Влияние диетои иглорефлексотерапии на содержание грелина в сыворотке крови больных ожирением

Влияние дието- и иглорефлексотерапии на содержание грелина в сыворотке крови больных ожирением

Т.В. Никишова, Л.И. Анчикова

Казанская государственная медицинская академия

Ожирение - полиэтиологическое заболевание, характеризуется избыточным содержанием жировой ткани в организме. Превышение потребления энергии над энергозатратами приводит к ожирению. Энергетический гомеостаз регулируется центральными и периферическими медиаторами, одним из которых является грелин, обладающий орек-сигенным действием.

Грелин был открыт в 1999 г. группой японских ученых Kojima М., Hosoda Н., Date Y, Nakazato М., Matsuo Н., Kangawa К. [17]. Это гормон белковой природы, состоящий из 28 аминокислот. У человека он продуцируется эндокринными клетками желудка, клетками островков Лангерганса, а также в небольших концентрациях вырабатывается в гипофизе, гипоталамусе, плаценте, кишечнике, легких, жировой клетчатке, иммунных клетках [12, 15, 8, 10, 5]. Грелин оказывает стимулирующее действие на секрецию гормона роста и на белково-пептид-ные орексигенные факторы: нейропептид Y, белок, родственный Агути, и орексины [7,5,16,20,22]. Низкие уровни грелина в сыворотке крови ассоциированы с инсулинорезистентностью, артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа [7, 14, 19].

Установлено, что физиологически значимым объектом действия грелина является система регуляции потребления пищи и контроля энергозатрат [1]. При голодании уровень грелина в желудке повышается и быстро снижается после приема пищи, причем жирная пища в большей степени снижает уровень грелина по сравнению с углеводной [5, 4, 6, 18, 26, 27]. У больных с нервной анорексией уровень грелина в сыворотке крови выше, чем у здоровых людей, а у больных с ожирением — понижен [24, 21, 11, 9, 16, 23, 25]. Таким образом, грелин принимает участие в энергетическом гомеостазе.

Целью работы являлось изучение влияния рефлексотерапии на динамику изменения содержания грелина и инсулина в сыворотке крови больных первичным ожирением.

Материал и методы

Проведено обследование и лечение 30 женщин с алиментарным ожирением в возрасте от 22 до 45 лет. Основным критерием включения в группу наблюде-

ния было первичное ожирение, диагноз которого верифицировался с учетом индекса массы тела (ИМТ). Из исследования были исключены женщины с вторичным ожирением, а также ранее получавшие медикаментозную терапию по поводу избыточного веса.

Контрольную группу составили 10 практически здоровых лиц с нормальной массой тела в возрасте от 20 до 42 лет.

Средняя масса тела обследованных больных — 86,4+2,4 кг, средний показатель индекса массы тела (ИМТ) — 33,0+1,0 кг/м2. Средний показатель окружности талии (ОТ) — 91,7+2,3 см, окружности бедер (ОБ) — 112,7+2,7 см, ОТ/ОБ — 0,80+0,01. Подавляющее число больных (83,3%) имели абдоминальный тип ожирения и только 16,7% — глютеофеморальный тип.

У больных ожирением и лиц контрольной группы исследовалось содержание глюкозы в сыворотке крови, иммунореактивного инсулина, грелина. Нарушение углеводного обмена оценивали натощак и через 2 часа после перорального приема 75 г глюкозы. Вычислялся показатель инсулинорезистентности — индекс НОМА-IR. Обследование больных проводили исходно и после 2-месячного курса лечения рефлексотерапией.

Содержание ИРИ исследовалось методом ИФА с использованием наборов реактивов «DRG diagnostics» и грелина — «DSL» (USA).

С целью снижения массы тела всем пациентам назначали индивидуальную гипокалорийную диету (1200—1000 ккал) и в течение 2 месяцев проводили лечение рефлексотерапией курсами по 12 дней ежедневно с перерывом в 1 месяц. Корпоральную и аурикулярную акупунктуру назначали для нормализации функционального состояния сегментарных и супра-сегментарных отделов нервной системы. Центральные психотропные и вегетотропные точки акупунктурной терапии в значительной мере обусловлены общими механизмами, связанными с регулирующим влиянием афферентных сенсорных потоков на функциональное состояние лимбико-ретикулярного и гипоталамо-гипофизарного комплексов и коры головного мозга (Калюжный J1.B., 1984; Лиманский Ю.П., 1986; Иванычев Г.А., 1999; Hui K.K., I.iu.. Makris N., et a]., 2000). С учетом механизма действия разработанного комплекса воздействия на акупунктурные точки пред-

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2008

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2008

5 40 5 35 = 30

25

20

15

10

5

0-

Содержание инсулина натощак

До лечения

14,2

После

Здоровые 7,4 лечен 8,4 ия

II 1 1 II 1—

Рі_2<0,05 Р2-з<0,05

3

рі-з>0,05

40 5 35 * 30

25

20

15

10

5

0-

Содержание инсулина через 2 часа после перорального приема 75 г глюкозы

лечен»

37,5

Здоровые

16,5

Д

После

лечения

16,1

Рі-2<0,05 Р2-з<0,05 рі-з>0,05

Рис. 1. Динамика показателей инсулина б сыворотке крови у здоровых лиц и больных ожирением исходно и после лечения методом акупунктуры

140 120 100 |80 160 40 20 О

Содержание грелина натощак

После

___лечения

100,5

До лечения

82,3

Здоровые

115,5

Рі_2<0,05 рг-з<0,05

3

Рі_з>0,05

140 120 100 4 80 | 6° 40 20 О

Содержание грелина через 2 часа после перорального приема 75 г глюкозы

Здоровые —69т0—

До лечения 49,31

После

лечения

60,3

М

Рі-2<0,05 рг-з<0,05 рі_з>0,05

Рис. 2. Динамика показателей грелина в сыворотке крови у здоровых лиц и больных ожирением исходно и после лечения

полагалось снижение аппетита у больных в начальный, наиболее трудный период соблюдения гипокалорий-ной диеты, что облегчало формирование у пациентов мотивации правильного пищевого поведения.

Акупунктура проводилась по схеме с использованием специальных корпоральных 1111 36Ш, 7% 61У, 5Х, 41X1,4ХП, 60УП и аурикулярных точек 34,55,25, 87,18, 22, 45. Экспозиция игл в точках составляла 20 минут.

После проведенного курса лечения оценивались: антропометрические параметры (масса тела, ИМТ, ОБ, ОТ, ОТ/ОБ), содержание глюкозы, грелина, инсулина в сыворотке крови до и после нагрузки 75 г глюкозы, а также рассчитывался индекс инсулинорези-стентности НОМА-1 Я.

Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере с использованием программы ВЮ8ТАТ. Для сравнения результатов в двух группах использовали I-критерий Стьюдента. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты и обсуждение

У 30 больных с первичным ожирением по антропометрическим показателям на фоне комплексной терапии, включающей диетический режим и курс рефлексотерапии, средняя масса тела составила 80,5+2,2 кг по сравнению с исходными данными 86,4+2,4 кг (р<0.0001), что соответствовало потере массы тела на 6,8%. Имело место снижение индекса массы тела после проведенного курса лечения с 33,0+1,0 до 30,1+0,9 кг/м2 (р<0,05).

Снижение массы тела сопровождалось уменьшением окружности талии и окружности бедер: ОТ с 91,7+2,3 см до 85,9+2,2 см (р<0.001); ОБ с 112.7+3,7 см до 107,1 + 1,7 см (р<0,001) соответственно.

При исследовании содержания глюкозы натощак и после пероральной нагрузки 75 г глюкозы у всех обследованных пациентов признаки сахарного диабета не диагностированы.

При сравнении содержания глюкозы в сыворотке крови натощак и после нагрузки глюкозой с показателями проведенного курса лечения было выявлено снижение содержания глюкозы как натощак до 4,4+0,2 ммоль/л, так и после нагрузки 75 г глюкозы до 4,9+0,2 ммоль/л по сравнению с исходными показателями 5,2+0,2 ммоль/л (р<0,001) и 6,2+0,2 ммоль/л (р<0,001) соответственно.

После проведенного курса лечения отмечено снижение иммунореактивного инсулина в сыворотке крови пациентов с первичным ожирением натощак до 8,4+2,9 мкЕД/мл и через 2 часа после перорального приема 75 г глюкозы до 16,1+2,0 мкЕД/мл по сравнению с исходными данными 14,2+6,1 мкЕД/мл (р<0,05) и - 37,5+4,3 мкЕД/мл (р<0.001) соответственно, причем показатели ИРИ после курса лечения практически не отличались от контрольной группы здоровых лиц (7,4+2,2 мкЕД/мл и 16,5+2,1 мкЕД/мл (р>0,05) соответственно (рис. 1) Индекс НОМА-Ш. у здоровых лиц составлял 1,7+0,2, у больных ожирением 3,9+0,4 (р<0,001), после нагрузки глюкозой индекс НОМА-1 Я у лиц с ожирением — 11,4+0,9, в контрольной группе — 3,5+0,5 (р<0.001), что свидетельствует о наличии инсулинорезистентности при ожирении и не противо-

речит литературным сведениям [4,7]. После проведенного курса лечения рефлексотерапией индекс НОМА-IR снизился — до нагрузки глюкозой 1,69+0,2, после нагрузки 75 г глюкозы до 3,7+0,5 (р<0,001).

Данные результаты показывают, что разработанный комплекс воздействия на акупунктурные точки приводит к снижению инсулинорезистентности.

Исследование содержания грелина в сыворотке крови у больных с первичным ожирением показало его снижение до 82,4+4,7 пг/мл (р<0,001) по сравнению с контрольной группой здоровых лиц 115,5+7,7 пг/мл, что не противоречит литературным данным [24, 25, 4]. После курса комплексной терапии у больных первичным ожирением отмечено повышение содержания грелина до 100,5+6,9 пг/мл (р<0,043), уровень которого уже не отличался от показателей контрольной группы 115,5+7.7 пг/мл (р>0,05). После курса лечения методом акупунктуры и диетического питания содержание грелина составило 60,4+3,4 пг/мл, что не отличалось от контрольной группы 69,01+6,1 пг/мл (р>0,05) (рис. 2).

Включение рефлексотерапии в комплексное лечение больных первичным ожирением обеспечивает существенное уменьшение интенсивности аппетита, что позволяет соблюдать гипокалорийную диету.

Следовательно, курс проведенной комплексной терапии, включающей диетический режим и рефлек-

1. Доказательная эндокринология: руководство для врачей. - М.: ГЭОТАр-Медиа, 2008. - С.498 - 500.

2. Иваничев Г.А. Сенсорные и рефлекторные взаимодействия в механизмах акупунктуры: учеб.-метод, пособие для врачей. - Казань: Матбугат йорты, 1999.- 144 с.

3. Калюжный Л.В. Физиологические механизмы регуляции болевой чувствительности. - М.: Медицина, 1984. - 210 с.

4. Романцова Т.И., Волкова Г.Е, Лептин и грелин: антагонизм и взаимодействие в регуляции энергетического обмена // Ожирение и метаболизм. - 2005. -№ 2. - С. 2 - 9.

5. Смирнов А.Н. Элементы эндокринной регуляции: науч. издание / под ред. акад. РАМН В.А. Ткачука. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2006. - 352 с.

6. Ariyasu Н. Stomach is a major source of circulating ghrelin, and feeding state determines plasma ghrelin-like immunoreactivity levels in humans / H. Ariyasu , K. Takaya.T, Tagami et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2001. - № 86. -P. 4753-4758.

7. Broglio F. Ghrelin, a natural GH secretagogue produced by the stomach, induces hyperglycemia and reduces insulin secretion in humans / F. Broglio, E. Arvat, A. Benso et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2001. - № 86. - P. 5083 - 5086.

8. Cowley M.A. The distribution and mechanism of action of ghrelin in the CNS demonstrates a novel hypothalamic circuit regulating energy homeostasis / M.A. Cowley, R.G. Smith, S. Diano [et al.] // Neuron. - 2003. - № 37. - P. 649 - 661.

9. Cummings D.E. Plasma ghrelin levels after diet-induced weight loss or gastric bypass surgery/D.E. Cummings, D.S. Weigle, R.S. Frayo et al. // N Engl J Med. -2002. - № 346. - P. 1623- 1630.

10. Davis JC. The relation between the pancreatic alpha cells and certain cells in the gastric mucosa/ J.C. Davis// J Pathol Bacteriol. - 1954. - № 67. - P. 237 - 240.

11. Hansen Т.К. Weight loss increases circulating levels of ghrelin in human obesity / Т.К. Hansen, R. Dali, H. Hosoda et al. // Clin Endocrinol. - 2002. - № 56. -P. 203 - 206.

12. Hosoda H. Ghrelin and des-acyl ghrelin: two major forms of rat ghrelin peptide in gastrointestinal tissue / H. Hosoda, M. Kojima, H. Matsuo [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 2000. - № 279. - P. 909 - 913.

13. Hui K.K. Acupuncture modulates the limbic system and subcortical gray structures of the human brain: evidence from AM PI studies in normal subjects / K.K. Hui, J. Liu, N. Makris et al // Hum. Brain Mapp. - 2000. - Vol. 9, №1. - P. 13 - 25.

14. Katugampola S.D. [125y-His(9)]-ghrelin, a novel radioligand for localizing GHS orphan receptors in human and rat tissue: up-regulation of receptors with atherosclerosis / S. D. Katugampola, Z. Pallikaros, A. P. Davenport et al. // Br J Pharmacol. - 2001. - № 134. - P.143 - 149.

сотерапию, способствует повышению уровня грелина в сыворотке крови и снижению степени инсулинорезистентности после нагрузки глюкозой, что ведет к уменьшению аппетита. Отмечена обратно пропорциональная зависимость между содержанием грелина и инсулина у больных с первичным ожирением.

Выводы

1. При первичном ожирении преимущественно андроидного типа обнаружена инсулинорезистен-тность, проявляющаяся увеличением индекса НОМА-IR на 128%, после нагрузки 75 г глюкозы — на 224%. После курса лечения рефлексотерапией в сочетании с индивидуальным ограничением суточного калоража выявлено снижение индекса HOMA-IR на 57% , после нагрузки глюкозой — на 67%.

2. Содержание грелина в сыворотке крови снижено на 28%, после перорального приема 75 г глюкозы — на 29%. После курса иглорефлексотерапии содержание грелина в сыворотке крови при ожирении увеличилось на 22%, после нагрузки глюкозой имела место тенденция к повышению на 23%.

Таким образом, уровень грелина в сыворотке крови после рефлексотерапии нормализуется, а уровень инсулина снижается. Эти два гормона постоянно раз-нонаправлены, что подтверждено исследованиями.

Литература

15. Kojima М. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated pep—tide from stomach / M. Kojima, H. Hosoda, Y. Date et al. // Nature. - 1999. - № 402. -P. 656-660.

16. Kojima M. Purification and distri-bution of ghrelin: the natural endogenous ligand for the growth hormone secretagogue receptor / M. Kojima, H. Hosoda, K. Kangawa // Horm Res 56 Suppl. - 2001. - № 1. - P. 93 - 97.

17. Kojima M. Chrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach / M. Kojima, H. Hosoda, Y. Date, M. Nakazato et al. // Nature. - 1999. - № 402.

- P. 656 - 660.

18. Lawrence C.B. Acute central ghrelin and GH secretagogues induce feeding and activate brain appetite centers / C.B. Lawrence, A.C. Snape, F.M. Baudoin et al.]// Endocrinology. - 2002. - № 143. - P. 155 - 162.

19. Lee H.M. Ghrelin, a new gastrointestinal endocrine peptide that stimulates insulin secretion: enteric distribution, ontogeny, influence of endocrine, and dietary manipulations / H.M. Lee, G. Wang, E.W. Englander [et al.] // Endocrinology. -2002.-№143.-P. 185- 190.

20. Nakazato M, Murakami N, Date Y, Kojima M, Matsuo H, Kangawa K, and Matsukura S. A role for ghrelin in the central regulation of feeding // Nature. -2001. - № 409. - P. 194 - 198.

21. Otto B. Weight gain decreases elevated plasma ghrelin concentrations of patients with anorexia nervosa / B. Otto, U. Cuntz, E. Fruehauf [et al.] // Eur J Endocrinol. - 2001. - № 145. - P. 669 - 673.

22. Peino R. Ghrelin-induced growth hormone secretion in humans / R. Peino, R. Baldelli, J. Rodriguez-Garcia et al. // Eur J Endocrinol. - 2000. - № 143. -P.11-14.

23. Shiiya T. Plasma ghrelin levels in lean and obese humans and the effect of glucose on ghrelin secretion / T.Shiiya, M. Nakazato, M. Mizuta, et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2002. - № 87. - P. 240 - 244.

24. Sun Y. Ghrelin stimulation of growth hormone release and appetite is mediated through the growth hormone secretagogue receptor / Y. Sun, P. Wang, l-l. Zheng,R.G. Smith // Proc Nat Acad Sci USA. - 2004. - № 101. - P. 4679 -4684.

25. Tschop M. Circulating ghrelin levels are decreased in human obesity / M. Tschop,

C. Weyer, P.A. Tataranni // Diabetes. - 2001. - № 50. - P. 707 - 709.

26. Wren A.M. The novel hypothalamic peptide ghrelin stimulates food intake and growth hormone secretion / A. M, Wren, C.J. Small, H. L. Ward // Endocrinology - 2000. - № 141. - P. 4325 - 4328.

27. Wren A.M. Ghrelin enhances appetite and increases food intake in humans / A.M. Wren, L.J. Seal, M.A. Cohen, A.E. Brynes // J Clin Endocrinol Metab. 2001. -№ 86. - P. 5992.

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2008

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2008

лучай из практики

Инсулинорезистентность и избыточная масса тела у пациентки с пролактинсекретирующей аденомой гипофиза

И.И. Бармина, Л.К. Дзеранова, А.Д. Добрачева, И.И. Астафьева

ФГУ Эндокринологический научный центр

Повышение уровня ПРЛ рассматривается, прежде всего, как угроза нарушения репродуктивной функции. И действительно, жалобы на нарушение менструального цикла, бесплодие являются одними из ведущих у таких пациенток. В то же время следует отметить, что спектр внерепро-дуктивных эффектов ПРЛ очень широк и до конца не изучен. Рецепторы к ПРЛ обнаруживают не только в молочных железах и яичниках, но и во многих других тканях и органах — тимусе, селезенке, коже, цнс, матке, простате, печени, поджелудочной железе, жировой ткани и др. Отмечено влияние уровня ПРЛ на углеводный и жировой обмен, иммунный ответ, психологическую сферу, водно-электролитный баланс

[1]. Известно, что длительно существующая гипер-пролактинемия способствует возникновению костных нарушений — остеопении и остеопороза.

Данные о влиянии гиперпролактинемии на углеводный и липидный обмен в современной научной литературе достаточно противоречивы. При описании в XIX начале XX вв. характерной для гиперпролактинемии клинической картины встречался термин «молочная сухотка», что может быть объяснено потерей жиров и других питательных веществ при выраженной галакторее на фоне недостаточного питания.

В настоящее время, напротив, ряд исследователей выявили связь гиперпролактинемии с увеличением массы тела. По данным В.А. Черноголова, избыток массы тела был выявлен у 40% пациенток с умеренной гиперпролактинемией и микроаденомой гипофиза, у 34,7% пациенток с идиопатической гиперпролактинемией и у 45,5% женщин с выраженной гиперпролактинемией, обусловленной наличием макропролактиномы

[2]. В исследовании У. Огеептап и соавт. сравнивали показатели веса у пациентов с гормонально-неактивны-ми аденомами гипофиза и пролактиномами. Было показано достоверно значимое повышение массы тела у пациентов с гиперпролактинемией в сравнении с больными с гормонально-неактивными опухолями. На фоне проведения терапии и снижения уровня ПРЛ у пациентов с пролактиномами отмечалось и снижение веса, в то время как у пациентов с гормонально-неактивными аденомами динамики массы тела отмечено не было [12]. Т. ВарИБ1а и соавт. при оценке веса у больных с симпто-

матической гиперпролактинемией выявили прямую зависимость межцу повышением уровня ПРЛ и ИМТ. При этом данная зависимость наблюдалась в среднем через год после развития гиперпролактинемии [5].

В представленном далее клиническом наблюдении отмечается сочетание нарушения углеводного и жирового обмена с гиперпролактинемией опухолевого генеза.

Пациентка 3., 1978 года рождения, обратилась в ФГУ ЭНЦ в сентябре 2007 г. с жалобами на отсутствие менструаций в течение 5 лет, выделения из молочных желез при надавливании, увеличение массы тела, слабость, головные боли.

По данным анамнеза: наследственность по эндокринным и онкологическим заболеваниям не отягощена; аллергические реакции на лекарственные препараты отрицает. Сопутствующие заболевания: мочекаменная болезнь с 2004 г. Пациентка росла и развивалась соответственно возрасту. Менархе в 12 лет, менструальный цикл установился сразу, был регулярным до 21 года. С 1999 г. появились нарушения менструального цикла по типу олигоопсоменореи. Со слов пациентки, по назначению гинеколога по месту жительства около 6 мес получала терапию оральными контрацептивами (Диане-35), гестагенами (дюфа-стон), на фоне чего присутствовала менструальноподобная реакция. После отмены данной терапии с 2002 г. отмечается развитие аменореи. В сентябре 2004 г. впервые исследован уровень ПРЛ — 3596 мЕд/л (40—530). В связи с выявленной гиперпролактинемией был назначен бромокриптин по 5 мг в день без эффекта, с последующей заменой на достинекс. Доза достинекса в течение 6 мес была постепенно увеличена с 1 мг до 3,5 мг в неделю. На фоне проводимой терапии ПРЛ не снижался менее 1900 мЕд/л, сохранялась аменорея. С начала заболевания также отмечалась постепенная прибавка массы тела на 9 кг. Несмотря на соблюдение, со слов пациентки, гипока-лорийной диеты снизить вес не удавалось.

В августе 2006 г. при проведении МРТ головного мозга было выявлено наличие эндолатероселлярной аденомы гипофиза (представлено только описание). В связи с отсутствием эффекта от терапии агонистами дофамина в ноябре 2006 г. в НИИ нейрохирургии им. акад. H.H. Бурденко была проведена операция:

трансназальное удаление аденомы гипофиза. Согласно выписке из истории болезни, послеоперационный период протекал без особенностей, признаков гипопитуитаризма не отмечалось. Согласно данным биопсии, операционный материал представлен фрагментами адено- и нейрогипофиза.

Уровень ПРЛ после операции составил 4079 мЕд/л (30,3—818,1). В связи с сохранением гиперпролактине-мии была возобновлена терапия достинексом 1 мг в неделю. На момент обращения в ФГУ ЭНЦ сохранялась аменорея. В течение года после операции масса тела увеличилась на 3 кг, а всего за прошедшие 5 лет — на 12 кг

Объективно при обращении: общее состояние относительно удовлетворительное. Вес 83 кг, рост 170 см, ИМТ=28,7 кг/м2. Кожные покровы и видимые слизистые чистые, физиологической окраски. Подкожная жировая клетчатка развита избыточно; окружность талии — 97 см, окружность бедер — 112 см, ОТ/ОБ=0,87. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ритмичные, ясные. ЧСС 74 удара в минуту. АД 115/80 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень не выступает из-под края реберной дуги. Щитовидная железа при пальпации эластической консистенции, подвижная, безболезненная, не увеличена, узловые образования не определяются. Молочные железы хорошо развиты, при пальпации безболезненные, без узловых образований. Отмечается лакторея I степени — единичные капли серозного характера при надавливании.

Данные лабораторного обследования. Биохимический анализ крови: калий — 5,1 ммоль/л (3,6—5,3), натрий — 144,0 ммоль/л (120—150), железо — 18,3 пмоль/ (10,6-28,3), кальций - 2,52 ммоль/л (2,15-2,55), ACT -30,1 Ед/л (4-38), AJIT - 61 Ед/л (4-41), креатинин - 82 пмоль/л (62—106), общий билирубин — 7,0 пмоль\л (0—18,8), глюкоза — 5,2 ммоль/л (3,05—6,38), общий холестерин — 4,8 ммоль/л (3,3—5,2), триглицериды — 1,0 ммоль/л (0,1-2,2), ЛПВП - 1,14 ммоль/л (0,9-2,6), ЛПНП - 2,41 ммоль/л (0,0-3,37). Уровень глюкозы через 120 минут после перорального приема 75 г глюкозы — 4,8 ммоль/л. Гормональный анализ крови: ПРЛ — 2622 мЕд/л (90-540), ПРЛ биоактивный - 2096 мЕд/л (74-390), ТТГ - 3,2 мЕд/л (0,25-3,5), ЛГ - 0,98 мМЕд/мл (1,1-11,6), ФСГ - 6,98 мМЕд/л (2,8-11,3), эстрадиол — 43,9 пг/мл (менее 160), ПРИ — 21,2 мЕд/мл (2,3-26,4). Индекс НОМА - 4,94 «2,1).

Данные инструментального обследования. МРТ головного мозга: очаговых и диффузных изменений сигнала, поступающего от больших полушарий головного мозга, мозжечка и стволовых структур не определяется. Желудочковая система не расширена, не деформирована. Субарахноидальные пространства не расширены. Гипофиз асимметричен, имеет вогнутый верхний контур, размерами: вертикальный — 2 мм в центре, 6 мм справа, поперечный — 13 мм, переднезадний — 9 мм. В левой части турецкого седла и парасел-лярно слева определяется образование неправильной формы, умеренно неоднородной структуры, с неровными контурами, максимальными размерами до: вертикальный — 10 мм, поперечный — 11 мм, переднезадний — 14 мм. Воронка гипофиза отклонена вправо.

УЗИ органов малого таза. Матка в anteflexio, размеры (длина х ширина х передне-задний) 3,6x3,1x2,1 см, длина шейки 1,9 см. Структура миометрия однородная, полость не расширена, толщина М-эхо 0,1 см, структура эндометрия однородная. Правый яичник 1,9x1,7x1,2 см с фолликулами диаметром 0,4—0,5 см. Левый яичник 1,9x1,5x1,1 см с фолликулом диаметром 0,4 см. Яичники обычной структуры. Объемных патологических образований не выявлено.

Осмотр гинеколога: оволосение по женскому типу. Наружные половые органы развиты правильно. Клитор нормального размера. Шейка матки без видимой патологии. Размеры матки на нижней границе нормы. Область придатков безболезненна при пальпации.

Таким образом, у пациентки с пролактинсекрети-рующей аденомой гипофиза на основании проведенного обследования было выявлено наличие избыточной массы тела, в сочетании с увеличением ОТ и соотношения ОТ/ОБ, а также лабораторные признаки инсулинорезистентности, согласно индексу НОМА.

В настоящее время рассматривают целый ряд механизмов влияния гиперпролактинемии на жировой и углеводный обмен. Были получены данные об изменении пищевого поведения на фоне гиперпролактинемии [13]. Согласно исследованию В. Moore и соавт., на фоне гиперпролактинемии у крыс наблюдалось увеличение потребления пищи, веса, процента жировой ткани в организме и значительно уменьшалась термогенная активность [16].

Изучают и прямые эффекты ПРЛ на жировую ткань, печень, поджелудочную железу, ведь во всех этих органах определяются рецепторы к ПРЛ. Так, предполагается, что пролактин оказывает стимулирующее влияние на преадипоциты, стимулируя их дифференцировку, а также активизирует метаболические процессы в адипоцитах [7, 14, 15].

Гиперпролактинемия также способствует развитию нарушения толерантности к глюкозе, гиперинсулине-мии, инсулинорезистентности [17, 6]. В исследованиях Fleenor D.E. при культивировании ß-клеток в лишенной глюкозы среде было выявлено наличие пролактин-чувствительных элементов в гене инсулина [10, 11]. A. Tuzcu и соавт. определяли более высокий индекс НОМА у женщин с микропролактиномами и гиперпро-лактинемией в сравнении с пациентками с нормопро-лактинемией [18]. В другом исследовании отмечалось, что инсулинорезистентность среди пациенток с СПЯ и гиперпролактинемией значимо выше, чем у пациенток с СПЯ и нормальным ПРЛ. Разницы по уровню гонадотропинов, андрогенов, индексу свободного тестостерона между группами авторами выявлено не было [4].

Учитывая наличие у пациентки 3. клинических проявлений гиперпролактинемии (галакторея, аменорея), остаточной ткани аденомы гипофиза, пятикратного повышения уровня ПРЛ, доза достинекса была увеличена до 2 мг в неделю (по 1 мг 2 раза в неделю). Согласно ряду исследований, на фоне терапии агонистами дофамина и снижения уровня ПРЛ у больных с гиперпролактинемией было отмечено и снижение массы тела [9, 12]. Однако по данным анамнеза данной пациентки, прием бромокриптина и достинекса ранее не сопровождался снижением массы тела, что может быть объясне-

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2008

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2008

но наличием частичной резистентности к агонистам дофамина. Больной было рекомендовано соблюдение гипокалорийной диеты и расширение объема физических нагрузок. Также к терапии был добавлен глюкофаж в дозе 1000 мг в день (500 мг утром и 500 мг на ночь).

При повторном обращении через 6 мес. отмечалось снижение массы тела до 78 кг (ИМТ=27 кг/м2). Уровень ПРЛ составил 1798 ммоль/л (90—540). Доза достинекса была увеличена до 3 мг в неделю. Также доза глюкофажа была увеличена до 1700 мг в день (850 мг утром и 850 мг на ночь).

Стимулирующее влияние эстрогенов как на выработку ПРЛ, так и пролиферацию лактотрофов известно. Однако данные об эффекте заместитительной терапии на состояние пациенток с пролактиномами противоречивы [3, 8]. В настоящее время нет единого подхода к применению комбинированных оральных контрацептивов или заместительной гормональной терапии при гиперпролактинемии, и целесообразность их назначения определяется индвидуально. Учитывая сохранение аменореи, частичную резистентность к терапии агонистами дофамина, по согласованию с гинекологом была начата заместительная терапия Фемостоном 2/10 по схеме.

При динамическом контроле в июне 2008 г. на фоне приема данной терапии у пациентки было отмечено развитие менструальноподобной реакции. Объективно: масса тела 76 кг (ИМТ=26,3 кг/м2), ОТ — 92 см, ОБ — 108 см. Лакторея отсутствует. Пролакгин — 1373 мЕд/л (90-540), ПРИ - 11,1 (2,3-26,4), индекс НОМА - 2,6. Согласно результатам МРТ головного мозга: картина эндопараселлярной аденомы гипофиза без существенной динамики в сравнении с 2007 г. Учитывая эффект

от проводимой терапии в виде снижения инсулиноре-зистентности и уменьшения массы тела, Глюкофаж был отменен. Пациентке рекомендовано продолжить терапию агонистом дофамин — достинексом и заместительную гормональную терапию — фемостоном 2/10 под наблюдением специалистов.

Таким образом, у пациентки с пролакгин-секрети-рующей аденомой гипофиза было выявлено нарушение углеводного и жирового обмена, что проявлялось в увеличении массы тела, окружности талии и соотношения ОТ/ОБ, а лабораторно — инсулинорезистен-тностыо по данным индекса НОМА. Постепенное увеличение массы тела началось одновременно с развитием симптомов гиперпролактинемии. На фоне изменения характера питания и образа жизни, а так же медикаментозной терапии масса тела была снижена на 7 кг за 9 мес. Ведение пациентки осложнялось наличием частичной резистентности к терапии агонистами дофамина.

Постепенное накопление информации о внерепро-дуктивных эффектах ПРЛ заставляет по-новому взглянуть на этот, казалось бы, хорошо изученный гормон. Наиболее освещаемые и важные с точки зрения клинициста эффекты ПРЛ на репродуктивную систему не отражают в должной степени многогранности его функций. Можно с уверенностью утверждать, что ПРЛ обладает качествами метаболического гормона. При ведении пациентов с повышенным уровнем ПРЛ следует помнить о наличии у них предпосылок к увеличению массы тела, нарушению углеводного обмена. Лечение гиперпролактинемии само по себе является одним из факторов коррекции данных нарушений.

1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Синдром гиперпролактинемии. - М., 2004.

2. Курляндская Р.И., Романцова Т.И. Влияние гиперпролактинемии на основные показатели жирового обмена. //Лечащий врач. - 2004. - № 1.

3. Abech D.D., Moratelli Н.В., Leite S.C., Oliveira M.C. Effects of estrogen replacement therapy on pituitary size, prolactin and thyroid-stimulating hormone concentrations in menopausal women. // Gynecol Endocrinol. - 2005. - Vol. 21. № 4, -P. 223-236.

4. Bahceci M, Tuzcu A, Bahceci S, Tuzcu S. Is hyperprolactinemia associated with insulin resistance in non-obese patients with polycystic ovary syndrome? // J Endocrinol Invest. - 2003, - Vol. 26. N. 7. - P. 655-659.

5. Baptista Т., LacruzA., Meza Т., Contreras Q., Delgado C,, Mej as M.A., Hern ndez L. Antipsychotic drugs and obesity: is prolactin involved? //Can J Psychiatry. -2001,-Vol. 46. N9, -P. 829-834.

6. Ben-Jonathan N., Hugo E.R., Brandebourg T.D., LaPensee C.R. Focus on prolactin as a metabolic hormone. // Trends Endocrinol Metab. - 2006. - Vol. 17. №3. - P. 110-116.

7. Brandebourg T.D., Bown J.L., Ben-Jonathan N. Prolactin upregulates its receptors and inhibits lipolysis and leptin release in male rat adipose tissue. // Biochem Biophys Res Commun. - 2007. - Vol. 357. № 2. - P. 408-413.

8. Christin-Ma tre S, Delemer B, Touraine P, Young J. Prolactinoma and estrogens: pregnancy, contraception and hormonal replacement therapy. //Ann Endocrinol (Paris). - 2007 - Vol. 68. № 2-3. - P.106-112.

9. Doknic М., Pekic S., Zarkovic М., Medic-Stojanoska М., Dieguez C., Casanueva F., Popovic V. Dopaminergic tone and obesity: an insight from prolactinomas treated with bromocriptine. // Eur J Endocrinol. - 2002. - Vol. 147. № 1. - P. 77—84.

10. Fleenor D.E., Freemark M. Prolactin induction of insulin gene transcription: roles of glucose and signal transducer and activator of transcription 5. // Endocrinology.

- 2001. - Vol. 142, № 7. - P. 2805-2810.

Литература

11. Fleenor D,, Arumugam R., Freemark M. Growth hormone and prolactin receptors in adipogenesis: STAT-5 activation, suppressors of cytokine signaling, and regulation of insulin-like growth factor I. // Horm Res. - 2006. - Vol. 66. № 3. -P. 101-110.

12. Greenman Y, Tordjman K, Stern N, Increased body weight associated with prolactin secreting pituitary adenomas: weight loss with normalization of prolactin levels. // Clin Endocrinol (Oxf). - 1998. - Vol.48. № 5. - P. 547-553.

13. Heil S.H. Sex-specific effects of prolactin on food intake by rats. // Horm Behav. -1999. - Vol. 35. № 1. - P. 47-54.

14. Ling C., Billig H. PRL receptor-mediated effects in female mouse adipocytes: PRL induces suppressors of cytokine signaling expression and suppresses insulin-induced leptin production in adipocytes in vitro. // Endocrinology. - 2001. - Vol. 142. № 11. - P.480-490,

15. McAveney K.M., Gimble J.M., Yu-Lee L.-Y. Prolactin receptor expression during adipocyte differentiation of bone marrow stroma. // Endocrinology. - 1996. -№ 137. - P. 5723-5726.

16. Moore B.J., Gerardo-Gettens T,, Horwitz B.A., Stern J.S. Hyperprolactinemia stimulates food intake in the female rat. // Brain Res Bull. - 1986. - Vol.17. № 4. - P. 563-569.

17. Pelkonen R, Nikkil EA, Grahne B, Serum lipids, postheparin plasma lipase activities and glucose tolerance in patients with prolactinoma. // Clin Endocrinol (Oxf). - 1982. - Vol. 16. № 4, - P. 383-390,

18. Tuzcu A, Bahceci M, Dursun M,Turgut C, Bahceci S. Insulin sensitivity and hyperprolactinemia. // J Endocrinol Invest. - 2003. - Vol. 26. № 4, - P. 341-346.