ЯДРА МИКРОПЕЛЛЕТ ПАНКРЕАТИНА, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ НАНЕСЕНИЯ ЭНТЕРОСОЛЮБИЛЬНОГО ПОКРЫТИЯ
PANCREATINE MICROPELLET NUCLEI TO BE ENTERO-SOLUBLE COATED

В настоящем изобретении описан способ и применение лекарственного средства, содержащего панкреатин. Точнее, описаны способы получения ядер микропеллет панкреатина, которые в основном не содержат синтетических масел, и ядра микропеллет панкреатина, получаемые этим способом. Кроме того, в настоящем изобретении описаны микропеллеты панкреатина, которые представляют собой содержащие энтеросолюбильное покрытие ядра микропеллет панкреатина.
Микросферы панкреатина выбирают для лечения заболеваний или нарушений, вызванных дефицитом пищеварительного фермента, у млекопитающих, таких как люди. Это обусловлено тем, что высокоактивный содержащий микросферы препарат панкреатина, такой как Creon™, обеспечивает подачу терапевтически эффективного количества активных ферментов и одновременно подачу микросфер соответствующего размера, которые могут поступать на оптимальный участок пищеварительного тракта, на котором необходимо воздействие пищеварительного фермента, в частности, в верхний отдел кишечника.
Недавно органы здравоохранения приступили к переоценке совместимости некоторых фармацевтических инертных наполнителей, которые ранее применялись для приготовления, в частности, содержащих панкреатин препаратов. Некоторые органы здравоохранения привели рекомендации по применению конкретных фармацевтических инертных наполнителей (см., например, US Code of Federal Regulations, 21 CFR §201, 302), таких как минеральное масло. В настоящее время рекомендуется не назначать минеральное масло всем подряд беременным женщинам и/или младенцам. Поэтому пациентам необходимы микропеллеты панкреатина, которые бы соответствовали действующим рекомендациям органов здравоохранения и не содержали бы синтетические масла, такие как минеральное масло.
Ранее было установлено, что синтетические масла, такие как парафины, например, жидкие парафины (минеральные масла), в частности, низковязкий жидкие парафин (легкое минеральное масло) являются инертными наполнителями, необходимыми для получения микропеллет панкреатина путем экструзии с последующей сферонизацией экструдатов. Один пример описан в документе ЕР 0583726 (патент US N 5378462), в котором раскрыты микропеллеты панкреатина и их получение с использованием полиэтиленгликоля 4000, парафина и низшего спирта путем экструзии с последующей сферонизацией.
В заявке US N2004/0101562 (Maio) раскрыты микросферы панкреатических ферментов, обладающие высокой стабильностью, и способ их получения. Твердую смесь, содержащую один или большее количество панкреатических ферментов, один или большее количество гидрофильных низкоплавких полимеров и другие инертные наполнители, при перемешивании нагревают при температуре, большей или равной температуре плавления указанного гидрофильного низкоплавкого полимера. Однако Maio подчеркнул, что главной особенностью описанного способа является полное отсутствие любых растворителей как воды, так и других органических растворителей.
В заявке US N2002/0061302 описан способ лечения диабета путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, физиологически приемлемой смеси ферментов, обладающих липолитической, протеолитической и амилолитической активностью.
Заявка US 2004/0213847 относится к фармацевтическим композициям задержанного высвобождения, содержащим ингибиторы протонного насоса.
В патенте US N4786505 раскрыты фармацевтические препараты для перорального применения.
Другие фармацевтические препараты, которые могут включать панкреатин и энтеросолюбильное покрытие, описаны, например, в документах DE 19907764; ЕР 0021129 (патент US N4280971); ЕР 0035780; патенте US N5225202; патенте US N5750148; US 6224910; заявке US N2002/0146451 и WO 02/40045.
Соответственно, вариант осуществления, предлагаемый в настоящем изобретении, относится к способу получения и применения ядер микропеллет панкреатина, которые в основном не содержат синтетических масел. Другой вариант осуществления относится к микропеллетам панкреатина, в основном не содержащим синтетических масел, которые представляют собой содержащие энтеросолюбильное покрытие ядра микропеллет панкреатина.
Другой вариант осуществления относится к способу лечения различных патологических состояний, таких как панкреатическая экзокринная недостаточность, панкреатит, муковисцидоз, диабет типа I и/или диабет типа II путем применения ядер микропеллет панкреатина и/или микропеллет панкреатина, полученных способами, описанными в настоящем изобретении.
Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции в виде пероральной дозированной формы, содержащей фармакологически эффективное количество панкреатина, в которой панкреатин находится в форме ядер микропеллет панкреатина и/или микропеллет панкреатина, полученных способами, описанными в настоящем изобретении. Ядра микропеллет панкреатина, микропеллеты панкреатина и/или их фармацевтические композиции можно дополнительно поместить по меньшей мере в одну наружную упаковку, выбранную из группы, включающей капсулы, пакеты, блистеры и флаконы.
Панкреатин является смесью различных физиологически активных эндогенных ингредиентов, которые получают из поджелудочной железы млекопитающих, и в качестве главных компонентов содержит пищеварительные ферменты, такие как липазы, амилазы и протеазы. Панкреатическая липаза млекопитающих является ценной добавкой пищеварительного фермента при лечении различных патологических состояний, таких как панкреатическая экзокринная недостаточность. Однако панкреатические липазы и амилазы также вносят вклад в терапевтическую ценность панкреатина. Панкреатин для применения в фармацевтике обычно получают из крупного рогатого скота или свиней и предпочтительным является свиной панкреатин.
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что ядра микропеллет панкреатина, которые являются подходящими для нанесения энтеросолюбильного покрытия, обладают высокой ферментативной активностью и в основном не содержат синтетических масел, таких как парафины, например, низковязкий жидкий парафин, можно получить способом, описанным в настоящем изобретении. Также было установлено, что способ получения, описанный в настоящем изобретении, является улучшенным по сравнению с известными способами, в которых применяется минеральное масло, или по сравнению с известными способами, в которых, например, требуется большее количество стадий способа для получения ядер микропеллет панкреатина.
В частности, способом, предлагаемым в настоящем изобретении, можно получить ядра микропеллет панкреатина, которые содержат от 10 до 95 мас.% панкреатина, от 5 до 90 мас.% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого связывающего агента и от 0 до 10 мас.% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого инертного наполнителя. Более предпочтительно, описанным ниже способом можно получить ядра микропеллет панкреатина, которые содержат от 70 до 90 мас.% панкреатина, от 10 до 30 мас.% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого связывающего агента и от 0 до 5 мас.% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого инертного наполнителя. В одном варианте осуществления можно получить ядра микропеллет панкреатина, которые содержат от 70 до 90 мас.% панкреатина и от 10 до 30 мас.% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого связывающего агента, в каждом случае компоненты всех указанных выше композиций прибавляют до 100 мас.%.
В настоящем изобретении суффикс "микро" при использовании для описания микропеллеты или микросферы, означает, что диаметр или все ее размеры (длина, высота, ширина) меньше или равны 5 мм. Предпочтительно получать ядра микропеллет панкреатина, которые являются примерно сферическими и обладают диаметром, равным от 0,5 до 2,0 мм.
Термин "синтетические масла" означает неомыляющиеся углеводороды или смеси углеводородов и включает, например, жидкие и твердые парафины, предпочтительно - жидкие парафины (минеральные масла), более предпочтительно - низковязкий жидкий парафин (легкое минеральное масло).
Выражение "в основном не содержит синтетических масел" означает, что в способах изготовления, описанных в настоящем изобретении и применяющихся для получения ядер микропеллет панкреатина и/или микропеллет панкреатина, не используются одно или большее количество синтетических масел в качестве инертного наполнителя, хотя синтетические масла могут содержаться в качестве фармацевтически приемлемых микропримесей в связывающем агенте (агентах), компонентах энтеросолюбильного покрытия, благоприятных для ферментов органических растворителях и/или инертных наполнителях, которые применяются для получения ядер микропеллет панкреатина и/или микропеллет панкреатина, описанных в настоящем изобретении.
Один вариант осуществления, описанный в настоящем изобретении, относится к способу получения ядер микропеллет панкреатина, включающему стадии:
а. приготовления экструдирующейся смеси, включающей:
i. от 10 до 95% панкреатина;
ii. от 5 до 90% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого связывающего агента;
iii. от 0 до 10% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого инертного наполнителя; и
iv. один или большее количество благоприятных для ферментов органических: растворителей в количестве, достаточном для получения экструдирующейся смеси;
где выраженные в процентах массовые содержания компонентов приведены в пересчете на массу ядер микропеллет панкреатина и компоненты i.), ii.) и iii.) (если содержатся) добавляют до 100 мас.%;
b. получения ядер микропеллет панкреатина из экструдирующейся смеси;
с. придания ядрам микропеллет панкреатина примерно сферической или примерно эллипсоидальной формы в присутствии дополнительного благоприятного для ферментов органического растворителя; и
d. удаления одного или большего количества благоприятных для ферментов органических растворителей из ядер микропеллет панкреатина, так чтобы ядра микропеллет панкреатина в основном не содержали один или большее количество благоприятных для ферментов органических растворителей; в котором ядра микропеллет панкреатина в основном не содержат синтетических масел.
Примеры фармацевтически приемлемых связывающих агентов включают полиэтиленгликоль 1500, полиэтиленгликоль 2000, полиэтиленгликоль 3000, полиэтиленгликоль 4000, полиэтиленгликоль 6000, полиэтиленгликоль 8000, полиэтиленгликоль 10000, гидроксипропилметилцеллюлозу, полиоксиэтилен, сополимеры оксиэтилен-оксипропилен и смеси указанных органических полимеров. Приведенный выше перечень фармацевтически приемлемых связывающих агентов является не исчерпывающим, а просто иллюстративным, поскольку специалист с общей подготовкой в данной области техники должен понимать, что также можно использовать множество других фармацевтически приемлемых связывающих агентов или комбинаций связывающих агентов. Полиэтиленгликоль 4000 является предпочтительным фармацевтически приемлемым связывающим агентом. В настоящем изобретении синтетические масла и мономерные сложные эфиры фталевой кислоты не рассматриваются в качестве подходящих фармацевтически приемлемых связывающих агентов.
Примеры подходящих фармацевтически приемлемых инертных наполнителей включают агенты, придающие скользкость, такие как стеарат магния или стеарат кальция, стеариновую кислоту, тальк и/или крахмал; наполнители, такие как фосфат кальция, кукурузный крахмал, декстраны, декстрин, гидратированный диоксид кремния, микрокристаллическую целлюлозу, каолин, лактозу, маннит, поливинилпирролидон, осажденный карбонат кальция, сорбит и/или тальк; агенты, обеспечивающие распадаемость, такие как аэросил™ (кремниевая кислота), альгиновая кислота, амилоза, альгинат кальция, карбонат кальция, обработанный формальдегидом желатин, карбонат пектина, крахмал саго, бикарбонат натрия и/или крахмал; и/или увлажнители, такие как глицерин и/или крахмал. Приведенный выше перечень фармацевтически приемлемых инертных наполнителей является не исчерпывающим, а просто иллюстративным, поскольку специалист с общей подготовкой в данной области техники должен понимать, что также можно использовать множество других фармацевтически приемлемых инертные наполнители или комбинаций инертных наполнителей. В настоящем изобретении синтетические масла не рассматриваются в качестве подходящих фармацевтически приемлемых инертных наполнителей. В одном варианте осуществления ядра микропеллет не содержат фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, но могут необязательно содержать большее количество или дозу панкреатина.
Предпочтительными являются варианты способа, в которых фармацевтически приемлемые инертные наполнители содержатся в количестве, составляющем 0%.
Благоприятные для ферментов органические растворители облегчают перемешивание и другие технологические процедуры и затем их можно удалить, например, путем сушки. Обычно после удаления благоприятных для ферментов органических растворителей некоторое количество растворителя остается в ядрах микропеллет панкреатина. Оставшийся в ядрах микропеллет растворитель может включать благоприятные для ферментов органические растворители, воду или смесь благоприятных для ферментов органических растворителей с водой. Если в качестве растворителя содержится вода, то обычно она содержится в панкреатине, который использовался в качестве исходного вещества. Количество растворителя, содержащегося в ядрах микропеллет панкреатина после удаления благоприятных для ферментов органических растворителей, в типичном случае составляет менее 5% и обычно - менее 3 мас.% в пересчете на массу ядер микропеллет панкреатина.
1
4
Примерами подходящих благоприятных для ферментов органических растворителей являются ацетон, хлороформ, дихлорметан и линейные и разветвленные С-С-спирты, предпочтительно - метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 2-бутанол, трет-бутанол и смеси указанных растворителей. 2-Пропанол является предпочтительным благоприятным для ферментов органическим растворителем. В настоящем изобретении синтетические масла не рассматриваются в качестве подходящих благоприятных для ферментов органических растворителей. Благоприятный для ферментов органический растворитель обычно используется в количестве, составляющем от 15 до 35 мас.%, предпочтительно - от 20 до 30 мас.% в пересчете на количество использующегося панкреатина. Приведенный выше перечень подходящих благоприятных для ферментов органических растворителей является не исчерпывающим, а просто иллюстративным, поскольку специалист с общей подготовкой в данной области техники должен понимать, что также можно использовать множество других благоприятных для ферментов органических растворителей или комбинаций растворителей.
Количества панкреатина, фармацевтически приемлемого связывающего агента (агентов), фармацевтически приемлемого инертного наполнителя (наполнителей) и/или благоприятного для ферментов органического растворителя специалисты в данной области техники могут менять, так чтобы получить ядра микропеллет панкреатина, обладающие предпочтительным составом и характеристиками, указанными в настоящем изобретении.
Термин "в основном не содержащая благоприятных для ферментов органических растворителей" означает, что количество благоприятных для ферментов органических растворителей, содержащихся в ядрах микропеллет панкреатина, составляет менее 5 мас.% в пересчете на ядра микропеллет панкреатина.
Удаление одного или большего количества благоприятных для ферментов органических растворителей из ядер микропеллет панкреатина на стадии d.) способа означает, что указанные ядра микропеллет панкреатина находятся в условиях, при которых ядра микропеллет в основном не содержат благоприятных для ферментов органических растворителей. Удаление благоприятных для ферментов органических растворителей можно проводить по любой методике, известной специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Предпочтительной методикой является сушка. Сушку можно например, проводить при температуре от 25 до 75°С, предпочтительно - от 30 до 55°С. Кроме того, удаление одного или большего количества благоприятных для ферментов органических растворителей также обычно приводит к ядрам микропеллет панкреатина, содержащим количество воды, которое меньше 5% и 5 обычно меньше 3 мас.%. в пересчете на ядра микропеллет панкреатина.
В предпочтительном варианте осуществления раскрытого способа получения ядер микропеллет панкреатина ядра микропеллет панкреатина получают на стадии b.) способа путем экструзии. Примечательно, что экструдирующуюся смесь получают, даже если смесь в основном не содержит синтетических масел. На стадии b.) способа, если получение ядер микропеллет проводят из экструдирующейся смеси посредством экструзии, то предпочтительно, чтобы во время экструзии температура не превышала 70°С, более предпочтительно, чтобы температура не превышала 50°С. Кроме того, в случае экструзии предпочтительно использовать мундштуки для продавливания, которые обладают отверстием диаметром от 0,5 до 2,0 мм, предпочтительно - от 0,7 до 1,5 мм, например, 0,8 мм. Если экструдируют экструдирующуюся смесь, то длину экструдирующихся фрагментов доводят до значения, подходящего для стадии формования. Это можно выполнить, например, с помощью режущего устройства, расположенного ниже по технологической линии от экструдирующего пресса, по методике, известной специалисту с общей подготовкой в данной области техники. Формование на стадии с.) способа можно проводить, например, в обычном аппарате для округления. Затем в аппарате для округления фрагментам экструдата придают примерно сферическую или примерно эллипсоидальную форму в присутствии дополнительного благоприятного для ферментов органического растворителя, который может быть тем же, что и благоприятный для ферментов органический растворитель, использующийся на стадии а.) способа, или другим.
При получении экструдата, как это описано в настоящем изобретении (в основном не содержащего синтетических масел), обработка фрагментов экструдата в аппарате для округления улучшается по сравнению с другими известными способами. Например, во время формования ядер микропеллет панкреатина в частицы примерно сферической или примерно эллипсоидальной формы необходимо прибавлять меньшее количество благоприятного для ферментов органического растворителя и при проведении способа с использованием экструдера и аппарата для округления к деталям аппарата для округления прилипает меньшее количество частиц экструдата.
Другой вариант осуществления относится к микропеллетам панкреатина, которые представляют собой содержащие энтеросолюбильное покрытие ядра микропеллет панкреатина. В качестве энтеросолюбильного покрытия можно использовать любое энтеросолюбильное покрытие, которое пригодно для высвобождения ядер микропеллет панкреатина в верхнем отделе кишечника и совместимо с ядрами микропеллет панкреатина. Примерами являются энтеросолюбильные покрытия, описанные в патенте US N5378462, или имеющиеся в продаже энтеросолюбильные покрытия, такие как полимеры Eudragit™. Предпочтительными энтеросолюбильными покрытиями являются такие, для которых не требуется включение синтетических масел.
Согласно изобретению было установлено, что ядра микропеллет панкреатина и микропеллеты панкреатина, полученные способом, описанным в настоящем изобретении, и в которых не применяются синтетические масла, неожиданно обладают в основном такими же характеристиками, как и ядра микропеллет панкреатина и микропеллеты панкреатина, полученные известными способами с использованием минеральных масел, такими как способы, описанные в патенте US N5378462. В частности, ядра микропеллет панкреатина и микропеллеты панкреатина, полученные без использования синтетических масел, обладают сходными распределением частиц по размерам, насыпной плотностью и получаются с аналогичными выходами, как и ядра микропеллет панкреатина и микропеллеты панкреатина, полученные способами, в которых применяются синтетические масла. Кроме того, ядра микропеллет панкреатина, полученные без использования синтетических масел, при сопоставлении с аналогичными микропеллетам и панкреатина, полученными с использованием синтетических масел, обнаруживают сходную структуру поверхности и сходные характеристики в случае нанесения энтеросолюбильного покрытия с получением микропеллет панкреатина.
В другом варианте осуществления энтеросолюбильное покрытие ядер микропеллет панкреатина включает:
i) по меньшей мере один пленкообразующий агент;
ii) по меньшей мере один пластификатор; и
iii) необязательно по меньшей мере один препятствующий прилипанию агент.
В одном варианте осуществления энтеросолюбильное покрытие составляет от 20 до 30 мас.%, более предпочтительно - от 22 до 26 мас.%, еще более предпочтительно - от 22,5 до 25 мас.% в пересчете на всю композицию микропеллет панкреатина.
Пленкообразующий агент(ы), пластификатор(ы) и препятствующий прилипанию агент(ы) (если они содержатся), применяющиеся для приготовления энтеросолюбильного покрытия, далее в настоящем изобретении обычно называются "не являющимися растворителями компонентами покрытия".
Подходящие пленкообразующие агенты включают агар, полимеры карбопол™ (карбомер) (т.е. высокомолекулярные, сшитые полимеры на основе акриловой кислоты), карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилэтилцеллюлозу, карраген, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-сукцинат целлюлозы, ацетат-тримеллитат целлюлозы, хитин, экстракт кукурузного крахмала, этилцеллюлозу, гуммиарабик, гидроксипропилцеллюлозу, hydroxypropylmethyl acetate succinate, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимер метакриловая кислота-этилметакрилат, метилцеллюлозу, пектин, поливинилацетатфталат, поливиниловый спирт, шеллак, альгинат натрия, ацетат-фталат крахмала и/или сополимер стирол/малеиновая кислота или смеси указанных пленкообразующих полимеров. Ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы и/или сополимер метакриловая кислота-этилметакрилат являются предпочтительными пленкообразующими агентами. Наиболее предпочтительным является фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, например, HP 55 или НРМСР HP-50. Синтетические масла не рассматриваются в качестве предпочтительных пленкообразующих агентов. Приведенный выше перечень пленкообразующих агентов является не исчерпывающим, а просто иллюстративным, поскольку специалист с общей подготовкой в данной области техники должен понимать, что также можно использовать множество других пленкообразующих агентов или комбинаций пленкообразующих агентов.
Пластификатор(ы) обычно может содержаться в количестве, превышающем 1,5%, и обычно в количестве, составляющем от 2 до 20 мас.% в пересчете на пленкообразующий агент. Пластификатор может содержать насыщенные линейные одноатомные спирты, содержащие от 12 до 30 атомов углерода. Более предпочтительные приемлемые пластификаторы включают лауриловый спирт, тридециловый спирт, миристиловый спирт, пентадециловый спирт, цетиловый спирт, гептадециловый спирт, стеариловый спирт, нонадециловый спирт, арахидиновый спирт, бегениловый спирт, карнаубиловый спирт, цериловый спирт, корианиловый спирт, мелиссиловый спирт, ацетилтрибутилцитрат, дибутилсебакат, эфиры жирных кислот и глицерина, глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, эфиры сорбита и жирных кислот, триацетин, триэтилцитрат и смеси указанных пластификаторов.
Предпочтительными пластификаторами являются цетиловый спирт, стеариловый спирт, триэтилцитрат и их смеси. Наиболее предпочтительные пластификаторы выбраны из группы, включающей триэтилцитрат, цетиловый спирт и смеси триэтилцитрата и цетилового спирта. Если цетиловый спирт применяется в качестве единственного пластификатора, он может содержаться в количестве, превышающем 1,5%, обычно в количестве, составляющем от 2 до 15%, предпочтительно - от 2 до 10 мас.% в пересчете на пленкообразующий агент. Если триэтилцитрат применяется в качестве единственного пластификатора, он может содержаться в количестве, составляющем от 5 до 20%, предпочтительно - от 12 до 15 мас.% в пересчете на пленкообразующий агент. Синтетические масла не рассматриваются в качестве подходящих пластификаторов. Приведенный выше перечень пластификаторов является не исчерпывающим, а просто иллюстративным, поскольку специалист с общей подготовкой в данной области техники должен понимать, что также можно использовать множество других пластификаторов или комбинаций пластификаторов.
В одном варианте осуществления пластификатор содержит цетиловый спирт и триэтилцитрат, которые совместно содержатся в количестве, превышающем 3%, обычно в количестве, составляющем от 4 до 20%, предпочтительно - от 6 до 15%, более предпочтительно - от 7 до 10 мас.% в пересчете на пленкообразующий агент. Отношение массы цетилового спирта к массе триэтилцитрата в указанной смеси цетилового спирта и триэтилцитрата может составлять от 0,05:1 до 1:1, например, 0,1:1, 0,2:1, 0,3:1, 0,4:1, 0,5:1, 0,6:1, 0,7:1, 0,8:1 или 0,9:1. Предпочтительное отношение массы цетилового спирта к массе триэтилцитрата в указанной смеси цетилового спирта и триэтилцитрата может составлять от 0,25:1 до 0,5:1, предпочтительно - от 0,3:1 до 0,45:1, более предпочтительно - от 0,35:1 до 0,4:1, и еще более предпочтительно - от 0,38:1 до 0,4:1 (мас./мас.).
Энтеросолюбильное покрытие необязательно включают препятствующий прилипанию агент. Подходящие препятствующие прилипанию агенты включают диметикон и касторовое масло. Диметикон, предпочтительно - диметикон 1000, является предпочтительным препятствующим прилипанию агентом. Препятствующий прилипанию агент обычно содержится в энтеросолюбильном покрытии в количестве, составляющем от 1,5 до 3 мас.% в пересчете на пленкообразующий агент. Синтетические масла не рассматриваются в качестве предпочтительных препятствующих прилипанию агентов. Приведенный выше перечень препятствующих прилипанию агентов является не исчерпывающим, а просто иллюстративным, поскольку специалист с общей подготовкой в данной области техники должен понимать, что также можно использовать множество других препятствующие прилипанию агенты или комбинации препятствующих прилипанию агентов.
Другой вариант осуществления относится к способу получения микропеллет панкреатина, включающему стадии:
аа. получения ядер микропеллет панкреатина, таких что ядра микропеллет панкреатина в основном не содержат синтетических масел;
bb. получения раствора энтеросолюбильного покрытия, включающего L по меньшей мере один пленкообразующий агент;
ii. пластификатор в количестве, превышающем 1,5 мас.% в пересчете на по меньшей мере один пленкообразующий агент; и
iii. необязательно по меньшей мере один препятствующий прилипанию агент, и
iv. один или большее количество благоприятных для ферментов органических растворителей;
cc. нанесения на ядра микропеллет панкреатина раствора энтеросолюбильного покрытия, при котором температуру ядер микропеллет панкреатина во время нанесения покрытия поддерживают при значении, подходящем для нанесения раствора энтеросолюбильного покрытия; и
dd. сушки ядер микропеллет панкреатина с покрытием.
В указанном выше способе получения микропеллет панкреатина пленкообразующий агент(ы), пластификатор(ы), препятствующий прилипанию агент(ы) и благоприятные для ферментов органические растворители обычно являются такими, как указанно выше. Ядра микропеллет панкреатина, которые получены на стадии аа.) способа и которые в основном не содержат синтетических масел, предпочтительно получать способом получения ядер микропеллет панкреатина, описанным выше.
Вследствие применения способа получения микропеллет панкреатина, а именно, способа нанесения покрытия, описанного в настоящем изобретении, фармацевтически приемлемые остаточные количества благоприятного для ферментов органического растворителя (растворителей), содержащегося в растворе энтеросолюбильного покрытия, может все еще содержаться в микропеллете панкреатина после сушки. Следует понимать, что микропеллеты панкреатина, включающие фармацевтически приемлемые остаточные количества благоприятного для ферментов органического растворителя (растворителей), входят в объем настоящего изобретения.
Стадию bb.) способа можно проводить при температуре от 15 до 60°С. Проведение стадии bb.) способа при температуре окружающей среды (т.е. при комнатной температуре, равной примерно от 20 до 30°С), является предпочтительным. Примеры подходящих благоприятных для ферментов органических растворителей включают ацетон, 2-бутанол, трет-бутанол, хлороформ, дихлорметан, этанол, метанол, 1-пропанол, 2-пропанол и смеси указанных растворителей. Ацетон, этанол и 2-пропанол или их смеси являются предпочтительными в качестве благоприятных для ферментов органических растворителей. Ацетон является наиболее предпочтительным. Приведенный выше перечень благоприятных для ферментов органических растворителей на стадии bb.) способа является не исчерпывающим, а просто иллюстративным, поскольку специалист с общей подготовкой в данной области техники должен понимать, что также можно использовать множество других благоприятных для ферментов органических растворителей или комбинаций растворителей.
Благоприятный для ферментов органический растворитель обычно используют в количестве, являющемся от 6- до 10-кратным, предпочтительно - от 7- до 8-кратным массе не являющихся растворителями компонентов; покрытия, использующихся для получения микропеллет панкреатина, предлагаемых в настоящем изобретении. Например, если не являющиеся растворителями компоненты покрытия обладают суммарной массой, равной 1,5 г, то на стадии аа.) способа можно использовать от 9 до 15 г благоприятного для ферментов органического растворителя.
На стадии сс.) способа температуру ядер микропеллет панкреатина при нанесении покрытия в одном варианте осуществления обычно поддерживают равной от 30 до 60°С, предпочтительно - от 32 до 55°С, более предпочтительно - от 35 до 50°С, наиболее предпочтительно - от 37 до 49°С. На стадии cc.) способа при использовании цетилового спирта или смеси цетилового спирта и триэтилцитрата температуру ядер микропеллет панкреатина предпочтительно поддерживают равной от 40 до 46°С (граничные значения включены). Поддержание температуры ядер микропеллет панкреатина при нанесении покрытия в предпочтительных температурных диапазонах приводит к улучшенной устойчивости микропеллет панкреатина по отношению к желудочному соку, предпочтительно, если энтеросолюбильное покрытие включает цетиловый спирт и триэтилцитрат в качестве пластификаторов. Покрытие на стадии cc.) способа можно нанести по любой технологии или методике, известной специалисту с общей подготовкой в данной области техники. Предпочтительным является нанесение распылением. Обычно стадию cc.) способа проводят таким образом, что энтеросолюбильное покрытие составляет от 20 до 30 мас.%, предпочтительно - от 22 до 26 мас.% и более предпочтительно - от 22,5 до 25 мас.% в пересчете на всю композицию микропеллет панкреатина. Точные значения параметров, использующихся на стадии cc.) способа для получения необходимого энтеросолюбильного покрытия, зависят от использующейся методики нанесения покрытия. Специалист в данной области техники знает, как при использовании разных методик нанесения покрытия получить пленки покрытия необходимой толщины.
Сушку ядер микропеллет панкреатина с энтеросолюбильным покрытием на стадии dd.) способа обычно проводят при температуре от 30 до 75°С, предпочтительно - от 30 до 55°С, более предпочтительно - от 35 до 50°С и в течение от 6 до 60 ч, предпочтительно - в течение от 10 до 36 ч.
Микропеллеты панкреатина, предлагаемые в настоящем изобретении, являются особенно подходящими для доставки панкреатина и его компонентов - пищеварительных ферментов в верхний отдел кишечника, в особенности в тонкий кишечник, обычно - в двенадцатиперстную кишку млекопитающих, таких как люди. Таким образом, микропеллеты панкреатина, предлагаемые в настоящем изобретении, являются особенно подходящими для профилактики и/или лечения различных патологических состояний и нарушений пищеварения, включая панкреатическую экзокринную недостаточность различной этиологии, таких как нарушенное пищеварение, и/или для профилактики и/или лечения панкреатита, муковисцидоза, диабета типа I и/или диабета типа II, у млекопитающих таких как люди. Нарушенное пищеварение у млекопитающих, таких как люди, обычно вызвано дефицитом пищеварительных ферментов, в особенности дефицитом эндогенной липазы, но также протеазы и/или амилазы. Причиной такого дефицита пищеварительных ферментов часто является гипофункция поджелудочной железы (например, панкреатическая недостаточность, обычно известная, как панкреатическая экзокринная недостаточность), органа, который вырабатывает наибольшее количество и самых важных эндогенных пищеварительных ферментов. Если панкреатическая недостаточность является патологической, то она может быть врожденной или приобретенной. Приобретенная хроническая панкреатическая недостаточность может, например, являться следствием алкоголизма. Врожденная панкреатическая недостаточность может, например, являться следствием заболевания, такого как муковисцидоз. Последствиями дефицита пищеварительных ферментов могут быть выраженные симптомы недостаточного питания и неправильного питания, которые могут сопровождаться повышенной восприимчивостью к вторичным заболеваниям. Поэтому в одном предпочтительном варианте осуществления микропеллеты панкреатина, предлагаемые в настоящем изобретении, являются особенно подходящими для лечения панкреатической экзокринной недостаточности любой этиологии.
Другой вариант осуществления относится к микропеллетам панкреатина, полученным как описано выше, предназначенным для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологических состояний, таких как нарушения пищеварения, панкреатическая экзокринная недостаточность, панкреатит, муковисцидоз, диабет типа I и/или диабет типа II.
Еще один вариант осуществления относится к способу лечения патологического состояния, такого как нарушения пищеварения, панкреатическая экзокринная недостаточность, панкреатит, муковисцидоз, диабет типа I и/или диабет типа II, путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества микропеллет панкреатина, описанных выше.
Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, включающей фармакологически эффективное количество панкреатина, в которой панкреатин находится в форме микропеллет панкреатина, полученных способами, описанными в настоящем изобретении, в дозированной форме, подходящей для перорального введения, содержащей указанное фармакологически эффективное количество панкреатина.
Для надлежащей доставки нестабильных в кислой среде лекарственных средств, таких как панкреатин, в верхний отдел кишечника млекопитающего, такого как человек, необходимо, чтобы энтеросолюбильное покрытие было устойчивым по отношению к желудочному соку вплоть до значений рН, равных, например, 5,5. Затем нестабильное в кислой среде лекарственное средство должно высвободиться в верхнем отделе кишечника, что означает, что энтеросолюбильное покрытие должно высвободить нестабильное в кислой среде лекарственное средство в менее кислой среде, например, при рН 5,5 или выше, предпочтительно - при рН 6. Микропеллеты панкреатина, описанные в настоящем изобретении, обладают превосходной устойчивостью по отношению к желудочному соку и защитной способностью, например, превосходной защитной способностью при рН 1 и/или рН 5. В этом отношении предпочтительными являются микропеллеты панкреатина, предлагаемые в настоящем изобретении, в которых пластификатор включает цетиловый спирт и триэтилцитрат (композиции ЦС/ТЭЦ). Кроме того, композиции ЦС/ТЭЦ обычно сохраняют более значительное содержание липазы и обычно обладают меньшим содержанием воды, чем другие микропеллеты панкреатина, в которых использованы другие пластификаторы. Кроме того, композиции ЦС/ТЭЦ обладают благоприятными характеристиками растворения, которые сопоставимы с характеристиками имеющихся в настоящее время в продаже лекарственных средств, содержащих панкреатин, например, лекарственных средств, известных под торговым названием Creon™.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения используется фармацевтическая упаковка или набор, включающий один или большее количество контейнеров, заполненных микропеллетами панкреатина, предлагаемыми в настоящем изобретении. В таком контейнере (контейнерах) могут находиться различные печатные материалы, такие как инструкции по применению или уведомление в форме, установленной правительственным агентством, регулирующим изготовление, применение или продажу фармацевтических препаратов, и это уведомление содержит разрешение агентства на изготовление, применение или продажу с целью применения в медицине или ветеринарии.
ПРИМЕРЫ
Приведенные ниже примеры являются иллюстративными, а не ограничивающими настоящее изобретение. Другие возможные модификации и изменения являются обычными для специалистов в данной области техники и полностью соответствуют сущности и объему настоящего изобретения.
А. Приготовление ядер микропеллет панкреатина и микропеллет панкреатина
1. Приготовление не содержащих покрытия микропеллет панкреатина
15,9 кг Панкреатина смешивали с 3,975 кг полиэтиленгликоля 4000 в имеющемся в продаже смесителе с большим сдвиговым усилием и тщательно увлажняли с помощью 3,975 кг 2-пропанола. Полученную смесь экструдировали с помощью имеющегося в продаже экструзионного пресса, снабженного мундштуком для продавливания с отверстиями внутренним диаметром 0,8 мм и расположенным ниже по технологической линии режущим устройством. При прессовании температура была ниже 50°С. С помощью режущего устройства экструдированную массу нарезали на фрагменты длиной примерно 5 мм.
Полученные 14,64 кг экструдированных фрагментов четырьмя порциями примерно одинаковой величины направляли в имеющийся в продаже аппарат для округления и скругляли с получением ядер микропеллет примерно эллипсоидальной или примерно сферической формы. При округлении прибавляли еще 135 г 2-пропанола.
После сушки в имеющейся в продаже вакуумной сушилке непрерывного действия (типа Vötsch) при температуре в диапазоне от 35 до 50°С в течение 12 ч микропеллеты панкреатина сортировали сначала с помощью сита с отверстиями размером 3,15 мм (отсеивание частиц размером > 3,15 мм) и затем с помощью сита с отверстиями размером 0,7 мм (отсеивание частиц размером < 0,7 мм) и затем с помощью сита с отверстиями размером 1,25 мм (отсеивание частиц размером > 1,25 мм) и получали 11,98 кг ядер микропеллет панкреатина, обладающих содержанием панкреатина, равным 80%, и насыпной плотностью, равной 0,67 г/мл.
2. Энтеросолюбильное покрытие ядер микропеллет панкреатина
Раствор для нанесения покрытия готовили путем проводимого при перемешивании прибавления 1623,2 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (HP 55), 90,2 г триэтилцитрата, 34,3 г цетилового спирта и 38,9 г диметикона 1000 к 14030 г ацетона при комнатной температуре.
5025 г Ядер микропеллет панкреатина (полученных по методике, аналогичной описанной в настоящем изобретении) помещали в имеющийся в продаже аппарат для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое и путем проводимого со скоростью 97-101 кг/ч при давлении воздуха, равном 1,7 бар, распыления полученного выше раствора для нанесения покрытий наносили покрытие до образования пленки необходимой толщины. Температуру ядер микропеллет панкреатина регулировали с помощью подходящего датчика температуры и во время нанесения покрытия поддерживали в диапазоне от 37 до 43°С. Затем полученные микропеллеты панкреатина сушили в имеющейся в продаже вакуумной сушилке непрерывного действия (типа Vötsch) при температуре в диапазоне от 35 до 50°С в течение 12 ч. Затем высушенные микропеллеты панкреатина сортировали сначала с помощью сита с отверстиями размером 0,7 мм (отсеивание частиц размером < 0,7 мм) и затем с помощью сита с отверстиями размером 1,6 мм (отсеивание частиц размером > 1,6 мм) и получали 6532 г содержащих энтеросолюбильное покрытие микропеллет панкреатина, обладающих содержанием панкреатина, равным 60%. Насыпная плотность микропеллет панкреатина равнялась 0,69 г/мл.
Другие микропеллеты панкреатина готовили по описанной выше методике и различные покрытия наносили по методике, аналогичной описанной выше, и получали другие микропеллеты панкреатина. Состав полученных микропеллет панкреатина и некоторые параметры соответствующих способов нанесения покрытия приведен в таблице 1. Композицию G можно получить по методике, описанной в патенте US N 5378462. Использованную для сопоставления композицию Н получали по описанной выше методике с небольшими изменениями (т.е. в качестве пластификатора для покрытия использовали дибутилфталат). Если не указано иное, то все партии веществ получали в лабораторных количествах.
Композиция G является использующейся в настоящее время высококачественной фармацевтической композицией, включающей панкреатин и легкое минеральное масло.
Композиции №№5, 6, 10, 13, 14 и 15 являются примерами предпочтительных композиций, содержащих ЦС/ТЭЦ.
Композиция №3 является примером предпочтительной композиции, содержащей цетиловый спирт в качестве единственного пластификатора.
В. Определение устойчивости по отношению к желудочному соку содержащих энтеросолюбильное покрытие микропеллет панкреатина при рН 1 и рН5.
Определяли устойчивость по отношению к желудочному соку микропеллет панкреатина (см. приведенную выше таблицу 1).
Устойчивость по отношению к желудочному соку (рН 1) разных микропеллет панкреатина, приведенных в таблице 1, определяли путем погружения микропеллет панкреатической липазы на 2 ч в 0,1 моль/л хлористоводородную кислоту в аппарате для исследования распадаемости в соответствии с Европейской Фармакопеей (ЕФ). Затем нерастворившуюся часть пеллет отделяли от раствора и их остаточную липазную активность определяли по методике исследования липазы ЕФ/ The International Pharmaceutical Federation" (FIP), PO Box 84200; 2508 AE The Hague; The Netherlands. Результаты этих исследований устойчивости энтеросолюбильного покрытия по отношению к желудочному соку приведены в таблице 2 ("стабильность при рН 1").
Затем проведено аналогичное исследование при рН 5 при таких же условиях, как описанные выше, за тем исключением, что в качестве растворителя вместо 0,1 моль/л хлористоводородной кислоты использовали фосфатный буфер с рН 5,0 (2,0 г хлорида натрия и 9,2 г моногидрата дигидрофосфата натрия на 1 л с доведением до рН 5,0). Результаты этих исследований устойчивости по отношению к желудочному соку также приведены ниже в таблице 2 ("стабильность при рН 5").
Все характеристики устойчивости по отношению к желудочному соку композиций, указанных в таблице 1 (см. выше), приведены в таблице 2 в виде выраженной в процентах остаточной липолитической активности после инкубации в пересчете на действительную липолитическую активность образцов, исследованных до инкубации (относительная устойчивость по отношению к желудочному соку). Липолитическую активность определяли по методике исследования липазы, описанной в статье ФСША (Фармакопеи США) "капсулы задержанного высвобождения панкреатической липазы". В принципе, в качестве эталонного стандарта для липазы можно использовать любой стандартизованный и охарактеризованный образец панкреатина. Например, стандарт, обладающий заранее определенной липолитической активностью можно получить от "International Pharmaceutical Federation" (FIP), PO Box 84200; 2508 AE The Hague; The Netherlands. В настоящем изобретении использовали внутренний стандарт панкреатин, поставляемый по запросу фирмой Solvay Pharmaceuticals GmbH, Hans-Boeckler-Allee 20, 30173 Hannover, Germany.
Таблица 2:
Относительная устойчивость по отношению к желудочному соку (стабильность) микропеллет панкреатина при рН 1 и рН 5
Композиция
Стабильность при рН 5 [%]
Стабильность при рН 1 [%]
А
15,3
15,9
В
63,2
53,8
С
71,6
84,2
D
52,0
93,6
1
87,0
96,0
2
76,4
92,6
3
92,1
94,5
4
85,3
93,7
5
92,0
93,0
6
94,9
99,4
7
67,4
89,8
8
80,5
95,2
9
83,8
90,8
10
97,9
99,6
11
89,0
93,5
12
83,7
94,8
13
100,2
102,7
14
93,6
98,7
Е
48,6
65,0
F
36,5
75,0
G
98,6
100,6
Предпочтительные микропеллеты панкреатина обладают устойчивостью по отношению к желудочному соку (стабильностью) при рН 1, составляющей не менее 75%, предпочтительно - не менее 85%, более предпочтительно - не менее 90%, еще более предпочтительно - не менее 95% от заранее определенной липолитической активности стандарта панкреатина.
Другие предпочтительные микропеллеты панкреатина, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают устойчивостью по отношению к желудочному соку при рН 5, составляющей не менее 75%, предпочтительно - не менее 85%, более предпочтительно - не менее 90%, еще более предпочтительно - не менее 95% от заранее определенной липолитической активности стандарта панкреатина.
Микропеллеты панкреатина, которые являются наиболее предпочтительными, обладают устойчивостью по отношению к желудочному соку при рН 1, составляющей, составляющей не менее 90%, и дополнительной устойчивостью по отношению к желудочному соку при рН 5, составляющей не менее 90% от заранее определенной липолитической активности стандарта панкреатина.
С. Определение характеристик растворимости содержащих энтеросолюбильное покрытие микропеллет панкреатина
Характеристики растворимости различных содержащих энтеросолюбильное покрытие микропеллет панкреатина, указанных в таблице 1 (см. выше), определяли по методике исследования липазы, описанной в статье Фармакопеи США (ФСША) "капсулы задержанного высвобождения панкреатической липазы" для фазы, обладающей повышенной устойчивостью по отношению к желудочному соку, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Определение устойчивости по отношению к желудочному соку проводили с использованием желудочного сока без ферментов в соответствии с ФСША при стандартизированных условиях (37°С, 100 оборотов/мин) в течение 2 ч в аппарате для растворения (аппарат корзиночного типа ФСША). Затем нерастворившуюся часть содержащих энтеросолюбильное покрытие микропеллет панкреатина отделяли от раствора и переносили в лопастный аппарат, соответствующий ФСША, и для определения растворимости ферментов аппарат заполняли фосфатным буферным раствором при рН 6,0. Содержащие энтеросолюбильное покрытие микропеллеты панкреатина перемешивали в аппарате для изучения растворения при стандартизированных условиях обычно в течение 90 мин (точные моменты времени см. ниже в таблице 3) при 37°С и 50 оборотов/мин.
Липазную активность определяли в определенные моменты времени (см. таблицу 3) по методике исследования липазы, описанной в статье ФСША "капсулы задержанного высвобождения панкреатической липазы".
Результаты исследования характеристик растворимости приведены ниже в виде "остаточной липазной активности в % от действительной липазной активности" (см. таблицу 3).
Таблица 3:
Характеристики растворимости содержащих энтеросолюбильное покрытие микропеллет панкреатина в фосфатном буферном растворе (ДН: данных нет)
Моменты времени [мин]
Липазная активность в % от начальной активности для композиций микропеллет панкреатина №
G
Н
14
5
0,0
4
ДН
10
0,0
6,25
15,37
15
11,9
23,15
34,38
20
48,0
48,15
ДН
25
62,3
62,9
ДН
30
73,5
69,6
73,86
45
77,1
77,15
84,45
60
79,9
78,35
81,25
75
78,4
76,7
80,40
90
78,2
75,25
ДН
Результаты исследования характеристик растворимости, приведенные в таблице 3, сопоставлены с данными для композиций ″G″ и "Н". Указанное сопоставление основано на положениях документа "Guidance for Industry", SUPAC-MR, Modified Release Solid Oral Dosage Forms (September 1997), в соответствии с которым рассчитывали "показатель сходства" (f2). Двумя допустимыми предельными значениями при определении сходства двух сопоставляемых кривых являлись требования того, чтобы (i) показатель (f2) > 50 и (ii) среднее отклонение для любого значения растворимости не превышало 15%.
При использовании указанных предельных значений для определения сходства (f2=71,8) обнаружено, что характеристики растворимости композиции "Н" микропеллет панкреатина (см. таблицу 1) можно считать сходными с характеристиками растворимости стандартной композиции микропеллет панкреатина ″G″ (см. таблицу 1).
Все ссылки, включая публикации, заявки на патенты и патенты, цитированные в настоящем изобретении включены в настоящее изобретение в качестве ссылки в такой степени, как если бы для каждой ссылки по отдельности и специально было бы указано, что она во всей своей полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Если не указано иное, то, когда в настоящем изобретении числовые значения приведены в виде диапазонов значений, обычно подразумевается, что в них включены и граничные значения диапазонов.
Если иное не указано или явно не следует из контекста, то в настоящем изобретении (и в особенности в формуле изобретения) термины в единственном числе включают и термины во множественном числе. Если иное не указано или явно не следует из контекста, то все методики, описанные в настоящем изобретении, можно выполнять в любом подходящем порядке. Использование любого или всех примеров или типичных формулировок (таких как предпочтительные) предназначены только для иллюстрации содержания изобретения и не означает ограничения объема формулы изобретения. Ни одну из формулировок, содержащихся в описании, не следует рассматривать, как указывающую на какой-либо не заявленный элемент, существенный для осуществления настоящего изобретения.
В соответствии с этим настоящее изобретение включает все модификации и эквиваленты объекта, указанного в прилагаемой формуле изобретения, в соответствии с положениями действующего законодательства. Кроме того, если иное не указано или явно не следует из контекста, то любая комбинация описанных выше элементов во всех их возможных вариантах входит в настоящее изобретение.