Ферментотерапия как первый этап лечения постхолецистэктомического синдрома у детей

клиническая

clinical pharmacology

ФЕРМЕНТОТЕРАПИЯ КАК ПЕРВЫЙ ЭТАП ЛЕЧЕНИЯ ПОСТХОЛЕЦИСТЭКТОМИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ДЕТЕЙ

Харитонова Л. А., Курамшин Р. Р.

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова

ENZYME THERAPY OF POSTCHOLECYSTECTOMY SYNDROME IN CHILDREN

Kharitonova L. A., Kuramshin R. R.

The Russian National Research Medical University named after N. I. Pirogov

Резюме

Статья посвящена патогенетическому обоснованию необходимости применения и эффективности заместительной терапии ферментными препаратами (ФП) при постхолецистэктомическом синдроме (ПХЭС) у детей. Особое внимание уделено возможности использования ФП при ПХЭС у детей разных возрастных групп. Представлен личный опыт применения этих лекарственных средств у детей с желчнокаменной болезнью с учетом их механизма действия ФП и побочных эффектов. Обоснованы преимущества применения Креона для заместительной терапии внешнесекреторной функции поджелудочной железы (ПЖ) при ПХЭС у детей.

Ключевые слова: ферментные препараты, постхолецистэктомический синдром, поджелудочная железа, дети.

Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2015; 113 (1):55-61

Summary

The article provides pathogenetic justification of the need and the effectiveness of enzyme replacement therapy (ERT) of postcholecystectomy syndrome (PHES) in children. Special focus will be on the possibility of using the ERT in PHES in children of different age groups. Personal experience with these drugs in children with cholelithiasis is provided, considering their mechanism of action and side effects of ERT. Advantages of Creon are demonstrated for correction of exocrine pancreatic function in PHES in children.

Keywords: enzyme replacement therapy, postcholecystectomy syndrome, pancreas, children. Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2015; 113 (1):55-61

Харитонова Любовь Алексеевна Kharitonova Lubov A. E-mail:

Luba2k@yandex.ru

Введение

В настоящее время по числу оперативных вмешательств холецистэктомия (ХЭ) вышла на второе место после аппендэктомии у взрослых.У детей только в одной из клиник г. Москвы выполняется от 100 до 200 ХЭ в год. Считается, что «выполненная по показаниям своевременная плановая ХЭ в условиях высококвалифицированного хирургического стационара приводит к полному выздоровлению и полному восстановлению качества жизни у большинства пациентов» []. В связи с этим существует мнение, что после холецистэктомии

нет необходимости проводить медикаментозную коррекцию, поскольку удаление желчного пузыря (ЖП) само по себе «автоматически» устраняет факторы, способствующие развитию и прогрес-сированию желчнокаменной болезни (ЖКБ). В то же время, по данным других авторов, ХЭ не всегда приносит облегчение и у 5-20-40 %, что трактуется в настоящее время как постхолецистэктомический синдром (ПХЭС). Все это обусловливает необходимость проведения восстановительной терапии после удаления желчного пузыря.

Некоторые патофизиологические аспекты формирования постхолецистэктомического синдрома у детей

Согласно Римскому консенсусу по функциональным расстройствам органов пищеварения (1999) термином «постхолецистэктомический синдром» принято обозначать дисфункцию сфинктера Одди, обусловленную нарушением его сократительной функции, препятствующую нормальному оттоку желчи и панкреатического секрета в двенадцатиперстную кишку при отсутствии органических препятствий. Это определение вошло в новые стандарты диагностики и лечения, больных с заболеваниями органов пищеварения.

Если следовать этой концепции, трудно себе представить, что могут быть больные у которых после ХЭ не выявляются какие-либо признаки постхолецистэктомического синдрома. В указанную формулировку включены патогенетические механизмы как ЖКБ, так и постхолецистэктомического синдрома. Так, нарушение оттока желчи, обусловленное дисфункцией сфинктера Одди (ДФО), являющегося одним из этиологических факторов ЖКБ, не исчезает после хо-лецистэктомии. Напротив, удаление желчного пузыря, выполняющего роль «резервуара» для хранения желчи приводит к увеличению нагрузки объемом на общий желчный проток и, тем самым, усугубляет как внутри- так и вне-печеночный холестаз. В случаях повышенного тонуса сфинктера Одди нарушается не только отток панкреатического секрета, но и поступление желчи в двенадцатиперстную кишку (ДПК). Дефицит желчи в активной фазе пищеварения в ДПК приводит к нарушению эмульгирования жиров. Последнее резко снижает активность панкреатической липазы, участвующей в катаболизме триглицеридов. Даже при достаточном ее количестве липаза в этих условиях не может обеспечить гидролиз жиров. Клинически эти изменения сопровождаются стеатореей.

Перестройка процессов желчеобразования и желчевыделения после холецистэктомии может приводить и к значительному увеличению холереза. При отсутствии резервуарной функции ЖП и повышенном суточном дебите желчи, в общем желчном протоке создается повышенное давление, способное преодолеть даже гипертонус сфинктера Одди. Повышение холереза является основной причиной холагенной диареи после холецистэктомии.

Не менее важное значение при повышенном холерезе имеет возможность затекания желчи в Вирсунгов и другие протоки поджелудочной железы. Особое значение билиарно-панткре-атический рефлюкс имеет в детском возрасте, когда согласно многолетним исследованиям нами выявлено, что практически у половины (48 %) детей ЖКБ протекает на фоне аномалий развития желчных путей, а анатомические нарушения фатерова сосочка определяются у каждого третьего ребенка. Очевидно, именно этими факторами объясняется наличие признаков реактивных изменений головки ПЖ практически

у 100 % детей с холелитиазом. Однако признаков формирования хронического панкреатита даже при длительном (более 5-10 лет) течении ЖКБ у детей не определяется, тогда как признаки вторичной ферментативной недостаточности ПЖ после ХЭ определяются у каждого третьего подростка (27 %) и у каждого десятого ребенка до 12 лет (11.1 %).

Кроме того, для гидролиза жира панкреатической липазой необходимо его эмульгирование желчными кислотами (ЖК). Конъюгированные в тонкой кишке ЖК, будучи поверхностно активными веществами, адсорбируются на поверхности капелек жира и, тем самым, предотвращают их слияние в более крупные капли. Формируется эмульсия, состоящая из мелких мицелл (3-30ммк). Концентрация ЖК снижена при желчнокаменной болезни. После удаления ЖП дефицит ЖК нарастает. Дефицит желчных кислот (ЖК) после ХЭ некоторое время восполняется за счет ускорения их энтерогепатической циркуляции. Однако, последнее, сопровождается подавлением синтеза ЖК и нарушением соллю-билизирующих свойств желчи. Гидролиз жиров в этих случаях нарушается даже при достаточной выработке липазы поджелудочной железой.

Процессы малассимиляции усугубляются изменениями микроэкологии кишечника. При билиарной и панкреатической недостаточности создаются условия для защелачивания секрета поджелудочной железы. В детском возрасте рН содержимого ДПК может достигать 3.4-4.0. Создаются условия для активации избыточного роста в тонкой кишке факультативной и транзиторной микрофлоры (эентерококки, лактозо-негативная кишечная палочка, клеб-сиелла, протей и др.). У детей с бактериальным обсеменением верхних отделов тонкой кишки происходит преждевременная микробная дек-нъюгация и всасывание желчных кислот. В результате уменьшается пул желчных кислот, участвующих в эмульгировании жиров. Нарушение эмульгирования жиров приводит к снижению их гидролиза даже при относительно высоких показателях продукции липазы.

Таким образом, холецистэктомия сопровождается развитием сложных патофизиологических процессов сопровождающихся нарушением переваривания (малассимиляции), всасывания (малабсорбции) пищи. У детей основу этих нарушений чаще составляет вторичный транзи-торный дефицит (малдигестия) панкреатических ферментов, сочетающийся с нарушениями холереза и энтерогепатической циркуляцией желчных кислот.

Ферментативная недостаточность ПЖ, не являясь этиологическим фактором ЖКБ в детском возрасте, становиться одним из основных механизмов формирования постхолецистэктомического синдрома. В связи с этим фермен-тотерапия после ХЭ является патогенетически обоснованной.

Рисунок 1.

Схема активации ферментов поджелудочной железы

Трипсиноген

I

Трипсин

X

Энтерокиназа

I

Протеазы (трипсин, хемотрипсин эластаза,

фосфолипаза А2 карбоксиэстераза

1

белков между

определенными

аминокислотами

Фосфатидил-холин

Лизофосфа - Жирные

тилхолин кислоты

Эфиры холестерина

Желчные кислоты

Рисунок 2.

Секреторная функция поджелудочной железы

Патогенетическое обоснование выбора ферментных препаратов для купирования ПХЭС у детей

Поджелудочная железа синтезирует три основные группы пищеварительных ферментов: протеазы, липазы и амилазы, расщепляющие соответственно белки; жиры и углеводы. Эти ферменты в основном участвуют в полостном пищеварении ДПК и тощей кишки, и только частично сорбируются в пристеночном слое слизи для пристеночного пищеварения.

Протеазы (трипсин, химотрипсин, эластаза, карбоксипептидазы А и В) являются эндопепти-дазами, т.е. расщепляют внутренние связи белков между определенными аминокислотами. Протеазы, обладают аутолитическими свойствами и продуцируются в виде проферментов (трипсиноген, химотрипсиноген, проэластаза, прокарбокипепти-дазы). Активизируются, последние, энтерокина-зой двенадцатиперстной кишки: от трипсиногена отщепляется гексапептид, образуется активный трипсин, который запускает каскад реакций, активизирующий другие протеазы (рис.2.).

Амилазы и липазы вырабатываются в активном состоянии. Амилазы, в частности а-амилаза, расщепляют крахмал и гликоген до дисахаридов. Липазы (собственно липаза, фосфолипаза А2, кар-боксилэестераза и колипаза) гидролизуют жиры.

Панкреатическая липаза, с участием в качестве катализатора колипазы, расщепляет триглицериды (нейтральный жир) до моноглицеридов и жирных кислот. Фосфолипаза гидролизует фосфатидилхо-лин до лизофосфатидилхолина и жирных кислот. Субстратом для карбоксилэстераз являются эфиры холестерина (рис. 2). Панкреатические ферменты активны в строго определенном интервале рН 4-7. Последняя, определяется жидкой частью панкреатического сока — уровнем бикарбонатов, синтез которых регулируется гастроинтестинальными пептидами, в частности, секретином. В свою очередь, продукция секретина слизистой оболочкой ДПК стимулируется соляной кислотой и непосредственно зависит от степени ацидофикации двенадцатиперстной кишки (рис.3.).

Таким образом, панкреатическая секреция, кроме нейрогенных факторов зависит от количественной выработки соляной кислоты. В связи с этим, сопутствующие ЖКБ гастриты, гастродуодениты могут не только определять степень панкреатической секреции, но и влиять на активность ферментов поджелудочной железы и процессы гидролиза пищевых веществ.

Таблица 1.

Состав ферментных препаратов

Название Активность ферментов в МЕ

липаза протеазы амилаза

Панкурмен 875 63 1050 Растительные желчегонные

Панкреатин (Финляндия) 1000 1250 1250

Мезим форте 3500 250 4200

Панкреатин (Югославия) 4300 200 3500

Фестал 6000 300 4500 Желчные кислоты, гемицеллюло-за

Дигестал 6000 300 5000 Желчные кислоты

Панзинорм форте 6000 450 7500 Желчные кислоты, химотрипсин, пепсины, соляная кислота

Панцитрат (микротаблетки) 10 000 500 9000

Креон 10000 (минимикросферы) 10 000 600 8000

Креон 25000 (минимикросферы) 25000 1000 18 000

Рисунок 3.

Панкреатическая секреция.

Протеолитическая активность пищеварительного сока поджелудочной железы достигает оптимальных значений к 4-6 годам. Липолитическая активность увеличивается в течение первого года жизни и к 5 годам соответствует таковой у взрослых. Активность амилазы нарастает с возрастом и достигает максимальных значений к 9 годам.

Активность панкреатических ферментов у детей имеет значительную вариабельность и имеет адаптивный характер. Секреция ПЖ адаптирована к пищевым режимам и рационам. Например, преимущественное потребление углеводов повышает долю а-амилазы, а преобладание белковой диеты сопровождается увеличением протеолитических ферментов в ферментном составе секрета. Особенностью панкреатической секреции у детей является возможность быстрого снижения\увеличения фермента в зависимости от поступления нутриента. Принятие лекарственных форм ферментных препаратов также снижают их эндогенное образование

поджелудочной железой. Очевидно, именно этими факторами определяется сложность выявления патологических состояний в ПЖ в детском возрасте, включая признаки панкреатической недостаточности при ПХЭС у детей.

Действие панкреатических ферментов уменьшается по мере их продвижения от ДПК до терминальных отделов подвздошной кишки. Наиболее быстро теряет свою активность липаза. В основе снижения активности последней лежит протеолиз липазы под воздействием протеаз, в частности, хемотрипсина. Этим объясняется тот факт, что нарушение переваривания жира развивается намного раньше, чем крахмала и белка. В связи с этим эффективность ферментных препаратов определяется их липазной активностью. Для минимальных потребностей организма при переваривании нутриентов 1 таблетка, драже, капсула ферментного перапарата (ФП) должна содержать 8000 МЕ липазы и 800-100 МЕ протеаз. В настоящее время этим требованиям не соответствует ни один ФП, продающийся на отечественном рынке (табл. 1.).

Для купирования панкреатической недостаточности при ПХЭС наиболее показаны ФП, содержащие только панкреатин. К таким ферментным препаратам, отвечающим современным требованиям относятся креон и панцитрат.

Препараты, содержащие желчные кислоты (фе-стал, дигестал, панзинорм форте и др.) способствуют усилению продукции желчи, что усугубляет, сопровождающий ХЭ увеличенный холерез. Препараты, содержащие желчь следует с осторожностью применять также при сохраняющихся после ХЭ явлениях холестаза, особенно сопровождающихся диареей, поскольку избыточное поступление желчи в ДПК усиливает моторику пищеварительного тракта и ускоряет прохождения химуса по кишечнику.

Для лечения экзокринной недостаточности идеально подходит новая бактериальная липаза, выделенная из Burkholtieria plantari, ранее известной как Pseudomonas glumae. Она успешно преодолевает кислотный барьер желудка и сохраняется лучше, чем свиная липаза. Однако эти свойства ФП реализуются в условиях физиологических концентраций ЖК в двенадцатиперстной кишке. Дефицит ЖК при ЖКБ и ПХЭС нивелируют терапевтический эффект этого ферментного препарата.

Не менее важное значение, на терапевтическую активность ФП, оказывает размер лекарственного средства (ЛС). Известно, что из желудка в ДПК одновременно с пищей могут поступать твердые частицы не более 2мм. Боле крупные ЛС, в частности, драже, таблетки эвакуируются из желудка в межпищеварительный период. Для прохождения из желудка в привратник, вместе с твердой пищей, частицы должны иметь диаметр 1.4 + 03 мм. Отсутствие синхронного поступления в кишечник ФП вместе с пищей значительно снижает их заместительный эффект. Так, применение препаратов, содержащих мини таблетки (панцитрат) со стандартным размером 2мм, задерживают начало интрадуоденальной липолитической активности более чем на 120 мин, по сравнению с микросферами (креон) диаметром 1.0-1.2 мм.

Кроме того, фестал, дигестал, мезим форте и др. ФП в виде драже и таблеток, почти полностью инактивируются соляной кислотой и желудочным

соком из-за неустойчивости к кислои среде желудка их оболочки. Указанные недостатки требуют либо увеличения до 5, а иногда и 10 раз суточной дозы препарата, либо одновременного назначения ЛС, понижающих желудочную секрецию. В этом плане, ФП нового поколения, выпускающиеся в виде микротаблеток и микросфер более эффективны. Каждая микротаблетка или микросфера покрыта энтеросолюбильным слоем, устойчивым к действию желудочного сока и растворяется в двенадцатиперстной кишке. Не требует дополнительного назначения ЛС, снижающих секрецию соляной кислоты.

Последним достижением в области разработки ФП стали минимикросферические препараты Креон 10000 и Креон 250000. Размер минимикрос-фер Креона 10000 меньше микросфер креона 8000 и микротаблеток панцитрата. Это обеспечивает его оптимальное перемешивание с пищей и максимальный терапевтический эффект.

Опыт применения ферментных препаратов для коррекции постхолецистэктомического синдрома у детей

Под наблюдением находилось 178 детей с ПХЭС в возрасте от 3 до 15 лет. Мальчиков было 64, девочек — 114.

Всем детям перенесшим ХЭ наряду с тщательным и целенаправленным сбором анамнеза проводилось общеклиническое комплексное лабораторно-инструментальное и специальные интраскопические исследования, включая уль-трасонографию, динамическую гепатобиллсцин-тиграфию. Согласно особенностям клинической картины ПХЭС в зависимости от возраста ребенка все дети были разделены на три группы. Первую группу составили 48 детей в возрасте от 3 до 7 лет; вторую — 72 ребенка 8-11 лет; третью — 58 детей 12-15 лет. Внутри каждой возрастной группы примерно по трети (12; 23 и 18 соответственно) детей получали мезим форте; фестал и креон (14; 21 и 16 соотвественно). Ферментные препараты назначались в качестве монотерапии, на фоне базисной диеты по столу № 5. Контроль эффективности лечения и выявления возможных побочных эффектов осуществлялся выполнением 1 раз в 4 недели биохимических исследований крови, выполнением ультрасонографии. Степень билиарной недостаточности оценивалась проведением динамической гепатобиллсцинти-графии, выполненной по особым показаниям до и по окончании лечения. Длительность терапии определялась купированием основных клинических симптомов: диспепсии — отрыжка, изжога, тошнота, рвота, метеоризм, запор\понос; боли в животе; признаков панкреатической и билиарной недостаточности — стеаторея, креаторея и др.

Постхолецистэктомический синдром у большинства (33-68,8 %) детей первой группы сопровождался послаблением стула на протяжении 2-3 дней. У трети (17-35,4 %) появлением признаков стеатореи на протяжении 5-7 дней. Редко (5-10.1 %) — короткими приступами болей в животе, проходящими самостоятельно. Признаков креато- и амилореи и билиарной недостаточности

не выявлялось. Однако на фоне приема ФП клиническая картина менялась. Так, у детей принимающих мезим форте и фестал, на фоне исчезновения жирного стула, диарея усиливалась. Во всех случаях применения креона отмечалась нормализация как симптомов диспепсии, так и исчезновение болей в животе и стеатореи в течение первой нед приема препарата. Такая динамика клинической картины ПХЭС у детей в возрасте от 3 до 7 лет, очевидно, обусловлена с одной стороны патогенетическими особенностями ЖКБ в этом возрасте, с другой — химическим составом ФП. Было выявлено, что у 36 из 48 детей этой группы имели место различные аномалий развития жел-чевыводящих путей и их дисфунциональные нарушения. После ХЭ эти нарушения усугублялись. Поэтому входящие в состав мезим форте и феста-ла компоненты желчных кислот, усиливая и так ускоренную их энтерогепатическую циркуляцию приводили к увеличению желчеобразования. В связи с этим причиной диареи на фоне приема фестала и мезим форте была не панкреатическая недостаточность ПЖ, а увеличение холереза.

У детей второй группы ПХЭС характеризовался иной клинической картиной. Большинство детей беспокоили боли в животе (63-87.5 %). Острые и тупые боли определялись примерно в равных соотношениях (23-31.9 %; 25-34,7 %). Нарастали на фоне физической нагрузки и погрешностей в диете. Симптомы диспепсии чаще проявлялись запорами (34-47,2 %), реже тошнотой (13-18,1 %), и только у каждого десятого (8-11,1 %) диареей. Стул у большинства детей (47-65.3 %) был переваренным. В копрограмме редко определялись зерна крахмала (3-4.2 %) и непереваренные мышечные волокна (7-9,7 %) и стеаторея (5-6,9 %). На фоне приема мезим форте и фестала у большинства детей нивелировались запоры (53-76,6 %), исчезал жирный стул в течение первых 3-4 дней приема препарата. Однако боли в животе сохранялись, а у четверти (18-25,0 %) детей участились

до 2-3 раз в нед. На фоне применения креона, удалось купировать боли в животе в течение 5-7 дней приема препарата. Однако запоры сохранялись более двух нед. Подключение в терапию препарата, содержащего лактулозу — дюфалак по 1 капсуле перед сном, позволило нивелировать запор в течение 2-3 дней от начала лечения. Такой терапевтический эффект от применения ФП обусловлен, очевидно, тем, что у детей в возрасте от 8 до 12 лет причиной постхолецистэктоми-ческого синдрома является протоковая гипер-тензия. Поскольку ХЭ не устраняет обструкцию протоков поджелудочной железы и, зачастую, усугубляет гипертонус сфинктера Одди, протоковая гипертензия нарастает и вызывает боль. В свою очередь низкая концентрация ферментов ПЖ в просвете ДПК, связанная с протоковой обструкцией, стимулирует по принципу обратной связи панкреатическую секрецию. Увеличение объема панкреатического сока вновь усугубляют обструкцию и ухудшают состояние больного. Прием ферментов блокирует этот механизм. При их приеме возрастает интрадуоденальная концентрация трипсина и срабатывает механизм обратного торможения панкреатической секреции, что приводит к уменьшению давления в протоках и исчезновению боли. Низкая эффективность мезим форте и фестала в этих случаях, обусловлена с одной стороны значительной инактивацией ферментов в желудке, с другой — входящие в их состав желчные кислоты усиливают холерез и усугубляют гипертензию. При выборе коррекции ПХЭС в этих случаях, следует отдать предпочтение сочетанному назначению креона с дюфалаком. Выбор слабительного средства также не случаен — лактулоза, входящая в состав препарата, является сахаролитической средой для роста индигенной микрофлоры кишечника, способствующей улучшению метаболизма и нормализации энтерогепатической циркуляции желчных кислот.

У детей третьей группы механизм формирования ПХЭС обусловлен более глубокими нарушениями жирового обмена, сопровождающимися у большинства (31-64.6 %) не только изменениями в липидограмме сыворотки крови,

Заключение

Таким образом, результаты проведенных наблюдений показывают, что в механизмах формирования ПХЭС у детей участвует несколько патогенетических механизмов: билиарная недостаточность; дисфункциональные расстройства желчных путей и поджелудочной железы, нарушения микроэкологии кишечника. Все эти изменения в той или иной степени сопровождаются нарушением внешнесе-креторной функции ПЖ. Коррекция ПХЭС должна

но и алиментарно-конституциональным ожирением. Кроме этого, у всех детей этой группы выявлялись сопутствующие заболевания пищеварительного тракта (эзофагиты — (7-14.6 %); гастриты (8-16.7 %), гастродуодениты (29-60.4 %); язвенная болезнь (4-8.3 %). После ХЭ у детей появились: отрыжка (26-54.1 %); изжога (17-35.1 %); тошнота (11-22.9 %); горечь во рту (7-14.6 %). Всех детей беспокоили чувство тяжести и распирания в животе, у каждого третьего (17-35.1 %) определялись тянущие, ноющие боли в правом подреберье. У каждого второго определялись метеоризм, полифекалия и непереносимость жирной пищи. В копрограмме определялись зерна крахмала (13-27.1 %); непереваренные мышечные волокна (7-14.6 % и стеаторея (31.3 %). На фоне приема ФП отмечалась положительная динамика независимо от препарата. Однако у детей с язвенной болезнью на фоне приема мезим форте усиливались боли в животе. У детей с гастродуоденитами нарастала отрыжка. У части (9-18.9 %) детей с эрозивными гастритами и гастродуоденитами независимо от препарата сохранялись боли в животе более 4 нед. Такая динамика болей при ПХЭС у детей этой группы была, очевидно, обусловлена активацией секретинового механизма секреции ПЖ в результате ацидификации луковицы ДПК. В этих случаях для нивелирования болей необходима не активация, а напротив, подавление активной секреции ПЖ, с уменьшением объема панкреатического сока, бикарбонатов и концентрации ферментов. Это обеспечит функциональный покой органа, снизит протоковое и тканевое давление, уменьшит боль. В этих случаях наиболее целесообразным одновременно с заместительной терапией ФП было бы подключить сандостатины (октреотид), но они противопоказаны в детском возрасте. У детей такого эффекта можно достичь назначением одновременно с креоном антисекреторных средств (Н2 — блокаторов, ингибиторов протонной помпы).. Креон в сочетании с антисе-креторами, по закону обратной связи, обладает свойством подавлять собственную панкреатическую секрецию, дает покой железе, приводит к нивелированию болей, выполняя одновременно заместительную функцию.

включать назначение заместительной терапии ФП. Однако в детском возрасте, в связи с особенностями патогенетических механизмов ПХЭС в разные возрастные периоды, предпочтение следует отдавать минимикросферическим ЛС, в частности, креону. Патогенетические обоснованное сочетание креона с другими ЛС позволяет достичь терапевтического эффекта при различных формах ПХЭС у детей.

Литература

1. Белоусова Е. А., Златкина А. Р., Морозова Н. А., Тиш-кина Н. Н. Старые и новые аспекты применения ферментных препаратов в гастроэнтрологии//Фармате-ка. — 07. — 2003. — С.39-44.

2. Гриневич В. Б., Успенский Ю. П., Лысый В. П., Пахо-мова И. Г. Клиническое обоснование применения и эффективности нексиума в комплексной терапии хронического панкреатита//Гастроэнтрология Санкт-Петербурга. — № 1.—2002. — С.20-22.

3. Гринбергер Н., Иссельбахер К. Болезни желчного пузыря и желчных путей. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону. Книга вторая. М., Практика.—

2002. — С.2073-2075.

4. Захарова И. Н., Коровина Н. А., Малова Н. Е. Экзо-кринная недостаточность поджелудочной железы// Вопросы современной педиатрии.— № 5.— т 2.—

2003. — С.44-50.

5. Ильченко А. И. Желчнокаменная болезнь.— ООО «Анахарсис».—2004.—199С.

6. А.В.Калинин Недостаточность внешнесекретор-ной функции поджелудочной железы, нарушения полостного пищеварения и терапия пищеварительными ферментами//В кн. «Гастроэнтерология

и гепатология диагностика и лечение» под ред. Калинина А. В. и Хазанова А. И..— руководство для врачей.—2007.— С.325-335.

7. Петухов В. А., Туркин П. Ю. Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы при желчнокаменной болезни: этиопатогенез, диагностика и принципы лечения//Русский медицинский журнал. —№ 4. — том 10.—2002. — С.167-171.

8. Шерлок Ш., Джулии Дж. Заболевания печени и желчных путей. — М. — Геотар Медицина.—199. — С 250

9. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения у детей.— Руководство для практикующих врачей. По ред.В.Т. Ивашкина.—2003.— С-2007

10. Smith D. J., Oshio., Miyairi M., et al. Coordination of the contractile activity of bile canaliculi. Evidence from spontaneo us contractions in vitro. Lab invest 1985.—53.—270

11. KirchhoffR., Beckers C. H., et al Eghancement of cholere-sis by extractof artichoke. Phyroterapy 1994.—1.—107-15

12. Запруднов А. М., Харитонова Л. А., Современные достижения в изучении холелитиаза. Детская гастроэнтерология. Под. Ред Баранова А. А., Климан-ской Е. В., Римарчук Г. В..— Глава 12.— С.—352-390