Взаимосвязь структурных нарушений суставного гиалинового хряща и параметров системных проявлений воспалительной реакции в патогенезе ранних стадий первичного остеоартроза

диагностического поиска и лечения скрытой перипро-тезной инфекции области коленного сустава» (регистрационный номер АААА-А18-118020290181-3) и инициативного плана НИР «Патогенетическое обоснование новых диагностических критериев развития имплантат-ассоциированного воспаления и их прогностическое значение после первичного эндопро-тезирования суставов» (АААА-А18-118011790046-8) НИИТОН ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет имени В. И. Разумовского» Минздрава России.

Авторский вклад: концепция и дизайн исследования — В. Ю. Ульянов, Е. А. Галашина; получение и обработка данных — Е. А. Галашина, А. С. Бон-даренко, С. С. Климов; анализ и интерпретация результатов — Е. А. Галашина, А. С. Бондаренко, С. С. Климов; написание статьи — Е. А. Галашина, А. С. Бондаренко; утверждение рукописи для публикации — В. Ю. Ульянов.

References

1. Filippenko VA, Marushchak AP, Tankut AV, et al. Periprosthetic infection: diagnosis and treatment; Part 2 (literature review). Orthopedics, Traumatology and Prosthetics 2016; 3 (604): 104-9. Russian (Филиппенко В. А., Марущак А. В., Тань-кут А. В. и др. Перипротезная инфекция: диагностика и лечение; Ч. 2 (обзор литературы). Ортопедия, травматология и протезирование 2016; 3 (604): 104-9).

2. Klyushin NM, Ermakov AM, Ababkov YuV, et al. The importance of clinical and radiological evaluation in the diagnosis and treatment of periprosthetic joint infection following hip arthroplasty. Genij Ortopedii 2017; 23 (3): 341-5. Russian (Клюшин Н. М., Ермаков А. М., Абабков Ю. В. и др. Значение клинико-рентгенологических исследований в диагностике и лечении больных с перипротезной инфекцией после эндо-протезирования тазобедренного сустава. Гений ортопедии 2017; 23 (3): 341-5).

3. Prokhorenko VM, Pavlov VV, Petrova NV. The prophylaxis, diagnostics and treatment of the early infection of surgical intervention area in hip replacement. Traumatology and orthopedics of Russia 2008; 2 (48): 84-90. Russian (Прохоренко В. М., Павлов В. В., Петрова Н. В. Профилактика, диагностика и лечение ранней инфекции области хирургического

вмешательства при эндопротезировании тазобедренного сустава. Травматология и ортопедия России 2008; 2 (48): 84-90).

4. Smirnov AV, Rumyantsev ASh. Bone tissue function and structure under normal and pathological condition: Message II. Nephrology 2015; 19 (1): 8-17. Russian (Смирнов А. В., Румянцев А. Ш. Строение и функции костной ткани в норме и при патологии: Сообщение II. Нефрология 2015; 19 (1): 8-17).

5. Semenov PS. Use of bone morphogenetic protein-2 for osseoregeneration stimulation. Science Journal of Volgograd State University. Young researchers' work 2013; (11): 81-3. Russian (Семенов П. С. Использование костного морфогене-тического белка-2 для стимуляции остеорегенерации. Вестник ВолГУ. Сер. 9: Исследования молодых ученых 2013; (11): 81-3).

6. Rozhnova OM, Prokhorenko VM, Sadovoy MA, et al. Pathogenetic factors of aseptic loosening of joint implants (review). The Siberian Scientific Medical Journal 2015; 35 (5): 84-9. Russian (Рожнова О. М., Прохоренко В. М., Садовой М. А. и др. Патогенетические факторы формирования асептической нестабильности эндопротезов суставов (обзор литературы). Сибирский научный медицинский журнал 2015; 35 (5): 84-9).

7. Sagalovski S, Shenert M. Cellular and molecular mechanisms of development of aseptic instability of hip implant. Trauma 2012; 13 (1): 153-60. Russian (Сагаловски С., Ше-нерт М. Клеточно-молекулярные механизмы развития асептической нестабильности эндопротеза тазобедренного сустава. Травма 2012; 13 (1): 153-60).

8. Dmitrieva LA, Lebedev VF, Korshunova EYu. Complications at the hip replacement and ways of their prediction (review of literature). Bulletin of the SSC of the Russian Academy of Medical Sciences 2013; 90 (2): 153-8. Russian (Дмитриева Л. А., Лебедев В. Ф., Коршунова Е. Ю. Осложнения при эндопротезиро-вании тазобедренного сустава и способы их прогнозирования (обзор литературы). Бюллетень ВСНЦ РАМН 2013; 90 (2-1): 153-8).

9. Tsumaki N, Nakase Т, Miyaji T, et al. Bone morphogenetic protein signals are required for cartilage formation and differently regulate joint development during skeletogenesis. J Bone Miner Res 2002; 17: 1575-82.

10. Petrova NV. Evidence-based diagnosis of implant-associated infection in orthopedic surgery. Spine Surgery 2012; (1): 74-83. Russian (Петрова Н. В. Диагностика имплантат-ас-социированных инфекций в ортопедии с позиции доказательной медицины. Хирургия позвоночника 2012; (1): 74-83).

УДК 616-008.9:616.72-007.248 Оригинальная статья

ВЗАИМОСВЯЗЬ СТРУКТУРНЫХ НАРУШЕНИЙ СУСТАВНОГО ГИАЛИНОВОГО ХРЯЩА И ПАРАМЕТРОВ СИСТЕМНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ В ПАТОГЕНЕЗЕ РАННИХ СТАДИЙ ПЕРВИЧНОГО ОСТЕОАРТРОЗА

Е. В. Гладкова — НИИ травматологии, ортопедии и нейрохирургии ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, начальник отдела фундаментальных и клинико-экспериментальных исследований, кандидат биологических наук; А.Н. Иванов — НИИ травматологии, ортопедии и нейрохирургии ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, заведующий отделением клинической лабораторной диагностики, главный научный сотрудник отдела фундаментальных и клинико-экспериментальных исследований, доцент, доктор медицинских наук.

THE CORRELATION BETWEEN STRUCTURAL CHANGES IN ARTICULAR HYALINE CARTILAGE AND THE PARAMETERS OF SYSTEMIC MANIFESTATIONS OF INFLAMMATORY REACTION IN THE PATHOGENESIS OF EARLY STAGES OF PRIMARY OSTEOARTHRITIS

E. V. Gladkova — Scientific Research Institute of Traumatology, Orthopedics and Neurosurgery of Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Head of the Department of Fundamental, Clinical and Experimental Studies, Candidate of Biological Sciences; A. N. Ivanov — Scientific Research Institute of Traumatology, Orthopedics and Neurosurgery of Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Head of Clinical Laboratory Diagnostics Department, Chief Research Assistant of the Department of Fundamental, Clinical and Experimental Studies, Associate Professor, Doctor of Medical Sciences.

Дата поступления — 24.08.2018 г. Дата принятия в печать — 06.09.2018 г.

Гладкова Е. В., Иванов А. Н. Взаимосвязь структурных нарушений суставного гиалинового хряща и параметров системных проявлений воспалительной реакции в патогенезе ранних стадий первичного остеоартроза. Саратовский научно-медицинский журнал 2018; 14 (3): 518-523.

Цель: изучить взаимосвязь структурных нарушений суставного гиалинового хряща с изменениями концентраций про- и противовоспалительных цитокинов на ранних стадиях остеоартроза. Материал и методы. У 67 женщин основной группы в возрасте 35-50 лет с начальными проявлениями первичного остеоартроза (0-I стадии) и 30 здоровых лиц проведено ультразвуковое исследование, магнитно-резонансная томография (Т2*-релаксометрия) коленных суставов, определено содержание в сыворотке крови интерлейкина-1р с применением системы мультипараметрического анализа MAGPIX (Luminex Corporation). Методом иммуноферментного анализа определяли в моче Urine СТХ-II, в сыворотке крови — YKL-40 и интерлейкин-4. Результаты. В основной группе отмечено возрастание Urine CTX-II: 32,5 (30,9; 35,1) нг/мл, интерлейкина-1р: 6,09 (4,81; 7,69) пг/мл и YKL-40: 64,1 (58,1; 77,0) нг/мл на фоне отсутствия изменения содержания интерлейкина-4: 5,28 (4,71; 5,39) пг/мл, снижение силы корреляционной связи между содержанием Urine CTX-II и интерлейкина-1р (R=0,7), между интерлейкином-1р и хрящевым гликопротеином YKL-40 (R=0,3) и повышение силы связи между хрящевым гликопротеином YKL-40 и CTX-II (R=0,4) при р<0,05. Заключение. Ранние стадии первичного остеоартроза характеризуются дегенеративными изменениями суставного гиалинового хряща, что подтверждается результатами Т2*-релаксометрии, увеличением экскреции Urine CTX-II на фоне гиперпродукции медиаторов провоспа-лительного звена системы цитокинов, более выраженном нарастании концентрации хрящевого гликопротеина YKL-40 по сравнению с интерлейкином-1р и сопровождается перестройкой системы корреляций концентраций провоспалительных цитокинов и параметров дегенеративно-дистрофических изменений суставного хряща.

Ключевые слова: остеоартроз, ранние стадии, суставной гиалиновый хрящ, цитокины.

Gladkova EV, Ivanov AN. The correlation between structural changes in articular hyaline cartilage and the parameters of systemic manifestations of inflammatory reaction in the pathogenesis of early stages of primary osteoarthritis. Saratov Journal of Medical Scientific Research 2018; 14 (3): 518-523.

Aim: to study the correlations of structural disorders of articular hyaline cartilage with changes in concentration of pro- and anti-inflammatory cytokines at the early stages of osteoarthritis. Material and Methods. Ultrasound and MRI investigations of knee joints (T2*-relaxometry) were performed to 67 females of main group aged 35-50 with initial manifestations of (0-1 stages) of primary osteoarthritis and 30 conventionally healthy individuals. The level of interleukin-1p was determined in blood serum with multi-parameter system MAGPIX (Luminex Corporation), Urine CTX-II was identified in urine and YKL-40, interleukin-4 — in blood serum of the subjects by ELISA. Results. The levels of Urine CTX-II: 32.5 (30.9; 35.1) ng/ml, interleukin-1J3: 6.09 (4.81; 7.69) pg/ml and YKL-4064.1 (58.1; 77.0) ng/ml of main group patients were higher than in the comparison group. The correlation force between Urine CTX-II and cartilage glycoprotein YKL-40 (R=0.7); interleukin-1p and cartilage glycoprotein YKL-40 (R=0.3) was lower; and the correlation force between YKL-40 and CTX-II (R=0.4 (p<0.05)) the connection was higher. Conclusion. Early stages of primary osteoarthritis are accompanied by degenerative changes in hyaline cartilages that is verified by T2*-relaxometry results, and increased excretion of Urine CTX-II on the background of pro-inflammatory mediators hyperproduction, more significant increase in the concentration of cartilage glycoprotein YKL-40 compared to interleukin-1p which comes together with the alteration of the system of correlations between the levels of pro-inflammatory cytokines and the parameters of degenerative dystrophic changes in articular cartilage.

Key words: osteoarthritis, early stages, articular hyaline cartilage, cytokines.

Введение. Дегенеративно-дистрофические заболевания опорно-двигательного аппарата занимают лидирующие позиции (около 40-70% в группе лиц старше 70 лет), охватывая все более широкие слои трудоспособного населения и возлагая на общество возрастающую медико-социальную и экономическую нагрузку [1]. Согласно литературным данным, экономические затраты ряда стран, направляемые на высокотехнологичное лечение, реабилитацию и социальную адаптацию данной категории пациентов, составляют от 1 до 2,5% национального валового продукта [2]. В основе патогенеза первичного остеоартроза (ОА) коленных суставов лежит сложный комплекс глубоких биохимических, структурных, микроциркуляторных изменений, охватывающих все суставные компоненты, включая гиалиновый хрящ и субхондральную кость, синовиальную оболочку, периартикулярные ткани [3]. Поражение суставных структур является результатом комплексного действия биологических и механических факторов, приводящих к нарушению соотношения катаболических и анаболических реакций в хрящевой и костной ткани [4]. Все обозначенное позволяет отнести данную совокупность суставной патологии к полиэтиологической группе хронических дегенеративно-дистрофических заболеваний с выраженными нарушениями в системе суставного гомеостаза.

Ответственный автор — Гладкова Екатерина Вячеславовна Тел.: +7 (8452) 393202 E-mail: sarniito@yandex.ru

На данный момент не вызывает сомнений значимость роли персистирующего воспаления в про-грессировании поражения суставного хряща, сопровождающегося существенным уменьшением его объема, что в конечном итоге приводит к ощутимым изменениям биомеханики сустава. Высокий уровень воспалительной активности при манифестных формах ОА подтверждается повышением локальной экспрессии и поступления в биологические среды ряда медиаторов (интерлейкина-1р, матриксных металло-протеиназ — коллагеназ и аггреканаз), запускающих каскад клеточных и гуморальных реакций, формирующих так называемый «порочный круг» и приводящих к усугублению деструкции скелетных соединительных тканей [5].

Результатом подобной активности становится высокий уровень катаболических процессов, протекающих в суставном гиалиновом хряще, что приводит к быстрым необратимым потерям их структурных биополимеров. Учитывая то, что основной объем его представлен экстрацеллюлярным матриксом, свыше 60% которого принадлежит коллагеновым белкам (коллаген II типа, аггрекановые протеогликаны) и лишь незначительная доля приходится на минорные коллагены других типов, именно потерям коллагена II типа принадлежит ключевое патогенетическое значение в прогрессировании деструкции суставных структур [6]. Принимая во внимание тот факт, что гиалиновый суставной хрящ отличается весьма ограниченным резервом для регенерации, важнейшим

условием сохранения функциональной состоятельности суставов является своевременное выявление ранних признаков дезорганизации хрящевой ткани и поиск ключевых патогенетических звеньев дальнейшего прогрессирования заболевания [7].

В последние годы пристальное внимание уделяется хрящевому гликопротеину YKL-40 (HC gp-39), продуцируемому хондроцитами, а также синовиальными и стволовыми клетками, активированными нейтро-филами и макрофагами [8]. Являясь представителем хитиназоподобных белков, YKL-40 рассматривается в качестве одного из значимых компонентов типовых воспалительных процессов при патологических состояниях различного генеза. Доказано участие данного цитокина в прогрессировании болезни Аль-цгеймера, усугублении течения бронхиальной астмы, рассеянного склероза, сахарного диабета II типа. Имеются наблюдения о связи повышения экспрессии YKL-40 с развитием эндотелиальной дисфункции при сердечно-сосудистых заболеваниях. Интересным является тот факт, что YKL-40 был предложен, с одной стороны, как маркер прогрессирования ряда тяжелых хронических заболеваний, а с другой — как предиктор их ранней манифестации [8, 9].

Согласно данным литературы, хрящевой глико-протеин может быть ассоциирован с ремоделиро-ванием тканей и являться показателем активности локального и системного воспаления при суставной патологии. Доказано, что уровень хрящевого гли-копротеина в синовиальной жидкости находится в прямой зависимости от содержания интерлейкина-6 и активности ряда матриксных металлопротеиназ (MMP-1, MMP-3) и соответствует рентгенологической стадии заболевания, отражая активность деструкции суставных тканей [10]. Проведенные экспериментальные исследования, выполненные в отношении культуры хондроцитов, подтвердили увеличение экспрессии YKL-40 в ответ на введение экзогенного интерлейкина-6. При изучении механизмов развития аутоиммунного процесса при РА получены убедительные данные, позволяющие рассматривать хрящевой гликопротеин в качестве индикатора наличия воспалительной активности наряду с С-реактивным протеином, интерлейкином-6, эпидермальным и ва-скулоэндотелиальным факторами роста, матрикс-ными металлопротеиназами 1 и 3, адипоцитокина-ми и сывороточным амилоидным белком [11]. В то же время, имеются свидетельства того, что YKL-40 принимает непосредственное участие в стимуляции пролиферации фибробластов и хондроцитов при Ра, чем способствует ингибированию деструкции хряща. Следовательно, сведения о функциях данного белка в реализации воспалительного ответа при заболеваниях суставов остаются спорными. Кроме того, в доступной литературе отсутствуют сведения относительно патогенетической роли хрящевого гликопро-теина в патогенезе ранних проявлений первичного ОА коленных суставов.

Цель: изучить взаимосвязь структурных нарушений суставного гиалинового хряща с изменениями концентраций про- и противовоспалительных цито-кинов на ранних стадиях ОА.

Материал и методы. В исследовании приняли участие 97 женщин в возрасте от 35 до 50 лет, разделенных на две группы: основную и сравнения. Пациенты основной группы и лица группы сравнения дали добровольное информированное согласие на участие в комплексном обследовании, которое проведено с соблюдением стандартов Хельсинкской де-

кларации (1975) по обследованию и лечению людей, и одобрено комитетом по этике. Протокол исследования одобрен комитетом по этике ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского Минздрава России (протокол №6 от 04.02.2018).

Критерии исключения из исследования: онкологические, сердечно-сосудистые, эндокринные, имму-нодефицитные заболевания, состояния после хирургических вмешательств, гормональные нарушения, состояние менопаузы.

Основная группа состояла из 67 женщин в возрасте 38,7±6,9 года с начальными проявлениями ОА коленных суставов. Критерий включения: наличие начальных проявлений первичного ОА коленных суставов. Пациентки основной группы были объективизированы на основании результатов комплексного клинико-инструментального обследования, включающего сбор анамнеза, анкетирование с использованием опросника KOSS (Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score), осмотр ортопеда с оценкой локального статуса, а также данные инструментальных исследований состояния коленных суставов. В основную группу включены пациентки с общим итогом 93-97 баллов согласно критериям опросника KOSS. Большинство пациенток основной группы (45 женщин) не имели рентгенологических признаков, предложенных J. Kallgren и J. Lawrence (1952) для ОА коленных суставов. У 22 пациенток отмечалось наличие минимального сужения суставной щели менее чем на 2/3 по сравнению с нормальными показателями, единичные субхондральные кисты и незначительные краевые костные разрастания. Ультразвуковое исследование состояния коленных суставов, проведенное на аппарате Siemens-2000, оснащенном линейным датчиком с диапазоном частот 9 МГц, подтверждало наличие у всех пациенток основной группы признаков дегенеративных изменений гиалинового хряща в виде неоднородной его структуры с отсутствием четких границ при наличии неровных контуров, утолщенной синовиальной оболочки и наличия незначительного объема жидкости в полости сустава, приводившего к расширению верхнего заворота. Структура надколенника у пациенток основной группы была сохранена. Надколенник визуализировался в виде ровной четкой структуры, целостность его собственной связки не была нарушена. Как наружный, так и внутренний мениск характеризовался неоднородной структурой и нечеткими неровными контурами при сохранении формы. Кроме того, начальные проявления ОА коленных суставов были подтверждены на основании результатов МРТ-исследования с использованием программы Т2*-релаксометрии (Relax MAP) на томографе Hitachi Eshelon 1,5 Т. (TOSHIBA) и Т1-, Т2- и Pd-измерений во фронтальной, аксиальной и сагиттальной проекциях.

В группу сравнения включены 30 условно здоровых женщин, сопоставимых по возрасту с пациентками основной группы без травм и заболеваний опорно-двигательного аппарата в анамнезе, а также других состояний, способных повлиять на изучаемые показатели, с отсутствием признаков дегенеративно-дистрофических изменений суставных структур по данным рентгенографического, ультразвукового и МРТ-исследований и с функциональным состоянием суставов по шкале KOSS от 98 до 100 баллов.

С целью оценки активности воспалительного ответа у всех участниц исследования определена концентрация в образцах сыворотки крови провос-палительных цитокинов IL-1ß и YKL-40 и противовоспалительного цитокина II-4. Оценку степени деструк-

Сопоставительное исследование метаболитов у пациентов с ранними проявлениями первичного остеоартроза

Показатели Основная группа (n=67) Группа сравнения (n=30) Р

IL-ip, пг/мл 6,09 (4,81; 7,69) 4,01 (2,71; 5,28) р<0,001

YKL-40, нг/мл 64,1 (58,1; 77,0) 21,8 (18,8; 35,2) р<0,001

IL-4, пг/мл 5,28

Urine CTX II, нг/мл 32,5 (30,9; 35,1) 25,7 (23,1; 26,7) р<0,001

Примечание: (Ме) медиана, (25%) нижний и (75%) верхний квартили; р — показатель значимости различий исследуемых показателей между основной группой и группой сравнения.

тивно-дегенеративных процессов хрящевой ткани осуществляли на основании изменения в моче фрагментов коллагена II типа.

Содержание в образцах сыворотки крови IL-1p детектировали с помощью диагностической системы для мультипараметрического анализа MAGPIX (Luminex Corporation, США) с использованием наборов ProcartaPlex Human Basic Kit (Invitrogen, США).

Определение концентраций YKL-40 и IL-4 проводилось в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием наборов реагентов фирм «Quidel» (США) и «Вектор Бест» (Россия). Содержание фрагментов коллагена II типа в моче определяли с помощью набора реагентов Urine CartiLaps (CTX-II) EIA Immunodiagnostic systems (Великобритания). ИФА проводили в строгом соответствии с инструкциями производителей наборов реагентов с использованием ридера Antos 2020.

При обработке результатов исследования использованы пакеты программ: MS Excel (AtteStat) и Statistica 6.0. Поскольку большинство полученных данных не соответствовало гипотезе о нормальном распределении согласно критерию Шапиро — Уилка, для оценки и интерпретации результатов исследования использовали U-критерий Манна — Уитни. С целью определения тесноты связи между исследуемыми признаками использовали коэффициент корреляции рангов Спирмена (R). Значения R<0,3 свидетельствовали о слабой связи между изучаемыми признаками; 0,3<R<0,7 о средней; R>0,7 о сильной взаимосвязи между изучаемыми параметрами. Показатель достоверности (р) считали статистически значимым при р<0,05.

Результаты. Установлено, что у пациенток основной группы происходит статистически значимое увеличение концентрации коллагена II типа в моче на 26% относительно группы сравнения (таблица).

Повышение экскреции коллагена II типа отражает увеличение его концентрации в системном кровотоке, что соответствует структурным нарушениям суставного гиалинового хряща, выявленным с помощью инструментальных методов исследования, включая ультразвуковое исследование и магнитно-резонансную томографию с использованием специализированной программы Т2-релаксометрии.

При изучении содержания в сыворотке крови ци-токинов провоспалительного звена обнаружено, что у пациенток основной группы с 0-I стадиями ОА отмечается статистически значимое повышение концентрации IL-1p на 51% в отличие от группы сравнения. Выраженное увеличение концентрации IL-1p в системном кровотоке у пациенток основной группы свидетельствует в пользу раннего вовлечения про-воспалительного звена системы цитокинов при развитии ОА. Кроме того, у пациенток основной группы

обнаруживается статистически значимое увеличение концентрации в сыворотке крови YKL-40. Его уровень в кровотоке у пациенток с ранними стадиями ОА в 3 раза больше значений, зарегистрированных в группе сравнения, что значительно превышает концентрационные сдвиги IL-1p. Вместе с тем значимость изменений сывороточных концентраций цитокина IL-4 у пациентов основной группы относительно вариабельности значений группы сравнения статистически не доказана.

При анализе цитокиновых механизмов регуляции метаболизма суставного гиалинового хряща у лиц группы сравнения выявлено наличие прямой сильной корреляции концентрации Urine cTx II в моче и уровня IL-1p в сыворотке крови (R=0,7; р<0,05). Прямые корреляционные взаимосвязи концентрации YKL-40 и экскреции фрагментов коллагена II типа у лиц группы сравнения имеют среднюю силу (R=0,4; р<0,05). При этом концентрации IL-1p и YKL-40 в системном кровотоке у здоровых лиц связаны прямой корреляцией средней силы (R=0,3; р<0,05).

При анализе патогенетических взаимосвязей процессов деструкции хрящевой ткани и параметров системного воспалительного ответа установлено, что у пациенток основной группы с ранними стадиями первичного ОА отмечается снижение силы связи между концентрацией фрагментов коллагена II типа в моче и содержанием IL-1p в сыворотке крови (R=0,5; р<0,05) относительно значений коэффициента корреляции у лиц группы сравнения. При этом сила взаимосвязи между уровнем YKL-40 и CTX II в моче, напротив, увеличивается, и коэффициент корреляции возрастает до (R=0,5; р<0,05). Взаимосвязь концентраций в сыворотке крови IL-1p и YKL-40 снижается, что характеризуется уменьшением коэффициента корреляции до (R=0,2; р<0,05): в 2 раза меньше, чем у клинически здоровых лиц группы сравнения.

Обсуждение. Объективизация структурных изменений суставного гиалинового хряща на основании инструментальных методов его визуализации — недостаточно чувствительный метод на этапе начальных проявлений патологического процесса, а проведение гистоморфологических исследований не целесообразно вследствие высокой инвазивно-сти и низкого регенераторного потенциала хрящевой ткани, что существенно повышает значимость оценки концентрации ее метаболитов в кровотоке [12]. Полученные в ходе настоящего исследования данные подтверждают данную концепцию, так как у пациентов даже с ранними стадиями ОА выявлено выраженное увеличение экскреции коллагена II типа с мочой. При этом следует отметить, что молекулы коллагена II типа представлены преимущественно в тангенциальном и промежуточном слоях гиалинового хряща, зачастую оказывающихся в условиях повышенной осевой и динамической нагрузки. Этим

молекулам принадлежит ведущая роль в структурировании матрикса хряща и определении его пространственной организации в целом, в том числе за счет формирования трехмерного каркаса, выполняющего опорно-механическую функцию [13, 14].

Согласно данным большинства исследований, ведущая роль в прогрессировании суставной патологии на поздних стадиях дегенеративно-дистрофических изменений сопровождается выраженной воспалительной активностью, которая подтверждается как клинической симптоматикой в виде вторичного синовита и выраженного болевого синдрома, так и активным поступлением в кровоток медиаторов воспаления, таких как С-реактивный белок, матриксные металлопротеиназы, провоспалительные цитокины и др. Вместе с тем мнение исследователей о роли данных механизмов в ранних проявлениях суставной патологии остается спорными [15].

В ходе настоящего исследования установлено, что на этапе ранних проявлений первичного ОА происходит выраженное изменение цитокинового баланса за счет повышения уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке крови без значимых сдвигов противовоспалительной активности. Обнаруженное у пациентов с ранними стадиями ОА полутора-кратное увеличение сывороточной концентрации IL-1p, с одной стороны, демонстрирует развитие системного воспалительного ответа, что определяет диагностическую значимость данного параметра в качестве раннего маркера, а с другой — имеет прогностическое значение, так как известна способность данного цитокина путем паракринной сигнализации подавлять анаболические и стимулировать катабо-лические реакции в хондроцитах [15]. Вместе с тем сила корреляционных связей концентрации IL-1p и экскреции фрагментов коллагена II типа у пациентов с ранними стадиями ОА убывает по сравнению с клинически здоровыми лицами группы сравнения, что, вероятно, связано с появлением при развитии ОА ряда смежных источников его продукции, включая фагоцитирующие мононуклеары, Т- и В-лимфоциты, а также эндотелиоциты [16].

В пользу ранней активизации провоспалительно-го звена системы цитокиновой регуляции свидетельствовало также повышение содержания в сыворотке крови хрящевого гликопротеина (YKL-40). Однако следует отметить, что обнаруженное ослабление корреляционных связей концентраций YKL-40 и IL-1p в крови указывает на независимый характер активации продукции этих провоспалительных цитокинов при развитии ранних стадий ОА. Принимая во внимание участие хрящевого гликопротеина в высвобождении матриксной металлопротеиназы-9 и мноноцитарного хемоаттрактантного протеина-1, способствующих деструкции экстрацеллюлярного матрикса суставного гиалинового хряща, трехкратное увеличение YKL-40 у пациентов с ранними стадиями ОА потенциально способно увеличить скорость прогрессирования и интенсивность дегенеративно-дистрофических процессов. Кроме того, при развитии ранних стадий ОА отмечается усиление корреляции концентрации YKL-40 в крови и экскреции продуктов деградации коллагена II типа, что указывает на возрастающую роль данного цитокина в развитии деструкции суставного гиалинового хряща.

В настоящее время роль YKL-40 в патогенезе ОА окончательно не определена. Так, сообщалось, что YKL-40 обусловливает возрастание синтетической активности хондроцитов, фибробластов, клеток

синовии [17, 18]. Такие эффекты данного цитокина могут рассматриваться в качестве компенсаторного механизма поддержания определенного уровня процессов ремоделирования внеклеточного матрикса в условиях воспалительной активности.

При оценке содержания II-4 в сыворотке крови у пациенток с ранними стадиями ОА не выявлено существенных отличий в функционировании противовоспалительного звена системы цитокиновой регуляции от клинически здоровых доноров-добровольцев. Однако данные литературы свидетельствуют, что более поздние стадии заболевания характеризуются выраженным цитокиновым дисбалансом. В связи с этим можно предположить, что участие противовоспалительного звена системы цитокинов является более поздним механизмом, участвующим в реализации воспалительно-деструктивных изменений суставных структур при ОА.

Заключение. Ранние стадии ОА характеризуются дегенеративными изменениями суставного гиалинового хряща, что подтверждается результатами Т2*-релаксометрии и повышением экскреции с мочой коллагена II типа.

Дегенеративно-дистрофические изменения суставного гиалинового хряща на ранних стадиях первичного ОА неразрывно связаны с гиперпродукцией медиаторов провоспалительного звена системы цитокинов.

При развитии ранних стадий ОА концентрация хрящевого гликопротеина в сыворотке крови нарастает более выраженно по сравнению с Il-1ß, что сопровождается перестройкой системы корреляций концентраций провоспалительных цитокинов и параметров дегенеративно-дистрофических изменений суставного хряща, которая отражает нарастание ре-гуляторного значения YKL-40.

Повышение содержания в сыворотке крови воспалительных медиаторов на ранних стадиях ОА не сопровождается изменениями показателей противовоспалительной активности системы цитокинов.

Конфликт интересов. Работа выполнена в рамках государственного задания НИИТОН ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В. И. Разумовского» Минздрава России «Разработка комплексной методики раннего выявления нарушений ремоделирования суставного хряща у лиц с повышенным риском развития остеоар-троза крупных суставов» (регистрационный номер АААА-А18-118020290176-9).

Авторский вклад: концепция и дизайн исследования, получение и обработка данных, анализ и интерпретация результатов, написание статьи — Е. В. Гладкова, А. Н. Иванов; утверждение рукописи для публикации — А. Н. Иванов.

References

1. Shirokova I, Litvak N. The prospects of symptom-modifying therapy of degenerative and dystrophic diseases of locomotor system. Remedium 2016; (9): 24-7. Russian (Широкова И., Литвак Н. Перспективы симптом-модифицирующей терапии дегенеративно-дистрофических заболеваний опорно-двигательного аппарата. Ремедиум: Журнал о российском рынке лекарств и медицинской технике 2016; (9): 24-7).

2. Povzun AS, et al. Assessment of the current economic efficiency of treatment of patients with osteoarthritis in Saint Petersburg and its perspectives. Herald of North-Western State Medical University named after I. I. Mechnikov 2017; 9 (3): 89-96.

3. Zabolotnykh I. Joint diseases. St. Petersburg: Spetslit, Litres, 2017; 256 p. Russian (Заболотных И. Болезни суставов. СПб.: Спецлит, Litres, 2017; 256 с.).

4. Chichasova NV. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of osteoarthritis: the problem of choice in terms of safety and impact on cartilage. Consilium Medicum 2017; 199): 122-8. Russian (Чичасова Н. В. Нестероидные противовоспалительные препараты в лечении остеоартрита: проблема выбора с учетом безопасности и влияния на хрящ. Consilium Medicum 2017; 19 (9): 122-8).

5. Karyakina EV, Gladkova EV, Persova EA, et al. Characteristics of blood cytokine profile and functionalities of bone tissue in osteoarthrosis patients with major joints damage. Cytokines and inflammation 2015; 14 (2): 92-6. Russian (Каря-кина Е. В., Гладкова Е. В., Персова Е. А. и др. Особенности цитокинового профиля крови и функционального состояния костной ткани у больных остеоартрозом с поражением крупных суставов. Цитокины и воспаление 2015; 14 (2): 92-6).

6. Bai Z, Guo XH, Tang C, et al. Effects of Artesunate on the Expressions of Insulin-Like Growth Factor-1, Osteopontin and C-Telopeptides of Type II Collagen in a Rat Model of Osteoarthritis. Pharmacology 2018; 101 (1-2): 1-8.

7. Gerasimenko MA, Zhuk EV, Lenkovets AS, et al. Efficiency of cellular technologies in the treatment of gonarthrosis. Medical Journal 2018; (3): 3-16. Russian (Герасименко М. А., Жук Е. В., Ленковец А. С. и др. Эффективность клеточных технологий в лечении гонартроза. Медицинский журнал 2018; (3): 3-16).

8. Novikov AA, Aleksandrova EN, Nasonov EL. Elaboration and application of the diagnostic index based on multivariate analysis of biomarkers to determine the activity of rheumatoid arthritis. Rheumatology Science and Practice 2014; 52 (1): 72-8. Russian (Новиков А. А., Александрова Е. Н., Насонов Е. Л. Создание и применение диагностического индекса, основанного на многопараметрическом анализе биомаркеров, для определения активности ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология 2014; 52 (1): 72-8).

9. Makeeva EI, Shubina AT, Karpov YuA. YKL-40 is a new marker of inflammation in patients with cardiovascular disease. Kardiologicheskii vestnik 2015; 10 (2): 72-8. Russian (Макеева Е. И., Шубина А. Т., Карпов Ю. А. YKL-40 — новый маркер воспаления у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кардиологический вестник 2015; 10 (2): 72-8).

10. Vaananen Т, Koskinen A, Paukkeri EL, et al. YKL-40 as a novel factor associated with inflammation and catabolic mechanisms in osteoarthritic joints. Mediators of inflammation 2014: 78.

11. Avdeeva AS, Novikov AA, Aleksandrova EN, et al. An association of cytokine levels with disease activity, autoantibody levels, and joint destructive changes in early rheumatoid arthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya 2015; 53 (4): 385-90. Russian (Авдеева А. С., Новиков А. А., Александрова Е. Н. и др. Связь уровней цитокинов с активностью заболевания, уровнем аутоантител и деструктивными изменениями суста-

вов при раннем ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология 2015; 53 (4): 385-90).

12. Klementyeva VI, Chernyshova TV, Sarycheva YuA. Evaluation of cartilage and subchondral bone tissue in patients at early stages of gonarthrosis. Modern problems of science and education 2016; (4): 36. Russian (Клементьева В. И., Чернышева Т. В., Сарычева Ю. А. Оценка состояния хряща и субхон-дральной костной ткани у больных на ранних стадиях гонар-троза. Современные проблемы науки и образования 2016; (4): 36).

13. Bay-Jensen AC, et al. Identification of an inflammatory phenotype with higher likelihood of progression in OA: Analysis of womac pain sub-questions, C3M and U-CTX-II from two phase 3 randomized clinical trials with treatment of symptomatic knee osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage 2015; (23): A70.

14. Kabalyk MA. The physical properties and characteristics of the articular cartilage organization in osteoarthritis. Kazan Medical School Diary 2016; (4): 40-3. Russian (Кабалык М. А. Физические свойства и особенности организации суставного хряща при остеоартрозе. Дневник казанской медицинской школы 2016; (4): 40-3).

15. Mendel OI, Luchinina LV, Mendel V. Aging and osteoarthritis: Chronic nonspecific inflammation as a link between aging and osteoarthritis (review). Advances in Gerontology 2015; 28 (2): 274-83. Russian (Мендель О. И., Лучихина Л. В., Мендель В. Старение и остеоартроз: Хроническое неспецифическое воспаление как связующее звено между старением и остеоартрозом (обзор). Успехи геронтологии 2015; 28 (2): 274-83).

16. Dalen S van, et al. Interleukin-1 does not aggravate joint inflammation and cartilage destruction in experimental osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage 2016; (24): S326.

17. Haywood L, et al. Inflammation and angiogenesis in osteoarthritis. Arthritis & Rheumatism: Official Journal of the American College of Rheumatology 2003; 48 (8): 2173-7.

18. Zabello TV, Miromanov AM, Miromanova NA. Genetic aspects of development of an osteoarthrosis. Fundamental Research 2015; 9 (1): 1970-6. Russian (Забелло Т. В., Мирома-нов А. М., Мироманова Н. А. Генетические аспекты развития остеоартроза. Фундаментальные исследования 2015; 9 (1): 1970-6).

19. Tsvetkova ES, et al. The prospects of cyclooxygenase-2 inhibitors application in osteoarthrosis. Simeyna meditsina 2014; (4): 58-60. Russian (Цветкова Е. С. и др. Перспективы применения ингибиторов циклооксигеназы-2 при остеоартрозе. ^мейна медицина 2014; (4): 58-60).

20. Koroy PV. Osteoarthritis: clinical features, diagnosis, treatment. Vestnik molodogo uchyonogo 2016; 13 (2): 22-8. Russian (Корой П. В. Остеоартрит: клиника, диагностика, лечение. Вестник молодого ученого 2016; 13 (2): 22-8).

УДК 617-089.844:616-001.5:611.717.4 Оригинальная статья

ИНТРАМЕДУЛЛЯРНЫЙ ОСТЕОСИНТЕЗ В ЛЕЧЕНИИ ПОСЛЕДСТВИЙ ПЕРЕЛОМОВ ПЛЕЧЕВОЙ КОСТИ

К. А. Гражданов — НИИ травматологии, ортопедии и нейрохирургии ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, старший научный сотрудник отдела инновационных проектов в травматологии и ортопедии, кандидат медицинских наук; А. П. Барабаш — НИИ травматологии, ортопедии и нейрохирургии ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, начальник отдела инновационных проектов в травматологии и ортопедии, заслуженный деятель науки и техники, профессор, доктор медицинских наук; Ю. А. Барабаш — НИИ травматологии, ортопедии и нейрохирургии ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, главный научный сотрудник отдела инновационных проектов в травматологии и ортопедии, доктор медицинских наук; О. А. Кауц — НИИ травматологии, ортопедии и нейрохирургии ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, старший научный сотрудник отдела инновационных проектов в травматологии и ортопедии, кандидат медицинских наук.

INTRAMEDULLARY OSTEOSYNTHESIS IN THE TREATMENT OF HUMERUS FRACTURE CONSEQUENCES

K. A. Grazhdanov — Scientific Research Institute of Traumatology, Orthopedics and Neurosurgery^ of Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Department of Innovative Projects in Traumatology and Orthopedics, Senior Research Assistant, Candidate of Medical Sciences; A. P. Barabash — Scientific Research Institute of Traumatology, Orthopedics and Neurosurgery of Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Head of the Department of Innovative Projects in Traumatology and Orthopedics, Doctor of Medical Sciences, Professor; Yu. A. Barabash — Scientific Research Institute of Traumatology, Orthopedics and Neurosur-