МОДУЛЯТОРЫ АКТИВНОСТИ КОМПЛЕМЕНТА

1. Фармацевтическая композиция, включающая R5000 и фармацевтически приемлемый эксципиент, причем фармацевтически приемлемый эксципиент включает хлорид натрия в концентрации от приблизительно 25 мМ до приблизительно 100 мМ и фосфат натрия в концентрации от приблизительно 10 мМ до приблизительно 100 мМ.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой R5000 присутствует в концентрации от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 400 мг/мл.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая pH от приблизительно 6,5 до приблизительно 7,5.
D
4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой R5000 связывается с C5 с равновесной константой диссоциации (K) от приблизительно 0,1 нМ до приблизительно 1 нм.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой R5000 блокирует продукцию C5a после активации альтернативного пути активации комплемента.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой R5000 блокирует формирование мембраноатакующего комплекса (MAC) после активации классического пути, альтернативного пути или лектинового пути активации комплемента.
7. Способ ингибирования гемолиза у пациента, включающий введение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-6.
8. Способ по п.7, в котором указанную фармацевтическую композицию вводят в дозе, достаточной для достижения плазменных уровней R5000 от приблизительно 0,1 мкг/мл до приблизительно 20 мкг/мл.
9. Способ по п.8, в котором после введения гемолиз ингибируется на от приблизительно 25% до 100%.
10. Способ по п.9, в котором фармацевтическую композицию вводят ежедневно в течение по меньшей мере двух дней.
11. Способ по п.9, в котором фармацевтическую композицию вводят ежедневно в течение 7 дней.
12. Способ по п.9, в котором фармацевтическую композицию вводят ежедневно в течение по меньшей мере 100 дней.
13. Способ по любому из пп. 9-12, в котором неблагоприятные сердечно-сосудистые, респираторные эффекты и/или эффекты центральной нервной системы (ЦНС) не наблюдаются в течение по меньшей мере 1 месяца, последующего за введением.
14. Способ по п.13, в котором никаких изменений в частоте сердечных сокращений и/или артериальном кровяном давлении не наблюдается в течение по меньшей мере 1 месяца, последующего за введением.
15. Способ по п.13, в котором никаких изменений частоты дыхания, дыхательного объема и/или минутного объема не наблюдается в течение по меньшей мере 1 месяца, последующего за введением.
16. Способ по любому из пп. 7-15, в котором фармацевтическую композицию вводят подкожно (SC) или внутривенно (IV).
1/2
17. Способ по п.16, в котором период полужизни (t) уровней R5000 в плазме пациента составляет по меньшей мере 4 часа.
1/2
18. Способ по п.16, в котором t уровней R5000 в плазме пациента составляет от приблизительно 1 дня до приблизительно 10 дней.
19. Способ по п.16, в котором объем распределения в равновесном состоянии R5000 в плазме пациента составляет от приблизительно 10 мл/кг до приблизительно 200 мл/кг.
20. Способ по п.16, в котором объем распределения в равновесном состоянии R5000 в плазме пациента равен по меньшей мере 50% общего объема крови.
21. Способ по п.16, в котором скорость общего клиренса R5000 в плазме пациента составляет от приблизительно 0,04 мл/ч/кг до приблизительно 4 мл/ч/кг.
max
22. Способ по п.16, в котором T R5000 в плазме пациента составляет от приблизительно 1 часа до приблизительно 48 часов.
23. Способ по п.16, в котором присутствие измеримых количеств R5000 по существу ограничено плазменным компартментом.
24. Способ по п.7, в котором фармацевтическую композицию вводят в дозе, достаточной для доставки от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 2 мг R5000 на кг массы тела пациента.
25. Способ по п.24, в котором от приблизительно 50% до приблизительно 99% активации C5 у пациента ингибируется.
26. Способ по п.7, в котором фармацевтическую композицию вводят в дозе, достаточной для доставки от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 0,4 мг R5000 на кг массы тела пациента.
27. Способ по любому из пп. 24-26, в котором фармацевтическую композицию вводят подкожно или внутривенно.
28. Способ по п.27, в котором фармацевтическую композицию вводят один или несколько раз ежедневно.
29. Способ по п.28, в котором фармацевтическую композицию вводят в течение периода 7 дней.
30. Способ по п.27, в котором процент ингибирования гемолиза составляет от по меньшей мере 90% до приблизительно 95% или больше к 3 часам после первого введения.
31. Способ по п.27, в котором процент ингибирования гемолиза составляет от по меньшей мере 90% до приблизительно 95% или больше при измерении через по меньшей мере 7 дней после введения.
32. Способ по п.27, в котором процент ингибирования гемолиза составляет от по меньшей мере 90% до приблизительно 95% или больше в течение по меньшей мере 4 дней после введения.
33. Способ по п.27, в котором максимальное ингибирование гемолиза и/или максимальное ингибирование активности комплемента достигается от приблизительно 2 часов после введения до приблизительно 4 часов после введения.
34. Способ по п.33, в котором R5000 вводят в дозе 0,2 мг/кг.
35. Способ по п.28, в котором гемолиз составляет ≤ 3% в 24 часа после последнего введения.
36. Способ по п.29, в котором активность комплемента уменьшена до от приблизительно 1 процента до приблизительно 10 процентов в течение указанного периода 7 дней.
37. Способ по п.28, в котором активность комплемента составляет ≤ 5% через 24 часа после последнего введения.
38. Способ по п.7, в котором фармацевтическую композицию вводят ежедневно подкожной или внутривенной инъекцией в дозе, достаточной для доставки от приблизительно 0,1 мг/день до приблизительно 60 мг/день R5000 на кг массы тела пациента.
max
39. Способ по п.38, в котором максимальная достигнутая концентрация в сыворотке (C) составляет от приблизительно 0,1 мкг/мл до приблизительно 1000 мкг/мл.
40. Способ по п.38, в котором область под кривой (AUC) составляет от приблизительно 200 мкг*ч/мл до приблизительно 10000 мкг*ч/мл.
41. Способ лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH) у пациента, включающий подкожное или внутривенное введение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-6.
42. Способ по п.41, в котором пациент ранее получал лечение основанным на антителе терапевтическим средством.
43. Способ по п.42, в котором PNH у пациента была резистентна или устойчива к лечению указанным основанным на антителе терапевтическим средством.
44. Способ по п.42 или 43, в котором указанным основанным на антителе терапевтическим средством является экулизумаб.
45. Набор, включающий фармацевтическую композицию по любому из пп. 1-6 и инструкции по ее использованию.
46. Автоинжекторное устройство, включающее фармацевтическую композицию по любому из пп. 1-6.