ЛЕЧЕНИЕ ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ СИНДРОМА БЕСПОКОЙНЫХ НОГ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПРОЛЕКАРСТВ АНАЛОГОВ ГАМК
TREATMENT OR PREVENTION OF RESTLESS LEGS SYNDROME WITH USING PROMEDICINES OF GABA ANALOGUES

Настоящая заявка на патент заявляет права на приоритет заявок 35 U.S.С. § 119 (е) от United States Provisional Application Serial Nos. 60/504,172, 60/504,726, 60/512,279 и 60/538,495, зарегистрированных 17 сентября, 2003, 18 сентября, 2003, 17 октября, 2003, и 22 января, 2004, соответственно.
Область техники, к которой относится изобретение
В данном изобретении раскрыты способы применения пролекарств аналогов ГАМК и их фармацевтических композиций для лечения или предупреждения синдрома беспокойных ног у пациентов и фармацевтические композиции пролекарств аналогов ГАМК, полезные в лечении или профилактике синдрома беспокойных ног.
Уровень техники
Синдром беспокойных ног (синдром усталых ног) (RLS - restless legs syndrome) беспокоит от 5 до 10% населения в целом. Хотя клиническая природа RLS неизвестна, существуют четыре характерных симптома RLS: 1) дизестезии и парестезии нижних конечностей; 2) двигательное беспокойство; 3) увеличение парестезии и двигательного беспокойства в ночное время; и 4) симптомы, которые нарастают при отдыхе, то есть сидя и лежа. Обычно симптомы нарастают ночью (Garcia-Borreguero et al., Neurol. 2002 (11:2) 1573-79). RLS может манифестировать в любом возрасте, даже в детстве, хотя обычно наблюдается во взрослом возрасте. Клиническая картина в целом меняется со временем, но стремится стать более резко выраженной с годами, с возрастанием до 28% пораженных среди тех, кому за 65 лет (dark, J. Am. Fam. Prac. 2001 (14:3) 368-374).
RLS представляет собой крайне неудобное чувствительно-двигательное нарушение. Помимо того, что чувствительные симптомы, такие как парестезия, представляющая собой чувство оцепенения, покалывания, жжение или боль, побуждают к движению конечностей, пациенты также испытывают двигательные симптомы. В активном состоянии, при сидении или лежании, пациент может демонстрировать ритмические или полуритмические движения ног (то есть дизестезии). В процессе сна пациенты часто демонстрируют похожие полуритмические движения ног, которые были названы периодическими движениями ног в процессе сна (PLMS). Эти отрывистые движения ног повторяются, крайне стереотипны и характеризуются вытягиванием вперед большого пальца ноги со сгибанием лодыжки, колена и, иногда, бедра (то есть движение, похожее на симптом Бабинского) (dark, supra). Около 85-90% страдающих RLS также демонстрируют PLMS и эти пациенты жалуются на усталость в дневное время и бессонницу или инсомнию, которая имеет сильный негативный эффект на качество жизни, включая дневную усталость, низкую работоспособность и нарушенную социальную и/или семейную жизнь (National Institutes of Health, 2003 National Sleep Disorders Research Plan, pp.76-79).
Первопричина RLS и PLMS неизвестна и большинство случаев классифицируется как идиопатические. Клинические и лабораторные данные сообщают, что может быть вовлечена система допаминергических нейротрансмиттеров. Также могут играть роль дефекты в опиоидной и серотониновой системах (Adler, Clin. Neuropharm. 1997 (20:2) 148-151). RLS больше распространена среди женщин, чем среди мужчин, и у людей североевропейского происхождения. Наследственная модель RLS говорит об аутосомно-доминантном типе передачи, но гены, ответственные за это наблюдение, неизвестны (N.I.H.. 2003).
Определенные популяции пациентов проявляют RLS чаще, чем их общая популяция. В частности, дефицит железа был связан с RLS, так же, как сниженные уровни магния и фолата. Диализированные пациенты, возможно, из-за распространенности связанной анемии, часто поражены, от 20% до 57% имеют симптомы RLS. Кроме того, беременные женщины часто жалуются на RLS, хотя после родов симптомы обычно снижаются или исчезают (Clark, supra).
RLS и RLS с PLMS в настоящее время лечат допаминергическими лекарственными средствами, такими как L-диоксифениламин, бромокриптин, перголид, прамипексол или ропинирол. Однако допаминергические лекарственные средства имеют определенный набор побочных эффектов, в наибольшей степени вызывающих тошноту. Кроме того, многие допаминергические лекарственные средства проявляют феномен "рикошета", при котором симптомы стремятся возрасти при уменьшении дозы, при этом пациент испытывает значительные проблемы в течение ночи или рано утром. Более того, феномен, известный как нарастание (то есть пациенты испытывают облегчение с ночными симптомами, но дневные симптомы возрастают и могут распространяться на другие части тела, такие как руки), имеет место у большинства пациентов, находящихся на длительном допаминергическом лечении. Опиаты, такие как кодеин, трамадол, оксикодон и пропоксифен также используются для лечения RLS. Привыкание к опиатам ограничивает использование этих наркотиков для лечения и предупреждения RLS сильно страдающими пациентами. Бензодиазепины, в частности клоназепам, также используется для лечения умеренных и связанных со сном случаев RLS (dark, supra). С другой стороны, побочные эффекты, такие как дневная сонливость, спутанность сознания и неуравновешенность, ограничивают использование бензодиазепинов для лечения и предупреждения RLS. Кроме того, некоторые пациенты рефрактерны к лечению любой современной медицинской терапией.
Аналог γ-аминомасляной кислоты (γ-аминомасляная кислота в изобретении дается в виде сокращения "ГАМК"), габапентин (1), был утвержден в Соединенных Штатах для лечения эпилептических припадков и постгерпетических невралгий. Это лечебное средство также показало эффективность в контролируемых изучениях для лечения невропатической боли различной этиологии. Габапентин использовался для лечения некоторого числа других медицинских расстройств (Magnus, Epilepsia 1999, 40, S66-72). Кроме того, габапентин оказывал положительное действие при лечении синдрома беспокойных ног (Mellick et al, Sleep 1996, 19:3, 224-226; Adler, Clin. Neuropharm. 1997, 20:2, 148-151; Ehrenberg et al. Neurol 1997, 48:3, A278-279; Ehrenberg et al, Neurology 1998, 50:4, A276; Garcia-Borreguero et al, Neurology 2002, 77:2, 1573-79).
Основные фармацевтические действия аналогов ГАМК, таких как габапентин,
возбуждают усиленный интерес к получению связанных веществ, имеющих превосходящие фармацевтические свойства в сравнении с ГАМК, например, способность прохождения через гематоэнцефалический барьер (см., например, Satzinger et al, US 4024175; Silverman et al, US 5563175; Hoi-well et al, US 6020370; Silverman et al. US 6028214; Horwell et al. US 6103932; Silverman et al. US 6117906; Silverman, WO 92/09560; Silverman et al. WO 93/23383; Horwell et al. WO 97/29101, Horwell et al. WO 97/33858; Horwell et al. WO 97/33859; Bryans et al. WO 98/17627; Guglietta et al, WO 99/08671; Bryans et al. WO 99/21824; Bryans et al. WO 99/31057; Belliotti et al. 99/31074; Bryans et al. WO 99/31075; Bryans et al. WO 99/61424; Bryans et al. WO 00/15611; Bellioti et al. WO 00/31020; Bryans et al. WO 00/50027; и Bryans et al. WO 02/00209). Многие из вышеназванных документов раскрывают использование аналогов габапентина для лечения состояний с невропатической болью. Аналогом, вызывающим особый интерес, является прегабалин (2), который может обладать большей силой в предклинических моделях боли и эпилепсии, чем габапентин.
2
2
Несмотря на то, что механизм действия габапентина в модулировании этих вышеупомянутых болезненных состояний (включая синдром беспокойных ног) не понятен с уверенностью, известно, что габапентин, прегабалин и связанные аналоги взаимодействуют с αδ субъединицей потенциалчувствительных кальциевых каналов нейронов (Gee et al, J. Biol Chem. 1996, 277, 5768-5776; Bryans et al. J. Med. Chew. 1998, 41, 1838-1845). Был описан способ применения пациентом соединения, которое связывалось с αδ субъединицей потенциалчувствительного кальциевого канала нейронов. Предпочтительные соединения включают аналоги ГАМК габапентин и прегабалин (Guttuso, US6310098).
Одной из значительных проблем, связанных с клиническим использованием многих аналогов ГАМК, включая габапентин и прегабалин, является быстрый системный клиренс. Поэтому эти лекарственные средства требуют частого приема для поддержания терапевтической или профилактической концентрации в системном кровотоке (Bryans et al, Med. Res. Rev. 1999, 19, 149-177). Например, режимы приема по 300-600 мг габапентина три раза в день, обычно используются для противосудорожной терапии. Более высокие дозы (1800-3600 мг/день в трех или четырех раздельных дозах) обычно используются для лечения состояний с невропатической болью.
Несмотря на то, что пероральные препараты длительного высвобождения обычно используются для снижения частоты приема лекарственных средств, проявляющих быстрый системный клиренс, пероральные препараты длительного высвобождения габапентина и прегабалина не были разработаны, потому что эти лекарственные средства не всасываются в толстой кишке. Точнее, эти вещества обычно всасываются в тонкой кишке с помощью одного или нескольких переносчиков аминокислот (например, the "large neutral amino acid transporter," cm. Jezyk et al. Pharm. Res. 1999, 16, 519-526). Ограниченное время пребывания как обычных, так и длительно выделяющихся пероральных лекарственных форм в проксимальных всасывающих областях желудочно-кишечного тракта делает необходимым частый ежедневный прием обычных пероральных лекарственных форм этих лекарственных средств, и делает невозможным успешное применение технологий длительного высвобождения в случае многих аналогов ГАМК.
Способ для преодоления быстрого системного клиренса аналогов ГАМК заключается в применении лекарственных форм с увеличенным временем высвобождения, включающих пролекарства аналогов ГАМК (Gallop et al. WO 02/100347 и WO 02/100349). Такие пролекарства могут всасываться более обширными областями желудочно-кишечного тракта, чем исходное лекарственное средство, и через стенку толстой кишки, где пероральные лекарственные формы длительного высвобождения обычно проводят значительную часть времени их нахождения в желудочно-кишечном тракте. Эти пролекарства обычно превращаются в исходный аналог ГАМК после всасывания in vivo.
Современные терапевтические средства для лечения RLS либо имеют значительные побочные эффекты, либо является быстро системно выводимыми. Поэтому у специалистов в данной области имеется потребность в способе доставки средства, такого как пролекарство аналога ГАМК, особенно в лекарственных формах длительного высвобождения, со сниженной скоростью системного клиренса, которое также сможет лечить или предупреждать RLS без значительных побочных эффектов.
Раскрытые изобретения
В настоящем изобретении раскрываются способы лечения или профилактики синдрома беспокойных ног (RLS, restless legs syndrome) у пациента. Данные способы используются для лечения или профилактики синдрома беспокойных ног, который характеризуется симптомами, проявляющимися, когда пациент неактивен в течение дня и/или когда пациент спит.
В одном из аспектов способ лечения или профилактики RLS включает прием пациентом терапевтически эффективного количества пролекарства аналога ГАМК или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или N-оксида. Разработанный способ используется при лечении пациентов, страдающих от идиопатического RLS, a также пациентов, у который RLS является вторичным результатом, вызванным, например, недостатком железа.
В других воплощениях предлагается способ для улучшения качества сна пациента, страдающего от RLS, который включает прием пациентом терапевтически эффективного количества пролекарства аналога ГАМК или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или N-оксида.
Во втором аспекте предлагается способ лечения или профилактики RLS у пациента, включающий прием пациентом фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество пролекарства аналога ГАМК или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или N-оксида и фармацевтически приемлемого средства доставки.
2
Раскрываемые в изобретении способы не ограничиваются конкретными пролекарствами аналогами ГАМК. Следовательно, раскрываемые способы могут быть использованы с любым пролекарством - аналогом ГАМК. В некоторых воплощениях для лечения или профилактики RLS используется пролекарство - аналог ГАМК, которое связывается с αδ-субъединицей потенциалчувствительного кальциевого канала, например такие, как пролекарства габаберина и прегабалина.
В других воплощениях, пролекарство аналога ГМК имеет структуру, описываемую формулой (I):
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или N-оксид, где:
n равно 0 или 1;
Y представляет собой О или S;
16
R представляет собой водород, алкил или замещенный алкил;
2
2
16
R выбирается из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, карбамоил, замещенный карбамоил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно, R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкил или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
3
6
R и R независимо выбираются из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил и замещенный гетероарилалкил;
4
5
4
5
R и R независимо выбираются из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил и замещенный гетероарилалкил или необязательно, R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил или шунтированное циклоалкильное кольцо;
7
R выбирается из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил и замещенный гетероарилалкил;
13
14
13
14
R и R независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, карбамоил, замещенный карбамоил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил или, при необходимости, R и Rвместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил или замещенное циклогетероалкильное кольцо;и
25
R выбирается из группы, включающей ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил и замещенный гетероарилалкил.
В третьем аспекте предлагается фармацевтическая композиция для лечения пациента, страдающего от RLS. Фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество пролекарства аналога ГАМК или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или N-оксида и фармацевтически приемлемый носитель.
В четвертом аспекте предлагается фармацевтическая композиция для профилактики RLS у пациента с риском развития RLS. Фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество пролекарства аналога ГАМК или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или N-оксида и фармацевтически приемлемый носитель.
Осуществление изобретения
Определения
2
3
11
13
14
15
15
17
Термин "соединения" обозначает аналоги ГАМК или пролекарства аналогов ГАМК, включая любые соединения, описываемые общей формулой, раскрытой в изобретении. Соединения могут быть идентифицированы либо по их химической структуре и/или по их химическому названию. Когда химическая структура и химическое название не соответствуют друг другу, химическая структура является определяющей для идентификации соединения. Соединения, описанные в изобретении, имеют хиральные центры и/или двойные связи, и таким образом, могут существовать в виде стереоизомеров, таких как изомеры по двойной связи (то есть геометрические изомеры), энантиомеров или диастереомеров. Таким образом, химические структуры, описываемые в изобретении, включают все возможные энантиомеры и стереоизомеры приводимых соединений, включая стереоизомеры в чистом виде (то есть геометрически чистые, энантиомерно чистые или диастереоизометрически чистые) и смеси энантиомеров и стереоизомеров. Смеси энантиомеров и стереоизомеров разделены на входящие в их состав энантиомеры или стереоизомеры с использованием методов разделения или методов хирального синтеза, хорошо известных специалистам в данной области. Соединения могут также существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную форму, кетоформу и их смеси. Таким образом, химические структуры, приведенные в изобретении, включают все возможные таутомерные формы приводимых соединений. Соединения, описываемые в изобретении, также включают меченые изотопами соединения, к которых один или более атомов имеет атомную массу, отличающуюся от атомной массы, обычно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут входить в состав названных соединений, включают, но ими не ограничиваются, H, H, С, C, C, N, O, O и т.д. Соединения могут существовать как в несольватированных формах, так и виде сольватов, включая гидратные формы и N-оксиды. Как правило, соединения могут существовать в виде гидратов, сольватов или N-оксидов. Определенные соединения могут существовать в многочисленных кристаллических или аморфных формах. Все физические формы являются эквивалентными для использования в рамках настоящего изобретения. Более того, необходимо понимать, что когда показаны определенные структуры соединений, скобки обозначают точку присоединения этой определенной структуры к остальной части молекулы.
Термин "алкил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает насыщенный или ненасыщенный, разветвленный, линейный или циклический одновалентный углеводородный радикал, получаемый при удалении одного атома водорода от единственного атома углерода от исходного алкана, алкена или алкина. Типичные алкильные группы включают, но ими не ограничиваются, метил; этилы, такие как этанил, этенил, этинил, пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метил-пропан-1-ил, 2-метил-пропан-2-ил, циклобутан-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д.; и тому подобное.
1
6
Термин "алкил" специально предназначен для обозначения групп, имеющих любую степень или уровень насыщения, то есть групп, имеющих исключительно одинарные углерод-углеродные связи, групп, имеющих одну или более двойных углерод-углеродных связей, групп, имеющих одну или более тройных углерод-углеродных связей и групп, имеющих смеси одинарных, двойных и тройных углерод-углеродных связей. Где подразумевается конкретный уровень насыщенности, используются термины "алканил", "алкенил" и "алкинил". Предпочтительно алкинильная группа включает от 1 до 20 углеродных атомов, более предпочтительно от 1 до 10 углеродных атомов. Например, (C-С) обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 углеродных атомов.
"Алканил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает насыщенный разветвленный, линейный или циклический алкильный радикал, получаемый при удалении одного атома водорода от единственного атома углерода в исходном алкане. Типичные алканильные группы включают, но ими не ограничиваются, метанил, этанил, пропанилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), циклопропап-1-ил, и т.д.; бутанилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (вторичный бутил), 2-метил-пропан-1-ил (изобутил), 2-метил-пропан-2-ил (трет-бутил), циклобутан-1-ил, и т.д.; и тому подобное.
"Алкенил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает ненасыщенный разветвленный, линейный или циклический алкильный радикал, имеющий, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод, полученную при удалении одного атома водорода от единственного атома углерода в исходном алкене. Группа может находиться как в цис-, так и в трансконформации по отношению к двойной связи (связям). Типичные алкенильные группы включают, но ими не ограничиваются, этенил, пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил, и т.д.; и тому подобное.
"Алкинил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает ненасыщенный разветвленный, линейный или циклический алкильный радикал, имеющий, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь, полученную при удалении одного атома водорода от единственного атома углерода в исходном алкине.
Типичные алкинильные группы включают, но ими не ограничиваются, этинил, пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил, и т.д.; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил, и т.д.; и тому подобное.
30
30
"Ацил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает радикал -C(O)R, где R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил в том значении, которое здесь определено. Типичные представители включают, но ими не ограничиваются, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил и тому подобное.
31
31
"Алкокси" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает радикал -OR, где R представляет собой алкилкильную или циклоалкильную группу, как здесь определено. Типичные представители включают, но ими не ограничиваются, метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклогексилокси и тому подобное.
32
32
"Алкоксикарбонил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает радикал -C(O)OR, где R представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, как здесь определено. Типичные представители включают, но ими не ограничиваются, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, и тому подобное.
"Арил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает одновалентный ароматический радикал, полученный при удалении одного атома водорода от единственного атома углерода в исходной системе ароматического кольца. Типичные арильные группы включают, но ими не ограничиваются, группы, производные от ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, as-индацена, s-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плейадена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталена, и тому подобное. Предпочтительно, арильная группа включает от 1 до 20 углеродных атомов, более предпочтительно, от 6 до 12 углеродных атомов.
3
6
30
1
10
6
20
6
20
1
8
6
12
"Арилалкил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает нециклический алкильный радикал, в котором один из атомов водорода, связанных с углеродным атомом, обычно с концевым sp углеродным атомом, замещен на арильную группу. Типичные ариалкильные группы включают, но ими не ограничиваются, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофениленэтан-1-ил и тому подобное. Где подразумевается специфический алкильный компонент, используется номенклатура арилалканил, арилалкенил и/или арилалкинил. Предпочтительной арилалкильной группой является (С-С) арилалкил, например, алканильной, алкенильной или алкинильной частью арилалкильной группы является (C-С) и арильная часть представлена (С-С), более предпочтительно, арилалкильной группой является (С-С) арилалкил, например, алканильная, алкенильная или алкинильная часть арилалкильной группы представлена (C-C) и арильная часть представлена (С-С).
"АUС" представляет собой площадь под кривой зависимости концентрации лекарства в плазме против времени, экстраполированной от нулевого момента времени до бесконечности.
"Шунтированный циклоалкил" обозначает радикал, выбираемый из группы, состоящей из:
где:
38
39
b
А представляет собой (CRR));
38
39
R и R независимо выбираются из группы, состоящей из водорода и метила;
36
37
R и R независимо выбираются из группы, состоящей из водорода и метила;
b является целым числом от 1 до 4; и
с является целым числом от 0 до 2.
40
41
40
41
"Карбамоил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает радикал -C(O)NRR, где R и R независимо представляют собой водород, алкил, циклоалкил или арил согласно приведенным здесь определениям.
макс
"С" обозначает наивысшую концентрацию лекарства, наблюдаемую в плазме после введения внесосудистой дозы лекарства.
3
10
3
7
"Циклоалкил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает ненасыщенный циклический алкильный радикал. Где предполагается определенный уровень насыщенности, используется номенклатура циклоалканил" или "циклоалкенил". Типичные циклоалкильные группы включают, но ими не ограничиваются, группы, производные от циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана и тому подобное. Предпочтительно, циклоалкильная группа представляет собой (С-С) циклоалкил, более предпочтительно, (С-С) циклоалкил.
"Циклогетероалкил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает насыщенный или ненасыщенный циклический алкильный радикал, в котором один или более углеродных атомов (или любые из связанных с ними атомов водорода) независимо замещены одним и тем же или разными гетероатомами. Типичные гетероатомы для замещения углеродного атома (атомов) включают, но ими не ограничиваются, N, Р, О, S, Si, и т.д. Когда предполагается определенный уровень насыщенности, используется номенклатура "циклогетероалканил" или "циклогетероалкенил". Типичные циклогетероалкильные группы включают, но ими не ограничиваются, группы, производные от эпоксидов, азиринов, тиранов, имидазолина, морфолина, пиперидина, пиразолина, пирролидина, квинуклидина и тому подобное.
"Аналог ГАМК " обозначает соединение, если не оговорено специально, которое имею следующую структуру:
где:
6
R представляет собой водород, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ацетидин, замещенный ацетидин, пирролидин или замещенное пирролидиновое кольцо;
3
6
R и R независимо выбираются из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил и замещенный гетероарилалкил; и
4
5
4
5
R и R независимо выбираются из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил и замещенный гетероарилалкил, или необязательно, R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил или шунтированное циклоалкильное кольцо.
42
43
44
45
46
47
48
49
42
43
44
45
46
47
48
49
2
2
2
"Гетероалкил, гетероалканил, гетероалкенил и гетероалкинил" как сами по себе, так и как часть другого заместителя, обозначают алкильую, алканильную, алкенильную и алкинильную группы соответственно, в которых один или более углеродных атомов (и любые из связанных с ними атомов водорода) независимо замещены одним и тем же или разными гетероатомными группами. Типичные гетероатомные группы, которые могут входить в эти группы, включают, но ими не ограничиваются -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NRR, - =N-N= -, -N=N-, -N=N-NRR, -PR-, -P(O)-, -POR-, -O-P(O)-, -SO-, -SO-, -SnRR- и тому подобное, где R, R, R, R, R, R, R и R независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил.
"Гетероарил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает одновалентный гетероароматический радикал, получаемый при удалении одного атома водорода от одного из атомов в исходной системе гетероароматического кольца. Типичные гетероарильные группы включают, но ими не ограничиваются, группы, производные от акридина, арсиндола, карбазола, β-карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, ксантена и тому подобное. Предпочтительно, гетороарильная группа образует 5-20-членный гетероарил, более предпочтительно образует 5-10 членный гетероарил. Предпочтительными гетероарильными группами являются такие группы, которые являются производными от тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, индола, пиридина, хинолина, имидазола, оксазола и пиразина.
3
"Гетероарилалкил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает ациклический алкильный радикал, в котором один из атомов водорода, связанных с углеродным атомом, обычно с концевым sp углеродным атомом, замещен на гетероарильную группу. Где предполагается конкретная алкильная часть, используется номенклатура гетероарилалканил, гетероарилалкенил и/или гетероарилалкинил. В предпочтительных воплощениях гетероарилалкильная группа представляет собой 6-30-членный гетероарилалкил, например алканильная, алкенильная или алкинильная часть гетероарилалкила включает в себя 1-10 членов и гетероарил представляет собой 5-20-членный гетероарил, более предпочтительно 6-20-членный гетероарилалкил, например, алканильная, алкенильная или алкинильная часть которого включает 1-8 членов и гетероарил представляет собой 5-12-членный гетероарил.
"Улучшать", "улучшаться" и "улучшение" сна пациентов, страдающих от синдрома беспокойных ног, во всех случаях означает улучшение качества сна пациентов по субъективным и/или объективным параметрам. При использовании в настоящем изобретении термин «улучшение» по отношению к качеству сна обозначает уменьшение, предотвращение (например, профилактику, предупреждение), обращение (например, облегчение, смягчение), улучшение, контроль или способность справиться с бессонницей и с другими симптомами, связанными с RLS.
"Исходная (родительская) система ароматических колец" обозначает ненасыщенную циклическую или полициклическую систему, имеющую систему конъюгированных n-электронов. Специфически включенными в определение «исходная система ароматических колец» являются системы слитых колец, из которых одно или более колец являются ароматическими и одно или более колей колец являются насыщенными или ненасыщенными, например флуорен, индан, инден, фенален и т.д. Типичные исходные системы ароматических колец включают, но ими не ограничиваются, ацеантрилен, аценафтилен, ацефенантрилен, антрацен, азулен, бензол, хризен, коронен, флуорантрен, флуорен, гексацен, гексафен, гексален, as-индацен, s-индацен, индан, инден, нафталин, октацен, октафен, октален, овален, пента-2,4-диен, пентацен, пентален, перилен, фенален, фенантрен, пицен, плейаден, пирен, пирантрен, рубицен, трифенилен, тринафтален и тому подобное.
"Исходная (родительская) система гетероароматических колец" обозначает исходную систему ароматических колец, в которой один или более углеродных атомов (и любые из связанных с ними атомов водорода) независимо замещены одним и тем же или разными гетероатомами. Типичные гетероатомы для замещения углеродных атомов включают, но ими не ограничиваются, N, Р, О, S, Si и т.д. Конкретными включенными в определение «исходная система гетероароматических колец» являются системы слитых колец, из которых одно или более колец являются ароматическими и одно или более колей колец являются насыщенными или ненасыщенными, такие, например, как арзиндол, бензодиоксан, бензофуран, хроман, хромен, индол, индолин, ксантен и т.д. Типичные исходные системы гетероароматических колец включают, но ими не ограничиваются, арзиндол, карбазол, β-карболин, хроман, хромен, циннолин, фуран, имидазол, индазол, индол, индолин, индолизин, изобензофуран, изохромен, изоиндол, изоиндолин, изохинолин, изотиазол, изоксазол, нафтиридин, оксадиазол, оксазол, перимидин, фенантридин, фенантролин, феназин, фталазин, птеридин, пурин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, пирролизин, хиназолин, хинолин, хинолизин, хиноксалин, тетразол, тиадиазол, тиазол, тиофен, триазол, ксантен, и тому подобное.
"Пациент" обозначает млекопитающее, которое предпочтительно является человеком.
"Фармацевтически приемлемая соль" обозначает соль соединения, которая обладает желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) соли, получаемые добавлением кислоты, получаемые с использованием неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное; или получаемые с использованием органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексаноевая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, манделовая кислота (mandelic acid), метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталтинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфоросульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2,2,2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третбутилуксусная кислота, лаурилсульфоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота (muconic acid) и тому подобное; или (2) соли образуемые в том случае, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, замещается ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла, или ионом алюминия, или координируется с органическим основание, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглукамин и тому подобное.
"Фармацевтически приемлемый носитель" обозначает растворитель, вспомогательное вещество, наполнитель или носитель, вместе с которым принимается пролекарство аналога ГАМК или другое терапевтическое соединение, раскрываемое в настоящем изобретении.
"Предотвращающий" или "предотвращение" обозначает снижение риска развития болезни или нарушения (например, отсутствие развития, по меньшей мере, одного из клинических синдромов болезни у пациента, который может подвергаться или имеет предрасположенность к болезни, но пока еще не заболел или не проявляет симптомов заболевания).
"Пролекарство" обозначает производное молекулы лекарства, которое должно подвергнуться превращению в организме для высвобождения активного лекарства. Пролекарства часто, хотя и не обязательно, являются фармакологически неактивными до тех пор, пока не превратятся в исходное лекарство. Лекарство, содержащее гидроксильную группу, может быть превращено, например, в пролекарство, содержащее сульфонат, эфир или карбонат, которое затем может быть гидролизовано in vivo с высвобождением содержащего гидроксильную группу лекарства. Лекарство, содержащее аминогруппу, может быть превращено, например, в пролекарство, содержащее карбамат, амид, енамин, имин, N-фосфонил, N-фосфороил или N-сульфенил, которое затем может быть гидролизовано in vivo с высвобождением содержащего аминогруппу соединения. Лекарство, содержащее карбоксильную группу, может быть превращено в Пролекарство, содержащее эфир, (включая силибные эфиры и тиоэфиры), амид или гидразин, которое может быть гидролизовано in vivo с высвобождением содержащего карбоксильную группу соединения. Пролекарства для лекарств, которые имеют другие функциональные группы, помимо описанных выше, хорошо известны специалистам в данной области.
"Проостаток" обозначает форму защитной группы, которая используется для маскирования функциональной группы в составе молекулы лекарства, превращая таким образом лекарство в пролекарство. Обычно проостаток присоединяется к лекарству посредством связи (связей), которая энзиматически или неэнзиматически расщепляется in vivo.
nd
"Защитная группа" обозначает группу атомов, которая при присоединении к реактивной функциональной группе в молекуле маскирует, снижает или подавляет реакционную способность функциональной группы. Примеры защитных групп могут быть найдены Green et al, "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2 ed. 1991) и Harrison et ah, "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Типичные защитные группы для защиты аминогрупп включают, но ими не ограничиваются, формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил ("CBZ"), трет-бутоксикарбонил ("Вос"), триметилсилил ("TMS"), 2-триметилсилил-этансульфонил ("SES"), тритильные и замещенные тритильные группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил ("FMOC"), нитро-вератрилоксикарбонил ("NVOC") и тому подобное. Типичные защитные группы для защиты гидроксильных групп включают, но ими не ограничиваются, такие группы, при присоединении которых гидроксильная группа либо ацилируется, либо алкилируется, например, бензил, тритиловые простые эфиры, а также алкильные простые эфиры, тетрагидропропанильные простые эфиры, триалкилсилильные простые эфиры и аллильные простые эфиры.
"Синдром беспокойных ног или Синдром усталых ног" (restless legs syndrome, RLS) обозначает нарушение подвижности неизвестной природы, которое характеризуется вызывающими раздражение ощущениями беспокойства, утомления и сильного зуда в мышцах ног, сопровождающееся подергиваниями (судорогами) и иногда болью. Такое состояние иногда называют синдромом беспокойства. Существует четыре характерных симптома RLS:1) пониженная дизестезия или парестезия конечностей; 2) двигательное беспокойство; 3) ночное увеличение парестезии и двигательного беспокойства; и 4) симптомы, которые увеличиваются в состоянии покоя, например, при сидении или лежании. В определение RLS также входят близкие болезненные состояния, такие как периодическое подергивание (подергивания) конечностей (PLMD) и периодические подергивания ног во время сна (PLMS), которые здесь рассматриваются, как RLS с симптомами PLMS. RLS также известен как anxietas tibiarum, синдром Экбома и синдром Виттмаака-Экбома.
60
-
60
60
-
60
61
60
-
60
-
60
-
60
61
60
60
60
60
61
-
60
62
60
61
62
60
61
62
63
60
61
62
60
61
60
61
62
63
60
61
64
65
64
65
60
60
60
-
60
61
60
60
-
60
-
60
-
60
61
60
60
60
60
61
-
62
60
6l
60
60
60
60
61
60
60
-
60
61
60
60
60
61
-
60
60
60
60
61
60
60
61
60
60
-
60
61
62
3
2
2
3
2
2
2
2
2
-
2
60
3
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
2
2
"Замещенный" обозначает группу, в которой один или более атомов водорода независимо заменен одним и тем же или разным и заместителями (заместителем). Типичные заместители включают, но ими не ограничиваются, -М, -R, -О, =0, -OR, -SR, -S, =S, -NRR, =NR, -СF, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N0, =N, -N, -S(O)O, -S(O)OH, -S(O)R, -OS(O)O -OS(O)R, -P(O)(O), -P(O)(OR)(O), -OP(O)(OR)(OR), -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(O)O, -C(S)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(NR)NRR и -C(NR)NRR где М независимо представляет собой галоген; R, R, R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклогетероалкил или замещенное циклогетероалкильное кольцо; и R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклогетероалкил или замещенное циклогетероалкильное кольцо. Предпочтительно, заместители включают -М, -R, =O, -OR, -SR, -S, =S, -NRR, =NR, -СF, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO, =N, -N, -S(O)R, -OS(O)O, -OS(O)R, -P(O)(O), -P(O)(OR)(O), -OP(O)(OR)(OR), -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(O)O, -NRC(O)NRR, более предпочтительно, -М, -R, =O, -OR, -SR, -NRR, -СF, -CN, -NO, -S(O)R, -P(O)(OR)(O), -OP(O)(OR)(OR), -C(O)R, -C(O)OR. -C(O)NRR, -C(O)O, самое предпочтительное, -М, -R, =O, -OR, -SR, -NRR, -СF, -CN, -NO, -S(O)R, -OP(O)(OR)(OR), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)O, где R, R и R те же, что и в приведенном выше определении.
"Длительное высвобождение" обозначает освобождение агента из используемой формы для приема со скоростью, достаточной для достижения терапевтического или профилактического количества агента, или его активного метаболита, в системном кровотоке в течение более продолжительного периода времени по сравнению с периодом времени, который достигается при пероральном приеме обычной формы данного агента. В некоторых воплощениях высвобождение агента происходит за период, по меньшей мере, 6 часов. В других воплощениях высвобождение агента происходит за период, по меньшей мере, 8 часов. В некоторых других воплощениях высвобождение агента происходит за период, по меньшей мере, 12 часов.
"Вылечивание" или "лечение" любой болезни или нарушения обозначает в некоторых воплощениях улучшение состояния при болезни или нарушении (то есть остановку или замедление развития болезни или, по меньшей одного из ее клинических симптомов). В других воплощениях «вылечивание» или «лечение» обозначает улучшение, по меньшей мере, одного физического параметра, которые могут быть незаметными для пациента. В еще других воплощениях «вылечивание» или «лечение» обозначает подавление болезни или нарушения, либо физических симптомов (например, стабилизация видимого симптома), либо физиологических симптомов (например, стабилизация физиологического параметра), либо обоих параметров. В еще других воплощениях «вылечивание» или «лечение» обозначает задержку во времени развития болезни или нарушения.
"Терапевтически эффективное количество" обозначает такое количество соединения, которое при приеме пациентом для лечения болезни является достаточным для того, чтобы обеспечить такое лечение болезни. «Терапевтически эффективное количество» будет варьировать в широких пределах в зависимости от соединения, болезни и тяжести этой болезни, возраста, веса и т.д. пациента, которого необходимо лечить.
Далее будут сделаны ссылки на детали предпочтительных воплощений. Необходимо понимать, что настоящее изобретение не ограничивается только этими предпочтительными воплощениями. Наоборот, это предназначено для того, чтобы включить все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые соответствуют духу и форме настоящего изобретения, в формулу настоящего изобретения.
Пролекарства аналогов ГАМК
В некоторых воплощениях пролекарство аналога ГАМК имеет структуру, описываемую формулой (I):
или структуру фармацевтически приемлемой соли, гидрат, сольват или N-оксид этого соединения, где:
n - равно 0 или 1;
Y - представляет собой О или S;
16
R - представляет собой водород, алкил или замещенный алкил;
2
2
16
R выбирают из группы, в которую входят водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, карбамоил, замещенный карбамоил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил,, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или, необязательно, R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют кольцо - циклогетероалкил или замещенный циклогетероалкил;
3
6
R и R независимо выбирают из группы, в которую входят водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил и замещенный гетероарилалкил;
4
5
4
5
R и R независимо выбирают из группы, в которую входят водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил и замещенный гетероарилалкил или, необязательно, R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил или шунтированное циклоалкильное кольцо;
7
R выбирают из группы, в которую входят водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил и замещенный гетероарилалкил;
13
14
13
14
Каждый из R и R представляет собой независимо водород, алкил, замещенный алкил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, карбамоил, замещенный карбамоил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил или, необязательно, R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют кольцо - циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил или замещенный циклогетероалкил; и
25
R выбирают из группы, в которую входят ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил и замещенный гетероарилалкил.
13
14
13
14
13
14
В некоторых воплощениях R и R представляют собой независимо водород, алкил, замещенный алкил, алкоксикарбонил, арил, арилалкил, карбамоил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, или гетероарил (предпочтительно, когда R представляет собой алкоксикарбонил или карбамоил, а R - это метил). В других воплощениях R и Rпредставляют собой независимо водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, циклопентил, циклогексил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, вторичный бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, фенил, бензил, фенэтил или 3-пиридил.
13
14
13
14
13
14
13
14
13
14
В еще других воплощениях R и R представляют собой независимо водород, алканил, замещенный алканил, циклоалканил или замещенный циклоалканил. В еще других воплощениях R и R представляют собой водород, алканил или циклоалканил. В еще других воплощениях R и R представляют собой независимо водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, циклопентил или циклогексил. В еще других воплощениях R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, третбутил, циклопентил или циклогексил, a R - это водород, или R представляет собой метил и R - метил.
13
14
13
14
13
14
В еще других воплощениях R и R представляют собой независимо водород, арил, арилалкил или гетероарил. В еще других воплощениях R и R представляют собой независимо водород, фенил, бензил, фенэтил или 3-пиридил. В еще других воплощениях R - это фенил, бензил, фенэтил или 3-пиридил и R - водород.
13
14
13
14
13
14
В еще других воплощениях R и R представляют собой независимо водород, алкил, замещенный алкил, алкоксикарбонил или карбамоил. В еще других воплощениях R - это алкоксикарбонил или карбамоил и R - метил. В еще других воплощениях R - это метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, вторичный бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или циклогексилоксикарбонил и R - метил.
13
14
13
14
13
14
В еще других воплощениях R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют кольцо - циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил или замещенный циклогетероалкил. В еще других воплощениях R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют кольцо -циклоалкил. В еще других воплощениях R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют кольцо - циклобутил, циклопентил или циклогексил.
25
25
В еще других воплощениях соединений формулы (I), R представляет собой ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил. В еще других воплощениях R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или 3-пиридил.
25
25
В еще других воплощениях R представляет собой ацил или замещенный ацил. В еще других воплощениях R представляет собой ацетил, пропионил, бутирил, бензоил или фенацетил.
25
25
25
В еще других воплощениях R представляет собой алканил или замещенный алканил. В еще других воплощениях R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил или 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил. В еще других воплощениях R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, 1,1-диметоксиэтил или 1,1-диэтоксиэтил.
25
25
В еще других воплощениях R - это арил, арилалкил или гетероарил. В еще других воплощениях R представляет собой фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил или 3-пиридил.
25
25
В еще других воплощениях R - циклоалкил или замещенный циклоалкил. В еще других воплощениях R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
25
13
14
13
14
25
13
14
25
13
14
В еще других воплощениях R представляет собой ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил и R и R - это независимо водород, алкил, замещенный алкил, алкоксикарбонил, арил, арилалкил, карбамоил, циклоалкил, или гетероарил (предпочтительно, R представляет собой алкоксикарбонил или карбамоил и R - это метил). В еще других воплощениях Rпредставляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или 3-пиридил и R и R представляют собой независимо водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, циклопентил, циклогексил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, вторичный бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, фенил, бензил, фенэтил или 3-пиридил. В еще других воплощениях R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, циклогексил или 3-пиридил и R и R - это независимо водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, циклопентил, циклогексил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, фенил, бензил, фенэтил или 3-пиридил.
25
13
14
25
13
14
25
13
14
В еще других воплощениях R представляет собой ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил и R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, формируют кольцо - циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил или замещенный циклогетероалкил. В еще других воплощениях Rпредставляет собой ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил и R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, формируют кольцо - циклоалкил или замещенный циклоалкил. В еще других воплощениях R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или 3-пиридил и R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, формируют кольцо - циклобутил, циклопентил или циклогексил.
25
13
14
13
14
25
13
14
13
14
В еще других воплощениях R представляет собой ацил или замещенный ацил и R и R - это независимо водород, алкил, замещенный алкил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, карбамоил, замещенный карбамоил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил или замещенный гетероарил (предпочтительно, когда R представляет собой алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, карбамоил или замещенный карбамоил и, кроме того, R - это метил). В еще других воплощениях R представляет собой ацетил, пропионил, бутирил, бензоил или фенацетил, и R и R представляют собой независимо водород, алкил, замещенный алкил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, карбамоил, замещенный карбамоил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил или замещенный гетероарил (предпочтительно, когда R представляет собой алкоксикарбонил, или карбамоил и, кроме того, R - это метил).
25
13
14
13
14
25
13
14
13
В еще других воплощениях R - алканил или замещенный алканил и R и Rпредставляют собой независимо водород, алкил, замещенный алкил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, карбамоил, замещенный карбамоил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил или замещенный гетероарил (предпочтительно, когда R - алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, карбамоил или замещенный карбамоил и, кроме того, R - метил). В еще других воплощениях R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил или 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил и R и R - независимо водород, алкил, замещенный алкил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, карбамоил, замещенный карбамоил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил или замещенный гетероарил (предпочтительно, когда Rпредставляет собой алкоксикарбонил или карбамоил и, кроме того, R представляет собой метил).
25
13
14
3
14
25
13
14
13
14
В еще других воплощениях R представляет собой арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил или замещенный гетероарил и R и R - независимо водород, алкил, замещенный алкил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, карбамоил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил или замещенный гетероарил (предпочтительно, когда R - алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, карбамоил или замещенный карбамоил и, кроме того, R - метил). В еще других воплощениях R- фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил или 3-пиридил и R и R - независимо водород, алкил, замещенный алкил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, карбамоил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил или замещенный гетероарил (предпочтительно, когда R представляет собой алкоксикарбонил или карбамоил и, кроме того, Rпредставляет собой метил).
25
13
14
13
14
25
13
14
13
14
В еще других воплощениях R представляет собой циклоалкил или замещенный циклоалкил и R и R - независимо водород, алкил, замещенный алкил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, карбамоил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил или замещенный гетероарил (предпочтительно, когда R - алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, карбамоил или замещенный карбамоил и, кроме того, R - это метил). Предпочтительно, когда R - циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил и R и R представляют собой независимо водород, алкил, замещенный алкил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, карбамоил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил или замещенный гетероарил (предпочтительно, когда R представляет собой алкоксикарбонил, или карбамоил и, кроме того, R - это метил).
25
13
14
25
13
14
25
13
14
25
В еще других воплощениях R представляет собой ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил и R и R - это независимо водород, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил. В еще других воплощениях R представляет собой ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил и R и R - это независимо водород, алканил, замещенный алканил, циклоалканил или замещенный циклоалканил. В еще других воплощениях R представляет собой ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил и R и R - это независимо водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, циклопентил или циклогексил. В упомянутых выше воплощениях R представляет собой предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, старил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или 3-пиридил.
25
13
14
25
13
14
25
13
14
25
В еще других воплощениях R представляет собой ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил и R и R - это независимо водород, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил. В еще других воплощениях R представляет собой ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил и R и R - это независимо водород, арил, арилалкил или гетероарил. В еще других воплощениях Rпредставляет собой ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил и R и R - это независимо водород, фенил, бензил, фенэтил или 3-пиридил. В еще других воплощениях R представляет собой предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или 3-пиридил.
25
13
14
25
13
14
13
14
13
14
25
В еще других воплощениях R представляет собой ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил и R и R представляют собой независимо водород, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил. В еще других воплощениях R представляет собой ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил и R и R - это независимо водород, алкил, замещенный алкил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, карбамоил или замещенный карбамоил, (предпочтительно, когда R- алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, карбамоил или замещенный карбамоил и, кроме того, R представляет собой метил, более предпочтительно, когда Rпредставляет собой метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, вторичный бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или циклогексилоксикарбонил и Rпредставляет собой метил). В упомянутых выше воплощениях R представляет собой предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или 3-пиридил.
25
13
14
25
13
14
25
13
14
25
В еще других воплощениях R представляет собой ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил и R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, формируют кольцо - циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил или замещенный циклогетероалкил. В еще других воплощениях R - это ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил и R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, формируют кольцо - циклоалкил или замещенный циклоалкил. В еще других воплощениях R представляет собой ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил, и R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, формируют кольцо - циклобутил, циклопентил или циклогексил. В еще других воплощениях R представляет собой предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или 3-пиридил.
4
5
В еще других воплощениях соединений формулы (I), R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют кольцо - циклобутил или замещенный циклобутил. В еще других воплощениях кольцо замещенного циклобутила является замещенным одним или большим числом заместителей, выбранных из группы, в которую входят алканил, замещенный алканил, гало, гидрокси, карбокси и алкоксикарбонил.
4
5
В еще других воплощениях соединений формулы (I), R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют кольцо - циклопентил или замещенный циклопентил. В еще других воплощениях кольцевой циклопентил является замещенным алканилом, замещенным алканилом, гало, гидрокси, карбокси или алкоксикарбонилом. В еще других воплощениях кольцевой циклопентил является замещенным алканилом. В еще других воплощениях кольцевой циклопентил выбирают из группы, состоящей из
7
В более конкретном варианте упомянутых выше воплощений R - это водород.
4
5
В еще других воплощениях соединений формулы (I), R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют кольцо - циклогексил или замещенный циклогексил. В еще других воплощениях кольцевой циклогексил имеет в качестве заместителей алканил, замещенный алканил, гало, гидрокси, карбокси или алкоксикарбонил. В еще других воплощениях, кольцо циклогексила является замещенным алканилом. В еще других воплощениях кольцевой циклогексил выбирают из группы, состоящей из
7
В более конкретном варианте упомянутых выше воплощений R - это водород.
4
5
2
2
16
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
В еще других воплощениях соединений формулы (I), R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют кольцо - циклогетероалкил или замещенный циклогетероалкил. В некоторых воплощениях n - это 0. В других воплощениях, n - это 1 и R - это водород, метил, 2-пропил, 2-бутил, изобутил, третичный бутил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил, 4-гидроксибензил, 4-имидазолилметил, 3-индолилметил, -CHOH, -СН(ОН)СН, -СНСОH, -СНСНСOН, -CHCONH, -CHCHCONH, -CHCHSСН, -CHSH, -СН(СН)NН или -CHCHCHNHC(NH)NH. В еще других воплощениях, n - это 1 и R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют кольцо пирролидина.
4
5
Предпочтительно, R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют кольцо - циклогетероалканил. Более предпочтительно, кольцевой циклогетероалканил выбирают из группы, состоящей из
p
18
где Z - это О, S(O) или NR;
р - это 0, 1 или 2; и
18
R выбирают из группы, в которую входят водород, алкил, замещенный алкил, ацил и алкоксикарбонил. Более предпочтительно, кольцевой циклогетероалканил выбирают из группы, состоящей из
7
В более конкретном варианте упомянутых выше воплощений R - это водород.
4
5
2
2
16
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
В еще других воплощениях соединений формулы (I), R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют шунтированное циклоалкильное кольцо. В некоторых воплощениях n - это 0. В других воплощениях n - это 1 и R - это водород, метил, 2-пропил, 2-бутил, изобутил, третичный бутил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил, 4-гидроксибензил, 4-имидазолилметил, 3-индолилметил, -CHOH, -СН(ОН)СН, -СНСOН, -СНСНСOН, -CHCONH, -CHCHCONH, -СНСНSСН, -CHSH, -CH(CH)NH или -CHCHCHNHC(NH)NH. В других воплощениях n - это 1 и R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют кольцо пирролидина,
Предпочтительно, шунтированная циклоалкильная группа представляет собой
7
В более конкретном варианте упомянутых выше воплощений R - это водород.
6
7
4
5
3
2
2
16
4
5
3
3
4
5
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
В еще других воплощениях соединений формулы (I) Y - это О, R и R - водород, R - алкил или циклоалкил, R - водород или алкил и R - водород или алкил. В некоторых воплощениях n - это 0. В других воплощениях n - это 1 и R - водород, метил, 2-пропил, 2-бутил, изобутил, третичный бутил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил, 4-гидроксибензил, 4-имидазолилметил, 3-индолилметил, -CHOH, -СН(ОН)СН, -СНСOН, -СНСНСOН, -CHCONH, -CHCHCONH, -СНСНSСН, -CHSH, -СН(СН)NH или -CHCHCHNHC(NH)NH. В еще других воплощениях n - это 1, а R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют кольцо пирролидина. Предпочтительно, когда R - циклоалкил, R - водород или метил, и R - водород или метил. Предпочтительно, когда R - водород, R - изобутил и R - водород.
5
7
3
6
4
4
В еще других воплощениях соединений формулы (I) Y - это О, R и R - это водород или алканил, R и R - водород и R - замещенный гетероалкил. Предпочтительно, когда R - это
19
А - это NR, О или S;
В - алкил, замещенный алкил, алкокси, галоген, гидрокси, карбокси, алкоксикарбонил или амино;
19
R - водород, алкил, циклоалкил или арил;
j - целое число от 0 до 4;
k - целое число от 1 до 4; и
1 - целое число от 0 до 3.
Более предпочтительно, когда k равно 1.
5
7
3
6
4
4
В еще других воплощениях соединений формулы (I) Y - это О, R и R - водород или алканил, R и R - водород и R - замещенный алканил, циклоалканил или замещенный циклоалканил. Предпочтительно, когда R выбирают из группы, состоящей из
4
Предпочтительно, когда R - это
h - целое число от 1 до 6; и
i - целое число от 0 до 6.
4
Более предпочтительно, когда h - 1, 2, 3 или 4 и i - 0 или 1. Еще более предпочтительно, если R выбирают из группы, состоящей из
Предпочтительно, когда соединения формулы (I) являются производными аналога ГАМК формулы (IV):
где аналог ГАМК формулой (IV) выбирают из группы, в которую входят:
1-Аминометил-1-циклогексануксусная кислота (то есть габапентин);
1-Аминометил-1-(3-метилциклогексан)уксусная кислота;
1-Аминометил-1-(4-метилциклогексан)уксусная кислота;
1-Аминометил-1-(4-изопропилциклогексан)уксусная кислота;
1-Аминометил-1-(4-трет-бутилциклогексан)уксусная кислота;
1-Аминометил-1-(3,3-диметилциклогексан)уксусная кислота;
1-Аминометил-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексан)уксусная кислота;
1-Аминометил-1-циклопентануксусная кислота;
1-Аминометил-1-(3-метилциклопентан)уксусная кислота;
1-Аминометил-1-(3,4-диметилциклопентан)уксусная кислота;
7-Аминометил-бицикло[2.2.1]гепт-7-ил-уксусная кислота;
9-Аминометил-бицикло[3.3.1]нон-9-ил-уксусная кислота;
4-Аминометил-4-(тетрагидропиран-4-ил)уксусная кислота;
3-Аминометил-3-(тетрагидропиран-3-ил)уксусная кислота;
4-Аминометил-4-(тетрагидротиопиран-4-ил)уксусная кислота;
3-Аминометил-3-(тетрагидротиопиран-3-ил)уксусная кислота;
(S)-3-Аминометил-5-метил-гексановая кислота (то есть прегабалин);
3-Аминометил-5-метил-гептановая кислота;
3-Аминометил-5-метил-октановая кислота;
3-Аминометил-5-метил-нонановая кислота;
3-Аминометил-5-метил-декановая кислота;
3-Аминометил-5-циклопропил-гексановая кислота;
3-Аминометил-5-циклобутил-гексановая кислота;
3-Аминометил-5-циклопентил-гексановая кислота;
3-Аминометил-5-циклогексил-гексановая кислота;
3-Аминометил-5-фенил-гексановая кислота;
3-Аминометил-5-фенил-пентановая кислота;
3-Аминометил-4-циклобутил-масляная кислота;
3-Аминометил-4-циклопентил-масляная кислота;
3-Аминометил-4-циклогексил-масляная кислота;
3-Аминометил-4-фенокси-масляная кислота;
3-Аминометил-5-фенокси-гексановая кислота; и
3-Аминометил-5-бензилсульфанил-пентановая кислота.
В еще других воплощениях соединения формулы (I) имеют структуру формулы (II) и(III):
2
7
13
14
16
25
где n, R, R, R, R, R и R определены ранее.
В некоторых воплощениях соединений формулы (II) и (III) n - это 0. В других воплощениях n равно 1. Когда n равно 1, предпочтительно, α-аминокислота имеет L-стереохимическую конфигурацию.
16
2
16
2
2
16
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
В еще других воплощениях соединений формулы (II) и (III) n равно 1, R - это водород и R - водород, метил, 2-пропил, 2-бутил, изобутил, трет-бутил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил, 4-гидроксибензил, 4-имидазолилметил, 3-индолилметил, -СНОН, -СН(ОН)СН, -СНСOН, -СНСНСOН, -CHCONH, -CHCHCONH, -СНСНSСН, -CHSH, -СН(СН)NН или -CHCHCHNHC(NH)NH. В еще других воплощениях R - водород и R - водород, метил, 2-пропил, 2-бутил, изобутил, трет-бутил, циклогексил, фенил или бензил. В еще других воплощениях n равно 1 и R и Rвместе с атомами, к которым они присоединены, формируют кольцо пирролидина.
25
13
14
В еще других воплощениях соединений формулы (II) и (III) R выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, старил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R - водород и R - водород.
25
13
14
В еще других воплощениях соединений формулы (II) и (III) R выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R - метил и R - водород.
25
13
14
В еще других воплощениях соединений формулы (II) и (III) R выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R - этил и R - водород.
25
13
14
В еще других воплощениях соединений формулы (II) и (III) R выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R - пропил и R - водород.
25
13
14
В еще других воплощениях соединений формулы (II) и (III) R выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R - изопропил и R - водород.
25
13
14
В еще других воплощениях соединений формулы (II) и (III) R выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R  - бутил и R - водород.
25
13
14
В еще других воплощениях соединений формулы (II) и (III) R выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R - изобутил и R - водород.
25
13
14
В еще других воплощениях соединений формулы (II) и (III) R выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R - вторичный бутил и R - водород.
25
13
14
В еще других воплощениях соединений формулы (II) и (III) R выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R - трет-бутил и R- водород.
25
13
14
В еще других воплощениях соединений формулы (II) и (III) R выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R - циклопентил и R - водород.
25
13
14
В еще других воплощениях соединений формулы (II) и (III) R выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R - циклогексил и R - водород.
25
13
14
В еще других воплощениях соединений формулы (II) и (III) R выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R - метил и R - метил.
25
13
14
В еще других воплощениях соединений формулы (II) и (III) R выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R - метоксикарбонил и R - метил.
25
13
14
В еще других воплощениях соединений формулы (II) и (III) R выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R - этоксикарбонил и R - метил.
25
13
14
В еще других воплощениях соединений формулы (II) и (III) R выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, Rпропоксикарбонил и R - метил.
25
13
14
В еще других воплощениях соединений формулы (II) и (III) R выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R изопропоксикарбонил и R - метил.
25
13
14
В еще других воплощениях соединений формулы (II) и (III) R выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-лиоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R - бутоксикарбонил и R - метил.
25
13
14
В еще других воплощениях соединений формулы (II) и (III) R выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, Rизобутоксикарбонил и R - метил.
25
13
14
В еще других воплощениях соединений формулы (II) и (III) R выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R - вторичный бутоксикарбонил и R - метил.
25
13
14
В еще других воплощениях соединений формулы (II) и (III) R выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил., пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R - трет-бутоксикарбонил и R - метил.
25
13
14
В еще других воплощениях соединений формулы (II) и (III) R выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R - циклогексилоксикарбонил и R - метил.
25
13
14
В еще других воплощениях соединений формулы (II) и (III) R выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1, -диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R - фенил и R - водород.
25
13
14
В еще других воплощениях соединений формулы (II) и (III) R выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1, -диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R - бензил и R -водород.
25
13
14
В еще других воплощениях соединений формулы (II) и (III) R выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R - фенэтил и R - водород.
25
13
14
В еще других воплощениях соединений формулы (II) и (III) R выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R - 3-пиридил и R -водород.
13
14
25
7
В некоторых описываемых воплощениях, supra, для R, R и R для соединений формулы (II) и (III), R - это водород.
В еще других воплощениях соединения формулы (II) и (III) имеют структуру, описываемую формулой (V) и (VI), соответственно
13
14
25
13
14
25
7
или фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты или N-оксиды этих соединений, где R, R и R определены ранее. Любому специалисту в данной области должно быть очевидно, что описанные воплощения, supra, для R, R и R для соединений формулы (II) и (III) являются также воплощениями для соединений формулы (V) и (VI). В некоторых из этих воплощений R - это водород.
7
14
13
25
13
25
1
6
1
6
1
6
В некоторых воплощениях соединений формулы (V) и (VI) каждый из R и R -водород, R - C-С алкил и R - C-С алкил или C-С замещенный алкил. В некоторых воплощениях R выбирают из группы, в которую входят метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и вторичный бутил и R выбирают из группы, в которую входят метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторичный бутил, н-пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил и 1,1-диэтоксиэтил.
13
25
13
25
13
25
13
25
В некоторых воплощениях соединений формулы (V) и (VI) R - это метил. В других воплощениях соединений формулы (V) и (VI) R - метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или вторичный бутил. В еще других воплощениях соединений формулы (V) и (VI) R - метил и R - метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или вторичный бутил. В еще других воплощениях соединений формулы (V) и (VI) R - этил и R - метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или вторичный бутил. В еще других воплощениях соединений формулы (V) и (VI) R - н-пропил и R - метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или вторичный бутил.
13
25
13
25
13
25
13
25
13
25
13
25
13
25
13
25
В еще других воплощениях соединений формулы (V) и (VI) R - изопропил и R - метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или вторичный бутил. В еще других воплощениях соединений формулы (V) и (VI) R - это н-пропил и R - н-пропил. В еще других воплощениях соединений формулы (V) и (VI) R - метил и R - этил. В еще других воплощениях соединений формулы (V) и (VI) R - метил и R - изопропил. В еще других воплощениях соединений формулы (V) и (VI) R - изопропил и R - изопропил. В еще других воплощениях соединений формулы (V) и (VI) R - изопропил и R - 1,1-диэтоксиэтил. В еще других воплощениях соединений формулы (V) и (VI) R - это н-пропил и R - изопропил. В еще других воплощениях соединений формулы (V) и (VI) R- н-пропил и R - этил.
25
13
14
В некоторых воплощениях соединение формулы (V), где R - это изопропил, R - метил и R - водород, представляет собой кристаллическую форму 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты, как раскрыто в Estrada et al., United States Patent Application Serial No., которая заявляет о правах на приоритет в заявке United States Provisional Application Serial No. 60/511, 287, зарегистрированной 14 октября 2003 года.
Характерные примеры соединений формулы (V) включают 1-{[(α-ацетоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-пропаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-бутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-пивалоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-ацетоксиметокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-пропаноилоксиметокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-бутаноилоксиметокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-изобутаноилоксиметокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-пивалоксиметокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-ацетоксипропокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-пропаноилоксипропокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-бутаноилоксипропокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-изобутаноилоксипропокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-пивалоксипропокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-ацетоксиизопропокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-пропаноилоксиизопропокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-бутаноилоксиизопропокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-изобутаноилоксиизопропокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-пивалоксиизопропокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-ацетоксибутокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-пропаноилоксибутокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту 1-{[(α-бутаноилоксибутокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту 1-{[(α-изобутаноилоксибутокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту и 1-{[(α-пивалоксибутокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту.
Конкретные примеры соединений формулы (VI) включают 3-{[(α-ацетоксиэтокси)карбонил] аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-пропаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-бутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-пивалоксиэтокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-ацетоксиметокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-пропаноилоксиметокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-бутаноилоксиметокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-изобутаноилоксиметокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-пивалоксиметокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-ацетоксипропокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-пропаноилоксипропокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-бутаноилоксипропокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-изобутаноилоксипропокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-пивалоксипропокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-ацетоксиизопропокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-пропаноилоксиизопропокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-бутаноилоксиизопропокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-изобутаноилоксиизопропокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-пивалоксиизопропокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-ацетоксибутокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-пропаноилоксибутокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-бутаноилоксибутокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-изобутаноилоксибутокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту и 3-{[(α-пивалоксибутокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту.
Методы синтеза пролекарств аналогов ГАМК
Методы синтеза пролекарств аналогов ГАМК, включая методы синтеза соединений, имеющих структуру, описываемую формулами (I), (II), (III), (V) и (VI), раскрыты в работах Gallop et al., WO 02/100347, Gallop et al., WO 03/077902, Raillard et al., WO 03/104184 и в патентной заявке Bhat et al., United States Patent Application Serial No. 10/893130, зарегистрированной 15 июля 2004 года. Также были раскрыты другие методы синтеза пролекарств аналогов ГАМК (см. Bryans et al., WO 01/90052; U.K. Application GB 2362646; European Applications EP 1,201,240 и 1178034; Yatvin et al., US 6024977; Gallop et al., WO 02/28881; Gallop et al., WO 02/28883; Gallop et al., WO 02/28411; Gallop et al., WO 02/32376; Gallop et al., WO 02/42414).
Терапевтические способы использования
В некоторых воплощениях пролекарства аналога ГАМК и/или фармацевтическая композиция из него применяется к пациенту, страдающему RLS. В других воплощениях пролекарство аналога ГАМК и/или фармацевтическая композиция из него применяется к пациенту в качестве профилактической меры против RLS. Пригодность пролекарств аналога ГАМК и/или фармацевтических композиций из него для лечения или профилактики RLS может быть легко установлена с помощью способов, известных специалистам. Любой из данных осуществляемых методов снижает количество и/или частоту эпизодов RLS или снижает тяжесть синдрома беспокойных ног или и то, и другое.
Пациентом является млекопитающее, предпочтительно, человек. Пациент может быть женского или мужского рода любого возраста. Предпочтительно, пациент является взрослым, еще более предпочтительно, пациенту больше 65 лет. Пациенты с идиопатическим RLS получают пользу от способов, раскрытых здесь.
Кроме того, пациенты с определенными медицинскими состояниями (например, диализ, терминальная стадия почечной недостаточности, гипотиреоз, диабет, пониженные уровни магния и фолата) могут получить особенную пользу от способов, раскрытых здесь. В одних воплощениях пролекарство аналога ГАМК и/или фармацевтические композиции из него применяются к пациенту с дефицитом железа, страдающему от RLS. В других воплощениях пролекарство аналога ГАМК и/или фармацевтические композиции из него применяются к диализированному пациенту, страдающему от RLS.
Бодрствующие, но не активные RLS пациенты (например, кто сидит или лежит) испытывают крайне неприятные ощущения в ногах и иногда в других конечностях, которые провоцируют движение. Пациенты, лечимые согласно способам, раскрытым здесь, могут почувствовать снижение частоты таких ощущений, пониженную интенсивность каждого эпизода или полное прекращение таких эпизодов.
Многие пациенты с RLS также испытывают периодические движения ног во время сна (PLMS). PLMS обычно проявляются приступами на всем протяжении ночи с периодичностью от 20 до 40 секунд. Пациенты могут просыпаться, и такие прерывания сна являются достаточной причиной для дневной сонливости. Кроме того, RLS пациенты с PLMS сообщают об инсомнии и когда спят, выявляют, что сон не восстановительный и плохого качества. Когда лечат в соответствии со способами, раскрытыми здесь, RLS пациенты с PLMS могут выявлять, что частота нарушающих сон движений ног уменьшается или такие эпизоды полностью исчезают. Субъективно, RLS пациенты с PLMS, лечимые с помощью способов, раскрытых здесь, могут выявить пониженную инсомнию и улучшенное качество сна. Специальные исследования сна (смотри ниже) могут показать значительно сниженный индекс периодических движений ног во время сна (PLMS) и улучшенную архитектуру сна.
В некоторых воплощениях применение пролекарств аналога ГАМК или фармацевтической композиции из них к пациенту, страдающему от RLS, улучшает сон пациента. Улучшение сна может быть измерено и количественно, и качественно. Например, качественно, улучшение сна может быть установлено любым числом факторов, включая, но не ограничиваясь, более легкое засыпание, снижение частоты пробуждений посреди ночи, пробуждение в подходящее время (например, не слишком рано утром) и получение сна хорошего качества, который даст возможность индивидууму чувствовать себя восстановленным на следующий день. Факторы, которые могут быть использованы для установления улучшения во сне количественно включают, но не ограничиваются этим, полисомнографические данные, демонстрирующие увеличенную эффективность сна, большее время, проведенное во сне в стадиях глубокого сна, таких как стадия 2-4 в противоположность стадии 1, и пониженное число периодических движений конечностей. Предпочтительно, чтобы улучшилась вся архитектура сна (увеличенное общее время сна, эффективность сна, медленно волновой сон, и сниженная стадия 1 сна). Стандартизированные способы определения степени снижения симптомов у RLS пациентов и у RLS пациентов с PLMS включают оценку с использованием the International RLS Study Group Rating Scale, the Pittsburg Sleep Quality Index и the Clinical Global Impression of Change.
max
Соединения, раскрытые здесь, особенно пролекарство габапентина 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота, могут быть более эффективны, чем молекула исходного лекарственного средства (например, габапентина или другого аналога ГАМК) в лечении или профилактике RLS, потому что данные соединения требуют меньше времени для достижения терапевтической концентрации в крови, то есть соединения, раскрытые здесь, имеют более короткое Т, чем их исходные лекарственные средства, когда принимаются перорально как лекарственная форма быстрого высвобождения. Не желая углубляться в теорию, предполагается, что соединения, раскрытые здесь, особенно пролекарство габапентина 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота, всасываются из просвета желудочно-кишечного тракта в кровь с помощью механизма, отличного от тех, с помощью которых всасываются габапентин и другие известные аналоги ГАМК. Например, считается, что габапентин активно транспортируется через стенку кишки с помощью переносчиков, находящихся в тонкой кишке человека. Переносчик габапентина легко насыщается, что означает то, что количество габапентина, поступающего в кровь, может не соответствовать количеству габапентина, принятого перорально, поэтому с того момента, как переносчик насыщается, в дальнейшем не происходит увеличения всасывания габапентина в сколько-нибудь значимой степени. По сравнению с габапентином, соединения, раскрытые здесь, особенно пролекарство габапентина 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота, всасываются через стенку кишки в большей части желудочно-кишечного тракта, включая толстую кишку.
Поскольку соединения, раскрытые здесь, могут изготавливаться в лекарственных формах длительного высвобождения, которые обеспечивают длительное высвобождение на период времени в несколько часов в желудочно-кишечном тракте и, в частности, высвобождение в толстой кишке, данные соединения (особенно пролекарство габапентина 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота) могут также быть более эффективны, чем их соответствующие исходные лекарственные средства (например, габапентин или другой аналог ГАМК) в лечении и профилактике RLS. Способность соединений, раскрытых здесь, использоваться в пероральных лекарственных формах длительного высвобождения снижает частоту приема, необходимого для поддержания терапевтически эффективной концентрации лекарственного средства в крови. Важно, что принятие вечером пролекарства аналога ГАМК из пероральных лекарственных форм длительного высвобождения может обеспечивать терапевтические концентрации аналога ГАМК на протяжении всей ночи, таким образом, делая возможным более эффективное облегчение симптомов RLS у пациента, чем можно добиться прямым применением самого аналога ГАМК.
Терапевтическое/профилактическое применение
Лекарственные формы, включающие пролекарства аналогов ГАМК, преимущественно могут быть использованы для лечения и профилактики RLS. Лекарственные формы могут быть назначены или применены по отдельности или в комбинации с другими агентами. Лекарственные формы могут также доставлять пролекарство аналога ГАМК пациентам в комбинации с другим фармацевтически активным средством, включая другое пролекарство аналога ГАМК. Пациентом является млекопитающее и, более предпочтительно, человек.
Когда используются в настоящих способах лечения, лекарственные формы выделяют пролекарство аналога ГАМК in vivo предпочтительно, доставляя аналог ГАМК (например, габапентин или прегабалин) в системный кровоток пациента. Не желая углубляться в теорию, проостаток или проостатки пролекарства могут расщепляться химически и/или ферментативно. Один или более ферментов, присутствующих в желудке, просвете кишечника, ткани кишечника, крови, печени, мозге или в любой другой подходящей ткани млекопитающего, могут расщеплять проостаток или проостатки пролекарства. Механизм расщепления не важен для данных способов. Предпочтительно, чтобы аналог ГАМК, который образован путем расщепления проостатка пролекарства, не содержал существенного количества загрязняющего вещества лактама (предпочтительно, менее чем около 0,5% по весу, более предпочтительно, менее чем около 0,2% по весу, наиболее предпочтительно, менее чем около 0,1% по весу) по причинам, описанным в Augart et ah, US 6054482. Степень выделения загрязняющего вещества лактама из пролекарства может быть оценена при использовании стандартных аналитических методов in vitro.
Некоторые терапевтически эффективные аналоги ГАМК, например, габапентин и прегабалин, имеют низкую пассивную проницаемость через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, возможно, вследствие их цвиттерионного характера при физиологических значениях рН. Габапентин, прегабалин и другие аналоги ГАМК активно переносятся через желудочно-кишечный тракт одним или более переносчиками аминокислот (например, "переносчиком больших нейтральных аминокислот"). Однако переносчик больших нейтральных аминокислот преимущественно экспрессируется в клетках, выстилающих просвет ограниченных областей тонкой кишки, что обеспечивает только ограниченное "окно" для всасывания лекарственного средства и что приводит к полной дозозависимой лекарственной биодоступности, которая снижается с нарастанием дозы.
Класс пролекарств аналогов ГАМК подходит для перорального применения. Проостаток или проостатки пролекарства предпочтительно расщепляются после всасывания желудочно-кишечным трактом (например, в кишечной ткани, крови, печени или в другой подходящей ткани пациента) при пероральном применении пролекарств аналога ГАМК. Проостаток или проостатки могут сделать пролекарство субстратом для одного или более переносчиков, экспрессирующихся в толстой кишке (например, в ободочной кишке), и/или могут позволить пролекарству пассивно всасываться через слизистую оболочку в случае аналогов ГАМК, которые плохо всасываются через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (например, габапентин и прегабалин).
Фармацевтические композиции
Фармацевтические композиции, раскрываемые в изобретении, включают терапевтически эффективное количество одного или более пролекарств аналогов ГАМК, предпочтительно в очищенном виде, вместе с подходящим количеством фармацевтически приемлемого носителя, так, чтобы обеспечить форму для подходящего способа приема пациентом. Подходящие фармацевтические носители включают наполнители, такие как крахмал, глюкоза, лактоза, сахароза, желатин, солод, рис, мука, мел, силикагель, стеарат натрия, глицеролмоностеарат, тальк, поваренная соль, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропиленгликоль, вода, этанол и тому подобное.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения, если это необходимо, также могут содержать небольшие количества смачивающих или эмульгирующих агентов или рН-буферных агентов. Кроме того, могут использоваться вспомогательные, стабилизирующие, коагулирующие, смазывающие или красящие агенты.
Фармацевтические композиции могут производиться путем обычных процессов смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, приготовления порошков, эмульгирования, заключения в капсулы, включения или лиофилизации. Фармацевтические композиции могут составляться обычным способом с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, растворителей, наполнителей или вспомогательных веществ, которые облегчают превращение соединений, раскрываемых в настоящем изобретении, в препараты, которые могут использоваться в качестве фармацевтических средств. Подходящий состав зависит от выбранного способа приема препарата.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут приниматься в виде растворов, суспензий, эмульсии, таблеток, пилюль, гранул, капсул, содержащих жидкость капсул, порошков, составов для длительного высвобождения лекарства, суппозиториев, эмульсий, аэрозолей, спреев, суспензий или в любых других формах, подходящих для использования. В некоторых воплощения фармацевтически приемлемым носителем является капсула (смотри, например, Grosswald et ah, US 5698155). Другие примеры подходящих фармацевтических носителей были описаны в соответствующих работах в данной области (смотри Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 19th Edition, 1995). Предпочтительные фармацевтические композиции составлены для перорального применения, особенного для перорального применения с длительным высвобождением.
Фармацевтические композиции для перорального применения могут быть приготовлены, например, в виде таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, гранул, порошков, эмульсий, капсул, сиропов или эликсиров. Применяемые перорально композиции могут содержать один или более необязательных агентов, например, подсластителей, таких как фруктоза, аспартам или сахарин, ароматизаторов, таких как перечная мята, масло зимолюбки, или окрашивающих вишневых агентов или консервантов, с целью получения фармацевтически приятных и вкусных препаратов. Более того, при использовании в виде таблеток или пилюль фармацевтические композиции могут покрываться оболочкой, чтобы замедлять разрушение и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте, обеспечивая, таким образом, длительное действие в течение продолжительного периода времени. Композиции для перорального применения могут включать стандартные носители, такие как маннитол, лактоза, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, целлюлозу, карбонат магния и т.д. Такие носители предпочтительны с фармацевтической точки зрения.
Для жидких препаратов для перорального применения, таких, например, как суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители, наполнители и растворители включают воду, физиологический раствор, алкиленгликоли (например, пропиленгликоль), полиалкиленгликоли (например, полиэтиленгликоль), масла, спирты, слабокислые буферные растворы с рН между 4 и 6 (например, ацетат, цитрат, аскорбат в концентрациях от примерно 5 мМ до примерно 50 мМ) и т.д. Кроме того, могут добавляться ароматизаторы, консерванты, красители, соли желчных кислот, ацилкарнитины и тому подобное.
Когда пролекарство аналога ГАМК является кислым , оно может включаться в любую из названных выше композиций в виде свободной кислоты, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. Фармацевтически приемлемые соли в значительной степени сохраняют активность свободной кислоты, могут быть получены в реакции с основанием и имеют тенденцию быть более растворимыми в водных и других протонсодержащих растворителях по сравнению с соответствующей свободной кислотой.
Фармацевтические композиции предпочтительно не содержат или содержат низкие уровни лактамных побочных продуктов, образующихся за счет внутримолекулярной циклизации аналога ГАМК и/или пролекарства аналога ГАМК. В предпочтительном воплощении композиции являются стабильными при длительном хранении (предпочтительно более чем один год) без значительного образования лактамов (предпочтительно менее чем примерно 0,2% лактама по весу, наиболее предпочтительно менее чем примерно 0,1% лактама по весу).
Пероральные лекарственные формы длительного высвобождения
Способы, которые включают в себя пероральное введение пролекарства аналога ГАМК для лечения или профилактики RLS, могут быть применены на практике с использованием некоторого количества разных лекарственных форм, которые обеспечивают длительное высвобождение пролекарства. Такие пероральные лекарственные формы длительного высвобождения являются особенно предпочтительными для введения тех пролекарств аналогов ГАМК, которые абсорбируются клетками, выстилающими толстую кишку, поскольку эти лекарственные формы являются, как правило, хорошо адаптированными для доставки пролекарства в этот отдел желудочно-кишечного тракта.
В некоторых воплощениях лекарственная форма включает шарики, которые в процессе растворения или диффузии высвобождают пролекарство в течение продолжительного периода времени, предпочтительно, в течение, по меньшей мере, 6 часов, более предпочтительно, в течение, по меньшей мере, 8 часов и, наиболее предпочтительно, в течение, по меньшей мере, 12 часов. Шарики, высвобождающие пролекарство, могут иметь расположенную в центре композицию или ядро, содержащее пролекарство и фармацевтически приемлемые носители, необязательно содержащее лубриканты, антиоксиданты и буферы. Медицинские препараты в форме шариков могут иметь диаметр от около 1 до около 2 мм. Отдельные шарики могут содержать дозы пролекарства, например, до около 40 мг пролекарства. В некоторых воплощениях шарики образованы из несшитых материалов для улучшения их выведения из желудочно-кишечного тракта. Шарики могут быть покрыты полимером, контролирующим скорость высвобождения, который задает режим пролонгированного действия.
th
th
Шарики пролонгированного действия могут быть изготовлены в виде таблеток для терапевтически эффективного введения пролекарства. Шарики могут быть сформованы в таблетки посредством прямого прессования множества шариков, покрытых, например, акриловой смолой, и смешанных с наполнителями, такими, как гидроксипропилметилцеллюлоза. Изготовление шариков было описано исследователями в данной области (Lu, Int. J. Pharm. 1994, 112, 117-124; Pharmaceutical Sciences by Remington, 14 ed, pp.1626-1628 (1970); Fincher, J. Pharm. Sci. 1968, 57, 1825-1835; Benedikt, US 4083949), как и изготовление таблеток (Pharmaceutical Sciences, by Remington, 17 Ed, Ch. 90, pp.1603-1625 (1985).
В других воплощениях может быть использована «помпа» перорального препарата длительного высвобождения (Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit Ref Biomed. Eng. 14:201; Saudek et al., 1989, N. Engl. J Med. 321:574).
В других воплощениях могут быть использованы полимерные материалы (См. "Medical Applications of Controlled Release," Langer and Wise (eds.), CRC Press., Boca Raton, Florida (1974); "Controlled Drug Bioavailability," Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Langer et al., 1983, J Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 23:61; Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neuol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105). В предпочтительном воплощении полимерные материалы используются для доставки перорального препарата длительного высвобождения. Предпочтительными полимерами являются карбоксиметилцеллюлоза натрия, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксиэтилцеллюлоза (более предпочтительно, гидроксипропилметилцеллюлоза). Другие предпочтительные простые эфиры целлюлозы были описаны в работе (Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod Mfr. 1984, 5(3) 1-9). Факторы, влияющие на высвобождение лекарственного средства, хорошо известны специалистам в данной области исследований, они были описаны в работе (Bamba et al., Int. J. Pharm. 1979, 2, 307).
В других воплощениях для введения перорального лекарственного средства длительного высвобождения могут быть использованы препараты с энтеросолюбильным покрытием. Предпочтительные покрывающие материалы включают полимеры с растворимостью, зависящей от рН (то есть рН-контролируемое высвобождение), полимеры с медленной или рН-зависимой скоростью набухания, растворения или разрушения (то есть высвобождение, регулируемое по времени), полимеры, которые деградируют под действием ферментов (то есть ферментативно-контролируемое высвобождение) и полимеры, которые образуют устойчивые слои, которые разрушаются при увеличении давления (то есть высвобождение, контролируемое давлением).
В еще других воплощениях для введения перорального препарата длительного высвобождения могут быть использованы высвобождающие лекарственное средство липидные матрицы. Одним особенно предпочтительным примером является вариант, когда твердые микрочастицы пролекарства покрыты тонким, контролирующим высвобождение, слоем липида (например, глицерилбехената и/или глицерилпальмитостеарата), как раскрыто в работе Farah et al., US 6375987 и Joachim et al., US 6379700. Частицы, покрытые липидом, могут необязательно быть спрессованы для получения таблеток. В другом варианте контролирующий высвобождение материал матрицы на основе липида, который является пригодным для введения перорального препарата длительного высвобождения, включает полигликозилированные глицериды, как раскрыто в Roussin et al., US 6171615.
В еще других воплощениях для введения перорального препарата длительного высвобождения могут быть использованы высвобождающие пролекарство воска. Примеры пригодных длительно высвобождающих пролекарство восков раскрыты в работах Cain et al., US 3402240 (карнаубский воск, канделильский воск, воск из травы эспарто и воск оурикури (ouricury); Shtohryn et al., US 4820523 (гидрированное растительное масло, пчелиный воск, карнаубский воск, парафин, канделильский воск, озокерит и их смеси); и Walters, US 4421736 (смесь парафина и касторового воска).
Кроме того, в еще других воплощениях для введения перорального препарата длительного высвобождения используются системы осмотической доставки (Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 2000, 26:695-708). В предпочтительном воплощении для доставки перорального препарата длительного высвобождения используют OROS системы, изготовленные Alza Corporation, Mountain View, CA (Theeuwes et al., US 3845770; Theeuwes et al., US 3916899).
В еще других воплощениях система контролируемого высвобождения может быть размещена в непосредственной близости от мишени пролекарства аналога ГАМК, соответственно, в этом случае потребуется только часть системной дозы лекарственного средства (См., например, Goodson, в "Medical Applications of Controlled Release," supra, vol.2, pp.115-138 (1984)). Другие системы контролируемого высвобождения, которые обсуждаются в работе Langer, 1990, Science 249:1527-1533, также могут быть использованы.
В других воплощениях лекарственная форма включает пролекарство аналога ГАМК, покрытое полимерным субстратом. Полимер может быть подвержен разрушению, или являться неразрушающимся полимером. Покрывающий субстрат может быть покрыт еще одним слоем такого же полимера для обеспечения бислойной полимерной формы лекарственного препарата. Например, пролекарство аналога ГАМК может быть покрыто полимером, таким как полипептид, коллаген, желатин, поливиниловый спирт, полиортоэфир, полиацетил или полиортокарбонат и покрывающий полимер сворачивается, образуя двухслойную дозированную форму. При применении биоразрушаемая лекарственная форма разрушается с контролируемой скоростью, освобождая пролекарство в течение длительного периода времени. Типичными представителями биодеградируемых полимеров являются полимеры, которые выбирают из группы, состоящей из биодеградируемых поли (амидов), поли (аминокислот), поли (эфиров), поли (молочной кислоты), поли (гликолевой кислоты), поли (углеводов), поли (ортоэфиров), поли (ортокарбонатов), поли (ацетилов), поли (ангидридов), биодеградируемых поли (дигидропиранов) и поли (диоксинонов), которые известны специалистам в данной области исследований (Rosoff, Controlled Release of Drugs, Chap. 2, pp.53-95 (1989); Heller et al., US 3811444; Michaels, US 3962414; Capozza, US 4066747; Schmitt, US 4070347; Choi et al., US 4079038; Choi et al., US 4093709).
В других воплощениях лекарственная форма содержит пролекарство, помещенное в полимер, из нее пролекарство высвобождается в результате диффузии сквозь полимер или в результате выхода через поры полимера, а также при разрушении полимерной матрицы. Полимерная лекарственная форма, предназначенная для доставки лекарственного средства, содержит от 10 мг до 2500 мг пролекарства, которое гомогенно размещено в полимере или на полимере. Лекарственная форма содержит, по меньшей мере, одну незащищенную (экспонированную) поверхность на начальной стадии доставки дозы. Защищенная поверхность, когда она имеется, покрыта фармацевтически приемлемым материалом, непроницаемым для пролекарства. Лекарственная форма может быть изготовлена при использовании способов, известных в данной области исследований. Пример обеспечения лекарственной формы включает смешивание фармацевтически приемлемого агента-носителя, такого как полиэтиленгликоль, с известной дозой пролекарства при повышенной температуре (например, 37°С), добавление этой смеси к смеси силастика медицинской классификации - эластомера с поперечно-сшивающим агентом, например, октаноатом, и последующую отливку в форме. Процесс повторяется для каждого необязательно следующего друг за другом слоя. Для обеспечения лекарственной формы систему выдерживают для затвердения около 1 часа. Типичные полимеры для изготовления лекарственной формы выбирают из группы, которая включает олефин и виниловые полимеры, полимеры, полученные в результате полиприсоединения и полимеры, полученные в результате поликонденсации, полимеры углеводов и силиконовые полимеры, представителями которых являются полиэтилен, полипропилен, поливинилацетат, полиметилакрилат, полиизобутилметакрилат, полиальгинат, полиамид и полисиликон. Полимеры и процедуры, используемые для их производства, были описаны исследователями в данной области (Coleman et al., Polymers 1990, 31, 1187-1231; Roerdink et al., Drug Carrier Systems 1989, 9, 57-10; Leong et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1987, 1, 199-233; Roff el al., Handbook of Common Polymers 1971, CRC Press; Chien et al., US 3992518).
В других воплощениях лекарственная форма содержит множество крошечных пилюль. Крошечные пилюли с пролонгированным действием доставляют множество индивидуальных доз, действующих в течение разного времени, для обеспечения профиля доставки непрерывно-высвобождаемого пролекарства в течение продолжительного периода времени, вплоть до 24 часов. Матрица включает гидрофильный полимер, который выбирают из группы, в которую входят полисахарид, агар, агароза, природная смола, щелочной альгинат, включая альгинат натрия, каррагинан, фукоидан, фурцеллеран, ламинаран, гипнеа (hypnea), гуммиарабик, гхатти камедь, карайи камедь, трагаканта камедь, камедь бобов робинии, пектин, амилопектин, желатин и гидрофильный коллоид. Гидрофильная матрица включает множество - от 4 до 50 крошечных пилюль, каждая микропилюля содержит популяцию доз, включающую дозы 10 нг, 0,5 мг, 1 мг, 1,2 мг, 1,4 мг, 1,6 мг, 5,0 мг и так далее. Крошечные пилюли имеют оболочку, контролирующую скорость высвобождения, толщиной от 0,001 мм до 10 мм для обеспечения пролонгированного действия пролекарства. Типичные образцы материалов, формирующих оболочку, включают триэфир глицерина, который выбирают из группы, в которую входят глицерилтристеарат, глицерилмоностеарат, глицерилдипальмитат, глицериллаурат, глицерилдидеценоат и глицерилтриденоат. Другие материалы, образующие оболочку, включают поливинилацетат, фталат, фталат метилцеллюлозы и микропористые олефины. Технологические процессы, применяемые при изготовлении микропилюль, раскрыты в патентных заявках Urquhart et al., US 4434153; Urquhart et al., US 4721613; Theeuwes, US 4853229; Barry, US 2996431; Neville, US 3139383; Mehta, US 4752470.
В других воплощениях лекарственная форма включает осмотическую лекарственную форму, которая имеет полупроницаемую оболочку, которая окружает терапевтическую композицию, содержащую пролекарство. При употреблении внутрь пациентом осмотическая лекарственная форма, включающая однородную композицию, всасывает жидкость через полупроницаемую оболочку в лекарственную форму вследствие наличия градиента концентрации поперек полупроницаемой оболочки. Терапевтическая композиция в лекарственной форме создает разницу в осмотическом давлении, что приводит к выходу введенной терапевтической композиции из лекарственной формы в течение продолжительного периода времени, вплоть до 24 часов (или в некоторых случаях до 30 часов) для обеспечения контролируемого и непрерывного высвобождения пролекарства. Эти основные принципы доставки могут обеспечить, по существу, профиль доставки с начальным нулевым порядком в отличие от резких профилей при немедленном высвобождении лекарственных средств.
В других воплощениях лекарственная форма включает другую осмотическую лекарственную форму, имеющую оболочку, окружающую отдел (компартмент), включающую полупроницаемую полимерную композицию, проницаемую для жидкости и в значительной степени непроницаемую для пролекарства, присутствующего в компартменте. В компартменте лекарственной формы находится слой содержащей пролекарство композиции и слой композиции на основе гидрогеля, содержащей осмотический состав, способный всасывать и абсорбировать жидкость, приводя к увеличению размера слоя гидрогеля и выталкиванию слоя композиции пролекарства из лекарственной формы. В оболочке имеется, по меньшей мере, одно отверстие для высвобождения композиции пролекарства. Способ обеспечивает доставку пролекарства в результате всасывания жидкости через полупроницаемую оболочку при скорости поглощения жидкости, которая определяется проницаемостью полупроницаемой оболочки и осмотическим давлением на полупроницаемой оболочке, вызывая расширение слоя, и, таким образом, обеспечивая доставку пролекарства пациенту через отверстие из лекарственной формы в течение продолжительного периода времени (вплоть до 24 или даже 30 часов). Слой композиции гидрогеля может включать от 10 мг до 1000 мг такого гидрогеля, который выбирают из группы, включающей полиалкиленоксид со средневзвешенной молекулярной массой 1000000-8000000, который выбирают из группы, состоящей из полиэтиленоксида со средневзвешенной молекулярной массой 1000000, полиэтиленоксида с молекулярной массой 2000000, полиэтиленоксида с молекулярной массой 4000000, полиэтиленоксида с молекулярной массой 5000000, полиэтиленоксида с молекулярной массой 7000000 и полипропиленоксида со средневзвешенной молекулярной массой 1000000-8000000; или 10 мг - 1000 мг щелочной карбоксиметилцеллюлозы со средневзвешенной молекулярной массой 10000-6000000, такой как карбоксиметилцеллюлоза натрия или карбоксиметилцеллюлоза калия. Слой расширяющегося гидрогеля включает от 0,0 мг до 350 мг в настоящем изделии; от 0,1 мг до 250 мг гидроксиалкилцеллюлозы со средневзвешенной молекулярной массой 7500-450000 (такой как, например, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксибутилцеллюлоза или гидроксипентилцеллюлоза) в настоящем изделии; от 1 мг до 50 мг осмотического агента, который выбирают из группы, включающей хлорид натрия, хлорид калия, кислый фосфат калия, винную кислоту, лимонную кислоту, рафинозу, сернокислый магний, хлорид магния, мочевину, инозит, сахарозу, глюкозу и сорбит; 0-5 мг красителя, такого, как оксид железа; от 0 мг до 30 мг в настоящем изделии, от 0,1 мг до 30 мг гидроксипропилалкилцеллюлозы со средней величиной молекулярной массы 9000-225000, которую выбирают из группы, в которую входят гидроксипропилэтилцеллюлоза, гидроксипропилпентилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилбутилцеллюлоза; 0,00-1,5 мг антиоксиданта, который выбирают из группы, в которую входят аскорбиновая кислота, бутилгидроксианизол, бутилгидроксихинон, бутилгидроксианизол, гидроксикумарин, бутилгидрокситолуол, цефалм (cephalm), этилгаллат, пропилгаллат, октилгаллат, лаурилгаллат, пропилгидроксибензоат, тригидроксибутилрофенон, диметилфенол, дибутилфенол, витамин Е, лецитин и этаноламин; и от 0,0 мг до 7 мг лубриканта, который выбирают из группы, включающей стеарат кальция, стеарат магния, стеарат цинка, олеат магния, пальмитат кальция, суберат натрия, лаурат калия, соли жирных кислот, соли алициклических кислот, соли кислот ароматического ряда, стеариновая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, смесь соли жирной, алициклической или ароматической кислоты, и жирной, алициклической или ароматической кислоты.
В осмотических лекарственных формах полупроницаемая оболочка включает композицию, которая является проницаемой для жидкости и непроницаемой для пролекарства. Оболочка является нетоксичной и содержит полимер, который выбирают из группы, в которую входят ацилцеллюлоза, диацилцеллюлоза, триацилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза, диацетилцеллюлоза и триацетилцеллюлоза. Оболочка содержит 75%-100% (по весу) целлюлозного образующего стенку полимера; или оболочка может включать дополнительно 0,01%-80% (по весу) полиэтиленгликоля, или 1%-25% (по весу) простого эфира целлюлозы, который выбирают из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы или гидроксипропилалкилцеллюлозы, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза. Общий вес всех компонентов в %, образующих оболочку, составляет 100% (по весу). Внутренний компартмент включает либо только одну композицию, содержащую пролекарство, либо расположенные слоями данную композицию и способную к расширению композицию гидрогеля. Расположенная в компартменте расширяемая композиция гидрогеля увеличивается в объеме вследствие поглощения жидкости через полупроницаемую оболочку, что вызывает расширение гидрогеля и оккупацию пространства в компартменте, в результате этого композиция лекарственного препарата выталкивается из лекарственной формы. Терапевтический слой и расширяющийся слой действуют совместно в течение действия лекарственной формы для обеспечения пациента пролекарством, высвобождающимся в течение длительного времени. Лекарственная форма включает отверстие в оболочке, которое соединяет внешний компартмент лекарственной формы с внутренним компартментом. Осмотически приводимая в действие лекарственная форма может быть изготовлена для доставки пролекарства из лекарственной формы пациенту со скоростью высвобождения нулевого порядка в течение периода вплоть до около 24 часов.
Термин "отверстие", который здесь используется, включает способы и методы, пригодные для регистрируемого высвобождения пролекарства из компартмента лекарственной формы. Этот термин обозначает, по меньшей мере, один путь для выхода, включая отверстие (проход), канал ствола, проем (щель), пору, пористый (губчатый) элемент, полое волокно, капиллярную трубку, канал, пористое покрытие или пористый элемент, который обеспечивает осмотически контролируемое высвобождение пролекарства. Отверстие образуется из материала, который разрушается или выщелачивается из оболочки в пригодной жидкой окружающей среде с образованием, по меньшей мере, одного имеющего требуемые пространственные размеры контролирующего высвобождение отверстия. Типичными представителями материалов, пригодных для создания отверстия или множества отверстий, являются выщелачиваемые полимеры поли(гликолевая) кислота или поли(молочная) кислота в оболочке, желатиновый филамент (нить), поли(виниловый спирт), выщелачиваемые полисахариды, соли и окиси. Пористое отверстие или более чем одно пористое отверстие, может быть образовано в результате выщелачивания из оболочки выщелачиваемого вещества, такого как сорбит. Отверстие имеет контролирующие высвобождение параметры, оно может быть круглым, треугольным, квадратным и эллиптическим, обеспечивая регистрируемое высвобождение пролекарства из лекарственной формы. Лекарственная форма может быть сконструирована с одним или более отверстиями, расположенными в разных местах на единственной поверхности или более чем на одной поверхности оболочки. Выражение "жидкая окружающая среда" означает водную или биологическую жидкость, которые есть у пациента-человека, включая жидкости желудочно-кишечного тракта. Отверстия и оснащение для создания отверстий раскрыты в работах Theeuwes et al., US 3845770; Theeuwes et al., US 3916899; Saunders et al., US 4063064; Theeuwes et al., US 4088864 и Ayer et al., US 4816263. Отверстия, образующиеся путем выщелачивания, раскрыты в работах Ayer et al., US 4200098 и Ayer et al., US 4285987.
max
max
max
Для того чтобы снизить частоту приема лекарственного средства, увеличить удобство для пациента и стимулировать желание пациента, продолжительное высвобождение лекарственной формы для перорального применения (не принимая во внимание специфическую форму лекарственной формы длительного высвобождения) предпочтительно обеспечивает терапевтические концентрации аналога ГАМК в крови пациента в течение периода продолжительностью, по меньшей мере, около 6 часов, более предпочтительно, в течение, по меньшей мере, около 8 часов и, более предпочтительно, в течение, по меньшей мере, около 12 часов. Однако некоторым пациентам с RLS аналог ГАМК в терапевтических концентрациях может требоваться только во время сна и для таких пациентов может быть пригодной пероральная лекарственная форма длительного высвобождения, которую принимают незадолго до того времени, когда пациент ложится спать, и которая обеспечивает терапевтические концентрации аналога ГАМК в течение сна пациента, например, в течение периодов продолжительностью около 7-10 часов. Например, лекарственная форма длительного высвобождения может высвобождать от 0 до 30% пролекарства в течение 0-2 часов, от 20 до 50% пролекарства в течение 2-12 часов, от 50 до 85% пролекарства за 3-20 часов и более чем 75% пролекарства в течение 5-18 часов. Пероральная лекарственная форма длительного высвобождения может дополнительно обеспечивать концентрацию аналога ГАМК в плазме крови пациента в течение длительного времени, когда кривая имеет площадь под кривой (AUC), которая пропорциональна дозе введенного пролекарства аналога ГАМК и максимальную концентрацию С. С может быть менее, чем 75%, и, предпочтительно, менее, чем 60% C, полученного после введения эквивалентной дозы пролекарства при немедленном высвобождении пероральной лекарственной формы и, предпочтительно, AUC является по существу такой же, как и AUC, полученная после введения эквивалентной дозы пролекарства в случае немедленного высвобождения пероральной лекарственной формы.
Например, лекарственные формы могут быть введены дважды в день или один раз в день.
Способы введения и дозы
Представленные способы лечения или профилактики RLS требуют введения пролекарства аналога ГАМК, или его фармацевтической композиции пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике. Соединения и/или их фармацевтические композиции предпочтительно вводят перорально. Соединения и/или их фармацевтические композиции могут быть также введены любым другим удобным путем, например посредством инфузии или введения лекарственной формы в виде шарика, посредством абсорбции через эпителиальные или слизисто-кожные выстилки (как, например, слизистая оболочка полости рта, слизистые прямой кишки и кишечника и т.д.). Введение может быть системным или местным. Известны различные системы доставки (например, включение в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы, капсулы и т.д.), которые могут быть использованы для введения соединения и/или его фармацевтической композиции. Способы введения включают, но ими не ограничиваются, внутрикожный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутривенный, подкожный, интраназальный, эпидермальный, пероральный, подъязычный, интраназальный, интрацеребральный, интравагинальный, трансдермальный, ректальный, введение посредством ингаляции или местно, в частности в уши, нос, глаза или на кожу. Предпочтительно, соединения и/или их фармацевтические композиции доставляют посредством применения лекарственных форм длительного высвобождения, более предпочтительно, используя вводимые перорально лекарственные формы длительного высвобождения.
Количество пролекарства аналога ГАМК, которое будет эффективным при лечении или профилактике RLS, будет зависеть от состояния пациента и природы заболевания и может быть определено при помощи стандартных клинических техник, известных в данной области исследований. Кроме того, анализы in vitro или in vivo могут быть необязательно использованы для того, чтобы помочь определить оптимальные диапазоны дозировки. Количество вводимого пролекарства будет, конечно, зависеть, среди других факторов, от того, лечили ли субъекта, от веса субъекта, тяжести заболевания, способа введение и от способностей лечащего врача.
Предпочтительно, лекарственные формы являются адаптированными для введения пациенту не более чем дважды в день, более предпочтительно, только один раз в день. Лекарство может применяться само по себе или в комбинации с другими лекарственными средствами и его прием может продолжаться так долго, как это требуется для эффективного лечения или профилактики RLS.
Пригодные диапазоны дозировки для перорального введения зависят от силы действия конкретного аналога ГАМК (после расщепления проостатка), но в основном составляют от около 0,1 мг до около 200 мг аналога ГАМК на килограмм веса тела в день, более предпочтительно, от около 1 до около 100 мг/кг веса тела в день. Предпочтительно, пролекарство аналога ГАМК является пролекарством габапентина или прегабалина. Когда аналог ГАМК является габапентином, типичные ежедневные дозы габапентина для взрослого пациента составляют от 300 мг/день до 3600 мг/день и доза пролекарства габапентина может быть подобрана для обеспечения эквивалентного молярного количества габапентина. Когда пролекарством аналога ГАМК является 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]-аминометил}-1-циклогексануксусная кислота, типичные дозы пролекарства могут составлять, например, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 мг/дозу, при введении до 4 доз в день. Другие аналоги ГАМК могут быть более сильнодействующими, чем габапентин, и могут быть назначены более низкие дозы, подходящие как для расщепляемого лекарственного средства, так и для любого пролекарства (измеренные на эквивалентной молярной основе). Например, типичные дозы для прегабалина в диапазоне от 100 мг/день до 600 мг/день являются подходящими. Диапазоны доз могут быть легко определены при использовании методов, известных специалистам в данной области.
Комбинированная терапия
В определенных воплощениях пролекарства аналогов ГАМК и/или их фармацевтические композиции могут быть использованы в сочетании при комбинированной терапии, по меньшей мере, с одним другим терапевтическим агентом, который может быть пролекарством другого аналога ГАМК. Пролекарство аналога ГАМК и/или его фармацевтическая композиция и терапевтический агент могут действовать аддитивно или, более предпочтительно, синергически. В некоторых воплощениях пролекарства аналогов ГАМК и/или их фармацевтические композиции вводят совместно с другим терапевтическим агентом. Например, пролекарство аналога ГАМК может быть введено вместе с агонистом допамина, таким как L-диоксифениламин, перголид, прамипексол или ропинирол. В других воплощениях пролекарства аналогов ГАМК и/или их фармацевтические композиции вводят до введения или после введения другого терапевтического агента.
Примеры
Отсылка сделана к последующим примерам, которые описывают в деталях приготовление лекарственных форм длительного высвобождения и способы использования пролекарств аналогов ГАМК в лечении RLS. Для специалистов в данной области будет очевидно, что многие модификации, относящиеся и к материалам, и к способам, могут быть сделаны без нарушений рамок настоящего изобретения.
Пример 1: Приготовление пероральной лекарственной формы длительного высвобождения 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты
3
Длительно выделяющаяся пероральная осмотически доставляемая лекарственная форма, содержащая пролекарство габапентина 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота, приготовляется следующими способами, описанными в Ayer et al, US 5707663. Соответственно, 660 граммов 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты и 30 граммов фармацевтически приемлемого оксида полиэтилена (молекулярная масса 5000000) добавляются в заправочную емкость жидкослойного гранулятора. Процесс микрокапсулирования компьютеризирован и разъединен по циклам. Процесс начинается с первого разжижения сухого лекарственного средства и полимерного порошка в течение трех минут и смешанные гранулы микрокапсулируются с водным раствором гидроксипропидметилцеллюлозы. Раствор полимера приготовляется растворением 35 граммов гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей молекулярную массу 11200, в 400 граммах воды. Операционные условия следующие: скорость распыления 50 грамм/мин/форсунка (используется 2 форсунки), входная температура 50°С; выходная температура 37°С и скорость движения воздуха 400 фут/мин. В течение процесса покрытия мешочный фильтр встряхивается в течение 10 секунд после каждых 15 секунд распыления раствора для удаления любых непокрытых материалов. Всего используется 270 граммов раствора. После распыления раствора микрокапсулированный порошок высушивается в грануляторе до достижения содержания влаги 0,25%. Высушенная грануляция затем проходит через сито с размером ячеек 16 меш. Далее, взвешивают всего 5,3 грамма стеарата магния, просеивают через сито с размером ячеек 40 меш и смешивают с гранулами, используя V - смеситель, в течение 2 минут. Гранулы оставляют в плотно закрытом пакете с осушителем.
3
Осмотическая, способная к расширению с замещением, композиция затем приготавливается следующим образом: сначала 3,7 кг хлорида натрия и 150 грамм красного оксида железа отдельно просеиваются через сито с размером ячеек 8 меш с использованием Quadro comil. Затем, просеянные ингредиенты плюс 7,6 кг фармацевтически приемлемого оксида полиэтилена (молекулярная масса 7500000) и 250 грамм гидроксипропилметилцеллюлозы (молекулярная масса 11200) помещают в приемную емкость жидкослойного гранулятора Глатта. Далее, сухие порошки приводят во взвешенное состояние воздухом и смешивают в течение 3 минут. Для приготовления связующего раствора 420 грамм гидроксипропилметилцеллюлозы (молекулярная масса 11200) растворяют в 4,85 кг воды и 9,4 грамм бутилированного гидрокситолуола растворяют в 60 граммах денатурированного этанола. Два раствора соединяют и смешивают для получения конечного связующего раствора. Условия, поддерживаемые в течение процесса, следующие: скорость распыления раствора 400 г/мин (используются 3 форсунки); входная температура 45°С; выходная температура 24°С и скорость движения воздуха 1500 фут/мин. Процесс грануляции компьютеризирован и автоматизирован по циклам. Каждый цикл включает 1,5 минуты распыления раствора, с последующими 10 секундами встряхивания мешка для удаления любых возможных порошковых осаждений. Всего распыляется 4,4 кг раствора. После распыления раствора гранулированные частицы высушиваются в грануляторе в течение 50 минут при температуре в 21°С до достижения содержания влаги 0,3%. Гранулы удаляются и сортируются по размеру через сито с размером ячеек 8 меш. Затем 28 грамм стеарата магния, просеянных через сито с размером ячеек 16 меш, смешиваются с гранулами при использовании тумблера в течение 3 минут при скорости 8 об/мин.
Далее, композиция лекарственного средства 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты и расширяющаяся композиция прессуются с использованием таблеточного пресса в двухслойные таблетки с сердцевиной согласно следующему: сначала 700 мг композиции лекарственного средства 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты добавляется в устройство и слегка предварительно сжимается, затем добавляется 421 мг расширяющейся композиции и слои сжимаются под гидравлическим давлением в 1,5 тонны (3000 фунтов) в модифицированную капсулу длиной 0,75 дюймов, имеющую слоистое строение. Процесс сжатия осуществляется в среде с контролируемой влажностью. Относительная влажность в течение процесса составляет 35% RH (relative humidity - относительная влажность) или ниже. Полученные таблетки хранят в плотно закрытом пакете с осушителем.
Двухслойные конструкции затем покрываются полупроницаемыми оболочками. Образующая оболочку композиция включает 100% ацетата целлюлозы, имеющей приблизительно 40% содержание ацетильных групп. Полимер растворяют в 100% ацетоне для получения раствора, содержащего 4% твердых веществ. Формирующая оболочку композиция распыляется со скоростью 26 г/мин на двухслойные таблетки и вокруг них в устройстве для нанесения покрытий до тех пор, пока не получают сухой вес 90 мг на каждую таблетку. Далее, в полупроницаемой оболочке механически проделывают одно выходное отверстие размером 0,254 мм для соединения слоя лекарственного средства с внешней стороной таблетки. Остаточный растворитель удаляют сначала высушиванием в течение 120 часов при температуре 50°С и относительной влажности 30%, затем система высушивается в течение 2 часов при температуре 50°С для удаления избыточной влаги. Лекарственную форму, изготовленная при помощи этого процесса, включает: приблизительно 90% (по весу) 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты, 4% (по весу) гидроксипропилметилцеллюлозы с молекулярной массой 11200, 4% (по весу) оксида полиэтилена с молекулярной массой 5000000 и 1% (по весу) стеарата магния в слое лекарственного средства. Расширяющаяся композиция включает 63,7% (по весу) оксида полиэтилена с молекулярной массой 7500000, 30% (по весу) хлорида натрия, 5% (по весу) гидроксипропилметилцеллюлозы с молекулярной массой 11200, 1% (по весу) красного оксида железа, 0,25% (по весу) стеарата магния и 0,075% (по весу) бутилированного гидрокситолуола. Оболочка включает 100% ацетата целлюлозы, имеющей приблизительно 40% содержание ацетильных групп.Лекарственная форма имеет одно отверстие размером 0,254 мм, скорость выделения 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты более 20 мг/час и период полувыведения лекарственного средства более 8 часов в искусственном желудочном соке.
Пример 2: Применение 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты для лечения синдрома беспокойных ног
Плацебо-контролируемое, перекрестное клиническое испытание было проведено для оценки действия пролекарства 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты на чувствительные и двигательные симптомы у пациентов с синдромом беспокойных ног (Garcia-Borreguero et al, Neurology 2002 (11:2) 1573-79). Вкратце, двадцать пациентов с RLS были случайно выбраны и пролечены в течение 6 недель или пролекарством, или плацебо. Пролекарство представляло собой капсулы для осмотического длительного высвобождения, содержащие 700 мг пролекарства (приготовление таких капсул описано выше) и применялось по две капсулы два раза в день (2800 мг/день, что равносильно 1400 мг/день эквивалента габапентина). После недельного перерыва, пациенты переходили на альтернативное лечение в течение 6 недель. Пациенты оценивались в начале лечения и через запланированные интервалы времени согласно RLS Rating Scale, Clinical Global Impression, шкале аналога боли и Pittsburgh Sleep Quality Index. Кроме того, выполнялась ночная полисомнография до и после периодов лечения пролекарством (Foldvary-Schaefer et al., Epilepsia 2002 (43:12) 1493-1497). Положительный эффект для пролекарства был связан со снижением симптомов на всех оценочных шкалах, по сравнению с плацебо.
Пример 3: Применение 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты для лечения синдрома беспокойных ног
Было начато рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, перекрестное сравнительное исследование пролекарства габапентина 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты с плацебо, у приблизительно 40 пациентов-людей с синдромом беспокойных ног (RLS) для оценки безопасности пролекарства и эффективности пролекарства для снижения симптомов RLS и для улучшения качества сна. К моменту написания настоящего патента, исследование продолжается и результаты исследования пока не доступны. Пациенты были выбраны на основании (1) диагноза RLS с использованием International RLS Study Group Diagnostic Criteria, (2) отсутствия предыдущего медицинского лечения их RLS, и (3) проявления симптомов RLS минимум в 15 ночей в течение предыдущего месяца. Подходящие пациенты случайным образом получали либо пролекарство, либо плацебо в течение 14 дней лечения, затем подвергались 7-дневному перерыву, и переходили на альтернативное лечение (пролекарство или плацебо) в течение дополнительных 14 дней. Пролекарствосодержащие и плацебо дозы были каждая по 1300 мг в виде таблеток. Таблетки пролекарства содержали 600 мг пролекарства и 700 мг различных разжижителей, таблеточных смазывающих веществ и поверхностно-активное вещество. Таблетки плацебо также весили 1300 мг, не содержали пролекарства и содержали соответственно большие количества разжижителей, смазывающих веществ и поверхностно-активное вещества. Дозировка была следующая. Пациенты начинали с дозы в 600 мг пролекарства, принимаемой вечером, и повышали максимум до 1800 мг пролекарства. Все пациенты оценивались по тяжести симптомов RLS и качеству сна до начала лечения для установления базового уровня для сравнения с плацебо и оценки силы действия исследуемого лекарства. Симптомы RLS были оценены с использованием the International RLS Study Group Diagnostic Criteria, анкета содержала 10 вопросов, каждый с оценкой тяжести от нуля до четырех, и отсюда общий диапазон численного счета от 0 до 40, где 0-15 рассматривается как умеренные симптомы RLS, 16-25 рассматривается как средние симптомы RLS и 26-40 рассматривается как тяжелые симптомы RLS. Качество сна пациента оценивалось по тому, как каждый пациент заполнил анкету, и с помощью видеозаписи каждого пациента в процессе сна с последующим просмотром видеозаписи специалистом и подсчетом числа периодических движений конечностей.
Специалисту в данной области будет очевидно, что многие модификации, и в материалах, и в способах, могут быть сделаны без нарушений рамок настоящего изобретения. Соответственно, настоящие воплощения рассматриваются как показательные и неограничивающие, и настоящее изобретение не ограничено подробностями, данными здесь, но может быть доработано в рамках настоящего изобретения и эквивалентах последующей формулы изобретения.
Все публикации и патенты, на которые здесь есть ссылки, включены во всей своей полноте в настоящее изобретение путем отсылки.