СПОСОБ ЭВОЛЮЦИОННОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ ЭПИДЕМИЧЕСКОЙ ДИНАМИКИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
METHOD OF EVOLUTIONARY MODELING OF EPIDEMIC DYNAMICS OF HIV INFECTION

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для прогнозирования уровня заболеваемости ВИЧ-инфекцией в регионе на основе эволюционного моделирования эпидемиологической динамики ВИЧ с использованием генетического алгоритма. Реализация предлагаемого способа обеспечивает создание гибкого информационного пространства виртуальных средств эволюционного моделирования динамики ВИЧ, повышающих точность прогноза и эффективность профилактических мероприятий данного заболевания.
Известен патент РФ №2297787 С1, А61В 5/00, с приоритетом от 2007.04.21, описывающий способ прогнозирования заболеваемости ВИЧ-инфекцией в регионе, состоящий в регистрации числа ВИЧ-инфицированных за определенный период времени, при этом одновременно осуществляют регистрацию числа потребителей психоактивных веществ (ПАВ), рассчитывают относительный коэффициент числа потребителей ПАВ определенного временного периода к числу потребителей ПАВ предшествующего ему периода, при относительном коэффициенте, большем значения 1,3, прогнозируют рост уровня заболеваемости ВИЧ-инфекцией, а при относительном коэффициенте, меньшем значения 1,3, прогнозируют спад уровня заболеваемости ВИЧ-инфекцией в последующий 1-3-кратный временной период.
кп
иб
ифа
кп
иб
ифа
Более близким аналогом рассматриваемого решения является патент №2262701 от 13.04.2004 «Способ определения эпидемиологического риска ВИЧ-инфекции», включающий скрининговое обследование населения с помощью иммуноферментного анализа, на основе которого выделяют группу населения с наиболее вероятным риском заражения ВИЧ-инфекцией, в каждой группе дополнительно определяют коэффициент подтверждаемости положительного результата иммуноферментного анализа в референс-исследованиях - иммунный блот (ИБ) и устанавливают, что чем выше значение коэффициента подтверждаемости, тем более высокий риск возникновения случаев ВИЧ-инфекции в конкретной группе населения: К=N/N⋅100, К - коэффициент подтверждаемости, %; N - количество обследованных с положительным результатом скринингового исследования, подтвержденного положительным референс-исследованием в ИБ; N - количество обследованных с положительным результатом скрининговых исследований с помощью иммуноферментного анализа (ИФА).
Недостатком этого способа является ограниченность контроля из-за отсутствия модели организации изучения закономерностей генома ВИЧ в группах риска, а также разработки будущих вакцин и прогнозирования развития эпидемии. Отсутствие обратной связи при контроле динамики ВИЧ снижает эффективность вырабатываемых практических рекомендаций при поддержке принятия решений в условиях неопределенности контролируемой ситуации распространения ВИЧ-инфекции и неполноты исходной информации для выработки практических рекомендаций.
Для обеспечения работоспособности программного инструментария эволюционного моделирования динамики ВИЧ в условиях стохастической изменчивости исходных параметров среды фундаментальное значение имеет расширение представлений о механизмах, лежащих в основе эволюции вирусов, выявлении вариантов ВИЧ, доминирующих на конкретной территории, что особенно важно для разработки новых вакцин, а также прогнозирования развития эпидемии с учетом возможности селекции новых вариантов с повышенной устойчивостью к лекарственным препаратам.
Результатом изобретения является повышение эффективности контроля динамики ВИЧ с помощью взаимосвязанных функциональных операторов эволюционного моделирования и выделения различных стадий развития заболевания на интервале мутации генома, реализующих причинно-следственные связи, и механизм формирования закономерностей эволюции вирусов.
Указанный результат достигается путем построения проблемно-ориентированной среды эволюционного моделирования и восприятия новой информации о «скрытых» закономерностях, содержащихся в полученных результатах измерений.
Схема, реализующая предлагаемый способ моделирования динамики ВИЧ-инфекции (фиг. 1), включает 5 основных блоков: блок 1 генерации популяции, соответствующей началу заражения в исследуемом регионе, блок 2 формирования целевой функции (ЦФ) (оператор приспособленности - fitness-функция) для каждого индивидуума популяции, блок 3, обеспечивающий процедуры рекомбинации на основе операторов кроссинговера и мутации, блок 4, реализующий жизненные циклы процесса мутации и стадии эволюции генома, блок 5 выработки условий, определяющих функцию интерпретации клинической ситуации и выбор необходимых лекарственных препаратов на каждой стадии эволюции генома.
Блок генерации популяции 1 (фиг. 2) является основным функциональным элементом, обеспечивающим поддержку процесса контроля динамики ВИЧ. В состав блока входят система эволюционного моделирования 6, отображающая район возникновения эпидемии с учетом общего числа населения, составляющего популяцию, и функционирующая на основе данных иммуноферментного анализа и выделения группы населения с наиболее вероятным риском заражения ВИЧ-инфекцией с учетом коэффициента подтверждаемости положительного результата иммуноферментного анализа в референс-исследованиях, блок репродукции 7, обеспечивающий генерацию популяции с использованием принципов генетического алгоритма (рулетка, датчик случайных чисел) и блок 8 программного управления процессом эволюционного моделирования на основе нечеткой формальной системы (НФС).
Блок 2 формирования целевой функции (ЦФ) для каждого индивидуума популяции (фиг. 3) обеспечивает решение поставленной задачи контроля и содержит два базовых компонента: блок генерации ЦФ 9, осуществляющий с помощью блока программного управления 2 разработку и запуск задания на моделирование популяции, блок 10 представления и хранения информации.
Блок 3 формирования структуры популяции, отображающей стадии эволюции заболевания в результате ВИЧ-инфекции на основе операторов кроссинговера 11 и мутации 12 (фиг. 4). Реализация процедуры выполнения операторов осуществляется с помощью НФС, обеспечивающей эволюционное моделирование динамики ВИЧ в процессе мутации генома в заданной среде.
Блок 4 (фиг. 5) реализует жизненные циклы процесса мутации и стадии эволюции генома. Исходная информация, обеспечивающая функционирование блока 4, формируется в процессе семантического поиска по описанию задачи контроля и позволяет построить интерпретатор 13 стадий эволюции популяции и модель прогнозирования времени развития эпидемии 14.
Блок 5 (фиг. 6) вырабатывает условия, определяющие функцию интерпретации клинической ситуации 15 и выбор необходимых лекарственных препаратов 16 на каждой стадии эволюции генома. Комбинированная противовирусная терапия, используемая в этом блоке, может свести до минимума опасность развития устойчивости вируса, однако в сложных случаях назначают новую антивирусную комбинацию лекарств.
Процедура эволюционного моделирования эпидемиологической динамики ВИЧ реализуется блоком 8 программного управления и состоит в выполнении последовательности шагов:
Шаг 1. Сгенерировать исходную популяцию для заданного района возникновения ВИЧ-инфекции в соответствии с результатами скринингового обследования населения с помощью иммуноферментного анализа и выделения группы населения с наиболее вероятным риском заражения ВИЧ-инфекцией с помощью коэффициента подтверждаемости положительного результата иммуноферментного анализа в референс-исследованиях. Формирование исходной популяции рассматривается в виде структуры:
i
1
m
0
0
где через p, i=1,…,Np обозначены особи (хромосомы) популяции, число которых Np соответствует общей численности населения контролируемого региона, в том числе p, …, p - число зараженных ВИЧ-инфекцией по данным иммуноферментного анализа.
i
i≤m
t
t
Для каждой особи i=1,…,Np и поколения t=1,…,Т выбирается символ P. При этом для исходного числа зараженных используется символ P. Информация о ВИЧ содержится в наборе генов, кодирующих его геном.
Шаг 2. Определить ЦФ, которая характеризуется величиной приспособленности особи в данной популяции.
i
Модельный геном Р состоит из последовательности p∈P случайно попарно взаимодействующих элементов.
t+1
i
Формируется новое поколение p рассматриваемой популяции. Отбор особей ведется с вероятностями, пропорциональными величине f(p). При переходе от поколения к поколению процесс эволюции считается непрерывным и динамика популяции описывается уравнением:
k
k
kI
где x - численность особей k-го вида; f(p) - селективная ценность особей k-го вида; W - параметры, определяющие мутационные потоки; Е - параметр, характеризующий общее разбавление популяции за счет ВИЧ-зараженных особей, причем
Частоты, характеризующие вероятности нахождения особей разных видов в популяции с использованием уравнения (3), представляются в следующем виде:
причем .
Шаг 3. Выполнить оператор репродукции для каждой особи с использованием ЦФ:
где сумма характеризует значение ЦФ для всех особей популяции.
Шаг 4. Определить ожидаемое число копий после выполнения оператора репродукции:
где Np - число анализируемых особей популяции.
i
Шаг 5. Определить число копий особи p, переходящее в следующую популяцию:
где  - среднее значение ЦФ для всей популяции.
Шаг 6. Выполнить процедуру рекомбинации на основе операторов кроссинговера и мутации в заданной динамической среде.
Шаг 7. Реализовать жизненные циклы процесса мутации и стадии эволюции генома, построить интерпретатор стадий эволюции популяции и модель прогнозирования времени развития эпидемии.
Построение интерпретатора связано с задачей выделения информативных признаков стадий мутации эволюции генома на основе различных подмножеств признаков, характеризующих заданный объект (геном). Каждое из подмножеств представляет собой комбинацию входных признаков из максимально возможного количества комбинаций 2n, где n - количество признаков. Выделение числа признаков S∈Ω является решением двухкритериальной задачи оптимизации:
1
2
где f(S) - количество правильно классифицированных признаков; f(S) - количество элементов подмножества признаков.
Другая функция интерпретатора состоит в назначении лекарственных препаратов в зависимости от особенностей мутации набора генов, кодирующих его геном. Функция интерпретации позволяет выявлять, какие замещения приводят к возникновению сопротивляемости к лекарственным препаратам. При этом рассматривается 3 категории замещений, первые две из которых (релевантные и натуральные) представляются номером позиции в гене. Неизвестные замещения (3-я категория) приводят к проблеме назначения лекарственных препаратов и требуют дополнительных клинических исследований в соответствии со следующим шагом выполнения процедуры эволюционного моделирования.
Шаг 8. Разработать условия, определяющие функцию интерпретации клинической ситуации при неизвестных замещениях и выбор необходимых лекарственных препаратов на каждой стадии эволюции гена, причем развитие вируса прерывается на первых двух этапах эволюции генома - обратная транскрипция и обработка протеазы.
Шаг 9. При невыполнении условий шага 8 на этапе большой репродуктивной способности и сильной изменчивости вируса эволюции генома (вероятность ошибки при обратной транскрипции, приводящая к мутации) назначить новую антивирусную комбинацию лекарств.
Шаг 10. Провести генетический анализ вируса и оценить эффективность применения комбинации лекарств для новых штаммов вируса, обладающих сопротивляемостью к лекарствам.
Выполнение процедур эволюционного моделирования в соответствии с последовательностью шагов 1-10, обеспечивается с помощью НФС, которая реализует управление процессом эволюционного моделирования, использует набор лингвистических операторов (правил), задающих выполнение операций репродукции, кросинговера и мутации, а также построение функции интерпретации стадий эволюции генома и рекомендации по выбору лекарственных препаратов.
НФС осуществляет кодирование и параллельную обработку информации в виде набора нечетких правил
i
Каждый вход НФС A(i=1,…,m) активизирует все правила, образующую нечеткую ассоциативную память, а соответствующее нечеткое множество В представляет собой взвешенное среднее частично активизированных множеств
i
i
i
где коэффициент w отражает частоту или силу нечеткой ассоциации (A, B).
Выходное нечеткое множество В преобразуется в конкретную оценку клинической ситуации Y. Таким образом, каждое правило R с учетом возможных значений входов и выходов разбивается на составляющие с учетом конкретных значений аргументов, определяющих процедуры интерпретации и прогноза эволюции генома на заданном интервале
i
где правила R при i=1,…,5 соответствуют используемым классам функций интерпретации процедур эволюционного моделирования:
1
1
2
2
3
3
4
4
5
5
1
5
где Ф{f(⋅)|μ} и Ф{f(⋅)|μ} - классы вычислительных и диагностических моделей; Ф{f(⋅)|μ} - класс моделей, описывающих характерные фазы мутации генома; Ф{f(⋅)|μ} - класс моделей анализа и прогноза текущей ситуации развития эпидемии; Ф{f(⋅)|μ} - класс моделей базы знаний НФС (μ,…,μ - значения функций принадлежности для выделенных классов).
Наиболее важной задачей интерпретатора НФС является прогнозирование угрожающих ситуаций развития эпидемии в исследуемом регионе. Формальная модель интеллектуального решателя Int(S), обеспечивающего работу НФС при прогнозе угрожающих ситуаций, представлена в виде:
где U(Int) - множество допустимых управлений, обеспечивающих уровни интеллектуальной поддержки принятия решений в текущей ситуации; А(М) - ансамбль методов диагностики состояний и прогноза развития эпидемиологических ситуаций; KB - база знаний НФС.
Система оценки надежности прогноза угрожающих ситуаций формируется в зависимости от критериев развития ВИЧ-инфекции на основе анализа результатов эволюционного моделирования. Закономерности угрожающих ситуаций при построении базы знаний НФС устанавливаются на основе материалов фундаментальных исследований эволюции ВИЧ и априорной информации о процессах-прецедентах развития угрожающих ситуаций.
Общая схема функционирования системы эволюционного моделирования приведена на фиг. 7. Особенностью этой схемы является необходимость проведения всего цикла эволюционного моделирования с учетом идентификации факторов, приводящих к мутации генома. При этом неизвестные факторы относятся как к микромасштабу (вероятность заражения индивидуума), так и макромасштабу (демографический коэффициент, размер начальной популяции) модели. Данные наблюдений, представляющие собой интегральное количество заболевших, относятся к макромасштабу.
Информационная база, определяющая функцию интерпретации с учетом выделенных классов (13) при выполнении процедур эволюционного моделирования динамики ВИЧ, имеет вид:
1
2
3
1
4
2
1
2
5
3
6
4
3
4
7
3
4
8
3
4
9
где F(X,Y) - функция, определяющая структуру алгоритмов предварительной обработки исходной информации X на основе результатов иммуноферментного анализа референс-исследований ситуации S в заданном регионе; F(Y,Z) - функция, определяющая состав алгоритмов, обеспечивающих выполнение операторов репродукции, кроссинговера и мутации, формирующих из выходной информации Y элементы Z, определяющие состояние эпидемической ситуации в регионе; F(X,Q), F(X,Q) - функции, характеризующие состав алгоритмов, реализующих построение интерпретатора стадий эволюции популяции Q и модель прогнозирования времени развития эпидемии Q на базе информационных признаков с использованием полезной информации (useful effective); F(X,Q), F(X,Q) - функции, определяющие состав алгоритмов, обеспечивающих назначение лекарственных препаратов в зависимости от особенностей мутации набора генов, кодирующих его геном Q и при неизвестных замещениях на каждой стадии эволюции генома Q; F(Q,Q), F(Q,Q) - функции, определяющие алгоритмы назначения новой антивирусной комбинации лекарств и генетический анализ вируса; F(S) - функция оценки эффективности применения комбинации лекарств для новых штаммов вируса в ситуации S, обладающих сопротивляемостью к лекарствам.
Практическое приложение разработанного способа рассмотрено на основе соотношений 1-15 и данных развития эпидемии ВИЧ в США [2]. Результаты эволюционного моделирования позволили уточнить данные, полученные на основе комплексной сети [1]. В частности, диагностический эффект приводит к снижению вероятности заражения примерно на 23%, а эффект от лечения с учетом применения лекарственных препаратов с использованием процедур функции интерпретации выражается в снижении вероятности заражения примерно на 55% и увеличивают период до наступления СПИД (соответствующие показатели по данным [1] на базе комплексной сети составляют около 30 и 60%). Функциональные зависимости числа заболевших и фазовые портреты гомосексуальной и гетеросексуальной популяций представлены на фиг. 8, где использованы следующие обозначения: а, в - гомосексуальная; б, г - гетеросексуальная популяции r.
Таким образом, разработанный способ эволюционного моделирования эпидемиологической динамики ВИЧ-инфекции характеризуется свойствами адаптивности к изменяющимся условиям развития эпидемической ситуации в зависимости от стадий мутации генома и вариантов ВИЧ, доминирующих на исследуемой территории, что способствует выявлению реконструкции числа случаев ВИЧ за весь период эпидемии, построению сценария изменения числа ВИЧ-инфицированных в будущем, а также учету возможности селекции новых вариантов с повышенной устойчивостью к лекарственным препаратам.