Возможности метода компьютерной дермографии в диагностике бронхообструктивного синдрома и прогнозировании результатов лечения больных хронической обструктивной болезнью лёгких

путей в формирование нарушений бронхиальной проходимости. Полученный нами существенный прирост бронходилатационной реакции в ответ на Р-адренергический стимул свидетельствовал о том, что наряду с процессами ремоделирования бронхиальной стенки в ходе прогрессирования заболевания имеет место выраженная дисфункция рецепторного аппарата гладкой мускулатуры бронхов, которая утяжеляет степень обструктивных нарушений.

Таким образом, при нарастании тяжести воспалительного процесса и его последствий, связанных с ремоделированием стенки дыхательных путей, роль эндогенных факторов в модулировании функциональных сдвигов начинает превалировать над действием внешнесредовых факторов, что выражается в высокой лабильности гладкой мускулатуры

бронхов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Респираторный теплообмен и холодовая реактивность дыхательных путей у здоровых людей [Текст]/А.Г.Приходько, Ю.М.Перельман//Бюл. физи-ол. и патол. дыхания.-1999.-Вып.5.-СЛ1-18.

2. Изменение проходимости дыхательных путей

у больных хроническим бронхитом при длительном диспансерном наблюдении [Текст]/Н.Г.Яковлева,

Н.И.Александрова, В.К.Кузнецова//Пульмонология.-1995.-№3.-С.36-39.

3. Characteristics of airway hyperresponsiveness in

asthma and chronic obstructive pulmonary disease [Text]/D.S.Postma,.A.M.Kerstjens//Am. J. Respir. Crit. Care Med.-1998.-Vol. 158, №5.-S187-S192.

П

УДК 616.24-008.4-08-073.756.8

Г.И.Суханова, А.С.Дружин, Е.А.Кочеткова, М.Ф.Киняйкин, Г.А.Шабанов

ВОЗМОЖНОСТИ МЕТОДА КОМПЬЮТЕРНОЙ ДЕРМОГРАФИИ В ДИАГНОСТИКЕ БРОНХООБСТРУКТИВНОГО СИНДРОМА И ПРОГНОЗИРОВАНИИ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ

БОЛЕЗНЬЮ ЛЁГКИХ

ГОУ ВПО Владивостокский государственный медицинский университет

РЕЗЮМЕ

Проведены исследования, устанавливающие параметры метода компьютерной дермографии, отражающие активность М-холинорецепторов бронхов при ХОБЛ, используемые в диагностике и контроле эффективности лечения.

SUMMARY

G.I.Sukhanova, A.S.Druzjin, E.A.Kochetkova, M.F.Kinyaikin, G.A.Shabanov

ROLE OF COMPUTER DERMOGRAPHY IN DIAGNOSTICS OF BRONCHIAL OBSTRUCTIVE SYNDROME AND PREDICTION

OF TREATMENT RESULTS IN PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE

Studies aimed at determining computer der-mography method parameters indicating M-cholin receptor activity of bronchi in COPD and used to diagnose and control treatment efficiency were carried out.

Эффективность современной терапии хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) тесно связана с проблемой прогрессирования бронхиальной обструкции (БО) [9, 10]. Диагностика бронхообст-руктивного синдрома (БОС) у больных ХОБЛ проводится таким методом, как спирография, которая относиться к «золотому стандарту» исследования функции внешнего дыхания. Кроме того, с помощью

портативного прибора (пикфлоуметра) в домашних условиях больной может исследовать динамику показателей БО по измерению максимальной (пиковой) скорости форсированного выдоха (ПОС выд.) без участия врача. Однако показатели спирографии и пикфлоуметрии во многом зависят от развиваемого больным мышечного усилия при форсированном выдохе, которое может быть снижено по независимым от состояния дыхательных путей причинам, особенно у тяжело больных и пожилых людей. M.K.Miller,

O.F.Pedersen при сравнении ПОС выд., получаемых при пикфлоуметрии и бодиплетизмографии установили, что ПОС выд. пикфлоуметрии еще снижается примерно на 8% относительно истинного значения за счет дополнительного сопротивления пикфлоуметра [14]. Непрерывно возрастающие требования к качеству медицинского обслуживания ставят перед исследователями задачу изыскания новых, простых, нетравматичных и вместе с тем достаточно информативных методов диагностики патологических состояний. Этим требованиям, на наш, взгляд, удовлетворяет метод компьютерной дермографии (КД), разработанный в Лаборатории нейрокибернетики МНИЦ Арктика ДВО РАН [6]. Ранее нами более подробно описана методика проведения КД и интерпретация показателей бронхообструкции по функции F5-1, отражающей активность в-адренорецепторов [7]. В настоящем исследовании приводятся данные значения метода КД в мониторинге бронхообструк-тивного синдрома и оценке влияния современного

холинолитика тиотропий бромида (ТБ), по функции Б5-3, отражающей активность М-холинорецепторов. ТБ обладает уникальной кинетической селективностью с преобладающим блокирующим воздействием на М^ и М3-рецепторы [11, 12].

Цифровые показатели изменений Б5-3 рассматривались в основном по сегментам иннервации органов дыхания по КД - Ш1-Ш2. В норме по функции Б5-3 ветвь Ь расположена выше ветви Я, амплитуда колебаний (размах или Д - дельта) равен 0,2-0,4 усл. ед. Эффект на ТБ расценивался как положительный, если при том же положении ветвей наблюдалось сближение их до величин менее 0,2 усл. ед., вплоть до слипания ветвей Ь и Я (рис. 1, 2), что указывает на полную локальную блокаду М1- и М3-холинорецепторов. Это коррелировало с улучшением показателей ОФВ! по спирографии. Если после лечения ТБ не отмечалось уменьшение амплитуды (Д) между ветвями, то это расценивалось как КД - отрицательный ответ, то есть отсутствие или недостаточная эффективность ТБ (рис. 3). У этих больных и по ОФВ1 отмечался незначительный прирост.

Известно, что повреждение и восстановление структуры и функции бронхиального дерева при повторных обострениях приводит к нарушению регенерации и ремоделирования ткани стенки бронха с увеличением содержания коллагена и образованием тканевого рубца, что сужает просвет и вызывает необратимую бронхиальную обструкцию. Воспалительные изменения, такие как отёк и гиперсекреция слизи, также вносят вклад в обструкцию при ХОБЛ, равно как и потеря эластической тяги, однако фиброз мелких бронхов играет наиболее важную роль в этом процессе [9]. Дальнейшее течение и прогрессирование ХОБЛ тесно связано с процессами прогрессирования фиброзообразования. Одним из показателей

на, определяемая по уровню содержания оксипроли-на в моче.

Оксипролин (ОПР) является специфической аминокислотой коллагена. Большая часть его метаболи-зируется, но значительная экскретируется с мочой. Хотя индивидуальные колебания экскреции ОПР зависят от интенсивности костной резорбции, значительная часть мочевого ОПР образуется при распаде некостного коллагена, деградации проколлагеновых пептидов [3]. Некоторые соотносят увеличение содержания ОПР в моче с выраженностью процессов фиброзирования в лёгких у больных перенёсших лёгочную форму туберкулёза [4]. Ряд авторов отмечает увеличение содержания коллагена I и III типов в собственной пластинке слизистой оболочки бронхов у больных ХОБЛ и туберкулёзом [8, 13]. Вторым показателем, отражающим активность фиброзообразования в лёгких, является показатель активности гена коллагена I типа. Известно, что полиморфизм в регуляторной области гена коллагена I типа приводит к нарушениям структуры коллагена кости [2]. Так по данным [1] среди здоровых процентное распределение частот аллелей Sp1 полиморфизма и генотипов по гену COL1A1 следующее: 95% (s) и 5% (S) и соответствующий генотип - 5% (SS), 25% (Ss), 70 % (ss). Таким образом, две трети лиц с нормальным типом аллелей (ss) и только у 5% патологические аллели (SS).

Материалы и методы исследования

Обследованы 60 мужчин с ХОБЛ, средний возраст 67,1±10,83. Наличие и степень тяжести ХОБЛ устанавливались в соответствии с критериями GOLD (пересмотр 2004). В исследовании преобладали больные с тяжёлой степенью тяжести - 40 чел, у остальных наблюдалось среднетяжёлое и крайне - тяжёлое течение ХОБЛ у 14 и 6 человек

этого процесса является активность обмена коллаге- соответственно. Индекс курения составил 210 ± 10,

Рис. 2. Больной С. через 40 минут после ингаляции 18 мкг тиотропий бромида.

Рис. 3. Больной З. 56 лет. Диагноз: ХОБЛ тяжёлой степени. ДН ш. Через 40 минут после ингаляции 18 мкг тиотропий бромида.

стаж курения 25±5 пачек/лет, то есть все пациенты являлись злостными курильщиками, и интенсивность курения определялась как ведущий фактор риска развития ХОБЛ. Больные были разделены на 2 равноценные по основным параметрам группы: получающих тиотропий бромид или ипратропий бромид (ИБ) на фоне традиционного лечения.

Первая группа больных (п=29) тяжелой степени тяжести - 19 человек, среднетяжёлой - 7 человек, крайне тяжёлой - 3 человека получали ингаляции тиотропия бромида (Спирива) 18 мкг/сут в течение 12 месяцев наблюдения. Вторая группа больных (п=31) тяжелой степени тяжести - 20 человек, среднетяжёлой - 8 человек, крайне тяжёлой - 3 человека полу-

чали ингаляции ипратропия бромида (Атровент) 40 мкг 4 раза в сутки в течение того же времени. Сканирование методом КД проводилось всем пациентам до приёма препаратов тиотропия бромид и ипратропия бромид и через 40 минут после в первый день исследования и неоднократно на протяжении каждой госпитализации в течение 12 месяцев по той же схеме. Пациенты обследовались в период стабильного состояния. Сопоставимость основных клинических показателей у больных в обеих группах при поступлении показало достаточную их сопоставимость, поскольку статистически значимых различий найдено не было.

Изучение уровня оксипролина в моче проводили

по методу В.В.Гапузова [2]. Исследование гена кола-гена 1 типа проводили следующим образом. Геномную ДНК выделяли из лимфоцитов периферическоой крови стандартным методом фенолхлороформной экстракции с использованием протеиназы К.Аллели идентифицировали при помощи полимеразной цепной реакции с последующей рестрикцией эндонуклеазами [1, 2, 3,]. Оценка клинических симптомов проводилась при помощи модифицированной шкалы симптомов больных ХОБЛ Paggiaro, 1998, основанной на взвешенной бальной оценке одышки, кашля, продукции мокроты и цвета мокроты.

Статистическая обработка производилась при помощи пакетов статистических программ Microsoft Excel, Statistica 6. Среди методов обработки использовались простая статистика, t-критерий Стьюдента, критерий Манна-Уитни, корреляционный анализ, ранговый критерий Спирмена. Различие между изучаемыми параметрами признавалось достоверным при p<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Под влиянием лечения, клинически отмечалось уменьшение количества продукции мокроты и выраженности кашля в обеих группах. Что касается показателей обструкции (табл. 1), то в первой группе после приёма тиотропия бромида в течение 12 месяцев

зателей бронхиальной проходимости по сравнению с исходным (р<0,05). При этом средний прирост ОФВ1 у больных со среднетяжёлым течением ХОБЛ достигал 440 мл и был значительно ниже у больных с тяжёлым и крайне тяжёлым течением. В среднем по группе больных, получающих тиотропий бромид прирост ОФВ! составил 270±35 мл, также достоверно улучшились и показатели ПСВ и сатурации кислорода. Тогда как во второй группе при общей тенденции к улучшению разница изучаемых показателей не была статистически значимой (р>0,05).

Анализ эффективности ТБ и ИБ по изменениям показателей КД по функции Б5-3 в сопоставлении с данными спирографии по ОФВ1 представлен в таблице 3. Показатели КД в первую неделю госпитализации и через 12 месяцев лечения, как видно из данных таблиц 2, 3 сопоставимы. При КД положительном ответе, когда выявляется блокада М-холинорецепторов, по ОФВ1 мы видим значительный прирост объёма форсированного выдоха, указывающий на улучшение бронхиальной проходимости через 12 месяцев лечения. Эти показатели ОФВ1 были значительно лучше в группе больных получавших тиотропий бромид чем ипратропий бромид.

Исследуя показатели фиброзообразования (окси-пролин мочи и распределение частот аллелей 8р1 полиморфизма и генотипов по гену СОЬ1А1) у боль-

Таблица1

Показатели спирографии и сатурации кислорода крови у больных ХОБЛ до лечения и через 12 месяцев после лечения тиотропия бромидом и ипратропия бромидом

Показатель Контроль, n=52 Группа 1 (тиотропия бромид), n=29 Группа 2 (ип| ратропия бромид), n=31

исходное через 12 мес лечения исходное через 12 мес лечения

ОФВь л 3,67±0,5 0,76±0,3 1,03±0,5 0,78±0,3 0,91±0,4

ПСВ, л/мин 550±20 294±28 379±38 245±44 281±35

SaO2, % 98±1,4 90,5±4,8 95,3±2,3 91±3,3 94±3,3

Таблица 2

Эффективность ТБ и ИБ по изменениям показателей КД по функции Е5-3 в сопоставлении с данными спирографии по ОФВ1 в первую неделю поступления больного в стационар

М-холинолитик КД положительный ответ КД отрицательный ответ

Сближение ветвей L и R, % Слипание L и R, % Прирост ОФВ1 (мл) через 1 неделю лечения Отсутствие сближения L и R, % Расхождение ветвей L и R «извращённая реакция», %

1 группа 35 30 40±6,2 29±5 20 15

2 группа 30 0 30±5 40±5 53 17

Таблица 3

Эффективность ТБ и ИБ по изменениям показателей КД по функции Е5-3 в сопоставлении с данными

спирографии по ОФВ1 через 12 месяцев лечения

М-холинолитик КД положительный ответ КД отрицательный ответ

Сближение ветвей L и R, % Слипание L и R, % Прирост ОФВі (мл) через 12 мес. Отсутствие сближения L и R, % Расхождение ветвей L и R «извращённая реакция», %

1 группа 35 34 270±35 90±20 14 17

2 группа 32 0 130±15 20±5 49 19

отмечалось статистически значимое улучшение пока- ных ХОБЛ выявлены следующие результаты.

В группе больных принимавших тиотропий бромид

С помощью молекулярно-генетических методов исследован 8р1- полиморфизм в гене коллагена 1 типа (СОЬ1А1). Анализировали частоту нормальных (8) и функционально неполноценных аллелей СОЬ1А1 (генотипы 88, 88, 88), в зависимости от полиморфизма длины рестрикционных фрагментов. У всех 60 обследованных больных ХОБЛ с тяжёлым течением распределение аллелей было патологическим, у 42-генотип 88, а у 18 человек с крайне тяжёлым течением - генотип (88), соответственно у 70% и 30% больных. Но, не смотря на остающуюся активность процессов фиброзообразования, можно говорить о сдерживающем эффекте комплексной терапии ХОБЛ.

Выводы

1. Комплексное лечение больных ХОБЛ среднетяжёлого, тяжёлого и крайне тяжёлого течения с применением ТБ у большинства больных оказывает бронходилятирующий эффект, сопровождающийся улучшением показателей ОФВ1 по спирографии и по данным КД по функции Б5-3, отражающей активность М-холинорецепторов бронхов.

2. Метод КД сопоставим с показателями спирографии, определяющими как тяжесть БОС так и эффективность бронходилятирующей терапии.

3. Исследование по КД положения и подвижности ветвей Ь и Я, отражающей активность М-холинорецепторов, может быть использовано как дополнительный критерий эффективности лечения и прогнозирования бронхообструкции при ХОБЛ.

4. У всех больных до лечения было значительно увеличено содержание общего оксипролина в моче и патологический генотип по аллелям коллагена I типа. В течение 12 месяцев наблюдалось некоторое увеличение оксипролина мочи, но оно было статистически не значимым, что можно расценивать как положительный эффект лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Функционально-метаболические механизмы ремоделирования костной ткани у молодых женщин с дисгормональной патологией [Текст]/О.А.Белых: автореф. дис. ... д-ра. мед. на-ук.-Благовещенск, 2006.-40 с.

2. Анализ ассоциации генов УБЯ3 и СОЬ1А1 с

постмонопаузальным остеопорозом

[Текст]/И.Е.Зазёрская, М.В.Асеев, Л.В.Кузнецова //Остеопороз и остеопатии.-2002.-№2.-С.2-6.

3. Функциональное состояние костной ткани у больных бронхиальной астмой и хроническим об-структивным бронхитом и коррекция его нарушений альфакальцидолом [Текст]/Е.А.Кочеткова: автореф. дис. ... канд. мед. наук.-Владивосток, 2000.31 с.

4. Характеристика обмена оксипролина у больных очаговым и инфильтративным туберкулёзом лёгких

[Текст]/В .И.Полинковский//Здравоохранение.-1986.-№5.-С.39.

5. Тиотропиум бромид - новый антихолинерги-ческий препарат длительного действия [Текст]/И.А.Синопальников//Русский мед. журнал.-2003.-Т.11, №2.-С.1256-1261.

6. Способ определения поражения внутренних

органов человека [Текст]/Соломонов В.Г. [и

др.]//Открытия.-1989.-№48.-С.37.

7. Возможности метода компьютерной дермо-

графии в диагностике бронхообструктивного синдрома у больных хроническим обструктивным бронхитом и бронхоспазма у курильщиков [Т екст]/Г .И. Суханова, М. Ф. Киняйкин,

В.А.Петраковская//Пульмонология.-2003.-№1.-С.29-35.

8. Содержание различных типов коллагена в

слизистой оболочке бронхов при хроническом бронхите и туберкулёзе лёгких

[Текст]/Г.В. Сычугов, Е.Л.Казачков//Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 7-й: сборник резюме.-М., 1997.-С.1090.

9. Глобальная стратегия: диагностика, лечение и профилактика хронической обструктивной болезни лёгких. Доклад рабочей группы Национального института Сердца, Лёгких и Крови и Всемирной организации здравоохранения. Пересмотр 2003 г.; пер.с англ. [Текст]/под ред. А.Г.Чучалина.-М.: Атмосфера, 2003.-97 с.

10. Хроническая обструктивная болезнь лёгких: практическое руководство для врачей [Текст]/МЗ РФ, НИИ Пульмонологии МЗ РФ; сост. И.В.Лещенко, С.И.Овчаренко, Е.И.Шмелёв/под ред. проф. А.Г.Чучалина.-М., 2004.-63 с.

11. The pharmacological properties of tiotropium [Text]/PJ.Barnes//Chest.-2000.-Vol. 117 (2 Suppl.).-P.63-68.

12. Tiotropium bromide [Text]/P.J.Barnes//Expert Opin Investig Drugs.-2001.-Vol.10.-P.733-740.

13. Type III and type I procollagen markers in fibrosing alveolitis [Text]/L.Lammi, L.Ryhanen, E.Lakari//Am.J.Respir.Crit.Care Med.-1999.- Vol. 159.-P 818-823.

14. Peakflow meter resistance decreases peak expiratory flow in subjects with COPD[Text]/M.R.Miller, O.F.Pedersen//J. Appl. Physiol.-2000.-Vol.89, Pt.1.-P.283-290.

П