Этнический полиморфизм изоферментов цитохрома Р-450 у детей, проживающих в Астраханском регионе

УДК 616.36:577.15

Б. И. Кантемирова, В. И. Григанов

ЭТНИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ИЗОФЕРМЕНТОВ ЦИТОХРОМА Р-450 У ДЕТЕЙ, ПРОЖИВАЮЩИХ В АСТРАХАНСКОМ РЕГИОНЕ1

Аннотация. Впервые в Астраханском регионе проведено изучение генетического полиморфизма CYP1A2 по полиморфному маркеру С734А, CYP2C19 по полиморфному маркеру G681A, CYP2D6 по полиморфному маркеру G1934A в группах детей пяти различных национальностей, проживающих на территории Астраханского региона. Выявлены этнические особенности в распределении частот генотипов, ассоциированных с быстрым и медленным метаболизмом лекарственных средств, что, по-видимому, требует адаптации схем терапии лекарственными средствами - субстратами для каждого этноса.

Ключевые слова: биотрансформация, изоферменты, полиморфизм генов, частоты распределения, этнические группы.

B. I. Kantemirova, V. I. Griganov

ETHNIC POLYMORPHISM OF P-450 CITOCHROMIUM ISOENZYMES IN CHILDREN RESIDING IN ASTRAKHAN REGION

Abstract. For the first time in the Astrakhan region the authors have studied the genetic polymorphism CYP1A2 on the polymorphic marker С734A, CYP2C19 on the polymorphic marker G681A, CYP2D6 on the polymorphic marker G1934A, in groups of children of five various nationalities living on the territory of Astrakhan region. The researchers have revealed ethnic features in distribution of frequencies of the genotypes associated with fast and slow metabolism of medical products, and that, apparently, demands adaptation of medical products therapy schemes - substrata for each ethnos.

Key words: biotransformation, isoenzymes, polymorphism of genes, frequencies of distribution, ethnic groups.

Введение

Проблема эффективной и безопасной фармакотерапии является актуальной во всем мире. Наиболее уязвимыми в плане возникновения нежелательных побочных реакций (НПР) лекарственных средств (ЛС) являются дети. Связано это с возрастными физиологическими особенностями фармакокинетики и фармакодинамики ЛС, отсутствием полноценных клинических испытаний ЛС на детях, сложностью и специфичностью дозирования ЛС, недостаточностью специальных педиатрических лекарственных форм, отсутствием данных о терапевтических концентрациях лекарственных препаратов в зависимости от возраста и пола, в связи с чем мониторинг эффективности и

1 Работа выполнена в рамках реализации гранта Президента РФ по государственной поддержке молодых ученых - кандидатов наук по проекту «Разработка алгоритмов персонализированной фармакотерапии в педиатрии на примере Астраханского региона» (МК-1767.2011.7). Сроки выполнения 2011-2012 гг.

безопасности фармакотерапии нередко производится по клиническому наблюдению, субъективным ощущениям ребенка и набору традиционных лабораторных и инструментальных исследований, как правило малоинформативных для обеспечения безопасной фармакотерапии.

Чаще всего НПР ЛС возникают при действии препаратов в средних терапевтических дозах и, как правило, обусловлены индивидуальным, генетически обусловленным ответом организма на введение лекарственного вещества. По данным литературных источников, именно генетические особенности пациентов определяют до 50 % всех атипичных фармакологических ответов: неэффективность ЛС или НПР [1, 2].

Одной из причин неэффективности ЛС может быть носительство генов, ассоциированных с быстрым метаболизмом ЛС. Снижение клинической эффективности препаратов в этой ситуации обусловлено быстрой элиминацией лекарственных веществ из организма. При носительстве генов, ассоциированных с медленным метаболизмом ЛС - субстратов, можно ожидать возникновения побочных эффектов, связанных с кумуляцией препаратов [1-3].

Поскольку большинство нежелательных побочных эффектов возникает при действии препаратов в средних терапевтических дозах, именно фармако-генетические исследования основных этапов фармакокинетики препаратов являются одним из инструментов доказательной медицины и позволяют перевести фармакотерапию различных состояний у детей в разряд управляемых и предсказуемых процессов.

В плане метаболизма ЛС наиболее значимыми и хорошо изученными являются следующие изоферменты цитохрома Р450 печени: СУР1А1, СУР1А2, СУР2А6, СУР2В6, СУР2Б6, СУР2С9, СУР2С19, СУР2Е1, СУР3А4 [3-5].

СУР2С19 представляет собой белок, состоящий из 490 аминокислотных остатков, имеющих молекулярную массу 55 кДальтон. Ген СУР2С19 находится в десятой хромосоме, локусе 10д24.1-24.3. Субстратами являются амитриптилин, вальпроевая кислота, гексобарбитал, диазепам, дивольпроекс-натрий, имипрамин, индометацин, карисопродол, кломипрамин, лансопразол, моклобемид, нелфинавир, нилутамид, омепразол, пантопразол, примидон, прогестерон, прогуанил, пропранолол, рабепразол, ритонавир, тенипозид, фе-нитоин, фенобарбитал, циклофосфамид, циталопрам, эзомепразол, варфарин, мефенитоин, мефобарбитал. Индукторы - карбамазепин, фенобарбитал, пред-низон, рифампин. Ингибиторы - индометацин, кетоконазол, модафинил, па-роксетин, пробеницид, рабепразол, ритонавир, тиклопедин, толбутамид, топи-рамат, троглитазон, хлорамфеникол, циметидин, флуоксетин. Ген СУР2С19 имеет ряд мутаций. Распространенность медленного типа метаболизма ЛС среди европейского населения составляет 2-5 %, среди азиатского 15-20 % [3-6].

СУР2Б6 представляет собой белок, состоящий из 497 аминокислотных остатков, имеющий молекулярную массу 55 кДальтон. Ген СУР2Б6 находится в 22-й хромосоме, локусе 22д13.1. Начинает определяться вскоре после рождения. В течение всей жизни активность не меняется. Метаболизирует более 20 % всех лекарственных препаратов. Субстратами являются большая группа психотропных препаратов, Р-адреноблокаторов, наркотических анальгетиков, ненаркотических противовоспалительных средств, антиэстрогенов и др. В отличие от всех остальных изоферментов, СУР2Б6 не имеет индукторов, имеет ряд ингибиторов, является самым полиморфным изоферментом [3-6].

Установлено, что у 5-10 % европейцев уровень активности цитохрома Р450 2Б6 очень низок, вплоть до полного его отсутствия, что связывают с полиморфизмом гена СУР2Б6 [3-5, 7].

СУР1А2 представляет собой белок, состоящий из 515 аминокислотных остатков, имеющих молекулярную массу 58 кДальтон. Ген СУР1А2 находится в 15-й хромосоме, локусе 15д22^ег. СУР1А2 обнаруживается в основном в печени, отсутствует в печени новорожденных детей. К году его количество составляет 50 % от дозы взрослого, что необходимо учитывать при проведении терапии субстратами и ингибиторами СУР1А2 у детей раннего возраста. Изофермент цитохрома Р450 СУР1А2 участвует в метаболизме лекарственных средств в первую, несинтетическую, фазу биотрансформации [3, 4]. Субстратами СУР1А2 являются более 30 лекарственных средств, принадлежащих к различным фармакологическим группам: амитриптилин, ацетаминофен, ве-рапамил, галоперидол, дезипрамин, диазепам, зилеутон, имипрамин, клоза-пин, кофеин, напроксен, мексилитен, пропранолол, оланзапин, ретиноиды, теуфиллин, фенацетин, эстрадиол, варфарин и др. Индукторами являются фенобарбитал, омепразол, рифампицин, вещества, содержащиеся в сигаретном дыме и жареной на угле пище, содержащей бензопирены, и метилхолантре-ны, броколли, брюссельская капуста. Ингибиторы представлены следующими лекарственными средствами: ципрофлоксацин, циметидин, кларитроми-цин, эритромицин. Следовательно, новорожденным детям и детям первого года жизни крайне осторожно необходимо проводить лечение, сочетающее в себе субстраты и ингибиторы СУР1А2, ввиду возрастного физиологического снижения активности изофермента СУР1А2 [3-5, 7].

Несмотря на многочисленные исследования, касающиеся изучения полиморфизма генов изоферментов Р450, крайне мало работ, посвященных изучению распределения частоты генотипов у детей в зависимости от этнической принадлежности. Учитывая то обстоятельство, что обособленные народности, проживающие в определенных эколого-географических условиях, с течением длительного времени могут формировать свои специфические способы ответа на ксенобиотики и лекарственные препараты, изучение полиморфизма генов, кодирующих выработку ферментных систем печени детей различных этнических групп, может существенно оптимизировать проводимую фармакотерапию, повысить ее эффективность и безопасность.

Цель исследования: определить частоты встречаемости генотипов изоферментов СУР1А2, СУР2Б6, СУР2С19 у детей русской, татарской, калмыцкой, ингушской и чеченской этнических групп, проживающих на территории Астраханского региона.

1. Материалы и методы исследования

Работа выполнена на кафедре педиатрии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» (АГМА) Мин-здравсоцразвития России в рамках реализации гранта Президента РФ по государственной поддержке молодых ученых - кандидатов наук по проекту «Разработка алгоритмов персонализированной фармакотерапии в педиатрии на примере Астраханского региона» (МК-1767.2011.7). В исследование вошли 250 человек различных этнических групп: русские - 50 человек, калмыки -50 человек, ингуши - 50 человек, чеченцы - 50 человек, татары - 50 человек.

Возраст обследуемых от 1 года до 18 лет. Обследование проводилось при добровольном согласии ребенка или его родителей после ознакомления с целями и задачами исследования.

Научное исследование одобрено этическим комитетом ГБОУ ВПО АГМА Минздравсоцразвития России (протокол № 10 от 12.11.2010 г.). Этническая принадлежность определялась тем, как себя сами идентифицировали оба родителя. В качестве биологического материала использовалась цельная кровь, полученная из кубитальной вены. Определение полиморфизма изоферментов осуществляли методом полимеразной цепной реакции, предварительно выделив ДНК из образцов крови, в лаборатории научно-исследовательского института акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта Северо-Западного отделения РАМН (г. Санкт-Петербург).

Статистическую обработку результатов осуществляли методами непараметрической статистики с использованием программы ОгарЬРа^ Для изучения распределения частот генотипов изоферментов цитохрома Р450 использовали метод %2 (уравнение Пирсона с поправкой Йейтса) и метод Фишера. Для изучения равновесного распределения частот генотипов в исследуемых этнических группах использовали формулу Харди - Вайнберга. Соответствие уравнению Харди - Вайнберга считали достоверным при p > 0,05.

2. Результаты и обсуждение

При изучении равновесного распределения частот изучаемых генотипов по полиморфным маркерам было установлено, что группа исследования (п = 250) соответствует равновесию Харди - Вайнберга (о > 0,05), что позволяет сделать вывод о репрезентативности выборки и достоверности полученных результатов.

При изучении частот распределения генотипов СУР1А2 по полиморфному маркеру С734А было выявлено равномерное и практически одинаковое распределение частот генотипа СС, ассоциированного с быстрым метаболизмом лекарственных средств - субстратов СУР1А2 во всех изучаемых этнических группах. Наибольшая частота встречаемости этого генотипа наблюдалась в группах детей татарской, калмыцкой и ингушской национальностей (табл. 1). Можно предположить, что в случае фармакотерапии лекарственными средствами - субстратами СУР1А2 детей татарской, калмыцкой и ингушской национальностей можно ожидать частого снижения клинической эффективности препаратов, поскольку препараты будут быстро элиминировать из организма.

Заслуживающим внимания является также и большая частота встречаемости генотипов СА и АА, предполагающих медленный метаболизм лекарственных средств - субстратов СУР1А2 во всех изучаемых этнических группах. С наибольшей частотой генотипы, ассоциированные с медленным метаболизмом, наблюдались у детей русской и чеченской национальностей - 64 и 58 % соответственно. Разница в частотах распределения генотипов, ассоциированных как с быстрым, так и с медленным метаболизмом ЛС - субстратов СУР1А2, во всех изучаемых этнических группах оказалась статистически недостоверной, что в целом отражает данные литературных источников [8, 9]. Вероятнее всего, изучаемые этносы, проживающие в течение длительного времени в одинаковых эколого-географических условиях Астраханского ре-

гиона, научились одинаково реагировать на воздействие веществ - субстратов СУРІА2 [10].

Таблица 1

Частоты встречаемости генотипов СУР1Л2 (по полиморфному маркеру С734Л), СУР2С19 (по полиморфному маркеру О681Л), СУР2Б6 (по полиморфному маркеру 1934 О > Л) у детей различных этнических групп, проживающих на территории Астраханского региона

Изоферменты цитохрома Р450 Генотипы Этнические группы детей

Русские

1 2 3 4 5 б 7

CYP1A2

CA + AA 32

Метод х2 х2 - нд 1 Х д; 22 ; Х° - нд 22 Х3 ; Х7 - нд 22 Х2 ; Х2 - нд

Метод Фишера Ф2 і нд ф2; ф|; Ф120 і нд ф2; Фб2 і нд Ф2; Ф2 - нд ф2; Ф92 - нд

CYP2C19

GA + AA 12

Метод х2 Х12 - нд Х2 ^ 1 X д; х2 - нд; Хб - д (Хб = 5,7б5, p = 0,01б3) х° - нд; %2 - д (х2= 3,б; p = 0,0289) 22 Х2 ; Х2 - нд

Метод Фишера Ф2 і нд Ф Ф 0Ю і Ф д; а = ( Ф 0 , ф СМч) 0б2 - I 0і д д ); Ф° - нд; ф7 - д ( ф2 -p = 0,0280) ф2; Ф92 - нд

CYP2D6

GG + AA 11

Метод х2 х2 - нд 22 Х2; Х8; %120 - нд %2 - нд; %2 - д (х2 = 4,720, p = 0,0298) Х2 ; х° - д (х2 = 5,б47, p = 0,0175) 22 Х2 ; Х2 - нд

Метод Фишера Ф2 і нд ф2; ф°; Ф120 і нд ф6 - нд; Ф2 - д ( ф2- p = 0,0283) Ф2; ф7 - д ( ф2 - p = 0,01б3) ф2; Ф92 - нд

Примечание. Метод %2: %2 - сравнение частот встречаемости генотипов у детей русской и калмыцкой национальностей; - сравнение частот встречаемости

генотипов у детей русской и ингушской национальностей; %з - сравнение частот встречаемости генотипов у детей русской и чеченской национальностей; - срав-

нение частот встречаемости генотипов у детей русской и татарской национальностей; - сравнение частот встречаемости генотипов у детей калмыцкой и татар-

ской национальностей; %2 - сравнение частот встречаемости генотипов у детей калмыцкой и ингушской национальностей; %2 - сравнение частот встречаемости генотипов у детей калмыцкой и чеченской национальностей; - сравнение частот

встречаемости генотипов у детей татарской и ингушской национальностей; %2 -сравнение частот встречаемости генотипов у детей ингушской и чеченской национальностей; %2о - сравнение частот встречаемости генотипов у детей татарской и чеченской национальностей. Метод Фишера: ф2 - сравнение частот встречаемости генотипов у детей русской и калмыцкой национальностей; ф2 - сравнение частот встречаемости генотипов у детей русской и ингушской национальностей; ф2 - сравнение частот встречаемости генотипов у детей русской и чеченской национальностей; Ф2 - сравнение частот встречаемости генотипов у детей русской и татарской национальностей; ф2 - сравнение частот встречаемости генотипов у детей калмыцкой и татарской национальностей; ф2 - сравнение частот встречаемости генотипов у детей калмыцкой и ингушской национальностей; ф2 - сравнение частот встречаемости генотипов у детей калмыцкой и чеченской национальностей; ф| - сравнение частот встречаемости генотипов у детей татарской и ингушской национальностей; ф2 - сравнение частот встречаемости генотипов у детей ингушской и чеченской

национальностей; ф2о - сравнение частот встречаемости генотипов у детей татарской и чеченской национальностей; нд - разница в распределении частот генотипов недостоверна; д - разница в распределении частот генотипов достоверна.

В плане устойчивости популяции к воздействию определенных токсических факторов такой тип метаболизма свидетельствует об уязвимости и при отсутствии эффективных мер, направленных на коррекцию дозы и режима приема лекарств - субстратов СУР1А2, может способствовать формированию дезадаптации в дальнейшем. По-видимому, при проведении фармакотерапии данные группы детей требуют обязательного врачебного мониторинга с формированием персонализированных схем лечения (см. табл. 1).

При сравнении распределения частот генотипов по полиморфному маркеру 0681Л (СУР2С19*2) СУР2С19 у калмыков и ингушей нами выявлены этнические закономерности. С выраженной статистически достоверной разницей генотипы детей калмыцкой, ингушской и чеченской национальностей отличались друг от друга, что, по-видимому, требует адаптации схем терапии ЛС - субстратами СУР2С19 для каждого этноса. С наибольшей частотой генотип СУР2С19, определяемый по полиморфному маркеру 0681А, ассоциированный с медленным метаболизмом лекарственных средств, встречался у детей калмыцкой национальности (см. табл. 1).

При изучении частот распределения генотипов CYP2D6 по полиморфному маркеру 1934 G > A в пяти изучаемых нами этнических группах также выявлена этническая специфичность. Выявленные частоты генотипов, ассоциированных как с быстрым, так и медленным типом биотрансформации лекарственных средств - субстратов CYP2D6 детей калмыцкой национальности, статистически достоверно отличались от таковых у детей татарской этнической группы (см. табл. 1). Медленный тип метаболизма лекарственных средств, играющий ключевую роль при возникновении нежелательных побочных реакций лекарственных средств, встречался у 32 % детей татарской этнической группы и 12 % детей калмыцкой национальности. Сравнивая по отдельности частоты распределения генотипов CYP2D6 по полиморфному маркеру 1934 G > A детей чеченской и ингушской этнической группы с частотами распределения соответствующих генотипов у детей калмыцкой национальности, выявили довольно существенные, статистически достоверные отличия. Можно предположить, что чеченцы и ингуши, несмотря на близкое родство, по-разному приспосабливаются к действию лекарственных веществ - субстратов CYP2D6. По-видимому, данное обстоятельство необходимо учитывать при разработке персонализированной фармакотерапии для каждого изучаемого этноса с целью профилактики нежелательных побочных эффектов (см. табл. 1).

Выводы

Изучение генетического полиморфизма CYP1A2 по полиморфному маркеру С734А в пяти этнических группах выявило равную частоту встречаемости генотипов, ассоциированных как с быстрым, так и с медленным метаболизмом ЛС - субстратов CYP1A2. Видимо, это можно объяснить глубоким родством и общностью реагирования на определенные ЛС и ксенобиотики изучаемых этнических групп, длительное время проживающих в одинаковых эколого-географических условиях Астраханского региона.

В то же время изучение полиморфизма генов CYP2C19 (по полиморфному маркеру G681A) и CYP2D6 (по полиморфному маркеру 1934 G > A) выявило наличие генетической этнической специфичности. По-видимому, с целью повышения эффективности и безопасности фармакотерапии ЛС - субстратами CYP2C19 и CYP2D6 у детей необходимо разрабатывать алгоритмы персонализированной фармакотерапии для каждого этноса. Результаты данного исследования показали необходимость дальнейших этнических фарма-когенетических исследований с целью повышения эффективности и безопасности медикаментозного лечения.

Список литературы

1. Ingelman-Sundberg, M. Pharmacogenetics of drug-maetabolizing enzymes: implications for a safer and more effective drug therapy / M. Ingelman-Sundberg, C. Rodrquez-Antona // Phil Trans. - 2005. - P. 1563-1570.

2. Ingelman-Sundberg, M. Polymorphic human cytochrome P450 enzymes: an opportunity for individualized drug treatment / M. Ingelman-Sundberg, M. Oscarson, R. A. McLellan // Trends Pharmacol Sci. - 1999. - P. 342-349.

3. Кукес, В. Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты / В. Г. Кукес. - М. : Реафарм. - 2004. - 144 с.

4. Сычев, Д. А. Клиническая фармакогенетика : учеб. пособие I Д. А. Сычев, Г. В. Раменская, И. В. Игнатьев [и др.] ; под ред. академика РАМН В. Г. Кукеса и академика РАМН Н. П. Бочкова. і М. : ГЭОТАР-Медиа. і 2007. і 248 с.

5. Ingelman-Sundberg, M. Polymorphic human cytochrome P450 enzymes: an opportunity for individualized drug treatment I M. Ingelman-Sundberg, M. Oscarson, R. A. McLellan II Trends Pharmacol Sci. - 1999. - P. 342-349.

6. Trenk, D. Cytochrome P450 2C19 б8Ш^ polymorphism and high on-clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical outcome of elective percutaneous coronary intervention with drug-eluting or bare-metal stents I D. Trenk, W. Hochholzer, M. F. Fromm [et al.] II J. Am. Coll Cardiol. - 2008. - № 20. - P. 19251934.

7. Раменская, Г. В. Фено- и генотипирование при назначении препаратов, мета-болизирующихся CYP2D6 I Г. В. Раменская, А. Ю. Савченко, А. А. Агафонов [и др.]. II Биологическая медицина. - 2002. - Т. 2, № 134. - С. 159-1б0.

8. Остапциев, А. В. Полиморфизм гена CYP1A2 у телеутов Кемеровской области I А. В. Остапциев, А. В. Шабалдин, Е. А. Шерина [и др.] II Успехи современ-

ного естествознания. - 200б. - № 2. - С. б9-70.

9. Lim, J. S. Pharmacogenetics of CYP1A2, novel polymorphisms and haplotypes in three distinct Asian populations I J. S. Lim, O. Singh, R. D. Ramasamy [et al. ] II Drug Metab. Pharmacokinet. - 2010. - № б. - P. б1б-б23.

10. Хуснутдинова, Э. К. Этногеномика и генетическая история народов Восточной Европы I Э. К. Хуснутдинова II Вестник Российской академии наук. - 2003. -Т. 73, № 7. - С. б14-б21.

References

1. Ingelman-Sundberg, M. Pharmacogenetics of drug-maetabolizing enzymes: implications for a safer and more effective drug therapy I M. Ingelman-Sundberg,

C. Rodrquez-Antona II Phil Trans. - 2005. - P. 15б3-1570.

2. Ingelman-Sundberg, M. Polymorphic human cytochrome P450 enzymes: an opportunity for individualized drug treatment I M. Ingelman-Sundberg, M. Oscarson, R. A. McLellan II Trends Pharmacol Sci. - 1999. - P. 342-349.

3. Kukes, V. G. Metabolizm lekarstvennykh sredstv: kliniko-farmakologicheskiye aspekty I V. G. Kukes. - M. : Reafarm. - 2004. - 144 s.

4. Sychev, D. A. Klinicheskaya farmakogenetika : ucheb. posobiye I D. A. Sychev, G. V. Ramenskaya, I. V. Ignat'yev [i dr.] ; pod red. akademika RAMN V. G. Kukesa i akademika RAMN N. P. Bochkova. - M. : GEOTAR-Media. - 2007. - 248 s.

5. Ingelman-Sundberg, M. Polymorphic human cytochrome P450 enzymes: an opportunity for individualized drug treatment I M. Ingelman-Sundberg, M. Oscarson, R. A. McLellan II Trends Pharmacol Sci. - 1999. - P. 342-349.

6. Trenk, D. Cytochrome P450 2C19 681G>A polymorphism and high on-clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical outcome of elective percutaneous coronary intervention with drug-eluting or bare-metal stents I D. Trenk, W. Hochholzer, M. F. Fromm [et al.] II J. Am. Coll Cardiol. - 2008. - № 20. - P. 19251934.

7. Ramenskaya, G. V. Feno- i genotipirovaniye pri naznachenii preparatov, meta-boliziruyushchikhsya CYP2D6 I G. V. Ramenskaya, A. YU. Savchenko, A. A. Agafonov [i dr.]. II Biologicheskaya meditsina. - 2002. - T. 2, № 134. - S. 159-160.

8. Ostaptsiyev, A. V. Polimorfizm gena CYP1A2 u teleutov Kemerovskoy oblasti I A. V. Ostaptsiyev, A. V. Shabaldin, Ye. A. Sherina [i dr.] II Uspekhi sovremennogo yestestvoznaniya. - 200б. - № 2. - S. б9-70.

9. Lim, J. S. Pharmacogenetics of CYP1A2, novel polymorphisms and haplotypes in three distinct Asian populations I J. S. Lim, O. Singh, R. D. Ramasamy [et al. ] II Drug Metab. Pharmacokinet. - 2010. - № 6. - P. 616-623.

10. Khusnutdinova, E. K. Etnogenomika i geneticheskaya istoriya narodov Vostoch-noy Yevropy I E. K. Khusnutdinova II Vestnik Rossiyskoy akademii nauk. - 2003. -T. 73, № 7. - S. 614-621.

Кантемирова Бэла Исмаиловна

кандидат медицинских наук, доцент, кафедра педиатрии, Астраханская государственная медицинская академия

E-mail: belakantemirova@rambler.ru

Григанов Владимир Иванович

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии, Астраханская государственная медицинская академия

E-mail: agma@astranet.ru

Kantemirova Bela Ismailovna Candidate of medical sciences, associate professor, sub-department of pediatrics, Astrakhan State Medical Academy

Griganov Vladimir Ivanovich Doctor of medical sciences, professor, head of sub-department of pediatrics, Astrakhan State Medical Academy

УДК 616.36:577.15 Кантемирова, Б. И.

Этнический полиморфизм изоферментов цитохрома Р-450 у детей, проживающих в Астраханском регионе / Б. И. Кантемирова, В. И. Грига-нов // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2013. - № 1 (25). - С. 11-19.