ПРОИЗВОДНЫЕ СТАУРОСПОРИНА ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АЛЬВЕОЛЯРНОЙ РАБДОМИОСАРКОМЫ
STAUROSPORIN DERIVATIVES USED FOR TREATING ALVEOLAR RHABDOMYOBLASTOMA

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, прежде всего к фармацевтическим композициям для применения с целью замедления прогрессии или лечения пролиферативного заболевания, прежде всего заболевания, ассоциированного с транслокацией PAX/FKHR, прежде всего саркомы, прежде всего альвеолярной рабдомиосаркомы.
В настоящее время авторами установлено, что некоторые ингибиторы FLT-3, прежде всего производные стауроспорина, являются эффективными при лечении заболевания, ассоциированного с транслокацией PAX/FKHR, прежде всего заболевания, ассоциированного с экспрессией PAX/FKHR, наиболее предпочтительно педиатрической саркомы, называемой альвеолярной рабдомиосаркомой ("aRMS"). В одном варианте, aRMS экспрессирует химерный гибридный белок PAX3/FKHR благодаря хромосомной транслокации t(2,13). В другом варианте, aRMS экспрессирует химерный гибридный белок PAX7/FKHR благодаря хромосомной транслокации t(1,13). См. Mendelian Inheritance in Man accno. #268220.
В настоящем изобретении предлагается способ замедления прогресии или лечения пролиферативного заболевания, прежде всего заболевания, ассоциированного с транслокацией PAX/FKHR, прежде всего саркомы, прежде всего альвеолярной рабдомиосаркомы, у субъекта, который нуждается в таком лечении, причем указанное лечение включает введение субъекту эффективного количества производного стауроспорина формулы
1
2
где R и R независимо друг от друга означают незамещенный или замещенный алкил, водород, галоген, гидрокси, гидрокси в форме простого или сложного эфира, амино, моно- или дизамещенный амино, циано, нитро, меркапто, замещенный меркапто, карбокси, этерифицированная карбокси, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, сульфо, замещенный сульфонил, аминосульфонил или N-моно- или N,N-дизамещенный аминосульфонил,
n и m независимо друг от друга равны целому числу от 0 до 4 включительно,
n' и m' независимо друг от друга равны целому числу от 0 до 4 включительно,
3
4
5
10
4
-
R, R, R и R независимо друг от друга означают водород, -О, ацил, содержащий до 30 атомов углерода, алифатический, карбоциклический или карбоциклический-алифатический радикал, в каждом случае содержащий до 29 атомов углерода, гетероциклический или гетероциклический-алифатический радикал, в каждом случае содержащий до 20 атомов углерода, и в каждом случае до 9 гетероатомов, ацил, содержащий до 30 атомов углерода, причем R может также отсутствовать,
3
4
или, если R означает ацил, содержащий до 30 атомов углерода, R не означает ацил,
4
3
4
р равно 0, если R отсутствует, или равно 1, если R и R оба присутствуют и в каждом случае означают один из вышеуказанных радикалов,
5
R означает водород, алифатический, карбоциклический или карбоциклический-алифатический радикал, в каждом случае содержащий до 29 атомов углерода, или гетероциклический или гетероциклический-алифатический радикал, в каждом случае содержащий до 20 атомов углерода, и в каждом случае до 9 гетероатомов, или ацил, содержащий до 30 атомов углерода,
7
6
9
R, R и R означают ацил или -((низш.)алкил)ацил, незамещенный или замещенный алкил, водород, галоген, гидрокси, гидрокси в форме простого или сложного эфира, амино, моно- или дизамещенный амино, циано, нитро, меркапто, замещенный меркапто, карбокси, карбонил, карбонилдиокси, этерифицированная карбокси, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, сульфо, замещенный сульфонил, аминосульфонил или N-моно-или N,N-дизамещенный аминосульфонил,
Х означает 2 атома водорода, 1 атом водорода и гидроксигруппу, О или водород и (низш.)алкокси,
Z означает водород или (низш.)алкил,
а две связи, обозначенные волнистыми линиями, отсутствуют в цикле А и заменены на 4 атома водорода, а две волнистые линии в цикле В каждая вместе с соответствующей параллельной связью означают двойную связь,
или две связи, обозначенные волнистыми линиями, отсутствуют в цикле В и заменены на 4 атома водорода, а две волнистые линии в цикле А каждая вместе с соответствующей параллельной связью означают двойную связь, или все 4 волнистые линии в цикле А и в цикле В отсутствуют и заменены на 8 атомов водорода,
или его соли, если в соединении присутствует по меньшей мере одна солеобразующая группа.
Общие термины и радикалы, используемые в заявке при описании производных стауроспорина, имеют следующие значения.
Приставка "(низш.)" означает, что ассоциированный радикал содержит до 7 включительно атомов углерода, прежде всего до 4 включительно атомов углерода.
(Низш.)алкил прежде всего означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, а также пентил, гексил или гептил.
1
20
6
14
Незамещенный или замещенный алкил предпочтительно означает C-Салкил, прежде всего (низш.)алкил, обычно метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, незамещенный или замещенный прежде всего галогеном, таким, как фтор, хлор, бром или иод, С-Сарил, такой, как фенил или нафтил, гидрокси, гидрокси в виде простого эфира, такого, как (низш.)алкокси, фенил(низш.)алкокси или фенилокси, гидрокси в виде сложного эфира, такого, как (низш.)алканоилокси или бензоилокси, амино, моно- или дизамещенный амино, такой, как (низш.)алкиламино, (низш.)алканоиламино, фенил(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, N,N-ди(фенил(низш.)алкил)амино, циано, меркапто, замещенный меркапто, такой, как (низш.)алкилтио, карбокси, карбокси в виде сложноэфирной группы, такой, как (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, такой, как N-(низш.)алкилкарбамоил или N,N-ди(низш.)алкилкарбамоил, сульфо, замещенный сульфо, такой, как (низш.)алкансульфонил или (низш.)алкоксисульфонил, аминосульфонил или N-моно- или N,N-дизамещенный аминосульфонил, такой, как N-(низш.)алкиламиносульфонил или N,N-ди(низш.)алкиламиносульфонил.
Галоген предпочтительно означает фтор, хлор, бром или иод, прежде всего фтор или хлор.
6
14
6
14
Гидрокси в виде простого эфира прежде всего означает (низш.)алкокси, С-Сарилокси, такой, как фенилокси или С-Сарил(низш.)алкокси, такой, как бензилокси.
6
14
Гидрокси в виде сложного эфира предпочтительно означает (низш.)алканоилокси или С-Сарилкарбонилокси, такой, как бензоилокси.
6
14
6
14
6
12
Моно- или дизамещенный амино прежде всего означает амино, монозамещенный или дизамещенный группой (низш.)алкил, С-Сарил, С-Сарил(низш.)алкил, (низш.)алканоил или С-Сарилкарбонил.
6
14
6
14
6
14
Замещенный меркапто прежде всего означает (низш.)алкилтио, С-Сарилтио, С-Сарил(низш.)алкилтио, (низш.)алканоилтио или С-Сарил(низш.)алканоилтио.
6
14
6
14
Карбокси в виде сложноэфирной группы прежде всего означает (низш.)алкоксикарбонил, С-Сарил(низш.)алкоксикарбонил или С-Сарилоксикарбонил.
6
14
6
14
N-Моно- или N,N-дизамещенный карбамоил прежде всего означает карбамоил, N-монозамещенный или N,N-дизамещенный группами (низш.)алкил, С-Сарил или С-Сарил(низш.)алкил.
6
14
6
14
Замещенный сульфонил прежде всего означает С-Сарилсульфонил, такой, как толуолсульфонил, С-Сарил(низш.)алкансульфонил или (низш.)алкансульфонил.
6
14
6
14
N-Моно- или N,N-дизамещенный аминосульфонил прежде всего означает аминосульфонил, N-монозамещенный или N,N-дизамещенный группами (низш.)алкил, С-Сарил или С-Сарил(низш.)алкил.
6
14
С-САрил означает арильный радикал, содержащий в циклической системе от 6 до 14 атомов углерода, такой, как фенил, нафтил, флуоренил или инденил, незамещенный или замещенный прежде всего галогеном, таким, как фтор, хлор, бром или иод, фенил или нафтил, гидрокси, (низш.)алкокси, фенил(низш.)алкокси, фенилокси, (низш.)алканоилокси, бензоилокси, амино, (низш.)алкиламино, (низш.)алканоиламино, фенил(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, N,N-ди(фенил(низш.)алкил)амино, циано, меркапто, (низш.)алкилтио, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, N-(низш.)алкилкарбамоил, N,N-ди(низш.)алкилкарбамоил, сульфо, (низш.)алкансульфонил, (низш.)алкоксисульфонил, аминосульфонил, N-(низш.)алкиламиносульфонил или N,N-ди(низш.)алкиламиносульфонил.
Индексы n и m в каждом случае предпочтительно равны 1, 2 или прежде всего 0. В общем случае более предпочтительны соединения формулы I, в которых n и m в каждом случае предпочтительно равны 0.
3
4
8
10
Алифатический углеводородный радикал R, R, R или R, содержащий до 29 атомов углерода, замещенный ациклическими заместителями и предпочтительно содержащий максимум 18, прежде всего максимум 12, и как правило, не более 7 атомов углерода, является насыщенным или ненасыщенным и прежде всего означает незамещенные или замещенные ациклическими заместителями (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкадиенил или (низш.)алкинил с прямой или разветвленной цепью. Например, (низш.)алкил означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, а также н-пентил, изопентил, н-гексил, изогексил и н-гептил, например, (низш.)алкенил означает аллил, пропенил, изопропенил, 2- или 3-металлил и 2- или 3-бутенил, например, (низш.)алкадиенил означает 1-пента-2,4-диенил, например, (низш.)алкинил означает пропаргил или 2-бутинил. В соответствующих ненасыщенных радикалах двойная связь прежде всего локализована в более отдаленном положении относительно свободной валентности и α-положения. Заместителями прежде всего являются радикалы ацил, указанные ниже для R°, предпочтительно свободная карбоксигруппа или карбокси в виде сложноэфирной группы, такая, как карбокси или (низш.)алкоксикарбонил, циано или ди(низш.)алкиламино.
3
4
8
10
3
4
Карбоциклический или карбоциклический-алифатический радикал R, R, R или R, содержащий до 29 атомов углерода, в каждом случае прежде всего означает ароматический, циклоалифатический, циклоалифатический-алифатический, или ароматический-алифатический радикал, незамещенный или замещенный радикалами, указанными в данном контексте в качестве заместителей R°. Ароматический радикал (арильный радикал) R или R наиболее предпочтительно означает фенил, а также нафтил, такой, как 1- или 2-нафтил, бифенилил, такой, как прежде всего 4-бифенилил, а также антрил, флуоренил и азуленил, а также их ароматические аналоги с одним или более насыщенными циклами, которые являются незамещенными или замещенными радикалами, указанными в данном контексте в качестве заместителей R°. Предпочтительными ароматическими-алифатическими радикалами являются арил(низш.)алкил- и арил(низш.)алкенил, например, фенил(низш.)алкил или фенил(низш.)алкенил, где концевой фенильный радикал означает, например, бензил, фенетил, 1-, 2- или 3-фенилпропил, дифенилметил (бензгидрил), тритил и циннамил, а также 1- или 2-нафтилметил. Арильные радикалы, содержащие ациклические группы, такие, как (низш.)алкил, предпочтительно означают орто-, мета- и пара-толил и ксилил, замещенные различными метальными радикалами.
3
4
8
10
Циклоалифатический радикал R, R, R или R, содержащий до 29 атомов углерода, прежде всего означает замещенный или предпочтительно незамещенный моно-, би-, или полициклический циклоалкил-, циклоалкенил- или циклоалкадиенилрадикал. Предпочтительны радикалы, содержащие максимум 14, прежде всего 12, атомов углерода в цикле и 3-8-, предпочтительно 5-7-, наиболее предпочтительно 6-членные циклы, которые также могут содержать в качестве заместителей один иди более, например, два алифатических углеводородных радикала, например, упомянутые выше, прежде всего (низш.)алкильные радикалы, или другие циклоалифатические радикалы. Предпочтительными заместителями являются ациклические заместители, указанные ниже для R°.
3
4
8
10
Циклоалифатический-алифатический радикал R, R, R или R, содержащий до 29 атомов углерода, означает радикал, в котором ациклический радикал, прежде всего радикал, содержащий максимум 7, предпочтительно максимум 4 атома углерода, такой, как метил, этил и винил, замещен одним или более циклоалифатическими радикалами, указанными выше. Более предпочтительны радикалы циклоалкил(низш.)алкил, а также их неароматические аналоги, включающие ненасыщенный цикл и/или ненасыщенную цепь и в которых цикл присоединен к терминальному атому углерода. Предпочтительными заместителями являются ациклические заместители, указанные ниже для R°.
3
4
8
10
3
4
Гетероциклические радикалы R, R, R или R, содержащие каждый до 20 атомов углерода и до 9 гетероатомов, прежде всего означают моноциклический, а также би- или полициклический, аза-, тиа-, окса-, типза-, оксаза-, диаза-, триаза-, или тетразациклические ароматические радикалы, а также соответствующие гетероциклические радикалы такого типа, которые частично или наиболее предпочтительно полностью насыщены, причем указанные радикалы, при необходимости, могут также включать ациклические, карбоциклические или гетероциклические радикалы и/или возможно моно-, ди-, или полизамещенные функциональными группами, предпочтительно указанными в данном контексте в качестве заместителей алифатических углеводородных радикалов. Наиболее предпочтительно они незамещены или замещены моноциклическими радикалами, содержащими атом азота, кислорода или серы, такими, как 2-азиридинил, и прежде всего ароматическими радикалами, такими, как пиррил, например, 2-пиррил или 3-пирргил, пиридил, например, 2-, 3- или 4-пиридил, а также тиенил, например, 2- или 3-тиенил, или фурил, например, 2-фурил, или они являются аналогичными бициклическими радикалами, содержащими атом кислорода, серы или азота, например, индолил, обычно 2- или 3-индолил, хинолил, обычно 2- или 4-хинолил, изохинолил, обычно 3- или 5-изохинолил, бензофуранил, обычно 2-бензофуранил, хроменил, обычно 3-хроменил, или бензотиенил, обычно 2- или 3-бензотиенил, предпочтительно они являются моноциклическими и бициклическими радикалами, содержащими несколько гетероатомов, например, такими, как имидазолил, обычно 2- или 4-имидазолил, пиримидил, обычно 2- или 4-пиримидил, оксазолил, обычно 2-оксазолил, изоксазолил, обычно 3-изоксазолил или тиазолил, обычно 2-тиазолил и бензимидазолил, обычно 2-бензимидазолил, бензоксазолил, обычно 2-бензоксазолил, или хиназолил, обычно 2-хиназолинил. Соответственно частично или прежде всего полностью насыщенные аналогичные радикалы могут также означать конденсированные радикалы, такие, как 2-тетрагидрофурил, 2- или 3-пирролидинил, 2-, 3- или 4-пиперидил, а также 2- или 3-морфолинил, 2- или 3-тиоморфолинил, 2-пиперазинил и N-моно- или N,N'-бис(низш.)алкил-2-пиперазинил. Указанные радикалы могут также включать один или более ациклических, карбоциклических или гетероциклических радикалов, прежде всего указанных выше. Свободная валентность в гетероциклических радикалах R или R может находиться у одного или более атомов углерода. Гетероциклил незамещен или замещен одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, указанными ниже для R°.
3
4
8
10
1
Гетероциклические-алифатические радикалы R, R, R или R прежде всего означают (низш.)алкил, прежде всего содержащий максимум 7, предпочтительно максимум 4 атома углерода, например, указанный выше, замещенный одним, двумя или более гетероциклическими радикалами, например, указанными в предшествующем абзаце, причем гетероциклический цикл связан с алифатической цепью по одному из атомов азота. Предпочтительным гетероциклическим-алифатическим радикалом R является, например, имидазол-1-илметил, 4-метилпиперазин-1-илметил, пиперазин-1-илметил, 2-(морфолин-4-ил)этил, а также пирид-3-илметил. Гетероциклил незамещен или замещен одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, упомянутыми ниже для R°.
3
4
8
10
1
2
2
q
Гетероалифатический радикал R, R, R или R, каждый содержащий до 20 атомов углерода и до 10 гетероатомов, означает алифатический радикал, в котором один, два или более атомов углерода заменены на идентичные или различные гетероатомы, такие, как прежде всего атом кислорода, серы и азота. Более предпочтителен гетероалифатический радикал R в форме оксаалкильных радикалов, в которых один или более атомов углерода заменены предпочтительно в линейном алкиле атомами кислорода, предпочтительно отделенными друг от друга несколькими (прежде всего двумя) атомами углерода, таким образом, что они образуют повторяющиеся фрагменты, такие, как (O-CH-CH-), где q равно 1-7.
3
4
8
10
В качестве R, R, R или R наряду с группой ацил более предпочтителен (низш.)алкил, прежде всего метил или этил,
(низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил, прежде всего метоксикарбонилметил или 2-(трет-бутоксикарбонил)этил, карбокси(низш.)алкил, прежде всего карбоксиметил или 2-карбоксиэтил, или циано(низш.)алкил, прежде всего 2-цианоэтил.
3
4
6
7
8
9
10
Радикалы ацил R, R, R, R, R, R или R, включающие до 30 атомов углерода, являются производными карбоновых кислот, при необходимости функционально модифицированных, органических сульфоновых кислот или фосфорной кислоты, такой, как пиро- или ортофосфорная кислота, при необходимости этерифицированной.
1
Ацил (Ас) является производным карбоновой кислоты, при необходимости функционально модифицированной, и прежде всего означает группу формулы Y-C(=W)-, где W означает кислород, серу или иминогруппу, a Y означает водород, гидрокарбил R°, содержащий до 29 атомов углерода включительно, гидрокарбилокси R°-O-, аминогруппу или замещенную аминогруппу, прежде всего группу формулы R°HN- или R°R°N- (где радикалы R° идентичны или отличаются друг от друга).
Гидрокарбил (углеводородный радикал) R° означает ациклический (алифатический), карбоциклический или карбоциклический-ациклический углеводородный радикал, каждый содержащий до 29 атомов углерода включительно, прежде всего до 18 атомов включительно, и предпочтительно до 12 атомов углерода включительно, и является насыщенным или ненасыщенным, незамещенным или замещенным по одному, двум или более атомам углерода, причем такой радикал может включать одинаковые или разные гетероатомы, такие, как прежде всего атомы кислорода, серы или азота, в составе ациклического и/или циклического фрагмента, причем в этом случае он обозначает гетероциклический радикал (радикал гетероцилил) или гетероциклический-ациклический радикал.
Ненасыщенными радикалами являются такие радикалы, которые содержат одну или более, прежде всего сопряженных и/или изолированных, кратных связей (двойных или тройных связей). Термин циклические радикалы включает также ароматические и неароматические радикалы с сопряженными двойными связями, например, радикалы, где по меньшей мере один 6-членный карбоциклический или 5-8-членный гетероциклический цикл содержит максимальное число некумулированных двойных связей. Карбоциклические радикалы, в которых по меньшей мере один цикл является 6-членным ароматическим циклом (т.е. бензольным циклом), называются арильными радикалами.
Ациклический незамещенный углеводородный радикал R° прежде всего означает (низш.)алкил-, (низш.)алкенил-, (низш.)алкадиенил- или (низш.)алкинилрадикал с прямой или разветвленной цепью, (низш.)алкил R° означает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, а также н-пентил, изопентил, н-гексил, изогексил и н-гептил, (низш.)алкенил означает, например, аллил, пропенил, изопропенил, 2-или 3-металлил и 2- или 3-бутенил, (низш.)алкадиенил означает, например, 1-пента-2,4-диенил, (низш.)алкинил означает, например, пропаргил или 2-бутинил. В соответствующих ненасыщенных радикалах двойная связь прежде всего находится в положении более удаленном от свободной валентности и α-положения.
Карбоциклический углеводородный радикал R° прежде всего означает моно-, би- или полициклический радикал циклоалкил-, циклоалкенил- или циклоалкадиенил- или соответствующий арильный радикал. Предпочтительны радикалы, содержащие максимум 14, прежде всего 12, атомов углерода в цикле, и 3-8-, предпочтительно 5-7-, и наиболее предпочтительно 6-членные циклы, замещенные одним или более, например, двумя ациклическими радикалами, например, указанными выше, прежде всего (низш.)алкильными радикалами, или другими карбоциклическими радикалами. Карбоциклические-ациклические радикалы означают такие радикалы, в которых ациклический радикал, прежде всего радикал, содержащий максимум 7, предпочтительно максимум 4 атома углерода, такой, как прежде всего метил, этил и винил, замещен одним или более карбоциклическими, при необходимости ароматическими радикалами, указанными выше. Более предпочтительны радикалы циклоалкил(низш.)- и арил(низш.)алкил, а также их аналоги, ненасыщенные в цикле и/или цепи, в которых цикл присоединен к терминальному атому углерода цепи.
Циклоалкил R° наиболее предпочтительно содержит от 3 до 10 включительно атомов углерода и означает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, а также бицикло[2,2,2]октил, 2-бицикло[2,2,1]гептил и адамантил, замещенный 1, 2 или более, например, (низш.)алкильными радикалами, прежде всего радикалами метил, циклоалкенил означает, например, один из моноциклических циклоалкильных радикалов, указанных выше, содержащих двойную связь в положении 1, 2 или 3. Циклоалкил(низш.)алкил циклоалкил(низш.)алкенил означает, например, -метил, -1- или -2-этил, -1- или -2-винил, -1-, -2- или -3-пропил или -аллил, замещенный одним из вышеупомянутых циклоалкильных радикалов, предпочтительны радикалы, замещенные в концевом фрагменте прямой цепи.
Арильный радикал R° наиболее предпочтительно означает фенил, а также нафтил, такой, как 1- или 2-нафтил, бифенилил, такой, как прежде всего 4-бифенилил, а также антрил, флуоренил и азуленил, а также их ароматические аналоги, содержащие один или более насыщенных циклов. Предпочтительны радикалы арил(низш.)алкил и -(низш.)алкенил, например, фенил(низш.)алкил или фенил(низш.)алкенил, содержащие фенильный радикал в концевом фрагменте, такие, например, как бензил, фенетил, 1-, 2- или 3-фенилпропил, дифенилметил (бензгидрил), тритил и циннамил, а также 1- или 2-нафтилметил, причем арил является незамещенным или замещенным.
Гетероциклические радикалы, включая гетероциклические-ациклические радикалы, прежде всего означают моноциклические, а также би- или полициклические, аза-, тиа-, окса-, тиаза-, оксаза-, диаза-, триаза- или тетразациклические радикалы ароматической природы, а также соответствующие гетероциклические радикалы указанного типа, которые являются частично или наиболее предпочтительно полностью насыщенными, причем при необходимости, например, в случае вышеуказанных карбоциклических или арильных радикалов, указанные радикалы также являются замещенными ациклическими, карбоциклическими или гетероциклическими радикалами и/или моно-, ди- или полизамещенными функциональными группами. Ациклический фрагмент гетероциклических-ациклических радикалов, имеет, например, значение, указанное для соответствующих карбоциклических-ациклических радикалов. Наиболее предпочтительно указанные радикалы являются незамещенными или замещенными моноциклическими радикалами, содержащими атом азота, кислорода или серы, такими, как 2-азиридинил, и прежде всего ароматическими радикалами указанного типа, такими, как пирролил, например, 2-пирролил или 3-пирролил, пиридил, например, 2-, 3- или 4-пиридил, а также тиенил, например, 2- или 3-тиенил, или фурил, например, 2-фурил, аналогами бициклических радикалов, содержащих атом кислорода, серы или азота, являются, например, индолил, обычно 2- или 3-индолил, хинолил, обычно 2- или 4-хинолил, изохинолил, обычно 3- или 5-изохинолил, бензофуранил, обычно 2-бензофуранил, хроменил, обычно 3-хроменил, или бензотиенил, обычно 2- или 3-бензотиенил, предпочтительными моноциклическими и бициклическими радикалами, содержащими несколько гетероатомов, являются, например, имидазолил, обычно 2-имидазолил, пиримидинил, обычно 2- или 4-пиримидинил, оксазолил, обычно 2-оксазолил, изоксазолил, обычно 3-изоксазолил, или тиазолил, обычно 2-тиазолил, и бензимидазолил, обычно 2-бензимидазолил, бензоксазолил, обычно 2-бензоксазолил, или хиназолил, обычно 2-хиназолинил. Пригодными частично или прежде всего полностью насыщенными аналогичными радикалами являются также такие радикалы, как 2-тетрагидрофурил, 4-тетрагидрофурил, 2- или 3-пирролидил, 2-, 3- или 4-пиперидил, а также 2-или 3-морфолинил, 2- или 3-тиоморфолинил, 2-пиперазинил и N,N'-бис(низш.)алкил-2-пиперазинил. Указанные радикалы могут также содержать в качестве заместителей один или более ациклических, карбоциклических или гетероциклических радикалов, прежде всего указанных выше. Гетероциклические-ациклические радикалы прежде всего образуются из ациклических радикалов, содержащих максимум 7, предпочтительно максимум 4 атома углерода, например, указанных выше, и могут содержать в качестве заместителей один, два или более гетероциклических радикалов, например, указанных выше, причем цикл возможно присоединен к алифатической цепи также по одному из атомов азота.
Как указано выше, гидрокарбил (включая гетероциклил) замещен одним, двумя или более одинаковыми или разными заместителями (функциональными группами), выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, гидроксил, гидроксил в виде сложного или простого эфира, карбокси, карбокси в виде сложноэфирной группы, меркапто, (низш.)алкилтио и при необходимости замещенные фенилтиогруппы, галоген, обычно хлор и фтор, а также бром и иод, галоген(низш.)алкил, оксо, которая присутствует в форме формила (т.е. алдегидо) и кетогруппы, также в форме соответствующих ацеталей или кеталей, азидо, нитро, циано, первичную, вторичную или предпочтительно третичную аминогруппу, амино(низш.)алкил, моно- или дизамещенный амино(низш.)алкил, первичную или вторичную аминогруппу, защищенную соответствующими защитными группами (прежде всего группами (низш.)алкоксикарбонил, обычно трет-бутоксикарбонил), (низш.)алкилендиокси, а также свободные или модифицированные сульфогруппы, обычно сульфамоил или сульфогруппы, присутствующие в свободной форме или в форме солей. Радикал гидрокарбил также замещен группами карбамоил, уреидо или гуанидино, которые являются свободными или замещенными одним или двумя заместителями, и цианогруппами. Подразумевается, что термин "группы", используемый выше, относится также к индивидуальной группе.
Галоген(низш.)алкил предпочтительно содержит 1-3 атома галогена, предпочтительны трифторметил или хлорметил.
Заместитель гидрокарбила в виде простого эфира означает, например, (низш.)алкоксигруппу, обычно метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси- и трет-бутоксигруппу, которая также замещена прежде всего (1) группой гетероциклил, предпочтительно содержащей в цикле 4-12 атомов, ненасыщенной или частично или полностью насыщенной, моно- или бициклической, и включающей до трех гетероатомов, выбранных атомов азота, кислорода и серы, которая наиболее предпочтительно означает пирролил, например, 2-пирролил или 3-пирролил, пиридил, например, 2-, 3- или 4-пиридил, а также тиенил, например, 2- или 3-тиенил, или фурил, например, 2-фурил, индолил, обычно 2- или 3-индолил, хинолил, обычно 2- или 4-хинолил, изохинолил, обычно 3- или 5-изохинолил, бензофуранил, обычно 2-бензофуранил, хроменил, обычно 3-хроменил, бензотиенил, обычно 2- или 3-бензотиенил, имидазолил, обычно 1- или 2-имидазолил, пиримидинил, обычно 2- или 4-пиримидинил, оксазолил, обычно 2-оксазолил, изоксазолил, обычно 3-изоксазолил, тиазолил, обычно 2-тиазолил, бензимидазолил, обычно 2-бензимидазолил, бензоксазолил, обычно 2-бензоксазолил, хиназолил, обычно 2-хиназолинил, 2-тетрагидрофурил, 4-тетрагидрофурил, 2- или 4-тетрагидропиранил, 1-, 2- или 3-пирролидил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидил, 1-, 2-или 3-морфолинил, 2- или 3-тиоморфолинил, 2-пиперазинил или N,N'-бис(низш.)алкил-2-пиперазинил, а также (2) атомами галогена, и, например, является моно-, ди-, или полизамещенной прежде всего в положении 2, например, означает радикал 2,2,2-трихлорэтокси, 2-хлорэтокси или 2-иодэтокси, или (3) группой гидрокси или (4) радикалами (низш.)алкокси, каждый из которых предпочтительно монозамещен, прежде всего в положении 2, например, радикалом 2-метоксиэтокси. Такие группы в виде простых эфиров также являются незамещенными или замещенными радикалами фенокси и фенил(низш.)алкокси прежде всего, такими, как бензилокси, бензгидрилокси и трифенилметокси (тритилокси), а также радикалами гетероциклилокси, где гетероциклил предпочтительно содержит в цикле 4-12 атомов, является ненасыщенным или частично полностью насыщенным, моно- или бициклическим, и может включать до трех гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, и наиболее предпочтительно означает пирролил, например, 2-пирролил или 3-пирролил, пиридил, например, 2-, 3- или 4-пиридил, а также тиенил, например, 2- или 3-тиенил, или фурил, например, 2-фурил, индолил, обычно 2- или 3-индолил, хинолил, обычно 2- или 4-хинолил, изохинолил, обычно 3- или 5-изохинолил, бензофуранил, обычно 2-бензофуранил, хроменил, обычно 3-хроменил, бензотиенил, обычно 2- или 3-бензотиенил, имидазолил, обычно 1- или 2-имидазолил, пиримидинил, обычно 2-или 4-пиримидинтл, оксазолил, обычно 2-оксазолил, изоксазолил, обычно 3-изоксазолил, тиазолил, обычно 2-тиазолил, бензимидазолил, обычно 2-бензимидазолил, бензоксазолил, обычно 2-бензоксазолил, хиназолил, обычно 2-хиназолинил, 2-тетрагидрофурил, 4-тетрагидрофурил, 2- или 4-тетрагидропиранил, 1-, 2- или 3-пирролидил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидил, 1-, 2-или 3-морфолинил, 2- или 3-тиоморфолинил, 2-пиперазинил или N,N'-бис(низш.)алкил-2-пиперазинил, такой, как прежде всего 2- или 4-тетрагидропиранилокси.
Группы в виде простого эфира в данном контексте включают силилированные гидроксигруппы, обычно, например, три(низш.)алкилсилилокси, обычно триметилсилилокси и диметил-трет-бутилсилилокси, или фенилди(низш.)алкилсилилокси и (низш.)алкилдифенилсилилокси.
Гидроксигруппы в виде сложного эфира, присутствующие в гидрокарбиле в качестве заместителя, означают, например, (низш.)алканоилокси.
Карбоксигруппа, присутствующая в гидрокарбиле в качестве заместителя, означает, например, группу, в которой атом водорода заменен на один из гидрокарбильных радикалов, указанных в данном контексте, предпочтительно (низш.)алкил- или фенил(низш.)алкил, например, этерифицированная карбоксигруппа означает (низш.)алкоксикарбонил или фенил(низш.)алкоксикарбонил, замещенный при необходимости в фенильной группе, прежде всего метокси, этокси, трет-бутокси и бензилоксикарбонилгруппу, а также лактонизированную карбоксигруппу.
2
Первичная аминогруппа -NH, присутствующая в гидрокарбиле в качестве заместителя, может присутствовать в форме, защищенной соответствующей защитной группой. Во вторичной аминогруппе один из атомов водорода заменен на радикал гидрокарбил, предпочтительно незамещенный, обычно выбранный из вышеуказанных радикалов, прежде всего (низш.)алкил, кроме того вторичная аминогруппа может также присутствовать в защищенной форме.
Третичная аминогруппа, присутствующая в гидрокарбиле в качестве заместителя, содержит 2 различных или предпочтительно идентичных гидрокарбильных радикала (включая гетероциклические радикалы), таких, как незамещенные гидрокарбильные радикалы, указанные выше, прежде всего (низш.)алкил.
11
12
11
12
1
7
1
4
2
4
1
4
1
4
Предпочтительная аминогруппа означает группу формулы R(R)N-, где R и R каждый независимо означает водород, незамещенный ациклический С-Сгидрокарбил (такой, как прежде всего С-Салкил или С-Cалкенил) или моноциклический арил, аралкил или аралкенил, замещенный при необходимости группой С-Салкил, С-Салкокси, галоген, и/или нитро, и содержащий максимум 10 атомов углерода, причем углеродсодержащие радикалы связаны друг с другом углерод-углеродной связью или через атом кислорода, серы или азота, замещенный при необходимости гидрокарбилом. В таком случае они образуют азотсодержащий гетероциклический цикл, включающий атом азота в составе аминогруппы. Более предпочтительные примеры дизамещенных аминогрупп включают: ди(низш.)алкиламино, обычно диметиламино или диэтиламино, пирролидино, имидазол-1-ил, пиперидино, пиперазино, 4-(низш.)алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино и пиперазино или 4-метилпиперазино, а также дифениламино и дибензиламино, замещенный при необходимости прежде всего в фенильном цикле, например, группой (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, и/или нитро, защищенные группы, прежде всего (низш.)алкоксикарбониламино, обычно трет-бутоксикарбониламино, фенил(низш.)алкоксикарбониламино, обычно 4-метоксибензилоксикарбониламино и 9-флуоренилметоксикарбониламино.
Амино(низш.)алкил наиболее предпочтительно означает (низш.)алкил, замещенный в положении 1 аминогруппой, прежде всего аминометил.
3
8
Моно- или дизамещенный амино(низш.)алкил означает амино(низш.)алкил, замещенный одним или двумя радикалами, где амино(низш.)алкил наиболее предпочтительно означает (низш.)алкил, замещенный в положении 1 аминогруппой, прежде всего аминометил, причем заместители выбирают (2 заместителя в соответствующей аминогруппе выбирают независимо друг от друга) из группы, включающей (низш.)алкил, такой, как прежде всего метил, этил или н-пропил, гидрокси(низш.)алкил, обычно 2-гидроксиэтил, С-Сциклоалкил, прежде всего циклогексил, амино(низш.)алкил, обычно 3-аминопропил или 4-аминобутил, N-моно- или N,N-ди((низш.)алкил)амино(низш.)алкил, обычно 3-(N,N-диметиламино)пропил, амино, N-моно- или N,N-ди(низш.)алкиламино и N-моно- или N,N-ди(гидрокси(низш.)алкил)амино.
Дизамещенный амино(низш.)алкил также означает 5- или 6-членный, насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, присоединенный к группе (низш.)алкил через атом азота (предпочтительно в положении 1) и содержащий 0-2, прежде всего 0 или 1, других гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы, незамещенный или замещенный, прежде всего одним или двумя радикалами, выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, обычно метил, а также оксо. Предпочтительны пирролидино (1-пирролидинил), пиперидино (1-пиперидинил), пиперазино (1-пиперазинил), 4-(низш.)алкилпиперазино, обычно 4-метилпиперазино, имидазолино (1-имидазолил), морфолино (4-морфолинил), или также тиоморфолино, S-оксотиоморфолино или S,S-диоксотиоморфолино.
Группа (низш.)алкилендиокси прежде всего означает метилендиокси.
3
8
Группа карбамоил, содержащая один или два заместителя, прежде всего означает аминокарбонил (карбамоил), замещенный по атому азота одним или двумя радикалами, причем заместители выбирают (2 заместителя в соответствующей аминогруппе выбирают независимо друг от друга) из группы, включающей (низш.)алкил, такой, как прежде всего метил, этил или н-пропил, гидрокси(низш.)алкил, обычно 2-гидроксиэтил, С-Сциклоалкил, прежде всего циклогексил, амино(низш.)алкил, обычно 3-аминопропил или 4-аминобутил, N-моно- или N,N-ди((низш.)алкил)амино(низш.)алкил, обычно 3-(N,N-диметиламино)пропил, амино, N-моно- или N,N-ди(низш.)алкиламино и N-моно- или N,N-ди(гидрокси(низш.)алкил)амино, причем дизамещенная аминогруппа в составе аминокарбамоила также означает 5- или 6-членный, насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, включающий атом азота и 0-2, прежде всего 0-1, других гетероатомов, выбранных из атома кислорода, азота и серы, незамещенный или замещенный прежде всего одним или двумя радикалами, выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, обычно метил, а также оксо. Предпочтительны пирролидино (1-пирролидинил), пиперидино (1-пиперидинил), пиперазино (1-пиперазинил), 4-(низш.)алкилпиперазино, обычно 4-метилпиперазино, имидазолто (1-имидазолил), морфолино (4-морфолинил), или также тиоморфолино, S-оксотиоморфолино или S,S-диоксотиоморфолино.
2
2
Ацилпроизводные органической сульфокислоты, далее по тексту Ас, прежде всего означают одну из субформул R°-SO-, где R° означает гидрокарбил, указанный выше в виде общих и конкретных значений, которые являются предпочтительными. Предпочтительны (низш.)алкилфенилсульфонил, прежде всего 4-толуолсульфонил.
3
Ацилпроизводные фосфорной кислоты, при необходимости этерифицированные, далее по тексту Ас, прежде всего означают одну из субформул R°O(R°O)P(=O)-, где радикалы R° независимо друг от друга имеют общие и конкретные значения, указанные выше.
Минимальные данные о заместителях, указанные в данном контексте, являются предпочтительными.
Предпочтительными соединениями по изобретению являются, например, такие соединения, в которых R° имеет следующие предпочтительные значения: (низш.)алкил, прежде всего метил или этил, амино(низш.)алкил, где аминогруппа является незащищенной или защищенной соответствующей аминозащитной группой, прежде всего группой (низш.)алкоксикарбонил, обычно трет-(низш.)алкоксикарбонил, например, трет-бутоксикарбонил, например, аминометил, R,S-, R- или предпочтительно S-1-аминоэтил, трет-бутоксикарбониламинометил или R,S, R- или предпочтительно S-1-(трет-бутоксикарбониламино)этил, карбокси(низш.)алкил, обычно 2-карбоксиэтил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил, обычно 2-(трет-бутоксикарбонил)этил, циано(низш.)алкил, обычно 2-цианоэтил, тетрагидропиранилокси(низш.)алкил, обычно 4-(тетрагидропиранил)оксиметил, морфолино(низш.)алкил, обычно 2-(морфолино)этил, фенил, (низш.)алкилфенил, обычно 4-метилфенил, (низш.)алкоксифенил, обычно 4-метоксифенил, имидазолил(низш.)алкоксифенил, обычно 4-[2-(имидазол-1-ил)этил]оксифенил, карбоксифенил, обычно 4-карбоксифенил, (низш.)алкоксикарбонилфенил, обычно 4-этоксикарбонилфенил или 4-метоксифенил, галоген(низш.)алкилфенил, обычно 4-хлорметилфенил, пирролидинофенил, обычно 4-пирролидинофенил, имидазол-1-илфенил, обычно 4-(имидазолил-1-ил)фенил, пиперазинофенил, обычно 4-пиперазинофенил, (4-(низш.)алкилпиперазино)фенил, обычно 4-(4-метилпиперазино)фенил, морфолинофенил, обычно 4-морфолинофенил, пирролидино(низш.)алкилфенил, обычно 4-пирролидинометилфенил, имидазол-1-ил(низш.)алкилфенил, обычно 4-(имидазолил-1-илметил)фенил, пиперазино(низш.)алкилфенил, обычно 4-пиперазинометилфенил, (4-(низш.)алкилпиперазинометил)фенил, обычно 4-(4-метилпиперазинометил)фенил, морфолино(низш.)алкилфенил, обычно 4-морфолинометилфенил, пиперазинокарбонилфенил, обычно 4-пиперазинокарбонилфенил или (4-(низш.)алкилпиперазино)фенил, обычно 4-(4-метилпиперазино)фенил.
1
Предпочтительными ацильными радикалами Ас являются производные карбоновой кислоты субформулы R°-CO-, где R° имеет одно из вышеуказанных общих и предпочтительных значений гидрокарбильного радикала R°. Более предпочтительными радикалами R° является (низш.)алкил, прежде всего метил или этил, амино(низш.)алкил, где аминогруппа является незащищенной или защищенной соответствующей аминозащитной группой, прежде всего группой (низш.)алкоксикарбонил, обычно трет-(низш.)алкоксикарбонил, например, трет-бутоксикарбонил, например, аминометил, R,S-, R- или предпочтительно S-1-аминоэтил, трет-бутоксикарбониламинометил или R,S-, R- или предпочтительно S-1-(трет-бутоксикарбониламино)этил, карбокси(низш.)алкил, обычно 2-карбоксиэтил,
(низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил, обычно 2-(трет-бутоксикарбонил)этил, тетрагидропиранилокси(низш.)алкил, обычно 4-(тетрагидропиранил)оксиметил, фенил, имидазолил(низш.)алкоксифенил, обычно 4-[2-(имидазол-1-ил)этил]оксифенил, карбоксифенил, обычно 4-карбоксифенил, (низш.)алкоксикарбонилфенил, обычно 4-этоксикарбонилфенил, галоген(низш.)алкилфенил, обычно 4-хлорметилфенил, имидазол-1-илфенил, обычно 4-(имидазолил-1-ил)фенил, пирролидино(низш.)алкилфенил, обычно 4-пирролидинометилфенил, пиперазино(низш.)алкилфенил, обычно 4-пиперазинометилфенил, (4-(низш.)алкилпиперазинометил)фенил, обычно 4-(4-метилпиперазинометил)фенил, морфолино(низш.)алкилфенил, обычно 4-морфолинометилфенил, пиперазинокарбонилфенил, обычно 4-пиперазинокарбонилфенил или (4-(низш.)алкилпиперазино)фенил, обычно 4-(4-метилпиперазино)фенил.
1
Другие предпочтительные ацильные группы Ас образуются из моноэфиров карбоновой кислоты и характеризуются субформулой R°-O-CO-. Более предпочтительными гидрокарбильными радикалами R° в указанных производных являются радикалы (низш.)алкил, прежде всего трет-бутил.
1
1
Другие предпочтительные ацильные группы Ас образуются из амидов карбоновой кислоты (или также тиокарбоновой кислоты) и характеризуются формулой R°HN-C(=W)- или R°R°N-C(=W)-, где радикалы R° независимо друг от друга имеют значения, указанные выше, a W означает атом серы и прежде всего атом кислорода. Более предпочтительны соединения, в которых Ас означает радикал формулы R°HN-C(=W)-, где W означает кислород, a R° предпочтительно означает морфолино(низш.)алкил, обычно 2-морфолиноэтил, фенил, (низш.)алкоксифенил, обычно 4-метоксифенил или 4-этоксифенил, карбоксифенил, обычно 4-карбоксифенил или (низш.)алкоксикарбонилфенил, обычно 4-этоксикарбонилфенил.
2
2
Предпочтительный ацил Ас субформулы R°-SO-, где R° означает гидрокарбил, указанный выше в виде общих и конкретных значений, означает (низш.)алкилфенилсульфонил, обычно 4-толуолсульфонил.
3
4
3
4
Если р равно 0, то атом азота, связывающий группу R незаряжен. Если р равно 1, то в соединении присутствует также группа R, а атом азота, связывающий группы R и R, образует четвертичную аминогруппу, несущую положительный заряд.
3
4
5
Значения алифатического, карбоциклического или карбоциклического-алифатического радикалов, включающих каждый до 29 атомов углерода, или гетероциклических или гетероциклических-алифатических радикалов, содержащих каждый до 20 атомов углерода и до 9 гетероатомов, или ацилгрупп, содержащих каждая до 30 атомов углерода, предпочтительно соответствуют значениям, указанным для соответствующих радикалов R и R. Более предпочтительно R означает (низш.)алкил, прежде всего метил, или наиболее предпочтительно водород.
Z прежде всего означает (низш.)алкил, наиболее предпочтительно метил или водород.
Если в цикле А отсутствуют две связи, указанные волнистыми линиями, это означает, что в соединении формулы I отсутствуют двойные связи между атомами углерода 1, 2, 3 и 4, т.е. соединение предствляет собой тетрагидропроизводное, где все С-С связи являются простыми связями, тогда как цикл В является ароматическим циклом (т.е. в соединении формулы I атомы углерода 8 и 9, а также 10 и 11, связаны двойными связями). Если в цикле В отсутствуют две связи, указанные волнистыми линиями, это означает, что в соединении формулы I отсутствуют двойные связи между атомами углерода 8, 9, 10 и 11, т.е. соединение предствляет собой тетрагидропроизводное, где все С-С связи являются простыми связями, тогда как цикл А является ароматическим циклом (т.е. в соединении формулы I атомы углерода 1 и 2, а также 3 и 4, связаны двойными связями).
Если все четыре связи, указанные волнистыми линиями, в циклах А и В отсутствуют и заменены на 8 атомов водорода, это означает, что в соединении формулы I отсутствуют двойные связи между атомами углерода 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 и 11 (т.е. соединение является октагидропроизводным) и указанные атомы углерода связаны простыми связями.
При наличии солеобразующих групп соединения по изобретению могут также присутствовать в форме фармацевтически, т.е. физиологически, приемлемых солей. Для выделения и очистки можно также использовать фармацевтически неприемлемые соли. Для терапевтических целей используются только фармацевтически приемлемые соли, и такие соли являются предпочтительными.
Таким образом, соединения формулы I, содержащие кислотные группы, например, свободную сульфо, фосфорил или карбоксигруппу, могут существовать в форме соли, предпочтительно физиологически приемлемой соли солеобразующего основания. Например, такие соли включают соли металлов или соли аммония, такие, как соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например, соли натрия, калия, магния или кальция, или соли аммония или соли пригодных органических аминов, прежде всего третичных моноаминов и гетероциклических оснований, например, триэтиламина, три(2-гидроксиэтил)амина, N-этилпиперидина или N,N'-диметилпиперазина.
Соединения по изобретению, содержащие основную группу, могут также присутствовать в форме кислотно-аддитивных солей, прежде всего кислотно-аддитивных солей неорганических кислот и органических кислот, а также в виде солей четвертичного аммония. Таким образом, например, соединения, содержащие в качестве заместителя основную группу, такую, как аминогруппа, образуют кислотно-аддитивные соли обычных кислот. Пригодными кислотами являются, например, галогенводородные кислоты, например, хлористоводородная кислота и бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота или перхлорная кислота, или алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфоновые кислоты, такие, как муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, фумаровая, малеиновая, гидроксималеиновая, щавелевая, пировиноградная, фенилуксусная, бензойная, пара-аминобензойная, антраниловая, пара-гидроксибензойная, салициловая, пара-аминосалициловая кислота, памовая кислота, метансульфоновая, этансульфоновая, гидроксиэтансульфоновая, этилендисульфоновая, галогенбензодсульфоновая, толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая кислота или сульфаниловая кислота, а также метионин, триптофан, лизин или аргинин, а также аскорбиновая кислота.
Ввиду близких свойств соединений (прежде всего формулы I) в свободной форме и в форме его солей, включающих соли и их сольваты, которые можно использовать в качестве промежуточных соединений, например, при очистке или идентификации новых соединений, подразумевается, что любая ссылка в данном контексте на свободное соединение относится также к соответствующим солям и их сольватам, например, гидратам.
5
Соединения формулы А, В, С, D, I, II, III, IV, V или VI, прежде всего соединения, в которых R означает водород, обладают ценными фармакологическими свойствами.
В группах радикалов или соединений, указанных в данном контексте, общие значения можно заменить на более конкретные значения, указанные в в данном контексте.
Предпочтительны соединения формулы I, II, III, IV, V, VI, где
1
2
6
14
6
14
6
14
6
14
6
14
6
14
6
12
6
14
6
14
6
14
6
14
6
12
6
14
6
14
6
14
6
14
6
14
6
14
6
14
3
4
8
10
R и R независимо друг от друга означают (низш.)алкил, (низш.)алкил, замещенный галогеном, С-Сарил, гидрокси, (низш.)алкокси, фенил(низш.)алкокси, фенилокси, (низш.)алканоилокси, бензоилокси, амино, (низш.)алкиламино, (низш.)алканоиламино, фенил(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, N,N-ди(фенил(низш.)алкил)амино, циано, меркапто, (низш.)алкилтио, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, N-(низш.)алкилкарбамоил, N,N-ди(низш.)алкилкарбамоил, сульфо, (низш.)алкансульфонил, (низш.)алкоксисульфонил, аминосульфонил, N-(низш.)алкиламиносульфонил или N,N-ди(низш.)алкиламиносульфонил, галоген, (низш.)алкокси, С-Сарилокси, С-Сарил(низш.)алкокси, (низш.)алканоилокси, С-Сарилкарбонилокси, аминогруппа, монозамещенная или дизамещенная группами (низш.)алкил, С-Сарил, С-Сарил(низш.)алкил, (низш.)алканоил или С-Сарилкарбонил, циано, нитро, меркапто, (низш.)алкилтио, С-Сарилтио, С-Сарил(низш.)алкилтио, (низш.)алканоилтио, С-Сарил(низш.)алканоилтио, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, С-Сарил(низш.)алкоксикарбонил, С-Сарилоксикарбонил, карбамоил, карбамоил, N-моно- или N,'N-дизамещенный группами (низш.)алкил, С-Сарил или С-Сарил(низш.)алкил, сульфо, С-Сарилсульфонил, С-Сарил(низш.)алкансульфонил, (низш.)алкансульфонил или аминосульфонил, N-моно- или N,N-дизамещенный группами (низш.)алкил, С-Сарил или С-Сарил(низш.)алкил, где С-Сарил означает арильный радикал, содержащий в циклической системе 6-12 атомов углерода, незамещенный или замещенный заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, фенил или нафтил, гидрокси, (низш.)алкокси, фенил(низш.)алкокси, фенилокси, (низш.)алканоилокси, бензоилокси, амино, (низш.)алкиламино, (низш.)алканоиламино, фенил(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, N,N-ди(фенил(низш.)алкил)амино, циано, меркапто, (низш.)алкилтио, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, N-(низш.)алкилкарбамоил, N,N-ди(низш.)алкилкарбамоил, сульфо, (низш.)алкансульфонил, (низш.)алкоксисульфонил, аминосульфонил, N-(низш.)алкиламиносульфонил или N,N-ди(низш.)алкиламиносульфонил, n и m независимо друг от друга равны 0 или 1 или 2, предпочтительно 0, R, R, R, R независимо друг от друга означают водород, (низш.)алкил, (низш.)алкенил или (низш.)алкадиенил, каждый из которых незамещен или монозамещен или полизамещен, предпочтительно монозамещен или дизамещен заместителем, независимо выбранным из группы, включающей (низш.)алкил, гидрокси, (низш.)алкокси, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный (i) группой гетероциклил, содержащей в цикле 4-12 атомов, которая является ненасыщенной, полностью насыщенной или частично насыщенной, моноциклической или бициклической, и может содержать до трех гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, и которая наиболее предпочтительно означает пирролил, например, 2-пирролил или 3-пирролил, пиридил, например, 2-, 3- или 4-пиридил, или в более широком смысле также означает тиенил, например, 2- или 3-тиенил, или фурил, например, 2-фурил, индолил, обычно 2- или 3-индолил, хинолил, обычно 2- или 4-хинолил, изохинолил, обычно 3- или 5-изохинолил, бензофуранил, обычно 2-бензофуранил, хроменил, обычно 3-хроменил, бензотиенил, обычно 2- или 3-бензотиенил, имидазолил, обычно 1- или 2-имидазолил, пиримидинил, обычно 2-или 4-пиримидинил, оксазолил, обычно 2-оксазолил, изоксазолил, обычно 3-изоксазолил, тиазолил, обычно 2-тиазолил, бензимидазолил, обычно 2-бензимидазолил, бензоксазолил, обычно 2-бензоксазолил, хиназолил, обычно 2-хиназолинил, 2-тетрагидрофурил, 4-тетрагидрофурил, 4-тетрагидропиранил, 1-, 2- или 3-пирролидил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидил, 1-, 2- или 3-морфолинил, 2- или 3-тиоморфолинил, 2-пиперазинил или N,N'-бис(низш.)алкил-2-пиперазинил, (ii) группой галоген, (iii) группой гидрокси или (iv) группами (низш.)алкокси, фенокси, фенил(низш.)алкокси, гетероциклилокси, где гетероциклил означает пирролил, например, 2-пирролил или 3-пирролил, пиридил, например, 2-, 3- или 4-пиридил, или в более широком смысле также означает тиенил, например, 2-или 3-тиенил, или фурил, например, 2-фурил, индолил, обычно 2- или 3-индолил, хинолил, обычно 2- или 4-хинолил, изохинолил, обычно 3- или 5-изохинолил, бензофуранил, обычно 2-бензофуранил, хроменил, обычно 3-хроменил, бензотиенил, обычно 2- или 3-бензотиенил, имидазолил, обычно 1-или 2-имидазолил, пиримидинил, обычно 2- или 4-пиримидинил, оксазолил, обычно 2-оксазолил, изоксазолил, обычно 3-изоксазолил, тиазолил, обычно 2-тиазолил, бензимидазолил, обычно 2-бензимидазолил, бензоксазолил, обычно 2-бензоксазолил, хиназолил, обычно 2-хиназолинил, 2-тетрагидрофурил, 4-тетрагидрофурил, 2- или 4-тетрагидропиранил, 1-, 2- или 3-пирролидил, 1-, 2-, 3-, или 4-пиперидил, 1-, 2- или 3-морфолинил, 2- или 3-тиоморфолинил, 2-пиперазинил или N,N'-бис(низш.)алкил-2-пиперазинил, такой, как прежде всего 2- или 4-тетрагидропиранилокси, (низш.)алканоилокси, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, фенил(низш.)алкоксикарбонил, меркапто, (низш.)алкилтио, фенилтио, галоген, галоген(низш.)алкил, оксо (кроме положения 1, поскольку такая группа означает ацил), азидо, нитро, циано, амино, моно(низш.)алкиламино, ди(низш.)алкиламино, пирролидино, имидазол-1-ил, пиперидино, пиперазино, 4-(низш.)алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, дифениламине или дибензиламино, незамещенный или замещенный в фенильном цикле группами (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген и/или нитро, (низш.)алкоксикарбониламино,
3
8
3
8
фенил(низш.)алкоксикарбониламино, незамещенный или замещенный в фенильном цикле группами (низш.)алкил или (низш.)алкокси, флуоренилметоксикарбониламино, амино(низш.)алкил, монозамещенный или дизамещенный группой амино(низш.)алкил, где заместитель в аминогруппе выбирают из группы, включающей (низш.)алкил, гидрокси(низш.)алкил, С-Сциклоалкил, амино(низш.)алкил, N-моно- или N,N-ди((низш.)алкил)амино(низш.)алкил, амино, N-моно- или N,N-ди((низш.)алкил)амино и N-моно- или N,N-ди(гидрокси(низш.)алкил)амино, пирролидино(низш.)алкил, пиперидино(низш.)алкил, пиперазино(низш.)алкил, 4-(низш.)алкилпиперазино(низш.)алкил, имидазол-1-ил(низш.)алкил, морфолино(низш.)алкил, тиоморфолино(низш.)алкил, S-оксотиоморфолино(низш.)алкил, S,S-диоксотиоморфолино(низш.)алкил, (низш.)алкилендиокси, сульфамоил, сульфо, карбамоил, уреидо, гуанидино, циано, аминокарбонил (карбамоил) и аминокарбонилокси, замещенный одним или двумя радикалами по атому азота, где заместители в аминогруппе независимо друг от друга выбирают из группы, включающей (низш.)алкил, гидрокси(низш.)алкил, С-Сциклоалкил, амино(низш.)алкил, N-моно- или N,N-ди((низш.) алкил)амино(низш.)алкил, амино, N-моно- или N,N-ди(низш.)алкиламино и N-моно- или N,N-ди(гидрокси-(низш.)алкил)амино, пирролидинокарбонил, пиперидинокарбонил, пиперазинокарбонил, 4-(низш.)алкилпиперазинокарбонил, имидазолинокарбонил, морфолинокарбонил, тиоморфолинокарбонил, S-оксотиоморфолинокарбонил и S,S-диоксотиоморфолино, фенил, нафтил, фенил(низш.)алкил или фенил(низш.)алкенил, содержащие фенильный радикал в концевом фрагменте, незамещенный или монозамещенный или дизамещенный радикалами, указанными выше в качестве заместителей в группе (низш.)алкил, (низш.)алкенил или (низш.)алкадиенил, или гетероциклил(низш.)алкил, где гетероциклил означает пирролил, например, 2-пирролил или 3-пирролил, пиридил, например, 2-, 3- или 4-пиридил, или в более широком смысле также тиенил, например, 2- или 3-тиенил, или фурил, например, 2-фурил, индолил, обычно 2- или 3-индолил, хинолил, обычно 2- или 4-хинолил, изохинолил, обычно 3- или 5-изохинолил, бензофуранил, обычно 2-бензофуранил, хроменил, обычно 3-хроменил, бензотиенил, обычно 2- или 3-бензотиенил, имидазолил, обычно 1- или 2-имидазолил, пиримидинил, обычно 2- или 4-пиримидинил, оксазолил, обычно 2-оксазолил, изоксазолил, обычно 3-изоксазолил, тиазолил, обычно 2-тиазолил, бензимидазолил, обычно 2-бензимидазолил, бензоксазолил, обычно 2-бензоксазолил, хиназолил, обычно 2-хиназолинил, 2-тетрагидрофурил, 4-тетрагидрофурил, 2- или 4-тетрагидропиранил, 1-, 2- или 3-пирролидил, 1-, 2-, 3-, или 4-пиперидил, 1-, 2-или 3-морфолинил, 2- или 3-тиоморфолинил, 2-пиперазинил или N,N'-бис(низш.)алкил-2-пиперазинил, который в каждом случае является незамещенным или монозамещенным или дизамещенным радикалами, указанными выше в качестве заместителей в группе (низш.)алкил, (низш.)алкенил или (низш.)алкадиенил, или
ацил субформулы Y-C(=W)-, где W означает кислород, a Y означает водород, R°, R°-O-, R°HN- или R°R°N- (где радикалы R° являются идентичными или различными), или
2
ацил субформулы R°-SO-,
4
причем R может также отсутствовать в соединении формулы II, или
4
3
R отсутствует в соединении формулы II, или означает водород или СН в соединении формулы I, a
3
R означает ацил субформулы Y-C(=W)-, где W означает кислород, а Y означает водород, R°, R°-O-, R°HN- или R°R°N- (где радикалы R° являются идентичными или различным), или
2
означает ацил субформулы R°-SO-,
где R° в указанных радикалах имеет следующие значения: замещенный или незамещенный (низш.)алкил, прежде всего метил или этил, амино(низш.)алкилгидрокси(низш.)алкил, где аминогруппа является незащищенной или защищенной пригодной аминозащитной группой (прежде всего группой (низш.)алкоксикарбонил, обычно трет-(низш.)алкоксикарбонил, например, трет-бутоксикарбонил), например, аминометил, R,S-, R- или предпочтительно S-1-аминоэтил, трет-бутоксикарбониламинометил или R,S-, R- или предпочтительно S-1-(трет-бутоксикарбониламино)этил, карбокси(низш.)алкил, обычно 2-карбоксиэтил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил, обычно 2-(трет-бутоксикарбонил)этил, циано(низш.)алкил, обычно 2-цианоэтил, тетрагидропиранилокси(низш.)алкил, обычно 4-(тетрагидропиранил)оксиметил, морфолино(низш.)алкил, обычно 2-(морфолино)этил, фенил, (низш.)алкилфенил, обычно 4-метилфенил, (низш.)алкоксифенил, обычно 4-метоксифенил, имидазолил(низш.)алкоксифенил, обычно 4-[2-(имидазол-1-ил)этил]оксифенил, карбоксифенил, обычно 4-карбоксифенил, (низш.)алкоксикарбонилфенил, обычно 4-этоксикарбонилфенил или 4-метоксифенил, галоген(низш.)алкилфенил, обычно 4-хлорметилфенил, пирролидинофенил, обычно 4-пирролидинофенил, имидазол-1-илфенил, обычно 4-(имидазолил-1-ил)фенил, пиперазинофенил, обычно 4-пиперазинофенил, (4-(низш.)алкилпиперазино)фенил, обычно 4-(4-метилпиперазино)фенил, морфолинофенил, обычно 4-морфолинофенил, пирролидино(низш.)алкилфенил, обычно 4-пирролидинометилфенил, имидазол-1-ил-(низш.)алкилфенил, обычно 4-(имидазолил-1-илметил)фенил, пиперазино(низш.)алкилфенил, обычно 4-пиперазинометилфенил, (4-(низш.)алкилпиперазинометил)фенил, обычно 4-(4-метилпиперазинометил)фенил, морфолино(низш.)алкилфенил, обычно 4-морфолинометилфенил, пиперазинокарбонилфенил, обычно 4-пиперазинокарбонилфенил, или (4-(низш.)алкилпиперазино)фенил, обычно 4-(4-метилпиперазино)фенил.
4
3
4
Индекс р равен 0, если R отсутствует, или р равен 1, если R и R оба присутствуют и в каждом случае означают один из вышеуказанных радикалов (для соединения формулы II),
5
R означает водород или (низш.)алкил, прежде всего водород,
Х означает 2 атома водорода, О, или 1 атом водорода и гидрокси, или 1 атом водорода и (низш.)алкокси,
Z означает водород или прежде всего (низш.)алкил, наиболее предпочтительно метил,
а в соединениях формулы II две связи предпочтительно в цикле А, указанные волнистыми линиями, отсутствуют и заменены на 4 атома водорода, а две связи в цикле В, указанные волнистыми линиями, каждая вместе с соответствующей связью, указанной прямой линией, образуют двойную связь,
или также две связи в цикле В, указанные волнистыми линиями, отсутствуют и заменены на 4 атома водорода, а две связи в цикле А, указанные волнистыми линиями, каждая вместе с соответствующей связью, указанной прямой линией, образуют двойную связь,
или все четыре связи в цикле А и цикле В, указанные волнистыми линиями, отсутствуют и заменены на 8 атомов водорода,
или их соль, если в соединениях присутствует по меньшей мере одна солеобразующая группа.
Более предпочтительно соединение формулы I, где
m и n каждый равен 0,
3
4
R и R каждый независимо друг от друга означает водород, (низш.)алкил, незамещенный или моно- или дизамещенный, прежде всего монозамещенный, радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей карбокси, (низш.)алкоксикарбонил и циано, или
4
3
R означает водород или -СН, а
3
3
R имеет значения, указанные выше, или R предпочтительно означает ацил субформулы R°-CO, где R° означает (низш.)алкил, амино(низш.)алкил, где аминогруппа присутствует в незащищенной форме или защищена группой (низш.)алкоксикарбонил, тетрагидропиранилокси(низш.)алкил, фенил, имидазолил(низш.)алкоксифенил, карбоксифенил,
(низш.)алкоксикарбонилфенил, галоген(низш.)алкилфенил, имидазол-1-илфенил, пирролидино(низш.)алкилфенил, пиперазино(низш.)алкилфенил, (4-(низш.)алкилпиперазинометил)фенил, морфолино(низш.)алкилфенил, пиперазинокарбонилфенил или (4-(низш.)алкилпиперазино)фенил,
или означает ацил субформулы R°-O-CO-, где R° означает (низш.)алкил,
или означает ацил субформулы R°HN-C(=W)-, где W означает кислород, a R°
означает морфолино(низш.)алкил, фенил, (низш.)алкоксифенил,
карбоксифенил или (низш.)алкоксикарбонилфенил,
3
или R означает (низш.)алкилфенилсульфонил, обычно 4-толуолсульфонил, а
3
другие конкретные примеры предпочтительных групп R указаны ниже для предпочтительных соединений формулы II,
5
R означает водород или (низш.)алкил, прежде всего водород,
Х означает 2 атома водорода или О,
Z означает метил или водород,
или его соль, если в соединении присутствует по меньшей мере одна солеобразующая группа.
Более предпочтительно соединение формулы II, где
m и n каждый равен 0,
3
4
4
R и R каждый независимо друг от друга означает водород, (низш.)алкил, незамещенный или моно- или дизамещенный, прежде всего монозамещенный, радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей карбокси, (низш.)алкоксикарбонил и циано, причем R может также отсутствовать, или
4
R отсутствует, а
3
R означает ацил субформулы R°-CO, где R° означает (низш.)алкил, прежде всего метил или этил, амино(низш.)алкил, где аминогруппа незащищена или защищена группой (низш.)алкоксикарбонил, обычно трет-(низш.)алкоксикарбонил, например, трет-бутоксикарбонил, например, аминометил, R,S-, R- или предпочтительно S-1-аминоэтил, трет-бутоксикарбониламинометил или R,S-, R- или предпочтительно S-1-(трет-бутоксикарбониламино)этил, тетрагидропиранилокси(низш.)алкил, обычно 4-(тетрагидропиранил)оксиметил, фенил, имидазолил(низш.)алкоксифенил, обычно 4-[2-(имидазол-1-ил)этил]оксифенил, карбоксифенил, обычно 4-карбоксифенил, (низш.)алкоксикарбонилфенил, обычно 4-метокси- или 4-этоксикарбонилфенил, галоген(низш.)алкилфенил, обычно 4-хлорметилфенил, имидазол-1-илфенил, обычно 4-(имидазолил-1-ил)фенил, пирролидино(низш.)алкилфенил, обычно 4-пирролидинометилфенил, пиперазино(низш.)алкилфенил, обычно 4-пиперазинометилфенил, (4-(низш.)алкилпиперазинометил)фенил, обычно 4-(4-метилпиперазинометил)фенил, морфолино(низш.)алкилфенил, обычно 4-морфолинометилфенил, пиперазинокарбонилфенил, обычно 4-пиперазинокарбонилфенил, или (4-(низш.)алкилпиперазино)фенил, обычно 4-(4-метилпиперазино)фенил,
или означает ацил субформулы R°-O-CO-, где R° означает (низш.)алкил,
или означает ацил субформулы R°HN-C(=W)-, где W означает кислород, a R° предпочтительно означает морфолино(низш.)алкил, обычно 2-морфолиноэтил, фенил, (низш.)алкоксифенил, обычно 4-метоксифенил или 4-этоксифенил, карбоксифенил, обычно 4-карбоксифенил, или (низш.)алкоксикарбонилфенил, обычно 4-этоксикарбонилфенил,
или означает (низш.)алкилфенилсульфонил, обычно 4-толуолсульфонил,
4
3
4
р равно 0, если R отсутствует, или р равно 1, если R и R оба присутствуют и в каждом случае означают один из вышеуказанных радикалов,
5
R означает водород или (низш.)алкил, прежде всего водород,
Х означает 2 атома водорода или О,
Z означает метил или водород,
две связи предпочтительно в цикле А, указанные волнистыми линиями, отсутствуют и заменены на 4 атома водорода, а две связи в цикле В, указанные волнистыми линиями, каждая вместе с соответствующей связью, указанной прямой линией, образуют двойную связь,
или также две связи в цикле В, указанные волнистыми линиями, отсутствуют и заменены на 4 атома водорода, а две связи в цикле А, указанные волнистыми линиями, каждая вместе с соответствующей связью, указанной прямой линией, образуют двойную связь,
или все четыре связи в цикле А и цикле В, указанные волнистыми линиями, отсутствуют и заменены на 8 атомов водорода,
или его соль, если в соединении присутствует по меньшей мере одна солеобразующая группа.
Наиболее предпочтительные соединения формулы II выбирают из группы, включающей
8,9,10,11-тетрагидростауроспорин,
N-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидростауроспорин,
N-(4-хлорметилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидростауроспорин,
N-(4-(пирролидин-1-илметил)бензоил)-1,2,3,4-тетрагидростауроспорин,
N-(4-(морфолин-4-илметил)бензоил)-1,2,3,4-тетрагидростауроспорин,
N-(4-(пиперазин-1-илметил)бензоил)-1,2,3,4-тетрагидростауроспорин,
N-этил-1,2,3,4-тетрагидростауроспорин,
N-тозил-1,2,3,4-тетрагидростауроспорин,
N-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидростауроспорин,
N-[4-(2-имидазол-1-илэтокси)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидростауроспорин,
N-метоксикарбонилметил-1,2,3,4-тетрагидростауроспорин,
N-карбоксиметил-1,2,3,4-тетрагидростауроспорин,
N-терефталоилметиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидростауроспорина,
N-терефталоил-1,2,3,4-тетрагидростауроспорин,
N-(4-этилпиперазинилкарбонилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидростауроспорин,
N-(2-цианоэтил)-1,2,3,4-тетрагидростауроспорин,
N-бензоил-1,2,3,4-тетрагидростауроспорин,
иодид N,N-диметил-1,2,3,4-тетрагидростауроспориния,
N-ВОС-глицил-1,2,3,4-тетрагидростауроспорин,
N-глицил-1,2,3,4-тетрагидростауроспорин,
N-(3-(трет-бутоксикарбонил)пропил)-1,2,3,4-тетрагидростауроспорин,
N-(3-карбоксипропил)-1,2,3,4-тетрагидростауроспорин,
N-(4-имидазол-1-ил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидростауроспорин,
N-[(тетрагидро-2h-пиран-4-илокси)ацетил]-1,2,3,4-тетрагидростауроспорин,
N-BOC-1-аланил-1,2,3,4-тетрагидростауроспорин,
гидрохлорид N-аланил-1,2,3,4-тетрагидростауроспорина,
N-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-метилстауроспорин,
N-(4-карбоксифениламинокарбонил)-1,2,3,4-тетрагидростауроспорин,
N-(4-этилфениламинокарбонил)-1,2,3,4-тетрагидростауроспорин,
N-(N-фениламинокарбонил)-1,2,3,4-тетрагидростауроспорин,
N-(N-[2-(1-морфолино)этил]аминокарбонил)-1,2,3,4-тетрагидростауроспорин,
N-(N-[4-метоксифенил]аминокарбонил)-1,2,3,4-тетрагидростауроспорин,
1,2,3,4-тетрагидро-6-метилстауроспорин,
N-BOC-1,2,3,4-тетрагидростауроспорин,
N-ВОС-1,2,3,4-тетрагидро-6-метилстауроспорин,
N-BOC-1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-7-оксо-стауроспорин,
1,2,3,4,8,9,10,11-октагидростауроспорин,
или их фармацевтически приемлемой соли, если в соединениях присутствует по меньшей мере одна солеобразующая группа.
3
4
4
5
Наиболее предпочтительно соединение формулы I, названное 1,2,3,4-тетрагидростауроспорин, или его (предпочтительно фармацевтически приемлемая) соль (причем m и n в формуле I равны 0, R означает водород, R отсутствует, при этом соль не образуется (р равно 0), или R означает водород, при этом соль образуется (р равно 1), R означает водород, две связи предпочтительно в цикле А, указанные волнистыми линиями, отсутствуют и заменены на 4 атома водорода, а две связи в цикле В, указанные волнистыми линиями, каждая вместе с соответствующей связью, указанной прямой линией, образуют двойную связь, Х означает 2 атома водорода, a Z означает метил).
Наиболее предпочтительны соединения формулы А, где
1
2
5
2
2
2
2
2
A) Х означает О, R, R, R означают Н, Q означает -(СН)-O-СН(СН)ON-(СН)-,
1
2
5
2
2
2
3
2
2
2
B) Х означает О, R, R, R означают Н, Q означает -(СН)-O-CH(CHN(CH))-(CH)-,
1
2
5
С) Х означает 2 атома водорода, R, R, R означают Н, Q означает группу
.
Наиболее предпочтительны соединения формулы I, где
1
2
3
5
4
3
3
A) Х означает 2 атома водорода, R, R, R, R означают Н, R означает СН, Z означает СН (стауроспорин),
1
2
3
5
4
3
3
B) Х означает 1 атом водорода и 1 гидроксигруппу в (R) или (S) конфигурации, R, R, R, R означают Н, R означает СН, Z означает СН (соединения UCN-01 и UCN-02),
1
2
5
4
3
3
3
C) Х означает 2 атома водорода, R, R, R означают Н, R означает СН, R означает бензоил, Z означает СН (соединение CGP41251 или PKC412 или мидостаурин),
1
2
5
3
3
4
3
D) Х означает О, R, R, R означают Н, R означает СН, R означает этилоксикарбонил, Z означает СН (соединение NA 382, CAS 143086-33-3),
1
2
5
3
3
3
4
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
Е) X означает один атом водорода и одну гидроксигруппу, R, R, R означают Н, R означает СН, Z означает СН, а R выбирают из группы, включающей -(CH)OH, -СНСН(ОН)CHOH, -CO(CH)CONa, -(СН)COH, -COCHN(СН),
1
2
5
3
3
3
4
F) Х означает два атома водорода, R, R, R означают Н, R означает СН, Z означает СН, а R выбирают из группы, включающей N-[O-(тетрагидропиран-4-ил)-O-лактоил], N-[2-метил-2-(тетрагидропиран-4-илокси)пропионил, N-[O-(тетрагидропиран-4-ил)-L-лактоил], N-[O-(тетрагидропиран-4-ил)-D-лактоил], N-[2-(тетрагидропиран-4-илокси)ацетил)],
1
2
5
3
3
3
4
G) Х означает О, R, R, R означают Н, R означает СН, Z означает СН, a R выбирают из группы, включающей N-[O-(тетрагидропиран-4-ил)-D-лактоил], N-[2-(тетрагидропиран-4-илокси)ацетил],
1
2
5
3
3
3
4
Н) Х означает один атом водорода и одну гидроксигруппу, R, R, R означают Н, R означает СН, Z означает СН, а R выбирают из группы, включающей N-[O-(тетрагидропиран-4-ил)-D-лактоил], N-[2-(тетрагидропиран-4-илокси)ацетил].
Сокращение "CAS" означает регистрационный номер в реферативном журнале Chemical Abstracts.
Наиболее предпочтительные соединения формулы I, например, мидостаурин (международное непатентованное название), запатентованы и подробно описаны в ЕР 0296110, опубликованном 21 декабря 1988 г., а также в патенте США №5093330, опубликованном 3 марта 1992 г., и патенте Японии №2708047. Другие предпочтительные соединения защищены и подробно описаны в патентных заявках WO 95/32974 и WO 95/32976, опубликованных 7 декабря 1995 г. Все соединения, описанные в указанных документах, включены в описание в качестве ссылки.
Наиболее предпочтительны соединения формулы III, где
1
2
5
6
3
7
A) Х означает два атома водорода, R, R, R означают Н, R означает СН, R означает метилоксикарбонил, Z означает Н (соединение 2-метил К252а),
1
2
5
6
7
B) Х означает два атома водорода, R, R, R, R означают Н, R означает метилоксикарбонил, Z означает Н (соединение N-252а),
1
2
5
6
7
3
С) X означает два атома водорода, R, R, R, R означают Н, R означает метилоксикарбонил, Z означает СН (соединение KT-5720).
Наиболее предпочтительны соединения формулы IV, где
1
2
5
9
2
2
8
3
A) Х означает О, R, R, R означают Н, R означает CH-NMe, R означает СН, m'=n'=2,
1
2
5
9
2
2
8
3
B) Х означает О, R, R, R означают Н, R означает СН-NH, R означает СН, m' равно 2, n' равно 1 (соединение Ro-31-8425, CAS 151342-35-7).
Наиболее предпочтительны соединения формулы V, где
1
2
5
8
3
10
2
3
2
A) Х означает О, R, R, R означают Н, R означает СН, R означает -(СН)-NH (соединение Ro-31-7549, CAS 138516-31),
1
2
5
8
3
10
2
3
2
B) X означает О, R, R, R означают Н, R означает СН, R означает -(CH)-S-(C=NH)-NH (соединение Ro-31-8220, CAS 125314-64-9),
1
2
5
8
3
10
3
C) Х означает О, R, R, R означают Н, R означает СН, R означает -СН.
Наиболее предпочтительны соединения формулы VI, где
1
2
5
4
3
3
3
1
10
6
2
2
А) Х означает 2 атома водорода, R, R, R означают Н, R означает СН, Z означает СН, R выбирают из группы, включающей метил или (С-С)алкил, арилметил, СНСН-.
Производные стауроспорина, способы их получения подробно описаны во многих первичных документах, известных специалисту в данной области.
Соединения формулы А, В, С, D и способ из получения описаны, например, в ЕР 0657458, опубликованном 14 июня 1995 г., ЕР 0624586, опубликованном 17 ноября 1994 г., ЕР 0470490, опубликованном 12 февраля 1992 г., ЕР 0328026, опубликованном 16 августа 1989 г., ЕР 0384349, опубликованном 29 августа 1990 г., а также во многих публикациях, например, в статье Barry M. Trost* и Weiping Tang, Org. Lett., 3(21), 3409-3411.
Соединения формулы I и способы их получения подробно описаны в ЕР 0296110, опубликованном 21 декабря 1988 г., а также в US 5093330, опубликованном 3 марта 1992 г., и JP 2708047. Соединения формулы I, содержащие заместитель (тетрагидропиран-4-ил)лактоил в составе R4, описаны в ЕР 0624590, опубликованном 17 ноября 1994 г. Другие соединения описаны в ЕР 0575955, опубликованном 29 декабря 1993 г., ЕР 0238011, опубликованном 23 сентября 1987 г. (соединение UCN-01), в Международной заявке ЕР 98/04141, опубликованной под номером WO 99/02532 3 июля 1998 г.
Соединения формулы II и способы их получения подробно описаны в ЕР 0296110, опубликованном 21 декабря 1988 г., а также в US 5093330, опубликованном 3 марта 1992 г., и в JP 2708047.
Соединения формулы III и способы их получения подробно описаны в патентных заявках, испрашивающих более ранний приоритет, основанный на предварительной заявке US 920102, зарегистрированной 24 июля 1992 г. (т.е. ЕР 0768312, опубликованном 16 апреля 1997 г., ЕР 1002534 опубликованном 24 мая 2000 г., ЕР 0651754 опубликованном 10 мая 1995 г.).
Соединения формулы IV и способы их получения подробно описаны в патентных заявках, испрашивающих более ранний приоритет, основанный на предварительных заявках GB 9309602 и GB 9403249, зарегистрированных соответственно 10 мая 1993 г. и 21 февраля 1994 г. (т.е. ЕР 0624586, опубликованном 17 ноября 1994 г., ЕР 1002534, опубликованном 24 мая 2000 г., ЕР 0651754, опубликованном 10 мая 1995 г.).
Соединения формулы V и способы их получения подробно описаны в в патентных заявках, испрашивающих более ранний приоритет, основанный на предварительных заявках GB 8803048, GB 8827565, GB 8904161 и GB 8928210, зарегистрированных соответственно 10 февраля 1988 г., 25 ноября 1988 г., 23 февраля 1989 г. и 13 декабря 1989 г. (т.е ЕР 0328026, опубликованном 16 августа 1989 г. и ЕР 0384349, опубликованном 29 августа 1990 г.).
Соединения формулы VI и способы их получения подробно описаны в патентных заявках, испрашивающих более ранний приоритет, основанный на предварительной заявке US 07/777395 (Con), зарегистрированной 10 октября 1991 г. (т.е. Международной патентной заявке WO 93/07153, опубликованной 15 апреля 1993 г.).
В каждом случае цитирования патентных заявок или научных публикаций, прежде всего при упоминании производных стауроспорина, объект изобретения в виде конечных продуктов, фармацевтических препаратов, и пункты формулы изобретения включены в описание настоящей заявки в виде ссылки на указанные публикации.
Структуру активных агентов, идентифицированных каталожными номерами, общими и торговыми названиями, можно найти в последнем издании стандартного справочника "The Merck Index" или в обычных базах данных, например, в базе Международные патенты (например, IMS World Publications). Содержание указанных источников информации включено в описание в качестве ссылки.
Предпочтительным производным стауроспорина по изобретению является N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-гексагидро-10-метокси-9-метил-1-оксо-9,13-эпокси-1Н,9N-дииндоло[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]пирроло[3,4-j][1,7]бензодиазонин-11-ил]-N-метилбензамид формулы (VII)
или его соль (далее по тексту "соединение формулы VII или мидостаурин").
Соединение формулы VII известно также как мидостаурин (международное непатентованное название) или соединение PKC412.
Мидостаурин является производным природного алкалоида стауроспорина и подробно описан в ЕР 0296110, опубликованном 21 декабря 1988 г., а также в US 5093330, опубликованном 3 марта 1992 г., и JP 2708047.
Кроме того, в изобретении предлагается применение соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства в виде сложного эфира) для получения лекарственного средства, предназначенного для применения при лечении пролиферативного заболевания.
Другим объектом изобретения является применение соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства в виде сложного эфира) для лечения пролиферативного заболевания, прежде всего саркомы, более предпочтительно aRMS.
Еще одним объектом изобретения является соединение формулы I (или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство в виде сложного эфира) в качестве активного ингредиента для применения при лечении пролиферативного заболевания, прежде всего саркомы, более предпочтительно aRMS.
Еще одним объектом изобретения является упаковка, включающая соединение формулы I (или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство в виде сложного эфира) вместе с инструкцией для применения при лечении пролиферативного заболевания, прежде всего саркомы, более предпочтительно aRMS.
Термин "замедление прогрессии", используемый в описании заявки, означает введение композиции пациенту на ранней фазе пролиферативного заболевания, подлежащего лечению.
Термин "солидные опухоли", используемый в описании заявки, включает, без ограничения перечисленным, глиому, рак щитовидной железы, рак молочной железы, рак яичника, рак толстой кишки и обычно желудочно-кишечного тракта, рак шейки матки, рак легких, прежде всего мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких, рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, или саркому, такую, как саркому Капоши или альвеолярную рабдосаркому. В одном предпочтительном варианте изобретения опухолевое заболевание, подлежащее лечению, означает альвеолярную рабдосаркому, глиому, рак предстательной или щитовидной железы. Настоящая композиция подавляет рост солидных опухолей, а также жидких опухолей. Более того, в зависимости от типа опухоли и конкретной композиции при лечении можкт наблюдаться снижение объема опухоли. Заявленную композицию можно также использовать для профилактики метастазирования опухоли и роста или развития метастазов.
Природа пролиферативных заболеваний, таких, как солидные опухоли, является многофакторной. В некоторых случаях можно использовать лекарственные средства, действующие по различным механизмам. Однако благоприяным лечебным действием обладает не любая комбинация лекарственных средств с различным механизмом действия.
В одном варианте изобретения композицию по изобретению вводят в комбинации с лучевой терапией. Комбинация означает введение определенного количества соединения формулы I в комбинации с определенной дозой ионизирующего излучения (отдельно, одновременно или последовательно), такой, которая оказывает синергетическое действие, причем такой синергизм не наблюдается при введении соединения формулы I (непрерывно, последовательно или периодически) в отсутствие ионизирующего излучения. Синергетическое действие может также отсутствовать в том случае, когда лучевую терапию используют (непрерывно, последовательно или периодически) без введения (отдельно, одновременно или последовательно) соединения формулы I.
Предпочтительно комбинация означает введение количества соединения формулы I в комбинации с дозой ионизирующего излучения, которое оказываеь синергетичекое антипролиферативное действие и/или вызывает гибель клоногенных клеток, причем такой эффект не наблюдается в том случае, если
А) соединение формулы I вводят без предварительного, одновременного или последовательного применения ионизирующего излучения, причем введение является непрерывным, последовательным или периодическим,
Б) ионизирующее излучение используют без предварительного, одновременного или последовательного введения соединения формулы I, причем применение излучения является непрерывным, последовательным или периодическим.
Термин "ионизирующее излучение", используемый в описании заявки, означает ионизирующее излучение, которое генерируется в виде электромагнитного излучения (такого, как рентгеновское или гамма-излучение) или излучения частиц (таких, как альфа- и бета-частицы). Ионизирующее излучение используется, без ограническия перечисленным, в лучевой терапии и известно в данной области техники (Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, Principles and Practice of Oncology, ред. Devita и др., 4 изд., т.VI, с.248-275 (1993)).
В другой комбинации по изобретению соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли и пролекарства предпочтительно используются в форме фармацевтических препаратов, содержащих соответствующее терапевтически эффективное количество активного ингредиента необязательно в смеси с неорганическими или органическими, твердыми или жидкими, фармацевтически приемлемыми пригодными для введения носителями.
В предпочтительном варианте каждого пациента одновременно облучают дозой ионизирующего излучения и вводят соединения формулы I.
В другом варианте ионизирующее излучение используется в качестве предварительного лечения, т.е. до начала лечения композицией по изобретению, причем пациент подвергается ионизирующему облучению в течение определенного периода времени, например, один раз в сутки в течение двух или трех суток или недель.
Как указано выше, точная доза ингибитора FLT-3, используемая для лечения указанных выше заболевании или состояний, зависит от ряда факторов, включающих реципиента, природу и тяжесть состояния, подлежащего лечению, способ введения. Однако, в общем случае удовлетворительные результаты достигаются при парентеральном введении ингибитора FLT-3, например, при внутрибрюшинном, внутривенном, внутримышечном, подкожном, внутриопухолевом, или ректальном введении, или при энтеральном введении, например, пероральном, предпочтительно внутривенном, или предпочтительно пероральном, внутривенном введении суточной дозы от 0,1 до 10 мг/кг массы тела, предпочтительно от 1 до 5 мг/кг массы тела. По данным клинических испытаний максимальная переносимая доза (MTD) для человека наиболее предпочтительно составляет 225 мг/сут. Предпочтительная внутривенная суточная доза составляет от 0,1 до 10 мг/кг массы тела или для наиболее крупных приматов суточная доза составляет 200-300 мг. Типичная внутривенная доза сотавляет от 3 до 5 мг/кг три-пять раз в неделю.
Наиболее предпочтительно ингибиторы FLT-3, прежде всего мидостаурин, вводят перорально, в виде лекарственных форм, таких, как микроэмульсии, мягкие гели или твердые дисперсии, в дозе до приблизительно 250 мг/сут, прежде всего 225 мг/сут, при введении один, два или три раза в сутки.
Обычно сначала вводят небольшую дозу, а затем дозу постепенно увеличивают до достижения оптимальной дозы для данного пациента. Верхний предел дозы зависит от побочных действий и определяется по состоянию пациента, нуждающегося в таком лечении.
Ингибитор FLT-3 можно комбинировать с одним или более фармацевтически приемлемых носителей и необязательно с одним или более других известных фармацевтических адъювантов и вводить энтерально, например, перорально, в форме таблеток, капсул, микротаблеток и т.п., или парентерально, например, внутрибрюшинно или внутривенно, в форме стерильных инъекционных растворов или суспензий. Энтеральные и парентеральные композиции получают известными способами.
Растворы для вливания по настоящему изобретению предпочтительно являются стерильными растворами. Такие растворы получают, например, фильтрованием через стерильные мембраны. Асептическое получение любой композиции в жидкой форме, асептическое заполнение флаконов и/или комбинирование фармацевтической композиции по настоящему изобретению с пригодным разбавителем в асептических условиях известны специалисту в данной области.
Ингибитор FLT-3 можно получать в виде энтеральных или парентеральных фармацевтических композиций, содержащих количество активного соединения, которое является эффективным для лечения вышеуказанных заболеваний и состояний, композиций в виде стандартных лекарственных форм и композиций, включающих фармацевтически приемлемый носитель.
Примеры пригодных композиций ингибиторов FLT-3 описаны в ЕР 0296110, ЕР 0657164, ЕР 0296110, ЕР 0733372, ЕР 0711556, ЕР 0711557.
8
18
Предпочтительные композиции ингибиторов FLT-3 описаны в ЕР 0657164, опубликованном 14 июня 1995 г. Описанные фармацевтические композиции включают раствор или дисперсию соединения формулы I, такого, как мидостаурин, в глицериде насыщенного полиалкиленгликоля, где глицерид гликоля представляет собой смесь эфиров одной или более насыщенных жирных C-Cкислот с глицерином и полиэтиленгликолем.
Ниже описаны два способа получения таких композиций инигибиторов FLT-3.
Композиция А
Продукт Gelucire 44/14 (82 части) расплавляли при нагревании при 60°С. В расплавленный материал добавляли порошкообразный мидостаурин (18 частей), полученную смесь гомогенизировали и полученной дисперсией заполняли твердые желатиновые капсулы различных размеров, которые должны содержать 25 мг и 75 мг мидостаурина. Полученные капсулы пригодны для перорального ведения.
Композиция В
Продукт Gelucire 44/14 (86 частей) расплавляли при нагревании при 60°С. В расплавленный материал добавляли порошкообразный мидостаурин (14 частей), полученную смесь гомогенизировали и полученной дисперсией заполняли твердые желатиновые капсулы различных размеров, которые должны содержать 25 мг и 75 мг мидостаурина. Полученные капсулы пригодны для перорального ведения.
8
18
Гелюцир 44/14 является коммерческим препаратом (фирма Gattefosse) и представляет собой смесь эфиров насыщенных жирных C-Cкислот с глицерином и полиэтиленгликолем (ММ приблизительно 1500). Более конкретно смесь жирных кислот включает 4-10 мас.% каприловой кислоты, 3-9 мас.% каприновой кислоты, 40-50 мас.% лауриловой кислоты, 14-24 мас.% миристиновой кислоты, 4-14 мас.% пальмитиновой кислоты и 5-15 мас.% стеариновой кислоты.
Предпочтительный пример препарата Gelucire включает 47 г продукта Gelucire 44/14 и 3,0 г мидостаурина в флаконе объемом 60 мл.
Предпочтительный пример мягкого геля содержит микроэмульсии следующего состава:
Глицериды кукурузного масла
85,0 мг
Полиэтиленгликоль 400
128,25 мг
Кремофор RH 40
213,75 мг
Мидостаурин
25,0 мг
DL α-токоферол
0,5 мг
Абсолютный этанол
33,9 мг
Всего
486,4 мг
Подразумевается, что указанные примеры приводятся для иллюстрации изобретения и не ограничивают его объем.
Предпочтительно терапевтически эффективное количество каждого из компонентов комбинации по изобретению в составе композиции по изобретению можно вводить одновременно или последовательно или в любом порядке, и компоненты можно вводить раздельно или в составе фиксированной комбинации. Например, способ замедления прогрессии или лечения пролиферативного заболевания по изобретению может включать (1) введение первого компонента комбинации и (2) введение второго компонента комбинации, причем компоненты комбинации можно вводить одновременно или последовательно в любом порядке, в совместных терапевтических эффективных количествах, предпочтительно в синергетически эффективных количествах, например, в суточных или недельных дозах, соответствующих количествам, описанным в заявке. Отдельные компоненты в составе композиции по изобретению можно вводить отдельно в разное время в течение курса лечения или одновременно. Кроме того, термин введение включает также применение пролекарства соединения формулы I, которое превращается in vivo в компонент комбинации. Подразумевается, что настоящее изобретение включает все такие схемы одновременного или иного введения и термин "введение" следует трактовать соответственно.
Дозу ионизирующего излучения и соединения формулы I предпочтительно используют в таком соотношении, которое является синергертическим.
Конкретный способ введения и дозу соединения формулы I выбирают по рекомендации лечащего врача с учетом особенностей пациента, прежде всего возраста, массы тела, стиля жизни, уровня активности и т.п.
Доза соединения формулы I зависит также от ряда других факторов, таких, как эффективность и продолжительность действия активного ингредиента, способ введения, эффективность и продолжительность действия ионизирующего излучения и/или пол, возраст, масса тела и индивидуальное состояние субъекта, нуждающегося в лечении.
Доза ионизирующего излучения также зависит от ряда факторов, таких, как эффективность и продолжительность действия ионизирующего излучения, способ введения, участок облучения, эффективность и продолжительность действия соединения формулы I и/или пол, возраст, масса тела и индивидуальное состояние субъекта, нуждающегося в лечении. Дозу ионизирующего излучения обычно определяют по поглощенной дозе ионизирующего излучения, времени и фракции облучения, и такая доза должна строго контролироваться лечащим врачом.
В одном предпочтительном варианте изобретения комбинация включает N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-гексагидро-10-метокси-9-метил-1-оксо-9,13-эпокси-1Н,9N-дииндоло[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]пирроло[3,4-j][1,7]бензодиазонин-11-ил]-N-метилбензамид формулы (VII):
или его соль.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровного животного, страдающего от пролиферативного заболевания, причем указанный способ включает введение животному композиции по изобретению в количестве, которое оказывает совместное терапевтически эффективное действие в отношении пролиферативного заболевания, и в указанной композиции компоненты могут также присутствовать в форме фармацевтически приемлемых солей.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению композиции по изобретению для замедления прогрессии или лечения пролиферативного заболевания и для получения лекарственного препарата, предназначеннного для замедления прогрессии или лечения пролиферативного заболевания.
В одном варианте изобретения противодиарейный агент вводится совместно с композицией по изобретению с целью профилактики, регуляции или ликвидации диареи, которая иногда наблюдается при введении соединения формулы I. Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу профилактики или регуляции диареи, вызванной введением соединения формулы I, причем указанный способ включает введение эффективного количества противодиарейного агента пациенту, прошедшему лечение композицией по изобретению. Противодиарейные агенты и способы их введения известны специалисту в данной области. Противодиарейные агенты, пригодные для применения в способах и композициях по изобретению, включают, без ограничения перечисленным, природные опиоиды, такие, как настойка опия, камфорная настойка опия и кодеин, синтетические опиоиды, такие, как дифеноксилат, дифеноксин и лоперамид, субсалицилат висмута, октреотид (например, известный под названием сандостатин ТМ), антагонисты мотилина, и традиционные противодиарейные средства, такие, как каолин, пектин, берберин и мускариновые агенты.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничиваюшими его объем.
Пример 1
Продукты хромосомной транслокации играют решающую роль в процессе онкогенеза и являются мишенями для терапевтического воздействия. Однако в отличие от киназы BCR/ABL, киназная активность которой специфически ингибируется низкомолекулярным соединением (Glivec), большинство хромосомных транслокаций повышают экспрессию нативных факторов транскрипции или генерируют химерные онкогенные факторы транскрипции, которые в общем случае в меньшей степени поддаются ингибированию низкомолекулярными соединениями.
В последнее время автором выявлены характерные признаки структуры гена педиатрической альвеоларной рабдомиосаркомы (aRMS), которая экспрессирует химерный гибридный белок PAX3/FKHR вследствие хромосомной транслокации t(2,13). На основе этих данных осуществлен поиск эффективных терапевтических соединений направленного действия, таких, как FGFR2, пригодных для дальнейших испытаний. Автором установлено, что производное стауроспосрина (соединение PKC412), которое первоначально разрабатывалось в качестве средства против PKC, эффективно подавляет рост клеток aRMS in vitro и индуцирует апоптоз благодаря повышенной активности каспазы 3. Кроме того, можно также наблюдать подавление роста опухоли in vivo, например, на модели мышиного ксенотрансплантата опухоли.
Поскольку апоптоз в клетках aRMS можно также индуцировать благодаря специфичной регуляции с понижением экспресии PAX3/FKHR с использованием siPHК или антисмысловых олигонуклеотидов, авторы исследовали любое эффективное действие PKC412 на PAX3/FKHR, например, проводили анализ экспрессии специфических генов-мишеней, таких, как СВ1. Существенно, что экспрессия СВ1 полностью подавляется после обработки соединением PKC412, что свидетельствует о том, что указанное соединение регулирует активность PAX3/FKHR. Неожиданно было установлено, что указанное ингибирование также наблюдается на уровне PAX3/NCOA1, что свидетельствует о том, что РАХ3, входящий в состав гибридных белков, является мишенью ингибирующего действия PKC412. Наконец, авторы идентифицировали несколько участков фосфорилирования в фрагменте РАХ3, которые эффективно регулируют активность белка.
Указанные эксперименты свитедельствуют о том, что воздействие соединения PKC412 на aRMS индуцирует апоптоз (гибель) клеток и подавляет рост опухоли in vitro и in vivo, а также опосредованно ингибирует активность PAX3/FKHR, гибридного онкогенного фактора транскрипции.