Новые практические перспективы применения макролидных антибиотиков при хронических воспалительных заболеваниях респираторного тракта

Новости клинической фармакологии

и фармацевтики

Новые практические перспективы применения макролидных антибиотиков при хронических воспалительных заболеваниях респираторного тракта

К.А. Зыков

На сегодняшний день накопилось довольно много данных, свидетельствующих о положительных клинических эффектах длительной терапии макролидами на течение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Длительное применение кларитромицина или азитромицина приводит к уменьшению частоты обострений, увеличению периода до первого обострения, улучшению качества жизни у пациентов с ХОБЛ. Этот вид терапии показан в первую очередь больным ХОБЛ с частыми обострениями, проявлениями хронического бронхита, наличием бронхоэктазов, а также с персистенцией P. aeruginosa в дыхательных путях. В настоящей статье подробно рассмотрены основные патофизиологические и клинические эффекты длительной терапии макролидами, даны практические рекомендации по ее назначению пациентам с ХОБЛ.

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, макролидные антибиотики, длительная терапия, противовоспалительная активность, иммунотропное действие.

Применение 14- и 15-членных макролидных препаратов у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями легких обсуждается во многих современных работах с двух точек зрения - антибактериального действия по отношению к имеющимся патогенам и иммуномодули-рующего действия на макроорганизм. Описание новых перспектив, которые открываются перед практическими врачами при использовании современных макролидов в терапии хронических воспалительных заболеваний легких, целесообразно сделать на примере патологии, которая представляет собой серьезную проблему для современного здравоохранения. Заболеваемость и смертность от данной патологии таковы, что во многих странах создаются отдельные программы, направленные на повышение эффективности диагностики и лечения этого заболевания - хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Хроническая обструктивная болезнь легких представляет собой серьезную проблему для современного здравоохранения. Согласно последним эпидемиологическим данным, ХОБЛ явля-

I Кирилл Алексеевич Зыков - докт. мед. наук, рук. лаборатории пульмонологии Научно-исследовательского медико-стоматологического института Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова.

ется одной из ведущих причин заболеваемости и смертности в мире, находясь в этом списке на 3-м месте [1]. Так, в 2010 г. это заболевание привело к гибели более 3 млн. человек в мире. Социальное бремя ХОБЛ также очень велико. Для его оценки используют показатель DALY (disability-adjusted life year), который представляет собой сумму потенциальных лет жизни, утраченных из-за преждевременной смерти и нетрудоспособности. В соответствии с этим показателем ХОБЛ в 1990 г. являлась 12-й ведущей причиной потери DALY в мире (2,1%), и еще совсем недавно считалось, что в 2030 г. она выйдет на 7-е место [2-4]. Но в настоящее время этот печальный график уже значительно превышен: по последним данным, ХОБЛ находится на 2-м месте по потерям DALY [5].

В России, по официальной статистике, количество больных ХОБЛ составляет примерно 1 млн. Однако эти данные не отражают реальную ситуацию, так как зачастую диагностируются только тяжелые формы заболевания, а пациенты с начальными проявлениями ХОБЛ не учитываются. По данным Российского респираторного общества, в России приблизительно 11 млн. больных ХОБЛ. Эпидемиологическая часть исследования GARD (Global Alliance Against Chronic Respiratory Diseases), проведенная в России, продемонстрировала, что только у 20%

Предотвращение и лечение обострений

Повышение толерантности к физической нагрузке

Уменьшение симптомов

Снижение риска

Снижение смертности

Рис. 1. Основные цели терапии ХОБЛ стабильного течения [8].

пациентов с ХОБЛ установлен правильный диагноз, а среди больных с диагностированным заболеванием более 90% не получают лечения, предусмотренного современными рекомендациями [6]. Учитывая эти данные, становится понятным, что внедрение современных эффективных подходов к лечению ХОБЛ в реальную клиническую практику, а также разработка новых методов терапии являются крайне актуальной задачей, стоящей не только перед пульмонологами, но и перед врачами всех специальностей.

Антибиотики в лечении ХОБЛ

Как же сформулированы основные цели лечения ХОБЛ? В основном документе, являющемся глобальной стратегией по диагностике, лечению и предотвращению ХОБЛ, - GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) в 2015 г. эти цели разделены на две большие группы: уменьшение симптомов и снижение риска (рис. 1).

Для достижения этих целей в современном арсенале врача имеется много препаратов. Это и ß-агонисты, и М-холинолитики различной продолжительности действия, и ингаляционные глюкокортикостероиды, и метилксантины, и ингибиторы фосфодиэстеразы-4, и муколитики. При этом у практических врачей частым является вопрос по определению в этом ряду места антибактериальных препаратов. При развитии обострения ХОБЛ некий консенсус в этом отношении был достигнут, и в практической деятельности необходимость применения антибактериальных препаратов, по сути, определяется хорошо известными критериями Anthonisen [7]:

1) увеличение количества мокроты;

2) увеличение гнойности мокроты (либо появление гнойной мокроты);

3) появление (усиление) одышки.

Согласно позиции GOLD 2015 г., антибиотики назначаются при наличии всех трех симптомов (уровень доказательности B) или двух симптомов, если изменение гнойности мокроты - один из них (уровень доказательности С). Также антибактериальные препараты рекомендованы больным, находящимся на механической вентиляции легких, инвазивной или неинвазивной (уровень доказательности B). Обычная длительность терапии в этом случае составляет 5-10 дней (уровень доказательности D) [8]. Что касается выбора препарата, то рекомендовано ориентироваться на местный профиль резистентности микроорганизмов. При этом наиболее общими являются решения о применении аминопенициллинов (защищенных и незащищенных), современных макролидов (азитромицина и кларитромици-на), цефалоспоринов, при необходимости - респираторных фторхинолонов или препаратов с антисинегнойной активностью [9]. Следует обратить внимание на тот факт, что рекомендации по применению антибиотиков при обострении ХОБЛ не обладают уровнем доказательности А, т.е. имеющиеся на настоящий момент доказательства их эффективности в лучшем случае основываются на "небольшом количестве небольших по объему рандомизированных исследований, которые проведены на выборке пациентов, отличающейся от основной популяции больных, или имеют неоднозначные результаты" [8].

Насколько часто врачи применяют антибиотики при обострениях ХОБЛ на практике? Чаще всего сомнений в необходимости назначения антибиотиков у практических врачей не возникает. Так, в исследовании European COPD Audit (в которое вошло более 16 000 пациентов с ХОБЛ из 13 европейских стран) было установлено, что при поступлении в стационар антибиотики были назначены в 86% случаев, в то время как в соот-

ветствии с рекомендациями GOLD они требовались только 61,4% пациентов [10].

Макролиды в лечении ХОБЛ

Несмотря на то что не на все вопросы по применению антибактериальных препаратов при обострениях ХОБЛ получены ответы, сейчас активно обсуждается перспектива применения антибиотиков вне обострений для профилактики их развития. Так, в последнее время всё чаще появляются данные о положительном эффекте не только короткого, но и длительного применения 14- и 15-членных макролидов у пациентов с ХОБЛ.

Одним из таких примеров служит российское многоцентровое рандомизированное исследование по оценке влияния 2-месячной терапии 14-членным макролидом кларитромицином (Фромилид, KRKA, Словения) на течение часто рецидивирующей среднетяжелой ХОБЛ, которое вошло в число 5% лучших работ по респираторной медицине на конгрессе Европейского респираторного общества в 2008 г. в Берлине [11].

В исследование был включен 51 пациент (32 мужчины, 19 женщин; средний возраст 57 ± 1,1 года) с установленным диагнозом ХОБЛ II стадии и тяжелее, с частыми обострениями заболевания (согласно критериям GOLD 2007 г.). Пациенты с бронхиальной астмой, атопическими реакциями в анамнезе, принимающие системные глюкокортикостероиды, с вакцинацией против гриппа в течение года, а также с непереносимостью макролидов или р-лактамов не включались в исследование. У всех пациентов имелось 3 обострения ХОБЛ и более в течение года. Анамнез курения 34,1 ± 1,6 пачек-лет. Постбронходи-латационный объем форсированного выдоха за 1-ю секунду 50,2 ± 1,8% от должного.

После рандомизации все пациенты были разделены на две группы. Пациенты основной группы (n = 26) получали кларитромицин по 500 мг 2 раза в день в течение 10 дней, затем длительный курс в низкой дозировке - по 250 мг 1 раз в день в течение 50 дней. Пациенты контрольной группы (n = 25) получали стандартный курс амоксициллина/клавуланата - по 625 мг 3 раза в день в течение 10 дней. Наблюдение за пациентами осуществлялось в течение 12 мес.

Учитывая длительность приема антибактериального препарата, первый вопрос, который встает перед врачами, - это наличие побочных эффектов, поэтому важно отметить, что при использовании длительного курса кларитромици-на не было зафиксировано увеличения частоты побочных явлений в сравнении с группой амок-сициллина/клавуланата. Среди наиболее частых побочных явлений как в группе р-лактамного ан-

тибиотика, так и в группе макролида отмечены диарея, тошнота, нарушение вкуса, снижение аппетита, головная боль, которые не потребовали отмены препаратов.

При лечении кларитромицином количество обострений снизилось в среднем с 4,3 ± 0,2 до 1,4 ± 0,2 (р < 0,001), а в группе амоксицил-лина/клавуланата - с 4,5 ± 0,3 до 2,4 ± 0,3 (р < 0,001). Разница между группами по выраженности снижения обострений не достигла статистической достоверности. Одним из самых важных показателей клинической эффективности является период до первого обострения после курса терапии. При этом в группе клари-тромицина он был достоверно больше (258,4 ± ± 17,0 дня), чем в группе амоксициллина/клаву-ланата (192,8 ± 24,8 дня) (р < 0,03). Таким образом, был сделан вывод, что длительная терапия малыми дозами кларитромицина (250 мг/сут) достоверно увеличивает период ремиссии у больных ХОБЛ в сравнении со стандартным курсом амоксициллина/клавуланата [12].

Говоря о длительных курсах терапии макро-лидными антибиотиками, нельзя не упомянуть о масштабном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 2011 г., в которое было включено 1142 больных ХОБЛ с повышенным риском развития обострений, без нарушения слуха, без тахикардии в покое и увеличения интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) [13]. На фоне проводимой терапии 570 пациентов ежедневно в течение 1 года дополнительно получали 15-членный макролидный препарат азитромицин в дозировке 250 мг, а 572 человека - плацебо. В группе азитромицина исследование закончили 89% пациентов, а в группе плацебо - 90%. Частота обострений составила 1,48 на пациента в год при лечении макролидным антибиотиком и 1,83 - при приеме плацебо (р = 0,01), а вероятность развития обострений в группе ази-тромицина - 0,73 (95% доверительный интервал (Ди) 0,63-0,84; р < 0,001). Пациенты, получавшие антибиотик, также давали лучшую оценку своему состоянию: согласно респираторному вопроснику клиники святого Георгия (в котором уменьшение показателя отражает улучшение состояния пациента), у них отмечалось снижение этого параметра на 2,8 ± 12,1 балла по сравнению с 0,6 ± 11,4 балла при приеме плацебо (р = 0,006).

Сейчас появилось довольно большое количество работ, посвященных оценке безопасности (в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы) применения кларитромицина и азитроми-цина. Важно отметить, что при ежедневном длительном приеме азитромицина в терапевтической дозировке различия между группами наблюда-

лись только по снижению слуха (при проведении аудиографии - у 25% пациентов в группе антибиотика и у 20% в группе плацебо; р = 0,04). Количество побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы в группах не различалось.

Примечателен тот факт, что срок до первого обострения у пациентов, принимающих азитро-мицин, составил 266 дней (95% ДИ 227-313), а в группе плацебо - 174 дня (95% ДИ 143-215) (р < 0,001) [13]. Эти данные практически полностью совпадают с приведенными выше результатами применения кларитромицина в низкой дозе в течение 2 мес (258,4 дня). Таким образом, можно предположить, что протективный эффект 14- и 15-членных макролидов продолжается и после окончания их приема даже в малых дозах, и в таком случае логичным было бы проведение исследования по оценке курсового применения низких доз этих препаратов. Авторы исследования с азитромицином указывают на такую возможность в перспективе. Это, несомненно, позволило бы снизить вероятность появления побочных эффектов у больных ХОБЛ.

Механизмы положительного действия макролидов при ХОБЛ

Вышеописанные положительные клинические эффекты длительных курсов 14- и 15-член-ных макролидных препаратов связывают не с антибактериальной, а с противовоспалительной их активностью. Следует отметить, что эти свойства уже достаточно давно с успехом используются в клинической практике при лечении таких заболеваний, как диффузный панбронхиолит и му-ковисцидоз.

При этом нельзя говорить о противовоспалительном эффекте макролидов в рамках подавления иммунного ответа. В таком случае при длительных курсах приема этих препаратов отмечались бы последствия подобного действия -хронизация инфекционных процессов, активация "дремлющих" очагов инфекции, повышение частоты неопластических процессов вследствие снижения иммунного надзора и т.д. На практике же ситуация прямо противоположна. Так, в ряде работ были продемонстрированы положительные эффекты кларитромицина у пациентов с множественной миеломой: добавление кларитроми-цина позволило преодолеть резистентность множественной миеломы к терапии леналидомидом и дексаметазоном [14]. А при применении клари-тромицина в течение 3 нед у детей для лечения бронхиолита, вызванного респираторно-синци-тиальным вирусом, в плацебоконтролируемом исследовании были выявлены статистически значимые изменения: достоверное уменьшение

числа дней госпитализации, продолжительности кислородной поддержки, снижение потребности в Р2-агонистах, уменьшение количества повторных госпитализаций в течение 6 мес, а также снижение уровней интерлейкина-4 (ИЛ-4), ИЛ-8 и эотаксина [15]. Также было продемонстрировано, что кларитромицин может уменьшать воспалительный процесс и воздействовать на развитие инфекции гриппа, ингибируя провоспалитель-ный нуклеарный фактор NF-кB и повышая рН в эндосомах эпителиальных клеток дыхательных путей [16]. Таким образом, иммунотропное действие макролидов многогранно и еще далеко не полностью изучено. Именно поэтому пока нет четких практических рекомендаций по использованию этих важных свойств для лечения пациентов с ХОБЛ.

Необходимо отметить, что когда говорят о макролидных препаратах в качестве имму-номодулирующей терапии, то подразумевают 14- и 15-членные соединения. Большинство актуальных исследований проведено с современными представителями именно этих двух классов - кларитромицином и азитромицином. При этом важно подчеркнуть, что кларитромицин и азитромицин обладают далеко не идентичными иммунотропными свойствами. Так, воздействие в эксперименте этих препаратов на дендритные клетки, являющиеся потенциальными "дирижерами" воспалительного процесса при ХОБЛ, имеет противовоспалительную направленность, но различные механизмы. В эксперименте, когда наивные Т-лимфоциты из селезенки культивировались с дендритными клетками, предварительно обработанными липополисахаридом и одним из макролидных препаратов, азитромицин увеличивал продукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10, а кларитромицин снижал продукцию активационного ИЛ-2. Интересен тот факт, что в этой же работе 16-членный макролид-ный антибиотик мидекамицин не продемонстрировал сколько-нибудь значимой противовоспалительной активности [17]. Позднее было выявлено, что кларитромицин может воздействовать на процесс заживления ран, влияя на миграцию фибробластов, в отличие от азитромицина, ампициллина или миноциклина [18].

Таким образом, с точки зрения применения макролидов в качестве противовоспалительной терапии не совсем правильно говорить обо всех препаратах этой группы в целом, а необходимо указывать, какие конкретно соединения имеются в виду, учитывая значительные различия их иммунотропных свойств. Сейчас становится понятным, что в перспективе необходимо определить, каким группам пациентов больше подхо-

Антибактериальные эффекты Ингибирование: • факторов вирулентности • продукции цитокинов • формирования биофильмов и механизмов quorum sensing Противовирусные эффекты Нормализация секреторной функции

Модуляция секреции про-воспалительных цитокинов Ингибирование хемотаксиса и выживания нейтрофилов

14- и 15-членные макролиды

Рис. 2. Механизмы предотвращения обострений ХОБЛ с помощью 14- и 15-членных макролидных антибиотиков (по [20], с изменениями). ЛТВ4 - лейкотриен В4, quorum sensing - "чувство кворума".

дят 14-членные, а каким 15-членные препараты. К сожалению, в настоящее время при ХОБЛ еще не установлены биомаркеры, которые позволяли бы дифференцировать эти группы и могли служить предикторами эффективности противовоспалительной терапии макролидами. Нельзя не согласиться с выводом, сформулированным в одной из статей, посвященных применению макро-лидных антибиотиков при ХОБЛ, относительно того, что определение точных механизмов действия отдельных макролидных препаратов (14- и 15-членных) позволит разработать индивидуальный подход к их назначению при различных заболеваниях и/или при разной тяжести этих заболеваний. Авторы отмечают, что такой персонализированный подход обеспечит наиболее эффективное применение макролидов при ХОБЛ [19].

Каким же образом можно представить основные механизмы положительного действия ма-кролидов при ХОБЛ? Современные данные по этому поводу в схематичном виде представлены на рис. 2. В этой схеме объединены как антибактериальные, так и неантибактериальные эффекты 14- и 15-членных препаратов, которые были доказаны в клинических исследованиях.

В дополнение к уже перечисленным механизмам, объясняющим положительные клиниче-

ские эффекты макролидов при ХОБЛ, следует описать еще один, важность которого не вызывает сомнений. Одним из элементов развития ХОБЛ, которому в последнее время стали уделять всё большее внимание, является постоянный механический стресс в легких, который приводит не только к повышению уровня провос-палительных факторов, но и к развитию структурных изменений в легких, например эмфиземы [21]. Действительно, при ХОБЛ легкие испытывают значительный механический стресс. Некоторое время назад была предпринята попытка объяснения положительного влияния кларитромицина на вентилятор-ассоциирован-ные поражения легких в следующем эксперименте. Мышам после рандомизации проводили механическую вентиляцию легких с низким или высоким инспираторным давлением в течение 150 мин. При этом животным назначали плацебо, левофлоксацин или кларитромицин. Авторы не отметили значимых различий между препаратами и плацебо при использовании режимов вентиляции с низким давлением. Совсем иная картина была зафиксирована у животных, у которых использовалось высокое инспираторное давление. Кларитромицин значительно снижал степень повреждения легких и уменьшал ко-

Фенотип без обострений

Фенотип ХОБЛ-БА

Фенотип с обострениями и эмфиземой

Фенотип с обострениями и хроническим бронхитом

Длительнодействующие бронходилататоры

Ингаляционные глюкокортикостероиды

Муколитики

Ингибиторы ФДЭ-4

Макролиды

Рис. 3. Схематичное представление фармакологической терапии ХОБЛ в зависимости от клинических фенотипов, используемое Испанским обществом пульмонологии и торакальной хирургии [25]. БА - бронхиальная астма; ФДЭ-4 - фосфодиэстераза-4.

личество нейтрофилов в сравнении с плацебо и левофлоксацином. Оба антибиотика снижали уровень провоспалительного медиатора NFkB в сравнении с плацебо, но лишь при применении кларитромицина не отмечено повышения уровня E-селектина после использования режима вентиляции с высоким давлением, что приводило к снижению поступления нейтрофилов в очаг поражения. Авторы сделали вывод о том, что выявленные противовоспалительные эффекты кла-ритромицина могут объяснять положительные клинические эффекты макролидов у пациентов с острым повреждением легких и находящихся на механической вентиляции, в том числе при ХОБЛ [22]. Несомненно, автоматически экстраполировать данные, полученные на животных моделях, на человека, страдающего ХОБЛ, преждевременно, однако отмеченный феномен целесообразно подробно исследовать для оценки потенциальной клинической роли макролидных препаратов у больных ХОБЛ, находящихся на искусственной вентиляции легких.

Следует отметить, что макролиды проявляли противовоспалительные эффекты, приводящие к снижению нейтрофильной инфильтрации, и в других моделях острого легочного повреждения - при ингаляции липополисахарида и ин-стилляции блеомицина [23, 24].

Практические рекомендации

Каким же образом эти данные учтены в международных рекомендациях по лечению ХОБЛ? В основном международном согласительном документе по ХОБЛ - GOLD 2015 г. пока еще указывается, что использование антибиотиков при ХОБЛ ограничивается случаями инфекционных обострений и других бактериальных инфекций [8]. При этом важно подчеркнуть, что уже в на-

стоящее время в некоторых странах применение макролидных препаратов с неантибактериальной целью у больных ХОБЛ отражено в рекомендациях профессиональных пульмонологических сообществ. Доказательством признания клинического значения макролидов как противовоспалительных агентов при ХОБЛ может служить включение этих препаратов в официальные клинические рекомендации по лечению ХОБЛ Испанским обществом пульмонологии и торакальной хирургии (рис. 3). В этом документе макролиды занимают достойное место наряду с ингибитором фосфодиэстеразы-4 рофлумилас-том в списке рекомендуемых препаратов для длительной терапии ХОБЛ у пациентов с частыми обострениями и хроническим бронхитом [26].

Самым сложным является вопрос именно о практических рекомендациях по применению макролидов для длительной терапии ХОБЛ. Так как же можно на основании анализа имеющейся в настоящее время информации сформулировать с практической точки зрения критерии отбора пациентов для длительной терапии ХОБЛ макролидными препаратами [27]?

1. Пациенты с частыми обострениями, которым требуются курсы антибиотиков, несмотря на оптимальную лекарственную и нефармакологическую терапию.

2. Пациенты с бронхоэктазами на компьютерной томограмме.

3. Пациенты, у которых высевается P. aeruginosa в мокроте.

4. Пациенты с нормальной функцией печени.

5. Пациенты без нарушений ЭКГ (без увеличения интервала QT).

6. Пациенты без нарушений слуха [27].

Говоря о практическом применении при

ХОБЛ длительных курсов 14- и 15-членных

макролидов в целом и кларитромицина в частности, нельзя не отметить, что данный режим приема не указан в инструкциях к препаратам. Таким образом, подобное применение будет являться "off label" и пока возможно только при наличии положительного решения этического комитета или соответствующего экспертного совета с подписанием пациентом формы информированного согласия. Действительно, длительные курсы кларитромицина (в течение нескольких месяцев) предусмотрены в инструкции по применению, но ХОБЛ показанием для этого режима пока не является (подобные курсы предусмотрены, в частности, для лечения нетуберкулезных микобактериозов). Таким образом, для обеспечения возможности использования указанных свойств препаратов в широкой практической деятельности, необходимо расширение соответствующих показаний к их применению. Также необходимо осознавать, что назначение длительных курсов антибактериальных препаратов должно быть полностью обосновано, так как их бесконтрольное применение может приводить к повышению антибио-тикорезистентности патогенов, колонизирующих дыхательные пути.

Еще одна важная проблема, которая встает перед практикующими врачами, это выбор конкретного препарата из нескольких десятков вариантов кларитромицина, имеющихся в настоящее время на российском фармацевтическом рынке. Наиболее простым решением было бы назначение оригинального препарата, однако в большом количестве фармакоэкономических работ было убедительно показано, что ни одна система здравоохранения мира не выдержит финансовой нагрузки лечения пациентов только оригинальными препаратами, учитывая высокую стоимость такого подхода. При этом в современных исследованиях, в которых сравнивали не только биоэквивалентность качественных генерических препаратов (что требуется для получения регистрационного удостоверения препарата), но и их клиническую эквивалентность, было выявлено, что по эффективности генерики не уступают оригинальным препаратам антибиотиков, зачастую значительно выигрывая в цене.

Таким образом, перед врачом стоит вопрос, как определить качественный генерик, учитывая большое количество препаратов на рынке, выпускаемых различными компаниями, с разной ценой. К сожалению, результатов прямого сравнения генериков в подавляющем большинстве случаев не имеется, поэтому целесообразно ориентироваться на следующие факторы: ис-

пользует ли компания свой препарат для проведения клинических исследований, как долго данная фирма присутствует на рынке, имеется ли у нее собственное производство лекарственной субстанции, соответствует ли производство стандартам GMP (good manufacture practice -надлежащая производственная практика).

Одним из высококачественных генериков кларитромицина является уже упоминавшийся выше Фромилид. Этот препарат выпускается компанией KRKA (Словения), представленной на нашем рынке уже более 40 лет. Завод компании построен на территории России и соответствует самым строгим международным стандартам (в том числе GMP). Важно отметить тот факт, что KRKA активно использует Фромилид в клинических исследованиях при лечении заболеваний как нижних, так и верхних дыхательных путей, в которых продемонстрирован хороший профиль эффективности и безопасности, не уступающий оригинальному препарату.

Таким образом, Фромилид является хорошим примером качественного генерического препарата кларитромицина, который имеет перспективы применения при ХОБЛ не только как антибактериальное, но и как иммунотропное средство. И нельзя не согласиться с мнением ряда авторов по поводу того, что потенциал макролидов еще не исследован. Оправдывается предположение, что "...возможно, макролиды будут снижать смертность от ХОБЛ не только из-за антибактериального, но и из-за противовоспалительного эффекта" [28], что диктует необходимость проведения новых исследований в этом направлении и внедрения новых подходов в реальную клиническую практику российских врачей, что уже сделано в ряде стран мира.

Список литературы

1. Lozano R. et al. // Lancet. 2012. V. 380. P. 2095.

2. Lopez A.D. et al. // Eur. Respir. J. 200б. V. 2Т. P. 39Т.

3. Murray C.J., Lopez A.D. // Lancet. 199Т. V. 349. P. 1498.

4. Mathers C.D., Loncar D. // PLoS Med. 200б. V. 3. P. e442.

5. Murray C.J., Lopez A.D. // N. Engl. J. Med. 2013. V. 369. P. 448.

6. NMH/MND/CPM/13.1. Global Alliance Against Chronic Respiratory Diseases (GARD). 7th General Meeting, 9-10 July 2012, St. Petersburg, Russia // http://www.who.int/gard/ publications/GARDGMReportStPetersburg2012.pdf

7. Anthonisen N.R. et al. // Ann. Intern. Med. 1987. V. 106. № 2. P. 196.

8. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2015 // http://www.goldcopd.org

9. Российское респираторное общество. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких. 2014 // http://pulmonology.ru/download/COPD2014may2.doc

10. Lopez-Campos J. et al. // PLoS One. 2015. V. 10. № 4. P. e0124374.

11. Zykov K. et al. // ERS Annual Congress. Berlin, 2008. P. 1770.

12. Зыков К.А., Аверьянов А.В. // Рус. мед. журн. 2008. Т. 16. № 2. С. 35.

13. Albert R.K. et al.; COPD Clinical Research Network // N. Engl. J. Med. 2011. V. 365. № 8. P. 689.

14. Ghosh N. et al. // Am. J. Hematol. 2014. V. 89. № 8. P. 116.

15. Tahan F. et al. // Eur. Respir. J. 2007. V. 29. № 1. P. 91.

16. Yamaya M. et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010. V. 333. № 1. P. 81.

17. Sugiyama K. et al. // Clin. Exp. Immunol. 2007. V. 147. № 3. P. 540.

18. Kohyama T. et al. // Respir. Med. 2008. V. 102. P. 1769.

19. Hansbro P., Jarnicki A. // Respirology. 2012. V. 17. P. 739.

20. Yamaya M., Azuma A. // Eur. Respir. J. 2012. V. 40. P. 485.

21. Suki B. et al. // Physiology (Bethesda). 2013. V. 28. № 6. P. 404.

22. Amado-Rodríguez L. et al. // Respir. Res. 2013. V. 10. № 14. P. 52.

23. Bosnar M. et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009. V. 331. P. 104.

24. Kawashima M. et al. // Lung. 2002. V. 180. P. 73.

25. Miravitlles M. et al. // Eur. Respir. J. 2013. V. 41. P. 1252.

26. Miravitlles M. et al. // Arch. Bronconeumol. 2012. V. 48. P. 247.

27. Miravitlles M., Anzueto A. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2015. V. 32. № 119. P. e123.

28. Sin D.D., Tu J.V. // Can. Respir. J. 2000. V. 7. № 6. P. 466.