К вопросу о разработке проекта ОФС «Отбор проб (выборок) лекарственных средств»

К ВОПРОСУ О РАЗРАБОТКЕ ПРОЕКТА ОФС «ОТБОР ПРОБ (ВЫБОРОК) ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ»

И.В. Сакаева, Е.И. Саканян, Т.Н. Боковикова, Л.И. Шишова, Л.А. Стронова

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва

Shishova@expmed.ru

Резюме: С даты введения в действие статьи Государственной Фармакопеи СССР XI изд. «Отбор проб (выборок) лекарственных средств» прошло более 20 лет. За это время система контроля качества лекарственных средств в Российской Федерации, составной частью которой является отбор проб, претерпела изменения. В настоящей статье проанализированы основные нормативные документы, регламентирующие отбор проб в современном фармацевтическом анализе и представлена информация по данному вопросу, содержащаяся в зарубежных фармакопеях и документах.

Ключевые слова: отбор проб, план отбора проб, лекарственное средство, общая фармакопейная статья, фармакопея.

ON THE QUESTION OF ELABORATING DRAFTGENERAL PHARMACOPOEIA MONOGRAPH «DRUG SAMPLING (SAMPLE COLLECTION)»

I.V. Sakaeva, E.I. Sakanyan, T.N. Bokovikova, L.I. Shishova, L.A. Stronova

Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow

Abstract: Over 20 years have passed since the Monograph «Drug sampling (sample collection)» of the State Pharmacopoeia of the USSR Vol. XI had come into force. During the mentioned period of time, drug quality control system in the Russian Federation, including drug sampling as a part of it, has undergone certain changes. The present article describes basic regulatory documents governing drug sampling in modern pharmaceutical analysis and provides information on the subject appearing in foreign Pharmacopoeias and documents.

Key words: sampling, sampling plan, drug, General Pharmacopeia Monograph, Pharmacopeia.

В фармацевтической практике объектами отбора проб (выборок) являются, прежде всего, лекарственные средства (ЛС), к которым относятся лекарственные препараты и фармацевтические субстанции. На фармацевтических предприятиях спектр объектов отбора проб более широкий и представлен условно такими группами материалов и продукции как:

• исходные материалы, включающие активные фармацевтические субстанции, вспомогательные вещества, реактивы, растворители и другие материалы, предназначенные для производства ЛС;

• промежуточные продукты, образующиеся в процессе производства;

• нерасфасованные продукты (in bulk product), предназначенные для последующей переработки или окончательной расфасовки и упаковки;

• первичные и вторичные упаковочные материалы;

• укупорочные материалы и материалы для комплектации потребительских упаковок (например, устройства для дозирования или введения ЛС);

• печатная полиграфическая продукция;

• вспомогательные материалы, например, дезинфицирующие, чистящие средства, технологические газы, сжатый воздух и другие материалы, используемые в процессе производства [4].

Отбор проб необходим для реализации определенных целей, регламентированных соответствующими документами. На федеральном уровне законодательными и нормативными документами Российской Федерации (РФ) определены, например, такие цели отбора проб ЛС как:

• экспертиза качества ЛС при осуществлении государственной регистрации ЛС [2];

• проверка качества, проведение исследований, испытаний образцов ЛС, предназначенных для реализации и реализуемых субъектами обращения ЛС при осуществлении государственного контроля (надзора) в сфере обращения ЛС [2,3];

• проведение испытаний ЛС, зарегистрированных в установленном порядке и внесенных в Государственный Реестр, состоящих из смешанных и несмешанных продуктов для использования в терапевтических или профилактических целях, расфасованных в виде дозированных лекарственных форм или в упа-

ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ

ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ

ковки для розничной продажи, в аккредитованных испытательных лабораториях для подтверждения соответствия в форме принятия декларации о соответствии [5].

Отбор проб ЛС, продукции и материалов, используемых при производстве ЛС, согласно Национальному стандарту РФ ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств. (GMP)» необходим для проведения предварительного, приёмочного (входного), внутрипроизводственного контроля, контроля выпущенной серии (партии) ЛС, для исследования стабильности образцов ЛС, для получения контрольных образцов, получения архивной выборки, мониторинга состояния производства, проведения квалификационных и валидационных испытаний в рамках проведения контроля и в других случаях [4]. Правила GMP РФ идентичны правилам GMP Европейского Союза (ЕС) «Good manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use» [7], что способствует гармонизации российских требований с зарубежными, включая вопросы отбора проб.

«Руководство ВОЗ по отбору проб фармацевтических продуктов и связанных с ними материалов» (Руководство ВОЗ) дополнительно к вышеперечисленным целям, указывает, что в международной практике отбор проб может осуществляться также для преквалификации, для особого контроля, для инспекций при таможенной очистке, для выявления подделок или фальсификаций [8].

Испытания (проверка качества, проведение исследований, экспертиза качества, контроль качества и т.п.), применяемые к отобранным образцам ЛС и связанных с ними материалов и продуктов, регламентируются соответствующими документами и могут включать:

• подтверждение подлинности;

• проведение полного фармакопейного или аналогичного испытания;

• проведение специальных (специфичных) испытаний.

Национальным государственным стандартом РФ, устанавливающим единые требования к правилам отбора проб ЛС, является статья «Отбор проб (выборок) лекарственных средств», включенная в раздел «Общие методы анализа» второго выпуска Государственной Фармакопеи СССР XI изд., 1990 года. (ГФ СССР XI изд.) [1]. Указанная статья регламентирует общие правила, особенности отбора проб ЛС в расфасовке «ангро» и отбора выборок готовых ЛС (штучной продукции) с целью проведения анализа пробы (выборки) и выдачи заключения о качестве ЛС. Методы отбора проб лекарственного растительного сырья, предназначенного для анализа с целью определения соответствия его качества требованиям стандартов, установлены ОФС 42-0013-03

«Правила приемки лекарственного растительного сырья и методы отбора проб» [6].

За более чем двадцать лет, прошедших после введения в действие статьи ГФ СССР XI изд. «Отбор проб (выборок) лекарственных средств» система контроля качества ЛС, составной частью которой является отбор проб, в РФ развивалась, совершенствовалась, ее требования гармонизировались с международными. Законодательными документами РФ вносились изменения в правила осуществления государственного контроля качества ЛС, в т.ч. в отношении порядка отбора их образцов.

В настоящее время государственный контроль при обращении ЛС регламентируется Федеральным законом РФ от 12.02.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [2], а порядок его осуществления — Постановлением Правительства РФ от 15.10.2012 №1043 «Об утверждении положения о федеральном государственном надзоре в сфере обращения лекарственных средств» [3].

В рассматриваемый период в РФ была введена система сертификации ЛС, находящихся в обращении, которая затем была заменена декларированием о соответствии [5]. Порядок отбора образцов ЛС для проведения испытаний в целях сертификации был утвержден законодательными документами РФ, в основу требований которых были положены указания национального стандарта — статьи ГФ СССР XI изд. «Отбор проб (выборок) лекарственных средств». Вместе с тем, в утвержденный порядок отбора образцов были внесены новые дополнительные положения, касающиеся документального оформления отбора образцов, этикетирования образцов и некоторых общих вопросов. В настоящее время эти положения остаются актуальными и находят практическое применение не только в отношении отбора образцов ЛС для целей декларирования, но и в отношении других объектов отбора проб и/или иных целей отбора.

Изучение имеющегося международного опыта по данному вопросу в документах Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ЕС, Таможенного союза, ведущих зарубежных фармакопеях показало, что наибольший объем информации содержит Руководство ВОЗ [8], которое предназначено как для органов надзора, лабораторий контроля качества, таможенных и полицейских служб, так и для производителей, оптовых и розничных звеньев обращения ЛС и может быть применено к различным классам и типам фармацевтических продуктов и связанных с ними материалов. Значительное место в Руководстве ВОЗ уделено выбору надлежащего плана отбора проб, приведено много практического материала, например, пошаговые действия при выполнении процедуры отбора проб различных объектов, рекомендации по выбору оборудования для отбора проб и т.д.

Ведущие зарубежные фармакопеи — Международная [12], Европейская [10], Японская [13], Британская [14], а также ГФ Украины [15], монографий по общим правилам отбора проб ЛС не имеют. В них включены только ОФС по отбору проб лекарственного растительного сырья. Но в отдельных монографиях на методы анализа (испытание на стерильность, определение механических включений в парентеральных растворах и др.) или на лекарственные формы имеются указания о необходимости утверждения статистически обоснованных планов отбора образцов для оценки качества анализируемой продукции.

Значительный объем данных, касающихся общих вопросов отбора проб, содержится в Фармакопее США [9], например, статистические способы формирования выборки (образца, пробы) рассмотрены в монографии <1010> «Аналитические данные — интерпретация и обработка». Статистический план отбора проб для нерасфасованных вспомогательных веществ на производстве приведен в монографии <1080> «Нерасфасованные фармацевтические вспомогательные вещества — сертификат анализа», а монография <1097> «Методы отбора проб нерасфасованных порошков» представляет собой руководство по процедуре отбора проб не-расфасованных порошковых систем, включающее теоретическое обоснование и методики практического выполнения отбора репрезентативных проб различных порошковых систем. В монографиях США [10] также затрагиваются отдельные аспекты процедуры отбора проб лекарственных форм: аэрозолей, назальных спреев, дозированных аэрозолей и порошковых аэрозолей <601>, нестерильных ингаляционных и назальных препаратов для микробиологического исследования <610>, медицинских газов <413>, <415>, мягких лекарственных форм для проверки показателя «Однородность в упаковках» <3>, инъекционных и офтальмологических растворов для проверки механических включений <788>, <789>, <1788> и др. При выборе плана отбора проб ЛС, материалов и продукции Фармакопея США, также как и Руководство ВОЗ, предлагают придерживаться соответствующих стандартов отбора проб, указывая, например, на ISO 2859, ANSI/ASQ Z1.4 и другие документы.

В ГФ Республики Беларусь (1 т., 2006) имеется монография «Отбор проб» [11], в которую включены практически все положения статьи ГФ СССР XI изд. «Отбор проб (выборок) лекарственных средств». Эта монография содержит разделы, устанавливающие правила отбора проб из нерас-фасованной продукции (ангро или in bulk product) и отбор проб готовых ЛС (готовой продукции). Указывается, что объектом отбора проб помимо ЛС, может быть и другая продукция (сырье, промежуточная продукция и т.п.), что отражено и в назва-

нии монографии «Отбор проб». В отличие от отечественной, монография ГФ Республики Беларусь содержит раздел «Основные понятия», а ее раздел «Общие правила» значительно дополнен. В него включены требования к процедуре отбора, к оборудованию для отбора проб, к персоналу, выполняющему отбор проб и другие требования.

Проведенный обзор отечественных и зарубежных документов, регламентирующих отбор проб ЛС в современном фармацевтическом анализе, показал, что при использовании в качестве национального стандарта по правилам отбора проб статьи ГФ СССР XI изд. «Отбор проб (выборок) лекарственных средств» [1] необходим ее пересмотр с актуализацией требований и гармонизацией подходов к процедуре отбора проб. Приводим некоторые аспекты, требующие, по нашему мнению, пересмотра при подготовке проекта общей фармакопейной статьи (ОФС) по отбору проб.

В связи с тем, что согласно действующим в РФ законодательным и нормативным требованиям, объектами отбора проб с целью определения качества ЛС являются не только непосредственно сами ЛС (готовые или в расфасовке «ангро»), но также продукция и материалы, используемые для их производства (изготовления), указанные объекты должны быть внесены в проект ОФС по отбору проб. Для характеристики вновь введенных терминов считаем необходимым в проект ОФС вместо подраздела «Примечание» ввести самостоятельный раздел, в котором привести определения терминов на основании законодательных, нормативных документов РФ, стандартов по статистическим методам, стандартов по упаковке и другим источникам, дающим наиболее точную характеристику определяемому объекту в данном контексте.

Все требования раздела «Общие правила» статьи «Отбор проб (выборок) лекарственных средств» ГФ СССР XI изд., не утратившие своей актуальности, целесообразно включить в проект пересматриваемой ОФС, но дополнить новыми положениями по отбору проб, способствующими получению репрезентативного образца продукции для последующего проведения испытаний и достоверных результатов о качестве контролируемой продукции. Источниками вновь вводимых в проект ОФС положений могут являться законодательные и нормативные документы РФ, ВОЗ, ЕС, а также монографии зарубежных фар-макопей.

Руководствуясь вышеуказанными документами, в проект ОФС следует внести требование о том, что отбор проб продукции должен проводиться в соответствии с утвержденной процедурой отбора проб, если иное не указано в частных фармакопейных статьях или другой нормативной документации, а также указать основные мероприятия, проводимые с конкретной продукцией для реализации опреде-

ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ

ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ

ленной цели, которые должна содержать разрабатываемая процедура.

В проекте ОФС должны быть описаны или обозначены предупредительные мероприятия, на выполнение которых необходимо обратить внимание перед отбором проб (подготовка помещения, оборудования, персонала, документации), и отметить обязательность контроля факторов, влияющих на достоверность результатов испытаний отобранных образцов.

Руководство ВОЗ [8], монографии зарубежных фармакопей [9—15] и некоторые отечественные документы [4], указывают на необходимость разработки и наличие статистически обоснованных планов отбора проб при отборе проб нерасфасованных порошков, осуществлении отдельных методов испытаний и/или выполнении контроля качества некоторых видов лекарственных форм. В статье ГФ СССР XI изд. «Отбор проб (выборок) лекарственных средств» [1] дана формула расчета количества отбираемых единиц при описании многоступенчатого метода отбора проб ЛС. С целью гармонизации рекомендаций по данному вопросу с международными считаем, что в проекте пересматриваемой статьи следует отметить, что указанная формула относится к однородной продукции, а также предложить формулы расчета количества отбираемых единиц для других видов продукции и обозначить факторы, которые необходимо учитывать при формировании плана отбора проб.

В пересматриваемой статье ГФ СССР XI изд. рекомендуется при многоступенчатом отборе отбирать продукцию на каждой ступени случайным образом, но практически пробы могут быть отобраны от каждой выборочной единицы при сплошном контроле или другим методом в соответствии с разработанным статистически обоснованным планом отбора. Вместе с тем так как метод случайного отбора является наиболее широко используемым при выборочном контроле, необходимо предложить методику его практического выполнения, рекомендованную Руководством ВОЗ [8] и Фармакопеей США [9]: «Для осуществления случайного отбора проб необходимо последовательно пронумеровать каждую выборочную единицу, затем воспользовавшись таблицей случайных чисел (или сгенерированными компьютером случайными числами) установить, из каких случайных выборочных единиц производить отбор необходимого количества проб».

Необходимо уточнить, изменить и дополнить с учетом ранее регламентированных требований отечественных документов по отбору проб ЛС для целей их сертификации [3] и других документов, требования статьи «Отбор проб (выборок) лекарственных средств» ГФ СССР XI изд. [1] о наружном осмотре «упаковочной тары» для последующего принятия решения. Предварительно следует привести терми-

ны «упаковка», «тара» и их дефиниции в соответствие с действующими стандартами [16], нормативными и законодательными документами РФ [2, 4], а текст желательно дополнить контролируемыми при внешнем осмотре параметрами, например, следующим образом: «Перед отбором проб необходимо произвести внешний осмотр каждой упаковочной единицы всей серии (партии) продукции. При осмотре обратить внимание на соответствие упаковки, в которой находится продукция и ее маркировки, требованиям нормативной документации, определить количество продукции, целостность и наличие пломб на упаковке, правильность оформления сопроводительной документации и соответствия в ней данных серии (партии) продукции, предназначенной для отбора проб».

Так как некоторые источники [8] в установленных случаях допускают производить отбор проб продукции из поврежденных упаковок, то соответствующий текст пересматриваемой ОФС можно дополнить рекомендациями о том, что допускается отбор проб каждой от каждой единицы продукции из повреждённой упаковки с целью проведения полного контроля качества продукции.

Анализируемые отечественные [1, 5] и зарубежные [7, 8, 11] источники содержат значительный объём требований и рекомендаций по соблюдению санитарно-гигиенического и безопасного режима работы при отборе проб, которые могут быть включены в проект ОФС. В отношении отбора проб «ядовитых и наркотических ЛС» необходимо исправить формулировку статьи в соответствии с действующими законодательными документами, например, следующим образом: «При отборе проб ЛС, материалов и продукции, относящихся к наркотическим средствам, психотропным веществам и их прекурсорам, следует руководствоваться действующими законодательными документами РФ и частными фармакопейными статьями или другими нормативными документами».

Особенности отбора проб нерасфасованной продукции целесообразно отразить в самостоятельном разделе, так же, как в статье, рекомендуемой к пересмотру. Приведенные в этом разделе требования будут применимы при отборе проб фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ, предназначенных для производства (изготовления) ЛС, не-расфасованных (in bulk product) продуктов, предназначенных для дальнейшей расфасовки, упаковки, маркировки на том же предприятии или переданных на расфасовку и упаковку другому предприятию, а также при отборе проб промежуточной продукции при внутрипроизводственном контроле на фармацевтическом предприятии. В проекте ОФС этапы отбора пробы из нерасфасованной продукции следует привести более полно и последовательно, включая некоторые рекомендации зарубежных документов [8, 10],

подробнее изложить требования к пробоотборникам и другому оборудованию, используемому при отборе проб, а также обратить внимание на практический аспект проверки однородности отобранных проб. Руководство ВОЗ поясняет, что признаками неоднородности проб могут быть различия по форме, размеру или цвету частиц в кристаллической, гранулированной или порошкообразной массе твёрдого вещества; влажные корки на гигроскопических веществах; расположение твердых веществ в жидких субстанциях; расслоение жидких субстанций и т.д.

ЛИТЕРАТУРА

Считаем возможным не ссылаться на конкретную нормативную документацию в разделе по отбору выборок готовых ЛС, а указать, что отбор выборок ЛС осуществляется в соответствии с требованиями ОФС на конкретные лекарственные формы, на методы испытаний или в соответствии с требованиями частных фармакопейных статей.

Пересмотр статьи ГФ СССР XI изд. «Отбор проб (выборок) лекарственных средств» будет способствовать гармонизации, содержащихся в ней требований с мировыми стандартами.

1. ОФС «Отбор проб (выборок) лекарственных средств». Государственная Фармакопея СССР XI изд. Вып. 2. 1990.

2. Федеральный закон РФ от 12.04.2010 г.

№ 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

3. Постановление Правительства РФ от 15.10.2012 № 1043 «Об утверждении положения о федеральном государственном надзоре в сфере обращения лекарственных средств».

4. Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств. Good manufacturing practice for medicinal products (GMP)».

5. Постановление Правительства РФ от 01.12. 2009 г. № 982 «Об утверждении единого перечня продукции, подлежащей обязательной сертификации, и единого перечня

продукции, подтверждение соответствия которой осуществляется в форме принятия декларации о соответствии».

6. ОФС 42-0013-03 «Правила приёмки лекарственного растительного сырья и методы отбора проб».

7. Правила, регулирующие лекарственные средства в Европейском Союзе.

Т. 4. Правила ЕС по надлежащей производственной практике лекарственных средств для человека и применения в ветеринарии. «Rules Governing Medicinal Products in European Union.

V. 4. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use».

8. Руководство ВОЗ по отбору проб фармацевтических продуктов и связанных с ними материалов. WHO guidelines for sampling of pharmaceutical products and

related materials. Annex 4. WHO Technical Report Series. № 929. 2005.

9. United States Pharmacopeia 35th edition (USP 35- NF30) (Электронный ресурс).

10. European Pharmacopoeia 7th edition. (Электронный ресурс).

11. ОФС «Отбор проб». Государственная Фармакопея Республики Беларусь. Т. 1. 2006.

12. The International Pharmacopoeia 4th edition. (Электронный ресурс).

13. Japanese Pharmacopoeia 16th edition. (Электронный ресурс).

14. British Pharmacopeia. (Электронный ресурс).

15. Государственная Фармакопея Украины. 1-е изд. Доп. 1-4.

2004-2011 гг.

16. ГОСТ 17527-2003 «Межгосударственный стандарт. Упаковка. Термины и определения».

ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ