина Е.А., Александрова Г.Ф., Абдулхабирова Ф.М., Мазурина Н.В. Синдром гипотиреоза в практике интерниста. Метод. руководство для врачей. М 2002.

2. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ. Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко М: Литтерра 2006.

очень важно соблюдать правила приема левотирок-сина — утром натощак за 30 мин до первого приема пищи [19].

Ускорение метаболизма тироксина в печени наблюдается при одновременном приеме барбитуратов, рифампицина, фенитоина, карбамазепина [16]. В этой ситуации также необходимо увеличение дозы тиреоидных гормонов.

При приеме эстрогенсодержащих препаратов в печени увеличивается синтез ТСГ, что приводит к увеличению связанной фракции тиреоидных гормонов. При этом концентрация свободных тирео-идных гормонов может уменьшаться, что иногда может обусловливать необходимость увеличения принимаемой дозы [2].

Заключение

В настоящее время в арсенале клинициста существуют высокоточные методы диагностики нарушений функции ЩЖ и современные препараты, позволяющие проводить адекватную заместительную терапию гипотиреоза. Однако многообразие клинических ситуаций, связанных с диагностикой заболеваний ЩЖ и методами оценки эффективности заместительной терапии гипотиреоза, требуют от врача более широкой эрудиции в вопросах физиологии и клинической фармакологии.

3. Williams G.R. Cloning and characterization of two novel thyroid hormone receptor beta isoforms. Mol Cell Biol 2000;20:8329— 8342.

4. Parmentier M, Libert F, Maenhaut C. et al. Molecular cloning of the thyrotropin receptor. Science 1989;246:1620—1622.

5. Lazar M.A. Thyroid hormone receptors: multiple forms, multiple possibilities. Endocrine Rev 1993;14:184—193.

6. Darling D.S., Carter R.L., Yen P.M. et al. Different dimerization activities of alpha and beta thyroid hormone receptor isoforms. J Biol Chem 1993;268:10221-10227.

7. Yen P.M. Physiological and molecular basis of thyroid hormone action. Physiol Rev 2001;81:1097-1142.

8. Munoz A., Bernal J. Biological activities of thyroid hormone receptors. Eur J Endocrinol 1997;137:433-445.

9. Vassart G., Dumont J.E. The thyrotropin receptor and the regulation of thyroid function and growth. Endocrine Rev 1992; 13:596— 611.

10. Spencer C.A., LoPresti J.S., Patel A. et al. Applications of a new chemiluminometric thyrotropin assay to subnormal measurement. J Clin Endocrinol Metab 1990;70:453-460.

11. Davies P.H., Franklyn J.A., Daykin J., Sheppard M.C. The significance of TSH values measured in a sensitive assay in the follow-up of hyperthyroid patients treated with radioiodine. J Clin Endocrinol Metab 1992;74:1189-1194.

12. Surks M.I., Ortiz E., Daniels G.H. et al. Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. J Am Med Ass 2004;291:228-238.

13. International Thyroid Testing Guidelines. National Academy of Clinical Biochemistry. Los Angeles, 2001. www.nacb.org/ Thyroid_LMPG.htm

14. Клиническая фармакология: национальное руководство. Под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.И. Лепахина, В.И. Петрова. М: ГЭОТАР-Медиа 2009.

15. Hebel S.K. Drug Facts and Comparisons. Pocket Version. 8th Ed. Wolters Kluwer 2003.

16. Stockigt J.R. Drug effects on thyroid function. Thyroid Int 1999;5.

17. Singh N, Hershman J.M. Interference with the absorption of levothyroxine. Curr Opin Endocrinol Diabet 2003;10:347—352.

18. Lacy C.F., Armstrong L.L., Goldman M.P., Lance L.L. Drug Information Handbook. 11th ed. Lexi-Comp 2003.

19. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз: руководство для врачей. М 2002.