Отдаленные последствия COVID-19 у пациентов с функциональными расстройствами кишечника, реабилитационные возможности микробиоценозориентированной терапии

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Anderson GP. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease. Lancet. 2008;372(9643):1107-19. D01:10.1016/ S0140-6736(08)61452-X

2. Bai TR, Vonk JM, Postma DS, Boezen HM. Severe exacerbations predict excess lung function decline in asthma. Eur Respir J. 2007;30(3):452-6. D0I:10.1183/09031936.00165106

3. Hancox RJ, Pavord ID, Sears MR. Associations between blood eosinophils and decline in lung function among adults with and without asthma. Eur Respir J. 2018;51(4):1702536. D0I:10.1183/13993003.02536-2017

4. Ненашева Н.М. Биологическая терапия тяжелой астмы: новые цели и новые возможности лечения. Медицинский совет. 2019;(15):50-61 [Nenasheva NM. Biological therapy of severe asthma: new targets and new treatment options. Medical Council. 2019;(15):50-61 (in Russian)].D0I:10.21518/2079-701X-2019-15-50-61

5. Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE, et al. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181:315-23. D0I:10.1164/ajrccm-conference.2012.185.1_meetingabstracts.a3625

6. Haldar P, Pavord ID, Shaw DE, et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178:218-24. D0I:10.1164/rccm.200711-1754oc

7. Siroux V, Basagana X, Boudier A, et al. Identifying adult asthma phenotypes using a clustering approach. Eur Respir J. 2011;38:310-7. D0I:10.1183/09031936.00120810

8. Chung KF, Bel EH, Wenzel SE. Difficult-to-Treat Severe Asthma. Eur Respir Soc Monograph. 2011;51:310. D0I:10.1183/1025448x.erm5110

9. Ненашева Н.М. Биологическая терапия бронхиальной астмы: настоящее и будущее. Consilium Medicum. 2016;18(11):30-8 [Nenasheva NM. Biological therapy of asthma: present and future. Consilium Medicum. 2016;18(11):30-8 (in Russian)]. D0I:10.26442/2075-1753_2016.11.30-38

10. Shaw D, Sousa A, Fowler S, et al. Clinical and inflammatory characteristics of the European U-BI0PRED adult severe asthma cohort. Eur Respir J. 2015;46:1308-21. D0I:10.1183/13993003.congress-2015.oa1461

11. Сергеева Г.Р., Емельянов А.В., Коровина О.В., и др. Тяжелая астма: характеристики пациентов в клинической практике. Терапевтический архив. 2015;87(12):26-31 [Sergeeva GR, Emelyanov AV, Korovina 0V, et al. Severe asthma: description of patients in clinical practice. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2015;87(12):26-31 (in Russian)]. D0I:10.17116/terarkh2015871226-31

12. Ненашева Н.М. Т2-бронхиальная астма: характеристика эндотипа и биомаркеры. Пульмонология. 2019;29(2):216-28 [Nenasheva NM. T2-asthma, endotype characteristics and biomarkers. Russian Pulmonology. 2019;29(2):216-28 (in Russian)]. D0I:10.18093/0869-0189-2019-29-2-216-228

13. Locksley RM. Asthma and allergic inflammation. Cell. 2010;140(6):777-83. D0I:10.1016/j.cell.2010.03.004

14. Moore WC, Panettieri RA, Trevor J, et al. Biologic and maintenance systemic corticosteroid therapy among US subspecialist-treated patients with severe asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2020;125:294e303. D0I:10.1016/j.anai.2020.04.004

Статья поступила в редакцию / The article received: 25.09.2023

omnidoctor.ru

| (cc)]by-nc-sa 4.0 ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ

Отдаленные последствия COVID-19 у пациентов с функциональными расстройствами кишечника, реабилитационные возможности микробиоценоз-ориентированной терапии

М.Б. Паценко1, М.Д. Ардатская2, А.А. Анучкин1, Л.И. БутороваН1, И.Н. Гайворонский1, Н.Р. Нугаева1, В.И. Левин1, А.И. Павлов34, Т.Б. Топчий2, Е.М. Туаева5

'Филиал ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России в г. Москве, Москва, Россия; 2ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ, Москва, Россия; 3ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр высоких медицинских технологий - Центральный военный клинический госпиталь им. А.А. Вишневского» Минобороны России, Красногорск, Россия; 4ФГБОУ ВО «Российский биотехнологический университет (РОСБИОТЕХ)», Москва, Россия;

5ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Аннотация

Цель. Анализ долгосрочных последствий новой коронавирусной инфекции и реабилитационные возможности микробиоценоз-ориентированной терапии у пациентов с функциональными расстройствами кишечника.

Материалы и методы. В исследование последовательно включены 100 пациентов с различными вариантами функциональных кишечных расстройств с рецидивом симптоматики после перенесенной новой коронавирусной инфекции. Оценка выраженности абдоминальной боли проводилась в баллах, нарушение опорожнения кишечника - по Бристольской шкале формы стула. Для выявления клинических симптомов, характерных для постковидного синдрома, применялся опросник, используемый в рамках углубленной диспансеризации для граждан, перенесших COVID-19. Для выявления и оценки тяжести депрессии и тревоги использовали Госпитальную шкалу тревоги и депрессии, для диагностики астенического состояния - шкалу астенического состояния.

Результаты. Все больные, включенные в исследование, субъективно связывали рецидив кишечного расстройства с перенесенной новой коронавирусной инфекцией. Наиболее часто кишечное расстройство протекало по типу синдрома раздраженного кишечника с диареей. Отличительной особенностью обострений кишечных симптомов в постковидный период является их ассоциация с депрессией/тревогой, астеническими состояниями. Включение в схему лечения метапребиотика Закофальк достоверно ассоциировалось с регрессом абдоминальной боли и нормализацией опорожнения кишечника, уменьшением выраженности астении, тревоги и депрессии. Заключение. Включение препарата Закофальк в схемы лечения обострений функциональных кишечных расстройств после перенесенной новой коронавирусной инфекции значимо увеличивает эффективность терапии.

Ключевые слова: синдром раздраженного кишечника, функциональная диарея, функциональный запор, микробиота, масляная кислота, Закофальк

Для цитирования: Паценко М.Б., Ардатская М.Д., Анучкин А.А., Буторова Л.И., Гайворонский И.Н., Нугаева Н.Р., Левин В.И., Павлов А.И., Топчий Т.Б., Туаева Е.М. Отдаленные последствия COVID-19 у пациентов с функциональными расстройствами кишечника, реабилитационные возможности микробиоценоз-ориентированной терапии. Терапевтический архив. 2023;95(12):1119-1127. DOI: 10.26442/00403660.2023.12.202523 © ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2023 г.

Информация об авторах / Information about the authors

нБуторова Людмила Ивановна - канд. мед. наук, преп. каф. терапии неотложных состояний ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова» в г. Москве. E-mail: ludmilabutorova@mail.ru; ORCID: 0000-0003-4689-2844; SPIN-код: 5234-1810; Author ID: 781618

Паценко Михаил Борисович - канд. мед. наук, доц., нач. каф. терапии неотложных состояний филиала ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова» в г. Москве. ORCID: 0000-0001-8391-1691

Ардатская Мария Дмитриевна - д-р мед. наук, проф. каф.

гастроэнтерологии ФГБУ ДПО ЦГМА УД Президента РФ. ORCID: 0000-0001-8150-307X

Анучкин Александр Анатольевич - канд. мед. наук, доц., зам. нач. каф. терапии неотложных состояний филиала ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова» в г. Москве. ORCID: 0000-0002-8469-7196; ScopusID:1055767

Гайворонский Иван Николаевич - канд. мед. наук, доц. каф. терапии неотложных состояний филиала ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова» в г. Москве. ORCID: 0000-0002-7232-6419

Нугаева Нелли Раилевна - канд. мед. наук, преп. каф. терапии

неотложных состояний филиала ФГБВОУ ВО «ВМА

им. С.М. Кирова» в г. Москве. ORCID: 0000-0002-1938-7829

Левин Владимир Иванович - преп. каф. терапии неотложных состояний филиала ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова» в г. Москве. ORCID: 0000-0002-2089-2961

HLudmila I. Butorova. E-mail: ludmilabutorova@mail.ru; ORCID: 0000-0003-4689-2844

Mikhail B. Patsenko. ORCID: 0000-0001-8391-1691 Maria D. Ardatskaya. ORCID: 0000-0001-8150-307X Alexander A. Anuchkin. ORCID: 0000-0002-8469-7196

Ivan N. Gaivoronsky. ORCID: 0000-0002-7232-6419 Nelli R. Nugaeva. ORCID: 0000-0002-1938-7829 Vladimir I. Levin. ORCID: 0000-0002-2089-2961

ORIGINAL ARTICLE

Long-term consequences of COVID-19 in patients with functional bowel disorders, rehabilitation prospective of microbiocenosis-oriented therapy

Mikhail B. Patsenko1, Maria D. Ardatskaya2, Alexander A. Anuchkin1, Ludmila I. ButorovaH1, Ivan N. Gaivoronsky1, Nelli R. Nugaeva1, Vladimir I. Levin1, Alexandr I. Pavlov3,4, Tatyana B. Topchiy2, Elena M. Tuaeva5

'Branch of the Kirov Military Medical Academy in Moscow, Moscow, Russia;

2Central State Medical Academy of the President of the Russian Federation, Moscow, Russia;

3National Medical Research Center for High Medical Technologies - Vishnevsky Central Military Clinical Hospital, Krasnogorsk, Russia;

4Russian Biotechnological University, Moscow, Russia;

5Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia

Abstract

Aim. To analyze long-term consequences of the new coronavirus infection and rehabilitation prospective of microbiocenosis-oriented therapy in patients with functional bowel disorders.

Materials and methods. The study enrolled 100 consecutive patients with various types of functional bowel disorders with recurrence of symptoms after the new coronavirus infection. The severity of abdominal pain was evaluated in points, and bowel movement disorders were assessed using the Bristol stool scale. A questionnaire was used as part of an in-depth clinical examination for COVID-19 survivors to identify the clinical symptoms typical for the post-COVID syndrome. The Hospital Anxiety and Depression Scale was used to identify and assess the severity of depression and anxiety, and the Asthenic State Scale was used to diagnose the asthenia.

Results. All patients in the study subjectively linked the recurrence of bowel disorders with the new coronavirus infection. The most common bowel disorder was irritable bowel syndrome with diarrhea. A distinctive feature of exacerbations of intestinal symptoms in the post-COVID period is their association with depression/anxiety and asthenic states. The addition of Zakofalk metaprebiotic to the treatment regimen was associated with significant regression of abdominal pain and normalization of bowel movement, an improvement of asthenia, anxiety, and depression. Conclusion. The addition of Zakofalk to treatment regimens for exacerbations of functional bowel disorders after the new coronavirus infection significantly improves the effectiveness of therapy.

Keywords: irritable bowel syndrome, functional diarrhea, functional constipation, microbiota, butyric acid, Zakofalk

For citation: Patsenko MB, Ardatskaya MD, Anuchkin AA, Butorova LI, Gaivoronsky IN, Nugaeva NR, Levin VI, Pavlov AI, Topchiy TB, Tuaeva EM. Long-term consequences of COVID-19 in patients with functional bowel disorders, rehabilitation prospective of microbiocenosis-oriented therapy. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2023;95(12):1119-1127. DOI: 10.26442/00403660.2023.12.202523

Введение

В ходе всемирной пандемии инфекция СОУШ-19 показала способность влиять на множество систем организма человека. Тяжесть течения, набор симптомов и долгосрочные последствия перенесенного заболевания значительно варьируют, их развитие зависит от сочетанного воздействия множества экзо- и эндогенных факторов. По данным систематического обзора и метаанализа (2021 г., 47 910 пациентов) установлено, что у инфицированных 8ЛЕ5-СоУ-2 в 80% случаев (95% ДИ 65-92) выявлялось развитие одного или нескольких долгосрочных симптомов после доказанной элиминации вируса из респираторного тракта [1]. Отдаленные негативные последствия для здоровья от новой коронавирусной инфекции варьируют от повышенной утомляемости и трудностей с концентрацией внимания до обострения хронических и появления новых респираторных, сердечно-сосудистых и гастроэнтерологических проблем, метаболических нарушений [2].

Анализ особенностей течения в постковидный период функциональных заболеваний кишечника с позиций не только их широкого распространения в популяции, но и значительного снижения качества жизни (КЖ) пациен-

Информация об авторах / Information about the authors

Павлов Александр Игоревич - д-р мед. наук, зам. нач. ФГБУ «НМИЦ ВМТ ЦВКГ им. А.А. Вишневского» по медицинской части, проф. каф. терапии с курсом фармакологии и фармации ФГБОУ ВО «РОСБИОТЕХ». ORCID: 0000-0003-1836-7946

Топчий Татьяна Борисовна - канд. мед. наук, доц., доц. каф. гастроэнтерологии ФГБУ ДПО ЦГМА УД Президента РФ. ORCID: 0000-0003-4491-881X

Туаева Елена Михайловна - канд. мед. наук, ст. преп. каф. фармакологии Института фармации и медицинской химии ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова». ORCID: 0000-0002-6542-2277

тов при рецидиве симптоматики, исследование возможностей повышения эффективности профилактических и реабилитационных мероприятий, рационального лечения обострений являются актуальными для реальной клинической практики.

До настоящего времени нет однозначного представления о механизмах возникновения интестинальных симптомов, связанных с СОУГО-19. Однако ряд патогенетических звеньев уже установлен, среди них выделяются следующие: репликация вируса в клетках кишечного эпителия; аберрантная иммунная активация в условиях вирусной нагрузки и психологического стресса; изменения таксономического состава и снижение суммарной функциональной активности метаболического потенциала микробного консорциума; нарушения по коммуникационной оси «микро-биота - кишечник - мозг», которые реализуются на фоне повышенной проницаемости кишечного барьера и микровоспаления слизистой оболочки; развитие неадекватных нейроиммунных взаимодействий кишечной микробиоты с различными органами и системами макроорганизма [2]. В результате формируются дисбиоз, хроническая постинфекционная желудочно-кишечная дисфункция, расстрой-

Alexandr I. Pavlov. ORCID: 0000-0003-1836-7946

Tatyana B. Topchiy. ORCID: 0000-0003-4491-881X Elena M. Tuaeva. ORCID: 0000-0002-6542-2277

ство вегетативной нервной регуляции, приводящие к возникновению симптомов, включая боль в животе и нарушение опорожнения кишечника при отсутствии явной органической причины.

Анализ влияния различных факторов на кишечную микрофлору показал, что новая коронавирусная инфекция оказывает более значимое воздействие, чем даже применение антибиотиков, на качественный и количественный состав микробиоты. Микробиом кишечника пациентов с COVID-19 характеризуется увеличением относительной численности условно-патогенных микроорганизмов и патобионтов (Clostridium hathewayi, Actinomyces viscous, Bacteroides nordii) и уменьшением доли полезных представителей комменсальной микробиоты, преимущественно бутират-продуцирующих бактерий (Faecalibacterium prausnitzii, Lachnospiraceae, Eubacterium rectale, Ruminococcus obeum, Blautia obeum). Дисбиоз кишечника сохраняется после элиминации SARS-CoV-2 и исчезновения респираторных симптомов [3].

Качественные и количественные изменения функциональной активности микробиоты препятствуют нормальному функционированию кишечника, выступая в качестве ведущей причины расстройств его двигательной активности, чувствительности и нейроиммунных взаимоотношений, включая изменение функции гипоталамо-ги-пофизарно-надпочечниковойсистемы и нарушения по оси «кишечник - головной мозг» [4].

Имеются доказательства, подтверждающие связь развития сенсорно-моторной кишечной дисфункции при синдроме раздраженного кишечника (СРК) с изменением содержания основных метаболитов нормальной микрофлоры - короткоцепочечных жирных кислот (КЖК), а именно бутирата, что позволяет рассматривать включение бутирата в комплексные схемы терапии функциональных кишечных расстройств (ФКР и КР) как патогенетически обоснованную терапию [5].

Масляная кислота (МК) является важнейшим метаболитом микрофлоры и играет ключевую роль в нормализации физиологических процессов в кишечнике: контролирует рост и нормальное развитие колоноцитов; гарантирует стабильную экспрессию генов, отвечающих за биосинтез ключевых регуляторных молекул; поддерживает физиологическую стимуляцию иммунной системы, индуцируя дифференцировку регуляторных Т-клеток и координируя секрецию интерлейкинов; регулирует обмен воды и электролитов; оптимизирует секрецию бикарбонатов и слизи; увеличивает активность трансглутаминазы и «защитных» молекул (дефензинов, кателицидина); поддерживает целостность слизистого кишечного барьера, повышая экспрессию белков плотного контакта; оказывает противовоспалительное действие, в первую очередь за счет ин-гибирования универсального фактора транскрипции, контролирующего экспрессию генов иммунного ответа, при одновременном активировании транскрипционного фактора B-лимфоцит-индуцированного белка созревания-1 и усиления выработки противовоспалительных цитокинов; за счет регуляции рН (создает слабокислую среду) способствует созданию благоприятных условий для роста собственной полезной микрофлоры [6, 7].

Доказано также прямое и/или косвенное влияние КЖК кишечной микробиоты, в первую очередь МК, на коммуникацию между кишечником и мозгом и функционирование центральной нервной системы. Взаимодействие КЖК с их рецепторами на энтероэндокринных клетках способствует непрямой передаче сигналов в мозг через систем-

ный кровоток или блуждающие нервы, индуцируя секрецию кишечных гормонов, например глюкагоноподобного пептида-1, пептида тирозин-тирозин YY, а также -у-амино-масляной кислоты и серотонина. Изучаются возможности влияния КЖК (бутирата) на морфологию и функцию гли-альных клеток, поддержание гомеостаза нейронов, регулирование выраженности нейровоспалительного ответа, их вклад в биосинтез серотонина, косвенное влияние на формирование эмоций и познания [8].

Поли функциональность МК, с одной стороны, и чрезвычайная важность многогранных эффектов бутирата для координации оптимального функционирования кишечника и макроорганизма в целом, с другой стороны, позволяют использовать препараты на основе этой молекулы в качестве экзогенного регулятора физиологических процессов [9].

В Российской Федерации зарегистрирована биологически активная добавка к пище Закофальк NMX («Др. Фальк Фарма Гмбх», Германия), содержащая МК в виде бутирата кальция (250 мг) и инулин (250 мг) с таргетной доставкой непосредственно в толстую кишку. Закофальк включен в клинические рекомендации НОГР «Ведение пациентов с заболеваниями органов пищеварения в период пандемии COVID-19» [10] в качестве адъювантного терапевтического средства с целью коррекции дисбиотических изменений микробиоты, предотвращения вторичной бактериальной инфекции и снижения тяжести вирусного поражения дыхательных путей.

Учитывая результаты метаанализа 8 контролируемых исследований, продемонстрировавшего, что включение МК в схемы стандартной спазмолитической терапии повышает эффективность полного регресса болевых ощущений, ассоциированных с СРК (ОШ 5,995, 95% ДИ 4,282-8,395; р<0,001), в сравнении с монотерапией спазмолитиками [11], роль дефицита бутирата в патогенезе COVID-19, потенциальные терапевтические мишени для МК при нарушениях коммуникации между кишечником и мозгом, связанных с постинфекционным дисбиозом, мы провели открытое сравнительное проспективное рандомизированое исследование на базе ФГБУ «3ЦВКГ им. А.А. Вишневского» и поликлиник города Москвы по изучению клинической эффективности Закофальк у пациентов с различными вариантами ФКР в постковидный период.

Цель исследования - анализ долгосрочных последствий новой коронавирусной инфекции и реабилитационные возможности микробиоценоз-ориентированной терапии у пациентов с ФКР.

Задачи исследования:

1. Изучить отдаленные последствия новой коронавирусной инфекции на течение ФКР.

2. Охарактеризовать особенности проявлений ФКР, наличие и степень выраженности симптомов тревоги/депрессии, астенического состояния у пациентов с функциональной патологией кишечника после COVID-19.

3. Оценить клиническую эффективность МК в комбинации с инулином (препарат Закофальк) в терапии отдаленных последствий COVID-19.

Материалы и методы

В исследование последовательно на протяжении 1,5 года включены 100 пациентов с различными вариантами ФКР [12] (подтвержденными данными медицинских документов), которые обратились за медицинской помощью по поводу рецидива КР, если в анамнезе у них выявляли доказанный COVID-19 (без лечения антибиотиками).

Критерии включения: ранее установленный диагноз СРК, функциональной диареи (ФД) или функционального запора (ФЗ) в соответствии с национальными клиническими рекомендациями Минздрава России «Синдром раздраженного кишечника», 2021-2023 гг. [12, 13]; перенесенный C0VID-19, диагностированный в соответствии со временными методическими рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции [14].

Критерии невключения: беременность, отказ подписать информированное согласие на участие в исследовании, возраст младше 18 и старше 60 лет, прием антибиотиков в течение последних 6 мес, наличие других клинически значимых неврологических и психических заболеваний.

Все пациенты, включенные в исследование, продолжали лечение, назначенное ранее (миотропные спазмолитики, средства для восстановления частоты и характера стула), рандомизированы на 2 группы:

1) 1-я группа (n=50) - продолжали прием лекарственных средств, назначенных ранее, в прежних дозах;

2) 2-я группа (n=50) принимали дополнительно в качестве биологически активной добавки к пище Зако-фальк по 1 таблетке 3 раза в день в течение 30 дней.

Для выявления, анализа динамики общих и гастроэнтерологических симптомов и их связи с новой коронави-русной инфекцией применялся опросник, используемый в рамках углубленной диспансеризации, для граждан, перенесших C0VID-19 [15].

Наличие и динамику гастроэнтерологических симптомов, астенического синдрома, а также тревоги и депрессии оценивали при помощи опросников у пациентов 1 и 2-й групп через 30 дней.

Критериями эффективности применения Закофальк в проводимом исследовании была динамика проявлений гастроэнтерологических симптомов по окончании 1 мес терапии по сравнению с исходным состоянием - по изменению суммы баллов опросника степени выраженности абдоминального болевого синдрома (АБС) и/или вздутия живота, изменения шкал оценки субъективных симптомов тяжести депрессии/тревоги (Госпитальная шкала тревоги и депрессии - Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) [16]), шкале астенического состояния (ШАС) [17]).

Степень выраженности АБС и/или вздутия живота оценивалась с использованием балльной системы: 0 - отсутствуют; 1 - слабые (АБС/вздутие можно не замечать, если не думать или отвлечься); 2 - умеренные (не удается не замечать, но АБС/вздутие не нарушает дневную активность); 3 - сильные (АБС/вздутие нарушает дневную активность, но возможна самопомощь: прием лекарств, изменение ритма и качества пищи, дополнительный отдых); 4 - очень сильные (АБС/вздутие значительно нарушает дневную активность, и для его купирования требуется врачебная помощь). Оценка нарушений опорожнения кишечника основывалась на форме стула (Бристольская шкала формы стула - БШ), определенной в те дни, когда имелось по крайней мере одно опорожнение кишечника.

Всем пациентам проводились клиническое обследование, лабораторные исследования (общий анализ крови, мочи, кала, маркеры цитолиза: аланинаминотрансфера-за, аспартатаминотрансфераза, маркеры холестаза: билирубин, щелочная фосфатаза, -у-глутамилтранспептидаза, глюкоза, холестерин, липопротеины низкой плотности, С-реактивный белок, креатинин), инструментальные обследования, включая эндоскопическое исследование верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта, опре-

деление токсинов A и B Clostridium difficile при выявлении симптомов тревоги.

Математическую и статистическую обработку результатов проводили с помощью программы IBM SPSS Statistics, Data Editor version 23. Для описания качественных номинальных признаков определяли их абсолютные и относительные частоты. В исследовании принят уровень статистической значимости 0,05 (двустороннее тестирование, все значения p округлены до сотых).

Результаты

Всего обследованы 100 пациентов. По данным медицинской документации у 75 пациентов ранее был диагностирован СРК: СРК с преобладанием запора (СРК-З) -45 человек, СРК с преобладанием диареи (СРК-Д) - у 11, СРК смешанного вида (СРК-С) - у 19 человек. У 14 больных КР укладывались в диагностические критерии ФД, у 11 пациентов - ФЗ.

Средний возраст пациентов составил 41,8±15,5 года, мужчин было 29 (29%), женщин - 71 (71%). Средняя длительность СРК составила 6,7±4,1 года, ФД - 8,2±4,5, ФЗ -17,5±3,1 года.

40 (40%) пациентов имели по крайней мере одну серьезную сопутствующую патологию помимо того или иного варианта ФКР. Наиболее часто встречались ожирение 1-2-й степени - 19 (19%) наблюдений, гипертоническая болезнь - 12 (12%), в том числе в сочетании с ишемической болезнью сердца и нарушениями ритма сердца (4%), сахарный диабет - 5 (5%), хронический бронхит - 4 (4%).

У 86 (76%) пациентов наблюдался COVID-19 легкой степени тяжести, у 14 (14%) - средней степени тяжести, средняя длительность госпитализации составила 11,7 дня. Пациенты легкой степени тяжести лечились амбулаторно. Средняя степень тяжести течения новой коронавирусной инфекции отмечалась у пациентов с сопутствующей патологией: хроническим бронхитом (2 человека), хроническим бронхитом и ожирением (2 человека), гипертонической болезнью (10 человек).

На момент начала COVID-19, по субъективной оценке, у 88% пациентов отмечалась ремиссия основного заболевания. У 12% дебют новой коронавирусной инфекции на-ложился на клиническую симптоматику КР, имевшуюся до инфекционного заболевания (из них СРК-З - у 1 человека, СРК-Д - у 4, СРК-С - у 2, ФД - у 3, ФЗ - у 2 человек).

Все пациенты (до инфекционного заболевания, в его период и после его перенесения) продолжали прием ранее назначенных лекарственных средств: спазмолитики - 81 человек, слабительные - 55, пробиотики - 27, антидиарейные препараты (Смекта и/или лоперамид - 22 человека). Всем пациентам в острый период инфекционного заболевания проводили симптоматическую терапию (парацетамол или ибупрофен при повышении температуры >37,5°С, назальные деконгестанты, мукоактивные и бронхолитические средства).

В дебюте COVID-19 (табл. 1), помимо респираторных симптомов, для пациентов, включенных в исследование, была характерна высокая частота лихорадки (86%), общей слабости (81%), дисосмии/дисгевзии (49%) при сохранности нормального трансназального потока воздуха, миал-гии/артралгии (68%).

В постковидный период наиболее распространенными гастроэнтерологическими симптомами были жалобы на АБС (90%), диарею (63%), вздутие живота (52%). Частота встречаемости этих проявлений не зависела от первоначального варианта КР, например форма кала по БШ 5-6-7-го типа отмечалась у 53,3% пациентов с СРК-З и у 45,5% больных с

Таблица 1. Характеристика жалоб в дебюте COVID-19 Table 1. Symptoms in the early stage of COVID-19

Жалобы СРК-З (и=45) СРК-Д (n=11) СРК-С (n=19) ФД (n=14) ФЗ (n=11) Итого

Общая слабость 38 11 9 14 9 81

Дисосмия/дисгевзия 23 7 10 5 4 49

Диарея 3 4 2 3 0 12

Вздутие живота 2 1 1 1 3 8

АБС 7 2 1 0 0 10

Тошнота 3 0 2 0 0 5

Запор 1 0 2 0 2 5

Лихорадка 41 11 14 11 9 86

Кашель 21 4 3 3 2 33

Одышка 5 4 1 3 5 18

Миалгия/артралгия 31 9 7 12 9 68

Таблица 2. Характеристика гастроэнтерологических жалоб в постковидный период на момент включения в исследование Table 2. Gastroenterological symptoms in the post-COVID period at the enrollment in the study

Жалобы

Диагноз ФКР по данным медицинской документации, абс.

СРК-З

45

24

12

5

1

АБС

Диарея (БШ 5-6-7-й тип) Вздутие живота Тошнота

Запор

Таблица 3. Рецидив ФКР после COVID-19

Table 3. Recurrence of functional bowel disorders after COVID-19

Пациенты

СРК

СРК-З

СРК-Д (n=11) 6 (54,5) 5 (45,5) 0

СРК-С (n=19) 17 (89,5) 2 (10,5) 0

ФД (n=14) 9 (64,3) 5 (35,7) 0

ФЗ

Итого 78

диагностированным на предыдущих этапах обследования ФЗ. После перенесенной инфекции у 90,9% пациентов, ранее страдавших нарушениями стула по типу запоров (ФЗ), появились боли в животе, ассоциированные с актом дефекации, а у 45,5% из них - диарея. Трансформация симптоматики ФД в СРК-Д отмечена у 35,7% (табл. 2).

Рецидив и/или нарастание выраженности КР, побудивших больных обратиться за медицинской помощью, у большинства пациентов (78%) отмечены через 3 мес после СОУШ-19 независимо от варианта ФКР (табл. 3). У 40 человек (100%) с коморбидной патологией и у 38 (63,3%) без сопутствующих серьезных заболеваний симптомы обострения проявились в первые 3 мес после СОУГО-19.

При обследовании пациентов с различными вариантами и разной степенью выраженности КР симптомов «тревоги» не выявлено.

При заполнении опросника углубленной диспансеризации [4] после перенесенного СОУШ-19 100% пациентов (табл. 4, п. 4.1) отмечали снижение КЖ (уровня здоровья) или работоспособности (РС), связанное с перенесенной новой коронавирусной инфекцией, при этом 73% обследованных считали перенесенный СОУГО-19 основной причиной не только рецидива кишечного заболевания, но и снижения как КЖ, так и РС.

Усталость и/или мышечные боли, и/или головные боли, и/или дизавтономию, и/или когнитивные нарушения, и/ или снижение памяти, умственной РС и других познавательных функций мозга (табл. 4, п. 4.4) 87% пациентов оценили как основную причину снижения КЖ и РС, 13% - как второстепенную причину.

Нарушение вкуса и обоняния отметили 91% обследованных больных и связали потерю вкуса и/или обоняния со снижением КЖ и/или РС (табл. 4, п. 4.8).

При анализе встречаемости тревоги и депрессии (по оценке ЫЛБ8) на первоначальном этапе исследования отсутствие достоверно выраженных симптомов тревоги и депрессии ни у кого не зафиксировано. Число больных с субклинически и клинически выраженной тревогой/депрессией, так же как и средний балл тревоги/депрессии в обеих группах, были практически одинаковыми на момент включения пациентов в исследование. После лечения За-кофальк уровень тревоги/депрессии статистически достоверно снизился у пациентов 2-й группы, также число

Таблица 4. Характеристика постковидного синдрома на основании данных дополнительной анкеты для лиц, проходящих углубленную диспансеризацию в связи с ранее перенесенной инфекцией COVID-19

Table 4. Characteristics of post-COVID syndrome based on the data of an additional questionnaire for persons undergoing in-depth medical examination due to previous COVID-19 infection

Ответы пациентов, и=100

Вопросы анкеты -

да нет

4.1. Ощущаете ли Вы в настоящее время снижение КЖ (уровня здоровья) или РС, связанное с перенесенной новой коронавирусной инфекцией (СОУГО-19)? 73 (основная причина) 27 (второстепенная причина) 0

4.2. Оцените вклад появления/усиления одышки и снижения переносимости физической нагрузки и/или хронического кашля как причины снижения КЖ и/или РС 19 14 (второстепенная причина) 67

4.3. Оцените вклад появления/усиления болей в груди, и/или сердцебиений, и/или отеков на ногах как причины снижения КЖ и/или РС 3 (основная причина) 14 (второстепенная причина) 83

4.4. Оцените вклад появления/усиления усталости, и/или мышечных болей, и/или головной боли, и/или дизавтономии (функциональных нарушений регуляции деятельности желудочно-кишечного тракта, печени, почек, мочевого пузыря, легких, сердца, желез внутренней и внешней секреции, кровеносных и лимфатических сосудов), и/или когнитивных нарушений (снижение памяти, умственной РС и других познавательных функций мозга) как причины снижения КЖ и/или РС 87 (основная причина) 13 (второстепенная причина 0

4.5. Оцените вклад нестабильного течения сахарного диабета (ранее протекавшего стабильно) или выявление сахарного диабета после перенесенного СОУГО-19 как причины снижения КЖ и/или РС 0 4 (второстепенная причина) 96

4.6. Оцените вклад выпадения волос и/или появления кожной сыпи как причины снижения КЖ и/или РС 0 0 100 нет

4.7. Оцените вклад появления/усиления болей в суставах как причины снижения КЖ и/или РС 68 (основная причина) 15 (второстепенная причина) 17

4.8. Оцените вклад потери вкуса и/или обоняния как причины снижения КЖ и/или РС 91 (основная причина) - 9

4.9. Отмечаете ли Вы сохранение повышенной температуры с момента выздоровления от коронавирусной инфекции (СОУГО-19)? 17 (основная причина) 5 (второстепенная причина) 78

Таблица 5. Сравнение показателей тревоги/депрессии в постковидный период у пациентов с ФКР без лечения и после лечения препаратом Закофальк

Table 5. Comparison of post-COVID anxiety/depression rates in patients with functional bowel disorders without treatment and after treatment with Zakofalk

Госпитальная шкала тревоги 1-я группа

и депрессии HADS 1-й день 30-й день 1-й день 30-й день

0-7 баллов - нет достоверно выраженных симптомов тревоги/депрессии

Число пациентов 000 3

Средний балл 0 0 0 4/5

8-10 баллов - субклинически выраженная тревога/депрессия

Число пациентов 9

Средний балл 9/7 10/7 8/8 8/7

>11 баллов - клинически выраженная тревога/депрессия

Число пациентов 41

Средний балл 15/9 15/9 14/10 12/10

больных с клинически выраженной тревогой/депрессией через 30 дней уменьшилось в 2 раза (табл. 5).

При анализе наличия и выраженности астении у 50% пациентов, включенных в исследование, выявлялись признаки

умеренной астении (от 75 до 100 баллов) по оценке ШАС, у 30% - выраженной астении. У пациентов 2-й группы, получавших Закофальк, по завершении лечения выраженность астенического синдрома статистически значимо уменьши-

Таблица 6. Сравнение показателей встречаемости и выраженности астении в постковидный период у пациентов с ФКР без лечения и после лечения препаратом Закофальк

Table 6. Comparison of the incidence and severity of asthenia in the post-COVID period in patients with functional bowel disorders without treatment and after treatment with Zakofalk

Шкала

астении

ШАС

1-я группа (и=50), 2-я группа (и=50),

абс.

, „ 30-й , „ „

1-й день 1-й день 30-й день день

От 30 до 50 баллов -

отсутствие астении 00 0 1

От 51 до 75 баллов -

слабая астения 11

От 76 до 100 баллов -

умеренная астения 23

выраженная астения

От 101 до 120 баллов -16

3

Таблица 7. Динамика показателей опросника симптомов функциональных гастроинтестинальных расстройств Table 7. Change over time of indicators of the questionnaire of functional gastrointestinal disorders symptoms

1-я группа, и=50 2-я группа, и=50

Симптом

1-й день 30-й день 1-й день 30-й день

АБС

средний балл 2,70 2,54 2,68* 1,65*

Вздутие живота

средний балл 1,87 1,65 1,96* 0,65*

Число пациентов с нарушением консистенции и/или частоты стула, абс.

БШ

5-6-7-й тип БШ

1-2-й тип БШ

3-4-й тип

46

0

14

*р<0,05 по сравнению показателей до и после лечения.

лась, в 2 раза увеличилось число пациентов, субъективно оценивших признаки астении суммарно до 75 баллов, что соответствует слабой астении (табл. 6).

При анализе динамики распространенности и выраженности симптомов функциональных гастроинтестинальных расстройств выявлены статистически значимое уменьшение АБС и уменьшение числа пациентов с нарушением опорожнения кишечника по типу диареи у пациентов, принимавших Закофальк (табл. 7). Средний балл выраженности АБС и вздутия живота достоверно уменьшился во 2-й группе пациентов, принимавших Закофальк, на 30-й день терапии. У 78% пациентов из 2-й группы по завершении лечения отмечено нормальное опорожнение кишечника.

Обсуждение

Все больные, включенные в исследование, субъективно связывали рецидив/инициацию АБС и различные варианты нарушений опорожнений кишечника с перенесенной новой коронавирусной инфекцией. У большинства (78%) исследованных пациентов с различными вариантами ФКР независимо от тяжести течения и наличия гастроэнтерологических жалоб в дебюте инфекционного заболевания рецидив/обострение симптоматики отмечены в первые 3 мес после перенесенного СОУШ-19.

Наиболее часто больные жаловались на АБС и послабления стула. На боли в животе в отдаленный постковид-ный период указывали не только пациенты с ранее установленным диагнозом СРК, но и 90,9% больных, у которых на предыдущих этапах обследований диагностировался ФЗ, и 35,7% - ФД.

В исследование не включали пациентов, принимавших последние 6 мес антибиотики, однако 63% обследованных в отдаленный постковидный период жаловались на понос, в том числе и пациенты, которые до инфекции СОУГО-19 страдали от запоров (53,3% - с СРК-З и 45,5% - с ФЗ).

Таким образом, в постковидный период наиболее часто КР протекало по типу СРК-Д.

Отличительной особенностью обострений кишечных симптомов в постковидный период является их ассоциация с депрессией/тревогой, астеническими состояниями. Астения, тревожно-депрессивное настроение, усугубляемые обострением кишечной симптоматики, в существенной степени нарушают процесс общего восстановления пациента, возвращение человека к привычной для него бытовой, социальной и профессиональной деятельности, тем самым негативно влияя на КЖ.

Именно поэтому одним из наиболее важных результатов проводимой терапии препаратом Закофальк было выявление его положительного влияния на субъективные клинические проявления заболевания. В результате приема Закофальк у пациентов 2-й группы достигнуто статистически значимое уменьшение среднего балла интенсивности болевого синдрома: так, на 30-й день терапии средний балл АБС у пациентов 2-й группы уменьшился в 1,6 раза и у большинства (78%) пациентов нормализовалось опорожнение кишечника. Важно отметить, что пациентам, получавшим терапию с Закофальк, прием препаратов, влияющих на частоту и консистенции стула, не требовался.

Существенными и крайне полезными с практической точки зрения оказались результаты исследования, касающиеся влияния терапии препаратом Закофальк на астенические состояния, симптомы тревоги/депрессии, распространенность которых среди пациентов, перенесших СОУШ-19, оказалась крайне высокой. Терапия мета-пребиотиком Закофальк достоверно ассоциировалась не только с разрешением гастроэнтерологических симптомов, но и с уменьшением выраженности астении, тревоги и депрессии, что, возможно, связано с недавно изученными нейропротективными свойствами МК [18].

Суммируя описанные в литературе, доказанные в клинических исследованиях эффекты бутирата, собственные дан-

ные применения оригинального комбинированного препарата МК и инулина (Закофальк) для лечения обострений ФКР в отдаленный постковидный период, можно сделать вывод о том, что микробиоценоз-ориентированная терапия препаратом Закофальк является патогенетически обоснованным перспективным методом лечения этих состояний [19].

Заключение

Прием Закофальк позволяет восполнить дефицит МК у пациентов с перенесенным СОУШ-19, а инулин, входящий в его состав, стимулирует рост симбионтной флоры, в том числе и пула бутират-продуцирующих бактерий. Таким образом, Закофальк воздействует на абсолютное большинство патофизиологических звеньев развития отдаленных последствий вирусной инфекции, что значительно повышает терапевтический эффект традиционной терапии. Минимизация новых нарушений микробиоценоза, скорейшее восстановление полноценного функционального состояния кишечного микробиоценоза и нормализация коммуникации между кишечником и мозгом, с одной стороны, и непосредственное влияние МК на механизмы висцеральной гиперчувствительности, с другой стороны, способствуют регрессу симптоматики и пролонгации ремиссии заболевания. Принципиально для метапребиотика Закофальк то, что его колонопротективное действие не опосредовано микрофлорой кишечника, а является прямым за счет действия МК, и оно направлено на нивелирование многих патогенетических механизмов рецидивирующего течения СРК в постковидный период.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information.

Список сокращений

АБС - абдоминальный болевой синдром БШ - Бристольская шкала формы кала КЖ - качество жизни

КЖК - короткоцепочечные жирные кислоты

КР - кишечные расстройства

МК - масляная кислота

РС - работоспособность

СРК - синдром раздраженного кишечника

СРК-Д - синдром раздраженного кишечника с преобладанием диареи

СРК-З - синдром раздраженного кишечника с преобладанием запора

СРК-С - синдром раздраженного кишечника смешанного вида

ФД - функциональная диарея

ФЗ - функциональный запор

ФКР - функциональные кишечные расстройства

ШАС - шкала астенического состояния

HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) - Госпитальная шкала тревоги и депрессии

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Lopez-Leon S, Wegman-Ostrosky T, Perelman C, et al. More than 50 Long-term effects of COVID-19: A systematic review and meta-analysis. medRxiv [Preprint]. 2021;2021.01.27.21250617. D0I:10.1101/2021.01.27.21250617

2. Гриневич В.Б., Лазебник Л.Б., Кравчук Ю.А., и др. Поражения органов пищеварения при постковидном синдроме. Клинические рекомендации. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022;(12):4-68 [Grinevich VB, Lazebnik LB, Kravchuk YuA, et al. Gastrointestinal disorders in post-COVID syndrome. Clinical Guidelines. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2022;(12):4-68 (in Russian)]. D0I:10.31146/1682-8658-ecg-208-12-4-68

3. Zuo T, Zhang F, Lui GCY, et al. Alterations in gut microbiota of patients with COVID-19 during time of hospitalization. Gastroenterology. 2020;159(3):944-55.e8. D0I:10.1053/j.gastro.2020.05.048

4. Ивашкин В.Т., Зольникова О.Ю. Синдром раздраженного кишечника с позиций изменений микробиоты. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2019;29(1):84-92 [Ivashkin VT, Zolnikova OYu. Irritable bowel syndrome in terms of changes in the microbiota. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2019;29(1):84-92 (in Russian)]. D0I:10.22416/1382-4376-2019-29-1-84-92

5. Шептулина А.Ф., Ивашкин В.Т. Синдром раздраженного кишечника через призму кишечного микробиома. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016;26(6):120-3 [Sheptulina AF, Ivashkin VT. Irritable bowel syndrome concept from

the gut microbiom point of view. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2016;26(6):120-3 (in Russian)]. DOI:10.22416/1382-4376-2016-6-120-123

6. Ардатская М.Д. Масляная кислота и инулин в клинической практике: теоретические аспекты и возможности клинического применения. М.: Форте принт, 2014 [Ardatskaia MD. Maslianaia kislota i inulin v klinicheskoi praktike: teoreticheskie aspekty i vozmozhnosti klinicheskogo primeneniia. Moscow: Forte print, 2014 (in Russian)].

7. Hamer HM, Jonkers D, Venema K, et al. Review article: The role of butyrate on colonic function. Aliment Pharmacol Ther. 2008;27(2):104-19. D0I:10.1111/j.1365-2036.2007.03562.x

8. Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The role of short-chain fatty acids from gut microbiota in gut-brain communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. D0I:10.3389/fendo.2020.00025

9. Захаренко С.М. Постковидные поражения кишечника: механизмы формирования и подходы к терапии. СПб., 2021 [Zakharenko SM. Postkovidnye porazheniia kishechnika: mekhanizmy formirovaniia i podkhody k terapii. Saint Petersburg, 2021 (in Russian)].

10. Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А., Педь В.И., и др. Ведение пациентов с заболеваниями органов пищеварения в период пандемии COVID-19. Клинические рекомендации Научного общества гастроэнтерологов России. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020;179(7):4-51 [Grinevich VB, Kravchuk YuA, Ped VI, et al. Management of patients with digestive diseases during the COVID-19 pandemic: Clinical Practice Guidelines by