СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИОСОВМЕСТИМЫХ ГАЛЛИЙ (III)-СОДЕРЖАЩИХ ВЫСОКОДИСПЕРСНЫХ ЧАСТИЦ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ПОЗИТРОННО-ЭМИССИОННОЙ ТОМОГРАФИИ

1. Способ получения биосовместимых высокодисперсных частиц для in situ изготовления диагностических средств для позитронно-эмиссионной томографии посредством объединения указанных частиц с раствором, содержащим катионы галлия-68 (III), в котором:
1
(а) используют, по меньшей мере, бидентатные ароматические лиганды, имеющие атомы-доноры неподеленной пары электорнов для образования, по меньшей мере, двух координационных связей с катионом галлия (III), а именно атом(ы) кислорода, непосредственно связанный(-ые) с ароматическим кольцом, и/или атом(ы) азота в ароматическом кольце, при этом константа устойчивости lgβ комплексов упомянутых лигандов с катионом галлия (III) в воде при нормальных условиях составляет, по меньшей мере, 5,0;
(б) используют раствор, содержащий сополимеры молочной кислоты, выбранные из группы, состоящей из сополимеров D- и L-молочной кислоты и сополимеров молочной и гликолевой кислоты, в малополярном растворителе;
(в) используют водный раствор стабилизатора;
(г) (i) объединяют раствор лиганда (а) в малополярном растворителе с раствором (б) и, по меньшей мере, тремя объемами раствора (в) и интенсивно перемешивают, либо
(ii) объединяют раствор лиганда (а) в полярном растворителе с раствором (б), интенсивно перемешивают смесь с получением высокогомогенной смеси, добавляют, по меньшей мере, три объема раствора (в) и интенсивно перемешивают с получением высокогомогенной смеси;
(д) упаривают высокогомогенную смесь, полученную на стадии (г), с получением суспензии;
(е) фильтруют суспензию, полученную на стадии (д) посредством фильтра с размером пор менее 30 мкм, с получением фильтрата, содержащего вышеупомянутые частицы.
2. Способ по п.1, в котором к фильтрату, полученному на стадии (е), добавляют лиопротектор, замораживают и лиофилизуют.
3. Способ по п.2, в котором в качестве лиопротектора добавляют глюкозу, трегалозу, лактозу, сахарозу и/или маннит, предпочтительно 1%-ный маннит.
4. Способ по п.1, в котором на стадии (ж) заморозку осуществляют до температуры от -196 до -60°C, предпочтительно до температуры -75°C.
5. Способ по п.2, в котором в лиофилизате, полученном на этапе (ж), не менее 90% частиц имеют размер 100-800 нм, а при диспергировании в фармацевтически приемлемом носителе или растворителе образуют пригодную для внутривенного введения устойчивую суспензию, в которой не менее 90% наночастиц имеют размер 200÷800 нм.
6. Способ по п.1, в котором лиганды выбраны из группы, состоящей из антрахинонов, флавонов, оксихинолинов, трифенилметанов, имеющих заместители, содержащие атом кислорода или содержащие атом азота в ароматическом кольце.
7. Способ по п.1, в котором лиганды выбраны группы, состоящей из ализарина, хинализарина, ализаринового красного, кверцетина, 8-оксихинолина и алюминона.
8. Способ по п.1, в котором упомянутый сополимер имеет характеристическую вязкость 0,10÷0,30 дл/г.
9. Способ по п.1, в котором упомянутый сополимер является сополимером D, L-молочной и гликолевой кислоты с соотношением молочная кислота : гликолевая кислота от 5:1 до 1:5.
10. Способ по п.1, в котором упомянутый сополимер является гидрофильным и имеет кислотный индекс выше 1 мэкв КОН, более предпочтительно выше 1,2, еще более предпочтительно 1,5 мэкв КОН на грамм сополимера.
11. Способ по п.1, в котором малополярный растворитель, в котором растворены сополимеры молочной кислоты, выбран из группы, состоящей из этилацетата, хлороформа, дихлорметана или их смеси.
12. Способ по п.1, в котором смешивание на стадии (г)(i) осуществляют 3÷10 мин на емкостном гомогенизаторе при 19000÷30000 оборотах ротора в минуту, а затем 3÷10 мин на гомогенизаторе высокого давления при давлении 20000÷30000 psi.
13. Способ по п.1, в котором смешивание на стадии (г)(ii) осуществляют 1,5÷10 минут на емкостном гомогенизаторе при 19000÷30000 оборотах ротора в минуту.
14. Способ по п.1, в котором высокогомогенную смесь на стадии (д) упаривают на роторном испарителе.
15. Способ по п.1, в котором фильтрование на стадии (е) осуществляют на стеклянном фильтре с размером пор, по существу, 10 мкм.
16. Способ по п.1, в котором в качестве стабилизатора на стадии (в) используют водный раствор поливинилового спирта, предпочтительно, 1,0% в/о водный раствор поливиниового спирта с молекулярной массой 9,0÷80 кДа.
17. Способ по п.1, в котором частицы, полученные на этапе (е), промывают и помещают в раствор, содержащий катионы галлия-68 (III).
18. Способ по п.17, в котором pH раствора, содержащего катионы галлия-68 (III), доводят до pH 3,0÷8,0, предпочтительно до pH приблизительно 5,0.
19. Способ по п.17, в котором частицы содержат стехиометрический избыток лиганда и катионов металлов в растворе, содержащем катионы галлия-68 (III).
20. Способ по п.1, в котором упомянутые частицы дополнительно конъюгируют с авидином и/или стрептавидином для придания способности избирательно связываться с биоспецифическими биотинилированными лигандами, предпочтительно с моноклональными антителами.
21. Способ по п.1, в котором упомянутые частицы дополнительно конъюгируют с биоспецифическими лигандами.
22. Способ по п.21, в котором упомянутые биоспецифические лиганды выбраны из группы, состоящей из моноклональных антител, активных фрагментов пептидных гормонов, активных фрагментов интегрин-связывающих белков и RGD-пептида.
23. Способ по п.21, в котором упомянутые биоспецифические лиганды выбраны из группы, состоящей из моноклональных антител, специфичных к факторам свертывания крови, предпочтительно к тканевому тромбопластину.
24. Способ по п.21, в котором упомянутые биоспецифические лиганды выбраны из группы, состоящей из моноклональных антител, специфичных к сосудистому эндотелиальному фактору роста (VEGF).
25. Способ изготовления радиофармацевтического препарата для позитронно-эмиссионной томографии, в котором частицы, полученные в соответствии со способом по любому из пп. 1-19, помещают в раствор, содержащий галлий-68 (III) с pH 3,0÷8,0.
26. Способ по п.25, в котором упомянутые частицы перед помещением в упомянутый раствор промывают.
27. Способ применения частиц, полученных способом по любому из пп. 1-19, в котором упомянутые частицы объединяют с раствором, содержащим катионы галлия-68 (III) и вводят в организм человека перед проведением позитронно-эмиссионной томографии.
28. Способ по п.27, в котором упомянутые частицы перед помещением в упомянутый раствор промывают.
29. Биосовместимые высокодисперсные частицы для изготовления радиофармацевтического препарата для позитронно-эмиссионной томографии, характеризующиеся тем, что они получены в соответствии со способом по любому из пп. 1-19.
30. Применение частиц, полученных в соответствии со способом по любому из пп. 1-19, для изготовления радиофармацевтического препарата для позитронно-эмиссионной томографии.
31. Применение по п.30, в котором позитронно-эмиссионную томографию совмещают с компьютерной томографией.
32. Применение по п.25, в котором позитронно-эмиссионную томографию совмещают с магнитно-резонансной (ядерно-магнитной) томографией.
33. Применение по п.32, в котором в качестве контраста в упомянутой магнитно-резонансной томографии используют упомянутые частицы с предварительно сорбированными катионами гадолиния (III).
34. Диагностическая радиофармацевтическая композиция для позитронно-эмиссионной томографии, характеризующаяся тем, что она содержит эффективное количество галлия-68 (III), связанного с частицами, изготовленными способом по любому из пп. 1-19.
35. Композиция по п.37, в которой эффективное количество в расчете на массу тела 50÷90 кг соответствует активности 2÷5 милли Кюри.
36. Композиция по п.34, в которой после объединения раствор инкубируют, центрифугируют, удаляют супернатант и ресуспендируют в фармацевтически приемлемом растворе для парентерального введения.