ПЕРОРАЛЬНАЯ ТОНКАЯ ПЛЕНКА С ВЫСОКОЙ ЗАГРУЗКОЙ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА
ORAL THIN FILM WITH HIGH ACTIVE SUBSTANCE LOADING

Настоящее изобретение относится к пероральной тонкой пленке, способу ее получения и ее применению в качестве лекарственного средства.
Пероральные тонкие пленки представляют собой пленки, содержащие по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество, которые помещают непосредственно в полость рта или наносят на слизистую оболочку полости рта и которые там растворяются. При этом, в частности, речь идет о содержащих активное вещество тонких пленках на полимерной основе, которые при нанесении на слизистую оболочку, в частности на слизистую оболочку полости рта, выделяют непосредственно в нее активное вещество. Очень хорошая циркуляция крови в слизистой оболочке полости рта обеспечивает быструю передачу активного вещества в кровоток. Преимущество этой системы введения состоит в том, что активное вещество в значительной степени всасывается через слизистую оболочку, и, таким образом исключается "метаболизм первого прохода", который происходит в случае обычной лекарственной формы активного вещества в виде таблеток. Активное вещество может быть растворено, эмульгировано или диспергировано в пленке.
Пероральные тонкие пленки, известные из уровня техники, имеют недостаток, заключающийся в том, что время распада пероральных тонких пленок тем больше, чем больше масса единицы поверхности и, следовательно, содержание активного вещества в пероральной тонкой пленке. Однако в зависимости от применения, длительное время распада является нежелательным. Кроме того, известные пероральные тонкие пленки имеют недостаток, заключающийся в том, что максимальная масса единицы поверхности и, следовательно, количество содержащегося фармацевтически активного вещества определяется сушкой пероральной тонкой пленки в процессе ее получения. Чем больше масса единицы поверхности пероральной тонкой пленки, тем больше фармацевтически активного вещества может содержаться в ней, однако в результате этого увеличивается время сушки пероральной тонкой пленки до экономически более не выгодного времени, и может также привести к неоднородному распределению активного вещества в пероральной тонкой пленке.
Задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы устранить вышеупомянутые недостатки предшествующего уровня техники. В частности, задача настоящего изобретения состояла в предоставлении пероральной тонкой пленки с относительно высоким содержанием активного вещества, т.е. содержанием активного вещества по меньшей мере примерно 20 мас.%, в пересчете на общую массу пероральной тонкой пленки, которая имеет относительно короткое время распада, и причем фармацевтически активное вещество относительно однородно распределено в пероральной тонкой пленке. К тому же еще одна задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы предоставить экономически приемлемый способ получения такой пероральной тонкой пленки.
Вышеуказанная задача решается посредством пероральной тонкой пленки по п.1, которая содержит по меньшей мере одно производное целлюлозы и по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество, и характеризуется тем, что по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество имеет растворимость в воде, составляющую самое большее примерно 50 г/л при 20°С и значении рН от 6 до 7, и содержится в пероральной тонкой пленке в количестве по меньшей мере около 20 мас.%, в пересчете на общую массу пероральной тонкой пленки.
В частности, было обнаружено, что комбинация по меньшей мере одного производного целлюлозы с фармацевтически активным веществом в высокой концентрации значительно ускоряет относительно длительное в других обстоятельствах время распада пероральных тонких пленок на основе производных целлюлозы. Растворимость в воде по меньшей мере одного фармацевтически активного вещества составляет самое большее примерно 50 г/л при 20°С и значении рН от 6 до 7.
Пероральная тонкая пленка согласно изобретению характеризуется относительно высокой загрузкой по меньшей мере одного фармацевтически активного вещества. Количество по меньшей мере одного фармацевтически активного вещества составляет по меньшей мере примерно 20 мас.%, предпочтительно по меньшей мере примерно 30 мас.%, особенно предпочтительно по меньшей мере примерно 35 мас.%, и наиболее предпочтительно по меньшей мере примерно 40 мас.%, в пересчете на общий массу пероральной тонкой пленки.
Под производным целлюлозы понимают любой природный или синтетический полимер, который получен из целлюлозы или может быть получен путем модификации целлюлозы. Возможные модификации включают метилирование, этилирование, гидроксипропилирование, сульфирование, нитрование, ацетилирование, окисление и/или их смеси.
Пероральная тонкая пленка согласно изобретению предпочтительно отличается тем, что в пероральной тонкой пленке содержится по меньшей мере одно производное целлюлозы в количестве приблизительно от 5 до 80 мас.%, предпочтительно приблизительно от 10 до 70 мас.%, особенно предпочтительно приблизительно от 20 до 60 мас.%, в пересчете на общую массу пероральной тонкой пленки.
В предпочтительном варианте осуществления пероральная тонкая пленка согласно изобретению отличается тем, что по меньшей мере одно производное целлюлозы включает водорастворимое и/или набухающее в воде производное целлюлозы.
Водорастворимые/набухающие в воде полимеры включают химически самые различные природные или синтетические полимеры, общим признаком которых является их растворимость/набухание в воде или водной среде. Необходимым условием для этого является то, чтобы эти полимеры имели достаточное для растворимости/набухании в воде количество гидрофильных групп и не являлись сшитыми. Гидрофильные группы могут быть неионными, анионными, катионными и/или цвиттерионными.
Предпочтительно по меньшей мере одно производное целлюлозы в пероральной тонкой пленке согласно изобретению включает гидроксипропилметилцеллюлозу.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одно производное целлюлозы включает смесь из двух производных целлюлозы с различными вязкостями, предпочтительно смесь из двух гидроксипропилметилцеллюлоз с различными вязкостями. Особенно предпочтительно пероральная тонкая пленка согласно изобретению включает смесь из двух гидроксипропилметилцеллюлоз, причем они имеют вязкость около 3 соответственно около 50 мПа⋅с (измерено в соответствии с  монографией USP <911> метод 1, 2012 г.).
Соотношение низковязкого и высоковязкого производного целлюлозы, предпочтительно низковязкой гидроксипропилметилцеллюлозы и высоковязкой гидроксипропилметилцеллюлозы, составляет предпочтительно примерно от 1: 5 до 5: 1.
Смесь производного целлюлозы низкой и высокой вязкости, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозы, имеет преимущество, заключающееся в том, что содержание твердых веществ и вязкость жидкой смеси можно регулировать до свойств, приемлемых для получения.
Пероральная тонкая пленка согласно изобретению предпочтительно отличается тем, что по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество имеет молекулярную массу не более примерно 1000 г/моль, предпочтительно не более примерно 500 г/моль.
С одной стороны, фармацевтически активные вещества с более высокой молекулярной массой обычно имеют более низкую проницаемость слизистой оболочки и, следовательно, являются невыгодными.
Особенно предпочтительно, чтобы по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество в пероральной тонкой пленке согласно изобретению включало кетамин и/или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно кетамин⋅HCl. При этом под кетамином понимают (S)-(±)-2-(2-хлорфенил)-2-(метиламино)циклогексан-1-он, (R)-(±)-2-(2-хлорфенил)-2-(метиламино)циклогексан-1-он и рацемат (RS)-(±)-2-(2-хлорфенил)-2-(метиламино)циклогексан-1-он.
.
Если кетамин или его фармацевтически приемлемая соль присутствуют в качестве по меньшей мере одного из содержащихся в пероральной тонкой пленке согласно изобретению фармацевтически активных веществ, то в пероральной тонкой пленке согласно изобретению могут присутствовать как (S)-кетамин, так и (R)-кетамин, а также их рацемическая смесь. Однако особенно предпочтительно, чтобы (S)-кетамин или его фармацевтически приемлемая соль, в частности (S)-кетаминHCl, был единственным стереоизомером кетамина, поскольку анальгетическая и анестезирующая активность (S)-кетамина примерно в три раза выше, чем у (R)-формы.
Пероральная тонкая пленка согласно изобретению предпочтительно отличается тем, что пероральная тонкая пленка содержит по меньшей мере одно вспомогательное вещество, выбранное из группы, включающей красители, ароматизаторы, подсластители, маскирующие вкус вещества, эмульгаторы, усилители, регуляторы рН, увлажнители, консерванты и/или антиоксиданты.
Каждое из указанных вспомогательных веществ предпочтительно содержится в пероральной тонкой пленке в количестве приблизительно от 0,1 до 10 мас.%, в пересчете на общую массу пероральной тонкой пленки.
2
2
Пероральная тонкая пленка согласно изобретению предпочтительно отличается тем, что масса единицы поверхности пероральной тонкой пленки составляет приблизительно от 50 до 300 г/м, предпочтительно приблизительно от 100 до 200 г/м.
2
Особенно предпочтительно пероральная тонкая пленка согласно изобретению содержит приблизительно от 40 до 45 мас.%, предпочтительно приблизительно 41 мас.%, (S)-кетамин⋅HCl, приблизительно от 35 до 40 мас.%, предпочтительно приблизительно 39,5 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью от около 1 до 5 мПа, предпочтительно около 3 мПа, от около 5 до 15 мас.%, предпочтительно около 10 мас.%, гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью от около 40 до 60 мПа, предпочтительно около 50 мПа, а также обычные вспомогательные вещества в количестве соответственно от около 0,1 до 10 мас.%. Такая пероральная тонкая пленка предпочтительно имеет массу единицы поверхности около 175 г/м.
В особенно предпочтительном варианте осуществления пероральная тонкая пленка согласно изобретению не является пеноматериалом.
Кроме того настоящее изобретение относится к способу получения пероральной тонкой пленки, описанной выше.
Способ включает стадии
а) получение водной суспензии, соответственно раствора, содержащего по меньшей мере одно производное целлюлозы и по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество, и
2
b) нанесение и высушивание суспензии, соответственно раствора, полученных на стадии а), так что получают тонкую пленку с массой единицы поверхности примерно от 50 до 300 г/м, причем температура, при которой высушивают суспензию или соответственно раствор, полученные на стадии а), составляет от около 50°С до 90°С, предпочтительно от около 60°С до 80°С и особенно предпочтительно около 70°С.
Преимущественным образом оказалось, что посредством сушки суспензии, соответственно раствора, полученных на стадии а), при температуре от около 50 до 90°С, предпочтительно при температуре от 60 до 80°С и особенно предпочтительно при температуре около 70°С по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество особенно гомогенно распределяется в получаемой пероральной тонкой пленке. При более низких температурах сушки, с одной стороны, растворитель не может быть полностью удален, а с другой стороны, имеет место неоднородная кристаллизация, с очень неоднородным штриховым рисунком по меньшей мере одного фармацевтически активного вещества, что является нежелательным.
Кроме того способ согласно изобретению отличается тем, что по меньшей мере одно производное целлюлозы предпочтительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.
Способ согласно изобретению дополнительно отличается тем, что по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество включает кетамин или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно (S)-кетамин или его фармацевтически приемлемую соль.
Кроме того, настоящее изобретение относится к пероральной тонкой пленке, получаемой описанным выше способом.
Кроме того, настоящее изобретение относится к пероральной тонкой пленке, как описано выше или получаемой вышеописанным способом, в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение также относится к пероральной тонкой пленке, как описано выше, или получаемой способом, описанным выше, в качестве лекарственного средства для применения при лечении депрессий, в частности для снижения риска самоубийства и/или для применения в качестве общего анестетика, предпочтительно для инициирования и проведения общего наркоза или в качестве дополнения при местной анестезии и/или в качестве анальгетика.
Предпочтительные варианты осуществления, приведенные выше для тонкой пленки согласно изобретению, также применимы к способу согласно изобретению, к полученной с его помощью пероральной тонкой пленке, и для ее применения в качестве лекарственного средства.
Описание чертежей
На фиг. 1 показана тонкая пленка согласно изобретению по рецептуре, приведенной в таблице 1, сразу после нанесения покрытия.
На фиг. 2 показана тонкая пленка по рецептуре, приведенной в таблице 1, которая была высушена при комнатной температуре (около 20°С).
На фиг. 3 показана тонкая пленка по рецептуре, приведенной в таблице 1, которая была высушена согласно изобретению при температуре около 70°С.
Настоящее изобретение далее более подробно разъясняется посредством неограничивающих притязания примеров.
Примеры
Пример 1
Пероральная тонкая пленка согласно изобретениюмас.%
Сравнительный пример, мас.%
(S)-Кетамин
41,0
---
HPMC 2910 (3 мПа⋅с)
39,5
39,5
HPMC 2910 (50 мПа⋅с)
10,0
10,0
Глицерин
3,5
3,5
Cherry Flavor M55364
3,0
3,0
Сукралоза
1,0
1,0
Сахарин натрия
2,0
2,0
Растворитель
сверхчистая вода
сверхчистая вода
Масса единицы поверхности
175 г/м<sup>2</sup>
175 г/м<sup>2</sup>
Время распада
41 секунда
72 секунды
В соответствии со способом согласно изобретению в каждом случае получали пероральную тонкую пленку по рецептурам, указанным в таблице 1. Затем измеряли время распада пероральных тонких пленок с использованием метода USP <701> Disintegration от 2016 года.
Используемая аппаратура: Тестер распада DIST 3 с корзиной дезинтеграции
Количество нажатий в минуту: 29 - 32,
Среда: вода
Температура: 37°C ± 2°C
Определение конечной точки: визуальное
Конечная точка: полный распад пленки
Пример 2
Пероральную тонкую пленку получали в соответствии с составом согласно изобретению из таблицы 1 способом согласно изобретению и сушили при 70°С. Для сравнения тот же состав высушивали при комнатной температуре (около 20°С).
Полученные при этом тонкие пленки показаны на фигурах 1-3.
На фиг. 1 показана тонкая пленка согласно изобретению по рецептуре, приведенной в таблице 1, сразу после нанесения покрытия. Активное вещество (S)-кетамин присутствует  частично в растворенном состоянии, соответственно частично в виде частиц.
На фиг. 2 показана тонкая пленка по рецептуре, приведенной в таблице 1, которая была высушена при комнатной температуре (около 20°С). Активное вещество (S)-кетамин присутствует в негомогенно кристаллизованном состоянии.
На фиг. 3 показана тонкая пленка по рецептуре, приведенной в таблице 1, которая была высушена согласно изобретению при температуре около 70°С. Активное вещество (S)-кетамин присутствует исключительно в гомогенном состоянии.