ИНГИБИТОРЫ Т-КЛЕТОЧНОЙ АКТИВАЦИИ

1. Биспецифическое биологическое средство, которое содержит лиганд, специфичный к CTLA-4, и лиганд, специфичный к комплексу pMHC.
2. Биспецифическое биологическое средство по п.1, где лиганд, специфичный к CTLA-4, выбирают из CD80 (B7-1), или CD86 (B7-2), или антитела, специфичного к CTLA-4.
3. Биспецифическое биологическое средство по п.1 или 2, где лиганд, специфичный к комплексу pMHC, выбирают из анти-MHC антитела и LAG-3.
4. Биспецифическое биологическое средство по п.1 или 2, где лиганд, специфичный к CTLA-4, и лиганд, специфичный к комплексу pMHC, разделены линкером.
5. Биспецифическое биологическое средство по п.4, где линкер представляет собой одно или несколько из полиаминокислотной последовательности и Fc-домена антитела.
6. Биспецифическое биологическое средство по п.5, где полиаминокислотная последовательность представляет собой G9 (Gly-9).
7. Биспецифическое биологическое средство по п.2, где лиганд, специфичный к CTLA-4, представляет собой CD80, предпочтительно CD80, мутированный для повышения специфичности к CTLA-4.
8. Биспецифическое биологическое средство по п.7, где CD80 представляет собой CD80 человека, который содержит по меньшей мере одну из мутаций W84A, K71G, K71V, S109G, R123S, R123D, G124L, S190A, S201A, R63A, M81A, N97A и E196A, предпочтительно W84A или E196A.
9. Биспецифическое биологическое средство по п.3, где лиганд, специфичный к комплексу MHC, представляет собой LAG-3, предпочтительно мутированный для повышения специфичности к pMHCII.
10. Биспецифическое биологическое средство по п.9, где LAG-3 представляет собой LAG-3 человека, который содержит по меньшей мере одну из мутаций R73E, R75A, R75E и R76E, предпочтительно R75A или R75E.
11. Применение биспецифического биологического средства по любому из пп. 1-10 для производства лекарственного средства для толеризации T-клетки, предпочтительно для лечения состояния, выбранного из аутоиммунного заболевания и отторжения трансплантата, при котором T-клетку приводят в контакт с антигенпредставляющей клеткой, которая представляет антиген через молекулу MHC и биспецифическое биологическое средство.
12. Применение по п.11, где биспецифическое биологическое средство вводят в комбинации с иммуносупрессором или модулятором.
13. Применение по п.11 или .12, где аутоиммунное заболевание выбирают из диабета 1 типа (T1D), системной красной волчанки (SLE), ревматоидного артрита (RA), воспалительного заболевания кишечника (IBD), язвенного колита (UC), болезни Крона (CD), рассеянного склероза (MS), склеродермии, пузырчатки обыкновенной (PV), псориаза, атопического дерматита, глютеновой болезни, хронического обструктивного заболевания легких, тиреоидита Хашимото, базедовой болезни, синдрома Шегрена, синдрома Гийена-Барре, синдрома Гудпасчера, болезни Аддисона, гранулематоза Вегенера, первичного склероза желчных путей, склерозирующего холангита, аутоиммунного гепатита, ревматической полимиалгии, феномена Рейно, височного артериита, гигантоклеточного артериита, аутоиммунной гемолитической анемии, пернициозной анемии, узелкового полиартериита, болезни Бехчета, первичного биллиарного цирроза, увеита, миокардита, ревматической лихорадки, анкилозирующего спондилита, гломерулонефрита, саркоидоза, дерматомиозита, миастении гравис, полимиозита, очаговой алопеции и витилиго.
14. Применение по п. 13, где аутоиммунное заболевание представляет собой диабет 1 типа (T1D).