СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТВЕРДЫХ КОМПОЗИЦИЙ С ОТСРОЧЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ
METHOD FOR PRODUCTION OF SOLID COMPOSITIONS WITH DELAYED RELEASE

Настоящее изобретение относится к способу получения твердых композиций с отсроченным высвобождением для перорального введения и к композициям, которые можно получить с помощью указанного способа.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
"Препараты с отсроченным высвобождением" представляют собой композиции с твердой консистенцией для перорального введения, которые получают с помощью специальных технологий, благодаря которым активный ингредиент (активные ингредиенты) всегда постепенно абсорбируется на уровне кишечника. В некоторых случаях, в зависимости от цели введения, препараты с отсроченным высвобождением альтернативно могут высвобождать часть активного ингредиента на уровне желудка и оставшуюся часть в кишечнике, или эти препараты могут обеспечивать постепенное высвобождение активного ингредиента только на уровне кишечника.
Основные методологии, используемые в настоящее время на предшествующем уровне техники для получения композиций с отсроченным высвобождением, позволяют получать следующие твердые композиции:
A) Таблетки с пленочным покрытием, которое обычно изготавливают из полимерных веществ растительного происхождения, таких как этилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы, полиакрилаты, шеллак, кератин и другие полимерные вещества, способные изолировать покрываемые вещества от расщепляющей активности ферментов, и, следовательно, отсрочить их абсорбцию в кишечнике. Нанесение такого покрытия обычно проводят в отдельных помещениях с использованием специального оборудования, как правило, состоящего из установок для нанесения покрытия или распылительных систем с псевдоожиженным слоем, для надлежащей работы которых требуются сложные системы распыления раствора, образующего покрытие, значительные количества осушающего воздуха и соответствующие системы фильтрации и/или уменьшения содержания разных веществ, диспергированных горячим воздухом во время сушки.
B) Таблетки, в состав которых входят хроноиды, состоящие из активных ингредиентов, покрытых пленкообразующими растворами, аналогичными описанным в пункте A), способными задерживать их абсорбцию. Хроноиды с замедленным высвобождением, присутствующие в таблетках, в свою очередь, могут быть диспергированы и смешаны с разбавителями, в которых также могут присутствовать некоторые вещества, имеющие покрытие.
C) Капсульные оболочки, также содержащие хроноиды, состоящие из активных ингредиентов, покрытых пленкообразующими растворами, аналогичными описанным в пункте A), способными задерживать абсорбцию.
D) Резистентные к действию желудочного сока таблетки с отсроченным высвобождением, подобные описанным в ЕР1225876, состоящие из таблеточной композиции, в которой присутствуют активные ингредиенты в смеси с определенными липофильными природными веществами, биосовместимыми с пищеварительными процессами организма. Такие липофильные вещества, смешанные с активными ингредиентами, образуют препарат с замедленным высвобождением, который позволяет модифицировать абсорбцию организмом активных ингредиентов посредством физиологического процесса пищеварения, который обычно замедляется вследствие присутствия жиров или липофильных веществ в желудочно-кишечном тракте.
Липофильные вещества, описанные в ЕР 1225876 и способные задерживать абсорбцию активных ингредиентов, можно добавить путем плавления или прямого смешивания с активными ингредиентами, подвергнутыми обработке с отсроченным высвобождением. Процентное содержание липофильных веществ, используемое для достижения указанного условия модифицированного высвобождения, обычно составляет от 5 до 30% по отношению к массе композиции, содержащей активный ингредиент.
Однако описанный выше способ, основанный на процессе произвольного смешивания липидов и активных ингредиентов, имеет недостаток, заключающийся в неоднородном и случайном распределении липидов на поверхности смеси, а для увеличения вероятности полного и более однородного покрытия смеси требуется большее количество липидов.
Следовательно, существует необходимость в разработке способа получения пероральных композиций с отсроченным высвобождением, который позволяет более точно контролировать разные стадии добавления, распределения и смешивания липидов, обеспечивая более равномерное распределение липидов в смеси и ограничивая в указанных условиях длительного высвобождения количество липофильных веществ, чтобы снизить липидную нагрузку в конечной композиции.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Если не указано иное, все термины данной области техники, обозначения и другие научные термины, используемые в данном документе, имеют традиционные значения, известные специалистам в области техники, к которой относится настоящее описание. В некоторых случаях термины, имеющие традиционные значения, определяются в данном документе для ясности и/или для удобства ссылки; следовательно, включение таких определений в данное описание не следует истолковывать как то, что они существенно отличаются от определений, традиционно используемых в данной области техники.
Термины "содержащий", "имеющий", "включающий" и "охватывающий" следует истолковывать как открытые термины (т.е. как означающие "содержащий, но не ограничивающийся ими") и рассматривать также как основу для таких терминов, как "состоит по существу из", "состоящий по существу из" или "состоящий из".
Термины "состоит по существу из", "состоящий по существу из" следует понимать как полузакрытые термины, означающие, что никакие другие ингредиенты, способные существенно влиять на новые характеристики изобретения, не включены в состав (но могут быть включены вспомогательные вещества).
Термины "состоит из", "состоящий из" следует понимать как закрытые термины.
Handbook of Pharmaceutical Excipients, sixth edition 2009
Термин "физиологически приемлемое вспомогательное вещество" относится к веществу, котрое не оказывает каких-либо собственных фармакологических эффектов и не вызывает побочных реакций при введении млекопитающему, предпочтительно человеку. Физиологически приемлемые вспомогательные вещества хорошо известны в данной области и описаны, например, в , включенном в настоящий документ в качестве ссылки.
Термин "состав или композиция с отсроченным высвобождением" относится к форме введения, которая обеспечивает высвобождение активного ингредиента (активных ингредиентов) после определенного периода времени.
Термин "липид" включает как триглицериды, так и жирные кислоты и их смеси.
Термин "резистентное к действию желудочного сока покрытие" относится к покрытию, которое позволяет композиции проходить через желудочный тракт без повреждения и затем высвобождать активный ингредиент (активные ингредиенты) в кишечнике.
Термин "движущийся порошок" означает продвижение порошка в направлении перпендикулярной линии, образованной соплами и слоем того же порошка, как показано на фиг.1 и 2.
Термин "распыление" означает разбрызгивание расплавленного липида без использования сжатого воздуха, то есть под давлением менее 3 бар, предпочтительно от 0,5 до 1,5 бар.
ЧЕРТЕЖИ
Фиг.1: оборудование для переноса и распыления липида, где дозирующий цилиндр расположен горизонтально на месильной машине, а сопла расположены линейно в упорядоченной последовательности вдоль его круглого сечения.
Фиг.2: цилиндр дозирования липидов, в котором показан угол наклона сопел 45° относительно плоскости продвижения порошка активного ингредиента.
Фиг.3: гомогенность образцов MgO-содержащей смеси, полученной путем простого перемешивания по способу, описанному в EP1225876.
Фиг.4: гомогенность образцов MgO-содержащей смеси, полученной по способу настоящего изобретения.
Фиг.5: сравнение растворения MgO-содержащего гранулята, полученного путем простого перемешивания по способу, описанному в EP1225876 (I), и MgO-содержащего гранулята, имеющего идентичный качественно-количественный состав, но полученного по способу настоящего изобретения (H)
Фиг.6: сравнение растворения гранулята, содержащего моногидрат цитрата калия, полученного путем простого перемешивания по способу, описанному в ЕР 1225876, и гранулята, содержащего моногидрат цитрата калия, имеющего такой же качественно-количественный состав, но полученного по способу настоящего изобретения.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Неожиданно было замечено, что путем применения нового и особого промышленного способа, который включает распыление расплавленного липида на активный ингредиент в виде порошка при перемешивании, можно получить твердые композиции с отсроченным высвобождением, имеющие улучшенные свойства по сравнению с композициями, известными в данной области техники, такими как описанные в EP1225876.
В частности, новый способ в соответствии с настоящим изобретением позволяет получить более гомогенную и воспроизводимую дисперсию активного ингредиента в липофильной массе с достижением в результате более равномерного и контролируемого высвобождения указанного активного ингредиента; он также позволяет в указанных условиях замедленного высвобождения уменьшить количество липофильных веществ и тем самым снизить липидную нагрузку, соответствующую абсорбции липофильных веществ, используемых в организме.
Кроме того, более высокая однородность смеси позволяет сократить время смешивания и охлаждения, что является очевидным преимуществом с точки зрения производства.
Поэтому целью настоящего изобретения является способ получения твердой композиции с отсроченным высвобождением для перорального применения, включающий следующие стадии:
a) плавление по меньшей мере одного липида;
b) распыление по меньшей мере одного указанного расплавленного липида по меньшей мере на один активный ингредиент в виде движущегося порошка;
c) охлаждение полученной смеси;
d) необязательное гранулирование смеси;
e) необязательное прессование смеси.
В предпочтительном аспекте стадию a) плавления липидов проводят при регулируемой температуре от 55 до 80°С, предпочтительно от 60 до 75°С, более предпочтительно от 65 до 70°С.
В соответствии с другим предпочтительным аспектом способ в соответствии с настоящим изобретением отличается тем, что стадию b) распыления липидов осуществляют через сопла, расположенные линейно относительно плоскости поверхности продвижения активного ингредиента.
Предпочтительно число упомянутых сопел больше 5, а еще более предпочтительно их количество составляет от 10 до 60.
В следующем предпочтительном аспекте стадию b) распыления липидов проводят при скорости потока 0,005-0,04 л/мин на кг активного ингредиента, предпочтительно при скорости потока 0,005-0,015 л/мин на кг активного ингредиента, более предпочтительно при скорости потока 0,0075-0,0125 л/мин на кг активного ингредиента.
Предпочтительно на стадии распыления температуру смеси поддерживают в диапазоне от 55 до 60°С.
Предпочтительно, указанную стадию распыления проводят второй раз, поддерживая перемешивание смеси и скорость потока 0,005-0,04 л/мин на кг активного ингредиента, более предпочтительно 0,005-0,015 л/мин на кг активного ингредиента.
В соответствии с предпочтительным аспектом изобретения стадию b) распыления липидов осуществляют через сопла, расположенные под углом 35-55°, предпочтительно 40-50°, еще более предпочтительно примерно 45°, относительно поверхности плоскости продвижения активного ингредиента.
В соответствии с другим, в равной степени предпочтительным аспектом изобретения, сопла имеют диаметр от 0,2 до 4 мм, предпочтительно от 0,4 до 1 мм, более предпочтительно примерно 0,6 мм; кроме того, расстояние между ними составляет 0,5-1 см, предпочтительно примерно 1 см.
Согласно следующему предпочтительному аспекту, отверстие указанного сопла находится на расстоянии 10-40 см от поверхности порошка, предпочтительно 15-20 см от поверхности порошка.
На стадии b) распыления липидов порошок движется со скоростью от 0,10 до 0,40 м/с, предпочтительно со скоростью от 0,15 до 0,35 м/с.
Согласно следующему аспекту изобретения порошок активного ингредиента имеет размер частиц от 50 до 800 мкм.
На стадии с) смесь, предпочтительно поддерживаемую в движении, охлаждают до температуры, как правило, ниже 35°С, предпочтительно примерно до 30°С. Охлаждение осуществляют путем равномерного продувания терморегулируемого воздуха при температуре от 30 до 35°C.
Необязательно смесь дополнительно охлаждают до температуры 20-25°С.
Предпочтительно скорость воздушного потока составляет 5-12 кубических метров воздуха в минуту, более предпочтительно 8-10 кубических метров воздуха в минуту.
В предпочтительном аспекте стадию d) необязательного гранулирования смеси проводят с помощью гранулятора. Предпочтительно указанный гранулятор состоит из сита с отверстиями размером 0,8-3 мм, более предпочтительно с отверстиями размером 1-2 мм.
Липид предпочтительно представляет собой триглицерид, диглицерид или жирную кислоту, или их смеси; жирная кислота в свободной форме или в составе диглицерида или триглицерида предпочтительно представляет собой жирную кислоту, содержащую цепь от 8 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 14 до 18 атомов углерода, или их смесь; еще более предпочтительно указанная жирная кислота является насыщенной.
Согласно предпочтительному аспекту изобретения указанная насыщенная жирная кислота представляет собой стеариновую кислоту; в соответствии с другим предпочтительным аспектом указанный липид представляет собой стеарин.
В соответствии с аспектом настоящего изобретения масса указанного липида составляет от 5 до 60%, предпочтительно от 15 до 35%, более предпочтительно от 20 до 30% от массы активного ингредиента.
Активные ингредиенты, которые можно использовать в настоящем изобретении, могут обладать фармацевтической, нутрицевтической, диетической и/или пищеварительной активностью.
Активные ингредиенты, обладающие фармацевтической активностью, могут быть выбраны из нестероидных противовоспалительных средств, транквилизаторов, антигипертензивных средств и средств, регулирующих уровень холестерина, антигистаминных средств, противоастматических средств, противораковых средств.
Активные ингредиенты, обладающие диетической, пищеварительной и/или нутрицевтической активностью, а также необязательно фитотерапевтической активностью, могут быть отнесены к следующим классам: пробиотики, минеральные соли, тоники, продукты для контроля холестерина, поливитамины и мультиминералы, стимуляторы кишечной функции, витамины, венотонизирующие средства, трофические средства и средства, способствующие функционированию суставов, средства для ночного отдыха/транквилизаторы, средства от кашля, средства для контроля веса, стимуляторы функции печени, антациды, пищевые добавки для здоровья глаз, средства против выпадения волос, стимуляторы иммунной функции, средства для мочевыводящих путей, стимуляторы памяти и когнитивной функции, средства для беременных и кормящих грудью, многофункциональные антиоксиданты, средства для лечения простаты, средства для лечения горла, противогриппозные средства, омега-3, средства, назначаемые при менопаузе, вспомогательные средства для лечения периферических невропатий, средства для лечения калькулезных заболеваний, такие как цитрат калия, а также другие специфические добавки.
Более конкретно, активные ингредиенты, обладающие диетической, пищеварительной и/или нутрицевтической активностью, могут быть выбраны из витаминов, минералов, фитотерапии и других веществ с питательной и/или физиологической активностью, таких как незаменимые аминокислоты, разветвленные аминокислоты, гидроксикаприловая кислота (HICA), гиалуроновая кислота, конъюгированная линолевая кислота (CLA), липоевая кислота, нервоновая кислота, альфа-кетоизокапроат (KIC), арабиногалактан, арабиноксилан, аргинин-альфа-кетоглутарат (AAKG), астаксантин, бета-аланин, бетаин, бета-глюканы, бутират, кофеин, карнитин (включая L-карнитин), карнозин, хитозан, цитиколин, хлорофилл, кофермент Q10 и убихинол, холин, коллаген, молозиво, хондроитинсульфат, креатин, диметилглицин, ферменты (альфа-галактозидаза, бромелин, ферменты из ферментированного мальтодекстрина, лактаза (бета-галактозидаза), папаин, супероксиддисмутаза), эпигаллокатехина галлат, фитостеролы, флавоноиды (например, кверцетин, кверцитрин, рутин, спиреозид, гесперидин, гесперитин, диосмин), фосфолипиды (фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфосерин), GABA, гамма-оризанол, глицерофосфорилэтаноламин, гликоциамин, глюкоманнан, глюкозамин, глюкуронолактон, глутатион, гуаровая камедь, гидроксиметилбутират, гидрокситирозол/оливковые полифенолы, инозит, изофлавоны, лактоферрин, лактулоза, ликопин, лютеин, мелатонин, метилсульфонилметан (MSM), монаколин К из ферментированного красного риса (Monacus purpureus), N-ацетилцистеин, N-ацетил-D-глюкозамин, NADH, нарингин, норвалин, нуклеотиды, гомотаурин, орнитина альта-кетоглутарат OKG), пальмитоилэтаноламид (PEA), PABA, пектин, пикногенол, поликозанол, полидатин, ресвератрол, рибоза, S-аденозилметионин (SAMe), спермидин, сквален, таурин, теанин, зеаксантин, мезозеаксанин.
Композиция по настоящему изобретению может также содержать физиологически приемлемые наполнители; в этом случае они обычно присутствуют в количестве от 1 до 50 мас.%, предпочтительно от 10 до 40 мас.% по отношению к общей массе композиции.
Физиологически приемлемые наполнители, подходящие для получения композиций по настоящему изобретению, могут быть выбраны из разных классов, таких как разбавители (соединения, добавляемые в тех случаях, когда масса активного ингредиента недостаточна для получения композиции); смазывающие средства (которые предотвращают прилипание порошков к механическим деталям в процессе производства); средства, способствующие агрегации (соединения, повышающие сцепление частиц порошка), дезинтегрирующие средства (используемые для улучшения скорости дезинтеграции таблеток); пленкообразующие средства (используемые для нанесения пленочного покрытия на капсулы и таблетки); красители (используемые для улучшения свойств некоторых фармацевтических форм, например таблеток, или для их классификации в соответствии с терапевтической категорией, к которой они относятся, или для отличия их от других аналогичных продуктов); подсластители или ароматизаторы (добавляемые для улучшения органолептических показателей продуктов); антиоксиданты - противомикробные средства (используемые для увеличения срока годности продукта).
Вспомогательные средства присутствуют в количестве, составляющем 10-30%, предпочтительно 20-30% от общей массы композиции.
Как видно из примеров, способ согласно настоящему изобретению позволяет достичь более медленного высвобождения активного ингредиента по сравнению с известными в данной области композициями с отсроченным высвобождением на основе липидов, такими как описанные в ЕР1225876. Кроме того, способ в соответствии с настоящим изобретением является менее экзотермическим по сравнению с известными способами, в частности по сравнению с простым способом смешивания, описанным в EP 1225876.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ РАЗДЕЛ
ОПИСАНИЕ ИСПОЛЬЗУЕМОГО ОБОРУДОВАНИЯ
Машина для плавления липидов
1)
Данное устройство представляет собой контейнер из нержавеющей стали цилиндрической формы вертикальной направленности, имеющий полусферическое закругленное дно, с внутренней вместимостью 110 литров, характеризующийся следующими конструктивными деталями:
- Промежуточное пространство для прямого и равномерного нагрева внутренней поверхности плавильной машины, состоящее из термостойкой непроницаемой для жидкости изолирующей наружной оболочки, заполненной "раствором гидроглицерина" в определенной концентрации и способной поддерживать температуру в диапазоне от 10°C до 100°C, в зависимости от требуемых условий эксплуатации.
- Внутренняя поверхность нержавеющей стали AISI 316; в нижней части полусферической закругленной нижней части находится разгрузочный дроссельный клапан, снабженный автоматически регулируемым отверстием в соответствии с рабочими требованиями.
- Центральный шейкер с вертикальным валом, оснащенный горизонтальными перекрывающимися внахлест лопастями, имеющими определенный профиль крыла, способный механически обеспечивать посредством постоянного вращательного движения послойное перемешивание расплавленной массы, обеспечивая тем самым условия равномерного переноса и перемешивания всех частиц, присутствующих в растворе, без турбулентного, неравномерного или вихревого движения, и поддерживать регулируемые и постоянные значения температуры. Скорость вращения шейкера можно автоматически регулировать и поддерживать на уровне от 5 до 40 об/мин в зависимости от разных значений вязкости используемых липидов.
- Датчики загрузки, расположенные у основания плавильной машины, которые используют как для автоматической проверки и регистрации количества загруженного твердого продукта, так и для автоматической регуляции скорости разгрузки расплавленного жидкого продукта, подлежащего дальнейшему использованию.
Оборудование для переноса и распыления липидов
2)
Данная часть промышленного оборудования, предназначенная для переноса и распределения расплавленного липидного продукта, который распыляют на движущуюся порошковую смесь при определенных значениях скорости потока, температуры и измельчения, состоит из следующих взаимосвязанных механических компонентов:
- Жесткий трубопровод из нержавеющей стали, изолированный и термостатированный, имеющий определенную длину и калиброванный участок, используемый для обеспечения непрерывного соединения между ранее описанным выпускным клапаном плавильной машины и входом в термостатированную герметичную камеру из нержавеющей стали, внутри которой находится шестеренный насос для перекачивания маслянистых продуктов с высокой вязкостью.
- Динамическая шлюзовая камера, состоящая из термостатированного цилиндрического сосуда из нержавеющей стали, содержащего вдоль горизонтальной оси жесткий лопастной насос, снабженный шестью вращающимися лопастями, которые обеспечивают перемещение и постоянную подачу маслянистых продуктов с высокой вязкостью из впускного отверстия в область выпускной камеры. На круглой поверхности шлюзовой камеры два отверстия расположены диаметрально противоположно друг другу; через первое осуществляется вход, а через второе - выход жидких веществ, приводимых в движение вращением центробежного насоса. Входное отверстие больше по размеру, чем выходное, что позволяет обеспечить постоянное и равномерное заполнение шлюзовой камеры.
- Изолированный и термостатированный гибкий трубопровод, имеющий заданную длину и калиброванный участок, который соединен выше по потоку с выпускным отверстием шлюзовой камеры и ниже по потоку с клапаном подачи перфорированного распылительного цилиндра. Эта соединительная труба изготовлена из гибкого материала для последующего размещения окончательного дозирующего цилиндра в разных положениях на месильной машине в соответствии с технологическими требованиями для приготовления термопластичных смесей.
- Конечный дозирующий цилиндр, состоящий из термостатированной жесткой полой трубки из нержавеющей стали, снабженной впускным клапаном для жидкостей и серией из 20 сопел диаметром примерно 0,6 мм, расположенных линейно в упорядоченной последовательности вдоль круглого участка дозирующего цилиндра. Это дозирующее устройство размещают горизонтально на порошковом смесителе, чтобы распылять жидкий липид на порошкообразную смесь, подлежащую перемешиванию, при контролируемых значениях наклона и скорости потока. Число сопел, их положение и расстояние между ними рассчитывают так, чтобы обеспечить одновременно диффузное и равномерное распределение вязкой жидкости на поверхности порошков, характеризующихся разными значениями скорости потока в более медленной внутренней центральной части и во внешней боковой части, которые имеют разные текучести.
На фиг.1 показан возможный вариант оборудования для переноса и распыления липидов, в котором дозирующий цилиндр расположен горизонтально на месильной машине, а сопла расположены линейно в упорядоченной последовательности вдоль его круглого сечения.
Месильная машина
3)
Месильная машина состоит из механического оборудования, оснащенного автоматической системой смешивания и пластицирования порошкообразных и пастообразных продуктов, и имеющего следующие конструкционные характеристики:
- Горизонтальный контейнер в виде конуса из нержавеющей стали, с полезной емкостью 500 литров, секционированный вдоль большой оси, расположенный горизонтально с регулируемым наклоном.
- Шнековый смеситель, работающий в режиме противотока, способный обеспечить равномерное перемешивание порошкообразных или пастообразных продуктов с помощью центрального шнека, который перемещает порошок или смесь вдоль внутренней поверхности оборудования в режиме противотока, от нижнего вертекса вращения месильной машины до верхнего основания.
- Регулируемый наклон вертекса описанного выше контейнера для перемешивания порошка, вместе с противоточным движением, обеспечиваемым шнеком, способны создать два разных поперечных потока порошков, содержащихся в месильной машине, более быстрый внутренний, близкий к винту, ориентированный снизу вверх, и другой - более медленный возвратный поток, ориентированный сверху вниз по стенкам смесителя.
Два указанных потока порошков с разной текучестью позволяют достичь условия однородного перемешивания разных компонентов за очень короткое время, которое в среднем варьирует от 6 до 10 минут, в зависимости от размера частиц, а также от количества и процентного содержания смешиваемых веществ.
Центральный поток, направленный снизу вверх, рядом со шнеком, перемещает порошки со скоростью продвижения примерно 0,3 метра в секунду благодаря усилию, обеспечиваемому шнеком; тогда как периферический поток, направленный сверху вниз, заставляет порошки проходить вдоль стенок месильной машины с более низкой скоростью, примерно 0,2 метра в секунду, при тех же компонентах, подлежащих смешиванию.
- Точки крепления трубы для распыления расплавленных липидов на поверхности движущегося порошка, расположенной на верхнем краю месильной машины, позволяющие разместить распылительную трубу на заранее определенном расстоянии, в зависимости от уровня перемешиваемого продукта, и отрегулировать наклон распылительных сопел, чтобы равномерно распределять расплавленный липид на поверхности продукта, подлежащего пластификации и перемешиванию.
Место крепления распылительной трубы находится на смесителе рядом с верхним краем месильной машины в соответствии с поверхностью порошков, движение которых замедляется вследствие пересекающихся потоков. Выше указанного положения распылительные сопла наклонены под углом 45° к поверхности порошка, чтобы обеспечить равномерное и диффузное распределение жидкости на поверхности порошка, подлежащего перемешиванию, с направлением распыляемой жидкости противоположно потоку продвижения порошка в месильной машине.
На фиг.2 показан дозирующий цилиндр, в котором угол наклона сопел составляет 45° относительно плоскости продвижения порошка активного ингредиента.
- вращающийся измельчитель, расположенный близко к нижнему вертексу месильной машины; это устройство используется периодически на стадии охлаждения смеси для механического разбивания крупных агломератов продукта, которые образуются и оседают в вертексе месильной машины, который представляет собой точку накопления продукта, характеризующуюся пониженными значениями текучести и перемешивания.
- Система охлаждения воздуха, продуваемого в направлении к поверхности горячей смеси в конце стадии распыления. Этот тип оборудования, состоящий из охлаждаемого инсуфлятора, оборудованного трубкой для вдувания охлажденного воздуха, имеющей поперечное сечение 20 см, используют для направления и равномерного распределения контролируемого объема примерно 6-9 кубических метров охлажденного воздуха, поддерживаемого в течение фиксированного периода времени, первоначально при температуре 35-30°C, с последующим снижением температуры до 25-20°C на поверхности смеси, поддерживаемой в движении. Такая конкретная система охлаждения предпочтительно обеспечивает теплообмен для превращения смеси в объединенную массу, наделенную новыми термопластичными характеристиками. В конце фазы охлаждения смесь представляет собой твердую и компактную массу, наделенную упругими свойствами, которые позволяют легко превращать ее в гранулят, в котором компоненты полученных частиц прочно объединены, что обеспечивает параметры как немедленного, так и длительного высвобождения, отличающиеся от соответствующих параметров исходных компонентов.
На стадии охлаждения важно достичь конечной температуры объединенной смеси примерно 30°C, чтобы обеспечить возможность ее гранулирования, когда она еще достаточно эластична и еще не затвердела, чтобы ограничить усилие, которому подвергается смесь при измельчении до гранул и порошка, достигая при этом повышенной стабилизации объединенных частиц.
ПРИМЕР 1
1) ПЛАВЛЕНИЕ ЛИПИДОВ
Для проведения этой операции используют плавильную машину емкостью 110 литров. Для липидной обработки партии цитрата калия массой 200 кг через загрузочную горловину плавильной машины вводят 40 кг гранулированного стеарина. После завершения операции загрузочную горловину плавильной машины закрывают и находящийся в ней продукт нагревают, автоматически регулируя температуру нагрева гидроглицериновой жидкости, содержащейся в промежуточном пространстве, до 67°C±2°C. После достижения заданного значения температуры система терморегуляции поддерживает температуру при 67°C в течение периода времени от 12 до 15 минут; по истечении этого времени проводят визуальный осмотр через загрузочную горловину для проверки того, что масса, ранее собранная в плавильном аппарате, равномерно расплавляется вдоль внутренних стенок плавильного аппарата и что часть, еще не полностью расплавленная, может свободно плавать и двигаться внутри уже расплавленной массы.
По завершении данной стадии система автоматически начинает перемешивание со скоростью 10 об/мин, увеличивая температуру в промежуточном пространстве до 78°C±2°C. После достижения этой температуры система терморегуляции поддерживает ее при постоянном перемешивании со скоростью 10 об/мин в течение 5 минут, после чего визуально проверяют прозрачность полученного раствора и отсутствие не полностью расплавленных комков или остатков продукта.
2) ЗАГРУЗКА ПРОДУКТА В МЕСИЛЬНУЮ МАШИНУ
200 кг порошка цитрата калия вводят отдельно через загрузочную горловину смесителя, используя круглое сито с размером ячеек 2 мм, чтобы отделить комки, инородные тела или другие твердые посторонние элементы, которые могут присутствовать в порошке, вводимом в месильную машину.
После завершения загрузки партии, подлежащей замешиванию, верхнюю часть месильной машины закрывают и распылительный цилиндр располагают на расстоянии 15 см от верхнего края кромки с наклоном сопел 45° по отношению к поверхности порошка, подлежащего замешиванию. После завершения операции смесительный шнек запускают в режиме противотока, оставляя аппарат наклоненным относительно рабочей плоскости в нижнем положении с вертексом, локализованным внизу.
3) ДОБАВЛЕНИЕ ЛИПИДОВ И СМЕШИВАНИЕ
Выпускной клапан плавильной машины открывают, регулируя скорость потока распылительной системы при 2 л/мин в течение 10 минут, после чего добавление жидкости прекращают. Массу поддерживают при перемешивании в течение 5 минут и проверяют ее температуру, которая должна составлять от 50 до 55°С.
В конце данной стадии оставшуюся часть расплавленного липида добавляют к смеси, поддерживаемой в движении, по-прежнему регулируя скорость потока в системе распыления при 2 л/мин в течение 10 минут; затем распылительную систему отключают и полученную смесь поддерживают при постоянном перемешивании в течение 5 минут, после чего проверяют температуру массы, которая должна составлять от 55 до 60°С; если значения температуры ниже 55°C, перемешивание смеси следует продолжать до тех пор, пока не будет достигнуто предельное значение 55°C, чтобы стабилизировать термопластичные условия и повысить текучесть и эластичность смеси.
4) ОХЛАЖДЕНИЕ И КОНЕЧНАЯ ГРАНУЛЯЦИЯ
В начале данной стадии терморегулируемый воздух при температуре от 35 до 30°C равномерно вдувают при скорости потока от 8 до 10 кубических метров в минуту на поверхность смеси при постоянном перемешивании в течение периода от 12 до 15 минут. По истечении этого времени необходимо измерить температуру смеси, которая должна достичь от 45 до 40°С; в противном случае охлаждение терморегулируемым воздухом продолжают в тех же условиях, проверяя каждые 5 минут температуру продукта, пока она не достигнет значения ниже 45°C.
Во время стадии охлаждения вращающуюся дробилку используют в течение 3/4 циклов, каждый продолжительностью одна минута, чтобы разбить любые образовавшиеся агломераты продукта.
После завершения данной первой стадии охлаждения, проводят дальнейшее охлаждение путем продувания терморегулируемого воздуха при температуре от 25 до 20°С со скоростью потока от 6 до 8 кубических метров воздуха в минуту в течение периода времени от 8 до 10 минут, по истечении которого необходимо измерить температуру уже охлажденной смеси, которая должна составлять от 35 до 30°С; в противном случае охлаждение с помощью терморегулируемого воздуха продолжают в тех же условиях, проверяя каждые 2 минуты температуру продукта, пока она не достигнет значения ниже 35°C.
После завершения этой фазы, как только температура достигнет 35°C, полученную смесь выгружают и гранулируют, пропуская ее через горизонтальный вращающийся гранулятор, снабженный ситом с отверстиями 1,2 мм.
ПРИМЕР 2
СРАВНЕНИЕ ГРАНУЛЯТА, ПОЛУЧЕННОГО ПО СПОСОБУ, ОПИСАННОМУ В EP1225876 (A), И ГРАНУЛЯТА, ПОЛУЧЕННОГО ПО СПОСОБУ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ (B).
A. В двухскоростном шнековом смесителе SAGA500 наносят покрытие из следующих компонентов:
ПОКРЫТИЕ
КОЛИЧЕСТВО
Стеариновая кислота
52,5 кг
СМЕСЬ
Ксилит
26,465 кг
Тяжелый оксид магния
87,00 кг
Рисовый крахмал
1,750 кг
Всего
167,715 кг
Стеариновую кислоту плавят в стальных резервуарах, каждый из которых содержит примерно 10 кг. Остальные компоненты добавляют в смеситель SAGA500 и перемешивают в течение 5 минут, после чего добавляют расплавленную стеариновую кислоту, выливая ее из стальных емкостей, содержащих одновременно примерно 10 кг стеариновой кислоты.
Приблизительная продолжительность процесса составляет примерно 15 минут от начала до конца добавления расплавленной стеариновой кислоты.
Проверка гомогенности смеси.
4 пакета (D, E, F, G) смеси, полученной описанным выше способом, отбирают в разные моменты времени; каждый из них гранулируют на плетеном проволочном сите с размером отверстий 1,4 мм, независимо от других.
Каждый из гранулятов анализируют путем получения водного раствора с концентрацией 1 мас.% и проверки рН этого раствора в течение общего времени 90 минут. Как видно из фиг.3, полученные таким образом образцы не являются очень гомогенными в отношении процесса нанесения покрытия, поскольку рН раствора со временем существенно отличается от рН других растворов, и, следовательно, процесс нанесения покрытия не является гомогенным и однородным.
B. Смесь, имеющую такой же качественно-количественный состав, как и смесь, описанная в пункте А, получают с использованием оборудования, описанного выше в ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ РАЗДЕЛЕ.
На стадии распыления расплавленной стеариновой кислоты смесь остальных компонентов движется со скоростью 0,15 м/с. Распыление стеариновой кислоты проводят при скорости потока 0,010 л/мин на кг активного ингредиента.
Затем смесь охлаждают до температуры ниже 35°С путем равномерного продувания терморегулируемого воздуха. Приблизительная продолжительность процесса составляет примерно 1 час от начала до конца добавления расплавленной стеариновой кислоты.
4 пакета (O, P, Q, R) смеси отбирают в разные моменты времени. Каждый из них гранулируют на плетеном проволочном сите с размером отверстий 1,4 мм, независимо от других.
Каждый из гранулятов анализируют путем получения водного раствора с концентрацией 1 мас.% и проверки рН этого раствора в течение общего времени 90 минут.
Как видно из фиг.4, полученные образцы являются более гомогенными по сравнению с образцами, полученными в пункте А, поскольку соответствующие растворы имеют по существу одинаковые значения рН с течением времени, демонстрируя лучший способ нанесения покрытия и однородность полученного гранулята.
Средние значения pH для растворов, указанных в пункте A (кривая I), и растворов, указанных в пункте B (кривая H), показаны на фиг.5. Как можно легко видеть, кривая H, представляющая смесь, полученную в соответствии с настоящим изобретением, показывает, в то же время, более низкие значения pH по сравнению с кривой I, представляющей смесь, полученную в соответствии со способом, описанным в EP 1225876.
ПРИМЕР 3
СРАВНЕНИЕ ТАБЛЕТОК, ПОЛУЧЕННЫХ ПО СПОСОБУ, ОПИСАННОМУ В EP1225876 (A), И ТАБЛЕТОК, ПОЛУЧЕННЫХ ПО СПОСОБУ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ (B).
А. Покрытие моногидрата цитрата калия стеариновой кислотой с получением таблеток по способу, описанному в EP1225876.
В двухскоростном шнековом смесителе SAGA500 наносят покрытие из следующих компонентов:
ПОКРЫТИЕ
КОЛИЧЕСТВО
Моногидрат цитрата калия
59,5 кг
Стеариновая кислота
8,25 кг
Всего
67,75 кг
Стеариновую кислоту плавят в стальных резервуарах. Моногидрат цитрата калия добавляют в SAGA500. Затем выливают расплавленную стеариновую кислоту в течение общего периода 2 минуты. На стадии смешивания двух компонентов температуру измеряют с интервалами в 30 секунд; полученные данные приведены в таблице ниже.
ПРОВЕРКА ТЕМПЕРАТУРЫ
ВРЕМЯ
ИЗМЕРЕННАЯ ТЕМПЕРАТУРА
30 сек
39°C
60 сек
44°C
90 сек
48°C
120 сек
49°C
Полученную таким способом смесь смешивают с нижеследующими вспомогательными веществами и затем прессуют:
ВЕЩЕСТВО
КОЛИЧЕСТВО
Гранулят с покрытием
67,75 кг
Микрокристаллическая целлюлоза
1,54 кг
Гидроксипропилцеллюлоза
2,585 кг
Стеарат магния
0,29 кг
Диоксид кремния
0,77 кг
Всего
72,935 кг
Прессование осуществляют с помощью роторного таблеточного пресса, используя нижеследующие параметры процесса, с получением примерно 52000 таблеток.
Тип машины
Роторный таблеточный пресс
Форма штампа
овальная 16,5×9 мм
Масса
1,325 г
Параметры настройки
Толщина до прессования (мм)
6,5
Толщина после прессования (мм)
4,2
Доза (мм)
11,5
Усилие до прессования, кН (детектированное)
33,4
B. Смесь, имеющую такой же качественно-количественный состав, как и смесь, описанная в пункте А, получают с использованием оборудования и параметров настройки, описанных в пункте В примера 2. В данном случае температуру также измеряют с 30-секундными интервалами; полученные данные показаны в таблице ниже.
ПРОВЕРКА ТЕМПЕРАТУРЫ НАНЕСЕНИЯ ПОКРЫТИЯ
ВРЕМЯ
ИЗМЕРЕННАЯ ТЕМПЕРАТУРА
30 сек
31°C
60 сек
34°C
90 сек
36°C
120 сек
38°C
150 сек
40°C
180 сек
43°C
210 сек
45°C
240 сек
49°C
270 сек
50°C
300 сек
49°C
Как можно видеть, способ согласно настоящему изобретению является гораздо менее экзотермическим, чем способ, описанный в ЕР 1225876; действительно, температура смеси увеличивается гораздо медленнее, достигая 49°C через 300 секунд, тогда как в пункте A такая температура достигается через 120 секунд.
Полученную таким способом смесь используют для получения примерно 52000 таблеток с использованием наполнителей, количеств, оборудования и рабочих условий, описанных в пункте А настоящего примера.
Испытания, проводимые для демонстрации улучшения процесса по сравнению с предшествующим уровнем техники, представляют собой выборочные тесты, используемые в фармацевтической области в соответствии с фармакопеей (FU European), то есть тест на распадаемость и тест на растворимость.
Тест на распадаемость дает следующие результаты:
ТАБЛЕТКИ
Время полной распадаемости (минуты)
Полученные по способу настоящего изобретения (B)
225-250 мин
Полученные по способу, описанному в EP1225876 (A)
195-210 мин
Как можно видеть, таблетки, полученные по способу настоящего изобретения, характеризуются более длительным временем распада (улучшенное замедленное высвобождение), чем таблетки, полученные по способу, описанному в ЕР 1225876.
Тест на растворимость
Затем полученные таким способом таблетки подвергают тестированию на растворимость, результаты которого показаны на фиг.6. Как можно видеть, таблетки на основе смеси, полученной по способу настоящего изобретения (В), медленнее высвобождают активный ингредиент, чем таблетки, полученные по способу, описанному в ЕР 1225876 (А).