Разработка протокола регистрационного клинического исследования

А.В. ТОЛМАЧЕВ, старший менеджер по медицинским и регуляторным проектам, ООО «Такеда» Н.В. ВОСТОКОВА, исполнительный директор ООО «ИФАРМА»

Разработка протокола

РЕГИСТРАЦИОННОГО КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

PEMEÍUUM

МЕНЕДЖМЕНТ

Наиболее ресурсоемкой частью проекта по выводу нового фармацевтического продукта на рынок в большинстве случаев остается организация и проведение регистрационных клинических исследований. Каждое клиническое исследование полностью детерминировано протоколом. В данной статье рассматриваются десять ключевых факторов успешной разработки протокола клинического исследования, позволяющих соблюсти требуемый баланс между объемом и качеством полученных данных, а также сроками и бюджетом проведения исследования.

54

• ВВЕДЕНИЕ

Начиная с 2010 г. число локальных клинических исследований в России выросло более чем в два раза и на сегодняшний день составляет порядка 60% от общего объема всех клинических исследований, проводимых в нашей стране. Это связано в первую очередь с активизацией разработки отечественных инновационных препаратов, а также с изменением российского законодательства в области регистрации оригинальных и воспроизведенных ЛС. Так, иностранные фармацевтические компании зачастую вынуждены проводить дополнительные локальные исследования при отсутствии в регистрационном досье препарата клинических данных российских пациентов, которые не были получены при проведении международных многоцентровых исследований. Одновременно с этим в рамках реализации федеральной целевой программы «Фарма-2020» наблюдается значительный рост отечественных и трансферных разработок лекарственных препаратов, оказывающий влияние на структуру всего рынка клинических исследований в России. Тенденции развития фармацевтической отрасли обязывают отечественных и иностранных производителей, стремящихся к расширению своих терапевтических портфелей, самостоятельно инициировать и проводить клинические исследования. При этом поиск оптимального соотношения «цена — время — качество» при выводе на рынок новых лекарственных препаратов оста-

Ключевые слова:

клинические исследования, протокол клинического исследования, регистрация лекарственного препарата, управление проектами

ется важнейшей задачей любой фармацевтической компании. В каждом отдельном случае разрабатываемая регистрационная стратегия имеет специфичный и зачастую уникальный характер, обусловленный особенностями лекарственного препарата, областью его применения и конкурентной средой. Наиболее ресурсоемкой частью проекта в большинстве случаев остается организация и проведение клинических

Keywords: clinical trials, clinical trial protocol, drug registration, project management

In a majority of cases, the most time-consuming element of launching a new pharmaceutical product on the market is still design and conduct of registration trials. Every clinical trial is fully determined by the protocol. The article discusses ten key success factors for the development of a clinical trial protocol allowing to observe the required balance between volume and quality of the obtained data, as well as between time and budget of the trial. A.V. TOLMACHEV, Senior Manager for Medical and Regulatory Projects, Takeda, N.V. VOSTOKOVA, executive director IFARMA (ChemRar High-Tech Center). DEVELOPING A REGISTRATION STUDY PROTOCOL.

исследований. Объем программы клинических исследований может ограничиться изучением биоэквивалентности или потребовать частичной или полной реализации всех этапов разработки препарата от изучения его переносимости и фармакокинетики у здоровых добровольцев до оценки эффективности и безопасности у пациентов с конкретными заболеваниями. Эффективное планирование и управление программой клинических исследований требует наибольших усилий со стороны разработчика для обеспечения приемлемой стоимости и скорейшего выведения лекарственного препарата на рынок. Поскольку каждое клиническое исследование полностью детерминировано протоколом, в данной статье будут рассмотрены десять ключевых факторов успешной разработки этого документа, позволяющих соблюсти требуемый баланс между объемом и качеством полученных данных, а также сроками и бюджетом проведения исследования. Данные факторы учитывают особенности организации процесса планирования исследования, а также затрагивают существенные аспекты содержания клинического протокола.

• ОРГАНИЗАЦИЯ ПРОЦЕССА ПЛАНИРОВАНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

Кросс-функциональная команда. До начала работы над протоколом клинического исследования следует сформировать кросс-функциональную команду, включающую всех специалистов, которые будут вовлечены в процесс разработки этого документа. Обычно в состав такой группы входит медицинский советник, отвечающий за соответствующую терапевтическую область, руководитель проектов, биостатистик, специалист по фармакобезопасности, а также научно-клинический специалист (Clinical

АПРЕЛЬ 2 0 15

Science Specialist), осуществляющий координацию работ. Основополагающим принципом формирования данной группы является наличие значимого экспертного вклада, который обеспечивает каждый ее представитель. Если сформировать состав группы из представителей компании разработчика невозможно, следует привлечь специалистов извне (другие офисы компании, контрактно-исследовательские организации, внешние консультанты). Успех будущей командной работы будет существенным образом определяться навыками коммуникации и вовлеченностью ее членов, что, в свою очередь, будет зависеть от лидерских качеств научно-клинического специалиста.

Единое понимание общей цели исследования. Согласование точной формулировки цели проведения клинического исследования поможет рабочей группе избежать потери времени в ходе обсуждения и согласования. Следует разделять цели компании (зарегистрировать новый продукт или показание) и научные цели исследования (например, изучить эффективность и безопасность продукта). Часто эти цели могут совпадать, когда, например, компания стремится зарегистрировать новый препарат и изучить его эффективность и безопасность по сравнению с уже зарегистрированным продуктом, что поможет дальнейшему продвижению. Важно стремиться к тому, чтобы каждый член рабочей группы понимал цели проведения клинического исследования и разделял их. Источником таких целей может служить план управления жизненным циклом продукта, план клинических разработок или медицинский план компании. Обычно такие планы создаются непосредственно при участии сотрудников медицинского, регуляторного, клинического отделов и иногда отдела маркетинга.

Связи с медицинским сообществом. При разработке протокола очень важно изучить специфику популяции пациентов, планируемой к участию в исследовании, для того, чтобы предусмотреть адекватную скорость набора, учесть особенности течения заболевания, характерные сопутствующие со-

рисунок 1 «Треугольник компромиссов» при разработке протокола клинического исследования

Сроки

стояния и современные стандарты лечения. Несмотря на то что в рабочей группе почти всегда присутствует представитель медицинского отдела, обладающий практическими знаниями в необходимой терапевтической области, тем не менее важнейшее значение имеет ранее привлечение к сотрудничеству эксперта из медицинского сообщества. Эксперт должен быть специалистом сферы здравоохранения, обладающим высокой квалификацией и опытом как в данной терапевтической области, так и в проведении клинических исследований. Как правило, эту роль играют «национальные научные лидеры» — первые лица медицинских ассоциаций, руководители научно-исследовательских институтов и кафедр. Задачи и объем вовлечения эксперта определяет рабочая группа. Цели данного сотрудничества могут быть следующими: ф получение научно-практической оценки разрабатываемого протокола; + долгосрочное сотрудничество с дальнейшим переходом эксперта в статус национального координатора исследовательского проекта, а после регистрации продукта — в лидера мнений, способствующего продвижению препарата на рынке.

Использование внешних источников знаний и мирового опыта. При разработке концепции регистрационного клинического исследования полезно начать с рассмотрения уже состоявшихся клинических исследований с похожими целями в данной нозологии (сайт clinicaltrials.gov). Это позволит сразу ответить или предупредить многие вопросы членов рабочей груп-

пы об избираемых целях, конечных точках, параметрах выборки и т. д. Также необходимо обратиться к российским и международным рекомендациям (ICH, FDA, EMA) и базе научных публикаций (сайт ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) для получения более детального представления об актуальных требованиях и методиках, используемых в нужной области, и о результатах отдельных клинических исследований. Помимо этого, общие принципы разработки концепций и дизайнов клинических исследований можно почерпнуть в англоязычной литературе, например: ф Clinical Trials: Study Design, Endpoints and Biomarkers, Drug Safety, and FDA and ICH Guidelines by Tom Brody, Academic Press, 2012. + Design and Analysis of Clinical Trials: Concepts and Methodologies Hardcover by Shein-Chung Chow, Jen-Pei Liu. Wiley, 2014.

Принятие сбалансированных решений (качество/цена/сроки). При принятии решений относительно содержания исследования важно помнить о том, что они окажут влияние на сроки исполнения и на стоимость. Поэтому, учитывая то, что бюджетные рамки регистрационных программ всегда лимитированы, в ходе разработки исследования следует стремиться к минимальному по затратам и достаточному для достижения целей исследовательскому проекту. Нередки случаи, когда выделенный бюджет оказывается не в состоянии обеспечить тот результат, на который рассчитывает спонсор исследования. Данная ситуация требует от рабочей группы переговорных навыков для обсуждения новых ресурсов проекта с держателями бюджета в организации. Немаловажно заранее оговаривать с заказчиком исследования те результаты, которые могут быть достигнуты с учетом бюджета, выделенного для проведения исследования.

• СОДЕРЖАНИЕ ПРОТОКОЛА КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработка гипотезы. Говоря об испытании препарата, мы в первую очередь подразумеваем сравнительное рандомизированное клиничес-

МЕНЕДЖМЕНТ

рисунок Цель исследования, основная конечная точка и статистическая гипотеза как ядро концепции клинического исследования

56 ГЛ7Ы РЕМШШМ

кое исследование, в котором действие исследуемого препарата у изучаемой популяции пациентов сравнивается с результатами, полученными в контрольной группе. В качестве контроля может использоваться препарат сравнения (стандартная одобренная терапия данного заболевания) или плацебо. Количество сравниваемых параметров может быть очень велико, ведь разработчик хочет максимально эффективно использовать вложенные в исследование средства и извлечь из него данные, которые могли бы быть полезны при дальнейшей регистрации и продвижении препарата на рынке. Однако именно основная цель исследования предопределяет главенствующий параметр — основную конечную точку, которая при разработке протокола должна быть выражена в четкой статистической гипотезе. Доказательство или опровержение этой гипотезы определит успешность всего исследования. Основная конечная точка представляет собой наиболее значимый показатель эффективности, безопасности или фармакокинетики. Выбор основной конечной точки зависит от многих факторов, в т. ч. от особенностей течения заболевания, механизма действия препарата, фазы исследования, международных рекомендаций и т. д. Для того чтобы сформулировать статистическую гипотезу относительно основной конечной точки, необходимо сделать предположение об ожидаемом результате в группе контроля (на основании литературных данных) и в группе исследуемого препарата (на основании полученных ранее результатов доклинических и клинических исследований). В свою очередь, статистическая гипотеза определит основные параметры дизайна исследования: размер выборки, длительность терапии и наблюдения, способ сбора данных и алгоритм принятия решения.

В случае использования плацебо в качестве контроля разработчик рассчитывает доказать статистически значимое различие между группами, другими словами, продемонстрировать превосходство (superiority) исследуемого препарата над плацебо по частоте достижения желаемого результата или благо-

Механизм действия препарата

t

Цель иссле- Основная

— конечная точка

дования

4

Ожидаемое значение в группе контроля

приятной динамике выбранного параметра. Однако использование плацебо в качестве контроля возможно или достаточно лишь в некоторых случаях, например при отсутствии зарегистрированного препарата сравнения с доказанной эффективностью, при недостаточной эффективности существующей стандартной терапии или при минимальном риске для пациентов какое-то время находиться без лечения. В большинстве же случаев в качестве препарата сравнения используется золотой стандарт терапии, по отношению к которому исследуемый препарат, в зависимости от маркетинговых целей разработчика, должен продемонстрировать превосходство (superiotiry; например, препарат нового класса), неуступа-ющий результат (non-inferiority; например, препарат с аналогичным механизмом действия) или эквивалентность (equivalence; например, дженерик или биосимиляр).

Выбор конечных точек и методов их оценки. Помимо основной конечной точки, характеризующей главную цель исследования, в протоколе необходимо предусмотреть достаточное количество дополнительных конечных точек, которые позволят максимально подробно изучить свойства препарата, в т. ч. различные параметры эффективности, безопасности и качества жизни. Для каждой конечной точки должен быть выбран наиболее оптимальный метод оценки, отражающий современные подходы к контролю данного заболевания.

В исследованиях могут использоваться разнообразные методы оценки состояния пациента, в т. ч. физикальные, лабораторные, инструментальные, а также шкалы, дневники, опросники и пр. Важно выбрать точный, эффективный и в то же время доступный для реализации метод, соответствующий ожидаемому бюджету исследования, который позволит в скорейшие сроки получить необходимые данные. Особое внимание уделяется отслеживанию параметров безопасности, поэтому практически во всех исследованиях ведется интенсивный мониторинг жизненных функций, лабораторных показателей и ЭКГ. Грамотное планирование, оценка всех конечных точек и сравнение полученных результатов с контролем могут дать разработчику более широкое представление об эффектах исследуемого препарата и возможных побочных действиях, а также получить дополнительные козыри для успешного позиционирования лекарства на рынке или — в случае неудачи в отношении основной конечной точки — шанс пересмотреть стратегию по дальнейшему изучению препарата.

Безопасность пациентов. Вне зависимости от целей исследования безопасность пациентов является общепринятой парадигмой, определяющей содержание основных разделов протокола. Причем речь идет как о заложенных в протоколе требованиях, позволяющих обеспечить безопасность пациентов в условиях эксперимента, так и о жестко регламентированных процедурах сообщения о нежела-

АПРЕЛЬ 2 0 15

тельных явлениях и других сигналах безопасности. Система безопасности, определяемая протоколом, должна базироваться на имеющихся клинических и доклинических данных об исследуемом препарате, изложенных в брошюре исследователя и плане управления рисками.

Исследуемая популяция, четко очерченная критериями отбора, ограничивает включение в исследование пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями или состояниями, которые могут нести дополнительный риск здоровью пациентов. Ограничения по приему лекарственных препаратов, питанию и активности пациентов, требования к адекватной контрацепции, критерии досрочного выведения, назначение терапии спасения, предусмотренный протоколом период наблюдения по окончании исследуемой терапии и возможность проведения незапланированных визитов позволяют минимизировать риски в отношении безопасности пациентов в рамках клинического исследования. Кроме того, единые требования к оформлению отчетов о серьезных и несерьезных нежелательных явлениях, а также явлениях особого интереса позволяют систематизировать новые данные о безопасности препарата и своевременно оповещать других исследователей и органы фармаконадзора.

Обеспечение достоверности данных. Важно помнить, что результаты клинического исследования станут основой для регистрации препарата и выведения его на рынок. Поэтому разработчику необходимо создать такие условия проведения исследования, которые обеспечат получение объективных и достоверных данных. Протокол должен предусмотреть необходимые условия для минимизации влияния субъективных оценок и возможных ошибок на результат исследования. Для обеспечения достоверности данных существует большое число общепринятых методик и подходов. Так, например, сам дизайн исследования, предусматривающий случайное распределение пациентов по группам (рандомизация) и «заслепление» (blinding) исследуемой терапии, позволяет существенно уменьшить возможную

предвзятость (bias) оценки со стороны пациента, врача и других участников исследования. Крайне важна однородность популяции пациентов и сопоставимость групп лечения по размеру и исходным характеристикам, а также исключение влияния других значимых факторов на результат лечения. Это обеспечивается строгими критериями включения/невключения пациентов на этапе скрининга, стандартизацией предшествующей и базовой терапии заболевания и — при необходимости — вводным (run-in) периодом, когда состояние пациента стабилизируется до начала исследуемой терапии. Для повышения достоверности оценок, проводимых в исследовании, помимо привлечения квалифицированного персонала, использования точного проверенного оборудования и валидирован-ных методик, очень часто применяется метод независимой оценки, например привлечение центральной лаборатории или независимой экспертизы конечных точек. Это позволяет унифицировать подходы к оценке данных, поступающих из различных клинических центров, участвующих в одном исследовании.

Четкая структура документа и доступность изложения материала.

При написании протокола необходимо постоянно помнить о том, что он является не столько научно-медицинским трактатом, сколько структурированным руководством для всех участников клинического исследования. На протяжении всего исследования протокол будет служить инструкцией и основополагающим документом для работы исследователей, мониторов, лаборатории, отдела обработки данных, биостатистика, научного руководителя и мн. др. Для слаженной работы и успешной реализации проекта важна правильная интерпретация протокола всеми участниками исследовательского процесса. Грамотно составленный протокол отличает четкая структура документа, понятное изложение материала, неперегруженность текста, единообразие терминов и использование простых однозначных формулировок, не допускающих двоякого толкования.

• ВЫВОДЫ

Наиболее ресурсоемкой частью проекта по выводу на рынок нового лекарственного препарата является программа регистрационных клинических исследований. Успех каждого исследования во многом определен качеством составления клинического протокола. Работа над протоколом клинического исследования требует кросс-функциональной экспертизы и четкой коммуникации в проектной команде. Немаловажно учитывать международный опыт и рекомендации к проведению клинических исследований в данной терапевтической области (литература, базы данных, консультации), а также привлекать в рабочую группу опытных клиницистов, сотрудничество с которыми будет полезно компании и после вывода продукта на рынок. Формулирование цели исследования, разработка гипотезы и выбор конечных точек являются основой концепции клинического исследования, поэтому тщательная их проработка и согласование обеспечат успех реализации всего проекта. При разработке протокола клинического исследования необходимо руководствоваться принципами обеспечения безопасности пациентов. Помимо этого, протокол должен формировать условия, в которых полученные клинические данные будут объективны, достоверны и смогут использоваться в регистрационных целях. Четкая структура документа и доступность изложения материала обеспечат правильную интерпретацию протокола всеми участниками исследовательского процесса, содействуют слаженной работе и успешной реализации проекта.

ИСТОЧНИКИ

1. Chow S-C, Liu J-P. Design and Analysis of Clinical Trials: Concepts and Methodologies Hardcover. Wiley, 2014.

2. Brody T. Clinical Trials: Study Design, Endpoints and Biomarkers, Drug Safety, and FDA and ICH Guidelines. Academic Press, 2012.

3. Ellery T, Hansen N. Pharmaceutical Lifecycle Management: Making the Most of Each and Every Brand. Wiley, 2012.