CD33-СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ХИМЕРНЫЕ АНТИГЕННЫЕ РЕЦЕПТОРЫ ДЛЯ ИММУНОТЕРАПИИ РАКА

1. CD33-специфический химерный антигенный рецептор (CAR), идентичный по меньшей мере на 80% одной из полипептидных структур, выбранных из V1, V3 и V5, которые проиллюстрированы на фигуре 2, где структура содержит: (а) внеклеточный лигандсвязывающий домен, содержащий VH и VL из моноклонального антитела к CD33, (б) шарнир, выбранный из шарнира FcRIIIα, шарнира CD8α и шарнира IgG1, (в) трансмембранный домен CD8α и (г) цитоплазматический домен, включающий сигнальный домен CD3дзета и костимуляторный домен из 4-1BB.
2. CD33-специфический CAR по п. 1, в котором указанная структура V3 содержит шарнир CD8α и трансмембранный домен CD8α.
3. CD33-специфический CAR по п. 2, в котором указанный шарнир CD8α идентичен по меньше мере на 80% SEQ ID NO: 4.
4. CD33-специфический CAR, имеющий структуру V3 по п. 2 или 3, который содержит полипептидную последовательность, идентичную по меньшей мере на 80% SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29 и SEQ ID NO: 30.
5. CD33-специфический CAR по п. 1, в котором указанная структура V1 содержит шарнир FcγRIIIα и трансмембранный домен CD8α.
6. CD33-специфический CAR по п. 5, в котором указанный шарнир FcγRIIIα идентичен по меньше мере на 80% SEQ ID NO: 3.
7. CD33-специфический CAR, имеющий структуру V1 по п. 5 или 6, который содержит полипептидную последовательность, идентичную по меньшей мере на 80% SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21 и SEQ ID NO: 22.
8. CD33-специфический CAR по п. 1, в котором указанная структура V5 содержит шарнир IgG1 и трансмембранный домен CD8α.
9. CD33-специфический CAR по п. 8, в котором указанный шарнир IgG1 идентичен по меньше мере на 80% SEQ ID NO: 5.
10. CD33-специфический CAR, имеющий структуру V5, по п. 8 или 9, который содержит полипептидную последовательность, идентичную по меньшей мере на 80% SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37 и SEQ ID NO: 38.
11. CD33-специфический CAR по одному из пп. 1-3, 5, 6, 8 или 9, в котором указанная VH идентична по меньшей мере на 80% полипептидной последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15 и SEQ ID NO: 17, и указанная VL идентична по меньшей мере на 80% полипептидной последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16 и SEQ ID NO: 18.
12. CD33-специфический CAR по п. 1, в котором костимуляторный домен из 4-1BB идентичен по меньшей мере на 80% SEQ ID NO: 8.
13. CD33-специфический CAR по п. 1, в котором указанный сигнальный домен CD3дзета идентичен по меньшей мере на 80% SEQ ID NO: 9.
14. CD33-специфический CAR по п. 1, в котором указанный трансмембранный домен CD8α идентичен по меньшей мере на 80% SEQ ID NO: 6.
15. CD33-специфический CAR по п. 1, дополнительно содержащий сигнальный пептид.
16. CD33-специфический CAR по п. 15, в котором последовательность указанного сигнального пептида идентична по меньшей мере на 80% SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2.
17. CD33-специфический CAR по п. 1 или 15, дополнительно содержащий другой внеклеточный лигандсвязывающий домен, не специфический в отношении CD33.
18. Полинуклеотид, кодирующий CAR по одному из пп. 1-17.
19. Экспрессионный вектор, содержащий полинуклеотид по п. 18.
20. Сконструированная иммунная клетка, экспрессирующая на мембране клеточной поверхности CD33-специфический CAR по одному из пп. 1-17.
21. Сконструированная иммунная клетка по п. 20, полученная из воспалительных Т-лимфоцитов, цитотоксических Т-лимфоцитов, регуляторных Т-лимфоцитов или хелперных Т-лимфоцитов.
22. Сконструированная иммунная клетка по п. 21, в которой экспрессия TCR подавлена.
23. Сконструированная иммунная клетка по одному из пп. 20-22, в которой экспрессия CD33 подавлена.
24. Сконструированная иммунная клетка по п. 20, где указанная сконструированная иммунная клетка модифицирована для приобретения устойчивости по меньшей мере к одному иммуносупрессорному или химиотерапевтическому лекарственному средству.
25. Применение сконструированной иммунной клетки по одному из пп. 20-24, в терапии.
26. Применение сконструированной иммунной клетки по п. 25, где пациент представляет собой человека.
27. Применение сконструированной иммунной клетки по одному из пп. 25 и 26, где состояние представляет собой предзлокачественное или злокачественное связанное в раком состояние, отличающееся присутствием экспрессирующих CD33 клеток.
28. Применение сконструированной иммунной клетки по п. 27, где состояние представляет собой состояние, отличающееся избыточным количеством экспрессирующих CD33 клеток.
29. Применение сконструированной иммунной клетки по п. 27, где состояние представляет собой связанное с гематологическим раком состояние.
30. Применение сконструированной иммунной клетки по п. 29, где связанное с гематологическим раком состояние представляет собой лейкоз.
31. Применение сконструированной иммунной клетки по п. 30, где указанный лейкоз выбран из группы, состоящей из острого миелогенного лейкоза (AML), хронического миелогенного лейкоза, мелодиспластического синдрома, острого лимфоидного лейкоза, хронического лимфоидного лейкоза и миелодиспластического синдрома.
32. Применение сконструированной иммунной клетки по п. 31, где указанный лейкоз представляет собой острый миелогенный лейкоз (AML).
33. Применение сконструированной иммунной клетки по п. 29, где гематологический рак представляет собой злокачественное лимфопролиферативное нарушение.
34. Применение сконструированной иммунной клетки по п. 33, где указанное злокачественное лимфопролиферативное нарушение представляет собой лимфому.
35. Применение сконструированной иммунной клетки по п. 34, где указанная лимфома выбрана из группы, состоящей из множественной миеломы, неходжскинской лимфомы, лимфомы Беркитта и фолликулярной лимфомы (мелкоклеточной и крупноклеточной).
36. Способ разрушения клетки гематологического рака, заключающийся в том, что приводят в контакт указанную клетку гематологического рака со сконструированной иммунной клеткой по одному из пп. 20-24 в количестве, эффективном для разрушения указанной раковой клетки.
37. Способ создания иммунной клетки, включающий:
(в) получение иммунной клетки,
(г) осуществление экспрессии на поверхности указанной клетки по меньшей мере одного CD33-специфического химерного антигенного рецептора по одному из пп. 1-17.
38. Способ создания иммунной клетки по п. 37, включающий:
(д) получение иммунной клетки,
(е) интродукцию в указанную клетку по меньшей мере одного полинуклеотида, кодирующего указанный CD33-специфический химерный антигенный рецептор,
(ж) осуществление экспрессии указанного полинуклеотида в указанной клетке, необязательно экспрессирующей указанный CD33-специфический химерный антигенный рецептор.
39. Способ создания иммунной клетки по п. 37 или 38, включающий:
(б) получение иммунной клетки,
(в) интродукцию в указанную клетку по меньшей мере одного полинуклеотида, кодирующего указанный CD33-специфический химерный антигенный рецептор,
(г) интродукцию по меньшей мере одного другого химерного антигенного рецептора, который не является специфическим в отношении CD33.
40. Способ лечения индивидуума, который нуждается в этом, включающий:
(в) получение иммунной клетки, которая экспрессирует на поверхности CD33-специфический химерный антигенный рецептор по одному из пп. 1-17;
(г) введение указанных иммунных клеток указанному пациенту.
41. Способ по п. 40, в котором указанную иммунную клетку получают из донора.
42. Способ по п. 40, в котором указанную иммунную клетку получают из организма самого пациента.