ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ НЕЙТРАЛЬНОЙ ЭНДОПЕПТИДАЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

1. Способ получения соединения формулы (4) или его соли,
в которой
R1 обозначает водород или защитную группу атома азота; и
R4 выбран из группы, включающей гидроксигруппу, алкил, арил и арилалкил;
предпочтительно в котором соединением формулы (4) является соединение формулы (4а)
в которой R1 и R4 являются такими, как определено для соединения формулы (4);
включающий
реакцию соединения формулы (3) или его соли,
в которой R1 обозначает водород или защитную группу атома азота;
предпочтительно в котором соединением формулы (3) является соединение формулы (3а)
в которой R1 является таким, как определено для соединения формулы (3);
2
сначала с основанием и затем с соединением формулы СО или R4COY, в которой Y обозначает галоген или -OR' и в которой R4 и R' независимо выбраны из алкила, арила и арилалкила, с получением соединения формулы (4) или его соли.
2
2. Способ по п.1, в котором R4 обозначает гидроксигруппу и в котором соединение формулы (3) сначала вводят в реакцию с основанием и затем с соединением формулы СО.
3. Способ по п.1, в котором R4 выбран из группы, включающей алкил, арил и арилалкил и в котором соединение формулы (3) сначала вводят в реакцию с основанием и затем с соединением формулы R4COY, в которой У обозначает галоген или -OR' и в которой R4 и R' независимо выбраны из группы, включающей алкил, арил и арилалкил.
4. Способ по любому из п.п.1-3, в котором основание выбрано из группы, включающей
гидрид металла;
алкоксид щелочных металлов;
амин, необязательно в присутствии добавки, выбранной из числа галогенидов щелочноземельных металлов;
основание формулы MRa, в которой М обозначает щелочной металл и Ra обозначает алкил или арил;
основание формулы RcRdNM, в которой Rc и Rd независимо выбраны из группы, включающей алкил, циклоалкил, гетероциклил или силил, и М обозначает щелочной металл; и
их смеси.
5. Способ получения соединения формулы (1) или его соли,
в которой
R1 обозначает водород или защитную группу атома азота;
предпочтительно в котором соединением формулы (1) является соединение формулы (1а)
в которой R1 является таким, как определено для соединения формулы (1);
включающий
реакцию соединения формулы (4) или его соли
в которой
R1 обозначает водород или защитную группу атома азота; и
R4 выбран из группы, включающей гидроксигруппу, алкил, арил и арилалкил;
предпочтительно в котором соединением формулы (4) является соединение формулы (4а)
в которой R1 и R4 являются такими, как определено для соединения формулы (4);
с основанием и формальдегидом, необязательно в присутствии межфазного катализатора, с получением соединения формулы (1) или его соли.
6. Способ по п.5, в котором основание выбрано из группы, включающей
гидрид металла;
амин;
неорганическое основание;
основание формулы MRa, в которой М обозначает щелочной металл и Ra обозначает алкил или арил;
основание формулы RcRdNM, в которой Rc и Rd независимо выбраны из группы, включающей алкил, циклоалкил, гетероциклил или силил, и М обозначает щелочной металл; и
их смеси.
7. Способ по п.5 или 6, в котором реакция дополнительно включает добавление соли щелочного металла и необязательно осушающего реагента.
8. Способ получения соединения формулы (1) или его соли,
в которой R1 обозначает водород или защитную группу атома азота;
предпочтительно в котором соединением формулы (1) является соединение формулы (1а)
в которой R1 является таким, как определено для соединения формулы (1);
в которой R1 является таким, как определено для соединения формулы (1);
включающий стадии
(i) получение соединения формулы (4) или его соли,
в которой
R1 обозначает водород или защитную группу атома азота; и
R4 выбран из группы, включающей гидроксигруппу, алкил, арил и арилалкил;
предпочтительно в котором соединением формулы (4) является соединение формулы (4а)
в которой R1 и R4 являются такими, как определено для соединения формулы (4);
реакцией соединения формулы (3) или его соли,
в которой R1 обозначает водород или защитную группу атома азота;
предпочтительно в котором соединением формулы (3) является соединение формулы (3а)
в которой R1 является таким, как определено для соединения формулы (3);
2
сначала с основанием и затем с соединением формулы CO или R4COY, в которой Y обозначает галоген или -OR' и в которой R4 и R' независимо выбраны из алкила, арила и арилалкила, с получением соединения формулы (4) или его соли, и
(ii) реакции соединения формулы (4) или его соли,
в которой
R1 обозначает водород или защитную группу атома азота; и
R4 выбран из группы, включающей гидроксигруппу, алкил, арил и арилалкил;
предпочтительно в котором соединением формулы (4) является соединение формулы (4а)
в которой R1 и R4 являются такими, как определено для соединения формулы (4);
с основанием и формальдегидом, необязательно в присутствии межфазного катализатора, с получением соединения формулы (1) или его соли.
9. Способ по п.8, в котором основание, использующееся на стадии i), является таким, как определено в п.4, и основание использующееся на стадии ii), является таким, как определено в п.6.
10. Способ по п.8 или 9, в котором стадии i) и ii) проводят по однореакторной методике.
11. Способ по любому из пп.1, 5, 6, 8 и 9, в котором
R1 выбран из группы, включающей трет-бутоксикарбонил, бензоил, стирил, 1-бутенил, бензил, п-метоксибензил и пирролидинилметил; и
R4 выбран из группы, включающей трет-бутил, метил, изопропил, фенил и гидроксигруппу.
12. Соединение формулы (4) или его соль,
в которой
R1 обозначает водород или защитную группу атома азота; и
R4 выбран из группы, включающей гидроксигруппу, алкил, арил и арилалкил;
предпочтительно в котором соединением формулы (4) является соединение формулы (4а)
в которой R1 и R4 являются такими, как определено для соединения формулы (4).
13. Соединение по п.12, в котором
R1 выбран из группы, включающей трет-бутоксикарбонил, бензоил, стирил, 1-бутенил, бензил, п-метоксибензил и пирролидинилметил; и
R4 выбран из группы, включающей трет-бутил, метил, изопропил, фенил и гидроксигруппу.
14. Применение соединения по п.12 или 13, для синтеза ингибитора NEP или его пролекарства, такого как ингибитор NEP или его пролекарство, содержащее в качестве основной цепи γ-амино-δ-бифенил-α-метилалкановую кислоту или ее эфир.
15. Применение по п.14, в котором ингибитором NEP является N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановая кислота или ее соль или ее пролекарство.
16. Применение по п.15, в котором пролекарством ингибитора NEP является этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты или его соль.
17. Способ получения этилового эфира N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты или его соли, включающий получение соединения формулы (4) или его соли, определенной в п.12 или 13.