СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИ(4-ЦИАНФЕНИЛ)МЕТАНА
METHOD OF PRODUCING DI(4-CYANOPHENYL)METHANE

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, в частности оно касается способа получения ди(4-цианфенил)метана.
Ди(4-цианфенил)метан используется как промежуточный продукт в синтезе лекарственных веществ, в частности противоракового средства летрозол.
Ди(4-цианфенил)метан впервые синтезирован в 1894 году из ди(4-аминофенил)метана реакцией Зандмайера (М. Schopff, Ber., 27, 2325), что и является прототипом данного изобретения. Другие сведения по этому способу фактически отсутствуют (обнаружено лишь упоминание о публикации 2003 года в недоступном нереферируемом китайском издании). В наше время интерес к ди(4-цианфенил)метану возник в связи с разработкой многочисленных вариантов синтеза летрозола - 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола, который запатентован в 1990 году (US 4937250). Описано получение ди(4-цианфенил)метана арилированием 4-толунитрила очень дорогим 4-фторбензонитрилом с низким (-30%) выходом (WO 2007/144896 A1), но остальные авторы предпочитают получать его производные, содержащие подвижные заместители в α-положении, длинными сложными путями через ди(4-цианфенил)метанол, обходя получение самого ди(4-цианфенил)метана (например: US 4937250, US 2007/0100149 A1, US 2007/ 1112202 A1). Вместе с тем, именно первый способ мог бы иметь неоспоримые преимущества, т.к. исходный ди(4-аминофенил)метан - дешевый промышленный продукт. Однако им не пользуются из-за сложности превращения и низких выходов, что соответствует и нашим экспериментальным данным, полученным при воспроизведении методики прототипа.
По прототипу солянокислый диазораствор, полученный из 90 г ди(4-аминофенил)метана, постепенно прибавляют к нагретому до 90-95°C раствору, полученному смешением водных растворов цианида калия (130 г) и сульфата меди (125 г). Выпавший коричневый медьсодержащий осадок отфильтровывают, разваривают в соляной кислоте и экстрагируют спиртом; спиртовый раствор обрабатывают углем, разбавляют водой и добавляют немного хлористого натрия, в результате чего выпадает в виде кристаллов либо вязкой массы продукт, который перегоняют (т.кип. 408-410°C/765 мм) и полученные кристаллы перекристаллизовывают из бензола, т.пл. 165°C, выход не приведен.
По нашим наблюдениям сложность осуществления этого превращения связана не только с обычными для реакции Зандмайера побочными реакциями, вклад которых в данном случае удваивается, но, в первую очередь, с термической и особенно химической (быстрая деструкция в нейтральной и щелочной средах) нестабильностью бис-диазокатиона. В целом это приводит к низким резко колеблющимся выходам и сильному осмолению.
Задача изобретения - усовершенствование способа с достижением достаточных для препаративного синтеза и стабильных выходов, а в конечном счете - возможности практической реализации кратчайшего и наиболее экономичного пути синтеза ди(4-цианфенил)метана.
Поставленная задача решена путем проведения реакции при температуре 75-80°C действием раствора медно-цианистого комплекса, полученного из цианида щелочного металла и сульфата меди, взятых в мольном соотношении 4:1.
3
4
2
Найдено, что в медно-цианистом растворе соотношение цианида щелочного металла (К, Na) и сульфата меди оптимально должно соответствовать комплексу типа M[Cu(CN)], а не M[Cu(CN)], т.е. 8 моль цианида (против 4 по прототипу) и соответственно сульфата меди 2 моль (против 2,5) на 1 моль диамина. Тетракоординационный комплекс более реакционноспособен, а указанное соотношение реагентов обеспечивает и оптимальную область рН реакционной среды: от ~8 в растворе комплекса до ~7 после прибавления диазораствора. Необходимо использовать свежеприготовленный и сильно захоложенный диазораствор, медленно прибавляя его по каплям при температуре в смеси 75-80°C. Более высокая температура (по прототипу 90-95°C) сказывается отрицательно, т.к. способствует осмолению. В этих условиях каждая капля реагирует мгновенно (отрицательная проба на диазосоединение) и образуется мало смол.
В горячую реакционную смесь добавляют толуол (либо бензол) и после перемешивания фильтруют, органический слой отделяют, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (силикагель, толуол либо бензол). Сначала отходит зона мононитрила - 4-бензилбензонитрила (~4% к весу целевого динитрила), а в стартовой зоне остаются более тяжелые примеси и смолы. Выходы составляют в среднем 55% (53-58%).
Изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами.
Пример 1
Суспензию 10 г (0,05 моль) ди(4-аминофенил)метана в 17,5 мл (0,2 моль) концентрированной соляной кислоты перемешивают 3 часа, охлаждают до 0-3°C, поддерживая эту температуру, постепенно прибавляют раствор 7,6 г(0,11 моль) нитрита натрия в 50 мл воды. Образовавшийся холодный раствор медленно, следя за газовыделением, прибавляют по каплям к раствору, полученному постепенным прибавлением раствора 19,6 г (0,4 моль) цианида натрия в 50 мл воды к раствору 26,7 г (0,105 моль) сульфата меди гидрата в 100 мл воды, нагретому до 75-80°C, поддерживая эту температуру. Затем, не охлаждая, добавляют 150 мл толуола, перемешивают 30 минут,  фильтруют и разделяют слои; органический слой упаривают, концентрат хроматографируют (силикагель, толуол), отделяя первую и стартовую зоны, элюат упаривают досуха и получают 5,12 г (выход 55%) ди(4-цианфенил)метана, т.пл. 167,5-168°C (лит. т.пл. 168,3°C [WO 2007/144896 А1]).
Пример 2
Синтез проводят, как описано в примере 1, используя цианид калия вместо цианида натрия и бензол вместо толуола, и получают продукт с выходом и качеством, как в примере 1.
Таким образом, предложенный способ позволяет получать чистый (ТСХ) ди(4-цианфенил)метан с хорошими (для данного конкретного случая) и стабильными выходами.