Первый опыт комплексного лечения низкорасположенных опухолей прямой кишки и анального канала с применением озонотерапии

ПЕРВЫЙ ОПЫТ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ

НИЗКОРАСПОЛОЖЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ПРЯМОЙ КИШКИ И АНАЛЬНОГО КАНАЛА С ПРИМЕНЕНИЕМ ОЗОНОТЕРАПИИ

Г.В. Титова, А.В. Рыболовлев

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва

Abstract

Rectal cancer therapy, which includes chemotherapy, radiotherapy and surgical treatment, is very stressful for the patient. The serious condition of patients caused by the main disease is aggravated by tumor intoxication. The search for additional methods of treatment and detoxification in these conditions is an actual problem of modern oncology. The main effects of systemic and local ozone therapy for this category of patients are considered. The effect of ozonotherapy provides immunomodulatory action, reduces antitumor cytotoxicity and leads to the restoration of oxygen balance in the body. Studies and literature data show that the introduction of ozone therapy into the standard regimen of malignant neoplasms raises the radiation sensitivity of the tumor and reduces the toxic effects of cytotoxic agents. For the first time, it was suggested that before introduction of radiotherapy for low-lying tumors of the rectum, the ozonized physiological solution be introduced into the pararetal fiber. The modified method of treatment is confirmed by clinical efficacy.

Key words: antioxidants, ozone therapy, active forms of oxygen, rectal cancer, combined antitumor therapy

Лечение рака прямой кишки, которое включает в себя химиотерапию, лучевую терапию и хирургическое лечение, несёт большую нагрузку для организма пациента, так же страдает психический статус. Обусловленное основным заболеванием тяжёлое состояние пациентов усугубляется опухолевой интоксикацией. Поиск дополнительных методов лечения и детоксикации при этих состояниях является актуальной проблемой современной онкологии. Рассмотрены основные эффекты системной и местной озонотерапии для данной категории больных. Влияние озонотерапии обеспечивает иммуномодулирующее действие, снижает противоопухолевую цитотоксичность и ведёт к восстановлению кислородного баланса в организме. Исследования и литературные данные показывают, что введение озонотерапии в стандартную схему лечения злокачественных новообразований повышает радиационную чувствительность опухоли и снижает токсические эффекты цитостатиков. Нами впервые предложено перед проведением лучевой терапии низкорасположенных опухолей прямой кишки осуществлять введение в параректальную клетчатку озонированного физиологического раствора. Модифицированный способ лечения подтверждён клинической эффективностью.

Ключевые слова: антиоксиданты, озонотерапия, активные формы кислорода, рак прямой кишки, комбинированная противоопухолевая терапия

Выбор наиболее подходящего метода лечения рака прямой кишки (РПК) актуален во всем мире. Распространённость этого заболевания находится на лидирующих позициях в статистике (2-е у женщин и 3-е место у мужчин) [1]. Это связано с высоким показателем смертности среди пациентов, имеющих колоректальные злокачественные опухоли и, соответственно, ростом выявляемости случаев РПК.

На современном этапе самым эффективным методом снижения частоты локальных рецидивов признается химиолучевая терапия в комплексе с радикальным оперативным лечением. Комбинированное химиотерапевтическое и лучевое воздействие на первичную опухоль существенно улучшает результаты хирургического вмешательства [2,3].

Лечение колоректального рака в последние годы стало более разнообразным и имеет много подходов. Этому способствуют развитие фармацевтической промышленности, достижения в лекарственной терапии и разработке химиопрепаратов, включение в лечебный процесс комбинированных методов дистанционной и контактной (брахитерапия) лучевой терапии, обновление техники хирургических действий. Однако количество благоприятных исходов лечения РПК до сих пор невелико вследствие частого рецидивирования местного опухолевого процесса [1,3,4]. Помимо этого, вклад в статистику неблагоприятных исходов вносят осложнения химиолучевой терапии: как системного характера (угнетение костномозгового кроветворения), так и местные (лучевые ожоги, язвы, медленно заживающие раны). Сопровождающие такое лечение явления токсикоза и гипоиммунное состояние снижают качество жизни пациента, вызывая физические и психологические расстройства [4].

Проблемы химиолучевого лечения связаны с высокой цитотоксичностью метода. Применяемые в лечении противоопухолевые препараты вместе с уничтожением раковых клеток, подавляют гемопоэз в костном мозге, оказывая на него негативное воздействие, вплоть до критической иммуносупрессии на фоне имеющегося ракового поражения. Подавление эритропоэза приводит к нарушению кислородного статуса пациента, развивается тканевая гипоксия. С учетом развивающейся опухолевой интоксикации, а также накопления в процессе лечения метаболитов опухолевой деструкции, суммарное воздействие химиолучевого лечения может быть разрушительным для организма пациента [3,4,5].

Влияние химиопрепаратов и лучевого лечения на развитие эндотоксикоза, а также их негативное воздействие на здоровые ткани, обусловливает необходимость поиска методов выведения из организма больного продуктов опухолевого распада. Широкий спектр существующих методов эфферентной медицины делает возможной борьбу с эндотоксикозом путями гемокоррекции и детоксикации. Данные вмешательства показывают достаточную эффективность при лечении опухолевой интоксикации, тем не менее следует учитывать потенциальные риски и осложнения их применения. Немаловажным аспектом,

ограничивающим применение методов экстракорпоральной гемокоррекции и детоксикации, является вероятность непрогнозируемого снижения концентрации противоопухолевых препаратов в крови [6]. Таким образом, в процессе научного поиска встает задача подбора оптимального метода детоксикации в онкологической практике.

Патогенетические предпосылки к применению озонотерапии. Наиболее безопасным и в то же время эффективным методом выбора может быть предложена озонотерапия. Это направление эфферентной медицины относится к методам окислительно-восстановительной терапии, его основой является физико-химическое воздействие на организм [7]. Особенность этого воздействия состоит в его дозозависимости - озон в различных концентрациях может приводить к разным биологическим эффектам вплоть до противоположного [8]. Низкие концентрации озона не являются токсичными, так как активируется антиоксидантная система защиты организма. Механизмы медицинского применения озона сводятся к следующим эффектам:

1. Стимуляция иммунитета посредством системного воздействия на организм низких концентраций О3.

2. Локальное воздействие озона, с выраженной дезинфицирующей активностью в отношении бактерий, вирусов и грибков и мембранопротекторным эффектом в отношении местных тканей.

3. Системная активация метаболических процессов, оказывающая влияние на кислородный гомеостаз в организме [9].

Озон обычно не воздействует напрямую на мембраны клеток, так как этому препятствуют несколько защитных факторов: липопротеины и альбумины плазмы, а также водорастворимые антиоксиданты (мочевая кислота, глюкоза, аскорбиновая кислота и др.), участвующие в первичном связывании и преобразовании свободных радикалов. Биологическая активность озона в этом случае является результатом динамического равновесия, между прооксидантными свойствами производных озона и компонентами антиоксидантной системы защиты [10].

В тромбоцитах воздействие АФК приводит к повышению уровня факторов роста. Тромбоцитарный фактор роста PDGF-AB активно включается в процессы репарации и ангиогенеза. Данный белок, синтезируемый мегакариоцитами на костномозговом этапе кроветворения, содержится в а-гранулах тромбоцитов. Он является сильным стимулятором восстановительной активности чувствительных к фактору клеток - фибробластов и миоцитов гладкой мышечной ткани. Трансформирующий фактор роста бета (TGFb) - это белковое семейство, представленное тремя изоформами, и участвующее в контроле пролиферации и клеточной дифференцировки. В клеточном цикле он действует как антипролиферативный фактор в нормальных эпителиальных клетках и на ранних стадиях онкогенеза [9,11,12].

Таким образом влияние озонотерапии на систему крови при опухолевых заболеваниях и включение в цикл терапии данной методики является не только вспомогательным механизмом снижения симптомов гипоксемии и реактивации

иммунитета, но и непосредственно патогенетическим способом торможения опухолевого процесса.

Материалы и методы

Впервые в радиологическом отделении ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского применён новый метод лечения в комплексной терапии рака прямой кишки. При лечении низкорасположенных опухолей прямой кишки и анального канала путем проведения лучевой терапии, предложено перед проведением первых 3-5 сеансов лучевой терапии за 30-60 минут осуществлять введение в параректальную клетчатку озонированного физиологического раствора в концентрации озона 200-400 мкг/л. На данный метод лечения получен патент.

Преимуществом локального применения озонированного физиологического раствора перед лучевой терапией является то, что избирательное использование озона в виде радиосенсибилизатора опухолевых клеток и в качестве радиопротектора окружающих здоровых тканей позволяет насыщать опухоль кислородом в адекватно высокой концентрации, иметь более эффективное воздействие на опухоль за счет способности озона индуцировать высвобождение туморонекротизирующего фактора, который участвует в уничтожении опухолевых клеток.

Концентрации озона в озонированном физиологическом растворе использовались согласно методическим рекомендациям Ассоциации Российских Озонотерапевтов [13,14].

Исследование проведено у 8 пациентов (4 мужчины и 4 женщины). Возраст больных от 42 до 56 лет. Сопутствующая патология отсутствует. У всех пациентов впервые диагностирован рак прямой кишки, локализованный в нижнеампулярном отделе прямой кишки. Гистологические варианты -аденокарцинома - 5 человек, плоскоклеточный рак - 3 человека. Всем пациентам за 30-60 минут перед проведением первых 3-5 сеансов лучевой терапии осуществлялось введение в параректальную клетчатку озонированного физиологического раствора в концентрации озона 200-400 мкг/л. Все процедуры озонотерапии проводились с помощью синтезатора озона медицинского «А-с-Г0КСФ-5-05-озон» производства ОАО «ЛЕПСЕ» (г. Киров, Россия). Лучевая терапия проводилась на аппарате для брахитерапии BEBIG MultiSource HDR (Германия). Дальнейшее лечение проводилось согласно клиническим рекомендациям при данной патологии.

Клинический пример. Больной М., 45 лет, поступил в отделение с диагнозом: рак нижнеампулярного отдела прямой кишки T2B Н0 М0. Гистологическое исследование - высокодифференцированная аденокарцинома. Опухоль прорастает все слои стенки кишки с инфильтрацией в параректальную клетчатку на 2 мм.

На доклиническом этапе проведено обследование, включающее колоноскопию с биопсией, гистологическую верификацию опухоли, МРТ малого таза и прямой кишки и УЗИ прямой кишки эндоректальным датчиком.

После клинического обследования больному проведено лечение по следующей схеме: курс лучевой терапии проведен с 4 полей в режиме

гипофракционирования дозы с РОД= 2,5 Гр до СОД=25 Гр в течении 10 дней без учета субботы и воскресенья. За 30 мин до начала сеанса лучевой терапии перед первыми тремя фракциями в параректальную клетчатку проводилось введение ОФР в объеме 20 мл с концентрацией озона 200мкг/л.

Концентрация озона подбиралась на основании гемограмм и иммунного статуса. Для барботирования физиологического раствора использовались концентрации озона в озоно-кислородной смеси из расчета 300 мкг/л.

После 2-недельного перерыва проведена внутрипросветная брахитерапия с РОД=4 Гр на глубине 1,3 см от источника до СОД=12 Гр. Перед каждым сеансом брахитерапии проводилось введение озонированного физиологического раствора в прежних объемах и концентрации.

При МРТ-контроле через 8 недель отмечена полная регрессия опухоли с ее последующим рубцеванием. Через 10 недель проведена операция в виде трансанальной резекции рубца.

Результаты

Местных лучевых реакций, токсических проявлений и нарушений гемодинамики на протяжении всего курса лечения не выявлено ни у одного пациента.

При местном применении озонированного физиологического раствора отмечены некоторые системные изменения - увеличение числа лимфоцитов при их изначальном снижении, нормализация СОЭ и гемоглобина, а так же снижение IgG. Так же отмечено улучшение психоэмоционального состояния больных, появление интереса к жизни и улучшение самочувствия, что немаловажно на фоне длительного эмоционального стресса, вызванного диагнозом и необходимостью продолжительного лечения и неизбежностью калечащей операции.

Обсуждение и выводы

Местное применение озонотерапии при лечении опухолевых образований прямой кишки является перспективным направлением. Противоопухолевый, иммуномодулирующий и антигипоксический эффект озона позволяют использовать местную озонотерапию, как безопасное средство повышения радиочувствительности опухоли. Дезинтоксикационный эффект озонотерапии является дополнительным преимуществом данного метода. Сочетание классических схем хирургического лечения, ПХТ, лучевой терапии с местной озонотерапией дает возможность повысить качество жизни больного и снизить лучевую и токсическую нагрузку на его организм. Малое количество пациентов не позволило нам проводить статистическую обработку данных лабораторных анализов. Исследования продолжаются. В дальнейшем мы планируем глубже исследовать гематологические, цитологические показатели и клинические данные, а также результаты инструментальных исследований, которые позволят нам судить о динамике опухолевого процесса.

Список литературы

1. Алиев Ф.Ш. и др. Эпидемиология колоректального рака: мировые и региональные тенденции / Алиев Ф.Ш., Десятов Е.Н., Крутских А.Г., Алиев В.Ф.,

Лейманченко П.И.// Медицинская наука и образование Урала. 2016. Т. 17. № 4 (88). С. 125-128.

2. Бердов Б.А. и др. Современные подходы к профилактике местных рецидивов при хирургическом лечении рака прямой кишки /Бердов Б.А., Невольских А.А., Ерыгин Д.В., Ланцов Д.С.// Российский онкологический журнал. 2007. № 5. С. 51-54/

3. Корольков С.В., Корольков В.Р. Современные подходы к диагностике и лечению рака прямой кишки// Главный врач Юга России. 2016. № 2 (49). С. 5257.

4. Мирзаев Т. Проблемы лечения колоректального рака // International Scientific Review. 2017. № 8 (39). С. 73-75.

5. Тюряева Е.И. Химиолучевое лечение рака прямой кишки // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. Т. 9. № 1 (33). С. 31-38.

6. Громова Е.Г. Целесообразность экстракорпоральной гемокоррекции у онкологических больных с паранеопластическими синдромами // Вестник интенсивной терапии. 2016. № 1. С. 17-20.

7. Курильчик А.В., Смирнова Е.В., Бульда В.И. Озонотерапия в современной клинической практике // Практикуючий лшар. 2016. Т. 5. № 3 (19). С. 92-94.

8. Щербатюк Т.Г. Современное состояние озонотерапии в медицине. перспективы применения в онкологии // Современные технологии в медицине. 2010. № 1. С. 99-106.

9. Щербатюк Т.Г. Свободнорадикальные процессы и их коррекция у животных с экспериментальными опухолями. Автореф. дисс. ... доктора биологических наук. Нижний Новгород, 2003.

10. Зенков Н.К. Окислительный стресс. Диагностика, терапия, профилактика. Новосибирск: СО РАМН, 1993. 181 с.

11. Гущина С.В и др. Клеточные аспекты регуляции транскрипционной активности ядерного фактора каппа В (NF-kB) в чувствительных нейронах in vitro/ Гущина С.В., Волкова О.В., Кругляков П.П., Магоулас К.Б.// Морфология. 2010. Т. 137. № 3. С. 22-26.

12. Новгородцев А.Д., Кочагина Ю.А. Потенциал озонотерапии в онкологии // В сборнике: Онкология - XXI век Материалы XXI Международной научной конференции "Онкология - XXI век", VII Итало-российской научной конференции по онкологии и эндокринной хирургии, XXI Международной научной конференции "Здоровье нации - XXI век". 2017. С. 155-159.

13. Алясова А.В., Конторщикова К.Н. К вопросу озонотерапии при раке молочной железы // Нижегородский мед журнал. Приложение «Озонотерапия» 2003. С. 190-191.

14. Алясова А.В., Конторщикова К.Н., Шахов Б.Е. Озоновые технологии в лечении злокачественных опухолей. Н. Новгород: Изд-во НижГМА, 2006. 204 с.