Оправдана ли комбинация b-АДРЕНОБЛОКАТОРА и диуретика?

I ТЕРАПИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

OU

О

OU

О

I—

го

_û

X

g

Оправдана ли комбинация р-адреноблокатора и диуретика?

В.И.Маколкин Первый московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова

В статье рассматривается обоснованность комбинации в-адреноблокатора бисопролола и тиазидно-го диуретика гидрохлоротиазида. Подчеркивается необходимость включения диуретика в дозах, не вызывающих нарушение толерантности к глюкозе и не оказывающих неблагоприятное воздействие на липидный профиль. На примере препарата Лодоз подчеркивается целесообразность наличия различных доз в-адреноблокатора в комбинации с диуретиком, что расширяет возможности врача при назначении комбинированной терапии.

Ключевые слова: гипертоническая болезнь, комбинация в-адреноблокатора и диуретика, бисопро-лол, гидрохлоротиазид.

Does combination of p-blocker and diuretic justified in treatment of arterial hypertension?

V.I.Makolkin First Moscow Medical State University named by I.M.Sechenov, Moscow

Rationale for combination of p-blocker bisoprolol and tiazide diuretic hydrochlotothiazide is considered. Necessity of inclusion of low dose diuretic not associated with impairment of glucose level and lipid profile is emphasized. Using medication Lodoz as example reasonability of existence of different doses of p-blocker in combination with diuretic is stressed.

Key words: arterial hypertension, p-blocker, diuretic, bisoprolol, hydrochlotothiazide, combination.

Многоцентровые исследования, посвященные выяснению эффективности противогипертензивной терапии у больных гипертонической болезнью, показали, что адекватно проводимое лечение снижает частоту мозгового инсульта на 42%, а острого ин-

фаркта миокарда - на 14%. В арсенале врача в настоящее время существует достаточно большое количество эффективных препаратов - это Р^адренобло-каторы, а-адреноблокаторы, мочегонные препараты, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, а в последние годы - блокаторы рецепторов к ангиотензину II. Хотя исследование ТОМЖ показало, что все перечисленные классы антигипертензивных препаратов практически в равной мере снижают повышенное АД и могут быть использованы врачом, на практике дело обстоит далеко не столь благополучно. Так, в исследовании [1] показано, что среди 11 613 больных артериальной гипертензией адекватное снижение диастолического давления было достигнуто лишь в 37% случаев. Авторы полагают, что одной из причин неудовлетворительного результата явилась монотерапия, не позволяющая «блокировать» различные механизмы, ответственные за подъем АД. Подобное заключение еще раз ставит перед лечащим врачем ряд вопросов: следует ли все же отдать предпочтение монотерапии или же комбинировать препараты различных групп друг с другом. Следует подчеркнуть, что «удобство» лечения играет не последнюю роль в неукоснительном следовании больного предписаниям врача. Существующая тенденция к «монотерапии» гипертонической болезни с помощью препаратов пролонгированного действия могла бы быть полностью принята, если бы не два обстоятельства: одно из них уже упомянуто выше; а другое заключается в том, что у части больных полная доза того или иного препарата (назначаемая при снижении эффекта от средних доз) вызывает появление побочных действий, что также не способствует следованию больным рекомендациям врача. С другой стороны, сами врачи (учитывая вероятность появления побочных действий) проводят так называемую «субоптималь-ную» терапию дозами, не обеспечивающими нормализацию АД. Наконец, у ряда больных после нескольких месяцев лечения (а иногда и раньше) возникает эффект «ускользания», выражающийся в постепенном снижении эффективности применяемого лечения. Все это объясняет тот факт, что при наблюдениями за 1292 больными гипертонической болезнью (мужчинами), получавшими монотерапию в течение 1 года [2] с исходным диастолическим давлением 95-109 мм рт. ст., величины этого показателя ниже 90 мм были получены лишь у 40-60% больных (в зависимости от применяемого препарата). Последнее обстоятельство особенно важно и, по-видимому, может быть объяснено тем, что в ответ на прием одного антигипертензивного средства у больных гипертонической болезнью происходит «запуск» (или усиление активности) механизмов, противодействующих понижению АД. Так, например, при назначении антагонистов кальция происходит активация симпатоадреналовой системы и задержка жидкости в организме, а при назначении мочегонных истощение «запасов» натрия стимулирует ренин-ан-гиотензиновую и активирует симпатоадреналовую системы. Длительный прием р-адреноблокаторов ведет к усилению симпатического тонуса периферических сосудов (и к вазоконстрикции), ингибиторы ан-гиотензинпревращающего фермента могут усиливать (по механизму обратной связи) секрецию ренина. Вероятно, этот неполный перечень будет впоследствии дополнен и другими механизмами,

Сведения об авторе:

Маколкин Владимир Иванович - член-корреспондент РАМН, д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки.

ответственными за возникновение эффекта «ускользания». В связи с этим представляется достаточно перспективным одновременное использование двух (а иногда и трех) гипотензивных препаратов с различным механизмом действия. Таким образом, подобный подход обосновывается следующим:

• одновременное использование препаратов двух различных фармакологических групп более активно снижает АД за счет того, что происходит воздействие на различные патогенетические механизмы гипертензии;

• совместное применение более низких доз двух препаратов, действующих на различные регуляторные системы, позволит лучше контролировать АД, учитывая неоднородность реакции больных гипертонической болезнью на антигипертензив-ные средства;

• назначение второго препарата может ослаблять или уравновешивать запуск механизмов противодействия понижению АД, возникающих при назначении одного препарата;

• устойчивое понижение АД может быть достигнуто меньшими дозами двух препаратов (нежели при проведении монотерапии);

• меньшие дозы позволяют избежать дозозависимых побочных эффектов, вероятность которых более высока при большей дозе того или иного препарата (при проведении монотерапии);

• применение двух препаратов может в большей степени предотвращать поражение органов-мишеней (сердце, почки), обусловленное гипертензией;

• назначение второго препарата может в определенной мере уменьшать (и даже полностью ликвидировать) нежелательные эффекты, обусловленные первым (пусть даже и вполне эффективным) препаратом;

• назначение второго препарата (в частности, мочегонного препарата) позволяет получить быстрый антигипертензивный эффект комбинации лекарств, так как большинство антигипертензивных препаратов (ингибиторов АПФ, блокаторов кальциевых каналов, отчасти и в-адреноблокаторов) проявляют в полной мере свое действие лишь на второй неделе приема (и даже позже).

Учитывая наличие по меньшей мере шести групп

антигипертензивных средств, возможно создать достаточно большое количество комбинаций, однако на практике целесообразно использовать лишь некоторые из них.

В настоящее время в России при диагностике и лечении артериальной гипертонии (гипертонической болезни) широко пользуются Национальными рекомендациями (четвертый пересмотр), принятыми в 2010 г. на Российском национальном конгрессе кардиологов. При составлении документа были использованы рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейского общества по артериальной гипертонии по диагностике и лечению артериальной гипертонии 2007 (ЕОК/ЕОГ) и Обновленными рекомендациями Европейского Общества Гипертонии (2010 г.). Вместе с тем за истекшие годы был завершен ряд крупных многоцентровых исследований, а также были выполнены большие метаанализы, посвященные различным аспектам диагностики и лечения.

В данной публикации остановимся на достаточно «узком» вопросе - месте в-адреноблокаторов в лечении АГ. Прежде всего следует отметить, что в документе представлены паритетно все пять групп анти-гипертензивных препаратов (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов к ангиотензину II, диурети-

ки, антагонисты кальция, ß-адреноблокаторы), причем ни одному из них не дается особого предпочтения, указывая, что те или иные препараты целесообразно применять в определенных ситуациях (ни один из препаратов не считается препаратов выбора для всех), не рекомендуется также использовать термины как «препарат первого ряда» и пр. Подчеркивается, что независимо от класса препаратов монотерапия эффективна лишь у незначительной доли пациентов, большинству же больных для контроля АД требуется комбинация, по крайней мере, двух препаратов. Комбинация двух антигипертензивных препаратов может иметь преимущество и при начале терапии, особенно у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска, для которых желательно более быстрое достижение целевых величин АД. Обращается внимание, что следует отдавать предпочтение фиксированным (в одной таблетке) комбинациям, что повышает приверженность больного к лечению. В этом отношении представляется не окончательно решенным вопрос о сочетании ß-адрено-блокатора и диуретика. Прежде всего, это касается ß-адреноблокатора, в отношении которого в Рекомендациях 2007 г. имеется некая неопределенность, закончившаяся пожеланием не использовать препараты этой группы (в особенности в сочетании с диуретиком) у больных метаболическим синдромом и у лиц с предрасположенностью к сахарному диабету. Надо отметить, что данное положение сформировалось на основе результатов больших многоцентровых исследований, в которых использовался гидрофильный препарат атенолол - MRC [3], LIFE [4], ASCOT-BPLA [5], INVEST [6], ELSA [7], а если и использовался липофильный препарат метопролол, то результаты исследования представлялись суммарно: «метопролол + атенолол» - в исследовании HAPPY

[8], «метопролол + пиндолол» - STOP-Hypertension

[9], «атенолол + метопролол + пиндолол» - STOP-Hypertension-2 [10].

Длительное время использовалась весьма популярная комбинация ß-адреноблокатора (гидрофильного атенолола) в сочетании с тиазидными диуретиками (хлорталидоном или гидрохлоротиази-дом), показавшая свою высокую антигипертензив-ную эффективность. Однако проведенные в последующем крупномасшабные исследования [4, 5, 6] показали более низкую эффективность данной комбинации в отношении вторичных точек, так и по влиянию на метаболизм глюкозы и на уровень липидов (несмотря на равную степень антигипертен-зивного эффекта). Несомненно, что на такие результаты повлиял, вероятно, не слишком удачный выбор гидрофильного ß-адреноблокатора атенолола, но и возможное влияние на углеводный обмен достаточно высоких доз диуретиков (гидрохлороти-азид применялся в дозах 12,5-25 мг). В своем обзоре G.Mancia [11] связывает вероятность развития сахарного диабета 2 типа (СД 2) с использованием в качестве антигипертензивных средств диуретика и ß-ад-реноблокатора (заметим, что анализируются исследования, в которых использовался атенолол и диуретики в дозах 12,5 мг и более). В связи с этим возникает вопрос: зависит ли вероятность развития СД 2 от дозы применяемого диуретика? Этот вопрос разбирается в публикации [12], в которой приводятся данные исследования, анализирующего влияние диуретиков на углеводный и минеральный обмены в зависимости от применяемой дозы [13], показавшего, что лишь доза гидрохлоротиазида 6,25 мг является метаболически нейтральной для уровня глюкозы крови.

о

ГО

_0

X

I КАРДИОЛОГИЯ

I ТЕРАПИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Между тем, на фармацевтическом рынке присутствуют иные комбинации, нежели атенолол + хлор-талидон (гидрохлоротиазид), имеющие достаточно хорошую доказательную базу и не обладающие всеми негативными свойствами, присущими вышеуказанной комбинации (атенолол + диуретик). Это относится, в частности, к фиксированной комбинации высокоселективного ß-адреноблокатора 2-го поколения бисопролола (2,5/5/10 мг) и низкой дозы гид-рохлоротиазида (6,25 мг) - Лодоз (Nicomed).

Бисопролол, как одна из составных частей Лодоза, имеет хорошую доказательную базу. Имеется несколько сравнительных исследований эффекта бисопролола у больных АГ. В двойном слепом рандомизированном исследовании BISOMET [14] 87 больных с АГ получали либо 10 мг бисопролола, либо 100 мг метопролола тартрата 1 раз в сутки. Эффекты препаратов в отношении АДсист и ЧСС на фоне физической нагрузки через 3 и 24 ч после приема препаратов сравнивались с соответствующими исходными показателями. Через 24 ч после приема эффект би-сопролола значимо превосходил эффект метопроло-ла, хотя через 3 ч существенных различий в действиях препаратов не отмечено. Остаточный эффект бисопролола через 24 ч по отношению к 3-часовому его уровню (86-93%) был выше, чем у метопролола (53-66%). Был сделан вывод: однократный прием 10 мг бисопролола гарантирует статистически значимое снижение среднего дневного и среднего ночного АД с плавным снижением в течение суток и сохранением суточного ритма АД. Это сопровождалось надежным снижением ЧСС на фоне физической нагрузки в течение всего 24-часового периода после приема препарата. В исследовании BIMS [15] сравнивались антигипертензивная активность бисопролола

и атенолола у ку оказался более эс

рящих пациентов с АГ. Бисопролол пфективным (в 80% случаев), нежели атенолол (52%). Антигипертензивный эффект би-сопролола сравнивался с эффектом дигидропириди-новых антагонистов кальция. В рандомизированном двойном слепом 8-недельном исследовании [16] больные пожилого возраста с АГ получали бисопро-лол в дозе 10-20 мг/сут или нифедипин пролонгированного действия по 20-40 мг 2 раза в сутки. Было установлено, что по гипотензивному действию бисо-пролол существенно превосходит нифедипин. Эти данные еще раз подчеркивают возможность назначения в-адреноблокаторов лицам пожилого возраста с целью снижения АД. В другом исследовании [17] сравнивалась выраженность антигипертензив-ного действия бисопролола у молодых (моложе 60 лет) и пожилых людей (старше 60 лет). Значимых

различий не было обнаружено, хотя доля больных с положительным эффектом была несколько выше среди пожилых (83,8% против 76,1%). Большее число пожилых пациентов отвечало также на низкие дозы препарата (60% против 53,7%).Частота побочных эффектов в группах молодых и пожилых существенно не отличалась.

Эффективность антигипертензивного действия бисопролола имеет дозозависимый характер, так в работе [18] установлено, что при назначении препарата в дозах 5, 10 и 20 мг/сут АДсист снижалось, соответственно, на 10, 14 и 20%. По мере возрастания дозы увеличивалось количество пациентов с АДдиаст <90 мм рт.ст. Комбинация бисопролола с диуретиком имеет также достаточную доказательную базу. Так в середине 90-х годов были выполнены четыре крупномасштабных плацебо-контролируемых многоцентровых исследования, в которых участвовали 1600 больных с АГ 1 и 2-й степенью повышения АД. Так в многофакторном исследовании [17] участвовало 512 пациентов, в течение 12 нед получавших плацебо, монотерапию бисопрололом в дозах 2,5, 5, 10 и 40 мг, монотерапию гидрохлоротиазидом в дозах 6,25 мг или 25 мг, а также комбинированную терапию бисопрололом и гидрохлоротиазидом в различных сочетаниях дозировок (12 комбинаций). Эффект определяли как снижение АДдиаст в положении сидя через 24 ч после приеме препарата до <90 мм рт. ст. Частота антигипертензивного эффекта при приема комбинации 2,5 мг бисопролола и 6,25 мг гидрохлоротиазида была у 61% пациентов, при приеме 5 мг бисопролола в комбинации с 6,25 мг гидрохлоротиазида - у 73%, увеличение же дозы би-сопролола до 10 мг увеличивало число лиц, ответивших на терапию до 80%. Другое исследование [18], в котором участвовало 547 больных с АГ, подтвердило антигипертензивный эффект комбинации. Важным результатом явилось то, что добавление гидрохло-ротиазида в дозе 6,25 мг к бисопрололу усиливало эффект одного бисопролола на 13-20% в зависимости от дозы последнего. Аддитивный характер эффекта комбинации препаратов наблюдался при всех дозах бисопролола. Наконец, эффект сохранялся в течение всего 24-часового междозового интервала. Эффект комбинации (5 мг бисопролола + 6,25 мг гидрохлоротиазида - Лодоз) был стабильным и не зависел от возраста, пола и расы больных и их отношения к курению. Обращает внимание эффективность Лодоза у афроамериканцев и пожилых больных, которые обычно не столь чувствительны к одним р-адреноблокаторам. Ряд исследований были посвящены сравнению комбинации бисопролол +

о

о

I—

Nt"

<и

го

-О

Информация о препарате

ФАРМАКОДИНАМИКА

Клинические исследования продемонстрировали потенцирование эффектов двух активных компонентов данной комбинации. Эффективность для лечения мягкой и умеренной степени артериальной гипертензии была отмечена даже при применении самой низкой дозировки - 2,5 мг + 6,25 мг. Побочные эффекты, такие как гипокалиемия (при применении гидрохлоротиазида) и брадикардия, астения и головная боль (при применении бисопролола), являются дозозависимыми. Поэтому для уменьшения нежелательных эффектов количество каждого действующего компонента в Лодозе уменьшено в 2-4 раза. Бисопролол является высокоселективным р1-адреноблокатором без симпатомиметической и мембран-стабилизирующей активности. Механизм действия бисопролола при артериальной гипертензии связан, прежде всего, со снижением уровня

ЛОДОЗ (Мерк Сантэ с.а.с., Франция) Бисопролол + гидрохлоротиазид таблетки п/о, 2,5 мг + 6,25 мг; 5 мг + 6,25 мг; 10 мг +6, 25 мг

ренина в плазме крови и частоты сердечных сокращений. Гидрохлоротиазид является диуретиком из группы тиазидов с антигипертензивным эффектом. Его диуретический эффект обусловлен ингибированием транспорта ионов натрия из почечных канальцев в кровь, что предупреждает тем самым его реабсорбцию.

ПОКАЗАНИЯ

Артериальная гипертензия мягкой и средней степени тяжести.

Разделы: Фармакокинетика, Противопоказания, Применение при беременности и в период лактации, Способ применения и дозы, Побочные действия, Передозировка, Взаимодействие, Особые указания - см. в инструкции по применению препарата.

гидрохлоротиазид с другими антигипертензивны-ми препаратами. Так, в двух исследованиях [19, 20] сравнивался эффект Лодоза с эналаприлом и амло-дипином. Оба исследования были рандомизированными с двойным слепым контролем, параллельным участием групп больных и повышением доз препаратов для сравнения эффектов Лодоза (бисопролол - 2,5, 5 или 10 мг 1 раз в день) эналаприла (5 или 10 мг 1 раз в день и 10 мг 2 раза в день, а также 20 мг 2 раза в день) и амлодипина (2,5, 5 или 10 мг 1 раз в день). Исследование продолжалось суммарно 18 нед (218 больных), исследование [21] - 23 нед (323 больных), в которых было подтверждено, что низ-кодозовая комбинация бисопролола и гидрохлоро-тиазида может снижать АД значительнее, чем монотерапия высокими дозами компонентов комбинации. После 18 нед применения Лодоза, амлодипина, эналаприла и плацебо среднее снижение АДсист составило, соответственно, -14,5/-12,7 мм рт. ст., -11,8/ -9,9 мм рт. ст., -9,8/-9,0 мм рт. ст. и -1,1 /-1,9 мм рт. ст. Снижение АДдиаст у больных, получавших комбинацию, было достоверно больше, нежели при приеме эналаприла и амлодипина. Частота антигипертен-зивного эффекта (снижение АДдиаст до 90 мм рт. ст. или на >10 мм рт.ст. по сравнению с исходным) при приеме комбинации (Лодоз), амлодипина и энала-прила составила, соответственно, 84, 70 и 52%.

В исследовании [22] эти величины равнялись, соответственно, 71, 69 и 45%. В рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании в течение 10 нед сравнивались Лодоз (бисопролол в различных комбинациях, гидрохлоротиазид 6,25 мг) и лозартан (50 и 100 мг) или лозартан 50 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг у 75 больных АГ (4 нед - титрование дозы, 6 нед - стабильная терапия). Лодоз снижал АДсист значительно больше, чем лозар-тан/лозартан + гидрохлоротиазид (соответственно, -14,2 и -6,5 мм рт.ст.). Только Лодоз снижал частоту сердечных сокращений, лозартан/лозартан + гидрохлоротиазид не влияли на этот показатель. К концу исследования среднее изменение среднесуточного АДдиаст при применении Лодоза было значительно больше (-11,0 мм рт. ст.), чем при применении лозар-тана/лозартан + гидрохлоротиазид (-5,8 мм рт.ст.).

Применение Лодоза не вызывает неблагоприятные метаболические эффекты, типичные для диуретиков и некоторых в-адреноблокаторов (в частности, гипокалиемия, гиперхолестеринемия, гипер-урикемия, гипергликемия). Низкодозовая комбинация бисопролола + гидрохлоротиазид может рассматриваться как стартовая терапия при АГ, в особенности у лиц с высокой ЧСС, а также при одновременном наличии стабильной стенокардии, и у больных, перенесших острый инфаркт миокарда. Естественно, при необходимости к терапии Лодо-зом могут добавляться антагонисты кальция и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (равно как и блокаторы рецепторов к ангиотензину II). Наконец, следует более критично отнестись к Европейским рекомендациям по лечению АГ (2007), рассматривающих комбинацию в-адреноблокатор + диуретик как нерациональную. Не будет лишним повторение, что подобная рекомендация базируется на исследованиях, в которых использовалась комбинация атенолола и диуретика (отнюдь не в низкой дозе). Наконец, следует сказать, что «... общепринятая точка зрения, что лечение в-блокаторами сопровождается значительным увеличением риска депрессии, утомляемости, сексуальной дисфункции не находит подтверждения в клинических исследованиях...» [23].

ЛОАОЗ

бисопролол / гидрохлортиазид

2,5 - 5 -10 мг ¿,25 мг

Сочетание рождает гармонию

Уникальная высокоэффективная комбинация бисопролола и низкой дозы диуретика1

Высокий уровень безопасности -доказанная метаболическая нейтральность1,3

Положительное влияние на качество жизни пациентов с артериальной гипертензией2,3

Сокращенная информация по назначению. Регистрационный номер М3 РФ № ЛС- 0011912 от 18.08.2006. Лекарственная форма: таблетки, покрытые оболочкой Бисопролол + Гидрохлоротиазид 2,5 мг/6,25 мг; 5 мг/б,25 мг; 10 мг/6,25 мг. Показания: артериальная гипертензия мягкой и умеренной степени тяжести. Противопоказания: повышенная чувствительность к бисопрололу, гидрохлоротиазиду, другим тназидам, сульфонамидам или другим компонентам препарата, тяжелые формы бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких (Х0БЛ), острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в стадии декомпенсации, требующая проведения инотропной терапии, кардиогенный шок, синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада II и I II степени без искусственного водителя ритма, симптоматическая брадикардия (ЧСС менее 50 ударов в минуту), артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление (АД) менее 100 мм рт.ст.), феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов), тяжелые формы нарушения периферического кровообращения, в том числе синдром Рейно, метаболический ацидоз, тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин], тяжелые нарушения функции печени, рефрактерная гнпокалиемия, одновременное применение с сультопрндом, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). Побочное действие: нарушение водно-электролитного баланс, головокружение, головная боль, ощущение похолодания или онемения в конечностях, тошнота, рвота, диарея, запор, повышенная утомляемость, брадикардия, нарушение AV проводимости, усугубление симптомов течения ХСН, бронхоошм у пациентов с бронхиальной астмой или обструкцией дыхательных путей в анамнезе, депрессия, бессонница реакции гнперчувствительности. Меры предосторожности: не следует внезапно прекращать лечение, дозу необходимо снижать постепенно. Пациентам с компенсированной ХСН начинать лечение с минимальных доз препарата, постепенно увеличивая дозу. При длительном применении препарата Лодоз рекомендуется регулярно контролировать содержание: электролитов и уровня глюкозы сыворотки крови, особенно у пожилых пациентов. В случае назначения препарата сдругим гипотензивным средством рекомендуется снижение дозы, по крайней мере, в начале лечения. С осторожностью: AV блокада I степени; стенокардия Принцметала; нарушения периферического кровообращения; гнповолемия; нарушение функции печени; гиперурикемия, псориаз, тиреотоксикоз, феохромоцитома, водно-электролитные нарушения. Способ применения и дозы: рекомендуемая суточная доза - 1 таблетка Лодоза, содержащая Бисопролол/Гидрохлоротиазид в дозе 2,5 мг/6,25 мг или 5 мг/6,25 мг, или 10 мг/6,25 мг. Полная информация по препарату и противопоказаниях содержится в инструкции по медицинскому применению.

1. Prisant L.M., Weir M.R., Papademetríou V. et al. Low-dose drug combination therapy: an alternative first-line approach to hypertension treatment Am Heart J.1995; 130: 359-366.2. Weir M.R., Prisant L.M., Papademetríou V. et al. Low-dose combination treatment for hypertension vs single-drug treatment - bisoprolol/ Hydrochlorothiazide vs Amlodipine, Enalapril, and placebo: Combined anylisis of comparative studies. Am J Ther. 1996; 5:313-321. 3. Чазова И.Е. и др. Системные гипертензии №4,2010; 72-74.

На правах рекламы. Информация для специалистов здравоохранения. 000 «Никомед Дистрибъюшн Сентэ». 119048 Москва, ул. Усачева, д. 2, стр. 1, тел.: (495) 933 5511, факс: (495) 50216 25, www.bisoprolol.ru; www.nycomed.ru. Дата выпуска рекламы: ноябрь 2011.

Nycomed: a Takeda Company

Литература

1. Menard J. Clinical assessment of combination therapy development. Blood Pressure. 1993; 2: Suppl 1: 5-9.

2. Materson B.J., Reda D.J.,Cushman W.C. et al. Department of Veterans Affairs single-drug theraty of hypertension study: revised figures and new data. Am. J. Hypertens. 1995; 8: 189-192.

3. Lever A.F., Brennan PJ. MRC trial of treatment in elderly hypertensive. Clin Exp Hypertens. 1993; 15: 941-942.

4. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet. 2002; 359: 995-1003.

5. Dahlof B., Sever PS., Poulter N.R. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimes of amlodipine adding perindopril as recuired versus atenolol adding bendroflumethiazide as re-cuired, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA); a multicentre randomized controlled ytial. Lancet. 2005; 366: 895-906.

6. Pepine C.J., Handberg E.M., Cooper-DeHoff R.M. et al. A calcium antagonist vs. a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. JAMA. 2003; 290: 2805-16.

7. Zanshetti A., Bond M.G., Henning M. et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis. Circulation. 2002; 106: 2422-7.

8. Wilhelmsen L., Berglund G., Elmfeldt D. et al. Beta-Blockers Versus Diuretics in Hypertensive Men: Main Results from the HAPPHY Trial. Journal of Hypertension. 1987; 5: 561-572.

9. Johannessson M., Dahlof B., Lindholm L.H. The cost-effectiveness of treating hypertension in elderly people-an analysis of the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertensuion). J Intern Med. 1993; 234: 317-23.

10. Hansson L., Lindholm L.H., Ekborm T. et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in alderly patients; cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet. 1999; 354: 1751-6.

11. Mancia G., Grasswi G., Zanchetti A. New-onset diabetes and antihypertensive drugs. J of Hypertens. 2006; 24: 3-10.

12. Недогода С.В. Комбинированная антигипертензивная терапия: есть ли шансы у Лодоза? Фарматека. 2008; 15:9-14.

13. Jounela A.J., Lilya M., Lumme J. Relation between low dose of hydrochlorothiazide, antihypertensive effect and adverse effect. Blood Press. 1994; 3 (4): 231-35.

14. Haasis R., Bethge H. Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of treatment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double-blind study (BISOMET). Eur Heart J. 1987; 8: 103-113.

15. Buhtel F.R., Berglund G., Anderson O.K. et al. Smoking status and cardioselective ß-blocade antihypertensive therapy: the Bisoprolol International Multicentre Study (BIMS). J Hypertens. 1986; 4: 144-146.

16. Amabile G., Serradimigni A. Comparison of bisoprolol with nifedipine for treatment of essential hypertension in the elderly: comparative double-blind trial. Eur Heart J. 1987; 8: Suppl. M: 65-69.

17. Van der Ven L.M. Age-dependent differences in the efficacy and tolerability of different classes of antihypertensive drugs. Clin Drug Invest. 1997; 1: 16-22.

18. Mengden T, Vetter W. The efficacy of bisoprolol in the treatment of hypertension.. Rev Contemp Pharmacother. 1997; 8: 55-67.

19. Frishman W.H., Brizzynski B.S., Coulson L.R. et al. A multifactorial trial design to assess combination therapy in hypertension: treatment with Bissoprolol and Hydrochlorothiazide. Arch Intern Med. 1994; 154: 1461-68.

20. Frishman W.H., Burris Jf., Mroczek W.J. et al. First-line therapy with lowe-dose Bisoprolol fumarate and low-dose Hydrochlorothiazide in patients with stage I and stage II systemic hypertension. J Clin Pharmacol. 1995; 35: 182-8.

21. Neutel J.M., Rolf C.N., Valentine S.N. et al. Low-dose combination therapy as fist line treatment of mild to moderate hypertension: the efficacy and safety of Bisoprolol/6,25 HCTZ versus Amlodipine, Enalapril and placebo. Cardiovasc Rev Rep. 1996; 17: 33-45.

22. Prisant L.M., Weir M.R., Papademetriou V. et al. Low-dose drug combination therapy: an alternative first-line approach to hypertension treatment. Am Heart J. 1995; 130: 359-366.

23. Dennis T.K, Patricia R. Hebert P, Beta-Blocker Therapy and Symptoms of Depression, Fatigue, and Sexual Dysfunction. JAMA. 2002; 288: 351-357.