ЦИННАМИДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ
CYNNAMIDE COMPOUND

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому средству, в частности к средству снижения продуцирования амилоида бета (далее указан как Aβ), которое является эффективным для лечения нейродегенеративных заболеваний, вызванных Aβ, таких как болезни Альцгеймера и синдрома Дауна.
Предпосылки изобретения
Болезнь Альцгеймера представляет собой заболевание, характеризующееся дегенерацией и утратой нейронов, а также образованием сенильных бляшек и нейрофибриллярными изменениями. В настоящее время лечение болезни Альцгеймера ограничено терапией, направленной на уменьшение симптомов при помощи уменьшающего симптомы средства, представленного ингибитором ацетилхолинэстеразы, и базовое лекарственное средство, препятствующее развитию этого заболевания, до сих пор не разработано. Для создания базового лекарственного средства от болезни Альцгеймера необходимо разработать способ контроля начала развития патологических состояний.
Считают, что Aβ белок, который является метаболитом амилоидного белка-предшественника (далее указан как APP), в значительной степени связан с дегенерацией и утратой нейронов, а также с началом развития состояний деменции (например, см. Непатентный Документ 1 и Непатентный Документ 2). Основными компонентами Aβ белка являются Aβ40, состоящий из 40 аминокислот, и Aβ42, содержащий две дополнительных аминокислоты в C-концевой части. Aβ40 и Aβ42 имеют тенденцию к агрегации (например, см. Непатентный Документ 3) и составляют основные компоненты сенильных бляшек (например, Непатентный Документ 3, Непатентный Документ 4 и Непатентный Документ 5), и более того, известно, что мутации APP и генов пресенелина, которые наблюдают при семейной болезни Альцгеймера, повышают продуцирование Aβ40 и Aβ42 (например, см. Непатентный Документ 6, Непатентный Документ 7 и Непатентный Документ 8). Поэтому соединения, которые снижают продуцирование Aβ40 и Aβ42, как ожидают, будут представлять собой средство для контроля развития болезни Альцгеймера или для профилактики этого заболевания.
Указанные Aβ продуцируются, когда происходит расщепление APP под действием бета-секретазы, с последующим их отделением под действием гамма-секретазы. Принимая это во внимание, были предприняты попытки создания ингибиторов γ-секретазы и β-секретазы в целях снижения продуцирования Aβ. Многие из таких уже известных ингибиторов секретаз представляют собой пептиды или пептидомиметики, такие как L-685,458 (например, см. Непатентный Документ 9) и LY-411575 (например, см. Непатентный Документ 10, Непатентный Документ 11 и Непатентный Документ 12).
Непатентный Документ 1: Klein WL и 7 др., связанные с этим документом статьи, связывает поражение мозга при болезни Альцгеймера со следующим: присутствие лигандов олигомерного Aβ (ADDL) предполагает молекулярную основу для обратимой потери памяти, Proceeding National Academy of Science USA, 2003, Sep 2, 100(18), p. 10417-10422;
Непатентный Документ 2: Nitsch RM, и 16 др., Антитела против β-амилоида постепенно замедляют снижение когнитивной способности при болезни Альцгеймера, Neuron, 2003, May 22, 38(4), p. 547-554;
Непатентный Документ 3: Jarrett JT, и 2 др., Карбоксильное окончание β-амилоидного белка является критическим для зарождения амилоидной формации: вовлечение в патогенез болезни Альцгеймера, Biochemistry, 1993, May 11, 32(18), p. 4693-4697;
Непатентный Документ 4: Glenner GG, и др., Болезнь Альцгеймера: первоначальный отчет об очистке и идентификации нового цереброваскулярного амилоидного белка, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1984, May 16, 120(3), p. 885-890;
Непатентный Документ 5: Masters CL, и 6 др., белок сердцевины амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера и синдроме Дауна, Proceeding National Academy of Science USA, 1985, Jun, 82(12), p. 4245-4249;
Непатентный Документ 6: Gouras GK, и 11 др., Внутринейронная аккумуляция Aβ42 в мозге человека, American Journal of Pathology, 2000, Jan, 156(1), p. 15-20;
Непатентный Документ 7: Scheuner D, и 20 др., Уровни секретируемого амилоидного β-белка, аналогичного белку, присутствующему в сенильных бляшках при болезни Альцгеймера, повышаются in vivo в результате мутаций пресенилина 1 и 2 и APP, связанных с семейной болезнью Альцгеймера, Nature Medicine, 1996, Aug, 2(8), p. 864-870;
Непатентный Документ 8: Forman MS, и 4 др., Дифференциальные эффекты содержащего шведскую мутацию амилоидного белка-предшественника на β-амилоидную аккумуляцию и секрецию в нейронах и не-нейронных клетках, Journal of Biological Chemistry, 1997, Dec 19, 272(51), p. 32247-32253;
Непатентный Документ 9: Shearman MS, и 9 др., L-685458, мимик переходного состояния аспартилпротеазы, является сильным ингибитором активности γ-секретазы предшественника амилоидного β-белка, Biochemistry, 2000, Aug 1,39(30), p. 8698-8704;
Непатентный Документ 10: Shearman MS, и 6 др., Комплексные ингибиторы каталитической сайт-направленной γ-секретазы, не имеющие фармакологических различий между Notch S3 и β-APP расщеплениями, Biochemistry, 2003, Jun 24, 42(24), p. 7580-7586;
Непатентный Документ 11: Lanz TA, и 3 др., Исследования фармакодинамики Aβ в головном мозге, цереброспинальной жидкости и плазме молодых (не имеющих бляшек) мышей Tg2576 с использованием ингибитора γ-секретазы N2-[(2S)-2-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтаноил]-N1-[(7S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-L-аланинамида (LY-411575), Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004, Apr, 309(1), p. 49-55;
Непатентный Документ 12: Wong GT, и 12 др., Длительное лечение при помощи ингибитора γ-секретазы LY-411575 ингибирует продуцирование β-амилоидного пептида и изменяет лимфопоэз и дифференциацию клеток кишечника, Journal of Biological Chemistry, 2004, Mar 26, 279(13), p. 12876-12882.
Раскрытие изобретения
Задачи, на решение которых направлено настоящее изобретение
Как указано выше, соединения, которые предотвращают продуцирование Aβ40 и Aβ42 из APP, предполагаются в качестве средства для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых Aβ, представленных болезнью Альцгеймера. Однако непептидые соединения, препятствующие продуцированию Aβ40 и Aβ42 и обладающие превосходным медицинским действием, до настоящего времени не были известны. Поэтому необходимо новое низкомолекулярное соединение, которое ингибирует продуцирование Aβ40 и Aβ42.
Средства для решения задач
Авторы настоящего изобретения провели всесторонние исследования и сначала обнаружили непептидные циннамидные соединения, которые ингибируют продуцирование Aβ40 и Aβ42 из APP, и обнаружили средства для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых Aβ, представленных болезнью Альцгеймера, в результате чего и было создано настоящее изобретение.
Таким образом, настоящее изобретение относится к объектам, перечисленным ниже:
1) Соединение или его фармакологически приемлемая соль, представленное формулой (I):
Формула 1
1
2
1
3
4
3
4
(где Ar представляет собой имидазолильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A1, представленной ниже; Ar представляет собой пиридинильную группу, пиримидинильную группу или фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A2, представленной ниже; X представляет собой (1) -C≡C- или (2) -CR=CR- (где R и R представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A3, представленной ниже); и
1
2
(1) R и R представляют собой группы, выбранные из группы заместителей A4, представленной ниже, или
1
2
R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют одну из следующих групп:
(2-1) 5-11-членную неароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой (II):
Формула 2
1
2
2
5
6
5
6
13
14
13
14
(где Y представляет собой (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO-, (6) -CH-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO-, (10) -CR=CR- (где R и R представляют собой заместители, выбранные из группы заместителей A4, представленной ниже), (11) простую связь или (12) >C=CRR (где R и R представляют собой заместители, выбранные из группы заместителей A4, представленной ниже); и
a
b
m и m представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 4), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4;
(2-2) 6-20-членную неароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой (III):
Формула 3
2
2
2
5
6
5
6
5
6
(где Y представляет собой (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO-, (6) -CH-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO-, (10) -CR= CR- (где R и R представляют собой заместители, выбранные из группы заместителей A4, представленной ниже, или R и R вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 6-14-членную неароматическую углеводородную кольцевую группу), или (11) простую связь; и
a
b
c
d
m, m, m и m представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 4), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4;
(2-3) 9-16-членную неароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой (IV):
Формула 4
3
2
2
(где Y представляет собой (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO-, (6) -CH-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO- или (10) простую связь; и
a
b
m и m имеют значение, определенное выше), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4;
(2-4) группу, представленную следующей формулой:
Формула 5
которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, представленной ниже;
(2-5) группу, представленную следующей формулой:
Формула 6
которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, представленной ниже;
или
1
2
1
R и R вместе с -X-CO-N- образуют одну из следующих кольцевых структур:
(3-1) циклическую группу, представленную формулой (V):
Формула 7
1
2
2
2
a
b
c
7
(где Z представляет собой (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO-, (6) -CH-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO- или (10) простую связь; Z представляет собой (1) метиновую группу или (2) атом азота; R представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A3, представленной ниже; и n, n и n представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 4), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4;
(3-2) циклическую группу, представленную формулой (VI):
Формула 8
3
2
d
d
8
9
8
9
(где Z представляет собой (1) простую связь, (2) -CO-, (3) -(CH)n- (где nпредставляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3) или (4) -CRR- (где R и R представляют собой заместитель, выбранный из группы заместителей A4, представленной ниже;
4
Z представляет собой (1) простую связь, (2) -O-, (3) -NRCO-, (4) -CONR-, (5) -CSNR- (6)-NRCS-(где R представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A4, представленной ниже) или (7) -S-;
5
2
e
e
8
9
8
9
Z представляет собой (1) простую связь, (2) иминогруппу, которая может быть замещена заместителем, выбранным из группы заместителей A4, представленной ниже, (3) -(CH)n- (где n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3), (4) -CRR- (где R и R имеют значение, определенное выше) или (5) -O-; и
1
7
R и R имеют значение, определенное выше); или
(3-3) циклическую группу, представленную следующей формулой:
Формула 9
1
7
(где R и R имеют значение, определенное выше), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, представленной ниже.
Группа заместителей A1: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) цианогруппа, (4) нитрогруппа, (5) C3-8-циклоалкильная группа, (6) C2-6-алкенильная группа, (7) C2-6-алкинильная группа, (8) C1-6-алкоксигруппа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) формильная группа, (11) C1-6-алкилкарбонильная группа и (12) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C1-6-алкоксигруппы, C3-8-циклоалкильной группы и C1-6-алкилкарбонильной группы).
Группа заместителей A2: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, C1-6-алкоксигруппы, C2-6-алкенильной группы, C2-6-алкинильной группы и C3-8-циклоалкильной группы), (6) C3-8-циклоалкоксигруппа, (7) C2-6-алкенилоксигруппа и (8) C2-6-алкинилоксигруппа.
Группа заместителей A3: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (4) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (5) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из формильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, гидроксильной группы, содержащей защитную группу, цианогруппы, C2-6-алкенильной группы, C2-6-алкинильной группы, C3-8-циклоалкильной группы, C1-6-алкоксигруппы, C1-6-алкилтиогруппы, C1-6-алкилсульфинильной группы, C1-6-алкилсульфонильной группы, C1-6-алкилкарбонильной группы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена C1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 6-14-членной неароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, и -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S- и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4) и (6) C1-6-алкоксильная группа.
Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S- и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).
1
2) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где Ar представляет собой имидазолильную группу, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) C3-8-циклоалкильной группы, (4) C2-6-алкенильной группы, (5) C2-6-алкинильной группы, (6) C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами галогена).
2
3) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где Ar представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) гидроксильной группы, (4) цианогруппы, (6) C1-6-алкоксигруппы (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из C2-6-алкенильной группы, C2-6-алкинильной группы и C3-8-циклоалкильной группы), (7) C2-6-алкенилоксигруппы и (8) C2-6-алкинилоксигруппы.
1
4) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 2), где Ar представляет собой имидазолильную группу, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) C3-8-циклоалкильной группы и (4) C1-6-алкильной группы.
2
5) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 3), где Ar представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) цианогруппы и (4) C1-6-алкоксигруппы.
1
6) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где X представляет собой -C≡C-.
1
3
4
3
4
7) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где X представляет собой -CR=CR- (где R и R представляют собой заместители, выбранные из группы заместителей A3, представленной ниже).
Группа заместителей A3: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (4) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (5) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из формильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, гидроксильной группы, содержащей защитную группу, цианогруппы, C2-6-алкенильной группы, C2-6-алкинильной группы, C3-8-циклоалкильной группы, C1-6-алкоксигруппы, C1-6-алкилтиогруппы, C1-6-алкилсульфинильной группы, C1-6-алкилсульфонильной группы, C1-6-алкилкарбонильной группы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена C1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 6-14-членной неароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, и -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4) и (6) C1-6-алкоксигруппа.
Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).
1
31
41
31
41
1
1
8) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 7), где X представляет собой -CR=CR- (где R представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) C1-6-алкильной группы и (4) C1-6-алкоксигруппы; и R представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5, (4) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5, и (5) C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C1-6-алкильной группы, C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена C1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5, и -O-A (где A представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5))).
Группа заместителей A5: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) C3-8-циклоалкильная группа, (6) C3-8-циклоалкоксигруппа, (7) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 атомами галогена), (8) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена) и (9) аминогруппа (где указанная аминогруппа может быть замещена C1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1 - 5 атомов галогена).
1
32
42
32
42
9) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 8), где X представляет собой -CR=CR- (где R представляет собой атом водорода или атом галогена, и R представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена C3-8-циклоалкильной группой или фенильной группой) и фенильной группы).
1
2
10) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где R и R представляют собой группы, выбранные из заместителей, выбранных из группы заместителей A4.
Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).
1
2
11) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 10), где R представляет собой группу, выбранную из группы заместителей A8, представленной ниже, и R представляет собой группу, выбранную из группы заместителей A6, представленной ниже.
2
2
2
2
Группа заместителей A6: (1) атом водорода, (2) C3-8-циклоалкильная группа, (3) C3-8-циклоалкоксигруппа, (4) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, формильной группы, C1-6-алкилтиогруппы, гидроксииминогруппы, C1-6-алкоксииминогруппы, C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена C1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, и -O-A (где A представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже)) и (5) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, формильной группы, C1-6-алкилтиогруппы, гидроксииминогруппы, C1-6-алкоксииминогруппы, C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, и -O-A (где A имеет значение, определенное выше)).
3
3
3
3
Группа заместителей A7: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) C3-8-циклоалкильная группа, (6) C3-8-циклоалкоксигруппа, (7) C1-6-алкилкарбонильная группа, (8) C1-6-алкилтиогруппа, (9) C1-6-алкилсульфинильная группа, (10) C1-6-алкилсульфонильная группа, (11) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6-алкильной группы, 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы и -O-A (где A представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу)), (12) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена или вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы, может образовывать циклическую группу), (13) аминогруппа (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), (14) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (15) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (16) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, и (17) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше).
2
2
2
2
Группа заместителей A8: (1) атом водорода, (2) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, формильной группы, C1-6-алкильной группы (где 1 или 2 из указанных С1-6-алкильных групп может замещать один и тот же атом углерода в С1-6-алкиленовой группе, и указанные две C1-6-алкильные группы вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать циклическую группу (где метиленовая группа в циклической группе, которая образует кольцо, может быть замещена одним атомом кислорода)), C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена C1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, и -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и A представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7)), (3) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (4) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, и (5) -X-A (где X и A имеют значение, определенное выше).
1
4
4
2
12) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 11), где R представляет собой C1-6-алкильную группу (где указанная C1-6-алкильная группа представляет собой атом водорода, C3-8-циклоалкоксигруппу, C1-6-алкильную группу (где 1 или 2 из указанных С1-6-алкильных групп может замещать один и тот же атом углерода в С1-6-алкиленовой группе, и указанные две C1-6-алкильные группы вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать циклическую группу (где метиленовая группа в циклической группе, которая образует кольцо, может быть замещена одним атомом кислорода)), C1-6-алкоксигруппу, 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, и -O-A (где A представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9)), и R представляет собой (1) атом водорода или (2) C1-6-алкильную группу (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, C1-6-алкилтиогруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещены С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, и 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9).
3
3
Группа заместителей A9: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) C3-8-циклоалкильная группа, (4) C3-8-циклоалкоксигруппа, (5) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и C1-6-алкильной группы), (6) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена или вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы, может образовывать циклическую группу), (7) аминогруппа (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), (8) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, (9) -CO-A (где A представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу), (10) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, и (11) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9.
1
2
13) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-11-членную гетероциклическую группу, представленную формулой (II):
Формула 10
1
2
2
a
b
5
6
5
6
13
14
13
14
(где Y представляет собой (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO-, (6) -CH-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO-, (10) -CR=CR- (где R и R представляют собой группы, выбранные из группы заместителей A4, представленной ниже), (11) простую связь или (12) >C=CRR (где R и R представляют собой заместители, выбранные из группы заместителей A4, представленной ниже); и; m и m представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 4), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, представленной ниже.
Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).
14) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 13), где 5-11-членная гетероциклическая группа представляет собой пиперидинильную группу, пирролидинильную группу, азепинильную группу, азоканильную группу, пиперазинильную группу, 1,4-диазепанильную группу, морфолинильную группу или тиоморфолинильную группу.
1
2
2
2
2
2
2
2
15) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 14), где R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинильную группу, пирролидинильную группу, азепинильную группу, азоканильную группу, пиперазинильную группу, 1,4-диазепанильную группу, морфолинильную группу или тиоморфолинильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) гидроксильной группы, (4) формильной группы, (5) гидроксииминогруппы, (6) C1-6-алкоксииминогруппы, (7) C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 гидроксильными группами или 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, или 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже), (8) 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, (9) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, (10) -O-A (где A представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже), (11) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (12) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).
3
3
3
3
Группа заместителей A7: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) C3-8-циклоалкильная группа, (6) C3-8-циклоалкоксигруппа, (7) C1-6-алкилкарбонильная группа, (8) C1-6-алкилтиогруппа, (9) C1-6-алкилсульфинильная группа, (10) C1-6-алкилсульфонильная группа, (11) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атом галогена, C1-6-алкильной группы, 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы и -O-A (где A представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу)), (12) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена или вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы, может образовывать циклическую группу), (13) аминогруппа (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), (14) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (15) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (16) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, и (17) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше).
1
2
6
6
6
6
16) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 15), где R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинильную группу, пирролидинильную группу, азепинильную группу, азоканильную группу, пиперазинильную группу, 1,4-диазепанильную группу, морфолинильную группу или тиоморфолинильную группу, которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) гидроксильной группы, (4) C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 гидроксильными группами или 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A10, представленной ниже), (5) 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A10, представленной ниже, (6) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A10, представленной ниже, (7) -O-A (где A представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A10, представленной ниже), (8) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).
Группа заместителей A10: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 атомами галогена), (4) C1-6-алкоксигруппа и (5) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа.
1
2
17) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 6-20-членную неароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой (III):
Формула 11
2
2
2
a
b
c
d
5
6
5
6
5
6
(где Y представляет собой (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO-, (6) -CH-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO-, (10) -CR= CR- (где R и R представляют собой группы, выбранные из группы заместителей A4, представленной ниже, или R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 6-14-членную неароматическую углеводородную кольцевую группу) или (11) простую связь; и m, m, m и m представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 4), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, представленной ниже.
Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).
1
2
18) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 9-16-членную неароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой (IV):
Формула 12
3
2
2
a
b
(где Y представляет собой (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO-, (6) -CH-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO- или (10) простую связь; и m и m представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 4), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4.
Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).
1
2
19) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную следующей формулой:
Формула 13
которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4.
Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, и (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).
1
2
20) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную следующей формулой:
Формула 14
которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4.
Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).
1
2
21) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 20), где R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную следующей формулой:
Формула 15
которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4.
Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).
1
2
22) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 21), где группа, образованная R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, может быть замещена 1-4 атомами фтора.
1
2
1
23) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где R и R вместе с -X-CO-N- могут образовывать циклическую группу, представленную формулой (V):
Формула 16
1
2
2
2
a
b
c
7
(где Z представляет собой (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO-, (6) -CH-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO- или (10) простую связь; Z представляет собой (1) метиновую группу или (2) атом азота; R представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A3, представленной ниже; и n, n и n представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 4), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4.
Группа заместителей A3: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (4) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (5) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из формильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, гидроксильной группы, содержащей защитную группу, цианогруппы, C2-6-алкенильной группы, C2-6-алкинильной группы, C3-8-циклоалкильной группы, C1-6-алкоксигруппы, C1-6-алкилтиогруппы, C1-6-алкилсульфинильной группы, C1-6-алкилсульфонильной группы, C1-6-алкилкарбонильной группы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена C1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1 - 5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 6-14-членной неароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, и -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4)) и (6) C1-6-алкоксигруппа.
Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).
1
2
1
24) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где R и R вместе с -X-CO-N- могут образовывать циклическую группу, представленную формулой (VI):
Формула 17
3
2
d
d
8
9
8
9
(где Z представляет собой (1) простую связь, (2) -CO-, (3) -(CH)n- (где nпредставляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3) или (4) -CRR- (где R и R представляют собой заместитель, выбранный из группы заместителей A4, представленной ниже;
4
Z представляет собой (1) простую связь, (2) -O-, (3) -NRCO-, (4) -CONR-, (5) -CSNR-, (6)-NRCS- (где R представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A4, представленной ниже) или (7) -S-;
5
2
e
e
8
9
8
9
1
7
Z представляет собой (1) простую связь, (2) иминогруппу, которая может быть замещена заместителем, выбранным из группы заместителей A4, представленной ниже, (3) -(CH)n- (где n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3), (4) -CRR- (где R и R имеют значение, определенное выше) или (5) -O-; и R представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A4, и R представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A3), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4.
Группа заместителей A3: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (4) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (5) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из формильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, гидроксильной группы, содержащей защитную группу, цианогруппы, C2-6-алкенильной группы, C2-6-алкинильной группы, C3-8-циклоалкильной группы, C1-6-алкоксигруппы, C1-6-алкилтиогруппы, C1-6-алкилсульфинильной группы, C1-6-алкилсульфонильной группы, C1-6-алкилкарбонильной группы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена C1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 6-14-членной неароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, и -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4)) и (6) C1-6-алкоксигруппа.
Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).
25) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 24), где Формула (VI) представляет собой циклическую группу:
Формула 18
1
7
51
(где R и Rпредставляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A4, и R представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A3), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A7.
Группа заместителей A3: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (4) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (5) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из формильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, гидроксильной группы, содержащей защитную группу, цианогруппы, C2-6-алкенильной группы, C2-6-алкинильной группы, C3-8-циклоалкильной группы, C1-6-алкоксигруппы, C1-6-алкилтиогруппы, C1-6-алкилсульфинильной группы, C1-6-алкилсульфонильной группы, C1-6-алкилкарбонильной группы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 6-14-членной неароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4 и -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4)) и (6) C1-6-алкоксигруппа.
Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).
3
3
3
3
Группа заместителей A7: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) C3-8-циклоалкильная группа, (6) C3-8-циклоалкоксигруппа, (7) C1-6-алкилкарбонильная группа, (8) C1-6-алкилтиогруппа, (9) C1-6-алкилсульфинильная группа, (10) C1-6-алкилсульфонильная группа, (11) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6-алкильной группы, 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы и -O-A (где A представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу)), (12) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена или вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы, может образовывать циклическую группу), (13) аминогруппа (где указанная аминогруппа может быть замещена C1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), (14) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (15) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (16) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, и (17) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше).
1
2
1
26) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где R и R вместе с -X-CO-N-, могут образовывать циклическую группу, представленную следующей формулой:
Формула 19
1
7
(где R и R имеют значение, определенное выше), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4.
Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).
1
27) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанными выше пп. 24) и 26), где R представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A8.
2
2
2
2
Группа заместителей A8: (1) атом водорода, (2) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, формильной группы, C1-6-алкильной группы (где 1 или 2 из указанных С1-6-алкильных групп могут замещать один и тот же атом углерода в С1-6-алкиленовой группе и указанные две C1-6-алкильные группы вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать циклическую группу (где метиленовая группа в циклической группе, которая образует кольцо, может быть замещена одним атомом кислорода)), C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена C1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, и -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и A представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7)), (3) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (4) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, и (5) -X-A (где X и A имеют значение, определенное выше).
3
3
3
3
Группа заместителей A7: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) C3-8-циклоалкильная группа, (6) C3-8-циклоалкоксигруппа, (7) C1-6-алкилкарбонильная группа, (8) C1-6-алкилтиогруппа, (9) C1-6-алкилсульфинильная группа, (10) C1-6-алкилсульфонильная группа, (11) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6-алкильной группы, 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы и -O-A (где A представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу), (12) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена или вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы, может образовывать циклическую группу), (13) аминогруппа (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), (14) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (15) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (16) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, и (17) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше).
1
4
4
28) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 27), где R представляет собой C1-6-алкильную группу (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, формильной группы, C1-6-алкильной группы (где 1 или 2 из указанных С1-6-алкильных групп может замещать один и тот же атом углерода в С1-6-алкиленовой группе, и указанные две C1-6-алкильные группы вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать циклическую группу (где метиленовая группа в циклической группе, которая образует кольцо, может быть замещена одним атомом кислорода)), C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, и -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S- и A представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9)).
3
3
Группа заместителей A9: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) C3-8-циклоалкильная группа, (4) C3-8-циклоалкоксигруппа, (5) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и C1-6-алкильной группы), (6) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена или вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы, может образовывать циклическую группу), (7) аминогруппа (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), (8) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, (9) -CO-A (где A представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу), (10) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, и (11) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9.
1
21
22
3
21
22
3
29) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанными выше пп. 10), 24) и 26), где R представляет собой -X-X-Ar (где X представляет собой 1), C1-6-алкиленовую группу (где указанная C1-6-алкиленовая группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, формильной группы, C1-6-алкильной группы (где 1 или 2 из указанных С1-6-алкильных групп может замещать один и тот же атом углерода в С1-6-алкиленовой группе, и указанные две C1-6-алкильные группы вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать циклическую группу (где метиленовая группа в циклической группе, которая образует кольцо, может быть замещена одним атомом кислорода)), C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкилом), 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7) или 2) простую связь, и X представляет собой простую связь, иминогруппу, которая может быть замещена заместителем, выбранным из группы заместителей A7, -O- или -S-, и Ar представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7).
3
3
3
3
Группа заместителей A7: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) C3-8-циклоалкильная группа, (6) C3-8-циклоалкоксигруппа, (7) C1-6-алкилкарбонильная группа, (8) C1-6-алкилтиогруппа, (9) C1-6-алкилсульфинильная группа, (10) C1-6-алкилсульфонильная группа, (11) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6-алкильной группы, 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы и -O-A (где A представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу), (12) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена или вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы, может образовывать циклическую группу), (13) аминогруппа (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), (14) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (15) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (16) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, и (17) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше).
1
21a
22a
3a
21a
22a
3a
30) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 29), где R представляет собой -X-X-Ar (где X представляет собой C1-6-алкиленовую группу (где указанная C1-6-алкиленовая группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, формильной группы, C1-6-алкильной группы (где 1 или 2 из указанных С1-6-алкильных групп могут замещать один и тот же атома углерода в С1-6-алкиленовой группе, и указанные две C1-6-алкильные группы вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать циклическую группу (где метиленовая группа в циклической группе, которая образует кольцо, может быть замещена одним атомом кислорода))), C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9), и X представляет собой простую связь или атом кислорода и Ar представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9).
3
3
Группа заместителей A9: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) C3-8-циклоалкильная группа, (4) C3-8-циклоалкоксигруппа, (5) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и C1-6-алкильной группы), (6) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена или вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы, может образовывать циклическую группу), (7) аминогруппа (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), (8) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, (9) -CO-A (где A представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу), (10) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, и (11) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9.
3a
31) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 30), где Ar представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, выбранную из группы, состоящей из фенильной группы, нафтильной группы и флуоренильной группы, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из тиенильной группы, пиридильной группы, хинолильной группы, изохинолильной группы, индолильной группы, бензотиазолильной группы, бензоксазолильной группы и фурильной группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9.
3
3
Группа заместителей A9: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) C3-8-циклоалкильная группа, (4) C3-8-циклоалкоксигруппа, (5) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и C1-6-алкильной группы), (6) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена или вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы, может образовывать циклическую группу), (7) аминогруппа (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), (8) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, (9) -CO-A (где A представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу), (10) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9 и (11) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9.
1
32) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где R представляет собой 6-14-членную неароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой (VII):
Формула 20
8
12
4
(где R- R представляют собой 1) простую связь, 2) -CO-, 3) метиленовую группу, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 4) -O-, 5) иминогруппу, которая может содержать заместитель, выбранный из группы заместителей A4, или 6) -S-, и Ar представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, представленной ниже, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, представленной ниже).
Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).
4
2
2
33) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 32), где Ar представляет собой фенильную группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из пиридинильной группы, пиримидинильной группы, пиразинильной группы, тиенильной группы, оксазолильной группы, пирролильной группы, тиазолильной группы и фурильной группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и C1-6-алкильной группы), C1-6-алкоксигруппы (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-3 атомами галогена), аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, и -CO-A (где A представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже).
3
3
3
3
Группа заместителей A7: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) C3-8-циклоалкильная группа, (6) C3-8-циклоалкоксигруппа, (7) C1-6-алкилкарбонильная группа, (8) C1-6-алкилтиогруппа, (9) C1-6-алкилсульфинильная группа, (10) C1-6-алкилсульфонильная группа, (11) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6-алкильной группы, 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы и -O-A (где A представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу), (12) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена или вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы, может образовывать циклическую группу), (13) аминогруппа (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), (14) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (15) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (16) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, и (17) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше).
1
34) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 33), где R представляет собой инданильную группу, азаинданильную группу, тетрагидронафтильную группу, азатетрагидронафтильную группу, хроманильную группу, азахроманильную группу, тетрагидробензофуранильную группу или тетрагидробензотиенильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) атома галогена, (2) гидроксильной группы, (3) цианогруппы, (4) C3-8-циклоалкильной группы, (5) C3-8-циклоалкоксигруппы, (6) C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группы может быть замещены 1-3 атомами галогена или C1-6-алкильными группами), (7) C1-6-алкоксигруппы (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-3 атомами галогена), (8) аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), и (9) 5-14-членной неароматической гетероциклической группы.
35) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), выбранное из следующей группы:
1) (E)-N-бифенил-3-илметил-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламид,
2) (E)-N-((1S)-индан-1-ил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриламид,
3) (E)-N-(хроман-4-ил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриламид,
4) (E)-1-(3,4-дифторбензил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-он,
5) (E)-1-индан-2-ил-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-он,
6) (E)-1-(хроман-4-ил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-он,
7) (E)-1-((1S)-1-(4-фторфенил)этил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-он,
8) (E)-1-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-он,
9) (E)-1-(4-трет-бутилбензил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-он,
10) (E)-1-(3,4-дифторбензил)-3-((5-метокси-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил) метилен)пиперидин-2-он,
11) (E)-1-((1H-индол-3-ил)этил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-он,
12) (E)-1-(5-фториндан-2-ил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-он,
13) (E)-1-(7-фторхроман-4-ил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-он,
14) (E)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пиперидин-2-он и
15) (E)-1-((2,4-дифторфенил)этил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-он.
36) Средство для профилактики или лечения заболевания, вызванного бета-амилоидами, включающее в качестве активного ингредиента соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль.
37) Средство для профилактики или лечения в соответствии с указанным выше п. 36), где заболевание, вызванное бета-амилоидами, представляет собой болезнь Альцгеймера, старческую деменцию, синдром Дауна или амилоидоз.
Соединение общей формулы (I) по настоящему изобретению или его фармакологически приемлемая соль и средство для профилактики или лечения заболеваний, вызванных Aβ, являются новыми изобретениями, которые не описаны в документах.
Ниже приводится объяснение символов, терминов и т.п., используемых в настоящем описании, и подробное описание настоящего изобретения.
Хотя структурная формула соединения может представлять определенный изомер, как это удобно для представления в настоящем описании, настоящее изобретение охватывает все изомеры, такие как геометрические изомеры, которые могут быть образованы из структуры соединения, оптические изомеры, основанные на хиральном углероде (углеродах), стереоизомеры и таутомеры и смесь изомеров, и настоящее изобретение не ограничено формулой, описываемой в целях удобства, и может представлять либо один из изомеров, либо смесь изомеров. Поэтому, хотя некоторые молекулы могут содержать хиральный атом углерода в своей структуре и могут существовать оптически-активное вещество и рацемат, настоящее изобретение не ограничивается одним таким определенным соединением и включает любое из таких соединений. Более того, кристаллические полиморфы, которые могут существовать, не ограничены, могут представлять либо один тип кристаллов, либо их смесь и могут быть в форме гидрата или могут представлять собой ангидрид.
Термин "заболевание (заболевания), вызванное Aβ" охватывает широкий ряд заболеваний, включая болезнь Альцгеймера (например, см. Klein WL, and seven others, Alzheimer's disease-affected brain: presence of oligomeric Aβ ligands (ADDLs) suggests molecular basis for reversible memory loss, Proceeding National Academy of Science USA, 2003, Sep 2, 100(18), p. 10417-10422;
Nitsch RM, and 16 others, Antibodies against β-amiloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 2003, May 22, 38(4), p. 547-554;
Jarrett JT, and 2 others, The carboxy terminus of the β amiloid protein is critical for seeding of amiloid formation: implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease, Biochemistry, 1993, May 11, 32(18), p. 4693-4697;
Glenner GG, and another, Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of novel cerebrovascular amiloid protein, Biochem Biophys Res Commun, 1984, May 16, 120(3), p. 885-890;
Masters CL, and six others, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceeding National Academy of Science USA, 1985, Jun, 82(12), p. 4245-4249;
Gouras GK, and eleven others, Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2000, Jan, 156(1), p. 15-20;
Scheuner D, and twenty others, Secreted amyloid β-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2(8), p. 864-870; and
Forman MS, and 4 others, Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, Journal of Biological Chemistry, 1997, Dec 19, 272(51), p. 32247-32253.), senile dementia (например, see Blass JP, Brain metabolism and brain disease: is metabolic deficiency the proximate cause of Alzheimer dementia? Journal of Neuroscience Research, 2001, Dec 1, 66(5), p. 851-6.), frontotemporal dementia (например, см. Evin G, and eleven others, Alternative transcripts of presenilin-1 associated with frontotemporal dementia, Neuroreport, 2002, Apr 16, 13(5), p. 719-723.), Pick disease (например, см. Yasuhara O, and three others, Accumulation of amyloid precursor protein in brain lesions of patients with Pick disease, Neuroscience Letters, 1994, Apr 25, 171(1-2), p. 63-66.), Down syndrome (например, см. Teller JK, and ten others, Presence of soluble amyloid β-peptide precedes amyloid plaque formation in Down's syndrome, Nature Medicine, 1996, Jan, 2(1), p. 93-95; and
Tokuda T, and six others, Plasma levels of amyloid β proteins Aβ1-40 and Aβ1-42(43) are elevated in Down's syndrome, Annals of Neurology, 1997, Feb, 41(2), p. 271-273.), cerebral amyloid angiopathy (например, см. Hayashi Y, and nine others, Evidence for presenilin-1 involvement in amyloid angiopathy in the Alzheimer's disease-affected brain, Brain Research, 1998, Apr 13, 789(2), p. 307-314;
Barelli H, and fifteen others, Characterization of new polyclonal antibodies specific for 40 and 42 amino acid-long amyloid β peptides: their use to examine the cell biology of presenilins and the immunohistochemistry of sporadic Alzheimer's disease and cerebral amyloid angiopathy cases, Molecular Medicine, 1997, Oct, 3(10), p. 695-707;
Calhoun ME, and ten others, Neuronal в overexpression of mutant amyloid precursor protein results in prominent deposition of cerebrovascular amyloid, Proceeding National Academy of Science USA, 1999, Nov 23, 96(24), p. 14088-14093; and
Dermaut B, and ten others, Cerebral amyloid angiopathy is a pathogenic lesion in Alzheimer's disease due to a novel presenilin 1 mutation, Brain, 2001, Dec, 124(Pt 12), p. 2383-2392.), hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis-Dutch type (например, см. Cras p. and nine others, Presenile Alzheimer dementia characterized by amyloid angiopathy and large amyloid core type senile plaques in the APP 692Ala-->Gly mutation, Acta Neuropathologica (Berl), 1998, Sep, 96(3), p. 253-260;
Herzig MC, and fourteen others, Aβ is targeted to the vasculature in a mouse model of hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis, Nature Neuroscience, 2004, Sep, 7(9), p. 954-960;
Van Duinen SG, and five others, Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis in patients of Dutch origin is related to Alzheimer disease, Proceeding National Academy of Science USA, 1987, Aug, 84(16), p. 5991-5994; и
Levy E, and eight others, Mutation of the Alzheimer's disease amyloid gene in hereditary cerebral hemorrhage, Dutch type, Science, 1990, Jun 1, 248(4959), p. 1124-1126.), cognitive impairment (например, см. Laws SM, and seven others, Association between the presenilin-1 mutation Glu318Gly and complaints of memory impairment, Neurobiology of Aging, 2002, Jan-Feb, 23(1), p. 55-58.), memory disorder/ learning disorder (например, см. Vaucher E, and five others, Object recognition memory and cholinergic parameters in mice expressing human presenilin 1 transgenes, Experimental Neurology, 2002, Jun, 175(2), p. 398-406;
Morgan D, and fourteen others, Aβ peptide vaccination prevents memory loss in an animal model of Alzheimer's disease, Nature, 2000, Dec 21-28, 408(6815), p. 982-985; and
Moran PM, and three others, Age-related learning deficits in transgenic mice expressing the 751-amino acid isoform of human β-amyloid precursor protein, Proceeding National Academy of Science USA, 1995, Jun 6, 92(12), p. 5341-5345.), amyloidosis, cerebral ischemia (например, см. Laws SM, and seven others, Association between the presenilin-1 mutation Glu318Gly and complaints of memory impairment, Neurobiology of Aging, 2002, Jan-Feb, 23(1), p. 55-58;
Koistinaho M, and ten others, β-amyloid precursor protein transgenic mice that harbor diffuse Aβ deposits but do not form plaques show increased ischemic vulnerability: role of inflammation, Proceeding National Academy of Science USA, 2002, Feb 5, 99(3), p. 1610-1615; and
Zhang F, and four others, Increased susceptibility to ischemic brain damage in transgenic mice overexpressing the amyloid precursor protein, Journal of Neuroscience, 1997, Oct 15, 17(20), p. 7655-7661.), vascular dementia (например, see Sadowski M, and six others, Links between the pathology of Alzheimer's disease and vascular dementia, Neurochemical Research, 2004, Jun, 29(6), p. 1257-1266.), ophthalmoplegia(eye muscle paralysis) (например, см. O'Riordan S, and seven others, Presenilin-1 mutation (E280G), spastic paraparesis, and cranial MRI white-matter abnormalities, Neurology, 2002, Oct 8, 59(7), p. 1108-1110.), multiple sclerosis (например, см. Gehrmann J, and four others, Amyloid precursor protein (APP) expression in multiple sclerosis lesions, Glia, 1995, Oct, 15(2), p. 141-151; and
Reynolds, WF, and six others, Myeloperoxidase polymorphism is associated with gender specific risk for Alzheimer's disease, Experimental Neurology, 1999, Jan, 155(1), p. 31-41.), head trauma, cranial damage (например, см. Smith DH, and four others, Protein accumulation in traumatic brain injury, Neuromolecular Medicine, 2003, 4(1-2), p. 59-72.), apraxia (например, см. Matsubara-Tsutsui M, and seven others, Molecular evidence of presenilin 1 mutation in familial early onset dementia, American Journal of Medical Genetics, 2002, Apr 8, 114(3), p. 292-298.), prion disease, familial amyloid neuropathy, triplet repeat disease (например, см. Kirkitadze MD, and two others, Paradigm shifts in Alzheimer's disease and other neurodegenerative disorders: the emerging role of oligomeric assemblies, Journal of Neuroscience Research, 2002, Sep 1, 69(5), p. 567-577;
Evert BO, and eight others, Inflammatory genes are upregulated in expanded ataxin-3-expressing cell lines and spinocerebellar ataxia type 3 brains, Journal of Neuroscience, 2001, Aug 1, 21(15), p. 5389-5396; and
Mann DM, and another, Deposition of amyloid (A4) protein within the brains of persons with dementing disorders other than Alzheimer's disease and Down's syndrome, Neuroscience Letters, 1990, Feb 5, 109(1-2), p. 68-75.), Parkinson's disease (например, см. Primavera J, and four others, Brain Accumulation of Amyloid-β in Non-Alzheimer Neurodegeneration, Journal of Alzheimer's Disease, 1999, Oct, 1(3), p. 183-193.), Dementia with Lewy bodies (например, см. Giasson BI, and two others, Interactions of amyloidogenic proteins, Neuromolecular Medicine, 2003, 4(1-2), p. 49-58;
Masliah E, and six others, β-amyloid peptides enhance alpha-synuclein accumulation and neuronal deficits in a transgenic mouse model linking Alzheimer's disease and Parkinson's disease, Proceeding National Academy of Science USA, 2001, Oct 9, 98(21), p. 12245-12250;
Barrachina M, and six others, Amyloid-β deposition in the cerebral cortex in Dementia with Lewy bodies is accompanied by a relative increase in AβPP mRNA isoforms containing the Kunitz protease inhibitor, Neurochemistry International, 2005, Feb, 46(3), p. 253-260; and
Primavera J, and four others, Brain Accumulation of Amyloid-β in Non-Alzheimer Neurodegeneration, Journal of Alzheimer's Disease, 1999, Oct, 1(3), p. 183-193.), Parkinsonism-dementia complex (PDC) (например, см. Schmidt ML, and six others, Amyloid plaques in Guam amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementia complex contain species of Aβ similar to those found in the amyloid plaques of Alzheimer's disease and pathological aging, Acta Neuropathologica (Berl), 1998, Feb, 95(2), p. 117-122; and
Ito H, and three others, Demonstration of β amyloid protein-containing neurofibrillary tangles in parkinsonism-dementia complex on Guam, Neuropathology and Applied Neurobiology, 1991, Oct, 17(5), p. 365-373.), frontotemporal dementia-parkinsonism linked to chromosome 17 (FTDP-17) (например, см. Rosso SM, and three others, Coexistent tau and amyloid pathology in hereditary frontotemporal dementia with tau mutations, Annals of the New York Academy of Science, 2000, 920, p. 115-119.), dementia with argyrophilic grains (например, см. Tolnay M, and four others, Low amyloid (Aβ) plaque load and relative predominance of diffuse plaques distinguish argyrophilic grain disease from Alzheimer's disease, Neuropathology and Applied Neurobiology, 1999, Aug, 25(4), p. 295-305.), Niemann-Pick disease (например, см. Jin LW, and three others, Intracellular accumulation of amyloidogenic fragments of amyloid-β precursor protein in neurons with Niemann-Pick type C defects is associated with endosomal abnormalities, American Journal of Pathology, 2004, Mar, 164(3), p. 975-985.), amyotrophic lateral scleraosis (например, см. Sasaki S, and another, Immunoreactivity of β-amyloid precursor protein in amyotrophic lateral sclerosis, Acta Neuropathologica (Berl), 1999, May, 97(5), p. 463-468;
Tamaoka A, and four others, Increased amyloid β protein in the skin of patients with amyotrophic lateral sclerosis, Journal of Neurology, 2000, Aug, 247(8), p. 633-635;
Hamilton RL, and another, Alzheimer disease pathology in amyotrophic lateral sclerosis, Acta Neuropathologica (Berl), 2004, Jun, 107(6), p. 515-522; and
Turner BJ, and six others, Brain β-amyloid accumulation in transgenic mice expressing mutant superoxide dismutase 1, Neurochemical Research, 2004, Dec, 29(12), p. 2281-2286.), hydrocephalus (например, см. Weller RO, Pathology of cerebrospinal fluid and interstitial fluid of the CNS: significance for Alzheimer disease, prion disorders and multiple sclerosis, Journal of Neuropathology and Experimental Neurology, 1998, Oct, 57(10), p. 885-894;
Silverberg GD, and four others, Alzheimer's disease, normal-pressure hydrocephalus, and senescent changes in CSF circulatory physiology: a hypothesis, Lancet Neurology, 2003, Aug, 2(8), p. 506-511;
Weller RO, and three others, Cerebral amyloid angiopathy: accumulation of Aβ in interstitial fluid drainage pathways in Alzheimer's disease, Annals of the New York Academy of Sciences, 2000, Apr, 903, p. 110-117;
Yow HY, and another, A role for cerebrovascular disease in determining the pattern of β-amyloid deposition in Alzheimer's disease, Neurology and applied neurobiology, 2002, 28, p. 149; and
Weller RO, and four others, Cerebrovascular disease is a major factor in the failure of elimination of A from the aging human brain, Annals of the New York Academy of Sciences, 2002, Nov, 977, p.162-168.), incomplete parapalegia (например, see O'Riordan S, and seven others, Presenilin-1 mutation (E280G), spastic paraparesis, and cranial MRI white-matter abnormalities, Neurology, 2002, Oct 8, 59(7), p. 1108-10;
Matsubara-Tsutsui M, and seven others, Molecular evidence of presenilin 1 mutation in familial early onset dementia, American Journal of Medical Genetics, 2002, Apr 8, 114(3), p. 292-8;
Smith MJ, and eleven others, Variable phenotype of Alzheimer's disease with spastic paraparesis, Ann Neurol. 2001 Jan, 49(1), p. 125-129; and
Crook R, and seventeen others, A variant of Alzheimer's disease with spastic paraparesis and unusual plaques due to deletion of exon 9 of presenilin 1, Nature Medicine, 1998, Apr, 4(4), p.452-455.), progressive supranuclear palsy (PSP) (например, см. Masliah E, and six others, β-amyloid peptides enhance alpha-synuclein accumulation and neuronal deficits in a transgenic mouse model linking Alzheimer's disease and Parkinson's disease, Proceeding National Academy of Science USA, 2001,Oct 9, 98(21), p. 12245-12250; and
Primavera J, and four others, Brain Accumulation of Amyloid-β in Non-Alzheimer Neurodegeneration, Journal of Alzheimer's Disease, 1999, Oct, 1(3), p. 183-193.), cerebral hemorrhage (например, см. Atwood CS, and three others, Cerebrovascular requirement for sealant, anti-coagulant and remodeling molecules that allow for the maintenance of vascular integrity and blood supply, Brain Research Review, 2003 Sep, 43(1), p. 164-178; and
Lowenson JD, and 2 others, Protein Aging: Extracellular amyloid formation and intracellular repair, Trends in Cirdiovascular medicine, 1994, 4(1), p. 3-8.), spasm (например, см. Singleton AB, and thirteen others, Pathology of early-onset Alzheimer's disease cases bearing the Thr113-114ins presenilin-1 mutation, Brain, 2000, Dec, 123 Pt 12, p. 2467-2474.), mild cognitive impairment (например, см. Gattaz WF, and four others, Platelet phospholipase A(2) activity in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment, Journal of Neural Transmission, 2004, May, 111(5), p. 591-601; and
Assini A, and four others, Plasma levels of amyloid β-protein 42 are increased in women with mild cognitive impairment, Neurology, 2004, Sep 14, 63(5), p. 828-831.), atherosclerosis (например, см. De Meyer GR, and eight others, Platelet phagocytosis and processing of β-amyloid precursor protein as a mechanism of macrophage activation in atherosclerosis, Circulation Research, 2002, Jun 14, 90(11), p. 1197-1204.), и т.д.
"6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа," "5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа," "6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа" и "5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа" в указанной выше формуле (I), которые содержатся в средстве для профилактики или лечения заболеваний, вызванных Aβ, по настоящему изобретению, имеют следующие значения.
"6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа" означает моноциклическую, бициклическую или трициклическую ароматическую углеводородную кольцевую группу, содержащую 6-14 атомов углерода, и предпочтительные группы включают моноциклическую, бициклическую или трициклическую 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, например, фенильную группу, инденильную группу, нафтильную группу, азуленильную группу, гепталенильную группу, бифенильную группу, флуоренильную группу, феналенильную группу, фенантренильную группу, антраценильную группу и т.д.
"5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа" относится к моноциклической, бициклической или трициклической ароматической гетероциклической группе, содержащей 5-14 атомов, и предпочтительные группы включают, например, (1) азотсодержащие ароматические гетероциклические группы, такие как пирролильная группа, пиридильная группа, пиридазинильная группа, пиримидинильная группа, пиразинильная группа, пиразолинильная группа, имидазолилгрупп, индолильная группа, изоиндолильная группа, индолизинильная группа, пуринильная группа, индазолильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, хинолизинильная группа, фталазинильная группа, нафтилизинильная группа, хиноксалинильная группа, хинназолинильная группа, циннолинильная группа, птеридинильная группа, имидазотриазинильная группа, пиразинопиридазинильная группа, акридинильная группа, фенантолизинильная группа, карбазолильная группа, перимидинидная групп, фенантролинильная группа и фенацильная группа; (2) серусодержащие ароматические гетероциклические группы, такие как тиенильная группа и бензотиенильная группа; (3) кислородсодержащие ароматические гетероциклические группы, такие как фурильная группа, пиранильная группа, циклопентапиранильная группа, бензофуранильная группа и изобензофуранильная группа; (4) ароматические гетероциклические группы, содержащие два или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, такие как тиазолильная группа, изотиазолильная группа, бензотиазолильная группа, бензотиадиазолильная группа, фенотиазинильная группа, изоксазолильная группа, фуразанильная группа, феноксазинильная группа, пиразолоксазолильная группа, имидазотиазолильная группа, тиенофурильная группа, фуропирролильная группа, пиридоксазинильная группа и т.д.
"6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа" относится к циклической, алифатической углеводородной группе, содержащей 6-14 атомов углерода, и означает, например, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу, спиро[3.4]октанильную группу, деканильную группу, инданильную группу, 1-аценафтенильную группу, циклопентациклооктенильную группу, бензоциклооктенильную группу, инденильную группу, тетрагидронафтильную группу, 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептенильную группу, 1,4-дигидронафталинильную группу и другие циклические алифатические углеводородные группы, содержащие 6-14 атомов углерода.
"5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа" означает не только 5-14-членную неароматическую гетеромоноциклическую группу, но также и насыщенную гетероциклическую группу, конденсированную с ароматическими углеводородными кольцевыми группами, или насыщенную углеводородную кольцевую группу или насыщенную гетероциклическую группу, конденсированную с ароматической гетероциклической группой(группами), которая 1) содержит 5-14 образующих кольцо атомов, 2) содержит 1-5 гетероатомов, таких как атом азота, -O- или -S-, из числа образующих кольцо атомов, и 3) может содержать одну или несколько карбонильных групп, двойных связей, или тройных связей в кольце. Конкретные примеры 5-14-членной неароматической гетероциклической группы включают азетидинильное кольцо, пирролидинильное кольцо, пиперидинильное кольцо, азепанильное кольцо, азоканильное кольцо, тетрагидрофуранильное кольцо, тетрагидропиранильное кольцо, морфолинильное кольцо, тиоморфолинильное кольцо, пиперазинильное кольцо, тиадиазолидинильное кольцо, диоксанильное кольцо, имидазолинильное кольцо, тиадиазолинильное кольцо, 1,2-бензопиранильное кольцо, изохроманильное кольцо, хроманильное кольцо, индолинильное кольцо, изоиндолинильное кольцо, азаинданильную группу, азатетрагидронафтильную группу, азахроманильную группу, тетрагидробензофуранильную группу, тетрагидробензотиенильную группу, 2,3,4,5-тетрагидробензо[b]тиенильную группу, 3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепинильную группу, индан-1-онильную группу, 6,7-дигидро-5H-циклопентапиразинильную группу, 6,7-дигидро-5H-[1]-пиридинильную группу, 6,7-дигидро-5H-[1]-пиридинильную группу, 5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиенильную группу, 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиенильную группу, 3,4-дигидро-2H-нафтале-1-онильную группу, 2,3-дигидроизоиндол-1-онильную группу, 3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-онильную группу, 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксапинильную группу и т.д.
Группа заместителей A1, группа заместителей A2, группа заместителей A3, группа заместителей A4, группа заместителей A5, группа заместителей A6, группа заместителей A7, группа заместителей A8, группа заместителей A9 и группа заместителей A10 представляют собой следующие группы.
Группа заместителей A1 относится к следующим группам: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) цианогруппа, (4) нитрогруппа, (5) C3-8-циклоалкильная группа, (6) C2-6-алкенильная группа, (7) C2-6-алкинильная группа, (8) C1-6-алкоксигруппа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) формильная группа, (11) C1-6-алкилкарбонильная группа или (12) C1-6-алкильная группа (где указанная выше C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C1-6-алкоксигруппы, C3-8-циклоалкильной группы и C1-6-алкилкарбонильной группы).
Группа заместителей A2 относится к следующим группам: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, C1-6-алкоксигруппы, C2-6-алкенильной группы, C2-6-алкинильной группы и C3-8-циклоалкильной группы), (6) C3-8-циклоалкоксигруппа, (7) C2-6-алкенилоксигруппа или (8) C2-6-алкинилоксигруппа.
Группа заместителей A3 относится к следующим группам: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (4) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (5) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из формильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, гидроксильной группы, содержащей защитную группу, цианогруппы, C2-6-алкенильной группы, C2-6-алкинильной группы, C3-8-циклоалкильной группы, C1-6-алкоксигруппы, C1-6-алкилтиогруппы, C1-6-алкилсульфинильной группы, C1-6-алкилсульфонильной группы, C1-6-алкилкарбонильной группы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 6-14-членной неароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, и -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4)) или (6) C1-6-алкоксигруппа.
Группа заместителей A4 относится к следующим группам: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) или (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).
Группа заместителей A5 относится к следующим группам: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) C3-8-циклоалкильная группа, (6) C3-8-циклоалкоксигруппа, (7) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 атомами галогена) (8) C1-6-алкоксигруппа (где указанная алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена) или (9) аминогруппа (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена).
2
2
2
2
Группа заместителей A6 относится к следующим группам: (1) атом водорода, (2) C3-8-циклоалкильная группа, (3) C3-8-циклоалкоксигруппа, (4) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, цианогрупп, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, формильной группы, C1-6-алкилтиогрупп, гидроксииминогруппы, C1-6-алкоксииминогруппы, C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1 - 5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, и -O-A (где A представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже)) или (5) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, формильной группы, C1-6-алкилтиогруппы, гидроксииминогруппы, C1-6-алкоксииминогруппы, C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленными ниже, и -O-A (где A имеет значение, определенное выше)).
3
3
3
3
Группа заместителей A7 относится к следующим группам: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) C3-8-циклоалкильная группа, (6) C3-8-циклоалкоксигруппа, (7) C1-6-алкилкарбонильная группа, (8) C1-6-алкилтиогруппа, (9) C1-6-алкилсульфинильная группа, (10) C1-6-алкилсульфонильная группа, (11) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6-алкильной группы, 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы и -O-A (где A представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу)), (12) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена или вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы, может образовывать циклическую группу), (13) аминогруппа (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1 - 5 атомов галогена), (14) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (15) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (16) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, или (17) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше).
2
2
2
2
Группа заместителей A8 относится к следующим группам: (1) атом водорода, (2) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, формильной группы, C1-6-алкильной группы (где 1 или 2 из указанных С1-6-алкильных групп может замещать один и тот же атом углерода в С1-6-алкиленовой группе и указанные две C1-6-алкильные группы вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать циклическую группу (где метиленовая группа в циклической группе, которая образует кольцо, может быть замещена одним атомом кислорода)), C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, и -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и A представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7)), (3) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (4) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, или (5) -X-A (где X и A имеют значение, определенное выше).
3
3
Группа заместителей A9 относится к следующим группам: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) C3-8-циклоалкильная группа, (4) C3-8-циклоалкоксигруппа, (5) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и C1-6-алкильной группы), (6) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена или вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы, может образовывать циклическую группу), (7) аминогруппа (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), (8) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, (9) -CO-A (где A представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу), (10) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, или (11) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9.
Группа заместителей A10 относится к следующим группам: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 атомами галогена), (4) C1-6-алкоксигруппа и (5) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа.
Термин "атом галогена" относится к атому фтора, атому хлора, брома, иода и т.д., и предпочтительно к атому фтора, хлора и брома.
Термин "C1-6-алкильная группа" относится к алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода, и предпочтительные группы включают линейные или разветвленные алкильные группы, например метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, н-гексильную группу, 1-метилпропильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, 1-этилпропильную группу, 1-метил-2-этилпропильную группу, 1-этил-2-метилпропильную группу, 1,1,2-триметилпропильную группу, 1-метилбутильную группу, 2-метилбутильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 2-этилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 2-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу и т.д.
Термин "C1-6-алкоксигруппа" относится к группе, в которой атом водорода в алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода, был замещен атомом кислорода, и предпочтительные группы включают, например, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентоксигруппу, изопентоксигруппу, втор-пентоксигруппу, трет-пентоксигруппу, н-гексоксигруппу, изогексоксигруппу, 1,2-диметилпропоксигруппу, 2-этилпропоксигруппу, 1-метил-2-этилпропоксигруппу, 1-этил-2-метилпропоксигруппу, 1,1,2-триметилпропоксигруппу, 1,1,2-триметилпропоксигруппу, 1,1-диметилбутоксигруппу, 2,2-диметилбутоксигруппу, 2-этилбутоксигруппу, 1,3-диметилбутоксигруппу, 2-метилпентоксигруппу, 3-метилпентоксигруппу, гексилоксигруппу и т.д.
Термин "C1-6-алкилсульфонильная группа" относится к группе, в которой атом водорода в алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода, был замещен сульфонильной группой, и предпочтительные группы включают, например, метансульфонильную группу, этансульфонильную группу и т.д.
Термин "аминогруппа, которая может быть замещена С1-6-алкильными группами" относится к аминогруппе, которая может быть замещена алкильными группами, содержащими 1-6 атомов углерода, и предпочтительные группы включают, например, аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, диметиламиногруппу и т.д.
Термин "C2-6-алкенильная группа" относится к алкенильной группе, содержащей 2-6 атомов углерода, и предпочтительные группы включают линейные или разветвленные алкенильные группы, например винильную группу, аллильную группу, 1-пропенильную группу, изопропенильную группу, 1-бутен-1-ильную группу, 1-бутен-2-ильную группу, 1-бутен-3-ильную группу, 2-бутен-1-ильную группу, 2-бутен-2-ильную группу и т.д.
Термин "C2-6-алкинильная группа" относится к алкинильной группе, содержащей 2-6 атомов углерода, и предпочтительные группы включают линейные или разветвленные алкинильные группы, например этинильную группу, 1-пропинильную группу, 2-пропинильную группу, бутинильную группу, пентинильную группу, гексинильную группу и т.д.
Термин "C3-8-циклоалкильная группа" относится к циклической алкильной группе, содержащей 3-8 атомов углерода, и предпочтительные группы включают, например, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу и т.д.
Термин "C1-6-алкилтиогруппа" относится к группе, в которой атом водорода в алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода, был замещен атомом серы, и предпочтительные группы включают, например, метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу, н-пентилтиогруппу, изопентилтиогруппу, неопентилтиогруппу, н-гексилтиогруппу, 1-метилпропилтиогруппу и т.д.
Термин "C1-6-алкилсульфинильная группа" относится к группе, в которой атом водорода в алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода, был замещен сульфинильной группой, и предпочтительные группы включают, например, метилсульфинильную группу, этилметилсульфинильную группу, н-пропилсульфинильную группу, изопропилсульфинильную группу, н-бутилсульфинильную группу, изобутилсульфинильную группу, трет-бутилсульфинильную группу, н-пентилсульфинильную группу, изопентилсульфинильную группу, неопентилсульфинильную группу, n-гексилсульфинильную группу, 1-метилпропил сульфинильную группу и т.д.
Термин "C1-6-алкилкарбонильная группа" относится к группе, в которой атом водорода в алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода, был замещен карбонильной группой, и предпочтительные группы включают, например, ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу и т.д.
Термин "C3-8-циклоалкоксигруппа" относится к группе, в которой атом водорода в циклической алкильной группе, содержащей 3-8 атомов углерода, был замещен атомом кислорода, и предпочтительные группы включают, например, циклопропоксигруппу, циклобутоксигруппу, циклопентоксигруппу, циклогексоксигруппу, циклогептилоксигруппу, циклооктилоксигруппу и т.д.
Термин "C3-8-циклоалкилтиогруппа" относится к группе, в которой атом водорода в циклической алкильной группе, содержащей 3-8 атомов углерода, был замещен атомом серы, и предпочтительные группы включают, например, циклопропилтиогруппу, циклобутилтиогруппу, циклопентилтиогруппу, циклогексилтиогруппу, циклогептилтиогруппу, циклооктилтиогруппу и т.д.
Термин "C1-6-алкоксииминогруппа" относится к группе, в которой атом водорода в иминогруппе был замещен C1-6-алкоксигруппой, и предпочтительные группы включают, например, метоксииминогруппу, этоксииминогруппу и т.д.
Термин "C2-6-алкенилоксигруппа" относится к группе, в которой атом водорода в алкенильной группе, содержащей 2-6 атомов углерода, был замещен атомом кислорода, и предпочтительные группы включают линейные или разветвленные алкенилоксигруппы, например винилоксигруппу, аллилоксигруппу, 1-пропенилоксигруппу, изопропенилоксигруппу, 1-бутен-1-илоксигруппу, 1-бутен-2-илоксигруппу, 1-бутен-3-илоксигруппу, 2-бутен-1-илоксигруппу, 2-бутен-2-илоксигруппу.
Термин "C2-6-алкинилоксигруппа" относится к группе, в которой атом водорода в алкинильной группе, содержащей 2-6 атомов углерода, был замещен атомом кислорода, и предпочтительные группы включают линейные или разветвленные алкинилоксигруппы, например этинилоксигруппу, 1-пропинилоксигруппу, 2-пропинилоксигруппу, бутинилоксигруппу, пентинилоксигруппу, гексинилоксигруппу и т.д.
Термин "C3-8-циклоалкилсульфинильная группа" относится к группе, в которой атом водорода в циклической алкильной группе, содержащей 3-8 атомов углерода, был замещен сульфинильной группой, и предпочтительные группы включают, например, циклопропилсульфинильную группу, циклобутилсульфинильную группу, циклопентилсульфинильную группу, циклогексилсульфинильную группу, циклогептилсульфинильную группу, циклооктилсульфинильную группу и т.д.
Термин "C3-8-циклоалкилсульфонильная группа" относится к группе, в которой атом водорода в циклической алкильной группе, содержащей 3-8 атомов углерода, был замещен сульфонильной группой, и предпочтительные группы включают, например, циклопропилсульфонильную группу, циклобутилсульфонильную группу, циклопентилсульфонильную группу, циклогексилсульфонильную группу, циклогептилсульфонильную группу, циклооктилсульфонильную группу и т.д.
Предпочтительные примеры "гидроксильной группы, содержащей защитную группу" включают метоксиметилэфирную группу, тетрагидропиранилэфирную группу, трет-бутилэфирную группу, аллилэфирную группу, бензоатную группу, ацетатную группу, формиатную группу, кротонатную группу, п-фенилбензоатную группу или пивалоатную группу, трет-бутилдиметилсилильную группу, трет-бутилдифенилсилильную группу, тритильную группу, бензильную группу и т.д.
Предпочтительные примеры C1-6-алкоксигруппы в "C1-6-алкоксигруппе (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена или вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы, может образовывать циклическую группу)" включают C1-6-алкоксигруппу, замещенную 1-5 атомами галогена, или циклическая группа может быть образована вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы. Выражение "циклическая группа может быть образована вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы" означает, например, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу и т.д., и может быть конкретно проиллюстрировано, например, формулой:
Формула 21
и т.п.
Заместитель в "C1-6-алкильной группе (где 1 или 2 из указанных С1-6-алкильных групп может замещать один и тот же атом углерода в С1-6-алкиленовой группе и указанные две C1-6-алкильные группы вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать циклическую группу (где метиленовая группа в циклической группе, которая образует кольцо, может быть замещена одним атомом кислорода))" может быть конкретно проиллюстрирован, например, формулой:
Формула 22
и т.п.
Ниже описано соединение формулы (I) по настоящему изобретению.
1
Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором Ar представляет собой имидазолильную группу, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A1;
1
более предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором Ar представляет собой имидазолильную группу, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из атома водорода, атома галогена, C3-8-циклоалкильной группы, C2-6-алкенильной группы, C2-6-алкинильной группы и C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами галогена); и
1
наиболее предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором Ar представляет собой имидазолильную группу, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C3-8-циклоалкильной группы и C1-6-алкильной группы.
2
Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором Ar представляет собой пиридинильную группу, пиримидинильную группу или фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A2;
2
более предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором Ar представляет собой пиридинильную группу, пиримидинильную группу или фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, цианогруппы, гидроксильной группы, C1-6-алкоксигруппы (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из C2-6-алкенильной группы, C2-6-алкинильной группы и C3-8-циклоалкильной группы), C2-6-алкенилоксигруппы и C2-6-алкинилоксигруппы; и
2
наиболее предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором Ar представляет собой пиридинильную группу, пиримидинильную группу или фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) цианогруппы и (4) C1-6-алкоксигруппы.
1
3
4
3
4
Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором X представляет собой (1) -C≡C- или (2) -CR=CR- (где R и R представляют собой заместитель, выбранный из группы заместителей A3;
1
31
41
31
41
1
1
более предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором X представляет собой -CR=CR- (где R представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) C1-6-алкильной группы и (4) C1-6-алкоксильной группы; и R представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5, (4) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5, и (5) C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C1-6-алкильной группы, C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1 - 5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5, и -O-A (где A представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5))); и
1
32
42
32
42
наиболее предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором X представляет собой -CR=CR- (где R представляет собой атом водорода или атом галогена и R представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена и C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена С3-8-циклоалкильной группой или фенильной группой) и фенильной группы).
1
2
1
2
Из соединений, представленных формулой (I), соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором R и R представляют собой группы, выбранные из группы заместителей A4, или группа, образованная R и R вместе с атомом азота, представляет собой 5-11-членную гетероциклическую группу, представленную формулой (II), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4; 6-20-членную неароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой (III), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 9-16-членную неароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой (IV), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, группу, представленную следующей формулой:
Формула 23
которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, группу, представленную следующей формулой:
Формула 24
которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, циклическую группу, представленную формулой (V), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, циклическую группу, представленную формулой (VI), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, и циклическую группу, представленную следующей формулой:
Формула 25
которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, можно привести в качестве примера предпочтительного соединения.
1
2
Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором R и R представляют собой группы, выбранные из группы заместителей A4;
1
2
более предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором R представляет собой группу, выбранную из группы заместителей A8, и R представляет собой группу, выбранную из группы заместителей A6; и
1
4
4
2
наиболее предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором R представляет собой C1-6-алкильную группу (где указанная C1-6-алкильная группа представляет собой атом водорода, C3-8-циклоалкоксигруппу, C1-6-алкильную группу (где 1 или 2 из указанных С1-6-алкильных групп может замещать один и тот же атом углерода в С1-6-алкиленовой группе и указанные две C1-6-алкильные группы вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать циклическую группу (где метиленовая группа в циклической группе, которая образует кольцо, может быть замещена одним атомом кислорода)), C1-6-алкоксигруппу, 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9,и -O-A (где A представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9)), и R представляет собой (1) атом водорода или (2) C1-6-алкильную группу (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, C1-6-алкилтиогруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, и 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9).
1
2
В соединениях, представленных формулой (I), 5-11-членная гетероциклическая группа, представленная формулой (II), образованная R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, относится к гетероатом-содержащей циклической группе, содержащей в целом 5-11 членов, и предпочтительные примеры включают пиперидинильную группу, пирролидинильную группу, азепинильную группу, азоканильную группу, пиперазинильную группу, 1,4-диазепанильную группу, морфолинильную группу или тиоморфолинильную группу.
1
2
Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-11-членную гетероциклическую группу, представленную формулой (II), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4;
1
2
2
2
2
2
2
2
более предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-11-членную гетероциклическую группу, представленную формулой (II), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, формильной группы, гидроксииминогруппы, C1-6-алкоксииминогруппы, C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, -O-A (где A представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже), -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и =CH-A (где A имеет значение, определенное выше); и
1
2
6
6
6
6
наиболее предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-11-членную гетероциклическую группу, представленную формулой (II), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы или 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A10), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A10, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A10, -O-A (где A представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A10, представленными ниже) и =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).
1
2
В соединениях, представленных формулой (I), "6-20-членная неароматическая гетероциклическая группа", представленная формулой (III), образованная R и Rвместе с атомом азота, с которым они связаны, относится к гетероатом-содержащей спироциклической группе, содержащей в целом 6-20 членов, и предпочтительные примеры включают
Формула 26
и т.п.
1
2
Кроме того, из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение или его фармакологически приемлемая соль, в котором R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 6-20-членную неароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой (III), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4.
1
2
Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение, в котором группа, образованная R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, представляет собой 9-16-членную неароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой (IV), которая может быть замещена 1-4 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, или его фармацевтически приемлемая соль.
"9-16-членная неароматическая гетероциклическая группа", представленная формулой (IV), относится к гетероатом-содержащей циклической группе, содержащей в целом 9-16 членов.
1
2
Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение, в котором группа, образованная R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, представляет собой группу, представленную следующей формулой:
Формула 27
которая может быть замещена 1-4 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, или его фармацевтически приемлемая соль.
1
2
Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение, в котором группа, образованная R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, представляет собой группу, представленную следующей формулой:
Формула 28
которая может быть замещена 1-4 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, или его фармацевтически приемлемая соль.
1
2
Из соединений, представленных формулой (I), более предпочтительным является соединение, в котором R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, представленную следующей формулой:
Формула 29
которая может быть замещена 1-4 группами заместителей, выбранными из группы заместителей А4, или его фармацевтически приемлемая соль.
1
2
Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение, в котором группа, образованная R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, может быть замещена 1-4 группами заместителей, выбранными из группы заместителей А4, или его фармацевтически приемлемая соль.
1
2
Из соединений, представленных формулой (I), более предпочтительным является соединение, в котором группа, образованная R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, может быть замещена 1-4 атомами фтора и т.п., или его фармацевтически приемлемая соль.
1
2
7
1
Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение, в котором группа, образованная R и R вместе с -X-CO-N, представляет собой циклическую группу (где R представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A3), представленную формулой (V), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей А4, или его фармацевтически приемлемая соль.
1
2
7
1
Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение, в котором группа, образованная R и R вместе с -X-CO-N, представляет собой циклическую группу, представленную формулой (VI), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4 (где R1 представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A4, и R представляет собой заместитель, выбранными из группы заместителей A3), или его фармацевтически приемлемая соль.
1
2
1
Из соединений, представленных формулой (I), более предпочтительным является соединение, в котором группа, образованная R и R вместе с -X-CO-N, представляет собой циклическую группу, представленную следующей формулой:
Формула 30
которая может быть замещена 1-4 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A7 (где R1 представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A4, и R7 представляет собой группу заместителей A3) или его фармацевтически приемлемая соль.
1
Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение, в котором R в описанной выше циклической группе представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей А4, или его фармацевтически приемлемая соль.
1
Из соединений, представленных формулой (I), более предпочтительным является соединение, в котором R в описанной выше циклической группе представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A8, или его фармацевтически приемлемая соль.
1
4
4
Из соединений, представленных формулой (I), наиболее предпочтительным является соединение, в котором R в описанной выше циклической группе представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из C1-6-алкилой группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, формильной группы, C1-6-алкильной группы (где 1 или 2 из указанных С1-6-алкильных групп может замещать один и тот же атом углерода в С1-6-алкиленовой группе, и указанные две C1-6-алкильные группы вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать циклическую группу (где метиленовая группа в циклической группе, которая образует кольцо, может быть замещена одним атомом кислорода)), C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A9, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A9, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A9, и -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и A представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A9, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A9)), или его фармацевтически приемлемая соль.
1
2
1
Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение, в котором группа, образованная R и R вместе с -X-CO-N, представляет собой циклическую группу, представленную следующей формулой:
Формула 31
которая может быть замещена 1-4 группами заместителей, выбранными из группы заместителей А4, или его фармацевтически приемлемая соль.
1
Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение, в котором R в описанной выше циклической группе представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей А4, или его фармацевтически приемлемая соль.
1
Из соединений, представленных формулой (I), более предпочтительным является соединение, в котором R в описанной выше циклической группе представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A8, или его фармацевтически приемлемая соль.
1
4
4
Из соединений, представленных формулой (I), наиболее предпочтительным является соединение, в котором R в описанной выше циклической группе представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, формильной группы, C1-6-алкильной группы (где 1 или 2 из указанных С1-6-алкильных групп может замещать один и тот же атом углерода в С1-6-алкиленовой группе и указанные две C1-6-алкильные группы вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать циклическую группу (где метиленовая группа в циклической группе, которая образует кольцо, может быть замещена одним атомом кислорода)), C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A9, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A9, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A9, и -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и A представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A9, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A9)), или его фармацевтически приемлемая соль.
1
1
1
Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение, в котором R в Формуле (I), R в Формуле (VI) и R в циклической группе, представленной следующей формулой:
Формула 32
21
22
3
представляет собой -X-X-Ar
21
22
3
где X представляет собой C1-6-алкиленовую группу (где указанная C1-6-алкиленовая группа может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, формильной группы, C1-6-алкильной группы (где 1 или 2 из указанных С1-6-алкильных групп может замещать один и тот же атом углерода в С1-6-алкиленовой группе и указанные две C1-6-алкильные группы вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать циклическую группу (где метиленовая группа в циклической группе, которая образует кольцо, может быть замещена одним атомом кислорода)), C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкилом), 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A7), или простую связь, и X представляет собой простую связь, иминогруппу, которая может быть замещена заместителем, выбранным из группы заместителей A7, -O- или -S-, и Ar представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A7, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A7, или его фармацевтически приемлемая соль.
1
21a
22a
3a
21a
22a
3a
Из соединений, представленных формулой (I), более предпочтительным является соединение, в котором R представляет собой -X-X-Ar, где X представляет собой C1-6-алкиленовую группу (где указанная C1-6-алкиленовая группа может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, формильной группы, C1-6-алкильной группы (где 1 или 2 из указанных С1-6-алкильных групп может замещать один и тот же атом углерода в С1-6-алкиленовой группе и указанные две C1-6-алкильные группы вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать циклическую группу (где метиленовая группа в циклической группе, которая образует кольцо, может быть замещена одним атомом кислорода)), C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкилом, содержащим 1-5 атомов галогена), 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A9), и X представляет собой простую связь или атом кислорода, и Ar представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A9, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A9, или его фармацевтически приемлемая соль.
3a
21a
22a
3a
Более того, Ar в "-X-X-Ar" представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу и предпочтительно группу, выбранную из фенильной группы, нафтильной группы и флуоренильной группы, или группу, выбранную из тиенильной группы, пиридинильной группы, хинолинильной группы, изохинолинильной группы, индолильной группы, бензотиазолильной группы, бензоксазолильной группы и фурильной группы.
1
Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение, в котором R представляет собой 6-14-членную неароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой (VII), или его фармацевтически приемлемая соль.
1
2
2
4
Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение, в котором R представлен формулой (VII), где Ar представляет собой фенильную группу, пиридинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, тиенильную группу, оксазолильную группу, пирролильную группу, тиазолильную группу и фурильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и C1-6-алкильной группы), C1-6-алкоксигруппы (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-3 атомами галогена), аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A7, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A7, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A7, и -CO-A (где A представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A7, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A7), или его фармацевтически приемлемая соль.
1
1
Из соединений, представленных формулой (I), наиболее предпочтительным является соединение, в котором R представлен формулой (VII), где R представляет собой инданильную группу, азаинданильную группу, тетрагидронафтильную группу, азатетрагидронафтильную группу, хроманильную группу, азахроманильную группу, тетрагидробензофуранильную группу или тетрагидробензотиенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы, состоящей из, например, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами галогена или C1-6-алкильными группами), C1-6-алкоксигруппы (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-3 атомами галогена), аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкилом, содержащим 1-5 атомов галогена) и 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, или его фармацевтически приемлемая соль.
Особенно предпочтительными являются соединения, выбранные, например, из следующей группы, или их фармацевтически приемлемые соли, которые являются полезными в качестве средства для профилактики или лечения заболеваний, вызванных бета-амилоидами, например, болезни Альцгеймера, старческой деменции, синдрома Дауна, амилоидоза и т.д.
1) (E)-N-Бифенил-3-илметил-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламид,
2) (E)-N-((1S)-Индан-1-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламид,
3) (E)-N-(Хроман-4-ил)-3[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламид,
4) (E)-1-(3,4-Дифторбензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-он,
5) (E)-1-Индан-2-ил-3[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-он,
6) (E)-1-(Хроман-4-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-он,
7) (E)-1-[(1S)-1-(4-Фторфенил)этил]-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-он,
8) (E)-1-[(6-Хлорпиридин-2-ил)метил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-он,
9) (E)-1-(4-Трет-бутилбензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-он,
10) (E)-1-(3,4-Дифторбензил)-3-{[5-метокси-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]метилен}пиперидин-2-он,
11) (E)-1-[(1H-Индол-3-ил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-он,
12) (E)-1-(5-Фториндан-2-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-он,
13) (E)-1-(7-Фторхроман-4-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-он,
14) (E)-3-[3-Метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пиперидин-2-он и,
15) (E)-1-[(2,4-Дифторфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-он.
Хотя выше представлены предпочтительные варианты воплощения соединения указанной выше общей формулы (I), активный ингредиент фармацевтического средства по настоящему изобретению не ограничен конкретным соединением, описанным в настоящем описании, и может быть выбран любой вариант воплощения из полного объема в рамках соединения общей формулы (I).
Способ получения соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению описан ниже.
Соединение, представленное общей формулой (I)
Формула 33
1
2
1
1
2
1
2
(где Ar, Ar, X, R и R имеют определенные выше значения, и если это необходимо, Ar и Ar могут содержать защитную группу(группы) для функциональных групп, таких как гидроксигруппа(группы), аминогруппа(группы) или карбоновокислотная группа(группы)), может быть синтезировано в соответствии со следующими общими Способами Получения 1-5.
Общий способ получения 1
Типичный способ получения (Общий способ получения 1) соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению описан ниже.
Формула 34
1
2
1
(где Ar, Ar и X имеют значение, определенное выше; V представляет собой защитную группу для карбоксильной группы, такую как метильная группа, этильная группа, бензильная группа, аллильная группа, трифенилметильная группа, трет-бутильная группа, метоксиметильная группа или трет-бутилдиметилсилильная группа, и
1
2
(1) R и R представляют собой группы, выбранные из группы заместителей A4, представленной ниже, или
1
2
R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют одну из следующих групп:
(2-1) 5-11-членную неароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой (II):
Формула 35
1
2
2
5
6
5
6
13
14
13
14
(где Y представляет собой (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO-, (6) -CH-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO-, (10) -CR=CR- (где R и R представляют собой группы, выбранные из группы заместителей A4, представленной ниже), (11) простую связь или (12) >C=CRR (где R и R представляют собой группы, выбранные из группы заместителей A4, представленной ниже); и
a
b
m и m представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 4), которая может быть замещена 1-4 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4;
(2-2) 6-20-членную неароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой (III):
Формула 36
2
2
2
5
6
5
6
5
6
(где Y представляет собой (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO-, (6) -CH-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO-, (10) -CR= CR- (где R и R представляют собой группы, выбранные из группы заместителей A4, представленной ниже, или R и R вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 6-14-членную неароматическую углеводородную кольцевую группу) или (11) простую связь; и
a
b
c
d
m, m, m и m представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 4), которая может быть замещена 1-4 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4;
(2-3) 9-16-членную неароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой (IV):
Формула 37
3
2
2
(где Y представляет собой (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4)-SO-, (5) -SO-, (6) -CH-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO- или (10) простую связь; и
a
b
m и m представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 4), которая может быть замещена 1-4 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4;
(2-4) группу, представленную следующей формулой:
Формула 38
которая может быть замещена 1-4 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4;
(2-5) группу, представленную следующей формулой:
Формула 39
которая может быть замещена 1-4 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, представленной ниже.
Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-5 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).
Описанный выше "Общий способ получения 1" является примером способа получения соединения общей формулы (I), в котором сложноэфирное производное (1a) подвергают реакции удаления защиты на «стадии 1-1" для преобразования в карбоновокислотное соединение (2) и затем карбоновокислотное соединение (2) подвергают реакции амидирования вместе с аминовым соединением (3).
Получение соединения карбоновой кислоты (2)
Соединение карбоновой кислоты (2) можно получить, например, подвергая сложный эфир (1a) "стадии 1-1". То есть хотя реакция удаления защиты на “стадии 1-1" может варьировать в зависимости от исходного вещества, не существует никаких конкретных ограничений, при условии что реакцию осуществляют в условиях, аналогичных тем, которые используют для этой реакции в способах, известных из уровня техники (например, способах, описанных в T.W. Green. "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons. Inc., 1981, p154-186). Предпочтительно это реакция гидролиза сложноэфирного соединения, и можно использовать методы, описанные во многих известных ссылочных документах (например, можно использовать такие методы, которые описаны в "Composition and Reaction of Organic Compound [II]," New Experiment Chemistry Series, vol. 14, edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., February, 1978, p.930-943). Предпочтительно желаемое соединение карбоновой кислоты (2) можно получить путем взаимодействия сложного эфира (1a) с использованием водосодержащего растворителя (смесь растворителей, состоящая из воды, например, с метанолом, этанолом и/или тетрагидрофураном и т.д.) при температуре от комнатной температуры до 100ºC в присутствии 1,0 до 5,0 эквивалентов гидроксида металла (предпочтительно, например, гидроксида натрия, гидроксида калия или гидроксида лития и т.д.). Более того, в зависимости от соответствующего сложного эфира (1a) соединение карбоновой кислоты (2) также может быть подходящим образом получено в кислотных условиях (предпочтительно с использованием трифторуксусной кислоты). В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами. Нежелательные побочные продукты можно удалить методами, известными из уровня техники, такими как традиционно используемые методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
Получение соединения общей формулы (I)
Соединение общей формулы (I) можно получить, например, подвергая соединение карбоновой кислоты (2) "стадии 1-2". То есть хотя реакция амидирования "стадии 1-2" может варьировать в зависимости от исходного вещества, не существует никаких конкретных ограничений, при условии что реакцию осуществляют в условиях, аналогичных тем, которые используют для этой реакции в способах, известных из уровня техники, описанных во многих ссылочных документах (например, такие способы описаны в "Composition and Reaction of Organic Compound [II]," New Experiment Chemistry Series, vol. 14, edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., February, 1978, p.1136-1162). Предпочтительные примеры включают i) способ, включающий преобразование карбоновой кислоты (2) в галогенангидрид кислоты с последующим взаимодействием галогенангидрида кислоты с аминовым соединением в щелочных условиях (например, такой способ описан в "Composition and Reaction of Organic Compound [II]," New Experiment Chemistry Series, vol. 14, edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., February, 1978, p.1142-1145), ii) способ, включающий взаимодействие карбоновокислотного соединения (2) и аминового соединения с использованием агента конденсации (например, такой способ описан в "Guide to Organic Chemistry Experiment (4)," KagakuDojin, September, 1990, p.27-52) и т.д.
В случае, описанном выше в i), используемые основание, растворитель и температура реакции могут варьировать в зависимости от исходного вещества и конкретно не ограничены, и можно использовать (i) способ с использованием, например, пиридина, лутидина, хинолина, изохинолина и т.д. в качестве основного растворителя; (ii) способ с использованием, например, пиридина, триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина и т.д. в качестве основания, и предпочтительны, например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.д. в качестве растворителя, который растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции, или смесь таких растворителей; или (iii) способ с использованием двухслойной системы распределения, состоящей из щелочного раствора, предпочтительно, например, водного раствора основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д., и галогенированного растворителя, предпочтительно, например, метиленхлорида, 1,2-дихлорэтана и т.д. Температура реакции должна представлять собой температуру, которая является достаточной для завершения реакции, не приводя при этом к образованию нежелаемых побочных продуктов, и предпочтительно она находится в пределах от температуры охлаждения льдом до 100ºC. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами. Хотя процедуры, используемые для преобразования карбоновой кислоты (2) в галогенангидрид кислоты могут варьировать в зависимости от исходного вещества, не существует никаких конкретных ограничений, при условии что реакцию осуществляют в условиях, аналогичных тем, которые используют для этой реакции в способах, известных из уровня техники. Предпочтительно можно использовать хлорирующий агент, такой как тионилхлорид и оксалилхлорид, в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, толуол и тетрагидрофуран. Для более эффективного осуществления реакции является подходящим добавление каталитического количества N,N-диметилформамида и т.д. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая является достаточной для завершения реакции, не приводя при этом к образованию нежелательных побочных продуктов, и предпочтительно она находится в пределах от температуры охлаждения льдом до 100ºC.
1
2
1
2
1
В случае, описанном выше в ii), используемый агент конденсации может варьировать в зависимости от исходного вещества и конкретно не ограничен, и предпочтительно подходящим образом использовать, например, от 1,0 эквивалента до 2,0 эквивалентов 1,3-дициклогексилкарбодиимида, 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида, гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино) фосфония и т.д. в расчете на карбоновокислотное соединение (2). Для более эффективного осуществления реакции можно добавлять, например, от 1,0 эквивалента до 2,0 эквивалентов N-гидроксисукцинимида, N-гидроксибензотриазола и т.д. Это предпочтительно с точки зрения оперативности работы и эффективности перемешивания для осуществления этой реакции в присутствии растворителя, и хотя используемый растворитель может варьировать в зависимости от исходного вещества и используемого агента конденсации и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции, галогеновый растворитель, такой как метиленхлорид и 1,2-дихлорэтан, или полярный растворитель, такой как тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид, являются предпочтительными. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая является достаточной для завершения реакции, не приводя при этом к образованию нежелательных побочных продуктов, и предпочтительно она находится в пределах от температуры охлаждения льдом до 100ºC. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами. Нежелательные побочные продукты можно удалить любым способом, известным из уровня техники, таким как традиционный хроматографический метод и/или кристаллизация. Возможно также получение желаемого соединения общей формулы (I) путем образования амидной связи с последующим преобразованием R и R обычным способом с использованием известных приемов, и также возможно получение желаемого соединения общей формулы (I) путем подходящей модификации групп заместителей Ar, Ar и X.
Получение аминового соединения (3)
Аминовое соединение (3) является коммерчески доступным, или его можно получить способом, известным из уровня техники. Предпочтительные примеры такого способа включают i) способ преобразования соответствующего спиртового соединения или алкилгалогенидного соединения в аминовое соединение известным методом; ii) способ преобразования соответствующего нитросоединения, нитрильного соединения, оксимного соединения, азидного соединения или амида кислоты с использованием известной реакции восстановления, iii) способ преобразования соответствующего карбонильного соединения с использованием известной реакции восстановительного амидирования, iv) способ получения аминового соединения путем реакции удаления защиты у атома азота защищенного защитной группой и т.д.
В случае, описанном выше в i), преобразование можно осуществить способами, описанными во многих известных ссылочных документах, и, например, предпочтительными являются способы получения аминового соединения из соответствующего спирта методом Мицунобу (см., например, O. Mitsunobu, "Synthesis," p.1, 1981) или из алкилгалогенидного соединения методом Габриэля (Gabriel) (см., например, M.M.S. Gibson et al., "Angew. Chem.," vol. 80, p.986, 1968). В случае использования метода Мицунобу эффективное получение желаемого аминового соединения можно осуществить предпочтительно посредством двухстадийной реакции, включающей конденсацию соответствующего спиртового соединения с имидным соединением с использованием 1,0-3,0 эквивалентов диэтилазодикарбоксилата при одновременном присутствии 1,0-3,0 эквивалентов трифенилфосфина и обработку продукта, полученного на первой стадии, например, 1,0-3,0 эквивалентами гидразина. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая является достаточной для завершения реакции, не приводя при этом к образованию нежелательных побочных продуктов, и она предпочтительно составляет от температуры охлаждения льдом до 100°C для реакции конденсации с имидным соединением на первой стадии и 50ºC-100ºC для обработки гидразином на второй стадии. Хотя растворитель, используемый в этой реакции, может варьировать в зависимости от исходного вещества и используемого агента конденсации и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.д., например, являются предпочтительными для реакции первой стадии, а метанол, этанол и т.д., например, являются предпочтительными для реакции второй стадии. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами. Нежелательные побочные продукты можно удалить любым способом, известным из уровня техники, таким как традиционно используемый метод хроматографии и/или кристаллизация. В случае использования способа Габриэля эффективное получение желаемого аминового соединения можно осуществить предпочтительно путем двухстадийной реакции, включающей конденсацию соответствующего алкилгалогенидного соединения с имидом любым способом, известным из уровня техники, и обработку продукта, полученного на первой стадии, например, 1,0-3,0 эквивалентами гидразина. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая является достаточной для завершения реакции, не приводя при этом к образованию нежелательных побочных продуктов, и она предпочтительно составляет от температуры охлаждения льдом до 100ºC для реакции конденсации с имидным соединением на первой стадии и 50ºC-100ºC для обработки гидразином на второй стадии. Хотя растворитель, используемый в этой реакции, может варьировать в зависимости от исходного вещества и используемого агента конденсации и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и т.д., например, являются предпочтительными для реакции первой стадии, а метанол, этанол и т.д., например, являются предпочтительными для реакции второй стадии. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами. Нежелательные побочные продукты можно удалить любым способом, известным из уровня техники, таким как традиционно используемый метод хроматографии и/или кристаллизации.
В случае, описанном выше в ii), можно использовать способы восстановления, описанные во многих известных ссылочных документах (например, такой способ описан в "Composition and Reaction of Organic Compound [III]," New Experiment Chemistry Series, vol. 14, edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., February, 1978, p.1333-1341), и эффективное получение желаемого аминового соединения можно осуществить способом каталитического гидрирования, в котором предпочтительно используют, например, катализатор на основе металла, способом восстановления с использованием гидрид металла и т.д. Способ каталитического гидрирования предпочтительно осуществляют при давлении от нормального до 100 атмосфер в атмосфере водорода. Катализаторы на основе металла, используемые в этой реакции, предпочтительно представляют собой, например, платину, оксид платины, платиновую чернь, никель Ренея, палладий на углероде и т.д. Хотя растворитель, используемый в этой реакции, может варьировать в зависимости от исходного вещества и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции, метанол, этанол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, метиленхлорид, хлороформ, этилацетат и т.д., например, являются предпочтительными. Для более эффективного осуществления реакции можно добавить кислотные вещества, такие как уксусная кислота или хлористоводородная кислота. Что касается способа восстановления с использованием гидрида металла, эффективное получение желаемого аминового соединения (3) осуществляют предпочтительно с использованием литийалюминийгидрида или диборана. Растворитель, используемый в этой реакции, может варьировать в зависимости от исходного вещества и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции, например, предпочтительными являются диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.д. Температура для реакции восстановления, описанной в в ii), должна представлять собой такую температуру, которая является достаточной для завершения реакции, не приводя при этом к образованию нежелательных побочных продуктов, и она предпочтительно составляет от температуры охлаждения льдом до 100ºC. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами. Нежелательные побочные продукты можно удалить любым способом, известным из уровня техники, таким как традиционно используемый метод хроматографии и/или кристаллизации.
В случае, описанном выше в iii), можно использовать реакцию восстановительного аминирования, известную из уровня техники (например, такой способ описан в "Composition and Reaction of Organic Compound [III]," New Experiment Chemistry Series, vol. 14, edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., February, 1978, p.1380-1384), и предпочтительный способ включает получение иминового соединения путем реакции дегидратации из соответствующего карбонильного соединения и аминового соединения путем нагревания до температуры кипения с обратным холодильником в присутствии кислотного катализатора (предпочтительно, например, неогранической кислоты, такой как хлористоводородная кислота или серная кислота, органической кислоты, так как метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и камфорсульфоновая кислота, или соли органической кислоты, такой как п-толуолсульфонат пиридиния), и восстановления иминового соединения при помощи гидрида металла, такого как литийалюминийгидрид, борогидрид натрия и т.д., с получением желаемого аминового соединения. Альтернативно способ, включающий обработку иминового соединения в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии катализатора на основе кислоты Льюиса (предпочтительно изопропоксида титана (IV)) и восстановление иминового соединения при помощи гидрида металла, такого как борогидрид натрия, также является предпочтительным. Альтернативно, например, способ восстановления карбонильного соединения и 0,5-5,0 эквивалентов аминового соединения при помощи гидрида металла, такого как ацетоксиборогидрид натрия и цианоборогидрид натрия, в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран, метанол и этанол, с получением желаемого аминового соединения также является предпочтительным. Для более эффективного осуществления реакции предпочтительно соответственное добавление кислотного вещества, такого как уксусная кислота или хлористоводородная кислота. Развитие реакции восстановительного аминирования iii) можно отслеживать известными хроматографическими методами. Нежелательные побочные продукты можно удалить любым способом, известным из уровня техники, таким как традиционно используемый метод хроматографии и/или кристаллизации.
В случае, описанном выше в iv), можно использовать реакции удаления защиты, описанные во многих известных ссылочных документах (см., например, T.W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis," John Wiley & Sons. Inc., 1981), и предпочтительными являются способ получения желаемого аминового соединения из соответствующего карбаматного соединения (предпочтительно, например, трет-бутилкарбаматного соединения, бензилкарбаматного соединения, 9-флуоренилметилкарбаматного соединения и т.д.), или способ получения такого желаемого аминового соединения из соответствующего амидного соединения (предпочтительно, например, формамидного соединения, ацетамидного соединения, трифторацетамидного соединения и т.д.). Альтернативно способ удаления защиты у соответствующего имидного соединения в соответствии с описанным выше способом Габриэля с получением желаемого аминового соединения также является предпочтительным. Хотя условия реакции удаления защиты могут варьировать в зависимости от исходного вещества и не существует никаких конкретных ограничений, при условии что реакцию осуществляют в условиях, аналогичных тем, которые используют в этой реакции, можно использовать любой известный способ. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами. Нежелательные побочные продукты можно удалить любым способом, известным из уровня техники, таким как традиционно используемый метод хроматографии и/или кристаллизации.
Получение-1 сложноэфирного соединения (1a)
Формула 40
1
2
1
(где Ar, Ar, X и V имеют значение, определенное выше;
1
2
V, V и V являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой защитные группы для карбоксильной группы, такие как метильная группа, этильная группа, бензильная группа, аллильная группа, трифенилметильная группа, трет-бутильная группа или трет-бутилдиметилсилильная группа;
1
2
3
4
1
2
L, L, L и L представляют собой удаляемые группы, такие как атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом иода, сульфонат, такой как трифлат, группа триалкилолова, бороновая кислота или сложный эфир бороновой кислоты (B(OV));
7
L представляет собой сложноэфирные группы, такие как сложный метиловый эфир, сложный этиловый эфир или сложный бензиловый эфир, или цианогруппу;
W представляет собой диэтилфосфонильную группу, дифенилфосфонильную группу или бис(2,2,2-трифторэтил)фосфонильную группу;
13
14
R и R представляют собой группы, выбранные из группы заместителей A1, представленной ниже; и
11
12
R и R представляют собой группы, выбранные из группы заместителей A3, представленной ниже.
Группа заместителей A1: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) цианогруппа, (4) нитрогруппа, (5) C3-8-циклоалкил групп, (6) C2-6-алкенильная групп, (7) C2-6-алкинильная группа, (8) C1-6-алкоксигруппа (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) формильная группа, (11) C1-6-алкилкарбонильная группа и (12) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C1-6-алкоксигруппы, C3-8-циклоалкильной группы и C1-6-алкилкарбонильной группы).
Группа заместителей A3: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (4) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (5) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы, состоящей из формильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, гидроксильной группы, содержащей защитную группу, цианогруппы, C2-6-алкенильной группы, C2-6-алкинильной группы, C3-8-циклоалкильной группы, C1-6-алкоксигруппы, C1-6-алкилтиогруппы, C1-6-алкилсульфинильной группы, C1-6-алкилсульфонильной группы, C1-6-алкилкарбонильной группы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкил группой(группами), необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, 6-14-членной неароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, и -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 замещаемыми группами, выбранными из группы заместителей A4) и (6) C1-6-алкоксильная группа.
1
Хотя сложноэфирное соединение (1a) может варьировать в зависимости от исходного вещества, его можно получить способом, известным из уровня техники. Предпочтительно, например, сложноэфирное соединение (1a) можно получить, как показано на схеме, реакцией, приведенной выше, но получение этим не ограничено. А именно, сложноэфирное соединение (1a) можно получить, например, путем взаимодействия соединения (4a) и соединения (5a) на "Стадии 2-1" с получением карбонильного соединения (6a) и подвергая карбонильное соединение реакции Хорнера-Эммонса на "Стадии 2-2" с получением сложноэфирного соединения (1a). Альтернативно исходя из карбонильного соединения (6a) через "стадию 2-9" получают соединение (6c) и подвергают соединение (6c) реакции Хорнера-Эммонса с соединением (7a') на "Стадии 2-2" с получением сложноэфирного соединения (1a). Альтернативно сложноэфирное соединение (1a) может быть также получено через трехстадийную реакцию "стадии 2-4" с использованием аминосоединения (5b) в качестве исходного вещества для образования группы Ar соединения (6b) с последующей реакцией сочетания с соединением (7b) или (7b') в соответствии со "стадией 2-5". Сложноэфирное соединение (1a) может быть также получено путем использования соединения (5d) в качестве исходного вещества и преобразования его в соединение (6b) в соответствии со "Стадией 2-1" с получением сложноэфирного соединения (1a) на "Стадии 2-5".
Получение карбонильного соединения (6a)
Карбонильное соединение (6a) является коммерчески доступным или может быть получено способом, известным из уровня техники. Если оно не поставляется на рынок, карбонильное соединение (6a) можно получить в соответствии со "Стадией 2-1" с использованием, например, соединения (5a) в качестве исходного вещества. А именно, реакция "Стадии 2-1" может варьировать в зависимости от исходного вещества, и не существует никаких конкретных ограничений, при условии что реакцию осуществляют в условиях, аналогичных тем, которые используют в этой реакции, и можно использовать любой способ, известный из уровня техники. Например, предпочтительно, когда реакцию сочетания соединения (4a) и соединения (5a) осуществляют в нейтральных или щелочных условиях (см., например, D.D. Davey et al., "J. Med. Chem.," vol. 39, p.2671-2677, 1991). А именно, предпочтительно, когда используют 1,0-5,0 эквивалентов соединения (4a) в расчете на соединение (5a). Для эффективного осуществления реакции предпочтительно, когда основание используют в количестве от 1,0 до 5,0 эквивалентов, и предпочтительные примеры включают гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат бария и т.д. Растворитель, используемый в этой реакции, может варьировать в зависимости от исходного вещества и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции, предпочтительными, например, являются ацетoнитрил, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидин и т.д. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая является достаточной для завершения реакции, не приводя при этом к образованию нежелательных побочных продуктов, и она предпочтительно находится в пределах от 50ºC до 200ºC. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами. Нежелательные побочные продукты можно удалить любым способом, известным из уровня техники, таким как традиционно используемый метод хроматографии и/или кристаллизации.
2
Карбонильное соединение (6a) можно получить в соответствии со "Стадией 2-8" с использованием соединения (6b) в качестве исходного вещества. А именно, реакция "Стадии 2-8" может варьировать в зависимости от исходного вещества, и не существует никаких конкретных ограничений, при условии что реакцию осуществляют в условиях, аналогичных тем, которые используют в этой реакции, и можно использовать любой способ, известный из уровня техники. Например, также можно использовать двухстадийный способ, в котором соединение (6b) (где L предпочтительно представляет собой атом хлора, атом брома, атом иода и сульфонат, такой как трифлат) и соединение винилолова подвергают реакции сочетания Stille для преобразования первого в винильное соединение и полученное винильное соединение подвергают реакции окисления озоном (см., например, S.S. Chandran et al., "Bioorg. Med. Chem. Lett.," vol. 11, p.1493-1496, 2001). Альтернативно также можно использовать реакцию введения оксида углерода (см., например, T. Okano et al., "Bull. Chem. Soc. Jpn.," vol. 67, p.2329-2332, 1994) с использованием катализатора на основе переходного металла.
Также, например, в случае когда карбонильное соединение (6b) содержит L7 группу, соединение 6a можно получить при помощи восстановительной реакции способами, известными из уровня техники.
Получение соединения (5a)
1
Соединение (5a), используемое на этой стадии, является коммерчески доступным или может быть получено способом, известным из уровня техники. Если оно не поставляется на рынок, предпочтительное соединение (5a) (где, L представляет собой атом фтора, атом хлора или атом брома) может быть получено в виде соответствующего спирта путем реакции окисления, известной из уровня техники, и можно подвергнуть сложный эфир известной реакции восстановления с получением карбонильного соединения.
Получение соединения (4a)
Соединение (4a), используемое на этой стадии, является коммерчески доступным, или его можно получить способом, известным из уровня техники (см., например, M. Komoto et al., "Agr. Biol. Chem.," vol. 32, p.983-987, 1968, или J.M. Kokosa et al., "J. Org. Chem.," vol. 48, p.3605-3607, 1983).
Преобразование карбонильного соединения (6a) в сложноэфирное соединение (1a)
Хотя преобразование карбонильного соединения (6a) в сложноэфирное соединение (1a) может варьировать в зависимости от исходного вещества, можно использовать известные методы, описанные во многих ссылочных документах (такой способ описан, например, в H.O. House, "Modern synthetic reactions," W.A. Benjamin Inc., p629-733, 1972, или W. Carrthers, "Some modern methods of organic synthesis," Cambridge University press, p.125-144, 1986). Например, сложноэфирное соединение (1a) можно получить путем преобразования карбонильного соединения (6a) в соответствии со "Стадией 2-2". А именно, хотя реакция Хорнера-Эммонса "Стадии 2-2" может варьировать в зависимости от исходного вещества, не существует никаких конкретных ограничений, при условии что реакцию осуществляют в условиях, аналогичных тем, которые используют в этой реакции, и можно использовать способы, известные из уровня техники (см., например, W.S. Wadsworth, Jr. "Org. Reactions.," vol. 25, p.73, 1997). А именно, карбонильное соединение (6a) и эфир алкилфосфиновой кислоты (7a) можно подвергнуть реакции конденсации с преобразованием в соответствующее сложноэфирное соединение (1a) в щелочных условиях. Основание предпочтительно используют в количестве от 1,0 до 2,0 эквивалентов в расчете на карбонильное соединение (6a), и предпочтительные примеры включают гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, н-бутиллитий, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.д. Растворитель, используемый в этой реакции, может варьировать в зависимости от исходного вещества и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции, предпочтительными, например, являются диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, толуол, бензол, этанол, метанол и т.д. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая является достаточной для завершения реакции, не приводя при этом к образованию нежелательных побочных продуктов, и она предпочтительно находится в пределах от -78ºC до 100ºC и более предпочтительно от -78ºC до комнатной температуры. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами. Что касается геометрических изомеров, образуемых в процессе этой реакции, желаемый геометрический изомер может быть селективно получен путем подходящего выбора соединения сложного эфира алкилфосфиновой кислоты (7a), основания, температуры реакции и/или растворителя, и нежелательные побочные продукты и геометрические изомеры можно удалить любым способом, известным из уровня техники, таким как традиционно используемый метод хроматографии и/или кристаллизации.
Например, преобразование карбонильного соединения (6a) в сложноэфирное соединение (1a) можно осуществить через соединение (6c), подвергая соединение (7a') реакции Хорнера-Эммонса "Стадии 2-2" с получением сложноэфирного соединения (1a). Например, для получения соединения (6c) на "Стадии 2-9" можно использовать хорошо известные приемы, описанные во многих ссылочных документах (например, описанные в O. Pamies et al., J. Org. Chem., p.4815-4818, 2003, и т.д.). А именно, предпочтительно использование карбонильного соединения (6a) и фосфатного соединения, такого как диэтилфосфит и т.д., в щелочных условиях. Что касается основания, предпочтительно использование от 1,0 до 2,0 эквивалентов в расчете на карбонильное соединение (6a), предпочтительные примеры такого основания включают 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, триэтиламин, пиридин, метоксид натрия и т.д. Растворитель, используемый в этой реакции, может варьировать в зависимости от исходного вещества и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции. Предпочтительные примеры включают диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, толуол, бензол, этанол, метанол и т.д. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая является достаточной для завершения реакции, не приводя при этом к образованию нежелаемых побочных продуктов, и она предпочтительно находится в пределах от -78ºC до 100ºC и более предпочтительно от -78ºC до комнатной температуры. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами. Нежелательные побочные продукты, образуемые в этой реакции, можно удалить любым способом, известным из уровня техники, таким как традиционно используемый метод хроматографии и/или кристаллизации. Более того, полученное соединение (6c) может быть модифицировано способом, хорошо известным специалистам в данной области, в желаемое соединение (например, как описано в T.-J.Tsai. Tetrahedron Letters, vol. 37, No. 5, p.629-632, 1996).
Получение соединения (7a')
Соединение (7a'), используемое на этой стадии, является коммерчески доступным или может быть получено способом, известным из уровня техники. Если оно не поставляется на рынок, предпочтительное соединение (7a') можно получить, подвергая соответствующий спирт реакции окисления, хорошо известной специалистам в данной области, или подвергая соответствующий сложный эфир хорошо известной реакции окисления с получением α-кетоэфирного соединения.
Получение аминового соединения (5b)
Аминовое соединение (5b) является коммерчески доступным, или его можно получить способом, известным из уровня техники. Предпочтительно его можно получить в соответствии со "Стадией 2-3" с использованием нитросоединения (5c) в качестве исходного вещества. А именно, хотя реакция восстановления "Стадии 2-3" может варьировать в зависимости от исходного вещества, не существует никаких конкретных ограничений, при условии что реакцию осуществляют в условиях, аналогичных тем, которые используют в этой реакции, и можно использовать способы, известные из уровня техники (например, такой способ описан в "Composition and Reaction of Organic Compound [III]," New Experiment Chemistry Series, vol. 14, edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., February, 1978, p.1333-1341). Предпочтительно такие способы представляют собой способ каталитического гидрирования, в котором предпочтительно используют, например, катализатор на основе металла, или способ восстановления с использованием металла и т.д. Способ каталитического гидрирования предпочтительно осуществляют при давлении от нормального до 100 атм в атмосфере водорода. Катализаторы на основе металлов, используемые в этой реакции, предпочтительно представляют собой, например, платину, оксид платины, платиновую чернь, никель Ренея, палладий на углероде и т.д. Хотя растворитель, используемый в этой реакции, может варьировать в зависимости от исходного вещества и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции, метанол, этанол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, метиленхлорид, хлороформ, этилацетат и т.д., например, являются предпочтительными. Для более эффективного осуществления реакции можно добавить кислотные вещества, такие как уксусная кислота или хлористоводородная кислота. Что касается способа восстановления с использованием металла, то предпочтительно использование цинка, железа, олова и т.д. и предпочтительно осуществление способа в кислотных условиях с использованием, например, хлористоводородной кислоты, уксусной кислоты и хлорида аммония. Хотя растворитель, используемый в этой реакции, может варьировать в зависимости от исходного вещества и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции, предпочтительными, например, являются метанол, этанол, 2-пропанол и т.д. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая является достаточной для завершения реакции, не приводя при этом к образованию нежелательных побочных продуктов, и она предпочтительно находится в пределах от комнатной температур до 100ºC. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами. Нежелательные побочные продукты можно удалить любым способом, известным из уровня техники, таким как традиционно используемый метод хроматографии и/или кристаллизации.
Предпочтительное аминовое соединение (5b) также может быть получено при помощи реакции сочетания на “стадии 2-6" с использованием в качестве исходного вещества соединения (5d), которое является коммерчески доступным или его можно получить способом, известным из уровня техники. А именно, хотя реакция сочетания "Стадии 2-6" может варьировать в зависимости от исходного вещества, не существует никаких конкретных ограничений, при условии что реакцию осуществляют в условиях, аналогичных тем, которые используют в этой реакции, и можно использовать способы, известные из уровня техники. Предпочтительно можно использовать двухстадийный способ осуществления известной реакции удаления группы бензофенона (реакция удаления бензофенона) после реакции сочетания бензофенона-имина с использованием катализатора на основе переходного металла (см., например, S.L. Buchwald et al., "Tetrahedron Lett.," vol. 38, p.6367-6370, 1997, или J.F. Hartwig et al., "J. Am. Chem. Soc.," vol. 120, p.827-828, 1998). В реакции сочетания бензофенона-имина в качестве катализатора предпочтительно можно использовать каталитическое количество (0,01-0,2 эквивалентов в расчете на соединение (5d)) традиционного палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(II), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), или традиционного никелевого катализатора, такого как (1,5-циклооктадиен) никель (0) и т.д. Кроме того, в целях более эффективного осуществления реакции также является предпочтительным соответственное добавление фосфорного лиганда (предпочтительно, например, трифенилфосфина, три-o-толилфосфина, три-трет-бутилфосфина, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 1,2-бис(дифенилфосфино)этан, или 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен и т.д. Более того, реакция может дать предпочтительный результат в присутствии основания, и хотя используемое основание конкретно не ограничено, при условии что его можно использовать в реакциях сочетания, аналогичных указанной реакции, предпочтительные примеры включают гидроксид натрия, гидроксид бария, фторид калия, фторид цезия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат калия, трет-бутоксид натрия и т.д. Эту реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя с точки зрения оперативности работы и эффективности перемешивания, и хотя растворитель, используемый в этой реакции, может варьировать в зависимости от исходного вещества и используемого катализатора на основе переходного металла и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции, предпочтительными, например, являются ацетoнитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол , 1-метил-2-пирролидон, N,N-диметилформамид и т.д. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая является достаточной для полного завершения реакции сочетания, и она предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 100ºC. Предпочтительно осуществлять эту реакцию в атмосфере инертного газа и более предпочтительно в атмосфере азота или аргона. После обработки на второй стадии можно использовать способ, известный из уровня техники (см., например, T.W. Green. "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons. Inc., 1981). Нежелательные побочные продукты можно удалить любым способом, известным из уровня техники, таким как традиционно используемый метод хроматографии и/или кристаллизации.
2
2
Что касается предпочтительного аминового соединения (5b), L можно модифицировать способом, известным из уровня техники, и предпочтительно преобразование из атома водорода в группу галогенового заместителя возможно по L (например, как описано в "Composition and Reaction of Organic Compound [I]," New Experiment Chemistry Series, vol. 14, edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., November, 1977, p. 354-360).
Получение нитросоединения(5c)
2
Нитросоединение (5c), используемое на этой стадии, является коммерчески доступным или может быть получено способом, известным из уровня техники. Если оно не поставляется на рынок, эффективное получение предпочтительного соединения (5c) (где L представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода) можно осуществить, подвергая соответствующее соединение-предшественник нитрованию, как это известно специалистам в данной области (например, как описано в "Composition and Reaction of Organic Compound [III]," New Experiment Chemistry Series, vol. 14, edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., February, 1978, p. 1261-1300).
Получение соединения (6b)
4
Соединение (6b) можно получить способом, известным из уровня техники. Предпочтительно его получают через указанную выше "Стадию 2-1" с использованием соединения (5d) в качестве исходного вещества, или его также можно получить в соответствии со "стадией 2-4" с использованием аминового соединения (5b) в качестве исходного вещества. Например, для эффективного преобразования в соединение (6b) "стадию 2-4" можно осуществить обработкой соединения (5b) смесью растворителей, состоящей из уксусного ангидрида и муравьиной кислоты, в первой фазе осуществлением конденсации с α-галогенкетоном (в котором L представляет собой атом хлора, атом брома или атом иода) в щелочных условиях во второй фазе и термообработкой с использованием ацетата аммония и уксусной кислоты в третьей фазе. Предпочтительно, когда в первой фазе осуществляют обработку смесью растворителей, состоящей из 2,0-10,0 эквивалентов уксусного ангидрида и 10,0-20,0 эквивалентов муравьиной кислоты в расчете на соединение (5b) при температуре от температуры охлаждения льдом до 50ºC. Основание, используемое во второй фазе, предпочтительно используют в количестве от 1,0 до 5,0 эквивалентов в расчете на соединение (5b), и предпочтительными, например, являются гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, н-бутиллитий, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия и т.д. Хотя растворитель, используемый в этой реакции, может варьировать в зависимости от исходного вещества и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции, предпочтительными, например, являются диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид и т.д. Для более эффективного осуществления реакции предпочтительно соответственное добавление, например, иодид калия, иодид натрия и т.д. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая является достаточной для завершения реакции, не приводя при этом к образованию нежелательных побочных продуктов, и она предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 100ºC. Предпочтительно, когда в третьей фазе осуществляют обработку смесью растворителей, состоящей из 5,0-10,0 эквивалентов ацетата аммония и 10,0-20,0 эквивалентов уксусной кислоты в расчете на соединение (5b) при температуре 50ºC-150ºC. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами. Нежелательные побочные продукты можно удалить любым способом, известным из уровня техники, таким как традиционно используемый метод хроматографии и/или кристаллизации.
4
α-Галогенкетон, используемый во второй фазе этой стадии, является коммерчески доступным или может быть получен способом, известным из уровня техники. Если он не поставляется на рынок, эффективное получение предпочтительного α-галогенкетона (в котором L представляет собой атом хлора, атом брома или атом иода) можно осуществить, подвергая соответствующее соединение-предшественник реакции галогенирования, известной специалистам в данной области (например, как описано в "Composition and Reaction of Organic Compound [I]," New Experiment Chemistry Series, vol. 14, edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., February, 1977, p. 307-450).
2
Что касается соединения (6b), L можно модифицировать способом, известным из уровня техники, и предпочтительно является возможным преобразование в группу иода (см., например, S.L. Buchwald et al. "J. Am. Chem. Soc.," vol. 124, p.14844-14845, 2002), в группу (низший алкил)олова (см., например, J. Marti et al., "Synth. Commun.," vol. 30, p.3023-3030, 2000) и в группу бора (см., например, N. Miyaura et al., " J. Org. Chem.," vol. 60, p.7508-7510, 1995) и т.д.
Преобразование из соединения (6b) в сложноэфирное соединение (1a)
Преобразование из соединения (6b) в сложноэфирное соединение (1a) можно осуществить с использованием способов, известных из уровня техники. Например, сложноэфирное соединение (1a) можно получить, подвергая соединение (6b) "Стадии 2-5" вместе с соединением (7b) или соединением (7b'). А именно, хотя реакция сочетания "Стадии 2-5" может варьировать в зависимости от исходного вещества, не существует никаких конкретных ограничений, при условии что реакцию осуществляют в условиях, аналогичных тем, которые используют в этой реакции, и можно использовать способы, известные из уровня техники, и предпочтительными являются реакция Мизороки-Хека (см., например, R.F. Heck, "Org. Reactions.," vol. 27, p.345, 1982), реакция Suzuki-Miyaura (см., например, A. Suzuki, "Chem. Rev.," vol. 95, p.2457, 1995), реакция Sonogashira (см., например, K. Sonogashira, "Comprehensive Organic Synthesis," vol. 3, p.521, 1991), реакция сочетания Stille (J.K. Stille, "Angew. Chem. Int. Ed. Engl.," vol. 25, p.508,1986) и т.д.
2
3
Предпочтительная осуществляемая реакция Мизороки-Хека включает реакцию сочетания галогенида, соединения трифлата (6b) (где L представляет собой атом хлора, атом брома, атом иода, или трифлат) с алкеновым соединением (7b; L представляет собой атом водорода), которое используют в количестве от 1,0 до 5,0 эквивалентов в расчете на соединение (6b), в присутствии, например, 0,01-0,2 эквивалентов катализатора на основе переходного металла. С точки зрения оперативности работы и эффективности перемешивания эту реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя, и хотя растворитель, используемый в этой реакции, может варьировать в зависимости от исходного вещества и используемого катализатора на основе переходного металла и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции, предпочтительными, например, являются ацетoнитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол, 1-метил-2-пирролидон, N,N-диметилформамид и т.д. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая является достаточной для полного завершения реакции сочетания, и она предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 150ºC. Предпочтительно, когда эту реакцию осуществляют в атмосфере инертного газа и более предпочтительно в атмосфере азота или аргона. Катализатор на основе переходного металла предпочтительно представляет собой, например, комплекс палладия и более предпочтительно включает традиционный палладиевый комплекс, такой как ацетат палладия(II), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Кроме того, для более эффективного осуществления реакции также является предпочтительным соответственное добавление фосфорного лиганда (предпочтительно, например, трифенилфосфина, три-o-толилфосфина, три-трет-бутилфосфина, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила и т.д.). Более того, реакция может дать предпочтительный результат в присутствии основания и, хотя используемое основание конкретно не ограничено, при условии что его можно использовать в реакциях сочетания, аналогичных этой реакции, предпочтительные примеры включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N,N-дициклогексилметиламин, тетрабутилхлорид аммония и т.д. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами.
2
3
2
1
2
3
2
2
1
2
Реакцию Сузуки-Миаура предпочтительно осуществляют путем сочетания, например, галогенида или соединения трифлата (6b), где L представляет собой атом хлора, атом брома, атом иода или трифлат, с, например, соединением бороновой кислоты или сложноэфирным производным бороновой кислоты (7b), где L представляет собой B(OH) или B(OV), в присутствии 0,01-0,5 эквивалента катализатора на основе переходного металла в расчете на трифлатное соединение. Для того чтобы процесс реакции и перемешивание можно было легко осуществить, эту реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Используемый растворитель варьирует в зависимости от исходного вещества и используемого катализатора на основе переходного металла и конкретно не ограничен, при условии что растворитель не ингибирует реакцию и обеспечивает возможность растворения в нем исходного вещества в определенной степени. Предпочтительные примеры включают ацетoнитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол, 1-метил-2-пирролидон и N,N-диметилформамид и смеси воды с такими растворителями. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая может обеспечить завершение реакции сочетания и предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 200ºC. Предпочтительно реакцию осуществляют в атмосфере инертного газа и более предпочтительно в атмосфере азота или аргона. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать при помощи известных хроматографических методов. Катализатор на основе переходного металла предпочтительно представляет собой известный палладиевый катализатор и более предпочтительно известный палладиевый катализатор, такой как, например, ацетат палладия(II), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Для эффективного осуществления процесса реакции возможно соответствующее добавление фосфорного лиганда (предпочтительно, например, трифенилфосфина, три-o-толилфосфина, трициклогексилфосфина или три-трет-бутилфосфина) или т.п. Кроме того, для эффективного осуществления процесса реакции возможно соответствующее добавление соли четвертичного аммония, предпочтительно, например, тетрабутилхлорида аммония или бромида тетрабутиламмония. Эта реакция может дать предпочтительные результаты в присутствии основания. Используемое в этом случае основание варьирует в зависимости от исходного вещества, используемого растворителя и т.п. и конкретно не ограничено. Предпочтительные примеры включают гидроксид натрия, гидроксид бария, фторид калия, фторид цезия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и фосфат калия. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать при помощи известных хроматографических методов. В этой реакции, даже если соединение (7b) представляет собой, например, галогенид или трифлатное соединение (7b), где L представляет собой атом хлора, атом брома, атом иода или трифлат, и соединение (6b) представляет собой, например, соединение бороновой кислоты или сложноэфирное производное бороновой кислоты (6b), где L представляет собой B(OH) или B(OV), может быть эффективно получен желаемый продукт сочетания (1a).
Реакционные условия для реакции Соногашира различаются в зависимости от исходного вещества, растворителя и катализатора на основе переходного металла, но конкретно не ограничены, при условии что реакционные условия являются такими, которые используют в реакции, подобной этой реакции. Для осуществления этой реакции можно использовать технологические приемы, известные специалистам в данной области. В качестве исходного вещества предпочтительно используют алкиновое соединение (7b'). Примеры предпочтительных растворителей включают ацетoнитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол, 1-метил-2-пирролидон, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид. Примеры более предпочтительных растворителей включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1-метил-2-пирролидон и N,N-диметилформамид. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая может обеспечить полное завершение реакции сочетания и предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 100ºC. Предпочтительно реакцию осуществляют в атмосфере инертного газа и более предпочтительно в атмосфере азота или аргона. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать при помощи известных хроматографических методов. Катализатор на основе переходного металла предпочтительно представляет собой, например, известный палладиевый катализатор и более предпочтительно, например, такой известный палладиевй катализатор, как ацетат палладия(II), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Для эффективного осуществления процесса реакции возможно соответствующее добавление, например, фосфорного лиганда (предпочтительно, например, трифенилфосфина, три-o-толилфосфина или три-трет-бутилфосфина). В этой реакции можно добавлять галогенид металла, соль четвертичного аммония, или т.п., предпочтительно, например, иодид меди (I), хлорид лития, фторид тетрабутиламмония или оксид серебра (I). Реакция может дать предпочтительные результаты в присутствии основания. Основание, используемое в этом случае, конкретно не ограничено, при условии что основание можно использовать в реакции сочетания, подобной этой реакции. Предпочтительные примеры включают основные растворители, такие как диэтиламин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиперидин и пиридин.
2
1
3
Реакцию сочетания Стилле предпочтительно осуществляют путем взаимодействия 1,0 эквивалента или более соединения триалкилолова (6b), где L представляет собой (V)Sn, с галогенидом или соединением трифлата (7b), где L представляет собой атом хлора, атом брома, атом иода или трифлат, в присутствии 0,01-0,2 эквивалента катализатора на основе переходного металла. Для эффективного осуществления процесса реакции предпочтительно, когда соответственно используют 0,1-5,0 эквивалентов галогенида меди(I) и/или хлорида лития. Примеры предпочтительных растворителей, используемых в этой реакции, включают толуол, ксилол, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидон и диметилсульфоксид. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая может обеспечить полное завершение реакции сочетания и предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 100ºC. Катализатор на основе переходного металла предпочтительно представляет собой палладиевый катализатор, более предпочтительно такой известный палладиевый катализатор, как, например, ацетат палладия(II), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и еще более предпочтительно, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Предпочтительно реакцию осуществляют в атмосфере инертного газа и более предпочтительно в атмосфере азота или аргона. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать при помощи известных хроматографических методов.
Получение соединения (7b) и соединения (7b')
3
2
1
2
1
3
Соединение (7b) и соединение (7b'), используемые на этой стадии, являются коммерчески доступными, или их можно получить способом, известным специалистам в данной области. Когда такое соединение не является коммерчески доступным, предпочтительное соединение (7b), где L представляет собой B(OH) или B(OV), и V имеет значение, определенное выше, может быть эффективно получено, например, из соответствующего предшественника путем реакции сочетания, известной специалистам в данной области (например, как описано в C.R. Deloge et al., "Bull. Soc. Chim. Fr.", 1992, vol.129, pp,285-290). Альтернативно эффективное получение предпочтительного соединения (7b), где L представляет собой трифлат, можно осуществить, например исходя из соответствующего предшественника способом, известным специалистам в данной области (например, как описано в B. Dupre et al., "J. Org. Chem.", 1991, vol.56, pp,3197-3198.
Получение сложноэфирного производного алкилфосфиновой кислоты (7a)
Формула 41
(9d)
2
2
2
3
2
2
3
12
(где V и R имеет значение, определенное выше, W представляет собой (EtO)PO, (PhO)PO или (CFCHO)PO, и L представляет собой атом хлора, атом брома или атом иода.)
12
12
Приведенная выше формула представляет пример способа получения сложноэфирного производного алкилфосфиновой кислоты (7a). А именно, сложноэфирное производное алкилфосфиновой кислоты (7a) является коммерчески доступным, или его можно получить способом, известным специалистам в данной области, представленным выше как "Стадия 3-1" - "Стадия 3-3" (см., например, C.Patois et al., Synth.Commun., vol. 22, p.2391, 1991, или J.A.Jackson et al., J.Org.Chem., vol. 20, p.5556, 1989). Например, "Стадия 3-1" представляет собой способ, в котором желаемое сложноэфирное производное алкилфосфиновой кислоты (7a) получают при помощи обработки сложноэфирного производного алкилфосфиновой кислоты (9a) соединением алкилгалогенида (8a), которое используют в количестве 1,0-2,0 эквивалентов в расчете на сложноэфирное производное алкилфосфиновой кислоты (9a), в щелочных условиях и введения R. "Стадия 3-2" представляет собой способ, в котором желаемое сложноэфирное производное алкилфосфиновой кислоты (7a) получают при помощи обработки сложноэфирного производного алкилфосфиновой кислоты (8b) галогенированным сложноэфирным производным муравьиной кислоты (9b), которое используют в количестве 1,0-2,0 эквивалентов в расчете на сложноэфирное производное алкилфосфиновой кислоты (8b), в щелочных условия. "Стади 3-3" представляет собой способ, в котором желаемое сложноэфирное производное алкилфосфиновой кислоты (7a) получают при помощи обработки галогенангидрида алкилфосфиновой кислоты (8c) сложным эфиром (9c), который используют в количестве 1,0-2,0 эквивалентов в расчете на галогенангидрид алкилфосфиновой кислоты (8c), в щелочных условиях. "Стадия 3-4" представляет собой способ, в котором желаемое сложноэфирное производное алкилфосфиновой кислоты (7a) получают при помощи обработки α-галогенированного сложного эфира (9d) триалкилфосфитом, которое используют в количестве 1,0-10,0 эквивалентов в расчете на α-галогенированный сложный эфир (9d). Хотя основные соединения, используемые на этой стадии, варьируют в зависимости от исходных веществ, предпочтительно, когда используют гидрид натрия, н-бутиллитий, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия и т.д., в количестве, например, от 1,0 до 1,5 эквивалентов. Хотя триалкилфосфиты, используемые на этой стадии, варьируют в зависимости от исходных веществ, предпочтительно, когда используют триметилфосфит, триэтилфосфит и т.д. в количестве, например, от 1,0 до 10,0 эквивалентов. Растворитель, используемый для этой реакции, может варьировать в зависимости от исходного вещества и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции. Предпочтительные примеры включают гексан, толуол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты или смесь таких растворителей. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая является достаточной для завершения реакции, не приводя при этом к образованию нежелательных побочных продуктов, и предпочтительно она находится в пределах от -78ºC до 150ºC. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами. Нежелательные побочные продукты, образуемые в этой реакции, можно удалить любым способом, известным из уровня техники, таким как традиционно используемый метод хроматографии и/или кристаллизации. Более того, что касается сложноэфирного производного алкилфосфиновой кислоты (7a), можно осуществить эффективную модификацию Rспособом, хорошо известным специалистам в данной области, в желаемое сложноэфирное производное алкилфосфиновой кислоты (7a).
Соединение алкилгалогенида (8a), сложноэфирное производное алкилфосфиновой кислоты (8b), галогенангидрид алкилфосфиновой кислоты (8c), сложноэфирное производное алкилфосфиновой кислоты (9a), галогенированное сложноэфирное производное муравьиной кислоты (9b), сложноэфирное соединение (9c) и α-галогензамещенное сложноэфирное производное (9d), используемые на этой стадии, является коммерчески доступными или их можно получить способом, известным из уровня техники.
Получение-2 сложноэфирного соединения (1a)
Формула 42
2
1
1
(где Ar, X, V и L имеют такие же значения, как в Формуле (I);
V представляет собой метильную группу, этильную группу, бензильную группу, аллильную группу, трифенилметильную группу, трет-бутильную группу или защитную группу, такую как трет-бутилдиметилсилильная группа, метоксиметильная группа;
1
1
2
L представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом иода, и трифлат, такой как сульфонат, группу триалкилолова, бороновую кислоту или сложный эфир бороновой кислоты (B(OV).)
Описанная выше формула представляет пример способа получения сложноэфирного соединения (1a) как альтернативный способ. А именно, он представляет собой (i) способ, в котором описанное выше соединение (5a) используют в качестве исходного вещества, которое преобразовывают в сложноэфирное соединение (1b), следуя описанной выше "Стадии 2-2", с получением сложноэфирного соединения (1a) на вышеуказанной "Стадии 2-1"; (ii) способ, в котором сложноэфирное соединение (1b) преобразовывают в аминовое производное (1d) на "Стадии 2-6", из которого получают сложноэфирное производное (1a) в соответствии с описанной выше "Стадией 2-4", или (iii) способ, в котором описанное выше нитросоединение (5c) используют в качестве исходного вещества, которое подвергают трем указанным выше стадиям: "Стадии 2-5", "Стадии 2-3" и "Стадии 2-4" для получения сложноэфирного соединения (1a). Кроме того, показано, что аминовое соединение (1d) может быть также преобразовано в сложноэфирное производное (1b) в реакции Зандмейера "Стадии 2-7", а затем преобразовано в сложноэфирное соединение (1a) в соответствии с указанной выше "Стадией 2-1".
Преобразование из соединения сложного эфира (1b) в амин (1d)
Преобразование в аминовое соединение (1d) из сложного эфира (1b) можно осуществить с использованием способа, известного из уровня техники. Предпочтительно, можно использовать такой же способ, как описано выше для "Стадии 2-6".
Преобразование из амина (1d) в сложноэфирное производное (1b)
Преобразование из амина (1d) в сложноэфирное производное (1b) может различаться в зависимости от исходного вещества и конкретно не ограничено, при условии что его можно осуществить в условиях, аналогичных условиям данного способа, и можно использовать способы, известные из уровня техники. Предпочтительно, можно использовать реакцию Зандмейера "Стадии 2-7" и т.д., и эффективное получение сложноэфирного производного (1b), предпочтительно, можно осуществить с использованием способов, известных из уровня техники (например, как описано в "Composition and Reaction of Organic Compound [I]", New Experiment Chemistry Series, vol.14, edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., November, 1977, p. 383-388)
Общий способ получения 2
"Общий способ получения 2" для получения типичного соединения общей формулы (I) описан ниже.
Формула 43
1
2
1
3
1
2
11
12
(где Ar, Ar, X, R, R, R, R и L имеет значение, определенное выше;
1
5
W имеет такое же значение, как указано для W, и L представляет собой гидроксильную группу, атом хлора и атом брома).
Соединение общей формулы (I) можно получить, например, путем преобразования соединения (7c) в соединение (7d) в соответствии с описанной выше "Стадией 1-2" с последующим осуществлением "Стадии 2-2" с использованием карбонильного соединения (6a), как описано выше, или путем преобразования соединения (7e) в соединение (7f) в соответствии с описанной выше "Стадией 1-2" с последующим осуществлением "Стадии 2-5" с использованием карбонильного соединения (6b), как описано выше.
Получение соединения (7d)
Соединение (7d) является коммерчески доступным, или его можно получить, подвергая соединение (7c) стадии, аналогичной описанной выше "Стадии 1-2", с использованием аминового соединения (3), как описано выше.
Получение соединения (7c)
Соединение (7c) является коммерчески доступным, или его можно получить способом, известным из уровня техники. Предпочтительно эффективное получение соединения (7c) можно осуществить, используя в качестве исходного вещества описанный выше сложный эфир алкилфосфиновой кислоты (7a) и подвергая его реакции удаления защиты, аналогичной описанной выше для "стадии 1-1".
Получение соединения (7f)
Соединение (7f) является коммерчески доступным, или его можно получить, подвергая соединение (7e) стадии, аналогичной описанной выше "Стадии 1-2", вместе с аминовым соединением (3), как описано выше.
Получение соединения (7e)
Соединение (7e) является коммерчески доступным, или его можно получить способом, известным из уровня техники. Предпочтительно эффективное получение соединения (7e) можно осуществить, используя в качестве исходного вещества описанного выше соединения (7b) и подвергая его реакции удаления защиты, аналогичной описанной выше для "стадии 1-1".
Общий способ получения 3
Типичное получение (общий способ получения 3) соединения общей формулы (I) описано ниже.
Формула 44
1
1
(где, Ar, Ar2 и X имеет значение, определенное выше;
1
2
1
R и R вместе с -X-CO-N- образуют одну из следующих кольцевых структур:
(3-1) циклическую группу, представленную формулой (V):
Формула 45
1
2
2
2
a
b
c
7
(где Z представляет собой (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO-, (6) -CH-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO- или (10) простую связь; Z представляет собой (1) метиновую группу или (2) атом азота; R представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A3, представленной ниже; и n, n и n представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 4), которая может быть замещена 1-4 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4;
(3-2) циклическую группу, представленную формулой (VI):
Формула 46
3
2
d
d
8
9
8
9
(где Z представляет собой (1) простую связь, (2) -CO-, (3) -(CH)n- (где n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3) или (4) -CRR- (где R и R представляют собой заместитель, выбранный из группы заместителей A4, представленной ниже;
4
Z представляет собой (1) простую связь, (2) -O-, (3) -NRCO-, (4) -CONR-, (5) -CSNR- или (6)-NRCS- (где R представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A4, представленной ниже) или (7) -S-;
5
2
e
e
8
9
8
9
Z представляет собой (1) простую связь, (2) иминогруппу, которая может быть замещена заместителем, выбранным из группы заместителей A4, представленной ниже, (3) -(CH)n- (где n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3), (4) -CRR- (где R и R имеет значение, определенное выше) или (5) -O-; и
1
7
R - R имеют значение, определенное выше); или
(3-3) циклическую группу, представленную следующей формулой:
Формула 47
1
7
(где R и R имеют значение, определенное выше)
которая может быть замещена 1-4 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, представленной ниже.
Группа заместителей A3: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (4) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (5) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы, состоящей из формильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, гидроксильной группы, содержащей защитную группу, цианогруппы, C2-6-алкенильной группы, C2-6-алкинильной группы, C3-8-циклоалкильной группы, C1-6-алкоксигруппы, C1-6-алкилтиогруппы, C1-6-алкилсульфинильной группы, C1-6-алкилсульфонильной группы, C1-6-алкилкарбонильной группы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, 6-14-членной неароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, и -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S- и представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4), и (6) C1-6-алкоксильная группа.
Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 группами заместителей, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).
Указанная выше формула представлена для иллюстрации примера способа с использованием соединения (10a), соединения (10b), соединения (10c) или соединения (10d) в качестве исходных веществ, в котором их подвергают реакции дегидратации "Стадии 4-1", используя карбонильное соединение (6a'), для получения соединения общей формулы (I). А именно, хотя реакция дегидратации "Стадии 4-1" может варьировать в зависимости от исходного вещества и конкретно не ограничена, при условии что ее можно осуществлять в условиях, аналогичных условиям данного способа, можно использовать способы, известные из уровня техники (например, как описано в H.O. House."Modern synthetic reactions" W.A. Benjamin, Inc., p.629-653, 1972). Предпочтительно эффективное получение соединения формулы (I) можно осуществить путем осуществления дегидрирующей реакции конденсации водорода кислотной группы соединения (10a), соединения (10b), соединения (10c) или соединения (10d) и атома кислорода карбонильного соединения (6a') в щелочных условиях. Предпочтительные примеры основания, используемого в этой реакции, включают пиперидин, пирролидин, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат цезия, н-бутиллитий, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия и т.д. Эквивалент основания может варьировать в зависимости от используемого основания, исходного вещества и используемого растворителя и не ограничен. Растворитель, используемый для этой реакции, может варьировать в зависимости от исходного вещества и основания и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции. Предпочтительные примеры включают диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, бензол, толуол, ксилол, метанол, этанол или трет-бутиловый спирт. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая является достаточной для завершения реакции, не приводя при этом к образованию нежелательных побочных продуктов, и предпочтительно находится в пределах от -78ºC до 150ºC. В предпочтительных реакционных условиях реакция завершается через 1-24 часа, и развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами.
Кроме того, соединение общей формулы (I) также может быть получено двухстадийным способом, где соединение (10a), (10b), (10c) или (10d), которое было обработано в щелочных условиях, и карбонильное соединение (6a') образуют спирт через альдольную реакцию, а затем гидроксильную группу этого соединения удаляют известным способом. В качестве основания, используемого на первой стадии этого способа, гидрид натрия, n-бутил лития, лития диизопропил амид, лития бис(триметилсилил)амид, натрия бис(триметилсилил)амид, этоксид натрия, трет-бутоксид и т.д. указан предпочтительно. Эквивалент таких оснований может варьировать в зависимости от исходного вещества, и хотя он не ограничен, от 1,0 до 2,0 эквивалентов являются предпочтительными. Для более эффективного осуществления реакции можно добавить, например, изопропоксид титана (IV) или трифторид бора. Растворитель, используемый на первой стадии, может варьировать в зависимости от исходного вещества и основания и конкретно не ограничен, при условии что он растворяет исходное вещество(вещества) в определенной степени, но не препятствует осуществлению реакции. Предпочтительные примеры включают диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.д. Температура реакции должна представлять собой такую температуру, которая является достаточной для завершения реакции, не приводя при этом к образованию нежелательных побочных продуктов, и предпочтительно находится в пределах от -78ºC до комнатной температуры. В качестве второй стадии этой реакции можно использовать любой способ, известный из уровня техники (например, описанный в "Composition and Reaction of Organic Compound [I]", New Experiment Chemistry Series, vol.14, edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., November, 1977, p. 115-127). Развитие реакции можно отслеживать известными хроматографическими методами. Нежелательные побочные продукты, образуемые в этой реакции, можно удалить любым способом, известным из уровня техники, таким как традиционно используемый метод хроматографии и/или кристаллизации.
Получение карбонильного соединения (6a')
Карбонильное соединение (6a') можно получить таким же способом, как, например, описано выше для карбонильного соединения (6a).
Получение соединения (10a), соединения (10b), соединения (11c) и соединения (11d)
1
Соединение (10a), соединение (10b), соединение (11c) и соединение (11d) являются коммерчески доступными, или их можно получить способом, известным из уровня техники. Предпочтительно эффективное получение этих соединений можно осуществить путем введения R группы по азоту вторичного амида в щелочных условиях (см. J.A. Campbell et al., J. Org. Chem., vol. 60, p.4602-4616, 1995).
Общий способ получения 4
Типичное получение (общий способ получения 4) соединения общей формулы (I) описано ниже.
Формула 48
1
2
1
1
2
3
4
5
a
b
c
1
1
2
7
(где, Ar, Ar, X, R, R, R, Z, Z, Z, Z, Z, n, n, n и W имеют значение, определенное выше).
Представленная выше формула иллюстрирует пример способа с использованием соединения (11a), соединения (11b), соединения (11c) или соединения (11d) в качестве исходных веществ, в котором их подвергают реакции "Стадии 2-2" с карбонильным соединением (6a') с получением соединения общей формулы (I).
Получение соединения (11a), соединения (11b), соединения (11c) и соединения (11d)
Соединение (11a), соединение (11b), соединение (11c) и соединение (11d) являются коммерчески доступными, или их можно получить способом, известным из уровня техники. Предпочтительно в соответствии со "Стадией 3-3", описанной выше (Получение сложноэфирного производного алкилфосфиновой кислоты (7a)), эффективное получение этих соединений можно осуществить с использованием соответствующего амидного соединения в качестве исходного вещества.
Общий способ получения 5
Типичное получение (общий способ получения 5) соединения общей формулы (I) описано ниже.
Формула 49
1
2
1
3
4
5
1
2
1
2
7
(где, Ar, Ar, X, R, R, R, Z, Z, Z, W и V имеют значение, определенное выше, и
6
L выбран из указанной выше группы заместителей A4).
6
6
6
2
Представленная выше формула иллюстрирует пример способа с использованием соединения сложного эфира (12a) в качестве исходного вещества, в котором его подвергают реакции "Стадии 4-1" с карбонильным соединением (6a') для преобразования в соединение (13), которое затем преобразовывают в соединение общей формулы (I) при помощи реакции циклизации "Стадии 5-1", или способа с использованием соединения (12b) в качестве исходного вещества, в котором его подвергают реакции "Стадии 2-2" с карбонильным соединением (6a') для преобразования в соединение (13), которое затем подвергают "Стадии 5-1". Например, циклизация "Стадии 5-1" может варьировать в зависимости от исходного вещества и конкретно не ограничена, при условии что ее можно осуществить в условиях, аналогичных условиям данного способа, и можно использовать способы, известные из уровня техники. Например, циклизацию можно осуществить путем (i) взаимодействия соединения (13) с амином (3b) через две из указанных выше "стадии 1-1" и "Стадии 1-2" с образованием амидной связи и осуществлением циклизации в процессе удаления группы заместителя L, или (ii) введения аминового соединения (3b) в группу заместителя L, где образованный продукт затем подвергают указанной выше "стадии 1-1" и 2 "Стадии 1-2" с образованием внутримолекулярной амидной связи для осуществления циклизации. Предпочтительно в целях эффективного осуществления реакции на каждой стадии группы заместителей L или V можно подходящим образом модифицировать с использованием способа, известного специалистам в данной области.
Получение соединения (12a)
Соединение (12a) является коммерчески доступным, или его можно получить способом, известным из уровня техники. Если карбоновокислотное соединение не поставляется на рынок, соответствующее соединение, например, можно получить, подвергая соответствующую карбоновую кислоту реакции введения защитной группы, известной из уровня техники (см. T.W. Green."Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons. Inc., 1981).
Получение аминового соединения (3b)
Аминовое соединение (3b) является коммерчески доступным, или его можно получить способом, известным из уровня техники. Предпочтительно его можно получить таким же способом, как указано выше (Получение аминового соединения (3)).
Получение соединения (12b)
Соединение (12b) является коммерчески доступным, или его можно получить способом, известным из уровня техники. Предпочтительно его можно получить таким же способом, как указано выше (сложноэфирное производное алкилфосфиновой кислоты (7a)).
Эффект изобретения
Чтобы продемонстрировать полезность соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению, авторами настоящего изобретения были осуществлены следующие испытания.
Пример испытания 1 [Количественное определение Aβ пептида в культуре нейронов из мозга плода крысы]
(1)
Первичная культура нейронов крысы
TM
5
2
TM
TM
2
Первичную культуру нейронов получали из коры головного мозга 18-дневных эмбрионов крыс линии Wistar (Charles River Japan, Yokohama, Japan). Эмбрионы в асептических условиях извлекали у беременных крыс под эфирной анестезией. Мозг эмбрионов отделяли и погружали в охлажденную льдом среду L-15 (например, Invitrogen Corp. Cat #11415-064, Carlsbad, CA, USA, или SIGMA L1518, St. Louis. MO, USA). Кору головного мозга собирали из мозга под стереоскопическим микроскопом. Собранные фрагменты коры головного мозга подвергали ферментной обработке в ферментном растворе, содержащем 0,25% трипсина (например, Invitrogen Corp., Cat #15050-065, Carlsbad, CA, USA) и 0,01% ДНКазы (например, Sigma D5025, St. Louis. MO, USA), при 37ºC в течение 30 минут для получения дисперсии клеток. Ферментную реакцию останавливали добавлением такого же объема инактивированной нагреванием лошадиной сыворотки. После центрифугирования при 1500 об/мин в течение 5 минут надосадочную жидкость удаляли и 5-10 мл среды добавляли к клеточному осадку. Среду Neurobasal medium (Invitrogen Corp., Carlsbad, CA, USA), дополненную 2% B-27 дополнительным питательным веществом (Invitrogen Corp., Carlsbad, CA, USA), 25 мкМ 2-меркаптоэтанола (2-ME, WAKO, 139-06861, Osaka, Japan), 0,5 мМ L-глутамина (например, Invitrogen Corp., Cat # 25030-081, Carlsbad, CA, USA) и 1% антибиотиков-антимикотических средств (Invitrogen Corp., Cat # 15240-062, Carlsbad, CA, USA) использовали в качестве культуральной среды (Neurobasal/B27/2-ME). При оценке соединения использовали среду такого же состава, только без добавления 2-ME (Neurobasal/B27). Клеточный осадок растирали в порошок путем осторожного пипетирования. Оставшийся клеточный осадок удаляли фильтрованием через 40-мкм найлоновое сито (Cell Strainer, Cat # 35-2340, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA) и получали клеточную суспензию нейронов. Клеточную суспензию нейронов разбавляли средой Neurobasal/B27/2-ME и затем высевали в планшет при плотности 100 мл/лунка с получением начальной плотности клеток 5×10 клеток/см в 96-луночном полистирольном планшете с предварительно нанесенным покрытием из поли-L или D-лизина (например, культуральный планшет Falcon MICROTEST, 96-луночный, плоскодонный, с крышкой для низкого испарения (Cat # 35-3075, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA), покрытый поли-L-лизином с использованием способа, представленного ниже, или 96-луночный культуральный планшет BIOCOAT с покрытием из поли-D-лизина, Cat # 35-6461, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA). Покрытие поли-L-лизином осуществляли следующим образом. Раствор поли-L-лизина (SIGMA P2636, St. Louis, MO, USA) с концентрацией 100 мг/мл получали в асептических условиях с использованием 0,15M боратного буфера (pH 8,5). Раствор добавляли в 96-луночный полистирольный инкубатор при плотности 50-100 мл/лунка и инкубировали при комнатной температуре в течение одного часа или более, или при 4ºC в течение ночи или дольше. Промывали 4 или более раз стерильной водой и затем сушили или промывали, например, стерильным PBS или средой и использовали для высевания клеток. Клетки культивировали в течение одного дня в инкубаторе в атмосфере 5% CO- 95% воздуха при 37ºC, все количество среды заменяли свежей средой Neurobasal/B27/2-ME и клетки затем культивировали еще в течение 3 дней.
Добавление соединений
Лекарственные средства добавляли в день 4 культивирования следующим образом. Все количество среды удаляли из содержащей культуру лунки, и добавляли среду Neurobasal/B27 при 180 мкл/лунка. Раствор испытываемого соединения в диметилсульфоксиде (далее указан как ДМСО) разбавляли Neurobasal/B27 таким образом, чтобы получить 10-кратное разведение от желаемой конечной концентрации. Разбавитель добавляли при 20 мкл/лунка и тщательно смешивали. Конечная концентрация ДМСО составляла 1% или меньше. К контрольной группе добавляли только ДМСО.
Отбор проб
После инкубации в течение 3 дней все количество среды собирали как пробу для ELISA. Эту среду использовали без какого-либо разбавления для количественного определения Aβx-42 до ее использования в соответствующих анализах ELISA.
Оценка выживаемости клеток
2
2
Выживаемость клеток оценивали при помощи анализа МТТ. Анализ МТТ осуществляли в соответствии со следующими протоколами. Предварительно нагретую среду при 100 мл/лунка добавляли в лунки после сбора среды. Раствор 8 мг/мл МТТ (SIGMA M2128, St. Louis, МО, USA), растворенный в D-PBS(-) (забуференный фосфатом физиологический солевой раствор Дульбекко, SIGMA D8537, ST. Louis, МО, USA), добавляли при 8 мкл/лунка и инкубировали в инкубаторе в атмосфере 5% CO- 95% воздуха при 37°С в течение 20 минут. Добавляли МТТ солюбилизирующий буфер при 100 мл/лунка, МТТ формазановые кристаллы тщательно растворяли в инкубаторе с атмосферой 5% СO- 95% воздуха при 37°С и измеряли спектральную поглощательную способность при 550 нм. МТТ солюбилизирующий буфер получали следующим образом. N,N'-диметилформамид (например, WAKO 045-02916, Osaka, Japan) и дистиллированную воду, по 250 мл каждого, смешивали вместе. В полученной смеси растворяли 100 г SDS (додецилсульфат натрия (например, лаурилсульфат натрия, WAKO 191-07145, Osaka, Japan)). Добавляли концентрированную НСl и концентрированную уксусную кислоту, по 350 мкл каждой, для достижения конечного значения рН около 4,7.
При измерении лунки, в которые не высевали какие-либо клетки, содержащие только среду и МТТ раствор, считали фоном (bkg). Каждое измеренное значение использовали для расчета по указанной ниже формуле для определения относительного содержания против контрольной группы (группы без обработки лекарственными средствами, CTRL) (% от CTRL) для сравнения и оценки выживаемости клеток.
% от CTRL=(A550_образец-A550_bkg)/(A550_CTRL-A550_bkg)×100
(A550_образец: спектральная поглощательная способность при 550 нм лунки, содержащей образец, A550_bkg: спектральная поглощательная способность при 550 нм фоновой лунки, A550_CTRL: спектральная поглощательная способность при 550 нм лунки контрольной группы)
Анализ Aβ методом ELISA
Для анализа Аβ методом ELISA использовали наборы Human Amyloid beta (1-42) Assay Kit (#17711 или #27711) от Immuno-Biological Laboratories, Co., Ltd. (IBL Co., Ltd.). Использовали методы, описанные в протоколах, рекомендованных изготовителем (методы описаны в прилагаемом документе), за исключением того, что калибровочную кривую Aβ строили с использованием бета-амилоидного пептида 1-42 крысы (Calbiochem, #171596 [Aβ42]). Результаты представлены в виде процента от концентрации Aβ в среде контрольной группы (% от CTRL). Результаты представлены в Таблице 1.
(2) Таким образом, доказано, что соединение по настоящему изобретению обладает эффектом снижения продуцирования Aβ42.
Соответственно поскольку соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль обладают эффектом снижения продуцирования Aβ42, в соответствии с настоящим изобретением они могут обеспечивать средство для профилактики или лечения в частности, нейродегенеративных заболеваний, вызванных Aβ, таких как болезнь Альцгеймера и синдром Дауна.
<u>Таблица 1-1</u>
Испытываемое соединение
Эффект снижения продуцирования Aβ42 ИК50(нМ)
Пример 153
190
Пример 121
70
Пример 173
190
Пример 175
60
Пример 186
190
Пример 86
320
Пример 122
190
Пример 139
200
Пример 398
220
Пример 96
220
Пример 338
330
Пример 90
240
Пример 402
70
Пример 403
90
Пример 366
330
Пример 353
220
<u>Таблица 1-2</u>
Испытываемое соединение
Эффект снижения продуцирования Aβ42 ИК50(нМ)
Пример 414
130
Пример 416
100
Пример 418
109
Пример 420
120
Пример 425
80
<u>Таблица 1-3</u>
Испытываемое соединение
Эффект снижения продуцирования Aβ42 ИК50(нМ)
Пример 427
780
Пример 430
119
Пример 611
265
Пример 639
56
Пример 908
68
Пример 976
80
Пример 1014
60
Пример 1027
71
Пример 965
87
Пример 991
60
Пример 1025
70
Пример 621
100
"Соль" означает фармацевтически приемлемую соль и конкретно не ограничена, при условии что образует фармацевтически приемлемую соль с соединением общей формулы (I), которая может представлять собой средство для профилактики или лечения заболеваний, вызванных Aβ. Конкретные примеры, которые можно указать, включают, например, предпочтительно соли галогенводородных кислот (такие как, например, гидрофториды, гидрохлориды, гидробромиды и гидроиодиды), соли неогранических кислот (такие как, например, сульфаты, нитраты, перхлораты, фосфаты, карбонаты и бикарбонаты), органические карбоксилаты (такие как, например, ацетаты, оксалаты, малеаты, тартраты, фумараты и цитраты), органические сульфонаты (такие как, например, метансульфонаты, трифторметансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты и камфорсульфонаты), соли аминокислот (такие как, например, аспартаты и глутаматы), соли четвертичного амина, соли щелочных металлов (такие как, например, соли натрия и соли калия), соли щелочноземельных металлов (такие как, например, соли магния и соли кальция) и т.д.
Средство для профилактики заболеваний, вызванных Aβ, по настоящему изобретению можно формулировать в композицию обычными способами. Предпочтительными лекарственными формами являются, например, таблетки, порошки, мелкодисперсные гранулы, гранулы, таблетки с покрытием, капсулы, сиропы, драже, лекарственные формы для ингаляции, суппозитории, препараты для инъекций, мази, глазные растворы, глазные мази, назальные капли, ушные капли, припарки, лосьоны и т.д. Для формулирования композиции можно использовать традиционно используемые эксципиенты, такие как, например, связующие, смазывающие вещества, красители и корригенты и, если это необходимо, стабилизаторы, эмульгаторы, абсорбирующие средства, поверхностно-активные вещества, средства для регуляции pH, консерванты и антиоксиданты, и компоненты, традиционно используемые в качестве ингредиентов для фармацевтических препаратов, можно смешивать для получения композиции традиционными способами. Такие компоненты, которые могут быть указаны, представляют собой животные жиры и растительные масла, такие как, например, соевое масло, говяжий жир и синтетические глицериды; углеводороды, такие как, например, жидкий парафин, сквален, твердый парафин; синтетические сложноэфирные масла, такие как, например, октилдодецилмиристат, изопропилмиристат; высшие спирты, такие как, например, цетостеариловый спирт, бегениловый спирт; силиконовая смола; например, силиконовое масло; поверхностно-активные вещества, такие как сложные эфиры жирных кислот полиоксиэтилена, сложный эфир жирных кислот сорбитана, сложные эфиры жирных кислот глицерина, сложные эфиры жирных кислот полиоксиэтилена и сорбитана, гидрогенизированное полиоксиэтиленом касторовое масло, полиоксиэтилен-полиоксипропиленовый блок-сополимер; водорастворимые полимеры, такие как, например, гидроксиэтилцеллюлоза, полиакрилат, карбоксивиниловый полимер, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза; низшие спирты, такие как, например, этанол, изопропанол; полиолы, такие как, например, глицерин, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, сорбит; сахара, такие как глюкоза, сахароза; неорганические порошки, такие как, например, кремневый ангидрид, силикат алюминия-магния, силикат алюминия; и дистиллированная вода и т.д. Используемые эксципиенты представляют собой, например, лактозу, кукурузный крахмал, белый мягкий сахар, декстрозу, манит, сорбит, кристаллическую целлюлозу и диоксид кремния и т.д. Используемые связующие представляют собой, например, поливиниловый спирт, поливиниловый эфир, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, аравийскую камедь, трагакант, желатин, шеллак, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, блок-сополимер полипропиленгликоля/полиоксиэтилена и меглумин и т.д. Используемые разрыхлители представляют собой, например, крахмал, агар, желатиновые порошки, кристаллическую целлюлозу, карбонат кальция, бикарбонат натрия, цитрат кальция, декстрин, пектин и кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы и т.д. Используемые смазывающие вещества представляют собой, например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния и гидрогенизированные растительные масла и т.д. В качестве красителей используют красители, одобренные для использования в качестве добавок для фармацевтических препаратов. Используемые корригенты представляют собой, например, какао-порошок, перечную мяту, камфору, эмпазм (empasm), ментоловое масло, борнеол и коричный порошок и т.д.
Композиции для перорального введения формулируют, например, путем добавления соединения, которое является активным ингредиентом, или его соли или его гидрата и эксципиентов, а затем например, связующих, разрыхлителей, смазывающих веществ, красителей и корригентов и т.д., как это необходимо, затем традиционными способами формулируют, например, в порошки, тонкодисперсные гранулы, гранулы, таблетки, таблетки с покрытием и капсулы и т.д. В случае таблеток/гранул, нет необходимости упоминать о том, что является приемлемым нанесение на них соответствующего покрытия, если это необходимо, например сахарного покрытия. В случае сиропов или препаратов для инъекций добавляют, например, средства, регулирующие pH, солюбилизирующие средства и средства регулирования тоничности и т.д., и, если это необходимо, средства для облегчения солюбилизации и стабилизаторы и т.д. и формулируют в композицию традиционными способами. В случае препаратов для наружного применения способы формулирования конкретно не ограничены, и их можно получать традиционными способами. В качестве основных используемых материалов можно использовать различные традиционно используемые вещества, такие как вещества, используемые для фармацевтических препаратов, квазилекарственные средства и косметические средства. Примеры таких веществ, которые могут быть указаны, включают животные и растительные масла, минеральные масла, синтетические сложноэфирные масла, воски, высшие спирты, жирные кислоты, силиконовые масла, поверхностно-активные вещества, фосфолипиды, спирты, полиолы, водорастворимые полимеры, минеральные глины и дистиллированную воду и т.д., и также, если это необходимо, можно добавлять средство для регулирования pH, антиосиданты, хелатирующие агенты, консерванты и фунгициды, красители и отдушки и т.д. Кроме того, если это необходимо, можно включать в композицию ингредиенты, обладающие дифферениально-индуцирующим эффектом, такие как, например, средства для улучшения кровотока, бактерицидные средства, противовоспалительные средства, стимуляторы клеток, витамины, аминокислоты, увлажнители и кератолитические средства. Количество вводимого терапевтического/профилактического средства по настоящему изобретению варьирует в зависимости, например, от тяжести симптомов, возраста, пола, веса, пути введения, типа соли и конкретного типа заболевания и т.д. Типичное количество для взрослого составляет от около 30 мкг до 10 г, предпочтительно от 100 мкг до 5 г, более предпочтительно от 100 мкг до 3 г в день для перорального введения, и от около 30 мкг до 1 г, предпочтительно от 100 мкг до 500 мг, более предпочтительно от 100 мкг до 30 мг для введения путем инъекции, которое водят либо разово, либо несколькими дозами.
Наиболее предпочтительный способ осуществления изобретения
Настоящее изобретение далее будет описано более подробно со ссылкой на примеры. Эти примеры являются иллюстративными и никоим образом не предназначены для ограничения средства для профилактики или лечения заболеваний, вызванных Aβ, по настоящему изобретению конкретными примерами, приведенными ниже. Специалисты в данной области, обладающие средней квалификацией, могут использовать различные варианты ссылочных примеров и примеров, описанных ниже, а также формулы изобретения в соответствии с настоящим изобретением для осуществления изобретения во всей его полноте. Так варианты охватываются формулой изобретения в соответствии с настоящим изобретением.
В представленных ниже примерах использованы следующие обозначения.
ДМФА: N,N'-диметилформамид
ТГФ: тетрагидрофуран
LAH: литийалюминийгидрид
EDC: гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида
HOBT: 1-гидроксибензотриазол
IPEA: диизопропилэтиламин
TEA: триэтиламин
DPPF: 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен
CDI: N,N'-карбонилдиимидазол
TBAF: фторид тетрабутиламмония
PYBOP: эфир бензотриазол-1-илокситрис(пиридинo)фосфониягексафторалкилфосфиновой кислоты
DBU: 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен
DAST: трифторид диэтиламиносеры
BOP: бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфониягексафторфосфат
DIBAL-H: диизобутилалюминийгидрид
Реагент Dess-Martin: периодинан Dess-Martin
Хроматографию осуществляли с использованием BW-300 (продукт от Fuji Silysia Chemical Ltd.) в качестве носителя, если не указано иное.
ЖХ-МС: Высокоэффективная жидкостная хроматография для препаративного выделения целевого соединения с использованием масс-спектрометрии. В качестве элюирующего растворителя использовали систему линейного градиента 10-99%, состоящую из воды, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты, и ацетoнитрила, содержащего 0,1% трифторуксусной кислоты.
Пример 1
Синтез (E)-N-индан-1-ил-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида
Формула 50
Синтез 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида и 3-метокси-4-(5-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида
К раствору в ДМФА (50 мл) 4-фтор-3-метоксибензальдегида (3,00 г) и 4-метилимидазола (3,307 г) добавляли карбонат калия (4,05 г) и реакционную смесь перемешивали при 100ºC в течение ночи. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гексан-этилацетат) и получали 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегид (856 мг) и 3-метокси-4-(5-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегид (44 мг).
Физические свойства 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида:
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,31 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 7,02 (шир.с, 1H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=1,6 Гц, 8,0 Гц, 1H), 7,58 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,84 (шир.с, 1H), 10,00 (с, 1H).
Физические свойства 3-метокси-4-(5-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида:
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,10 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 6,91 (шир.с, 1H), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,50 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,57-7,59 (м, 1H), 7,84 (с, 1H), 10,05 (с, 1H).
Кроме того, 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегид может быть также синтезирован следующим альтернативным способом.
Синтез метилового эфира 3-метокси-4-нитробензойной кислоты
Метилиодид (463 г) добавляли по каплям при комнатной температуре к смеси 3-гидрокси-4-нитробензойной кислоты (199 г) и карбоната калия (450 г) в ДМФА (1 л). После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение ночи к реакционной смеси добавляли метилиодид (230 г) и реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь добавляли в ледяную воду и осажденные твердые частицы собирали фильтрованием. При помощи сушки полученного твердого вещества при 50ºC в течение ночи получали 178 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения соответствовали значениям, о которых сообщалось ранее (CAS#5081-37-8).
Синтез метилового эфира 4-амино-3-метоксибензойной кислоты
К раствору метилового эфира 3-метокси-4-нитробензойной кислоты (150 г) в метаноле (600 мл) и ТГФ (300 мл) добавляли 10% палладий на углероде (15 г) и реакционную смесь перемешивали при 50ºC-64ºC при давлении водорода 0,9 МПа в течение 6,5 часов. После того как реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, получали 134 г указанного в заголовке соединения путем фильтрования реакционного раствора через целит и конденсации полученного фильтрата при пониженном давлении. Физические свойства этого соединения соответствовали значениям, о которых сообщалось ранее (CAS#41608-64-4).
Синтез метилового эфира 4-формиламино-3-метоксибензойной кислоты
Безводную уксусную кислоту (268 мл) добавляли по каплям к муравьиной кислоте (401 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали в течение 40 минут при комнатной температуре. К этому реакционному раствору добавляли по каплям при комнатной температуре раствор метилового эфира 4-амино-3-метоксибензойной кислоты (134 г) в ТГФ (600 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли 3,8 л ледяной воды и осажденные твердые частицы отделяли путем фильтрования и затем промывали водой (2 л). При помощи сушки полученного твердого вещества при 50ºC в течение ночи получали 111 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения соответствовали значениям, о которых сообщалось ранее (CAS#700834-18-0).
Синтез метилового эфира 4-[формил-(2-оксопропил)амино]-3-метоксибензойной кислоты
Хлорацетон (84,5 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре к смеси метилового эфира 4-формиламино-3-метоксибензойной кислоты (111 г), карбоната цезия (346 г) и иодида калия (8,78 г) в ДМФА (497 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли карбонат цезия (173 г) и хлорацетон (42,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли ледяную воду и этилацетат и органический слой отделяли. К водному слою добавляли этилацетат и органический слой отделяли. Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли толуолом и раствор концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли трет-бутилметиловый эфир и гептан и осажденные твердые частицы отделяли путем фильтрования и промывали 50% раствором трет-бутилметилового эфира в гептане. При помощи сушки на воздухе полученного твердого вещества в течение ночи получали 118 г указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,19 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 4,49 (с, 2H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 8,33 (с, 1H).
Синтез метилового эфира 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензойной кислоты
Раствор метилового эфира 4-(формил-(2-оксопропил)амино)-3-метоксибензойной кислоты (118 г) и ацетата аммония (172 г) в уксусной кислоте (255 мл) нагревали при перемешивании при 140ºC в течение 1 часа. После завершения реакции реакционный раствор нейтрализовали при помощи раствора аммиака при охлаждении льдом. К реакционному раствору добавляли этилацетат и органический слой отделяли. После сушки над безводным сульфатом магния полученный органический слой фильтровали через слой силикагеля и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли трет-бутилметиловый эфир и гептан и осажденные твердые частицы отделяли фильтрованием и промывали 50% раствором трет-бутилметилового эфира в гептане. После помощи сушки на воздухе полученного твердого вещества в течение ночи получали 68,4 г указанного в заголовке соединения. Кроме того, кристаллизующийся маточный раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) и получали 22,3 г указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,30 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 6,98 (шир.с, 1H), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,71-7,73 (м, 2H), 7,79 (шир.с, 1H).
Синтез 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегид
К раствору в ТГФ (60 мл) натрий бис(2-метоксиэтокси) алюминийгидрида (65% раствор в толуоле, 56 мл) добавляли по каплям раствор пирролидина (18 мл) в ТГФ (45 мл) в течение 15 минут при -5ºC или ниже. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, к реакционному раствору добавляли по каплям суспензию трет-бутоксида (2,10 г) в ТГФ (15 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь добавляли по каплям к раствору метилового эфира 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензойной кислоты (20 г) в ТГФ (50 мл) при охлаждении льдом в течение 30 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и к реакционному раствору добавляли по каплям 5н. раствор гидроксида натрия (150 мл). К реакционному раствору добавляли этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором в указанном порядке. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и после фильтрации через слой силикагеля фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом и осажденные твердые частицы отделяли путем фильтрования. После сушки на воздухе полученного твердого вещества в течение ночи получали 7,10 г указанного в заголовке соединения. Кроме того, кристаллизующийся маточный раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат-2-пропанол) и получали 2,65 г указанного в заголовке соединения.
Синтез диэтилового эфира индан-1-илкарбамоилметилалкилфосфиновой кислоты
После добавления тионилхлорида (6,07 г) к раствору диэтоксифосфорилуксусной кислоты (5,00 г) в метиленхлориде (20 мл) полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Раствор полученного остатка в ТГФ (40 мл) добавляли по каплям к раствору в ТГФ (80 мл) 1-аминоиндана (3,40 г) и TEA (3,5 мл) при охлаждении льдом и реакционный раствор перемешивали при указанной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гексан-этилацетат) и получали 4,2 г указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,31-1,36 (м, 6H), 1,79-1,89 (м, 1H), 2,56-2,63 (м, 1H), 2,83-3,03 (м, 4H), 4,09-4,18 (м, 4H), 5,47 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 6,83-6,89 (шир.д, 1H), 7,19-7,32 (м, 4H).
Синтез (E)-N-индан-1-ил-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида
TM
Моногидрат гидроксида лития (9 мг) добавляли к раствору в ТГФ (2 мл) 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (21 мг) и диэтилового эфира индан-1-илкарбамоилметилалкилфосфиновой кислоты (30 мг), полученного выше, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гексан-этилацетат) и получали 13 мг указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,86-1,95 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,63-2,72 (м, 1H), 2,88-3,06 (м, 2H), 3,88 (с, 3H), 5,65 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,88 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,41 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,92 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,13-7,35 (м, 7H), 7,67 (д, J=15,4 Гц, 1H), 7,71 (д, J=1,6 Гц, 1H).
Пример 1-1
Синтез (E)-3-[4-(4-бром-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-(9H-флуорен-9-ил)акриламида
Формула 51
Синтез 4-(4-бром-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида
Карбонат калия (1,74 г) добавляли к раствору 4-фтор-3-метоксибензальдегида (1,94 г) и 4-бромимидазола (1,85 г) в ДМФА и реакционный раствор перемешивали при 100ºC в течение ночи. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гексан:этилацетат) и получали 1,21 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 3,93 (с, 3H), 7,24 (с, 1H), 7,43 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,52-7,55 (м, 2H), 7,74 (с, 1H), 9,97 (с, 1H).
Синтез (E)-3-[4-(4-бром-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-(9H-флуорен-9-ил)акриламида
Таким же способом, как описано в примере 121, указанное в заголовке соединение синтезировали из 3-(4-(4-бром-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил)акриловой кислоты (100 мг), полученной из гидрохлорида 4-(4-бром-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегид и 9-флуорен-9-иламина (81 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,83-1,97 (м, 1H), 2,60-2,74 (м, 1H), 2,84-3,08 (м, 2H), 3,89 (с, 3H), 5,64 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 6,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,46 (д, J=15,2 Гц, 1H), 7,10-7,30 (м, 7H), 7,34 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,61 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,67 (д, J=15,6 Гц, 1H).
Пример 2
Синтез (E)-3-[3-этокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида
Формула 52
Синтез 4-фтор-3-гидроксибензальдегида
Трибромид бора (раствор 1M в метиленхлориде, 100 мл) постепенно добавляли по каплям при охлаждении льдом к раствору 3-метокси-4-фторбензальдегида (4,4 г) в метиленхлориде (100 мл). После завершения добавления по каплям реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор снова охлаждали льдом, к реакционному раствору постепенно добавляли ледяную воду для остановки реакции и затем добавляли 5н. раствор гидрохлорида до достижения значения pH 1. После конденсации реакционного раствора при пониженном давлении к остатку добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и после сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 4:1) и получали 3,18 г (79%) 4-фтор-3-гидроксибензальдегида. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 5,70 (с, 1H), 7,24 (дд, J=8,4, 10,0 Гц, 1H), 7,40-7,50 (м, 1H), 7,55 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 9,91 (с, 1H).
Синтез 3-этокси-4-фторбензальдегида
Гидрид натрия (171 мг) добавляли при комнатной температуре к раствору в ДМФА (10 мл) 4-фтор-3-гидроксибензальдегида (300 мг), полученного выше, и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут. Затем к реакционному раствору добавляли по каплям иодэтан (0,26 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли при охлаждении льдом воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и после сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 5:1) и получали 250 мг (70%) 3-этокси-4-фторбензальдегида. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,49 (т, J=6,8 Гц, 3H), 4,19 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 7,23 (дд, J=8,0, 10,4 Гц, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,50 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 9,91 (с, 1H).
Синтез 3-этокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида
4-метилимидазол (244 мг) добавляли к раствору в ДМФА (3 мл) 3-этокси-4-фторбензальдегида (250 мг), полученного выше, и реакционный раствор перемешивали при 150ºC в течение 4 часов. После завершения реакции полученный реакционный раствор концентрировали, к полученному реакционному остатку добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и после сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 1:4) и получали 60 мг (18%) 3-этокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,46 (т, J=8,4 Гц, 3H), 2,31 (с, 3H), 4,20 (кв, J=8,4 Гц, 2H), 7,00-7,06 (м, 1H), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=1,6, 8,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,90 (д, J=1,2 Гц, 1H), 9,99 (с, 1H).
Синтез (E)-3-[3-этокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида
К раствору в ТГФ (8 мл) 3-этокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (60 мг) добавляли диэтиловый эфир (индан-1-илкарбамоилметил)алкилфосфиновой кислоты (81 мг) и моногидрат гидроксида лития (22 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и после сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 1:4) и получали 23 мг (23%) указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MС; m/z 388 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,41 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,82-1,97 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,60-2,74 (м, 1H), 2,84-3,10 (м, 2H), 4,10 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 5,64 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,88 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,39 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,10-7,19 (м, 2H), 7,20-7,31 (м, 4H), 7,34 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,66 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,78 (д, J=1,6 Гц, 1H).
Пример 3
Синтез (E)-3-[3-циклопропил метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида
Формула 53
Таким же способом, как описано в примере 2, 22 мг (3,6%) указанного в заголовке соединения получали из 4-фтор-3-гидроксибензальдегида (200 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MС; m/z 414 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 0,24-0,38 (м, 2H), 0,56-0,70 (м, 2H), 1,16-1,32 (м, 1H), 1,82-1,98 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,60-2,74 (м, 1H), 2,84-3,10 (м, 2H),3,87 (д, J=6,8 Гц, 2H), 5,63 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,39 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 7,11 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=1,7, 8,4 Гц, 1H), 7,19-7,30 (м, 4H), 7,34 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=15,2 Гц, 1H), 7,84 (м, 1H).
Пример 4
Синтез (E)-3-[3-(2-бутинилокси)-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида
Формула 54
Таким же способом, как описано в примере 2, 58 мг (7,8%) указанного в заголовке соединения получали из 4-фтор-3-гидроксибензальдегида (250 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MС; m/z 412 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,85 (т, J=3,0 Гц, 3H), 1,82-1,98 (м, 1H), 2,45 (с, 3H), 2,62-2,74 (м, 1H), 2,86-3,10 (м, 2H), 4,71 (д, J=3,0 Гц, 2H), 5,65 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,93 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,41 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,92-6,97 (м, 1H), 7,18-7,32 (м, 6H), 7,35 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,69 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,74 (д, J=1,6 Гц, 1H).
Пример 5
Синтез (E)-N-индан-2-ил-3-[4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3-(2-пропинилокси)фенил]акриламида
Формула 55
Таким же способом, как в примере 2, 96 мг (9,5%) указанного в заголовке соединения получали из 4-фтор-3-гидроксибензальдегида (350 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MС; m/z 398 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,29 (д, J=1,0 Гц, 3H), 2,55 (т, J=2,0 Гц, 1H), 2,99 (дд, J=4,0, 16,4 Гц, 2H), 3,39 (дд, J=6,8, 16,4 Гц, 2H), 4,73 (д, J=2,0 Гц, 2H), 4,85-4,95 (м, 1H), 5,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,33 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,91-6,95 (м, 1H), 7,16-7,32 (м, 7H), 7,63 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,71 (д, J=1,6 Гц, 1H).
Пример 6
Синтез (E)-N-индан-1-ил-3-[4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3-винилоксифенил]акриламида
Формула 56
Синтез 3-(2-бромэтокси)-4-фторбензальдегида
Гидрид натрия (1,14 г) добавляли к раствору 4-фтор-3-гидроксибензальдегида (2,00 г) в ДМФА (30 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут. Затем к реакционному раствору добавляли по каплям дибромэтан (2,46 мл) и после завершения добавления по каплям реакционный раствор нагревали при 140ºC в течение 3 часов. К реакционному раствору при охлаждении льдом добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и после сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 6:1) и получали 606 мг (20%) 3-(2-бромэтокси)-4-фторбензальдегида. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 3,69 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,42 (т, J=6,4 Гц, 2H), 7,27 (дд, J=8,4, 9,6 Гц, 1H), 7,46-7,56 (м, 2H), 9,92 (с, 1H).
Синтез 4-фтор-3-винилоксибензальдегида
50% Раствор гидроксида натрия (5 мл) и бисульфат тетрабутиламмония (859 мг) добавляли к раствору в толуоле (8 мл) 3-(2-бромэтокси)-4-фторбензальдегидного производного (606 мг), полученного выше, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору после завершения реакции добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и после сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 6:1) и получали 200 мг (49%) 4-фтор-3-винилоксибензальдегида. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 4,60 (дд, J=2,0, 6,0 Гц, 1H), 4,84 (дд, J=2,0, 13,6 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=6,0, 13,6 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,4, 10,0 Гц, 1H), 7,50-7,70 (м, 2H), 9,93 (с, 1H).
Синтез 4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3-винилоксибензальдегида
Таким же способом, как описано в примере 2, 66 мг (24%) 4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3-винилоксибензальдегида получали из 4-фтор-3-винилоксибензальдегида (200 мг), полученного выше. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,31 (с, 3H), 4,64 (дд, J=2,0, 6,0 Гц, 1H), 4,87 (дд, J=2,0, 13,6 Гц, 1H), 6,63 (дд, J=6,0, 13,6 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,64-7,74 (м, 2H), 7,85 (с, 1H), 10,00 (с, 1H).
Синтез (E)-N-индан-1-ил-3-[4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3-винилоксифенил]акриламида
Таким же способом, как описано в Примере 2, 60 мг (54%) (E)-N-индан-1-ил-3-(4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3-винилоксифенил)акриламида получали из 4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-3-винилоксибензальдегида (66 мг), полученного выше. Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MС; m/z 386 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,89-1,98 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,60-2,74 (м, 1H), 2,84-3,10 (м, 2H), 4,53 (дд, J=2,8, 5,6 Гц, 1H), 4,76 (дд, J=2,8, 14,0 Гц, 1H), 5,64 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 5,91 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,41 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,55 (дд, J=6,4, 14,0 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,20-7,37 (м, 6H), 7,34 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,73 (д, J=1,6 Гц, 1H).
Пример 7
Синтез (E)-3-[3-этокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-1-(4-индол-1-ил-пиперидин-1-ил)пропенона
Формула 57
Таким же способом, как описано в примере 121, 60 мг (26%) указанного в заголовке соединения получали из (E)-(3-этокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (140 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MС; m/z 477 [M+Na]. H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,42 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,19-2,29 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,80-3,06 (м, 1H), 3,25-3,50 (м, 1H), 4,12 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 4,24-4,40 (м, 1H), 4,46-4,60 (м, 1H), 4,90-5,08 (м, 1H), 6,54 (дд, J=0,8, 3,2 Гц, 1H), 6,92-6,97 (м, 1H), 7,08-7,30 (м, 7H), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,68 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,78 (д, J=1,6 Гц, 1H).
Пример 8
Синтез (E)-3-[3-аллилокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-2-илакриламида
Формула 58
Таким же способом, как описано в примере 121, 48 мг (17%) указанного в заголовке соединения получали из (E)-(3-аллилокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (512 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,29 (с, 3H), 2,89 (дд, J=4,0, 16,0 Гц, 2H), 3,38 (дд, J=6,8, 16,0 Гц, 2H), 4,58 (д, J=5,2 Гц, 2H), 4,82-4,98 (м, 1H), 5,27 (дд, J=1,2, 10,8 Гц, 1H), 5,35 (дд, J=1,2, 15,6 Гц, 1H), 5,90-6,10 (м, 1H), 6,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,32 (д, J=15,2 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,07-7,17 (м, 2H), 7,18-7,30 (м, 5H), 7,59 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,74 (д, J=0,8 Гц, 1H).
Пример 9
Синтез (E)-3-[3-циано-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида
Формула 59
Синтез 5-бром-2-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензонитрил и 5-бром-2-(5-метил-1H-имидазол-1-ил)бензонитрила
Карбонат калия (2,07 г) добавляли к раствору в ДМФА (20 мл) 5-бром-2-фторбензонитрила (2,00 г) и 4-метилимидазола (1,23 г) и реакционный раствор перемешивали при 100ºC в течение 4,5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гексан-этилацетат) и получали 5-бром-2-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензонитрил (962 мг) и 5-бром-2-(5-метил-1H-имидазол-1-ил)бензонитрил (60 мг).
Физические свойства 5-бром-2-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензонитрила следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,32 (с, 3H), 7,05 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,74 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=2 Гц, 8,8 Гц, 1H), 7,93 (д, J=1,2 Гц, 1H).
Физические свойства 5-бром-2-(5-метил-1H-имидазол-1-ил)бензонитрила следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,15 (с, 3H), 6,97 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,56 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=2,4 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,97 (д, J=2,4 Гц, 1H).
Синтез N-индан-1-илакриламида
Раствор хлоридангидрида акриловой кислоты (2,04 г) в ТГФ (10 мл) добавляли по каплям к раствору в ТГФ (30 мл) 1-аминоиндана (3,00 г) и TEA (2,28 г) при охлаждении льдом и реакционный раствор перемешивали в течение 20 минут при указанной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Путем добавления к остатку простого эфира и отфильтровывания нерастворимого вещества получали 2,23 г указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,81-1,90 (м, 1H), 2,61-2,69 (м, 1H), 2,86-3,05 (м, 2H), 5,58 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,68 (дд, J=1,6 Гц, 10,4 Гц, 1H), 5,70-5,78 (шир.с, 1H), 6,10 (дд, J=10,4 Гц, 17,2 Гц, 1H), 6,34 (дд, J=1,6 Гц, 17,2 Гц, 1H), 7,20-7,32 (м, 4H).
Синтез (E)-3-[3-циано-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида
К раствору в ДМФА (2 мл) 5-бром-2-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензонитрила (50 мг) и N-индан-1-илакриламида (43 мг), полученного выше, добавляли ацетат палладия (2,2 мг), орто-тритолилфосфин (6 мг) и TEA (0,5 мл) и реакционный раствор перемешивали при 70ºC в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: ChromatorexNH, элюирующий растворитель:система гексан-этилацетат) и получали 31 мг указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,86-1,95 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,64-2,72 (м, 1H), 2,89-3,08 (м, 2H), 5,64 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,44 (д, J=16 Гц, 1H), 7,10 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,22-7,30 (м, 3H), 7,34 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,69 (д, J=16 Гц, 1H), 7,78-7,80 (м, 2H), 7,90 (д, J=2 Гц, 1H).
Пример 10
Синтез (E)-N-бифенил-3-илметил-3-[3-циано-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида
Формула 60
Синтез (E)-3-[3-циано-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты
К раствору в ДМФА (10 мл) 5-бром-2-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензонитрила (700 мг) и этилового эфира акриловой кислоты (362 мг) добавляли ацетат палладия (31 мг), три-орто-толилфосфин (85 мг) и TEA (2 мл) и реакционный раствор перемешивали при 80ºC в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гексан-этилацетат), фракции целевого вещества объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество растворяли при помощи 5н. раствора гидроксида натрия (5 мл) и этанола (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60ºC в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и нейтрализовали при помощи 5н. раствора хлористоводородной кислоты. Нерастворимые вещества, которые затем осаждались, отделяли путем фильтрования, промывали простым эфиром и получали 498 мг указанного в заголовке соединения.
+
ESI-MС; m/z 254 [M+H].
Синтез (E)-N-бифенил-3-илметил-3-[3-циано-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида
К раствору в ДМФА (0,2 мл) (E)-3-[3-циано-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (15 мг) и моногидрохлорида 3-фенилбензиламина (16 мг) поочередно добавляли TEA (0,007 мл), HOBT (10 мг) и EDC (14 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: ChromatorexNH, элюирующий растворитель: система гексан-этилацетат) и получали 5 мг указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,32 (с, 3H), 4,67 (д, J=6 Гц, 2H), 6,04-6,08 (м, 1H), 6,49 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,32-7,60 (м, 10H), 7,68 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,76-7,79 (м, 2H), 7,89 (д, J=2 Гц, 1H).
Пример 11
Синтез (E)-3-[3-хлор-4-(1H-имидазол-1-илфенил]-N-индан-1-илакриламида
Формула 61
Синтез 3-хлор-4-(1H-имидазол-1-ил)бензальдегида
К раствору ДМФА (20 мл) 3-хлор-4-фторбензальдегида (500 мг) поочередно добавляли карбонат калия (1,20 г) и имидазол (275 мг) и реакционный раствор перемешивали при 80ºC в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После того как полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:метанол=10:1) и получали 548 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 10,0 (с, 1H), 8,09 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24-7,27 (м, 2H).
Синтез (E)-3-[3-хлор-4-(1H-имидазол-1-илфенил]акриловой кислоты
К раствору в ТГФ (13 мл) 3-хлор-4-(1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (545 мг) поочередно добавляли метиловый эфир диметилфосфоноуксусной кислоты (513 мл) и моногидрат гидроксида лития (133 мг) и реакционный раствор перемешивали в течение ночи. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После того как полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 442 мг неочищенного продукта сложного эфира. К реакционному раствору, полученному растворением полученного продукта сложного эфира в ТГФ (5,0 мл), добавляли 2н. раствор гидроксида натрия (5,0 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до 0ºC, к реакционному раствору добавляли 2н. раствор хлористоводородной кислоты и образовавшийся осадок отделяли путем фильтрования с использованием воронки Кирияма. Полученный осадок промывали водой и этилацетатом и получали 218 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ (м.д.): 8,08 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,82 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,61 (д, J=16 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,70 (д, J=16 Гц, 1H).
Синтез (E)-3-[3-хлор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида
17,0 мг указанного в заголовке соединения получали исходя из (E)-3-[3-хлор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] акриловой кислоты (20,0 мг) и 1-аминоиндана (15,0 мкл) таким же способом, как описано в примере 324. Физические свойства этого соединения следующие.
+
ESI-MС; m/z 364[M+H].
Пример 12
Синтез (E)-3-[4(1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида
Формула 62
Синтез (E)-3-[4(1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты
К раствору в ТГФ (3,0 мл) 4-имидазол-1-илбензальдегида (100 мг) добавляли поочередно метиловый эфир диметилфосфоноуксусной кислоты (103 мл) и моногидрат гидроксида лития (27,0 мг) и реакционный раствор перемешивали в течение ночи. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После того как полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 143 мг неочищенного продукта сложного эфира. К раствору в ТГФ (2,0 мл) полученного продукта сложного эфира добавляли 2н. раствор гидроксида натрия (2,0 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до 0ºC, к реакционному раствору добавляли 2н. раствор хлористоводородной кислоты и образовавшийся осадок отделяли путем фильтрования при помощи воронки Кирияма. Полученный осадок промывали водой и этилацетатом и получали 98,0 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ (м.д.): 8,35 (с, 1H), 7,83 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,82 (с, 1H), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,60 (д, J=16 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,58 (д, J=16 Гц, 1H).
Синтез (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида
11,0 мг указанного в заголовке соединения получали исходя из (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (20,0 мг) и 1-аминоиндана (17,0 мкл) таким же способом, как описано в примере 324. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,91 (с, 1H), 7,70 (д, J=16 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,22-7,37 (м, 5H), 7,20 (с, 1H), 6,43 (д, J=16 Гц, 1H), 5,88 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,64 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 3,03 (ддд, J=4,4, 8,8, 16 Гц, 1H), 2,92 (тд, J=8,0, 16 Гц, 1H), 2,64-2,72 (м, 1H), 1,86-1,95 (м, 1H).
Пример 12-1
Синтез (E)-N-(9H-флуорен-9-ил)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида
Формула 63
Таким же способом, как описано в примере 12, 3,6 мг указанного в заголовке соединения получали исходя из (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-илфенил)акриловой кислоты (13 мг) и гидрохлорида 9-аминофлуорена (20 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
+
ESI-MС; m/z 378 [M+H].
Пример 13
Синтез (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-трифторметилфенил]-N-индан-1-илакриламида
Формула 64
К раствору 4-фтор-3-трифторметилбензальдегида (400 мг) в ДМФА (2,0 мл) поочередно добавляли карбонат калия (414 мг) и имидазол (136 мг) и реакционный раствор перемешивали при 80ºC в течение 6 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После того как полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат 3:1→ этилацетат) и получали 13,7 мг 4-(1H-имидазол-1-ил)-3-трифторметилбензальдегид. Затем к этанольному (1,0 мл) раствору полученного альдегидного соединения (13,0 мг) добавляли малоновую кислоту (11,0 мг) и пиперидин (53,0 мг) и реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли пиридин (2,0 мл) и малоновую кислоту (11,0 мг) и реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение полутора часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После того как полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, его сушили над безводным сульфатом магния и получали путем конденсации при пониженном давлении 15,0 мг неочищенной карбоновой кислоты. Таким же способом, как описано в примере 324, 10,7 мг указанного в заголовке соединения получали исходя из полученной карбоновой кислоты и 1-аминоиндана. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,94 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,76 (д, J=16 Гц, 1H), 7,75-7,78 (м, 1H),7,64 (с, 1H), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,26-7,31 (м, 3H), 7,21 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,53 (д, J=16 Гц, 1H), 5,97 (шир.с, 1H), 5,65 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 3,04 (ддд, J=4,4, 8,8, 16 Гц, 1H), 2,95 (тд, J=8,0, 16 Гц, 1H), 2,69 (дтд, 4,4, 8,0, 13 Гц, 1H), 1,87-1,96 (м, 1H)
Пример 14
Синтез амида (E)-N-бифенил-3-илметил-3-[3-гидрокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты
Формула 65
К раствору в метиленхлориде (3 мл) амида (E)-N-бифенил-3-илметил-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (100 мг), полученного в примере 121, добавляли по каплям при -78ºC трибромид бора (раствор 1M в пентане, 1,18 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом и органический слой отделяли. После сушки над безводным сульфатом магния органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система хлороформ-метанол) и получали 16,5 мг указанного в заголовке соединения.
+
1
6
ESI-MС; m/z 410 [M+H]. H-ЯМР (ДМСО-d) δ (м.д.): 2,15 (с, 3H), 4,49 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,63 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,19-7,20 (м, 2H), 7,30-7,66 (м, 11H), 7,86 (с, 1H), 8,72 (т, J=6,0 Гц, 1H), 10,43 (с, 1H).
Пример 15
Синтез (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-2-метоксифенил]-N-индан-1-илакриламида
Формула 66
Синтез метилового эфира 4-(1H-имидазол-1-ил)-2-метоксибензойной кислоты
К раствору в ацетоне (10 мл) метилового эфира 4-фтор-2-оксибензойной кислоты (1,0 г) поочередно добавляли карбонат калия (1,2 г) и иодметан (732 мкл) и после кипячения с обратным холодильником в течение 4 часов реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного остатка (1,08 г) в ДМФА (10 мл) добавляли поочередно карбонат калия (1,20 г) и имидазол (479 мг) и реакционный раствор перемешивали при 80ºC в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После того как полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат=3:1→ этилацетат:метанол=10:1) и получали 370 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,92-7,96 (м, 2H), 7,34 (с, 1H), 7,23 (с, 1H), 6,97-7,04 (м, 2H), 3,98 (с, 3H), 3,91 (с, 3H).
Синтез (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил-2-метоксифенил]-N-индан-1-илакриламида
DIBAL-H (раствор 1,0M в толуоле, 3,27 мл) добавляли к раствору метилового эфира 4-(1H-имидазол-1-ил)-2-метоксибензойной кислоты (253 мг) в метиленхлориде (5,0 мл) при -78ºC и реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор соли Рочелле и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли этилацетат и органический слой отделяли. После того как полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, его сушили над безводным сульфатом магния и получали путем конденсации при пониженном давлении 216 мг неочищенного спиртового соединения.
К раствору оксалилхлорида (277 мкл) в метиленхлориде (4,0 мл) добавляли при -78ºC диметилсульфоксид (451 мкл) и реакционный раствор перемешивали в течение 15 минут. Затем к указанному выше реакционному раствору при -78ºC добавляли раствор в метиленхлориде (3,0 мл) спиртового соединения (216 мг), полученного на предыдущей стадии, и перемешивали еще в течение 25 минут. Затем к реакционному раствору добавляли TEA (1,0 мл), нагревали до 0ºC и перемешивали в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После того как полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, его сушили над безводным сульфатом магния и путем конденсации при пониженном давлении получали 214 мг неочищенных альдегидных соединений. К раствору полученного альдегида (25,5 мг) в ТГФ (2,0 мл) добавляли при 0ºC гидрид натрия (8,0 мг) и диэтиловый эфир (индан-1-илкарбамоилметил)алкилфосфиновой кислоты (63,0 мг), полученный в примере 1, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и 40 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После того как полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат=1:1→этилацетат→этилацетат:метанол=10:1) и получали 28,4 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,89 (д, J=16 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,35 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,20-7,30 (м, 5H), 6,98 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,57 (д, J=16 Гц, 1H), 5,93 (шир.д, J=8,0 Гц, 1H), 5,65 (кв, J=8,0 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,02 (ддд, J=4,4, 8,8, 16 Гц, 1H), 2,87-2,96 (м, 1H), 2,67 (дтд, J=4,4, 8,0, 16 Гц, 1H), 1,85-1,95 (м, 1H).
Пример 16
Синтез (E)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)-5-метоксифенил]-N-индан-1-илакриламида
Формула 67
Синтез 1-(4-бром-2-фтор-6-метоксифенил)-1H-имидазола
К раствору 5-бром-2,3-дифторфенола (600 мкл) в ацетоне (10 мл) поочередно добавляли карбонат калия (1,10 г) и иодметан (654 мкл) и реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное бромсодержащее соединение. К раствору в ДМФА (10 мл) полученного бромсодержащего соединения (1,17 г) добавляли поочередно карбонат калия (1,10 г) и имидазол (429 мг) и реакционный раствор перемешивали при 80ºC в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После того как полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат=3:1→этилацетат:этанол=10:1) и получали 510 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,82 (с, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,05-7,08 (м, 2H), 3,98 (с, 3H).
Синтез (E)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)-5-метоксифенил]-N-индан-1-илакриламида
Таким же способом, как описано в примере 9, получали 3,80 мг указанного в заголовке соединения исходя из 1-(4-бром-2-фтор-6-метоксифенил)-1H-имидазола (86,0 мг) и N-индан-1-илакриламида (90,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,84 (с, 1H), 7,64 (д, J=16 Гц, 1H), 7,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,23-7,29 (м, 5H), 7,11 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,40 (д, J=16,0 Гц, 1H), 5,95 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,64 (кв, J=8,0 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,04 (ддд, J=4,4, 8,8, 16,0 Гц, 1H), 2,93 (тд, J=8,0, 16,0 Гц, 1H), 2,64-2,72 (м, 1H), 1,86-1,95 (м, 1H).
Пример 17
Синтез (E)-3-[3-(1H-имидазол-1-ил)-4-метоксифенил]-N-индан-1-илакриламида
Формула 68
Синтез 3-(1H-имидазол-1-ил-4-метоксибензальдегид
К водному раствору (15 мл) имидазола (5,69 г) добавляли 3-бром-4-метоксибензальдегид (3,00 г) и порошок меди (86 мг) и реакционный раствор перемешивали в течение трех дней при 100°C в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли концентрированный водный раствор аммиака и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат) и получали 321 мг указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 3,98 (с, 3H), 7,11-7,28 (м, 3H), 7,84-7,93 (м, 3H), 9,94 (с, 1H).
Синтез (E)-3-[3-(1H-имидазол-1-ил)-4-метоксифенил]-N-индан-1-илакриламида
Таким же способом, как описано в примере 1, получали 44 мг указанного в заголовке соединения исходя из 3-имидазол-1-ил-4-метоксибензальдегида (33 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,84-1,93 (м, 1H), 2,60-2,68 (м, 1H), 2,85-3,04 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 5,61 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 6,28 (д, J=8 Гц, 1H), 6,37 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,13-7,34 (м, 6H), 7,41 (д, J=2 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=2,4 Гц, 8,8 Гц, 1H), 7,64 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H).
Пример 18
Синтез (E)-3-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида
Формула 69
Синтез 4-бром-5-фтор-2-метоксианилин
К раствору в ТГФ (20 мл) 5-фтор-2-метоксианилина (1,76 г) добавляли по каплям при охлаждении льдом раствор пербромида бромида пиридиния (4,36 г) в ТГФ (30 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Твердое вещество, которое осаждалось из реакционной смеси, выделяли путем фильтрования и твердое вещество промывали ТГФ. После того как полученное твердое вещество растворяли водой и этилацетатом водный слой нейтрализовали при помощи насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и органический слой отделяли. После того как полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гексан-этилацетат) и получали 1,83 мг указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 3,82 (с, 3H), 3,91 (шир.с, 2H), 6,50 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,84 (д, J=6,0 Гц, 1H).
Синтез 1-(4-бром-5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-1H-имидазола
Таким же способом, как описано в примере 23, получали 326 мг указанного в заголовке соединения исходя из 4-бром-5-фтор-2-метоксианилина (500 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,29 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 6,89 (с, 1H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,19 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H).
Синтез (E)-3-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида
Таким же способом, как описано в примере 9, получали 31 мг указанного в заголовке соединения исходя из 1-(4-бром-5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-1H-имидазола (44 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,86-1,95 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,63-2,72 (м, 1H), 2,88-3,07 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 5,65 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,57 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 7,05 (д, J=10,4 Гц, 1H), 7,08 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,21-7,27 (м, 3H), 7,34 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,71 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H).
Пример 19
Синтез (E)-3-[2-фтор-3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида
Формула 70
Синтез 2,4-дифтор-3-метоксибензальдегида
Диизопропиламид лития (раствор 1,5M в циклогексане, 5,6 мл) добавляли по каплям к раствору 2,6-дифторанизола (1,00 г) в ТГФ (10 мл) при -72ºC в атмосфере азота и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли ДМФА (2,7 мл), реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут при -78ºC и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гексан-этилацетат) и получали 433 мг указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 4,05 (с, 3H), 6,99-7,05 (м, 1H), 7,54-7,60 (м, 1H), 10,27 (с, 1H).
Синтез (E)-3-[2-фтор-3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида
Таким же способом, как описано в примере 1, получали 5 мг указанного в заголовке соединения исходя из 2,4-дифтор-2-метоксибензальдегида (443 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,86-1,95 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,64-2,73 (м, 1H), 2,89-3,07 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 5,65 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,88 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,54 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 7,08 (дд, J=2 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,21-7,27 (м, 4H), 7,35 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,76 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H).
Пример 20
Синтез (E)-3-[4-(2-хлор-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-индан-1-илакриламида
Формула 71
Синтез 4-(2-хлор-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида и 4-(5-хлор-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида
К раствору в хлороформе (3 мл) 4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида (50 мг), полученного в примере 111, добавляли N-хлорсукцинимид (35 мг) и реакционный раствор нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Реакционной смеси давали охладиться и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гексан-этилацетат) и получали 4-(2-хлор-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегид (13 мг) и 4-(5-хлор-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегид (14 мг).
Физические свойства 4-(2-хлор-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 3,92 (с, 3H), 7,04 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8 Гц, 1H), 7,57-7,59 (м, 2H), 10,6 (с, 1H).
Физические свойства 4-(5-хлор-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 3,92 (с, 3H), 7,10 (с, 1H), 7,47 (д, J=8 Гц, 1H), 7,58-7,60 (м, 3H), 10,6 (с, 1H).
Синтез (E)-3-[4-(2-хлор-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-индан-1-илакриламида
Таким же способом, как описано в примере 1, получали 18 мг указанного в заголовке соединения исходя из 4-(2-хлор-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида (13 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,86-1,96 (м, 1H), 2,63-2,72 (м, 1H), 2,88-3,07 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 5,64 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,46 (д, J=15,4 Гц, 1H), 7,00 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,06 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,14-7,36 (м, 7H), 7,70 (д, J=15,4 Гц, 1H).
Пример 21
Синтез (E)-3-[4-(5-хлор-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-индан-1-илакриламида
Формула 72
Таким же способом, как описано в примере 1, получали 19 мг указанного в заголовке соединения исходя из 4-(5-хлор-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида (14 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,86-1,96 (м, 1H), 2,63-2,72 (м, 1H), 2,86-3,07 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 5,65 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 6,01 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,47 (д, J=15,4 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 7,15-7,36 (м, 7H), 7,53 (с, 1H), 7,70 (д, J=15,4 Гц, 1H).
Пример 22
Синтез (E)-N-индан-1-ил-3-[5-метокси-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]акриламида
Формула 73
Синтез этилового эфира (E)-3-(5-метокси-6-нитропиридин-3-ил)акриловой кислоты
К раствору в ДМФА (20 мл) 5-бром-3-метокси-2-нитропиридина (726 мг), синтезированного в соответствии со способом, описанным в Acta Chemica Scandinavica vol.47, p.805, 1993, добавляли этилакрилат (0,44 мл), ацетат палладия (35 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (93 мг) и TEA (0,87 мл) и реакционный раствор перемешивали при 80ºC в течение 3 часов. После этого реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, к реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный раствор хлорида аммония для отделения органического слоя. После того как полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 2:1) и получали 787 мг (69%) этилового эфира (E)-3-(5-метокси-6-нитропиридин-3-ил)акриловой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,35 (т, J=7,6 Гц, 3H), 4,01 (с, 3H), 4,28 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 6,58 (д, J=16,4 Гц, 1H), 7,56 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,67 (д, J=16,4 Гц, 1H), 8,20 (д, J=1,6 Гц, 1H).
Синтез этилового эфира (E)-3-(6-амино-5-метоксипиридин-3-ил)акриловой кислоты
Железо (1,6 г) и хлорид аммония (3 г) добавляли к суспензии этилового эфира (E)-3-(5-метокси-6-нитропиридин-3-ил)акриловой кислоты (787 мг), полученного выше, в этаноле (40 мл) и воде (8 мл) и реакционный раствор нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. После того как реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, осажденные вещества отфильтровывали через целит. К фильтрату добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяли. После сушки полученного органического слоя при помощи безводного сульфата магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 2:1) и получали 506 мг (66%) этилового эфира (E)-3-(6-амино-5-метоксипиридин-3-ил)акриловой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,88 (с, 3H), 4,25 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,02 (шир.с, 2H), 6,23 (д, J=16,0 Гц, 1H), 7,06 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,60 (д, J=16,0 Гц, 1H), 7,78 (д, J=1,6 Гц, 1H).
Синтез этилового эфира (E)-3-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-ил)акриловой кислоты
Нитрит натрия (124 мг) добавляли к раствору этилового эфира (E)-3-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-ил)акриловой кислоты (200 мг), полученного выше, в концентрированной хлористоводородной кислоте (10 мл) при 0ºC. Реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа и 30 минут при 0ºC, а затем в течение 1 часа и 30 минут при комнатной температуре. Затем реакционный раствор нейтрализовали при помощи 8н. раствора гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 2:1) и получали 57 мг (26%) этилового эфира (E)-3-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-ил)акриловой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,35 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,96 (с, 3H), 4,28 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 6,48 (д, J=16,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,64 (д, J=16,4 Гц, 1H), 8,11 (д, J=1,6 Гц, 1H).
Синтез этилового эфира (E)-3-[5-метокси-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]акриловой кислоты
4-метилимидазол (39 мг) и карбонат калия (65 мг) добавляли к раствору в ДМФА (5 мл) этилового эфира (E)-3-[5-метокси-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]акриловой кислоты (57 мг), полученного выше, и перемешивали при 120ºC в течение 32 часов. После того как реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, к реакционному раствору добавляли этилацетат и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат) и получали 12 мг (18%) этилового эфира (E)-3-[5-метокси-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]акриловой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,35 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,29 (с, 3H), 4,04 (с, 3H), 4,29 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 6,48 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,45 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,67 (д, J=15,6 Гц, 1H), 8,18 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H).
Синтез (E)-N-индан-1-ил-3-[5-метокси-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]акриламида
1н. раствор гидроксида натрия (0,2 мл) добавляли к раствору этилового эфира (E)-3-[5-метокси-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]акриловой кислоты (12 мг), полученного выше, в метаноле (0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После добавления к реакционному раствору 1н. водного раствора хлористоводородной кислоты (0,2 мл) для нейтрализации реакционного раствора раствор экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и получали 11 мг (100%) (E)-3-[5-метокси-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]акриловой кислоты путем выпаривания растворителя при пониженном давлении. 4 мг (23%) указанного в заголовке соединения получали путем конденсации 1-аминоиндана (7,5 мг) с соединением акриловой кислоты, полученным таким же способом, как описано в примере 121. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,86-1,97 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,63-2,74 (м, 1H), 2,88-3,09 (м, 2H), 3,99 (с, 3H), 5,65 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,87 (шир.д, J=7,6 Гц, 1H), 6,46 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,20-7,35 (м, 4H), 7,42 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,68 (д, J=15,6 Гц, 1H), 8,20 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H).
Пример 23
Синтез (E)-N-индан-1-ил-3-[6-метокси-5-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]акриламида
Формула 74
Синтез 6-хлор-2-метокси-3-нитропиридина
Метоксид натрия (1,40 г) постепенно добавляли к раствору 2,6-дихлор-3-нитропиридина (5,00 г) в ТГФ (50 мл) в течение 30 минут при охлаждении льдом. Затем реакционный раствор перемешивали при 0ºC в течение 1 часа и перемешивали при комнатной температуре еще в течение 12 часов. Реакционный раствор выливали в насыщенный раствор хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 2:1) и получали 2,90 г (58%) 6-хлор-2-метокси-3-нитропиридина. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 4,16 (с, 3H), 7,03 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,25 (д, J=8,8 Гц, 1H).
Синтез трет-бутилового эфира (E)-3-(6-метокси-5-нитропиридин-2-ил)акриловой кислоты
К раствору 6-хлор-2-метокси-3-нитропиридина (440 мг), полученного выше, в ДМФА (10 мл) добавляли трет-бутиловый эфир акриловой кислоты (0,44 мл), ацетат палладия (26 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (70 мг) и TEA (0,65 мл) и реакционный раствор перемешивали при 120ºC в течение 3 часов. После того как реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, добавляли этилацетат и насыщенный раствор хлорида аммония и реакционный раствор разделяли. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 2:1) и получали 491 мг (75%) трет-бутилового эфира (E)-3-(6-метокси-5-нитропиридин-2-ил)акриловой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,55 (с, 9H), 4,16 (с, 3H), 6,93 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,47 (д, J=15,6 Гц, 1H), 8,29 (д, J=8,8 Гц, 1H).
Синтез трет-бутилового эфира (E)-3-(5-амино-6-метоксипиридин-2-ил)акриловой кислоты
Железо (780 мг) и хлорид аммония (1,5 г) добавляли к суспензии трет-бутилового эфира (E)-3-(5-амино-6-метоксипиридин-2-ил)акриловой кислоты (491 мг), полученного выше, в этаноле (40 мл) и воде (8 мл) и нагревание реакционного раствора при температуре кипения с обратным холодильником осуществляли в течение 7 часов. После того как реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, осажденное вещество фильтровали через целит. К фильтрату добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяли. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 2:1) и получали 340 мг (78%) трет-бутилового эфира (E)-3-(5-амино-6-метоксипиридин-2-ил)акриловой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,56 (с, 9H), 4,01 (с, 3H), 4,03 (шир.с, 2H), 6,63 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,40 (д, J=15,6 Гц, 1H).
Синтез трет-бутилового эфира (E)-3-(5-формиламино-6-метоксипиридин-2-ил)акриловой кислоты
Раствор трет-бутилового эфира (E)-3-(5-формиламино-6-метоксипиридин-2-ил)акриловой кислоты (136 мг), полученного выше, в метиленхлориде (3 мл) добавляли по каплям к смешанному раствору уксусного ангидрида (0,2 мл) и муравьиной кислоты (0,4 мл), перемешиваемому при комнатной температуре в течение 10 минут. После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение 20 минут к реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяли. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 1:1) и получали 151 мг (69%) трет-бутилового эфира (E)-3-(5-формиламино-6-метоксипиридин-2-ил)акриловой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,54 (с, 9H), 4,06 (с, 3H), 6,76 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,45 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,79 (шир.с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,57 (д, J=8,8 Гц, 1H).
Синтез трет-бутилового эфира (E)-3-{5-[формил(2-оксопропил)амино]-6-метоксипиридин-2-ил}акриловой кислоты
Карбонат цезия (490 мг), иодид калия (13 мг) и хлорацетон (0,12 мл) добавляли к раствору трет-бутилового эфира (E)-3-{5-формил(2-оксопропил)амино]-6-метоксипиридин-2-ил}акриловой кислоты (104 мг), полученного выше, в ДМФА (2 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. Затем к реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, органический слой отделяли и после сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат=1:1) и получали 116 мг (93%) трет-бутилового эфира (E)-3-{5-[формил(2-оксопропил)амино]-6-метоксипиридин-2-ил}акриловой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,53 (с, 9H), 2,16 (с, 3H), 4,00 (с, 3H), 4,50 (с, 2H), 6,81 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,43 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H).
Синтез трет-бутилового эфира (E)-3-[6-метокси-5-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]акриловой кислоты
Ацетат аммония (130 мг) добавляли к раствору трет-бутилового эфира (E)-3-[6-метокси-5-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]акриловой кислоты (116 мг), полученного выше, в уксусной кислоте (2 мл) и реакционный раствор перемешивали при 120ºC в течение 3 часов. Затем после того как реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, реакционный раствор разбавляли этилацетатом и полученную смесь нейтрализовали при помощи насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. После отделения и сушки органического слоя при помощи безводного сульфата магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат) и получали 40 мг (37%) трет-бутилового эфира (E)-3-[6-метокси-5-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]акриловой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,55 (с, 9H), 2,30 (с, 3H), 4,06 (с, 3H), 6,86 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 7,05 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,48 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H).
Синтез (E)-N-индан-1-ил-3-[6-метокси-5-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]акриламида
Раствор 4н. хлористоводородной кислоты в этилацетате (3 мл) добавляли к (E)-N-индан-1-ил-3-[6-метокси-5-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]акриламиду (20 мг), полученному выше, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. 20 мг (69%) указанного в заголовке соединения получали путем конденсации полученного неочищенного соединения акриловой кислоты с 1-аминоинданом (0,015 мл) таким же способом, как описано в примере 121. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,86-1,97 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,64-2,74 (м, 1H), 2,88-3,09 (м, 2H), 4,04 (с, 3H), 5,65 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,95 (шир.д, J=7,6 Гц, 1H), 6,95 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,98 (шир.с, 1H), 7,06 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,20-7,39 (м, 4H), 7,56 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,60 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,81 (шир.с, 1H).
Пример 24
Синтез (E)-N-индан-1-ил-3-[4-метокси-5-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]акриламида
Формула 75
Синтез 5-бром-4-метоксипиридин-2-карбальдегида
Реагент Десс-Мартина (1,14 г) добавляли при 0ºC к раствору в метиленхлориде (5 мл) (5-бром-4-метоксипиридин-2-ил)метанола (450 мг), синтезированного способом, описанным в Organic Process Research & Development 2000 4,473. Реакционный раствор перемешивали при 0ºC в течение 1 часа и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли 1н. раствор гидроксида натрия, органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 1:1) и получали 300 мг (67%) 5-бром-4-метоксипиридин-2-карбальдегида. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 4,04 (с, 3H), 7,48 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 10,1 (с, 1H).
Синтез трет-бутилового эфира (E)-3-(5-бром-4-метоксипиридин-2-ил)акриловой кислоты
трет-Бутиловый эфир диэтилфосфоноуксусной кислоты (0,26 мл) добавляли к суспензии гидрида натрия (45 мг) в ТГФ (4 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционный раствор охлаждали до 0ºC и добавляли по каплям к реакционному раствору раствор в ТГФ (1 мл) 5-бром-4-метоксипиридин-2-карбальдегида (200 мг), полученного выше. Реакционный раствор перемешивали в течение 1часа при 0ºC и затем перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом для отделения органического слоя. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 2:1) и получали 116 мг (40%) трет-бутилового эфира (E)-3-(5-бром-4-метоксипиридин-2-ил)акриловой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,53 (с, 9H), 3,98 (с, 3H), 6,82 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 7,49 (д, J=15,6 Гц, 1H), 8,56 (с, 1H).
Синтез трет-бутилового эфира (E)-3-(5-амино-4-метоксипиридин-2-ил)акриловой кислоты
Бензофенонимин (0,04 мл), трет-бутоксид натрия (26 мг) и DPPF (13 мг) и бис(1,5-циклооктадиен) никель (0) добавляли к раствору в толуоле (3 мл) трет-бутилового эфира (E)-3-(5-бром-4-метоксипиридин-2-ил)акриловой кислоты (70 мг), полученного выше, и нагревание при кипячении с обратным холодильником этого раствора осуществляли в течение 14 часов. После того, как реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат 3:1) и получали 45 мг (49%) иминового соединения. Гидрохлорид гидроксиламина (15 мг) и ацетат натрия (30 мг) добавляли к раствору полученного иминового соединения в метаноле (3 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. После сушки органического слоя при помощи безводного сульфата магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат=1:2) и получали 20 мг (73%) трет-бутилового эфира (E)-3-(5-амино-4-метоксипиридин-2-ил)акриловой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,52 (с, 9H), 3,91 (с, 3H), 3,93 (шир.с, 2H), 6,54 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 7,49 (д, J=15,6 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H).
Синтез трет-бутилового эфира (E)-3-[4-метокси-5-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]акриловой кислоты
Таким же способом, как описано в примере 23, получали 15 мг (60%) трет-бутилового эфира (E)-3-(4-метокси-5-(4-метилимидазол-1-ил)пиридин-2-ил)акриловой кислоты исходя из трет-бутилового эфира (E)-3-(5-амино-4-метоксипиридин-2-ил)акриловой кислоты (20 мг), полученного выше. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,54 (с, 9H), 2,31 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 6,83 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 7,55 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 8,45 (с, 1H).
Синтез (E)-N-индан-1-ил-3-[4-метокси-5-[4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]акриламида
Таким же способом, как описано в примере 23, получали 4 мг (27%) (E)-N-индан-1-ил-3-[4-метокси-5-(4-метилимидазол-1-ил)пиридин-2-ил)акриламида исходя из трет-бутилового эфира (E)-3-(4-метокси-5-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)акриловой кислоты (15 мг), полученного выше, и 1-аминоиндана. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,84-1,96 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,65-2,74 (м, 1H), 2,88-3,08 (м, 2H), 3,98 (с, 3H), 5,65 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 6,00 (шир.д, J=7,6 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 7,01 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 7,21-7,37 (м, 4H), 7,66 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 8,43 (с, 1H).
Пример 24-1
Синтез (E)-N-(9H-флуорен-9-ил)-3-(3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида
Формула 76
Таким же способом, как описано в примере 12, получали 7,6 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-(3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (14 мг) и гидрохлорида 9-аминофлуорена (20 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
+
ESI-MС; m/z 396 [M+H]
В соответствии с примером 1 меняли комбинацию имидазольного производного и бензальдегидного производного и синтезировали соединения, представленные в таблице 2. Структурные формулы и физико-химические свойства представлены в таблице 2 соответственно.
<u>Таблица 2-1</u>
<img file="00000070.tif" he="30" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример
Е<sub>1</sub>
Е<sub>2</sub>
Е<sub>3</sub>
Е<sub>4</sub>
Данные: MС m/z
25
Me
H
H
H
M<sup>+</sup>+H: 344 (ESI)
26
F
Me
H
H
M<sup>+</sup>+H: 362 (ESI)
27
F
H
Me
H
M<sup>+</sup>+H: 362 (ESI)
28
F
H
<img file="00000071.tif" he="10" wi="14" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
M<sup>+</sup>+H: 424 (ESI)
29
F
H
NO<sub>2</sub>
H
M<sup>+</sup>+H: 393 (ESI)
30
F
H
HOCH<sub>2</sub>-
H
M<sup>+</sup>+H: 378 (ESI)
31
MeO
H
H
Me
M<sup>+</sup>+H: 374 (ESI)
32
F
H
Br
H
M<sup>+</sup>+H: 426 (ESI)
33
F
H
Me
Me
M<sup>+</sup>+H: 376 (ESI)
34
MeO
H
Br
H
M<sup>+</sup>+H: 438 (ESI)
35
MeO
Me
H
H
M<sup>+</sup>+H: 374 (ESI)
36
MeO
H
Et
H
M<sup>+</sup>+H: 388 (ESI)
37
MeO
H
CF<sub>3</sub>
H
M<sup>+</sup>+H: 428 (ESI)
38
MeO
H
NC-
H
M<sup>+</sup>+H: 385 (ESI)
39
<img file="00000072.tif" he="12" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
H
H
M<sup>+</sup>+H: 436 (ESI)
40
<img file="00000073.tif" he="12" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
H
H
M<sup>+</sup>+H: 422 (ESI)
<u>Таблица 2-2</u>
<img file="00000074.tif" he="27" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример
Е<sub>1</sub>
Е<sub>2</sub>
Е<sub>3</sub>
Е<sub>4</sub>
Данные: MС m/z
41
<img file="00000075.tif" he="10" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
H
H
M<sup>+</sup>+H: 450 (ESI)
42
Br
H
H
H
M<sup>+</sup>+H: 408 (ESI)
43
Cl
H
Me
H
M<sup>+</sup>+H: 378 (ESI)
44
Br
H
Me
H
M<sup>+</sup>+H: 422 (ESI)
45
MeO
H
HOCH<sub>2</sub>-
H
M<sup>+</sup>+H: 390 (ESI)
46
MeO
H
<img file="00000076.tif" he="9" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
M<sup>+</sup>+H: 450 (ESI)
47
MeO
H
F
H
M<sup>+</sup>+H: 378 (ESI)
48
MeO
H
<img file="00000077.tif" he="12" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
M<sup>+</sup>+H:400 (ESI)
49
MeO
H
i-Pr
H
M<sup>+</sup>+H: 402 (ESI)
50
MeO
H
<img file="00000078.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
M<sup>+</sup>+H: 402 (ESI)
51
H
Me
Me
H
M<sup>+</sup>+H: 358 (ESI)
52
H
H
Me
H
M<sup>+</sup>+H: 344 (ESI)
53
MeO
H
Cl
H
M<sup>+</sup>+H: 394 (ESI)
<u>Таблица 2-3</u>
<img file="00000079.tif" he="26" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример
Е<sub>1</sub>
Е<sub>2</sub>
Е<sub>3</sub>
Е<sub>4</sub>
Данные: MC m/z
54
<img file="00000080.tif" he="10" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
H
H
M<sup>+</sup>+H: 400 (ESI)
55
SMe
H
H
H
M<sup>+</sup>+H: 376 (ESI)
56
SO<sub>2</sub>Me
H
H
H
M<sup>+</sup>+H: 408 (ESI)
57
<img file="00000081.tif" he="14" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
Me
H
M<sup>+</sup>+H: 398 (ESI)
58
<img file="00000082.tif" he="6" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
Me
H
M<sup>+</sup>+H: 418 (ESI)
59
<img file="00000083.tif" he="15" wi="11" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
Me
H
M<sup>+</sup>+H: 428 (ESI)
60
<img file="00000084.tif" he="6" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
Me
H
M<sup>+</sup>+H: 428 (ESI)
61
<img file="00000085.tif" he="16" wi="13" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
M e
H
M<sup>+</sup>+H: 400 (ESI)
62
<img file="00000086.tif" he="17" wi="12" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
Me
H
M<sup>+</sup>+H: 402 (ESI)
63
MeO
H
<img file="00000087.tif" he="12" wi="12" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
M<sup>+</sup>+H: 416 (ESI)
64
MeO
H
<img file="00000088.tif" he="11" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
M<sup>+</sup>+H: 400 (ESI)
65
MeO
H
<img file="00000089.tif" he="9" wi="9" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
M<sup>+</sup>+H: 486 (ESI)
Соединения, представленные в таблице 3, синтезировали, как описано в примере 10. Их структурные формулы и физико-химические свойства представлены в таблице 3 соответственно.
<u>Таблица 3</u>
<img file="00000090.tif" he="25" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример
Е<sub>5</sub>
Данные: MС m/z
66
<img file="00000091.tif" he="20" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
M<sup>+</sup>+H: 417 (ESI)
67
<img file="00000092.tif" he="16" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
M<sup>+</sup>+H: 393 (ESI)
68
<img file="00000093.tif" he="15" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
M<sup>+</sup>+H: 357 (ESI)
69
<img file="00000094.tif" he="15" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
M<sup>+</sup>+H: 371 (ESI)
70
<img file="00000095.tif" he="13" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
M<sup>+</sup>+H: 373 (ESI)
71
<img file="00000096.tif" he="15" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
M<sup>+</sup>+H: 387 (ESI)
72
<img file="00000097.tif" he="17" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
M<sup>+</sup>+H: 407 (ESI)
73
<img file="00000098.tif" he="17" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
M<sup>+</sup>+H: 436 (ESI)
74
<img file="00000099.tif" he="15" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
M<sup>+</sup>+H: 434 (ESI)
Пример 75
Синтез амида N-(9H-флуорен-9-ил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)пропиоловой кислоты
Формула 77
Синтез N-(4-бром-2-метоксифенил)-2,2,2-трифторацетамида
Трифторуксусный ангидрид (24 мл) добавляли по каплям при охлаждении льдом к раствору 4-бром-2-метоксианилина (23,4 г) в пиридине (48 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение часа и добавляли к нему ледяную воду. Осажденные кристаллы выделяли путем фильтрования и сушили на воздухе в течение ночи. Получали 32,4 г указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 3,93 (с, 3H), 7,07 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 8,21 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,47 (шир.с, 1H).
Синтез 1-(4-бром-2-метоксифенил)аминопропан-2-он
Хлорацетон (20 г) добавляли по каплям к суспензии N-(4-бром-2-метоксифенил)-2,2,2-трифторацетамида (32,4 г), карбоната цезия (71 г) и иодида калия (1,8 г) в ДМФА (160 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа и добавляли к нему ледяную воду. Осажденные кристаллы выделяли путем фильтрования. Полученные кристаллы суспендировали в метаноле (360 мл) и 2н. растворе гидроксида натрия (55 мл) и суспензию перемешивали в течение 30 минут. К суспензии добавляли ледяную воду. Осажденные кристаллы выделяли путем фильтрования и сушили на воздухе в течение ночи. Получали 25,2 г указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,25 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,97 (д, J=5,2 Гц, 2H), 5,05 (шир.с, 1H), 6,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,85 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H).
Синтез N-(4-бром-2-метоксифенил)-N-(2-оксопропил)ацетамида
Смесь уксусного ангидрида (40 г) и муравьиной кислоты (90 г) перемешивали при охлаждении льдом в течение 30 минут. К полученному раствору добавляли по каплям раствор 1-(4-бром-2-метоксифенил)пропан-2-она (25,2 г) в метиленхлориде (65 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут. После нейтрализации при помощи раствора гидроксида натрия реакционный раствор экстрагировали простым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток фильтровали, промывали простым эфиром и сушили на воздухе и получали 23,4 г указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,17 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 4,43 (с, 2H), 7,09 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H).
Синтез 1-(4-бром-2-метоксифенил)-4-метил-1H-имидазола
Смесь N-(4-бром-2-метоксифенил)-N-(2-оксопропил)ацетамида (23,4 г), ацетата аммония (31,5 г) и уксусной кислоты (49 г) перемешивали при нагревании при 120ºC в течение 30 минут. Реакционный раствор нейтрализовали при помощи гидроксида натрия при охлаждении льдом, после чего реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гексан-этилацетат) и получали 19,4 г указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,29 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 6,87 (с, 1H), 7,10-7,18 (м, 3H), 7,65 (с, 1H).
Синтез 1-(4-иод-2-метоксифенил)-4-метил-1H-имидазола
Суспензию в 1,4-диоксане (50 мл) 1-(4-бром-2-метоксифенил)-4-метил-1H-имидазола (10,0 г) и иодида меди(I) (I) (7,13 г), иодид натрия (11,2 г) и N,N'-диметилэтилендиамин (6,59 г) перемешивали при 110ºC в течение 9 часов. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры к реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный раствор хлорида аммония и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут. После фильтрования через целит органический слой фильтрата промывали насыщенным солевым раствором и после сушки над безводным сульфатом магния реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) и получали 4,07 г указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,29 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 6,82 (с, 1H), 6,97 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,34 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H).
Синтез трет-бутиловый эфир (3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропиоловой кислоты
Суспензию в ДМФА (17 мл) 1-(4-иод-2-метоксифенил)-4-метил-1H-имидазола (2,67 г) и трет-бутилпропиолата (2,14 г), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (300 мг), карбонат калия (2,35 г) и иодата меди (I) (162 мг) перемешивали при нагревании при 100ºC в течение 20 минут. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры к реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный раствор хлорида аммония и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут. После промывки насыщенным солевым раствором реакционный раствор сушили над безводным сульфатом магния и отделенный органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (система гептан-этилацетат) и получали 2,45 г указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,56 (с, 9H), 2,29 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 6,93 (с, 1H), 7,21-7,24 (м, 3H), 7,78 (с, 1H).
Синтез [3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропиоловой кислоты
Трифторуксусную кислоту (6,0 мл) добавляли при охлаждении льдом к раствору в метиленхлориде (30 мл) трет-бутилового эфира (3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)пропиоловой кислоты (2,45 г) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Осажденные кристаллы выделяли путем фильтрования и сушили на воздухе в течение ночи. Получали 1,45 г указанного в заголовке соединения.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ (м.д.): 2,32 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 7,44 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,61 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 9,18 (с, 1H).
Синтез амида N-(9H-флуорен-9-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропиоловой кислоты
Раствор в ДМФА (2 мл) [3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропиоловой кислоты (74 мг) и 9-аминофлуорена (65 мг) и BOP (133 мг) и N,N'-IPEA (77 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и хлороформ, органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) и получали 45 мг указанного в заголовке соединения.
+
ESI-MС; m/z 420 [M+H].
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ (м.д.): 2,14 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 6,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,26 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,34-7,47 (м, 6H), 7,55 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,84 (с, 1H), 7,88 (д, J=7,6 Гц, 2H), 9,47 (д, J=8,0 Гц, 1H).
+
ESI-MС; m/z 420 [M+H].
Соединения, представленные в таблице 4, синтезировали, как описано в примере 75. Структурные формулы и физико-химические свойства представлены в таблице 4 соответственно.
<u>Таблица 4</u>
<img file="00000101.tif" he="28" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример
D<sub>1</sub>
Данные: MС m/z
76
<img file="00000102.tif" he="13" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
M<sup>+</sup>+H: 372 (ESI)
77
<img file="00000103.tif" he="12" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
M<sup>+</sup>+H: 364 (ESI)
78
<img file="00000104.tif" he="14" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
M<sup>+</sup>+H: 390 (ESI)
79
<img file="00000105.tif" he="15" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
M<sup>+</sup>+H: 388 (ESI)
79-1
<img file="00000106.tif" he="14" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
M<sup>+</sup>+H: 388 (ESI)
80
<img file="00000107.tif" he="14" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
M<sup>+</sup>+H: 372 (ESI)
81
<img file="00000108.tif" he="16" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
M<sup>+</sup>+H: 372 (ESI)
82
<img file="00000109.tif" he="18" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
M<sup>+</sup>+H: 386 (ESI)
83
<img file="00000110.tif" he="16" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
M<sup>+</sup>+H: 360 (ESI)
84
<img file="00000111.tif" he="14" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
M<sup>+</sup>+H: 381 (ESI)
Пример 85
Синтез (E)-2-фтор-N-[(1R)-гидроксиметил-2-фенилэтил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида
Формула 78
Синтез этилового эфира (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты
К раствору гидрида натрия (814 мг) в ТГФ (15 мл) добавляли при 0ºC триэтилфосфоноуксусную кислоту (4,1 мл) и реакционный раствор перемешивали при 0°C в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 1 часа. После охлаждения реакционного раствора при 0ºC к реакционному раствору добавляли по каплям раствор 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (4,0 г), синтезированного в примере 1, в ТГФ (5 мл). Реакционный раствор затем перемешивали при 0ºC в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат и воду и органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором хлорида аммония. После сушки при помощи безводного сульфата магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Путем перекристаллизации полученного твердого вещества с использованием смешанного раствора гексана и этилацетата получали 4,55 г (86%) указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,71 (т, J=7,8 Гц, 3H), 2,60 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 4,58 (кв, J=7,8 Гц, 2H), 6,45 (д, J=16,2 Гц, 1H), 6,95 (м, 1H), 7,17 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,4 Гц､1H), 7,68 (д, J=16,2 Гц, 1H), 7,72 (д, J=1,2 Гц, 1H).
Синтез этилового эфира (E)-2-фтор-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты
TM
Диэтиловый эфир 2-фтормалоновой кислоты (670 мкл) добавляли при охлаждении льдом к суспензии гидрида натрия (170 мг) в ТГФ (8 мл) и реакционный раствор перемешивали при охлаждении льдом в течение 20 минут и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления по каплям раствора этилового эфира (E)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (1 г), полученного выше, в ТГФ (2 мл) к реакционному раствору в течение 10 минут реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 8 часов. После того как реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, добавляли этилацетат и воду и органический слой промывали насыщенным раствором хлорида аммония. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: гексан→гексан:этилацетат=1:1) и получали 593 мг (56%) этилового эфира (E)-2-фтор-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.
+
3
ESI-MС; m/z 305 [M+H], 1H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,42 (т, J=7,8 Гц, 3H), 2,31 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 4,38 (кв, J=7,8 Гц, 2H), 6,92 (д, J=36 Гц, 1H), 6,95 (м, 1H), 7,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 7,37 (шир.с, 1H), 7,76 (д, J=1,6 Гц, 1H).
Синтез (E)-2-фтор-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты
К раствору диэтилового эфира (E)-2-фтор-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (593 мг) в ТГФ (1 мл) и этаноле (4 мл) добавляли 2н. раствор гидроксида натрия (2 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, нейтрализовали при помощи 2н. раствора хлористоводородной кислоты (2 мл). Твердое вещество, осажденное из реакционного раствора, выделяли путем фильтрования и при помощи промывки твердого вещества этанолом получали 512 мг (95%) (E)-2-фтор-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ (м.д.): 2,15 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 7,06 (д, J=36,0 Гц, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,38 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=8,4, 1H), 7,51 (шир.с, 1H), 7,84 (д, J=1,6 Гц, 1H).
Синтез (E)-2-фтор-N-[(1R)-гидроксиметил-2-фенилэтил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида
71 мг (74%) указанного в заголовке соединения получали исходя из (E)-2-фтор-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (65 мг) и D-фенилаланилола (43 мг), которые получали таким же способом, как описано в примере 121. Физические свойства этого соединения следующие.
+
3
ESI-MС; m/z 410 [M+H], 1H-ЯМР (CDCl) δ: 2,30 (с, 3H), 2,98 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,69 (дд, J=6,8, 4,8 Гц, 1H), 3,77 (дд, J=6,8, 4,8 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H), 4,30-4,39 (м, 1H), 6,64 (шир.д, 1H), 6,90 (д, J=36,0 Гц, 1H), 6,94 (шир.с, 1H), 7,38 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 7,25-7,38 (м, 8H), 7,74 (д, J=1,6 Гц, 1H).
Пример 86
Синтез N-(9H-флуорен-9-ил)-2-фтор-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида
Формула 79
Таким же способом, как описано в Примере 86, получали 46 мг (36%) указанного в заголовке соединения исходя из 2-фтор-3-(3-метокси-4-(4-метил-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (80 мг), полученной в примере 85, и 9-аминофлуоренгидрохлорида (64 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ (м.д.): 2,15 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 6,17 (шир.д, 1H), 7,10 (д, J=38,0 Гц, 1H), 7,18 (шир.с, 1H), 7,28-7,55 (м, 9H), 7,83 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,88 (д, J=7,6, 2H), 9,30 (д, J=8,8 Гц, 1H).
Пример 87
Синтез (E)-2-фтор-N-(4-фтор-3-морфолин-4-илбензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида
Формула 80
Таким же способом, как описано в Примере 85, получали 43,8 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-2-фтор-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (40,0 мг) и 4-фтор-3-морфолин-4-илбензиламина (32,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,74 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,27-7,29 (м, 3H), 7,00-7,05 (м, 2H), 6,89-6,95 (м, 3H), 6,61-6,67 (шир., 1H), 4,54 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,86-3,89 (м, 4H), 3,09-3,11 (м, 4H), 2,30 (с, 3H).
Пример 88
Синтез (E)-2-фтор-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-метил-N-(2-морфолин-4-ил-1-фенилэтил)акриламида
Формула 81
Таким же способом, как описано в примере 85, получали 51,5 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-2-фтор-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (45,0 мг) и метил-(2-морфолин-4-илфенилэтил)амина (раствор 1M в ДМФА, 245 мкл). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,74 (с, 1H), 7,30-7,42 (м, 4H), 7,21-7,28 (м, 4H), 6,94 (с, 1H), 6,62 (д, J=38 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,64-3,74 (м, 4H), 2,94-3,20 (м, 1H), 2,80-2,90 (м, 4H), 2,62-2,74 (шир., 2H), 2,43-2,50 (м, 3H), 2,30 (с, 3H)
Пример 89
Синтез (E)-2-фтор-N-[(1R,2S)-2-гидрокси-индан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-метилакриламида
Формула 82
Таким же способом, как описано в примере 85, получали 76,0 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-2-фтор-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (60,0 мг) и (1R,2S)1-метиламино-индан-2-ола (42,5 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,74 (с, 1H), 7,24-7,34 (м, 7H), 6,95 (с, 1H), 6,73 (д, J=37 Гц, 1H), 5,66-5,74 (м, 1H), 4,90-4,96 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,35 (дд, J=7,2, 17 Гц, 1H), 2,94-3,02 (м, 1H), 2,86-2,90 (м, 3H), 2,30 (с, 3H).
Пример 90
Синтез (E)-2-фтор-N-[(1R,2S)-2-гидрокси-индан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламид
Формула 83
Таким же способом, как описано в примере 85, получали указанные в заголовке соединения (E)-2-фтор-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловую кислоту (60,0 мг) и 76,0 мг (1R,2S)1-амино-2-инданола (38,8 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,72 (с, 1H), 7,25-7,35 (м, 7H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=38 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 5,54 (дд, J=5,2, 8,4 Гц, 1H), 4,77 (дт, J=2,0, 5,2 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,26 (дд, J=5,2, 16 Гц, 1H), 3,05 (дд, J=2,0, 16 Гц, 1H), 2,29 (с, 3H).
Пример 91
Синтез (E)-3-(4-имидазол-ил-3-метоксифенил)-N-индан-ил-2-метилакриламида
Формула 84
Сложный эфир триэтил-2-фосфонопропионовой кислоты (116 мкл) и гидрид натрия (43,0 мг) добавляли поочередно при 0ºC к раствору в ДМФА (5,0 мл) 4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида (100 мг), полученного в примере 111. Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После того как полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, его сушили над безводным сульфатом магния и получали путем конденсации при пониженном давлении 68,0 мг неочищенной карбоновой кислоты. Затем таким же способом, как описано в примере 324, получали 25,3 мг указанного в заголовке соединения исходя из полученной карбоновой кислоты (30,5 мг) и 1-аминоиндана (24,0 мкл). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,82 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,37 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,247,30 (м, 4H), 7,23 (с, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,14 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,64 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,05 (ддд, J=4,0, 8,8, 16 Гц, 1H), 2,94 (тд, J=8,0, 16 Гц, 1H), 2,71 (дтд, J=4,0, 8,0, 12 Гц, 1H), 2,16 (с, 3H), 1,86-1,96 (м, 1H)
Пример 92
Синтез (E)-2-циано-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил)-N-индан-1-илакриламида
Формула 85
Цианоэтилацетат (76,0 мкл) и пиперидин поочередно добавляли к этанольному раствору (5,0 мл) 4-(1H-имидазол-1-ил-3-метоксибензальдегида (144 мг), полученного в примере 111 (35,0 мкл). Реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 часов, к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После того как полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта сложного эфира. К раствору в ТГФ (2 мл) полученного продукта сложного эфира добавляли 2н. раствор гидроксида натрия (1,0 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 45 минут при комнатной температуре. Затем реакционный раствор нагревали до 50ºC и перемешивали еще в течение 9 часов. Неочищенную натриевую соль карбоновой кислоты получали путем конденсации полученного реакционного раствора при пониженном давлении. Таким же способом, как описано в примере 324 исходя из полученной натриевой соли карбоновой кислоты и 1-аминоиндана (41,0 мкл) получали 1,0 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 8,11 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,24-7,38 (м, 9H), 6,41 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,73 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,08 (ддд, J=4,0, 8,8, 16 Гц, 1H), 2,88-3,00 (м, 1H), 2,75 (тдт, J=4,0, 8,0, 13 Гц, 1H), 1,93-2,02 (м, 1H).
Пример 93
Синтез индан-1-иламида (E)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]-2-бутеноновой кислоты
Формула 86
Синтез 1-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]этанон
К раствору в ДМФА (15 мл) 3,4-дифторацетoфенона (1,0 мл) добавляли имидазол (543 мг) и карбонат калия (1,80 г). После перемешивания реакционного раствора при 80ºC в течение 4 часов к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат=5:1→этилацетат) и получали 1,40 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,95 (с, 1H), 7,86-7,92 (м, 2H), 7,52-7,59 (м, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,25 (с, 1H), 2,65 (с, 3H).
Синтез индан-1-иламида (E)-3-(3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]кротоновой кислоты
К раствору в ТГФ (5,0 мл) 1-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]этанона (390 мг) добавляли метиловый эфир диметилфосфоноуксусной кислоты (308 мкл) и гидрид натрия (44,0 мг) и реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. К реакционному раствору снова добавляли гидрид натрия (40,0 мг) и реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 525 мг неочищенного продукта сложного эфира в виде смеси изомеров (E:Z=2,4:1). К раствору в ТГФ (3,0 мл) полученного продукта сложного эфира (260 мг) добавляли 2н. раствор гидроксида натрия (3,0 мл). Реакционный раствор нагревали до 50ºC и перемешивали в течение 1 часа и 40 минут. Путем конденсации реакционного раствора при пониженном давлении получали 235 мг неочищенной натриевой соли карбоновой кислоты получали в виде смеси изомеров. Таким же способом, как описано в примере 324, получали 22,0 мг указанного в заголовке соединения исходя из полученной натриевой соли карбоновой кислоты и 1-аминоиндана (234 мкл). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,80 (с, 1H), 7,31-7,38 (м, 4H), 7,20-7,28 (м, 5H), 6,30 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,12-6,13 (м, 1H), 5,58 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 3,01 (ддд, J=4,8, 8,8, 16 Гц, 1H), 2,93 (тд, J=8,0, 16 Гц, 1H), 2,60-2,69 (м, 1H), 2,60 (с, 3H), 1,85-1,94 (м, 1H)
Пример 94
Синтез (E)-N-[(1R,1S)-2-гидрокси-индан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-2-метилакриламида, соль трифторуксусной кислоты
Формула 87
Синтез (E)-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-2-метилакриловой кислоты
Получали 250 мг указанного в заголовке соединения исходя из 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (200 мг), полученного в примере 1, и этилового эфира диэтил-2-фосфонопропионовой кислоты (238 мкл), таким же способом, как описано в примере 111. Физические свойства этого соединения следующие.
1
H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,80 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,61 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,41 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=1,6 Гц, 7,4 Гц, 1H), 7,14-7,15 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,07 (с, 3H).
Синтез (E)-N-[(1R, 2S)-2-гидрокси-индан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-2-метилакриламида, соль трифторуксусной кислоты
К раствору (E)-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-2-метилакриловой кислоты (60,0 мг) в ДМФА (3 мл) поочередно добавляли (1R,2S)-1-амино-2-инданол (39,4 мг), IPEA (0,05 мл), EDC (58 мг) и HOBT (41 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Путем очистки полученного реакционного раствора методом ЖХ-МС получали 55,5 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 8,66 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,24-7,39 (м, 5H), 7,02-7,15 (м, 3H), 6,68 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,53-5,57 (м, 1H), 4,76 (шир.с, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,27 (дд, J=4,8, 16 Гц, 1H), 3,02 (д, J=16 Гц, 1H), 2,48 (с, 3H), 2,18 (с, 3H).
Пример 95
Синтез (E)-N-[(1R,2S)-2-гидрокси-индан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]бутиламида, соль трифторуксусной кислоты
Формула 88
Синтез (E)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]масляной кислоты
Таким же способом, как описано в примере 111, из (348 мг) получали 269 мг указанного в заголовке соединения исходя из 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (200 мг) и этилового эфира 2-(диэтоксифосфорил)масляной кислоты, полученного в примере 1. Физические свойства этого соединения следующие.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ (м.д.): 7,81 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,25 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,11-1,19 (м, 5H)
Синтез (E)-N-[(1R,2S)-2-гидрокси-индан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]бутиламида, соль трифторуксусной кислоты
Получали 26,0 мг указанного в заголовке соединения таким же способом, как описано в примере 111 исходя из (E)-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)бутиловой кислоты (20,0 мг) и (1R,2S)-1-амино-2-инданола (15,6 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 8,69 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,28-7,36 (м, 6H), 7,04-7,06 (м, 3H), 6,68 (шир.д, J=7,6 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=4,8, 7,6 Гц, 1H), 4,76 (дт, J=2,0, 4,8 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,28 (дд, J=4,8, 16 Гц, 1H), 3,01 (дд, J=2,0, 16 Гц, 1H), 2,56-2,65 (м, 2H), 2,48 (с, 3H), 1,21 (т, J=7,6 Гц, 3H).
Пример 96
Синтез (E)-2-бензил-N-[(1R,2S)-2-гидрокси-индан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида, соль трифторуксусной кислоты
Формула 89
Синтез (E)-2-бензил-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты
Получали 315 мг указанного в заголовке соединения таким же способом, как описано в примере 111 исходя из 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (200 мг) и этилового эфира 2-(диэтоксифосфорил)-3-фенилпропионовой кислоты (434 мг), полученного в примере 1. Физические свойства этого соединения следующие.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ (м.д.): 7,92 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,56 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,28-7,35 (м, 3H), 7,16-7,23 (м, 5H), 3,92 (с, 2H), 3,69 (с, 3H), 2,30 (с, 3H).
Синтез (E)-2-бензил-N[(1R,2S)-2-гидрокси-индан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида, соль трифторуксусной кислоты
Получали 19,3 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-2-бензил-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (25,0 мг) и (1R,2S)1-амино-2-инданола (16,1 мг), таким же способом, как описано в примере 94. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 8,64 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,22-7,37 (м, 8H), 7,15 (тд, J=3,6, 7,6 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,02-7,06 (м, 2H), 6,93 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,49 (шир.д, J=8,0 Гц, 1H), 5,44 (дд, J=5,2, 8,0 Гц, 1H), 4,59 (дт, J=1,6, 5,2 Гц, 1H), 4,00 (д, J=17 Гц, 1H), 3,99 (д, J=17 Гц, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,16 (дд, J=5,2, 16 Гц, 1H), 2,90 (дд, J=1,6, 16 Гц, 1H), 2,46 (с, 3H).
Пример 97
Синтез (E)-2-циклопропилметил-N-[(1R,2S)-2-гидрокси-индан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида, соль трифторуксусной кислоты
Формула 90
Синтез (E)-2-циклопропилметил-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты
Получали 102 мг указанного в заголовке соединения таким же способом, как описано в примере 111 исходя из 3-метокси-4-(4-метилимидазол-1-ил)бензальдегида (200 мг), полученного в примере 1, и этилового эфира 3-циклопропил-2-(диэтоксифосфорил)пропионовой кислоты (384 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ (м.д.): 7,82 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,17-7,18 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,45-2,50 (м, 2H), 0,90-0,98 (м, 1H), 0,39-0,43 (м, 2H), 0,12-0,16 (м, 2H).
Синтез (E)-2-циклопропилметил-N-[(1R,2S)-2-гидроксииндан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида, соль трифторуксусной кислоты
Получали 11,5 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-2-циклопропилметил-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (20,0 мг) и (1R,2S)1-амино-2-инданола (11,5 мг), таким же способом, как описано в примере 94. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 8,72 (с, 1H), 7,28-7,40 (м, 6H), 7,07-7,10 (м, 3H), 6,79 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=5,2, 8,4 Гц, 1H), 4,77 (дт, J=2,4, 5,2 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,28 (дд, J=5,2, 16 Гц, 1H), 3,02 (дд, J=2,4, 16 Гц, 1H), 2,54 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,48 (с, 3H), 0,88-0,96 (м, 1H), 0,50-0,60 (м, 2H), 0,18-0,26 (м, 2H).
Пример 98
Синтез (E)-2-бензил-N-(2-гидроксиэтил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида, соль трифторуксусной кислоты
Формула 91
Получали 15,3 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-2-бензил-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (25,0 мг) и этаноламина (8,8 мг), таким же способом, как описано в примере 94. Физические свойства этого соединения следующие.
+
ESI-MС; m/z 392 [M+H].
Пример 99
Синтез (E)-1-(4-индол-1-ил-пиперидин-1-ил)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]бутан-1-она
Формула 92
Получали 76,8 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)масляной кислоты (60,0 мг) и гидрохлорида 4-(1-индол)пиперидина (74,6 мг), таким же способом, как описано в примере 111. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,69 (с, 1H), 7,64 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,18-7,25 (м, 3H), 7,12 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,92-6,96 (м, 3H), 6,53 (д, J=10 Гц, 2H), 4,65-4,95 (шир.с, 1H), 4,49-4,55 (м, 1H), 4,20-4,50 (шир., 1H), 3,85 (с, 3H), 2,80-3,40 (шир., 2H), 2,62-2,67 (м, 2H), 2,99 (с, 3H), 2,22-2,25 (м, 2H), 1,80-2,10 (шир., 2H), 1,18 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 100
Синтез (E)-N-индан-1-ил-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил]бензилиден)бутиламида, соль трифторуксусной кислоты
Формула 93
Получали 6,95 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)масляной кислоты (13,8 мг) и 1-аминоиндана (9,6 мг), таким же способом, как описано в примере 111. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 8,63 (с, 1H), 7,22-7,35 (м, 5H), 7,17 (с, 1H), 7,00-7,02 (м, 3H), 6,08 (шир.д, J=7,6 Гц, 1H), 5,63 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 3,48 (с, 3H), 3,05 (ддд, J=4,0, 8,8, 16 Гц, 1H), 2,94 (дт, J=7,6, 16 Гц, 1H), 2,71 (дтд, J=4,0, 7,6, 16 Гц, 1H), 2,51-2,59 (м, 2H), 2,47 (с, 3H), 1,86-1,95 (м, 1H), 1,20 (т, J=7,6 Гц, 3H).
Пример 101
Синтез (E)-2-циклопропилметил-N-индан-1-ил-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида, соль трифторуксусной кислоты
Формула 94
Получали 6,23 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-2-циклопропилметил-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (15,0 мг) и 1-аминоиндана (9,6 мг), таким же способом, как описано в примере 94. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 8,67 (с, 1H), 7,22-7,36 (м, 5H), 7,18 (с, 1H), 7,04-7,05 (м, 3H), 6,24 (шир.д, J=7,6 Гц, 1H), 5,62 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,05 (ддд, J=4,0, 8,4, 16 Гц, 1H), 2,93 (дт, J=8,0, 16 Гц, 1H), 2,71 (дтд, J=4,0, 7,6, 16 Гц, 1H), 2,50 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,47 (с, 3H), 1,88-1,97 (м, 1H), 0,82-0,91 (м, 1H), 0,52-0,56 (м, 2H), 0,18-0,22 (м, 2H).
Пример 102
Синтез (E)-2-бензил-N-индан-1-ил-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида, соль трифторуксусной кислоты
Формула 95
Получали 6,76 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-2-бензил-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (17,0 мг) и 1-аминоиндана (9,6 мг), таким же способом, как описано в примере 94. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 8,61 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,20-7,37 (м, 7H), 7,05-7,13 (м, 3H), 6,99-7,01 (м, 2H), 6,87 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,95 (шир.д, J=7,6 Гц, 1H), 5,50 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 3,98 (д, J=16 Гц, 1H), 3,88 (д, J=16 Гц, 1H), 3,68 (с, 3H), 2,80-2,94 (м, 2H), 2,59 (дтд, J=4,0, 7,2, 13 Гц, 1H), 2,46 (с, 3H), 1,62-1,71 (м, 1H).
Соединения, представленные в таблице 5, были синтезированы, как описано в примере 85.
Структурные формулы и физико-химические свойства представлены в таблице 5 соответственно.
<u>Таблица 5</u>
<img file="00000130.tif" he="26" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример
D<sub>2</sub>
Данные: MС m/z
103
<img file="00000131.tif" he="19" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
M<sup>+</sup>+H: 406 (ESI)
104
<img file="00000132.tif" he="17" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
M<sup>+</sup>+H: 410 (ESI)
105
<img file="00000133.tif" he="14" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
M<sup>+</sup>+H: 436 (ESI)
Соединения, представленные в таблице 6, были синтезированы, как описано в примере 474. Структурные формулы и физико-химические свойства представлены в таблице 6 соответственно.
<u>Таблица 6</u>
<img file="00000134.tif" he="26" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример
D<sub>2</sub>
Данные: MС m/z
106
<img file="00000135.tif" he="14" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н: 415 (ESI)
107
<img file="00000136.tif" he="16" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н: 457 (ESI)
108
<img file="00000137.tif" he="14" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н: 457 (ESI)
109
<img file="00000138.tif" he="18" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н: 457 (ESI)
110
<img file="00000139.tif" he="18" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н: 431 (ESI)
Пример 111
Синтез (E)-N-(9H-флуорен-9-ил)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]акриламида
Формула 96
Синтез 4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида
Карбонат калия (6,70 г) и имидазол (2,60 г) поочередно добавляли к раствору 4-фтор-3-метоксибензальдегида (5,00 г) в ДМФА (30 мл) и реакционный раствор перемешивали при 130ºC в течение ночи. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и путем конденсации при пониженном давлении получали 4,76 г неочищенного альдегидного соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 10,01 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,57-7,60 (м, 2H), 7,49 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 3,98 (с, 3H).
Синтез (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил)акриловой кислоты
Метиловый эфир диметилфосфоноуксусной кислоты (3,80 мл) и моногидрат гидроксида лития (1,20 г) поочередно добавляли к раствору в ТГФ (20 мл) неочищенного альдегидного соединения (4,76 г), полученного выше, и реакционный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли 2н. раствор гидроксида натрия (20 мл) и реакционный раствор перемешивали при 50ºC в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до 0ºC, к реакционному раствору добавляли 2н. раствор хлористоводородной кислоты (20 мл) и осажденное вещество отделяли фильтрованием при помощи воронки Кирияма. Полученный осадок промывали водой и этилацетатом и получали 4,2 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ (м.д.): 7,96 (с, 1H), 7,63 (д, J=16 Гц, 1H), 7,60 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=1,6, 8,0 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 6,68 (д, J=16 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H).
Амид (E)-N-(9H-флуорен-9-ил)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]акриловой кислоты
К раствору (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил)акриловой кислот (3,50 г) в ДМФА (70 мл) поочередно добавляли 9-аминофлуорен (2,40 г), IPEA (7,5 мл), EDC (3,00 г) и HOBT (2,10 г) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат=1:1→этилацетат→этилацетат:этанол=10:1) и получали 2,20 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,80 (с, 1H), 7,76 (д, J=16 Гц, 1H), 7,72 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,63 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,42 (т, J=7,2 Гц, 2H), 7,32 (дт, J=1,2 Гц, 7,2 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,19-7,22 (м, 2H), 7,16-7,17 (м, 2H), 6,47 (д, J=16 Гц, 1H), 6,39 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H).
Пример 112
Синтез трет-бутилового эфира (E)-{3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]акрилоиламино}-(S)фенилуксусной кислоты, соль трифторуксусной кислоты
Формула 97
Таким же способом, как описано в примере 94, получали 14,0 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]акриловой кислоты (20,0 мг) и трет-бутилового эфира (S)-2-фенилглицина (25,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ (м.д.): 9,19 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,79 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,63 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,52 (д, J=16 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,40 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,26-7,36 (м, 6H), 7,32 (д, J=16 Гц, 1H), 5,38 (с, 1H), 3,88 (с, 3H), 1,32 (с, 9H).
Пример 113
Синтез (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-(3-иодбензил)акриламида
Формула 98
Таким же способом, как описано в примере 111, получали 1,40 г указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-(4-1H-имидазол-1-ил-3-метоксифенил)акриловой кислоты (1,00 г) и 3-иодбензиламина (550 мкл). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,76 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,64 (д, J=15,2 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,11-7,16 (м, 3H), 7,04 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,94 (шир.с, 1H), 6,54 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,51 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H).
Пример 114
Синтез (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-(3-фенэтилбензил)акриламида, соль трифторуксусной кислоты
Формула 99
Таким же способом, как описано в примере 94, получали 2,30 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]акриловой кислоты (10,0 мг) и гидрохлорида 3-фенетилбензиламина (14,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ (м.д.): 9,29 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,89 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,73 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,62 (д, J=16 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,50 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=1,2, 8,0 Гц, 1H), 7,08-7,25 (м, 9H), 6,78 (д, J=16 Гц, 1H), 4,48 (с, 2H), 3,98 (с, 3H), 2,90 (с, 4H).
Пример 115
Синтез (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-ил)акриламида, соль трифторуксусной кислоты
Формула 100
Таким же способом, как описано в примере 94, получали 2,7 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-(4-1H-имидазол-1-ил-3-метоксифенил)акриловой кислоты (6,20 мг) и 7-амино-5-метил-5H,7H-дибензо[b,d]азепин-6-она (6,00 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ (м.д.): 9,31 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,90 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,74 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (д, J=3,6, 5,6 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,61 (д, J=16 Гц, 1H), 7,55-7,58 (м, 3H), 7,40-7,50 (м, 5H), 7,20 (д, J=16 Гц, 1H), 5,46 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,37 (с, 3H).
Пример 116
Синтез (E)-N-(2-бензилбензил)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]акриламида, соль трифторуксусной кислоты
Формула 101
Таким же способом, как описано в Примере 94, получали 7,2 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]акриловой кислоты (10,0 мг) и 2-бензилбензиламина (12,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ (м.д.): 9,29 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,88 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,73 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=16 Гц, 1H), 7,45 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=1,6, 8,0 Гц, 1H), 7,32-7,34 (м, 1H), 7,19-7,27 (м, 5H), 7,12-7,15 (м, 3H), 6,65 (д, J=16 Гц, 1H), 4,49 (с, 2H), 4,10 (с, 2H), 3,97 (с, 3H).
Пример 117
Синтез (E)-N-(9H-флуорен-1-ил)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]акриламида, соль трифторуксусной кислоты
Формула 102
Таким же способом, как описано в примере 94, получали 14,0 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]акриловой кислоты (20,0 мг) и 1-аминофлуорена (22 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ (м.д.): 9,29 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,89 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,72-7,80 (м, 3H), 7,74 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,53-7,54 (м, 2H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,26 (дт, J=1,2, 7,6 Гц, 1H), 6,96 (д, J=16 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,92 (с, 2H).
Пример 118
Синтез (E)-N-(1H-бензоимидазол-2-илметил)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]акриламида, соль нитрилофторуксусной кислоты
Формула 103
Таким же способом, как описано в примере 94, получали 3,00 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]акриловой кислоты (20,0 мг) и дигидрохлорида 2-(аминометил)бензимидазола (26,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ (м.д.): 9,28 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,89 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,55-7,61 (м, 2H), 7,74 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,70 (д, J=16 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,73-7,78 (м, 2H), 7,53 (д, J=1,6, 1H), 7,44 (дд, J=1,6, 8,0 Гц, 1H), 6,90 (д, J=16 Гц, 1H), 4,98 (с, 2H), 3,99 (с, 3H).
Пример 119
Синтез (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-нафталин-1-илметилакриламида
Формула 104
Таким же способом, как описано в примере 111, получали 1,90 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]акриловой кислоты (20,0 мг) и 1-нафталинметиламина (19,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,89 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,86 (д, J=12,4 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,68 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,42-7,58 (м, 4H), 7,11-7,30 (м, 5H), 6,38 (д, J=15,6 Гц, 1H), 5,86 (шир.с, 1H), 5,05 (д, J=5,2 Гц, 2H), 3,85 (с, 3H).
Пример 120
Синтез (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-(1H-имидазол-2-илметил)акриламида, соль нитрилофторуксусной кислоты
Формула 105
Получали 15,7 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]акриловой кислоты (15,0 мг) и дигидрохлорида (1H-имидазол-2-ил)метиламина (15,3 мг), таким же способом, как описано в примере 94. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ (м.д.): 9,29 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,88 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,74 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,66 (д, J=16 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,51 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,48 (с, 2H), 7,42 (дд, J=1,6, 8,0 Гц, 1H), 6,84 (д, J=16 Гц, 1H), 4,78 (с, 2H), 3,99 (с, 3H)
Пример 121
Синтез (E)-N-бифенил-3-илметил-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида
Формула 106
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты
К раствору в ТГФ (40 мл) 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (4,00 г), полученного в примере 1, поочередно добавляли этиловый эфир диэтилфосфоноуксусной кислоты (4,00 мл) и моногидрат гидроксида лития (932 мг) и реакционный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли 2н. раствор гидроксида натрия (30 мл) и этанол (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до 0ºC, к реакционному раствору добавляли 2н. раствор хлористоводородной кислоты (30 мл) и образовавшийся после этого осадок отделяли фильтрованием при помощи воронки Kiriyama. Полученный осадок промывали водой и этилацетатом и получали 4,61 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ (м.д.): 7,81 (с, 1H), 7,60 (д, J=16 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 6,66 (д, J=16 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 2,15 (с, 3H).
Синтез (E)-N-бифенил-3-илметил-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида
К раствору (E)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (2,20 г) в ДМФА (30 мл) поочередно добавляли гидрохлорид 3-фенилбензиламина (2,30 г), IPEA (4,57 мл), EDC (1,96 г) и HOBT (1,38 г) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:этанол=10:1) и получали 3,30 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,71 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,67 (д, J=16 Гц, 1H), 7,52-7,60 (м, 4H), 7,42-7,46 (м, 3H), 7,37 (тд, J=1,2, 7,6 Гц, 1H), 7,33 (шир.д, J=7,6 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=1,6 Гц, 6,4 Гц, 1H), 7,13 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,93 (т, J=1,2 Гц, 1H), 6,45 (д, J=16 Гц, 1H), 6,09 (шир.с, 1H), 4,67 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H), 2,29 (с, 3H).
Пример 122
Синтез (E)-N-[(1S)-индан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида, соль трифторуксусной кислоты
Формула 107
К раствору (E)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислот (15,0 мг) в ДМФА (0,8 мл) поочередно добавляли (S)-(+)-1-аминоиндан (12,0 мг), IPEA (30 мкл), EDC (16,7 мг) и HOBT (11,8 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После подтверждения исчезновения исходных веществ реакционный раствор очищали методом ЖХ-МС и получали 6,6 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 9,15 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,57 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,65 (д, J=16 Гц, 1H), 7,59 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,48 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=1,6, 6,8 Гц, 1H), 7,18-7,29 (м, 4H), 6,77 (д, J=16 Гц, 1H), 5,50-5,55 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,05 (ддд, J=4,4, 8,8, 16 Гц, 1H), 2,90 (тд, J=7,6, 16 Гц, 1H), 2,57 (дтд, J=4,4, 7,6, 16 Гц, 1H), 2,43 (с, 3H), 1,88-1,97 (м, 1H).
Пример 123
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-(2-феоксиэтил)акриламида, соль трифторуксусной кислоты
Формула 108
Таким же способом, как описано в примере 94, получали 5,3 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (15,0 мг) и 2-феоксиэтиламина (13,0 мкл). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ (м.д.): 9,13 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,50 (т, J=5,6 Гц, 1H), 7,54-7,61 (м, 3H), 7,47 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,20-7,31 (м, 2H), 6,90-6,98 (м, 3H), 6,79 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,12 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,97 (с, 3H), 3,69-3,74 (м, 2H), 2,43 (с, 3H).
Пример 124
Синтез (E)-N-[(1R)-1-гидроксиметил-2-фенилэтил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида
Формула 109
Таким же способом, как описано в примере 121, получали 262 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (200 мг) и D-фенилаланилола (176 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,69 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,56 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,20-7,33 (м, 5H), 7,18 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,06-7,10 (м, 2H), 6,91 (т, J=1,2 Гц, 1H), 6,34 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,18 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,31-4,36 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,79 (дд, J=3,2, 11 Гц, 1H), 3,68 (дд, J=4,8, 11 Гц, 1H), 2,98 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,29 (с, 3H).
Пример 125
Синтез (E)-N-[2-(3-фтор-феокси)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида, соль трифторуксусной кислоты
Формула 110
Таким же способом, как описано в примере 94, получали 2,10 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (15,0 мг) и 2-(3-фторфеокси)этиламина (13,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ (м.д.): 8,89 (с, 1H), 7,59 (д, J=16 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (м, 1H), 7,45 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 7,26 (дт, J=6,8, 8,0 Гц, 1H), 6,76-6,79 (м, 1H), 6,65-6,75 (м, 3H), 4,12 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,72 (т, J=5,2 Гц, 2H), 2,39 (с, 3H).
Пример 126
Синтез (E)-N-[(1S,2R)-2-гидрокси-индан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида, соль трифторуксусной кислоты
Формула 111
Таким же способом, как описано в примере 94, получали 8,40 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (15,0 мг) и (1S,2R)-1-амино-2-инданола (13,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ (м.д.): 9,14 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,26 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,67 (д, J=16 Гц, 1H), 7,59 (м, 1H), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1H), 7,21-7,29 (м, 3H), 6,98 (д, J=16 Гц, 1H), 5,47 (кв, J=5,6 Гц, 1H), 4,63 (дт, J=2,0, 5,6 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,20 (дд, J=5,6, 16 Гц, 1H), 2,87 (дд, J=2,0, 16 Гц, 1H), 2,44 (с, 3H).
Пример 127
Синтез (E)-N-[(1R)-1-гидроксиметил-2-фенилэтил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-(2-морфолин-4-илэтил)акриламида
Формула 112
Синтез (2R)-2-(2-морфолин-4-илэтиламино)-3-фенилпропан-1-ола
TM
Иодид натрия (84,5 мг) и гидрид натрия (676 мг) и гидрохлорид 4-(2-хлорэтил)морфолина (2,1 г) добавляли к раствору (R)-4-бензил-2-оксазолидинона (1,0 г) в ДМФА (20 мл) при 0ºC и реакционный раствор нагревали до 60°C и перемешивали в течение 3 часов. После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение ночи к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель:гептан-этилацетат=2:1) и получали 1,62 г оксазолидинонового соединения. Затем к раствору полученного оксазолидинона в этаноле (14 мл) добавляли гидроксид лития (1,61 г) и воду (6,0 мл) и реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов и 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и путем конденсации при пониженном давлении получали 549 мг неочищенного аминового соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,14-7,32 (м, 5H), 3,67-3,76 (м, 1H), 3,64 (дд, J=4,8, 10 Гц, 1H), 3,51-3,62 (м, 3H), 3,39 (дд, J=5,6, 10 Гц, 1H), 2,86-2,92 (м, 1H), 2,70-2,80 (м, 2H), 2,62-2,68 (м, 2H), 2,42-2,54 (м, 2H), 2,28-2,36 (м, 6H).
Синтез (E)-N-[(1R)-1-гидроксиметил-2-фенилэтил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-(2-морфолин-4-ил-этил)акриламида
Получали 18,1 мг указанного в заголовке соединения таким же способом, как описано в Примере 111 исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (15,0 мг) и (2R)-2-(2-морфолин-4-ил-этиламино)-3-фенилпропан-1-ола (23,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,71 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,25-7,29 (м, 1H), 7,14-7,22 (м, 4H), 6,92-7,05 (м, 5H), 6,48 (д, J=15 Гц, 1H), 4,27-4,36 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,60-3,86 (м, 7H), 3,52-3,58 (м, 1H), 3,06-3,26 (м, 2H), 2,63-2,76 (м, 4H), 2,42-2,54 (м, 3H), 2,30 (с, 3H).
Пример 128
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-[3-(морфолин-4-илбензил)акриламид
Формула 113
Таким же способом, как описано в примере 121, получали 12,0 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (15,0 мг) и (3-морфолин-4-ил)бензиламина (17,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,70 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=16 Гц, 1H), 7,23-7,27 (м, 2H), 7,16 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,91 (т, J=1,2 Гц, 1H), 6,836,88 (м, 3H), 6,40 (д, J=16 Гц, 1H), 5,93 (шир.с, 1H), 4,54 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,85 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,16 (т, J=4,8 Гц, 4H), 2,29 (с, 3H).
Пример 129
Синтез (E)-N-(4-фтор-3-морфолин-4-илбензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида, соль щавелевой кислоты
Формула 114
Таким же способом, как описано в примере 121, получали свободное соединение указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (200 мг) и 4-фтор-3-морфолин-4-илбензиламина (165 мг). Путем добавления 1 эквивалента щавелевой кислоты к раствору полученного свободного соединения в метаноле (2 мл) и удаления реакционного растворителя получали 221 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ (м.д.): 8,59 (т, J=6,0 Гц, 1H), 8,07 (шир.с, 1H), 7,50 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,427,44 (м, 2H), 7,27 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 7,26-7,28 (м, 1H), 7,09 (дд, J=8,4, 12,8 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 6,88-6,91 (м, 1H), 6,75 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,35 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,74 (т, J=4,8 Гц, 4H), 2,99 (т, J=4,8 Гц, 4H), 2,18 (с, 3H).
Пример 130
Синтез (E)-N-[2-(3-фторфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида, соль трифторуксусной кислоты
Формула 115
Таким же способом, как описано в Примере 94, получали 3,1 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (15,0 мг) и 2-(3-фторфенил)этиламина (12,0 мл). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ (м.д.): 9,05 (с, 1H), 7,56 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,4 Гц, 1H), 7,45 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=6,0, 8,0 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,00 (д, J=10,0 Гц, 1H), 6,94 (дт, J=1,6, 8,0 Гц, 1H), 6,68 (д, J=15,6 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,56 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,89 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,41 (с, 3H).
Пример 131
Синтез (E)-N-(бензо[B]тиофен-3-илметил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида, соль трифторуксусной кислоты
Формула 116
Таким же способом, как описано в примере 94, получали 1,40 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (15,0 мг) и гидрохлорида 1-бензо[B]тиофен-3-илметиламина (17,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ (м.д.): 9,05 (с, 1H), 7,86-7,90 (м, 2H), 7,64 (д, J=16 Гц, 1H), 7,51-7,54 (м, 3H), 7,46 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,35-7,42 (м, 3H), 6,75 (д, J=16 Гц, 1H), 4,78 (с, 2H), 3,96 (с, 3H), 2,41 (с, 3H).
Пример 132
Синтез (E)-N-(бифенил-3-илметил)-3-[3-фтор-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламид, полусоль щавелевой кислоты (1/2)
Формула 117
Таким же способом, как описано в примере 121, получали 118 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-фтор-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (60,0 мг) и гидрохлорида 3-фенилбензиламина (80,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ (м.д.): 8,75 (т, J=4,8 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,527,68 (м, 8H), 7,41-7,44 (м, 4H), 7,31-7,35 (м, 2H), 6,76 (д, J=16 Гц, 1H), 4,86 (с, 3H), 4,58 (д, J=4,8 Гц, 2H).
Пример 133
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-метил-N-(2-феоксиэтил)акриламида, соль трифторуксусной кислоты
Формула 118
Таким же способом, как описано в примере 94, получали 41,0 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (70,0 мг) и метил-(2-феоксиэтил)амина (61,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ (м.д.): 9,12 (с, 1H), 7,21-7,63 (м, 8H), 6,87-6,95 (м, 3H), 4,20-4,24 (м, 2H), 4,02 (т, J=4,8 Гц, 1H), 3,98 (с, 1,5H), 3,95 (с, 1,5H), 3,89 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,38 (с, 1,5H), 3,15 (с, 1,5H), 2,42 (с, 3H).
Пример 134
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-метил-N-(2-морфолин-4-ил-1-фенилэтил)акриламида, соль трифторуксусной кислоты
Формула 119
Таким же способом, как описано в примере 94, получали 139 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (70,0 мг) и раствора метил-(2-морфолин-4-илфенилэтил)амина (10 мМ) в ДМФА (405 мкл). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ (м.д.): 9,16 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,74 (д, J=16 Гц, 1H), 7,56-7,59 (м, 3H), 7,35-7,47 (м, 6H), 7,2 (д, J=15 Гц, 1H), 6,49 (дд, J=2,8, 12 Гц, 1H), 4,16 (т, J=12 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,83 (дд, J=2,8, 12 Гц, 1H), 3,81-4,20 (м, 8H), 2,94 (с, 3H), 2,43 (с, 3H).
Пример 135
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-метил-N-(3-морфолин-4-ил-1-бензил)акриламида, полусоль щавелевой кислоты (1/2)
Формула 120
Таким же способом, как описано в примере 121, получали 132 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (68,0 мг) и N-метил-N-[3-морфолин-4-ил)бензил]амина (76,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 8,01 (шир.с, 1H), 7,55-7,60 (м, 2H), 7,40-7,44 (м, 2H), 7,32-7,36 (м, 1H), 7,18-7,26 (м, 2H), 6,84-6,86 (м, 2H), 6,65-6,71 (м, 1H), 4,78 (с, 1H), 4,58 (с, 1H), 3,90 (с, 1,5H), 3,87 (с, 1,5H), 3,69-3,74 (м, 4H), 3,12 (с, 1,5H), 3,07-3,10 (м, 4H), 2,93 (с, 1,5H), 2,18 (с, 3H).
Пример 136
Синтез (E)-N-[3-(2-гидроксиэтокси)бензил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-метилакриламида, соль трифторуксусной кислоты
Формула 121
Таким же способом, как описано в примере 94, получали 36,1 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (20,0 мг) и 2-(3-метиламинометилфеокси)этанола (21,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 8,72 (с, 0,5H), 8,69 (с, 0,5H), 7,75 (д, J=12 Гц, 0,5H), 7,72 (д, J=12 Гц, 0,5H), 7,28-7,36 (м, 2H), 7,20-7,21 (м, 1H), 6,97-7,12 (м, 2H), 6,79-6,91 (м, 4H), 4,71 (с, 1H), 4,69 (с, 1H), 4,07-4,12 (м, 2H), 3,96-4,00 (м, 2H), 3,95 (с, 1,5H), 3,90 (с, 1,5H), 3,13 (с, 1,5H), 3,12 (с, 1,5H), 2,48 (с, 1,5H), 2,47 (с, 1,5H).
Пример 137
Синтез (E)-N-[1-(3-фторфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида, соль трифторуксусной кислоты
Формула 122
Таким же способом, как описано в примере 94, получали 17,3 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (20,0 мг) и 1-(3-фторфенил)этиламина (16,2 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 8,68 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,63 (д, J=16 Гц, 1H), 7,30-7,35 (м, 2H), 7,22-7,26 (м, 1H), 7,19 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=1,2, 8,4 Гц, 1H), 6,99-7,08 (м, 2H), 6,97 (дт, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 6,55 (д, J=16 Гц, 1H), 6,02-6,08 (шир.с, 1H), 5,27 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 2,47 (с, 3H), 1,57 (д, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 139
Синтез амида (E)-N-[(1R)-фторметил-2-фенилэтил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты
Формула 360
Синтез (R)-2-(1-фторметил-2-фенилэтил)изоиндол-1,3-диона
(R)-2-(1-гидроксиметил-2-фенилэтил)изоиндол-1,3-дион (1,20 г) добавляли при -78ºC к раствору DAST (825 мг) в метиленхлориде (20 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 2 часа к реакционному раствору добавляли DAST (500 мг) и реакционный раствор перемешивали при 50ºC в течение 3 часов. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры к реакционному раствору добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяли. Органический слой концентрировали при пониженном давлении после сушки над безводным сульфатом магния. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (система гептан-этилацетат) и получали 52 мг указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 3,16 (дд, J=14,0, 6,4 Гц, 1H), 3,28 (дд, J=14,0, 9,6 Гц, 1H), 4,67 (ддд, J=40,8, 8,8, 4,8 Гц, 1H), 4,82-4,94 (м, 1H), 4,98 (дт, J=47,2, 8,8 Гц, 1H), 7,13-7,24 (м, 5H), 7,67-7,70 (м, 2H), 7,77-7,79 (м, 2H).
Синтез (R)-1-фторметил-2-фенилэтиламина
Смесь (R)-2-(1-фторметил-2-фенилэтил)изоиндол-1,3-диона (52 мг) и гидразингидрата (две капли) и этанол (1 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры и осажденные кристаллы выделяли фильтрованием и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом ЖХ-МС и получали 6,0 мг указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,61 (дд, J=13,2, 8,4 Гц, 1H), 2,82 (дд, J=13,2, 5,6 Гц, 1H), 3,23-3,39 (м, 1H), 4,20-4,47 (м, 2H), 7,20-7,34 (м, 5H).
+
ESI-MС; m/z 154 [M+H].
Синтез амида (R)-(E)-[(1R)-фторметил-2-фенилэтил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты
Таким же способом, как описано в примере 121, получали 1,38 мг указанного в заголовке соединения исходя из 3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (10,0 мг) и (R)-1-фторметил-2-фенилэтиламина (6,0 мг).
+
1
3
ESI-MС; m/z 394 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,29 (с, 3H), 2,92-3,06 (м, 2H), 3,89 (с, 3H), 4,34-4,56 (м, 3H), 5,85 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,38 (д, J=15,2 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 7,11-7,17 (м, 2H), 7,23-7,27 (м, 4H), 7,31-7,35 (м, 2H), 7,60 (д, J=15,2 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H).
Пример 140
Синтез амида (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-(6-фенилпиридин-2-илметил)акриловой кислоты
Формула 124
Таким же способом, как описано в примере 121, получали указанное в заголовке соединение (83 мг) исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (71 мг) и (6-фенилпиридин-2-илметил)амина (61 мг).
+
1
3
ESI-MС; m/z 425 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,30 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 4,79 (д, J=4,8 Гц, 2H), 6,57 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,10-7,29 (м, 5H), 7,43-7,56 (м, 3H), 7,64-7,80 (м, 4H), 8,01 (д, J=15,6 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H).
Пример 141
Синтез амида (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-метил-N-(хинолин-4-илметил)акриловой кислоты
Формула 125
Таким же способом, как описано в примере 121, получали указанное в заголовке соединение (18 мг) исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (71 мг) и N-(метилхинолин -4-ил)метиламина (57 мг).
+
1
3
ESI-MС; m/z 413 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,26 (с, 0,9H), 2,30 (с, 2,1H), 3,17 (с, 2,1H), 3,24 (с, 0,9H), 3,75 (с, 0,9H), 3,91 (с, 2,1H), 5,20 (с, 0,6H), 5,24 (с, 1,4H), 6,60-7,29 (м, 6H), 7,59-7,83 (м, 4H), 8,08-8,25 (м, 2H), 8,88-8,94 (м, 1H).
Пример 142-1 и Пример 142-2
Синтез амида (E)-N-[(1R,2S) и (1S,2R)-(2-фториндан-1-ил)]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-метилакриловой кислоты
Формула 126
Синтез метиламин(1R*,2S*)-(2-фториндан-1-ил)
К раствору в ТГФ (1,0 мл) 2-фториндан-1-она (100 мг), синтезированного в соответствии со способом, описанным в Tetrahedron Letters, vol.37, No. 20, p. 3591, 1996, добавляли при перемешивании при охлаждении льдом раствор 2M метиламина в ТГФ (0,67 мл), уксусную кислоту (400 мг) и триацетоксиборогидрид натрия (282 мг) и после добавления реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 5 часов к реакционному раствору добавляли раствор 2M метиламина в ТГФ (0,67 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение ночи. Органический слой разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом и разделяли. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:метанол=20:1) и получали указанное в заголовке соединение (57 мг).
+
1
3
ESI-MС; m/z 166 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,67 (с, 3H), 3,09 (ддд, J=37,6, 17,2, 4,4 Гц, 1H), 3,22 (дд, J=23,2, 17,2 Гц, 1H), 4,12 (дд, J=23,2, 4,0 Гц, 1H), 5,48 (дт, J=54,0, 4,0 Гц, 1H), 7,23-7,27 (м, 3H), 7,41-7,45 (м, 1H).
Синтез (E)-N-[(1R*,2S*)-(2-фториндан-1-ил)]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-метилакриламида
Таким же способом, как описано в примере 121, получали указанное в заголовке соединение (81 мг) исходя из (E)-3-(4-1H-имидазол-1-ил-3-метоксифенил)акриловой кислоты (74 мг) и (1R*,2S*)(2-фториндан-1-ил)метиламина (57 мг).
+
1
3
ESI-MС; m/z 406 [M+H], H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,31 (с, 3H), 3,10 (с, 3H), 3,18-3,28 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 5,46-5,63 (м, 1H), 6,29 (дд, J=27,2, 4,8 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,04 (д, J=15,2 Гц, 1H), 7,18-7,24 (м, 2H), 7,25-7,38 (м, 5H) 7,75 (с, 1H), 7,81 (д, J=15,2 Гц, 1H).
Синтез амида (E)-N-[(1R,2S) и (1S,2R)-(2-фториндан-1-ил]3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-метилакриловой кислоты
Рацемическое соединение амида N-[(1R*,2S*)-(2-фториндан-1-ил))-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-метилакриловой кислоты (80 мг) разделяли при помощи CHIRALCEL OD от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см : подвижная фаза; этанол). Получали указанное в заголовке оптически-активное вещество с временем удерживания 17 минут (пример 142-1: 35,8 мг; 99% эи) и указанное в заголовке оптически-активное вещество с временем удерживания 22 минуты (пример 142-2: 30,9 мг; 99% эи).
Пример 143
Синтез амида (E)-N-[(1R*,2S*)-(2-фториндан-1-ил)]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты
Формула 127
Таким же способом, как описано в примере 121, получали указанное в заголовке соединение (6,2 мг) исходя из (E)-3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил-3-метоксифенил)акриловой кислоты (24 мг) и (1R*,2S*)-(2-фториндан-1-ил)амина (17 мг).
+
1
3
ESI-MC; m/z 392 [M+H], H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,31 (с, 3H), 3,14-3,29 (м, 2H), 3,91 (с, 3H), 5,43 (дт, J=53,6, 4,0 Гц, 1H), 5,80 (ддд, J=25,6, 9,2, 4,0 Гц, 1H), 6,21 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,54 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,18-7,34 (м, 7H), 7,74 (с, 1H), 7,75 (д, J=15,6 Гц, 1H).
Пример 144
Синтез амида (E)-N-[(1R*,2S*)-(2-фториндан-1-ил)]-N-(4-метоксибензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты
Формула 128
Таким же способом, как описано в примере 121, получали указанное в заголовке соединение (18,2 мг) исходя из (E)-3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил-3-метоксифенил)акриловой кислоты (24 мг) и (1R*,2S*)-(2-фториндан-1-ил)-(4-метоксибензил)амина (15 мг).
+
1
3
ESI-MС; m/z 512 [M+H], H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,28 (с, 3H), 3,24 (д, J=28,4 Гц, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 4,53 (д, J=18,0 Гц, 1H), 4,68 (д, J=18,0 Гц, 1H), 5,59 (д, J=50,0 Гц, 1H), 6,40 (дд, J=25,6, 4,8 Гц, 1H), 6,67 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,87-6,96 (м, 4H), 7,10-7,34 (м, 7H) 7,67 (с, 1H), 7,73 (д, J=15,6 Гц, 1H).
Пример 145-1 и Пример 145-2
Синтез амида (E)-N-[(1R,2S) и (1S,2R)-(1-фториндан-2-ил)]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-метилакриловой кислоты
Формула 129
Таким же способом, как описано в примере 121, получали указанное в заголовке соединение (228 мг) исходя из (E)-3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил-3-метоксифенил)акриловой кислоты (190 мг) и (1R*,2S*)-(1-фториндан-2-ил)метиламина (146 мг).
+
1
3
ESI-MС; m/z 406 [M+H], H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,30 (с, 3H), 3,07-3,14 (м, 1H), 3,27 (с, 3H), 3,36-3,46 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 5,52 (д, J=31,2 Гц, 1H), 5,90 (д, J=57,6 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,98 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,19-7,46 (м, 5H) 7,50-7,55 (м, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,74 (д, J=15,6 Гц, 1H).
TM
Рацемическое соединение амида N-[(1R*,2S*)-(1-фториндан-2-ил)]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-метилакриловой кислоты (270 мг), полученного в примере 145, разделяли при помощи CHIRALPAK AD-H от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см : подвижная фаза; этанол). Получали указанное в заголовке оптически-активное вещество с временем удерживания 28 минут (пример 145-1: 105 мг; 99% эи) и указанное в заголовке оптически-активное вещество с временем удерживания 37 минут (пример 145-2: 124 мг; 86% эи).
Пример 146
Синтез амида (E)-N-[(1R*,2S*)-(1-фториндан-2-ил)]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты
Формула 130
Указанное в заголовке соединение (9,05 мг) получали таким же способом, как описано в примере 121 исходя из (E)-3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил-3-метоксифенил)акриловой кислоты (14,3 мг) и (1R*,2S*)-(1-фториндан-2-ил)амина (10,1 мг).
+
1
3
ESI-MС; m/z 392 [M+H], H-ЯМР (CDCl) δ: 2,30 (с, 3H), 2,96-2,30 (м, 1H), 3,43 (дд, J=15,2, 8,4 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 4,90-5,01 (м, 1H), 5,77 (дд, J=58,4, 4,4 Гц, 1H), 6,28 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,51 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,17-7,34 (м, 5H), 7,41-7,44 (м, 1H), 7,52-7,54 (м, 1H), 7,69 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H).
Пример 147
Синтез амида (E)-N-[(2S)-(2-фтор-2-фенилэтил)]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты
Формула 131
TM
К раствору в метиленхлориде (1,0 мл) амида N-((2R)-(2-гидрокси-2-фенилэтил))-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (36,5 мг), полученного в примере 195, добавляли при -78ºC DAST (23 мг) и реакционный раствор перемешивали в течение двух часов при комнатной температуре. Через 2 часа реакционный раствор разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия и хлороформом и органический слой отделяли. После сушки над безводным сульфатом магния органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) и получали 5,7 мг указанного в заголовке соединения.
+
1
3
ESI-MС; m/z 380 [M+H], H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,30 (с, 3H), 3,50-3,61 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 4,04-4,19 (м, 1H), 5,63 (ддд, J=48,8, 8,8, 2,8 Гц, 1H), 6,12 (шир.с, 1H), 6,45 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,14-7,20 (м, 2H), 7,25-7,27 (м, 1H), 7,36-7,46 (м, 5H), 7,65 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H).
Пример 148-1 и Пример 148-2
Синтез амида (E)-N-[(2R) и (2S)-фтор-2-фенилэтил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-метилакриловой кислоты
Формула 132
Таким же способом, как описано в примере 147, получали 100 мг указанного в заголовке рацемического соединения исходя из амида N-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)-N-метилакриловой кислоты (310 мг), полученного в примере 202.
+
1
3
ESI-MС; m/z 394 [M+H], H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,31 (с, 3H), 3,11 (с, 0,9H), 3,32 (с, 2,1H), 3,38-3,48 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 4,24 (ддд, J=34,8, 14,4, 2,4 Гц, 1H), 5,81 (ддд, J=49,2, 9,2, 2,4 Гц, 1H), 6,68 (д, J=15,2 Гц, 0,3H), 6,90-6,95 (м, 1,7H), 7,05-7,48 (м, 8H), 7,58 (д, J=15,2 Гц, 0,3H), 7,69-7,74 (м, 1,7H).
TM
Рацемическое соединение амида (E)-N-(2-фтор-2-фенилэтил-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-метилакриловой кислоты (100 мг), полученного выше, разделяли при помощи CHIRALPAK AD-H от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (см: 2 см×25 подвижная фаза; этанол). Получали указанное в заголовке оптически активное вещество с временем удерживания 15 минут (пример 148-1: 49 мг; 99% эи) и указанное в заголовке оптически активное вещество с временем удерживания 22 минуты (пример 148-2: 35 мг; 99% эи).
Пример 149
Синтез амида N-[(1R, 2R)-(2-фториндан-1-ил)]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты
Формула 133
Таким же способом, как описано в примере 147, получали 3,20 мг указанного в заголовке соединения исходя из амида N-[(1R,2S)-(2-гидроксииндан-1-ил)]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (50 мг), полученного в примере 198.
+
1
3
ESI-MС; m/z 392 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,30 (с, 3H), 3,13-3,24 (м, 1H), 3,36-3,49 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 5,28 (д, J=48,0 Гц, 1H), 5,65 (ддд, J=17,2, 7,2, 2,8 Гц, 1H), 5,77 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,41 (д, J=15,2 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 7,12-7,20 (м, 2H), 7,24-7,38 (м, 5H), 7,70 (д, J=15,2 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H).
Соединения, представленные в таблице 7, были синтезированы, как описано в примере 121.
Структурные формулы и физико-химические свойства представлены в таблице 7 соответственно.
Таблица 7-1
Таблица 7-2
Таблица 7-3
Таблица 7-4
Таблица 7-5
Таблица 7-6
Таблица 7-7
Таблица 7-8
Таблица 7-9
Таблица 7-10
Таблица 7-11
Таблица 7-12
Таблица 7-13
Таблица 7-14
Таблица 7-15
Таблица 7-16
Таблица 7-17
Таблица 7-18
Пример 320
Синтез (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-нитрофенил]-N-(индан-1-ил)акриламида
Формула 134
Синтез 1-(4-бром-2-нитрофенил)-1H-имидазола
Карбонат калия (1,80 г) и имидазол (667 мг) поочередно добавляли к раствору 4-бром-1-фтор-2-нитробензола (1,0 мл) в ДМФА (10 мл) и реакционный раствор перемешивали при 80ºC в течение 3 часов и 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и 1,04 г неочищенного бромсодержащего соединения получали путем конденсации при пониженном давлении. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 8,15 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22-7,23 (м, 1H), 7,05 (м, 1H).
Синтез (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-нитрофенил]-N-(индан-1-ил)акриламида
Получали 21,0 мг указанного в заголовке соединения исходя из 1-(4-бром-2-нитрофенил)-1H-имидазола (40,0 мг) и N-(индан-1-ил)акриламида (42,0 мг), полученного в примере 9. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 8,11 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 7,73 (д, J=16 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,22-7,29 (м, 4H), 7,07 (с, 1H), 6,56 (д, J=16 Гц, 1H), 6,13 (шир.д, J=8,0 Гц, 1H), 5,64 (кв, J=8,0 Гц, 1H), 3,04 (ддд, J=4,4, 8,8, 16 Гц, 1H), 2,93 (тд, J=8,0, 16 Гц, 1H), 2,68 (дтд, J=4,4, 8,0, 12 Гц, 1H), 1,87-1,36 (м, 1H).
Пример 321
Синтез (E)-3-[3-циано-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-(индан-1-ил)акриламида
Формула 135
Синтез 5-бром-2-(1H-имидазолил)бензонитрил
Карбонат калия (1,80 г) и имидазол (667 мг) поочередно добавляли к раствору 5-бром-2-фторбензонитрила (1,78 г) в ДМФА (10 мл) и реакционный раствор перемешивали при 80ºC в течение 3 часов и 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и получали 1,07 г неочищенного бромсодержащего соединения путем конденсации при пониженном давлении. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,84-7,88 (м, 2H), 7,34-7,36 (м, 2H), 7,29 (шир.с, 1H).
Синтез (E)-3-[3-циано-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-N-индан-1-илакриламида
Таким же способом, как описано в примере 9, получали 5,20 мг указанного в заголовке соединения исходя из 5-бром-2-(1H-имидазол-1-ил)бензонитрила (38,0 мг) и N-индан-1-илакриламида (42,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,91 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,81 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,66 (д, J=16 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,33 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,20-7,28 (м, 4H), 6,54 (д, J=16 Гц, 1H), 6,33 (шир.с, 1H), 5,63 (кв, J=8,4 Гц, 1H), 3,02 (ддд, J=4,8, 8,4, 16 Гц, 1H), 2,88-2,99 (м, 1H), 2,62-2,71 (м, 1H), 1,86-1,96 (м, 1H).
Пример 322
Синтез (E)-3-[3-амино-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида
Формула 136
Синтез 5-бром-2-(1H-имидазол-1-ил)фениламин
TM
К раствору 1-(4-бром-2-нитро фенил)-1H-имидазола (500 мг) в метиленхлориде (10 мл) и метаноле (10 мл) при 0ºC поочередно добавляли гексагидрат никеля (22,0 мг) и борогидрид натрия (177 мг) и реакционный раствор перемешивали в течение 20 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH; элюирующий растворитель: гексан:этилацетат=1:1→этилацетат) и получали 431 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,61 (с, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,99-6,70 (м, 1H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,94 (м, 1H), 3,78 (шир.с, 2H).
Синтез (E)-3-[3-амино-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-N-индан-1-илакриламида
Таким же способом, как описано в примере 9, получали 249 мг указанного в заголовке соединения исходя из 5-бром-2-(1H-имидазол-1-ил)фениламина (200 мг) и N-индан-1-илакриламида (236 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,64 (с, 1H), 7,62 (д, J=16 Гц, 1H), 7,34 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,22-7,29 (м, 4H), 7,13 (с, 1H), 7,11 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,94-6,98 (м, 2H), 6,39 (д, J=16 Гц, 1H), 5,93 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,64 (кв, J=8,0 Гц, 1H), 3,77 (шир.с, 2H), 3,03 (ддд, J=4,4, 8,8, 16 Гц, 1H), 2,93 (тд, J=8,0, 16 Гц, 1H), 2,67 (дтд, J=4,4, 8,0, 13 Гц, 1H), 1,85-1,94 (м, 1H).
Пример 323
Синтез (Z)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-индан-1-илакриламида
Формула 137
TM
К раствору в ТГФ (7,0 мл) 4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида (300 мг), полученного в примере 328, добавляли при -78ºC 18-краун-6 (2,0 г) и бис(триметилсилил)амид калия (0,5M раствор в толуоле, 4,4 мл) и сложный эфир (бис-(2,2,2,-трифторэтокси)фосфорил)этилацетата (470 мкл) и реакционный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH и элюирующий растворитель: гексан:этилацетат=1:1→этилацетат) и получали 306 мг продукта сложного эфира в виде смеси изомеров (E:Z=1:5,5). К раствору полученного продукта сложного эфира в ТГФ (5,0 мл) добавляли 2н. раствор гидроксида натрия (5,0 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Примеси изомерного соединения отделяли путем охлаждения реакционного раствора при 0ºC, добавления к реакционному раствору 2н. раствора хлористоводородной кислоты и отфильтровывания образовавшегося осадка при помощи воронки Кирияма. Полученый фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали 253 мг неочищенной карбоновой кислоты. К раствору в ДМФА (5,0 мл) полученной карбоновой кислоты поочередно добавляли TEA (507 мкл), 1-аминоиндан (133 мкл) и PYBOP (812 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат=1:1→этилацетат) и получали 9,0 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,81 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,21-7,29 (м, 5H), 7,13-7,18 (м, 3H), 6,79 (д, J=12 Гц, 1H), 6,09 (д, J=12 Гц, 1H), 5,83 (шир.д, J=7,6 Гц, 1H), 5,52 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H), 2,82-2,96 (м, 2H), 2,59 (дтд, J=4,8, 7,6, 12 Гц, 1H), 1,70-1,79 (м, 1H).
Пример 324
Синтез (E)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида
Формула 138
Синтез 3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)бензальдегида
Карбонат калия (1,71 г) и имидазол (847 мг) добавляли к раствору 3,4-дифторбензальдегида (2,0 г) в ДМФА (20 мл). Реакционный раствор перемешивали при 100ºC в течение ночи, к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат=1:1→этилацетат) и получали 1,11 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 10,0 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,82 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,61 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,27 (с, 1H).
Синтез (E)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты
Таким же способом, как описано в примере 111, получали 1,66 г указанного в заголовке соединения исходя из 3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (1,40 г) и метилового эфира диметилфосфоноуксусной кислоты (1,40 мл). Физические свойства этого соединения следующие.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ (м.д.): 8,10 (с, 1H), 7,93 (д, J=13 Гц, 1H), 7,70-7,71 (м, 2H), 7,63 (с, 1H), 7,62 (д, J=16 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 6,69 (д, J=16 Гц, 1H).
Синтез (E)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-N-(индан-1-ил)акриламида
К раствору в ДМФА (4,0 мл) (E)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (100 мг) поочередно добавляли TEA (167 мкл), 1-аминоиндан (83,0 мкл) и PYBOP (448 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат=1:1→этилацетат) и получали 95,0 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,82 (с, 1H), 7,64 (д, J=16 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,37-7,38 (м, 2H), 7,32 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,20-7,28 (м, 5H), 6,43 (д, J=16 Гц, 1H), 6,02-6,14 (шир., 1H), 5,62 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 3,02 (ддд, J=4,4, 8,8, 16 Гц, 1H), 2,91 (тд, J=8,0, 16 Гц, 1H), 2,62-2,70 (м, 1H), 1,85-1,94 (м, 1H)
Пример 325
Синтез (E)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-N-метилакриламида
Формула 139
Таким же способом, как описано в примере 324, получали 17,5 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (60,0 мг) и метиламина (650 мкл). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,86 (с, 1H), 7,61 (д, J=16 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,36-7,42 (м, 2H), 7,23-7,29 (м, 2H), 6,40 (д, J=16 Гц, 1H), 5,66 (шир.с, 1H), 2,97 (д, J=4,8 Гц, 3H).
Пример 326
Синтез (E)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-N-фенилакриламида
Формула 140
Таким же способом, как описано в примере 324, получали 32 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (50,0 мг) и анилина (29,0 мкл). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,94 (шир.с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,72 (д, J=16 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,41-7,45 (м, 3H), 7,37 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,30 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,24-7,27 (м, 3H), 7,16 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,64 (д, J=16 Гц, 1H).
Пример 327
Синтез (E)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-N-(4-метоксибензил)акриламида
Формула 141
Таким же способом, как описано в примере 324, получали 55,0 мг указанного в заголовке соединения исходя из 3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (50,0 мг) и 4-метоксибензиламина (42,0 мкл). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,86 (с, 1H), 7,63 (д, J=16 Гц, 1H), 7,35-7,42 (м, 3H), 7,23-7,28 (м, 4H), 6,88 (тд, J=2,0, 8,8 Гц, 2H), 6,43 (д, J=16 Гц, 1H), 6,05 (шир.с, 1H), 4,52 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,80 (с, 3H).
Пример 328
Синтез (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-индан-1-илакриламида
Формула 142
Синтез 4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида
Карбонат калия (2,0 г) и имидазол (662 мг) добавляли к раствору 4-фтор-3-метоксибензальдегида (1,50 г) в ДМФА (20 мл). Реакционный раствор перемешивали при 80ºC в течение ночи, к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат=3:1→этилацетат→этилацетат:метанол=10:1) и получали 960 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 10,0 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,56-7,60 (м, 2H), 7,48 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 3,98 (с, 3H).
Синтез (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]акриловой кислоты
Таким же способом, как описано в примере 111, получали 11,9 г указанного в заголовке соединения исходя из 4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида (13,2 г). Физические свойства этого соединения следующие.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ (м.д.): 7,96 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,63 (д, J=16 Гц, 1H), 7,59 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,48 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=1,6 Гц, 8,0 Гц, 1H), 7,06 (т, J=1,2 Гц, 1H), 6,68 (д, J=16 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H).
Синтез (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-индан-1-илакриламида
Таким же способом, как описано в примере 111, получали 142 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]акриловой кислоты (100 мг) и 1-аминоиндана (53,0 мкл). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,85 (с, 1H), 7,69 (д, J=16 Гц, 1H), 7,35 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,16-7,29 (м, 8H), 6,44 (д, J=16 Гц, 1H), 5,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,65 (кв, J=8,4 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,04 (ддд, J=4,0, 8,8, 16 Гц, 1H), 2,91-2,96 (м, 1H), 2,64-2,72 (м, 1H), 1,86-1,95 (м, 1H).
Пример 329
Синтез (E)-N-{3-[1-(4-фторфенил)-6-метилиндан-1-ил]пропил}-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида и (E)-N-{3-[1-(4-фторфенил)-4-метилиндан-1-ил]пропил}-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида
Формула 143
Моногидрат п-толуолсульфоната (95 мг) добавляли к раствору в толуоле (10 мл) 1-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксиазепан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона (45 мг), полученного в примере 350. Нагревание реакционного раствора при кипячении с обратным холодильником осуществляли в течение 3 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, реакционный раствор экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, а также насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этанол:этилацетат=1:10) и получали 10 мг (19%) указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,50 (м, 2H), 2,04 (м, 1H), 2,13 (м, 1H), 2,24 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,83 (м, 2H), 3,36 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 5,79 (шир.с, 1H), 6,36 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,92 (м, 1H), 6,925 (м, 1H), 6,93 (м, 1H), 7,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,11 (шир.с, 1H), 7,15 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (м, 2H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,59 (д, J=16,0 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H).
+
1
3
ESI-MС; m/z 524 [M+H], H-ЯМР (CDCl) δ: 1,50 (м, 2H), 2,04 (м, 1H), 2,13 (м, 1H), 2,24 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,26 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,78 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 3,36 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 5,79 (шир.с, 1H), 6,35 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,925 (м, 1H), 6,93 (м, 2H), 6,98 (м, 1H), 7,03 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,11 (шир.с, 1H), 7,15 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (м, 2H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,59 (д, J=16,0 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H).
Пример 330
Синтез (E)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-N-индан-1-ил-N-метилакриламида
Формула 144
К раствору в ДМФА (1,0 мл) (E)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида (30,0 мг), полученного в примере 324, добавляли при 0ºC гидрид натрия (10,0 мг) и реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляли иодметан (54,0 мкл), реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель гептан-этилацетат=1:1) и получали 8,5 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,86 (с, 0,5H), 7,85 (с, 0,5H), 7,74 (д, J=16 Гц, 0,5H), 7,68 (д, J=16 Гц, 0,5H), 7,38-7,47 (м, 3H), 7,13-7,28 (м, 6H), 7,06 (д, J=16 Гц, 0,5H), 6,95 (д, J=16 Гц, 0,5 Гц), 6,41 (т, J=8,0 Гц, 0,5H), 5,67 (т, J=8,0 Гц, 0,5H), 3,00-3,12 (м, 1H), 2,94 (тд, J=8,4 Гц, 16 Гц, 1H), 2,80 (с, 1,5H), 2,88 (с, 1,5H), 2,43-2,55 (м, 1H), 2,10-2,20 (м, 0,5H), 1,89-2,00 (м, 0,5H).
Пример 331
Синтез (E)-N-((1R)-формил-2-фенилэтил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида
Формула 145
Диметилсульфоксид (136 мкл) добавляли при -78ºC к раствору оксалилхлорида (100 мкл) в метиленхлориде (3 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 15 минут. Затем к этому реакционному раствору добавляли раствор в метиленхлориде (2,0 мл) (E)-N-[(1R)-1-гидроксиметил-2-фенилэтил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриламида (150 мг), полученного в примере 124, и реакционный раствор перемешивали в течение 15 минут. Затем к этому реакционному раствору добавляли TEA (534 мкл) для нагревания реакционного раствора до 0ºC и раствор перемешивали в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:этанол=10:1) и получали 62,0 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 9,72 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,64 (д, J=16 Гц, 1H), 7,25-7,34 (м, 4H), 7,16-7,20 (м, 3H), 7,14 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,45 (д, J=16 Гц, 1H), 6,33 (шир.с, 1H), 4,92 (дд, J=5,6, 7,2 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,32 (дд, J=5,6, 14 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=7,2, 14 Гц, 1H), 2,30 (с, 3H).
Пример 332
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-(1H-метилимидазол-1-ил)фенил]-N-((1R)-морфолин-4-илметил-2-фенилэтил)акриламида
Формула 146
TM
К раствору в метиленхлориде (1,0 мл) (E)-N-((1R)-формил-2-фенилэтил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида (39,0 мг), полученного в примере 331, поочередно добавляли морфолин (13,0 мкл), уксусную кислоту (1,0 мл) и три-ацетоксиборогидрид натрия (64,0 мг). После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение ночи к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:этанол=10:1) и получали 13,9 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,70 (с, 1H), 7,59 (д, J=16 Гц, 1H), 7,14-7,32 (м, 7H), 7,12 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,38 (д, J=16 Гц, 1H), 5,88 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,39-4,47 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,64-3,71 (м, 4H), 3,03 (дд, J=4,8, 14 Гц, 1H), 2,97 (дд, J=6,4, 14 Гц, 1H), 2,48-2,55 (м, 2H), 2,31-2,42 (м, 4H), 2,30 (с, 3H).
Пример 333
Синтез (E)-N-[(1R)-1-(цис-2,6-диметилморфолин-4-илметил)-2-фенилэтил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида
Формула 147
Таким же способом, как описано в примере 332, получали 5,2 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-N-((1R)-формил-2-фенилэтил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида (25,0 мг) и цис-2 и 6-диметилморфолин (23,7 мкл), полученного в примере 331. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,72 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,61 (д, J=16 Гц, 1H), 7,29-7,33 (м, 2H), 7,17-7,26 (м, 5H), 7,13 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,93 (т, J=1,2 Гц, 1H), 6,38 (д, J=16 Гц, 1H), 5,82 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,38-4,46 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,58-3,69 (м, 2H), 3,05 (дд, J=4,8, 14 Гц, 1H), 2,97 (дд, J=6,4, 14 Гц, 1H), 2,67-2,71 (м, 2H), 2,39 (дд, J=9,2, 13 Гц, 1H), 2,28-2,33 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 1,85 (т, J=12 Гц, 1H), 1,67 (т, J=12 Гц, 1H), 1,13-1,16 (м, 6H).
Пример 334
Синтез (E)-N-(1-бензил-2-гидроксипропил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида
Формула 148
К раствору в ТГФ (3,0 мл) (E)-N-((1R)1-формил-2-фенилэтил)-3-[(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида (100 мг), полученного в примере 331, добавляли при -78ºC хлорид метилмагния (3M раствор в ТГФ, 0,17 мл). После нагревания реакционного раствора до комнатной температуры его перемешивали в течение 3 часов и 30 минут и к реакционному раствору добавляли хлорид метилмагния (3M раствор в ТГФ, 0,51 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:этанол=10:1) и получали 33,0 мг указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,70 (м, 1H), 7,59 (д, J=16H, 0,5H), 7,53 (д, J=16 Гц, 0,5H), 7,06-7,35 (м, 8H), 6,92-6,93 (м, 1H), 6,42 (д, J=16 Гц, 0,5H), 6,32 (д, J=16 Гц, 0,5H), 5,92-6,30 (шир., 1H), 4,30-4,39 (м, 0,5H), 4,19-4,28 (м, 0,5H), 4,00-4,10 (м, 0,5H), 3,90-3,99 (м, 0,5H), 3,86 (с, 1,5H), 3,83 (с, 1,5H), 2,92-3,02 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 1,10-1,30 (м, 3H).
Пример 335
Синтез (E)-N-(1-бензил-2-оксопропил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида
Формула 149
К раствору в метиленхлориде (2,0 мл) (E)-N-(1-бензил-2-гидроксипропил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида (29,0 мг) добавляли реагент Дес-Мартина (60,7 мг). После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение 4 часов и 30 минут к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:этанол=10:1) и получали 15,4 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,73 (с, 1H), 7,60 (д, J=16 Гц, 1H), 7,27-7,33 (м, 3H), 7,25 (с, 1H), 7,14-7,18 (м, 4H), 6,93 (с, 1H), 6,42 (д, J=16 Гц, 1H), 6,34 (д, J=6,8 Гц, 1H), 5,03 (тд, J=5,2, 6,8 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,25 (дд, J=6,8, 14 Гц, 1H), 3,16 (дд, J=5,2, 14 Гц, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,23 (с, 3H).
Пример 336
Синтез (E)-N-(1-бензил-2-гидрокси-2-метилпропил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида
Формула 150
К раствору в ТГФ (1,0 мл) (E)-N-(1-бензил-2-оксопропил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида (12,0 мг) добавляли при -78ºC хлорид метилмагния (3М раствор в ТГФ, 198 мкл), реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:этанол=10:1) и получали 6,8 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,70 (с, 1H), 7,48 (д, J=16 Гц, 1H), 7,18-7,30 (м, 6H), 7,10 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,29 (д, J=16 Гц, 1H), 5,84 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,16-4,23 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,20 (дд, J=9,6, 14 Гц, 1H), 2,80 (дд, J=11, 14 Гц, 1H), 2,29 (с, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,34 (с, 3H).
Пример 337
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-1-(3-фенилпирролидин-1-ил)пропенона
Формула 151
Таким же способом, как описано в примере 121, получали 65 мг (62%) указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (70 мг) и 3-фенилпирролидина (40 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
6
ESI-MС; m/z 388 [M+H], H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,99-2,22 (м, 1H), 2,28 (с, 1,5H), 2,29 (с, 1,5H), 2,30-2,51 (м, 1H), 3,38-3,81 (м, 3H), 3,85 (с, 1,5H), 3,87 (с, 1,5H), 3,88-4,20 (м, 2H), 6,73 (д, J=15,6 Гц, 0,5H), 6,77 (д, J=15,6 Гц, 0,5H), 6,91 (шир.с, 0,5H), 6,93 (шир.с, 0,5H), 7,12-7,39 (м, 8H), 7,68-7,76 (м, 2H).
Пример 338
Синтез (E)-1-{4-(1H-индол-2-ил)пиперидин-1-ил}-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона
Формула 152
Таким же способом, как описано в примере 121, получали 47 мг (43%) указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (65 мг) и 2-пиперидин-4-ил-1H-индола (50 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
6
ESI-MС; m/z 441 [M+H], H-ЯМР (ДМСО-d) δ (м.д.): 1,70-1,88 (м, 2H), 2,12-2,23 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,83-3,11 (м, 2H), 3,27-3,43 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 4,17-4,28 (м, 1H), 4,76-4,87 (м, 1H), 6,27 (с, 1H), 6,93 (шир.с, 1H), 6,94 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,05-7,28 (м, 5H), 7,33 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (д, J=15,6H, 1H), 7,74 (с, 1H), 8,25 (шир.с, 1H).
Пример 339
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-1-(4-феоксипиперидин-1-ил)пропенона
Формула 153
Таким же способом, как описано в примере 121, получали 74 мг (91%) указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (50 мг) и гидрохлорида 4-феоксипиперидина (42 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ (м.д.): 1,70-2,10 (м, 4H), 2,30 (с, 3H), 3,62-3,71 (м, 1H), 3,82-3,95 (м, 3H), 3,90 (с, 3H), 4,58-4,65 (м, 1H), 6,88-7,03 (м, 5H), 7,19-7,36 (м, 5H), 7,66 (д, J=15,2 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H).
Пример 340
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-1-(6-фенил-3,4-дигидро-1H-пирролo[1,2-a]пиразин-2-ил)пропенона
Формула 154
Таким же способом, как описано в примере 121, получали 112 мг (94%) указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (70 мг), 6-фенил 1, 2 и 3 и 4-тетрагидропирролo [1,2-a] пиразина (54 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,31 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,95-4,22 (м, 4H), 4,96-5,03 (м, 2H), 6,11 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,28 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,86-6,97 (м, 2H), 7,17 (шир.с, 1H), 7,21-7,45 (м, 7H), 7,73 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,74 (шир.с, 1H).
Пример 341
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-1-(1-фенилоктагидропирролo[3,2c]пиридин-5-ил)пропенона
Формула 155
Таким же способом, как описано в примере 121, получали 46 мг (90%) указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (30 мг) и 1-фенилоктагидропирролo[3,2-c]пиридина (24 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MС; m/z 443 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,50-1,91 (м, 1H), 1,91-2,25 (м, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,49-2,64 (м, 1H), 3,01-3,12 (м, 0,5H), 3,24-3,55 (м, 3H), 3,65-3,77 (м, 0,5H), 3,89 (с, 3H), 3,90-4,00 (м, 2H), 4,23-4,42 (м, 1H), 6,54-6,63 (м, 2H), 6,68 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,87 (д, J=15,2 Гц, 1H), 6,92 (шир.с, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,17-7,28 (м, 4H), 7,67 (д, J=15,2 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H).
Пример 342
Синтез (E)-1-(4-индол-1-ил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенилпропенона
Формула 156
Таким же способом, как описано в примере 121, получали 86 мг (82%) указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (50 мг) и 1-пиперидин-4-ил-1H-индола (46 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MС; m/z 441 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,93-2,10 (м, 2H), 2,19-2,29 (м,2H), 2,30 (с, 3H), 2,83-2,97 (м, 1H), 3,34-3,46 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 4,26-4,43 (м, 1H), 4,48-4,58 (м, 1H), 4,90-5,10 (м, 1H), 6,55 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,96 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,11-7,19 (м, 3H), 7,21-7,29 (м, 3H), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H).
Пример 343
Синтез (E)-1-[4-(4-фторфенил)пиперизин-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона, двойная соль трифторуксусной кислоты
Формула 157
Таким же способом, как описано в примере 94, получали 5,30 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (15,0 мг) и 1-(4-фторфенил)пиперизина (16,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ (м.д.): 9,16 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,64 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,607,61 (м, 2H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=1,6 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,38 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,80-7,03 (м, 4H), 4,00 (с, 3H), 3,95 (шир.с, 2H), 3,88 (шир.с, 2H), 3,17 (шир.с, 4H), 2,43 (с, 3H).
Пример 344
Синтез (E)-1-[4-(2-фторфенил)пиперизин-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона, двойная соль трифторуксусной кислоты
Формула 158
Таким же способом, как описано в примере 94, получали 7,5 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (15,0 мг) и моногидрохлорида 1-(2-фторфенил)пиперизина (19,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ (м.д.): 9,16 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,64 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,60-7,61 (м, 2H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=1,6 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,38 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,80-7,03 (м, 4H), 4,00 (с, 3H), 3,95 (шир.с, 2H), 3,88 (шир.с, 2H), 3,17 (шир.с, 4H), 2,43 (с, 3H).
Пример 345
Синтез (E)-1-[4-(2,4-дифторбензил)пиперизин-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона, двойная соль трифторуксусной кислоты
Формула 159
Таким же способом, как описано в примере 94, получали 4,00 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (15,0 мг) и дигидрохлорида 1-(2,4-дифторбензил)пиперизина (25,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ (м.д.): 9,16 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,68 (д, J=16 Гц, 1H), 7,59-7,67 (м, 3H), 7,57 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=1,6 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,34 (д, J=16 Гц, 1H), 7,12-7,21 (м, 2H), 4,44 (с, 2H), 3,80-4,20 (шир.с, 4H), 3,99 (с, 3H), 3,40 (шир.с, 4H), 2,43 (с, 3H).
Пример 346
Синтез (E)-1-(3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона, соль трифторуксусной кислоты
Формула 160
Таким же способом, как описано в примере 94, получали 4,90 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (15,0 мг) и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (12,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ (м.д.): 9,16 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,65 (д, J=16 Гц, 1H), 7,60-7,63 (м, 2H), 7,57 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,397,48 (м, 2H), 7,20 (шир.с, 4H), 4,96 (с, 1H), 4,82 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 4,01 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,91 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,00 (т, J=5,6 Гц, 1H), 2,93 (т, J=5,6 Гц, 1H), 2,43 (с, 3H).
Пример 347
Синтез (E)-1-(3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона
Формула 161
Таким же способом, как описано в примере 324, получали 16,0 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (20,0 мг) и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (22,0 мкл). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,91 (с, 1H), 7,63 (д, J=16 Гц, 1H), 7,38-7,45 (м, 3H), 7,27 (с, 1H), 7,14-7,24 (м, 4H), 7,13 (с, 1H), 6,96-7,01 (м, 1H), 4,82 (с, 2H), 3,86-3,92 (м, 2H), 2,92-3,00 (м, 2H).
Пример 348, Пример 348-1 и Пример 348-2
Синтез (E)-1-(3-бензил-3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона
Формула 162
Синтез (±)-(E)-1-(3-бензил-3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона
К раствору в ДМФА (5 мл) (E)-3-[4-метил-1H-имидазол-1-ил]-3-метоксифенил)акриловой кислоты (250 мг), полученной в примере 121, и (3-бензилпиперидин-3-ил)метанола (200 мг) добавляли изопропилэтиламин (0,34 мл), HOBT (158 мг) и EDC (230 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяли. После сушки полученного органического слоя безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:метанол=9:1) и получали 310 мг (71%) (±)-(E)-1-(3-бензил-3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона. Физические свойства этого соединения следующие.
+
ESI-MC; m/z 446 [M+H].
Синтез (+)-(E)-1-(3-бензил-3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона и (-)-(E)-1-(3-бензил-3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона
TM
(±)-(E)-1-(3-бензил-3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенон (310 мг) разделяли при помощи CHIRALPAKAD-H (25 см×2 см; подвижная фаза гексан:изопропанол 7:3) от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. 30 мг (-)-(E)-1-(3-бензил-3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона, имеющего более короткое время удерживания (время удерживания: 12,9 минут), получали с 99% эи, и 29 мг (+)-(E)-1-(3-бензил-3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона, имеющего более длительное время удерживания (время удерживания: 13,5 минут), получали с 94% эи.
Пример 349, Пример 349-1 и Пример 349-2
Синтез (±)-(E)-1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипиперидин-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил]фенил]пропенона
Формула 163
Синтез (±)-(E)-1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипиперидин-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона
Изопропилэтиламин (0,07 мл), HOBT (45 мг) и EDC (64 мг) добавляли к раствору в ДМФА (3 мл) (E)-3-[4-метил-1H-имидазол-1-ил-3-метоксифенил)акриловой кислоты (71 мг), полученной в примере 121, и 3-(4-фторфенил)пиперидин-3-ола (54 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяли. После сушки полученного органического слоя безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:метанол 9:1) и получали 91 мг (75%) (±)-(E)-1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипиперидин-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона. Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 436 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,55-2,20 (м, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,68-2,76 (м, 1H), 3,12-3,50 (м, 2H), 3,89 (с, 3H), 4,08-4,22 (м, 1H), 4,55-90 (м, 1H), 6,84-7,04 (м, 2H), 7,05-7,33 (м, 5H), 7,50-5,57 (м, 2H), 7,64-7,78 (м, 2H).
Синтез (+)-(E)-1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипиперидин-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона и (-)-(E)-1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипиперидин-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона
TM
(±)-(E)-1-(3-(4-фторфенил)-3-гидроксипиперидин-1-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенон (80 мг), полученный выше, разделяли при помощи CHIRALAKAD-H (25 см×2 см; подвижная фаза гексан: изопропанол 7:3) от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. 14 мг (-)-(E)-1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипиперидин-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона, имеющего короткое время удерживания (время удерживания: 16,3 минут), получали с 99% эи, а 13 мг (+)-(E)-1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипиперидин-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона, имеющего более длительное время удерживания (время удерживания: 20,4 минут) по сравнению с -(E)-1-(3-(4-фторфенил)-3-гидроксипиперидин-1-ил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)пропеноном, получали с 89% эи.
Пример 350
Синтез (E)-1-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксиазепан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона
Формула 164
Синтез 1-{3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акрилоил}азепан-4-она
Для синтеза 1-{3-[3-метокси-4-(4-метилимидазол-1-ил)фенил]акрилоил)азепан-4-она следовали способу примера 121. Физические свойства этого соединения следующие.
+
ESI-MC; m/z 354 [M+H]
Синтез (E)-1-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксиазепан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона
Фторбензолмагнийбромид (1,0M раствор в ТГФ, 0,85 мл) добавляли при охлаждении льдом к раствору амида (100 мг), полученного выше, в ТГФ (7 мл). Реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 2 часов. После завершения реакции добавляли охлажденную льдом воду, экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этанол:этилацетат=1:4) и получали 63 мг (50%) указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 450 [M+H], H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,87 (м, 1H), 1,88 (м, 2H), 2,01 (м, 2H), 2,12 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 3,45 (м, 1H), 3,79 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,95 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 7,00 (дд, J=9,0, 9,0 Гц, 2H), 7,08 (шир.д, J=7,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=15,0 Гц, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,36 (м, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,47 (м, 2H), 7,61 (д, J=15,0 Гц, 1H), 7,81 (шир.д, J=7,0 Гц, 1H).
Пример 351
Синтез (E)-1-[4-фтор-4-(4-фторфенил)азепан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона
Формула 165
К раствору в метиленхлориде (4 мл) (E)-1-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксиазепан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона (50 мг), полученного в примере 350, добавляли при -78ºC DAST (0,022 мл) и реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры и реакционный раствор перемешивали в течение 7 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этанол:этилацетат=1:10) и получали 43 мг (86%) указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 452 [M+H], H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,03 (м, 2H), 2,16 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,72 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 3,46 (шир.дд, J=14,0, 14,0 Гц, 1H), 3,55 (ддд, J=7,0, 7,0, 14,0 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,99 (м, 1H), 4,14 (ддд, J=7,0, 7,0, 14,0 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=7,0, 9,0 Гц, 2H), 7,09 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,18 (д, J=15,0 Гц, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,37 (м, 1H), 7,39 (м, 2H), 7,46 (шир.с, 1H), 7,62 (д, J=15,0 Гц, 1H), 7,83 (д, J=7,0 Гц, 1H).
Пример 352
Синтез (E)-1-[5-(4-фторфенил)-2,3,4,7-тетрагидроазепин-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона и (E)-1-[4-(4-фторфенил)-2,3,6,7-тетрагидроазепин-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона
Формула 166
Синтез трет-бутилового эфира 4-(4-фторфенил)-4-гидроксиазепан-1-карбоновой кислоты
К раствору в ТГФ (60 мл) трет-бутилового эфира 4-оксоазепан-1-карбоновой кислоты (5 г) добавляли при охлаждении льдом фторбензолмагнийбромид (1,0M раствор в ТГФ, 82 мл) и реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду при охлаждении льдом, экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=2:1) и получали 3,73 г (52%) трет-бутилового эфира 4-(4-фторфенил)-4-гидроксиазепан-1-карбоновой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,47 (с, 9H), 1,62-2,26 (м, 6H), 3,22-3,44 (м, 2H), 3,37-3,89 (м, 3H), 6,95-7,07 (м, 2H), 7,36-7,48 (м, 2H).
+
ESI-MC; m/z 332 [M+Na]
Синтез трет-бутилового эфира 4-(4-фторфенил)-2,3,6,7-тетрагидроазепин-1-карбоновой кислоты и 5-(4-фторфенил)-2,3,4,7-тетрагидроазепин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира 4-(4-фторфенил)-4-гидроксиазепан-1-карбоновой кислоты
К раствору в метиленхлориде (20 мл) трет-бутилового эфира 4-(4-фторфенил)-4-гидроксиазепан-1-карбоновой кислоты (500 мг), полученного выше, добавляли при охлаждении льдом TEA (1,13 мл) и метансульфонилхлорид (0,15 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду при охлаждении жидкости льдом, экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан:этилацетат 2:1) и получали 3,73 г (52%) олефинового соединения в виде смеси изомеров. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,46 (с, 9H), 1,90 (шир.с, 1H), 2,44шир.с, 1H), 2,60-2,80 (м, 2H), 3,46-3,70 (м, 3H), 3,92-4,14 (м, 1H), 5,95 (т, J=5,6 Гц, 1H), 6,97 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,20-7,32 (м, 2H).
+
1
3
ESI-MC; m/z 314 [M+Na], H-ЯМР (CDCl) δ: 1,48 (с, 9H), 1,90 (шир.с, 1H), 2,44шир.с, 1H), 2,60-2,80 (м, 2H), 3,46-3,70 (м, 3H), 3,92-4,14 (м, 1H), 5,95 (т, J=5,6 Гц, 1H), 6,97 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,20-7,32 (м, 2H).
Синтез гидрохлоридной соли 4-(4-фторфенил)-2,3,6,7-тетрагидро-1H-азепин и гидрохлоридной соли 5-(4-фторфенил)-2,3,4,7-тетрагидро-1H-азепина
К этилацетатному (5 мл) раствору олефина (250 мг), полученного выше, добавляли при комнатной температуре 4н. раствор хлористоводородной кислоты и реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции раствор концентрировали при пониженном давлении и использовали для следующей реакции в том виде как он был получен, без очистки.
Синтез (E)-1-[5-(4-фторфенил)-2,3,4,7-тетрагидроазепин-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона и (E)-1-[4-(4-фторфенил)-2,3,6,7-тетрагидроазепин-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона
Таким же способом, как описано в примере 121, получали 157 мг (55%) указанного в заголовке соединения исходя из неочищенного амина (150 мг), полученного выше, и (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 454 [M+Na], H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,00-2,12 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,54-2,63 (м, 1,5H), 2,66-2,77 (м, 1H), 2,80-2,90 (м, 1,5H), 3,80-3,98 (м, 3H), 3,90 (с, 3H), 4,33 (д, J=5,6 Гц, 1H), 5,95 (т, J=5,6 Гц, 0,5H), 6,09 (т, J=5,6 Гц, 0,5H), 6,82-7,04 (м, 2H), 7,08-7,18 (м, 1H), 7,19-7,34 (м, 4H), 7,62-7,77 (м, 2H).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,00-2,12 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,54-2,63 (м, 1,5H), 2,66-2,77 (м, 1H), 2,80-2,90 (м, 1,5H), 3,80-3,98 (м, 3H), 3,88 (с, 3H), 4,26 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,98-6,06 (м, 1H), 6,82-7,04 (м, 2H), 7,08-7,18 (м, 1H), 7,19-7,34 (м, 4H), 7,62-7,77 (м, 2H).
Пример 353
Синтез (E)-1-[4-(4-фторфенил)азепан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона
Формула 167
Синтез трет-бутилового эфира 4-(4-фторфенил)азепан-1-карбоновой кислоты
К раствору в метаноле (10 мл) трет-бутилового эфира 4-(4-фторфенил)-4-гидроксиазепан-1-карбоновой кислоты (100 мг), полученного в примере 352, добавляли 10% Pd-C (100 мг) и реакционный раствор перемешивали в потоке водорода при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции осуществляли фильтрование с отсосом реакционного раствора с использованием целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт трет-бутилового эфира 4-(4-фторфенил)азепан-1-карбоновой кислоты использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
Синтез 4-(4-фторфенил)азепана
Таким же способом, как описано в примере 352, получали 4-(4-фторфенил)азепан исходя из трет-бутилового эфира 4-(4-фторфенил)азепан-1-карбоновой кислоты (80 мг), полученного выше. Полученный неочищенный продукт использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
Синтез (E)-1-[4-(4-фторфенил)азепан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона
Таким же способом, как описано в примере 121, получали 75 мг (66%) указанного в заголовке соединения исходя из 4-(4-фторфенил)азепана (60 мг), полученного выше, и (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 456 [M+Na], H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,62-2,03 (м, 4H), 2,04-2,20 (м, 2H), 2,29 (с, 1,5H), 2,30 (с, 1,5H), 2,62-2,76 (м, 1H), 3,44-3,72 (м, 2H), 3,73-3,96 (м, 1,5H), 3,88 (с, 1,5H), 3,90 (с, 1,5H), 3,97-4,07 (м, 0,5H), 6,82-7,00 (м, 4H), 7,06-7,16 (м, 3H), 7,17-7,29 (м, 2H), 7,68-7,76 (м, 2H).
Пример 354
Синтез (E)-1-[3-(4-фторфенил)-4-гидроксиазепан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона
Формула 168
Синтез трет-бутилового эфира 3-(4-фторфенил)-3-гидроксиазепан-1-карбоновой кислоты
Таким же способом, как описано в примере 352, получали 528 мг (72%) трет-бутилового эфира 3-(4-фторфенил)-3-гидроксиазепан-1-карбоновой кислоты исходя из трет-бутилового эфира 3-оксоазепин-1-карбоновой кислоты (507 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 332 [M+Na], H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,50 (с, 9H), 1,60-1,74 (м, 2H), 1,80-2,10 (м, 4H), 2,90-3,40 (м, 2H), 3,80-4,10 (м, 1H), 4,03 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,66 (с, 1H), 6,94-7,08 (м, 2H), 7,40-7,54 (м, 2H).
Синтез 3-(4-фторфенил)азепан-3-ола
Таким же способом, как описано в примере 352, получали 3-(4-фторфенил)азепан-3-ол исходя из трет-бутилового эфира 3-(4-фторфенил)-3-гидроксиазепан-1-карбоновой кислоты (150 мг), полученного выше. Полученный неочищенный продукт использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
Синтез (E)-1-[3-(4-фторфенил)-4-гидроксиазепан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона
Таким же способом, как описано в примере 121, получали 160 мг (74%) указанного в заголовке соединения исходя из 3-(4-фторфенил)азепан-3-ола (119 мг), полученного выше, и (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 472 [M+Na]. H-ЯМР (CDCl) δ: 1,64-2,26 (м, 6H), 2,24 (с, 3H), 3,50-3,79 (м, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,98-4,32 (м, 2H), 7,00-7,15 (м, 3H), 7,20-7,31 (м, 2H), 7,32-7,44 (м, 2H), 7,46-7,73 (м, 3H), 7,87 (дд, J=1,0, 6,8 Гц, 1H).
Пример 355
Синтез (E)-1-[3-фтор-3-(4-фторфенил)азепан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона
Формула 169
Синтез (E)-1-[3-фтор-3-(4-фторфенил)азепан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона
К раствору в метиленхлориде (5 мл) (E)-1-[3-(4-фторфенил)-4-гидроксиазепан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона (50 мг), полученного в примере 354, добавляли при -78ºC DAST (0,022 мл) и реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 13 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этанол:этилацетат=1:5) и получали 30 мг (60%) указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 474 [M+Na]. H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,68-2,40 (м, 5H), 2,30 (с, 3H), 3,15-3,30 (м, 1H), 3,52-3,80 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 4,00-4,45 (м, 2H), 6,82-6,98 (м, 2H), 7,00-7,18 (м, 3H), 7,20-7,34 (м, 2H), 7,36-7,54 (м, 2H), 7,66 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,74 (д, J=7,0 Гц, 1H).
Пример 356
Синтез (E)-1-[6-(4-фторфенил)-2,3,4,5-тетрагидроазепин-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона
Формула 170
Синтез (E)-1-[6-(4-фторфенил)-2,3,4,5-тетрагидроазепин-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона
Таким же способом, как описано в примере 352, получали 5 мг (6%) указанного в заголовке соединения исходя из (E)-1-[3-(4-фторфенил)-4-гидроксиазепан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона (52 мг), полученного в примере 354. Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 432 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ: 1,80 (м, 2H), 1,94 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,68 (м, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,91 (м, 2H), 6,75 (с, 1H), 6,87 (д, J=15,0 Гц, 1H), 6,92 (м, 1H), 7,06 (м, 2H), 7,11 (с, 1H), 7,24 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,27 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,34 (ддд, J=2,0, 5,0, 9,0 Гц, 2H), 7,70 (д, J=15,0 Гц, 1H), 7,76 (м, 1H).
Пример 357
Синтез (E)-1-(3-гидроксиметил-4-фенилпирролидин-1-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона
Формула 171
Таким же способом, как описано в примере 121, получали 368 мг (76%) указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (290 мг) и транс-(4-фенилпирролидин-3-ил)метанола (200 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,28 (д, J=0,8 Гц, 1,5H), 2,30 (д, J-0,8 Гц, 1,5H), 2,55-2,73 (м, 1H), 3,17 (тд, J=10,0, 8,0 Гц, 0,5H), 3,35 (тд, J=10,0, 8,0 Гц, 0,5H), 3,50-3,82 (м, 4H), 3,87 (с, 1,5H), 3,91 (с, 1,5H), 4,09-4,22 (м, 2H), 6,68 (д, J=15,2 Гц, 0,5H), 6,78 (д, J=15,2 Гц, 0,5H), 6,91 (шир.т, 0,5H), 6,93 (шир.т, 0,5H), 7,11-7,40 (м, 8H), 7,70 (д, J=0,8 Гц, 0,5H), 7,71 (д, J=15,2 Гц, 0,5H), 7,72 (д, J=15,2 Гц, 0,5H), 7,73 (д, J=0,8 Гц, 0,5H).
Пример 358
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-1-(транс-3-фенил-4-пиперидин-1-илметилпирролидин-1-ил)пропенона
Формула 172
TM
К раствору в метиленхлориде (3 мл) (E)-1-(3-гидроксиметил-4-фенилпирролидин-1-ил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)пропенона (65 мг), полученного в примере 357, добавляли при 0ºC реагент Дес-Мартина (128 мг), реакционный раствор перемешивали при указанной температуре в течение 1 часа и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и после сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученное альдегидное соединение использовали для следующей реакции без осуществления дополнительной очистки. К раствору в метиленхлориде (2 мл) указанного выше альдегидного соединения (17 мг) добавляли пиперидин (5,9 мкл) и уксусную кислоту (4,5 мкл). Кроме того, к раствору добавляли ацетоксиборогидрид натрия (17 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли этилацетат и реакционный раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. После сушки отделенного органического слоя безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:метанол 9:1) и получали 19,7 мг (76%) указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 507 [M+Na]. H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,35-1,60 (м, 6H), 2,15-2,48 (м, 9H), 2,55-2,72 (м, 1H), 3,01 (кв, J=9,6 Гц, 0,5H), 3,15 (кв, J=9,6 Гц, 0,5H), 3,38 (дд, J=12,8, 9,2 Гц, 0,5H), 3,52 (т, J=10,0 Гц, 0,5H), 3,61 (дд, J=12,8, 9,2 Гц, 0,5H), 3,67 (т, J=10,0 Гц, 0,5H), 3,87 (с, 1,5H), 3,93 (с, 1,5H), 4,06-4,21 (м, 2H), 6,70 (д, J=15,6 Гц, 0,5H), 6,80 (д, J=15,6 Гц, 0,5H), 6,92 (шир.т, 0,5H), 6,95 (шир.т, 0,5H), 7,11 (д, J=1,6 Гц, 0,5H), 7,15-7,40 (м, 7,5H), 7,70 (д, J=15,6 Гц, 0,5H), 7,72 (д, J=1,6 Гц, 0,5H), 7,73 (д, J=15,6 Гц, 0,5H), 7,74 (д, J=1,6 Гц, 0,5H).
Пример 359
Синтез оксима (E)-1-{3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил]фенил}акрилоил)-4-фенилпирролидин-3-карбальдегида
Формула 173
TM
К раствору в этаноле (2 мл) (E)-1-{3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акрилоил}-4-фенилпирролидин-3-карбальдегида (34 мг), полученного в примере 358, добавляли гидрохлорид гидроксиламина и ацетат натрия и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После конденсации к реакционному раствору при пониженном давлении добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: этилацетат:метанол=10:1) и получали 16,2 мг (46%) указанного в заголовке соединения в виде смеси оксимной составляющей Z:E=1:2. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,28 (с, 1,5H), 2,29 (с, 1,5H), 3,19-3,77 (м, 4H), 3,87 (с, 1,5H), 3,90 (с, 1,5H), 4,08-4,37 (м, 2H), 6,67-6,79 (м, 1,3H), 6,92 (шир.с, 0,5H), 6,94 (шир.с, 0,5H), 7,11-7,42 (м, 8,7H), 7,71 (шир.с, 0,5H), 7,72 (шир.с, 0,5H), 7,75 (шир.с, 1H), 8,70 (шир.с, 0,35H), 9,01 (шир.с, 0,15H), 9,20 (шир.с, 0,35H), 9,64 (шир.с, 0,15H).
Пример 360
Синтез (E)-1-{3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акрилоил}-4-фенилпирролидин-3-карбонитрила
Формула 174
К раствору в ТГФ (3 мл) оксима (E)-1-{3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акрилоил}-4-фенилпирролидин-3-карбальдегида (17,8 мг), полученного в примере 359, добавляли при комнатной температуре CDI (32,4 мг) и осуществляли в течение 3 часов нагревание при температуре кипения с обратным холодильником. После того как реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, к реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяли. После сушки полученного органического слоя при помощи безводного сульфата магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат:метанол 10:1) и получали 14,6 мг (86%) указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 413 [M+H], H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,30 (с, 1,8H), 2,31 (с, 1,2H), 3,18-3,34 (м, 1H), 3,65-3,87 (м, 2,6H), 3,89 (с, 1,8H), 3,92 (с, 1,2H), 4,03 (т, J=9,2 Гц, 0,4H), 4,24-4,35 (м, 2H), 6,67 (д, J=15,6 Гц, 0,6H), 6,68 (д, J=15,6 Гц, 0,4H), 6,93 (шир.с, 0,6H), 6,95 (шир.с, 0,4H), 7,13-7,46 (м, 8H), 7,73 (шир.с, 0,6H), 7,74 (шир.с, 0,4H), 7,75 (д.J=15,6 Гц, 0,6H), 7,76 (д, J=15,6 Гц, 0,4H).
Пример 361
Синтез-(E) транс-1-[4-(4-фторфеокси)-2-гидроксиметилпиперидин-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона
Формула 175
Таким же способом, как описано в примере 121, получали 78 мг (68%) указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (63 мг) и транс-(4-(4-фторфеокси)пиперидин-2-ил)метанола (55 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 466 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,76-1,86 (м, 1H), 2,16-2,35 (м, 5H), 2,82-2,99 (м, 1H), 3,41-3,58 (м, 1H), 3,76-4,13 (м, 5H), 4,75-5,06 (м, 3H), 6,85 (дд, J=9,2, 4,4 Гц, 2H), 6,93 (шир.с, 1H), 6,98 (т, J=9,2 Гц, 2H), 7,11 (шир.с, 1H), 7,14-7,28 (м, 3H), 7,64 (д, J=15,2 Гц, 1H), 7,72 (шир.с, 1H).
Рацемические смеси или рацемические соединения, представленные в таблице 8, были синтезированы, как описано в примерах 358, 359 и 360.
Структурные формулы и физико-химические свойства представлены в таблице 8 соответственно.
<u>Таблица 8</u>
<img file="00000256.tif" he="22" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример
Х
Данные: MС m/z
363
<img file="00000257.tif" he="9" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н: 461 (ESI)
363
<img file="00000258.tif" he="14" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н: 493 (ESI)
364
<img file="00000259.tif" he="17" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н: 533 (ESI)
Пример 365
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-1-[4-(1-метил-1H-индол-2-ил)пиперидин-1-ил]пропенона
Формула 176
TM
К раствору в ТГФ (1 мл) (E)-1-{4-(1H-индол-2-ил)пиперидин-1-ил}-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона (20 мг), полученного в примере 338, и иодметана (0,04 мл) добавляли при комнатной температуре гидрид натрия (2,2 мг). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный раствор хлорида аммония и органический слой отделяли. После сушки полученного органического слоя при помощи безводного сульфата магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: этилацетат) и получали 10 мг (49%) указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,72-1,85 (м, 2H), 2,09-2,18 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,80-2,96 (м, 1H), 2,99-3,07 (м, 1H), 3,28-3,44 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 4,22-4,35 (м, 1H), 4,86-4,95 (м, 1H), 6,23 (с, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,95 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,07-7,32 (м, 6H), 7,55 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,68 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,73 (шир.с, 1H).
Пример 366
Синтез (E)-1-{4-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-2-ил]пиперидин-1-ил}-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенона
Формула 177
Таким же способом, как описано в примере 365, используя (E)-1-{4-(1H-индол-2-ил)пиперидин-1-ил}-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенон (6 мг), полученный в примере 338, и (2-бромэтокси)трет-бутилдиметилсилан (0,04 мл), получали (E)-1-{4-[1-(2-трет-бутилдиметилсилоксиэтил)-1H-индол-2-ил]пиперидин-1-ил}-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]пропенон. К раствору в ТГФ (1 мл) полученного силил-защищенного соединения добавляли TBAF (1M раствор в ТГФ, 0,02 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный раствор хлорида аммония и органический слой отделяли. После сушки полученного органического слоя при помощи безводного сульфата магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат:метанол=9:1) и получали 0,9 мг (14%) указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 485 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,75-1,83 (м, 2H), 2,09-2,18 (м, 2H), 2,280 (с, 3H), 2,79-2,94 (м, 1H), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,23-3,40 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 4,00 (т, J=5,6 Гц, 2H), 4,22-4,33 (м, 1H), 4,34 (т, J=5,2 Гц, 2H), 4,84-4,95 (м, 1H), 6,30 (с, 1H), 6,94 (т, J=1,2 Гц, 1H), 6,95 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,08-7,34 (м, 6H), 7,56 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,68 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,72 (д, J=1,2 Гц, 1H).
Соединения, представленные в таблице 9 были синтезированы, как описано в примере 121. Структурные формулы и физико-химические свойства представлены в таблице 9 соответственно.
Таблица 9-1
Таблица 9-2
Таблица 9-3
Пример 397
Синтез (E)-1-(3-фторбензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пирролидин-2-она
Формула 178
Синтез трет-бутилового эфира 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(диэтоксифосфорил)масляной кислоты
К раствору в ДМФА (4,0 мл) трет-бутилового эфира диметилфосфоноуксусной кислоты (1,0 мл) добавляли при 0ºC гидрид натрия (256 мг), реакционному раствору давали нагреться до 60ºC и перемешивали в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли (2-бромэтокси)трет-бутилдиметилсилан (1,37 мл) и реакционный раствор перемешивали при 80ºC в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гептан-этилацетат=1:1→этилацетат) и получали 510 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 4,09-4,18 (м, 4H), 3,66-3,72 (м, 1H), 3,54 (дт, J=5,2, 9,2 Гц, 1H), 3,15 (ддд, J=3,6, 11, 22 Гц, 1H), 1,97-2,17 (м, 2H), 1,47 (с, 9H), 1,31-1,36 (м, 6H), 0,89 (с, 9H), 0,04 (с, 6H).
Синтез трет-бутилового эфира (E)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]масляной кислоты
К раствору 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (295 мг), полученного в примере 1, в ТГФ (5,0 мл) и этаноле (5,0 мл) поочередно добавляли трет-бутиловый эфир 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(диэтоксифосфорил)масляной кислоты (509 мг) и моногидрат гидроксида лития (104 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гептан-этилацетат=2:1→1:1) и получали 395 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,73 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,22-7,30 (м, 2H), 7,24 (с, 1H), 6,94 (с, 1H), 3,91 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H), 2,77 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,30 (с, 3H), 1,56 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,03 (с, 6H).
Синтез трет-бутилового эфира (E)-4-гидрокси-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]масляной кислоты
К раствору в ТГФ (10 мл) трет-бутилового эфира (E)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)масляной кислоты (122 мг) добавляли TBAF (1M раствор в ТГФ, 318 мкл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:этанол=10:1) и получали 49,7 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,72 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,20-7,25 (м, 3H), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 3,88-3,94 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 2,76-2,84 (с, 2H), 2,30 (с, 3H), 1,56 (с, 9H).
Синтез трет-бутилового эфира (E)-4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]масляной кислоты
К раствору в безводном ТГФ (3,0 мл) трет-бутилового эфира (E)-4-гидрокси-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]масляной кислоты (100 мг) поочередно добавляли трифенилфосфин (87,8 мг), фталимид (49,3 мг) и диизопропилазодикарбоксилат (77,0 мкл). После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение 1,5 часов реакционный раствор, в том виде как он был получен, концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат) и получали 119 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,72-7,76 (м, 2H), 7,63-7,68 (м, 4H), 7,13 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,99 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 3,91 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,77 (с, 3H), 2,95 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,30 (с, 3H), 1,60 (с, 9H).
Синтез трет-бутилового эфира (E)-4-амино-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]масляной кислоты
К раствору в этаноле (2,0 мл) трет-бутилового эфира (E)-4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]масляной кислоты (119 мг) добавляли моногидрат гидразина (48,9 мг). После кипячения с обратным холодильником реакционного раствора в течение 30 минут и подтверждения исчезновения исходных веществ белый осадок отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали 86 мг неочищенного аминосоединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,71 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,10 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=1,2, 8,0 Гц, 1H), 6,92 (т, J=1,2 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 2,92 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,68 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,30 (с, 3H), 1,56 (с, 9H).
Синтез трет-бутилового эфира (E)-4-(3-фторбензиламино)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]масляной кислоты
К раствору в метиленхлориде (2,0 мл) трет-бутилового эфира (E)-4-амино-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]масляной кислоты (71 мг) поочередно добавляли 3-фторбензальдегид (21,1 мкл), уксусную кислоту (0,1 мл) и триацетоксиборогидрид натрия (63,3 мг). После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение 5,5 часов к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на NH силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:этанол=20:1) и получали 47,5 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,72 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,22-7,28 (м, 2H), 7,10 (с, 1H), 7,00-7,06 (м, 3H), 6,90-6,96 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,78 (с, 2H), 2,84 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,74 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,30 (с, 3H), 1,53 (с, 9H).
Синтез (E)-1-(3-фторбензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пирролидин-2-она
К раствору в метиленхлориде (0,5 мл) трет-бутилового эфира (E)-4-(3-фторбензиламино)-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]масляной кислоты (4,50 мг) добавляли трифторуксусную кислоту (500 мкл). После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение 1,5 часов и подтверждения исчезновения исходных веществ реакционный раствор, в том виде как он был получен, концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДМФА (0,5 мл), к реакционному раствору добавляли поочередно IPEA (17,0 мкл), EDC (5,58 мг) и HOBT (3,93 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:этанол=20:1) и получали 2,30 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,74 (с, 1H), 7,42 (т, J=2,8 Гц, 1H), 7,28-7,35 (м, 1H), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,70-7,30 (м, 2H), 6,94 (с, 1H), 4,69 (с, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,44 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,09 (дт, J=2,8, 6,8 Гц, 2H), 2,30 (с, 3H).
Пример 398
Синтез (E)-1-(3-фторбензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 179
Синтез этилового эфира 2-(диэтоксифосфорил)-4-[1,3]диоксолан-2-ил-масляной кислоты
К раствору в ДМФА (25 мл) диэтилфосфоноэтилацетатного сложного эфира (10,0 мл) добавляли при 0ºC гидрид натрия (3,02 г) и реакционный раствор нагревали до 70ºC и перемешивали в течение 70 минут. Затем, после добавления к реакционному раствору 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолана (14,8 мл), реакционный раствор перемешивали при 80ºC в течение 15 часов и затем к реакционному раствору добавляли гидрид натрия (1,40 г) и 2-(2-бром этил)-1,3-диоксолан (7,70 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель; гептан-этилацетат=1:1→1:2→этилацетат) и получали 3,58 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 4,87 (т, J=4,4 Гц, 1H), 4,10-4,25 (м, 6H), 3,93-3,99 (м, 2H), 3,81-3,88 (м, 2H), 3,03 (ддд, J=4,4, 11, 23 Гц, 1H), 1,94-2,16 (м, 2H), 1,64-1,84 (м, 2H), 1,30-1,36 (м, 9H)
Синтез этилового эфира (E)-4-[1,3]диоксолан-2-ил-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]масляной кислоты
К раствору в ТГФ (20 мл) (1,75 г) 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида, полученного в Примере 1, поочередно добавляли этиловый эфир 2-(диэтоксифосфорил)-4-[1,3]диоксолан-2-ил-масляной кислоты (2,50 г) и моногидрат гидроксида лития (388 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель; гептан-этилацетат=1:2→этилацетат) и получали 1,05 г указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров (E:Z=4:1). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,74 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 4,95 (т, J=4,4, 1H), 4,29 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,92-4,00 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,82-3,88 (м, 2H), 2,71-2,75 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 1,96-2,10 (м, 2H), 1,37 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Синтез (E)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-5-оксовалериановой кислоты этилового эфира
К водному раствору (243 мг) этилового эфира (E)-4-[1,3]диоксолан-2-ил-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]масляной кислоты поочередно добавляли уксусную кислоту (2 мл) и трифторуксусную кислоту (2,0 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и путем конденсации при пониженном давлении получали 110 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 9,81 (с, 1H), 7,72-7,74 (м, 2H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,94-7,01 (м, 3H), 4,30 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H), 2,89 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,74 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,30 (с, 3H), 1,37 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Синтез этилового эфира (E)-5-(3-фторбензиламино)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты
TM
К раствору в метиленхлориде (2,0 мл) этилового эфира (E)-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)-5-оксовалериановой кислоты (142 мг) поочередно добавляли 3-фторбензиламин (141 мкл), уксусную кислоту (1,0 мл) и триацетоксиборогидрид натрия (105 мг). После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение ночи к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:этанол=10:1) и получали 81 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,72 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,89-7,07 (м, 7H), 4,29 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,78 (с, 2H), 2,69 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,62 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,30 (с, 3H), 1,74-1,83 (м, 2H), 1,36 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Синтез (E)-1-(3-фторбензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
TM
Раствор в уксусной кислоте (3 мл) этилового эфира (E)-5-(3-фторбензиламино)-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (81 мг) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакционного раствора до 0ºC его нейтрализовали при помощи 1н. раствора гидроксида натрия и затем к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: гептан-этилацетат=1:5→этилацетат) и получали 21 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,88 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,25-7,34 (м, 3H), 7,09 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,94-7,05 (м, 4H), 4,73 (с, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,39 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,84 (дт, J=2,0, 6,4 Гц, 2H), 2,30 (с, 3H), 1,89 (м, 2H).
Пример 399
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-[(1S)-1-фенилэтил]пиперидин-2-она
Формула 180
TM
К раствору в метиленхлориде (2 мл) этилового эфира (E)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-5-оксовалериановой кислоты (162 мг) поочередно добавляли (S)-(-)-альфа-метилбензиламин (183 мкл), уксусную кислоту (1,0 мл) и триацетоксиборогидрид натрия (120 мг). После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение ночи к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в уксусной кислоте (2 мл) и осуществляли нагревание реакционного раствора до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакционного раствора до 0ºC его нейтрализовали при помощи насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, к реакционному раствору добавляли этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: гептан-этилацетат=1:1→этилацетат:этанол=10:1) и получали 13,7 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,90 (с, 1H), 7,72 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,24-7,29 (м, 6H), 7,04-7,06 (м, 2H), 6,94 (т, J=1,2 Гц, 1H), 6,26 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,25 (ддд, J=3,6, 8,4, 12 Гц, 1H), 2,96 (ддд, J=4,4, 6,8, 11 Гц, 1H), 2,72-2,85 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 1,79-1,83 (м, 1H), 1,68-1,74 (м, 1H), 1,58 (д, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 400
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-[1-(3-морфолин-4-илфенил)этил]пиперидин-2-она
Формула 181
Синтез этилового эфира (E)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-5-[1-(3-морфолин-4-илфенил)этиламино]валериановой кислоты
К раствору в метиленхлориде (10 мл) этилового эфира (E)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-5-оксовалериановой кислоты (173 мг), полученного в примере 398, поочередно добавляли 1-(3-морфолин-4-илфенил)этиламин (157 мг) и уксусную кислоту (0,1 мл) и триацетоксиборогидрид натрия (214 мг). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: гептан-этилацетат=1:2) и получали 205 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,72 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,19-7,23 (м, 2H), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,78-6,81 (м, 2H), 4,27 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,82-3,86 (м, 4H), 3,81 (с, 3H), 3,70 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 3,14 (т, J=4,8 Гц, 4H), 2,43-2,61 (м, 4H), 2,30 (с, 3H), 1,62-1,80 (м, 2H), 1,35 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,31 (д, J=6,8 Гц, 3H).
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-[1-(3-морфолин-4-илфенил)этил]пиперидин-2-она
К раствору этилового эфира (E)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-5-[1-(3-морфолин-4-илфенил)этиламино] валериановой кислоты (55,0 мг) в ТГФ (1,0 мл) и этаноле (1,0 мл) добавляли 2н. раствор гидроксида натрия (1,0 мг). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, добавляли 2н. раствор хлористоводородной кислоты и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и получали 50,0 мг неочищенного соединения карбоновой кислоты. К раствору в ДМФА (2,0 мл) полученного соединения карбоновой кислоты поочередно добавляли IPEA (51,8 мкл), EDC (38,0 мг) и HOBT (26,8 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: этилацетат=1:1→гептан-этилацетат) и получали 6,00 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,89 (с, 1H), 7,72 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,22-7,28 (м, 2H), 7,05-7,07 (м, 2H), 6,93 (с, 1H), 6,83-6,90 (м, 3H), 6,21 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 3,85-3,87 (м, 7H), 3,24 (дд, J=4,0, 8,4, 12 Гц, 1H), 3,16 (т, J=4,8 Гц, 4H), 2,95-3,01 (м, 1H), 2,76-2,82 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 1,76-1,84 (м, 1H), 1,67-1,73 (м, 1H), 1,55 (д, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 401
Синтез (E)-1-[(1R,2S)-2-гидроксииндан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 182
Синтез этилового эфира (E)-5-[(1R,2S)-2-гидроксииндан-1-иламино]-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты
TM
К раствору в метиленхлориде (2,0 мл) этилового эфира (E)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-5-оксовалериановой кислоты (110 мг) поочередно добавляли (1R,2S)-амино-2-инданол (63,2 мг), уксусную кислоту (0,1 мл) и триацетоксиборогидрид натрия (81,7 мг). После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение ночи к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: этилацетат=1:1→гептан-этилацетат) и получали 120 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,71 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,17-7,27 (м, 5H), 7,05 (дд, J=1,6 Гц, 1H), 7,01 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,93 (т, J=1,6 Гц, 1H), 4,39 (дт, J=2,8, 5,2 Гц, 1H), 4,30 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,03 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,04 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 2,92-2,99 (м, 2H), 2,75-2,83 (м, 1H), 2,61-2,73 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 1,84 (кв, 7,2 Гц, 2H), 1,37 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Синтез (E)-1-[(1R,2S)-2-гидроксииндан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
TM
К раствору в этаноле (2,0 мл) этилового эфира (E)-5-[(1R,2S)-2-гидроксииндан-1-иламино]-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты (120 мг) добавляли 2н. раствор гидроксида натрия (1,0 мл). После осуществления нагревания реакционного раствора до температуры кипения с обратным холодильником в течение 30 минут и подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель:гептан-этилацетат=1:1→этилацетат→этилацетат:этанол=10:1) и получали 78,9 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,82 (с, 1H), 7,71 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,22-7,30 (м, 5H), 7,02 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,01 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,91 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,30 (дд, J=7,2, 16 Гц, 1H), 3,11-3,22 (м, 2H), 2,96 (дд, J=7,2, 16 Гц, 1H), 2,75-2,86 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 1,70-1,90 (м, 2H).
Пример 402
Синтез (E)-1-(3-иодбензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она, соль монотрифторуксусной кислоты
Формула 183
Таким же способом, как описано в примере 398, осуществляли взаимодействие этилового эфира (E)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-5-оксовалериановой кислоты (197 мг) и 3-иодбензиламина (310 мкл). Путем очистки полученного неочищенного продукта методом ЖХ-МС получали 7,8 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 8,72 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,63-7,66 (м, 2H), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,07-7,12 (м, 4H), 4,68 (с, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,39 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,80-2,83 (м, 2H), 2,48 (с, 3H), 1,86-1,92 (м, 2H).
Пример 403
Синтез (E)-1-(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 184
Таким же способом, как описано в примере 398, получали 7,4 мг указанного в заголовке соединения исходя из этилового эфира (E)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-5-оксовалериановой кислоты (130 мг) и C-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)метиламина (101 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,87 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,20 (с, 2H), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,95 (с, 1H), 4,69 (с, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,44 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,89 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,05 (с, 3H), 1,92-1,98 (м, 2H).
Пример 404
Синтез (E)-1-(3-фторбензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]азепан-2-она
Формула 185
Синтез этилового эфира 2-(диэтоксифосфорил)-5-[1,3]диоксолан-2-илвалериановой кислоты
К раствору в ДМФА (50 мл) диэтилфосфоноэтилацетатного сложного эфира (2,65 мл) поочередно добавляли при 0ºC гидрид натрия (643 мг) и 2-(3-хлорпропил)-1,3-диоксолан (2,6 г) и реакционному раствору давали нагреться до 60ºC и перемешивали в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (гептан-этилацетат=от 1:2 до 1:5→этилацетат) и получали 1,62 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 4,84 (т, J=4,8 Гц, 1H), 4,10-4,25 (м, 6H), 3,93-3,97 (м, 2H), 3,80-3,85 (м, 2H), 2,88-2,90 (м, 1H), 1,97-2,10 (м, 1H), 1,82-1,94 (м, 1H), 1,64-1,71 (м, 2H), 1,40-1,57 (м, 2H), 1,21-1,35 (м, 9H).
Синтез этилового эфира (E)-5-[1,3]диоксолан-2-ил-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты
К раствору 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (580 мг), полученного в примере 1, в ТГФ (10 мл) и этаноле (10 мл) поочередно добавляли этиловый эфир 2-(диэтоксифосфорил)-5-[1,3]диоксолан-2-ил-валериановой кислоты (826 мг) и моногидрат гидроксида лития (205 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:этанол=20:1) и получали 485 мг указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров (E:Z=4:1). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,72 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,24-7,26 (м, 1H), 7,01-7,04 (м, 2H), 6,93 (с, 1H), 4,89 (т, J=4,0 Гц, 1H), 4,28 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,92-3,95 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,81-3,85 (м, 2H), 2,57-2,61 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 1,66-1,78 (м, 4H), 1,36 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Синтез этилового эфира (E)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-6-оксогексановой кислоты
К водному раствору (2,0 мл) этилового эфира (E)-5-[1,3] диоксолан-2-ил-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден] валериановой кислоты (480 мг) поочередно добавляли уксусную кислоту (1,0 мл) и трифторуксусную кислоту (1,0 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:этанол=10:1) и получали 400 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 9,78 (с, 1H), 7,50-7,80 (шир.с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,28-7,31 (м, 1H), 7,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,90-6,96 (м, 1H), 4,30 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 2,47-2,61 (м, 4H), 2,31 (с, 3H), 1,86-1,93 (с, 2H), 1,37 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Синтез этилового эфира (E)-6-(3-фторбензиламино)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]гексановой кислоты
К раствору в метиленхлориде (6 мл) этилового эфира (E)-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)-6-оксогексановой кислоты (231 мг) поочередно добавляли 3-фторбензиламин (88,7 мкл), уксусную кислоту (0,5 мл) и триацетоксиборогидрид натрия (165 мг). После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение ночи к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: гептан-этилацетат=1:1→этилацетат→этилацетат:этанол=10:1) и получали 173 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,71 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,20-7,25 (м, 2H), 6,98-7,08 (м, 4H), 6,86-6,93 (м, 2H), 4,27 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,77 (с, 2H), 2,60-2,70 (м, 2H), 2,52-2,60 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 1,76-1,87 (м, 4H), 1,35 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Синтез (E)-1-(3-фторбензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]азепан-2-она
К раствору в этаноле (2,0 мл) этилового эфира (E)-6-(3-фторбензиламино)-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)гексановой кислоты (173 мг) добавляли 2н. раствор гидроксида натрия (2,0 мл). После кипячения с обратным холодильником реакционного раствора в течение 1 часа и подтверждения исчезновения исходных веществ 2н. раствор хлористоводородной кислоты и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К раствору в ДМФА (5,0 мл) полученного карбоновокислотного соединения (112 мг) поочередно добавляли IPEA (134 мкл), EDC (98,2 мг) и HOBT (69,2 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат) и получали 70,3 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,72 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,28-7,34 (м, 1H), 7,23 (д, J=26 Гц, 1H), 6,95-7,15 (м, 6H), 6,94 (т, J=1,2 Гц, 1H), 4,67 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,36 (т, J=5,2 Гц, 2H), 2,62 (т, J=5,2 Гц, 2H), 2,30 (с, 3H), 1,82-1,88 (м, 2H), 1,61-1,68 (м, 2H).
Пример 405
Синтез 3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензилиден]-1-нафталин-1-илметилпиперидин-2-она, соль трифторуксусной кислоты
Формула 186
Синтез 1-нафталин-1-илметилпиперидин-2-она
К раствору в ДМФА (20 мл) δ-валеролактама (1,0 г) поочередно добавляли при 0ºC гидрид натрия (404 мг), 1-(хлорметил)нафталин (1,78 г) и иодид натрия (151 мг) и реакционному раствору давали нагреться до 60ºC и перемешивали в течение 6 часов. К реакционному раствору добавляли 2н. раствор хлористоводородной кислоты и ТГФ и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гептан: элюирующий растворитель; этилацетат=1:2→этилацетат) и получали 2,42 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 8,08-8,11 (м, 1H), 7,83-7,85 (м, 1H), 7,78 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,45-7,53 (м, 2H), 7,40 (дд, J=6,8, 8,0 Гц, 1H), 7,31 (д, J=6,8 Гц, 1H), 5,08 (с, 2H), 3,09 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,50 (т, J=6,0 Гц, 2H), 1,67-1,79 (м, 4H).
Синтез 3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензилиден]-1-нафталин-1-илметилпиперидин-2-она, соль трифторуксусной кислоты
К раствору в ТГФ (7,0 мл) 1-нафталин-1-илметилпиперидин-2-она (800 мг) добавляли при 0ºC бис(триметилсилил)амид лития (концентрация 1,5M в ТГФ, 6,68 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 20 минут. К реакционному раствору добавляли по каплям раствор в ТГФ (2 мл) 4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида (676 мг), полученного в примере 1, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан: элюирующий растворитель:этилацетат=один→этилацетат→этилацетат:этанол 10:1) и получали 330 мг спиртовых соединений. Затем к раствору в метиленхлориде (1,0 мл) полученного спиртового соединения при 0ºC (113 мкл) добавляли метансульфонилхлорид (31 мкл) и TEA и реакционный раствор перемешивали в течение 3 часов и 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в метиленхлориде (1,0 мл) добавляли DBU (24,7 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор, в том виде как он был получен, очищали методом ЖХ-МС и получали 3,1 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ (м.д.): 9,24 (с, 1H), 8,10-8,12 (м, 1H), 7,89-7,92 (м, 1H), 7,83-7,85 (м, 2H), 7,72 (с, 1H), 7,51-7,55 (м, 2H), 7,44-7,47 (м, 2H), 7,36 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,19 (д, J=15 Гц, 1H), 5,07 (д, J=15 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3;,41 (дд, J=4,0, 13 Гц, 1H), 3,14-3,24 (м, 2H), 2,95 (дд, J=9,2, 14 Гц, 1H), 2,78-2,84 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 1,66-1,76 (м, 1H), 1,51-1,60 (м, 1H).
Пример 406
Синтез 3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-нафталин-1-илметилпирролидин-2-она, соль трифторуксусной кислоты
Формула 187
Синтез 1-нафталин-1-илметилпирролидин-2-она
Таким же способом, как описано в примере 405, получали 2,32 г указанного в заголовке соединения исходя из 2-пирролидона (767 мкл) и 1-(хлорметил)нафталина (1,78 г). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 9,41 (с, 1H), 8,15-8,17 (м, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,94-7,97 (м, 1H), 7,87 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,64 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,47-7,57 (м, 3H), 7,40-7,42 (м, 2H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,14 (с, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,32 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,81 (т, J=5,6 Гц, 2H), 1,78 (т, J=5,6 Гц, 2H).
Синтез 3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-нафталин-1-илметилпирролидин-2-она, моносоли трифторуксусной кислоты
Таким же способом, как описано в примере 405, используя 1-нафталин-1-илметилпирролидин-2-он (300 мг), полученный в примере 1, получали 3,4 мг указанного в заголовке соединения исходя из 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (431 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ (м.д.): 9,14 (т, J=1,2 Гц, 1H), 8,16-8,18 (м, 1H), 7,88-7,93 (м, 2H), 7,46-7,58 (м, 7H), 7,38-7,41 (м, 1H), 7,32 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,11 (с, 2H), 3,95 (с, 3H), 3,37 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,05-3,10 (м, 2H), 2,42 (с, 3H).
Пример 407
Синтез 3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-нафталин-1-илметилазепан-2-она, соль трифторуксусной кислоты
Формула 188
Синтез 1-нафталин-1-илметилазепан-2-он
Таким же способом, как описано в примере 405, получали 2,53 г указанного в заголовке соединения исходя из ε-капролактама (1,14 г) и 1-(хлорметил)нафталина (1,78 г). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 8,12 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,85-7,87 (м, 1H), 7,80 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,48-7,56 (м, 2H), 7,42 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,35 (д, J=6,4 Гц, 1H), 5,06 (с, 2H), 3,26-3,29 (м, 2H), 2,62-2,65 (м, 2H), 1,58-1,70 (м, 4H), 1,21-1,26 (м, 2H).
Синтез 3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-нафталин-1-илметилазепан-2-он, соль трифторуксусной кислоты
Таким же способом, как описано в примере 405, получали 1,0 мг указанного в заголовке соединения исходя из 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (383 мг), полученного в примере 1, и 1-нафталин-1-илметилазепин-2-она (300 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ (м.д.): 9,08 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,18 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=2,0, 7,6 Гц, 1H), 7,88 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,44-7,57 (м, 6H), 7,31 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 5,16 (с, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,44 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,59 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,43 (с, 3H), 1,63-1,69 (м, 2H), 1,22-1,25 (м, 2H).
Пример 408
Синтез (Z)-3-бензил-5-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]имидазолидин-2,4-диона
Формула 189
Синтез метилового эфира (Z)-2-бензилоксикарбониламино-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты
К суспензии в метиленхлориде (10 мл) трет-бутоксида калия (290 мг) добавляли по каплям при -70ºC раствор в метиленхлориде (3 мл) метилового эфира бензилоксикарбониламино(диэтоксифосфоно)уксусной кислоты (850 мг). После перемешивания реакционного раствора при -70ºC в течение 2 часов добавляли по каплям раствор в метиленхлориде (7 мл) 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (500 мг), полученного в примере 1. Реакционный раствор перемешивали при -70ºC в течение 1 часа и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный раствор хлорида аммония и органический слой отделяли. После сушки полученного органического слоя при помощи безводного сульфата магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат 4:1→элюирующий растворитель: гексан:этилацетат) и получали 433 мг (45%) метилового эфира (Z)-2-бензилоксикарбониламино-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,37 (с, 3H), 3,68 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 5,11 (с, 2H), 6,50 (шир.с, 1H), 6,91 (с, 1H), 7,11-7,35 (м, 9H), 7,70 (с, 1H).
Синтез бензилового эфира (Z)-(1-бензилкарбамоил-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]винил)карбаминовой кислоты
К раствору метилового эфира (Z)-2-бензилоксикарбониламино-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (433 мг), полученного на предыдущей стадии, в ТГФ (1 мл) и метаноле (2 мл) добавляли 2н. раствор гидроксида натрия (1,5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли 2н. раствор хлористоводородной кислоты (1,5 мл) для нейтрализации раствора и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Путем добавления простого эфира к полученному остатку получали 363 мг (87%) соединения карбоновой кислоты в виде твердого вещества. К раствору в ДМФА (3 мл) полученной карбоновой кислоты (66 мг) и бензиламина (0,018 мл) добавляли диэтилизопропиламин (0,05 мл), HOBT (30 мг) и EDC (40 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и после отделения органического слоя и сушки полученного органического слоя при помощи безводного сульфата магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат=4:1→этилацетат) и получали 448 мг (60%) бензилового эфира (Z)-(1-бензилкарбамоил-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]винил)карбаминовой кислоты. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,30 (с, 3H), 3,68 (с, 3H), 4,55 (д, J=7,2 Гц, 2H), 5,15 (с, 2H), 6,22-6,38 (м, 1H), 6,55 (шир.т, J=7,2 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 7,03-7,39 (м, 14H), 7,68 (с, 1H).
Синтез (Z)-3-бензил-5-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]имидазолидин-2,4-диона
К раствору в ТГФ (3 мл) бензилового эфира (Z)-{1-бензилкарбамоил-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]винил}карбаминовой кислоты (48 мг), полученного выше, добавляли TBAF (1M раствор в ТГФ, 0,01 мл) и осуществляли нагревание реакционного раствора до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. После того как реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, добавляли этилацетат и промывали насыщенным раствором хлорида аммония. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат 1:1→этилацетат) и получали 28 мг (75%) (Z)-3-бензил-5-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]имидазолидин-2,4-диона. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,31 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 4,79 (с, 2H), 6,72 (с, 1H), 6,88 (шир.с, 1H), 7,03-7,45 (м, 9H), 9,95 (с, 1H), 12,7 (шир.с, 1H).
Пример 409
Синтез (Z)-5-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-3-(4-метоксифенил)-2-тиоксоимидазолидин-4-она
Формула 190
Синтез (Z)-5-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-3-(4-метоксифенил)-2-тиоксоимидазолидин-4-она
К раствору в этаноле (2 мл) 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (20 мг), полученного в примере 1, и 3-(4-метоксифенил)-2-тиоксоимидазолидин-4-она (21 мг) добавляли пиперидин (0,019 мл) и осуществляли нагревание реакционного раствора до температуры кипения с обратным холодильником в течение 12 часов. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры и осажденное твердое вещество выделяли путем фильтрования и после промывки этанолом и простым эфиром получали 18 мг (47%) указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ (м.д.): 2,15 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 6,69 (с, 1H), 7,22 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,20 (с, 1H), 7,38 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,54 (шир.с, 1H), 7,56 (шир.д, J=8,0 Гц, 1H), 7,85 (шир.с, 1H).
Соединения, представленные в таблице 9, были синтезированы, как описано в примере 409. Структурные формулы и физико-химические свойства представлены в таблице 9 соответственно.
<u>Таблица 10</u>
<img file="00000281.tif" he="30" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример
X
Y
Данные: MС m/z
410
<img file="00000282.tif" he="22" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
Н
М<sup>+</sup>+Н: 435 (ESI)
411
<img file="00000283.tif" he="18" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
Н
М<sup>+</sup>+Н: 405 (ESI)
412
<img file="00000284.tif" he="10" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
Ме
М<sup>+</sup>+Н: 435 (ESI)
Пример 413 и Пример 414
Синтез (E)-N-[(4R) и (4S)-хроман-4-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида
Формула 191
TM
К раствору в ДМФА (4 мл) (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (70 мг), полученной в примере 121, в атмосфере азота добавляли при комнатной температуре хроман-4-иламин (CAS#53981-38-7) (49 мг), EDC (62 мг) и HOBT (44 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и после сушки над безводным сульфатом магния органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система метанол-этилацетат) и получали (E)-N-(хроман-4-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламид, рацемическое соединение (90 мг). Это соединение (50 мг) разделяли при помощи CHIRALPAK AD-H (2 см×25 см : подвижная фаза; гексан-этанол 20%) от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. и получали указанное в заголовке оптически-активное вещество с временем удерживания 22 минуты (16 мг;>99% эи) и указанное в заголовке оптически-активное вещество с временем удерживания 28 минут (19 мг; >98% эи). Физические свойства указанного в заголовке оптически-активного вещества с временем удерживания 22 минуты (пример 413) следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,11-2,21 (м, 1H), 2,26-2,36 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 4,15-4,23 (м, 1H), 4,27-4,35 (м, 1H), 5,25-5,32 (м, 1H), 5,88 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,39 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,83-6,95 (м, 3H), 7,11-7,28 (м, 5H), 7,67 (д, J=15,2 Гц, 1H), 7,71 (д, J=1,2 Гц, 1H).
Физические свойства указанного в заголовке оптически-активного вещества с временем удерживания 22 минуты (Пример 414) следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,11-2,21 (м, 1H), 2,26-2,36 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 4,15-4,23 (м, 1H), 4,27-4,35 (м, 1H), 5,25-5,32 (м, 1H), 5,88 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,39 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,83-6,95 (м, 3H), 7,11-7,28 (м, 5H), 7,67 (д, J=15,2 Гц, 1H), 7,71 (д, J=1,2 Гц, 1H).
Пример 415
Синтез (E)-N-[1-(4-фторфенил)-1-метилэтил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриламида
Формула 192
К раствору в ДМФА (5 мл) (E)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (60 мг), полученной в примере 121, добавляли при комнатной температуре в атмосфере азота 1-(4-фторфенил)-1-метилэтиламин (CAS#17797-10-3) (43 мг), EDC (53 мг) и HOBT (38 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и после сушки над безводным сульфатом магния органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система метанол-этилацетат) и получали указанное в заголовке соединение (60 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,77 (с, 6H), 2,29 (д, J=0,8 Гц, 3H), 3,87 (с, 3H), 5,90 (шир.с, 1H), 6,41 (д, J=15,2 Гц, 1H), 6,90-6,94 (м, 1H), 6,97-7,05 (м, 2H), 7,09 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 7,20-7,28 (м, 1H), 7,35-7,43 (м, 2H), 7,54 (д, J=15,2 Гц, 1H), 7,71 (д, J=1,2 Гц, 1H).
Пример 416
Синтез (E)-1-(3,4-дифторбензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-он
Формула 193
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
К суспензии гидрида натрия (содержание минерального масла 40%, 2,77 г) в ТГФ (50 мл) и ДМФА (200 мл) добавляли по каплям в течение 20 минут при 5ºC раствор 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (10 г), полученного в примере 1, и 1-ацетилпиперидин-2-она (7,17 г) в ТГФ (50 мл) и ДМФА (200 мл). Этот реакционный раствор перемешивали при 0ºC в течение 2 часов. Реакционный раствор добавляли в ледяную воду и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении после сушки над безводным сульфатом магния. Осажденные твердые частицы отделяли путем фильтрования и после промывки диэтиловым эфиром получали 5,0 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,86-1,96 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,81-2,87 (м, 2H), 3,42-3,50 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 5,97 (шир.с, 1H), 6,93 (с, 1H), 7,00-7,08 (м, 2H), 7,22-7,28 (м, 1H), 7,71 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H).
Синтез (E)-1-(3,4-дифторбензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
К раствору в ДМФА (6,0 мл) (E)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-она (100 мг), полученного выше, добавляли по каплям при 0ºC бис(триметилсилил)амид лития (1M раствор в гексане, 0,60 мл) и реакционный раствор перемешивали при 0ºC в течение 30 минут. К этому раствору при 0ºC добавляли 3,4-дифторбензилбромид (0,06 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор добавляли в ледяную воду и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и после сушки над безводным сульфатом магния концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) и получали 110 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,83-1,92 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,80-2,87 (м, 2H), 3,34-3,41 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 4,66 (с, 2H), 6,91-6,95 (м, 1H), 7,00-7,07 (м, 3H), 7,07-7,18 (м, 2H), 7,22-7,28 (м, 1H), 7,71 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H).
Пример 417
Синтез (E)-1-[1-(3,4-дифторбензил)-(3S)-пирролидин-3-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 194
Синтез этилового эфира 5-хлор-2-(диэтоксифосфорил)валериановой кислоты
Гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 9,8 г) промывали гексаном (50 мл) 3 раза для удаления маслянистых веществ. К суспензии в ТГФ (400 мл) этого гидрида натрия при 0ºC в течение 30 минут добавляли по каплям раствор триэтилфосфоноуксусной кислоты (50 г) в ТГФ (100 мл). Затем реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 1 часа. К этому реакционному раствору в течение 30 минут добавляли по каплям 1-бром-3-хлорпропан (70,2 г). После завершения добавления по каплям в течение 15 часов осуществляли нагревание реакционного раствора при кипячении с обратным холодильником. Этому реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, добавляли этилацетат (1 л) и насыщенный водный раствор хлорида аммония (1 л) и органический слой отделяли. При помощи сушки безводным сульфатом магния и конденсации полученного органического слоя при пониженном давлении получали 61,2 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,26-1,38 (м, 9H), 1,55-2,36 (м, 4H), 2,89-3,01 (м, 1H), 3,54 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,23-4,58 (м, 6H).
Синтез этилового эфира (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты
К раствору 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (5 г), полученного в примере 1, в ТГФ (60 мл) и этаноле (20 мл) поочередно добавляли этиловый эфир 5-хлор-2-(диэтоксифосфорил)валериановой кислоты (7,6 г) и моногидрат гидроксида лития (2,9 г) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Получали 3,76 г указанного в заголовке соединения путем очистки остатка хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1) и перекристаллизации полученного твердого вещества из смеси растворителей, состоящей из этилацетата и гексана. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,37 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,02-2,09 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,70-2,76 (м, 2H), 3,60 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 4,29 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 6,94 (м, 1H), 7,02 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,72 (д, J=1,2 Гц, 1H).
Синтез трет-бутилового эфира [(3S)-1-(3,4-дифторбензил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты
К раствору (3S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидина (916 мг) в метиленхлориде (10 мл) поочередно добавляли 3,4-дифторбензилбромид (0,7 мл) и IPEA (2,2 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяли. Его сушили над безводным сульфатом магния и полученный органический слой концентрировали при пониженном давлении. Получали 1,55 г указанного в заголовке соединения путем очистки остатка хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,44 (с, 9H), 1,55-1,64 (м, 1H), 2,18-2,22 (м, 2H), 2,46-2,81 (м, 3H), 3,52 (д, J=13,6 Гц, 1H), 3,55 (д, J=13,6 Гц, 1H), 4,11-4,23 (м, 1H), 4,82 (шир.с, 1H), 6,97-7,19 (м, 3H).
Синтез дигидрохлорида [(3S)-1-(3,4-дифторбензил)пирролидин-3-ил]амина
К раствору трет-бутилового эфира (3S)-(1-(3,4-дифторбензил)пирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты (1,55 г) в этилацетате (5 мл) добавляли 4н. раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 10 часов осажденные вещества выделяли из реакционного раствора путем фильтрования и, осуществляя затем промывку простым эфиром, получали 904 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
+
ESI-MC; m/z 213 [M+H].
Синтез (E)-1-[1-(3,4-дифторбензил)-(3S)-пирролидин-3-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
TM
К раствору этилового эфира (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (200 мг) и дигидрохлорида ((3S)-1-(3,4-дифторбензил)пирролидин-3-ил)амина (315 мг) в ацетoнитриле (8 мл) и воде (2 мл) добавляли карбонат калия (228 мг) и иодид натрия (831 мг). После осуществления нагревания реакционного раствора до температуры кипения с обратным холодильником в течение 12 часов реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 2н. раствор гидроксида натрия (1 мл) в этаноле (5 мл). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 12 часов ее нейтрализовали при помощи 5н. раствора хлористоводородной кислоты и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Получали 200 мг указанного в заголовке соединения путем очистки остатка хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH; элюирующий растворитель: этилацетат). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,75-1,93 (м, 3H), 2,22-2,33 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,50 (дд, J=10,4, 8,4 Гц, 1H), 2,70 (дд, J=10,4, 3,6 Гц, 1H), 2,77-2,95 (м, 3H), 3,45-3,62 (м, 4H), 3,84 (с, 3H), 5,17-5,45 (м, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,98-7,27 (м, 6H), 7,70 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H).
Пример 418
Синтез (E)-1-индан-2-ил-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 195
Синтез трет-бутилового эфира 5-хлор-2-(диэтоксифосфорил)валериановой кислоты
Гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 17,4 г) промывали 3 раза гексаном (100 мл) для удаления маслянистых веществ. К суспензии этого гидрида натрия в ТГФ (500 мл) при 0ºC в течение 30 минут добавляли по каплям раствор в ТГФ (100 мл) трет-бутилового эфира диэтилфосфоноуксусной кислоты (100 г). Затем реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 1 часа. К этому реакционному раствору в течение 30 минут добавляли по каплям раствор 1-бром-3-хлорпропана (125 г) в ТГФ (100 мл). После завершения добавления по каплям в течение 15 часов осуществляли нагревание реакционного раствора при кипячении с обратным холодильником. Этому реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, добавляли этилацетат (1 л) и насыщенный водный раствор хлорида аммония (1 л) и органический слой отделяли. При помощи сушки безводным сульфатом магния и конденсации полученного органического слоя при пониженном давлении получали 113,4 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,31-1,48 (м, 6H), 1,48 (с, 9H), 1,79-2,14 (м, 4H), 2,73-2,91 (м, 1H), 3,55 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,10-4,19 (м, 4H).
Синтез трет-бутилового эфира (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислот
К раствору 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (50 г) в ТГФ (600 мл) и этаноле (200 мл), добавляли поочередно трет-бутиловый эфир 5-хлор-2-(диэтоксифосфорил)валериановой кислоты (83,5 г) и моногидрат гидроксида лития (29,1 г) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Получали 54,9 г указанного в заголовке соединения путем очистки остатка хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1) и перекристаллизации полученного твердого вещества из смешанного раствора этилацетата и гексана. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,55 (с, 9H), 1,99-2,08 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,63-2,71 (м, 2H), 3,59 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H), 6,93 (м, 1H), 7,00 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,72 (м, 1H).
Синтез (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты, соль трифторуксусной кислоты
К раствору трет-бутилового эфира (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (5 г) в метиленхлориде (20 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После подтверждения исчезновения исходных веществ реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Образовавшиеся твердые вещества выделяли путем фильтрования и после промывки этилацетатом получали 5,7 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ (м.д.): 1,93-2,03 (м, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,58-2,66 (м, 2H), 3,70 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 7,24 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1H), 7,37 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,4, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,76 (с, 1H), 9,36 (м, 1H).
Синтез индан-2-иламида (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты
К раствору в ДМФА (200 мл) (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты (13 г) и гидрохлорида 2-аминоиндана (7,8 г) поочередно добавляли IPEA (24,1 мл), HOBT (9,4 г) и EDC (13,3 г) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 15 часов к реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным раствором хлорида натрия его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Получали 6,93 г указанного в заголовке соединения путем очистки остатка хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,93-2,04 (м, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,67-2,73 (м, 2H), 2,90 (дд, J=16,0, 4,4 Гц, 2H), 3,40 (дд, J=16,0, 7,2 Гц, 2H), 3,56 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H), 4,81-4,95 (м, 1H), 6,29 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,90-6,94 (м, 3H), 7,10 (с, 1H), 7,18-7,27 (м, 5H), 7,68 (д, J=1,6 Гц, 1H).
Синтез (E)-1-индан-2-ил-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
К раствору в ДМФА (50 мл) индан-2-иламида (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (6,9 г) добавляли при комнатной температуре гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 740 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и 30 минут. Реакционный раствор выливали в ледяную воду после завершения реакции и осажденные твердые частицы выделяли путем фильтрования. Путем перекристаллизации полученного твердого вещества из смеси растворителей, состоящей из этилацетата, этанола и гексана, получали 4,9 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,81-1,88 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,77-2,84 (м, 2H), 3,00 (дд, J=16,4, 6,0 Гц, 2H), 3,24-3,32 (м, 4H), 3,86 (с, 3H), 5,75-5,83 (м, 1H), 6,93 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,02-7,07 (м, 2H), 7,17-7,28 (м, 5H), 7,71 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H).
Пример 419 и Пример 420
Синтез (E)-1-[(4R) и (4S)-хроман-4-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 196
TM
TM
TM
К раствору этилового эфира (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (50 мг), полученного в примере 417, в ацетoнитриле (2 мл) и воде (0,2 мл) добавляли при комнатной температуре хроман-4-иламин (CAS#53981-38-7) (31 мг) и карбонат цезия (90 мг) и взаимодействие смеси осуществляли в реакционной смеси в микроволновой установке для синтеза (80 Вт; 150ºC) в течение 1 часа. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и после сушки над безводным сульфатом магния органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) и получали этиловый эфир (E)-5-(хроман-4-иламино)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты (25 мг). К раствору в этаноле (3 мл) этилового эфира (E)-5-(хроман-4-иламино)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты (59 мг), полученного путем повторения вышеуказанных операций, при комнатной температуре добавляли 2н. раствор гидроксида натрия (1 мл), реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 час и еще в течение 1 часа осуществляли нагревание до температуры кипения с обратным холодильником. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, к реакционному раствору добавляли при охлаждении льдом 2н. раствор хлористоводородной кислоты (1 мл) и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К суспензии в ДМФА (3 мл) полученного остатка добавляли EDC (50 мг) и HOBT (36 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и после сушки над безводным сульфатом магния органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) и получали (E)-1-(хроман-4-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-он в виде рацемического соединения (21 мг). Это соединение (21 мг) разделяли при помощи CHIRALPAK AD-H от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см:подвижная фаза; этанол) и получали указанное в заголовке оптически-активное вещество с временем удерживания 45 минут (7 мг; >99% эи) и указанное в заголовке оптически-активное вещество с временем удерживания 61 минута (6 мг; >99% эи). Физические свойства указанного в заголовке оптически-активного вещества с временем удерживания 45 минут (пример 419) следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,70-1,95 (м, 2H), 2,00-2,28 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,74-2,85 (м, 1H), 2,87-2,98 (м, 1H), 3,05-3,14 (м, 1H), 3,15-3,26 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 4,20-4,30 (м, 1H), 4,31-4,40 (м, 1H), 6,23 (дд, J=6,4, 9,6 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,89 (дд, J=7,2, 7,6 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,02-7,10 (м, 3H), 7,12-7,18 (м, 1H), 7,23-7,29 (м, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,91 (с, 1H).
Физические свойства указанного в заголовке оптически-активного вещества с временем удерживания 61 минута (пример 420) следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,70-1,95 (м, 2H), 2,00-2,28 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,74-2,85 (м, 1H), 2,87-2,98 (м, 1H), 3,05-3,14 (м, 1H), 3,15-3,26 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 4,20-4,30 (м, 1H), 4,31-4,40 (м, 1H), 6,23 (дд, J=6,4, 9,6 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,89 (дд, J=7,2, 7,6 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,02-7,10 (м, 3H), 7,12-7,18 (м, 1H), 7,23-7,29 (м, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,91 (с, 1H).
Пример 421 и Пример 422
Синтез (E)-1-[(R) и (S)-6-метоксииндан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 197
TM
К суспензии в ДМФА (2 мл) (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты (50 мг), полученной в примере 418, и 6-метоксииндан-1-иламина (CAS#103028-81-5) (27 мг) добавляли при комнатной температуре IPEA (0,06 мл), EDC (64 мг) и HOBT (45 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали поочередно насыщенным раствором хлорида аммония и водой, а также насыщенным раствором хлорида натрия и после сушки над безводным сульфатом магния органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система метанол-этилацетат) и получали (6-метоксииндан-1-ил)амид (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты (29 мг). К раствору в ДМФА (2 мл) полученного (6-метоксииндан-1-ил)амида (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (29 мг) добавляли при комнатной температуре гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 20 мг) и реакционный раствор перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали поочередно насыщенным раствором хлорида аммония и водой, а также насыщенным раствором хлорида натрия и после сушки над безводным сульфатом магния органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система метанол-этилацетат) и получали (E)-1-(6-метоксииндан-1-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-он в виде рацемического соединения (17 мг). Это соединение (17 мг) разделяли при помощи CHIRALCEL AD-H от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см:подвижная фаза; этанол) и получали указанное в заголовке оптически-активное вещество с временем удерживания 36 минут (6 мг; >99% эи) и указанное в заголовке оптически-активное вещество с временем удерживания 43 минуты (6 мг; >95% эи). Физические свойства указанного в заголовке оптически-активного вещества с временем удерживания 36 минут (пример 421) следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,73-1,90 (м, 2H), 1,94-2,03 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,45-2,56 (м, 1H), 2,74-3,02 (м, 4H), 3,04-3,21 (м, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 6,47 (дд, J=7,6, 8,4 Гц, 1H), 6,70 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,03-7,10 (м, 2H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22-7,28 (м, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,90 (с, 1H).
Физические свойства указанного в заголовке оптически-активного вещества с временем удерживания 43 минуты (пример 422) следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,73-1,90 (м, 2H), 1,94-2,03 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,45-2,56 (м, 1H), 2,74-3,02 (м, 4H), 3,04-3,21 (м, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 6,47 (дд, J=7,6, 8,4 Гц, 1H), 6,70 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,03-7,10 (м, 2H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22-7,28 (м, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,90 (с, 1H).
Пример 423 и Пример 424
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-[(R) и (S)-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]пиперидин-2-она
Формула 198
TM
TM
TM
К раствору этилового эфира (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты (50 мг), полученного в примере 417, в ацетoнитриле (3 мл) и воде (0,3 мл), добавляли при комнатной температуре 7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламин (CAS#50399-51-4) (25 мг), карбонат калия (57 мг) и иодид натрия (21 мг) и осуществляли нагревание реакционного раствора при температуре кипения с обратным холодильником в течение двух дней. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и после сушки над безводным сульфатом магния органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) и получали этиловый эфир (E)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-5-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)валериановой кислоты (24 мг). К раствору в этаноле (1 мл) полученного этилового эфира (E)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-5-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)валериановой кислоты (24 мг) добавляли при комнатной температуре 2н. раствор гидроксида натрия (0,3 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционному раствору добавляли при охлаждении льдом 2н. раствор хлористоводородной кислоты (0,3 мл) и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К суспензии полученного остатка в ДМФА (2 мл) добавляли EDC (25 мг) и HOBT (18 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и после сушки над безводным сульфатом магния органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) и получали (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-2-он в виде рацемического соединения (19 мг). Это соединение (19 мг) разделяли при помощи CHIRALCEL AD-H от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см:подвижная фаза; этанол) и получали указанное в заголовке оптически-активное вещество с временем удерживания 17 минут (7 мг; >99% эи) и указанное в заголовке оптически-активное вещество с временем удерживания 25 минут (6 мг; >99% эи). Физические свойства указанного в заголовке оптически-активного вещества со временем удерживания 17 минут (пример 423) следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,72-1,82 (м, 4H), 1,96-2,14 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,68-2,84 (м, 3H), 2,88-2,98 (м, 1H), 3,05-3,13 (м, 1H), 3,18-3,26 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 6,07-6,15 (м, 1H), 6,66 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=2,8, 8,4 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,02-7,11 (м, 3H), 7,24-7,30 (м, 1H), 7,73 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H).
Физические свойства указанного в заголовке оптически-активного вещества (пример 424) с временем удерживания 25 минут следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,72-1,82 (м, 4H), 1,96-2,14 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,68-2,84 (м, 3H), 2,88-2,98 (м, 1H), 3,05-3,13 (м, 1H), 3,18-3,26 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 6,07-6,15 (м, 1H), 6,66 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=2,8, 8,4 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,02-7,11 (м, 3H), 7,24-7,30 (м, 1H), 7,73 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H).
Пример 425
Синтез (E)-1-[(1S)-1-(4-фторфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 199
Синтез ((1S)-1-(4-фторфенил)этил)амида (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты
К раствору в ДМФА (50 мл) 5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты (8,00 г) и (S)-1-(4-фторфенил)этиламина (2,60 г) поочередно добавляли IPEA (12,4 мл), EDC (6,82 г) и HOBT (4,81 г) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После подтверждения исчезновения исходных веществ растворитель концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан-этилацетат=2:3→1:1→этилацетат) и получали 3,90 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,56 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,95-2,02 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,70-2,74 (м, 2H), 3,58 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,85 (с, 3H), 5,17-5,24 (м, 1H), 6,15 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,92-6,96 (м, 3H), 7,02-7,07 (м, 2H), 7,17 (с, 1H), 7,23-7,25 (м, 1H), 7,32-7,36 (м, 2H), 7,70-7,71 (с, 1H).
Синтез (E)-1-[(1S)-1-(4-фторфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
К раствору в ДМФА (30 мл) ((S)-1-(4-фторфенил)этил)амида (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил]бензилиденвалериановой кислоты (3,90 г) добавляли при 0ºC гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 410 мг), реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После подтверждения исчезновения исходных веществ реакционный раствор охлаждали до 0ºC и к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель; этилацетат→этилацетат:этанол 10:1). Полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром и в результате последующей перекристаллизации этилацетатом получали 2,60 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,50 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,65-1,74 (м, 1H), 1,78-1,87 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,71-2,85 (м, 2H), 2,91-2,97 (м, 1H), 3,24 (ддд, J=3,6, 8,8, 12,0 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 6,23 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 6,93 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,00-7,06 (м, 4H), 7,24-7,26 (м, 1H), 7,31-7,34 (м, 2H), 7,72 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H).
Пример 426
Синтез (E)-1-[3-фтор-4-(морфолин-4-ил)бензил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 200
Синтез 3-фтор-4-(морфолин-4-ил)бензонитрила
К раствору в ДМФА (20 мл) 3,4-дифторбензонитрила (3,00 г) добавляли морфолин (2,82 г) и карбонат калия (5,97 г) и реакционному раствору давали нагреться до 100ºC и перемешивали в течение 5,5 часов. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и путем конденсации при пониженном давлении получали 4,41 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 3,19-3,22 (м, 4H), 3,86-3,88 (м, 4H), 6,92 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=2,0, 13,0 Гц, 1H), 7,37-7,40 (м, 1H).
Синтез 3-фтор-4-(морфолин-4-ил)бензиламина
TM
К суспензии в ТГФ (30 мл) литийалюминийгидрида (975 мг) добавляли по каплям при -78ºC раствор 3-фтор-4-(морфолин-4-ил)бензонитрила (4,41 г) в ТГФ (10 мл). Затем реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После подтверждения исчезновения исходных веществ реакционный раствор охлаждали до 0ºC, к реакционному раствору поочередно добавляли воду и 5н. раствор гидроксида натрия, а также этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: этилацетат=1:1→гептан-этилацетат) и получали 3,60 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 3,06-3,08 (м, 4H), 3,81 (с, 2H), 3,87-3,89 (м, 4H), 6,91 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,01-7,05 (м, 2H).
Синтез [3-фтор-4-(морфолин-4-ил)бензил]амида (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты
К раствору в ДМФА (4,0 мл) 5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты (200 мг), полученной в примере 418, и 3-фтор-4-(морфолин-4-ил)бензиламина (112 мг) поочередно добавляли IPEA (231 мг), EDC (171 мг) и HOBT (120 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Получали 135 мг указанного в заголовке соединения путем очистки полученного остатка хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:метанол=90:10). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,99-2,06 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,72-2,76 (м, 2H), 3,06-3,09 (м, 4H), 3,58 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,84-3,88 (м, 4H), 4,49 (д, J=5,6 Гц, 2H), 6,28-6,38 (м, 1H), 6,88-6,98 (м, 4H), 7,01-7,06 (м, 2H), 7,17 (с, 1H), 7,22-7,25 (м, 1H), 7,70 (с, 1H).
Синтез (E)-1-[3-фтор-4-(морфолин-4-ил)бензил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
К раствору в ДМФА (4 мл) [3-фтор-4-(морфолин-4-ил)бензил]амида (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил]бензилиден)валериановой кислоты (135 мг) добавляли при 0ºC гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 35,6 мг) и реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 45 минут. После подтверждения исчезновения исходных веществ реакционный раствор охлаждали до 0ºC, к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Путем очистки полученного остатка хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель; этилацетат→этилацетат:этанол 90:10) получали 113 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,82-1,90 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,83 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,07-3,09 (м, 4H), 3,37 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,86-3,88 (м, 4H), 4,66 (с, 2H), 6,90 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,02-7,05 (м, 4H), 7,25-7,27 (м, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,82 (с, 1H).
Пример 427
Синтез (E)-1-[(6-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 201
К суспензии этилового эфира (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил]бензилиден)валериановой кислоты (200 мг), полученного в примере 417, и 2-(аминометил)-6-хлорпиридин (CA 188637-75-4) гидрохлорида (100 мг) в этаноле (3 мл) и ДМФА (3 мл) добавляли безводный карбонат калия (100 мг) и реакционную смесь перемешивали при 100ºC в течение 8 часов. После того как реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, реакционную смесь выливали в ледяную воду и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и после сушки над безводным сульфатом магния концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этанол (10 мл) и водный раствор (5 мл) гидроксида натрия (1,0 г) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор добавляли в ледяную воду и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и после сушки над безводным сульфатом магния концентрировали при пониженном давлении. Путем очистки остатка хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) получали 23 мг указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,88-1,96 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,82-2,89 (м, 2H), 3,54-3,62 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 4,78 (с, 2H), 6,92 (с, 1H), 6,99-7,05 (м, 2H), 7,20-7,28 (м, 2H), 7,31 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,70 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H).
Пример 428
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-[(6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил)метил]пиперидин-2-она
Формула 202
Синтез 2-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]метилизоиндол-1,3-диона
К раствору в ТГФ (200 мл) (6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил)метанола (CA 388088-73-1) (3,2 г), фталимида (3,64 г) и трифенилфосфина (6,49 г) добавляли при 0ºC в течение 5 минут диизопропилазодикарбоксилат (5,43 мл). После 12 часов перемешивания при комнатной температуре реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Путем очистки остатка хроматографией на силикагеле (система гептан-этилацетат) получали 3,8 г указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 3,42-3,50 (м, 4H), 3,74-3,82 (м, 4H), 4,73 (с, 2H), 6,56 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,42-7,72 (м, 1H), 7,64-7,72 (м, 2H), 7,78-7,84 (м, 2H), 8,29 (д, J=2,0 Гц, 1H).
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил]бензилиден)-1-[(6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]метил)пиперидин-2-она
К раствору в этаноле (50 мл) 2-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]метилизоиндоиндол-1,3-диона (3,8 г), полученного выше, добавляли моногидрат гидразина (2,95 мл) и в течение 2 часов осуществляли нагревание реакционного раствора до температуры кипения с обратным холодильником. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, к реакционному раствору добавляли диэтиловый эфир (100 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. C-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]метиламин (3,0 г) получали путем отфильтровывания из реакционного раствора нерастворимых твердых веществ и конденсации полученного фильтрата при пониженном давлении. К раствору в ДМФА (30 мл) (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты (0,20 г), полученной в примере 418, и C-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]метиламина (0,30 г) добавляли при комнатной температуре HOBT (0,181 г), IPEA (0,388 мл) и EDC (0,257 г) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор добавляли в воду и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и после сушки над безводным сульфатом магния концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: от системы гептан-этилацетат к системе метанол-этилацетат) и получали 0,21 г [6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]метиламида (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты.
К раствору в ДМФА (30 мл) [6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]метиламида (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты (0,21 г), полученного выше, добавляли при комнатной температуре гидрит натрия (содержание минерального масла 40%, 29,7 мг) и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут при указанной температуре. Реакционный раствор добавляли в воду и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и после сушки над безводным сульфатом магния концентрировали при пониженном давлении. Путем очистки остатка хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: от системы гептан-этилацетат к системе метанол-этилацетат) получали 0,125 г указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,78-1,88 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,75-2,83 (м, 2H), 3,32-3,39 (м, 2H), 3,44-3,54 (м, 4H), 3,76-3,88 (м, 4H), 3,85 (с, 3H), 4,59 (с, 2H), 6,62 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,98-7,04 (м, 2H), 7,20-7,28 (м, 1H), 7,57 (дд, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 8,12 (д, J=2,0 Гц, 1H).
Пример 429
Синтез (E)-1-[(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)метил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 203
Синтез (5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)метанола
К раствору в ТГФ (30 мл) метилового эфира 5-хлор-2-метилникотиновой кислоты (CAS# 350597-49-8) (1,0 г) добавляли при 0ºC боргидрид лития (0,153 г). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор добавляли в ледяную воду и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и после сушки над безводным сульфатом магния концентрировали при пониженном давлении. Путем очистки остатка хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) получали 0,26 г указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,47 (с, 3H), 4,70 (с, 2H), 7,74 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,33 (д, J=2,4 Гц, 1H).
Синтез 2-[(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил]метил)изоиндол-1,3-диона
К раствору в ТГФ (10 мл) (5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)метанола (0,26 г), полученного выше, фталимида (0,364 г) и трифенилфосфина (0,649 г) добавляли при 0ºC в течение 5 минут диизопропилазодикарбоксилат (0,585 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение трех дней при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Путем очистки остатка хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) получали 0,20 г указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,68 (с, 3H), 4,83 (с, 2H), 7,55 (с, 1H), 7,70-7,80 (м, 2H), 7,80-7,95 (м, 2H), 8,35 (с, 1H).
Синтез (E)-1-[(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)метил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
К раствору 2-((5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)метил)изоиндол-1,3-диона (0,20 г) в этаноле (10 мл) добавляли моногидрат гидразина (0,50 мл) и в течение 2 часов осуществляли нагревание реакционного раствора до температуры кипения с обратным холодильником. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, к реакционному раствору добавляли диэтиловый эфир (50 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. C-(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)метиламин (0,13 г) получали путем отфильтровывания нерастворимых веществ из реакционного раствора и конденсации полученного фильтрата при пониженном давлении.
К раствору в ДМФА (20 мл) (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты (0,20 г), полученной в соответствии с примером 418, и C-(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)метиламина (0,13 г) добавляли HOBT (0,301 г), IPEA (0,397 мл) и EDC (0,428 г) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор добавляли в воду и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и после сушки над безводным сульфатом магния концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) и получали 0,14 г (5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)метиламида (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты.
К раствору в ДМФА (10 мл) (5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)метиламида (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (0,14 г), полученного выше, добавляли при комнатной температуре гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 47,4 мг) и реакционный раствор перемешивали при указанной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор добавляли в воду и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и после сушки над безводным сульфатом магния концентрировали при пониженном давлении. Путем очистки остатка хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) получали 0,027 г указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,90-2,00 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,54 (с, 3H), 2,85-2,92 (м, 2H), 3,34-3,41 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 4,72 (с, 2H), 6,92-6,95 (м, 1H), 7,02-7,08 (м, 2H), 7,24-7,30 (м, 1H), 7,41 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,72 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 8,37 (д, J=2,4 Гц, 1H).
Пример 430
Синтез (E)-1-(4-трет-бутилбензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 204
К раствору в ДМФА (2 мл) (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она (70 мг), полученного в примере 416, добавляли по каплям при охлаждении льдом бис(триметилсилил)амид лития (1M раствор в ТГФ, 0,47 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут при охлаждении льдом. Затем к реакционному раствору добавляли 1-трет-бутил-4-хлорметилбензол (0,073 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут при охлаждении льдом. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) и получали 37,8 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,31 (с, 9H), 1,86 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,82 (м, 2H), 3,38 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 4,70 (с, 2H), 6,92 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22-7,26 (м, 3H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,70 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H).
Пример 431
Синтез (E)-3-[4-(4-фторметил-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-индан-1-илакриламида
Формула 205
Таким же способом, как описано в примере 147, получали 11 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[4-(4-гидроксиметил-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-индан-1-илакриламида (20 мг), полученного в примере 45.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,87-1,96 (м, 1H), 2,65-2,73 (м, 1H), 2,90-2,98 (м, 1H), 3,01-3,08 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 5,40 (д, J=49,2 Гц, 2H), 5,66 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,99 (д, J=8 Гц, 1H), 6,46 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,17-7,37 (м, 8H), 7,70 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H).
Пример 432
Синтез (E)-3-[4-(4-формил-1H-имидазол-1-ил)3-метоксифенил]-N-индан-1-илакриламида
Формула 206
К раствору в хлороформе (5 мл) (E)-3-(4-(4-гидроксиметил-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил)-N-индан-1-илакриламида (15 мг), полученного в примере 45, добавляли активированный диоксид марганца (280 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор фильтровали через фильтровальную бумагу и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат) и получали 30 мг указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,86-1,96 (м, 1H), 2,63-2,73 (м, 1H), 2,89-2,97 (м, 1H), 3,00-3,07 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 5,65 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,94 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,47 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,19-7,36 (м, 6H), 7,70 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,84 (д, J=1 Гц, 1H), 7,92 (д, J=1 Гц, 1H), 9,96 (с, 1H).
Пример 433
Синтез (E)-3-[4-(4-дифторметил-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-индан-1-илакриламида
Формула 207
Получали 6 мг указанного в заголовке соединения исходя из указанного выше (E)-3-(4-(4-формил-1H-имидазол-1-ил)3-метоксифенил)-N-индан-1-илакриламида (9 мг) и DAST (0,012 мл) способом, аналогичным способу синтеза примера 147.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,86-1,96 (м, 1H), 2,65-2,73 (м, 1H), 2,89-2,97 (м, 1H), 3,01-3,08 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 5,65 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,85 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,74 (т, J=56 Гц, 1H), 7,17-7,36 (м, 6H), 7,46 (с, 1H), 7,70 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H).
Пример 434
Синтез (E)-N-индан-1-ил-3-[3-метокси-4-(4-метоксиметил-1H-имидазол-1-ил]фенил)акриламида
Формула 208
TM
Раствор в тионилхлориде (0,4 мл) (E)-3-[4-(4-гидроксиметил-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-индан-1-илакриламида (15 мг), полученного в примере 45, перемешивали в течение 40 минут при 50ºC и затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли раствор метоксида натрия (40% раствор в метаноле, 2 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 90 минут при комнатной температуре. После того как реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель:система гексан-этилацетат) и получали 4 мг указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,86-1,95 (м, 1H), 2,64-2,73 (м, 1H), 2,89-2,97 (м, 1H), 3,00-3,07 (м, 1H), 3,47 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 4,48 (с, 2H), 5,65 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,85 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,42 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,15-7,29 (м, 7H), 7,35 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,69 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H).
Пример 435
Синтез (бифенил-3-илметил)амида (E)-5-гидрокси-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты
Формула 209
Синтез этилового эфира (E)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]5-(тетрагидропиран-2-илокси)валериановой кислоты
К суспензии гидрида натрия (содержание минерального масла 40%, 1,25 г) в ДМФА (30 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре триэтилфосфоноуксусную кислоту (4,89 мл). После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение 3 часов к раствору добавляли по каплям раствор 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2H-пирана в ДМФА (10 мл). Реакционный раствор перемешивали при 60ºC в течение 6 часов. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и насыщенный раствор хлорида аммония и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат=2:1→этилацетат) и получали 2,9 г этилового эфира 2-(диэтоксифосфорил)-5-(тетрагидропиран-2-илокси) валериановой кислоты.
TM
К раствору в ТГФ (5 мл) 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (283 мг), полученного в примере 1, и этилового эфира 2-(диэтоксифосфорил)-5-(тетрагидропиран-2-илокси)валериановой кислоты (480 мг) добавляли моногидрат гидроксида лития (110 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный раствор хлорида аммония и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH и элюирующий растворитель: гексан:этилацетат=1:1→этилацетат) и получали 186 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,36 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,47-1,93 (м, 10H), 2,31 (с, 3H), 2,62-2,76 (м, 2H), 3,39-3,53 (м, 2H), 3,76-3,87 (м, 2H), 3,88 (с, 3H), 4,29 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,54 (шир.с, 1H), 6,94 (шир.с, 1H), 7,05 (шир.с, 1H), 7,13 (шир.д, J=7,6 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,66 (шир.с, 1H), 7,72 (шир.с, 1H).
Синтез (бифенил-3-илметил)амида (E)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-5-(тетрагидропиран-2-илокси)валериановой кислоты
К раствору этилового эфира (E)-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)5-(тетрагидропиран-2-илокси)валериановой кислоты (186 мг)в метаноле (3 мл) добавляли 2н. водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. К реакционному раствору добавляли 2н. раствор хлористоводородной кислоты (0,5 мл) и раствор концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в ДМФА (5 мл) поочередно добавляли 3-фенилбензиламин (87 мг), HOBT (86 мг), EDC (108 мг) и IPEA (0,15 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный раствор хлорида аммония и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:метанол=9:1) и получали 168 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,32-1,71 (м, 6H), 1,84-1,95 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,64-2,77 (м, 2H), 3,40-3,47 (м, 2H), 3,70-3,84 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 4,48 (шир.с, 1H), 4,63 (дд, J=10,4, 5,6 Гц, 1H), 4,70 (дд, J=10,4, 4,5 Гц, 1H), 6,71 (т, J=5,6 Гц, 1H), 6,92 (шир.с, 1H), 6,98 (шир.с, 1H), 7,02 (шир.д, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33-7,62 (м, 10H), 7,71 (шир.с, 1H).
Синтез (бифенил-3-илметил)амида (E)-5-гидрокси-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты
TM
К раствору в метаноле (5 мл) (бифенил-3-илметил)амида (E)-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)-5-(тетрагидропиран-2-илокси) валериановой кислоты (168 мг) добавляли Dow- X50W X-8 (300 мг) и реакционный раствор перемешивали при 45ºC в течение 5 часов. Смолу отфильтровывали, к фильтрату добавляли водный раствор аммиака (1 мл) и раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:метанол=9:1) и получали 120 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 482 [M+H], H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,81 (квинтет, J=6,8 Гц, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,73 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,67 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,85 (с, 3H), 4,65 (д, J=5,6 Гц, 2H), 6,63 (т, J=5,6 Гц, 1H), 6,92 (шир.с, 1H), 6,98-7,02 (м, 2H), 7,25 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,33-7,62 (м, 10H), 7,71 (шир.с, 1H).
Пример 436
Синтез (E)-3-[4-(4-этил-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-((1S)-1-гидроксиметил-2-фенилэтил)акриламида
Формула 210
Синтез (E)-3-[4-(4-этил-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]акриловой кислоты
Таким же способом, как описано в примере 121, получали 3,05 г указанного в заголовке соединения исходя из 4-(4-этил-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида (2,72 г), полученного в примере 637, и диэтилфосфоноэтилацетатного сложного эфира (3,17 г). Физические свойства этого соединения следующие.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ (м.д.): 0,46 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,83 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 3,13 (с, 3H), 5,76 (д, J=16 Гц, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,50 (дд, J=2 Гц, 8,4 Гц, 1H), 6,61 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,62 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,61 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,86 (д, J=16 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H).
Синтез (E)-3-[4-(4-этил-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-N-((1S)-1-гидроксиметил-2-фенилэтил)акриламида
Таким же способом, как описано в примере 121, получали 58 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-(4-(4-этил-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил)акриловой кислоты (116 мг) и D-фенилаланинола (78 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,28 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,66 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 3,68 (дд, J=4,4 Гц, 11,2 Гц, 1H), 3,79 (дд, J=3,6 Гц, 11,2 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 4,33-4,37 (м, 2H), 6,31 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,38 (д, J=16 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 7,08 (дд, J=1,6 Гц, 8 Гц, 1H), 7,18-7,33 (м, 6H), 7,57 (д, J=16 Гц, 1H), 7,72 (д, J=1,2 Гц, 1H).
Пример 437
Синтез (E)-3-[3-формил-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида
Формула 211
Синтез 5-бром-2-(1H-имидазол-1-ил)бензальдегида
Таким же способом, как описано в примере 11, получали 2,8 г указанного в заголовке соединения исходя из 5-бром-2-фторбензальдегида (5 г) и имидазола (2 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 7,21 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,28-7,29 (м, 1H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,71 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=2,8 Гц, 8,4 Гц, 1H), 8,17 (д, J=2,8 Гц, 1H), 9,75 (с, 1H).
Синтез (E)-3-[3-формил-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида
Таким же способом, как описано в примере 9, получали 44 мг указанного в заголовке соединения исходя из 5-бром-2-(1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (50 мг) и N-индан-1-илакриламида (45 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,87-1,96 (м, 1H), 2,64-2,72 (м, 1H), 2,90-3,07 (м, 2H), 5,64 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 6,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,60 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,21-7,35 (м, 5H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,75 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=2 Гц, 15,6 Гц, 1H), 8,18 (д, J=2 Гц, 1H), 9,82 (с, 1H).
Пример 438
Синтез (E)-3-[5-бром-2-(1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида
Формула 212
Таким же способом, как описано в примере 1, получали 49 мг указанного в заголовке соединения исходя из 5-бром-2-(1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (30 мг) и диэтилового эфира индан-1-илкарбамоилметилалкилфосфиновой кислоты (37 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,80-1,89 (м, 1H), 2,58-2,66 (м, 1H), 2,85-2,93 (м, 1H), 2,96-3,03 (м, 1H), 5,55 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,20 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,06 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,16-7,28 (м, 5H), 7,38 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,55-7,58 (м, 2H), 7,79 (д, J=2 Гц, 1H).
Пример 439
Синтез (E)-3-[3-гидроксиметил-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида
Формула 213
TM
Борогидрид натрия (2 мг) добавляли к раствору в этаноле (1 мл) (E)-3-(3-формил-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-N-индан-1-илакриламида (17 мг), полученного в примере 437, и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. После того как реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель:система метанол-этилацетат) и получали 1,8 мг указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,86-1,95 (м, 1H), 2,63-2,72 (м, 1H), 2,89-2,97 (м, 1H), 3,00-3,07 (м, 1H), 4,55 (с, 2H), 5,65 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,89 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,48 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,18-7,35 (м, 7H), 7,54 (дд, J=2,4 Гц, 8 Гц, 1H), 7,71 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,79 (д, J=2 Гц, 1H).
Пример 440
Синтез (E)-3-[3-(1-гидроксиэтил)-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида
Формула 214
TM
К раствору в ТГФ (0,5 мл) (E)-3-(3-формил-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-N-индан-1-илакриламида (23 мг), полученного в примере 437, добавляли в атмосфере азота при охлаждении льдом метилмагнийбромид (3M раствор в простом эфире, 0,04 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель:система метанол-этилацетат) и получали 10 мг указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,40 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,86-1,95 (м, 1H), 2,66-2,73 (м, 1H), 2,89-2,97 (м, 1H), 3,00-3,07 (м, 1H), 4,79 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 5,65 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,50 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,09 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,20-7,35 (м, 5H), 7,49 (дд, J=1,6 Гц, 8 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,73 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,89 (д, J=2 Гц, 1H).
Пример 441
Синтез (E)-3-[3-ацетил-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида
Формула 215
К раствору в хлороформе (0,5 мл) (E)-3-(3-(1-гидроксиэтил)-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-N-индан-1-илакриламида (3 мг), полученного в примере 440, добавляли активированный диоксид марганца (14 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор фильтровали через фильтровальную бумагу и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат) и получали 3,8 мг указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,86-1,96 (м, 1H), 2,02 (с, 3H), 2,65-2,73 (м, 1H), 2,89-2,97 (м, 1H), 3,00-3,08 (м, 1H), 5,64 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,88 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,49 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,12 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,22-7,39 (м, 6H), 7,64 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=1,6 Гц, 8 Гц, 1H), 7,78 (д, J=1,6 Гц, 1H).
Пример 442
Синтез (E)-3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-3-метоксиметилфенил]-N-индан-1-илакриламида
Формула 216
Борогидрид натрия (127 мг) добавляли к раствору в этаноле (10 мл) 5-бром-2-(1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (420 мг), полученного в примере 437, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После того как реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К раствору в метаноле (2 мл) полученного неочищенного спиртового соединения добавляли метоксид натрия (40% раствор в метаноле, 10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После того как реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение метоксиметила (211 мг). Таким же способом, как описано в примере 9, получали 15 мг указанного в заголовке соединения исходя из этого неочищенного метоксиметильного соединения (23 мг) и N-индан-1-илакриламида (16 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,86-1,97 (м, 1H), 2,63-2,72 (м, 1H), 2,90-2,96 (м, 1H), 3,00-3,07 (м, 1H), 3,39 (с, 3H), 4,23 (с, 2H), 5,65 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,89 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,47 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,17 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,22-7,35 (м, 7H), 7,54 (дд, J=2 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,70-7,75 (м, 2H).
Пример 443
Синтез (E)-3-[3-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида
Формула 217
Таким же способом, как описано в примере 9, получали 32 мг указанного в заголовке соединения исходя из 1-(4-бром-2-фтор-6-метоксифенил)-4-метил-1H-имидазола (30 мг) и N-индан-1-илакриламида (24 мг), синтезированного таким же способом, как описано в примере 16. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,85-1,94 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,62-2,70 (м, 1H), 2,87-2,95 (м, 1H), 2,98-3,06 (м, 1H), 3,96 (с, 3H), 5,62 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 6,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,39 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,96 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,04-7,08 (м, 2H), 7,20-7,34 (м, 4H), 7,61 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,70 (т, J=1,6 Гц, 1H).
Пример 444
Синтез (E)-3-[2,5-диметокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида
Формула 218
Получали 35 мг указанного в заголовке соединения исходя из 1-(4-бром-2,5-диметоксифенил)-4-метил-1H-имидазола (58 мг), полученного способом, аналогичным тому, как описано в примере 18, и N-индан-1-илакриламида (44 мг), таким же способом, как описано в примере 9. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,86-1,95 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,63-2,72 (м, 1H), 2,88-2,96 (м, 1H), 2,99-3,05 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 5,65 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,59 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,94-6,95 (м, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,21-7,29 (м, 3H), 7,36 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,74 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,86 (д, J=15,6 Гц, 1H).
Пример 445
Синтез (E)-3-[2-хлор-5-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида
Формула 219
Получали 19 мг указанного в заголовке соединения таким же способом, как описано в примере 9 исходя из 1-(4-бром-5-хлор-2-метоксифенил)-4-метил-1H-имидазола (72 мг) способом, аналогичным тому, как описано в примере 18, и N-индан-1-илакриламида (49 мг).
Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,87-1,96 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,64-2,73 (м, 1H), 2,89-2,97 (м, 1H), 3,00-3,07 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 5,65 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,45 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,92 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,22-7,29 (м, 3H), 7,33 (с, 1H), 7,36 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,73 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,98 (д, J=15,6 Гц, 1H).
Пример 446
Синтез (E)-3-[3-циано-4-(5-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-индан-1-илакриламида
Формула 220
Таким же способом, как описано в примере 9, получали 9 мг указанного в заголовке соединения исходя из 5-бром-2-(5-метил-1H-имидазол-1-ил)бензонитрила (30 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,87-1,97 (м, 1H), 2,18 (с, 3H), 2,65-2,74 (м, 1H), 2,90-2,98 (м, 1H), 3,01-3,08 (м, 1H), 5,65 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,91 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,50 (д, J=16 Гц, 1H), 6,98 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,22-7,30 (м, 3H), 7,34 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,58 (д, J=1,2 Гц, 1H) 7,73 (д, J=16 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=2,4 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,94 (д, J=2 Гц, 1H).
Были синтезированы соединения, представленные в таблице 11, где с примера 447 по пример 450 следовали способу примера 434, с примера 451 по пример 455 следовали способу примера 20 и в примере 456 и примере 457 следовали способу примера 1, меняя группы заместителей в имидазольном кольце и бензольном кольце. Структурные формулы и физические свойства представлены в таблице 11 соответственно.
Таблица 11
Соединения, представленные в таблице 12, были синтезированы, как описано в примере 85. Структурные формулы и физические свойства представлены в таблице 12 соответственно.
Таблица 12-1
Таблица 12-2
Пример 474
Синтез амида (Z)-2-фтор-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-(6-фенилпиридин-2-илметил)акриловой кислоты
Формула 221
Синтез (Z)-2-фтор-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты
Таким же способом, как описано в примере 111, получали 4,52 г указанного в заголовке соединения исходя из 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (4,0 г), синтезированного в примере 1, триэтилового эфира 2-фтор-2-фосфоноуксусной кислоты (5,82 г) и моногидрата гидроксида лития (0,664 г). Физические свойства этого соединения следующие.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ (м.д.): 2,16 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 7,02 (д, J=24 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,93 (с, 1H).
Синтез амида (Z)-2-фтор-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N-(6-фенилпиридин-2-илметил)акриловой кислоты
Таким же способом, как описано в примере 111, получали 12,1 мг указанного в заголовке соединения исходя из (Z)-2-фтор-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты (10 мг) и (6-фенилпиридин-2-ил)метиламина (10 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
+
ESI-MC; m/z 443 [M+H].
Следующие соединения, представленные в таблице 13, были синтезированы, как описано в примере 474. Структурные формулы и физико-химические свойства представлены в таблице 13 соответственно.
Таблица 13
Следующие соединения, представленные в таблице 14. были синтезированы, как описано в примере 23. Структурные формулы и физико-химические свойства представлены в таблице 14 соответственно.
Таблица 14
Следующие соединения, представленные в таблице 15, были синтезированы, как описано в примере 121. Структурные формулы и физико-химические свойства представлены в таблице 15 соответственно.
Таблица 15-1
Таблица 15-2
Таблица 15-3
Таблица 15-4
Таблица 15-5
Таблица 15-6
Пример 538
Синтез (E)-1-(3,4-дифторбензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пирролидин-2-она
Формула 222
Синтез (E)-1-ацетил-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пирролидин-2-она
Триэтиламин (45 мл) добавляли к раствору в этаноле (80 мл) 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (3,0 г) и (1-ацетил-2-оксопирролидин-3-ил)трифенилфосфонилбромида (8,4 г), синтезированного способом, описанным в Journal of Medicinal Chemistry, vol.30, No. 11, p.1995, 1987. Реакционный раствор подвергали взаимодействию при 60ºC в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли к смешанному раствору этилацетата и ледяной воды. Осажденные твердые частицы выделяли фильтрованием, затем сушили при пониженном давлении и получали 3,3 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ (м.д.): 2,15 (с, 3H), 2,46-3,54 (м, 3H), 3,08-3,16 (м, 2H), 3,74-3,80 (м, 2H), 3,89 (с, 3H), 7,18 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,28-7,34 (м, 1H), 7,42-7,50 (м, 3H), 7,84 (д, J=1,2 Гц, 1H).
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден] пирролидин-2-она
(E)-1-ацетил-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пирролидин-2-он (7,5 г) и карбонат калия (1,6 г) в смешанном растворе этанола (100 мл) и метанола (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После конденсации реакционного раствора до 1/3 раствор добавляли в ледяную воду и этилацетат и осажденные твердые вещества выделяли фильтрованием с получением 4,7 г указанного в заголовке соединения. Кроме того, фильтрат экстрагировали этилацетатом и после промывки насыщенным солевым раствором органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Этот раствор концентрировали и осажденные твердые частицы получали фильтрованием с получением 2,7 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,30 (с, 3H), 3,15-3,25 (м, 2H), 3,55-3,63 (м, 2H), 3,88 (с, 3H), 5,97 (шир.с, 1H), 6,94 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,11 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=1,6､8,0 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (т, J=2,8 Гц, 1H), 7,72 (д, J=1,6 Гц, 1H).
Синтез (E)-1-(3,4-дифторбензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пирролидин-2-она
К раствору в ДМФА (6,0 мл) (E)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пирролидин-2-она (100 мг) добавляли при 0ºC бис(триметилсилил)амид лития (1M раствор в гексане, 0,53 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут при 0ºC. К этому раствору при 0ºC добавляли 3,4-дифторбензилбромид (0,060 мл) реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор добавляли в ледяную воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и после сушки над безводным сульфатом магния концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) и получали 80 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,30 (с, 3H), 3,05-3,13 (м, 2H), 3,38-3,45 (м, 2H), 3,88 (с, 3H), 4,58 (с, 2H), 6,91-6,95 (м, 1H), 6,99-7,05 (м, 1H), 7,08-7,17 (м, 4H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (т, J=2,8 Гц, 1H), 7,72 (д, J=1,2 Гц, 1H).
Следующие соединения, представленные в таблице 16, были синтезированы, как описано в примере 538. Структурные формулы и физико-химические свойства представлены в таблице 16 соответственно.
Таблица 16-1
Таблица 16-2
Пример 554, Пример 555 и Пример 556
Синтез (E)-1-[1-(3,4-дифторбензил)-(4R)-гидрокси-(3R)-пирролидин-3-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она и (E)-1-[1-(3,4-дифторбензил)-(4S)-гидрокси-(3S)-пирролидин-3-ил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 223
Синтез трет-бутилового эфира (E)-транс-3-гидрокси-4-(3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-2-оксопиперидин-1-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 2,61 г указанного в заголовке соединения исходя из (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты (3,66 г) и трет-бутилового эфира транс-3-амино-4-гидроксипирролидин-1-карбаминовой кислоты (1,5 г), синтезированного в соответствии со способом, описанным в The Journal of Organic Chemistry, vol. 62, No. 12, p.4197, 1997. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,47 (с, 9H), 1,83-2,02 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,70-2,88 (м, 2H), 3,25-3,63 (м, 4H), 3,79-3,83 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 4,33-4,43 (м, 1H), 4,87-4,95 (м, 1H), 6,92 (шир.с, 1H), 7,00 (шир.с, 1H), 7,01 (дд, J=9,6, 1,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,71 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,80 (шир.с, 1H).
Синтез (E)-1-[1-(3,4-дифторбензил)-транс-4-гидрокси-3-пирролидин-3-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
TM
Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к раствору в метиленхлориде (1 мл) трет-бутилового эфира (100 мг) (E)-транс-3-гидрокси-4(3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)-2-оксопиперидин-1-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли при помощи метиленхлорида (3 мл) и добавляли к раствору 3,4-дифторбензальдегид (0,046 мл) и триацетоксиборогидрид натрия (132 мг). После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение 6 часов к реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Получали 100 мг указанного в заголовке соединения путем очистки остатка хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH и элюирующий растворитель: гептан:этилацетат =1:1→этилацетат). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,79-1,89 (м, 1H), 1,93-2,02 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,39-2,45 (м, 1H), 2,63-2,97 (м, 4H), 3,08-3,13 (м, 1H), 3,34-3,42 (м, 1H), 3,49 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,50-3,58 (м, 1H), 3,63 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,72 (шир.с, 1H), 3,85 (с, 3H), 4,18-4,24 (м, 1H), 4,55-4,61 (м, 1H), 6,92 (шир.с, 1H), 7,00 (шир.с, 1H), 7,01 (шир.д, J=8,0 Гц, 1H), 7,05-7,19 (м, 3H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,77 (шир.с, 1H).
Синтез (E)-1-[1-(3,4-дифторбензил)-(4R)-гидрокси-(3R)-пирролидин-3-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она и (E)-1-[1-(3,4-дифторбензил)-(4S)-гидрокси-(3S)-пирролидин-3-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
TM
Указанное выше рацемическое соединение (10 мг) разделяли при помощи CHIRALPAK AD-H от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза; гексан:изопропанол=30:70). Получали указанное в заголовке оптически активное вещество с временем удерживания 13 минут (4 мг; >99% эи) и указанное в заголовке оптически активное вещество с временем удерживания 16 минут (4 мг; >99% эи). Физические свойства указанного в заголовке оптически активного вещества со временем удерживания 13 минут (пример 555) следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,79-1,89 (м, 1H), 1,93-2,02 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,39-2,45 (м, 1H), 2,63-2,97 (м, 4H), 3,08-3,13 (м, 1H), 3,34-3,42 (м, 1H), 3,49 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,50-3,58 (м, 1H), 3,63 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,72 (шир.с, 1H), 3,85 (с, 3H), 4,18-4,24 (м, 1H), 4,55-4,61 (м, 1H), 6,92 (шир.с, 1H), 7,00 (шир.с, 1H), 7,01 (шир.д, J=8,0 Гц, 1H), 7,05-7,19 (м, 3H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,77 (шир.с, 1H).
Физические свойства указанного в заголовке оптически активного веществ с временем удерживания 16 минут (пример 556) следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,79-1,89 (м, 1H), 1,93-2,02 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,39-2,45 (м, 1H), 2,63-2,97 (м, 4H), 3,08-3,13 (м, 1H), 3,34-3,42 (м, 1H), 3,49 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,50-3,58 (м, 1H), 3,63 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,72 (шир.с, 1H), 3,85 (с, 3H), 4,18-4,24 (м, 1H), 4,55-4,61 (м, 1H), 6,92 (шир.с, 1H), 7,00 (шир.с, 1H), 7,01 (шир.д, J=8,0 Гц, 1H), 7,05-7,19 (м, 3H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,77 (шир.с, 1H).
Следующие соединения, представленные в таблице 17, были синтезированы, как описано в примере 554, примере 555 и примере 556. Структурные формулы и физико-химические свойства представлены в таблице 17 соответственно.
Таблица 17-1
Таблица 17-2
Таблица 17-3
Пример 576
Синтез трет-бутилового эфира (E)-цис-3-гидрокси-4-{3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-2-оксопиперидин-1-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты
Формула 224
TM
К раствору в ТГФ (5 мл) трет-бутилового эфира (E)-транс-3-гидрокси-4-(3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)-2-оксопиперидин-1-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (30 мг), полученного в примере 554, добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,024 мл), трифенилфосфин (33 мг) и уксусную кислоту (0,007 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Получали 10 мг указанного в заголовке соединения путем очистки остатка хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель:этилацетат). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,49 (с, 9H), 1,91-1,99 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,75-2,90 (м, 2H), 3,20-3,84 (м, 6H), 3,86 (с, 3H), 4,61-4,71 (м, 1H), 4,73-4,80 (м, 1H), 6,93 (шир.с, 1H), 7,01 (шир.с, 1H), 7,03 (дд, J=10,0､1,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=10,0 Гц, 1H), 7,72 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,80 (шир.с, 1H).
Пример 577
Синтез (E)-1-бензоил-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-[1,4'] бипиперидинил-2-она, соль трифторуксусной кислоты
Формула 225
К раствору в метиленхлориде (1 мл) трет-бутилового эфира (E)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)-2-оксо-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты (20 мг), полученного в примере 716, добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и к раствору полученного остатка в метиленхлориде (2 мл) добавляли IPEA (0,022 мл) и бензоилхлорид (0,01 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяли. Получали 9,4 мг указанного в заголовке соединения путем конденсации полученного органического слоя и очистки методом ЖХ-МС. Физические свойства этого соединения следующие.
+
ESI-MC; m/z 485 [M+H].
Пример 578
Синтез (E)-1-трифторацетил-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-[1,4'] бипиперидинил-2-она, соль трифторуксусной кислоты
Формула 226
Таким же способом, как описано в примере 577, получали 11 мг указанного в заголовке соединения исходя из трет-бутилового эфира (E)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)-2-оксо-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты (20 мг) и ангидрида трифторуксусной кислоты (0,02 мл). Физические свойства этого соединения следующие.
+
ESI-MC; m/z 477 [M+H].
Пример 579
Синтез (E)-3-[4-(4-этил-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензилиден]-1-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-2-она
Формула 227
Синтез 4-(4-этил-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида
7,3 г указанного в заголовке соединения получали через ряд стадий исходя из метилового эфира 4-формиламино-3-метоксибензойной кислоты (24,8 г) аналогичным способом, включающим путь от метилового эфира 4-формиламино-3-метоксибензойной кислоты до 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида, как описано в примере 1, за исключением того, что хлорацетон заменяли 1-бром-2-бутаноном.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,30 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,69 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 3,97 (с, 3H), 7,00 (кв, J=1,2 Гц, 1H), 7,46 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=1,6 Гц, 7,6 Гц, 1H), 7,58 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,86 (д, J=1,6 Гц, 1H), 10,01 (с, 1H).
Синтез трет-бутилового эфира (E)-5-хлор-2-[4-(4-этил-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензилиден]валериановой кислоты
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 3,2 г указанного в заголовке соединения исходя из 4-(4-этил-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида (7,3 г) и трет-бутилового эфира 5-хлор-2-(диэтоксифосфорил)валериановой кислоты (12,5 г). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,29 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,60 (с, 9H), 2,00-2,07 (м, 2H), 2,65-2,71 (м, 4H), 3,60 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 6,94 (с, 1H), 7,01 (с, 1H), 7,03 (д, J=8 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,76 (д, J=0,8 Гц, 1H).
Синтез (E)-5-хлор-2-[4-(4-этил-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензилиден]валериановой кислоты, соль трифторуксусной кислоты
Таким же способом, как описано в примере 418, и следуя способу синтеза (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты, получали 3,5 г указанного в заголовке соединения исходя из трет-бутилового эфира (E)-5-хлор-2-(4-(4-этил-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензилиден)валериановой кислоты (3,2 г). Физические свойства этого соединения следующие.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ (м.д.): 1,25 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,94-2,01 (м, 2H), 2,60-2,64 (м, 2H), 2,71 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 3,70 (т, J=6 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 7,24 (дд, J=8, 1,6 Гц, 1H), 7,37 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,75 (д, J=1,2 Гц, 1H), 9,27 (с, 1H).
Синтез (E)-3-[4-(4-этил-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензилиден]-1-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-2-она
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 159 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-5-хлор-2-(4-(4-этил-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензилиден)валериановой кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты (200 мг) и (S)-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламина (144 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,30 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,58-1,89 (м, 4H), 1,98-2,05 (м, 1H), 2,08-2,12 (м, 1H), 2,66-2,82 (м, 5H), 2,90-2,96 (м, 1H), 3,07-3,12 (м, 1H), 3,18-3,25 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 6,08-6,12 (м, 1H), 6,65 (с, 1H), 6,75 (д, J=4,4 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,03-7,10 (м, 3H), 7,26-7,29 (м, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,92 (с, 1H).
Следующие соединения, представленные в таблице 18, были синтезированы, как описано в примере 579. Структурные формулы и физико-химические свойства представлены в таблице 18 соответственно.
Таблица 18-1
Таблица 18-2
Пример 596
Синтез (E)-3-[4-(2-хлор-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензилиден]-1-(индан-2-ил)пиперидин-2-он
Формула 228
Синтез 1-(4-[1,3]диоксолан-2-ил-2-метоксифенил)-1H-имидазол
К раствору в толуоле (70 мл) 4-(1H-имидазол-1-ил-3-метоксибензальдегида (4,3 г) и этиленгликоля (6,5 г) добавляли моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (4,8 г), использовали устройство Дина-Старка и осуществляли нагревание до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. После того как реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и после сушки над безводным сульфатом магния концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гексан-этилацетат) и получали 3,15 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 3,88 (с, 3H), 4,06-4,18 (м, 4H), 5,85 (с, 1H), 7,15-7,17 (м, 2H), 7,19-7,20 (м, 2H), 7,29 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,78 (т, J=1 Гц, 1H).
Синтез 2-хлор-1-(4-[1,3]диоксолан-2-ил-2-метоксифенил)-1H-имидазола
К раствору в ТГФ (50 мл) 1-(4-[1,3]диоксолан-2-ил-2-метоксифенил)-1H-имидазола (3,85 г) добавляли по каплям н-бутиллитий (1,6M раствор в гексане, 12 мл) в атмосфере азота при -78ºC и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли раствор гексахлорэтана (6,1 г) в ТГФ (10 мл) и после перемешивания в течение 30 минут при -78ºC реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гексан-этилацетат) и получали 3,19 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 3,84 (с, 3H), 4,07-4,19 (м, 4H), 5,85 (с, 1H), 6,98 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,06 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=1,6 Гц, 8,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8 Гц, 1H).
Синтез 4-(2-хлор-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида
К раствору в ТГФ (40 мл) 2-хлор-1-(4-[1,3]диоксолан-2-ил -2-метоксифенил)-1H-имидазола (3,19 г) добавляли 5н. раствор хлористоводородной кислоты (15 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь подщелачивали при помощи 5н. водного раствора гидроксида натрия, добавляли этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 2,69 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 3,91 (с, 3H), 7,04 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,10 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,57-7,59 (м, 2H), 10,06 (с, 1H).
Синтез трет-бутилового эфира (E)-5-хлор-2-[4-(2-хлор-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензилиден]валериановой кислоты
Получали 4,55 г указанного в заголовке соединения исходя из 4-(2-хлор-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензальдегида (3,19 г) и трет-бутилового эфира 5-хлор-2-(диэтоксифосфорил)валериановой кислоты (5,32 г) способом, аналогичным способу синтеза трет-бутилового эфира (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты в Примере 418. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,60 (с, 9H), 2,00-2,07 (м, 2H), 2,67-2,71 (м, 2H), 3,60 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H), 6,70-7,08 (м, 4H), 7,26-7,29 (м, 1H), 7,27 (с, 1H).
Синтез (E)-5-хлор-2-[4-(2-хлор-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензилиден]валериановой кислоты
Раствор трет-бутилового эфира 5-хлор-2-(4-(2-хлор-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензилиден)валериановой кислоты (1,35 г) в трифторуксусной кислоте (15 мл) перемешивали при охлаждении льдом. Через 2 часа реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. После очистки остатка методом ЖХ-МС получали 0,99 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ (м.д.): 1,96-2,00 (м, 2H), 2,60-2,64 (м, 2H), 3,70 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,83 (с, 3H), 7,04 (с, 1H), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H).
Синтез индан-2-иламида (E)-5-хлор-2-[4-(2-хлор-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензилиден]валериановой кислоты
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 11 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-5-хлор-2-(4-(2-хлор-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензилиден)валериановой кислоты (50 мг) и гидрохлоридной соли 2-аминоиндана (36 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,83-1,87 (м, 2H), 2,79-2,83 (м, 2H), 2,98-3,04 (м, 2H), 3,25-3,32 (м, 4H), 3,82 (с, 3H), 5,76-5,81 (м, 1H), 7,01-7,02 (м, 2H), 7,04-7,07 (м, 2H), 7,16-7,26 (м, 5H), 7,87 (с, 1H).
Соединения, представленные в таблице 19, были синтезированы, как описано в примере 596. Структурные формулы и физико-химические свойства представлены в таблице 19 соответственно.
Таблица 19-1
Таблица 19-2
Пример 611
Синтез (E)-1-(3,4-дифторбензил)-3-{[5-метокси-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]метилен}пиперидин-2-она
Формула 229
Синтез 5-метокси-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-карбальдегида
В раствор в метаноле (5 мл) этилового эфира (E)-3-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-ил)акриловой кислоты (123 мг), синтезированного способом примера 22, при перемешивании при -78ºC барботировали озон. Через 10 минут введение озона прекращали, к реакционному раствору добавляли диметилсульфид (1 мл) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 часа и 30 минут при перемешивании. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и к раствору полученного остатка в ДМФА (1 мл) добавляли 4-метилимидазол (125 мг). Реакционный раствор перемешивали при 120ºC в течение 3 часов. После того как реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, к реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным водным раствором бикарбоната натрия его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Получали 50 мг указанного в заголовке соединения путем очистки остатка хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель гептан:этилацетат=9:1 - этилацетат). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,31 (с, 3H), 4,05 (с, 3H), 7,65 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 8,52 (с, 2H), 10,07 (с, 1H).
Синтез трет-бутилового эфира (E)-5-хлор-2-[5-метокси-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-илметилен]валериановой кислоты
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 35 мг указанного в заголовке соединения исходя из 5-метокси-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-карбальдегида (50 мг) и трет-бутилового эфира 5-хлор-2-(диэтоксифосфорил)валериановой кислоты (83 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,56 (с, 9H), 1,78-1,90 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,66-2,73 (м, 2H), 3,58-3,64 (м, 2H), 3,98 (с, 3H), 7,35 (с, 1H), 7,54 (с, 2H), 8,06 (с, 1H), 8,37 (с, 1H).
Синтез (E)-1-(3,4-дифторбензил)-3-[5-метокси-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-илметилен]пиперидин-2-она
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 15 мг указанного в заголовке соединения исходя из трет-бутилового эфира (E)-5-хлор-2-[5-метокси-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-илметилен] валериановой кислоты (35 мг) и 3,4-дифторбензиламина (0,02 мл). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,76-1,83 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,81-2,87 (м, 2H), 3,36-3,41 (м, 2H), 3,97 (с, 3H), 4,66 (с, 2H), 7,02-7,18 (м, 3H), 7,31 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,54 (шир.с, 1H), 7,82 (шир.с, 1H), 8,09 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,36 (д, J=1,2 Гц, 1H).
Соединения, представленные в таблице 20, были синтезированы, как описано в примере 611. Структурные формулы и физико-химические свойства представлены в таблице 20 соответственно.
Таблица 20
Пример 616 и Пример 617
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-он-[(R) и (S)-(5-морфолин-4-ил-индан-1-ил))пиперидин-2-она
Формула 230
Синтез 5-морфолин-4-ил-индан-1-она
1-Метил-2-пирролидон (10 мл) 5-фторинданон (1,97 г) и морфолин (1,71 г) перемешивали при 100ºC в течение 26 часов и 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) и получали 2,20 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,64-2,67 (м, 2H), 3,03-3,07 (м, 2H), 3,34 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,86 (т, J=4,8 Гц, 4H), 6,82 (с, 1H), 6,88 (дд, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,8 Гц, 1H).
Синтез 5-морфолин-4-ил-индан-1-он-оксима
Раствор в этаноле (5,0 мл) 5-морфолин-4-ил-индан-1-она (2,20 г), гидроксиламмонийхлорида (1,05 г) и триэтиламина (4,22 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и после сушки над безводным сульфатом магния путем конденсации при пониженном давлении получали 2,28 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,92-2,96 (м, 2H), 2,98-3,04 (м, 2H), 3,20-3,26 (м, 4H), 3,85 (т, J=4,8 Гц, 4H), 6,78-6,85 (м, 2H), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 1H).
Синтез 5-морфолин-4-ил-индан-1-иламина
TM
Суспензию 5-морфолин-4-илиндан-1-он-оксима (2,76 г) и 10% палладия на углероде (содержание воды 48%, 1,0 г) в этаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода при давлении 0,4 МПа в течение 6 часов. После фильтрования реакционного раствора и конденсации фильтрата при пониженном давлении получали 1,64 г указанного в заголовке соединения путем очистки полученного остатка хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат→система этилацетат-метанол). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,65-1,70 (м, 1H), 2,47-2,53 (м, 1H), 2,78 (тд, J=8,4, 16 Гц, 1H), 2,92 (ддд, J=3,6, 8,8, 16 Гц, 1H), 3,13 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,85 (т, J=4,8 Гц, 4H), 4,31 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,79-6,81 (м, 2H), 7,21 (д, J=8,8 Гц, 1H).
Синтез (5-морфолин-4-ил-индан-1-ил)амида (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты
К раствору в ДМФА (5,0 мл) (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты (3,0 г), полученной в примере 418, и 5-морфолин-4-илиндан-1-иламина (1,80 г) поочередно добавляли IPEA (5,18 мг), EDC (3,84 г) и HOBT (2,71 г) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После подтверждения исчезновения исходных веществ растворитель концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Получали 2,80 г указанного в заголовке соединения путем очистки полученного остатка хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,88-1,97 (м, 1H), 2,00-2,08 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,63-2,72 (м, 1H), 2,74 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,82-2,94 (м, 1H), 2,87-3,05 (м, 1H), 3,10-3,18 (м, 4H), 3,59 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,82-3,84 (м, 4H), 3,85 (с, 3H), 5,52 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 6,10 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,80-6,83 (м, 2H), 6,92-6,96 (м, 3H), 7,14 (с, 1H), 7,23-7,25 (м, 2H), 7,70 (с, 1H).
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-[(R) и (S)-(5-морфолин-4-ил-индан-1-ил)]пиперидин-2-она
TM
К раствору (5-морфолин-4-ил-индан-1-ил)амида ((E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (2,80 г) в ДМФА (5,0 мл) добавляли при 0ºC гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 267 мг) и реакционный раствор перемешивали в течение 15 минут. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После того как органический слой промывали насыщенным солевым раствором, его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Путем очистки полученного остатка хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат, система этилацетат-этанол) получали 2,12 г (E)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)-1-(5-морфолин-4-ил-индан-1-ил)пиперидин-2-она в виде рацемического соединения. Затем это соединение (140 мг) разделяли при помощи CHRIALPAK AD-H от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см подвижная фаза; этанол) и получали указанное в заголовке оптически активное вещество с временем удерживания 14 минут (64 мг; >99% эи) и указанное в заголовке оптически активное вещество с временем удерживания 16 минут (58 мг; >97% эи). Физические свойства указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 14 минут следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,72-1,86 (м, 2H), 1,90-2,00 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,44-2,56 (м, 1H), 2,78-2,86 (м, 2H), 2,86-3,00 (м, 2H), 3,02-3,14 (м, 2H), 3,14-3,17 (м, 4H), 3,85-3,86 (м, 4H), 3,86 (с, 3H), 6,41 (т, J=6,8 Гц, 1H), 6,78-6,80 (м, 2H), 6,93 (с, 1H), 7,04-7,08 (м, 3H), 7,24-7,25 (м, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,88 (с, 1H).
Физические свойства указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 16 минут следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,72-1,86 (м, 2H), 1,90-2,00 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,44-2,56 (м, 1H), 2,78-2,86 (м, 2H), 2,86-3,00 (м, 2H), 3,02-3,14 (м, 2H), 3,14-3,17 (м, 4H), 3,85-3,86 (м, 4H), 3,86 (с, 3H), 6,41 (т, J=6,8 Гц, 1H), 6,78-6,80 (м, 2H), 6,93 (с, 1H), 7,04-7,08 (м, 3H), 7,24-7,25 (м, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,88 (с, 1H).
Пример 618 и Пример 619
Синтез (E)-1-[(R) и (S)-1-(4-фтор -2-морфолин-4-илфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 231
Синтез 1-(4-фтор-2-морфолин-4-илфенил)этанона
Раствор в ДМФА (5,0 мл) 2,4-дифторацетoфенона (1,0 г) и морфолина (558 мг) перемешивали при 110ºC в течение 6 часов и 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) и получали 642 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,64 (с, 3H), 2,98-3,00 (м, 4H), 3,84-3,87 (м, 4H), 6,71-6,77 (м, 2H), 7,44-7,48 (м, 1H).
Синтез 1-(4-фтор-2-морфолин-4-илфенил)этаноксима
Раствор в этаноле (5,0 мл) 1-(4-фтор-2-морфолин-4-илфенил)этанона (630 мг), гидроксиламмонийхлорида (294 мг) и триэтиламина (1,18 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли воду и образовавшийся после этого осадок фильтровали и сушили на воздухе с получением 642 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,24 (с, 0,75H), 2,27 (с, 2,25H), 2,96-2,99 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,81 (т, J=4,8 Гц, 4H), 6,70-6,79 (м, 2H), 7,14 (т, J=6,8 Гц, 0,25H), 7,22 (т, J=6,8 Гц, 0,75H), 7,97 (шир.с, 0,25H), 8,24 (шир.с, 0,75H).
Синтез 1-(4-фтор-2-морфолин-4-илфенил)этиламина
TM
Суспензию в этаноле (5,0 мл) 1-(4-фтор-2-морфолин-4-илфенил)этаноксима (548 мг) и 10% палладия на углероде (содержание воды 48%, 548 мг) перемешивали в течение 32 часов и 30 минут при комнатной температуре в атмосфере водорода при давлении 0,4 МПа. После фильтрования реакционного раствора и конденсации фильтрата при пониженном давлении получали 155 мг указанного в заголовке соединения путем очистки полученного остатка хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат→система этилацетат-метанол). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,38 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,68 (шир.с, 2H), 2,88 (т, J=4,4 Гц, 4H), 3,85 (т, J=4,4 Гц, 4H), 4,54 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 6,81-6,85 (м, 2H), 7,35-7,39 (м, 1H).
Синтез [1-(4-фтор-2-морфолин-4-илфенил]этил)амида (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты
К раствору в ДМФА (3,0 мл) (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты (280 мг), полученной в примере 418, и 1-(4-фтор-2-морфолин-4-илфенил)этиламина (155 мг) поочередно добавляли IPEA (484 мг) и EDC (359 мг) и HOBT (253 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и 20 минут. После подтверждения исчезновения исходных веществ растворитель концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан:этилацетат→система этилацетат-метанол) и получали 270 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,49 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,95-2,01 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,70-2,74 (м, 2H), 2,78-2,82 (м, 2H), 3,13-3,17 (м, 2H), 3,58 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,82-3,93 (м, 4H), 5,53-5,60 (м, 1H), 6,68-6,74 (м, 1H), 6,83-6,95 (м, 4H), 7,15 (с, 1H), 7,23-7,30 (м, 3H), 7,70 (с, 1H).
Синтез (E)-1-[(R) и (S)-1-(4-фтор-2-морфолин-4-илфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
TM
К раствору в ДМФА (3,0 мл) (1-(4-фтор-2-морфолин-4-илфенил)-этил)амида (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (270 мг) добавляли при 0ºC гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 50 мг), реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 часов и 20 минут. После подтверждения исчезновения исходных веществ реакционный раствор охлаждали до 0ºC, к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным солевым раствором его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат→система этилацетат-метанол) и получали 223 мг (E)-1-(1-(4-фтор-2-морфолин-4-илфенил)этил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-она в виде рацемического соединения. Затем это соединение (150 мг) разделяли при помощи CHIRALPAK AD-H от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза; этанол) и получали указанное в заголовке оптически активное вещество с временем удерживания 6 минут (63,6 мг; >99% эи) и указанное в заголовке оптически активное вещество с временем удерживания 7 минут (54,0 мг; >98% эи). Физические свойства указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 6 минут следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,52 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,74-1,82 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,59-2,72 (м, 1H), 2,79-2,94 (м, 6H), 3,21 (тд, J=5,6, 12 Гц, 1H), 3,77-3,88 (м, 4H), 3,86 (с, 3H), 6,27 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 6,83-6,93 (м, 3H), 7,01-7,03 (м, 2H), 7,22-7,25 (м, 1H), 7,31 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,84 (с, 1H).
Физические свойства указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 7 минут следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,52 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,74-1,82 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,59-2,72 (м, 1H), 2,79-2,94 (м, 6H), 3,21 (тд, J=5,6, 12 Гц, 1H), 3,77-3,88 (м, 4H), 3,86 (с, 3H), 6,27 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 6,83-6,93 (м, 3H), 7,01-7,03 (м, 2H), 7,22-7,25 (м, 1H), 7,31 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,84 (с, 1H).
Пример 620 и Пример 621
Синтез (E)-1-[(1R) и (1S)-1-(2,4-дифторфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 232
TM
К раствору в ДМФА (5 мл) (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты (250 мг), полученной в примере 418, и 1-(2,4-дифторфенил)этиламина (CAS#603951-43-5,141 мг) поочередно добавляли IPEA (0,5 мл), EDC (430 мг) и HOBT (303 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат). Получали [1-(2,4-дифторфенил)этил]амид (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты. К раствору этого соединения в ДМФА (5 мл) добавляли гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 20 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили безводным сульфатом магния, растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат), получали 151 мг (E)-1-(1-(2,4-дифторфенил)этил)-3-(3-метокси-4-(метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-он в виде рацемического соединения. Это соединение (25 мг) разделяли при помощи CHIRALPAK AD-H от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза; гексан:этанол=7:3) и получали указанное в заголовке оптически активное вещество с временем удерживания 25 минут (пример 620: 11,8 мг; >99% эи) и указанное в заголовке оптически активное вещество с временем удерживания 45 минут (пример 621: 11,2 мг; >99% эи). Физические свойства указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 25 минут следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,59 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,77-1,84 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,71-2,83 (м, 2H), 2,99-3,05 (м, 1H), 3,27-3,33 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 6,18 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 6,79-6,85 (м, 1H), 6,86-6,92 (м, 1H), 6,93 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33-7,39 (м, 1H), 7,71 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H).
Физические свойства указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 45 минут следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,59 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,77-1,84 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,71-2,83 (м, 2H), 2,99-3,05 (м, 1H), 3,27-3,33 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 6,18 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 6,79-6,85 (м, 1H), 6,86-6,92 (м, 1H), 6,93 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33-7,39 (м, 1H), 7,71 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H).
Пример 622
Синтез (E)-1-[1-(4-фторфенил)-транс-4-гидроксипирролидин-3-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 233
Синтез 3-(4-фторфенил)-6-окса-3-азабицикло[3,1,0]гексана
К раствору в метаноле (5 мл) 1-(4-фторфенил)-2,5-дигидро-1H-пиррола (300 мг), синтезированного в соответствии со способом, описанным в The Journal of Organic Chemistry vol. 25, p.2230, 1960, поочередно добавляли ацетoнитрил (0,8 мл), гидрокарбонат калия (221 мг) и 20% перекись водорода (0,8 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный раствор тиосульфата натрия и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным водным раствором бикарбоната натрия его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Получали 75 мг указанного в заголовке соединения путем очистки остатка хроматографией на силикагеле (гептан:элюирующий растворитель; этилацетат=3:1). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 3,25 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,69 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,87 (шир.с, 2H), 6,37-6,43 (м, 2H), 6,88-6,96 (м, 2H).
Синтез транс-4-амино-1-(4-фторфенил)пирролидин-3-ола
К раствору 3-(4-фторфенил)-6-окса-3-азабицикло[3,1,0]гексана (75 мг) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли водный раствор (1 мл) азида натрия (82 мг) и реакционный раствор перемешивали при 100ºC в течение 7 часов. После того как реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, к реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный раствор хлорида натрия и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в этаноле (5 мл) добавляли 10% палладий на углероде (содержание воды 48%, 10 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 3 часов. Путем фильтрования реакционного раствора через целит и конденсации фильтрата при пониженном давлении получали 61 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
3
H-ЯМР (CDOD) δ (м.д.): 3,05-3,17 (м, 2H), 3,38-3,44 (м, 1H), 3,57-3,67 (м, 2H), 4,10-4,14 (м, 1H), 6,44-6,49 (м, 2H), 6,87-6,94 (м, 2H).
Синтез (E)-1-[1-(4-фторфенил)-транс-4-гидроксипирролидин-3-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 70 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты (175 мг) и транс-4-амино-1-(4-фторфенил)пирролидин-3-ола (61 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,83-2,00 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,72-2,96 (м, 2H), 3,22 (дд, J=10,0, 5,6 Гц, 1H), 3,41-3,48 (м, 3H), 3,62 (дд, J=10,0, 8,0 Гц, 1H), 3,70 (дд, J=10,0, 6,8 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 4,50-4,56 (м, 1H), 5,03-5,10 (м, 1H), 6,50-6,55 (м, 2H), 6,92-7,05 (м, 5H), 7,25 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,71 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,82 (шир.с, 1H).
Пример 623, Пример 624 и Пример 625
Синтез (E)-1-[1-(4-фторфенил)-(3S) и (3R)-пирролидин-3-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 234
Синтез 1-(4-фторфенил)-3-пирролидинола 1-(4-фторфенил)пирролидин-3-иламина
Азид натрия (722 мг) добавляли к раствору метан сульфонат (CAS#618068-72-7, 289 мг) в ДМСО (10 мл). Реакционный раствор перемешивали при 50ºC в течение 15 часов. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, к реакционному раствору добавляли простой эфир и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным водным раствором бикарбоната натрия его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в этаноле (5 мл) добавляли 10% палладий на углероде (48% воды, 10 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 20 часов. Путем фильтрования реакционного раствора через целит и конденсации фильтрата при пониженном давлении получали 187 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,75-1,85 (м, 1H), 2,18-2,28 (м, 1H), 2,96-3,01 (м, 1H), 3,25-3,32 (м, 1H), 3,38-3,50 (м, 2H), 3,68-3,75 (м, 1H), 6,43-6,49 (м, 2H), 6,90-6,97 (м, 2H).
Синтез (E)-1-(1-(4-фторфенил)пирролидин-3-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она (пример 623)
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 82 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты (278 мг) и 1-(4-фторфенил)пирролидин-3-иламина (142 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,83-1,97 (м, 2H), 2,11-2,21 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,31-2,39 (м, 1H), 2,75-2,90 (м, 2H), 3,23-3,30 (м, 2H), 3,39-3,55 (м, 4H), 3,86 (с, 3H), 5,53-5,61 (м, 1H), 6,48-6,54 (м, 2H), 6,91-7,05 (м, 5H), 7,24 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,83 (шир.с, 1H).
Синтез (E)-1-[1-(4-фторфенил)-(3S) и (3R)-пирролидин-3-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
TM
Указанное выше рацемическое соединение (14 мг) разделяли при помощи CHIRALPAK AD-H от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза; гексан:этанол=70:30). Получали указанное в заголовке оптически активное вещество с временем удерживания 36 минут (4,6 мг; >99% эи) и указанное в заголовке оптически активное вещество с временем удерживания 39 минут (4,3 мг; >88% эи). Физические свойства указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 36 минут (пример 624) следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,83-1,97 (м, 2H), 2,11-2,21 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,31-2,39 (м, 1H), 2,75-2,90 (м, 2H), 3,23-3,30 (м, 2H), 3,39-3,55 (м, 4H), 3,86 (с, 3H), 5,53-5,61 (м, 1H), 6,48-6,54 (м, 2H), 6,91-7,05 (м, 5H), 7,24 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,83 (шир.с, 1H).
Физические свойства указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 39 минут (пример 625) следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,83-1,97 (м, 2H), 2,11-2,21 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,31-2,39 (м, 1H), 2,75-2,90 (м, 2H), 3,23-3,30 (м, 2H), 3,39-3,55 (м, 4H), 3,86 (с, 3H), 5,53-5,61 (м, 1H), 6,48-6,54 (м, 2H), 6,91-7,05 (м, 5H), 7,24 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,83 (шир.с, 1H).
Пример 626 и Пример 627
Синтез (E)-1-[(R) и (S)-циклопропил-(4-фторфенил)метил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 235
TM
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 133 мг (E)-1-циклопропил-(4-фторфенил)метил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-она в виде рацемического соединения исходя из (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты (250 мг) и циклопропил-(4-фторфенил)метиламина (CAS#705-14-6, 187 мг). Затем это соединение (8,0 мг) разделяли при помощи CHIRALCEL OJ от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза; гексан:этанол=80:20), получали указанное в заголовке оптически активное вещество с временем удерживания 9 минут (0,9 мг; >87% эи) и указанное в заголовке оптически активное вещество с временем удерживания 12 минут (0,8 мг; >88% эи).
Физические свойства указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 9 минут следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 0,50-0,68 (м, 3H), 0,86-0,92 (м, 1H), 1,29-1,38 (м, 1H), 1,68-1,78 (м, 1H), 1,86-1,94 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,75-2,82 (м, 1H), 2,91 (тд, J=4,8, 16 Гц, 1H), 3,10-3,16 (м, 1H), 3,51 (ддд, J=3,6, 10, 12 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 5,22 (д, J=10 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,00-7,07 (м, 4H), 7,25-7,27 (м, 1H), 7,44 (дд, J=5,6, 6,8 Гц, 2H), 7,73 (с, 1H), 7,89 (с, 1H).
Физические свойства указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 12 минут следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 0,50-0,68 (м, 3H), 0,86-0,92 (м, 1H), 1,29-1,38 (м, 1H), 1,68-1,78 (м, 1H), 1,86-1,94 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,75-2,82 (м, 1H), 2,91 (тд, J=4,8, 16 Гц, 1H), 3,10-3,16 (м, 1H), 3,51 (ддд, J=3,6, 10, 12 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 5,22 (д, J=10 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,00-7,07 (м, 4H), 7,25-7,27 (м, 1H), 7,44 (дд, J=5,6, 6,8 Гц, 2H), 7,73 (с, 1H), 7,89 (с, 1H).
Пример 628
Синтез (E)-1-[2-фтор-4-морфолин-4-илбензил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 236
Синтез 2-фтор-4-морфолин-4-илбензиламина
Таким же способом, как описано в примере 426, получали 740 мг указанного в заголовке соединения с использованием 2-фтор-4-морфолин-4-илбензонитрила (CAS#554448-62-3, 1,0 г). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,55 (шир.с, 2H), 3,13 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,80 (с, 2H), 3,84 (т, J=4,8 Гц, 4H), 6,56 (дд, J=2,4, 13 Гц, 1H), 6,63 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 7,17 (т, J=8,8 Гц, 1H).
Синтез (E)-1-[2-фтор-4-морфолин-4-илбензил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 126 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты (200 мг) и 2-фтор-4-морфолин-4-илбензиламина (141 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,82-1,88 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,78-2,81 (м, 2H), 3,15 (т, J=3,6 Гц, 4H), 3,41 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,83-3,86 (м, 4H), 3,84 (с, 3H), 4,69 (с, 2H), 6,56 (дд, J=2,4, 13 Гц, 1H), 6,64 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 7,00-7,02 (м, 2H), 7,23 (д, J=8,4, 1H), 7,32 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,83 (с, 1H).
Пример 629
Синтез (E)-1-[(1R)-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 237
Синтез (2R)-амино-2-(4-фторфенил)этанола
Раствор в ТГФ (5,0 мл) D-(-)-4-фторфенилглицина (500 мг) охлаждали до 0ºC. К реакционному раствору добавляли борогидрид натрия (246 мг) и иод (751 мг). После кипячения реакционного раствора с обратным холодильником в течение ночи к реакционному раствору добавляли метанол и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Затем к реакционному раствору добавляли 5н. раствор гидроксида натрия и этилацетат и органический слой отделяли. После промывки полученного органического слоя насыщенным раствором хлорида натрия при помощи сушки безводным сульфатом магния и конденсации при пониженном давлении получали 389 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,24 (шир.с, 3H), 3,52 (дд, J=8,0, 11 Гц, 1H), 3,70 (дд, J=4,0, 11 Гц, 1H), 4,04 (дд, J=4,0, 8,0 Гц, 1H), 7,00-7,04 (м, 2H), 7,27-7,31 (м, 2H).
Синтез (E)-1-[(1R)-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 25 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты (250 мг) и (2R)-амино-2-(4-фторфенил)этанола (104 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,72-1,90 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,79-2,84 (м, 2H), 3,09 (ддд, J=4,4, 7,6, 12 Гц, 1H), 3,33 (ддд, J=4,4, 8,0, 12 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 4,17-4,25 (м, 2H), 5,86 (дд, J=6,0, 8,0 Гц, 1H), 6,92-6,93 (м, 1H), 7,02-7,08 (м, 4H), 7,20-7,32 (м, 3H), 7,71 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H).
Пример 630 и Пример 631
Синтез (E)-1-[(1R) и (1S)-(3,4-дифторфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 238
Синтез (E)-1-((1R) и (1S)-(3,4-дифторфенил)этил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-она
TM
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 150 мг (E)-1-(1-(3,4-дифторфенил)этил-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-она в виде рацемического соединения исходя из (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты (250 мг) и 1-(3,4-дифторфенил)этиламина (CAS#276875-21-9, 140 мг). Затем это соединение (150 мг) разделяли при помощи CHIRALPAK AD-H от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: этанол) и получали указанное в заголовке оптически активное вещество с временем удерживания 6 минут (68,0 мг; >99% эи) и указанное в заголовке оптически активное вещество с временем удерживания 7 минут (66,2 мг; >91% эи). Физические свойства указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 6 минут следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,54 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,62-1,76 (м, 1H), 1,80-1,90 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,72-2,80 (м, 1H), 2,83-2,90 (м, 1H), 2,92-2,98 (м, 1H), 3,26 (ддд, J=3,6, 8,8, 12 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 6,19 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 7,03-7,18 (м, 5H), 7,24-7,25 (м, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,88 (с, 1H).
Физические свойства указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 7 минут следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,54 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,62-1,76 (м, 1H), 1,80-1,90 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,72-2,80 (м, 1H), 2,83-2,90 (м, 1H), 2,92-2,98 (м, 1H), 3,26 (ддд, J=3,6, 8,8, 12 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 6,19 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 7,03-7,18 (м, 5H), 7,24-7,25 (м, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,88 (с, 1H).
Пример 632 и Пример 633
Синтез (E)-1-[(1R) и (1S)-(4-фторфенил)пропил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 239
Синтез (E)-1-[(1R) и (1S)-(4-фторфенил)пропил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
TM
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 21,9 мг (E)-1-(1-(4-фторфенил)пропил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-она в виде рацемического соединения исходя из (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты (150 мг) и 1-(4-фторфенил)пропиламина (CAS#74877-10-4, 76,8 мг). Затем это соединение (20,0 мг) разделяли при помощи CHIRALPAK AD-H от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: этанол) и получали указанное в заголовке оптически активное вещество с временем удерживания 6 минут (6,10 мг; >99% эи) и указанное в заголовке оптически активное вещество с временем удерживания 7 минут (5,10 мг; >92% эи). Физические свойства указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 6 минут следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,02 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,57-1,70 (м, 1H), 1,76-1,88 (м, 1H), 1,89-1,97 (м, 1H), 1,99-2,07 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,71-2,84 (м, 2H), 2,92-2,97 (м, 1H), 3,21 (ддд, J=3,6, 8,4, 12 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 6,01 (дд, J=6,0, 10 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,99-7,04 (м, 4H), 7,23-7,25 (м, 1H), 7,31-7,35 (м, 2H), 7,71 (с, 1H), 7,87 (с, 1H).
Физические свойства указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 7 минут следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,02 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,57-1,70 (м, 1H), 1,76-1,88 (м, 1H), 1,89-1,97 (м, 1H), 1,99-2,07 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,71-2,84 (м, 2H), 2,92-2,97 (м, 1H), 3,21 (ддд, J=3,6, 8,4, 12 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 6,01 (дд, J=6,0, 10 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,99-7,04 (м, 4H), 7,23-7,25 (м, 1H), 7,31-7,35 (м, 2H), 7,71 (с, 1H), 7,87 (с, 1H).
Пример 634
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-(2-пиперидин-1-илбензил)пиперидин-2-она
Формула 240
Таким же способом, как описано в примере 641, получали 8,40 мг указанного в заголовке соединения исходя из трет-бутилового эфира (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (50 мг) и 2-пиперидин-1-илбензиламина (1M ДМФА раствор, 256 мкл). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,52-1,74 (м, 6H), 1,82-1,88 (м, 2H), 2,30 (д, J=1,2 Гц, 3H), 2,82-2,86 (м, 6H), 3,28-3,31 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 4,86 (с, 2H), 6,93 (м, 1H), 7,02-7,06 (м, 3H), 7,09 (дд, J=1,2, 8,4 Гц, 1H), 7,20-7,26 (м, 3H), 7,79 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H).
Пример 635
Синтез (E)-1-[(1S)-(4-хлорфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метилимидазол-2-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 241
Таким же способом, как описано в примере 641, получали 10,5 мг указанного в заголовке соединения исходя из трет-бутилового эфира (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (50 мг) и (S)-1-(4-хлорфенил)этиламина (32,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,55 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,64-1,73 (м, 1H), 1,76-1,88 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,71-2,85 (м, 2H), 2,91-2,96 (м, 1H), 3,24 (дтд, J=4,0, 8,8, 12 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 6,21 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 6,92-6,93 (м, 1H), 7,03-7,05 (м, 2H), 7,22-7,32 (м, 5H), 7,70 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H).
Пример 636
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-(4-трифторметилбензил)пиперидин-2-она, соль трифторуксусной кислоты
Формула 242
Таким же способом, как описано в примере 416, получали 12,5 мг указанного в заголовке соединения исходя из трет-бутилового эфира (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (50 мг) и 4-(трифторметил)бензиламина (36,0 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,87-1,93 (м, 2H), 2,48 (с, 3H), 2,82 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,41 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 4,78 (с, 2H), 7,06 (д, J=6,4 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,87 (с, 2H), 8,71 (д, J=1,2 Гц, 1H).
Пример 637
Синтез (E)-3-[4-(4-этил-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензилиден]-1-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-2-она
Формула 243
Синтез (E)-5-хлор-2-[4-(4-этил-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензилиден]валериановой кислоты, соль трифторуксусной кислоты
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 3,5 г указанного в заголовке соединения исходя из трет-бутилового эфира (E)-5-хлор-2-(4-(4-этил-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензилиден)валериановой кислоты (3,2 г), полученного выше. Физические свойства этого соединения следующие.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ (м.д.): 1,25 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,94-2,01 (м, 2H), 2,60-2,64 (м, 2H), 2,71 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 3,70 (т, J=6 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 7,24 (дд, J=1,6 Гц, 8 Гц, 1H), 7,37 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,75 (д, J=1,2 Гц, 1H), 9,27 (с, 1H).
Синтез (E)-3-[4-(4-этил-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензилиден]-1-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-2-она
Таким же способом, как описано в примере 641, получали 159 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-5-хлор-2-(4-(4-этил-1H-имидазол-1-ил)-3-метоксибензилиден)валериановой кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты (200 мг) и (S)-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-иламина (144 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,30 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,58-1,89 (м, 4H), 1,98-2,05 (м, 1H), 2,08-2,12 (м, 1H), 2,66-2,82 (м, 5H), 2,90-2,96 (м, 1H), 3,07-3,12 (м, 1H), 3,18-3,25 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 6,08-6,12 (м, 1H), 6,65 (с, 1H), 6,75 (д, J=4,4 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,03-7,10 (м, 3H), 7,26-7,29 (м, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,92 (с, 1H).
Пример 638
Синтез (E)-1-[(1R)-(4-фторфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 244
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 1,0 г указанного в заголовке соединения исходя из (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты (1,6 г) и (R)-1-(4-фторфенил)этиламина (495 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,50 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,65-1,74 (м, 1H), 1,78-1,87 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,71-2,85 (м, 2H), 2,91-2,97 (м, 1H), 3,24 (ддд, J=3,6, 8,8, 12,0 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 6,23 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 6,93 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,00-7,06 (м, 4H), 7,24-7,26 (м, 1H), 7,31-7,34 (м, 2H), 7,72 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H).
Пример 639
Синтез (E)-1-[4-(4-фторфенил)тетрагидропиран-4-ил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 245
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 1,15 г указанного в заголовке соединения исходя из (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты (2,1 г) и 4-(4-фторфенил)тетрагидропиран-4-иламина (833 мг), синтезированного в соответствии со способом, описанным в Journal of Medicinal Chemistry, vol.10, No. 1 p.128 1967. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,75-1,84 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,32-2,38 (м, 2H), 2,74-2,88 (м, 4H), 3,34-3,39 (м, 2H), 3,71-3,78 (м, 2H), 3,80-3,88 (м, 5H), 6,92 (шир.с, 1H), 6,99-7,07 (м, 4H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,44-7,50 (м, 2H), 7,68 (шир.с, 1H), 7,72 (с, 1H).
Пример 640
Синтез (E)-1-[1-(3,4-дифторбензил)-(3R)-пирролидин-3-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 246
Таким же способом, как описано в примере 417, получали 12 мг указанного в заголовке соединения исходя из этилового эфира (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (50 мг) и дигидрохлорида (3R)-1-(3,4-дифторбензил)пирролидин-3-иламина (40 мг)
Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,75-1,93 (м, 3H), 2,22-2,33 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,50 (дд, J=10,4, 8,4 Гц, 1H), 2,70 (дд, J=10,4, 3,6 Гц, 1H), 2,77-2,95 (м, 3H), 3,45-3,62 (м, 4H), 3,84 (с, 3H), 5,17-5,45 (м, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,98-7,27 (м, 6H), 7,70 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H).
Пример 641
Синтез (E)-4-{(3S)-(3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-2-оксопиперидин-1-ил)пирролидин-1-ил}бензонитрила
Формула 247
Синтез трет-бутилового эфира [(1S)-(4-силанофенил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты
Суспензию в ДМФА (10 мл) (3S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидина (837 мг) и 4-фторбензонитрила (544 мг) и карбонат калия (1,24 г) перемешивали при 120ºC в течение 22 часов. После того как реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, к реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Путем перекристаллизации остатка из смешанного раствора этилацетата и гексана получали 320 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,45 (с, 9H), 1,94-2,05 (м, 1H), 2,25-2,37 (м, 1H), 3,16-3,67 (м, 4H), 4,36 (шир.с, 1H), 4,67 (шир.с, 1H), 6,49 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,45 (д, J=6,8 Гц, 2H).
Синтез 4-[(3S)-аминопирролидин-1-ил]бензонитрила, двойная соль трифторуксусной кислоты
Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к раствору трет-бутилового эфира ((1S)-(4-силанофенил)пирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты (100 мг) в метиленхлориде (3 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Путем конденсации реакционного раствора при пониженном давлении получали 144 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ (м.д.): 2,18-2,28 (м, 1H), 2,45-2,56 (м, 1H), 3,43-3,75 (м, 4H), 3,99-4,07 (м, 1H), 6,67 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,53 (д, J=6,8 Гц, 2H).
Синтез (E)-4-{(3S)-{(3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-2-оксопиперидин-1-ил}пирролидин-1-ил}бензонитрила
TM
К смешанному раствору 4-((3S)-аминопирролидин-1-ил)бензонитрила, двойная соль трифторуксусной кислоты (144 мг), и трет-бутилового эфира (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (136 мг) в ацетoнитриле (5 мл) и воде (0,5 мл) добавляли карбонат калия (239 мг) и иодид натрия (52 мг) и осуществляли нагревание реакционной смеси до температуры кипения с обратным холодильником в течение 34 часов. После того как реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, к реакционному раствору добавляли этилацетат и воду и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в метиленхлориде (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и к раствору полученного остатка в ДМФА (3 мл) добавляли HOBT (188 мг), EDC (266 мг) и IPEA (0,36 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Путем очистки остатка хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH и элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1→этилацетат) получали 47 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,86-2,00 (м, 2H), 2,19-2,38 (м, 5H), 2,75-2,92 (м, 2H), 3,29-3,4 (м, 4H), 3,53-3,67 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 5,48-5,57 (м, 1H), 6,53 (д, J=6,8 Гц, 2H), 6,93 (шир.с, 1H), 7,01 (шир.с, 1H), 7,04 (шир.д, J=7,0 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,47 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,70 (с, 1H), 7,83 (шир.с, 1H).
Пример 642
Синтез (E)-4-{3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-2-оксопиперидин-1-ил}пиперидин-1-ил)бензонитрила
Формула 248
Таким же способом, как описано в примере 641, получали 72 мг указанного в заголовке соединения исходя из 4-(4-аминопиперидин-1-ил)бензонитрила (142 мг) и трет-бутилового эфира (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (129 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ (м.д.): 1,60-1,81 (м, 6H), 2,14 (с, 3H), 2,73-2,78 (м, 2H), 2,92-3,02 (м, 2H), 3,24-3,30 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 4,01-4,10 (м, 2H), 4,60-4,71 (м, 1H), 7,04 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,08 (дд, J=9,2, 1,6 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,23 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,38 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,55 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,62 (шир.с, 1H), 7,77 (дд, J=1,2 Гц, 1H).
Пример 643
Синтез (E)-1-[4-(1-метокси-1-метилэтил)бензил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-он
Формула 249
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 100 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты (250 мг) и 4-(1-метокси-1-метилэтил)бензиламина (174 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,52 (с, 6H), 1,84-1,91 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,82-2,85 (м, 2H), 3,07 (с, 3H), 3,38-3,41 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 4,73 (с, 2H), 6,94 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 7,03-7,05 (м, 1H), 7,25-7,30 (м, 3H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,72 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H).
Пример 644
Синтез (E)-1-[3-фтор-4-(1-метокси-1-метилэтил)бензил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 250
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 57 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты (250 мг) и 3-фтор 4-(1-метокси-1-метилэтил)бензиламина (132 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,59 (с, 6H), 1,86-1,92 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,81-2,86 (м, 2H), 3,18 (с, 3H), 3,38-3,42 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 4,70 (с, 2H), 6,92 (с, 1H), 6,97 (д, J=12 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,03 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,04 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,37 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (1H, s, 1H), 7,86 (1H, s, 1H).
Пример 645
Синтез (E)-1-[2-фтор-4-(1-метокси-1-метилэтил)бензил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 251
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 110 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты (250 мг) и 3-фтор 4-(1-метокси-1-метилэтил)бензиламина (154 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,50 (с, 6H), 1,86-1,92 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,81-2,85 (м, 2H), 3,08 (с, 3H), 3,45-3,48 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 4,76 (с, 2H), 6,92 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 7,00-7,03 (м, 1H), 7,09-7,15 (м, 2H), 7,22-7,24 (м, 1H), 7,36 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,70 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H).
Пример 646
Синтез (E)-1-(4-хлор-3-фторбензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 252
Таким же способом, как описано в примере 416, получали 100 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-она (80 мг) и 4-хлор-3-фторбензилбромида (0,070 мл). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,84-1,92 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,80-2,88 (м, 2H), 3,34-3,42 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 4,68 (с, 2H), 6,93 (с, 1H), 7,00-7,08 (м, 3H), 7,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,22-7,30 (м, 1H), 7,35 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,86 (с, 1H).
Пример 647
Синтез (E)-1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)-1,3-тиоазол-5-илметил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 253
Таким же способом, как описано в примере 416, получали 24 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-она (80 мг) и 5-(хлорметил)-4-метил-2-(4-трифторметилфенил)-1,3-тиазола (94,2 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,85-1,95 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 2,80-2,85 (м, 2H), 3,45-3,54 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 4,83 (с, 2H), 6,91-6,93 (м, 1H), 6,98-7,05 (м, 2H), 7,22-7,27 (м, 1H), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,70 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 8,00 (д, J=8,4 Гц, 2H).
Пример 648
Синтез (E)-1-(3,4,5-трифторбензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 254
Таким же способом, как описано в примере 416, получали 55 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она (50 мг) и 3,4,5-трифторбензилхлорида (0,027 мл). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,86-1,94 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,80-2,88 (м, 2H), 3,35-3,42 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 4,64 (с, 2H), 6,90-6,98 (м, 3H), 7,00-7,05 (м, 2H), 7,22-7,28 (м, 1H), 7,69-7,73 (м, 1H), 7,85 (с, 1H).
Пример 649
Синтез (E)-1-(3,4-дихлорбензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 255
Таким же способом, как описано в примере 416, получали 30 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она (30 мг) и 3,4-дихлорбензилхлорида (0,020 мл). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,84-1,92 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,80-2,88 (м, 2H), 3,34-3,41 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 4,67 (с, 2H), 6,90-6,95 (м, 1H), 7,00-7,06 (м, 2H), 7,17 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,23-7,27 (м, 1H), 7,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,71 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H).
Пример 650
Синтез (E)-1-[6-хлор-2-(морфолин-4-ил)пиридин-3-илметил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 256
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 27 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты (200 мг) и (6-хлор-2-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил)метиламина (250 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,82-1,92 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,82-2,90 (м, 2H), 3,12-3,20 (м, 4H), 3,22-3,30 (м, 2H), 3,80-3,90 (м, 4H), 3,87 (с, 3H), 4,71 (с, 2H), 6,90-7,00 (м, 1H), 6,97 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,20-7,30 (м, 1H), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,74 (шир.с, 1H), 7,88 (с, 1H).
Пример 651
Синтез (E)-(2,2-дифторбензо[1,3] диоксол-5-илметил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 257
Таким же способом, как описано в примере 427, получали 44 мг указанного в заголовке соединения исходя из этил (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты (100 мг) и (2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-илметил)метиламина (77,5 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,83-1,92 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,80-2,86 (м, 2H), 3,35-3,41 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 4,68 (с, 2H), 6,91-6,94 (м, 1H), 6,98-7,05 (м, 4H), 7,07-7,10 (м, 1H), 7,22-7,27 (м, 1H), 7,71 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H).
Пример 652
Синтез (E)-1-(3-хлор-4-фторбензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 258
Таким же способом, как описано в примере 427, получали 27 мг указанного в заголовке соединения исходя из этил(E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты (100 мг) и 3-хлор-4-фторбензиламина (100 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,84-1,92 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,80-2,87 (м, 2H), 3,34-3,41 (м, 2H), 3,88 (с, 3H), 4,66 (с, 2H), 6,91-6,94 (м, 1H), 7,00-7,05 (м, 2H), 7,10 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,17-7,23 (м, 1H), 7,23-7,28 (м, 1H), 7,36 (дд, J=2,0, 6,8 Гц, 1H), 7,71 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H).
Соединения, представленные в таблице 21, были синтезированы, как описано в примере 418.
Структурные формулы и физические свойства представлены в таблице 21 соответственно.
Условия разделения, указанные в графе “Примечания” таблицы 21, следующие:
TM
Условия разделения A: CHIRALPAK AD-H (2 см×25 см: подвижная фаза:система гексан-этанол)
TM
Условия разделения B: CHIRALPAK OJ-H (2 см×25 см: подвижная фаза:система гексан-этанол)
Таблица 21-1
Таблица 21-2
Таблица 21-3
Таблица 21-4
Таблица 21-5
Таблица 21-6
Таблица 21-7
Таблица 21-8
Таблица 21-9
Таблица 21-10
Таблица 21-11
Таблица 21-12
Таблица 21-13
Таблица 21-14
Таблица 21-15
Таблица 21-16
Таблица 21-17
Таблица 21-18
Таблица 21-19
Соединения, представленные в таблице 22, были синтезированы, как описано в примере 85. Структурные формулы и физические свойства представлены в таблице 22 соответственно. Условия разделения, указанные в графе “Примечания” таблицы следующие:
TM
Условия разделения E: CHIRALCELK OD от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза:гексан-этанол)
<u>Таблица 22</u>
<img file="00000433.tif" he="28" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример
Е<sub>1</sub>
Данные: MС m/z
Примечания
839
<img file="00000434.tif" he="20" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н: 408 (ESI)
Оптически-активное вещество (условия разделения Е: время удерживания: 8,7 минуты; абсолютная конфигурация: неизвестна)
840
<img file="00000435.tif" he="21" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н: 408 (ESI)
Оптически-активное вещество (условия разделения Е: время удерживания: 13,6 минуты; абсолютная конфигурация: неизвестна)
Соединения, представленные в таблице 23, были синтезированы, как описано в примере 121. Структурные формулы и физические свойства представлены в таблице 23 соответственно.
Таблица 23
Соединение, представленное в таблице 24, было синтезировано, как описано в примере 1. Структурные формулы и физические свойства представлены в таблице 24 соответственно.
<u>Таблица 24</u>
<img file="00000438.tif" he="34" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример
R11
Е<sub>1</sub>
Данные: MС m/z
Примечания
851
Ме
<img file="00000439.tif" he="17" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н: 404 (ESI)
Оптически-активное вещество
852
Et
<img file="00000440.tif" he="18" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н: 408 (ESI)
Оптически-активное вещество
Соединения, представленные в таблице 25, были синтезированы, как описано в примере 121. Структурные формулы и физические свойства представлены в таблице 25 соответственно.
<u>Таблица 25-1</u>
<img file="00000441.tif" he="30" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример
Е<sub>1</sub>
Данные: MС m/z
853
<img file="00000442.tif" he="13" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н: 447 (ESI)
854
<img file="00000443.tif" he="13" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н: 445 (ESI)
Таблица 25-2
Соединения, представленные в таблице 26, были синтезированы, как описано в примере 418. Структурные формулы и физические свойства представлены в таблице 26 соответственно. Условия разделения, указанные в графе “Примечания” таблицы, следующие:
TM
Условия разделения A: CHIRALPAK AD-H от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза:система гексан-этанол)
Таблица 26-1
Таблица 26-2
Соединения, представленные в таблице 27, были синтезированы, как описано в примере 418. Структурные формулы и физические свойства представлены в таблице 27 соответственно. Условия разделения, указанные в графе “Примечания” таблицы, следующие:
TM
Условия разделения A: CHIRALPAK AD-H от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза:система гексан-этанол)
TM
Условия разделения B: CHIRALCEL OJ-H от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза:система гексан-этанол)
TM
Условия разделения C: CHIRALCEL OD-H от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза:система гексан-этанол)
Таблица 27-1
Таблица 27-2
Таблица 27-3
Таблица 27-4
Таблица 27-5
<u>Таблица 27-6</u>
<img file="00000460.tif" he="27" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример
G<sub>8</sub>
Данные: MС m/z
Примечания
924
<img file="00000461.tif" he="18" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н: 464 (ESI)
Рацемат
925
<img file="00000462.tif" he="16" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н: 420 (ESI)
Оптически-активное вещество
926
<img file="00000463.tif" he="19" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н: 464 (ESI)
Оптически-активное вещество
Пример 927 и Пример 928
Синтез (E)-1-{(R)-(4-фторфенил)-[(S)-тетрагидрофуран-2-ил]метил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она и (E)-1-{(S)-(4-фторфенил)-[(R)-тетрагидрофуран-2-ил]метил}-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 259
Синтез эритро-(4-фторфенил)-(тетрагидрофуран-2-ил)метил азида
TM
Диэтилазодикарбоксилат (120 мг), трео-(4-фторфенил)-(тетрагидрофуран-2-ил)метанол (90 мг), синтезированный в соответствии со способом, описанным в Chem. Comm., 1999, p. 1745, и дифенилфосфорилазид (0,099 мл) последовательно добавляли к раствору трифенилфосфина (180 мг) в ТГФ (5 мл) при 0ºC и реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: гептан→гептан:этилацетат=4:1) с получением 28 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,79-1,94 (м, 4H), 3,76-3,82 (м, 1H), 3,85-3,93 (м, 1H), 4,08-4,14 (м, 1H), 4,63 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,01-7,08 (м, 2H), 7,26-7,33 (м, 2H).
Синтез эритро-(4-фторфенил)-(тетрагидрофуран-2-ил)метиламина
10% палладий на углероде (содержание воды: 50%, 5 мг) добавляли к раствору эритро-(4-фторфенил)-(тетрагидрофуран-2-ил)метилазида (28 мг) в этаноле и реакционный раствор перемешивали в потоке водорода при комнатной температуре в течение 10 часов. Реакционный раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 25 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,55-1,99 (м, 4H), 3,66-3,83 (м, 2H), 4,25-4,40 (м, 2H), 6,97-7,06 (м, 2H), 7,44-7,55 (м, 2H), 8,78-9,02 (шир.с, 2H).
Синтез (E)-1-{(R)-(4-фторфенил)-[(S)-тетрагидрофуран-2-ил]метил}-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она и (E)-1-{(S)-(4-фторфенил)-[(R)-тетрагидрофуран-2-ил]метил}-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Получали 41 мг рацемического соединения исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислот (63 мг) и эритро-(4-фторфенил)-(тетрагидрофуран-2-ил)метиламина (25 мг) таким же способом, как описано в примере 418.
TM
Рацемическое соединение (41 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: гексан:этанол=3:7) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 43 минут (13,5 мг; >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 64 минут (10,5 мг; >99% эи).
Физические свойства оптически активного вещества с временем удерживания 43 минут (пример 927) следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,61-1,72 (м, 1H), 1,77-2,12 (м, 5H), 2,30 (с, 3H), 2,74-2,80 (м, 2H), 3,06-3,14 (м, 1H), 3,27-3,35 (м, 1H), 3,82-3,96 (м, 5H), 4,52-4,59 (м, 1H), 5,92 (д,J=8,8 Гц, 1H), 6,93 (шир.с, 1H), 6,99-7,05 (м, 4H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,46-7,50 (м, 2H), 7,72 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,87 (шир.с, 1H).
Физические свойства оптически активного вещества с временем удерживания 64 минут (пример 928) следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,61-1,72 (м, 1H), 1,77-2,12 (м, 5H), 2,30 (с, 3H), 2,74-2,80 (м, 2H), 3,06-3,14 (м, 1H), 3,27-3,35 (м, 1H), 3,82-3,96 (м, 5H), 4,52-4,59 (м, 1H), 5,92 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,93 (шир.с, 1H), 6,99-7,05 (м, 4H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,46-7,50 (м, 2H), 7,72 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,87 (шир.с, 1H).
Пример 929 и Пример 930
Синтез (E)-1-{(R)-(4-фторфенил)-[(R)-тетрагидрофуран-2-ил]метил}-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она и (E)-1-{(S)-(4-фторфенил)-[(S)-тетрагидрофуран-2-ил]метил}-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 260
Синтез эритро-(4-фторфенил)-(тетрагидрофуран-2-ил)метанола
Диэтилазодикарбоксилат (491 мг), трео-(4-фторфенил)-(тетрагидрофуран-2-ил)метанол (368 мг) и бензойную кислоту (251 мг) последовательно добавляли к раствору трифенилфосфина (736 мг) в ТГФ (20 мл) при 0ºC. Реакционный раствор перемешивали при 0ºC в течение 1 часа и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан→гептан:этилацетат=3:1) с получением 187 мг (4-фторфенил)-(тетрагидрофуран-2-ил)метилбензоата. К раствору полученного (4-фторфенил)-(тетрагидрофуран-2-ил)метилбензоата (187 мг) в метаноле (5 мл) добавляли 1 н водный раствор гидроксида натрия (3 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный солевой раствор и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 120 мг указанного в заголовке соединения.
Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,54-1,90 (м, 4H), 3,77-3,85 (м, 1H), 3,89-3,96 (м, 1H), 4,02-4,08 (м, 1H), 4,90 (д, J=4,0 Гц, 1H), 6,99-7,05 (м, 2H), 7,31-7,36 (м, 2H).
Синтез трео-(4-фторфенил)-(тетрагидрофуран-2-ил)метиламина
Таким же способом, как описано в примере 927, получали 81 мг трео-(4-фторфенил)-(тетрагидрофуран-2-ил)метиламин исходя из эритро-(4-фторфенил)-(тетрагидрофуран-2-ил)метанола (120 мг).
Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,49-1,69 (м, 2H), 1,80-1,90 (м, 2H), 3,79-3,92 (м, 4H), 6,97-7,03 (м, 2H), 7,30-7,36 (м, 2H).
Синтез (E)-1-{(R)-(4-фторфенил)-[(R)-тетрагидрофуран-2-ил]метил}-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она и (E)-1-{(S)-(4-фторфенил)-[(S)-тетрагидрофуран-2-ил]метил}-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
TM
Таким же способом, как описано в примере 418, рацемическое соединение, полученное из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (205 мг) и трео-(4-фторфенил)-(тетрагидрофуран-2-ил)метиламина (81 мг), фракционировали с использованием CHIRALCEL AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: гексан:этанол=1:1) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 18 минут (653 мг; >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 27 минут (59 мг; >99% эи).
Физические свойства оптически активного вещества с временем удерживания 18 минут (пример 929) следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,56-1,73 (м, 2H), 1,82-2,12 (м, 4H), 2,31 (с, 3H), 2,74-2,82 (м, 2H), 3,10-3,18 (м, 1H), 3,50-3,58 (м, 1H), 3,81-3,98 (м, 5H), 4,58 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,97 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,99-7,06 (м, 4H), 7,23 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,40-7,46 (м, 2H), 7,73 (с, 1H), 7,86 (шир.с, 1H).
Физические свойства оптически активного вещества с временем удерживания 27 минут (пример 930) следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,56-1,73 (м, 2H), 1,82-2,12 (м, 4H), 2,31 (с, 3H), 2,74-2,82 (м, 2H), 3,10-3,18 (м, 1H), 3,50-3,58 (м, 1H), 3,81-3,98 (м, 5H), 4,58 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 5,97 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,99-7,06 (м, 4H), 7,23 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,40-7,46 (м, 2H), 7,73 (с, 1H), 7,86 (шир.с, 1H).
Пример 931
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-[фенил(тетрагидрофуран-2-ил)метил]пиперидин-2-она
Формула 261
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 125 мг указанного в заголовке соединения исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (232 мг) и фенил(тетрагидрофуран-2-ил)метиламина (92 мг), полученного таким же способом, как описано в примере 927. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,58-2,14 (м, 6H), 2,30 (с, 3H), 2,73-2,80 (м, 2H), 3,07-3,21 (м, 1H), 3,27-3,35 (м, 0,3H), 3,50-3,58 (м, 0,7H), 3,82-3,97 (м, 5H), 4,58-4,67 (м, 1H), 5,97 (д, J=8,8 Гц, 0,3H), 6,00 (д, J=8,0 Гц, 0,7H), 6,92 (с, 1H), 7,01-7,05 (м, 2H), 7,22-7,53 (м, 6H), 7,71 (с, 1H), 7,87 (шир.с, 1H).
Пример 932
Синтез (E)-1-[(1R)-1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 262
TM
Гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 24 мг) добавляли к раствору (E)-1-(1-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-она, синтезированного способом, описанным в примере 629 (216 мг), в ТГФ (5 мл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 50 минут. Затем к реакционному раствору добавляли метилиодид (85 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1→этилацетат) с получением 185 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,64-1,76 (м, 1H), 1,81-1,92 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,73-2,85 (м, 2H), 3,07-3,15 (м, 1H), 3,34-3,42 (м, 1H), 3,45 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,86-4,01 (м, 2H), 6,17 (шир.т, J=6,4 Гц, 1H), 6,94 (шир.с, 1H), 7,00-7,09 (м, 4H), 7,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,31-7,39 (м, 2H), 7,73 (шир.с, 1H), 7,88 (шир.с, 1H).
Пример 933
Синтез (E)-1-{(1,3]диоксолан-2-ил-(4-фторфенил)метил}-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 263
TM
Раствор диметилсульфоксида (0,19 мл) в метиленхлориде (1 мл) добавляли по каплям к раствору оксалилхлорида (167 мг) в метиленхлориде (2 мл) при -78ºC. Реакционный раствор перемешивали при -78ºC в течение 5 минут и затем к реакционному раствору добавляли по каплям раствор в метиленхлориде (3 мл) (E)-1-(1-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-она, синтезированного способом, описанным в примере 629 (260 мг). Реакционный раствор перемешивали при -78ºC в течение 1 часа и затем к реакционному раствору добавляли триэтиламин (0,42 мл). Реакционный раствор перемешивали при -78ºC в течение 15 минут и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 250 мг неочищенного (E)-(4-фторфенил)-(3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)-2-оксопиперидин-1-ил)ацетальдегида. К раствору полученного неочищенного (E)-(4-фторфенил)-(3-(3-метокси-4-(4-метил-1H)бензилиден)-2-оксопиперидин-1-ил)ацетальдегида (225 мг) в толуоле (5 мл) добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (107 мг) и этиленгликоль (0,29 мл) и реакционный раствор нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 часа и 20 минут. После того как реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1→этилацетат) с получением 7 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 478 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,63-1,75 (м, 1H), 1,82-1,93 (м, 1H), 2,33 (с, 3H), 2,77-2,84 (м, 2H), 3,16-3,24 (м, 1H), 3,47-3,55 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,92-4,10 (м, 4H), 5,52 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,07 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,94 (шир.с, 1H), 7,01-7,07 (м, 4H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,44-7,49 (м, 2H), 7,79 (шир.с, 1H), 7,89 (шир.с, 1H).
Пример 934
Синтез (E)-2-(4-фторфенил)-2-{3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-2-оксопиперидин-1-ил}-N-метилацетамида
Формула 264
TM
1н. водный раствор гидроксида натрия (0,8 мл) добавляли к раствору метил (E)-(4-фторфенил)-(3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)-2-оксопиперидин-1-ил)ацетата, синтезированного способом, описанным в примере 924 (74 мг), в метаноле (3 мл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. К реакционному раствору добавляли 2н. раствор хлористоводородной кислоты (0,4 мл) и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением 72 мг неочищенной (E)-(4-фторфенил)-(3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)-2-оксопиперидин-1-ил)уксусной кислоты. К раствору полученной неочищенной (E)-(4-фторфенил)-(3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)-2-оксопиперидин-1-ил)уксусной кислоты (36 мг) и метиламина (2M раствор в ТГФ, 0,4 мл) в ДМФА (3 мл) добавляли HOBT (16 мг) и EDC (23 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:метанол=9:1) с получением 32 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,72-1,96 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,68-2,78 (м, 1H), 2,82-2,93 (м, 4H), 3,03-3,11 (м, 1H), 3,57-3,66 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 5,99 (шир.д, J=4,8 Гц, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,99-7,09 (м, 4H), 7,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,37-7,45 (м, 2H), 7,74 (с, 1H), 7,83 (шир.с, 1H).
Пример 935
Синтез (E)-2-(4-фторфенил)-2-{3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-2-оксопиперидин-1-ил}-N,N-диметилацетамида
Формула 265
Таким же способом, как описано в примере 934, получали 17 мг указанного в заголовке соединения исходя из неочищенной (E)-(4-фторфенил)-(3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)-2-оксопиперидин-1-ил)уксусной кислоты (36 мг) и диметиламина (2M раствор в ТГФ, 0,4 мл). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,66-1,76 (м, 1H), 1,89-1,99 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,67-2,75 (м, 1H), 2,81-2,91 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,04 (с, 3H), 3,63-3,70 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 6,79(с, 1H), 6,92 (шир.с, 1H), 7,00-7,12 (м, 4H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,28-7,32 (м, 2H), 7,72 (с, 1H), 7,82 (шир.с, 1H).
Пример 936 и Пример 937
Синтез (E)-1-[5-фтор-(2R)-гидроксииндан-(1S)-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она и (E)-1-[5-фтор-(2S)-гидроксииндан-(1R)-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 266
Синтез 2-бром-5-фториндан-1-она
К раствору 5-фторинданона (5,53 г) в уксусной кислоте (100 мл) добавляли бром (1,98 мл) и реакционный раствор перемешивали при 60ºC в течение 10 минут. После того как реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 8,43 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 3,41 (дд, J=18,6, 2,8 Гц, 1H), 3,83 (дд, J=18,6, 7,6 Гц, 1H), 4,66 (дд, J=7,6, 2,8 Гц, 1H), 7,10-7,16 (м, 2H), 7,85 (дд, J=8,4, 5,2 Гц, 1H).
Синтез цис-2-бром-5-фториндан-1-ола
Борогидрид натрия (2,09 г) добавляли при охлаждении льдом к раствору 2-бром-5-фториндан-1-она (8,43 г) в смеси тетрагидрофурана (120 мл) и метанола (30 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 20 минут. К реакционному раствору добавляли при охлаждении льдом воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали гептаном с получением 7,54 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,42 (д, J=9,2 Гц, 1H), 3,32-3,44 (м, 2H), 4,88-4,95 (м, 2H), 6,93-7,00 (м, 2H), 7,38 (дд, J=8,0, 5,2 Гц, 1H).
Синтез транс-4-нитробензоата 2-бром-5-фториндан-1-ила
Диизопропилазодикарбоксилат (13,3 мл) добавляли по каплям к раствору цис-2-бром-5-фториндан-1-ола (7,74 г), 4-нитробензойной кислоты (10,9 г) и трифенилфосфина (17,1 г) в ТГФ (250 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 7,19 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 3,34 (дд, J=17,2, 3,6 Гц, 1H), 3,82 (дд, J=17,2, 6,8 Гц, 1H), 4,67-4,70 (м, 1H), 6,51 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,70-7,03 (м, 2H), 7,46 (дд, J=8,0, 4,8 Гц, 1H), 8,17 (д, J=9,2 Гц, 2H), 8,26 (д, J=9,2 Гц, 2H).
Синтез 4-фтор-6,6a-дигидро-1aH-оксациклопроп[a]индена
Метоксид натрия (раствор 25 мас.% в метаноле, 3,52 мл) добавляли к раствору (2-бром-5-фториндан-1-ил)транс-4-нитробензоата (4,18 г) в дихлорметане (120 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 5 минут при охлаждении льдом. К реакционному раствору добавляли воду и дихлорметан и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 2,07 г грубо очищенного продукта, содержащего примерно 30% указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,99 (дд, J=18,0 Гц, 2,4 Гц, 1H), 3,20 (д, J=18,0 Гц, 1H), 4,14 (дд, J=2,4, 2,4 Гц, 1H), 4,23 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,83-6,93 (м, 2H), 7,42 (дд, J=8,0, 5,2 Гц, 1H).
Синтез (5-фтор-2-гидроксииндан-1-ил)амида (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты
TM
Концентрированную серную кислоту (0,7 мл) добавляли к раствору 4-фтор-6,6a-дигидро-1aH-оксациклопроп[a]индена (чистота: примерно 30 мас.%, 2,07 г) в ацетoнитриле (30 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционному раствору добавляли концентрированную серную кислоту (1 мл) и воду (10 мл) и реакционный раствор нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, подщелачивали путем добавления 5н. раствора гидроксида натрия и затем экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в ДМФА (20 мл) добавляли трифторацетат 5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (1,86 г), IPEA (2 мл), EDC (2,38 г) и HOBT (1,68 г) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат→система этилацетат-метанол) с получением 916 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,05 (м, 2H), 2,28 (д, J=1,2 Гц, 3H), 2,76 (м, 2H), 3,01 (дд, J=16,8 Гц, 2,0 Гц, 1H), 3,24 (дд, J=16,8 Гц, 5,2 Гц, 1H), 3,60 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H), 4,78 (тд, J=5,2 Гц, J=2,0 Гц,1H), 5,48 (м, 1H), 6,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,92-6,98 (м, 4H), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,27 (дд, J=8,0 Гц, 4,8 Гц, 1H), 7,70 (д, J=1,2 Гц, 1H).
Синтез (E)-1-[5-фтор-(2R)-гидроксииндан-(1S)-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она и (E)-1-[5-фтор-(2S)-гидроксииндан-(1R)-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
TM
TM
Гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 136 мг) добавляли к раствору (5-фтор-2-гидроксииндан-1-ил)амида (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (915 мг) в ДМФА (10 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат→система этилацетат-метанол) с получением 535 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата. Полученное соединение (16 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: гексан:этанол=1:1) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 40 минут (5,0 мг; >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 48 минут (4,1 мг; >99% эи). Физические свойства этих соединений следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,77-1,88 (м, 2H), 2,31 (д, J=1,2 Гц, 3H), 2,75-2,88 (м, 2H), 2,91-2,97 (м, 1H), 3,10-3,13 (м, 2H), 3,27 (дд, J=16,8, 7,6 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 4,90 (дд, J=7,6, 7,3 Гц, 1H), 5,91 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,92-6,98 (м, 3H), 7,03 (с, 1H), 7,03-7,06 (м, 1H), 7,19 (дд, J=8,0, 5,2 Гц, 1H), 7,24-7,26 (м, 1H), 7,75 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H).
Пример 938 и Пример 939
Синтез (E)-1-[(1S) и (1R)-(2,3-дифторфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 267
Синтез 1-(2,3-дифторфенил)этиламина
Триэтиламин (2,66 мл) и гидрохлорид гидроксиламина (712 мг) добавляли к раствору 2,3-дифторацетoфенона (1 г) в этаноле (35 мл) и реакционный раствор нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в трифторуксусной кислоте (30 мл) добавляли цинк (2,29 г) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор подщелачивали при помощи 5н. водного раствора гидроксида натрия и затем экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 1,4 г грубо очищенного продукта, содержащего указанное в заголовке соединение (чистота: 72 мас.%). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,40 (д, J=6,8 Гц, 3H), 4,43 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 7,01-7,07 (м, 2H), 7,15-7,19 (м, 1H).
Синтез (E)-1-[(1R) и (1S)-(2,3-дифторфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
TM
TM
TM
1-(2,3-дифторфенил)этиламин (чистота: 72 мас.%, 195 мг), IPEA (1 мл), EDC (257 мг) и HOBT (181 мг) добавляли к раствору трифторацетата 5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (200 мг) в ДМФА (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат→система этилацетат-метанол) с получением (1-(2,3-дифторфенил)этил)амида 5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты. К раствору полученного (1-(2,3-дифторфенил)этил)амида 5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в ДМФА (5 мл) добавляли гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 30 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат→система этилацетат-метанол) с получением 95 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата. Полученное соединение (18 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: гексан:этанол=5:5) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 28 минут (7,5 мг; >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 37 минут (7,5 мг; >90% эи). Физические свойства этих соединений следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,61 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,79-1,86 (м, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,75-2,80 (м, 2H), 3,03-3,10 (м, 1H), 3,30-3,36 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 6,19 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 6,93 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 7,01-7,04 (м, 1H), 7,07-7,15 (м, 3H), 7,24-7,25 (м, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,85 (с, 1H).
Пример 940 и Пример 941
Синтез (E)-1-[(1S) и (1R)-(3,5-дифторфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 268
Синтез 1-(3,5-дифторфенил)этиламина
Грубо очищенный продукт, содержащий указанное в заголовке соединение (чистота: 83 мас.%, 738 мг), получали исходя из 3,5-дифторацетoфенона (611 мг) таким же способом, как описано в примере 938. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,48 (д, J=6,8 Гц, 3H), 4,19 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 6,72 (тт, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,90 (дд, J=8,4 Гц, 2,4 Гц, 2H).
Синтез (E)-1-[(1S) и (1R)-(3,5-дифторфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
TM
TM
TM
1-(2,3-дифторфенил)этиламин (чистота: 83 мас.%, 253 мг), IPEA (1 мл), EDC (320 мг) и HOBT (226 мг) добавляли к раствору трифторацетата 5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (250 мг) в ДМФА (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат→система этилацетат-метанол ) с получением (1-(3,5-дифторфенил)этил)амида 5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты. К раствору полученного (1-(3,5-дифторфенил)этил)амида 5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в ДМФА (5 мл) добавляли гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 40 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат→система этилацетат-метанол) и полученное масло отверждали диэтиловым эфиром с получением 80 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата. Полученное соединение (20 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 23 минут (8,7 мг; >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 25 минут (7,0 мг; >90% эи). Физические свойства этих соединений следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,55 (д, J=7,2 Гц, 3H) 1,70-1,79 (м, 1H), 1,82-1,89 (м, 1H), 2,32 (д, J=1,2 Гц, 3H), 2,71-2,79 (м, 1H), 2,84-2,90 (м, 1H), 2,95-3,00 (м, 1H), 3,25-3,31 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 6,18 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 6,72 (тт, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 6,83-6,89 (м, 2H), 6,93 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 7,03-7,06 (м, 1H), 7,23-7,27 (м, 1H), 7,77 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H).
Пример 942 и Пример 943
Синтез (E)-1-[(1S) и (1R)-(2,5-дифторфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 269
Синтез 1-(2,5-дифторфенил)этиламина
Таким же способом, как описано в примере 938, получали 884 мг указанного в заголовке соединения исходя из 2,5-дифторацетoфенона (1 г). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,42 (д, J=6,4 Гц, 3H), 4,40 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 6,85-6,91 (м, 1H), 6,94-6,99 (м, 1H), 7,12-7,16 (м, 1H).
Синтез (E)-1-[(1S) и (1R)-(2,5-дифторфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
TM
TM
TM
IPEA (1 мл), EDC (320 мг) и HOBT (226 мг) добавляли к раствору трифторацетата 5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (250 мг) и 1-(2,5-дифторфенил)этиламина (175 мг) в ДМФА (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат→система этилацетат-метанол) с получением (1-(2,5-дифторфенил)этил)амида 5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты. К раствору полученного (1-(2,5-дифторфенил)этил)амида 5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в ДМФА (5 мл) добавляли гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 30 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат→система этилацетат-метанол) с получением 140 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата. Полученное соединение (15 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: гексан:этанол=3:7) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 25 минут (6,2 мг; >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 39 минут (5,8 мг; >99% эи). Физические свойства этих соединений следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,57 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,79-1,86 (м, 2H), 2,30 (д, J=1,2 Гц, 3H), 2,75-2,81 (м, 2H), 3,02-3,09 (м, 1H), 3,28-3,35 (м,1H), 3,85 (с, 3H), 6,15 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 6,92-7,09 (м, 6H), 7,22-7,25 (м, 1H), 7,73 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H).
Пример 944 и Пример 945
Синтез (E)-1-[(1S) и (1R)-(2,6-дифторфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 270
Синтез 1-(2,6-дифторфенил)этиламина
Триэтиламин (2,37 мл) и гидрохлорид гидроксиламина (634 мг) добавляли к раствору 2,6-дифторацетoфенона (890 мг) в этаноле (30 мл) и реакционный раствор нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в трифторуксусной кислоте (10 мл) добавляли цинк (1,86 г) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор фильтровали через целит, подщелачивали при помощи 5н. водного раствора гидроксида натрия и затем экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 210 мг грубо очищенного продукта, содержащего указанное в заголовке соединение (чистота: 50 мас.%). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,57 (д, J=6,8 Гц, 3H), 4,57 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 6,72-6,77 (м, 1H), 7,07-7,31 (м, 2H).
Синтез (E)-1-[(1S) и (1R)-(2,6-дифторфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
TM
TM
TM
IPEA (1 мл), EDC (257 мг) и HOBT (181 мг) добавляли к раствору трифторацетата 5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (200 мг) и 1-(2,6-дифторфенил)этиламина (чистота: 50 мас.%, 210 мг) в ДМФА (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат→система этилацетат-метанол) с получением (1-(2,6-дифторфенил)этил)амида 5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты. К раствору полученного (1-(2,6-дифторфенил)этил)амида 5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в ДМФА (5 мл) добавляли гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 30 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат→система этилацетат-метанол) с получением 105 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата. Полученное соединение (15 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: гексан:этанол=1:1) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 29 минут (6,9 мг; >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 34 минут (6,2 мг; >93% эи). Физические свойства этих соединений следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,65 (дт, J=7,2, 1,6 Гц, 3H), 1,83-1,90 (м, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,72-2,82 (м, 2H), 3,33-3,39 (м, 1H), 3,51-3,57 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 6,24 (кв, J=7,2Гц, 1H), 6,87-6,94 (м, 3H), 7,01 (с, 1H), 7,01-7,04 (м, 1H), 7,19-7,27 (м, 2H), 7,81 (с, 1H), 7,83 (с, 1H).
Пример 946 и Пример 947
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-[(1S) и (1R)-o-толилэтил]пиперидин-2-она
Формула 271
Синтез 1-o-толилэтанола
Борогидрид натрия (564 мг) добавляли к раствору 2-метилацетoфенона (1 г) в смеси ТГФ (8 мл) и метанола (32 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (система гептан-этилацетат) с получением 911 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,47 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,68 (шир.с, 1H), 2,35 (с, 3H), 5,14 (кв, J=6,4 Гц, 1H) 7,14 (т, J=6,8 Гц, 1H), 7,18(т, J=6,8 Гц, 1H), 7,23 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,52 (д, J=6,8 Гц, 1H).
Синтез 1-(1-азидоэтил)-2-метилбензола
Триэтиламин (2,78 мл) и метансульфонилхлорид (777 мкл) добавляли к раствору 1-o-толилэтанола (911 мг) в дихлорметане (30 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли воду и дихлорметан и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в ДМФА (20 мл) добавляли азид натрия (0,87 г) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (система гептан-этилацетат) с получением 744 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,52 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,37 (с, 3H), 4,83 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 7,15-7,25 (м, 3H), 7,35-7,38 (м, 1H).
Синтез 1-o-толилэтиламина
10% палладий на углероде (содержание воды: 50%, 50 мг) добавляли к раствору 1-(1-азидоэтил)-2-метилбензола (744 мг) в метаноле (5 мл) и реакционный раствор перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 482 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,36 (с, 3H), 4,36 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 7,11-7,13 (м, 2H), 7,19-7,23 (м, 1H), 7,45 (д, J=7,6 Гц, 1H).
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-((1S) и (1R)-o-толилэтил)пиперидин-2-она
TM
TM
TM
IPEA (0,5 мл), EDC (128 мг) и HOBT (90,4 мг) добавляли к раствору трифторацетата 5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (100 мг) и 1-o-толилэтиламина (60 мг) в ДМФА (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат→система этилацетат-метанол) с получением (1-o-толилэтил)амида 5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты. К раствору полученного (1-o-толилэтил)амида 5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в ДМФА (4 мл) добавляли гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 50 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат→система этилацетат-метанол) с получением 60 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата. Полученное соединение (10 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: гексан:этанол=7:3) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 39 минут (4,4 мг; >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 48 минут (4,4 мг; >99% эи). Физические свойства этих соединений следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,57 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,66-1,75 (м, 2H), 2,78 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,61-2,71 (м, 2H), 2,79-2,86 (м, 1H), 3,08-3,15 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 6,15 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 7,03 (с, 1H), 7,03-7,04 (м, 1H), 7,17-7,24 (м, 4H), 7,35-7,38 (м, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,87 (с, 1H).
Пример 948
Синтез 1-[1-(2-фторфенил)-1-метилэтил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 272
Синтез метил (2-фторфенил)ацетата
К раствору 2-фторфенилуксусной кислоты (2 г) в метаноле (40 мл) в атмосфере азота добавляли триметилсилилхлорид (4,12 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 1,978 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 3,68 (с, 2H), 3,72 (с, 3H), 7,04-7,13 (м, 2H), 7,24-7,29 (м, 2H).
Синтез метил 2-(2-фторфенил)-2-метилпропионата
Раствор метил (2-фторфенил)ацетата (1,98 г) в ТГФ (30 мл) добавляли по каплям к суспензии гидрида натрия (содержание минерального масла 40%, 1,7 г) в ТГФ (70 мл) в атмосфере азота. Затем к реакционному раствору добавляли метилиодид (1,76 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 1,36 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,57 (с, 6H), 3,67 (с, 3H), 7,00 (ддд, J=11,6, 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,12 (тд, J=7,6, 1,2Гц, 1H), 7,21-7,26 (м, 1H), 7,31 (тд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H).
Синтез 2-(2-фторфенил)-2-метилпропионовой кислоты
К раствору метил 2-(2-фторфенил)-2-метилпропионата (1,357 г) в метаноле (10 мл) добавляли 5н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и реакционный раствор перемешивали при 80ºC в течение 3 часов. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, подкисляли при помощи 5н. раствора хлористоводородной кислоты и затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 1,15 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,61 (с, 6H), 7,03 (дд, J=11,2, 8,4 Гц, 1H), 7,13 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,22-7,28 (м, 1H), 7,33 (тд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H).
Синтез 1-(2-фторфенил)-1-метилэтиламина
К раствору 2-(2-фторфенил)-2-метилпропионовой кислоты (1,15 г) в толуоле (60 мл) добавляли трет-бутиловый спирт (30 мл), дифенилфосфорилазид (1,63 мл) и триэтиламин (1,05 мл) и реакционный раствор нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры и добавляли к нему воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в ТГФ (5 мл) добавляли 10 мл 5н. раствора хлористоводородной кислоты и реакционный раствор нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, подщелачивали при помощи 5 н. раствора гидроксида натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 735 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,56 (с, 6H). 6,99-7,07 (м, 1H), 7,10 (дд, J=7,6, 1,2 Гц, 1H), 7,18-7,24 (м, 1H), 7,41-7,45 (м, 1H).
Синтез 1-[1-(2-фторфенил)-1-метилэтил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
TM
TM
IPEA (0,5 мл), EDC (192 мг) и HOBT (135 мг) добавляли к раствору трифторацетата 5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (150 мг) и 1-(2-фторфенил)-1-метилэтиламина (102 мг) в ДМФА (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат→система этилацетат-метанол) с получением (1-(2-фторфенил)-1-метилэтил)амида 5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты. К раствору полученного (1-(2-фторфенил)-1-метилэтил)амида 5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в ДМФА (5 мл) добавляли гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 40 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат→система этилацетат-метанол) с получением 70 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 434 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,79 (с, 6H), 1,90-1,97 (м, 2H), 2,29 (д, J=1,2 Гц, 3H), 2,73-2,77 (м, 2H), 3,64-3,67 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 6,89-6,99 (м, 4H), 7,10-7,21 (м, 3H), 7,40-7,45 (м, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,69 (д, J=1,2 Гц, 1H).
Пример 949
Синтез 1-[1-(3,4-дифторфенил)-1-метилэтил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 273
Синтез 1-(3,4-дифторфенил)-1-метилэтиламина
Таким же способом, как описано в примере 948, получали 928 мг указанного в заголовке соединения исходя из 3,4-дифторфенилуксусной кислоты (2 г). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,47 (с, 6H), 7,04-7,11 (м, 1H), 7,17-7,21 (м, 1H), 7,30-7,35 (м, 1H).
Синтез 1-[1-(3,4-дифторфенил)-1-метилэтил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
TM
TM
IPEA (0,5 мл), EDC (192 мг) и HOBT (135 мг) добавляли к раствору трифторацетата 5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (150 мг) и 1-(3,4-дифторфенил)-1-метилэтиламина (114 мг) в ДМФА (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат→система этилацетат-метанол) с получением 1-(3,4-дифторфенил)-1-метилэтил)амида (5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты. К раствору полученного (1-(3,4-фторфенил)-1-метилэтил)амида 5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в ДМФА (5 мл) добавляли гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 40 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат→система этилацетат-метанол) с получением 85 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,71 (с, 6H), 1,95-2,01 (м, 2H), 2,30 (д, J=1,2 Гц, 3H), 2,78-2,82 (м, 2H), 3,62-3,65 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 6,92 (т, J=1,2 Гц, 1H), 6,97-7,13 (м, 5H), 7,22-7,24 (м, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,71 (д, J=1,2 Гц, 1H).
Пример 950
Синтез 1-[1-(3,5-дифторфенил)-1-метилэтил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 274
Синтез 1-(3,5-дифторфенил)-1-метилэтиламина
Таким же способом, как описано в примере 948, получали 780 мг указанного в заголовке соединения исходя из 3,5-дифторфенилуксусной кислоты (1,56 г). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,47 (с, 6H), 6,65 (тт, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,00-7,05 (м, 2H).
Синтез 1-[1-(3,5-дифторфенил)-1-метилэтил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
TM
TM
IPEA (0,5 мл), EDC (192 мг) и HOBT (135 мг) добавляли к раствору трифторацетата 5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (150 мг) и 1-(3,4-дифторфенил)-1-метилэтиламина (114 мг) в ДМФА (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат→система этилацетат-метанол) с получением (1-(3,5-дифторфенил)-1-метилэтил)амида 5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты. К раствору полученного (1-(3,5-фторфенил)-1-метилэтил)амида 5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в ДМФА (5 мл) добавляли гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 40 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат→система этилацетат-метанол) с получением 84 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,69 (с, 6H), 1,96-2,04 (м, 2H), 2,31 (д, J=1,2 Гц, 3H), 2,78-2,82 (м, 2H), 3,63-3,65 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 6,61 (тт, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,78-6,83 (м, 2H), 6,92 (т, J=1,2 Гц, 1H), 6,96 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,0,1,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,74 (д, J=1,2 Гц, 1H).
Пример 951
Синтез (E)-1-[(1S)-(4-фтор-3-метоксифенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 275
Синтез 1-(4-фтор-3-метоксифенил)этанола
TM
Метилмагнийхлорид (раствор 3M в тетрагидрофуране, 7,8 мл) добавляли при охлаждении льдом к раствору 4-фтор-3-метоксибензальдегида (3 г) в ТГФ (200 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов при охлаждении льдом. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 2,65 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,48 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,82 (шир.с, 1H), 3,90 (с, 3H), 4,86 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 6,83-6,87 (м, 1H), 6,99-7,04 (м, 2H).
Синтез 4-фтор-3-метоксиацетoфенона
Раствор диметилсульфоксида (1,33 мл) в дихлорметане (5 мл) добавляли по каплям к раствору оксалилхлорида (1,63 мл) в дихлорметане (80 мл) в атмосфере азота при -78ºC. После перемешивания реакционного раствора при -78ºC в течение 3 минут к реакционному раствору добавляли по каплям раствор 1-(4-фтор-3-метоксифенил)этанола (2,6 г) в дихлорметане (15 мл). Затем реакционный раствор перемешивали при -78ºC в течение 20 минут и к реакционному раствору добавляли по каплям триэтиламин (10,8 мл). Затем реакционный раствор перемешивали при -78ºC в течение 10 минут и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду и дихлорметан и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 2,54 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,59 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 7,13 (дд, J=10,8, 8,4 Гц, 1H), 7,49-7,53 (м, 1H), 7,60 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H).
Синтез (1R)-(4-фтор-3-метоксифенил)этанола
TM
Раствор 4-фтор-3-метоксиацетoфенона (1 г) в ТГФ (10 мл) добавляли по каплям к раствору (+)-DIPCl (2,29 г) в ТГФ (30 мл) в атмосфере азота при -20ºC и реакционный раствор перемешивали при -20ºC в течение 5 часов. Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли простым эфиром, к разбавленному раствору добавляли диэтаноламин (1,25 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 918 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,48 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,82 (шир.с, 1H), 3,90 (с, 3H), 4,86 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 6,83-6,87 (м, 1H), 6,99-7,04 (м, 2H).
Синтез 4-[(1S)-азидоэтил]-1-фтор-2-метоксибензола
1,8-Диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (1 мл) добавляли по каплям к раствору (1R)-(4-фтор-3-метоксифенил)этанола (910 мг) и дифенилфосфорилазида (1,44 мл) в толуоле (12,5 мл) в атмосфере азота при охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивали при указанной температуре в течение 2 часов и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 789 мг указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,52 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,92 (с, 3H), 4,59 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 6,82-6,86 (м, 1H), 6,93 (дд, J=8,0, 2,4 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=11,2, 8,0Гц, 1H).
Синтез (1S)-(4-фтор-3-метоксифенил)этиламина
10% Палладий на углероде (содержание воды: 50%, 80 мг) добавляли к раствору 4-((1S)-азидоэтил)-1-фтор-2-метоксибензола (789 мг) в метаноле (8 мл) и реакционный раствор перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 352 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,37 (д, J=6,4 Гц, 3H), 3,91 (с, 3H), 4,11 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 6,83-6,87 (м, 1H), 6,99-7,04 (м, 2H).
Синтез 1-[(1S)-(4-фтор-3-метоксифенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
TM
TM
IPEA (0,5 мл), EDC (192 мг) и HOBT (135 мг) добавляли к раствору трифторацетата 5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (150 мг) и (1S)-(4-фтор-3-метоксифенил)этиламина (114 мг) в ДМФА (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат→система этилацетат-метанол) с получением ((1S)-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амида 5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты. К раствору полученного ((1S)-(4-фтор-3-метоксифенил)этил)амида 5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в ДМФА (5 мл) добавляли гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 40 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат→система этилацетат-метанол) с получением 60 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,54 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,60-1,73 (м, 1H), 1,80-1,86 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,75-2,84 (м, 2H), 2,92-2,98 (м, 1H), 3,21-3,27 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 6,20 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 6,85-6,89 (м, 1H), 6,19-6,95 (м, 2H), 7,01-7,06 (м, 3H), 7,24-7,27 (м, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,88 (с, 1H).
Пример 952
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-((1S)-п-толилэтил)пиперидин-2-она
Формула 276
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 80 мг указанного в заголовке соединения исходя из трифторацетата (E)-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (100 мг) и (1S)-(п-толил)этиламина (60 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,55 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,66-1,73 (м, 1H), 1,75-1,83 (м, 1H), 2,30 (д, J=0,8 Гц, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,71-2,83 (м, 2H), 2,92-2,97 (м, 1H), 3,19-3,25 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 6,21 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 6,93 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 7,04 (дд, J=6,4, 1,2 Гц, 1H) 7,14 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,21-7,7,24 (м, 3H), 7,73 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H).
Примеры 953 и 954
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-[(1S) и (1R)-м-толилэтил]пиперидин-2-она
Формула 277
TM
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 67 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата исходя из трифторацетата (E)-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (150 мг) и 1-(м-толил)этиламина (90,3 мг). Полученное соединение (16 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: гексан:этанол=7:3) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 108 минут (2,8 мг; >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 112 минут (1,8 мг; >83% эи). Физические свойства этих соединений следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,56 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,57-1,74 (м, 1H), 1,76-1,84 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,75-2,82 (м, 2H), 2,93-2,99 (м, 1H), 3,21-3,27 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 6,22 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,05 (с, 1H), 7,05-7,10 (м, 2H), 7,14-7,16 (м, 2H), 7,22-7,27 (м, 2H), 7,76 (с, 1H), 7,90 (с, 1H).
Пример 955
Синтез (E)-1-[(1S)-(3-фтор-4-метоксифенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-он
Формула 278
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 67 мг указанного в заголовке соединения исходя из трифторацетата (E)-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (150 мг) и (1S)-(3-фтор-4-метоксифенил)этиламина (114 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,53 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,57-1,84 (м, 2H), 2,31 (д, J=1,2 Гц, 3H), 2,71-2,85 (м, 2H), 2,92-2,98 (м, 1H), 3,19-3,26 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 6,17 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 6,91-6,94 (м, 2H), 7,03-7,08 (м, 3H), 7,23-7,27 (м, 2H), 7,74 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H).
Пример 956
Синтез (E)-1-[(1S)-(2-фтор-6-метоксифенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-он
Формула 279
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 70 мг указанного в заголовке соединения исходя из трифторацетата (E)-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (150 мг) и (1S)-(2-фтор-6-метоксифенил)этиламина (114 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,60 (дд, J=7,2, 2,4 Гц, 3H), 1,81-1,88 (м, 2H), 2,31 (д, J=0,8 Гц, 3H), 2,69-2,83 (м, 2H), 3,32-3,38 (м, 1H), 3,47-3,54 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 6,23 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 6,68 (т, J=8,0 Гц, 2H), 6,93 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,01-7,03 (м, 2H), 7,17-7,24 (м, 2H), 7,73 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,82(с, 1H).
Пример 957
(E)-2-фтор-5-[(1S)-{3-[метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-2-оксопиперидин-1-ил}этил)бензонитрил
Формула 280
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 38 мг указанного в заголовке соединения исходя из трифторацетата (E)-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (250 мг) и 5-((1S)-аминоэтил)-2-фторбензонитрила (220 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,59 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,60-1,88 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,71-2,78 (м, 1H), 2,85-2,95 (м, 2H), 3,28-3,34 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 6,20 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,04-7,06 (м, 2H), 7,19 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,25-7,27 (м, 1H), 7,58-7,62 (м, 2H), 7,82 (с, 1H), 7,88 (с, 1H).
Пример 958 и Пример 959
Синтез (E)-1-[(1S) и (1R)-(5-фтортиофен-2-ил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-пиперидин-2-она
Формула 281
Синтез 2-(1-азидоэтил)-5-фтортиофена
Метилмагнийбромид (раствор 0,84 M в тетрагидрофуране, 20 мл) добавляли при охлаждении льдом к раствору 5-фтортиофен-2-карбоксиальдегида (977 мг) в ТГФ (10 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного неочищенного масла (952 мг) и дифенилфосфорилазида (2,06 г) в толуоле (5 мл) добавляли при охлаждении льдом 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (1,1 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 518 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,56 (д, J=6,8 Гц,3H), 4,63-4,69 (м, 1H), 6,34-6,35 (м, 1H), 6,62-6,64 (м, 1H).
Синтез 1-(5-фтортиофен-2-ил)этиламина
К раствору 2-(1-азидоэтил)-5-фтортиофена (518 мг) в ТГФ (10 мл) добавляли трифенилфосфин (873 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду (2 мл) и смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. После того как реакционной смеси давали охладиться, добавляли 5н. водный раствор хлористоводородной кислоты и этилацетат для отделения водного слоя. К водному слою добавляли 5н. водный раствор гидроксида натрия для подщелачивания этого слоя и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 324 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,44 (д, J=6,8 Гц, 3H), 4,20-4,25 (м, 1H), 6,27 (дд, J=1,6, 4 Гц, 1H), 6,48 (т, J=3,6 Гц, 1H).
Синтез (E)-1-[(1S)-(5-фтортиофен-2-ил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-)бензилиден]-1-пиперидин-2-она и (E)-1-[(1R)-(5-фтортиофен-2-ил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-пиперидин-2-она
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 72 мг рацемического соединения исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (112 мг) и 1-(5-фтортиофен-2-ил)этиламина (67 мг).
TM
Рацемическое соединение (58 мг) фракционировали с использованием CHIRALCEL OD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: гексан:этанол=8:2; скорость потока: 5 мл/мин) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 43 минут (19 мг; >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 49 минут (16 мг; >99% эи).
Физические свойства оптически активного вещества с временем удерживания 43 минут (пример 958) следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ :1,55 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,73-1,91 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,69-2,77 (м, 1H), 2,83-2,90 (м, 1H), 3,16-3,22 (м, 1H), 3,26-3,32 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 6,16-6,23 (м, 1H), 6,30 (дд, J=1,6, 4,0 Гц, 1H), 6,57-6,59 (м, 1H), 6,93 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,03-7,05 (м, 2H), 7,25 (дд, J=1,6, 6,8 Гц, 1H), 7,72 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H).
Физические свойства оптически активного вещества с временем удерживания 49 минут (пример 959) следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ :1,55 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,73-1,91 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,69-2,77 (м, 1H), 2,83-2,90 (м, 1H), 3,16-3,22 (м, 1H), 3,26-3,32 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 6,16-6,23 (м, 1H), 6,30 (дд, J=1,6, 4,0 Гц, 1H), 6,57-6,59 (м, 1H), 6,93 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,03-7,05 (м, 2H), 7,25 (дд, J=1,6, 6,8 Гц, 1H), 7,72 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H).
Пример 960 и Пример 961
Синтез (E)-1-[(1S) и (1R)-(5-хлортиофен-2-ил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-пиперидин-2-она
Формула 282
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 65 мг рацемического соединения исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (112 мг) и 1-(5-хлортиофен-2-ил)этиламина (48 мг).
TM
Рацемическое соединение (11 мг) фракционировали с использованием CHIRALCEL OD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: гексан:этанол=8:2;  скорость потока: 5 мл/мин) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 54 минут (4,0 мг; >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 60 минут (4,6 мг; >99% эи).
Физические свойства оптически активного вещества с временем удерживания 54 минут (пример 960) следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ :1,57 (д, J=7,6 Гц, 3H), 1,72-1,80 (м, 1H), 1,84-1,92 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,69-2,77 (м, 1H), 2,84-2,91 (м, 1H), 3,16-3,22 (м, 1H), 3,27-3,33 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 6,25 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 6,75-6,78 (м, 2H), 6,94 (с, 1H), 7,04-7,06 (м, 2H), 7,26 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,72 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H).
Физические свойства оптически активного вещества с временем удерживания 60 минут (пример 961) следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,57 (д, J=7,6 Гц, 3H), 1,72-1,80 (м, 1H), 1,84-1,92 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,69-2,77 (м, 1H), 2,84-2,91 (м, 1H), 3,16-3,22 (м, 1H), 3,27-3,33 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 6,25 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 6,75-6,78 (м, 2H), 6,94 (с, 1H), 7,04-7,06 (м, 2H), 7,26 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,72 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H).
Пример 962 и Пример 963
Синтез (E)-1-[(1S) и (1R)-(4-бромтиофен-2-ил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-пиперидин-2-она
Формула 283
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 85 мг рацемического соединения исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (112 мг) и 1-(4-бромтиофен-2-ил)этиламина (62 мг).
TM
Рацемическое соединение (10 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: этанол; скорость потока: 5 мл/мин) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 44 минут (3,3 мг; >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 53 минуты (2,6 мг; >99% эи).
Физические свойства оптически активного вещества с временем удерживания 44 минуты (пример 962) следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ :1,60 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,72-1,92 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,70-2,78 (м, 1H), 2,85-2,92 (м, 1H), 3,14-3,20 (м, 1H), 3,28-3,35 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 6,33 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 6,90 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,04-7,06 (м, 2H), 7,16 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8 Гц, 1H), 7,72 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H).
Физические свойства оптически активного вещества с временем удерживания 53 минут (пример 963) следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,60 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,72-1,92 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,70-2,78 (м, 1H), 2,85-2,92 (м, 1H), 3,14-3,20 (м, 1H), 3,28-3,35 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 6,33 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 6,90 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,04-7,06 (м, 2H), 7,16 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8 Гц, 1H), 7,72 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H).
Пример 964 и Пример 965
Синтез (E)-1-[(1R) и (1S)-(1H-индол-3-ил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 284
Синтез 1-(1H-индол-3-ил)этаноноксим
К раствору 3-ацетилиндола (500 мг) и гидрохлорида гидроксиламина (981 мг) в этаноле (20 мл) добавляли триэтиламин (3,93 мл) и реакционный раствор нагревали до температуры кипения с обратным холодильником при 90ºC в течение 14 часов. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, растворитель концентрировали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли этилацетат и воду и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат) с получением 0,53 г указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ (м.д.): 2,17 (с, 3H), 7,05 (дд, J=7,2, 14,4 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=7,2, 14,4 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 8,13 (д, J=8,0 Гц, 1H), 10,49 (с, 1H), 11,29 (с, 1H).
Синтез 1-(1H-индол-3-ил)этиламина
TM
К раствору 1-(1H-индол-3-ил)этаноноксима (0,20 г), полученного выше, и уксусной кислоты (0,7 мл) в этаноле (7 мл) при комнатной температуре добавляли 10% палладий на углероде (содержание воды: 50%, 12,2 мг). Реакционную смесь перемешивали в потоке водорода при комнатной температуре в течение 10 часов и затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали последовательно 1 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система хлороформ-метанол) с получением 0,137 г указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,55 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,68 (с, 2H), 4,48 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 7,11-7,23 (м, 3H), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H).
Синтез (E)-1-[(1R) и (1S)-1-(1H-индол-3-ил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
TM
TM
TM
EDC (384 мг), HOBT (271 мг) и IPEA (0,582 мл) последовательно добавляли к раствору трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (300 мг) и 1-(1H-индол-3-ил)этиламина (130 мг) в ДМФА (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли этилацетат и воду и органический слой отделяли. Полученный органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система хлороформ:метанол) с получением (1-(1H-индол-3-ил)этил)амида (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (332 мг). К раствору полученного (1-(1H-индол-3-ил)этил)амида (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (92 мг) в ТГФ (3 мл) при 0ºC добавляли гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 19,3 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Реакционный раствор охлаждали до 0ºC, к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система хлороформ:метанол) с получением (E)-1-[1-(1H-индол-3-ил)этил]-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-она в виде рацемического соединения (37,3 мг). Полученное соединение (37 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 10 минут (15 мг; >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 14 минут (14,2 мг; >99% эи).
Физические свойства оптически активного вещества с временем удерживания 10 минут (пример 964) следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,58-1,64 (м, 1H), 1,63 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,69-1,74 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,71-2,78 (м, 2H), 2,92-2,99 (м, 1H), 3,18-3,25 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 6,51 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,06-7,26 (м, 6H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 8,39 (с, 1H).
Физические свойства оптически активного вещества с временем удерживания 14 минут (пример 965) следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,58-1,64 (м, 1H), 1,63 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,69-1,74 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,71-2,78 (м, 2H), 2,92-2,99 (м, 1H), 3,18-3,25 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 6,51 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,06-7,26 (м, 6H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 8,37 (с, 1H).
Пример 966
Синтез (E)-1-(2-хлорхинолин-4-илметил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 285
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 28 мг указанного в заголовке соединения исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (263 мг) и (2-хлорхинолин-4-ил)метиламина (200 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,90-2,00 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,85-2,94 (м, 2H), 3,38-3,45 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 5,20 (с, 2H), 6,92-6,95 (м, 1H), 7,03-7,08 (м, 2H), 7,21-7,29 (м, 2H), 7,58-7,65 (м, 1H), 7,70-7,79 (м, 2H), 7,91 (с, 1H), 8,04-8,09 (м, 2H).
Пример 967
Синтез (E)-1-(2-морфолин-4-ил-хинолин-4-илметил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-он
Формула 286
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 100 мг указанного в заголовке соединения исходя из этил (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валерата (230 мг) и (2-морфолин-4-илхинолин-4-ил)метиламина (230 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,82-1,90 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,81-2,88 (м, 2H), 3,30-3,38 (м, 2H), 3,67-3,75 (м, 4H), 3,80-3,90 (м, 4H), 3,88 (с, 3H), 5,14 (с, 2H), 6,88 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 7,02-7,10 (м, 2H), 7,24-7,34 (м, 2H), 7,56-7,62 (м, 1H), 7,74-7,84 (м, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,86-7,92 (м, 1H), 7,93 (с, 1H).
Пример 968
Синтез (E)-1-(6-морфолин-4-ил-хинолин-2-илметил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-он
Формула 287
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 14 мг указанного в заголовке соединения исходя из этил (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валерата (300 мг) и (6-морфолин-4-ил-хинолин-2-ил)метиламина (200 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,83-1,93 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,80-2,90 (м, 2H), 3,25-3,33 (м, 4H), 3,50-3,57 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,85-3,97 (м, 4H), 5,00 (с, 2H), 6,96 (с, 1H), 7,02-7,10 (м, 3H), 7,24-7,30 (м, 1H), 7,43-7,52 (м, 2H), 7,84-7,92 (м, 2H), 7,92-8,04 (м, 2H).
Пример 969
Синтез (E)-1-(6-морфолин-4-ил-нафталин-2-илметил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 288
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 173 мг указанного в заголовке соединения исходя из этил (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валерата (350 мг) и (6-морфолин-4-ил-нафталин-2-ил)метиламина (259 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,78-1,88 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,78-2,85 (м, 2H), 3,22-3,30 (м, 4H), 3,35-3,42 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,87-3,95 (м, 4H), 4,85 (с, 2H), 6,93 (с, 1H), 7,02-7,07 (м, 2H), 7,10 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,22-7,28 (м, 2H), 7,39 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,90 (с, 1H).
Пример 970
Синтез (E)-1-[(1S)-(2-фторфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 289
Синтез ((1S)-(2-фторфенил)этил)амида (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты
IPEA (300 мкл), EDC (165 мг) и HOBT (116 мг) последовательно добавляли к раствору трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (193 мг) и (S)-1-(2-фторфенил)этиламина (60,0 мг) в ДМФА (3,0 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После подтверждения исчезновения исходных веществ к остатку добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат→система этилацетат-метанол) с получением 258 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,60 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,95-2,02 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,69-2,73 (м, 2H), 3,57 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,86 (с, 3H), 5,35 (квинт., J=7,2Гц, 1H), 6,43 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,93-6,97 (м, 3H), 7,05-7,16 (м, 2H), 7,16 (с, 1H), 7,23-7,28 (м, 2H), 7,34 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H).
Синтез (E)-1-[(1S)-(2-фторфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
К раствору ((1S)-(2-фторфенил)этил)амида (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (258 мг) в ДМФА (3,0 мл) при 0°C добавляли гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 34,5 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат→система этилацетат-метанол) с получением 180 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,60 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,77-1,82 (м, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,68-2,86 (м, 2H), 2,96-3,02 (м, 1H), 3,29 (тд, J=5,6, 12 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 6,23 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 6,92 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,01-7,07 (м, 3H), 7,14 (дт, J=1,2, 7,6 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24-7,31 (м, 1H), 7,38 (дт, J=1,2, 7,6 Гц, 1H), 7,72 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,86 (шир.с, 1H).
Пример 971 и Пример 972
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-[(1R) и (1S)-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]пиперидин-2-она
Формула 290
Синтез 7-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-2H-нафталин-1-она
Раствор 7-бром-3,4-дигидро-2H-нафталин-1-она (600 мг), морфолина (1,16 г), трифосфата калия (850 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (24,4 мг) и 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила (15,9 мг) в толуоле (5,0 мл) перемешивали в атмосфере азота при 100ºC в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 360 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,11 (квинт., J=6,0 Гц, 2H), 2,63 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,89 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,16-3,18 (м, 4H), 3,85-3,87 (м, 4H), 7,07 (дд, J=2,8, 8,4 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,8 Гц, 1H).
Синтез 7-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-2H-нафталин-1-оноксима
Раствор 7-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-2H-нафталин-1-она (360 мг), гидроксиламмонийхлорида (163 мг) и ацетата натрия (384 мг) в этаноле (5,0 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 часа и 50 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 384 мг указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,80-1,89 (м, 2H), 2,69 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,78 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,14-3,16 (м, 4H), 3,85-3,87 (м, 4H), 6,90 (дд, J=2,0,8,4 Гц,1H), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H).
Синтез 7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламина
TM
Раствор неочищенного 7-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-2H-нафталин-1-оноксима (384 мг) и 10% палладия на углероде (содержание воды: 48%, 350 мг) в этаноле (10 мл) перемешивали в атмосфере водорода (0,4 МПа) при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционный раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат→система этилацетат-метанол) с получением 110 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,62-1,79 (м, 2H), 1,86-1,95 (м, 1H), 1,98-2,04 (м, 1H), 2,62-2,77 (м, 2H), 3,12-3,14 (м, 4H), 3,84-3,86 (м, 4H), 3,93 (т, J=5,6 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=2,8, 8,4 Гц, 1H), 6,98-7,00 (м, 2H).
Синтез (7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)амида (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты
IPEA (330 мкл), EDC (181 мг) и HOBT (128 мг) последовательно добавляли при комнатной температуре к раствору трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (276 мг) и 7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламина (110 мг) в ДМФА (3,0 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После подтверждения исчезновения исходных веществ к остатку добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат→система этилацетат-метанол) с получением 213 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,80-1,96 (м, 3H), 2,00-2,11 (м, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,68-2,80 (м, 4H), 3,10-3,12 (м, 4H), 3,57 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,83-3,86 (м, 4H), 3,86 (с, 3H), 5,24-5,29 (м, 1H), 6,19 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,81-6,84 (м, 2H), 6,92-6,95 (м, 3H), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H), 7,24 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H).
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-[(1R) и (1S)-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]пиперидин-2-она
К раствору (7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)амида (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (213 мг) в ДМФА (5,0 мл) при 0°C добавляли гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 37,8 мг) и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат→система этилацетат-метанол) с получением 195 мг (E)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)-1-(7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-2-она в виде рацемического соединения.
TM
Затем полученное соединение (8,00 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 7,6 минут (пример 971, 3,60 мг; >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 12 минут (пример 972, 1,40 мг; >99% эи). Свойства оптически активных веществ следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,68-1,90 (м, 3H), 1,90-2,24 (м, 2H), 2,07-2,14 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,68-2,74 (м, 2H), 2,74-2,85 (м, 1H), 2,85-2,98 (м, 1H), 3,04-3,08 (м, 4H), 3,05-3,12 (м, 1H), 3,17-3,25 (м, 1H), 3,81-3,84 (м, 4H), 3,87 (с, 3H), 6,07-6,11 (м, 1H), 6,63 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,03 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,08-7,10 (м, 2H), 7,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,74 (шир.с, 1H), 7,91 (шир.с, 1H).
Пример 973 и Пример 974
Синтез (E)-1-[(1R) и (1S)-6-фтор-5-морфолин-4-илиндан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 291
Синтез 5,6-дифтор-1-инданона
Оксалилхлорид (1,12 мл) и ДМФА (78,2 мг) добавляли при 0ºC к раствору 3,4-дифторгидрокоричной кислоты (2,00 г) в дихлорметане (3,0 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После подтверждения исчезновения исходных веществ реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Затем раствор полученного остатка в дихлорметане (10 мл) добавляли к раствору хлорида алюминия (2,13 г) в дихлорметане (20 мл) при -30ºC. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После подтверждения исчезновения исходных веществ реакционный раствор выливали в ледяную воду. Раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 535 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,72-2,75 (м, 2H), 3,11-3,14 (м, 2H), 7,27 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,53 (т, J=8,0 Гц, 1H).
Синтез 6-фтор-5-морфолин-4-илиндан-1-она
Раствор 5,6-дифтор-1-инданона (535 мг) и морфолина (554 мг) в 1-метил-2-пирролидиноне (6,0 мл) перемешивали при 100ºC в течение 7 часов. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 635 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,67-2,69 (м, 2H), 3,03-3,06 (м, 2H), 3,20-3,22 (м, 4H), 3,87-3,89 (м, 4H), 6,89 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,35 (д, J=12 Гц, 1H).
Синтез 6-фтор-5-морфолин-4-илиндан-1-иламина
TM
Раствор 6-фтор-5-морфолин-4-илиндан-1-она (200 мг), гидроксилхлорида аммония (102 мг) и ацетата натрия (241 мг) в этаноле (5,0 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 218 мг 6-фтор-5-морфолин-4-илиндан-1-оноксима. Затем к раствору полученного 6-фтор-5-морфолин-4-илиндан-1-оноксима (218 мг) в этаноле (5,0 мл) добавляли 10% палладий на углероде (содержание воды: 48%, 200 мг) и реакционный раствор перемешивали в атмосфере водорода (0,4 МПа) при комнатной температуре в течение 9 часов. Реакционный раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат→система этилацетат-метанол) с получением 56,0 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,60-1,72 (м, 1H), 2,50 (дтд, J=3,6, 7,2, 16 Гц, 1H), 2,74 (тд, J=7,2, 16 Гц, 1H), 2,89 (ддд, J=3,6, 8,8,16 Гц, 1H), 3,03-3,05 (м, 4H), 3,85-3,88 (м, 4H), 4,30 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,79 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,98 (д, J=12 Гц, 1H).
Синтез (6-фтор-5-морфолин-4-илиндан-1-ил)амида (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты
IPEA (165 мкл), EDC (90,9 мг) и HOBT (64,0 мг) последовательно добавляли к раствору трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (138 мг) и 6-фтор-5-морфолин-4-илиндан-1-иламина (56,0 мг) в ДМФА (3,0 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После подтверждения исчезновения исходных веществ растворитель концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат, система этилацетат-метанол) с получением 123 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,88-1,98 (м, 1H), 2,00-2,08 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,62-2,78 (м, 3H), 2,82-3,20 (м, 2H), 3,05-3,08 (м, 4H), 3,61 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,87-3,89 (м, 4H), 5,55 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 6,16-6,22 (м, 1H), 6,84 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,94-6,99 (м, 3H), 7,03 (д, J=12 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,25-7,27 (м, 1H), 7,74 (с, 1H).
Синтез (E)-1-[(1R) и (1S)-6-фтор-5-морфолин-4-илиндан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
TM
К раствору (6-фтор-5-морфолин-4-илиндан-1-ил)амида (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (123 мг) в ДМФА (3,0 мл) при 0ºC добавляли гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 19,0 мг) и реакционный раствор перемешивали в течение 15 минут. После подтверждения исчезновения исходных веществ к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат, система этилацетат-метанол) с получением 85 мг (E)-1-(6-фтор-5-морфолин-4-илиндан-1-ил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-она в виде рацемического соединения. Затем полученное соединение (12,0 мг) фракционировали с использованием CHIRALCEL OD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: гексан:этанол=70:30) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 13 минут (Пример 973, 4,60 мг; >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 15 минут (пример 974, 4,70 мг; >99% эи). Физические свойства этих оптически активных веществ следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,76-2,04 (м, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,46-2,58 (м, 1H), 2,74-3,00 (м, 5H), 3,04-3,10 (м, 4H), 3,08-3,18 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,87-3,89 (м, 4H), 6,43 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,82-6,88 (м, 2H), 6,95 (с, 1H), 7,06 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,26-7,27 (м, 2H), 7,74 (с, 1H), 7,89 (с, 1H).
Пример 975 и Пример 976
Синтез (E)-1-[(1S) и (1R)-1-(4-фторфенил)-2-метилпропил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 292
Синтез 1-(4-фторфенил)-2-метилпропан-1-оноксима
Таким же способом, как описано в примере 971, получали 1,06 г указанного в заголовке соединения исходя из 1-(4-фторфенил)-2-метилпропан-1-она (1,00 г). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,11 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,19 (д, J=7,2 Гц, 3H), 2,78-2,85 (м, 1/2H), 3,55-3,62 (м, 1/2H), 7,02 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,09 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=5,6, 8,8 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=5,6, 8,8 Гц, 1H).
Синтез 1-(4-фторфенил)-2-метилпропиламина
Таким же способом, как описано в примере 971, получали 364 мг указанного в заголовке соединения исходя из 1-(4-фторфенил)-2-метилпропан-1-оноксима (500 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 0,75 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,96 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,75-1,85 (м, 1H), 3,60 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,99 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,24 (дд, J=5,6, 8,8 Гц, 2H).
Синтез (1-(4-фторфенил)-2-метилпропил)амида (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 219 мг указанного в заголовке соединения исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (300 мг) и 1-(4-фторфенил)-2-метилпропиламина (168 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 0,94 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,04 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,91-2,01 (м, 2H), 2,01-2,19 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,70-2,75 (м, 2H), 3,58 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 4,81 (т, J=8,4 Гц, 1H), 6,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,92-6,96 (м, 3H), 7,03 (т, J=8,4 Гц, 2H), 7,18 (с, 1H), 7,23-7,28 (м, 3H), 7,71 (с, 1H).
Синтез (E)-1-[(1R) и (1S)-1-(4-фторфенил)-2-метилпропил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
TM
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 177 мг (E)-1-(1-(4-фторфенил)-2-метилпропил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-она в виде рацемического соединения исходя из (1-(4-фторфенил)-2-метилпропил)амида (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (219 мг). Затем полученное соединение (10,0 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 5,0 минут (пример 975, 2,4 мг; >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 5,9 минут (пример 976, 2,2 мг; >98% эи). Физические свойства этих оптически активных веществ следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 0,93 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,05 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,60-1,72 (м, 1H), 1,76-1,86 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,36-2,46 (м, 1H), 2,62-2,72 (м, 1H), 2,72-2,82 (м, 1H), 3,00-3,08 (м, 1H), 3,24-3,32 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 5,68 (д, J=12 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 7,00-7,04 (м, 4H), 7,21-7,28 (м, 1H), 7,37 (т, J=6,4 Гц, 2H), 7,69 (с, 1H), 7,84 (с, 1H).
Пример 977 и Пример 978
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-[(1S) и (1R)-2-метил-1-(4-морфолин-4-илфенил)пропил]пиперидин-2-она
Формула 293
Синтез 2-метил-1-(4-морфолин-4-илфенил)пропан-1-она
Таким же способом, как описано в примере 973, получали 491 мг указанного в заголовке соединения исходя из 1-(4-фторфенил)-2-метилпропан-1-она (500 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,20 (д, J=6,8 Гц, 6H), 3,31 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,46-3,56 (м, 1H), 3,86 (т, J=4,8 Гц, 4H), 6,88 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,92 (д, J=9,2 Гц, 2H).
Синтез 2-метил-1-(4-морфолин-4-илфенил)пропан-1-оноксима
Таким же способом, как описано в примере 971, получали 424 мг указанного в заголовке соединения исходя из 1-(4-фторфенил)-2-метилпропан-1-она (491 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,12 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,22 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,80-2,87 (м, 1/2H), 3,17-3,22 (м, 4H), 3,53-3,60 (м, 1/2H), 3,86 (т, J=4,8 Гц, 4H), 6,86 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 1H).
Синтез 2-метил-1-(4-морфолин-4-илфенил)пропиламина
Таким же способом, как описано в примере 971, получали 300 мг указанного в заголовке соединения исходя из 2-метил-1-(4-морфолин-4-илфенил)пропан-1-оноксима (424 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 0,75 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,97 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,64 (шир.с, 2H), 1,77-1,86 (м, 1H), 3,14 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,53 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,85 (т, J=4,8 Гц, 4H), 6,86 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,8 Гц, 2H).
Синтез (2-метил-1-(4-морфолин-4-илфенил)пропил)амида (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 290 мг указанного в заголовке соединения исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (300 мг) и 2-метил-1-(4-морфолин-4-илфенил)пропиламина (235 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 0,88 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,04 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,94-2,01 (м, 2H), 2,06-2,14 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,69-2,73 (м, 2H), 3,15 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,57 (дт, J=2,4, 6,0 Гц, 2H), 3,85 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,85 (с, 3H), 4,78 (т, J=8,4 Гц ,1H), 6,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,92-6,95 (м, 3H), 7,14 (с, 1H), 7,19 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H).
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-[(1R) и (1S)-2-метил-1-(4-морфолин-4-илфенил)пропил]пиперидин-2-она
TM
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 210 мг (E)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)-1-(2-метил-1-(4-морфолин-4-илфенил)пропил)пиперидин-2-она в виде рацемического соединения исходя из (2-метил-1-(4-морфолин-4-илфенил)пропил)амида (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (290 мг). Затем полученное соединение (100 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 11 минут (Пример 977, 50,0 мг; >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 26 минут (Пример 978, 46,0 мг; >99% эи). Физические свойства этих оптически активных веществ следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 0,93 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,04 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,56-1,72 (м, 1H), 1,74-1,84 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,36-2,45 (м, 1H), 2,60-2,70 (м, 1H), 2,72-2,80 (м, 1H), 3,06 (ддд, J=3,6, 7,6, 12 Гц, 1H), 3,15-3,18 (м, 4H), 3,25 (ддд, J=2,0, 7,2, 12 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,84-3,87 (м, 4H), 5,65 (д, J=12 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,8 Гц ,2H), 6,91 (с, 1H), 6,99-7,00 (м, 2H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,69 (с, 1H), 7,84 (с, 1H).
Примеры 979 и 980
Синтез (E)-1-[(S) и (R)-циклопропил-(4-морфолин-4-илфенил)метил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 294
Синтез циклопропил-(4-морфолин-4-илфенил)метанона
Таким же способом, как описано в примере 973, получали 680 мг указанного в заголовке соединения исходя из циклопропил 4-фторфенилкетона (750 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 0,95-0,99 (м, 2H), 1,17-1,21 (м, 2H), 2,59-2,65 (м, 1H), 3,30 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,85 (т, J=4,8 Гц, 4H), 6,88 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,96 (д, J=9,2 Гц, 2H).
Синтез циклопропил-(4-морфолин-4-илфенил)метаноноксима
Таким же способом, как описано в примере 971, получали 267 мг указанного в заголовке соединения исходя из циклопропил-(4-морфолин-4-илфенил)метанона (680 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 0,64-0,68 (м, 2H), 0,92-0,97 (м, 2H), 2,18-2,25 (м, 1H), 3,18 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,86 (т, J=4,8 Гц, 4H), 6,85 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 2H).
Синтез циклопропил-(4-морфолин-4-илфенил)метиламина
Таким же способом, как описано в примере 971, получали 131 мг указанного в заголовке соединения исходя из циклопропил-(4-морфолин-4-илфенил)метаноноксима (267 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 0,22-0,33 (м, 2H), 0,43-0,50 (м, 1H), 0,56-0,62 (м, 1H), 1,04-1,13 (м, 1H), 3,14-3,17 (м, 5H), 3,85-3,88 (м, 4H), 6,90 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 2H).
Синтез (циклопропил(4-морфолин-4-илфенил)метил)амида (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (300 мг) и циклопропил-(4-морфолин-4-илфенил)метиламина (131 мг), таким же способом, как описано в примере 418. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 0,37-0,43 (м, 1H), 0,49-0,54 (м, 1H), 0,60-0,66 (м, 2H), 1,20-1,28 (м, 1H), 1,97-2,02 (м, 2H), 2,04 (с, 3H), 2,66-2,76 (м, 2H), 3,14-3,17 (м, 4H), 3,54-3,66 (м, 2H), 3,82-3,88 (м, 4H), 3,84 (с, 3H), 4,50 (т, J=8,4 Гц, 1H), 6,39 (шир.д, J=8,4 Гц, 1H), 6,89-6,96 (м, 5H), 7,16 (с, 1H), 7,22 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,79 (д, J=1,2 Гц, 1H).
Синтез (E)-1-[(R) и (S)-циклопропил-(4-морфолин-4-илфенил)метил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
TM
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 270 мг (E)-1-(циклопропил-(4-морфолин-4-илфенил)метил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-она в виде рацемического соединения исходя из (циклопропил-(4-морфолин-4-илфенил)метил)амида (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты. Затем полученное соединение (20 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 13 минут (пример 979, 7,9 мг; >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 17 минут (пример 980, 4,6 мг; >99% эи). Физические свойства этих оптически активных веществ следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 0,48-0,64 (м, 3H), 0,82-0,90 (м, 1H), 1,28-1,39 (м, 1H), 1,66-1,76 (м, 1H), 1,84-1,92 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,72-2,82 (м, 1H), 2,82-2,94 (м, 1H), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,15-3,17 (м, 4H), 3,44-3,50 (м, 1H), 3,85-3,87 (м, 4H), 3,86 (с, 3H), 5,20 (д, J=10 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,93 (с, 1H), 7,04 (с, 1H), 7,04 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,71 (с, 1H), 7,87 (с, 1H).
Пример 981 и Пример 982
Синтез (E)-[(1S) и (1R)-(2-фтор-4-морфолин-4-илфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 295
1-(2-фтор-4-морфолин-4-илфенил)этанона
Таким же способом, как описано в примере 793, получали 350 мг указанного в заголовке соединения исходя из 2,4-дифторацетoфенона (1,0 г). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,56 (д, J=5,6 Гц, 3H), 3,30 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,84 (т, J=4,8 Гц, 4H), 6,46 (дд, J=2,8, 15 Гц, 1H), 6,64 (дд, J=2,8, 9,2 Гц, 1H), 7,83 (т, J=8,8 Гц, 1H).
Синтез 1-(2-фтор-4-морфолин-4-илфенил)этаноноксима
Таким же способом, как описано в примере 971, получали 364 мг указанного в заголовке соединения исходя из 1-(2-фтор-4-морфолин-4-илфенил)этанона (350 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,27 (д, J=2,4 Гц, 3H), 3,18-3,20 (м, 4H), 3,83-3,86 (м, 4H), 6,56 (дд, J=2,4, 12 Гц, 1H), 6,65 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,8 Гц, 1H).
Синтез 1-(2-фтор-4-морфолин-4-илфенил)этиламина
Таким же способом, как описано в примере 971, получали 140 мг указанного в заголовке соединения исходя из 1-(2-фтор-4-морфолин-4-илфенил)этаноноксима (364 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,38 (д, J=6,4 Гц, 3H), 3,11-3,14 (м, 4H), 3,83-3,85 (м, 4H), 4,24 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 6,54 (дд, J=2,4, 14 Гц, 1H), 6,64 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 7,25 (т, J=8,4 Гц, 1H).
Синтез [1-(2-фтор-4-морфолин-4-илфенил)этил]амида (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 406 мг указанного в заголовке соединения исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (300 мг) и 1-(2-фтор-4-морфолин-4-илфенил)этиламина (140 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,56 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,94-2,04 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,70 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,13-3,15 (м, 4H), 3,56 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,83-3,85 (м, 4H), 3,85 (с, 3H), 5,22-5,30 (м, 1H), 6,36 (шир.д, J=6,8 Гц, 1H), 6,58 (д, J=15 Гц, 1H), 6,64 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,93-6,99 (м, 3H), 7,14 (с, 1H), 7,16-7,23 (м, 2H), 7,76 (с, 1H).
Синтез (E)-1-[(1R) и (1S)-(2-фтор-4-морфолин-4-илфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
TM
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 267 мг (E)-1-(1-(2-фтор-4-морфолин-4-илфенил)этил)-3-(3-метокси-4-(4-метилимидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-она в виде рацемического соединения исходя из (1-(2-фтор-4-морфолин-4-илфенил)этил)амида (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (406 мг). Затем полученное соединение (160 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 12 минут (пример 981, 61 мг; >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 14 минут (пример 982, 31 мг; >92% эи). Физические свойства этих оптически активных веществ следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,55 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,72-1,80 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,66-2,84 (м, 2H), 2,97-3,03 (м, 1H), 3,15-3,18 (м, 4H), 3,24-3,29 (м, 1H), 3,80-3,88 (м, 4H), 3,85 (с, 3H), 6,18 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 6,58 (дд, J=2,0, 9,6 Гц, 1H), 6,65 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 7,02-7,04 (м, 2H), 7,23-7,28 (м, 2H), 7,74 (с, 1H), 7,87 (с, 1H).
Пример 983 и Пример 984
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-[(2R) и (2S)-5-морфолин-4-илиндан-2-ил]пиперидин-2-она
Формула 296
Синтез 5-морфолин-4-илиндан-1,2-динон 2-оксима
Получали 1,30 г указанного в заголовке соединения исходя из 5-морфолин-4-илиндан-1-она (1,50 г) синтезированного в соответствии со способом, описанным в The Journal of Medicinal Chemistry, 1991, vol.34, no,5, p.1662. Свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,64-2,66 (м, 4H), 2,91 (с, 2H), 3,00-3,03 (м, 4H), 6,18 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,21 (дд, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,8 Гц, 1H).
Синтез 5-морфолин-4-илиндан-2-иламина
Получали 258 мг указанного в заголовке соединения исходя из 5-морфолин-4-илиндан-1,2-динон 2-оксима (300 мг) синтезированного в соответствии со способом, описанным в The Journal of Medicinal Chemistry, 1982, vol.25, no,12, p.1442. Свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,78-2,88 (м, 2H), 3,09-3,12 (м, 4H), 3,16-3,25 (м, 2H), 3,78-3,98 (м, 1H), 3,84-3,87 (м, 4H), 4,90-5,44 (шир.с, 2H), 6,75 (дд, J=2,4, 8,4Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 1H).
Синтез (5-морфолин-4-илиндан-2-ил)амида (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 258 мг указанного в заголовке соединения исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (288 мг) и 5-морфолин-4-илиндан-2-иламина (100 мг). Свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,95-2,02 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,67-2,95 (м, 4H), 3,12-3,14 (м, 4H), 3,33 (дд, J=6,8, 13 Гц, 1H), 3,37 (дд, J=6,8, 13 Гц, 1H), 3,57 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,86-3,88 (м, 4H), 4,80-4,88 (м, 1H), 6,25 (шир.д, J=6,0 Гц, 1H), 6,74-6,80 (м, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,92-6,94 (м, 3H), 7,10 (с, 1H), 7,15 (д, J=8,0, 1H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H).
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-[(2R) и (2S)-5-морфолин-4-илиндан-2-ил]пиперидин-2-она
TM
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 149 мг (E)-3-(3-метокси-4-(4-метилимидазол-1-ил)бензилиден)-1-(5-морфолин-4-илиндан-2-ил)пиперидин-2-она в виде рацемического соединения исходя из (5-морфолин-4-илиндан-2-ил)амида (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты. Затем полученное соединение (149 мг) фракционировали с использованием CHIRALCEL OJ, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 14 минут (пример 983, 30,0 мг; >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 26 минут (пример 984, 31,0 мг; >99% эи). Физические свойства этих оптически активных веществ следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,81-1,87 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,78-2,81 (м, 2H), 2,90-2,98 (м, 2H), 3,10-3,14 (м, 4H), 3,17-3,27 (м, 4H), 3,84-3,88 (м, 4H), 3,85 (с, 3H), 5,73-5,81 (м, 1H), 6,76 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,03 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,83 (с, 1H).
Пример 985 и Пример 986
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-[(1R) и (1S)-(6-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)]пиперидин-2-она
Формула 297
Синтез трифторметансульфоната 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ила
Трифторметансульфоновый ангидрид (2,51 мл) добавляли к раствору 6-гидрокси-3,4-дигидро-2H-нафталин-1-она (2,00 г) и триэтиламина (4,11 мл) в дихлорметане (20 мл) при -20ºC и реакционный раствор перемешивали при указанной температуре в течение 20 минут. После подтверждения исчезновения исходных веществ реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении к остатку добавляли воду и хлороформ и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 3,30 г указанного в заголовке соединения. Свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,15-2,21 (м, 2H), 2,69 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,02 (т, J=6,4 Гц, 2H), 7,17-7,21 (м, 2H), 8,12 (д, J=8,4 Гц, 1H).
Синтез 6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-2H-нафталин-1-она
Раствор трифторметансульфоната 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ила (3,40 г), морфолина (5,18 г), трифосфата калия (3,79 г), трис(дибензилиденацетон) дипалладия(0) (109 мг) и 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила (71 мг) в 1,2-диметоксиэтане (24 мл) перемешивали в атмосфере азота при 80ºC в течение полутора часов. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 2,56 г указанного в заголовке соединения. Свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,07-2,13 (м, 2H), 2,59 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,89 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,31 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,85 (т, J=4,8 Гц, 4H), 6,61 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=2,4, 9,2 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,8 Гц, 1H).
Синтез 6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-2H-нафталин-1-оноксима
Таким же способом, как описано в примере 971, получали 630 мг указанного в заголовке соединения исходя из 6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-2H-нафталин-1-она (700 мг). Свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,82-1,89 (м, 2H), 2,71 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,78 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,20 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,85 (т, J=4,8 Гц, 4H), 6,62 (д, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,8 Гц, 1H).
Синтез 6-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламина
Таким же способом, как описано в примере 971, получали 429 мг указанного в заголовке соединения исходя из 6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-2H-нафталин-1-оноксима (547 мг). Свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,52-1,68 (м, 1H), 1,70-1,78 (м, 1H), 1,86-2,04 (м, 2H), 2,65-2,81 (м, 2H), 3,12 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,84 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,92 (т, J=5,6 Гц, 1H), 6,60 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 1H).
Синтез (6-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)амида (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 300 мг указанного в заголовке соединения исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (377 мг) и 6-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламина (150 мг). Свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,82-1,95 (м, 3H), 2,00-2,11 (м, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,72-2,81 (м, 4H), 3,13-3,16 (м, 4H), 3,58 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,84-3,86 (м, 4H), 3,85 (с, 3H), 5,20-5,25 (м, 1H), 6,11 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,63 (д, J=2,4, 1H), 6,79 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 6,92-6,95 (м, 2H). 6,93 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,20-7,24 (м, 2H), 7,71 (с, 1H).
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-[(1R) и (1S)-(6-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]пиперидин-2-она
TM
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 259 мг (E)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)-1-(6-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-2-она в виде рацемического соединения исходя из (6-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)амида (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (300 мг). Затем полученное соединение (70,0 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: гексан:этанол=30:70) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 10 минут (пример 985, 27,0 мг; >98% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 14 минут (пример 986, 28,0 мг; >97% эи). Физические свойства этих оптически активных веществ следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,71-1,88 (м, 4H), 1,95-2,02 (м, 1H), 2,06-2,12 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,72-2,82 (м, 4H), 3,03-3,12 (м, 1H), 3,12-3,16 (м, 4H), 3,14-3,22 (м, 1H), 3,83-3,86 (м, 4H), 3,86 (с, 3H), 6,60 (дд, J=6,4, 10Гц, 1H), 6,62 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 7,01 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 7,07 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,90 (с, 1H).
Пример 987 и Пример 988
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-[(1R) и [(1S)-4-морфолин-4-илиндан-1-ил]пиперидин-2-она
Формула 298
Синтез трифторметансульфоната 1-оксоиндан-4-ила
Таким же способом, как описано в примере 985, получали 1,30 г указанного в заголовке соединения исходя из 4-гидроксиинданона (2,00 г). Свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,77-2,80 (м, 2H), 3,24-3,27 (м, 2H), 7,47-7,52 (м, 2H), 7,79 (дд, J=2,0, 6,0 Гц, 1H).
Синтез 4-морфолин-4-илиндан-1-она
Таким же способом, как описано в примере 985, получали 627 мг указанного в заголовке соединения исходя из трифторметансульфоната 1-оксоиндан-4-ила (3,28 г). Свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,69-2,72 (м, 2H), 3,06-3,10 (м, 6H), 3,87-3,89 (м, 4H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1H).
Синтез 4-морфолин-4-илиндан-1-оноксима
Таким же способом, как описано в примере 971, получали 178 мг указанного в заголовке соединения исходя из 4-морфолин-4-илиндан-1-она (250 мг). Свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,80-3,01 (м, 4H), 3,01-3,04 (м, 4H), 3,85-3,87 (м, 4H), 6,77 (дд, J=0,8, 8,0 Гц, 1/3H), 6,93 (дд, J=0,8, 8,0 Гц, 2/3H), 7,14 (т, J=8,0, 1/3H), 7,22-7,26 (м, 1H), 7,35 (дд, J=0,8, 8,0 Гц, 2/3H).
Синтез 4-морфолин-4-илиндан-1-иламина
Таким же способом, как описано в примере 971, получали 140 мг указанного в заголовке соединения исходя из 4-морфолин-4-илиндан-1-оноксима (178 мг). Свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,71-1,79 (м, 1H), 2,45-2,53 (м, 1H), 2,71 (тд, J=8,0, 16 Гц, 1H), 2,92-3,01 (м, 3H), 3,03-3,09 (м, 2H), 3,80-3,88 (м, 4H), 4,39 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,78 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,04 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,21 (т, J=7,6 Гц, 1H).
Синтез (4-морфолин-4-илиндан-1-ил)амида (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 203 мг указанного в заголовке соединения исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (432 мг) и 4-морфолин-4-илиндан-1-иламин (140 мг). Свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,82-1,94 (м, 2H), 2,02-2,09 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,65-2,73 (м, 1H), 2,72-2,79 (м, 2H), 2,79-2,88 (м, 1H), 2,93-2,99 (м, 2H), 2,97-3,05 (м, 1H), 3,07-3,12 (м, 2H), 3,60 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,84-3,87 (м, 4H), 3,86 (с, 3H), 5,59 (кв, J=8,0 Гц, 1H), 6,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,92 (т, J=0,8 Гц, 1H), 6,95-6,97 (м, 2H), 7,00 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,21-7,26 (м, 2H), 7,70 (с, 1H).
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-[(1R) и (1S)-4-морфолин-4-илиндан-1-ил]пиперидин-2-она
TM
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 118 мг (E)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)-1-(4-морфолин-4-илиндан-1-ил)пиперидин-2-она в виде рацемического соединения исходя из (4-морфолин-4-илиндан-1-ил)амида (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (203 мг). Затем полученное соединение (5,00 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: гексан:этанол=70:30) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 45 минут (пример 987, 0,80 мг; >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 47 минут (пример 988, 0,90 мг; >87% эи). Физические свойства этих оптически активных веществ следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,74-1,90 (м, 2H), 1,92-2,04 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,44-2,53 (м, 1H), 2,74-3,04 (м, 6H), 3,06-3,18 (м, 4H), 3,81-3,90 (м, 4H), 3,86 (с, 3H), 6,50 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,81 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 7,05 (с, 1H), 7,06 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,19 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,90 (с, 1H).
Пример 989 и Пример 990
Синтез (E)-1-[(1R) и (1S)-(2-фтор-4-[1,2,4]триазол-1-илфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 299
Синтез 1-(2-фтор-4-[1,2,4]триазол-1-илфенил)этанона
Раствор 2,4-дифторацетофенона (2,43 мл), 1,2,4-триазола (1,59 г) и карбоната калия (5,32 г) в толуоле (10 мл) перемешивали при 100ºC в течение ночи. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, затем к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 187 мг указанного в заголовке соединения. Свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,68 (д, J=4,8 Гц, 3H), 7,56 (дд, J=2,5, 8,0 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=2,5, 12 Гц, 1H), 8,05 (т, J=8,4 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,65 (с, 1H).
Синтез 1-(2-фтор-4-[1,2,4]триазол-1-илфенил)этиламина
Таким же способом, как описано в Примере 971, получали 80 мг указанного в заголовке соединения исходя из 1-(2-фтор-4-[1,2,4]триазол-1-илфенил)этанона (187 мг) через неочищенный оксим. Свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,44 (д, J=6,8 Гц, 3H), 4,45 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 7,41-7,47 (м, 2H), 7,58-7,63 (м, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,55 (с, 1H).
Синтез [1-(2-фтор-4-[1,2,4]-триазол-1-илфенил)этил]амида (E)-5-хлор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 171 мг указанного в заголовке соединения исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (226 мг) и 1-(2-фтор-4-[1,2,4]триазол-1-илфенил)этиламина (80 мг). Свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,64 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,95-2,03 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,70-2,74 (м, 2H), 3,57-3,60 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 5,36 (квинт., 7,2 Гц, 1H), 6,44-6,50 (шир.с, 1H), 6,93-6,97 (м, 3H), 7,21 (с, 1H), 7,25 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H) 7,48-7,51 (м, 2H), 7,72 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,54 (с, 1H).
Синтез (E)-1-[(1R) и (1S)-(2-фтор-4-[1,2,4]триазол-1-илфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
TM
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 121 мг (E)-1-(1-(2-фтор-4-[1,2,4]триазол-1-илфенил)этил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-она в виде рацемического соединения исходя из (1-(2-фтор-4-[1,2,4]-триазол-1-илфенил)этил)амида (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (171 мг). Затем полученное соединение (10,0 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 13 минут (пример 989, 2,6 мг; >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 15 минут (пример 990, 3,9 мг; >94% эи). Свойства этих соединений следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,65 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,80-1,88 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,75-2,84 (м, 2H), 3,09-3,15 (м, 1H), 3,35-3,41 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 6,17 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 7,02-7,04 (м, 2H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,47-7,57 (м, 3H), 7,72 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,57 (с, 1H).
Пример 991 и Пример 992
Синтез (E)-1-[(2S) и (2R)-5-фториндан-2-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 300
TM
TM
IPEA (0,58 мл), EDC (0,38 г) и HOBT (0,27 г) добавляли при комнатной температуре к суспензии трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (300 мг) и 5-фториндан-2-иламина (CAS #2340-06-9, 151 мг) в ДМФА (10 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система этилацетат-метанол) с получением (5-фториндан-2-ил)амида (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (318 мг). К раствору (5-фториндан-2-ил)амида (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (318 мг) в ДМФА (6 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 60 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением (E)-1-(5-фториндан-2-ил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-она в виде рацемического соединения (170 мг). Полученное соединение (10 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 9,1 минут (пример 991, 4 мг; >95% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 9,8 минут (пример 992, 4 мг; >94% эи). Физические свойства этих соединений следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,82-1,90 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,77-2,84 (м, 2H), 2,91-3,04 (м, 2H), 3,18-3,30 (м, 4H), 3,85 (с, 3H), 5,72-5,81 (м, 1H), 6,83-6,94 (м, 3H), 7,00-7,05 (м, 2H), 7,15 (дд, J=5,2 Гц, 8,0 Гц, 1H), 7,22-7,26 (м, 1H), 7,70 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,82-7,85 (м, 1H).
Пример 993 и Пример 994
Синтез (E)-1-[(1R и 1S)-6-фториндан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден])пиперидин-2-она
Формула 301
TM
TM
TM
IPEA (0,58 мл), EDC (0,38 г) и HOBT (0,27 г) добавляли при комнатной температуре к суспензии трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (300 мг) и 6-фториндан-1-иламина (CAS #168902-77-0, 151 мг) в ДМФА (10 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением (6-фториндан-1-ил)амида (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (270 мг). К раствору (6-фториндан-1-ил)амида (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (270 мг) в ДМФА (5 мл) добавляли при комнатной температуре гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 60 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением (E)-1-(6-фториндан-1-ил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-она в виде рацемического соединения (200 мг). Полученное соединение (200 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 7,4 минут (пример 994, 72 мг; >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 8,4 минут (пример 993, 68 мг; >96% эи). Физические свойства этих соединений следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,75-1,92 (м, 2H), 1,97-2,10 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,48-2,57 (м, 1H), 2,74-3,22 (м, 6H), 3,87 (с, 3H), 6,44-6,50 (м, 1H), 6,83-6,88 (м, 1H), 6,90-6,96 (м, 2H), 7,03-7,08 (м, 2H), 7,16-7,21 (м, 1H), 7,23-7,28 (м, 1H), 7,71 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,87-7,91 (м, 1H).
Пример 995
Синтез (E)-1-[1-(4-фторфенил)-1-метилэтил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 302
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 43 мг указанного в заголовке соединения исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (100 мг) и 1-(4-фторфенил)-1-метилэтиламина (CAS #17797-10-3, 51 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,75 (с, 6H), 1,90-2,00 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,76-2,85 (м, 2H), 3,57-3,64 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 6,91-7,05 (м, 5H), 7,20-7,33 (м, 3H), 7,63 (шир.с, 1H), 7,79 (шир.с, 1H).
Пример 996
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-[(1S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]пиперидин-2-она
Формула 303
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 72 мг указанного в заголовке соединения исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (150 мг) и (1S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламина (74 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,70-1,96 (м, 4H), 1,98-2,16 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,73-2,98 (м, 4H), 3,03-3,10 (м, 1H), 3,17-3,26 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 6,10-6,17 (м, 1H), 6,93 (с, 1H), 7,04-7,18 (м, 6H), 7,22-7,28 (м, 1H), 7,71 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,91 (шир.с, 1H).
Пример 997
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-(2-метилиндан-2-ил)пиперидин-2-она
Формула 304
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 80 мг указанного в заголовке соединения исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (150 мг) и 2-метилиндан-2-иламина (CAS #312753-94-9, 98 мг). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,42 (с, 3H), 1,88-1,96 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,76-2,83 (м, 2H), 3,39 (с, 4H), 3,53-3,59 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 6,91-6,93 (м, 1H), 7,00-7,05 (м,2H), 7,13-7,25 (м, 5H), 7,70 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,76-7,78 (м, 1H).
Пример 998 и Пример 999
Синтез (E)-1-[(2R и 2S)-5-метоксииндан-2-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 305
TM
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 135 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата исходя из трифторацетата(E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (300 мг) и 5-метоксииндан-2-иламина (CAS #73305-09-6, 164 мг). Полученное соединение (8 мг) фракционировали с использованием CHIRALCEL OJ, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 8,8 минут (пример 999, 1,3 мг, >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 11,7 минут (пример 998, 1,9 мг, >99% эи). Физические свойства этих соединений следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,81-1,89 (м, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,75-2,82 (м, 2H), 2,88-3,00 (м, 2H), 3,18-3,30 (м, 4H), 3,79 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 5,73-5,82 (м, 1H), 6,72-6,80 (м, 2H), 6,97 (с, 1H), 7,02-7,14 (м, 3H), 7,24-7,28 (м, 1H), 7,83 (с, 1H), 8,08 (с, 1H).
Пример 1000 и Пример 1001
Синтез (E)-1-[(2R и 2S)-4-метоксииндан-2-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 306
TM
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 205 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (300 мг) и 4-метоксииндан-2-иламина (CAS #76413-92-8, 164 мг). Полученное соединение (3 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 10,3 минут (пример 1000, 1,1 мг, >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 10,9 минут (пример 1001, 1,2 мг, >93% эи). Физические свойства этих соединений следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,80-1,88 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,77-2,82 (м, 2H), 2,87-3,00 (м, 2H), 3,20-3,35 (м, 4H), 3,83 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 5,77-5,86 (м, 1H), 6,69 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,84 (д, J=7,6 Гц, 1H) 6,91-6,93 (м, 1H), 7,00-7,05 (м, 2H), 7,16 (дд, J=7,6 Гц, 8,0 Гц, 1H), 7,22-7,26 (м, 1H), 7,70 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,82-7,85 (м, 1H).
Пример 1002 и Пример 1003
Синтез (E)-1-[(2R и 2S)-4-фториндан-2-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 307
TM
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 97 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (500 мг) и 4-фториндан-2-иламина (CAS #162752-09-2, 230 мг). Полученное соединение (8 мг) фракционировали с использованием CHIRALCEL OJ, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: система этанол-гексан) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 18,2 минут (пример 1003, 1,2 мг, >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 22,8 минуты (пример 1002, 1,0 мг, >99% эи). Физические свойства этих соединений следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,82-1,90 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,78-2,83 (м, 2H), 2,97-3,06 (м, 2H), 3,25-3,36 (м, 4H), 3,85 (с, 3H), 5,76-5,84 (м, 1H), 6,84-6,94 (м, 2H), 6,98-7,05 (м, 3H), 7,12-7,18 (м, 1H), 7,22-7,26 (м, 1H), 7,71 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,84 (шир.с, 1H).
Пример 1004 и Пример 1005
Синтез (E)-1-[(1R и 1S)-5-фториндан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 308
TM
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 26 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (80 мг) и 5-фториндан-1-иламина (CAS #148960-33-2, 54 мг). Полученное соединение (20 мг) фракционировали с использованием CHIRALCEL AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 8,0 минут (пример 1005, 6,9 мг, >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 8,8 минут (пример 1004, 5,3 мг, >95% эи). Физические свойства этих соединений следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,72-2,08 (м, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,49-2,58 (м, 1H), 2,75-3,20 (м, 6H), 3,86 (с, 3H), 6,42-6,48 (м, 1H), 6,86-6,97 (м, 3H), 7,04-7,14 (м, 3H), 7,24-7,28 (м,1H), 7,71 (с, 1H), 7,89 (шир.с, 1H).
Пример 1006 и Пример 1007
Синтез (E)-1-[(1R и 1S)-5-метоксииндан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 309
TM
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 27 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (80 мг) и 5-метоксииндан-1-иламина (CAS #52372-95-9, 58 мг). Полученное соединение (27 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: система гексан-этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 16,0 минут (пример 1007, 3,5 мг, >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 17,2 минуты (пример 1006, 2,1 мг, >95% эи). Физические свойства этих соединений следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,75-2,05 (м, 3H), 2,37 (с, 3H), 2,47-2,58 (м, 1H), 2,76-3,18 (м, 6H), 3,80 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 6,39-6,45 (м, 1H), 6,74-6,81 (м, 2H), 6,97 (с, 1H), 7,04-7,10 (м, 3H), 7,24-7,29 (м, 1H), 7,88 (с, 1H), 8,07 (шир.с, 1H).
Пример 1008 и Пример 1009
Синтез (E)-1-[(1R и 1S)-4-фториндан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 310
TM
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 178 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (300 мг) и 4-фториндан-1-иламина (CAS #148960-34-3, 151 мг). Полученное соединение (178 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 7,2 минуты (пример 1009, 71 мг, >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 9,5 минуты (Пример 1008, 72 мг, >99% эи). Физические свойства этих соединений следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,72-1,90 (м, 2H), 1,98-2,08 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,50-2,60 (м, 1H), 2,75-2,98 (м, 3H), 3,02-3,21 (м, 3H), 3,86 (с, 3H), 6,49-6,55 (м, 1H), 6,90-7,00 (м, 3H), 7,02-7,08 (м, 2H), 7,16-7,28 (м, 2H), 7,71 (с, 1H), 7,89 (шир.с, 1H).
Пример 1010 и Пример 1011
Синтез (E)-1-[(1R и 1S)-5,6-диметоксииндан-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 311
TM
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 178 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (300 мг) и 5,6-диметоксииндан-1-иламина (CAS #91247-06-2, 151 мг). Полученное соединение (178 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 9,3 минуты (пример 1011, 71 мг, >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 10,9 минуты (пример 1010, 72 мг, >93% эи). Физические свойства этих соединений следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,70-1,89 (м, 2H), 1,93-2,03 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,49-2,59 (м, 1H), 2,75-3,07 (м, 5H), 3,11-3,20 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 6,47 (дд, J=6,4 Гц, 8,4 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,94 (шир.с, 1H), 7,04-7,10 (м, 2H), 7,24-7,30 (м, 1H), 7,72 (шир.с, 1H), 7,91 (шир.с, 1H).
Пример 1012 и Пример 1013
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-[(1R и 1S)-5-трифторметоксииндан-1-ил]пиперидин-2-она
Формула 312
TM
Таким же способом, как описано в примере 973, получали 6,8 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата исходя из 5-трифторметоксиинданона (CAS #173252-76-1, 1 г). Полученное соединение (6,8 мг) фракционировали с использованием CHIRALCEL OJ, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: система гексан-этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 10,2 минуты (пример 1012, 1,9 мг, >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 17,3 минуты (пример 1013, 1,9 мг, >99% эи). Физические свойства этих соединений следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,72-2,10 (м, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,50-2,60 (м, 1H), 2,75-3,22 (м, 6H), 3,86 (с, 3H), 6,48 (дд, J=8,0 Гц, 8,4 Гц, 1H), 6,92-6,94 (м, 1H), 7,02-7,08 (м, 3H), 7,10 (шир.с, 1H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24-7,28 (м, 1H), 7,71 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,89 (шир.с, 1H).
Пример 1014 и Пример 1015
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-[(2R и 2S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-2-она
Формула 313
TM
TM
TM
IPEA (0,58 мл), EDC (0,38 г) и HOBT (0,27 г) добавляли к суспензии трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (300 мг) и 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина (148 мг) в ДМФА (10 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением (1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амида (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (255 мг). К раствору (1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амида (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (255 мг) в ДМФА (6 мл) добавляли при комнатной температуре гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 50 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением (E)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пиперидин-2-она в виде рацемического соединения (210 мг). Полученное соединение (12 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 9,5 минуты (пример 1014, 6,0 мг; >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 13,0 минут (пример 1015, 5,9 мг; >99% эи). Физические свойства этих соединений следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,80-2,05 (м, 4H), 2,31 (с, 3H), 2,76-3,10 (м, 6H), 3,41 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,86 (с, 3H), 5,03-5,13 (м, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,02-7,15 (м, 6H), 7,22-7,28 (м, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,85 (шир.с, 1H).
Пример 1016 и Пример 1017
Синтез (E)-1-[(4R и 4S)-7-метоксихроман-4-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 314
TM
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 285 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (300 мг) и 7-метоксихроман-4-иламина (CAS #802037-18-9, 180 мг). Полученное соединение (10 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 12,9 минут (пример 1016, 2,3 мг, >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 20,5 минуты (пример 1017, 2,8 мг, >99% эи). Физические свойства этих соединений следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,71-1,91 (м, 2H), 2,08-2,22 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,74-2,84 (м, 1H), 2,87-2,96 (м, 1H), 3,07-3,23 (м, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 4,18-4,27 (м, 1H), 4,30-4,37 (м, 1H), 6,12-6,18 (м, 1H), 6,40 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,50 (дд, J=2,4 Гц, 8,8 Гц, 1H), 6,92-6,97 (м, 2H), 7,05-7,10 (м, 2H), 7,23-7,29 (м, 1H), 7,73 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,91 (шир.с, 1H).
Пример 1018 и Пример 1019
Синтез (E)-1-[(4R и 4S)-6-метоксихроман-4-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 315
TM
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 215 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (300 мг) и 6-метоксихроман-4-иламина (CAS #81816-60-6, 180 мг). Полученное соединение (12 мг) фракционировали с использованием CHIRALCEL AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 10,7 минуты (пример 1018, 5,8 мг, >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 15,3 минуты (пример 1019, 5,5 мг, >99% эи). Физические свойства этих соединений следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,70-1,93 (м, 2H), 2,10-2,24 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,75-2,85 (м, 1H), 2,89-2,98 (м, 1H), 3,08-3,27 (м, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 4,15-4,22 (м, 1H), 4,28-4,35 (м, 1H), 6,18-6,25 (м, 1H), 6,59 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,73-6,82 (м, 2H), 6,95 (с, 1H), 7,05-7,11 (м, 2H), 7,25-7,29 (м, 1H), 7,73 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,91 (шир.с, 1H).
Пример 1020 и Пример 1021
Синтез (E)-1-[(4R и 4S)-6-фторхроман-4-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 316
TM
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 207 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (300 мг) и 6-фторхроман-4-иламин (CAS #238764-22-2, 220 мг). Полученное соединение (11 мг) фракционировали с использованием CHIRALCEL AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 9,4 минуты (пример 1020, 4,0 мг, >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 12,8 минуты (пример 1021, 3,9 мг, >99% эи). Физические свойства этих соединений следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,75-1,94 (м, 2H), 2,07-2,26 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,74-2,84 (м, 1H), 2,91-3,01 (м, 1H), 3,07-3,15 (м, 1H), 3,19-3,28 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 4,17-4,26 (м, 1H), 4,32-4,40 (м, 1H), 6,19-6,25 (м, 1H), 6,75-6,82 (м, 2H), 6,84-6,90 (м, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,05-7,11 (м, 2H), 7,25-7,30 (м, 1H), 7,74 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,92 (шир.с, 1H).
Пример 1022 и Пример 1023
Синтез (E)-1-[(4R и 4S)-2,2-диметилхроман-4-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 317
TM
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 217 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (300 мг) и 2,2-диметилхроман-4-иламина (CAS #220634-41-3, 145 мг). Полученное соединение (20 мг) фракционировали с использованием CHIRALCEL AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 8,2 минуты (пример 1022, 8,1 мг, >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 9,6 минуты (пример 1023, 8,0 мг, >99% эи). Физические свойства этих соединений следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,37 (с, 3H), 1,48 (с, 3H), 1,73-2,04 (м, 4H), 2,31 (с, 3H), 2,74-2,83 (м, 1H), 2,89-2,98 (м, 1H), 3,04-3,22 (м, 2H), 3,88 (с, 3H), 6,23-6,33 (м, 1H), 6,83 (дд, J=1,2 Гц, 8,4 Гц, 1H), 6,86-6,91 (м, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,05-7,12 (м, 3H), 7,14-7,19 (м, 1H), 7,24-7,30 (м, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,92 (шир.с, 1H).
Пример 1024 и Пример 1025
Синтез (E)-1-[(4R) и (4S)-7-фторхроман-4-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-он
Формула 318
TM
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 217 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (300 мг) и 7-фторхроман-4-иламина (CAS #774163-31-4, 168 мг). Полученное соединение (20 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 9,6 минуты (пример 1024, 8,1 мг, >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 14,0 минут (пример 1025, 8,0 мг, >99% эи). Физические свойства этих соединений следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,72-1,93 (м, 2H), 2,10-2,25 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,74-2,83 (м, 1H), 2,89-2,97 (м, 1H), 3,04-3,11 (м, 1H), 3,17-3,25 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 4,21-4,28 (м, 1H), 4,33-4,40 (м, 1H), 6,15-6,21 (м, 1H), 6,57 (дд, J=2,4 Гц, 9,6 Гц, 1H), 6,62 (ддд, J=2,4 Гц, 8,4 Гц, 8,4 Гц, 1H), 6,93-7,04 (м, 2H), 7,05-7,10 (м, 2H), 7,25-7,30 (м, 1H), 7,74 (шир.с, 1H), 7,91 (шир.с, 1H).
Пример 1026 и Пример 1027
Синтез (E)-1-[(3R и 3S)-хроман-3-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 319
TM
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 171 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (250 мг) и хроман-3-иламина (CAS #60575-19-1, 75 мг). Полученное соединение (10 мг) фракционировали с использованием CHIRALCEL AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 11,6 минуты (пример 1026, 4,3 мг, >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 13,9 минуты (пример 1027, 4,3 мг, >99% эи). Физические свойства этих соединений следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,75-1,94 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,78-2,84 (м, 2H), 3,04 (дд, J=6,8 Гц, 17,2 Гц, 1H), 3,15 (дд, J=6,4 Гц, 17,2 Гц, 1H), 3,40 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,86 (с, 3H), 4,21-4,32 (м, 2H), 5,09-5,16 (м, 1H), 6,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,89-6,95 (м, 2H), 7,01-7,16 (м, 1H), 7,24-7,28 (м, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,84 (шир.с, 1H).
Пример 1028 и Пример 1029
Синтез (E)-1-[(1R,2R и 1S,2S)-1-гидроксииндан-2-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 320
TM
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 125 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (800 мг) и транс-2-аминоиндан-1-ола (CAS #13575-72-9, 446 мг). Полученное соединение (13 мг) фракционировали с использованием CHIRALCEL AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: система этанол-гексан) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 11,1 минуты (пример 1028, 5,7 мг, >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 13,7 минуты (пример 1029, 5,4 мг, >99% эи). Физические свойства этих соединений следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,90-2,03 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,76-2,95 (м, 2H), 3,06-3,22 (м, 2H), 3,46-3,57 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 5,14-5,22 (м, 1H), 5,34 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,02-7,07 (м, 2H), 7,22-7,33 (м, 4H), 7,43-7,48 (м, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,86 (с, 1H).
Пример 1030 и Пример 1031
Синтез (E)-1-[(3R,4S и 3S,4R)-3-гидроксихроман-4-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 321
TM
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 198 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (600 мг) и цис-4-аминохроман-3-ола (CAS #58810-67-6, 332 мг). Полученное соединение (12 мг) фракционировали с использованием CHIRALCEL AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: система этанол-гексан) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 9,6 минуты (Пример 1030, 5,4 мг, >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 12,6 минуты (пример 1031, 5,3 мг, >97% эи). Физические свойства этих соединений следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,70-1,95 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,78-2,92 (м, 2H), 3,15-3,23 (м, 1H), 3,30-3,39 (м, 1H), 3,85-3,97 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 4,02 (дд, J=8,0 Гц, 11,2 Гц, 1H), 4,26-4,32 (м, 1H), 4,43-4,48 (м, 1H), 6,00 (д, J=4,4 Гц, 1H), 6,91-7,01 (м, 3H), 7,05-7,13 (м, 3H), 7,22-7,29 (м, 2H), 7,75 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,89 (шир.с, 1H).
Пример 1032 и Пример 1033
Синтез (E)-1-[(1S,2R и 1R,2S)-1-гидроксииндан-2-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 322
TM
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 198 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (400 мг) и цис-2-аминоиндан-1-ола (CAS #23337-80-6, 188 мг). Полученное соединение (12 мг) фракционировали с использованием CHIRALCEL OJ, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 5,4 минуты (пример 1032, 3,5 мг, >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 7,9 минуты (пример 1033, 2,8 мг, >97% эи). Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,83-1,91 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,72-2,89 (м, 2H), 3,18 (дд, J=8,4 Гц, 16,4 Гц, 1H), 3,30-3,45 (м, 3H), 3,87 (с, 3H), 5,17-5,24 (м, 1H), 5,39 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,02-7,07 (м, 2H), 7,24-7,34 (м, 4H), 7,44-7,48 (м, 1H), 7,80-7,85 (м, 2H).
Пример 1034 и Пример 1035
Синтез (E)-(3S)-(4-фторфенил)-6-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-(9R)-гексагидроиндолизин-5-она и (E)-(3R)-(4-фторфенил)-6-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-(9S)-гексагидроиндолизин-5-она
Формула 323
Синтез 6-хлор-(3S*)-(4-фторфенил)-(9S*)-гексагидроиндолизин-5-она
Втор-бутиллитий (раствор 1M в циклогексане, 0,65 мл) добавляли к раствору в ТГФ (5 мл) (3S*)-(4-фторфенил)-(9R*)-гексагидроиндолизин-5-она (130 мг), синтезированного в соответствии со способом, описанным в The Journal of Organic Chemistry, 2001, vol.66, p.886, при -40ºC и реакционный раствор перемешивали при -40ºC в течение 1 часа. Реакционный раствор добавляли по каплям к раствору хлоридангидрида п-толуолсульфоновой кислоты (117 мг) в ТГФ (2 мл) при -40ºC. Реакционный раствор перемешивали при -40ºC в течение 30 минут и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1→этилацетат) с получением 84 мг указанного в заголовке соединения. Свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,44-1,63 (м, 2H), 1,75-1,85 (м, 1H), 2,12-2,30 (м, 3H), 2,40-2,56 (м, 2H), 3,87-3,96 (м, 1H), 4,36 (дд, J=9,6, 6,8 Гц, 1H), 5,12 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,96-7,02 (м, 2H), 7,15-7,20 (м, 2H).
Синтез диэтил [(3S*)-(4-фторфенил)-5-оксо-(9S*)-октагидроиндолизин-6-ил]фосфоната
Смесь 6-хлор-(3S*)-(4-фторфенил)-(9S*)-гексагидроиндолизин-5-она (84 мг) и триэтилфосфита (1 мл) перемешивали при 170ºC в течение 10 часов. После того как реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:метанол=9:1) с получением 86 мг указанного в заголовке соединения. Свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,22-1,38 (м, 6H), 1,49-1,79 (м, 2H), 2,07-2,29 (м, 4H), 2,36-2,54 (м, 1H), 3,70-3,88 (м, 1H), 4,02-4,25 (м, 5H), 5,13 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,93-6,99 (м, 2H), 7,15-7,27 (м, 2H).
Синтез (E)-(3S*)-(4-фторфенил)-6-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-(9R*)-гексагидроиндолизин-5-она
TM
Моногидрат гидроксида лития (29 мг) добавляли к раствору диэтил ((3S*)-(4-фторфенил)-5-оксо-(9S*)-октагидроиндолизин-6-ил)фосфоната (86 мг) и 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (51 мг), полученного в примере 1, в ТГФ (2 мл) и этаноле (0,4 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1→этилацетат) с получением 74 мг указанного в заголовке соединения. Свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,43-1,55 (м, 1H), 1,56-1,67 (м, 1H), 1,78-1,89 (м, 1H), 2,21-2,33 (м, 5H), 2,44-2,53 (м, 1H), 2,69 (тт, J=16,0, 3,6 Гц, 1H), 3,10 (дт, J=16,0, 2,8 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,92-4,02 (м, 1H), 5,20 (т, J=8,4 Гц, 1H), 6,93 (шир.с, 1H), 6,98-7,06 (м, 4H), 7,23-7,28 (м, 3H), 7,72 (шир.с, 1H), 7,73 (д, J=2,4 Гц, 1H).
Синтез (E)-(3S)-(4-фторфенил)-6-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-(9R)-гексагидроиндолизин-5-она и (E)-(3R)-(4-фторфенил)-6-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-(9S)-гексагидроиндолизин-5-она
TM
(E)-(3S*)-(4-фторфенил)-6-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)-(9R*)-гексагидроиндолизин-5-он в виде рацемического соединения (50 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: гексан:этанол=3:7) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 16 минут (22,7 мг; >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 33 минуты (17,2 мг; >99% эи).
Физические свойства оптически активного вещества с временем удерживания 16 минут (пример 1034) следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,43-1,55 (м, 1H), 1,56-1,67 (м, 1H), 1,78-1,89 (м, 1H), 2,21-2,33 (м, 5H), 2,44-2,53 (м, 1H), 2,69 (тт, J=16,0, 3,6 Гц, 1H), 3,10 (дт, J=16,0, 2,8 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,92-4,02 (м, 1H), 5,20 (т, J=8,4 Гц, 1H), 6,93 (шир.с, 1H), 6,98-7,06 (м, 4H), 7,23-7,28 (м, 3H), 7,72 (шир.с, 1H), 7,73 (д, J=2,4 Гц, 1H).
Физические свойства оптически активного вещества с временем удерживания 33 минуты (пример 1035) следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,43-1,55 (м, 1H), 1,56-1,67 (м, 1H), 1,78-1,89 (м, 1H), 2,21-2,33 (м, 5H), 2,44-2,53 (м, 1H), 2,69 (тт, J=16,0, 3,6 Гц, 1H), 3,10 (дт, J=16,0, 2,8 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,92-4,02 (м, 1H), 5,20 (т, J=8,4 Гц, 1H), 6,93 (шир.с, 1H), 6,98-7,06 (м, 4H), 7,23-7,28 (м, 3H), 7,72 (шир.с, 1H), 7,73 (д, J=2,4 Гц, 1H).
Пример 1036 и Пример 1037
Синтез (E)-(3S)-(4-фторфенил)-6-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-(9S)-гексагидроиндолизин-5-она и (E)-(3R)-(4-фторфенил)-6-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-(9R)-гексагидроиндолизин-5-она
Формула 324
Синтез (E)-(3S*)-(4-фторфенил)-6-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-(9S*)-гексагидроиндолизин-5-она
Таким же способом, как описано в примере 1034, получали 43 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата исходя из (3S*)-(4-фторфенил)-(9S*)-гексагидроиндолизин-5-она (115 мг). Свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,72-1,88 (м, 3H), 2,05-2,11 (м, 1H), 2,27-2,37 (м, 5H), 2,70-2,81 (м, 1H), 3,15 (дт, J=16,8, 2,4 Гц, 1H), 3,76-3,84 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 5,21 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,94 (шир.с, 1H), 7,00 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,05 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,8, 5,2 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,76 (д, J=2,0 Гц, 1H).
Синтез (E)-(3S)-(4-фторфенил)-6-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-(9S)-гексагидроиндолизин-5-она и (E)-(3R)-(4-фторфенил)-6-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-(9R)-гексагидроиндолизин-5-она
TM
(E)-(3S*)-(4-фторфенил)-6-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)-(9S*)-гексагидроиндолизин-5-он в виде рацемического соединения (30 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: гексан:этанол=1:1) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 19 минут (12,5 мг; >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 26 минут (11,3 мг; >99% эи).
Физические свойства оптически активного вещества с временем удерживания 19 минут (пример 1036) следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,72-1,88 (м, 3H), 2,05-2,11 (м, 1H), 2,27-2,37 (м, 5H), 2,70-2,81 (м, 1H), 3,15 (дт, J=16,8, 2,4 Гц, 1H), 3,76-3,84 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 5,21 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,94 (шир.с, 1H), 7,00 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,05 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,8, 5,2 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,76 (д, J=2,0 Гц, 1H).
Физические свойства оптически активного вещества с временем удерживания 26 минут (пример 1037) следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,72-1,88 (м, 3H), 2,05-2,11 (м, 1H), 2,27-2,37 (м, 5H), 2,70-2,81 (м, 1H), 3,15 (дт, J=16,8, 2,4 Гц, 1H), 3,76-3,84 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 5,21 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,94 (шир.с, 1H), 7,00 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,05 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,8, 5,2 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,76 (д, J=2,0 Гц, 1H).
Пример 1038
Синтез (E)-3-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-((1S)-(4-фторфенил)этил)пиперидин-2-она
Формула 325
Синтез 2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензонитрила
Цианид цинка (4,05 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (527 мг) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (638 мг) добавляли при комнатной температуре к раствору в ДМФА (100 мл) 1-(4-бром-5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-1H-имидазола (16,7 г), полученного в примере 18, и реакционный раствор перемешивали при нагревании при 120ºC в атмосфере азота в течение 7 часов. Затем к реакционному раствору добавляли цианид цинка (4,05 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (527 мг) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (638 мг) и реакционный раствор перемешивали при нагревании в течение 7 часов. После того как реакционному раствору давали охладиться, к реакционному раствору добавляли концентрированный водный раствор аммиака и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением 9,5 г указанного в заголовке соединения. Свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,35 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 6,98 (с, 1H), 7,20 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,23 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H).
Синтез 2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида
Натрий бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидрид (65% раствор в толуоле, 11,4 мл) добавляли по каплям к суспензии 2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензонитрила (8,85 г) в ТГФ (180 мл) в атмосфере азота при -15ºC и реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем к смеси добавляли 5н. водный раствор гидроксида натрия и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой подкисляли при помощи 5н. водного раствора хлористоводородной кислоты и смесь перемешивали. Затем смесь нейтрализовали при помощи 5н. водного раствора гидроксида натрия и органический слой отделяли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат) с получением 3,32 г указанного в заголовке соединения. Свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,30 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 7,00 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,14 (д, J=10 Гц, 1H), 7,49 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,88 (д, J=1,2 Гц, 1H), 10,35 (с, 1H).
Синтез трифторацетата (E)-5-хлор-2-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]валериановой кислоты
Гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 0,68 г) добавляли к раствору трет-бутил 5-хлор-2-(диэтоксифосфорил)валерата (5,59 г) в ТГФ (50 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли раствор 2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (3,19 г) в ТГФ (10 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением трет-бутил (E)-5-хлор-2-(2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валерата (5,93 г). Раствор трет-бутил (E)-5-хлор-2-(2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валерата в трифторуксусной кислоте (30 мл) перемешивали при охлаждении льдом. Через 2 часа реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли трет-бутилметиловый эфир и осажденное твердое вещество фильтровали с получением 3 г указанного в заголовке соединения. Свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,03-2,10 (м, 2H), 2,52 (с, 3H), 2,65-2,69 (м, 2H), 3,60 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H), 7,08 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,10 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,88 (д, J=2 Гц, 1H).
Синтез (E)-3-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-[(1S)-(4-фторфенил)этил]пиперидин-2-она
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 0,57 г указанного в заголовке соединения исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (1,0 г) и (S)-1-(4-фторфенил)этиламина (447 мг). Свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,56 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,65-1,74 (м, 1H), 1,78-1,87 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,62-2,66 (м, 2H), 2,91-2,96 (м, 1H), 3,22-3,28 (м, 1H), 3,83 (с, 3H), 6,23 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 6,92-6,93 (м, 2H), 7,01-7,06 (м, 3H), 7,30-7,35 (м, 2H), 7,75 (с, 1H), 7,84 (с, 1H).
Пример 1039
Синтез (E)-1-[(4S)-хроман-4-ил]-3-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 326
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 14 мг указанного в заголовке соединения исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (20 мг) и (4S)хроман-4-иламина (10 мг). Свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,70-1,90 (м, 2H), 2,12-2,25 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,64-2,80 (м, 2H), 3,07-3,13 (м, 1H), 3,05-3,14 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 4,22-4,28 (м, 1H), 4,35-4,39 (м, 1H), 6,23 (дд, J=6,4, 9,6 Гц, 1H), 6,84-6,96 (м, 4H), 7,05 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,15-7,19 (м, 1H), 7,76 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H).
Пример 1040
Синтез (E)-1-[2,3-дигидробензо[1,4]dioxin-5-илметил]-3-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 327
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 10 мг указанного в заголовке соединения исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (20 мг) и гидрохлорида 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-илметиламина (14 мг). Свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,85-1,91 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,68 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,43 (т, J=6,0 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 4,26-4,32 (м, 4H), 4,73 (с, 2H), 6,78-6,86 (м, 3H), 6,92 (д, J=6,4 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 7,05 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,75 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H).
Пример 1041
Синтез (E)-3-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-((1S)фенилэтил)пиперидин-2-она
Формула 328
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 8 мг указанного в заголовке соединения исходя из трифторацетата (E)-5-хлор-2-(2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты (20 мг) и (S)-1-фенилэтиламина (10 мг). Свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,58 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,65-1,74 (м, 1H), 1,65-1,84 (м, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,62-2,65 (м, 2H), 2,92-2,98 (м, 1H), 3,22-3,28 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 6,25 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 6,93-6,95 (м, 2H), 6,25 (кв, J=8,8 Гц, 1H), 7,26-7,36 (м, 5H), 7,84 (с, 1H).
Пример 1042
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-метил-6-фенилпиперидин-2-она
Формула 329
Бис(триметилсилил)амид лития (1,0M раствор в ТГФ, 1,59 мл) добавляли по каплям к раствору 1-метил-6-фенилпиперидин-2-она (200 мг), синтезированного в соответствии со способом, описанным в документе (см., например, N.P. Baens et al., "Tetrahedron", 1993, vol.49, pp,3193-3202), в ТГФ (5 мл) при -78ºC и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Этот раствор добавляли по каплям к раствору 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (248 мг) и комплекса трифторид бора-диметиловый эфир (134 мкл) в ТГФ при -78ºC и реакционный раствор перемешивали в течение ночи при нагревании до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) для сбора части, в которой элюировало альдольное производное. Полученную элюированием часть концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли метансульфонилхлорид (33,9 мг), триэтиламин (206 мкл) и метиленхлорид (25 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом ЖХ-МС с получением 4,54 мг указанного в заголовке соединения. Свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,94-2,01 (м, 1H), 2,24-2,33 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,53-2,62 (м, 1H), 2,73-2,79 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 4,67 (т, J=4,4 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,93-7,02 (м, 2H), 7,21-7,23 (м, 2H), 7,29-7,36 (м, 2H), 7,38-7,44 (м, 2H), 7,71 (с, 1H), 7,90 (с, 1H).
+
ESI-MC; m/z 388 [M+H].
Пример 1043 и Пример 1044
Синтез (E)-1-(4-фторбензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-(6R и S)-метилпиперидин-2-она
Формула 330
TM
Таким же способом, как описано в примере 1042, получали 28,7 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата исходя из 1-(4-фторбензил)-6-метилпиперидин-2-она (198 мг) и 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (194 мг). Рацемическое соединение (28,7 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: гексан:этанол=60:40) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 29 минут (пример 1043, 5,97 мг; >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 31 минута (пример 1044, 6,76 мг; >95% эи). Физические свойства оптически активных соединений следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 420 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ: 1,31 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,74-1,80 (м, 1H), 1,86-1,95 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,87-2,96 (м, 2H), 3,58-3,62 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 4,11 (д, J=14,8 Гц, 1H), 5,33 (д, J=14,8 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,99-7,11 (м, 4H), 7,24-7,31 (м, 3H), 7,74 (с, 1H), 7,88 (с, 1H).
Пример 1045, Пример 1046, Пример 1047 и Пример 1048
Синтез (E)-1-(4-фторбензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-(4R,6S)-диметилпиперидин-2-она, (E)-1-(4-фторбензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-(4S,6R)-диметилпиперидин-2-она, (E)-1-(4-фторбензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-(4S,6S)-диметилпиперидин-2-она и (E)-1-(4-фторбензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-(4R,6R)-диметилпиперидин-2-она
Формула 331
Синтез диэтил[1-(4-фторбензил)-4,6-диметил-2-оксопиперидин-3-ил]фосфоната
Раствор трет-бутил 2-диэтоксифосфорил-3-метил-5-оксогексаноата (500 мг), синтезированного в соответствии с способом, описанным в документе (см., например, A.N. Pudovik et al., "Chemical Abstracts", 1956, vol.50, p.2429), и трифторуксусной кислоты (5,0 мл) в хлороформе (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в ТГФ (10 мл) добавляли 4-фторбензиламин (170 мкл), уксусную кислоту (512 мкл) и триацетоксиборогидрид натрия (947 мг). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем перемешивали при нагревании при 50ºC в течение 10 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат и воду, pH раствора доводили до уровня около 8 при помощи 5н. водного раствора гидроксида натрия и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гексан-этилацетат) с получением 292,8 мг указанного в заголовке соединения в виде низкополярного диастереомера и 88,4 мг указанного в заголовке соединения в виде высокополярного диастереомера.
Свойства низкополярного диастереомера следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 372 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ: 1,17 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,20 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,33 (д, J=7,6 Гц, 3H), 1,37 (д, J=7,2 Гц, 3H) 1,95-2,01 (м, 1H), 2,32-2,48 (м, 1H), 2,80 (дд, J=26,8, 8,0 Гц, 1H), 3,54-3,62 (м, 1H), 4,14-4,26 (м, 4H), 4,38 (д, J=19,2 Гц, 1H), 4,44 (д, J=19,2 Гц, 1H), 5,39 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,97-7,04 (м, 2H), 7,23-7,31 (м, 2H).
Свойства высокополярного диастереомера следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 372 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ: 1,13 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,22 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,34 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,48-1,56 (м, 1H), 1,86-1,93 (м, 1H), 2,55-2,68 (м, 1H), 2,78 (дд, J=27,6, 6,0 Гц, 1H), 3,42-3,51 (м, 1H), 4,16-4,26 (м, 5H), 5,04 (д, J=14,8 Гц, 1H), 5,04 (д, J=14,8 Гц, 1H), 6,96-7,01 (м, 2H), 7,23-7,27 (м, 2H).
Синтез (E)-1-(4-фторбензил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-4,6-диметилпиперидин-2-она
TM
TM
Гидроксид лития (175 мг) добавляли к раствору низкополярного диэтил[1-(4-фторфенил)-4,6-диметил-2-оксопиперидин-3-ил]фосфората (292,8 мг), полученного выше, и 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (150 мг) в смеси ТГФ (3,0 мл) и этанола (1,0 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 1 час реакционный раствор разбавляли водой и этилацетатом и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гексан-этилацетат) с получением 309,5 мг указанного в заголовке соединения в виде отдельного диастереомера. Полученный диастереомер фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×50 см; подвижная фаза: этанол) с получением оптически активного вещества с временем удерживания 52 минут (Пример 1045, 36,8 мг; >99% эи) и оптически активного вещества с временем удерживания 56 минут (пример 1046, 15,3 мг; >85% эи). Физические свойства оптически активных соединений следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 434 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ: 1,35 (д, J=7,6 Гц, 3H), 1,41 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,64-1,70 (м, 1H), 2,11-2,18 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 3,34-3,41 (м, 1H), 3,57-3,66 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 4,33 (д, J=15,6 Гц, 1H), 5,26 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,99-7,08 (м, 5H), 7,24-7,28 (м, 2H), 7,75 (с, 1H), 7,76 (с, 1H).
TM
TM
К раствору высокополярного диэтил[1-(4-фторфенил)-4,6-диметил-2-оксопиперидин-3-ил]фосфората (88,4 мг), полученного выше, и 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (45 мг) в смеси ТГФ (1,0 мл) и этанола (0,3 мл) добавляли гидроксид лития (52,5 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 1 час реакционный раствор разбавляли водой и этилацетатом и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гексан-этилацетат) с получением 102,8 мг указанного в заголовке соединения в виде отдельного диастереомера. Полученный диастереомер фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×50 см; подвижная фаза: этанол) с получением оптически активного вещества с временем удерживания 47 минут (пример 1047, 41,5 мг; >97% эи) и оптически активного вещества с временем удерживания 55 минут (пример 1048, 45,4 мг; >86% эи). Физические свойства оптически активных соединений следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 434 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ: 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,22 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,76-1,81 (м, 2H), 2,35 (с, 3H), 3,22-3,32 (м, 1H), 3,58-3,64 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 4,32 (д, J=15,2 Гц, 1H), 5,31 (д, J=15,2 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 7,00-7,06 (м, 5H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,68 (с, 1H), 7,86 (с, 1H).
Пример 1049 и Пример 1050
Синтез (E)-1-[(1S)-(4-фторфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-(6R и S)-метилпиперидин-2-она
Формула 332
Синтез трет-бутил (E)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-5-оксогексаноата
К раствору трет-бутил 2-диэтоксифосфорил-4-(2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил)бутирата (500 мг), синтезированного таким же способом, как описано в примере 425, в ТГФ (5,0 мл) добавляли 5н. водный раствор хлористоводородной кислоты (1,0 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в смеси ТГФ (6,0 мл) и этанола (2,0 мл) добавляли 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегид (278 мг) и гидроксид лития (93 мг) добавляли и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гексан-этилацетат) с получением 250 мг указанного в заголовке соединения.
+
1
3
ESI-MC; m/z 385 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ: 1,56 (с, 9H), 2,17 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,68-2,72 (м, 2H), 2,76-2,81 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 6,94 (с, 1H), 6,98 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,74 (с, 1H).
Синтез (E)-1-[(1S)-(4-фторфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-(6S и R)-метилпиперидин-2-она
TM
TM
К раствору трет-бутил (E)-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)-5-оксогексаноата (250 мг) в ТГФ (5,0 мл) добавляли (1S)-(4-фторфенил)этиламин (90,5 мг), уксусную кислоту (223 мкл) и триацетоксиборогидрид натрия (413 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат, pH реакционного раствора доводили до около 8 при помощи 5н. водного раствора гидроксида натрия и органический слой отделяли. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система хлороформ-метанол) с получением 224 мг аминопроизводного. К раствору аминопроизводного в хлороформе (1,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2,0 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. К раствору остатка, полученного концентрацией реакционного раствора при пониженном давлении, в ДМФА (20 мл) последовательно добавляли IPEA (167 мкл), EDC (137 мг) и HOBT (132 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гексан-этилацетат) с получением 68,5 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата. Рацемическое соединение (68,5 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK IA, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: гексан:этанол=50:50) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 28 минут (пример 1049, 19,9 мг; >99% ди) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 31 минута (пример 1050, 23,44 мг; >91% ди).
Указанное в заголовке оптически активное вещество с временем удерживания 28 минут (пример 1049)
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 0,74 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,61 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,78-1,91 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,85-2,88 (м, 2H), 3,68-3,71 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 5,99 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,99-7,07 (м, 2H), 7,10 (с, 1H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,38-7,42 (м, 2H), 7,81 (с, 1H), 7,84 (с, 1H).
+
ESI-MC; m/z 434 [M+H].
Указанное в заголовке оптически активное вещество с временем удерживания 31 минута (пример 1050)
+
1
3
ESI-MC; m/z 434 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ: 1,31 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,52-1,69 (м, 2H), 1,64 (д, J=7,6 Гц, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,79-3,00 (м, 2H), 3,40-3,45 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 6,13 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 7,00-7,07 (м, 2H), 7,12 (с, 1H), 7,15 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33-7,37 (м, 2H), 7,81 (с, 1H), 7,83 (с, 1H).
Пример 1051 и Пример 1052
Синтез (Z)-[(R) и (S)-хроман-4-ил]-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]морфолин-3-она
Формула 333
TM
Таким же способом, как описано в примере 1042, получали 8,49 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата исходя из 4-хроман-4-ил-морфолин-3-она (200 мг), синтезированного в соответствии со способом, описанным в документе (см., например, T. Morie et al., "J. Heterocycles", 1994, vol.38, p.1033), и 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (185 мг). Полученное рацемическое соединение (8,49 мг) фракционировали с использованием CHIRALPAK AD-H, изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 23 минуты (пример 1051, 1,47 мг; >99% эи) и указанного в заголовке оптически активного вещества с временем удерживания 31 минута (пример 1052, 1,72 мг; >99% эи). Физические свойства оптически активных соединений следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 432 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ: 2,17-2,22 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 3,21-3,26 (м, 1H), 3,43-3,49 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 4,16-4,28 (м, 3H), 4,32-4,35 (м, 1H), 6,13 (т, J=8,4 Гц, 1H), 6,87 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,91-6,95 (м, 3H), 7,07 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,19 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,39-7,44 (м, 2H), 7,77 (с, 1H).
Пример 1053
Синтез (Z)-4-[(1S)-(4-фторфенил)этил]-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]морфолин-3-она
Формула 334
Таким же способом, как описано в примере 1042, получали 1,4 мг указанного в заголовке соединения исходя из 4-((1S)-(4-фторфенил)этил)морфолин-3-она (200 мг), синтезированного в соответствии со способом, описанным в документе (см., например, T. Morie et al., "J. Heterocycles", 1994, vol.38, p.1033) и 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (194 мг). Свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 422 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ: 1,58 (д, J=7,6 Гц, 3H), 2,30 (с, 3H), 3,05-3,11 (м, 1H), 3,44-3,50 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 4,04-4,09 (м, 1H), 4,20-4,25 (м, 1H), 6,14 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 7,04-7,08 (м, 2H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,32-7,41 (м, 4H), 7,73 (с, 1H).
(Z)-4-[(1S)-(4-фторфенил)этил]-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]морфолин-3-он можно также отдельно синтезировать следующим способом.
Синтез (Z)-4-[(1S)-(4-фторфенил)этил]-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]морфолин-3-она
Формула 335
Синтез трет-бутил (Z)-2-(2-хлорэтокси)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]акрилата
TM
Гидроксид лития (52,1 мг) добавляли к раствору трет-бутил 2-хлорэтокси(диэтоксифосфорил)ацетата (240 мг), синтезированного способом, описанным в документе (см., например, C.J. Moody et al., "Tetrahedron", 1992, vol.48, p.3991), и 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (173 мг) в смеси ТГФ (5,0 мл) и этанола (1,0 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 51 мг указанного в заголовке соединения.
+
1
3
ESI-MC; m/z 393 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ: 1,58 (с, 9H), 2,30 (с, 3H), 3,79 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 4,25 (т, J=5,2 Гц, 2H) 6,89 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,64 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H).
Синтез (Z)-4-[(1S)-(4-фторфенил)этил]-2-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]морфолин-3-она
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 44,3 мг указанного в заголовке соединения исходя из трет-бутил (Z)-2-(2-хлорэтокси)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)акрилата (51 мг), полученного выше, и (S)-1-(4-фторфенил)этиламина (26,3 мкл). Свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 422 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ: 1,58 (д, J=7,6 Гц, 3H), 2,30 (с, 3H), 3,05-3,11 (м, 1H), 3,44-3,50 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 4,04-4,09 (м, 1H), 4,20-4,25 (м, 1H), 6,14 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 7,04-7,08 (м, 2H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,32-7,41 (м, 4H), 7,73 (с, 1H).
Пример 1054
Синтез (E)-1-[(1S)-(4-фторфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пирролидин-2-она
Формула 336
Синтез диэтил {1-[(1S)-(4-фторфенил)этил]-2-оксопирролидин-3-ил}фосфоната
Смесь 3-бром-1-((1S)-(4-фторфенил)этил)пирролидин-2-она (117 мг), синтезированного в соответствии со способом, описанным в Journal of Medicinal Chemistry, 1987, vol.30, p.1995, и триэтилфосфита (0,71 мл) перемешивали при 150ºC в течение 2 часов. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: этилацетат:метанол=9:1) с получением 60 мг указанного в заголовке соединения. Свойства этого соединения следующие.
+
ESI-MC; m/z 344 [M+H].
Синтез (E)-1-[(1S)-(4-фторфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пирролидин-2-она
TM
Моногидрат гидроксида лития (12,5 мг) добавляли к раствору 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (21 мг), полученного в примере 1, и диэтил (1-((1S)-(4-фторфенил)этил)-2-оксопирролидин-3-ил)фосфоната (34 мг) в смеси ТГФ (2 мл) и этанола (0,4 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1→этилацетат) с получением 26 мг указанного в заголовке соединения. Свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,60 (д, J=7,2 Гц, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,92-3,15 (м, 3H), 3,44-3,51 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 5,68 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 6,93 (шир.с, 1H), 7,00-7,05 (м, 2H), 7,09 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 2,78 (д, J=8,0Гц, 1H), 7,30-7,34 (м, 2H), 7,37 (т, J=2,8 Гц, 1H), 7,73 (д, J=1,2 Гц, 1H).
Пример 1055 и Пример 1056
Синтез (E) и (Z)-3-фтор-N-(индан-1-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-2-метилакриламида
Формула 337
Синтез метил 3-фтор-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-2-метилакрилата
Диэтил (фтор-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)метил)фосфонат (1,1 г) получали исходя из 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегида (1 г) в соответствии со способом, описанным в Tetrahedron Letters, 1996, vol.37, no. 5, p.629. К раствору полученного диэтил (фтор-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)метил)фосфоната (110 мг) в ТГФ при -78ºC добавляли диизопропиламид лития (1,5M раствор в ТГФ, 0,25 мл) и реакционный раствор перемешивали при -78ºC в течение 2 часов. К реакционному раствору при -78ºC добавляли метилпируват (32 мг). Реакционный раствор перемешивали при -78ºC в течение 15 минут и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1→этилацетат) с получением 39 мг метил 3-фтор-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)-2-метилакрилата в виде смеси изомеров (E) и (Z). Свойства этих соединений следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 305 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 2,02 (д, J=3,2 Гц, 1,5H), 2,07 (д, J=4,0 Гц, 1,5H), 2,31 (с, 3H), 3,66 (с, 1,5H), 3,86 (с, 1,5H), 3,87 (с, 1,5H), 3,89 (с, 1,5H), 6,96 (с, 1H), 7,09 (шир.д, J=8,8 Гц, 0,5H), 7,13 (шир.с, 1H), 7,16 (шир.д, J=8,8 Гц, 0,5H), 1,18 (шир.с, 1H), 7,26 (д, J=8,8 Гц, 0,5H), 7,31 (д, J=8,8 Гц, 0,5H), 7,77 (шир.с, 1H).
Синтез (E) и (Z)-3-фтор-N-индан-1-ил-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил]-2-метилакриламида
TM
1н. водный раствор гидроксида натрия (1,3 мл) добавляли к раствору метил 3-фтор-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)-2-метилакрилата (39 мг) в метаноле (3 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционному раствору добавляли 5н. раствор хлористоводородной кислоты (0,26 мл) и раствор концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в ДМФА (5 мл) добавляли IPEA (0,09 мл). Затем последовательно добавляли 1-аминоиндан (0,032 мл), HOBT (34,5 мг) и EDC (49 мг). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1→этилацетат) с получением 16,8 мг изомера (E) указанного в заголовке соединения и 21,9 мг изомера (Z) указанного в заголовке соединения. Свойства этих соединений следующие.
(E)-3-фтор-N-(индан-1-ил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)-2-метилакриламид (пример 1055)
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,52-1,63 (м, 1H), 2,11 (д, J=3,2 Гц, 3H), 2,33 (с, 3H), 2,45-2,54 (м, 1H), 2,80 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,86 (с, 3H), 5,40 (кв, J=3,2 Гц, 1H), 5,55 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,87 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,93 (шир.с, 1H), 7,06-7,29 (м, 7H).
(Z)-3-фтор-N-(индан-1-ил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)-2-метилакриламид (пример 1056)
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,87-1,97 (м, 1H), 2,08 (д, J=2,8 Гц, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,65-2,74 (м, 1H), 2,88-2,97 (м, 1H), 2,99-3,08 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 5,64 (кв, J=2,8 Гц, 1H), 6,59 (т, J=8,4 Гц, 1H), 6,94 (шир.с, 1H), 7,11-7,40 (м, 7H), 7,74 (шир.с, 1H).
Соединения, представленные в таблице 28, были синтезированы, как описано в примере 418. Структурные формулы и физические свойства представлены в таблице 28 соответственно. Условия разделения, указанные в графе “Примечания” таблицы, следующие:
TM
Условия разделения A: CHIRALPAK AD-H от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: система гексан-этанол).
TM
Условия разделения B: CHIRALCEL OJ-H от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: гексан-этанол).
TM
Условия разделения C: CHIRALCEL OD-H от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза; гексан-этанол).
TM
Условия разделения D: CHIRALCEL IA от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза; гексан-этанол).
TM
Условия разделения E: CHIRALCEL OD от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза; гексан-этанол).
<u>Таблица 28-1</u>
<img file="00000543.tif" he="27" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример
Е<sub>1</sub>
Данные: MС m/z
Примечания
1057
<img file="00000544.tif" he="17" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н: 457 (ESI)
1058
<img file="00000545.tif" he="17" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н: 451 (ESI)
1059
<img file="00000546.tif" he="17" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н: 463 (ESI)
1060
<img file="00000547.tif" he="18" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н: 451 (ESI)
Таблица 28-2
Таблица 28-3
Таблица 28-4
Таблица 28-5
Таблица 28-6
<u>Таблица 28-7</u>
<img file="00000558.tif" he="30" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример
Е<sub>1</sub>
Данные: MС m/z
Примечания
1112
<img file="00000559.tif" he="17" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н 517 (ESI)
Рацемат
<u>Таблица 28-8</u>
<img file="00000560.tif" he="27" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример
Е<sub>1</sub>
Данные: MС m/z
Примечания
1113
<img file="00000561.tif" he="18" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н 434 (ESI)
Оптически-активное вещество (абсолютная конфигурация: неизвестна)
<u>Таблица 28-9</u>
<img file="00000562.tif" he="27" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример
Е<sub>5</sub>
Данные: MС m/z
Примечания
1114
<img file="00000563.tif" he="17" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н 444 (ESI)
Оптически-активное вещество (условия разделения А: время удерживания: 20,7 минут; абсолютная конфигурация: неизвестна)
1115
<img file="00000564.tif" he="17" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н 444 (ESI)
Оптически-активное вещество (условия разделения А: время удерживания: 23,5 минут; абсолютная конфигурация: неизвестна)
1116
<img file="00000565.tif" he="17" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н 434 (ESI)
Оптически-активное вещество (условия разделения D: время удерживания: 60 минут; абсолютная конфигурация: неизвестна)
1117
<img file="00000566.tif" he="17" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н 434 (ESI)
Оптически-активное вещество (условия разделения D: время удерживания: 67 минут; абсолютная конфигурация: неизвестна)
1118
<img file="00000567.tif" he="14" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н 420 (ESI)
Рацемат
Пример 1119
Синтез (E)-1-[1-(4-фторфенил)-(1R,2R)-2-гидроксипропил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 338
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 8 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты (17 мг) и (1R,2R)-1-амино-1-(4-фторфенил)пропан-2-ола в форме 1 соли трифторуксусной кислоты (8,4 мг), синтезированного в соответствии со способом, описанным в Tetrahedron: Asymmetry, 2000, vol. 11, p. 3079.
Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 450 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,29 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,72-1,93 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,69-2,88 (м, 2H), 3,15-3,23 (м, 1H), 3,44-3,53 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 4,51 (д кв, J=8,4, 6,4 Гц,1H), 5,44 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,02-7,09 (м, 4H), 7,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,34-7,40 (м, 2H), 7,77 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,86 (шир.с, 1H).
Пример 1120
Синтез (E)-1-[1-(4-фторфенил)-(1R,2R)-2-метоксипропил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 339
TM
К раствору в ТГФ (1 мл) (E)-1-(1-(4-фторфенил)-(1R,2R)-2-гидроксипропил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)пиперидин-2-она (4 мг), полученному в примере 1119, добавляли гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 0,5 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли метилиодид (2 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Путем очистки остатка хроматографией на силикагеле (Носитель: ChromatorexNH, элюирующий растворитель: этилацетат→этилацетат:метанол 9:1) получали 3 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
+
ESI-MC; m/z 464 [M+H].
Пример 1121
Синтез (E)-1-[1-(4-фторфенил)-(1R,2S)-2-гидроксипропил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 340
Таким же способом, как описано в примере 418,получали 15 мг указанного в заголовке соединения исходя из (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты (126 мг) и (1R,2S)-1-амино-1-(4-фторфенил)пропан-2-ола, 1 соли трифторуксусной кислоты (63 мг), синтезированного в соответствии со способом, описанным в Tetrahedron: Asymmetry, 2000, vol. 11, p. 3079.
Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 450 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,36 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,68-1,84 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,67-2,85 (м, 2H), 3,15-3,20 (м, 1H), 3,25-3,35 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 4,55 (д кв, J=7,6, 6,0 Гц,1H), 5,44 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 7,02-7,09 (м, 4H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,45-7,50 (м, 2H), 7,72 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,86 (шир.с, 1H).
Примеры 1122 и 1123
Синтез (E)-1-[(1R и 1S)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-1-метилэтил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 341
Синтез 2-(4-фторфенил)-3-метоксиметокси-2-метилпропионовой кислоты
К раствору метилового эфира 2-(4-фторфенил)-3-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты (825 мг), синтезированного в соответствии со способом, описанным в Tetrahedron Letters, 1999, vol. 40, p. 5467, в метилхлориде (10 мл) и ТГФ (5 мл) добавляли при 0ºC IPEA (2 мл) и хлорметилметиловый эфир (0,74 мл). Реакционный раствор перемешивали при 0ºC в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 10 часов. К реакционному раствору добавляли 1н. раствор хлористоводородной кислоты и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в метаноле (5 мл) добавляли 5н. водный раствор гидроксида натрия (4 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. К реакционному раствору добавляли 5н. раствор хлористоводородной кислоты (4 мл) и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 850 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,60 (с, 3H), 3,25 (с, 3H), 3,69 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,00 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,55 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,60 (д, J=6,4 Гц, 1H), 6,97 (т, J=8,4 Гц, 2H), 7,31 (дд, J=8,4, 4,8 Гц, 2H).
Синтез третичного бутилового эфира [1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-1-метилэтил]карбаминовой кислоты
Получали 252 мг указанного в заголовке соединения исходя из 2-(4-фторфенил)-3-метоксиметокси-2-метилпропионовой кислоты (850 мг), полученной выше, в соответствии со способом, описанным в Tetrahedron Letters, 1998, vol. 39, p. 3749. Физические свойства этого соединения следующие.
+
ESI-MC; m/z 270 [M+H].
Синтез 2-амино-2-(4-фторфенил)пропан-1-ола, соль хлористоводородной кислоты
К раствору в этилацетате (1 мл) трет-бутилового эфира (1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-1-метилэтил)карбаминовой кислоты (252 мг) добавляли 4н. раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (3 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением 192 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,69 (с, 3H), 3,72 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,81 (д, J=11,6 Гц, 1H), 7,16-7,29 (м, 2H), 7,48-7,56 (м, 2H).
Синтез (E)-1-[(1R и 1S)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-1-метилэтил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
TM
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 36 мг указанного в заголовке рацемического соединения исходя из соли хлористоводородной кислоты 2-амино-2-(4-фторфенил)пропан-1-ола (192 мг) и (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты (526 мг). Полученное рацемическое соединение (36 мг) разделяли при помощи CHIRALPAK AD-H от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза; IPA) с получением указанного в заголовке оптически-активного вещества с временем удерживания 11 минут (пример 1122, 15 мг; >99% эи) и указанного в заголовке оптически-активного вещества с временем удерживания 12 минут (пример 1123, 15 мг; > 99% эи).
Физические свойства указанного в заголовке оптически-активного вещества с временем удерживания 11 минут (пример 1122) следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 450 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,65-1,78 (м, 4H), 1,82-1,96 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,76-2,82 (м, 2H),2,94-3,02 (м, 1H), 3,13-3,21 (м, 1H), 3,51 (шир.д, J=11,2 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 4,29 (д, J=11,2 Гц, 1H), 5,37 (шир.с, 1H),6,93 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,03-7,09 (м, 4H), 7,26 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=8,0, 5,2 Гц, 2H), 7,73 (с, 1H), 7,82 (шир.с, 1H).
Физические свойства указанного в заголовке оптически-активного вещества с временем удерживания 12 минут (пример 1123) следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 450 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,65-1,78 (м, 4H), 1,82-1,96 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,76-2,82 (м, 2H), 2,94-3,02 (м, 1H), 3,13-3,21 (м, 1H), 3,51 (шир.д, J=11,2 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 4,29 (д, J=11,2 Гц, 1H), 5,37 (шир.с, 1H), 6,93 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,03-7,09 (м, 4H), 7,26 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=8,0, 5,2 Гц, 2H), 7,73 (с, 1H), 7,82 (шир.с, 1H).
Примеры 1124 и 1125
Синтез (E)-1-[(1R и 1S)-1-(4-фторфенил)-2-метокси-1-метилэтил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 342
TM
Таким же способом, как описано в примерах 1122 и 1123, получали 10 мг указанного в заголовке рацемического соединения исходя из 1-(4-фторфенил)-2-метокси-1-метилэтиламина (11 мг) и (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты, соль трифторуксусной кислоты (33 мг). Полученное рацемическое соединение (5 мг) разделяли при помощи CHIRALPAK AD-H от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза; гексан:IPA 8:1) с получением указанного в заголовке оптически-активного вещества с временем удерживания 41 минута (пример 1124, 2,3 мг; >99% эи) и указанного в заголовке оптически-активного вещества с временем удерживания 50 минут (пример 1125, 1,6 мг; >99% эи).
Физические свойства указанного в заголовке оптически-активного вещества с временем удерживания 41 минут (пример 1124) следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 464 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,78 (с, 3H), 1,90-1,98 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,76-2,83 (м, 2H), 3,36(с, 3H), 3,63-3,67 (м, 2H), 3,76 (шир.д, J=10,0 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 4,07 (д, J=10,0 Гц, 1H), 6,93 (шир.с, 1H), 6,97-7,07 (м, 4H), 7,22-7,28 (м, 3H), 7,62 (шир.с, 1H), 7,75 (с, 1H).
Физические свойства указанного в заголовке оптически-активного вещества с временем удерживания 50 минут (пример 1125) следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 464 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,78 (с, 3H), 1,90-1,98 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,76-2,83 (м, 2H), 3,36 (с, 3H), 3,63-3,67 (м, 2H), 3,76 (шир.д, J=10,0 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 4,07 (д, J=10,0 Гц, 1H), 6,93 (шир.с, 1H), 6,97-7,07 (м, 4H), 7,22-7,28 (м, 3H), 7,62 (шир.с, 1H), 7,75 (с, 1H).
Примеры 1126 и 1127
Синтез (E)-1-[(1S)-2-гидрокси-1-(3,4,5-трифторфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она и (E)-1-[(1R)-2-гидрокси-1-(3,4,5-трифторфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 343
Синтез амино-(3,4,5-трифторфенил)ацетoнитрила
К раствору в ТГФ (20 мл) 3,4,5-трифторбензальдегида (1,3 г) добавляли триметилсилилцианид (1,35 мл) и иодид цинка (259 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. К реакционному раствору добавляли 2н. раствор аммиака в этаноле (15 мл) и реакционный раствор перемешивали при 50ºC в течение 4 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния, растворитель удаляли при пониженном давлении и путем очистки остатка хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) получали 780 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ (м.д.): 5,02 (с, 1H), 7,32-7,37 (м, 2H).
Синтез амино-(3,4,5-трифторфенил)уксусной кислоты, соль хлористоводородной кислоты
К амино-(3,4,5-трифторфенил)ацетoнитрилу (780 мг) добавляли 5н. раствор хлористоводородной кислоты (10 мл) и реакционный раствор нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, промывали простым эфиром и затем водный слой отделяли. Полученный водный слой концентрировали при пониженном давлении с получением 933 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ (м.д.): 7,18-7,46 (м, 2H), 7,54-7,58 (м, 1H), 9,10 (шир.с, 1H).
Синтез 2-амино-2-(3,4,5-трифторфенил)этанола
К суспензии LAH (641 мг) в ТГФ (10 мл) добавляли по каплям при охлаждении льдом суспензию (933 мг) амино-(3,4,5-трифторфенил)уксусной кислоты, соль хлористоводородной кислоты, в ТГФ (15 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. Реакционный раствор снова охлаждали льдом и к реакционному раствору последовательно добавляли метанол (4 мл) и воду (2 мл). Нерастворимое вещество, образовавшееся в реакционном растворе, отфильтровывали через целит и затем нерастворимое вещество промывали простым эфиром. Собранный фильтрат сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 587 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 3,50 (дд, J=10,8, 8,0 Гц, 1H), 3,71 (дд, J=10,8, 4,0 Гц, 1H), 4,03 (дд, J=8,0, 4,0 Гц, 1H), 6,97-7,02 (м, 2H).
Синтез (E)-1-[(1S)-2-гидрокси-1-(3,4,5-трифторфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она и (E)-1-[(1R)-2-гидрокси-1-(3,4,5-трифторфенил)этил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
TM
Таким же способом, как описано в примере 418, получали 140 мг указанного в заголовке рацемического соединения исходя из (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты (400 мг) и 2-амино-2-(3,4,5-трифторфенил)этанола (180 мг). Полученное рацемическое соединение (15 мг) разделяли при помощи CHIRALPAK AD-H от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см:
Примеры 1128 и 1129
Синтез (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-[(1S)-2-метокси-1-(3,4,5-трифторфенил)этил]пиперидин-2-она и (E)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-[(1R)-2-метокси-1-(3,4,5-трифторфенил)этил]пиперидин-2-она
Формула 344
TM
К раствору в ТГФ (2 мл) рацемического (E)-1-(2-гидрокси-1-(3,4,5-трифторфенил)этил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-илбензилиден)пиперидин-2-она (85 мг), полученного в примерах 1126 и 1127, добавляли при охлаждении льдом гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 9,5 мг) и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут. Затем к реакционному раствору добавляли метилиодид (12,3 мкл) и реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: Chromatorex NH, элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат→система этилацетат-метанол) с получением 50 мг указанного в заголовке рацемического соединения. Полученное рацемическое соединение (50 мг) разделяли при помощи CHIRALPAK AD-H от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза; этанол) и получали указанное в заголовке оптически-активное вещество с временем удерживания 43 минуты (пример 1128, 10,5 мг; >99% эи) и указанное в заголовке оптически-активное вещество с временем удерживания 50 минут (пример 1129, 6,9 мг; 95% эи). Физические свойства этих указанных в заголовке соединений следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 486 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,71-1,92 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,74-2,90 (м, 2H), 3,10-3,17 (м, 1H), 3,36-3,43 (м, 1H), 3,43 (с, 3H), 3,82-3,92 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 6,03 (т, J=6,0 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,98-7,05 (м, 4H), 7,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,86 (с, 1H).
Пример 1130
Синтез (E)-2-(4-фторбензил)-4-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]тетрагидропиразин-3-она
Формула 345
Синтез трет-бутилового эфира 4-бром-2-(4-фторбензил)-3-оксотетрагидропиразин-1-карбоновой кислоты
Трет-бутиловый эфир N'-(4-фторбензил)гидразинкарбоновой кислоты (1,5 г) синтезированный в соответствии со способом, описанным в литературе (см., например, H. L. Sham et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1993, vol. 13, p. 1052-1053), и 2,4-дибромдибромбутирилхлорид (908 мкл) в смеси дихлорметана (30 мл) и 2н. водного раствора гидроксида натрия (5,0 мл) интенсивно перемешивали при комнатной температуре. Через 4,5 часа органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали водным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли ацетoнитрилом (21 мл), добавляли карбонат калия (1,55 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Путем очистки остатка хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) получали 614 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
+
ESI-MC; m/z 331 [M-трет-бутил].
Синтез трет-бутилового эфира (E)-2-(4-фторбензил)-4-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-3-оксотетрагидропиразин-1-карбоновой кислоты
Смесь трет-бутилового эфира 4-бром-2-(4-фторбензил)-3-оксотетрагидропиразин-1-карбоновой кислоты (500 мг) и триэтилфосфита (3 мл) перемешивали в течение ночи при нагревании при 120ºC. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли ТГФ (20 мл) и этанолом (2 мл), добавляли гидроксид лития (271 мг) и 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензальдегид (279 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гексан-этилацетат) с получением 614 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
+
ESI-MC; m/z 507 [M+H].
Синтез (E)-2-(4-фторбензил)-4-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]тетрагидропиразин-3-она
Смесь трет-бутилового эфира (E)-2-(4-фторбензил)-4-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)-3-оксотетрагидропиразин-1-карбоновой кислоты (582 мг) и трифторуксусной кислоты (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система гексан-этилацетат) и получали 385 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 407 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ : 3,31 (с, 3H), 2,91-2,95 (м, 2H), 3,15-3,21 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 4,08 (т, J=7,6 Гц, 1H), 4,78 (с, 2H), 6,94 (с, 1H), 7,00-7,05 (м, 2H), 7,07 (с, 1H), 7,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,36-7,40 (м, 2H), 7,76 (с, 1H), 7,86 (с, 1H).
Пример 1131
Синтез (E)-1-ацетил-2-(4-фторбензил)-4-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]тетрагидропиразин-3-она
Формула 346
(E)-2-(4-Фторбензил)-4-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)тетрагидропиразин-3-он (31 мг) и смесь уксусного ангидрида (1 мл) и пиридина (1 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система хлороформ-2-пропанол) с получением 26,0 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 449 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ : 2,13 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 2,44-2,52 (м, 1H), 2,61-2,66 (м, 1H), 3,15-3,26 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 4,19 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,49-4,55 (м, 1H), 5,51 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,99-7,11 (м, 4H),7,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,38-7,42 (м, 2H), 7,67 (с, 1H), 7,84 (с, 1H).
Пример 1132
Синтез (E)-2-(4-фторбензил)-4-[3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]-1-метилтетрагидропиразин-3-она
Формула 347
(E)-2-(4-Фторбензил)-4-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)тетрагидропиразин-3-он (50 мг) и смесь муравьиной кислоты (2 мл) и форалина (2 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система хлороформ-2-пропанол) с получением 36,7 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 421 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ : 2,31 (с, 3H), 2,68 (с, 3H), 3,04-3,07 (м, 2H), 3,13-3,17 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 4,70 (с, 2H), 6,95 (с, 1H), 6,98-7,03 (м, 2H), 7,11 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,37-7,41 (м, 2H), 7,75 (с, 1H), 7,80 (с, 1H).
Пример 1133
Синтез (E)-1-этил-2-(4-фторбензил)-4-(3-метокси-4-[4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]тетрагидропиразин-3-она
Формула 348
(E)-2-(4-фторбензил)-4-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)тетрагидропиразин-3-он (50 мг) и смесь ацетальдегида (20,7 мкл) и уксусной кислоты (42,2 мкл) и триацетоксиборогидрид натрия (78,2 мг) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли этилацетат и воду, раствор доводили до значения pH, равного примерно 8, при помощи 5н. водного раствора гидроксида натрия и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: система хлороформ-2-пропанол) и получали 38,8 мг указанного в заголовке соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
+
1
3
ESI-MC; m/z 435 [M+H]. H-ЯМР (CDCl) δ: 1,13 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,93 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,90-2,98 (м, 2H), 3,11-3,15 (м, 2H), 3,88 (с, 3H), 4,70 (с, 2H), 6,96 (с, 1H), 6,98-7,03 (м, 2H), 7,11 (с, 1H), 7,15 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,39-7,43 (м, 2H), 7,74 (с, 1H), 7,85 (с, 1H).
Пример 925
Синтез (E)-1-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил)-3-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден]пиперидин-2-она
Формула 349
TM
TM
К раствору в ДМФА (3 мл) (E)-5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты (100 мг), полученной в соответствии со способом, описанным в примере 418, и соли хлористоводородной кислоты (S)-1-(3-фторфенил)этиламина (31 мг), добавляли IPEA (0,2 мл) и HOBT (36 мг) и EDC (51 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Путем очистки остатка хроматографией на силикагеле (Носитель: ChromatorexNH, элюирующий растворитель: гептан:этилацетат 1:1→этилацетат) получали 79 мг ((1S)-1-(3-фторфенил)этил)амида 5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты. К раствору в ДМФА (3 мл) полученного ((1S)-1-(3-фторфенил)этил)амида 5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензилиден)валериановой кислоты добавляли гидрид натрия (содержание минерального масла 40%, 8 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Носитель: ChromatorexNH, элюирующий растворитель: система гептан:этилацетат 1:1→этилацетат) с получением 48 мг указанного в заголовке рацемического соединения. Физические свойства этого соединения следующие.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,56 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,60-1,80 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,72-2,90 (м, 2H), 2,94-3,00 (м, 1H), 3,22-3,30 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 6,23 (д, J=7,2, 1H), 6,92-7,00 (м, 2H), 7,02-7,07 (м, 3H), 7,12 (дд, J=7,2, 0,8 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,28-7,34 (м, 2H), 7,76 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H).
Пример 1134
Синтез (E)-N-[(1S)-индан-1-ил-3-[4-метокси-5-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил]акриламида
Формула 350
Синтез 4-метокси-5-нитро-2-пиримидина
К раствору 2-хлор-3-метокси-5-нитропиримидина (CASNo. 282102-07-02, 670 мг), винил три-н-бутилолова (2,07 мл) и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (30 мг) в ДМФА (15 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид (124 мг) и реакционную смесь перемешивали при 35ºC в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (261 мг). Физические свойства указанного в заголовке соединения приведены ниже.
+
1
3
ESI-MC; m/z 182 [M+H]. H-ЯМР(CDCl) δ (м.д.): 4,21 (с, 3H), 5,94 (дд, J=9,6, 2,8 Гц, 1H), 6,75-6,88 (м, 2H), 9,15 (с, 1H).
Синтез этилового эфира (E)-3-(4-метокси-5-нитропиримидин-2-ил)акриловой кислоты
Раствор 4-метокси-5-нитро-2-винилпиримидина (260 мг) в метиленхлориде (15 мл) перемешивали при барботировании озоном в течение 1 часа при -50ºC. После того как реакционную смесь нагревали до -20ºC, введение потока озона прекращали и к реакционной смеси добавляли диметилсульфид (1,06 мл). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры при перемешивании в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соответствующего неочищенного альдегида. К раствору неочищенного альдегида и триэтилфосфоноацетата (0,432 мл) в ТГФ (5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (90,6 мг) при 0ºC. После перемешивания в течение 1,5 часа при комнатной температуре к реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Полученный органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг). Физические свойства указанного в заголовке соединения приведены ниже.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ (м.д.): 1,37 (т, J=6,8 Гц, 3H), 4,23 (с, 3H), 4,32 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 7,25 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,60 (д, J=15,6 Гц, 1H), 9,18 (с, 1H).
Синтез этилового эфира (E)-3-[4-метокси-5-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил]акриловой кислоты
В соответствии со способом, описанным в примере 23, получали указанное в заголовке соединение (27,8 мг) исходя из этилового эфира (E)-3-(4-метокси-5-нитропиримидин-2-ил)акриловой кислоты (100 мг). Физические свойства указанного в заголовке соединения приведены ниже.
1
3
H-ЯМР(CDCl) δ (м.д.): 1,37 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,31 (с, 3H), 4,14 (с, 3H), 4,31 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 6,99 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,15 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,61 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,82 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H).
Синтез (E)-[(1S)-N-индан-1-ил]-3-[4-метокси-5-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил]акриламида
К раствору этилового эфира (E)-3-[4-метокси-5-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил]акриловой кислоты (27,8 мг) в ТГФ (1 мл) и этаноле (0,5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл) при 0ºC. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 2 часов к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли MeOH и разбавленный раствор фильтровали на флорисиле. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соответствующей неочищенной карбоновой кислоты. В соответствии со способом, описанным в примере 23, получали указанное в заголовке соединение (7,1 мг) исходя из неочищенной карбоновой кислоты и (S)-1-аминоиндана (61,8 мкл). Физические свойства указанного в заголовке соединения приведены ниже.
+
1
3
ESI-MC; m/z 376 [M+H]. H-ЯМР(CDCl) δ (м.д.): 1,87-1,96 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,64-2,73 (м, 1H), 2,88-3,06 (м, 2H), 4,11 (с, 3H), 5,65 (дд, J=15,2, 7,6 Гц, 1H), 6,08 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 7,18 (д, J=15,2 Гц, 1H), 7,20 -7,36 (м, 4H), 7,60 (д, J=15,2 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 8,47 (с, 1H).
Соединения, представленные в таблице 29, были синтезированы, как описано в примере 121. Структурные формулы и физические свойства представлены в таблице 29 соответственно.
Таблица 29
Соединения, представленные в таблице 30, были синтезированы, как описано в примере 409. Структурные формулы и физические свойства представлены в Таблицах 30 и 31 соответственно.
Таблица 30-1
Таблица 30-2
Таблица 30-3
Таблица 30-4
Соединения, представленные в таблице 31, были синтезированы, как описано в примере 418. Структурные формулы и физические свойства представлены в таблице 31 соответственно.
TM
Условия разделения A: CHIRALPAKAD-H от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: система гексан-этанол).
TM
Условия разделения B: CHIRALCEL OJ-H от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза: гексан-этанол).
TM
Условия разделения C: CHIRALCEL OD-H от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза; гексан-этанол).
TM
Условия разделения D: CHIRALCEL IA от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза; гексан-этанол).
TM
Условия разделения E: CHIRALCEL OD от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза; гексан-этанол).
TM
Условия разделения F: CHIRALCEL OJ от фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 см×25 см: подвижная фаза; гексан-этанол).
Таблица 31-1
Таблица 31-2
Таблица 31-3
Таблица 31-4
Таблица 31-5
<u>Таблица 31-6</u>
<img file="00000601.tif" he="27" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример
Е<sub>1</sub>
Данные: MС m/z
Примечания
1221
<img file="00000602.tif" he="23" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н: 533 (ESI)
Оптически-активное вещество (условия разделения А: время удерживания: 11 минут; абсолютная конфигурация: неизвестна)
1222
<img file="00000603.tif" he="24" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н: 533 (ESI)
Оптически-активное вещество (условия разделения А: время удерживания: 25 минут; абсолютная конфигурация: неизвестна)
Таблица 31-7
<u>Таблица 31-8</u>
<img file="00000606.tif" he="28" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример
Е<sub>5</sub>
Данные: MС m/z
Примечания
1233
<img file="00000607.tif" he="18" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н: 444 (ESI)
Рацемат
1234
<img file="00000608.tif" he="17" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
М<sup>+</sup>+Н: 446 (ESI)
Рацемат
Промышленная применимость
Соединение общей формулы (I) по настоящему изобретению обладает эффектом снижения продуцирования Aβ40 и Aβ42 и, следовательно, является полезным в качестве средства для профилактики или лечения нейродегенеративных заболеваний, вызванных Aβ, в частности, таких как болезнь Альцгеймера и синдром Дауна.