СПОСОБ ОБНАРУЖЕНИЯ СОЛИДНОЙ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ

1. Способ обнаружения наличия или отсутствия заранее определенной солидной злокачественной опухоли у субъекта, включающий:
А. Обеспечение, по меньшей мере, одного биологического образца, отобранного у указанного субъекта на первой временной точке.
В. Обеспечение, по меньшей мере, одного биологического образца, отобранного у указанного субъекта на второй временной точке.
С. Определение в указанных, по меньшей мере, двух биологических образцах присутствия или концентрации, по меньшей мере, одного биомаркера, связанного с указанной заранее определенной солидной злокачественной опухолью.
D. Комбинирование данных о присутствии или концентрации, по меньшей мере, одного биомаркера, для формирования динамического комбинированного показателя, который отражает изменение присутствия или концентрации биомаркера.
Е. Соотнесение динамического комбинированного показателя с наличием или отсутствием указанной заранее определенной солидной злокачественной опухоли у указанного субъекта сравнением динамического комбинированного показателя с заранее определенным пороговым значением, установленным с контрольными образцами с известным диагнозом заранее определенной солидной злокачественной опухоли и доброкачественной опухоли,
где
период времени между первой временной точкой и второй временной точкой находится в диапазоне от 0,5% до 25% от типичного времени удвоения объема опухоли для указанной заранее определенной солидной злокачественной опухоли; и также
по меньшей мере, один определяемый биомаркер является одним и тем же биомаркером в каждом из биологических образцов.
2. Способ по п. 1, где период времени между первой временной точкой и второй временной точкой находится в диапазоне примерно от 0,1% до 15% от типичного времени удвоения объема опухоли для указанной заранее определенной солидной злокачественной опухоли; например, примерно от 0,1% до 12,5% от типичного времени удвоения объема опухоли для указанной заранее определенной солидной злокачественной опухоли.
3. Способ по п. 1 или 2, где заранее определенное пороговое значение различается между (i) сильно изменчивым присутствием или концентрацией, по меньшей мере, одного биомаркера, который не связан с развитием заранее определенной солидной злокачественной опухоли, и (ii) менее изменчивым присутствием или концентрацией, по меньшей мере, одного биомаркера, который связан с развитием заранее определенной солидной злокачественной опухоли.
4. Способ под одному из пп. 1-3, где заранее определенная солидная злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака мочевого пузыря, рака молочной железы, колоректального рака, рака эндометрия, рака почки, почечноклеточного рака, рака легкого, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы и рака щитовидной железы.
5. Способ по одному из предшествующих пунктов, где указанная солидная злокачественная опухоль представляет рак предстательной железы (РПЖ).
6. Способ по п. 5, где указанная солидная злокачественная опухоль представляет агрессивную форму рака предстательной железы (АРПЖ).
7. Способ по п. 5 или 6, где период времени между первой временной точкой и второй временной точкой, составляет от 3 суток до 6 месяцев.
8. Способ по п. 5 или 6, где период времени между первой временной точкой и второй временной точкой, составляет от 1 суток до 3 месяцев.
9. Способ по п. 8, где период времени между первой временной точкой и второй временной точкой составляет от 1 суток до 7 недель и разница примерно 10% (увеличение или уменьшение) или более в концентрации или присутствии простат-специфического антигена (ПСА) в первом и втором биологическом образце, отобранных на первой и второй временной точке, рассматривается в качестве изменения, указывающего на более низкий риск наличия РПЖ, и изменение примерно на 10% или меньше в концентрации или присутствии простат-специфического антигена (ПСА) в первом и втором биологическом образце, отобранных на первой и второй временной точки, указывает на более высокий риск наличия рака предстательной железы.
10. Способ по одному из пп. 6-8, где указанный, по меньшей мере, один биомаркер выбран из группы, состоящей из простат-специфического антигена (ПСА), свободного ПСА, комплексного ПСА, про-ПСА, интактного ПСА, общего ПСА, простатической кислой фосфатазы человека (PAP), человеческого калликреина 2 (hK2), раннего антигена рака предстательной железы (EPCA), бета-микросемипротеина (MSMB), глутатион-S-трансферазы π (GSTP1), α-метилацилкоэнзим-рацемазы (AMACR), макрофагального ингибирующего цитокина 1 (MIC-1).
11. Способ по п. 10, где указанный, по меньшей мере, один биомаркер выбран из группы, состоящей из свободного ПСА, комплексного ПСА, общего ПСА, MSMB, MIC-1.
12. Способ по п. 10, где концентрацию или присутствие, по меньшей мере, одного биомаркера, выбранного из группы, состоящей из свободного ПСА, интактного ПСА, hK2, MIC-1 и MSMB, определяют в биологическом образце, полученном от указанного субъекта на первой и/или второй временной точке.
13. Способ по одному из пп. 1-4, где солидная злокачественная опухоль представляет рак яичника, и биомаркером является CA125.
14. Способ по одному из пп. 1-4, где солидная злокачественная опухоль представляет колоректальный рак, и биомаркером является CEA.
15. Способ по одному из пп. 1-4, где солидная злокачественная опухоль представляет рак молочной железы, и биомаркером является CA 15-3.
16. Способ по одному из пп. 1-4, где солидная злокачественная опухоль представляет рак поджелудочной железы, и, по меньшей мере, один биомаркер выбран из группы, состоящей из CA 19-9 и CEA.
17. Способ по одному из предшествующих пунктов, дополнительно включающий:
анализ в указанных, по меньшей мере, двух биологических образцах группу однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), связанных с указанной заранее определенной солидной злокачественной опухолью (SNPst), определением присутствия или отсутствия каждого из множества SNPst;
комбинирование данных, касающихся указанной группы SNPst, для формирования комбинированного показателя SNPst, представляющего SNPst-связанный риск развития заранее определенной солидной злокачественной опухоли;
комбинирование динамического комбинированного показателя и комбинированного показателя SNPst с получением общего комбинированного показателя; и
соотнесение указанного общего комбинированного показателя с наличием или отсутствием указанной заранее определенной солидной злокачественной опухоли у указанного субъекта сравнением указанного общего комбинированного показателя с заранее определенным пороговым значением, установленным с контрольными образцами с известным диагнозом заранее определенной солидной злокачественной опухоли и доброкачественной опухоли.
18. Способ по одному из предшествующих пунктов, где данные, касающиеся, по меньшей мере, одного биомаркера, комбинируются согласно заранее определенному уравнению с формированием указанного динамического комбинированного показателя.
19. Способ по п. 17 или 18, где данные, касающиеся указанной категории SNP, комбинируются согласно заранее определенному уравнению с формированием указанного комбинированного показателя SNPst.
20. Способ по одному из пп. 17-19, где указанный динамический комбинированный показатель и комбинированный показатель SNPst объединяются согласно заранее определенному уравнению с формированием указанного общего комбинированного показателя.
22. Компьютерный программный продукт, непосредственно загружаемый во внутреннюю память цифрового компьютера, отличающийся тем, что указанный компьютерный программный продукт включает средства программного кода, для осуществления, по меньшей мере, стадий D и Е по п. 1, таких как стадии А-Е по п. 1.
22. Компьютерный программный продукт по п. 21, дополнительно включающий средства программного кода, для осуществления способа по п. 17.
23. Способ обнаружения наличия или отсутствия РПЖ у субъекта, включающий:
А. Определение присутствия или концентрации, по меньшей мере, одного связанного с РПЖ биомаркера, такого как (общий) ПСА, в первом биологическом образце от субъекта, отобранном на первой временной точке.
В. В случае определения многих биомаркеров, комбинирование данных о присутствии или концентрации биомаркерных показателей в комбинированный показатель или биомаркерный показатель, и затем
i) если биомаркерный показатель (для измерения одного биомаркера) или комбинированный показатель (для измерения многих биомаркеров) в указанном первом биологическом образце ниже или равен заранее определенному низкому уровню риска, который отражает низкий риск развития рака предстательной железы, то рекомендуется провести еще один анализ в течение 3-10 лет (зеленый свет),
или
ii) если биомаркерный показатель (для измерения одного биомаркера) или комбинированный показатель (для измерения многих биомаркеров) в указанном первом биологическом образце выше или равен заранее определенному высокому уровню риска, который отражает высокий риск развития рака предстательной железы, то указанному субъекту рекомендуется выполнить подтверждающую диагностическую процедуру, такую как биопсия (красный свет), или
iii) если биомаркерный показатель (для измерения одного биомаркера) или комбинированный показатель (для измерения многих биомаркеров) в указанном первом биологическом образце, находится между низким уровнем риска и высоким уровнем риска, то указанный биологический образец подвергают дополнительной оценке в последующем периоде наблюдения или тестированию для определения того, насколько:
а) указанный субъект имеет высокий риск и должен быть направлен на подтверждающую диагностическую процедуру, такую как биопсия (красный свет), или
b) указанный субъект имеет средний риск в отношении рака предстательной железы, то рекомендуются провести еще один анализ в течение 1-3 лет (желтый свет),
где дополнительная оценка в последующем периоде наблюдения, проводимая с биологическим образцом, полученным на первой временной точке, включает измерение в указанном биологическом образце присутствия или концентрации одного или более биомаркеров, выбранных из группы, состоящей из: ПСА, свободного ПСА, интактного ПСА, hK2, MIC-1 и MSMB и/или определение присутствия или отсутствия генетических SNP-маркеров, выбранных из группы, состоящей из: rs138213197, rs7818556, rs6983267, rs10993994, rs12793759, rs16901979, rs9911515, rs1016343, rs7106762, rs6579002, rs16860513, rs5945619, rs16902094, rs10896437, rs651164, rs7679673, rs13265330, rs2047408, rs10107982, rs620861, rs9297746, rs1992833, rs7213769, rs2710647, rs888507, rs17021918, rs12500426, rs2028900, rs7102758, rs16901922, rs6062509, rs2659051, rs17832285, rs12543663, rs4699312, rs11091768, rs3120137, rs6794467, rs10086908, rs7141529, rs2315654, rs12151618, rs747745, rs1009, rs2132276, rs2735839, rs11568818, rs684232, rs9364554, rs9830294, rs2660753, rs10807843, rs1933488, rs17467139, rs12947919, rs721048, rs385894, rs2331780, rs1894292, rs2107131, rs6545962, rs11649743, rs758643, rs2297434, rs902774, rs2647262, rs17224342, rs5918762, rs11672691, rs17138478, rs3019779, rs1873555, rs9457937, rs2838053, rs12946864, rs12475433, rs3765065, rs2018334, rs3771570, rs4871779, rs10875943, rs11601037, rs6489721, rs11168936, rs9297756, rs11900952, rs6569371, rs7752029, rs5934705, rs3745233, rs1482679, rs749264, rs6625760, rs5978944, rs2366711, rs5935063, rs10199796, rs2473057, rs4925094 и rs3096702, или их подгруппы, для определения того, имеет ли указанный субъект средний риск (желтый свет) или высокий риск (красный свет), комбинированием всех полученных результатов, относящихся к субъекту,
и затем проведение дополнительной оценки в последующем периоде наблюдения, проводимой на второй временной точке, для определения уровня риска, где указанная оценка, проводимая на второй временной точке, включает одно или более из следующего: пальцевое ректальное обследование (DRE), определение объема предстательной железы, сбор истории болезни пациента; и/или определение присутствия или концентрации биомаркера в биологическом образце, отобранном на указанной второй временной точке, и затем комбинирование всех полученных результатов, связанных с субъектом, например, комбинированием данных, основанных на: присутствии или концентрации, по меньшей мере, одного биомаркера в первом биологическом образце, отобранном на первой временной точке, и/или одного или более результатов оценки в последующем периоде наблюдения, для формирования комбинированного показателя и сравнение его с заранее определенным пороговым значением, установленным с контрольными образцами с известным диагнозом заранее определенной солидной злокачественной опухоли предстательной железы и доброкачественной опухоли, отражающим высокий риск или средний риск рака предстательной железы (красный свет или желтый свет), где, по меньшей мере, один биомаркер является одним и тем же биомаркером в каждом из биологических образцов.
24. Способ по п. 23, где дополнительная оценка в последующем периоде наблюдения дополнительно включает определение присутствия или отсутствия одного или более генетических SNP-маркеров, выбранных из группы, состоящей из rs12490248, rs4245739, rs10094059, rs306801, rs2823118, rs2025645, rs9359428, rs10178804, rs6090461, rs2270785, rs16901841, rs2465796, rs17256058, rs16849146, rs2269640, rs8044335, rs6530238, rs712242, rs9267911, rs11134144, rs12880777, rs7090755, rs132774, rs17779822, rs398146, rs4844228, rs4237185, rs7125415, rs1439024, rs6770955, rs11253002, rs4822763, rs2162185, rs12640320, rs5945637, rs3818714, rs6762443, rs10508678, rs2272668, rs2227270, rs6437715, rs3759129, rs1891158, rs7358335, rs12988652, rs3796547, rs7234917, rs6509345, rs966304, rs1515542, rs11631109, rs871688, s4382847, rs9972541, rs13113975, rs4119478, rs1380862, rs7529518, rs785437, rs1140809, rs4830488, rs10458360, rs2738571, rs11634741, rs1950198, rs539357, rs16887736, rs7658048, rs11222496, rs2207790, rs12506850, rs4512641, rs2813532, rs6934898, rs582598, rs10191478, rs10486562, rs17395631, rs7525167, rs12637074, rs10887926, rs7485441, rs1944047, rs7178085, rs17318620, rs10489871, rs2691274, rs6962297, rs1827611, rs4806120, rs7164364, rs2293710, rs13017302, rs4570588, rs2386841, rs40485, rs524908, rs10795841, rs4273907, rs12612891, rs10496470, rs6755901, rs1943821, rs13319878, rs6957416, rs12552397, rs6489794, rs4346531, rs7777631, rs1046011, rs16988279, rs986472, rs10508422, rs9456490, rs1295683, rs2449600, rs7075945, rs9358913, rs1477886, rs753032, rs409558, rs4246742, rs10060513, rs17070292, rs10826398, rs17744022, rs7801918, rs885479, rs1863610, rs3805284, rs10832514, rs2509867, rs2070874, rs2339654, rs12903579, rs11610799, rs2272316, rs6961773, rs2078277, rs17324573, rs6760417, rs2911756, rs12233245, rs896615, rs4760442, rs2087724, rs439378, rs4833103, rs6539333, rs4423250, rs12594014, rs17123359, rs12505546 и rs585197, или их подгруппы.
25. Способ по п. 23 или 24, где подгруппа SNP, составляет, по меньшей мере, 90%, например, по меньшей мере, 95% SNP в данном списке.
26. Способ по одному из пп. 23-25, где дополнительная оценка в периоде последующего наблюдения, проводимая на второй временной точке, также включает оценку риска, включающую комбинирование данных относительно присутствия или концентрации, по меньшей мере, одного биомаркера в указанных биологических образцах, отобранных на первой и второй временной точке, для формирования динамического комбинированного показателя, который отражает изменение присутствия или концентрации биомаркера в указанных биологических образцах между первой и второй временной точками, где указанный, по меньшей мере, один биомаркер представляет один и тот же биомаркер в каждом из биологических образцов, и где период времени между первым и вторым биологическим образцом, составляет примерно три месяца.