Перекрестные формы системной склеродермии

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ФОРМЫ СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИИ

М.Н. Старовойтова, О. В. Десинова, Н. Г. Гусева ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

Системная склеродермия (ССД) — заболевание с выраженной гетерогенностью, нашедшей отражение в классификации болезни. Наряду с хорошо известными формами ССД существуют малоизученные перекрестные формы, ассоциированные с проявлениями других системных заболеваний соединительной ткани (СЭСТ)[1,2,3].

Проблема перекрестных (сочетанных, смешанных) заболеваний соединительной ткани и оуеНар-(оверлап)синдромов известна давно и оживленно дебатируется в литературе до настоящего времени. Она представляет интерес в научном плане, т.к. отражает клиническую и иммуногенетическую гетерогенность аутоиммунных ревматических заболеваний, и одновременно важна в практическом отношении - в связи со сложностью диагностики и особенностями лечения этой категории больных.

Многие системные заболевания соединительной ткани имеют общие признаки и симптомы, которые часто затрудняют их дифференциальную диагностику. Ревматоидный артрит (РА), системная красная волчанка (СКВ), ССД, дермато/полимиозит (ДМ/ПМ), смешанное заболевание соединительной ткани и болезнь Шегрена (БШ) могут начинаться со сходных клинических признаков, что иногда сохраняется и при дальнейшем развитии патологического процесса [4,5]. Современные представления о перекрестных, смешанных заболеваниях соединительной ткани и оверлап-синдромах противоречивы, что, в известной степени, связано с использованием различных терминов как синонимов.

Ассоциация признаков различных системных заболеваний у одного пациента обратила на себя внимание и начала изучаться с 60-70 гг. XX в. В процессе наблюдения и при анализе отдельных групп больных в последующие годы использовались различные термины: «сочетанные», «смешанные», «переходные», «перекрестные», «пограничные», «недифференцированные» формы и «оверлап-син-дромы», «склерополимиозит» (ССД и ПМ), «рупус» (РА и СКВ) и др. [6,7,81

В настоящее время для обозначения этой группы заболеваний наиболее часто применяются следующие термины: оверлап-синдром, «перекрестные формы заболеваний соединительной ткани», «смешанное заболевание соединительной ткани»

Адрес: 115522 Москва, Каширское ш., д.34а, ГУ Институт Ревматологии РАМН Тел.(495)114-44-55

(болезнь Шарпа), «недифференцированные заболевания» [9,10,11].

Термин «оверлап-синдром» иногда используется широко для обозначения любых сочетаний и синдромов в ревматологии , но чаще для описания конкретных клинических ассоциаций в группе системных аутоиммунных ревматических заболеваний, таких как ССД, СКВ, ДМ/ПМ и РА [12,13].

Термин «смешанное заболевание соединительной ткани» был предложен G.G.Sharp в 1972 г. [14] для выделения нозологической формы, характеризующейся наличием высокого титра антител к U-1-РНП и отдельных клинических признаков СКВ, ССД и ПМ (синдром Рейно, отек кистей, артрит, миозит). Эта клиническая форма — болезнь или синдром Шарпа, ее реальность и нозологическая самостоятельность вызывает большую дискуссию и не признается рядом авторов.

Под «перекрестными (overlap) системными заболеваниями соединительной ткани» в современной ревматологии подразумевается сочетание двух и более ревматических заболеваний, удовлетворяющих соответствующим диагностическим критериям, у одного больного. Наличие таких ассоциаций достаточно широко представлено в литературе и в ревматологической практике.

Перекрестная форма ССД представляет собой сочетание ССД с другими системными заболеваниями, наиболее часто — с ПМ/ДМ и с РА. Она включена в отечественную и ряд зарубежных классификаций ССД (Н.Г.Гусева, E.C.Le Roy) и одновременно является типичным представителем перекрестных форм или оверлап-синдромов в ревматологии.

Наличие ассоциаций внутри группы СЗСТ привлекло внимание отечественных ревматологов еще в 70-е годы, когда в Институте ревматологии проводилась совместная работа с французкими учеными (проф. Delbarre и др.) по изучению этой категории больных. Тогда же были впервые обобщены отечественные наблюдения по перекрестным синдромам ССД с другими заболеваниями соединительной ткани. Такое сочетание было выявлено у 32 из 200 больных ССД (16%), в том числе - с РА - у 12, с ПМ - у 7, с СКВ и дискоидной волчанкой — у 11 и др. [15,16].

В настоящее время, как по собственным наблюдениям, так и данным зарубежной литературы, чаще встречается перекрестная форма ССД с ПМ/ ДМ (ССД-ПМ/ДМ).

Перекрестная форма (оверлап) ССД-ПМ/ДМ

Дискуссия о существовании перекрестной формы ССД с ПМ/ДМ возникла еще в 60-е гг., когда ЭХ. ТиПапеШ и Я. К. \Vinkleman при обобщении 727 больных ССД выявили 36 пациентов ССД с признаками истинного полимиозита [17]. В последующие десятилетия появилось достаточно много сообщений и наблюдений таких ассоциаций.

Результаты проведенных исследований, как и наши наблюдения, свидетельствуют об изменчивости клинической картины на протяжении заболевания, обусловленной в значительной мере проводившейся терапией, но также, возможно, и эволюцией процесса. Симптомокомплекс, определяющийся у больных в различные периоды болезни, мог диагностироваться с учетом превалирующей симптоматики как ССД, ДМ, ПМ или «недифференцированное заболевание соединительной ткани». Это явилось одной из причин, оставляющих дискута-бельным вопрос о существовании перекрестной формы ССД как нозологической единицы. Вместе с тем существуют серьезные, основанные на сравнительно большом клиническом материале исследования, которые обосновывают наличие перекреста ССД-ПМ.

По данным литературы, сочетание ССД с ДМ/ ПМ встречается от 10% до 37% случаев [18]. ПМ или ДМ, который ассоциируется с клиническими проявлениями ССД, иногда в литературе называют “склеромиозит”[19,20,21], но чаще в соответствии с классификацией ССД расценивают как перекрестную форму (оверлап-синдром) ССД-ПМ/ДМ. Наибольший материал обобщен в исследованиях С.Ма^иепе с соавт. [22] и Б.УаЫотка с соавт. [23], наблюдавших соответственно 32 и 90 пациентов (58 взрослых и 32 детей) ССД-ПМ/ДМ. Основными клиническими признаками ССД-ПМ являлись: склеродермическое поражение кожи, синдром Рейно, миалгии и миозит, артралгии и артриты, интерстициальное поражение легких, кальциноз мягких тканей (чаще в детской группе). Более чем у 25% больных отмечались кожные изменения, характерные для ДМ (периорбитальная эритема, симптом Готтрона). Висцеральные проявления были умеренно выраженными, за исключением поражения легких по типу фиброзируюшего альвеолита.

Среди 54 больных с ССД-ПМ/ДМ, наблюдавшихся в Институте ревматологии РАМН, склеродермическое поражение кожи (лимитированное

— 78% или диффузное — 22%) и синдром Рейно наблюдались у всех больных, гиперпигментация

— у 43% , трофические нарушения в виде диги-тальных рубчиков и язвочек имелись у 35% пациентов, сгибательные контрактуры — у 77%, остеолиз и кальциноз - у 28 %, поражение легких — у 82,5%(двусторонний базальный пневмофиброз у 75,5%, фиброзирующий альвеолит у 7%); пораже-

ние сердца с нарушениями ритма и проводимости

— у 75%, признаками адгезивного перикардита у 16%. Патология почек не выявлена. Кроме того, имелись характерное для ДМ поражение кожи у 35% больных (гелиотропный отек — 16,7%, эритема Готтрона — 24%, эритема в зоне декольте — 11%), выраженная проксимальная мышечная слабость -у всех больных, повышение креатинфосфокиназы (КФК) — у всех больных, аспарагиновой и аланино-вой трансаминаз (74%); характерные электромио-графические (40/40) и морфологические изменения (14/20) [24].

Отмечено, что капилляроскопия также может служить диагностическим признаком, выявляющим в 50% случаев, помимо характерных для ССД изменений — расширенные капиллярные петли, аваскулярные поля, также гигантские разветвленные дезорганизованные капилляры с выраженными подсосочковыми сплетениями и геморрагиями, свойственные ДМ [25].

Для диагностики этих форм важны также иммунологические исследования. Выявлена ассоциация ССД-ПМ/ДМ с PM/Scl антителами, которые впервые описаны V.Wolfe с соавт. (1977) у больных с ССД и полимиозитом, а затем более детально проанализированны M.Reichlen с соавт. [26]. Отмечена четкая корреляция между клиническими проявлениями ССД-ПМ и наличием данных антител в сыворотке больных [27], однако в небольших титрах они могут выявляться и при других СЗСТ. Так, по данным C.V. Oddis, ТА. Medser с соавт. [28] из 23 больных с положительными PM/Scl антителами у 16 была ассоциация ССД-ПМ; 6 — только с ССД и 1- с ССД-PA. В исследованиях S.Yablonska и M.Blaszczyk при анализе 108 больных с положительными PM/Scl антителами у 90 человек имелся ССД-ПМ; у 6 - СКВ; 5-ССД; 7 — недифференцированное заболевание соединительной ткани [25]. Таким образом, PM/Scl антитела, будучи в 1017% случаев ассоциированными с другими СЗСТ, остаются высоко чувствительным маркером для оверлап ССД-ПМ и встречаются у большинства больных с данной клинической формой. Наряду с выявляемыми двумя изоформами анти-PM-Scl антител (PM-Scl-75 и PM-Scl-100) [26], при сочетании ССД с ПМ/ДМ возможно обнаружение и других аутоантител, таких как анти-Ш -RNP, реже

— анти-Ки [27,28,29]. Антисинтетазные, или анти-Jol, антитела практически не встречаются при ССД и ее перекрестной форме с миозитом. Их наличие обычно связано с т.н. антисинтетазным синдромом с тяжелым течением миозита, интерстициапьным фиброзом легких и артритом [26]. Schmidt и соавт. определяли анти-Jol-антитела методами ELISA, иммунодиффузии и иммуноблотом. У нескольких пациентов с позитивными антителами не было признаков классического миозита или интерстициального фиброза легких, у одного их них ССД ассо-

циировалась с бронхиальной карциномой, серонегативным РА, синдромом Шегрена и психозом, индуцированным стероидами.

Эпидемиологические исследования показывают различие иммунологических маркеров ССД-ПМ в разных странах. Например, в японской популяции у больных с оверлап-синдромом анти-Ки антитела обнаруживались в 38 % случаев, тогда как РМ/5с1 антитела встречались редко [31]. В США анти-РМ-Бс1 антитела выявлялись у 2-10% пациентов с ССД-ПМ, а в польских и словенских группах — приблизительно у 25% [32].

Представляют интерес иммуногенетичес-кие исследования при ССД-ПМ/ДМ [33,34,35]. Иммуногенетическим маркером ССД-ПМ, по данным различных исследователей, является НЬА-ОЮ, который обнаруживается у 75-100% больных [ 22,28]. В русской популяции группа больных ССД-ПМ/ ДМ характеризовалась высокой частотой ОИВРОЗ аллеля (57,9%) при сравнении с пациентами ССД (9,8%) и контрольной группой (14,8%). Кроме того, выявлено, что частота ОЯВ1*05 аллеля, особенно ОЯВ1*11 субтипа, была существенно ниже у больных с ССД-ПМ/ДМ (10,5%), чем у больных с ССД (54,9%) и в контрольной группе (24,4%) [36].

Течение ССД-ПМ чаще хроническое, с признаками умеренно выраженной клинической активности, главным образом обусловленной тяжестью миозита. Редко встречается тяжелый миозит с вас-кулитами и значительным кальцинозом. При увеличении быстроты прогрессирования заболевания, которое возникало иногда через годы от начала относительно спокойного развития болезни, в крови больных был отмечен своеобразный перекрест ранее не выявлявшихся антител: анти-РМ-8с1 антител с анти-ДНК, антицентромерных антител (АДА) с анти-Яо-Ьа-антителами [37].

При этом сообщений о сочетании анти-РМ-БсЬантител с миозитспецифическими — антисин-тетазными или М12- антителами в литературе не встречалось.

В плане дифференциальной диагностики следует учитывать, что антисинтетазный синдром начинается остро с лихорадки, отличается более тяжелым миозитом, значительным преобладанием интерстициального фиброза легких, нечасто встречающимися склеродермоподобными кожными изменениями («рука механика»), плохо поддается терапии, имеет неблагоприятный прогноз [38].

Перекрестная форма ССД-РА

Эта форма характеризуется наличием у больных ССД стойкого полиартрита с диагностическими признаками РА, т.е. имеются критерии обоих заболеваний.

Суставной синдром является одним из наиболее частых и характерных проявлений ССД, имеет большое диагностическое и дифференциальнодиагностическое значение.

В литературе встречаются сообщения, основанные на сравнительно небольшом клиническом материале, о сочетании ССД и РА [1,4,39], Так, М.Doran с соавт. [40] сообщили о четырех больных ССД (диффузная форма), имевших также эрозивный РА; у трех из них обнаружены ревматоидные узелки, у всех — положительный ревматоидный фактор (РФ), у трех - положительные Scl-70 антитела. Следовательно, имелись клинические и иммунологические признаки как ССД, так и РА, что свидетельствует о наличии перекрестной формы ССД-РА. Детальную клиническую, иммунологическую и иммуногенетическую характеристику 5 больных с оверлап-формой ССД-РА представил T.Horiki с соавт. [41]. У всех пациентов присутствовали генерализованный склероз кожи, эрозивный серопозитивный полиартрит, фиброз легких, антитела к топоизомеразе-1. При обобщении с ранее описанными 10 аналогичными наблюдениями авторы подчеркивают большое сходство клинической картины: преобладание больных в возрасте от 37 до 77 лет с характерной («диффузной» или «проксимальной») ССД, эрозивным полиартритом (у всех 15 больных), синдромом Рейно (у 14), поражением пищевода (у 8) и легких (у 14), положительным РФ (у 15), АНФ (у 14) и антителами к топоизомеразе-1 (У 8).

При исследовании HLA-A, В.С, DR и DQ фенотипов у всех пациентов с ССД-РА выявили DR4, DR53, DQA1*0301 и DQB 1*04, что чаще ассоциируется с РА [ 15]. У больных с ССД без РА DR4 и DR53 выявлялись значительно реже [36].

Мы наблюдали 32 больных с перекрестной формой ССД-РА. У всех имелись склеродермическое поражение кожи, синдром Рейно, утренняя скованность более часа и симметричные артриты мелких суставов; эрозии, чаще поверхностные, в суставах кистей и стоп отмечались у 37,5% больных; анкилоз

- у 6,2%, ревматоидные узелки - у 15,6%; РФ выявлялся у 65,6% [42].

Морфологические изменения в суставах при ССД менее тяжелые, чем при РА; имеется только слабая тенденция к формированию паннуса, повреждение синовии только изначально характеризуется воспалением, позднее тяжелым фиброзом синовиальной ткани [43].

В клинике наибольшие трудности для дифференциальной диагностики представляет именно поражение суставов, которое наблюдается при обоих заболеваниях. Суставной синдром при ССД нередко является одним из начальных признаков болезни (уступая в этом отношении лишь синдрому Рейно) и играет важную роль в ранней диагностике ССД. Он может проявляться полиартралгией, периартритами с развитием контрактур, склеродермическим полиартритом с преобладанием фиброзно-индуратив-ных или экссудативно-пролиферативных (ревмато-идоподобных) изменений. Поэтому следует иметь

в виду, что у больных ССД могут иметь место признаки склеродермического полиартрита, но также (более редко) сочетание ССД с РА, дифференциальная диагностика которых приводится ниже.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА СКЛЕРОДЕРМИЧЕСКОГО И РЕВМАТОИДНОГО ПОЛИАРТРИТ*

Признаки Полиартрит

склеродермический ревматоидный

Боли умеренные выраженные

Экссудативные и деструктивные процессы

Сгибательные контрактуры, подвывихи Стойкие, фиксированные, ранние Поздние, нефиксирован- ные

Сужение суставных щелей Позднее Раннее

Анкилозы (костные) Очень редки, при большой длительности Характерны

Узуры Очень редки, единичные поверхностные, склерозированные, поздние Частые, множественные, более ранние

‘При дифференциальной диагностике склеродермического полиартрита следует учитывать его сочетание с поражением кожи, остеолизо.м, кальцинозом, висцеритами и синдромом Рейно.

Клинико-рентгенологическое сходство дополняется нередким обнаружением РФ, по данным разных авторов от 40% до 60% (чаще в низком и среднем титрах).

Обнаруживается и некоторая общность морфологических черт в биоптатах синовии: явления продуктивного васкулита, лимфоплазмоцитарная инфильтрация, очаговая пролиферация покровных клеток и фибробластов [44].

Продолжаются иммунологические и иммуно-генетические исследования в данной группе больных. Указывается на преобладание антинуклеарных антител (ANA) и антител к топоизомеразе-1 (у 80%), Иммуногенетическое исследование, проведенное японскими учеными T.Horiki с соавт., выявило у всех больных ССД-РА HLA DR4, 53; DQ А1*0301; DQ В 1*04. Наблюдавшиеся нами больные ССД-РА характеризовались более частым обнаружением DRB1*01 аллеля (44,4%) в сравнении с пациентами с ССД (11,8%) и с РА(27,3%) и контрольной группой (15,6%), Частота обнаружения DRB1*04 была ниже, a DRB1*05 выше у больных перекрестной формой ССД-PA, чем у больных с РА (22,2% и 61,4%; 44,4% и 13,6% соответственно) [41].

ССД и СКВ

Сочетание ССД и СКВ встречается относительно редко. В исследованиях D.L.TufTanelli, R.K. Winkelmann оно было выявлено у 2-х из 727 больных ССД [17]. L.E. Dubois и соавт. описали ассоциацию

ССД-СКВ у 10 из 648 пациентов, причем у большинства из этих больных ССД диагностировалась в среднем через 16 лет от начала СКВ, реже - оба заболевания развивались одновременно [7]. Обычно ССД была представлена лимитированной формой; а перекрестная форма ССД с СКВ имела относительно мягкое и доброкачественное течение.

В последние годы появились сообщения о более ярких и иногда необычных и тяжелых проявлениях перекреста ССД-СКВ. Так, С.С. Мок и соавт. описали 27-летнюю больную с диффузной формой ССД, с Бс1-70 +, АНФ+. Больная лечилась Д-пени-цилламином, который впоследствии был отменен (задолго до появления симптомов СКВ). СКВ манифестировала лихорадкой, полиартритом, язвами слизистой полости рта, алопецией, похуданием. Выявлялись гемолитическая анемия, лейкопения, мочевой синдром, иммунологическая активность (антитела к ДНК, анти-5с1-70, анти-Ро, анти-Ьа, анти-5М), а также положительный тест Ширмера. Описана ассоциация ССД-СКВ у пожилой больной с диффузным поражением кожи, выраженным феноменом Рейно, интерстициальным легочным фиброзом, серозитами, иммунологическими нарушениями (а-ДНК, анти-8с1-70, анти-Бт). В пунктате плевральной жидкости были обнаружены высокий уровень интерлейкина-6 и опухолевого антигена СА125 [46], при этом неопластического процесса выявлено не было. В другом сообщении [47] отмечено развитие “склеродермической почки” или ренального криза у 24-летней больной ССД-СКВ. Помимо этой редкой патологии почек, особенностью данного случая явилось наличие у больной так называемой склеродермии без склеродермы, то есть без характерного поражения кожи, а также развитие психоза и судорожного синдрома. При биопсии почек выявлялась выраженная гиперплазия интимы мелких почечных артерий, характерных морфологичеких проявлений гломеру-лонефрита не было.

Имеются данные о развитии перекрестного синдрома между линейной склеродермией и ювенильной СКВ у детей [ 48].

ССД и васкулиты

В целом ССД редко сочетается с васкулитами. Существуют лишь единичные наблюдения ССД с признаками системных васкулитов. Так, сообщается о 50-летней пациентке с ССД и быстро прогрессирующей почечной недостаточностью. У нее выявлялись положительные АНЦА в высоком титре (504 ед/мл). Почечная патология была представлена острым гломерулонефритом без мукоидной пролиферации интимы междольковых артерий, но с фибриноидным некрозом артериол при морфологическом исследовании почек. Иммунофлуоресцентная микрография выявила также локальные отложения 1§С и СЗ в мезангиуме и вдоль капиллярных петель, характерные для узелкового периартериита [49,50],

В другом сообщении о сочетании диффузной склеродермии с интерстициальным фиброзом легких и АНЦА-положительного некротизирующе-го гломерулонефрита, поражение почек и положительные аутоантитела появились у 43-летнего больного на фоне многолетнего лечения альфа интерфероном, что, возможно, явилось триггерным фактором развития васкулита [51,52].

Следует отметить нередкое сочетание ССД с синдромом Шегрена, особенно в случаях перекрестной формы ССД с другими системными заболеваниями. Проявления синдрома Шегрена редко выходят на первый план, но дополнительно характеризуют клинические и иммунологические особенности оверлап-синдрома.

Как отмечено выше, кроме типичных клинических признаков многие СЗСТ характеризуются наличием антител к нуклеиновым кислотам (АНА). Эти аутоантитела обычно специфичны для отдельных заболеваний, как антитела к двуспиральной ДНК и анти-Sm при СКВ или анти-топоизоме-разные РНК-синтетазы при ПМ. Другие субтипы АНА хотя и не специфичны для заболевания, в то же время являются относительно характерными, как анти-Ьа при с-ме Шегрена и антигетероген-ные нуклеолярные RNP (анти-А2/РА 33) при РА. Некоторые перекрестные синдромы могут быть ассоциированы с очень характерными аутоантителами, такими как анти-UlRNP при смешанном заболевании соединительной ткани или анти PM/Scl и анти-Ки-антитела при сочетании ССД с ДМ/ПМ. Тем не менее специфичность антител к определенному компоненту болезни может также присутствовать при других перекрестных заболеваниях соединительной ткани.

В табл. 1 представлена частота обнаружения аутоантител, наиболее характерных для ССД, СКВ, СШ [53,54,55,56,57].

Таблица 1.

ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ АУТОАНТИТЕЛ ПРИ ССД,

СКВ, СШ

Диагноз Аутоантитела, частота выявления

АНА АЦА Антн- Ro Scl-70 АКЛ РФ РИП

ССД 70-90 50-96 при лимитированной, 10 при диффузной 12 20-35 0-25 30-40 0-20

СКВ 95 9 35 25 20-65 10-40 32

СШ '40 25 40-70 * 14 -30 22

АНА- антинуклеарные антитела, АЦА— антицентромерные антитела, АКЛ-антикардиолипнновые антитела. РФ-ревма-тоидный фактор, РНП-рибонуклеопротеин

АНА при СКВ встречаются практически у всех пациентов, при ССД они положительны в 70-90% случаев, а при СШ — в 40% случаев. РФ обнаруживается у трети пациентов в каждой представленной нозологической группе. Антитела к рибонуклеоп-ротеину, необходимые для постановки диагноза смешанного заболевания соединительной ткани, позитивны у 20-30% больных ССД, СКВ и СШ. Scl-70 антитела присутствуют у трети больных с ССД и у отдельных больных СКВ; АДА выявляются у большинства больных с лимитированной формой склеродермии. AKJT могут обнаруживаться при ССД с частотой до 25%. L.Schoenroth, M.Fritzler выявили наличие антител к кардиолипину у 26 пациентов с диффузной формой ССД, 23 больных с синдромом Рейно и 21 добровольца. Ни в одном случае не было признаков антифосфолипидного синдрома.

Перекрестная форма ССД чаще «активна» с иммунологических позиций и нередко иллюстрирует сочетание специфических антисклеродерми-ческих антител (aHTir-Scl70, АЦА) с другими видами аутоантител.

Представляет большой интерес пока немногочисленные иммуногенетические исследования перекрестной формы ССД, на которых мы останавливались выше. Полученные данные неоднозначны. Отдельные авторы выделяют определенные ассоциации HLA аллелей с конкретными перекрестными формами ССД-ПМ и ССД-PA и даже обсуждают их нозологическую самостоятельность, что вызывает дискуссию и требует проведения дальнейших исследований. Среди наблюдавшихся нами больных при перекрестной форме ССД-ПМ достоверно чаще встречался HLA DRB1*03 аллель (57,9%) по сравнению с больными классической ССД (9,8%) и контролем (14,8%); при ССД-PA чаще обнаруживались DRB1*01 и DRB1*05 аллели.

Таким образом, при истинном оверлап-синдро-ме, или перекрестной форме ССД, мы наблюдаем сочетание критериально-значимых клинических и иммунологических признаков двух и более СЗСТ. Перекрестная форма ССД имеет более определенную симптоматику, чем смешанное заболевание соединительной ткани (синдром Шарпа), и иммуногенетические особенности. Ведущим в определении характера оверлап-синдрома является периферическая симптоматика: поражение кожи, мышц, суставов, синдром Рейно и др. Клиническая картина заболевания в целом недостаточно изучена. Требуют дальнейшего исследования общие закономерности развития, висцеральная патология, течение и прогноз, наряду с улучшением диагностики и лечения больных с перекрестной формой ССД.

ЛИТЕРАТУРА

1. Masi А.Т., Rodnan G.R, MedsgerJR ТА. et al. Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma). Arthr. Rheum., 1980,

23, 581-590.

2. Гусева Н.Г. Системная склеродермия. В кн. Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани. Рук. для врачей. М.Медицина, 2004, 341-487.

3. LeRoy Е.С., Black С., Fleismajer R. et al. Scleroderma (systemic sclerosis): classification, subsets and pathogenesis. J. Rheumatol., 1988, 15, 202-205.

4. Gendi N., Gordon Т., Tanner S.B., Black C.M. The evolution of a case of overlap syndrome with systemic sclerosis, rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Brit. J. Rheumatol., 1992, 31,783-786.

5. Cavazzana 1., Franceschini F., Belfiore N. et al. Undifferentiated connective tissue disease with antibodies to Ro/SSA: clinical features and follow-up of 148 patients. Clin. Exp.Rheumatol., 2001, 19, 403-409.

6. Smolen J.S., Steiner G. Mixed connective tissue disease. To be or not to be? Arthr. Rheum., 1998, 41.5, 768-777.

7. Dubois L.E., Chandor S., Friou G.J., Bischel M. Progressive systemic sclerosis (PSS) and localized scleroderma (morphoea) with positive LE cell test and unusual systemic lupus erythematosus (SLE): presentation of 14 cases including one set of identical twins, one with scleroderma and the other with SLE. Review of the literature. Medicine, 1971, 50, 199-222.

8. Burdt M.A., Hoffman R.W., Deutscher S.L. et al. Long-term outcome in mixed connective tissue disease. Arthr, RJieum., 1999, 42, 5, 899-909.

9. LeRoy E.C., Maricq H.R., Kahaleh M.B. Undifferentiatid connective tissue syndrome. Arthr. Rheum., 1980, 23,341-343.

10. Black C.M., Isenberg D.A. Mixed connective tissue disease- goodbye to all that. Brit. J. Rheumatol., 1992,31,695-700.

11. Maddison PJ. Mixed connective tissue disease, overlap syndromes, and eosinophilic fasciitis. Ann. Rheum. Dis., 1991, 50, 887-893.

12. Fiori G., Pignone A., Cerinic M.M. Overlap syndrome. Reumatizam, 2002, 49 (2), 12-15.

13. Troyanov Y., TargofT I.N., Tremblay J.L. et al. Novel classification of idiopathic inflammatory myopathies based on overlap syndrome features and autoantibodies: analysis of 100 French Canadian patients. Medicine (Baltimore), 2005,84(4),231-249.

14. Sharp G.G., Irving W., Tan E. et al. Mixed connective tissue disease: an apparently distinct rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to an extractable nuclear antigen

(ENA). Am. J. Med., 1972, 52, 148-159.

15. Гусева Н.Г., Ахназарова В.Д. Перекрестные синдромы между системной склеродермией и другими заболеваниями соединительной ткани. Тер.архив, 1974, 11, 70-78.

16. Guseva N.G. Les formes frontibres et les intrications entre sclerodermie systemique et autres collagenoses. Rheumatologie, 1975, 2, 139-144.

17. Tufannelli D.L, Winkelmann K.K. Systemic scleroderma: a clinical studies of 727 cases. Arch. Dermatol, 1961, 84, 359-371.

18. Jablonska S., Blaszczyk M. Scleromiositis: a scleroderma/polymiositis overlap syndrome. Clin. Rheumatol., 1998, 17, 465-467.

19. Toll A., Monfort J., Benito P., Pujol R.M. Sclerodermatomyositis associated with severe arthritis. Dermatol. Online J., 2004, 15.10(2),IS.

20. Pope J.E. Musculoskeletal involvement in scleroderma. Rheum. Dis. Clin. North Am., 2003,29(2),391-408.

21. loannou Y., Sultan Sh., Isenberg D.A. Myositis overlap syndromes. Curr. Opin. Rheumatol., 1999,

11,468-474.

22. Marquerie C., Bunn C.C., Copier J. et al. The clinical and immunogenetic features of patients with autoantibodies to the nucleolar antigen PM-Scl. Medicine, 1992, 71, 327-336.

23. Jablonska S., Chorzelski T.P., Blaszczyk M. et al. Scleroderma/ overlap syndromes and their immunologic markers. Dermatology, 1993, 10, 457-472.

24. Десинова О.В., Гусева.Н.Г., Раденска С.Г., Старовойтова М.Н. Клинико-морфологические особенности сочетанной формы системной склеродермии (ССД) с дермато/полимиозитом (ДМ/ПМ). Научно-практич. ревматол., 2002,4, Тез. конфер. ревматол. «Новое в диагностике и лечении ревматических болезней».

25. Reichlin М., Maddison P.J., Targoff I.N. et al. Antibodies to a nuclesr/nucleolar antigen in patients with polymiositis-overlap syndrome. J. Clin. Immunol., 1984, 4, 40-44.

26. Raijmakers R., Renz М., Wiemann C. et al. PM-Scl-75 is the main autoantigen in patients with the polymyositis/scleroderma overlap syndrome. Arthr. Rheum., 2004, 50,2, 565-569.

27. Schnitz W., Taylor-Albert E., Targoff l.N. et al. Anti-PM/Scl autoantibodies in patients without clinical polymyositis or scleroderma. J. Rheumatol.,

1996, 23,10, 1729-1733.

28. Franceschini F., Cavazzana I., Generali D. et al. Anti-Ku antibodies in connective tissue diseases: clinical and serological evaluation of 14 patients. J. Rheumatol., 2002, 29, 1393-1397.

29. Oddis C.V., Okano Y., Rudert W.A. et al. Serum autoantibody to the nucleolar autoantigen PM-

Scl: clinical and immunogenetic assotiations. Arthr. Rheum., 1992, 35, 1211-1217.

30. Kubo М., Ihn H., Kuwana M. et al. Anti-U5 snRNP antibody as a possible serological marker for scleroderma-polymyositis overlap. Rheumatology (Oxford), 2002, 41(5),531-534.

31. Mimori T. Clinical significance of anti-Ku autoantibodies—a serologic marker of overlap syndrome? Intern. Med., 2002, 41(12), 1096-1098.

32. Hausmanova-Petrusewicz I., Kowalska-Oledzka E., Miller F.W. et al. Clinical, serologic, and immunogenetic features in Polish patients with idiopathic inflammatory myopathies. Arthr. Rheum.,

1997, 40, 1257-1266.

33. Arnett F.C., Targoff I.N., Mimori T. et al. Interrelationship of major histocompatibility complex class II alleles and autoantibodies in four ethnic groups with various form of myositis. Arthr. Rheum., 1996, 39, 9, 1507-1518.

34. Garlepp M. J. Geneticsofthe idiopathic inflammatory myopaties, Curr. Opin.Rheumatol., 1996, 8, 514520.

35. Arnett F.C. HLA and autoimmunity in scleroderma (systemic sclerosis).Int. Rev. Immunol., 1995, 12, 107-128.

36. Guseva I.A., Desinova O.V, Starovoytova M.N. et al. HLA-DRB1 polymorphism in systemic sclerosis overlap-syndromes in russian population. Ann. Rheum.Dis., 2005,113.

37. Miyawaki S., Asanuma H., Nishiyama S. et al. Clinical and serological heterogeneity in patients with anticentromere antibodies. Rheumatol., 2005,32(8), 1488-1494.

38. Rheumatology, 3-rd edition, 2003

39. Zimmermann C., Steiner G., Skriner K. et al. The concurrence of rheumatoid arthritis and limited systemic sclerosis. Arthr. Rheum., 1998,41,11,19381945.

40. Doran М., Wordsworth P., Bresnihan B. et al. A distinct syndrome including features of systemic sclerosis, erosive rheumatoid arthritis, antitopoisomerase antibody and rheumatoid factor. J. Rheumatol., 2001, 28,921-922.

41. Horiki Т., Moriuchi J., Takaya M. et al. The coexistence of systemic sclerosis and rheumatoid arthritis in five patients: clinical and immunogenetic features suggest a distinct entity. Arthr. Rheum., 1996, 39, 152-156.

42. Десинова O.B., Старовойтова M.H., Гусева Н.Г. Overlap-синдром: сочетание системной склеродермии (ССД) с ревматоидным артритом (РА). Научно-практич. ревматол., 2003, 2, 33.

43. Гусева Н.Г., Колесова Н.В., Аникина Н.В. с

соавт. Перекресты системной склеродермии с ревматоидным артритом. Клин, ревматол., 1994, 3, 15-16.

44. Гусева Н.Г. Системная склеродермия. М., Медицина, 1975, 271.

45. Мок С.С.,Cheung J.C., Yee Y.K. et al. Unusual overlap of systemic lupus erythematosus and diffuse scleroderma. Clin. Exp. Rheumatol., 2001, 19, 113114.

46. TakedaN., Ihn H., Teramoto S. Markedly increased levels of IL-6 and CA125 in pleural fluid of an elderly person with overlap syndrome of systemic sclerosis and systemic lupus erythematosus. Age Ageing, 2001, 30, 171.

47. Horn H.C., Ottosen P., Junker P. Renal crisis in asclerodermic scleroderma — lupus overlap syndrome. Lupus, 2001, 10 (12), 886-888.

48. Majeed М., Al-Mayouf S.М., Al-Sabban E. et al. Coexistent linear scleroderma and juvenile systemic lupus erythematosus. Pediatr.Dermatol., 2000, 17, 456-459.

49. MerkelP.A., Pollisson R.P.,ChangY.etal. Prevalence of antineutrophil cytoplasmic antibodies in a large inception cohort of patients with connective tissue disease. Ann. Intern. Med., 1997, 126, 866-873.

50. Harashima S., Yoshizawa S., Horiuchi T. et al. A case of systemic sclerosis with crescentic glomerulonephritis associated with perinuclear-antineutrophil cytoplasmic antibody (p-ANCA). Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi., 1999, 22, 86-92.

51. Morita A., Tsuji T. Necrotizing vasculitis in a patient with generalized morphea. J.Am. Acad. Dermatol., 2001, 45 (suppl 6), 215-217.

52. Wutzl AL, Foley RN., O'Dricoll R.S. et al. Microscopic poliangiitis presenting as pulmonary-renal syndrome in a patient with long-standing diffuse cutaneus systemic sclerosis and antibodies to myelloperoxidase. Arthr.Care Res., 2001, 45, 533536.

53. Pope J.E. Scleroderma overlap syndromes. Curr. Opin. Rheumatol., 2002. 14, 704-710.

54. Katano K., Kawano M.., Koni I. et al. Clinical and laboratory features of anticentromere antibody positive primary Sjogren's syndrome. J.Rheumatol., 2001, 10, 2238-2244.

55. Gussin Hae, Ignat P., Varga J. et al. Antitopoisomerase-1 (anti-Scl-70) antibodies in patients with systemic lupus erythematosus. Arthr. Rheum., 2001.44, 376-383.

56. Pope J.E., Thompson A. The frequency and significance of anticardiolipin antibodies in scleroderma. J.Rheumatol., 2000, 27, 1450-1452.

Поступила 04.10.06