ГЕКСАДЕПСИПЕПТИДНЫЕ АНАЛОГИ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОРАКОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ

1. Соединение формулы (1):
1
где в соединении формулы (1) в случае, если связь  представляет собой простую связь, и R представляет собой Н; указанное соединение называется соединением формулы (1а); и
1
в случае, если  представляет собой двойную связь, и R отсутствует; указанное соединение называется соединением формулы (1b);
или его изомер или таутомер или их смесь или его производное; или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, где указанное соединение представляет собой соединение формулы (1а):
характеризующееся:
a) молекулярным весом 826,9,
37
62
8
13
b) молекулярной формулой CHNO,
-1
c) ИК (KBr) спектром 3325, 2960, 2872, 1755, 1641, 1524, 1445, 1331, 1306, 1288 и 1254 см,
1
3
d) Н ЯМР спектром (500 МГц, CDCl): δ 9,20, 8,00, 7,10, 6,90, 6,40, 6,10, 5,40, 5,38, 5,29, 5,10, 4,90, 4,80, 4,70, 4,60, 3,90, 3,70, 3,15, 2,70, 2,30, 2,10, 1,98, 1,95, 1,77, 1,71, 1,68, 1,60, 1,52, 1,40, 1,15, 1,10, 1,05, 0,98, 0,95, 0,90, 0,88 и 0,85 (как указано на фигуре 1),
13
3
e) С ЯМР спектром (75 МГц, CDCl): δ 176,0, 172,0 (3), 171,0, 170,0, 169,0, 99,9, 78,9, 77,2, 71,7, 53,5, 52,9, 49,3, 49,0, 47,1, 46,7, 46,2, 42,2, 41,0, 39,8, 29,9, 27,4, 24,8, 24,6, 24,2, 24,1, 23,2, 21,7, 21,5 (2), 20,6, 19,9, 19,4, 18,1, 12,9 и 11,7 (как указано на фигуре 2).
3. Соединение по п. 1, где указанное соединение представляет собой соединение формулы (1b):
характеризующееся:
a) молекулярным весом 824,4,
37
60
8
13
b) молекулярной формулой CHNO,
-1
c) ИК (KBr): 3342, 3030, 2953, 1752, 1650, 1524, 1421, 1293, 1255 и 1239 см,
1
3
d) Н ЯМР спектром (500 МГц, CDCl): δ 9,20, 8,00, 7,19, 7,0, 6,18, 6,14, 5,80, 5,41, 5,39, 5,30, 5,10, 4,80 (2), 4,20, 3,70, 3,19, 2,62, 2,27, 2,10, 2,01, 1,98, 1,77, 1,71, 1,62, 1,58, 1,44, 1,40, 1,39, 1,37, 1,20, 1,10, 1,05, 0,96, 0,91, 0,90, 0,86 и 0,85 (как указано на фигуре 3),
13
3
e) С ЯМР спектром (75 МГц, CDCl): δ 176,0, 171,8, 171,7, 170,8, 170,6, 170,3, 168,9, 144,6, 98,8, 79,0, 77,2, 71,7, 53,6, 53,5, 50,6, 49,1, 47,1, 46,4, 42,6, 41,0, 39,8, 29,9, 27,4, 24,7, 24,6, 24,2, 24,0, 22,1, 21,5, 21,4, 19,8, 19,5, 19,4, 18,1, 17,2, 12,9 и 11,8 (как указано на фигура 4).
4. Соединение по п. 1, где указанное соединение представляет собой производное соединение формулы (1), представленное формулой (1с),
где
1
4
R и R независимо представляют собой Н или отсутствуют;
2
3
1
6
1
6
R и R независимо выбраны из группы, включающей Н, гидрокси, -O(C-С)алкил и -ОС(O)(C-С)алкил;
представляет собой простую связь или двойную связь;
где
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
6
10
6
10
(C-С)алкил является незамещенным или замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, -O(С-С)алкил, нитро, циано, -СООН, -NH, -NH(C-С)алкил, -N[(C-С)алкил], -NHC(O)O(С-С)алкил, -NHC(O)O(C-С)алкил(С-С)арил, -NH-PEG и (С-С)арил;
6
10
1
6
1
6
1
6
2
(С-С)арил является незамещенным или замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, галоген(С-С)алкил, гидрокси, циано, нитро, (С-С)алкил, -O(С-С)алкил, -СООН и -NH;
и PEG представляет собой полиэтиленгликоль, выбранный из группы, включающей O,O′-бис[2-(N-сукцинимидил-сукциниламино)этил]полиэтиленгликоль (α,ω-бис-NHS-PEG), сложный эфир метил-PEG-NHS (MS(PEG)n, где n равно 24) и производное полиэтиленгликоля, представляющее собой разветвленный сложный триметиловый или сукцинимидный эфир (TMS(PEG)n, где n равно 12);
2
3
1
4
при условии, что, если и R, и R представляют собой гидрокси, то R и R отсутствуют, и  представляет собой двойную связь;
или его изомер или таутомер, или их смесь; или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п. 4, где
1
4
R и R представляют собой Н;
2
1
6
1
6
R представляет собой -O(C-С)алкил или -ОС(O)(C-С)алкил;
3
1
6
R представляет собой гидрокси или -O(С-С)алкил;
1
6
2
1
6
6
10
где (C-С)алкил является незамещенным или замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы, включающей -NH, -NHC(О)О(С-С)алкил(С-С)арил и -NH-PEG;
или его изомер или таутомер, или их смесь; или их фармацевтически приемлемую соль.
6. Соединение по п. 4,
где
1
4
R и R независимо представляют собой Н или отсутствуют;
2
3
R и R независимо выбраны из Н и гидрокси;
представляет собой простую связь или двойную связь;
2
3
1
4
при условии, что, если и R, и R представляют собой гидрокси, то R и R отсутствуют, и  представляет собой двойную связь;
или его изомер или таутомер, или их смесь; или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п. 4, где соединение представляет собой:
или его изомер или таутомер, или их смесь; или его фармацевтически приемлемую соль.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п. 1, или его изомера, или таутомера, или фармацевтически приемлемой соли; и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, разбавитель и/или носитель.
9. Применение соединения по п. 1 или его изомера, или таутомера, или фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного препарата для лечения рака.
10. Применение по п. 9, где рак представляет собой лейкоз, рак легкого, опухоли головного мозга, неходжкинскую лимфому, болезнь Ходжкина, рак печени, рак почки, рак мочевого пузыря, рак мочевыводящих путей, рак молочной железы, рак головы и шеи, эндометриальный рак, лимфому, меланому, рак шейки матки, рак щитовидной железы, рак желудка, эмбрионально-клеточную опухоль, холангиокарциному, внечерепной рак, саркому, мезотелиому, злокачественную фиброзную гистиоцитому кости, ретинобластому, рак пищевода, множественную миелому, рак поджелудочной железы, эпендимому, нейробластому, рак кожи, рак яичника, рецидивный рак яичника, рак предстательной железы, рак яичка, колоректальный рак, лимфопролиферативное заболевание, трудноподдающуюся лечению множественную миелому, устойчивую множественную миелому или миелопролиферативное расстройство.
11. Применение по п. 9, где рак представляет собой острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, острый миелоидный лейкоз у взрослых, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, глиому ствола головного мозга, глиобластому, астроцитому, в том числе астроцитому мозжечка и астроцитому головного мозга, глиому зрительного пути, пинеальныу опухоли, медуллобластому, первичную лимфому центральной нервной системы, лимфому из клеток мантийной зоны, болезнь Ходжкина, печеночно-клеточную карциному, почечно-клеточную карциному, рак мочевого пузыря, рак мочевыводящих путей, остеосаркому, рак молочной железы, эндометриальный рак, рак ротовой полости, меланому, рак шейки матки, рак щитовидной железы, рак желудка, злокачественную фиброзную гистиоцитому кости, ретинобластому, рак пищевода, множественную миелому, рак поджелудочной железы, нейробластому, рак кожи, рак яичника, рак предстательной железы, рак яичка, колоректальный рак, лимфопролиферативное заболевание или миелопролиферативное расстройство.
12. Применение по п. 11, где рак представляет собой острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, острый миелоидный лейкоз у взрослых, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, глиому ствола головного мозга, глиобластому, астроцитому, в том числе астроцитому мозжечка и астроцитому головного мозга, медуллобластому, почечно-клеточную карциному, рак мочевого пузыря, рак мочевыводящих путей, рак молочной железы, рак ротовой полости, меланому, рак шейки матки, рак щитовидной железы, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы или колоректальный рак.
13. Способ получения соединения по п. 1, включающий следующие этапы:
a) выращивание культуры № РМ 0895172 или одного из ее вариантов или мутантов в аэробных условиях при погружении в питательной среде, содержащей источники углерода, азота и питательные неорганические соли и/или микроэлементы, с получением культурального бульона, содержащего соединение формулы (1);
b) выделение соединения формулы (1) из культурального бульона; и
c) очистка соединения формулы (1).
14. Способ по п. 13, дополнительно включающий превращение соединения формулы (1) в его фармацевтически приемлемую соль.
15. Способ по п. 13, отличающийся тем, что культуральный бульон на этапе (а) содержит смесь соединения формулы (1а) и соединения формулы (1b).
16. Способ по п. 13, отличающийся тем, что на этапе (b) соединение формулы (1) представляет собой соединение формулы (1а).
17. Способ по п. 13, отличающийся тем, что на этапе (b) соединение формулы (1) представляет собой соединение формулы (1b).
18. Способ по п. 13, отличающийся тем, что на этапе (с) соединение формулы (1) представляет собой соединение формулы (1а).
19. Способ по п. 13, отличающийся тем, что на этапе (с) соединение формулы (1) представляет собой соединение формулы (1b).