КОМБИНИРОВАННАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТРИЖДЫ НЕГАТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

1. Способ лечения трижды негативного рака молочной железы (TNBC) у индивидуума, включающий введение индивидууму: (a) эффективного количества трастузумаба, или его производного; и (b) эффективного количества нелипепимута-S, или его варианта.
2. Способ по п. 1, в которомтрастузумаб, или его производное, и нелипепимут-S, или его вариант, вводят с интервалами, и введение нелипепимута-S, или его варианта, начинают после начала введения трастузумаба, или его производного.
3. Способ по п. 1 или 2, включающий инициацию подготовительной фазы, включающей периодическое введение доз трастузумаба, или его производного, без нелипепимута-S, или его варианта, с последующей комбинированной фазой, включающей периодическое введение доз как трастузумаба, или его производного, так и нелипепимута-S или его варианта.
4. Способ по п. 3, в котором подготовительная фаза характеризуется частотой и продолжительностью введения трастузумаба, или его производного, достаточными для увеличения опосредованного главным комплексом гистосовместимости типа I представления антигена HER2 на клетках рака молочной железы индивидуума после указанного введения нелипепимута-S, или его варианта.
5. Способ по п. 1, в котором введение нелипепимута-S, или варианта, во время фазы начальной иммунизации начинают после завершения третьего, четвертого или пятого введения трастузумаба, или его производного.
6. Способ по п. 1, в котором трастузумаб, или его производное, вводят в начальной нагрузочной дозе 8 мг/кг и поддерживающих дозах 6 мг/кг каждые три недели (q3 нед), и при этом вводят дозу 1000 мкг нелипепимута-S, или варианта.
7. Способ по п. 1, в котором TNBC характеризуется экспрессией HER2, соответствующей 1+ или 2+ по результатам иммуногистохимического (ИГХ) определения.
8. Способ по п. 1, в котором индивидуум является HLA-A2-положительным, HLA-A3-положительным, HLA-A24-положительным или HLA-A26-положительным.
9. Способ по п. 1, в котором индивидуум не имеет клинических признаков заболевания в момент указанного введения после получения стандартной терапии TNBC (например, химиотерапии, хирургической экстирпации первичной опухоли, лучевой терапии, либо сочетания двух или более из перечисленного).
10. Способ по п. 9, в котором введение трастузумаба, или его производного, начинают в период времени от трех недель до двенадцати недель после завершения стандартной терапии.
11. Способ по п. 1, в котором TNBC характеризуется отсутствием поражения лимфоузлов (например, AJCC N0 или N0(i+)) в момент указанного введения.
12. Способ по п. 1, в котором трастузумаб, или его производное, вводят внутривенно.
13. Способ по п. 1, в котором нелипепимут-S, или его вариант, вводят внутрикожно.
14. Способ по п. 1, дополнительно включающий введение индивидууму иммунологического адъюванта.
15. Способ по п. 14, в котором иммунологический адъювант представляет собой гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF).
16. Способ по п. 15, в котором в сутки вводят дозу 250 мкг GM-CSF.
17. Способ по любому из пп. 14-16, в котором иммунологический адъювант вводят каждые три недели (q3 нед).
18. Способ по п. 15, в котором 1000 мкг нелипепимута-S, или его варианта, и 250 мкг GM-CSF вводят внутрикожно каждые три недели через 30-120 минут после завершения инфузии трастузумаба, или производного.
19. Способ по п. 14, в котором иммунологический адъювант вводят с нелипепимутом-S, или его вариантом, в одном и том же, или в отдельных составах.
20. Способ по п. 1, в котором нелипепимут-S представляет собой пептид HER2/neu, состоящий из аминокислотной последовательности KIFGSLAFL (SEQ ID NO: 1), и вариант имеет альфа-аминомасляную кислоту, норвалин или норлейцин в положении 4 в SEQ ID NO: 1, альфа-аминомасляную кислоту, норвалин или норлейцин в положении 7 в SEQ ID NO: 1 или изофенилаланин в положении 8 в SEQ ID NO: 1.
21. Способ по п. 20, в котором вводят вариант нелипепимута-S, и вариант выбирают из:
K I F Abu S L A F L (SEQ ID NO: 2);
K I F Nva S L A F L (SEQ ID NO: 3);
K I F Nle S L A F L (SEQ ID NO: 4);
K I F G S L Abu F L (SEQ ID NO: 5);
K I F G S L Nva F L (SEQ ID NO: 6);
K I F G S L Nle F L (SEQ ID NO: 7) и
K I F G S L A изоF L (SEQ ID NO: 8).
22. Способ по п. 1, дополнительно включающий введение дополнительного терапевтического средства субъекту до, во время или после введения трастузумаба, или его производного, и нелипепимута-S, или его варианта.
23. Способ по п. 22, в котором дополнительное терапевтическое средство представляет собой иммунотерапевтическое средство.
24. Способ по п. 23, в котором иммунотерапевтическое средство представляет собой ингибитор иммунных контрольных точек.
25. Способ по п. 1, в котором указанное введение приводит к уменьшению размера опухоли и/или увеличению выживаемости без признаков заболевания (выживаемости без рецидивов) индивидуума.
26. Способ по п. 1, в котором введение трастузумаба, или его производного, и нелипепимута-S, или его варианта, имеет синергический эффект в организме индивидуума.
27. Способ по п. 1, дополнительно включающий введение дополнительного терапевтического средства индивидууму до, во время или после введения трастузумаба, или его производного, и нелипепимута-S, или его варианта.
28. Способ по п. 27, в котором дополнительное терапевтическое средство представляет собой иммунотерапевтическое средство.
29. Способ по п. 28, в котором иммунотерапевтическое средство представляет собой ингибитор иммунных контрольных точек.
30. Способ по п. 1, в котором индивидуум не имеет клинических признаков заболевания в момент указанного введения после получения терапии TNBC (например, химиотерапии, хирургической экстирпации первичной опухоли, лучевой терапии, либо сочетания двух или более из перечисленного), и при этом способ приводит к отсрочке или предотвращению рецидива TNBC у индивидуума.
31. Способ по п. 1, в котором введение трастузумаба, или его производного, и нелипепимута-S, или его варианта, имеет синергический эффект в организме индивидуума.
32. Способ по п. 1, в котором индивидууму вводят эффективное количество трастузумаба и эффективное количество нелипепимута-S.
33. Способ индукции иммунного ответа на HER2/neu у индивидуума с трижды негативным раком молочной железы, экспрессирующим HER2/neu на низких уровнях, включающий введение индивидууму: (a) эффективного количества трастузумаба, или его производного; и (b) эффективного количества нелипепимута-S, или его варианта.
34. Способ по п. 33, в котором трастузумаб, или его производное, и нелипепимут-S, или его вариант, вводят с интервалами, и введение нелипепимута-S, или его варианта, начинают после начала введения трастузумаба, или его производного.
35. Способ по п. 33 или 34, включающий инициацию подготовительной фазы, включающей периодическое введение доз трастузумаба, или производного, без нелипепимута-S, или варианта, с последующей комбинированной фазой, включающей периодическое введение доз как трастузумаба, или производного, так и нелипепимута-S, или варианта.
36. Способ по п. 35, в котором подготовительная фаза характеризуется частотой и продолжительностью введения трастузумаба, или его производного, достаточными для увеличения опосредованного главным комплексом гистосовместимости типа I представления антигена HER2 на клетках рака молочной железы индивидуума после указанного введения нелипепимута-S, или его варианта.
37. Способ по п. 33, в котором введение нелипепимута-S, или варианта, начинают после завершения третьего, четвертого или пятого введения трастузумаба, или его производного.
38. Способ по п. 33, в котором трастузумаб, или его производное, вводят в начальной нагрузочной дозе 8 мг/кг и поддерживающих дозах 6 мг/кг каждые три недели (q3 нед), и при этом вводят дозу 1000 мкг нелипепимута-S, или варианта.
39. Способ по п. 33, в котором TNBC характеризуется экспрессией HER2, соответствующей 1+ или 2+ по результатам иммуногистохимического (ИГХ) определения.
40. Способ по п. 33, в котором индивидуум является HLA-A2-положительным, HLA-A3-положительным, HLA-A24-положительным или HLA-A26-положительным.
41. Способ по п. 33, в котором индивидуум является HLA-A24-положительным.
42. Способ по п. 33, в котором индивидуум не имеет клинических признаков заболевания в момент указанного введения после получения стандартной терапии TNBC (например, хирургической экстирпации первичной опухоли, химиотерапии, лучевой терапии, либо сочетания двух или более из перечисленного).
43. Способ по п. 42, в котором введение трастузумаба, или его производного, начинают в период времени от трех недель до двенадцати недель после завершения стандартной терапии.
44. Способ по п. 33, в котором TNBC характеризуется отсутствием поражения лимфоузлов (например, AJCC N0 или N0(i+)) в момент указанного введения.
45. Способ по п. 33, в котором трастузумаб, или его производное, вводят внутривенно.
46. Способ по п. 33, в котором нелипепимут-S, или его вариант, вводят внутрикожно.
47. Способ по п. 33, дополнительно включающий введение иммунологического адъюванта.
48. Способ по п. 47, в котором иммунологический адъювант вводят с нелипепимутом-S, или его вариантом, в одном и том же, или в отдельных составах.
49. Способ по п. 47 или 48, в котором иммунологический адъювант вводят внутрикожно.
50. Способ по п. 47 или 48, в котором иммунологический адъювант представляет собой гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF).
51. Способ по п. 50, в котором в сутки вводят дозу 250 мкг GM-CSF.
52. Способ по п. 47, в котором иммунологический адъювант вводят каждые три недели (q3 нед).
53. Способ по п. 33, в котором 1000 мкг нелипепимута-S, или его варианта, и 250 мкг GM-CSF вводят внутрикожно каждые три недели через 30-120 минут после завершения инфузии трастузумаба, или производного.
54. Способ по п. 33, в котором нелипепимут-S представляет собой пептид HER2/neu, состоящий из аминокислотной последовательности KIFGSLAFL (SEQ ID NO: 1), и вариант имеет альфа-аминомасляную кислоту, норвалин или норлейцин в положении 4 в SEQ ID NO: 1, альфа-аминомасляную кислоту, норвалин или норлейцин в положении 7 в SEQ ID NO: 1 или изофенилаланин в положении 8 в SEQ ID NO: 1.
55. Способ по п. 54, в котором вводят вариант нелипепимута-S, и вариант выбирают из:
K I F Abu S L A F L (SEQ ID NO: 2);
K I F Nva S L A F L (SEQ ID NO: 3);
K I F Nle S L A F L (SEQ ID NO: 4);
K I F G S L Abu F L (SEQ ID NO: 5);
K I F G S L Nva F L (SEQ ID NO: 6);
K I F G S L Nle F L (SEQ ID NO: 7) и
K I F G S L A изоF L (SEQ ID NO: 8).
56. Способ по п. 33, в котором введение нелипепимута-S, или его варианта, представляет собой первичную вакцинацию, и причем способ дополнительно включает, после завершения первичной вакцинации, введение 1, 2, 3, 4 или более бустерных доз нелипепимута-S, или его варианта, в течение вплоть до 30 месяцев или более, необязательно, с иммунологическим адъювантом (например, GM-CSF), с меньшей частотой, чем первичная вакцинация.
57. Способ по п. 56, в котором вводят две или более бустерных доз нелипепимута-S, или его варианта, и в котором одну бустерную дозу вводят каждые 6 месяцев.
58. Способ по п. 33, дополнительно включающий введение дополнительного терапевтического средства индивидууму до, во время или после введения трастузумаба, или его производного, и нелипепимута-S, или его варианта.
59. Способ по п. 58, в котором дополнительное терапевтическое средство представляет собой иммунотерапевтическое средство.
60. Способ по п. 59, в котором иммунотерапевтическое средство представляет собой ингибитор иммунных контрольных точек.
61. Способ по п. 33, в котором указанное введение приводит к уменьшению размера опухоли и/или увеличению выживаемости без признаков заболевания (выживаемости без рецидивов) индивидуума.
62. Способ по п. 33, в котором индивидуум не имеет клинических признаков заболевания в момент указанного введения после получения терапии TNBC (например, химиотерапии, хирургической экстирпации первичной опухоли, лучевой терапии, либо сочетания двух или более из перечисленного), и причем способ приводит к отсрочке или предотвращению рецидива TNBC у индивидуума.
63. Способ по п. 33, в котором введение трастузумаба, или его производного, и нелипепимута-S, или его варианта, имеет синергический эффект в организме индивидуума.
64. Способ по п. 33, в котором индивидууму вводят эффективное количество трастузумаба и эффективное количество нелипепимута-S.
65. Лекарственное средство, содержащее нелипепимут-S, или его вариант, используемый в комбинации с трастузумабом, или его производным, для лечения трижды негативного рака молочной железы у индивидуума.
66. Лекарственное средство по п. 65, дополнительно содержащее иммунологический адъювант.
67. Лекарственное средство по п. 66, причем иммунологический адъювант представляет собой гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF).
68. Лекарственное средство, содержащее трастузумаб, или его производное, используемый в комбинации с нелипепимутом-S, или его вариантом, для лечения трижды негативного рака молочной железы (TNBC) у индивидуума.
69. Набор, включающий первый контейнер, второй контейнер и вкладыш в упаковку, причем первый контейнер содержит по меньшей мере одну дозу лекарственного средства, содержащего трастузумаб, или его производное, второй контейнер содержит по меньшей мере одну дозу лекарственного средства, содержащего нелипепимут-S, или его вариант, и вкладыш в упаковку содержит инструкции по лечению индивидуума от трижды негативного рака молочной железы с использованием лекарственных средств.
70. Набор по п. 69, дополнительно включающий иммунологический адъювант, причем иммунологический адъювант находится в третьем контейнере или находится во втором контейнере с нелипепимутом-S, или его вариантом.
71. Набор по п. 70, причем иммунологический адъювант представляет собой гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF).
72. Набор по п. 69 или 70, включающий трастузумаб и нелипепимут-S.