Карциноидный синдром у ребенка с соматостатиномой поджелудочной железы

Карциноидный синдром у ребенка с соматостатиномой поджелудочной железы

К.м.н. М.А. КАРЕВА1*, к.м.н. Е.М. ОРЛОВА1, д.м.н. Н.С. КУЗНЕЦОВ1, к.м.н. Л.Е. КАЦ1, д.б.н. Л.Е. ГУРЕВИЧ2, д.м.н. А.Ю. АБРОСИМОВ1, д.м.н. В.А. ПЕТЕРКОВА1

Carcinoid syndrome in a child presenting with pancreatic somatotropinoma

M.A. KAREVA, E.M. ORLOVA, N.S. KUZNETSOV, L.E. KATS, L.E. GUREVICH, A.YU. ABROSIMOV, V.A. PETERKOVA

1ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития Российской Федерации; 2ГУ Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Карциноидный синдром обусловлен повышенной секрецией вазоактивных веществ нейроэндокринными опухолями (НЭО). Соматостатинома (крайне редкий вариант НЭО) проявляется в типичных случаях триадой симптомов — хо-лелитиазом, стеатореей, сахарным диабетом. Частота встречаемости соматостатином 1:40 000; такие НЭО описаны только у взрослых. Карциноидный синдром не является типичным проявлением соматостатиномы. Представлено первое в мире описание случая соматостатиномы у ребенка, дебютировавшей карциноидным синдромом. Все лечебные мероприятия оказались безуспешными из-за поздней диагностики (распространенный метастатический процесс). Трудности в диагностике были связаны с низким уровнем биохимических маркеров данного заболевания (хромогранина А, 5-ГИУК, серотонина) и малого размера первичной опухоли поджелудочной железы, не визуализируемой при МСКТ. Только им-муногистохимические исследования определили секрецию опухолью соматостатина.

Ключевые слова: нейроэндокринные опухоли, карциноидный синдром, соматостатинома, дети.

Carcinoid syndrome develops as a sequel of enhanced secretion of vasoactive substances from neuroendocrine tumours (NET). Somatostatinoma is an extremely rare variant of NET that manifests itself in cholelithiasis, steatorea, and diabetes mellitus. Somatostatinoma is usually diagnosed in adult subjects. Carcinoid syndrome is not a typical consequence of somatostatinoma. We present the first case report of somatostatinoma that was diagnosed in a child having carcinoid syndrome. The diagnosis was made difficult by the negative results of the search for biochemical markers of carcinoid syndrome and the small size of the primary tumour that could not be visualized by computed tomography. The immunohistochemical studies demonstrated secretion of somatostatin and calcitonin. The treatment of the child with somatostatin analogs proved inefficient which can be accounted for by the late diagnosis of the disease and the extensive metastatic process.

Key words: neuroendocrine tumours, carcinoid syndrome, somatostatinoma, children.

Карциноидный синдром проявляется у 3,7— 7,7% пациентов с нейроэндокринными опухолями (НЭО) [1—3] в виде типичных карциноидных кризов c внезапным покраснением лица, шеи и груди, артериальной гипотензией вплоть до сосудистого коллапса, тахикардией, диареей, обильным потоотделением и гипертермией. Симптомы обусловлены действием вазоактивных пептидов, в первую очередь — серотонина. Около 50—75% пациентов с кар-циноидным синдромом имеют признаки сердечной недостаточности в результате поражения эндокарда и клапанов сердца [4, 5]. Реже встречаются другие симптомы — бронхоспазм, пеллагроподобные изменения кожи, фиброзирование и стеноз брыжеечных сосудов, спаечный процесс в брюшной полости с формированием кишечной непроходимости, фи-брозирующий стеноз уретры [6]. Основными лабораторными диагностическими маркерами карцино-идного синдрома является хромогранин А (ГИУК) в плазме и уровень 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5HIAA) в суточной моче [7, 8].

Соматостатинома составляет менее 1% всех НЭО гастроинтестинальной локализации и диагностируется с частотой 1 на 40 млн взрослого населения в год [9—11]. Со времени первого описания соматостатиномы поджелудочной железы (L. Lars-son и соавт. [13]) в мировой литературе насчитывается чуть более 200 наблюдений [14—21]. Основная локализация соматостатиномы — поджелудочная железа и двенадцатиперстная кишка. Опухоли поджелудочной железы на момент диагностики, как правило, имеют больший размер (более 2 см) и чаще проявляются симптомами избыточной продукции соматостатина, тогда как соматостатиномы двенадцатиперстной кишки чаще проявляются болями в области живота и/или желтухой, связанными с об-турационным синдромом [9, 10, 12]. Избыточная продукция соматостатина характеризуется диареей/ стеатореей, холелитиазом, сахарным диабетом, ги-похлоргидрией, анемией, потерей массы тела [22, 23]. На момент диагностики в 60—70% случаев уже имеются метастазы в печень [9]. Карциноидный

© Коллектив авторов, 2011

*e-mail: i_marusya@mail.ru

синдром не является типичным проявлением со-матостатиномы независимо от распространенности метастазов. Мы встретили лишь одно описание пациента с соматостатиномой и карциноидным синдромом [24]. Соматостатинома в детском возрасте, по-видимому, ранее не описана. Поэтому мы сочли интересным представить клиническое наблюдение соматостатиномы у ребенка с необычным клиническим течением и симптомами карциноидного синдрома.

Описание случая

В Институт детской эндокринологии ЭНЦ поступила пациентка 16 лет c жалобами на приступы, сопровождающиеся внезапным покраснением лица и воротниковой зоны, падением артериального давления, острой болью в животе, тошнотой, диареей.

Впервые приступ покраснения лица возник за 2 года до поступления, после чего приступы повторялись каждые 3—4 нед, приобретая более тяжелое течение с потерей сознания, резким падением артериального давления, диареей и неукротимой рвотой. При обследовании в специализированном онкологическом отделении через 6 мес после первого приступа были выявлены ультразвуковые признаки диффузно-очаговых изменений печени и увеличение забрюшинных лимфоузлов до 2 см, подтвержденные данными компьютерной томографии — КТ (рис. 1). При рентгенологическом исследовании были обнаружены множественные очаги уплотнения в костях таза, бедренных костях, в поясничном, грудном и крестцовом отделах позвоночника и ребрах (рис. 2). Радиоизотопное исследование скелета показало диффузное неравномерное повышение накопления радиофармпрепарата (РФП) в области позвоночника, костей свода черепа, грудины, ко-

стей плечевых суставов, таза, бедренных костей. Гистологическое исследование костной ткани, полученной в результате трижды проведенной тре-панобиопсии, не выявило признаков опухолевого процесса. Показатели клинического, биохимического анализа крови соответствовали норме. Не было выявлено изменений уровня гормонов в крови. Концентрация серотонина в крови и 5-гидрок-сииндолуксусной кислоты (5-ГИУК) в моче не была повышена. Патологических образований в головном мозге (по данным МРТ), легких и почек (по данным КТ), желудочно-кишечного тракта (по данным эндоскопических исследований) не было обнаружено. Был исключен туберкулезный процесс. Лимфопро-лиферативные заболевания исключены на основании исследования пунктата костного мозга. Была выполнена диагностическая лапароскопия с биопсией правой доли печени. На основании гистологического исследования установлена злокачественная гемангиоэндотелиома, однако препараты, на основании которых был установлен диагноз, были утеряны, и их пересмотр невозможен. Изменения в костях и увеличение лимфоузлов расценены как проявления метастатического процесса с первичным поражением печени. В течение 2 мес проведено 2 курса полихимиотерапии (адриобластин, 5-фтору-рацил). Однако частота и тяжесть вышеописанных приступов нарастала. Изменений размеров очаговых образований печени и костей, а также лимфоузлов после проведенной полихимиотерапии не было. Полихимиотерапия не возобновлялась.

Через 1 год после начала заболевания (в 15 лет) манифестировал сахарный диабет, в дебюте которого развилась гипогликемическая кома. Концентрация С-пептида — 0,15 нмоль/л (норма 0,1—1,01 нмоль/л). Выявлен высокий уровень антител к

Рис. 1. Компьютерная томограмма печени.

Рис. 2. Рентгенограмма костей скелета.

ICA - 640 Ед/л (норма до 5 Ед/л), к GAD - 82 Ед/л (норма до 1 Ед/л). Доза инсулина составляла 0,2— 0,3 Ед/кг/сут.

Приступы приобретали все более тяжелый характер с развитием сосудистого коллапса и необходимостью реанимационных мероприятий. В качестве попытки симптоматического лечения приступов были назначены глюкокортикоиды (преднизо-лон 90 мг/сут).

В 16 лет девочка поступила в Институт детской эндокринологии ЭНЦ на фоне инсулинотерапии и постоянного приема преднизолона (90 мг/сут) в течение 4 мес. Приступы повторялись несколько раз в день и сопровождались сосудистым коллапсом. Во внешнем виде больной преобладали признаки медикаментозного гиперкортицизма — лунообразное лицо, перераспределение подкожно-жировой клетчатки в области туловища, матронизм, множественные стрии на груди, руках и животе, дистрофические изменения кожи. Вторичная аменорея отмечалась с 15,5 лет, т.е. возникла через 1,5 года от начала заболевания. Выявлены: лейкоцитоз 15,1109, гипохромная

анемия (гемоглобин 116 г/л), лейкоцитурия, гематурия, повышение уровня АлТ до 370 Ед/л, АсТ до 97 Ед/л, щелочной фосфатазы до 523 Ед/л. Была начата антибактериальная терапия, а доза преднизо-лона постепенно снижена до 17,5 мг/сут.

Исследование уровней гормонов в крови значительных отклонений не выявило. Уровень сома-тостатина не измерялся в силу отсутствия лабораторных возможностей. Концентрация серотонина, хромогранина А в плазме и 5-ГИУК в моче определялась дважды и была в пределах нормы. Тем не менее, поскольку характер приступов соответствовал типичным проявлениям карциноидного синдрома, была начата терапия сандостатином в дозе 300—600 мг/сут, которая оказалась неэффективной. Муль-тиспиральная КТ выявила диффузно-очаговые изменения печени, почек, селезенки, очаговое образование (9,3x10,3 мм) в левом надпочечнике, ин-фильтративные изменения в нижней доле правого легкого. Объемные образования в поджелудочной железе не визуализировались. В связи с развившейся острой динамической кишечной непроходимо-

Рис. 3. Микроскопическое строение метастаза соматостатинпродуцируюшей карциномы в печени.

А — островки и тяжи опухолевых клеток, инфильтрирующих ткань печени. Окраска гематоксилином и эозином. В — С — все опухолевые клетки позитивны в иммуногистохимических реакциях с антителами к синаптофизину (В) и соматостатину (С). D — некоторые ядра опухолевых клеток позитивны к Ki-67. Ув. 250 (A—C), 400 (D).

стью была проведена экстренная лапаротомия с ревизией брюшной полости и декомпрессией толстой и тонкой кишки.

Биопсия печени выявила метастаз высокодиф-ференцированной эндокринной карциномы, состоящей из островков и тяжей опухолевых клеток с развитой эозинофильной цитоплазмой, моно-морфными мелкими ядрами с низкой митотической активностью, без очагов некроза. Почти все опухолевые клетки были позитивными в иммуногистохи-мических реакциях с антителами к соматостатину, хромогранину А, нейронспецифической энолазе и синаптофизину (рис. 3). Небольшая часть опухолевых клеток была позитивна в реакции с антителами к кальцитонину. Отмечены негативные реакции с антителами к АКТГ, инсулину, глюкагону, гастрину и вазоактивному интестинальному пептиду.

Интенсивная многокомпонентная терапия в течение последующих 2 нед оказалась безуспешной. Пациентка умерла в возрасте 16 лет 5 мес через 2,5 года от дебюта заболевания.

Результаты аутопсии

При вскрытии обнаружены два плотных белесоватых опухолевых узла с нечеткими контурами без капсул, расположенные в головке поджелудочной железы, размером 1,0 и 1,5 см в диаметре, множественные метастазы опухоли в печени, регионарных и парааортальных лимфатических узлах. Гистологическое строение первичной и метастатических опухолей было однотипным и соответствовало описанному выше. Метастатическое поражение тел позвонков и костей таза не подтверждено. Обнаружены признаки субтотальной пневмонии, двустороннего апостематозного пиелонефрита, менингоэнцефали-та и отека вещества головного мозга.

Обсуждение

По нашим сведениям, ранее не опубликовано ни одного случая соматостатиномы у детей. Возраст пациентов с соматостатиномой, по опубликованным данным, варьирует от 21 до 91 года, а средний возраст составляет около 50 лет [11, 16, 29, 30]. В молодом возрасте НЭО, в том числе соматостатиномы, описаны у пациентов с синдромом МЭН-1 и нейро-фиброматозом 1-го типа. По данным некоторых исследований [7], соматостатинома является проявлением синдрома МЭН-1 в 45% случаев. В другом исследовании [26] при анализе 580 случаев синдрома МЭН-1 соматостатинома была выявлена только у 2 пациентов. Случаи соматостатиномы у пациентов с нейрофиброматозом — единичны [19, 25]. У нашей пациентки не было других проявлений этих наследственных заболеваний (других НЭО, типичных изменений кожи). Родители и сестра пациентки были здоровы; среди родственников первого и

второго порядка не было выявлено онкологических заболеваний.

Симптомы карциноидного синдрома были первыми проявлениями болезни у нашей пациентки и манифестировали до дебюта сахарного диабета — единственного в данном случае типичного симптома соматостатиномы. Не было желчнокаменной болезни, стеатореи, анемии, потери массы тела. Уровни биохимических маркеров карциноидного синдрома (серотонин, хромогранин А и 5-ГИУК) не были повышены, что затруднило диагностику. Карциноид-ный синдром в описанном случае, очевидно, был следствием распространенного метастатического процесса с поражением печени и скелета. По нашим сведениям [24], до сих пор было опубликовано только одно описание соматостатиномы поджелудочной железы с карциноидным синдромом у взрослой пациентки.

Наиболее эффективным методом визуализации НЭО является сцинтиграфия с аналогами со-матостатина — "Ч-октреотидом (октреоскан) или "Ч-пентетреотидом [28]. В настоящее время это исследование в России находится на стадии внедрения и нашей пациентке не проводилось. Возможно, с помощью октреоскана удалось бы прижизненно установить первичный очаг. Многократные МСКТ и УЗИ для поиска первичного очага не позволили обнаружить у нашей пациентки опухоль в поджелудочной железе. Окончательно установить локализацию первичного очага удалось только при аутопсии. Несмотря на распространенность метастатического процесса, размер опухоли составил менее 2 см, что не согласуется с представлениями о возрастании риска метастазирования при размерах образования более 2 см [11, 30].

Признаки сахарного диабета в описанном случае появились через 1,5 года после клинической манифестации карциноидного синдрома. На момент манифестации сахарного диабета диагноз сомато-статиномы установлен не был. Высокий уровень антител к ICA и GAD свидетельствовал в пользу аутоиммунного сахарного диабета 1-го типа, что также затрудняло правильный диагноз. Очевидно низкое диагностическое значение антител в данном случае.

Согласно последним данным литературы [31, 32], эффективность химиотерапии при НЭО невысока и в разных исследованиях составляет 6—40%. В описанном случае курс химиотерапии фторурацилом был неэффективен, повторно химиотерапию провести было невозможно из-за тяжелого состояния пациентки, обусловленного карциноидным кризом, распространенностью метастатического поражения, полиорганной недостаточностью и сепсисом.

Хороший терапевтический эффект октреотида у пациентов с соматостатиномами [27] объясняется более высоким сродством синтетических аналогов к соматостатиновым рецепторам по сравнению с со-

матостатином, синтезируемым опухолью. Блокада рецепторов к соматостатину на клетках НЭО позволяет не только уменьшить гормональную продукцию опухолевыми клетками, но и в ряде случаев замедляет рост и приводит к уменьшению размеров опухоли. Отсутствие эффекта сандостатина в нашем случае, вероятно, обусловлено большой распространенностью поражения. Кроме того, октреотид способен связываться только с 2 из 5 известных типов соматостати-новых рецепторов, чем объясняется резистентность к нему некоторых НЭО. В последнее время получены более эффективные аналоги соматостатина (пасире-отид), выгодно отличающиеся рядом свойств, в том числе сродством к четырем типам соматостатиновых рецепторов 881x1, 881Х 2, 881Х 3, 881Х 5 [33].

Заключение

Впервые описан случай соматостатиномы поджелудочной железы у ребенка. Данный случай демонстрирует вероятность клинической манифестации соматостатиномы симптомами карциноидного синдрома. Повышение уровня маркеров карцино-идного синдрома (5-ГИУК, серотонина) необязательно даже при наличии типичных клинических проявлений. МСКТ и УЗИ не являются достаточными методами визуализации первичного очага, что доказывает необходимость проведения пациентам с подозрением на НЭО сцинтиграфии с аналогами соматостатина.

ЛИТЕРАТУРА

1. Soga J. Carcinoids and their variant endocrinomas. An analysis of 11842 reported cases. J Exp Clin Cancer Res 2003; 22: 4: 517— 530.

2. Soga J., Yakuwa Y, Osaka M. Carcinoid syndrome: a statistical evaluation of 748 reported cases. J Exp Clin Cancer Res 1999; 18: 133—141.

3. Modlin I.M., Sandor A. An analysis of 8305 cases of carcinoid tumors. Cancer 1997; 79: 813—829.

4. Kulke M.H., Mayer R.J. Carcinoid tumors. N Engl J Med 1999; 18: 340: 11: 858—868.

5. Dero I., De PauwM, Borbath I., Delaunoit T., DemetterP., Demo-lin G. et al. Carcinoid heart disease — a hidden complication of neuroendocrine tumours. Acta Gastroenterol Belg 2009; 72: 1: 34—38.

6. Modlin I.M., Shapiro M.D., Kidd M. Carcinoid syndrome and fibrosis an association with no explanation. Am J Gastroenterol 2004; 99: 2466—2478.

7. Ramage J.K., Davies A.H., Ardill J., Bax N., Caplin M., Grossman A. et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours. Gut 2005; 54: Suppl 4: 1 — 16.

8. Eriksson B., Oberg K., Stridsberg M. Tumor markers in neuroendocrine tumors. Digestion 2000; 62: Suppl 1: 33—38.

9. Dayal Y, ObergK, Perren A., Komminoth P. Somatostatinoma. In: WHO Classification of Tugmor. Pathology and Genetics. Tumors of Endocrine Organs. Eds. R.A. DeLellis, R.V. Lloyd, P.U. Heitz, C. Eng. Lyon: IARC Press 2004; 189—190.

10. Wass John A.H. Somatostatinomas In: Clinical Endocrine Oncology. Eds. I.D. Hay, J.A.H. Wass. 2nd ed. Blackwell Publishing 2008; 479—481.

11. Tanaka S., Yamasaki S., Matsushita H., Ozawa Y., Kurosaki A., Takeuchi K., Hoshihara Y., Doi T., Watanabe G., Kawaminami K. Duodenal somatostatinoma: a case report and review of 31 cases with special reference to the relationship between tumor size and metastasis. Pathol Int 2000; 50: 2: 146—152.

12. Kaltsas G.A., Michael B.G., Grossman A.B. The Diagnosis and Medical Management of Advanced Neuroendocrine. Tumors Endocr Reviews 2004; 25: 3:458—511.

13. Larsson L.I., Hirsh M.A., Holst J.J. et al. Pancreatic somatostatinoma. Clinical features and physiological implications. Lancet 1977; 1: 666—668.

14. Soga J., Yakuwa Y. Somatostatinoma/inhibitory syndrome: a statistical evaluation of 173 reported cases as compared to other

pancreatic endocrinomas. J Exp Clin Cancer Res 1999; 18: 13— 22.

15. Nesi G., Marucci T., Rubio C., BrandiM.L. et al. Somatostatinoma: clinic-pathological features of three cases and literature reviewed. J Gastroenterol Hepathol 2008; 23: 521—526.

16. Garbrecht N., Anlauf M., Schmitt A. et al. Somatostatin-producing neuroendocrine tumors of the duodenum and pancreas: incidence, types, biological behavior, association with inherited syndromes, and functional activity. Endocrine-Related Cancer 2008; 15: 229—241.

17. Marakis G., Ballas K., Rafailidis S., Alatsakis M., Patsiaoura K., Sakadamis A. Somatostatin-producing pancreatic endocrine carcinoma presented as relapsing cholangitis: a case report. Pancrea-tology 2005; 5: 295—299.

18. ZhangB., Xie Q, Gao S, Fu Y, Wu Y. Pancreatic somatostatinoma with obscure inhibitory syndrome and mixed pathological pattern. J Zhejiang Univ-Sci B (Biomed & Biotechnol) 2010; 11: 22—26.

19. Sakorafas G.H., Giannopoulos G.A., Parasi A. et al. Large somatostatin-producing endocrine carcinoma of the ampulla of Vater in association with GIST in a patient with von Recklinghausen's disease. Case report and review of the literature. J Pancreas 2008; 9: 633—639.

20. Sessa F., Arcidiaco M., Valenti L. et al. Metastatic psammomatous somatostatinoma of the pancreas causing severe ketoacidotic diabetes cured by surgery. Endocr Pathol 1997; 8: 327—333.

21. He X., Wang J., Wu X., Kang L., Lan P. Pancreatic somatostati-noma manifested as severe hypoglycemia. J Gastrointestin Liver Dis 2008; 18: 221—224.

22. Cao X., Liu Y., Xiao H., Li Y., Wang L., Xiao P. Pancreatic somatostatinoma characterized by extreme hypoglycemia. Chinese Med J 2009; 122: 1709—1712.

23. Krejs G.J., Orci L., Conlon J.M. et al. Somatostatinoma syndrome. Biochemical, morphologic and clinical features. N Engl J Med 1979; 301: 285—292.

24. Ozbakir O., Kelestimur F., Ozturk F. et al. Carcinoid syndrome due to a malignant somatostatinoma. Postgrad Med J 1995; 71: 695— 698.

25. Bettini R., Falconi M., Crippa S., Capelli P., Boninsegna L., Peder-zoli P., World J. Ampullary somatostatinomas and jejunal gastrointestinal stromal tumor in a patient with Von Recklinghausen's disease. Gastroenterol 2007; 13: 19: 2761—2763.

26. Lévy-Bohbot N., Merle C., Goudet P., Delemer B., Calender A., Jolly D., Thiéfin G., Cadiot G. Prevalence, characteristics and prognosis

of MEN 1-associated giucagonomas, VIPomas, and somatostatinomas: study from the GTE (Groupe des Tumeurs Endocrines) registry. Gastroenterol Clin Bioi 2004; 28: 11: 1075—1081.

27. Angeletti S., Corleto V.D., Schiaïïaci O. et al. Use of the somatostatin analogue octreotide to localize and manage somatostatin-pro-ducing tumors. Gut 1998; 42: 792—794.

28. Bhate K, Mok W.Y., Tran K, Khan S, Al-Nahhas A. Functional assessment in the multimodality imaging of pancreatic neuroendocrine tumours. Minerva Endocrinol 2010; 35: 1: 17—25.

29. Colovic R.B., Matic S.V., Micev M.T., Grubor N.M., Atkinson H.D., Latincic S.M. Two synchronous somatostatinomas of the duodenum and pancreatic head in one patient. World J Gastroenterol 2009; 14: 15: 46: 5859—5863.

30. House M.G., Yeo C.J., SchulickR.D. Periampullary pancreatic somatostatinoma. Ann Surg Oncol 2002; 9: 9: 869—874.

31. Nakakura E.K., Bergsland E.K. Islet cell carcinoma: neuroendocrine tumors of the pancreas and periampullary region. Hematol Oncol Clin North Am 2007; 21: 3: 457—473.

32. Kouvaraki M.A., Ajani J.A., Hoff P., Wolff R., Evans D.B., Lozano R., Yao J.C. Fluorouracil, doxorubicin, and streptozocin in the treatment of patients with locally advanced and metastatic pancreatic endocrine carcinomas. J Clin Oncol 2004; 22: 23: 4762— 4771.

33. Modlin I.M., Pavel M., Kidd M., Gustafsson B.I. Review article: somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine (carcinoid) tumours. Aliment Pharmacol Ther 2010; 15: 31: 2: 169—188.