Еще один взгляд на лечебные аспекты применения комбинированных оральных контрацептивов

В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ

К.Н. Арсланян, Г. Р. Байрамова

ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) назначают не только с целью предохранения от нежелательной беременности, но и в качестве эффективного профилактического (снижение риска рака эндометрия и яичников, колоректаль-ного рака, доброкачественных опухолей яичников, эндометриоза, воспалительных заболеваний органов малого таза, внематочной беременности, постменопаузального остеопороза) и лечебного средства в комплексном лечении ряда гинекологических заболеваний (дисфункциональные маточные кровотечения, гиперпластические процессы эндометрия, дисменорея, гиперполимено-

рея, овуляторные боли, эндометриоз, миома матки, предменструальный синдром, железодефицитная анемия, синдром поликистозных яичников). В статье описан механизм действия КОК и даны основы гормональной терапии при гиперплазии эндометрия. Особое внимание уделено КОК, в состав которых входят прогестагены III поколения. Показаны преимущества действия гестодена, входящего в состав микродозированного КОК Линдинет, по сравнению с левоноргестрелом и его лечебное воздействие на эндометрий, а также в качестве лечебно-профилактического средства при гиперпластических процессах матки.

Ключевые слова:

КОК, гестоден, Линдинет, терапия, профилактика, рак

One more view on medical aspects of combined oral contraceptive pills administration K. N. Arslanyan, G. R. Bayramova The Kulakov Obstetrics, Gynaecology and Perinatilogy Research Center, Moscow

Combined Oral Contraceptives (COCs) administrate not only for crisis pregnancy protection but also as an effective preventive (endometrial and ovarian cancer risk reduction, colorectal cancer, ovarian benigntumors, endometriosis, pelvic organs inflammatory diseases, ectopic pregnancy, postmenopausal osteoporosis) and therapeutic agent in combination therapy of some gynecological disorders (dysfunctional uterine bleedings, endometrium hyperplastic processes, dysmenorrhoea, hyperpolymenorrhea, ovulation pains, endometriosis, uterine fibroid, premenstrual

syndrome, asiderotic anemia, polycystic ovarian syndrome). In the article mechanism of COCs action is described and bases of hormonal therapy in case of endometrial hyperplasia are given. This article was made with particular focus on COCs which include third generation progestogens. Advantages of gestodene action (part of lindynette - microdosed COC) in comparison with levonorgestrel are shown. Also it's therapeutic intervention on endometrium. Gestodene is a good treatment-and-prophylactic medicinal agent in case of uterus hyperplastic processes.

Key words:

COCs, gestodene,

lindynette,

therapy,

prevention,

cancer

Использование комбинированных оральных контрацептивов (КОК) не только с целью предохранения от нежелательной беременности, но и в качестве компонента в комплексном лечении ряда гинекологических заболеваний - признанная практика акушеров-гинекологов всего мира на протяжении уже не одного десятилетия. В последние годы с ростом фундаментальных познаний о патогенезе патологии (в частности, гиперпла-

стических процессов органов репродуктивной системы), а также в связи с существенным расширением спектра КОК ряд этих препаратов обоснованно занимает нишу эффективного лечебного и профилактического средства.

Их использование снижает риск рака эндометрия и яичников, колоректального рака, доброкачественных опухолей яичников, эндометриоза, воспалительных заболеваний органов малого таза, внематочной беременности,

постменопаузального остеопороза. Препараты оказывают лечебное действие при дисфункциональных маточных кровотечениях, гиперпластических процессах эндометрия, дисменорее, гиперполименорее, овуляторных болях, эндометриозе, миоме матки, предменструальном синдроме, железодефицитной анемии, синдроме поликистозных яичников.

Механизм действия КОК сложен и многогранен. На сегодняшний день общепризнанным считается действие КОК на нескольких уровнях - от прямого воздействия на центральную нервную систему до опосредованного влияния на яичники, маточные трубы, цервикальную слизь и эндометрий [1, 2]. КОК действуют центрально на уровне гипоталамо-гипофизарной системы. Известно, что эстрогенный компонент КОК, являющийся су-прессором овуляции, подавляет циклическую секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона в гипоталамусе, что ведет к блокаде секреции фолликулостимулирующего гормона, снижению овариальной активности и нарушает созревание фолликулов. В результате такого действия отсутствует и циклический подъем уровня эстрадиола в плазме крови. Как следствие, не происходит стимуляция пика ЛГ в середине цикла, что при отсутствии зрелых фолликулов обусловливает подавление овуляции. Кроме того, существует овариальный механизм действия КОК, обусловленный непосредственным влиянием на яичники. В результате секреция эстрогенов снижается в 2 раза, содержание в плазме эстрадиола существенно падает и соответствует ранней пролиферативной фазе. Внешний вид яичников сходен с таковым у женщин в постменопаузе - они уменьшены в размерах и содержат много атретических фолликулов. Под влиянием КОК также замедляются перистальтика маточных труб и прохождение по ним яйцеклетки. В результате снижения содержания сиаловой кислоты в слизи цервикального канала последняя становится более вязкой и резистентной для пенетрации сперматозоидов. И наконец, очень важной и интересной с точки зрения достижения лечебного эффекта стороной действия КОК является влияние на эндометрий, нарушающее имплантацию бластоцисты. Под влиянием КОК эндометрий подвергается быстрой регрессии в пролиферативной фазе и в нем появляется преждевременная секреторная трансформация желез (а иногда и атрофические изменения); в строме отмечаются децидуоподобные изменения. Процессы регрессии касаются в первую очередь железистого компонента, поэтому относительное количество стромы в соотношении стромального и железистого компонента преобладает. Железы не достигают полного развития, как это имеет место в нормальном менструальном цикле, что приводит к появлению абортивной секреции в эпителии. Подвергается значительным изменениям и сосудистая сеть эндометрия: имеет место полное угнетение развития спиральных артериол, а вместо них развивается разветвленная сеть капилляров, особенно в поверхностных слоях слизистой матки. Все эти изменения приводят к тому, что эндометрий становится малопригодным для имплантации и развития бластоцисты.

В настоящее время в исследовании возможности лечебного и профилактического назначения КОК особое внимание уделяют их гестагенному компоненту [2]. Эффективность прогестагенов определяется способностью блокировать овуляцию, связывать рецепторы прогестерона, вызывать гистологические изменения в тканях матки и задержку менструации. Наряду с гестагенным влиянием прогестагены оказывают и другие биологические эффекты, но влияние на миометрий и эндометрий является определяющим при лечении и реабилитации больных гиперпластическими процессами матки.

Проблема актуальна в связи с тем, что за последние годы отмечен рост заболеваемости раком эндометрия, который занимает 2-е место в структуре злокачественной патологии органов репродуктивной системы, уступая только раку молочной железы. Доказано, что рак эндометрия чаще возникает на фоне гиперпластических процессов эндометрия, распространенность которых в популяции составляет 5% [3]. В структуре гинекологической патологии гиперпластические процессы эндометрия встречаются с частотой 15-40%. По данным обращаемости, их частота варьирует в зависимости от формы гиперплазии и возраста женщины от 10 до 30%. Наиболее часто гиперпластические процессы эндометрия выявляют в возрасте 45-55 лет [4, 5]. По мнению некоторых авторов, данная патология встречается у 50% пациенток, находящихся в позднем репродуктивном и перименопау-зальном периоде [6]. Существует мнение, что длительный прием КОК и роды могут оказывать заметный протектив-ный эффект, снижая риск развития рака тела матки примерно в 2 раза.

Гиперплазия эндометрия - это аномально повышенная пролиферация эндометриальных желез, имеющих неправильную форму и размеры. Диагноз «гиперплазия эндометрия» является морфологическим и ставится на основании гистологического исследования эндометрия [7].

Очевидно, что в развитии гиперплазии эндометрия играют роль многочисленные факторы, вклад которых в прогнозирование возникновения заболевания и про-грессирование процесса клиницисту трудно оценить, а это усложняет объективизацию выбора тактики ведения больных. Одним из наиболее значимых факторов, с которым напрямую связывают риск развития данной патологии, является пременопаузальный период, когда в результате сложившихся гормональных перестроек создаются предпосылки для возникновения гиперпластических процессов в репродуктивной системе.

Установлено, что одним из необходимых условий для развития гиперплазии эндометрия является относительная или абсолютная гиперэстрогения. Она возникает в результате нециклического синтеза эстрогенов в яичниках, нарушений регуляции секреции эстрогенов и их метаболизма, повышенной чувствительности рецепторов эндометрия при нормальной или пониженной секреции эстрогенов, длительного лечения большими дозами эстрогенов [4]. Согласно современным представлениям, гормоны непосредственно не вызывают опухолевую трансформацию клетки, так как не изменяют первичную структуру

ДНК [8]. Однако они создают условия, при которых повышается вероятность возникновения рака под влиянием истинно канцерогенного фактора, - это увеличение пула пролиферирующих клеток, ослабление противоопухолевого иммунитета, снижение способности к репарации ДНК. Гиперэстрогения может оказывать действие на экспрессию генов, приводя к изменению регуляции клеточных сигналов и развитию гиперплазии эндометрия.

Связь большинства факторов риска с развитием гиперплазии эндометрия основана не только на избыточном воздействии эстрогенов, но и на дефиците прогестерона. Это прослеживается на взаимосвязи заместительной гормонотерапии эстрогенами с развитием гиперплазии и рака эндометрия [1, 7]. Достоверно установлено, что дополнительное назначение прогестагенов в непрерывном или циклическом режиме оказывает защитный эффект на эндометрий, нивелируя риск развития гиперплазии.

Не зная точных механизмов развития процесса и его генетической обусловленности, невозможно предложить патогенетические подходы к терапии. Этим можно объяснить отсутствие единых рекомендаций по выбору лекарственного средства, дозе и оптимальной длительности его применения, которая часто является неадекватной, в связи с чем высока возможность рецидивирования гиперпластических процессов эндометрия.

Лечебная тактика определяется морфологической характеристикой гиперплазии, возрастом пациентки, ее метаболическим статусом, наличием гиперандрогении, сопутствующей экстрагенитальной патологией и наличием противопоказаний [9]. Гормональная терапия, назначаемая при гиперплазии эндометрия, представляет по сути противорецидивную терапию, направленную на коррекцию менструального цикла, устранение неприкрытых эстрогенных влияний и предотвращение формирования гиперпластического процесса.

В настоящее время в арсенале врачей имеется широкий выбор препаратов для лечения гиперпластических процессов эндометрия. К ним относятся прогестины, КОК, антигонадотропные препараты, агонисты гонадолибери-на. Эффективность гормональной терапии достаточно высока. По данным ряда авторов [10], рецидивы простой гиперплазии эндометрия были выявлены у 26% пациенток, получавших гормональную терапию, и у 72,1% женщин, которым данная терапия не проводилась.

На сегодняшний день терапия прогестагенами рассматривается как наиболее признанный метод лечения гиперплазии эндометрия [7, 11]. Механизмы действия прогестагенов на эндометрий многообразны и продолжают изучаться. Прогестагены оказывают антипролифератив-ный эффект на эндометрий за счет снижения экспрессии эстрогеновых рецепторов, влияния на ферментные системы, участвующие в конверсии более активных эстрогенов в менее активные. Действие прогестагенов может опосредоваться также за счет уменьшения экспрессии прогестероновых рецепторов. Под влиянием гестагенов в эндометрии последовательно происходят торможение пролиферативной активности, секреторная трансформация слизистой оболочки, децидуальная реакция стро-

мы, а при дальнейшем использовании - атрофические изменения желез и стромы [4]. Одним из компонентов терапевтического эффекта прогестагенов является индукция активности апоптоза, что объясняет выраженную редукцию железистого аппарата при успешном лечении [11]. Прогестины (прогестагены) могут использоваться при любых формах гиперпластических процессов эндометрия - от простой гиперплазии эндометрия без атипии до атипической. Морфологическое заключение модифицирует выбор прогестагена и режим его ведения. Таким образом, синтетические прогестины активно связываются с рецепторами эстрогенов и прогестерона в тканях органов-мишеней, т.е. оказывают прямое антиэстро-генное и антипрогестероновое действие. С клинических позиций наиболее значимыми являются два эффекта прогестагенов: секреторная трансформация эндометрия и подавление овуляции.

Однако практика показывает, что высокая эффективность использования различных видов гормонотерапии в виде гистологической регрессии гиперплазии эндометрия не гарантирует длительной ремиссии или выздоровления. По обобщенным литературным данным, частота рецидивов гиперплазии эндометрия в течение первых 2 лет после окончания терапии составляет примерно 20%, а через 5 лет может достичь 40%. И поэтому встает вопрос о необходимости разработки долгосрочной программы ведения пациенток с гиперплазией эндометрия, в связи с чем рассматриваются современные КОК, применение которых уменьшает риск рака эндометрия приблизительно на 50% [7-10].

С позиций составления пролонгированных программ профилактики рецидивов и реабилитации при гиперплазии эндометрия заслуживают особого внимания КОК, в состав которых входят прогестагены III поколения, в частности - препарат Линдинет. Среди прогестагенов III поколения имеются различия, связанные с расположением отдельных восстановительных боковых цепочек основной молекулы стероида [12]. Гестоден, входящий в состав микродозированного КОК Линдинет, - один из эффективных прогестагенов III поколения. Обладая высокой прогестагенной активностью при пероральном введении, он отличается и высокой селективностью. Двойная связь в положении С15 у гестодена увеличивает его связывающую способность с рецепторами прогестерона по сравнению с рецепторами тестостерона. Поступая в кровь, а затем к тканям органов-мишеней, все стероиды связываются с рецепторами к прогестерону, тестостерону, эстрогену, минералокортикоидам и др. и оказывают свое биологическое действие. Выраженность того или иного действия обусловлена различным сродством прогестагенов к рецепторам соответствующего стероида. Как гестоден, так и дезогестрел более селективны в отношении рецепторов прогестерона и обладают меньшим антиэстрогенным действием по сравнению с левоноргестрелом. По сравнению с другими гестагенами (дезогестрел, норгестимат) гестоден наиболее активен. Он не метаболизируется при первичном прохождении через печень, обладает 100%-ной биодоступностью и по своим эффектам наиболее близок

к естественному прогестерону. Гестоден полностью поступает в системный кровоток, и это позволяет избежать как недостатка, так и превышения оптимальной дозировки и, соответственно, устранить зависимость действующей концентрации гестагена от скорости обменных процессов, которая определяется целым рядом факторов (особенностями питания, временем суток, психоэмоциональным состоянием и др.). Как и левоноргестрел, прогестагены III поколения входят в группу прогестагенов под названием «гонаны» - производных 19-нортестостерона, обладающих остаточной андрогенной активностью. Гестоден обладает более высоким сродством к рецепторам прогестерона (следовательно, подавляет овуляцию) по сравнению с левоноргестрелом, хотя различия между этими двумя прогестагенами в отношении аффинности к глобулинам, связывающим половые стероиды, а следовательно, и в степени андрогеничности не велики. Однако гестоден обладает не только большей прогестагенной активностью по сравнению с левоноргестрелом, но и существенно меньшей андрогенной активностью. Это подтверждается анализом изменений уровней HDL-фракции холестерина и соотношением HDL/LDL в многочисленных исследованиях, посвященных оральным гестагенным контрацептивам, содержащим гестоден. Некоторые исследования прогестероновых рецепторов in vitro как на человеке, так и на мышах показали, что связывание норэтинодро-на и левоноргестрела (прогестагенов I и II поколений) на 80 и 40% ниже, чем гестодена. Связывание гестодена с андрогенными рецепторами ниже, чем у левоноргестрела (прогестагена II поколения). Итак, гестоден обладает выраженным гестагенным действием, чуть меньшим антиэстрогенным действием, практически не оказывает андрогенного эффекта [1, 12, 13].

В настоящее время более 90% женщин, применяющих КОК, используют именно низко- и микродозированные КОК, в состав которых входят прогестагены III поколения. Среди них одним из перспективных можно считать современный КОК Линдинет (20/30) (содержащий 20 либо 30 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена) из-за его высокой эффективности, а также минимального биохимического, метаболического и иммунологического воздействия на организм. Благодаря улучшенным свойствам гестодена, а также минимальной дозе этинилэстрадиола Линдинет (20/30) не оказывает клинически значимого влияния на метаболизм, характеризуется хорошей переносимостью и высокой безопасностью при длительном применении. Эти качества Линдинет (20/30), помимо высокой контрацептивной надежности, обепечивают благоприятные неконтрацептивные свойства, присущие современным КОК.

Линдинет 20 - микродозированный КОК, предназначенный для впервые начинающих гормональную контрацепцию, тех, кто планирует использовать ее длительно, пациенток, плохо переносящих прием других КОК. Обладает слабым антиминералокортикоидным действием; минимальные дозы гестодена и этинилэстрадиола приемлемы для длительного применения.

Линдинет 30 - низкодозированный КОК, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и гестоден, обладающий выраженным антипролиферативным действием. Предназначен для гормональной контрацепции в случаях, когда необходимо лечебное воздействие на эндометрий; хорошо контролирует менструальный цикл.

Поскольку наиболее частыми симптомами гиперплазии эндометрия являются аномальные маточные кровотечения, то задача хорошего контроля цикла ставится наравне с профилактикой рецидива гиперпластического процесса. Важно отметить, что обеспечение адекватного контроля цикла достигается при использовании низкодо-зированных (Линдинет 30), а не микродозированных КОК, в пролонгированном режиме.

Многими авторами подчеркивается положительное влияние на течение различных гинекологических заболеваний (в частности, миомы матки, гиперпластических процессов эндометрия, эндометриоза) оральных контрацептивов именно в пролонгированном режиме [13]. Целью обычной схемы приема КОК служит моделирование естественных циклов путем индукции периодических кровотечений, отмены которых можно избежать, пропуская интервалы между приемом препарата, продолжающиеся 7 дней. Применение схем с продленным циклом, предусматривающих прием КОК в течение 3 мес с последующим периодом отмены гормонов продолжительностью 7 дней, позволяет уменьшить частоту менструальноподобных реакций и жалоб, связанных с менструальным циклом. Отсрочка кровотечения отмены может снизить или устранить клинические проявления, связанные с менструацией (например, гиперменорею и дисменорею), и оказывает благоприятное влияние на течение заболевания. Непрерывный прием КОК сопровождается более выраженной супрессией гипоталамо-гипофизарной системы (подавляет выработку гонадотропных гормонов), предотвращает циклические колебания уровня стероидов в сыворотке крови.

При пролонгированном применении КОК частота рецидивов типичных гиперплазий эндометрия после раздельного диагностического выскабливания у относительно молодых (до 45 лет) некурящих женщин не превышает 7%. При этом наблюдается преждевременная секреторная и децидуоподобная трансформация эндометрия, угнетение спиральных артерий при уменьшении гиперандро-гении, снижении менструальноподобной кровопотери, симптомов дисменореи [4]. Эффективность Линдинет 30 продемонстрирована также при комплексном лечении женщин с миомой матки с сочетанной гиперплазией эндометрия или без нее [13], а также у пациенток пре-менопаузального возраста с сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы [2, 4, 11].

Таким образом, комбинированный оральный контрацептив Линдинет 30 обладает доказанным положительным неконтрацептивным эффектом на различные органы и системы организма, поэтому может применяться не только по прямому назначению для планирования беременности, но и с лечебно-профилактической целью при гиперпластических процессах матки.

СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ

Арсланян Каринэ Норайровна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник гинекологического отделения отдела оперативной гинекологии и общей хирургии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатоло-гии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва E-mail: karslanyan@mail.ru

ЛИТЕРАТУРА_

1. Прилепская В.Н. (ред.). Руководство по контрацепции. - М.: МЕДпресс-информ, 2010. - 448 с.

2. Прилепская В.П., Межевитинова Е.А., Иванова Е.В., Сасунова Р.А. Контрацепция и возможности персонифицированного подхода к ее назначению в различные возрастные периоды женщины // Фарматека. - 2014. -№ 4. - С. 6-11.

3. Ашрафян Л.А., Киселев В.И. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез). - М., 2008.

4. Шешукова Н.А., Макаров И.О., Фомина М.Н. Гиперпластические процессы эндометрия: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение // Акуш. и гин. - 2011. -№ 4. - С. 16-21.

5. Ткаченко Л. В., Свиридова Н.И., Исаева Л. В., Богатырева Л.Н. Комбинированный метод лечения рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом // Уральский мед. журн. - 2011. - Т. 82, № 4. - С. 72-75.

6. Киселев В. И., Сидорова И. С., Унанян А. П., Муйж-нек Е.Л. Гиперпластические процессы органов женской репродуктивной системы: теория и практика. - М.: Медпрактика-М, 2011.

7. Чернуха Г.Е., Думановская М.Р. Современные представления о гиперплазии эндометрия // Акуш. и гин. -2013. - № 3. - С. 26-30.

8. Mills A.M., Longacre T.A. Endometrial hyperplasia // Semin. Diagn. Pathol. - 2010. - Vol. 27, N 4. - P. 199-214.

9. Чернуха Г.Е., Думановская М.Р., Коган Е.А. и др. Новые возможности лечения гиперплазии эндометрия натуральным микронизированным прогестероном // Акуш. и гин. - 2013. - № 10. - С. 51-57.

10. Кузнецова И.В. Гиперпластические процессы эндометрия. - М., 2009. - С. 48.

11. ArmstrongA.J., Hurd W. W., Elguero S. et al. Diagnosis and management of endometrial hyperplasia // J. Minim. Invasive Gynecol. - 2012. - Vol. 19, N 5. - P. 562-571.

12. Тихомиров А.Л., Олейник Ч.Г. Возможности использования оральных контрацептивов в сохранении и восстановлении репродуктивной функции // РМЖ. - 2007. -№ 3. - С. 1-4.

13. ТихомировА.Л.,КазенашевВ.В. Пролонгированный режим низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов в комплексном консервативном лечении больных миомой матки и типичными гиперплазиями эндометрия // Акуш. и гин. - 2013. - № 8. - С. 113-116.