Современные терапевтические подходы к коррекции нарушений умственного развития и поведения у детей с туберозным склерозом

НЕвРОлОгИя

Современные терапевтические подходы к коррекции нарушений умственного развития и поведения у детей с туберозным склерозом

А.И. Крапивкин, В.С. Сухоруков, М.Ю. Дорофеева

Current therapeutic approaches to correcting mental developmental and behavioral disorders in children with tuberous sclerosis

A.I. Krapivkin, V.S. Sukhorukov, M.Yu. Dorofeeva

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии

Представлены результаты исследования клинической эффективности курса комплексной энерготропной терапии у 47 детей, страдающих туберозным склерозом. Комплекс включал коэнзим Q10 в дозе 30—60 мг/кг 1 раз в день, янтавит в дозе 10 мг/кг 1 раз в день и 20% раствор элькара внутрь в дозе 20—30 мг/кг 3 раза в день. После курса терапии выявлено улучшение параметров внимания, вербальной, невербальной, зрительной памяти и цитохимических показателей активности митохондриальных ферментов в лимфоцитах. Полученные результаты могут свидетельствовать о патогенетической роли энергодефицита в формировании нарушений умственного развития и поведения у детей, страдающих туберозным склерозом, а также обосновывают необходимость включения энерготропных препаратов в комплексное лечение данного заболевания.

Ключевые слова: дети, туберозный склероз, митохондриальные нарушения, расстройства психологического развития, расстройства поведения, энерготропная терапия.

The paper gives the results of a trial of the clinical efficiency of a course of combination energotropic therapy in 47 children with tuberous sclerosis. The therapy comprised coenzyme Q10 in a dose of 30—60 mg/kg once daily, yantavit 10 mg/kg once daily, and 20% solution of elcar 20—30 mg/kg thrice daily orally. After a course of the therapy, improvements were found in attention and verbal, nonverbal, and visual memory, and cytochemical activity of mitochondrial enzymes in the lymphocytes. The findings may suggest that energy deficiency plays a pathogenetic role in the development of mental developmental and behavioral disorders in children with tuberous sclerosis and prove it necessary to incorporate energotropic agents into the combination treatment of this disease.

Key words: children, tuberous sclerosis, mitochondrial abnormalities, mental developmental disorders, behavioral disorders, energotropic therapy.

Туберозный склероз — генетически детерминированное заболевание, относится к группе ней-роэктодермальных нарушений, характеризуется поражением нервной системы, кожи и наличием доброкачественных опухолей (гамартом) в различных органах. В первых описаниях заболевания, сделанных D.-M. Bourneville и Е. Brissaud (1881) [1, 2], отмечалось, что клиническими симптомами туберозного склероза являются судороги, задержка умственного развития, двигательные нарушения и опухоли головного мозга. Дальнейшие исследования определили, что задержка умственного развития при туберозном склерозе часто сочетается с изменениями поведения

© Коллектив авторов, 2011

Ros Vestn Perinatol Pediat 2011; 5:42-45

Адрес для корреспонденции: Крапивкин Алексей Игоревич — к.м.н., зам. гл. врача по медицинской части Московского НИИ педиатрии и детской хирургии

Сухоруков Владимир Сергеевич — д.м.н., проф., рук. научно-исследовательской лаборатории общей патологии того же института Дорофеева Марина Юрьевна — к.м.н., с.н.с. отделения психоневрологии и эпилептологии того же института 125412 Москва, Талдомская ул., д. 2

в виде аутизма, гиперактивности, агрессивности, а у половины пациентов проявляется только минимальными нарушениями когнитивных функций.

В настоящее время патогенетическое лечение ту-берозного склероза разработано недостаточно, отсутствует единая тактика коррекции интеллектуальных и поведенческих нарушений. В литературе представлены отдельные сведения об эффективности курсов сосудистых, ноотропных препаратов, о применении энерготропной терапии для коррекции нарушений умственного развития и поведения у детей и подростков с туберозным склерозом [3].

Существуют различные теории формирования задержки умственного развития и нарушений поведения у детей, страдающих туберозным склерозом. Согласно одной из них, существенным звеном патогенеза заболевания служит митохондриальная дисфункция. В исследованиях, проведенных В. С. Су-хоруковым и соавт. (1998), при изучении биоптатов скелетной мышцы у пациентов с туберозным склерозом были выявлены признаки митохондриальной недостаточности [4]. Ранее в исследованиях, осу-

КрапиекинА.И. и соает. Современные терапевтические подходы к коррекции нарушений умственного развития...

ществленных на базе Московского НИИ педиатрии и детской хирургии, было установлено, что показатели молочной кислоты в крови, соотношение молочной и пировиноградной кислот, уровень малонового диальдегида и гидроперекисей были несколько выше у детей с туберозным склерозом, страдавших грубой задержкой психического развития, в сравнении с детьми с нормальным или умерено сниженным уровнем развития. В то же время цитохимические параметры митохондриальных ферментов имели более низкие показатели в группе детей с нормальным уровнем психического развития или легкой степенью задержки, чем в группе детей с выраженным отставанием психического развития, что позволяет наметить некоторые патогенетические терапевтические подходы [5, 6].

Цель работы: оценка клинической эффективности (показатели памяти и внимания) энерготропного лечения, направленного на коррекцию дизэнергети-ческих нарушений у детей с туберозным склерозом.

ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование были включены 47 детей в возрасте от 3 до 17 лет, страдающих туберозным склерозом. Среди них 35 имели незначительные (до умеренной степени выраженности) нарушения интеллектуального развития, 12 — глубокую степень умственной отсталости и аутизм. Всем детям было проведено психологическое тестирование, определение цитохимической активности митохондриальных ферментов лимфоцитов периферической крови исходно и после курса энерготропной терапии.

Психологическое тестирование включало проведение 4 тестов, оценивающих концентрацию и активность внимания ребенка, исследование слуховой вербальной кратковременной и долговременной памяти, образной (зрительной) памяти, утомляемости [7, 8].

Тест 1 — заучивание 10 слов (методика А. Р. Лурия). Состоит из 5 этапов оценки — количество коротких, односложных или двухсложных, не имеющих между собой никакой связи слов (баллов), которые запомнил ребенок — исследование слуховой вербальной памяти, включающее определение объема кратковременной памяти (оценка состояния памяти, утомляемости, активности внимания).

Тест 2 — картинки. Исследование образной (зрительной) памяти — произвольное запоминание мест и ракурса расположения изображений, предъявляемых одновременно.

Тест 3 — корректурная проба. Кодирование — исследование внимания (субтест 11 из методики Век-слера) — изучает концентрацию, способность к переключению внимания.

Тест 4 — вспоминание слов. Исследование объема отсроченной памяти — оценка состояния памяти, утомляемости, активности внимания; свидетельствует о долговременной памяти.

Цитохимическое исследование активности мито-хондриальных ферментов сукцинатдегидрогеназы, а-глицерофосфатдегидрогеназы, глутаматдегидро-геназы, а также цитозольного фермента — лактатде-гидрогеназы в лимфоцитах цельной крови осуществлялось по методу Р. П. Нарцисова (1986). Оценка результатов проведена визуальной морфометрией с помощью светооптического микроскопа (увеличение 15x70 под водной иммерсией или 10x90,15x90 под масляной иммерсией). Активность ферментов при визуальной морфометрии выражена в условных единицах, соответствующих среднему числу гранул формазана, приходящихся на одну клетку.

С целью коррекции выявленных изменений детям с туберозным склерозом назначался курс энерготроп-ной терапии. Использовалась комплексная терапия, поскольку известно, что сочетанное назначение препаратов, влияющих на разные уровни энергетического метаболизма, оказывает синергическое действие. Назначалась комбинация препаратов, способных стимулировать перенос электронов в дыхательной цепи (коэнзим Q в дозе 30—60 мг/кг 1 раз в день, ян-тавит в дозе 10 мг/кг 1 раз в день) и активировать обмен жирных кислот ^-карнитин для приема внутрь в дозе 20—30 мг/кг 3 раза в день — препарат Элькар 20% раствор, содержащий 0,2 г L- карнитина в 1 мл раствора). Выбранное сочетание препаратов обеспечивало оптимальное воздействие на различные звенья митохондриального обмена. Общий курс лечения составил 2 мес.

результаты и обсуждение

После курса энерготропной терапии у детей, страдающих туберозным склерозом, отмечалось статистически достоверное относительно исходных показателей улучшение коэффициентов концентрации внимания, устойчивости внимания, объема и скорости переключаемости внимания. (табл. 1).

При динамическом изучении параметров памяти было установлено достоверное увеличение объема непосредственного воспроизведения слов, опосредованного запоминания, долговременной и зрительной памяти у детей с туберозным склерозом после лечения по сравнению с исходными показателями (табл. 2).

При оценке эмоционально-волевой сферы отмечалось достоверное повышение уровня эмоциональной устойчивости у больных с туберозным склерозом после лечения. Кроме того, родителями отмечено преобладание позитивных эмоций, адекватных реакций, а также повышение толерантности к психи-

НЕВРОЛОГИЯ

Таблица 1. Динамика показателей внимания у детей с туберозным склерозом в процессе лечения

Показатель Исходный показатель Показатель после терапии

Коэффициент концентрации внимания 135,6±6,9 162,4±8,68

Коэффициент устойчивости внимания 186,4±15,45 233,3±15,74

Уровень объема внимания 37±5,74 40,2±4,16

Скорость переключаемости внимания 4,65±0,30 6,3±0,42

Таблица 2. Динамика параметров памяти у детей с туберозным склерозом в процессе лечения

Показатель Исходный показатель Показатель после терапии

Объем непосредственного воспроизведения слов 3,65±0,16 4,4±0,19

Опосредованное запоминание 15,9±0,7 18,71±0,4

Долговременная память, отсроченное воспроизведение 7,45±0,32 9,3±0,24

Зрительная память 4,25±0,1 4,8±0,1

ческим нагрузкам как в школе, так и дома. После проведения курса терапии у всех детей, проходивших лечение, наблюдалось повышение двигательной и общей психической активности.

Отдельную группу среди обследованных больных составляли дети с глубокой степенью умственной отсталости и аутизмом (и=12), которые не понимали заданий и вербальных инструкций. Поэтому подробное психологическое тестирование памяти, внимания у таких детей было невозможным. При первичном осмотре психолога и со слов родителей отмечалось расторможенное, инертное, аутичное поведение, большое количество стереотипий, иногда агрессия, резкие перепады настроения. После проведения курса энерготропной терапии при повторной консультации психолога, а также со слов родителей и воспитателей наблюдалась тенденция к стабилизации эмоционального фона (перепады настроения становились несколько реже), снижению проявлений агрессии и аутоагрессии. В поведении отмечалось улучшение устойчивости внимания — дети дольше задерживали взгляд на предметах, совершали манипулятивные действия с предметами, хотя количественно оценить эти сдвиги не представлялось возможным.

В результате динамического исследования биохимических и цитохимических показателей крови

после курса терапии у детей, страдающих туберозным склерозом, была выявлена тенденция к нормализации активности митохондриальных ферментов в лимфоцитах периферической крови. Так, отмечено достоверное (р<0,01) повышение активности а- гли-церофосфатдегидрогеназы и глутаматдегидрогена-зы. Активность сукцинатдегидрогеназы увеличилась в среднем на 53%, а- глицерофосфатдегидрогеназы — на 34%, глутаматдегидрогеназы — на 30%, лактат-дегидрогеназы — на 10,5% (табл. 3). Повышение активности сукцинатдегидрогеназы под влиянием терапии было установлено у 21 пациента, из них у 9 детей этот показатель нормализовался. Повышение активности а-глицерофосфатдегидрогеназы наблюдалось у 22 детей, из них у 4 произошла нормализация показателя. Повышение активности глутаматдегидрогена-зы было выявлено у 21 ребенка, повышение активности лактатдегидрогеназы — у 16 детей.

Таким образом, после проведения курса энерго-тропной терапии у детей, страдающих туберозным склерозом, отмечалось улучшение показателей внимания в виде увеличения: коэффициента концентрации внимания, коэффициента устойчивости внимания при выполнении проб, скорости переключения внимания по уровню значимости признака, объема воспринимаемого материала. У пациентов, включенных в исследование, наблюдалась положитель-

Таблица 3. Динамика цитохимических показателей митохондриальных ферментов (в усл. ед.) в лимфоцитах у детей с тубе-розным склерозом в процессе лечения

Показатель До лечения После лечения

Сукцинатдегидрогеназа 12,65±0,77 15,39±0,73

а-Глицерофосфатдегидрогеназа 4,51±0,32 6,51±0,26*

Глутаматдегидрогеназа 4,495±0,41 7,525±0,26*

Лактатдегидрогеназа 10,85±0,6 11,375±0,66

Примечание. *— Различия достоверны (р<0,01).

Крапиекин А.И. и соает. Современные терапевтические подходы к коррекции нарушений умственного развития.

ная динамика показателей памяти в виде увеличения объема кратковременной и долговременной памяти, улучшения зрительной памяти. У всех детей отмечено повышение двигательной и общей психической активности. Указанные благоприятные изменения сочетались с улучшением показателей активности митохондриальных ферментов в лимфоцитах.

Полученные результаты могут свидетельствовать о патогенетической роли энергодефицита в формировании нарушений умственного развития и поведения у детей, страдающих туберозным склерозом, а также обосновывают необходимость включения энерготропных препаратов в комплексное лечение данного заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Bourneville D.M.Sclerose tubereuse des circonvolution cerebrales: Idiotie et epilepsie hemiplegique. Arch Neurol 1880; 1: 81—91.

2. Bourneville D.M., Brissaud Е. Encephalite ou sclerose tubereuse des circonvolution cerebrales. Arch Neurol 1881; 1: 390—412.

3. Темин ПЛ., Дорофеева М.Ю. Туберозный склероз. М 2000; 38.

4. Sukhorukov V.S., Yuryeva E.A., Pea M., Martignoni G. et al. Morphological and biochemical evidence of the energetic metabolism disfunction in TS. 10-th International Symposium

On Tuberous Sclerosis. Geteborg, Sweden, 1998.

5. Сухорукое В.С, Николаева Е.А.. Нарушение клеточного энергообмена у детей. М: АТЕС МЕДИКА СОФТ 2004; 80.

6. Пивоварова А.М. Митохондриальные нарушения и возможности их терапевтической коррекции при туберозном склерозе у детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2004; 19.

7. Ковалев В.В. Психиатрия детского возраста. Руководство для врачей. М: Медицина 1995; 560.

8. Альманах психологических тестов. М: КСП 1995; 400.

Поступила 24.05.11

Сухоруков В.С. Очерки митохондриальной патологии. ИД «Медпрактика-М», 2011, 288с.

Монография посвящена проблемам нарушений клеточной энергетики в современной медицине.

Сейчас митохондриальная патология превращается во все более значимый раздел науки, появилось даже такое понятие как «митохондриальная медицина», однако в широких медицинских кругах представления о возможном специфическом участии этих ор-ганелл в развитии заболеваний еще чрезвычайно аморфны и во многом спекулятивны, что определяет актуальность этой книги.

Монография включает в себя разделы, посвященные строению, функции и генетической характеристике митохондрий, классификации и эпидемиологии митохондри-альных болезней, проблемам их патогенеза, диагностики и лечения. Отдельные главы посвящены обсуждению значения нарушений клеточного энергообмена для развития заболеваний в области психиатрии, кардиологии, гастроэнтерологии и иммунологии.

Книга предназначена для патологов, педиатров, невропатологов, психиатров. Кардиологов, гастроэнтерологов, иммунологов.