ДЕАЗАПУРИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
DEAZAPURINES AND USE THEREOF

Данная предварительная заявка на патент является родственной находящейся в процессе одновременного рассмотрения заявке №60/346598, зарегистрированной 7 января 2002 г., и которая во всей ее совокупности включена в данный контекст в качестве ссылки.
Воспаление представляет собой процесс, возникающий в результате дилатации и увеличения проницаемости кровеносных сосудов в области повреждения или инфекции. Хемокины и цитокины, высвобожденные в этой области, увеличивают экспрессию протеинов клеточной поверхности на эндотелиальных клетках, позволяя циркулирующим лейкоцитам “прилипать” к стенке сосуда и мигрировать в область повреждения/инфекции в ткань. Эти протеины клеточной поверхности, называемые как “клеточно-адгезивные молекулы”, позволяют осуществляться взаимодействию между лейкоцитами и эндотелиальными клетками и опосредуют миграцию лейкоцитов в ткань. Дополнительно, эти клеточно-адгезивные молекулы необходимы для множества взаимодействий клетка-клетка при воспалительных реакциях и иммунных ответах. Существует три класса адгезивных молекул: селектины, интегрины и родственные иммуноглобулину протеины, которые могут быть экспрессированы в лейкоцитах и эндотелиальных клетках. Некоторые из адгезивных молекул, в том числе Е-селектин и IСАМ, индуцируются цитокинами, такими как IL-1 и TNF, и их экспрессия опосредуется фактором транскрипции NF-κB.
Длительная или несоответствующая экспрессия адгезивных молекул может приводить к воспалительным или аутоиммунным нарушениям. Результатом ненормально повышенной экспрессии Е-селектина и/или ICAM может быть хроническое воспаление, и эта экспрессия может быть ассоциирована с тяжелыми воспалительными или аутоиммунными нарушениями. Следовательно, ингибиторы клеточно-адгезивных молекул могут быть пригодны для лечения этих заболеваний.
Воспалительные и аутоиммунные заболевания не вполне поддаются лечению путем современной терапии, и поэтому существует потребность в создании лучших лекарственных средств. Например, ревматоидный артрит представляет собой состояние хронического воспаления в суставе, характеризующееся разрушением хряща и кости. Традиционные терапии в отношении воспалительного или аутоиммунного заболевания, такого как ревматоидный артрит, включают нестериодные противовоспалительные лекарственные средства и салицилаты, соединения золота, гидроксихлорохин, сульфасалазин, кортикостероиды, оральные пеницилламины и цитотоксические или иммуносупрессивные лекарственные средства. Однако множество из этих терапий не всегда достаточно эффективно, и результатом их являются серьезные побочные эффекты. Относительно недавно в продаже появились инъецируемые формы нейтрализующих TNFa протеинов, успешно применяемые для лечения ревматоидного артрита и болезни Крона; однако орально вводимый ингибитор для этих воспалительных или аутоиммунных заболеваний не получен.
Очевидно, по-прежнему существует потребность в получении новых классов терапевтических средств для лечения воспалительных или аутоиммунных и пролиферативных заболеваний, предпочтительно вводимых оральным путем и без серьезных побочных эффектов. Также желательно, вообще, выявлять новые классы терапевтических средств для лечения воспалительных или аутоиммунных и пролиферативных заболеваний.
Краткое изложение сущности изобретения
Как обсуждалось выше, существует потребность в создании новых терапевтических средств, пригодных для лечения воспалительных или аутоиммунных и пролиферативных заболеваний. Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I):
и фармацевтическим композициям на их основе, как раскрыто в настоящем описании, а также к способам получения и применения таких соединений.
Описание некоторых предпочтительных вариантов осуществления изобретения
Признавая необходимость исследования и выявления новых классов терапевтических средств для лечения ревматоидного артрита и других заболеваний (согласно некоторым вариантам осуществления, воспалительных или аутоиммунных и пролиферативных заболеваний), настоящее изобретение относится к новым деазапуринам и их аналогам, как более подробно описывается в настоящем описании, которые в целом пригодны для лечения воспалительных или аутоиммунных и пролиферативных нарушений. Согласно некоторым вариантам осуществления, предлагаемые в настоящем изобретении соединения могут быть использованы для лечения заболеваний и нарушений, включая, не ограничиваясь, ревматоидный артрит, язвенный колит/болезнь Крона, заболевания центральной нервной системы (CNS), такие как рассеянный склероз, системную красную волчанку, астму, отторжение трансплантата/реакцию “трансплантат против хозяина” (GVHD), псориаз, атопический дерматит, экзему, крапивницу, аллергический ринит, тяжелую миастению, диабет, идиопатическую тромбоцитопению, сердечно-сосудистое заболевание и рак.
1) Общее описание соединений согласно изобретению
Соединения согласно изобретению включают соединения нижеприводимой общей формулы (I) (и их таутомеры):
и их фармацевтически приемлемые производные,
где
n означает целое число от 0 до 4;
1
2
3
3
2
5
R означает атом водорода, -NH, -NHСН, -NH-ацил, -OH, F, -OСН, -CN или -NH(C=O)OСН;
2
A
B
A
A
B
R означает атом водорода, -NRR, -OR, алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток, где R и R, каждый, независимо означают атом водорода или алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток;
3
C
2
D
C
F
G
F
F
D
F
G
x
y
z
z
D
C
F
G
x
y
z
z
x
y
каждый из R независимо означает атом водорода, атом галогена, цианогруппу или алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток или группу -G-R, где G отсутствует или означает -CH-, -NR-, -О- или (С=O) и где R означает атом водорода, -NRR, -OR, -SR или алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток, где R, R и R, каждый, независимо означают атом водорода, -NRR, алифатический, циклоалифатический, гетероалифатический, циклогетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток, -C(O)R, где R представляет замещенный алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток; или где R и R или R и R, взятые вместе, образуют 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный, замещенный или незамещенный, циклоалифатический или циклогетероалифатический остаток; где каждый из R и R независимо означает атом водорода, алифатический, циклоалифатический, гетероалифатический, циклогетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток, -C(O)R, где R представляет замещенный алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток; или где R и R, взятые вместе, образуют 4-, 5- или 6-членный, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный циклоалифатический или циклогетероалифатический остаток;
причем каждый из вышеуказанных алифатических или гетероалифатических остатков может быть независимо замещенным или незамещенным, циклическим или ациклическим, линейным или разветвленным, насыщенным или ненасыщенным и каждый из вышеуказанных арильных или гетероарильных остатков может быть независимо замещенным или незамещенным.
3
Согласно некоторым вариантам осуществления, настоящее изобретение относится к некоторым классам соединений, которые представляют особый интерес. Например, один класс соединений, представляющих особый интерес, включает соединения, замещенные двумя вариантами R, где соединение имеет структуру:
;
3а
3b
C
2
D
C
F
G
F
F
D
F
G
x
y
z
z
D
C
F
G
x
y
z
z
x
y
где R и R, каждый, независимо означают атом водорода, атом галогена, цианогруппу или алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток или группу -G-R, где G отсутствует, означает -СН-, -NR-, -О- или (С=O) и где R означает атом водорода, -NRR, -ОR, -SR или алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток, где R, R и R, каждый, независимо означают атом водорода, -NRR, алифатический, циклоалифатический, гетероалифатический, циклогетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток, -C(O)R, где R представляет замещенный алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток; или где R и R или R и R, взятые вместе, образуют 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный, замещенный или незамещенный, циклоалифатический или циклогетероалифатический остаток; где каждый из R и R независимо означает атом водорода, алифатический, циклоалифатический, гетероалифатический, циклогетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток, -C(O)R, где R представляет замещенный алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток; или где R и R, взятые вместе, образуют 4-, 5- или 6-членный, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный циклоалифатический или циклогетероалифатический остаток;
причем каждый из вышеуказанных алифатических или гетероалифатических остатков может быть независимо замещенным или незамещенным, циклическим или ациклическим, линейным или разветвленным, насыщенным или ненасыщенным и каждый из вышеуказанных арильных или гетероарильных остатков может быть независимо замещенным или незамещенным.
Другой класс представляющих особый интерес соединений включает соединения, имеющие структуру:
;
где
3a
3b
C
2
D
C
F
G
F
F
D
F
G
x
y
z
z
D
C
F
G
x
y
z
z
x
y
R и R, каждый, независимо означают атом водорода, атом галогена, цианогруппу или алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток или группу -G-R, где G отсутствует, означает -CH-, -NR-, -О- или (С=O) и где R означает атом водорода, -NRR, -OR, -SR или алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток, где R, R и R, каждый, независимо означают атом водорода, -NRR, алифатический, циклоалифатический, гетероалифатический, циклогетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток, -C(O)R, где R представляет замещенный алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток; или где R и R или R и R, взятые вместе, образуют 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный, замещенный или незамещенный, циклоалифатический или циклогетероалифатический остаток; где каждый из R и R независимо означает атом водорода, алифатический, циклоалифатический, гетероалифатический, циклогетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток, -C(O)R, где R представляет замещенный алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток; или где R и R, взятые вместе, образуют 4-, 5- или 6-членный, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный циклоалифатический или циклогетероалифатический остаток;
причем каждый из вышеуказанных алифатических или гетероалифатических остатков может быть независимо замещенным или незамещенным, циклическим или ациклическим, линейным или разветвленным, насыщенным или ненасыщенным и каждый из выше у казанных арильных или гетероарильных остатков может быть независимо замещенным или незамещенным.
3а
2
F
G
3b
Следующий класс представляющих особый интерес соединений включает соединения, имеющие структуру формулы (I), в которой R означает -CHNRR и R означает атом водорода, и соединение имеет структуру:
1
2
F
G
где R, R, R и R имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту.
3b
2
F
G
3a
Еще один другой класс представляющих особый интерес соединений включает соединения, имеющие структуру формулы (I), в которой R означает -CHNRR и R означает атом водорода, и соединение имеет структуру:
1
2
F
G
где R, R, R и R имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту.
3c
2
F
G
3d
Еще один следующий класс представляющих особый интерес соединений включает соединения, имеющие структуру формулы (I), в которой R означает -CHNRR и R означает атом водорода, и соединение имеет структуру:
1
2
F
G
где R, R, R и R имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту.
3a
q
2
2
r
F
G
3b
Следующий класс представляющих особый интерес соединений включает соединения, имеющие структуру формулы (I), в которой R означает -(CH=CH)CH(CH)NRR и R означает атом водорода, и соединение имеет структуру:
1
2
F
G
где q и r, каждый, независимо означают 0 или 1; и R, R, R и R имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту.
3a
3b
q
2
2
r
F
G
Еще один следующий класс представляющих особый интерес соединений включает соединения, имеющие структуру формулы (I), в которой R означает атом водорода и R означает -(CH=CH)CH(CH)NRR, и соединение имеет структуру:
1
2
F
G
где q и r, каждый, независимо означают 0 или 1; и R, R, R и R имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту.
3a
F
G
3b
Другой класс представляющих особый интерес соединений включает соединения, имеющие структуру формулы (I), в которой R означает -(С=О)NRR и R означает атом водорода, и соединение имеет структуру:
1
2
F
G
где R, R, R и R имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту.
3b
F
G
3a
Еще один другой класс представляющих особый интерес соединений включает соединения, имеющие структуру формулы (I), в которой R означает -(С=О)NRR и R означает атом водорода, и соединение имеет структуру:
1
2
F
G
где R, R, R и R имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту.
3a
2
m
F
G
3b
Следующий класс представляющих особый интерес соединений включает соединения, имеющие структуру формулы (I), в которой R означает -СНS(=О)NRR и R означает атом водорода, и соединение имеет структуру:
1
2
где R и R имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту;
m означает 0, 1 или 2; и
F
R означает алифатический, циклоалифатический, гетероалифатический, циклогетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток;
причем каждый из вышеуказанных алифатических или гетероалифатических остатков может быть независимо замещенным или незамещенным, циклическим или ациклическим, линейным или разветвленным, насыщенным или ненасыщенным и каждый из вышеуказанных арильных или гетероарильных остатков может быть независимо замещенным или незамещенным.
3a
2
F
3b
Другой класс представляющих особый интерес соединений включает соединения, имеющие структуру формулы (I), в которой R означает -СНOR и R означает атом водорода, и соединение имеет структуру:
1
2
где R и R имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту; и
F
R означает атом водорода, защитную группу или алифатический, циклоалифатический, гетероалифатический, циклогетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток;
причем каждый из вышеуказанных алифатических или гетероалифатических остатков может быть независимо замещенным или незамещенным, циклическим или ациклическим, линейным или разветвленным, насыщенным или ненасыщенным и каждый из вышеуказанных арильных или гетероарильных остатков может быть независимо замещенным или незамещенным.
Некоторое количество важных подклассов каждого из вышеуказанных классов следует указать отдельно; эти подклассы включают подклассы вышеуказанных классов, где:
1
2
i) R означает NH;
1
ii) R означает атом водорода;
1
iii) R означает NH-метил;
1
iv) R означает NH-ацил;
2
2
1
6
1
6
v) R означает NH, OH, C-Cалкил или С-Салкенил, причем вышеуказанные алкильные и алкенильные группы необязательно замещены галогеном или гидроксилом;
2
1
2
vi) R означает C-Cалкил;
2
vii) R означает метил;
2
viii) R означает атом водорода;
F
G
F
G
ix) один из R или R означает атом водорода или низший алкил, а другой означает алкил, гетероалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, необязательно, независимо, замещенный в каждом случае одним или более атомами галогена, алкоксилом, тиоалкилом или замещенным или незамещенным алкилом, гетероалкилом, арилом или гетероарилом; или где R и R, взятые вместе, образуют 6-членный, замещенный или незамещенный, гетероциклический остаток;
F
G
F
G
х) один из R или R означает атом водорода или низший алкил, а другой означает арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, необязательно, независимо, замещенный в каждом случае одним или более атомами галогена, алкоксилом, тиоалкилом или замещенным или незамещенным алкилом, гетероалкилом, арилом или гетероарилом; или где R и R, взятые вместе, образуют 6-членный замещенный или незамещенный, циклический или гетероциклический остаток;
F
G
xi) один из R или R означает атом водорода или низший алкил, а другой означает фенил, пиридил, (алкил)фенил или (алкил)пиридил, необязательно замещенный в каждом случае одним или более атомами галогена, трифторметоксигруппой, метоксигруппой, трифторметилом, метилтиогруппой; или замещенным или незамещенным низшим алкилом, низшим гетероалкилом, арилом или гетероарилом; и
F
G
xii) один из R или R означает атом водорода или низший алкил, а другой означает циклический или ациклический, линейный или разветвленный алифатический остаток, необязательно замещенный одним или более замещенным или незамещенным арилом, гетероарилом, амидогруппой, алкоксилом, гидроксилом, тиоалкилом, тиолом, ацилом или аминогруппой;
F
xiii) R означает алкил, циклоалкил, гетероалкил, циклогетероалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, необязательно независимо замещенный в каждом случае одним или более атомами галогена, алкоксилом, тиоалкилом или замещенным или незамещенным алкилом, гетероалкилом, арилом или гетероарилом; и/или
F
xiv) R означает атом водорода, защитную группу или алкил, циклоалкил, гетероалкил, циклогетероалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, необязательно независимо замещенный в каждом случае одним или более атомами галогена, алкоксилом, тиоалкилом или замещенным или незамещенным алкилом, гетероалкилом, арилом или гетероарилом.
Как должно быть понятно, представляющие особый интерес соединения включают, среди прочих, такие, которые обладают характерными признаками одного или более из вышеуказанных подклассов. Некоторые из этих подклассов проиллюстрированы следующими типами соединений:
I) Соединения формулы (и их фармацевтически приемлемые производные):
1
2
2
G
F
F
G
где R и R имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту; G означает СН или -(С=О) и один из R или R означает атом водорода или низший алкил, а другой означает алкил, гетероалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, необязательно, независимо, замещенный в каждом случае одним или более атомами галогена, алкоксилом, тиоалкилом или замещенным или незамещенным алкилом, гетероалкилом, арилом или гетероарилом; или где R и R, взятые вместе, образуют 3-8-членный замещенный или незамещенный, циклический или гетероциклический остаток.
F
G
F
G
Согласно некоторым вариантам, один из R или R означает атом водорода или низший алкил, а другой означает арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, необязательно, независимо, замещенный в каждом случае одним или более атомами галогена, алкоксилом, тиоалкилом или замещенным или незамещенным алкилом, гетероалкилом, арилом или гетероарилом; или где R и R, взятые вместе, образуют 3-8-членный замещенный или незамещенный, циклический или гетероциклический остаток.
F
G
Согласно некоторым другим вариантам, один из R или R означает атом водорода или низший алкил, а другой означает фенил, пиридил, (алкил)фенил или (алкил)пиридил, необязательно замещенный в каждом случае одним или более атомами галогена, трифторметоксигруппой, метоксигруппой, трифторметилом, метилтиогруппой или замещенным или незамещенным низшим алкилом, низшим гетероалкилом, арилом или гетероарилом.
F
G
Согласно еще следующим другим вариантам, один из R или R означает атом водорода или низший алкил, а другой означает циклический или ациклический, линейный или разветвленный алифатический остаток, необязательно замещенный одним или более замещенным или незамещенным арилом, гетероарилом, амидогруппой, алкоксилом, гидроксилом, тиоалкилом, тиолом, ацилом или аминогруппой.
II) Соединения формулы (и их фармацевтически приемлемые производные):
1
2
2
4
5
4
4
5
4
5
где R и R имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту; G означает СН или -(С=О) и Х означает O, S, C=O, S=O, C=CRR, NR или CRR; где каждый из R и R независимо означает атом водорода, гидроксил, атом галогена, цианогруппу, алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток, или означает ацильный остаток, замещенный алифатическим, гетероалифатическим, арильным или гетероарильным остатком;
причем каждый из вышеуказанных алифатических или гетероалифатических остатков может быть независимо замещенным или незамещенным, циклическим или ациклическим, линейным или разветвленным и каждый из вышеуказанных арильных или гетероарильных остатков может быть независимо замещенным или незамещенным.
III) Соединения формулы (и их фармацевтически приемлемые производные):
1
2
2
G
F
F
G
где R и R имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту; G означает СН или -(С=О) и один из R или R означает атом водорода или низший алкил, а другой означает алкил, гетероалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, необязательно, независимо, замещенный в каждом случае одним или более атомами галогена, алкоксилом, тиоалкилом или замещенным или незамещенным алкилом, гетероалкилом, арилом или гетероарилом; или где R и R, взятые вместе, образуют 3-8-членный замещенный или незамещенный, циклический или гетероциклический остаток.
F
G
F
G
Согласно некоторым вариантам, один из R или R означает атом водорода или низший алкил, а другой означает арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, необязательно, независимо, замещенный в каждом случае одним или более атомами галогена, алкоксилом, тиоалкилом или замещенным или незамещенным алкилом, гетероалкилом, арилом или гетероарилом; или где R и R, взятые вместе, образуют 3-8-членный замещенный или незамещенный, циклический или гетероциклический остаток.
F
G
Согласно некоторым другим вариантам, один из R или R означает атом водорода или низший алкил, а другой означает фенил, пиридил, (алкил)фенил или (алкил)пиридил, необязательно, независимо, замещенный одним или более атомами галогена, трифторметоксигруппой, метоксигруппой, трифторметилом, метилтиогруппой или замещенным или незамещенным низшим алкилом, низшим гетероалкилом, арилом или гетероарилом.
F
G
Согласно еще одним другим вариантам, один из R или R означает атом водорода или низший алкил, а другой означает циклический или ациклический, линейный или разветвленный алифатический остаток, необязательно замещенный одним или более замещенным или незамещенным арилом, гетероарилом, амидогруппой, алкоксилом, гидроксилом, тиоалкилом, тиолом, ацилом или аминогруппой.
IV) Соединения формулы (и их фармацевтически приемлемые производные):
1
2
2
4
5
4
4
5
4
5
z
z
где R и R имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту; G означает СН или -(С=O) и Х означает О, S, С=O, S=O, C=CRR, NR или CRR; где каждый из R и R, независимо, означает атом водорода, гидроксил, атом галогена, цианогруппу, алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток, или означает -C(O)R, где R представляет замещенный алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток;
причем каждый из вышеуказанных алифатических или гетероалифатических остатков может быть независимо замещенным или незамещенным, циклическим или ациклическим, линейным или разветвленным и каждый из вышеуказанных арильных или гетероарильных остатков может быть независимо замещенным или незамещенным.
V) Соединения формулы (и их фармацевтически приемлемые производные):
;
1
2
2
G
F
F
G
где R и R имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту; G означает СН или -(С=O) и один из R или R означает атом водорода или низший алкил, а другой означает алкил, гетероалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, необязательно, независимо, замещенный в каждом случае одним или более атомами галогена, алкоксилом, тиоалкилом или замещенным или незамещенным алкилом, гетероалкилом, арилом или гетероарилом; или где R и R, взятые вместе, образуют 3-8-членный замещенный или незамещенный, циклический или гетероциклический остаток.
F
G
F
G
Согласно некоторым вариантам, один из R или R означает атом водорода или низший алкил, а другой означает арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, необязательно, независимо, замещенный в каждом случае одним или более атомами галогена, алкоксилом, тиоалкилом или замещенным или незамещенным алкилом, гетероалкилом, арилом или гетероарилом; или где R и R, взятые вместе, образуют 3-8-членный замещенный или незамещенный, циклический или гетероциклический остаток.
F
G
Согласно некоторым другим вариантам, один из R или R означает атом водорода или низший алкил, а другой означает фенил, пиридил, (алкил)фенил или (алкил)пиридил, необязательно замещенный в каждом случае одним или более атомами галогена, трифторметоксигруппой, метоксигруппой, трифторметилом, метилтиогруппой или замещенным или незамещенным низшим алкилом, низшим гетероалкилом, арилом или гетероарилом.
F
G
Согласно еще одним другим вариантам, один из R или R означает атом водорода или низший алкил, а другой означает циклический или ациклический, линейный или разветвленный алифатический остаток, необязательно замещенный одним или более замещенным или незамещенным арилом, гетероарилом, амидогруппой, алкоксилом, гидроксилом, тиоалкилом, тиолом, ацилом или аминогруппой.
VI) Соединения формулы (и их фармацевтически приемлемые производные):
;
1
2
2
4
5
4
4
5
4
5
z
z
где R и R имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту; G означает СН или -(С=O) и Х означает О, S, С=O, S=O, C=CRR, NR или CRR; где каждый из R и R, независимо, означает атом водорода, гидроксил, атом галогена, цианогруппу, алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток, или означает -C(O)R, где R представляет замещенный алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток;
причем каждый из вышеуказанных алифатических или гетероалифатических остатков может быть независимо замещенным или незамещенным, циклическим или ациклическим, линейным или разветвленным и каждый из вышеуказанных арильных или гетероарильных остатков может быть независимо замещенным или незамещенным.
VII) Соединения формулы (и их фармацевтически приемлемые производные):
;
F
1
2
4
5
4
4
5
4
5
x
x
x
y
z
z
x
y
где R, R и R имеют значение, как в целом указанное выше и в классах и подклассах согласно данному контексту; р означает целое число от 0 до 3; s означает целое число от 0 до 4; А, В, D, Е и каждый из К, независимо, отсутствуют или означают О, S, С=O, S=0, C=CRR, NR или CRR, где каждый из R и R, независимо, означает атом водорода, гидроксил, атом галогена, цианогруппу, -OR, -SR, -NRR, алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток, или означает -C(O)R, где R представляет замещенный алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный остаток; и где А и В, В и D, D и Е, Е и К и любые две соседние группы К могут быть связаны одинарной или двойной связью, как позволяет валентность; где каждый из R и R, независимо, означает атом водорода, защитную группу, или алифатический, гетероалифатический, арильный, гетероарильный, алифатически-арильный, гетероалифатически-арильный, алифатически-гетероарильный или гетероалифатически-гетероарильный остаток;
причем каждый из вышеуказанных алифатических или гетероалифатических остатков может быть независимо замещенным или незамещенным, циклическим или ациклическим, линейным или разветвленным, насыщенным или ненасыщенным и каждый из вышеуказанных арильных, гетероарильных, алифатически-арильных, гетероалифатически-арильных, алифатически-гетероарильных или гетероалифатически-гетероарильных остатков может быть независимо замещенным или незамещенным.
Согласно некоторым типичным вариантам, остаток  означает замещенный или незамещенный фенил, пиридил или фуранил.
Согласно некоторым другим вариантам, остаток  означает замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный циклоалкильный или циклогетероалкильный
остаток. Согласно некоторым типичным вариантам, остаток
означает замещенный или незамещенный циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. Согласно
некоторым другим типичным вариантам, остаток  означает
замещенный или незамещенный бициклический алифатический остаток.
F
F
Согласно еще некоторым типичным вариантам, R означает атом водорода или низший алкил. Согласно некоторым вариантам, Rозначает атом водорода или метил.
Также следует принимать во внимание, что для каждой из вышеописанных подгрупп I-VII особый интерес представляет множество других подклассов, в том числе, не ограничиваясь, классы i)-xiv), описанные выше, и классы, подклассы и типы соединений, как описанные выше и в примерах согласно настоящему контексту.
Некоторые из вышеуказанных соединений могут включать один или более асимметрических центров, и они могут существовать в различных изомерных формах, как, например, стереоизомеры и/или диастереомеры. Таким образом, предлагаемые согласно изобретению соединения и таковые, входящие в фармацевтические композиции, могут находиться в виде индивидуального энантиомера, диастереомера или геометрического изомера, или могут быть в виде смеси стереоизомеров. Согласно некоторым вариантам, соединения согласно изобретению являются соединениями в виде чистых энантиомеров. Согласно некоторым другим вариантам, предусматривается смесь стереоизомеров или диастереомеров.
Дополнительно, в объем изобретения входят любые и все таутомеры вышеуказанных соединений. Изобретение не ограничивается указанными в данном контексте таутомерными структурами.
В качестве только одного примера соединения, описываемые и представляемые в целом как:
могут быть также описаны и представлены как:
Кроме того, некоторые соединения, как описываемые в данном контексте, могут иметь одну или более двойных связей, так что могут находиться в виде либо Z-, либо Е-изомера, если не указано ничего другого. Дополнительно, изобретение охватывает соединения как в виде индивидуальных изомеров, по существу без других изомеров, и, альтернативно, также в виде смесей различных изомеров, например в виде рацемических смесей стереоизомеров. В дополнение к вышеуказанным соединениям, по существу, данное изобретение также охватывает фармацевтически приемлемые производные этих соединений и композиции, включающие одно или более соединений согласно изобретению и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов или добавок.
Соединения согласно изобретению могут быть получены путем кристаллизации соединения формулы (I) в разных условиях и могут находиться в виде одной или сочетания полиморфных модификаций соединения общей формулы (I), составляющих часть данного изобретения. Например, различные полиморфные модификации могут быть идентифицированы и/или получены путем использования разных растворителей или разных смесей растворителей для перекристаллизации; путем осуществления кристаллизации при разных температурах или путем использования различных способов охлаждения, колеблющихся от очень быстрого до очень медленного охлаждения во время кристаллизаций. Полиморфные модификации также могут быть получены путем нагревания или плавления соединения с последующим постепенным или быстрым охлаждением. Наличие полиморфных модификаций может быть определено при использовании твердого образца с помощью ЯМР-спектроскопии, ИК-спектроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии, дифрактограммы Х-лучей порошкообразного образца и/или с помощью других способов. Таким образом, данное изобретение охватывает предлагаемые в изобретении соединения, их производные, их таутомерные формы, их стереоизомеры, их полиморфные модификации, их фармацевтически приемлемые соли, их фармацевтически приемлемые сольваты и содержащие их фармацевтически приемлемые композиции.
2) Соединения и определения
Как указано выше, данное изобретение относится к новым соединениям, обладающим рядом биологических свойств. Соединения согласно данному изобретению обладают биологическими активностями, пригодными для лечения воспалительных или аутоиммунных нарушений и/или пролиферативных нарушений. Согласно некоторым вариантам, предлагаемые в изобретении соединения пригодны для лечения ревматоидного артрита, неспецифического язвенного колита/болезни Крона, заболеваний центральной нервной системы (CNS), таких как рассеянный склероз, системной красной волчанки, астмы, отторжения аллотрансплантата/реакции “трансплантат против хозяина” (GVHD), псориаза, атопического дерматита, экземы, крапивницы, аллергического ринита, тяжелой миастении, диабета, идиопатической тромбоцитопении, гломерулонефрита, сердечно-сосудистого заболевания и рака.
Соединения согласно данному изобретению включают соединения, указанные выше и описанные в данном контексте, и проиллюстрированы частично согласно различным классам, подвидам и типам, раскрываемым в другом месте данного контекста.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым производным соединений в соответствии с изобретением и способам лечения субъекта при использовании этих соединений, фармацевтических композиций на их основе или любой из этих форм в сочетании с одним или более дополнительными терапевтическими средствами. Выражение “фармацевтически приемлемое производное”, используемое в данном контексте, означает любую фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, или соль такого сложного эфира, такого соединения или любой другой аддукт или производное, которое после введения пациенту способно давать (прямо или косвенно) соединение, как иным образом описанное в данном контексте, или его метаболит или его остаток. Фармацевтически приемлемые производные, таким образом, включают, в числе других, пролекарства. Пролекарство представляет собой производное соединениe, обычно обладающее незначительной фармакологической активностью, которое содержит дополнительный остаток, способный удаляться in vivo с образованием основной фармакологически активной молекулы. Примером пролекарства является сложный эфир, который расщепляется in vivo с образованием представляющего интерес соединения. Пролекарственные формы множества соединений и материалы и способы получения производных основных соединений с получением пролекарств известны и могут быть адаптированы к данному изобретению. Некоторые типичные фармацевтические композиции и фармацевтически приемлемые производные более подробно обсуждаются в данном контексте ниже.
Некоторые соединения согласно данному изобретению и определения специфических функциональных групп также более подробно описываются ниже. В соответствии с данным изобретением, химические элементы идентифицируют в соответствии с периодической таблицей элементов, вариант CAS, “Handbook of Chemistry and Physics”, 75-е издание, в обложке, и специфические функциональные группы обычно определяют, как описывается в данном контексте. Дополнительно, общие принципы органической химии, так же как специфические функциональные остатки и реакционноспособность, описываются в руководстве “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999, полное содержание которого включено в данный контекст в качестве ссылки. Кроме того, специалист в данной области должен принимать во внимание, что в способах синтеза описываемых в данной заявке, используется множество защитных групп. Под термином “защитная группа”, используемым в данном контексте, понимают, что конкретная функциональная группа, например O, S или N, временно блокируется так, что реакция может протекать селективно в другом реакционно-способном положении многофункционального соединения. Согласно предпочтительным вариантам, защитная группа реагирует селективно с хорошим выходом при образовании защищенного субстрата, который устойчив по отношению к предусматриваемым реакциям; защитная группа должна быть селективно удаляемой с хорошим выходом при использовании легкодоступных, предпочтительно нетоксичных реагентов, которые не затрагивают другие функциональные группы; защитная группа образует легкоотделяемое производное (более предпочтительно без возникновения новых стереогенных центров); и защитная группа обладает минимумом дополнительной функциональности для избежания дальнейших участков реакции. Как подробно указывается в данном контексте, могут быть использованы защитные для кислорода, серы, азота и углерода группы. Например, согласно некоторым вариантам, как подробно указываемые в данном контексте, используют некоторые типичные, защитные для кислорода группы. Эти защитные для кислорода группы включают, не ограничиваясь, простые метиловые эфиры, замещенные простые метиловые эфиры (например, следует назвать несколько, как МОМ (метоксиметиловый эфир), МТМ (метилтиометиловый эфир), ВОМ (бензилоксиметиловый эфир), РМВМ (п-метоксибензилоксиметиловый эфир)), замещенные простые этиловые эфиры, замещенные простые бензиловые эфиры, простые силиловые эфиры (например, следует назвать несколько, как TMS (триметилсилиловый простой эфир), TES (триэтилсилиловый простой эфир), TIPS (триизопропилсилиловый простой эфир), TBDMS (трет-бутилдиметилсилиловый простой эфир), трибензилсилиловый простой эфир, TBDPS (трет-бутилдифенилсилиловый простой эфир)), сложные эфиры (например, следует назвать несколько, как формиат, ацетат, бензоат (Bz), трифторацетат, дихлорацетат), карбонаты, циклические ацетали и кетали. Согласно некоторым другим типичным вариантам, используют защитные для азота группы. Эти защитные для азота группы включают, не ограничиваясь, карбаматы (в том числе следует назвать несколько, как метил-, этилкарбаматы и замещенные этилкарбаматы (например, Troc)), амиды, циклические имидные производные, N-алкил- и N-ариламины, иминопроизводные и енаминопроизводные. В данном контексте подробно указываются некоторые другие типичные защитные группы, однако следует принимать во внимание, что данное изобретение не ограничивается этими защитными группами; предпочтительно, множество дополнительных эквивалентных защитных групп может быть легко идентифицировано при использовании вышеуказанных критериев и применимо согласно данному изобретению. Дополнительно, множество защитных групп описывается в руководстве “Protective Groups in Organic Synthesis”, третье издание, под редакцией T.W. Greene и P.G. Wuts, John Wiley and Sons, Нью-Йорк, 1999 г., полное содержание которого включено в данный контекст в качестве ссылки.
Следует принимать во внимание, что соединения, как описываемые в данном контексте, могут быть замещены любым числом заместителей или функциональных остатков. Вообще, термин “замещенный”, предшествует ли ему термин “необязательно” или нет, и заместители, указанные в формулах данного изобретения, относятся к замене водородных радикалов с образованием структуры с радикалом специфического заместителя. Когда более чем одно положение в любой данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбираемым из точно определенной группы, заместители могут быть либо одними и теми же, либо разными в каждом положении. Подразумевают, что термин “замещенный”, используемый в данном контексте, включает все допустимые заместители органических соединений. В широком аспекте допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. В соответствии с данным изобретением, гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, описываемые в данном контексте, которые соответствуют валентностям гетероатомов. Кроме того, имеют в виду, что данное изобретение не должно быть никоим образом ограничено допустимыми заместителями органических соединений. Сочетания заместителей и переменных, предусматриваемых согласно данному изобретению, предпочтительно являются такими, что в результате получают стабильные соединения, пригодные для лечения, например, воспалительных или аутоиммунных и пролиферативных нарушений, включая, не ограничиваясь, ревматоидный артрит, псориаз, астму и рак. Термин “стабильный”, используемый в данном контексте, предпочтительно относится к соединениям, которые обладают достаточной стабильностью, позволяющей их получать, и сохраняют свою целостность в течение достаточного периода времени для их определения и предпочтительно в течение достаточного периода времени пригодны для использования в подробно указываемых в данном контексте целях.
Термин “алифатический”, используемый в данном контексте, включает как насыщенные, так и ненасыщенные, с линейной цепью (то есть неразветвленные), разветвленные, циклические или полициклические алифатические углеводороды, которые необязательно замещены одной или более функциональными группами. Как должно быть понятно специалисту в данной области, согласно данному контексту подразумевают, что термин “алифатический” включает, не ограничиваясь, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил. Таким образом, используемый в данном контексте термин “алкил” включает линейные, разветвленные и циклические алкильные группы. Аналогичное применимо к другим образуемым терминам, таким как “алкенил”, “алкинил” и тому подобные. Кроме того, как используемые в данном контексте, термины “алкил”, “алкенил”, “алкинил” и тому подобные охватывают как замещенные, так и незамещенные группы. Согласно некоторым вариантам, термин “низший алкил”, используемый в данном контексте, используют для указания тех алкильных групп (циклических, ациклических, замещенных, незамещенных, разветвленных или неразветвленных), которые содержат 1-6 атомов углерода.
2
2
2
2
Согласно некоторым вариантам, используемые в соответствии с изобретением алкильные, алкенильные и алкинильные группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. Согласно некоторым другим вариантам, используемые в соответствии с изобретением алкильные, алкенильные и алкинильные группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. Согласно еще другим вариантам, используемые в соответствии с изобретением алкильные, алкенильные и алкинильные группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. Согласно еще другим вариантам, используемые в соответствии с изобретением алкильные, алкенильные и алкинильные группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода. Согласно еще другим следующим вариантам, используемые в соответствии с изобретением алкильные, алкенильные и алкинильные группы содержат 1-4 атома углерода. Иллюстративные алифатические группы, таким образом, включают, не ограничиваясь, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, -СН-циклопропил, аллил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, циклобутил, -СН-циклобутил, н-пентил, втор-пентил, изопентил, трет-пентил, циклопентил, -СН-н-циклопентил, гексил, втор-гексил, циклогексил, -СН-циклогексил и тому подобные, которые к тому же могут нести один или более заместителей. Алкенильные группы включают, не ограничиваясь, например, этенил, пропенил, бутенил, 1-метил-2-бутен-1-ил и тому подобные. Типичные алкинильные группы включают, не ограничиваясь, этинил, 2-пропинил (пропаргил), 1-пропинил и тому подобные.
Термин “алкоксил” (или “алкилоксигруппа”) или “тиоалкил”, используемый в данном контексте, относится к алкильной группе, определенной выше, связанной с основным молекулярным остатком через атом кислорода или через атом серы. Согласно некоторым вариантам, алкильная группа содержит 1-20 алифатических атомов углерода. Согласно некоторым другим вариантам, алкильная группа содержит 1-10 алифатических атомов углерода. Согласно еще некоторым другим вариантам, используемые согласно изобретению алкильные, алкенильные и алкинильные группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. Согласно еще другим вариантам, алкильная группа содержит 1-6 алифатических атомов углерода. Согласно еще другим следующим вариантам, алкильная группа содержит 1-4 алифатических атома углерода. Примеры алкоксила включают, не ограничиваясь, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, трет-бутокси-, неопентокси- и н-гексоксигруппу. Примеры тиоалкила включают, не ограничиваясь, метилтио-, этилтио-, пропилтио-, изопропилтио-, н-бутилтиогруппу и тому подобные.
2
Термин “алкиламиногруппа” относится к группе со структурой -NHR', где R' означает алкил, как определенный в данном контексте. Термин “аминоалкил” относится к группе со структурой NHR'-, где R' означает алкил, как определенный в данном контексте. Согласно некоторым вариантам, алкильная группа содержат 1-20 алифатических атомов углерода. Согласно некоторым другим вариантам, алкильная группа содержит 1-10 алифатических атомов углерода. Согласно еще другим вариантам, используемые согласно изобретению алкильные, алкенильные и алкинильные группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. Согласно еще другим вариантам, алкильная группа содержит 1-6 алифатических атомов углерода. Согласно еще другим следующим вариантам, алкильная группа содержит 1-4 алифатических атома углерода. Примеры алкиламиногруппы включают, не ограничиваясь, метиламино-, этиламино-, изопропиламиногруппу и тому подобные.
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
x
2
x
x
2
x
2
x
x
2
x
2
2
x
x
x
x
Некоторыми примерами заместителей вышеуказанных алифатических (или других) остатков соединений согласно изобретению являются, не ограничиваясь, алифатический остаток, гетероалифатический остаток; арил, гетероарил, алкиларил, алкилгетероарил, алкоксил, арилоксигруппа, гетероалкоксил, гетероарилоксигруппа, алкилтиогруппа, арилтиогруппа, гетероалкилтиогруппа, гетероарилтиогруппа, F, Cl, Br, I, -OH, -NO, -CN, -CF, -CHCF, -CHCl, -CHOH, -CHCHOH, -CHNH, -CHSOCH, -C(O)R, -CO(R), -CON(R), -OC(O)R, -OCOR, -OCON(R), -N(R), -S(O)R, -NR(CO)R, где каждый из R независимо включает, не ограничиваясь, алифатический остаток, гетероалифатический остаток, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, причем каждый из вышеописанных и согласно данному контексту алифатических, гетероалифатических, алкиларильных или алкилгетероарильных заместителей может быть замещенным или незамещенным, разветвленным или неразветвленным, циклическим или ациклическим и каждый из вышеописанных и согласно данному контексту арильных или гетероарильных заместителей может быть замещенным или незамещенным. Дополнительные примеры обычно подходящих заместителей проиллюстрированы согласно конкретным вариантам, указанным в примерах, описываемых в данном контексте.
Вообще, термины “арил” и “гетероарил”, используемые в данном контексте, относятся к стабильным моно- или полициклическим, гетероциклическим и полигетероциклическим ненасыщенным остаткам предпочтительно с 3-14 атомами углерода, каждый из которых может быть замещенным или незамещенным. Также следует принимать во внимание, что арильные и гетероарильные остатки, как определенные согласно данному контексту, могут быть связаны через алифатический, гетероалифатический, алкильный или гетероалкильный остаток и, таким образом, включают также -(алифатический остаток)арил, -(гетероалифатический остаток)арил, -(алифатический остаток)гетероарил, -(гетероалифатический остаток)гетероарил, -(алкил)арил, -(гетероалкил)арил и (гетероалкил)гетероарил. Таким образом, используемые в данном контексте выражения “арил или гетероарил” и “арил, гетероарил, -(алифатический остаток)арил, -гетероалифатический остаток)арил, -(алифатический остаток)гетероарил, -(гетероалифатический остаток)гетероарил, -(алкил)арил, -(гетероалкил)арил и (гетероалкил)гетероарил” являются взаимозаменяемыми. Заместители включают, не ограничиваясь, любой из вышеуказанных заместителей, то есть заместители, перечисленные для алифатических остатков, или для других остатков, как указываемые в данном контексте, приводящий к образованию стабильного соединения. Согласно некоторым вариантам данного изобретения, термин “арил” относится к моно- или бициклическим карбоциклическим системам с одним или двумя ароматическими циклами, включая, не ограничиваясь, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, инденил и тому подобные. Согласно некоторым вариантам данного изобретения, термин “гетероарил”, используемый в данном контексте, означает циклический ароматический радикал, содержащий от пяти до десяти атомов в цикле, из которых один атом цикла выбирают из S, O и N; нуль, один или два атома цикла являются дополнительными гетероатомами, независимо выбираемыми из S, O и N; и остальными атомами цикла являются атомы углерода, причем радикал связывается с остальной частью молекулы через любой из атомов цикла, такой как, например, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиофенил, фуранил, хинолинил, изохинолинил и тому подобные.
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
x
2
x
x
2
x
2
x
x
2
x
2
2
x
x
x
x
Следует принимать во внимание, что арильные и гетероарильные группы (включая бициклические арильные группы) могут быть незамещенными или замещенными, причем замещение означает замену одного, двух или трех атомов водорода в них, независимо, любым одним или более из следующих остатков, включая, не ограничиваясь, алифатический остаток, гетероалифатический остаток, арил, гетероарил, алкиларил, алкилгетероарил, алкоксил, арилоксигруппу, гетероалкоксил, гетероарилоксигруппу, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, гетероалкилтиогруппу, гетероарилтиогруппу, F, Cl, Br, I, -OH, -NO, -CN, -CF, -CHCF, -CHCl, -CHOH, -CHCHOH, -CHNH, -CHSOCH, -C(O)R, -CO(R), -CON(R), -OC(O)R, -OCOR, -OCON(R), -N(R), -S(O)R, -NR(CO)R, где каждый из R независимо означает, не ограничиваясь, алифатический остаток, гетероалифатический остаток, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, причем каждый из вышеописанных и согласно данному контексту алифатических, гетероалифатических, алкиларильных или алкилгетероарильных заместителей может быть незамещенным или замещенным, разветвленным или неразветвленным, циклическим или ациклическим и каждый из вышеописанных и согласно данному контексту арильных или гетероарильных заместителей может быть замещенным или незамещенным. Дополнительные примеры обычно подходящих заместителей проиллюстрированы согласно конкретным вариантам, указанным в примерах, описываемых в данном контексте.
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
x
2
x
x
2
x
2
x
x
2
x
2
2
x
x
x
x
Термин “циклоалкил”, используемый в данном контексте, относится особенно к группам с количеством атомов углерода от трех до семи, предпочтительно от трех до десяти. Подходящие циклоалкилы включают, не ограничиваясь, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобные, которые, как и в случае других алифатических, гетероалифатических или гетероциклических остатков, могут быть необязательно замещены заместителями, включая, не ограничиваясь, алифатический остаток, гетероалифатический остаток, арил, гетероарил, алкиларил, алкилгетероарил, алкоксил, арилоксигруппу, гетероалкоксил, гетероарилоксигруппу, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, гетероалкилтиогруппу, гетероарилтиогруппу, F, Cl, Br, I, -OH, -NO, -CN, -CF, -CHCF, -CHCl, -CHOH, -CHCHOH, -CHNH, -CHSOCH, -C(O)R, -СО(R), -CON(R), -OC(O)R, -OCOR, -OCON(R), -N(R), -S(O)R, -NR(CO)R, где каждый из R независимо включает, не ограничиваясь, алифатический остаток, гетероалифатический остаток, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, причем каждый из вышеописанных и согласно данному контексту алифатических, гетероалифатических, алкиларильных или алкилгетероарильных заместителей может быть незамещенным или замещенным, разветвленным или неразветвленным, циклическим или ациклическим и каждый из вышеописанных и согласно данному контексту арильных или гетероарильных заместителей может быть замещенным или незамещенным. Дополнительные примеры обычно подходящих заместителей проиллюстрированы согласно конкретным вариантам, указанным в примерах, описываемых в данном контексте.
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
x
2
x
x
2
x
2
x
x
2
x
2
2
x
x
x
x
Термин “гетероалифатический”, используемый в данном контексте, относится к алифатическим остаткам, которые содержат один или более атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния, например, вместо атомов углерода. Гетероалифатические остатки могут быть разветвленными, неразветвленными, циклическими или ациклическими и включают насыщенные и ненасыщенные гетероциклы, такие как морфолиногруппа, пирролидинил и т.д. Согласно некоторым вариантам, гетероалифатические остатки замещены путем независимой замены в них одного или более атомов водорода одним или более остатками, включая, не ограничиваясь, алифатический остаток, гетероалифатический остаток, арил, гетероарил, алкиларил, алкилгетероарил, алкоксил, арилоксигруппу, гетероалкоксил, гетероарилоксигруппу, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, гетероалкилтиогруппу, гетероарилтиогруппу, F, Cl, Br, I, -OH, -NO, -CN, -CF, -CHCF, -CHCl, -CHOH, -CHCHOH, -CHNH, -CHSOCH, -C(O)R, -CO(R), -CON(R), -OC(O)R, -OCOR, OCON(R), -N(R), -S(O)R, -NR(CO)R, где каждый из R независимо включает, не ограничиваясь, алифатический остаток, гетероалифатический остаток, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, причем каждый из вышеописанных и согласно данному контексту алифатических, гетероалифатических, алкиларильных или алкилгетероарильных заместителей может быть замещенным или незамещенным, разветвленным или неразветвленным, циклическим или ациклическим и каждый из вышеописанных и согласно данному контексту арильных или гетероарильных заместителей может быть замещенным или незамещенным. Дополнительные примеры обычно подходящих заместителей проиллюстрированы согласно конкретным вариантам, указанным в примерах, описываемых в данном контексте.
Термин “галоген”, используемый в данном контексте, относится к атому, выбираемому из фтора, хлора, брома и йода.
Термин “галогеналкил” означает алкильную группу, как определенная выше, содержащую один, два или три атома галогена, связанных с ней, и иллюстрируется такими группами, как хлорметил, бромэтил, трифторметил и тому подобные.
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
x
2
x
x
2
x
2
x
x
2
x
2
2
x
x
x
x
Термин “гетероциклоалкил”, используемый в данном контексте, относится к неароматическому 5-, 6- или 7-членному циклу или полициклической группе, включая, не ограничиваясь, би- или трициклическую группу, содержащую конденсированные шестичленные циклы с количеством гетероатомов от одного до трех, независимо выбираемых из атомов кислорода, серы и азота, где (i) каждый 5-членный цикл содержит от 0 до 1 двойных связей и каждый 6-членный цикл содержит от 0 до 2 двойных связей; (ii) гетероатомы азот и сера могут быть необязательно окислены; (iii) гетероатом азот может быть необязательно кватернизован; и (iv) любой из вышеуказанных гетероциклов может быть конденсирован с бензольным циклом. Типичные гетероциклы включают, не ограничиваясь, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил и тетрагидрофурил. Согласно некоторым вариантам, термин “замещенная гетероциклоалкильная или гетероциклическая группа”, используемый в данном контексте, относится к гетероциклоалкильной или гетероциклической группе, определенной выше, замещенной путем независимой замены одного, двух или трех атомов водорода в ней на, не ограничиваясь, алифатический остаток, гетероалифатический остаток, арил, гетероарил, алкиларил, алкилгетероарил, алкоксил, арилоксигруппу, гетероалкоксил, гетероарилоксигруппу, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, гетероалкилтиогруппу, гетероарилтиогруппу, F, Cl, Br, I, -OH, -NO, -CN, -CF, -CHCF, -CHCl, -CHOH, -CHCHOH, -CHNH, -CHSOCH, -C(O)R, -СО(R), -CON(R), -OC(O)R, -OCOR, -OCON(R), -N(R), -S(O)R, -NR(CO)R, где каждый из R независимо включает, не ограничиваясь, алифатический остаток, гетероалифатический остаток, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, причем каждый из вышеописанных и согласно данному контексту алифатических, гетероалифатических, алкиларильных или алкилгетероарильных заместителей может быть замещенным или незамещенным, разветвленным или неразветвленным, циклическим или ациклическим и каждый из вышеописанных и согласно данному контексту арильных или гетероарильных заместителей может быть замещенным или незамещенным. Дополнительные примеры обычно подходящих заместителей проиллюстрированы согласно конкретным вариантам, указанным в примерах, описываемых в данном контексте.
3) Исследование, получение и введение готовой лекарственной формы
Согласно данному изобретению, предлагаемые в изобретении соединения могут быть тестированы любыми доступными методами анализа, известными в уровне техники для идентификации соединений с предварительно определенной биологической активностью. Например, анализ может быть клеточным или неклеточным, in vivo или in vitro, при использовании большого или небольшого количества материала, и т.д. Согласно некоторым типичным вариантам, предлагаемые в изобретении соединения тестируют путем осуществления анализов в целях идентификации этих соединений, обладающих антипролиферативной/противораковой активностью, ингибирующей путь передачи сигнала воспалительного цитокина активностью, ингибирующей экспрессию адгезивной молекулы активностью и/или противовоспалительным эффектом.
Таким образом, согласно одному аспекту, соединения согласно данному изобретению, представляющие особый интерес, включают соединения, которые:
- обычно проявляют активность в качестве ингибиторов экспрессии адгезивной молекулы на поверхности эндотелиальной клетки после стимуляции с помощью воспалительных цитокинов;
- проявляют активность в качестве ингибиторов пути передачи сигнала воспалительного цитокина;
- проявляют противовоспалительный эффект в отношении соответствующих клеточных линий, сохраняемых in vitro, или в опытах на животных при использовании приемлемой для научного исследования модели;
- проявляют антипролиферативный и/или противораковый эффект в отношении соответствующий клеточных линий, сохраняемых in vitro, или в опытах на животных при использовании приемлемой для научного исследования модели; и
- проявляют благоприятный терапевтический профиль (например, безопасность, эффективность и стабильность).
Как указано выше, некоторые соединения, как описываемые в данном контексте, обычно проявляют активность в качестве ингибиторов клеточно-адгезивных молекул в эндотелиальных клетках (Е-селектин и ICAM) и активации транскрипции, индуцируемой за счет передачи сигнала воспалительного цитокина. Более конкретно, соединения согласно изобретению проявляют иммуномодулирующую активность и, таким образом, изобретение относится, далее, к способу лечения воспалительного или аутоиммунного нарушения или пролиферативного нарушения. Способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемого производного субъекту (включая, не ограничиваясь, человека или животного), нуждающемуся в таком лечении. Согласно некоторым вариантам, предлагаемые в изобретении соединения пригодны для лечения ревматоидного артрита, неспецифического язвенного колита/болезни Крона, заболеваний центральной нервной системы (CNS), таких как рассеянный склероз, системной красной волчанки, астмы, отторжения аллотрансплантата/реакции “трансплантат против хозяина” (GVHD), псориаза, атопического дерматита, экземы, крапивницы, аллергического ринита, тяжелой миастении, диабета, идиопатической тромбоцитопении пурпура, гломерулонефрита, сердечно-сосудистого заболевания и рака.
Согласно некоторым вариантам, способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемого производного субъекту (включая, не ограничиваясь, человека или животного), нуждающемуся в нем. Согласно некоторым вариантам, предусматривается фармацевтическая композиция, включающая предлагаемое в изобретении соединение (или его фармацевтически приемлемое производное), носитель или разбавитель и необязательно дополнительное терапевтическое средство.
Фармацевтические композиции
Как указано выше, данное изобретение относится к новым соединениям, которые обладают биологическими свойствами, пригодными для лечения воспалительных и пролиферативных нарушений, включая, не ограничиваясь, ревматоидный артрит, неспецифический язвенный колит/болезнь Крона, заболевания центральной нервной системы (CNS), такие как рассеянный склероз, системную красную волчанку, астму, отторжение аллотрансплантата/реакцию “трансплантат против хозяина” (GVHD), псориаз, атопический дерматит, экзему, крапивницу, аллергический ринит, тяжелую миастению, диабет, идиопатическую тромбоцитопению пурпура, гломерулонефрит, сердечно-сосудистое заболевание и рак.
Согласно другому аспекту данного изобретения, предусматривается фармацевтическая композиция, которая включает любое одно из описанных в данном контексте соединений (или его пролекарственную форму, фармацевтически приемлемую соль или другое фармацевтически приемлемое производное) и необязательно фармацевтически приемлемый носитель. Согласно некоторым вариантам, эти композиции далее необязательно включают одно или более дополнительных терапевтических средств. Альтернативно, соединение согласно данному изобретению может быть введено пациенту, нуждающемуся в лечении, в сочетании с одним или более другим терапевтическим средством. Например, дополнительными терапевтическими средствами для совместного введения или включения в фармацевтическую композицию вместе с соединением согласно данному изобретению могут быть противовоспалительное средство (например, средство для лечения ревматоидного артрита или псориаза) или цитотоксическое средство, или противораковое средство, показанное для лечения рака, как более подробно обсуждается в контексте, или это может быть любое одно из некоторого количества средств, санкционируемых в книге “Food and Drug Administration”, которые в конечном счете получили одобрение для лечения иммунного нарушения или рака. Также следует принимать во внимание, что некоторые из соединений согласно данному изобретению могут находиться в свободной форме или, где пригодно, в виде их фармацевтически приемлемого производного. Согласно данному изобретению, фармацевтически приемлемые производные включают, не ограничиваясь, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, соли таких сложных эфиров, или пролекарство, или другой аддукт или производное соединения согласно данному изобретению, которое (который) после введения пациенту, нуждающемуся в лечении, способно (способен) давать, прямо или косвенно, соединение, как описанное иным образом в данном контексте, или его метаболит или его остаток.
66
Термин “фармацевтически приемлемая соль”, используемый в данном контексте, относится к тем солям, которые не оказывают токсичного действия, раздражения, аллергической реакции и тому подобного при контакте с тканями людей и низших животных и соответствуют приемлемому соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли аминов, карбоновых кислот и другие типы соединений хорошо известны в уровне техники. Например, S.M. Berge и др. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в статье в J. Pharmaceutical Sciences, , 1-19 (1977), включенной в данный контекст в качестве ссылки. Соли могут быть получены in situ во время конечного выделения и очистки соединений согласно изобретению или отдельно путем реакции свободной основной или свободной карбоксильной группы с подходящим реагентом, как описывается, в общем, ниже. Например, свободная основная функциональная группа может быть введена во взаимодействие с подходящей кислотой. Кроме того, в случае, где соединения согласно изобретению содержат карбоксильную группу, их пригодные фармацевтически приемлемые соли могут включать соли металлов, такие как соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; и соли щелочноземельных металлов, например соли кальция или магния. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных аддитивных солей кислот являются образуемые по аминогруппе соли, получаемые с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или путем использования других методов, применяемых в уровне техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и тому подобные. Типичными солями щелочных или щелочноземельных металлов являются соли натрия, лития, калия, кальция, магния и тому подобные. Далее, фармацевтически приемлемые соли включают, когда являются подходящими, нетоксичные соли аммония, четвертичного аммония и аминокатионов, образуемые при использовании противоионов, таких как галоген-, гидроксил-, карбоксилат-, сульфат-, фосфат-, нитрат-, (низший алкил)сульфонат- и арилсульфонат-анион.
Дополнительно, термин “фармацевтически приемлемый сложный эфир”, используемый в данном контексте, относится к сложным эфирам, которые гидролизуются in vivo и включают эфиры, расщепляемые в человеческом организме вплоть до образования основного соединения или его соли. Подходящие сложноэфирные группы включают, например, эфиры, производные фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, особенно алкановых, алкеновых, циклоалкановых и алкандиовых кислот, в которых каждая алкильная или алкенильная часть преимущественно содержит не более чем 6 атомов углерода. Примеры конкретных сложных эфиров включают формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты.
Кроме того, термин “фармацевтически приемлемые пролекарства”, используемый в данном контексте, относится к таким пролекарствам соединений согласно данному изобретению, которые не оказывают чрезмерного токсичного действия, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, соответственно приемлемому соотношению польза/риск, при контакте с тканями людей и низших животных, и эффективны в отношении их целевого использования, а также к цвиттерионным формам, там где возможно, соединений согласно изобретению. Термин “пролекарство” относится к соединениям, которые быстро превращаются in vivo с образованием основного соединения вышеуказанной формулы, например, путем гидролиза в крови. Полное обсуждение представлено в работе T. Higuchi и V. Stella “Prodrugs as Novel Delivery Systems”, vol.14, A.C.S. Symposium Series, и в книге под редакцией Edward B. Roche “Bioreversible Carries in Drug Design”, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, которые обе включены в данный контекст в качестве ссылки.
Как описано выше, фармацевтические композиции согласно данному изобретению дополнительно включают фармацевтически приемлемый носитель, который, в соответствии с данным контекстом, включает любой и все растворители, разбавители или другой жидкий носитель, диспергирующие или суспендирующие компоненты, поверхностно-активные вещества, изотонизирующие компоненты, загустители или эмульгаторы, консерванты, твердые связующие, смазки и тому подобные, в качестве пригодных для конкретной желательной лекарственной формы. В “Remington's Pharmaceutical Sciences”, шестнадцатое издание, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) описываются различные носители, используемые для приготовления фармацевтических композиций, и известные способы их получения. За исключением того, что какая-либо обычная среда-носитель несовместима с соединениями согласно изобретению, как, например, за счет продуцирования какого-либо нежелательного биологического эффекта или, иначе, взаимодействия “вредным образом” с каким-либо другим компонентом (компонентами) фармацевтической композиции, рассматривают, что их применение входит в объем данного изобретения. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтичеcки приемлемых носителей, включают, не ограничиваясь, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал, целлюлозу и ее производные, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; мальт; желатину; тальк; эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; забуферивающие компоненты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; непирогенную воду; изотонический физиологический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и забуференные фосфатом растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазки, как, например, лаурилсульфат натрия и стеарат магния; так же как в композиции могут находиться, в соответствии с решением изготовителя, красители, деблокирующие компоненты, компоненты для покрытия, подслащивающие вещества, вкусовые и ароматизирующие добавки, консерванты и антиоксиданты.
Применение и получение готовых лекарственных форм на основе соединений согласно изобретению
7
Как более подробно описывается в данном контексте, настоящее изобретение, в основном, относится к соединениям, пригодным для лечения воспалительных или аутоиммунных нарушений и лечения пролиферативных нарушений. Без всякой связи с какой-либо конкретной теорией, в более общем смысле, соединения согласно изобретению оказывают ингибирующее воздействие на экспрессию адгезивной молекулы, такой как Е-селектин и ICAM-1, на поверхности эндотелиальной клетки, индуцируемую за счет стимуляции с помощью воспалительных цитокинов. Такие клеточно-поверхностные молекулы играют критическую роль в отношении инфильтрации воспалительной клетки и взаимодействий клетка-клетка с воспалительными реакциями и иммунными ответами. Соединения также уменьшают активацию фактора транскрипции NF-κB и ингибируют активацию транскрипции на пути передачи сигнала воспалительного цитокина, который регулирует многие гены, такие как IL-1a и TNFa, вовлекаемые в патологию некоторых воспалительных заболеваний. В более общем смысле, идентификация NF-κB в качестве ключевого участника в патогенезе воспаления наводит на мысль, что терапия, мишенью которой является NF-κB, может быть эффективна при воспалительных и иммунных нарушениях (см., вообще, “NF-κB in Defense and Disease”, J. Clin. Investig., , 107 (2001)).
3
3
50
50
Как подробно показано в примерах, при осуществлении анализов для определения способности соединений ингибировать индуцируемую цитокинами экспрессию адгезивной молекулы эндотелиальными клетками, некоторые соединения согласно изобретению (как правило, где один из R означает атом водорода, а другой из R означает остаток, как, в целом, описываемый в данном контексте) показывают значения IC (Е-селектин и ICAM-1) меньше чем 1 мкмоль. Согласно другим вариантам, типичные соединения показывают значения IC меньше чем 10 мкмоль.
Как указано выше, соединения согласно изобретению проявляют иммуномодулирующую активность и обладают активностью в отношении ингибирования роста опухолевых клеток. По существу, соединения согласно изобретению особенно пригодны для лечения заболеваний и нарушений, включая, не ограничиваясь, ревматоидный артрит, неспецифический язвенный колит/болезнь Крона, заболевания центральной нервной системы (CNS), такие как рассеянный склероз, системную красную волчанку, астму, отторжение аллотрансплантата/реакцию “трансплантат против хозяина” (GVHD), псориаз, атопический дерматит, экзему, крапивницу, аллергический ринит, тяжелую миастению, диабет, идиопатическую тромбоцитопению пурпура, сердечно-сосудистое заболевание и рак.
Таким образом, как описывается выше, согласно другому аспекту изобретения, способы лечения воспалительных или аутоиммунных и пролиферативных нарушений предусматривают введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), как раскрыто в данном контексте, субъекту, нуждающемуся в лечении. Согласно некоторым вариантам, предлагаемые в изобретении соединения пригодны для лечения ревматоидного артрита, неспецифического язвенного колита/болезни Крона, заболеваний центральной нервной системы (CNS), как, например, рассеянный склероз, системной красной волчанки, астмы, отторжения аллотрансплантата/реакции “трансплантат против хозяина” (GVHD), псориаза, атопического дерматита, экземы, крапивницы, аллергического ринита, тяжелой миастении, диабета, идиопатической тромбоцитопении пурпура, сердечно-сосудистого заболевания и рака.
Следует принимать во внимание, что соединения и композиции, согласно способу данного изобретения, могут быть введены при использовании любого количества и любого пути введения, эффективного для лечения воспалительных или аутоиммунных и пролиферативных нарушений. Таким образом, выражение “эффективное количество”, как используемое в данном контексте, относится к достаточному количеству средства для прекращения или ингибирования роста опухолевых клеток или относится к достаточному количеству для уменьшения эффектов воспалительного или аутоиммунного ответа или нарушения. Необходимое точное количество может изменяться от субъекта к субъекту в зависимости от рода, возраста и общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного терапевтического средства, способа его введения и тому подобного. Соединения согласно изобретению предпочтительно используют для получения композиции в виде разовой лекарственной формы для облегчения введения и единообразия дозировки. Выражение “разовая лекарственная форма”, как используемое в данном контексте, относится к физически дискретной единице соответствующего терапевтического средства для подвергаемого лечению пациента. Однако должно быть понятно, что суммарное суточное введение соединений и композиций согласно данному изобретению может быть определено штатным врачом больницы в рамках оценки медицинского исследования. Уровень конкретной терапевтически эффективной дозы для любого конкретного пациента или организма зависит от множества факторов, включая подвергаемое лечению нарушение и серьезность нарушения; активность используемого конкретного соединения; используемую конкретную композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента; время введения, путь введения и скорость выделения используемого конкретного соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в сочетании или одновременно с используемым конкретным соединением; и тому подобные факторы, хорошо известные в области медицинской практики (см., например, работу Goodman и Gilman “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, десятое издание, под редакцией A. Gilman, J. Hardman и L. Limbird; McGraw-Hill Press; 155-173, 2001 г., которая во всей своей совокупности включена в контекст данного изобретения в качестве ссылки).
Кроме того, после получения готовой лекарственной формы с соответствующим фармацевтически приемлемым носителем в желательной дозировке фармацевтические композиции согласно данному изобретению можно вводить людям и другим животным орально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, локально (в виде порошков, мазей или капель), трансбуккально, в виде орального или назального спрея, или тому подобным образом, в зависимости от тяжести инфекции, подвергаемой лечению. Согласно некоторым вариантам, соединения согласно изобретению могут быть введены в дозировках от примерно 0,001 мг/кг до примерно 50 мг/кг, от примерно 0,01 мг/кг до примерно 25 мг/кг или от примерно 0,1 мг/кг до примерно 10 мг/кг массы тела субъекта в сутки, один или более раз в сутки, для достижения желательного терапевтического эффекта. Также следует принимать во внимание, что субъекту могут быть введены дозировки ниже, чем 0,001 мг/кг, или выше, чем 50 мг/кг (например, 50-100 мг/кг). Согласно некоторым вариантам, соединения вводят орально или парентерально.
Жидкие лекарственные формы для орального введения включают, не ограничиваясь, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в уровне техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, масло пшеничных зародышей, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сорбитановые эфиры жирных кислот, и их смеси. Кроме инертных разбавителей оральные композиции также могут включать добавки, такие как увлажняющие компоненты, эмульгирующие и суспендирующие компоненты, подслащивающие, вкусовые и ароматизирующие добавки.
Препараты для инъекций, например стерильные инъецируемые водные или маслянистые суспензии, могут быть получены согласно известным способам при использовании подходящих диспергирующих или увлажняющих компонентов и суспендирующих компонентов. Стерильный инъецируемый препарат также может быть стерильным инъецируемым раствором, суспензией или эмульсией в нетоксическом основном приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К числу приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, относятся вода, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующего средства обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое “мягкое” нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в препарате для инъекций используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Инъецируемые препараты могут быть стерилизованы, например, путем фильтрации через бактериально-удерживающий фильтр или путем включения, до использования, стерилизующих компонентов в форму стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другом стерильном инъецируемом средстве.
Для того чтобы пролонгировать эффект лекарственного средства, часто желательно замедлять абсорбцию лекарственного средства из подкожно или внутримышечно инъецированного препарата. Это может быть достигнуто путем использования жидкой суспензии или кристаллического или аморфного вещества с низкой растворимостью в воде. Скорость абсорбции лекарственного средства тогда зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, замедленная абсорбция парентерально введенного лекарственного средства достигается путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном наполнителе. Инъецируемые депо-формы получают путем образования микроинкапсул-матриц лекарственного средства в подвергающихся биодеструкции полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственного средства к полимеру и природы используемого конкретного полимера можно контролировать скорость высвобождения лекарственного средства. Примеры других подвергающихся биодеструкции полимеров включают поли(сложные ортоэфиры) и полиангидриды. Инъецируемые препараты пролонгированного действия также получают путем включения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.
Композициями для ректального или вагинального введения являются предпочтительно суппозитории, которые могут быть получены путем смешения соединений согласно данному изобретению с подходящими, не вызывающими раздражения эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре организма и, кроме того, расплавляются в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.
Твердые лекарственные формы для орального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано, по меньшей мере, с одним инертным, фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или а) с наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) со связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и акация, с) с увлажнителями, такими как глицерин, d) с дезинтегрирующими компонентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) с раствором вызывающих пролонгирование компонентов, таких как парафин, f) с ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) c увлажняющими компонентами, такими как, например, цетиловый спирт и глицеринмоностеарат, h) с абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) со смазками, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма также может включать забуферивающие компоненты.
Твердые композиции подобного типа также могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах при использовании таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с нанесенными покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области техники, относящейся к получению фармацевтических препаратов. Они могут необязательно содержать опалесцирующие компоненты и также могут представлять собой композицию, из которой высвобождается только активный ингредиент (ингредиенты), или, предпочтительно, высвобождение происходит в определенной части кишечника, необязательно пролонгированно. Примеры пригодных “для внедрения” композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции подобного типа также могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах при использовании таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное.
Активные соединения также могут находиться в микроинкапсулированной форме вместе с одним или более эксципиентами, как указанные выше. Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть получены с нанесенными на них покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области техники, относящейся к получению фармацевтических препаратов. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано, по меньшей мере, с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза и крахмал. Такие лекарственные формы также могут содержать как в обычной практике, дополнительные вещества, другие, чем инертные разбавители, как, например, придающие скользкость таблеткам смазывающие вещества или другие, вспомогательные для таблетирования средства, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы также могут содержать забуферивающие компоненты. Они могут необязательно содержать опалесцирующие компоненты и также могут представлять собой композицию, из которой высвобождается только активный ингредиент (ингредиенты), или, предпочтительно, высвобождение происходит в определенной части кишечника, необязательно пролонгированно. Примеры пригодных “для внедрения” композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски.
Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения согласно данному изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, препараты для ингаляции или пластыри. Активный компонент в стерильных условиях смешивают с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, которые могут быть необходимы. Офтальмологический препарат, ушные капли и глазные капли также рассматривают как входящие в объем данного изобретения. Дополнительно, данное изобретение относится к применению трансдермальных пластырей, которые обладают дополнительным преимуществом, обеспечивая контролируемое поступление соединения в организм. Такие лекарственные формы получают путем растворения или диспергирования соединения в подходящей среде. Также могут быть использованы усилители абсорбции для увеличения потока соединения через кожу. Скорость можно контролировать либо путем снабжения контролирующей скорость мембраной, либо путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.
Также следует принимать во внимание, что соединения и фармацевтические композиции согласно данному изобретению можно получать и использовать при комбинированных терапиях, то есть соединения и фармацевтические композиции можно получать в виде готовых лекарственных форм вместе с одним или более другими желательными терапевтическими средствами или вводить одновременно, до или после них или одновременно, до или после относящихся к консервативному лечению процедур. Конкретное комбинирование терапий (терапевтические средства или процедуры) для использования в комбинированных схемах лечения можно осуществлять в расчете на совместимость желательных терапевтических средств и/или процедур и достижение желательного терапевтического эффекта. Также следует принимать во внимание, что с помощью применяемых терапий можно достигать желательного эффекта в отношении одного и того же нарушения (например, предлагаемое согласно изобретению соединение может быть введено одновременно с другим противовоспалительным средством или противораковым средством) или с их помощью можно достигать разных эффектов (например, контролирование каких-либо неблагоприятных эффектов).
Например, другие терапии или противораковые средства, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями согласно данному изобретению, включают хирургию, лучевую терапию (можно назвать лишь несколько примеров, как γ-излучение, лучевая терапия нейтронным пучком, лучевая терапия электронным пучком, протонная терапия, брахитерапия и системные радиоактивные изотопы), эндокринную терапию, модификаторы биологического ответа (можно назвать несколько: интерфероны, интерлейкины и фактор некроза опухоли (TNF)), гипертермию и криотерапию, средства для ослабления каких-либо неблагоприятных эффектов (например, антимиметики), и другие признанные химиотерапевтические лекарственные средства, в том числе можно назвать несколько, не ограничиваясь, такие как алкилирующие лекарственные средства (мехлоретамин, хлорамбуцил, циклофосфамид, мелфалан, ифосфамид), антиметаболиты (метотрексат), пуриновые и пиримидиновые антагонисты (6-меркаптопурин, 5-фторурацил, цитарабил, гемцитабин), яды веретеновидной структуры (винбластин, винкристин, винорелбин, паклитаксел), подофиллотоксины (этопосид, иринотекан, топотекан), антибиотики (доксорубицин, блеомицин, митомицин), нитрозомочевины (кармустин, ломустин), неорганические ионы (цисплатин, карбоплатин), ферменты (аспарагиназа) и гормоны (тамоксифен, лейпролид, флутамид и мегестрол). Модернизированные терапии рака раскрыты, http:/www.nci.nih.gov./, одобренный FDA список онкологических лекарственных средств в http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, и справочник фирмы Merck, семнадцатое издание, 1999 г., полное содержание которых включено в данный контекст в качестве ссылки.
Согласно некоторым вариантам, предлагаемые в данном изобретении фармацевтические композиции, далее, включают один или более дополнительных терапевтически активных ингредиентов (как, например, химиотерапевтический и/или паллиативный ингредиент). В соответствии с изобретением, термин “паллиативный ингредиент” относится к лечению, которое направлено на ослабление симптомов болезни и/или побочных эффектов схемы лечения, но не является лечебным. Например, паллиативное лечение включает болеутоляющие средства, лекарственные средства против рвоты и тошноты. Кроме того, химиотерапия, лучевая терапия и хирургия все могут быть использованы паллиативно (то есть для уменьшения симптомов без воздействия на лечение; например, для сокращающихся опухолей и понижения давления, уменьшения кровотечения, боли и других симптомов рака).
Наборы для лечения
Согласно другим вариантам осуществления, данное изобретение относится к набору для подходящего и эффективного осуществления способов согласно данному изобретению. Фармацевтическая упаковка или набор обычно включает один или более контейнеров, наполненных одним или более ингредиентами фармацевтических композиций согласно изобретению. Такие наборы главным образом удобны для доставки твердых оральных форм, таких как таблетки и капсулы. Такой набор предпочтительно включает несколько разовых доз и также может включать карту дозировок, ориентированную на порядок их использования. Если желательно, может быть предусмотрена памятка, например, в виде чисел, букв или других маркировок или с календарной вставкой, указывающая дни графика лечения, в которые можно вводить дозировку. Альтернативно, дозировки плацебо, или кальцийсодержащие диетические добавки, либо в форме подобной дозировкам фармацевтических композиций, либо отличной от нее, могут быть включены для получения набора, согласно которому дозировки вводят каждый день. Необязательно ассоциируясь с таким контейнером (контейнерами), инструкция может быть в форме, предписываемой государственным органом по контролю за производством, использованием или продажей фармацевтических продуктов, которая отражает санкцию органа по контролю за производством, использованием или продажей на введение человеку.
Эквиваленты
Нижеследующие типичные примеры предназначены для пояснения изобретения и не означают, и не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения. Действительно, различные модификации изобретения и многие дальнейшие варианты его осуществления, кроме таковых, указанных и описанных в данном контексте, должны быть очевидными для специалиста в данной области из полного содержания данного документа, включая нижеследующие примеры и ссылки на научную и патентную литературу, цитированные в данном контексте. Далее, нужно принимать во внимание, что содержание этих цитированных ссылок включено в данный контекст в качестве ссылки для раскрытия уровня техники.
Нижеследующие примеры содержат значительную дополнительную информацию, пояснение примером и руководство, которое может быть адаптировано к осуществлению на практике данного изобретения в его различных вариантах и его эквивалентах.
Примеры
Соединения данного изобретения и их получение может быть пояснено далее примерами, которые иллюстрируют некоторые из способов, с помощью которых эти соединения получают или применяют. Должно быть понятно, однако, что эти примеры не ограничивают объем охраны изобретения. Варианты изобретения, в настоящий момент известные или далее раскрываемые, рассматриваются как подпадающие в объем данного изобретения, как описываемое в данном контексте и как представляемое ниже в формуле изобретения.
Согласно данному изобретению, для синтеза или получения предлагаемых согласно изобретению соединений или включающих их композиций могут быть использованы любые доступные способы. Например, может быть использовано множество способов синтеза в растворе, таких как способы, подробно обсуждаемые ниже. Альтернативно или дополнительно, соединения согласно изобретению могут быть получены при использовании любых из множества комбинаторных способов, параллельного синтеза и/или твердофазных способов синтеза, известных в уровне техники.
Следует принимать во внимание, как описывается ниже, что множество предлагаемых согласно изобретению соединений может быть синтезировано в соответствии с описываемыми в данном контексте способами. Исходные вещества и реагенты, используемые при получении этих соединений, либо являются доступными от коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA), Sigma (St. Louis, MO), либо их получают способами, хорошо известными специалисту в данной области, следуя методикам, описанным в таких ссылках, как Fieser и Fieser, 1991, “Reagents for Organic Synthesis”, vol.1-17, John Wiley and Sons, Нью-Йорк, NY, 1991; Rodd, 1989, “Chemistry of Carbon Compounds”, vol.1-5 и дополнения, Elsevier Science Publishers, 1989; “Organic Reactions”, vol.1-40, John Wiley and Sons, Нью-Йорк, NY, 1991; март 2001, “Advanced Organic Chemistry”, 5-е издание, John Wiley and Sons, Нью-Йорк, NY; и Larock, 1989, “Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers. Эти схемы иллюстрируют только некоторые способы, с помощью которых могут быть синтезированы соединения согласно данному изобретению, и различные модификации этих схем могут быть осуществлены и могут быть подсказаны специалисту в данной области на основании данного раскрытия.
Исходные вещества, промежуточные продукты и соединения согласно данному изобретению могут быть выделены и очищены при использовании обычных способов, включая фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и тому подобное. Они могут быть охарактеризованы при использовании обычных методов, включая физические константы и спектральные данные.
1) Типичные соединения
Некоторые типичные соединения согласно изобретению перечислены ниже и определяются номером соединения, как указано.
2) Экспериментальные методики
Как описано выше, данное изобретение относится к новым деазапуринам формулы (I), как описано выше, и их производным. Следует принимать во внимание, что способы, раскрытые в данном контексте, могут быть применимы к любым соединениям, указанным в данном контексте и эквивалентным им. Дополнительно, некоторые реагенты и исходные вещества хорошо известны специалисту в данной области. Хотя в нижеследующих примерах описываются некоторые типичные соединения, должно быть понятно, что при использовании альтернативных исходных веществ легко можно получать другие аналоги, охватываемые изобретением.
Общие методики в отношении осуществления реакций
Если конкретно не указано, реакционные смеси перемешивают при использовании магнитной мешалки. Понятие “инертная атмосфера” относится либо к осушенному аргону, либо к осушенному азоту. Реакционные смеси контролируют либо путем тонкослойной хроматографии, либо с помощью протонного ядерного магнитного резонанса, при использовании подходящего образца реакционной смеси.
Общие методики работы
Если конкретно не указано, реакционные смеси охлаждают до комнатной температуры или ниже, затем реакцию гасят, если необходимо, либо водой, либо насыщенным водным раствором хлорида аммония или гидрокарбоната натрия. Целевые продукты экстрагируют путем распределения между водой и несмешивающимся с водой растворителем (как, например, этилацетат, дихлорметан, диэтиловый эфир). Экстракты, содержащие целевой продукт, промывают, соответственно, водой, затем насыщенным солевым раствором. В тех случаях, где содержащий продукт экстракт, как полагают, может содержать остаточные окислители, перед вышеуказанной промывкой экстракт промывают 10%-ным раствором сульфита натрия в насыщенном водном растворе гидрокарбоната натрия. В тех случаях, где содержащий продукт экстракт, как полагают, может содержать остаточные кислоты, перед вышеуказанной промывкой экстракт промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (за исключением тех случаев, где целевой продукт сам носит кислотный характер). В тех случаях, когда экстракт, содержащий продукт, как полагают, может содержать остаточные основания, перед вышеуказанной промывкой экстракт промывают 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (за исключением тех случаев, где целевой продукт сам носит основный характер). После промывки экстракты, содержащие целевой продукт, сушат над безводным сульфатом натрия или магния, затем фильтруют. Сырые продукты после этого выделяют, удаляя растворитель (растворители) путем выпаривания в роторном испарителе при пониженном давлении при соответствующей температуре (обычно ниже, чем 45°С).
Общие методики очистки
Если конкретно не указано, термин “хроматографическая очистка” относится к колоночной флэш-хроматогафии на силикагеле при использовании индивидуального растворителя или смешанного растворителя в качестве элюирующего средства. Соответствующие, содержащие очищенный целевой продукт элюаты объединяют и концентрируют при пониженном давлении при соответствующей температуре (обычно ниже, чем 45°С) до постоянной массы.
Получение некоторых типичных соединений
1
2
38
Согласно некоторым вариантам, соединения  и  получают в соответствии с методикой C. Temple, B.H. Smithy, J.A. Montgomery, J. Org. Chem., , 613-615 (1973).
2
Сухой газообразный HCl барботируют через 2М раствор нитрила (R-CN) в диэтиловом эфире, содержащем 1 моль-эквивалент этанола, при температуре -10°С в течение 1-2 часов. После перемешивания дополнительно от часа до в течение ночи при комнатной температуре, через раствор барботируют азот для вытеснения избытка HCl и диэтилового эфира. Остающуюся взвесь или суспензию отфильтровывают, промывают три раза диэтиловым эфиром и затем высушивают в вакууме, получая соответствующий этилимидатгидрохлорид.
1
3
Смесь соединения  (1 ммоль) и этилимидатгидрохлорида (1,1 ммоль) в 5 мл этанола нагревают при температуре 65-70°С до полноты протекания реакции (от 1,5 часов до в течение ночи). Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 20 мл воды, перемешивают в течение 30 минут, отфильтровывают и промывают водой. Осадок на фильтре собирают и высушивают в вакууме, получая целевой продукт .
3
4
4
Раствор соединения  (1 ммоль) в 2,8 мл 57%-ной HI (водный раствор, 20 ммоль) кипятят с обратным холодильником до завершения реакции (12-20 часов). Смесь охлаждают до температуры 0°С, медленно разбавляют с помощью 5н раствора NaOH (19 ммоль) и затем с помощью 1 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия до значения рН, составляющего приблизительно 9. Полученную в результате смесь экстрагируют либо этилацетатом, либо смесью этилацетата и тетрагидрофурана до полной экстракции. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая целевой продукт  в свободной форме. В некоторых случаях, если необходимо, для получения продукта с более высокой чистотой осуществляют промывку продукта этилцетатом. Моногидроиодид соединения  получают после охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, фильтрации, промывки водой и высушивания полученного твердого вещества желтого цвета в высоком вакууме.
1
5
2
3
Смесь соединения  (300 мг, 1,3 ммоль) и тетраэтилортокарбоната (2,6 ммоль) в 10 мл уксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и до завершения реакции. Реакционную смесь концентрируют при пониженном остаточном давлении и остаток разбавляют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют, получая твердое вещество коричневатого цвета. Это твердое вещество растворяют в 24 мл раствора смеси HO и СНОН (в соотношении 1:1), содержащего 1,2 г КОН, и кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют и продукт очищают хроматографией (10% метанол/этилацетат), получая соединение  (45 мг, 16%).
1
6
Раствор соединения  (203 мг, 0,88 ммоль) в трифторуксусной кислоте (2 мл) нагревают при температуре 70°С в течение 12 часов, охлаждают до комнатной температуры, концентрируют и остаток разбавляют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл) и этилацетатом (10 мл). Отделенную водную фазу экстрагируют 4 раза по 10 мл этилацетата и объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая твердое вещество желтого цвета. Это твердое вещество желтого цвета смешивают с 3 мл полифосфорной кислоты, нагревают в течение 3 часов при температуре 200°С и охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь осторожно гасят насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (80 мл) и экстрагируют 4 раза по 20 мл этилацетата. Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая твердое вещество коричневато-желтого цвета. Это твердое вещество растворяют в 5 мл 57%-ного раствора HI и нагревают при температуре 110°С в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь осторожно выливают в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (60 мл), содержащий 3 мл 1н раствора NaOH, и экстрагируют 4 раза по 20 мл этилацетата. Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют и продукт очищают хроматографией (от 50% до 100% этилацетат/гексаны), получая целевой продукт  (132 мг, 46% за 3 стадии).
2
5
3
7
Смесь метилиндол-5-карбоксилата (27 г, 155 ммоль) (или соответствующего 4-, 6- или 7-карбоксилата), ди-трет-бутилдикарбоната (40 г, 1,2 экв.), (СН)N (26 мл, 1,2 экв.) и 4-диметиламинопиридина (DMAP) (0,1 г, 0,005 экв.) в тетрагидрофуране (165 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят путем добавления насыщенного раствора гидрокарбоната натрия (350 мл). Отделенный водный слой экстрагируют один раз этилацетатом. Объединенную органическую фазу концентрируют и продукт очищают хроматографией (5% и 10% этилацетата/гексаны), получая соединение  (42 г, 100%).
7
8
К раствору соединения  (42 г, 152 ммоль) в дихлорметане (400 мл) при температуре -78°С в течение 30 минут добавляют 1М раствор диизобутилалюминийгидрида в толуоле (460 мл, 3,0 экв.). Охлаждающую баню заменяют баней с температурой -40°С, реакционную смесь перемешивают и нагревают до температуры -30°С и с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) определяют полноту протекания реакции. Реакцию гасят путем осторожного добавления метанола (57 мл, 9,0 экв.) и воды (19 мл, 9,0 экв.), разбавляют этилацетатом (150 мл) и затем нагревают до комнатной температуры. Полученную смесь в виде суспензии фильтруют через целит, промывают этилацетатом до тех пор, пока продукт не будет более обнаруживаться. Фильтрат концентрируют и продукт очищают хроматографией (15% и 30% этилацетата/гексаны), получая соединение  (29 г, 75%).
8
9
Метансульфонилхлорид (10,1 мл, 1,2 экв.) в течение 5 минут при температуре 0°С добавляют к раствору соединения  (27,0 г, 109 ммоль, 1,0 экв.) и диизопропилэтиламина (57 мл, 3,0 экв.) в дихлорметане (250 мл). После дополнительного перемешивания в течение 15 минут к реакционной смеси добавляют морфолин (14,3 мл, 1,5 экв., или циклический или ациклический R'R”NH) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в смесь насыщенного раствора гидрокарбоната натрия (100 мл) и воды (20 мл), отделенную водную фазу экстрагируют 4 раза по 50 мл этилацетата. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют и продукт очищают хроматографией (от 15% до 40% этилацетат/гексаны), получая соединение  (34,0 г, 99%).
Способ А
9
4
9
3
4
К раствору диизопропиламина (17,0 мл, 1,2 экв.) в тетрагидрофуране (350 мл) при температуре -78°С в течение 15 минут добавляют н-бутиллитий (2,5М в гексанах, 48,6 мл, 1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивают и нагревают до комнатной температуры после удаления охлаждающей бани. Реакционную смесь снова охлаждают до температуры -78°С и в течение 15 минут с помощью канюли вводят раствор соединения (32 г, 101 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл). Полученную в результате смесь перемешивают и нагревают до температуры -20°С в течение 15 минут и затем вводят (СН)SnCl (31,5 мл, 1,15 экв.). Смесь перемешивают и нагревают до комнатной температуры и выливают в насыщенный раствор NHCl (300 мл). Отделенную водную фазу экстрагируют 3 раза по 100 мл этилацетата. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют и продукт очищают вакуумной хроматографией (от 5% до 50% этилацетат/гексаны), получая соединение 10 (55 г, 89%).
Способ В
15
14
Эту реакцию также осуществляют аналогично в соответствии с методикой, используемой для получения соединения  из соединения .
11
10
9
Соединение  получают с выходом 86% из трет-бутилового эфира индол-1-карбоновой кислоты согласно методике, используемой для получения соединения  из соединения .
12
7
10
Соединение  получают из моно- или дизамещенного индола согласно подобным методикам, как для получения соединений  и .
4
2
5
6
10
11
12
13
6
5
3
4
2
3
Смесь соединения (0,4 ммоль, 1,0 экв.; или соединения  или  или ), соединения  (1,6 экв.; или соединения или ) и [(CH)P]Pd (0,1 экв.) в дегазированном диметилформамиде (1 мл) в атмосфере азота вместе с КСО (1,0 экв.) или без него нагревают при температуре 110°С в течение 18-28 часов, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в высоком вакууме. Остаток разбавляют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл) и этилацетатом. Отделенную водную фазу экстрагируют много раз этилацетатом до тех пор, пока продукт более не будут обнаруживать. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Продукт очищают хроматографией (5% или 10% метанол/этилацетат), получая целевой продукт .
8
14
2
5
3
К смеси соединения  (как, например, трет-бутиловый эфир 5-гидроксиметилиндолкарбоновой кислоты; 24,4 г, 98,8 ммоль), (СН)N (41 мл, 3 экв.) и DMAP (1,2 г, 0,1 экв.) в дихлорметане (185 мл) при комнатной температуре добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (TBSCl) (23,1 г, 1,5 экв.) и полученную в результате смесь перемешивают в течение ночи. Реакцию гасят насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (200 мл) и отделенный водный слой экстрагируют 3 раза по 50 мл дихлорметана. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют и продукт очищают вакуумной хроматографией (3% этилацетат/гексаны), получая соединение  (трет-бутиловый эфир (5-трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)индол-1-карбоновой кислоты) в виде бесцветного масла (33,9 г, 95%).
14
15
4
9
3
К раствору соединения  (как, например, трет-бутиловый эфир (5-трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)индол-1-карбоновой кислоты; 33,5 г, 92,7 ммоль) в тетрагидрофуране (650 мл) при температуре ниже -72°С по каплям в течение 45 минут добавляют трет-бутиллитий (63 мл, 1,7М раствор в пентане; 1,2 экв.) и перемешивание продолжают в течение дополнительных 40 минут. Полученный в результате раствор коричневого цвета кратковременно нагревают до температуры -60°С и затем снова охлаждают до температуры ниже -72°С. После этого в реакционную смесь вводят (СН)SnCl (31,6 мл, 1,3 экв.) и перемешивают при температуре -40°С в течение 15 минут. Реакцию гасят при температуре -35°С насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (250 мл) и отделенный водный слой экстрагируют 3 раза по 50 мл этилацетата. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют и продукт очищают вакуумной хроматографией (гексаны), получая соединение  (трет-бутиловый эфир (5-трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-трибутилстаннилиндол-1-карбоновой кислоты) в виде бесцветного масла (60,6 г, 100%).
15
4
16
16
16
2
3
6
5
3
4
2
5
3
2
3
Раствор соединения  (как, например, трет-бутиловый эфир (5-трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-трибутилстаннилиндол-1-карбоновой кислоты; 60,6 г, 3,0 экв.) в диметилформамиде (100 мл) в виде четырех порций в течение 24 часов при температуре 110°С и в атмосфере азота добавляют к раствору соединения  (R=CH, 8,51 г, 31,0 ммоль), Pd[(СН)P] (3,2 г, 0,09 экв.) и (СН)N (26 мл, 3,0 экв.) в диметилформамиде (100 мл) вместе с КСО (1,0 экв.) или без него. Полученную в результате смесь перемешивают в течение 20 часов, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Остаток разбавляют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (300 мл) и этилацетатом (300 мл), фильтруют и промывают этилацетатом для удаления осадка темно-серого цвета. Отделенную от фильтрата водную фазу экстрагируют 6 раз по 200 мл этилацетата до тех пор, пока не будут более обнаруживать целевой продукт путем ТСХ. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Остаток разбавляют этилацетатом и полученную в результате суспензию отфильтровывают, промывают этилацетатом и 2 раза метанолом, получая соединение  (4,27 г). Фильтрат концентрируют и остаточный продукт очищают хроматографией (от 0 до 5% метанол/этилацетат), получая дополнительно количество соединения  (2,59 г). Продукты объединяют, получая соединение  (7-[5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-2-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-иламин) в виде твердого вещества зеленовато-серого цвета (6,86 г, 54%).
16
Раствор трет-бутилата калия в тетрагидрофуране (1,66 моль, 96,3 мл, 9,5 экв.) при температуре ниже -28°С в течение 40 минут добавляют к смеси соединения (как, например, 7-[5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-2-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-иламин; 6,86 г, 16,8 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (39 мл, 10 экв.) в тетрагидрофуране (1,1 л). После перемешивания в течение 10 минут реакцию гасят насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (300 мл) и нагревают до комнатной температуры. Отделенный водный слой экстрагируют 3 раза по 150 мл этилацетата. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют и продукт очищают вакуумной хроматографией (от 10% до 20% этилацетат/гексаны), получая ди-Вос-защищенное промежуточное соединение.
2
5
3
Ди-Вос-защищенное промежуточное соединение затем растворяют в 55 мл тетрагидрофурана, содержащего (СН)N (55 мл), DIBOC (22,5 г, 6,0 экв.) и DMAP (0,21 г, 0,1 экв.) и нагревают при температуре 65°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют и продукт очищают вакуумной хроматографией (10% этилацетат/гексаны), получая тетра-Вос-замещенное промежуточное соединение.
17
Тетра-Вос-замещенное промежуточное соединение затем растворяют в растворе HF/пиридин в тетрагидрофуране (0,89 моль, 5,3 экв., раствор HF/пиридин получают путем смешения 10 г 70%-го HF в пиридине, 52,5 мл пиридина и 330 мл тетрагидрофурана) и перемешивают при комнатной температуре в течение 40 часов. Реакционную смесь затем осторожно гасят насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (250 мл) и отделенный водный слой экстрагируют 3 раза по 50 мл этилацетата. Объединенную органическую фазу промывают рассолом (50 мл), сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют и продукт очищают вакуумной хроматографией (от 10% до 50% этилацетат/гексаны), получая соединение (трет-бутиловый эфир (5-ди(трет-бутоксикарбонил)амино-7-(1-трет-бутоксикарбонил-5-гидроксиметил-1Н-индол-2-ил)-2-метилимидазо[4,5-b]пиридин-3-карбоновой кислоты; 5,64 г, 48% за три стадии) в виде слегка желтого твердого вещества.
17
18
К смеси соединения  (как, например, трет-бутиловый эфир (5-ди(трет-бутоксикарбонил)амино-7-(1-трет-бутоксикарбонил-5-гидроксиметил-1Н-индол-2-ил)-2-метилимидазо[4,5-b]пиридин-3-карбоновой кислоты; 830 мг, 1,2 ммоль) и диизопропилэтиламина (2,08 мл, 10 экв.) в дихлорметане (10 мл) при температуре 0°С добавляют метилсульфонилхлорид (0,14 мл, 1,5 экв.) и полученную в результате смесь перемешивают и нагревают до комнатной температуры. После перемешивания в течение 7 часов при комнатной температуре, смесь выдерживают при температуре 0°С в течение двух дней, нагревают до комнатной температуры и концентрируют до половины ее объема. Продукт затем очищают хроматографией (от 20% до 30% этилацетат/гексаны), получая соединение  (трет-бутиловый эфир (5-ди(трет-бутоксикарбонил)амино-7-(1-трет-бутоксикарбонил-5-хлорметил-1Н-индол-2-ил)-2-метилимидазо[4,5-b]пиридин-3-карбоновой кислоты, 770 мг, 90%).
2
2
3
Смесь соединения 17 (как, например, трет-бутиловый эфир (5-ди(трет-бутоксикарбонил)амино-7-(1-трет-бутоксикарбонил-5-гидроксиметил-1Н-индол-2-ил)-2-метилимидазо[4,5-b]пиридин-3-карбоновой кислоты, 122 мг, 0,18 ммоль) и периодинана Dess-Martin (223 мг, 3,0 экв.) в дихлорметане (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную в результате смесь разбавляют диэтиловым эфиром (60 мл), перемешивают в течение 20 минут и фильтруют через целит, промывая диэтиловым эфиром. Фильтрат промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), содержащим NaSO (500 мг), и водную фазу снова экстрагируют 2 раза по 25 мл диэтилового эфира. Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют и продукт очищают хроматографией (от 10% до 30% этилацетат/гексаны), получая соединение 19 (трет-бутиловый эфир (5-ди(трет-бутоксикарбонил)амино-7-(1-трет-бутоксикарбонил-5-формил-1Н-индол-2-ил)-2-метилимидазо[4,5-b]пиридин-3-карбоновой кислоты; 117 мг, 96%).
4
2
4
20
К раствору соединения 19 (как, например, трет-бутиловый эфир (5-ди(трет-бутоксикарбонил)амино-7-(1-трет-бутоксикарбонил-5-формил-1Н-индол-2-ил)-2-метилимидазо[4,5-b]пиридин-3-карбоновой кислоты, 958 мг, 1,38 ммоль) в трет-бутаноле (10 мл) при комнатной температуре в течение 10 минут добавляют раствор KMnO (436 мг, 2 экв.) и КНРО (563 мг, 3 экв.) в воде (15 мл) и полученную в результате смесь перемешивают в течение 30 минут. Смесь затем разбавляют этилацетатом (20 мл), фильтруют через целит, промывая этилацетатом. Фильтрат разбавляют рассолом (60 мл), водой (40 мл) и этилацетатом (200 мл). Отделенную водную фазу экстрагируют 3 раза по 30 мл этилацетата. Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют и продукт очищают хроматографией (от 30% до 100% этилацетат/гексаны), получая соединение  (1-трет-бутиловый эфир 2-(3-трет-бутилкарбонил-5-ди(трет-бутоксикарбонил)амино-2-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)индол-1,5-карбоновой кислоты, 678 мг, 69%).
21
Смесь моно- или дизамещенного бензилхлорида (или -бромида) или бромметилнафталина или хлорметилпиридингидрохлорида (20 ммоль) и метиламина (22 мл, 40%-ный в воде, 10 экв.) в метаноле (18 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1-5 дней до завершения реакции. После концентрирования реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), экстрагируют этилацетатом до тех пор, пока не будут обнаруживать продукт. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют, получая продукт .
22-26
Амины  получают согласно модифицированной методике, описанной в опубликованной заявке РСТ номер WO-01/00610-A1.
27
К раствору 2-(этилфениламино)этанола (1,43 г, 8,65 ммоль) и диизопропилэтиламина (3,0 мл, 2,0 экв.) в дихлорметане (10 мл) при температуре 0°С добавляют метансульфонилхлорид (0,80 мл, 1,2 экв.) и полученную в результате смесь перемешивают в течение 15 минут. Затем вводят раствор аммиака (20 мл, 2М в метаноле) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение пяти дней и концентрируют. Остаток разбавляют с помощью 7 мл 1н HCl и промывают 3 раза этилацетатом. Водную фазу обрабатывают с помощью 15 мл 1н раствора NaOH и экстрагируют один раз этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют, получая продукт .
4
К раствору 2-бензилоксипропан-1,3-диола (5,0 г, 27,4 ммоль) в 200 мл смеси тетрагидрофурана и диметилформамида в соотношении 5:1 при температуре 0°С добавляют NaH (1,5 г, 2,3 экв.), затем метилиодид (5,1 мл, 3,0 экв.). Полученную в результате смесь в виде суспензии белого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение уикенда. Реакционную смесь гасят с помощью насыщенного раствора NHCl, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют и продукт очищают хроматографией (50% этилацетат/гексаны), получая (2-метокси-1-метоксиметил-2-этоксиметил)бензол (5,6 г, 97%).
2
Смесь (2-метокси-1-метоксиметил-2-этоксиметил)бензола (5,5 г) и Pd(OH) (0,4 г) в метаноле (150 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода вплоть до завершения реакции. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют, получая 1,3-диметоксипропан-2-ол (3,0 г, 96%).
3
К раствору 1,3-диметоксипропан-2-ола (0,50 г, 4,14 ммоль) и триэтиламина (2,3 мл, 4,0 экв.) в дихлорметане (2 мл) при температуре 0°С добавляют метансульфонилхлорид (0,61 мл, 2,0 экв.) и полученную в результате смесь перемешивают в течение 15 минут. Реакцию гасят насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Остаток и NaN (0,80 г, 3,0 экв.) растворяют в диметилсульфоксиде (10 мл) и нагревают при температуре 90°С в течение уикенда. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая промежуточный азид (320 мг, 48%).
2
28
Смесь промежуточного азида (320 мг) и Pd(OH) в метаноле (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 1 часа. Реакционную смесь отфильтровывают и концентрируют, получая соединение  (150 мг, 63%).
2
3
Смесь этилфениламина (4,15 мл, 33 ммоль), аллилбромида (4,3 мл, 1,5 экв.) и КСО (9,1 г, 2,0 экв.) в ацетоне (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют водой (50 мл) и этилацетатом (100 мл). Отделенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют и продукт очищают хроматографией (10% этилацетат/гексаны), получая аллилэтилфениламин (5,32 г, 100%).
4
3
2
2
3
Раствор OsO (7,8 мл, 0,1М в воде, 0,03 экв.) при комнатной температуре добавляют к смеси аллилэтилфениламина (4,10 г, 25,3 ммоль) и N-метилморфолин-N-оксида (NMO) (5,92 г, 2,0 экв.) в 40 мл смеси ацетона и воды в соотношении 9:1 и полученную в результате смесь перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют насыщенным раствором NaHCO (80 мл), насыщенным раствором NaSO (20 мл) и 100 мл смеси диэтилового эфира с гексанами в соотношении 1:1. Отделенную водную фазу экстрагируют 2 раза по 30 мл этилацетата и объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют и продукт очищают хроматографией (30% этилацетат/гексаны), получая 3-(этилфениламино)пропан-1,2-диол (4,25 г, 86%).
3
3
К раствору 3-(этилфениламино)пропан-1,2-диола (4,22 г, 21,6 ммоль) и триэтиламина (9,03 мл, 3,0 экв.) в дихлорметане (20 мл) при температуре от -30°С до -35°С добавляют метансульфонилхлорид (2,5 мл, 1,5 экв.) и полученную в результате смесь перемешивают и нагревают до температуры 0°С. Реакцию гасят насыщенным раствором NaHCO (30 мл) и отделенную водную фазу экстрагируют 2 раза по 20 мл дихлорметана и 20 мл этилацетата. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Остаток растворяют в 30 мл метанола и обрабатывают метилатом натрия (2,3 г, 2,0 экв.) в течение 3 часов при температуре 65-70°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют насыщенным раствором NaHCO (50 мл) и экстрагируют 3 раза по 30 мл этилацетата. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют и продукт очищают хроматографией (10% этилацетат/гексаны), получая этилоксиранилметилфениламин (1,72 г, 45%).
3
Раствор этилоксиранилметилфениламина (1,72 г, 9,65 ммоль) и метилата натрия (1,04 г, 2,0 экв.) в метаноле (8 мл) кипятят с обратным холодильником в течение уикенда. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют насыщенным раствором NaHCO (20 мл) и экстрагируют 3 раза по 20 мл этилацетата. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют и продукт очищают хроматографией (30% этилацетат/гексаны), получая 1-(этилфениламино)-3-метоксипропан-2-ол (1,95 г, 97%).
3
Раствор 1-(этилфениламино)-3-метоксипропан-2-ола (1,95 г, 9,32 ммоль) и NMO (2,18 г, 2,0 экв.) в дихлорметане (15 мл) при комнатной температуре обрабатывают с помощью ТРАР (150 мг, 0,05 экв.) вплоть до завершения реакции. Реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором NaHCO (50 мл) и экстрагируют 3 раза по 30 мл этилацетата. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют и продукт очищают хроматографией (от 10% до 15% этилацетат/гексаны), получая 1-(этилфениламино)-3-метоксипропан-2-он (0,98 мг, 51%).
3
3
29
Смесь 1-(этилфениламино)-3-метоксипропан-2-она (17 мг, 0,08 ммоль), гидроксиламингидрохлорида (30 мг) и пиридина (0,3 мл) в метаноле (0,4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором NaHCO и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (0,8 мл) и обрабатывают литийалюминийгидридом (0,3 мл, 1М раствор в тетрагидрофуране) при комнатной температуре в течение ночи. Путем обработки и очистки хроматографией (2М раствор NH в метаноле/дихлорметан в соотношении 5:95), получают соединение  в виде слегка желтого масла.
30
29
Соединение  получают из 3-феноксипропан-1,2-диола с общим выходом 21%, следуя тем же самым методикам, как для получения соединения  из 3-(этилфениламино)пропан-1,2-ола.
3
2
3
31
32
Смесь 3-(бромпропил)бензола или бромметилциклогексана (1 моль, 1,0 экв.) в метаноле и 40%-ного раствора СНNH в воде (60 экв.) перемешивают при комнатной температуре или при температуре 45°С вплоть до завершения реакции. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют и остаток разбавляют насыщенным раствором NaHCO и экстрагируют 3 раза дихлорметаном (и/или 3 раза этилацетатом). Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая соединение  или .
3
3
2
31
32
33
К смеси циклопентилметанола (1,1 мл, 1,0 экв.) и этилдиизопропиламина (3,9 мл, 10 экв.) в дихлорметане (5 мл) при температуре 0°С добавляют метансульфонилхлорид (0,8 мл, 1,0 экв.) и полученную в результате смесь перемешивают и нагревают до комнатной температуры. После добавления насыщенного раствора NaHCO, отделенную водную фазу экстрагируют дихлорметаном и объединенный органический слой концентрируют, получая сырой промежуточный мезилат. Этот мезилат затем обрабатывают с помощью CHNH, следуя методике получения соединений /, получая соединение .
2
5
3
4
4
2
3
34
К смеси 1,2-дифенилэтанона (307 мг, 1,56 ммоль), (СН)N (655 мкл) и метиламина (1,02 мл) в тетрагидрофуране (5 мл) при температуре 0°С добавляют раствор TiCl в дихлорметане (1М, 1,56 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 часов добавляют раствор NaBH (280 мг, 37,8 ммоль) в метаноле (8 мл) и полученную в результате смесь перемешивают в течение 2 часов. Затем добавляют насыщенный раствор NaCO и реакционную смесь выдерживают в камере замораживания в течение ночи. После оттаивания органический слой удаляют, а водный слой экстрагируют 3 раза дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. После очистки тонкослойной препаративной хроматографией (80% этилацетат/гексаны) получают соединение  (195 мг, 59%).
35
36
Соединения  и  получают подобным образом соответственно из 2-метокси-1-фенилэтанона и циклогептанона.
37
3
37
К раствору Вос-нортропинона (0,5 г, 2,2 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл) добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов и затем концентрируют. После добавления этилацетата и насыщенного раствора NaHCO реакционную смесь экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая соединение  (0,25 г).
4
3
К раствору фенилового эфира 2,5-дигидропиррол-1-карбоновой кислоты (2 г, 10 ммоль, 1,0 экв.) в 20 мл смеси ацетона и воды (в соотношении 9:1) добавляют OsO (4%-ный раствор в воде; 1 мл) и N-метилморфолин-N-оксид (2,3 г, 20 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, концентрируют для удаления большей части ацетона, выливают в насыщенный раствор NaHCO и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Сырую смесь очищают хроматографией на силикагеле (от 70% до 90% этилацетат/гексаны), получая фениловый эфир 3,4-дигидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (2,04 г, 88%).
38
К раствору фенилового эфира 3,4-дигидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (1,93 г, 8,1 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (20 мл) добавляют гидроксид палладия и выдерживают в атмосфере водорода в течение 4 часов. Катализатор отфильтровывают через целит и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют (25°С), получая соединение  в виде красноватого масла (840 мг, 100%).
3
К суспензии NaH (8,99 г, 0,225 моль, 4,6 экв.) в 1,2-диметоксиэтане (70 мл) при температуре 0°С медленно добавляют раствор 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-она (7,56 г, 0,048 моль, 1,0 экв.) в 1,2-диметоксиэтане (24 мл). После перемешивания в течение 30 минут, медленно, в течение 7 часов, вводят раствор СНI (14 мл, 0,225 моль, 4,6 экв.) в 1,2-диметоксиэтане (70 мл) и полученную в результате смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакцию гасят путем медленного добавления воды до тех пор, пока более не будут обнаруживать выделения пузырьков. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют 3 раза гексанами. Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют. Сырую смесь очищают хроматографией (100% гексаны для удаления масла, затем гексаны/этилацетат в соотношении 5:1), получая 7,7,9,9-тетраметил-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-он (4,16 г, 40%).
К раствору 7,7,9,9-тетраметил-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-она (4,15 г, 0,019 моль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляют 30 мл 1н HCl и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, концентрируют для удаления большей части тетрагидрофурана, экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют, получая 2,2,6,6-тетраметилциклогексан-1,4-дион в виде твердого вещества белого цвета (3,43 г, >100%).
3
2
3
3
3
39
К раствору 2,2,6,6-тетраметилциклогексан-1,4-диона (0,40 г, 2,4 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляют молекулярные сита (4Е, 80 мг), 2М раствор СНNH в тетрагидрофуране (1,3 мл, 2,6 ммоль, 1,1 экв.) и уксусную кислоту (0,17 мл, 3,0 ммоль, 1,2 экв.). После перемешивания в течение 5 минут добавляют NaBH(OAc) (0,71 г, 3,33 ммоль, 1,4 экв.) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят насыщенным раствором NaHCO. Смесь концентрируют и водный слой экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывают один раз насыщенным раствором NaHCO, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют, получая сырое масло бледно-желтого цвета, которое кристаллизуется, приводя к образованию соединения в виде кристаллов белого цвета (0,40 г, >100%).
3
К раствору метилтрифенилфосфонийбромида (17 г, 1,5 экв.) в тетрагидрофуране (100 мл) при температуре 0°С добавляют по каплям н-бутиллитий (2,5М раствор в гексане, 18 мл, 1,4 экв.) и полученную в результате смесь перемешивают в течение 1 часа. Затем по каплям вводят раствор 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-она (5,0 г, 32 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) и полученную в результате смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакцию гасят насыщенным раствором NaHCO и отделенный водный слой экстрагируют 4 раза этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (от 5% до 10% этилацетат/гексаны), получая 8-метилен-1,4-диоксаспиро[4,5]декан (3,92 г, 79%).
4
2
К раствору 8-метилен-1,4-диоксаспиро[4,5]декана (2,0 г, 13 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) при температуре 0°С добавляют по каплям 9-борабицикло[3,3,1]нонан (9-BBN) (0,5М раствор в тетрагидрофуране, 104 мл, 4,0 экв.) и полученную в результате смесь перемешивают в течение 15 минут и затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. После этого при температуре 0°С порциями вводят NaBO·4НО (32 г, 16 экв.) и полученную в результате смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи, разбавляют гексанами (30 мл) и отделенную водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (от 50% до 100% этилацетат/гексаны), получая (1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)метанол (1,5 г, 67%).
3
К раствору (1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)метанола (1,0 г, 5,8 ммоль, 1,0 экв.) и этилдиизопропиламина (17 мл, 3,0 экв.) в дихлорметане (4 мл) при температуре 0°С добавляют по каплям метансульфонилхлорид (0,46 мл, 1,0 экв.) и полученную в результате смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. Реакцию гасят насыщенным раствором NaHCO и отделенную водную фазу экстрагируют 3 раза дихлорметаном и 4 раза этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая сырой 1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-илметиловый эфир метансульфокислоты.
3
2
3
40
Смесь сырого 1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-илметилового эфира метансульфокислоты (400 мг) в метаноле (2 мл) и водного раствора СНNH (40% мас./мас., 5 мл) кипятят с обратным холодильником (масляная баня, 60°С) в течение ночи. Реакцию гасят насыщенным раствором NaHCO и отделенную водную фазу экстрагируют 4 раза дихлорметаном и 4 раза этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая сырое соединение  в виде масла коричневого цвета.
К раствору бензилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (0,50 г, 2,14 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) при температуре -30°С добавляют дибромдифторметан (0,90 мл, 4,5 экв.), затем добавляют гексаметилфосфорамид (НМРА) (1,75 мл, 4,5 экв.). Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь периодически встряхивают. Спустя 30 минут добавляют цинковый порошок (0,63 г, 4,5 экв.) и НМРА (80 мкл, 0,4 экв.) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры остаток промывают несколько раз диэтиловым эфиром. Объединенные фазы, получаемые в результате промывки диэтиловым эфиром, промывают последовательно насыщенным водным раствором сульфата меди (II), рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (20% этилацетат/гексаны), получая бензиловый эфир 4-дифторметиленпиперидин-1-карбоновой кислоты (0,32 г, 56%) в виде бесцветного масла.
41
Смесь бензилового эфира 4-дифторметиленпиперидин-1-карбоновой кислоты (269 мг) и катализатора Pearlman в метаноле (2,5 мл) перемешивают в атмосфере водорода (используя наполненный водородом баллон) в течение 4 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют, получая соединение  (138 мг) в виде бледно-желтого масла.
41
42
Следуя той же методике, как для получения соединения , 2,2-диметилпропиловый эфир 4-дифторметиленпиперидин-1-карбоновой кислоты (368 мг) получают при использовании 2,2-диметилпропилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (500 мг). 2,2-Диметилпропиловый эфир 4-дифторметиленпиперидин-1-карбоновой кислоты (368 мг) в дихлорметане (1,0 мл) при комнатной температуре обрабатывают трифторуксусной кислотой (ТФУК, 0,5 мл) в течение 1,5 часов. После концентрирования реакционной смеси сырое соединение  используют непосредственно без другой очистки.
2
3
К раствору 2-аминоциклогексанола (3,50 г, 23,0 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (100 мл) добавляют этилхлорформиат (2,65 мл, 1,2 экв.), затем водный раствор КСО (16,0 г в 200 мл воды). Смесь интенсивно перемешивают в течение 1 часа. Отделенный водный слой экстрагируют два раза дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют, получая этиловый эфир (2-гидроксициклогексил)карбаминовой кислоты (4,36 г, >100%).
4
К раствору этилового эфира (2-гидроксициклогексил)карбаминовой кислоты (2,06 г, 11,0 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляют LiAlH (1,09 г, 28,7 ммоль, 2,6 экв.) и полученную в результате смесь нагревают при температуре 65°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С, гасят водой и отделенную водную фазу экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют, получая 2-метиламиноциклогексанол (1,19 г, 84%).
2
3
К раствору 2-метиламиноциклогексанола (0,204 г, 1,58 ммоль, 1,0 экв.) и ди-трет-бутилдикарбоната (0,422 г, 1,2 экв.) в дихлорметане (7,0 мл) добавляют водный раствор КСО (1,09 г в 14,0 мл воды) и полученную в результате смесь интенсивно перемешивают в течение 1 часа. Отделенный водный слой экстрагируют два раза дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют, получая трет-бутиловый эфир (2-гидроксициклогексил)метилкарбаминовой кислоты (0,332 г, 92%).
К раствору трет-бутилового эфира (2-гидроксициклогексил)метилкарбаминовой кислоты (0,237 г, 1,03 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (7,0 мл) при температуре 0°С добавляют молекулярные сита (4Е, 3 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 минут и затем вводят N-метилморфолин-N-оксид (0,422 г, 3,5 экв.) и ТРАР (0,025 г, 0,07 экв.). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 5 минут и затем при комнатной температуре в течение 40 минут. После разбавления гексанами реакционную смесь пропускают через слой силикагеля, используя сначала гексаны для удаления дихлорметана и затем используя смесь гексанов с этилацетатом в соотношении 1:1 для получения целевого продукта. После концентрирования фильтрата в смеси гексанов с этилацетатом получают трет-бутиловый эфир метил-(2-оксоциклогексил)карбаминовой кислоты в виде твердого вещества белого цвета (0,235 г, 100%).
43
К раствору трет-бутилового эфира метил-(2-оксоциклогексил)карбаминовой кислоты (0,202 г, 0,89 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (3,0 мл) добавляют ТФУК (1,0 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь затем концентрируют, получая соединение (0,285 г, >100%).
2
3
К раствору циклопентиламина (5,8 мл, 59 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (250 мл) при комнатной температуре добавляют этилхлорформиат (7,3 мл, 1,3 экв.), затем водный раствор КСО (37 г в 500 мл воды). Смесь интенсивно перемешивают в течение 1 часа. Отделенный водный слой экстрагируют два раза дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют, получая этиловый эфир циклопентилкарбаминовой кислоты (9,6 г, 88%).
4
44
К раствору этилового эфира циклопентилкарбаминовой кислоты (6,00 г, 32,4 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляют LiAlH (3,08 г, 2,5 экв.) и полученную в результате смесь нагревают при температуре 65°С в течение 2 часов. Реакционную смесь затем охлаждают до температуры 0°С и гасят путем добавления воды. Отделенный водный слой экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатолм магния, отфильтровывают и концентрируют, получая соединение  (2,01 г, 62%).
45-48
44
Соединения  получают, следуя тем же самым методикам, как для получения соединения , исходя из соответствующих первичных аминов.
К раствору циклопентанона (25,0 мл, 0,28 моль, 1,0 экв.) в толуоле (100 мл) добавляют пирролидин (27,5 мл, 1,2 экв.). Реакционную колбу снабжают насадкой Дина-Старка и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют, получая сырой 1-циклопент-1-енилпирролидин (45,8 г, >100%).
2
6
5
3
3
54
К раствору Pd(OAc) (0,06 г, 0,06 экв.), Р(СН) (0,32 г, 0,24 экв.) и этилового эфира 2-этоксикарбонилоксиметилаллилового эфира карбоновой кислоты (1,23 г, 5,30 ммоль, 1,0 экв.; получают согласно Tetrahedron,  (49), 14885-14904 (1998)) в СНСN (30 мл) добавляют 1-циклопент-1-енилпирролидин (1,01 г, 1,4 экв.) и реакционную смесь нагревают при температуре 45°С в течение 35 минут. Затем добавляют воду (15 мл) и реакционную смесь нагревают при температуре 50°С в течение 1 часа, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 30 мл этилацетата. Отделенную водную фазу экстрагируют два раза этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (от 10% до 15% этилацетат/гексаны), получая 3-метиленбицикло[3,2,1]октан-8-он (0,14 г, 70%) в виде бледно-желтой жидкости.
2
5
3
2
4
К раствору 3-метиленбицикло[3,2,1]октан-8-она (0,14 г, 1,04 ммоль, 1,0 экв.) в бензоле (10 мл) добавляют этиленгликоль (0,65 г, 16 экв.) и п-толуолсульфокислоту (0,01 г, 0,06 экв.). Реакционную колбу снабжают насадкой Дина-Старка и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляют (СН)N (0,15 мл) и полученную в результате смесь пропускают через слой из SiO и MgSO. Слой промывают дихлорметаном и объединенные фильтраты концентрируют, получая 3-метиленбицикло[3,2,1]октан-8-онэтиленкеталь (0,21 г, >100%).
3
3
Через раствор 3-метиленбицикло[3,2,1]октан-8-онэтиленкеталя (0,21 г, 1,15 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (2 мл) при температуре -78°С барботируют О до тех пор, пока реакционная смесь не будет оставаться синего цвета (около 3 минут). Барботирование О прекращают и реакционную смесь перемешивают в течение 5 минут при температуре -78°С. Реакцию гасят путем добавления трифенилфосфина (0,43 г, 1,4 экв.) и перемешивают при температуре -78°С в течение 10 минут. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, перемешивают в течение 40 минут и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (от 10% до 15% этилацетат/гексаны), получая бицикло[3,2,1]октан-3,8-дион-8-этиленкеталь в виде бесцветного масла (0,08 г, 40%).
2
5
3
3
2
4
4
3
К раствору бицикло[3,2,1]октан-3,8-дион-8-этиленкеталя (53,1 мг, 0,27 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (1,0 мл) при 0°С добавляют (СН)N (0,11 мл, 2,9 экв.), затем добавляют СНNH(2,0М раствор в тетрагидрофуране, 0,21 мл, 1,5 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 минут по каплям вводят TiCl (0,30 мл, 10,0 экв.) и полученную в результате смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 45 минут. Затем вводят раствор NaBH (53,1 мг, 5,1 экв.) в метаноле (2,0 мл) и полученную в результате смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 часа. Реакцию гасят с помощью насыщенного раствора NaHCO и отделенный водный слой экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют, получая в виде сырого продукта 3-метиламинобицикло[3,2,1]октан-8-онэтиленкеталь (24,1 мг).
3
49
К раствору 3-метиламинобицикло[3,2,1]октан-8-онэтиленкеталя (94,5 мг, 0,48 ммоль, 1,0 экв.) в ацетоне (2,0 мл) добавляют 1н HCl (1,5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным раствором NaHCO до значения рН выше, чем 7, экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют, получая соединение (40,0 мг, 54%).
3
К раствору (3,3-диметил-1,5-диоксаспиро[5,5]ундец-9-ил)метиламингидрохлорида (1,0 г, 4 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (12 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (1,1 мл, 1,2 экв.), триэтиламин (2 мл) и 4-диметиламинопиридин (DMAP) (каталитическое количество). Полученную в результате смесь нагревают при температуре 90°С в течение 6 часов, охлаждают до комнатной температуры, выливают в насыщенный раствор NaHCO и отделенный водный слой экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (10% этилацетат/гексаны), получая трет-бутиловый эфир (3,3-диметил-1,5-диоксаспиро[5,5]ундец-9-ил)метилкарбаминовой кислоты (1,4 г, 91%) в виде твердого вещества белого цвета.
3
К раствору трет-бутилового эфира (3,3-диметил-1,5-диоксаспиро[5,5]ундец-9-ил)метилкарбаминовой кислоты (1,27 г, 3,63 ммоль, 1,0 экв.) в смеси ацетона (40 мл) и воды (20 мл) добавляют пиридиний-4-толуолсульфонат (PPTS) (228 мг, 0,25 экв.) и полученную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры, концентрируют до объема 20 мл, выливают в насыщенный раствор NaHCO и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (от гексанов до смеси 20% этилацетат/гексаны), получая трет-бутиловый эфир метил-(4-оксоциклогексил)карбаминовой кислоты (735 мг, 88%) в виде твердого вещества белого цвета.
2
2
3
2
3
4
К раствору трет-бутилового эфира метил-(4-оксоциклогексил)карбаминовой кислоты (0,69 г, 3,04 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (25 мл) при температуре -30°С добавляют CBrF (1,25 мл, 4,5 экв.), после чего медленно добавляют Р(N(CH)). Полученную в результате смесь нагревают до комнатной температуры в течение 0,5 часа и добавляют Zn. Полученную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют диэтиловым эфиром. Органическую фазу декантируют, а водную фазу экстрагируют 2 раза диэтиловым эфиром. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором CuSO до тех пор, пока он не будет оставаться синим, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (20% этилацетат/гексаны), получая трет-бутиловый эфир (4-дифторметиленциклогексил)метилкарбаминовой кислоты (475 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
50
К раствору трет-бутилового эфира (4-дифторметиленциклогексил)метилкарбаминовой кислоты (150 мг, 0,57 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (1,5 мл) добавляют ТФУК (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов и затем концентрируют, получая соединение  (85 мг). Сырое соединение используют на ближайшей стадии без дальнейшей очистки.
3
К раствору циклопропиламина (5,0 г, 87,5 ммоль) и триэтиламина (30 мл) в дихлорметане (100 мл) при температуре 0°С добавляют по каплям бензилхлорформиат (15,0 мл, 10,5 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают в течение 2 часов. Добавляют дополнительный бензилхлорформиат (1 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Затем реакцию гасят насыщенным раствором NaHCO и отделенную водную фазу экстрагируют несколько раз дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (от 100% этилацетата к 5% метанола/этилацетат), получая бензиловый эфир циклопропилкарбаминовой кислоты (11,8 г, 71%).
3
К раствору бензилового эфира циклопропилкарбаминовой кислоты (11,8 г) и метилиодида (в избытке) в смеси тетрагидрофурана (80 мл) и диметилформамида (20 мл) при температуре 0°С добавляют NaH (2,20 г, 91,6 ммоль) и полученную в результате смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакцию затем гасят при температуре 0°С с помощью насыщенного раствора NaHCO. Отделенную водную фазу экстрагируют несколько раз этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (от 5% до 20% этилацетат/гексаны), получая бензиловый эфир циклопропилметилкарбаминовой кислоты (11,32 г, 91%).
2
51
Смесь бензилового эфира циклопропилметилкарбаминовой кислоты (10,7 г) и Pd(OH) в метаноле (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода из баллона в течение 17 часов, разбавляют концентрированной HCl (4,8 мл), фильтруют через целит и концентрируют. Остаток несколько раз подвергают азеотропной перегонке с толуолом, получая циклопропилметиламингидрохлорид (соединение , 5,75 г). Сырой продукт используют без дальнейшей очистки.
6
5
3
2
2
2
3
К раствору (тетрагидрофуран-3-ил)метанола (1,00 г, 9,79 ммоль, 1,0 экв.), Р(СН) (3,85 г, 1,5 экв.) и имидазола (1,33 г, 2,0 экв.) в дихлорметане (15 мл) при температуре 0°С добавляют I (3,73 г, 1,5 экв.) и полученную в результате смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором NaSO и отделенный водный слой экстрагируют 3 раза этилацетатом и 4 раза дихлорметаном. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (15% этилацетат/гексаны), получая 3-йодметилтетрагидрофуран в виде масла желтого цвета (1,59 г, 76%).
3
2
2
5
3
3
2
1
52
Смесь 3-йодметилтетрагидрофурана (500 мг, 2,36 ммоль, 1,0 экв.) и СНNH (40%-ный раствор в воде, 1,62 мл, 8,0 экв.) в метаноле (1 мл) нагревают при температуре 60°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют избыточным количеством (СН)N и концентрируют. Этот процесс повторяют до тех пор, пока с помощью Н ЯМР не будут обнаруживать СНNH. Остаточное масло желтого цвета (соединение ) прямо используют без дальнейшей очистки.
2
3
К раствору 1-метоксиметилпропиламина (2,50 г, 24,3 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (15 мл) добавляют водный раствор КСО (15 г в 15 мл воды) и смесь охлаждают до температуры 0°С. После этого вводят CBZ-Сl (4,16 мл, 1,2 экв.) и полученную в результате смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 часов, экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (от гексанов до смеси 40% этилацетат/гексаны), получая бензиловый эфир (1-метоксиметилпропил)карбаминовой кислоты (4,4 г, 76%) в виде твердого вещества белого цвета.
2
К раствору бензилового эфира (1-метоксиметилпропил)карбаминовой кислоты (4,4 г, 18,5 ммоль, 1,0 экв.) и метилиодида (6,9 мл, 111 ммоль, 6 экв.) в смеси тетрагидрофурана и диметилформамида (4:1, 50 мл) при температуре 0°С медленно добавляют NaH (1,35 г, 55,5 ммоль, 3 экв.). Полученную в результате смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакцию осторожно гасят путем медленного добавления воды до тех пор, пока не будут наблюдать выделения пузырьков (Н). Реакционную смесь выливают в смесь воды и льда и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенную органическую фазу очищают хроматографией на силикагеле (от 30% до 50% этилацетат/гексаны), получая бензиловый эфир (1-метоксиметилпропил)метилкарбаминовой кислоты (4,4 г, 94%).
53
1
К раствору бензилового эфира (1-метоксиметилпропил)метилкарбаминовой кислоты (4,4 г, 17,5 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (30 мл) добавляют гидроксид палладия и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 1,5 часов. Смесь затем фильтруют через целит и промывают метанолом. Фильтрат обрабатывают концентрированной HCl (1,6 мл, 1 экв.) и концентрируют, получая соединение  (2,67 г, 100%). Н-ЯМР подтверждает структуру этого соединения. Сырое соединение используют на ближайшей стадии без дальнейшей очистки.
54
53
Соединение  получают из бензилового эфира (1-бензил-2-гидроксиэтил)карбаминовой кислоты, следуя тем же самым методикам стадии 2 и стадии 3 для получения соединения .
53
55
Бензиловый эфир (1-циклогексилметил-2-гидроксиэтил)метилкарбаминовой кислоты получают из бензилового эфира (1-циклогексилметил-2-гидроксиэтил)карбаминовой кислоты, следуя той же самой методике стадии 2 для получения соединения . Бензиловый эфир (1-циклогексилметил-2-гидроксиэтил)метилкарбаминовой кислоты затем обрабатывают с помощью смеси ТФУК и дихлорметана (1:1) при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь затем концентрируют, получая соединение .
2
5
3
2
1
К раствору (R)-(-)-лейцинола (2,0 г, 17 ммоль, 1,0 экв.), (СН)N (3,6 мл, 1,5 экв.) и DMAP (10 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) при комнатной температуре добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (ВосО) (4,5 г, 1,2 экв.). После перемешивания в течение 5 часов реакцию гасят с помощью воды и отделенную водную фазу экстрагируют 4 раза диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (от 20% до 30% этилацетат/гексаны), получая трет-бутиловый эфир (1-гидроксиметил-3-метилбутил)карбаминовой кислоты (1,9 г, 53%). Н-ЯМР подтверждает структуру этого соединения.
56
55
Соединение  получают из трет-бутилового эфира (1-гидроксиметил-3-метилбутил)карбаминовой кислоты, следуя тем же самым методикам, как и для получения соединения .
К раствору 4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты (смесь цис-/транс-изомеров) (5,00 г, 1 экв.) в тетрагидрофуране (350 мл) при температуре -78°С добавляют метиллитий (1М раствор в тетрагидрофуране). После перемешивания при температуре -78°С в течение 45 минут охлаждающую баню удаляют и полученную в результате смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Спустя полные 24 часа полученную реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом (800 мл). Смесь интенсивно перемешивают. Отделенную водную фазу экстрагируют смесью метанола и этилацетата (в соотношении примерно 1:20). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией (от 50% до 100% этилацетат/гексаны), получая 1-(4-гидроксициклогексил)этанон (2,08 г, 42%).
Смесь 1-(4-гидроксициклогексил)этанона (2,24 г, 1 экв.), толуола (160 мл), неопентилгликоля (1,96 г, 1,2 экв.) и п-толуолсульфокислоты (рTsOH) (150 мг, 0,05 экв.) в колбе, снабженной насадкой Дина-Старка, кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (от 25% до 50% этилацетат/гексаны), получая 4-(2,5,5-триметил[1,3]диоксан-2-ил)циклогексанол (2,23 г, 62%).
3
2
2
3
К раствору 4-(2,5,5-триметил[1,3]диоксан-2-ил)циклогексанола (2,22 г, 1 экв.) и N-метилморфолин-N-оксида (2,28 г, 2 экв.) в СНCN (65 мл) добавляют ТРАР (161 мг, 0,05 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют насыщенный водный раствор NaSO и полученную в результате смесь интенсивно перемешивают в течение 15 минут. Отделенную водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют через целит и концентрируют. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (от 25% до 50% этилацетат/гексаны), получая 4-(2,5,5-триметил[1,3]диоксан-2-ил)циклогексанон (1,87 г, 85%).
57
34
Соединение  получают из 4-(2,5,5-триметил[1,3]диоксан-2-ил)циклогексанона, следуя методике для получения соединения из 1,2-дифенилэтанона.
2
5
3
3
К суспензии (3,3-диметил-1,5-диоксаспиро[5,5]ундец-9-ил)метиламингидрохлорида (6,9 г, 27,6 ммоль, 1,0 экв.), (СН)N (15 мл, 4,0 экв.) и 4-диметиламинопиридина (DMAP) (каталитическое количество) в 100 мл смеси тетрагидрофурана и MDF (в соотношении 1:1) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (7,6 мл, 1,2 экв.) и полученную в результате смесь нагревают при температуре 90°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором NaHCO и отделенный водный слой экстрагируют 2 раза этилацетатом. Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией (от 10% до 20% этилацетат/гексаны), получая трет-бутиловый эфир (3,3-диметил-1,5-диоксаспиро[5,5]ундец-9-ил)метилкарбаминовой кислоты в виде твердого вещества белого цвета (9,53 г, 99%).
3
Раствор трет-бутилового эфира (3,3-диметил-1,5-диоксаспиро[5,5]ундец-9-ил)метилкарбаминовой кислоты (9,53 г, 27,2 ммоль, 1,0 экв.) и пиридиний-4-толуолсульфоната (2,1 г, 0,3 экв.) в 500 мл смеси ацетона и воды (2:1) нагревают при температуре 80°С в течение 18 часов, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют для удаления ацетона. Остаточный водный раствор разбавляют раствором NaHCO и экстрагируют 2 раза этилацетатом. Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией (от 20% до 50% этилацетат/гексаны), получая трет-бутиловый эфир метил-(4-оксоциклогексил)карбаминовой кислоты в виде твердого вещества белого цвета (5,38 г, 87%).
3
2
2
2
3
3
58
59
1
К раствору трет-бутилового эфира метил-(4-оксоциклогексил)карбаминовой кислоты (134 мг, 0,59 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (0,5 мл) при комнатной температуре добавляют (СНОСНСН)NSF (217 мкл, 2,0 экв.), затем этанол (10 мкл, 0,3 экв.). После перемешивания в течение 1 часа реакцию осторожно гасят насыщенным раствором NaHCO и перемешивают вплоть до прекращения выделения газа. Отделенную водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Сырую смесь очищают хроматографией (от 5% до 10% этилацетат/гексаны), получая смесь трет-бутилового эфира (4,4-дифторциклогексил)метилкарбаминовой кислоты и трет-бутилового эфира (4-дифторциклогекс-3-енил)метилкарбаминовой кислоты. К раствору смеси продуктов в дихлорметане (1,5 мл) при комнатной температуре добавляют трифторуксусную кислоту (1,5 мл) и полученную в результате смесь перемешивают в течение 2,5 часов и концентрируют, получая смесь соединений  и  (в соотношении 2:1 согласно Н-ЯМР).
4
К раствору 3-хлор-2-хлорметил-1-пропена (20,0 г, 160 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране при температуре 0°С добавляют метилат натрия (100 мл 25%-ного раствора в метаноле, 2,8 экв.). После удаления охлаждающей бани реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов и при температуре 35°С в течение 20 часов. Реакцию гасят насыщенным раствором NHCl (10 мл), смесь разбавляют диэтиловым эфиром (200 мл) и отфильтровывают, промывая диэтиловым эфиром. Фильтрат концентрируют путем отгонки диэтилового эфира, тетрагидрофурана и этанола при атмосферном давлении, получая слегка желтый жидкий остаток. Путем фракционной перегонки остатка получают 3-метокси-2-метоксиметил-1-пропен (8,9 г, 43%); т.кип. = 120-130°С.
3
.
К раствору 3-метокси-2-метоксиметил-1-пропена (3,5 г, 30 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) при температуре 0°С добавляют ВН ТГФ (1М раствор в тетрагидрофуране, 18 мл, 0,6 экв.) и полученную в результате смесь перемешивают в течение 40 минут. Реакцию гасят водой, затем добавляют перборат натрия (10,6 г, 2,3 экв.), нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение ночи, разбавляют дихлорметаном и фильтруют через целит. Фильтрат разбавляют рассолом и отделенный водный слой экстрагируют дихлорметаном. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и отфильтровывают. Фильтрат перегоняют при атмосферном давлении, получая слегка желтого цвета жидкий остаток. Путем фракционной перегонки остатка при давлении 40 млТорр получают 3-метокси-2-метоксиметилпропан-1-ол (1,93 г, 48%); т.кип. = 90-110°С.
2
5
3
2
3
60
К раствору 3-метокси-2-метоксиметилпропан-1-ола (0,90 г, 6,7 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл) при температуре 0°С добавляют (СН)N (1,9 мл, 2,0 экв.), затем метансульфонилхлорид (MsCl) (0,63 мл, 1,2 экв.). После перемешивания в течение 40 минут реакцию гасят с помощью метиламина (40%-ный раствор в воде). После концентрирования реакционной смеси при комнатной температуре остаток разбавляют метанолом (2 мл) и метиламином (3 мл, 40%-ный раствор в воде), нагревают при температуре 50°С в течение 18 часов, охлаждают до комнатной температуры, насыщают с помощью NaCO и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и отфильтровывают. Фильтрат перегоняют при атмосферном давлении, получая сырой продукт  (0,78 г, 80%) в виде слегка желтой жидкости.
3
К раствору транс-4-аминоциклогексанолгидрохлорида (5,0 г, 32,9 ммоль, 1,0 экв.) в смеси воды (80 мл) и тетрагидрофурана (60 мл) при комнатной температуре добавляют NaHCO (6,4 г, 2,3 экв.) и ди-трет-бутилдикарбонат (14,8 мл, 2,0 экв.). После перемешивания в течение 48 часов большую часть тетрагидрофурана из реакционной смеси удаляют путем концентрирования и водный остаток экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Сырой продукт кристаллизуют из смеси этилацетата и гексанов (в соотношении 9:1), получая трет-бутиловый эфир (4-транс-гидроксициклогексил)карбаминовой кислоты (5,2 г, 75%).
4
К раствору трет-бутилового эфира (4-транс-гидроксициклогексил)карбаминовой кислоты (3,0 г, 13,9 ммоль, 1,0 экв.) и метилиодида (4,3 мл, 5,0 экв.) в N-метил-2-пирролидиноне (NMP) (50 мл) при температуре 0°С добавляют 60%-ный NaH в минеральном масле (1,67 г, 3,0 экв.) в виде известным образом контролируемой порции и полученную в результате смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят метанолом (3,0 мл), перемешивают в течение 30 минут, разбавляют насыщенным раствором NHCl и смесь экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Сырую смесь очищают хроматографией на силикагеле (20% этилацетат/гексаны), получая трет-бутиловый эфир (4-транс-метоксициклогексил)метилкарбаминовой кислоты (3,25 г, 96%).
61
1
К раствору трет-бутилового эфира (4-транс-метоксициклогексил)метилкарбаминовой кислоты (445 мг, 1,83 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре добавляют трифторуксусную кислоту (ТФУК) (2 мл). После перемешивания в течение 2 часов реакционную смесь концентрируют, получая соединение  (685 мг, 145%, содержит остаточную ТФУК). Н-ЯМР подтверждает структуру и продукт используют без дальнейшей очистки.
61
Альтернативно, соединение  может быть получено согласно следующей схеме:
3
61
Таким образом, окисление 4-метоксициклогексанола в подходящих условиях (например, ТРАР, NMO) в подходящем растворителе (например, дихлорметан) приводит к получению соответствующего кетона. Восстановительное аминирование 4-метоксициклогексанона в подходящих условиях (например, диметиламин, NaBH(OAc), уксусная кислота в тетрагидрофуране) позволяет получать соответствующий амин  с хорошей стереоселективностью (то есть, транс-конфигурации).
58
59
4
К суспензии трет-бутилового эфира метил-(4-оксоциклогексил)карбаминовой кислоты (промежуточное соединение для получения соединений  и , 580 мг, 2,56 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (8 мл) при температуре -78°С добавляют триизоамилборгидрид лития (1М раствор в тетрагидрофуране, 5,7 мл, 2,2 экв.). После перемешивания в течение 2,5 часов реакционную смесь нагревают до температуры 0°С и перемешивают в течение 30 минут. Реакцию гасят с помощью насыщенного раствора NHCl и отделенный водный слой экстрагируют смесью этилацетата и гексанов (1:1). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Сырую смесь очищают хроматографией на силикагеле (от 33% до 50% этилацетат/гексаны), получая трет-бутиловый эфир (4-цис-гидроксициклогексил)метилкарбаминовой кислоты (391 мг, 67%).
62
61
Соединение  получают из трет-бутилового эфира (4-цис-гидроксициклогексил)метилкарбаминовой кислоты, следуя той же самой методике, как для получения соединения  из трет-бутилового эфира (4-транс-гидроксициклогексил)метилкарбаминовой кислоты.
4
К раствору трет-бутилового эфира (4-цис-гидроксициклогексил)метилкарбаминовой кислоты (1,95 г, 8,52 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (20 мл) при температуре 0°С добавляют NaH (559 мг, 2,5 экв.). После перемешивания в течение 10 минут вводят метилиодид (3,9 мл, 7,6 экв.) и охлаждающую баню удаляют. После перемешивания в течение 5 часов при комнатной температуре реакцию гасят с помощью метанола (1,5 мл), реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут и разбавляют насыщенным раствором NHCl. Смесь экстрагируют смесью этилацетата и гексанов (1:1). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Сырую смесь очищают хроматографией на силикагеле (от 10% до 25% этилацетат/гексаны), получая трет-бутиловый эфир (4-цис-метоксициклогексил)метилкарбаминовой кислоты (1,73 г, 84%).
2
3
63
К раствору трет-бутилового эфира (4-цис-метоксициклогексил)метилкарбаминовой кислоты (1,73 г, 7,12 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре добавляют трифторуксусную кислоту (4 мл). После перемешивания в течение 3,5 часов реакционную смесь концентрируют, получая сырой продукт. Этот продукт растворяют в дихлорметане (50 мл) и промывают насыщенным раствором NaCO (40 мл). Водный слой снова экстрагируют 5 раз дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая свободный амин  (1,12 г, 109%, содержит остаточный дихлорметан).
18
21-63
64
3
Смесь соединения  (0,01-0,1М, 1,0 экв.), диизопропилэтиламина (5,0 экв.) и любого одного амина из соединений  или другого, коммерчески доступного, первичного или вторичного алкиламина (3-10 экв.) в дихлорметане перемешивают при комнатной температуре или при температуре 40°С в течение времени от нескольких часов до пяти дней вплоть до завершения. Реакционную смесь концентрируют и промежуточный продукт, либо при осуществлении очистки хроматографией (этилацетат/гексаны), либо без нее, растворяют в смеси в соотношении 1:1 дихлорметана и трифторуксусной кислоты (0,05М) и перемешивают при комнатной температуре с анизолом (5-10 экв.) или без него в течение 3-4 часов вплоть до завершения реакции. Реакцию затем осторожно гасят с помощью насыщенного раствора NaHCO, экстрагируют этилацетатом до тех пор, пока не будут более обнаруживать продукт. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют и продукт  очищают путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с обращенными фазами (метанол/вода).
F
G
3
3
18
64
Следующую методику используют для получения ароматических аминов (R и/или R = арил). К раствору N-этиланилина (47 мкл, 6 экв.) в тетрагидрофуране (1 мл) при температуре -78°С добавляют н-бутиллитий (148 мкл, 2,5М раствор в гексанах, 6 экв.), затем гексаметилфосфорамид (HMPA) (200 мкл) и перемешивают в течение 10 минут. Вводят раствор соединения  (44 мг, 0,062 ммоль) в тетрагидрофуране (0,7 мл) при промывке тетрагидрофураном (0,3 мл). После перемешивания в течение 10 минут реакционную смесь гасят с помощью насыщенного раствора NaHCO (15 мл), экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют и продукт очищают хроматографией (этилацетат), получая промежуточное соединение. Промежуточное соединение и анизол (100 мкл) растворяют в 2 мл смеси дихлорметана и трифторуксусной кислоты в соотношении 1:1 и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакцию затем осторожно гасят с помощью насыщенного раствора NaHCO, экстрагируют 4 раза этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют и продукт  очищают ВЭЖХ с обращенными фазами (метанол/вода).
20
21-63
65
3
К раствору соединения  (0,03-0,05М, 1,0 экв.) и TOTU (1,5 экв.) в диметилформамиде при комнатной температуре добавляют диизопропилэтиламин (1,6 экв.) и перемешивают в течение 15 минут. К полученной в результате смеси добавляют один амин из соединений  или другой, коммерчески доступный, первичный или вторичный амин (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение времени от нескольких часов до в течение ночи вплоть до завершения реакции. Реакционную смесь концентрируют и промежуточный продукт, либо при осуществлении очистки хроматографией (этилацетат/гексаны), либо без нее, растворяют в смеси 1:1 дихлорметана и трифторуксусной кислоты (0,01-0,05М) и перемешивают при комнатной температуре с анизолом (5-10 экв.) или без него в течение 3-4 часов вплоть до завершения реакции. Реакцию затем осторожно гасят с помощью насыщенного раствора NaHCO, экстрагируют этилацетатом до тех пор, пока не будут более обнаруживать продукта. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют и продукт  очищают ВЭЖХ с обращенными фазами (метанол/вода).
13
64
65
Указанные в следующей таблице соединения получают либо следуя методике получения соединения , либо соединений  или .
17
ER-806286
3
+
К раствору соединения  (20 мг, 0,03 ммоль, 1,0 экв.), трифенилфосфина (15 мг, 2,0 экв.) и фталимида (8,5 мг, 2,0 экв.) в толуоле (2 мл) при комнатной температуре добавляют диэтилазодикарбоксилат (9,1 мкл, 2,0 экв.) и полученную в результате смесь перемешивают в течение 19 часов. Реакционную смесь концентрируют и промежуточное соединение очищают хроматографией (30% этилацетат/гексаны), получая 19,3 мг (81%) продукта. Это промежуточное соединение растворяют в 2 мл смеси 1:1 дихлорметана и трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов вплоть до достижения завершения реакции. Реакцию затем осторожно гасят с помощью насыщенного раствора NaHCO (15 мл), экстрагируют 7 раз по 10 мл этилацетата. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют и продукт очищают ВЭЖХ с обращенными фазами (метанол/вода), получая соединение  (2,4 мг, 24%). МС (ES): 423,2 (М+Н).
ER-806287
ER-806286
+
Соединение получают из 4-трифторметилфенола, следуя той же самой методике, как и для получения соединения . MC (ES): 438,2 (М+Н).
18
ER-806311
3
+
Смесь соединения  (12,5 мг, 0,018 ммоль), диизопропилэтиламина (0,2 мл, 65 экв.) и тиофенола (10 мкл, 5,5 экв.) в диметилформамиде (0,5 мл) при комнатной температуре перемешивают в течение двух дней. Реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией (30% этилацетат/гексаны), получая промежуточное соединение в количестве 12,7 мг (92%). Это промежуточное соединение и анизол (100 мкл) растворяют в 2 мл смеси в соотношении 1:1 дихлорметана и трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут. Реакцию затем осторожно гасят с помощью насыщенного раствора NaHCO (15 мл), экстрагируют 7 раз этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют и продукт очищают хроматографией (5% метанол/этилацетат), получая соединение  (4,5 мг, 65%). MC (ES): 386,2 (М+Н).
17
ER-806355
3
2
2
3
3
6
1
К раствору соединения  (40,5 мг, 0,058 ммоль) и диизопропилэтиламина (100 мкл, 10 экв.) в дихлорметане (1 мл) при температуре 0°С добавляют метилсульфонилхлорид (9 мкл, 2 экв.) и перемешивают в течение 30 минут. Добавляют 4-гидроксипиперидин (30 мг, 5,0 экв.) и диметилформамид (0,5 мл) и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2,5 дней. Реакцию гасят с помощью насыщенного раствора NaHCO (10 мл) и отделенную водную фазу экстрагируют 4 раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют и продукт очищают ВЭЖХ с обращенными фазами (метанол/вода), получая промежуточное соединение (25 мг, 65%). Это промежуточное соединение растворяют в дихлорметане (0,5 мл) и обрабатывают с помощью ТРАР (5 мг) и NMO (20 мг) при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакцию гасят водой и NaSO и экстрагируют 4 раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют и продукт очищают хроматографией (15% этилацетат/гексаны), получая промежуточное соединение (13,7 мг). Это промежуточное соединение и анизол (100 мкл) растворяют в дихлорметане (1 мл) и обрабатывают трифторуксусной кислотой (1 мл) при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакцию затем осторожно гасят с помощью насыщенного раствора NaHCO (15 мл), экстрагируют 4 раза этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют и продукт очищают ВЭЖХ с обращенными фазами (метанол/вода), получая соединение  (3,4 мг, 16% за три стадии). Н-ЯМР (ДМСО-d) δ (м.д.): 2,35 (т, J=6 Гц, 4Н), 2,49 (с, 3Н), 2,70 (т, J=6 Гц, 4Н), 3,67 (с, 2Н), 5,74 (с, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 7,16 (дд, J=8,2 Гц и 1,2 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н).
64
ER-806401
18
+
К раствору тиоморфолина (1,0 г, 9,7 ммоль) в уксусной кислоте (12 мл) при комнатной температуре добавляют пероксид водорода (4 мл, 30%-й раствор в воде, 3,6 экв.). Полученную в результате смесь перемешивают при температуре 100°С в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Тиоморфолинсульфоксид из остатка кристаллизуют из этанола в виде окрашенного в темный цвет твердого вещества. Следуя общей методике для получения соединения , соединение  получают из соединения  и тиоморфолинсульфоксида. MC (ES): 417,2 (М+Na).
18
ER-806404
3
3
+
Смесь соединения  (5 мг) и бензилового спирта (100 мкл) обрабатывают трет-бутилатом калия (1 мл, 1,66М в тетрагидрофуране) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят с помощью насыщенного раствора NaHCO и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют и сырой промежуточный продукт и анизол (50 мкл) растворяют в дихлорметане (0,5 мл) и обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,5 мл) при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакцию затем осторожно гасят с помощью насыщенного раствора NaHCO, затем реакционную смесь экстрагируют 4 раза этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют и продукт очищают тонкослойной хроматографией (10% метанол/этилацетат), получая соединение  (1,0 мг, 37%). MC (ES): 384,2 (М+Н).
6
5
3
4
3
Н
К раствору 5-иодиндола (5,0 г, 20,6 ммоль), фенилацетилена (3,4 мл, 1,5 экв.) и диэтиламина (10 мл) в диметилформамиде (2 мл) добавляют Pd[(CH)P] (120 мг, 0,005 экв.) и CuI (39 мг, 0,01 экв.) в атмосфере азота при температуре охлаждающейся водяной бани и полученную смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором NaHCO (50 мл), экстрагируют 4 раза по 30 мл этилацетата. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния, отфильтровывают, концентрируют и продукт очищают хроматографией (от 15% до 20% этилацетат/гексаны), получая 5-фенилэтинил-1-индол (4,41 г, 98%).
Н
7
трет-Бутиловый эфир 5-фенилэтинилиндол-1-карбоновой кислоты получают из 5-фенилэтинил-1-индола, следуя методике для получения соединения  (как, например, 5-метиловый эфир и 1-трет-бутиловый эфир индол-1,5-дикарбоновой кислоты) из метилиндол-5-карбоксилата.
10
9
трет-Бутиловый эфир 5-фенилэтинил-2-трибутилстаннанилиндол-1-карбоновой кислоты получают из трет-бутилового эфира 5-фенилэтинилиндол-1-карбоновой кислоты согласно методике для получения соединения  из соединения .
ER-806644
4
13
1
3
+
Соединение  получают из трет-бутилового эфира 5-фенилэтинил-2-трибутилстаннанилиндол-1-карбоновой кислоты и соединения  (R=CH) согласно методике для получения соединения . MC (ES): 364,2 (М+Н).
ER-806644
ER-806645
+
Раствор соединения  (6,5 мг) и катализатора Lindlar (50 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере газообразного водорода в течение 1 часа. Полученную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаточное твердое вещество промывают несколько раз этилацетатом, получая соединение  в виде слегка желтого твердого вещества (2,0 мг, 31%). MC (ES): 366,3 (М+Н).
ER-806644
ER-806646
2
+
Раствор соединения  (5 мг) и Pd(OH) (10 мг) в 2 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в атмосфере газообразного водорода в течение ночи. Полученную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют и продукт очищают ВЭЖХ с обращенными фазами (метанол/вода), получая соединение  (1,3 мг, 26%). MC (ES): 368,3 (М+Н).
16
ER-806095
3
1
Раствор соединения  (20 мг) в 3 мл смеси в соотношении 1:1 тетрагидрофурана и метанола при комнатной температуре обрабатывают 1н соляной кислотой (0,5 мл) в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором NaHCO и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют и продукт очищают ВЭЖХ с обращенными фазами (метанол/вода), получая соединение  (2,6 мг, 18%). Н-ЯМР.
ER-806393
ER-806420
-
Раствор соединения (1,3 мл) в 0,5 мл метанола при комнатной температуре обрабатывают 1н раствором LiOH (0,1 мл) в течение ночи. Реакционную смесь затем нейтрализуют с помощью 1н соляной кислоты (0,1 мл) до значения рН=5 и концентрируют. Остаток обрабатывают смесью в соотношении 1:1 метанола и этилацетата и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток очищают ВЭЖХ с обращенными фазами (метанол/вода), получая соединение  (0,5 мг, 40%). MC (ES): 496,3 (М-Н).
18
3
Смесь соединения  (15,5 мг, 0,02 ммоль) и метиламина (0,11 мл, 2,0М раствор в тетрагидрофуране, 1,0 экв.) в дихлорметане (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, разбавляют насыщенным раствором NaHCO и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Остаток растворяют в диметилформамиде (0,5 мл) в качестве раствора А.
3
3
ER-806432
+
К раствору бензойной кислоты (3,4 мг, 1,3 экв.) и TOTU (10 мг, 1,4 экв.) в диметилформамиде (0,3 мл) при комнатной температуре добавляют диизопропилэтиламин (5,3 мкл, 1,4 экв.) и перемешивают в течение 15 минут. Затем вводят раствор А при промывке 3 раза по 0,5 мл диметилформамида и полученную в результате смесь перемешивают в течение ночи, концентрируют, разбавляют насыщенным раствором NaHCO и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Остаток и анизол (50 мкл) растворяют в дихлорметане (0,5 мл) и обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,5 мл) при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь осторожно гасят насыщенным раствором NaHCO и этилацетата и отделенную водную фазу экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют и продукт очищают ВЭЖХ с обращенными фазами (метанол/вода), получая соединение  (1,4 мг, 16% за три стадии). MC (ES): 411,2 (М+Н).
7
трет-Бутиловый эфир 5-нитроиндол-1-карбоновой кислоты получают из 5-нитроиндола, следуя такой же методике, как таковая для получения соединения  из метилиндол-5-карбоксилата.
2
Раствор трет-бутилового эфира 5-нитроиндол-1-карбоновой кислоты (0,50 г) и каталитического количества Pd(OH) в смеси метанола и этилацетата перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют, получая трет-бутиловый эфир 5-амино-2,3-дигидроиндол-1-карбоновой кислоты (0,44 г, 98%).
3
К раствору трет-бутилового эфира 5-амино-2,3-дигидроиндол-1-карбоновой кислоты (407 мг, 1,74 ммоль) и триэтиламина (1,2 мл, 5,0 экв.) в дихлорметане (5 мл) при температуре 0°С добавляют бензоилхлорид (305 мкл, 1,5 экв.) и полученную смесь перемешивают в течение 15 минут. Реакцию затем гасят насыщенным раствором NaHCO и смесь экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют и продукт очищают хроматографией (от 20% до 100% этилацетат/гексаны), получая трет-бутиловый эфир 5-бензоиламино-2,3-дигидроиндол-1-карбоновой кислоты (588 мг, 100%).
3
К смеси трет-бутилового эфира 5-бензоиламино-2,3-дигидроиндол-1-карбоновой кислоты (570 мг, 1,68 ммоль) и метилиодида (0,42 мл, 4,0 экв.) в диметилформамиде (10 мл) при температуре 0°С добавляют гидрид натрия (60 мг, 1,5 экв.) и полученную смесь перемешивают в течение 20 минут. После концентрирования остаток от реакционной смеси разбавляют насыщенным раствором NaHCO и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют и продукт очищают хроматографией (30% этилацетат/гексаны), получая трет-бутиловый эфир 5-(бензоилметиламино)-2,3-дигидроиндол-1-карбоновой кислоты (547 мг, 93%).
2
2
Смесь трет-бутилового эфира 5-(бензоилметиламино)-2,3-дигидроиндол-1-карбоновой кислоты (500 мг) и MnO (5 г) в толуоле (20 мл) нагревают при температуре 80°С в течение 1 часа. Вводят дополнительное количество MnO (5 г) и полученную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Продукт очищают хроматографией (30% этилацетат/гексаны), получая трет-бутиловый эфир 5-(бензоилметиламино)индол-1-карбоновой кислоты (372 мг, 75%).
10
9
трет-Бутиловый эфир 5-(бензоилметиламино)-2-трибутилстаннанилиндол-1-карбоновой кислоты получают из трет-бутилового эфира 5-(бензоилметиламино)индол-1-карбоновой кислоты согласно методике для получения соединения  из соединения .
ER-807313
4
13
1
+
+
Соединение  получают из трет-бутилового эфира 5-(бензоилметиламино)-2-трибутилстаннанилиндол-1-карбоновой кислоты и соединения  (R = метил), следуя методике для получения соединения . МС (ES): 397,2 (M+H) и 419,1 (М+Na).
ER-807015
65
1
Соединение  получают в качестве побочного продукта во время получения соединения  из пространственно затрудненных аминов, и оно дает удовлетворительный Н-ЯМР-спектр.
18
ER-807586
3
1
+
Смесь соединения  (51 мг, 1,0 экв.), (3,3-диметил-1,5-диоксаспиро[5,5]ундец-9-ил)метиламингидрохлорида (71 мг, 4,0 экв.), этилдиизопропиламина (0,25 мл, 20 экв.) и диметилформамида (0,3 мл) в дихлорметане (2,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 23 часов. После концентрирования остаток растворяют в 0,6 мл 1н соляной кислоты и 0,6 мл ацетона и кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакцию затем осторожно гасят с помощью насыщенного раствора NaHCO, экстрагируют этилацетатом до тех пор, пока не будут более обнаруживать продукт. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют и продукт очищают ВЭЖХ с обращенными фазами (метанол/вода), получая соединение  (6,4 мг, 22%). Н-ЯМР и МС (ES): 403,5 (М+Н).
ER-807759
13
ER-805639
ER-807586
1
+
Соединение  получают, следуя той же самой методике, как для получения соединения  (как, например, ) по реакции сочетания Stillе и соединения  по реакции гидролиза кеталя. Н-ЯМР и МС (ES): 389 (М+Н).
ER-807586
ER-807789
2
3
3
3
.
1
+
К суспензии соединения  (5 мг, 0,0124 ммоль, 1,0 экв.) в 0,5 мл воды добавляют NHOCH HCl (5,2 мг, 0,623 ммоль, 50 экв.). Твердое вещество растворяется, и медленно добавляют насыщенный раствор NaHCO (0,3 мл) и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и насыщенным раствором NaHCO и экстрагируют 4 раза этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют. Сырую смесь очищают хроматографией на силикагеле (10% метанол/этилацетат), получая соединение  в виде твердого вещества белого цвета (5,3 мг, 100%). Н ЯМР и МС (ES): 432 (М+Н).
ER-807586
ER-807790
4
3
1
+
К раствору соединения  (15 мг) в 1 мл смеси в соотношении 1:1 метанола и тетрагидрофурана добавляют 20 мг NaBH и смесь перемешивают в течение 30 минут, разбавляют насыщенным раствором NaHCO и экстрагируют 4 раза этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют. Сырую смесь очищают ВЭЖХ с обращенными фазами (метанол/вода), получая соединение . Н-ЯМР и МС (ES): 405,5 (М+Н).
ER-807586
ER-807835
1
1
К раствору н-бутиллития (1,6М в гексанах, 0,35 мл, 0,56 ммоль, 31,3 экв.) в тетрагидрофуране (2,0 мл) при температуре 0°С добавляют метилтрифенилфосфонийбромид (0,20 г, 0,56 ммоль, 31 экв.). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 40 минут. Часть раствора (0,6 мл) переносят в другую колбу и добавляют соединение  (7,2 мг, 0,0179 ммоль, 1,0 экв.). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, добавляют воду и смесь экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют. Сырую смесь очищают ВЭЖХ с обращенными фазами (метанол/вода), получая соединение  (0,8 мг, 12%). Н-ЯМР и МС (ES): 401,5 (М+Н).
ER-807586
ER-807837
3
3
1
1
К раствору соединения  (11,5 мг, 0,0286 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (2,0 мл) при температуре 0°С добавляют СНMgCl (3,0М в тетрагидрофуране, 0,25 мл, 0,75 ммоль, 26,3 экв.). Реакционную смесь нагревают и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакцию гасят с помощью насыщенного раствора NaHCO и затем экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют. Полученную смесь очищают хроматографией на силикагеле (100% этилацетата, затем от 10% до 30% метанол/этилацетат), получая соединение  (0,8 мг, 7%). Н-ЯМР и МС (ES): 419,4 (М+Н).
8
9
трет-Бутиловый эфир 5-хлорметилиндол-1-карбоновой кислоты получают из соединения , следуя методике для получения соединения , но без добавки морфолина.
2
3
4
Смесь трет-бутилового эфира 5-хлорметилиндол-1-карбоновой кислоты (0,82 г, 3,10 ммоль, 1,0 экв.), циклогексилмеркаптана (0,53 мл, 1,4 экв.) и КСО (0,90 г, 2,0 экв.) в диметилформамиде (6 мл) нагревают при температуре 40°С вплоть до достижения завершения реакции. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют насыщенным раствором NHCl и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические экстракты сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют. Полученную смесь очищают хроматографией (5% этилацетат/гексаны), получая трет-бутиловый эфир 5-циклогексилсульфанилметилиндол-1-карбоновой кислоты (0,79 г, 74%).
ER-808036
16
14
Соединение  получают из трет-бутилового эфира 5-циклогексилсульфанилметилиндол-1-карбоновой кислоты согласно методикам для получения соединения  из соединения .
ER-808036
ER-808082
ER-808083
2
2
3
3
1
К раствору соединения  (60 мг, 0,15 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофурана (2,5 мл) и метанола (1,5 мл) при -78ºС добавляют раствор м-хлорпероксибензойной кислоты (60 мг, примерно 70%-я, 1,6 экв.) в тетрагидрофуране. После перемешивания в течение 2 часов реакцию гасят насыщенным раствором NaSO и насыщенным раствором NaHCO. Отделенный водный слой экстрагируют 5 раз этилацетатом и объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Сырую смесь очищают хроматографией (от 5% до 10% метанол/этилацетат), получая получистые продукты (18 мг и 32 мг каждого). После дальнейшей очистки ВЭЖХ с обращенными фазами (метанол/вода) получают соединения  (3,2 мг) и  (3,2 мг). Н-ЯМР подтверждает структуру обоих продуктов.
2
1
Смесь трет-бутилового эфира 5-хлорметилиндол-1-карбоновой кислоты (0,41 г, 1,55 ммоль, 1,0 экв.), циклогексанола (0,82 мл, 5,0 экв.) и AgO (1,80 г, 5,0 экв.) в диэтиловом эфире (5 мл) перемешивают при температуре 35°С в течение уикенда. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют через целит, промывая диэтиловым эфиром. Фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией (3% этилацетат/гексаны), получая N-Вос-5-циклогексилоксиметилиндол (160 мг, 28%) в виде бесцветного масла. Н-ЯМР подтверждает структуру соединения.
ER-808103
16
14
1
Соединение  получают из трет-бутилового эфира 5-циклогексилоксиметилиндол-1-карбоновой кислоты согласно методикам для получения соединения  из соединения . Оба спектра МС (ES) и Н-ЯМР подтверждают структуру соединения.
3
4
Н
К суспензии соединения  (R = метил, 300 мг, 1,03 мкмоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям LiAlH (1,0М раствор в тетрагидрофуране, 2,56 мл, 2,5 экв.) и полученную смесь затем нагревают при температуре 65°С в течение 30 минут. После охлаждения до температуры 0°С реакцию гасят метанолом (1,2 мл, 30 экв.) и водой (30 экв.), перемешивают, нагревают до комнатной температуры и фильтруют через целит, промывая этилацетатом. Фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат, затем 10% метанол/этилацетат), получая 7-хлор-2-метил-5-метиламино-3-имидазо[4,5-b]пиридин в виде твердого вещества белого цвета (190 мг, 94%).
ER-808040
8
10
13
Н
1
Соединение  получают из 7-хлор-2-метил-5-метиламино-3-имидазо[4,5-b]пиридина и трет-бутилового эфира 5-[(циклогексилметиламино)метил]-2-трибутилстаннанилиндол-1-карбоновой кислоты (получают из соединения  и циклогексилметиламина согласно методикам для получения соединения ), следуя методике получения соединения . Н-ЯМР подтверждает структуру соединения.
ER-807790
ER-808128
3
2
2
2
3
3
1
К раствору соединения  (17 мг, 0,042 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (1 мл) при температуре 0°С добавляют (СНОСНСН)NSF (14 мкл, 1,8 экв.) и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре 0°С и в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакцию гасят с помощью насыщенного раствора NaHCO и отделенный водный слой экстрагируют дихлорметаном, затем смесью этилацетата и тетрагидрофурана в соотношении 1:1. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Остаток очищают ВЭЖХ с обращенными фазами (метанол/вода), получая соединение  (2 мг, 13%). Н-ЯМР и МС подтверждают структуру соединения.
трет-Бутиловый эфир 5-формилиндол-1-карбоновой кислоты или трет-бутиловый эфир 6-формилиндол-1-карбоновой кислоты
8
3
2
4
К раствору соединения  (8,0 г, 32,4 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (24 мл) порциями добавляют реагент Dess-Martin (17,9 г, 1,3 экв.) при температуре 0°С и полученную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром (100 мл), фильтруют через целит, промывая диэтиловым эфиром (50 мл). Фильтрат промывают насыщенным NaHCO, сушат над NaSO, отфильтровывают и концентрируют. Сырой продукт подвергают азеотропной перегонке с толуолом, получая трет-бутиловый эфир 5-формилиндол-1-карбоновой кислоты (7,3 г, 95%) или, подобным образом, трет-бутиловый эфир 6-формилиндол-1-карбоновой кислоты (7,3 г, 95%).
4
Магний (в стружках) активируют путем промывки 1н соляной кислотой и диэтиловым эфиром и высушивают в высоком вакууме в течение ночи. К активированному магнию (418 мг, 3 экв.) в диэтиловом эфире (10 мл) при поддерживании внутренней температуры при 30-33°С медленно добавляют бромметилциклогексан (0,8 мл, 1 экв.) в диэтиловом эфире (4 мл). Полученную реакционную смесь нагревают при температуре 34°С в течение 1 часа и охлаждают до температуры 0°С. После этого вводят раствор трет-бутилового эфира 5-формилиндол-1-карбоновой кислоты (900 мг) в диэтиловом эфире (15 мл) и полученную смесь нагревают до комнатной температуры, в течение 4 часов нагревают при температуре 30-32°С, охлаждают до комнатной температуры и затем реакцию гасят насыщенным раствором NHCl. Отделенную водную фазу экстрагируют этилацетатом, объединенный органический слой сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией (от 10% до 25% этилацетат/гексаны), получая соответствующий спирт (949 мг, 85%).
2
5
3
3
К смеси спирта (513 мг, 1 экв.) и (СН)N (625 мкл, 3 экв.) в дихлорметане (15 мл) при температуре 0°С добавляют ангидрид метансульфокислоты (390 мг, 1,5 экв.). Охлаждающую баню удаляют и полученную смесь перемешивают в течение 2,5 часов и разбавляют насыщенным раствором NaHCO. Отделенный водный слой экстрагируют дихлорметаном. Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией (от гексанов до 10% этилацетат/гексаны), получая трет-бутиловый эфир 5-(2-циклогексилвинил)индол-1-карбоновой кислоты (380 мг, 78%).
ER-808281
16
14
1
Соединение  получают из трет-бутилового эфира 5-(2-циклогексилвинил)индол-1-карбоновой кислоты, следуя методикам для получения соединения  из соединения . МС (ES) и Н-ЯМР подтверждают структуру соединения.
ER-808281
ER-808469
1
Раствор соединения  (примерно 10 мг, 1 экв.) в метаноле (5 мл) вместе с 10%-ным палладием-на-угле (катализатор) выдерживают в атмосфере водорода в течение ночи при комнатной температуре. Смесь затем наносят на силикагель, элюируя с помощью растворителя от этилацетата до 20% метанол/этилацетат, получая соединение  (7,5 мг). МС (ES) и Н-ЯМР подтверждают структуру соединения.
трет-Бутиловый эфир 5-винилиндол-1-карбоновой кислоты или трет-бутиловый эфир 6-винилиндол-1-карбоновой кислоты
К суспензии метилтрифенилфосфонийбромида (8,1 г, 22,7 ммоль) в тетрагидрофуране (140 мл) при температуре 0°С в течение 10 минут по каплям добавляют н-бутиллитий (1,6М раствор в гексанах, 14,2 мл, 22,7 ммоль). После перемешивания в течение 20 минут вводят медленно, в течение 20 минут, раствор трет-бутилового эфира 5-формилиндол-1-карбоновой кислоты (4,63 г, 14,8 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор хлорида аммония и отделенную водную фазу экстрагируют 3 раза по 100 мл этилацетата. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (от дихлорметана до 1% ацетон/дихлорметан), получая трет-бутиловый эфир 5-винилиндол-1-карбоновой кислоты (4,7 г, 100%) или, подобным образом, трет-бутиловый эфир 6-винилиндол-1-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 5-(2-гидроксиэтил)индол-1-карбоновой кислоты или трет-бутиловый эфир 6-(2-гидроксиэтил)индол-1-карбоновой кислоты
3
2
.
К раствору трет-бутилового эфира 5-винилиндол-1-карбоновой кислоты (4,5 г, 18,5 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (46 мл) при температуре 0°С в течение 10 минут добавляют 9-борабицикло[3,3,1]нонан (9-BBN) (0,5М раствор в тетрагидрофуране, 87 мл, 2,4 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 часов и разбавляют тетрагидрофураном (150 мл) и водой (150 мл), поддерживая температуру 0°С. Затем вводят NaBO 4HO (44 г) и полученную реакционную смесь перемешивают и нагревают до комнатной температуры и перемешивают. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (100 мл) и отделенный водный слой экстрагируют 3 раза по 100 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (от дихлорметана до 5% ацетон/дихлорметан), получая трет-бутиловый эфир 5-(2-гидроксиэтил)индол-1-карбоновой кислоты (3,82 г, 76%) или, подобным образом, трет-бутиловый эфир 6-(2-гидроксиэтил)индол-1-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 5-(2-морфолин-4-илэтил)индол-1-карбоновой кислоты или трет-бутиловый эфир 5-[2-(циклогексилметиламино)этил]индол-1-карбоновой кислоты или трет-бутиловый эфир 6-(2-морфолин-4-илэтил)индол-1-карбоновой кислоты или трет-бутиловый эфир 6-[2-(циклогексилметиламино)этил]индол-1-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 5-(2-гидроксиэтил)индол-1-карбоновой кислоты (260 мг, 1 ммоль, 1,0 экв.), трифенилфосфина (391 мг, 1,5 экв.) и имидазола (136 мг, 2 экв.) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре в течение 20 минут маленькими порциями добавляют йод (328 мг, 1,3 экв.). Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют 4 раза по 100 мл дихлорметана. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (20% этилацетат/гексаны), получая получистый иодид (600 мг). Этот иодид затем растворяют в метаноле (10 мл) и обрабатывают морфолином (1,73 мл, 20 экв.) при температуре 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (от дихлорметана до 15% ацетон/дихлорметан), получая трет-бутиловый эфир 5-(2-морфолин-4-илэтил)индол-1-карбоновой кислоты (290 мг, 88%) или, подобным образом, трет-бутиловый эфир 5-[2-(циклогексилметиламино)этил]-индол-1-карбоновой кислоты или трет-бутиловый эфир 6-(2-морфолин-4-илэтил)индол-1-карбоновой кислоты или трет-бутиловый эфир 6-[2-(циклогексилметиламино)этил]индол-1-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 5-(2-метоксикарбонилвинил)индол-1-карбоновой кислоты или трет-бутиловый эфир 6-(2-метоксикарбонилвинил)индол-1-карбоновой кислоты
6
5
3
2
3
К раствору трет-бутилового эфира 5-формилиндол-1-карбоновой кислоты (3,4 г, 13,8 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (35 мл) при комнатной температуре добавляют (СН)Р=СНСОСН (5,5 г, 1,2 экв.) и полученную смесь перемешивают в течение ночи. После концентрирования сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (от дихлорметана до 1% ацетон/дихлорметан), получая трет-бутиловый эфир 5-(2-метоксикарбонилвинил)индол-1-карбоновой кислоты (5,03 г, 90%) или, подобным образом, трет-бутиловый эфир 6-(2-метоксикарбонилвинил)индол-1-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 5-(3-гидроксипропенил)индол-1-карбоновой кислоты или трет-бутиловый эфир 6-(3-гидроксипропенил)индол-1-карбоновой кислоты
4
К раствору трет-бутилового эфира метил-5-(2-метоксикарбонилвинил)индол-1-карбоновой кислоты (4,64 г, 15,3 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (87 мл) при температуре -30°С с помощью шприц-насоса в течение 20 минут добавляют LiAlH (1н раствор в тетрагидрофуране, 18,6 мл, 1,2 экв.) и полученную смесь перемешивают и нагревают до температуры -5°С. После охлаждения снова до температуры -30°С реакцию затем гасят путем медленного добавления ацетона (10 мл), поддерживая температуру ниже -15°С, смесь выливают в раствор сегнетовой соли при температуре 0°С, перемешивают в течение 1 часа и отделенный водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (от дихлорметана до 2% ацетон/дихлорметан), получая трет-бутиловый эфир 5-(3-гидроксипропенил)индол-1-карбоновой кислоты (2,89 г, 70%) или, подобным образом, трет-бутиловый эфир 6-(3-гидроксипропенил)индол-1-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 5-(3-морфолин-4-илпропенил)индол-1-карбоновой кислоты или трет-бутиловый эфир 6-(3-морфолин-4-илпропенил)индол-1-карбоновой кислоты
2
5
3
3
К раствору трет-бутилового эфира 5-(3-гидроксипропенил)индол-1-карбоновой кислоты (0,95 мг, 3,48 ммоль, 1,0 экв.) и (СН)N (1,8 мл, 3,0 экв.) в дихлорметане (10 мл) при температуре 0°С добавляют метансульфонилхлорид (0,40 мл, 1,5 экв.). Полученную смесь перемешивают в течение 30 минут, нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение дополнительного часа. Затем вводят циклогексилметиламин (8,3 мл, 18 экв.) и полученную смесь перемешивают в течение уикенда, разбавляют насыщенным раствором NaHCO и отделенную водную фазу экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (50% этилацетат/гексаны), получая трет-бутиловый эфир 5-(3-морфолин-4-илпропенил)индол-1-карбоновой кислоты или, подобным образом, трет-бутиловый эфир 6-(3-морфолин-4-илпропенил)индол-1-карбоновой кислоты.
ER-808501, ER-808514, ER-808542, ER-808544
16
14
Аналоги получают из трет-бутилового эфира 5-(2-морфолин-4-илэтил)индол-1-карбоновой кислоты, трет-бутилового эфира 5-(3-морфолин-4-илпропенил)индол-1-карбоновой кислоты, трет-бутилового эфира 6-(3-морфолин-4-илпропенил)индол-1-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира 6-(2-морфолин-4-илэтил)индол-1-карбоновой кислоты, следуя тем же самым методикам, как для получения соединения  или соединения .
20
ER-809047
19
1
Раствор соединения  (51 мг) в дихлорметане (1 мл) обрабатывают при комнатной температуре трифторуксусной кислотой (1 мл) в течение 3 часов и концентрируют. Твердый остаток промывают диэтиловым эфиром и метанолом, получая сырой продукт (18,2 мг). Сырой продукт затем очищают ВЭЖХ с обращенными фазами (метанол/вода), получая соединение  (9,6 мг, 44%). МС (ES), F- и Н-ЯМР подтверждают структуру соединения.
Н
Н
Н
19
11
IC-261
1
Смесь 7-хлор-3-имидазо[4,5-b]пиридина (J. Heterocyclic. Chem., , 513 (1982)) (250 мг, содержит 25% 5-хлор-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина), трет-бутилового эфира 2-трибутилстаннанилиндол-1-карбоновой кислоты (соединение , 822 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (188 мг) в диметилформамиде (10 мл) нагревают при температуре 120°С в течение 6 часов. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и промывают водой и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией (этилацетат/гексан), получая 7-(1-индол-2-ил)-3-имидазо[4,5-b]пиридин (соединение ) (28 мг) в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета. Н-ЯМР подтверждает структуру соединения.
2
11
11
IC-395
IC-375
1
Смесь соединения  (1,66 г, 6 ммоль), трет-бутилового эфира 2-трибутилстаннанилиндол-1-карбоновой кислоты (соединение , 3,6 г, 7 ммоль), триэтиламина (0,83 мл, 6 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (600 мг, 10% мол.) в диметилформамиде (10 мл) нагревают при температуре 130°С в течение 6 часов. Во время реакции добавляют соединение  двумя порциями (2 раза по 1,01 г). Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации к остатку добавляют силикагель (400 меш) и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (этилацетат/метанол), получая соединение  (240 мг) и соединение  (80 мг). Н-ЯМР подтверждает структуру.
Этиловый эфир (7-хлор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)карбаминовой кислоты
1
1
К раствору диэтил 4-хлор-5-нитро-2,6-пиридиндикарбамата (промежуточный продукт для получения соединения ) (500 мг) в этаноле (50 мл) добавляют никель Ренея (1 г) и перемешивают в течение 12 часов в атмосфере водорода при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в пропан-2-оле (10 мл) и перемешивают в течение 60 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, получая 250 мг этилового эфира (7-хлор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)карбаминовой кислоты в виде твердого вещества серого цвета. Н-ЯМР подтверждает структуру.
Н
11
11
IC-380
1
Смесь этилового эфира (7-хлор-2-оксо-2,3-дигидро-1-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)карбаминовой кислоты (240 мг), трет-бутилового эфира 2-трибутилстаннанилиндол-1-карбоновой кислоты (соединение , 472 мг), и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (54 мг) в диметилформамиде (10 мл) нагревают при температуре 120°С в течение 4 часов. Вводят дополнительные трет-бутиловый эфир 2-трибутилстаннанилиндол-1-карбоновой кислоты (соединение , 472 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (54 мг) и полученную смесь нагревают при температуре 120°С в течение дополнительных 12 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией (этилацетат/метанол), получая соединение  (20 мг) в виде твердого вещества бледно-серого цвета. Н-ЯМР подтверждает структуру.
Н
Этиловый эфир (2-амино-7-хлор-3-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)карбаминовой кислоты
1
Н
1
К перемешиваемому раствору этил 5,6-диамино-4-хлор-2-пиридинкарбамата (промежуточный продукт для получения соединения , 1,00 г, 4,3 ммоль) в 20 мл этанола при комнатной температуре добавляют цианбромид (0,55 г, 5,2 ммоль). Раствор перемешивают в течение 3 часов и затем при температуре 60°С в течение 3 часов. Осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, получая этиловый эфир (2-амино-7-хлор-3-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)карбаминовой кислоты (0,55 г, 38%) в виде порошка желтого цвета. Н-ЯМР подтверждает структуру.
IC-416
11
IC-380
Н
1
Соединение  получают из этилового эфира (2-амино-7-хлор-3-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)карбаминовой кислоты и соединения  при использовании типичной методики, описанной для получения соединения . Н-ЯМР подтверждает структуру.
Н
7-йод-2-алкил-3-имидазо[4,5-b]пиридин
Н
Н
Н
Н
88
2
4
1
Соединение 7-йод-2-алкил-3-имидазо[4,5-b]пиридин (7-йод-3-имидазо[4,5-b]пиридин, 7-йод-2-метил-3-имидазо[4,5-b]пиридин, 7-йод-2-этил-3-имидазо[4,5-b]пиридин) и/или его гидроиодид получают из 4-хлорпиридин-2,3-диамина (Recueil, , 1263-1274 (1969)) по той же самой методике, как для получения соединений  и  из соединения .
5-Фтор-7-йод-2-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
4
2
4
2
3
Н
19
1
К раствору соединения  (R = метил; моногидроиодид, 300 мг, 0,75 ммоль, 1,0 экв.) в HBF (48-51%-й в воде, 3 мл) при температуре 0°С добавляют NaNO (1,0 г, 19 экв.) порциями в течение 1 часа при поддерживании температуры реакции ниже 4°С. Полученную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 40 минут и при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакцию затем гасят с помощью насыщенного раствора NaHCO и полученную смесь экстрагируют 5 раз диэтиловым эфиром. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая 5-фтор-7-йод-2-метил-3-имидазо[4,5-b]пиридин в виде твердого вещества слегка коричневого цвета (170 мг, 86%). F-ЯМР, Н-ЯМР и МС подтверждают структуру.
66
15
13
64
Н
Н
Соединение  получают из 7-йод-2-алкил-3-имидазо[4,5-b]пиридина (или его моногидроиодида) или 5-фтор-7-йод-2-метил-3-имидазо[4,5-b]пиридина и соединения  по той же самой методике, как для получения соединения  или .
67
15
65
Н
Соединение  получают из 7-йод-2-метил-3-имидазо[4,5-b]-пиридина и соединения  по той же самой методике, как для получения соединения .
7-Йод-2-метил-1,4-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-5-он
4
2
4
3
1
К раствору соединения  (R = метил, 160 мг, 0,59 ммоль) в 10 мл 20%-й водной HSO при температуре 0°С маленькими порциями добавляют нитрит натрия (1,54 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором NH до значения рН=7-8 и собирают выпавший осадок, получая твердое вещество желтого цвета. Это твердое вещество затем кристаллизуют из воды, получая 140 мг продукта 7-йод-2-метил-1,4-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-5-она (87%) с удовлетворительными спектрами МС и Н-ЯМР.
ER-807546
10
13
ER-807546
6
5
2
1
Соединение получают из 7-иод-2-метил-1,4-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-5-она и соединения  (R'=СНСН; R”=метил) по той же самой методике, как для получения соединения . Для соединения  получают удовлетворительные спектры МС и Н-ЯМР.
ER-809251
ER-809252
16
14
Н
Аналоги  и получают из 7-йод-2-метил-3-имидазо[4,5-b]пиридина и, соответственно, трет-бутилового эфира 6-[2-(циклогексилметиламино)этил]индол-1-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира 5-[2-(циклогексилметиламино)этил]индол-1-карбоновой кислоты, следуя тем же самым методикам, как для получения соединения  из соединения .
3) Биологические тесты
Протокол теста с HUVEC
4
2
4
50
Производят посев совокупных человеческих эндотелиальных клеток пупочной вены (HUVEC, Clonetics, Inc.) в 96-луночные планшеты по 5×10 клеток/мл и инкубируют при температуре 37°С. На следующий день к клеткам добавляют 20 мкл разведения каждого соединения и инкубируют в течение 30 минут с последующей стимуляцией с помощью TNFa (a-фактора некроза опухоли) (1 нг/мл) в течение четырех часов при температуре 37°С. После стимуляции с помощью TNF планшеты промывают забуференным фосфатом физиологическим раствором, содержащим 0,5% бычьего сывороточного альбумина, фиксируют с помощью 0,025% глутарового альдегида и окрашивают с помощью первичных и вторичных антител для определения экспрессии Е-селектина и ICAM. Планшеты инкубируют со 100 мкл первичного мышиного антитела против человеческого Е-селектина и против человеческого ICAM (R&D Systems, Minneapolis, MN), разведенного в соотношении 1:500 в забуференном фосфатом физиологическом растворе, содержащем 0,5% бычьего сывороточного альбумина и 5% плодной телячьей сыворотки, в течение одного часа, после чего планшеты промывают и инкубируют со 100 мкл вторичного, конъюгированного пероксидазой, козьего антитела против мышиного IgG (Pierce, Rockford, IL), разведенного в соотношении 1:10000 в забуференном фосфатом физиологическом растворе, содержащем 0,5% бычьего сывороточного альбумина и 5% плодной телячьей сыворотки, в течение 30 минут. Планшеты затем промывают, добавляют 100 мкл субстрата ТМВ (3,3',5,5'-тетраметилбензидин) и оставляют протекать цветную реакцию в течение 15-20 минут. Реакцию гасят 50 мкл 1н HSO и определяют оптическую плотность (OD) при использовании спектрофотометра для микропланшетов при длине волны 450 нм. Значения IC (вызывающая 50%-е ингибирование концентрация) определяют, базируясь на проценте ингибирования, как рассчитываемый по следующей формуле:
% ингибирования = {1-[(среднее значение OD в присутствии соединения - среднее значение OD холостого опыта)/(среднее значение OD в присутствии TNF - среднее значение OD холостого опыта)]}·100.
ИНГИБИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ АНАЛОГОВ IKKI
соединение
Структура
IC<sub>50</sub> (µM) (ELAM)
805600(IC375)
<img file="00000210.tif" he="28" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
805894(IC 400)
<img file="00000211.tif" he="34" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806006
<img file="00000212.tif" he="34" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
805985
<img file="00000213.tif" he="35" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
805984
<img file="00000214.tif" he="35" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806002
<img file="00000215.tif" he="35" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
805969
<img file="00000216.tif" he="41" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
805971
<img file="00000217.tif" he="46" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
805996
<img file="00000218.tif" he="53" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
805639(IC 397)
<img file="00000219.tif" he="28" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
805895(IC 405)
<img file="00000220.tif" he="34" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806007
<img file="00000221.tif" he="36" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
805976
<img file="00000222.tif" he="36" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
805975
<img file="00000223.tif" he="36" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
805999
<img file="00000224.tif" he="36" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
806011
<img file="00000225.tif" he="36" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
805970
<img file="00000226.tif" he="46" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
805972
<img file="00000227.tif" he="46" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
805997
<img file="00000228.tif" he="53" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
806010
<img file="00000229.tif" he="45" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
806014
<img file="00000230.tif" he="33" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
806094
<img file="00000231.tif" he="33" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
806095
<img file="00000232.tif" he="33" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806097
<img file="00000233.tif" he="39" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
806107
<img file="00000234.tif" he="39" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
806123
<img file="00000235.tif" he="33" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806136
<img file="00000236.tif" he="33" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
806181
<img file="00000237.tif" he="33" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806221
<img file="00000238.tif" he="33" wi="83" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806220
<img file="00000239.tif" he="33" wi="84" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806224
<img file="00000240.tif" he="33" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806228
<img file="00000241.tif" he="33" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806276
<img file="00000242.tif" he="35" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806275
<img file="00000243.tif" he="33" wi="84" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806274
<img file="00000244.tif" he="33" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806273
<img file="00000245.tif" he="33" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806286
<img file="00000246.tif" he="34" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
806287
<img file="00000247.tif" he="36" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
806311
<img file="00000248.tif" he="37" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806317
<img file="00000249.tif" he="33" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806320
<img file="00000250.tif" he="33" wi="81" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806329
<img file="00000251.tif" he="35" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
806333
<img file="00000252.tif" he="35" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806336
<img file="00000253.tif" he="33" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806355
<img file="00000254.tif" he="33" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
806358
<img file="00000255.tif" he="33" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806359
<img file="00000256.tif" he="33" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
806363
<img file="00000257.tif" he="33" wi="87" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
806362
<img file="00000258.tif" he="37" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806361
<img file="00000259.tif" he="35" wi="79" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806368
<img file="00000260.tif" he="37" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806372
<img file="00000261.tif" he="32" wi="94" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
806373
<img file="00000262.tif" he="32" wi="90" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806374
<img file="00000263.tif" he="32" wi="89" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806375
<img file="00000264.tif" he="31" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806383
<img file="00000265.tif" he="31" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806393
<img file="00000266.tif" he="40" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
806401
<img file="00000267.tif" he="31" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806402
<img file="00000268.tif" he="31" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
806404
<img file="00000269.tif" he="31" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806417
<img file="00000270.tif" he="31" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806419
<img file="00000271.tif" he="32" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806420
<img file="00000272.tif" he="35" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806421
<img file="00000273.tif" he="35" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
806432
<img file="00000274.tif" he="31" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806435
<img file="00000275.tif" he="31" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806437
<img file="00000276.tif" he="31" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806569
<img file="00000277.tif" he="31" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806609
<img file="00000278.tif" he="37" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
806610
<img file="00000279.tif" he="31" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806644
<img file="00000280.tif" he="31" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806645
<img file="00000281.tif" he="31" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
806646
<img file="00000282.tif" he="31" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806647
<img file="00000283.tif" he="37" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
806653
<img file="00000284.tif" he="31" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806671
<img file="00000285.tif" he="35" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806781
<img file="00000286.tif" he="35" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
806790
<img file="00000287.tif" he="42" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806796
<img file="00000288.tif" he="37" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
806820
<img file="00000289.tif" he="37" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
806839
<img file="00000290.tif" he="32" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
806840
<img file="00000291.tif" he="31" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
806841
<img file="00000292.tif" he="31" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
806842
<img file="00000293.tif" he="31" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
806843
<img file="00000294.tif" he="32" wi="83" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806844
<img file="00000295.tif" he="31" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
806860
<img file="00000296.tif" he="37" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
806874
<img file="00000297.tif" he="37" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
806875
<img file="00000298.tif" he="37" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806878
<img file="00000299.tif" he="31" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
806899
<img file="00000300.tif" he="31" wi="83" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806900
<img file="00000301.tif" he="31" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806901
<img file="00000302.tif" he="32" wi="83" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806902
<img file="00000303.tif" he="31" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806903
<img file="00000304.tif" he="32" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
806904
<img file="00000305.tif" he="31" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
806905
<img file="00000306.tif" he="31" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
806987
<img file="00000307.tif" he="31" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807014
<img file="00000308.tif" he="31" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807015
<img file="00000309.tif" he="32" wi="79" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807139
<img file="00000310.tif" he="31" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
807140
<img file="00000311.tif" he="31" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807183
<img file="00000312.tif" he="33" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
807240
<img file="00000313.tif" he="33" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
807313
<img file="00000314.tif" he="35" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
807377
<img file="00000315.tif" he="31" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807392
<img file="00000316.tif" he="31" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807400
<img file="00000317.tif" he="31" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807401
<img file="00000318.tif" he="31" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
807399
<img file="00000319.tif" he="31" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807447
<img file="00000320.tif" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
807448
<img file="00000321.tif" he="31" wi="79" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807449
<img file="00000322.tif" he="31" wi="83" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807450
<img file="00000323.tif" he="31" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807451
<img file="00000324.tif" he="31" wi="79" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807452
<img file="00000325.tif" he="31" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807453
<img file="00000326.tif" he="31" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
807454
<img file="00000327.tif" he="31" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
807457
<img file="00000328.tif" he="32" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
807458
<img file="00000329.tif" he="32" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807459
<img file="00000330.tif" he="31" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807460
<img file="00000331.tif" he="34" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807462
<img file="00000332.tif" he="31" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807463
<img file="00000333.tif" he="31" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807464
<img file="00000334.tif" he="31" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807465
<img file="00000335.tif" he="35" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
807466
<img file="00000336.tif" he="31" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
807467
<img file="00000337.tif" he="31" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
807469
<img file="00000338.tif" he="31" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
807496
<img file="00000339.tif" he="31" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807497
<img file="00000340.tif" he="31" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
807498
<img file="00000341.tif" he="31" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807505
<img file="00000342.tif" he="31" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807506
<img file="00000343.tif" he="31" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807528
<img file="00000344.tif" he="35" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807531
<img file="00000345.tif" he="31" wi="79" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807532
<img file="00000346.tif" he="31" wi="79" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
807543
<img file="00000347.tif" he="31" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
807544
<img file="00000348.tif" he="31" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
807546
<img file="00000349.tif" he="29" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
807548
<img file="00000350.tif" he="31" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807549
<img file="00000351.tif" he="42" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807550
<img file="00000352.tif" he="35" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807562
<img file="00000353.tif" he="34" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807571
<img file="00000354.tif" he="31" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807573
<img file="00000355.tif" he="31" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
807584
<img file="00000356.tif" he="35" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807585
<img file="00000357.tif" he="26" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807586
<img file="00000358.tif" he="35" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
807587
<img file="00000359.tif" he="26" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807636
<img file="00000360.tif" he="31" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807649
<img file="00000361.tif" he="35" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807660
<img file="00000362.tif" he="31" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807662
<img file="00000363.tif" he="31" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807663
<img file="00000364.tif" he="31" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807703
<img file="00000365.tif" he="31" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807704
<img file="00000366.tif" he="31" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807748
<img file="00000367.tif" he="31" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807749
<img file="00000368.tif" he="31" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
807750
<img file="00000369.tif" he="29" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807751
<img file="00000370.tif" he="35" wi="79" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
807754
<img file="00000371.tif" he="35" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
807758
<img file="00000372.tif" he="29" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
807759
<img file="00000373.tif" he="29" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
807762
<img file="00000374.tif" he="41" wi="79" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807779
<img file="00000375.tif" he="35" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
807787
<img file="00000376.tif" he="41" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807788
<img file="00000377.tif" he="35" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807789
<img file="00000378.tif" he="35" wi="79" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807790
<img file="00000379.tif" he="35" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807794
<img file="00000380.tif" he="31" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
807835
<img file="00000381.tif" he="35" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
807836
<img file="00000382.tif" he="37" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807837
<img file="00000383.tif" he="37" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807862
<img file="00000384.tif" he="31" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807865
<img file="00000385.tif" he="26" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807876
<img file="00000386.tif" he="31" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807892
<img file="00000387.tif" he="31" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807920
<img file="00000388.tif" he="40" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807930
<img file="00000389.tif" he="31" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807931
<img file="00000390.tif" he="31" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807952
<img file="00000391.tif" he="35" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807956
<img file="00000392.tif" he="35" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807962
<img file="00000393.tif" he="35" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807976
<img file="00000394.tif" he="37" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807977
<img file="00000395.tif" he="33" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
807978
<img file="00000396.tif" he="34" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
807980
<img file="00000397.tif" he="37" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808009
<img file="00000398.tif" he="37" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808028
<img file="00000399.tif" he="35" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
808036
<img file="00000400.tif" he="35" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808039
<img file="00000401.tif" he="31" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808040
<img file="00000402.tif" he="35" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808041
<img file="00000403.tif" he="35" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808069
<img file="00000404.tif" he="31" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
808078
<img file="00000405.tif" he="31" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808079
<img file="00000406.tif" he="31" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808080
<img file="00000407.tif" he="31" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808081
<img file="00000408.tif" he="26" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808082
<img file="00000409.tif" he="35" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808083
<img file="00000410.tif" he="35" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808084
<img file="00000411.tif" he="33" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
808085
<img file="00000412.tif" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808086
<img file="00000413.tif" he="40" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
808101
<img file="00000414.tif" he="31" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
808102
<img file="00000415.tif" he="37" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
808103
<img file="00000416.tif" he="35" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808107
<img file="00000417.tif" he="31" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
808128
<img file="00000418.tif" he="34" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
808151
<img file="00000419.tif" he="31" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
808152
<img file="00000420.tif" he="34" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808153
<img file="00000421.tif" he="31" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808160
<img file="00000422.tif" he="28" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
808164
<img file="00000423.tif" he="31" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808247
<img file="00000424.tif" he="35" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
808254
<img file="00000425.tif" he="35" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808255
<img file="00000426.tif" he="35" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808256
<img file="00000427.tif" he="31" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
808257
<img file="00000428.tif" he="34" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808259
<img file="00000429.tif" he="35" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808260
<img file="00000430.tif" he="26" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808261
<img file="00000431.tif" he="26" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808262
<img file="00000432.tif" he="29" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808266
<img file="00000433.tif" he="31" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808268
<img file="00000434.tif" he="35" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808269
<img file="00000435.tif" he="35" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808281
<img file="00000436.tif" he="35" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
808283
<img file="00000437.tif" he="35" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808284
<img file="00000438.tif" he="26" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808285
<img file="00000439.tif" he="30" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808286
<img file="00000440.tif" he="26" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808287
<img file="00000441.tif" he="35" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
808288
<img file="00000442.tif" he="26" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
808289
<img file="00000443.tif" he="26" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808290
<img file="00000444.tif" he="33" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808291
<img file="00000445.tif" he="35" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808310
<img file="00000446.tif" he="41" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808311
<img file="00000447.tif" he="42" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
808312
<img file="00000448.tif" he="42" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808313
<img file="00000449.tif" he="41" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808319
<img file="00000450.tif" he="35" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808322
<img file="00000451.tif" he="26" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
808346
<img file="00000452.tif" he="31" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808347
<img file="00000453.tif" he="34" wi="79" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808355
<img file="00000454.tif" he="31" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808356
<img file="00000455.tif" he="31" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808361
<img file="00000456.tif" he="26" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808362
<img file="00000457.tif" he="42" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
808363
<img file="00000458.tif" he="40" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
808364
<img file="00000459.tif" he="42" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808365
<img file="00000460.tif" he="40" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808370
<img file="00000461.tif" he="26" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808371
<img file="00000462.tif" he="31" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
808372
<img file="00000463.tif" he="26" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808385
<img file="00000464.tif" he="26" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808386
<img file="00000465.tif" he="30" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808387
<img file="00000466.tif" he="31" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
808388
<img file="00000467.tif" he="26" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808469
<img file="00000468.tif" he="35" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
808470
<img file="00000469.tif" he="31" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
808473
<img file="00000470.tif" he="31" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
808496
<img file="00000471.tif" he="26" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808497
<img file="00000472.tif" he="26" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808498
<img file="00000473.tif" he="26" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
808499
<img file="00000474.tif" he="26" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
808500
<img file="00000475.tif" he="35" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
808501
<img file="00000476.tif" he="37" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808513
<img file="00000477.tif" he="32" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
808514
<img file="00000478.tif" he="35" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808541
<img file="00000479.tif" he="28" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808542
<img file="00000480.tif" he="31" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808543
<img file="00000481.tif" he="29" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808544
<img file="00000482.tif" he="34" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808548
<img file="00000483.tif" he="31" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808571
<img file="00000484.tif" he="40" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808576
<img file="00000485.tif" he="35" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
808600
<img file="00000486.tif" he="26" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808617
<img file="00000487.tif" he="26" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808620
<img file="00000488.tif" he="40" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808622
<img file="00000489.tif" he="40" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808623
<img file="00000490.tif" he="26" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808624
<img file="00000491.tif" he="26" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808627
<img file="00000492.tif" he="32" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808628
<img file="00000493.tif" he="26" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
808629
<img file="00000494.tif" he="26" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808631
<img file="00000495.tif" he="40" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808635
<img file="00000496.tif" he="26" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
808636
<img file="00000497.tif" he="26" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808637
<img file="00000498.tif" he="26" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
808658
<img file="00000499.tif" he="35" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
808660
<img file="00000500.tif" he="40" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808661
<img file="00000501.tif" he="40" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808663
<img file="00000502.tif" he="40" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808665
<img file="00000503.tif" he="42" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808672
<img file="00000504.tif" he="42" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808673
<img file="00000505.tif" he="35" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
808675
<img file="00000506.tif" he="40" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808691
<img file="00000507.tif" he="26" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808692
<img file="00000508.tif" he="26" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808702
<img file="00000509.tif" he="40" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808703
<img file="00000510.tif" he="31" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808704
<img file="00000511.tif" he="32" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808705
<img file="00000512.tif" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808711
<img file="00000513.tif" he="31" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808712
<img file="00000514.tif" he="26" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808713
<img file="00000515.tif" he="26" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808714
<img file="00000516.tif" he="26" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808717
<img file="00000517.tif" he="26" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808719
<img file="00000518.tif" he="31" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808720
<img file="00000519.tif" he="26" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
808833
<img file="00000520.tif" he="31" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808834
<img file="00000521.tif" he="26" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
808835
<img file="00000522.tif" he="34" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808836
<img file="00000523.tif" he="35" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
808849
<img file="00000524.tif" he="26" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808983
<img file="00000525.tif" he="35" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
808984
<img file="00000526.tif" he="31" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809047
<img file="00000527.tif" he="32" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809187
<img file="00000528.tif" he="35" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809189
<img file="00000529.tif" he="31" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
809190
<img file="00000530.tif" he="31" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
809191
<img file="00000531.tif" he="31" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
809192
<img file="00000532.tif" he="31" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809193
<img file="00000533.tif" he="31" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809196
<img file="00000534.tif" he="35" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809197
<img file="00000535.tif" he="27" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809198
<img file="00000536.tif" he="26" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809199
<img file="00000537.tif" he="35" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
809200
<img file="00000538.tif" he="35" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809201
<img file="00000539.tif" he="31" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809202
<img file="00000540.tif" he="26" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809203
<img file="00000541.tif" he="35" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809204
<img file="00000542.tif" he="35" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809205
<img file="00000543.tif" he="31" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809206
<img file="00000544.tif" he="32" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
809207
<img file="00000545.tif" he="35" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
809208
<img file="00000546.tif" he="27" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
809209
<img file="00000547.tif" he="31" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
809210
<img file="00000548.tif" he="31" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
809211
<img file="00000549.tif" he="27" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
809212
<img file="00000550.tif" he="26" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
809213
<img file="00000551.tif" he="26" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
809214
<img file="00000552.tif" he="26" wi="86" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
809215
<img file="00000553.tif" he="26" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809216
<img file="00000554.tif" he="26" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809217
<img file="00000555.tif" he="35" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809218
<img file="00000556.tif" he="32" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809219
<img file="00000557.tif" he="28" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809220
<img file="00000558.tif" he="28" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809221
<img file="00000559.tif" he="35" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
809222
<img file="00000560.tif" he="28" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809223
<img file="00000561.tif" he="41" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809224
<img file="00000562.tif" he="31" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
809225
<img file="00000563.tif" he="29" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
809226
<img file="00000564.tif" he="32" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809227
<img file="00000565.tif" he="31" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809228
<img file="00000566.tif" he="30" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
809229
<img file="00000567.tif" he="31" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809230
<img file="00000568.tif" he="31" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809231
<img file="00000569.tif" he="29" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809232
<img file="00000570.tif" he="29" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809233
<img file="00000571.tif" he="33" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809234
<img file="00000572.tif" he="31" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
809235
<img file="00000573.tif" he="29" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
809236
<img file="00000574.tif" he="30" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
809237
<img file="00000575.tif" he="28" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809238
<img file="00000576.tif" he="28" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809251
<img file="00000577.tif" he="26" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
809252
<img file="00000578.tif" he="31" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
Соединение
Структура
IC<sub>50</sub> (µM) (ICAM-1)
IC261
<img file="00000579.tif" he="21" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
IC375
<img file="00000580.tif" he="25" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
IC380
<img file="00000581.tif" he="30" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
IC395
<img file="00000582.tif" he="30" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
IC396
<img file="00000583.tif" he="25" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
IC400
<img file="00000584.tif" he="31" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
IC401
<img file="00000585.tif" he="25" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
IC402
<img file="00000586.tif" he="25" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10
IC403
<img file="00000587.tif" he="33" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
IC404
<img file="00000588.tif" he="31" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
≤1
IC415
<img file="00000589.tif" he="25" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
1<IC<sub>50</sub>≤10
IC416
<img file="00000590.tif" he="32" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
>10