Наследственный неполипозный колоректальный рак

19. Скворцов, Д. В. Клинический анализ движений. Стаби-лометрия / Д. В. Скворцов. -М.: АОЗТ Антидор, 2000. - С. 189.

20. Смирнова, Л. М. Методология и унифицированная технология оценки функциональной эффективности протезирования и ортезирования пациентов с патологией нижних конечностей: автореф. дис. ... д-ра техн. наук / Л. М. Смирнова. - 2010. -С. 31.

21. Тихилов, Р. М. Хирургическое лечение больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями и последствиями травм тазобедренного сустава: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Р. М. Тихилов. - СПб., 1998. - 36 с.

22. Тихилов, Р. М. Руководство по эндопротезированию тазобедренного сустава / под ред. Р. М.Тихилова, В. М. Шаповалова. - СПб.: РНИИТО им. Р. Р. Вредена, 2008. - 324 с.

23. Янсон, X. А. Биомеханика нижней конечности человека / X. А. Янсон. - Рига: Зинатне, 1975. - 324 с.

24. Bombelli, R. A new look at the forces acting on the hip joint / R. Bombelli, N. Kuller, M. Bombelli // Hip int. - 1991. - Vol. 1. -№ 1. - P. 7-16.

25. Effenberger, H. Stress analysis of threaded cups / H. E. Effenberger [et al] // Int. orthopaed. - 2001. - Vol. 25. - № 4. -P. 228-235.

26. Espehaug, B. The type of cement and failure of total hip replacements / B. Espehaug [et al] // J. bone jt. surg. - 2002. -Vol. 84-B. - № 6. - P. 832-838.

27. Fijn, R. Prevention of heterotopic ossification after total hip replacement with NSAIDs / R. Fijn, R. T. Koorevaar, J. R. Brouwers // Pharm. world sci. - 2003. - Vol. 25. - № 4. - P. 138-145.

28. Furnes, O. Hip disease and the prognosis of total hip replacements. A review of 53698 primary total hip replacements reported to the Norwegian arthroplasty register 1987-1999 / O. Furnes [et al] // J. bone jt. surg. - 2001. - Vol. 83-B. - № 4. -P. 579-586.

29. Harris, W. H. The hybrid total hip replacement for revision surgery / W. H. Harris // SICOT congr. - Amsterdam, 1996. -P. 158.

30. Kesteris, U. Cumulative revision rate with ScanHip total prosthesis / U. Kesteris [et al] // Europ. orthop. res. soc. trans. -1997. - Vol. 7. - P. 227.

31. Mrcsed, C. Quality of life and functional outcome after primary total hip replacement / C. Mrcsed, J. Ballantyne // J. Bone Joint Surgery. - 2003. - Vol. 89-B. - P. 868-873.

32. Muller, M. E. International documentation and evaluation system in orthopaedic surgery. Part 1 : Total hip arthroplasty / M. E. Muller [et al] // 61st AAOS meet. - N.-Y.: Springer-Verlag, 1994. - 36 p.

33. Strom, H. The cone hip stem / H. Strom [et al] // Acta Orthop. Scand. - 2003. - Vol. 74. - № 5. - P. 525-530.

34. Trampuz, A. W. New strategies for the treatment of infection associated with prosthetic joints / A. Trampuz, W. Zimmerli // Curr. Opin. Investig. Drags. - 2005. - Vol. 6. -№ 2. - P. 185-190.

35. Wingstrand, I. Total hip replacement with second generation cementing technique and the monobloc ScanHip: a 10-year follow-up / I. Wingstrand, B. M. Persson, H. Wingstrand // Int. orthopaed. -2002. - Vol. 26. - № 2. - P. 69-71.

© И. В. Правосудов, А. В. Корнилов, В. В. Семиглазов, 2011 г. УДК 616.345+616.351]-006.6-056.7

И. В. Правосудов, А. В. Корнилов, В. В. Семиглазов

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ НЕПОЛИ-ПОЗНЫЙ КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК

Кафедра онкологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова; НИИ онкологии имени Н. Н. Петрова

Колоректальный рак в настоящее время является одним из самых распространенных среди онкологических заболеваний. Несмотря на постоянное совершенствование методов диагностики и лечения, заболеваемость и смертность населения продолжают неуклонно расти. В структуре онкологической заболеваемости в мире КРР занимает 4-е место [33]. Ежегодно заболевают около 1 млн человек, причем не менее половины пациентов погибают в первый год наблюдения [8]. В 2007 г. в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в России колоректальный рак занял 5-6-е место. При этом показатель заболеваемости населения России опухолями ободочной кишки составил 21,7 на 100 тысяч населения, а показатель заболеваемости злокачественными новообразования-

ми прямой кишки - 16,8. Максимальные уровни заболеваемости раком ободочной кишки зафиксированы в Санкт-Петербурге (37,0) и в Москве (31,0) [3].

В структуре смертности населения России от злокачественных новообразований в 2007 г. рак ободочной и прямой кишки занял 3-е место. Уровень смертности от рака ободочной кишки составил 14,5 на 100 тысяч населения и 11,6 для злокачественных новообразований прямой кишки [2]. Причиной сложившейся ситуации является низкое качество диагностики, отсутствие программ скриннинга в нашей стране и в Санкт-Петербурге, в частности, а также неадекватное лечение.

Одним из главных факторов риска развития коло-ректального рака является пожилой возраст: риск возникновения повышается у лиц старше 55 лет и заметно возрастает после 70-75 лет [31].

В последнее время, несмотря на увеличение уровня заболеваемости в старших возрастных группах, все чаще рак толстой кишки выявляется у молодых пациентов в возрасте до 50 лет, что наводит на мысль о наследственном характере данного заболевания.

Развитие колоректального рака в большинстве случаев носит спорадический характер [14]. На долю наследственных раков толстой кишки приходится от 5 до 15 % всех новообразований толстой кишки [32].

Впервые мысль о предрасположенности некоторых семей к развитию рака в молодом возрасте и возможности наследования онкологических заболеваний была высказана в 1895 г. A. Warthin, патологоанатомом

Мичиганского университета, которы описал родословную семьи G., в которой родственники четырех поколений страдали раком толстой кишки, желудка, тела матки и молочной железы. Так появился термин «раковая семья» [46].

В 40-50-х гг. открываются редкие синдромы, предрасполагающие к развитию рака толстой кишки на фоне семейного полипоза - синдром Гарднера, Пейт-ца-Егерса, Тюрко и т. д. - и устанавливается наследственный характер данных патологий. Все больше накапливается случаев «раковых семей».

В 70-90-х гг. проводится анализ нескольких тысяч родословных, на основании чего было показано, что в семьях пробандов, страдающих раком определенных локализаций, подобные опухоли встречаются в 34 раза чаще, чем в общей популяции, и частота рака других локализаций в изученных семьях не отличается от общепопуляционной.

Полученные сведения подтверждают наследственный характер накопления злокачественных новообразований в «раковых семьях».

Наиболее известными формами наследственного поражения толстой кишки являются семейный адено-матозный полипоз толстой кишки (FAP, familial adenomatous polyposys), частота развития рака на фоне которого составляет около 100 % [25], и наследственный неполипозный рак толстой кишки, известный также как синдром Линча (HNPCC, hereditary non-poly-posis colorectal cancer).

История открытия HNPCC-синдрома связана с именем американского ученого Генри Линча, который в 1966 г. описал 2 семьи на западе Соединенных Штатов, где в нескольких поколениях встречались больные раком толстой кишки в сочетании со злокачественными опухолями желудка и эндометрия [23]. Данное наблюдение было названо «семейным раковым синдромом». Впоследствии описанный синдром был переименован в «наследственный неполипозный рак толстой кишки». Со времени открытия герминальных мутаций в генах MMR (MMR - methyl-directed mismatch repair), ответственных за ошибки репарации ДНК, у пациентов с наследственным неполипозным раком толстой кишки он получает название «синдром Линча» [6, 44]. В настоящее время HNPCC-синдром -наиболее частая наследственная форма рака толстой кишки с аутосомно-доминантным типом наследования [26]. Он характеризуется развитием колоректаль-ного рака в нескольких поколениях, молодым (до 45 лет) возрастом начала болезни, преимущественно поражением правых отделов ободочной кишки, высокой частотой развития синхронных (0-6 месяцев) после постановки первичного диагноза и метахронных (более 6 месяцев) опухолей, а также возникновением других злокачественных новообразований: рака эндометрия (риск развития в течение жизни у женщин - 4060 %), яичников (12-15 %), желудка (преимущественно в странах Азии) и др. [48].

СПбГМУ

На долю синдрома Линча приходится от 2 до 5 % всех случаев заболевания колоректальным раком [17].

Риск развития рака толстой кишки у пациентов с HNPCC-синдромом составляет около 80 % [37].

Вывделяют две основные формы наследственного не-полипозного рака толстой кишки [19]:

1) синдром Линча I - аутосомно-доминантное заболевание с изолированным поражением толстой кишки, преимущественно правый отделов, неполипозной этиологии, возникающее в молодом возрасте, при локализации опухоли в ободочной кишке и высоким риском развития первично-множественных опухолей толстой кишки;

2) синдром Линча II - проявляется накоплением в семьях рака толстой кишки, а также злокачественных образований других локализаций - рака эндометрия, яичников, молочной железы, желудка, тонкой кишки, поджелудочной железы, гепатобилиарного тракта [24] и кожи (синдром Мюир-Торре) [30].

В 1991 г. международной группой исследователей (International Collaborative Group on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (ICG-HNPCC)) впервые были согласованы клинические признаки наследственного неполипозного рака толстой кишки, так называемые Амстердамские критерии. В мировой литературе они обозначены как Амстердамские критерии I (Amsterdam Criteria I) [41].

Клинические критерии HNPCC-синдрома:

1) молодой возраст возникновения заболевания (до 50 лет);

2) наличие трех или более родственников с морфологически верифицированным раком толстой кишки;

3) заболевание колоректальным более чем в одном поколении;

4) не меньше, чем один из заболевших, должен быть родственником первой степени родства по отношению к остальным двум;

5) семейный аденоматозный полипоз должен быть исключен.

В 1999 г. Амстердамские критерии I были расширены с включением злокачественных опухолей других локализаций. Они известны как Амстердамские критерии II (Amsterdam Criteria II) [43].

Новый дополнительный критерий к Амстердамским критериям I - наличие трех или более родственников с HNPCC-ассоциированными опухолями (рак толстой кишки, рак эндометрия, рак тонкого кишечника, желудка, яичников, уретры, почечной лоханки, синдром Тюрко или синдром Мюирр-Торре).

В 1997 г. дополнительные исследования, проведенные в Американском национальном институте рака (NCI Bethesda, USA), позволили разработать рекомендации для проведения генетического консультирования при наличии клинических признаков - критерии Бетезды [35]:

1) рак, отвечающий Амстердамским критериям;

2) два наследственно-обусловленных рака, включая синхронные или метахронные злокачественные

опухоли толстой кишки, или ассоциированные нео-плазии;

3) наличие колоректального рака у пациента и кого-либо из родственников первой линии (либо ассоциированные неоплазии, либо аденоматозные полипы), при условии, что одна из карцином выявлена до 45 лет, а аденоматозный полип выявлен до 40 лет;

4) колоректальный рак, либо рак эндометрия, выявленный до 45 лет;

5) колоректальный аденоматозный полип, выявленный до 40 лет.

Для более точной идентификации семей с HNPCC-синдромом в 2004 г. критерии Бетезды были обновлены (Revised Bethesda Guidelines) [40]:

1) колоректальный рак, возникший в возрасте до 50 лет;

2) наличие синхронных, метахронных опухолей толстой кишки или HNPCC-ассоциированных опухолей, независимо от возраста;

3) колоректальный рак с повышенным уровнем мик-росателлитной нестабильности опухолевой ткани, диагностированный в возрасте до 60 лет;

4) рак толстой кишки, выявленный у двух или более родственников первой или второй степени родства в любом возрасте;

5) колоректальный рак, диагностированный у одного или более родственников, первой степени родства, в сочетании с HNPCC-ассоциированной опухолью, при возникновении одного рака в возрасте до 50 лет.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МАРКЕРЫ НАСЛЕДСТВЕННОГО НЕПОЛИПОЗНОГО РАКА ТОЛСТОЙ КИШКИ

Молекулярный патогенез развития колоректально-го рака основывается на феномене накопления соматических мутаций. Сущность данного феномена заключается в том, что на протяжении всей жизни организма в клетках накапливаются генетические мутации. Возникновение генетических мутаций происходит как спонтанно, так и под влиянием различных канцерогенных факторов.

Единичные генетические повреждения компенсируются. К злокачественной трансформации клеток приводят накопление критического числа мутаций (5-6) [5, 21].

В определенных случаях подобные мутации присутствуют уже на стадии зиготы - так называемые зародышевые или герминогенные мутации, которые пере-

Основные MMR-гены

Ген Хромосомная локализация Частота мутаций, %

MSH2 2p16 45-50

MLH1 3p22 20

MSH6 2p16 10

PMS2 7p22 1

PMS1 2p32 Менее 1

MSH3 5q14 Менее 1

EXO1 1q43 Менее 1

даются вертикальным путем от родителей. В результате все клетки организма будут содержать данный генетический дефект. Молекулярный патогенез злокачественной опухоли сокращается на одно звено, что объясняет очень высокую предрасположенность подобных пациентов к развитию карцином [18].

Носители терминальных мутаций характеризуются высоким риском развития онкологической патологии в более молодом возрасте (до 50 лет), развитием первично-множественных опухолей [12].

Начало молекулярных исследований при HNPCC-синдроме относится к 1993 г., когда были проведены анализ генетической связи и идентификация локусов на 2р- и 3р-хромосомах, ассоциированных с генами предрасположенности к раку толстой кишки.

В основе развития наследственного неполипозного рака толстой кишки лежит наличие герминогенных мутаций в одном из генов репарации ДНК (MMR-гены) [16, 34, 45, 49]. Функция данных генов заключается в поддержании точности ДНК в процессе ее репликации.

В настоящее время известны 7 основных MMR-ге-нов - hMLH1, hMSH2, hMSH6, hPMS1, hPMS2, hMSH3 и EXO1 (таблица).

Оставшиеся 20-25 % случаев мутаций относятся к еще не открытым генам [29].

Как видно из вышесказанного, основная часть мутаций (около 70 %) приходится на гены MLH1 и MSH2. Ген MSH2 включает 16 экзонов, 935 кодонов (171925 нуклеотидных пар) и кодирует белок, состоящий из 934 аминокислотных остатков. Ген MLH1 представлен 19 экзонами, 757 кодонами (57358 нуклеотидных пар), кодирует белок из 756 аминокислот. Большинство мутаций локализуется во внутригенной или инт-ронной областях. В семьях, где, помимо рака толстой кишки, прослеживается накопление рака тела матки, выявляются герминогенные мутации в гене MSH6. Предполагается, что MSH6-ассоциированная предрасположенность может реализовываться в атипичном течении и доброкачественных формах синдрома Линча. К тестированию других генов прибегают при отсутствии мутаций генов PMS 1 и PMS2.

В случае наследования мутаций в генах MLH и MSH риск развития злокачественных новообразований толстой кишки увеличивается до 80 %. Для лиц мужского пола данные показатели еще выше. Риск развития колоректального рака у лиц женского пола составляет 30 %, а риск развития рака эндометрия -40-60 %.

Нарушения в генах репарации ДНК приводят к увеличению частоты мутаций и связаны с фенотипом неустойчивости длины локуса микросателлита, т. е. они проявляют так называемую «микросателлит-ную нестабильность» [42, 47].

Феномен микросателлитной нестабильности был открыт в 1993 г. M. Perucci.

Микросателлитная нестабильность определяется более чем в 90 % случаев наследственного неполипоз-

ного рака толстой кишки и только в 10-15 % при спорадических формах колоректального рака [28].

Именно поэтому первым молекулярным тестом для диагностики синдрома Линча является тест на микро-сателлитную нестабильность. При наличии положительного теста данные случаи подвергаются детальному генетическому тестированию на герминальные мутации в генах репарации ДНК.

Для наследственного неполипозного рака толстой кишки характерен тот факт, что зародышевые мутации в генах репарации ДНК передаются из поколения в поколение, т. е. от родителей к детям. У такого организма все клетки будут содержать, как минимум, одно онкологически значимое повреждение. Это приводит к ускорению канцерогенеза на одно звено [10, 38].

Различия в молекулярном патогенезе обуславливают особенности клинических и прогностических факторов ИМРСС. Отмечен более ранний, по сравнению со спорадическим раком толстой кишки, возраст возникновения заболевания (45 и 65 лет соответственно), возможно, связанный с ускоренным канцерогенезом. Показано, что многоступенчатый процесс «аденома> карцинома» у пациентов с онкологически отягощенным анамнезом и функциональными генетическими нарушениями протекает за 2-3 года, тогда как в общей популяции - 8-10 лет. Опухоли, ассоциируемые с МБИ- и МЬИ-патологией, характеризуются низкой степенью дифференцировки, слизистым и перстневидно-клеточным компонентом, наличием лимфоцитар-ного инфильтрата вокруг опухоли, редким отдаленным метастазированием, лучшим ответом на лечение и более благоприятным прогнозом.

Диагностика наследственного неполипозного рака толстой кишки представляет собой сложную задачу и складывается из тщательного анализа семейной истории с последующим проведением генетического тестирования.

Генетическая диагностика базируется на выявлении герминальных мутаций в генах репарации ДНК, в основном это четыре гена: МЬИ1, МБИ2, МБИ6 и РМБ2 [15].

Однако в клинической практике это занимает достаточно много времени и является дорогостоящим исследованием, поэтому генетическое тестирование всего населения практически невозможно и нецелесообразно.

Отделение колопроктологии НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова одним из первых в нашей стране начало заниматься проведением генетического консультирования с целью диагностики наследственных форм колоректального рака [1]. Была показана необходимость создания групп повышенного риска (на основании Амстердамских критериев и критериев Бетез-ды), которые необходимо подвергать генетическому консультированию.

Кроме того, было доказано, что ни один из клинических критериев в отдельности не является абсолют-

СПбГМУ

ным и направление на генетическую консультацию целесообразно только при наличии не менее трех клинических факторов.

В случае подтверждения в результате генетического консультирования наследственной природы коло-ректального рака в послеоперационном периоде показано тщательное диспансерное наблюдение. Необходимо выделить две основные группы для диспансеризации. Прежде всего, это сами пациенты с синдромом Линча, подвергнутые хирургическому лечению, так как у них имеется повышенный риск развития мета-хронных новообразований, и вторая группа - члены их семей. Учитывая тот факт, что возникновение злокачественного новообразования возможно в любом возрасте у лиц с наследственной предрасположенностью к колоректальному раку, клинический мониторинг за состоянием их здоровья должен осуществляться на протяжении всей жизни [9].

Диспансерное наблюдение должно включать в себя следующие исследования: анализ кала на скрытую кровь, тотальную колоноскопию и консультацию проктолога [27]. В настоящее время наиболее эффективным методом диагностики при проведении наблюдения за лицами с наследственной предрасположенностью к колоректальному раку является тотальная фибро-колоноскопия.

Ежегодное выполнение колоноскопии позволяет выявить опухоли минимальных размеров и своевременно провести адекватное лечение [4].

Американская медицинская ассоциация рекомендует проводить фиброколоноскопию членам семей пациентов с синдромом Линча, начиная с возраста 2025 лет, ежегодно или 1 раз в 2 года. В случае выявления герминогенных мутаций в гене МБИ6 скриннинг начинать с 30 лет [20]. Пациентам с ИМРСС-синдро-мом, подвергнутым хирургическому лечению, также необходимо выполнять ежегодно фиброколоноскопию.

Учитывая тот факт, что вторыми по частоте выявления после колоректального рака при синдроме Линча являются злокачественные новообразования женской репродуктивной системы: рак эндометрия (40-60 % женщин с герминогенными мутациями), рак яичников (12-15 %) [48], у женщин программа наблюдения должна быть дополнена трансвагинальным ультразвуковым исследованием малого таза, определением он-комаркера СА-125. Ежегодно у пациенток с ИМРСС-синдромом, которым было произведено хирургическое лечение, и их родственниц данная диагностическая программа наблюдения должна осуществляться, начиная с возраста 30-35 лет.

Исследования по проблеме диагностики наследственных форм колоректального рака на базе нашего отделения продолжаются. В частности, до настоящего времени нет работ, описывающих герминальные мутации, ответственные за предрасположенность к наследственному раку толстой кишки, встречающиеся в популяции Российской Федерации. Поиск устойчивых

терминальных мутаций в популяции жителей России, детерминирующих предрасположенность к наследственному раку толстой кишки, создание диагностической панели, возможность внедрения генетической диагностики в программу скрининга рака толстой кишки, на наш взгляд, является перспективным направлением на сегодняшний день.

ЛИТЕРАТУРА

1. Егоренков, В. В. Клинические аспекты наследственного неполипозного рака толстой кишки: опыт проведения генетического консультирования / В. В. Егоренков [и др.] // Вопросы онкол. ? 2008. ? Т. 54. ? № 2. ? С. 178?182.

2. Мерабишвили, В. М. Злокачественные новообразования в мире, России, Санкт-Петербурге / В. М. Мерабишвили. - СПб.: Коста, 2007. - С. 290.

3. Чиссов, В. И. Злокачественные новообразования в России в 2007 году (заболеваемость и смертность) / В. И. Чиссов [и др.]. - М.: ФГУ МНИОИ им. П. А. Герцена Росмедтехноло-гий, 2009. - С .68.

4. Aktan-Collan, K. Predictive genetic testing for hereditary non-polyposis colorectal cancer: uptake and long term satisfaction / K. Aktan-Collan [et al] // Int. J. Cancer. - 2000. - Vol. 89. -P. 44-50.

5. Boland, C. R. A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer / C. R. Boland [et al] // Cancer Res. - 1998. - Vol. 58. - P. 5248-5257.

6. Boland, C. R. Evolution of the nomenclature for the hereditary colorectal cancer syndromes / C. R. Boland // Fam. Cancer. - 2005. -Vol. 4. - P. 211-218.

7. Boyer, J. C. Microsatellite instability, mismatch repair deficiency and genetic defect in human cancer cell lins / J. C. Boyer // Cancer Res. - 1995. - Vol. 55. - P. 6063-6070.

8. Boyle, P. Epidemiology of colorectal cancer / P. Boyle, M. E. Leon // Brit. Med. Bull. - 2002. - Vol. 64. - P. 1-25.

9. Burke, W. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer. I. Hereditary nonpolyposis colon cancer. Cancer Genetics Studies Consortium / W. Burke // JAMA. - 1997. - Vol. 277. - P. 915-919.

10. de la Chapelle, A. Microsatellite instability / A. de la Chapelle // N. Engl. J. Med. - 2003. -Vol. 349. - P. 209-210.

11. Iino, H. DNA microsatellite instability and mismatch repair protein loss in adenomas presenting in hereditary nonpolyposis colorectal cancer / H. Iino [et al] // Gut. - 2000. - Vol. 47. -P. 37-42.

12. Ilyas, M. Genetic pathways in colorectal and other cancers / M. Ilyas [et al] // Eur. J. Cancer. - 1999. - Vol. 35. - P. 335-351.

13. Imai, K. Carcinogenesis and microsatellite instability: the interrelationship between genetics and epigenetics / K. Imai, H. Yamamoto // Carcinogenesis. - 2008. - Vol. 29. - P. 673-680.

14. Fearnhead, N. S. Genetics of colorectal cancer: hereditary aspects and overview of colorectal tumorigenesis / N. S. Fearnhead [et al] // Br. Med. Bull. - 2002. - Vol. 64. - P. 27.

15. Gruber, S. B. New developments in Linch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) and mismatch repair gene testing / S. B. Gruber // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 130. -P. 577-587.

16. Hampel, H. Screening for the Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) / H. Hampel [et al] // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352. - № 18. - P. 1851-P.1860.

17. Hampel, H. Feasibility of screening for Lynch syndrome among patients with colorectal cancer / H. Hampel [et al] // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26. - P. 5783-5788.

18. Lawes, D. A. Pathogenesis and clinical management of HNPCC / D. A. Lawes [et al] // Br. J. of Surgery. - 2002. - Vol. 89. -P. 1357-1369.

19. Legget, B. Clinical and public health challenges of cancer. When is molecular genetic testing for colorectal cancer indicated? / B. Legget // J. of Gastroenter. And Hepatol. - 2002. -Vol. 17. -P. 389-393.

20. Lindor, N. M. Recommendations for the care of individuals with an inherited predposition to Lynch syndrome: a systematic review / N. M. Lindor [et al] // Jama. - 2006. - Vol. 296. -P. 1507-1517.

21. Liu, B. Analysis of mismatch repair genes in hereditary non-polyposis colorectal cancer patients / B. Liu [et al] // Nat. Med. -1996. - Vol. 2. - P. 169-174.

22. Loukola, A. Microsatellite marker analysis in screening for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) / A. Loukola [et al] // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61. - P. 4545-4549.

23. Lynch, H. T. Hereditary factors in cancer: study of two large Midwestern kindreds / H. T. Lynch [et al] // Arch. Intern. Med. -1966. - Vol. 117. - P. 206-212.

24. Lynch, H. T. Genetic susceptibility to non-polyposis colo-rectal cancer / H. T. Lynch, A. de la Chapelle // Genetic J. Med. Genet. - 1999. - Vol. 36. - P. 801-818.

25. Lynch, H. T. Molecular screening for the Lynch syndrome -better than family history? / / H. T. Lynch [et al] // N. Engl. J. Med. -2005. - Vol. 352. - P. 1920-1922.

26. Lynch, H. T. Review of the Lynch syndrome: history, molecular genetics, screening, differential diagnosis and medicolegal ramifications / H. T. Lynch [et al] // Clin. Genet. - 2009. -Vol. 76. -P. 1-18.

27. Lynch, P. If aggressive surveillance in hereditary nonpoly-posis colorectal cancer is now state of the art, are there any challenges left? / P. Lynch // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 118. -P. 969-971.

28. Muller, A. MSI-testing in hereditary non-polyposis colorectal carcinoma (HNPCC) / A. Muller [et al] // Dis. Markers. - 2004. -Vol. 20. - P.225-236.

29. Munoz, J. C. Hereditary colorectal cancer / J. C. Munoz [et al] // URL: http:// emedicine.medscape.com /article/ 188613 -overview.

30. Pancholi, A. Muir-Torre syndrome: a case report and screening recommendations / A. Pancholi [et al] // Ann. R. Coll. Surg. Engl. - 2008. - Vol. 90. - P. 9-10.

31. Papapolychroniadis, C. Environmental and other risk factors for colorectal carcinogenesis / C. Papapolychroniadis // Tech. Colo-proctol. - 2004. - Vol. 8. - P. 7-9.

32. Park, J. G. Hereditary colorectal cancer / J. G. Park, I. J. Kim // Korean J. Gastroenterol. -2005. - Vol. 45. - P. 78-87.

33. Parkin, D. M. Global cancer statistics, 2002 / D. M. Parkin [et al] // CA Cancer J. Clin. - 2005. - Vol. 55. - P. 77-108.

34. Prolla, T. A. MLH 1, PSM 1 and MSH 2 interactions during the ignition of DNA mismatch repair in yeast / T. A. Prolla [et al] // Science. - 1994. - Vol. 265. - P. 1091-1093.

35. Rodriguez-Bigas, M. National Cancer Institute Workshop on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Syndrom: meeting highlights and Bethesda Guidelines / M. Rodriguez-Bigas [et al] // J. Natl. Cancer Inst. - 1997. - Vol. 89. -P. 1758-1762.

36. Schmeler, K. M. Prophylactic surgery to reduce the risk of gynecologic cancers in the Lynch syndrome / K. M. Schmeler [et al] // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354. - P. 261-269.

37. Strate, L. L. Hereditary colorectal cancer syndromes / L. L. Strate [et al] // Cancer Causes Control. - 2005. - Vol. 16. -P. 201-213.

38. Thibodeau, J. N. Microsatellite instability in cancer of the proximal colon / J. N. Thibodeau [et al] // Science. - 1993. -Vol. 260. - P. 816-821.

39. Thorson, A. G. A century of progress in hereditary nonpoly-posis colorectal cancer (Lynch syndrome) / A. G. Thorson, J. A. Knezetic, H. T. Lynch // Dis. Colon Rectum. - 1999. - Vol. 42. -P. 1-9.

40. Umar, A. Revised Bethesda Guidelines for hereditary non-polyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability / A. Umar [et al] // J. Natl. Cancer Inst. - 2004. - Vol. 96. -P. 261-268.

41. Vasen, H. F. International Collaborative Group on hereditary nonpolyposis colorectal cancer (ICG-HNPCC) / H. S. Vasen [et al] // Dis. Colon Rectum. - 1991. - Vol. 34. - P. 424-425.

42. Vasen, H. F. Cancer risk in families with hereditary non-polyposis colorectal cancer diagnosed by mutation analysis / H. S. Vasen [et al] // Gastroenterology. - 1996. - Vol. 110. -P. 1020-1027.

43. Vasen, H. F. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC / H. F. Vasen [et al] // Gastroenterology. - 1999. - Vol. 116. - P. 1453-1456.

44. Vasen, H. F. Progress in genetic testing, classification, and identification of Lynch syndrome / H. F. Vasen [et al] // JAMA. -2005. - Vol. 293. - P. 2028-2030.

45. Vasen, H. F. Review article : The Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) / H. F. Vasen // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 26. - P. 113-126.

46. Warthin, A. Heredity with reference to carcinoma as shown by the study of the cases examined in the pathological laboratory of the University of Michigan 1895-1913 / A. Warthin // Arch. Int. Med. - 1913. - Vol. 12. - P. 546-555.

47. Watson, P. The risk of endometrial cancer in hereditary nonpoliposis colorectal cancer / P. Watson [et al] // Am. J. Med. -1994. - Vol. 96. - P. 516-520.

48. Watson, P. The risk of extra-colonic, extraendometrial cancer in the Lynch syndrome / P. Watson [et al] // Int. J. Cancer. -2008. - Vol. 123. - P. 444-449.

49. Wijner, J. Familial endometrial cancer in female carriers of MSH 6 germine mutation / J. Wijner [et al] // Nat. Genet. - 1999. -Vol. 23. - P. 142-144.

Издательство СПбГМУ

имени академика И. П. Павлова

специализируется на издании медицинской, научной и учебной литературы

Имея в своем составе квалифицированных художественных и научных редакторов, располагая современной полиграфической базой, издательство СПбГМУ может подготовить к печати и издать монографии, брошюры, медицинские журналы, буклеты и другую полиграфическую продукцию, подготовить оригинал-макет любой сложности.

Издательство СПбГМУ принимает заказы на публикацию рекламных объявлений в медицинских журналах и книгах, выпускаемых издательством.

Выпускаемая литература реализуется через магазин и киоск издательства.

Предварительную информацию об условиях оформления, выполнения и оплаты заказов можно получить по адресу:

197089, Санкт-Петербург, улица Льва Толстого, 6/8

Издательство СПбГМУ имени академика И. П. Павлова Телефон: (812) 234-27-78