Состояние функции эндотелия и активность фагоцитоза при хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца

Журнал ГрГМУ 2010 № 1

ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ

УДК611.018.74+616.155.3-008.13:(616.23/.24:616.127-005.4

состояние Функции эндотелия и активность Фагоцитоза

при хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца

Э.Э. Поплавская; М.А. Лис, д.м.н, профессор Кафедра пропедевтики внутренних болезней УО «Гродненский государственный медицинский университет»

В обзоре описана роль функции эндотелия, воспаления и оксидативного стресса в развитии ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких.

Ключевые слова: дисфункция эндотелия, фагоцитоз, оксидативный стресс, ишемическая болезнь сердца, хроническая обструктивная болезнь легких.

The role of endothelial function, inflammation and oxidative stress in ischemic heart disease and chronic obstructive pulmonary disease has been described.

Key words: endothelial dysfunction, phagocytosis, oxidative stress, ischemic heart disease, chronic obstructive pulmonary disease._

Наличие сочетанной легочно-сердечной патологии является одной из особенностей в структуре заболеваемости людей среднего и пожилого возраста. Согласно концепции «дистропии болезней», наличие определенной болезни часто исключает появление другой. В качестве примера ранее приводилось взаимоисключающее действие хронических неспецифических заболеваний легких (ХНЗЛ) и ишемической болезни сердца (ИБС). Однако появление новых методов исследования позволило установить, что ХНЗЛ не только сочетаются с ИБС, а могут рассматриваться как фактор риска ее развития

[3].

Особенностью проявлений ИБС, протекающей на фоне хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), является не всегда типичная клиническая симптоматика. Основные варианты ее течения: стенокардитический, бронхообструктивный и безболевой. В качестве клинического эквивалента ишемии миокарда рассматривается и одышка [3]. Наиболее распространенной симптоматикой ИБС при ХОБЛ являются стабильная стенокардия напряжения и нарушения ритма сердца [16].

В развитии сердечно-сосудистых заболеваний и ХОБЛ имеет место общность этиопатогенетических факторов, главную роль среди которых занимают дисфункция артериального эндотелия, воспаление и оксидативный стресс [1]. Доказано, например, что активное и пассивное курение повышает риск развития не только ХОБЛ, но и коронарной болезни сердца [1]. Сигаретный дым негативно влияет на ангиогоенез эндотелия артерий при ХОБЛ, что ведет к возникновению кардиальной патологии, в том числе развитию атерогенных и тромботичес-ких осложнений [1, 10].

Эндотелий - монослой пограничных клеток между кровью и мышечным слоем сосудов. Эндотелиальные клетки сосудов выполняют функции транспортного барьера, участвуют в фагоцитозе, регуляции многих биологически активных субстанций [15]. Эндотелиоциты продуцируют три мощные вазодилатирующие (проста-циклин, эндотелий гиперполяризующий фактор, эндотелий расслабляющий фактор (ЭРФ)) и вазоконстриктор-ные (тромбоксан, эндотелин-1,простагландин Н2, эндо-перекиси) субстанции [2, 7, 22]. Основная роль в вазоди-латации принадлежит ЭРФ, действующим производным которого является оксид азота (КО) [7].

Оксид азота синтезируется из аргинина под влиянием трех NО-синтаз: эндотелиальной, макрофагальной и нейрональной [7, 15, 25]. NО, выделяемый эндотелиаль-ными клетками, обладает не только сосудорасширяющим действием, но и ингибирует адгезию, активацию и агрегацию тромбоцитов, проявляет прямое бронходилатиру-ющее действие [2, 25]. Макрофагальный NО участвует в противоинфекционной защите путем усиления внутри— 2

клеточного разрушения микробов, увеличивает функцию реснитчатого аппарата и способствует стерилизации респираторного тракта [25]. Развитие гипоксии в организме также снижает синтез NО [25].

Нарушение нормального функционирования эндотелия получило название «эндотелиальной дисфункции» (ЭД). Основная роль в механизме его развития - окислительный стресс, продукция мощных вазоконстрикторов, а также цитокинов и фактора некроза опухолей-а (ФНОа), подавляющих продукцию оксида азота [15]. А гиперхо-лестеринемия, ишемия, АГ, гомоцистеинемия, курение, вирусная инфекция, повреждая сосудистый эндотелий, снижают биодоступность N0 [7]. И хотя механизмы этих процессов до конца не изучены, известно, что это может вызвать повреждения клеточных мембран, нарушение внутриклеточных механизмов регуляции, нейроэндок-ринные изменения, дефицит L-аргинина (ЪА), ускоренную инактивацию оксида азота, особенно при высоком уровне свободных кислородных радикалов, избыточной продукции вазоконстрикторов [15]. Согласно последним представлениям, ЭД как раз и характеризуется снижением биодоступности N0 и/или дисбалансом продуцируемых эндотелием вазодилататорных и вазоконстриктор-ных факторов. Кроме того, при ЭД усиливаются синтез и секреция молекул адгезии (селектины, интегрины, иммуноглобулины) [7].

При кардиореспираторной патологии, особенно при ее обострении, реакции свободнорадикального окисления усиливаются, что приводит к повышенному метаболизму свободного N0, возможно, за счет связывания его с супероксидным радикалом и образованием перокси-нитрита - мощного окислителя [8]. Все это свидетельствует о большой роли ЭД в патогенезе прежде всего ИБС. Так, установлено, что возобновление поступления молекулярного кислорода в очаг ишемии вызывает резкий рост генерации кислородных радикалов, который в сочетании с истощением антиоксидантной защиты таит в себе угрозу для эндотелия сосудов. Кислородные радикалы снижают биодоступность N0, уменьшают его синтез, что может быть обусловлено локальным дефицитом ЪА [7]. Причиной снижения биодоступности N0 нередко может быть и нарушение его выделения из пораженного атеросклерозом эндотелия [7, 8].

Установлено, что эндотелийзависимая дисфункция у больных ИБС с сопутствующей артериальной гипертен-зией (АГ) наиболее часто развивалась на фоне одновременного повышения уровня вторичных продуктов пере-кисного окисления липидов (ПОЛ) и снижения активности каталазы, антиоксидантной активности крови. Особенно выраженная активация ПОЛ, ускореная инактивация N0 наблюдалась у курильщиков [14].

В последнее время активно исследуется роль N0 и в

ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ

Журнал ГрГМУ 2010 № 1

патогенезе болезней легких. Показано, что дисфункция эндотелия при ХОБЛ проявляется уменьшением вазоди-латации, что может быть обусловлено как снижением освобождения ЭРФ, так и уменьшением восприимчивости сосудистых гладких мышц к этой субстанции [4, 10]. При длительной гипоксии эндотелиальные функции релаксации снижаются, что служит причиной сужения сосудов легких и возникновения легочной гипертензии [10, 22]. Оксид азота при ХОБЛ определяет особенно высокую оксидативную активность в нижних отделах дыхательных путей, так как индуцибельная NO-синтаза эксп-рессируется в основном при их воспалении. Установлено, что ингаляции N0 у больных с дыхательной недостаточностью и легочной гипертензией, снижая давление в легочной артерии, увеличивают парциальное давление 02 на 30%, снижают легочное сосудистое сопротивление [22]. Поэтому модуляторы NO, т.е. ингибиоры NO-синта-зы и доноры NO, могут оказаться весьма полезными при лечении ХОБЛ [4].

Зарубина Е.Г. и соавторы проводили исследование эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса с помощью ультразвука у пациентов с ХОБЛ в стадии обострения и ИБС. Было установлено, что прирост NO и ЭЗВД у больных с сочетанной патологией был меньшим в сравнении с группой только с ХОБЛ и группой с ИБС [8].

О дисфункции эндотелия у больных ХОБЛ свидетельствует также повышение количества десквамированных эндотелиоцитов в крови [20], взаимосвязь нарушения эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) легочных артерий in vitro с нарушением синтеза и/или высвобождения NO у больных терминальной стадией ХОБЛ с явлениями гипоксемии [10], увеличение артериальной ригидности [5].

Следующим общим звеном патогенеза ИБС и ХОБЛ является воспаление. Атеросклероз (АС) в настоящее время часто рассматривается не только как заболевание, связанное с нарушением липидного обмена, но и как вялотекущее хроническое воспаление сосудистой стенки [6]. На сегодняшний день лучше всего при АС изучена патогенетическая роль СРБ, как основного маркера воспаления. Так, установлено, что одна из его фракций способна активировать систему комплемента, повреждающую сосуды и миокард. Она действует через различные патогенные механизмы: стимуляцию, агрегацию и дег-рануляцию нейтрофилов, усиление продукции тканевого фактора и прокоагулянтов, способствующих тром-бообразованию. Чаще всего СРБ способен активировать комплемент после связывания с лигандами, которыми могут являться и липопротеины [6]. Отмечена защитная роль оксида азота при ИБС, проявляющаяся ингибицией синтеза эндотелиоцитами межклеточных (ICAM-1) и поверхностных (VCAM-1) молекул адгезии, что снижает адгезию и миграцию лейкоцитов, контролируя процессы воспаления в сосудистой стенке [7].

Но особенно важна роль системного воспаления при ХОБЛ [10]. Показано, что различные цитокины (ИЛ-ip, ФНОа и др.) изменяют структуру и функции эндотели-альных клеток. Установлена связь между повышением уровня СРБ, рассматриваемого как маркер системного воспаления, и нарушением эндотелийзависимой вазоди-латации эндотелия, а также между ФНОа, нарушением экспрессии адгезивных молекул и развитием ЭД у больных ХОБЛ [10]. Известно, что ХОБЛ характеризуется повышением не только уровня СРБ, но и провоспалитель-ных цитокинов как в стадии обострения, так и ремиссии [13, 20]. Их синтез вызывает мобилизацию и активацию лейкоцитов в периферической крови, что, в свою очередь, может привести к разрыву атеросклеротической бляшки, вазоконстрикции и тромбообразованию, обострению ИБС [1].

Воспаление при ХОБЛ носит преимущественно ней-

3

трофильный характер. В норме вся популяция зрелых нейтрофилов делится на циркулирующий пул и краевой, находящийся в основном в венулах легких [25].Под влиянием воспалительных медиаторов усиливается экспрессия адгезивных молекул на поверхности эндотелия, что ведет к прилипанию нейтрофилов к сосудистой стенке и миграции их через пространства между эндотелиальны-ми клетками [9, 24, 25].Скорость преодоления нейтрофи-лом капиллярного ложа зависит от его способности изменять форму. Например, при курении деформабель-ность нейтрофилов снижается. Задержаные в капиллярах нейтрофилы окружены очень малым количеством плазмы, несущей антиоксидантный и антипротеолити-ческий потенциал, что также создает условия для их патогенного действия [10, 25]. Кроме того, сами процессы адгезии, агрегации сопровождаются усилением окислительного метаболизма и генерацией активных форм кислорода (АФК) [18]. Нейтрофилы обладают как поглотительной, так и ферментативной активностью. Основную роль в разрушении структуры легкого при ХОБЛ отводят способности фагоцитов генерировать активные формы кислорода [25] и высвобождать протеолитические ферменты (эластазу и коллагеназу) [12, 24], которые вызывают деструкцию протеинов легочного матрикса и развитие эмфиземы [4], усиливают приток нейтрофилов в легкие [12].

В развитии ХОБЛ некоторые авторы указывают и на роль наследственной неполноценности бронхиальной системы, снижение фагоцитарной функции альвеолярных макрофагов и нейтрофилов. Уменьшение числа макрофагов, способных к завершенному фагоцитозу, наблюдается особенно при обострении ХОБЛ, что свидетельствует и о снижении активности кислород-зависимой бактерицидной системы [23]. Развивается так называемая «дисфункция фагоцитоза», которая проявляется снижением и фагоцитарного индекса (ФИ), и фагоцитарного числа (ФЧ), НСТ-теста [12, 19, 24]. Этому способствует угнетающее воздействие гнойного воспаления, подавление бактериями и продуктами их жизнедеятельности функциональной активности макрофагов и нейтрофи-лов [19]. Недостаточная функциональная активность ней-трофилов, в свою очередь, ведет к обострению хронических заболеваний легких, снижению поглотительной способности нейтрофилов крови, их спонтанной миграции, накоплению фагоцитирующих клеток в очаге воспаления. Снижение поглотительной способности фагоцитов может определяться повреждающим действием реактивных форм кислорода, что, в свою очередь, приводит к превалированию разрушительной функции нейт-рофилов над защитной. По мнению Кокосова А.Н., частая стимуляция микробными и вирусными агентами может приводить к появлению долгоживущих нейтро-филов, обладающих агрессивными свойствами [12].

Установлена недостаточность бактерицидных функций лейкоцитов, рефрактерность нейтрофилов и макрофагов к действию цитокинов (ИЛ-1Р, Иф-у, ФНОа) [12, 24]. Отмечают значительное повышение фактора некроза опухолей у больных ХОБЛ, который является маркером нейтрофильного воспаления и мощным хемоаттрак-тантом для нейтрофилов [4, 12, 13, 20, 24].

Одну из основных ролей в патофизиологии ХОБЛ и ИБС играет оксидативный стресс [10]. Отмечено, что в период рецидива ХОБЛ уже на более ранних стадиях заболевания повышается уровень антиоксидантных ферментов наряду с повышением ПОЛ [17].

Липиды являются одним из субстратов для свобод-норадикальных реакций. В результате окисления жирных кислот образуются гидроперекиси, которые затем мета-болизируются во вторичные - малоновый диальдегид (МДА) и третичные перекисные окисления липидов (ПОЛ). При стенокардии, например, развивающаяся пос-

0 —

Журнал ТрТМУ 2010 № 1

ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ

ле каждого эпизода транзиторной ишемии реперфузия миокарда сопровождается значительной активацией сво-боднорадикальных процессов и выбросом липоперок-сидов в кровь, кроме того, снижается антиоксидантная защита крови. Выраженная активация процессов свобод-норадикального окисления и следующая за ним реакция тканей и систем организма получила название оксида-тивного стресса, который инактивирует генерируемый эндотелием оксид азота. Усугубление дефицита N0 ведет к развитию осложнений ИБС и АГ (инфаркта, инсульта и др) [11].

Ключевую роль и в патогенезе ХОБЛ играют активные формы кислорода (АФК). АФК, образуемые фагоцитами, обладают антибактериальными, антипаразитарными, противоопухолевыми свойствами. При патологических состояниях дисбаланс в системе оксиданты-анти-оксиданты способствует развитию оксидативного стресса [13, 18]. Особенно значительное количество свободных радикалов (КО, диенов, олефинов) содержится в табачном дыме. Эти радикалы короткоживущие, а потому и высокореактивные [10, 18]. Примечательно, что у курильщиков выявлены более низкие уровни NО в легких, чем у некурящих. Возможно, это связано с торможением NО-синтазы по типу обратной связи, так как при курении образуются очень высокие конценрации NО [18]. Активные радикалы кислорода, в том числе и табачного дыма, стимулируют выработку эластазы, разрушающей эластин, коллаген, протеогликаны и бронхиальный эпителий [10, 23, 25].

Важным источником АФК являются фагоцитирующие клетки [18, 21], действие которых также усиливается присутствующими микроорганизмами [25]. При контакте фагоцитов с чужеродными частицами происходит активация клеток, приводящая к изменениям окислительного метаболизма - увеличению проницаемости клеточной мембраны, резкому возрастанию потребления кислорода с образованием супероксида. Этот феномен получил название «респираторного взрыва». Функциональная активность фагоцитирующих клеток во многом обусловлена их способностью генерировать АФК. Показано, что бактерицидный эффект фагоцитов осуществляется действием АФК внутри фаголизосом, а цитотоксичес-кий - действием на объекты, расположенные снаружи, и осуществляется посредством выброса АФК из клетки [18].

Некоторые авторы наблюдали низкую продукцию АФК в крови, что может привести к развитию персисти-рующего воспаления у больных ХОБЛ [21], а Соодаева С.К. (Москва, 2000) указывает на вероятность следующей последовательности окислительных реакций при активации фагоцитирующих клеток. Стимулированный фагоцит начинает продуцировать супероксид (О2-), который дисмутирует с образованием пероксида во2 дорода (Н2О2). Супероксид и пероксид водорода принимают участие в модификации макромолекул белков, липидов, нуклеиновых кислот как чужеродных, так и собственных, что ведет к появлению хемоаттрактантов, увеличивающих миграцию фагоцитов, и в очагах воспаления может сформироваться порочный круг [18].

Таким образом, развитие ишемической болезни сердца на фоне ХОБЛ можно считать в некоторой мере закономерным. Установлена общность этиопатогенетичес-ких факторов, в том числе нарушение функции эндотелия, повышение адгезии тромбоцитов и лейкоцитов, продукции активных форм кислорода и т. п., что необходимо учитывать и в диагностике, и в комплексном лечении данных заболеваний.

Литература

1.Авдеев, С.Н. ХОБЛ и сердечно-сосудистые заболевания: механизмы ассоциации / С. Н. Авдеев, Г.Е. Баймаканова //Пульмонология. - 2008. - №1. - С. 5-11.

2. Бальсевич, О.В. Роль оксида азота (N0) в механизмах регу-

ляции сосудистого тонуса / О.В Бальсевич, Н.С.Бабир, Ю.А. Ежова, М.И. Казакова, О.В. Пархоменко, О.В. Гончаренко, О.В. Можаро-ва // Актуальные проблемы медицины: сб. науч. ст. - Гомель, 2005.

- С. 9-11.

3.Бова, А.А. Хроническая обструктивная болезнь легких в сочетании с ишемической болезнью сердца. Современные подходы к диагностике и лечению: методические рекомендации / А.А. Бова, Д.В. Лапицкий. - Минск : Асобны, 2007. - 56 с.

4.Вермель, А.Е. Современная терапия хронической обструк-тивной болезни легких и ее перспективы / А.Е. Вермель // Клин. Медицина. - 2007. - №1. - С. 8-15

5. Гельцер, Б.И. Оценка артериальной ригидности у больных хронической обструктивной болезнью легких / Б.И. Гельцер, Т.А. Бродская, В.А. Невзорова // Пульмонология. - 2008. - №1. - С. 45-48.

6. Гусев, Д.Е. Роль С-реактивного белка и других маркеров острой фазы воспаления при атеросклерозе /Д.Е. Гусев, Е.Г. Пономарь // Клин. Медицина. - 2006. - №5. - С. 25-29.

7. Жданов, А.А. Эндотелиальная дисфункция и возможности ее коррекции L-аргинином / А.А. Жданов, Д.И. Романовский, Б.В. Дубовик // Здравоохранение. - 2005. - №9. - С. 55-60.

8. Зарубина, Е.Г. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе сочетанных сердечно-легочных заболеваний / Е.Г. Зарубина, Е.А. Мишина, М.А. Осадчук // Клин. Медицина. - 2006. - №5.

- С. 31-34.

9. Зинчук, В.В. Проблема формирования прооксидантно -оксидантного состояния организма / В.В. Зинчук // Медицинские новости. - 2002. - №4. - С. 9-14.

10. Кароли, Н.А. Эндотелиальная дисфункция и ее клиническое значение у больных хронической обструктивной болезнью легких / Н.А. Кароли, А.П. Ребров // Клин. медицина. - 2005. -Т83. - №9. - С.10-16.

11. Ковальчук, Л.С. Влияние озонотерапии на свободноради-кальные процессы у больных ишемической болезнью сердца / Л.С. Ковальчук, Д.Р. Петренев // Медицинские новости. - 2008. №8. -С. 97-1 00.

1 2. Кокосов, А.Н. Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких / А.Н.Кокосов. - СПб.:Издательство «Лань», 2002.

- 288 с.

1 3. Кубышева, Н.И. Системное воспаление: перспективы исследований, диагностики и лечения хронической обструктивной болезни легких / Н.И. Кубышева, Л.Б. Постникова // Клиническая геронтология. - 2007. - №7. - С.50-56.

14. Манак, Н.А. Эндотелиальная дисфункция у больных ИБС / Н.А. Манак, И.С. Карпова, И.А. Козич, И.В. Буко, А.В. Ковкова / /Здравоохранение. - 2004. - №3. - С. 31-34.

15. Мартынов, А.И. Эндотелиальная дисфункция и методы ее определения / А.И. Мартынов, Н.Г. Аветяк, Е.В. Акатова, Г.Н. Гороховская, Г.А. Романовская // Российский кардиологический журнал. - 2005. - №4. - С. 94-98.

16. Миронов, М.Б. ХОБЛ и сочетанная кардиологическая патология / М.Б. Миронов, А.Ф. Шепеленко, Ю.А. Сидоров // Лечащий врач. - 2006. - №8. - С.22 - 26.

17.Миронова, Г.Е. Антиокислительная терапия хронической обструктивной болезни легких в условиях Крайнего Севера / Г.Е. Миронова, Е.П. Васильев, Б.Т. Величковский // Пульмонология. -2008. - №1. - С. 39-44.

18. Соодаева, С.К. Оксидантные и антиоксидантные системы легких при хронических обструктивных заболеваниях. / С.К. Со-одаева // Хронические обструктивные болезни легких / А.Г.Чуча-лин. - Москва, 2000. - Гл.7. - С. 92-111.

19. Сунгоркина, Е.П. Характеристика иммунных дисфункций на системном и местном уровнях у больных хроническим бронхитом / Е.П. Сунгоркина. // Здравоохранение Чувашии. -2006. - №2. - С. 9-12.

20. Тихонова, И.В. Изменение уровня маркеров воспаления и состояние периферического кровотока в микроциркуляторном русле кожи у больных хронической обструктивной болезнью легких / И.В Тихонова, Танканаг А.В., Н.И. Косякова, Н.К. Чемерис // Пульмонология. - 2008. - №1. - С. 57-61.

21. Фархутдинов, У.Р. Влияние галотерапии на свободнора-дикальное окисление у пациентов с заболеваниями легких / У.Ф.-Фархутдинов, Л.М. Абдрахманова, Ш.У. Фархутдинов // Пульмонология. - 2008. - №1. - С. 29-32.

22. Федорова, Т.А. Хроническое легочное сердце / Т.А. Федорова. // Хронические обструктивные болезни легких / А.Г.Чуча-лин. - Москва, 2000. - Гл.14. - С. 192-216.

23. Черняев, А.Л. Хронический обструктивный бронхит /А.Л.Черняев, М.В. Самсонова // Хронические обструктивные болезни легких./ А.Г.Чучалин. - Москва, 2000. - Гл.23. - С. 259-267.

24. Чучалин, А.Г. Хронические обструктивные болезни легких / А.Г. Чучалин // Хронические обструктивные болезни легких./ А.Г.Чучалин. - Москва, 2000. - Гл.1. - С. 11-26.

25. Шмелев, Е.И. Патогенез воспаления при хронических обструктивных болезнях легких / Е. И. Шмелев // Хронические обструктивные болезни легких./ А.Г.Чучалин. - Москва, 2000. -Гл.6. - С. 82-92.

Поступила 16.11.09