ЛЕЧЕНИЕ ТРОЙНОГО НЕГАТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПУТЕМ НАПРАВЛЕННОГО ИНГИБИРОВАНИЯ TGF-β

1. Способ лечения или контроля тройного негативного рака молочной железы (TNBC) у пациента, включающий введение анти-TGFβ агента пациенту, у которого определен повышенный уровень экспрессии высокомобильной группы AT-hook 2 (HMGA2) относительно известного контрольного уровня, таким образом обеспечивая лечение TNBC у пациента.
2. Способ достижения по меньшей мере частичного ответа при лечении или увеличения выживаемости пациента с тройным негативным раком молочной железы (TNBC), включающий введение анти-TGFβ агента пациенту, у которого определен повышенный уровень экспрессия высокомобильной группы AT-hook 2 (HMGA2) относительно известного контрольного уровня, таким образом обеспечивая достижение по меньшей мере частичного ответа при лечении TNBC у пациента.
3. Способ идентификации пациента, подходящего для лечения или контроля тройного негативного рака молочной железы (TNBC) у пациента с помощью анти-TGFβ агента, включающий определение уровня высокомобильной группы AT-hook 2 (HMGA2) у пациента, где повышенный уровень экспрессии HMGA2 у пациента относительно известного контрольного уровня идентифицирует пациента как подходящего для лечения TNBC указанным анти-TGFβ агентом.
4. Способ по любому из пп.1-3, в котором уровень HMGA2 у пациента определяют с помощью анализа образца ткани, полученного от пациента.
5. Способ по п.4, в котором образец ткани представляет собой образец биопсии, крови, сыворотки или плазмы.
6. Способ по п.4 или 5, в котором уровень HMGA2 определяют с помощью иммунохимии или анализа экспрессии РНК.
7. Способ по любому из пп.1-6, в котором анти-TGFβ агент представляет собой белок анти-PD-L1/TGFβ-ловушку, содержащий первый полипептид, содержащий: (а) по меньшей мере, вариабельную область тяжелой цепи антитела, которое связывается с человеческим лигандом белка запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-L1); и (b) рецептор II человеческого трансформирующего фактора роста β (TGFβRII) или его фрагмент, способный связываться с трансформирующим фактором роста β (TGFβ), и второй полипептид, содержащий по меньшей мере вариабельную область легкой цепи антитела, которое связывается с PD-L1; причем тяжелая цепь первого полипептида и легкая цепь второго полипептида при объединении образуют антигенсвязывающий участок, который связывается с PD-L1.
8. Способ по п.7, в котором первый полипептид содержит аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 35, 36 и 37, и второй полипептид содержит аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 38, 39 и 40.
9. Способ по п.7 или 8, в котором первый полипептид содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, и второй полипептид содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1.
10. Способ по любому из пп.7-9, в котором пациенту вводят по меньшей мере 1200 мг белка анти-PD-L1/TGFβ-ловушки.
11. Способ по любому из пп.7-9, в котором пациенту вводят по меньшей мере 1800 мг белка анти-PD-L1/TGFβ-ловушки.
12. Способ по любому из пп.7-9, в котором пациенту вводят от 1800 мг до 3000 мг белка анти-PD-L1/TGFβ-ловушки.
13. Способ по любому из пп.7-9, в котором пациенту вводят от 1800 до 2100 мг белка анти-PD-L1/TGFβ-ловушки.
14. Способ по любому из пп.7-9, в котором пациенту вводят 1200 мг белка анти-PD-L1/TGFβ-ловушки.
15. Способ по п.14, в котором пациенту вводят 1200 мг белка анти-PD-L1/TGFβ-ловушки один раз в две недели.
16. Способ по п.12, где пациенту вводят 2400 мг белка анти-PD-L1/TGFβ-ловушки.
17. Способ по п.16, в котором пациенту вводят 2400 мг белка анти-PD-L1/TGFβ-ловушки один раз в три недели.
18. Способ по п.12, в котором пациенту вводят 2100 мг или 3000 мг белка анти-PD-L1/TGFβ-ловушки один раз в три недели.
19. Способ по любому из пп.1-18, в котором повышенную экспрессию HMGA2 определяют путем количественной оценки экспрессии мРНК HMGA2.
20. Способ по п.19, в котором количественную оценку экспрессии мРНК HMGA2 осуществляют с помощью ПЦР.
21. Способ по любому из пп.1-20, в котором повышенная экспрессия HMGA2 по меньшей мере в 2,27 раза превышает известный средний по популяции уровень экспрессии HMGA2 среди пациентов с TNBC.
22. Способ по любому из пп.1-21, в котором повышенная экспрессия HMGA2 по меньшей мере в 5 раз превышает известный средний по популяции уровень экспрессии HMGA2 среди пациентов с TNBC.
23. Способ по любому из пп.1-20, в котором повышенная экспрессия HMGA2 выше на по меньшей мере 200%, по меньшей мере 300%, по меньшей мере 400%, по меньшей мере 500%, по меньшей мере 600%, при меньшей мере 700%, по меньшей мере 800%, по меньшей мере 900%, по меньшей мере 1000% или более нормального уровня экспрессии HMGA2.
24. Способ по любому из пп.1-20, в котором повышенная экспрессия HMGA2 у пациента по меньшей мере в 19-35 превышает экспрессию HMGA2 у пациента, который не реагирует на лечение анти-TGFβ агентом.
25. Способ по любому из пп.1-18, в котором повышенную экспрессию HMGA2 определяют по уровню экспрессии белка HMGA2.
26. Способ по п.25, в котором повышенный уровень экспрессии белка HMGA2 определяют с помощью иммуногистохимии.
27. Способ по п.26, в котором более 1% опухолевых клеток, экспрессирующих белок HMGA2, в образце ткани, получили от пациента с TNBC, определенного как имеющего повышенный уровень экспрессии белка HMGA2.
28. Анти-TGFβ агент для применения в способе лечения или контроля тройного негативного рака молочной железы (TNBC) у пациента, причем способ включает введение анти-TGFβ агента пациенту, у которого определен повышенный уровень экспрессии высокомобильной группы AT-hook 2 (HMGA2) относительно известного контрольного уровня, таким образом обеспечивая лечение TNBC у пациента.
29. Анти-TGFβ агент для применения в способе достижения по меньшей мере частичного ответа при лечении или увеличения выживаемости пациента с тройным негативным раком молочной железы (TNBC), причем способ включает введение анти-TGFβ агента пациенту, у которого определен повышенный уровень экспрессии высокомобильной группы AT-hook 2 (HMGA2) относительно известного контрольного уровня, таким образом обеспечивая достижение по меньшей мере частичного ответа при лечении TNBC у пациента.
30. Анти-TGFβ агент для применения в способе идентификации пациента, подходящего для лечения или контроля тройного негативного рака молочной железы (TNBC) у пациента с помощью анти-TGFβ агента, причем способ включает определение уровня высокомобильной группы AT-hook 2 (HMGA2) у пациента, при этом повышенный уровень экспрессии HMGA2 у пациента относительно известного контрольного уровня идентифицирует пациента как подходящего для лечения TNBC указанным анти-TGFβ агентом.
31. Анти-TGFβ агент для применения по любому из пп.28-30, где уровень HMGA2 у пациента определяют путем анализа образца ткани, полученной от пациента.
32. Анти-TGFβ агент для применения по п.31, где образец ткани представляет собой образец биопсии, крови, сыворотки или плазмы.
33. Анти-TGFβ агент для применения по п.31 или 32, где уровень HMGA2 определяют с помощью иммунохимии или анализа экспрессии РНК.
34. Анти-TGFβ агент для применения по любому из пп.28-33, где повышенную экспрессию HMGA2 определяют путем количественной оценки экспрессии мРНК HMGA2.
35. Анти-TGFβ агент для применения по п.34, где количественное определение экспрессии мРНК HMGA2 осуществляют с помощью ПЦР.
36. Анти-TGFβ агент для применения по любому из пп.28-35, где повышенная экспрессия HMGA2 по меньшей мере в 2,27 раза превышает известный средний по популяции уровень экспрессии HMGA2 среди пациентов с TNBC.
37. Анти-TGFβ агент для применения по любому из пп.28-36, где повышенная экспрессия HMGA2 по меньшей мере в 5 раз превышает известный средний по популяции уровень экспрессии HMGA2 среди пациентов с TNBC.
38. Анти-TGFβ агент для применения по любому из пп.28-35, где повышенная экспрессия HMGA2 выше на по меньшей мере 200%, по меньшей мере 300%, по меньшей мере 400%, по меньшей мере 500%, по меньшей мере 600%, по меньшей мере 700%, по меньшей мере 800%, по меньшей мере 900%, по меньшей мере 1000% или более нормального уровня экспрессии HMGA2.
39. Анти-TGFβ агент для применения по любому из пп.28-35, где повышенная экспрессия HMGA2 у пациента по меньшей мере в 19-35 превышает экспрессию HMGA2 у пациента, который не реагирует на лечение анти-TGFβ агентом.
40. Анти-TGFβ агент для применения по любому из пп.28-33, где повышенную экспрессию HMGA2 определяют по уровню экспрессии белка HMGA2.
41. Анти-TGFβ агент для применения по п.40, где повышенный уровень экспрессии белка HMGA2 определяют с помощью иммуногистохимии.
42. Анти-TGFβ агент для применения по п.41, где более 1% опухолевых клеток, экспрессирующих белок HMGA2 в образце ткани, получили от пациента с TNBC, определенного как имеющего повышенный уровень экспрессии белка HMGA2.
43. Анти-TGFβ агент для применения по любому из пп.28-42, где анти-TGFβ агент представляет собой белок анти-PD-L1/TGFβ-ловушку, содержащий первый полипептид, содержащий: (a) по меньшей мере, вариабельную область тяжелой цепи антитела, которое связывается с человеческим лигандом белка запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-L1); и (b) рецептор II человеческого трансформирующего фактора роста β (TGFβRII) или его фрагмент, способный связываться с трансформирующим фактором роста β (TGFβ), и второй полипептид, содержащий по меньшей мере вариабельную область легкой цепи антитела, которое связывается с PD-L1; причем тяжелая цепь первого полипептида и легкая цепь второго полипептида при объединении образуют антигенсвязывающий участок, который связывается с PD-L1.
44. Анти-TGFβ агент для применения по п.43, где первый полипептид содержит аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 35, 36 и 37, и второй полипептид содержит аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 38, 39 и 40.
45. Анти-TGFβ агент для применения по п.43 или 44, где первый полипептид содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, и второй полипептид содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1.
46. Анти-TGFβ агент для применения по любому из пп.43-45, где доза белка анти-PD-L1/TGFβ-ловушки составляет от 1200 мг до 3000 мг.
47. Анти-TGFβ агент для применения по п.46, где доза белка анти-PD-L1/TGFβ-ловушки составляет 1200 мг.
48. Анти-TGFβ агент для применения по п.47, где доза белка анти-PD-L1/TGFβ-ловушки составляет 1200 мг, вводимая один раз в две недели.
49. Анти-TGFβ агент для применения по любому из пп.43-46, где доза белка анти-PD-L1/TGFβ-ловушки составляет от 2100 мг до 2400 мг.
50. Анти-TGFβ агент для применения по п.49, где белок анти-PD-L1/TGFβ-ловушку вводят один раз в три недели.
51. Анти-TGFβ агент для применения по п.50, где доза белка анти-PD-L1/TGFβ-ловушки составляет 2100 мг, вводимая один раз в три недели.
52. Анти-TGFβ агент для применения по п.50, где доза белка анти-PD-L1/TGFβ-ловушки составляет 2400 мг, вводимая один раз в три недели.
53. Анти-TGFβ агент для применения по любому из пп.43-46, где доза белка анти-PD-L1/TGFβ-ловушки составляет 3000 мг, вводимая один раз в три недели.
54. Анти-TGFβ агент для применения по любому из пп.43-53, где белок анти-PD-L1/TGFβ-ловушку вводят внутривенно.
55. Анти-TGFβ агент для применения по п.54, где внутривенное введение осуществляют с помощью предварительно заполненного мешка, предварительно заполненной ручки или предварительно заполненного шприца, содержащего состав, содержащий белок.
56. Анти-TGFβ агент для применения по п.55, где мешок соединен с каналом, содержащим трубку и/или иглу.