ВЫСОКОКОНЦЕНТРИРОВАННЫЕ СОСТАВЫ АНТИТЕЛ К C5

1. Стабильный водный раствор, содержащий:
(a) антитело к C5 в концентрации приблизительно 100 мг/мл, где антитело к C5 содержит CDR1 тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 19, CDR2 тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 18, CDR3 тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 3, CDR1 легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 4, CDR2 легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 5, и CDR3 легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 6;
(b) приблизительно 50 мМ фосфатного буфера;
(c) приблизительно 5% сахарозу и
(d) приблизительно 25 мМ аргинина.
2. Стабильный водный раствор, содержащий:
(a) антитело к C5, где антитело к C5 содержит CDR1 тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 19, CDR2 тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 18, CDR3 тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 3, CDR1 легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 4, CDR2 легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 5, и CDR3 легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 6;
(b) приблизительно 50 мМ фосфатного буфера;
(c) приблизительно 5% сахарозу;
(d) приблизительно 0,05% полисорбат 80 и
(е) приблизительно 25 мМ аргинина.
3. Стабильный водный раствор по п. 1, дополнительно содержащий поверхностно-активное вещество.
4. Стабильный водный раствор по п. 3, где поверхностно-активное вещество представляет собой приблизительно 0,05% полисорбат 80.
5. Стабильный водный раствор по п. 2, где антитело к C5 представлено в концентрации приблизительно 100 мг/мл.
6. Стабильный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, где антитело к C5 дополнительно содержит вариант константной области Fc человека, который связывается с неонатальным Fc-рецептором человека (FcRn), где вариант константной области CH3 Fc человека содержит замены Met-429-Leu и Asn-435-Ser по остаткам, соответствующим метионину 428 и аспарагину 434 нативной константной области Fc IgG человека, каждый из которых указан согласно нумерации EU.
7. Стабильный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, где антитело к C5 содержит вариабельную область тяжелой цепи, приведенную под SEQ ID NO: 12, и вариабельную область легкой цепи, приведенную под SEQ ID NO: 8.
8. Стабильный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, где антитело к C5 содержит константную область тяжелой цепи, приведенную под SEQ ID NO: 13.
9. Стабильный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, где антитело к C5 содержит полипептидную тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 14, и полипептидную легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 11.
10. Стабильный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, где антитело к C5 представляет собой ALXN1210 (равулизумаб).
11. Стабильный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, где pH раствора составляет от 7,2 до 7,6.
12. Стабильный водный раствор по п. 11, где pH раствора составляет 7,4.
13. Стабильный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, где раствор является стерильным.
14. Стабильный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, где антитело к C5 остается на по меньшей мере 97% мономерным во время хранения при 2°C-8°C в течение по меньшей мере шести месяцев при определении с помощью SEC-HPLC.
15. Стабильный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, где антитело к C5 остается на по меньшей мере 97% мономерным во время хранения при 2°C-8°C в течение по меньшей мере одного года при определении с помощью SEC-HPLC.
16. Стабильный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, где менее 3% антител к C5 в растворе являются агрегированными при определении с помощью SEC-HPLC.
17. Стабильный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, где менее 2% антител к C5 в растворе являются агрегированными при определении с помощью SEC-HPLC.
18. Стабильный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, где менее 1% антител к C5 в растворе являются агрегированными при определении с помощью SEC-HPLC.
19. Стабильный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, где во время хранения при 2°C-8°C в течение по меньшей мере шести месяцев антитело к C5 сохраняет по меньшей мере 90% своей C5-связывающей активности по сравнению с антителом к C5 до хранения.
20. Стабильный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, где во время хранения при 2°C-8°C в течение по меньшей мере шести месяцев антитело к C5 сохраняет по меньшей мере 95% своей способности ингибировать гемолиз по сравнению с антителом к C5 до хранения.
21. Стабильный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, где раствор подходит для подкожного введения.
22. Стабильный водный раствор по любому из пп. 1-21, где раствор подходит для внутривенного введения.
23. Способ получения стабильного концентрированного раствора антитела, содержащего антитело к C5, содержащее CDR1 тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 23, CDR2 тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 19, CDR3 тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 3, CDR1 легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 4, CDR2 легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 5, и CDR3 легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 6, в концентрации 100 мг/мл, 50 мМ фосфатного буфера, 5% сахарозу и 25 мМ аргинина, при этом способ включает:
i) получение первого водного раствора, содержащего антитело к C5, при этом первый водный раствор имеет первый состав и содержит не более 10 мг/мл антитела к C5;
ii) проведение диафильтрации первого водного раствора с получением состава, содержащего 50 мМ фосфатного буфера, 5% сахарозу и 25 мМ аргинина, при pH 7,4, вследствие чего обеспечивается получение второго водного раствора, при этом второй водный раствор имеет второй состав в результате диафильтрации; и
iii) концентрирование второго водного раствора с получением стабильного концентрированного раствора антитела, содержащего 100 мг/мл антитела к C5, 50 мМ фосфатного буфера, 5% сахарозу и 25 мМ аргинина.
24. Способ лечения пациента-человека с состоянием, ассоциированным с системой комплемента, включающий введение пациенту стабильного водного раствора по любому из пп. 1-21 в количестве, эффективном для лечения состояния, ассоциированного с системой комплемента.
25. Способ по п. 23, где состояние, ассоциированное с системой комплемента, выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, синдрома антифосфолипидных антител, волчаночного нефрита, ишемического/реперфузионного повреждения, атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS), типичного гемолитико-уремического синдрома, пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH), болезни плотного осадка, оптиконевромиелита, мультифокальной моторной нейропатии, рассеянного склероза, макулодистрофии, синдрома HELLP, самопроизвольного аборта, тромботической тромбоцитопенической пурпуры, малоиммунного васкулита, буллезного эпидермолиза, повторного выкидыша, черепно-мозговой травмы, миокардита, цереброваскулярного нарушения, нарушения со стороны периферических сосудов, реноваскулярного нарушения, мезентериального/энтерального сосудистого нарушения, васкулита, нефрита при пурпуре Шенлейна-Геноха, васкулита, ассоциированного с системной красной волчанкой, васкулита, ассоциированного с ревматоидным артритом, иммунокомплексного васкулита, болезни Такаясу, дилатационной кардиомиопатии, диабетической ангиопатии, болезни Кавасаки, венозной газовой эмболии, рестеноза после стентирования, ротационной атерэктомии, чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики, тяжелой миастении, болезни холодовых агглютининов, дерматомиозита, пароксизмальной холодовой гемоглобинурии, антифосфолипидного синдрома, болезни Грейвса, атеросклероза, болезни Альцгеймера, септического системного воспалительного ответа, септического шока, повреждения спинного мозга, гломерулонефрита, отторжения трансплантата, тиреоидита Хашимото, сахарного диабета I типа, псориаза, пузырчатки, аутоиммунной гемолитической анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, синдрома Гудпасчера, болезни Дегоса и катастрофического антифосфолипидного синдрома.
26. Способ по п. 24, где состояние, ассоциированное с системой комплемента, представляет собой атипичный гемолитико-уремический синдром (aHUS).
27. Способ по п. 24, где состояние, ассоциированное с системой комплемента, представляет собой пароксизмальную ночную гемоглобинурию (PNH).
28. Способ по любому из пп. 24-26, где стабильный водный раствор вводят пациенту подкожно.
29. Способ по любому из пп. 24-26, где стабильный водный раствор вводят пациенту внутривенно.
30. Терапевтический набор, содержащий (i) стабильный водный раствор по любому из пп. 1-21 и (ii) средство для доставки стабильного водного раствора человеку.
31. Терапевтический набор по п. 28, где средство представляет собой шприц.