КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТРИАЗОЛАМИНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ Р2Х7
CONDENSED TRIAZOLAMINES AS P2X7 MODULATORS

7
Настоящее изобретение относится к соединениям, применимым для лечения заболеваний, связанных с пуринергическими рецепторами Р2Х, и более предпочтительно к модуляторам Р2Х, применимым для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний.
Пуринергические рецепторы Р2Х представляют собой активированные с помощью АТФ (аденозинтрифосфата) ионотропные рецепторы, включающие 7 подтипов. Подтип Р2Х7 рецептора (также известный, как рецептор P2Z) представляет собой управляемый лигандами рецептор ионного канала, обнаруженный в мастоцитах, периферических макрофагах, лимфоцитах, эритроцитах, фибробластах и эпидермальных клетках Лангерганса. Активация рецептора Р2Х7 в таких клетках иммунной системы приводит к выделению интерлейкина-1-бета. (Solle et al. J. Biol. Chemistry 276, 125-132, (2001)). Рецептор Р2Х7 также найден в микроглии, шванновских клетках и астроцитах в центральной нервной системе (Donnelly-Roberts et al., Br. J. Pharmacol. 151, 571-579 (2007)).
Показано, что антагонисты Р2Х7 блокируют опосредуемое с помощью Р2Х7 выделение IL-1-бета и опосредуемый с помощью Р2Х7 поток катионов (Stokes et al., Br. J. Pharmacol. 149, 880-887 (2006)). У мышей, у которых отсутствует рецептор Р2Х7, отсутствует воспалительная и невропатическая гиперчувствительность по отношению к механическому и термическому воздействию (Chessell et al., Pain 114, 386-396 (2005)). Таким образом, предполагается, что Р2Х7 участвует в воспалительных реакциях (Ferrari et al., J. Immunol. 176, 3877-3883 (2006)) и в возникновении и стойкости хронической боли (Honore et al., J. Pharmacol. Ex. Ther. 319, 1376-1385 (2006b)).
Таким образом, модуляторы рецептора Р2Х7 можно применять для лечения патологических состояний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, псориаз, аллергический дерматит, астма, хроническое обструктивное заболевание легких, гиперчувствительность дыхательных путей, септический шок, гломерулонефрит, синдром раздраженной кишки, диабет и болезнь Крона. Модуляторы Р2Х7 также могут быть применимы для лечения боли, включая хроническую боль, невропатическую боль и боль, связанную с воспалительными процессами и дегенеративными патологическими состояниями.
Поэтому необходимы соединения, которые действуют как модуляторы рецепторов Р2Х, включая антагонисты рецептора Р2Х7, а также необходимы способы лечения заболеваний, патологических состояний и нарушений, опосредуемых с помощью Р2Х7. Настоящее изобретение удовлетворяет эти, а также другие потребности.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой:
1
R обозначает:
необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил;
2
R обозначает:
необязательно замещенный фенил;
3
6
необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный C-C-циклоалкил;
3
R обозначает:
водород или
1
6
C-C-алкил;
a
b
c
а
b
c
b
c
1
6
1
6
1
6
Х обозначает: -O-; -NR-; -S(O)m- или -CRR, где m равно от 0 до 2; R обозначает водород, C-C-алкил или C-C-алкилкарбонил; и каждый R и R независимо обозначает водород или C-C-алкил; или R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовать карбоциклическое кольцо, которое необязательно содержит кислород в качестве кольцевого атома; и
d
e
f
d
e
f
n
1
6
Y обозначает: -O-; -NR-; -S(O)- или -CRR-, где n равно от 0 до 2, и каждый R, R и R независимо обозначает водород или C-C-алкил.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения, способам применения этих соединений и способам получения этих соединений.
Определения
Если не указано иное, то в настоящей заявке, включая описание и формулу изобретения, приведенные ниже термины обладают указанными ниже значениями. Следует отметить, что при использовании в заявке и формуле изобретения формы единственного числа также включают и формы множественного числа, если из контекста явно не следует иное.
1
6
"Алкил" означает одновалентный линейный или разветвленный насыщенный углеводородный фрагмент, включающий только атомы углерода и водорода, содержащий от 1 до 12 атомов углерода. "Низший алкил" означает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, т.е. C-C-алкил. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил и т.п.
"Алкенил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, содержащий по меньшей мере одну двойную связь, например этенил, пропенил и т.п.
"Алкинил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, содержащий по меньшей мере одну тройную связь, например этинил, пропинил и т.п.
"Алкилен" означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, например метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и т.п.
"Алкоксигруппа" и "алкилоксигруппа", которые можно использовать взаимозаменяемым образом, означают фрагмент формулы -OR, в которой R обозначает алкильный фрагмент, определенный в настоящем изобретении. Примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются только ими, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу и т.п.
a
b
a
b
"Алкоксиалкил" означает фрагмент формулы R-O-R-, в которой R обозначает алкил и R обозначает алкилен, определенные в настоящем изобретении. Типичные алкоксиалкильные группы включают, например, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 1-метил-2-метоксиэтил, 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил и 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил.
"Алкоксиалкоксигруппа" означает группу формулы -O-R-R', в которой R обозначает алкилен и R' обозначает алкоксигруппу, определенные в настоящем изобретении.
"Алкилкарбонил" означает фрагмент формулы -C(O)-R, в которой R обозначает алкил, определенный в настоящем изобретении.
"Алкоксикарбонил" означает группу формулы -C(O)-R, в которой R обозначает алкоксигруппу, определенную в настоящем изобретении.
"Алкилкарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-R, в которой R обозначает алкилен и R' обозначает алкил, определенные в настоящем изобретении.
"Алкоксикарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-R', в которой R обозначает алкилен и R' обозначает алкоксигруппу, определенные в настоящем изобретении.
"Алкоксикарбонилалкоксигруппа" означает группу формулы -O-R-C(O)-R', в которой R обозначает алкилен и R' обозначает алкоксигруппу, определенные в настоящем изобретении.
"Гидроксикарбонилалкоксигруппа" означает группу формулы -O-R-C(O)-ОН, в которой R обозначает алкилен, определенный в настоящем изобретении.
"Алкиламинокарбонилалкоксигруппа" означает группу формулы -O-R-C(O)-NHR', в которой R обозначает алкилен и R' обозначает алкил, определенные в настоящем изобретении.
"Диалкиламинокарбонилалкоксигруппа" означает группу формулы -O-R-C(O)-NR'R”, в которой R обозначает алкилен и R' и R” обозначают алкил, определенные в настоящем изобретении.
"Алкиламиноалкоксигруппа" означает группу формулы -O-R-NHR', в которой R обозначает алкилен и R' обозначает алкил, определенные в настоящем изобретении.
"Диалкиламиноалкоксигруппа" означает группу формулы -O-R-NR'R”, в которой R обозначает алкилен и R' и R” обозначают алкил, определенные в настоящем изобретении.
2
"Алкилсульфонил" означает фрагмент формулы -SO-R, в которой R обозначает алкил, определенный в настоящем изобретении.
2
"Алкилсульфонилалкил" означает фрагмент формулы -R'-SO-R”, в которой R' обозначает алкилен и R” обозначает алкил, определенные в настоящем изобретении.
2
"Алкилсульфонилалкоксигруппа" означает группу формулы -O-R-SO-R', в которой R обозначает алкилен и R' обозначает алкил, определенные в настоящем изобретении.
"Аминогруппа" означает фрагмент формулы -NRR', в которой каждый R и R' независимо обозначает водород или алкил, определенный в настоящем изобретении. Таким образом, "аминогруппа" включает "алкиламиногруппу" (где один из R и R' обозначает алкил и другой обозначает водород) и "диалкиламиногруппу" (где оба R и R' обозначают алкил).
"Аминокарбонил" означает группу формулы -C(O)-R, в которой R обозначает аминогруппу, определенную в настоящем изобретении.
"Алкоксиаминогруппа" означает фрагмент формулы -NR-OR', в которой R обозначает водород или алкил и R' обозначает алкил, определенный в настоящем изобретении.
"Алкилсульфанил" означает фрагмент формулы -SR, в которой R обозначает алкил, определенный в настоящем изобретении.
"Аминоалкил" означает группу -R-R', в которой R' обозначает аминогруппу и R обозначает алкилен, определенные в настоящем изобретении. "Аминоалкил" включает аминометил, аминоэтил, 1-аминопропил, 2-аминопропил и т.п. Аминовый фрагмент "аминоалкила" может быть 1 или 2 раза замещен алкилом с образованием "алкиламиноалкила" и "диалкиламиноалкила" соответственно. "Алкиламиноалкил" включает метиламинометил, метиламиноэтил, метиламинопропил, этиламиноэтил и т.п. "Диалкиламиноалкил" включает диметиламинометил, диметиламиноэтил, диметиламинопропил, N-метил-N-этиламиноэтил и т.п.
"Аминоалкоксигруппа" означает группу -OR-R', в которой R' обозначает аминогруппу и R обозначает алкилен, определенные в настоящем изобретении.
"Алкилсульфониламидная группа" означает фрагмент формулы -NR'SO2-R, в которой R обозначает алкил и R' обозначает водород или алкил.
"Аминокарбонилоксиалкил" или "карбамилалкил" означает группу формулы -R-O-C(O)-NR'R", в которой R обозначает алкилен и каждый R', R" независимо обозначает водород или алкил, определенные в настоящем изобретении.
"Алкинилалкоксигруппа" означает группу формулы -O-R-R', в которой R обозначает алкилен и R' обозначает алкинил, определенные в настоящем изобретении.
"Арил" означает одновалентный циклический ароматический углеводородный фрагмент, содержащий моно-, би- или трициклическое ароматическое кольцо. Арильная группа необязательно может быть замещена так, как это определено в настоящем изобретении. Примеры арильных фрагментов включают, но не ограничиваются только ими, фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперидинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и т.п., включая их частично гидрированные производные, каждое из которых необязательно является замещенным.
a
b
a
b
"Арилалкил" и "аралкил", которые можно использовать взаимозаменяемым образом, означают радикал -RR, в котором R обозначает алкиленовую группу и R обозначает арильную группу, определенные в настоящем изобретении; например, примерами арилалкилов являются фенилалкилы, такие как бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил и т.п.
2
"Арилсульфонил" означает группу формулы -SO-R, в которой R обозначает арил, определенный в настоящем изобретении.
"Арилоксигруппа" означает группу формулы -O-R, в которой R обозначает арил, определенный в настоящем изобретении.
"Арилалкилоксигруппа" означает группу формулы -O-R-R', в которой R обозначает алкилен и R' обозначает арил, определенные в настоящем изобретении.
"Карбоксигруппа" или "гидроксикарбонил", которые можно использовать взаимозаменяемым образом, означает группу формулы -С(O)-ОН.
"Цианоалкил" означает фрагмент формулы -R'-R”, в которой R' обозначает алкилен, определенный в настоящем изобретении, и R” обозначает цианогруппу или нитрил.
"Циклоалкил" означает одновалентный насыщенный карбоциклический фрагмент, включающий моно- или бициклические кольца. Предпочтительный циклоалкил является незамещенным или замещен алкилом. Циклоалкил необязательно может содержать один или большее количество заместителей, причем каждый заместитель независимо означает гидроксигруппу, алкил, алкоксигруппу, галоген, галогеналкил, аминогруппу, моноалкиламиногруппу или диалкиламиногруппу, если специально не указано иное. Примеры циклоалкильных фрагментов включают, но не ограничиваются только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п., включая их частично ненасыщенные производные (циклоалкенил).
"Циклоалкилалкил" означает фрагмент формулы -R'-R”, в которой R' обозначает алкилен и R” обозначает циклоалкил, определенные в настоящем изобретении.
"Циклоалкилалкоксигруппа" означает группу формулы -O-R-R', в которой R обозначает алкилен и R' обозначает циклоалкил, определенные в настоящем изобретении.
a
b
c
d
b
c
d
d
n
"Гетероалкил" означает алкильный радикал, определенный в настоящем изобретении, в котором в котором 1, 2 или 3 атома водорода заменены заместителем, независимо выбранным из группы, включающей -OR, -NRR, и -S(O)R (где n является целым числом, равным от 0 до 2), и следует понимать, что положением присоединения гетероалкильного радикала является атом углерода, где R” обозначает водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; R и R независимо друг от друга обозначают водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; и, если n равно 0, то R обозначает водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, и, если n равно 1 или 2, то R обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминогруппу, ациламиногруппу, моноалкиламиногруппу или диалкиламиногруппу. Типичные примеры включают, но не ограничиваются только ими, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, аминосульфонилпропил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонилпропил и т.п.
"Гетероарил" означает моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 12 кольцевых атомов, включающий по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей N, О или S, а остальными атомами кольца являются С, и следует понимать, что положение присоединения гетероарильного радикала находится в ароматическом кольце. Гетероарильное кольцо необязательно может быть замещено так, как это определено в настоящем изобретении. Примеры гетероарильных фрагментов включают, но не ограничиваются только ими, необязательно замещенные имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, тиенил, бензотиенил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридил, пирролил, пиразолил, пиримидил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензооксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензопиранил, индолил, изоиндолил, триазолил, триазинил, хиноксалинил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и т.п., включая их частично гидрированные производные, каждое из которых необязательно является замещенным.
"Гетероарилалкил" или "гетероаралкил" означает группу формулы -R-R', в которой R обозначает алкилен и R' обозначает гетероарил, определенные в настоящем изобретении.
2
"Гетероарилсульфонил" означает группу формулы -SO-R, в которой R обозначает гетероарил, определенный в настоящем изобретении.
"Гетероарилоксигруппа" означает группу формулы -O-R, в которой R обозначает гетероарил, определенный в настоящем изобретении.
" Гетероарилалкилоксигруппа " означает группу формулы -O-R-R', в которой R обозначает алкилен и R' обозначает гетероарил, определенные в настоящем изобретении.
Термины "галоген" и "галогенид", которые можно использовать взаимозаменяемым образом, означают заместитель фтор, хлор, бром или йод.
2
2
3
2
3
3
"Галогеналкил" означает алкил, определенный в настоящем изобретении, в котором один или большее количество атомов водорода заменены на одинаковые или разные атомы галогенов. Примеры галогеналкилов включают -CHCl, -CHCF, -CHCCl, перфторалкил (например, -CF) и т.п.
"Галогеналкоксигруппа" означает фрагмент формулы -OR, в которой R обозначает галогеналкильный фрагмент, определенный в настоящем изобретении. Типичной галогеналкоксигруппой является дифторметоксигруппа.
"Гетероциклоаминогруппа" означает насыщенное кольцо, в котором по меньшей мере одним элементом кольца является N, NH или N-алкил, а остальные атомы цикла образуют алкиленовую группу.
"Гетероциклил" означает одновалентный насыщенный фрагмент, содержащий от 1 до 3 колец, содержащих 1, 2, 3 или 4 гетероатома (выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу). Гетероциклильное кольцо необязательно может быть замещено так, как это определено в настоящем изобретении. Примеры гетероциклильных фрагментов включают, но не ограничиваются только ими, необязательно замещенный пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хинуклидинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолилидинил, бензотиазолидинил, бензоазолилидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил т.п.
"Гетероциклилалкил" означает фрагмент формулы -R-R', в которой R обозначает алкилен и R' обозначает гетероциклил, определенные в настоящем изобретении.
"Гетероциклилоксигруппа" означает фрагмент формулы -OR, в которой R обозначает гетероциклил, определенный в настоящем изобретении.
"Гетероциклилалкоксигруппа" означает фрагмент формулы -OR-R', в которой R обозначает алкилен и R' обозначает гетероциклил, определенные в настоящем изобретении.
"Гидроксиалкоксигруппа" означает фрагмент формулы -OR, в которой R обозначает гидроксиалкил, определенный в настоящем изобретении. Типичные гидроксиалкоксигруппы включают, например, 3-метокси-2-гидроксипропил и 3-гидрокси-2-метоксипропил.
"Гидроксиалкоксиалкил" означает фрагмент формулы -ROR', в которой R обозначает алкилен и R' обозначает гидроксиалкил, определенный в настоящем изобретении, и R или R' или они оба замещены гидроксигруппой.
"Гидроксиалкиламиногруппа" означает фрагмент формулы -NR-R', в которой R обозначает водород или алкил и R' обозначает гидроксиалкил, определенные в настоящем изобретении.
"Гидроксиалкиламиноалкил" означает фрагмент формулы -R-NR'-R”, в которой R обозначает алкилен, R' обозначает водород или алкил и R” обозначает гидроксиалкил, определенные в настоящем изобретении.
"Гидроксикарбонилалкил" или "карбоксиалкил" означает группу формулы -R-(CO)-OH, в которой R обозначает алкилен, определенный в настоящем изобретении.
"Гидроксикарбонилалкоксигруппа" означает группу формулы -O-R-C(O)-ОН, в которой R обозначает алкилен, определенный в настоящем изобретении.
"Гидроксиалкилоксикарбонилалкил" или "гидроксиалкоксикарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-O-R-OH, в которой каждый R обозначает алкилен и они могут быть одинаковыми или разными.
"Гидроксиалкил" означает алкильный фрагмент, определенный в настоящем изобретении, замещенный одной или большим количеством, предпочтительно одной, двумя или тремя гидроксигруппами, при условии, что один и тот же атом углерода не содержит более одной гидроксигруппы. Типичные примеры включают, но не ограничиваются только ими, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил
"Гидроксициклоалкил" означает циклоалкильный фрагмент, определенный в настоящем изобретении, в котором 1, 2 или 3 атома водорода в циклоалкильном радикале заменены на гидроксигруппу. Типичные примеры включают, но не ограничиваются только ими, 2-, 3- или 4-гидроксициклогексил т.п.
"Алкоксигидроксиалкил" и "гидроксиалкоксиалкил", которые можно использовать взаимозаменяемым образом, означают алкил, определенный в настоящем изобретении, который замещен по меньшей мере один раз гидроксигруппой и по меньшей мере один раз алкоксигруппой. Таким образом, "алкоксигидроксиалкил" и "гидроксиалкоксиалкил" включают, например, 2-гидрокси-3-метоксипропан-1-ил и т.п.
"Мочевинная группа" или "уреидная группа" означает группу формулы -NR'-C(O)-NR”R''', в которой каждый R', R” и R''' независимо обозначает водород или алкил.
"Карбамат" означает группу формулы -O-C(O)-NR'R”, в которой каждый R' и R” независимо обозначает водород или алкил.
"Карбоксигруппа" означает группу формулы -O-С(O)-ОН.
2
"Сульфонамидная группа" означает группу формулы -SO-NR'R”, в которой каждый R', R” и R''' независимо обозначает водород или алкил.
2
n
n
a
b
a
b
"Необязательно замещенный", при использовании для "арила", фенила", "гетероарила", "циклоалкила" или "гетероциклила" означает арил, фенил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, который необязательно содержит независимо выбранные 1-4 заместителя, предпочтительно 1 или 2 заместителя, выбранные из группы, включающей алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероалкил, гидроксиалкил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксигруппу, алкоксигруппу, аминогруппу, ациламиногруппу, моноалкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, гетероалкил, -COR, -SOR (где R обозначает водород, алкил, фенил или фенилалкил), -(CR'R”)-COOR (где n является целым числом, равным от 0 до 5, R' и R” независимо обозначают водород или алкил, и R обозначает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил) или -(CR'R”)-CONRR (где n является целым числом, равным от 0 до 5, R' и R" независимо обозначают водород или алкил, и R и R независимо друг от друга обозначают водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил). Некоторые предпочтительные необязательные заместители для "арила", фенила", "гетероарила" "циклоалкила" или "гетероциклила" включают алкил, галоген, галогеналкил, алкоксигруппу, цианогруппу, аминогруппу и алкилсульфонил. Более предпочтительными заместителями являются метил, фтор, хлор, трифторметил, метоксигруппа, аминогруппа и метансульфонил.
"Отщепляющаяся группа" означает группу, обычно связанную с этим понятием в синтетической органической химии, т.е. атом или группу, заменяющуюся при условиях реакции замещения. Примеры отщепляющихся групп включают, но не ограничиваются только ими, галоген, алкан- или ариленсульфонилоксигруппы, такие как метансульфонилоксигруппа, этансульфонилоксигруппа, тиометильная группа, бензолсульфонилоксигруппа, тозилоксигруппа и тиенилоксигруппа, дигалогенфосфиноилоксигруппа, необязательно замещенная бензилоксигруппа, изопропилоксигруппа, ацилоксигруппа и т.п.
"Модулятор" означает молекулу, которая взаимодействует с мишенью. Взаимодействия включают, но не ограничиваются только ими, агонистическое, антагонистическое и т.п., определенные в настоящем изобретении.
"Необязательно" или "необязательный" означает, что последующее описанное событие или обстоятельство может, но не должно осуществиться и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство осуществляется, и случаи, когда оно не осуществляется.
"Заболевание" и "патологическое состояние" означают любое заболевание, патологическое состояние, симптом, нарушение или признак.
"Инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" означает, что растворитель является инертным в условиях описываемой с его участием реакции, включая, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, хлороформ, метиленхлорид или дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и т.п. Если не указано иное, то растворители, использующиеся в реакциях, описанных в настоящем изобретении, являются инертными растворителями.
"Фармацевтически приемлемое" означает применимое для приготовления фармацевтический композиции, обычно безопасное, нетоксичное и биологически и в других отношениях не являющееся нежелательным, и включает приемлемое для применения в ветеринарии, а также для применения в фармацевтических средствах, предназначенных для людей.
"Фармацевтически приемлемые соли" соединения означают соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, как это определено в настоящем изобретении, и которые обладают необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают:
- соли присоединения с кислотами, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глютаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота и т.п.; или
- соли, образованные с кислым протоном, содержащимся в исходном соединении, замещенным ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или координацией с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин и т.п. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия.
Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, полученные из уксусной кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, фосфорной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, натрия, калия, кальция, цинка и магния.
Следует понимать, что все указания на фармацевтически приемлемые соли включают формы с присоединением растворителя (сольваты) и кристаллические формы (полиморфные формы), определенные в настоящем изобретении, одной и той же соли присоединения с кислотой.
"Защитная группа" или "защищающая группа" означает группу, которая селективно блокирует один реакционный центр в многофункциональном соединении, так что химическую реакцию можно проводить селективно по другому незащищенному реакционному центру таким образом, как это обычно осуществляется в синтетической химии. Некоторые способы, предлагаемые в настоящем изобретении, основываются на применении защитных групп для блокирования реакционноспособных атомов азота и/или кислорода, содержащихся в реагентах. Например, термины "защитная группа аминогруппы" и "защитная группа атома азота" при использовании в настоящем изобретении являются эквивалентными и относятся к органическим группам, предназначенным для защиты атома азота от вступления в нежелательные реакции во время синтеза. Примеры защитных групп для атома азота включают, но не ограничиваются только ими, трифторацетильную, ацетамидную, бензильную (Bn), бензилоксикарбонильную (карбобензилоксильную, CBZ), п-метоксибензилоксикарбонильную, п-нитробензилоксикарбонильную, трет-бутилоксикарбонильную (BOC) и т.п. Специалист в данной области техники должен знать, как выбрать группу, которая легко удаляется и способна выдержать проводимые реакции.
2
"Сольваты" означают формы с присоединением растворителя, которые содержат стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения в кристаллическом твердом состоянии обладают склонностью захватывать молекулы растворителя в фиксированном молярном отношении, тем самым образуя сольват. Если растворителем является вода, то образовавшийся сольват является гидратом, а если растворителем является спирт, то образовавшийся сольват является алкоголятом. Гидраты образуются путем объединения одной или большего количества молекул воды с одним из веществ, в которых вода сохраняется в виде молекулы, как НО, такая комбинация может приводить к образованию одного или большего количества гидратов.
"Субъект" означает млекопитающих и немлекопитающих. Млекопитающие означают любого представителя класса млекопитающих, включая, но не ограничиваясь только ими, людей; приматов, не являющихся людьми, таких как шимпанзе и другие виды человекообразных обезьян и мартышек; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки и т.п. Примеры немлекопитающих включают, но не ограничиваются только ими, птиц и т.п. Термин "субъект" не означает конкретный возраст и пол.
"Артрит" означает заболевания или патологические состояния, при которых происходит поражение суставов организма, и боль, связанную с таким поражением суставов. Артрит включает ревматоидный артрит, остеоартрит, псориатический артрит, септический артрит и подагрический артрит.
"Боль" включает, но не ограничивается только ими, воспалительную боль; операционную боль; висцеральную боль; зубную боль; предменструальную боль; центральную боль; боль, вызванную ожогами; мигрень или сильную приступообразную головную боль с периодическими рецидивами; боль при поражении нерва; боль при неврите; невралгию; боль при отравлении; боль при ишемическом поражении; боль при интерстициальном цистите; боль при раке; боль при вирусной, паразитарной или бактериальной инфекции; посттравматическую боль или боль, связанную с синдромом раздраженной кишки.
"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения патологического состояния является достаточным для проведения лечения этого патологического состояния. "Терапевтически эффективное количество" будет меняться в зависимости от соединения, подвергающегося лечению патологического состояния, тяжести подвергающегося лечению патологического состояния, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, пути и формы введения, решения лечащего врача или практикующего ветеринара и других факторов.
Термины "определенные выше" и "определенные в настоящем изобретении" применительно к переменной включают указание на широкое определение переменной, а также предпочтительное, более предпочтительное и наиболее предпочтительное определения, если они имеются.
"Лечение" патологического состояния включает:
(i) предупреждение патологического состояния, т.е. недопущение развития клинических симптомов патологического состояния у субъекта, у которого может возникнуть патологическое состояние или который предрасположен к нему, но у которого не ощущаются или не наблюдаются симптомы патологического состояния,
(ii) подавление патологического состояния, т.е. приостановка развития патологического состояния или его клинических симптомов, или
(iii) излечение патологического состояния, т.е. обеспечение временного или постоянного устранения патологического состояния или его клинических симптомов.
Термины "обработка", "приведение в соприкосновение" и "введение в реакцию" применительно к химической реакции означают добавление или смешивание двух или большего количества реагентов при соответствующих условиях для получения указанного и/или искомого продукта. Следует понимать, что реакция, которая приводит к указанному и/или искомому продукту, необязательно приводит к нему непосредственно исходя из комбинации двух реагентов, которые были добавлены первоначально, т.е. могут существовать один или большее количество промежуточных продуктов, которые образуются в смеси и которые в конечном счете приводят к образованию указанного и/или искомого продукта.
Номенклатура и структуры
a
b
c
Обычно, номенклатура, использованная в настоящей заявке, основана на AUTONOM™ v.4.0, компьютерной системе института Beilstein для генерации систематической номенклатуры ИЮПАК (Международный союз теоретической и прикладной химии). Химические структуры, представленные в настоящем изобретении, получали с использованием программного обеспечения ISIS (version 2.2. Все свободные валентности атома углерода, кислорода, серы или азота в структурах, приведенных в настоящем изобретении, указывают на наличие атома водорода, если не указано иное. Если азотсодержащее гетероарильное кольцо представлено как содержащее атом азота со свободной валентностью, и в гетероарильном кольце приведены переменные, такие как R, R или R, то такие переменные могут быть связаны с атомом азота, содержащим свободную валентность, или присоединены к нему. Если в структуре существует хиральный центр, но для хирального центра не указана конкретная стехиометрическая конфигурация, то оба энантиомера, связанные с этим хиральным центром, описываются этой структурой. Если структура, представленная в настоящем изобретении, может существовать в нескольких таутомерных формах, то все такие таутомеры описываются этой структурой.
Все патенты и публикации, указанные в настоящем изобретении, во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Соединения согласно настоящему изобретению
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой:
1
R обозначает:
необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил;
2
R обозначает:
необязательно замещенный фенил;
необязательно замещенный гетероарил или
3
6
необязательно замещенный C-C-циклоалкил;
3
R обозначает:
водород или
1
6
C-C-алкил;
a
b
c
a
b
c
b
c
1
6
1
6
1
6
Х обозначает: -O-; -NR-; -S(O)m- или -CRR, где m равно от 0 до 2; R обозначает водород, C-C-алкил или C-C-алкилкарбонил; и каждый R и R независимо обозначает водород или C-C-алкил; или R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовать карбоциклическое кольцо, которое необязательно содержит кислород в качестве кольцевого атома; и
d
e
f
d
e
f
1
6
Y обозначает: -O-; -NR-; -S(O)n- или -CRR-, где n равно от 0 до 2, и каждый R, R и R независимо обозначает водород или C-C-алкил.
3
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает водород.
3
1
6
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает C-C-алкил.
3
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает метил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает замещенный фенил.
1
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
2
1
2
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил, содержащий 1, 2, 3 или 4, и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген; C-C-алкил; C-C-алкоксигруппу; галоген-C-C-алкил; галоген-C-C-алкоксигруппу; C-C-алкилсульфонил; C-C-алкилсульфанил; C-C-алкилсульфинил; фенилсульфонил, в котором фенильный фрагмент необязательно замещен C-C-алкилом; цианогруппу; гидроксигруппу; C-C-алкилкарбонил; аминокарбонил; C-C-алкоксикарбонил; C-C-алкоксикарбонил-C-C-алкоксигруппу; гидроксикарбонил; гидроксикарбонил-C-C-алкоксигруппу; C-C-алкиламинокарбонил-C-C-алкоксигруппу; C-C-алкокси-C-C-алкоксигруппу; гидрокси-C-C-алкоксигруппу; C-C-алкиламино-C-C-алкоксигруппу; C-C-алкилсульфонил-C-C-алкоксигруппу; гидрокси-C-C-алкил; C-C-циклоалкил-C-C-алкоксигруппу; аминогруппу; амино-C-C-алкил; C-C-алкенил; C-C-алкинил; морфолинил; морфолинил-C-C-алкил; пиперазинил; пиперидинилоксигруппу; аминокарбонил-C-C-алкоксигруппу; гидрокси-C-C-алкокси-C-C-алкил; C-C-алкоксиамино-C-C-алкил; гидрокси-C-C-алкиламино-C-C-алкил; C-C-алкоксикарбониламино-C-C-алкил; C-C-алкилкарбониламино-C-C-алкил; C-C-алкиламинокарбонил; C-C-алкоксикарбонил-C-C-алкил; C-C-алкиламинокарбонил-C-C-алкил; C-C-алкиламино-C-C-алкил; гидроксикарбонил-C-C-алкил или нитрогруппу; 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, включающей пирролил; пиразолил; триазолил; оксазолил; изоксазолил; тиазолил; изотиазолил; тиадиазолил; оксадиазолил; оксазолидинил; пиридинил; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил или триазинил, каждый из которых необязательно является замещенным; или два соседних заместителя могут образовать C-C-алкилендиоксигруппу или галоген-C-C-алкилендиоксигруппу.
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В вариантах осуществления формулы I, в которых R обозначает фенил, замещенный один или два раза C-C-алкилом, C-C-алкоксигруппой или галогеном и один раз 5- или 6-членным гетероарилом, выбранным из группы, включающей пирролил; пиразолил; триазолил; оксазолил; изоксазолил; тиазолил; изотиазолил; тиадиазолил; оксадиазолил; оксазолидинил; пиридинил; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил или триазинил; такой гетероарил необязательно может быть замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, включающей: C-C-алкил; C-C-алкоксигруппу; гидрокси-C-C-алкил; C-C-алкокси-C-C-алкил; гидрокси-C-C-алкокси-C-C -алкил; галоген, галоген-C-C-алкил; гидрокси-C-C-алкоксигруппу; C-C-алкокси-C-C-алкоксигруппу или оксогруппу.
1
1
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В вариантах осуществления формулы I, в которых R обозначает фенил, замещенный один или два раза C-C-алкилом, C-C-алкоксигруппой или галогеном и один раз 5- или 6-членным гетероарилом, выбранным из группы, включающей пирролил; пиразолил; триазолил; оксазолил; изоксазолил; тиазолил; изотиазолил; тиадиазолил; оксадиазолил; оксазолидинил; пиридинил; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил или триазинил; такой гетероарил необязательно может быть замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, включающей: C-C-алкил; C-C-алкоксигруппу; гидрокси-C-C-алкил; C-C-алкокси-C-C-алкил; гидрокси-C-C-алкокси-C-C-алкил; галоген, галоген-C-C-алкил; гидрокси-C-C-алкоксигруппу; C-C-алкокси-C-C-алкоксигруппу или оксогруппу, или R обозначает хинолинил; изохинолинил; хиноксалинил; фтализинил; индолил или индазолил; каждый из которых необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из C-C-алкила; галогена; C-C-алкоксигруппы; гидрокси-C-C-алкила; галогена и оксогруппы.
1
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В вариантах осуществления формулы I, в которых R обозначает фенил, замещенный один или два раза C-C-алкилом, C-C-алкоксигруппой или галогеном и один раз 5- или 6-членным гетероарилом, выбранным из группы, включающей пирролил; пиразолил; триазолил; оксазолил; изоксазолил; тиазолил; изотиазолил; тиадиазолил; оксадиазолил; оксазолидинил; пиридинил; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил или триазинил; такой гетероарил необязательно может быть замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из C-C-алкила; гидрокси-C-C-алкила; C-C-алкокси-C-C-алкила; гидрокси-C-C-алкокси-C-C-алкила; галогена, галоген-C-C-алкила или оксогруппы.
1
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В вариантах осуществления формулы I, в которых R обозначает фенил, замещенный один или два раза C-C-алкилом, C-C-алкоксигруппой, гидрокси-C-C-алкоксигруппой или галогеном и один раз 5- или 6-членным гетероарилом, выбранным из группы, включающей пирролил; пиразолил; триазолил; оксазолил; изоксазолил; тиазолил; изотиазолил; тиадиазолил; оксадиазолил; оксазолидинил; пиридинил; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил или триазинил; такой гетероарил необязательно может быть замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из C-C-алкила; гидрокси-C-C-алкила; галогена или оксогруппы.
1
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В вариантах осуществления формулы I, в которых R обозначает фенил, замещенный один или два раза C-C-алкилом, C-C-алкоксигруппой, гидрокси-C-C-алкоксигруппой или галогеном и один раз 5- или 6-членным гетероарилом, выбранным из пиразолила и пиридазинила, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из C-C-алкила; гидрокси-C-C-алкила; галогена или оксогруппы.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил, содержащий 1, 2, 3 или 4, и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор; хлор; бром; йод; метил; этил; метоксигруппу; этоксигруппу; трифторметил; дифторметоксигруппу; трифторметоксигруппу; метансульфонил; метансульфанил; метансульфинил; толуолсульфонил; цианогруппу; ацетил; аминокарбонил; метоксикарбонил; метоксикарбонилметоксигруппу; карбоксигруппу; гидроксикарбонилметоксигруппу; метиламинокарбонилметоксигруппу; метоксиэтоксигруппу; гидроксиэтоксигруппу; метиламиноэтоксигруппу; метансульфонилпропилоксигруппу; гидроксиметил; гидроксиэтил; циклопропилметоксигруппу; аминогруппу или нитрогруппу; морфолинил; N,N-дилметиламинокарбонилметоксигруппу; boc-пиперазинил; N-(2-метоксиэтил)-N-метиламинометил; N,N-диметиламинометил; аминометил; boc-аминометил; метилкарбониламинометил; N,N-ди-(2-гидроксиэтил)-аминометил; морфолинилметил; 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил; метиламинокарбонил; пиперидинилоксигруппу; трет-бутоксикарбонилметил; N,N-диметиламинокарбонилметил; н-пропил; изопропил; гидроксикарбонилметил; гидроксипропоксигруппу; 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, включающей пирролил; пиразолил; триазолил; оксазолил; изоксазолил; тиазолил; изотиазолил; тиадиазолил; оксадиазолил; оксазолидинил; пиридинил; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил или триазинил, каждый из которых необязательно является замещенным; или два соседних заместителя могут образовать метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу или дифторметилендиоксигруппу.
1
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
2
3
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил, содержащий 1, 2, 3 или 4, и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген; C-C-алкил; C-C-алкоксигруппу; галоген-C-C-алкил; галоген-C-C-алкоксигруппу; C-C-алкилсульфонил; цианогруппу; C-C-алкокси-C-C-алкоксигруппу; гидрокси-C-C-алкоксигруппу; C-C-алкилсульфонил-C-C-алкоксигруппу; гидрокси-C-C-алкил; гидрокси-C-C-алкиламиногруппу; C-C-алкилендиоксигруппу; C-C-циклоалкил-C-C-алкоксигруппу или 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, включающей пирролил; пиразолил; триазолил; пиридинил; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил или триазинил, каждый из которых необязательно является замещенным.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил, содержащий 1, 2, 3 или 4, и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор; хлор; бром; йод; метил; этил; метоксигруппу; этоксигруппу; трифторметил; дифторметоксигруппу; метансульфонил; цианогруппу; метоксиэтоксигруппу; гидроксиэтоксигруппу; гидроксиметил; гидроксиэтил; гидроксипропоксигруппу; метилендиоксигруппу; этилендиоксигруппу; пиррол-1-ил; 2-гидрокси-5-метилпиразол-3-ил; 2-метилтетразол-5-ил; 1,5-диметилпиразол-3-ил; пиразол-3-ил; 5-метилпиридин-2-ил; 1-(2-гидроксипропил)-5-метилпиразол-3-ил; 2-изобутилпиразол-3-ил; 1-метилтетразол-5-ил; 6-метилпиридин-3-ил; пиразол-1-ил; 2-метилпиразол-3-ил; 5-этилпиразол-3-ил; 4,5-диметилпиразол-3-ил; 3,5-диоксо-4-5-дигидро[1,2,4]триазин-2-ил; 5-этил-1Н-пиразол-3-ил; 1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил; 1-((R)-2,3-дигидроксипропил)-5-метил-1Н-пиразол-3-ил; 2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ил; 5-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил; 1,5-диметил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил; 3-метилизоксазол-5-ил; 3-метил-[1,2,4]триазол-1-ил; 4-метил-[1,2,3]триазол-1-ил; 4-метилпиразол-1-ил; 5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил; 2-пропилпиразол-3-ил; 4,5-диметил-[1,2,4]триазол-3-ил; 2-оксооксазолидин-3-илметил; 4-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-[1,2,4]триазин-2-ил; 5-метилпиразол-3-ил; 4-(2-гидроксиэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-[1,2,4]триазин-2-ил или 5-метилизоксазол-3-ил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил, содержащий 1, 2, 3 или 4, и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор; хлор; бром; йод; метил; этил; метоксигруппу; этоксигруппу; трифторметил; дифторметоксигруппу; метансульфонил; цианогруппу; метоксиэтоксигруппу; гидроксиэтоксигруппу; гидроксиметил; гидроксиэтил; гидроксипропоксигруппу; метилендиоксигруппу; этилендиоксигруппу; пиррол-1-ил; 2-гидрокси-5-метилпиразол-3-ил; 2-метилтетразол-5-ил; 1,5-диметилпиразол-3-ил; пиразол-3-ил; 5-метилпиридин-2-ил; 1-(2-гидроксипропил)-5-метилпиразол-3-ил; 2-изобутилпиразол-3-ил; 1-метилтетразол-5-ил; 6-метилпиридин-3-ил; пиразол-1-ил; 2-метилпиразол-3-ил; 5-этилпиразол-3-ил; 4,5-диметилпиразол-3-ил; 3,5-диоксо-4-5-дигидро[1,2,4]триазин-2-ил; 5-этил-1Н-пиразол-3-ил; 1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил; 1-((R)-2,3-дигидроксипропил)-5-метил-1Н-пиразол-3-ил; 2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ил; 5-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил; 1,5-диметил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил; 3-метилизоксазол-5-ил; 3-метил-[1,2,4]триазол-1-ил; 4-метил-[1,2,3]триазол-1-ил; 4-метилпиразол-1-ил; 5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил; 2-пропилпиразол-3-ил; 4,5-диметил-[1,2,4]триазол-3-ил; 2-оксооксазолидин-3-илметил; 4-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-[1,2,4]триазин-2-ил; 5-метилпиразол-3-ил; 4-(2-гидроксиэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-[1,2,4]триазин-2-ил или 5-метилизоксазол-3-ил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил, содержащий 1, 2, 3 или 4, и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор; хлор; бром; йод; метил; этил; метоксигруппу; этоксигруппу; трифторметил; дифторметоксигруппу; метансульфонил; цианогруппу; метоксиэтоксигруппу; гидроксиэтоксигруппу; гидроксиметил; гидроксиэтил; гидроксипропоксигруппу; 5-метил-1Н-пиразол-3-ил; 4-метилпиразол-1-ил; 5-метил-1-(2-гидроксиэтил)пиразол-3-ил; 5-метил-1-(2-гидроксипропил)пиразол-3-ил; 5-метил-1-(1,2-дигидроксипропил)пиразол-3-ил; 5-метил-1-(3-метокси-2-гидроксипропил)пиразол-3-ил; 3-оксо-2-метил-2Н-пиридазин-4-ил или 3-оксо-2Н-пиридазин-5-ил.
1
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
2
3
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил, замещенный в положении 2 галогеном или C-C-алкилом, и дополнительно содержащий один или два заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген; C-C-алкил; C-C-алкоксигруппу; галоген-C-C-алкил; галоген-C-C-алкоксигруппу; C-C-алкилсульфонил; цианогруппу; C-C-алкокси-C-C-алкоксигруппу; гидрокси-C-C-алкоксигруппу; C-C-алкилсульфонил-C-C-алкоксигруппу; гидрокси-C-C-алкил; гидрокси-C-C-алкиламиногруппу; C-C-алкилендиоксигруппу или C-C-циклоалкил-C-C-алкоксигруппу.
1
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
2
3
6
1
6
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил, замещенный в положении 2 галогеном или C-C-алкилом, и дополнительно содержащий один или два заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген; C-C-алкил; C-C-алкоксигруппу; галоген-C-C-алкил; галоген-C-C-алкоксигруппу; C-C-алкилсульфонил; цианогруппу; C-C-алкокси-C-C-алкоксигруппу; гидрокси-C-C-алкоксигруппу; C-C-алкилсульфонил-C-C-алкоксигруппу; гидрокси-C-C-алкил; гидрокси-C-C-алкиламиногруппу; C-C-алкилендиоксигруппу; C-C-циклоалкил-C-C-алкоксигруппу или 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, включающей пирролил; пиразолил; триазолил; оксазолил; изоксазолил; тиазолил; изотиазолил; тиадиазолил; оксадиазолил; оксазолидинил; пиридинил; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил или триазинил; такой гетероарил необязательно может быть замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из C-C-алкила; гидрокси-C-C-алкила и оксогруппы.
1
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
2
3
6
1
6
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил, замещенный в положении 2 C-C-алкилом или галогеном, и дополнительно содержащий один или два заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген; C-C-алкил; C-C-алкоксигруппу; галоген-C-C-алкил; галоген-C-C-алкоксигруппу; C-C-алкилсульфонил; цианогруппу; C-C-алкокси-C-C-алкоксигруппу; гидрокси-C-C-алкоксигруппу; C-C-алкилсульфонил-C-C-алкоксигруппу; гидрокси-C-C-алкил; гидрокси-C-C-алкиламиногруппу; C-C-алкилендиоксигруппу или C-C-циклоалкил-C-C-алкоксигруппу или 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, включающей пирролил; пиразолил; триазолил; оксазолил; изоксазолил; тиазолил; изотиазолил; тиадиазолил; оксадиазолил; оксазолидинил; пиридинил; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил или триазинил; такой гетероарил необязательно может быть замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из C-C-алкила; гидрокси-C-C-алкила и оксогруппы.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил, который:
в положении 2 замещен метилом или галогеном;
1
6
в положении 3 необязательно замещен галогеном или C-C-алкоксигруппой; и
1
6
1
6
1
6
1
6
в положении 4 замещен C-C-алкоксигруппой, гидрокси-C-C-алкоксигруппой или 5- или 6-членным гетероарилом, выбранным из группы, включающей пирролил; пиразолил; триазолил; оксазолил; изоксазолил; тиазолил; изотиазолил; тиадиазолил; оксадиазолил; оксазолидинил; пиридинил; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил или триазинил; такой гетероарил необязательно может быть замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из C-C-алкила; гидрокси-C-C-алкила и оксогруппы.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил, который:
в положении 2 замещен метилом или галогеном;
1
6
в положении 3 необязательно замещен галогеном или C-C-алкоксигруппой; и
1
6
1
6
в положении 4 замещен C-C-алкоксигруппой, гидрокси-C-C-алкоксигруппой; 5-метил-1Н-пиразол-3-илом; 4-метилпиразол-1-илом; 5-метил-1-(2-гидроксиэтил)пиразол-3-илом; 5-метил-1-(2-гидроксипропил)пиразол-3-илом; 5-метил-1-(1,2-дигидроксипропил)пиразол-3-илом; 5-метил-1-(3-метокси-2-гидроксипропил)пиразол-3-илом; 3-оксо-2-метил-2Н-пиридазин-4-илом или 3-оксо-2Н-пиридазин-5-илом.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил, содержащий два или три заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор; хлор; бром; метил; этил; метоксигруппу; этоксигруппу; дифторметоксигруппу; метоксиэтоксигруппу; гидроксиэтоксигруппу; гидроксиметил; гидроксиэтил; гидроксипропоксигруппу; метилендиоксигруппу или этилендиоксигруппу.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил, содержащий два или три заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор; хлор; бром; метил и метоксигруппу.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор; хлор; бром; метил; этил; метоксигруппу; этоксигруппу; трифторметил; дифторметоксигруппу; цианогруппу; метоксиэтоксигруппу; гидроксиэтоксигруппу; гидроксиметил; гидроксиэтил или циклопропилметоксигруппу.
1
1
6
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил, замещенный в положении 2 C-C-алкилом или галогеном, и дополнительно содержащий один или два заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор; хлор; бром; метил; этил; метоксигруппу; этоксигруппу; дифторметоксигруппу; метоксиэтоксигруппу; гидроксиэтоксигруппу; гидроксиметил; гидроксиэтил; гидроксипропоксигруппу; метилендиоксигруппу или этилендиоксигруппу.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил, замещенный в положении 2 метилом, и дополнительно содержащий один или два заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор; хлор; бром; метил; этил; метоксигруппу; этоксигруппу; дифторметоксигруппу; метоксиэтоксигруппу; гидроксиэтоксигруппу; гидроксиметил; гидроксиэтил; гидроксипропоксигруппу; метилендиоксигруппу или этилендиоксигруппу.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 2-бром-4,5-диметоксифенил; 2-бром-4-хлор-5-метоксифенил; 2-бром-4-фтор-5-метоксифенил; 2,4-дихлор-5-метоксифенил; 2-бром-5-метокси-4-трифторметилфенил; 2-бром-4,5-дихлорфенил; 2-бром-4-хлор-5-йодфенил; 2-бром-4-хлор-5-трифторметилфенил; 2-бром-5-метокси-4-метилфенил; 2-изопропил-4,5-диметоксифенил; 2-бром-4-хлор-5-метансульфанилфенил; 2-бром-4-хлор-5-метансульфонилфенил; 2-бром-4-хлор-5-метансульфинилфенил; 2-бром-4-хлор-5-фторфенил; 2-бром-5-метоксифенил; 2-бром-5-метокси-4-метоксикарбонилфенил; 2-бром-4-хлор-5-гидроксифенил; 2-бром-4-хлор-5-(метиламинокарбонилметокси)фенил; 2-метил-4,5-диметоксифенил; 2-бром-4-хлор-5-метоксикарбонилфенил; 2-бром-4-метансульфонил-5-метоксифенил; 2-бром-4-метил-5-метоксифенил; 2-бром-4-хлор-5-(метоксикарбонилметокси)-фенил; 2-бром-4-хлор-5-(гидроксикарбонилметокси)фенил; 2-бром-4-хлор-5-(2-метоксиэтокси)фенил; 4,5-диметоксифенил; 2-фтор-4-хлор-5-метоксифенил; 2-бром-4-метоксикарбонил-5-метоксифенил; 6-бромбензо[1,3]диоксол-5-ил; 2-бром-4-хлор-5-(2-гидроксиэтокси)фенил; 2-бром-4-дифторметокси-5-метоксифенил; 5-метокси-4-метилфенил; 2-бром-4-хлор-5-(2-метиламино-этокси)фенил; 2-бром-4-циано-5-метилфенил; 2-фтор-4-метил-5-метоксифенил; 2-бром-4-хлор-5-ацетилфенил; 5-метокси-2-метилфенил; 2-бром-4-хлор-5-(3-метансульфонилпропокси)фенил; 2-бром-5-метокси-4-(трет-бутоксикарбонил)-фенил; 5-метансульфонил-2-метоксифенил; 2-бром-4-хлор-5-(1-гидроксиэтил)-фенил; 2-фтор-5-(2-гидроксиэтокси)-4-метилфенил; 2-бром-5-метокси-4-аминокарбонилфенил; 6-бром-2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил; 2,6-дифторфенил; 2-бром-4-циано-5-метоксифенил; 2,5-диметоксифенил; 3-метоксикарбонил-2-метилфенил; 3-метоксифенил; 4-метоксифенил; 2,4-диметоксифенил; 4-хлор-5-метоксифенил; 4-фтор-5-метоксифенил; 2-бром-4-метил-5-(трет-бутоксикарбонил)фенил; 3,4,5-триметоксифенил; 2-бром-4,6-дифторфенил; 2-этил-4,5-диметоксифенил; 2-бром-4-метоксифенил; 4-хлор-5-(2-гидроксиэтокси)-2-метилфенил; 3-метоксикарбонил-2-метилфенил; 2,5-диметилфенил; 2-бром-5-метоксифенил; 2,3-диметилфенил; 2-бром-4-хлор-5-гидроксиметилфенил; 2-бром-3,5-диметилфенил; 4-метокси-2-метилфенил; 2,4-диметилфенил; 2-йод-4,5-диметоксифенил; 2-хлор-4,5-диметоксифенил; 7-бром-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил; 4,5-диметокси-2-трифторметилфенил; 2-бром-5-этокси-4-метоксифенил; 2-бром-4-этокси-5-метоксифенил; 2-бром-5-циклопропилметокси-4-метоксифенил; 2-бром-4-циклопропилметокси-5-метоксифенил; 2-циано-4,5-диметоксифенил; 2-бром-5-дифторметокси-4-метоксифенил; 2-бром-4,5-бис-дифторметоксифенил; 2-бром-4-фтор-5-(2-метоксиэтокси)фенил; 2-бром-4-фтор-5-(2-гидроксиэтокси)фенил; 4-фтор-4,5-диметоксифенил; 2,4-диметилфенил; 3,5-диметилфенил; 4,5-диметокси-2-морфолин-4-илфенил; 3-метокси-2-метилфенил; 2,3-диметоксифенил; 4-фтор-5-(2-гидроксиэтокси)-2-метилфенил; 4-хлор-4-(3-гидроксипропил)-2-метилфенил; 2-диметиламино-4,5-диметоксифенил; 4-хлор-5-гидроксиметил-2-метилфенил; 2-бром-4-трифторметоксифенил; 2-бром-4-хлор-5-дилметиламинокарбонил-метоксифенил; 4-хлор-5-{[(2-метоксиэтил)метиламино]метил}-2-метилфенил; 5-(трет-бутоксикарбониламинометил)-2-метил-4-хлорфенил; 5-аминометил-4-хлор-2-метилфенил; 4-хлор-2-метил-5-(метилкарбониламинометил)фенил; 5-{[бис-(2-гидроксиэтил)амино]метил}-4-хлор-2-метилфенил; 4-хлор-2-метил-5-морфолин-4-илметилфенил; 3-метилфенил; 4-хлор-5-(2-гидроксиэтил)-2-метилфенил; 2-бром-3,4-этилендиоксифенил (7-бром-2,3-дигидробензо[1,4]-диоксин-6-ил)); 3-хлор-2-метилфенил; 3-гидроксиметил-2-метилфенил; 2-метил-3-метиламинокарбонилфенил; 4-хлор-2-метил-5-(пиперидин-4-илокси)фенил; 2-метил-3-(трет-бутоксикарбонилметил)фенил; 3-(2-гидроксиэтил)-2-метилфенил; 4,5-дифтор-2-метилфенил; 2-бром-4,5-дифторфенил; 3,4-диметилфенил; 2-хлор-3-метилфенил; 2-бром-4-(2-гидроксиэтил)фенил; 2-бром-4-изопропилфенил; 3-фтор-2-метилфенил; 2-бром-5-(2-гидроксиэтокси)-4-метилфенил; 2-(2-гидроксиэтил)-4,5-диметоксифенил; 4-хлор-5-диметиламинометил-2-метилфенил; 2-этилфенил; 2-пропилфенил; 5-метокси-2,3-диметилфенил и 3-(гидроксикарбонилметил)-2-метилфенил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 2-бром-4,5-диметоксифенил; 2-бром-4-хлор-5-метоксифенил; 2-бром-4-фтор-5-метоксифенил; 2,4-дихлор-5-метоксифенил; 2-бром-5-метокси-4-трифторметилфенил; 2-бром-4,5-дихлорфенил; 2-бром-4-хлор-5-йодфенил; 2-бром-4-хлор-5-трифторметилфенил; 2-бром-5-метокси-4-метилфенил; 2-изопропил-4,5-диметоксифенил; 2-бром-4-хлор-5-метансульфанилфенил; 2-бром-4-хлор-5-метансульфонилфенил; 2-бром-4-хлор-5-метансульфинилфенил; 2-бром-4-хлор-5-фторфенил; 2-бром-5-метоксифенил; 2-бром-5-метокси-4-метоксикарбонилфенил; 2-бром-4-хлор-5-гидроксифенил; 2-бром-4-хлор-5-(метиламинокарбонилметокси)фенил; 2-метил-4,5-диметоксифенил; 2-бром-4-хлор-5-метоксикарбонилфенил; 2-бром-4-метансульфонил-5-метоксифенил; 2-бром-4-метил-5-метоксифенил; 2-бром-4-хлор-5-(метоксикарбонилметокси)-фенил; 2-бром-4-хлор-5-(гидроксикарбонилметокси)фенил; 2-бром-4-хлор-5-(2-метоксиэтокси)фенил; 4,5-диметоксифенил; 2-фтор-4-хлор-5-метоксифенил; 2-бром-4-метоксикарбонил-5-метоксифенил; 6-бромбензо[1,3]диоксол-5-ил; 2-бром-4-хлор-5-(2-гидроксиэтокси)фенил; 2-бром-4-дифторметокси-5-метоксифенил;5-метокси-4-метилфенил; 2-бром-4-хлор-5-(2-метиламиноэтокси)-фенил; 2-бром-4-циано-5-метилфенил; 2-фтор-4-метил-5-метоксифенил; 2-бром-4-хлор-5-ацетилфенил; 5-метокси-2-метилфенил; 2-бром-4-хлор-5-(3-метансульфонилпропокси)фенил; 2-бром-5-метокси-4-(трет-бутоксикарбонил)-фенил; 5-метансульфонил-2-метоксифенил; 2-бром-4-хлор-5-(1-гидроксиэтил)-фенил; 2-фтор-5-(2-гидроксиэтокси)-4-метилфенил; 2-бром-5-метокси-4-аминокарбонилфенил; 6-бром-2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил; 2,6-дифторфенил; 2-бром-4-циано-5-метоксифенил; 2,5-диметоксифенил; 3-метоксикарбонил-2-метилфенил; 3-метоксифенил; 4-метоксифенил; 2,4-диметоксифенил; 4-хлор-5-метоксифенил; 4-фтор-5-метоксифенил; 2-бром-4-метил-5-(трет-бутоксикарбонил)фенил; 3,4,5-триметоксифенил; 2-бром-4,6-дифторфенил; 2-этил-4,5-диметоксифенил; 2-бром-4-метоксифенил; 4-хлор-5-(2-гидроксиэтокси)-2-метилфенил; 3-метоксикарбонил-2-метилфенил; 2,5-диметилфенил; 2-бром-5-метоксифенил; 2,3-диметилфенил; 2-бром-4-хлор-5-гидроксиметилфенил; 2-бром-3,5-диметилфенил; 4-метокси-2-метилфенил или 2,4-диметилфенил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 2-бром-4,5-диметоксифенил; 2-бром-4-хлор-5-метоксифенил; 2-бром-4-фтор-5-метоксифенил; 2-бром-5-метокси-4-метилфенил; 2-метил-4,5-диметоксифенил; 2-бром-4-хлор-5-(2-метоксиэтилфенил; 2-бром-4-хлор-5-(2-гидроксиэтилфенил; 2-бром-4-дифторметокси-5-метоксифенил; 2,5-диметоксифенил; 2-этил-4,5-диметоксифенил; 2-метил-5-(2-гидроксиэтокси)-4-хлорфенил; 2,5-диметилфенил; 2-бром-5-метоксифенил или 2-бром-4,5-диметилфенил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 2-бром-4,5-диметоксифенил; 2-бром-4-хлор-5-метоксифенил; 2-бром-4-фтор-5-метоксифенил; 2-бром-5-метокси-4-метилфенил; 4,5-диметокси-2-метилфенил; 2-бром-4,5-метилендиоксифенил (6-бромбензо[1,3]диоксол-5-ил); 2-бром-4-хлор-5-(2-гидроксиэтокси)фенил; 2-бром-4-дифторметокси-5-метоксифенил; 5-метокси-2-метилфенил; 2-бром-4-хлор-5-(1-гидроксиэтил)фенил; 2-бром-4-хлор-5-((S)-1-гидроксиэтил)фенил; 2-этил-4,5-диметоксифенил; 2-бром-4-метоксифенил; 4-хлор-5-(2-гидроксиэтокси)-2-метилфенил; 2,5-диметилфенил; 2-бром-5-метоксифенил; 2,3-диметилфенил; 2-бром-4-хлор-5-гидроксиметилфенил; 2-бром-3,5-диметилфенил; 2,4-диметилфенил; 3-метокси-2-метилфенил; 4-фтор-5-(2-гидроксиэтокси)-2-метилфенил; 4-хлор-5-(3-гидроксипропокси)-2-метилфенил; 4-хлор-5-гидроксиметил-2-метилфенил; 5-{[бис-(2-гидроксиэтил)амино]метил}-4-хлор-2-метилфенил; 4-хлор-5-(2-гидроксиэтил)-2-метилфенил; 2-бром-4,5-этилендиоксифенил (7-бром-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил); 3-хлор-2-метилфенил; 3-гидроксиметил-2-метилфенил или 3-(2-гидроксиэтил)-2-метилфенил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 2-бром-4,5-диметоксифенил; 4,5-диметокси-2-метилфенил; 4-хлор-5-(2-гидроксиэтокси)-2-метидфенил; 2-метил-5-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)фенил; 2-метил-5-(4-метилпиразол-1-ил)фенил; 2-метил-5-[5-метил-1-(2-гидроксиэтил)пиразол-3-ил]фенил; 2-метил-5-[5-метил-1-(2-гидроксипропил)пиразол-3-ил]фенил; 2-метил-5-[5-метил-1-(1,2-дигидроксипропил)пиразол-3-ил]фенил; 2-метил-5-[5-метил-1-(3-метокси-2-гидроксипропил)пиразол-3-ил]фенил; 2-метил-5-(6-оксо-1-метилпиридазин-5-ил)фенил; 2-хлор-5-[5-метил-1-(2-гидроксиэтил)пиразол-3-ил]фенил; 2-метил-5-(6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)фенил; 2-метил-5-(6-оксо-1Н-пиридазин-5-ил)фенил или 2-метил-4-[4-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропил)-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-дион]-илфенил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 4-хлор-5-(2-гидроксиэтокси)-2-метилфенил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 2-метил-5-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)фенил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 2-метил-5-(4-метилпиразол-1-ил)фенил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 2-метил-5-[5-метил-1-(2-гидроксиэтил)пиразол-3-ил]фенил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 2-метил-5-[5-метил-1-(2-гидроксипропил)пиразол-3-ил]фенил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 2-метил-5-[5-метил-1-(1,2-дигидроксипропил)пиразол-3-ил] фенил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 2-метил-5-[5-метил-1-(3-метокси-2-гидроксипропил)пиразол-3-ил]фенил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 2-метил-5-(6-оксо-1-метилпиридазин-5-ил)фенил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 2-хлор-5-[5-метил-1-(2-гидроксиэтил)пиразол-3-ил]фенил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 2-метил-5-(6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)фенил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 2-метил-5-(6-оксо-1Н-пиридазин-5-ил)фенил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 2-бром-4,5-диметоксифенил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 2-бром-4-хлор-5-метоксифенил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 2-бром-4-фтор-5-метоксифенил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 2-бром-5-метокси-4-метилфенил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 2-метил-4,5-диметоксифенил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 2-бром-4-хлор-5-(2-метоксиэтилфенил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 2-бром-4-хлор-5-(2-гидроксиэтилфенил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 2-бром-4-дифторметокси-5-метоксифенил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 2,5-диметоксифенил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 2-этил-4,5-диметоксифенил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 2-метил-5-(2-гидроксиэтокси)-4-хлорфенил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 2,5-диметилфенил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 2-бром-5-метоксифенил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 2-бром-4,5-диметилфенил.
1
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей C-C-алкил; C-C-алкоксигруппу; галоген; гидрокси-C-C-алкоксигруппу или 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, включающей пирролил; пиразолил; триазолил; оксазолил; изоксазолил; тиазолил; изотиазолил; тиадиазолил; оксадиазолил; оксазолидинил; пиридинил; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил или триазинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из группы, включающей оксогруппу; C-C-алкил; C-C-алкоксигруппу; гидрокси-C-C-алкоксигруппу; гидрокси-C-C-алкил; C-C-алкокси-C-C-алкил или гидрокси-C-C-алкокси-C-C-алкил.
1
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей C-C-алкил; C-C-алкоксигруппу; галоген; гидрокси-C-C-алкоксигруппу или 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, включающей пирролил; пиразолил; триазолил; пиридинил; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил или триазинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из группы, включающей оксогруппу; C-C-алкил; C-C-алкоксигруппу; гидрокси-C-C-алкоксигруппу; гидрокси-C-C-алкил; C-C-алкокси-C-C-алкил или гидрокси-C-C-алкокси-C-C-алкил.
1
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей C-C-алкил; C-C-алкоксигруппу; галоген; гидрокси-C-C-алкоксигруппу или 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, включающей пирролил; пиразолил; триазолил; пиридинил; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил или триазинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из группы, включающей: оксогруппу; C-C-алкил; C-C-алкоксигруппу; гидрокси-C-C-алкил или гидрокси-C-C-алкокси-C-C-алкил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей метил; метоксигруппу, хлор; бром; 2-гидроксиэтоксигруппу; 5-метил-1H-пиразол-3-ил; 4-метилпиразол-1-ил; 4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил; 2-метил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил; 2Н-пиразол-3-ил; 1-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропил)-5-метил-1Н-пиразол-3-ил; 4-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил; 6-оксо-6Н-пиридазин-1-ил; 3-метил-6-оксо-бН-пиридазин-1-ил; 6-оксо-1,6-дигидропиразин-2-ил; 2-метил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил); 4-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил; 1-((S)-2-гидрокси-3-метоксипропил)-5-метил-1Н-пиразол-3-ил; 2-этил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил); 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил; 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил; 2-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропил)-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил; 2-оксопирролидин-1 -ил; 2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-у; 3-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил; 2-оксо-2Н-пиридин-1-ил; 6-метоксипиридазин-3-ил или 2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил, замещенный:
1
6
в положении 2: C-C-алкилом или галогеном;
1
6
в положении 4: водородом; C-C-алкоксигруппой или галогеном; и
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
в положении 5: C-C-алкоксигруппой; гидрокси-C-C-алкоксигруппой или 5- или 6-членный гетероарилом, выбранным из группы, включающей: пирролил; пиразолил; триазолил; пиридинил; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил или триазинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из оксогруппы; C-C-алкила; C-C-алкоксигруппы; гидрокси-C-C-алкила или гидрокси-C-C-алкокси-C-C-алкила.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил, замещенный:
в положении 2: метилом; галогеном или бромом;
в положении 4: водородом; метоксигруппой или хлором; и в положении 5: метоксигруппой; гидроксиэтоксигруппой; 5-метил-1Н-пиразол-3-илом; 4-метилпиразол-1-илом; 4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илом); 2-метил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-илом; 2Н-пиразол-3-илом; 1-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илом; 4-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-илом; 6-оксо-6Н-пиридазин-1-илом; 3-метил-6-оксо-6Н-пиридазин-1-илом; 6-оксо-1,6-дигидропиразин-2-илом; 2-метил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-илом); 4-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-илом; 1-((S)-2-гидрокси-3-метоксипропил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илом; 2-этил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-илом); 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-илом; 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-илом; 2-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропил)-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-илом; 2-оксопирролидин-1-илом; 2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илом; 3-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-илом; 2-оксо-2Н-пиридин-1-илом; 6-метоксипиридазин-3-илом или 2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Н-пиримидин-1-илом.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает необязательно замещенный гетероарил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает хинолинил; изохинолинил; хиноксалинил; фтализинил; индолил или индазолил;
1
6
1
6
1
6
каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из C-C-алкила; галогена; C-C-алкоксигруппы; гидрокси-C-C-алкила; галогена и оксогруппы.
1
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает хинолинил; изохинолинил; фтализинил; индолил или индазолил; каждый из которых необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из C-C-алкила; галогена; гидрокси-C-C-алкила; галогена и оксогруппы.
1
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает: хинолинил; изохинолинил или индазолил; каждый из которых замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из группы, включающей: C-C-алкил; гидрокси-C-C-алкил и оксогруппу.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает: 6-метилхинолин-5-ил; 2,6-диметилхинолин-5-ил; 6-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-у; 5-этил-2-метилхинолин-6-ил; 1-(2-гидроксиэтил)-5-метил-1Н-индазол-6-ил; 1,5-диметил-1Н-индазол-6-ил; 2-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил или 2-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил.
1
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 5-этилхинолин-6-ил; 7-этилхинолин-6-ил; 6-метилхинолин-5-ил; хинолин-5-ил; 2-метилхинолин-5-ил; 7-хлор-2-(2-гидрокси-1-метилэтил)-1-оксо-2,3-дигидроизоиндол-4-ил; 2-оксо-6-метил-1Н-хинолин-5-ил;
2
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает необязательно замещенный фенил.
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
2
1
2
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил, необязательно содержащий 1, 2, 3 или 4 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген; C-C-алкил; C-C-алкоксигруппу; галоген-C-C-алкил; галоген-C-C-алкоксигруппу; C-C-алкилсульфонил; C-C-алкилсульфанил; C-C-алкилсульфинил; фенилсульфонил, в котором фенильный фрагмент необязательно замещен C-C-алкилом; цианогруппу; гидроксигруппу; C-C-алкилкарбонил; аминокарбонил; C-C-алкоксикарбонил; C-C-алкоксикарбонил-C-C-алкоксигруппу; гидроксикарбонил; гидроксикарбонил-C-C-алкоксигруппу; C-C-алкиламинокарбонил-C-C-алкоксигруппу; C-C-алкокси-C-C-алкоксигруппу; гидрокси-C-C-алкоксигруппу; C-C-алкиламино-C-C-алкоксигруппу; C-C-алкилсульфонил-C-C-алкоксигруппу; гидрокси-C-C-алкил; C-C-циклоалкил-C-C-алкоксигруппу; аминогруппу; амино-C-C-алкил; C-C-алкенил; C-C-алкинил; морфолинил; морфолинил-C-C-алкил; пиперазинил; пиперидинилоксигруппу; аминокарбонил-C-C-алкоксигруппу; C-C-алкоксиамино-C-C-алкил; гидрокси-C-C-алкиламино-C-C-алкил; C-C-алкоксикарбониламино-C-C-алкил; C-C-алкилкарбониламино-C-C-алкил; C-C-алкиламинокарбонил; C-C-алкоксикарбонил-C-C-алкил; C-C-алкиламинокарбонил-C-C-алкил; C-C-алкиламино-C-C-алкил; гидроксикарбонил-C-C-алкил или нитрогруппу; или два соседних заместителя могут образовать C-C-алкилендиоксигруппу или галоген-C-C-алкилендиоксигруппу.
2
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил, необязательно содержащий один или два заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор; хлор; бром; йод; метил; этил; метоксигруппу; этоксигруппу; трифторметил; дифторметоксигруппу; метансульфонил; метансульфанил; метансульфинил; толуолсульфонил; цианогруппу; ацетил; аминокарбонил; метоксикарбонил; метоксикарбонилметоксигруппу; карбоксигруппу; гидроксикарбонилметоксигруппу; метиламинокарбонилметоксигруппу; метоксиэтоксигруппу; гидроксиэтоксигруппу; метиламиноэтоксигруппу; метансульфонилпропилоксигруппу; гидроксиметил; гидроксиэтил; циклопропилметоксигруппу; аминогруппу или нитрогруппу; или два соседних заместителя могут образовать метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу или дифторметилендиоксигруппу.
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил, содержащий один или два заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген; C-C-алкил; C-C-алкоксигруппу; галоген-C-C-алкил; галоген-C-C-алкоксигруппу; C-C-алкилсульфонил; цианогруппу; алкоксиалкоксигруппу; гидроксиалкоксигруппу; алкоксисульфонил-алкоксигруппу; гидроксиалкил или C-C-циклоалкил-C-C-алкоксигруппу.
2
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил, необязательно содержащий один или два заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор; хлор; бром; йод; метил; этил; метоксигруппу; этоксигруппу; трифторметил; дифторметоксигруппу; метансульфонил; цианогруппу; метоксиэтоксигруппу; гидроксиэтоксигруппу; гидроксиметил; гидроксиэтил или циклопропилметоксигруппу.
2
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил, содержащий один или два заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор; хлор; бром; метил; этил; метоксигруппу; этоксигруппу; трифторметил; дифторметоксигруппу; цианогруппу; метоксиэтоксигруппу; гидроксиэтоксигруппу; гидроксиметил; гидроксиэтил или циклопропилметоксигруппу.
2
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил, содержащий один или два заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген; метил; метоксигруппу; трифторметил; дифторметоксигруппу; цианогруппу или метансульфонил.
2
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил, содержащий один или два заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей: фтор; хлор; метил; метоксигруппу или цианогруппу.
2
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил, необязательно замещенный один или два раза галогеном.
2
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил, замещенный один или два раза фтором.
2
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил; 4-фторфенил; 3-фторфенил; 2-фторфенил; 2-хлорфенил; 3,4-дифторфенил; 3,5-дифторфенил; 3-метилфенил; 4-метилфенил или 3-цианофенил.
2
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает фенил; 4-фторфенил; 3-фторфенил; 2-фторфенил; 2-хлорфенил; 3,4-дифторфенил или 3,5-дифторфенил.
2
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 4-фторфенил или 3-фторфенил.
2
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 4-фторфенил.
2
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 3-фторфенил.
2
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает 3,4-дифторфенил.
2
3
6
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает необязательно замещенный C-C-циклоалкил.
2
3
6
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает C-C-циклоалкил, необязательно замещенный галогеном.
2
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает циклогексил.
2
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает циклогексил, необязательно замещенный 1 или 2 раза галогеном.
2
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает циклогексил, необязательно замещенный 1 или 2 раза фтором.
В некоторых вариантах осуществления формулы I, X обозначает -O-.
a
В некоторых вариантах осуществления формулы I, X обозначает -NR-.
m
В некоторых вариантах осуществления формулы I, X обозначает -S(O)-.
b
c
В некоторых вариантах осуществления формулы I, X обозначает -CRR-.
2
В некоторых вариантах осуществления формулы I, X обозначает -СН-.
В некоторых вариантах осуществления формулы I, m равно 0.
В некоторых вариантах осуществления формулы I, m равно 1.
В некоторых вариантах осуществления формулы I, m равно 2.
a
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает водород.
a
1
6
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает C-C-алкил.
a
1
6
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает C-C-алкилкарбонил.
a
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает метил.
a
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает ацетил.
a
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает водород.
a
1
6
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает C-C-алкил.
В некоторых вариантах осуществления формулы I, Y обозначает -O-.
d
В некоторых вариантах осуществления формулы I, Y обозначает -NR-.
n
В некоторых вариантах осуществления формулы I, Y обозначает -S(O)-.
d
e
В некоторых вариантах осуществления формулы I, Y обозначает -CRR.
d
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает водород.
d
1
6
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает C-C-алкил.
e
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает водород.
e
1
6
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает C-C-алкил.
f
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает водород.
f
1
6
В некоторых вариантах осуществления формулы I, R обозначает C-C-алкил.
В некоторых вариантах осуществления формулы I, n равно 0.
В некоторых вариантах осуществления формулы I, n равно 1.
В некоторых вариантах осуществления формулы I, n равно 2.
В некоторых вариантах осуществления более предпочтительно, если соединения формулы I могут описываться формулой II
в которой:
p равно от 0 до 3;
5
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
каждый R независимо обозначает: галоген; C-C-алкил; C-C-алкоксигруппу; галоген-C-C-алкил; галоген-C-C-алкоксигруппу; C-C-алкилсульфонил или цианогруппу;
6
7
8
9
10
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
2
1
2
каждый R, R, R, R и R независимо обозначает: водород; галоген; C-C-алкил; C-C-алкоксигруппу; галоген-C-C-алкил; галоген-C-C-алкоксигруппу; C-C-алкилсульфонил; C-C-алкилсульфанил; C-C-алкилсульфинил; фенилсульфонил, в котором фенильный фрагмент необязательно замещен C-C-алкилом; цианогруппу; гидроксигруппу; C-C-алкилкарбонил; аминокарбонил; C-C-алкоксикарбонил; C-C-алкоксикарбонил-C-C-алкоксигруппу; гидроксикарбонил; гидроксикарбонил-C-C-алкоксигруппу; C-C-алкиламинокарбонил-C-C-алкоксигруппу; C-C-алкокси-C-C-алкоксигруппу; гидрокси-C-C-алкоксигруппу; C-C-алкиламино-C-C-алкоксигруппу; C-C-алкилсульфонил-C-C-алкоксигруппу; гидрокси-C-C-алкил; C-C-циклоалкил-C-C-алкоксигруппу; аминогруппу; амино-C-C-алкил; C-C-алкенил; C-C-алкинил; морфолинил; морфолинил-C-C-алкил; пиперазинил; пиперидинилоксигруппу; аминокарбонил-C-C-алкоксигруппу; C-C-алкоксиамино-C-C-алкил; гидрокси-C-C-алкиламино-C-C-алкил; C-C-алкоксикарбониламино-C-C-алкил; C-C-алкилкарбониламино-C-C-алкил; C-C-алкиламинокарбонил; C-C-алкоксикарбонил-C-C-алкил; C-C-алкиламинокарбонил-C-C-алкил; C-C-алкиламино-C-C-алкил; гидроксикарбонил-C-C-алкил или нитрогруппу; или два соседних заместителя могут образовать C-C-алкилендиоксигруппу; галоген-C-C-алкилендиоксигруппу; или 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, включающей пирролил; пиразолил; триазолил; оксазолил; изоксазолил; тиазолил; изотиазолил; тиадиазолил; оксадиазолил; оксазолидинил; пиридинил; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил или триазинил, каждый из которых необязательно является замещенным;
d
и значения Х и R являются такими, как определено в настоящем изобретении для формулы I.
В некоторых вариантах осуществления формулы II более предпочтительно, если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут описываться формулой IIа или формулой II
;
5
6
7
8
9
10
d
в которой значения X, p, R, R, R, R, R R и R являются такими, как определено в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, описываются формулой IIa.
В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, описываются формулой IIb.
6
7
8
9
10
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb по меньшей мере один из R, R, R, R и R не обозначает водород.
6
7
8
9
10
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb по меньшей мере два из R, R, R, R и R не обозначают водород.
6
7
8
9
10
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb по меньшей мере три из R, R, R, R и R не обозначают водород.
6
7
8
9
10
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb каждый R, R, R, R и R независимо обозначает водород; фтор; хлор; бром; йод; метил; этил; метоксигруппу; этоксигруппу; трифторметил; дифторметоксигруппу; трифторметоксигруппу; метансульфонил; метан сульфанил; метансульфинил; толуолсульфонил; цианогруппу; ацетил; аминокарбонил; метоксикарбонил; метоксикарбонилметоксигруппу; карбоксигруппу; гидроксикарбонилметоксигруппу; метиламинокарбонилметоксигруппу; метоксиэтоксигруппу; гидроксиэтоксигруппу; метиламиноэтоксигруппу; метансульфонилпропилоксигруппу; гидроксиметил; гидроксиэтил; циклопропилметоксигруппу; аминогруппу или нитрогруппу; морфолинил; N,N-дилметиламинокарбонилметоксигруппу; boc-пиперазинил; N-(2-метоксиэтил)-N-метиламинометил; N,N-диметиламинометил; аминометил; boc-аминометил;метилкарбониламинометил; N,N-ди-(2-гидроксиэтил)-аминометил; морфолинилметил; 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил; метиламинокарбонил; пиперидинилоксигруппу; трет-бутоксикарбонилметил; N,N-диметиламинокарбонилметил; н-пропил; изопропил; гидроксикарбонилметил; гидроксипропоксигруппу; 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, включающей: пирролил; пиразолил; триазолил; пиридинил; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил или триазинил, каждый из которых необязательно является замещенным; или два соседних заместителя могут образовать метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу или дифторметилендиоксигруппу.
6
7
8
9
10
6
7
8
9
10
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb два из R, R, R, R и R обозначают водород и каждый из оставшихся R, R, R, R и R независимо обозначает водород; фтор; хлор; бром; йод; метил; этил; метоксигруппу; этоксигруппу; трифторметил; дифторметоксигруппу; метансульфонил; цианогруппу; метоксиэтоксигруппу; гидроксиэтоксигруппу; гидроксиметил; гидроксиэтил; гидроксипропоксигруппу; метилендиоксигруппу или этилендиоксигруппу.
6
7
8
9
10
6
7
8
9
10
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb два из R, R, R, R и R обозначают водород и каждый из оставшихся R, R, R, R и R независимо обозначает фтор; хлор; бром; йод; метил; этил; метоксигруппу; этоксигруппу; трифторметил; дифторметоксигруппу; метансульфонил; цианогруппу; метоксиэтоксигруппу; гидроксиэтоксигруппу; гидроксиметил; гидроксиэтил; гидроксипропоксигруппу; метилендиоксигруппу или этилендиоксигруппу.
6
7
8
9
10
6
7
8
9
10
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb два из R, R, R, R и R обозначают водород и каждый из оставшихся R, R, R, R и R независимо обозначает водород; фтор; хлор; бром; метил; этил; метоксигруппу; этоксигруппу; дифторметоксигруппу; метоксиэтоксигруппу; гидроксиэтоксигруппу; гидроксиметил; гидроксиэтил; гидроксипропоксигруппу; метилендиоксигруппу или этилендиоксигруппу.
6
7
8
9
10
6
7
8
9
10
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb два из R, R, R, R и R обозначают водород и каждый из оставшихся R, R, R, R и R независимо обозначает водород; фтор; хлор; бром; метил и метоксигруппу.
6
10
7
8
9
7
8
9
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb, R обозначает галоген или метил, R обозначает водород, один из R, R и R обозначает водород и оставшиеся из R, R и R все независимо выбраны из группы, включающей фтор; хлор; бром; йод; метил; этил; метоксигруппу; этоксигруппу; трифторметил; дифторметоксигруппу; метансульфонил; цианогруппу; метоксиэтоксигруппу; гидроксиэтоксигруппу; гидроксиметил; гидроксиэтил и гидроксипропоксигруппу.
6
10
7
8
9
7
8
9
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb R обозначает галоген или метил, R обозначает водород, два из R, R и R обозначает водород и оставшийся из R, R и R выбран из группы, включающей фтор; хлор; бром; йод; метил; этил; метоксигруппу; этоксигруппу; трифторметил; дифторметоксигруппу; метансульфонил; цианогруппу; метоксиэтоксигруппу; гидроксиэтоксигруппу; гидроксиметил; гидроксиэтил и гидроксипропоксигруппу.
6
7
8
9
10
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb каждый R, R, R, R и R независимо обозначает водород; галоген; C-C-алкил; C-C-алкоксигруппу; галоген-C-C-алкил; галоген-C-C-алкоксигруппу; C-C-алкилсульфонил; цианогруппу; алкоксиалкоксигруппу; гидроксиалкоксигруппу; алкоксисульфонилалкоксигруппу; гидроксиалкил или C-C-циклоалкил-C-C-алкоксигруппу.
6
7
8
9
10
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb каждый R, R, R, R и R независимо обозначает водород; фтор; хлор; бром; йод; метил; этил; метоксигруппу; этоксигруппу; трифторметил; дифторметоксигруппу; метансульфонил; цианогруппу; метоксиэтоксигруппу; гидроксиэтоксигруппу; гидроксиметил или гидроксиэтил.
6
7
8
9
10
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb каждый R, R, R, R и R независимо обозначает водород; фтор; хлор; бром; метил; этил; метоксигруппу; этоксигруппу; трифторметил; дифторметоксигруппу; цианогруппу; метоксиэтоксигруппу; гидроксиэтоксигруппу; гидроксиметил; гидроксиэтил или циклопропилметоксигруппу.
7
10
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb, R и R обозначают водород.
7
8
10
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb, R, R и R обозначают водород.
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb, R обозначает водород; галоген или C-C-алкил.
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb, R обозначает галоген или C-C-алкил.
6
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb, R обозначает галоген или метил.
6
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb, R обозначает бром; хлор или метил.
6
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb, R обозначает бром или метил.
6
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb, R обозначает метил.
8
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb, R обозначает водород; метоксигруппу; галоген; метил или дифторметоксигруппу.
8
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb, R обозначает водород; метоксигруппу или галоген.
8
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb, R обозначает водород.
9
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb, R обозначает метоксигруппу; водород; 2-гидроксиэтоксигруппу; 2-метоксиэтоксигруппу; 1-гидроксиэтил или циклопропилметил.
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb, R обозначает метоксигруппу; водород; 2-гидроксиэтоксигруппу; 2-метоксиэтоксигруппу; 1-гидроксиэтил; циклопропилметил или 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, включающей: пирролил; пиразолил; триазолил; пиридинил; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил или триазинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из оксогруппы; C-C-алкила; C-C-алкоксигруппы; гидрокси-C-C-алкила или гидрокси-C-C-алкокси-C-C-алкила.
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb, R обозначает метоксигруппу; 2-гидроксиэтоксигруппу или 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, включающей: пирролил; пиразолил; триазолил; пиридинил; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил или триазинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из оксогруппы; C-C-алкила; галогена; C-C-алкоксигруппы; гидрокси-C-C-алкила или гидрокси-C-C-алкокси-C-C-алкила.
9
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb, R обозначает метоксигруппу; 2-гидроксиэтоксигруппу или 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из пиразолила и пиридазинила, где этот пиразолил и пиридазинил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из оксогруппы; C-C-алкила; галогена или гидрокси-C-C-алкила.
9
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb, R обозначает метоксигруппу; 2-гидроксиэтоксигруппу; 5-метил-1Н-пиразол-3-ил; 4-метилпиразол-1-ил; 5-метил-1-(2-гидроксиэтил)пиразол-3-ил; 5-метил-1-(2-гидроксипропил)пиразол-3-ил; 5-метил-1-(1,2-дигидроксипропил)пиразол-3-ил; 5-метил-1-(3-метокси-2-гидроксипропил)пиразол-3-ил; 6-оксо-1-метилпиридазин-5-ил; 5-метил-1-(2-гидроксиэтил)пиразол-3-ил; 6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил или 6-оксо-1Н-пиридазин-5-ил.
9
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb, R обозначает метоксигруппу; 2-гидроксиэтоксигруппу; 5-метил-1Н-пиразол-3-ил; 4-метилпиразол-1-ил; 4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил; 2-метил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил; 2Н-пиразол-3-ил; 1-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропил)-5-метил-1Н-пиразол-3-ил; 4-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил; 6-оксо-6Н-пиридазин-1-ил; 3-метил-6-оксо-6Н-пиридазин-1-ил; 6-оксо-1,6-дигидропиразин-2-ил; 2-метил-3-оксо-2,3 -дигидропиридазин-4-ил); 4-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил; 1-((S)-2-гидрокси-3-метоксипропил)-5-метил-1Н-пиразол-3-ил; 2-этил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил); 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил; 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил; 2-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропил)-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил; 2-оксопирролидин-1-ил; 2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-у; 3-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил; 2-оксо-2Н-пиридин-1-ил; 6-метоксипиридазин-3-ил; 2,6-диоксо-3,б-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил или 4-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропил)-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-дион]-1-ил.
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb, p равно 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb, p равно 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb, p равно 1.
11
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb, каждый R независимо обозначает галоген; C-C-алкил или C-C-алкоксигруппу.
11
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb, каждый R независимо обозначает фтор или метил.
11
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb, R обозначает галоген.
11
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb, R обозначает фтор.
11
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb p равно 1 и R обозначает галоген.
11
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb p равно 1 или 2 и R обозначает галоген.
11
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb p равно 1 и R обозначает 3-галоген или 4-галоген.
11
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb p равно 1 и R обозначает фтор.
11
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb p равно 1 и R обозначает 3-фтор или 4-фтор.
11
В некоторых вариантах осуществления любой из формул II, IIa и IIb p равно 1 и R обозначает 4-фтор.
В некоторых вариантах осуществления более предпочтительно, если соединения формулы I могут описываться формулой III
5
6
8
9
в которой значения X, R, R, R и R являются такими, как определено в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления формулы III более предпочтительно, если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут описываться формулой IIIa или формулой IIIb
;
5
6
7
8
в которой значения X, R, R, R и R являются такими, как определено в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, описываются формулой IIIa.
В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, описываются формулой IIIb.
6
В некоторых вариантах осуществления любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает галоген; метил или этил.
6
В некоторых вариантах осуществления любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает метил.
6
В некоторых вариантах осуществления любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает этил.
6
В некоторых вариантах осуществления любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает бром.
8
9
В некоторых вариантах осуществления любой из формул III, IIIa и IIIb, каждый R и R независимо обозначает фтор; хлор; бром; йод; метил; этил; метоксигруппу; этоксигруппу; трифторметил; дифторметоксигруппу; метансульфонил; цианогруппу; метоксиэтоксигруппу; гидроксиэтоксигруппу; гидроксиметил; гидроксиэтил или гидроксипропоксигруппу.
8
В некоторых вариантах осуществления любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает водород; метоксигруппу; галоген; метил или дифторметоксигруппу.
8
В некоторых вариантах осуществления любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает водород; метоксигруппу или галоген.
8
В некоторых вариантах осуществления любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает водород.
8
В некоторых вариантах осуществления любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает метоксигруппу.
8
В некоторых вариантах осуществления любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает хлор.
8
В некоторых вариантах осуществления любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает фтор.
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает метоксигруппу; 2-гидроксиэтоксигруппу; 2-метоксиэтоксигруппу; 1-гидроксиэтил или 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, включающей пирролил; пиразолил; триазолил; пиридинил; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил или триазинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из оксогруппы; C-C-алкила; C-С-алкоксигруппы; гидрокси-С-С-алкила или гидрокси-С-С-алкокси-С-С-алкила.
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает метоксигруппу; 2-гидроксиэтоксигруппу или 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, включающей: пирролил; пиразолил; триазолил; пиридинил; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил или триазинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из оксогруппы; C-С-алкила; C-С-алкоксигруппы; гидрокси-C-С-алкила или гидрокси-С-С-алкокси-С-С-алкила.
9
В некоторых вариантах осуществления любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает метоксигруппу.
9
В некоторых вариантах осуществления любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает 2-гидроксиэтоксигруппу.
9
В некоторых вариантах осуществления любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает 2-метоксиэтоксигруппу.
9
В некоторых вариантах осуществления любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает 1-гидроксиэтил.
9
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, включающей пирролил; пиразолил; триазолил; пиридинил; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил или триазинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из оксогруппы; C-C-алкила или гидрокси-C-С-алкила.
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления, в любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает пирролил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из оксогруппы; С-С-алкила; C-С-алкоксигруппы; гидрокси-С-С-алкила или гидрокси-С-С-алкокси-С-С-алкила.
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления, в любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает пиразолил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из оксогруппы; C-C-алкила; C-C-алкоксигруппы; гидрокси-C-C-алкила или гидрокси-C-C-алкокси-C-C-алкила.
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления, в любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает триазолил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из оксогруппы; C-C-алкила; CC-C-алкоксигруппы; гидрокси-C-C-алкила или гидрокси-C-C-алкокси-C-C-алкила.
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления, в любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает пиридинил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из оксогруппы; C-C-алкила; C-C-алкоксигруппы; гидрокси-C-C-алкила или гидрокси-C-C-алкокси-C-C-алкила.
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления, в любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает пиримидинил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из оксогруппы; C-C-алкила; C-C-алкоксигруппы; гидрокси-C-C-алкила или гидрокси-C-C-алкокси-C-C-алкила.
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления, в любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает пиразинил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из оксогруппы; C-C-алкила; C-C-алкоксигруппы; гидрокси-C-C-алкила или гидрокси-C-C-алкокси-C-C-алкила.
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления, в любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает пиридазинил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из оксогруппы; C-C-алкила; C-C-алкоксигруппы; гидрокси-C-C-алкила или гидрокси-C-C-алкокси-C-C-алкила.
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления, в любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает триазинил, каждый необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из оксогруппы; C-C-алкила; C-C-алкоксигруппы; гидрокси-C-C-алкила или гидрокси-C-C-алкокси-C-C-алкила.
9
В некоторых вариантах осуществления, в любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает 5-метил-1Н-пиразол-3-ил; 4-метилпиразол-1-ил; 4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил; 2-метил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил; 2Н-пиразол-3-ил; 1-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропил)-5-метил-1Н-пиразол-3-ил; 4-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил; 6-оксо-бН-пиридазин-1 -ил; 3-метил-6-оксо-6Н-пиридазин-1-ил; 6-оксо-1,6-дигидропиразин-2-ил; 2-метил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил); 4-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил; 1-((S)-2-гидрокси-3-метоксипропил)-5-метил-1Н-пиразол-3-ил; 2-этил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил); 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил; 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил; 2-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропил)-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил; 2-оксопирролидин-1-ил; 2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-у; 3-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил; 2-оксо-2Н-пиридин-1-ил; 6-метоксипиридазин-3-ил; 2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил или 4-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропил)-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-дион]-1-ил.
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления, в любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает метоксигруппу; 2-гидроксиэтоксигруппу или 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, включающей пирролил; пиразолил; триазолил; пиридинил; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил или триазинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из оксогруппы; C-C-алкила; галогена; C-C-алкоксигруппы; гидрокси-C-C-алкила или гидрокси-C-C-алкокси-C-C-алкила.
9
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления, в любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает метоксигруппу; 2-гидроксиэтоксигруппу или 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из группы, включающей пиразолил и пиридазинил, где этот пиразолил и пиридазинил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из оксогруппы; C-C-алкила; галогена или гидрокси-C-C-алкила.
9
В некоторых вариантах осуществления, в любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает метоксигруппу; 2-гидроксиэтоксигруппу; 5-метил-1Н-пиразол-3-ил; 4-метилпиразол-1-ил; 5-метил-1-(2-гидроксиэтил)пиразол-3-ил; 5-метил-1-(2-гидроксипропил)пиразол-3-ил; 5 -метил-1-(1,2-дигидроксипропил)пиразол-3-ил; 5-метил-1-(3-метокси-2-гидроксипропил)пиразол-3-ил; 6-оксо-1-метилпиридазин-5-ил; 5-метил-1-(2-гидроксиэтил)пиразол-3-ил; 6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил или 6-оксо-1Н-пиридазин-5-ил.
6
В некоторых вариантах осуществления, в любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает бром или метил.
6
В некоторых вариантах осуществления, в любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает метоксигруппу; 2-гидроксиэтоксигруппу; 2-метоксиэтоксигруппу или 1-гидроксиэтил.
11
В некоторых вариантах осуществления, в любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает галоген.
11
В некоторых вариантах осуществления, в любой из формул III, IIIa и IIIb, R обозначает фтор.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
a
b
c
d
e
1
6
1
4
В случае, если любой из R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R или R обозначает алкил или содержит алкильный фрагмент, то таким алкилом предпочтительно является низш. алкил, т.е. C-C-алкил, и во многих вариантах осуществления C-C-алкил.
7
Настоящее изобретение также относится к способам лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого рецептором Р2Х или другим образом связанного с ним, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в эффективном количестве.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения воспалительного, респираторного патологического состояния или диабета, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в эффективном количестве вместе с ингибитором Р2Х7 в эффективном количестве.
Заболеванием может быть воспалительное заболевание, такое как артрит, и более предпочтительно ревматоидный артрит, остеоартрит, псориаз, аллергический дерматит, астма, хроническое обструктивное заболевание легких, гиперчувствительность дыхательных путей, септический шок, гломерулонефрит, синдром раздраженной кишки и болезнь Крона.
Заболеванием может быть боль, такая как воспалительная боль; операционная боль; висцеральная боль; зубная боль; предменструальная боль; центральная боль; боль, вызванная ожогами; мигрень или сильная приступообразную головная боль с периодическими рецидивами; боль при поражении нерва; боль при неврите; невралгия; боль при отравлении; боль при ишемическом поражении; боль при интерстициальном цистите; боль при раке; боль при вирусной, паразитарной или бактериальной инфекции; посттравматическая боль или боль, связанная с синдромом раздраженной кишки.
Заболеванием может быть респираторное нарушение, такое как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), астма или бронхоспазм, или желудочно-кишечное (ЖК) нарушение, такое как синдром раздраженной кишки (СРК), воспалительная болезнь кишечника (ВБК), печеночная колика и другие печеночные нарушения, почечная колика, диарея-доминантный СРК, боль, связанная с растяжением ЖК.
Заболеванием может быть диабет.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительного заболевания, такого как артрит, и более предпочтительно ревматоидный артрит, остеоартрит, псориаз, аллергический дерматит, астма, хроническое обструктивное заболевание легких, гиперчувствительность дыхательных путей, септический шок, гломерулонефрит, синдром раздраженной кишки и болезнь Крона.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения респираторного нарушения, такого как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), астма или бронхоспазм, или желудочно-кишечного (ЖК) нарушения, такого как синдром раздраженной кишки (СРК), воспалительная болезнь кишечника (ВБК), печеночная колика и другие печеночные нарушения, почечная колика, диарея-доминантный СРК, боль, связанная с растяжением ЖК.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительного нарушения.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для лечения воспалительного заболевания, такого как артрит, и более предпочтительно ревматоидный артрит, остеоартрит, псориаз, аллергический дерматит, астма, хроническое обструктивное заболевание легких, гиперчувствительность дыхательных путей, септический шок, гломерулонефрит, синдром раздраженной кишки и болезнь Крона.
Типичные соединения, полученные способами, предлагаемыми в настоящем изобретении, приведены в таблице 1.
ТАБЛИЦА 1
№
Структура
Название (Autonom)
M+H
pIC<sub>50</sub>
1
<img file="00000008.tif" he="35" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
(2-Бром-4,5-диметоксифенил)-(5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)амин
430
7,25
2
<img file="00000009.tif" he="38" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
(5-Этилхинолин-6-ил)-[5-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил]амин
388
7,52
3
<img file="00000010.tif" he="38" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
(7-Этилхинолин-6-ил)-[5-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил]амин
388
6,875
4
<img file="00000011.tif" he="39" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
(4,5-Диметокси-2-метилфенил)-[(S)-5-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил]-амин
383
7,98
5
<img file="00000012.tif" he="38" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
(2-Бром-4,5-диметоксифенил)-[5-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]оксазин-3-ил]-амин
450
7,775
№
Структура
Название (Autonom)
M+H
pIC<sub>50</sub>
6
<img file="00000013.tif" he="39" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-{2-Хлор-5-[5-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]-триазоло[4,3-а]пиридин-3-иламино]-4-метилфенокси}-этанол
418
6,99
7
<img file="00000014.tif" he="34" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
(2-Бром-4,5-диметоксифенил)-(7,7'-спироэтилен-диокси-5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)амин
488
6,2
8
<img file="00000015.tif" he="38" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
(5-Этилхинолин-6-ил)-[(S)-5-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил]амин
388
7,693
9
<img file="00000016.tif" he="38" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
(5-Этилхинолин-6-ил)-[(R)-5-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил]амин
388
5,17
10
<img file="00000017.tif" he="37" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
(2-Бром-4,5-диметоксифенил)-[5-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-тиазин-3-ил]амин
466
7,625
11
<img file="00000018.tif" he="36" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
(6-Метилхинолин-5-ил)-((R)-5-фенил-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-оксазин-3-ил)амин
358
7,442
№
Структура
Название (Autonom)
M+H
pIC<sub>50</sub>
12
<img file="00000019.tif" he="37" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
(2-Бром-4,5-диметоксифенил)-[(S)-5-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]оксазин-3-ил]амин
450
5,1167
13
<img file="00000020.tif" he="37" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
(2-Бром-4,5-диметоксифенил)-[(R)-5-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]оксазин-3-ил]-амин
450
7,75
14
<img file="00000021.tif" he="42" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
[(R)-5-(4-Фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]оксазин-3-ил]-[2-метил-5-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)фенил]амин
405
7,62
15
<img file="00000022.tif" he="39" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-{2-Хлор-5-[(S)-5-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]-триазоло[4,3-а]пиридин-3-иламино]-4-метилфенокси}-этанол
417
7,133
16
<img file="00000023.tif" he="42" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
(2-Бром-4,5-диметоксифенил)-[5-(4-фторфенил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-7λ<sup>4</sup>-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]тиазин-3-ил]-амин
482
7,4167
17
<img file="00000024.tif" he="40" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
(2-Бром-4,5-диметоксифенил)-[5-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил]-амин
449
7,3267
№
Структура
Название (Autonom)
M+H
pIC<sub>50</sub>
18
<img file="00000025.tif" he="38" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
(4,5-Диметокси-2-метилфенил)-[5-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]тиазин-3-ил]-амин
401
7,58
19
<img file="00000026.tif" he="43" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
(4,5-Диметокси-2-метилфенил)-[5-(4-фторфенил)-7,7-диоксо-5,6,7,8-тетрагидро-7λ<sup>6</sup>-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]тиазин-3-ил]-амин
433
6,96
20
<img file="00000027.tif" he="35" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
[5-(3-Фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]оксазин-3-ил]-хинолин-5-иламин
362
6,987
21
<img file="00000028.tif" he="39" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-{2-Хлор-5-[(R)-5-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]оксазин-3-иламино]-4-метил-фенокси}этанол
420
7,59
22
<img file="00000029.tif" he="38" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
[(R)-5-(4-Фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]оксазин-3-ил]-[2-метил-5-(4-метилпиразол-1-ил)фенил]амин
405
7,855
23
<img file="00000030.tif" he="39" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
(4,5-Диметокси-2-метилфенил)-[5-(4-фторфенил)-5-метил-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]оксазин-3-ил]-амин
399
6,9
№
Структура
Название (Autonom)
M+H
pIC<sub>50</sub>
24
<img file="00000031.tif" he="46" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[3-(2-Бром-4,5-диметоксифениламино)-5-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил]-этанон
491
6,945
25
<img file="00000032.tif" he="36" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
[5-(3-Фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]оксазин-3-ил]-(6-метилхинолин-5-ил)амин
376
7,735
26
<img file="00000033.tif" he="43" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
(2-Бром-4,5-диметоксифенил)-[5-(4-фторфенил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил]амин
463
7,32
27
<img file="00000034.tif" he="38" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
[(R)-5-(4-Фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]оксазин-3-ил]-(2-метилхинолин-5-ил)амин
376
6,76
28
<img file="00000035.tif" he="36" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-Хлор-4-[5-(3-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-оксазин-3-иламино]-2-((R)-2-гидрокси-1-метилэтил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он
459
5,625
29
<img file="00000036.tif" he="36" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-{2-Хлор-5-[5-(3-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]оксазин-3-иламино]-4-метилфенокси}этанол
420
7,13
№
Структура
Название (Autonom)
M+H
pIC<sub>50</sub>
30
<img file="00000037.tif" he="37" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-{3-[(R)-5-(4-Фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-оксазин-3-иламино]-4-метилфенил}-5-метилпиразол-1-ил)этанол
449
7,735
31
<img file="00000038.tif" he="39" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-1-(3-{3-[(R)-5-(4-Фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-оксазин-3-иламино]-4-метилфенил}-5-метилпиразол-1-ил)-пропан-2-ол
463
7,45
32
<img file="00000039.tif" he="30" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-3-(3-{3-[(R)-5-(4-Фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-оксазин-3-иламино]-4-метилфенил}-5-метилпиразол-1-ил)-пропан-1,2-диол
479
7,5475
33
<img file="00000040.tif" he="30" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-1-(3-{3-[(R)-5-(4-Фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-оксазин-3-иламино]-4-метилфенил}-5-метилпиразол-1-ил)-3-метоксипропан-2-ол
493
7,56
34
<img file="00000041.tif" he="30" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-1-(3-{3-[(R)-5-(4-Фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-оксазин-3-иламино]-4-метилфенил}-5-метилпиразол-1-ил)-пропан-2-ол
463
7,4
№
Структура
Название (Autonom)
M+H
pIC<sub>50</sub>
35
<img file="00000042.tif" he="30" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-3-(3-{3-[(R)-5-(4-Фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-оксазин-3-иламино]-4-метилфенил}-5-метилпиразол-1-ил)-пропан-1,2-диол
479
7,755
36
<img file="00000043.tif" he="37" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
[(R)-5-(4-Фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]оксазин-3-ил]-(6-метилхинолин-5-ил)амин
376
7,87
37
<img file="00000044.tif" he="35" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-{3-[(R)-5-(4-Фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-оксазин-3-иламино]-4-метилфенил}-2-метил-2Н-пиридазин-3-он
433
7,865
38
<img file="00000045.tif" he="39" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-[(R)-5-(4-Фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-оксазин-3-иламино]-6-метил-1 Н-хинолин-2-он
392
7,46
39
<img file="00000046.tif" he="39" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-{6-[(R)-5-(4-Фторфенил)-5,б-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-оксазин-3-иламино]-5-метилиндазол-1-ил}-этанол
409
7,605
40
<img file="00000047.tif" he="44" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-{4-Хлор-3-[(R)-5-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-оксазин-3-иламино]-фенил}-5-метил-пиразол-1-ил)этанол
470
7,54
№
Структура
Название (Autonom)
M+H
pIC<sub>50</sub>
41
<img file="00000048.tif" he="38" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
6-{3-[(R)-5-(4-Фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-оксазин-3-иламино]-4-метилфенил}-2Н-пиридазин-3-он
419
7,665
42
<img file="00000049.tif" he="39" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-[(R)-5-(4-Фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло [3,4-с][1,4]-оксазин-3-иламино]-2Н-фталазин-1-он
379
6,135
43
<img file="00000050.tif" he="38" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-{3-[(R)-5-(4-Фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-оксазин-3-иламино]-4-метилфенил}-2Н-пиридазин-3-он
419
8,28
44
<img file="00000051.tif" he="36" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-{2-Хлор-5-[(R)-5-(3-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-оксазин-3-иламино]-4-метилфенокси}-этанол
420
7,6
45
<img file="00000052.tif" he="36" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-{2-Хлор-5-[(S)-5-(3-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-оксазин-3-иламино]-4-метилфенокси}-этанол
420
46
<img file="00000053.tif" he="39" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-{2-Хлор-5-[(R)-5-(4-фторфенил)-5,б-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-тиазин-3-иламино]-4-метилфенокси}-этанол
436
№
Структура
Название (Autonom)
M+H
pIC<sub>50</sub>
47
<img file="00000054.tif" he="33" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-{2-Хлор-5-[(5R,7R)-5-(4-фторфенил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-7λ*4*-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]тиазин-3-иламино]-4-метилфенокси}этанол
452
7,705
48
<img file="00000055.tif" he="39" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
6-Бром-5-[(R)-5-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-оксазин-3-иламино]-2Н-фталазин-1-он
458
7,57
49
<img file="00000056.tif" he="42" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-{4-Бром-3-[(R)-5-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-оксазин-3-иламино]-фенил}-2Н-пиридазин-3-он
484
8,2
50
<img file="00000057.tif" he="39" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-{2-Хлор-5-[(R)-5-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-оксазин-3-иламипо]-4-метилфенил}-2Н-пиридазин-3-он
454
7,17
51
<img file="00000058.tif" he="39" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-{3-[(R)-5-(4-Фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-тиазин-3-иламино]-4-метилфенил}-2-метил-2Н-пиридазин-3-он
449
8,16
№
Структура
Название (Autonom)
M+H
pIC<sub>50</sub>
52
<img file="00000059.tif" he="32" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-{3-[(R)-5-(4-Фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-оксазин-3-иламино]-4-метилфенил}-2-(2-гидроксиэтил)-2Н-пиридазин-3-он
463
8,09
53
<img file="00000060.tif" he="40" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-{4-[(R)-5-(4-Фторфенил)-7,7-диоксо-5,6,7,8-тетрагидро-7λ<sup>6</sup>-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]тиазин-3-иламино]-3-метилфенил}-2-метил-2Н-пиридазин-3-он
481
54
<img file="00000061.tif" he="37" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-{4-Бром-3-[(R)-5-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-оксазин-3-иламино]-фенил}тетрагидро-пиримидин-2-он
488
7,325
55
<img file="00000062.tif" he="43" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-{4-Фтор-3-[(R)-5-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-оксазин-3-иламино]-фенил}-2-метил-2Н-пиридазин-3-он
437
8,035
56
<img file="00000063.tif" he="38" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-{3-[(R)-5-(4-Фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-оксазин-3-иламино]-4-метилфенил}-4-метил-2Н-[1,2,4]-триазин-3,5-дион
484
№
Структура
Название (Autonom)
M+H
pIC<sub>50</sub>
57
<img file="00000064.tif" he="38" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-{3-[(R)-5-(4-Фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-c][1,4]-оксазин-3-иламино]-4-метилфенил}-1-метил-1Н-пиридин-2-он
432
58
<img file="00000065.tif" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-{3-Фтор-5-[(R)-5-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-оксазин-3-иламино]-4-метилфенил}-2Н-пиридазин-3-он
437
59
<img file="00000066.tif" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-{2-Фтор-5-[(R)-5-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-оксазин-3-иламино]-4-метилфенил}-2Н-пиридазин-3-он
437
60
<img file="00000067.tif" he="38" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-Этил-2-{3-[(R)-5-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-оксазин-3-иламино]-4-метилфенил}-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-дион
464
61
<img file="00000068.tif" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-{3-[(R)-5-(4-Фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-оксазин-3-иламино]-4-метилфенил}-1Н-пиридин-2-он
418
№
Структура
Название (Autonom)
M+H
pIC<sub>50</sub>
62
<img file="00000069.tif" he="38" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-{3-[(R)-5-(4-Фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-оксазин-3-иламино]-4-метилфенил}-4-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропил)-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-дион
524
63
<img file="00000070.tif" he="35" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-{3-[(R)-5-(4-Фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-с][1,4]-тиазин-3-иламино]-4-метилфенил}-2Н-пиридазин-3-он
435
64
<img file="00000071.tif" he="35" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-{3-[(R)-5-(4-Фторфенил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-7λ<sup>4</sup>-[1,2,4]триазоло-[3,4-с] [1,4]-тиазин-3-иламино]-4-метил-фенил}-2Н-пиридазин-3-он
451
65
<img file="00000072.tif" he="38" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-{3-[(R)-5-(4-Фторфенил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-7λ<sup>4</sup>-[1,2,4]триазоло-[3,4-с] [1,4]тиазин-3-иламино]-4-метил-фенил}-2-метил-2Н-пиридазин-3-он
465
66
<img file="00000073.tif" he="35" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-{3-[(S)-5-(4-Фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]-триазоло[4,3-а]-пиридин-3-иламино]-4-метилфенил}-2Н-пиридазин-3-он
417
Синтез
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить с помощью множества методик, представленных на иллюстративных схемах реакций синтеза и описанных ниже.
Исходные вещества и реагенты, использующиеся при получении этих соединений, обычно приобретают у поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co., или их получают по методикам, известным специалистам в данной области техники по процедурам, описанным в литературе, такой как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; и Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40. Приведенные ниже схемы реакций синтеза являются лишь иллюстрациями некоторых методик, по которым можно синтезировать соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и в эти схемы реакций синтеза можно внести различные изменения, которые должен предложить специалист в данной области техники на основании раскрытия, приведенного в настоящей заявке.
Исходные вещества и промежуточные продукты для схем реакций синтеза при необходимости можно выделить и очистить по обычным методикам, включая, но не ограничиваясь только ими, фильтрование, перегонку, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие вещества можно охарактеризовать с помощью обычных средств, включая определение физических характеристик и получение спектральных данных.
Если не указано иное, то реакции, описанные в настоящем изобретении, предпочтительно проводить в инертной атмосфере при атмосферном давлении и в диапазоне температур от примерно -78 до примерно 150°С, более предпочтительно от примерно 0 до примерно 125°С, и наиболее предпочтительно и удобно при температуре, близкой к комнатной (или температуре окружающей среды), например, примерно при 20°С.
1
2
3
Приведенная ниже схема А иллюстрирует одну методику синтеза, применимую для конкретных соединений формулы I, в которой Z обозначает отщепляющуюся группу и X, R, R и R являются такими, как определено в настоящем изобретении.
b
b
c
c
d
e
d
е
f
На стадии 1 схемы А гетероциклический кетон обрабатывают пентасульфидом фосфора и получают соответствующий тион . На стадии 2 гетероциклилтион  вводят в реакцию S-алкилирования с алкилирующим реагентом RZ и получают тиоимин  в виде соли с отщепляющейся группой Z. На стадии 3 тиоимин  вводят в реакцию с арилсемикарбазидом  и получают семикарбазон . Арилсемикарбазид  можно получить путем обработки соответствующего ариламина фосгеном или фенилхлорформиатом, затем гидразином так, как это описано в приведенных ниже экспериментальных примерах. На стадии 4 семикарбазон  вводят в реакцию циклизации в присутствии дихлортрифенилфосфина и получают триазол , который является соединением формулы I, предлагаемым в настоящем изобретении.
Возможны многочисленные варианты методики, представленной на схеме А, и они должны быть очевидны для специалистов в данной области техники. Конкретные подробности получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, описаны в приведенном ниже разделе, посвященном примерам.
Применение
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения широкого круга воспалительных заболеваний и патологических состояний, таких как артрит, включая, но не ограничиваясь только ими, ревматоидный артрит, спондилоартропатию, подагрический артрит, остеоартрит, системную красную волчанку и наблюдающиеся у детей хронический полиартрит, остеоартрит, подагрический артрит и другие артритические патологические состояния. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, должны быть применимы для лечения легочных нарушений или воспаления легких, включая респираторный дистресс-синдром у взрослых, легочный саркоидоз, астму, силикоз и хроническое воспалительное заболевание легких.
Также предполагается, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять в качестве аналгетиков при лечении заболеваний и патологических состояний, сопровождающихся болью, возникающей по самым различным причинам, включая, но не ограничиваясь только ими, воспалительную боль, такую как боль, связанную с артритом (включая ревматоидный артрит и остеоартрит), операционную боль, висцеральную боль, зубную боль, предменструальную боль, центральную боль, боль, вызванную ожогами, мигрень или сильную приступообразную головную боль с периодическими рецидивами, боль при поражении нерва, боль при неврите, невралгию, боль при отравлении, боль при ишемическом поражении, боль при интерстициальном цистите, боль при раке, боль при вирусной, паразитарной или бактериальной инфекции, посттравматическую боль (включая переломы и спортивные травмы) и боль, связанную с функциональными нарушениями кишечника, такими как синдром раздраженной кишки.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения респираторных нарушений, включая хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), астму, бронхоспазм и т.п.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения желудочно-кишечных нарушений, включая синдром раздраженной кишки (СРК), воспалительную болезнь кишечника (ВБК), печеночную колику и другие печеночные нарушения, почечную колику, диарея-доминантный СРК, боль, связанную с растяжением ЖК, и т.п.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы для лечения мышечного склероза и диабета.
Введение и фармацевтическая композиция
Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или индивидуальный изомер, рацемическую или нерацемическую смесь изомеров или его фармацевтически приемлемую соль или сольват вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем и необязательно другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами.
Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят в терапевтически эффективном количестве с помощью любого принятого пути введения препаратов, которые обеспечивают сходное воздействие. Подходящие диапазоны доз обычно составляют 1-500 мг в сутки, предпочтительно 1-100 мг в сутки и наиболее предпочтительно 1-30 мг в сутки в зависимости от множества факторов, таких как тяжесть подвергающегося лечению заболевания, возраст и относительное состояние здоровья субъекта, активность применяющегося соединения, путь и форма введения, признак, на который направлено введение, и предпочтения и опыт практикующего врача. Специалист с общей подготовкой в данной области техники при лечении таких заболеваний без чрезмерного экспериментирования и на основании личной подготовки и раскрытия настоящей заявки должен быть способен определить терапевтически эффективное количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, необходимое для лечения данного заболевания.
Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в виде фармацевтических препаратов, включая препараты, пригодные для перорального (включая трансбуккальное и сублингвальное), ректального, назального, местного, легочного, вагинального или парентерального (включая внутримышечное, внутриартериальное, внутриоболочечное, подкожное и внутривенное) введения или в форме, пригодной для введения путем ингаляции или вдувания. Предпочтительным путем введения обычно является пероральный с использованием подходящего суточного дозировочного режима, который можно подобрать в соответствии с тяжестью заболевания.
Соединение или соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вместе с одним или большим количеством обычных вспомогательных веществ, носителей или разбавителей можно изготовить в виде фармацевтических композиций и разовых дозированных форм. Фармацевтические композиции и разовые дозированные формы могут включать обычные ингредиенты в обычных количествах с добавлением или без добавления дополнительных активных соединений или действующих веществ и разовые дозированные формы могут содержать любое подходящее эффективное количества активного ингредиента, соответствующего применяемому суточному дозировочному диапазону. Фармацевтические композиции можно использовать в виде твердых веществ, таких как таблетки или заполненные капсулы, полужидких веществ, порошков, композиций пролонгированного действия, или в виде жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или заполненные капсулы для перорального введения; или в виде суппозиториев для ректального или вагинального введения; или в виде стерильных растворов для инъекций, предназначенных для парентерального введения. Препараты, содержащие примерно один (1) миллиграмм активного ингредиента, или, шире, от примерно 0,01 до примерно ста (100) миллиграммов на таблетку, соответственно являются подходящими типичными разовыми дозированными формами.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить в виде самых различных дозированных форм, предназначенных для перорального введения. Фармацевтические композиции и дозированные формы в качестве активного компонента могут включать соединение или соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими. Твердые формы препаратов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергирующиеся гранулы. Твердым носителем может быть одно или большее количество веществ, которые также могут выступать в качестве разбавителей, вкусовых веществ, солюбилизаторов, смазывающих веществ, суспендирующих веществ, связующих, консервантов, веществ, обеспечивающих распадаемость таблеток, или капсулирующего материала. В порошках носитель обычно представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое образует смесь с тонкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент обычно в подходящих соотношениях смешан с носителем, обладающим необходимой связывающей способностью, и спрессован с приданием необходимой формы и размера. Предпочтительно, если порошки и таблетки содержат от примерно одного (1) до примерно семидесяти (70) процентов активного соединения. Подходящие носители включают, но не ограничиваются только ими, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, легкоплавкий воск, масло какао и т.п. Подразумевается, что термин "препарат" включает композицию активного соединения с капсулирующим материалом в качестве носителя с образованием капсулы, в которой активный компонент, с носителями или без них, окружен носителем, который с ним связан. Аналогичным образом, включены облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и лепешки могут представлять собой твердые формы, подходящие для перорального введения.
Другие формы, пригодные для перорального введения, включают жидкие формы препаратов, включая эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии, или твердые формы препаратов, которые предназначены для проводимого незадолго до введения превращения в жидкие формы препаратов. Эмульсии можно приготовить в растворах, например в водных растворах пропиленгликоля, или они могут содержать эмульгирующие вещества, например, такие как лецитин, сорбитанмоноолеат или камедь акации. Водные растворы можно приготовить путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загущающих веществ. Водные суспензии можно приготовить путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде, содержащей вязкое вещество, такое как натуральные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и другие хорошо известные суспендирующие вещества. Твердые формы препаратов включают растворы, суспензии и эмульсии и в дополнение к активному компоненту могут содержать красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферные вещества, искусственные и натуральные подсластители, диспергирующие вещества, загустители, солюбилизирующие агенты и т.п.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить для парентерального введения (например, путем инъекции, например инъекции ударной дозы вещества или непрерывного вливания) и можно приготовить в виде разовой дозированной формы в ампулах, предварительно заполненных шприцах, предназначенных для вливания контейнерах небольшого объема или содержащих множество доз контейнерах с добавленным консервантом. Композиции могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных разбавителях, например в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля. Примеры масляных и неводных носителей, разбавителей, растворителей и наполнителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое масло) и пригодные для инъекции органические сложные эфиры (например, этилолеат) и они могут содержать образующие композиции вещества, такие как консервирующие, смачивающие, эмульгирующие или суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие вещества. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в порошкообразном виде, полученном асептическим выделением стерильного твердого вещества или лиофилизацией из раствора для проводимого перед применением восстановления с помощью подходящего разбавителя, например стерильной апирогенной воды.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить для местного введения в эпидермис в виде мазей, кремов или лосьонов или в виде чрескожного пластыря. Мази и кремы можно, например, приготовить на водной или масляной основе путем добавления подходящих загущающих и/или желирующих агентов. Лосьоны можно приготовить на водной или масляной основе и они также обычно содержат один или большее количество эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загущающих агентов или окрашивающих агентов. Препараты, применимые для местного введения в полость рта, включают лепешки, содержащие активные средства в придающей вкус основе, обычно сахарозе, камеди акации или трагакантовой камеди; пастилки содержат активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и камедь акации; и средства для полоскания рта содержат активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить для введения в виде суппозиториев. Сначала расплавляют низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, и активный компонент равномерно диспергируют, например, путем перемешивания. Затем расплавленную однородную смесь выливают в формы соответствующего размера, дают ей охладиться и затвердеть.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить для вагинального введения. Подходящими являются пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены и аэрозольные препараты, содержащие в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые известны в данной области техники.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить для назального введения. Растворы или суспензии вводят непосредственно в полость носа с помощью обычных средств, например капельницы, пипетки или путем распыления. Препараты можно приготовить в виде разовой дозы или в многодозовой форме. В последнем случае использования капельницы или пипетки это можно выполнить путем введения пациенту подходящего заранее заданного объема раствора или суспензии. В случае распыления его можно выполнить, например, с помощью дозирующего распыляющего насоса.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить для введения в виде аэрозоля, в особенности в дыхательные пути и включая внутриназальное введение. Соединение обычно обладает частицами небольшого размера, например порядка пяти (5) мкм или менее. Частицы такого размера можно получить по методикам, известным в данной области техники, например путем микронизации. Активный ингредиент поставляется в упаковке под давлением с подходящим пропеллентом, таким как хлорфторуглерод (ХФУ), например дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, или диоксид углерода, или другой подходящий газ. Аэрозоль обычно также может содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Дозу лекарственного средства можно регулировать с помощью дозирующего клапана. Альтернативно, активные ингредиенты могут поставляться в виде сухого порошка, например порошкообразной смеси соединения с подходящей порошкообразной основой, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (ПВП). Порошкообразный носитель будет образовывать гель в полости носа. Порошкообразная композиция может поставляться в виде разовой дозы, например в капсулах или картриджах, например желатиновых, или в блистерных упаковках, из которых порошок можно вводить с помощью ингалятора.
При необходимости препараты можно приготовить с энтеросолюбильным покрытием, приспособленным для пролонгированного или регулируемого введения активного ингредиента. Например, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно поместить в устройства для чрескожной или подкожной доставки лекарственных препаратов. Такие устройства доставки являются предпочтительными, когда необходимо пролонгированное действие соединения и когда принципиально важным является соблюдение пациентом режима лечения. Системы чрескожной доставки, содержащие соединения, часто прикрепляют к приклеивающейся к коже твердой подложке. Необходимое соединение также можно объединять со средством, увеличивающим проницаемость, например азоном (1-додецилазациклогептан-2-оном). Системы доставки пролонгированного действия вводят подкожно в субдермальный слой оперативным путем или путем инъекции. Подкожный имплантат содержит соединение, капсулированное в растворимой в липидах мембране, например силиконовом каучуке, или в биологически разрушающемся полимере, например полимолочной кислоте.
Предпочтительно, чтобы фармацевтические препараты представляли собой разовые дозированные формы. В такой форме препарат разделяется на разовые дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Разовая дозированная форма может представлять собой упакованный препарат, и упаковка содержит отдельные количества препарата, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Разовая дозированная форма также может представлять собой капсулу, таблетку, облатку или пастилку или она может представлять собой соответствующее количество любой из них в упакованном виде.
Другие подходящие фармацевтические носители и их состав описаны в публикации Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W.Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania. Типичные фармацевтические препараты, содержащие соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, описаны ниже.
ПРИМЕРЫ
Приведенные ниже методики получения и примеры предоставлены для того, чтобы специалист в данной области техники мог яснее понять и осуществить настоящее изобретение. Их следует считать не ограничивающими объем настоящего изобретения, а просто иллюстративными и типичными.
пл.
Если не указано иное, то все температуры, включая температуры плавления (т.е. t), приведены в градусах Цельсия (°C). Следует понимать, что реакция, которая приводит к указанному и/или искомому продукту, необязательно приводит к нему непосредственно исходя из комбинации двух реагентов, которые были добавлены первоначально, т.е. могут существовать один или большее количество промежуточных продуктов, которые образуются в смеси и которые в конечном счете приводят к образованию указанного и/или искомого продукта. В синтезах и примерах могут использоваться приведенные ниже аббревиатуры.
АББРЕВИАТУРЫ
BETBDMS
2-бромэтокси-трет-бутилдиметилсилан
ДБУ
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
ДХМ
дихлорметан/метиленхлорид
ДИПЭА
диизопропилэтиламин (основание Хюнига)
ДМЭ
1,2-диметоксиэтан (глим)
ДМФ
N,N-диметилформамид
ДМФ·ДМА
диметилацеталь N,N-диметилформамида
ДМСО
диметилсульфоксид
ДМАП
4-диметиламинопиридин
dppf
1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен
EDCI
1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид
EtOAc
этилацетат
EtOH
этанол
ГХ
газовая хроматография
ГАТУ
O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат
ГМФА
гексаметилфосфорамид
HOAc
уксусная кислота
HOBt
N-гидроксибензотриазол
ВЭЖХ
высокоэффективная жидкостная хроматография
ИПС
изопропиловый спирт
ПЭИПБК
пинаколиновый эфир изопропенилбороновой кислоты
МХПБК
м-хлорпербензойная кислота
MeCN
ацетонитрил
NMM
N-метилморфолин
NMP
N-метилпирролидинон
Pd<sub>2</sub>(dba)<sub>3</sub>
трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
ТБАФ
тетра-н-бутиламмонийфторид
tBDMSICl
трет-бутилдиметилсилилхлорид
ТЭА
триэтиламин
ТФК
трифторуксусная кислота
ТГФ
тетрагидрофуран
ДАЛ
диизопропиламид лития
TBDMS
трет-бутилдиметилсилилхлорид
тех
тонкослойная хроматография
Xantphos
4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен
Синтез 1
(R)-3-(4-Фторфенил)-5-[1,2,4]триазол-1-ил-3,6-дигидро-2Н-[1,41оксазин
Методика, использованная в этом синтезе, представлена на схеме В.
Стадия 1: (R)-5-(4-Фторфенил)-морфолин-3-он
2
4
При перемешивании к смеси NaH (1,1 г, 45,7 ммоля) и ТГФ (30 мл) в атмосфере N3 при комнатной температуре по каплям добавляли раствор (R)-2-амино-2-(4-фторфенил)-этанола (5,0 г, 32,2 ммоля) в ТГФ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем охлаждали до 0°С. По каплям добавляли раствор этилхлорацетата (4,0 г, 33 ммоля) в ТГФ (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли воду (50 мл). pH Полученной смеси доводили до равного примерно 6,5 путем добавления 1 М водного раствора HCl и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовали из диэтилового эфира и получали 2,87 г (R)-5-(4-фторфенил)-морфолин-3-она. Маточный раствор, полученный после перекристаллизации, концентрировали и очищали с помощью хроматографии (50-70% этилацетата в гексанах) и получали дополнительно 1,0 г (R)-5-(4-фторфенил)-морфолин-3-она.
Стадия 2: (R)-3-(4-Фторфенил)-5-[1,2,4]триазол-1-ил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин
пл.
Раствор 20 г (0,1025 моля) R-5-(4-фторфенил)-морфолин-3-она, 71 г (1,03 моля) 1,2,4-триазола и 86 мл (0,615 моля) триэтиламина в 480 мл ацетонитрила перемешивали и охлаждали в бане из воды со льдом. В течение 20 мин по каплям добавляли раствор 19 мл (0,205 моля) оксихлорида фосфора в 20 мл ацетонитрила, поддерживая температуру ниже 30°С. Затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 35 мл (0,25 моля) триэтиламина, затем 400 мл этилацетата. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали распределению между 400 мл этилацетата и 80 мл 10% раствора бикарбоната натрия, содержащего 25 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушили (безводный сульфат натрия) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 60 мл этилацетата; этот раствор пропускали через слой, содержащий 300 мл нейтрального оксида алюминия, представляющего собой суспензию в смеси 50% этилацетата-гексан. Затем оксид алюминия элюировали с помощью 500 мл этилацетата. Элюат концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовали из этилового эфира и получали 17,84 г (R)-3-(4-фторфенил)-5-[1,2,4]триазол-1-ил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазина, t=165-167.
Синтез 2
(R)-3-(3-Фторфенил)-5-метилсульфанил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин
Методика, использованная в этом синтезе, представлена на схеме С.
Стадия 1: (R)-5-(3-Фторфенил)-морфолин-3-он
2
4
пл.
При перемешивании к смеси NaH (900 мг, 37,5 ммоля) и ТГФ (25 мл) в атмосфере N3 при комнатной температуре по каплям добавляли раствор (R)-2-амино-2-(3-фторфенил)-этанола (4,0 г, 26,4 ммоля) в ТГФ (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем охлаждали до 0°С. По каплям добавляли раствор этилхлорацетата (3,31 г, 27 ммолей) в ТГФ (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 25 мин, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали распределению между этилацетатом и смесью рассола и воды состава 1:1. Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовали из диэтилового эфира и получали 1,73 г (34%) (R)-5-(3-фторфенил)-морфолин-3-онв. t=119-121°C.
Стадия 2: (R)-5-(3-Фторфенил)-морфолин-3-тион
2
3
2
4
4
пл.
При перемешивании при комнатной температуре к суспензии P4Sio (6,0 г, 13,4 ммоля) и NaCO (1,42 г, 13,4 ммоля) в ТГФ (40 мл) медленно добавляли раствор (R)-5-(3-фторфенил)-морфолин-3-она (2,16 г, 11,1 ммоля) в ТГФ (30 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем реакцию останавливали путем добавления 10% водного раствора NaPO (50 мл). Смесь перемешивали в течение еще 5 мин и затем экстрагировали смесью этилацетата и диэтилового эфира состава 1:1. Органический слой отделяли, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали через силикагель с использованием смеси растворителей 15-30% этилацетата/гексаны в градиентном режиме и получали 1,84 г (78%) (R)-5-(3-фторфенил)-морфолин-3-тиона в виде белого твердого вещества, t=124-125°С.
Стадия 3: (R)-3-(3-Фторфенил)-5-метилсульфанил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин
2
При комнатной температуре к раствору (R)-5-(3-фторфенил)-морфолин-3-тиона (128 мг, 0,61 ммоля) в метиленхлориде (5 мл) в атмосфере N добавляли метилтрифлат (0,2 мл, 1,77 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный (R)-3-(3-фторфенил)-5-метилсульфанил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин в виде трифлата, который непосредственно использовали без дополнительной очистки.
Синтез 3
3-(4-Фторфенил)-5-метилсульфанил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]тиазин
Методика, использованная в этом синтезе, представлена на схеме D.
Стадия 1: трет-Бутиловый эфир [1-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]-карбаминовой кислоты
4
пл.
При перемешивании при комнатной температуре к раствору 2-амино-2-(4-фторфенил)-этанола (15,4 г, 99,2 ммоля) в ТГФ (150 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (23 г, 105 ммолей), затем ТЭА (14 мл, 101 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали распределению между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом и органическую фазу отделяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали 25,0 г (98%) трет-бутилового эфира [1-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]-карбаминовой кислоты, t=85-86°С.
Стадия 2: трет-Бутиловый эфир [1-(4-фторфенил)-2-йодэтил]-карбаминовой кислоты
4
пл.
При комнатной температуре к раствору трифенилфосфиндихлорида (1,53 г, 5,85 ммоля) в метиленхлориде добавляли йод (1,481 г, 5,85 ммоля). Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли имидазол (663 мг, 9,74 ммоля). Смесь перемешивали в течение еще 15 мин, затем добавляли трет-бутиловый эфир [1-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]-карбаминовой кислоты (1,0 г, 3,9 ммоля). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток подвергали распределению между этилацетатом и насыщенным водным раствором тиосульфата натрия. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали через диоксид кремния (5-10% этилацетата/гексаны) и получали 820 мг (58%) трет-бутилового эфира [1-(4-фторфенил)-2-йодэтил]-карбаминовой кислоты, t=138-139°С.
Стадия 3: Метиловый эфир [2-трет-бутоксикарбониламино-2-(4-фторфенил)-этилсульфанил]-уксусной кислоты
4
пл.
Смесь трет-бутилового эфира [1-(4-фторфенил)-2-йодэтил]-карбаминовой кислоты (3,88 г, 10,6 ммоля), метилового эфира меркаптоуксусной кислоты (1,24 г, 11,7 ммоля) и карбоната калия (12,21 г, 18 ммолей) в ацетоне (100 мл) при перемешивании кипятили с обратным холодильником в течение 90 мин. Затем смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали распределению между водой и этилацетатом и органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовали из гексанов и получали 3,34 г метилового эфира [2-трет-бутоксикарбониламино-2-(4-фторфенил)-этилсульфанил]-уксусной кислоты, t=61-62°С.
Стадия 4: 5-(4-Фторфенил)-тиоморфолин-3-он
2
4
пл.
Раствор метилового эфира [2-трет-бутоксикарбониламино-2-(4-фторфенил)-этилсульфанил]-уксусной кислоты (3,23 г, 9,4 ммоля) в трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 10 ч. Затем раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали распределению между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали 2,0 г 5-(4-фторфенил)-тиоморфолин-3-она, t=111-112°С.
Стадия 5: 5-(4-Фторфенил)-тиоморфолин-3-тион
3
4
4
пл.
Смесь пентасульфида фосфора (5,12 г, 11,5 ммоля) и карбоната натрия (1,22 г, 11,5 ммоля) в ТГФ (30 мл) перемешивали при комнатной температуре. Медленно добавляли раствор 5-(4-фторфенил)-тиоморфолин-3-она (2,0 г, 9,5 ммоля) в ТГФ (25 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь разбавляли 10% водным раствором NaPO (40 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Смесь экстрагировали смесью этилацетата и диэтилового эфира состава 1:4 и органическую фазу отделяли, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Элюирование остатка с использованием слоя диоксида кремния (15-20% этилацетата/гексаны) давало 1,36 г 5-(4-фторфенил)-тиоморфолин-3-тиона, t=107-108°С.
Стадия 6: 3-(4-Фторфенил)-5-метилсульфанил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]тиазин
При комнатной температуре к раствору 5-(4-фторфенил)-тиоморфолин-3-тиона (710 мг, 3,2 ммоля) в ТГФ (20 мл) добавляли метилйодид (1,1 мл, 16,7 ммоля). Смесь перемешивали в темноте при комнатной температуре в течение 18 ч, затем концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный 3-(4-фторфенил)-5-метилсульфанил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]тиазин в виде гидройодида, который непосредственно использовали без дополнительной очистки.
Синтез 4
[6-Фенилпиперидин-(2Z)-илиден]гидразин
Методика, использованная в этом синтезе, представлена на схеме Е.
Стадия 1: Бензиловый эфир (3-гидрокси-1-фенилпропил)-карбаминовой кислоты
4
При перемешивании при комнатной температуре к раствору 3-амино-3-фенилпропан-1-ола (36 ммолей) в смеси EtOAc (60 мл) и водного раствора карбоната натрия (70 мл 1,5М раствора) добавляли бензилхлорформиат (40 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем слои разделяли. Органический слой промывали 5% водным раствором HCl, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло хроматографировали (10-60% EtOAc в гексанах) и получали 4,7 г (46%) бензилового эфира (3-гидрокси-1-фенилпропил)-карбаминовой кислоты в виде бесцветного масла.
Стадия 2: Бензиловый эфир (4-оксо-1-фенилбутил)-карбаминовой кислоты
4
При перемешивании при -50°С к раствору оксалилхлорида (1,6 мл, 18,2 ммоля) в метиленхлориде (20 мл) по каплям добавляли раствор ДМСО (2,84 г, 36,4 ммоля). Полученную смесь перемешивали при -50°С в течение 15 мин и добавляли раствор бензилового эфира (3-гидрокси-1-фенилпропил)-карбаминовой кислоты (4,7 г, 16,53 ммоля) в метиленхлориде (35 мл). Смесь перемешивали при -50°С в течение 15 мин, затем добавляли ТЭА (11,5 мл, 82,7 ммоля). Смесь перемешивали при -50°С в течение 5 мин, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь промывали 5% водным раствором HCl, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали 4,7 г (100%) бензилового эфира (4-оксо-1-фенилбутил)-карбаминовой кислоты в виде бледно-желтого масла.
Стадия 3: Метиловый эфир 4-бензилоксикарбониламино-4-фенилмасляной кислоты
4
4
При перемешивании при комнатной температуре к суспензии LiCl (0,84 г, 19,8 ммоля) в сухом ацетонитриле (50 мл) добавляли триметилфосфоноацетат (4 мл, 24,75 ммоля). Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли ТЭА (2,76 мл, 19,8 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и затем добавляли раствор бензилового эфира (4-оксо-1-фенилбутил)-карбаминовой кислоты (16,5 ммоля) в ацетонитриле (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляли диэтиловым эфиром и насыщенным водным раствором NHCl. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали масло, которое хроматографировали (5-40% EtOAc в гексанах) и получали 4,41 г (79%) метилового эфира 4-бензилоксикарбониламино-4-фенилмасляной кислоты в виде бесцветного масла.
Стадия 4: 6-Фенилпиперидин-2-он
Метиловый эфир 4-бензилоксикарбониламино-4-фенилмасляной кислоты растворяли в EtOH (30 мл) и добавляли 10% палладий на активированном угле (1,1 г). Смесь перемешивали в атмосфере водорода при давлении, равном 45 фунт-сила/дюйм (3,1 бар), при комнатной температуре в течение 22 ч и при 65°С в течение 4 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовали из смеси метанола, диэтилового эфира и гексанов и получали 1,85 г (81%) 6-фенилпиперидин-2-она в виде бесцветных кристаллов.
Стадия 5: [6-Фенилпиперидин-(2Z)-илиден]-гидразин
При перемешивании к раствору 6-фенилпиперидин-2-она (0,35 г, 2 ммоля) в метиленхлориде (1 мл) в атмосфере азота при 0°C добавляли метилтрифлат (0,23 мл, 2 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем при перемешивании при 0°C добавляли к раствору безводного гидразина (0,5 мл) в метаноле (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч, затем выливали в смесь метиленхлорида и диэтилового эфира состава 1:1. Смесь промывали 1,5 М водным раствором карбоната натрия, сушили над безводным карбонатом калия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали 0,34 г (90%) [6-фенилпиперидин-(2Z)-илиден]-гидразина в виде бесцветного масла.
[6-(4-Фторфенил)-пиперидин-(2Z)-илиден]-гидразин получали аналогичным образом.
Синтез 5
[6-(4-Фторфенил)-1Н-пиразин-(2Z)-илиден]гидразин
Методика, использованная в этом синтезе, представлена на схеме F.
Стадия 1: 2-Хлор-6-(4-фторфенил)-пиразин
4
Смесь 2,6-дихлорпиразина (2,75 г, 18,3 ммоля), 4-фторфенилбороновой кислоты (2,3 г, 16,5 ммоля) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,1 г) в диоксане (50 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали и подвергали распределению между водой и диэтиловым эфиром. Органический слой отделяли, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовали из диэтилового эфира и метанола и получали 1,2 г 2-хлор-6-(4-фторфенил)-пиразина.
Стадия 2: [6-(4-Фторфенил)-1Н-пиразин-(2Z)-илиден]-гидразин
Смесь 2-хлор-6-(4-фторфенил)-пиразина (1,0 г, 4,7 ммоля) и безводного гидразина (1,5 мл, 47 ммолей) в диоксане (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали и разбавляли холодной водой. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали холодной водой и сушили и получали 0,85 г [6-(4-фторфенил)-1Н-пиразин-(2Z)-илиден]-гидразина.
Синтез 6
5-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-4-хлор-2-метилфениламин-семикарбазид
Методика, использованная в этом синтезе, представлена на схеме G.
Стадия 1: 5-Амино-2-хлорфенол
К раствору 2-хлор-5-нитрофенола (20,0 г, 115,2 ммоля) в этаноле (150 мл) и воде (150 мл) добавляли порошкообразное железо (32,2 г, 576,2 ммоля) и хлорид аммония (32,1 г, 599,3 ммоля). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии (гексаны:EtOAc/9:1) давала 5-амино-2-хлорфенол (15,85 г, 96%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: 5-Амино-4-бром-2-хлорфенол
2
3
2
4
К раствору 5-амино-2-хлорфенола (15,85 г, 110,4 ммоля) в дихлорметане (300 мл) и МеОН (150 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (58,6 г, 121,4 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и затем подвергали распределению между насыщенным водным раствором NaSO и EtO. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии (гексаны:EtOAc/7:3) давала 5-амино-4-бром-2-хлорфенол (4,38 г, 18%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: 2-Бром-5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-4-хлорфениламин
4
К раствору 5-амино-4-бром-2-хлорфенола (0,338 г, 1,52 ммоля) в NMP (5 мл) добавляли карбонат цезия (0,644 г, 1,97 ммоля), йодид натрия (0,228 г, 1,52 ммоля) и 2-бромэтокси-трет-бутилдиметилсилан (0,424 г, 1,97 ммоля). Смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии (гексаны:EtOAc/8:2) давала 2-бром-5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-4-хлорфениламин (0,505 г, 78%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4: 5-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-4-хлор-2-метилфениламин
2
2
2
2
4
К раствору 2-бром-4-хлор-5 (2-диметил-трет-бутилсилоксиэтил)-оксианилина (6,5 г, 17,07 ммоля) в смеси диоксан (120 мл)-вода (12 мл) в атмосфере Ar добавляли карбонат калия (7,08 г, 51,2 ммоля), триметилбороксин (2,408 мл, 17,07 ммоля) и PdCl(dppf)-CHCl (1,394 г, 1,707 ммоля). Смесь нагревали при 110°С в течение 20 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Добавляли воду и EtOAc и органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 20% EtOAc в гексанах и получали 3,66 г 5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-4-хлор-2-метилфениламина в виде белого твердого вещества. Перекристаллизация из EtOAc давала 2,35 г белых кристаллов.
Стадия 5: 5-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-4-хлор-2-метилфениламинсемикарбазид
4
пл.
Фосген (6 мл 2 М раствора в толуоле, 12 ммолей) разбавляли диэтиловым эфиром (75 мл) и смесь перемешивали при 0°С. При перемешиванию к раствору по каплям добавляли раствор 5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-4-хлор-2-метилфениламина (3,0 г, 9,5 ммоля) и ТЭА (4 мл, 28,6 ммоля) в диэтиловом эфире (60 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем фильтровали прямо в раствор безводного гидразина (98%) в EtOH (50 мл), который перемешивали при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали распределению между водой и EtOAc и органическую фазу отделяли, промывали рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали 3,4 г (96%) 5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-4-хлор-2-метилфениламинсемикарбазида в виде белого твердого вещества, t=136-137°С.
Синтез 7
1-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси')-этил]-5-метил-1Н-индазол-6-иламинсемикарбазид
Методика, использованная в этом синтезе, представлена на схеме Н.
Стадия 1: 5-Метил-6-нитро-1Н-индазол
2,4-Диметил-5-нитроанилин (1,662 г, 10,00 ммоля) растворяли в ледяной уксусной кислоте (100 мл) и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли раствор нитрита натрия (1 экв., 690 мг) в воде (2 мл), поддерживая температуру ниже 25°С. Перемешивание продолжали в течение 3 ч и смесь фильтровали. Фильтрат выдерживали при комнатной температуре в течение 3 дней, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и полученную смесь энергично перемешивали. Твердый продукт собирали фильтрованием, тщательно промывали холодной водой и сушили. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (99:1 дихлорметан/метанол) и получали 1,030 г (58,1%) 5-метил-6-нитро-1H-индазола в виде твердого вещества.
Стадия 2: 1-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-этил]-5-метил-6-нитро-1Н-индазол
5-Метил-6-нитро-1Н-индазол (354 мг, 2,0 ммоля) растворяли в ДМФ (10 мл) и смесь при перемешивании охлаждали до 0°С. По каплям добавляли гексаметилдисилазан лития (2,2 мл 1,0 М раствора в толуоле). Смесь перемешивали в течение 5 мин и затем добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,52 мл, 2,4 ммоля). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем ей при перемешивании в течение 4 ч давали нагреться до комнатной температуры. Реакцию останавливали буферным раствором, обладающим значением pH, равным 2, и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (градиентный режим, от 9:1 до 4:1 гексаны/этилацетат) и получали 340 мг (50,7%) 1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-5-метил-6-нитро-1Н-индазола в виде белого порошкообразного вещества.
Стадия 3: 1-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-этил]-5-метил-1Н-индазол-6-иламин
1-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-этил]-5-метил-6-нитро-1Н-индазол (335 мг, 1,00 ммоля) растворяли в 30 мл смеси этанола и воды состава 1:1. К этой смеси добавляли хлорид аммония (108 мг) и порошкообразное железо (108 мг). Затем смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали и фильтровали. Фильтрат экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (95:5 дихлорметан/метанол) и получали 240 мг (78,7%) 1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-5-метил-1Н-индазол-6-иламина в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
Стадия 4: 1-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-этил]-5-метил-1Н-индазол-6-иламинсемикарбазид
4
При перемешивании раствор фосгена (0,5 мл 2М раствора в толуоле) в диэтиловом эфире (5 мл) охлаждали до 0°С. К этому раствору при перемешивании по каплям добавляли раствор 1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-5-метил-1Н-индазол-6-иламина (150 мг, 0,49 ммоля) и ТЭА (0,5 мл, 3,57 ммоля) в диэтиловом эфире (10 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем фильтровали прямо в раствор безводного гидразина (9%) в EtOH (5 мл), который перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали распределению между водой и EtOAc и органическую фазу отделяли, промывали рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали 150 мг 1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-5-метил-1 Н-индазол-6-иламинсемикарбазида.
Синтез 8
2-Бром-4,5-диметоксианилинсемикарбазид
Методика, использованная в этом синтезе, представлена на схеме I.
Стадия 1: 2-Бром-4,5-диметоксианилин
По методике, описанной в публикации JACS 1996, 118, 1028-1030, 4-аминовератрол (3,06 г, 20,0 ммоля) при комнатной температуре растворяли в смеси дихлорметана (80 мл) и метанола (40 мл). Добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (1,15 экв., 11,09 г) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Смесь экстрагировали насыщенным водным раствором сульфита натрия. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (градиентный режим, от 10:1 до 7:3 гексаны/этилацетат) и получали 2-бром-4,5-диметоксианилин 1,403 г (30%) желтого масла.
Стадия 2: 2-Бром-4,5-диметоксианилинсемикарбазид
По методике, описанной на стадии 4 синтеза 7, 2-бром-4,5-диметоксианилин обрабатывали фосгеном, затем гидразином и получали 2-бром-4,5-диметоксианилинсемикарбазид.
Синтез 9
6-Амино-5-этилхинолинсемикарбазид
Методика, использованная в этом синтезе, представлена на схеме J.
Стадия 1: 6-амино-5-этилхинолин
2
2
2
3
4
К смеси 183 мг (0,22 ммоля) Pd(dppf)Cl·CHCl и 4,38 г (13,44 ммоля) С5зСОз в 13 мл ДМФ в атмосфере аргона добавляли раствор 500 мг (2,24 ммоля) 6-амино-5-бромхинолина (продается фирмой ACES Pharma Product List). Добавляли триэтилборан в гексанах (2,91 мл 1,0 М раствора) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 22 ч, затем выливали в 50 мл воды и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO и рассолом, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали масло. Масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании смесью 0-50% EtOAc/гексаны и получали 386 мг (65,8%) 6-амино-5-этилхинолина в виде бесцветного масла. МС (масс-спектрометрия) (ИЭР (ионизация электрораспылением)): m/z 173,2 (М+Н).
Стадия 2: 6-Амино-5-этилхинолинсемикарбазид
6-Амино-5-этилхинолинсемикарбазид получали путем обработки 6-амино-5-этилхинолина фосгеном, затем гидразином, как это описано выше в синтезе 7, и получали 2-бром-4,5-диметоксианилинсемикарбазид.
Синтез 10
2-Метил-5-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)фениламинсемикарбазид
Методика, использованная в этом синтезе, представлена на схеме K.
Стадия 1: 5-Метил-3-(4-метил-3-нитрофенил)-1Н-пиразол
Раствор 1-(4-метил-3-нитрофенил)-этанона и (1,1-диметоксиэтил)-диметиламина в ДМФ нагревали при 90°С в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в смеси EtOH (25 мл) и ТГФ (5 мл). Смесь охлаждали до 0°С и при 0°С добавляли гидразингидрат (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 30% EtOAc в гексанах) и получали 8,5 г 5-метил-3-(4-метил-3-нитрофенил)-1Н-пиразола в виде желтоватого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из EtOAc и получали 8,2 г желтого порошкообразного вещества.
Стадия 2: 2-Метил-5-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)фениламин
5-Метил-3-(4-метил-3-нитрофенил)-1Н-пиразол (8,2 г) растворяли в этаноле и добавляли палладий (10%) на активированном угле. Смесь гидрировали при атмосферном давлении водородом, подаваемым из баллона, при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали 414 мг неочищенного 2-метил-5-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)фениламина в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали без дополнительной очистки.
Стадия 3: 2-Метил-5-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)фениламинсемикарбазид
2-Метил-5-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)фениламинсемикарбазид получали из 2-метил-5-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)фениламина по методике, описанной выше на стадии 4 синтеза 7.
Синтез 11
5-{1-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-этил]-5-метил-1Н-пиразол-3-ил}-2-метилфениламинсемикарбазид
Методика, использованная в этом синтезе, представлена на схеме L.
Стадия 1; 1-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-этил]-5-метил-3-(4-метил-3-нитрофенил)-1Н-пиразол
2
3
2
4
Раствор 5-метил-3-(4-метил-3-нитрофенил)-1Н-пиразола, 2-бромэтокси-трет-бутилдиметилсилана, CsCO и NaI в NMP нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой и рассолом, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 30% EtOAc в гексанах) и получали 867 мг 1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-5-метил-3-(4-метил-3-нитрофенил)-1H-пиразола в виде масла, которое также содержало 1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-3-метил-5-(4-метил-3-нитрофенил)-1Н-пиразол в качестве продукта, присутствующего в небольшом количестве.
Стадия 2: 5-{1-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-этил]-5-метил-1Н-пиразол-3-ил}-2-метилфениламин
1-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-этил]-5-метил-3-(4-метил-3-нитрофенил)-1Н-пиразол (867 мг) растворяли в этаноле и добавляли палладий (10%) на активированном угле. Смесь гидрировали при атмосферном давлении водородом, подаваемым из баллона, при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный 5-{1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-5-метил-1H-пиразол-3-ил}-2-метилфениламин в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали без дополнительной очистки.
Стадия 3: 5-{1-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-этил]-5-метил-1Н-пиразол-3-ил}-2-метилфениламинсемикарбазид
5-{1-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-этил]-5-метил-1Н-пиразол-3-ил}-2-метилфениламин превращали в соответствующий семикарбазид путем обработки фосгеном, затем гидразином, как описано выше на стадии 4 синтеза 7.
Синтез 12
(2-Бром-4,5-диметоксифенил)-амид (S)-2-(4-фторфенил)-4-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты
Методика синтеза, использованная в этом примере, представлена на схеме М.
Стадия 1: 2-Бром-4,5-диметоксианилин
По методике, описанной в публикации JACS 1996, 775, 1028-1030, 4-аминовератрол (3,06 г, 20,0 ммоля) при комнатной температуре растворяли в смеси дихлорметана (80 мл) и метанола (40 мл). Добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (1,15 экв., 11,09 г) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Смесь экстрагировали насыщенным водным раствором сульфита натрия. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (градиентный режим, от 10:1 до 7:3 гексаны/этилацетат) и получали 2-бром-4,5-диметоксианилин 1,403 г (30%) желтого масла.
Стадия 2: 1-Бром-2-изоцианато-4,5-диметоксибензол
2-Бром-4,5-диметоксианилин (464 мг, 2,0 ммоля) при комнатной температуре растворяли в 10 мл толуола. Добавляли ДМАП (1 экв., 245 мг) и пиридин (1,3 экв., 0,22 мл), затем фосген (1,33 экв., 1,33 мл 20% раствора в толуоле). Смесь нагревали при 90°С в течение 4 ч. После охлаждения смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме и получали 1-бром-2-изоцианато-4,5-диметоксибензол (542 мг, количественный выход) в виде светло-коричневого масла.
Пример 1
2-{2-Хлор-5-[((R)-5-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]оксазин-3-иламино]-4-метилфенокси}этанол
Методика, использованная в этом синтезе, представлена на схеме N.
Стадия 1: (R)-5-(4-Фторфенил)-морфолин-3-ил-{5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-4-хлор-2-метилфениламин}семикарбазон
Смесь 5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-4-хлор-2-метилфениламинсемикарбазида (1,0 г, 2,7 ммоля) и (R)-3-(4-фторфенил)-5-[1,2,4]триазол-1-ил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазина (1,31 г, 5,3 ммоля) в ТГФ (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток хроматографировали через диоксид кремния (35-50% EtOAc/гексаны) и получали 1,15 г (77%) (R)-5-(4-фторфенил)-морфолин-3-ил-{5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-4-хлор-2-метилфениламин}семикарбазона.
Стадия 2: {5-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-4-хлор-2-метилфенил}-[(К)-5-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]оксазин-3-ил]-амин
пл.
Смесь (R)-5-(4-фторфенил)-морфолин-3-ил-{5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-4-хлор-2-метилфениламин}семикарбазона (1,0 г, 1,8 ммоля), ТЭА (1,5 мл, 10,72 ммоля) и дихлортрифенилфосфина (1,33 г, 4 ммоля) в ацетонитриле (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин, затем охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали через диоксид кремния (50-100% EtOAc/гексаны) и получали 790 мг (82%) {5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-4-хлор-2-метилфенил}-[(R)-5-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]оксазин-3-ил]-амина, t=141-142°С.
Стадия 3: 2-{2-Хлор-5-[(R)-5-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]оксазин-3-иламино]-4-метилфенокси}-этанол
2
4
2
2
4
пл.
При перемешивании при комнатной температуре к раствору {5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-4-хлор-2-метилфенил}-[(R)-5-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]оксазин-3-ил]-амина(700 мг, 1,31 ммоля) в МеОН (20 мл) добавляли 6 н. водный раствор HCl (1,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток подвергали распределению между насыщенным водным раствором карбоната натрия и EtOAc. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали через силикагель (MeOH/CHCl/NHOH 5%/74,75%/0,25%) и получали 520 мг (95%) 2-{2-хлор-5-[(R)-5-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]оксазин-3-иламино]-4-метилфенокси}-этанола, t=161-162°С, МС (М+Н)=420.
Дополнительные соединения, полученные по описанной выше методике, приведены в таблице 1.
Пример 2
[(R)-5-(3-Фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]оксазин-3-ил]хинолин-5-иламин
Методика, использованная в этом синтезе, представлена на схеме О.
Стадия 1: 5-(3-Фторфенил)-морфолин-3-ил-(5-аминохинолин)семикарбазон
4
3
При перемешивании при комнатной температуре к раствору (R)-3-(3-фторфенил)-5-метилсульфанил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазинтрифлата (примерно 230 мг, 0,6 ммоля, получен в синтезе 2) в ТГФ (3 мл) добавляли 5-аминохинолинсемикарбазид (140 мг, 0,7 ммоля, получали из имеющегося в продаже 5-аминохинолина (Aldrich A79205)). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали распределению между насыщенным водным раствором карбоната натрия и этилацетатом и органическую фазу отделяли, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали через силикагель (3% МеОН в CHCl) и получали 150 мг 5-(3-фторфенил)-морфолин-3-ил-(5-аминохинолин)семикарбазона в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: [(R)-5-(3-Фторфенил)-5,б-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]оксазин-3-ил]-хинолин-5-иламин
При перемешивании при комнатной температуре к смеси 5-(3-фторфенил)-морфолин-3-ил-(5-аминохинолин)семикарбазона (150 мг, 0,4 ммоля) и ТЭА (0,3 мл, 2 ммоля) в ацетонитриле (15 мл) добавляли дихлортрифенилфосфин (290 мг, 0,87 ммоля). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, затем добавляли дополнительные количества ТЭА (0,2 мл, 1,43 ммоля) и дихлортрифенилфосфина (150 мг, 0,45 ммоля). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение еще 1 ч, затем охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали через силикагель (5% МеОН в хлороформе) и получали 78,6 мг [(R)-5-(3-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]оксазин-3-ил]хинолин-5-иламинав виде вспененного вещества, МС (М+Н)=362.
Дополнительные соединения, полученные по описанной выше методике, приведены в таблице 1.
Пример 3
2-{6-[(R)-5-(4-Фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]оксазин-3-иламино1-5-метилиндазол-1-ил}этанол
Методика, использованная в этом синтезе, представлена на схеме Р.
Стадия 1: (R)-5-(4-Фторфенил)-морфолин-3-ил-{1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-5-метил-1Н-индазол-6-иламин}семикарбазон
Раствор 1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-5-метил-1Н-индазол-6-иламинсемикарбазида (150 мг, 0,42 ммоля) и (R)-3-(4-фторфенил)-5-[1,2,4]триазол-1-ил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазина (150 мг, 0,61 ммоля) в ТГФ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли (R)-3-(4-фторфенил)-5-[1,2,4]триазол-1-ил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин (25 мг, 0,1 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток хроматографировали через силикагель (35-50% EtOAc/гексаны) и получали 120 мг (53%) (R)-5-(4-фторфенил)-морфолин-3-ил-{1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-5-метил-1Н-индазол-6-иламин}семикарбазон.
Стадия 2: {1-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-этил]-5-метил-1Н-индазол-6-ил}-[(R)-5-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]оксазин-3-ил]-амин
Смесь (R)-5-(4-фторфенил)-морфолин-3-ил-{1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-5-метил-1Н-индазол-6-иламин}семикарбазона (120 мг, 0,22 ммоля), ТЭА (0,25 мл, 1,79 ммоля) и дихлортрифенилфосфина (180 мг, 0,54 ммоля) в ацетонитриле (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 20 мин, затем охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали через силикагель при элюировании с помощью 3% МеОН в хлороформе и получали 110 мг (96%) {1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-5-метил-1Н-индазол-6-ил}-[(R)-5-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]оксазин-3-ил]-амина.
Стадия 3: 2-{6-[(R)-5-(4-Фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]оксазин-3-иламино]-5-метилиндазол-1-ил}-этанол
пл.
При перемешивании при комнатной температуре к раствору {1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-5-метил-1Н-индазол-6-ил}-[(R)-5-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]оксазин-3-ил]-амина (110 мг, 0,21 ммоля) в МеОН (5 мл) добавляли 6 н. водный раствор HCl (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовали из смеси МеОН/EtOAc/диэтиловый эфир и получали 70 мг 2-{6-[(R)-5-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]оксазин-3-иламино]-5-метилиндазол-1-ил}-этанола, t=215-217°С, МС (М+Н)=409.
Дополнительные соединения, полученные по описанной выше методике, приведены в таблице 1.
Пример 4
(4,5-Диметокси-2-метилфенил)-[5-(4-фторфенил)-7,7-диоксо-5,6,7,8-тетрагидро-7-лямбда*6*-[1.2Л]триазоло[3,4-с][1,4]тиазин-3-ил]амин
Методика, использованная в этом синтезе, представлена на схеме Q.
Стадия 1: 5-(4-Фторфенил)-тиоморфолин-3-ил-(4,5-диметокси-2-метилфениламин)семикарбазон
4
пл.
При перемешивании при комнатной температуре к раствору 3-(4-фторфенил)-5-метилсульфанил-3,б-дигидро-2Н-[1,4]тиазингидройодида (3,12 ммоля) в сухом ТГФ (30 мл) добавляли 4,5-диметокси-2-метилфениламинсемикарбазид (710 мг, 3,15 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли с помощью EtOAc и промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органический слой отделяли, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали через силикагель при элюировании с помощью 20% МеОН в хлороформе и получали 860 мг (66%) 5-(4-фторфенил)-тиоморфолин-3-ил-(4,5-диметокси-2-метилфениламин)семикарбазона в виде белого твердого вещества, t=161-162°С.
Стадия 2: (4,5-Диметокси-2-метилфенил)-[5-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]тиазин-3-ил]-амин
2
пл.
Раствор 5-(4-фторфенил)-тиоморфолин-3-ил-(4,5-диметокси-2-метилфениламин)семикарбазона (100 мг, 0,24 ммоля), дихлортрифенилфосфина (177 мг, 0,53 ммоля) и ТЭА (0,15 мл) в ацетонитриле (6 мл) перемешивали в атмосфере N при 85°С в течение 30 мин. Раствор охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали через силикагель (2% МеОН в хлороформе) и получали 73 мг (4,5-диметокси-2-метилфенил)-[5-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]тиазин-3-ил]-аминав виде желтовато-коричневого твердого вещества, t=165-166°С, МС (М+Н)=401.
Стадия 3: (4,5-Диметокси-2-метилфенил)-[5-(4-фторфенил)-7,7-диоксо-5,6,7,8-тетрагидро-7-лямбда*6*-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]тиазин-3-ил]-амин
4
пл.
К смеси (4,5-диметокси-2-метилфенил)-[5-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]тиазин-3-ил]-амина (60 мг, 0,15 ммоля) и 95% муравьиной кислоты (1,0 мл) добавляли пероксид водорода (0,1 мл 30% водного раствора). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли пероксид водорода (0,1 мл 30% водного раствора). Смесь перемешивали в течение еще 1 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали распределению между водой и 10% водным раствором карбоната натрия. Органический слой отделяли, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали через силикагель (4% МеОН в хлороформе) и получали 34 мг(52%) (4,5-диметокси-2-метилфенил)-[5-(4-фторфенил)-7,7-диоксо-5,б,7,8-тетрагидро-7-лямбда*6*-[1,2,4]триазоло[3,4-с][1,4]тиазин-3-ил]-амина в виде желтовато-коричневого твердого вещества, t=226-227°С, МС (М+Н)=433.
Пример 5
(2-Бром-4,5-диметоксифенил)-(5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло-[4,3-а]пиридин-3-ил')амин
Методика, использованная в этом синтезе, представлена на схеме R.
Стадия 1: [6-Фенилпиперидин-(2Z)-илиден]-2-бром-4,5-диметоксифенилсемикарбазон
При перемешивании к раствору [6-фенилпиперидин-(2 г)-илиден]-гидразина (0,34 г, 1,8 ммоля) в сухом ТГФ (8 мл) добавляли 1-бром-2-изоцианато-4,5-диметоксибензол (0,52 г, 2 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали (2% метанола в хлороформе) и получали 0,43 г (48%) [6-фенилпиперидин-(2Z)-илиден]-2-бром-4,5-диметоксифенилсемикарбазона в виде бесцветного вспененного вещества.
Стадия 2: (2-Бром-4,5-диметоксифенил)-(5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-амин
При перемешивании к смеси [6-фенилпиперидин-(2Z)-илиден]-2-бром-4,5-диметоксифенилсемикарбазона (0,2 г, 0,45 ммоля) в 1,2-дибромтетрахлорэтане (0,16 г, 0,5 ммоля) при 0°С добавляли трибутилфосфин (0,25 мл, 1 ммоль), затем ТЭА (0,56 мл, 2 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали (гексаны (25-50%) в EtOAc) и получали бесцветное смолообразное вещество. Перекристаллизация из диэтилового эфира и этилацетата давала 28 мг (2-бром-4,5-диметоксифенил)-(5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-амина в виде белого кристаллического твердого вещества, МС (М+Н)=430.
Дополнительные соединения, полученные по описанной выше методике, приведены в таблице 1.
Пример 6
(2-Бром-4,5-диметоксифенил)-(5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло-[4,3-а]пиразин-3-ил)амин
Методика, использованная в этом синтезе, представлена на схеме S.
Стадия 1: [6-(4-Фторфенил)-1Н-пиразин-(2Z)-илиден]-2-бром-4,5-диметоксифенилсемикарбазон
Смесь [6-(4-фторфенил)-1Н-пиразин-(2Z)-илиден]-гидразина (0,85 г, 4,2 ммоля) и 1-бром-2-изоцианато-4,5-диметоксибензола (1,0 г, 4,2 ммоля) в ТГФ (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовали из смеси EtOAc/гексаны и получали 1,7 г [6-(4-фторфенил)-1Н-пиразин-(2Z)-илиден]-2-бром-4,5-диметоксифенилсемикарбазона.
Стадия 2: (2-Бром-4,5-диметоксифенил)-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)-амин
4
[6-(4-Фторфенил)-1Н-пиразин-(2Z)-илиден]-2-бром-4,5-диметоксифенилсемикарбазон (1,7 г, 3,7 ммоля), 1,2-дибромтетрахлорэтан (1,3 г, 4 ммоля) и трибутилфосфин (2,1 мл, 8,1 ммоля) в атмосфере азота добавляли к смеси ацетонитрила (35 мл), дихлорметана (35 мл), ТГФ (40 мл) и ТЭА (2,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические слои сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовали из EtOAc и получали 1,1 г (2-бром-4,5-диметоксифенил)-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)-амина.
Стадия 3: (2-Бром-4,5-диметоксифенил)-(5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)-амин
4
При перемешивании к суспензии (2-бром-4,5-диметоксифенил)-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)-амина (0,2 г, 3,7 ммоля) в смеси ТГФ (20 мл) и ТФК (1 мл) при 0°С добавляли борогидрид натрия (20 мг, 4,0 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем реакцию останавливали путем добавления 10% водного раствора HCl. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 мин, затем охлаждали и подщелачивали путем добавления 1М водного раствора NaOH. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc, и объединенные органические слои сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали 0,18 г (2-бром-4,5-диметоксифенил)-(5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)-амина, МС (М+Н)=431.
Пример 7
Препараты
Фармацевтические препараты, предназначенные для доставки различными путями, готовили так, как это описано в приведенных ниже таблицах. "Активный ингредиент" или "активное соединение" при использовании в таблицах обозначает одно или большее количество соединений формулы I.
Композиция для перорального введения
Ингредиент
мас./мас.%
Активный ингредиент
20,0%
Лактоза
79,5%
Стеарат магния
0,5%
Ингредиенты смешивают и дозируют в капсулы, содержащие примерно по 100 мг каждая; одна капсула содержит приблизительно полную суточную дозу. Композиция для перорального введения
Ингредиент
мас./мас.%
Активный ингредиент
20,0%
Стеарат магния
0,5%
Натриевая соль кроскармелозы
2,0%
Лактоза
76,5%
ПВП (поливинилпирролидон)
1,0%
Ингредиенты объединяют и гранулируют с использованием растворителя, такого как метанол. Затем композицию сушат и формуют в таблетки (содержащие примерно 20 мг активного соединения) с помощью соответствующей таблетирующей машины.
Композиция для перорального введения
Ингредиент
Количество
Активное соединение
1,0 г
Фумаровая кислота
0,5 г
Хлорид натрия
2,0 г
Метилпарабен
0,15 г
Пропилпарабен
0,05 г
Гранулированный сахар
25,5 г
Сорбит (70% раствор)
12,85 г
Veegum K (Vanderbilt Co.)
1,0 г
Вкусовая добавка
0,035 мл
Красители
0,5 мг
Дистиллированная вода
сколько требуется до 100 мл
Ингредиенты смешивают с получением суспензии для перорального введения.
Композиция для парентерального введения
Ингредиент
мас./мас.%
Активный ингредиент
0,25 г
Ингредиент
мас./мас.%
Хлорид натрия
сколько требуется для получения изотонического раствора
Вода для инъекций
100 мл
Активный ингредиент растворяют в порции воды для инъекций. Затем при перемешивании прибавляют количество хлорида натрия, достаточное для получения изотонического раствора. Раствор доводят до необходимой массы путем прибавления оставшейся воды для инъекций, фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,2 мкм и упаковывают в стерильных условиях.
Композиция для суппозитория
Ингредиент
мас./мас.%
Активный ингредиент
1,0%
Полиэтиленгликоль 1000
74,5%
Полиэтиленгликоль 4000
24,5%
Ингредиенты расплавляют в смеси друг с другом и перемешивают на паровой бане и выливают в формы, вмещающие полную массу, равную 2,5 г. Композиция для местного применения
Ингредиенты
г
Активное соединение
0,2-2
Span 60
2
Tween 60
2
Минеральное масло
5
Вазелин
10
Метилпарабен
0,15
Пропилпарабен
0,05
БГА (бутилированный гидроксианизол)
0,01
Вода
сколько требуется до 100 мл
Все ингредиенты кроме воды объединяют и при перемешивании нагревают примерно до 60°С. Затем при энергичном перемешивании прибавляют количество воды, нагретой примерно до 60°С, достаточное для эмульгирования ингредиентов, а после этого прибавляют количество воды, необходимое для доведения массы примерно до 100 г.
Назальные композиции для распыления
В качестве назальных композиций для распыления готовят несколько водных суспензий, содержащих примерно 0,025-0,5% активного соединения. Композиции необязательно содержат неактивные ингредиенты, такие как, например, микрокристаллическая целлюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, декстроза и т.п. Для регулирования pH можно добавить хлористоводородную кислоту. Назальные композиции для распыления можно доставлять с помощью дозирующего назального распыляющего насоса, обычно доставляющего примерно 50-100 мкл композиции за одно включение. Типичным дозировочным режимом является 2-4 распыления каждые 4-12 ч.
Пример 8
Исследование потока кальция в клетки (FLIPR)
Приготовление соединения и реагента
Исходные растворы соединений готовили из порошков в виде 10 мМ растворов в ДМСО. Эти растворы хранили при КТ в течение 2 недель, необходимых для проведения этих экспериментов, с целью предотвращения замораживания-оттаивания исходных растворов в ДМСО. Исходные растворы в ДМСО добавляли к соответствующему буферу для анализа при концентрации, равной 10 мкМ, и затем серийно разбавляли и получали растворы с конечными концентрациями, которые исследовали. Во время этого процесса никогда не происходило образование видимого осадка. Водные растворы соединений, а также АТФ (Sigma A7699) и Bz-АТФ (бензоилбензоил-АТФ) (Sigma B6396) готовили свежими в каждый день проведения эксперимента.
7
7
Культура клеток: 1321N1-hP2X и HEK293-rP2X
7
7
7
7
7
7
2
2
Клетки 1321N1, стабильно экспрессирующие полноразмерный ген Р2Х человека (1321N1-hP2X), и клетки HEK293, стабильно экспрессирующие полноразмерный ген Р2Х крысы (HEK293-rP2X), получали от фирмы Roche Cell Culture Facility. Клетки 1321N1-hP2X выращивали в модифицированной по методике Дульбекко среде Игла (МДСИ) с большим содержанием глюкозы с добавлением 10% ФБС (фетальная бычья сыворотка) и 250 мкг/мл G418. Клетки HEK293-rP2X выращивали в МДСИ/F-12 с добавлением 10% ФБС, 1 мМ CaCl, 2 мМ MgCl, 2 мМ L-глутамина и 500 мкг/мл G418. Клетки разделяли таким образом, что слияние никогда не превышало 70%.
Поток кальция в клетки (FLIPR)
7
7
5
За день до проведения эксперимента клетки 1321N1-HP2X или HEK293-rP2X суспендировали в смеси не содержащий кальция ЗФФ (забуференный фосфатом физиологический раствор) + версен и промывали путем центрифугирования с не содержащим кальция ЗФФ для удаления версена. Клетки повторно суспендировали в среде для выращивания при плотности, составляющей 2,5×10 клеток/мл, и высевали 96-луночные планшеты с черными стенками и прозрачным дном (50000 клеток/лунка) примерно за 18 ч до проведения экспериментов по исследованию потока кальция в клетки.
7
7
В день проведения эксперимента планшеты промывали буфером FLIPR (не содержащий кальция и магния сбалансированный солевой раствор Хенкса (HBSS) с добавлением 10 мМ Hepes (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновая кислота), 2,5 мМ пробенецида и 2 мМ хлорида кальция) с использованием 96-канального устройства для промывки планшетов BIO-TEK и инкубировали с 2 мМ красителя Fluo-3 при 37°С в течение 1 ч. Затем краситель удаляли путем промывки планшетов и клеткам давали прийти в равновесие с антагонистом или разбавителем (буфер FLIPR) при комнатной температуре в течение 20 мин. Агонист (100 мкМ Bz-АТФ - конечная концентрация для hP2X; 5 мкМ Bz-АТФ - конечная концентрация для rP2X) добавляли онлайн с FLIPR и измерение флуоресценции проводили с 1-секундными интервалами в течение 60 с, затем с 3-секундными интервалами в течение еще 4 мин (всего в течение 5 мин). В заключение добавляли 5 мкМ иономицина и максимальное значение флуоресценции, возбужденной с помощью Bz-АТФ, нормировали на максимальное значение флуоресценции, возбужденной иономицином.
Пример 9
Исследование выделения IL-1β в цельную кровь человека
Приготовление соединения и реагента
10 мМ Исходные растворы соединений в ДМСО (Sigma D2650) получали и использовали свежеприготовленные или после хранения при -20°С. Соответствующие (200×) серийные разведения соединений проводили в ДМСО, свежеразведенным от 1 до 20 (10×) забуференным фосфатом физиологическим раствором Дульбекко (ЗФФД; Mediatech Inc., 21-030) таким образом, чтобы конечная концентрация ДМСО в крови всегда составляла 0,5%.
30 мМ АТФ (Sigma A7699) готовили непосредственно перед использованием в 50 мМ HEPES (Gibco 15630) и 1 М раствором гидроксида натрия значение pH доводили до 7,2.
Доноры крови
Доноры крови человека не принимали лекарственные средства и у них ограничивали потребление алкоголя или кофеина в течение по меньшей мере 24 ч до сбора крови. Кровь собирали в содержащие гепарин-натрий вакуумные пробирки и использовали в тот же день.
Методика анализа
50
Набор OptEIA Human IL-1β ELISA, образующий покрытие буфер OptEIA, разбавитель для анализа и набор реагента субстрата ТМВ, использованные в этом исследовании, приобретали у фирмы BD Pharmingen. Кровь разводили в соотношении 1:1 с помощью ЗФФ Дульбекко, добавляли ЛПС (липополисахарид) (Escherichia Coli 0127:B8, Sigma L3129) до конечной концентрации, равной 25 нг/мл, и инкубировали при 37°С в течение 2 ч. 48 мкл Этой примированной с помощью ЛПС крови добавляли к 6 мкл 10× соединение в смеси 5% ДМСО/ЗФФ в соответствующую лунку 96-луночного полипропиленового планшета. Кровь и соединение смешивали и инкубировали при 37°С в течение 30 мин. К смеси примированная с помощью ЛПС кровь + соединение добавляли 6 мкл 30 мМ АТФ, тщательно перемешивали и инкубировали при 37°С в течение еще 30 мин. В каждую лунку добавляли 96 мкл буфера для анализа ELISA и планшет центрифугировали при 4°С и 1200 об/мин в течение 10 мин. Надосадочную жидкость удаляли и исследовали содержание IL-1β с использованием набора OptiEIA в соответствии с инструкциями изготовителя (перед проведением исследования сыворотку можно заморозить при -2°С). Значения IC рассчитывали с использованием программного обеспечения XLfit.
Пример 10
Исследование астмы и функции легких in vivo
Мышей BALb/cJ иммунизировали в соответствии со стандартным протоколом иммунизации. Вкратце, методика заключается в следующем: мышей (группы по 8) иммунизировали овальбумином (OVA; 10 мкг) на оксиде алюминия, вводимым внутрибрюшинно в дни 0 и 14. Затем мышам вводили аэрозоль OVA (5%) в день 21 и 22. Животным вводили разбавитель (перорально) или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (100 мг/кг, перорально), все начиная с 20 дня.
Функцию легких оценивали в день 23 с использованием системы Вихсо путем измерения значения параметра PenH после введение аэрозоля с метахолином. Затем мышей умерщвляли и в конце проведения исследования отбирали образцы плазмы.
Хотя настоящее изобретение описано с помощью конкретных вариантов осуществления, специалисты в данной области техники должны понимать, что могут быть внесены различные изменения и могут быть заменены эквиваленты без отклонения от истинной сущности и объема настоящего изобретения. Кроме того, многие изменения могут быть внесены для приспособления конкретной ситуации, материала, композиции веществ, способа, стадии или стадий способа к объективной сущности и объему настоящего изобретения. Подразумевается, что все такие изменения входят в объем прилагаемой формулы изобретения.