СОСТАВ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТВЕРДОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ТИОКТОВОЙ КИСЛОТЫ
FORMULATION AND METHOD FOR PREPARING SOLID DOSAGE FORM OF THIOCTIC ACID

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается твердой лекарственной формы гиполипидемического, гипогликемического препарата тиоктовой кислоты.
Тиоктовая кислота является коферментом, входящим в состав энзимов группы кокарбоксилаз, участвующих в углеводном и жировом обмене. Экзогенная тиоктовая кислота поступает в организм в основном с мясной пищей. Обладает антиоксидантным действием, играет значительную роль в процессе образования энергии. В организме тиоктовая кислота образует динамичную окислительно-восстановительную систему, которая участвует в переносе ацильных групп в составе многокомпонентных ферментных систем.
В настоящее время тиоктовая (α-липоевая) кислота является наиболее эффективным средством в лечении диабетической нейропатии, наиболее распространенного осложнения сахарного диабета.
Эффективность α-липоевой кислоты в лечении периферической полинейропатии подтвердили такие широкомасштабные многоцентровые многолетние исследования, как ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy) и DEKAN (Deutschr Kardiale Autonome Neuropathic). В этих исследованиях была подтверждена высокая клиническая безопасность α-липоевой кислоты и определена эффективная дозировка - 600 мг/сут.
Наиболее близок к заявляемому состав и способ получения сыпучей R,S-тиоктовой кислоты, описанный в патенте РФ №2159240. Согласно прототипу гранулы для таблетирования тиоктовой кислоты получают напылением растворенной в органическом растворителе тиоктовой кислоты на порошок сухой тиоктовой кислоты с последующей сушкой в псевдоожиженном слое. Этот способ гранулирования энергоемок и сложен, требует использования большого количества органических растворителей.
Задачей настоящего изобретения является получение таблетированной формы тиоктовой кислоты эффективной дозировки.
Для решения поставленной задачи предложен способ получения лекарственного средства в виде твердой формы α-липоевой кислоты дозой 300 мг и 600 мг.
От прототипа заявляемый способ отличается использованием в качестве гранулирующей жидкости раствора гидроксипропилметилцеллюлозы (гипромелозы) в водном спирте. В качестве наполнителя используется смесь молочного сахара (лактозы) с микрокристаллической целлюлозой. С целью повышения биодоступности активного вещества в состав таблеток введен гликоляткрахмал натрия. Для предотвращения прилипания таблетной массы к пресс-инструменту добавляется большое количество связывающих веществ: коллоидный диоксид кремния, стеарилфумарат натрия, кальция и магния стеарат, алюмометасиликат магния, магния гидросиликат (тальк) при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Тиоктовая кислота
55-80
Гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромелоза)
0,7-1,1
Целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ)
2-10
Гликоляткрахмал натрия (примогель)
2-5
Стеарилфумарат натрия
0-2
Алюмометасиликат магния
0-10
Кальция стеарат
0,5-1,0
Магния стеарат
0-1,0
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
0-5
Магния гидросиликат (тальк)
0-3
Сахар молочный (лактоза)
Остальное
Opadry II
2-5
Ядра покрываются пленочной оболочкой из Opadry II.
Пример 1.
Смесь тиоктовой кислоты (301,5 г), микрокристаллической целлюлозы (25,0 г) и лактозы (107,0 г) увлажняют раствором 4,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы в смеси 96 мл воды и 100 мл этилового спирта. Увлажненную массу перемешивают, высушивают до влагосодержания 1,2%. Высушенную массу гранулируют. К грануляту добавляют алюмометасиликат магния (19,0 г), примогель (16,7 г), стеарат магния (4,8 г), стеарат кальция (4,8 г), стеарилфумарат натрия (4,8 г), аэросил (9,5 г). После прессования получают 450 г ядер таблеток. После покрытия оболочкой Opadry II желтого цвета получают 465 г таблеток. Содержание тиоктовой кислоты в каждой таблетке составляет 300 мг.
Пример 2.
Смесь тиоктовой кислоты (367,0 г), микрокристаллической целлюлозы (25,0 г) и лактозы (49,0 г) увлажняют раствором 5,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы в смеси 96 мл воды и 100 мл этилового спирта. Увлажненную массу перемешивают, высушивают до влагосодержания 0,6%. Высушенную массу гранулируют. К грануляту Добавляют примогель (17,5 г), стеарат кальция (5,0 г), стеарилфумарат натрия (5,0 г), аэросил (2,5 г), тальк (15 г). После прессования получают 453 г ядер таблеток. После покрытия оболочкой Opadry II желтого цвета получают 460 г таблеток. Содержание тиоктовой кислоты в каждой таблетке составляет 600 мг.
Пример 3.
Смесь тиоктовой кислоты (151,2 г), микрокристаллической целлюлозы (4,0 г) и лактозы (25,0 г) увлажняют раствором 1,5 г гидроксипропилметилцеллюлозы в смеси 40 мл воды и 36 мл этилового спирта. Увлажненную массу перемешивают, высушивают до влагосодержания 1,0%. Высушенную массу гранулируют. К грануляту добавляют примогель (3,5 г), стеарат магния (1,8 г), стеарат кальция (1,0 г), алюмометасиликат магния (2,0 г), аэросил (10,0 г). После прессования получают 158 г ядер таблеток. После покрытия оболочкой Opadry II желтого цвета получают 160 г таблеток. Содержание тиоктовой кислоты в каждой таблетке составляет 600 мг.
Пример 4.
Смесь тиоктовой кислоты (116,0 г), микрокристаллической целлюлозы (20,0 г) и лактозы (21,0 г) увлажняют раствором 2,2 г гидроксипропилметилцеллюлозы в смеси 39 мл воды и 39 мл этилового спирта. Увлажненную массу перемешивают, высушивают до влагосодержания 0,6%. Высушенную массу гранулируют. К грануляту добавляют алюмометасиликат магния (19,0 г), примогель (10,0 г), стеарат магния (0,9 г), стеарат кальция (0,9 г), стеарилфумарат натрия (3,8 г), тальк (3,9 г). После прессования получают 160 г ядер таблеток. После покрытия оболочкой Opadry II желтого цвета получают 165 г таблеток. Содержание тиоктовой кислоты в каждой таблетке составляет 300 мг.
Получаемый лекарственный препарат стабилен при хранении и соответствует требованиям фармакопеи.
Источники информации
1. Zeigler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, Gries FA, the ALADIN Study Group.Treatment of symptomatic peripheral neuropathy with the anti-oxidant (-lipoic acid. Diabetoloogia 38:1425-1433, 1995).
2. Zeigler D, Schatz H, Conrad F, Gries FA, Ulrich H, Reichel G, the DEKAN Study Group. Effects of treatment with antioxidant (-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patiens. Diabetes Care 20:369-373, 1997.
3. Патент на изобретение RU 2159240 С2.
4. Реестр лекарственных средств, КЛИФАР, CD.
5. Поисковая сеть Интернет.
6. База данных по изобретениям Роспатента.