Методы электростимуляции в восстановлении двигательных функций после позвоночно-спинномозговой травмы. Обзор литературы

торах с изотоничным водным раствором хлорида натрия. Мат. на-учн. конф. «Актуальные проблемы травматологии и ортопедии». Ч. II. Термическая травма. Н. Новгород, 2001; 166-167.

37. Виноградов В.М. Стимуляция заживления послеоперационных ран в эксперименте с помощью комплекса лекарственных препаратов, моделирующего свойства основного вещества соединительной ткани. Здравоохранение Белоруссии. 1987; 4: 29-33.

38. Саркисов Д.С., Костюченок Б.М. Морфология гнойной раны в процессе лечения в регулируемой среде. Архив патологии. 1997; 8: 83-89.

39. Goldsmith L.A. Physiology, Biochemistry and molecular biology of the skin. New York, 1991; 481-508.

40. Goodfield M. Optimal management of chronic leg ulcers in the elderly. Drugs Aging. 1997; 10: 5: 341.

41. Козель А.И., Попов Г.К Механизм действия лазерного облучения на тканевом и клеточном уровнях. Вестник российской академии медицинских наук. 2000; 4: 48-52.

42. Погодин И.Е., Ручин М.В., Стручков А.А. Лечение дермальных ожогов с применением гидрохирургической системы «Versajet» и биополимера «Реперен». Медицинский альманах. 2013; 3: 120-121.

43. Шойхет Я.Н., Овчинников В.И., Пластунов В.Д. Ультразвуковая кавитация и лазерная терапия при острых гнойных заболеваниях мягких тканей и железистых органов. Хирургия. 1988; 4: 39-41.

44. Monafo W.W. Bacteriological studies of burn wounds treated with silver nitrate solution. J. Trauma. 1997; 37: 1: 99-105.

45. Raekallio J. Enzyme histochemistry of wound healing. Stuttgard, 1999; 150.

46. Ryssel H. et al. Dermal substitution with Matriderm in burns. Burns. 2010; 25: 4: 567.

О

cC

О I—

ю

н

е

а

-Û

н

S р

Методы электростимуляции в восстановлении двигательных функций после позвоночно-спинномозговой травмы. Обзор литературы

А.Н.Белова, С.Н.Балдова Нижегородский НИИ травматологии и ортопедии, Нижний Новгород

Позвоночно-спинномозговые травмы зачастую приводят к выраженным и мало обратимым двигательным нарушениям, что ассоциируется с тяжелой инвалидизацией. Поэтому актуальным является поиск эффективных способов восстановления моторики. В статье рассмотрены различные методы электростимуляции для восстановления нарушенных движений. Дана характеристика таким методам, как функциональная электростимуляция, эпидуральная и чрескожная стимуляция спинного мозга, интрас-пинальная микростимуляция. Представлен обзор исследований, посвященных анализу эффективности этих видов вмешательств у больных с травматическим повреждением спинного мозга. Рассмотрены возможные физиологические механизмы действия электростимуляции на проводящие структуры спинного мозга.

Ключевые слова: электростимуляция, двигательные функции, спинномозговая травма.

Methods of Electrical Stimulation for Restoring Motor Function after Spinal Cord Injury. A Literature Review

A.N.Belova, S.N.Baldova N.Novgorog SRI for Traumatology and Orthopedics

Spinal cord injuries often result in severe and hardly reversible motor disorders that are associated with severe disability. Therefore it is important to find effective ways to restore motor function. The article presents various methods of electrical stimulation to restore motor disorders. It briefly describes such methods as functional electrical stimulation, transcutaneous and epidural spinal cord stimulation, intraspinal microstimulation. Presented literature review analyses effectiveness of different types of electrical stimulation after spinal cord injury. It also reviews some possible physiological mechanisms of action of electrical stimulation on conducting structures in spinal cord.

Keywords: electrical stimulation, motor function, spinal cord injury.

Позвоночно-спинномозговая травма (ПСМТ) - это механическое повреждение позвоночника и/или спинного мозга, которое часто приводит к нарушению функции тазовых органов и к утрате произвольных движений. Проблема восстановления утраченных после ПСМТ функций является особенно актуальной в связи с тем, что более половины пострадавших - лица моложе 40 лет [1]. Прогноз восстановления зависит от степени и уровня повреждения спинного мозга; чем грубее нарушение проводниковых функций спинного мозга и чем более краниальным является уровень повреждения, тем менее утешителен прогноз.

Сведения об авторах:

Белова Анна Наумовна - д.м.н., профессор, невролог, руководитель отделения функциональной диагностики ФГБУ «НИИ травматологии и ортопедии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Балдова Светлана Николаевна - к.м.н., старший научный сотрудник отделения функциональной диагностики ФГБУ «НИИ травматологии и ортопедии» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Механизмы нарушения и восстановления функций при позвоночно-спинномозговой травме

В момент приложения травматической силы происходит первичное непосредственное повреждение мозговой ткани (контузия паренхимы мозга, ее сдавление, дисциркуляторные расстройства), морфологическим проявлением которого является очаг некроза в спинном мозге [2]. Параллельно запускаются механизмы вторичного повреждения клеток, к которым относятся ишемия, воспалительная реакция, глиальная реакция, апоптоз. Постепенно некротический очаг эволюционирует в гли-ально-соединительнотканный рубец, окруженный посттравматическими кистами различного размера. Морфологической основой последствий повреждения спинного мозга при ПСМТ служат атрофия спинного мозга, очаги некроза или глиоза, кистозная дегенерация; патофизиологической основой - прерывание проводящих путей спинного мозга, приводящее к утрате произвольного контроля над мышцами, иннервируемыми расположенными ниже уровня травмы сегментами спинного мозга [3]. Соответственно, возможность восстановления утраченных функций зависит в первую очередь от степени восстановления спинальной проводимости [4, 5].

В случаях полного нарушения проводимости (морфологического перерыва спинного мозга) развивается автоматизация его отделов, расположенных книзу от уровня перерыва. В случаях частичного нарушения проводимости (частичного повреждения спинного мозга) возможно медленное восстановление функций, которое происходит за счет сохранившихся клеток и волокон после устранения парабиотического состояния нервных клеток, ликвидации отека и циркуляторных расстройств [2, 3].

Среди методов восстановительной неврологии, используемых при реабилитации больных, перенесших ПСМТ, особые надежды возлагают на методы электростимуляции спинного мозга, целью которых является реактивация сохранных нейро-нальных цепей, координирующих и контролирующих гладкие и поперечно-полосатые мышцы ниже уровня травмы [6]. В основе действия этих методов лежит свойство нейропластичности - способность нервных структур изменяться под воздействием стимуляции [7]. Изменения касаются экспрессии генов [8], модификации синапсов [9, 10], усиления миелинизации [11-13], роста аксонов [14] и в итоге приводят к модификации нейрональной активности. Полагают, что оптимизация активности нейронов спинного мозга под воздействием электростимуляции крайне важна для регенераторных процессов: известно, что повышение и понижение активности нейронов спинного мозга способно соответственно усиливать и ослаблять процессы спонтанной регенерации [15, 16]. У значительного числа пациентов даже с так называемым полным поперечным повреждением спинного мозга в зоне травмы остаются сохранными хотя бы некоторые проводящие элементы (нефункционирующие миелинизированные либо лишенные миелина аксоны), которые потенциально при оптимальной активации могут обеспечить проведение импульсов [17].

Методы электростимуляции

С целью восстановления двигательных функций после повреждения спинного мозга в клинике и в эксперименте предпринимаются попытки использовать различные методы электростимуляции - функциональную электростимуляцию, эпидуральную стимуляцию спинного мозга, чрезкожную стимуляцию поясничного отдела спинного мозга, интраспи-нальную микростимуляцию.

Функциональная электростимуляция (ФЭС) - метод, использующий курсовую терапию импульсами электрического тока для вызывания определенного паттерна мышечных сокращений и движений, необходимых для выполнения конкретной функции; мышцы активируются в результате стимуляции двигательной точки мышцы (т.е. сохранного нижнего мотонейрона), электростимуляция сочетается с выполнением целевых упражнений [18, 19]. ФЭС относится к наиболее распространенным и изученным у больных с ПСМТ методам электростимуляции; наиболее часто применяют накожное расположение электродов, что делает эту методику неинвазивной. Для пациентов с нижней параплегией разработаны специальные многоканальные устройства, предназначенные для тренировки стояния или для выработки шаговых движений [20]. С помощью накожных электродов производится стимуляция малоберцового нерва и четырехглавой мышцы бедра с обеих сторон, иногда совместно с ягодичными мышцами; микрокомпьютер обеспечивает такую последовательность стимулирующих импульсов, которая позволяет выполнять разгибание ног/удержание туловища в вертикальном положении в фазу стояния и сгибание-разгибание в голеностопных суставах при инициации ходьбы [19]. Для поддержания вертикальной позы и обеспечения устойчивости одновременно с ФЭС используются дополнительные механические приспособления и ходунки. При неполном поперечном поражении спинного мозга у лиц с достаточной силой проксимальных мышц ног, но слабостью тыльных сгибателей стопы, применяют электростимуляцию малоберцовых нервов, сочетая ее с занятиями на беговой дорожке [18].

Показано, что регулярное использование ФЭС у пациентов, перенесших ПСМТ, приводило к улучшению способности совершать шаговые движения, и индуцировало активацию центрального паттерна ходьбы [21, 22], у некоторых больных сопровождалось повышением баллов моторики и чувствительности по шкале ASIA* и некоторым уменьшением степени пареза [23]. Положительный эффект может быть достигнут даже при полном поперечном повреждении спинного мозга [24]. Помимо изменения спинальной активности, ФЭС сопровождалась увеличением массы, силы и выносливости тренируемых мышц [25, 26]; биопсия продемонстрировала конверсию мышечных волокон типа IIB в тип IIA и тип I, что подтверждало повышение аэробной активности мышц [27]. Денситометрия выявила увеличение плотности костной ткани, что снижало риск переломов у лиц, перенесших ПСМТ [28]. Кроме того, не менее важным в отношении улучшения качества жизни является позитивное воздействие ФЭС на сердечно-сосудистую систему. Так, регулярные процедуры ФЭС (с частотой 2-3 раза в неделю на протяжении 6-12 мес) приводили к более чем двукратному увеличению максимального потребле-

*ASIA - American Spinal Injury Assosiation (Американская Ассоциация Спинальной Травмы) - 5-ранговая шкала степени нарушения проводимости спинного мозга.

О

ю

го

-О

.CP

о сС

о

I—

ю

н

е

а

.а

н

£ р

ния кислорода и к повышению толерантности к физическим нагрузкам пациентов с ПСМТ шейной и грудной локализации [29-31].

Проведение ФЭС требует обязательной сохранности нижнего мотонейрона на уровне предполагаемой стимуляции (т.е. интактных мотонейронов передних рогов спинного мозга, спинномозговых корешков и периферических нервов); по данным M.Mulcahey, мышца с интактной периферической иннервацией при стимуляции с частотой 10-20 Гц и частотой импульсов 200-400 мкс должна давать сокращение силой не менее 3 баллов, в противном случае сохранность ее периферической иннервации вызывает сомнения [32]. Кроме того, важным является подбор правильных параметров стимуляции (форма, амплитуда, частота, скважность, скорость нарастания, продолжительность импульсов). Вызванные ФЭС мышечные сокращения, в отличие от физиологических, более резкие (происходит синхронное возбуждение двигательных единиц), мышца быстро утомляется [17]. Для профилактики утомления мышц при проведении ФЭС подбирают минимальные по нагрузке параметры стимуляции, обеспечивающие нужное движение одной или нескольких мышц. Локализацию электродов подбирают такую, чтобы вызывать целенаправленное функционально значимое движение (например, сжатие пальцев кисти с целью удержания предмета, или шаговые движения, или перемещение из положения лежа в положение сидя). Показано, что комбинация ФЭС с попыткой совершить произвольное движение дает более эффективное и сильное мышечное сокращение, поскольку при этом рекрутируются различные двигательные единицы. Противопоказаниями к ФЭС могут служить наличие в анамнезе у пациента эпилепсии, тромбозов или кровотечений, имплантированные электронные устройства [17].

Эпидуральная стимуляция спинного мозга (ЭССМ) - стимуляция корешков спинного мозга эпидуральными электродами (генератор электрических импульсов имплантируется подкожно в нижнюю часть живота или ягодиц, управляется дистанционно с пульта). В отличие от курсового применения ФЭС, ЭССМ проводится долговременно. ЭССМ первоначально применялась при ПСМТ с целью снижения спастичности; у пациентов с ПСМТ грудной и шейной локализацией стимуляция была направлена на верхние поясничные сегменты спинного мозга в связи с гипотезой об особой физиологической роли этого отдела спинного мозга в условиях его перерыва [33]. В процессе клинических исследований было обнаружено, что ЭССМ не только влияет на спинальную активность и вызывает в ряде случаев снижение спастичности, но и может вызывать двигательные реакции в конечностях, характер которых зависит от параметров стимуляции [34]. M.R.Dimitrijevic и соавт. показали, что эпидуральная электростимуляция поясничных сегментов спинного мозга у пациентов с нижней параплегией вследствие хронической ПСМТ может вызвать ритмичную моторную активность в парализованных конечностях, подтвержденную с помощью электромиографии [35]. С целью вызывания ритмической двигательной активности применялась частота стимуляции 25-60 Гц [36]. При стимуляции поясничного отдела спинного мозга с более низкой частотой (5-15 Гц) вызывалась двусторонняя разгибательная реакция нижних конечностей (у пациента с полным перерывом двигательных путей, лежащего на спине с пассивно согнутыми в коленных и тазобедренных

суставах ногами, стимуляция сопровождалась сильным и быстрым разгибанием ног, которое сохранялось в течение всего периода стимуляции) [34, 37].

У 2 пациентов с полным поперечным перерывом спинного мозга вследствие ПСМТ использование поясничной ЭССМ с частотой 20-50 Гц позволило в значительной степени облегчить тренировку шаговых движений на роботизированном тренажере; авторы объясняли этот факт интеграцией ритмической проприоцепции, обусловленной пассивными шаговыми движениями, и тонической афферентации, вызванной ЭССМ [34, 38]. Достичь самостоятельных активных движений, однако, у этих пациентов так и не удалось. Похожие результаты получил S.Harkema и коллеги: ЭССМ с частотой 30-40 Гц позволила у больного с нижней параплегией вследствие ПСМТ, занимавшегося локомоторными тренировками на роботизированном тренажере, увеличить ритмическую мышечную активность в ногах. Хотя получить спонтанных шаговых движений также не удалось, но при частоте стимуляции 15 Гц удавалось достичь самостоятельного удержания туловища в вертикальном положении; кроме того, через 7 мес на фоне процедур ЭССМ появлялся произвольный контроль над некоторыми мышцами [39].

При неполном поперечном повреждении спинного мозга эффект ЭССМ может быть еще выше. Так, R.Herman и соавторы дали описание двух случаев, когда пациентам с нижним парапарезом, прикованным к инвалидному креслу, проводились занятия ходьбой на роботизированном локомоторном тренажере, однако существенной положительной динамики не наблюдалось. Когда, помимо тренировок на тренажере, пациентам была начата тораколюм-бальная ЭССМ частотой 20-60 Гц, у них не просто возросла мышечная сила нижних конечностей, но пациенты научились самостоятельно ходить, используя полученные на тренажере навыки шаговых движений [40-42]. выявил улучшение дви-

гательной функции под влиянием ЭССМ у 65% из числа 303 пациентов с травмой шейного отдела спинного мозга; улучшение касалось тех мышечных групп, в которых был сохранен некоторый произвольный контроль [43].

Механизм воздействия ЭССМ при ПСМТ продолжают изучать. Электрофизиологические [36, 44] и нейровизуализационные [45, 46] исследования показали, что при люмбальной ЭССМ происходит стимуляция афферентных волокон задних корешков. Кроме того, было подтверждено, что поясничный отдел спинного мозга человека содержит нейрональные цепи, которые даже в отсутствии связей с супраспи-нальными структурами способны в ответ на афферентную тоническую импульсацию генерировать координированную осцилляторную активность в ответ на тоническую афферентную импульсацию [47]. Тоническая импульсация, следующая в спинной мозг по афферентам задних корешков, вероятно, вызывает сегментарный мышечный ответ в нижних конечностях по типу моносинаптического рефлекса. При неполном поперечном повреждении спинного мозга (при частичной сохранности восходящих и нисходящих путей спинного мозга) в модуляции сегментарной активности, вероятно, принимают участие также сохранные дорсальные спинально-стволовые нейрональные петли, активизируемые посредством транссинаптических связей [35].

Таким образом, в настоящее время считается доказанным, что моторный контроль со стороны поясничных сегментов спинного мозга возможен даже после хронической сепарации этого отдела от выше-

лежащих супраспинальных структур, и эти возможности можно активировать путем эпидуральной стимуляции неповрежденных сегментарных афферентных путей. ЭССМ модулирует сегментарную спинальную активность и позволяет использовать резервные возможности нейрональных рефлекторных цепей спинного мозга, при этом получаемые в результате двигательные реакции зависят от локализации, частоты и интенсивности стимуляции: стимуляция с частотой 5-15 Гц вызывает разгибатель-ный ответ в мышцах нижних конечностей, стимуляция с частотой 25-60 Гц может вызвать или облегчить ритмическую активность мышц, а частота стимуляции 50-100 Гц ассоциируется с ослаблением чрезмерной активности спинальных нейронов и снижением спастичности в ногах [37, 39, 48, 49].

Положительные результаты ЭССМ, которая активизирует спинальные нейроны не непосредственно, а путем обеспечения дополнительной афферента-ции по задним спинномозговым корешкам, индуцировали попытки использовать с этой же целью неин-вазивный метод чрезкожной стимуляции поясничного отдела спинного мозга (ЧССМ), при котором электрическая стимуляция задних корешков и спи-нальных афферентов осуществляется с помощью кожных электродов [50, 51]. Активные электроды накладываются паравертебрально на уровне L2-S2 сегментов спинного мозга (между ТЫ1 и ТЫ2 остистыми отростками), референтный электрод - на нижние отделы живота. При стимуляции возникает локальная деполяризация волокон задних корешков, при этом, с учетом встречающихся на пути тока мягко-тканых препятствий величина деполяризации может отличаться от наблюдаемой при ЭССМ [52]. Однако первые результаты применения ЧССМ у пациентов с повреждением спинного мозга вследствие ПСМТ обнадеживают. Так, трем пациентам с неполным поперечным поражением спинного мозга был проведен курс процедур ЧССМ, процедуры проводились в положении лежа, по 30 мин, частота 50 Гц, интенсивность тока - до возникновения парестезий в нижних конечностях. У 2 из этих 3 пациентов значительно выросла скорость ходьбы (один из них стал самостоятельно ходить с двумя костылями, второй - в ходунках) [50, 53]. Есть работы, подтверждающие появление ритмической биоэлектрической активности в ранее «молчавших» мышцах нижних конечностей у пациентов с полным поперечным повреждением спинного мозга, которым процедуры ЧССМ с частотой стимуляции 30 Гц сочетали с занятиями на роботизированном локомоторном тренажере [51, 53].

Интраспинальная микростимуляция (ИСМС) -метод стимуляции спинальных мотонейронов имплантированными в спинной мозг микроэлектродами относится к наиболее инвазивным из всех перечисленных выше методов электростимуляции и пока апробирован только на животных. Является примером прямой стимуляции спинного мозга. Длительное время ИСМС применялась в эксперименте исключительно с целью изучения проводящих путей спинного мозга [54, 55]. Результатом этих научных работ стала гипотеза о том, что вставочные нейроны спинного мозга организуют автономные нейрональные цепи, активация которых способна вызывать определенные компоненты простых движений; эти сложные и функционально гибкие мото-нейрональные пулы находятся под влиянием нисходящей центральной импульсации [6, 54]. Полученные знания легли в основу работ, касающихся возможности применения ИСМС с целью обеспечения стояния и шаговых движений после ПСМТ. Иссле-

дования проводились на крысах и кошках. Применялись металлические электроды диаметром 30 мкм, со специальным покрытием, которые имплантировались с двух сторон в поясничные сегменты спинного мозга животного, в IX пластину серого вещества, представляющую собой первичную моторную область, а именно - соматотопически расположенные спинальные мотонейроны; электростимуляция проводилась под контролем селективной активации конкретных мышечных групп при частоте 20-50 импульсов в секунду [56, 57]. Стимуляция приводила к сокращениям целевых мышц с увеличением силы сокращения в зависимости от интенсивности стимуляции; возможно было вызвать не только одиночные мышечные сокращения, но и функционально-ориентированные движения всей конечности или обеих конечностей (разгибание и сгибание конечности в суставе, шаговые движения, поддержание туловища при стоянии). Полагают, что простые движения типа сгибания-разгибания в суставе вызваны активацией дискретного пула мотонейронов, тогда как синергичные движения многих мышечных групп - транссинаптической активацией множества мотонейрональных пулов вследствие включения спинальных сегментарных цепей, в том числе ипси- и контралатеральных реципрокных тормозных путей [58]. Важным преимуществами ИСМС являются сходный с физиологическим порядок рекрутирования двигательных единиц мышц и, соответственно, плавность мышечных сокращений и низкая мышечная утомляемость [59]. При амплитуде ИСМС до 300 мсА болевых или неприятных ощущений у животного не возникало [60]. Посмертные гистологические исследования тканей спинного мозга крыс, которым на протяжении 30 дней ежедневно проводилась ИСМС, обнаружило воспалительные изменения в зонах, окружающих имплантированный электрод [61], однако аналогичные исследования у кошек, которым на протяжении 6 мес выполнялась ИСМС с частотой 2-3 раза в неделю, не выявили признаков воспаления; это может свидетельствовать о постепенном стихании воспалительной реакции в случаях адекватной интенсивности хронического воздействия и стабильности имплантанта [6]. По-видимому, ИСМС может оказаться высокоэффективным методом терапии пациентов, перенесших ПСМТ, однако клинических исследований этой методики пока еще не проводилось.

Таким образом, методы электростимуляции относятся к перспективным средствам терапии двигательных нарушений, возникающих вследствие травмы спинного мозга, позволяя использовать резиду-альные возможности поврежденного спинного мозга [62]. В целом, однако, доказательная база эффективности методов электростимуляции в реабилитации больных, перенесших ПСМТ, пока не может считаться достаточной.

Литература

1. Tee J.W., Chan P.C., Rosenfeld J.V., Gruen R.L. Dedicated Spine Trauma Clinical Quality Registries: A Systematic Review. Global Spine J. 2013 Dec; 3 (4): 265-272.

2. Tansey K.E. Neural plasticity and locomotor recovery after spinal cord injury. Pm R. 2010; 2 (12): 220-226.

3. Hillen B.K., Abbas J.J., Jung R. Accelerating locomotor recovery after incomplete spinal injury. Ann N Y Acad Sci. 2013 Mar; 1279: 164-174.

4. Beauparlant J., van den Brand R., Barraud Q., Friedli L., Musienko P., Dietz V., Courtine G. Undirected compensatory plasticity contributes to neuronal dysfunction after severe spinal cord injury. Brain. 2013; 136: 3347-3361.

О

Ю

X

J

ro

-Û X

s

.CP

о сС

о

I—

ю

го

-О

.о.

5. Hubli M., Dietz V. The physiological basis of neurorehabilitation--locomotor training after spinal cord injury. J Neuroeng Rehabil. 2013; 10: 15-17.

6. Bamford J.A., Mushahwar V.K. Intraspinal myostimulation for the recovery of function following spinal cord injury. Brain Res. 2011; 194: 227-239.

7. Martin R., Sadowsky C., Obst K., Meyer B. Functional Electrical Stimulation in Spinal Cord Injury. Top Spinal Cord Inj Rehabil. 2012; 18 (1): 28-33.

8. Muslimov I., Banker G., Brosius J., Tiedge H. Activity-derived regulation of dendritic BCI RNA in hippocampal neurons in culture. J Cell Biol. 1998; 141: 1601-1611.

9. Zhou Q., Poo M. Reversal and consolidation of active-induced synaptic modification. Trends Neurosci. 2004; 7: 378-383.

10. Daoudal G., Debanne D. Long-term plasticity of intrinsic excitability: learning rules and mechanisms. Learn Mem. 2003; 10: 456-465.

11. Becker D., Sadowsky C., McDonald J. Restoring function after spinal cord injury. Neurologist. 2003; 9: 1-15.

12. McDonald J., Becker D., Sadowsky C., Jane J., Conturo T., Schultz L. Late recovery following spinal cord injury. Case report and review of the literature. J Neurosurg. 2002; 97: 252-265.

13. McDonald J. Repairing the damaged spinal cord: from stem cells to activity-based restoration therapies. Clin Neurosurg. 2004; 51: 207-227.

14. Howe C. Depolarization of PC12 cells induces neurite outgrowth and enhances nerve growth factor induced neurite outgrowth in rats. Neurosci Lett. 2003; 351: 41-45.

15. Perreau V., Adlard P., Anderson A., Cotman C. Exercise-induced gene expression changes in the rat spinal cord. Gene Expr. 2005; 12: 107-121.

16. Engesser-Cesar C., Anderson A., Basso D., Edgerton V., Cotman C. Voluntary wheel running improves recovery from a moderate spinal cord injury. J Neurotrauma. 2005; 22: 157-171.

17. Martin R., Sadowsky C., Obst K., Meyer B. Functional Electrical Stimulation in Spinal Cord Injury. Top Spinal Cord Inj Rehabil. 2012; 18 (1): 28-33.

18. Dimitrijevic M.M., Dimitrijevic M.R. Clinical elements for the neu-romuscular stimulation and functional electrical stimulation protocols in the practice of neurorehabilitation. Artif Organs. 2002; 26: 256-259.

19. Bijak M., Rakos M., Hofer C., Mayr W., Strohhofer M., Raschka D. Stimulation parameter optimization for FES supported standing up and walking in SCI patients. Artif Organs. 2005; 29: 220-223.

20. Kilgore K.L., Keith M.W., Peckham P.H. Stimulation for return of upper and lower extremity function. In: E. S. Krames, P. H. Peckham, A. R. Rezai (ed). Neuromodulation. Elsevier-Academic Press; London: 2009;767-776.

21. Querry R., Pacheco F., Annaswamy T. et al. Synchronous stimulation and monitoring of soleus H reflex during robotic body weight-supported ambulation in subjects with spinal cord injury. J Rehabil res Dev. 2008; 45 (1): 175-186.

22. Behrman A.L., Lawless-Dixon A.R., Davis S.B. et al. Locomotor training progression and outcomes after incomplete spinal cord injury. Phys Ther. 2005; 85: 1356-1371.

23. Griffin L., Decker M., Hwang J. et al. Functional electrical stimulation cycling improves body composition, metabolic and neural factors in persons with spinal cord injury. J Electomyogr Kinesiol. 2009; 19: 614-622.

24. Graupe D., Cerrel-Bazo H., Kern H., Carraro U. Walking performance, medical outcomes and patient training in FES of innervated muscles for ambulation by thoracic-level complete paraplegics. Neurol Res. 2008; 30: 123-130.

25. Field-Fote E.C., Lindley S.D., Sherman A.L. Locomotor training approaches for individuals with spinal cord injury: a preliminary report of walking-related outcomes. J Neurol Phys Ther. 2005; 29 (3): 127-137.

26. Postans N.J., Hasler J.P., Granat M.H., Maxwell D.J. Functional electric stimulation to augment partial weightbearing supported treadmill training for patients with acute incomplete spinal cord injury: a pilot study. Arch Phys Med Rehabil. 2004; 85: 604-610.

27. Davis G., Hamzaid N., Fornusek C. Cardiorespiratory, metabolic, and biomechanical responses during functional electrical stimulation leg exercise: health and fitness benefits. Artificial Organs. 2008; 32 (8): 625-629.

28. Frotzler A., Coupaud S., Perret C., Kakebeeke T., Hunt K., Eser P. Effect of detraining on bone and muscle tissue in subjects with chronic spinal cord injury after a period of electrically-stimulated cycling: a small cohort study. J Rehabil Med. 2009; 41: 282-285.

29. Fornusek C., Davis G.M. Cardiovascular and metabolic responses during functional electric stimulation cycling at different cadences. Arch Phys Med Rehabil. 2008; 89: 719-725.

30. Kakebeeke T., Hofer P., Frotzler A., Lechner H., Hunt K., Perret C. Training and detraining of a tetraplegic subject: high-volume FES cycle training. Am J Phys Med Rehabil. 2008; 87: 56-64.

31. Bhambhani Y, Tuchak C., Burnham R., Jeon J., Maikala R. Quadriceps muscle deoxygenation during functional electrical stimulation in adults with spinal cord injury. Spinal Cord. 2000; 38: 630-638.

32. Mulcahey M., Smith B., Betz R. Evaluation of the lower motor neuron integrity of upper extremity muscles in high level spinal cord injury. Spinal Cord. 1999; 37: 585-591.

33. Pinter M.M., Gerstenbrand F., Dimitrijevic M.R. Epidural electrical stimulation of posterior structures of the human lumbosacral cord: 3. Control of spasticity. Spinal Cord. 2000; 38: 524-531.

34. Minassian K., Persy I., Rattay F., Pinter M.M., Kern H., Dimitrijevic M.R. Human lumbar cord circuitries can be activated by extrinsic tonic input to generate locomotor-like activity. Hum Mov Sci. 2007; 26: 275-295.

35. Dimitrijevic M.R., Gerasimenko Y, Pinter M.M. Evidence for a spinal central pattern generator in humans. Ann NY Acad Sci. 1998; 860: 360-376.

36. Minassian K., Jilge B., Rattay F., Pinter M.M., Binder H., Gerstenbrand F. Stepping-like movements in humans with complete spinal cord injury induced by epidural stimulation of the lumbar cord: electromyo-graphic study of compound muscle action potentials. Spinal Cord. 2004; 42: 401-416.

37. Jilge B., Minassian K., Rattay F., Pinter M.M., Gerstenbrand F., Binder H. Initiating extension of the lower limbs in subjects with complete spinal cord injury by epidural lumbar cord stimulation. Exp Brain Res. 2004; 154: 308-326.

38. Minassian K., Persy I., Rattay F., Dimitrijevic M.R. Effect of peripheral afferent and central afferent input to the human lumbar spinal cord isolated from brain control. Biocyber Biomed Eng. 2005; 25: 11-29.

39. Harkema S., Gerasimenko Y, Hodes J., Burdick J., Angeli C., Chen Y Effect of epidural stimulation of the lumbosacral spinal cord on voluntary movement, standing, and assisted stepping after motor complete paraplegia: a case study. Lancet. 2011; 377: 1938-1947.

40. Herman R., He J., D'Luzansky S., Willis W., Dilli S. Spinal cord stimulation facilitates functional walking in a chronic, incomplete spinal cord injured. Spinal Cord. 2002; 40: 65-68.

41. Carhart M.R., He J., Herman R., D'Luzansky S., Willis W.T. Epidur-al spinal-cord stimulation facilitates recovery of functional walking following incomplete spinal-cord injury. IEEE Trans Neural Syst Rehabil Eng. 2004; 12: 32-42.

42. Ganley G.J., Willis W.T., Carhart M.R., He J., Herman R.M. Epidur-al spinal cord stimulation improves locomotor performance in low ASIA C, wheelchair-dependent, spinal cord-injured individuals: Insights from metabolic response. Top Spinal Cord Inj Rehabil. 2005; 11: 50-63.

43. Waltz J.M. Chronic stimulation for motor disorders. In: Gindelberg P.L., Tasker R.R., editors. Textbook for stereotactic and functional neurosurgery. McGraw-Hill; New York: 1998; 1087-1099.

44. Murg M., Binder H., Dimitrijevic M.R. Epidural electric stimulation of posterior structures of the human lumbar spinal cord: 1. Muscle twitches - a functional method to define the site of stimulation. Spinal Cord. 2000; 38: 394-402.

45. Rattay F., Minassian K., Dimitrijevic M.R. Epidural electrical stimulation of posterior structures of the human lumbosacral cord: 2. Quantitative analysis by computer modeling. Spinal Cord. 2000; 38: 473-489.

46. Ladenbauer J., Minassian K., Hofstoetter U.S., Dimitrijevic M.R., Rattay F. Stimulation of the human lumbar spinal cord with implanted and surface electrodes: a computer simulation study. IEEE Trans Neural Syst Rehabil Eng. 2010; 18: 637-645.

47. Ю.П. Герасименко. Генераторы шагательных движений человека: спинальные механизмы их активации. Авиакосмическая и экологическая медицина. 2002; 36: 3:14-24.

48. Edgerton V.R., Harkema S.J. Epidural stimulation of the spinal cord in spinal cord injury: current status and future challenges. Expert Rev Neurother. 2011; 11 (10): 1351-1353.

o

o !<

00 2

49. Roy R.R., Harkema S.J., Engerton V.R. Basic concepts of activity-based interventions for improved recovery of motor function after spinal cord injury. Arch Phys Med Rehabil. 2012; 93 (9): 1487-1497.

50. Hofstoetter U., Mayr W., Rattay F., Dimitrijevic M.R., Minassian K. Society for Neuroscience; Washington, DC: 2011. Effects of transcutaneous spinal cord stimulation on spasticity electrophysiological^ evaluated in spinal cord injured individuals. Program No. 808. 02. Abstract Viewer/Itinerary Planner.

51. Minassian K., Hofstoetter U.S., Rattay F. Transcutaneous lumbar posterior root stimulation for motor control studies and modification of motor activity after spinal cord injury. In: Dimitrijevic M.R., Kakulas B.A., McKay W.B., Vrbova G., editors. Restorative neurology of spinal cord injury. Oxford University Press; New York: 2011. p. 226-255.

52. Danner S.M., Hofstoetter U.S., Ladenbauer J., Rattay F., Minass-ian K. Can the human lumbar posterior columns be stimulated by tran-scutaneous spinal cord stimulation? A modeling study. Artif Organs. 2011; 35: 257-262.

53. Minassian K., Hofstoetter U., Tansey K., Rattay F., Mayr W., Dimitrijevic M.R. Society for Neuroscience; San Diego, CA: 2010. Transcu-taneous stimulation of the human lumbar spinal cord: Facilitating locomotor output in spinal cord injury. Program No. 286. 19. Neuroscience Meeting Planner.

54. Lemay M.A., Grill W.M. Modularity of motor output evoked by intraspinal microstimulation in cats. Journal of Neurophysiology. 2004; 91:502-514.

55. Saltiel P. et al. Muscle synergies encoded within the spinal cord: Evidence from focal intraspinal NMDA iontophoresis in the frog. Journal of Neurophysiology. 2001;85:605-619.

56. Mushahwar V.K., et al. Movements generated by intraspinal microstimulation in the intermediate gray matter of the anesthetized, decerebrate, and spinal cat. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. 2004; 82: 702-714.

57. Saigal R., Renzi C., Mushahwar V.K. Intraspinal microstimulation generates functional movements after spinal-cord injury. IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering. 2004; 12: 430-440.

58. Guevremont L et al. Locomotor-related networks in the lum-bosacral enlargement of the adult spinal cat: Activation through intraspinal microstimulation. IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering. 2006; 14: 266-272.

59. Bamford J.A., Putman C.T., Mushahwar V.K. Intraspinal microstimulation preferentially recruits fatigue-resistant muscle fibres and generates gradual force in rat. The Journal of Physiology. 2005; 569: 873-884.

60. Mushahwar V.K., Horch K.W. Selective activation of muscle groups in the feline hindlimb through electrical microstimulation of the ventral lumbosacral spinal cord. IEEE Transactions on Rehabilitation Engineering. 2000; 8: 11-21.

61. Bamford J.A., Todd K.G., Mushahwar V.K. The effects of intraspinal microstimulation on spinal cord tissue in the rat. Biomaterials. 2010.

62. Vrbova G., Slawinska U. Summary of strategies used to repair the injured spinal cord. In: Dimitrijevic M.R., Kakulas B.A., McKay W.B., Vrbova G., editors. Restorative neurology of spinal cord injury. Oxford University Press; New York. 2011; 93-133.