C-реактивный белок и липидный обмен при остром коронарном синдроме

УДК 616.12 - 008.1 - 072.7

C-РЕАКТИВНЫЙ БЕЛОК И ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ

A.A. Турна1, Р.Т. Тогузов2, В.Н. Паршукова

Клиническая больница № 83 ФМБА России,

Российский государственный медицинский университет, Москва

Проведено комплексное изучение С-реактивного белка и липидно-го обмена у больных с острым коронарным синдромом — острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией. В исследование последовательно включались 105 пациентов с острым коронарным синдромом, средний возраст 55,9 ± 7 лет. Группу контроля составили 54 практически здоровых человека, средний возраст 56 ± 5,5 года. В сыворотке крови больных наблюдались изменения уровня С-реактивного белка, общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов высокой и низкой плотности. Полученные данные могут быть использованы при определении активности воспалительного процесса у больных с острым коронарным синдромом и в общей оценке предикторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Ключевые слова: острый коронарный синдром, С-реактивный белок, общий холестерин, триглицериды, липопротеиды высокой плотности, липопротеиды низкой плотности Key words: acute coronary syndrome, C-protein, total cholesterol, triglycerides, high density lipoprotein, low density lipoprotein

В течение нескольких десятилетий сердечнососудистые заболевания по-прежнему остаются ведущей причиной смерти населения в индустриально развитых странах, где ежегодно умирают около 1 млн 200 тыс. человек, что составляет 55% общей смертности. При этом показатели смертности в России в 2—4 раза выше, чем в

1 Турна Алия Абдурахмановна, канд. мед. наук, доцент кафедры клинической лабораторной диагностики РГМУ. Тел.: 8-916-120-30-80, e-mail: turna2605@yandex.ru.

2 Тогузов Руслан Тимофеевич, д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой клинической лабораторной диагностики. Тел.: 434 -61-45, 434-55-23.

западноевропейских странах [5]. Термин «острый коронарный синдром», согласно руководству Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца (2000), включает в себя острый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда с подъемом сегмента Б-Т, инфаркт миокарда без его подъема, инфаркт миокарда, диагностированный по активности ферментов, биомаркёрам, ЭКГ-признакам, а также нестабильную стенокардию [4]. Исследованиями последних лет наряду с «классическими» факторами риска, такими как возраст, мужской пол, курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, нарушения липидного обмена [9,14], дока-

зана и роль С-реактивного белка в патогенезе атеросклеротических повреждений при сердечно-сосудистых заболеваниях [13,15]. Взаимоотношение воспаления и атеросклероза перестают быть темой научных дискуссий. Установлено, что их обоих формируют одни и те же клетки рыхлой соединительной ткани (эндотелиальные и гладкомышечные), фибробласты, моноциты, макрофаги, нейтрофилы. На ранней стадии ате-рогенеза при отложении липидов в интиме артерий лейкоциты, в основном моноциты и Т-лим-фоциты, прилипают к поверхности эндотелия артерий и проникают в субэндотелиальное пространство стенки сосудов с помощью хемоки-нов. При этом моноциты начинают двигаться в направлении окисленных липидов, активированный моноцит трансформируется в макрофаг и выделяет такие провоспалительные цитоки-ны, как интерлейкин-1, фактор некроза опухо-ли-а. Они в свою очередь стимулируют индукцию интерлейкина-6, который и ускоряет синтез С-реактивного белка за счет увеличения экспрессии его гена [11]. Поэтому одновременное исследование уровня классического маркёра воспаления — С-реактивного белка и показателей липидного обмена будет способствовать более глубокому пониманию развития атеросклероза, в частности, у больных с острым коронарным синдромом.

Цель данного исследования — комплексно изучить уровень С-реактивного белка и липид-ный обмен при остром коронарном синдроме, а также определить их значимость как предикторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование последовательно включены 105 пациентов с острым коронарным синдромом, средний возраст 55,9 ± 7 лет. Согласно критериям

включения и исключения, в исследуемую группу не вошли пациенты с повторным инфарктом миокарда и тяжелыми сопутствующими заболеваниями. В группу контроля включены 54 практически здоровых человека, средний возраст 56 ± 5,5 года. Кровь для исследования брали из локтевой вены в утренние часы, строго натощак. Концентрацию С-реактивно-го белка определяли в соответствии с методическими рекомендациями иммунотурбидиметрическим методом. Общий холестерин и триглицериды определяли ферментативным методом, липопротеидов высокой плотности — методом прямого иммуноин-гибирования, липопротеидов низкой плотности — прямым селективным методом (два последних метода применяли без осаждения). Коэффициент ате-рогенности рассчитывали по формуле, предложенной А.П. Климовым [1]. Исследования выполнялись на биохимическом анализаторе «Hitachi-902», Япония. В работе использованы реагенты фирмы «DiaSys Diagnostic Systems», Германия.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Процесс исследования патофизиологических механизмов острого коронарного синдрома предполагает разделение больных на группы риска. В нашем исследовании с целью более глубокого изучения биохимических процессов при остром коронарном синдроме все больные были разделены на 2 группы:

• 1-я группа: острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента S-T и без него, диагностированный по активности ферментов и биомаркёров,

• 2-я группа: нестабильная стенокардия. При определении уровня C-реактивного белка в группах (табл. 1) установлено, что среднее его значение в группе контроля составляет 3,5 ± 1,6 мг/л, при этом в 7% случаев (у 3 пациентов) его уровень был повышен в пределах 5,3—7,1 мг/л.

Таблица 1

Уровень C-реактивного белка у пациентов

Показатель ОКС, n = 105 ОИМ, n = 50 НС, n = 55 Контроль, n = 54

СРВ мг/л 19,7 ± 9,3 27,0 ± 10,9* 12,3 ± 7,7* 3,5 ± 1,6

Процент патологических значений 92 100 83 7

Примечание. В табл. 1 и 2 СРВ — С-реактивиый белок. ОКС — острый коронарный синдром. ОИМ — острый инфаркт миокарда. НС — нестабильная стенокардия. *р < 0,05 — достоверность различий по сравнению с группой контроля.

В группе больных с острым инфарктом миокарда патологические значения установлены в 100% случаев, в то время как в группе с нестабильной стенокардией — лишь в 83%. Полученные данные совпадают с данными литературы: у больных стенокардией напряжения базовый уровень С-реактивного белка повышен в 20% случаев, при нестабильной стенокардии — в 70%, а при остром инфаркте миокарда — в 98% [8]. Содержание С-реактивного белка в сыворотке крови пациентов с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией достоверно выше по сравнению с группой контроля. В то же время у больных с острым инфарктом миокарда уровень С-реактивного белка существенно выше по сравнению с таковым при нестабильной стенокардии и составляет 27 ± 10,9 мг/л и 12,3 ± 7,7 мг/л соответственно. При этом нами отмечена прямая корреляция уровня С-реактив-ного белка с тяжестью нестабильной стенокардии (г = 0,65). В целом уровень С-реактивного белка рассматривается как независимый предиктор острого инфаркта миокарда [10] и при атеросклерозе отражает активность воспаления, но не даёт представления об атероматозном поражении интимы артерий, так как острое воспаление может быть как в начальной стадии атеросклероза, так и в новых очагах воспаления при хроническом процессе.

Несмотря на то что определение С-реактив-ного белка достаточно давно используется в клинической практике, его функциональная роль по-прежнему во многом остается неясной. Вероятно, это можно объяснить наличием его изо-форм с неустановленной особенностью их действия, высокой тропностью к липидам, а также

циркуляцией С-реактивного белка в ассоциации с липопротеидами разного класса. Более вероятно, что в острой фазе воспаления гепа-тоциты секретируют в кровь не липопротеиды, а уже функциональные комплексы липопро-теиды очень низкой плотности + С-реактив-ный белок и апо-1липопротеиды высокой плотности + сывороточный амилоид А [12]. При этом «агрессивное» поведение белков острой фазы препятствует нормальному поглощению клетками липопротеидов очень низкой и низкой плотности, и таким образом гиперлипопротеи-демия становится характерной чертой острой фазы воспаления, в результате она, независимо от природы этиологического фактора, уже рассматривается в качестве доказательства воспаления. Поэтому исследование уровня С-реак-тивного белка и липидного обмена при остром коронарном синдроме, остром инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии позволяет не только расширить представления о биохимическом взаимодействии различных видов обмена при воспалении, но и устанавливает степень их одномоментного влияния на развитие атеро-склеротического процесса.

В исследуемых группах больных по сравнению с группой контроля (табл. 2) выявлено достоверное повышение уровня общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и коэффициента атерогенности. Следует отметить, что в настоящее время понимание патогенеза атеросклероза вышло далеко за пределы значимости гиперхолестеринемии как ведущего механизма. Однако достоверное увеличение концентрации общего холестерина на 20,1% у больных с острым инфарктом миокарда может рассматри-

Липидный обмен у пациентов (М ± т) Таблица 2

Показатель ОКС, п = 105 ОИМ, п = 50 НС, п = 55 Контроль, п = 54

Общий ХС, ммоль/л ЛПНП, ммоль/л ЛПВП, ммоль/л Триглицериды, ммоль/л КА 6,68 ± 0,33* 4,41 ± 0,19* 1,23 ± 0,12* 1,83 ± 0,37* 4,32 ± 0,49* 6,93 ± 0,34* 4,52 ± 0,23* 1,15 ± 0,12* 2,10 ± 0,44* 4,52 ± 0,57* 6,43 ± 0,32* 4,3 ± 0,15* 1,30 ± 0,11 1,55 ± 0,29 4,12 ± 0,41* 5,77 ± 0,25 3,94 ± 0,18 1,43 ± 0,09 1,20 ± 0,33 3,10 ± 0,30

Примечание. ХС — холестерин. ЛПВП и ЛПНП — липопротеиды высокой и низкой плотности. КА — коэффициент атерогенности. *р < 0,05 — достоверность различий по сравнению с группой контроля.

ваться как гиперхолестеринемия. Дисфункции эндотелиального сосудорасширяющего фактора не только в атеросклеротически пораженных сосудах, но и в системе микроциркуляции принадлежит решающая роль в развитии миокарди-альной ишемии, нестабильной стенокардии и других осложнений атеросклероза.

У больных с острым инфарктом миокарда содержание липопротеидов низкой плотности максимально увеличено — на 14,7% (р < 0,05) по сравнению с группой контроля, что предполагает низкую активность нейтрофилов, вялое формирование неспецифического фагоцитоза, при котором функциональные фагоциты — клетки ретикулоэндотелиальной системы (купферовы клетки, гематоэнцефалический барьер, моноциты, макрофаги) недостаточно поглощают и удаляют эти липопротеиды из крови. При этом степень их поглощения макрофагами зависит не только от функциональной активности нейтро-филов, но и перекисного окисления липидов [3]. Именно количество радикалов совместно с функциональным состоянием нейтрофилов вызывает усиленную продукцию активных радикалов, однако эти процессы не зависят от количества липопротеидов низкой плотности [6]. В то же время высокая активность нейтрофилов и пере-кисного окисления липидов способствует усиленному поглощению макрофагами этих липо-протеидов, что является причиной невысокого или нормального уровня в крови общего холестерина и данных липопротеидов у пациентов с активным атеросклеротическим поражением коронарных артерий и яркой клинической картиной ИБС. Следовательно, нормальный уровень общего холестерина и липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови кардиологических больных не всегда должен рассматриваться как отсутствие патологии в липидном обмене и требует расширения спектра определяемых показателей — триглицериды, липопротеиды высокой плотности, коэффициент атерогенности.

У больных острым инфарктом миокарда дополнительно отмечено снижение уровня липоп-ротеидов высокой плотности (р < 0,05) и увеличение содержания триглицеридов (р < 0,05) по сравнению с контрольной группой. Согласно данным литературы [2], снижение уровня этих липопротеидов на каждые 0,13 ммоль/л увели-

чивает риск ИБС на 25%. В нашем исследовании у больных с острым инфарктом миокарда он был снижен на 0,28 ммоль/л, а у пациентов с нестабильной стенокардией — на 0,13 ммоль/л, поэтому снижение уровня липопротеидов высокой плотности у кардиологических больных следует расценивать как ослабление антиатероген-ных, противовоспалительных свойств и увеличение риска ИБС. Однако в группе с острым инфарктом миокарда их выраженность значительно выше. Следует отметить, что у курящих лиц более низкие значения липопротеидов высокой плотности (р < 0,05), что, вероятно, объясняется токсическим воздействием СО табачного дыма. У больных острым инфарктом миокарда высокое содержание триглицеридов (г = 0,62) прямо коррелирует с малоподвижным образом жизни, что, вероятно, свидетельствует о снижении процессов катаболизма при низкой двигательной активности. Вместе с тем наличие повышенного уровня триглицеридов требует дополнительных клинико-лабораторных исследований с целью исключить вторичную гиперлипидемию [7]. Вместе с тем данные о взаимосвязи гипер-триглицеридемии и ИБС противоречивы, хотя эпидемиологическими исследованиями показано, что риск ИБС не зависит от уровня тригли-церидов.

Достоверное повышение коэффициента ате-рогенности различной степени отмечалось у лиц с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией, при этом установлена прямая корреляция с малоподвижным образом жизни (г = 0,65) и курением (г = 0,60).

Таким образом, установление диагностически значимого комплекса: показателей липидно-го обмена и белка «острой фазы» воспаления — С-реактивного белка в очередной раз подтверждает общность воспаления и атеросклероза. Согласно данным проведенного исследования, установлено, что такие показатели, как С-реактив-ный белок, общий холестерин, липопротеиды низкой плотности и коэффициент атерогенно-сти являются наиболее информативными в диагностике острого коронарного синдрома. При этом у больных с острым инфарктом миокарда дополнительно установлено снижение уровня липопротеидов высокой плотности и увеличение содержания триглицеридов.

ВЫВОДЫ

1. Выявлено достоверное повышение уровня C-реактивного белка в сыворотке крови пациентов с острым коронарным синдромом, его патологическое значение при остром инфаркте миокарда составляет 100%, а при нестабильной стенокардии — 83%.

2. Наиболее информативными показателями нарушения липидного обмена у больных с острым коронарным синдромом являются холестерин, липопротеиды низкой плотности, коэффициент атерогенности.

3. У пациентов с острым инфарктом миокарда дополнительно установлено достоверное снижение уровня липопротеидов высокой плотности и достоверное увеличение содержания триг-лицеридов.

4. Комплекс стандартных биохимических показателей: C-реактивный белок, холестерин, ли-попротеиды низкой и высокой плотности, триг-лицериды, коэффициент атерогенности может быть рекомендован в качестве диагностических маркёров острого инфаркта миокарда.

Эти биохимические показатели, определяемые в современных лабораториях, расширяют диагностические возможности при остром коронарном синдроме, а также могут рассматриваться в качестве причин, инициирующих процесс воспаления и прогрессирование атеросклероза.

ЛИТЕРАТУРА

1. Климов А.Н., Никуличева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. С-Пб.: ПИТЕР, 1999. 505 с.

2. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липопротеиды, дисли-попротеидемии и атеросклероз. Ленинград: Медицина, 1984. 166 с.

3. Нагорнев В.А., Зота Е.Г. Цитокины, иммунное воспаление и атеросклероз // Успехи современной биологии. 1996. Т. 2. № 3. С. 320-331.

4. Оганов Р.Г. Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ. Российские рекомендации. Разраб. Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. М., 2001.

5. Оганов Р.Г. Факторы риска и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний // Медицина. 2003. № 2. С. 10-15.

6. Полевщиков А.В., Назаров П.Г., Козлов С.В. и др. Регуляция функции нейтрофилов крови С-реактив-ным белком и сывороточным амилоидом Р // Физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 1996. Т. 84. № 8-9. С. 67-72.

7. Творогова М.Г. Диагностически значимые уровни холестерина в сыворотке крови: современная точка зрения // Лабораторная медицина. 2002. № 5. С. 20-23.

8. Folsom A.R., Aleksic N., Catellier D. et al. C-reactive protein and incident coronary heart disease in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study // Amer. Heart J. 2002. № 144. P. 233-38.

9. Glass C.K., Witztum J.L. et al. Atherosclerosis: the road ahead // Cell. 2001. № 104. P. 503-516.

10. Honda H.M., Lietinger N., Frankel M. et al. Induction of monocyte hinging to endothelial cells by MM-LDL. Role of lipoxygenase metabolites // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. № 19. P. 680-686.

11. Jialal I., Devaraj S. et al. C-Reactive Protein: Risk Marker or Mediator in Atherothrombosis? // Hypertension. 2004. № 44. P. 6-11.

12. Malle E., Steinmetz A., Rayner J.G. Serum amyloid A (SAA) a acute phase protein and apolipo-protein // Atherosclerosis. 1993. № 102. P. 131-146.

13. Pate V., Robbins M., Topol E. C-reactive protein: A «golden marker» for inflammation and coronary artery disease // Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2001. № 88. P. 521-534.

14. Ross R. Atherosclerosis — An Inflammatory Disease // N. Engl. J. Med. 1999. № 340. P. 115-126.

15. Verma S., Wang C.H., Li S.H., Dumont A.S., Fe-dak P.W., Badiwala M.V., Dhillon B. A self-fulfilling prophecy: C-reactive protein attenuates nitric oxide production and inhibits angiogenesis // Circulation. 2002. № 106. P. 913-919.

Поступила 26.12.2009