УСТРОЙСТВО ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
DRUG DELIVERY DEVICE

Настоящее изобретение относится к устройству доставки лекарственных средств, такому как устройство для инъекций перьевого типа, которое обеспечивает введение посредством инъекции медицинских продуктов из картриджа с множеством доз. Устройство содержит механизм установки дозы, который может иметь корпус, элемент установки дозы (муфту набора числа), элемент привода (приводную муфту), муфту передачи и защелку.
В основном существует два типа устройств доставки перьевого типа: повторно устанавливаемые устройства (то есть, многоразовые) и неповторно устанавливаемые (то есть, одноразовые). Данные типы устройств доставки перьевого типа (называемые так потому, что они часто напоминают увеличенную перьевую ручку) обычно состоят из трех основных элементов: (i) секция картриджа, которая содержит картридж, часто находящийся внутри корпуса или держателя; (ii) иглу в сборе, соединенную с одним из концов секции картриджа; и (iii) секцию дозирования с механизмом установки дозы, соединенным с другим концом секции картриджа. Картридж (часто называемый ампулой) обычно содержит резервуар, который заполнен медикаментом (например, инсулином), подвижную крышку или пробку резинового типа на одном из концов резервуара картриджа и верх, имеющий поддающуюся прокалыванию резиновую прокладку, расположенную на другом, часто суженном, конце. Стягивающая кольцевая металлическая накладка обычно используется для удержания резиновой прокладки на месте. Хотя корпус картриджа обычно может быть сделан из пластика, резервуары картриджа исторически были сделаны из стекла.
Секция дозирования, или механизм установки дозы, обычно представляет собой часть перьевого устройства, которая используется для установки дозы. Во время инъекции шпиндель, находящийся внутри механизма установки дозы, продвигается и нажимает на крышку или пробку картриджа. Эта сила вызывает продвижение крышки или пробки, в свою очередь, вызывая инъекцию медикамента, содержащегося в картридже, через присоединенную иглу в сборе.
С течением лет были созданы различные типы перьевых устройств доставки, включая одноразовые (то есть, неповторно устанавливаемые) и многоразовые (то есть, повторно устанавливаемые) разновидности. Например, одноразовые перьевые устройства доставки поставляются как автономные устройства. Такие автономные устройства не имеют съемных предварительно заполненных картриджей. Напротив, предварительно заполненные картриджи не могут быть удалены из этих устройств или заменены без разрушения самого устройства. Следовательно, для таких одноразовых устройств не нужен повторно устанавливаемый механизм установки дозы.
В отличие от обычных одноразовых устройств перьевого типа, обычные многоразовые перьевые устройства доставки имеют, по существу, два основных многоразовых компонента: держатель картриджа и механизм установки дозы. После того, как картридж был вставлен в держатель картриджа, этот держатель картриджа присоединяется к механизму установки дозы. Пользователь использует механизм установки дозы для выбора дозы. До того, как пользователь инъецирует установленную дозу, заменяемая двухконечная игла в сборе присоединяется к корпусу картриджа.
Данная игла в сборе может быть продета или продвинута (то есть, зафиксирована) на дальнем конце корпуса картриджа. Таким образом, двухконечная игла, установленная на игле в сборе, проникает через поддающуюся прокалыванию прокладку на дальнем конце картриджа. После инъекции, игла в сборе удаляется и утилизируется. После того, как инсулин в картридже был исчерпан, пользователь отсоединяет корпус картриджа от механизма установки дозы. Затем пользователь может удалить пустой картридж из фиксатора картриджа и заменить пустой картридж на новый (заполненный) картридж.
Отдельно от замены пустого картриджа на новый картридж, пользователь может некоторым образом подготовить механизм установки дозы для нового картриджа: механизм установки дозы должен быть повторно установлен в начальную или исходную позицию. Например, в определенных типовых повторно устанавливаемых устройствах в целях повторной установки механизма установки дозы шпиндель (шток поршня), который продвигается в дальнем направлении во время инъекции дозы, должен некоторым образом перемещаться назад к ближнему концу механизма установки дозы. Определенные способы перемещения данного шпинделя назад в механизм установки дозы в положение повторной установки или исходное положение известны в технике. В качестве одного из примеров, известные механизмы повторной установки требуют от пользователя повернуть назад (то есть закрутить или повернуть) или оттянуть назад (убрать) шпиндель или некоторую другую часть механизма установки дозы.
Повторная установка известных механизмов установки дозы имеет определенные очевидные недостатки. Одним очевидным недостатком является то, что такие повторно устанавливаемые устройства используют большое количество комплектующих деталей, такие повторно устанавливаемые устройства обычно бывают большими и громоздкими, и, следовательно, их нелегко переносить или скрывать. Другой недостаток можно увидеть в этапе заливки, требующемся до первого использования нового картриджа.
Целью настоящего изобретения является предоставление улучшенного механизма повторной установки для многоразового устройства доставки лекарственных средств.
Указанное достигается посредством механизма установки дозы, определенного в пункте 1 формулы изобретения. Настоящее изобретение основано на механизме повторной установки, который использует исходное ближнее движение штока поршня (шпинделя) в начале процедуры повторной установки для отсоединения механизма установки дозы, например, привода, с целью разрешения выполнения остальной части процедуры повторной установки. В конце данной процедуры повторной установки механизм установки дозы, например, его привод, должен быть полностью повторно подсоединен с целью обеспечения точной работы устройства, когда пользователь будет набирать и выдавать первую дозу из нового картриджа, без заливки. Для повторного подсоединения механизма установки дозы, например, привода, в конце процедуры повторной установки шток поршня должен иметь возможность продвижения в дальнем направлении на небольшое расстояние вне механизма, то есть, в обратном направлении относительно ближнего движения в начале процедуры повторной установки. Поскольку устройство может быть повторно установлено путем нажатия крышки картриджа на шток поршня во время прикрепления держателя картриджа к механизму установки дозы, то потенциально между крышкой картриджа и штоком поршня отсутствует пространство, которое позволило бы дальнему движению штока поршня повторно запустить механизм установки дозы. Следовательно, в конце процедуры повторной установки крышка картриджа и, следовательно, держатель картриджа должны быть немного “отведены”, чтобы позволить штоку поршня продвигаться в дальнем направлении, как указано выше.
Устройство доставки лекарственных средств по настоящему изобретению содержит корпус, при этом корпус по меньшей мере частично покрывает компоненты повторно устанавливаемого механизма установки дозы, держатель картриджа для приема картриджа, содержащего по меньшей мере один медицинский продукт, и средство для съемного соединения держателя картриджа с корпусом или механизмом установки дозы. Предпочтительно, указанное средство приспособлено и расположено таким образом, что исходное вращательное движение соединения держателя картриджа относительно по меньшей мере одного элемента из корпуса и механизма установки дозы вызывает движение держателя картриджа в первом осевом направлении относительно корпуса и/или механизма установки дозы, и что продолжающееся вращательное движение соединения держателя картриджа относительно корпуса и/или механизма установки дозы вызывает движение держателя картриджа во втором осевом направлении, которое противоположно первому осевому направлению, относительно корпуса и/или механизма установки дозы. Первое осевое направление обычно противоположно дальнему направлению, в котором поршень или крышка перемещаются в пределах картриджа во время выдачи, то есть, первое осевое направление обычно представляет собой ближнее направление.
В соответствии с первым вариантом осуществления, средство для разъемного соединения держателя картриджа с корпусом и/или механизмом установки дозы содержит по меньшей мере один штифт и соответствующую канавку для приема и направления штифта и для осуществления осевых перемещений держателя картриджа и корпуса и/или механизма установки дозы на основании относительного вращения между держателем картриджа и корпусом и/или механизмом установки дозы. Другими словами, канавка задает колею или путь, по которому перемещается штифт, таким образом, переводя вращение во вращательный и поступательный компоненты. В данном первом варианте осуществления имеются различные варианты того, каким образом штифт и канавка могут быть представлены для направления держателя картриджа. Может быть достаточным направление штифта в канавку таким образом, что только один торец штифта контактирует с одной из боковых стенок соответствующей канавки. В качестве альтернативы, противоположные торцы штифта могут направляться в пределах канавки, то есть, как в ползуне.
Настоящее изобретение не ограничивается указанным выше вариантом осуществления. Возможны различные способы для обеспечения возможности продвижения штока поршня во время повторного соединения механизма в дальнем направлении на небольшое расстояние вне механизма, то есть в обратном направлении относительно ближнего движения в начале процедуры повторной установки. В качестве альтернативы указанному выше варианту осуществления, в котором используются штифты и канавки, средство для разъемного соединения держателя картриджа с корпусом может содержать соответствующие пары направляющих или винтовых элементов, представленных на соответствующих передних поверхностях корпуса и держателя картриджа с целью перемещения держателя картриджа во втором осевом направлении относительно корпуса или механизма установки дозы. Предпочтительно, по меньшей мере четыре пары направляющих или винтовых элементов представлено на соответствующих передних поверхностях корпуса и держателя картриджа. Преимущество отсутствия штифтов в канавках состоит в том, что когда разрешаются пределы допуска, штифты также будут иметь небольшой люфт. Наличие отдельных винтовых направляющих, помещенных дальше от штифтов, позволяет до некоторой степени немного деформировать пластик для компенсации небольшого люфта, что позволяет спроектировать штатный режим с плотной посадкой. Также эти винтовые направляющие на держателе картриджа могут быть сформированы на отдельной детали инструмента пресс-формы (втулочного выталкивателя) и позиция или длина данного выталкивателя может быть настроена в инструменте таким образом, чтобы расстояние от данных винтовых направляющих до штифтов на держателе картриджа соответствовало расстоянию между отверстием и винтовыми направляющими на внутреннем корпусе.
В качестве еще одной альтернативы, может быть представлен паз, например, в корпусе, направляющий язычок держателя картриджа. Такой вариант осуществления имеет преимущество в том, что язычок виден снаружи корпуса, таким образом, позволяя пользователю увидеть, правильно или нет держатель картриджа прикреплен к корпусу.
Кроме того, средство для разъемного соединения держателя картриджа с корпусом и/или механизмом установки дозы может содержать соответствующие байонетные элементы, сформированные на держателе картриджа и корпусе или механизме установки дозы, соответственно.
Предпочтительно, средство для разъемного соединения держателя картриджа с корпусом и/или механизмом установки дозы содержит байонетный штифт, сформированный на держателе картриджа, и канавку, сформированную на корпусе или в корпусе, или в механизме установки дозы.
В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения, средство для разъемного соединения держателя картриджа с корпусом и/или механизмом установки дозы содержит канавку, имеющую первую спиральную секцию с первым шагом и вторую спиральную секцию со вторым шагом, при этом первый шаг противоположен второму шагу. Другими словами, если штифт и т.п. перемещается внутри канавки, то штифт перемещается при вращении в первом осевом направлении при направлении в первую секцию и перемещается в противоположном (втором) осевом направлении при направлении во вторую секцию.
Предпочтительно, первая спиральная секция и вторая спиральная секция имеют различную длину хода, то есть, компонент осевого перемещения объединенного вращательного и поступательного движения больше в одной из секций, предпочтительно, в первой секции.
Кроме того, третья секция канавки может быть представлена между первой спиральной секцией и второй спиральной секцией, при этом третья секция имеет длину хода, отличающуюся от длины хода первой спиральной секции и второй спиральной секции.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления, устройство доставки лекарственных средств дополнительно содержит средство для разъемной вращательной фиксации держателя картриджа с корпусом и/или механизмом установки дозы. Оно предотвращает непредусмотренное отсоединение держателя картриджа от корпуса и/или механизма установки дозы. Обычно указанное средство содержит средство захвата или защелкивания. Таким образом, пользователь должен будет преодолеть сопротивление для полного соединения держателя картриджа с корпусом и/или механизмом установки дозы. В результате обеспечивается звуковая и/или тактильная обратная связь, показывающая, что держатель картриджа прикреплен к корпусу и/или механизму установки дозы.
Предпочтительно, средство для разъемной вращательной фиксации держателя картриджа с корпусом и/или механизмом установки дозы содержит соответствующие средства удержания, представленные на держателе картриджа и корпусе и/или механизме установки дозы, соответственно.
Компактное и в то же время удобное в обращении устройство доставки лекарственных средств может быть предоставлено, если механизм установки дозы содержит шток поршня и привод, при этом привод имеет два компонента привода, которые вращательно соединены друг с другом в течение установки дозы и выдачи дозы, и которые вращательно разъединяются друг с другом во время повторной установки механизма установки дозы.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления данной идеи, может быть представлена муфта передачи для вращательного соединения и разъединения двух компонентов привода, при этом для разъединения двух компонентов привода требуется относительное вращательное движение между двумя компонентами привода. Кроме того, может быть предоставлен пружинный механизм, отклоняющий два компонента привода с целью соединения, при этом сила пружины может быть преодолена, когда ближняя сила прилагается к штоку поршня, вызывая разъединение компонентов привода. Таким образом, пружинный механизм обыкновенно вызывает автоматическое повторное соединение компонентов привода, когда ближняя сила больше не прилагается к штоку поршня.
В соответствии с другим вариантом осуществления, может быть предоставлен пружинный механизм, отклоняющий два компонента привода с целью разъединения, при этом держатель картриджа вызывает соединение двух компонентов привода, если держатель картриджа соединен или полностью прикреплен к корпусу и/или механизму установки дозы. Таким образом, компоненты привода автоматически соединяются, когда держатель картриджа прикреплен к корпусу и/или механизму установки дозы.
Предпочтительно, движение держателя картриджа во втором осевом направлении является значимым, то есть превышающим, например, 0,2 мм, с тем чтобы обеспечить возможность повторного соединения механизма привода после повторной установки.
Ниже изобретение будет описано на примерах и со ссылкой на схематические чертежи, на которых:
На фигуре 1 показан вид сбоку привода устройства доставки лекарственных средств,
На фигуре 2 показан вид сбоку держателя картриджа во время повторной установки и до его прикрепления к компоненту корпуса,
На фигуре 3 показан держатель картриджа, начинающий прикрепляться к компоненту корпуса,
На фигуре 4 показано устройство, полностью повторно установленное в осевом направлении до отведения держателя картриджа,
На фигуре 5 показано повторно установленное устройство с отведенным держателем картриджа,
На фигуре 6 показан вид изнутри во время сборки держателя картриджа с компонентом корпуса,
На фигуре 7 показан вид изнутри с компонентами в их итоговой зафиксированной позиции после отведения.
Устройство доставки лекарственных средств 1 по настоящему изобретению содержит приводную муфту, имеющую два компонента, заднюю (ближнюю) половину 2 и переднюю (дальнюю) половину 3. Кроме того, представлен механизм соединения для соединения и разъединения двух половин приводной муфты при вращении. Данный механизм соединения фактически представляет собой муфту передачи, которая может зацепляться под действием пружины 4, но которая может расцепляться, если передняя половина 3 приводной муфты перемещается в направлении задней половины 2, сжимая пружину 4 и разъединяя зубцы 5 на задней половине 2 приводной муфты и соответствующие элементы зубцов на соединительном компоненте 6. Соединительный компонент 6 зафиксирован в осевом и вращательном движении посредством элементов защелки и направляющих шлицев, соответственно, с передней половиной 3 приводной муфты, в результате чего два компонента 3, 6 фактически ведут себя как один компонент, далее обозначаемый как 3. В примере, показанном на фигуре 1, пружина 4 спроектирована как волнистая пружина.
На фигуре 1 показаны половины приводной муфты 2, 3 в соединенном состоянии, при этом пружина 4, по существу, не сжата (за исключением небольшой величины сжатия, прилагающего отклоняющее усилие к соединяющей муфте передачи приводной муфты) и зубцы 5 на задней половине 2 приводной муфты зацепляются с зубцами внутри соединительного компонента 6.
На фигуре 2 показан держатель 7 картриджа со свежим картриджем 8 во время повторной установки до его прикрепления к компоненту корпуса 9, например, внутреннему корпусу устройства. Кроме того, показан шток поршня 10 с одним концом, выступающим из компонента корпуса 9. Внешний корпус 11, который является еще одним компонентом корпуса, показан как окружающий конец внутреннего корпуса 9. Внутренний корпус 9 и/или внешний корпус 11 могут покрывать механизм установки дозы устройства 1 доставки лекарственных средств, то есть два компонента 2, 3 приводной муфты, шток поршня 10 и другие компоненты, такие как, например, муфта набора дозы и/или муфта передачи.
Во время повторной установки устройства, когда заменяют картридж, муфта передачи отсоединяется путем ближнего нажатия на шток поршня 10, показанный на фигуре 2, посредством, например, пальца, или, предпочтительно, крышки нового картриджа 8 при его прикреплении к механизму. Шток поршня 10 зацепляется с передним концом 3 приводной муфты через резьбу винтовой формы, и задний конец 2 приводной муфты фиксируется к механизму относительно вращательного и осевого движения в течение повторной установки. Следовательно, когда шток поршня 10 нажимают внутрь устройства, передний конец 3 приводной муфты перемещается по оси в ближнем направлении, и зубцы 5 муфты передачи задней половины 2 приводной муфты сначала предотвращают вращение передней половины 3 приводной муфты и соединительного компонента 6. После того, как ближнее перемещение передней половины 3 приводной муфты и соединительного компонента 6 станет достаточным для разъединения зубцов 5 муфты передачи, передняя половина 3 приводной муфты и соединительный компонент 6, под воздействием винтовой резьбы на шток поршня 10, приводятся во вращение относительно задней половины 2 приводной муфты и пружины 4, с тем чтобы обеспечить возможность дальнейшего продвижения штока поршня 10 в устройство. На фигуре 2 показан вариант осуществления механизма, в котором шток поршня 10 вращается как во время повторной установки, так и во время выдачи дозы, и, следовательно, имеет опору 12, прикрепленную на его торцевой поверхности, для примыкания к крышке картриджа (не показана).
Когда картридж 8 и, следовательно, шток поршня 10 были вставлены в механизм на максимальное возможное расстояние, держатель 7 картриджа должен быть закрыт для удержания картриджа 8 в заданном положении. Это достигается с использованием соединения байонетного типа, при помощи которого после, по существу, осевого движения держателя 7 картриджа относительно механизма, держатель 7 картриджа вращается с целью фиксации в заданном положении относительно компонентов корпуса 9, 11. Однако для устройства требуется, чтобы в конце повторной установки две половины 2, 3 приводной муфты повторно зацеплялись, как показано на фигуре 1, во время прикрепления держателя 7 картриджа. Это нужно для обеспечения того, чтобы если пользователь затем возьмет устройство 1 и наберет и выдаст дозу без заливки картриджа 8, то доза, которую он получит, будет находиться в пределах ISO 11608-1 для точности дозы. Если две половины 2, 3 приводной муфты повторно не зацепляются после процедуры повторной установки, то ближнее расстояние, проходимое передней половиной 3 приводной муфты с целью отсоединения зубцов 5 муфты передачи будет противоположным во время доставки первой дозы после повторной установки, что приведет к соответствующему продвижению штока поршня, который доставит небольшой объем лекарственного средства в дополнение к дозе, установленной пользователем.
Во время повторной установки, и если пользователь использует крышку картриджа для приложения силы к штоку поршня, когда шток поршня 10 достигает своего максимального ближнего положения, крышка картриджа и опора 12 на конце штока поршня 10 будут находиться в контакте. В этом случае шток поршня 10 и, следовательно, передняя половина 3 приводной муфты, которая соединена винтовым соединением со штоком поршня 10, не может продвигаться в дальнем направлении, и, следовательно, половины 3, 6 приводной муфты не могут повторно зацепиться. В этом случае повторное зацепление половин 2, 3 приводной муфты в конце повторной установки может достигаться только посредством сдвигания держателя 7 картриджа и, следовательно, картриджа 8 в сторону от механизма на величину, которая позволит передней половине 3 приводной муфты, отклоненной под воздействием пружины 4, двигаться в осевом направлении в сторону от задней половины 2 приводной муфты, с тем чтобы позволить повторно зацепиться зубцам 5 муфты передачи. Данное обратное движение держателя 7 картриджа далее будет называться “отведением” и является, по существу, осевым движением в противоположном направлении относительно прикрепления держателя 7 картриджа в процессе повторной установки устройства (то есть, в дальнем направлении).
Данное “отведение” достигается путем обеспечения байонетных элементов, содержащих байонетные штифты 13, сформированные на держателе 7 картриджа, и соответствующих байонетных канавок 14 (пазов), которые сформированы на или во внутреннем корпусе 9. Байонетные штифты 13 и байонетные канавки 14 составляют средство для разъемного соединения держателя картриджа 10 и корпуса 9, 11 или механизма установки дозы. Канавка 14 имеет первую спиральную секцию 14a, имеющую первый шаг (вправо вверх на фигуре 2) и вторую спиральную секцию 14b, имеющую второй, противоположный шаг (вправо вниз на фигуре 2). Помимо того, что первый шаг противоположен второму шагу, первая спиральная секция 14a и вторая спиральная секция 14b имеют различную длину хода, поскольку первая спиральная секция 14a более крутая по сравнению со второй спиральной секцией 14b. Необязательно, представлена третья секция 14c канавки 14, размещенная межу первой спиральной секцией 14a и второй спиральной секцией 14b. Данная третья секция 14c, по существу, не имеет длины хода или имеет маленькую длину хода. Таким образом, при прохождении штифта 13 внутри канавки 14, держатель 7 картриджа и корпус 9, 11 двигаются друг к другу, когда штифт 13 направляется внутрь первой спиральной секции 14a, держатель 7 картриджа и корпус 9, 11 вращаются, по существу, без относительного осевого перемещения, когда штифт 13 направляется внутрь третьей секции 14c, и держатель 7 картриджа и корпус 9, 11 двигаются друг от друга, когда штифт 13 направляется внутрь второй спиральной секции 14b.
В дополнение или в качестве альтернативы конструкции канавок 14, имеющих, по меньшей мере, первую и вторую секцию с различным шагом, “отведение” достигается посредством винтовых направляющих элементов 17, 18, изображенных на фигуре 7. Таким образом, нет необходимости контакта штифтов 13 с наклонными стенками соответствующих вторых спиральных секций 14b для направления штифтов. Таким образом, в качестве альтернативы вторым спиральным секциям 14b, может быть представлен просвет, позволяющий штифтам 13 перемещаться в дальнем направлении во время этапа “отведения” в конце вращения.
Штифты 13 могут иметь трапециевидную форму, подстроенную под длину хода первой и/или второй спиральной секции, как показано на фигурах 2-7, с целью улучшения направления в канавке 14. Кроме того, одна из боковых поверхностей штифта 13 может быть приспособлена к концевой стенке второй спиральной секции 14b, таким образом, формируя граничную или упорную поверхность в конце канавки 14.
На фигуре 3 - фигуре 5 проиллюстрирована последовательность событий в течение прикрепления держателя 7 картриджа к внутреннему корпусу 9. На фигуре 3 показано положение держателя 7 картриджа и внутреннего корпуса 9, в котором штифты 13 на держателе 7 картриджа начинаются зацепляться с байонетными элементами 14 внутреннего корпуса. На фигуре 4 устройство полностью повторно установлено в осевом направлении до “отведения” (в этот момент были бы расцеплены зубцы 5 передачи приводной муфты). На фигуре 5 показано устройство, подвергнутое повторной установке и “отведению” с полностью присоединенными байонетными элементами (в этот момент зубцы 5 передачи приводной муфты были бы повторно зацеплены, как показано на фигуре 1). На фигурах 4 и 5 показано, как штифт 13 на держателе 7 картриджа спускается по наклону внутри канавки 14, в результате чего происходит его “отведение” на 0,5 мм. Данное “отведение” позволяет осуществить повторное зацепление муфты передачи при повторной установке, как показано на фигуре 1. Это возможно, поскольку когда держатель 7 картриджа “отводится” на 0,5 мм, это позволяет штоку поршня 10 и его опоре 12 продвинуться на 0,5 мм.
В данном устройстве, вследствие взаимодействия между штоком поршня 10, внутренним корпусом 9 и передней половиной 3 приводной муфты, имеется коэффициент передачи между осевым перемещением штока поршня и осевым перемещением передней половины 3 приводной муфты. В данном варианте осуществления дальнее движения штока поршня 10 на 0,5 мм вызывает большее дальнее перемещение, составляющее 1,0 мм, передней половины 3 приводной муфты в сторону от задней половины 2 приводной муфты, что является достаточным для полного повторного зацепления муфты передачи при повторной установке под отклоняющим воздействием пружины 4.
На фигурах 6 и 7 проиллюстрирована та же самая последовательность операций повторной установки, рассмотренная изнутри устройства с деталями, показанными в разрезе. На данных фигурах выделены винтовые элементы 17 на внутреннем корпусе (и соответствующие элементы 18 на торцевой поверхности держателя 7 картриджа), которые помогают направлять держатель 7 картриджа во время “отведения” и поддерживать держатель 7 картриджа, когда он полностью прикреплен, посредством противодействующей осевой силы с торцевой поверхности держателя 7 картриджа. Винтовые элементы 17, 18 могут быть спроектированы как соответствующие направляющие, представленные между внутренним корпусом 9 и держателем 7 картриджа, для обеспечения того, чтобы байонетный штифт 13 следовал наклоненной траектории “отведения” с минимальным осевым отклонением. Предпочтительно, представлено четыре или более пар соответствующих направляющих 17, 18. Кроме того, изображены (фиксирующие) элементы 15, 16 на внутреннем корпусе 9 и держателе 7 картриджа, соответственно, для разъемной вращательной фиксации держателя 7 картриджа с корпусом 9, 11 или механизмом установки дозы.
На фигуре 6 показано устройство во время повторной установки с держателем 7 картриджа, исходно установленным в осевом направлении во внутренний корпус 9, и когда байонетные штифты 13 на держателе 7 картриджа зацепляются с пазами 14 во внутреннем корпусе. Таким образом, держатель 7 картриджа направляется по винтовой траектории после соответствующего вращения держателя 7 картриджа и внутреннего корпуса 9.
Средства удержания 15, 16 представлены на держателе 7 картриджа и внутреннем корпусе 9, соответственно. Средства удержания 15, 16 могут “защелкиваться” или выравниваться, когда держатель 7 картриджа полностью повернут в свое конечное положение во внутреннем корпусе 9. В результате предотвращается непредусмотренное отсоединение держателя 7 картриджа от корпуса 9, 11 и/или механизма установки дозы. Средства удержания 15, 16, изображенные на фигурах 6 и 7, работают как средства захвата или защелкивания. Таким образом, пользователь должен будет преодолеть сопротивление для полного соединения держателя 7 картриджа с корпусом 9, 11 и/или механизмом установки дозы. В результате обеспечивается звуковая и/или тактильная обратная связь, показывающая, что держатель 7 картриджа прикреплен к корпусу 9,11 и/или механизму установки дозы.
Как показано на фигуре 6, средства удержания 15, 16 находятся на расстоянии друг от друга, но почти начинают зацепляться, когда штифт 13 находится внутри первой спиральной секции 14a или третьей секции 14c канавки 14. На фигуре 7 байонетные элементы 13, 14 находятся в своем конечном положении, и средства удержания 15, 16 также находятся в своем конечном фиксированном положении. Таким образом, все части находятся в своем конечном заблокированном положении после “отведения”. Устройство 1 повторно установлено и готово к использованию даже без заливки. Однако этап заливки все еще может потребоваться или может быть желательным по другим причинам, таким как проверка того, что игла не заблокирована и что перьевой механизм работоспособен и т.д. Таким образом, пользователь теперь должен залить устройство для обеспечения того, что оно будет функционировать правильно и безопасно. Однако в случае, когда пользователь не залил устройство до использования (пользователь забыл выполнить заливку или преднамеренно не выполнил этап заливки), “отведение” держателя картриджа все еще должно обеспечить, чтобы первая полученная доза находилась в заданных пределах ISO-11608 для точности дозы.
Термин “медикамент” при использовании в настоящем описании означает фармацевтический состав, содержащий по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение,
при этом в одном из вариантов осуществления фармацевтически активное соединение имеет молекулярный вес вплоть до 1500 Да и/или является пептидом, белком, полисахаридом, вакциной, ДНК, РНК, ферментом, антителом или его фрагментом, гормоном или олигонуклеотидом, или смесью указанных выше фармацевтически активных соединений,
при этом в еще одном варианте осуществления фармацевтически активное соединение целесообразно для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, таких как диабетическая ретинопатия, тромбоэмболитические нарушения, такие как тромбоэмболия глубокой вены или легочная тромбоэмболия, острый коронарный синдром (ACS), ангина, инфаркт миокарда, рак, макулярная дистрофия, воспаление, сенная лихорадка, атеросклероз и/или ревматоидный артрит,
при этом в еще одном варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит по меньшей мере один пептид для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, таких как диабетическая ретинопатия,
при этом в еще одном варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит по меньшей мере один человеческий инсулин, или аналог или производную человеческого инсулина, глюкагоноподобный пептид (GLP-1), или его аналог или производную, или эксендин-3 или эксендин-4, или аналог или производную эксендина-3 или эксендина-4.
Аналоги инсулина представляют собой, например, Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32) человеческий инсулин; Lys(B3), Glu(B29) человеческий инсулин; Lys(B28), Pro(B29) человеческий инсулин; Asp(B28) человеческий инсулин; человеческий инсулин, в котором пролин в позиции B28 заменен на Asp, Lys, Leu, Val или Ala, и в котором в позиции B29 Lys может быть заменен на Pro; Ala(B26) человеческий инсулин; диэтилстильбэстрол(B28-B30) человеческий инсулин; диэтилстильбэстрол(B27) человеческий инсулин и диэтилстильбэстрол(B30) человеческий инсулин.
Производные инсулина представляют собой, например, B29-N-миристоил-диэтилстильбэстрол(B30) человеческий инсулин; B29-N-пальмитоил-диэтилстильбэстрол(B30) человеческий инсулин; B29-N-миристоил человеческий инсулин; B29-N-пальмитоил человеческий инсулин; B28-N-миристоил LysB28ProB29 человеческий инсулин; B28-N-пальмитоил-LysB28ProB29 человеческий инсулин; B30-N-миристоил-ThrB29LysB30 человеческий инсулин; B30-N-пальмитоил-ThrB29LysB30 человеческий инсулин; B29-N-(N-пальмитоил-Y-глутамил)-диэтилстильбэстрол(B30) человеческий инсулин; B29-N-(N-литохолил-Y-глутамил)-диэтилстильбэстрол(B30) человеческий инсулин; B29-N-(ω-карбоксигептадеканоил)-диэтилстильбэстрол(B30) человеческий инсулин и Β29-Ν-(ω-карбоксигептадеканоил) человеческий инсулин.
Эксендин-4, например, означает эксендин-4(1-39), пептид с последовательностью H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-lle-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
Производные эксендина-4 выбираются, например, из следующего списка веществ:
H-(Lys)4-диэтилстильбэстрол Pro36, диэтилстильбэстрол Pro37 эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)5-диэтилстильбэстрол Pro36, диэтилстильбэстрол Pro37 эксендин-4(1-39)-NH2,
диэтилстильбэстрол Pro36 эксендин-4(1-39),
диэтилстильбэстрол Pro36 [Asp28] эксендин-4(1-39),
диэтилстильбэстрол Pro36 [IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
диэтилстильбэстрол Pro36 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39),
диэтилстильбэстрол Pro36 [Met(O)14, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
диэтилстильбэстрол Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
диэтилстильбэстрол Pro36 [Trp(O2)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
диэтилстильбэстрол Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
диэтилстильбэстрол Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39); или
диэтилстильбэстрол Pro36 [Asp28] эксендин-4(1-39),
диэтилстильбэстрол Pro36 [IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
диэтилстильбэстрол Pro36 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39),
диэтилстильбэстрол Pro36 [Met(O)14, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
диэтилстильбэстрол Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
диэтилстильбэстрол Pro36 [Trp(O2)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
диэтилстильбэстрол Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
диэтилстильбэстрол Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
при этом группа -Lys6-NH2 может быть связана с C-концом производной эксендина-4;
или производной эксендина-4 с последовательностью
диэтилстильбэстрол Pro36 эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010),
H-(Lys)6-диэтилстильбэстрол Pro36 [Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
диэтилстильбэстрол Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-диэтилстильбэстрол Pro36, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-диэтилстильбэстрол Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-диэтилстильбэстрол Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2, H-Asn-(Glu)5-диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2, диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-Asn-(Glu)5-диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-диэтилстильбэстрол Pro36 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
диэтилстильбэстрол Met(O)14 Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2, диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-Asn-(Glu)5 диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Lys6-диэтилстильбэстрол Pro36 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2, H-диэтилстильбэстрол Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25] эксендин-4(1-39)-NH2, H-(Lys)6-диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(S1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2;
или фармацевтические приемлемая соль или сольват любой указанной выше производной эксендина-4.
Гормоны представляют собой, например, гормоны гипофиза или гормоны гипоталамуса, или регуляторно активные пептиды и их антагонисты, приведенные в Rote Liste, ed. 2008, Chapter 50, такие как гонадотропины (фоллитропин, лютропин, хорионгонадотропин, менотропин), соматропины (соматропин), десмопрессин, терлипрессин, гонадорелин, трипторелин, лейпрорелин, бусерелин, нафарелин, гозерелин.
Полисахарид представляет собой, например, глюкозаминогликан, гиалуроновую кислоту, гепарин, низкомолекулярный гепарин или ультранизкомолекулярный гепарин или производные указанного, например, полисульфатированную форму указанных выше полисахаридов и/или фармацевтически приемлемую соль указанного. Примером фармацевтически приемлемой соли полисульфатированного низкомолекулярного гепарина является эноксапарин натрий.
Антитела представляют собой глобулярные белки плазмы (~150 кДа), которые также известны как иммуноглобулины, и которые имеют сходную базовую структуру. Поскольку они имеют цепи сахаров, добавленные к аминокислотным остаткам, они являются гликопротеинами. Основной функциональной единицей каждого антитела является мономер иммуноглобулина (Ig) (содержащий только одну единицу Ig); секретированные антитела также могут быть димерами с двумя единицами Ig, как IgA, тетрамерами с четырьмя единицами Ig, как IgM телеостной рыбы, или пентамерами с пятью единицами Ig, как IgM млекопитающих.
Мономер Ig представляет собой молекулу в форме “Y”, которая состоит из четырех полипептидных цепей: двух идентичных тяжелых цепей и двух идентичных легких цепей, соединенных посредством дисульфидных связей между остатками цистеина. Каждая тяжелая цепь имеет длину около 440 аминокислот; каждая легкая цепь имеет длину около 220 аминокислот. Каждая тяжелая и легкая цепь также содержит внутрицепные дисульфидные связи, которые стабилизируют их укладку. Каждая цепь состоит из структурных доменов, называемых Ig-домены. Эти домены содержат 70-110 аминокислот и классифицируются по четырем различным категориям (например, вариабельные или V, и константные или C) в соответствии с их размером и функцией. Они имеют характеристическую укладку иммуноглобулина, в которой два β-листа создают форму “сэндвича”, удерживаемую вместе посредством взаимодействий между консервативными цистеинами и другими заряженными аминокислотами.
Существует пять типов тяжелой цепи Ig млекопитающих, обозначаемых α, δ, ε, γ и µ. Тип присутствующей тяжелой цепи задает изотип антитела; данные цепи находятся в антителах IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, соответственно.
Различные тяжелые цепи различаются по размеру и составу; α и γ содержат приблизительно 450 аминокислот, и δ содержит приблизительно 500 аминокислот, тогда как µ и ε имеют приблизительно 550 аминокислот. Каждая тяжелая цепь имеет две области, константную область (CH) и вариабельную область (VH). Среди одного вида константная область, по существу, идентична во всех антителах одного и того же изотипа, но различается у антител различных изотипов. Тяжелые цепи γ, α и δ имеют константную область, состоящую из трех тандемных доменов Ig, и шарнирную область для добавления гибкости; тяжелые цепи µ и ε имеют константную область, состоящую из четырех доменов иммуноглобулина. Вариабельная область тяжелой цепи отличается у антител, произведенных различными B-клетками, но является одинаковой для всех антител, произведенных одной B-клеткой или клоном B-клетки. Вариабельная область каждой тяжелой цепи имеет длину приблизительно 110 аминокислот и состоит из одного домена Ig.
У млекопитающих существует два типа легкой цепи иммуноглобулина, обозначаемые λ и κ. Легкая цепь имеет два последовательных домена: один константный домен (CL) и один вариабельный домен (VL). Приблизительная длина легкой цепи составляет от 211 до 217 аминокислот. Каждое антитело содержит две легких цепи, которые всегда являются идентичными; только один тип легкой цепи, κ или λ, присутствует в одном антителе у млекопитающих.
Хотя общая структура всех антитела очень похожа, уникальное свойство заданного антитела определяется вариабельными (V) областями, как подробно описано выше. Конкретнее, вариабельные петли, три на легкой цепи (VL) и три на тяжелой цепи (VH), отвечают за связывание с антигеном, то есть, за его антигенную специфичность. Данные петли называются гипервариабельными участками (CDR). Поскольку CDR из обоих доменов VH и VL вносят вклад в сайт связывания антигена, то итоговую антигенную специфичность определяет комбинация тяжелой и легкой цепей, а не только какая-либо одна из них.
“Фрагмент антитела” содержит по меньшей мере один связывающий антиген фрагмент, в соответствии с описанным выше, и демонстрирует, по существу, ту же самую функцию и специфичность, что и целое антитело, из которого получен фрагмент. Ограниченное протеолитическое расщепление папаином расщепляет прототип Ig на три фрагмента. Два идентичных аминоконцевых фрагмента, каждый из которых содержит всю L-цепь и около половины H-цепи, представляют собой связывающие антиген фрагменты (Fab). Третий фрагмент, аналогичный по размеру, но содержащий половину с карбоксильного конца обеих тяжелых цепей с их межцепной дисульфидной связью, представляет собой кристаллизуемый фрагмент (Fc). Fc содержит углеводы, связывающие комплемент и FcR-связывающие сайты. Ограниченное расщепление пепсином дает единичный F(ab')2-фрагмент, содержащий обе части Fab и шарнирную область, включая межцепную дисульфидную связь H-H. F(ab')2 является дивалентным в отношении связывания антигена. Дисульфидная связь F(ab')2 может быть расщеплена с целью получения Fab'. Кроме того, вариабельные области тяжелых и легких цепей могут быть слиты вместе с образованием одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv).
Фармацевтически приемлемые соли представляют собой, например, соли, полученные посредством добавления кислоты, и основные соли. Соли, полученные посредством добавления кислоты, представляют собой, например, соли HCl или HBr. Основные соли представляют собой, например, соли, имеющие катион, выбираемый из щелочных или щелочноземельных металлов, например, Na+ или K+, или Ca2+, или ион аммония N+(R1)(R2)(R3)(R4), при этом R1-R4 независимо друг от друга означают: водород, факультативно замещенную C1-C6-алкильную группу, факультативно замещенную C2-C6-алкенильную группу, факультативно замещенную C6-C10-арильную группу, или факультативно замещенную C6-C10-гетероарильную группу. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в работе “Remington's Pharmaceutical Sciences” 17. ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, Pa., U.S.A., 1985 и в энциклопедии фармацевтической технологии.
Фармацевтически приемлемые сольваты представляют собой, например, гидраты.
Цифровые обозначения:
1 устройство доставки лекарственных средств
2 задний конец приводной муфты
3 передний конец приводной муфты
4 пружина
5 соединительные зубцы (муфта передачи)
6 соединительный компонент (муфта передачи)
7 держатель картриджа
8 картридж
9 внутренний корпус (компонент корпуса)
10 шток поршня
11 внешний корпус(компонент корпуса)
12 опора штока поршня
13 штифт (байонетный элемент)
14 канавка/паз (байонетный элемент)
14a первая спиральная секция
14b вторая спиральная секция
14c третья секция
15, 16 средства удержания
17, 18 винтовые опорные поверхности (направляющие).