Преждевременное излитие околоплодных вод (современные взгляды на этиологию и патогенез, перспективы прогнозирования)

АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

© М. X. Афанасьева,

В. М. Болотских, В. О. Полякова

ФГБУ НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН, Санкт-Петербург

ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЕ ИЗЛИТИЕ ОКОЛОПЛОДНЫХ ВОД

УДК: 618.345-008.811.1

В статье представлен обзор современных взглядов на биохимические, иммунологические, генетические аспекты этиологии

и патогенеза преждевременного излития околоплодных вод (ПИОВ). Намечены дальнейшие пути изучения прогнозирования преждевременного излития околоплодных вод на разных сроках беременности.

Ключевые слова: преждевременное излитие околоплодных вод; антиоксидантная система; матриксные металлопротеиназы; цитокины; инетерлейкины; фактор роста сосудистого эндотелия; полиморфизм генов.

Снижение как материнской, так и детской заболеваемости и смертности в значительной степени зависит от правильного ведения беременности и выбора метода родоразрешения при различных осложнениях, среди которых особое место занимает преждевременное излитие околоплодных вод (ПИОВ). При доношенной беременности ПИОВ, составляет от 8,2 % до 19,6 %, а при преждевременных родах от 5 % до 35 %, и не имеет тенденции к снижению [4, 10, 12, 13, 20, 42, 57]. Многие авторы отмечают, что ПИОВ способствует росту осложнений в родах и в послеродовом периоде со стороны матери, плода и новорожденного [2, 17, 53, 55]. Частота неонатальных осложнений зависит от того, при каком сроке беременности произошло ПИОВ. При недоношенной беременности ПИОВ увеличивает перинатальную смертность в 4 раза, заболеваемость новорождённых в 3 раза, в том числе респираторным дистресс-синдромом, который возникает в 10-40 % случаев ПИОВ при недоношенной беременности, а в 40-70 % случаев является причиной гибели новорождённых. Также к осложнениям при ПИОВ относятся аномалии родовой деятельности, преждевременная отслойка плаценты, хорионамнионит, гипоксия плода и асфиксия новорождённого [16]. Оптимальные методы прогнозирования и профилактики ПИОВ до настоящего времени не разработаны. Это объясняется недостаточной изученностью этиопатогенеза ПИОВ и изменений в организме беременных в третьем триместре беременности, предшествующих или определяющих развитие данной патологии.

Плодные оболочки представляют собой метаболически активную ткань и состоят из амниотического эпителия, базальной мембраны, соединительной ткани, хориона и децидуальной оболочки. Микроскопически амнион состоит из 5 слоев: эпителий, базальная мембрана, компактный слой, фибробласты, спонгиозный слой. Соединительная ткань построена из коллагена I и III типов, которые обеспечивают прочность плодных оболочек. Базальная мембрана располагается под эпителием в виде узкой эозинофильной бесклеточной массы; компактный слой представлен гомогенной массой, лишённой клеток (свидетельствующей о прочности амниотической оболочки). Слой фибробластов располагается в густой сети коллаге-новых и ретикулярных волокон и межклеточного вещества. Спонгиозный слой амниона связан посредством соединительнотканных волокон и межклеточного вещества с гладким хорионом. В гладком хорионе различают четыре слоя: клеточный; ретикулярный, содержащий фибробласты и псевдобазальную мембрану, образованную слоем трофобласта (рис. 1) [24].

Микроскопические исследования плодных оболочек, проведенные сразу после родов, выявили структурные изменения,

актуальные проблемы здравоохранения

5

рис. 1. строение хориоамниотических оболочек

связанные с разрывом амниона, а также уменьшение количества коллагена [9, 36].

ряд исследователей считает, что ведущими патоморфологическими причинами ПИОВ являются особенности строения нитей коллагена плодных оболочек, которые изменяют их механо-биологические свойства, приводящие к несвоевременному разрыву [34, 40, 48].

Обнаружено, что у пациенток с ПИОВ общая концентрация коллагена в плодных оболочках ниже по сравнению с пациентками со своевременным излитием околоплодных вод [37].

Bell S., Malak T. при исследовании места разрыва плодных оболочек выявили особую зону морфологических изменений, характеризующуюся истончением слоя трофобласта, прилегающего к децидуальной оболочке матки, утолщением компонентов соединительной ткани оболочек и разрывом связи между амнионом и хорионом [23]. Морфологически измененная зона локализуется около шейки матки до начала родов, а повышенное внутриматочное давление во время родов усиливает давление на ослабленном участке плодной оболочки и приводит к её разрыву. Также в этом месте имеется значительное уменьшение плотности коллагеновых волокон I, III и V типов и повышенное содержание тенасцина. существует предположение, что верификация экспрессии тенасцина в ретикулярном слое может свидетель-

ствовать о дефектах плодной оболочки и предрасположенности к ПИОВ [23].

При изучении особенностей плодных оболочек у женщин с ПИОВ Wall P. D. et al. обнаружили деградацию коллагена плодных оболочек. Установлено, что формирование участка разрыва связано с местным изменением перекрестной связи коллагена [53].

Zhang H. D. et al. (2006) обнаружили, что при ПИОВ отмечается не только абсолютное снижение количества коллагена, но и процентное изменение его фракций. Изменение содержания коллагена у пациенток с ПИОВ связано с уменьшением концентрации коллагена III типа [56].

В работе жилко А. Л. было показано изменение биофизических свойств коллагена при ПИОВ, которое происходит без нарушения целостности мембран клеток поверхностного слоя плодных оболочек [6]. Возможной причиной морфологических изменений плодных оболочек являются изменения в метаболизме коллагена [49].

При сравнении гистологического строения плодных оболочек у пациенток при своевременном и преждевременном излитии вод при доношенном сроке беременности Ibrahim M et al. выявили связь ПИОВ не только с уменьшением числа коллагеновых волокон, но и с нарушением обычного волнообразного рисунка этих волокон и отложением аморфного вещества между этими волокнами [35].

Доказано, что снижение концентрации содержания коллагена при ПИОВ может происходить в результате разрушения его коллагеназа-ми, ферментами матричной металлопротеиназы (ММП) [39]. При гистохимическом исследовании плодных оболочек ряд авторов обнаружили в них тканевые ингибиторы матричной металлопротеи-назы (ИММП), которые путем ковалентного соединения с ММП ослабляют их ферментативную активность, препятствуя этим разрушению коллагена, что предотвращает ПИОВ [29, 51].

ММП относятся к семейству цинковых метал-лопротеиназ, функция которых связана с обменом белков межклеточного матрикса [18].

Fortunato S. et al. в 1996 установили, что в процессе родового акта повышается ферментативная активность ММП-2, ММП-8, ММП-9 в амниоти-ческой жидкости и ММП-1 в материнской сыворотке крови [29].

Известно, что ММП-1 способна гидроли-зовать интерстициальные коллагены I, II и III типов, желатины разных коллагенов, белки соединительно-тканного матрикса. ММП-2 ги-дролизует коллагены I, IV, V, VII, XI типов, желатины. ММП-8 гидролизует коллагены I—III типов. ММП-9 гидролизует желатины, эластин, коллагены III-V и XIV типов [18]. Так, как соединительная ткань плодных оболочек в основном представлена коллагеном I и III типов, то повышение ферментативной активности указанных ММП может приводить к разрыву плодных оболочек и ПИОВ.

Рядом исследователей доказано, что ПИОВ связано со значительным повышением активности ММП-9 в амниотической жидкости как при доношенной, так и при недоношенной беременности [22]. В 2002 г., по данным Fortunato S. et al., выявлено, что при ПИОВ уровень ММП-2, ММП-8 и ММП-9 в амниотической жидкости значительно выше у рожениц с ПИОВ, чем при своевременном излитии вод. Повышение концентрации ММП и снижение при этом ИММП может явиться одной из причин, приводящей к ПИОВ за счёт разрушения коллагена в плодных оболочках [30]. Таким образом, дальнейшее изучение изменения уровня ММП с целью возможного прогнозирования ПИОВ является весьма перспективным.

Menon R., Fortunato S. et al. в 2006 г. проводили исследования активности ММП в слюне для выявления пациенток с риском ПИОВ. Образцы слюны были собраны в следующих группах: небеременные, беременные во втором триместре, женщины во время срочных родов до излития околоплодных вод, женщины с ПИОВ перед преждевременными родами и женщины в раннем послеродовом периоде после срочных

родов. В результате исследования установлено, что активность ММП-9 выше в образцах слюны женщин с ПИОВ перед преждевременными родами по сравнению со всеми другими группами [38]. Результаты этого исследования позволяют выделить ММП-9 в качестве возможного биомаркера ПИОВ.

Дворянский С. А., Арасланова С. Н. высказали мнение, что в основе патогенеза ПИОВ лежит воспаление, которое может быть инфекционным и асептическим [3, 5]. Плеханова Е. Р. считает, что ПИОВ происходит на фоне хронического воспалительного процесса, а после излития вод развивается вторичный острый воспалительный процесс, распространенность и выраженность которого нарастает при увеличении безводного промежутка [14].

В 2002 году Daneshmand S. S. et а1. установили, что в эмбриональных мембранах эндо-телиальный фактор роста является первичным регулятором, приводящим, в конечном счете, к ПИОВ, независимо от наличия или отсутствия хориоамнионита, а воспаление чаще возникает после ПИОВ [2б].

Однозначного мнения по данной проблеме нет, что говорит о необходимости дальнейшего изучения связи воспалительного процесса с ПИОВ.

Активины и ингибины являются важными модуляторами воспалительных процессов [44]. Исследования показали более низкий уровень ингибина-А и повышенный уровень активина-А при ПИОВ [44]. Также авторы подтвердили, что увеличение коллагенолитической активности ММП имеет важное значение для возникновения ПИОВ даже при отсутствии инфекции. Активин-А стимулирует активацию ММП-2 и ММП-9, в то время как ингибин-А препятствует этому процессу. Таким образом, было высказано предположение, что увеличение соотношения в амниотической жидкости активина-А к ингибину-А и/или генетически детерменированная неспособность синтезировать ингибин-А могут способствовать развитию ПИОВ [44].

Известно, что активация свободнорадикаль-ного окисления является ведущим патогенетическим фактором развития типовых патологических процессов и заболеваний [15].

Михайлов А. В., Дятлова Л. И. и др. обнаружили одновременное возрастание в околоплодных водах содержания промежуточных продуктов липопероксидации: диеновых конъюгатов, малонового диальдегида, суммарного показателя оксидативного статуса. Также авторы доказали, что общий антиоксидантный статус околоплодных вод резко возрастает у беременных с ПИОВ [11].

Romero R. et al. установили, что активация пе-рикисного окисления липидов приводит к запуску процессов выработки цитокинов, что, в свою очередь, может послужить причиной повреждения плодных оболочек [43].

Оксидативный стресс и истощение антиокислительных систем, по мнению многих исследователей, приводят к снижению способности организма активировать ингибиторы протеаз и, следовательно, могут быть причиной разрушения коллагена плодных оболочек [53].

Установлено, что причиной преждевременного излития вод могут быть такие локальные дефекты плодных оболочек, как утолщение, дегенерация и потеря коллагена, обусловленные недостаточностью обмена витаминов, которые, являясь компонентом металлоэнзимов, играют роль регулятора в процессах биосинтеза коллагена и эластина оболочек [5, 21].

Ряд исследователей высказали предположение о возможной роли фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) в патофизиологии ПИОВ [26].

VEGF — многофункциональный белок, который выполняет важную адаптационную роль в организме, а именно восстановление нарушенного кровоснабжения тканей при любом повреждении [8].

Savasan Z. A., Romero R. et al. в своих исследованиях доказали, что ПИОВ связано с более низкой концентрацией в амниотической жидкости sVEGFR-1 вне зависимости от срока гестации и наличия или отсутствия интраамниотической инфекции [45].

В патогенезе ПИОВ, по мнению ряда авторов, важную роль играют цитокины, продуцируемые клетками иммунной системы. Casey M. L. et al. установили, что интерлейкин-1 (IL-1) способствует биосинтезу гиалуронидазы клетками хориона, повышенная концентрация которой в плодных оболочках у пациентов с ПИОВ приводила к потере эластичности плодного пузыря, вследствие чего он становился хрупким и разрывался при незначительном напряжении [25].

El-Shazly S. et al. был проведен сравнительный анализ содержания IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 и IL-12, IFN-y, TNF-a и TNF-P в плацентах у женщин с ПИОВ и у женщин со своевременным из-литием вод. При этом, в случае ПИОВ было отмечено повышение уровня IL-2, IL-12 и IFN-y, в то время как уровни IL-4, IL-6 и IL-10 были значительно выше в плацентах женщин со своевременным излитием вод [27].

IL-2 стимулирует пролиферацию Т- и В-лим-фоцитов, NK-клеток, участвует в индукции апоп-тоза. Также IL-4 и IL-12 относятся к иммуномоду-ляторным цитокинам. IL-1a, IL-ip, TNF-a (фактор

некроза опухоли-a) и IL-6 — первичные провоспа-лительные цитокины. IFN-y (интерферон-у), IL-5 и TNF-P (фактор некроза опухоли-Р, по новой номенклатуре лимфотоксин-a) относятся к группе медиаторов воспаления. IL-10 — противовоспалительный (иммуносупрессорный) цитокин [19].

Исследования Абдуллаевой Н. А. показали, что лабораторным критерием, имеющим прогностическое значение для угрозы ПИОВ, может служить повышение уровня провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-ip на фоне снижения уровня цитокина противовоспалительного действия — IL-4 [1].

По мнению Vadillo-Ortega F. и Estrada-Gutierrez G., одним из патогенетических механизмов ПИОВ является активация и усиление экспрессии MMP-9, что приводит к разрушению соединительной ткани до начала родовой деятельности. Авторы считают, что при беременности, осложненной внутриматочной инфекцией, паракринное и/или аутокринное действие провоспалительных цитокинов IL-ip и TNF-a может инициировать индукцию синтеза и активации ММП-9 [50].

Fortunato S. J. et al. в своих исследованиях доказали, что усиление активности ММР-9 в плодных оболочках происходит под воздействием TNF-a, при этом действие IL-ip и IL-6 не приводило к активации или усилению экспрессии данного фермента. Ни один из исследованных цитокинов не влиял на активность ММР-2. Также было установлено, что действие IL-ip и TNF-a приводит к снижению уровня тканевого ИММП-i, в то время как IL-6 не оказывает влияния на содержание этого вещества. Таким образом, TNF-a может являться важным фактором в повышении металло-протеиназной активности в плодных оболочках [32]. Эта же группа исследователей проводила анализ проапоптозного действия IL-ip и IL-6 на клетки плодных оболочек, в результате было установлено, что IL-ip индуцирует апоптоз, а IL-6 не оказывает влияния на данный процесс [32].

Shobokshi A. et al. изучали уровень IL-i, IL-6, TNF-a и IFN-y у беременных с ПИОВ в сочетании с инфекцией в околоплодных водах и при ее отсутствии. В результате исследования почти во всех случаях ПИОВ на фоне инфекции установлено повышенное содержание этих цито-кинов в околоплодных водах, при этом только у половины беременных выявлено повышенное содержание изучаемых цитокинов в сыворотке крови. У беременных с ПИОВ без верифицированной инфекции, изменения содержания цито-кинов в сыворотке не были зафиксированы, а повышение уровня этих веществ в околоплодных водах было отмечено у двух третей пациенток этой группы. Таким образом, повышение уровня

этих цитокинов в околоплодных водах в случае ПИОВ на фоне инфекции объясняются повышенной активностью макрофагов, осуществляющих иммунологический надзор в фетоплацентарном комплексе или участвующих в подготовительном этапе физиологических родов [46]. Учитывая неоднозначность полученных результатов исследований, вопрос о роли цитокинов в механизмах развития ПИОВ остается открытым.

Среди цитокинов особое значение для иммуногенеза и модуляции воспаления имеют хемо-кины — небольшие секреторные белки, регулирующие миграцию лейкоцитов [19]. Известно, что большинство хемокинов поддерживает анги-огенез и продукцию коллагенов клетками соединительной ткани [19]. Возможно, влияя на продукцию коллагена, хемокины могут участвовать в патогенезе ПИОВ. Однако пока работ в данном направлении недостаточно.

Высказывалось предположение о связи ПИОВ с изменениями в системе гемозтаза [28]. Erez O., Espinosa J., Chaiworapongsa T., Romero R. et al. изучали роль тканевого фактора (TF) и ингибитора пути тканевого фактора (TFPI) в патогенезе ПИОВ. В ходе проведенных исследований установлено, что беременные с ПИОВ имели более высокую концентрацию в плазме TF и низкую концентрацию TFPI, по сравнению с контрольной группой без ПИОВ [28]. Данный вопрос требует более углубленного изучения с целью разработки возможных биомаркеров прогнозирования ПИОВ.

Генетические аспекты ПИОВ до настоящего времени остаются недостаточно изученными. Опубликованные в современной научной литературе результаты очень противоречивы, что, вероятно, связано с полиэтиологией данной патологии [41, 47, 54].

Учитывая данные об участии матричных ме-таллопротеиназ в механизме ПИОВ, была изучена ассоциация полиморфизма гена ММП-1 с преждевременным разрывом плодных оболочек. Полиморфизм в гене ММП-1 — инсерция гуанина (G) в 1607 положении промоторной области гена — определяет наличие двух аллелей гена: 1G (содержащий в своем составе один остаток гуанина в положении 1607) и 2G (содержащий последовательность из 2 остатков гуанина) [52]. Результатом мутации в гене ММП-1 является повышенная экспрессия и, как следствие, повышенное образование соответствующего фермента. Именно наличие данной мутации в гомо- (2G/2G) или гетерозиготном (1G/2G) состоянии гена ММП-1 в ряде работ ассоциируется с повышенным риском ПИОВ. Было показано, что 2G аллель обусловливает более высокую промоторную

активность в клетках амниона к стимулам, индуцирующим экспрессию ММП-1 и, как следствие, данный полиморфный вариант может быть ассоциирован с преждевременным излитием околоплодных вод [33].

Существует мнение, что апоптоз является пусковым механизмом активации металлопротеиназ и деградации плодных оболочек. Fortunato S. J. и Menon R. (2000) отметили 10-кратное повышение экспрессии гена ММП-2 при ПИОВ. Это повышение совпадало с повышением экспрессии проапоптозных генов p53 и bax и падением экспрессии антиапоптозного гена bcl-2 [31].

Иващенко Т. Э., Болотских В. М. провели работу по изучению особенностей частот аллельного полиморфизма генов GSTT1 и GSTM1 у беременных с преждевременным излитием околоплодных вод (ПИОВ) при доношенном сроке. Доказано, что носительство генотипа GSTT10/0 увеличивает риск развития ПИОВ в 2,2 раза, а носительство аллеля -308A гена TNFA1 снижает риск развития ПИОВ в 2,1 раза [7].

Несмотря на противоречивость приведенных данных, возможность генетического прогнозирования ПИОВ становится весьма актуальной и требует проведения дальнейших исследований в этом направлении.

Заключение

В современной литературе отсутствует однозначное мнение относительно этиологии и патогенеза ПИОВ. С целью снижения перинатальной заболеваемости и смертности, связанной с данной патологией, возникает необходимость дальнейшего изучения механизмов ПИОВ на молекулярном и клеточном уровнях. Особый интерес представляет верификация ключевых сигнальных молекул, обеспечивающих целостность плодных оболочек и разработка на этой основе возможных биомаркеров, оптимизирующих прогнозирование ПИОВ.

Литература

1. АбдуллаеваН. А. Цитокиновый дисбаланс в механизмах развития преждевременного излития околоплодных вод. Фундаментальные исследования. 2011; 2: 23-6.

2. Айламазян Э. К. Акушерство. СПб.: Спецлит; 2005.

3. Арасланова С. Н., Волков В. Г., Рева Н. Л. К вопросу о ведении преждевременных родов, осложненных несвоевременным излитием околоплодных вод. Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии: материалы науч. практич. конф. Киров; 1993: 291.

4. ВдовиченкоЮ.П. Влияние длительного безводного промежутка на раннюю неонатальную смертность при преждевременном излитии околоплодных вод и недоношенной беременности. Сб. науч. трудов ассоциации акушеров-гинекологов Украины. К.: Феникс; 2001: 483-6.

5. Дворянский С. А. Преждевременные роды: пролонгирование недоношенной беременности, осложненной преждев-ремнным излитием вод. М.: Медицинская книга; 2002.

6. ЖилкоА.Л. Преждевременный разрыв плодных оболочек у беременных: клинико-экспериментальные исследования: Автореф. дис... канд. мед. наук. Киев; 1992.

7. Иващенко Т.Э., БолотскихВ.М. Особенности полиморфизма генов GSTs у беременных с преждевременным излитием околоплодных вод при доношенном сроке. Ученые записки СПбГМУ. 2012; XIX (1): 93-6.

8. Киселева Е. П., Крылов А. В., Старикова Э. А., Кузнецова С. А. Фактор роста сосудистого эндотелия и иммунная система. Успехи современной биологии. 2009; 129 (4): 1-12.

9. Кулаков В. И., Мурашко Л. Е. Преждевременные роды. М.: Медицина; 2002.

10. Максимович О. Н. Разрыв плодного пузыря до начала родовой деятельности (особенности течения беременности, родов, исходы для новорожденных): автореф. дис. ... канд. мед. наук. Иркутск; 2007.

11. Михайлов А. В., Дятлов Л. И., Чеснокова Н. П., Понукалина Е.В., Глухова Т.Н. Молекулярно-клеточные механизмы дестабилизации околоплодных оболочек и дородового отхожде-ния околоплодных вод. Саратовский научно-медицинский журнал. 2013; 9 (4): 644-8.

12. Носарева С. В. Преждевременное излитие околоплодных вод. Методы родовозбуждения. Дис. канд. мед. наук. Москва; 2003.

13. Нурсейтова Л. А. Оптимизация ведения родов при преждевременном излитии околоплодных вод. Автореф. дис. канд. мед. наук. Бишкек; 2006.

14. ПлехановаЕ.Р. Преждевременное излитие околоплодных вод при недоношенной беременности. Тактика ведения беременности и родов. Автореф. дис. канд. мед. наук. Москва; 2008.

15. ПопковВ.М., ЧесноковаН. П., ЛедвановМ.Ю., ред. Активация липопероксидации как ведущий патогенетический фактор развития типовых патологических процессов и заболеваний. Саратов: Изд-во СГМУ; 2012.

16. Радзинский В.Е., Ордиянц И. М., АлеевИ. А. Преждевременный разрыв плодных оболочек. Современные подходы к диагностике и лечению. М.: Медиабюро Status Praesens; 2011.

17. СидельниковаВ.М., АнтоновА.Г. Преждевременные роды. Недоношенный ребенок. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2006.

18. Соловьева Н. И. Матриксные металлопротеиназы и их биологические функции. Биоорганическая химия. 1998; 24 (4): 245-55.

19. Хаитов Р. М. Иммунология: структура и функции иммунной системы: учебное пособие. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013.

20. ЧернухаЕ. А. Родовой блок. М.: Медицина; 2001.

21. Amici B., Rosica G., Bucari D., Scotto di Palumbo V. Extremely prolonged premature rupture of membranes. Minerva Gine-col. 1997; 49: 509-514.

22. AthaydeN., Edwin S., RomeroR., GomezR. A role for matrix metalloproteinase-9 in spontaneous rupture of the fetal membranes. Am. J Obstet Gynecol. 1998; 179: 1248-1253.

23. Bell S. C., Malak T. M. Structural and cellular biology of the fetal membranes. In: Elder M, Romero R, Lament R, eds. Preterm labor. N. Y.: Churchill Livingstone; 1997: 401-428.

24. Benirschke K. KaufmannP. Anatomy and pathology of the pla-cental membranes. In: Pathology of the human placenta, 3rd ed. Berlin: Springer-Verlag; 1995: 268.

25. Casey M. L, Cox S.M., Beutler B. Cachectin/tumor necrosis factor-alpha formation in human decidua: potential role of cytokines in infection-induced preterm labor. J. Clin. Inves. 1989; 83: 430.

26. DaneshmandS. S., ChmaitR.H., Moore T. R, Bogie L. Preterm premature rupture of membranes: vascular endothelial growth factor and its association with histologic chorioamnionitis. Am. J. Obstet. Gynecol. 2002; 187 (5): 1131-1136.

27. El-Shazly S., MakhseedM., Azizieh F. Increased expression of pro-inflammatory cytokines in placentas of women undergoing spontaneous preterm delivery or premature rupture of membranes. Am. J. Reprod. Immunol. 2004; 52 (1): 45-52.

28. Erez O., Espinosa J., Chaiworapongsa T., Romero R. A link between a hemostatic disorder and preterm PROM: a role for tissue factor and tissue factor pathway inhibitor. The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. 2008; 21 (10): 732744.

29. Fortunato S., MenonR., Lombardi S. Induction of MMP-9 and normal presence of MMP-2, TIMP-I and 2 in human fetal membranes. Am. J. Obstet. Gynecol. 1997; 176: 14.

30. Fortunato S. J., Menon R. J. Screening of novel matrix metallo-proteinases (MMPs) in human fetal membranes. Assist Re-prod Genet. 2002; 19 (10): 483-486.

31. Fortunato S. J., Menon R. Programmed cell death (apoptosis) as a possible pathway to metalloproteinase activation and fetal membrane degradation in premature rupture of membranes. Am. J. Obstet. Gynecol. 2000; 182 (6): 1468-1476.

32. Fortunato S. J., Menon R., Lombardi S.J. Role of tumor necrosis factor-alpha in the premature rupture of membranes and pre-term labor pathways. Am. J. Obstet. Gynecol. 2002; 187 (5): 1159-1162.

33. Fujimoto T., Parry S. A single nucleotide polymorphism in the matrix metalloproteinase-1 (MMP-1) promoter influences am-nion cell MMP-1 expression and risk for preterm premature rupture of the fetal membranes. J. Biol. Chem. 2002; 277 (8): 6296-6302.

34. Hermanns-Lê T., PierardG.E. Collagen fibril arabesques in connective tissue disorders. Am. J. Clin. Dermatol. 2006; 7 (5): 323-326.

35. IbrahimM.E.A., Bou-ResliM.N., Al-ZaidN. S., Bishay L.F. Intact fetal membranes: morphological predisposal to rupture. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1983; 62: 481.

36. LadforsL. Prelabor rupture of the membranes at or near term. Clinical and epidemiological studies. Goteborg; 1999.

37. Malak T., Bell S. Structural characteristics of term human fetal membranes: a novel zone of extreme morphological alteration within the rupture site. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1994; 101: 375.

10

AКTУAЛЬHЫE ПРOБЛEМЫ ЗДРABOOХРAHEHИЯ

38. Menon R, McIntyre J. O., Matrisian L.M., Fortunato S.J. Salivary proteinase activity: A potential biomarker for preterm premature rupture of the membranes. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2006; 194: 1609-1615.

39. Ota A., Yonemoto H, Someya A. Changes in matrix metalloprotei-nase 2 activities in amniochorions during premature rupture of membranes. Gynecology Investigations. 2006; 13 (8): 592-597.

40. Park S.H., Kim H. J., Yang J. H. Neonatal brain damage following prolonged latency after preterm premature rupture of membranes. J. Korean Med. Sci. 2006; 21 (3): 485-489.

41. Parry S., Strauss J. F. Premature rupture of the fetal membranes. New England J. Med. 1998; 338 (10): 663-670.

42. RomeroR., AthaudeN. Premature Rupture of the Membrane. Medicine of the Fetus and Mother. 2-nd edn. Philadelfia. 1999: 1581-1616.

43. Romero R., Gornez R., Helming R. Amniotic fluid elastase and secretory leukocyte protease natural inhibitor during first Annual Meeting labor, rupture of membranes and intrauterine infection. Forty of the Society for Gynecologic Investigation: scientific abstr. 1994; March: 193.

44. Rosenberg V. A., Buhimschi I. A., DulayA. T., Abdel-Razeq S. S., Oliver E. A., Duzyj C.M., LipkindH., Pettker C.M., Buhimschi C. S. Modulation of amniotic fluid activin-A and inhibin-A in women with pre-term premature rupture of the membranes and infection-induced preterm birth. Am. J. Reprod. Immunol. 2012; 67: 122-131.

45. Savasan Z. A., Romero R., Chaiworapongsa T. Evidence in support of a role for anti-angiogenic factors in preterm prelabor rupture of membranes. The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. 2010; 23 (8): 828-841.

46. ShobokshiA., ShaarawyM. Maternal serum and amniotic fluid cytokines in patients with preterm premature rupture of membranes with and without intrauterine infection. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2002; 79 (3): 209-215.

47. SmithM. Management of PROM at term. J. Fam. Pract. 1997; 45 (3): 198-199.

48. Srinivas S.K., Macones G.A. Preterm premature rupture of the fetal membranes: current concepts. Minerva Ginecol. 2005; 57 (4): 389-396.

49. Vadillo-Ortega F., Gonzalez-Avila G., Karchmer S. Collagen metabolism in premature rupture of amniotic membranes. Obstet. Gynecol. 1990; 75 (1): 84-88.

50. Vadillo-OrtegaF., Estrada-Gutierrez G. Role of matrix metal-loproteinases in preterm labour. BJOG. 2005; 112, suppl. 1: 19-22.

51. Vadillo-Ortega F., Gonzalez-Avila G., Furth E. 92-kd type IV collagenase (matrix metalloproteinase 9) activity in human chorion increases with labor. Am. J. Pathol. 1995; 146: 148.

52. Visse R., Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue in inhibitors of metalloproteinases: structure, function and biochemistry. Circulation research. 2003; 92: 827-839.

53. Wall P. D., Pressman E.K., Woods J. R. Preterm premature rupture of the membranes and antioxidants: the free radical connection. J. Perinat. Med. 2002; 30 (6): 447-457.

54. WangH., Parry S. Functionally significant SNP MMP8 promoter haplotypes and preterm premature rupture of membranes (PPROM). Hum. Mol. Genet. 2004; 13 (21): 2659-2669.

55. WingD. A., Guberman C. A randomized comparison of oral mifepristone to intravenous oxytocin for labor induction in women with prelabor rupture of membranes beyond 36 weeks gestation. Am. J. Obstet. Gynecol. 2005; 192 (2): 445-451.

56. ZhangH. D., ChenH. C., ShanL. F. Study on the relationship between copper, lysyl oxidase and premature rupture of membranes. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2006; 41 (1): 7-11.

57. Ziaei S., SadrkhanluM. Effect of bacterial vaginosis on premature rupture of membranes and related complications in pregnant women with a gestational age of 37-42 weeks. Gynecol. Obstet. Invest. 2006; 61 (3): 135-138.

Статья представлена Э. К. Айламазяном, ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН, Санкт-Петербург

PREMATURE RUPTURE OF MEMBRANES

Afanasyeva M. Kh., Bolotskikh V. M., Polyakova V. O.

Summary: This article presents a review of contemporary views to biochemical, immunologic, genetic aspects to the etiology and pathogenesis of premature rupture of membranes (PROM). The article marks further ways in studying predictions of premature rupture of membranes at the advanced pregnancy periods.

Key words: premature rupture of membranes; antioxidant system; matrix metalloproteinase; cytokine; interleukins; vascular endothelial tissue growth factor; gene polymorphism.

Referenses

1. Abdullaeva N. A. Tsitokinovyy disbalans v mekhanizmakh razvitiya prezhdevremennogo izlitiya okoloplodnykh vod. [Cy-tokine imbalance in the mechanisms of premature rupture of membranes] Fundamental'nye issledovaniya. 2011; N 2: 23-6. (in Russian).

2. Aylamazyan E. K. Akusherstvo. [Obstetrics] SPb.: Spetslit; 2005. (in Russian).

3. Araslanova S. N., Volkov V. G., Reva N. L. K voprosu o vedenii prezhdevremennykh rodov, oslozhnennykh nesvoevremen-nym izlitiem okoloplodnykh vod. [On the management of pre-term labor, complicated untimely amniorrhea] Aktual'nye vo-prosy klinicheskoy pediatrii, akusherstva i ginekologii: mate-rialy nauch.praktich. konf. Kirov; 1993: 291. (in Russian).

4. Vdovichenko Yu. P. Vliyanie dlitel'nogo bezvodnogo prome-zhutka na rannyuyu neonatal'nuyu smertnost' pri prezh-devremennom izlitii okoloplodnykh vod i nedonoshennoy be-remennosti. [Influence of long dry period on early neonatal mortality in preterm rupture of membranes and preterm pregnancy] Sb. nauch. trudov assotsiatsii akusherov-ginekologov Ukrainy. K.: Feniks; 2001: 483-6. (in Russian).

5. Dvoryanskiy S. A. Prezhdevremennye rody: prolongirovanie nedonoshennoy beremennosti, oslozhnennoy prezhdevr-

emnnym izlitiem vod. [Preterm birth: prolongation of preterm pregnancy complicated by elective preterm rupture of water] M.: Meditsinskaya kniga; 2002. (in Russian).

6. Zhilko A. L. Prezhdevremennyy razryv plodnykh obolochek u beremennykh: kliniko-eksperimental'nye issledovaniya. [Premature rupture of membranes in pregnancy: clinical and experimental studies] Avtoref. dis. ... kand. med. Nauk. Kiev; 1992. (in Russian).

7. Ivashchenko T. E., Bolotskikh V. M. Osobennosti polimorfizma genov GSTs u beremennykh s prezhdevremennym izlitiem okoloplodnykh vod pri donoshennom sroke. [Features GSTs gene polymorphism in pregnant women with preterm rupture of membranes at term period] Uchenye zapiski SPbGMU. 2012; KhIKh (1): 93-6. (in Russian).

8. Kiseleva E. P., Krylov A. V., Starikova E. A., Kuznetso-va S. A. Faktor rosta sosudistogo endoteliya i immunnaya sistema. [Vascular endothelial growth factor and the immune system] Uspekhi sovremennoy biologii. 2009; 129 (4): 1-12. (in Russian).

9. Kulakov V. I., Murashko L. E. Prezhdevremennye rody. [Pre-term birth] M.: Meditsina; 2002. (in Russian).

10. Maksimovich O. N. Razryv plodnogo puzyrya do nachala ro-dovoy deyatel'nosti (osobennosti techeniya beremennosti, ro-dov, iskhody dlya novorozhdennykh). [Rupture of membranes before the onset of labor (the course of pregnancy, childbirth and neonatal outcomes)] Avtoref. dis. ... kand. med. Nauk. Irkutsk; 2007. (in Russian).

11. Mikhaylov A. V., Dyatlov L. I., Chesnokova N. P., Ponuka-lina E. V., Glukhova T. N. Molekulyarno-kletochnye mekha-nizmy destabilizatsii okoloplodnykh obolochek i dorodovogo otkhozhdeniya okoloplodnykh vod. [Molecular and cellular mechanisms of destabilization of membranes and antenatal discharge of amniotic fluid] Saratovskiy nauchno-meditsinskiy zhurnal. 2013; 9 (4): 644-8. (in Russian).

12. Nosareva S. V. Prezhdevremennoe izlitie okoloplodnykh vod. Metody rodovozbuzhdeniya. [Premature rupture of mem-

branes. Methods of labor induction] Avtoref. dis. ... kand. med. nauk. Moskva; 2003. (in Russian).

13. Nurseytova L. A. Optimizatsiya vedeniya rodov pri prezh-devremennom izlitii okoloplodnykh vod. [Optimizing the management of labor in preterm rupture of membranes] Disser. ... kand. med. nauk. Bishkek; 2006. (in Russian).

14. Plekhanova E. R. Prezhdevremennoe izlitie okoloplodnykh vod pri nedonoshennoy beremennosti. Taktika vedeniya beremennosti i rodov. [Premature rupture of membranes in preterm pregnancy. Clinical management of pregnancy and childbirth] Avtoref. dis. ... kand. med. nauk. Moskva; 2008. (in Russian).

15. Popkov V. M., Chesnokova N. P., Ledvanov M.Yu., red. Akti-vatsiya lipoperoksidatsii kak vedushchiy patogeneticheskiy faktor razvitiya tipovykh patologicheskikh protsessov i zabolevaniy. [Activation of lipid peroxidation as a leading pathogenetic factor in the development of typical pathological processes and diseases] Saratov: Izd-vo SGMU; 2012. (in Russian).

16. Radzinskiy V. E., Ordiyants I. M., Aleev I. A. Prezhdevremen-nyy razryv plodnykh obolochek. Sovremennye podkhody k diagnostike i lecheniyu. [Premature rupture of membranes. Current approaches to diagnosis and treatment] M.: Medi-abyuro StatusPraesens; 2011. (in Russian).

17. Sidel'nikova V. M., Antonov A. G. Prezhdevremennye rody. Nedonoshennyy rebenok. [Preterm birth. Pronatis] M.: GEO-TAR-Media; 2006. (in Russian).

18. Solov'eva N. I. Matriksnye metalloproteinazy i ikh biolog-icheskie funktsii. [Matrix metalloproteinases and their biological functions] Bioorganicheskaya khimiya. 1998; 24 (4): 245-255. (in Russian).

19. Khaitov R. M. Immunologiya: struktura i funktsii immunnoy sistemy: uchebnoe posobie. [Immunology: structure and function of the immune system: a tutorial] M.: GEOTAR-Me-dia; 2013. (in Russian).

20. Chernukha E. A. Rodovoy blok. [Generic block] M.: Meditsina; 2001. (in Russian).

Адреса авторов для переписки-

Афанасиева Марина Хивалиевна — врач. Городская больница № 44. ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: ak-gin128@mail.ru.

Болотских Вячеслав Михайлович — д. м. н., II акушерское отд. патологии беременности. ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: iagmail@ott.ru.

Полякова Виктория Олеговна — д. б. н., заведующая лабораторией клеточной биологии отдела патоморфологии. ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: iagmail@ott.ru.

Afanasiyeva Marina Khivaliyevna — obstetrics and gynecology doctor. City Hospital N 44, maternity welfare center N 19. D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3, Russia. E-mail: ak-gin128@mail.ru.

Bolotskikh VyacheslavMikhaylovich — M.D., Head of the II prenatal unit. D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3, Russia. E-mail: docgin@yandex.ru.

Polyakova Viktoriya Olegovna — Dr.Sc., professor, Head of Laboratory of Cell Biology, Department of Pathomorphology. D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3, Russia. E-mail: vopol@yandex.ru.