КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ МОДУЛИРОВАНИЯ ЭКСПРЕССИИ АПОЛИПОПРОТЕИНА C-III

1. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид и конъюгирующую группу, при этом модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 смежных нуклеозидов, комплементарных равной по длине части азотистых оснований 3533-3552 в SEQ ID NO: 3, причем указанная последовательность азотистых оснований модифицированного олигонуклеотида по меньшей мере на 80% комплементарна SEQ ID NO: 3, и при этом конъюгирующая группа содержит
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что:
(i) последовательность азотистых оснований модифицированного олигонуклеотида по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или на 100% комплементарна SEQ ID NO: 3;
(ii) модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный сахар;
(iii) по меньшей мере один нуклеозид содержит модифицированное азотистое основание; и/или
(iv) модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь.
3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что:
2
n
(i) (а) по меньшей мере один модифицированный сахар представляет собой бициклический сахар, или (b) по меньшей мере один модифицированный сахар содержит 2'-O-метоксиэтил, стерически затрудненный этил, 3'-фтор-ГНК (hexitol nucleic acid (HNA)) или 4'-(CH)-O-2' мостик, где n равен 1 или 2;
(ii) модифицированное азотистое основание представляет собой 5-метилцитозин;
(iii) модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь и/или
(iv) каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что
(i) модифицированный олигонуклеотид является одноцепочечным; и/или
(ii) конъюгирующая группа связана с модифицированным олигонуклеотидом (а) на 5'-конце модифицированного олигонуклеотида или (b) на 3'-конце модифицированного олигонуклеотида.
5. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что
(i) модифицированный олигонуклеотид является одноцепочечным; и/или
(ii) конъюгирующая группа связана с модифицированным олигонуклеотидом (а) на 5'-конце модифицированного олигонуклеотида или (b) на 3'-конце модифицированного олигонуклеотида.
6. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что
(i) модифицированный олигонуклеотид является одноцепочечным; и/или
(ii) конъюгирующая группа связана с модифицированным олигонуклеотидом (а) на 5'-конце модифицированного олигонуклеотида или (b) на 3'-конце модифицированного олигонуклеотида.
7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит
сегмент гэп, состоящий из связанных дезоксинуклеозидов;
сегмент крыла 5', состоящий из связанных нуклеозидов;
сегмент крыла 3', состоящий из связанных нуклеозидов;
при этом сегмент гэп расположен между сегментом крыла 5' и сегментом крыла 3', и при этом каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит модифицированный сахар.
8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит
сегмент гэп, состоящий из десяти связанных дезоксинуклеозидов;
сегмент крыла 5', состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
сегмент крыла 3', состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
при этом сегмент гэп расположен между сегментом крыла 5' и сегментом крыла 3', и каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит 2'-O-метоксиэтил сахар, и каждый цитозиновый остаток представляет собой 5-метилцитозин.
9. Соединение по п. 8, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную связь.
10. Соединение по п. 1, оличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов с последовательностью азотистых оснований SEQ ID NO: 87, при этом модифицированный олигонуклеотид содержит
сегмент гэп, состоящий из десяти связанных дезоксинуклеозидов;
сегмент крыла 5', состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
сегмент крыла 3', состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
при этом сегмент гэп расположен между сегментом крыла 5' и сегментом крыла 3', и каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит 2'-O-метоксиэтил сахар, каждая межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную связь и каждый цитозиновый остаток представляет собой 5-метилцитозин.
11. Соединение по п. 1, имеющее формулу
1
2
1
2
1
2
1
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
где либо R представляет собой -OCHCHOCH (МОЕ), и R представляет собой Н; либо R и R вместе образуют мостик, где R представляет собой -О-, и R представляет собой -СН-, -СН(СН)- или -СНСН-, и R и R связаны напрямую, так что образующийся мостик выбран из: -O-СН-, -O-СН(СН)- и -O-СНСН-;
3
4
3
4
3
4
3
4
3
4
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
и для каждой пары R и R у одного кольца независимо для каждого кольца либо R выбран из Н и -ОСНСНОСН, и R представляет собой Н; либо R и R вместе образуют мостик, где R представляет собой -О-, и R представляет собой -СН-, -СН(СН)- или -СНСН-, и R и R связаны напрямую, так что образующийся мостик выбран из -O-СН-, -О-СН(СН)- и -O-СНСН-;
5
3
и R выбран из Н и -СН;
-
-
и Z выбран из S и О.
12. Соединение по п. 1, имеющее формулу
13. Соединение по любому из пп. 1-12, отличающееся тем, что соединение представлено в форме соли.
14. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что соединение представлено в форме соли натрия и/или калия.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-12 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
16. Применение соединения по любому из пп. 1-12 для лечения, предупреждения или замедления прогрессирования заболевания, связанного с повышенным уровнем ApoCIII у животного.
17. Применение по п. 16 для
a) предупреждения, лечения, улучшения или замедления прогрессирования сердечно-сосудистого, метаболического и/или воспалительного заболевания, расстройства или состояния;
b) снижения уровня триглицеридов у животного;
c) повышения уровня HDL у животного; и/или
d) повышения клиренса хиломикрона у животного, при этом повышение клиренса хиломикрона обусловливает лечение, предупреждение, отсрочку или облегчение панкреатита у животного.
18. Применение по п. 16, отличающееся тем, что животное страдает или имеет риск возникновения любого одного или нескольких заболеваний из гипертриглицеридемии, дислипидемии Фредриксона типа I, синдром наследственной хиломикронемии (FCS), недостаточность ЛПЛ (LPLD), панкреатита, диабета, нечувствительности к инсулину, хиломикронемии и дислипидемии.
19. Применение соединения по п. 13 для лечения, предупреждения или замедления прогрессирования заболевания, связанного с повышенным уровнем ApoCIII у животного.
20. Применение по п. 19 для
a) предупреждения, лечения, улучшения или замедления прогрессирования сердечно-сосудистого, метаболического и/или воспалительного заболевания, расстройства или состояния;
b) снижения уровня триглицеридов у животного;
c) повышения уровня HDL у животного; и/или
d) повышения клиренса хиломикрона у животного, при этом повышение клиренса хиломикрона обусловливает лечение, предупреждение, отсрочку или облегчение панкреатита у животного.
21. Применение по п. 19, отличающееся тем, что животное страдает или имеет риск возникновения любого одного или нескольких заболеваний из гипертриглицеридемии, дислипидемии Фредриксона типа I, FCS, LPLD, панкреатита, диабета, нечувствительности к инсулину, хиломикронемии и дислипидемии.
22. Применение соединения по п. 14 для лечения, предупреждения или замедления прогрессирования заболевания, связанного с повышенным уровнем ApoCIII у животного.
23. Применение по п. 22 для
a) предупреждения, лечения, улучшения или замедления прогрессирования сердечно-сосудистого, метаболического и/или воспалительного заболевания, расстройства или состояния;
b) снижения уровня триглицеридов у животного;
c) повышения уровня HDL у животного; и/или
d) повышения клиренса хиломикрона у животного, при этом повышение клиренса хиломикрона обусловливает лечение, предупреждение, отсрочку или облегчение панкреатита у животного.
24. Применение по п. 22, отличающееся тем, что животное страдает или имеет риск возникновения любого одного или нескольких заболеваний из гипертриглицеридемии, дислипидемии Фредриксона типа I, FCS, LPLD, панкреатита, диабета, нечувствительности к инсулину, хиломикронемии и дислипидемии.