СПОСОБЫ И УСТРОЙСТВА ДЛЯ ОБНАРУЖЕНИЯ ЛЕТУЧИХ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ В ПРОЦЕССАХ УПАКОВКИ В СТЕКЛО
METHODS AND DEVICES FOR DETECTING VOLATILE ORGANIC COMPOUNDS IN GLASS PACKAGING PROCESSES

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА СВЯЗАННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая патентная заявка заявляет приоритет предварительной заявки US № 62/382855, поданной 2 сентября 2016 г. и озаглавленной как «Способы и устройства для обнаружения летучих органических соединений в процессах упаковки в стекло», содержание которой включено в настоящий документ по ссылке во всей его полноте.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0002] Настоящее описание в целом относится к обнаружению летучих органических соединений в процессах упаковки в стекло. Более конкретно, настоящее описание направлено на способы и устройства для обнаружения летучих органических соединений в фармацевтических процессах упаковки в стекло.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] Исторически стекло использовалось в качестве предпочтительного материала для упаковки фармацевтических препаратов из-за его герметичности, оптической прозрачности и превосходной химической стойкости по сравнению с другими материалами. В частности, стекло, используемое в фармацевтической упаковке, должно иметь соответствующую химическую стойкость, чтобы оно не влияло на стабильность содержащихся в нем фармацевтических составов. Стекла, имеющие подходящую химическую стойкость, включают в себя стеклянные составы, определенные в стандарте ASTM E438,92 как «Тип IA» и «Тип IB», которые имеют подтвержденную историю химической стойкости. В общих чертах, химически стойкие стекла представляют собой стекла, составляющие компоненты которых не растворяются из этого стекла, когда оно подвергается воздействию раствора в течение длительных периодов времени. Однако даже у химически стойких стеклянных составов имеется тенденция к отслаиванию или потере частиц стекла после воздействия фармацевтических растворов.
[0004] В дополнение к этому, стеклянные составы, используемые для фармацевтической упаковки, могут быть подвергнуты ионному обмену для улучшения механической прочности, и они могут быть покрыты снаружи термостойким покрытием с низким коэффициентом трения, способным выдерживать условия депирогенизации, которое сохраняет механическую прочность стеклянной упаковки. При условиях депирогенизации покрытие может подвергаться окислению и разложению, что приводит к выделению летучих органических соединений (ЛОС). Количество выделяемых ЛОС зависит от химии покрытия, толщины покрытия, площади поверхности покрытия, режима осаждения покрытия и температуры депирогенизации. Химический состав ЛОС также зависит от времени пребывания ЛОС при температуре депирогенизации, поскольку ЛОС менее термически устойчивы по сравнению с покрытием и подвергаются термоокислительному разложению в ускоренном темпе. Выделение ЛОС может потенциально привести к присутствию нежелательных соединений на внутренней поверхности контейнера или заметного запаха для людей с повышенной обонятельной чувствительностью.
[0005] Обычные способы для измерения ЛОС в стеклянных изделиях любой формы включают в себя измельчение стеклянных изделий на мелкие части и загрузку этих мелких частей в колонку. Колонка затем нагревается, и газы текут через колонку. Газы, выходящие из колонки, собираются в ловушке, которая изолирует и собирает ЛОС. Собранные ЛОС из ловушки могут быть затем измерены с использованием обычных методик измерения компонентов, таких как газовая хроматография и масс-спектрометрия. Однако эти обычные способы имеют по меньшей мере три недостатка. Во-первых, стеклянные изделия должны быть разбиты для того, чтобы измерить ЛОС, что открывает возможность для загрязнения и частичной потери образца. Во-вторых, колонки имеют ограниченную емкость, и только ограниченное число стеклянных изделий может быть проверено за один раз. В-третьих, результаты таких тестов не обязательно являются точными, потому что дробление стеклянного изделия также увеличивает площадь поверхности покрытия, увеличивая таким образом окисление и разложение покрытия. Типичное аналитическое оборудование и масштаб, в котором выполняется анализ ЛОС, не способствуют поддержанию требуемого времени пребывания ЛОС при температуре депирогенизации.
[0006] Соответственно, существует потребность в устройствах и процессах, которые идентифицировали бы ЛОС, выделяющиеся из покрытого контейнера при реальных условиях депирогенизации, и которые измеряли бы количество и состав ЛОС на основе процесса депирогенизации, установленного для конкретного размера и формы стеклянного контейнера и конкретного оборудования депирогенизации, используемого в этом процессе.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0007] Варианты осуществления, раскрытые в настоящем документе, описывают способ измерения летучих органических соединений, выделяющихся из стеклянных контейнеров с покрытием. Этот способ включает в себя загрузку одного или более стеклянных контейнеров в термошкаф, нагревание термошкафа до температуры термической обработки, продувание термошкафа сухим чистым воздухом, сбор по меньшей мере объемной порции выходящего из термошкафа газа, улавливание летучих органических соединений из объемной порции выходящего из термошкафа газа в ловушке, и измерение летучих органических соединений, захваченных ловушкой. Один или более стеклянных контейнеров остаются неповрежденными при измерении ЛОС стеклянного контейнера с покрытием.
[0008] Другие варианты осуществления, раскрытые в настоящем документе, описывают устройство для измерения выделения летучих органических соединений из стеклянного контейнера с покрытием. Это устройство включает в себя термошкаф, имеющий внутренний объем, который способен удерживать один или более неповрежденных стеклянных контейнеров, первую ловушку, проточно соединенную с термошкафом, измеритель расхода, проточно соединенный с первой ловушкой, и насос, проточно соединенный с измерителем расхода. Объемная порция выходящего из термошкафа газа направляется к первой ловушке, и первая ловушка собирает летучие органические соединения из этой объемной порции выходящего из термошкафа газа. Насос управляет расходом объемной порции выходящего из термошкафа газа через первую ловушку.
[0009] Дополнительные особенности и преимущества будут сформулированы в последующем подробном описании, и частично будут очевидными для специалистов в данной области техники из этого описания или будут признаны при практической реализации вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, включая последующее подробное описание, формулу изобретения, а также приложенные чертежи.
[0010] Следует понимать, что как вышеприведенное общее описание, так и последующее подробное описание описывают различные варианты осуществления и предназначены для того, чтобы обеспечить краткий обзор или рамки для понимания природы и характера заявляемого изобретения. Сопроводительные чертежи включены для того, чтобы обеспечить лучшее понимание различных вариантов осуществления, и представляют собой составную часть данного описания. Эти чертежи иллюстрируют различные описанные в настоящем документе варианты осуществления, и вместе с описанием служат для объяснения принципов и работы заявляемого изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0011] Фиг. 1 схематично изображает поперечное сечение стеклянного контейнера, в частности стеклянного пузырька, в соответствии с одним или более описанными в настоящем документе вариантами осуществления;
[0012] Фиг. 2 схематично изображает часть боковой стенки стеклянного контейнера с Фиг. 1 перед удалением внутреннего поверхностного слоя в соответствии с одним или более описанными в настоящем документе вариантами осуществления;
[0013] Фиг. 3 схематично изображает устройство измерения ЛОС в соответствии с одним или более описанными в настоящем документе вариантами осуществления;
[0014] Фиг. 4 представляет собой спектр газовой хроматографии-масс-спектрометрии (GC-MS) ЛОС в соответствии с одним или более описанными в настоящем документе вариантами осуществления; и
[0015] Фиг. 5 представляет собой спектр GC-MS ЛОС в соответствии с одним или более описанными в настоящем документе вариантами осуществления.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[0016] Далее будет сделана подробная ссылка на различные варианты осуществления устройств и способов для обнаружения ЛОС в процессах упаковки в стекло, примеры которых проиллюстрированы на сопроводительных чертежах. По мере возможности одни и те же ссылочные цифры будут использоваться во всех чертежах для обозначения одних и тех же или одинаковых деталей. В одном варианте осуществления раскрывается способ измерения летучих органических соединений, выделяющихся из одного или более стеклянных контейнеров. Этот способ содержит: загрузку одного или более стеклянных контейнеров в термошкаф; нагревание термошкафа до температуры термической обработки; сбор по меньшей мере объемной порции выходящего из термошкафа газа; улавливание летучих органических соединений из собранной объемной порции выходящего из термошкафа газа в ловушке; и измерение летучих органических соединений, захваченных ловушкой. Один или более стеклянных контейнеров остаются при этом неповрежденными. Другой вариант осуществления раскрывает устройство для измерения выделения летучих органических соединений из стеклянного контейнера. Это устройство содержит: термошкаф, имеющий внутренний объем, который способен удерживать один или более неповрежденных стеклянных контейнеров; первую ловушку, проточно соединенную с термошкафом; измеритель расхода, проточно соединенный с первой ловушкой; и насос, проточно соединенный с измерителем расхода. Устройство направляет объемную порцию выходящего из термошкафа газа к первой ловушке, первая ловушка собирает летучие органические соединения из объемной порции выходящего из термошкафа газа, и насос управляет расходом объемной порции выходящего из термошкафа газа через первую ловушку.
[0017] Использующийся в настоящем документе термин «химическая устойчивость» относится к способности стеклянного состава противостоять разложению под воздействием определенных химических условий. В частности, химическая устойчивость описанных в настоящем документе стеклянных составов оценивалась в соответствии с тремя общепринятыми стандартами тестирования материалов: DIN 12116, датированным мартом 2001 г. и называемым «Тестирование стекла - Стойкость к воздействию кипящего водного раствора соляной кислоты - Способ тестирования и классификации»; ISO 695:1991, называемым «Стекло - Стойкость к воздействию кипящего водного раствора смешанной щелочи - Способ тестирования и классификации»; ISO 720:1985, называемым «Стекло - Гидролитическая стойкость стеклянных зерен при температуре 121 градус Цельсия - Способ тестирования и классификации»; а также ISO 719:1985 «Стекло - Гидролитическая стойкость стеклянных зерен при температуре 98 градус Цельсия - Способ тестирования и классификации». Каждый стандарт и классификации внутри каждого стандарта более подробно описываются в настоящем документе. Альтернативно химическая устойчивость стеклянного состава может быть оценена в соответствии со стандартом USP <660>, называемым «Тест поверхности стекла» и/или в соответствии со стандартом Европейской Фармакопеи 3.2.1, называемым «Стеклянные контейнеры для фармацевтического применения», которые оценивают устойчивость поверхности стекла.
[0018] Способы и устройства, описанные в настоящем документе, могут использоваться для измерения ЛОС, испускаемых из любого стеклянного контейнера, который имеет покрытие, содержащее органические соединения. Тип покрытия особенно не ограничивается. Однако в вариантах осуществления покрытие может быть скользким покрытием, как описано ниже.
[0019] Стеклянные контейнеры могут подвергаться повреждениям, таким как ударные повреждения, царапины и/или абразивный износ, по мере того, как эти контейнеры обрабатываются и заполняются. Такие повреждения часто вызываются контактом между индивидуальными стеклянными контейнерами или контактом между стеклянными контейнерами и технологическим оборудованием. Эти повреждения обычно уменьшают механическую прочность контейнера и могут приводить к сквозным трещинам, которые могут поставить под угрозу целостность содержимого контейнера. Соответственно, в некоторых описанных в настоящем документе вариантах осуществления стеклянные контейнеры дополнительно включают в себя покрытие с низким трением, располагающееся вокруг по меньшей мере части наружной поверхности тела. В некоторых вариантах осуществления покрытие с низким трением может быть расположено по меньшей мере на наружной поверхности тела стеклянного контейнера, в то время как в других вариантах осуществления одно или более промежуточных покрытий могут быть расположены между покрытием с низким трением и наружной поверхностью тела, например тогда, когда неорганическое покрытие используется для сжимающего напряжения поверхности тела. Покрытие с низким трением уменьшает коэффициент трения части тела с покрытием, и, по сути, уменьшает образование абразивных износов и поверхностных повреждений наружной поверхности стеклянного тела. По сути, это покрытие позволяет контейнеру «скользить» относительно другого объекта (или контейнера), уменьшая тем самым вероятность поверхностного повреждения стекла. Кроме того, покрытие с низким трением также смягчает тело стеклянного контейнера, уменьшая тем самым эффект тупого ударного повреждения стеклянного контейнера. Примерные покрытия раскрываются в американской патентной заявке № 14/075630, зарегистрированной 8 ноября 2013 г., которая включена в настоящий документ посредством ссылки во всей ее полноте.
[0020] Более низкий или уменьшенный коэффициент трения может придать стеклянному изделию улучшенную прочность и стойкость за счет смягчения фрикционных повреждений стекла. Кроме того, покрытие с низким трением может поддерживать вышеупомянутые характеристики улучшенной прочности и долговечности после воздействия повышенных температур и других условий, таких как условия, испытываемые во время этапов упаковки и предварительной упаковки, используемых при упаковке фармацевтических препаратов, таких как, например, депирогенизация, обработка в автоклаве и т.п. Соответственно, покрытия с низким трением и стеклянные изделия с покрытием с низким трением являются термостойкими.
[0021] Покрытие с низким трением может обычно содержать связующее, такое как силан, а также полимерный химический состав, такой как полиимид. В некоторых вариантах осуществления связующее может быть расположено в слое связующего, расположенном на поверхности стеклянного изделия, а полимерный химический состав может быть расположен в полимерном слое, расположенном на слое связующего. В других вариантах осуществления связующее и полимерный химический состав могут быть смешаны в одном слое. Подходящие покрытия описываются в американской патентной заявке № 13/780740, поданной 28 февраля 2013 г.
[0022] Ссылаясь на описанные выше варианты осуществления, химический состав силана может представлять собой ароматические химические составы. Как используется в настоящем документе, ароматический химический состав содержит одно или более колец с шестью атомами углерода, характерными для бензольного ряда, а также связанные с ними органические функциональные группы. Ароматический химический состав силана может представлять собой алкоксисилан, такой как, не ограничиваясь этим, диалкоксисилановый химический состав, продукт ее гидролиза или ее олигомер, или триалкоксисилановый химический состав, продукт ее гидролиза или ее олигомер. В некоторых вариантах осуществления ароматический силан может содержать функциональную группу амина, и может представлять собой алкоксисилан, содержащий функциональную группу амина. В другом варианте осуществления ароматический силановый химический состав может быть ароматическим алкоксисилановым химическим составом, ароматическим ацилоксисилановым химическим составом, ароматическим галосилановым химическим составом или ароматическым аминосилановым химическим составом. В другом варианте осуществления химический состав ароматического силана может быть выбран из группы, состоящей из аминофенил, 3-(мета-аминофенокси)пропил, N-фениламинопропил или (хлорметил)фенил замещенных алкокси, ацилокси, галоген или аминосиланов. Например, ароматический алкоксисилан может представлять собой, не ограничиваясь этим, аминофенилтриметоксисилан (иногда упоминаемый в настоящем документе как «APhTMS»), аминофенилдиметоксисилан, аминофенилтриэтоксисилан, аминофенилдиэтоксисилан, 3-(мета-аминофенокси)пропилтриметоксисилан, 3-(мета-аминофенокси)пропилдиметоксисилан, 3-(мета-аминофенокси)пропилтриэтоксисилан, 3-(мета-аминофенокси)пропилдиэтоксисилан, N-фениламинопропилтриметоксисилан, N-фениламинопропилдиметоксисилан, N-фениламинопропилтриэтоксисилан, N-фениламинопропилдиэтоксисилан, продукты их гидролиза, или их олигомеризованный химический состав. В одном примерном варианте осуществления химический состав ароматического силана может представлять собой аминофенилтриметоксисилан.
[0023] Ссылаясь снова на описанные выше варианты осуществления, химический состав силана может представлять собой алифатические химические составы. Как используется в настоящем документе, алифатический химический состав является неароматическим, таким как химический состав, имеющий структуру открытой цепи, такой как, не ограничиваясь этим, алканы, алкены и алкины. Например, в некоторых вариантах осуществления связующее может содержать химический состав, который является алкоксисиланом, и может быть алифатическим алкоксисиланом, таким как, не ограничиваясь этим, диалкоксисилановый химический состав, продукт ее гидролиза или ее олигомер, или триалкоксисилановый химический состав, продукт его гидролиза или его олигомер. В некоторых вариантах осуществления алифатический силан может содержать функциональную группу амина, и может быть алкоксисиланом, содержащим функциональную группу амина, таким как аминоалкилтриалкоксисилан. В одном варианте осуществления химический состав алифатического силана может выбираться из группы, состоящей из 3-аминопропил, N-(2-аминоэтил)-3-аминопропил, винил, метил, N-фениламинопропил, (N-фениламино)метил, N-(2-винилбензиламиноэтил)-3-аминопропил замещенных алкокси, ацилокси, галоген или аминосиланов, продуктов их гидролиза или их олигомеров. Аминоалкилтриалкоксисиланы включают в себя, не ограничиваясь этим, 3-аминопропилтриметоксисилан (иногда упоминаемый в настоящем документе как «GAPS»),3-аминопропилдиметоксисилан, 3-аминопропилтриэтоксисилан, 3-аминопропилдиэтоксисилан, N-(2-аминоэтил)-3-аминопропилтриметоксисилан, N-(2-аминоэтил)-3-аминопропилдиметоксисилан, N-(2-аминоэтил)-3-аминопропилтриэтоксисилан, N-(2-аминоэтил)-3-аминопропилдиэтоксисилан, продукты их гидролиза, а также их олигомеризованный химический состав. В других вариантах осуществления химический состав алифатического алкоксисилана может не содержать функциональную группу амина, например алкилтриалкоксисилан или алкилбиалкоксисилан. Такие алкилтриалкоксисиланы или алкилбиалкоксисиланы включают в себя, не ограничиваясь этим, винилтриметоксисилан, винилдиметоксисилан, винилтриэтоксисилан, винилдиэтоксисилан, метилтриметоксисилан, метилдиметоксисилан, метилтриэтоксисилан, метилдиэтоксисилан, продукты их гидролиза, а также их олигомеризованный химический состав. В одном примерном варианте осуществления химический состав алифатического алкоксисилана представляет собой 3-аминопропилтриметоксисилан.
[0024] Как отмечено в настоящем документе, покрытие с низким трением также включает в себя полимерный химический состав. Полимерный химический состав может представлять собой термически устойчивый полимер или смесь полимеров, таких как, не ограничиваясь этим, полиимиды, полибензимидазолы, полисульфоны, полиэфирэфиркетоны, полиэфиримиды, полиамиды, полифенилы, полибензотиазолы, полибензоксазолы, полибистиазолы и полиароматические гетероциклические полимеры с и без органических или неорганических наполнителей. Полимерный химический состав может быть сформирован из других термически устойчивых полимеров, таких как полимеры, которые не разлагаются при температурах в диапазоне от 200°C до 400°C, включая 250°C, 300°C и 350°C. Эти полимеры могут применяться со связующим или без него.
[0025] В одном варианте осуществления полимерный химический состав представляет собой полиимидный химический состав. Если покрытие с низким трением содержит полиимид, состав полиимида может быть получен из полиамидокислоты, которая формируется в растворе путем полимеризации мономеров. Одной такой полиамидокислотой является Novastrat 800 (коммерчески доступная от компании NeXolve). Этап отверждения имидизирует полиамидокислоту с образованием полиимида. Полиамидокислота может быть сформирована путем реакции диаминового мономера, такого как диамин, и ангидридного мономера, такого как диангидрид. Используемые в настоящем документе полиимидные мономеры описываются как диаминовые мономеры и диангидридные мономеры. Однако следует понимать, что в то время, как диаминовый мономер содержит две функциональные группы амина, в последующем описании любой мономер, содержащий по меньшей мере две функциональные группы амина, может быть подходящим в качестве диаминового мономера. Аналогичным образом следует понимать, что в то время, как диангидридный мономер содержит две функциональные группы ангидрида, в последующем описании любой мономер, содержащий по меньшей мере две функциональные группы ангидрида, может быть подходящим в качестве диангидридного мономера. Реакция между функциональными ангидридными группами ангидридного мономера и функциональными группами амина диаминового мономера образует полиамидокислоту. Следовательно, использующаяся в настоящем документе полиимидный химический состав, который образуется путем полимеризации указанных мономеров, относится к полиимиду, который формируется после имидизации полиамидокислоты, которая образуется из этих указанных мономеров. Обычно молярное отношение ангидридных мономеров и диаминовых мономеров может составлять примерно 1:1. В то время как полиимид может быть сформирован только из двух различных химических составов (одного ангидридного мономера и одного диаминового мономера), по меньшей мере один ангидридный мономер может полимеризоваться, и по меньшей мере один диаминовый мономер может полимеризоваться с образованием полиимида. Например, один ангидридный мономер может полимеризоваться с двумя различными диаминовыми мономерами. Может использоваться любое число комбинаций разновидностей мономера. Кроме того, отношение одного ангидридного мономера к другому ангидридному мономеру, или одного или более диаминовых мономеров к другому диаминовому мономеру может быть любым отношением, таким как от 1:0,1 до 0,1:1, например, примерно1:9, 1:4, 3:7, 2:3, 1:1, 3:2, 7:3, 4:1 или 1:9.
[0026] Ангидридный мономер, из которого вместе с диаминовым мономером образуется полиимид, может содержать любой ангидридный мономер. В одном варианте осуществления ангидридный мономер содержит структуру бензофенона. В одном примерном варианте осуществления бензофенон-3,3',4,4'-тетракарбоновый диангидрид может быть по меньшей мере одним из ангидридных мономеров, из которых образуется полиимид. В других вариантах осуществления диаминовый мономер может иметь антраценовую структуру, фенантреновую структуру, пиреновую структуру или пентаценовую структуру, включая замещенные версии вышеупомянутых диангидридов.
[0027] Диаминовый мономер, из которого вместе с ангидридным мономером образуется полиимид, может содержать любой диаминовый мономер. В одном варианте осуществления диаминовый мономер содержит по меньшей мере одну функциональную группу ароматического ядра. Диаминовый мономер может иметь одну или более молекул углерода, соединяющих вместе две функциональных группы ароматического ядра. Альтернативно диаминовый мономер может иметь две функциональных группы ароматического ядра, которые связаны напрямую и не разделяются по меньшей мере одной молекулой углерода.
[0028] Два различных химических состава диаминовых мономеров могут образовывать полиимид. В одном варианте осуществления первый диаминовый мономер содержит две функциональных группы ароматического ядра, которые связываются напрямую и не разделяются связывающей молекулой углерода, а второй диаминовый мономер содержит две функциональных группы ароматического ядра, которые связываются по меньшей мере с одной молекулой углерода, соединяющей две функциональные группы ароматического ядра. В одном примерном варианте осуществления первый диаминовый мономер, второй диаминовый мономер и ангидридный мономер имеют молярное отношение (первый диаминовый мономер:второй диаминовый мономер:ангидридный мономер), составляющее примерно 0,465:0,035:0,5. Однако отношение первого диаминового мономера и второго диаминового мономера может варьироваться в диапазоне от 0,01:0,49 до 0,40:0,10, в то время как доля ангидридного мономера остается примерно равной 0,5.
[0029] В одном варианте осуществления полиимидный состав образуется путем полимеризации по меньшей мере первого диаминового мономера, второго диаминового мономера и ангидридного мономера, причем первый и второй диаминовые мономеры представляют собой различные химические составы. В одном варианте осуществления ангидридный мономер представляет собой бензофенон, первый диаминовый мономер содержит два ароматических ядра, напрямую связанные вместе, и второй диаминовый мономер содержит два ароматических ядра, связанных вместе по меньшей мере с одной молекулой углерода, соединяющей первое и второе ароматические ядра. Первый диаминовый мономер, второй диаминовый мономер и ангидридный мономер могут иметь молярное отношение (первый диаминовый мономер:второй диаминовый мономер:ангидридный мономер), составляющее примерно 0,465:0,035:0,5.
[0030] В одном примерном варианте осуществления первый мономер диамина представляет собой орто-толидин, второй мономер диамина представляет собой 4,4'-метилен-бис(2-метиланилин), и мономер ангидрида представляет собой бензофенон-3,3',4,4'-тетракарбоновый диангидрид. Первый диаминовый мономер, второй диаминовый мономер и ангидридный мономер могут иметь молярное отношение (первый диаминовый мономер:второй диаминовый мономер:ангидридный мономер), составляющее примерно 0,465:0,035:0,5.
[0031] В некоторых вариантах осуществления полиимид может быть сформирован из полимеризации один или более: бицикло[2,2,1]гептан-2,3,5,6-тетракарбоновый диангидрид, циклопентан-1,2,3,4-тетракарбоновый 1,2;3,4-диангидрид, бицикло[2,2,2]октан-2,3,5,6-тетракарбоновый диангидрид, 4arH,8acH)-декагидро- 1t,4t:5c,8c-диметaнонафтален-2t,3t,6c,7c-тетракарбоновый 2,3:6,7-диангидрид, 2c,3c,6c,7c-тетракарбоновый 2,3:6,7-диангидрид, 5-эндо-карбоксиметилбицикло[2,2,1]-гептан-2-экзо,3-экзо,5-экзо-трикарбоновый 2,3:5,5-диангидрид, 5-(2,5-диоксотетрагидро-3- фуранил)-3-метил-3-циклогексен-1,2-дикарбоновый ангидрид, изомеры бис(аминометил)бицикло[2,2,1]гептана или 4,4'-метиленбис(2-метилциклогексиламина), диангидрид пиромеллитовой кислоты (PMDA), 3,3′,4,4′-бифенилдиангидрид (4,4′-BPDA), 3,3′,4,4′-бензофенондиангидрид (4,4′-BTDA), 3,3′,4,4′-оксидифталевый ангидрид (4,4′-ODPA), 1,4-бис(3,4-дикарбоксил-фенокси)бензолдиангидрид (4,4′-HQDPA), 1,3-бис(2,3-дикарбоксил-фенокси)бензолдиангидрид (3,3′-HQDPA), 4,4′-бис(3,4-дикарбоксилфеноксифенил)-изопропилидендиангидрид (4,4′ -BPADA), 4,4′-(2,2,2-трифтор-1-пентафторфенилэтилиден)дифталевый диангидрид (3FDA), 4,4′-оксидианилин (ODA), мета-фенилендиамин (MPD), пара-фенилендиамин (PPD), мета-толуолдиамин (TDA), 1,4-бис(4-аминофенокси)бензол (1,4,4-APB), 3,3′-(мета-фениленбис(окси))дианилин (APB), 4,4′-диамино-3,3′-диметилдифенилметан (DMMDA), 2,2′-бис(4-(4-аминофенокси)фенил)пропан (BAPP), 1,4-циклогександиамин-2,2′-бис[4-(4-амино-фенокси) фенил]гексафторизопропилиден (4-BDAF), 6-амино-1-(4′-аминофенил)-1,3,3-триметилиндан (DAPI), ангидрид малеиновой кислоты (MA), ангидрид цитраконовой кислоты (CA), ангидрид надиковой кислоты (NA), ангидрид 4-(фенилэтинил)-1,2-бензолдикарбоновой кислоты (PEPA), 4,4′-диаминобензанилид (DABA), 4,4′- (гексафторизопропилиден)ди-фталевый ангидрид (6-FDA), пиромеллитовый диангидрид, бензофенон-3,3′,4,4′-тетракарбоновый диангидрид, 3,3′,4,4′-бифенилтетракарбоновый диангидрид, 4,4′-(гексафторизопропилиден)дифталевый ангидрид, перилен-3,4,9,10-тетракарбоновый диангидрид, 4,4′-оксидифталевый ангидрид, 4,4′-(гексафторизопропилиден)дифталевый ангидрид, 4,4′-(4,4′-изопропилидендифенокси)бис(фталевый ангидрид), 1,4,5,8-нафталентетракарбоновый диангидрид, 2,3,6,7-нафталентетракарбоновый диангидрид, а также материалы, описанные в американском патенте № 7619042, в американском патенте № 8053492, в американском патенте № 4880895, в американском патенте № 6232428, в американском патенте № 4595548, в патентном документе WO № 2007/016516, в американской патентной заявке № 2008/0214777, в американском патенте № 6444783, в американском патенте № 6277950, и в американском патенте № 4680373, которые включены в настоящий документ посредством ссылки во всей их полноте. В другом варианте осуществления раствор полиаминовой кислоты, из которого формируется полиимид, может содержать поли(пиромеллитовый диангидрид-со-4,4'-оксидианилин)аминовую кислоту (производства компании Aldrich).
[0032] Как было упомянуто выше, покрытие может иметь низкий коэффициент трения. Что касается коэффициента трения (μ), часть стеклянного контейнера с покрытием с низким трением, может иметь более низкий коэффициент трения, чем поверхность непокрытого стеклянного контейнера, сформированного из того же самого стеклянного состава. Коэффициент трения (μ) является количественной мерой трения между двумя поверхностями и является функцией механических и химических свойств первой и второй поверхностей, включая шероховатость поверхности, а также условия окружающей среды, такие как, не ограничиваясь этим, температура и влажность. Используемый в настоящем документе коэффициент трения для покрытого стеклянного контейнера определяется как коэффициент трения между наружной поверхностью первого стеклянного контейнера и наружной поверхностью второго стеклянного контейнера, который идентичен первому стеклянному контейнеру, причем первый и второй стеклянные контейнеры имеют одинаковое тело и одинаковый состав покрытия (когда он наносится), а также подвергаются воздействию одной и той же окружающей среды перед их изготовлением, во время их изготовления, а также после их изготовления. Если в настоящем документе явно не указано иное, коэффициент трения относится к максимальному коэффициенту трения, измеренному с нормальной нагрузкой в 30 Н на испытательном стенде «пузырек на пузырьке». Однако следует понимать, что покрытый стеклянный контейнер, который показывает максимальный коэффициент трения при конкретной приложенной нагрузке, также будет показывать тот же самый или лучший (то есть более низкий) максимальный коэффициент трения при меньшей нагрузке. Например, если покрытый стеклянный контейнер показывает максимальный коэффициент трения 0,5 или ниже при прикладываемой нагрузке 50 Н, то покрытый стеклянный контейнер также покажет максимальный коэффициент трения 0,5 или ниже при прикладываемой нагрузке в 25 Н.
[0033] В описанных в настоящем документе вариантах осуществления коэффициент трения стеклянных контейнеров (как покрытых, так и непокрытых) измеряется с помощью испытательного стенда «пузырек на пузырьке». Эта методика измерений и соответствующее устройство описываются в американской патентной заявке № 13/780740, поданной 28 февраля 2013 г., которая включена в настоящий документ по ссылке во всей ее полноте.
[0034] В описанных в настоящем документе вариантах осуществления часть покрытого стеклянного контейнера, покрытая покрытием с низким трением, имеет коэффициент трения меньше или равный 0,7 относительно точно такого же покрытого стеклянного контейнера при определении с помощью испытательного стенда «пузырек на пузырьке». В других вариантах осуществления коэффициент трения может быть меньше или равным 0,6, или даже меньше или равным 0,5. В некоторых вариантах осуществления часть покрытого стеклянного контейнера, покрытая покрытием с низким трением, имеет коэффициент трения меньше или равный 0,4, или даже меньше или равный 0,3. Контейнеры из стекла с покрытием с коэффициентами трения меньше или равными 0,7 обычно обладают улучшенной стойкостью к фрикционному повреждению и, в результате, улучшенными механическими свойствами. Например, обычные стеклянные контейнеры (без покрытия с низким трением) могут иметь коэффициент трения больше чем 0,7.
[0035] В некоторых описанных в настоящем документе вариантах осуществления коэффициент трения части покрытого стеклянного контейнера с покрытием с низким трением составляет по меньшей мере на 20% меньше, чем коэффициент трения поверхности непокрытого стеклянного контейнера, сформированного из того же самого стеклянного состава. Например, коэффициент трения части покрытого стеклянного контейнера с покрытием с низким трением, может быть по меньшей мере на 20% меньше, по меньшей мере на 25% меньше, по меньшей мере на 30% меньше, по меньшей мере на 40% меньше, или даже по меньшей мере на 50% меньше, чем коэффициент трения поверхности непокрытого стеклянного контейнера, сформированного из того же самого стеклянного состава.
[0036] В некоторых вариантах осуществления часть стеклянного контейнера, покрытая покрытием с низким трением, может иметь коэффициент трения меньше или равный 0,7 после выдержки при температуре примерно 260°C, примерно 270°C, примерно 280°C, примерно 290°C, примерно 300°C, примерно 310°C, примерно 320°C, примерно 330°C, примерно 340°C, примерно 350°C, примерно 360°C, примерно 370°C, примерно 380°C, примерно 390°C или примерно 400°C в течение 30 мин. В других вариантах осуществления часть стеклянного контейнера с покрытием с низким трением может иметь коэффициент трения меньше или равный 0,7, (то есть меньше или равный 0,6, меньше или равный 0,5, меньше или равный 0,4, или даже меньше или равный 0,3) после выдержки при температуре примерно 260°C, примерно 270°C, примерно 280°C, примерно 290°C, примерно 300°C, примерно 310°C, примерно 320°C, примерно 330°C, примерно 340°C, примерно 350°C, примерно 360°C, примерно 370°C, примерно 380°C, примерно 390°C или примерно 400°C в течение 30 мин. В некоторых вариантах осуществления коэффициент трения части стеклянного контейнера с покрытием с низким трением может увеличиваться не более чем на примерно 30% после выдержки при температуре примерно 260°C в течение 30 мин. В других вариантах осуществления коэффициент трения части стеклянного контейнера с покрытием с низким трением может увеличиваться не более чем на примерно 30% (то есть примерно 25%, примерно 20%, примерно 15%, или даже примерно 10%) после выдержки при температуре примерно 260°C, примерно 270°C, примерно 280°C, примерно 290°C, примерно 300°C, примерно 310°C, примерно 320°C, примерно 330°C, примерно 340°C, примерно 350°C, примерно 360°C, примерно 370°C, примерно 380°C, примерно 390°C, или примерно 400°C в течение 30 мин. В других вариантах осуществления коэффициент трения части стеклянного контейнера с покрытием с низким трением может увеличиваться не более чем на примерно 0,5 (то есть примерно 0,45, примерно 04, примерно 0,35, примерно 0,3, примерно 0,25, примерно 0,2, примерно 0,15, примерно 0,1 или даже примерно 0,5) после выдержки при температуре примерно 260°C, примерно 270°C, примерно 280°C, примерно 290°C, примерно 300°C, примерно 310°C, примерно 320°C, примерно 330°C, примерно 340°C, примерно 350°C, примерно 360°C, примерно 370°C, примерно 380°C, примерно 390°C или примерно 400°C в течение 30 мин. В некоторых вариантах осуществления коэффициент трения части стеклянного контейнера с покрытием с низким трением может вообще не увеличиваться после выдержки при температуре примерно 260°C, примерно 270°C, примерно 280°C, примерно 290°C, примерно 300°C, примерно 310°C, примерно 320°C, примерно 330°C, примерно 340°C, примерно 350°C, примерно 360°C, примерно 370°C, примерно 380°C, примерно 390°C или примерно 400°C в течение 30 мин.
[0037] В некоторых вариантах осуществления часть стеклянного контейнера с покрытием с низким трением может иметь коэффициент трения меньше или равный 0,7 после погружения в водяную баню при температуре примерно 70°C на 10 мин. В других вариантах осуществления часть стеклянного контейнера с покрытием с низким трением может иметь коэффициент трения меньше или равный 0,7 (то есть меньше или равный 0,6, меньше или равный 0,5, меньше или равный 0,4, или даже меньше или равный 0,3) после погружения в водяную баню при температуре примерно 70°C на 5 мин, 10 мин, 20 мин, 30 мин, 40 мин, 50 мин или даже 1 час. В некоторых вариантах осуществления коэффициент трения части стеклянного контейнера с покрытием с низким трением может увеличиваться не более чем на 30% после погружения в водяную баню при температуре примерно 70°C на 10 мин. В других вариантах осуществления коэффициент трения части стеклянного контейнера с покрытием с низким трением может увеличиваться не более чем на 30% (то есть примерно 25%, примерно 20%, примерно 15% или даже примерно 10%) после погружения в водяную баню при температуре примерно 70°C на 5 мин, 10 мин, 20 мин, 30 мин, 40 мин, 50 мин или даже 1 час. В некоторых вариантах осуществления коэффициент трения части стеклянного контейнера с покрытием с низким трением может вообще не увеличиваться после погружения в водяную баню при температуре примерно 70°C на 5 мин, 10 мин, 20 мин, 30 мин, 40 мин, 50 мин или даже 1 час.
[0038] В некоторых вариантах осуществления часть стеклянного контейнерас покрытием с низким трением может иметь коэффициент трения меньше или равный 0,7 после воздействия лиофилизирующих условий. В других вариантах осуществления часть стеклянного контейнера с покрытием с низким трением может иметь коэффициент трения меньше или равный 0,7, (то есть меньше или равный 0,6, меньше или равный 0,5, меньше или равный 0,4 или даже меньше или равный 0,3) после воздействия лиофилизирующих условий. В некоторых вариантах осуществления коэффициент трения части стеклянного контейнера с покрытием с низким трением может увеличиваться не более чем на 30% после воздействия лиофилизирующих условий. В других вариантах осуществления коэффициент трения части стеклянного контейнера с покрытием с низким трением может увеличиваться не более чем на 30% (то есть примерно 25%, примерно 20%, примерно 15% или даже примерно 10%) после воздействия лиофилизирующих условий. В некоторых вариантах осуществления коэффициент трения части стеклянного контейнера с покрытием с низким трением может вообще не увеличиваться после воздействия лиофилизирующих условий.
[0039] В некоторых вариантах осуществления часть стеклянного контейнера с покрытием с низким трением может иметь коэффициент трения меньше или равный 0,7 после воздействия условий автоклава. В других вариантах осуществления часть стеклянного контейнера с покрытием с низким трением может иметь коэффициент трения меньше или равный 0,7, (то есть меньше или равный 0,6, меньше или равный 0,5, меньше или равный 0,4 или даже меньше или равный 0,3) после воздействия условий автоклава. В некоторых вариантах осуществления коэффициент трения части стеклянного контейнера с покрытием с низким трением может увеличиваться не более чем на 30% после воздействия условий автоклава. В других вариантах осуществления коэффициент трения части стеклянного контейнера с покрытием с низким трением может увеличиваться не более чем на 30% (то есть примерно 25%, примерно 20%, примерно 15% или даже примерно 10%) после воздействия условий автоклава. В некоторых вариантах осуществления коэффициент трения части стеклянного контейнера с покрытием с низким трением может вообще не увеличиваться после воздействия условий автоклава.
[0040] Описанные в настоящем документе контейнеры из стекла с покрытием имеют горизонтальную прочность при сжатии. Горизонтальная прочность при сжатии измеряется в соответствии с американской патентной заявкой № 13/780740, поданной 28 февраля 2013 г., которая включена в настоящий документ по ссылке во всей ее полноте. Измерение горизонтальной прочности при сжатии может пониматься как вероятность отказа при выбранной нормальной сжимающей нагрузке. Используемый в настоящем документе термин «отказ» означает, что стеклянный контейнер разрушается при горизонтальном сжатии по меньшей мере в 50% образцов. В некоторых вариантах осуществления покрытый стеклянный контейнер может иметь горизонтальную прочность при сжатии по меньшей мере на 10%, на 20% или на 30% больше, чем непокрытый пузырек.
[0041] Измерение горизонтальной прочности при сжатии также может быть выполнено на абразивно изношенном стеклянном контейнере. В частности, работа испытательного стенда может создать повреждение на наружной поверхности покрытого стеклянного контейнера, такое как поверхностная царапина или абразивный износ, которое ослабляет прочность покрытого стеклянного контейнера. Стеклянный контейнер затем подвергается процедуре горизонтального сжатия, в которой контейнер размещается между двумя зажимами с царапиной, направленной наружу параллельно зажимам. Царапина может быть охарактеризована выбранным нормальным давлением, прикладываемым приспособлением «пузырек на пузырьке», а также длиной царапины. Если явно не указано иное, царапины для абразивно изношенных стеклянных контейнеров для процедуры горизонтального сжатия характеризуются длиной царапины 20 мм, создаваемой нормальной нагрузкой в 30 Н.
[0042] Покрытые стеклянные контейнеры могут оцениваться на горизонтальную прочность при сжатии после термической обработки. Термическая обработка может представлять собой выдержку при температуре примерно 260°C, примерно 270°C, примерно 280°C, примерно 290°C, примерно 300°C, примерно 310°C, примерно 320°C, примерно 330°C, примерно 340°C, примерно 350°C, примерно 360°C, примерно 370°C, примерно 380°C, примерно 390°C или примерно 400°C в течение 30 мин. В некоторых вариантах осуществления горизонтальная прочность при сжатии покрытого стеклянного контейнера уменьшается не более чем на примерно 20%, 30% или даже 40% после воздействия термической обработки, такой как описанные выше, а затем абразивного износа. В одном варианте осуществления горизонтальная прочность при сжатии покрытого стеклянного контейнера уменьшается не более чем на 20% после термической обработки при температуре примерно 260°C, примерно 270°C, примерно 280°C, примерно 290°C, примерно 300°C, примерно 310°C, примерно 320°C, примерно 330°C, примерно 340°C, примерно 350°C, примерно 360°C, примерно 370°C, примерно 380°C, примерно 390°C или примерно 400°C в течение 30 мин, а затем абразивного износа.
[0043] Описанные в настоящем документе стеклянные изделия с покрытием могут быть термически устойчивыми после нагревания до температуры по меньшей мере 260°C в течение 30 мин. Использующаяся в настоящем документе фраза «термически устойчивый» означает, что покрытие с низким трением, нанесенное на стеклянное изделие, остается практически неповрежденным на поверхности стеклянного изделия после воздействия повышенных температур, так что после этого воздействия механические свойства стеклянного изделия с покрытием, а именно коэффициент трения и горизонтальная прочность при сжатии, изменяются в минимальной степени, если вообще изменяются. Это означает, что покрытие с низким трением остается прилипшим к поверхности стекла после воздействия повышенной температуры, и продолжает предохранять стеклянное изделие от механических повреждений, таких как абразивный износ, удары и т.п.
[0044] В вариантах осуществления покрытые стеклянные контейнеры могут быть термически устойчивыми. Как описано в настоящем документе, покрытые стеклянные контейнеры рассматриваются как термически устойчивые, если стандарт коэффициента трения и стандарт горизонтальной прочности при сжатии выполняются после воздействия на покрытые стеклянные контейнеры температуры по меньшей мере примерно 260°C в течение примерно 30 мин (то есть покрытые стеклянные контейнеры являются термически устойчивыми при температуре по меньшей мере примерно 260°C в течение примерно 30 мин). Термическая устойчивость также может быть оценена при температурах от 260°C до 400°C. Например, в некоторых вариантах осуществления покрытые стеклянные контейнеры будут рассматриваться как термически устойчивые, если стандарты будут выполняться при температуре по меньшей мере 270°C или даже примерно 280°C в течение примерно 30 мин. В других вариантах осуществления покрытые стеклянные контейнеры будут рассматриваться как термически устойчивые, если стандарты будут выполняться при температуре по меньшей мере 290°C или даже примерно 300°C в течение примерно 30 мин. В дополнительных вариантах осуществления покрытые стеклянные контейнеры будут рассматриваться как термически устойчивые, если стандарты будут выполняться при температуре по меньшей мере 310°C или даже примерно 320°C в течение примерно 30 мин. В других вариантах осуществления покрытые стеклянные контейнеры будут рассматриваться как термически устойчивые, если стандарты будут выполняться при температуре по меньшей мере 330°C или даже примерно 340°C в течение примерно 30 мин. В других вариантах осуществления покрытые стеклянные контейнеры будут рассматриваться как термически устойчивые, если стандарты будут выполняться при температуре по меньшей мере 350°C или даже примерно 360°C в течение примерно 30 мин. В некоторых других вариантах осуществления покрытые стеклянные контейнеры будут рассматриваться как термически устойчивые, если стандарты будут выполняться при температуре по меньшей мере 370°C или даже примерно 380°C в течение 30 мин. В других вариантах осуществления покрытые стеклянные контейнеры будут рассматриваться как термически устойчивые, если стандарты будут выполняться при температуре по меньшей мере 390°C или даже примерно 400°C в течение 30 мин.
[0045] Покрытые стеклянные контейнеры, раскрытые в настоящем документе, могут также быть термически устойчивыми в диапазоне температур, что означает, что эти покрытые стеклянные контейнеры являются термически устойчивыми за счет соответствия стандарту коэффициента трения и стандарту горизонтальной прочности при сжатии для каждого значения температуры в этом диапазоне. Например, в описанных в настоящем документе вариантах осуществления стеклянные контейнеры с покрытием могут быть термически устойчивыми от по меньшей мере 260°C до температуры, меньше или равной 400°C. В некоторых вариантах осуществления стеклянные контейнеры с покрытием могут быть термически устойчивыми в диапазоне от по меньшей мере 260°C до 350°C. В некоторых других вариантах осуществления стеклянные контейнеры с покрытием могут быть термически устойчивыми от по меньшей мере 280°C до температуры меньше или равной 350°C. В других вариантах осуществления стеклянные контейнеры с покрытием могут быть термически устойчивыми от по меньшей мере 290°C до 340°C. В другом варианте осуществления стеклянный контейнер с покрытием может быть термически устойчивым в диапазоне температур 300°C - 380°C. В другом варианте осуществления стеклянный контейнер с покрытием может быть термически устойчивым в диапазоне температур от 320°C до 360°C.
[0046] Термически устойчивые стеклянные контейнеры с покрытием рассчитаны на температуры выше 260°C, например от 320°C до 335°C, или даже от 360°C до 375°C. Эти повышенные температуры разрушают любую потенциальную ДНК или нежелательные органические соединения внутри стеклянного контейнера, и стерилизуют стеклянный контейнер. Однако при этих высоких температурах органические соединения, такие как находящиеся в скользком покрытии, подвергаются окислительному разложению, по меньшей мере до некоторой степени приводящему к выделению ЛОС. Количество и тип ЛОС, которые выделяются во время термических обработок, таких как депирогенизация, зависят от химии покрытия, процесса осаждения покрытия и условий, а также температуры и продолжительности термической обработки. Выделение ЛОС во время депирогенизации или любой другой термической обработки может привести к проблемам безопасности на производстве, подвергая рабочих воздействию ЛОС, или может вызвать проблемы безопасности для контейнера или для фармацевтического содержимого.
[0047] Принимая во внимание выделение ЛОС из стеклянных контейнеров с покрытием во время термической обработки, такой как депирогенизация, предлагаются способы и устройства для быстрого и точного измерения выделения ЛОС во время термических обработок, таких как депирогенизация.
[0048] Далее со ссылкой на Фиг. 3 описываются варианты осуществления системы 300 измерения ЛОС. Система 300 измерения ЛОС содержит термошкаф 310, первую ловушку 320, измеритель расхода 330, вторую ловушку 340, насос 350 и регулятор 360 расхода, которые все проточно соединены так, чтобы поток выходящего газа, который выходит из термошкафа 310, протекал через первую ловушку 320, измеритель расхода 330, вторую ловушку 340, насос 350 и регулятор 360 расхода. Следует понимать, что относительный размер и позиционирование компонентов, изображенных на Фиг. 3, являются всего лишь примерными, и что возможны другие конфигурации устройства для измерения ЛОС. Далее будет описан каждый из компонентов, изображенных на Фиг. 3.
[0049] В вариантах осуществления термошкаф 310 является высокотемпературным термошкафом, который способен к нагреванию его внутренности до температур, которые совпадают с температурой термической обработки, такой как депирогенизация. В вариантах осуществления термошкаф 310 способен к нагреванию атмосферы его внутренности до средней температуры выше 260°C, например выше 320°C, или даже выше 360°C. В некоторых вариантах осуществления термошкаф 310 способен к нагреванию атмосферы его внутренности до средней температуры от большей или равной 320°C до меньшей или равной 335°C. В других вариантах осуществления термошкаф 310 способен к нагреванию атмосферы его внутренности до средней температуры от большей или равной 360°C до меньшей или равной 375°C. В вариантах осуществления средняя температура внутренней атмосферы термошкафа измеряется температурным зондом, проходящим от стенки или от верха термошкафа в геометрический центр внутреннего объема термошкафа.
[0050] В вариантах осуществления внутренность термошкафа 310 выполнена из нержавеющей стали и имеет объем, который может удерживать многочисленные неповрежденные стеклянные контейнеры. Используемый в настоящем документе термин «неповрежденные стеклянные контейнеры» относится к стеклянным контейнерам, которые не были разрушены и имеют ту же самую геометрию и объем, что и рабочие стеклянным контейнеры. В некоторых вариантах осуществления внутренний объем термошкафа 310 составляет по меньшей мере 50 л, например по меньшей мере 55 л. В некоторых вариантах осуществления внутренний объем термошкафа составляет по меньшей мере 60 л, например по меньшей мере 65 л. В вариантах осуществления внутренность термошкафа 310 может удерживать по меньшей мере 200 неповрежденных стеклянных контейнеров, например по меньшей мере 250 неповрежденных стеклянных контейнеров. В вариантах осуществления внутренность термошкафа может удерживать по меньшей мере 300 неповрежденных стеклянных контейнеров, например по меньшей мере 350 неповрежденных стеклянных контейнеров. В вариантах осуществления термошкаф 310 содержит вентилятор, который осуществляет циркуляцию газов, присутствующих во внутреннем объеме термошкафа 310, чтобы поддержать однородное нагревание внутреннего объема термошкафа 310. Примерным и неограничивающим примером термошкафа, который может использоваться в вариантах осуществления, является высокотемпературный термошкаф LHT 4/60 производства компании Carbolite. Однако следует понимать, что в вариантах осуществления могут использоваться другие аналогичные термошкафы.
[0051] В вариантах осуществления термошкаф 310 содержит впуск 311, который проточно соединен с источником подачи газа (не показан). В некоторых вариантах осуществления источником подачи газа является - окружающая атмосфера, и впуск 311 является вентиляционным отверстием, которое позволяет окружающей атмосфере течь внутрь термошкафа 310. В некоторых вариантах осуществления подводимый газ обрабатывается для того, чтобы получить чистый сухой воздух, который является воздухом, практически не содержащим водяного пара и органики (масел, углеводородов, кислот, оснований и других органических веществ). Эти соединения могут накапливаться в ловушке в чрезмерных количествах и мешать анализу GC-MS, или они могут подвергаться термоокислению в среде термошкафа и повышать уровень ЛОС. Когда подводимый газ представляет собой чистый сухой воздух, впуск 311 может быть проточно соединенным с источником подачи газа линией подачи газа (не показана). В вариантах осуществления при подаче газа чистый сухой воздух готовится путем обработки атмосферного воздуха с помощью набора фильтров и сорбентов для удаления частиц, влаги и масляного тумана. В вариантах осуществления могут использоваться различные конфигурации сепараторов тумана, осушителей воздуха и фильтров для частиц. В вариантах осуществления фильтры и сорбенты включают в себя, в указанной последовательности, сепаратор тумана, сепаратор микротумана, мембранный осушитель воздуха, суперсепаратор тумана и фильтр для удаления запахов. Примерная система фильтров и сорбентов для получения чистого сухого воздуха включает в себя, без ограничения, сепаратор тумана AFM30-N03-Z-A, сепаратор микротумана AFD30-N03-Z-A, мембранный осушитель воздуха IDG10-N03, суперсепаратор тумана AME250C-N03 и фильтр для удаления запахов AMF250C-N03, все производства компании SMC Corporation.
[0052] В вариантах осуществления подводимый газ, такой как, например, чистый сухой воздух, подается к впуску 311 с расходом от большего или равного 5 л/мин до меньшего или равного 15 л/мин, например от большего или равного 7 л/мин до меньшего или равного 12 л/мин. В некоторых вариантах осуществления подводимый газ подается к впуску 311 с расходом от большего или равного 8 л/мин до меньшего или равного 11 л/мин, например примерно 10 л/мин. Расходом подводимого газа можно управлять с использованием регулятора (не показан), такого как, например, регулятор AR30-N03E-Z производства компании SMC Corporation.
[0053] В вариантах осуществления термошкаф 310 также содержит выпуск 312. Выпуск 312 в вариантах осуществления является отверстием наверху термошкафа 310. Выпуск 312 позволяет горячему газу выходить из термошкафа 310 как выходящим газам. Объемная порция выходящего газа собирается так, чтобы ЛОС, присутствующие в этом газе, могли быть измерены и проанализированы. В вариантах осуществления трубопровод может быть вставлен в выпуск 312 для того, чтобы собрать объемную порцию выходящего газа. Размер этого трубопровода является достаточным для забора характерного образца выходящего газа, но не мешает потоку выходящего газа через впуск 312. В вариантах осуществления этот трубопровод может быть стеклянным трубопроводом или трубопроводом из нержавеющей стали.
[0054] Трубопровод, который присутствует во впуске 312 термошкафа 310, проточно соединен с первой ловушкой 320. В вариантах осуществления первая ловушка 320 содержит сорбент, который улавливает ЛОС. В вариантах осуществления первая ловушка представляет собой трубу термодесорбции, такую как Carbotrap 300 производства компании Sigma-Aldrich, которая содержит сорбенты из графитированного углерода и углеродных молекулярных сит. Следует понимать, что в зависимости от природы собираемых ЛОС могут использоваться другие улавливающие ЛОС сорбенты. Выходящий газ, который захвачен трубопроводом, в вариантах осуществления проходит через первую ловушку 320 с расходом от большего или равного 0,15 л/мин до меньшего или равного 0,35 л/мин, например от большего или равного 0,20 л/мин до меньшего или равного 0,30 л/мин. В некоторых вариантах осуществления газ, который захвачен трубопроводом, проходит через первую ловушку 320 с расходом примерно 0,25 л/мин. В вариантах осуществления расход определяется требуемым временем отбора образца, чувствительностью аналитического инструмента, природой и количеством ЛОС.
[0055] В вариантах осуществления после первой ловушки 320 расположен измеритель расхода 330, который проточно соединен с первой ловушкой 320 и предназначен для измерения расхода выходящего газа через первую ловушку 320. Расход, измеряемый измерителем расхода 330, используется для определения расхода через первую ловушку 320. Выходящий газ затягивается из трубопровода в выпуск 312 термошкафа 310 насосом 350, который расположен после измерителя расхода 330 и первой ловушки 320 и проточно соединен с ними. Хотя тип насоса 350 особенно не ограничивается, в вариантах осуществления насос 350 может быть диафрагменным насосом, однако может использоваться любой другой подходящий насос, такой как, например, сильфонный или вакуумный. В вариантах осуществления расход через насос может изменяться регулятором 360, который управляет расходом выходящего газа через первую ловушку 320. В некоторых вариантах осуществления регулятор 360 может быть ротаметром с игольчатым клапаном, где игольчатый клапан используется для изменения потока выходящего газа через систему 300 измерения ЛОС путем регулирования объема газа, выходящего из системы 300 измерения ЛОС. В некоторых вариантах осуществления скорость потока газа через систему 300 измерения ЛОС регулируется путем настройки насоса.
[0056] В некоторых вариантах осуществления вторая ловушка 340 необязательно располагается между измерителем расхода 330 и насосом 350. Вторая ловушка 340 может быть такой же, что и первая ловушка 320, или отличающейся от нее, и предотвращает воздействие пульсации от насоса на расход выходящего газа через измеритель расхода 330. Таким образом, может быть достигнуто устойчивое показание шкалы на измерителе расхода 330.
[0057] Далее предлагаются варианты осуществления способов измерения ЛОС с использованием устройства, описанного выше и изображенного на Фиг. 3. В вариантах осуществления одна или более ловушек, которые могут использоваться в качестве первой ловушки 320, кондиционируются и подготавливаются перед их использованием в качестве первой ловушки 320 в системе 300 измерения ЛОС. Кондиционирование содержит в соответствии с вариантами осуществления нагревание одной или более ловушек в трубчатом кондиционере с пропусканием продувочного газа через ловушки. В вариантах осуществления ловушки нагреваются до температуры от большей или равной 325°C до меньшей или равной 375°C, например от большей или равной 335°C до меньшей или равной 365°C. В некоторых вариантах осуществления ловушки нагреваются до температуры от большей или равной 345°C до меньшей или равной 355°C, например, примерно 350°C. Продолжительность нагревания для кондиционирования может составлять от большей или равной 9 час до меньшей или равной 15 час, например примерно 12 час. В вариантах осуществления продувочный газ может быть гелием, азотом, аргоном, водородом или их смесями. Расход продувочного газа во время этапа кондиционирования в вариантах осуществления может составлять от большего или равного 75 мл/мин до меньшего или равного 125 мл/мин, например от большего или равного 90 мл/мин до меньшего или равного 110 мл/мин. В некоторых вариантах осуществления расход продувочного газа на этапе кондиционирования может составлять от большего или равного 95 мл/мин до меньшего или равного 105 мл/мин, например, примерно 100 мл/мин. После того, как ловушки нагреты, им позволяют остывать, продолжая поток продувочного газа. Одним примерным неограничивающим кондиционирующим устройством является трубчатый кондиционер TC-2 производства компании Gerstel.
[0058] Ловушки охлаждаются до комнатной температуры после этапа кондиционирования перед тем, как они будут подготовлены. В вариантах осуществления подготовка проводится путем загрузки одной или более кондиционированных ловушек в систему термодесорбции (TDS), которая соединена с газовым хроматографом/масс-спектрометром (GC-MS). Подготовка проводится при той же самой температуре и той же самой продолжительности, которые описаны ниже для отбора образцов ЛОС. Каждая ловушка, которая не показала наличия органики при GC MS, считается подготовленной и хранится для использования в качестве первой ловушки 320 в системе 300 измерения ЛОС. Примерная неограничивающая система TDS 3 производится компанией Gerstel.
[0059] После подготовки ловушек термошкаф 310 включается, и температура уставки устанавливается равной рабочей температуре (например, температуре депирогенизации), и расход газа устанавливается равным рабочему расходу. Подготовленная ловушка вставляется в систему 300 измерения ЛОС в качестве первой ловушки 320, и расход выходящего газа из термошкафа 310 и через первую ловушку 320, устанавливается равным рабочему расходу. Образцы выходящего газа из термошкафа отбираются при пустом термошкафе 310, чтобы получить фоновый уровень ЛОС в термошкафу 310. Продолжительность отбора фоновых образцов в вариантах осуществления составляет от большей или равной 45 мин до меньшей или равной 75 мин, например от большей или равной 55 мин до меньшей или равной 65 мин. В вариантах осуществления продолжительность отбора фоновых образцов составляет примерно 60 мин. Во время отбора фоновых образцов расход выходящего газа через первую ловушку 320, контролируется так, чтобы он оставался на рабочем уровне расхода. После завершения отбора фоновых образцов первая ловушка 320 удаляется из системы 300 измерения ЛОС и загружается в TDS, где содержание ЛОС измеряется с помощью GC-MS. Фоновое количество ЛОС затем записывается для более позднего сравнения.
[0060] После того, как фоновое количество ЛОС измерено, другая подготовленная ловушка вставляется в систему 300 измерения ЛОС в качестве первой ловушки 320. Стеклянные контейнеры с покрытием затем загружаются внутрь термошкафа 310. Хотя стеклянные контейнеры могут быть загружены в термошкаф любым образом и в любой конфигурации, в вариантах осуществления стеклянные контейнеры помещаются на одну или более пиролизованных стоек Pyrex, имеющих штырьки для размещения стеклянных контейнеров в перевернутом положении. Стойка Pyrex может иметь по меньшей мере 10 штырьков, например по меньшей мере 16 штырьков, или даже по меньшей мере 20 штырьков. Множество стоек Pyrex, удерживающих стеклянные контейнеры, могут быть затем загружены на пиролизованные лотки из нержавеющей стали, и эти лотки из нержавеющей стали могут быть загружены в термошкаф 310. В вариантах осуществления по меньшей мере 200 стеклянных контейнеров загружаются на стойку (стойки) Pyrex и вставляются в термошкаф 310, например по меньшей мере 250 стеклянных контейнеров загружаются на стойку (стойки) Pyrex и вставляются в термошкаф 310. Стойки Pyrex и лотки пиролизуются, очищаются от поверхностной органики путем их загрузки в горячий термошкаф при 300°C или выше в течение 15 мин или больше.
[0061] Когда термошкаф 310 загружен стеклянными контейнерами с покрытием, термошкаф 310 нагревается до температуры около температуры депирогенизации, такой как выше 260°C, выше 320°C, или даже выше 360°C. В вариантах осуществления ЛОС собираются на первой ловушке 320 в течение времени от большего или равного 40 мин до меньшего или равного 80 мин, например от большего или равного 50 мин до меньшего или равного 70 мин. В некоторых вариантах осуществления ЛОС собираются на первой ловушке 320 в течение времени от большего или равного 55 мин до меньшего или равного 65 мин, например, примерно 60 мин. Во время сбора ЛОС и в соответствии с вариантами осуществления насос 350 работает и управляется регулятором 360 для поддержания скорости потока выходящего газа через первую ловушку 320 от большей или равной 0,15 л/мин до меньшей или равной 0,35 л/мин, например от большей или равной 0,20 л/мин до меньшей или равной 0,30 л/мин, или даже примерно 0,25 л/мин.
[0062] Когда ЛОС собраны в первой ловушке 320 в течение требуемой продолжительности, насос 350 выключается, и первая ловушка 320 удаляется. Лотки, удерживающие стойки Pyrex и стеклянные контейнеры, удаляются из термошкафа 310. После этого первая ловушка 320, которая использовалась для захвата ЛОС, помещается в TDS, соединенную с GC-MS, и анализируется для определения количества ЛОС, выделившихся во время забора образца.
[0063] Для анализа образца TDS, содержащая ловушку с захваченными ЛОС, нагревается от начальной температуры до температуры выдержки со скоростью нагревания от большей или равной 50°C/мин до меньшей или равной 70 °C/мин, например, примерно 60°C/мин. Начальная температура в вариантах осуществления составляет от большей или равной 35°C до меньшей или равной 45°C, например, примерно 40°C, а температура выдержки составляет от большей или равной 340°C до меньшей или равной 360°C, например, примерно 350°C. TDS затем выдерживается при температуре выдержки в течение времени от большего или равного 5 мин до меньшего или равного 15 мин, например, примерно 10 мин. В некоторых вариантах осуществления во время анализа ловушки постоянно очищались с текущим гелием, азотом, аргоном, водородом, а также их смесями с расходом от большего или равного 40 мл/мин до меньшего или равного 60 мл/мин, например, примерно 50 мл/мин. В соответствии с вариантами осуществления выделяющиеся летучие и полу летучие вещества криогенно концентрируются, мгновенно испаряются и передаются в колонку GC.
[0064] В вариантах осуществления, когда колонка GC загружена образцом, температура колонки GC поддерживается равной от большей или равной 35°C до меньшей или равной 45°C, например, примерно 40°C, в течение времени от большей или равной 2 мин до меньшей или равной 7 мин, например, примерно 5 мин. Затем температура колонки GC увеличивается до температуры выдержки от большей или равной 310°C до меньшей или равной 330°C, например, примерно 320°C, со скоростью нагревания от большей или равной 5°C/мин до меньшей или равной 15°C/мин, например, примерно 10°C/мин. Температура колонки GC выдерживается при температуре выдержки в течение времени от большей или равной 2 мин до меньшей или равной 7 мин, например, примерно 5 мин, чтобы обеспечить разделение и очистку летучих и полу летучих органических веществ. Очищенные элюенты из колонки GC в вариантах осуществления могут быть проанализированы с помощью традиционных масс-спектрометрических протоколов с электронной ударной ионизацией.
[0065] Площадь пика для каждого пика измеренных спектров количественно определяется по известному стандарту для того, чтобы определить количество ЛОС в образце. Когда количество ЛОС в образце измерено, оно нормализуется к коэффициенту деления потока газа, выходящего из термошкафа. Как описано в настоящем документе, коэффициент деления потока газы, выходящего из термошкафа, представляет собой отношение всего выходящего газа к тому выходящему газу, который захватывается для образца. В вариантах осуществления этот коэффициент деления потока может составлять от большего или равного 20:1 до меньшего или равного 60:1, например, от большего или равного 30:1 до меньшего или равного 50:1. В некоторых вариантах осуществления коэффициент деления потока может составлять от большего или равного 35:1 до меньшего или равного 45:1, например, примерно 40:1. Соответственно, для нормализации ЛОС к коэффициенту деления потока измеренное количество ЛОС модифицируется в соответствии с этим отношением. После этого в вариантах осуществления количество ЛОС нормализуется к 1 контейнеру путем деления количества ЛОС, нормализованного к коэффициенту деления потока, на число взятых контейнеров.
[0066] При использовании описанных в настоящем документе устройств и способов выделяющиеся из стеклянных контейнеров с покрытием ЛОС могут быть точно измерены без разрушения стеклянных контейнеров, и множество стеклянных контейнеров может быть измерено за один раз. Кроме того, измерения ЛОС являются более точными по меньшей мере потому, что выделение ЛОС измеряется при условиях, аппроксимирующих фактические температуры термической обработки.
[0067] В соответствии со способами вариантов осуществления и с использованием устройств в соответствии с вариантами осуществления может быть измерено количество ЛОС, испускаемых стеклянным контейнером с покрытием. Способы и устройства вариантов осуществления позволяют выполнять такие измерения на множестве контейнеров за один раз без повреждения контейнеров. Кроме того, измерения ЛОС, полученные в соответствии с вариантами осуществления, являются более достоверными по меньшей мере потому, что они получаются на неповрежденных контейнерах при условиях, которые близко аппроксимируют условия депирогенизации.
[0068] Хотя описанные выше способы и устройства для измерения ЛОС в стеклянных контейнерах могут использоваться для любого стеклянного контейнера с покрытием, в некоторых вариантах осуществления стеклянный контейнер с покрытием может быть стеклянным контейнером или пакетом для содержания фармацевтических составов, которые будут подробно описаны ниже.
[0069] Обычные стеклянные контейнеры или стеклянные упаковки для содержания фармацевтических составов обычно формируются из стеклянных составов, о которых известно, что они обладают химической устойчивостью и низким тепловым расширением, таких как щелочные боросиликатные стекла Типа IB. В то время как щелочные боросиликатные стекла обладают хорошей химической устойчивостью, изготовители контейнеров наблюдали богатые кремнеземом стеклянные чешуйки, диспергированные в растворе, содержащемся в таких стеклянных контейнерах. Это явление упоминается в настоящем документе как отслаивание. Отслаивание происходит в частности тогда, когда раствор хранился в прямом контакте со стеклянной поверхностью в течение длительных периодов времени (месяцы и годы). Соответственно, стекло, которое обладает хорошей химической устойчивостью, может быть не обязательно стойким к отслаиванию. Соответственно, стеклянные составы для стеклянной упаковки и процессы для изготовления стеклянной упаковки, которые уменьшают или устраняют отслаивание, раскрыты, например, в патентных заявках US №№ 2014/0151370 и 2013/0327740, которые включены в настоящий документ посредством ссылки во всей их полноте.
[0070] Отслаивание относится к явлению, в котором стеклянные частицы отделяются от поверхности стекла после ряда выщелачивающих, коррозионных и/или погодных реакций. В большинстве случаев стеклянные частицы представляют собой богатые кремнеземом хлопья стекла, которые отделяются от внутренней поверхности контейнера в результате выщелачивания ионов модификатора в раствор, содержащийся внутри контейнера. Эти хлопья обычно могут иметь толщину от 1 нм до 2 мкм и ширину больше чем примерно 50 мкм. Поскольку эти хлопья состоят главным образом из кремнезема, эти хлопья обычно не разлагаются дальше, отделившись от поверхности стекла.
[0071] Ранее предполагалось, что отслаивание происходит благодаря разделению фаз, которое происходит в щелочных боросиликатных стеклах, когда стекло подвергается воздействию повышенных температур, используемых для того, чтобы преобразовать стекло в форму контейнера. Однако теперь считается, что отслаивание богатых кремнеземом стеклянных чешуек от внутренних поверхностей стеклянных контейнеров происходит благодаря характеристикам состава стеклянного контейнера в его сформированном состоянии. В частности, высокое содержание кремнезема в щелочных боросиликатных стеклах придает этому стеклу относительно высокие температуры плавления и формования. Однако щелочные и боратные компоненты в стеклянном составе плавятся и/или испаряются при намного более низких температурах. В частности, бораты в стекле являются очень летучими и испаряются с поверхности стекла при высоких температурах, необходимых для формования и преобразования стекла.
[0072] В частности, стеклянное сырье, такое как стеклянная трубка и т.п., преобразуется в стеклянные контейнеры при высоких температурах и в прямом пламени. Высокие температуры, необходимые при высоких скоростях работы оборудования, заставляют более летучие бораты испаряться из частей поверхности стекла. Когда это испарение происходит внутри внутреннего объема стеклянного контейнера, улетучившиеся бораты повторно осаждаются в других областях поверхности стеклянного контейнера, вызывая неоднородность состава поверхности стеклянного контейнера, в частности по сравнению с околоповерхностными областями внутренности стеклянного контейнера (то есть тех областей, которые расположены на или рядом с внутренними поверхностями стеклянного контейнера).
[0073] На Фиг. 1 в качестве примера схематично изображено поперечное сечение стеклянного контейнера, такого как стеклянный контейнер для хранения фармацевтического состава. Стеклянный контейнер 100 обычно представляет собой стеклянное изделие со стеклянным телом 102. Стеклянное тело 102 простирается между внутренней поверхностью 104 и внешней поверхностью 106, и обычно окружает собой некоторый внутренний объем 108. В варианте осуществления стеклянного контейнера 100, показанном на Фиг. 1, стеклянное тело 102 обычно содержит стенную часть 110, и донную часть 112. Стенная часть 110 и донная часть 112 обычно могут иметь толщину в диапазоне от 0,5 до 3,0 мм. Стенная часть 110 переходит в донную часть 112 через пяточную часть 114. Внутренняя поверхность 104 и донная часть 112 являются непокрытыми (то есть они не содержат каких-либо неорганических или органических покрытий, и, по сути, содержимое, хранящееся во внутреннем объеме 108 стеклянного контейнера 100, находится в прямом контакте со стеклом, из которого сформирован стеклянный контейнер 100. В то время как стеклянный контейнер 100 изображен на Фиг. 1 как имеющий конкретную форму (то есть пузырек), следует понимать, что стеклянный контейнер 100 может иметь другие формы, включая, без ограничения, вакуумные контейнеры, картриджи, шприцы, шприцевые цилиндры, ампулы, бутылки, колбы, склянки, трубки, мензурки и т.п.
[0074] Как отмечено в настоящем документе, стеклянный контейнер 100 может быть сформирован путем преобразования стеклянной трубки в форму контейнера. Например, по мере того, как один конец стеклянной трубки нагревается для того, чтобы закрыть стеклянную трубку и сформировать дно или донную часть 112 контейнера 100, более летучие компоненты, такие как бораты и/или щелочи и т.п., могут испаряться из нижней части трубки и повторно осаждаться в других местах этой трубки. Испарение материала из пяточной и донной частей контейнера является особенно выраженным, поскольку эти области контейнера подвергаются самому значительному преобразованию, и по сути подвергаются воздействию самых высоких температур. В результате те области контейнера, которые подвергаются воздействию высоких температур, такие как донная часть 112, могут иметь богатые кремнеземом поверхности. Другие области внутренней поверхности 104 контейнера, которые подвергаются осаждению улетучивающихся веществ, такие как стенная часть 110, могут иметь внутренний поверхностный слой 105 (схематично изображенный на Фиг. 2), сформированный конденсацией улетучивающихся веществ, и по сути такая поверхность имеет недостаточное содержание кремнезема. Например, в случае боратов области, подвергающиеся осаждению бора, которые имеют температуру выше, чем температура отжига стеклянного состава, но меньше, чем самая высокая температура, воздействию которой подвергается стекло во время преобразования, могут привести к включению бора в поверхность стекла.
SL
SL
SL
SL
SL
SL
SL,
[0075] Обращаясь теперь к Фиг. 1 и Фиг. 2, вариант осуществления, показанный на Фиг. 2 схематично изображает внутреннюю поверхность 104 части стеклянного контейнера 100, включающей в себя внутренний поверхностный слой 105, который включает в себя осажденные улетучившиеся вещества. Состав внутреннего поверхностного слоя 105 отличается от состава стекла, находящегося глубже в стенной части, как например, в середине МР стенной части 110. В частности, Фиг. 2 схематично изображает частичное поперечное сечение стенной части 110 стеклянного контейнера 100, изображенного на Фиг. 1. Стеклянное тело 102 стеклянного контейнера 100 включают в себя внутренний поверхностный слой 105, который простирается от внутренней поверхности 104 стеклянного контейнера 100 в толщину стенной части 110 на глубину Dот внутренней поверхности 104 этого стеклянного контейнера. Состав стекла в пределах внутреннего поверхностного слоя 105 имеет устойчивую гетерогенность слоя относительно стекла в середине МР стенной части, и по сути должно быть понятно, что состав стекла во внутреннем поверхностном слое 105 отличается от состава стекла в середине МР стенной части 110. В некоторых вариантах осуществления толщина Tвнутреннего поверхностного слоя составляет по меньшей мере 30 нм. В некоторых вариантах осуществления толщина Tвнутреннего поверхностного слоя составляет по меньшей мере 50 нм. В некоторых вариантах осуществления толщина Tвнутреннего поверхностного слоя составляет по меньшей мере 100 нм. В некоторых вариантах осуществления толщина Tвнутреннего поверхностного слоя составляет по меньшей мере 150 нм. В некоторых других вариантах осуществления толщина TSL внутреннего поверхностного слоя составляет по меньшей мере 200 нм или даже примерно 250 нм. В некоторых других вариантах осуществления толщина TSL внутреннего поверхностного слоя составляет по меньшей мере 300 нм или даже примерно 350 нм. В некоторых других вариантах осуществления толщина Tвнутреннего поверхностного слоя составляет по меньшей мере 500 нм. В некоторых вариантах осуществления внутренний поверхностный слой может простираться на толщину T составляющую по меньшей мере 1 мкм или даже по меньшей мере 2 мкм.
2
2
3
2
[0076] В описанных в настоящем документе вариантах осуществления фраза «устойчивая неоднородность слоя» означает, что концентрация составляющих компонентов (например, SiO, AlO, NaO и т.д.) стеклянного состава во внутреннем поверхностном слое 105 отличается от концентрации тех же самых составляющих компонентов в середине толщины стеклянного тела (то есть в точке вдоль средней линии МР, которая делит пополам стеклянное тело между внутренней поверхностью 104 и внешней поверхностью 106) на такую величину, которая приводит к отслаиванию стеклянного тела при долговременном воздействии раствора, содержащегося внутри этого стеклянного контейнера. В описанных в настоящем документе вариантах осуществления устойчивая неоднородность слоя во внутреннем поверхностном слое стеклянного тела является такой, что экстремумы (то есть минимум или максимум) концентрации каждого из составляющих компонентов стеклянного состава во внутреннем поверхностном слое 105 составляют менее чем 92% или более чем 108% от концентрации того же самого составляющего компонента в середине толщины стеклянного тела, когда стеклянный контейнер 100 находится в состоянии сразу после его формирования. В других вариантах осуществления устойчивая неоднородность слоя во внутреннем поверхностном слое 105 стеклянного тела является такой, что экстремумы концентрации каждого из составляющих компонентов стеклянного состава во внутреннем поверхностном слое 105 составляют менее чем 90% или более чем 110% от концентрации того же самого составляющего компонента в середине толщины стеклянного тела, когда стеклянный контейнер 100 находится в состоянии сразу после его формирования. В других вариантах осуществления устойчивая неоднородность слоя во внутреннем поверхностном слое 105 стеклянного тела является такой, что экстремумы концентрации каждого из составляющих компонентов стеклянного состава во внутреннем поверхностном слое 105 составляют менее чем 80% или более чем 120% от концентрации того же самого составляющего компонента в середине толщины стеклянного тела, когда стеклянный контейнер 100 находится в состоянии сразу после его формирования. В некоторых вариантах осуществления устойчивая неоднородность слоя образуется за счет исключения таких составляющих компонентов стеклянного состава, которые присутствуют в количестве меньше чем 2 мол. %. Устойчивая неоднородность слоя также образуется за счет исключения воды, которая может присутствовать в стеклянном составе.
2
2
3
2
[0077] В описанных в настоящем документе вариантах осуществления фраза «устойчивая однородность слоя» означает, что концентрация составляющих компонентов (например, SiO, AlO, NaO и т.д.) стеклянного состава во внутренней области не отличается от концентрации тех же самых составляющих компонентов в середине толщины стеклянного тела (то есть в точке вдоль средней линии МР, которая делит пополам стеклянное тело между модифицированной внутренней поверхностью 104 и внешней поверхностью 106) на такую величину, которая приводит к отслаиванию стеклянного тела при долговременном воздействии раствора, содержащегося внутри этого стеклянного контейнера. В описанных в настоящем документе вариантах осуществления устойчивая однородность слоя во внутренней области стеклянного тела является такой, что экстремум (то есть минимум или максимум) концентрации каждого из составляющих компонентов стеклянного состава во внутренней области 120 больше чем или равен 80% и меньше чем или равен 120% концентрации того же самого составляющего компонента в середине толщины стеклянного тела после того, как внутренний поверхностный слой с устойчивой неоднородностью слоя был удален со стеклянного контейнера. В других вариантах осуществления устойчивая однородность слоя во внутренней области стеклянного тела является такой, что экстремум (то есть минимум или максимум) концентрации каждого из составляющих компонентов стеклянного состава во внутренней области 120 больше чем или равен 90% и меньше чем или равен 110% концентрации того же самого составляющего компонента в середине толщины стеклянного тела после того, как внутренний поверхностный слой с устойчивой неоднородностью слоя был удален со стеклянного контейнера. В других вариантах осуществления устойчивая однородность слоя во внутренней области стеклянного тела является такой, что экстремум (то есть минимум или максимум) концентрации каждого из составляющих компонентов стеклянного состава во внутренней области 120 больше чем или равен 92% и меньше чем или равен 108% концентрации того же самого составляющего компонента в середине толщины стеклянного тела после того, как внутренний поверхностный слой с устойчивой неоднородностью слоя был удален со стеклянного контейнера. В некоторых вариантах осуществления устойчивая однородность слоя образуется за счет исключения таких составляющих компонентов стеклянного состава, которые присутствуют в количестве меньше чем 2 мол. Устойчивая однородность слоя также образуется за счет исключения воды, которая может присутствовать в стеклянном составе.
2
[0078] Использующийся в настоящем документе термин «только что сформированное состояние» относится к составу стеклянного контейнера 100 после того, как стеклянный контейнер был сформирован из стеклянного сырья, но до того, как контейнер будет подвергнут воздействию каких-либо дополнительных этапов обработки, таких как ионообменное упрочнение, покрытие, обработка сульфатом аммония, травление кислотой и/или любых других модификаций поверхности. В описанных в настоящем документе вариантах осуществления концентрация составляющих компонентов в слое стеклянного состава определяется путем взятия образца состава по толщине стеклянного тела в интересующей области с использованием динамической масс-спектроскопии вторичных ионов («D-sims»). В описанных в настоящем документе вариантах осуществления профиль состава берется из областей внутренней поверхности 104 стеклянного тела 102. Выбираемые области имеют максимальную площадь 1 мм. Эта методика позволяет получить профиль веществ в стекле как функцию глубины от внутренней поверхности стеклянного тела для выбранной области.
[0079] Когда стеклянный контейнер формируется из состава боросиликатного стекла (такой как стеклянный состав Типа IB), присутствие внутреннего поверхностного слоя 105, содержащего осажденные летучие вещества, также может быть установлено качественно. В частности, стеклянный контейнер 100 может быть заполнен раствором красителя метиленового голубого. Метиленовый голубой реагирует и химически связывается к богатыми бором областями стеклянной поверхности, окрашивая эти области в синий цвет. Подходящий окрашивающий раствор метиленового голубого может включать в себя, без ограничения, 1%-й раствор метиленового голубого в воде.
[0080] Если этот внутренний поверхностный слой 105 из осажденных летучих веществ остается на внутренней поверхности 104, растворы, содержащиеся в этом контейнере, могут выщелачивать осажденные летучие вещества из внутреннего поверхностного слоя 105. По мере того, как эти летучие вещества выщелачиваются из стекла, на внутренней поверхности 104 остается сетка из высококремнеземного стекла (гель), который разбухает и напрягается во время гидратации, и, в конечном счете, отщепляется от поверхности (то есть внутренняя поверхность 104 стеклянного контейнера 100 отслаивается), потенциально вводя твердые примеси в раствор, содержащийся внутри стеклянного контейнера.
2
[0081] Одно обычное решение проблемы отслаивания состоит в том, чтобы покрыть внутреннюю поверхность тела стеклянного контейнера неорганическим покрытием, таким как SiO. Это покрытие может иметь толщину от 100 нм до 200 нм и препятствует тому, чтобы содержимое контейнера контактировало с внутренней поверхностью тела и вызывало отслаивание. Однако нанесение таких покрытий может быть трудным и требовать дополнительных этапов производства и/или инспекции, увеличивая тем самым общую стоимость изготовления контейнера. Кроме того, если содержимое контейнера проникает через это покрытие и контактирует с внутренней поверхностью тела, например через неоднородности в покрытии, результирующее отслаивание стеклянного тела может заставить части этого покрытия отделяться от внутренней поверхности тела.
2
2
3
[0082] В некоторых вариантах осуществления внутренний поверхностный слой 105 удаляется со стенной части 110 стеклянного контейнера путем травления, чтобы уменьшить склонность внутреннего поверхностного слоя 105 к отслаиванию. Например, водная обрабатывающая среда может вводиться во внутренний объем 108 и оставляться во внутреннем объеме на время, достаточное для того, чтобы удалить тонкий внутренний поверхностный слой 105. Подходящие водные обрабатывающие среды будут равномерно растворять тонкий внутренний поверхностный слой 105. В частности, стеклянный контейнер 100 обычно формируется из стеклянного состава, который включает в себя кремнезем (SiO) в качестве образователя первичной сетки, а также дополнительные составляющие компоненты (например, BO, оксиды щелочных металлов, оксиды щелочноземельных металлов и т.п.), которые присутствуют в сетке кремнезема. Однако кремнезем и составляющие компоненты не обязательно являются растворимыми в одних и тех же растворах или растворяются с одной и той же скоростью в растворе. Соответственно, водная обрабатывающая среда может содержать ионы фтора и/или одной или более кислот для того, чтобы облегчить однородное растворение стеклянной сетки и дополнительных составляющих компонентов, содержащихся во внутреннем поверхностном слое 105. Подходящие травильные средства раскрыты, например, в патентной заявке US № 14/949320, поданной 23 ноября 2015 г., которая включена в настоящий документ во всей ее полноте.
[0083] Удаление тонкого внутреннего поверхностного слоя с устойчивой неоднородностью слоя или с устойчивой однородностью слоя в целом улучшает стойкость стеклянного контейнера к отслаиванию. В частности, удаление улетучившихся веществ с поверхности внутреннего поверхностного слоя уменьшает количество этих улетучившихся веществ, которые могут отсоединиться от внутреннего поверхностного слоя при использовании стеклянного контейнера.
[0084] Как было отмечено выше, отслаивание может привести к высвобождению богатых кремнеземом стеклянных чешуек в раствор, содержащийся внутри стеклянного контейнера, после длительного воздействия раствора. Соответственно, стойкость к отслаиванию может быть охарактеризована числом стеклянных частиц, присутствующих в растворе, содержащемся внутри стеклянного контейнера, после воздействия раствора при конкретных условиях. Для того чтобы оценить долгосрочную стойкость стеклянного контейнера к отслаиванию, использовалось ускоренное испытание на отслаивание. Это испытание выполнялось как на упрочненных ионным обменом стеклянных контейнерах, так и на неупрочненных стеклянных контейнерах. Это испытание состояло из промывки стеклянного контейнера при комнатной температуре в течение 1 мин и депирогенизации контейнера при температуре примерно 320°C в течение 1 час. После этого раствор 20 ммоль глицина со значением pH 10 в воде помещался в стеклянный контейнер до его заполнения на 80-90%, стеклянный контейнер закрывался и быстро нагревался до температуры 100°C, а затем нагревался от 100°C до 121°C со скоростью увеличения температуры 1 °C/мин при давлении 2 атм. Стеклянный контейнер и раствор выдерживались при этой температуре в течение 60 мин, охлаждались до комнатной температуры со скоростью 0,5 °C/мин, и цикл нагревания и выдержки повторялся. Стеклянный контейнер затем нагревался до температуры 50°C и выдерживался в течение десяти или более дней для кондиционирования при повышенной температуре. После нагревания стеклянный контейнер ронялся с высоты по меньшей мере 18 дюймов на твердую поверхность, такую как пол из ламинированной плитки, для того, чтобы отделить хлопья или частицы, слабо держащиеся на внутренней поверхности стеклянного контейнера. Высота падения может быть изменена подходящим образом для предотвращения разрушения более крупных пузырьков при ударе.
2
[0085] После этого раствор, содержащийся в стеклянном контейнере, анализировался для определения числа стеклянных частиц в литре раствора. В частности, раствор из стеклянного контейнера выливался на центр фильтра Millipore Isopore Membrane (Millipore #ATTP02500 в сборке с деталями #AP1002500 и #M000025A0), присоединенного к вакуумному насосу для того, чтобы втянуть через этот фильтр 5 мл раствора за 10-15 с. После этого еще 5 мл воды использовалось в качестве промывки для удаления буферного остатка из среды фильтра. Отдельные хлопья затем подсчитывались с помощью дифференциальной интерференционной контрастной микроскопии (DIC) в отражательном режиме, как описано в разделе «Дифференциальная интерференционная контрастная (DIC) микроскопия и модуляционная контрастная микроскопия» публикации Fundamentals of light microscopy and digital imaging, New York: Wiley-Liss, pp 153-168. Поле зрения устанавливалось равным примерно 1,5 мм × 1,5 мм, и частицы, имеющие размер больше чем 50 мкм, подсчитывались вручную. Для каждой мембраны фильтра выполнялось 9 таких измерений в ее центре (3×3) без перекрытия между отдельными изображениями. Если анализируются большие площади среды фильтра, результаты могут быть нормализованы к эквивалентной площади (то есть 20,25 мм). Изображения, полученные с помощью оптического микроскопа, исследовались с помощью программы анализа изображений (ImagePro Plus версии 6,1 производства компании Media Cybernetic) для того, чтобы измерить и подсчитать число присутствующих стеклянных чешуек. Это достигалось следующим образом: определялись все особенности на изображении, которые выглядели более темными, чем фон при простой сегментации по шкале яркости; затем измерялись длина, ширина, площадь и периметр всех определенных особенностей, которые имели длину больше чем 25 мкм; все очевидно нестеклянные частицы удалялись из данных; и данные измерений экспортировались в электронную таблицу. Затем определялись и измерялись все особенности, имеющие размер больше чем 25 мкм в длину и более яркие чем фон; измерялись длина, ширина, площадь, периметр и соотношение сторон X-Y всех определенных особенностей, имеющих длину больше чем 25 мкм; все очевидно нестеклянные частицы удалялись из данных; и данные измерений добавлялись к данным, ранее экспортированным в электронную таблицу. Данные электронной таблицы затем сортировались по длине особенностей и распределялись по группам в соответствии с их размером. Приведенные результаты соответствуют особенностям, имеющим более чем 50 мкм в длину. Каждая из этих групп затем подсчитывалась, и эти количества записывались для каждого из образцов.
[0086] Тестировалось минимум 100 мл раствора. По сути раствор из множества малых контейнеров может быть объединен для того, чтобы получить общее количество раствора 100 мл. Для контейнеров, имеющих объем больше чем 10 мл, этот тест повторяется для 10 контейнеров, сформированных из той же самого стеклянного состава при одном и том же режиме обработки, и результат подсчета частиц усредняется для этих 10 контейнеров для того, чтобы определить среднее значение количества частиц. Альтернативно, в случае малых контейнеров, этот тест повторяется для партии из 10 пузырьков, каждый из которых анализируется, и количество частиц усредняется по множеству партий для того, чтобы определить среднее значение количества частиц для партии. Усреднение количества частиц по множеству контейнеров учитывает потенциальные вариации в поведении отслаивания индивидуальных контейнеров. Таблица 1 суммирует некоторые неограничивающие примеры объемов образцов и числа контейнеров для тестирования:
[0087] ТАБЛИЦА 1 - Примерные тестовые образцы
<b>Номинальная емкость пузырька (мл)</b>
<b>Максимальный объем пузырька (мл)</b>
<b>Минимальное количество раствора в пузырьке (мл)</b>
<b>Число пузырьков в испытании</b>
<b>Число испытаний</b>
<b>Общее количество протестированного раствора (мл)</b>
2,0
4,0
3,2
10
4
128
3,5
7,0
5,6
10
2
112
4,0
6,0
4,8
10
3
144
5,0
10,0
8,0
10
2
160
6,0
10,0
8,0
10
2
160
8,0
11,5
9,2
10
2
184
10,0
13,5
10,8
10
1
108
20,0
26,0
20,8
10
1
208
30,0
37,5
30,0
10
1
300
50,0
63,0
50,4
10
1
504
[0088] Следует понимать, что вышеупомянутый тест используется для того, чтобы идентифицировать частицы, которые отделяются от внутренней стенки (стенок) стеклянного контейнера благодаря отслаиванию, а не случайные частицы, присутствующие в контейнере от процессов формирования, или частицы, которые осаждаются из раствора, находящегося в стеклянном контейнере, в результате реакций между раствором и стеклом. В частности, отслаивающиеся частицы можно отличить от случайных частиц стекла на основе соотношения сторон частицы (то есть, отношения максимальной длины частицы к толщине этой частицы, или отношения максимальных и минимальных размеров). Отслаивание образует частицы в виде хлопьев или чешуек, которые имеют нерегулярную форму и обычно имеют максимальную длину больше чем 50 мкм, но часто больше чем 200 мкм. Толщина хлопьев обычно составляет больше чем 100 нм, и может даже составлять примерно 1 мкм. Таким образом, минимальное соотношение сторон хлопьев обычно составляет больше чем 50. Соотношение сторон может быть больше чем 100 и иногда больше чем 1000. В отличие от этого, случайные стеклянные частицы обычно имеют низкое соотношение сторон, которое составляет меньше чем 3. Соответственно, частицы, получающиеся в результате отслаивания, могут быть дифференцированы от случайных частиц на основе соотношения их сторон во время наблюдения под микроскопом. Другие обычные нестеклянные частицы включают в себя волосы, волокна, металлические частицы, пластмассовые частицы, а также другие загрязняющие примеси, и таким образом исключаются во время осмотра. Проверка правильности результатов может быть выполнена путем оценки внутренних областей протестированных контейнеров. При наблюдении отмечаются доказательства поверхностной коррозии/точечной коррозии/отслаивания чешуек, как описано в публикации «Nondestructive Detection of Glass Vial Inner Surface Morphology with Differential Interference Contrast Microscopy», Journal of Pharmaceutical Sciences 101(4), 2012, pp. 1378-1384.
[0089] В описанных в настоящем документе вариантах осуществления число частиц, присутствующих после ускоренного тестирования отслаивания, может быть использовано для того, чтобы установить коэффициент отслаивания для набора протестированных пузырьков. В описанных в настоящем документе вариантах осуществления те серии стеклянных контейнеров, которые имеют в среднем меньше чем 10 стеклянных частиц с минимальной длиной примерно 50 мкм и соотношением сторон больше чем примерно 50 на серию после ускоренного тестирования отслаивания, рассматриваются как имеющие коэффициент отслаивания 10. В описанных в настоящем документе вариантах осуществления те серии стеклянных контейнеров, которые имеют в среднем меньше чем 9 стеклянных частиц с минимальной длиной примерно 50 мкм и соотношением сторон больше чем 50 на серию после ускоренного тестирования отслаивания, рассматриваются как имеющие коэффициент отслаивания 9. В описанных в настоящем документе вариантах осуществления те серии стеклянных контейнеров, которые имеют в среднем меньше чем 8 стеклянных частиц с минимальной длиной примерно 50 мкм и соотношением сторон больше чем 50 на серию после ускоренного тестирования отслаивания, рассматриваются как имеющие коэффициент отслаивания 8. В описанных в настоящем документе вариантах осуществления те серии стеклянных контейнеров, которые имеют в среднем меньше чем 7 стеклянных частиц с минимальной длиной примерно 50 мкм и соотношением сторон больше чем 50 на серию после ускоренного тестирования отслаивания, рассматриваются как имеющие коэффициент отслаивания 7. В описанных в настоящем документе вариантах осуществления те серии стеклянных контейнеров, которые имеют в среднем меньше чем 6 стеклянных частиц с минимальной длиной примерно 50 мкм и соотношением сторон больше чем 50 на серию после ускоренного тестирования отслаивания, рассматриваются как имеющие коэффициент отслаивания 6. В описанных в настоящем документе вариантах осуществления те серии стеклянных контейнеров, которые имеют в среднем меньше чем 5 стеклянных частиц с минимальной длиной примерно 50 мкм и соотношением сторон больше чем 50 на серию после ускоренного тестирования отслаивания, рассматриваются как имеющие коэффициент отслаивания 5. В описанных в настоящем документе вариантах осуществления те серии стеклянных контейнеров, которые имеют в среднем меньше чем 4 стеклянных частиц с минимальной длиной примерно 50 мкм и соотношением сторон больше чем 50 на серию после ускоренного тестирования отслаивания, рассматриваются как имеющие коэффициент отслаивания 4. В описанных в настоящем документе вариантах осуществления те серии стеклянных контейнеров, которые имеют в среднем меньше чем 3 стеклянных частиц с минимальной длиной примерно 50 мкм и соотношением сторон больше чем 50 на серию после ускоренного тестирования отслаивания, рассматриваются как имеющие коэффициент отслаивания 3. В описанных в настоящем документе вариантах осуществления те серии стеклянных контейнеров, которые имеют в среднем меньше чем 2 стеклянных частиц с минимальной длиной примерно 50 мкм и соотношением сторон больше чем 50 на серию после ускоренного тестирования отслаивания, рассматриваются как имеющие коэффициент отслаивания 2. В описанных в настоящем документе вариантах осуществления те серии стеклянных контейнеров, которые имеют в среднем менее чем 1 стеклянной частицы с минимальной длиной примерно 50 мкм и соотношением сторон больше чем 50 на серию после ускоренного тестирования отслаивания, рассматриваются как имеющие коэффициент отслаивания 1. В описанных в настоящем документе вариантах осуществления те серии стеклянных контейнеров, которые имеют 0 стеклянных частиц с минимальной длиной примерно 50 мкм и соотношением сторон больше чем 50 на серию после ускоренного тестирования отслаивания, рассматриваются как имеющие коэффициент отслаивания 0. Соответственно, должно быть понятно, что чем ниже коэффициент отслаивания, тем выше стойкость стеклянного контейнера к отслаиванию. В описанных в настоящем документе вариантах осуществления стеклянные контейнеры имеют коэффициент отслаивания 10 или ниже (то есть коэффициент отслаивания 3, 2, 1 или 0) после того, как тонкий слой внутреннего поверхностного слоя с устойчивой неоднородностью слоя будет удален со стеклянного контейнера.
[0090] В описанных в настоящем документе вариантах осуществления стеклянные контейнеры могут быть сформированы из стеклянных составов, которые соответствуют критериям для Типа I, Класс A (Тип IA) или Типа I, Класс B (Тип IB) стекла в соответствии со стандартом ASTM E438-92 (2011) «Стандартная спецификация для стекол в лабораторном устройстве». Боросиликатные стекла соответствуют критериям Типа I (A или B) и обычно используются для фармацевтической упаковки. Примеры боросиликатного стекла включают в себя, без ограничения, Corning Pyrex 7740, 7800, Wheaton 180, 200 и 400, Schott Duran, Schott Fiolax, KIMAX N-51A, Gerresheimer GX-51 Flint и другие.
2
2
2
2
[0091] Стеклянные составы, из которых формируются стеклянные контейнеры, являются химически стойкими и стойкими к разложению, как это определяется стандартом ISO 720. Стандарт ISO 720 определяет меру стойкости стекла к разложению в дистиллированной воде (то есть гидролитической стойкости стекла). Вкратце, стандартный протокол ISO 720 использует измельченные зерна стекла, которые помещаются в воду с сопротивлением 18 МОм в условиях автоклава (температура 121°C, давление 2 атм) на 30 мин. Этот раствор затем титруется колориметрическим образом разбавленной HCl до нейтрального значения pH. Количество HCl, требуемое для титрования до нейтрального раствора, преобразуется затем в эквивалент NaO, извлеченного из стекла, и выражается в мкг стекла, причем меньшие значения указывают на большую стойкость. Могут использоваться стандарт ISO 720, называемый «Тестирование стекла - Стойкость к воздействию кипящего водного раствора соляной кислоты - Способ тестирования и классификации»; ISO 695:1991, называемый «Стекло - Стойкость к воздействию кипящего водного раствора смешанной щелочи - Способ тестирования и классификации»; ISO 720:1985, называемый «Стекло - Гидролитическая стойкость стеклянных зерен при температуре 121 градус Цельсия - Способ тестирования и классификации»; а также ISO 719:1985 «Стекло - Гидролитическая стойкость стеклянных зерен при температуре 98 градус Цельсия - Способ тестирования и классификации». Каждый стандарт и стандарт классификации подразделяется на отдельные типы. Тип HGA1 означает вплоть до 62 мкг извлеченного эквивалента NaO; Тип HGA2 означает более чем 62 мкг и вплоть до 527 мкг извлеченного эквивалента NaO; и Тип HGA3 означает более чем 527 мкг и вплоть до 930 мкг извлеченного эквивалента NaO. Описанные в настоящем документе стеклянные контейнеры имеют гидролитическую устойчивость типа HGA1 в соответствии со стандартом ISO 720 после того, как тонкий слой внутреннего поверхностного слоя с устойчивой неоднородностью слоя будет удален со стеклянного контейнера.
2
2
2
2
2
2
[0092] Стеклянные составы, из которых формируются стеклянные контейнеры, являются также химически стойкими и стойкими к разложению, как это определяется стандартом ISO 719. Стандарт ISO 719 определяет меру стойкости стекла к разложению в дистиллированной воде (то есть гидролитической стойкости стекла). Вкратце, стандартный протокол ISO 719 использует измельченные стеклянные зерна, которые помещаются в воду с сопротивлением 18 МОм при давлении 2 атм и температуре 98°C на 60 мин. Этот раствор затем титруется колориметрическим образом разбавленной HCl до нейтрального значения pH. Количество HCl, требуемое для титрования до нейтрального раствора, преобразуется затем в эквивалент NaO, извлеченного из стекла, и выражается в мкг стекла, причем меньшие значения указывают на большую стойкость. Стандарт ISO 719 подразделяется на индивидуальные типы. Тип HGB1 означает вплоть до 31 мкг извлеченного эквивалента NaO; Тип HGB2 означает более чем 31 мкг и вплоть до 62 мкг извлеченного эквивалента NaO; Тип HGB3 означает более чем 62 мкг и вплоть до 264 мкг извлеченного эквивалента NaO; Тип HGB4 означает более чем 264 мкг и вплоть до 620 мкг извлеченного эквивалента NaO; и Тип HGB5 означает более чем 620 мкг и вплоть до 1085 мкг извлеченного эквивалента NaO. Описанные в настоящем документе стеклянные контейнеры имеют гидролитическую устойчивость типа HGB1 в соответствии со стандартом ISO 719 после того, как тонкий слой внутреннего поверхностного слоя с устойчивой неоднородностью слоя будет удален со стеклянного контейнера.
[0093] Что касается теста USP <660> и/или теста 3.2.1 Европейской Фармакопеи, описанные в настоящем документе стеклянные контейнеры имеют химическую устойчивость Типа 1 после того, как тонкий слой внутреннего поверхностного слоя с устойчивой неоднородностью слоя будет удален со стеклянного контейнера. Как было отмечено выше, тест USP <660> и тест 3.2.1 Европейской Фармакопеи выполняются на неповрежденных стеклянных контейнерах вместо измельченных зерен стекла, и по сути тест USP <660> и тест 3.2.1 Европейской Фармакопеи могут использоваться для прямой оценки химической устойчивости внутренней поверхности стеклянных контейнеров.
2
2
2
2
2
2
2
[0094] Стеклянные составы, из которых формируются стеклянные контейнеры, являются также химически устойчивыми и стойкими к разложению в кислых растворах, как определено стандартом DIN 12116, после того, как тонкий слой внутреннего поверхностного слоя с устойчивой неоднородностью слоя будет удален со стеклянного контейнера. Вкратце, стандарт DIN 12116 использует полированный стеклянный образец с известной площадью поверхности, который взвешивается, а затем помещается в пропорциональное количество кипящей 6М соляной кислоты на 6 час. Затем этот образец удаляется из раствора, сушится и снова взвешивается. Масса стекла, потерянная во время воздействия кислотного раствора, является мерой стойкости образца к кислоте, причем меньшие значения означают большую стойкость. Результаты этого теста выражаются в единицах полумассы на площадь поверхности, а именно в мг/дм. Стандарт DIN 12116 подразделяется на индивидуальные классы. Класс S1 означает потерю веса вплоть до 0,7 мг/дм; Класс S2 означает потерю веса от 0,7 мг/дм до 1,5 мг/дм; Класс S3 означает потерю веса от 1,5 мг/дм до 15 мг/дм; и Класс S4 означает потерю веса больше чем 15 мг/дм. Описанные в настоящем документе стеклянные контейнеры имеют кислотостойкость Класса S2 в соответствии со стандартом DIN 12116 или лучше после того, как тонкий слой внутреннего поверхностного слоя с устойчивой неоднородностью слоя будет удален со стеклянного контейнера.
2
3
2
2
2
2
2
[0095] Стеклянные составы, из которых формируются стеклянные контейнеры, являются также химически устойчивыми и стойкими к разложению в основных растворах, как определено стандартом ISO 695, после того, как тонкий слой внутреннего поверхностного слоя с устойчивой неоднородностью слоя будет удален со стеклянного контейнера. Вкратце, стандарт ISO 695 использует полированный стеклянный образец, который взвешивается, а затем помещается в кипящий раствор 1 M NaOH+0,5 M NaCOна 3 час. Затем этот образец удаляется из раствора, сушится и снова взвешивается. Масса стекла, потерянная во время воздействия основного раствора, является мерой стойкости образца к основанию, причем меньшие значения означают большую стойкость. Как и в стандарте DIN 12116, результаты тестирования в соответствии со стандартом ISO 695 выражаются в единицах полумассы на площадь поверхности, а именно в мг/дм. Стандарт ISO 695 подразделяется на индивидуальные классы. Класс A1 означает потерю веса вплоть до 75 мг/дм; Класс A2 означает потерю веса от 75 мг/дм до 175 мг/дм; и Класс A3 означает потерю веса больше чем 175 мг/дм. Описанные в настоящем документе стеклянные контейнеры имеют стойкость к основаниям Класса A2 в соответствии со стандартом ISO 695 или лучше после того, как тонкий слой внутреннего поверхностного слоя с устойчивой неоднородностью слоя будет удален со стеклянного контейнера.
[0096] Следует понимать, что при ссылке на вышеупомянутые классификации в соответствии со стандартами ISO 695, ISO 719, ISO 720 или DIN 12116 описание стеклянного состава или стеклянного контейнера как имеющих указанную классификацию с добавлением термина «или лучше» означает, что характеристики этого стеклянного состава являются столь же хорошими или лучше, чем для указанной классификации. Например, стеклянный контейнер, который имеет стойкость к основаниям «Класса A2» в соответствии со стандартом ISO 695 или лучше, может иметь классификацию Класса A2 или Класса A1 в соответствии со стандартом ISO 695.
[0097] Варианты осуществления описанных в настоящем документе способов и устройств будут теперь определены в различных аспектах. Следующие аспекты являются примерными и не ограничивают других вариантов осуществления, раскрытых и описанных в настоящем документе. Следует понимать, что любой из описанных ниже аспектов может быть объединен с одним или более другими аспектами.
[0098] В первом аспекте способ измерения летучих органических соединений, выделяющихся из одного или более стеклянных контейнеров с покрытием содержит: загрузку одного или более стеклянных контейнеров с покрытием в термошкаф; нагревание термошкафа до температуры термической обработки; продувание термошкафа сухим чистым воздухом; сбор по меньшей мере объемной порции выходящего из термошкафа газа; улавливание летучих органических соединений из объемной порции выходящего из термошкафа газа в ловушке; и измерение летучих органических соединений, захваченных ловушкой, причем эти один или более стеклянных контейнеров остаются неповрежденными.
[0099] Второй аспект включает в себя способ в соответствии с первым аспектом, в котором один или более стеклянных контейнеров содержат покрытие с низким коэффициентом трения.
[00100] Третий аспект включает в себя способ в соответствии с первым и вторым аспектом, в котором покрытие с низким коэффициентом трения является термически устойчивым.
[00101] Четвертый аспект включает в себя способ в соответствии с аспектами с первого по третий, в котором покрытие с низким коэффициентом трения содержит связующее и полимер.
[00102] Пятый аспект включает в себя способ в соответствии с четвертым аспектом, в котором связующее является силаном, а полимер является полиимидом.
[00103] Шестой аспект включает в себя способ в соответствии с аспектами с первого по пятый, в котором по меньшей мере 200 неповрежденных стеклянных контейнеров загружают в термошкаф.
[00104] Седьмой аспект включает в себя способ в соответствии с аспектами с первого по шестой, в котором температура термической обработки равна температуре депирогенизации.
[00105] Восьмой аспект включает в себя способ в соответствии с аспектами с первого по седьмой, в котором температура термической обработки составляет более 260°C.
[00106] Девятый аспект включает в себя способ в соответствии с аспектами с первого по восьмой, в котором температура термической обработки составляет от большей или равной 320°C до меньшей или равной 335°C.
[00107] Десятый аспект включает в себя способ в соответствии с аспектами с первого по восьмой, в котором температура термической обработки составляет от большей или равной 360°C до меньшей или равной 375°C.
[00108] Одиннадцатый аспект включает в себя способ в соответствии с аспектами с первого по десятый, в котором расход объемной порции выходящего из термошкафа газа через ловушку составляет от большего или равного 0,15 л/мин до меньшего или равного 0,35 л/мин.
[00109] Двенадцатый аспект включает в себя способ в соответствии с аспектами с первого по десятый, в котором подводимый газ подают к впуску термошкафа с расходом от 5 л/мин до 15 л/мин.
[00110] Тринадцатый аспект включает в себя способ в соответствии с аспектами с первого по двенадцатый, в котором коэффициент деления потока всего выходящего из термошкафа газа к объемной порции выходящего из термошкафа газа, которая собирается, составляет от большего или равного 20:1 до меньшего или равного 60:1.
[00111] Четырнадцатый аспект включает в себя способ в соответствии с аспектами с первого по тринадцатый, в котором один или более стеклянных контейнеров имеют коэффициент отслаивания меньший или равный 10.
[00112] Пятнадцатый аспект включает в себя способ в соответствии с аспектами с первого по четырнадцатый, в котором один или более стеклянных контейнеров имеют коэффициент отслаивания меньший или равный 5.
[00113] Шестнадцатый аспект включает в себя способ в соответствии с аспектами с первого по пятнадцатый, в котором термошкаф продувается сухим чистым воздухом в течение такого времени, который обеспечивает требуемое время пребывания ЛОС в термошкафу.
[00114] Семнадцатый аспект включает в себя устройство для измерения выделения летучих органических соединений из стеклянного контейнера с покрытием, содержащее: термошкаф, имеющий внутренний объем, способный удерживать один или более неповрежденных стеклянных контейнеров; первую ловушку, проточно соединенную с термошкафом; измеритель расхода, проточно соединенный с первой ловушкой; и насос, проточно соединенный с измерителем расхода, причем объемная порция выходящего из термошкафа газа направляется к первой ловушке, первая ловушка собирает летучие органические соединения из объемной порции выходящего из термошкафа газа, и насос управляет расходом объемной порции выходящего из термошкафа газа через первую ловушку.
[00115] Восемнадцатый аспект включает в себя устройство в соответствии с семнадцатым аспектом, дополнительно содержащее вторую ловушку, проточно соединенную с измерителем расхода и насосом.
[00116] Девятнадцатый аспект включает в себя устройство в соответствии с семнадцатым и восемнадцатым аспектами, дополнительно содержащее регулятор, проточно соединенный с насосом, причем регулятор управляет количеством газа, которое выходит из устройства.
[00117] Двадцатый аспект включает в себя устройство в соответствии с аспектами с семнадцатого по девятнадцатый, в котором расход объемной порции выходящего из термошкафа газа через первую ловушку составляет от большего или равного 0,15 л/мин до меньшего или равного 0,35 л/мин.
[00118] Двадцать первый аспект включает в себя устройство в соответствии с аспектами с семнадцатого по двадцатый, в котором внутренний объем термошкафа способен удерживать по меньшей мере 200 неповрежденных стеклянных контейнеров.
[00119] Двадцать второй аспект включает в себя устройство в соответствии с аспектами с семнадцатого по двадцать первый, в котором термошкаф продувается сухим чистым воздухом для обеспечения требуемого времени пребывания ЛОС в термошкафу.
Пример
[00120] Варианты осуществления будут дополнительно разъяснены с помощью следующего примера измерения ЛОС в стеклянных контейнерах.
[00121] Первоначально ловушка Carbotrap 300 была кондиционирована с использованием трубчатого кондиционера Gerstel TC-2. Двенадцать ловушек были загружены в трубчатый кондиционер. Эти ловушки были затем кондиционированы при 350°C в течение 12 час с использованием продувки через них 100 мл/мин газообразного гелия. Эти ловушки были затем охлаждены до комнатной температуры в трубчатом кондиционере, не прекращая продувку газообразного гелия.
[00122] После кондиционирования ловушки были подготовлены с помощью Gerstel TDS, соединенной с GC-MS. TDS нагревалась от 40°C до 350°C со скоростью нагревания 60°C/мин и выдерживалась в течение 10 мин при этой температуре. Ловушки постоянно продувались гелием с расходом 50 мл/мин. Десорбирующиеся летучие и полулетучие вещества криогенно концентрировались, а затем мгновенно испарялись и передавались в колонку GC. Температура колонки GC поддерживалась при 40°C в течение 5 мин, а затем увеличивалась до 320°C со скоростью 10°C/мин и выдерживалась при 320°C в течение 5 мин для того, чтобы обеспечить разделение и очистку летучих и полулетучих органических веществ. Ловушки подготавливались, если они показывали чистую и плоскую линию, свидетельствующую об отсутствии ЛОС.
[00123] Подготовленная ловушка затем загружалась в систему измерения ЛОС. Фон ЛОС в термошкафу затем измерялся путем нагревания термошкафа до 320°C. Поток чистого сухого воздуха устанавливался равным 10 л/мин, а расход через ловушку устанавливалась равным 0,25 л/мин. Образцы выходящего из термошкафа газа отбирались в течение 60 мин, периодически регулируя расход через ловушку так, чтобы поддерживать расход равным 0,25 л/мин. Термическая десорбция из ловушки выполнялась с использованием Gerstel TDS, соединенной с системой GC-MS.
[00124] После забора фонового образца ловушка, использованная для фонового образца, была заменена другой предварительно подготовленной ловушкой. Термошкаф был загружен 200 стеклянными контейнерами с покрытием, помещенными в перевернутой ориентации на 10 стойках Pyrex, каждая из которых имела 20 штырьков. Стойки Pyrex, удерживающие стеклянные контейнеры, были затем помещены на лотки из нержавеющей стали и загружены в термошкаф. Термошкаф поддерживался при температуре 320°C, и выходящий из него газ собирался в течение 60 мин с расходом через ловушку 0,25 л/мин.
[00125] После 60 мин сбора насос был выключен, и ловушка была отсоединена и перенесена к Gerstel TDS. Стеклянные контейнеры были удалены из термошкафа и оставлены остывать при температуре окружающей среды. Термошкаф затем всю ночь подвергался термической обработке при 400°C с лотками и стойками, загруженными в термошкаф.
[00126] TDS с ловушкой, использовавшейся для сбора, нагревалась от 40°C до 350°C со скоростью нагревания 60°C/мин и выдерживалась 10 мин при этой температуре. Ловушки постоянно продувались гелием с расходом 50 мл/мин. Десорбирующиеся летучие и полулетучие вещества криогенно концентрировались, мгновенно испарялись и передавались в колонку GC. Температура колонки GC поддерживалась равной 40°C в течение 5 мин, а затем увеличивалась до 320°C со скоростью 10°C/мин. Колонка GC затем выдерживалась при 320°C в течение 5 мин для того, чтобы обеспечить разделение и очистку летучих и полулетучих органических веществ. В результате была получена хроматограмма дистилляции, поскольку механизм разделения различных органических веществ был основан на теплоте парообразования. Очищенные элюенты из колонки GC были проанализированы с помощью традиционных масс-спектрометрических протоколов с электронной ударной ионизацией. За счет стандартизированных условий получаемые масс-спектры могут быть сравнены с существующими масс-спектрометрическими базами данных с целью поиска спектрального соответствия или идентификации компонентов. Масс-спектр сканировался с использованием области от 41 до 550 а.е.
[00127] Площадь каждого пика для измеренных спектров количественно определялась по известному стандарту. Использовались три калибровочных соединения: гексадекан, декаметилциклопентацилсилоксан и бензальдегид, чтобы представить алканы/алифатические углеводороды, силоксаны и ароматические соединения. Калибровочное количество составляло 100 нг для каждого вещества, и 4 реплики усреднялись для каждого калибровочного соединения.
2
[00128] Используя входную массу режима извлеченного иона 53 а.е. и устанавливая массовый диапазон равным плюс 1 а.е. и минус 3 а.е. для включения масс 50-54, полная ионная хроматограмма была проинтегрирована от 0,0 до 5,0 мин для того, чтобы извлечь только выбранные массы из пиков одновременно элюируемых CO и 2-пропеннитрила. Полученный пик для извлеченных масс был проинтегрирован с использованием способа интеграционных событий «PN oven.e» для того, чтобы получить общую площадь под пиком.
[00129] Стандартная концентрация для 2-пропеннитрила (400 нг) была помещена на Carbotrap 300 и проанализирована с использованием тех же самых условий, которые были определены выше для образца. Полученная площадь пика для стандарта массой 400 нг использовалась затем в качестве фактора отклика. Концентрация 2-пропеннитрила в образце была вычислена путем деления площади пика образца на фактор отклика площади стандартного пика и умножения на 400 (стандартная концентрация 400 нг), умножения на 40 (коэффициент деления потока в термошкафу 40:1), и деления на 200 (число контейнеров), чтобы нормализовать ее на один контейнер. Результаты калибровки показаны в Таблице 2.
[00130] ТАБЛИЦА 2
Соединение
Бензальдегид, 100 нг
Декаметилпентациклосилоксан, 100 нг
Гексадекан, 100 нг
2-пропеннитрил, 400 нг
Инъекция 1
85800359
13797603
62394193
18475927
Инъекция 2
1,13E+08
23208912
90990461
13532503
Инъекция 3
55004320
19923356
58174579
13412026
Инъекция 4
1,46E+08
14545078
89704353
2290733
Среднее
99750420
17868737
75315897
16927797
[00131] Макрос, встроенный в Agilent Chemstation и программное обеспечение NiST автоматизированной масс-спектрометрической деконволюции и идентификации (AMDIS), был выполнен с использованием двух стандартизированных интеграций для каждой хроматограммы. После времени выдержки 2,6 мин полная ионная хроматограмма была проинтегрирована со следующими параметрами интегрирования:
[00132] Возврат начальной площади 1
[00133] Ширина начального пика 0,2
[00134] Обнаружение плеча
[00135] Начальный порог 16
[00136] Интегратор выключения 0
[00137] Интегратор включения 2,6
[00138] Время удержания от 0 до 2,6 мин было проинтегрировано с использованием тех же самых параметров, за исключением того, что хроматограмма была в режиме хроматограммы извлеченного иона, установленном на значение m/z 53 Дальтон, которое был основным пиком и молекулярным ионом для 2-пропеннитрила. Стандарт 2-пропеннитрила с концентрацией 400 нг/мкл был проанализирован, и режим хроматограммы извлеченного иона использовался для проведения количественного анализа. Это определило общую площадь, а также индивидуальные площади хроматографических пиков, превышающих вышеупомянутые критерии обнаружения для определения количества. После этого лучшие 30 или меньше наиболее часто встречающихся пиков, соответствующих вероятности на основе наилучшего совпадения 85%, или 850 в AMDIS, были идентифицированы и сообщены. Те пики, которые не соответствовали этим критериям, считались неизвестными.
[00139] Как это обычно делается при использовании такого макроса, он был проверен вручную для того, чтобы определить, адекватно ли он отражает полную площадь под пиками. А именно, плохая интерполяция базовой линии может привести к искаженным результатам. Один пример плохой базовой линии показан на Фиг. 4.
[00140] На Фиг. 4, порог со значением 16 показывает горизонтальные линии, имеющие базовую линию с чередованием пиков и впадин, которая включает в себя дополнительные пики, не относящиеся к ЛОС. Это отражает неточные пики для ЛОС. Для получения более характерной базовой линии можно либо отрегулировать начальный порог, либо вручную обработать всю хроматограмму. Один пример регулирования порога показан на Фиг. 5, где значение порога было изменено с 16 (как показано на Фиг. 4) на 17.
[00141] Когда значение порога было установлено равным 17, базовая линия, проходящая по впадинам, стала отражать точные площади пиков для ЛОС. Путем регулировки макроса к подходящему порогу получаемые значения ЛОС для этого спектра уменьшаются с 68 до 46 нг/контейнер.
[00142] Описанный выше процесс был выполнен для двух образцов (каждый образец использовался для проверки 200 контейнеров). Полное содержание ЛОС для образца 1 составляло 267 нг/контейнер, а полное содержание ЛОС для образца 2 составляло 278 нг/контейнер. Фон термошкафа был также измерен дважды; один раз перед тестированием образцов 1 и 2, и один раз после тестирования образцов 1 и 2. Первое измерение фона показало полное содержание ЛОС 26 нг/контейнер, а второе измерение показало полное содержание ЛОС 46 нг/контейнер. Идентификация ЛОС в фоновых образцах показала, что они имеют высокое содержание циклических разновидностей силоксана, которые не являются ЛОС из покрытия или контейнера, а являются артефактом измерения. Соответственно, эти значения учитывались при вычислениях ЛОС. Подробные результаты измерений показаны в нижеприведенных таблицах:
[00143] ТАБЛИЦА 3 - Фон термошкафа перед тестированием образцов
<b>Вещество</b>
<b>Время (мин)</b>
<b>Площадь</b>
<b>Измеренное содержание ЛОС (нг)</b>
<b>Содержание ЛОС, нормализованное к коэффициенту деления потока</b>
<b>Содержание ЛОС, нормализованное к 1 контейнеру</b>
<b>Неизвестно (масса 60)</b>
3,71
19716567
26,18
1047,14
5,24
<b>Неизвестно (масса 60)</b>
4,112
2883090
3,83
153,12
0,77
<b>Ароматическое соединение</b>
5,35
6565917
6,58
263,29
1,32
<b>Неизвестно (масса 57) </b>
5,934
4268921
5,67
226,72
1,13
<b>Функциональность кетона </b>
6,067
1131113
1,50
60,07
0,30
<b>Каприловый альдегид</b>
8,685
2230006
2,96
118,43
0,59
<b>Октаметилциклотетрасилоксан</b>
8,806
1224745
6,85
274,16
1,37
<b>Ароматическое соединение</b>
9,029
5217959
5,23
209,24
1,05
<b>2-этил-1-гексанол </b>
9,304
3320199
4,41
176,33
0,88
<b>Нонаналь</b>
10,614
1587047
2,11
84,29
0,42
<b>Декаметилциклотетрасилоксан</b>
11,626
2595174
14,52
580,94
2,90
<b>Алифатический углеводород</b>
13,734
879025
1,17
46,68
0,23
<b>Алкан 14,969</b>
14,969
1039152
1,38
55,19
0,28
<b>Всего</b>
129,50
25,90
[00144] ТАБЛИЦА 4 - Образец 1
<b>Вещество</b>
<b>Время (мин)</b>
<b>Площадь</b>
<b>Измеренное содержание ЛОС (нг)</b>
<b>Содержание ЛОС, нормализованное к коэффициенту деления потока</b>
<b>Содержание ЛОС, нормализованное к 1 контейнеру</b>
<b>Пропеннитрил</b>
198,94
<b>Неизвестный алифатический углеводород </b>
3,459
10092130
13,40
535,99
2,68
<b>Неизвестный алифатический углеводород</b>
3,804
5274800
7,00
280,14
1,40
<b>Неизвестный алифатический углеводород</b>
3,927
7844488
10,42
416,62
2,08
<b>Неизвестно (масса 60)</b>
4,263
85201799
113,13
4525,04
22,63
<b>Неизвестный алифатический углеводород</b>
5,36
48798533
64,79
2591,67
12,96
<b>Уксусная кислота</b>
5,706
29558791
39,25
1569,86
7,85
<b>Алкан </b>
6,251
15972061
21,21
848,27
4,24
<b>Бензальдегид</b>
7,633
28846576
28,92
1156,75
5,78
<b>Ароматическое соединение</b>
8,41
2769535
2,78
111,06
0,56
<b>Каприловый альдегид</b>
8,806
1373034
1,82
72,92
0,36
<b>Неизвестно </b>
9,094
3844053
<b>2-этил-1-гексанол</b>
9,295
4272089
5,67
226,89
1,13
<b>Ацетофенон</b>
9,863
4421071
4,43
177,29
0,89
<b>Ароматическое соединение</b>
10,192
2133468
2,14
85,55
0,43
<b>Нонаналь</b>
10,607
3771427
5,01
200,30
1,00
<b>Ароматическое соединение (масса 128)</b>
11,805
2040449
2,05
81,82
0,41
<b>Декаметилциклопентасилоксан</b>
11,62
2791623
<b>Ароматическое соединение (масса 128)</b>
11,805
1482153
1,49
59,43
0,30
<b>Каприновый альдегид </b>
12,255
2111248
2,80
112,13
0,56
<b>Ундециловый альдегид</b>
13,723
773314
1,03
41,07
0,21
<b>Метиллауриновая кислота</b>
16,503
11488927
15,25
610,17
3,05
<b>Всего</b>
267,45
[00145] ТАБЛИЦА 5 - Образец 2
<b>Вещество</b>
<b>Время (мин)</b>
<b>Площадь</b>
<b>Измеренное содержание ЛОС (нг)</b>
<b>Содержание ЛОС, нормализованное к коэффициенту деления потока</b>
<b>Содержание ЛОС, нормализованное к 1 контейнеру</b>
<b>Пропеннитрил</b>
209,03
<b>Неизвестно (масса 60)</b>
3,792
31630374
42,00
1679,88
8,40
<b>Гексаметилциклотрисилоксан</b>
4,437
31982355
178,98
7159,40
35,80
<b>Уксусная кислота </b>
4,882
13584180
18,04
721,45
3,61
<b>Неизвестный алифатический углеводород</b>
5,333
10442811
13,87
554,61
2,77
<b>3-метилпиридин</b>
5,506
13260809
17,61
704,28
3,52
<b>Алкан </b>
6,247
12502363
16,60
664,00
3,32
<b>Бензальдегид</b>
7,631
32992594
33,08
1323,01
6,62
<b>Октаметилциклотетрасилоксан</b>
8,809
810394
4,54
181,41
0,91
<b>Нонаналь</b>
10,609
2924915
3,88
155,34
0,78
<b>Декаметилциклопентасилоксан</b>
11,622
1415293
<b>Каприновый альдегид </b>
12,256
1825228
2,42
96,94
0,48
<b>Ундециловый альдегид</b>
13,724
1324869
1,76
70,36
0,35
<b>Сложный метиловый эфир лауриновой кислоты </b>
16,502
8366986
11,11
444,37
2,22
<b>Всего</b>
277,80
[00146] ТАБЛИЦА 6 - Фон термошкафа после тестирования образцов
<b>Вещество</b>
<b>Время (мин)</b>
<b>Площадь</b>
<b>Измеренное содержание ЛОС (нг)</b>
<b>Содержание ЛОС, нормализованное к коэффициенту деления потока</b>
<b>Содержание ЛОС, нормализованное к 1 контейнеру</b>
<b>Неизвестно (масса 60)</b>
3,728
10611207
14,09
563,56
2,82
<b>Неизвестный алифатический углеводород</b>
3,897
9472757
12,58
503,09
2,52
<b>Гексаметилциклотрисилоксан</b>
4,444
18543084
103,77
4150,96
20,75
<b>Уксусная кислота</b>
4,952
2913716
3,87
154,75
0,77
<b>Неизвестный алифатический углеводород</b>
5,335
11212814
14,89
595,51
2,98
<b>Алкан </b>
6,253
9385767
12,46
498,47
2,49
<b>Бензальдегид</b>
7,687
63176740
63,33
2533,39
12,67
<b>Нонаналь</b>
10,617
2251147
2,99
119,56
0,60
<b>Всего</b>
227,98
45,60
[00147] В вышеприведенных таблицах время представлено на оси X спектров (таких как спектры, показанные на Фиг. 5), где находился пик для этих веществ, площадь представляла собой площадь под пиком, измеренную с помощью ионного тока, измеренные ЛОС представляли собой количество ЛОС, захваченных в Carbotrap 300, в нанограммах; количество ЛОС, нормализованное к коэффициенту деления потока, представляло собой количество ЛОС, захваченных в Carbotrap 300, умноженное на отношение захваченного выходящего из термошкафа газа ко всему выходящему из термошкафа газу; и количество ЛОС, нормализованное к одному контейнеру, представляло собой количество ЛОС, нормализованное к коэффициенту деления потока, деленное на число контейнеров. Соответственно, в этом примере содержание ЛОС, нормализованное к коэффициенту деления потока, представляло собой измеренное содержание ЛОС, умноженное на 40 (отношение захваченного выходящего из термошкафа газа ко всему выходящему из термошкафа газу составляло 40:1), а содержание ЛОС, нормализованное к 1 контейнеру, представляло собой содержание ЛОС, нормализованное к коэффициенту деления потока и поделенное на 200 контейнеров.
[00148] Для специалиста в данной области техники будет очевидно, что различные модификации и вариации могут быть сделаны к вариантам осуществления, описанным в настоящем документе, без отступлений от духа или области охвата настоящего изобретения. Таким образом, подразумевается, что настоящее описание покрывает эти модификации и вариации различных описанных в настоящем документе вариантов осуществления, при условии, что такие модификации и вариации находятся в рамках приложенной формулы изобретения и ее эквивалентов.