Нарушения сна у пациентов с когнитивными расстройствами: клиническая феноменология и терапевтические стратегии

Нарушения сна у пациентов с когнитивными расстройствами: клиническая феноменология и терапевтические стратегии

Г.Р. Табеева, Е.М. Евдокимова, А.Э. Шагбазян

У пожилых лиц, страдающих когнитивными нарушениями, характерными являются сопутствующие расстройства сна, которые оказывают существенное влияние на клинические проявления основного заболевания, а также способствуют ощутимому снижению функциональной активности пациентов. Длительно персистирующие расстройства сна, особенно протекающие не только в форме инсомнии, но и с одновременным наличием других расстройств цикла сна и бодрствования, могут приводить к тяжелым последствиям, усугублять в целом неблагоприятные исходы заболевания. В статье обсуждаются основные типы нарушений сна у пациентов с разными формами деменций, а также возможное влияние современных гипнотиков на когнитивные функции и эффекты антидементных препаратов на состояние бодрствования и сна. Стратегии ведения таких пациентов должны непременно учитывать эти закономерности.

Ключевые слова: расстройства сна, деменции, болезнь Альцгеймера, умеренные когнитивные расстройства, мела-тонин.

Одним из наиболее активно развивающихся направлений нейронаук является изучение факторов, влияющих на течение, темпы прогрессирования, функциональные исходы и стратегии терапии когнитивных расстройств. В этом аспекте одним из наиболее важных факторов является сон и его расстройства [1]. В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что сон обладает фундаментальными свойствами поддержания функционирования многих систем и процессов, особенно при состояниях, связанных со старением, а грубые расстройства сна ассоциированы с увеличением смертности от различных причин. Даже у здоровых лиц депривация сна вызывает нарушения внимания и рабочей памяти, а длительно пер-систирующие расстройства сна, сопровождающиеся дефектом его архитектуры, могут приводить к когнитивным нарушениям. Наряду с этим в проспективных исследованиях установлено, что нарушения сна могут представлять фактор риска развития деменции [1]. Можно выделить несколько ключевых факторов, определяющих тесные взаимосвязи между нарушениями сна и когнитивным функционированием.

Кафедра нервных болезней лечебного факультета ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" МЗ РФ (Сеченовский университет).

Гюзяль Рафкатовна Табеева - докт. мед. наук, профессор.

Елена Михайловна Евдокимова - аспирант. Анаит Эдуардовна Шагбазян - аспирант. Контактная информация: Табеева Гюзяль Рафкатовна, grtabeeva@gmail.com

Сон, старение и когнитивные функции

Сон, который является сложно организованным процессом, традиционно связывают с двумя фундаментальными механизмами: гомеостатическими процессами и циркадианными ритмами, регулирующими 24-часовой цикл сон-бодрствование, который одновременно управляет многими физиологическими процессами, включая продукцию гормонов (прежде всего мелатонина), генную экспрессию, температуру тела и многие другие. Циклы сна и бодрствования контролируются пейсмекерной активностью супрахиазматического ядра в гипоталамусе и часто вовлекаются в патофизиологические процессы, обусловленные заболеваниями старшего и пожилого возраста. Изменения сна, связанные с возрастом, хорошо изучены, они, как правило, сопровождаются изменениями его структуры, циркадианных ритмов и гомеостатических функций [2]. Старение повышает уязвимость сомногенных систем к формированию расстройств сна. По мере старения происходит закономерное уменьшение продолжительности сна и снижение его эффективности, что обусловлено прежде всего сокращением представленности глубоких стадий сна. Следствием этого являются увеличение времени засыпания, фрагментированный сон и ранние утренние пробуждения [2, 3]. Для архитектуры сна в пожилом возрасте характерно пробуждение чаще из стадии NREM-сна (NREM - non-rapid eye movement (без быстрых движений глазных яблок)), снижение количества сонных веретен и К-комплексов [4]. В то же время, как выявлено в большом когортном исследовании, пожилой возраст ассоциирован со снижением и удовлетворенности сном, и объективных параметров эффективности сна [5]. При анализе данных

полисомнографии более чем у 2000 лиц было отмечено заметное снижение представленности медленноволново-го сна за счет прогрессирующего с возрастом снижения представленности низкочастотных ô-волн и нарастания -высокочастотных волн [5]. Эти изменения архитектуры сна в пожилом возрасте зачастую протекают одновременно с развитием структурной атрофии мозга, особенно в его лобных областях [6]. В процессе физиологического старения происходит закономерное снижение рабочей памяти и формирования новой эпизодической памяти с относительно долгой сохранностью семантической памяти. Хотя патофизиологические процессы, связанные со снижением когнитивных функций, начинаются уже в среднем возрасте, уровень и темпы этого снижения имеют значительные индивидуальные различия. Между тем в целом существует очевидная закономерная связь характеристик сна (качество, количество и эффективность) с уровнем когнитивного функционирования.

Хорошо известно, что сон играет важную роль в созревании мозга, развитии и поддержании активности когнитивных функций, таких как консолидация памяти и процессы обучения. Несмотря на то что функциональное назначение различных стадий сна до конца не изучено, существуют данные, указывающие на значение фазы быстрого сна для процессов обучения, закрепления недавно изученного материала и навыков, а формирование долговременной памяти и процесс консолидации в значительной мере связаны с сонными веретенами [1, 7].

В формировании когнитивных нарушений участвуют как количественные, так и качественные расстройства сна. Так, в исследовании Whitehall II изменение общего времени сна ассоциировалось с более низкими показателями выполнения когнитивных тестов [8]. Даже незначительные кратковременные изменения циркадианных ритмов, в частности во время выходных дней (что наблюдается весьма часто), могут повлиять на эффективность когнитивного функционирования, например в решении простых задач на память и беглость речи. Качественные характеристики сна определяются субъективным самочувствием, которое обычно оценивается посредством самоотчетов о частоте ночных пробуждений, трудностях инициации сна, раннем пробуждении и наличии чувства усталости утром. Качественные характеристики сна также тесно связаны с когнитивными функциями. В исследовании MAAS (Maastricht Ageing Study) было обнаружено, что в случае снижения качества сна у лиц среднего и старшего возраста (ранние пробуждения и сон, не приносящий отдыха) в последующие 3 года наблюдалось заметное снижение эффективности когнитивного функционирования [9].

В масштабном исследовании ELSA (English Longitudinal Study of Ageing) приняло участие 3968 мужчин и 4821 женщина в возрасте 50 лет и старше [10]. Было установлено, что взаимосвязи между качественными и количественными

характеристиками сна и когнитивными функциями варьируют в зависимости от возраста [10]. Если в более молодой группе (50-64 лет) как короткий (<6 ч), так и более длинный (>8 ч) ночной сон ассоциировался с более низкими показателями амнестических и неамнестических функций, то в более старшей группе (>65 лет) корреляционные связи были выявлены только в отношении увеличения продолжительности сна.

Механизмы, лежащие в основе взаимоотношений когнитивных расстройств и сна

Нарушения сна и биологических ритмов при деменциях могут объясняться нейродегенеративным процессом, в который вовлекаются мозговые системы, участвующие в организации циркадианных процессов, такие как супрахиаз-матическое ядро гипоталамуса. Так, для болезни Альцгей-мера (БА) характерна отставленность циркадианной фазы цикла сна и бодрствования, и этот паттерн принципиально отличается от циркадианных закономерностей при физиологическом старении [11]. Этим феноменом, по-видимому, может объясняться поведенческая ажитация, наблюдаемая у больных БА на заходе солнца, и спутанность сознания в вечерние часы, а также трудности засыпания ночью. Это, в свою очередь, способствует формированию и других поведенческих расстройств, например склонности к бродяжничеству, что несет в себе очевидную угрозу для безопасности больного, способствует нарастанию морбидности и увеличению смертности и поэтому часто служит причиной помещения в специализированное учреждение [11]. Наблюдаемая у многих пациентов с БА избыточная сонливость в дневное время может вносить ощутимый вклад в ухудшение познавательных процессов. Даже на додемент-ных стадиях заболевания эпизоды императивной дремоты негативно влияют на вовлеченность и эффективность повседневного функционирования, например при вождении автомобиля, а у больных с деменциями нарушения ритмов сна и бодрствования могут оказывать существенное негативное влияние на возможности ухода за ними, резко повышая нагрузку на ухаживающих лиц.

Одним из ключевых феноменов в патогенезе БА является аккумуляция р-амилоида (amyloid beta, АР), что может быть результатом или усиления его продукции, или снижения его клиренса. Предполагается, что этот процесс инициируется за много лет до клинической манифестации заболевания. При этом хорошо известно, что концентрация Ар в целом подвержена значительным диурнальным вариациям с ее повышением при пробуждении и перед засыпанием [12]. Было сделано предположение, что в состоянии сна элиминация Ар существенно облегчается. В недавно проведенном исследовании у экспериментальных животных во время сна наблюдалось увеличение на 60% объема интерстициального пространства и сопутствующее повышение обмена цереброспинальной жидкости, что сопрово-

ждалось увеличением клиренса АР; это позволяет предположить, что расстройства сна могут ингибировать указанный процесс и участвовать, таким образом, в патогенезе БА. Более того, у когнитивно сохранных лиц при наличии этих биомаркеров амилоидогенеза отмечались значительно худшие параметры качества сна в сравнении с лицами, у которых они отсутствовали [13].

Еще одним характерным для БА патофизиологическим феноменом является аккумуляция в мозге нейрофибрил-лярных сплетений, состоящих из высокофосфорилиро-ванных форм связанного с микротубулами тау-белка. Этот процесс гиперфосфорилирования может усугубляться в условиях гипоксии, что происходит при наличии длительных эпизодов остановок дыхания у больных с синдромом обструктивного апноэ во сне (СОАС), это может стимулировать процессы нейрональной дегенерации как в корковых отделах, так и в мозговом стволе и в определенном возрасте усиливать церебральный амилоидогенез [14].

В формировании взаимосвязей между нарушениями сна и деменциями обсуждается роль воспалительных процессов, которые характеризуются активацией микроглии, обладающей иммунными свойствами, в центральной нервной системе и астроцитов, участвующих в функционировании гематоэнцефалического барьера. Активация этих систем приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов и хемокинов, которые оказывают повреждающее действие на клеточные элементы в мозге, вызывая изменения экспрессии генов, непосредственно вовлеченных в циркадианную организацию и гомеостаз сна, а также способных влиять на оксидативный стресс, воспалительные, иммунные и стрессовые ответы [15].

Мелатонин, который вырабатывается шишковидной железой в ночные часы, играет главную роль в регуляции биологических часов и цикла сон-бодрствование. Результаты исследований свидетельствуют о том, что при БА уровень мелатонина существенно снижается, и этот дефект коррелирует с тяжестью психических нарушений и расстройств сна [16]. Вместе с тем мелатонинсодержащие препараты, принимаемые на ночь, способствуют улучшению когнитивных функций и эмоционального состояния, а также поддержанию цикла сна и бодрствования у пациентов с умеренными когнитивными расстройствами (УКР) [17].

Генотип аполипопротеина Е (АРОЕ) является строгим генетическим фактором риска БА, и почти у половины пациентов с БА имеется, по крайней мере, один аллель е4 [18]. Этот генетический вариант играет важную роль в липидном обмене и транспорте холестерина, а также, по данным популяционных исследований, аллель е4 ассоциирован с провоспалительными реакциями и увеличением концентрации С-реактивного белка [18]. У лиц с этим генотипом аккумулируется больше Ар, что повышает риск развития БА. В исследованиях продемонстрировано, что этот эффект влияния генотипа АРОЕ может быть амплифициро-

ван нарушениями сна, а факторы консолидации сна могут нивелировать эффект генотипа APOE в отношении заболеваемости БА [1].

Роль нарушений сна в развитии когнитивных расстройств

Данные проспективных исследований свидетельствуют о том, что нарушения сна являются фактором риска снижения когнитивных функций и развития БА. Так, в исследовании, включавшем американцев японского происхождения мужского пола без деменции, у лиц, испытывавших избыточную дневную сонливость, риск развития деменции в течение 3-летнего периода наблюдения оказался в 2 раза выше в сравнении с теми, у кого не было дневной сонливости [19]. Схожие находки были сделаны в когорте пожилых французов обоего пола. Поэтому расстройства сна всё чаще изучают с точки зрения выявления возможных суррогатных маркеров преклинических стадий БА и других типов деменций.

У лиц с деменциями часто имеет место высокофраг-ментированный сон с периодами бодрствования среди ночи и частыми эпизодами дневных засыпаний. У них увеличена процентная представленность поверхностных стадий сна среди ночи и отмечается заметное сокращение периодов медленноволнового сна с уменьшением количества сонных веретен. На поздних стадиях деменции наблюдается и явное снижение представленности REM-сна (REM - rapid eye movement (быстрые движения глазных яблок)), с чем связывают эмоциональные и поведенческие расстройства у пациентов с деменциями [20]. В целом сон у лиц с деменциями более поверхностный и более короткий, с характерным для деменций паттерном переключения на более раннее засыпание по сравнению с премор-бидным состоянием.

Расстройства дыхания во сне часто встречаются в пожилом возрасте, их распространенность составляет 24-42% [21]. Эти расстройства характеризуются эпизодами снижения (гипопноэ) или полной остановки (апноэ) дыхания, приводящими к гипоксии, гиперкапнии, гипо-вентиляции, снижению церебральной перфузии и мозгового метаболизма глюкозы. Остановки дыхания во время сна вызывают фрагментацию сна и грубые изменения его структуры. Распространенность СОАС у пациентов с де-менциями может достигать 60% [21]. Поскольку существуют данные о наличии прямых корреляционных связей между количеством апноэ, возникающих в течение 1 ч сна (индекс апноэ), и тяжестью деменции при БА, предполагается, что специфические повреждения мозга, ассоциированные с СОАС, могут увеличивать риск развития де-менции, хотя причинно-следственная связь между ними остается не до конца понятной.

Самым частым типом нарушений сна является инсом-ния, распространенность ее в популяции составляет от 10 до 35% [22]. Лица, страдающие хронической инсомнией,

нередко жалуются не только на плохой сон, но также на снижение бодрствования в дневные часы, что сопровождается нарушением внимания, заторможенностью, снижением психической активности. Более того, имеются данные, позволяющие предположить, что лица, страдающие хронической инсомнией, имеют риск развития в последующем снижения когнитивных функций [22]. В структуре указанных взаимосвязей гиперсомнические состояния, которые являются характерным сопровождением расстройств дыхания во сне, имеют самостоятельное значение, также повышая риск формирования нейрокогнитивных нарушений как у взрослых, так и у детей [1]. Перечисленные феномены тесно связаны с циркадианными нарушениями сна, при которых индивидуальный циркадианный ритм сна и бодрствования постоянно или периодически возникает вне фаз экзогенных воздействий. Это происходит в ситуации, когда биологические пейсмекеры разобщены с внешними стимулами, как, например, у слепых. Циркадианные нарушения сна могут быть представлены в форме синдрома задержки фазы сна, раннего наступления фазы сна, паттернов нерегулярного сна и синдрома не-24-часового ритма сна. При БА нарушения цикла сна и бодрствования широко распространены и часто являются дезадаптирующими. Было сделано предположение, что нарушения цикла сна и бодрствования в таких случаях могут быть следствием аккумуляции Ар, поскольку у экспериментальных животных хроническая депривация сна сопровождалась повышением депозиции амилоидных бляшек и увеличением продолжительности сна, что может быть следствием наличия реципрокных взаимосвязей между этими процессами [23]. У пациентов с деменцией с тельцами Леви (ДТЛ) часто возникают поведенческие расстройства в фазу REM-сна, которые во многих случаях предшествуют развитию когнитивных нарушений за годы и десятилетия до клинической манифестации деменции [24].

Выявление различных типов нарушений сна имеет очевидное значение с точки зрения предикции и ранней диагностики когнитивных расстройств, а избыточная дневная сонливость не только служит ранним маркером, но и является потенциально обратимым фактором риска снижения когнитивных функций и дебюта деменции [19].

Нарушения сна

при разных формах деменций

Нарушения сна и циркадианные расстройства могут возникать при любых типах деменций. При БА - наиболее частом типе деменций - распространенность нарушений сна составляет 44%, и их представленность и тяжесть прогрессирующе увеличиваются по мере нарастания тяжести деменции [25]. Нарушения сна при БА возникают очень рано, уже на преклинической стадии заболевания, задолго до появления первых признаков снижения когнитивных функций. Самые частые жалобы пациентов - плохое качество сна и короткая его продолжительность [25]. При

БА отмечается высокая распространенность СОАС. Также у многих больных БА развиваются такие феномены, как повышенная дневная сонливость, синдром отставленной фазы сна, симптом "захода солнца". У них наблюдается высокая частота развития побочных эффектов при приеме противодементных средств, в частности ингибиторов аце-тилхолинэстеразы.

Деменция с тельцами Леви характеризуется полиморфной картиной нарушений сна. Наиболее частым типом нарушений сна при ДТЛ является инсомния с наличием пролонгированной латенции сна, увеличением фрагментации сна, наличием ночных кошмаров и ранних утренних пробуждений. Из всех типов деменций именно при ДТЛ отмечается самая высокая представленность циркадиан-ных нарушений - примерно у 90% пациентов [26]. Дневная гиперсомния с наличием эпизодов императивного засыпания встречается приблизительно у 50% пациентов. Эти нарушения оказывают значительное негативное влияние на качество жизни и представляют угрозу безопасности больных ДТЛ [26]. Поведенческие расстройства в период REM-сна являются весьма характерными, частыми нарушениями при ДТЛ и служат дополнительным критерием диагностики заболевания, поскольку у подавляющего большинства больных с наличием этого синдрома при длительном наблюдении развивается типичная картина ДТЛ. Характерные для таких пациентов зрительные галлюцинации, особенно в вечерние и ночные часы, резко усугубляют бремя этого заболевания.

Схожий профиль нарушений сна имеет фронтотемпо-ральная деменция, для которой типичны паттерны фрагментации сна и наличие сдвигов циркадианных фаз сна и бодрствования. Выраженность поведенческих нарушений, ассоциированных со сном, может широко варьировать у разных пациентов. Некоторые из перечисленных феноменов, хотя и менее часто, встречаются и у больных с демен-циями при болезни Паркинсона. Наряду с этим болезнь Паркинсона характеризуется высокой представленностью синдрома беспокойных ног, частота которого достигает 20% [26].

Сосудистая деменция является вторым по частоте типом деменций. У таких больных чрезвычайно широко распространен синдром апноэ во сне. Причем в остром периоде инсульта имеет место высокая представленность синдрома центрального апноэ, который в большинстве случаев типично разрешается в восстановительном периоде [27]. Сосудистая деменция, как полиморфное по своей природе состояние, обусловленное как микро-, так и мак-роваскулярными нарушениями и высокой сочетанностью с нейродегенеративной патологией, может сопровождаться самыми разными типами расстройств сна [28].

Важным аспектом при рассмотрении взаимосвязей первичных расстройств сна при разных типах деменций является анализ факторов, которые могут влиять на клини-

Л

ческое симптомообразование у коморбидных пациентов. К ним относится прежде всего широкий круг депрессивных и тревожных расстройств, влияние которых проявляется в форме хронической инсомнии, а течение последней при этом существенно утяжеляется. Еще один важный фактор - воздействие лекарственной терапии, которая может существенно отягощать течение когнитивных нарушений [29]. Влияние указанных факторов является, по-видимому, универсальным и играет важную роль независимо от этиологии деменции.

Особенности терапии пациентов с когнитивными расстройствами и нарушениями сна

Коррекция нарушений сна и последовательная терапия когнитивных нарушений у лиц пожилого возраста приобретает важнейшее значение, учитывая тяжесть этих последствий для повседневного функционирования таких пациентов. Роль расстройств сна как фактора риска когнитивных нарушений закономерно ставит вопрос о приоритете различных стратегий, учитывающих особенности этой комор-бидности.

Особенности терапии когнитивных расстройств у пациентов с нарушениями сна

Применение современных антидементных препаратов может быть сопряжено с возникновением побочных эффектов в виде расстройств сна. Так, например, ингибиторы ацетилхолинэстеразы (донепезил и ривастигмин), ингибиторы МАО-В (моноаминоксидаза В) (селегилин) могут вызывать довольно выраженную инсомнию. В таких случаях следует снизить дозу лекарственного средства (ЛС) либо, что лучше, сместить его прием на более ранние часы. Кроме того, может потребоваться коррекция дофаминергиче-ской терапии болезни Паркинсона, например, чтобы минимизировать влияние ночных моторных симптомов, которые могут пробуждать пациента, или купировать седативные эффекты в дневное время (особенно для агонистов дофамина) [25].

Учитывая сложности выбора стратегии эффективного лечения когнитивных расстройств в условиях множественной коморбидности, следует в первую очередь рассматривать ЛС, обладающие доказанной эффективностью в отношении когнитивных и некогнитивных (в том числе расстройств сна) нарушений у пациентов с деменциями. Это в полной мере относится к экстракту гинкго билоба, который многие годы с успехом применяется в лечении когнитивных расстройств при коморбидной патологии [30]. EGb 761 (Танакан) представляет собой стандартизированный экстракт листьев гинкго билоба с многокомпонентным составом, включающим биофлавоноиды, флавоноидные глико-зиды, терпеновые трилактоны, алкалоиды, органические кислоты и проантоцианидины, за счет чего осуществляется его мультимодальное действие. Танакан демонстрирует

NPI >4 CGIC inf CGIC pts

EGb 761 Плацебо

Динамика нейропсихиатрических симптомов по данным нейропсихиатрической шкалы (Neuropsychiatrie Inventory, NPI) и показателей по шкале общего клинического впечатления (Clinical Global Impression of Change, CGIC) на фоне 24-недельной терапии Танаканом в сравнении с плацебо (по [33]). CGIC inf - оценка врача; CGIC pts - оценка пациента.

антиоксидантные, вазоактивные, ноотропные и антиагре-гантные эффекты, а также влияние на митохондриальное дыхание и регуляцию сосудистого тонуса.

В клинических исследованиях назначение Танакана пожилым больным с легкими или умеренными когнитивными нарушениями способствовало улучшению самочувствия и уменьшению когнитивных расстройств, улучшению выполнения нейропсихологических тестов [31]. Так, в ме-таанализе 15 масштабных рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследований, включавших пациентов с различными типами деменций (БА, сосудистая, смешанная деменция), была отмечена эффективность гинкго билоба EGb 761 в отношении улучшения когнитивных функций, повседневного функционирования и повышения удовлетворенности пациентов в целом [32]. В двойном слепом рандомизированном исследовании у пациентов с УКР оценивали эффективность гинкго билоба EGb 761 в дозе 240 мг/сут в течение 24 нед [33]. Была продемонстрирована эффективность препарата в отношении улучшения показателей когнитивных шкал, нейропсихиа-трической шкалы, субъективной и объективной оценки по шкале общего клинического впечатления (рисунок) [33].

Особенности терапии расстройств сна

у пациентов с когнитивными нарушениями

Необходимо тесное взаимодействие врача с пациентом, с одной стороны, и с родственниками, ухаживающими лицами и другими врачами, наблюдающими пациента, - с другой. Такая практика, несмотря на трудоемкость и затраты, является обязательной и перспективной, что в полной мере относится и к случаям ведения пациентов с когнитивными нарушениями и расстройствами сна. Этот подход предусматривает возможность эффективного использования нефармакологических стратегий, рекомендаций по

стилю жизни и принципам гигиены сна, которые обладают рядом преимуществ по сравнению с фармакотерапией, таких как отсутствие седации, дополнительных когнитивных симптомов, риска падений, повреждений и лекарственных взаимодействий с сопутствующей терапией. Основные рекомендации пациентам направлены на максимальное соблюдение условий, способствующих консолидации сна ночью: отход ко сну и пробуждение в одно и то же время, избегание дремоты в дневное время, исключение приема субстанций, влияющих на глубину сна (алкоголь, табак, кофеин и др.). Одновременно необходима регулярная физическая активность в дневные часы, следует избегать интенсивного светового воздействия перед отходом ко сну, использовать ритуалы постепенного перехода от бодрствования ко сну. Кроме того, важны гигиенические мероприятия: сон в комфортном помещении (темнота, прохлада, тишина, отсутствие телевизора), использование кровати только для сна, а не для чтения, просмотра телевизора и др. Еще одним не менее важным подходом является поддержание социальных взаимоотношений. В масштабных наблюдениях такой подход продемонстрировал значительное положительное влияние на улучшение глубины сна и снижение частоты дневных засыпаний у пожилых пациентов [25].

Среди нефармакологических методов весьма перспективным является фототерапия - воздействие ярким белым светом. Фототерапия активирует эндогенные системы, которые синхронизируют фазы циркадианных ритмов. Эффекты фототерапии на циркадианные ритмы зависят от времени воздействия: при проведении перед отходом ко сну световое воздействие вызывает откладывание фазы сна, тогда как при осуществлении в более ранний период суток оно может способствовать более быстрому наступлению фазы сна, а у лиц с деменциями улучшает параметры сна, особенно при БА [25]. Нефармакологические методы коррекции расстройств сна у лиц пожилого возраста с высоким риском снижения когнитивных функций должны включать когнитивно-поведенческую терапию. Применение этих методов необходимо сочетать с использованием обучающих программ для пациентов и ухаживающих лиц, которые повышают их информированность о необходимости изменения стиля жизни, соблюдения принципов гигиены сна.

Фармакологическая коррекция нарушений сна при де-менциях требует детального анализа фармакологических свойств потенциального ЛС. Прежде всего необходимо исключить применение препаратов, способных вызывать или усугублять нарушения когнитивного функционирования, снижать уровень внимания, способность к концентрации, поскольку у пациентов с деменциями эти эффекты могут существенно утяжелять когнитивные проявления, вызывая резкую дезадаптацию.

Лечение хронических нарушений сна традиционно включает антидепрессанты, бензодиазепины и антигиста-минные средства. Бензодиазепиновые гипнотики способ-

ствуют более эффективному засыпанию, снижая латент-ность и увеличивая глубину сна, но наряду с этим для них весьма характерны типичные побочные эффекты в виде дневной сонливости, заторможенности, снижения психической активности, а длительное использование может приводить к рикошетной инсомнии [34]. Применение типичных бензодиазепинов, особенно длительного действия, ассоциировано с повышением риска падений, развития антероградной амнезии, дневной сонливости, спутанности сознания, негативного влияния на когнитивный статус, а также с риском развития зависимости или злоупотребления [25]. Длительное их использование, как предполагается, ассоциировано с увеличением риска развития БА. Небензодиазепиновые гипнотики, так называемые Z-препараты (например, золпидем или залеплон), в этих случаях предпочтительны, поскольку они имеют более короткий период полужизни и в целом хорошо переносятся, с меньшим риском формирования зависимости. Между тем они не изучались специально в популяции больных БА. Более того, они имеют такие побочные эффекты, как утренняя седация и парасомнии, а также падения у пожилых лиц [35]. Поэтому эти средства должны использоваться очень ограниченно и только у тех пациентов с деменциями, у которых есть ухаживающие лица и имеются соответствующие условия постоянного наблюдения.

Антидепрессанты с седативным эффектом часто назначаются из-за их снотворных эффектов, однако данных об их эффективности в лечении нарушений сна при деменциях крайне мало. Имеются всего одно исследование применения тразодона и одно исследование применения миртаза-пина для коррекции нарушений сна при БА. В обоих исследованиях продемонстрирована эффективность препаратов в отношении улучшения ночного сна, однако при этом отмечалось увеличение частоты дневной сонливости [25]. Антидепрессанты с холинолитическими свойствами (такие как трициклические) могут ухудшать когнитивные функции при БА и ДТЛ, а кроме того, большинство антидепрессантов ухудшают проявления синдрома беспокойных ног. Поэтому седативные антидепрессанты следует использовать осторожно, с тщательным анализом сопутствующих эффектов. Обязательным условием эффективного ведения таких больных является лечение и коррекция сопутствующих расстройств, таких как никтурия, болевые синдромы, которые могут прерывать сон и вызывать его стойкие нарушения. Кроме того, некоторые средства для коррекции артериальной гипертонии могут нарушать сон.

Сонные апноэ выявляются более чем у 8% пациентов молодого возраста с когнитивными нарушениями, и при условии своевременного эффективного лечения это потенциально обратимая форма нарушений [28]. В наблюдательных исследованиях выявлено, что СОАС служит фактором риска развития деменции, а при применении CPAP-терапии (CPAP - constant positive airway pressure (ре-

жим искусственной вентиляции легких с постоянным положительным давлением в дыхательных путях)) наблюдается более медленное прогрессирование деменции [28]. Между тем важно учитывать, что пациенты с деменцией находятся в зоне риска более частого назначения снотворных препаратов, и у пациентов с деменцией и недиагностированным СОАС использование гипнотиков из-за их побочных эффектов может провоцировать не только усугубление нарушений сна, но и заметное снижение когнитивных функций [29].

У пациентов с нарушениями сна и когнитивными расстройствами одним из многообещающих направлений является изучение эффективности мелатонина. Мелато-нин высвобождается из шишковидной железы эпифиза вечером в темное время и регулирует взаимоотношения между циркадианными часами и сном. Экзогенный мела-тонин имеет циркадианные эффекты переключения фазы цикла сна и бодрствования в противоположность таковым эффектам света и одновременно оказывает легкий усыпляющий эффект. В недавно проведенном исследовании у пациентов с УКР, которые получали мелатонин быстрого высвобождения на ночь в течение 15-60 мес, отмечалось значительное улучшение объективных показателей когнитивного функционирования в сравнении с больными, которые его не получали. Более того, в группе мелатонина пациентам потребовалось значительно меньшее количество бензодиазепиновых снотворных препаратов для лечения ассоциированных нарушений сна [17].

В метаанализе 7 рандомизированных контролируемых исследований по изучению эффективности мелатонина у лиц с деменцией были выявлены преимущества его использования: наблюдалось сокращение времени засыпания, увеличение продолжительности сна и некоторое улучшение эффективности сна [36]. Схожие результаты были получены в недавно проведенном исследовании по изучению эффективности мелатонина замедленного высвобождения, назначенного в дозе 2 мг в течение 24 нед, у 80 пациентов с умеренной и легкой БА [37]. Было обнаружено, что наряду с нормализацией параметров сна на фоне терапии мелатонином в сравнении с плацебо имело место менее выраженное снижение показателей шкалы MMSE (Mini-Mental State Examination - краткая шкала оценки психического статуса) и инструментальной активности в повседневной жизни [37].

Единственным представителем формы пролонгированного мелатонина является Циркадин, который за счет матричной структуры таблетки имитирует профиль высвобождения эндогенного мелатонина, обеспечивая физиологический сон: сокращает время засыпания, способствует качественному физиологичному сну в течение всей ночи. Циркадин обеспечивает поступление мелатонина на протяжении всей ночи и в отличие от мелатонина быстрого высвобождения уменьшает количество ночных пробуждений. Применение Циркадина в дозе 2 мг однократно, за 1 ч до

сна способствует снижению выраженности нарушений сна у пациентов как с УКР, так и с деменцией [38].

Таким образом, сон и циркадианные нарушения являются частыми расстройствами при всех типах деменций. Клинический подход к пациентам, страдающим этими ко-морбидными состояниями, должен предполагать оценку роли нарушений сна и включать стратегии их профилактики и лечения, учитывая их прогностическое значение для течения и клинической манифестации деменций. Гигиена сна является одной из неотъемлемых стратегий ведения таких пациентов. При выборе фармакологического лечения указанных коморбидных состояний следует избегать назначения ЛС, которые могут негативно влиять как на сон, так и на когнитивные функции. При этом использование фармакологических средств, обладающих эффективностью в лечении нарушений сна и когнитивных функций, но одновременно не усугубляющих сопутствующие расстройства, должно стать приоритетным направлением в лечении таких больных, что позволит повысить вероятность перспектив лучших исходов этих заболеваний, увеличить сроки сохранения независимости больных и снизить бремя для пациентов и ухаживающих за ними лиц.

Список литературы

1. Miller M.A. The role of sleep and sleep disorders in the development, diagnosis, and management of neurocognitive disorders. Front Neurol 2015; 6: 224.

2. Bliwise D.L. Normal aging. Forth ed. Philadelphia (PA): WB Saunders Company; 2005. p.24-38.

3. Miller M.A., Wright H., Hough J., Cappuccio F.P. Sleep and cognition. In: Idzikowski C., editor. Sleep and its disorders affect society. Croatia (EU): InTech; 2014. p.3-28.

4. Pace-Schott E.F., Spencer R.M. Age-related changes in the cognitive function of sleep. Prog Brain Res 2011; 191: 75-89.

5. Luca G., Haba Rubio J., Andries D., Tobback N., Vollenweider P., Waeber G., Marques Vidal P., Preisig M., Heinzer R., Tafti M. Age and gender variations of sleep in subjects without sleep disorders. Ann Med 2015; 47(6): 482-491.

6. Mander B.A., Rao V., Lu B., Saletin J.M., Lindquist J.R., Ancoli-Is-rael S., Jagust W., Walker M.P. Prefrontal atrophy, disrupted NREM slow waves and impaired hippocampal-dependent memory in aging. Nat Neurosci 2013; 16(3): 357-364.

7. Clemens Z., Fabo D., Halasz P. Overnight verbal memory retention correlates with the number of sleep spindles. Neuroscience 2005; 132(2): 529-535.

8. Ferrie J.E., Shipley M.J., Akbaraly T.N., Marmot M.G., Kivimaki M., Singh-Manoux A. Change in sleep duration and cognitive function: findings from the Whitehall II study. Sleep 2011; 34(5): 565-573.

9. Jelicic M., Bosma H., Ponds R.W., van Boxtel M.P., Houx P.J., Jolles J. Subjective sleep problems in later life as predictors of cognitive decline. Report from the Maastricht Ageing Study (MAAS). Int J Geriatr Psychiatry 2002; 17(1): 73-77.

10. Miller M.A., Wright H., Ji C., Cappuccio F.P. Cross-sectional study of sleep quantity and quality and amnestic and non-amnestic cognitive function in an ageing population: the English Longitudinal Study of Ageing (ELSA). PLoS One 2014; 9(6): e100991.

11. Bombois S., Derambure P., Pasquier F., Monaca C. Sleep disorders in aging and dementia. J Nutr Health Aging 2010; 14(3): 212-217.

12. Lucey B.P., Bateman R.J. Amyloid-beta diurnal pattern: possible role of sleep in Alzheimer's disease pathogenesis. Neurobiol Aging 2014; 35(Suppl. 2): S29-S34.

13. Xie L., Kang H., Xu Q., Chen M.J., Liao Y., Thiyagarajan M., O'Donnell J., Christensen D.J., Nicholson C., Iliff J.J., Takano T., Deane R., Nedergaard M. Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. Science 2013; 342(6156): 373-377.

14. Daulatzai M.A. Death by a thousand cuts in Alzheimer's disease: hypoxia - the prodrome. Neurotox Res 2013; 24(2): 216-243.

15. Minagar A., Shapshak P., Fujimura R., Ownby R., Heyes M., Eis-dorfer C. The role of macrophage/microglia and astrocytes in the pathogenesis of three neurologic disorders: HIV-associated dementia, Alzheimer disease, and multiple sclerosis. J Neurol Sci 2002; 202(1-2): 13-23.

16. Mishima K., Tozawa T., Satoh K., Matsumoto Y., Hishikawa Y., Oka-wa M. Melatonin secretion rhythm disorders in patients with senile dementia of Alzheimer's type with disturbed sleep-waking. Biol Psychiatry 1999; 45(4): 417-421.

17. Cardinali D.P., Vigo D.E., Olivar N., Vidal M.F., Furio A.M., Brusco L.I. Therapeutic application of melatonin in mild cognitive impairment. Am J Neurodegener Dis 2012; 1(3): 280-291.

18. Hubacek J.A., Peasey A., Pikhart H., Stavek P., Kubinova R., Marmot M., Bobak M. APOE polymorphism and its effect on plasma C-reactive protein levels in a large general population sample. Hum Immunol 2010; 71(3): 304-308.

19. Jaussent I., Bouyer J., Ancelin M.L., Berr C., Foubert-Samier A., Ritchie K., Ohayon M.M., Besset A., Dauvilliers Y Excessive sleepiness is predictive of cognitive decline in the elderly. Sleep 2012; 35(9): 1201-1207.

20. Desai A.K., Grossberg G.T. Recognition and management of behavioral disturbances in dementia. Prim Care Companion. J Clin Psychiatry 2001; 3(3): 93-109.

21. Yaffe K., Laffan A.M., Harrison S.L., Redline S., Spira A.P., Ens-rud K.E., Ancoli-Israel S., Stone K.L. Sleep-disordered breathing, hypoxia, and risk of mild cognitive impairment and dementia in older women. JAMA 2011; 306(6): 613-619.

22. Fortier-Brochu E., Beaulieu-Bonneau S., Ivers H., Morin C.M. Insomnia and daytime cognitive performance: a meta-analysis. Sleep Med Rev 2012; 16(1): 83-94.

23. Lim M.M., Gerstner J.R., Holtzman D.M. The sleep-wake cycle and Alzheimer's disease: what do we know? Neurodegener Dis Manag 2014; 4(5): 351-362.

24. Fulda S. Idiopathic REM sleep behavior disorder as a long-term predictor of neurodegenerative disorders. EPMA J 2011; 2(4): 451-458.

25. Ooms S., Ju Y.E. Treatment of sleep disorders in dementia. Curr Treat Options Neurol 2016; 18(9): 40.

26. Guarnieri B., Adorni F., Musicco M., Appollonio I., Bonanni E., Caffarra P., Caltagirone C., Cerroni G., Concari L., Cosentino F.I., Ferrara S., Fermi S., Ferri R., Gelosa G., Lombardi G., Mazzei D., Mearelli S., Morrone E., Murri L., Nobili F.M., Passero S., Perri R., Rocchi R., Sucapane P., Tognoni G., Zabberoni S., Sorbi S. Prev-

alence of sleep disturbances in mild cognitive impairment and dementing disorders: a multicenter Italian clinical cross-sectional study on 431 patients. Dement Geriatr Cogn Disord 2012; 33(1): 50-58.

27. Leung R.S., Comondore V.R., Ryan C.M., Stevens D. Mechanisms of sleep-disordered breathing: causes and consequences. Pflugers Arch 2012; 463(1): 213-230.

28. Troussiere A.C., Charley C.M., Salleron J., Richard F., Delbeuck X., Derambure P., Pasquier F., Bombois S. Treatment of sleep apnoea syndrome decreases cognitive decline in patients with Alzheimer's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85(12): 1405-1408.

29. Futtrup T.B., Helnaes A.K., Schultz H., Jensen M., Reuther L.O. Psychotropic medication in a randomly selected group of citizens receiving residential or home care. Dan Med J 2014; 61(12): A4965.

30. Парфенов В.А., Стачина Ю.А. Лечение танаканом неврологических расстройств у больных с артериальной гипертензией. Русский медицинский журнал 2005; 22: 1462-1465.

31. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте. Методическое пособие для врачей. М., 2005; 71с.

32. Gauthier S., Schlaefke S. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761 in dementia: a systematic review and meta-analy-sis of randomized placebo-controlled trials. Clin Interv Aging 2014; 9: 2065-2077.

33. Gavrilova S.I., Preuss U.W., Wong J.W.M., Hoerr R., Kaschel R., Bachinskaya N.; GIMCIPlus Study Group. Efficacy and safety of Ginkgo biloba extract EGb 761 in mild cognitive impairment with neuropsychiatric symptoms: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter trial. Int J Geriatr Psychiatry 2014; 29(10): 1087-1095.

34. Deschenes C.L., McCurry S.M. Current treatments for sleep disturbances in individuals with dementia. Curr Psychiatry Rep 2009; 11(1): 20-26.

35. Cappuccio F.P., D'Elia L., Strazzullo P., Miller M.A. Sleep duration and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Sleep 2010; 33(5): 585-592.

36. Xu J., Wang L.L., Dammer E.B., Li C.B., Xu G., Chen S.D., Wang G. Melatonin for sleep disorders and cognition in dementia: a me-ta-analysis of randomized controlled trials. Am J Alzheimer's Dis Other Demen 2015; 30(5): 439-447.

37. Wade A.G., Farmer M., Harari G., Fund N., Laudon M., Nir T., Fryd-man-Marom A., Zisapel N. Add-on prolonged-release melatonin for cognitive function and sleep in mild to moderate Alzheimer's disease: a 6-month, randomized, placebo-controlled, multicenter trial. Clin Interv Aging 2014; 9: 947-961.

38. Полуэктов М.Г., Преображенская И.С. Нарушения сна и когнитивных функций, подходы ктерапии. Неврология, нейропсихи-атрия, психосоматика 2014; 1: 68-73.

Sleep Disorders in Patients with Cognitive Impairment: Clinical Features and Therapeutic Strategies

G.RR. Tabeeva, E.M. Evdokimova, and A.E. Shagbazyan

Elderly patients with cognitive impairment often suffer from sleep disorders that may have significant impact on the clinical course of background disease and substantially deteriorate physical activity. Persistent sleep disorders, including not only insomnia, but also another patterns of sleep-wake cycle disturbance, may lead to severe consequences and aggravate already negative outcomes. We discuss major types of sleep disorders in patients with various forms of dementia and the effects of available hypnotic drugs on cognitive functions, as well as effects of medications used for the treatment of dementia on sleep and wakefulness. These factors should be taken into account in development of treatment strategy in patients with dementia.

Key words: sleep disorders, dementia, Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, melatonin.

Л

' г энергия мозга

Уверенность в лечении когнитивных и нейросенсорных нарушений, подтвержденная доказательной базой

Клинический эффект трехмесячного курса сохраняется до года1

>400

клинических

исследовании

пациентов удовлетворены результатами терапии спустя 3 месяца лечения при полном отсутствии неудовлетворенных пациентов3

1. Тимербаева СЛ., Суслика З.И. и др. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1999. № 8. С. 24-28,

2. Есин Р.Г. и др. Журнал международной медицины, гастроэнтерологии. 2014. Na 1(6). С. 85-87,

3. Парфенов В.А., Соловьева Э.Ю. и др. Неврология, нейропскхиатрия, психосоматика. 2016, На 2. С. 17-23.

Если Вы хотите сообщить о нежелательных явлениях, жалобе на препарат, направляйте, пожалуйста, свои претензии лечащему врачу, в регуляторчые органы или в Московское представительство компании «Ипсен Фарм-а»: 109147, г Москва, ул Таганская, 19, тел.: +7 (495} 250-54-00, факс: +7 (495) 258-54-01, pharrnacovigilance.russia@ilpsen.com. В нерабочие часы Kpyrnocyiочные телефоны; ö (91Ь) 999-50-28 (для приема сообщений о нежелательных явлениях и нре(ёнэиих на качесгио препарата компании «Ипсен»);

8 (800) 70for-4ü'-25 (служба медицинскОЙ^нфосмации по препаратам компании дли снициалисюи эдраиоохранении). О¡пускается без рецета ырача. Maiepna/i прядрстаRjgkrcя для специалистов. Информация по препарату предоставляется в соответствии с п. 4 ст. 74 ФЗ «06 основах охраны здоровья граждан в РФ» для ознакомления о наличии в обращении аналогичных лекарственных препаратов. RUS. TNK. 0111.2016