СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ИСХОДА У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ПО БИОМАРКЕРАМ ГИПОКСИИ: ЭНДОГЕННОМУ ЭРИТРОПОЭТИНУ И ФАКТОРУ, ИНДУЦИРУЕМОМУ ГИПОКСИЕЙ -1
METHOD FOR PREDICTING THE OUTCOME IN PATIENTS WITH CHRONIC HEART FAILURE BASED ON HYPOXIC BIOMARKERS: ENDOGENOUS ERYTHROPOIETIN AND HYPOXIA-INDUCIBLE FACTOR 1

Изобретение относится к медицине, а именно к внутренним болезням и предназначено для прогнозирования исхода в течение года у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).
Известен способ прогнозирования тяжести течения и неблагоприятного исхода ХСН, заключающийся в определении в сыворотке крови терминального промозгового натрийуретического пептида (N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) [1].
Существенным недостатком известного способа является то, что NT-proBNP отражает уровень миокардиального стресса, но, при этом не учитывается тяжесть гипоксии [2, 3].
Целью изобретения является повышение точности прогнозирования исхода в течение года у больных с хронической сердечной недостаточностью путем определения биомаркеров гипоксии: фактора, индуцируемого гипоксией (Hypoxia-inducible factor (HIF-1)), и эндогенного эритропоэтина в сыворотке крови.
Описание изобретения.
Поставленная цель достигается посредством определения в сыворотке крови фактора, индуцируемого гипоксией (Hypoxia-inducible factor (HIF-1)), который регулирует экспрессию генов, ответственных за образование эндогенного эритропоэтина (эЭПО). Затем рассчитывается «индекс гипоксии» по формуле: эЭПО (мМЕ/мл)/HIF-1(нг/мл). Многофакторный регрессионный анализ, в который в качестве зависимой переменной включали выживаемость пациентов в течение года, а в качестве независимых переменных уровень гемоглобина, скорость клубочковой фильтрации, фракцию выброса левого желудочка, результаты теста шестиминутной ходьбы, NT-proBNP и индекс гипоксии, показал, что смертность больных в течение года прямо и независимо от других параметров, в том числе и от NT-proBNP, связана с индексом гипоксии (R=0,30, β=0,26, р=0,02).
При проведении логистического регрессионного анализа, установлено, что индекс гипоксии более 287 мМЕ/нг у пациентов с ХСН ассоциирован со значимым риском смерти в течение года (ОР 12,2; 95% ДИ 2,62-56,84; р=0,0014) (чувствительность - 47%, специфичность - 95% (AUC=0,96); р=0,018). Для расчета требуется забор крови, с последующим определением иммуноферментным методом HIF-1, эЭПО и расчет индекса гипоксии.
Отличительной особенностью способа является использование для прогнозирования исхода у больных с хронической сердечной недостаточностью биомаркеров гипоксии: HIF-1 и эндогенного эритропоэтина сыворотки крови. При относительно невысокой чувствительности способ имеет высокую специфичность, что позволяет прогнозировать отсутствие неблагоприятного исхода для жизни у больных с ХСН с индексом гипоксии ≤287 мМЕ/нг.
Результаты использования предлагаемого способа.
С использованием предлагаемого способа проведено прогнозирование исхода у 80 больных с ХСН (48 женщин и 32 мужчины, средний возраст 70,7±8,7 лет), находящихся на лечении в ГУЗ «Ульяновский областной клинический центр специализированных видов медицинской помощи имени заслуженного врача России Е.М. Чучкалова». Диагностика ХСН проводилась в соответствии с рекомендациями по диагностике и лечению ХСН ОССН, РКО [4]. Методом иммуноферментного анализа (ИФА) в химико-аналитической лаборатории Ульяновского государственного университета в крови были исследованы HIF-1 («ELISA Kit for Hypoxia Inducible Factor 1 Alpha (HIF1a) (Human)», производитель «Cloud-Clone Corp.», каталожный номер SEA798Hu), эритропоэтин (ЭПО) («Эритропоэтин-ИФА-БЕСТ», производитель «Вектор-Бест», каталожный номер А-8776). Срок наблюдения составил 12 месяцев. В качестве первичной конечной точки оценивалась общая смертность.
За время наблюдения умерли 16 (20%) пациентов с ХСН. Индекс гипоксии был значительно выше в группе умерших пациентов с ХСН, чем у выживших (157, (ИКР 75,4; 464,2) и 74,1 (ИКР 32,5; 158,8) мМЕ/нг, соотв., р=0,0004). Индекс гипоксии более 287 мМЕ/нг у пациентов с ХСН ассоциирован со значимым риском смерти (ОР 12,2; 95% ДИ 2,62-56,84; р=0,0014). Для сравнения: предсказательная ценность общепринятого биохимического маркера - NT-proBNP сыворотки крови для прогнозирования риска смерти хуже (способ прототип): при проведении многофакторного регрессионного анализа в котором учитывался индекс гипоксии смертность больных не была независимо связана с уровнем NT-proBNP (R=0,21, β=0,25, р=0,06). Таким образом, определение индекса гипоксии позволяет с большей точностью, чем по общепринятому маркеру NT-proBNP, прогнозировать исход в течение года у больных с хронической сердечной недостаточностью. При индексе гипоксии ≤287 мМЕ/нг прогнозируется отсутствие неблагоприятного исхода в течение года у больного с ХСН. Согласно современным представлениям крайне важно определить не только отдаленный неблагоприятный прогноз больного ХСН, но и благоприятный прогноз в ближайшие 12 месяцев, для выбора тактики лечения с использованием дорогостоящих инвазивных подходов, например, имплантация ресинхронизирующего кардиостимулятора [5]. Предлагаемый Способ позволяет надежно прогнозировать благоприятный исход у больного с ХСН в течение ближайшего года наблюдения, что важно для определения лечебной тактики.
Примеры:
1. Больная Д., 83 года. Поступила в кардиологическое отделение с диагнозом: Артериальная гипертензия 3 стадии, 3 степени. Постоянная форма фибрилляции предсердий. ХСН 2Б стадии, 3 ф.к. Очень высокий сердечно-сосудистый риск. Бронхиальная астма, частично контролируемая.
Индекс гипоксии составил 871,6 мМЕ/нг, при этом уровень NT-proBNP - 308,9 пг/мл. Больная умерла через 6 месяцев наблюдения.
2. Больная З., 78 лет. Поступила в кардиологическое отделение с диагнозом: ИБС. Стабильная стенокардия, 3 ф.к. Артериальная гипертензия 3 стадии, 3 степени.. ХСН 2Б стадии, 3 ф.к. Очень высокий сердечно-сосудистый риск.
Индекс гипоксии составил 15,7 мМЕ/нг, при этом уровень NT-proBNP - 2227,6 пг/мл. Больная жива после 12 месяцев наблюдения.
3. Больная Н., 77 лет. Поступил в кардиологическое отделение с диагнозом: ИБС. Стабильная стенокардия 3 ф.к. Артериальная гипертензия 3 стадии, 3 степени. ХСН 2А стадии, 2 ф.к. Сахарный диабет 2 типа. Ожирение 3 ст. Очень высокий сердечно-сосудистый риск.
Индекс гипоксии составил 351,5 мМЕ/нг, при этом уровень NT-proBNP - 251,4 пг/мл. Больная умерла через 6 месяцев наблюдения.
4. Больная Д., 60 лет. Поступила в кардиологическое отделение с диагнозом: ИБС. Стабильная стенокардия 3 ф.к. Постинфарктный кардиосклероз. Артериальная гипертензия 3 стадии, 3 степени. ХСН 2Б стадии, 3 ф.к. Очень высокий сердечно-сосудистый риск.
Индекс гипоксии составил 66,5 мМЕ/нг, при этом уровень NT-proBNP - 2600,8 пг/мл. Больная жива после 12 месяцев наблюдения.
В данных клинических примерах показаны различные исходы у пациентов с ХСН в зависимости от индекса гипоксии при сопоставимой по клиническим проявлениям тяжести ХСН.
Преимуществом предлагаемого способа перед прототипом является большая точность прогнозирования исхода в течение года. Высокая специфичность (95%) способа позволяет считать прогноз для больных с ХСН в течение года благоприятным при индексе гипоксии ≤287 мМЕ/нг.
Заявляемый способ позволяет прогнозировать исход у больных с ХСН и уделить особое внимание пациентам высокого риска неблагоприятного исхода.
Литература:
1. Lam C.S.P., Li Yi-H., Bayes-Genis A. et al. The role of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in prognostic evaluation of heart failure. J Chin Med Asso. 2019; 82(6):447-451. DOI: 10.1097/JCMA.0000000000000102.
2. Hajjar V., Schreiber M.J. Does measuring natriuretic peptides have a role in patients with chronic kidney disease? Cleveland clinic journal of medicine. 2009; 76(8): 476-8. DOI: 10.3949/ccjm.76a.08065.
3. Ефремова E.B., Шутов A.M., Подусов A.C. и др. Биомаркеры миокардиальной и почечной дисфункции при хронической сердечной недостаточности. Нефрология и диализ. 2020. 22(2):181-188. DOI: 10.28996/2618-9801-2020-2-181-188].
4. Мареев В.Ю. и др. Клинические рекомендации. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН). 2016 (пересмотр каждые 3 года). Общество специалистов по сердечной недостаточности. Российское кардиологическое общество: 92 с.
5. Клинические рекомендации. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН). 2020, одобренные Научно-практическим Советом Минздрав РФ Российское кардиологическое общество: 183 с.