СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВОВ И МЕТАСТАЗОВ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ
RECURRENT AND METASTASING CERVICAL CARCINOMA TREATMENT EFFECTIVENESS PREDICTION METHOD

Изобретение относится к области медицины, а именно, к онкогинекологии, и может быть использовано при гематологических исследованиях у больных с рецидивами и метастазами рака шейки матки на этапах аутогемохимиоиммунотерапии.
Известен способ прогнозирования генерализации рака молочной железы (см. авторское свидетельство № 2204836, опубл. Бюл. № 14 от 20.05.2003), включающий определение в плазме крови тромбоцитарной активности моноаминооксидазы (МАО-Б), при нормальных показателях МАО-Б в тромбоцитах констатируют состояние ремиссии, при снижении активности в 4-6 раз по отношению к норме прогнозируют генерализацию процесса. Однако способ имеет недостатки, а именно: не столь бесспорно мнение авторов о возможности использования тромбоцитов в качестве адекватной модели для исследования динамики МАО в ЦНС, особенно у онкологических больных. Смущает также пересечение границ разброса данных по активности МАО-Б в группах больных с местнораспространенным процессом и с генерализацией заболевания.
Известен способ прогнозирования течения онкологических заболеваний (см. патент № 2018835 от 11.11.90, опубл. Бюл. №16 от 30.08.94). Способ включает определение в лимфоцитах и нейтрофилах крови в течение 4-45 суток содержания гистамина, вычисление отношения первого показателя ко второму и при его значении, превышающем 0,9, прогнозируют осложнение течения заболевания, появление рецидивов и метастазов. Однако этот способ предполагает необходимость многократных повторных исследований с длительным промежутком времени для сбора материала.
Известен способ прогнозирования ранних рецидивов и/или метастазов рака шейки матки (см. патент № 2247377, опубл. 27.02.2005), выбранный в качестве прототипа. Способ включает определение в конце сочетанной лучевой терапии соотношения абсолютного числа лимфоцитов периферической крови к абсолютному числу моноцитов и делением на 4,05 и при значениях полученного результата выше единицы предполагает отсутствие вероятности развития рецидива рака в течение первого года после лечения, при значениях ниже единицы прогнозирует развитие рецидива рака в первый год после лечения. Однако вследствие частого развития лучевого патоморфоза на фоне лучевой терапии и, как следствие этого, значительного моноцитоза в крови больных область применения способа ограничена применением только при сочетанной лучевой терапии.
Таким образом, представленные способы прогнозирования, хотя и достаточно эффективны, но разработаны для больных с другими локализациями опухолевого процесса и при других методах лечения.
Целью изобретения является определение эффективности аутогемохимиоиммунотерапии, прогноз течения заболевания у больных с рецидивами и метастазами рака шейки матки.
Поставленная цель достигается тем, что у больных до начала лечения и перед каждым последующим курсом определяют в крови отношение объема нейтрофилов к величине их светорассеяния и при значении индекса выше 1,0 прогнозируют отсутствие или низкую эффективность лечения и плохой прогноз течения заболевания, а при значении соотношения ниже 1,0 прогнозируют выраженную регрессию опухолевого очага и благоприятный прогноз.
Изобретение: «Способ прогнозирования эффективности лечения рецидивов и метастазов рака шейки матки» является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины в области гематологических исследований в онкологии в качестве прогностического критерия.
Новизна изобретения заключается в том, что в периферической крови больных определяют коэффициент соотношения объема нейтрофилов к величине их светорассеяния и при значениях коэффициента, превышающих 1,0, прогнозируют отсутствие или низкую эффективность лечения, неблагоприятный прогноз, а при значениях коэффициента меньше 1,0 прогнозируют выраженную регрессию опухоли.
Используемый подход к поиску ранних критериев эффективности специфической противопухолевой терапии определяется тем, что клетки периферической крови способны адекватно отражать общий статус организма, в связи с чем изучение структуры клеточных элементов, характера распределения клеток по их структурно-функциональным свойствам открывает новые, не использовавшиеся ранее методологические возможности. Современные гематологические анализаторы, обеспечивая высокую точность счета (Шмаров Д.А., Луговская С.А., Князева Е.С., Козинец Г.И. Проточная цитометрия в гематологии. Методы и техника проточно-цитометрического анализа // Клин. Лабораторная диагностика. - 1998. - № 8. - С.3-9; Луговская С.А., Морозова В.Т., Почтарь М.Е., Долгова В.В. Лабораторная гематология. - М.: ЮНИМЕД-пресс, 2002. - 114 с.), способны, сканируя в автоматическом режиме большие массивы клеточных суспензий, дифференцировать лейкоциты разных классов путем регистрации объемов клеток и их способности к лазер-индуцированному светорассеянию. Вместе с тем, объем клеток, являясь одной из фундаментальных и жизненно важных характеристик клеток крови (Орлов С.Н., Новиков К.Н. Регуляция объема: механизмы, сопряженные клеточные реакции и патофизиологическое значение. // Физиологический журнал им. И.М.Сеченова. - 1996. - № 8-9. - C.1-15), способен реагировать на изменения состояния организма. По величине объема клетки можно установить ее возраст (Fingerle G., Pforte A., Passlick B., Blumenstein М., Strobel М., Ziegler-Heitbrock H.W. The novel subset of CD14+/CD16+blood monocytes is expanded in sepsis pacients. // Blood, 1993; 82 (10): 3170-3176). Существует связь между размером клеток (объемом) и углом светорассеяния луча лазера. Измерение величины светорассеяния, выполняемое при прохождении клеток через гелий-неоновый лазерный луч, обеспечивает информацию о размере и форме клеток, структуре клеточной поверхности, способности к светопоглощению, возрасте клетки. В целом изменения объема и интенсивности светорассеяния клеток отражают способность костного мозга к продукции и регенерации клеток. Вместе с тем, проведенный нами с использованием дисперсионного метода анализ причинно-следственных отношений между интегральными показателями клеток периферической крови и состоянием больных, в числе которых было рассмотрено соотношение объема нейтрофилов к величине их светорассеяния - MVNe/MSNe, наглядно показал, что наибольшее влияние на изменения рассматриваемых показателей клеток крови оказало состояние больных, в связи с чем индекс MVNe/MSNe можно рекомендовать к применению в практической медицине для оценки эффективности лечения больных с рецидивами и метастазами рака шейки матки, а также для прогнозирования течения заболевания.
Изобретение является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении, медицинских учреждениях, занимающихся лечением онкологических больных, НИИ онкологии и онкодиспансерах, поскольку оно легко в исполнении и не требует отдельных материальных затрат.
Изобретение: «Способ прогнозирования эффективности лечения рецидивов и метастазов рака шейки матки» у больных с рецидивами и метастазами рака шейки матки выполняется следующим образом.
Больным с рецидивами и метастазами рака шейки матки при их поступлении в отделение гинекологии и в динамике аутогемохимиоиммунотерапии проводили исследование общего анализа крови с использованием гематологического анализатора LH-500 Beckman Coulter (США). Расчетным путем определяли соотношение объема нейтрофилов к величине светорассеяния, то есть индекс MVNe/MSNe. Полученные данные сопоставляли со значениями указанного показателя в группе женщин без онкопатологии (доноров). Включенные в исследование больные с рецидивами и метастазами рака шейки матки получили от трех до шести курсов аутогемохимиоиммунотерапии препаратами цисплатин, циклофосфан, доксорубицин и ронколейкин. Эффективность используемой схемы лекарственной терапии оценивали по степени регрессии опухоли, которая варьировала в пределах от 0 до 100%. Полученные результаты сопоставляли со значениями индекса MVNe/MSNe у больных до начала аутогемохимиоиммунотерапии (табл.1). Установлено, что у всех больных до начала печения значения соотношения MVNe/MSNe были всегда больше 1. У 10 больных (66,7%) в процессе лечения отмечалась выраженная 50-100% регрессия опухоли, которая сопровождалась снижением показателя MVNe/MSNe до уровня у пациенток без онкопатологии и принимало значения ниже единицы. У 5 больных (33,3%) отмечена стабилизация опухолевого процесса, при этом значения соотношения объема нейтрофилов к их светорассеянию оставались на исходном уровне и были всегда больше 1,0.
Результаты сравнительного анализа свидетельствуют о том, что значения соотношения среднего объема нейтрофилов периферической крови к величине их светорассеяния можно использовать в качестве индикаторов чувствительности запущенных форм рака шейки матки к химиотерапии. При значениях соотношения, превышающих 1,0, уже после первого и второго курсов химиотерапии можно ожидать отсутствие клинического эффекта лечения и наличие продолженного роста злокачественной опухоли. Напротив, снижение значений соотношения MVNe/MSNe до уровня ниже 1,0 позволяет прогнозировать положительный эффект химиотерапии и выраженную регрессию опухоли.
Примеры.
Пример 1. Больная К. 1967 г.р., ист.бол. № 3088/ф, поступила в отделение гинекологии РНИОИ 18.01.2007 г. с диагнозом рак шейки матки St I Б гр. 2. Состояние после комбинированного лечения в 2005 г. Метастаз в правый параметрий. Пробы периферической крови исследовали до лечения и в динамике аутогемохимиоиммунотерапии - АГХИТ (перед началом каждого последующего курса). Исходное значение отношения MVNe/MSNe было выше 1,0 и составило 1,25. Проведено 3 курса АГХИТ (по 100 мг цисплатина, 400 мг циклофосфана, 45 мг блеомицетина, 10 млн ME ронколейкина). После 2-го курса отмечена регрессия опухоли на 60%, после 3-го курса - на 80%, купированы болевой синдром в правой подвздошной области и лимфостаз правой нижней конечности. Гематологические исследования периферической крови, проведенные на этапах лечения, выявили стойкую тенденцию к снижению значений отношения MVNe/MSNe уже перед 2-м и 3-м курсами АГХИТ вплоть до нормальных величин (у доноров): 1,1 и 0,90 соответственно.
Пример 2. Больная Б., 1961 г.р., ист. бол. № 23812/х, поступила в гинекологическое отделение РНИОИ 22.12.2006 г. с диагнозом рак шейки матки St. III гр. 2. Состояние после сочетанно-лучевого лечения в 2004 году. Генерализация процесса. Двусторонние множественные метастазы в легкие. До начала лечения отношение MVNe/MSNe по данным гематологического исследования крови составило 1,28. Проведено 3 курса АГХИТ. Курсовая доза цитостатиков составляла: 150 мг цисплатина, 600 мг циклофосфана, 30 мг доксорубицина, 10 млн ME ронколейкина. По данным компьютерной томографии, проведенной через две недели по окончании 2-го курса аутогемохимиоиммунотерапии, установлено уменьшение очагов метастазирования в два раза в обоих легких, что расценивалось как 50% регрессия, улучшилось общее состояние больной, купировалась одышка. Гематологические исследования, проведенные на автоматическом анализаторе перед началом 2-го и 3-го курсов специфического лечения, выявили снижение величины соотношения MVNe/MSNe до значений у доноров: 1,1 и 0,96 соответственно.
Пример 3. Больная Ш., 1962 г.р. ист. бол. № 19533/т. Поступила в отделение гинекологии РНИОИ 21.03.2007 г. с диагнозом рак шейки матки St II гр. 2. Состояние после комбинированного лечения в 2004 г. Метастаз в левый параметрий. Проведено 3 курса АГХИТ: по 150 мг цисплатина, 600 мг циклофосфана, 40 мг доксорубицина, 10 млн ME ронколейкина. Значение MVNe/MSNe до лечения составило 1,31. При комплексном обследовании больной, включающем бимануальное обследование, ультразвуковое исследование и компьютерную томографию, после 3-го курса аутогемохимиоиммунотерапии отмечена 100% регрессия опухолевого очага. Динамика изменения MVNe/MSNe соотношения перед началом 2-го и 3-го курсов составила 1,22 и 0,97 соответственно.
Пример 4. Больная П. 1949 г.р. ист. бол. № 17585/о. Поступила в гинекологическое отделение 27.03.2007 г. с диагнозом рак шейки матки St II гр. 2. Состояние после химиолучевого лечения в 2002 г. Метастаз в забрюшинные лимфоузлы и в печень. Проведено 6 курсов АГХИТ: 150 мг цисплатина, 600 мг циклофосфана, 40 мг доксорубицина, 10 млн ME ронколейкина на курс. Значение MVNe/MSNe до лечения составило 1,34. Стабилизация процесса на фоне 3-4 курсов АГХИТ, и дальнейшее прогрессирование после 5-го курса, сопровождающееся ухудшением общего соматического состояния. Гематологические исследования, проводимые в динамике АГХИТ, не выявили достоверных отличий MVNe/MSNe соотношения в сравнении с исходным значением: показатель MVNe/MSNe на каждом из этапов обследования (перед 2-м, 3-м, 4-м, 5-м и 6-м курсами лечения) был больше 1,0 (1,23; 1,23; 1,16; 1,27; 1,22 соответственно). Таким образом, значения MVNe/MSNe, превышающие 1,0 до начала лечения и остающиеся практически без изменений в процессе химиотерапии, сочетаются с низкой эффективностью АГХИТ.
Пример 5. Больная С.,1978 г.р., ист. бол. № 11386. Поступила в гинекологическое отделение РНИОИ 06.09.2006г., с диагнозом рак шейки матки St. II гр. 2. Состояние после комбинированного лечения в 2005 г. Генерализация процесса. Множественные двусторонние метастазы в легкие. До начала лечения значение MVNe/MSNe соотношения составляло 1,4. Проведено 6 курсов АГХИТ: на курс по 150 мг цисплатина, 600 мг циклофосфана, 30 мг доксорубицина, 10 млн ME ронколейкина. После 1-го курса отмечено некоторое непродолжительное улучшение общего состояния больной, выражавшееся в купировании болевого синдрома в области грудины, одышки; после 2-го курса - частичная регрессия метастатических очагов в легких; стабилизация процесса на фоне 3-5 курсов и прогрессирование - после проведения 6 курсов АГХИТ. Гематологические исследования, проводившиеся в динамике АГХИТ, выявили незначительное снижение значений MVNe/MSNe соотношения, но не ниже 1,0 (1,13; 1,26; 1,26; 1,26; 1,3).
Таким образом, значения соотношения MVNe/MSNe ниже единицы в ответ на проводимую противоопухолевую терапию сочетается с регрессией опухолевого процесса.
Технико-экономическая эффективность «Способа прогнозирования эффективности лечения рецидивов и метастазов рака шейки матки» заключается в том, что отношение объема нейтрофилов к величине их светорассеяния дает возможность раннего (уже после первого и второго курсов химиотерапии) прогнозирования эффективности специфического лечения и определения ближайшего и отдаленного прогноза течения заболевания, позволяет своевременно корректировать план ведения больных и тактику последующих курсов лечения, выбрать наиболее адекватный вариант, улучшить качество жизни больных. Прогнозирование эффекта лечения освобождает больных от неэффективного воздействия лекарственных средств, сокращает затраты на лечение. Проведение предлагаемого гематологического исследования отличается высокой точностью и достоверностью, требует минимальных затрат времени (15 минут с момента взятия крови), не требует дополнительных материальных затрат на препараты и аппаратуру.