СИСТЕМНОЕ ЛЕЧЕНИЕ КРОВОСОСУЩИХ ПАРАЗИТОВ И ПАРАЗИТОВ-КОНСУМЕНТОВ КРОВИ ПОСРЕДСТВОМ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ АНТИПАРАЗИТНОГО СРЕДСТВА
SYSTEMIC TREATMENT OF BLOOD-SUCKING PARASITES AND BLOOD CONSUMING PARASITES BY ORAL ADMINISTRATION OF ANTIPARASITIC

Область техники
Настоящее изобретение относится к пероральному введению антипаразитных средств. Конкретнее, настоящее изобретение относится к введению антипаразитного средства, такого как неоникотиноид, млекопитающим для лечения наружных кровососущих паразитов и паразитов-консументов крови и некоторых внутренних кровососущих паразитов или паразитов-консументов крови.
Предпосылки создания изобретения
За исключением луфенурона, регулятора роста насекомых, в рыночной конъюнктуре для борьбы с эктопаразитами у млекопитающих в течение длительного периода преобладали композиции для местного введения. Такие композиции включают два пользующихся повышенным спросом продукта для местного применения для борьбы с блохами и клещами: ADVANTAGE (имидаклоприд), обладающий эффективностью против блох (но не клещей), продаваемый для применения для собак и кошек, и FRONTLINE (фипронил), обладающий эффективностью против блох, клещей и возбудителей чесотки (чесоточных клещей), также продаваемый для применения для собак и кошек. Как имидаклоприд, так и фипронил являются токсичными в относительно низких пероральных дозах. Также известно, что фипронил вызывает рвоту при пероральном назначении для борьбы с блохами, тогда как не были представлены данные о пероральной эффективности имидаклоприда против целевых паразитов. Действительно, представлены данные о том, что даже при местном применении сам по себе имидаклоприд оказывает незначительный эффект на клещей или не оказывает такой эффект. Вместо этого требуется дополнительное активное вещество, смешанное с имидаклопридом, такое как перметрин, используемый в продукте ADVANTIX, которое имеет некоторую эффективность против клещей.
Хотя эти продукты обладают эффективностью против по крайней мере клещей при применении местно, путь введения увеличивает опасения относительно потенциально токсического эффекта активных соединений, оказываемого на людей. В случае обоих продуктов людям обычно советуют не соприкасаться с местом введения в течение нескольких часов после применения. Следование этому совету в отношении лечения любимых домашних животных может быть затруднительным, особенно в случае детей. Кроме того, носители, используемые для таких продуктов для местного применения, часто содержат воски, масла или другие усиливающие растекание агенты, а значит, остаются на коже подвергаемого лечению животного в течение периода времени, достаточного для возможности загрязнения окружающей среды или оставления пятен. Кроме того, некоторые продукты, содержащие эти активные вещества, включают другие агенты, которые являются токсичными для других видов. Например, перметрин подходит для применения для собак, но является потенциально смертельным для кошек, что делает местное применение таких продуктов проблематичным в содержащих множество видов пространствах.
Поэтому желательным является обеспечение перорально доставляемого соединения для борьбы с целевыми паразитами. Особенно желательным является обеспечение такого соединения в охотно потребляемой лекарственной форме.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение отчасти основано на неожиданном открытии того, что имидаклоприд, при назначении перорально в относительно низких субтоксичных дозах, системно уничтожает кровососущих паразитов и паразитов-консументов крови («целевых паразитов») млекопитающих быстро и полностью и может так действовать в отсутствие других антипаразитных средств.
Следовательно, настоящим изобретением обеспечиваются фармацевтически приемлемые антипаразитные композиции имидаклоприда для пероральной доставки млекопитающим для борьбы с целевыми паразитами. Антипаразитные композиции настоящего изобретения могут быть составлены в любой подходящей пероральной форме, например, в виде жевательного лакомства.
В варианте осуществления настоящего изобретения целевыми паразитами являются взрослые блохи, взрослые клещи или нимфы клещей. В дальнейшем варианте осуществления настоящего изобретения целевыми паразитами являются личинки или яйца блох или клещей.
В дальнейшем варианте осуществления настоящего изобретения целевыми паразитами являются блохи, и имидаклоприд обеспечивается на уровне однократной дозы, составляющей 10 мг/кг или меньше, при этом уже дозы, составляющие приблизительно 0,25 мг/кг, являются достаточными для устранения заражения паразитами у подвергаемого лечению животного в пределах 1-24 часов от введения дозы. Необязательно введение дозы можно повторить в той же самой или более высокой дозе (вплоть до 10 мг/кг) для контролирования или предотвращения повторного заражения паразитами.
В дальнейшем варианте осуществления настоящего изобретения целевыми паразитами являются клещи, нимфы клещей или яйца клещей, и имидаклоприд обеспечивается на уровне однократной дозы, составляющей 30 мг/кг или меньше, при этом уже дозы, составляющие приблизительно 3,0 мг/кг, являются достаточными для устранения заражения паразитами у подвергаемого лечению животного в пределах 1-72 часов от введения дозы. Необязательно введение дозы можно повторить в той же самой или более высокой дозе (вплоть до 30 мг/кг) для контролирования или предотвращения повторного заражения паразитами.
В дальнейшем варианте осуществления этого аспекта настоящего изобретения композицию имидаклоприда назначают перорально как только необходимо для борьбы с паразитами. С достаточным основанием можно ожидать, что по крайней мере приблизительно 60% всех взрослых клещей и нимф клещей будет уничтожено в пределах 1-24 часов после введения однократной дозы в соответствии с настоящим изобретением, и что приблизительно 100% всех взрослых блох будет уничтожено в пределах 1-24 часов после введения однократной дозы в соответствии с настоящим изобретением.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к применению фипронила, поскольку пероральное антипаразитное средство, при назначении перорально в дозах, которые являются субтоксичными, подвергаемым лечению животным, уничтожает целевых паразитов быстро, полностью и без рвоты при предоставлении в определенных пероральных лекарственных формах. Следовательно, настоящим изобретением обеспечиваются фармацевтически приемлемые композиции фипронила для пероральной доставки млекопитающим для борьбы с целевыми паразитами.
В другом варианте осуществления этого аспекта настоящего изобретения целевыми паразитами являются взрослые блохи, взрослые клещи или нимфы клещей. В дальнейшем варианте осуществления настоящего изобретения целевыми паразитами являются личинки или яйца блох или клещей.
В дальнейшем варианте осуществления этого аспекта настоящего изобретения антипаразитным средством, присутствующим в фармацевтической композиции, является фипронил, без дериватизации или модификации соединения. В другом аспекте этого варианта осуществления это активное вещество - фипронил является единственным антипаразитным средством, присутствующим в фармацевтической композиции.
В дальнейшем варианте осуществления настоящего изобретения целевыми паразитами являются кровососущие гельминты и гельминты-консументы.
Описание изобретения
А. Активные ингредиенты фармацевтически приемлемых антипаразитных композиций настоящего изобретения.
Под терминами «фармацевтически приемлемлемая антипаразитная композиция» и «антипаразитная композиция» подразумевается, что смесь с присутствующим антипаразитным активным агентом составляют для пероральной доставки таким образом, который делает композиционный продукт, подходящим для введения теплокровным млекопитающим (людям или животным). Предпочтительными антипаразитными активными агентами являются действующие на центральную нервную систему неоникотиноиды, класс, который включает ацетамиприд, клотианидин, динотефуран, имидаклоприд, нитенпирам, тиаклоприд и тиаметоксам. Сейчас предпочтительным активным веществом класса неоникотиноидов является имидаклоприд, имеющий следующую химическую формулу:
Имидаклоприд: E- или Z-изомер (предпочтительно E) 1-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-N-нитро-2-имидазолидинимина.
Специалисты со средним уровнем компетентности в данной области техники признают, что возможны модификации соединений неоникотиноидов, такие как пегилирование. В соединение могут быть также введены замены. Однако введение замен, в том числе галогенов, алкоксильных групп, алкильных и других групп в 5-положение пиридинового кольца имидаклоприда, в частности, может снизить нейроблокирующую активность имидаклоприда. Введение алкоксильных групп в это положение может также быть отрицательным для активности. В этом изобретении могло бы быть желательным действие в обход имидаклоприда, как такового, без модификации заместителей в 5-положении пиридинового кольца. Немодифицированный, недериватизированный имидаклоприд, используемый в соответствии с настоящим изобретением, является высоко эффективным, и его применение, следовательно, является предпочтительным.
Другим классом активных веществ, применение которого предусматривается настоящим изобретением, являются фенилпиразолы, такие как фипронил, или его метаболиты, образующие в результате десульфинирования или сульфинирования, сульфидные или сульфонные метаболиты. Химическая структура фипронила является следующей:
Фипронил: 5-амино-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-4-[(трифторметил)сульфинил]-lH-пиразол-3-карбонитрил. Как отмечено, в настоящем изобретении могут также применяться некоторые метаболиты фипронила. Однако в предпочтительном варианте осуществления не нужно модифицировать само активное соединение во избежание неблагоприятных эффектов у подвергаемого лечению хозяина, таких как рвота.
Также не требуется включение других активных агентов в фармацевтически приемлемые композиции неоникотиноидов или фенилпиразолов для достижения желаемого уровня эффективности.
B. Эктопаразиты-мишени
Активные соединения в препаратах настоящего изобретения подходят для борьбы с кровососущими паразитами или паразитами-консументами, которых можно обнаружить у людей и являющихся млекопитающими животных, включающих домашних животных, продуктивный скот, животных зоологических садов, лабораторных животных, экспериментальных животных и любимых домашних животных, при наличии подходящей для млекопитающих токсичности в дозах, предусматриваемых настоящим изобретением. Продуктивный скот и племенные животные включают млекопитающих, таких как, например, крупный рогатый скот, лошади, овцы, свиньи, козы, верблюды, буйволы, ослы, кролики, лани, северные олени, пушные звери, такие как, например, норка, шиншилла, енот, птицы, такие как, например, куры, гуси, индюки и утки. Лабораторные и экспериментальные животные включают мышей, крыс, морских свинок, золотистых хомячков, собак и кошек. Любимые домашние животные включают собак и кошек.
Фармацевтическая композиция действует антипаразитным образом против всех стадий развития кровососущих паразитов или паразитов-консументов крови, в том числе личинок, нимф и яиц. Целевыми паразитами являются те, которые кусают хозяина или иным образом получают доступ к его крови во время заражения паразитами, и включают отряд Siphonaptera (блохи), распространяющийся, например, на род Ctenocephalides, Echidnophaga, Pulex и Ceratophyllus; отряд Ixodida (клещи), включающий все подряды, с упором на семейство Ixodidae, распространяющееся, например, на род Ixodes, Dermacentor, Rhipicephalus, Amblyomma, Haemaphysalis и Boophilus, а также семейство Argasidae, распространяющееся, например, на род Argasinae, Ornithodorinae, Otobinae, Antricolinae и Nothoaspinae; отряд Anoplura (кровососущие вши), распространяющийся, например, на род Haematopinus, Linognathus, Solenopotes, Pediculus и Pthirus; отряд Mallophaga (пухоедов), распространяющийся, например, на род Trimenopon, Menopon, Eomenacanthus, Menacanthus, Trichodectes, Felicola, Damalinea и Bovicola; отряд Diptera, распространяющийся, например, на виды консументов, такие как род Ceratopogonidae; отряд Astigmata, распространяющийся, например, на род Sarcoptes (в присутствии крови); и отряд Strongiloidae, распространяющийся на виды, которые прокусывают и/или сосут кровь, такие как анкилостомы, ленточные черви и сердечные гельминты.
C. Лекарственные формы для антипаразитных композиций настоящего изобретения
1. Диапазоны доз
Борьбу с паразитами в соответствии с настоящим изобретением можно осуществлять профилактически, а также терапевтически. С этими целями уничтожения заражения блохами можно достичь с помощью однократной дозы неоникотиноида в диапазоне, составляющем от 0,01 до 10 мг/кг, предпочтительно от приблизительно 0,25 до приблизительно 0,5 мг/кг, необязательно 1, 3, 6 или 10 мг/кг, включающем все дозы в промежуточных положениях указанных диапазонов. Как показано в примерах, однократная доза антипаразитной композиции, обеспечивающая 0,25 мг/кг имидаклоприда, была эффективной на 100% против заражения блохами на подвергаемых лечению животных в пределах уже одного часа от введения дозы.
Для борьбы с повторным заражением без повторного введения дозы животному более эффективной является более высокая первоначальная доза неоникотиноида, при этом максимальный, составляющий 10 мг/кг уровень имидаклоприда оказывает наибольший эффект спустя неделю после введения дозы, как проиллюстрировано в таблице 3 примера II. Однако повторное введение дозы на более низких уровнях будет также эффективным, без риска токсичности. Следовательно, антипаразитные композиции настоящего изобретения для применения против блох могут быть предоставлены в фасовке однократной дозы или многократных доз, при этом каждая доза является одинаковой или отличной для достижения результатов лечения, наилучшим образом подходящих для конкретного случая.
Кроме того, уничтожения заражения клещами и/или нимфами клещей можно достичь с помощью однократной дозы в диапазоне, составляющем от 0,01 до 30 мг/кг в день. В явно необычных результатах, проиллюстрированных примером II, таблицами 4 и 5, введение дозы на уровне, составляющем приблизительно 3 мг/кг, было эффективнее против заражения клещами, чем введение дозы на уровне 10 мг/кг, а также эффективнее, чем введение дозы на уровне 15 мг/кг. По мере достижения дозой максимального субтоксического уровня, составляющего 30 мг/кг, эффективность увеличивалась до приблизительно такого же уровня, как и уровень, достигнутый в случае использования дозы на уровне 3 мг/кг. Следовательно, однократная доза антипаразитной композиции, обеспечивающая 3 мг/кг имидаклоприда, была эффективной на по крайней мере 60% против заражения клешами на подвергаемых лечению животных в пределах уже 24-48 часов от введения дозы.
Можно ожидать, что, как наблюдалось по отношению к блохам, более высокие дозы могли бы поддерживать более длительные полупериоды существования, а следовательно, степень эффективности против повторного заражения в течение больших периодов времени, чем более низкие дозы. Как таковое, введение дозы на уровнях 15, 22 или 30 мг/кг (и все элементы в промежуточных положениях этого диапазона) может быть предоставлено во избежание необходимости повторного введения дозы, или могут быть предоставлены многократные дозы на более низких уровнях доз (например, 3 мг/кг), без риска токсичности. Следовательно, антипаразитные композиции настоящего изобретения для применения против клещей могут быть предоставлены в фасовке однократной дозы или многократных доз, при этом каждая доза является одинаковой или отличной для достижения результатов лечения, наилучшим образом подходящих для конкретного случая.
Диапазоны эффективных доз фармацевтических препаратов соединения фенилпиразола, таких как композиция фипронила, для перорального введения составляют от 0,01 до 0,3 мг/кг в день, предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,3 мг/кг в день.
После перорального введения фармацевтических композиций настоящего изобретения активный агент проходит через барьеры слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта и поступает в кровоток, где его можно обнаружить в плазме субъектов. Определяемый в плазме уровень активного агента в кровотоке зависит от дозы. Активный агент способствует поглощению лекарственного средства (активного агента), вводимого с ним (либо в одной и той же лекарственной форме, либо одновременно с ним) или последовательно (в любом порядке, при условии, что как активный агент, так и лекарственное средство вводятся в пределах периода времени, который обеспечивает нахождение их обоих в одном и том же месте, например в желудке, в одно и то же время). Посредством определения концентраций в плазме и с помощью исследований зависимости от дозы суточную дозу имидаклоприда настоящего изобретения можно изменить ради менее частого введения.
2. Лекарственные формы
Антипаразитные композиции настоящего изобретения могут быть предоставлены в любой терапевтически приемлемой фармацевтической форме. Например, композиции можно составить для перорального введения в виде включающих лекарственное средство порошков, кристаллов, гранул, небольших частиц (которые включают частицы размером порядка микрометров, такие как микросферы и микрокапсулы), частиц (которые включают частицы размером порядка миллиметров), бусинок, микробусинок, шариков, пилюль, микротаблеток, прессованных таблеток или веществ таблеток, измельченных в порошок, формованных таблеток или веществ таблеток, измельченных в порошок, и в капсулах, которые являются либо твердыми, либо мягкими и содержат композицию в виде порошка, частицы, бусинки, раствора или суспензии. Антипаразитные композиции можно также составить для перорального введения в виде раствора или суспензии в водном растворе, таком как жидкость, включаемая в гелевую капсулу, или в виде любой другой подходящей разработки для введения, или для ректального введения в виде суппозитория, клизмы или другой подходящей формы. Антипаразитная композиция может быть также предоставлена в виде системы с контролируемым высвобождением (смотри, например, Langer, 1990, Science 249: 1527-1533).
Что касается пероральных лекарственных форм настоящего изобретения, которые являются твердым веществом, активное вещество можно просто предоставить в желатиновых капсулах, с необязательными фармацевтическими наполнителями или без них. Подходящие фармацевтические наполнители известны специалистам со средним уровнем компетентности в данной области техники и включают, помимо тех, которые упоминаются в отношении лекарственной формы в виде жевательного лакомства, следующие наполнители: подкислители (уксусную кислоту, ледяную уксусную кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, соляную кислоту, разбавленную соляную кислоту, яблочную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, разбавленную фосфорную кислоту, серную кислоту, винную кислоту); газы-распылители в аэрозольной упаковке (бутан, дихлордифторметан, дихлортетрафторэтан, изобутан, пропан, трихлормонофторметан); заместители воздуха (углекислый газ, азот); средства для денатурирования спирта (денатониум бензоат, метилизобутилкетон, октацетат сахарозы); подщелачивающие агенты (крепкий аммиачный раствор, карбонат аммония, диэтаноламин, диизопропаноламин, гидроксид калия, бикарбонат натрия, борат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, троламин); ингибиторы комкования, такие как регуляторы сыпучести; пеногасители (диметикон, симетикон); противомикробные консерванты (бензалкония хлорид, раствор бензалкония хлорида, бензетония хлорид, бензойную кислоту, бензиловый спирт, бутилпарабен, цетилпиридия хлорид, хлорбутанол, хлоркрезол, крезол, дегидроуксусную кислоту, этилпарабен, метилпарабен, натрий метилпарабен, фенол, фенилэтиловый спирт, фенилртути ацетат, фенилртути нитрат, калия бензоат, калия сорбат, пропилпарабен, натрий пропилпарабен, натрия бензоат, натрия дегидроацетат, натрия пропионат, сорбиновую кислоту, тимеросал, тимол); антиоксиданты (аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, фосфорноватистую кислоту, монотиоглицерин, пропилгаллат, натрия формальдегид сульфоксилат, натрия метабисульфит, натрия тиосульфат, диоксид серы, токоферол, наполнитель - токоферолы); буферные вещества (уксусную кислоту, аммония карбонат, аммония фосфат, борную кислоту, лимонную кислоту, молочную кислоту, фосфорную кислоту, калия цитрат, калия метафосфат, одноосновный фосфат калия, натрия ацетат, натрия цитрат, раствор натрия лактата, двухосновный фосфат натрия, одноосновный фосфат натрия); смазывающие вещества для капсул (смотри смазывающее вещество для таблеток и капсул); хелатообразующие агенты (динатрия эдетат, этилендиаминтетрауксусную кислоту и ее соли, эдетовую кислоту); покровные вещества (натрий-карбоксиметилцеллюлозу, целлюлозы ацетат, целлюлозы ацетат фталат, этилцелюлозу, желатин, фармацевтическую глазурь, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, сополимер метакриловой кислоты, метилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, поливинилацетат фталат, шеллак, сахарозу, диоксид титана, карнаубский воск, микрокристаллический воск, зеин); красители (карамельный кулер, красный, желтый, черный или смеси, оксид железа); комплексообразующие агенты (этилендиаминтетрауксусную кислоту и ее соли (EDTA), эдетовую кислоту, этаноламид гентизиновой кислоты, оксихинолинсульфат); десиканты (кальция хлорид, кальция сульфат, диоксид кремния); эмульгаторы и/или солюбилизаторы (камедь, холестерин, диэтаноламин (вспомогательное средство), глицерилмоностеарат, ланолиновые спиты, лецитин, моно- и диглицериды, моноэтаноламин (вспомогательное средство), олеиновую кислоту (вспомогательное средство), олеиловые спирты (стабилизатор), полоксамер, полиоксиэтилен-50-стеарат, полиоксил-35-касторовое масло, полиоксил-40-гидрированное касторовое масло, полиоксил-10-олеиловый эфир, полиоксил-20-цетостеариловый эфир, полиоксил-40-стеарат, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, пропиленгликоля диацетат, пропиленгликоля моностеарат, натрия лаурилсульфат, натрия стеарат, сорбитанмонолаурат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат, стеариновую кислоту, троламин, воск неионный эмульгированный); вспомогательные средства для фильтрации (порошковую целлюлозу, очищенный кремнистый ил); корригенты и отдушки (анетол, бензальдегид, этилванилин, ментол, метилсалицилат, натрия глутамат, масло из цветков померанца, мяту, мятное масло, мятный спирт, розовое масло, розовую воду с более высоким содержанием розового масла, тимол, настойку - толуанский бальзам, ваниль, ванильную настойку, ванилин); регуляторы сыпучести и/или ингибиторы комкования (кальция силикат, магния силикат, коллоидный диоксид кремния, тальк); увлажнители (глицерин, гексиленгликоль, пропиленгликоль, сорбит); пластификаторы (касторовое масло, диацетилированные моноглицериды, диэтилфталат, глицерин, моно- и диацетилированные моноглицериды, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, триацетин, триэтилцитрат); полимеры (например, целлюлозы ацетат, алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, акриловые полимеры и сополимеры); растворители (ацетон, этиловый спирт, разбавленный этиловый спирт, амиленгидрат, бензилбензоат, бутиловый спирт, тетрахлорид углерода, хлороформ, кукурузное масло, хлопковое масло, этилацетат, глицерин, гексиленгликоль, изопропиловый спирт, метиловый спирт, метиленхлорид, метилизобутилкетон, минеральное масло, арахисовое масло, полиэтиленгликоль, пропиленкарбонат, пропиленгликоль, кунжутное масло, воду для инъекции, стерильную воду для инъекции, стерильную воду для промывания, очищенную воду); сорбенты (порошковую целлюлозу, древесный уголь, очищенный кремнистый ил); сорбенты углекислого газа (бариевую известь, натровую известь); повышающие жесткость вещества (гидрированное касторовое масло, цетостеариловый спирт, цетиловый спирт, цетиловые эфиры, воск, твердый жир, парафин, полиэтиленовый наполнитель, стеариловый спирт, воск неионный эмульгированный, белый воск, желтый воск); суспендирующие и/или повышающие вязкость агенты (камедь, агар, альгиновую кислоту, алюминия моностеарат, бентонит, очищенный бентонит, магматический бентонит, карбомер 934p, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу 12, каррагенан, микрокристаллическую целлюлозу и натрий-карбоксиметилцеллюлозу, декстрин, желатин, гуаровую камедь, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, магния алюминия силикат, метилцеллюлозу, пектин, полиэтиленоксид, поливиниловый спирт, повидон, пропиленгликоля альгинат, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, натрия альгинат, трагакантовую камедь, ксантановую камедь); подсластители (аспартам, декстраты, декстрозу, формообразующую декстрозу, фруктозу, маннит, сахарин, кальция сахарин, натрия сахарид, сорбит, сорбит в растворе, сахарозу, сгущаемый сахар, кондитерский сахар, сироп); связующие вещества для таблеток (камедь, альгиновую кислоту, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, декстрин, этилцеллюлозу, желатин, жидкую глюкозу, гуаровую камедь, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, полиэтиленоксид, повидон, желатинизированный крахмал, сироп); растворители для таблеток и/или капсул (кальция карбонат, двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, кальция сульфат, микрокристаллическую целлюлозу, порошковую целлюлозу, декстраты, декстрин, декстрозный наполнитель, фруктозу, каолин, лактозу, маннит, сорбит, крахмал, желатинизированный крахмал, сахарозу, сгущаемый сахар, кондитерский сахар); вызывающие дезинтеграцию агенты для таблеток (альгиновую кислоту, микрокристаллическую целлюлозу, натрий кроскармелозу, кросповидон, полакрилин калия, натрия крахмал гликолят, крахмал, желатинизированный крахмал); смазывающие вещества для таблеток и/или капсул (кальция стеарат, глицерил-бегенат, магния стеарат, легкое минеральное масло, полиэтиленгликоль, натрия стеарилфумарат, стеариновую кислоту, очищенную стеариновую кислоту, тальк, гидрированное растительное масло, цинка стеарат); агенты для придания изотоничности (декстрозу, глицерин, маннит, калия хлорид, натрия хлорид); носители-корригенты, включающие ароматизированные и/или подслащенные жидкости (ароматизированный эликсир, содержащий соединение бензальдегид эликсир, содержащий изоэтиловый спирт эликсир, мятную воду, раствор сорбита, сироп, сироп - толуанский бальзам); масляные носители (миндальное масло, кукурузное масло, хлопковое масло, этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло, легкое минеральное масло, миристиловый спирт, октилдодеканол, оливковое масло, арахисовое масло, персидское масло, кунжутное масло, соевое масло, сквален); транспортеры (сахарные сферы); повышающие вязкость агенты (смотри суспендирующие агенты); гидрофобные добавки (циклометикон, диметикон, симетикон); и смачивающие и/или солюбилизирующие агенты (бензалкония хлорид, бензетония хлорид, цетилпиридия хлорид, докузат натрия, ноноксинол 9, ноноксинол 10, октоксинол 9, полоксамер, полиоксил-35-касторовое масло, полиоксил-40-гидрированное касторовое масло, полиоксил-50-стеарат, полиоксил-10-олеиловый эфир, полиоксил-20-цетостеариловый эфир, полиоксил-40-стеарат, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, натрия лаурилсульфат, сорбитанмонолаурат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат, тилоксапол). Подразумевается, что этот перечень не является исключающим, но вместо этого он является просто представляющим классы наполнителей и конкретные наполнители, которые могут использоваться в любых пероральных лекарственных формах настоящего изобретения.
Антипаразитные композиции настоящего изобретения можно также составить так, чтобы они имели энтеросолюбильное покрытие вместе с другим фармацевтически приемлемым носителем. Например, таблетку можно создать посредством компрессионного сжатия композиции, без наполнителей, в таблетку фармацевтически приемлемой твердости и ломкости, необязательно с использованием смазывающего вещества (например, магния стеарата) и энтеросолюбильного покрытия.
TM
TM
TM
TM
TM
TM
Полимеры, применимые для создания энтеросолюбильных покрытий, включают, но без ограничения, шеллак, крахмал и фталат ацетата амилозы, сополимеры коричного спирта и малеиновой кислоты, сукцинат ацетата целлюлозы, фталат ацетата целлюлозы (CAP), поливинилацетат фталат (PVAP), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (сортов HP-50 и HP-55), этилцеллюлозу, жиры, бутилстеарат и сополимеры метакриловой кислоты и эфира метакриловой кислоты с кислотными ионогенными группами («EUDRAGIT»), такие как «EUDRAGITL 30D», «EUDRAGIT RL 30D», «EUDRAGIT RS 30D», «EUDRAGIT L 100-55» и «EUDRAGIT L 30D-55».
Дезинтеграция энтеросолюбильного покрытия имеет место либо при гидролизе под действием ферментов кишечника, либо при превращении в эмульсию и диспергировании под действием солей желчных кислот, в зависимости от типа используемого покрытия. Например, эстеразы гидролизуют сложный эфир бутилстеарат до бутанола и стеариновой кислоты, и, поскольку бутанол растворяется, стеариновая кислота отсоединяется от лекарственного средства. Кроме того, соли желчных кислот превращают в эмульсию и диспергируют этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, жиры и производные жиров. Другие типы покрытий удаляются в зависимости от времени контакта с влагой, например покрытия, созданные из порошкового карнаубского воска, стеариновой кислоты и растительных волокон агара и коры вяза, разрушаются после абсорбции растительными волокнами влаги и набухания. Время, требуемое для дезинтеграции, зависит от толщины покрытия и соотношения растительных волокон и воска.
Нанесение энтеросолюбильного покрытия на антипаразитную композицию можно выполнить с помощью любого известного в данной области техники способа нанесения энтеросолюбильных покрытий. Например, но не в качестве ограничения, энтеросолюбильные полимеры могут применяться при использовании основанных на органических растворителях растворов, содержащих от 5 до 10% в весовом отношении полимера в случае нанесений распылением и вплоть до 30% в весовом отношении полимера в случае смазывания форм. Растворители, которые обычно используются, включают, но без ограничения, ацетон, смеси ацетон/этилацетат, смеси метиленхлорид/метанол и смеси третьего порядка, содержащие эти растворители. Некоторые энтеросолюбильные полимеры, такие как сополимеры метакриловой кислоты и эфира метакриловой кислоты, могут применяться при использовании воды в качестве диспергатора. Летучесть системы растворителей должна быть адаптирована для предотвращения прилипания вследствие клейкости и для предотвращения высокой пористости покрытия вследствие преждевременной сушки при распылении или преципитации полимера по мере улетучивания растворителя.
Кроме того, для предотвращения растрескивания покровной пленки к энтеросолюбильному покрытию можно добавить пластификаторы. Подходящие пластификаторы включают низкомолекулярные эфиры фталевой кислоты, такие как диэтилфталат, ацетилированные моноглицериды, триэтилцитрат, полиэтилгликоля трибутилцитрат и триацетин. Обычно пластификаторы добавляют в концентрации, составляющей 10% по весу от веса полимера энтеросолюбильного покрытия. Другие добавки, такие как эмульгаторы, например детергенты и симетикон, и порошки, например тальк, могут быть добавлены в покрытие для увеличения прочности и гладкости покрытия. Кроме того, к покрытию могут быть добавлены красящие вещества для подкрашивания фармацевтического препарата.
Как правило, антипаразитные композиции настоящего изобретения можно также приготовить в гранулированной или порошкообразной форме (например, в случае применения схемы введения доз через посредство кормления), используя любой известный в данной области техники способ, такой как, но без ограничения, кристаллизация, сушка распылением или любой способ измельчения, в том числе мокрую или сухую грануляцию. Агенты для гранулирования, применимые для приготовления гранул антипаразитных композиций, включают, но без ограничения, производные целлюлозы (включающие карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу и этилцеллюлозу), желатин, глюкозу, поливинилпирролидон (PVP), крахмальный клейстер, сорбит, сахарозу, декстрозу, мелассу, лактозу, аравийскую камедь, натрия альгинат, экстракт каррагена, камедь Panwar, камедь гхатти, растительный клей из выжимок Isapol, Veegum и арабогалактан лиственницы, полиэтиленгликоль и воски. Агенты для гранулирования могут быть добавлены в концентрациях, составляющих от 1 до 30% от массы частиц или гранул.
Гранулы или измельченные частицы антипаразитных композиций могут быть также суспендированы в растворе для перорального введения в виде жидкости. Суспензию можно приготовить на основе водных растворов, в которые добавлены загустители и защитные коллоидные вещества для увеличения вязкости раствора для того, чтобы предотвратить быстрое осаждение измельченных частиц или гранул с покрытием. В качестве загустителя можно использовать любой материал, который увеличивает прочность гидратационного слоя, создаваемого вокруг суспендированных частиц благодаря молекулярным взаимодействиям, и который является фармацевтически совместимым с антипаразитной композицией, такой как, но без ограничения, желатин, природные камеди (например, трагакантовая, ксантановая, гуаровая, аравийская камедь, камедь Panwar, камедь гхатти и т.д.) и производные целлюлюзы (например, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, и т.д.). Необязательно может быть добавлено поверхностно-активное вещество, такое как Tween, для улучшения действия загустителя.
Антипаразитные композиции настоящего изобретения можно также составить или вводить с использованием вещества, не являющегося антипаразитным, которое инактивирует или ингибирует действие ферментов желудка, таких как пепсин. Альтернативно, фармацевтическую композицию, содержащую антипаразитную композицию, вводят либо одновременно с введением фармацевтической композиции, действующей с инактивацией или ингибированием действия ферментов желудка, либо после такого введения. Для инактивации ферментов желудка можно использовать, например, но не в качестве ограничения, ингибиторы протеаз, такие как апротин. В другом варианте осуществления антипаразитную композицию составляют или вводят с использованием соединения или соединений, которые ингибируют секрецию желудочного сока. Соединения, применимые для ингибирования секреции желудочного сока, включают, но без ограничения, ранитидин, низатидин, фамотидин, циметидин и мизопростол.
Одной особенно удобной формой доставки животным является мягкое (слегка крошащееся при сжатии) жевательное лакомство для потребления в пищу. Для доставки антипаразитных композиций настоящего изобретения предпочтительно используют способ производства съедобных мягких лакомств, в котором вмешивание активных веществ в смесь для жвачки успешно выполняют без выработки тепла на таком уровне, который мог бы вызвать полную или частичную деструкцию активного вещества. Предпочтительно способ выполняют так, чтобы смесь для жвачки и создаваемые лакомства не подвергались температурам, которые находятся на уровне температур или превышают уровень температур, обычно создаваемых при компрессионном сжатии и/или напряжении сдвига, вызываемом при экструзии, которые можно определить с помощью способов, известных специалистам со средним уровнем компетентности в областях производства (смотри, например, Vermeulen et al., Chemical Engineering Science (1971) 26: 1445-1455; Chung et al., Polymer Engineering and Science (1977) 17: 9-20; Mount et al., Polymer Engineering and Science (1982) 22(12): 729-737; Lindt, J.T., Conference Proceedings, ANTEC'84, Society of Plastics Engineers (1984) 73-76; Rauwendaal, C, Conference Proceedings, ANTEC'93, Society of Plastics Engineers (1993) 2232-2237; Miller et al., Conference Proceedings, ANTEC'74, Society of Plastics Engineers (1974) 243-246; Derezinski, S.J., Conference Proceedings, ANTEC'88, Society of Plastics Engineers (1988) 105-108; Derezinski, S.J., Journal of Materials Processing & Manufacturing Science (1997) 6(1): 71-77; Derezinski, S.J., Conference Proceedings, ANTEC'96, Society of Plastics Engineers (1996) 417-421).
В одном аспекте предпочтительного способа производства мягкого лакомства смесь для жвачки и создаваемые лакомства не подвергаются температурам, превышающим не более чем приблизительно 10° комнатную температуру (20°C), могут подвергаться температурам, которые ниже комнатной температуры на от еще 0° до приблизительно 10°, и наиболее предпочтительно сохраняются при комнатной температуре на протяжении всех стадий смешивания и формования. Как таковые, активные вещества в смеси для жвачки и создаваемых лакомствах не подвергаются нагревам до температур, которые выше или ниже температур, заданных во время выполнения стадий смешивания и формования, ни при смешивании с ингредиентами при температурах, находящихся вне заданных диапазонов, при подводе тепла, создаваемого тепловым источником или при компрессионном сжатии, ни при другом способе. Поэтому стабильность активных веществ сохраняется во время смешивания и формования съедобных мягких лакомств, и обеспечивается хорошо перемешенная, мягкая консистенция.
Как правило, съедобные мягкие жевательные лекарственные средства и лакомства включают в качестве неактивных ингредиентов такой материал, как связующие вещества, витамины и краски, для улучшения возможности производства, консистенции и вида продукта. Специалистам со средним уровнем компетентности в данной области известны такие неактивные ингредиенты, которые не должны включать воду, для применения в настоящем изобретении. Внутри мягких лакомств не присутствуют несъедобные ингредиенты.
Качество неактивных ингредиентов съедобной мягкой жвачки не должно быть ниже качества пищевых кондиций, и они могут быть более высокого качества (например, кондиции USP или NF). В этом контексте «пищевая кондиция» относится к материалу, который не содержит или обеспечивает химические вещества или агенты, опасные для здоровья. Таким образом, корригент пищевой кондиции, в случае животного происхождения, будет таким, который был приготовлен для значительное уменьшения или исключения присутствия в нем инфекционных агентов или заражений; например, с помощью таких способов, как пастеризация, воздействие давлением или облучение.
E. coli
В частности, способ облучения может эффективно уничтожить такие инфекционные агенты, как  O157:H7, Salmonella и Campylobacter, из широкого множества пищевых и происходящих от животных веществ, таких как сырые мясные продукты, овощи, зерна и фрукты. Однако предпочтительно, когда съедобные мягкие лакомства настоящего изобретения не будут содержать какие-либо ингредиенты животного происхождения, а наиболее предпочтительно, когда они не будут содержать какие-либо корригенты животного происхождения. Все ингредиенты должны быть фармацевтически приемлемыми (например, пищевой кондиции, USP или NF, сообразно обстоятельствам).
Корригенты предпочтительно присутствуют в лакомствах и соответствуют по крайней мере пищевой кондиции по качеству, а наиболее предпочтительно в них исключаются корригенты животного происхождения, когда они не отвергаются подвергаемым лечению видом. Предпочтительными корригентами неживотного происхождения являются белки растений, такие как соевый белок, к которым были добавлены съедобные искусственные вещества со вкусом и ароматом, сходным с пищей (например, вещество со вкусом и ароматом бекона соевого происхождения). В зависимости от целевого животного другие корригенты неживотного происхождения могли бы включать анисовое масло, вещества рожкового дерева, арахис, фруктовые вкусовые букеты, подсластители, такие как мед, сахар, кленовый сироп и фруктоза, травы, такие как петрушка, листья сельдерея, перечная мята, мята, чеснок или их комбинации.
TM
Особенно предпочтительным для использования в настоящем изобретении корригентом является Provesta 356, производимый Ohly, Inc. Он представляет собой светло-коричневый, водорастворимый порошок, который основывается на свойствах дрожжевых экстрактов и реакционных ароматах для обеспечения приятного аромата и вкуса копченого, соленого бекона. Provesta 356 не содержит ингредиентов неживотного происхождения.
Для введения лошадям и другим травоядным животным, а также небольшим животным, таким как кролики, хомяки, песчанки и морские свинки, зерна и семена особенно привлекательны в качестве дополнительных корригентов. Зерна могут находиться в любой форме, совместимой с производством жвачки, включающей муку, отруби, крупу, мезгу, целое зерно и формы муки, в том числе глютеновую муку, и могут быть плющенными, сжатыми, измельченными, дегидратированными или молотыми. В качестве корригентов могут быть также добавлены минеральные вещества, такие как соль и другие виды. Предпочтительно используемое зерно является дегидратированным, молотым или плющенным в хлопья. Овощи, такие как дегидратированная морковь, и семена, такие как семена подсолнечника или семена сорго, особенно привлекательны для небольших животных и могут быть включены.
Кроме того, агенты, улучшающие возможность производства и консистенцию съедобной мягкой жвачки, могут включать пластификаторы (которые могут быть средством против прилипания), ингибитор комкования или смазывающее вещество, и увлажнитель или смачивающий агент. Иллюстративные примеры смазывающих веществ или ингибиторов комкования, которые могут использоваться в настоящем изобретении, включают магния стеарат, кальция стеарат, твердые полиэтиленгликоли. Если агенты являются молотыми, их возвращают в условия комнатной температуры +/- 10° перед смешиванием с активным веществом, натрия лаурилсульфатом или их смесями. Для смазывания и в качестве соединения, помогающего в создании съедобных мягких лакомств после формовки, особенно предпочтительным является магния стеарат.
Здесь далее описываются другие добавки и наполнители. Например, глицерин является предпочтительным увлажнителем, применимым для поддержания мягкости съедобной мягкой жвачки в течение срока хранения продукта. Глицерин представляет собой прозрачную, бесцветную, не имеющую запаха, вязкую, гидроскопическую жидкость.
Средство против прилипания, предпочтительно полиэтиленгликоль и наиболее предпочтительно ПЭГ 3350 (Dow Chemical), будет предпочтительно включаться в смесь для съедобной мягкой жвачки до формования в размере, составляющем от приблизительно 1,0% до 3,0% в весовом отношении. После формования будут создаваться съедобные мягкие лакомства с добавленным средством против прилипания, обычно в течение периода времени, составляющего от 8 до 24 часов, для ПЭГ 3350. ПЭГ 3350 застывает быстро, смягчает смесь для жвачки и предотвращает от слипания вместе съедобных мягких жевательных единиц после формования.
Используемыми пластификаторами являются те, которые ограничивают плотность и твердость съедобного мягкого жевательного продукта. Такие добавки могут включать полисахариды и волокно. Полисахарид может быть включен в форме совокупного пищевого продукта, такого как фрукт, растительного крахмала, такого как картофельный крахмал или крахмал из кассавы. Полисахарид может также быть предоставлен отдельно, например, в форме хондроитина сульфата или глюкозамина HCl.
В качестве наполнителя или в качестве объемообразующего агента и для обеспечения или поддержания пористости в съедобной мягкой жвачке может также быть предоставлено волокно. Используемые для этой цели волокна могут происходить из фруктов, зерен, растений семейства бобовых, овощей или семян, или быть предоставлены в таких формах, как древесное волокно, бумажное волокно или целлюлозное волокно, такое как порошковое целлюлозное волокно. Особенно предпочтительным объемообразующим агентом для применения в настоящем изобретении являются отруби, такие как овсяные отруби.
Связующими веществами, применяемыми в съедобных мягких лакомствах, может быть клейкое вещество, но они будут предпочтительно давать продукт с консистенцией, сходной с таковой пищевого продукта. Особенно предпочтительным связующим веществом является крахмал 1500, желатинизированный крахмал, производимый Colorcon Corporation. Желатинизированный крахмал представляет собой крахмал, который был химически и/или механически модифицирован для разрушения всех или части крахмальных зерен, а значит, придания крахмалу сыпучести. Он содержит 5% свободной амилазы, 15% свободного амилопектина и 80% немодифицированного крахмала. Его получают из кукурузы.
Сахарная пудра (сахароза) отлично служит в качестве подсластителя, а также связующего вещества. Сахарозу получают либо из сахарного тростника, либо из сахарной свеклы. По обстоятельствам может быть добавлена соль и/или другие специи, при этом соль является особенно предпочтительной для усиления вкуса.
Для торможения роста микроорганизмов и грибов может быть включен консервант, такой как калия сорбат, натрия бензоат или кальция пропионат. Tenox 4 представляет собой комбинацию антиоксидантов BHA и BHT, созданную Eastman Chemicals. Она является предпочтительной и удобной системой консервации.
Витамины могут предоставляться в соответствии с потребностями в пище целевого животного и могут предоставляться в виде элемента используемых масел. Витамины также присутствуют в различных маслах, которые могут добавляться в качестве пластификаторов; например, масле канолы, кукурузном масле, соевом масле и растительном масле.
Для создания суспензии активных веществ, а также усилителя вкуса и пластификатора применяются масла. Особенно предпочтительными являются растительные масла (такие как кукурузное, подсолнечное, хлопковое, соевое и оливковое масла), при этом самым предпочтительным является соевое масло.
TM
TM
Наполнители, которые могут применяться, включают крахмалы, целлюлозу или их производные или смеси в количествах, составляющих, например, от приблизительно 1 до приблизительно 60% (в весовом отношении), предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 50%, более предпочтительно от приблизительно 15 до 50%. Например, наполнитель может состоять из натрия крахмала гликолята, желатинизированного кукурузного крахмала (крахмала 1500), кросповидона (Polyplasdone XL, International Specialty Products) и натрия кроскармелозы (Ac-Di-Sol, FMC Corp.), и их производных.
Наполнители могут использоваться для создания тритурации активного вещества. Например, для создания 10% тритурации 100 грамм активного вещества объединяют с 900 граммами наполнителя, такого как предпочтительный наполнитель, крахмал 1500. В идеальном случае, выполняют разбавление в геометрической прогрессии активного вещества, при котором его сначала растворяют в подходящем спирте - растворителе; например, этиловом спирте. Растворенное активное вещество затем объединяют с наполнителем, и спирту позволяют улетучиваться. Эта стадия позволяет полностью и равномерно смешать небольшое количество активного вещества по всей массе крахмала. Сухую смесь просевают через номер сита, флюидизируют и затем предпочтительно наносят покрытие.
TM
Если должно обеспечиваться покрытие (для способствования в защите стабильности активного вещества и маскировки его вкуса), предпочтительными являются покрытия пищевых кондиций, такие как водосодержащая пленка от Colorcon Corporation, продаваемая как OPADRY. OPADRY представляет собой продукт на основе метилцеллюлозы с пластификатором и красителем. Поскольку покрытие является водосодержащим, особых предосторожностей при обращении не требуется во время производства съедобной мягкой жвачки. Однако после введения водосодержащее пленочное покрытие начнет разрушаться и/или растворяться в пределах минут после подвергания воздействию воды или других жидкостей в желудке. Следовательно, дезинтеграция и растворение съедобной мягкой жвачки не должно отсрочиваться после его введения субъекту.
Формулу, описанную для приводимого в качестве примера продукта, можно без труда модифицировать для доставки активных веществ другим видам. Например, съедобные мягкие лакомства для лошадей могут основываться на той же основной формуле, в которой бекон заменен порошком мелассы, овсяными отрубями и яблоком. Корригенты, особенно привлекательные для кошек, включают искусственные соединения на основе сои со сходным с рыбой вкусом и запахом. Являющиеся людьми реципиенты могут предпочитать корригенты-подсластители, такие как сахара или меласса.
3. Способы производства жевательного носителя
Предпочтительно, когда составленную как описано выше смесь для жвачки, включающую активные и неактивные ингредиенты, добавляют в смесительный сосуд смесителя, способного к смешиванию материала и отбросу его от стенки смесительных сосудов. Это действие делает возможным хорошее и сообразное смешивание ингредиентов без применения нагрева или добавления в смесь воды фармацевтического сорта.
Подходящие смесители включают горизонтальные смесители, которые обычно имеют смесительную камеру, удлиненную, горизонтальную смесительную ось, которая вращается, и множество приспособлений для смешивания, которые находятся обычно перпендикулярно от горизонтальной оси, с вращением вокруг внутри камеры (смотри, например, патент США № 5735603, описание которого включено сюда посредством этой ссылки). Приспособления для смешивания, вращаемые для надлежащего смешивания всего присутствующего материала, имеют конфигурации и пространственные размеры, требуемые для процесса смешивания, которые следуют из конфигурации стенок камеры. Некоторые такие смесительные камеры являются цилиндрическими по форме, тогда как другие являются корытообразными, например, смесители, которые обычно упоминаются в данной области техники как двуплечие смесители или ленточно-винтовые мешалки.
Как правило, горизонтальный смеситель будет иметь горизонтальную смесительную ось, удлиненную вне камеры с обоих концов. В смесителе с электроприводом на одном конце оси, называемом приводным концом, ось операционно соединена с приводным двигателем для вращения оси. На приводном конце ось обычно соединена через опорную конструкцию, находящуюся между приводным двигателем и камерой. Опорная конструкция обеспечивает опору приводного конца оси, а также обеспечивает плавное вращение. Кроме того, часто обеспечивается отдельная герметичная структура по длине оси для ее герметизации во избежание просачивания материала в смесительную камеру и из смесительной камеры.
TM
Особенно предпочтительным смесителем для применения в настоящем изобретении является ленточно-винтовая мешалка плужкового типа с необязательными смесительными лопатками, продаваемая Littleford Day Corporation под торговой маркой FXM Series. Для промышленного изготовления может использоваться смеситель вместимостью 200 кг, и он способен изготовить до 50 кг смеси для жвачки для исследовательской работы. Нагрев не используется во время смешивания, и от серии к серии производимый смешанный продукт имеет постоянный вес, распределение ингредиентов и консистенцию.
Предпочтительно сначала смешивают сухие ингредиенты смеси для жвачки, затем в нее вмешивают масляную суспензию активного вещества с последующим смешиванием с жидкими ингредиентами (например, увлажнителями и пластификаторами) для создания тщательно перемешанной смеси. После перемешивания смесь для жвачки выгружают без сжатия из отверстия сквозь смеситель в подходящую емкость для передела в отдельные единицы дозирования с использованием формовочной машины.
В настоящем изобретении может использоваться ряд оборудования для формовки, но особенно предпочтительными для использования машинами являются формовочные машины, разработанные для применения для производства формованных пищевых продуктов, таких как заранее формованные котлеты - гамбургеры и нугаты из курицы. Например, формовочные машины, описанные в патентах США №№ 3486186, 3887964, 3952478, 4054967, 4097961, 4182003, 4334339, 4338702, 4343068, 4356595, 4372008, 4535505, 4597135, 4608731, 4622717, 4697308, 4768941, 4780931, 4818446, 4821376, 4872241, 4975039, 4996743, 5021025, 5022888, 5655436 и 5980228 (описания которых включены сюда), являются представителями оборудования для формовки, которое можно использовать в настоящем изобретении.
TM
Предпочтительным для применения в настоящем изобретении оборудованием для формовки являются формовочные машины, в которых теплота сжатия не подается на смесь для жвачки, такие как формовочная машина Formax F6, выпускаемая Formax Corporation. Машина F6 имеет способность совершать 60 тактов в минуту. Образующий квадрат штамп 6" на 6" может использоваться для создания приблизительно 16 однородных по порции съедобных мягких жевательных единиц за одни такт, при этом каждая единица весит 4 грамма и имеет размер, составляющий приблизительно 5/8" на 5/8". Могут также использоваться штампы для производства других форм (например, лакомств в форме кости).
В такой машине открывают поворотный клапан для вызова вытекания смеси для жвачки через отверстия для заполнения внизу в первый ряд формообразующих полостей. Формовочную плиту перемещают вперед, что вынуждает смесь для жвачки вытекать во второй ряд полостей, затем формовочную плиту перемещают назад, а значит, цикл можно начинать снова. Формовочный механизм является гидравлическим и работает посредством давления света на формовочную плиту, без применения нагрева.
Механизм выталкивания обеспечивается формочками, которые соответствуют полостям, для выталкивания подвергшейся формованию смеси из всех полостей формовочной плиты одновременно. В случае формования съедобных мягких лакомств настоящего изобретения такая машина могла бы дать выход продукции в час, составляющий 57600 единиц, при условии того, что использование смеси для смесителя дает 50000 единиц в каждой подсерии. Каждую серию лакомств можно упаковать целиком, или предпочтительно каждую жвачку затем по отдельности упаковывают для хранения.
После полного описания настоящего изобретения его осуществление на практике иллюстрируется (но не ограничивается) следующими примерами. На всем протяжении примеров применяются стандартные сокращения и измерения, если только не приводится противоположное определение.
ПРИМЕР I
Исследуемые животные и протоколы
ИССЛЕДУЕМАЯ СИСТЕМА
Ctenocephalides felis
Вид блох:
Количество: ~100 некормленых взрослых блох на каждую собаку при каждом заражении с соотношением полов, составляющим ~ 50/50.
Поставщик блох: колония блох Stillmeadow, Inc., Sugarland, Texas
Вид клещей: Rhipicephalus sanguineus
Количество: ~50 некормленых взрослых клещей на каждую собаку при каждом заражении (~25 самцов и ~25 самок)
Поставщик клещей: Ecto Services, Inc., Henderson, NC
ЖИВОТНЫЕ-ХОЗЯЕВА
Вид/Порода/Поставщик: Собака/гончая/Stillmeadow, Inc., поселение собак.
Обоснование вида: Собака является животным-мишенью.
Возраст животных: Взрослые
Вес тела (предварительная проверка): 7,2-17,6 кг
Идентификация: татуировки и карточки на клетках.
ОБСЛУЖИВАНИЕ ЖИВОТНЫХ
Тип клетки: 3'-4' × 4' алюминиевые секции;
Жилищное обустройство: индивидуальное
Контроли параметров окружающей среды, установленные на поддержание:
Температурного диапазона 20°±3°С
Диапазона влажности - 30-70%
Цикла 12-часов свет/12-часов темнота
10-12 воздухообменов в час
Пища: PMI Canine High Density Diet 5L18
Тип воды: водоснабжение для бытовых нужд, доступного неограниченно, проанализированного отделом компании водоснабжения общего пользования - Texas Commission on Environmental Quality (TCEQ)
Водоснабжение: Миска с водой
ПРОТОКОЛЫ
Веса тел регистрировали в период предварительной проверки. Для исследования было отобрано шесть собак, их взвешивали и случайным образом включали в состав двух групп из трех собак и заражали либо 100 блохами, либо 50 клещами. Для исследования блох, результаты которого представлены в таблице 3, выполняли повторные заражения 100 блохами в дни 2 и 5, без дополнительного введения дозы. В случае всех исследований собаки группы I служили в качестве не подвергнутых лечению контролей. Всем животным, за исключением животных группы II исследования, результаты которого представлены в таблице 1, дозу вводили перорально с использованием исследуемого препарата в желатиновых капсулах. Животные группы II, таблица 1, получили 5 мг активного вещества - имидаклоприда в жевательном носителе.
Для сборов крови извлекаемую кровь собирали в пробирки бледно-лилового цвета с крышками Vacutainer. Пробирки центрифугировали, а плазму извлекали и замораживали при приблизительно - 20°С в расчете на возможную отправку в дальнейшем спонсору для анализа уровней исследуемого препарата в плазме. Проводили подсчеты на гребенке и в поддоне, отмеченные в таблицах, после введения дозы. Регистрировали количество живых блох и клещей, удаляемых во время подсчетов на гребенке, в то время как подчитывали мертвых клещей, где отмечено в таблицах.
ПРИМЕР II
Эффективность вводимого перорально имидаклоприда против заражений блохами и клещами
C. felis
Как правило, имидаклоприд, дозу которого вводили перорально, был эффективен на 100% против уже существующих заражений уже после введения дозы 0,25 мг/кг. Поэтому увеличение дозы не увеличивало эффективность против первоначального заражения. Однако увеличение уровней первоначальной дозы значительно повышало резистентность к повторному заражению, особенно спустя 5 дней после введения дозы.
R. sanguineus
В случае применения против клещей  увеличение дозы выше проверенного порогового предела (3 мг/кг) имело нелогичный эффект, заключающийся в не увеличении (на уровнях 22 и 30 мг/кг) или даже уменьшении (на уровнях 10 и 15 мг/кг) эффективности, хотя эффективность могла быть слегка увеличена в течение дней после введения первоначальной дозы. Следовательно, относительно низкие дозы вводимого перорально имидаклоприда (например, 3 мг/кг) являются достаточными для основательной борьбы с заражениями клещами, тогда как более высокие (но все еще субтоксичные) дозы могут необязательно использоваться в случае значительного риска повторного заражения.
Таблица 1Подсчеты блох и результаты (уже в дозе 0,25 мг/кг)
Номер животного
1 час
3 часа
Подсчет на гребенке в день 1
Средняя эффективность
Подсчеты в поддоне
Подсчеты в поддоне
Группа I - не подвергнутая лечению
4113-M
1
0
19
4115-M
0
0
65
4144-F
0
0
70
Среднее значение
0,0
0,0
56,3
Не исследована
Среднеквадратическое отклонение
0,0
0,0
14,4
Группа II - вводимый перорально имидаклоприд в дозе 0,25 мг/кг
3652-M
0
2
0
3949-M
0
9
0
Среднее значение
0,0
5,5
0,0
100,0
Среднеквадратическое отклонение
0,0
17,1
0,0
Группа II - имидаклоприд в жевательном носителе (5 мг на 4-20 фунтов животного)
4114-M
0
14
0
4141-F
0
25
0
4142-F
1
18
Среднее значение
0,3
19,0
0,0
100,0
Среднеквадратическое отклонение
0,6
5,6
0,0
Таблица 2Подсчеты блох и результаты (в дозе 0,5 и 1,0 мг/кг)
Номер животного
4 часа
Количество удаленных живых блох
6 часов
Количество удаленных живых блох
Средняя эффективность
Подсчеты в поддоне
Подсчеты в поддоне
Группа I - не подвергнутая лечению
4163-M
0
56
0
52
4164-M
2
50
0
35
4174-F
0
51
0
49
Среднее значение
0,0
52,3
0,0
45,3
Не исследована
Среднеквадратическое отклонение
0,0
0,0
0,0
9,1
Группа II - вводимый перорально имидаклоприд в дозе 0,5 мг/кг
4162-M
5
31
39
0
4166-M
45
2
33
0
4173-F
15
35
47
0
Среднее значение
0,0
22,7
39,7
0,0
100,0
Среднеквадратическое отклонение
0,0
18,0
7,0
0,0
Группа II - вводимый перорально имидаклоприд в дозе 1,0 мг/кг
4161-M
44
4
35
0
4171-F
41
12
44
0
4177-F
40
11
53
0
Среднее значение
41,7
9,0
44,0
0,0
100,0
Среднеквадратическое отклонение
2,1
4,4
9,0
0,0
Таблица 3Подсчеты клещей и результаты (в дозах 3, 6 и 10 мг/кг)
Номер животного
Средние подсчеты в поддоне через 1 час
Средние подсчеты в поддоне через 3 час
Подсчет на гребенке в день 1
Подсчет на гребенке в день 2 (повторного заражения)
Подсчет на гребенке в день 5 (повторного заражения)
Группа I - не подвергнутая лечению
3767-M
1
0
70
19
19
4086-M
0
0
65
65
65
3886-F
0
0
40
70
70
Среднее значение
0,0
0,0
58,3
56,3
56,3
Не исследована
Не исследована
Не исследована
Группа II - вводимый перорально имидаклоприд в дозе 3 мг/кг
2859-M
2
7
0
15
32
3880-M
1
9
0
40
80
3045-F
1
11
0
12
42
Среднее значение
1,3
9,0
0,0
22,3
25,3
Эффективность
100,0
68,1
42,1
Группа III - вводимый перорально имидаклоприд в дозе 6 мг/кг
3184-M
5
13
0
0
7
3895-F
6
22
0
0
17
3896-F
12
27
0
0
31
Среднее значение
7,6
19,6
0,0
0,0
12,1
<i>Эффективность</i>
100,0
100,0
79,3
Группа IV - вводимый перорально имидаклоприд в дозе 10 мг/кг
3171-F
10
14
0
0
0
3175-F
16
25
0
0
5
3897-F
8
18
0
0
1
Среднее значение
11,3
19,0
0,0
0,0
2,0
Эффективность
100,0
100,0
97,7
Таблица 4Подсчеты клещей и результаты (в дозах 3 и 10 мг/кг)
Клещи
Прикрепленные
Средняя эффективность
Живые
Мертвые
Живые
Мертвые
Эффективность
Удаленные
Мертвые
Прикрепленные
Прикрепленные
Неприкрепленные
Неприкрепленные
Номер
День 2
День 2
День 6
День 6
День 6
День 6
Группа I - не подвергнутая лечению
2923
21
0
9
1
0
0
3176
25
0
33
0
0
0
3180
17
1
17
0
0
0
Среднее значение
21
0
20
0
0,0
0,0
Среднеквадратическое отклонение
4
1
Не исследована
12
1
0,0
0,0
Не исследована
Группа II - вводимый перорально имидаклоприд в дозе 3 мг/кг
2922
17
1
6
2
1
0
2942
8
1
4
2
0
0
3196
28
0
13
0
0
0
Среднее значение
18
1
8
0
0
0,0
Среднеквадратическое отклонение
10
1
15,9
5
1
1
0,0
61,0
Группа III - вводимый перорально имидаклоприд в дозе 10 мг/кг
2849
16
2
14
1
1
0
3943
22
0
8
0
0
0
3194
23
6
28
0
0
0
Среднее значение
20
3
17
0
0
0
Среднеквадратическое отклонение
4
3
3,2
10
1
1
0
15,3
Таблица 5Подсчеты клещей и результаты в день 1 (в дозах 15, 22 и 30 мг/кг)
Группа I - не подвергнутая лечению
Живые клещи
Мертвые клещи
Средняя эффективность
3172
26
0
3582
30
0
3583
32
0
Среднее значение
29
0
Среднеквадратическое отклонение
3
0
Не исследована
Группа II - вводимый перорально имидаклоприд в дозе 15 мг/кг
3170
33
0
3201
2
3
3581
10
1
Среднее значение
15
1
Среднеквадратическое отклонение
16
2
48,9
Группа II - вводимый перорально имидаклоприд в дозе 22 мг/кг
3356
3
2
3357
12
1
3529
13
0
Среднее значение
9
1
Среднеквадратическое отклонение
6
2
68,2
Группа II - вводимый перорально имидаклоприд в дозе 30 мг/кг
3197
10
7
3200
12
0
3210
11
0
Среднее значение
11
2
Среднеквадратическое отклонение
1
4
62,5
Таблица 6Подсчеты клещей и результаты в дни 2 и 3 (в дозе 30 мг/кг).
Группа I - не подвергнутая лечению
Животное
Ручной подсчет в день 2
Подсчет на гребенке живых клещей в день 3
Подсчет на гребенке мертвых клещей в день 3
Средняя эффективность
3353-M
Не проводился
27
0
3172-M
Не проводился
28
0
3582-F
Не проводился
18
0
Среднее значение
24
0
Среднеквадратическое отклонение
6
0
Не исследована
Группа II - вводимый перорально имидаклоприд в дозе 30 мг/кг
3197-M
8
6
0
3200-M
13
5
2
3201-F
7
4
0
Среднее значение
9
5
1
Среднеквадратическое отклонение
3
1
1
79,5
После того как настоящее изобретение было полностью описано, специалисты со средним уровнем компетентности в данной области техники признают, что оно распространяется на его эквиваленты и модификации, без отступления от объема настоящего изобретения, который определяется прилагаемой формулой изобретения.