Стандартизация требований, предъявляемых к глазным лекарственным формам

СТАНДАРТИЗАЦИЯ ТРЕБОВАНИЙ, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ГЛАЗНЫМ ЛЕКАРСТВЕННЫМ ФОРМАМ

К.А. Биченова, И.В. Сакаева, Е.И. Саканян

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России, Москва

Резюме: Проведен анализ требований к качеству глазных лекарственных форм. Государственная фармакопея XI издания и ведущие зарубежные фармакопеи неодинаково регламентируют различные показатели качества глазных лекарственных форм. Поэтому необходима гармонизация требований, предъявляемых к качеству глазных лекарственных форм для последующей разработки проекта общей фармакопейной статьи «Глазные лекарственные формы» Государственной фармакопеи XII издания. Ключевые слова: классификация глазных лекарственных форм, требования к качеству, общая фармакопейная статья, фармакопейные требования, стандартизация.

STANDARDIZATION OF REQUIREMENTS FOR OPHTALMIC DOSAGE FORMS К.А. Bichenova, I.V. Sakaeva, Е.! Sakanyan

Abstract: Quality requirements for ophthalmic dosage forms have been analyzed. The State Pharmacopoeia XI edition and the leading foreign Pharmacopoeias regulate a range of quality parameters for ophthalmic dosage forms in a different manner. Therefore it is necessary to harmonize the requirements for the quality of ophthalmic dosage forms for the subsequent development of the draft General Monograph «Ophthalmic dosage forms» for State Pharmacopoeia XII edition.

Key words: classification of ophthalmic dosage forms, requirements for quality, General Monograph, pharmacopoeial requirements, standardization.

К.А. Биченова, И.В. Сакаева, Е.И. Саканян

лазные лекарственные формы (ЛФ) составляют 1,5 % от общего числа зарегистрированных в России лекарственных препаратов (271 наименование). Основными видами глазных ЛФ являются: капли глазные - 84%, мази и гели глазные -

9 и 3% соответственно. Остальные ЛФ составляют от 1 до 2% от общего числа зарегистрированных глазных лекарственных препаратов (ЛП) (рис. 1) [1]. На глазные ЛП отечественного производства приходится около 50% представленных на фармацевтическом рынке офтальмологических лекарственных средств (ЛС). Среди них также преобладают капли (83%) и мази глазные (10 %) (рис. 2) [1].

Сложное строение и особенности функционирования человеческого

Сакаева Ирина Вячеславовна, к.ф.н., заместитель генерального директора по экспертизе лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России Sakaeva@regmed.ru

Биченова Ксения Александровна, научный сотрудник Отдела государственной фармакопеи и фармакопейного анализа Центра фармакопеи и международного сотрудничества ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России Bichenova@regmed.ru Саканян Елена Ивановна, д.ф.н., профессор, директор Центра фармакопеи и международного сотрудничества ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России Sakanjan@regmed.ru

глаза определяют особые требования, предъявляемые к этим ЛФ. Слизистая оболочка глаза резко реагирует на внешние раздражители. Изменение осмотического давления и рН, посторонние механические включения в ЛП могут вызвать чувство дискомфорта и оказать повреждающее действие на ткани. Защиту глаза от инфицирования выполняет лизоцим, содержащийся в слезной жидкости. При глазных заболеваниях защитные функции лизоцима снижаются и даже незначительный контакт с нестерильными ЛП может привести к инфицированию [2].

В настоящее время требования, предъявляемые в России к глазным ЛФ, представлены в общей фарма-

копейной статье (ОФС) ГФ XI «Капли глазные» и Отраслевом стандарте 91500.05.001.00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» (ОСТ) [3, 4].

Несмотря на разнообразие зарегистрированных глазных ЛФ, в отечественных нормативных документах (ОСТ, ГФ XI) их определение и классификация отсутствуют.

В ОФС ГФ XI дано лишь определение ЛФ «капли глазные»: капли глазные -лекарственная форма, предназначенная для инстилляции в глаз [3].

Среди ведущих зарубежных фарма-копей общее определение глазных ЛФ приводится только в ЕР и МФ. Согласно ЕР, глазные ЛФ - стерильные жидкие, мягкие или твердые препараты, предназначенные для применения на глазном яблоке и/или конъюнктиве или для вставки в конъюнктивальный мешок [5].

Похожее определение дает МФ: глазные ЛФ - стерильные жидкие, мягкие или твердые препараты, которые могут содержать одно или несколько действующих веществ и предназначенные для применения на конъюнктиве, конъюнктивальном мешке или веках [6]. Ведущие зарубежные фармакопеи предлагают различные классификации глазных ЛФ (табл. 1) [5, 6, 7, 8].

Как видно из представленных в таблице данных, ни одна из предложенных классификаций не является исчерпывающей.

Таким образом, для определения показателей качества глазных ЛП необходима унифицированная классификация глазных ЛФ, включающая все ЛФ, используемые в офтальмологии.

Рис. 1. Структура глазных лекарственных форм, представленных на отечественном фармацевтическом рынке

Рис. 2. Ассортимент глазных лекарственных форм отечественного производства

капли глазные 84,2

1мази глазные 8,8%

гели глазные 2,6%

растворы для внутриглазного введения 1,1%

растворы для внутриглазного введения 1,1%

капли глазные 82,6%

1мази глазные 10,1%

растворы для внутриглазного введения 1,4%

растворы для п/к и субконъюнктивального введения 2,2%

остальные глазные ЛФ 3,7%

Особенности технологии

Требование стерильности является обязательным для всех глазных ЛФ. Для предотвращения контаминации исходного сырья, полупродуктов и готового лекарственного препарата соблюдение условий асептики необходимо на всех стадиях производства глазных ЛФ. В соответствии с требованиями ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств. Good manufacturing practice for medicinal products (GMP)» стерильные ЛС должны производиться в чистых помещениях необходимого класса чистоты (А, В, С и D) [9]. Используемые фармацевтические субстанции должны быть предназначены для производства стерильных ЛФ. Технологический процесс должен завершаться стерилизацией готового продукта. Все исходное сырье должно соответствовать нормам по микробиологической чистоте, предусмотренным для данного вида сырья. В случае асептического производства лекарственного препарата все компоненты, используемые для его производства, должны быть стерильны [5].

Вспомогательные вещества

В ГФ XI и монографиях зарубежных фармакопей приводится общая информация о вспомогательных веще-

ствах, используемых для производства глазных ЛФ.

В состав глазных ЛФ могут входить различные вспомогательные вещества: консерванты, изотонирующие

и буферные вещества, антиоксиданты, пролонгаторы, стабилизаторы и др.

В качестве растворителя для производства глазных капель, являющихся водными растворами, согласно МФ должна использоваться вода для инъекций, JP - вода очищенная, ГФ XI -вода дистиллированная [3, 6, 7]. Большинство глазных ЛФ выпускаются в многодозовых упаковках, в связи с чем вопрос поддержания стерильности является важным для сохранения качества препарата на протяжении всего установленного срока годности и после вскрытия упаковки.

В ЕР приводится указание, что в случае, если ЛП выпускается в многодо-зовой упаковке, в его состав должен входить консервант, эффективность которого должна быть подтверждена [5]. Согласно 1^Р в состав глазных ЛФ должен входить подходящий консервант или смесь консервантов, предотвращающих контаминацию препарата во время использования [8].

Согласно общим монографиям МФ и JP в глазные ЛФ не рекомендуется добавление красителей [6, 7]. Эти требования должны быть учтены и при составлении отечественного стандарта качества на глазные ЛФ. Используемые в производстве ЛП вспомогательные вещества должны быть

совместимы со всеми компонентами ЛП, не должны влиять на его эффективность и безопасность.

Сопоставление требований, предъявляемых отечественными и зарубежными нормативными документами к качеству глазных ЛФ

Различие в требованиях к качеству глазных ЛФ, предъявляемых отечественными и зарубежными нормативными документами, можно проследить на примере наиболее распространенной глазной ЛФ - капель глазных. Согласно ОФС ГФ XI, капли глазные -лекарственная форма, предназначенная для инстилляции в глаз. К каплям глазным предъявляется требование изо-тоничности (осмоляльности) и стерильности, они должны выдерживать испытание на механические включения [3].

В соответствии с требованиями ОСТа обязательными показателями качества капель глазных являются «Описание», «Подлинность», «Прозрачность», «рН или кислотность или щелочность»,«Механические включения», «Вязкость», «Осмоляльность», «Стерильность», «Количественное определение». Показатели «Цветность», «Посторонние примеси», «Номинальный объем» включаются в нормативную докумен-

Таблица 1. Разновидности глазных ЛФ, описанные в ГФ XI, ОСТе и зарубежных фармакопеях

№ п/п Наименование ЛФ Наличие в ГФ XI и ОСТе Наличие ЛФ в ОФС ведущих зарубежных ф >армакопей

EP USP JP МФ

1 Растворы - - + + -

2 Капли глазные + + - - +

2.1 Суспензии - + + + +

2.2 Эмульсии - + - - +

З Примочки - + - - -

4 Глазные пленки - + - - -

5 Глазные мази - + + + +

б Глазные гели - + - - -

7 Глазные кремы - + - - -

В Порошок для приготовления глазных капель/примочек - + - - -

9 Лиофилизат для приготовления глазных капель - - - - -

10 Инъекционные глазные ЛФ - - - - -

тацию при необходимости [4]. Согласно дисперсиологической классификации капли глазные могут быть представлены растворами низкомолекулярных и высокомолекулярных соединений (ВМС), суспензиями и эмульсиями [11].

Однако в действующих нормативных документах содержатся показатели качества, преимущественно касающиеся глазных капель, представляющих собой истинные растворы, и не отражают специфику глазных капель, используемых в виде вязких растворов (растворов ВМС), суспензий и эмульсий. Истинные растворы составляют 68,5% от общего количества зарегистрированных препаратов в ЛФ капли глазные, растворы ВМС - 20% (из них 4% - растворы, где ВМС являются действующими веществами), суспензии - 4,7%, на долю эмульсий приходится 0,5 % [1]. Как уже было отмечено выше, номенклатура глазных ЛФ, описанных в монографиях зарубежных фармакопей, различна. Однако ни в одной из них не описаны требования к качеству капель глазных в виде эмульсий, отсутствуют требования к вязким растворам. Особенности строения глаза определяют требования к качеству капель глазных. Для его нормального функционирования необходимы определенные значения рН, осмоляльности, вязкости, отсутствие механических включений в используемых препаратах. В соответствии с требованиями ОСТа показатели «рН», «Осмоляль-ность», «Вязкость» и «Механические включения» являются обязательными для стандартизации капель глазных [4]. Однако подходы ГФ XI и зарубежных фармакопей к нормированию данных показателей различны.

В соответствии с требованиями ОСТа показатель «рН» является обязательным, однако ни в ГФ XI, ни в монографиях зарубежных фармакопей значение рН в глазных каплях не нормируется. В и МФ приводится указание, что значение рН капель глазных должно быть близко к рН слезной жидкости, т. е. 7,4. Обеспечить данное значение рН не всегда возможно из-за природы активного вещества. Для глаза человека комфортны значения рН в пределах 5,5-11,4. Значения рН, выходящие

за границы данного интервала, могут быть причиной появления болевых и других неприятных ощущений [6, 8].

В соответствии с требованиями ГФ XI и ОСТа показатель «Осмоляльность» является обязательным, капли глазные должны быть изотоничны слезной жидкости. Зарубежные фармакопеи не нормируют значений осмоляль-ности капель глазных, однако в 1^Р указывается, что в идеале глазные растворы должны быть изотоничны

0,9 %-ному раствору натрия хлорида и глаз может переносить растворы с осмотическим давлением, соответствующим 0,6-2,0%-ному раствору натрия хлорида. В МФ указывается, что глаз может переносить растворы с осмотическим давлением, соответствующим 0,5-1,8 %-ному раствору натрия хлорида [6, 8].

В соответствии с требованиями ОСТа для капель глазных нормирование вязкости является обязательным [3]. ГФ XI и зарубежные фармакопеи не регламентируют вязкость глазных капель, однако в общих монографиях указывается, что в состав капель могут вводиться вспомогательные вещества, повышающие вязкость растворов с целью пролонгирования действия ЛС. Вязкость капель глазных является косвенным показателем пролонги-рованности. Она должна превышать показатель вязкости слезной жидкости - 1,02-1,93 сПз. Считается, что значение вязкости глазных капель должно составлять 15-30 сПз [12]. В другом источнике сообщается, что повышение проникновения лекарственного вещества через роговицу является максимальным при вязкости раствора от 15 до 150 мПа (сПз) [13]. Дальнейшее повышение вязкости приводит к снижению скорости дренажа, утолщению слезной плёнки и препятствует движению век [14]. Определение вязкости является важным показателем для капель глазных, в состав которых входят ВМС, однако нормирующие значения этого показателя отсутствуют. Согласно требованиям ГФ XI и ОСТа капли глазные должны выдерживать испытание на механические включения [3, 4]. Испытания на механические включения проводятся в соответствии с «Инструкцией по контролю на механиче-

ские включения глазных капель РДИ 42-504-00». Инструкция устанавливает порядок контроля на механические включения готовых лекарственных средств в виде глазных капель в упаковке из стекла и прозрачных полимерных материалов. Инструкция не распространяется на контроль глазных капель в емкостях из непрозрачных материалов; такие лекарственные средства оцениваются в соответствии с требованиями частных статей. Под механическими включениями подразумеваются посторонние нерастворимые частицы в виде ворсинок (кроме пузырьков газа), случайно присутствующие в глазных каплях. Другие твердые частицы в глазных каплях не допускаются. Контроль на механические включения проводится путем визуального просмотра невооруженным глазом емкостей с препаратом на черном и белом фоне при определенном уровне освещения. В случае обнаружения ворсинок их число фиксируется в каждой единице контролируемой продукции. В случае обнаружения в единице продукции хотя бы одной твердой частицы или более пяти ворсинок производят повторный контроль на удвоенном количестве емкостей. Отдельно регламентируется количество ворсинок для препаратов во флаконах и тюбик-капельницах [10].

В общей монографии ЕР указано, что капли глазные, являющиеся растворами, должны быть практически прозрачными и свободными от механических включений [5]. Аналогичное требование к каплям глазным приведено в общей монографии МФ [6]. Согласно 1^Р офтальмологические растворы должны быть свободны от видимых механических включений при визуальном осмотре и должны выдерживать требования по содержанию невидимых механических включений. Определение невидимых механических включений проводится методом световой блокировки и/или микроскопическим методом.Нормы содержания невидимых механических включений для метода световой блокировки -частиц диаметром 10 мкм и более не более 10 на 1 мл препарата, частиц диаметром 25 мкм и более не более 5 на 1 мл препарата; для микроскопи-

ческого метода - частиц диаметром

10 мкм и более не более 10 на 1 мл препарата, частиц диаметром 25 мкм и более не более 5 на 1 мл препарата, частиц диаметром 50 мкм и более не более 2 на 1 мл препарата [8].

JP также нормирует содержание видимых и невидимых механических включений в глазных растворах и жидкостях. Офтальмологические растворы должны быть прозрачными и свободными от видимых механических включений при визуальном осмотре препарата. Определение невидимых механических включений предусмотрено как для водных растворов, так и для суспензий: в 1 мл препарата может обнаруживаться не более 1 частицы размером 300 мкм и более [7].

Требование к качеству капель глазных, являющихся суспензиями

В соответствии с требованиями ОФС «Суспензии» ГФ XI для суспензий необходима оценка седиментационной устойчивости или размера частиц твердой фазы. Время седиментаци-онной устойчивости суспензии или размер частиц твердой фазы должны быть указаны в частных статьях. ГФ XI

не регламентирует размер частиц дисперсной фазы капель глазных, являющихся суспензиями [3].

Относительно седиментационной устойчивости в ЕР указывается, что в глазных каплях в виде суспензий может наблюдаться седиментация, но при встряхивании осадок должен легко ресуспенди-роваться и суспензия должна оставаться достаточно стабильной для обеспечения корректной дозировки препарата [5]. В указано, что глазные суспензии не следует применять, если наблюдается комкование или агрегация [8]. Согласно ЕР глазные суспензии должны сохранять гомогенность при легком встряхивании и оставаться в диспергированном состоянии для обеспечения корректной дозировки препарата. Образование агломератов и преципитатов, которые не подвергаются диспергированию при легком встряхивании, является признаком физической нестабильности суспензии [5].

Согласно требованиям ЕР и МФ определение размера частиц дисперсной фазы капель глазных проводится методом оптической микроскопии, в каждых 10 мкг твердой активной субстанции должно обнаруживаться не более 20 частиц размером более 25 мкм, не более 2 из этих частиц могут иметь размер более 50 мкм и ни одна частица не может быть более 90 мкм. В 1^Р

приводится указание, что суспензии должны содержать лекарственное вещество в микронизированной форме для предотвращения раздражения или повреждения роговицы, в JР -максимальный размер частиц активной субстанции в суспензиях обычно не превышает 75 мкм [5, 6, 7, 8].

В состав суспензий в качестве стабилизаторов и пролонгаторов входят ВМС, что соответственно приводит к увеличению вязкости лекарственного препарата. Как и в случае капель глазных, представленных растворами, нормирование вязкости является важным показателем для оценки качества капель глазных в виде суспензий. Проведенное сопоставление требований отечественных и зарубежных нормативных документов к качеству глазных ЛФ, на примере капель глазных, показало необходимость формирования единого подхода к стандартизации требований, предъявляемых к глазным ЛФ для включения их в проект ОФС «Глазные лекарственные формы» Государственной фармакопеи XII издания. В ОФС должна быть включена унифицированная классификация глазных ЛФ, включающая все ЛФ, используемые в офтальмологии; для каждой ЛФ должны быть указаны характерные показатели качества и приведены методы их определения.

Литература

1. Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации. [Электронный рeсурс].//http://grls.rosminzdrav.ru/

2. Гендролис Ю.А. Глазные лекарственные формы в фармации/Ю.А. Гендролис. М., Медицина. 19В2. 2Б4. с.

3. Государственная Фармакопея СССР - издание XI. Выпуск 2: Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье.//М: Медицина. 19В9. З9В с.

4. Отраслевой стандарт «91Б00.0Б.001.00 - Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения».//Утверждён Приказом Министерства здравоохранения России от 01.11.2001 № ЗВВ «О государственных стандартах качества лекарственных средств». Б. European Pharmacopoeia 7th edition. [Электронный ресурсу/EDOM http://online.edqm.eu/entry.htm

6. The International Pharmacopeia 40th edition. [Электронный рєсурс].//^є International Pharmacopeia 40th edition. http://apps.who.int/phint/en/p/about/

7. The Japanese Pharmacopeia 1б№ edition. 2011. pp. 1-21З1. В. United States Pharmacopeia З4*1 edition. [Электронный ресурс^/Alnited States Pharmacopeial Convention. http:// www.uspnf.com/uspnf/login.

9. Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств. Good manufacturing practice for medicinal products ^МР)».//Утвержден Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 20 мая 2009 г. № 159-ст.

10. Инструкция по контролю на механические включения глазных капель РДИ 42 - 504-00 (взамен РД 64-076-89). Утверждена Министерством здравоохранения России. Письмо от 26.10.2000 № 293-22/135.

11.Фармацевтическая технология: Технология лекарственных форм/[И. И. Краснюк, С.А. Валевко, Г В. Михайлова и др.]; под ред. И. И. Краснюка, Г. В. Михайловой. - 2-е изд., стер. М.: Издательский центр «Академия». 2006. 592 с.

12. Фадеева Д.А., Халикова М.А., Новикова М.Ю., Жиляко-ва Е.Т., Новиков О.О. Изучение физико- химических свойств пролонгаторов для глазных лекарственных форм.//Кубанский научно- медицинский вестник. 2009. № 3 (108). C. 132-135.

13.Rathore K.S., Nema R. K. An Insight into Ophthalmic Drug Delivery System. International Journal of Pharmaceutical Sciences and Drug Research 2009; 1 (1): 1-5.

14. Ridder III W.H., Lamotte J.O., Ngo L., Fermin J. Shortterm Effects of Artificial Tears on Visual Performance in Normal Subject// Optometry and vision science. 2005. Vol. 82. № 5. P. 370-377.