Открытое сравнительное контролируемое исследование применения антагонистов кальция нифедипина SR/GITS и амлодипина у больных гипертонической болезнью

Открытое сравнительное контролируемое исследование применения антагонистов кальция нифедипина SR/GITS и амлодипина у больных гипертонической болезнью___________________________________________________________

Н.Э.Звартау, О.П.Ротарь, И.В.Емельянов, А.О.Конради

НИИ кардиологии им. В.А.Алмазова М3 и СР РФ, Санкт-Петербург

Резюме. Проведено сравнительное контролируемое исследование применения антагонистов кальция нифедипина SR/GITS и амлодипина у больных гипертонической болезнью, Результаты свидетельствуют о высоком и стабильном анти-гипертензивиом эффекте на протяжении суток, безопасности и благоприятном влиянии на качество жизни пациентов нифедипина SR/GITS и амлодипина. Кроме того, на фоне терапии в обеих группах лечения улучшились показатели вариабельности сердечного ритма и суточного профиля артериального давления, являющихся важными факторами риска прогрессирования и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Однако следует отметить, что в группе нифедипина SR/GITS отмечен более выраженный антигипертензивный эффект и более значимое улучшение показателей вариабельности сердечного ритма по сравнению с группой амлодипина.

Ктючевые снова: артериальная гипертензия, антагонисты кальция, нифедипин SR/GITS, амлодипин.

Open comparative controlled study of the use of the calcium antagonists nifedipine SR/GITS and amlodipinc in

patients with hypertensive disease

N.E. Zvartau, O.P. Rotar, I. V. Yemelyanov, A.O. Konradi

Summary. An open comparative controlled study of the use of the calcium antagonists nifedipine SR/GITS and amlodipinc was conducted in patients with hypertensive disease. The results suggest that both drugs have a high and stable antihypertensive activity during a day: they are safe and produce a positive effect on the life quality in the patients. Therapy in both groups improved the parameters of heart rate variability and daily blood pressure profile, which arc important risk factors of the progression of cardiovascular diseases and their mortality. However, it should be noted that there was a more marked antihypertensive effect and a more significant improvement of heart rate variability parameters in the nifedipine SR/GITS group than in the amlodipinc group.

Key words: arterial hypertension, calcium antagonists, nifedipine SR/GITS, amlodipinc.

Введение

В настоящее время применение антагонистов кальция в лечении артериальной гипертензии является стандартом и данная группа препара тов входит в число препаратов первой линии терапии [1]. Однако применение ранее короткодействующих препаратов создало предпосылки к некоторым сомнениям в отношении безопасности назначения данной группы в плане повышения активности симпатической нервной системы (СНС), увеличения риска коронарных событий и тд. (2]. В связи с этим сегодня наибольшее внимание уделяется представителям последних поколений данной группы - амлодипину, лацидипи-ну, лекарнидипину. Однако результаты ряда крупных исследований (INSIGHT, ALLHAT, STOP Hypertension-2) продемонстрировали, что терапия нифединином даже в достаточно больших дозах не уступает по переносимости стандартному лечению и в ряде параметров является предпочтительной [3-5]. Данные о влиянии длительно действующих нифедипинов на суточный ритм артериального давления (АД), вариабельность АД, а также возможность вторичной активации СНС в настоящее время противоречивы. Кроме этого, по-прежнему высказываю тся предположения о возможности проаритмогенного действия антагонистов кальция за счет активации СНС, что также подлежит изучению [6].

Улучшение прогноза заболевания и повышение качества жизни больных стали сегодня важнейшими целями терапии артериальной гипертензии (АГ). Качество жизни больных АГ неразрывно связано с качеством контроля заболевания. Максимально современным требованиям лечения АГ отвечают пролонгированные антигипертензив-ные препараты с 24-часовым действием [7].

Целью настоящего исследования явилось изучение влияния терапии нифединином SR/GITS (нифекард XL, "Лек", Словения) в сравнении с амлодипином (нормоди-пин, "Гедеон Рихтер", Германия) на параметры суточного мониторирования АД (СМАД), вегетативную регуляцию кровообращения и качество жизни (КЖ) пациентов.

Дизайн исследования

После 7-14 дней отмены предшествующей антигипер-тензивной терапии пациенты рандомизированы методом асимметричной монеты в две группы монотерапии -нифединином SR/GITS и амлодипином. Стартовая доза нифедипина SR/GITS составила 30 мг, амлодипина - 5 мг 1 раз в сутки. При визитах на 2 и 4-й неделях терапии при недостижении целевых значений АД (140/90 мм рт. ст.) производили титрацию дозы нифедипина SR/GITS до 60 мг и амлодипина до 10 мг однократно в сутки, а также об-щеклиническое обследование, оценку приверженности к лечению, выявление побочных эффектов. Общая продолжительность терапии составила 12 пед. Для оценки эффективности лечения, влияния на вегетативную регуляцию АД и КЖ пациентов до начала терапии и по завершении исследования (через 12 нед терапии) всем больным проводили СМАД и электрокардиографию, пробу с пассивным ортостазом с оценкой вариабельности сердечного ритма, качества жизни.

Исследование выполнено в соответствии с правилами ('.СР. Все больные подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Материалы и методы

В исследование включено 43 (24 мужчины и 16 женщин) больных с мягкой и умеренной АГ. Критериями включения служили возраст от 18 до 65 лет, длительность АГ более 1 года, подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Уровень АД на момент включения составлял от 140/90 до 180/110 мм рт. ст. Критериями исключения были вторичные АГ; тяжелые сопутствующие заболевания; необходимость сопутствующей терапии средствами, оказывающими существенное влияние на вегетативную регуляцию; сахарный диабет; неврологические заболевания, сопровождающиеся дисфункцией автономной нервной системы; беременность; психические заболевания; перенесенные инсульт или инфаркт миокарда; гемодинамически значимые нарушения ритма; сердечная недостаточность более I фуикцио-

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование

Показатель 1-я группа 2-я группа

(нифедипин SR/GITS) п=23 (амлодипин) п=21

Возраст, лет 52,3±7,4 50,9±6,6

Длительность АГ, лет 5,63±4,2 6,10±3,1

Пол, мужчины/женщины 14/8 15/8

ИМТ, кг/м2 29,33±7,3 28,7±6,7

Уровень АД при "офисном" измерении на скрининговом визите

САД, мм рт. ст. 155,34±7,5 149,55±6, 1

ДАД, мм рт. ст. 93,87+7,6 90,12±8,2

Примечание. Данные представлены в виде M±s; САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД.

нального класса; предшествовавшая длительная терапия (более 3 мес) антагонистами кальция; непереносимость антагонистов кальция дигидропиридинового ряда.

По результатам рандомизации сформированы две группы - 22 пациента (1-я группа) получали иифедипии SR/GITS и 21 пациент (2-я группа) - амлодипин. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, индексу массы тела (ИМТ), "офисным" показателям АД, длительности анамнеза АГ (табл. 1).

СМАД

СМ АД проводили с помощью автоматической системы мониторирования АД (SpaccLabs 90207, США) в условиях свободного двигательного режима в течение 24 ч с интервалами 15 мин днем (с 7.00 до 23.00) и 30 мин ночью (с 23.00 до 7.00). Анализировали следующие показатели СМАД: среднесуточные параметры САД и ДАД (САДср, ДАДср), среднее САД и ДАД за день (САДд, ДАДд), за ночь (САДн, ДАДн); среднесуточная вариабельность САД и ДАД, (ВАД САДср, ВАД ДАДср), вариабельность САД и ДАД за день (ВАД САД/1, ВАД ДАДд), за ночь (ВАД САДн. ВАД ДАДн); суточный индекс для САД; АД в последние 6 ч меж-дозового периода.

Суточное мониторирование ЭКГ

СМЭКГ выполняли на системе “Кардиотехника 4000”, АО “Инкарт” (Россия). При этом оценивали динамику частоты сердечных сокращений (ЧСС), наличие нарушений ритма.

Проба с пассивным ортостазом с оценкой вариабельности сердечного ритма

Для оценки состояния вегетативной нервной системы всем пациентам проводился тест с пассивным ортостазом с оценкой ВСР, при котором оценивали следующие показатели:

SKONN в мс - стандартное Отклонение величин интервалов RR за рассматриваемый период;

RMSSD в мс - квадратный корень из суммы квадратов разности величин последовательных пар интервалов RR, отражает парасимпатическую активность;

PNN 50% - процент последовательных интервалов RR, различающихся более чем на 50 мс от общего количества последовательных пар интервалов КЯ, отражает парасимпатическую активность;

LF в о.е. - мощность в области низких частот (0,04-0,! 5 Гц), отражает симпатическую и парасимпатическую активность;

MF в о.е. - мощность в области высоких частот (0,15-0.4 Гц), отражае т парасимпатическую активность;

HF/LF - си м патова тал ьный индекс, отражает вагосим-патическое равновесие;

RMSSD ort, LF ort, HF ort, LF/HF ort - изменение показателей в ортостазе.

Оценка качества жизни

Оценку КЖ проводили при помощи шкалы "Оценка состояния здоровья" по 10-балльной системе.

Статистическая обработка

Статистическую обработку' проводили при помощи пакета прикладных программ Statistica for Windows версия 5.0.

Результаты

Из 43 пациентов, включенных в исследование, полностью завершили 12 нед терапии 40 больных. Один пациент из 2-й группы (терапия амлодипином) на 4-й неделе терапии отказался продолжать участие в исследовании (по немедицинским причинам). В группе нифедииина SR/GITS у 2 пациентов на 2-й неделе лечения возникла тахикардия. субъективно плохо переносимая, что потребовало дополнительного назначения бета-блокаторов. Эти больные исключены из дальнейшего анализа. Таким образом, число анализируемых пациентов составило 20 в 1-й группе (нифедипии SR/GITS) и 20 во 2-й группе (амлоди-пии).

Через 2 нед активного лечения при "офисном" измерении целевого уровня АД достигли в группе нифедииина SR/GITS 13 (65%) пациентов, в группе амлодипина 6 (30%) пациентов. Соответственно, с целью достижения целевого уровня АД были увеличены дозы нифедипина SR/GITS до 60 мг у 7 (35%) пациентов и амлодипина до 10 мгу 14 (70%) пациентов. Через 4 нед с начала терапии целевой уровень АД был достигнут у всех пациен тов в обеих группах (табл. 2).

При оценке параметров СМАД через 12 нед терапии достоверных различий по анализируемым параметрам между группами выявлено не было (табл. 3). Однако сравнительный анализ разности показателей СМАД (рис. 1) и процента снижения АД (рис. 2) до и после терапии показывает большую эффективность нифедипина SR/GITS в снижении как среднесуточного САД и ДАД, так и среднего САД за день и среднего ДАД за ночь, с учетом достоверно более высоких показателей в этой группе до начала терапии. Анализ подгрупп пациентов, получавших 30 мг нифедипина SR/GITS и 5 мг амлодипина. показал достоверно более высокий процент снижения САДср и САДд в группе нифедипина SR/GITS 30 мг (11,9 и 8% для САДср, 14,4 и 7,9% для САДд соответственно). В подгруппе пациентов, получавших нифедипин SR/GITS в дозе 60 мг, процент снижения САДср, ДАДср и САДд был достоверно выше по сравнению с подгруппой пациентов, принимавших амлодипин в дозе 10 мг (19 и 11% для САДср; 18 и 11,7% для ДАДср и 18 и 11 % для САДд соответственно).

В обеих группах терапии отмечено увеличение суточного индекса САД и ДАД, в результате чего доля больных с нормальным суточным ритмом АД (dippers) увеличилась с 45,2 до 87,7% в группе нифедипина SR/GITS и с 51,5 до 89,6% в группе амлодипина. При оценке конечного эффекта препаратов по последним 6 ч междозового перио-

Таблица 2. Динамика "офисных" измерений АД

Визит Нифедипин SR/GITS

САД

Рандомизация 155,3±7,5 93,87±7,60 149,55±6. 1 90,12±8,2

Визит через 2 нед 139,1 ±3,2* 88,4±5,0* 146,7±5,8 89,9±7,6

Визит через 4 нед 134,3±4,5* 82,7±3,3* 136,2±3,5* 83,2±2,4"

Визит через 12 нед 128,4±3,5* 78,3±4,4* 128,5 ±4,6* 77,3±3,8*

* Достоверные изменения по сравнению с исходными значениями (р<0,05).

Таблица 3. Динамика показателей СМАД

Показатель (мм рт. ст.) Нифедипин SR/GITS Амлодипин

исходно через 12 нед исходно через 12 нед

САДср 154,9±11.1 129,1±5,7* 143,05±6,3 128.2±5,6*

САДд 158.2±10,9 132.5±5,5* 148,8±5,9 132,6±5,9‘

САДн 149,0*13,3 124,9+6,8* 134,1+12,1 121,6±6,1 *

ДАДср 92,05±8,0 77,5±4,9* 86,4+5.67 77,6±5,6‘

ДАДц 95,1 ±8,05 80,2±5,7" 91,7±6,8 81,3±5,9‘

ДАДн 86.318.9 73,5±5,5* 77.1+8.1 71.5±5,5*

ВАР САДср 15,3±4,4 13,4+1,9 15,3±3.6 12,9±1,9

ВАР САДд 13,6±7,1 12,8±2,2 13,2±3,5 11,4±2,8

ВАР САДн 11.5±4,7 11,5±3,5 12,8+3.1 16,2±4,5

ВАР ДАДср 11.8±1.7 10,8± 1,7 12.5±3.5 10,9± 1.4

ВАРДАДд 11.3±2.2 14,8±5,6 10,3±2,5 9,7±2,0

ВАР ДАДн 9,6±2,8 14,4±11,8 10,3±2,2 10,4±2,9

* Достоверные изменения по сравнению с исходными значениями (р<0.05).

да выявлено достоверное снижение АД в обеих группах по сравнению с тем же периодом времени до терапии (126,1 ±4,2/71,4±3,2 и 148,4± 13,2/96,2*7.7 мм рт. ст. в группе нифедипина -ЧК/СПТЬ и 120,0±4,2/70,2±4,0 ’ и 130,0±10,0/78,2±9.3 мм рт. ст. в группе амлодипина). Изменение других показателей СМАД было статистически незначимым (табл. 3).

Показатели пробы с пассивным ортостазом с оценкой вариабельности сердечного ритма и параметры СМЭКГ до лечения и на 12-й неделе терапии приведены в табл. 4. При оценке динамики показателей СМЭКГ достоверного увеличения ЧСС. количества наджелудочковых и желудочковых эксграсиетол на фоне терапии не произошло. Анализ динамики показателей вариабельности сердеч!к>-го ритма в покос выявил достоверное повышение Р^50% (/><0,05), отражающего активность парасимпатической нервной системы, и тенденцию к повышению об-

щей В( :\> (SSKONN) в обеих группах на фоне терапии. Через 12 нед терапии в группе нифедипина SR/GITS в пробе с пассивным ортостазом произошло достоверное повышение показателя LF, отражающего в большей степени активность СНС. При анализе подгрупп, получающих 30 и 60 mi1 нифедипина SR/GITS, достоверное повышение этого показателя определяли только в 1-й группе (/>=0,045), тогда как в группе, получавшей 60 мг, отмечена лишь тенденция к повышению низкочастотного компонента спектра. Более того, по сравнению с исходными данными в группе, получавшей 60 мг препарата, отмечена тенденция к повышению PNN50%, отражающего активность парасимпатической нервной системы.

Отдельно были проанализированы 2 больных в группе нифедипина SR/GITS, у которых возникли побочные эффекты терапии в виде тахикардии, субъективно плохо переносимой. Эти больные исходно имели чех; более 80

Бесспорная однократность

Оптимапьная переносимость

Реальная доступность

ш Для лечения больных артериальной гипертонией и стенокардией

Представительство Лек д.д. (Словения) в РФ 119002, Москва,

Староконюшенный пер., д. 10/10, стр. 1 Тел.: (095) 258 84 84, (095) 202 08 22 Факс: (095) 258-84-85

П №011996/01-2000

Таблица 4. Динамика параметров СМЭКГ и показателей пробы с пассивным ортостазом с оценкой ВСР

Показатель Нифедипин SR/GITS Амлодипин

исходно через 12 нед исходно через 12 нед

ЧССср мин'1 71,8±8,8 74,2±8,3 70,0±8,7 71,5+8,9

ЧССд, мин'1 75,2±9,3 77,4±2,2 74,3±9,0 74,8+2,8

ЧССн, мин'' 65,6±8,5 68,5±9,3 61,5±8,3 65,8±10,1

Наджелудочковые экстрасистолы (количество за сутки) 62,4± 10,8 59,6±8,7 57,6±13,2 56,2±9,2

Желудочковые экстрасистолы (количество за сутки) 4,2±1,3 3,8±1,8 3,4±2,5 3,6±3,4

РМЭБО. мс 33,6±28,7 38,3± 19,9 26,4± 11,8 34,7+13,4

ЭКОМ, мс 260,2±89,0 298,8±72,0 277,9± 130,7 313,5±102,5

РММ50% 4,3±4,2 23,2+13,4‘ 7,6±8,7 15,6±14,0*

ЬР о.е. 465,3±410,9 772,4±637,5 503,95±288,5 669,9±378,4

НРо.е. 228,2±345,8 513,7±345,8 201,87±164,8 339,6±293,7

ЬЯ/НР 3.9±3,2 3,1±2,1 4,2±3,5 3± 1,9

ЯМЭБО оП мс 16,7± 10,7 22,6± 14,6 15,1*7,14 16,2±6,6

ЬР 0(1 о.е. 315,0± 195,5 1080,7±677,8‘ 403+340,2 660,4±640,2

НР ог1 о.е. 135,0+175,3 278,5+354.1 85,0±96,2 129,3±87,6

ЬР/НРоП 4,3±3,2 7,1 ±5,6 6,3±3,7 4,9+2,7

' Достоверные изменения по сравнению с исходными значениями (р<0,05).

Рис. 1. Величина снижения параметров СМАД в группах нифекарда XL и нормодипина.

О -5 -10 -15 -20 -25 -30

САДс ДОДс САДд ДАДц САДм ДАДн

Нифекард XL  Нормодипин

уд/мин, показатели пробы с пассивным ортостазом с оценкой ВСР свидетельствовали о наличии гипсрсимпа-тикотонии. Дополнительное назначение небольших доз бета-блокаторов (бисопролол 2,5-5 мг) привело к полному исчезновению побочного эффекта и при комбинированной терапии нифедипином SR/GITS и бисопрололом были достигнуты целевые значения АД.

У пациентов обеих групп выявлена достоверная положительная динамика КЖ (в группе нифедипина SR/GITS 0,2± 1,6 и 8,3± 1,1,/КО,000003; в группе амлодипина 6,6±0,9 и 8,1 ±1,2,/><0,00002 соответственно).

Обсуждение

Результаты настоящего исследования продемонстрировали, что у больных АГ I-II степени монотерапия как антагонистом кальция нифедипином SR/GITS, так и антагонистом кальция амлодипином эффективна в достижении целевых значений АД - менее 140/90 мм рт. ст. Однако следует отметить, что целевых значений АД в группе нифедипина SR/G1TS удалось достичь на меньшей дозе препарата, и степень снижения АД в этой группе была достоверно выше, что. возможно, свидетельствует о его большей антигипертензивной эффективности по сравнению с амлодипином.

Весьма важным также представляется благоприятное влияние как нифедипина SR/GITS, так и амлодипина на восстановление суточного ритма АД, так как его нарушение является одним из признанных факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений [8-9].

В последнее время особое внимание уделяется компетентности больных как одному из самых важных условий эффективности антигипертензивной терапии. Известно,

Рис. 2. Процент снижения параметров СМАД в группах нифекарда XL и нормодипина.

0 -2 -4 -6 -8 -10 -12

-14

-16

-18

что приверженность к терапии увеличивается по экспоненте при уменьшении кратности приема препарата (10|. Поэтому возможность приема препарата только 1 раз в сутки приводит к повышению комплаентности пациентов. Однако создание пролонгированных форм препаратов требует наличия определенных способов оценки эффективности антигипертензивного действия на протяжении суток Одним из критериев считаются показатели АД в последние 6 ч междозового интервала [11]. По результатам исследования и нифедипин SR/GITS, и амлодипин полностью отвечают требованиям к пролонгированным формам препаратов и обладают высокой эффективностью контроля АД на протяжении всех 24 ч.

Ранее настороженность в отношении безопасности ди-гидропиридиновых антагонистов кальция ассоциировалась с рефлекторной симпатикотонией вследствие избыточной вазодилатации при применении короткодействующих форм препаратов. Однако последние многоцентровые клинические исследования [3-5] показали, что при использовании пролонгированных форм нарастание концентрации препарата происходит постепенно, поэтому повышение активности СНС происходит в значительно меньшей степени, соответственно намного меньше вероятность появления побочных эффектов, в том числе и проаритмогенного (STONE) [ 12]. Сходные данные были получены и в рамках настоящего исследования - в обеих группах не произошло увеличения ЧСС и количества наджелудочковых и желудочковых экстрасисгол на фоне терапии. Кроме этого, не было получено достоверного нарастания низкочастотного компонента спектра ВСР, в большей степени отражающего активность СНС, и симпатовагального индекса при оценке в покое в обеих группах. Это свидетельствует об отсутствии рефлекгор-

С-АДсЧ ДАД[% САДА» ДЗДД% САДн» ДОДн»

Нифекард XL П Нормодипин

О V И I И // Л Д h И Ы li ( Т Л Т h и

201

пой симпатической активации при лечении данными препаратами. Следует отметить, что достоверное увеличение низкочастотного компонента спектра в пассивном ортостазе в группе нифедипина SR/GITS можно расценить как улучшение адаптивных реакций кровообращения в виде более выраженного рефлекторного ответа на ортостаз на фоне терапии 113]. В обеих группах наблюдали увеличение обшей вариабельности ритма (SKONN) и показателей, в большей степени отражающих активность парасимпатической нервной системы (PNN504.), что имеет позитивное прогностическое значение и, возможно. свидетельствует о тенденции к снижению тонуса СНС и относительном повышении вагусного тонуса па фоне терапии (14, 15].

В терапии АГ Особое внимание уделяется КЖ больных как одному из показателей эффективности антигипертензивной терапии. В ранее проведенных исследованиях амлодипин продемонстрировал сопоставимую с ингибиторами АПФ эффективность по влиянию на КЖ пациентов |1б]. Благоприятное влияние нифедипина на КЖ пациентов было получено в исследовании эффективности и безопасности нифедипина SR/GITS у больных АГ 117]. В настоящем исследовании наблюдали достоверную положительную динамику' самочувствия пациентов в обеих группах, что свидетельствует о сопоставимом положительном влиянии этих препара тов на КЖ и, что особенно важно, об отсутствии отрицательных сдвигов в самочувствии, что косвенно отражает побочные эффекты лечения.

Таким образом, результаты настоящего исследования свидетельствуют о высоком и стабильном антигипертен-зивном эффекте нифекарда ХЬ и нормодипина на протяжении суток, безопасности и благоприятном влиянии на КЖ пациентов. Кроме того, на фоне терапии в обеих группах лечения произошло улучшение показателей ВСР и с уточного профиля АД, являющихся важными факторами риска прогрессирования и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Однако следует отметить, что в группе нифекарда ХЬ отмечен более выраженный антигипер-теизивный эффект и более значимое улучшение показателей ВСР по сравнению с группой нормодипина. Кроме этого, целевое АД в группе пациентов, получавших нифекард ХЦ в большем проценте случаев было достигнуто при использовании стартовой дозы (30 мг) в сравнении с нормодипином (стартовая доза 5 мг).

Литература

1 .Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension - Eum-pean Society of Cardiology guidelines for the management ofarterial hypertension./ Hypertension 2003; 21: 1011-53.

J. Eurbeig Cl5, Psaty BM. Meyer /V'. Nifedipine. Dose-related increase in mortality inpatients with coronaiy heart disease. Circulation 1995: 92: 1326-31.

I Brown M. Palmer C. Castaigne I. el aL Morbidity and Mortality' in Patients Randomized to Double-Blind Treatment with Long-Acting Calcium Channel Blockers or Diuretic in the International Nifedipine (UTS Study Inter reution as a Goal in Hypertensire treatment (INSIGHT). Lancet 2000. .’56. 366-'2.

I Major (iutcomes in High Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic. The Antihypertensit'e and IJpid-lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2002:288:2981 - "9.

5. Lindhobn LH. Hansson /.. F.khom Tet al. Comparison of antihypertensive treatments in preventing cardiovascular events in elderly diabetic patients: results from the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2. STOP Hypertension-2 Study Group.) Hypertens 2000 Nov: 18(11): /б-7/.

(>.!.on/hardi E, Terranoi a P. Hypertension and concurrent atrhythmias. CurrPhann Des 2003:9 (21): /703-13.

". Weir MR, Prisant IM. Papademetriou Yet al. Antihypertensive therapy and cpmlity of life. Influence of blood pressure reduction, adverse events, and prior antihypertensii v therapy. Am / Hypertens /996 Sep: 9 (9): 854-9.

8. Pickering TJames G. Determinants and consequences of the diurnal rhythm ofblood pressure. AmJ Hypertens 1993:6 (pi. 2): 1665-95-

9. Леонова MB* Демонова AB„ Малышева EA, Белоусов LO£. Влияние антагонистов капьция длителыюго действия На (.уточный п/ю-фидьАД У бальных с артериальной гипертонией. Рос. кардит. ж ури. 1999:3:36-9.

Ю. Kyngas II. Dihdenpera Т. Compliance of patients with hypertension and associatedfactors.J Adv Nurs 1999:29:832-9.

/1. Ушкалова EA. Фармакологические свойства амлодипина - антагониста катцш последнего поколения. Фар чатека 2004; 14 (91). 12. Gong L. Zhang IV. /hit Yet al Shanghai Trial oJNifidepine in the Elderly (STONE).! Hypertens 199b; 14: 123"-45.

13 RadaelUA. Bernard! 1.. Valle F. LeuzziS et al. Cardiovasular autonomic modulation in essential byoertension; effect of tilling. Hypertension 1994: 24: 556-63.

14 Chakko S. Mulinglopang RE. lluikuri/Л et al.Altemations in heart rate variability and its circadian rhythm in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy free of coronary artery disease. Am Heart / 1993: 12ft:

1364-"2.

15 Langeuitz IV. RuddelH. Schachinger H. Reduced parasympathetic cardiac control in patients with hypertension at rest and under mental stress. Am Heart J 1994: 12". 122-8.

16. (>rnvik P. Thaulow E.Herland OB et al. Double-blind, parallel, comparative study on quality of life during treatment with amlodipine or enalapril in mild or moderate hypertensive patients: a multicentre study. / Hypertens 1993fan; 11(1): 103-13.

I". Фомина HJ'.u др. Новая форма нифедипина (пифека/х> XJ.) влечении артериапьпой гипертонии. Кпин. фарш/кап. и тер. 2003: 3-