СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АМИНОЗАМЕЩЕННЫХ 1-(1-АДАМАНТИЛ)-3,4-ДИНИТРО-1Н-ПИРАЗОЛОВ
METHOD OF OBTAINING 5-AMINOSUBSTITUTED 1-(1-ADAMANTYL)-3,4-DINITRO-1H-PYRAZOLES

Изобретение относится к химии производных пиразола (или адамантилзамещенных пиразолов), а именно к новому способу получения 5-аминозамещенных 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-1Н-пиразолов общей формулы:
1
2
1
6
1
6
1
2
1
6
1
6
где R и R независимо представляют собой H, C-C алкильную группу (с разветвленной или неразветвленной цепью), адамантилметильную группу, бензильную группу (которая может иметь в фенольном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена или C-C алкила) или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-8 членный гетероцикл, который может дополнительно содержать еще один гетероатом, выбранный из N и О, этот гетероцикл дополнительно может быть замещен С-С алкил, С-С алкоксикарбонил и фенилкарбонил группами. Предложенный способ заключается в нуклеофильном замещении нитрогруппы в 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитропиразоле соответствующими аминами. Изобретение также относится к новым соединениям 5-аминозамещенных 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-1Н-пиразолов. Полученные пиразолы потенциально являются исходными соединениями для синтеза терапевтически активных веществ.
Имеется большое число публикаций, подтверждающих различные виды биологической активности у соединений, содержащих в своей структуре пиразольный фрагмент.
В литературе описано несколько содержащих адамантан производных пиразола, уже нашедших непосредственное применение.
К таким соединениям принадлежат SR 48692 (Meclinertant) и SR 192948А, антагонисты рецепторов нейротензина [Biochemical and pharmacological profile of a potent and selective nonpeptide antagonist of the neurotensin receptor. D. Gully, M. Canton, R. Boigegrain, F. Jeanjean, J.C. Molimard, M. Poncelet, C. Gueudet, M. Heaulme, R. Leyris, A. Brouard. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1993, January 1; 90(1): 65-69].
Данные соединения активно исследуются как перспективные противоопухолевые препараты, нейролептики [Rebecca M. Myers, James W. Shearman, Matthew O. Kitching, Antonio Ramos-Montoya, David E. Neal, and Steven V. Ley. Cancer, Chemistry, and the Cell: Molecules that Interact with the Neurotensin Receptors. // ACS Chemical Biology, Vol.4, №7, 503-525, 2009].
Еще один адамантилсодержащий пиразол SR 142948А, являющийся селективным антагонистом NTR1, может рассматриваться как представитель второго поколения мощных, избирательных, непептидных антагонистов NTRs. Благодаря хорошей биодоступности он проникает через гематоэнцефалический барьер и имеет долгосрочные последствия от применения. Кроме того, в отличие от SR 48692, он препятствует переохлаждению и антиноцицептивным последствиям от централизованного введения NT (нейротензина), что, возможно, связано с его взаимодействием с NTR подтипами. SR 142948А является более мощным препаратом, чем SR 48692, в большинстве исследований как in vitro, так и в естественных моделях, в частности в пробах связывания с человеческими рецепторами. SR 142948А антагонизирует классическим vitroNT эффектам, т.е. образованию инозитол монофосфата в НТ 29 клеток (IC50=3,9 нм) или внутриклеточной мобилизации кальция в клетках яичников китайского хомяка, трансфицированных с человеческими рецепторами. Таким образом, SR 142948А, сохраняя свойства соединения SR 48692 (отсутствие существенной активности агонистов, биодоступность, длительность действия и хороший доступ к мозгу), показывает более широкий спектр активности, чем SR 48692 (вероятно, из-за торможения NT подтипов рецепторов) [Gully, D., Labeeuw, В., Boigegrain, R., Oury-Donat, F., Bachy, A., Poncelet, M., Steinberg, R., Suaud-Chagny, M.F., Santucci, V., Vita, N., Peccu, F., Labbe'-Jullie', C., Kitagbi, P., Soubrie', Le Fur, G., Maffrand, J.-P. Biochemical and pharmacological activities of SR 142948А, a new potent neurotensin receptor anatagonist. // J.Pharm. Exp. Ther., 1996, 280, 802-812; Labeeuw Bernard, Gully Danielle, Jeanjean Francis, Molimard Jean-Charles, Boigegrain Robert. 1-Phenylpyrazole-3-carboxamides acting on neurotensin receptors. Patent WO 96/32382, 1996].
2+
Описано применение соединений SR 48692 и SR 142948А как потенциальных антагонистов на нейротензин NT2 рецепторов. Оба соединения, после связывания с рецептором нейротензин NT2, повышают образование инозитол фосфатов (IP) с последующей мобилизацией ионов [Са], вызывают высвобождение арахидоновой кислоты, а также стимулируют активность митоген-активированной протеин киназы (МАРК). Данные виды активности антагонизируются нейротензином и левокабастином в зависимости от концентрации [Vita, N., Oury-Donat, F., Chalon, P., Guillemot, M., Kaghad, M., Bachy, A., Thurneyssen, O., Garci'a, S., Poinot-Chazel, C., Casellas, P., Keane, P., Le Fur, G., Maffrand, J.-P., Soubrie', P., Caput, D., Ferrara, P. Neurotensin is an antagonist of the human neurotensin NT2 receptor expressed in Chinese hamster ovary cells. // Eur. J. Pharmacol., 1998, 360, 265-272].
1
3
2
1-R-3-R-4-(1-Адамантилкарбамоил)-5-R-пиразолы описаны как ингибиторы 11β-гидроксистеройдной дегидрогеназы [Kevin William Anderson, Nader Fotouhi, Paul Gillespie, Robert Alan Goodnow, Kevin Richard Guertin, Nancy-Ellen Haynes, Michael Paul Myers, Sherrie Lynn Pietranico-Cole, Lida Qi, Pamela Lorren Rossman, Nathan Robert Scott, Kshitij Chhabilbhai Thakkar, Jefferson Wright Tilley, Qiang Zhang. Adamantyl-pyrazole carboxamides as inhibitors of 11B-hydroxysteroid dehydrogenase. // US 20070225280 A1].
Подобным действием обладают препараты схожей структуры:
4-[4-(11-Адамантилкарбамоил)-5-трет-бутил-пиразол-1-ил]бензойная кислота и ее метиловый эфир исследуются как перспективные ингибиторы 11β-гидроксистеройдной дегидрогеназы 1 типа энзима (11BHSD1) [Packer Martin, Scott James, Stocker Andrew, Whitamore Paul Robert Owen. 4-[4-(2-adamantylcarbamoyl) 5-tert-butyl-pyrazol-1-yl]benzoic acid - 465 // WO 2009/060232 A1].
Доказана противовирусная активность 5-(1-адамантил)-1H-пиразола на вирусах гриппа (FVP, strain A/rostock/34(H7N1)) и герпеса (type I(HSV-I, strain 1C)) [Бореко Е.И., Павлова Н.И., Макарова Н.В., Владыко Г.В., Моисеев И.К., Земцова М.Н. Николаева С.Н. Противовирусная активность адамантансодержащих гетероциклов // Химико-фармацевтический журнал, 2002, №1, С.5-7].
Описана активность адамант-1-илпиразолов против вируса гриппа A/Puerto Rico/8/34 (H1N1) [Vladimir V. Zarubaev, Efim L. Golod, Pavel M. Anfimov, Anna A. Shtro, Victor V. Saraev, Alexey S. Gavrilov, Alexander V. Logvinov, Oleg I. Kiselev. Synthesis and anti-viral activity of azolo adamantanes against influenza A virus. // Bioorg. Med. Chem., 2010, 18, 839-848].
Существуют несколько основных направлений в способах получения N-адамант-1-илсодержащих пиразолов.
Непосредственное взаимодействие N-незамещенного пиразола с галоген-, гидрокси- и другими производными адамантана.
2
5
Известен способ получения адамантилсодержащих производных пиразола окислительным алкилированием пиразолов 1-иодадамантаном в диоксане при 90°С, окислитель йодноватый ангидрид (IO). Выход N-адамантилпиразола составляет 11-18% [В.Г. Цыпин, М.С. Певзнер, Е.Л. Голод. Окислительное алкилирование азолов. VII. Адамантилирование азолов в условиях окислительного генерирования 1-адамантильных карбокатионов. // ЖОрХ. - 2001. - Т.37. - Вып №12. - С.1843-1847].
К недостаткам данного способа можно отнести: низкие выходы адамант-1-илсодержащих пиразолов, сильную зависимость реакции адамантилирования от основности исходного азола, высокую температуру реакции, необходимость применения окислителя; протекание двух параллельных реакций (в диоксане 1-йодадамантан реагирует с йодноватым ангидридом и в отсутствие гетероароматического субстрата образуется смесь 1-адамантанола (выход 53%) и 1,1'-диадамантилового эфира (выход 9%)). По данному способу не получают адамант-1-илсодержащих пиразолов заявляемой структуры.
Известен способ получения N-адамант-1-илсодержащих пиразолов взаимодействием 1H-пиразолов с 1-бромадамантаном при повышенной температуре [Pilar Cabildo, Rosa Maria Claramunt, lsabelle Forfary, Jose Elguero. Regioselective adamantylation of N-unsubstituted pyrazole derivatives // Tetrahedron Letters, 1994, Vol.35, No.1, pp 183-184].
Основными недостатками этого способа являются высокая температура реакции 120-240°С, а также необходимость применение автоклава. По данному способу не получают адамант-1-илсодержащих пиразолов заявляемой структуры.
Известен способ получения N-адамант-1-илсодержащих пиразолов при взаимодействии 1-бромадамантана с 1-аминопиразолом при температуре 160-170°С в течение 2 ч, реакция приводит к N- и С-адамантилсодержащим пиразолам: 1-(1-адамантил)-3(5)-амино-1H-пиразол (40%), 1,4-ди(1-адамантил)-3-амино-1H-пиразол (30%). Получаемый N-адамантилпиразол находится в виде двух изомеров 3(5)-положения аминогруппы с суммарным выходом 70% [Dionisia Sanz, Rosa Ma. Claramunt, Jose Elguero, Loreto Salazar, Modesta Espada. Rearrangement of 1-amino- and 1-alkylamino-pyrazoles to 5-aminopyrazoles. // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1990, p.809-810].
К недостаткам данного способа можно отнести необходимость применения достаточно высокой температуры 160-170°С, низкую селективность реакции, описано только использование в реакции 1-амино-1H-пиразола и получение из него 1-(1-адамантил)-3(5)-амино-1H-пиразола и 1-(1-адамантил)-3-амино-4-(1-адамантил)-1H-пиразола. По данному способу не получают адамант-1-илсодержащих пиразолов заявляемой структуры.
Существует способ получения N-адамантилпиразола с применением в качестве адамантилирующего агента 1-адамантанола, подобная реакция является кислотно-катализируемой.
2
4
3
4
<mrow><mrow><mo>(</mo><mrow><mi>p</mi><msub><mi>K</mi><mrow><mi>B</mi><msup><mi>H</mi><mo>+</mo></msup></mrow></msub><mo>−</mo><mn>4,8</mn></mrow><mo>)</mo></mrow></mrow>
<mrow><mrow><mo>(</mo><mrow><mi>p</mi><msub><mi>K</mi><mrow><mi>B</mi><msup><mi>H</mi><mo>+</mo></msup></mrow></msub><mo>−</mo><mn>8,1</mn></mrow><mo>)</mo></mrow></mrow>
<mrow><mrow><mo>(</mo><mrow><mi>p</mi><msub><mi>K</mi><mrow><mi>B</mi><msup><mi>H</mi><mo>+</mo></msup></mrow></msub><mo>−</mo><mn>2,0</mn></mrow><mo>)</mo></mrow></mrow>
<mrow><mrow><mo>(</mo><mrow><mi>p</mi><msub><mi>K</mi><mrow><mi>B</mi><msup><mi>H</mi><mo>+</mo></msup></mrow></msub><mo>−</mo><mn>1,27</mn></mrow><mo>)</mo></mrow></mrow>
<mrow><mi>p</mi><msub><mi>K</mi><mrow><mi>B</mi><msup><mi>H</mi><mo>+</mo></msup></mrow></msub></mrow>
<mrow><mrow><mo>(</mo><mrow><mi>p</mi><msub><mi>K</mi><mrow><mi>B</mi><msup><mi>H</mi><mo>+</mo></msup></mrow></msub><mo>−</mo><mn>2,2</mn></mrow><mo>)</mo></mrow></mrow>
<mrow><mrow><mo>(</mo><mrow><mi>p</mi><msub><mi>K</mi><mrow><mi>B</mi><msup><mi>H</mi><mo>+</mo></msup></mrow></msub><mo>−</mo><mn>0,45</mn></mrow><mo>)</mo></mrow></mrow>
<mrow><mrow><mo>(</mo><mrow><mi>p</mi><msub><mi>K</mi><mrow><mi>B</mi><msup><mi>H</mi><mo>+</mo></msup></mrow></msub><mo>−</mo><mn>0,59</mn></mrow><mo>)</mo></mrow></mrow>
<mrow><mrow><mo>(</mo><mrow><mi>p</mi><msub><mi>K</mi><mrow><mi>B</mi><msup><mi>H</mi><mo>+</mo></msup></mrow></msub><mn>4,06</mn></mrow><mo>)</mo></mrow></mrow>
При применении в качестве катализатора 85%-ной HSO в случае 3-карбокси-4-нитро-1H-пиразола
при 20-22°С через 72 ч образуется 1-(1-адамантил)-3-карбокси-4-нитро-1H-пиразол с выходом 60%, в случае 5-метил-3,4-динитро-1H-пиразола
был получен с выходом 25% 1-(1-адамантил)-5-метил-3,4-динитро-1H-пиразол. Более основные пиразолы в этих условиях не реагируют. Выход 25-60%. Применение менее концентрированной серной кислоты 72% дает возможность протеканию реакции адамантилирования 4-нитропиразола
и 3-метил-4-нитропиразола
в течение 7 дней при 18-20°С со значительным выходом (реакция протекает не полностью). Представленные данные иллюстрируют возможность применения серной кислоты для адамантилирования азолов с
ниже -2,0. Применение для проведения реакции системы HPO-АсОН при температуре 60°С за 3 ч в случае с 4-бром-3-карбокси-1H-пиразолом
приводит к соответствующему N-адамантилзамещенному пиразолу с выходом 70%. Более основные 3,5-диметил-4-нитро-1H-пиразол
и особенно 4-хлор-1H-пиразол
реагируют значительно дольше - 4-8 ч с выходом N-адамантилпиразолов 60% и 47% соответственно. 3,5-Диметил-1H-пиразол
с 1-адамантанолом вообще не реагирует. Авторами данной работы значения основности азолов были рассчитаны самостоятельно на основании внесения поправок на заместители в незамещенный 1H-пиразол [А.С. Гаврилов, Е.Л. Голод, В.В. Качала, Б.И. Уграк. Адамантилазолы. Кислотно-катализируемое адамантилирование пиразолов. // ЖОрХ., 2001., Т.37., №12., с.1822-1836].
К недостаткам данного способа можно отнести необходимость применения сильно кислых сред, большую продолжительность реакции, большие ограничения по основности исходных азолов (время реакции значительно возрастает и снижается выход, либо реакция не протекает). По данному способу не получают адамант-1-ил содержащих пиразолов заявляемой структуры.
Известен способ получения N-адамантилсодержащих пиразолов реакцией 1,3-дегидроадамантана с N-незамещенным 1H-пиразолом при нагревании до 100°С в массе исходных реагентов при соотношении 1:1 в течение 4,5-5 ч с выходом 70,3-90,2% [Пат. 2280032. Российская Федерация, МПК C07D 233/58. 2005].
К недостаткам данного способа следует отнести сравнительно более высокую температуру реакции, чем у заявляемого способа, что имеет значение в случае термически неустойчивых соединений (3,4,5-тринитро-1H-пиразол и его N-алкилзамещенные производные [Р.Ravia, Girish M. Goreb, Arun K. Sikderb, Surya P. Tewaria. Thermal decomposition kinetics of 1-methyl-3,4,5-trinitropyrazole // Thermochimica Acta, Vol.528, 20 January 2012, p.53-57]), в случае галогензамещенных пиразолов более низкая температура препятствует отщеплению галогена. По данному способу не получают адамант-1-илсодержащих пиразолов заявляемой структуры.
Вторым описываемым в литературе направлением получения N-адамантилпиразолов является циклизация, по реакции гидразинов с 1,3-дикарбонильными и непредельными соединениями (алкенами).
Известен способ получения N-адамантилпиразола при взаимодействии 1-адамантилгидразина с нитрилом β-аминокротоновой кислоты в течение 12 ч в этаноле при кипячении, по которому был получен с выходом 40% 1-(1-адамантил)-5-амино-3-метил-1H-пиразол, а с метиловым эфиром фторсульфоновой кислоты в дихлорэтане за 48 ч при 20°С - с выходом 90% соль (1-(1-адамантил)-2-метил-1H-пиразолий фторсульфонат) [Р. Cabildo, R.M. Claramunt, J.Elquero. Synthesis and Reactivity of new 1-(1-adamantyl)pyrazoles. // J. Heterocyclic Chem., 1984, 21, 249-251].
К недостаткам данного способа можно отнести большую продолжительность реакции, многостадийность процесса, связанную с необходимостью получения 1-адамантилгидразина, труднодоступность исходных реагентов (нитрила β-аминокротоновой кислоты и метилового эфира фторсульфоновой кислоты). По данному способу не получают адамант-1-илсодержащих пиразолов заявляемой структуры.
Известен способ получения N-адамантилпиразола при взаимодействии дигидрохлорида 1-адамантилгидразина с 1,3-дикетонами или 4,4-диметоксибутан-2-оном. В исходный дигидрохлорид адамантилгидразина в спирте добавляли раствор эквимолярного количества гидроксида калия в спирте, затем добавляли 2-гидроксиимино-1,3-дикетон в эквимолярном количестве относительно дигидрохлорида 1-адамантилгидразина и реакционную массу выдерживали 12 ч (для соединения (3-(гидроксиимино)пентан-2,4-дион)) или 24 ч (для соединения (2-(гидроксиимино)-1-фенилбутан-1,3-дион)) при 24°С. Отфильтровали белый осадок хлористого калия, фильтрат упарили, охлаждали до 0°С, отфильтровали выпавший осадок. Соответственно были получены: 1-(1-адамантил)-3,5-диметил-4-нитрозо-1H-пиразол с выходом 40% и 1-(1-адамантил)-5-метил-4-нитрозо-3-фенил-1H-пиразол с выходом 35%.
Взаимодействием дигидрохлорида 1-адамантилгидразина с 4,4-диметоксибутан-2-оном был получен 1-(1-адамантил)-3-метил-4-нитрозо-1H-пиразол с выходом 69%. Эквимолярную смесь 4,4-диметоксибутан-2-она с 1 н. соляной кислотой перемешивали при 20°С 0,5 ч, охлаждали до 0°С и в течение 0,5 ч добавляли по каплям раствор нитрита натрия (в мольном соотношении 4,4-диметоксибутан-2-он : нитрит натрия 1:1,1) в воде. Затем из реакционной смеси отдували окислы азота в вакууме водоструйного насоса, и добавляли раствор дигидрохлорида адамантилгидразина (в мольном соотношении 4,4-диметоксибутан-2-он : дигидрохлорид адамантилгидразина 1:0,75) в воде. Реакционную смесь перемешивали 10 мин при 20°С. Выпавший осадок отфильтровывали, растворяли в спирте и нагревали на водяной бане 3 ч. Спирт упаривали в вакууме, выпавший 1-(1-адамантил)-3-метил-4-нитрозо-1H-пиразол отфильтровывали [Т.А. Фроленко, Е.С. Семиченко, М.Г. Мельникова, Н.А. Гаврилова, Г.А. Субоч. Синтез нитрозо- и амино-N-адамантилпиразолов. // Журнал сибирского федерального университета. Серия «Химия»., 2011, т.4, №3, 301-306].
К недостаткам данного способа можно отнести большую продолжительность реакции (в случае реакции дигидрохлорида адамантилгидразина с 1,3-дикетонами), многостадийность процесса, связанную с необходимостью получения 1-адамантилгидразина. По данному способу не получают адамант-1-илсодержащих пиразолов заявляемой структуры.
Третьим описываемым в литературе направлением получения N-адамантилпиразолов является непосредственное взаимодействие N-незамещенного пиразолина с галоген-производным адамантана.
3
3
3
Описан синтез N-адамантилпиразолов из пиразолинов с применением 1-хлорадамантана. Вначале исходный пиразолин обрабатывается дисилазаном (MeSiNHSiMe, получаемым из 1,1 эквивалента смеси триметилхлорсилана и триэтиламина 1:1) в течение 12 ч при комнатной температуре, затем к реакционной смеси добавляют 1-хлорадамантан и кислоту Льюиса (AlCl) при 0°С в хлороформе. Таким образом, из 5-метилпиразолина была получена смесь 1(1-адамантил)-5-метилпиразолина с выходом 18% и продукта его дегидрирования 1-(1-адамантил)-5-метилпиразола с выходом 37% [Sasaki Т., Hakamashi A., Ohno M. Synthesis of Adamantane Derivatives. LVIII. Reaction of 1-Adamantyl Chloride with Some Heterocyclic Unsaturated Silanes. // Chem. Pharm. Bull., 1982., Vol.30., №6, pp.2051-2060].
К недостаткам данного способа можно отнести большую продолжительность реакции, неуниверсальность способа - в случае 4-метилпиразолина по данному способу был получен исключительно 1(1-адамантил)-4-метилпиразолин с выходом 60%, образование продукта его дегидрирования (1-адамантил)-4-метилпиразола отсутствовало. По данному способу не получают адамант-1-илсодержащих пиразолов заявляемой структуры.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка универсального, технологичного, малостадийного метода синтеза 5-аминозамещенных 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-1H-пиразолов, протекающего с высоким выходом целевого продукта.
Техническим результатом является широкий спектр получаемых новых целевых соединений с достаточно большим выходом.
Поставленный технический результат достигается в новом способе получения 5-аминозамещенных 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-1H-пиразолов общей формулы:
1
2
1
2
где R и R независимо представляют собой Н, С1-С6 алкильную группу (с разветвленной или неразветвленной цепью), адамантилметильную группу, бензильную группу (которая может иметь в фенольном цикле от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена или С1-С6 алкила) или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-8 членный гетероцикл, который может дополнительно содержать еще один гетероатом, выбранный из N и О, этот гетероцикл дополнительно может быть замещен С1-С6 алкил, С1-С6 алкоксикарбонил и фенилкарбонил группами. Предложенный способ заключается в нуклеофильном замещении нитрогруппы в 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитропиразоле соответствующими аминами.
2
Сущностью метода является реакция селективного нуклеофильного замещения в 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразоле 5-NO-группы амином в присутствии основания.
В качестве основания, применяемого в настоящем изобретении, могут быть упомянуты неорганические основания, типичными представителями которых являются гидриды щелочных металлов (например, гидрид лития, гидрид калия и гидрид лития), гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид натрия, кидроксид калия и гидроксид лития), карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натри, карбонат калия, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия) и т.д.; и органические основания, типичными представителями которых являются алкоксиды металлов (например, метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия и трет-бутоксид калия), третичные амины, такие как триэтиламин, первичные и вторичные амины, такие как аммиак, метиламин, морфолин и т.д. Однако предпочтительным является использование в качестве основания избытка того же амина, который вступает в реакцию.
Используемое количество основания может быть любым количеством, если только оно делает возможным удовлетворительное протекание настоящей реакции. Однако количество, обычно, составляет, например, от 1,0 до 20 молей, предпочтительно от 1,5 до 4,0 молей на 1 моль соединения пиразола (исходное соединение).
Используемое количество амина может представлять собой количество, по меньшей мере равное эквиваленту исходного пиразола. В случае использования амина и как реагента, и как основания используемое количество амина может представлять количество, по меньшей мере равное 2 эквивалентам исходного пиразола. Однако, в этом случае, обыкновенно оно может составлять от 2,0 до 10,0 эквивалентов, предпочтительно от 2,5 до 5 эквивалентов по отношению к исходному пиразолу.
Растворитель, используемый в настоящей реакции, может представлять собой любой растворитель, если только он не мешает реакции. Могут быть упомянуты, например, вода; спирты, такие как метанол, этанол и тому подобные; ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол, хлорбензол и тому подобные; галогенированные алифатические углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и тому подобные; апротонные полярные растворители, такие как диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид, N-метилпирролидон, тетраметилмочевина, пропиленкарбонат и тому подобные; эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран диоксан и тому подобные; и алифатические углеводороды, такие как пентан, н-гексан и тому подобные. Вода, спирты или апротонный растворитель предпочтительны с точки зрения растворимости и реактивности исходных соединений, вода или метиловый спирт особенно предпочтительны. Растворители можно применять по отдельности или в виде смешанного растворителя с любым содержанием компонентов.
Используемое количество растворителя может быть любым количеством, если только оно делает возможным удовлетворительное перемешивание реакционной системы. Однако оно обыкновенно составляет от 0,05 до 10 л, предпочтительно от 0,5 до 2 литров на 1 моль исходного пиразола.
Температура реакции может составлять, например, от 0°С до температуры кипения используемого растворителя. Однако предпочтительно реакцию проводят при 20-50°С, а перемешивание при комнатной температуре особенно предпочтительно, поскольку оно является простым и дает хороший выход.
Что касается времени реакции, конкретные ограничения отсутствуют. Однако обыкновенно реакция завершается за 1-2 часа.
Таким образом, наиболее предпочтительно проводить реакцию при мольном соотношении 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразол и амин, равном 1:2,5 соответственно, в среде метанола, при температуре 25°С в течение 2 часов.
В настоящей реакции 5-аминозамещенные 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-1H-пиразолы можно получать с высокими выходами в мягких условиях в одну стадию. Преимуществом данного метода является возможность получения практически любых гомологов данного ряда, которые также являются исходными соединениями для синтеза терапевтически активных веществ.
Изобретение конкретно описано при помощи примеров. Однако настоящее изобретение не ограничено данными примерами.
Пример 1. Синтез 1-(1-Адамантил)-5-амино-3,4-динитро-1H-пиразола
2
5
2
6
2
6
1
13
+
+
К раствору 0,1 г (0,30 ммоль) 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола в 5 мл метилового спирта добавляют 0,49 мл (1,50 ммоль) аммиака в виде 24% водного раствора. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании 2 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, сушат в вакууме над РО. Кристаллизуют из смеси МеОН-НО. Выход 77,3%, т.пл. 132-133°С. Спектр ЯМР Н (300 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 1.7 (уш.т, 6Н, Ad), 2.06 (с, 3Н, Ad), 2.15 (с, 6Н, Ad), 7.71 (с, 2Н, NH). Спектр ЯМР С (75 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 29.08 (γ-С, Ad), 34.74 (δ-С, Ad), 38.77 (β-С, Ad), 62.83 (α-C, Ad), 109.17 (уш.с, С(4), Pz), 145.45 (С(5), Pz), 146.40 (уш.с, C(3), Pz). Найдено (%): С, 49,78; Н, 5,77; N, 22,61. Вычислено (%): С, 50,81; Н, 5,58; N, 22,79. Масс-спектр, m/z (интенсивность, %): 308 (M+1, 3,3%), 307 (М, 14,6%), 306 (М-1, 1%), 227 (4%), 136 (43%), 135 (Ad, 100%), 120 (7,95%), 107 (36,4%), 94 (9,3%), 93 (51,6%), 92 (28,5%), 91 (23,8%), 80 (22,5%), 78 (68,2%), 76 (26,5%), 67 (33,8%), 55 (36,4%).
Пример 2. Синтез 1-(1-Адамантил)-5-аминометил-3,4-динитро-1H-пиразола
2
5
2
6
3
6
3
1
13
+
К раствору 0,1 г (0,30 ммоль) 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола в 5 мл метилового спирта добавляют 0,13 мл (1,50 ммоль) метиламина в виде 40% водного раствора. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании 2 ч при комнатной температуре. Растворитель и не прореагировавший метиламин отгоняют в вакууме. Остаток промывают небольшими порциями гексана, и затем воды. Осадок сушат в вакууме над PO. Кристаллизуют из смеси МеОН-НО. Выход 68%, т.пл. 122-123°С. Спектр ЯМР Н (300 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 1.7 (уш.т, 6Н, Ad), 2.18 (с, 9Н, Ad), 2,90 (с, 3Н, СН), 6.42 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР С (75 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 29,22 (γ-С, Ad), 33.33 (NCH), 34.78 (δ-C, Ad), 39.40 (β-C, Ad), 63.63 (α-C, Ad), 113.10 (уш.с, C(4), Pz), 146.05 (C(5), Pz), 146.24 (уш.с, С(3), Pz). Найдено (%): С, 50,64; Н, 6,08; N, 20,57. Вычислено (%): С, 52,33; Н, 5,96; N, 21,79. Масс-спектр, m/z (интенсивность, %): 322 (M+1, 1%), 321 (М+, 7,6%), 291 (0,4%), 136 (34%), 135 (Ad, 100%), 119 (2%), 107 (26%), 93 (56%), 91 (17%), 81 (21,2%), 79 (69,5%), 77 (25%), 67 (31,4%), 56 (4%), 55 (24%), 53 (15,3%), 41 (36%), 30 (17%), 29 (15,3%).
Пример 3. Синтез 1-(1-Адамантил)-N-(1-адамантилметил)-3,4-динитро-5-амино-1H-пиразола
3
3
3
2
5
2
5
2
5
2
6
2
1
+
К раствору 0,1 г (0,30 ммоль) 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола и 0,045 г (0,45 ммоль) (Et)N в 2 мл метилового спирта добавляют раствор 0,049 г (0,30 ммоль) адамант-1-илметиламина в 3,5 мл СНОН. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании 2 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают СНОН, сушат над РО в вакууме. Из маточного раствора растворитель удаляют в вакууме, остаток растирают с гексаном, отфильтровывают, сушат над РО в вакууме, добавляют к основному количеству. Сушат в вакууме над РО. Кристаллизуют из смеси МеОН-НО. Выход 94,6%, т.пл. 182-183°С. Спектр ЯМР Н (300 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 1.60 (м, 18Н, Ad), 1.95 (с, 3Н, Ad), 2.17 (с, 3Н, Ad), 2.30 (с, 6Н, Ad), 2.88 (с, 2Н, СН), 5.73 (с, 1Н, NH). Масс-спектр, m/z (интенсивность, %): 456 (M+1, 1%), 455 (М+, 3,3%), 176 (1,3%), 165 (4%), 136 (10%), 135 (Ad, 100%), 107 (6%), 93 (14,3%), 91 (5,5%), 81 (5%), 79 (15%), 77 (4%), 67 (7%), 55 (5%), 43 (4%), 41 (6%).
Пример 4. Синтез 4-[1-(1-Адамантил)-3,4-динитро-1H-пиразол-5-ил]морфолина
2
5
2
5
2
6
2
2
2
2
6
2
2
1
13
+
К раствору 0,1 г (0,30 ммоль) 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола в 5 мл метилового спирта добавляют 0,0274 г (0,75 ммоль) морфолина. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании 2 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, добавляли 5 мл РО, подкисляют раствор 0,4 мл 2 н. HCl. Выпавший осадок отфильтровывают, растирают с 2 мл петролейного эфира, сушат в вакууме над РО. Кристаллизуют из смеси MeOH-HO. Выход 88,4%, т.пл. 142-143°С. Спектр ЯМР Н (300 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 1.68 (д, 6Н, СН, Ad), 2.10 (с, 3Н, СН, Ad), 2.20 (д, 6Н, СН, Ad), 3.05 (уш.м, 4Н, α-CH), 3.85 (уш.м, 4Н, β-CH). Спектр ЯМР С (75 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 29,63 (γ-С, Ad), 36.03 (δ-С, Ad), 40.42 (β-С, Ad), 49.86 (β-CH), 63.60 (α-CH), 66.61 (α-C, Ad), 109.93 (C(4), Pz), 145.70 (C(5), Pz), 146.52 (C(3), Pz). Масс-спектр, m/z (интенсивность, %): 377 (M+, 4,4%), 360 (1,3%), 290 (2%), 136 (10,6%), 135 (Ad, 100%), 107 (7%), 93 (17%), 86 (3,5%), 81 (6%), 79 (23%), 77 (7%), 67 (10,6%), 55 (10%), 43 (9%), 42 (6,2%), 41 (16%), 40 (30%).
Пример 5. Синтез 1-(1-Адамантил)-3,4-динитро-5-(пирролидин-1-ил)-1H-пиразола
2
5
2
6
2
2
2
2
6
2
2
1
13
+
К раствору 0,1 г (0,30 ммоль) 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола в 5 мл метилового спирта добавляют 0,058 г (0,75 ммоль) пирролидина. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании 2 ч при комнатной температуре. Выпавший остаток отфильтровывают, растирают с 2 мл петролейного эфира, сушат в вакууме над РО. Кристаллизуют из смеси МеОН-НО. Выход 42,9%, т.пл. 120-121°С. Спектр ЯМР Н (300 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 1.70 (с, 6Н, CH, Ad), 1.98 (с, 4Н, α-СН), 2.20 (с, 3Н, СН, Ad), 2.28 (д, 6Н, СН, Ad), 3.20 (с, 4Н, β-СН). Спектр ЯМР С (75 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 25.79 (β-СН), 29,27 (γ-С, Ad), 35.18 (δ-С, Ad), 40.87 (β-C, Ad), 52.35 (α-СН), 65.51 (α-C, Ad), 122.38 (уш.с, С(4), Pz), 145.98 (уш.с, С(3), Pz), 147.32 (С(5), Pz). Масс-спектр, m/z (интенсивность, %): 361 (М+, 0,8%), 344 (9,2%), 314 (0,8%), 210 (1,3%), 136 (1%), 135 (Ad, 100%), 107 (8%), 93 (17%), 91 (7%), 81 (6%), 79 (21%), 77 (8%), 67 (9%), 55 (10%), 53 (4%), 41 (15%), 40 (8%).
Пример 6. Синтез 1-[1-(1-Адамантил)-3,4-динитро-1H-пиразол-5-ил]-4-метилпиперазина
2
2
5
2
6
2
2
2
2
2
6
3
2
2
1
13
+
К раствору 0,1 г (0,30 ммоль) 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола в 5 мл метилового спирта добавляют 0,0743 г (0,75 ммоль) N-метилпиперазина. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании 2 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, к остатку добавляют 5 мл НО, подкисляют 0,4 мл 2Н HCl, выпавший осадок растирают с 2 мл петролейного эфира, отфильтровывают, сушат над PO. Кристаллизуют из смеси МеОН-НО. Выход 81,7%, т.пл. - не плавится, более 200°С - разлагается. Спектр ЯМР Н (300 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 1.65 (с, 6Н, СН, Ad), 2.08 (с, 3Н, СН, Ad), 2.18 (с, 6Н, CH, Ad), 2.25 (с, 3Н, N-СН), 2.87 (д, 4Н, CH), 3.51 (д, 4Н, СН). Спектр ЯМР С (75 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 29,01 (γ-C, Ad), 35,81 (β-C, Ad), 40,06 (β-C, Ad), 46.39 (N-CH), 52.66 (α-CH), 58.46 (β-CH), 66.37 (α-C, Ad), 123.79 (уш.с, С(4), Pz), 145.91 (C(5), Pz), 146.13 (уш.с, C(3), Pz). Масс-спектр, m/z (интенсивность, %): 390 (M+, 4%), 343 (2%), 290 (2%), 226 (2%), 209 (2%), 150 (1,3%), 136 (12%), 135 (Ad, 100%), 107 (10%), 93 (24%), 91 (16%), 81 (8,5%), 79 (27%), 77 (8,5%), 70 (13%), 67 (13%), 57 (13%), 55 (11%), 44 (19%), 43 (36%), 44 (28%).
Таким образом разработан технологичный метод синтеза новых 5-аминозамещенных 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-1H-пиразолов, получаемых с достаточно большим выходом.