СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ АГОНИСТОВ FXR
METHODS OF USING AGONISTS FXR

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым схемам лечения или предотвращения патологических состояний печени, опосредованных фарнезоидными X-рецепторами (FXR), с использованием терапевтически эффективного количества агониста FXR, а также к способам, применениям, композициям, включающим в себя такие схемы.
Уровень техники изобретения
Фарнезоидный X-рецептор (FXR) представляет собой ядерный рецептор, активируемый желчными кислотами, также известный как рецептор желчных кислот (BAR). FXR экспрессируется в основных участках метаболизма желчных кислот, таких как печень, кишечник и почки, где он тканеспецифичным образом опосредует воздействие на многочисленные метаболические пути.
Механизм действия FXR в печени и кишечнике хорошо известен и описан, например, в (Calkin and Tontonoz, (2012), Nature Reviews Molecular Cell Biology 13, 213-24). FXR отвечает за модуляцию синтеза, конъюгации и элиминации желчных кислот при помощи многочисленных механизмов в печени и кишечнике. При нормальной физиологии FXR обнаруживает повышенный уровень желчных кислот и реагирует на это снижением синтеза желчных кислот и поглощением желчных кислот при одновременном увеличении модификации и секреции желчных кислот в печени. В кишечнике FXR обнаруживает повышенные уровни желчных кислот и уменьшает абсорбцию желчных кислот и увеличивает секрецию FGF15/19. Конечным результатом является снижение общего уровня желчных кислот. В печени агонизм FXR увеличивает экспрессию генов, участвующих в канальцевом и базолатеральном оттоке желчных кислот, и ферментов, детоксифицирующих желчные кислоты, ингибируя при этом базолатеральное поглощение желчных кислот гепатоцитами, и ингибируя синтез желчных кислот.
Кроме того, агонисты FXR уменьшают синтез триглицеридов в печени, что приводит к уменьшению стеатоза, ингибирует активацию звездчатых клеток печени, уменьшая фиброз печени и стимулируя экспрессию FGF15/FGF19 (ключевой регулятор метаболизма желчных кислот), что приводит к повышению чувствительности к печеночному инсулину. Таким образом, FXR действует как рецептор повышенного уровня желчных кислот и инициирует гомеостатические реакции, направленные на регуляцию уровня желчных кислот, механизм обратной связи, который, как считается, нарушается при холестазе. Было показано, что агонизм FXR обладает благоприятными клиническими эффектами у пациентов с холестатическими нарушениями (Nevens et al., J. Hepatol. 60 (1 SUPPL. 1): 347A-348A (2014)), диареей при мальабсорбции желчных кислот (Walters et al., Aliment Pharmacol. Ther.41 (1): 54-64 (2014)) и неалкогольным стеатогепатитом (NASH; Neuschwander-Tetri et al., 2015).
Желчные кислоты в норме продуцируются организмом. При высокой дозе они могут вызывать различные побочные эффекты, поскольку они обладают детергентными свойствами (диарея или повреждение клеток). Кроме того, они также могут вызвать кожный зуд.
Обетихолевая кислота (6α-этил-хенодезоксихолевая кислота), которая имеет аббревиатуру ОХК и также известна как INT-747, представляет собой агонист FXR, полученный из желчных кислот, аналог натуральной желчной кислоты хенодезоксихолевой кислоты. В клинических исследованиях ОХК продемонстрировала эффективность как у пациентов с первичным билиарным циррозом (ПБЦ), так и у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ); однако лечение ОХК может сопровождаться повышенным кожным зудом. ОХК тестировали в дозах от 5 до 50 мг у пациентов с ПБЦ или у пациентов с НАСГ.
Остается потребность в новых способах лечения и терапиях для печеночных и желудочно-кишечных заболеваний, опосредованных FXR, которые могут иметь более ограниченные побочные эффекты.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к способам лечения, предотвращения или ослабления патологических состояний, опосредованных фарнезоидными X-рецепторами (FXR), в частности заболеваний печени и желудочно-кишечного тракта, которые включают в себя введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества агониста FXR структурной формулы (I)
(I)
(т.е. 2-[3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-карбоновой кислоты), его стереоизомера, энантиомера, фармацевтически приемлемой соли или аминокислотного конъюгата,
например, агониста FXR структурной формулы (II)
(II)
(т.е. 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-карбоновой кислоты) (в настоящем изобретении обозначено как Соединение А), его фармацевтически приемлемой соли или аминокислотного конъюгата,
например, агониста FXR структурной формулы (III)
(III)
(т.е. 2-({2-[(1R,3R,5S)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил}формамидо) уксусной кислоты) (Соединение B),
структурной формулы (IV)
(IV)
(т.е. 2-({2-[(1R,3R,5S)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил}формамидо)этан-1-сульфоновой кислоты) (Соединение C)
структурной формулы (V)
(V)
(т.е. 2S,3S,4S,5R,6S)-6-((2-((1R,3S,5S)-3-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-4-фторбензо[d]тиазол-6-карбонил)окси)-3,4,5-тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты (Соединение D) или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к новым режимам дозирования агонистов FXR структурной формулы (I), их стереоизомеров, энантиомеров, фармацевтически приемлемых солей или аминокислотных конъюгатов, например, Соединения A или его аминокислотного конъюгата, например, глицинового конъюгата, тауринового конъюгата или ацилглюкуронидного конъюгата Соединения A, например Соединения A, для лечения или предотвращения заболеваний и нарушений работы печени, опосредованных фарнезоидными X-рецепторами (FXR), а также к применению таких новых режимов и фармацевтическим композициям, адаптированным для введения в таких новых режимах.
Соединения структурной формулы (I) (например, Соединение А) представляют собой агонисты FXR, не являющиеся производными желчных кислот. Они описаны в Международной патентной заявке WO2012/087519.
Агонисты FXR, не являющиеся производными желчных кислот, обладают преимуществами большей активности, большей специфичности по отношению к мишеням FXR и подвержены процессами всасывания, распределения, метаболизма и элиминации, которые не принимают участия в метаболизме желчных кислот.
Различные (перечисленные) варианты осуществления настоящего изобретения описаны здесь. Предполагается, что отличительные признаки, указанные в каждом варианте осуществления изобретения, могут быть объединены с другими указанными отличительными признаками для получения дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления изобретения 1:
Схемы лечения для лечения или предотвращения патологического состояния, опосредованного фарнезоидным X-рецептором (FXR), включающие в себя введение агониста FXR структурной формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, фармацевтически приемлемой соли или его аминокислотного конъюгата, например, Соединения A или его аминокислотного конъюгата, в дозе (например, суточной дозе) от примерно 3 мкг до примерно 100 мкг, от примерно 5 мкг до примерно 100 мкг, например, от примерно 10 мкг до примерно 100 мкг, например, от примерно 20 мкг до 100 мкг, например, от примерно 30 мкг до примерно 90 мкг, например, от примерно 40 мкг до примерно 60 мкг; или в дозе в диапазоне от примерно 10 мкг до примерно 60 мкг, например, от примерно 10 мкг до примерно 40 мкг, например, от примерно 20 мкг до примерно 40 мкг; или в дозе в диапазоне от примерно 20 мкг до примерно 60 мкг, например, от примерно 30 мкг до примерно 60 мкг; или в дозе в диапазоне от примерно 5 мкг до примерно 60 мкг, например, от примерно 5 мкг до примерно 40 мкг, например, от примерно 3 мкг до примерно 40 мкг, например, от примерно 3 мкг до примерно 30 мкг. Такие дозы могут вводиться ежедневно или дважды в день.
Вариант осуществления изобретения 2:
Схемы лечения для лечения или предотвращения патологического состояния, опосредованного фарнезоидным X-рецептором (FXR), включающие в себя введение агониста FXR структурной формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, фармацевтически приемлемой соли или его аминокислотного конъюгата, например, Соединения A или его аминокислотного конъюгата, в дозе примерно 3 мкг, примерно 4 мкг, примерно 5 мкг, примерно 10 мкг, примерно 20 мкг, примерно 25 мкг, примерно 30 мкг, примерно 40 мкг, примерно 60 мкг или примерно 90 мкг. Такие дозы могут вводиться ежедневно (например, суточные дозы). Такие дозы могут вводиться дважды в день.
Вариант осуществления изобретения 3:
Схемы лечения для лечения или предотвращения патологического состояния, опосредованного фарнезоидным X-рецептором (FXR), такого как заболевание печени или кишечника, включающие в себя введение агониста FXR структурной формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, фармацевтически приемлемой соли или его аминокислотного конъюгата, например, Соединения A или его аминокислотного конъюгата, в дозе примерно 10 мкг, например, ежедневно или дважды в день, например, ежедневно.
Вариант осуществления изобретения 4:
Схемы лечения для лечения или предотвращения патологического состояния, опосредованного фарнезоидным X-рецептором (FXR), такого как заболевание печени или кишечника, включающие в себя введение агониста FXR структурной формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, фармацевтически приемлемой соли или его аминокислотного конъюгата, например, Соединения A или его аминокислотного конъюгата, в дозе примерно 25 мкг или примерно 30 мкг, например, ежедневно или дважды в день, например, ежедневно.
Вариант осуществления изобретения 5:
Схемы лечения для лечения или предотвращения патологического состояния, опосредованного фарнезоидным X-рецептором (FXR), такого как заболевание печени или кишечника, включающие в себя введение агониста FXR структурной формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, фармацевтически приемлемой соли или его аминокислотного конъюгата, например, Соединения A или его аминокислотного конъюгата, в суточной дозе примерно 60 мкг, например, ежедневно или дважды в день, например, ежедневно.
Вариант осуществления изобретения 6:
Схемы лечения для лечения или предотвращения патологического состояния, опосредованного фарнезоидным X-рецептором (FXR), такого как заболевание печени или кишечника, включающие в себя введение агониста FXR структурной формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, фармацевтически приемлемой соли или его аминокислотного конъюгата, например, Соединения A или его аминокислотного конъюгата, в суточной дозе примерно 90 мкг, например, ежедневно или дважды в день, например, ежедневно.
Вариант осуществления изобретения 7:
Применение агониста FXR структурной формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, фармацевтически приемлемой соли или его аминокислотного конъюгата, например, Соединения A или его аминокислотного конъюгата для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения патологического состояния, опосредованного фарнезоидным X-рецептором (FXR), где этот агонист FXR вводят в дозе (например, суточной дозе) от примерно 3 мкг до примерно 100 мкг, например, от примерно 5 мкг до примерно 100 мкг, например, от примерно 10 мкг до примерно 100 мкг, например, от примерно 20 мкг до 100 мкг, например, от примерно 30 мкг до примерно 90 мкг, например, от примерно 40 мкг до примерно 60 мкг; или в дозе от примерно 10 мкг до примерно 60 мкг, например, от примерно 10 мкг до примерно 40 мкг, например, от примерно 20 мкг до примерно 40 мкг; или в дозе от примерно 20 мкг до примерно 60 мкг, например, от примерно 30 мкг до примерно 60 мкг; или в дозе от примерно 5 мкг до примерно 60 мкг, например, от примерно 5 мкг до примерно 40 мкг, например, от примерно 3 мкг до примерно 40 мкг, например, от примерно 3 мкг до примерно 30 мкг. Такие дозы могут вводиться ежедневно (суточные дозы) или дважды в день, например, ежедневно.
Вариант осуществления изобретения 8:
Применение агониста FXR структурной формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, фармацевтически приемлемой соли или его аминокислотного конъюгата, например, Соединения A или его аминокислотного конъюгата для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения патологического состояния, опосредованного фарнезоидным X-рецептором (FXR), где этот агонист FXR вводят в дозе примерно 3 мкг, примерно 4 мкг, примерно 5 мкг, примерно 10 мкг, примерно 20 мкг, примерно 25 мкг, примерно 30 мкг, примерно 40 мкг, примерно 60 мкг или примерно 90 мкг. Такие дозы могут вводиться ежедневно (например, суточные дозы), или ежедневно или дважды в день, например, ежедневно.
Вариант осуществления изобретения 9:
Применение агониста FXR структурной формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, фармацевтически приемлемой соли или его аминокислотного конъюгата, например, Соединения A или его аминокислотного конъюгата для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения патологического состояния, опосредованного фарнезоидным X-рецептором (FXR), где этот агонист FXR вводят в дозе от примерно 3 мкг в сутки до примерно 100 мкг в сутки, например, от примерно 5 мкг в сутки до 100 мкг в сутки, например, от примерно 10 мкг в сутки до примерно 100 мкг в сутки, например, от примерно 20 мкг в сутки до 100 мкг в сутки, например, от примерно 30 мкг в сутки до примерно 90 мкг в сутки, например, от примерно 40 мкг в сутки до примерно 60 мкг в сутки; или в дозе от примерно 10 мкг в сутки до примерно 60 мкг в сутки, например, от примерно 10 мкг в сутки до примерно 40 мкг в сутки, например, от примерно 20 мкг до примерно 40 мкг; или в дозе от примерно 20 мкг в сутки до примерно 60 мкг в сутки, например, от примерно 30 мкг в сутки до примерно 60 мкг в сутки; или в дозе от примерно 5 мкг в сутки до примерно 60 мкг в сутки, например, от примерно 5 мкг в сутки до примерно 40 мкг в сутки; или в дозе от примерно 3 мкг в сутки до примерно 40 мкг в сутки, например, от примерно 3 мкг в сутки до примерно 30 мкг в сутки.
Вариант осуществления изобретения 10:
Применение агониста FXR структурной формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, фармацевтически приемлемой соли или его аминокислотного конъюгата, например, Соединения A или его аминокислотного конъюгата для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения патологического состояния, опосредованного фарнезоидным X-рецептором (FXR), где этот агонист FXR вводят в дозе примерно 3 мкг, примерно 4 мкг, примерно 5 мкг, примерно 10 мкг, примерно 20 мкг, примерно 25 мкг, примерно 30 мкг, примерно 40 мкг, примерно 60 мкг или примерно 90 мкг. Такие дозы могут вводиться ежедневно (например, суточные дозы), или дважды в день.
Вариант осуществления изобретения 11:
Агонист FXR структурной формулы (I), его стереоизомер, энантиомер, фармацевтически приемлемая соль или его аминокислотный конъюгат, например, Соединение A или его аминокислотный конъюгат, для применения при лечении или предотвращении патологического состояния, опосредованного фарнезоидным X-рецептором (FXR), где этот агонист FXR вводят в дозе (например, суточной дозе) от примерно 3 мкг до примерно 100 мкг, например, от примерно 5 мкг до примерно 100 мкг, например, от примерно 10 мкг до примерно 100 мкг, например, от примерно 20 мкг до 100 мкг, например, от примерно 30 мкг до примерно 90 мкг, например, от примерно 40 мкг до примерно 60 мкг; или в дозе от примерно 10 мкг до примерно 60 мкг, например, от примерно 10 мкг до примерно 40 мкг, например, от примерно 20 мкг до примерно 40 мкг; или в дозе от примерно 20 мкг до примерно 60 мкг, например, от примерно 30 мкг до примерно 60 мкг; или в дозе от примерно 5 мкг до примерно 60 мкг, например, от примерно 5 мкг до примерно 40 мкг; или в дозе от примерно 3 мкг до примерно 40 мкг, например, от примерно 3 мкг до примерно 30 мкг, и где указанное патологическое состояние, опосредованное FXR, представляет собой холестатические нарушения, например, холестаз (например, внутрипеченочный холестаз, холестаз, вызванный эстрогенами, холестаз, вызванный лекарственными средствами, холестаз при беременности, холестаз связанный с парентеральным питанием), первичный билиарный холангит (ПБХ, ранее именуемый первичный билиарный цирроз), цирроз, первичный склерозирующий холангит (ПСХ), прогрессирующий семейный холестаз (ПСХ), синдром Алагиля, атрезию желчевыводящих путей, отторжение трансплантата печени при дуктопении, кистозный фиброз печени.
Вариант осуществления изобретения 12:
Агонист FXR структурной формулы (I), его стереоизомер, энантиомер, фармацевтически приемлемая соль или его аминокислотный конъюгат, например, Соединение A или его аминокислотный конъюгат, для применения при лечении или предотвращении патологического состояния, опосредованного фарнезоидным X-рецептором (FXR), где этот агонист FXR вводят в дозе примерно 3 мкг, примерно 4 мкг, примерно 5 мкг, примерно 10 мкг, примерно 20 мкг, примерно 25 мкг, примерно 30 мкг, примерно 40 мкг, примерно 60 мкг или примерно 90 мкг. Такие дозы могут вводиться ежедневно (например, суточные дозы). Такие дозы могут вводиться дважды в день.
Вариант осуществления изобретения 13:
Применение агониста FXR структурной формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, фармацевтически приемлемой соли или его аминокислотного конъюгата, например, Соединения A или его аминокислотного конъюгата по любому из вариантов осуществления изобретения 1-12, где патологическое состояние, опосредованное FXR, представляет собой холестатическое нарушение, например, холестаз (например, внутрипеченочный холестаз, холестаз, вызванный эстрогенами, холестаз, вызванный лекарственными средствами, холестаз при беременности, холестаз связанный с парентеральным питанием), первичный билиарный холангит (ПБХ), цирроз, первичный склерозирующий холангит (ПСХ), прогрессирующий семейный холестаз (ПСХ), синдром Алагиля, атрезию желчевыводящих путей, отторжение трансплантата печени при дуктопении, фиброзное заболевание печени, например, кистозный фиброз печени.
Вариант осуществления изобретения 14:
Применение агониста FXR структурной формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, фармацевтически приемлемой соли или его аминокислотного конъюгата, например, Соединения A или его аминокислотного конъюгата по любому из вариантов осуществления изобретения 1-12, где патологическое состояние, опосредованное FXR, представляет собой холестаз, ПБХ, цирроз, фиброзное заболевание печени или ПСХ.
Вариант осуществления изобретения 15:
Применение агониста FXR структурной формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, фармацевтически приемлемой соли или его аминокислотного конъюгата, например, Соединения A или его аминокислотного конъюгата по любому из вариантов осуществления изобретения 1-12, где патологическое состояние, опосредованное FXR, представляет собой холестаз, ПБХ, цирроз или фиброзное заболевание печени.
Вариант осуществления изобретения 16:
Способ лечения или предотвращения патологического состояния, опосредованного фарнезоидным X-рецептором (FXR), у субъекта, страдающего от этого состояния, включающий в себя введение этому субъекту агониста FXR структурной формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, фармацевтически приемлемой соли или его аминокислотного конъюгата, например, Соединения A или его аминокислотного конъюгата; где указанный агонист FXR вводят в суточной дозе от примерно 3 мкг до примерно 100 мкг, от примерно 5 мкг до примерно 100 мкг, например, от примерно 10 мкг до примерно 100 мкг, например, от примерно 20 мкг до 100 мкг, например, от примерно 30 мкг до примерно 90 мкг, например, от примерно 40 мкг до примерно 60 мкг; или в дозе от примерно 10 мкг до примерно 60 мкг, например, от примерно 10 мкг до примерно 40 мкг, например, от примерно 20 мкг до примерно 40 мкг; или в дозе от примерно 20 мкг до примерно 60 мкг, например, от примерно 30 мкг до примерно 60 мкг; или в дозе от примерно 5 мкг до примерно 60 мкг, например, от примерно 5 мкг до примерно 40 мкг, например, от примерно 10 мкг до примерно 100 мкг, например, от примерно 20 мкг до 100 мкг, например, от примерно 30 мкг до примерно 90 мкг, например, от примерно 3 мкг до примерно 40 мкг, например, от примерно 3 мкг до примерно 30 мкг.
Вариант осуществления изобретения 17:
Способ лечения или предотвращения патологического состояния, опосредованного фарнезоидным X-рецептором (FXR), у субъекта, страдающего от этого состояния, включающий в себя введение этому субъекту агониста FXR структурной формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, фармацевтически приемлемой соли или его аминокислотного конъюгата, например, Соединения A или его аминокислотного конъюгата; где указанный агонист FXR вводят в дозе от примерно 3 мкг в сутки до примерно 100 мкг в сутки, например, от примерно 5 мкг в сутки до 100 мкг в сутки, например, от примерно 10 мкг в сутки до примерно 100 мкг в сутки, например, от примерно 20 мкг в сутки до 100 мкг в сутки, например, от примерно 30 мкг в сутки до примерно 90 мкг в сутки, например, от примерно 3 мкг в сутки до примерно 30 мкг в сутки.
Вариант осуществления изобретения 18:
Способ лечения или предотвращения патологического состояния, опосредованного фарнезоидным X-рецептором (FXR), у субъекта, страдающего от этого состояния, включающий в себя введение этому субъекту агониста FXR структурной формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, фармацевтически приемлемой соли или его аминокислотного конъюгата, например, Соединения A или его аминокислотного конъюгата; где указанный агонист FXR вводят в дозе примерно 3 мкг в сутки, примерно 4 мкг в сутки, примерно 10 мкг в сутки, примерно 20 мкг в сутки, примерно 25 мкг в сутки, примерно 30 мкг в сутки, примерно 60 мкг в сутки или примерно 90 мкг в сутки.
Вариант осуществления изобретения 19:
Способ лечения или предотвращения патологического состояния, опосредованного фарнезоидным X-рецептором (FXR), по любому из вариантов осуществления 1-18, где это патологическое состояние представляет собой холестатическое нарушение, например, холестаз (например, внутрипеченочный холестаз, холестаз, вызванный эстрогенами, холестаз, вызванный лекарственными средствами, холестаз при беременности, холестаз связанный с парентеральным питанием), первичный билиарный холангит (ПБХ), цирроз, первичный склерозирующий холангит (ПСХ), прогрессирующий семейный холестаз (ПСХ), синдром Алагиля, атрезию желчевыводящих путей, отторжение трансплантата печени при дуктопении, фиброзное заболевание печени, например, кистозный фиброз печени.
Вариант осуществления изобретения 20:
Способ лечения или предотвращения патологического состояния, опосредованного фарнезоидным X-рецептором (FXR), по любому из вариантов осуществления 1-18, где это патологическое состояние представляет собой холестаз, ПБХ, цирроз, фиброзное заболевание печени или ПСХ.
Вариант осуществления изобретения 21:
Способ лечения или предотвращения патологического состояния, опосредованного фарнезоидным X-рецептором (FXR), по любому из вариантов осуществления 1-18, где это патологическое состояние представляет собой холестаз, ПБХ, цирроз или фиброзное заболевание печени.
Вариант осуществления изобретения 22:
Способ лечения или предотвращения холестатического нарушения у субъекта, страдающего от этого нарушения, включающий в себя введение этому субъекту агониста FXR структурной формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, фармацевтически приемлемой соли или его аминокислотного конъюгата, например, Соединения A или его аминокислотного конъюгата, в дозе (например, суточной дозе) от примерно 3 мкг до примерно 100 мкг, например, от примерно 5 мкг до примерно 100 мкг, например, от примерно 10 мкг до примерно 100 мкг, например, от примерно 20 мкг до 100 мкг, например, от примерно 30 мкг до примерно 90 мкг, например, от примерно 40 мкг до примерно 60 мкг; или в дозе от примерно 10 мкг до примерно 60 мкг, например, от примерно 10 мкг до примерно 40 мкг, например, от примерно 20 мкг до примерно 40 мкг; или в дозе от примерно 20 мкг до примерно 60 мкг, например, от примерно 30 мкг до примерно 60 мкг; или в дозе от примерно 5 мкг до примерно 60 мкг, например, от примерно 5 мкг до примерно 40 мкг, например, от примерно 10 мкг до примерно 100 мкг, например, от примерно 20 мкг до примерно 100 мкг, например, от примерно 30 мкг до примерно 90 мкг.
Вариант осуществления изобретения 23:
Способ лечения или предотвращения холестатического нарушения у субъекта, страдающего от этого нарушения, включающий в себя введение этому субъекту агониста FXR структурной формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, фармацевтически приемлемой соли или его аминокислотного конъюгата, например, Соединения A или его аминокислотного конъюгата, в дозе примерно 3 мкг, примерно 4 мкг, примерно 5 мкг, примерно 10 мкг, примерно 20 мкг, примерно 25 мкг, примерно 30 мкг, примерно 40 мкг, примерно 60 мкг или примерно 90 мкг. Такие дозы могут вводиться ежедневно (например, суточные дозы). Такие дозы могут вводиться дважды в день.
Вариант осуществления изобретения 24:
Применение, агонист FXR или способ лечения или предотвращения патологического состояния, опосредованного фарнезоидным X-рецептором (FXR), у субъекта, страдающего от этого состояния, по любому из вариантов осуществления 1-23, где химическое соединение агонист FXR вводят в течение периода времени, протяженностью от 3 месяцев до пожизненного, например, от 6 месяцев до пожизненного, например, от 1 года до пожизненного, например, в течение периода времени от 3 месяцев до 1 года, например, от 6 месяцев до пожизненного, например, в течение 3 месяцев, 6 месяцев или 1 года или пожизненно.
Вариант осуществления изобретения 25:
Применение, агонист FXR, схема приема агониста FXR или способ лечения или предотвращения холестатического нарушения у субъекта, страдающего от этого нарушения, по любому из вариантов осуществления 1-23, где химическое соединение агонист FXR вводят в течение периода времени, протяженностью от 3 месяцев до пожизненного, например, от 6 месяцев до пожизненного, например, от 1 года до пожизненного, например, в течение периода времени от 3 месяцев до 1 года, например, от 6 месяцев до пожизненного, например, в течение 3 месяцев, 6 месяцев или 1 года или пожизненно.
Вариант осуществления изобретения 26:
Применение, агонист FXR, схема приема агониста FXR или способ лечения или предотвращения холестатического нарушения у субъекта, страдающего от этого нарушения, по любому из вариантов осуществления 1-23, где это нарушение выбрано из группы, состоящей из холестаза (например, внутрипеченочного холестаза, холестаза, вызванного эстрогенами, холестаза, вызванного лекарственными средствами, холестаза при беременности, холестаза связанного с парентеральным питанием), первичного билиарного холангиата (ПБХ), цирроза, первичного склерозирующего холангита (ПСХ), прогрессирующего семейного холестаза (ПСХ), синдрома Алагиля, атрезии желчевыводящих путей, отторжения трансплантата печени при дуктопении и кистозного фиброза печени.
Вариант осуществления изобретения 27:
Применение, агонист FXR, схема приема агониста FXR или способ лечения или предотвращения холестатического нарушения у субъекта, страдающего от этого нарушения, по любому из вариантов осуществления 1-23 или 26, где это нарушение представляет собой первичный билиарный холангиат (ПБХ) с, по меньшей мере, 2 из следующих трех диагностических критериев:
(i) Уровень щелочной фосфатазы (ЩФ) в анамнезе поднят выше верхней границы нормы, по меньшей мере, в течение 6 месяцев;
(ii) Положительный титр антимитохондриальных антител (AMA) ИЛИ, если AMA отрицательный или в низких титрах (<1:80) ПБХ специфичных антител (анти-GP210 и/или анти-SP100) и/или антител против основных компонентов M2 (PDC-E2, комплекс 2-оксоглутаратдегидрогеназы))
(iii) Предыдущие результаты биопсии печени, соответствуют ПБХ
и наличия, по меньшей мере, одного из следующих 2-х маркеров тяжести заболевания: ЩФ ≥1,67× верхней границы нормы, или общий билирубин больше верхней границы нормы, но не более чем в 2 раза больше верхней границы нормы.
Вариант осуществления изобретения 28:
Применение, агонист FXR, схема приема агониста FXR или способ по любому из вариантов осуществления 1-27, где это нарушение представляет собой первичный билиарный холангиат, а Соединение A применяется в комбинации с урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) у взрослых с неадекватным ответом на УДХК или в качестве монотерапии у взрослых, с непереносимостью УДХК.
Вариант осуществления изобретения 29:
Композиция фармацевтической стандартной лекарственной формы, содержащая примерно 10 мкг, примерно 30 мкг, примерно 60 мкг, примерно 90 мкг или примерно 120 мкг Соединения A, подходящая для перорального введения, до максимальной общей дозы 100 мкг в день. Такие композиции стандартной лекарственной формы могут быть в форме, выбранной из жидкости, таблетки, капсулы. Также эти композиции стандартной лекарственной формы предназначены для применения в лечении нарушения, выбранного из группы, состоящей из холестаза (например, внутрипеченочного холестаза, холестаза, вызванного эстрогенами, холестаза, вызванного лекарственными средствами, холестаза при беременности, холестаза связанного с парентеральным питанием), первичного билиарного холангиата (ПБХ), цирроза, первичного склерозирующего холангита (ПСХ), прогрессирующего семейного холестаза (ПСХ), синдрома Алагиля, атрезии желчевыводящих путей, отторжения трансплантата печени при дуктопении и кистозного фиброза печени; например, первичного билиарного холангиата (ПБХ).
Вариант осуществления изобретения 30:
Применение, агонист FXR или способ по любому из вариантов осуществления 1-28, где фармацевтическую стандартную лекарственную форму в соответствии с вариантом осуществления 29, вводят людям натощак, например, вводят натощак, по меньшей мере, за 30 минут до первого употребления жидкости, кроме воды, и, по меньшей мере, за 60 минут до первого приема пищи в день.
Подробное описание изобретения
Определения
Для целей интерпретации настоящего описания используются следующие определения, и в соответствующих случаях термины, используемые в единственном числе, также включают в себя множественное число и наоборот.
Используемый здесь термин «примерно» по отношению к числовому значению x означает +/- 10%, если из контекста не следует иное.
Используемый здесь термин «агонист FXR» относится к агенту, который непосредственно связывается и стимулирует активность FXR.
Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемый» означает нетоксичный материал, который не влияет на эффективность биологической активности активного ингредиента (ов).
Используемый здесь термин «аминокислотный конъюгат» относится к конъюгатам химического соединения формулы (I) с любой подходящей аминокислотой. Предпочтительно такие подходящие аминокислотные конъюгаты химического соединения формулы (I) будут обладать дополнительным преимуществом повышенной целостности в желчи или кишечных жидкостях. Подходящие аминокислоты включают в себя без ограничений глицин, таурин и ацилглюкуронид. Таким образом, настоящее изобретение охватывает глициновые, тауриновые и ацилглюкуронидные конъюгаты химического соединения формулы (I), например, глициновые, тауриновые и ацилглюкуронидные конъюгаты Соединения А.
Используемый здесь термин «субъект» или «субъекты» относится к человеку.
Используемый здесь термин «лечить», «процесс лечения» или «лечение» любого заболевания или расстройства относится в одном варианте осуществления изобретения к уменьшению интенсивности заболевания или расстройства (т.е. замедлению или остановке или уменьшению развития заболевания или, по меньшей мере, одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления изобретения термин «лечить», «процесс лечения» или «лечение» относится к облегчению или уменьшению интенсивности, по меньшей мере, одного физического параметра, включая те, которые не могут быть ощутимы субъектом. В еще одном варианте осуществления изобретения термин «лечить», «процесс лечения» или «лечение» относится к модулированию заболевания или расстройства или физически (например, стабилизация выраженного симптома), или физиологически (например, стабилизация физического параметра), или и тем и другим способом. В еще одном варианте осуществления изобретения термин «лечить», «процесс лечения» или «лечение» относится к предотвращению или задержке начала или развития или прогрессирования заболевания или расстройства.
Используемый здесь термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству химического соединения настоящего изобретения, например, химического соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, например, Соединения A, которое является достаточным для достижения заявленного эффекта. Соответственно, терапевтически эффективное количество агониста FXR структурной формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, фармацевтически приемлемой соли или его аминокислотного конъюгата, например, Соединения А или его аминокислотного конъюгата, используемое для лечения или предотвращения патологического состояния, опосредованного FXR, будет представлять собой количество, достаточное для лечения или предотвращения патологического состояния, опосредованного FXR.
Термин «схема лечения» означает график лечения заболевания, например, график дозирования, используемый во время лечения заболевания или расстройства.
В соответствии с настоящим изобретением, субъект «нуждается» в лечении, если от такого лечения такой субъект будет получать биологический, медицинский полезный эффект или улучшение качества жизни.
Используемый здесь термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству химического соединения формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, фармацевтически приемлемой соли или его аминокислотного конъюгата, например, Соединения A или его аминокислотного конъюгата, например, Соединения A, которое является эффективным при однократном или множественном введении субъекту (например, человеку) при лечении, предотвращении, излечении, замедлении, уменьшении тяжести, улучшении интенсивности, по меньшей мере, одного симптома расстройства или рецидивирующего заболевания, или при продлении выживаемости субъекта, выше значений, ожидаемых в отсутствие такого лечения.
Описание чертежей
На Фигурах 1A-1D показано влияние Соединения A на сывороточные маркеры холестаза и повреждения печени в крысиной модели хронического воздействия АНИТ.
На Фигуре 1Е показаны уровни белка FGF15 в сыворотке после лечения Соединением A в хронической модели холестаза, индуцированного АНИТ.
На Фигурах 2A-AB показано влияние различных доз Соединения A на экспрессию мРНК генов-мишеней FXR в кишечнике крыс.
Способы осуществления изобретения
Настоящее изобретение относится к применению агонистов FXR для лечения или предотвращения заболеваний и нарушений работы печени.
Описанные антагонисты FXR, например Соединение A, пригодны для лечения, предотвращения или ослабления заболеваний и нарушений работы печени.
in vitro
ex vivo
in vivo
Агонисты FXR, например Соединение A, могут применяться ,  или быть включенными в фармацевтические композиции и вводиться индивидууму (например, людям)  для лечения, ослабления или предотвращения заболеваний и нарушений работы печени. Рецептуру фармацевтической композиции составляют таким образом, чтобы она была совместимой с предполагаемым способом ее введения (например, пероральные композиции, как правило, включают в себя инертный разбавитель или съедобный носитель). Другие неограничивающие примеры путей введения включают в себя парентеральное (например, внутривенное), внутрикожное, подкожное, пероральное (например, ингаляция), трансдермальное (местное), трансмукозальное и ректальное введение. Фармацевтические композиции, совместимые с каждым предполагаемым способом введения, хорошо известны в данной области техники.
Частота введения дозы может составлять два раза в сутки, один раз в сутки или каждые двое суток, например, один раз в сутки. В некоторых вариантах осуществления изобретения частота введения дозы составляет два раза в сутки. Частота введения дозы будет зависеть, в частности, от фазы схемы лечения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения режим дозирования включает в себя введение агониста FXR структурной формулы (I), например, Соединения A, в количестве от примерно 3 мкг до примерно 100 мкг, вводимых перорально, например, от примерно 5 мкг до примерно 100 мкг, вводимых перорально, например, от примерно 10 мкг до примерно 100 мкг, вводимых перорально, например, от примерно 20 мкг до примерно 100 мкг, вводимых перорально, например, от примерно 30 мкг до примерно 90 мкг, вводимых перорально, например, от примерно 40 мкг до примерно 60 мкг, вводимых перорально. Такие дозы могут вводиться ежедневно (суточные дозы) или дважды в день, или один раз в два дня, например, ежедневно.
В некоторых вариантах осуществления изобретения режим дозирования включает в себя введение агониста FXR структурной формулы (I), например, Соединения A, в дозе в диапазоне от примерно 20 мкг до примерно 60 мкг, вводимой перорально, например, от примерно 30 мкг до примерно 60 мкг, вводимой перорально. Такие дозы могут вводиться ежедневно (суточные дозы) или дважды в день, или один раз в два дня, например, ежедневно.
В некоторых вариантах осуществления изобретения режим дозирования включает в себя введение агониста FXR структурной формулы (I), например, Соединения A, в количестве от примерно 10 мкг до примерно 60 мкг, вводимых перорально, например, от примерно 10 мкг до примерно 40 мкг, вводимых перорально, например, от примерно 20 мкг до примерно 40 мкг, вводимых перорально. Такие дозы могут вводиться ежедневно (суточные дозы) или дважды в день, или один раз в два дня, например, ежедневно.
В некоторых вариантах осуществления изобретения режим дозирования включает в себя введение агониста FXR структурной формулы (I), например, Соединения A, в дозе в диапазоне от примерно 5 мкг до примерно 60 мкг, вводимой перорально, например, от примерно 5 мкг до примерно 40 мкг, вводимой перорально. Такие дозы могут вводиться ежедневно (суточные дозы) или дважды в день, или один раз в два дня, например, ежедневно.
В некоторых вариантах осуществления изобретения режим дозирования включает в себя введение агониста FXR структурной формулы (I), например, Соединения A, в дозе в диапазоне от примерно 3 мкг до примерно 40 мкг, вводимой перорально, например, от примерно 3 мкг до примерно 30 мкг, вводимой перорально. Такие дозы могут вводиться ежедневно (суточные дозы) или дважды в день, или один раз в два дня, например, ежедневно.
В некоторых вариантах осуществления изобретения режим дозирования включает в себя введение агониста FXR структурной формулы (I), например, Соединения A, в дозе примерно 3 мкг, вводимой перорально, примерно 4 мкг, вводимой перорально, примерно 5 мкг, вводимой перорально, примерно 10 мкг, вводимой перорально, примерно 20 мкг, вводимой перорально, примерно 25 мкг, вводимой перорально, примерно 30 мкг, вводимой перорально, примерно 40 мкг, вводимой перорально, примерно 60 мкг, вводимой перорально, или примерно 90 мкг, вводимой перорально. Такие дозы могут вводиться ежедневно.
В некоторых вариантах осуществления изобретения режим дозирования включает в себя введение агониста FXR структурной формулы (I), например, Соединения A, в дозе в диапазоне от примерно 3 мкг в сутки до примерно 100 мкг в сутки, например, от примерно 5 мкг в сутки до 100 мкг в сутки, например, от примерно 10 мкг в сутки до примерно 100 мкг в сутки, например, от примерно 20 мкг в сутки до 100 мкг в сутки, например, от примерно 30 мкг в сутки до примерно 90 мкг в сутки, например, от примерно 40 мкг в сутки до примерно 60 мкг в сутки, например, от примерно 10 мкг в сутки до примерно 60 мкг в сутки, например, от примерно 10 мкг в сутки до примерно 40 мкг в сутки, например, от примерно 20 мкг до примерно 40 мкг, например, от примерно 20 мкг в сутки до примерно 60 мкг в сутки, например, от примерно 30 мкг в сутки до примерно 60 мкг в сутки, например, от примерно 5 мкг в сутки до примерно 60 мкг в сутки, например, от примерно 5 мкг в сутки до примерно 40 мкг в сутки, например, от примерно 3 мкг в сутки до примерно 40 мкг в сутки, например, от примерно 3 мкг в сутки до примерно 30 мкг в сутки.
В некоторых вариантах осуществления изобретения режим дозирования включает в себя введение агониста FXR структурной формулы (I), например, Соединения A, в дозе примерно 3 мкг в сутки, примерно 4 мкг в сутки, примерно 5 мкг в сутки, примерно 10 мкг в сутки, примерно 25 мкг в сутки, примерно 30 мкг в сутки, примерно 60 мкг в сутки, или примерно 90 мкг в сутки. Введение дозы в таких режимах может осуществляться перорально.
В некоторых вариантах осуществления изобретения режим дозирования включает в себя введение агониста FXR структурной формулы (I), например, Соединения A, в дозе примерно 3 мкг два раза в сутки, примерно 4 мкг два раза в сутки, примерно 5 мкг два раза в сутки, примерно 10 мкг два раза в сутки, примерно 25 мкг два раза в сутки, примерно 30 мкг два раза в сутки. Введение дозы в таких режимах может осуществляться перорально.
В некоторых вариантах осуществления изобретения режим дозирования включает в себя введение агониста FXR структурной формулы (I), например, Соединения A, в дозе примерно 5 мкг каждые двое суток, примерно 10 мкг каждые двое суток, примерно 40 мкг каждые двое суток, примерно 60 мкг каждые двое суток. Введение дозы в таких режимах может осуществляться перорально.
Как указано в настоящем изобретении, режимы дозирования являются адаптированными для лечения или предотвращения холестатического нарушения, например холестаза (например, внутрипеченочного холестаза, холестаза, вызванного эстрогенами, холестаза, вызванного лекарственными средствами, холестаза при беременности, холестаза связанного с парентеральным питанием), первичного билиарного холангиата (ПБХ), цирроза, первичного склерозирующего холангита (ПСХ), прогрессирующего семейного холестаза (ПСХ), синдрома Алагиля, атрезии желчевыводящих путей, отторжения трансплантата печени при дуктопении, кистозного фиброза печени.
В настоящем изобретении раскрыты способы лечения или предотвращения холестатического нарушения, такого как, например, ПБХ, включающие в себя введение нуждающемуся в этом субъекту агониста FXR структурной формулы (I), например, Соединения A, в дозе от примерно 3 мкг до примерно 100 мкг, от примерно 5 мкг до примерно 100 мкг, например, от примерно 10 мкг до примерно 100 мкг, например, от примерно 20 мкг до 100 мкг, например, от примерно 30 мкг до примерно 90 мкг, например, от примерно 40 мкг до примерно 60 мкг, например, от примерно 10 мкг до примерно 60 мкг, например, от примерно 10 мкг до примерно 40 мкг, например, от примерно 20 мкг до примерно 40 мкг; или в дозе от примерно 20 мкг до примерно 60 мкг, например, от примерно 30 мкг до примерно 60 мкг; или в дозе от примерно 5 мкг до примерно 60 мкг, например, от примерно 5 мкг до примерно 40 мкг, например, от примерно 3 мкг до примерно 40 мкг, например, от примерно 3 мкг до примерно 30 мкг.
В настоящем изобретении раскрыты способы лечения или предотвращения холестатического нарушения, такого как, например, ПБХ, включающие в себя введение нуждающемуся в этом субъекту агониста FXR структурной формулы (I), например, Соединения A, в количестве примерно 3 мкг, например, примерно 4 мкг, например, примерно 5 мкг, например, примерно 10 мкг, например, примерно 20 мкг, например, примерно 25 мкг, например, примерно 30 мкг, например, примерно 40 мкг, например, примерно 60 мкг, или, например, примерно 90 мкг. В некоторых вариантах осуществления изобретения такую дозу вводят ежедневно, например, перорально. В некоторых вариантах осуществления изобретения такую дозу вводят перорально, например, ежедневно.
В настоящем изобретении раскрыты агонисты FXR структурной формулы (I), их стереоизомеры, энантиомеры, фармацевтически приемлемые соли или их аминокислотные конъюгаты, например, Соединение A или его аминокислотный конъюгат, например Соединение A, для применения для лечения или предотвращения холестатического нарушения, например, ПБХ, отличающиеся тем, что указанный агонист FXR вводят в дозе, выбранной из группы, состоящей из примерно 3 мкг, примерно 4 мкг, примерно 5 мкг, примерно 10 мкг, примерно 20 мкг, примерно 25 мкг, примерно 30 мкг, примерно 40 мкг, примерно 60 мкг и примерно 90 мкг. Такие дозы могут вводиться ежедневно, дважды в день или один раз в два дня, например, ежедневно. Такие дозы могут вводиться перорально.
В некоторых вариантах осуществления изобретения описаны агонисты FXR структурной формулы (I), их стереоизомеры, энантиомеры, фармацевтически приемлемые соли или их аминокислотные конъюгаты, например, Соединение A или его аминокислотный конъюгат, например Соединение A, для применения для лечения или предотвращения холестатического нарушения, такого как, например, ПБХ, где указанный агонист FXR вводят в суточной дозе, выбранной из группы, состоящей из примерно 10 мкг, примерно 20 мкг, примерно 25 мкг, примерно 30 мкг, примерно 60 мкг и примерно 90 мкг.
В некоторых вариантах осуществления изобретения описаны агонисты FXR структурной формулы (I), их стереоизомеры, энантиомеры, фармацевтически приемлемые соли или их аминокислотные конъюгаты, например, Соединение A или его аминокислотный конъюгат, например Соединение A, для применения для лечения или предотвращения холестатического нарушения, такого как, например, ПБХ, где указанный агонист FXR вводят в суточной дозе, выбранной из группы, состоящей из примерно 3 мкг, примерно 4 мкг, примерно 5 мкг, примерно 10 мкг, примерно 30 мкг.
В некоторых вариантах осуществления изобретения описаны агонисты FXR структурной формулы (I), их стереоизомеры, энантиомеры, фармацевтически приемлемые соли или их аминокислотные конъюгаты, например, Соединение A или его аминокислотный конъюгат, например Соединение A, для применения для лечения или предотвращения холестатического нарушения, такого как, например, ПБХ, где указанный агонист FXR вводят дважды в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из примерно 3 мкг, примерно 4 мкг, примерно 5 мкг, примерно 10 мкг, примерно 25 мкг, примерно 30 мкг.
В некоторых вариантах осуществления изобретения описаны агонисты FXR структурной формулы (I), их стереоизомеры, энантиомеры, фармацевтически приемлемые соли или их аминокислотные конъюгаты, например, Соединение A или его аминокислотный конъюгат, например Соединение A, для применения для лечения или предотвращения холестатического нарушения, такого как, например, ПБХ, где указанный агонист FXR вводят один раз в два дня в дозе, выбранной из группы, состоящей из примерно 5 мкг, примерно 10 мкг, примерно 40 мкг, примерно 60 мкг.
В некоторых вариантах осуществления изобретения описаны агонисты FXR структурной формулы (I), их стереоизомеры, энантиомеры, фармацевтически приемлемые соли или их аминокислотные конъюгаты, например, Соединение A или его аминокислотный конъюгат, например Соединение A, для применения для лечения или предотвращения холестатического нарушения, такого как, например, ПБХ, где указанный агонист FXR вводят в суточной дозе примерно 3 мкг или примерно 5 мкг.
В некоторых вариантах осуществления изобретения описаны агонисты FXR структурной формулы (I), их стереоизомеры, энантиомеры, фармацевтически приемлемые соли или их аминокислотные конъюгаты, например, Соединение A или его аминокислотный конъюгат, например Соединение A, для применения для лечения или предотвращения холестатического нарушения, такого как, например, ПБХ, где указанный агонист FXR вводят в суточной дозе примерно 10 мкг.
В некоторых вариантах осуществления изобретения описаны агонисты FXR структурной формулы (I), их стереоизомеры, энантиомеры, фармацевтически приемлемые соли или их аминокислотные конъюгаты, например, Соединение A или его аминокислотный конъюгат, например Соединение A, для применения для лечения или предотвращения холестатического нарушения, такого как, например, ПБХ, где указанный агонист FXR вводят в суточной дозе примерно 20 мкг или 25 мкг.
В некоторых вариантах осуществления изобретения описаны агонисты FXR структурной формулы (I), их стереоизомеры, энантиомеры, фармацевтически приемлемые соли или их аминокислотные конъюгаты, например, Соединение A или его аминокислотный конъюгат, например Соединение A, для применения для лечения или предотвращения холестатического нарушения, такого как, например, ПБХ, где указанный агонист FXR вводят в суточной дозе примерно 30 мкг.
В некоторых вариантах осуществления изобретения описаны агонисты FXR структурной формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, например, Соединение A, для применения для лечения или предотвращения холестатического нарушения, такого как, например, ПБХ, где указанный агонист FXR вводят в суточной дозе примерно 40 мкг.
В некоторых вариантах осуществления изобретения описаны агонисты FXR структурной формулы (I), их стереоизомеры, энантиомеры, фармацевтически приемлемые соли или их аминокислотные конъюгаты, например, Соединение A или его аминокислотный конъюгат, например Соединение A, для применения для лечения или предотвращения холестатического нарушения, такого как, например, ПБХ, где указанный агонист FXR вводят в суточной дозе примерно 60 мкг, дозе примерно 90 мкг.
В некоторых вариантах осуществления изобретения предложены режимы дозирования, которые обеспечивают Cmax агониста FXR структурной формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, например, Соединения A, по меньшей мере, примерно 0,2 нг/мл, например, в диапазоне от примерно 0,2 до примерно 2,0 нг/мл, например, от примерно 0,2 до примерно 1,0 нг/мл, например, от примерно 0,2 до примерно 0,5 нг/мл.
Наборы для лечения заболеваний или нарушений работы печени
Настоящее изобретение относится к наборам, пригодным для обеспечения наличия агонистов FXR структурной формулы (I), их стереоизомеров, энантиомеров, фармацевтически приемлемых солей или их аминокислотных конъюгатов, например, Соединения A или его аминокислотного конъюгата, например Соединения A, для лечения заболеваний или нарушений работы печени, например, холестатического нарушения, например ПБХ. Такие наборы могут содержать агонисты FXR структурной формулы (I), их стереоизомеры, энантиомеры, фармацевтически приемлемые соли или их аминокислотные конъюгаты, например, Соединение A или его аминокислотный конъюгат, например Соединение A, или фармацевтическую композицию, содержащую указанный агонист FXR, например, Соединение A. Кроме того, такие наборы могут содержать средства для введения молекулы агониста FXR (например, твердую композицию) и инструкции по применению.
Таким образом, настоящее изобретение относится к наборам, содержащим: а) фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество агониста FXR структурной формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, фармацевтически приемлемой соли или его аминокислотного конъюгата, например, Соединения A или его аминокислотного конъюгата, например, Соединения A; b) средство для введения молекулы агониста FXR (например, Соединения A) субъекту, имеющему заболевание или нарушение работы печени; и c) инструкции по применению, где фармацевтическая композиция содержит указанную молекулу агониста FXR в дозе (например, суточной дозе) в диапазоне от примерно 3 мкг до примерно 100 мкг, от примерно 5 мкг до примерно 100 мкг, например, от примерно 10 мкг до примерно 100 мкг, например, от примерно 20 мкг до 100 мкг, например, от примерно 30 мкг до примерно 90 мкг, например, от примерно 40 мкг до примерно 60 мкг, например, от примерно 10 мкг до примерно 60 мкг, например, от примерно 10 мкг до примерно 40 мкг, например, от примерно 20 мкг до примерно 40 мкг, например, от примерно 20 мкг до примерно 60 мкг, например, от примерно 30 мкг до примерно 60 мкг; или в дозе (например, суточной дозе) в диапазоне от примерно 5 мкг до примерно 40 мкг, например, от примерно 10 мкг до примерно 40 мкг, например, от примерно 20 мкг до примерно 40 мкг, например, от примерно 3 мкг до примерно 40 мкг, от примерно 3 мкг до примерно 30 мкг.
Также настоящее изобретение относится к наборам, содержащим: а) фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество агониста FXR структурной формулы (I), его стереоизомера, энантиомера, фармацевтически приемлемой соли или его аминокислотного конъюгата, например, Соединения A или его аминокислотного конъюгата, например, Соединения A; b) средство для введения молекулы агониста FXR (например, Соединения A) субъекту, имеющему холестатическое нарушение; и c) инструкции по применению, где фармацевтическая композиция содержит дозу молекулы агониста FXR, выбранную из группы, состоящей из примерно 3 мкг, примерно 4 мкг, примерно 5 мкг, примерно 10 мкг, примерно 20 мкг, примерно 25 мкг, примерно 30 мкг, примерно 40 мкг, примерно 60 мкг и примерно 90 мкг; например, где фармацевтическая композиция содержит примерно 3 мкг, примерно 4 мкг, примерно 5 мкг, примерно 10 мкг, примерно 20 мкг, примерно 25 мкг, примерно 30 мкг, примерно 40 мкг, примерно 60 мкг, или примерно 90 мкг молекулы агониста FXR.
В соответствии с настоящим изобретением, вышеуказанные наборы являются адаптированными для лечения или предотвращения холестатического нарушения, например холестаза (например, внутрипеченочного холестаза, холестаза, вызванного эстрогенами, холестаза, вызванного лекарственными средствами, холестаза при беременности, холестаза связанного с парентеральным питанием), первичного билиарного холангиата (ПБХ), цирроза, первичного склерозирующего холангита (ПСХ), прогрессирующего семейного холестаза (ПСХ), синдрома Алагиля, атрезии желчевыводящих путей, отторжения трансплантата печени при дуктопении, кистозного фиброза печени
В другом варианте осуществления изобретения агонист FXR структурной формулы (I), его стереоизомер, энантиомер, фармацевтически приемлемую соль или его аминокислотный конъюгат, например, Соединения A или его аминокислотный конъюгат, например, Соединение A, вводят энтерально; и, в частности, перорально.
Если не указано иное, термин «химическое соединение», используемое в способах настоящего изобретению, относится к агонисту FXR структурной формулы (I), его стереоизомеру, энантиомеру, фармацевтически приемлемой соли или его аминокислотному конъюгату, например, Соединению A или его аминокислотному конъюгату, пролекарству и неизбежно образующимся соединениям образующиеся фрагменты (например, полиморфам, сольватам и/или гидратам). Любая приведенная здесь структурная формула также предназначена для обозначения немеченых форм, а также изотопно-меченых форм этих химических соединений.
Лечение с применением агониста FXR настоящего изобретения, например, Соединения A обеспечивает, по меньшей мере, 30%, 35%, 40%, 50%, 60% процентов пациентов, имеющих уменьшение уровня щелочной фосфатазы ниже 1,67× верхней границы нормы; также после введения Соединения A наблюдаются изменения в эластичности печени, измеряемой Фибросканом, изменения в ответах на вопросы, касающиеся зуда из анкеты PBC-40 и изменения зуда на основе 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкалы.
Примеры
Пример 1
Действие исследуемого химического соединения в крысиной модели хронического воздействия АНИТ
Соединение A оценивали в крысиной модели холестаза, индуцированного хроническим воздействием альфа-нафтилизотиоцианата (АНИТ), в диапазоне доз от 0,01 до 3 мг/кг. Эту модель использовали потому, что она повторяет многие особенности холестаза, наблюдаемые при ПБХ у человека. У крыс введение АНИТ приводит к инфильтрации воспалительных клеток печени, гиперплазии желчных протоков, некрозу эпителия желчных протоков, расширению области воротной вены печени, фиброзу печени, гепатоцеллюлярному некрозу и повышенным уровням в кровотоке желчных кислот, билирубина, АЛТ, АСТ и ГГТП. Эти признаки аналогичны тем, у которых наблюдаются у субъекта с запущенным ПБХ.
Крысы получали альфа-нафтилизотиоцианат (АНИТ) (0,1 мас.%) вместе с кормом в течение 3 дней до начала лечения Соединением в указанных дозах или контролем в виде носителя («Носитель»). Нехолестатическая контрольная группа получала стандартный рацион без АНИТ и служила нехолестатическими контрольными животными («Контроль»). Через 14 дней перорального введения дозы указанный аналит измеряли в сыворотке крови. НПКО, нижний предел количественного определения. Среднее ± СКО; n=5.
Введение АНИТ вызывало повышение показателей гепатобилиарного повреждения, таких как повышенные уровни в кровотоке аспартатаминотрансферазы (АСТ) (Фигура 1А), аланинаминотрансферазы (АЛТ) (Фигура 1В), билирубина (Фигура 1С) и желчных кислот (Фигура 1D) («Носитель» по сравнению с «Контролем»). Эти данные показывают, что воздействие АНИТ вызывает выраженный холестаз и гепатоцеллюлярное повреждение. В отличие от этого, Соединение A улучшало многие из этих показателей, начиная с дозы 0,01 мг/кг. Выраженное уменьшение концентрации желчных кислот в сыворотке и концентрации билирубина наблюдалось при лечении Соединением A. Понижение общего уровня желчных кислот, связанное с лечением Соединением A, соответствовало фармакологическому действию агониста FXR путем уменьшения накопления желчных кислот в печени, усиления выделение желчных кислот в желчные пути и ингибирования синтеза желчных кислот. Улучшение показателя конъюгированного билирубина в сыворотке (непосредственного показателя функции печени) Соединением A подразумевает восстановление от холестаза с улучшенным выделением желчи.
Кроме того, Соединение A дозозависимым образом стимулировало экспрессию сывороточного FGF15 в крысиной модели хронического воздействия АНИТ (Фигура 1E). Уровни сывороточного FGF15 количественно определяли с использованием анализа FGF15 Meso Scale Discovery (MSD). Мышиные антитела к FGF15 от R&D Systems (AF6755) использовали в анализе в качестве антител, как для захвата, так и для обнаружения. Реактив MSD SULFO-TAG NHS-эфир использовали для мечения антител к FGF15. Стандартные 96-луночные планшеты MSD покрывали захватывающими FGF15-антителами, и блокировали планшеты реактивом MSD Blocker A (R93AA-2). После промывки планшета ФСБ+0,05% Твин 20 в каждую лунку добавляли разбавитель MSD 4 и инкубировали в течение 30 мин. В каждую лунку вносили 25 мкл разведений калибратора или образцов (сыворотка или плазма ЭДТА) и инкубировали при встряхивании при комнатной температуре. После промывки добавляли антитело обнаружения и инкубировали при встряхивании в течение 1 часа при комнатной температуре. После промывки и добавления буфера MSD Read (R92TC-2) планшет считывали на приборе MSD SECTOR Imager 6000. Графики стандартной кривой и неизвестных образцов строили с использованием программного обеспечения для анализа данных MSD.
Активация FXR в подвздошной кишке индуцирует экспрессию фактора роста фибробластов 15 (FGF15 у грызунов, FGF19 у человека), гормона, который секретируется в воротной крови и подает сигнал в печень, чтобы подавить экспрессию Cyp7a1 синергически с SHP. Прямая FXR-зависимая индукция FGF15/19 наряду с антихолестатическими свойствами FGF15/19 делает его удобным биомаркером сыворотки для обнаружения связывания агонистов FXR с мишенью. Значительная дозозависимая индукция FGF15, наблюдаемая при лечении Соединением A, демонстрирует связывания агонистов FXR с мишенью при участии Соединения A.
Пример 2
Эффективную концентрацию Соединения А определяли с помощью ФК/ФД-моделирования в крысиной модели холестаза, индуцированного хроническим воздействием АНИТ.
0-24ч
0-24ч
0-24ч
0-24ч
Самцам крыс линии Wistar скармливали АНИТ (0,1% АНИТ в обычном рационе) в течение 2 недель. Лечение Соединением A (0,01, 0,05, 0,25, 1 и 3 мг/кг, n=5 в группе) начинали через 3 дня после индуцирования заболевания АНИТ. Образцы сыворотки отбирали на 14 день для анализа биомаркеров гепатобилиарного повреждения (включая АЛТ, АСТ, билирубин и желчные кислоты). ФК-образцы (перед введением дозы, 0,5, 1, 3, 7, 10 и 24 ч, n=3 в группе, получавшей дозу) отбирали на 13-й день (в равновесном состоянии). ППК определяли с использованием программного обеспечения Phoenix WinNonlin 6.3, а средние концентрации рассчитывали из среднего значения ППК при каждой дозе (делили ППК на 24 часа). Средние данные биомаркера сравнивали с данными ФК (средняя концентрация в каждой дозе) для моделирования. ИК80 определяли с использованием модели ингибирующего эффекта Imax (эффект C=0 при Imax, C=бесконечность при E0), построенной в программе Phoenix WinNonlin 6.3. Так как уровни биомаркеров были заметно снижены при самой низкой дозе в исследовании (0,01 мг/кг), то для каждого биомаркера имела место изменчивость в определении ИК80. Поэтому было принято решение использовать среднее значение ИК80 для четырех биомаркеров (общий билирубин, общие желчные кислоты, АЛТ и АСТ) в качестве ИК80 для эффективности в этой модели. Из этих исследований ИК80 LJN452 составляла 0,127 нг/мл, а соответствующая ППК составлял 3,05 нг*ч/мл (Таблица 1), а соответствующая эффективная доза составляла приблизительно 0,01 мг/кг (в соответствии с Таблицей 1 и Таблицей 2).
Таблица 1:
Оценка эффективного воздействия Соединения A в крысиной АНИТ модели при помощи ФК/ФД моделирования
Сывороточные биомаркеры
E<sub>0</sub>
I<sub>max</sub>
ИК<sub>80</sub> LJN452 (нг/мл)
Общий билирубин (мг/дл)
2,3
2,0
0,223
Общие желчные кислоты (мкм/л)
147,8
125,5
0,155
АЛТ (Ед/л)
138,2
84,2
0,054
АСТ (Ед/л)
272,8
140,3
0,076
Средняя (ИК<sub>80</sub>)
0,127
Средняя (эффективная ППК<sub>0-24ч</sub>; нг*ч/мл)
3,05
0
max
80
ФК/ФД моделирование воздействия Соединения A по сравнению с сывороточными маркерами гепатобилиарного повреждения в 2-недельной крысиной модели хронического воздействия АНИТ. E, эффект при нулевой концентрации препарата; I, максимальный эффект препарата; ИК, концентрация препарата, обеспечивающая 80% максимального эффекта.
Таблица 2:
Фармакокинетические свойства Соединения A в хронической 2-недельной крысиной модели АНИТ-индуцированного холестаза
Доза (мг/кг)
Cmax нг/мл
ППК<sub>0-24ч</sub> ч*нг/мл
0,01
0,39
3,49
0,05
2,28
18,25
0,25
15,59
158,28
1,0
52,03
581,62
3,0
Н.Д.
Н.Д.
Содержание Соединения A в сыворотке крови в хронической 2-недельной модели АНИТ-индуцированного холестаза. Образцы собирали на 13-й день исследования, описанного в примере 1. Н.Д.=нет данных. Данные представлены как средние значения (n=3 в группе).
Пример 3
0-24ч
0-24ч
0-24ч
0-24ч
Эффективную концентрацию Соединения A определяли с помощью ФК/ФД-моделирования в крысиной модели холестаза, индуцированного хроническим воздействием АНИТ, как описано в Примере 1. ФК-образцы (перед введением дозы, 0,5, 1, 3, 7, 10 и 24 ч, n=3 в группе, получавшей дозу) отбирали на 13-й день (в равновесном состоянии). ППК определяли с использованием программного обеспечения Phoenix WinNonlin 6.3, а средние концентрации рассчитывали из среднего значения ППК при каждой дозе (делили ППК на 24 часа). Отдельные данные биомаркера сравнивали с данными ФК (средняя концентрация в каждой дозе) для моделирования. Поскольку самая низкая доза (0,01 мг/кг) уже приближалась к максимальной эффективности, в качестве показателя эффективности воздействия была выбрана ИК80 (Таблица 1). ИК80 определяли с использованием модели ингибирующего эффекта Imax (эффект C=0 при Imax, C=бесконечность при E0), построенной в программе Phoenix WinNonlin 6.3. Из этих расчетов средняя эффективная концентрация Соединения A при Cmax могла быть оценена как 0,127 нг/мл, и ППК составляла 3,05 нг*ч/мл (Таблица 3).
Таблица 3:
Оценка эффективного воздействия Соединения A в крысиной АНИТ модели при помощи ФК/ФД моделирования
Сывороточные биомаркеры
E<sub>0</sub>
I<sub>max</sub>
ИК<sub>80</sub> Соединения A (нг/мл)
Общий билирубин (мг/дл)
2,3
2,0
0,223
Общие желчные кислоты (мкм/л)
147,8
125,5
0,155
АЛТ (Ед/л)
138,2
84,2
0,054
АСТ (Ед/л)
272,8
140,3
0,076
Средняя (ИК<sub>80</sub>)
0,127
Средняя (эффективная ППК<sub>0-24ч</sub>; нг*ч/мл)
3,05
ФК/ФД моделирование воздействия Соединения A по сравнению с сывороточными маркерами гепатобилиарного повреждения в 2-недельной крысиной модели хронического воздействия АНИТ.
0
E, эффект при нулевой концентрации препарата;
max
I, максимальный эффект препарата;
80
ИК, концентрация препарата, обеспечивающая 80% максимального эффекта.
Пример 4
Для характеристики связи дозы/воздействия/эффективности Соединения A у крыс анализировали регуляцию генов-мишеней FXR, участвующих в синтезе и транспорте желчных кислот. Крысы получали в течение двух недель широкий диапазон доз Соединения A (0,003, 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 1,3 мг/кг) и последующую индукцию гена (SHP, BSEP, FGF15) или репрессию гена (Cyp7a1, Cyp8b1) определяли количественной ОТ-ПЦР в печени и подвздошной кишке на 14-й день (при t=1 и 3 часа). Расчеты эффективной дозы (ЭД) описаны ниже. Как средняя ЭД, так и медианная ЭД показали оценочную эффективную дозу приблизительно 0,01 мг/кг.
При лечении печени Соединением A наблюдалось значительное дозозависимое увеличение уровней экспрессии генов как SHP, так и BSEP, а уровни мРНК Cyp8b1 были сильно снижены. Полный набор данных, представляющий все измеренные моменты времени и дозы, показан на Фигуре 2.
Результаты, показанные на Фигуре 1 и Фигуре 2, согласуются с применением Соединения A для лечения заболевания печени или заболевания кишечника в соответствии с дозировкой, например суточной дозой, как указано выше для человека.
Пример 5
in vitro
Эффективную дозу для человека рассчитывали на основе эффективного воздействия в модели индуцированного АНИТ заболевания у крыс. Так как активность  и связывание белка у человека и крысы были сходными, воздействие ЭК80 у человека считалось таким же, как у крысы (3,05 нг*ч/мл).
Протокол исследования:
В общей сложности 69 здоровых субъекта получали Соединение A в дозах от 10 мкг до 3000 мкг в одной или от 10 мкг до 100 мкг в несколько суточных дозах.
Для каждого субъекта количество Соединения A определяли в плазме крови и моче при помощи валидизированных методов ЖХ-МС/МС. Нижний предел количественного определения (НПКО) для Соединения A составлял 20 пг/мл в плазме и 100 пг/мл в моче.
После однократной пероральной дозы медианное Tmax составляло 4 часа со средним кажущимся периодом полувыведения в конечной фазе в диапазоне от 13 до 22 ч. Наблюдалось приблизительно пропорциональное увеличению дозы увеличение средних значений Cmax и ППК∞ в диапазоне доз от 10 мкг до 3000 мкг для разовой дозы. После ежедневных доз Соединения A в течение 13 дней медианное Tmax составляло 4 часа на 13-й день. Наблюдалось приблизительно пропорциональное увеличение дозы для Cmax и ППКtau в этом диапазоне доз (Таблица 4).
Таблица 4:
Данные о фармакокинетических параметрах плазмы в условиях натощак
Соединение: Соединение A; Матрица: плазма, Аналит: Соединение A
<b>Лечение</b>
<b>Tmax** (ч)</b>
<b>Cmax (нг/мл)</b>
<b>ППК</b><sub><b>посл</b></sub><b> (ч*нг/мл)</b>
<b>ППК∞ (ч*нг/мл)</b>
<b>T1/2 (ч)</b>
<b>CL/F (л/ч)</b>
Соединение A 10 мкг (натощак)
n
5
5
5
4
4
4
Среднее (СКО)
4,00 (3,00-6,00)
0,186 (0,0310)
2,79 (0,311)
3,39 (0,333)
14,9 (3,22)
2,98 (0,324)
КВ%
26,1
16,7
11,1
9,8
21,7
10,9
Соединение A 30 мкг (натощак)
n
6
6
6
5
5
5
Среднее (СКО)
4,00 (3,00-6,00)
0,627 (0,108)
12,7 (1,04)
13,4 (1,16)
13,7 (4,74)
2,26 (0,202)
КВ%
27,2
17,2
8,2
8,7
34,7
8,9
Соединение A 100 мкг (натощак)
n
6
6
6
5
5
5
Среднее (СКО)
4,00 (4,00-4,03)
1,73 (1,040
34,8 (15,6)
37,9 (17,2)
13,5 (3,36)
3,08 (1,25)
КВ%
0,4
59,8
44,9
45,4
24,9
40,4
Соединение A 300 мкг (натощак)
n
6
6
6
6
6
6
Среднее (СКО)
4,00 (3,00-8,00)
6,41 (3,24)
119 (55,0)
123 (56,4)
15,3 (5,55)
3,21 (2,30)
КВ%
39,1
50,6
46,4
45,8
36,4
71,6
Соединение A 1000 мкг (натощак)
n
6
6
6
5
5
5
Среднее (СКО)
4,00 (3,00-8,00)
22,1 (9,37)
416 (229)
482 (250)
21,9 (10,5)
2,43 (0,917)
КВ%
39,0
42,4
55,0
51,9
47,8
37,7
Соединение A 3000 мкг (натощак)
n
6
6
6
6
6
6
Среднее (СКО)
4,00 (4,00-6,00)
54,2 (38,2)
888 (341)
933 (361)
16,5 (3,53)
3,63 (1,35)
КВ%
18,8
70,5
38,4
38,7
21,4
37,3
Фармакокинетика многократных пероральных доз:
При однократном ежедневном пероральном введении дозы Соединения A (10 мкг, 30 мкг, 60 мкг, 100 мкг) в состоянии натощак в течение 13 дней время достижения максимальной концентрации Соединения A в плазме в 13-й день было аналогично времени первого дня для всех доз с медианным Tmax 4 часа (диапазон: 3-10 часов) после введения дозы. Равновесное состояние было достигнуто к 4-му дню, так как уровни были сопоставимы, начиная с 4-го дня и далее до дня 13. Согласуясь с относительным коротким t1/2, коэффициент накопления был менее чем двукратный (1,21-1,87). Увеличение средней Cmax и ППК∞ было приблизительно пропорционально увеличению дозы в диапазоне доз от 10 мкг до 100 мкг. На 13-й день различия между разными субъектами (КВ%) колебались от приблизительно 20% до 40% для Cmax и от приблизительно 25% до 44% для ППКtau (Таблица 5).
Таблица 5:
Данные о фармакокинетических параметрах плазмы после введения множественной дозы
Соединение: Соединение A; Матрица: плазма, Аналит: Соединение A
<b>Лечение</b>
<b>День анализа</b>
<b>ППК</b><sub><b>tau</b></sub><b> (ч*нг/мл)</b>
<b>Cmax (нг/мл)</b>
<b>Tmax** (ч)</b>
<b>Tlast (ч)</b>
<b>Racc</b>
Соединение A 10 мкг ежедневно
1
n
9
9
9
9
9
Среднее (СКО)
2,88 (1,27)
0,212 (0,109)
4,00 (4,00-10,0)
23,9 (0,00556)
1,00 (0)
КВ%
43,9
51,7
37,5
0,0
0,0
13
n
9
9
9
9
9
Среднее (СКО)
4,88 (1,47)
0,319 (0,104)
4,00 (4,00-6,00)
23,6 (0)
1,87 (0,609)
КВ%
30,1
32,7
21,4
0,0
32,5
Соединение A 30 мкг ежедневно
1
n
6
6
6
6
6
Среднее (СКО)
11,7 (3,31)
0,894 (0,305)
6,00 (6,00-8,00)
23,9 (0)
1,00 (0)
КВ%
28,2
34,1
15,5
0,0
0,0
13
n
6
6
6
6
6
Среднее (СКО)
14,0 (4,37)
0,943 (0,260)
4,00 (4,00-10,0)
23,6 (0,0136)
1,21 (0,278)
КВ%
31,2
27,6
45,4
0,1
22,9
Соединение A 60 мкг ежедневно
1
n
6
6
6
6
6
Среднее (СКО)
16,2 (5,44)
1,22 (0,475)
4,00 (3,00-6,00)
23,9 (0)
1,00 (0)
КВ%
33,5
39,1
23,6
0,0
0,0
13
n
6
6
6
6
6
Среднее (СКО)
25,3 (6,40)
1,61 (0,331)
4,00 (3,00-6,00)
22,3 (3,07)
1,66 (0,560)
КВ%
25,4
20,5
31,5
13,7
33,7
Соединение A 100 мкг ежедневно
1
n
6
6
6
6
6
Среднее (СКО)
30,3 (12,4)
2,40 (1,09)
4,00 (4,00-4,00)
23,9 (0)
1,00 (0)
КВ%
41,0
45,6
0,0
0,0
0,0
13
n
4
4
4
4
4
Среднее (СКО)
50,2 (21,9)
3,47 (1,38)
4,00 (3,00-8,00)
23,6 (0)
1,41 (0,287)
КВ%
43,7
39,8
46,7
0,0
20,4
**Медианное значение и диапазон представлены для Tmax
Фармакокинетические результаты этого исследования у человека показали, что содержание Соединения A в плазме крови является пропорциональным дозе для доз 1-100 мкг в день 1 и день 13. По расчетам средние значения Cmax и ППКtau в день 13 для уровня дозы 10 мкг (значения для доз 10-100 мкг были нормализованы до 10 мкг) составило 0,32 нг/мл и 4,84 нг*ч/мл соответственно.
По этой информации эффективная доза для человека оценивается, по меньшей мере, как ~6 мкг с Cmax ~0,2 нг/мл (~0,3 нМ).
Приблизительно пропорциональное дозе увеличение Cmax и ППКtau наблюдалось в диапазоне доз от 10 до 100 мкг.
Дозозависимое увеличение FGF19, биомаркера взаимодействия FXR с мишенью в энтероците, было отмечено в исследованиях однократной дозы от 10 мкг (медианное значение Cmax 438 пг/мл) до 1 мг Соединения A (медианное значение Cmax 1820 пг/мл). При 3000 мкг Соединения A медианное значение FGF19 Cmax составляло 1750 пг/мл.
Аналогичное дозозависимое увеличение отмечались при повторной суточной дозе Соединения A от 10 мкг (медианное значение Cmax 405 пг/мл до 100 мкг (медианное значение Cmax 1054 пг/мл). В вышеприведенном исследовании фармакодинамический маркер FGF19 продолжает увеличиваться с увеличением доз Соединения A выше 100 мкг.
∞
∞
Результаты этого клинического исследования также показали, что когда Соединение A поступало в организм на фоне рациона с высоким содержанием жира, медианное значение Tmax сдвигалось с 4 до 9 ч, а среднее значение Cmax и ППК Соединения A увеличивалось приблизительно на 60% по сравнению с состоянием натощак. Индивидуальное соотношение воздействия Соединения A при кормлении по сравнению состоянием натощак варьировалось от 1,17 до 2,27 раз для Cmax и от 1,24 до 1,94 раз для ППК. Во избежание вариабельности воздействия препарата рекомендуется, чтобы на протяжении всего периода лечения пациентам было рекомендовано принимать исследуемый препарат дома с ~240 мл воды утром в состоянии натощак, по меньшей мере, за 30 минут до первого употребления жидкости, кроме воды, и, по меньшей мере, за 60 минут до первого приема пищи в день, предпочтительно в одно и то же время суток.
В исследованиях с однократной дозой не было выявлено никаких проблем с безопасностью до дозы 3000 мкг Соединения A. При повторном ежедневном введении дозы вплоть до 60 мкг Соединения A хорошо переносилось. При введении 100 мкг Соединения A повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ) произошло у 3 субъектов, у одного уровень АЛТ был больше верхней границы нормы, у одного уровень АЛТ был в три раза больше верхней границы нормы и у одного уровень АЛТ был в пять раз больше верхней границы нормы. Повышение уровня АСТ было менее выражено, и ни у кого не отмечалось увеличения уровня щелочной фосфатазы или билирубина. Повышенный уровень АЛТ возвращался к нормальному уровню в течение 14 дней и без какого-либо вмешательства.
Физический осмотр не выявилникаких существенных изменений основных показателей жизнедеятельности или ЭКГ, связанных с Соединением А; в этом клиническом исследовании не наблюдалось нежелательных явлений, связанных с зудом, распространенным нежелательным явлением для агонистов FXR, которые являются производными желчных кислот.
Данные этого клинического исследования, а также доклинические данные, представленные выше, показывают, что Соединение A в суточных дозах от 10 мкг до 90 мкг является безопасным и фармакологически активным для лечения заболевания печени. Кроме того, FGF19 продолжает расти с увеличением дозы Соединения A, даже превышающей 100 мкг, например, при 120 мкг.
Следует понимать, что примеры и варианты осуществления изобретения, описанные здесь, предназначены только для иллюстративных целей, и что различные модификации или изменения в свете этого раскрытия могут быть предложены специалистам в данной области техники, и они также включены в сущность и сферу применения этой заявки, и объем прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, приведенные в настоящей заявке, включены в нее путем ссылки для всех целей.