ГЛАЗНОЕ ВКЛАДОЧНОЕ УСТРОЙСТВО И СПОСОБЫ
EYE INSERTER DEVICE AND METHODS

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] В настоящей заявке заявлен приоритет следующих находящихся в совместном рассмотрении предварительных патентных заявок: (1) предварительная заявка США № 61/534845, под названием "Глазное вкладочное устройство и способы", поданная 14 сентября 2011; и (2) предварительная заявка США № 61/568624, под названием "Глазное вкладочное устройство и способы", поданная 8 декабря 2011. Содержание указанных заявок по ссылке полностью включено в настоящую заявку.
[0002] Предмет настоящей заявки относится к следующим переуступленным патентным заявкам: РСТ заявка № PCT/US2010/037268, опубликованная 9 декабря 2010 как WO2010/141729, под названием "Доставка медикамента в передний сегмент"; патентная заявка США № 13/151001, поданная 1 июня 2010 под названием "Доставка медикамента в передний сегмент"; и предварительная патентная заявка США № 61/534845, поданная 14 сентября 2011 под названием "Глазное вкладочное устройство и способы", которые по ссылке полностью включены в настоящую заявку.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0003] В настоящей заявке описаны структуры, системы и способы для размещения вкладки на глазу, которые могут быть использованы для лечения глаза. В примерах вариантов реализации представлены глазные вкладки, используемые для доставки медикамента, вместе со способами использования глазных вкладок, расположенных на передней поверхности глаза или рядом с ней. Описанные вкладки предназначены для ношения на передней поверхности глаза, наружной оптической области и могут доставлять терапевтически эффективное количество одного или большего количества терапевтических агентов.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0004] Различные из офтальмических глазных и неофтальмических состояний требуют введения в глаз различных медикаментов. Глазные капли и гели могут быть эффективными носителями для доставки медикамента, но также могут иметь значительные недостатки. В частности, глазные капли смешиваются с текучей средой в пленке слезы, но могут иметь время нахождения в пленке слезы только 2-5 минут. Локально может быть поглощено всего 5% медикамента; некоторая часть или все остальное переносится из слезного мешка в слезное отверстие, что может иметь потенциально нежелательные эффекты. Следовательно, большая часть медикамента может быть потрачена впустую с менее чем идеальным количеством, доставленным в предназначенную ткань. Кроме того, наличие медикамента в кровотоке может иметь потенциально вредные побочные эффекты. Гели могут удерживаться в глазу с большей эффективностью, но также могут ухудшать четкость зрения пациента. Зачастую глазные капли и гели для некоторых методов лечения необходимо использовать повторно, и пациенты не могут вводить себе глазные капли или гели так часто, как это предписано по меньшей мере в некоторых случаях, и, таким образом, количество доставленного медикамента может быть меньше, чем требуется. Например, по меньшей мере существенное количество пациентов не могут повторно получить лекарства по своему рецепту после одного года, и это существенное количество пациентов в некоторых случаях может составлять до пятидесяти процентов. Таким образом, имеется потребность в усовершенствованной доставке медикамента в глаз с менее частым участием пользователя и улучшенной регулярностью доставки медикамента в глаз. Другой потенциальный недостаток местного применения капель и гелей состоит в том, что такое болюсное введение по меньшей мере в некоторых случаях может привести к гиперемии и раздражению глазной ткани.
[0005] В свете вышеуказанных недостатков глазных капель понятно, что были предложены множество различных альтернативных решений. Известные альтернативы каплям включают лечение, при котором вкладочные структуры, содержащие медикаменты или пропитанные медикаментами, размещают под веком в небольшой области, или размещают на роговице пропитанные медикаментом контактные линзы, и т.п.
[0006] Несмотря на то что указанные известные вкладки, очевидно, представляют значительные потенциальные преимущества перед капельной доставкой медикамента глазам пациента, известные решения с использованием вкладок обеспечивают менее чем идеальные результаты по меньшей мере в некоторых случаях. Не смотря на то, что уже известны интравитреальные и внутриглазные импланты, такие импланты могут быть в значительно большей степени инвазивными, чтобы считаться идеальным решением по меньшей мере в некоторых случаях. Несмотря на то что окклюдеры слезных точек могут быть менее инвазивными, количество терапевтического агента, доступного для длительного высвобождения, может быть менее чем идеальным меньшей мере в некоторых случаях. Клиническое использование известных вкладок является менее чем идеальным, и множество медикаментов продолжают доставлять в переднюю сторону глаза в форме капель. Клинические исследования известных вкладок показали, что по меньшей мере в некоторых случаях известные вкладки не действуют, а также не являются идеальными по меньшей мере для некоторых пациентов из группы. Факторы, которые вносят свой вклад в ограничение широкого признания известных глазных вкладок, включают: недостаточную эффективность, недостаточное ощущение комфорта, склонность к смещению или перемещению из необходимого положения на глазном яблоке, случаи непроизвольного выталкивания во время сна или протирания глаз, помеху зрению и трудности с вставлением и удалением. Например, по меньшей мере в некоторых случаях известные вкладки не удерживаются в глазу, как это должно быть в идеальном случае, что приводит к менее чем идеальному количеству медикамента, доставленного в глаз. По меньшей мере в некоторых случаях из-за усилия век, перемещения глаз, изменения в положении вкладки или растирания глаза известные вкладки не могут удерживаться в глазу, и усилие века может вытеснить вкладку из глаза. Известные вкладки являются менее удобными, чем это должно быть в идеале, и по меньшей мере в некоторых случаях мигание глаза может вызвать касание вкладки с роговицей или растирание палпебрального или бульбарной конъюнктивы, что вызывает ощущение дискомфорта у пациента по меньшей мере в некоторых случаях. Кроме того, при том допущении, что известные вкладки могут быть удержаны в глазу в течение продолжительного времени, количество высвобожденного медикамента и профиль скорости высвобождения медикамента в течение продолжительного времени может оказаться меньше, чем необходимо, по меньшей мере для некоторых из известных вкладок по меньшей мере в некоторых случаях.
[0007] В свете вышесказанного, имеется потребность в новых устройствах, системах и способах для доставки медикамента, в частности, для доставки терапевтических агентов в передний сегмент глаза. В частности, имеется предпочтительная потребность в создании улучшенных глазных вкладок, выполненных с возможностью получения более широкого признания среди врачей и пациентов, таких вкладок, которые могут быть вставлены и удалены с идеальной легкостью, которые отличаются улучшенной удерживаемостью и совместимостью с большей частью пациентов, обеспечивают повышенное ощущение комфорта у пациента и в то же время остаются на глазном яблоке в течение продолжительного времени, являясь нетоксичными и не препятствующими зрению, и т.п. Также имеется потребность в создании усовершенствованных глазных вкладок, которые обеспечивают повышенную эффективность высвобождения медикамента, профили высвобождения и фармакокинетику в течение длительного использования, включая безопасное, эффективное и воспроизводимое локальное высвобождение терапевтического агента из устройства при ограниченных системных или побочных эффектах, а также эффективную транспортировку медикамента к тканям и эффективное поглощение тканями, в результате чего могут быть обеспечены идеальные терапевтические преимущества с одновременным достижением относительной простоты изготовления при обоснованной стоимости.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0008] Ниже описаны варианты реализации в целом усовершенствованных вкладок и способов для размещения на конъюнктиве глаза таким образом, что вкладки могут быть удержаны на глазах множества пациентов в течение продолжительного времени. Не смотря на то, что ниже описаны конкретные устройства для доставки медикамента и относящиеся к ним способы, описанные варианты реализации могут быть использованы в различных случаях применения, в которых необходимо удерживать структуру на глазном яблоке. В различных вариантах реализации описана глазная вкладка для доставки терапевтического агента, которая может быть удобно размещена в различных областях конъюнктивы, включая по меньшей мере вдоль части конъюнктивального мешка. Вкладка может перемещаться после размещения на конъюнктиве и может быть удержана глазом для создания повышенного ощущения комфорта у пациента. Вкладка может иметь сопротивление изгибу, подходящее для облегчения удерживания вкладки в глазу. Вкладка может быть выполнена способами для придания ей сопротивления изгибу. Вкладка может содержать матрицу, содержащую терапевтический агент и имеющую сопротивление изгибу, причем матрица может содержать материал, обеспечивающий сопротивление изгибу. Согласно другому варианту реализации или в комбинации с предшествующим вкладка может содержать удерживающую структуру и подложку, соединенную с удерживающей структурой, причем подложка может содержать терапевтический агент. Удерживающая структура может содержать внутреннюю структуру с подложкой, содержащей терапевтический агент, закрывающую по меньшей мере часть удерживающей структуры, или удерживающая структура может содержать наружную структуру, закрывающую по меньшей мере часть подложки, содержащей терапевтический агент.
[0009] Вкладка может быть выполнена таким образом, что может быть изогнутой во время введения и удаления и может иметь сопротивление изгибу для улучшения ощущения комфорта и удерживания. Вкладка, имеющая сопротивление изгибу, может быть удобно размещена в одной или большем количестве из многих областей конъюнктивы таким образом, что множество пациентов могут лечиться с комфортом, и размещение может быть отрегулировано на основании анатомии пациента и рекомендации врача. Вкладка может иметь сопротивление изгибу таким образом, что конъюнктива может иметь одинаковую форму с вкладкой для приема вкладки, и согласно различным вариантам реализации вкладка может иметь величину сопротивления, достаточную для формирования по меньшей мере одного из складки, выемки или деформации конъюнктивы для приема и удерживания вкладки. Одна или большее количество областей, где может быть размещена вкладка, включают нижний конъюнктивальный мешок, нижнюю височную область конъюнктивального мешка, нижнюю носовую область конъюктивального мешка, верхний конъюнктивальный мешок, части верхнего и нижнего конъюнктивальных мешков рядом с латеральным кантусом глазной щели, части верхнего и нижнего конъюнктивальных мешков рядом с медиальным кантусом и карункулой. Эти области хорошо подходят для приема структур, имеющие относительно большие объемы для расширенного высвобождения одного или большего количества терапевтических агентов. Терапевтический агент может содержать кристаллы биматопроста, содержание которых составляет по меньшей мере 1% по весу матрицы, или терапевтический агент может содержать капли масла латанопроста, содержание которых составляет по меньшей мере 1% по весу матрицы.
[0010] Вкладка может быть выполнена различными способами для лечения пациента терапевтическим агентом в течение продолжительного времени и может содержать по меньшей мере одно из высокодозированного терапевтического агента, значительной площади поверхности высвобождения терапевтического агента, круговой прочности для сопротивления изгибу, прочности на изгиб для сопротивления изгибу, профиля формы, подходящего для согласования с глазом, или кривой смещения для удерживания вкладки, и комбинаций вышеперечисленного. Вкладка может содержать смещающую форму для своего удерживания, например, кривую, с изгибом или другую изогнутую форму, подходящую для удерживания вкладки. Смещающая форма может содержать упругую криволинейную пружинную структуру, имеющую форму, которая создает усилие в ответ на изгиб для проталкивания по меньшей мере одной из первой части или второй части в направлении к глазу для удерживания вкладки.
[0011] Вкладка может иметь размер и форму, подходящие для размещения под веками и вдоль по меньшей мере части конъюнктивального мешка верхнего и нижнего век глаза или комбинациях вышеперечисленного. Вкладка может иметь размер и форму, подходящие для перемещения внутри конъюнктивального мешка глаза и удерживания на глазном яблоке без соединения с глазом для создания улучшенного ощущения комфорта. Вкладка может содержать предварительно образованный профиль формы, соответствующий криволинейному профилю формы глаза, проходящий в направлении от плоскости, таким образом, что вкладка может сопротивляться изгибу в направлении от бульбарной конъюнктивы к плоскости после своего размещения. Вкладка может быть выполнена с возможностью отклонения после ее размещения в конъюнктивальном мешке глаза и направления вкладки вдоль мешка, когда глаз перемещается по меньшей мере с одним из вращения или циклодукции. Вкладка также может содержать сопротивление изгибу для инициирования ее перемещения в наружном направлении и препятствования перемещению удерживающей структуры в направлении к роговице. Вкладка может содержать первую часть, имеющую первое сопротивление изгибу, и вторую часть, имеющую второе сопротивление изгибу, которое меньше, чем первое сопротивление, таким образом, что первая часть может сопротивляться изгибу верхнего века, и вторая часть может быть согласована внутри одной или большего количества складок нижнего века. Первая часть и вторая часть могут содержать одинаковый материал, и первая часть может иметь размер поперечного сечения, больше чем размер поперечного сечения второй части, для создания увеличенного сопротивления изгибу, причем увеличенный размер поперечного сечения первой части может способствовать удерживанию первой части верхним веком. Согласно другому варианту реализации или в комбинации с предшествующим увеличенные размеры поперечного сечения первой части могут способствовать фиксации под верхним веком. Вкладка может перемещаться вращательно с изгибом вдоль конъюнктивального мешка таким образом, что удерживающая структура может скользить вдоль конъюнктивального мешка вокруг оси вращения, проходящей сквозь радужную оболочку и зрачок глаза. Согласно различным вариантам реализации вкладка может обеспечивать возможность скользящего перемещения вдоль конъюнктивы в ответ на вращательное или другое перемещение глаза для повышения ощущения комфорта у пациента.
[0012] Вкладка может быть выполнена различными способами для придания ей сопротивления изгибу. Вкладка может содержать удерживающую структуру, создающую большую часть сопротивления изгибу. Согласно другому варианту реализации вкладка может быть выполнена с возможностью обеспечения сопротивления изгибу без удерживающей структуры, и согласно различным вариантам реализации вкладка может содержать матрицу для доставки медикамента, выполненную с возможностью создания сопротивления изгибу таким образом, что вкладка может быть использована без удерживающей структуры.
[0013] Глаз содержит верхний и нижний конъюнктивальные мешки, соответствующие верхнему веку и нижнему веку, причем каждый из верхнего и нижнего конъюнктивальных мешков содержит бульбарную часть конъюнктивы и палпебральную часть конъюнктивы. Бульбарная часть и палпебральная часть каждого мешка могут иметь множество складок, причем вкладка может иметь сопротивление изгибу, достаточное для принятия формы конъюнктивы и формы по меньшей мере одного из углубления, деформации, складки или выемки конъюнктивы. Вкладка может быть удлиненной и может иметь размер, подходящий для прохождения существенного расстояния вдоль имеющей форму конъюнктивы таким образом, что удерживающая структура может быть поддержана по меньшей мере одним из углубления, деформации, складки или выемки конъюнктивы. Каждая из палпебральной и бульбарной конъюнктив может иметь форму с удерживающей структурой для содержания одной или большего количества складок или выемок, причем вкладка может проходить по существу вдоль одной или большего количества складок или выемок таким образом, что удерживающая структура может быть перемещена вместе с глазом. Имеющая форму конъюнктивальная ткань может содержать ткань свода или конъюнктивальную ткань, расположенную на расстоянии от свода, или комбинации вышеперечисленного. Перемещение вкладки вдоль конъюнктивального мешка, сопротивление внутреннему изгибу, сопротивление изгибу для принятия формы конъюнктивы могут способствовать улучшенному ощущению комфорта у пациента.
[0014] Вкладка может содержать количество терапевтического агента, достаточное для высвобождения терапевтического количества терапевтического агента в течение продолжительного времени, причем вкладка может быть выполнена различными способами для высвобождения терапевтического количества в течение продолжительного времени. Терапевтический агент может содержаться в матрице, имеющей включения терапевтического агента, причем площадь поверхности матрицы может иметь размер, достаточный для высвобождения терапевтического количества в течение продолжительного времени. Вкладка может содержать скользкое покрытие по меньшей мере на одном из удерживающей структуры или подложки, причем терапевтический агент может быть высвобожден из поверхности сквозь скользкое покрытие. Терапевтическое количество терапевтического агента может быть по существу высвобождено с промежутками с использованием по меньшей мере одного из эродируемого материала или насоса, который может обеспечить повышенную эффективность по меньшей мере некоторых терапевтических агентов, таких как простагландины. Терапевтический агент может быть высвобожден с промежутками пульсирующим потоком из насоса, такого как осмотический насос, причем насос может быть соединен с контейнером, содержащим включения терапевтического агента, для высвобождения растворенного терапевтического агента пульсирующим потоком и предотвращением высвобождения включений. Согласно другому варианту реализации внутренняя матрица для доставки медикамента, содержащая загруженный в нее терапевтический агент, может содержать удерживающую структуру и наружную структуру, размещенную поверх внутренней матрицы для доставки медикамента, причем наружная структура содержит ограничивающую расход структуру для повышения ощущения комфорта, или комбинации вышеперечисленного.
[0015] Удерживающая структура может быть выполнена различными способами для повышения ощущения комфорта у пациента и может быть размещена различными способами. Удерживающая структура может содержать мягкий материал в областях, соответствующих по меньшей мере одному из слезной железы или карункулы, и может иметь форму, препятствующую контакту с тканью, рядом по меньшей мере с одним из слезной железы или карункулы. Помимо того, что удерживающая структура может иметь одну или большее количество из множества форм, таких как круглая, овальная, змеевидная, седловидная, цилиндрическая или тороидальная, удерживающая структура может содержать одну или большее количество частей, имеющих форму, препятствующую раздражению слезной железы и карункулы. Удерживающая структура может иметь форму, препятствующую контакту с конъюнктивой, закрывающей слезную железу, и удерживающая структура может содержать элемент формы, проходящий вокруг слезной железы. Элемент формы может проходить внутрь к зрачку вокруг слезной железы или проходить в наружном направлении от зрачка вокруг слезной железы. Удерживающая структура может содержать часть, имеющую форму, обеспечивающую возможность прохождения в направлении от карункулы после размещения, такую как внутренний элемент формы.
[0016] Дополнительные аспекты, подробно описанные ниже, представляют дополнительный обзор в соответствии с описанными в настоящей заявке вариантами реализации. Следует понимать, что варианты реализации, описанные в настоящей заявке и заявленные в пунктах приложенной формулы, могут быть комбинированы различными способами, и любой один или большее количество из элементов, описанных в пунктах приложенной формулы, может быть комбинирован с другими элементами в соответствии с вариантами реализации и описаниями, представленными в настоящей заявке.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0017] На фиг. 1A показан в разрезе вид сбоку глаза, подходящего для комбинации с вкладкой, согласно одному варианту реализации;
[0018] На фиг. 1B показан вид спереди глаза, показанного на фиг. 1A, согласно одному варианту реализации;
[0019] На фиг. 1C показан в разрезе вид сбоку конъюнктивы верхнего и нижнего век глаза, показанного на фиг. 1A и 1B, согласно одному варианту реализации;
[0020] На фиг. 1D показан в разрезе вид сбоку верхнего века глаза, показанного на фиг. 1A-1C, и складки конъюнктивы согласно одному варианту реализации;
[0021] На фиг. 1E показаны мышцы пары глаз, которые обеспечивают циклодукцию глаза, подходящего для комбинации с глазной вкладкой согласно одному варианту реализации;
[0022] На фиг. 1-1-2 показана анатомическая тканевая структура глаза, подходящего для лечения с глазными вкладками;
[0023] На фиг. 1-2-1 показан один вариант реализации терапевтической системы, содержащей глазную вкладку, которая также может содержать устройство для ввода, материал для изменения конфигурации, который растворяется (или разбухает, ослабляется, стягивает или воспроизводит некоторый другой механизм активации), для реконфигурирования импланта от конфигурации перед введением до развернутой конфигурации, или тому подобное;
[0024] На фиг. 1-2-2 и 1-2-3 показаны вид сверху и вид в разрезе терапевтической системы, показанной на фиг. 1-2-1;
[0025] На фиг. 1-2-4 показан один вариант реализации терапевтической системы, в которой кольцо содержит два проходящих радиально наружу и/или вперед выступа или бугорка на противоположных частях его поверхности;
[0026] На фиг. 1-2-5 показан дополнительный вариант реализации кольцевидной системы терапевтического устройства. В этом варианте реализации серповидный или имеющий форму банана резервуар соединен с нижней частью глазной вкладки;
[0027] На фиг. 1-3-1 до 1-3-3 показан другой вариант реализации терапевтической системы, содержащей кольцевидную структуру с диаметром по меньшей мере 8 мм, имеющую размер, подходящий для согласования с наружной оптической областью роговицы, и также имеющий два или большее количество гаптических элементов;
[0028] На фиг. 1-4-1 до 1-4-2 показан другой вариант реализации терапевтической системы, в которой два или большее количество концентрических кольцевидных структур удерживаются вместе четырьмя или большим количеством гаптических элементов;
[0029] На фиг. 1-4-3 показан один вариант реализации, в котором использован эксцентричный дизайн таким образом, что одна или большее количество кольцевых частей или сегментов дуги присутствуют в нижней области кольца для целевой доставки в область глаза, в которой слезы появляются с большей частотой, в такой как слепой мешок;
[0030] На фиг. 1-5-1 до 1-5-3 показан змеевидный вариант реализации терапевтической системы, которая содержит расширяющуюся глазную вкладку;
[0031] На фиг. 1-6-1 и 1-6-2 показан другой вариант реализации, в котором вторая смягчающая структура содержит две гидрогелевые склеральные контактные линзы, соединенные друг с другом для образования многослойной конструкции с первой жесткой структурой между ними;
[0032] На фиг. 1-7-1 показан увеличенный вид глазной вкладки системы терапевтического устройства, в которой вторая структура расположена по всей периферийной длине первой структуры;
[0033] На фиг. 1-7-2 показана в разрезе система терапевтического устройства, содержащая вторую структуру с сужающимся наружным и/или внутренним краем;
[0034] На фиг. 1-7-3 показана в разрезе система терапевтического устройства, содержащая вторую структуру со скошенным краем;
[0035] На фиг. 1-7-4 показана в разрезе система терапевтического устройства, содержащая вторую структуру со скругленным краем;
[0036] На фиг. 1-8-1 показана система терапевтического устройства со второй структурой, которая может иметь переднюю и/или заднюю поверхность, которая также может иметь форму с радиусом кривизны, который совпадает с радиусом кривизны глаза;
[0037] На фиг. 1-9-1 показана вторая смягчающая структура, расположенная поверх дискретных частей длины первой опорной конструкции;
[0038] На фиг. 2A показана вкладка для введения в глаз согласно одному варианту реализации;
[0039] На фиг. 2B показана в разрезе удерживающая структура, согласно одному варианту реализации;
[0040] На фиг. 2C показана вкладка, показанная на фиг. 2A и 2B, изогнутая в ответ на размещение в глазу и соответствующее усилие, действующее на удерживающую структуру в наружном направлении, согласно одному варианту реализации;
[0041] На фиг. 2C1 показана удерживающая структура, самонагруженная и изогнутая под углом, согласно одному варианту реализации;
[0042] На фиг. 2C2 показано вращение удерживающей структуры в первом положении сопротивления скручиванию согласно одному варианту реализации;
[0043] На фиг. 2D показана вкладка, имеющая предварительно образованную овальную форму, проходящую вдоль выпуклой сферической поверхности таким образом, что вкладка проходит в направлении от плоскости и сопротивляется изгибу в направлении к плоскости согласно одному варианту реализации;
[0044] На фиг. 2E показан вид вкладки, показанной на фиг. 2D, проходящей вдоль носового-височного и передне-заднего направлений, согласно одному варианту реализации;
[0045] На фиг. 2F показан вид сбоку вкладки, показанной на фиг. 2D, проходящей вдоль верхне-нижнего и передне-заднего направления, согласно одному варианту реализации;
[0046] На фиг. 2G показана вкладка, имеющая предварительно образованную овальную форму, проходящая вдоль выпуклой сферической поверхности, причем овальное кольцо имеет первую часть, соответствующую верхнему конъюнктивальному мешку, и вторую часть, соответствующую нижнему конъюнктивальному мешку, при этом вторая часть, соответствующая нижнему конъюнктивальному мешку, имеет более тонкое сечение, чем первая часть, соответствующая верхнему конъюнктивальному мешку, таким образом, что кольцо проходит в направлении от плоскости и сопротивляется изгибу в направлении к плоскости, причем его вторую часть на бульбарной конъюнктиве, когда первая часть удерживается верхним веком, согласно одному варианту реализации;
[0047] На фиг. 2H показана вкладка, содержащая подложку и удерживающую структуру, имеющую предварительно образованную овальную форму, проходящую вдоль выпуклой сферической поверхности таким образом, что вкладка проходит в направлении от плоскости и сопротивляется изгибу в направлении к плоскости, согласно одному варианту реализации;
[0048] На фиг. 2I показан вид сверху вкладки, показанной на фиг. 2H, проходящей вдоль носового-височного и передне-заднего направлений, согласно одному варианту реализации;
[0049] На фиг. 2J показана вкладка, содержащая подложку и удерживающую структуру, имеющую предварительно образованную криволинейную кольцевую форму, соответствующую форме века, таким образом, что вкладка проходит в направлении от плоскости и сопротивляется изгибу в направлении к плоскости, согласно одному варианту реализации;
[0050] На фиг. 2К показан вид сверху вкладки, показанной на фиг. 2J, проходящей вдоль носового-височного и передне-заднего направлений и имеющей предварительно образованную криволинейную поверхность, соответствующую форме века вдоль носового-височного направления подходящую для согласования с формой глаза, согласно одному варианту реализации;
[0051] На фиг. 2L показана вкладка, содержащая удерживающую структуру, содержащую шарнирную часть и жесткую часть, имеющую предварительно образованную криволинейную кольцевую форму, соответствующую форме века, таким образом, что вкладка проходит в направлении от плоскости и сопротивляется изгибу в направлении плоскости согласно одному варианту реализации;
[0052] На фиг. 2M показан вид сверху вкладки, показанной на фиг. 2L, проходящей вдоль носового-височного и передне-заднего направлений и имеющей жесткую предварительно образованную криволинейную поверхность, соответствующую форме века вдоль носового-височного направления, подходящую для согласования с формой глаза, согласно одному варианту реализации;
[0053] На фиг. 2N показан перспективный вид вкладки, имеющей профиль объемной формы, соответствующий форме седла, имеющего положительное искривление вдоль носовой и височной частей и противоположное отрицательное искривление вдоль нижней и верхней частей таким образом, что носовая и височная части являются задними для нижней и верхней частей после размещения согласно одному варианту реализации;
[0054] На фиг. 2O показан перспективный вид вкладки, имеющей профиль объемной формы, соответствующий седлу, имеющему отрицательное искривление вдоль носовой и височной частей и противоположное положительное искривление вдоль нижней и верхней частей таким образом, что носовая и височная части являются передними для нижней и верхней частей после размещения согласно одному варианту реализации;
[0055] На фиг. 2P1 показана вкладка, содержащая удерживающую структуру, имеющую верхнюю часть, имеющую первую твердость, и нижнюю часть, имеющую вторую твердость, согласно одному варианту реализации;
[0056] На фиг. 2P2 показана вкладка, содержащая удерживающую структуру, имеющую верхнюю часть и нижнюю часть, причем нижняя часть изогнута внутрь в направлении к глазу, например, с нижним изгибом, согласно одному варианту реализации;
[0057] На фиг. 2P3 показана вкладка, содержащая удерживающую структуру, имеющую шарниры для соединения верхней части с нижней частью и обеспечения возможности шарнирного поворота верхней части относительно нижней части согласно одному варианту реализации;
[0058] На фиг. 2P4 показана вкладка, содержащая удерживающую структуру, имеющую первую верхнюю часть и вторую нижнюю часть с кривой смещения таким образом, что верхняя и нижняя части проходят назад к носовой и височной частям перед размещением, согласно одному варианту реализации;
[0059] На фиг. 2P5 показана вкладка, содержащая удерживающую структуру, имеющую первую верхнюю часть и вторую нижнюю часть с кривой смещения таким образом, что верхняя и нижняя части проходят вперед в направлении к носовой и височной частям перед размещением согласно одному варианту реализации;
[0060] На фиг. 2P6 показана вкладка, содержащая удерживающую структуру, имеющую продолговатую форму и содержащую первую верхнюю часть и вторую нижнюю часть, причем верхняя часть содержит удлиненную часть овальной формы для прохождения в верхний свод, и нижняя часть содержит более короткую и более широкую овальную форму для прохождения в нижний свод согласно одному варианту реализации;
[0061] На фиг. 2P7 показана вкладка, содержащая удерживающую структуру, имеющую верхнюю часть и нижнюю часть, связанные шарнирами для задания эллиптической формы, согласно одному варианту реализации;
[0062] На фиг. 2P8 показана вкладка, содержащая гибкую избыточную удерживающую структуру для размещения в глазу согласно одному варианту реализации;
[0063] На фиг. 2P9 показана вкладка, содержащая верхний анкер, согласно одному варианту реализации;
[0064] На фиг. 2P10 показана вкладка, содержащая нижний анкер для сопротивления напряжению круглой структуры, согласно одному варианту реализации;
[0065] На фиг. 2Q показана вкладка, содержащая удерживающую структуру, выполненную с возможностью приложения по меньшей мере некоторого давления к конъюнктиве для удерживания вкладки, согласно одному варианту реализации;
[0066] На фиг. 2R показана вкладка, содержащая удерживающую структуру, имеющую криволинейную часть для прохождения латерально к височному своду глаза, согласно одному варианту реализации;
[0067] На фиг. 2S показана вкладка, содержащая удерживающую структуру, имеющую наружную криволинейную часть для прохождения латерально к височному своду глаза, согласно одному варианту реализации;
[0068] На фиг. 2T показана вкладка, содержащая удерживающую структуру, имеющую наружную анкерную часть для прохождения латерально к височному своду глаза, согласно одному варианту реализации;
[0069] На фиг. 2U и 2V показана вкладка, содержащая удерживающую структуру, имеющую верхнюю часть, имеющую размер, подходящий для прохождения в верхний свод, и нижнюю часть, имеющую размер, подходящий для прохождения в нижний свод, с промежуточной частью, проходящей между верхней и нижней частями, причем каждая из верхней и нижней частей могут быть изогнуты кзади в направлении от промежуточной части для согласования внутри верхнего и нижнего сводов соответственно, согласно одному варианту реализации;
[0070] На фиг. 2W показана вкладка, содержащая удерживающую структуру, имеющую верхнюю часть, содержащую гидрофильную поверхность, и нижнюю часть, содержащую гидрофобную поверхность, согласно одному варианту реализации;
[0071] На фиг. 2X1 и 2X2 показаны соответственно виды спереди и сбоку вкладки, содержащей верхнюю часть и нижнюю часть, а также жесткие части для углового смещения верхней части и нижней части в направлении друг к другу, согласно одному варианту реализации;
[0072] На фиг. 2Y показана вкладка, содержащая расширяющуюся удерживающую структуру для обеспечения возможности растягивания вкладки до размера, подходящего для согласования с глазом, согласно одному варианту реализации;
[0073] На фиг. 2Z1 показана вкладка, содержащая удерживающую структуру, имеющую верхнюю часть и нижнюю часть, которые связаны с изменяющимся соединением для изменения размера удерживающей структуры и вкладки, согласно одному варианту реализации;
[0074] На фиг. 2Z2 показано телескопическое сочленение вкладки, показанной на фиг. 2Z1, согласно одному варианту реализации;
[0075] На фиг. 2Z3 показано поглощающее ударную нагрузку пружинное соединение вкладки, показанной на фиг. 2Z1, согласно одному варианту реализации;
[0076] На фиг. 2Z4 показано трещоточное соединение вкладки, показанной на фиг. 2Z1, согласно одному варианту реализации;
[0077] На фиг. 2Z5 и 2Z6 показаны вид спереди и вид сбоку соответственно вкладки, содержащей удлиненную форму, имеющую верхнюю и нижнюю части, имеющие размер, подходящий для прохождения в верхний и нижний своды соответственно для содержания по существу увеличенного количества терапевтического агента, чем могут содержать промежуточные части, расположенные рядом с латеральным и медиальным кантусом, согласно одному варианту реализации;
[0078] На фиг. 2Z7 и 2Z8 показан вид спереди и вид сбоку соответственно жесткой вкладки, имеющей криволинейную форму, имеющую размер, подходящий для согласования с глазом пациента таким образом, что вкладка можно носить с удобством в течение продолжительного времени, согласно одному варианту реализации;
[0079] На фиг. 3A1 показана вкладка, размещенная между складками конъюнктивы, согласно одному варианту реализации;
[0080] На фиг. 3A2 показана складка конъюнктивы, принимающая вкладку согласно одному варианту реализации;
[0081] На фиг. 3A3 показана вкладка, имеющая размер, подходящий для согласования между складками конъюнктивы, согласно одному варианту реализации;
[0082] На фиг. 3A4 показана удерживающая структура вкладки, показанной на фиг. 2A-2G, размещенной в глазу таким образом, что удерживающая структура согласована с одной или большим количеством из множества складок бульбарной конъюнктивы, согласно одному варианту реализации;
[0083] На фиг. 3B показана удерживающая структура под складкой бульбарной конъюнктивы, согласно одному варианту реализации;
[0084] На фиг. 3C1-3C3 показана удерживающая структура под складкой бульбарной конъюнктивы, перемещающаяся вместе с вращением глаза, согласно одному варианту реализации;
[0085] На фиг. 3D показано первоначальное нижнее размещение вкладки, содержащей удерживающую структуру, согласно одному варианту реализации;
[0086] На фиг. 3E показана вкладка, первоначально размещенная, как показано на фиг. 3D, которая вращательно перемещена вдоль конъюнктивы вокруг оси вращения, проходящей сквозь зрачок глаза, согласно одному варианту реализации;
[0087] На фиг. 3F показана вкладка, расположенная в нижней височной области конъюнктивы глаза и глазницы, согласно одному варианту реализации;
[0088] На фиг. 3G показана подложка, размещенная в верхней области, согласно одному варианту реализации;
[0089] На фиг. 3G-1 показана подложка, размещенная в верхней области в первоначальном местоположении верхнего конъюнктивального мешка, согласно одному варианту реализации;
[0090] На фиг. 3G-2 показана подложка, размещенная в слепом мешке верхнего конъюнктивального мешка после размещения, как показано на фиг. 3G-1, согласно одному варианту реализации;
[0091] На фиг. 3H показана подложка, расположенная в нижней носовой области глаза для прохождения рядом с карункулой, согласно одному варианту реализации;
[0092] На фиг. 3I показана подложка, размещенная в височной области глаза, согласно одному варианту реализации;
[0093] На фиг. 3J показана удерживающая структура, содержащая первую часть, имеющую первое сопротивление изгибу, и вторую часть, имеющую второе сопротивление изгибу, которое меньше, чем у первой части, согласно одному варианту реализации;
[0094] На фиг. 3J-1 показан в разрезе вид сбоку удерживающей структуры, показанной на фиг. 3J, согласно одному варианту реализации;
[0095] На фиг. 3К показана вкладка, содержащая подложку, которая содержит матрицу с терапевтическим агентом на удерживающей структуре, как показано на фиг. 3J, согласно одному варианту реализации;
[0096] На фиг. 3L показана вкладка, содержащую скользкое покрытие, согласно одному варианту реализации;
[0097] На фиг. 3L-1 показан слой скользкого покрытия на поверхности матрицы, содержащей терапевтический агент, как показано на фиг. 3L, согласно одному варианту реализации;
[0098] На фиг. 4A показана вкладка, содержащая множество терапевтических агентов, загруженных в первую часть подложки и вторую часть подложки, согласно одному варианту реализации;
[0099] На фиг. 4B показана матрица, содержащая включения терапевтического агента, согласно одному варианту реализации;
[0100] На фиг. 4C показаны множество подложек, содержащих множество терапевтических агентов, размещенных вместе в удерживающей структуре в области, соответствующей размещению вдоль нижней височной части конъюнктивы глаза, согласно одному варианту реализации;
[0101] На фиг. 4D показана подложка, содержащая множество подложек, расположенных вдоль удерживающей структуры, согласно одному варианту реализации;
[0102] На фиг. 4E показано высвобождение терапевтического агента из матрицы, имеющей площадь поверхности с размером, подходящим для лечения пациента в течение продолжительного времени, согласно одному варианту реализации;
[0103] На фиг. 4F показано высвобождение терапевтического агента из сферической поверхности подложки, содержащей матрицу, расположенную на удерживающей структуре, причем сферическая поверхность имеет площадь, подходящую для высвобождения терапевтического количества терапевтического агента в течение продолжительного времени, согласно одному варианту реализации;
[0104] На фиг. 4G показано множество по меньшей мере из трех подложек, расположенных вдоль удерживающей структуры, содержащей множество по меньшей мере из трех терапевтических агентов, согласно одному варианту реализации;
[0105] На фиг. 4G-1 показано множество подложек, содержащих первый терапевтический агент, размещенный внутри первой матрицы, и второй терапевтический агент, размещенный внутри второй матрицы, согласно одному варианту реализации;
[0106] На фиг. 4G-2 показана удерживающая структура, содержащая кольцо, которое содержит множество кольцевых сегментов, согласно одному варианту реализации;
[0107] На фиг. 4G-3 показана кольцевая вкладка, содержащая удерживающую структуру, которая представляет собой круглое кольцо, и кольцевую опору, содержащую матрицу с терапевтическим агентом, покрывающую удерживающую структуру, согласно одному варианту реализации;
[0108] На фиг. 4G-4 показано поперечное сечение удерживающей структуры и подложки, показанных на фиг. 4G-3, согласно одному варианту реализации;
[0109] На фиг. 4H показана вкладка, содержащую структуру, имеющую эродируемый материал для высвобождения терапевтического агента в течение продолжительного времени, согласно одному варианту реализации;
[0110] На фиг. 4I показана в разрезе структура, содержащая эродируемый материал, показанный на фиг. 4H, согласно одному варианту реализации;
[0111] На фиг. 4J показан в разрезе вид сбоку структуры, содержащей эродируемый материал, показанный на фиг. 4H и 4I, согласно одному варианту реализации;
[0112] На фиг. 4К показан контейнер, имеющий канал, закрытый эродируемым материалом, показанным на фиг. 4H-4J, согласно одному варианту реализации;
[0113] На фиг. 4L показан контейнер, показанный на фиг. 4К, содержащий материал, эродированный на расстоянии от канала для высвобождения терапевтического агента, согласно одному варианту реализации;
[0114] На фиг. 4M показан насос для высвобождения терапевтического агента пульсирующим потоком, согласно одному варианту реализации;
[0115] На фиг. 4N показан профиль высвобождения терапевтического агента из насоса, показанного на фиг. 4M, согласно одному варианту реализации;
[0116] На фиг. 4O показан профиль давления камеры насоса, показанного на фиг. 4M и 4N, согласно одному варианту реализации;
[0117] На фиг. 4P показана камера резервуара, содержащая включения терапевтического агента, соединенная с осмотическим насосом с поршнем для высвобождения терапевтического агента пульсирующим потоком, согласно одному варианту реализации;
[0118] На фиг. 4Q показана камера резервуара, содержащая включения терапевтического агента, соединенная с клапаном осмотического насоса для высвобождения терапевтического агента пульсирующим потоком, согласно одному варианту реализации;
[0119] На фиг. 5A показана вкладка, содержащая двояковыпуклую удерживающую структуру, имеющую концевую часть, форма которой позволяет блокировать контакт с карункулой глаза при размещении на глазном яблоке, когда подложка, содержащая терапевтический агент, размещена в нижней височной области глаза, согласно одному варианту реализации;
[0120] На фиг. 5B показана вкладка, содержащая двояковыпуклую удерживающую структуру, имеющую уменьшенную ширину, препятствующую контакту с карункулой глаза, когда подложка, содержащая терапевтический агент, размещена в нижней височной области глаза, согласно одному варианту реализации;
[0121] На фиг. 5C показана вкладка, содержащая удерживающую структуру, форма которой имеет внутренний элемент формы для предотвращения раздражения слезной железы и внутренний элемент формы для предотвращения контакта с карункулой глаза, согласно одному варианту реализации;
[0122] На фиг. 5D показана вкладка, содержащая удерживающую структуру, имеющую форму с наружным элементом формы, препятствующим раздражению слезной железы глаза, согласно одному варианту реализации;
[0123] На фиг. 5E показана вкладка, содержащая удерживающую структуру, имеющую форму с внутренним элементом формы, препятствующим раздражению слезной железы глаза, согласно одному варианту реализации;
[0124] На фиг. 5F показана вкладка, содержащая удерживающую структуру, имеющую открытую концевую часть, препятствующую раздражению слезной железы глаза, согласно одному варианту реализации;
[0125] На фиг. 5G показана вкладка, содержащая удерживающую структуру, содержащую мягкий материал для предотвращения раздражения слезной железы и карункулы глаза, согласно одному варианту реализации;
[0126] На фиг. 5H показана удерживающая структура, содержащая открытую концевую часть для препятствования раздражению слезной железы и внутренний элемент формы для препятствования контакту с карункулой глаза, согласно одному варианту реализации;
[0127] На фиг. 5I показана удерживающая структура, содержащая внутренний элемент формы для препятствования контактному раздражению слезной железы и открытую концевую часть для препятствования контакта с карункулой глаза, согласно одному варианту реализации;
[0128] На фиг. 5J показана вкладка, содержащая удерживающую структуру, имеющую форму с внутренним элементом формы для препятствования раздражению слезной железы и внутренним элементом формы для препятствования контакту с карункулой глаза, причем подложка расположена на удерживающей структуре для соответствия верхнему размещению под верхним веком, согласно одному варианту реализации;
[0129] На фиг. 6A показана вкладка, содержащая двояковыпуклую удерживающую структуру, имеющую открытую концевую часть для препятствования контакту с карункулой глаза при размещении на глазном яблоке, причем подложка содержит терапевтический агент, размещенный в нижней височной области, согласно одному варианту реализации;
[0130] На фиг. 6B показана вкладка, содержащая круглую удерживающую структуру, имеющую открытую часть, препятствующую контакту с карункулой глаза при размещении на глазном яблоке, причем подложка, содержащая терапевтический агент, размещена в нижней височной области глаза, согласно одному варианту реализации;
[0131] На фиг. 6C показана вкладка, содержащая круглую удерживающую структуру, имеющую первую подложку, содержащую первый терапевтический агент и размещенную в первой области, соответствующей нижней височной области глаза, и вторую подложку, содержащую второй терапевтический агент и размещенную во второй области, соответствующей верхней области глаза, согласно одному варианту реализации;
[0132] На фиг. 6D показана вкладка, содержащая круглую удерживающую структуру, имеющую открытый конец, и первую подложку, содержащую первый терапевтический агент и размещенную в первой области, соответствующей нижней височной области глаза, и вторую подложку, содержащую второй терапевтический агент и размещенную во второй области, соответствующей верхней области глаза, согласно одному варианту реализации;
[0133] На фиг. 7A и 7B показаны вид сверху и вид сбоку в разрезе соответственно вкладки, содержащей наружную удерживающую структуру, имеющую сопротивления изгибу, достаточное для того, чтобы оставаться внутри глаза в течение продолжительного времени, согласно одному варианту реализации;
[0134] На фиг. 7C и 7D показаны вид сверху и вид сбоку в разрезе соответственно вкладки, имеющей C-образную форму, содержащей наружную удерживающую структуру, имеющую сопротивление изгибу для размещения внутри глаза в течение продолжительного времени, согласно одному варианту реализации;
[0135] На фиг. 8A показана обработка удерживающей структуры вкладки для увеличения сопротивления изгибу удерживающей структуры, согласно одному варианту реализации;
на месте использования
[0136] На фиг. 8B показано формирование  удерживающей структуры вкладки, согласно одному варианту реализации;
[0137] На фиг. 8C показан текучий материал, размещенный на глазном яблоке, для формирования по меньшей мере части вкладки согласно одному варианту реализации;
[0138] На фиг. 8D показана система 300 шприца, содержащая цилиндр 302, держатель 303 иглы, иглу 304 со скругленным кончиком 306, имеющим выпускное отверстие 308, и плунжер 310 с толкателем 312, согласно одному варианту реализации;
[0139] На фиг. 8E показана система шприца, используемая для введения гидрогелей-предшественников в слепой мешок, например, в свод, причем предшественники должны быть оставлены внутри по меньшей мере одного слепого мешка или свода, согласно одному варианту реализации;
[0140] На фиг. 9 показан комплект, содержащий множество удерживающих структур, имеющих ступенчато-увеличивающиеся размеры для определения размера удерживающей структуры, подходящий для согласования с глазом пациента, согласно одному варианту реализации;
[0141] На фиг. 10 показано измерительное устройство, имеющее метки для измерения размера структуры пациента для определения соответствующего размера удерживающей структуры, подходящей для согласования с глазом пациента, согласно одному варианту реализации;
[0142] На фиг. 10A показано измерительное устройство для измерения глубины конъюнктивального мешка пациента для определения соответствующего размера удерживающей структуры, подходящей для согласования с глазом пациента, согласно одному варианту реализации;
[0143] На фиг. 11A и 11B показан глаз пациента, обращенный к первой стороне и второй стороне соответственно для определения размеров глаза, согласно одному варианту реализации;
[0144] На фиг. 12A1 и 12A2 показаны вид сверху и вид сбоку соответственно вкладки, содержащей терапевтический агент и по меньшей мере одну оптически прозрачную часть и по меньшей мере одну зрительно заметную часть, согласно одному варианту реализации;
[0145] На фиг. 12B1 и 12B2 показана вкладка 100, содержащая вторую конфигурацию 100C2, согласно одному варианту реализации;
[0146] На фиг. 13A1 и 13A2 показана подложка, выполненная с возможностью сопротивления перемещению в направлении от нижней височной части конъюнктивального мешка, согласно одному варианту реализации;
[0147] На фиг. 13B1 и 13B2 показана вкладка 100, имеющая вторую конфигурацию 100C2, согласно одному варианту реализации;
[0148] На фиг. 14A1 и 14A2 показан вид сверху и вид сбоку соответственно структуры, содержащей первую структуру и вторую структуру, расположенные друг от друга на некотором расстоянии для поддерживания первой структуры и второй структуры в нижней височной области конъюнктивального мешка, согласно одному варианту реализации;
[0149] На фиг. 14B1 и 14B2 показана вкладка 100, размещенная вдоль по меньшей мере части конъюнктивального мешка глаза, согласно одному варианту реализации;
[0150] На фиг. 15 показана вкладка, имеющая С-образную конфигурацию, с удерживающей структурой, имеющей первый конец и второй конец, согласно одному варианту реализации;
[0151] На фиг. 16A показана вкладка, содержащая терапевтический агент в первой матрице и второй терапевтический агента во второй матрице, согласно одному варианту реализации;
[0152] На фиг. 16B в разрезе показана вкладка, показанная на фиг. 16A, согласно одному варианту реализации;
[0153] На фиг. 16C показана вкладка, содержащая элементы формы для высвобождения терапевтического агента, согласно одному варианту реализации;
[0154] На фиг. 16D показана удерживающая структура, содержащая матрицу, содержащую терапевтический агент, согласно одному варианту реализации;
[0155] На фиг. 16E показана вкладка, содержащая подложку, имеющую элементы формы, которые имеют размер, подходящий для высвобождения терапевтического агента в направлении от удерживающей структуры, согласно одному варианту реализации;
[0156] На фиг. 16F показан в разрезе вид сбоку вкладки, содержащей подложку, имеющую элементы формы для высвобождения терапевтического агента в направлении от удерживающей структуры, показанной на фиг. 16E, согласно одному варианту реализации;
[0157] На фиг. 16G показана подложка, содержащая множество наружных элементов формы для увеличения площади поверхности матрицы для высвобождения терапевтического агента, в соответствии с вариантами реализации;
[0158] На фиг. 17A показана литейная форма для изготовления вкладки, содержащая первый компонент и второй компонент, согласно одному варианту реализации;
[0159] На фиг. 17B показана литейная форма, показанная на фиг. 17A, имеющая предварительно образованную удерживающую структуру, размещенную в литейной форме, выполненной с возможностью литья под давлением текучего материала, согласно одному варианту реализации;
[0160] На фиг. 17C показана литейная форма для изготовления вкладки, содержащей первый компонент и второй компонент, причем литейная форма содержит первый канал для ввода первого текучего материала, содержащего первый терапевтический агент, и второй канал для ввода второго текучего материала, содержащего второй терапевтический агент, согласно одному варианту реализации;
[0161] На фиг. 17D показана литейная форма для изготовления вкладки, содержащей первый компонент и второй компонент, причем литейная форма содержит первый канал для введения первого текучего материала, содержащего первый терапевтический агент, и второй канал для введения второго текучего материала, содержащего второй терапевтический агент, и третий канал для введения третьего текучего материала по существу без терапевтического агента, согласно одному варианту реализации;
[0162] На фиг. 17E и 17F показана сферическая литейная форма, имеющая канал овальной формы, для изготовления вкладки, причем литейная форма содержит первый нижний компонент, имеющий выпуклую сферическую поверхность, и второй верхний компонент, имеющий вогнутую сферическую поверхность, для совмещения вставлением с выпуклой сферической поверхностью, согласно одному варианту реализации;
[0163] На фиг. 17G показана сферическая литейная форма, имеющая канал овальной формы на сферической поверхности, для изготовления вкладки, причем литейная форма содержит первый канал для введения первого текучего материала, содержащего первый терапевтический агент, второй канал для введения второго терапевтического агента и третий канал для введения текучего материала по существу без терапевтического агента, согласно одному варианту реализации;
[0164] На фиг. 18 показан процесс изготовления согласно одному варианту реализации;
[0165] На фиг. 18A показано изображение вкладки, размещенной в глазу, с удерживающей структурой под складкой конъюнктивы, согласно одному варианту реализации;
[0166] На фиг. 18B показано изображение вкладки, размещенной на глазном яблоке, как показано на фиг. 18A, причем глаз смотрит в направлении височной области, чтобы открыть вкладку из-под складки конъюнктивы и, таким образом, показать, что удерживающая структура скользит вдоль бульбарной конъюнктивы, согласно одному варианту реализации;
[0167] На фиг. 18C показано изображение вкладки, размещенной в глазу, с удерживающей структурой, проходящей под складкой конъюнктивы, согласно одному варианту реализации;
[0168] На фиг. 19A-19F показаны области размещения подложки, содержащей силиконовый эластомер, соединенный с удерживающей структурой, как описано в настоящей заявке, согласно различным вариантам реализации;
[0169] На фиг. 20A показан изгиб самонагружения вкладки, согласно одному варианту реализации;
на
месте использования
[0170] На фиг. 21 показана сформированная  удерживающая структура после ее удаления из глаза, согласно одному варианту реализации;
[0171] На фиг. 22 показано цифровое изображение глаза человека, измеренного с использованием измерительного устройства, как описано в настоящей заявке, согласно одному варианту реализации;
[0172] На фиг. 23 показан график внутриглазного давления в течение длительного времени для пациента, имеющего вкладку, размещенную в одном глазу, в то время как другой глаз выбран в качестве контрольного, на срок по меньшей мере примерно 1 месяц, согласно одному варианту реализации;
[0173] На фиг. 24A показана испытательная вкладка, содержащая кольцо из шовного материала и одиночную с угловым расстоянием 75° силиконовую полосу, согласно одному варианту реализации;
[0174] На фиг. 24B показана испытательная вкладка, содержащая силикон без поддерживающего шовного материала, согласно одному варианту реализации;
[0175] На фиг. 24C показана испытательная вкладка, содержащая шовный материал и две противоположные друг другу полосы из силикона с угловым размером 75°, согласно одному варианту реализации;
[0176] На фиг. 24D показана вкладка, подходящую для испытания, содержащая внутренний шовный материал, закрытый мягким силиконом вдоль окружности на все 360°, согласно одному варианту реализации;
[0177] На фиг. 25 показаны деформация и искривление вкладки на месте использования сразу после ее размещения в глазу, причем вкладка является изогнутой для соответствия по меньшей мере искривлению века вдоль слепого мешка, согласно одному варианту реализации;
[0178] На фиг. 26A и 26B показаны скорости высвобождения простагландина, содержащего биматопрост, из вкладки, содержащей силиконовую матрицу, причем предполагаемая скорость высвобождения для матрицы, содержащей простагландин в соотношении 7%, содержащий биматопрост, загруженный на вкладку, как описано в настоящей заявке, составляет больше 3 мкг/день в течение по меньшей мере примерно 120 дней, согласно одному варианту реализации;
[0179] На фиг. 27 показаны время вымывания и скорости высвобождения терапевтического агента из матриц, имеющих различные времена вымывания, согласно одному варианту реализации;
[0180] На фиг. 28 показаны примеры внутриглазного давления и скорости высвобождения терапевтического агента, согласно одному варианту реализации.
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0181] Варианты реализации, описанные в настоящей заявке, могут быть комбинированы разными способами для создания вкладки для размещения в глазу в течение продолжительного времени. Продолжительность времени может зависеть от использования вкладки и может составлять по меньшей мере примерно одну неделю, например, одним месяц или больше. Согласно различным вариантам реализации вкладка может быть легко размещена в глазу и удержана с удобством и непрерывно в течение продолжительного времени по меньшей мере примерно два месяца, например, три месяца, и согласно различным вариантам реализации шесть месяцев или больше. Вкладка может быть выполнена и сформирована разными способами и может содержать терапевтический агент для доставки медикамента.
[0182] Варианты реализации, описанные в настоящей заявке, могут быть использованы разными способами для высвобождения комбинации терапевтических агентов одновременно в течение продолжительного времени. Например, первый терапевтический агент, такой как простагландин, может быть комбинирован со вторым терапевтическим агентом, таким как бета-блокатор. Каждый терапевтический агент может быть размещен на сегменте вкладки. Количество простагландина может быть меньше, чем количество бета-блокатора, и размер сегментов вкладки может соответствовать суммарному количеству терапевтических агентов. Например, количество бета-блокатора может составлять от примерно пяти до примерно пятидесяти количеств простагландина. Бета-блокатор может быть высвобожден со скоростью, которая по существу больше, чем скорость высвобождения простагландина, например, по меньшей мере примерно в пять раз больше, чем скорость высвобождения простагландина. Согласно различным вариантам реализации простагландин может содержать один или большее количество следующих препаратов: биматопрост, латанопрост, или травопрост, и бета-блокатор может содержать, например, тимолол.
[0183] Вкладка может иметь размер и форму для согласования с поверхностью глазного яблока разными способами таким образом, чтобы при использовании различными пациентами вкладка могла быть легко вставлена и могла без ощущения дискомфорт удерживаться на месте по меньшей мере примерно у 80% пациентов в течение по меньшей мере примерно одного месяца, например, по меньшей мере примерно 3 месяца у 80% пациентов. Согласно различным вариантам реализации вкладка может быть легко вставлена и удобно удерживаться по меньшей мере примерно у 90% пациентов в течение по меньшей мере примерно одного месяца. Согласно различным вариантам реализации вкладка может быть легко вставлена пациенту таким образом, что указанная вкладка может быть заменена самим пациентом, например, ежемесячно, для лечения пациента в течение продолжительного времени, составляющего по меньшей мере примерно три месяца. Вкладка может иметь унифицированную форму, по существу постоянный диаметр поперечного сечения, или, например, может иметь форму с изменяющимся диаметром поперечного сечения.
[0184] Терапевтический агент может быть размещен на вкладке в области поверхности глазного яблока, предназначенной для лечения после вставления вкладки. Например, при лечении заболевания слезной железы терапевтический агент может быть размещен на вкладке в области глаза рядом со слезной железой после вставления вкладки. Согласно другому варианту реализации для лечения глаукомы терапевтический агент может быть размещен на вкладке в области глаза, в которое может быть обеспечено длительное удерживание вкладки, например, в областях, соответствующих верхнему веку, нижнему веку или то и другое вместе.
на месте использования
[0185] Вкладка может быть выполнена разными способами и может быть выполнена с возможностью перемещения, когда размещена на глазном яблоке, для повышения ощущения комфорта у пациента. Вкладка может принимать нужную форму  или может содержать материал с памятью формы. Согласно различным вариантам реализации вкладка и удерживающая структура могут содержать материал, который сохраняет предварительно приданную ему форму, например, путем прессования, таким образом, что вкладка по существу возвращается к своей предварительной форме после удаления из глаза, например, спустя месяц после вставления. Согласно различным вариантам реализации по меньшей мере одно из вкладки или удерживающей структуры может иметь сопротивление изгибу таким образом, что гравитационным способом форма удерживающей структуры может быть изменена в небольшой степени или поддержана, если указанная вкладка выполнена с возможностью самоподдержки, таким образом, что удерживающая структура может быть использован незначительно искажена и не может полностью преодолеть усилие деформации по причине гравитации. Согласно различным вариантам реализации вкладка не может иметь достаточную силу упругости для преодоления трения полностью, так что ее форма может быть незначительно изменена при ее размещении на месте использования.
[0186] Согласно различным вариантам реализации вкладка выполнена с возможностью перемещения, когда размещена на глазном яблоке. Глазное яблоко может перемещаться, например, путем вращения внутри глазницы, и вкладка может перемещаться вместе с конъюнктивой глаза и может скользить вдоль конъюнктивы глаза. По меньшей мере согласно некоторым вариантам реализации вкладка может быть выполнена с возможностью скольжения, когда размещена в глазу, например, благодаря скользкому покрытию. Согласно другому варианту реализации часть вкладки может быть выполнена с возможностью прилипания к конъюнктиве, например, одной или большим количеством липких поверхностей, с использованием сухого материала гидрогеля или адгезива.
[0187] Используемый в настоящей заявке термин "глаз" включает глазное яблоко и соответствующие тканевые структуры, такие как веки глаза, конъюнктива глаза и слезные железы и слезные канальцы глаза.
[0188] Используемый в настоящей заявке термин "конъюнктивальный мешок глаза" включает глазной мешок, сформированный конъюнктивой одного из век и соответствующей бульбарной конъюнктивой.
[0189] Используемые в настоящей заявке подобные ссылочные номера и/или символы обозначают подобные элементы на чертежах, как это должно быть очевидно для специалиста.
[0190] На фиг. 1A показан глаз 10, подходящий для встраивания вкладки. Глаз имеет светопередающую роговицу 12 и светопередающий хрусталик 21, которые формируют изображение на светочувствительной сетчатке 26, так что человек может видеть. Глаз содержит светопередающее стекловидное тело 27, расположенное между хрусталиком 22 и сетчаткой 27. Глаз 10 содержит ось 10A, проходящую между роговицей 12 и сетчаткой 26, причем ось 10A может включать одну или большее количество известных осей глаза, таких как визуальная ось, линия взгляда, оптическая ось или другая ось глаза. Ось 10A проходит осевое расстояние от роговицы 12 до сетчатки 26. Роговица 12 проходит к лимбу 14 глаза, и лимб соединен со склерой 24 глаза. Глаз имеет радужную оболочку 18, которая может расширяться и сокращаться в ответ на свет. Глаз также содержит сосудистую оболочку 28, расположенную между склерой 24 и сетчаткой 26. Сетчатка содержит макулу (желтое пятно) 25 для высокой остроты зрения. Глаз содержит плоскую часть ресничного тела 20, расположенную вдоль склеральной части глаза рядом с лимбом.
[0191] Глаз содержит соединительные тканевые структуры, предназначенные для защиты глаза и обеспечения возможности перемещения глазного яблока. Пара век 40 открываются для предоставления глазу возможности видеть и закрываться для защиты глаза. Верхнее веко 42 продолжает верхнюю часть глаза, и нижнее веко 44 продолжает нижнюю часть глаза. Веки 40 ограничивают глазную щель PF, проходящую между верхним веком 42 и нижним веком 44. Конъюнктива 50 содержит рыхлую ткань, которая защищает глаз и обеспечивает возможность перемещения глаза внутри глазной впадины. Конъюнктива 50 содержит часть века, содержащую палпебральную конъюнктиву 58 и глазное яблоко, содержащее бульбарную конъюнктиву 56. Палпебральная конъюнктива 58 выравнивает внутреннюю поверхность верхнего и нижнего век, которые входят в контакт с роговицей, когда веки закрыты. Конъюнктива проходит от палпебральной конъюнктивы 58 каждого века к бульбарной конъюнктиве 56, расположенной поверх склера 24 глазного яблока. Бульбарная конъюнктива 56 соединена с глазным яблоком рядом с лимбом 14. Конъюнктива 50 проходит от палпебральной конъюнктивы 58 каждого века и отражается обратно для формирования мешка 52, содержащего слепой мешок 53 и свод 54. Бульбарная конъюнктива 56 расположена поверх склера и является светопроницаемой таким образом, что белая склера является легко заметной.
[0192] На фиг. 1B показан вид спереди глаза, показанного на фиг. 1A. На чертеже показаны зрачок 16, радужная оболочка 18 и склера 24. Медиальный кантус MC расположен в носовом конце глазной щели PF, и латеральный кантус LC расположен в латеральном конце глазной щели. Глаз человека содержит карункулу 59, которая расположена назально рядом с медиальным кантусом. Складка бульбарной конъюнктивы 56, содержащая полулунные складки, может быть расположена рядом с карункулой 59. Полулунная складка PS может перемещаться вместе с глазным яблоком, следовательно, она может перемещаться назально под карункулой, когда пациент смотрит назально (на собственный нос) и может становиться все более и более видимой, когда пациент быстро меняет направление взгляда для быстрого вращения полулунной складки. Глаз может содержать дополнительные складки бульбарной и палпебральной конъюнктивы, которые проходят по окружности вокруг глаза, для обеспечения возможности свободного вращения внутри костной орбиты.
[0193] На фиг. 1C показан в разрезе вид сбоку конъюнктивы верхнего века 42 и нижнего века 44 глаза, показанного на фиг. 1A и 1B. Бульбарная часть конъюнктивы 56 содержит множество складок 56F, и палпебральная часть конъюнктивы 50 содержит множество складок 58F. Конъюнктива 50 отражается обратно между бульбарной конъюнктивой 56 и палпебральной конъюнктивой 58 у свода 54. Каждая из множества бульбарных складок 56F и множества палпебральных складок 58F по существу могут проходить по окружности вокруг по меньшей мере части глаза. Мешок 52 содержит слепой мешок 53, а слепой мешок 53 содержит свод 54.
[0194] На фиг. 1D показано в разрезе вид сбоку верхнего века глаза, показанного на фиг. 1A-1C, и складки конъюнктивы. Бульбарная конъюнктива 56 верхнего века 42 имеет много складок 56F, расположенных вдоль конъюнктивы, проходящей между лимбом и сводом 54. Палпебральная конъюнктива 58 верхнего века содержит много складок 58F, проходящих между сводом и нижним краем верхнего века 42. Бульбарная конъюнктива 56 нижнего века 44 имеют много складок 56F вдоль конъюнктивы, проходящей между лимбом и сводом 54, и палпебральная конъюнктива 58 нижнего века 44 содержит много складок 58F, проходящих между сводом и верхним краем нижнего века 44.
[0195] Глаз может перемещаться разными способами, например, по меньшей мере одним из следующего: мигания, сжимания закрывания глаза, вращения, перевода взгляда, циклодукции или, например, нистагма. Например, при вращении глаза конъюнктива может перемещаться вместе с глазом в одних местах и скользить вдоль глаза в других местах. Если глаз мигает, верхнее и нижнее веки могут перемещаться скольжением на существенное расстояние вдоль глаза. У некоторых пациентов глаз может проявлять феномен Белла, при котором глазное яблоко может вращаться вверх при попытке закрыть глаза.
[0196] На фиг. 1E показаны мышцы пары глаз, которые обеспечивают циклодукцию глаза, подходящую для комбинации согласно одному варианту реализации, описанному в настоящей заявке. Циклодукция включает одно из многих возможных перемещений глаза. Глаз содержит много мышц, которые могут быть использованы для вращения глазного яблока. Каждое глазное яблоко соединено с верхней прямой мышцей для поворота глаза в верхнем направлении и нижней прямой мышцей для поворота глаза в нижнем направлении. Боковые прямые мышцы вращают глазное яблоко латерально, и медиальные прямые мышцы вращают глаз медиально. Нижние и верхние косые мышцы могут циклически вращать глаз вокруг оси, проходящей по существу вдоль оптического пути глаза.
[0197] Циклодукция глаза может быть результатом рассматривания объектов близких и далеких от пациента. Когда глаза регулируют угол наблюдения для фокусировки на близких или далеких объектах, может возникать цикловергентность. Тип торсионно вергентного компонента может систематически зависеть от угла возвышения наблюдения. Во время фокусирования на близком объекте глаза показывают поворот внутрь при взгляде вверх, поворот наружу при взгляде вниз и вообще не показывают циклодукцию при небольшом промежуточном уровне возвышения взгляда. Описанные в настоящей заявке варианты реализации могут обеспечить возможность скользящего перемещения удерживающей структуры вдоль конъюнктивы в ответ на связанное с вращением перемещение глаза.
[0198] Варианты реализации, подобные показанным на чертежах от фиг. 1-1-2 до фиг. 1-9-1, описаны в заявке РСТ № PCT/US2010/037268, опубликованной как WO2010/141729 от 9 декабря 2010 под названием "Доставка медикамента в передний сегмент"; и заявке США № 13/151001, поданной 1 июня 2010, под названием "Доставка медикамента в передний сегмент", полные описания которых по ссылке полностью включены в настоящую заявку и являются подходящими для комбинирования с описанными в настоящей заявке вариантами реализации.
[0199] На фиг. 1-1-2 показана слезная система 11, которая отвечает за образование и дренаж слезной текучей среды. Слезная система состоит из двух общих областей: во-первых, слезной железы 20, которая секретирует слезы, и ее выводных протоков 22, которые транспортируют слезную текучую среду к поверхности глаза, и, во-вторых, слезных канальцев 24, слезного мешка 26 и носослезного отверстия 28, которые вызывают доставку слезной текучей среды в полость носа.
[0200] На фиг. 1-2-1 показан вариант реализации терапевтической системы 30. Терапевтическая система 30 содержит глазную вкладку 31 также и может содержать устройство для ввода, изменяющий конфигурацию материал, который растворяется (или вызывает разбухание, расслабляет, стягивает или запускает некоторый другой механизм активации) для реконфигурирования импланта из конфигурации введения в развернутую конфигурацию, или тому подобное. Согласно другим вариантам реализации активация устройства для ввода (или некоторого другого инструмента) также может реконфигурировать вкладку из конфигурации введения в развернутую конфигурацию или просто может с возможностью освобождения удерживать вкладку некоторым способом для облегчения введения. Согласно другим вариантам реализации глазная вкладка не может претерпевать значительные изменения в форме или других свойствах перед развертыванием, во время или после развертывания. В любом случае, глазная вкладка в конечном счете расположена в наружной оптической области глаза. Глазная вкладка содержит две структуры: первую структуру 32 и вторую структур 34. На фиг. 1-2-1 показан пример терапевтической системы 30, размещенной снаружи оптической области глаза.
ПЕРВАЯ СТРУКТУРА
[0201] Первая структура действует в качестве каркаса, который в основном удерживает имплант на месте относительно структур глаза, т.е. соединяет имплант с глазом, и, таким образом, поддерживает вторую амортизирующую структуру относительно передней части глаза. Эта первая или каркасная структура предпочтительно поддерживает соединение терапевтической системы с передней частью глаза в течение по меньшей мере тридцати дней. Если предпочтительно с медицинской точки зрения или по желанию пациента, терапевтическая система может быть удалена до истечения срока тридцать дней; однако, с физической точки зрения, указанная каркасная структура выполнена с возможностью поддерживания глазной вкладки на передней поверхности глаза в течение по меньшей мере тридцати дней. Согласно некоторым вариантам реализации первая структура может продолжать поддерживать общий имплант на глазном яблоке в течение шестидесяти дней или больше, в течение девяноста дней или больше, или даже в течение 180 дней или больше, по возможности с безопасной и эффективной доставкой терапевтических агентов, продолжающейся в течение всех указанных периодов действия импланта. Дополнительные устройства для лечения и способы лечения могут быть предпочтительными при более коротких периодах присутствия импланта, например, в течение одного или большего количества дней, по меньшей мере множества дней, одной недели или больше, двух недель или больше, или тому подобное.
[0202] Благодаря своей функции в качестве каркаса для вкладки 31 терапевтической системы 30, первая структура может определять общую форму глазной вкладки. Первая структура обычно содержит тонкую металлическую проволоку, твердый пластик, такой как нейлон, полиметилметакрилат, поликарбонат, полиэтилентерефталат, и/или другой полимер, полипропилен или другой синтетический шовный материал, выполненный с возможностью обеспечения конструктивной подложки для поддерживания терапевтической системы, соединенной с глазом. Первая структура также может содержать покрытый пластик или металл таким образом, что покрытие содержит терапевтический медикамент или облегчает соединение второго смягчающего элемента с каркасным элементом. Первая структура может иметь обработанную поверхность, например, путем плазменного травления или подобным способом, для обеспечения возможности соответственного соединения второй структуры с каркасным элементом.
[0203] На фиг. 1-2-2 показан основной вариант реализации первой структуры. В данном случае первая структура 32 является кольцевой или кольцевидной, имеет диаметр по меньшей мере 8 мм и имеет размер, подходящий для согласования с наружной оптической областью роговицы, чтобы не препятствовать зрению пациента. Кольцо первой структуры 32 предпочтительно представляет собой полное кольцо или тороид, но может иметь некоторый зазор вдоль своей окружности. Угол дуги кольца согласно данным вариантам реализации составляет больше 180°. На фиг. 1-2-2 и 1-2-3 показаны вид сверху и поперечное сечение терапевтической системы, показанной на фиг. 1-2-2. Терапевтическая система может иметь размер намного больше, так чтобы края структуры лежали внутри слепого мешка глаза. В случае, если предполагается расположение терапевтической системы внутри слепого мешка глаза, она предпочтительно изготовлена по меньшей мере в двух размерах для приспособления к изменяющимся размерам глаза (например, глаза ребенка в сравнении с глазом взрослого человека, и, кроме того, различных размеров глаза у взрослых людей). Дополнительные формы первой структуры могут включать формы вкладок, показанных и описанных в патенте США № 3995635, содержание которого по ссылке полностью включено в настоящую заявку.
[0204] На фиг. 1-2-4 показан один вариант 36 реализации терапевтической системы 30, в которой кольцо содержит два проходящих радиально в наружном направлении и/или в переднем направлении выступа или бугорка 38, расположенных на противоположных частях его поверхности. Когда глаз мигает, веки "захватывают" указанные два бугорка между веками и толкают глазной имплант (который в противном случае может свободно скользить на поверхности глаза) назад в его терапевтически эффективное положение снаружи оптической области роговицы.
[0205] На фиг. 1-2-5 показан дополнительный вариант 30 реализации кольцевидной терапевтической системы 30 устройства. В этом варианте реализации серповидный или имеющий форму банана резервуар 62 соединен с нижней частью глазной вкладки.
[0206] На фиг. 1-3-1 до 1-3-3 показан другой вариант реализации терапевтической системы 30, опять же содержащий кольцевидную структуру диаметром по меньшей мере 8 мм, имеющую размер, подходящий для согласования с наружной оптической области роговицы, и также имеющий два или большее количество гаптических элементов 66, каждый из которых проходит от кольцевидной структуры поперек к слепому мешку глаза и, таким образом, обеспечивает дополнительный уровень поддержки для терапевтической системы. На фиг. 1-3-1 показана кольцевидная терапевтическая система с гаптическими элементами, размещенная в передней структуре глаза. На фиг. 1-3-2 и 1-3-3 показана верхняя часть и разрез соответственно глазной вкладки 64.
[0207] На фиг. 1-4-1 до 1-4-2 показан альтернативный вариант реализации 68 терапевтической системы 30, согласно которому два или большее количество концентрических кольцевидных структур 72 удерживаются вместе четырьмя или большим количеством гаптических элементов 50. Внутренняя кольцевидная структура имеет диаметр по меньшей мере 8 мм и имеет размер, подходящий для согласования с наружной оптической областью роговицы. Следующие (и последующие) наружные кольцевидные структуры имеют прогрессивно увеличивающиеся диаметры, причем самая большая кольцевидная структура дополнительно имеет диаметр по меньшей мере 12 мм и размер, подходящий для согласования с наружная оптическая область роговицы. Следующие (и последующий) наружные кольцевидные структуры имеют прогрессивно большие диаметры, наиболее удаленная кольцевидная структура, дополнительно имеющая диаметр по меньшей мере 12 мм и имеет размер, подходящий для согласования со склерой, сводом или слепым мешком глаза. На фиг. 1-4-1 показан вариант 68 реализации терапевтической системы, размещенной на глазном яблоке. На фиг. 1-4-2 показан вариант 68 реализации терапевтической системы перед размещением на глазном яблоке. Вариант 68 реализации имеет преимущество, состоящее в обеспечении увеличенной площади поверхности для доставки медикамента за счет наличия двух или большего количества колец и четырех или большего количества гаптических элементов. Дополнительные формы вкладок, имеющие увеличенные площади поверхности, описаны в патенте США № 4540417, который по ссылке полностью включен в настоящую заявку. На фиг. 1-4-3 показан родственный вариант 69 реализации, в котором использован эксцентричный дизайн таким образом, что одна или большее количество кольцевых частей или сегментов дуги 74 присутствуют в нижней области кольца для целевой доставки в область глаза, в которой больше всего могут накапливаться слезы, например, в слепом мешке. Указанный эксцентрический дизайн также может с повышенной надежностью стабилизировать устройство в заданном положении и с уменьшенной вероятностью смещаться вращением из заданного положения или перемещаться в оптическую область глаза. Кроме того, планирование для доставки к слепому мешку может обеспечить возможность более эффективной доставки некоторых лекарств в носослезную систему в дополнение к глазной поверхности, например, в случае доставки лекарств для лечения аллергического ринита.
[0208] В вариантах реализации, описанных выше, первая структура обычно сохраняет постоянные размеры и формы, например, кольцевую форму, или кольцо с гаптическими элементами, которые прикреплены/присоединены к склере, своду или слепому мешку глаза.
[0209] Согласно другим вариантам реализации первая структура может расширять или изменять форму для улучшения ее соединения с передней структурой глаза. На фиг. 1-5-1 до 1-5-3 показан змеевидный вариант 76 реализации терапевтической системы 30 и показана расширяющаяся глазная вкладка. На фиг. 1-5-1 показан вариант 76 реализации, размещенный на поверхности глаза; на фиг. 1-5-2 показан вариант 76 реализации перед введением; и на фиг. 1-5-3 показан вариант реализации в своем расширенном состоянии. Могут быть разработаны или модифицированы различные дополнительные змеевидные конфигурации для использования преимущества смягчения и/или способов изменения конфигурации, описанные в настоящей заявке, включая способы, описанные в патенте США № 4540417, который по ссылке полностью включен в настоящую заявку.
[0210] В уже описанных вариантах реализации каркасный элемент может иметь форму, соответствующую радиусу кривизны глаза.
[0211] Первая структура может расширяться, поскольку она абсорбирует текучую среду из слезной текучей среды в глазах, или может растягиваться за счет действия пружинного механизма. Примеры материалов, которые могут разбухать после их введения в глаз, включают поливинил-полиэтилен, поливинилацетат и гели полиуретана. Примеры материалов, которые могут растягиваться за счет пружинного действия, включают сплавы платины, сплавы титана, все сплавы на основе нержавеющей стали с температурной обработкой, различные плакировочные металлы и изолированные проволоки. Первая структура может содержать материал с памятью формы, такой как нитинол, который позволяет придавать ему заданную форму с использованием термической, магнитной или электромагнитной активации от мартенситного до аустенитного состояния. Другие примеры материалов с памятью формы включают полиуретаны с памятью формы, каучук с поперечными полиоктиленовыми связями, полимеры полинорборнена, нитинол, полиэтилен, полиметилметакрилат (РММА), полиуретан, поперечно сшитый полиэтилен, поперечно сшитый полиизопрен, полициклооктен, поликапролактон, сополимеры (олиго) капролактона, поли-L-молочная кислота (PLLA), сополимеры полиэфира/дезоксихолат-лактоз-агара (PL/DLA), сополимеры поли-L-молочной кислоты и полигликолиевой кислоты, термопластичные полимеры, такие как полиэфирэфиркетон (PEEK), поперечно сшитый полиэтилентерефталат (РЕТ) и блоксополимеры полиэтиленоксида (PEO), блоксополимеры, содержащие полистирол и поли(1,4-бутадиен), а также другие материалы с памятью формы, известные специалистам.
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КОНФИГУРАЦИИ ПЕРВОЙ СТРУКТУРЫ
[0212] На фиг. 1-6-1 и 1-6-2 показан другой вариант 78 реализации, в котором вторая смягчающая структура содержит две гидрогелевые склеральные контактные линзы 80, соединенные друг с другом для формирования многослойной конструкции с первой жесткой структурой между ними. На фиг. 1-6-1 показан вариант 78 реализации, размещенный на поверхности глазного яблока; на фиг. 1-6-2 показан вариант 78 реализации перед размещением. В варианте 78 реализации первая структура 82 действует в качестве каркаса для глазной вкладки и служит в качестве материала для доставки медикамента. Слезная текучая среда проникает сквозь гидрогелевые линзы, входит в контакт с первой структурой и вызывает элюирование медикамента в текучую среду слезы. Другой вариант реализации (не показан) содержит экзоскелетную первую структуру, содержащую материал для доставки медикамента, соединенный с передней стороной контактной линзы. Другой вариант реализации (также не показан) содержит первую структуру, содержащую материал для доставки медикамента, размещенный в глазу и покрытый обычной безмедикаментозной контактной линзой для облегчения удобного перемещения века.
ВТОРАЯ СТРУКТУРА
[0213] На фиг. 1-7-1 показан крупный план примера глазной вкладки 31 терапевтического устройства системы 30, в котором вторая структура 34 расположена по всей периферийной длине первой структуры 32. Вторая структура 34 обеспечивает смягчение для облегчения продолжительной имплантации или ношения устройства, а также дополнительно блокирует раздражение глаза в достаточной степени для убеждения пациента в необходимости ношения терапевтической системы в течение по меньшей мере тридцати дней. Влияние смягчения может быть достигнуто по меньшей мере частично за счет материала, используемого во второй структуре, а также за счет формы поверхностей и/или краев второй структуры. Согласно некоторым вариантам реализации вторая структура может содержать покрытие.
[0214] Материал второй структуры может быть мягким, биологически совместимым и нераздражающим. Примеры такого материала включают полимеры, такой как гидрогель или силикон.
[0215] Края второй структуры, независимо от их общей формы и конфигурации, часто имеют форму, устраняющую трение между ними и внутренней частью века. На фиг. 1-7-2 показан разрез системы терапевтического устройства, содержащей вторую структуру 34 с сужающимся наружным и/или внутренним краем 84. На фиг. 1-7-3 показан разрез системы терапевтического устройства, содержащей вторую структуру 34 со скошенным краем 86. На фиг. 1-7-4 показан разрез системы терапевтического устройства, содержащей вторую структуру 34 со скругленным краем 88. На фиг. 1-8-1 показана система 30 терапевтического устройства со второй структурой 34, которая может иметь переднюю и/или заднюю поверхность 90, которая может иметь радиус кривизны, такой же, что и радиус кривизны глаза 70.
[0216] Согласно некоторым вариантам 92 реализации вторая смягчающая структура 94 расположена поверх только некоторых дискретных частей вдоль первой структуры 32, предпочтительно в местах, в которых острые края или изгибы могут вызвать раздражение глаза. На фиг. 1-9-1 показана вторая смягчающая структура 94, расположенная поверх дискретных частей длины первой подложки 32.
[0217] Согласно одному варианту реализации первая и вторая структуры могут содержать подобные композиции или материалы, имеющее различные твердости и/или другие характеристики, в частности, если материал может быть обработан для придания ему необходимых свойств для первой и для второй структур.
МАТРИЦА ДЛЯ ДОСТАВКИ МЕДИКАМЕНТА
[0218] Медикамент, используемый в терапевтической системе, часто размещают в матрице доставки, встраивают в матрицу доставки, пакетируют матрицей доставки или вставляют другим способом в матрицу доставки. Матрица доставки может быть включена в первую каркасную структуру или вторую смягчающую структуру или размещена на первой каркасной структуре или второй смягчающей структуре или включена в обе структуры или размещена на обеих структурах. Матрица доставки, в свою очередь, содержит биоразлагаемый или бинеоразлагаемый материал. Матрица доставки может включать помимо прочего полимер. Примеры биоразлагаемых полимеров включают протеин, гидрогель, полигликолевую кислоту (PGA), полимер молочной кислоты (PLA), поли-L-молочную кислоту (PLLA), поли-L-гликолевую кислоту (PLGA), полигликолид, поли-L-лактид, поли-D-лактид, полиаминокислоты, полидиоксанон, поликапролактон, полиглюконат, сополимеры оксида полиэтилена полимера молочной кислоты, модифицированную целлюлозу, коллаген, полиортоэфиры, полигидроксибутират, полиангидрид, полифосфоэфир, полиальфагидроксикислоту и их комбинации. Бионеразлагаемые полимеры могут включать силикон, акрилаты, полиэтилены, полиуретан, гидрогель, полиэфир (например, DACRON, имеющийся в продаже в компании E. I. Du Pont de Nemours and Company, г. Уилмингтон, штат Делавэр), полипропилен, политетрафторэтилен (PTFE), расширенный политетрафторэтилен (ePTFE), полиэфирэфиркетон (PEEK), нейлон, экструдированный коллаген, пенополимер, силиконовый каучук, полиэтилентерефталат, сверхвысокомолекулярный полиэтилен, уретан поликарбоната, полиуретан, полиимид, нержавеющую сталь, сплав титана и никеля (например, нитинол), сплав титана, нержавеющей стали и хромового кобальта (например, элгилой, имеющийся в продаже в компании Elgin Specialty Metals, г. Элгин, штат Иллинойс; конихром, имеющийся в продаже в компании Carpenter Metals Corp, г. Вайомиссинг, штат Пенсильвания).
[0219] Для предотвращения потенциальной аллергической реакции на глазную вкладку у пациента, глазная вкладка может содержать гипоаллергенный материал. Каждая или обе из первой и второй структур могут содержать материалы, такие как гидрогели, полиэтиленгликоль (PEG) или оксид полиэтилена (PEO), которые предотвращают адгезию протеинов и, таким образом, минимизируют возможность развития аллергической реакции. Согласно другому варианту реализации матрица для доставки медикамента глазной вкладки может содержать антиаллергенный и/или противогистаминный компаунд для предотвращения аллергической реакцию на глазную вкладку. Согласно некоторым вариантам реализации матрица для доставки также может включать другие известные материалы.
[0220] Варианты реализации, показанные на фиг. 1-1-2 до 1-9-1 могут быть комбинированы и модифицированы различными способами в соответствии с вариантами реализации и описаниями, приведенными в настоящей заявке, для создания удобных глазных вкладок, которые можно носить в течение продолжительного времени и которые могут содержать терапевтическое количество терапевтического агента в течение продолжительного времени. Первая структура, как описано выше, может содержать удерживающую структуру, как описано в настоящей заявке, отличающуюся сопротивлением изгибу во внутреннем направлении для предотвращения ее выталкивания и контакта с роговицей. Сопротивление изгибу во внутреннем направлении может включать круговую прочность или упругую силу, которая предотвращает контакт с роговицей и может мягко подталкивать удерживающую структуру в свод глаза таким образом, чтобы поддерживать размещение вкладки, например, внутри глаза. Вторая структура, как описано выше, может содержать подложку, как описано в настоящей заявке, и подложка может содержать терапевтический агент. Подложка может быть выполнена разными способами для содержания терапевтического агента и может содержать мягкую упругую матрицу терапевтического агента, например, поддерживаемую удерживающей структурой. Мягкая упругая матрица может быть выполнена с возможностью высвобождения значительного количества терапевтического агента в течение продолжительного времени, например, по меньшей мере примерно 1 мкг в день в течение по меньшей мере примерно 1 месяца и согласно другим вариантам реализации по меньшей мере примерно 3 мкг в день в течение по меньшей мере примерно 3 месяцев.
[0221] Сопротивление изгибу для удерживания вкладки может включать, например, круговую прочность или упругую силу и может быть обеспечено разными способами с различными формами первой структуры, содержащей удерживающую структуру. Например, вкладка может содержать структуру, имеющую круглую или кольцевую форму, и сопротивление изгибу может включать круговую прочность структуры, имеющей кольцевую форму. Имеющая кольцевую форму структура может содержать зазор в кольце, например, может представлять собой кольцо C-образной формы, которое может обеспечить упругую силу, достаточную для сопротивления изгибу вкладки во внутреннем направлении к роговице, и подталкивать плечи вкладки в направлении к своду. Вкладка может содержать первую структуру змеевидной формы и вторую структуру, например, как описано выше, причем первая структура может быть выполнена с возможностью обеспечения сопротивления изгибу, как описано в настоящей заявке.
[0222] Вторая структура может быть выполнена с возможностью обеспечения смягчения разными способами для облегчения длительной имплантации или ношения устройства и может препятствовать раздражению к глазу в достаточной степени для убеждения пациента носить терапевтическую систему в течение по меньшей мере тридцати дней. Смягчающая вторая структура может содержать мягкую подложку, выполненную с возможностью содержать, например, терапевтический агент. Смягчающая вторая структура может содержать матрицу, содержащую терапевтический агент, и матрица может содержать мягкий материал для поддерживания содержания терапевтического агента внутри нее.
[0223] Первая структура может быть предварительно сформирована с самоподдерживающей формой для согласования с глазом с возможностью прохождения на расстоянии от плоскости перед размещением, так что вкладка имеет криволинейную форму перед размещением для согласования с глазом. Вкладка может быть изготовлена по заказу для конкретного пациента и может быть сконфигурирована для пациента на основании его этнической принадлежности. В результате исследования различных вариантов реализации выяснилось, что пациенты-представители по меньшей мере некоторых этнических популяций могут иметь более напряженное нижнее веко по сравнению с другими этническими популяциями, и вкладка может быть одним или большим количество элементов, идентифицированных или изготовленных на заказ для согласования с нижним веком пациента.
[0224] Не смотря на то, что терапевтический агент может быть загружен во вкладку разными способами, согласно различным вариантам реализации первая каркасная структура может содержать терапевтический агент. Например, удерживающая структура может содержать структуры для содержания терапевтического агента, такие как отверстия, лунки, поверхность или другую структуру для содержания терапевтического агента.
[0225] Вкладка может содержать по меньшей мере одну часть, выполненную с возможностью препятствования формированию слизи, и по меньшей мере одна часть может быть выполнена с возможностью размещения рядом с медиальным кантусом, где в глазу может скапливаться слизь. По меньшей мере одна часть может содержать одно или большее количество имеющих размер поперечного сечения по меньшей мере примерно 0,5 мм, скользких покрытий или, например, их комбинаций. По меньшей мере одна часть может содержать, например, вторую смягчающую структуру.
[0226] На фиг. 2A показана вкладка 100 для введения в глаз. Вкладка 100 содержит удерживающую структуру 110 и подложку 120 для обеспечения удобства пациента. Подложка 120 может содержать первую наклонную поверхность первой сужающейся концевой части 122 и вторую наклонную поверхность второй сужающейся концевой части 124 для обеспечения возможности скольжения подложки 120 внутри конъюнктивального мешка глаза. Первая наклонная поверхность первой сужающейся концевой части 122 может содержать криволинейную поверхность 122C для соединения первой наклонной поверхности первой сужающейся концевой части 122 с обычно удлиненной поверхностью подложки, которая может быть цилиндрической. Первая и вторая наклонные поверхности могут быть выполнены разными способами и могут иметь серповидную, торпедовидную или другие формы для входа в контакт с конъюнктивой внутри мешка и обеспечения возможности перемещения вкладки. Вторая наклонная поверхность второй сужающейся концевой части 124 может иметь криволинейную поверхность 124C для соединения второй наклонной поверхности второй сужающейся концевой части 124 с обычно цилиндрической поверхностью подложки. Первая наклонная поверхность первой сужающейся концевой части 122 и вторая наклонная поверхность второй сужающейся концевой части 124 могут уменьшить давление на конъюнктиву, когда подложка 120 размещена в мешке конъюнктивы, и могут способствовать перемещению подложки 120 внутри конъюнктивального мешка, например, при перемещении глазного яблока.
[0227] Удерживающая структура может быть приспособлена по размеру к глазу различными способами и может иметь поперечный размер 114A, такой как диаметр, соответствующий максимальному диаметру глаза, измеренный в поперечном направлении к оптическому пути глаза. Удерживающая структура может иметь диаметр, который немного больше, чем максимальный диаметр глаза, измеренный в поперечном направлении к оптическому пути глаза, или может иметь диаметр, который немного меньше, чем максимальный диаметр глаза, измеренный в поперечном направлении к оптическому пути глаза, или диаметр, приблизительно равный максимальному диаметру глаза, измеренному в поперечном направлении относительно оптического пути глаза. Например, глаз может иметь максимальный диаметр примерно 24 мм в поперечном направлении к осевой длине глаза, и размер 114A удерживающей структуры может быть немного больше, чем диаметр глаза, например, может иметь диаметр примерно 25 мм. Размер 114A удерживающей структуры может быть определен на основании измерения пациента, такого как измерение глаза, как описано в настоящей заявке, или на основании выбора и одной или большего количества удерживающих структур, подходящих для глаза, как описано в настоящей заявке, или на основании комбинаций вышеуказанного.
[0228] Подложка 120 может содержать, например, контейнер. Контейнер может содержать резервуар для медикамента, содержащий терапевтический агент 130, и высвобождать терапевтическое количество терапевтического агента в течение продолжительного времени. Согласно другому варианту реализации или в комбинации с предыдущим подложка 120 может содержать матрицу 140, поддерживающую включения терапевтического агента 130 для высвобождения терапевтическое количество терапевтического агента в течение продолжительного времени. Включения терапевтического агента могут содержать одну или большее количество частиц, капель или кристаллов терапевтического агента.
[0229] Согласно различным вариантам реализации подложка 120 содержит матрицу 130, имеющую область поверхности, размер которой подходит для высвобождения терапевтического количества терапевтического агента в течение продолжительного времени. Площадь поверхности матрицы для высвобождения терапевтического агента может содержать открытую область поверхность, или область поверхности, по меньшей мере частично покрытую нематричным материалом, таким как скользкое покрытие, например, гидрогель. Область матрицы для высвобождения терапевтического агента может соответствовать расстоянию 126 подложки 120 и иметь размер 127 поперечного сечения, такой как поперечный диаметр подложки 120. Скорость высвобождения терапевтического агента может быть определена одним или большим количеством растворимого терапевтического агента в матричном материале, площадью поверхности матричного материала или растворимостью терапевтического агента в слезной жидкости глаза. Терапевтический агент может содержать некоторое количество одного или большее количество терапевтических агентов, описанных в настоящей заявке, и матричный материал может содержать один или большее количество матричных материалов, описанных в настоящей заявке. Например, матричный материал может содержать силикон, и терапевтический агент может содержать включения простагландина, такие как кристаллы биматопроста или капли латанопроста.
[0230] Расстояние 126 может иметь величину, при которой подложка 120 охватывает всю удерживающую структуру 110, т.е. соответствует угловому пространству 360° вокруг удерживающей структуры, или указанное угловое пространство может могут меньше 360°, например, оно может составлять 270° или 180°. Расстояние 126 может иметь величину, при которой подложка 120 может быть размещена по существу внутри по меньшей мере части одного или большего количества конъюнктивальных мешков, как описано в настоящей заявке. Расстояние 126 может соответствовать угловому пространству, например, не больше, чем примерно 90° вокруг удерживающей структуры 110. Согласно различным вариантам реализации расстояние 126 соответствует угловому пространству не больше, чем примерно 80°, которое подходит для согласования с нижней височной частью конъюнктивального мешка, например, не больше, чем примерно 75°. Согласно другому варианту реализации или в комбинации с предыдущим расстояние 126 может иметь величину, например, подходящую для согласования с нижним конъюнктивальным мешком глаза. Размер 127 поперечного сечения может находиться в диапазоне от примерно 0,1 мм до примерно 3 мм, например, внутри диапазона от примерно 0,5 мм до 2 мм.
[0231] Расстояние 126 и размер 127 могут обеспечивать объем, подходящий для размещения соответствующего количества терапевтического агента. Например, количество терапевтического агента, содержащегося на подложке 120, может находиться в диапазоне от примерно 1 мкг до примерно 10000 мкг. Например, подложка 120 может иметь длину приблизительно 10 мм и размер поперечного сечения примерно 1 мм для формирования объема примерно 30 мкл, соответствующего массе лекарства примерно 30 мг. Для загрузки 30% терапевтического агента в матрицу соответствующее количество терапевтического агента составляет примерно 10000 мкг, причем количество терапевтического агента может быть увеличено или уменьшено на основании размеров подложка 120. Например, количество терапевтического агента может превышать 10000 мкг.
[0232] В Таблице 1 показаны примеры терапевтического агента 130, пригодные для использования с удерживающей структурой 110. Терапевтический агент 130 может быть использован различными способами и может содержать один или большее количество из множества терапевтических агентов, доставленных одним или большим количеством из множества способов, как описано в настоящей заявке. Терапевтический агент 130 может содержать компонент удерживающей структуры 110, например, включения в материале удерживающей структуры 110. Согласно другому варианту реализации или в комбинации с предшествующим удерживающая структура 110 может быть поддержана подложкой 120 таким образом, что подложка 120 содержит терапевтический агент 130 для высвобождения в течение продолжительного времени, как описано в настоящей заявке.
[0233]
Таблица 1Примеры Свидетельств и Терапевтических агентов
Показание
Терапевтический агент
Глаукома (Простагландин)
Простагландин или аналог (например, биматопрост или латанопрост)
Глаукома (простагландин или аналог+второй медикамент, например биматопрост или латанопрост)
Биматопрост+ингибитор карбоангидразы (CAI) (дорзоламид)
Глаукома (у собак)
Простагландин (например, биматопрост или латанопрост)
Роговичный трансплант, профилактика отторжения
стероид
Бактериальный конъюнктивит
Один или большее количество новых антибиотиков, в отношении которых бактерии еще не успели пробрести резистентность.
Таблица 1(Продолжение)
Показание
Потенциальный терапевтический агент
Сухость глаз
Циклоспоринстероид (например, лотепреднол, флуорометолон)Непроникающий стероид (например, бескислотный стероид)Доксициклин или азитромицинНефармакологический препарат (например, липид)Жирный спирт (например, цетиловый спирт или стеариловый спирт)Жирная кислота, например длинноцепочная жирная кислотаМасло
После хирургии катаракты
Антибиотик+стероид; (дополнительно нестероидный противовоспалительный препарат (NSAID))
После лазерной хирургии
Антибиотик+стероид; (дополнительно нестероидный противовоспалительный препарат (NSAID))
Аллергия
Олопатадин
Трахома
Доксициклин или другой антибиотик
Блефарит
Тетрациклин, доксициклин,азитромицин или другой антибиотикНефармакологический препарат (например, липид)Жирный спирт (цетиловый спирт липида)Жирная кислота, например длинноцепочная жирная кислотаМасло (например, силиконовое масло)
[0234] Согласно другому варианту реализации или в комбинации с терапевтическими агентами, перечисленными в Таблице 2, терапевтический агент 130 может содержать один или большее количество следующих веществ: лекарства от глаукомы, (например адренергические агонисты, адренергические антагонисты (бета блокаторы), ингибиторы карбоангидразы (CAI, системно и наружно), парасимпатомиметики, простагландины и гипотензивные липиды и комбинации вышеперечисленного), противомикробный компонент (например, антибиотический, антивирусный, антипаразитарный, противогрибковый, и т.п.), кортикостероид или другое противовоспалительное средство (например, нестероидный противовоспалительный препарат), противозастойное средство (например, вазоконстриктор), препарат, который предотвращает или модифицирует аллергическую реакцию (например, антигистамин, ингибитор цитокина, ингибитор лейкотриена, ингибитор иммуноглобулина Е, иммуномодулятор), стабилизатор тучных клеток, циклоплегическое средство или тому подобные. Примеры состояний, которые могут лечиться с использованием терапевтических агентов, включают помимо прочего глаукому, предхирургическое и послехирургическое лечение, сухость глаз и аллергии. Согласно некоторым вариантам реализации терапевтический агент может содержать смягчающий компонент или поверхностно-активное вещество, например смягчающий компонент для лечения сухости глаз.
[0235] Терапевтический агент может содержать аналог простагландина, подходящий для лечения глаукомы, как описано в настоящей заявке. Аналог простагландина для лечения глаукомы может содержать один или большее количество, например, из следующих препаратов: латанопроста, биматопроста, унопростона или травопроста.
[0236] Терапевтический агент 130 может содержать один или большее количество из следующих препаратов или их эквивалентов, производных или аналогов: ингибиторы тромбина; антитромбообразующие препараты; тромболитические препараты; фибринолитические препараты; ингибиторы сосудистого спазма; сосудорасширяющие средства; гипотензивные препараты; противомикробные компоненты, такие как антибиотики (такой как тетрациклин, хлортетрациклин, бацитрацин, неомицин, полимиксин, грамисидин, цефалексин, окситетрациклин, хлорамфеникол, рифампицин, ципрофлоксацин, тобрамицин, гентамицин, эритомицин, пенициллин, сульфонамиды, сульфадиазин, сульфацетамид, сульфаметизол, сульфизоксазол, нитрофуразон, пропионат натрия), противогрибковые средства (такое как амфотерицин B и миконазол), и антивирусные препараты (такие как идоксуридин трифлуротимидин, ацикловир, ганцикловир, интерферон); ингибиторы поверхностных рецепторов гликопротеида; антитромбоцитарные препараты; антимитотики; ингибиторы микроканальца; антисекреторные препараты; активные ингибиторы; активные ингибиторы; антисенсорные нуклеотиды; антиметаболиты; антипролиферативные средства (включают препараты антиангиогенеза); антираковые химиотерапевтические препараты; противовоспалительные средства (такие как гидрокортизон, ацетат гидрокортизона, дексаметазон 21-фосфат, флуоцинолон, медрозон, метилпреднизолон, преднизолон 21-фосфат, ацетат преднизолона, флуорометолон, бетаметазон, триамцинолон, триамцинолон ацетонид); нестероидные противовоспалительные средства (NSAID) (такие как эфир салициловой кислоты, индометацин, ибупрофен, диклофенак, флурбипрофен, пироксикам индометацин, ибупрофен, наксопрен, пироксикам и набуметон). Такие противовоспалительные стероиды, которые могут быть использованы в способа согласно вариантам реализации, описанных в настоящей заявке, включая триамцинолона ацетонид (родовое название) и кортикостероиды, которые включают, например, триамцинолон, дексаметазон, флуоцинолон, кортизон, преднизолон, флуорометалон и их производные); противоаллергенные средства (такие как натрий хромгликат, антазолин, метапирилин, хлорфенирамин, цетризин, пириламин, профенпиридамин); анти-пролиферативные препараты (такие как 1,3-цис ретиноевая кислота, 5-фтороурацил, таксол, рапамицин, митомицин C и цисплатин); противоотечные средства (такие как фенилэфрин, нафазолин, тетрагидразолин); миотические средства и антихолинэстераза (такие как пилокарпин, эфир салициловой кислоты, карбахол, хлорид ацетилхолина, физостигмин, эзерин, диизопропилфторфосфат, фосфолин йодин, демекарийбромид); противоопухолевые средства (такие как кармустин, цисплатин, 3-фтороурацил; иммунологические медикаменты (такие как вакцины и иммуностимуляторы); гормональные препараты (такие как эстрогены, эстрадиол, способствующие наступлению или сохранению беременности, прогестерон, инсулин, кальцитонин, паратгормон, пептид и рилизинг-гормон вазопрессина гипоталамуса); иммуносупрессивные препараты, антагонисты соматотропина, факторы роста (такие как эпидермальный фактор роста, фактор роста фибробласта, тромбоцитный фактор роста, трансформирующий ростовой фактор бета, соматотропин, фибронектин); ингибиторы ангиогенеза (такие как ангиостатин, анекортав ацетата, тромбоспондин, антитело ингибитора фактора роста эндотелия сосудов); агонисты допамина; радиотерапевтические препараты; пептиды; протеины; ферменты; внеклеточная матрица; компоненты; ингибиторы ангиотензин превращающего фермента; ловушки свободных радикалов; хелатные комплексы; антиоксиданты; анти-полимеразы; фотодинамические препараты лечения; препараты генотерапии; и другие терапевтические агенты, такие как простагландины, антипростагландины, предшественники простагландина, включая медикаменты для лечения глаукомы, в том числе бета-блокаторы, такие как тимолол, бетаксолол, левобунолол, атенолол и аналоги простагландина, такие как биматопрост, травопрост, латанопрост и т.п.; ингибиторы карбоангидразы, такие как ацетазоламид, дорзоламид, бринзоламид, метазоламид, дихлорфенамид, диамокс; и нейропротекторы, такие как любезол, нимодипин и относящиеся к ним компаунды; а также парасимпатомиметические средства, такие как пилокарпин, карбахол, физостигмин и т.п.
[0237] На фиг. 2B показан поперечный разрез удерживающей структуры 110. Удерживающая структура 110 имеет максимальный поперечный размер 112, такой как диаметр. Поперечному сечению удерживающей структуры 110 может быть придана форма различными способами, причем указанная форма может включать овальную или другую некруглую форму поперечного сечения. Максимальный поперечный размер удерживающей структуры 110 обычно составляет меньше примерно 2 мм, например, 1 мм или меньше (например, 0,75 мм или меньше), таким образом, удерживающая структура может быть согласована внутри одной или большего количества складок конъюнктивы, таких как одна или большее количество складок бульбарной конъюнктивы, проходящей между лимбом и сводом, или одной или большего количества складок палпебральной конъюнктивы, проходящей между краем века и сводом. Изучение вариантов реализации, описанных в настоящей заявке, предполагает, что максимальный размер поперечного сечения не больше примерно 1,0 мм может обеспечить возможность согласования удерживающей структуры, удобно подходящей внутри одной или большего количества складок конъюнктивы, например, дальше от свода.
[0238] Удерживающая структура 110 содержит материал и имеет размер поперечного сечения, подходящие для согласования внутри одной или большего количества складок конъюнктивы и обеспечения возможности изгиба удерживающей структуры по меньшей мере с небольшой величиной сопротивления изгибу для блокирования внутреннего перемещения удерживающей структуры 110 в направлении к роговице. В Таблице 1A перечислены неограничивающие примеры размеров шовного материала и материалов, которые могут быть использованы для создания удерживающей структуры 110. Согласно различным вариантам реализации подложка 120 может быть отформована поверх заранее сформированной удерживающей структуры 110, как описано в настоящей заявке. Согласно другому варианту реализации или в комбинации с предшествующим удерживающая структура может содержать отлитую в форме конструкцию, например, отлитый в форме материал, имеющий твердость, достаточную для придания изгибу по меньшей мере немного сопротивления. Например, удерживающая структура 110 может содержать отлитый в форме упругий материал, такой как силикон или каучук, имеющий достаточную твердость для придания сопротивления изгибу.
[0239]
Таблица 1AРазмеры шовного материала и конструкции, подходящие для удерживающей структуры
Обозна-чение по U.S.P.
Диаметр колла-гена (мм)
Синтети-ческий диаметр рассасывания (мм)
Диаметр нерасса-сывания (мм)
Американ-ский калибр проволоки
Самонагруж-ющий изгиб полипропилена (°)
Самонагру-жающий изгиб нейлона (°)
Сопротивление изгибу (Полипро-пилен,Н/мм)
6-0
0,1
0,070
0,070
38-40
5-0
0,15
0,1
0,1
35-38
17
17
4-0
0,2
0,15
0,15
32-34
12
12
0,1
3-0
0,3
0,2
0,2
29-32
12
8
2-0
0,35
0,3
0,3
28
0
0,4
0,35
0,35
26-27
1
0,5
0,4
0,4
25-26
[0240] Удерживающая структура 110 может содержать эродируемый материал или неэродируемый материал. Согласно другому варианту реализации или в комбинации с предшествующим матричный материал может содержать эродируемый материал. Материал удерживающей структуры может быть выполнен с возможностью эродирования таким образом, что удерживающая структура эродирует со скоростью, соответствующей высвобождению терапевтического агента, и больше не удерживает подложку 120, содержащую терапевтический агент 130, когда доза терапевтического агента доставляется в течение продолжительного времени. Эта эрозия удерживающей структуры может указать пациенту на то, что терапевтический агент доставлен, и пора вводить новую вкладку. Согласно другому варианту реализации эрозия удерживающей структуры может указывать на завершение лечения. Например, с послехирургическим размещением вкладки удерживающая структура вкладки может быть выполнена с возможностью эродирования после нескольких дней, например, одной недели для указания на завершение предписанного лечения. Согласно другому варианту реализации эродируемая матрица может эродировать со скоростью, которая выше, чем скорость эродирования удерживающей структуры, так что матрица удерживается в глазу и эродирует быстрее удерживающей структуры.
[0241] Вкладка 100 может быть выполнена различными способами, предоставляющими пациенту или лечащему врачу указание на состояние вкладки, например, указание на то, что пора удалять или заменять вкладку, то и другое вместе. Например, подложка может быть выполнена с возможностью изменения цвета от первого цвета до второго цвета, когда подложка размещена в глазу на некоторый период времени. Подложка может быть выполнена с возможностью изменения объема от первого значения до второго значения, причем различие между первым значением и вторым значение соответствует количеству времени, которое подложка находилась размещенной на глазном яблоке.
[0242] На фиг. 2C показана вкладка, показанная на фиг. 2A и 2B, изогнутая в ответ на размещение в глазу и соответствующее усилие, выталкивающее удерживающую структуру в наружном направлении. Размещение удерживающей структуры внутри верхнего и нижнего мешков конъюнктивы глаза может привести по меньшей мере к некоторому изгибу удерживающей структуры. Например, удерживающая структура может быть изогнута внутрь между верхним и нижним веками для приобретения второй формы при размещении в глазу, имеющей первый поперечный размер 114B и второй поперечный размер 114C, которые соответствуют овальной или эллиптической форме удерживающей структуры 110.
[0243] На фиг. 2C1 показана удерживающая структура 110 в самонагруженном состоянии и отклоненная под углом 110SLA. Удерживающая структура может иметь сопротивление самонагружения изгибу таким образом, что удерживающая структура 110 отклоняется на угол 110SLA, когда один конец поддержан и удерживается на месте, при этом вес промежуточной части 110I и противоположной части изгибают удерживающую структуру. Вкладка, содержащая удерживающую структуру 110 и подложку 120, может быть измерена подобным образом. Согласно другому варианту реализации вкладка 100 может быть измерена без удерживающей структуры 110, если, например, вкладка 100 не содержит удерживающую структуру 110. Удерживающая структура может содержать верхнюю часть 110U, имеющую поддерживаемый конец, а также промежуточную часть 110I и нижнюю часть 110L, например, имеющую поддерживаемый конец.
[0244] На фиг. 2C2 показана скручивающая сила 110T удерживающей структуры 110 в первом месте и сопротивление скручиванию вокруг оси 110TA. Первое место может быть, например, верхней частью 110U или, например, нижней частью 110L. Первое место удерживающей структуры 110 может проходить сквозь поперечное сечение удерживающей структуры 110, например, имеющее ось 110TA. При мигании глаза приложенное веком усилие может действовать на часть удерживающей структуры для создания скручивающего усилия 110T в удерживающей структуре, и удерживающая структура может сопротивляться указанному скручиванию. Сопротивление изгибу самонагружения удерживающей структуры, как описано в настоящей заявке, например, может соответствовать сопротивлению изгибу при скручивании и весу удерживающей структуры.
[0245] Удерживающая структура 110 может быть изгибающейся и может быть выполнена различными способами с сопротивлением, препятствующим ее изгибу. Сопротивление изгибу может включать сопротивление внутреннему изгибу для блокирования внутреннего изгиба удерживающей структуры в направлении к роговице. Сопротивление изгибу может включать сопротивление самонагруженному изгибу, при этом указанное сопротивление самонагруженному изгибу может соответствовать углу изгиба, если одна концевая удерживающая структура поддерживается горизонтально, а противоположная концевая и промежуточная часть удерживающей структуры отклонены в нижнем направлении под углом относительно горизонтали в ответ на гравитационную нагрузку. Сопротивление изгибу может включать сопротивление скручивания изгибу, например, таким образом, что вращение удерживающей структуры вокруг оси, проходящей сквозь диаметр поперечного сечения, блокировано, например, таким образом, что скручивание удерживающей структуры вдоль указанной части блокировано. Сопротивление изгибу может соответствовать внутреннему давлению созданному верхним и нижним сводами и может быть достаточным для блокирования контакта с роговицей, например, когда глаз мигает. Согласно другому варианту реализации или в комбинации с предшествующим сопротивление изгибу может соответствовать сопротивлению скручиванию части удерживающей структуры под веком таким образом, что указанное скручивание блокировано. Например, при мигании верхнего века верхняя часть вкладки под верхним веком может сопротивляться вращению вокруг оси, проходящей сквозь поперечное сечение части удерживающей структуры под верхним веком. Если удерживающая структура содержит сформированный объемный профиль формы, удерживающая структура может иметь сопротивление изгибу в направлении от сформированного объемного профиля формы в направлении к плоскости.
[0246] Сопротивление изгибу удерживающей структуры, достаточное для предотвращения контакта с роговицей, может соответствовать сопротивлению самонагружения изгибу, и угол изгиба самонагружения, например, может находиться в диапазоне от примерно 0° (т.е. при жесткой структуре) до примерно 60°. Согласно различным вариантам реализации удерживающая структура может быть изогнута по меньшей мере примерно на 1° для облегчения размещения в глазу и обеспечения возможности сгибания удерживающей структуры 110 при скольжении и при вращении вдоль конъюнктивальных мешков вокруг осевой длины глаза с циклодукцией глаза, как описано в настоящей заявке.
[0247] Сопротивление внутреннему изгибу удерживающей структуры может быть достаточным для блокирования контакта с роговицей и может находиться в диапазоне от примерно 0,01 Н/мм до примерно 1 Н/мм внутреннего изгиба вдоль размера 114B, чтобы обеспечить возможность скольжения удерживающей структуры 110 и ее вращения вдоль конъюнктивальных мешков вокруг осевой длины глаза с циклодукцией глаза, а также размещения подложки 120 вдоль нижнего височного места конъюнктивального мешка, как описано в настоящей заявке.
на месте использования
на месте использования
На месте использования
[0248] Удерживающая структура 110 может содержать один или большее количество из множества материалов, например, один или большее количество материалов первой структуры 32, как описано в настоящей заявке. Материал удерживающей структуры 110 может содержать одно или большее количество из следующего: металла, нержавеющей стали, проволоки, проволоки из нержавеющей стали, материала с памятью формы, металла с памятью формы, нитинола, пластика с памятью формы, полипропилена, нейлона, термореактивного полимера, термореактивного пластика или другого, например, заранее сформированного материала с памятью формы. Удерживающей структуре 110 может быть заранее придана форма, соответствующая форме глаза, как описано в настоящей заявке. Согласно другому варианту реализации или в комбинации с предшествующим удерживающая структура 110 может содержать  материал, образующий форму, которая соответствует форме конъюнктивы глаза, и удерживать принятую форму в соответствии с формой конъюнктивы для обеспечения сопротивления изгибу в направлении от формы, образованной . Например, удерживающая структура может иметь круглую форму перед размещением и приобретать овальную форму после размещения в глазу, причем удерживающая структура может сохранять овальную форму при размещении в глазу достаточное количество времени таким образом, что удерживающая структура сопротивляется изгибу в направлении от овальной формы.  материал, образующий форму, может содержать один или большее количество из множества материалов, таких, например, как полипропилен или нейлон.
[0249] Удерживающая структура может быть выполнена различными способами для обеспечения жесткости и сопротивления изгибу, как описано в настоящей заявке, для создания ощущения комфорта и удерживания вкладки на месте. Сопротивление изгибу может включать одно или большее количество из следующего: независимого сопротивления изгибу, внутреннего сопротивления изгибу, круговой прочности удерживающей структуры или, например, комбинаций вышеперечисленного.
[0250] В Таблице 1B показаны примеры значений углов в градусах, соответствующих сопротивлению самонагружения изгибу, которое может быть получено в соответствии с положениями и вариантами реализации, описанными в настоящей заявке. Удерживающая структура 110 может иметь сопротивление самонагружения изгибу для обеспечения угла изгиба самонагружения в диапазоне от примерно 0° до примерно 70°, и, например, одно или большее количество из множества значений в этих диапазонах. Угол изгиба самонагружения может быть измерен путем удерживания одного конца горизонтальной вкладки и измерения изгиба промежуточной части и противоположного конца относительно горизонтали, как описано в настоящей заявке. В Таблице 1B представлены неограничивающие примеры, и угол изгиба самонагружения, например, может быть меньше или больше и может изменяться в зависимости от диаметра поперечного сечения удерживающей структуры для обеспечения повышенной жесткости в соответствии с увеличенной площадью поверхности части вкладки, взаимодействующей с конъюнктивой. Сопротивление самонагружения изгибу в одном из примеров в Таблице 1B может быть комбинировано с сопротивлением самонагружения изгибу в другом примере в Таблице 1B для задания диапазона. Например, диапазон может составлять от примерно 1° (Пример 2 в Таблице 1B) до примерно 60° (Пример 21 в Таблице 1B). Удерживающая структура может содержать один или большее количество из следующего: материала, размера или формы, для обеспечения сопротивления самонагружения изгибу и соответствующего угла изгиба, как описано в настоящей заявке. На основании приведенного в настоящей заявке описания специалист может выполнить эксперименты для определения эмпирическим путем угла изгиба и сопротивления самонагружения изгибу удерживающей структуры 110 для обеспечения перемещения вкладки и удерживающей структуры на конъюнктиве и предотвращения ее контакта с роговицей.
[0251]
Таблица 1BУгол изгиба самонагружения удерживающей структуры (в градусах)
Пример
Угол (°)
1
0
2
1
3
2
4
3
5
4
6
5
7
6
8
7
9
8
10
9
11
10
12
15
13
20
14
25
15
30
16
35
17
40
18
45
19
50
20
55
21
60
22
65
23
70
[0252] В Таблице 1C показаны примеры значений сопротивления изгибу в Н/мм, которое может быть получено в соответствии с положениями и вариантами реализации, описанными в настоящей заявке. Удерживающая структура 110 может иметь сопротивление изгибу в диапазоне от примерно 0,005 Н/мм до примерно 10 Н/мм, например, в диапазоне от примерно 0,01 Н/мм до примерно 1 Н/мм, и, например, одно или большее количество из множества значений в указанных диапазонах. В Таблице 1C приведены неограничивающие примеры, и сопротивление изгибу, например, может быть меньше или больше и может изменяться в зависимости от диаметра поперечного сечения удерживающей структуры для обеспечения повышенной жесткости в соответствии с увеличенной площадью поверхности части вкладки, взаимодействующей с конъюнктивой. Сопротивление изгибу в одном из примеров в Таблице 1C может быть комбинировано с сопротивлением изгибу в другом примере в Таблице 1C для задания диапазона. Например, диапазон может составлять от примерно 0,05 Н/мм (Пример 5 в Таблице 1C) до примерно 0,5 Н/мм (Пример 14 в Таблице 1C). Удерживающая структура может содержать один или большее количество материалов или иметь одну или большее количество форм для обеспечения сопротивления изгибу, как описано в настоящей заявке. На основании представленного в настоящей заявке описания специалист может выполнить эксперименты для определения эмпирическим путем сопротивления изгибу удерживающей структуры 110 для обеспечения перемещения вкладки и удерживающей структуры на конъюнктиве и предотвращения ее контакта с роговицей.
[0253]
Таблица 1CСопротивление изгибу удерживающей структуры (Н/мм)
Пример
Сопротивление
1
0,01
2
0,02
3
0,03
4
0,04
5
0,05
6
0,06
7
0,07
8
0,08
9
0,09
10
0,1
11
0,2
12
0,3
13
0,4
14
0,5
15
0,6
16
0,7
17
0,8
18
0,9
19
1
20
0,005
21
0,006
22
0,007
23
0,008
24
0,009
25
1,2
26
1,5
27
2
28
5
29
10
[0254] Удерживающая структура может быть выполнена различными способами для обеспечения сопротивления изгибу и согласования внутри одной или большего количества складок конъюнктивы, как описано в настоящей заявке. В Таблице 1D перечислены примеры максимальных размеров поперечных сечений, например, диаметров удерживающих структур в соответствии с вариантами реализации. Диаметр удерживающей структуры может находиться, например, в диапазоне от примерно 0,05 мм до примерно 2 мм и составлять, например, одно или большее количество из многих значений в указанном диапазоне. Диаметр одного из примеров Таблицы 1C может быть комбинирован с диаметром другого примера Таблицы 1C для задания диапазона. Например, диапазон может быть от примерно 0,1 мм (Пример 10) до примерно 0,5 мм (Пример 14). На основании представленного в настоящей заявке описания специалист может выполнить эксперименты для определения эмпирическим путем максимального поперечного размера удерживающей структуры 110 для ее согласования внутри одной или большего количества складок конъюнктивы, как описано в настоящей заявке, и обеспечения перемещения вкладки и удерживающей структуры на конъюнктиве, а также для предотвращения ее контакта с роговицей.
[0255]
Таблица 1DДиаметры поперечного сечения удерживающих структур (мм)
Пример
Диаметр
1
0,05
2
0,1
3
0,2
4
0,3
5
0,4
6
0,5
7
0,6
8
0,7
9
0,8
10
0,9
11
1
12
1,2
13
1,5
14
1,7
15
2
[0256] Примеры в Таблице 1D могут быть комбинированы различными способами с примерами Таблиц 1A, 1B и 1C для создания удерживающей структуры 110, имеющей сопротивление изгибу для предотвращения ее контакта с роговицей и размер поперечного сечения, подходящий для согласования внутри одной или большего количества складок конъюнктивы, как описано в настоящей заявке, причем диапазоны Таблицы 1C могут быть комбинированы, например, с диапазонами Таблицы 1D.
[0257] Удерживающая структура может иметь объемный профиль в соответствии с глазом пациента таким образом, что удерживающая структура проходит дальше в направлении от плоскости при свободном стоянии, например, при размещении на плоской поверхности. Примеры Таблиц 1A, 1B, 1C и 1D могут быть комбинированы с заранее созданной формой для обеспечения сопротивления изгибу таким образом, что удерживающая структура проходит дальше в направлении от плоскости при ее размещении на плоской поверхности и вызывает сближение части удерживающей структуры, размещенной под нижним веком, с глазным яблоком, когда первая часть удерживающей структуры размещена под верхним веком. В результате исследования вариантов реализации также выяснилось, что по меньшей мере одно из сопротивления изгибу и жесткости позволяет обеспечить достаточное усилие для передачи периферийного скручивающего усилия от первой части структуры к второй части структуры таким образом, что первая часть структуры может воздействовать на вторую часть структуры. Например, первая часть, содержащая по меньшей мере часть подложки 120, может вызвать перемещение второй части, содержащей по меньшей мере удерживающую структуру части 110, вдоль окружности вокруг зрачка глаза при циклодукции глаза. Удерживающая структура 110 может содержать штампованную заранее сформированную удерживающую структуру, например, отлитую из силиконового эластомера, имеющую объемную овальную форму, соответствующую бульбарной конъюнктиве глаза пациента, при этом указанная объемная отлитая форма может иметь сопротивление изгибу в направлении к плоскости, подобное значениям в Таблице 1C. Например, расчет вариантов реализации доказывает, что силиконовый эластомер, имеющий диаметр поперечного сечения в диапазоне от примерно 0,5 мм до примерно 1,0 мм, может иметь сопротивление изгибу, подобное сопротивлению полипропилена, имеющего диаметр поперечного сечения в диапазоне от примерно 0,1 мм до примерно 0,2 мм.
[0258] На фиг. 2D показана вкладка, имеющая предварительно сформированную овальную форму, проходящую вдоль выпуклой поверхности глаза таким образом, что кольцо проходит на расстоянии от плоскости и имеет сопротивление изгибу относительно плоскости. Вкладка может быть выполнена с возможностью отклонения от плоскости различными способами и может быть изогнута в одном или большем количестве мест для прохождения на расстоянии от плоскости или может содержать одну или большее количество криволинейных частей, проходящих на расстоянии от плоскости, с кривизной, соответствующей глазу, для согласования с глазом пациента своими одной или большим количеством криволинейных частей, или может содержать комбинации вышеперечисленного. Плоскость может соответствовать плоскости лимба 14. Выпуклая поверхность глаза может содержать одну или большее количество из сферической поверхности, тороидальной поверхности, эллиптической поверхности, цилиндрической поверхности, конической поверхности или комбинаций вышеперечисленного, соответствующих одной или большему количеству из склеральной поверхности или бульбарной конъюнктивальной поверхности глаза пациента. Вкладка 100 может содержать объемную форму (далее "3D"), по существу соответствующую форме вкладки, когда она размещена на глазном яблоке. Заранее созданная форма удерживающей структуры 110 перед размещением на глазном яблоке может включать по существу овальную форму, имеющую вертикальный профиль, соответствующий овальной форме, размещенной на сферической поверхности, соответствующей глазному яблоку пациента. По существу овальная заранее созданная форма может иметь первый максимальный поперечный размер 114A1, измеренный в первом направлении, соответствующем верхнему-нижнему направлению вдоль глазного яблока пациента, и второй максимальный поперечный размер 114A2, измеренный вдоль второго направления, соответствующего носовому-височному направлению вдоль глазного яблока пациента. Первый максимальный поперечный размер 114A1 может соответствовать малой оси эллипса, и второй поперечный размер 114A2 может соответствовать большой оси эллипса, не смотря на то, что обычно овальная форма может включать одну или большее количество из множества форм, таких как двояковыпуклая, усеченная коническая, эллиптическая или другая форма, проходящая из сферической поверхности, как описано в настоящей заявке. Вкладка 100 может проходить ближе к лимбу 14 вдоль верхней и нижней частей, чем к носовой и височной частям. Поскольку глазное яблоко может соответствовать по существу сферической поверхности, оно может иметь радиус Rb кривизны, соответствующий сферической форме глазного яблока. Следовательно, носовая и височная части вкладки могут проходить на расстоянии от плоскости, соответствующей нижней и верхней частям вкладки.
[0259] На фиг. 2E показан вид сбоку вкладки, показанной на фиг. 2D, проходящей вдоль носового-височного и переднего-заднего направлений. На чертеже показаны направления: переднее направление A, заднее направление P, носовое направление N и височное направление T. Вкладка может иметь заранее созданную объемную форму, соответствующую радиусу Rb, а также первый поперечный размер 114A1 и второй поперечный размер 114A2 таким образом, что нижняя часть вкладки принуждена к перемещению в направлении назад к бульбарной конъюнктиве, когда верхнее веко закрывает по меньшей мере часть вкладки. Согласно другому варианту реализации или в комбинации с предшествующим вкладка может иметь заранее созданную объемную форму, соответствующую радиусу Rb, а также первый поперечный размер 114A1 и второй поперечный размер 114A2 таким образом, что нижняя часть вкладки сопротивляется изгибу в направлении вперед от бульбарной конъюнктивы, когда верхнее веко закрывает по меньшей мере часть вкладки. Это сопротивление изгибу может быть придано вкладке заранее сформированным объемным профилем, соответствующим радиусу Rb пациента. Лимб 14 может соответствовать плоскости глаза. Удерживающая структура 110 может иметь первую заранее сформированную высоту 114S1 прогиба, соответствующую переднему-заднему вертикальному расстоянию от лимба до нижней и верхней частей вкладки. Удерживающая структура 110 может содержать вторую заранее сформированную высоту 114S2 прогиба, соответствующую переднему-заднему расстоянию от лимба до носовой и височной частей вкладки. Различие в высотах прогиба может включать дифференциальную высоту 114DS прогиба, и дифференциальная высота 114DS прогиба может соответствовать величине, на которую удерживающая структура отклоняется от плоскости, когда вкладка размещена на плоской поверхности. Подложка 120 может иметь форму, подобную форме удерживающей структуры 110 таким образом, что вкладка 100 имеет объемную форму, соответствующую глазу пациента. Удерживающая структура 110 может иметь одну или большее количество из множества форм, как описано в настоящей заявке, и соответствующий профиль высоты прогиба, проходящий вокруг вкладки, может быть определен на основании прохождения формы на сферической поверхности, имеющей радиус, соответствующий радиусу Rb глаза пациента. Удерживающая структура 110 и подложка 120, имеющие объемные профили формы, могут иметь сопротивление изгибу, как описано в настоящей заявке.
[0260] Вкладка 100, содержащая удерживающую структуру, имеющую профиль объемной формы, может содержать поверхность для удерживания вкладки. Поверхность может быть выполнена с возможностью удерживания вкладки одним или большим количеством способов. Поверхность может содержать липкую клейкую поверхность для удерживания вкладки внутри одной или большего количества складок конъюнктивы. Липкая, клейкая поверхность может содержать мягкую гидрофильную поверхность, такую как поверхность мягкого силиконового эластомера. Согласно другому варианту реализации или в комбинации с предшествующим поверхность может содержать покрытие из гидрогелевого материала, как описано в настоящей заявке, например, по существу сухой гидрогелевый материал таким образом, что указанный сухой гидрогелевый материал может прилипнуть к одной или большему количеству складок при его размещении и смачивании влагой из ткани или слизи, входящих в контакт с гидрогелем. Например, гидрогелевое покрытие может проходить вдоль части вкладки, соответствующей слезной железе. Согласно другому варианту реализации вкладка может содержать скользкое покрытие для облегчения перемещения вкладки посредством глаза таким образом, что профиль объемной формы может скользить вдоль конъюнктивы и сопротивляться деформации, возникающей при перемещении глаза. Например, скользкое покрытие может быть размещено поверх вкладки в местах, соответствующих одной или большему количеству слезных желез или карункул. Вкладка 100, имеющая профиль объемной формы, как описано в настоящей заявке, может обеспечить удерживание, когда по существу вся поверхность вкладки 100, включая удерживающую структуру 110 и подложку 120, покрыта скользким покрытием, как описано в настоящей заявке, таким образом, что вкладка 100 может скользить вдоль мешков конъюнктивы и может быть размещена с возможностью перемещения вдоль конъюнктивы. Например, вкладка 100 может быть покрыта путем погружения в гидрогель, причем гидрогель может быть сырым для создания скользкого покрытия и сопротивления изгибу вкладки в направлении от нижней бульбарной конъюнктивы за счет профиля объемной формы, как описано в настоящей заявке.
[0261] На фиг. 2F показан вид сбоку вкладки, показанной на фиг. 2D, проходящей вдоль верхнего-нижнего и переднего-заднего направлений. На чертеже показаны переднее направление A, заднее направление P, верхнее направление S и нижнее направление I наряду с соответствующими высотами прогиба.
[0262] На фиг. 2G показана вкладка, имеющая заранее созданную овальную форму, проходящую вдоль сферической поверхности, причем овальное кольцо имеет первую часть, соответствующую верхнему конъюнктивальному мешку, и вторую часть, соответствующую нижнему конъюнктивальному мешку, которая является тоньше, чем вторая часть, таким образом, что кольцо проходит далеко от плоскости, имеет сопротивление изгибу в направлении к плоскости и вызывает сближение нижней части с нижней бульбарной конъюнктивой, когда первая часть удерживается верхним веком. Вкладка 100 может содержать часть, размещенную под верхним веком, имеющую размер 113 поперечного сечения больше, чем часть вкладки, размещенная под нижним веком, имеющая размер 112 поперечного сечения. Утолщенная часть, размещенная под верхним веком, может быть удержана по меньшей мере частично давлением века, и профиль объемной формы вкладки может сопротивляться изгибу нижней части в направлении от бульбарной конъюнктивы. Часть, имеющая размер 113 поперечного сечения, может содержать один или большее количество терапевтических агентов и матриксов для содержания терапевтического агента, таких как силиконовая матрица, содержащая включения терапевтического агента, причем часть, имеющая размер 112 поперечного сечения, может содержать удерживающую структуру 110, такой как шов или формованный сегмент силиконового кольца, как описано в настоящей заявке.
[0263] На фиг. 2H показана вкладка 100, содержащая подложку 120 и удерживающую структуру 110, имеющие предварительно образованную овальную форму, проходящую вдоль выпуклой сферической поверхности таким образом, что вкладка проходит на расстоянии от плоскости и сопротивляется изгибу в направлении к плоскости. Вкладка показана при наблюдении пациента спереди и проходит вдоль носового/височного и передне/заднего направлений.
на месте использования
[0264] На фиг. 2I показывает вид сверху вкладки 100, показанной на фиг. 2H, проходящей вдоль носового/височного и передне/заднего направлений. Форма предварительно образованной вкладки 100 соответствует форме вкладок, которые сформированы  внутри глаза, как описано в настоящей заявке.
[0265] Согласно различным вариантам реализации предварительно образованная форма вкладки 100 по существу определена удерживающей структурой 110, которая покрыта подложкой 120, содержащей матрицу 140, которая содержит терапевтический агент 130, как описано в настоящей заявке. Согласно другому варианту реализации подложка 120, как описано в настоящей заявке, может быть выполнена с достаточной жесткостью для создания предварительно образованной объемной формы таким образом, что вкладка может быть использована без удерживающей структуры. Верхняя часть вкладки 100 имеет искривление 115C1, так что указанная вкладка изогнута в направлении назад и к глазу. Нижняя часть вкладки 100 имеет искривление 115C2, так что вкладка изогнута в направлении назад и к глазу. Промежуточная носовая часть вкладки 100 имеет искривление 115C3, так что вкладка изогнута в направлении вперед и проходит на расстоянии от глаза. Промежуточная носовая часть вкладки 100 имеет искривление 115C4, так что вкладка изогнута в направлении вперед и проходит на расстоянии от глаза.
[0266] На фиг. 2J показана вкладка 100, содержащая удерживающую структуру 110, имеющую предварительно образованную криволинейную кольцевую форму, соответствующую форме века, таким образом, что вкладка проходит на расстоянии от плоскости и сопротивляется изгибу в направлении к плоскости. Согласно различным вариантам реализации предварительно образованная форма вкладки 100 по существу определена удерживающей структурой 110, которая закрыта подложкой 120, содержащей матрицу 140, которая содержит терапевтический агент 130, как описано в настоящей заявке. Согласно другому варианту реализации подложка 120, описанная в настоящей заявке, может быть выполнена с достаточной жесткостью для поддерживания предварительно образованной объемной формы таким образом, что вкладка может быть использована без удерживающей структуры. Вкладка 100 содержит подложку 120, как описано в настоящей заявке, такую как матрица 140, которая содержит терапевтический агент 130. Верхняя часть имеет искривление 115C1, соответствующее форме верхнего века пациента, а искривление 115C2 нижней части соответствует форме нижнего века пациента.
[0267] На фиг. 2К показан вид сверху вкладки, показанной на фиг. 2J, проходящей вдоль носового-височного и передне-заднего направлений и имеющей предварительно образованную криволинейную поверхность, соответствующую форме век вдоль носового-височного направления, подходящую для согласования с глазом.
[0268] На фиг. 2L показана вкладка 100, содержащая удерживающую структуру 110, содержащую шарнирные части 110Н и жесткие части 110S, имеющие предварительно образованную криволинейную кольцевую форму, соответствующую форме века, таким образом, что вкладка проходит на расстоянии от плоскости и сопротивляется изгибу в направлении к плоскости. Верхняя часть и нижние части имеют искривления 115C1, 115C2 соответственно, которые соответствуют форме век. Шарнирные части 110Н обеспечивают возможность изгибания вкладки и согласования ее форму с формой глаза. Жесткие части обеспечивают возможность прохождения верхней и нижних частей в верхний и нижний своды глаза. Согласно различным вариантам реализации предварительно образованная форма вкладки 100 по существу определяется удерживающей структурой 110, которая закрыта подложкой 120, содержащей матрицу 140, которая, в свою очередь, содержит терапевтический агент 130, как описано в настоящей заявке. Согласно другому варианту реализации подложка 120, описанная в настоящей заявке, может быть выполнена с достаточной жесткостью для поддерживания предварительно образованной объемной формы таким образом, что вкладка может быть использована без удерживающей структуры.
[0269] На фиг. 2M показан вид сверху вкладки, показанной на фиг. 2L, проходящей вдоль носового-височного и переднего-заднего направлений и имеющей жесткую предварительно образованную криволинейную поверхность, соответствующую форме века вдоль носового-височного направления, подходящая для согласования с формой глаза.
на месте использования
[0270] На фиг. 2N показан перспективный вид вкладки 100, имеющей профиль объемной формы, соответствующей форме седла 100S (такой как форма гиперболического параболоида), имеющий положительное искривление в направлении от глаза вдоль носовой и височной частей и противоположное отрицательное искривление в направлении к глазу вдоль нижней и верхней частей таким образом, что носовая и височная части являются задними относительно нижней и верхней частей, когда вкладка размещена на месте. Седло 100S может иметь форму и искривление, соответствующие математически построенному седлу, такому как седло астигматизма. На основании представленного в настоящей заявке описания, специалист может сам определить форму седла, подходящую для согласования с глазом пациента. Вкладка 100 может содержать удерживающую структуру 110, как описано в настоящей заявке. Эта форма седла соответствует форме сформированных  вкладок, как описано в настоящей заявке. Верхняя часть вкладки имеет искривление 115C1, проходящее в направлении к глазу пациента, и искривление 115C1, выполненное с возможностью соответствия форме века пациента. Нижняя часть вкладки имеет искривление 115C2, проходящее в направлении к глазу пациента, и искривление 115C2, выполненное с возможностью соответствия форме века пациента. Височная часть вкладки имеет искривление 115C4, проходящее в направлении от глаза. Носовая часть вкладки имеет искривление 115C3, проходящее в направлении от глаза. Контур образован гиперболической поверхностью параболоида, причем указанный контур может соответствовать контуру наружного края вкладки согласно одному варианту реализации.
[0271] Вкладка, имеющая форму седла, содержит верхнюю и нижнюю криволинейные части, кривизна которых соответствует кривизне верхнего и нижнего век глаза.
[0272] Согласно различным вариантам реализации предварительно образованная форма вкладки 100 по существу определена удерживающей структурой 110, которая закрыта подложкой 120, содержащей матрицу 140, которая, в свою очередь, содержит терапевтический агент 130, как описано в настоящей заявке. Согласно другому варианту реализации подложка 120, описанная в настоящей заявке, может быть выполнена с достаточной жесткостью для поддерживания предварительно образованной объемной формы таким образом, что вкладка может быть использована без удерживающей структуры.
[0273] На фиг. 2O показан перспективный вид вкладки, имеющей профиль объемной формы, соответствующей форме седла, имеющего отрицательное искривление вдоль носовой и височной частей и противоположное положительное искривление вдоль нижней и верхней частей таким образом, что носовая и височная части являются передней-нижней и верхней частями, когда вкладка размещена на месте. Верхняя часть имеет искривление 115C1, проходящее в направлении от глаза, и нижняя часть имеет искривление 115C2, проходящее в направлении от глаза. Носовая часть имеет искривление 115C3, проходящее в направлении к глазу, и височная часть имеет искривление 115C4, проходящее в направлении к глазу. Носовая и височная части расположены впереди верхней и нижней частей для вызывания сближения верхней и нижней частей вкладки с верхним и нижним сводами глаза.
[0274] Эта вкладка может быть подобна вкладке, показанной на фиг. 2N, и может содержать множество из компонентов и конфигураций вкладки, показанной на фиг. 2N, которая может быть повернута на 90° для размещения, как показано на фиг. 2O.
[0275] Согласно различным вариантам реализации, описанным в настоящей заявке, и, в частности, в отношении вариантов реализации, показанных на фиг. 2P1-2Z7, предварительно образованная форма вкладки 100 по существу определена удерживающей структурой 110, которая закрыта подложкой 120, содержащей матрицу 140, которая содержит терапевтический агент 130, как описано в настоящей заявке. Согласно другому варианту реализации подложка 120, содержащая матрицу 140, как описано в настоящей заявке, может быть выполнена с достаточной жесткостью для поддерживания предварительно образованной объемной формы таким образом, что вкладка может быть использована без удерживающей структуры. В любой конфигурации вкладка может иметь упругое сопротивление изгибу, например круговую прочность, для удерживания вкладки на месте, а каждая из верхней, нижней и промежуточной частей вкладки могут иметь отдельное сопротивление изгибу для удерживания вкладки на месте.
[0276] На фиг. 2P1 показана вкладку 100, содержащая удерживающую структуру 110, которая имеет верхнюю часть 110U, имеющую первую твердость 110D1, и вторую нижнюю часть 110L, имеющую вторую твердость 110D2. Вкладка может быть выполнена различными способами. Вторая твердость может быть ниже, чем первая твердость, например, таким образом, что нижняя часть может быть более гибкой. Верхняя часть может скользить в верхний свод, и круговая прочность нижней части может выталкивать нижнюю часть в наружном направлении против века. Благодаря тому, что нижняя часть имеет уменьшенную твердость и уменьшенной круговую прочность, нижняя часть может быть легко удержана нижним веком, когда верхнее веко тянет удерживающую структуру в верхнем направлении.
[0277] На фиг. 2P2 показана вкладку 100, содержащая удерживающую структуру 110, имеющую верхнюю часть 110U и нижнюю часть 110L, в которых нижняя часть имеет изгиб в направлении внутрь к глазу, например с нижним изгибом. Нижняя часть 110L может содержать изогнутые части 110B1, 110B2 таким образом, что верхняя часть выталкивается в направлении назад к верхнему своду, когда вкладка размещена в глазу.
[0278] На фиг. 2P3 показана вкладка 100, содержащая удерживающую структуру 110, содержащую шарниры 110H1, 110H2, для соединения верхней части 110U с нижней частью 110L и обеспечения возможности качания верхней части в направлении к нижней части. Шарниры могут быть сформированы различными способами и могут содержать одно или большее количество сужений в материале, который имеет низкую твердость, такой как силиконовый материал, надрезанный шовный материал, уплощенный материал или комбинации вышеперечисленного.
[0279] На фиг. 2P4 показана вкладка 100, содержащая удерживающую структуру 110, имеющую верхнюю часть 110U и нижнюю часть 110L со смещенным изгибом таким образом, что верхняя и нижняя части проходят в направлении назад к носовой и височной частям перед размещением. Вкладка содержит искривление 115C3 на носовой стороне и искривление 115C4 на височной стороне таким образом, что верхняя и нижняя части расположены позади носовой и височной частей для смещения нижней и верхней частей назад, когда верхняя и нижняя части размещены под веками. Верхняя часть 110U может иметь искривление 115C1, соответствующее форме века, и нижняя часть 110L может иметь искривление 115C2, соответствующее форме нижнего века, как, например, описано в настоящей заявке.
[0280] На фиг. 2P5 показана вкладка 100, содержащая удерживающую структуру 110, имеющую верхнюю часть 110U и нижнюю часть 110L со смещенным изгибом таким образом, что верхняя и нижняя части проходят впереди носовой и височной частей и в направлении от глаза перед размещением. Вкладка имеет искривление 115C3 на носовой стороне и искривление 115C4 на височной стороне таким образом, что верхняя и нижняя части расположены перед носовой и височной частями для смещения носовой и височной частей назад, когда верхняя и нижняя части размещены под веками. Верхняя часть 110U может иметь искривление 115C1, соответствующее кривизне века, и нижняя часть 110L может иметь искривление 115C2, соответствующее кривизне нижнего века, как, например, описано в настоящей заявке.
[0281] На фиг. 2P6 показана вкладка 100, содержащая удерживающую структуру 110, имеющую продолговатую форму и имеющую первую верхнюю часть 110U и вторую нижнюю часть 110L, причем верхняя часть содержит удлиненную часть овальной формы для прохождения в верхний свод, и нижняя часть содержит укороченную расширенную овальную форму для прохождения в нижний свод. Удерживающая структура может иметь первый максимальный поперечный размер 114A1, измеренный в вертикальном направлении, и второй максимальный поперечный размер 114A2, измеренный в горизонтальном направлении. Удлиненная верхняя часть может выталкиваться в верхний свод. Вкладка 100 может иметь комбинированную твердость. Например, верхняя часть может иметь повышенную твердость, чем нижняя часть. Согласно другому варианту реализации нижняя часть может иметь повышенную твердость, чем верхняя часть.
[0282] На фиг. 2P7 показана вкладка 100, содержащая удерживающую структуру 110, имеющую верхнюю часть и нижнюю часть вместе с шарнирами 110H1, 110H2 для образования эллиптической формы. Верхняя часть 110U и нижняя часть 110L могут качаться относительно друг друга. Шарниры 110H1, 110H2 могут быть выполнены одним или большим количеством из множества способов, как описано в настоящей заявке. Верхняя часть 110U и нижняя часть 110L могут быть выполнены из неупругого материала, например жесткого материала.
[0283] На фиг. 2P8 показана вкладка 100, содержащая гибкую избыточную удерживающую структуру 110 для размещения в глазу. Гибкая избыточная удерживающая структура может иметь по меньшей мере некоторую круговую прочность и по меньшей мере некоторую длину хорды, подходящие для согласования с глазом.
[0284] На фиг. 2P9 показана вкладка, содержащая верхний анкер 110AN. Верхний анкер может иметь верхнюю или нижнюю решетчатую секцию. Верхний анкер может содержать дополнительное количество терапевтического агента.
[0285] На фиг. 2P10 показана вкладка 100, содержащая нижний анкер 110AN для сопротивления напряжению круглой структуры. Нижний анкер может содержать смягчающую, поглощающую ударную нагрузку структуру, имеющую размер, подходящий для согласования, например, внутри нижнего свода глаза. Нижний анкер может противодействовать натяжению верхней круглой части удерживающей структуры. Нижний анкер может содержать дополнительное количество терапевтического агента.
[0286] На фиг. 2Q показана вкладка 100, содержащая удерживающую структуру 110, выполненную с возможностью приложения по меньшей мере некоторого давления к конъюнктиве для удерживания вкладки. Удерживающая структура 110 может иметь нижнюю поверхность, имеющую структуру для взаимодействия с конъюнктивой и препятствования скольжению, содержащую, например, ребра, выемки, желоба.
[0287] На фиг. 2R показана вкладка 100, содержащая удерживающую структуру 110, имеющую наружную криволинейную часть для прохождения латерально к височному своду глаза. Наружная височная часть содержит верхнюю часть 110U, имеющую искривление 115C1, и нижнюю часть, имеющую искривление 115C2, таким образом, что наружная височная часть изогнута назад для согласования с височным сводом.
[0288] На фиг. 2S показана вкладка 100, содержащая удерживающую структуру 110, имеющую наружную криволинейную часть для прохождения латерально к височному своду глаза. Наружная криволинейная часть содержит твердый материал. Наружная височная часть имеет содержит верхнюю часть 110U, имеющую искривление 115C1, и нижнюю часть, имеющую искривление 115C2, таким образом, что наружная височная часть изогнута кзади для согласования с височным сводом.
[0289] На фиг. 2T показана вкладка 100, содержащая удерживающую структуру 110, имеющую наружную анкерную часть 110AN для прохождения латерально к височному своду глаза. Удерживающая структура 110 имеет верхнюю часть 110U и нижнюю часть 110L.
[0290] На фиг. 2U и 2V показана вкладка 100, содержащая удерживающую структуру 110, имеющую верхнюю часть 110U, имеющую размер, подходящий для прохождения в верхний свод, и нижнюю часть 110L, имеющую размер, подходящий для прохождения в нижний свод, с промежуточной частью, проходящей между верхней и нижней частями. Каждая из верхней части 110U и нижней части 110L может быть изогнута кзади в направлении от промежуточной части для согласования внутри верхнего и нижнего сводов соответственно. Верхняя часть 110U может иметь размер, подходящий для прохождения глубоко в верхний свод и по существу к верхнему концу свода для крепления верхней части 110U внутри глаз. Нижняя часть 110L может иметь размер, подходящий для прохождения по существу к нижнему концу нижнего свода. Промежуточная часть может иметь размер, подходящий для прохождения рядом с латеральным кантусом и медиальным кантусом и для приема роговицы между ними с достаточным пространством для предотвращения контакта с роговицей. При размещении вкладки на глазном яблоке 10 верхняя часть 110U может проходить на большем расстоянии от зрачка, чем нижняя часть 110L.
[0291] Части удерживающей структуры могут иметь форму, подходящую для согласования с роговицей. Каждая из верхней части 110U и нижней части 110L могут быть изогнуты кзади, например, изогнуты со смещенной кривизной для взаимодействия с верхним и нижним сводом соответственно и выталкивания промежуточной части кзади в направлении к глазу. Например, верхняя часть может быть изогнута кзади с третьим искривлением 115C3 и четвертым искривлением 110C4, как описано в настоящей заявке. Верхняя часть может иметь искривление 115C1, соответствующее кривизне века, как описано в настоящей заявке. Криволинейные верхняя и нижняя части могут иметь сопротивление изгибу для предотвращения контакта с роговицей, как описано в настоящей заявке.
[0292] На фиг. 2W показана вкладка 100, содержащая удерживающую структуру 110, имеющую верхнюю часть 110U, содержащую гидрофильную поверхность 110HL, и нижнюю часть 110L, содержащую гидрофобную поверхность 110HB. Гидрофобная поверхность может представлять собой липкую клейкую поверхность для улучшения удерживания вкладки, и гидрофильная поверхность может иметь скользкое покрытие. Терапевтический агент может быть размещен в подложке 120, соединенной с вкладкой 100, как описано в настоящей заявке.
[0293] На фиг. 2X1 и 2X2 показаны соответственно виды спереди и сбоку вкладки 100, содержащей верхнюю часть 110U и нижнюю часть 110L, а также жесткие части 110S для углового смещения верхней части и нижней части, например, в направлении друг к другу. Жесткая часть 110S может быть соединена с верхней частью 110U и нижней частью 110L одним или большим количеством из множества способов для обеспечения возможности изгиба по меньшей мере одной из верхней части 110U или нижней части 110L. Каждая из верхней части 110U и нижней части 110L могут иметь упругое сопротивление изгибу, например, круговую прочность, как описано в настоящей заявке. Верхний конец верхней части и нижний конец нижней части могут быть наклонены друг к другу под некоторым углом таким образом, что каждая из верхней части и нижней части размещена в соответствующем своде глаза, причем жесткая часть 110S размещена спереди верхней части 110U и нижней части 110L.
[0294] На фиг. 2Y показана вкладка 100, содержащая расширяющуюся удерживающую структуру 110 для обеспечения возможности растягивания вкладки до размера, подходящего для согласования с глазом. Вкладка может содержать поддающийся растягиванию элемент, такой как одно или большее количество из следующего: спирали, спиральной катушки или змеевидной структуры, для регулирования самого длинного поперечного размера вкладки 100.
[0295] На фиг. 2Z1 показана вкладка 100, содержащая удерживающую структуру 110, имеющую верхнюю часть 110U и нижнюю часть 110L, которые связаны с изменяющимся соединением 110J для изменения размера удерживающей структуры и вкладки. Соединение 110J может быть отрегулировано различными способами для изменения размера вкладки.
[0296] На фиг. 2Z2 показано телескопическое сочленение вкладки, показанной на фиг. 2Z1. Телескопическое сочленение 110J может быть выполнено с обеспечением возможности регулирования размера вкладки 100, например, на основании измерения пациента. Телескопическое сочленение может быть отрегулировано для согласования с пациентом и затем зафиксировано в достигнутом положении, например, фальцовкой соединения или, например, применением адгезива.
[0297] На фиг. 2Z3 показано поглощающее ударную нагрузку пружинное соединение 110J вкладки 100, показанной на фиг. 2Z1. Поглощающее ударную нагрузку соединение может содержать пружинный механизм для поглощения усилия, переданного от нижней части 110L к верхней части 110U, и наоборот, например, когда глаз мигает или быстро перемещается.
[0298] На фиг. 2Z4 показано трещоточное соединение 110J вкладки, показанной на фиг. 2Z1. Трещоточное соединение 110J может содержать скользящий механизм для приема верхней части 110U вкладки, причем указанная верхняя часть может быть продвинута в трещоточном соединении 110J для уменьшения размера вкладки, например, на основании измерения глаза, как описано в настоящей заявке. Трещоточный механизм может содержать один или большее количество известных трещоточных механизмов и может содержать по меньшей мере один зубец и множество желобов для регулирования периферийной длины вкладки.
[0299] На фиг. 2Z5 и 2Z6 показаны вид спереди и вид сбоку соответственно вкладки 100, содержащей удлиненную форму, имеющую верхнюю и нижнюю части, имеющие размер, подходящий для прохождения в верхний и нижний своды соответственно для содержания по существу увеличенного количества терапевтического агента 130, чем могут содержать промежуточные части, расположенные рядом с латеральным и медиальным кантусом. Вкладка 100 может содержать удерживающую структуру 110, имеющую верхнюю часть 110U и нижнюю часть 110U. Верхняя часть 110U может проходить в верхнюю часть вкладки для поддерживания и придания жесткости верхней части вкладки. Нижняя часть 110L может проходить вдоль нижней часть вкладки для поддерживания и придания жесткости нижней части вкладки. Верхняя часть вкладки и нижняя часть вкладки могут иметь толщину, которая больше, чем толщина промежуточной части вкладки, для содержания увеличенного количества терапевтического агента каждой из верхней и нижней частей вкладки.
[0300] На фиг. 2Z7 и 2Z8 показан вид спереди и вид сбоку соответственно жесткой вкладки 100, имеющей криволинейную форму, имеющую размер, подходящий для согласования с глазом пациента таким образом, что вкладка можно носить с удобством в течение продолжительного времени. Жесткая вкладка 100 может содержать один или большее количество материалов, как описано в настоящей заявке, например, полиакрилат, поликарбонат, металл или другой материал. Жесткая вкладка может содержать жесткую матрицу 140, содержащую терапевтический агент 130. Жесткая вкладка может иметь размер таким образом, что контакт внутренней части с роговицей исключен, и таким образом, что наружная часть проходит в свод глаза, когда вкладка размещена на месте. Вкладка может быть приклеена к части глаза, например, адгезивом или другим материалом или структурой, как описано в настоящей заявке.
[0301] Варианты реализации, показанные на фиг. 2A-2Z7 представлены в качестве неограничивающих примеров и могут быть комбинированы и модифицироваться различными способами. Согласно различным вариантам реализации вкладка снабжена материалом матрицы для доставки медикамента, имеющим по меньшей мере одно из жесткости или упругого смещения, соответствующего вышеуказанным описанным удерживающим структурам, таким образом, что вкладка может быть использована без каркасной структуры и сама выполнять функцию каркасной структуры. Например, матрица для доставки медикамента может содержать материалы, имеющие твердость и размеры поперечного сечения, подходящие для выполнения функции удерживающей структуры. Согласно другому варианту реализации или в комбинации с предшествующим подложка, описанная в настоящей заявке, такая как матрица для доставки медикамента, может быть расположена поверх удерживающей структуры, например, как описано в настоящей заявке.
[0302] На фиг. 3A1 показана вкладка, размещенная между складками конъюнктивы. Вкладка может быть размещена между бульбарной конъюнктивой и веком глаза таким образом, что вкладка находится, например, между одной или большим количеством складок 56F бульбарной конъюнктивы и одной или большим количеством складок 58F палпебральной конъюнктивы. Вкладка 100, имеющая сопротивление изгибу, может взаимодействовать с конъюнктивой различными способами и может по меньшей мере одно из следующего: растянуть конъюнктиву, сформировать складку конъюнктивы, деформировать конъюнктиву, деформировать конъюнктиву для формировании складки, деформировать конъюнктиву для формирования конъюнктивального лоскута, встроенного в складки конъюнктивы, или приспособиться между складками конъюнктивы, как описано в настоящей заявке в качестве примера, для облегчения удерживания на глазном яблоке в течение продолжительного времени. Вкладка 100, имеющая сопротивление изгибу, может растягивать или сжимать конъюнктиву различными способами, обеспечивающими возможность приема вкладки. Например, вкладка может быть размещена между бульбарной и палпебральной конъюнктивой для по меньшей мере растяжения или сжатия бульбарной конъюнктивы 56 и палпебральной конъюнктивы 58 для облегчения удерживания вкладки между ними. По меньшей мере одно из растяжения или сжатия бульбарной конъюнктивы может сформировать складку конъюнктивы или изменить конъюнктиву для удерживания вкладки 100.
[0303] На фиг. 3A2 показана складка конъюнктивы, принимающая вкладку 100. Вкладка 100 может быть принята возникшей естественным путем складкой конъюнктивы или складкой, которую образовала вкладка 100. Вкладка 100 может сместить конъюнктиву для придания ей нужную форму. Например, конъюнктива может быть сформована вкладкой 100. Вкладка 100, имеющая сопротивление изгибу, как описано в настоящей заявке в качестве примера, может толкать и смещать конъюнктиву для приема вкладки. Например, вкладка 100, имеющая сопротивление изгибу, может взаимодействовать с конъюнктивой таким образом, что конъюнктива может быть деформирована, и вкладка может быть принята деформированной конъюнктивой, например, в складку деформированной конъюнктивы. Согласно различным вариантам реализации складки конъюнктивы могут быть образованы вкладкой, имеющей сопротивление изгибу, таким образом, что складка сформирована в конъюнктиве и имеет форму, подходящую для приема вкладки. Вкладка 100, имеющая сопротивления изгибу, может формировать выемку внутри конъюнктивы, например, для приема вкладки внутрь указанной выемки. Вкладка 100 может быть выполнена с сопротивлением изгибу различными способами, которые позволяют вкладке формировать и/или деформировать конъюнктиву, как описано в настоящей заявке в качестве примера, с удерживающей структурой 110 или согласно другому варианту реализации без удерживающей структуры 110.
[0304] На фиг. 3A3 показана вкладка, имеющая размер, подходящий для согласования между складками конъюнктивы. Вкладка может иметь размер, соответствующий одной или большему количеству складок конъюнктивы, таким образом, что вкладка может быть согласована с одной или большим количеством складок конъюнктивы. Вкладка 100 может иметь достаточное сопротивление изгибу для того, чтобы формировать конъюнктиву, чтобы она могла принять вкладку, например, в складку или выемку.
[0305] На фиг. 3A4 показана удерживающая структура вкладки, показанной на фиг. 2A-2C, размещенной в глазу таким образом, что удерживающая структура согласована с одной или большим количеством из множества складок 56F бульбарной конъюнктивы 56, расположенной на расстоянии от свода 54. Удерживающая структура 110 может быть принята в одну или большее количество указанных нескольких складок 56F конъюнктивы, расположенные между сводом 54 и роговицей 12. Согласно различным вариантам реализации каждое множество складок бульбарной конъюнктивы содержит инвагинацию, имеющую соответствующую глубину, и размер поперечного сечения удерживающей структуры соответствует глубине инвагинации таким образом, что удлиненная удерживающая структура согласована внутри инвагинации и проходит вдоль нее. Удерживающая структура 110 может быть принята в одну или большее количество складок 58F палпебральной конъюнктивы 58F, расположенные между сводом 54 и краем века, например, когда удерживающая структура 110 перемещается вместе с глазом. Удерживающая структура 110 может иметь сопротивление изгибу, которое принуждает удерживающую структуру 110, например, к согласованию внутри складки.
[0306] На фиг. 3B показана удерживающая структура под складкой 56F бульбарной конъюнктивы. Складка 56F бульбарной конъюнктивы может проходить по окружности глаза вокруг оси 10A глаза. Удерживающая структура 110 может изменяться вдоль складки 56F таким образом, что удерживающая структура 110 может быть удержана в складке. Согласно другому варианту реализации или в комбинации с предшествующим удерживающая структура 110 может иметь достаточное сопротивление изгибу для деформирования конъюнктивы таким образом, что складка конъюнктивы проходит поверх удерживающей структуры. Удерживающая структура 110 может иметь сопротивление изгибу, как описано в настоящей заявке в качестве примера, таким образом, что перемещение удерживающей структуры 110 в направлении к роговице по существу может быть блокировано, если удерживающая структура 110 принята внутрь складки 56F. Удерживающая структура 110 также может быть принята и отклонена вдоль складки 58F палпебральной конъюнктивы на расстоянии от свода 54. Согласно другому варианту реализации содержащая матричный материал вставка 100 может иметь сопротивление изгибу без удерживающей структуры 110 таким образом, что вкладка 100 может быть согласована под складками бульбарной конъюнктивы.
[0307] На фиг. 3C1-3C3 показана удерживающая структура 110 под складкой 56F бульбарной конъюнктивы 56, перемещающаяся вместе с вращением глаза 10. Удерживающая структура может быть удержана внутри мешка на расстоянии от свода 54 в первоначальном месте складки 56F, как показано на фиг. 3C1. Глазное яблоко может вращаться таким образом, что складка 56F перемещается с глазным яблоком к краю 40M века 40, как показано на фиг. 3C2. Край 40M века может быть отодвинут от складки 56F таким образом, что удерживающая структура 110 может быть видна под конъюнктивальным лоскутом 56F.
[0308] На фиг. 3D показано первоначальное нижнее размещение подложки 120 вкладки 100 в глазу, таком как левый глаз пациента. Удерживающая структура 110 и подложка 120 выполнены с возможностью вращения вкладки 100 вокруг оси 10A глаза, например, в ответ на циклодукционное перемещение глаза 10 вокруг оси 10A. Удерживающая структура 110 имеет сопротивление изгибу, как описано в настоящей заявке в качестве примера, и подложка 120 содержит первую наклонную поверхность первой сужающейся концевой части 122 и вторую наклонную поверхность второй сужающейся концевой части 124 для обеспечения возможности скольжения подложки 120 и удерживающей структуры 110 вдоль конъюнктивальных мешков.
[0309] На фиг. 3E показана вкладка 100, первоначально размещенная, как показано на фиг. 3D, которая вращательно перемещена вдоль конъюнктивы вокруг оси вращения, проходящей сквозь зрачок 16 глаза 10. Вкладка показана в нижнем височном месте мешка, и такое самопосадочное смещение вкладки может обеспечить улучшенное ощущение комфорта для пациента. Сопротивление изгибу удерживающей структуры 110 может быть выбрано с обеспечением возможности изгибания удерживающей структуры 110 внутри мешка и перемещения, такого как вращение удерживающей структуры и подложки 120. Наклонные поверхности подложки 120 могут обеспечить возможность перемещения подложки вдоль одного или большего количества мест конъюнктивы. Например, наклонные поверхности могут толкать вкладку в направлении к нижнему височному месту в ответ по меньшей мере на одно из перемещения глаза, циклодукционного перемещения глаза или увеличенного зазора для вкладки на расстоянии от черепа внутри мешка. Анализ описанных в настоящей заявке вариантов реализации доказывает, что циклодукция глаза может быть связана с вращательным перемещением вкладки 100. По меньшей мере у некоторых пациентов орбита глаза имеет удлиненный горизонтальный (т.е. носово-височный) размер рядом с ободом орбитальной кости, достаточный для обеспечения увеличенного зазора для вкладки по сравнению с нижним размещением, показанным на фиг. 3D.
[0310] На фиг. 3F показана вкладка, расположенная в нижней височной области нижнего конъюктивального мешка глаза и глазницы, такой как глазница правого глаза пациента. Костная орбита BO черепа пациента задана по меньшей мере частично костным ободом BR, проходящим вокруг глазницы. Костная орбита содержит первый носовой-височный максимальный поперечный размер, по существу выровненный с глазной щелью PF, и второй верхний-нижний максимальный поперечный размер, измеренный в поперечном направлении относительно глазной щели PF. Наружный размер склеры 24 согласован внутри костной орбиты BO. Согласно различным вариантам реализации удерживающая структура 110 вкладки 100 имеет размер в пропорции к максимальному диаметру склеры в поперечном направлении к оптической оси глаза, например в пределах примерно двух миллиметров максимального диаметра склеры в поперечном направлении к оптической оси глаза. Согласно различным вариантам реализации удерживающая структура 110 отклоняется, когда размещена в глазу, как описано в настоящей заявке в качестве примера.
[0311] Костная орбита имеет размеры, достаточные для приема вкладки в конъюнктивальный мешок и обеспечения возможности перемещения вкладки внутри конъюктивального мешка и удерживания вкладки. Максимальный поперечный размер глаза взрослого человека в поперечном направлении к осевой длине составляет примерно 24 мм, а размер глазной щели составляет примерно 30 мм. Первый носовой-височный максимальный поперечный размер костной орбиты больше, чем второй верхний-нижний поперечный размер. У взрослого человека размеры костной орбиты составляют примерно 40 мм в горизонтальном направлении и примерно 30 мм в вертикальном направлении. Передний вход глазницы может формировать грубый прямоугольник, размеры которого составляют приблизительно 43 мм (в диапазоне примерно 36-47 мм) в ширину и 34 мм (в диапазоне примерно 26-42 мм) в высоту, как описано в Атласе клинической и хирургической орбитальной анатомии, опубликованной во Всемирной сети (expertconsultant.com <http://www.expertconsultant.com/>). Глазница может достигать самого широкого размера, составляющего примерно 15 мм позади костного обода таким образом, что обод может ограничивать вращательное перемещение удерживающей структуры 110 и подложки 120 вкладки 100, например, при циклодукции глаза.
[0312] У некоторых пациентов верхне-нижний поперечный размер костного обода BR костной орбиты BO увеличивается со временем в направлении от середины костной орбиты для задания нижней височной области костной орбиты, соответствующей области нижнего конъюнктивального мешка, имеющего увеличенный размер для размещения подложки 120 вкладки 100. Подложка 120 может иметь размер, подходящий для облегченного согласования в нижней височной области и обеспечения возможности вращения вкладки 100, например, при циклодукции или другом перемещении глаза 10. Анализ вариантов реализации доказывает, что первая наклонная поверхность первой сужающейся концевой части 122 и вторая наклонная поверхность второй сужающейся концевой части 124 могут быть подвергнуты различным давлениям конъюнктивы внутри меша таким образом, что подложка 120 может быть вытолкнута в направлении к нижней височной области нижнего конъюнктивального мешка.
[0313] На фиг. 3G показана подложка 120 и удерживающая структура 110, описанные в настоящей заявке, размещенные в верхней области. Верхнее размещение может быть использовано, например, у пациентов, страдающих опущением нижнего века. Верхнее веко может удерживать подложку 120, содержащую терапевтический агент 130, например, размещенный внутри матрицы 140. Удерживающая структура 110 может иметь размер, подходящий для согласования внутри одной или большего количества складок нижней конъюнктивы, например, нижней бульбарной конъюнктивы, как описано в настоящей заявке в качестве примера.
[0314] На фиг. 3G-1 показана подложка, размещенная в верхней области в первоначальном местоположении верхнего конъюнктивального мешка 52. Верхний конъюнктивальный мешок 52, содержащий верхнее веко 42, может принять подложку 120, содержащую терапевтический агент 130, размещенный внутри матрицы 140, и давление верхнего века может толкать подложку в верхнем направлении к слепому мешку и своду.
[0315] На фиг. 3G-2 показана подложка 120, размещенная в слепом мешке 53, содержащем свод 54 верхнего конъюнктивального мешка 52 после размещения вкладки, как показано на фиг. 3G-1. Удерживающая структура 110 может проходить вдоль нижнего мешка и может быть согласована внутри одной или большего количества складок нижнего мешка, например, бульбарных складок, как описано в настоящей заявке в качестве примера.
[0316] На фиг. 3H показана подложка 120, расположенная в нижней носовой области глаза для прохождения рядом с карункулой. Подложка 120 может иметь низкое сопротивление изгибу, например, меньше, чем удерживающая структура 110, таким образом, что подложка и удерживающая структура могут отклоняться вместе на глазном яблоке. Такое низкое сопротивление изгибу позволяет разместить подложку 120 в различных областях глаза, как описано в настоящей заявке в качестве примера.
[0317] На фиг. 3I показана подложка 120, размещенная в височной области глаза.
[0318] На фиг. 3J показана удерживающая структура 110, содержащая первую часть 162, имеющую первое сопротивление изгибу, и вторую часть 164, имеющую второе сопротивление изгибу, которое меньше, чем у первой части. Первое сопротивление изгибу, которое меньше, чем второе сопротивление изгибу, может быть достигнуто по меньшей мере одним из изменения толщины удерживающей структуры 110, выбора материала удерживающей структуры 110 или множества материалов удерживающей структуры 110. Первая часть 162 может иметь размер поперечного сечения, например, диаметр, который больше, чем диаметр второй части, например, для повышения сопротивления изгибу первой части относительно второй части. Данное увеличенное сопротивление изгибу обеспечивает возможность размещения первой части 162 удерживающей структуры под верхним веком для блокирования перемещения первой части 162 в направлении к роговице. Выбор размера первой части 162 может вызвать смещение первой части в направлении к своду 54. Относительно уменьшенные размеры поперечного сечения второй части 164 обеспечивают возможность согласования второй части внутри одной или большего количества складок нижнего глазного мешка, как описано в настоящей заявке в качестве примера.
[0319] На фиг. 3J-1 показан в разрезе вид сбоку удерживающей структуры 110, показанной на фиг. 3J. Удерживающая структура 110 может иметь размер 112 поперечного сечения удлиненной второй части удерживающей структуры и размер 113 поперечного сечения первой части 162 удерживающей структуры. Первая часть 162 и вторая часть 164 могут содержать по существу тот же самый материал таким образом, что более тонкая вторая часть имеет сопротивление изгибу ниже, чем более толстая вторая часть, как описано в настоящей заявке в качестве примера.
[0320] На фиг. 3К показана вкладка 100, содержащая подложку 120, которая содержит матрицу 140 с терапевтическим агентом 130 на удерживающей структуре 110, как показано на фиг. 3J. Подложка 120 может быть расположена на удерживающей структуре 110 для соответствия одной или большему количеству областей подложки, как описано в настоящей заявке в качестве примера, таких как носовая область, височная область, нижняя область, верхняя область или нижняя височная область, если более широкая первая часть 162, например, размещена выше. Например, подложка 120, содержащая матрицу 140, и, например, более широкая первая часть 162 могут быть размещены выше. Согласно другому варианту реализации или в комбинации с предшествующим подложка 120, содержащая матрицу 140 с терапевтическим агентом 130, может быть размещена в одной или большем количестве из множества областей на удерживающей структуре 110, соответствующей одной или большему количеству областей глаза, когда первая часть размещена в верхней области. Например, подложка 120, содержащая матрицу 140 с терапевтическим агентом 130, может быть расположена на удерживающей структуре 110 для размещения в нижней области, когда, например, более широкая первая часть 162 размещена в верхней области.
[0321] На фиг. 3L показана вкладка, содержащую скользкое покрытие. Скользкое покрытие 170 позволяет вкладке перемещаться вдоль конъюнктивы глаза и может покрывать по меньшей мере одно из удерживающей структуры 110 или подложки 120. Например, скользкое покрытие может покрывать подложку 120, содержащую матрицу 140, которая содержит терапевтический агент 130, и терапевтический агент 130 может быть высвобожден сквозь поверхность матрицы 140, как описано в настоящей заявке в качестве примера. Согласно другому варианту реализации или в комбинации с предшествующим скользкое покрытие может покрывать по меньшей мере часть удерживающей структуры. Например, скользкое покрытие 170 может покрывать часть удерживающей структуры, соответствующей областям рядом со слезной железой. Согласно другому варианту реализации скользкое покрытие 170 может покрывать подложку и удерживающую структуру и может быть нанесено, например, методом погружения вкладки 100.
[0322] На фиг. 3L-1 показан слой 172 скользкого покрытия 170 на поверхности 172 матрицы 140, как показано на фиг. 3L. Слой 172 может проходить поверх поверхности матрицы 140, которая высвобождает терапевтический агент, как описано в настоящей заявке в качестве примера. Терапевтический агент 130 может быть высвобожден сквозь слой 172, и скорость высвобождения может быть определена по существу площадью поверхности матрицы 140 и растворимостью терапевтического агента в слезе глаза.
[0323] Скользкое покрытие может, например, содержать по меньшей мере одно из масла, поверхностно-активного вещества, гидрогеля, поливинилового спирта (ПВА), гидроксиэтилметакрилата (HEMA), полиакрилата натрия, акрилатных полимеров и сополимеров, имеющих гидрофильные группы, N-винилпирролидона (NVP), агарозы, метилцеллюлозы, этиленоксида (ETO), оксида полиэтилена (РТО) или гиалуронана.
[0324] На фиг. 4A показана вкладка, содержащая множество терапевтических агентов, загруженных в первую часть подложки 120 и вторую часть подложки 120. Подложка 120 может быть выполнена с возможностью размещения в нижней височной области конъюнктивального мешка или другой области, как описано в настоящей заявке в качестве примера. Множество терапевтических агентов могут включать терапевтический агент 130, содержащийся, например, в матрице 140, и второй терапевтический агент 132, содержащийся во второй матрице 142. Первая матрица 140 и вторая матрица 142 могут содержать подобные материалы, например, силиконовый эластомер, содержащий силоксан. Несмотря на то что могут быть использованы множество матричных материалов, практическое осуществление вариантов реализации подтвердило, что в качестве матричного материала может быть использован известный силиконовый эластомер, имеющийся в продаже в компании NuSil.
[0325] На фиг. 4B показана матрица, содержащая включения 131 терапевтического агента 130 в матрице 140. Включения 131 могут содержать частицы терапевтического агента, такие как по меньшей мере одно из твердых частиц, жидких частиц, кристаллов или капель терапевтического агента внутри матрицы 140. Твердые частицы могут обеспечить высвобождение терапевтического количества терапевтического агента в течение продолжительного времени, и скорость высвобождения может быть по меньшей мере одним из скорости высвобождения нулевого порядка, скорости высвобождения первого порядка или скорости высвобождения промежуточного порядка, или комбинациями вышеперечисленного. Например, скорость высвобождения может быть по существу нулевого порядка, когда включения 131 остаются в матрице, и по существу переходит к скорости высвобождения первого порядка, когда включения по существу растворены.
[0326] На фиг. 4C показана подложка 120, содержащая множество подложек, причем указанное множество подложек содержат множество терапевтических агентов, размещенных вместе на удерживающей структуре в области, соответствующей размещению вдоль нижней височной части конъюнктивы глаза. Множество подложек могут быть разнесены друг от друга для охвата расстояния 126 на удерживающей структуре 120, подходящей для размещения вдоль нижней височной части конъюнктивального мешка, как описано в настоящей заявке в качестве примера. Множество структур могут содержать терапевтический агент 130 внутри матрицы 140 для высвобождения указанного терапевтического агента и второй терапевтический агент 132 внутри второй матрицы 142 для высвобождения второго терапевтического агента.
[0327] На фиг. 4D показана подложка 120, содержащая множество подложек, расположенных вдоль удерживающей структуры 110, для высвобождения терапевтического агента 130. Множество подложек могут иметь различные формы и могут содержать круглые объекты, такие как, например, сферические шарики или цилиндры. Множество подложек могут быть распределены на расстоянии вдоль удерживающей структуры 110 для размещения в нижней височной области конъюнктивального мешка. Множество объектов могут увеличивать площадь поверхности матрицы, например, для увеличения скорости высвобождения терапевтического агента благодаря увеличенной площади поверхности.
[0328] На фиг. 4E показано высвобождение терапевтического агента из матрицы 140, имеющей площадь поверхности с размером, подходящим для лечения пациента в течение продолжительного времени. Матрица 140 имеет площадь поверхности, по существу определенную расстоянием 126 и размером 127 поперечного сечения, таким как диаметр. Размер поперечного сечения может соответствовать расстоянию вокруг структуры 120, такой как окружность 127C. Площадь матрицы 140 по существу может соответствовать окружности 127C, умноженной на расстояние 126.
2
[0329] На фиг. 4F показано высвобождение терапевтического агента из сферической поверхности подложки 120, содержащей матрицу, расположенную на удерживающей структуре 110. Сферическая поверхность имеет площадь, подходящую для высвобождения терапевтического количества терапевтического агента в течение продолжительного времени. Структура 120 имеет поперечный размер 127, который может включать диаметр сферической структуры. Площадь поверхности матрицы может быть легко определена специалистом различными способами, например, из отношения: Площадь поверхности = Π⋅(Диаметр).
[0330] На фиг. 4G показана подложка 120, содержащая множество по меньшей мере из трех подложек, расположенных вдоль удерживающей структуры, содержащей множество по меньшей мере из трех терапевтических агентов. Структура, содержащая указанные по меньшей мере три терапевтических агента, может быть распространена на расстоянии 126 для размещения в конъюнктивальном мешке, например, в нижней височной части мешка, как описано в настоящей заявке в качестве примера. Эти по меньшей мере три подложки могут включать первую подложку 120A, содержащую первый терапевтический агент 130, вторую подложку 120B, содержащую второй терапевтический агент 132, и третью подложку, содержащую третий терапевтический агент 134. Первый терапевтический агент 130 может быть размещен внутри первой матрицы 140, второй терапевтический агент 132 может быть размещен внутри второй матрицы 142 и третий терапевтический агент 134 может быть размещен внутри третьей матрицы 144. Каждый из терапевтических агентов может содержаться в одной или большем количестве матриц на одной или большем количестве подложек.
[0331] На фиг. 4G-1 показано множество подложек, содержащих первый терапевтический агент, размещенный внутри первой матрицы, и второй терапевтический агент, размещенный внутри второй матрицы. Вкладка 100 может содержать подложку 120, имеющую множество сегментов, причем каждый сегмент содержит матрицу, содержащую терапевтический агент. Первый сегмент 120ASA может содержать первый терапевтический агент 130, размещенный в первой матрице 140, как описано в настоящей заявке в качестве примера. Второй сегмент 120BSA может содержать второй терапевтический агент 132, размещенный во второй матрице 142. Первый сегмент может быть отделен от второго сегмента разделителем 120S. Первый сегмент, второй сегмент и разделитель могут содержать подобные материалы, например, силиконовый эластомер, таким образом, что первый сегмент и второй сегмент могут быть связаны с разделителем. Каждый из сегментов может содержать сегменты кольца и иметь размер, обеспечивающий возможность скольжения вдоль конъюнктивальных мешков с вращением, как описано в настоящей заявке в качестве примера. Удерживающая структура 110 может проходить сквозь каждый из сегмента и разделителя.
[0332] Площадь поверхности и загрузка терапевтического агента каждого сегмента могут определять скорость высвобождения каждого терапевтического агента. Например, различные области вкладки, например, различные сегменты, могут содержать различные медикаменты и иметь различные площади поверхности матрицы с результирующими различными скоростями высвобождения. Первый терапевтический агент может включать простагландин, такой как по меньшей мере одно из биматопроста, латанопроста или травопроста, в то время как второй терапевтический агент может включать бета-блокатор, такой как тимолол. Бета-блокатор может быть высвобожден со скоростью, которая выше, чем скорость высвобождения простагландина, например, примерно в 5-20 раз, например, выше в 10 раз. Часть подложки 120, содержащая бета-блокатора, может иметь пропорционально увеличенную площадь поверхности для обеспечения скорости высвобождения, например, площадь поверхности, которая больше площадь поверхности для простагландина по меньшей мере в два раза, например, указанная площадь поверхности больше площади поверхности для простагландина примерно в 5-20 раз. Каждое из простагландина и бета-блокатора может содержать включения внутри первой или второй матрицах соответственно.
[0333] Каждый сегмент, имеющий площадь поверхности и терапевтический агент, может иметь покрытие. Покрытие может содержать материал, который легко пропускает терапевтический агент, такой как гидрогель. Согласно другому варианту реализации покрытие может содержать материал, который блокирует высвобождение терапевтического агента, а также иметь размер и количество отверстий для каждого сегмента, сконфигурированные для высвобождения терапевтического агента с терапевтическими скоростями в течение продолжительного времени. Например, размер и количество отверстий сегмента, содержащего бета-блокатор, могут обеспечить по меньшей мере примерно удвоенную площадь поверхности для высвобождения бета-блокатора, например, по меньшей мере примерно в 5-20 раз увеличенную площадь поверхности для высвобождения бета-блокатора относительно площади поверхности для высвобождения простагландина. Согласно различным вариантам реализации по меньшей мере одна из подложки 120 и удерживающей структуры 110 имеет перед вставкой профиль объемной формы, как описано в настоящей заявке в качестве примера, для сопротивления изгибу в направлении от нижней бульбарной конъюнктивы.
[0334] На фиг. 4G-2 показана удерживающая структура, содержащая кольцо, причем указанное кольцо содержит множество сегментов. Удерживающая структура 110 может содержать подложку 120, которая содержит терапевтический агент 130. Кольцевые сегменты могут содержать различные медикаменты с различными скоростями высвобождения на одном кольце. Вкладка 100, содержащая кольцевую структуру, может иметь по существу постоянный диаметр поперечного сечения или изменяющийся диаметр поперечного сечения, как описано в настоящей заявке в качестве примера. Вкладка 100 содержит первую подложку 120A, содержащую первый терапевтический агент 130, вторую подложку 120B, содержащую второй терапевтический агент 132, и третью подложку, по существу не содержащую терапевтический агент и содержащую удерживающую структуру 110. Первая подложка 120A может быть отделена от третьей подложки первым разделителем 120S1. Первая подложка 120A может быть отделена от второй подложки 120B вторым разделителем 120S2. Вторая подложка может быть отделена от третьей подложки третьим разделителем 120S3. Каждое из первой подложки 120A, второй подложки 120B, третьей подложки, первого разделителя, второго разделителя и третьего разделителя может содержать подобный материал, например, силикон. Указанные части могут входить в контакт с разделителями для соединения с ними, когда подложки обработаны таким образом, что вкладка может содержать, множество сегментных частей, связанных с разделителями.
[0335] На фиг. 4G-3 показана кольцевая вкладка, содержащая удерживающую структуру, которая представляет собой круглое кольцо 100, и кольцевую опору 120, содержащую матрицу 140 с терапевтическим агентом 130, покрывающую удерживающую структуру. Кольцевая подложка 120 имеет размер 127 поперечного сечения, обеспечивающий высвобождение терапевтического количества терапевтического агента в течение продолжительного времени. Матрица может содержать один или большее количество из множества материалов, описанных в настоящей заявке, например, кремний и терапевтический агент.
[0336] На фиг. 4G-4 показано поперечное сечение удерживающей структуры и подложки, показанных на фиг. 4G-3. Размер 117D поперечного сечения удерживающей структуры 110 является достаточным для обеспечения сопротивления изгибу для удерживания вкладки внутри глаза, например, за счет с круговой прочности. Удерживающая структура 110 может содержать один или большее количество из множества материалов, как описано в настоящей заявке в качестве примера, таких как силикон, имеющий твердость по меньшей мере примерно 60A, например, твердость 80A. Согласно различным вариантам реализации удерживающая структура 110 имеет твердость меньше, чем твердость матрицы 140.
[0337] Вкладка, содержащая унифицированную структуру, может быть использована с элюирующей медикамент структурой, имеющей сопротивление изгибу, как описано в настоящей заявке в качестве примера. Унифицированная вкладка может быть выполнена с возможностью обеспечения изгиба и высвобождения медикамента, как описано в настоящей заявке в качестве примера. Вкладка может содержать включения терапевтического агента, содержащегося в матрице, как описано в настоящей заявке в качестве примера. Матрица, содержащая терапевтический агент, может иметь прочность и сопротивление изгибу, подобно вкладке, содержащей каркас, как описано в настоящей заявке в качестве примера. Матрица 140 может содержать опору 120, содержащую материал опоры матрицы. Матрица 140 может содержать материал опоры, имеющий твердость, достаточную для обеспечения сопротивления изгибу, как описано в настоящей заявке в качестве примера, таким образом, что функция удерживающей структуры может быть выполнена матрицей 140, например, без удерживающей структуры. Материал опоры может содержать, например, по меньшей мере одно из силикона, поли-акрилата или поликарбоната, которые имеют твердость, достаточную для обеспечения сопротивления изгибу.
[0338] Размер поперечного сечения части вкладки может быть достаточным для обеспечения сопротивления изгибу для удерживания вкладки внутри глаз, например, сопротивление изгибу самонагружения, как описано в настоящей заявке в качестве примера. Материал может иметь твердость 50A или больше, например, 80A или больше, для обеспечения сопротивления изгибу. Согласно различным вариантам реализации унифицированная вкладка содержит силиконовый материал, имеющий твердость примерно 80A или больше и содержащий терапевтический агент.
[0339] Унифицированная вкладка, содержащая по меньшей мере одно из сопротивления изгибу, сопротивления изгибу самонагружения, углу изгиба самонагружения, вращательного сопротивления скручиванию или круговой прочности, или комбинации вышеперечисленного, как описано в настоящей заявке в качестве примера, может быть комбинирована с любыми одной или большим количеством форм или структур, описанных в настоящей заявке. Например, унифицированная вкладка может иметь по меньшей мере одно из сопротивления самонагружения изгибу, угла изгиба самонагружения, шарнира, профиля объемной формы, смещения, криволинейного смещения или удвоенной твердости верхней и нижней частей, например, из перечисленных в Таблицах 1A-1D и, например, показанных на фиг. 2A-2Z7.
[0340] На фиг. 4H показана вкладка 100, содержащая подложку 120, которая содержит по меньшей мере частично эродируемую структуру 170, содержащую эродируемый материал 176, для высвобождения терапевтического агента 130 в течение продолжительного времени. Эродируемая структура 170 может быть соединена с удерживающей структурой 110, как описано в настоящей заявке в качестве примера.
[0341] На фиг. 4I показан поперечный разрез по меньшей мере частично эродируемой структуры 170, содержащей эродируемый материал 176, показанной на фиг. 4H. Защитный материал 174 имеет форму для образования камеры 172 подложки 120. Канал 173 проходит от камеры 172 к отверстию для высвобождения терапевтического агента. Канал 176 может быть блокирован эродируемым материалом для блокирования высвобождения терапевтического агента 130, содержащегося в камере. Когда материал 176 эродирован, канал 173 открывается для высвобождения терапевтического агента.
[0342] На фиг. 4J показан в разрезе вид сбоку структуры 170, содержащей эродируемый материал 176, показанный на фиг. 4H и 4I. Множество камер могут содержать терапевтический агент 130, и множество камер могут включать первую камеру 172 и вторую камеру 174. Эродируемый материал по существу может быть расположен на неэродируемой опоре, такой как подложка 178, а эродируемый материал занимает канал, образованный по существу неэродируемым материалом, таким образом, что указанный материал эродирует вдоль открытых участков своей поверхности. Подложка 178 может быть расположена на первой стороне эродируемого материала, и множество камер могут быть расположены на второй стороне эродируемого материала для задания путь 179 эрозии. Путь эрозии может представлять собой линейный путь, и камеры могут иметь отверстия, расположенные вдоль линейного пути, для высвобождения терапевтического агента из каждой камеры последовательно. Путь эрозии может быть линейным, например, прямым, или изогнутый. Путь эрозии может быть расположен с возможностью последовательного высвобождения терапевтического агента из каждой из множества камер, например, сначала из первой камеры и затем из второй камеры. Согласно другому варианту реализации очередность может быть реверсирована. Скорость эрозии и разнесение камер могут быть выбраны для высвобождения количества терапевтического агента с по существу обычными интервалами, например, ежедневно. Множество камер и эродируемого материала могут быть расположены различными способами для высвобождения терапевтического агента с регулярными интервалами в течение продолжительного времени, составляющими по меньшей мере одну неделю, например, один или большее количество месяцев, например, продолжительное время, составляющее два или большее количество месяцев. Например, множество камер могут включать 90 камер для высвобождения терапевтического количества каждый день по меньшей мере в течение примерно трех месяцев. Множество камер могут включать 180 или большее количество камер, чтобы обеспечить расширенное высвобождение для по меньшей мере вокруг 6 месяцев, например. Камеры с выбранными размерами и их разнесением могут быть выполнены различными способами, например, с использованием нанотехнологии и травления для формирования камер и осаждения для формирования эродируемого материала.
[0343] На фиг. 4К показана камера резервуара, имеющая канал 173, закрытый эродируемыми материал 176, как показано на фиг. 4H-4J.
[0344] На фиг. 4L показан контейнер, показанный на фиг. 4К, содержащий материал 176, эродированный на расстоянии от канала для высвобождения терапевтического агента 130 из камеры резервуара.
[0345] На фиг. 4M показан насос 180 для высвобождения терапевтического агента 130 пульсирующим потоком. Насос 180 может содержать один или большее количество из множества насосов, таких как осмотический насос 182 и активный насос, такой как микроэлектромеханический (в дальнейшем "на основе МЭМС") насос. Насос может быть выполнен с возможностью создания пульсирующего потока с регулярными интервалами для высвобождения терапевтического агента 130 с регулярными интервалами.
[0346] Насос 180 может содержать осмотический насос 182, соединенный с клапаном 186, выполненным с возможностью открывания с регулярными интервалами. Насос 180 может быть соединен с камерой 183, закрытой упруго расширяющимся защитным материалом, таким как упругая мембрана 184, для удерживания терапевтического агента 130. Камера 183 может разбухать и увеличиваться в объеме в ответ на увеличенное давление для упругого растяжения мембраны 184. Клапан 186 может открываться в ответ на увеличенное давление в камере 183 для пульсирующего высвобождения количества терапевтического агента 130 из камеры 183 в глаз.
[0347] На фиг. 4N показан профиль высвобождения терапевтического агента 130 из насоса 180, показанного на фиг. 4M. Профиль высвобождения соответствует количеству терапевтического агента, высвобожденного с течением времени. Пульсирующий профиль высвобождения может включать разовую дозу терапевтического агента, высвобожденного по существу с обычными интервалами, например, приблизительно дважды в день. Разовая доза терапевтического агента 130 может быть высвобождена по существу с обычными интервалами по меньшей мере в течение примерно одного месяца, например, по меньшей мере примерно в течение двух или большего количества месяцев. Согласно различным вариантам реализации терапевтическое количество терапевтического агента может быть высвобождено пульсирующим потоком по существу с обычными интервалами по меньшей мере в течение примерно 3 месяцев (90 дней), например, 4 месяцев, или 6 месяцев, или большего количества месяцев.
[0348] На фиг. 4O показан профиль давления камеры насоса, показанного на фиг. 4M и 4N. Когда давление в камере достигает пороговой величины, клапан 186 может открываться для высвобождения терапевтического количества терапевтического агента 130 пульсирующим потоком с одним из импульсов профиля, показанного на фиг. 4N.
[0349] На фиг. 4P показан контейнер 190, содержащий включения 131 терапевтического агента, соединенный с осмотическим насосом 180 посредством выполненного с возможностью перемещения или изгибания компонента 196, такого как по меньшей мере одно из поршня или диафрагмы, для высвобождения терапевтического агента пульсирующим потоком. Контейнер может содержать материал 198 для блокирования высвобождения терапевтического агента. Материал 198 по существу может проходить вокруг контейнера 190 для образования камеры 192. Камера 192 может иметь резервуар с содержащимся в нем терапевтическим агентом. Насос 180 может включать осмотический насос 182, соединенный с клапаном 186 таким образом, что клапан 186 может открываться для активации выполненного с возможностью перемещения или изгибания компонента 196 посредством давления. Выполненный с возможностью перемещения или изгибания компонент 196 может содержать поршень, который может быть перемещен в направлении к камере 192 с ее изгибанием для уменьшения ее объема и выталкивания терапевтического агента 130 из камеры 192, например, пульсирующим потоком. Выполненный с возможностью перемещения или изгибания компонент 196 может содержать диафрагму, которая может быть смещена в направлении к камере 192 с ее изгибанием для уменьшения объема камеры и выталкивания терапевтического агента 130 из камеры 192, например, пульсирующим потоком.
[0350] Контейнер 190 может быть выполнен различными способами для высвобождения терапевтического количества терапевтического агента 130 пульсирующим потоком. Контейнер 190 может содержать включения 131 терапевтического агента 130, который почти нерастворим в воде, например, простагландин, такой как латанопрост или биматопрост. Пульсирующий поток насоса может увеличивать давление на контейнер 190, связанный с выполненным с возможностью перемещения или изгибания компонентом 196. Импульс давления может уменьшать объем камеры таким образом, что терапевтический агент высвобождается из контейнера пульсирующим потоком. Камера 192 по существу может быть выполнена из материала 198, при котором объем камеры 192 уменьшается, когда выполненный с возможностью перемещения или изгибания компонент 196, такой как поршень, надавливает на камеру 192. Согласно различным вариантам реализации по меньшей мере часть камеры содержит пористую структуру, имеющую поры, размер которых является подходящим для высвобождения молекул терапевтического агента и фактического блокирования высвобождения крупных частиц терапевтического агента таким образом, что молекулы терапевтического агента могут быть высвобождены под действием импульса, а высвобождение крупных частиц по существу блокировано.
[0351] На фиг. 4Q показана камера резервуара, содержащая включения терапевтического агента, соединенная с клапаном осмотического насоса для высвобождения терапевтического агента пульсирующим потоком.
[0352] Вкладка может содержать удерживающую структуру и подложку, содержащую камеру резервуара для содержания терапевтического агента, а также пассивный диффузионный высвобождающий механизм для высвобождения терапевтического агента 13. Удерживающая структура может содержать один или большее количество компонентов удерживающей структуры, как описано в настоящей заявке в качестве примера, проволоку. Подложка может содержать одну или большее количество подложек, как описано в настоящей заявке в качестве примера, контейнер, содержащий камеру для содержания терапевтического агента. Подложка может содержать один или большее количество механизмов для высвобождения терапевтического агента с диффузией, которой управляют, например, посредством одного или большего количества выполненных в контейнере отверстий, проходящих в камеру. Подложка может содержать, например, металл, и удерживающая структура может содержать металл, который может быть прикреплен к металлической подложки по меньшей мере одним из множества способов, например, сваркой. Удерживающая структура может иметь сопротивление изгибу, как описано в настоящей заявке в качестве примера, для удерживания вкладки внутри глаза.
[0353] Вкладка может содержать удерживающую структуру и подложку, содержащую камеру резервуара для терапевтического агента, и механизм для высвобождения терапевтического агента в ответ на мигание глаза. Камера резервуара может содержать стенку, которая может быть обработана по меньшей мере одним из следующих способов: сложена, свернута или сжата таким образом, что приложенное давление, вызванное миганием глаза, может быть передано камере резервуара для высвобождения терапевтического агента. Механизм для высвобождения терапевтического агента 130 может содержать один или большее количество механизмов, выполненных с возможностью выпуска терапевтического агента в ответ на давление, таких, например, как множество отверстий, клапан или мембрана. Механизм может быть соединен со стенкой камеры резервуара для высвобождения терапевтического агента в ответ на мигание глаза.
[0354] Вкладка, выполненная с возможностью высвобождения терапевтического агента в ответ на мигание, может иметь преимущество, состоящее в доставке в случае необходимости дополнительного терапевтического агента. Для пациента, страдающего сухостью глаз, вероятность мигания выше, когда глаз имеет уменьшенную гидратацию, и вероятность мигания ниже, когда глаз получает больше жидкости. Путем доставки терапевтического агента, высвобожденного в ответ на мигание, пациент может принять увеличенное количество терапевтического агента, когда глаз является сухим, и требуется повышенное количество терапевтического агента, и глаз может принять уменьшенное количество терапевтического агента, когда глаз имеет достаточно влаги и дополнительный терапевтический агент не требуется. Терапевтический агент может включать один или большее количество из множества терапевтических агентов, подходящих для лечения глаз, описанных в настоящей заявке, и согласно различным вариантам реализации подходящих для лечения сухости глаз, например, таких как по меньшей мере одно из липида, фосфолипида, масла или силиконового масла.
[0355] Вкладка, предназначенная для высвобождения терапевтического агента в ответ на мигание, может быть выполнена с возможностью высвобождения терапевтического агента в ответ на нажатие пациентом на вкладку, например, таким образом, что пациент в случае необходимости может ввести себе дополнительный терапевтический агент вместе с обычным.
[0356] На фиг. 5A показана вкладка, содержащая двояковыпуклую удерживающую структуру 110, имеющую концевую часть 116, форма которой позволяет блокировать контакт с карункулой глаза при размещении на глазном яблоке, когда подложка 120, содержащая терапевтический агент 130, размещена в нижней височной области глаза. Концевая часть 116 может иметь различную форму, обеспечивающую возможность блокирования ее контакта с карункулой, и, например, может содержать выемку. Подложка 120 может иметь серповидный профиль, включающий первую наклонную поверхность первой сужающейся концевой части 122 и вторую наклонную поверхность второй сужающейся концевой части 124, как описано в настоящей заявке в качестве примера. Двояковыпуклая структура может иметь верхнюю криволинейную часть для размещения под верхним веком и нижнюю криволинейную часть, изогнутую для размещения под нижним веком, причем радиус кривизны каждой из верхней криволинейной поверхности и нижней криволинейной поверхности может иметь достаточный размер, чтобы соответствовать размерам верхнего свода и нижнего свода соответственно.
[0357] На фиг. 5B показана вкладка 100, содержащая двояковыпуклую удерживающую структуру 110, имеющую концевые части 116 и уменьшенную ширину для блокирования контакта с карункулой глаза при ее размещении на глазном яблоке, когда подложка 120, содержащая терапевтический агент 130, размещена в нижней височной области глаза.
[0358] На фиг. 5C показана вкладка 100, содержащая удерживающую структуру 110, форма которой имеет внутренний элемент 117 формы для предотвращения раздражения слезной железы и внутренний элемент 116 формы для предотвращения контакта с карункулой глаза. Внутренний элемент 117 формы может проходить на расстояние, предотвращающее контакт и взаимодействие с конъюнктивальной тканью поверх слезной железы, и указанное расстояние может соответствовать, например, угловому пространству до примерно 90° вокруг зрачка глаза. Элемент 117 формы может проходить внутрь или, например, проходить в наружном направлении от удерживающей структуры. Элемент 116 формы может проходить на расстояние, препятствующее контакту и взаимодействию удерживающей структуры 110 с карункулой, причем указанное расстояние может соответствовать, например, угловому пространству до примерно 90° вокруг зрачка глаза. Элемент формы 116 может проходить внутрь или, например, проходить в наружном направлении от удерживающей структуры.
[0359] На фиг. 5D показана вкладка 100, содержащая удерживающую структуру 110, имеющую форму с наружным элементом 117 формы, препятствующим раздражению слезной железы глаза.
[0360] На фиг. 5E показана вкладка 100, содержащая удерживающую структуру 110, имеющую форму с внутренним элементом 117 формы, препятствующим раздражению слезной железы глаза.
[0361] На фиг. 5F показана вкладка 100, содержащая удерживающую структуру 110, имеющую открытую концевую часть 118, препятствующую раздражению слезной железы глаза. Открытая концевая часть 118 имеет первый конец 119 и второй конец 119, между которыми имеется зазор, препятствующий контакту с тканью рядом со слезной железой. Зазор может соответствовать дуге размером примерно 90°, препятствующей контакту с тканью рядом со слезной железой. Первый конец 119 и второй конец 119 могут иметь увеличенный размер поперечного сечения относительно удлиненной части удерживающей структуры, например, для препятствования проникновению в эпителий.
[0362] На фиг. 5G показана вкладка 100, содержащая удерживающую структуру, содержащую мягкий материал 117S для предотвращения раздражения слезной железы и карункулы глаза. Мягкий материал 117S может содержать, например, гидрогель или другой мягкий материал. Мягкий материал 117S может проходить поверх удлиненной части удерживающей структуры 110, или удерживающая структура 110 может содержать первый конец и второй конец, как описано в настоящей заявке в качестве примера, содержащие мягкий материал, проходящий между ними.
[0363] На фиг. 5H показана удерживающая структура 100, содержащая открытую концевую часть 118 для препятствования раздражению слезной железы и внутренний элемент 116 формы для препятствования контакту с карункулой глаза.
[0364] На фиг. 5I показана удерживающая структура 100, содержащая внутренний элемент 117 формы для препятствования контактному раздражению слезной железы и открытую концевую часть 118 для препятствования контакта с карункулой глаза.
[0365] Удерживающая структура 110, описанная в настоящей заявке, может быть комбинирована по меньшей мере с одним из подложки 120, терапевтического агента 130 и матрицей 140 различными способами. Когда удерживающая структура 110, имеющая одну или большее количество частей, препятствующих раздражению по меньшей мере одного из карункулы или слезной железы, размещена на месте, подложка 120 может быть расположена по меньшей мере в одном из верхней области под верхним веком, нижней области под нижним веком, нижней височной области под нижним веком, нижней носовой области под нижним веком, височной области по меньшей мере под одним из верхнего века или нижнего века, и комбинациях вышеперечисленного.
[0366] На фиг. 5J показана вкладка 100, содержащая удерживающую структуру 110, имеющую форму с внутренним элементом 117 формы для препятствования раздражению слезной железы и внутренним элементом 116 формы для препятствования контакту с карункулой глаза, причем подложка 120 расположена на удерживающей структуре 110 для соответствия верхнему размещению под верхним веком.
[0367] Удерживающие структуры, описанные в настоящей заявке, например, со ссылкой на фиг. 5A-5J, перед размещением могут иметь боковой профиль объемной формы, соответствующий удерживающей структуре, размещенной на сферической поверхности, имеющей радиус кривизны, соответствующий глазу пациента, причем удерживающая структура может быть выполнена с возможностью фактического удерживания пред размещением своей формы и своего сопротивления изгибу в направлении от формы перед размещением.
[0368] На фиг. 6A показана вкладка 100, содержащая двояковыпуклую удерживающую структуру 110, имеющую открытую концевую часть 118 для препятствования контакту с карункулой глаза при размещении на глазном яблоке, причем подложка 120 содержит терапевтический агент 130, размещенный в нижней височной области, как описано в настоящей заявке в качестве примера. Открытая концевая часть 118 может быть согласована с разными размерами глаза с использованием одной удерживающей структуры и может облегчить изменение размеров и размещение вкладки 100. Открытая концевая часть 118 может иметь размер, препятствующий контакту, например, по меньшей мере с одним из слезной железы или карункулы.
[0369] На фиг. 6B показана вкладка 100, содержащая круглую удерживающую структуру 110, имеющую открытую часть, препятствующую контакту с карункулой глаза при размещении на глазном яблоке, причем подложка 120, содержащая терапевтический агент 130, размещена в нижней височной области глаза, как описано в настоящей заявке в качестве примера. Открытая концевая часть 118 может быть согласована с различными размерами глаза с использованием одной удерживающей структуры и может облегчить подбор размеров и размещение вкладки 100. Открытая концевая часть 118 может иметь размер, препятствующий контакту, например, по меньшей мере с одним из слезной железы или карункулы.
[0370] На фиг. 6C показана вкладка 100, содержащая круглую удерживающую структуру, имеющую первую подложку 120, содержащую первый терапевтический агент 130 и размещенную в первой области, соответствующей нижней височной области глаза, и вторую подложку 120B, содержащую второй терапевтический агент 132 и размещенную во второй области, соответствующей верхней области глаза.
[0371] На фиг. 6D показана вкладка, содержащая круглую удерживающую структуру, имеющую открытый конец, и первую подложку 120, содержащую первый терапевтический агент 130 и размещенную в первой области, соответствующей нижней височной области глаза, и вторую подложку 120B, содержащую второй терапевтический агент 132 и размещенную во второй области, соответствующей верхней области глаза. Удерживающая структура может иметь концевые части 119, которые могут иметь размер поперечного сечения больше, чем размер поперечного сечения удлиненной части удерживающей структуры 110, например, для препятствования проникновению в эпителий и в конъюнктивальную ткань глаза. Согласно другому варианту реализации концевые части 119 могут иметь размер поперечного сечения, подобный размеру поперечного сечения удлиненных частей удерживающей структуры 110, например, когда размер 112 поперечного сечения удлиненной части удерживающей структуры 110 составляет, например, по меньшей мере примерно 0,5 мм.
[0372] Варианты реализации, описанные в настоящей заявке и, в частности, со ссылкой на фиг. 5A-6D, могут быть выполнены различными способами, и могут содержать элемент для высвобождения медикамента с угловым охватом, например, 75°, 180° или 360°. Вкладки могут быть покрыты полностью или могут содержать элемент для высвобождения медикамента с угловым охватом, например, 360° или больше, как описано в настоящей заявке в качестве примера. Согласно различным вариантам реализации вкладка может быть покрыта смягчающим материалом, например, мягким силиконом или гидрогелем.
[0373] Анализ вариантов реализации доказывает, что необходимо согласовать удерживающую структуру 110 с глазом пациента или идентифицировать вкладку 100, содержащую имеющую соответственный размер удерживающую структуру. Удерживающая структура 110 вкладки 100 может быть идентифицирована на основании измерения по меньшей мере одного из окружности головы пациента, размера между глазами пациента, глубины верхнего свода, глубины нижнего свода, расстояния между латеральным кантусом и медиальным кантусом глаза, расстояния между слепым мешком глаза и лимбом глаза, размером глазницы или глубины свода, измеренной посредством форниксометра. Например, может быть измерен размер физической характеристики у группы пациентов, и одна или большее количество вкладок могут быть размещены у каждого члена группы для эмпирического определения размера вкладки, соответствующего измеренному размеру, таким образом, что пациенту может соответствовать измеренная вкладка. Форниксометр для измерения глубины и площади свода описан в документе "Измерение глубины и площади свода: новый способ определения тяжести последствий укорочения свода", Kawakita и др., "Глаз" (2009) 23, 1115-1119. Несмотря на то что неограничивающие примеры показаны на чертежах и представлены в вариантах реализации, описанных в настоящей заявке, специалист сможет определить множество соответствующих измерений у пациента, подходящих для согласования удерживающей структуры 110 вкладки 100 с глазом пациента на основании приведенного в настоящей заявке описания.
[0374] Удерживающие структуры, описанные в настоящей заявке, например, со ссылкой на фиг. 6-8, могут содержать боковой профиль объемной формы перед размещением, соответствующий удерживающей структуре, размещенной на сферической поверхности, имеющей радиус кривизны, соответствующий глазу пациента, причем удерживающая структура может быть выполнена с возможностью фактического удерживания пред размещением своей формы и своего сопротивления изгибу в направлении от формы перед размещением.
[0375] На фиг. 7A и 7B показаны вид сверху и вид сбоку в разрезе соответственно вкладки 100, содержащей наружную удерживающую структуру 110, имеющую сопротивления изгибу, достаточное для того, чтобы оставаться внутри глаза в течение продолжительного времени. Вкладка 100 может содержать включения 131 терапевтического агента 130, размещенные внутри матрицы 140, как описано в настоящей заявке в качестве примера. Матрица 140 может содержать мягкий материал, например, мягкий силикон, жидкость или другой материал, содержащийся внутри удерживающей структуры 110. Удерживающая структура 110 может содержать материал, имеющий более высокую твердость, чем, например, матричный материал. Удерживающая структура 110 может содержать материал, препятствующий высвобождению терапевтического агента, и множество отверстий 110Н могут проходить сквозь удерживающую структуру для высвобождения терапевтического агента.
[0376] Согласно различным вариантам реализации матрица 140 содержит мягкий материал, и удерживающая структура 110 содержит покрытие, размещенное на мягком матричном материале, содержащем включения 131 терапевтического агента. Покрытие может быть размещено на матрице различными способами, включая по меньшей мере одно из нанесения методом погружения или из фазы пара. Способ нанесения покрытия может включать по меньшей мере одно из люминесцентного осаждения из паровой фазы силикона в слой или, например, гидрогелевое нанесение покрытия методом погружения. Поверх поверхности удерживающей структуры может быть нанесено смягчающее упругое покрытие или другое покрытие, описанное в настоящей заявке.
[0377] Удерживающая структура 110 может быть выполнена с возможностью обеспечения сопротивления изгибу для поддерживания размещения вкладки в глазу, например, по меньшей мере за счет одного из сопротивления изгиба или круговой прочности, как описано в настоящей заявке в качестве примера. Толщина и диаметр удерживающей структуры могут иметь достаточный размер для обеспечения сопротивления изгибу.
[0378] На фиг. 7C и 7D показаны вид сверху и вид сбоку в разрезе соответственно вкладки, имеющей C-образную форму, содержащей наружную удерживающую структуру, имеющую сопротивление изгибу для размещения внутри глаза в течение продолжительного времени. С-образная вкладка может содержать множество компонентов, описанных выше со ссылкой на фиг. 7A и 7B. С-образная вкладка может иметь сопротивление внутреннему изгибу, например, упругую силу, таким образом, что вкладка может противостоять направленному внутрь давлению, созданному веками, для препятствования своему перемещению к роговице при мигании глаза. С-образная вкладка может иметь соответствующий размер и упругую силу, направленную в наружном направлении против действия верхнего и нижнего сводов глаза, достаточные для удерживания вкладки на месте. Согласно другому варианту реализации вкладка может быть размещена по существу в верхнем своде или нижнем своде, причем ее упругая сила направлена, например, в височном и носовом направлениях. Вкладка может содержать зазор между ее концами, причем расстояние зазора может быть немного уменьшено в ответ на внутреннее усилие век и увеличено для небольшого раздвижения верхнего и нижнего сводов.
[0379] Варианты реализации, описанные в настоящей заявке, и в частности, со ссылкой на фиг. 7A-7D, могут быть выполнены различными способами и могут содержать части, выполненные с возможностью высвобождения медикамента, а также могут содержать элементы для высвобождения медикамента, например, с угловым охватом 75°, 180° или 360°. Вкладки могут быть полностью покрыты или могут содержать элемент для высвобождения медикамента, например, с угловым охватом 360° или больше. Согласно различным вариантам реализации вкладка может быть покрыта смягчающим материалом, например, мягким силиконом или гидрогелем.
[0380] На фиг. 8A показана обработка 850 удерживающей структуры 110 вкладки 100 для увеличения сопротивления изгибу удерживающей структуры. Вкладка 100 может быть размещена в глазу 10 посредством удерживающей структуры 110, имеющей совместимую конфигурацию. Удерживающая структура 110 имеет форму в соответствии с формой глаза, и удерживающая структура 110 обработана. Форма совместимой удерживающей структуры может соответствовать форме конъюнктивального мешка и одной или большему количеству складок, как, например, описано в настоящей заявке. Удерживающая структура 110 может быть обработана различными способами, например, с теплом или жидкостью глаза для увеличения сопротивления изгибу.
на месте использования
на месте использования
на месте использования
на месте использования
на месте использования
на месте использования
[0381] На фиг. 8B показано формирование  удерживающей структуры вкладки, содержащей формуемый  материал. Вкладка может содержать первую конфигурацию, имеющую размер 114A в ненагруженном состоянии перед размещением, такой как поперечный диаметр, как описано выше, и вторую конфигурацию, имеющую короткий размер 114B и длинный размер 114C после размещения в глазу, как описано выше. Если вкладка имеет вторую конфигурацию, она может первоначально прикладывать силу в ответ на изгиб таким образом, что удерживающая структура прикладывает проходящее в наружном направлении усилие к сводам конъюнктивы. Когда вкладка оставлена в глазу на некоторое время, она может быть сформована для размещения  в сформированную третью конфигурацию таким образом, что вкладка имеет короткий размер 114D и длинный размер 114E. Когда вкладку удаляют, она по существу может сохранить, например, форму третьей конфигурации. Когда вкладка содержит сформированную третью конфигурацию, она может сопротивляться изгибу в направлении от короткого размера 114D и длинного размера 114E. Сформированная  конфигурация может иметь одну или большее количество из множества форм, таких как овал, эллипс, седло или, например, комбинации вышеперечисленного. Сформированная  конфигурация может содержать по меньшей мере часть удерживающей структуры 110, проходящую на расстоянии от плоскости, соответствующей другим частям удерживающей структуры, например когда сформированная  удерживающая структура размещена на плоской поверхности по меньшей мере с частью, проходящей на расстоянии от поверхности, как описано в настоящей заявке в качестве примера.
[0382] Формуемый на месте использования материал может содержать по меньшей мере одно из полипропилена или известный формуемый на месте использования материал.
[0383] На фиг. 8C показан текучий материал 140F, размещенный на глазном яблоке, для формирования по меньшей мере части вкладки 100.
на месте использования
на месте использования
[0384] Формуемаявкладка может быть сформирована различными способами. Формуемаявкладка может быть сформирована путем размещения жидкого или текучего материала 140F на конъюнктиве 50 глаза 10 в области, соответствующей предполагаемой области вкладки, например, на расстоянии от роговицы 12 вдоль слепого мешка. Текучий материал может быть размещен различными способами на конъюнктиве, например вдоль части слепого мешка, вдоль по существу дугообразного пути вдоль большей части слепого мешка, вдоль по меньшей мере части обоих слепых мешков или в С-образной овальной или другой форме, как описано в настоящей заявке в качестве примера. Количество текучего размещенного материала может содержать заданное количество, и концентрация терапевтического агента в текучем материале 140F может содержать заданную концентрацию таким образом, что количество текучего материала, размещенного на глазном яблоке, содержит заданное количество материала и заданное количество терапевтического агента для высвобождения терапевтического количества в течение продолжительного времени, как описано в настоящей заявке в качестве примера. Жидкий или текучий материал 140F может содержать терапевтический агент 130 и материал опоры, который, например, может быть обработан для формирования матрицы. Жидкий или текучий материал может быть отвержден для формирования вкладки, имеющей по меньшей мере одно из удерживающей структуры или матрицы, как описано в настоящей заявке в качестве примера. Например, вкладка может представлять собой унифицированную вкладку, содержащую матричный материал, имеющий сопротивление самонагружения изгибу, как описано в настоящей заявке в качестве примера. Текучий материал может быть введен в слепой мешок глаза и обеспечен возможностью отверждения.
[0385] Примеры текучих материалов, выполненных с возможностью отверждения на глазном яблоке, приведены в патентной заявке США № 12/704692, под названием "Доставка медикамента посредством гидрогелевых тампонов", опубликованной как US2010/0209478A1, которая по ссылке полностью включена в настоящую заявку и которая является подходящей для комбинирования по меньшей мере с некоторыми описанными в настоящей заявке вариантами реализации. Количество текучего матричного материала 140F, размещенного на глазном яблоке, может быть достаточным для обеспечения количества терапевтического агента в соответствии с вариантами реализации, описанными в настоящей заявке. Согласно другому варианту реализации или в комбинации с предшествующим текучий матричный материал 140F может иметь форму, подходящую для обеспечения площади поверхности матрицы, содержащей отвержденный текучий материал для длительного высвобождения в течение продолжительного времени, как описано в настоящей заявке в качестве примера. Текучий матричный материал может быть комбинирован с удерживающей структурой, как описано в настоящей заявке в качестве примера, комбинирован с удерживающей структурой перед размещением или после размещения на глазном яблоке. Текучий матричный материал может быть нанесен в форме покрытия или встроен в удерживающую структуру или на удерживающую структуру, как описано в настоящей заявке в качестве примера.
[0386] На фиг. 8D показана система 300 шприца, содержащая цилиндр 302, держатель 303 иглы, иглу 304 со скругленным кончиком 306, имеющим выпускное отверстие 308, и плунжер 310 с толкателем 312. Количество размещенного терапевтического агента может быть достаточным для доставки терапевтического количества в течение продолжительного времени, например, с существенным количеством дополнительного терапевтического агента, удаленного из глаза после завершения лечения, как описано в настоящей заявке. Раствор гидрогелевых предшественников 314 и терапевтического агента может быть размещен в цилиндре 302 и дозирован посредством иглы 304 и выпускного отверстия 308. Один вариант реализации системы шприца включает дополнительную иглу с гидрофобным покрытием, которое создает большой контактный угол между иглой и раствором-предшественником для облегчения формирования капли и/или облегчения при оставлении раствора после его размещения у пациента благодаря сопротивлению иглы к распространению раствора. Количество терапевтического размещенного материала-предшественника может содержать заданный объем текучего материала для обеспечения заданного количества терапевтического агента.
на месте использования
[0387] На фиг. 8E показана система 300 шприца, используемая для введения гидрогелей-предшественников 314 в слепой мешок 53, например, в свод 54, причем предшественники должны быть оставлены внутри по меньшей мере одного слепого мешка или свода, в качестве примера. Предшественники формируют ковалентные связи друг с другом для создания прошитой гидрогелевой вкладки 100, как описано в настоящей заявке. Вкладка 100 может разбухать, поскольку она впитывает текучие среды из окружающей ее среды. Ввод гидрогелевых предшественников в состоянии текучей среды с последующим формированием гидрогеля называется формированием гидрогеля, поскольку гидрогель создается на участке его предполагаемого использования.
[0388] Гидрогель может содержать связи, которые постепенно гидролизируются в присутствии воды с заданной скоростью, в результате чего продукты реакции постепенно выходят со слезами пациентов. Гидрогель по существу состоит из воды и полиэтиленгликоля (PEG) и широко признан инертным и биологически совместимым материалом. Дополнительное описание гидрогелевых материалов и доставки терапевтического агента имеется во Всемирной сети в вебсайте Ocular Therapeutix (ocutx.com).
[0389] Количество терапевтического агента, предназначенное для размещения на глазном яблоке, может быть намного больше, чем, например, точное затыкающее устройство. Согласно различным вариантам реализации текучий материал 140F, содержащий рецептуру, является нерассасывающимся.
[0390] На фиг. 9 показан комплект 600, содержащий множество удерживающих структур, имеющих ступенчато-увеличивающиеся размеры для определения размера удерживающей структуры, подходящий для согласования с глазом пациента. Комплект может содержать первую вкладку, имеющую первую удерживающую структуру 110A, имеющую первый максимальный поперечный размер, такой как первый диаметр, вторую удерживающую структуру 110B, имеющую второй максимальный поперечный размер, такой как второй диаметр, третью удерживающую структуру 110C, имеющую третий максимальный поперечный размер, такой как третий диаметр, и четвертую удерживающую структуру 110D, имеющую четвертый максимальный поперечный размер, такой как четвертый диаметр. Удерживающие структуры могут иметь различные размеры и множество диаметров, например 22 мм, 23 мм, 24 мм, 25 мм, 26 мм, 27 мм, 28 мм, 29 мм и 30 мм. Если удерживающая структура 110 среди множества соответственно является подходящей к глазу, вкладка 100 может быть идентифицирована из числа множества вкладок и размещена в глазу. Если вкладка 100 содержит подложку 120, комплект 600 может быть выполнен таким образом, что первая удерживающая структура 110A содержит первую подложку 120A, подобную подложке 120, вторая удерживающая структура 110B содержит вторую подложку 120B, подобную подложке 120, третья удерживающая структура 11°C содержит третью подложку 120C, подобную подложке 120, и четвертая удерживающая структура 110D содержит четвертую подложку 120D, подобную подложке 120 вкладки 100.
[0391] Кольцевые структуры, показанные на фиг. 9, могут содержать боковой профиль объемной формы перед размещением, соответствующий удерживающей структуре, размещенной на сферической поверхности, имеющей радиус кривизны, соответствующий склеральной части глазного яблока пациента, и удерживающая структура комплекта может содержать профили объемной формы, соответствующие множеству радиусов Rb глазного яблока пациента, например радиус Rb, составляющий 20 мм, 21 мм, 22 мм, 23 мм, 24 мм, 25 мм, 26 мм, 27 мм, 28 мм, 29 мм и 30 мм.
[0392] На фиг. 10 показано измерительное устройство 710, имеющее метки 720 для измерения размера структуры пациента для определения соответствующего размера удерживающей структуры, подходящей для согласования с глазом пациента. Пациент может быть измерен различными способами, и одно или большее количество измерений пациента могут соответствовать размеру удерживающей структуры, которая соответствует размеру глаза пациента. Например, размер глазной щели PF, проходящей между латеральным кантусом и медиальным кантусом, может быть измерен и по существу может соответствовать размеру удерживающей структуры, подходящей для согласования с глазом пациента. Размер глазной щели может быть измерен, например, линейкой, и размер удерживающей структуры может быть определен на основании размеры глазной щели. Номограмма в качестве ввода может принять размеры глазной щели и обеспечить в качестве выходного продукта идентификацию вкладки таким образом, что удерживающая структура для размещения на пациенте может быть идентифицирована на основании измеренного размера глаза пациента. На основании приведенного в настоящей заявке описания специалист может эмпирически определить соответствие между измеренным размером глаза пациента и размером удерживающей структуры таким образом, что может быть создана номограмма для идентифицирования размера удерживающей структуры на основании измеренного размера глаза пациента, такого как размер глазной щели.
[0393] Согласно другому варианту реализации измерительное устройство 710 может содержать криволинейную структуру, имеющую размер для прохождения от латерального кантуса глаза и медиального кантуса глаза. Криволинейная структура может содержать метки, соответствующие ширинам глазной щели, проходящей между латеральным кантусом и медиальным кантусом.
[0394] На фиг. 10A показано измерительное устройство 750 для измерения глубины конъюнктивального мешка пациента для определения соответствующего размера удерживающей структуры, подходящей для согласования с глазом пациента. Измерительное устройство 750 может содержать множество указателей 760 для указания глубины конъюнктивального мешка. Множество указателей может быть расположено на возрастающих расстояниях от дистальной концевой части 752. Измерительное устройство 750 содержит рукоятку 754. Рукоятка и концевая часть, имеющая указатели, могут быть прозрачными, так что пользователь может легко визуализировать ткань под указателем.
[0395] На фиг. 11A и 11B показан глаз пациента, обращенный к первой стороне и второй стороне соответственно для измерения множества размеров 1100 глаза для согласования удерживающей структуры 110 вкладки 100 с глазом. Множество измеренных размеров 1100 глаза могут включать расстояние 1100A от лимба 14 до латерального кантуса, когда пациент смотрит в назальном направлении. Согласно другому варианту реализации или в комбинации с предшествующим множество размеров 1100 могут содержать расстояние 1100B от лимба 14 до карункулы 59, когда пациент смотрит в назальном направлении. Множество измеренных размеров 1100 глаза могут содержать расстояние 110°C от лимба 14 до латерального кантуса LC, когда пациент смотрит в височном направлении. Согласно другому варианту реализации или в комбинации с предшествующим множество размеров 1100 могут содержать расстояние 1100D от лимба 14 до карункулы 59, когда пациент смотрит в височном направлении.
[0396] Согласно различным вариантам реализации удерживающая структура 110 и подложка 130 могут быть видимыми для предоставления пользователю возможности видеть вкладку для подтверждения правильного размещения в глазу удерживающей структуры. Складки конъюнктивы могут закрывать удерживающую структуру для уменьшения ее видимости. Например, полулунная складка может закрывать удерживающую структуру рядом с карункулой и медиальным кантусом для уменьшения видимости части удерживающей структуры, проходящей через медиальную часть глазной щели. Однако, согласно различным вариантам реализации может быть полезным иметь по меньшей мере часть удерживающей структуры подложки менее видимой.
[0397] На фиг. 12A1 и 12A2 показаны вид сверху и вид сбоку соответственно вкладки 100, содержащей терапевтический агент и по меньшей мере одну оптически прозрачную часть 100TR и по меньшей мере одну зрительно заметную часть 100VI. Оптически прозрачная часть 100TR может содержать оптически прозрачный материал, такой как силикон, нейлон или шовный материал. Зрительно заметная часть может содержать оптически видимый для пациента материал, такой как темный материал, окрашенный материал, светлоокрашенный материал, флуоресцентный материал или комбинации вышеперечисленного, чтобы видеть вкладку при перемещении века. Цвет вкладки, например, может указывать рецептуру или терапевтический агент, или рецептуру терапевтического агента.
[0398] Оптически видимая часть может быть выполнена с возможностью размещения под веком. Оптически прозрачный материал может быть выполнен с возможностью прохождения между веками при размещении вкладки на глазном яблоке.
[0399] Вкладка 100 содержит первую конфигурацию 100C1 перед размещением и вторую конфигурацию 100C2 после размещения в глазу таким образом, что вкладка может быть смещена вдоль конъюнктивального мешка.
[0400] На фиг. 12B1 и 12B2 показана вкладка 100, содержащая вторую конфигурацию 100C2. Вторая конфигурация 100C2 имеет верхний-нижний поперечный размер 100SI и носовой-височный поперечный размер 100NT. Носовой-височный поперечный размер 100NT может быть больше, чем нижний-верхний поперечный размер 100SI. Вторая конфигурация 100C2 содержит передне-задний изгиб 100AP, соответствующий передне-заднему изгибу вкладки 100 и удерживающей структуры 110, когда вкладка размещена в глазу.
[0401] Вкладка 100 и удерживающая структура 110 могут иметь много конфигураций. Вкладка 100 и удерживающая структура 110 могут иметь по существу унифицированную толщину, проходящую по существу вокруг окружности вкладки 100 в первой конфигурации 100C1.
[0402] На фиг. 13A1 и 13A2 показана подложка 120, выполненная с возможностью сопротивления перемещению в направлении от нижней височной части IT конъюнктивального мешка. Подложка 120 содержит расстояние 126, имеющее размер, подходящий для согласования с частью IT конъюнктивального мешка, а также первую наклонную поверхность первой сужающейся концевой части 122 и вторую наклонную поверхность второй сужающейся концевой части 124, противоположную первой наклонной поверхности. Первая наклонная поверхность проталкивает структуру ко второй наклонной поверхности в ответ на давление век, и вторая наклонная поверхность второй сужающейся концевой части 124 проталкивает структуру 120 к первой наклонной поверхности первой сужающейся концевой части 122 таким образом, что перемещение в направлении от части IT конъюнктивального мешка является блокированным в ответ на увеличенное давление века по меньшей мере одном из височной области века или нижней области века.
[0403] На фиг. 13B1 и 13B2 показана вкладка 100, имеющая вторую конфигурацию 100C2. Вторая конфигурация 100C2 имеет верхний-нижний поперечный размер 100SI и носовой-височный поперечный размер 100NT. Носовой-височный поперечный размер 100NT может быть больше, чем нижний-верхний поперечный размер 100SI. Вторая конфигурация 100C2 имеет передне-задний изгиб 100AP, соответствующий передне-заднему изгибу вкладки 100 и удерживающей структуры 110, когда вкладка размещена в глазу. Подложка 120 и удерживающая структура 110 могут вращаться таким образом, что удерживающая структура 110 и подложка 120 имеют повернутую конфигурацию 100C2R.
[0404] Подложка 120, оптически прозрачная часть 100TR и оптически видимая часть 100VI могут быть расположены на вкладке 100 таким образом, что оптически прозрачная часть 100TR расположена рядом с носовым кантусом или медиальным кантусом, и оптически видимая часть 100VI закрыта верхним веком или нижним веком. Такое расположение предоставляет пользователю возможность видеть вкладку для подтверждения, что вкладка размещена на глазном яблоке, и также для уменьшения видимости вкладки во время нормального взгляда.
[0405] На фиг. 14A1 и 14A2 показан вид сверху и вид сбоку соответственно структуры 120, содержащей первую структуру 120S1 и вторую структуру 120S2, расположенные друг от друга на некотором расстоянии 126 для поддерживания первой структуры и второй структуры в нижней височной области конъюнктивального мешка. Первая структура 120S1 может иметь первую наклонную поверхность первой сужающейся концевой части 122, и вторая структура 120S2 может иметь вторую наклонную поверхность второй сужающейся концевой части 124. Расстояние 126 может иметь размер, подходящий для ограничения перемещения вкладки 100, в соответствии с размером прозрачной части 100TR и видимой части 100V таким образом, что прозрачная часть 100TR по существу остается в кантусе.
[0406] На фиг. 14B1 и 14B2 показана вкладка 100, размещенная вдоль по меньшей мере части конъюнктивального мешка глаза.
[0407] Согласно различным вариантам реализации структура 120 может содержать одну или большее количество структур для удерживания вкладки 100 с предполагаемой ориентацией прозрачной части 100TR и оптически видимой части 100VI.
[0408] На фиг. 15 показана вкладка 100, имеющая С-образную конфигурацию, с удерживающей структурой 110, имеющей первый конец и второй конец.
[0409] На фиг. 16A показана вкладка 100, содержащая терапевтический агент 130 в первой матрице 140 и второй терапевтический агента 132 во второй матрице 142. На фиг. 16B в разрезе показана вкладка, показанная на фиг. 16A. Матрица 140 может содержать первый компонент, и матрица 140 может содержать вторую матрицу 142. Первая матрица и вторая матрица могут быть соединены с удерживающей структурой 110 таким образом, что удерживающая структура проходит вдоль первой матрицы 140 и второй матрицы 142. Первая матрица может содержать силикон, и вторая матрица может содержать силикон, причем удерживающая структура может проходить между первой матрицей и второй матрицей, при этом первая матрица соединена с второй матрицей. Согласно другим вариантам реализации первая матрица не может быть соединена непосредственно с второй матрицей.
[0410] На фиг. 16C показана вкладка 100, содержащая элементы 125 формы для высвобождения терапевтического агента 130 из подложки 120. Элементы 125 формы могут проходить внутрь в направлении к зрачку глаза для высвобождения терапевтического агента в слезу глаза, например, когда подложка принята в одну или большее количество складок конъюнктивы, как описано в настоящей заявке. Элементы 125 формы могут содержать материал, подходящий для приема терапевтического агента 130 от подложки 120 в первом конце элемента формы и высвобождения терапевтического агента в направлении к зрачку рядом со вторым концом. Элемент 125 формы может содержать один или большее количество из множества материалов и, например, может содержать силикон или гидрогель. Подложка 120 может содержать матрицу 140, и матрица 140 может содержать силикон, и элементы формы также могут содержать силикон для высвобождения силикона в слезу, например, в направлении к зрачку.
[0411] На фиг. 16D показана вкладке 100, содержащая удерживающую структуру 110, содержащую матрицу 140, которая содержит терапевтический агент 130. Удерживающая структура 110 может содержать включения терапевтического агента 130, как описано в настоящей заявке, и матричный материал для обеспечения сопротивление изгибу, как описано в настоящей заявке. Например, матричный материал может содержать силикон и включения простагландина, встроенные в матрицу. Удерживающая структура 110, содержащая матричный материал, может иметь размер, подходящий для обеспечения сопротивления изгибу, как описано в настоящей заявке, и терапевтический агент может быть высвобожден из поверхности удерживающей структуры 110.
[0412] На фиг. 16E показана вкладка 100, содержащая подложку 120, имеющую элементы 129 формы, которые имеют размер, подходящий для высвобождения терапевтического агента 130 в направлении от удерживающей структуры 120.
[0413] На фиг. 16F показан в разрезе вид сбоку вкладки, содержащей подложку, имеющую элементы формы для высвобождения терапевтического агента в направлении от удерживающей структуры, показанной на фиг. 16E. Терапевтический агент 130 может содержаться в матрице 140, имеющей размер площади поверхности и объема, подходящий для высвобождения терапевтического количества терапевтического агента в течение продолжительного времени. Элементы 129 формы могут проходить между удерживающей структурой 110 и матрицей 140 для расположения матрицы 140 с ориентацией к слезе глаза в направлении от складки, в которую принята удерживающая структура 110, таким образом, что терапевтический агент может высвобождаться в слезу из поверхности удерживающей структуры 110 в течение продолжительного времени.
[0414] На фиг. 16G показана подложка, содержащая множество наружных элементов формы для увеличения площади поверхности матрицы для высвобождения терапевтического агента. Терапевтический агент 130 может содержаться в матрице 140, имеющей размер площади поверхности и объема, подходящий для высвобождения терапевтического количества терапевтического агента в течение продолжительного времени. Элементы 129 формы могут содержать элемент формы матрицы 140 и могут проходить в направлении от удерживающей структуры 110 для высвобождения терапевтического агента в слезу из поверхности удерживающей структуры 110 в течение продолжительного времени. По меньшей мере часть элементов 129 формы могут быть обращены внутрь к зрачку глаза.
[0415] На фиг. 17A показаны компоненты литейной формы 1700 для изготовления вкладки 100, содержащей первый компонент 1710 и второй компонент 1720. Первый компонент 1710 может содержать первый канал 1712, имеющий размер, подходящий для формирования первой части подложки 120, причем первый канал 1714 имеет размер, подходящий для приема первой части предварительно образованной удерживающей структуры 110. Второй компонент 1720 может содержать второй канал 1722, имеющий размер, подходящий для формирования второй части подложки 120, причем второй канал 1724 имеет размер, подходящий для приема второй части предварительно образованной удерживающей структуры 110. Первый компонент и второй компонент могут быть размещены в контакте с первыми каналами, выровненными со вторыми каналами. Согласно различным вариантам реализации предварительно образованная удерживающая структура может быть привинчена с использованием прокладки, например, небольшой силиконовой гранулы, имеющей размер, подходящий для размещения удерживающей структуры 110 рядом с центральной частью канала, образованной первым каналом 1712 и вторым каналом 1722. Такое расположение предварительно образованной удерживающей структуры на расстоянии от поверхности первого канала 1712 и поверхности второго канала 1722 может увеличить гладкость подложки 120, сформированной первым каналом и вторым каналом.
[0416] На фиг. 17B показана литейная форма, показанная на фиг. 17A, имеющая предварительно образованную удерживающую структуру, размещенную в литейной форме, выполненной с возможностью литья под давлением текучего материала. Текучий материал может быть введен в литейную форму 1700 и обработан для формирования вкладки 100. Текучий материал может быть введен в литейную форму 1700 и обработан для формирования вкладки 100. Текучий материал может содержать терапевтический агент таким образом, что подложка 120 содержит терапевтический агент. Согласно другому варианту реализации матрица, содержащая терапевтический агент, может содержать твердую матрицу, которая может быть размещена в каналах, имеющих размер, подходящий для формирования подложки 120, и текучий материал, инжектированный вокруг предварительно образованной твердой матрицы. Например, матрица может содержать предварительно образованную силиконовую матрицу, содержащую терапевтический агент, размещенную в литейной форме, и текучий силиконовый материал, инжектированный вокруг силиконовой матрицы.
[0417] Согласно различным вариантам реализации включения терапевтического агента сформированы в матрице способом изготовления терапевтического устройства. Способ включает растворение частиц терапевтического агента по меньшей мере в одном из первого компонента, содержащего винил, или второго компонента, содержащего катализатор и гидрид. По меньшей мере один из первого компонента или второго компонента содержит растворитель для растворения матрицы. Первый компонент и второй компонент комбинированы для формирования обрабатываемого материала, содержащего терапевтический агент, растворенный в растворителе. Растворитель удаляются из обработанного материала для формирования включений терапевтического агента в матрице, содержащей первый компонент, обработанный вторым компонентом.
[0418] Матрица, содержащая включения терапевтического агента, может быть соединена с удерживающей структурой различными способами. Например, отверждаемый материал, содержащий терапевтический агент, растворенный в растворителе, может быть размещен в литейной форме 1700 и отвержден вокруг удерживающей структуры 110 для формирования матрицы, содержащей первый компонент, отвержденный вторым компонентом. Согласно другому варианту реализации матрица, содержащая первый компонент, отвержденный вторым компонентом, может быть сформирована, размещена в литейной форме, и текучий материал может быть введен вокруг матрицы.
[0419] На фиг. 17C показана литейная форма 1700 для изготовления вкладки, содержащей первый компонент 1710 и второй компонент 1720, причем литейная форма содержит первый канал 1712AC для ввода первого текучего материала, содержащего первый терапевтический агент 130, и второй канал 1712BC для ввода второго текучего материала, содержащего второй терапевтический агент 132. Первый канал 1712AC проходит до канала 1712, содержащего часть 1712A, имеющую размер и форму, соответствующие площади и объему первой матрицы 140, содержащей первый терапевтический агент. Второй канал 1712BC проходит к каналу 1712, содержащему часть 1712B, имеющую размер и форму, соответствующие площади и объему второй матрицы 142, содержащей второй терапевтический агент 132. Разделитель 120S может быть размещен в литейной форме перед литьем под давлением одного или большего количества текучих материалов, содержащих терапевтический агент, для разделения частей. Разделитель 120S может удерживать удерживающую структуру 110, например шов, на расстоянии от поверхности литейной формы таким образом, что удерживающая структура может быть встроена на расстоянии от поверхности матрицы.
[0420] На фиг. 17D показана литейная форма для изготовления вкладки, содержащей первый компонент 1710 и второй компонент 1720, причем литейная форма содержит первый канал 1712AC для введения первого текучего материала, содержащего первый терапевтический агент 130, и второй канал 1712BC для введения второго текучего материала, содержащего второй терапевтический агент 132, и третий канал 1712СС для введения третьего текучего материала по существу без терапевтического агента. Первый канал 1712AC проходит к каналу 1712, содержащему часть 1712A, имеющую размер и форму, соответствующие площади и объему первой матрицы 140, содержащей первый терапевтический агент. Второй канал 1712BC проходит к первому каналу 1712, содержащему часть 1712B, имеющую размер и форму, соответствующие площади и объему второй матрицы 142, содержащей второй терапевтический агент 132. Третий канал 1712CC проходит к первому каналу 1712, содержащему часть 1712C, имеющую размер и форму, соответствующие удерживающей структуре 110. В литейной форме перед литьем под давлением может быть размещен разделитель 120S одного или большего количества текучих материалов, содержащих терапевтический агент, для разделения частей. Например, первый разделитель 120S1 может отделить первую часть от второй части; второй разделитель 120S2 может отделить вторую часть от третьей части; и третий разделитель 120S3 может отделить третью часть от первой части. Разделители могут содержать материалы, подобные частям, подобным отвержденной форме текучего материала таким образом, что части могут быть связаны с разделителями после отверждения. Например, каждая из частей и каждый из разделителей могут содержать силиконовый эластомер.
[0421] На фиг. 17E и 17F показана сферическая литейная форма 1700, имеющая канал овальной формы, для изготовления вкладки, причем литейная форма содержит первый нижний компонент 1710, имеющий выпуклую сферическую поверхность, и второй верхний компонент 1720, имеющий вогнутую сферическую поверхность, для совмещения вставлением с выпуклой сферической поверхностью. Не смотря на то, что на чертеже показана выпуклая сферическая поверхность, выпуклая поверхность может включать по меньшей мере одно из тороидальной поверхности, конической поверхности, цилиндрической поверхности или сферической поверхности. Вогнутая поверхность может содержать поверхностный профиль, подходящий для соответствия и совмещения вставлением с выпуклой поверхностью, и может содержать по меньшей мере одно из тороидальной поверхности, конической поверхности, цилиндрической поверхности или сферической поверхности. Выпуклая поверхность может содержать нижнюю поверхность, и вогнутая поверхность может содержать верхнюю поверхность литейной формы. Каждая из выпуклых сферических поверхностей может соответствовать радиусу кривизны глазного яблока, содержащего склеру. Множество компонентов и каналов литейной формы подобны показанным на фиг. 17C и 17D. Каналы литейной формы могут быть сформированы на сферической поверхности литейной формы для создания профиля объемной формы вкладки. Литейная форма может содержать один или большее количество каналов, соответствующих первому размеру 114A1 и второму размеру 114A2 вкладки, и овальные размеры могут быть размещены на выпуклой сферической поверхности и вогнутой сферической поверхности для формирования вкладки, имеющей профиль объемной формы, содержащий первую высоту прогиба и вторую высоту прогиба и сопротивление изгибу в направлении к плоскости, как описано в настоящей заявке.
[0422] На фиг. 17G показана сферическая литейная форма 1700, имеющая канал овальной формы на сферической поверхности, для изготовления вкладки, причем литейная форма содержит первый канал для введения первого текучего материала, содержащего первый терапевтический агент, второй канал для введения второго терапевтического агента и третий канал для введения текучего материала по существу без терапевтического агента, как описано в настоящей заявке.
[0423] На фиг. 18 показан процесс 1800 изготовления в соответствии с вариантами реализации. На этапе 1820 снимают напряжение в шовном материале, размещенном в термостате. На этапе 1825 шовный материал термоформуют в кольцо. Шовный материал быть сформирован в кольцо путем обертывания шовного материала вокруг мандрена с диаметром приблизительно 25 мм и нагревания до примерно 150°C в течение одного часа для термоусадки кольцевой формы. На этапе 1830 кольцо разрезают. Шовный материал урезают до правильной длины и концы соединяют термосваркой для формирования кольца.
[0424] На этапе 1805 медикамент смешивают с частью A силикона. Например, с пригодным для медицинского использования силиконом может быть смешан простагландин, содержащий биматопрост. На этапе 1810 часть A и часть B силикона смешивают. На этапе 1815 шприц заполняют медикаментом.
[0425] На этапе 1835 переформовывают прокладки кольца. На этапе 1840 прокладки размещают на кольцах. На этапе 1845 кольца сплавляют. На этапе 1850 осматривают целостность соединения.
[0426] На этапе 1860 кольца переформовывают. Сформированный шовный материал может быть переформован с пригодным для медицинского использования силиконом и отвержден при повышенной температуре для формирования силиконовых сегментов. На этапе 1865 с колец удаляют заусенцы/удаляют из формы. На этапе 1870 осматривают качество повторного формования. На этапе 1875 кольца выдерживают в 70% растворе изопропанола при комнатной температуре в течение 5-60 минут. На этапе 1880 кольца сушат при комнатной температуре по меньшей мере в течение примерно 30 минут. На этапе 1885 кольца вводят в вакуумный термостат при 40°С. На этапе 1890 вкладку подвергают конечной проверке. На этапе 1895 вкладку упаковывают и затем стерилизуют с использованием электронно-лучевого излучения перед доставкой в медицинское учреждение.
[0427] Способ 1800 представляет собой с неограничивающий пример способа изготовления терапевтической вкладки в соответствии по меньшей мере с некоторыми вариантами реализации, описанными в настоящей заявке. Специалист может создать много модификаций и приспособлений на основании представленного в настоящей заявке описания. Например, этапы способа могут быть выполнены в любой очередности, причем этапы могут быть удалены или добавлены, и могут содержать множественные этапы или подэтапы на основании представленного в настоящей заявке описания. Дополнительно способ может быть модифицирован для создания любой вкладки, как описано в настоящей заявке, и для обеспечения по меньшей мере одной функции любой по меньшей мере одной из вкладок, описанных в настоящей заявке.
ПРОЦЕССЫ ПРОВЕРКИ И ИСПЫТАНИЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ
[0428] Оборудование, использованное во время процесса изготовления, которое может повлиять на рабочие характеристики устройства, должно быть испытано для подтверждения того, что оно отвечает требованиям соответствующих спецификаций и допусков. Машины, которые должны быть подвергнуты испытанию, могут включать рефрижератор, в котором хранят простагландин, содержащий биматопрост, смеситель, в котором простагландин, содержащий биматопрост, смешивают с силиконом, и упаковочную укупорочную машину. Кроме того, соответствующее оборудование, такое как термостаты и весы, должны быть откалиброваны.
[0429] Перед выпуском клинического продукта все партии должны быть испытаны соответствующим выборочным статистическим способом на механическую целостность, стерильность, однородность содержания медикамента, чистоту медикамента, профиль элюции и остаточные химические вещества для подтверждения, что клинические партии совместимы с техническими требованиями для таких изделий.
ЗАГРУЗКА И ДОЗИРОВАНИЕ МЕДИКАМЕНТА
[0430] Терапевтический агент может быть доставлен различными способами, как описано в настоящей заявке. Согласно различным вариантам реализации количество терапевтического агента доставляется посредством матрицы, содержащей поддерживающий материал и терапевтический агент. Количество терапевтического агента, содержащегося в матрице, может составлять от примерно 0,1% до примерно 50% матрицы. В Таблице 3 перечислены количества медикамента, который может быть загружен на вкладку в соответствии с вариантами реализации, причем указанное количество может увеличено или уменьшено по сравнению со значениями, показанными в Таблице 3.
[0431] Вкладки, описанные в настоящей заявке, могут быть комбинированы с матрицей, описанной в настоящей заявке, различными способами. Вкладка может содержать один или большее количество элюирующих элементов. Например, могут быть использованы один элюирующий элемент, имеющий длину дуги 75°, два элюирующих элемента с длинами дуг 75° у каждого, или одиночные элюирующие элементы, проходящие по существу все 360° вокруг кольца. Наибольший размер поперечного сечения элюирующего элемента может быть диаметром, который находится в диапазоне от примерно 0,5 мм до примерно 1 мм. Площадь поверхности элюирующих структур может быть сравнена, например с использованием соответствующего отношения, и также может быть сравнен объем элюирующих структур, доступных для хранения терапевтического агента.
[0432] Количество терапевтического агента может содержать примерно 4,4 мг (4400 мкг), которые, например, в пропорции 7% загружены в силиконовую матрицу. При загрузке в пропорции 50% количество терапевтического агента может быть примерно в 7 раз больше, например, примерно 30 мг.
[0433] Количество терапевтического агента, загруженного на вкладку 100, может быть по существу больше, чем необходимо для лечения пациента в течение продолжительного времени. Например, при 4,4 мг простагландина, содержащего биматопрост, на вкладке количество, высвобожденное в течение 6 месяцев лечения, может составлять примерно 0,4 мг для доставки по меньшей мере примерно 3 мкг/день таким образом, что примерно 90% терапевтического агента могут остаться на вкладке, когда ее удалят после завершения курса лечения. Вкладка, содержащая избыточный терапевтический агент, может обеспечить высвобождение терапевтического агента в пределах терапевтического окна выше минимальной эффективной скорости высвобождения и ниже скорости высвобождения, соответствующей потенциальным побочным эффектам. Количество избыточного терапевтического агента может изменяться и может содержать по меньшей мере одно из по меньшей мере примерно двойного количества, которое будет высвобождено в глаз в течение продолжительного времени, по меньшей мере примерно тройное количество, которое будет высвобождено в глаз, по меньшей мере примерно четырехкратное количество, которое будет высвобождено в глаз, или по меньшей мере примерно пятикратное количество для высвобождения в глаз.
[0434] Структура высвобождения медикамента, как описано в настоящей заявке, может быть выполнена различными способами высвобождения терапевтического агента, например, с использованием по меньшей мере одного из количества матриц, площади матричной поверхности, резервуара, камеры резервуара, насоса, осмотического насоса или диффузионного механизма, и комбинаций вышеперечисленного. Примеры количества терапевтического агента, описанные в настоящей заявке, который может быть высвобожден из вкладки, размещенной на глазном яблоке, включают по меньшей мере примерно 3 мкг/день терапевтического агента, высвобожденного в течение продолжительного времени по меньшей мере примерно 60 дней. Терапевтический агент может содержать простагландин такой как биматопрост, и по меньшей мере примерно 3 мкг простагландина, для которого такой как биматопрост может высвобождаться каждый день по меньшей мере примерно 60 дней. Терапевтический агент может содержать простагландин, такой как биматопрост, и по меньшей мере примерно 4 мкг простагландина, для которого биматопрост может высвобождаться каждый день по меньшей мере примерно 60 дней. Терапевтический агент может содержать простагландин, такой как биматопрост, и количество терапевтического агента, высвобождаемого каждый день, может находиться внутри диапазона от примерно 5 мкг до примерно 9 мкг в течение по меньшей мере примерно 60 дней. Терапевтический агент может содержать простагландин, такой как биматопрост, и количество терапевтического агента, высвобождаемого каждый день в течение продолжительного времени, может находиться внутри диапазона от примерно 5 мкг до примерно 9 мкг. Продолжительным временем принято считать период в диапазоне, например, от примерно 120 дней до 180 дней.
[0435]
Таблица 3Загрузка терапевтического агента и площадь поверхности
Конструктивный параметр
Моноv. 1.0
Моноv. 2.0
Двойнойv. 1.0
Двойнойv. 2.0
Силико-новый -Шовный материал #1
Силико-новый -Шовный материал #2
Силико-новый -Шовный материал #3
# элюирующие сегменты
1
1
2
2
1
1
1
Наибольший диаметр элюирующей структуры
1 мм
1 мм
1 мм
1 мм
0,5 мм
0,75 мм
1 мм
Коэффициент площади поверхности
1,0(47,9 мм<sup>2</sup>)
1,5(72,9 мм<sup>2</sup>)
2,0(95,7 мм<sup>2</sup>)
3,0(145,8 мм<sup>2</sup>)
2,7(128,3 мм<sup>2</sup>)
4,0(192,5 мм<sup>2</sup>)
5,3(256,6 мм<sup>2</sup>)
Отношение объема
1,0(10,4 мм<sup>3</sup>)
1,6(16,6 мм<sup>3</sup>)
2,0(20,9 мм<sup>3</sup>)
3,2(33,2 мм<sup>3</sup>)
1,5(16,0 мм<sup>3</sup>)
3,5(36,1 мм<sup>3</sup>)
6,1(64,2 мм<sup>3</sup>)
Геометрия элюирующей структуры
Дуга(75°)
Дуга(110°)
Двойная дуга(75°×2)
Двойная дуга(110°×2)
Круглая(360°)
Круглая(360°)
Круглая(360°)
Загрузка медикамента (биматопрост)
7%(~700 мкг)
7%(~1162 мкг)
7%(~1463 мкг)
7%(~2324 мкг)
7%(~1120 мкг)
7%(~2527 мкг)
7%(~4494 мкг)
Твердость силикона
10A
10A
10A
10A
10A
10A
10A
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ - ПРИМЕР ПРОСТАГЛАНДИНА – БИМАТОПРОСТА
[0436] Несмотря на то что могут быть использованы множество терапевтических агентов, множество вариантов реализации в качестве терапевтического агента содержат простагландин, такой как биматопрост. Вкладка может обеспечить управляемую доставку медикамента к глазу с одновременным обеспечением безопасности количества доставленного глазу медикамента. Сам по себе биматопрост (простамид) является синтетическим конструктивным аналогом простагландина с глазной гипотензивной активностью. Этот простамид, как полагают, снижает внутриглазное давление (IOP) у людей путем увеличения оттока внутриглазной жидкости посредством трабекулярной сети и увеосклеральных путей. Вкладка может быть размещена на поверхность глаза, с силиконовым элюированием заданного количества медикамента ежедневно. При клиническом использовании эффективность действия вкладки может достигать 180 дней или больше, после чего вкладка должна быть заменена новой вкладкой, содержащей дополнительную дозу биматопроста.
ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ
[0437] Вкладка может быть доставлена в качестве компонента комплекта, причем комплект содержит вкладку и инструкции по применению. Например, комплект 600 может содержать множество удерживающих структур, вкладки и инструкции по использованию. Инструкции по применению могут включать перечисленные ниже инструкции, например:
[0438] Вкладка должна храниться при комнатной температуре в месте, свободном от воздействия внешней среды. Склад на клиническом участке должен иметь ограниченный доступ только для обученного персонала.
[0439] Процедура: веки оттягивают пальцами (во врачебных перчатках) и с использованием щипцов, хирургического тупфера (например, от компании Weck-cel) и/или пальцами (в перчатках) вставляют вкладку в верхний и нижний своды. Как только вкладка вставлена на место, с учетом ее кольцевого каркаса ожидается, что веки удержат вкладку на месте;
[0440] Сначала врач вставляет глазную вкладку в верхний свод с использованием щипцов, хирургического тупфера (например, от компании Weck-cel) и/или пальцами (в перчатках).
[0441] Затем врачом вставляет глазную вкладку в нижний свод с использованием щипцов, хирургического тупфера (например, от компании Weck-cel) и/или пальцами (в перчатках).
[0442] Врач исследует размещение вкладки. Синий шовный материал может быть виден в носовом углу глаза.
[0443] Инструкции по применению могут быть использованы в клинических исследованиях, причем инструкции подходят для проведенного исследования.
[0444] Исследователь или уполномоченное лицо могут быть ответственными за ведение текущего и подробного учета вкладок, как выданных, так и имплантированных. Вкладки для исследования могут храниться на охраняющейся территории для предотвращения несанкционированного распространения. Исследовательская вкладка может быть вставлена только добровольцам, участвующим в исследовании, в соответствии с положениями, определенными в Протоколе.
[0445] Вкладку в стерильном состоянии доставляют в клинический участок.
[0446] Когда исследование заканчивается или завершается спонсором, все неиспользованные исследовательские вкладки могут быть возвращены спонсору (или его уполномоченному представителю) или разрушены по распоряжению указанных лиц. Спонсор или его уполномоченный представитель проверяют подотчетность исследовательских вкладок и заполняют Форму возврата продукта. Весь процедуры по учету могут быть закончены перед тем, как исследование объявят завершенным. Вкладки могут быть предназначены только для одноразового использования.
ЭКСПЕРИМЕНТЫ
[0447] Были выполнены первоначальные исследования для определения размеров и материалов, пригодных для использования с вкладкой 100, содержащей удерживающую структуру 110 и подложку 120. Следующие неограничивающие примеры показывают вставляемые устройства и способы в соответствии с вариантами реализации, описанными в настоящей заявке.
Пример 1. Первоначальные эксперименты с испытательными устройствами
[0448] Вкладки были выполнены в соответствии с представленными в настоящей заявке описаниями. Вкладки 100 содержали кольцевидную удерживающую структуру 110, составленную из нейлоновых шовных материалов 4-0 и силиконовой подложки 120. Первоначальные исследования позволили предполагать, что первая наклонная поверхность первой сужающейся концевой части 122 и вторая наклонная поверхность второй сужающейся концевой части 124 могут обеспечить улучшенное ощущение комфорта. Были выполнены дополнительные вкладки, имеющие наклонные поверхности, и испытательные вкладки были размещены в глазах одного человека на срок приблизительно 29 дней, после чего благополучно извлечены.
[0449] На фиг. 18A показано изображение вкладки 100, размещенной в глазу, с удерживающей структурой 110 под складкой бульбарной конъюнктивы, содержащей полулунную складку PS рядом с карункулой 59, как описано в настоящей заявке. Глаз и удерживающая структура показаны, когда пациент смотрит вперед, и первое разделяющее расстояние проходит между лимбом 14 и удерживающей структурой 110.
[0450] На фиг. 18B показано изображение вкладки, размещенной на глазном яблоке, как показано на фиг. 18A, причем глаз смотрит в направлении височной области, чтобы открыть вкладку из-под складки 56F бульбарной конъюнктивы 56, содержащей полулунную складку, и, таким образом, показать, что удерживающая структура скользит вдоль бульбарной конъюнктивы для обеспечения второго разделяющего расстояния между видимой частью удерживающей структуры 110 и лимбом. Второе разделяющее расстояние соответствует по меньшей мере примерно удвоенному первому разделяющему расстоянию. Разделяющее расстояние от лимба 14 глаза до видимой части удерживающей структуры 110 по существу является увеличенным по сравнению со случаем, в котором пациент смотрит вперед.
[0451] На фиг. 18C показано изображение вкладки, размещенной в глазу, с удерживающей структурой, проходящей под складкой 56F бульбарной конъюнктивы 56. Удерживающая структура 110 согласована под складкой 56F.
Пример 2. Эксперименты с популяцией людей-испытателей.
[0452] Дополнительные эксперименты проводились с дополнительными добровольцами, имеющими вкладки, размещенные у них в глазах. Эти исследования показали изменяющиеся результаты, а также то, что приспособление размеров имеющей кольцевую форму структуры к размеру глаза может быть полезным.
[0453] На фиг. 19A-19F показано, что области размещения подложки, содержащей силиконовый эластомер, соединенный с кольцом, имели форму удерживающей структуры, как описано в настоящей заявке. Вкладки были размещены в глазах испытателей и удерживались в глазах в течение нескольких дней в показанных областях. Подложка из силиконового эластомера содержала максимальный поперечный диаметр, составляющий примерно 1,5 мм, и длину примерно 12 мм. Удерживающая структура содержала шовный материал из полипропилена 4-0, имеющий размер, подходящий для согласования с глазом испытателя, как описано в настоящей заявке. Испытателям вставили удерживающие структуры 24, 26 или 28 мм, как описано в настоящей заявке, и подложка, содержащая силикон, по существу была размещена как показано на чертеже, не смотря на то, что в некоторых случаях вкладка вращалась по меньшей мере частично вокруг зрачка глаза после размещения.
[0454] На фиг. 19A показана вкладка, размещенная в правом глазу (в дальнейшем "OD"), и подложка 120, размещенная в нижней височной области, с удерживающей структурой 110, имеющей размер, подходящий для согласования внутри конъюнктивальных складок, как описано в настоящей заявке.
[0455] На фиг. 19B показана вкладка, размещенная в левом глазу (в дальнейшем "OS"), и подложка 120, размещенная в височной области, с удерживающей структурой 110, имеющей размер, подходящий для согласования внутри конъюнктивальных складок, как описано в настоящей заявке.
[0456] На фиг. 19C показана вкладка, размещенная в правом глазу OD, и подложка 120, размещенная в нижней области, с удерживающей структурой 110, имеющей размер, подходящий для согласования внутри конъюнктивальных складок, как описано в настоящей заявке.
[0457] На фиг. 19D показана вкладка, размещенная в правом глазу OD, и подложка 120, размещенная в верхней области, с удерживающей структурой 110, имеющей размер, подходящий для согласования внутри конъюнктивальных складок, как описано в настоящей заявке.
[0458] На фиг. 19E показана вкладка, размещенная в левом глазу OS, и подложка 120, размещенная в верхней области, с удерживающей структурой 110, имеющий размер, подходящий для согласования внутри конъюнктивальных складок, как описано в настоящей заявке. Работа с этим испытателем началась с размещения подложки в нижнем глазном мешке, и удерживание нижним веком оказалось не идеальным, чему причиной, возможно, послужило рыхлое нижнее веко испытателя. Впоследствии вкладка была размещена вдоль верхнего мешка и хорошо там удерживалась подложкой под верхним веком.
[0459] На фиг. 19F показана вкладка, размещенная в левом глазу OS, и подложка 120, размещенная в носовой области рядом с карункулой, с удерживающей структурой 110, имеющей размер, подходящий для согласования внутри конъюнктивальных складок, как описано в настоящей заявке.
Эксперимент 3. Измерения сопротивления изгибу.
[0460] Не смотря на то, что сопротивление изгибу вкладки может быть измерено различными способами, сопротивление изгибу может быть выполнено легко с использованием простого испытательного оборудования на основании изгиба самонагружения вкладки. Вкладка может быть удержана горизонтально в одном конце, и может быть измерен угол изгиба вкладки в направлении от горизонтали под действием гравитации.
[0461] На фиг. 20A показано измерение изгиба самонагружения удерживающей структуры вкладки. Вкладка может быть удержана горизонтально в ее одном конце, и может быть измерен угол в направлении от горизонтали для определения сопротивления самонагружения изгибу.
[0462] Были измерены кольца, выполненные из пролена 3-0, пролена 4-0, пролена 5-0, нейлона 3-0, нейлона 4-0, нейлона 5-0, силикона с твердостью 30A и силикона с твердостью 50A. Было сделано изображение каждого кольца, и для обработки и измерения изображения было использовано программное обеспечение (бесплатная программа ImageJ, созданное компанией NIH) для измерения угла изгиба для каждого кольца. Для каждого материала и угла самонагружения изгиба были измерены три кольцевых образца с усреднением результатов для каждого из измерений. Результаты измерений приведены в Таблице 4.
[0463]
Таблица 4Угол самонагружения изгиба
Описание кольца
Угол 1
Угол 2
Угол 3
Средний угол изгиба
Пролен 3-0
13
12
12
12
Пролен 4-0
12
14
12
12
Пролен 5-0
11
25
15
17
Нейлон 3-0
12
8
6
8
Нейлон 4-0
18
18
0
12
Нейлон 5-0
21
14
15
17
Силикон 30A
83
82
90
85
Силикон 50A
67
52
60
60
[0464] Шовные материалы пролен и нейлон обеспечили большее сопротивление изгибу по сравнению с силиконом, как видно из результатов измерения изгиба самонагружения. У шовных материалов из нейлона средние углы изгиба составляли 8°, 12° и 17° для шовных материалов 3-0, 4-0 и 5-0 соответственно. У шовных материалов из пролена средние углы изгиба составляли 12°, 12° и 17° для шовных материалов 3-0, 4-0 и 5-0 соответственно. Силикон с твердостью 30A имеет угол изгиба самонагружения примерно 85°, и более твердый силикон 50A имеет угол изгиба самонагружения примерно 60°.
[0465] Эти данные изгиба самонагружения могут быть комбинированы с удерживанием вкладок, как описано в настоящей заявке, для определения сопротивления изгибу, чтобы удержать вкладку в глазу. Эти данные указывают, что изгиб самонагружения меньше примерно 60° может обеспечить достаточное сопротивление изгибу, чтобы удержать вкладку в глазу. Измеренный изгиб самонагружения также указывает, что удерживающая структура может быть перемещена и изогнута для изменения формы и обеспечения ощущения комфорта у пациента.
Эксперимент 4. Формирование удерживающей структуры на месте использования
[0466] На фиг. 21 показана вкладка, описанная в настоящей заявке, удаленная из глаза. Вкладка первоначально содержала круглую удерживающую структуру, содержащую шовный материал из полипропилена, и была размещена в глазу на несколько дней для формирования удерживающей структуры на месте использования. Сформированная на месте использования конфигурация, размещенная на плоской поверхности, имела неплоскую овальную форму. Сформированная на месте использования конфигурация содержит по меньшей мере часть удерживающей структуры, проходящей в направлении от плоскости, соответствующей другим частям удерживающей структуры. Сформированная на месте использования удерживающая структура показана размещенной на плоской поверхности по меньшей мере с частью, проходящей в направлении от поверхности.
Эксперимент 5. Измерения глаз для определения размеров удерживающей структуры
[0467] На фиг. 22 показано цифровое изображение глаза человека, измеренного с использованием измерительного устройства, как описано в настоящей заявке. Пациента просят смотреть вниз, и инструмент вставляют по меньшей мере частично в конъюнктивальный мешок для измерения расстояния от свода глаза к лимбу глаза, когда пациент смотрит вниз. Измеренное расстояние может быть использовано для определения размера удерживающей структуры, которая будет размещена в глазу и, например, первоначальный размер, идентифицированный из множества размеров.
[0468] Были выполнены дополнительные эксперименты для определения соответствующих размеров удерживающей структуры на основании измерений пациента, например, как описано в настоящей заявке.
Эксперимент 6. Испытательные устройства, загруженные терапевтическим агентом
[0469] Испытательные устройства, содержащие кольцевую удерживающую структуру, содержащую в качестве шовного материала нейлон, и подложку 120, имеющую наклонные поверхности, были размещены в глазу пациента. Подложка содержала терапевтический агент, содержащийся в силиконовой матрице. Силиконовая матрица содержала включения терапевтического агента, как описано в настоящей заявке, и терапевтический агент содержал простагландин. Силиконовая матрица содержала NuSil Med 4810 и дозу простагландина, содержащую примерно 2% биматопроста. Поперечный диаметр подложки, содержащей матрицу, составлял примерно 1 мм и проходил примерно 90° вокруг имеющего форму кольца шовного материала, причем шовный материал проходил насквозь. Количество терапевтического агента внутри матрицы может быть увеличено в дополнительных исследованиях и согласно другим вариантам реализации, например, до значений в диапазоне от примерно 5% до примерно 10% простагландина, такого как биматопрост.
[0470] На фиг. 23 показан график внутриглазного давления в течение длительного времени для пациента, имеющего вкладку, размещенную в одном глазу, в то время как другой глаз был выбран в качестве контрольного, на срок по меньшей мере примерно 1 месяц. В правый глаз (OD) было вставлено кольцо, и внутриглазное давление уменьшилось от примерно 22 мм рт.ст. до значений в диапазоне примерно 15-18 мм рт.ст. в течение примерно 28 послеоперационных дней. Внутриглазное давление необработанного (контрольного) левого глаза (OS) оставалось по существу постоянным в диапазоне от примерно 19 мм рт.ст. до примерно 22 мм рт.ст. Терапевтический агент содержал простагландин, биматопрост и предполагаемое количество, высвобождаемое ежедневно, сначала составляло приблизительно 22 мкг/день и уменьшилось приблизительно до 1 мкг/день. Соответствующее количество капель терапевтического агента вводимых в глаз ежедневно составляло приблизительно 9 мкг/день.
Эксперимент 7. Оценка реакции пациента на вставленные устройства
[0471] На фиг. 24A показана испытательная вкладка, содержащая кольцо из шовного материала и одиночную с угловым расстоянием 75° силиконовую полосу на кольце из шовного материала. Шовный материал представлял собой полипропилен (пролен 4-0), имеющий номинальное поперечное сечение 0,150 мм. Силиконовая полоса была составлена из пригодного для медицинского использования силикона, имеющего твердость 10A (по Шору А) и поперечный диаметр 1,0 мм, и проходила поверх шовного материала.
[0472] На фиг. 24B показана испытательная вкладка, содержащая силиконовое кольцо без поддерживающего шовного материала. Силиконовое кольцо было составлено из пригодного для медицинского использования силикона, имеющего твердость 10A. Силиконовое кольцо имело поперечный диаметр 0,5 мм.
[0473] На фиг. 24C показана испытательная вкладка, содержащая кольцо из шовного материала и две противоположные друг другу полосы из силикона с угловым размером 75° на кольце из шовного материала. Шовный материал и силиконовый материал были теми же самыми, что и для вкладки, показанной на фиг. 24A.
[0474] На фиг. 24D показана вкладка, подходящую для испытания, содержащая внутреннее кольцо из шовного материала, закрытое мягким силиконом вдоль окружности на все 360°. Шовный материал может содержать пролен (4-0) или нейлон (4-0), у каждого из которых диаметр поперечного сечения составлял 0,150 мм. Силикон может быть силиконом, пригодным для медицинского использования, имеющим твердость в диапазоне, например, от примерно 10A до примерно 50A. Размер поперечного сечения силикона может быть в диапазоном от примерно 0,25 мм до примерно 1,5 мм, например, в диапазоне от примерно 0,5 мм до 1,0 мм.
[0475] Клиническое исследование вкладок, представленных на фиг. 24A-24C, показало, что сопротивление изгибу, обеспеченное шовным материалом, которое может соответствовать круговой прочности шовного материала, по существу может улучшить удерживание у пациента-человека. Испытание вкладки, содержащей шовный материал, представленной на фиг. 24A, показало, что семь из десяти пациентов могли удерживать кольцо без ощущения дискомфорта в течение четырех недель. Однако, в отношении вкладки из силикона, имеющего твердость 10A, без шовного материала, как показано на фиг. 24B, только два из десяти испытуемых смогли удерживать кольцо в течение 10 дней. Силикон с твердостью 10A представляет собой намного более мягкий материал, имеющий очень низкое сопротивление изгибу, который может соответствовать круговой прочности, по сравнению с силиконом, имеющим твердость 30A. Для вкладки, имеющей две кремниевых полосы, показанной на фиг. 24C, пять из семи пользователей удерживали кольцо без ощущения дискомфорта в течение трех недель, и исследование продолжалось три недели.
[0476] Экспериментальное испытание вкладки, представленной на фиг. 24A-24C, показало, что глазная слизь может формироваться вокруг открытого шовного материала во вкладках согласно вариантам реализации, показанным на фиг. 24A и 24C, имеющих диаметр примерно 0,15 мм, и относительно небольшое количество слизи может формироваться вокруг наибольшей силиконовой части указанных вкладок, имеющих диаметр в диапазоне от примерно 0,5 мм до примерно 1,0 мм. Смягчение, обеспеченное мягким силиконовым материалом, нанесенным поверх жесткого шовного материала, также может уменьшить формирование слизи. Скопление слизи на удерживающей структуре может ухудшить очистку глаза от слизи. Поскольку сниженное накапливание слизи может быть обеспечено за счет повышения биосовместимости множества вкладок, носимых последовательно в течение нескольких лет, увеличенный диаметр мягкой силиконовой части, нанесенной поверх шовного материала, может обеспечить улучшенную биосовместимость.
[0477] Вкладка может содержать по меньшей мере одну часть, выполненную с возможностью препятствования образованию слизи, и по меньшей мере одна часть может быть выполнена с возможностью размещения рядом с медиальным кантусом, где может накапливаться слизь. По меньшей мере одна часть может содержать по меньшей мере одно из размеров поперечного сечения, составляющего по меньшей мере примерно 0,5 мм, скользкого покрытия, мягкого материала или, например, комбинации вышеперечисленного.
[0478] Дополнительные клинические исследования были проведены с силиконовыми вкладками, подобными показанным на фиг. 24B, имеющим твердость 10 или 50 (по Шору А). Вкладки, имеющие твердость 10, были испытаны на глазах четырех испытателей, и только в одном случае вкладка удержалась и была удалена примерно после одной недели ношения. Вкладки, имеющие твердость 50, были испытаны на глазах шести испытателей, и только два из них удержали вкладку, которая была удалена примерно после одной недели ношения. Эти данные указывают, что удерживающая структура, описанная в настоящей заявке в качестве примера и показанная на фиг. 24A и 24C, обеспечивает улучшенное удерживание вкладки. Согласно другому варианту реализации или в комбинации с предшествующим материал с твердостью больше 50A может быть использован для формирования унифицированной вкладки таким образом, что более жесткий материал обеспечивает сопротивление изгибу и матрицу для доставки медикамента, как описано в настоящей заявке. Например, унифицированное кольцо, описанное в настоящей заявке со ссылкой на фиг. 24B, может быть изготовлено из силикона с твердостью 80A, загружено терапевтическим агентом таким образом, что силиконовая матрица для доставки медикамента обеспечивает сопротивление изгибу и высвобождение терапевтического агента, как описано в настоящей заявке.
Эксперимент 8. Клиническое исследование для определения безопасности, ощущения комфорта и удерживания глазной вкладки без биматопроста (плацебо) у людей
[0479] Было осуществлено немаскированное, несравнительное поисковое исследование для оценки ощущения комфорта и удерживания глазной вкладки, описанной в настоящей заявке, с участием здоровых испытателей-добровольцев. Во время исследования глазная вкладка без медикамента была размещена в глаза 10 добровольцам на срок 28 дней. Результаты исследования показали, что вкладка является безопасной, удобной и хорошо удерживается в течение длительного периода времени. Ниже приведен подробный обзор исследования и его результатов:
[0480] Задачи:
1. Определить профиль безопасности глазной вкладки.
2. Определить ощущение комфорта глазной вкладки.
3. Определить, может ли глазная вкладка держаться в сводах в течение длительного периода времени.
[0481] План исследования:
[0482] До 20 здоровых добровольцев возрастом между 21-65 лет (среднее значение 45,1 лет) могли участвовать в исследовании и отслеживались в течение 28 дней, в течение которых они носили вкладку в одном глазу. Безопасность, ощущение комфорта и удерживание, а также последствия любых неблагоприятных случаев были отслежены и записаны при последовательных контрольных визитах в 0, 1, 3, 7, 14, 21 и 28 дни. Второй этап исследования был проведен для небольшой группы испытателей из тех, кто участвовал в первом этапе исследования. На втором этапе вкладки были размещены на срок 7 дней для определения ощущения комфорта и удерживания, причем вкладки были размещены с различными ориентациями, отличающимися от ориентации на первом этапе. Последовательные контрольные визиты были назначены в 0, 1, 3 и 7 дни.
Описание вкладки:
TM
[0483] Глазная вкладка имела кольцевидную структуру, выполненную из полипропилена в форме имеющегося в продаже нерассасывающегося шовного материала под фирменным названием Пролен, изготовленного компанией Johnson & Johnson Ethicon. Структура была покрыта по секциям пригодным для медицинского использования силиконом, имеющимся в продаже в компании NuSil Silicone Technology, и имела диаметр 20-28 мм (были изготовлены вкладки с несколькими размерами), причем диаметр кольца был различным в диапазоне от примерно 0,05 мм (шовный материал 7-0) до примерно 0,20 мм (шовный материал 3-0). В этом исследовании медикамент не был размещен в глазной вкладке.
[0484] Критерии оценки:
1. Безопасность: в основном и всех последующих контрольных визитах проводились биомикроскопия, фотография с использованием щелевой лампы и исследования остроты зрения, а также отслеживались последствия любых неблагоприятных событий.
2. Удерживание: при всех последующих контрольных визитах у испытателей проверяли наличие вкладки в глазу.
3. Ощущение комфорта: при всех последующих контрольных визитах пользователей также попросили заполнить анкетный вопросник ощущений комфортности, в котором надо было подробно описать любые ощущения физического или эмоционального дискомфорта во время ношения глазной вкладки.
[0485] Результаты:
[0486] Для 10 участников исследования чувство безопасности, ощущение комфорта и результаты удерживания были оценены как достаточные для продолжения научных исследований. Испытатели имели возраст 23-63 года (в среднем 45,1 года) и включали 4 мужчин и 6 женщин.
[0487] Восемь из 10 пользователей завершили исследование и 28-дневный последующий период. У двоих исследователей вкладка не продержалась больше 4 дней.
• Заключение о безопасности: Результаты исследования показывают, что глазная вкладка является безопасной. Относящиеся к безопасности события следующие:
Никаких серьезных неблагоприятных событий во время исследования не произошло.
[0488] Один неблагоприятный случай имел место у испытателя HSG 003. У этого испытателя наблюдалось умеренное конъюнктивальное покраснение между нулевым и 1 днями. Не смотря на то, что покраснение на следующей неделе начало рассасываться, оно все еще оставалось заметным в 7 день, и таким образом вкладка была удалена и заменена вкладкой с меньшим диаметром, которая хорошо удерживалась и оказалась удобной на все остальное время исследования без каких-либо неблагоприятных последствий.
[0489] У большинства участников наблюдалась небольшая конъюнктивальная краснота и/или накопление слизи, что не оценивалось как неблагоприятные события (2 степени изменения от исходного уровня). Все случаи были кратковременными по своей природе, не вызывали ощущение дискомфорта у испытателей и не требовали лечения.
• Заключение об удерживании: У 8 из 10 испытателей вкладка удерживалась в течение всей длительности исследования. У 2 (РТС 008 и TZA 007) из этих 8 испытателей вкладка была вставлена повторно между днем 2 и днем 3, таким образом, силиконовая полоса была размещена в верхнем своде.
• Заключение о комфортности: Данные из анкетных вопросников об ощущениях, связанных с комфортом, сравнивались с общим ощущением комфорта в исследовательском глазу (SE), в котором было вставлено кольцо, и контрольном глазу (CE), в котором не было вкладки при посещениях во время исследования.
[0490] Ощущения дискомфорта были максимальными сразу после введения вкладки и постепенно уменьшались до стабилизации на значении достаточно близком к уровню дискомфорта, о котором испытатели сообщали в контрольном глазу.
[0491] Второй, 7-дневный испытательный период продемонстрировал, что для большинства испытателей оптимальная ориентация для максимального удерживания и ощущения комфорта оказалась при размещении силиконовой части кольца в верхнем своде глаза.
[0492] Общие заключения:
[0493] Исследование, предназначенное для определения безопасности, удерживания и ощущения комфорта глазной вкладки без медикамента в течение 28 дней, показало, что вкладка является безопасной, хорошо удерживается и является удобной. Эти заключения основаны на отслеживании неблагоприятных событий, высоком проценте удерживания и отзывах испытателей о высоком уровне ощущений комфорта, который увеличивался с течением времени.
[0494] Протокол и Форма информированного согласия (ICF) была рассмотрена и одобрена институциональным наблюдательным советом (IRB), который также был проинформирован о всех серьезных неблагоприятных событиях и всех изменениях в протоколе.
[0495] Исследование было выполнено в соответствии с рекомендациями, которыми врачи руководствуются в биомедицинском исследовании с участием людей, принятыми 18-й Мировой медицинской ассамблеей в Хельсинки (Финляндия) в 1964 с учетом последующих изменений.
Эксперимент 9. Оценка вкладок, сформированных на месте использования
[0496] На фиг. 25 показаны деформация и искривление вкладки на месте использования сразу после ее размещения в глазу, причем вкладка является изогнутой для соответствия по меньшей мере искривлению века вдоль слепого мешка. Первоначально вкладка была плоской и содержала удерживающую структуру 110 из шовного материала на основе полипропилена и силиконовую подложку 120. Вкладка была ориентирована, как показано на чертеже, и таким образом, что верхняя силиконовая часть была размещена поверх слезной железы в верхней височной части глаза. Изображение глаза показано для указания выравнивания вкладки с глазом и соответствия сформированного на месте использования искривления вкладки кривизне глаза.
[0497] Вкладка была удалена после ношения в течение нескольких дней. Верхняя часть вкладки, соответствующая верхнему веку, имела искривление 115C1, изогнутое назад в направлении к пациенту для следования кривизне верхнего века глаза вдоль свода. Нижняя часть вкладки, соответствующая нижнему веку, имела искривление 115C2, изогнутое назад в направлении к пациенту для следования кривизне нижнего века глаза вдоль свода. Промежуточные части вкладки, расположенные между верхней и нижней частями вкладки, имели искривление 115C3 и искривление 115C4 в областях, соответствующих латеральному кантусу и медиальному кантусу. Промежуточные части, имеющие искривление 115C3 и искривление 115C4, изогнуты в направлении от пациента, т.е. вперед.
[0498] Несколько вкладок, удаленных из глаз, имели форму седла, подобно вкладке, показанной на фиг. 25 и описанной в настоящей заявке. Эта форма седла и указанные искривления соответствуют, например, седлу астигматизма, известному в области оптики. Создание формы на месте использования способствует уменьшению давления и раздражения глаза и может обеспечить улучшенную биосовместимость.
[0499] Сформированные на месте использования формы могут быть использованы для определения предварительной формы вкладки перед ее размещением на глазном яблоке. Предварительно сформированная вкладка может содержать формуемый на месте использования материал, такой как, например, полипропилен, или неформуемый на месте использования материал, такой как металлическая проволока, или, например, жесткий материал с памятью формы. Предварительно образованная вкладка может содержать верхнюю и нижнюю части, изогнутые к пациенту, и промежуточные носовую и височную части, изогнутые в направлении от пациента.
2
3
[0500] На фиг. 26A и 26B показаны скорости высвобождения простагландина, содержащего биматопрост, из вкладки, содержащей силиконовую матрицу. Предполагаемая скорость высвобождения для матрицы, содержащей простагландин в соотношении 7%, содержащий биматопрост, загруженный на вкладку, составляет больше 3,5 мкг/день в течение по меньшей мере примерно 90 дней. Скорость высвобождения простагландина, содержащего биматопрост, была измерена на матрице, содержащей пригодный для медицинского использования силикон, имеющий приблизительную твердость 10A. Конфигурация вкладки и матрицы описаны в Таблице 3 со ссылкой на вариант Моно v.1, в котором использована матрица из силикона диаметром 1 мм, проходящая вдоль дуги длиной 75°. Площадь поверхности составила 47,9 мм и объем 10,4 мм. Для загрузки 7% количество медикамента, загруженного в устройство, составило примерно 700 мкг. Была измерена скорость высвобождения, которая составила примерно 0,9 мкг/день в течение 90 дней, и была оценена скорость высвобождения в течение 120 дней.
[0501] Терапевтический агент был высвобожден в течение 70 дней с расходом выше 1 мкг/день. На основании Таблицы 3 можно заключить, что матрица может быть выполнена с возможностью высвобождения дополнительного количества терапевтического агента. Например, скорость высвобождения может быть увеличена больше чем в 4 раза за счет угловой длины матрицы 360°, проходящей вокруг шовного материала.
[0502] На фиг. 27 показано время вымывания и скорости высвобождения терапевтического агента из матриц, имеющих различные времена вымывания в ванне с изопропанолом, имеющим концентрацию 70%. Эксперименты проводились с силиконовыми кольцами, содержащими 7%-ный простагландин, содержащий биматопрост, и пригодный для медицинского использования силикон, имеющий номинальную твердость 10 (по Шору А) без медикамента. Скорость элюирования для немытой матрицы ("0 мытья") составила примерно 35 мкг/день и существенно уменьшилась. Скорость элюирования для матрицы, вымытой в течение 15 минут, составляла примерно 17 мкг/день, и после примерно 2 дней матрица, вымытая в течение 15 минут, высвобождала терапевтический агент со скоростью, подобной скорости невымытой матрицы, указывая, что за 15 минут терапевтический агент был удален лишь с поверхности, в то время как из более глубоких частей матрицы не было удалено поддающееся обнаружению количество терапевтического агента. 60-минутный и 180-минутный матриксы показали подобные результаты и первоначальную скорость высвобождения примерно 13 мкг/день, которая уменьшилась до примерно 5 мкг/день через 15 дней. Через 14 дней скорость высвобождения оставалась по существу той же самой для каждой невымытой матрицы, вымытой в течение 15 минут матрицы, вымытой в течение 60 минут матрицы и вымытой в течение 180 минут матрицы. Эти данные указывают на то, что промывка матрица в растворителе может уменьшить вариабельность скорости высвобождения терапевтического агента.
[0503] На фиг. 28 показаны примеры внутриглазного давления и скорости высвобождения терапевтического агента в соответствии с вариантами реализации. На графике показано внутриглазное давление в течение 59-69 дней у испытателей. Первоначальные исследования испытуемого человека, очевидно, указывают на то, что может быть полезным обеспечение увеличенного количества терапевтического агента, чем может быть обеспечено на основании оценок для варианта глазных капель. Было измерено внутриглазное давление, и было оценено количество терапевтического агента. Количество высвобожденного терапевтического агента было оценено путем использования спаренных устройств таким образом, что вкладка, размещенная в глазу, имела соответствующую "близнецовую" вкладку. Близнецовая вкладка была погружена в раствор, в то время как испытательная вкладка была размещена в глазу испытателя. Измеренная скорость высвобождения близнецовой вкладки, погруженной в раствор, использовалась для определения скорости высвобождения вкладки, размещенной в глазу.
[0504] Данные этого небольшого исследования указывают на то, что по меньшей мере в некоторых случаях для некоторых пациентов целевое пороговое количество терапевтического агента, непрерывно высвобождаемого из вкладки, размещенной в глазу, может быть больше, чем количество, доставленное в ткань в капельной форме. Было замечено, что обеспечение количества терапевтического агента, которое больше, чем предполагаемое количество, обеспеченное капельным способом, может способствовать улучшению результата. Было замечено, что после примерно шестидесяти дней внутриглазное давление, увеличенное до примерно 19,5 мм рт.ст., стало ближе к давлению в контрольном глазу, и определенная скорость высвобождения составила примерно 1,2 мкг простагландина, содержащего биматопрост, в день. Вкладка была заменена второй вкладкой, обеспечивающей скорость высвобождения примерно 1,6-2,5 мкг/день на основании измерения близнецовой вкладки, и внутриглазное давление уменьшилось до значений в диапазоне примерно 17-18 мм рт.ст. Вторая вкладка была заменена третьей вкладкой, обеспечивающей скорость высвобождения больше 3,8-4 мкг/день на основании измерения близнецовой вкладки, и внутриглазное давление дополнительно уменьшилось до значений в диапазоне 14,5-16 мм рт.ст.
[0505] Эти предварительные данные указывают на то, что по меньшей мере примерно 3 мкг/день простагландина, такого как биматопрост, могут способствовать уменьшению внутриглазного давления по сравнению с количеством меньше 3 мкг/день.
[0506] На основании представленного в настоящей заявке описания, специалист может эмпирически определить количество терапевтического агента, который будет доставлен в течение продолжительного времени, например количество простагландина, такого как биматопрост, элюированного в течение шести месяцев, для терапевтического облегчения болезненного состояния при глазном заболевании, таком как глаукома.
[0507] Варианты реализации, описанные в настоящей заявке, представлены в качестве неограничивающих примеров и могут быть комбинированы и модифицироваться различными способами. Согласно различным вариантам реализации вкладка снабжена материалом матрицы для доставки медикамента, имеющим по меньшей мере одно из жесткости или пружинного смещения, соответствующего описанным выше удерживающим структурам, таким образом, что вкладка может быть использована без каркасной структуры и сама может выполнять функцию каркасной структуры. Например, матрица для доставки медикамента может содержать материалы, имеющие твердость и поперечные размеры, достаточные для выполнения функции удерживающей структуры. Согласно другому варианту реализации или в комбинации с предшествующим подложка, описанная в настоящей заявке, такая как матрица для доставки медикамента, может быть размещена поверх удерживающей структуры, как описано в настоящей заявке в качестве примера.
[0508] Варианты реализации, описанные в настоящей заявке, могут быть выполнены различными способами и могут содержать части, покрытые высвобождающей медикамент матрицей, и могут содержать высвобождающую медикамент матрицу с угловым размером, например, 75°, 180° или 360°. Согласно различным вариантам реализации вкладка может быть покрыта смягчающим материалом, например мягким силиконом.
[0509] Каждый из вышеописанных вариантов реализации может быть комбинирован с другими вариантами реализации в соответствии с приведенными в настоящей заявке описаниями, и специалист легко найдет множество таких комбинаций. Например, один или большее количество элементов одного или большего количества вариантов реализации, показанных на любом чертеже, могут быть комбинированы с любыми одним или большим количеством элементов, показанных на другом чертеже, таким образом, что изобретатели письменно заявляют свои права на любую комбинацию элементов, структур, функций и этапов, описанных в настоящей заявке.
[0510] Несмотря на то что некоторые примеры вариантов реализации, например, описаны подробно и для ясности понимания, для специалистов очевидно, что также могут быть использованы другие модификации, адаптации и изменения. Следовательно, объем защиты настоящего изобретения должен быть ограничен исключительно пунктами приложенной формулы.