ФЕНОКСИМЕТИЛЬНЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
PHENOXYMETHYL HETEROCYCLIC COMPOUNDS

Уровень техники
Циклические фосфодиэстеразы представляют собой внутриклеточные ферменты, регулирующие путем гидролиза циклических нуклеотидов cAMP и cGMP уровни монофосфатов указанных нуклеотидов, которые служат в качестве вторичных мессенджеров в сигнальном каскаде сопряженных с G-белком рецепторов. В нейронах фосфодиэстеразы играют свою роль в регулировании нижележащих cGMP- и cAMP-зависимых киназ, которые фосфорилируют белки, принимающие участие в регулировании передачи возбуждения по синапсам и в гомеостазе. В настоящее время идентифицировано одиннадцать различных семейств фосфодиэстераз, которые кодируются 21 генами. Фосфодиэстеразы содержат вариабельную N-концевую регуляторную область и высоко консервативную C-концевую каталитическую область и различаются по своей субстратной специфичности, экспрессии, и локализации в клеточных и тканевых компартментах, включая ЦНС.
Proc. Natl. Sci.
Gene
J. Biol. Chem.
96
234
274
Об открытии нового семейства фосфодиэстераз, PDE10, в 1999 г. одновременно сообщили три группы исследователей (Soderling et al., "Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10A"  1999, , 7071-7076; Loughney et al., "Isolation and characterization of PDE10A, a novel human 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase"  1999, , 109-117; Fujishige et al., "Cloning and characterization of a novel human phosphodiesterase that hydrolyzes both cAMP and cGMP (PDE10A)"  1999, , 18438-18445). Последовательность PDE10 человека высоко гомологична как варианту крысы, так и варианту мыши, при этом общая идентичность аминокислот составляет 95%, а 98%-ая идентичность сохраняется в каталитической области.
PDE10 в основном экспрессируется в мозге (хвостатое ядро и путамен) и в значительной мере локализуется в средних шипиковых нейронах полосатого тела, которые являются основными стимулами базальных ядер. Указанная локализация PDE10 заставляет предположить, что она может влиять на каскады дофаминергических и глутаматергических реакций, оба из которых играют свою роль в патологии различных психотических и нейродегенеративных расстройств.
m
m
max
Proc. Natl. Sci. USA
in vitro
in vivo
Curr. Opin. Cell Biol
96
12
PDE10 гидролизует как cAMP (K = 0,05 мкМ), так и cGMP (K = 3 мкМ) (Soderling et al., "Isolation and Characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10."  1999, (12), 7071-7076). Кроме того, PDE10 имеет в пять раз большее значение V для cGMP, чем для cAMP, и указанные кинетические данные, полученные в условиях , привели к предположению, что PDE10 может действовать  как cAMP-ингибируемая cGMP фосфодиэстераза (Soderling and Beavo, "Regulation of cAMP and cGMP signaling: New phosphodiesterases and new functions," ., 2000, , 174-179).
J. Biol Chem.
th
PDE10 является также одним из пяти членов семейства фосфодиэстераз, которые содержат тандемный повтор GAF области на N-конце. Он отличается тем, что другие GAF-содержащие фосфодиэстеразы (PDE2, 5, 6 и 11) связывают cGMP, хотя последние данные указывают на прочное связывание cAMP с GAF областью в PDE10 (Handa et al., "Crystal structure of the GAF-B domain from human phosphodiesterase 10A complexed with its ligand, cAMP"  2008, May 13, ePub).
Pharmacol. Biochem. Behav.
5
Раскрыто применение ингибиторов PDE10 для лечения разнообразных неврологических нарушений и психиатрических расстройств, включая болезнь Паркинсона, шизофрению, болезнь Хантингтона, бредовые расстройства, вызванные приемом лекарственных препаратов психозы, навязчиво-компульсивное расстройство и паническое расстройство (заявка на патент США 2003/0032579). Проведенные на крысах исследования (Kostowski et. al, "Papaverine drug induced stereotypy and catalepsy and biogenic amines in the brain of the rat"  1976, , 15-17) показали, что папаверин, селективный ингибитор PDE10, снижает индуцированные апоморфином стереотипы и уровни дофамина в мозгу крыс и усиливает индуцированную галоперидолом каталепсию. Указанный эксперимент свидетельствует в пользу использования ингибитора PDE10 в качестве антипсихотического препарата, поскольку сходные тенденции наблюдаются для известных, имеющихся на рынке антипсихотических препаратов.
Антипсихотические препараты являются оплотом современных методов лечения шизофрении. Обычные или классические антипсихотические препараты, типичным примером которых является галоперидол, были введены в практику в середине 1950-х и успешно применялись в течение последних пятидесяти лет при лечении шизофрении. Несмотря на то, что указанные лекарства эффективны против позитивных, психотических симптомов шизофрении, они малополезны для облегчения связанных с указанным заболеванием негативных симптомов или нарушений когнитивных функций. Кроме того, такие лекарственные средства как галоперидол обладают сильными побочными эффектами, такими как симптомы экстрапирамидального поражения (EPS), вследствие их специфического взаимодействия с рецептором D2 дофамина. При продолжительном лечении с применением классических антипсихотических препаратов может возникать еще более тяжелое состояние, характеризующееся значительной и продолжительной аномальной моторной активностью, известное как поздняя дискинезия.
Journal of Clinical Psychopharmacology
Drug Safety
Schizophrenia Research
24
26
80
В 1990-е годы было разработано несколько новых лекарственных средств для лечения шизофрении, которые получили название нетипичных антипсихотических препаратов, известными примерами которых являются рисперидон и оланзапин, а наиболее эффективным оказался клозапин. Указанные нетипичные антипсихотические препараты в общем случае характеризуются тем, что они эффективны как против позитивных, так и негативных симптомов, связанных с шизофренией, однако малоэффективны против когнитивной недостаточности, и персистирующее нарушение когнитивных функций остается серьезной проблемой общественного здравоохранения (Davis, J.M. et al., "Dose response and dose equivalence of antipsychotics." , 2004,  (2), 192-208; Friedman, J.H. et al, "Treatment of psychosis in Parkinson's disease: Safety considerations." , 2003, (9), 643-659). Кроме того, нетипичные антипсихотические средства, несмотря на то, что они эффективны при лечении позитивных и, в некоторой степени, негативных симптомов шизофрении, обладают существенными побочными эффектами. Например, клозапин, который является одним из наиболее клинически эффективных антипсихотических лекарственных средств, вызывает агранулоцитоз приблизительно у 1,5% пациентов и приводит к фатальным исходам вследствие наблюдаемого указанного побочного эффекта. Другие нетипичные антипсихотические лекарственные средства обладают значительными побочными эффектами, включая метаболические побочные эффекты (диабет 2-го типа, значительный набор веса и дислипидемия), сексуальную дисфункцию, седативный эффект и потенциальные сердечно-сосудистые побочные эффекты, которые компрометируют клиническую эффективность нетипичных антипсихотических лекарственных средств. В проведенном недавно большом клиническом исследовании эффективности терапевтического вмешательства при использовании антипсихотических средств (CATIE), которое спонсировал Национальный институт здравоохранения США (Lieberman et al, "The Clinical Antipsychotic Trials Of Intervention Effectiveness (CATIE) Schizophrenia Trial: clinical comparison of subgroups with and without the metabolic syndrome." , 2005, (1), 9-43), 74% пациентов в течение 18 месяцев прекращали использовать назначенные им антипсихотические лекарственные средства из-за ряда факторов, включая плохую переносимость или недостаточную эффективность. Таким образом, все еще сохраняется значительная клиническая потребность в более эффективных и обладающих лучшей переносимостью антипсихотических лекарственных средствах, которую, вероятно, можно удовлетворить за счет использования ингибиторов PDE10.
Сущность изобретения
Настоящее описание касается соединений, которые являются ингибиторами фосфодиэстеразы 10. Кроме того, настоящее описание касается способов, фармацевтических композиций, фармацевтических препаратов и фармацевтического применения указанных соединений при лечении млекопитающих, включая человека (людей), расстройств центральной нервной системы (ЦНС) и других расстройств, которые могут воздействовать на функцию ЦНС. Настоящее описание касается также способов лечения неврологических, нейродегенеративных и психиатрических расстройств, включая, однако этим не ограничиваясь, таких расстройств, которые характеризуются когнитивной недостаточностью или наличием симптомов шизофрении.
В данном описании приводятся соединения формулы (I), которые являются ингибиторами, по крайней мере, одной фосфодиэстеразы 10:
где:
HET обозначает гетероцикл, выбранный из приведенных ниже формул А29, А31 и А39
а самый крайний слева радикал соединен с группой X;
X выбран из необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероарила;
Z обозначает необязательно замещенный гетероарил;
2
1
4
2
каждый R независимо выбран из C-C алкила или же две группы R объединены вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют цикл 3-членного циклоалкила.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения алкильные группы полностью насыщены независимо от того, представлены ли они сами по себе или являются частью другой группы (например, алкиламино или алкокси группы).
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения, замещающие группы не содержат дополнительных заместителей.
В различных вариантах осуществления настоящего изобретения любая группа, для которой указано, что она необязательно замещена, может быть однократно замещена или независимо многократно замещена.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения HET выбран из формул А29 и А31.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения HET обозначает формулу А29.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения HET обозначает формулу А31.
1
4
1
4
3
1
4
В одном варианте осуществления настоящего изобретения X выбран из моноциклического гетероарила, который содержит в цикле 5 атомов, выбранных из C, O, S и N, при условии, что общее количество гетероатомов в цикле меньше или равно четырем, и где не больше чем одним из общего количества гетероатомов является атом кислорода или атом серы, и моноциклического ароматического ядра, которое имеет 6 атомов, выбранных из C и N, при условии, что не больше чем 3 атомами в цикле являются атомы N, и где указанный цикл необязательно и независимо может быть замещен не более чем двумя группами, выбранными из C-C алкила, циклоалкила, циклоалкилокси, C-C алкокси, CF, карбокси, алкоксиалкила, C-C циклоалкилалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, тиоалкила, атома галогена, циано, алкилсульфонила и нитро. Примеры включают, однако этим не ограничиваясь, 1Н-пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тетразолил, 1,2,3,4-оксатриазолил, 1,2,3,5-оксатриазолил, 1,2,3,4-тиатриазолил, 1,2,3,5-тиатриазолил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил и пиримидинил.
1
4
1
4
3
1
4
В другом варианте осуществления настоящего изобретения X обозначает моноциклический гетероарил, который имеет 6 атомов, выбранных из C и N, при условии, что не больше чем 3 атомами в цикле являются атомы N, и где указанный цикл необязательно и независимо может быть замещен не более чем двумя группами, выбранными из C-C алкила, циклоалкила, циклоалкилокси, C-C алкокси, CF, карбокси, алкоксиалкила, C-C циклоалкилалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, тиоалкила, атома галогена, циано, алкилсульфонила и нитро. Примеры включают, однако этим не ограничиваясь, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил и пиримидинил.
1
4
1
4
3
1
4
В другом варианте осуществления настоящего изобретения X обозначает моноциклический гетероарил, который содержит в цикле 5 атомов, выбранных из C, O, S и N, при условии, что общее количество гетероатомов в цикле меньше или равно четырем, и где не больше чем одним из общего количества гетероатомов является атом кислорода или атом серы, и указанный цикл необязательно и независимо может иметь в качестве заместителей не более чем двух групп, выбранных из C-C алкила, циклоалкила, циклоалкилокси, C-C алкокси, CF, карбокси, алкоксиалкила, C-C циклоалкилалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, тиоалкила, атома галогена, циано, алкилсульфонила и нитро. Примеры включают, однако этим не ограничиваясь, 1Н-пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тетразолил, 1,2,3,4-оксатриазолил, 1,2,3,5-оксатриазолил, 1,2,3,4-тиатриазолил, 1,2,3,5-тиатриазолил.
1
4
1
4
3
В другом варианте осуществления настоящего изобретения X обозначает 4-пиридинил, необязательно замещенный одной группой, которая выбрана из C-C алкила, циклопропила, циклопропилокси, циклопропилметила, C-C алкокси, CF, амино, алкиламино, диалкиламино, тиоалкила, атома галогена, алкилсульфонила и циано.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения X обозначает 4-пиридинил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения X выбран из фенила, создающего стерические затруднения вращению вокруг С-С связи.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения X выбран из 3,4-дизамещенного фенила, 4-замещенного фенила и 4-пиридинила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения X выбран из 3,4-дизамещенного фенила и 4-замещенного фенила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения X выбран из 4-пиридинила и 4-замещенного фенила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения X обозначает 4-замещенный фенил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения X обозначает 4-метоксифенил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения X обозначает 4-хлорфенил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения X обозначает 4-цианофенил.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения Z обозначает гетероарил, но не хинолинил или пиридил.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения Z обозначает гетероарил, но не хинолинил.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения Z обозначает гетероарил, но не пиридил.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения Z не обозначает пиридин-2-ил.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения Z не обозначает пиридинил.
1
4
1
4
3
1
4
В одном варианте осуществления настоящего изобретения Z выбран из пиридин-2-ила, имидазо[1,2-a]пиридин-2-ила, имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ила и имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ила, которые все необязательно могут быть замещены не более чем двумя заместителями, выбранными из C-C алкила, циклоалкила, циклоалкилокси, C-C алкокси, CF, карбокси, алкоксиалкила, C-C циклоалкилалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, тиоалкила, атома галогена, циано, алкилсульфонила и нитро.
1
4
1
4
3
6
3
6
В другом варианте осуществления настоящего изобретения Z выбран из имидазо[1,2-a]пиридин-2-ила, имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ила и имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ила, которые все необязательно могут быть замещены не более чем двумя заместителями, выбранными из C-C алкила, C-C алкокси, C-C циклоалкила, C-C циклоалкилокси, циклоалкилалкила, циклоалкилалкокси, атома галогена, алкилсульфонила и циано.
1
4
1
4
3
6
3
6
В другом варианте осуществления настоящего изобретения Z обозначает 3,5-дизамещенный пиридин-2-ил, при этом каждый заместитель независимо выбран из C-C алкила, C-C алкокси, C-C циклоалкила, C-C циклоалкилокси, циклоалкилалкила, циклоалкилалкокси, атома галогена, алкилсульфонила и циано.
1
4
1
4
3
6
3
6
В другом варианте осуществления настоящего изобретения Z обозначает 5-дизамещенный пиридин-2-ил, при этом заместитель независимо выбран из C-C алкила, C-C алкокси, C-C циклоалкила, C-C циклоалкилокси, циклоалкилалкила, циклоалкилалкокси, атома галогена, алкилсульфонила и циано.
1
4
1
4
3
6
3
6
В другом варианте осуществления настоящего изобретения Z обозначает имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил, замещенный не более чем 2 заместителями, независимо выбранными из C-C алкила, C-C алкокси, C-C циклоалкила, C-C циклоалкилокси, циклоалкилалкила, циклоалкилалкокси, атома галогена, алкилсульфонила и циано.
1
4
1
4
3
6
3
6
В другом варианте осуществления настоящего изобретения Z обозначает имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил, замещенный не более чем 2 заместителями, независимо выбранными из C-C алкила, C-C алкокси, C-C циклоалкила, C-C циклоалкилокси, циклоалкилалкила, циклоалкилалкокси, атома галогена, алкилсульфонила и циано.
1
4
1
4
3
6
3
6
В другом варианте осуществления настоящего изобретения Z обозначает имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил, замещенный не более чем 2 заместителями, независимо выбранными из C-C алкила, C-C алкокси, C-C циклоалкила, C-C циклоалкилокси, циклоалкилалкила, циклоалкилалкокси, атома галогена, алкилсульфонила и циано.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения любой заместитель Z может быть незамещен.
2
1
4
В одном варианте осуществления настоящего изобретения R обозначает C-C алкил.
2
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R обозначает метил.
2
В другом варианте осуществления настоящего изобретения две группы R объединены и образуют цикл 3-членного циклоалкила.
Приведенные в данном описании соединения содержат асимметрические центры и могут существовать в виде различных энантиомеров и диастереомеров или в виде их комбинации. Настоящее изобретение охватывает все энантиомерные и диастереомерные формы формулы (I).
1-6
Соединения по настоящему изобретению могут быть в форме фармацевтически приемлемых солей. Выражение "фармацевтически приемлемый" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований и кислот, включая неорганические и органические основания и неорганические и органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли лития, натрия, калия, магния, кальция и цинка. Соли, полученные из органических оснований, включают соли аммония, первичных, вторичных и третичных аминов и аминокислот. Соли, полученные из неорганических кислот, включают соли серной, хлороводородной, фосфорной, бромоводородной кислот. Соли, полученные из органических кислот, включают соли Cалкилзамещенных карбоновых кислот, дикарбоновых кислот и трикарбоновых кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, адипиновая и лимонная кислота, и алкилсульфоновых кислот, таких как метансульфоновая кислота, и арилсульфоновых кислот, таких как пара-толуолсульфоновая кислота и бензолсульфоновая кислота.
Соединения по настоящему изобретению могут быть в форме сольвата. Сольват образуется, когда соединение формулы (I) вступает в энергетически благоприятное взаимодействие с растворителем, когда оно кристаллизуется таким образом, что включает молекулы растворителя в кристаллическую решетку, или же когда образуется комплексное соединение с молекулами растворителя в твердом или жидком состоянии. Примерами растворителей, образующих сольваты, являются вода (гидраты), MeOH, EtOH, iPrOH и ацетон.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных кристаллических формах, известных как полиморфные модификации. Полиморфизм представляет собой способность вещества существовать в двух или нескольких кристаллических фазах, молекулы в которых обладают различным пространственным расположением и/или имеют различные конформации в кристаллической решетке.
11
13
14
13
15
2
in vivo
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде содержащих изотопные метки соединений формулы (I), в которых один или несколько атомов заменены атомами, имеющими тот же самый атомный номер, но их атомная масса отлична от атомной массы, которая преимущественно встречается в природе. Примеры изотопов включают, однако, этим не ограничиваясь, изотопы водорода (дейтерий, тритий), изотопы углерода (C, C, C) и изотопы азота (N, N). Например, замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (H) может предоставить определенные терапевтические преимущества, обеспечивающие большую метаболическую устойчивость, которая может оказаться благоприятной и привести к более длительному полупериоду существования в условиях  или снижению доз для млекопитающего или человека.
Настоящее изобретение охватывает также пролекарства соединений, описываемых формулой (I). Конкретные производные соединений формулы (I), которые сами по себе могут обладать небольшой или незначительной фармакологической активностью, способны, когда их вводят млекопитающему или человеку, превращаться в соединения формулы (I), обладающие требуемой биологической активностью.
Приведенные в настоящем описании соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, а также метаболиты указанных соединений, могут использоваться для лечения определенных расстройств питания, ожирения, компульсивного влечения к азартным играм, сексуальных расстройств, нарколепсии, расстройств сна, диабета, метаболического синдрома, нейродегенеративных расстройств и расстройств/заболеваний центральной нервной системы, а также могут использоваться при лечении с целью отказа от курения.
В одном варианте лечение расстройств и заболеваний центральной нервной системы с применением соединений по настоящему изобретению может включать лечение болезни Хантингтона, шизофрении и шизоаффективных состояний, бредовых расстройств, психозов, вызываемых приемом лекарственных средств, панического расстройства и навязчиво-компульсивного расстройства, расстройств, связанных с посттравматическим стрессом, возрастного снижения когнитивных способностей, расстройства, связанного с дефицитом концентрации внимания/гиперактивностью, биполярных расстройств, личностных расстройств параноидального типа, личностных расстройств шизоидного типа, психоза, вызываемого алкоголем, амфетаминами, фенилциклидином, опиоидными галлюциногенами, или другого вызываемого приемом лекарственных средств психоза, дискинезии или хореподобных состояний, включая дискинезию, вызванную агонистами дофамина, дофаминергической терапией, психоза, связанного с болезнью Паркинсона, психотических симптомов, связанных с другими нейродегенеративными расстройствами, включая болезнь Альцгеймера, дистонических состояний, таких как идиопатическая дистония, вызываемая приемом лекарственных средств дистония, торсионная дистония и поздняя дискинезия, аффективных расстройств, включая большие депрессивные эпизоды, постинсультной депрессии, малого депрессивного расстройства, предменструального дисфорического расстройства, деменции, включая, однако этим не ограничиваясь, мультиинфарктную деменцию, СПИД-ассоциированную деменцию и нейродегенеративную деменцию.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, приведенные в данном описании соединения, могут применяться для лечения расстройств питания, ожирения, компульсивного влечения к азартным играм, сексуальных расстройств, нарколепсии, расстройств сна, а также при лечении с целью отказа от курения.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, приведенные в данном описании соединения, могут применяться для лечения ожирения, шизофрении, шизоаффективных состояний, болезни Хантингтона, дистонических состояний и поздней дискинезии.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, приведенные в данном описании соединения, могут применяться для лечения шизофрении, шизоаффективных состояний, болезни Хантингтона и ожирения.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения, приведенные в данном описании соединения, могут применяться для лечения шизофрении и шизоаффективных состояний.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения, приведенные в данном описании соединения, могут применяться для лечения болезни Хантингтона.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, приведенные в данном описании соединения, могут применяться для лечения ожирения и метаболического синдрома.
Соединения по настоящему изобретению могут также использоваться для млекопитающих и людей в сочетании с обычными антипсихотическими лекарственными средствами, включая, однако этим не ограничиваясь, клозапин, оланзапин, рисперидон, зипразидон, галоперидол, арипипразол, сертиндол и кветиапин. Комбинация соединения формулы (I) с субтерапевтической дозой вышеуказанного обычного антипсихотического лекарственного средства может предоставить определенные преимущества в процессе лечения, включая улучшенные профили побочных эффектов и возможность применения меньших доз.
Определения
1
8
1
4
Алкил обозначает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический углеводород C-C, который необязательно может быть замещен не более чем 3 атомами фтора, а если указано, может быть замещен другими группами. Ненасыщенность в виде двойной или тройной углерод-углеродной связи может располагаться внутри или в концевой части молекулы, и в случае двойной связи включены как цис-, так и транс-изомеры. Примеры алкильных групп включают, однако этим не ограничиваясь, метил, трифторметил, этил, трифторэтил, изобутил, неопентил, цис- и транс-2-бутенил, изобутенил, пропаргил, C-C алкил образует подгруппу алкилов, ограниченную в общей сложности не более чем 4 атомами углерода.
x
y
1
4
1
2
2
4
1
3
В каждом случае, когда указан интервал для количества атомов в цикле или в цепи, раскрываются все подгруппы. Так, например, C-Cвключает все подгруппы, C-C включает C-C, C-C, C-C и т.д.
Ацил обозначает группу алкил-С(О)-, где значение для алкила указано выше. Примеры ацильных групп включают ацетил и пропионил.
1
4
Алкокси обозначает группу алкил-О-, где значение для алкила указано выше. C-C алкокси представляет собой подгруппу алкил-О-, где подгруппа алкила ограничена в общей сложности не более чем 4 атомами углерода. Примеры алкокси групп, включают метокси, трифторметокси, этокси, трифторэтокси и пропокси.
1
4
Алкоксиалкил обозначает группу алкил-О-(C-C алкил)-, где значение для алкила указано выше. Примеры алкоксиалкильных групп, включают метоксиметил и этоксиметил.
3
2
3
2
2
Алкоксиалкилокси обозначает группу алкокси-алкил-О-, где значение для алкокси и алкила указано выше. Примеры алкоксиалкилокси групп, включают метоксиметилокси (CHOCHO-) и метоксиэтилокси (CHOCHCHO-) группы.
1
4
Алкилтио обозначает группу алкил-S-, где значение для алкила указано выше. Алкилтио включает C-C алкилтио.
2
1
4
Алкилсульфонил обозначает группу алкил-SO-, где значение для алкила указано выше. Алкилсульфонил включает C-C алкилсульфонил.
1
4
Алкиламино обозначает группу алкил-NH-, где значение для алкила указано выше. Алкиламино включает C-C алкиламино.
2
Диалкиламино обозначает группу (алкил)-N-, где значение для алкила указано выше.
2
Амидо обозначает группу HNC(O)-.
Алкиламидо обозначает группу алкил-NHC(O)-, где значение для алкила указано выше.
2
Диалкиламидо обозначает группу (алкил)-NHC(O)-, где значение для алкила указано выше.
Ароматический означает гетероарил или арил, где значения для гетероарила и арила приведены ниже.
3,
2
2
2
3
a
a
a
a
a
a
2
a
a
b
a
a
b
a
a
b
a
b
a
b
2
2
a
a
2
2
a
a
a
b
2
2
2
2
2
2
3
2
3
a
b
i
t
Арил обозначает фенильную или нафтильную группу. Арильные группы необязательно и независимо могут иметь в качестве заместителей не более чем трех групп, выбранных из атома галогена, CF CN, NO, OH, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкокси, алкоксиалкила, арилокси, алкоксиалкилокси, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, гетероциклоалкилокси, гетероарила, гетероарилокси, -OCHCHOCH, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NHR, -OC(O)N(R), -SR, -S(O)R, -NH, -NHR, -N(R)(R), -NHC(O)R, -N(R)C(O)R, -NHC(O)OR, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NH(R), -N(R)C(O)NH(R), -C(O)NH, -C(O)NHR, -C(O)N(R)(Rb), -COH, -COR, -COR, где R и R независимо выбраны из алкила, алкоксиалкила, -CHCHOH, -CHCHOMe, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкила, каждый из которых необязательно и независимо замещен не более чем тремя группами, выбранными только из атома галогена, Me, Et, Pr, Bu, незамещенного циклопропила, незамещенного циклобутила, CN, NO, NH, CF, NHMe, NMe, OMe, OCF, каждый из которых присоединен посредством ординарной углерод-углеродной, или углерод-азотной, или углерод-кислородной связи; или же R и R объединены и вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют (5-6)-членный цикл.
Арилалкил обозначает группу арил-алкил-, где значения для арила и алкила указаны выше.
Арилокси обозначает группу арил-О-, где значение для арила указано выше.
1
4
Арилалкокси обозначает группу арил-(C-C алкил)-O-, где значение для арила указано выше.
2
2
c
c
1
4
3
Карбокси обозначает группу COH или COR, где R независимо выбран из алкила, C-C алкила, циклоалкила, арилалкила, циклоалкилалкила, CF и алкоксиалкила, а значение для алкила указано выше.
3
7,
Циклоалкил обозначает циклический неароматический углеводород C-C который может содержать одну двойную связь и может необязательно и независимо содержать в качестве заместителей не более чем трех групп, выбранных из алкила, алкокси, гидроксила и оксо. Примеры циклоалкильных групп, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентенил и циклогексаноил.
3
6
Циклоалкилокси обозначает группу циклоалкил-O-, где значение для циклоалкила приведено выше. Примеры включают циклопропилокси, циклобутилокси и циклопентилокси. C-C циклоалкилокси, представляет собой подгруппу циклоалкил-O-, где циклоалкил содержит 3-6 атомов углерода.
1
4
Циклоалкилалкил обозначает группу циклоалкил-(C-C алкил)-. Примеры включают циклопропилметил, циклопропилэтил, циклогексилметил и циклогексилэтил.
1
4
Циклоалкилалкокси обозначает группу циклоалкил-(C-C алкил)-O-, где значения для циклоалкила и алкила приведены выше. Примеры циклоалкилалкокси групп, включают циклопропилметокси, циклопентилметокси и циклогексилметокси.
Галоген означает F, Cl, Br или I.
3,
2
2
2
3
a
a
a
a
a
a
2
a
a
b
a
a
b
a
a
b
a
b
a
b
2
2
a
a
2
2
a
a
a
b
2
2
2
2
2
2
3
2
3
a
b
i
t
Гетероарил обозначает тетразол, 1,2,3,4-оксатриазол, 1,2,3,5-оксатриазол, моно- или бициклическую ароматическую кольцевую систему или гетеробициклическую кольцевую систему, в которой одно ароматическое ядро содержит в цикле от 5 до 10 атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше чем 3 кольцевых атома в любом одном ядре отличны от C. Примеры гетероарильных групп, включают, однако этим не ограничиваясь, тиофенил, фуранил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, пиразолил, имидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-триазолил, пиримидинил, пиразинил, индолил, хинолил, тетрагидрохинолил, изохинолил, тетрагидроизохинолил, индазолил, бензтиадиазолил, бензоксадиазолил и бензимидазолил. Гетероарильные группы необязательно и независимо могут содержать в качестве заместителей не более чем трех групп, выбранных из атома галогена, CF CN, NO, OH, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкокси, алкоксиалкила, арилокси, алкоксиалкилокси, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, гетероциклоалкилокси, гетероарила, гетероарилокси, -OCHCHOCH, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NHR, -OC(O)N(R), -SR, -S(O)R, -NH, -NHR, -N(R)(R), -NHC(O)R, -N(R)C(O)R, -NHC(O)OR, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NH(R), -N(R)C(O)NH(R), -C(O)NH, -C(O)NHR, -C(O)N(R)(Rb), -COH, -COR, -COR, где R и R независимо выбраны из алкила, алкоксиалкила, -CHCHOH, -CHCHOMe, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкила, каждый из которых необязательно и независимо замещен не более чем тремя группами, выбранными только из атома галогена, Me, Et, Pr, Bu, незамещенного циклопропила, незамещенного циклобутила, CN, NO, NH, CF, NHMe, NMe, OMe, OCF, каждый из которых присоединен посредством ординарной углерод-углеродной, или углерод-азотной, или углерод-кислородной связи; или же R и R объединены и вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют (5-6)-членный цикл.
1
4
Гетероарилалкил обозначает группу гетероарил-(C-C алкил)-, где значения для гетероарила и алкила указаны выше. Примеры гетероарилалкильных групп, включают 4-пиридинилметил и 4-пиридинилэтил.
Гетероарилокси обозначает группу гетероарил-O, где значение для гетероарила указано выше.
1
4
Гетероарилалкокси обозначает группу гетероарил-(C-C алкил)-O-, где значения для гетероарила и алкокси указаны выше. Примеры гетероарилалкокси групп, включают 4-пиридинилметокси и 4-пиридинилэтокси.
3
6
Гетеробициклическая кольцевая система представляет собой кольцевую систему, имеющую 8-10 атомов, независимо выбранных из атомов C, N, O и S, при условии, что не больше чем 3 кольцевых атома в любом одном цикле являются атомами, отличными от атома углерода, и при условии, что, по крайней мере, один из циклов является ароматическим; указанное бициклическое кольцо необязательно и независимо может быть замещено не более чем 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, циклоалкила, C-C циклоалкокси, циклоалкилалкила, атома галогена, нитро, алкилсульфонила и циано. Примеры (8-10)-членных гетеробициклических кольцевых систем, включают, однако этим не ограничиваясь, 1,5-нафтиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,5-нафтиридил 1,6-нафтиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,6-нафтиридил 1,7-нафтиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридил 1,8-нафтиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридил, 2,6-нафтиридил, 2,7-нафтиридил, циннолил, изохинолил, тетрагидроизохинолинил, фталазил, хиназолил, 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинил, хинолил, тетрагидрохинолинил, хиноксалил, тетрагидрохиноксалинил, бензо[d][1,2,3]триазил, бензо[e][1,2,4]триазил, пиридо[2,3-b]пиразил, пиридо[2,3-c]пиридазил, пиридо[2,3-d]пиримидил, пиридо[3,2-b]пиразил, пиридо[3,2-c]пиридазил, пиридо[3,2-d]пиримидил, пиридо[3,4-b]пиразил, пиридо[3,4-c]пиридазил, пиридо[3,4-d]пиримидил, пиридо[4,3-b]пиразил, пиридо[4,3-c]пиридазил, пиридо[4,3-d]пиримидил, хиназолил, 1Н-бензо[d][1,2,3]триазоил, 1H-бензо[d]имидазоил, 1Н-индазоил, 1Н-индоил, 2H-бензо[d][1,2,3]триазоил, 2H-пиразоло[3,4-b]пиридинил, 2H-пиразоло[4,3-b]пиридинил, [1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, бензо[b]тиенил, бензо[c][1,2,5]оксадиазил, бензо[c][1,2,5]тиадиазолил, бензо[d]изотиазолил, бензо[d]изоксазоил, бензо[d]оксазоил, бензо[d]тиазоил, бензофурил, имидазо[1,2-a]пиразил, имидазо[1,2-a]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиримидил, имидазо[1,2-b]пиридазил, имидазо[1,2-c]пиримидил, имидазо[1,5-a]пиразил, имидазо[1,5-a]пиридинил, имидазо[1,5-a]пиримидил, имидазо[1,5-b]пиридазил, имидазо[1,5-c]пиримидил, индолизил, пиразоло[1,5-a]пиразил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиримидил, пиразоло[1,5-b]пиридазин, пиразоло[1,5-c]пиримидин, пирроло[1,2-a]пиразин, пирроло[1,2-a]пиримидил, пирроло[1,2-b]пиридазил, пирроло[1,2-c]пиримидил, 1H-имидазо[4,5-b]пиридинил, 1H-имидазо[4,5-c]пиридинил, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридинил, 1Н-пиразоло[3,4-c]пиридинил, 1Н-пиразоло[4,3-b]пиридинил, 1Н-пиразоло[4,3-c]пиридинил, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридинил, 1Н-пирроло[2,3-c]пиридинил, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридинил, 1Н-пирроло[3,2-c]пиридинил, 2H-индазоил, 3H-имидазо[4,5-b]пиридинил, 3H-имидазо[4,5-c]пиридинил, бензо[c]изотиазил, бензо[c]изоксазил, фуро[2,3-b]пиридинил, фуро[2,3-c]пиридинил, фуро[3,2-b]пиридинил, фуро[3,2-c]пиридинил, изотиазоло[4,5-b]пиридинил, изотиазоло[4,5-c]пиридинил, изотиазоло[5,4-b]пиридинил, изотиазоло[5,4-c]пиридинил, изоксазоло[4,5-b]пиридинил, изоксазоло[4,5-c]пиридинил, изоксазоло[5,4-b]пиридинил, изоксазоло[5,4-c]пиридинил, оксазоло[4,5-b]пиридинил, оксазоло[4,5-c]пиридинил, оксазоло[5,4-b]пиридинил, оксазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, тиено[2,3-c]пиридинил, тиено[3,2-b]пиридинил и тиено[3,2-c]пиридинил.
2
Гетероциклоалкил представляет собой неароматическую, моноциклическую или бициклическую насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему, включающую 5-10 атомов в цикле, выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше чем 2 кольцевых атома в любом одном цикле являются атомами, отличными от C. В том случае, когда гетероциклоалкильная группа содержит атом азота, то атом азота может быть замещен алкильной, ацильной, -C(O)O-алкильной, -C(O)NH(алкил) или -C(O)N(алкил) группой. Гетероциклоалкильные группы необязательно и независимо могут быть замещены с гидрокси, алкильной и алкокси группами, и могут содержать до двух оксо-групп. Гетероциклоалкильные группы могут быть присоединены к остальной части молекулы посредством либо кольцевого атома углерода, либо кольцевого атома азота. Примеры гетероциклоалкильных групп, включают тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидро-2H-пиран, тетрагидро-2H-тиопиранил, пирролидинил, пирролидонил, сукцинимидил, пиперидинил, пиперазинил, N-метилпиперазинил, морфолинил, морфолин-3-он, тиоморфолинил, тиоморфолин-3-он, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразин, 3-тиа-6-азабицикло[3.1.1]гептан и 3-окса-6-азабицикло[3.1.1]гептанил.
1
4
Гетероциклоалкилалкил представляет собой группу гетероциклоалкил-(C-C алкил)-, где значение для гетероциклоалкила определено выше.
Гетероциклоалкилокси представляет собой группу гетероциклоалкил-O-, где значение для гетероциклоалкила определено выше.
1
4
Гетероциклоалкилалкокси представляет собой группу гетероциклоалкил-(C-C алкил)-O-, где значение гетероциклоалкила определено выше.
Оксо обозначает группу -C(O)-.
3,
2
2
2
3
a
a
a
a
a
a
2
a
a
b
a
a
b
a
a
b
a
b
a
b
2
2
a
a
b
2
2
a
a
a
b
2
2
2
2
2
2
3
2
3
a
b
i
t
Фенил обозначает бензольный цикл, который необязательно и независимо может содержать в качестве заместителей не более чем трех групп, выбранных из атома галогена, CF CN, NO, OH, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкокси, алкоксиалкила, арилокси, алкоксиалкилокси, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, гетероциклоалкилокси, гетероарила, гетероарилокси, -OCHCHOCH, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NHR, -OC(O)N(R), -SR, -S(O)R, -NH, -NHR, -N(R)(R), -NHC(O)R, -N(R)C(O)R, -NHC(O)OR, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NH(R), -N(R)C(O)NH(R), -C(O)NH, -C(O)NHR, -C(O)N(R)(R), -COH, -COR, -COR, где R и R независимо выбраны из алкила, алкоксиалкила, -CHCHOH, -CHCHOMe, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкила, каждый из которых необязательно и независимо замещен не более чем тремя группами, выбранными только из атома галогена, Me, Et, Pr, Bu, незамещенного циклопропила, незамещенного циклобутила, CN, NO, NH, CF, NHMe, NMe, OMe, OCF, каждый из которых присоединен посредством ординарной углерод-углеродной, или углерод-азотной, или углерод-кислородной связи; или же R и R объединены и вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют (5-6)-членный цикл.
3,
2
2
3
a
a
a
a
b
a
a
b
a
a
b
a
a
a
b
2
2
2
2
2
2
3
2
3
a
b
i
t
Фенил, создающий стерические затруднения вращению вокруг С-С связи, обозначает бензольный цикл, который необязательно и независимо может содержать в качестве заместителей не более чем трех групп, выбранных из атома галогена, CF CN, алкокси, алкоксиалкила, арилокси, алкоксиалкилокси, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилокси, гетероарила, гетероарилокси, -OCHCHOCH, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R), -N(R)(R), -NHC(O)R, -N(R)C(O)R, -NHC(O)OR, -N(R)C(O)OR, -C(O)N(R)(Rb), -COR, где R и R независимо выбраны из алкила, алкоксиалкила, -CHCHOH, -CHCHOMe, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкила, каждый из которых необязательно и независимо замещен не более чем тремя группами, выбранными только из атома галогена, Me, Et, Pr, Bu, незамещенного циклопропила, незамещенного циклобутила, CN, NO, NH, CF, NHMe, NMe, OMe, OCF, каждый из которых присоединен посредством ординарной углерод-углеродной, или углерод-азотной, или углерод-кислородной связи; или же R и R объединены и вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют (5-6)-членный цикл.
Сокращения, которые используют в приведенных ниже примерах и препаратах, включают:
Ac
ацил (Me-C(O)-)
AcN
ацетонитрил
BINAP
2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил
Bn
бензил
Celite
диатомовая земля
d
дублет
DBU
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DCC
N,N'-дициклогексилкарбодиимид
DCM
дихлорметан
DIEA
ди-изопропилэтиламин
DIPEA
ди-изопропилэтиламин
DMAP
4-диметиламинопиридин
DMF
ДМФА, диметилформамид
DMP
периодинан Десса-Мартина
DMSO
диметилсульфоксид, ДМСО
Dppf
1,4-бис(дифенилфосфино)ферроцен
EDC
1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид
Et<sub>3</sub>N
триэтиламин
g
Грамм(ы)
h или hr
час(ы)
HATU
2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат
HMDS
гексаметилдисилазид
HOBt
1-гидроксибензотриазол
HPLC
ВЭЖХ, высокоэффективная жидкостная хроматография
HRMS
масс-спектрометрия высокого разрешения
Hz
герц, Гц
i.v.
внутривенно
KHMDS
гексаметилдисилазид калия
LDA
диизопропиламид лития
m
мультиплет
m-
мета
MEM
метоксиэтоксиметил
MeOH
метиловый спирт, или метанол
мин
Минута(ы)
ммоль
миллимоль
Ms
мезилат
MS
масс-спектрометрия
MW
молекулярная масса
NBS
N-бромсукцинамид
NIS
N-иодсукцинамид
ЯМР
ядерный магнитный резонанс
NMM
N-метилморфолин
NMP
N-метил-2-пирролидон
o-
орто
o/n
на ночь
p-
пара
PCC
пиридиния хлорохромат
PEPPSI
1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолиден)(3-хлорпиридинил)палладия(II) дихлорид
PhNTf<sub>2</sub>
1,1,1-трифтор-N-фенил-N-(трифторметилсульфонил)метансульфонамид
POPd
дигидродихлоро-бис(ди-трет-бутилфосфинито-kp)палладат (2-)
p.s.i.
фунт на квадратный дюйм
PPA
полифосфорная кислота
PPAA
1-пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид
PTSA
п-толуолсульфоновая кислота
PyBOP
бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония гексафторфосфат
q
квартет
RT (или rt)
комнатная температура (приблизительно 20-25°C)
s
синглет
sat.
насыщенный
t
триплет
TBAF
тетрабутиламмония фторид
TEA
триэтиламин
TFA
трифторуксусная кислота
THF
тетрагидрофуран, ТГФ
TLC
тонкопленочная хроматография, ТСХ
TMS
триметилсилил
Tf
трифлат
Tof-MS
времяпролетная масс-спектрометрия
Ts
тозилат
v/v
об./об.
wt/v
масс./об.
Подробное описание изобретения
1,2-Дизамещенные гетероциклические соединения формулы (I) могут быть получены специалистами в области синтеза органических соединений путем многостадийного органического синтеза из коммерчески доступных исходных веществ с использованием известных синтетических методов. Коммерчески не доступные фенилуксусные кислоты могут быть получены из коммерчески доступных исходных веществ с использованием способов, известных специалистам в области органического синтеза. Подобные методы включают синтез из соответствующих арильных кислот посредством перегруппировки Вольфа с использованием диазометана.
Соединения по настоящему изобретению, где HET обозначает А29 и А31, в общем случае могут быть получены, как указано ниже на схемах 1-8.
Соединения по настоящему изобретению формулы (I), где HET обозначает А29, а X=фенил или гетероарил (каждый, соответственно, необязательно замещен), имеющие, таким образом, общую формулу LIV, в общем случае могут быть получены, как указано на схеме 1:
Схема 1
В качестве альтернативы, соединения по настоящему изобретению формулы (I), где HET обозначает А29, а X=фенил или гетероарил (каждый, соответственно, необязательно замещен), и имеющие, таким образом, общую формулу LIV, в общем случае могут быть получены, как указано на схеме 2:
Схема 2
Промежуточные соединения формулы LXIII, в качестве альтернативы, могут быть получены, как показано на схеме 3.
Схема 3
Соединения по настоящему изобретению формулы (I), где HET обозначает А31, а X=фенил или гетероарил (каждый необязательно замещен), описанные выше и имеющие, таким образом, общую формулу LXXIV, в общем случае могут быть получены, как указано на схеме 4:
Схема 4
2
Общий метод синтеза промежуточного хлорзамещенного гетероциклического соединения (Z-CH-Cl), где Z соответствует имидазо[1,2-a]пирид-2-илу, приведен на схеме 5.
Схема 5
2
Общий метод синтеза промежуточных хлорзамещенных гетероциклических соединений (Z-CH-Cl), где Z соответствует имидазо[1,2-b]пиридазин-6-илу, приведен на схеме 6.
Схема 6
2
Общий метод синтеза промежуточных хлорзамещенных гетероциклических соединений (Z-CH-Cl), где Z соответствует имидазо[1,2-b]пиридазин-2-илу, приведен на схеме 7.
Схема 7
2
Общий метод синтеза промежуточных хлорзамещенных гетероциклических соединений (Z-CH-Cl), где Z соответствует 5-замещенному пиридин-2-илу или 3,5-дизамещенному пиридин-2-илу, приведен на схеме 8.
Схема 8
Реакционноспособные группы, которые не вовлекаются в приведенные выше процессы, могут быть при проведении реакций защищены с помощью стандартных защитных групп, которые могут быть удалены стандартными способами (T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience), известными специалистам из области техники. В настоящее время предпочтительные защитные группы включают метил, бензил, MEM, ацетат и тетрагидропиранил для гидроксильного фрагмента и BOC, Cbz, трифторацетамид и бензил для аминового фрагмента, метиловый, этиловый, трет-бутиловый и бензиловый сложные эфиры для фрагмента карбоновой кислоты. Специалистам должно быть также понятно, что порядок проведения определенных химических реакций может быть изменен. Специалистам должно быть также понятно, что альтернативные реагенты и условия существуют для различных стадий химического процесса.
Экспериментальные методики
Синтез N-метокси-N-метилкарбоксамидов из соответствующих им карбоновых кислот известен специалистам. Примерная методика приведена ниже, где выбран из
2
4
При комнатной температуре в атмосфере азота к раствору карбоновой кислоты (1 экв., 3 ммоль) в DCM (50 мл) при перемешивании добавляют HATU (1,5 экв., 4,5 ммоль), N-метоксиметиламин (1,5 экв., 4,5 ммоль) и TEA (3 экв., 9 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Реакционную смесь разбавляют водой, и водную фазу экстрагируют с помощью DCM (3×50 мл). Органические вытяжки объединяют, промывают водой (50 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над безводным NaSO, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении, получая соответствующий N-метокси-N-метилкарбоксамид.
Условия проведения ВЭЖХ
<b>Условие - А</b>:
колонка:
Acquity BEH C-18 (50×2,1 мм, 1,7 мкм)
Температура колонки:
25°С
Подвижная фаза A/B:
ацетонитрил (0,025% TFA) и вода
Объемная скорость подачи:
0,50 мл/мин
4-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрил
4
К суспензии NaH (0,9 г) в ТГФ при комнатной температуре добавляют 3-гидрокси-3-метил-2-бутанон (1 г) и этил метил 4-цианобензоат (1,58 г). Полученную смесь кипятят в течение ночи с обратным холодильником, а затем реакцию прерывают, добавив 12N раствор HCl (6 мл). Добавляют MgSO (избыток) до тех пор, пока органическая фаза не станет прозрачной. Твердые вещества отделяют фильтрованием, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией и получают 4-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрил (0,63 г).
Синтез 4-(4-гидроксифенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-она:
4-Метокси-N-метокси-N-метилбензамид
2
4
При комнатной температуре в атмосфере азота к раствору 4-метоксибензойной кислоты (10,0 г, 65,70 ммоль) в DCM (50 мл) при перемешивании добавляют EDCI (18,90 г, 98,60 ммоль), HOBT (10,0 г, 65,70 ммоль), N-метоксиметиламин (13,0 г, 131,40 ммоль) и DIPEA (34,3 мл, 197,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час. Реакционную смесь разбавляют водой, водный слой экстрагируют с помощью DCM (3×100 мл). Органические вытяжки объединяют, промывают водой (2×100 мл), насыщенным раствором соли (2×50 мл), сушат над безводным NaSO, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт. Сырое вещество очищают колоночной флэш-хроматографией, используя 20%-ный раствор этилацетата в гексане и силикагель (230-400 меш), и получают N,4-диметокси-N-метилбензамид (11,0 г, 86%) в виде бесцветной жидкости.
4-Гидрокси-1-(4-метоксифенил)-4-метилпент-2-ин-1-он
4
2
4
В инертной атмосфере в течение 10 мин при температуре минус 20°С к раствору 2-метилбут-3-ин-ола (2,15 г, 25,6 ммоль) в сухом ТГФ (80мл) по каплям при перемешивании добавляют n-BuLi (24,0 мл, 38,7 ммол, 1,6 M раствор в гексане). Раствор перемешивают при минус 20°С еще в течение 30 мин, добавляют раствор N,4-диметокси-N-метилбензамида (2,5 г, 12,8 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) и перемешивание при минус 20°С продолжают еще в течение 3 час. Реакцию прерывают, добавив насыщенный раствор NHCl, и экстрагируют с помощью EtOAc (2×100 мл). Органические вытяжки объединяют, промывают водой (100 мл), насыщенным раствором соли (40 мл), сушат над NaSO, отфильтровывают, и концентрируют в вакууме, получая 4-гидрокси-1-(4-метоксифенил)-4-метилпент-2-ин-1-он (2,25 г, 81%) в виде бесцветной жидкости.
5-(4-Метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он
1
+
6
К 4-гидрокси-1-(4-метоксифенил)-4-метилпент-2-ин-1-ону (10 г, 45,8 ммоль) при комнатной температуре добавляют раствор аммиака в метаноле (50 мл) и реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь. Смесь концентрируют при пониженном давлении, и добавляют 50%-ный водный раствор уксусной кислоты. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 час. Доводят рН до величины 8 насыщенным раствором хлорида аммония, и экстрагируют с помощью DCM. Органические вытяжки объединяют, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют при пониженном давлении и промывают гептаном, получая 5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он (8,6 г, 86%) в виде твердого вещества белого цвета. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 7,99 (д, 2H), 7,15 (д, 2H), 6,20 (с, 1H), 3,89 (с, 3H), 1,42 (с, 6H). Масс-спектр: [M+H]: m/z=218,1.
4-Бром-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он
3
2
4
К раствору 5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-она (5,5 г, 0,025 мол) в CHCl (100 мл) при перемешивании и комнатной температуре порциями добавляют NBS (6,733 г, 0,038 мол). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Реакционную смесь разбавляют с помощью DCM (100 мл), промывают водой (50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над NaSO, отфильтровывают, и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт. Сырое вещество очищают колоночной флэш-хроматографией, используя 25%-ный раствор этилацетата в гексане и силикагель (230-400 меш), и получают 4-бром-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он (4,6 г, 65%) в виде твердого вещества белого цвета.
4-(4-Бензилокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он
2
3
2
2
4
6
1
+
+
Раствор 4-бром-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-она (2 г, 6,7 ммоль), 2-(4-(бензилокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (2,43 г, 0,0067 мол) и CsCO (11 г, 0,034 мол) в толуоле (25 мл) и воде (8 мл) дегазируют, в инертной атмосфере добавляют Pd(dppf)Cl (1,1 г, 0,0013 мол) и смесь вновь дегазируют. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 час, после чего реакционную смесь фильтруют через слой Celite и фильтрат разбавляют с помощью EtOAc (100 мл), промывают водой (50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над NaSO, отфильтровывают и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт. Сырое вещество очищают колоночной флэш-хроматографией, используя 30%-ный раствор этилацетата в гексане и силикагель (230-400 меш), Rf = 0,30, и получают 4-(4-бензилокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он (2,3 г, 73%) в виде твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 8,42 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,06-7,99 (м, 2H), 7,95 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,72 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,2 Гц, 2H); 7,18 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,12 (д, J=7,2 Гц, 2H), 6,89 (д, J=7,2 Гц, 2H), 5,38 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 1,42 (с, 6H). Масс-спектр: [M+H]: m/z=452,1; [M+Na]: m/z= 474,2.
4-(4-Гидроксифенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он

1
6
5% палладий на угле (7,0 г) добавляют к раствору 4-(4-бензилокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-она (19 г, 42,1 ммоль) в метаноле (25 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Атмосферу азота меняют на атмосферу водорода. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 4 час (за ходом реакции следят методом ТСХ). Реакционную смесь фильтруют через слой Celite, промывают метанолом, концентрируют в вакууме, и остаток перемешивают с гептаном. Твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме, получая 4-(4-гидроксифенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он (14,0 г, 95%) в виде твердого вещества желтого цвета. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 9,5 (ушир.с, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 7,0 (д, 2H), 6,75 (д, 2H), 3,8 (с, 3H), 1,4 (с, 6H).Масс-спектр: [M+H]: m/z=311,2. ВЭЖХ: (98,8%, Eclipse XDB-C18, 150×4,6 мм, 5 мкм. Подвижная фаза: 0,1% TFA в воде (A), ACN (B), объемная скорость потока: 1,5 мл/мин).
Синтез 5-(4-гидроксифенил)-2,2-диметил-4-(пиридин-4-ил)фуран-3(2H)-она
Триметил(2-метилбут-3-ин-2-илокси)силан
4
2
4
К раствору 2-метилбут-3-ин-2-ола (20 г, 0,23 мол) в HMDS (42,3 г, 0,261 мол) при перемешивании добавляют LiClO (38,03 г, 0,35 мол) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивают еще в течение 30 мин, разбавляют водой (100 мл) и затем экстрагируют эфиром (3×200 мл). Эфирные слои объединяют, промывают водой (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над NaSO, и фильтруют. Эфир отгоняют при 80°С и получают триметил(2-метилбут-3-ин-2-илокси)силан (25 г) в виде масла.
4-Метил-1-(пиридин-4-ил)-4-(триметилсилокси)пент-2-ин-1-он
4
2
4
К охлажденному до минус 78°C раствору триметил(2-метилбут-3-ин-2-илокси)силана (5,0 г, 0,03 мол) в сухом ТГФ (150 мл) при перемешивании по каплям в инертной атмосфере в течение 10 мин добавляют n-BuLi (23,82 мл, 0,03 мол, 1,6 M раствор в гексане). Реакционную смесь перемешивают при минус 78°C в течение 30 мин, а затем к ней добавляют раствор N-метокси-N-метилизоникотинамида (6,34 г, 0,03 мол) в сухом ТГФ (30 мл) и перемешивание при минус 78°C продолжают еще в течение 40 мин. Реакцию прерывают, добавив насыщенный раствор NHCl, и экстрагируют с помощью EtOAc (2×100 мл). Органические вытяжки объединяют, промывают водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над NaSO, фильтруют и, наконец, концентрируют в вакууме, и получают остаток. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5%-ным раствором EtOAc в гексане, и получают 4-метил-1-(пиридин-4-ил)-4-(триметилсилилокси)пент-2-ин-1-он (2,2 г, 27%) в виде масла.
4-Гидрокси-4-метил-1-(пиридин-4-ил)пент-2-ин-1-он
3
2
4
К перемешиваемому раствору 4-метил-1-(пиридин-4-ил)-4-(триметилсилилокси)пент-2-ин-1-она (0,5 г, 1,915 ммоль) в DCM (10 мл) при комнатной температуре добавляют PTSA (0,47 г, 2,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 час. Реакционную смесь разбавляют с помощью DCM (50 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором NaHCO и водой, сушат над NaSO, фильтруют и затем концентрируют в вакууме, получая 4-гидрокси-4-метил-1-(пиридин-4-ил)пент-2-ин-1-он (0,35 г, 96%) в виде масла.
2,2-Диметил-5-(пиридин-4-ил)фуран-3(2H)-он
2
4
К раствору 4-гидрокси-4-метил-1-(пиридин-4-ил)пент-2-ин-1-она (1,49 г, 0,007 мол) в этаноле (15 мл) при перемешивании по каплям при комнатной температуре добавляют диэтиламин (0,511 г, 0,007 мол) в EtOH (15 мл). Затем смесь перемешивают еще в течение 40 мин. EtOH упаривают, и смесь разбавляют с помощью EtOAc (100 мл). Органические слои промывают водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 2,2-диметил-5-(пиридин-4-ил)фуран-3(2H)-он (1,4 г).
4-Бром-2,2-диметил-5-(пиридин-4-ил)фуран-3(2H)-он
3
2
4
К раствору 2,2-диметил-5-(пиридин-4-ил)фуран-3(2H)-она (0,81 г, 4,28 ммоль) в CHCl(20 мл) при перемешивании порциями при комнатной температуре добавляют NBS (1,3 г, 7,28 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 час, и разбавляют с помощью DCM (100 мл). Органические слои промывают водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над NaSO, фильтруют, и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт. Его очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают 4-бром-2,2-диметил-5-(пиридин-4-ил)фуран-3(2H)-он (0,25 г, 21%) в виде твердого вещества.
4-(4-Бензилокси)фенил)-2,2-диметил-5-(пиридин-4-ил)фуран-3(2H)-он
2
3
2
4
6
1
+
Дегазируют раствор 4-бром-2,2-диметил-5-(пиридин-4-ил)фуран-3(2H)-она (10,0 г, 37,2 ммоль), 2-(4-(бензилокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (13,8 г, 44,7 ммоль) и CsCO (36,27 г, 111,6 ммоль) в толуоле (100 мл) и воде (50 мл). В инертной атмосфере добавляют дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)фер-роцен]палладий(ll) (2,7 г, 3,7 ммоль) и вновь дегазируют. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 час, и за ходом реакции следят с помощью ТСХ. По завершении потребления исходных веществ реакционную смесь отфильтровывают через слой Celite, промывая этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над NaSO, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 20%-ным раствором этилацетата в н-гексане на силикагеле 230-400 меш и получают 4-(4-бензилокси)фенил)-2,2-диметил-5-(пиридин-4-ил)фуран-3(2H)-он (8,3 г, 60,2%) в виде твердого вещества светло-оранжевого цвета.H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 8,2 (д, 2H), 7,85 (д, 2H), 7,6 (д, 4H), 7,4 (т, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 5,1 (с, 2H), 1,45 (с, 6H). Масс-спектр: [M+H]: m/z=396,0. ВЭЖХ: (97,5%, колонка: Eclipse XDB-C18, 150×4,6 мм, 5 мкм. Подвижная фаза: 0,1% TFA в воде. (A). ACN (B), объемная скорость потока: 1,5 мл/мин).
5-(4-Гидрокси)фенил)-2,2-диметил-4-(пиридин-4-ил)фуран-3(2H)-он
2
К раствору 5-(4-бензилокси)фенил)-2,2-диметил-4-(пиридин-4-ил)фуран-3(2H)-она (620 мг, 0,001 ммоль) в MeOH (15 мл) при комнатной температуре в инертной атмосфере при перемешивании добавляют Pd(OH) (120 мг, 0,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 1 час. Затем реакционную смесь отфильтровывают через слой Celite, и фильтрат концентрируют в вакууме, получая сырой продукт. Его очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают 5-(4-гидрокси)фенил)-2,2-диметил-4-(пиридин-4-ил)фуран-3(2H)-он (280 мг, 60%) в виде твердого вещества.
Синтез 4-(3-(4-гидроксифенил)-5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрила
4-Циано-N-метокси-N-метилбензамид
2
4
К раствору 4-цианобензойной кислоты (5,0 г, 34,0 ммоль) в DCM (75 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре и при перемешивании добавляют HATU (19,40 г, 51,0 ммоль), N-метокси,N-метиламин (4,90 г, 51,0 ммоль) и TEA (14,30 мл, 102,0 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час, разбавляют водой, и водную фазу экстрагируют с помощью DCM (3×100 мл). Органические вытяжки объединяют, промывают водой (60 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным NaSO, отфильтровывают, и упаривают при пониженном давлении, получая 4-циано-N-метокси-N-метилбензамид (6,2 г, 96%) в виде масла желтого цвета.
4-(4-Метил-4-(триметилсилилокси)пент-2-иноил)бензонитрил
4
2
4
К охлажденному до минус 78°C раствору триметил(2-метилбут-3-ин-2-илокси)силана (3,3 г, 20,00 ммоль) в сухом ТГФ (45 мл) при перемешивании по каплям в инертной атмосфере в течение 10 мин добавляют n-BuLi (4,1 мл, 9,00 ммоль, 1,6 M раствор в гексане). Реакционную смесь перемешивают при минус 78°C в течение 30 мин, а затем к ней добавляют раствор 4-циано-N-метокси-N-метилбензамида (2,0 г, 10,00 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) и перемешивание при минус 78°C продолжают еще в течение 1 час. Реакцию прерывают, добавив насыщенный раствор NHCl, и экстрагируют с помощью EtOAc (2×100 мл). Органические вытяжки объединяют, промывают водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над NaSO, фильтруют, и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт. Его очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 15%-ным раствором EtOAc в гексане, и получают 4-(4-метил-4-(триметилсилилокси)пент-2-иноил)бензонитрил (3,8 g, 68%) в виде масла желтого цвета.
4-(4-Гидрокси-4-метилпент-2-иноил)бензонитрил
3
2
4
К раствору 4-(4-метил-4-(триметилсилилокси)пент-2-иноил)бензонитрила (1,7 г, 5,00 ммоль) в DCM (15 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют PTSA (1,70 г, 8,90 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют с помощью DCM (2×50 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором NaHCO и водой, сушат над NaSO, фильтруют и затем концентрируют в вакууме, получая 4-(4-гидрокси-4-метилпент-2-иноил)бензонитрил (1,20 г) в виде масла желтого цвета.
4-(5,5-Диметил-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрил
2
4
К раствору 4-(4-гидрокси-4-метилпент-2-иноил)бензонитрила (1,2 г, 5,60 ммоль) в этаноле (12 мл) при перемешивании по каплям при комнатной температуре добавляют раствор диэтиламина (0,58 мл, 5,60 ммоль) в EtOH (5 мл). Затем смесь перемешивают еще в течение 1 час. Этанол удаляют, а смесь разбавляют с помощью EtOAc (50 мл). Органические слои объединяют, промывают водой (10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 4-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрил (1,2 г) в виде полутвердого вещества светло-зеленого цвета, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
4-(3-Бром-5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрил
3
2
4
К раствору 4-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрила (1,2 г, 5,60 ммоль) в CHCl (12 мл) при перемешивании порциями добавляют NBS (1,1 г, 6,00 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час, и разбавляют с помощью DCM (100 мл). Органические слои объединяют, промывают водой (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над NaSO, отфильтровывают, и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают 4-(3-бром-5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрил (0,50 г, 31%) в виде твердого вещества беловатого цвета.
4-(3-(4-Бензилокси)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрил
2
3
2
4
6
1
+
Раствор 4-(3-бром-5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрила (29,0 г, 107,4 ммоль), 2-(4-(бензилокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (34,7 г, 118,8 ммоль) и CsCO (104,7 г, 322,2 ммоль) в толуоле (200 мл) и воде (50 мл) дегазируют. Затем в инертной атмосфере добавляют дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(ll) (8,5 г, 10 ммоль) и раствор вновь дегазируют. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 час, а окончание реакции определяют с помощью метода ТСХ. После того как потребление исходных веществ закончится, реакционную смесь фильтруют через слой Celite, промывая этилацетатом. Органический слой затем промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над NaSO, отфильтровывают, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, используя 20%-ный раствор этилацетата в н-гексане и силикагель 230-400 меш (Rf = 0,30), и получают 4-(3-(4-бензилокси)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрил (31,5 г, 74,25%) в виде твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 7,95 (д, 2H), 7,75 (д, 2H), 7,5 (д, 4H), 7,35 (т, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 5,1 (с, 2H), 1,45 (с, 6H).Масс-спектр: [M+H]: m/z=396,0. ВЭЖХ: (99,5%, Eclipse XDB-C18, 150×4,6 мм, 5 мкм. Подвижная фаза: 0,1% TFA в воде. (A). ACN (B), объемная скорость потока: 1,5 мл/мин).
4-(3-(4-Гидроксифенил)-5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрил
1
3
Трибромид бора (3,4 г, 15,8 ммоль) добавляют к раствору 4-(3-(4-бензилокси)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрила (2,5 г, 6,3 ммоль) в DCM при температуре 0°C и полученную смесь перемешивают в течение 1 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ). По завершении потребления исходных веществ реакцию прерывают, добавив холодную воду, и экстрагируют с помощью DCM. Органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией и получают 4-(3-(4-гидроксифенил)-5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрил (1,8 г, 93,2%,) в виде твердого вещества желтого цвета. H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,6 (с, 1H), 7,95 (д, 2H), 7,75 (д, 2H), 7,0 (д, 2H), 6,75 (д, 2H), 1,5 (с, 6H).
2,3,5-Триметилпиридина 1-оксид
1
+
3
3-Хлорнадбензойную кислоту (10 г, 164,2 ммоль) добавляют к раствору 2,3,5-триметилпиридина (10 г, 82,1 ммоль) в DCM при температуре 0°C и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ). Прерывают реакцию, добавив раствор бикарбоната натрия, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении, получая 2,3,5-триметилпиридина 1-оксид (6,5 г, 58,0%,) в виде коричневого твердого вещества. H ЯМР: 200 МГц, CDCl: δ 8,15 (с, 1H), 7,15 (с, 1H), 2,55 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,25 (с, 3H).Масс-спектр: [M+H]: m/z=311,2.
2-(Хлорметил)-3,5-диметилпиридин
1
+
3
При комнатной температуре в атмосфере азота тозилхлорид (12,5 г, 65,6 ммоль) добавляют к раствору 1-оксида 2,3,5-триметилпиридина (6,0 г, 43,7 ммоль) и триэтиламина (6,6 г, 65,6 ммоль) в DCM (60 мл). Реакционную смесь нагревают до кипения, и кипятят с обратным холодильником в течение 4 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ). Реакцию прерывают, добавив воду, и экстрагируют с помощью DCM. Органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, используя 10%-ный раствор этилацетата в н-гексане и силикагель (230-400 меш), и получают 2-(хлорметил)-3,5-диметилпиридин (4,5 г, 66,1%) в виде густого сиропа коричневого цвета. H ЯМР: 200 МГц, CDCl: δ 8,15 (с, 1H), 7,45 (с, 1H), 4,75 (с, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,25 (с, 3H).Масс-спектр: [M+H]: m/z=156,3.
4-(4-((3,5-Диметилпиридин-2-ил)метокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он
1
+
6
4-(4-Гидроксифенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он (3,0 г, 9,6 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют к смеси карбоната цезия (12,6 г, 38,6 ммоль) и ДМФА (1000 мл). Реакционную смесь перемешивают комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавляют 2-(хлорметил)-3,5-диметилпиридин (2,25 г, 14,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°C в течение 4 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ). Реакционную смесь разбавляют водой, и экстрагируют с помощью EtOAc. Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, используя 15%-ный раствор этилацетата в н-гексане и силикагель (230-400 меш), и получают 4-(4-((3,5-диметилпиридин-2-ил)метокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он (3,2 г, 65,3 %,) в виде беловатого твердого вещества. Спектр H ЯМР: 500 МГц, ДМСО-d: δ 8,2 (с, 1H), 7,65 (д, 2H), 7,45 (с, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,1 (д, 2H), 7,0 (д, 2H), 5,2 (с, 2H), 3,8 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,3 (с, 3H), 1,45 (с, 6H). Масс-спектр: [M+H]: m/z=430,4. ВЭЖХ (96,3%, условие - A).
4-(4-((3,5-Диметилпиридин-2-ил)метокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-она метансульфонат
1
6
К раствору 4-(4-((3,5-диметилпиридин-2-ил)метокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-она (2,01 г, 4,6 ммоль) в DCM (3 мл) и диэтиловом эфире (150 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют метансульфоновую кислоту (445,0 мг, 4,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час, и твердые вещества удаляют фильтрованием. Твердые вещества промывают 20%-ным раствором DCM в диэтиловом эфире и сушат в вакууме, получая 4-(4-((3,5-диметилпиридин-2-ил)метокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-она метансульфонат (2,1 г, 87%) в виде твердого вещества белого цвета. H ЯМР: 500 МГц, ДМСО-d: δ 8,2 (с, 1H), 7,65 (д, 2H), 7,45 (с, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,1 (д, 2H), 7,0 (д, 2H), 5,2 (с, 2H), 3,8 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,3 (с, 3H), 1,45 (с, 6H).ВЭЖХ (98,9%, условие - A).
2-(Хлорметил)имидазо[1,2-a]пиридин
1
+
3
К раствору 2-аминопиридина (10 г, 106,3 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) добавляют 1,3-дихлорацетон (22,9 г, 180,3 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 14 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ). По завершении реакции летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой, и доводят pH до величины 7,5 с помощью раствора бикарбоната натрия, а затем экстрагируют с помощью EtOAc. Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, используя 12%-ный раствор этилацетата в н-гексане и силикагель (230-400 меш), и получают 2-(хлорметил)имидазо[1,2-a]пиридин (8,0 г, 47,9%,) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. H ЯМР: 200 МГц, CDCl: δ 8,15 (д, 1H), 7,6 (дд, 2H), 7,1 (т, 1H), 6,8 (т, 1H), 4,75 (с, 2H).Масс-спектр: [M+H]: m/z=167,2.
4-(4-(Имидазо[1,2-a]пиридин-2-илметокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он
1
+
6
В атмосфере азота при комнатной температуре добавляют 4-(4-гидроксифенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он (2,5 г, 8,06 ммоль) к смеси карбоната цезия (10,5 г, 32,2 ммоль) и ДМФА (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавляют 2-(хлорметил)имидазо[1,2-a]пиридин (2,4 г, 12,0 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°C в течение 4 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ). Дают реакционной смеси остыть до комнатной температуры, разбавляют водой, и экстрагируют с помощью EtOAc. Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, используя 20%-ный раствор этилацетата в н-гексане и силикагель (230-400 меш), и получают 4-(4-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-илметокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он (2,8 г, 77,7%) в виде беловатого твердого вещества. H ЯМР: 500 МГц, ДМСО-d: δ 8,55 (д, 1H), 8,0 (с, 1H), 7,55 (Ar, 3H), 7,3-6,85 (Ar, 8H), 5,15 (с, 2H) 3,85 (с, 3H), 1,25 (с, 6H). Масс-спектр: [M+H]: m/z=441,2. ВЭЖХ: (97,3%, условие - A).
4-(4-(Имидазо[1,2-a]пиридин-2-илметокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-она метансульфонат
1
6
К раствору 4-(4-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-илметокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-она (2,5 г, 5,5 ммоль) в DCM (5 мл) и диэтиловом эфире (150 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют метансульфоновую кислоту (531 мг, 5,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 4 час. Твердые вещества удаляют фильтрованием, промывают 20%-ным раствором DCM в диэтиловом эфире и сушат в вакууме, получая 4-(4-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-илметокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-она метансульфонат (2,4 г, 82,7%) в виде твердого вещества белого цвета. H ЯМР: 500 МГц, ДМСО-d: δ 8,75 (д, 1H), 8,1 (с, 1H), 7,65 (Ar, 3H), 7,3-6,85 (Ar, 8H), 5,2 (с, 2H) 3,85 (с, 3H), 1,25 (с, 6H).ВЭЖХ (98,8%, условие - A).
6-Хлоримидазо[1,2-b]пиридазин
1
+
3
К раствору водного HBr (7,2 мл) добавляют диэтилацеталь бромацетальдегида (36,5 г, 216 ммоль), а затем кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Полученную смесь охлаждают до 0°C, а затем добавляют этанол (236 мл), бикарбонат натрия (8,09 г, 95 ммоль) и 6-хлорпиридазин-3-амин (4 г, 30 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°C в течение 3 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ), а затем дают реакционной смеси остыть до комнатной температуры. Смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют водой, и экстрагируют с помощью EtOAc. Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, используя 15%-ный раствор этилацетата в н-гексане и силикагель (230-400 меш), и получают 6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин (4,0 г, 85,2 %,) в виде беловатого твердого вещества. Н ЯМР: 200 МГц, CDCl: δ 7,4-7,2 (Ar, 4H), 3,85 (кв., 1H), 3,4 (кв., 1H), 3,2 (кв., 2H), 1,35 (т, 3H), 1,1 (т, 3H). Масс-спектр: [M+H]: m/z=154,3.
Метил имидазо[1,2-b]пиридазин-6-карбоксилат
1
+
6
6-Хлоримидазо[1,2-b]пиридазин (5,0 г, 32 ммоль) при комнатной температуре добавляют, барботируя азот, к смеси метанола (75 мл) и ацетонитрила (75 мл) в стальном автоклаве. К полученной смеси добавляют триэтиламин (4,0 г, 39,4 ммоль), BINAP (2,0 г, 3,0 ммоль) и дихлорид бис(ацетонитрил)палладия (0,854 г, 3,0 ммоль). Смесь нагревают до 100°С и выдерживают приблизительно 10 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ). Реакционную смесь отфильтровывают через слой Celite, промывая этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, используя 10%-ный раствор этилацетата в н-гексане и силикагель (230-400 меш), и получают метил имидазо[1,2-b]пиридазин-6-карбоксилат (2,5 г, 43%) в виде беловатого твердого вещества. H ЯМР: 200 МГц, ДМСО-d: δ 8,55 (с, 1H), 8,3 (д, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,55 (д, 1H), 3,95 (с, 3H). Масс-спектр: [M+H]: m/z=177,9.
Имидазо[1,2-b]пиридазин-6-илметанол
1
+
6
К раствору метил имидазо[1,2-b]пиридазин-6-карбоксилата (2,4 г, 15,5 ммоль) в ТГФ (35 мл) при комнатной температуре добавляют боргидрид натрия (1,1 г, 31,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ), после чего смесь концентрируют при пониженном давлении. Разбавляют смесь водой, и экстрагируют с помощью EtOAc. Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении, получая имидазо[1,2-b]пиридазин-6-илметанол (1,6 г, 81%) в виде твердого вещества белого цвета. H ЯМР: 200 МГц, ДМСО-d: δ8,5 (с, 1H), 8,3 (д, 1H), 7,9 (с, 1H), 7,55 (д, 1H), 5,65 (т, 1H), 4,6 (д, 2H). Масс-спектр: [M+H]: m/z=311,2.
6-(Хлорметил)имидазо[1,2-b]пиридазин
1
+
6
В атмосфере азота при комнатной температуре около 20°С добавляют тионилхлорид (10 мл) к имидазо[1,2-b]пиридазин-6-илметанолу (1,5 г, 9,0 ммоль). Реакционную смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 3 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ), после чего летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Реакционную смесь разбавляют водой, и экстрагируют с помощью EtOAc. Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, используя 15%-ный раствор этилацетата в н-гексане и силикагель (230-400 меш), и получают 6-(хлорметил)имидазо[1,2-b]пиридазин (1,2 г, 69%) в виде беловатого твердого вещества. H ЯМР: 200 МГц, ДМСО-d: δ 8,35 (с, 1H), 8,3 (д, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,35 (д, 1Н), 4,95 (с, 2H).Масс-спектр: [M+H]: m/z=149,9.
4-(4-(Имидазо[1,2-b]пиридазин-6-илметокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он
1
+
6
В атмосфере азота при комнатной температуре добавляют 4-(4-гидроксифенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он (1,2 г, 3,8 ммоль) к смеси карбоната цезия (3,7 г, 11,6 ммоль) и ДМФА (25 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавляют 6-(хлорметил)имидазо[1,2-b]пиридазин (0,96 г, 5,0 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°C в течение 4 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ). Реакционную смесь разбавляют водой, и экстрагируют с помощью EtOAc. Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, используя 30%-ный раствор этилацетата в н-гексане и силикагель (230-400 меш), и получают 4-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-6-илметокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он (0,8 г, 47 %) в виде беловатого твердого вещества. H ЯМР: 200 МГц, ДМСО-d: δ8,35 (с, 1H), 8,2 (д, 1H), 7,8 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,4 (д, 1H), 7,2 (д, 2H), 7,1 (д, 2H), 7,0 (д, 2H), 5,3 (с, 2H) 3,9 (с, 3H), 1,45 (с, 6H). Масс-спектр: [M+H]: m/z=442,1. ВЭЖХ: (95,8%, условие - A).
4-(4-(Имидазо[1,2-b]пиридазин-6-илметокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-она метансульфонат
1
6
К раствору 4-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-6-илметокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-она (250 мг, 0,5 ммоль) в DCM (2 мл) и диэтиловом эфире (20 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют метансульфоновую кислоту (54 мг, 0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час, после чего смесь фильтруют и твердые вещества промывают 20%-ным раствором DCM в диэтиловом эфире и сушат в вакууме, получая 4-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-6-илметокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-она метансульфонат (240 мг, 80,0%) в виде твердого вещества беловатого цвета. Спектр H ЯМР: 200 МГц, ДМСО-d: δ 8,55 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,65 (д, 2H), 7,4 (д, 1H), 7,2 (д, 2H), 7,1 (д, 2H), 7,0 (д, 2H), 5,35 (с, 2H) 3,9 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 1,45 (с, 6H). ВЭЖХ (98,3%, условие - A).
6-Хлор-2-(хлорметил)имидазо[1,2-b]пиридазин
1
+
3
1,3-Дихлорацетон (21,4 г, 168,0 ммоль) добавляют к раствору 6-хлорпиридазин-3-амина (10 г, 77,2 ммоль) в ацетонитриле (200 мл). Реакционную смесь нагревают до 80°C в течение 14 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ). Летучие вещества удаляют при пониженном давлении, и реакционную смесь разбавляют смесь водой. Доводят рН смеси до ~7,5 с помощью бикарбоната натрия, а затем экстрагируют с помощью EtOAc. Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, используя 14%-ный раствор этилацетата в н-гексане и силикагель (230-400 меш), и получают 6-хлор-2-(хлорметил)имидазо[1,2-b]пиридазин (6,0 г, 64,1%) в виде твердого вещества белого цвета. H ЯМР: 200 МГц, CDCl: δ 8,0 (с, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,1 (д, 1H), 4,75 (с, 2H). Масс-спектр: [M+H]: m/z=202,8.
4-(4-((6-Хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)метокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он
1
+
6
В атмосфере азота при комнатной температуре добавляют 4-(4-гидроксифенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он (200 мг, 0,64 ммоль) к смеси карбоната цезия (838 мг, 2,5 ммоль) и ДМФА (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавляют 6-хлор-2-(хлорметил)имидазо[1,2-b]пиридазин (196 мг, 9,6 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°C в течение 4 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ). Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют с помощью EtOAc; органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, используя 30%-ный раствор этилацетата в н-гексане и силикагель (230-400 меш), и получают 4-(4-((6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)метокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он (180 мг, 63,0%) в виде беловатого твердого вещества. H ЯМР: 500 МГц, ДМСО-d: δ 8,45 (с, 1H), 8,2 (д,1H), 7,55 (д, 2H), 7,4 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,1 (д, 2H), 7,0 (д, 2H), 5,25 (с, 2H) 3,8 (с, 3H), 1,25 (с, 6H). Масс-спектр: [M+H]: m/z=476,7. ВЭЖХ: (96,7%, условие - A).
4-(4-(Имидазо[1,2-b]пиридазин-2-илметокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он
1
+
6
В атмосфере азота при комнатной температуре добавляют гидроксид палладия (36 мг) к раствору 4-(4-((6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)метокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-она (180 мг, 0,37 ммоль) и диэтиламина (28 мг, 0,37) в метаноле (25 мл). Заменяют атмосферу азота атмосферой водорода, и перемешивают при комнатной в течение 2 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ). Вещество фильтруют через слой Celite, промывая метанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают 4-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-илметокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он (160 мг, 96,7%) в виде твердого вещества белого цвета. H ЯМР: 500 МГц, ДМСО-d: δ 8,45 (с, 1H), 8,4 (с, 1H) 8,15 (д,1H), 7,55 (д, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,1 (д, 2H), 7,0 (д, 2H), 5,25 (с, 2H) 3,8 (с, 3H), 1,25 (с, 6H).Масс-спектр: [M+H]: m/z=442,3. ВЭЖХ: (97,4%, условие - A).
4-(4-(Имидазо[1,2-b]пиридазин-2-илметокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-она метансульфонат
1
6
К раствору 4-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-илметокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-она (160 мг, 0,36 ммоль) в DCM (3 мл) и диэтиловом эфире (15 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют метансульфоновую кислоту (34,8 мг, 0,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час, после чего смесь фильтруют, и твердые вещества промывают 20%-ным раствором DCM в диэтиловом эфире. Твердые вещества сушат в вакууме и получают 4-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-илметокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-она метансульфонат (110 мг, 56%) в виде твердого вещества белого цвета. H ЯМР: 500 МГц, ДМСО-d: δ 8,45 (с, 1H), 8,4 (с, 1H) 8,15 (д, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,1 (д, 2H), 7,0 (д, 2H), 5,25 (с, 2H) 3,8 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 1,25 (с, 6H). ВЭЖХ (98,5%, условие - A).
4-(3-(4-((3,5-Диметилпиридин-2-ил)метокси)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрил
1
+
3
В атмосфере азота при комнатной температуре добавляют 4-(3-(4-гидроксифенил)-5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрил (1,5 г, 4,9 ммоль) к смеси карбоната цезия (6,3 г, 19,6 ммоль) и ДМФА (100 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавляют 2-(хлорметил)-3,5-диметилпиридин (1,14 г, 7,3 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°C в течение 4 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ). Реакционную смесь разбавляют водой, и экстрагируют с помощью EtOAc; органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, используя 22%-ный раствор этилацетата в н-гексане и силикагель (230-400 меш), и получают 4-(3-(4-((3,5-диметилпиридин-2-ил)метокси)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрил (0,70 г, 35%) в виде твердого вещества желтого цвета. H ЯМР: 200 МГц, CDCl: δ 7,45-6,8 (Ar, 11H), 4,9 (д,1H), 4,6 (д, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,2 (д, 2H) 3,1 (кв., 1H), 2,5 (кв., 1H) 0,95 (т, 6H). Масс-спектр: [M+H]: m/z=425,2. ВЭЖХ: (96,3%, условие - A).
4-(3-(4-((3,5-Диметилпиридин-2-ил)метокси)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрила метансульфонат
1
3
К раствору 4-(3-(4-((3,5-диметилпиридин-2-ил)метокси)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрила (700 мг, 1,6 ммоль) в DCM (0,5 мл) и диэтиловом эфире (15 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют метансульфоновую кислоту (158 мг, 1,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час, после чего смесь фильтруют и твердые вещества промывают 20%-ным раствором DCM в диэтиловом эфире, а затем сушат в вакууме и получают 4-(3-(4-((3,5-диметилпиридин-2-ил)метокси)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрила метансульфонат (2,1 г, 75%) в виде твердого вещества белого цвета. Спектр H ЯМР: 200 МГц, CDCl: δ 8,2 (д, 1H), 7,5 (т, 1H), 7,3-6,8 (Ar, 9Н) 5,1 (с, 2H), 4,05 (с, 2H), 3,8 (с, 3H).ВЭЖХ (97,1%, условие - A).
4-(3-(4-(Имидазо[1,2-a]пиридин-2-илметокси)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрил
1
+
6
В атмосфере азота при комнатной температуре добавляют 4-(3-(4-гидроксифенил)-5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрил (3,15 г, 10,3 ммоль) к смеси карбоната цезия (13,4 г, 41,3 ммоль) и ДМФА (100 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавляют 2-(хлорметил)имидазо[1,2-a]пиридин (2,0 г, 12,3 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°C в течение 4 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ). Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют с помощью EtOAc, органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, используя 20%-ный раствор этилацетата в н-гексане и силикагель (230-400 меш), и получают 4-(3-(4-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-илметокси)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрил (2,7 г, 60%) в виде беловатого твердого вещества. H ЯМР: 500 МГц, ДМСО-d: δ 8,55 (д, 1H), 8,0 (с, 1H), 7,55 (Ar, 3H), 7,3-6,85 (Ar, 8H), 5,15 (с, 2H), 1,25 (с, 6H). Масс-спектр: [M+H]: m/z=436,2. ВЭЖХ: (97,3%, условие - A).
4-(3-(4-(Имидазо[1,2-a]пиридин-2-илметокси)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрила метансульфонат
1
6
К раствору 4-(3-(4-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-илметокси)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрила (1,4 г, 3,2 ммоль) в DCM (5 мл) и диэтиловом эфире (30 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют метансульфоновую кислоту (309 мг, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час, после чего смесь фильтруют и твердые вещества промывают 20%-ным раствором DCM в диэтиловом эфире и сушат в вакууме, получая 4-(3-(4-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-илметокси)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрила метансульфонат (1,1 г, 64%) в виде твердого вещества белого цвета. H ЯМР: 500 МГц, ДМСО-d: δ8,55 (д, 1H), 8,0 (с, 1H), 7,55 (Ar, 3H), 7,3-6,85 (Ar, 8H), 5,15 (с, 2H) 2,15 (с, 3H), 1,25 (с, 6H). ВЭЖХ (98,5%, условие - A).
3-Хлор-2-(хлорметил)имидазо[1,2-a]пиридин
1
+
3
В атмосфере азота при комнатной температуре N-хлорсукцинимид (329 г, 2,46 ммоль) добавляют к раствору 2-(хлорметил)имидазо[1,2-a]пиридина (450 мг, 2,2 ммоль) в DCM (15 мл). Перемешивание продолжают в течение 2 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ), после чего реакционную смесь разбавляют с помощью DCM, и промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, используя 10%-ный раствор этилацетата в н-гексане и силикагель (230-400 меш), и получают 3-хлор-2-(хлорметил)имидазо[1,2-a]пиридин (400 мг, 76%,) в виде беловатого твердого вещества.H ЯМР: 200 МГц, CDCl: δ 8,4 (д, 1H), 7,7 (д,1H), 7,5 (т, 1H), 7,1 (т, 1H), 4,85 (с, 2H). Масс-спектр: [M+H]: m/z=201,8. ВЭЖХ: (98,3%, условие - A).
4-(4-((3-Хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он
1
+
6
В атмосфере азота при комнатной температуре добавляют 4-(4-гидроксифенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он (200 мг, 0,64 ммоль) к смеси карбоната цезия (843 мг, 2,5 ммоль) и ДМФА (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавляют 3-хлор-2-(хлорметил)имидазо[1,2-a]пиридин (183 мг, 0,77 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°C в течение 4 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ), после чего реакционную смесь разбавляют водой, и экстрагируют с помощью EtOAc. Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, используя 18%-ный раствор этилацетата в н-гексане и силикагель (230-400 меш), и получают 4-(4-((3-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он (250 мг, 81%) в виде беловатого твердого вещества. H ЯМР: 500 МГц, ДМСО-d: δ 8,4 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,55 (Ar, 3H), 7,7-6,9 (Ar, 10H), 5,2 (с, 2H) 3,8 (с, 3H), 1,4 (с, 6H).Масс-спектр: [M+H]: m/z=470,7. ВЭЖХ: (97,2%, условие - A).
4-(4-((3-Хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-она метансульфонат
1
6
К раствору 4-(4-((3-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-она (250 мг, 0,52 ммоль) в DCM (2,5 мл) и диэтиловом эфире (25 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют метансульфоновую кислоту (50,5 мг, 0,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час, после чего вещество отфильтровывают, промывая 20%-ным раствором DCM в диэтиловом эфире и сушат в вакууме, получая 4-(4-((3-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-она метансульфонат (260 мг, 86%) в виде твердого вещества белого цвета. H ЯМР: 500 МГц, ДМСО-d: δ 8,55 (д, 1H), 8,0 (с, 1H), 7,65 (Ar, 3H), 7,3-6,85 (Ar, 7H), 5,2 (с, 2H) 3,85 (с, 3H), 2,15 (с, 3H) 1,25 (с, 6H).ВЭЖХ (98,8%, условие - A).
Метил 5-метипиколинат
1
+
3
Барботируя азот, при комнатной температуре добавляют 2-хлор-5-метилпиридин (10 г, 78 ммоль) к раствору метанола (75 мл) и ацетонитрила (75 мл) в стальном автоклаве, а затем добавляют триэтиламин (11,8 г, 117 ммоль), BINAP (970 мг, 1,5 ммоль) и дихлорид бисацетонитрилпалладия (0,4 г, 1,5 ммоль). Смесь нагревают до 100°С и оставляют на ночь при указанной температуре (за ходом реакции следят с помощью ТСХ). Реакционную смесь фильтруют через слой Celite, и промывают этилацетатом. Фильтрат промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и очищают колоночной флэш-хроматографией, используя 10%-ный раствор этилацетата в н-гексане и силикагель (230-400 меш), и получают метил 5-метилпиколинат (6,5 г, 55%) в виде беловатого твердого вещества. Спектр H ЯМР: 200 МГц, CDCl:: δ 8,6 (с, 1H), 8,0 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 4,05 (с, 3H), 2,4 (с, 3H).Масс-спектр: [M+H]: m/z=151,9.
(5-Метилпиридин-2-ил)метанол
1
+
3
К раствору метил 5-метилпиколината (6,0 г, 39,5 ммоль) в ТГФ (60 мл) и метаноле (6 мл) при комнатной температуре добавляют боргидрид натрия (4,5 г, 115 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ). Смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток разбавляют водой, и экстрагируют с помощью EtOAc. Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Органический слой концентрируют в вакууме и получают (5-метилпиридин-2-ил)метанол (3,5 г, 72,9%) в виде твердого вещества беловатого цвета. H ЯМР: 200 МГц, CDCl: δ 8,5 (с, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,15 (д, 1H), 5,0 (с, 3H), 3,4 (с, 3H).Масс-спектр: [M+H]: m/z=124,0.
2-(Хлорметил)-5-метилпиридин
1
+
3
В атмосфере азота при температуре 20°С добавляют тионилхлорид (30 мл) к (5-метилпиридин-2-ил)метанолу (3,0 г, 24,3 ммоль). Реакционную смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 3 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ). Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, а затем разбавляют смесь водой, и экстрагируют с помощью EtOAc. Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, используя 6%-ный раствор этилацетата в н-гексане и силикагель (230-400 меш), и получают 2-(хлорметил)-5-метилпиридин (2,5 г, 73%) в виде беловатого твердого вещества. H ЯМР: 200 МГц, CDCl: δ 8,4 (с, 1H), 7,5 (д, 1H), 7,3 (д, 1H), 4,6 (с, 2H), 2,3 (с, 3H). Масс-спектр: [M+H]: m/z=142,2.
5-(4-Метоксифенил)-2,2-диметил-4-(4-((5-метилпиридин-2-ил)метокси)фенил)фуран-3(2H)-он
1
+
6
В атмосфере азота при комнатной температуре добавляют 4-(4-гидроксифенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он (2,0 г, 6,5 ммоль) к смеси карбоната цезия (10,5 г, 32,2 ммоль) и ДМФА (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавляют 2-(хлорметил)-5-метилпиридин (1,36 г, 9,6 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°C в течение 4 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ). Дают реакционной смеси остыть до комнатной температуры, разбавляют водой, и экстрагируют с помощью EtOAc. Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, используя 20%-ный раствор этилацетата в н-гексане и силикагель (230-400 меш), и получают 5-(4-метоксифенил)-2,2-диметил-4-(4-((5-метилпиридин-2-ил)метокси)фенил)фуран-3(2H)-он (2,0 г, 76,9%) в виде беловатого твердого вещества. H ЯМР: 200 МГц, ДМСО-d: δ 8,4 (с, 1H), 7,6 (д, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,4 (д, 1H), 7,2 (д, 2H), 7,1 (д, 2H), 7,0 (д, 2H), 5,2 (с, 2H) 3,8 (с, 3H), 2,3 (с, 3H), 1,45 (с, 6H).Масс-спектр: [M+H]: m/z=415,2. ВЭЖХ: (97,5%, условие - A).
5-(4-Метоксифенил)-2,2-диметил-4-(4-((5-метилпиридин-2-ил)метокси)фенил)фуран-3(2H)-она метансульфонат
1
6
К раствору 5-(4-метоксифенил)-2,2-диметил-4-(4-((5-метилпиридин-2-ил)метокси)фенил)фуран-3(2H)-она (2,0 г, 4,8 ммоль) в DCM (5 мл) и диэтиловом эфире (50 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют метансульфоновую кислоту (462 мг, 4,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час, после чего твердые вещества собирают фильтрованием, промывают 20%-ным раствором DCM в диэтиловом эфире и сушат в вакууме, получая 5-(4-метоксифенил)-2,2-диметил-4-(4-((5-метилпиридин-2-ил)метокси)фенил)фуран-3(2H)-она метансульфонат (2,0 г, 90,9%) в виде твердого вещества белого цвета. Спектр H ЯМР: 200 МГц, ДМСО-d: δ 8,5 (с, 1H), 7,6 (д, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,4 (д, 1H), 7,2 (д, 2H), 7,1 (д, 2H), 7,0 (д, 2H), 5,2 (с, 2H) 3,8 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,3 (с, 3H), 1,45 (с, 6H). ВЭЖХ (99,3%, условие - A).
4-(5,5-Диметил-3-(4-((5-метилпиридин-2-ил)метокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрил
1
+
6
В атмосфере азота при комнатной температуре добавляют 4-(3-(4-гидроксифенил)-5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрил (0,4 г, 1,3 ммоль) к смеси карбоната цезия (1,7 г, 5,2 ммоль) и ДМФА (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавляют 2-(хлорметил)-5-метилпиридин (306 мг, 1,9 ммоль). Полученную смесь нагревают до 80°C в течение 4 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ). Реакционную смесь разбавляют водой, и экстрагируют с помощью EtOAc. Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, используя 25%-ный раствор этилацетата в н-гексане и силикагель (230-400 меш), и получают 4-(5,5-диметил-3-(4-((5-метилпиридин-2-ил)метокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрил (160 мг, 30,1%) в виде беловатого твердого вещества. H ЯМР: 500 МГц, ДМСО-d: δ 8,4 (с, 1H), 7,6 (д, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,4 (д, 1H), 7,2 (д, 2H), 7,1 (д, 2H), 7,0 (д, 2Н), 5,2 (с, 2H), 2,3 (с, 3H), 1,45 (с, 6H).Масс-спектр: [M+H]: m/z=411,2. ВЭЖХ: (97,3%, условие - A).
4-(5,5-Диметил-3-(4-((5-метилпиридин-2-ил)метокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрила метансульфонат
1
6
К раствору 4-(5,5-диметил-3-(4-((5-метилпиридин-2-ил)метокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрила (150 мг, 0,3 ммоль) в DCM (5 мл) и диэтиловом эфире (50 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют метансульфоновую кислоту (36 мг, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час, после чего твердые вещества собирают фильтрованием, промывают 20%-ным раствором DCM в диэтиловом эфире и сушат в вакууме, получая 4-(5,5-диметил-3-(4-((5-метилпиридин-2-ил)метокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрила метансульфонат (120 мг, 67,0%) в виде твердого вещества белого цвета. H ЯМР: 200 МГц, ДМСО-d: δ 8,5 (с, 1H), 7,6 (д, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,4 (д, 1H), 7,2 (д, 2H), 7,1 (д, 2H), 7,0 (д, 2H), 5,2 (с, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,3 (с, 3H), 1,45 (с, 6H). ВЭЖХ (98,3%, условие - A).
Метил 2-оксобутаноат
1
3
Триметилсилилхлорид (1,06 г, 9,8 ммоль) при перемешивании добавляют к раствору 2-оксобутановой кислоты (10,0 г, 98,0 ммоль) в смеси 2,2-диметоксипропана (90 мл) и метанола (20 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ), затем смесь концентрируют при пониженном давлении и получают сырой метил 2-оксобутаноат (8,0 г) в виде коричневой жидкости. H ЯМР: 200 МГц, CDCl: δ 3,85 (с, 3H), 2,9 (кв., 2H), 1,15 (т, 1H), 6,8 (т, 1H), 4,75 (с, 2H).
Метил 3-бром-2-оксобутаноат
1
3
К раствору метил 2-оксобутаноата (8,0 г, 68,9 ммоль) в смеси этилацетата (150 мл) и хлороформа (100 мл) при перемешивании добавляют бромид меди (30,0 г, 137 ммоль). Полученную смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 18 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ). Смесь фильтруют, и промывают этилацетатом, а фильтраты концентрируют в вакууме, и получают сырой метил 3-бром-2-оксобутаноат (6,5 г) в виде бесцветной жидкости.H ЯМР: 200 МГц, CDCl: δ 5,2 (кв., 1H), 3,9 (с, 3H), 1,8 (д, 3H).
Метил 3-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат
1
+
3
Метил 3-бром-2-оксобутаноат (6,5 г, 34,3 ммоль) при перемешивании добавляют к раствору 2-аминопиридина (4,0 г, 42,5 ммоль) в ацетонитриле (100 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 14 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ). Смесь концентрируют в вакууме, а остаток разбавляют водой, и доводят pH до величины 7,5 раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют с помощью EtOAc, органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, используя 8%-ный раствор этилацетата в н-гексане и силикагель (230-400 меш), и получают метил 3-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат (2,0 г, 25,1%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. H ЯМР: 200 МГц, CDCl: δ 7,95 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,25 (т, 1H), 6,8 (т, 1H), 4,0 (с, 3H), 2,8 (с, 3H).Масс-спектр: [M+H]: m/z=191,1.
(3-Метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метанол
1
+
3
К раствору метил 3-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (2,0 г, 10,5 ммоль) в ТГФ (50 мл) и метаноле (2,5 мл) при комнатной температуре добавляют боргидрид натрия (1,5 г, 41,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ), после чего смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой, и экстрагируют с помощью EtOAc. Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая (3-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метанол (0,8 г, 47,05%) в виде твердого вещества беловатого цвета. H ЯМР: 200 МГц, CDCl: δ 7,45 (д, 1H), 7,6 (д, 1H), 7,2 (т, 1H), 6,8 (т, 1H), 4,85 (с, 2H), 2,45 (с, 3H). Масс-спектр: [M+H]: m/z=162,9.
2-(Хлорметил)-3-метилимидазо[1,2-a]пиридин
1
+
3
В атмосфере азота при температуре 20°С добавляют тионилхлорид (10 мл) к (3-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метанолу (0,8 г, 4,9 ммоль). Реакционную смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 3 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ). Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток разбавляют водой, и экстрагируют с помощью EtOAc. Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, используя 6%-ный раствор этилацетата в н-гексане и силикагель (230-400 меш), и получают 2-(хлорметил)-3-метилимидазо[1,2-a]пиридин (400 мг, 45,4%) в виде беловатого твердого вещества. H ЯМР: 200 МГц, CDCl: δ 8,15 (с, 1H), 7,6 (с, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,15 (д, 1H), 4,75 (с, 2H). Масс-спектр: [M+H]: m/z=181,3.
5-(4-Метоксифенил)-2,2-диметил-4-(4-((3-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метокси)фенил)фуран-3(2H)-он
1
+
6
В атмосфере азота при комнатной температуре добавляют 4-(4-гидроксифенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он (0,1 г, 0,32 ммоль) к смеси карбоната цезия (0,52 г, 1,62 ммоль) и ДМФА (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавляют 2-(хлорметил)-3-метилимидазо[1,2-a]пиридин (87 мг, 0,48 ммоль). Смесь нагревают до 80°C в течение 4 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ). Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют с помощью EtOAc, органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, используя 20%-ный раствор этилацетата в н-гексане и силикагель (230-400 меш), и получают 5-(4-метоксифенил)-2,2-диметил-4-(4-((3-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метокси)фенил)фуран-3(2H)-он (2,8 г, 77%) в виде беловатого твердого вещества. H ЯМР: 500 МГц, ДМСО-d: δ 8,25 (д, 1H), 7,45 (д, 3H), 7,25 (т, 1H), 7,15-6,95 (Ar, 7H), 5,2 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 1,45 (с, 6H).Масс-спектр: [M+H]: m/z=455,3. ВЭЖХ: (96,3%, условие - A).
2-(Хлорметил)-5-метилимидазо[1,2-a]пиридин
1
+
3
К раствору 6-метилпиридин-2-амина (10 г, 92,5 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) добавляют 1,3-дихлорацетон (17,6 г, 138,3 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 14 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ). Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток разбавляют водой, и доводят pH до величины 7,5 с помощью раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют с помощью EtOAc, органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, используя 10%-ный раствор этилацетата в н-гексане и силикагель (230-400 меш), и получают 2-(хлорметил)-5-метилимидазо[1,2-a]пиридин (7,0 г, 70,7%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. H ЯМР: 200 МГц, CDCl: δ 8,15 (с, 1H), 7,6 (дд, 2H), 7,1 (т, 1H), 6,8 (т, 1H), 4,95 (с, 2H), 2,6 (с, 3H). Масс-спектр: [M+H]: m/z=181,5.
5-(4-Метоксифенил)-2,2-диметил-4-(4-((5-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метокси)фенил)фуран-3(2H)-он
1
+
6
В атмосфере азота при комнатной температуре добавляют 4-(4-гидроксифенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он (250 мг, 0,8 ммоль) к смеси карбоната цезия (1,05 г, 3,22 ммоль) и ДМФА (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавляют 2-(хлорметил)-5-метилимидазо[1,2-a]пиридин (218 мг, 1,2 ммоль). Полученную смесь нагревают до 80°C в течение 4 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ), после чего реакционную смесь разбавляют водой, и экстрагируют с помощью EtOAc. Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, используя 15%-ный раствор этилацетата в н-гексане и силикагель (230-400 меш), и получают 5-(4-метоксифенил)-2,2-диметил-4-(4-((5-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метокси)фенил)фуран-3(2H)-он (280 мг, 77,7%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. Спектр H ЯМР: 500 МГц, ДМСО-d: δ 7,95 (с, 1H), 7,6 (д, 2H), 7,4 (д, 1H), 7,25 (т, 1H), 7,2 (д, 3H), 7,15 (д, 2H), 7,0 (д, 2H), 6,8 (д, 1H), 5,2 (с, 2H) 3,85 (с, 3H), 2,6 (с, 3H), 1,25 (с, 6H). Масс-спектр: [M+H]: m/z=455,6. ВЭЖХ: (97,3%, условие - A).
5-(4-Метоксифенил)-2,2-диметил-4-(4-((5-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метокси)фенил)фуран-3(2H)-она метансульфонат
1
6
К раствору 5-(4-метоксифенил)-2,2-диметил-4-(4-((5-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метокси)фенил)фуран-3(2H)-она (250 мг, 0,5 ммоль) в DCM (2,5 мл) и диэтиловом эфире (50 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют метансульфоновую кислоту (53,1 мг, 0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час, после чего твердые вещества собирают фильтрованием, промывают 20%-ным раствором DCM в диэтиловом эфире и сушат в вакууме, получая 5-(4-метоксифенил)-2,2-диметил-4-(4-((5-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метокси)фенил)фуран-3(2H)-она метансульфонат (240 мг, 82,7%) в виде твердого вещества белого цвета. H ЯМР: 500 МГц, ДМСО-d: δ 7,95 (с, 1H), 7,6 (д,2H), 7,4 (д, 1H), 7,25 (т, 1H), 7,2 (д, 3H), 7,15 (д, 2H), 7,0 (д, 2H), 6,8 (д, 1H), 5,2 (с, 2H) 3,85 (с, 3H), 2,6 (с, 3H), 2,5 (с, 3H), 1,25 (с, 6H). ВЭЖХ (98,4%, условие - A).
6-Хлор-2-(хлорметил)имидазо[1,2-a]пиридин
1
+
3
К раствору 5-хлорпиридин-2-амина (5,0 г, 38,9 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляют 1,3-дихлорацетон (7,4 г, 58,3 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 14 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ). По завершении реакции, по данным ТСХ, смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой, и доводят pH до величины 7,5 раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют с помощью EtOAc, органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, используя 10%-ный раствор этилацетата в н-гексане и силикагель (230-400 меш), и получают 6-хлор-2-(хлорметил)имидазо[1,2-a]пиридин (1,5 г, 30%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. H ЯМР: 200 МГц, CDCl: δ 8,0 (д, 1H), 7,6 (дд, 2H), 6,8 (д, 1H), 4,75 (с, 2H).Масс-спектр: [M+H]: m/z=201,9.
4-(4-((6-Хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он
1
+
6
В атмосфере азота при комнатной температуре добавляют 4-(4-гидроксифенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он (300 мг, 0,96 ммоль) к смеси карбоната цезия (1,05 г, 3,8 ммоль) и ДМФА (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавляют 6-хлор-2-(хлорметил)имидазо[1,2-a]пиридин (201 мг, 1,4 ммоль). Полученную смесь нагревают до 80°C в течение 4 час (за ходом реакции следят с помощью ТСХ). По завершении реакции, по данным ТСХ, реакционную смесь разбавляют водой, и экстрагируют с помощью EtOAc. Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, используя 20%-ный раствор этилацетата в н-гексане и силикагель (230-400 меш), и получают 4-(4-((6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он (180 мг, 39,3%) в виде твердого вещества белого цвета. H ЯМР: 500 МГц, ДМСО-d: δ 8,85 (с, 1H), 8,0 (с, 1H), 7,6 (д, 3H), 7,3 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,1 (д, 2H), 7,0 (д, 2H), 5,15 (с, 2H) 3,8 (с, 3H), 1,4 (с, 6H).Масс-спектр: [M+H]: m/z=475. ВЭЖХ: (98,0%, условие - A).
4-(4-((6-Хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-она метансульфонат
1
6
К раствору 4-(4-((6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-она (250 мг, 0,5 ммоль) в DCM (2,5 мл) и диэтиловом эфире (50 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют метансульфоновую кислоту (53,1 мг, 0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час, после чего твердые вещества собирают фильтрованием, промывают 20%-ным раствором DCM в диэтиловом эфире и сушат в вакууме, получая 4-(4-((6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-она метансульфонат (240 мг, 82%) в виде твердого вещества белого цвета. H ЯМР: 500 МГц, ДМСО-d: δ 8,8 (с, 1H), 8,3 (с, 1H), 8,0 (с, 1H), 7,6 (д, 2H), 7,4 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,1 (д, 2H), 7,0 (д, 2H) 5,35 (с, 2H), 3,8 (с, 3H), 2,3 (с, 3H), 1,4 (с, 6H).ВЭЖХ (99,3%, условие - A).
Таблицы
2
2
2
В следующих таблицах в том случае, когда конкретный пример содержит несколько заместителей R, то они в таблице отделяются запятыми (например, Me, Me или Et, Me). Если столбец с R содержит значение "--группа--", в частности, "--циклопропил--", то оба значения R объединены с образованием спиро-цикла.
В соответствии со следующим аспектом, раскрываются соединения по настоящему изобретению, конкретные примеры которых, взятые из формулы (I), приведены в таблице:
Дозировка и введение
Настоящее описание включает фармацевтическую композицию для лечения пациента, страдающего от неврологического нарушения, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), его производное или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, носитель или разбавитель.
Фармацевтические композиции могут вводиться в виде различных лекарственных форм, включая, однако этим не ограничиваясь, твердую лекарственную форму или жидкую лекарственную форму, пероральную лекарственную форму, парентеральную лекарственную форму, интраназальную лекарственную форму, суппозиторий, лепешку, пастилку, таблетку для медленного растворения в щечном кармане, лекарственную форму с контролируемым высвобождением лекарственного средства, лекарственную форму с пульсирующим высвобождением лекарственного средства, лекарственную форму с мгновенным высвобождением лекарственного средства, раствор для внутривенного введения, суспензию или их комбинацию. Пероральная лекарственная форма может представлять собой таблетку или таблетку в форме капсулы. Соединения по настоящему изобретению, например, могут назначаться перорально или вводиться парентерально, включая внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный, подкожный, чрескожный путь введения, введение через дыхательные пути (аэрозольный), ректальный, вагинальный и местный (включая трансбуккальный и подъязычный) путь введения. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, доставляются в требуемое место, такое как мозг, путем непрерывной инъекции посредством шунта.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению может назначаться парентерально, например, внутривенным путем. Составы для введения, как правило, представляют собой раствор соединения формулы (I), растворенного в фармацевтически приемлемом носителе. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут использоваться, могут быть вода и раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или среды для суспендирования обычно могут использоваться стерильные нелетучие масла. С этой целью могут применяться любые мягкие нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, аналогичным образом в препаратах и лекарственных формах для инъекций могут использоваться жирные кислоты, такие как олеиновая кислота. Указанные растворы стерильны и в общем случае не содержат нежелательных веществ. Указанные композиции можно стерилизовать, применяя обычные, хорошо известные способы стерилизации. Композиции могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные соединения, необходимые для того, чтобы приблизить свойства композиции к физиологическим условиям, такие как средства для регулирования рН и буферные добавки, средства для регулирования токсичности, в частности, ацетат натрия, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, лактат натрия и т.п. Концентрация соединения формулы (I) в указанных композициях может меняться в широких пределах, и ее в основном выбирают с учетом объемов жидкости, вязкости, массы тела и т.п., в соответствии с конкретным выбранным путем введения и потребностями пациента. Для внутривенного введения композиция может представлять собой стерильный препарат для инъекции, такой как стерильная водная или масляная суспензия. Указанную суспензию можно приготовить в соответствии с известными из области техники способами, используя подходящие диспергаторы или смачиватели и суспендирующие средства. Стерильный препарат для инъекции может также представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекции в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3-бутандиоле.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) можно вводить в центральную нервную систему пациента, в частности, в спинномозговую жидкость пациента. Композиция для введения представляет собой раствор соединения формулы (I), растворенного в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с определенными аспектами настоящего изобретения, соединение формулы (I) вводят внутриоболочечно, например, в желудочек головного мозга, в поясничную область или мозжечково-мозговую цистерну. В соответствии другим аспектом настоящего изобретения, соединение формулы (I) вводят внутрь глаза с тем, чтобы оно могло контактировать с ганглиозными клетками сетчатки.
Фармацевтически приемлемые составы можно легко суспендировать в водных носителях и вводить с помощью обычных игл для подкожных инъекций или с помощью инфузионных насосов. Перед введением композиции можно стерилизовать, предпочтительно, с использованием гамма-излучения или использовать стерилизацию пучком электронов.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), вводят пациенту внутриоболочечно. Следует понимать, что в данном описании термин "внутриоболочечное введение" включает доставку фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), непосредственно в спинномозговую жидкость пациента с использованием методов, включающих латеральную церебровентрикулярную инъекцию через трепанационное отверстие, введение методом цистерной пункции или поясничной пункции и т.п. (описано в публикациях Lazorthes et al. Advances in Drag Delivery Systems and Applications in Neurosurgery, 143-192 и Omaya et al., Cancer Drug Delivery, 1: 169-179, содержание которых включено в данное описание посредством ссылки). Следует понимать, что термин "поясничная область" включает область между третьим и четвертым поясничными (нижняя часть спины) позвонками. Следует понимать, что термин "мозжечково-мозговая цистерна" включает область, где заканчивается череп и начинается спинной мозг с задней части головы. Следует понимать, что термин "желудочек головного мозга" включает полости в мозге, которые непрерывны с центральным каналом спинного мозга. Введение соединения формулы (I) в любое из вышеуказанных мест можно осуществить прямой инъекцией фармацевтической композиции, включающей соединения формулы (I), или при помощи инфузионных насосов. Для инъекции фармацевтические композиции можно приготовить в виде жидких растворов, предпочтительно, в физиологически совместимых буферных растворах, таких как раствор Хэнка или раствор Рингера. Кроме того, фармацевтические композиции можно приготовить в твердой форме, и вновь растворить или суспендировать непосредственно перед использованием. В настоящее изобретение включены также лиофилизованные формы. Инъекция может быть, например, в форме инъекции болюса или непрерывного вливания (например, с использованием инфузионных насосов) фармацевтической композиции.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), вводят в мозг пациента с помощью латеральной церебровентрикулярной инъекции. Инъекцию можно осуществить, например, через трепанационное отверстие, сделанное в черепе пациента. В другом варианте осуществления настоящего изобретения инкапсулированное терапевтическое средство вводят в желудочек головного мозга пациента через хирургически установленный шунт. Например, инъекцию можно осуществить в боковые желудочки, которые имеют большие размеры, однако можно также провести инъекцию в меньшие по размеру третий и четвертый желудочки.
Наконец, в еще одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическую композицию вводят в мозжечково-мозговую цистерну или поясничную область пациента.
Для перорального введения соединения в общем случае готовят в стандартных лекарственных формах в виде таблетки, пилюли, драже, лепешки или капсулы; в виде порошка или гранул; или в виде водного раствора, суспензии, жидкости, гелей, сиропа, суспензии и т.д., которые удобны для глотания пациентом. Таблетки для перорального введения могут включать активные ингредиенты, смешанные с фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями, такими как инертные разбавители, разрыхлители, связующие вещества, лубриканты, подсластители, вкусовые добавки, красители и консерванты. Подходящие инертные разбавители включают карбонат натрия и карбонат кальция, фосфат натрия и фосфат кальция и лактозу, в то время как кукурузный крахмал и альгиновая кислота пригодны в качестве разрыхлителя. Связующие вещества могут включать крахмал и желатин, в то время как лубрикантом, если он присутствует, в общем случае является стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Если необходимо, таблетки могут иметь оболочку из такого вещества, как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат, с целью замедлить абсорбцию в желудочно-кишечном тракте.
Фармацевтические композиции для перорального введения можно получить путем объединения соединения формулы (I) с твердым инертным наполнителем, путем необязательного растирания полученной смеси и путем обработки смеси гранул, после добавления подходящих дополнительных соединений, если необходимо, с тем, чтобы получить таблетки или ядра для драже. Подходящими твердыми инертными наполнителями, помимо указанных выше, являются углеводные или белковые наполнители, которые включают, однако этим не ограничиваясь, сахара, в том числе лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; крахмал из кукурузы, пшеницы, риса, картофеля или других растений; целлюлозу, такую как метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или натриевое производное карбоксиметилцеллюлозы; и смолы, включая гуммиарабик и трагакант; а также белки, такие как желатин и коллаген. Если необходимо, могут быть добавлены разрыхлители или солюбилизаторы, такие как поперечно-сшитый поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.
Капсулы для перорального введения включают твердые желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с твердым разбавителем, и мягкие желатиновые капсулы, в которых активные ингредиенты смешаны с водой или маслом, таким как арахисовое масло, медицинское парафиновое масло или оливковое масло. Ядра драже покрывают подходящей оболочкой. С этой целью можно использовать концентрированные сахарные растворы, которые необязательно могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопола, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лака и подходящие органические растворители или смеси растворителей. В таблетки или в оболочки драже могут добавляться красители или пигменты, с целью идентификации или с целью обозначить различные комбинации доз активного соединения.
В композициях для чрезслизистого введения (трансбуккального, ректального, интраназального, окулярного и т.д.) используют смачивающие агенты, соответствующие барьеру, который нужно преодолеть. Подобные смачивающие агенты в общем случае известны из области техники.
Составы для ректального введения могут быть приготовлены в виде суппозитория с подходящей основой, включающей, например, масло какао или салицилат. Составы, пригодные для вагинального введения, могут быть приготовлены в виде вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, пенок или спреев, содержащих, помимо активного ингредиента, носители, которые, как известно из области техники, пригодны для указанных целей. Композиции для внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного и внутривенного введения в общем случае могут быть приготовлены в виде стерильных водных растворов или суспензий, содержащих буферные добавки с тем, чтобы получить соответствующее значение рН и соответствующую изотоничность. Подходящие водные носители включают раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Водные суспензии могут включать суспендирующие средства, такие как производные целлюлозы, альгинат натрия, поливинилпирролидон и смолу трагаканта, и смачивающие средства, такие как лецитин. Подходящие консерванты для водных суспензий включают этил и н-пропил п-гидроксибензоат.
Суппозитории для ректального введения лекарственного средства можно приготовить путем смешивания лекарственного средства с подходящим не раздражающим инертным наполнителем, который представляет собой твердое вещество при обычных температурах, но представляет собой жидкость при температурах в прямой кишке, а поэтому плавится в прямой кишке и высвобождает лекарственное средство. Такими веществами являются масло какао и полиэтиленгликоли.
Соединения можно доставлять трансдермально, путем местного нанесения, и из них готовят композиции в виде палочек-аппликаторов, растворов, суспензий, эмульсий, гелей, кремов, мазей, паст, желе, наносимых кисточкой лекарственных веществ в вязкой форме, порошков или аэрозолей.
Соединения можно также приготовить в виде водных или липосомных композиций. Водные суспензии могут содержать соединение формулы (I) в смеси с инертными наполнителями, пригодными для изготовления водных суспензий. Подобные инертные наполнители включают суспендирующий агент, такой как натриевое производное карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксипропил-метилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, смола трагаканта и аравийская камедь, и диспергирующие или смачивающие вещества, такие как натуральные фосфатиды (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой (например, полиоксиэтилен стеарат), продукт конденсации оксида этилена с длинноцепочечным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтилен оксицетанол), продукт конденсации оксида этилена с неполным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и гексита (например, моноолеат полиоксиэтиленсорбита), или продукт конденсации оксида этилена с неполным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и ангидрида гексита (например, моноолеат полиоксиэтилен сорбитана). Водная суспензия может также содержать один или несколько консервантов, таких как этил или n-пропил п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько ароматизаторов и один или несколько подсластителей, таких как сахароза, аспартам или сахарин. Осмоляльность композиций можно регулировать.
Масляные суспензии можно приготовить путем суспендирования соединения формулы (I) в растительном масле, таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как медицинское парафиновое масло; или в их смеси. Масляные суспензии могут содержать загуститель, такой как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Могут добавляться подсластители с тем, чтобы придать пероральным препаратам приятный вкус, такие как глицерин, сорбит или сахароза. В качестве консервантов в указанные составы могут добавляться антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота. Пример масляного носителя для инъекций см. в публикации Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281: 93-102, 1997. Фармацевтические составы могут также быть приготовлены в форме эмульсий типа "масло в воде". Масляная фаза может представлять собой растительное масло или минеральное масло, указанное выше, или их смесь. Подходящие эмульгаторы включают натуральные смолы, такие как смола акации или смола трагаканта, натуральные фосфатиды, такие как соевый лецитин, сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как моноолеат сорбитана, и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с оксидом этилена, такие как моноолеат полиоксиэтиленсорбитана. Эмульсия может также содержать подсластители и ароматизаторы, например, в таких композициях как сиропы и эликсиры. Подобные композиции могут также содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант или краситель.
В дополнение к приведенным ранее композициям, из соединений по настоящему изобретению можно также приготовить препарат замедленного всасывания. Подобные препараты пролонгированного действия можно вводить путем имплантации или путем чрескожной доставки (например, подкожно или внутримышечно), внутримышечной инъекцией или с помощью трансдермального пластыря. Так, например, из соединений могут быть приготовлены составы с подходящими полимерными или гидрофобными веществами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или же можно использовать плохо растворимые производные такие, например, как плохо растворимая соль.
Фармацевтические композиции могут также включать подходящие носители или инертные наполнители в виде твердого или гелеобразного вещества. Примеры подобных носителей или инертных наполнителей включают, однако, этим не ограничиваясь, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоли.
Для введения путем ингаляции соединения удобно доставлять в форме препарата аэрозольного спрея из находящегося под давлением аэрозольного баллона или пульверизатора с использованием соответствующего газа-вытеснителя, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля, содержащегося в герметичной упаковке, единицу дозирования можно определить с помощью встроенного клапана, предназначенного для того, чтобы получить отмеренное количество. Могут быть приготовлены капсулы и ампулы с лекарством, например, из желатина, для использования в ингаляторе или инсуффляторе, которые содержат порошкообразную смесь соединения по настоящему изобретению и подходящего порошка основы, такого как лактоза или крахмал.
В общем случае подходящая доза составляет от 0,01 до 100 мг на килограмм массы тела реципиента в сутки, предпочтительно, в диапазоне от 0,1 до 10 мг на килограмм массы тела в сутки. Требуемую дозу, преимущественно, вводят раз в день, однако дозу можно вводить в виде двух, трех, четырех, пяти, шести или большего количества субдоз, которые вводят в течение дня через соответствующие интервалы времени.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться в качестве единственного активного агента или в комбинации с другими известными терапевтическими средствами, которые оказывают благотворное воздействие при лечении неврологических нарушений. В любом случае, назначающий лечение врач может применить способ лечения, который является профилактическим или терапевтическим, регулируя количество и время введения лекарственного средства на основании наблюдений одного или нескольких симптомов расстройства (например, моторных или когнитивных функций, которые определяют по стандартным клиническим шкалам или с помощью клинический исследований), лечение которого проводят. Подробности, касающиеся методик приготовления и применения композиций, хорошо описаны в научной и патентной литературе, см., например, последнее издание Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton Pa. После того как фармацевтическая композиция приготовлена в приемлемом носителе, ее можно поместить в подходящий контейнер и нанести надпись, обозначающую состояние, для лечения которого композиция используется. Для назначения соединения формулы (I) подобная надпись может включать, например, инструкции, касающиеся количества, частоты и способа введения.
Биологические примеры
in vivo
Методы
Субъекты:
Во всех анализах используют самцов мышей C57BL/6J (Charles River; 20-25 г), за исключением исследований подавления предварительного импульса (PPI), в которых используют самцов мышей DBA/2N (Charles River, 20-25 г). При проведении всех исследований животных содержат по пять штук в клетке при 12-часовом цикле свет/темнота, а пищу и воду дают без ограничения.
Условно-рефлекторное избегание
: Тестирование проводят в коммерчески доступных боксах для исследования реакции избегания (Kinder Scientific, Poway CA). Боксы разделены на две камеры, соединенные арочным проходом. Каждая часть камеры снабжена электронным сеточным настилом на полу, который оборудован системой контроля пробы с провокацией конфликтного поведения ударами электрическим током по лапам и верхнего света. Обучение состояло в повторении парных сочетаний света (условный раздражитель) и последующего удара током (безусловный раздражитель). Для каждого испытания свет включают на 5 сек, а за ним следует удар током 0,5 мА, который завершается, если мышь перебежит в другую часть камеры, или же через 10 сек. Интервал между испытаниями составляет 20 сек. Каждое обучение и каждая сессия тестирования включает период адаптации длительностью четыре минуты, сопровождаемый 30 испытаниями. Количество избеганий (мышь перебегает на другую сторону во время включения света), спасаний (мышь перебегает на другую сторону во время удара током) и отказов (мышь не убегает в течение всего периода проведения испытания) регистрируют компьютером. Для того чтобы его включили в программу исследований, животное должно соответствовать критерию, по крайней мере, 80%-ого избегания для двух последовательных сессий тестирования.
PPI
: Мышей размещают индивидуально в испытательные камеры (StartleMonitor, Kinder Scientific, Poway CA). Животным в течение пяти минут дают адаптироваться к испытательным камерам, устанавливая уровень фонового шума на уровне 65 децибел (дБ), который сохраняется для всей сессии тестирования. После адаптации дают четыре последовательных тестовых импульса 120 дБ длительностью 40 мс, однако эти попытки не включают в анализ данных. Затем мышей подвергают пяти различным типам испытаний в произвольном порядке: одиночный импульс (120 дБ длительностью 40 мс), отсутствие раздражителя и три различных подготовительных импульса + импульс, при этом подготовительные импульсы устанавливают равными 67, 69 или 74 дБ длительностью 20 мс, а за ними через 100 мс следуют импульс 120 дБ длительностью 40 мс. Каждое животное подвергают 12 испытаниям для каждого условия в течение в общей сложности 60 испытаний со средним интервалом между испытаниями 15 сек. Процент PPI рассчитывают согласно следующей формуле: (1 - (испуг к подготовительному импульсу + импульс)/испуг только к импульсу))×100.
MK-801-индуцированная гиперактивность
: После того как мыши в течение 30 мин прошли акклиматизацию в помещении, в котором проводят исследование, их индивидуально размещают в используемые для проведения тестирования клетки, где они адаптируются в течение 30 мин. После того как мыши адаптируются в используемых для проведения тестирования клетках, в течение 60 мин регистрируют базовую активность. Затем мышей на короткое время извлекают, вводят тестируемое соединение и немедленно возвращают в используемую для проведения тестирования клетку. За 5 мин до начала отсчета времени тестирования, мышей вновь на короткое время извлекают из используемой для проведения тестирования клетки, вводят MK-801 (0,3 мг/кг, внутрибрюшинно в 0,9%-ном физиологическом растворе) и немедленно возвращают в используемую для проведения тестирования клетку, а затем в течение 1 час регистрируют уровень активности. Активность оценивают как пройденное расстояние, выраженное в сантиметрах (Ethovision tracking software, Noldus Inc. Wageningen, Нидерланды).
Каталепсия
: Мышей помещают на проволочную сетку, установленную под углом 60 градусов, при этом их головы оказываются направленными вверх, и регистрируют время задержки движения или изменения положения. Животным дают три попытки для каждого момента времени, а через 30 сек тест прерывают.
Анализ данных
: Для оценки общих различий между испытаниями применяют однофакторный или двухфакторный дисперсионный анализ, а для оценки разницы между тестируемыми группами для однофакторного дисперсионного анализа проводят вторичный анализ по критерию Тьюки или t-тест Стьюдента, а для двухфакторного дисперсионного анализа применяют тест Бонферрони. Критерием статистической значимости устанавливают значение p≤0,05.
in vitro
Методы
Активность фермента hPDE10A1
3
3
3
3
2
: Образцы объемом 50 мкл, представляющие собой последовательно разведенные образцы фермента PDE10A1 человека, инкубируют вместе с 50 мкл [H]-cAMP в течение 20 мин (при температуре 37°С). Реакции проводят на эталонном 96-луночном планшете Greiner с глубокими лунками объемом 1 мл. Фермент разбавляют в 20 мМ растворе Tris HCl с pH 7,4, а [H]-cAMP разбавляют раствором 10 мМ MgCl, 40 мМ Tris HCl с pH 7,4. Реакцию прерывают путем денатурации фермента PDE (при температуре 70°С), после чего [H]-5'-AMP превращают в [H]-аденозин, добавляя 25 мкл нуклеозидазы змеиного яда и инкубируя в течение 10 мин (при температуре 37°С). Не имеющий заряда аденозин, отделяют от несущих заряд cAMP или AMP, добавив 200 мкл смолы Dowex. Образцы встряхивают в течение 20 мин, а затем центрифугируют в течение 3 мин со скоростью 2500 об/мин. 50 мкл жидкости над осадком извлекают, добавляют к 200 мкл MicroScint-20 на белых планшетах (96-луночные планшеты Optiplate фирмы Greiner) и встряхивают в течение 30 мин перед тем, как провести считывание с помощью сцинтилляционного счетчика TopCount Scintillation Counter фирмы Perkin Elmer.
Ингибирование фермента hPDE10A1:
3
50
50
Для проверки профиля ингибирования 11 мкл последовательно разбавленного ингибитора добавляют к 50 мкл [H]-cAMP и 50 мкл разбавленного PDE10A1 человека и проводят анализ так же, как и анализ активности фермента. Данные анализируют, используя программу Prism (GraphPad Inc.). Отдельные примеры приведенных в данном описании соединений представлены ниже в таблице. Соединения с отметкой “A” имеют значение IC меньше или равно 10 нМ. Соединения с отметкой “B” имеют значение IC больше чем 10 нМ и меньше чем 50 нМ.
<b>Название</b>
<b>hPDE10A1</b><b>диапазон IC</b><sub>50</sub>
4-(4-((3,5-диметилпиридин-2-ил)метокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он
А
4-(4-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-илметокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он
А
4-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-6-илметокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он
В
4-(4-((6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)метокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он
В
4-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-илметокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он
А
4-(3-(4-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-илметокси)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрил
А
4-(4-((3-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он
А
5-(4-метоксифенил)-2,2-диметил-4-(4-((5-метилпиридин-2-ил)метокси)фенил)фуран-3(2H)-он
А
4-(5,5-диметил-3-(4-((5-метилпиридин-2-ил)метокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрил
А
4-(4-((6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метокси)фенил)-5-(4-метоксифенил)-2,2-диметилфуран-3(2H)-он
А
5-(4-метоксифенил)-2,2-диметил-4-(4-((3-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метокси)фенил)фуран-3(2H)-он
В
5-(4-метоксифенил)-2,2-диметил-4-(4-((5-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метокси)фенил)фуран-3(2H)-он
А