СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИЭТИЛОВОГО ЭФИРА 5-АМИНО-2-ГИДРОКСИ-4,6-ДИМЕТИЛИЗОФТАЛЕВОЙ КИСЛОТЫ
METHOD OF PRODUCING DIETHYL ETHER OF 5-AMINO-2-HYDROXY-4,6-DIMETHYLISOPHTHALIC ACID

Изобретение относится к органической химии, в частности к способу синтеза ароматического соединения: диэтилового эфира 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталевой кислоты, который используется как полупродукт для получения фармацевтических препаратов.
Известно, что производные диэтилового эфира 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталевой кислоты - это соединения, представляющие большой практический интерес, так как они являются основой современных противоаритмических препаратов / 5-Aminoacetamido-4,6-dimethyl-2-hydroxyisophtalic acid diethyl ester: synthesis and study of antiarrhythmic properties // Von F. Eiden, H.P.Leister, D.Mayer / Arzneimittel-Forschung, 1983, 33(1), 101-105.
Диэтиловый эфир 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталевой кислоты применяется для получения на его основе противоаритмических препаратов, которые в настоящее время выпускаются в Китае.
Известен единственный способ получения диэтилового эфира 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталевой кислоты. Его получают по следующей схеме: из диэтилового эфира ацетондикарбоновой кислоты получают его динатриевую соль, затем ацилируют хлористым ацетилом до образования диацетилпроизводного, а из него получают 3,5-диэтоксикарбонил-2,6-диметил-4-пирон / Ricerche dirette alla sintesi del pirone. Nuovo modo di formazione dell'etere dimetilpirondicarbonico // di A. Peratoner e B. Strazzeri / Gazzetta chimica italiana, 1891, 21, 292-300:
Затем полученный 3,5-диэтоксикарбонил-2,6-диметил-4-пирон обрабатывают нитрометаном в среде третбутилата калия в атмосфере азота. Образуется диэтиловый эфир 2-гидрокси-4,6-диметил-5-нитроизофталевой кислоты, который гидрируют водородом на катализаторе, получая целевой продукт: диэтиловый эфир 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталевой кислоты / 5-Aminoacetamido-4,6-dimethyl-2-hydroxyisophtalic acid diethyl ester: synthesis and study of antiarrhythmic properties // Von F. Eiden, H.P.Leister, D.Mayer / Arzneimittel-Forschung, 1983, 33(1), 101-105:
Недостатками известного метода является то, что пятистадийный синтез протекает с суммарным низким выходом - 14,3%. При этом четвертая стадия проводится в третбутилате калия с нитрометаном, это трудоемко и взрывоопасно, так как третбутилат калия получают из металлического калия и третичного бутилового спирта, обычно в атмосфере азота. В результате образуется производное нитрофенола - диэтиловый эфир 2-гидрокси-4,6-диметил-5-нитроизофталевой кислоты, затем конечный продукт - диэтиловый эфир 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталевой кислоты, на получение которого расходуется значительное количество водорода и времени (3 дня).
Изобретение решает задачу разработки нового способа получения диэтилового эфира 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталевой кислоты, более технологичного с меньшим количеством стадий, безопасного и большим суммарным выходом.
Технический результат заключается в создании нового способа получения диэтилового эфира 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталевой кислоты, более простого и технологичного, с меньшим количеством стадий, безопасного, с высоким выходом. Суммарный выход конечного продукта 62,4%, тогда как в прототипе 14,3%.
Изобретательский уровень данного способа определяется тем, что исходя из того же исходного вещества предложена новая последовательность реакций, приводящая к образованию диэтилового эфира 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталевой кислоты. Впервые диэтиловый эфир 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталевой кислоты получают через образование перзамещенного пара-нитрозофенола путем циклизации диэтилового эфира ацетондикарбоновой кислоты с изонитрозоацетилацетоном и последующим восстановлением образующегося продукта, что позволяет сократить число стадий, повысить выход и сделать процесс более безопасным.
Указанный технический результат достигается тем, что способ получения диэтилового эфира 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталевой кислоты осуществляется циклоконденсацией диэтилового эфира ацетондикарбоновой кислоты с изонитрозоацетилацетоном и последующим восстановлением полученного диэтилового эфира 2-гидрокси-4,6-диметил-5-нитрозоизофталевой кислоты водородом на палладиевом катализаторе в среде этилацетата с получением конечного продукта.
Диэтиловый эфир 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталевой кислоты получается по следующей схеме:
Преимущество данного способа заключается в том, что процесс получения диэтилового эфира 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталевой кислоты осуществляется из того же исходного соединения, что и в прототипе, но всего в две стадии, причем обе проводятся при комнатной температуре, то есть в значительно более мягких условиях, чем в известном способе. Кроме того, стадия восстановления требует вдвое меньшего количества водорода и значительно меньшего времени гидрирования (несколько часов), чем в известном способе, так как восстановлению подвергается нитрозогруппа, в которой только один атом кислорода, а не два, как в нитрогруппе.
Пример. Сначала получают диэтиловый эфир 2-гидрокси-4,6-диметил-5-нитрозоизофталевой кислоты общей формулы
циклоконденсацией изонитрозоацетилацетона с диэтиловым эфиром ацетондикарбоновой кислоты.
2
4
2
3
3
2
отн
1
Растворяют 5 ммоль гидроксида калия в 5 мл абсолютного спирта и добавляют 5 ммоль изонитрозоацетилацетона и 10 ммоль диэтилового эфира ацетондикарбоновой кислоты. Смесь выдерживают 20 мин при 18-20°С. Раствор менял цвет с оранжевого до зеленого. Калиевую соль выделяют добавлением абсолютного диэтилового эфира до помутнения. Фильтруют ярко-зеленые кристаллы, сушат в вакууме над NaSO. Для выделения димерного нитрозофенола полученную соль растворяли в 4 мл воды, подкисляли разбавленной соляной кислотой (1:3). При этом выпадало маслообразное вещество, которое быстро затвердевало в бесцветные кристаллы. Получают белые кристаллы, т.пл. 103-105°С. Спектр ЯМР H калиевой соли (DO), δ, м.д.: 1.30 т (6Н, 2СН), 2.35 с (6Н, 2СН), 4.34 к (4Н, 2СН). Масс-спектр, m/z (I., %): 293 (25), 247 (50), 221 (10), 202 (50), 175 (100), 147 (10), 119 (10), 91 (15), 67 (10), 51 (10).
1
+
-1
-1
-1
6
3
3
2
2
отн
Затем полученный диэтиловый эфир 2-гидрокси-4,6-диметил-5-нитрозоизофталевой кислоты гидрируют в статической системе при атмосферном давлении в термостатируемой стеклянной ячейке объемом 20 мл при перемешивании и 298±0.1 К. В ячейку помещают суспензию 0.1 г катализатора - 0,5% Pd/C в виде порошка в 5 мл этилацетата. Систему откачивают и заполняют водородом последовательно пять раз, затем раствор 0,5 ммолей нитрозофенола в 5 мл этилацетата вводят в реактор в токе водорода и включают перемешивание. Изменение режима перемешивания не влияет на скорость гидрирования, при этом скорость поглощения водорода не превышала 3 мл/мин. Время гидрирования составило 100 минут. После полного поглощения водорода отфильтровывают реакционную массу от катализатора и насыщают сухим хлороводородом, в результате чего выпадает гидрохлорид диэтилового эфира 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталевой кислоты в виде белых кристаллов. Осадок отфильтровывают и промывают толуолом. Получают белые кристаллы хлоргидрата, т.пл. 168-170°С, из которого при подщелачивании выделяют чистый диэтиловый эфир 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталевой кислоты с т.пл. 72-74°С. Спектр ЯМР Н (ацетон-d), δ, м.д.: 1.43 т (6Н, 2СН), 2.39 с (6Н, 2СН), 3.01 уш. с (2Н, NH), 4.49 к (4Н, 2СН), 11.55 с (1Н, ОН). Масс-спектр, m/z (I., %): 281 (50) [М], 235 (100), 207 (15), 189 (85), 163 (30), 133 (20), 106 (30), 77 (15), 53 (10). В УФ-спектре в этаноле 96% присутствует максимум в области 352,5 нм (ε=4420). В ИК-спектре присутствует широкая полоса поглощения аминогруппы в области 3300-3500 см и две сильные полосы поглощения карбонильных групп в области 1673 см и 1727 см.
Способ получения диэтилового эфира 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталевой кислоты отличается простой двухстадийной схемой синтеза с выходом, значительно превышающим выход того же продукта, получаемого по известному способу.