СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3,4-ДИГИДРОИЗОХИНОЛИНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПОЛУЧЕННЫЕ ПРИ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИИ
METHOD FOR 3,4-DIHYDROISOQUINOLINE PRODUCTION AND INTERMEDIATES OBTAINED DURING ITS IMPLEMENTATION

Область техники, к которой относится соединение
Настоящее изобретение относится к способу получения производных 3,4-дигидроизохинолина и промежуточным соединениям, полученным при его осуществлении.
Уровень техники
Был предложен целый ряд химикатов для борьбы с болезнями сельскохозяйственных и садовых культур. Например, производное 3,4-дигидроизохинолина, представленное общей формулой (1):
[Химическая формула 1]
где R1 и R2, соответственно и независимо, представляют собой необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или R1 и R2 вместе с атомом углерода, связанным с ними, образуют необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, X представляет собой атом галогена, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или необязательно замещенную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, n означает целое число от 0 до 4, Y представляет собой атом галогена, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или необязательно замещенную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и m означает целое число от 0 до 4, раскрыто в Патентном документе 1 в качестве бактерицидного средства, используемого для борьбы с болезнями бактериальной природы сельскохозяйственных и плодовых культур. Кроме того, группа соединений, полученных из соединения, представленного общей формулой (1), также являются эффективными в качестве бактерицидов для сельскохозяйственных и плодовых культур, и эти соединения могут быть также промежуточными соединениями при получении бактерицидов сельскохозяйственных и плодовых культур (Патентный документ 1 и 2). В связи с этим, возможность получения этих соединений простым и эффективным способом явилась бы чрезвычайно важным результатом.
Согласно патентному документу 1, соединение, представленное общей формулой (1), раскрывается как соединение, которое можно синтезировать путем использования в качестве исходного соединения производного 3-цианохинолина и его взаимодействия с производным фенэтилового спирта или производным стирола, демонстрируя тем самым, что производное 3-цианохинолина является важным исходным материалом.
Исследование предшествующего уровня техники, имеющего отношение к 3-цианохинолину, показывает, что его можно получить различными способами, такими как: (I) способ, в котором 3-бромхинолин и цианид меди подвергают взаимодействию при 250°C (непатентный документ 1), (II) способ, в котором диметоксиметилакрилонитрил и анилин подвергают взаимодействию с последующим превращением с хлоридом алюминия (непатентный документ 2), (III) способ, в котором 4-нитрохинолин-1-оксид и цианид калия подвергают взаимодействию с последующим хлорированием оксохлоридом фосфора и далее, подвергая каталитическому гидрированию с использованием в качестве катализатора палладия (непатентный документ 3) для конверсии, (IV) способ, в котором 3-бромхинолин, цианид натрия, иодид калия, иодид меди и диметилэтилендиамин подвергают взаимодействию в течение 24 часов в толуоле для конверсии (патентный документ 3), и (V) способ, в котором анилин и натриевую соль 3,3-диметокси-2-формилпропионитрил подвергают взаимодействию в присутствии хлористоводородной кислоты с последующим превращением в замещенный цианохинолин с помощью п-толуолсульфоновой кислоты (непатентный документ 4).
Однако при осуществлении этих способов сталкиваются с рядом проблем, указанных ниже. В способе (I) помимо необходимости использования чрезвычайно высокой температуры реакции, 250°C, используют цианид меди, который является высокотоксичным и вызывает затруднения при удалении. В способе (II) суммарный выход составляет только около 4%, указывая тем самым на низкую производительность. В способе (III) помимо использования высокотоксичного цианида калия, каталитическое гидрирование с использованием дорогостоящего палладиевого катализатора демонстрирует выход только около 56%. В способе (IV) помимо использования переходных металлов, которые вызывают затруднения при удалении, и высокотоксичного цианида натрия, время протекания реакции достаточно длительное, что делает этот способ неэффективным. В способе (V) хотя этот способ, по сути, является совершенным, заместители в анилине ограничены сильными электронодонорными группами, такими, как например, метоксигруппа. С другой стороны, реакция не протекает не только в случае анилина, замещенного атомом фтора или метильной группой, но и в случае незамещенного анилина, что указывает на то, что этот способ не является универсальным.
Как следует из вышеизложенного, поскольку обычные способы получения с использованием производных 3-цианохинолина в качестве исходных соединений имеют проблемы, связанные с полезностью 3-цианохинолина, как такового, а также возможностью получения только 3-цианохинолина с ограниченным диапазоном заместителей, возникла острая потребность в разработке эффективного способа получения производных 3,4-дигидроизохинолина в качестве альтернативы вышеуказанным способам.
ДОКУМЕНТЫ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ
Патентные документы
Патентный документ 1: Международная публикация No. WO 2005/70917
Патентный документ 2: Международная публикация No. WO 2011/77514
Патентный документ 3: Международная публикация No. WO 2004/13094
Непатентные документы
Непатентный документ 1: J. Am. Chem. Soc., Vol. 63, pp. 1553-1556 (1941)
Непатентный документ 2: Chem. Pharm. Bull., Vol. 26, No. 5, pp. 1558-1569 (1978)
Непатентный документ 3: Chem. Pharm. Bull., Vol. 26, No. 12, pp. 3856-3862 (1978)
Непатентный документ 4: Tetrahedron Lett., Vol. 39, pp. 4013-4016 (1998)
Раскрытие изобретения
Задачи, решаемые изобретением
Целью настоящего изобретения является разработка эффективного способа получения производных 3,4-дигидроизохинолина и промежуточных соединений, полученных при его осуществлении.
Средство для решения поставленных задач
В результате проведения интенсивных исследований, направленных на решение вышеупомянутых проблем, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что производные 3,4-дигидроизохинолина могут быть синтезированы просто и эффективно путем осуществления реакции с использованием нового производного изохинолинилиден малональдегида и производного анилина в качестве исходных соединений, и превращения в новое производное фенилиминопропаналя, с последующей циклизацией в присутствии кислоты. Поскольку этот способ, как было неожиданно установлено, может быть успешно осуществлен и в случае замещенных анилинов, то стало возможным получение различных типов производных 3,4-дигидроизохинолина. Еще более неожиданным оказалось то, что производные 3,4-дигидроизохинолина могут быть синтезированы сразу путем взаимодействия нового производного изохинолинилиден малональдегида и анилина в присутствии кислоты, обеспечивая тем самым эффективное решение вышеупомянутых проблем. Кроме того, осуществляя гидролиз после того, как получено новое производное соли изохинолинилвинамидиния взаимодействием производного 1-метил-3,4-дигидроизохинолина с реагентом Вильсмейера, было обнаружено, что таким путем можно эффективно получить изохинолинилиден малональдегид, служащий в качестве исходного материала (в заявляемом способе), что и приводит, в конечном счете, к завершению настоящего изобретения.
А именно, настоящее изобретение представляет собой:
[1] способ получения соединения, представленного общей формулой (1):
[Химическая формула 2]
где R1 и R2, соответственно и независимо, представляют собой необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или R1 и R2 вместе с атомом углерода, связанным с ними, образуют необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, Х представляет собой атом галогена, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или необязательно замещенную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, n обозначает целое число, равное от 1 до 4, Y представляет собой атом галогена, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и m обозначает целое число от 0 до 4, включающий взаимодействие соединения, представленного общей формулой (2):
[Химическая формула 3]
где R1, R2, X, Y, n и m такие же, как определены ранее, в присутствии кислоты.
[2] способ получения соединения, представленного общей формулой (1), описанный в п. [1], где R1 и R2, соответственно и независимо, представляют собой необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
[3] способ получения соединения, представленного общей формулой (1), описанный в п. [2], где n равно 0;
[4] способ получения соединения, представленного общей формулой (1), описанный в п [1], где соединение, представленное общей формулой (2), получают взаимодействием соединения, представленного общей формулой (3):
[Химическая формула 4]
где R1, R2, X и n такие же, как в [1], с соединением, представленным общей формулой (4):
[Химическая формула 5]
где Y и m такие же, как в [1];
[5] способ получения соединения, представленного общей формулой (1), описанный в [4], где R1 и R2, соответственно и независимо, представляют собой необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
[6] способ получения соединения, представленного общей формулой (1), описанный в [5], где n равно 0;
[7] способ получения соединения, представленного общей формулой (1), описанный в [4], где соединение, представленное общей формулой (3), получают гидролизом соли соединения, представленного общей формулой (5):
[Химическая формула 6]
где R1, R2, X и n такие же, как в [4] и R3 представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода;
[8] способ получения соединения, представленного общей формулой (1), описанный в [7], где R1 и R2, соответственно и независимо, представляют собой необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
[9] способ получения соединения, представленного общей формулой (1), описанный в [8], где n равно 0;
[10] способ получения соединения, представленного общей формулой (1), описанный в [7], где соль соединения, представленного общей формулой (5), получают взаимодействием соединения, представленного общей формулой (6):
[Химическая формула 7]
где R1, R2, X и n такие же, как в [7], с солью, содержащей соединение, представленное общей формулой (7):
[Химическая формула 8]
где R3 является таким же, как в [7] и Z представляет собой атом галогена;
[11] способ получения соединения, представленного общей формулой (1), описанный в [10], где R1 и R2, соответственно и независимо, представляют собой необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
[12] способ получения соединения, представленного общей формулой (1), описанный в [11], где n равно 0;
[13] способ получения соединения, представленного общей формулой (1):
[Химическая формула 9]
где R1 и R2, соответственно и независимо, представляют собой необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или R1 и R2 вместе с атомом углерода, связанным с ними, образуют необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, Х представляет собой атом галогена, необязательно замещенный алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или необязательно замещенный алкоксигруппой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, n обозначает целое число, равное от 0 до 4, Y представляет собой атом галогена, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или необязательно замещенную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и m обозначает целое число от 0 до 4, включающий взаимодействие соединения, представленного общей формулой (3):
[Химическая формула 10]
где R1, R2, X и n такие же, как определены ранее, с соединением, представленным общей формулой (4):
[Химическая формула 11]
где Y и m такие же, как определены ранее, в присутствии кислоты;
[14] способ получения соединения, представленного общей формулой (1), описанный в [13], где R1 и R2, соответственно и независимо, представляют собой необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
[15] способ получения соединения, представленного общей формулой (1), описанный в [14], где n равно 0;
[16] способ получения соединения, представленного общей формулой (1), описанный в [13], где соединение, представленное общей формулой (3), получают гидролизом соли, содержащей соединение, представленное общей формулой (5):
[Химическая формула 12]
где R1, R2, X и n такие же, как в [13] и R3 представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода;
[17] способ получения соединения, представленного общей формулой (1), описанный в [16], где R1 и R2, соответственно и независимо, представляют собой необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
[18] способ получения соединения, представленного общей формулой (1), описанный в [17], где n равно 0;
[19] способ получения соединения, представленного общей формулой (1), описанный в [16], где соль, содержащую соединение, представленное общей формулой (5), получают взаимодействием соединения, представленного общей формулой (6):
[Химическая формула 13]
где R1, R2, X и n такие же, как в [16], с солью, содержащей соединение, представленное общей формулой (7):
[Химическая формула 14]
где R3 является таким же, как в [16] и Z представляет собой атом галогена;
[20] способ получения соединения, представленного общей формулой (1), описанный в [19], где R1 и R2, соответственно и независимо, представляют собой необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
[21] способ получения соединения, представленного общей формулой (1), описанный в [20], где n равно 0;
[22] способ получения соединения, представленного общей формулой (2), включающий взаимодействие соединения, представленного общей формулой (3), и соединения, представленного общей формулой (4), с получением соединения, представленного общей формулой (2), как описано в [4];
[23] способ получения соединения, представленного общей формулой (2), описанный в [22], где R1 и R2, соответственно и независимо, представляют собой необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
[24] способ получения соединения, представленного общей формулой (2), описанный в [23], где n равно 0;
[25] способ получения соединения, представленного общей формулой (3), включающий гидролиз соли, содержащей соединение, представленное общей формулой (5), с получением соединения, представленного общей формулой (3), как описано в [7];
[26] способ получения соединения, представленного общей формулой (3), описанный в [25], где R1 и R2, соответственно и независимо, представляют собой необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
[27] способ получения соединения, представленного общей формулой (3), описанный в [26], где n равно 0;
[28] способ получения соли, содержащей соединение, представленное общей формулой (5), включающий взаимодействие соединения, представленного общей формулой (6), и соединения, представленного общей формулой (7), с получением соли, содержащей соединение, представленное общей формулой (5), как описано в [10];
[29] способ получения соли, содержащей соединение, представленное общей формулой (5), описанный в [28], где R1 и R2, соответственно и независимо, представляют собой необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
[30] способ получения соли, содержащей соединение, представленное общей формулой (5), описанный в [29], где n равно 0;
[31] соединение, представленное общей формулой (2):
где R1 и R2, соответственно и независимо, представляют собой необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или R1 и R2 вместе с атомом углерода, связанным с ними, образуют необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, Х представляет собой атом галогена, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или необязательно замещенную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, n обозначает целое число от 0 до 4, Y представляет собой атом галогена, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или необязательно замещенную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и m обозначает целое число от 0 до 4;
[32] соединение, представленное общей формулой (2), описанное в [31], где R1 и R2, соответственно и независимо, представляют собой необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
[33] соединение в соответствии с [32], где n равно 0;
[34] соединение, представленное общей формулой (3):
где R1 и R2, соответственно и независимо, представляют собой необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или R1 и R2 вместе с атомом углерода, связанным с ними, образуют необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, Х представляет собой атом галогена, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или необязательно замещенную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, n обозначает целое число от 0 до 4;
[35] соединение, представленное общей формулой (3), описанное в [34], где R1 и R2, соответственно и независимо, представляют собой необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
[36] соединение в соответствии с [35], где n равно 0;
[37] соль соединения, представленного общей формулой (5):
где R1 и R2, соответственно и независимо, представляют собой необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или R1 и R2 вместе с атомом углерода, связанным с ними, образуют необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, Х представляет собой атом галогена, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или необязательно замещенную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, n обозначает целое число от 0 до 4, R3 представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода;
[38] соль, описанная в [37], где R1 и R2, соответственно и независимо, представляют собой необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; и
[39] соль, описанная в [38], где n равно 0.
Технический результат
Согласно настоящему изобретению, могут быть обеспечены новый и эффективный способ получения производных 3,4-дигидроизохинолина и новые промежуточные соединения, полученные при его осуществлении. Кроме того, поскольку группа целевых соединений может быть получена эффективно простым способом, способ получения по данному изобретению также является пригодным в качестве промышленного способа получения.
Лучший вариант осуществления данного изобретения
Нижеследующее представляет подробное разъяснение вариантов осуществления данного изобретения.
Сначала предоставляется описание соединений, представленных общей формулой (1).
В общей формуле (1), R1 и R2 являются соответственно независимыми и могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
Заместители необязательно замещенной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, в качестве R1 и R2 в общей формуле (1), относятся к атомам галогена и алкоксигруппам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. Атом галогена представляет собой фтор, хлор, бром или иод. Алкоксигруппа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, представляет собой линейную или разветвленную алкоксигруппу, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутилоксигруппа, изобутилоксигруппа, втор-бутилоксигруппа, трет-бутилоксигруппа, пентоксигруппа, изопентоксигруппа, 2-метилбутилоксигруппа, неопентоксигруппа, 1-этилпропоксигруппа, гексилоксигруппа, 4-метилпентоксигруппа, 3-метилпентоксигруппа, 2-метилпентоксигруппа, 1-метилпентоксигруппа, 3,3-диметилбутилоксигруппа, 2,2-диметилбутилоксигруппа, 1,1-диметилбутилоксигруппа, 1,2-диметилбутилоксигруппа, 1,3-диметилбутилоксигруппа, 2,3-диметилбутилоксигруппа или 2-этилбутилоксигруппа. Предпочтительна алкоксигруппа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, и более предпочтительна метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа или изопропоксигруппа. Не существует особых ограничений для числа заместителей, и каждый заместитель может быть одинаковым или различным.
Алкильная группа в необязательно замещенной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, в качестве R1 и R2 в общей формуле (1), представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, изопентильная группа, 2-метилбутильная группа, неопентильная группа, 1-этилпропильная группа, гексильная группа, 4-метилпентильная группа, 3-метилпентильная группа, 2-метилпентильная группа, 1-метилпентильная группа, 3,3-диметилбутильная группа, 2,2-диметилбутильная группа, 1,1-диметилбутильная группа, 1,2-диметилбутильная группа, 1,3-диметилбутильная группа, 2,3-диметилбутильная группа или 2-этилбутильная группа. Предпочтительной является алкильная группа, содержащая от 1 до 3 атомов углерода и более предпочтительна метильная группа или этильная группа.
Заместители необязательно замещенной циклоалкильной группы, содержащей от 3 до 10 атомов углерода, образованной R1 и R2 вместе с атомом углерода, связанным с ними, в общей формуле (1), имеют такое же значение, как заместители необязательно замещенной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, в качестве R1 и R2 в общей формуле (1). Не существует особых ограничений для числа заместителей и каждый заместитель может быть одинаковым или различным.
Циклоалкильная группа в необязательно замещенной циклоалкильной группе, содержащей от 3 до 10 атомов углерода, образованной R1 и R2 вместе с атомом углерода, связанным с ними, в общей формуле (1), относится к моноциклической или полициклической циклоалкильной группе, содержащей от 3 до 10 атомов углерода, такой как циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа или карбонильная группа. Предпочтительной является циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа или циклогептильная группа, и более предпочтительна циклопентильная группа.
Атом галогена в качестве X в общей формуле (1) относится к фтору, хлору, брому или иоду.
Необязательно замещенная алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, в качестве X в общей формуле (1), имеет такое же значение как необязательно замещенная алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, в качестве R1 и R2 в общей формуле (1).
Заместители необязательно замещенной алкоксигруппы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, в качестве X в общей формуле, относятся к атому галогена, такому как фтор, хлор, бром или иод. Не существует особых ограничений для числа заместителей и каждый заместитель может быть одним и тем же или различным.
Алкоксигруппа необязательно замещенной алкоксигруппы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, в качестве X в общей формуле (1), относится к линейной или разветвленной алкоксигруппе, такой как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутилоксигруппа, изобутилоксигруппа, втор-бутилоксигруппа, трет-бутилоксигруппа, пентоксигруппа, изопентоксигруппа, 2-метилбутилоксигруппа, неопентоксигруппа, 1-этилпропоксигруппа, гексилоксигруппа, 4-метилпентоксигруппа, 3-метилпентоксигруппа, 2-метилпентоксигруппа, 1-метилпентоксигруппа, 3,3-диметилбутилоксигруппа, 2,2-диметилбутилоксигруппа, 1,1-диметилбутилоксигруппа, 1,2-диметилбутилоксигруппа, 1,3-диметилбутилоксигруппа, 2,3-диметилбутилоксигруппа или 2-этилбутилоксигруппа. Предпочтительной является алкоксигруппа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, и более предпочтительна метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа или изопропоксигруппа.
n в общей формуле (1) означает целое число от 0 до 4.
X может быть одинаковым или различным, когда n в общей формуле (1) равно 2 или более.
Атом галогена в качестве Y в общей формуле (1) имеет такое же значение, как атом галогена в качестве X в общей формуле (1).
Необязательно замещенная алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, в качестве Y в общей формуле (1) имеет такое же значение, как необязательно замещенная алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, в качестве X в общей формуле (1).
Необязательно замещенная алкоксигруппа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, в качестве Y в общей формуле (1) имеет такое же значение, как необязательно замещенная алкоксигруппа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, в качестве X в общей формуле (1).
m в общей формуле (1) означает целое число от 0 до 4.
Y может быть одинаковым или различным, когда m в общей формуле (1) равно 2 или более.
R1, R2, X, Y, n и m в общей формуле (2) имеют такие же значения как в общей формуле (1).
Соединение, представленное общей формулой (2), включает изомеры, указанные ниже. Эти изомеры могут присутствовать по отдельности или в виде смеси из двух или более типов. В случае смесей не существует особых ограничений для соотношения компонентов в смеси.
[Химическая формула 15]
Нижеследующее представляет описание способа превращения соединения, представленного общей формулой (2), в соединение, представленное общей формулой (1) в присутствии кислоты.
Используемая кислота может быть неорганической или органической кислотой и не существует особых ограничений для нее при условии, что она обеспечивает протекание целевой реакции. Примеры неорганических кислот включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту и фосфорную кислоту, и предпочтительной неорганической кислотой является серная кислота или фосфорная кислота. Примеры органических кислот включают органические карбоновые кислоты и органические сульфокислоты. Примеры органических карбоновых кислот включают трифторуксусную кислоту и т.п. Примеры органических сульфокислот включают метансульфокислоту, трифторметансульфокислоту, бензолсульфокислоту, толуолсульфоновой кислоту, ксилолсульфокислоту, хлорбензолсульфокислоту и нафталинсульфокислоту. В случае, если сульфокислота проявляет позиционную изомерию, любая позиция эффективна.
Нет особых ограничений относительно количества используемой кислоты при условии, что оно составляет 1 эквивалент или более. Предпочтительно составляет от 1 до 3 эквивалентов.
Несмотря на то что не существует особых ограничений в отношении используемого в реакции растворителя при условии, что он обеспечивает протекание реакции, его примеры включают растворители на основе бензола, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен, хлорбензол или дихлорбензол, растворители на основе сложных эфиров, такие как этилацетат, изопропилацетат или бутилацетат, растворители на основе нитрила, такие как ацетонитрил, растворители на основе амида, такие как N-метилпирролидон, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид, растворители на основе мочевины, такой как 1,3-диметил-2-имидазолидинон, и хлорсодержащие растворители, такие как дихлорэтан или хлороформ. Предпочтительным является растворитель на основе бензола. Один тип растворителя может быть использован по отдельности, или два или более типов растворителей могут быть смешаны в произвольном соотношении.
Несмотря на то что не существует особых ограничений для количества используемого растворителя при условии, что оно обеспечивает протекание реакции, обычно количество растворителя превышает в 3-50 раз массу соединения, представленного общей формулой (2).
Несмотря на то что не существует особых ограничений для температуры реакции при условии, что она обеспечивает протекание реакции, обычно температура реакции находится в диапазоне от 40°C или выше и 200°C или ниже или равна или ниже температуры кипения растворителя.
Что касается влаги, присутствующей в реакционной среде, то реакция протекает эффективно в условиях удаления воды из реакционной системы. В это время, нет особых ограничений в отношении использования обычного давления или пониженного давления, если это дает возможность протекать реакции. Если это необходимо, давление может быть установлено соответствующим образом.
Нижеследующее представляет описание пост-обработки реакционной смеси.
,
Соединение, представленное общей формулой (1), образует соль с кислотой после завершения реакции. Что касается формы солито имеется одна парная кислота или две парных кислоты или смесь из одной парной кислоты и двух парных кислот по отношению к соединению, представленному общей формулой (1).В случае смесей, не существует особых ограничений для соотношения компонентов смеси.
В случае, если соль соединения, представленного общей формулой (1), осаждается, целевое вещество можно получить фильтрованием. Кроме того, при осуществлении процедуры фильтрования, к реакционной смеси может быть добавлен растворитель. Примеры используемых растворителей включают, но ими не ограничиваясь, воду, растворители на основе простого эфира, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир или метил-трет-бутиловый эфир, растворители на основе спирта, такие как метанол, этанол или изопропанол, растворители на основе бензола, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен, хлорбензол или дихлорбензол, растворители на основе сложных эфиров, такие как этилацетат, изопропилацетат или бутилацетат, растворители на основе нитрила, такие как ацетонитрил, углеводородные растворители, такие как гексан, гептан, циклогексан или метилциклогексан, и галогенсодержащие растворители, такие как дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ.
Соль соединения, представленного общей формулой (1), полученная таким способом, может быть подвергнута промыванию, переосаждению или рекристаллизации с помощью подходящего растворителя, если это необходимо. Хотя и не существует особых ограничений относительно выбора используемого для этой цели растворителя при условии, что он дает возможность провести целевую операцию, его примеры включают воду, растворители на основе простого эфира, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир или метил-трет-бутиловый эфир, растворители на основе спирта, такие как метанол, этанол или изопропанол, растворители на основе бензола, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен, хлорбензол или дихлорбензол, растворители на основе сложных эфиров, такие как этилацетат, изопропилацетат или бутилацетат, растворители на основе нитрила, такие как ацетонитрил, углеводородные растворители, такие как гексан, гептан, циклогексан или метилциклогексан, и галогенсодержащие растворители, такие как дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ. Помимо этого, может быть использован один тип из вышеперечисленных растворителей по отдельности, или можно использовать два или более типов в виде смеси в произвольном соотношении.
Соль соединения, представленного общей формулой (1), может быть также превращена в свободное соединение, представленное общей формулой (1), с помощью водного щелочного раствора. Используемый водный щелочной раствор представляет собой водный раствор, в котором растворен, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия или аммиак. В это время, может быть добавлен растворитель, примеры которого включают воду, растворители на основе простого эфира, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир или метил-трет-бутиловый эфир, растворители на основе спирта, такие как метанол, этанол или изопропанол, растворители на основе бензола, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен, хлорбензол или дихлорбензол, растворители на основе сложных эфиров, такие как этилацетат, изопропилацетат или бутилацетат, углеводородные растворители, такие как гексан, гептан, циклогексан или метилциклогексан, и галогенсодержащие растворители, такие как дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ. Может быть использован один тип из вышеперечисленных растворителей по отдельности, или можно использовать два или более типов путем смешения в произвольном соотношении. Помимо этого, если имеется состояние, которое допускает жидкостное разделение (на слои) после обессоливания, то возможно непосредственное осуществление жидкостного разделения. Нет особых ограничений для числа процедур жидкостного разделения. Целевое соединение, представленное общей формулой (1), можно получить отгонкой растворителя после проведения жидкостного разделения. Хотя вода может быть удалена заблаговременно с помощью осушителя, такого как сульфат натрия или сульфат магния, при отгонке растворителя, удаление воды не является обязательным. Кроме того, в случае, если соединение осаждается, свободное соединение, представленное общей формулой (1), может быть отфильтровано.
Свободное соединение, представленное общей формулой (1), полученное таким способом, может быть дополнительно очищено промыванием, переосаждением или перекристаллизацией с помощью подходящего растворителя. Примеры используемых растворителей включают воду, растворители на основе простого эфира, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир или метил-трет-бутиловый эфир, растворители на основе спирта, такие как метанол, этанол или изопропанол, растворители на основе бензола, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен, хлорбензол или дихлорбензол, растворители на основе сложных эфиров, такие как этилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, углеводородные растворители, такие как гексан, гептан, циклогексан или метилциклогексан, и галогенсодержащие растворители, такие как дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ, и может быть использован один тип из вышеперечисленных растворителей по отдельности, или можно использовать два или более типов путем смешения в произвольном соотношении. Помимо этого, соединение может быть также очищено колоночной хроматографией. Способ очистки может быть соответствующим образом выбран в соответствии с чистотой целевого продукта, которая требуется.
Кроме того, операция жидкостного разделения может быть осуществлена после завершения реакции путем добавления водного щелочного раствора независимо от осажденного состояниясоединения, представленного общей формулой (1). Используемый водный щелочной раствор представляет собой водный раствор, в котором растворен, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия или т.п. Для облегчения протекания операции жидкостного разделения может быть добавлен растворитель. Примеры добавляемого растворителя включают растворители на основе простого эфира, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир или метил-трет-бутиловый эфир, растворители на основе бензола, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен, хлорбензол или дихлорбензол, растворители на основе сложных эфиров, такие как этилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, углеводородные растворители, такие как гексан, гептан, циклогексан или метилциклогексан, и галогенсодержащие растворители, такие как дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ. Раствор, содержащий соединение, представленное общей формулой (1), полученный таким образом, может быть повторно подвергнут процедуре жидкостного разделения, используя вышеупомянутый водный щелочной раствор или воду, если это необходимо.
В случае раствора, в котором было экстрагировано соединение, представленное общей формулой (1), целевое соединение, представленное общей формулой (1), можно получить отгонкой растворителя. Хотя вода и может быть удалена заранее с помощью осушителя, такого как сульфат натрия или сульфат магния, при отгонке растворителя, удаление воды не является обязательным. Соединение, представленное общей формулой (1), полученное таким образом, может быть очищено путем промывания, переосаждения или рекристаллизации с помощью подходящего растворителя, или колоночной хроматографией, таким же образом, как представлено в ранее описанных способах.
Нижеследующее представляет описание способа получения соединения, представленного общей формулой (2), путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (3), и соединения, представленного общей формулой (4).
R1, R2, X и n в общей формуле (3) имеют такие же значения как R1, R2, X и n в общей формуле (1).
Соединение, представленное общей формулой (3), включает изомеры, указанные ниже. Изомеры могут присутствовать по отдельности, или в виде смеси из двух или более типов изомеров. В случае смесей, не существует особых ограничений для соотношения изомеров-компонентов в смеси.
[Химическая формула 16]
Y и m в общей формуле (4) имеют такие же значения как Y и m в общей формуле (1).
Соединения, представленные общей формулой (4), могут быть приобретены в виде коммерческих продуктов.
Нет особых ограничений для количества соединения, представленного общей формулой (4), используемого в реакции, при условии, что оно составляет 1 эквивалент или более относительно соединения, представленного общей формулой (3), и обеспечивает протекание целевой реакции. Используемое количество предпочтительно составляет от 1 до 3 эквивалентов.
Несмотря на то что в реакции может быть использован растворитель, его использование не является обязательным требованием.
Несмотря на то что нет особых ограничений для выбора растворителя, используемого в реакции, при условии, что он обеспечивает протекание реакции, примеры его включают растворители на основе простого эфира, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир или метил-трет-бутиловый эфир, растворители на основе спиртов, такие как метанол, этанол или изопропанол, растворители на основе бензола, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен, хлорбензол или дихлорбензол, растворители на основе сложных эфиров, такие как этилацетат, изопропилацетат или бутилацетат, растворители на основе нитрила, такие как ацетонитрил, растворители на основе амида, такие как N-метилпирролидон, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид, растворители на основе мочевины, такие как 1,3-диметил-2-имидазолидинон, и хлорсодержащие растворители, такие как дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ. Предпочтительным растворителем является растворитель на основе бензола.
Несмотря на то что нет особых ограничений для количества растворителя, используемого в реакции, при условии, что он обеспечивает протекание реакции, это количество обычно в 3-50 раз превышает массу соединения, представленного общей формулой (3).
Несмотря на то что и не существует особых ограничений для температуры при осуществлении реакции при условии, что она обеспечивает протекание реакции, обычно температура реакции находится в диапазоне от 40°C или выше и 150°C или ниже или равна или ниже температуры кипения растворителя.
Что касается влаги, присутствующей в реакционной среде, то реакция протекает эффективно в условиях удаления воды из реакционной системы. В это время, нет особых ограничений для использования обычного давления или пониженного давления, если это дает возможность протекать реакции. Если это необходимо, давление может быть установлено соответствующим образом.
Ниже приводится описание пост-обработки реакционной смеси.
В случае, если соединение, представленное общей формулой 2), осаждается после завершения реакции, соединение может быть отфильтровано и выделено, находясь в форме осадка. Кроме того, соединение может быть также использовано непосредственно на следующей стадии без выделения. Кроме того, соединение может быть использовано на следующей стадии после проведения отгонки растворителя.
Хотя соединение, представленное общей формулой (2), полученное после завершения реакции, может быть подвергнуто операции жидкостного разделения при условии, что это соединение не разлагается, жидкостное разделение не является обязательным.
Полученное соединение, представленное общей формулой (2), может быть подвергнуто промыванию, переосаждению или рекристаллизации с помощью подходящего растворителя. Примеры используемых растворителей включают воду, растворители на основе простого эфира, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир или метил-трет-бутиловый эфир, растворители на основе спирта, такие как метанол, этанол или изопропанол, растворители на основе бензола, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен, хлорбензол или дихлорбензол, растворители на основе сложных эфиров, такие как этилацетат, изопропилацетат или бутилацетат, углеводородные растворители, такие как гексан, гептан, циклогексан или метилциклогексан, и галогенсодержащие растворители, такие как дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ, и может быть использован один тип растворителя, как таковой, или можно использовать два или более типов в виде смеси в произвольном соотношении. Помимо этого, соединение может быть также очищено колоночной хроматографией. Очистка может быть соответствующим образом выбрана в соответствии с той чистотой целевого продукта, которая требуется.
Соединение, представленное общей формулой (2), полученное таким образом, может быть превращено в соединение, представленное общей формулой (1), способом, в котором этому соединению дают возможность прореагировать в присутствии кислоты, как описано ранее.
Нижеследующее представляет описание способа получения соединения, представленного общей формулой (3), путем гидролиза соли, содержащей соединение, представленное общей формулой (5).
R1, R2, X и n в общей формуле (5) имеют такие же значения как R1, R2, X и n в общей формуле (1).
Алкильная группа, содержащая от 1 до 3 атомов углерода, в качестве R3 в общей формуле (5) относится к метильной группе, этильной группе, пропильной группе или изопропильной группе, и предпочтительно представляет собой метильную группу.
Примеры солей, содержащих соединение, представленное общей формулой (5), включают соли соединения, представленного общей формулой (5), с анионом, такими как, хлоридные ионы, бромидные ионы, иодидные ионы, дихлорфосфатные ионы, перхлоратные ионы или гексафторфосфатные ионы. Нет особых ограничений для типа аниона при условии, что этот анион дает возможность протекать реакции.
Соединение, представленное общей формулой (5), включает изомеры, указанные ниже. Эти изомеры могут присутствовать по отдельности, или в виде смеси из двух или более типов изомеров. В случае смесей, не существует особых ограничений для соотношения компонентов-изомеров в смеси.
[Химическая формула 17]
При осуществлении реакции требуется вода. Кроме того, реакция может быть осуществлена с использованием воды в качестве растворителя.
Нет особых ограничений для количества используемой воды при условии, что это количество составляет 2 эквивалента или более относительно соединения, представленного общей формулой (5). Воду обычно используют в избытке, и используемое количество превышает в 2-50 раз массу соединения, представленного общей формулой (5).
При осуществлении реакции рН находится предпочтительно в диапазоне от нейтрального до щелочного. При установлении щелочного рН может быть использовано неорганическое основание, такое как гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия или карбонат калия. Количество используемого основания регулируют таким образом, чтобы водный слой был щелочным.
При осуществлении реакции может быть использован растворитель. Примеры используемых растворителей включают растворители на основе простого эфира, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир или метил-трет-бутиловый эфир, растворители на основе спирта, такие как метанол, этанол или изопропанол, растворители на основе бензола, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен, хлорбензол или дихлорбензол, растворители на основе сложных эфиров, такие как этилацетат, изопропилацетат или бутилацетат, углеводородные растворители, такие как гексан, гептан, циклогексан или метилциклогексан, и галогенсодержащие растворители, такие как дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ. Может быть использован один тип из вышеперечисленных растворителей по отдельности, или можно использовать два или более типов растворителей путем смешения в произвольном соотношении. Хотя и нет ограничений относительно состояния реакционной смеси при условии, что оно позволяет протекать реакции, по состоянию реакционная смесь может представлять собой один слой, или находиться в виде двух разделенных слоев.
Количество используемого растворителя обычно превышает в 2-50 раз массу соли, содержащей соединение, представленное общей формулой (5).
Температура реакции обычно находится в диапазоне от -10°C или выше и 150°C или ниже или равна или ниже температуры кипения растворителя. Температура реакции предпочтительно находится в диапазоне от 20°C или выше и 120°C или ниже или равна или ниже температуры кипения растворителя.
Реакция может быть осуществлена как протекающая эффективно за счет удаления из реакционной системы диалкиламина ((R3)2NH), образующегося во время реакции.
Давление, при осуществлении реакции, может быть нормальным или реакция может осуществляться при пониженном давлении с тем, чтобы эффективно удалять диалкиламин.
Нижеследующее представляет описание пост-обработки реакционной смеси.
После завершения реакции, может быть осуществлена операция жидкостного разделения, если органический слой и неорганический слой находятся в разделенном состоянии. В это время может быть также добавлен растворитель. Примеры добавляемого растворителя включают растворители на основе простого эфира, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир или метил-трет-бутиловый эфир, растворители на основе бензола, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен, хлорбензол или дихлорбензол, растворители на основе сложных эфиров, такие как этилацетат, изопропилацетат или бутилацетат, углеводородные растворители, такие как гексан, гептан, циклогексан или метилциклогексан, и галогенсодержащие растворители, такие как дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ. Помимо этого, операция жидкостного разделения может быть осуществлена с использованием вышеуказанных добавляемых растворителей, даже если реакцию проводят в присутствии только воды. Может быть использован один тип растворителя, как таковой, или могут быть использованы два или более типов растворителей в виде смеси в произвольном соотношении. Кроме того, операция жидкостного разделения может быть повторена в связи с достижением той чистоты целевого продукта, которая требуется.
Соединение, представленное общей формулой (3), присутствующее в растворителе, полученное таким образом, может быть использовано в таком виде, не подвергая его очистке, или может быть использовано после проведения дистилляции растворителя. Хотя вода может быть удалена заранее с помощью осушителя, такого как сульфат натрия или сульфат магния, при дистилляции растворителя, удаление воды не является обязательным. Кроме того, соединение можно также очистить промыванием, переосаждением или рекристаллизацией, используя подходящий растворитель, если это необходимо. Примеры используемых растворителей включают воду, растворители на основе простого эфира, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир или метил-трет-бутиловый эфир, растворители на основе спирта, такие как метанол, этанол или изопропанол, растворители на основе бензола, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен, хлорбензол или дихлорбензол, растворители на основе сложных эфиров, такие как этилацетат, изопропилацетат или бутилацетат, углеводородные растворители, такие как гексан, гептан, циклогексан или метилциклогексан, и галогенсодержащие растворители, такие как дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ, и может быть использован один тип растворителя, как таковой, или можно использовать два или более типов в виде смеси в произвольном соотношении. Помимо этого, соединение может быть также очищено колоночной хроматографией. Очистка может быть соответствующим образом выбрана, исходя из достижения той чистоты целевого соединения, которая требуется.
Соединение, представленное общей формулой (3), полученное способом, описанным выше, может быть подвергнуто превращению в соединение, представленное общей формулой (1), путем взаимодействия с вышеупомянутым соединением, представленным общей формулой (4), с получением соединения, представленного общей формулой (2), и дальнейшего взаимодействия в кислых условиях.
Нижеследующее представляет описание способа получения соли, содержащей соединение, представленное общей формулой (5), который включает взаимодействие соединения, представленного общей формулой (6), с солью, содержащей соединение, представленное общей формулой (7), с получением соли, содержащей соединение, представленное общей формулой (5).
R1, R2, X и n в общей формуле (6) имеют такие же значения как R1, R2, X и n в общей формуле (1).
Соединение, представленное общей формулой (6), можно получить, ссылаясь, например, на Международную публикацию No. WO 2003/64389 или Международную публикацию No. WO 2001/16275.
R3 в общей формуле (7) имеет такое же значение как R3 в общей формуле (5).
Соединение, представленное общей формулой (7), можно получить из производного формамида, такого как N,N-диметилформамид, и галогенирующего агента.
Примеры используемых галогенирующих агентов включают, но ими не ограничиваясь, оксалилхлорид, фосген, оксохлорид фосфора и тионилхлорид.
Соль, содержащая соединение, представленное общей формулой (7), включает соли соединения, представленного общей формулы (7), с анионом, полученным из галогенирующего агента. Примеры анионов, полученных из галогенирующего агента, включают анионы, такие как хлоридные ионы и дихлорфосфатные ионы.
Количество используемого соединения, представленного общей формулой (7), составляет 2 или более эквивалентов относительно соединения, представленного общей формулой (6), и предпочтительно составляет от 2 до 5 эквивалентов.
В реакции может быть использован растворитель. Конкретные примеры растворителей включают растворители на основе бензола, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен, хлорбензол или дихлорбензол, растворители на основе сложных эфиров, такие как этилацетат, изопропилацетат или бутилацетат, растворители на основе нитрила, таком как ацетонитрил, растворители на основе амида, такие как N-метилпирролидон, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид, растворители на основе мочевины, таком как 1,3-диметил-2-имидазолидинон, и хлорсодержащие растворители, такие как дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ, и может быть использован один тип из вышеперечисленных растворителей по отдельности, или можно использовать два или более типов растворителей в виде смеси при произвольном соотношении.
Хотя и не существует особых ограничений для количества используемого растворителя при условии, что оно обеспечивает протекание реакции, обычно количество растворителя превышает в 3-50 раз массу соединения, представленного общей формулой (6).
Хотя и не существует особых ограничений для температуры реакции при условии, что она обеспечивает протекание реакции, обычно температура реакции находится в диапазоне от -10°C или выше и 150°C или ниже или равна или ниже температуры кипения растворителя, и предпочтительно находится в диапазоне от 20°C или выше и 120°C или ниже или равна или ниже точки кипения растворителя.
Примеры способа взаимодействия включают способ, в котором соединение, представленное общей формулой (7), получают из производного формамида и галогенирующего агента, с последующим взаимодействием с соединением, представленным общей формулой (6), и способ, в котором галогенирующему агенту дают прореагировать со смесью соединения, представленного общей формулой (7), и производного формамида. Нет особых ограничений для используемого способа при условии, что он обеспечивает протекание целевой реакции, и может быть выбран тот способ, который пригоден.
Нижеследующее представляет описание пост-обработки после завершения реакции.
После завершения реакции может быть добавлена вода. Соединение, представленное общей формулой (5), присутствует в водном слое, в случае, если добавлен нейтральный или кислый водный раствор. Альтернативно, превращение в соединение, представленное общей формулой (3), может произойти в случае, когда дело идет о добавлении щелочного водного раствора.
В случае, если водный раствор является кислым после добавления воды, жидкость может быть разделена с помощью растворителя, который не смешивается с водой. Примеры используемых растворителей включают растворители на основе простого эфира, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир или метил-трет-бутиловый эфир, растворители на основе бензола, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен, хлорбензол или дихлорбензол, растворители на основе сложных эфиров, такие как этилацетат, изопропилацетат или бутилацетат, углеводородные растворители, такие как гексан, гептан, циклогексан или метилциклогексан, и галогенсодержащие растворители, такие как дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ. Операция жидкостного разделения не является обязательной, и реакционная жидкость может быть перенесена на следующую стадию, находясь все еще в состоянии двух слоев.
В случае, если соль соединения, представленного общей формулой (5), осаждается после завершения реакции, ее можно выделить фильтрованием. Кроме того, ее можно также выделить, добавляя растворитель, который вызывает осаждение соли после осуществления отгонки растворителя. В это время удаление растворителя дистилляцией не является обязательным, однако, надобность этой операции оценивается точнее, исходя из состояния реакционной смеси. Примеры используемых растворителей включают растворители на основе простого эфира, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир или метил-трет-бутиловый эфир, растворители на основе бензола, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен, хлорбензол или дихлорбензол, растворители на основе сложных эфиров, такие как этилацетат, изопропилацетат или бутилацетат, растворители на основе нитрила, такой как ацетонитрил, углеводородные растворители, такие как гексан, гептан, циклогексан или метилциклогексан, и галогенсодержащие растворители, такие как дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ.
Соль соединения, представленного общей формулой (5), можно также выделить солевым обменом с перхлоратным ионом или перфторфосфатным ионом или т.п.
Кроме того, реакция следующей стадии может быть осуществлена непосредственно после завершения реакции. Помимо этого, соль может быть перенесена на следующую стадию только после осуществления удаления растворителя дистилляцией.
Соль, содержащая соединение, представленное общей формулой (5), полученная таким образом, может быть превращена в соединение, представленное общей формулой (1), путем превращения в соединение, представленное общей формулой (3), посредством вышеупомянутого гидролиза, с последующим взаимодействием с соединением, представленным общей формулой (4), с получением соединения, представленного общей формулой (2), и дальнейшего его взаимодействия в кислых условиях.
Нижеследующее представляет описание способа, в котором соединение, представленное общей формулой (3), и соединение, представленное общей формулой (4), подвергают взаимодействию в присутствии кислоты, с получением соединения, представленного общей формулой (1).
Как было описано ранее, после получения соединения, представленного общей формулой (2), путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (3), с соединением, представленным общей формулой (4), соединение, представленное общей формулой (2), может быть превращено в соединение, представленное общей формулой (1), путем добавления кислоты. Неожиданно, соединение, представленное общей формулой (3), и соединение, представленное общей формулой (4), при взаимодействии в присутствии кислоты заблаговременно могут быть превращены в соединение, представленное общей формулой (1).
Нет особых ограничений для количества соединения, представленного общей формулой (4), используемого в реакции, при условии, что оно составляет 1 эквивалент или более относительно соединения, представленного общей формулой (3), и обеспечивает протекание реакции. Используемое количество предпочтительно составляет 1-3 эквивалента, и более предпочтительно 1-1,5 эквивалента.
Используемая кислота может представлять собой неорганическую кислоту или органическую кислоту, и не существует особых ограничений для выбора кислоты при условии, что обеспечивается протекание целевой реакции. Примеры неорганических кислот включаютхлористоводородную кислоту, серную кислоту и фосфорную кислоту,и предпочтительной неорганической кислотой является серная кислота или фосфорная кислота.Примеры органических кислот включают органические карбоновые кислоты и органические сульфокислоты. Примеры органических карбоновых кислот включают трифторуксусную кислоту и т.п. Примеры органических сульфокислот включаютметансульфокислоту, трифторметансульфокислоту, бензолсульфокислоту, толуолсульфоновой кислоту, ксилолсульфокислоту, хлорбензолсульфокислоту и нафталинсульфокислоту. В случае, если сульфокислота проявляет позиционную изомерию, любая позиция эффективна.
Нет особых ограничений для количества используемой кислоты при условии, что оно составляет 1 эквивалент или более. Количество используемой кислоты предпочтительно составляет от 1 до 3 эквивалентов.
Не существует особых ограничений для способа, используемого для загрузки реагентов при условии, что он обеспечивает протекание реакции, и это может быть способ, в котором кислоту смешивают с соединением, представленным общей формулой (4), с последующим добавлением соединения, представленного общей формулой (3), или способ, в котором соединение, представленное общей формулой (3), соединение, представленное общей формулой (4) и кислоту смешивают все сразу.
Несмотря на то что не существует особых ограничений для растворителя, используемого в реакции, при условии, что он обеспечивает протекание реакции, примеры его включают растворители на основе бензола, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен, хлорбензол или дихлорбензол, растворители на основе сложных эфиров, такие как этилацетат, изопропилацетат или бутилацетат, растворители на основе нитрила, такие как ацетонитрил, растворители на основе амида, такие как N-метилпирролидон или N,N-диметилформамид, растворители на основе мочевины, такие как 1,3-диметил-2-имидазолидинон, и хлорсодержащие растворители, такие как дихлорэтан или хлороформ. Предпочтительным растворителем является растворитель на основе бензола. Может быть использован один тип растворителя по отдельности, или можно использовать два или более типов растворителей в виде смеси при произвольном соотношении.
Несмотря на то что не существует особых ограничений для количества растворителя, используемого в реакции, при условии, что оно обеспечивает протекание реакции, обычно количество растворителя превышает в 3-50 раз массу соединения, представленного общей формулой (3).
Несмотря на то что не существует особых ограничений для температуры реакции при условии, что она обеспечивает протекание реакции, обычно температура реакции находится в диапазоне от 40°C или выше и 200°C или ниже или равна или ниже точки кипения растворителя.
Что касается влаги, присутствующей в реакционной среде, то реакция протекает эффективно в условиях удаления воды из реакционной системы. В это время, нет особых ограничений для использования обычного давления или пониженного давления, если это дает возможность протекать реакции. Если это необходимо, давление может быть установлено соответствующим образом.
Что касается пост-обработки после завершения реакции, то ее можно осуществить, используя такие же процедуры, как и способы пост-обработки реакционной смеси, описанные для способа превращения соли, содержащей соединение, представленное общей формулой (2), в соединение, представленное общей формулой (1), в присутствии кислоты.
Соединение, представленное общей формулой (3), полученное гидролизом соли, содержащей соединение, представленное общей формулой (5), как описано ранее, может быть далее превращено в соединение, представленное общей формулой (1), путем взаимодействия с соединением, представленным общей формулой (4), в присутствии кислоты.
Соль, содержащая соединение, представленное общей формулой (5), полученная взаимодействием соединения, представленного общей формулой (6), с солью, содержащей соединение, представленное общей формулой (7), как описано ранее, может быть превращена в соединение, представленное общей формулой (1), гидролизом с превращением в соединение, представленное общей формулой (3), с последующим дальнейшим взаимодействием с соединением, представленным общей формулой (4), в присутствии кислоты.
Способ получения соединения, представленного общей формулой (2), путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (3), с соединением, представленным общей формулой (4), представляет собой новую реакцию, и полученное соединение, представленное общей формулой (2), также представляет собой новое соединение. Исходя из вышесказанного, становится очевидно, что эта новая реакция и это новое соединение используются в данном изобретении.
Способ получения соединения, представленного общей формулой (3), путем гидролиза соли, содержащей соединение, представленное общей формулой (5), представляет собой новую реакцию, и полученное соединение, представленное общей формулой (3), также представляет собой новое соединение. Исходя из вышесказанного, становится очевидно, что эта новая реакция и это новое соединение используются в данном изобретении.
.
Способ получения соли, содержащей соединение, представленное общей формулой (5), путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (6), с солью, содержащей соединение, представленное общей формулой (7), является новым, и полученная соль, содержащая соединение, представленное общей формулой (5), также является новым соединением. Исходя из вышесказанного, становится очевидно, что эта новая реакция и это новое соединение используются в данном изобретении
Согласно настоящему изобретению, изложенному выше, могут быть обеспечены простой и эффективный способ получения производных 3,4-дигидроизохинолина, представленных общей формулой (1), и новые промежуточные соединения, используемые в способе.
ПРИМЕРЫ
3
Хотя нижеследующее представляет более детальное разъяснение настоящего изобретения путем иллюстрации примеров его осуществления, настоящее изобретение не ограничивается этими изложенными ниже вариантами его осуществления. N,N-диметилформамид называют DMF, 1,3,3-триметил-3,4-дигидроизохинолин называют Соединением (I), N-(2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)-3-(диметиламино)аллилиден)-N-метилметанаминий хлорид называют Соединением (II), 2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)малональдегид называют Соединением (III), 2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)илиден)-3-(фенилимино)пропаналь называют Соединением (IV), 3-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)хинолин называют Соединением (V), п-толуолсульфоновой кислоту называют TsOH, м-ксилолсульфокислоту называют м-XySOH, и высокоэффективную жидкостную хроматографию называют ВЭЖХ.
[Пример 1] Синтез Соединения (III)- Часть 1
[Химическая формула 18]
180 мл ксилола, содержащего 12,06 г DMF, охлаждают до 4°С с последующим осторожным добавлением по каплям 21,98 г оксалилхлорида при 10°С или ниже в течении 20 минут. После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре (26°С), добавляют по каплям 20 мл ксилола, содержащего 10,00 г Соединения (I), на протяжении 10 минут. Затем, температуру повышают до 80°С с последующим перемешиванием в течение 2 часов при такой же температуре. После охлаждения до комнатной температуры (26°С), добавления 100 мл воды и перемешивания, ксилольный слой и водный слой разделяют, получая водный слой, содержащий Соединение (II).
Полученный водный слой, содержащий Соединение (II), добавляют по каплям в 32,3 г 30% гидроксида натрия и содержимому дают возможность взаимодействовать в течение 2 часов при 95°С. После охлаждения до 8°С, к смеси добавляют по каплям 45,76 г концентрированной хлористоводородной кислоты при температуре 30°С или ниже (рН~3,5). После перемешивания в течение 1 часа, осадок отфильтровывают, получая 10,65 г Соединения (III) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Данные по Соединению (III):
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 12,12 (1H, ушир. с), 9,79 (2H, с), 7,64 (1H, д, J=7, 6 Гц), 7, 55 (1H, т, J=7, 6 Гц), 7,38 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,29 (1H, д, J=7, 6 Гц), 2,91 (2H, с), 1,32 (6H, с).
[Пример 2] Синтез Соединения (IV)
[Химическая формула 19]
10,00 г Соединения (III) и 100 мл толуола, содержащим 4,06 г анилина, дают возможность взаимодействовать в течение 10 часов при кипячении с обратным холодильником и удалении воды. Добавляют еще 2,03 г анилина и содержимому предоставляют возможность взаимодействовать в течение 4 часов при кипячении с обратным холодильником и удалении воды. После охлаждения до комнатной температуры, добавляют диэтиловый эфир и осадок отфильтровывают. Получают 9,41 г Соединения (IV) в виде желтого твердого вещества. Выход: 71%.
Данные поСоединению (IV)
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 13,35 (1H, ушир. с), 9,70 (1H, с), 9,02 (1H, ушир. с), 7,60 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,50-7,48 (1H, м), 7,38-7,36 (3H, м), 7,29-7,28 (1H, м), 7,21-7,18 (3H, м), 2,89 (2H, с), 1,32 (6H, с).
[Пример 3] Синтез Соединения (V) с использованием Соединения (IV) в качестве субстрата - Часть 1
[Химическая формула 20]
1
120 мг Соединения (IV) и 5 мл ксилола, содержащего 74 мг моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты, дают возможность взаимодействовать в течение 3 часов при кипячении с обратным холодильником. После завершения реакции, добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и жидкость разделяют. Отделенный органический слой сушат, добавляя сульфат натрия. Затем, сульфат натрия удаляют с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении и очисткой колоночной хроматографией. 101 мг полученного соединения представляют собой Соединение (V). Выход: 90%. Характеристика полученного Соединения (V) совпадает с данными H-ЯМР, описанными в Патентном документе 1.
[Пример 4] Синтез Соединения (V) с использованием Соединения (IV) в качестве субстрата – Часть 2
[Химическая формула 21]
1,0 г Соединения (IV) и 10 мл ксилола, содержащего 0,72 г 1,9-гидрата м-ксилолсульфокислоты, дают возможность взаимодействовать в течение 4 часов при кипячении с обратным холодильником. Анализ полученной реакционной смеси с помощью ВЭЖХ указывал на то, что получено Соединение (V) с выходом 93,6%.
[Пример 5] Синтез Соединения (V), с использованием Соединения (III) в качестве субстрата – часть 1
[Химическая формула 22]
10,65 г Соединения (III), полученного в Примере 1, 8,84 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и 213 мл ксилола, содержащего 4,33 г анилина, подвергают взаимодействию в течение 4 часов при кипячении с обратным холодильником и удалении воды. После охлаждения до комнатной температуры, добавляют 198 г воды, содержащей 2,04 г гидроксида натрия, и 50 мл этилацетата с последующим перемешиванием при 50°C. Затем, органический слой и водный слой разделяют, и органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая 13,00 г Соединения (V) в виде красновато-коричневого сиропа, имеющего чистоту 81,1% (содержание: 10,54 г).
Исходя из этого примера, становится очевидным, что Соединение (V) может быть синтезировано из Соединения (III) без выделения соединения (IV).
[Пример 6] Синтез Соединения (V), с использованием Соединения (III) в качестве субстрата – часть 2
795 мкл анилина и 2,0 г Соединения (III) добавляют к раствору ксилола, содержащего 838 мг метансульфокислоты, с последующим взаимодействием компонентов реакционной смеси в течение 4 часов при кипячении с обратным холодильником и удалением воды. Анализ полученной реакционной смеси посредством ВЭЖХ показывал, что получено Соединение (V) с выходом 89,5%.
[Пример 7] Синтез Соединения (V), с использованием Соединения (III) в качестве субстрата – Часть 3
Осуществляют такую же реакцию как в Примере 6 за исключением использования бензолсульфокислоты вместо метансульфокислоты. Анализ полученной реакционной смеси посредством ВЭЖХ указывал на то, что получено Соединение (V) с выходом 96,4%.
[Пример 8] Cинтез Соединения (V), с использованием Соединения (III) в качестве субстрата – Часть 4
Осуществляют такую же реакцию как в Примере 6 за исключением использования трифторметансульфокислоты вместо метансульфокислоты. Анализ полученной реакционной смеси посредством ВЭЖХ указывал на то, что получено Соединение (V) с выходом 82,6%.
[Пример 9] Синтез Соединения (V), с использованием Соединения (III) в качестве субстрата – Часть 5
Осуществляют такую же реакцию как в Примере 6 за исключением использования серной кислоты вместо метансульфокислоты. Анализ полученной реакционной смеси посредством ВЭЖХ указывал на то, что было получено Соединение (V) с выходом 80,3%.
[Пример 10] Синтез Соединения (V), с использованием Соединения (III) в качестве субстрата – Часть 6
Осуществляют такую же реакцию как в Примере 6 за исключением использования п-хлорбензолсульфокислоты вместо метансульфокислоты. Анализ полученной реакционной смеси посредством ВЭЖХ указывал на то, что было получено Соединение (V) с выходом 96,0%.
[Пример 11] Синтез Соединения (V), с использованием Соединения (III) в качестве субстрата - Часть 7
Осуществляют такую же реакцию как в Примере 6 за исключением использования 2-нафталинсульфокислоты вместо метансульфокислоты. Анализ полученной реакционной смеси посредством ВЭЖХ указывал на то, что было получено Соединение (V) с выходом 94,1%.
[Пример 12] синтез Соединения (V), с использованием Соединения (III) в качестве субстрата – Часть 8
Осуществляют такую же реакцию как в Примере 6 за исключением использования фосфорной кислоты вместо метансульфокислоты. Анализ полученной реакционной смеси посредством ВЭЖХ указывал на то, что было получено Соединение (V) с выходом 64,6%.
[Пример 13] Синтез 3-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)-7-фторхинолина
[Химическая формула 23]
0,23 г Соединения (III), 0,19 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и 5 мл ксилола, содержащего 0,11 г 3-фторанилина, подвергают взаимодействию на протяжении 4,5 часов при кипячении с обратным холодильником. После завершения реакции, добавляют этилацетат и насыщенный раствор бикарбоната натрия с последующим разделением жидкости и сушкой органического слоя с помощью сульфата натрия. Сульфат натрия удаляют с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении и очисткой полученного остатка на колонке с силикагелем, получая 0,26 г целевого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (выход после выделения: 86%).
Данные по целевому соединению:
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 9,11 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,38 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,88-7,87 (1H, м), 7,79 (1H, дд, J=10,0, 2,4 Гц), 7,43-7,42 (1H, м), 7,39-7,37 (1H, м), 7,29-7,24 (2H, м), 7,19 (1H, д, J=6,9 Гц), 2,87 (2H, с), 1,33 (6H, с).
[Пример 14] Синтез 3-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)-7-метоксихинолина
[Химическая формула 24]
Осуществляют такую же реакцию как в Примере 13 за исключением использования м-анизидина вместо 3-фторанилина. Получают целевое соединение с выходом после выделения 99%.
Данные по целевому соединению:
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 9,03 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,30 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,75 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,48 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,42-7,41 (1H м), 7,26-7,23 (4H, м), 3,98 (3H, с), 2,86 (2H, с), 1,32 (6H, с).
[Пример 15] Синтез 7-бром-3-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)хинолина
[Химическая формула 25]
Осуществляют такую же реакцию как в Примере 13 за исключением использования 3-броманилина вместо 3-фторанилина. Получают целевое соединение в виде желтого воска с выходом после выделения 63%.
Данные по целевому соединению:
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 9,11 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,35 (2H, с), 7,74 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,67 (1H, дд, J=8,9, 1,4 Гц), 7,43 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,29-7,24 (2H, м), 7,18 (1H, д, J=7,6 Гц), 2,87 (2H, с), 1,33 (6H, с).
[Пример 16] Синтез 6-бром-3-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)хинолина
[Химическая формула 26]
Осуществляют такую же реакцию как в Примере 13 за исключением использования 4-броманилина вместо 3-фторанилина и изменения времени реакции с 4,5 часов на 9 часов. Получают целевое соединение в виде красного воска с выходом после выделения 54%.
Данные по целевому соединению:
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 9,12 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,27 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,03-8,02 (2H, м), 7,82 (1H, дд, J=8,9, 2,1 Гц), 7,43 (1H, тд, J=7,6, 1,4 Гц), 7,29-7,23 (2H, м), 7,17 (1H, д, J=7,6 Гц), 2,87 (2H, с), 1,33 (6H, с).
[Пример 17] Синтез 3-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)-5,7-диметоксихинолина
[Химическая формула 27]
1,0 г Соединения (III), 0,67 г 3,5-диметоксианилина и 20 мл ксилола, содержащего 0,83 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты, подвергают взаимодействию на протяжении 30 минут при кипячении с обратным холодильником. К содержимому добавляют 5% водный раствор гидроксида натрия и этилацетат, с последующим разделением жидкости и сушкой полученного органического слоя с помощью сульфата натрия. Сульфат натрия удаляют с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении и добавлением к остатку изопропилового эфира и перемешивание. Остаток отфильтровывают, получая 1,33 г целевого соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 88%.
Данные по целевому соединению:
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 9,00 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,62 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,42-7,40 (1H, м), 7,25-7,24 (3H, м), 7,08 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,54 (1H, д, J=2,1 Гц), 3,97 (3H, с), 3,96 (3H, с), 2,85 (2H, с), 1,32 (6H, с).
[Пример 18] Синтез 3-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)-6,7-диметилхинолина
[Химическая формула 28]
Осуществляют такую же реакцию как в Примере 13 за исключением использования 3,4-диметиланилина вместо 3-фторанилина. Получают целевое соединение в виде желтого твердого вещества с выходом после выделения 96%.
Данные по целевому соединению:
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 9,00 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,24 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,90 (1H, с), 7,59 (1H, с), 7,41 (1H, тд, J=7,2, 1,6 Гц), 7,27-7,18 (3H, м), 2,86 (2H, с), 2,50 (3H, с), 2,46 (3H, с), 1,32 (6H, с).
[Пример 19] Синтез 3-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)-5,7-диметилхинолина
[Химическая формула 29]
Осуществляют такую же реакцию как в Примере 13 за исключением использования 3,5-диметиланилина вместо 3-фторанилина. Получают целевое соединение в виде оранжевого маслянистого вещества с выходом после выделения 94%.
Данные по целевому соединению:
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 9,03 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,45 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,78 (1H, с), 7,41 (1H, тд, J=7,6, 1,4 Гц), 7,26-7,21 (4H, м), 2,87 (2H, с), 2,67 (3H, с), 2,55 (3H, с), 1,34 (6H, с).
[Пример 20] Синтез 3-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)-8-метоксихинолина
[Химическая формула 30]
1,0 г Соединения (III), моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты и 20 мл мезитилена, содержащего 0,55 г о-анизидина, подвергают взаимодействию на протяжении 8 часов при кипячении с обратным холодильником. Добавляют 18% хлористоводородную кислоту с последующим нагреванием и перемешиванием реакционной смеси при 50°C и разделением жидкости на слои. К полученному водному слою добавляют 10% раствор гидроксида натрия и этилацетат с последующим разделением жидкости на слои и сушкой органического слоя с помощью сульфата натрия. Сульфат натрия удаляют с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении и очисткой полученного остатка на колонке с силикагелем. Получают 0,71 г целевого соединения. Выход: 51%.
Данные по целевому соединению:
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 9,06 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,39 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,52-7,39 (3H, м), 7,27-7,26 (1H, м), 7,22 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,17 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,10 (1H, д, J=7,6 Гц), 4,12 (3H, с), 2,87 (2H, с), 1,33 (6H, с).
[Пример 21] Синтез 8-бром-3-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)хинолина
[Химическая формула 31]
Осуществляют такую же реакцию как в Примере 20 за исключением использования 2-броманилина вместо о-анизидина. Получают целевое соединение в виде коричневого маслянистого вещества с выходом 21%.
Данные по целевому соединению:
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 9,20 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,43 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,09 (1H, дд, J=7,6, 1,4 Гц), 7,87-7,85 (1H, м), 7,44-7,43 (2H, м), 7,27-7,20 (3H, м), 2,87 (2H, с), 1,33 (6H, с).
[Пример 22] Синтез Соединения (III) – Часть 2
[Химическая формула 32]
910 мл раствора ксилола, содержащего 91,55 г DMF, охлаждают до 2°C с последующей продувкой 109,2 г фосгена в течение 30 минут. После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре, в содержимое добавляют по каплям 140 мл ксилола, содержащего 70,0 г соединения (I). Затем, температуру повышают до 90°C с последующим перемешиванием реакционной смеси в течение 5 часов. После охлаждения до 45°C, добавляют 595 мл воды и перемешивают. Анализ реакционной смеси посредством ВЭЖХ показал, что образовалось 127,2 г Соединения (II) (выход реакции: 98,5%).
286,52 г воды, содержащей 71,63 г гидроксида натрия, добавляют по каплям в вышеупомянутую реакционную смесь с последующим ее перемешиванием в течение 5 часов при 90°C. После охлаждения до 30°C, удаляют нерастворимое вещество с последующим разделением жидкости на слои. Анализ полученного ксилольного слоя посредством ВЭЖХ указывал на то, что в нем содержится 82,57 г Соединения (III) (выход реакции: 90,5%).
[Пример 23] Синтез Соединения (II) – Часть 1
[Химическая формула 33]
Раствор ксилола, содержащий 9,99 г фосгена, прикапывают в 105 мл ксилола, содержащего 9,15 г DMF и 7,0 г Соединения (I), на протяжении 20 минут. Затем, температуру повышают до 90°C с последующим перемешиванием в течение 5 часов при такой же температуре. После охлаждения реакционной смеси до 45°C, в нее добавляют по каплям 119 мл воды и перемешивают. Анализ полученной реакционной смеси посредством ВЭЖХ указывал на то, что образовалось 12,41 г Соединения (II). Выход реакции: 96,0%.
[Пример 24] Синтез Соединения (II) - Часть 2
Осуществляют такую же реакцию как в Примере 23 за исключением использования бутилацетата вместо ксилола. Получают соединение (II) с выходом реакции 93,2%.
[Пример 25] Синтез 2п-толуолсульфонатной соли Соединения (V)
[Химическая формула 34]
10,01 г Соединения (III), 4,28 г анилина и 100,39 г ксилола смешивают с последующим перемешиванием смеси в течение 1 часа при 140°C. Ксилольный раствор п-толуолсульфоновой кислоты, полученный при дегидратации путем нагревания 18,38 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и 50,69 г ксилола до 140°C, загружают в вышеуказанный нагретый раствор с последующим его перемешиванием в течение 4 часов при 140°C. После завершения реакции, реакционную жидкость охлаждают до 70°C с последующим добавлением в нее 39,35 г изопропанола и кипячением с обратным холодильником в течение 1 часа при 85°C-88°C. После охлаждения до комнатной температуры, осажденное твердое вещество отфильтровывают и затем промывают 71,95 г ксилола. Полученное твердое вещество сушат при пониженном давлении, получая 25,78 г целевого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (выход: 93,6%).
Данные по целевому соединению:
Точка плавления: 235°C-236°C
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,53 (6H, с), 2,29 (6H, с), 3,35 (2H, с), 7,12 (4H, дд, J=0,6, 8,6 Гц), 7,47 (4H, дд, J=0,6, 8,6 Гц), 7,53 (1H, тд, J=1,2, 8,0 Гц), 7,57 (1H, дд, J=1,2, 8,0 Гц), 7,62 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,83 (1H, ддд, J=1,2, 6,9, 8,3 Гц), 7,89 (1H, тд, J=1,2, 7,3 Гц), 8,04 (1H, ддд, J=1,2, 6,9, 8,3 Гц), 8,23 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,25 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,92 (1H, д, J=2,1 Гц), 9,14 (1H, д, J=2,1 Гц), 13,25 (2H, ушир.с).
[Пример 26] Гексафторфосфатная соль Соединения (II)
[Химическая формула 35]
63,0 г DMF охлаждают до 5°C с последующим добавлением по каплям в 16,12 г оксалилхлорида при поддержании температуры при 10°C или ниже. После перемешивания в течение 30 минут, к содержимому добавляют по каплям 10,0 г Соединения (I), поддерживая температуру при 10°C или ниже. После завершения добавления по каплям, реакционную смесь нагревают до 70°C и перемешивают в течение 3 часов. Анализ посредством ВЭЖХ в это время указывал на то, что было получено Соединение (II) с выходом 98,5%. Реакционную жидкость, охлажденную до 30°C, и 5 мол/л водного раствора гидроксида натрия (34,6 мл) одновременно добавляют по каплям в водный раствор гексафторфосфата калия (11,69 г), охлажденный до 5°C, поддерживая температуру при 10°C или ниже. Полученный осадок отфильтровывают с последующей сушкой при пониженном давлении, получая 12,60 г желтого твердого вещества (выход: 53,6%).
Данные по целевому соединению:
Точка плавления: 172°C-176°C
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 7,73 (2H, с), 7,4 (1H, тд, J=7,2, 1,4 Гц), 7,41 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,34 (1H, дд, J=7,6, 1,4 Гц), 7,24 (1H, д, J=6,9 Гц), 3,35 (6H, с), 2,85 (6H,), 2,77 (2H, с), 1,29 (6H, с).
[Пример 27] Синтез Соединения (V) из Соединения (I)
[Химическая формула 36]
40,70 г фосфорилхлорида добавляют по каплям в охлажденный до 1°C раствор, полученный смешением 24,05 г DMF с 223,17 г ксилола, поддерживая температуру при 10°C или ниже, с последующим перемешиванием в течение 30 минут. К содержимому добавляют по каплям смешанный раствор 18,39 г Соединения (I) и 34,33 г ксилола с последующим нагреванием до 90°C. После перемешивания в течение 20 часов при 90°C, реакционную жидкость добавляют по каплям в 240,64 г 20% водного раствора гидроксида натрия, охлажденного до 2°C. Затем, температуру смеси повышают до 60°C при пониженном давлении (в диапазоне от 160 мм рт.ст. до 200 мм рт.ст.) с последующим перемешиванием в течение 6 часов, удаляя водный раствор диметиламина, образовавшийся во время реакции, используя аппарат-ловушку Дина-Старка. После охлаждения реакционной жидкости до комнатной температуры, нерастворимое вещество отфильтровывают с последующим разделением фильтрата жидкости на слои. Анализ органического слоя посредством ВЭЖХ подтверждает получение Соединения (III) с выходом 89,5%. К полученному органическому слою добавляют 9,27 г анилина и 40,83 г ксилола с последующим нагреванием содержимого до 140°C и перемешиванием в течение 1 часа. Туда добавляют по каплям 107,11 г ксилола, содержащего 39,67 г п-толуолсульфоновой кислоты, в однородном состоянии, полученном путем нагревания и перемешивания при 140°C, с последующим перемешиванием в течение 3 часов при такой же температуре. После охлаждения до 85°C, добавляют 87,0 г изопропанола с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Твердое вещество отфильтровывают после охлаждения до 25°C и перемешивания в течение 2 часов. Полученное твердое вещество сушат, получая 56,48 г 2п-толуолсульфонатной соли Соединения (V) (чистота: 98,4%).
491,82 г хлорбензола и 500 г 1,5% водного раствора гидроксида натрия добавляют к 50,00 г ди-п-толуолсульфоната Соединения (V) с последующим перемешиванием в течение 1 часа при комнатной температуре. Органический слой, полученный после проведения операции жидкостного разделения, дегидратируют при 45°C при пониженном давлении, получая 486,01 г хлорбензольного раствора, содержащего Соединение (V). Анализ посредством ВЭЖХ указывал на то, что содержание Соединения (V) составляет 21,82 г.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
В соответствии с данным изобретением, производные 3,4-дигидроизохинолина могут быть эффективно получены простым способом. Кроме того, данное изобретение имеет важное значение с точки зрения реализации его промышленного применения, поскольку оно делает возможным осуществление производства промышленным способом.