Клиника, диагностика и течение цирроза печени при HCV-инфекции у детей

Оригинальные статьи

Клиника, диагностика и течение цирроза печени при НС4-инфешии у детей

С. Б. Чуелов, Н. И. Нисевич, М. О. Гаспарян, О. В. Молочкова,

Г. В. Чаплыгина, И. Б. Брюсова, В. П. Нажимов, Г. И. Волкова, Л. М. Карпина,

А. Э. Степанов, А. В. Дроздов, М. Н. Сухов, А. Л. Россина

гоу впо российский государственный медицинский университет,

Российская детская клиническая больница, Москва

В работе представлен анализ клинических и диагностических признаков цирроза печени (ЦП) у 20 детей с НСУ-инфекцией в сравнении с 53 больными хроническим гепатитом С (ХГС) без цирроза. Выявленные особенности течения ЦП, достаточно ранние сроки его формирования от момента инфицирования вирусом гепатита С (НСУ) позволяют высказать предположение о возможности существования цирроза печени как самостоятельной клинико-морфологической формы НСУ-инфекции у детей, а не исхода хронического гепатита С. Ключевые слова: НСУ-инфекция, хронический гепатит С, цирроз печени, дети

Цирроз печени (ЦП) у детей является весьма тяжелой патологией [1—3]. Наиболее часто ЦП возникает при инфекции, вызванной вирусом гепатита С (НСУ). Так, в литературе приводятся данные о том, что частота формирования ЦП при гепатите С у взрослых достигает 58 % [4]. Однако, убедительных данных, касающихся такой высокой частоты развития ЦП в исходе хронического гепатита С (ХГС), не приводится.

Целью настоящего исследования было изучение клинических проявлений, критериев диагностики, особенностей течения и исходов цирроза печени при НСУ-инфекции у детей.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением, которое проводится на кафедре детских инфекций РГМУ более 25 лет, находилось 20 детей, у которых был диагностирован цирроз печени при НСУ-инфекции: из них у 15 протекавший как моноинфекция, у 4 — в сочетании с хроническим гепатитом В, у 1 — в сочетании с хроническим гепатитом В и О. Мальчиков и девочек было по 10. В большинстве случаев диагноз был поставлен при первом поступлении или обращении больного в нашу клинику на основании наличия клинико-лабораторных симптомов, эхографических и морфологических признаков ЦП. К клиническим и лабораторным признакам ХГС и ЦП у большинства наблюдавшихся пациентов были отнесены следующие: симптомы интоксикации и/или астеновегетативный синдром, желтуха, увеличение размеров печени и селезенки, вне-печеночные знаки, геморрагический синдром. С помощью лабораторных тестов определялись повышение уровня сывороточных трансаминаз (АлАТ, АсАТ), выявлялись маркеры НСУ-инфекции (РНК НСУ методом ПЦР и ап11-НСУ методом ИфА). Всем больным проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ), при котором часто выявлялся неровный контур печени, повышенная эхоген-ность, значительное уплотнение паренхимы печени, неоднородность, обеднение сосудистого рисунка, расширение или уплотнение междолевых септ. При наличии внутрипеченочной портальной гипертензии (ПГ) при УЗ-допплерографии (УЗДГ) визуализировалось расширение и извитость воротной и селезеночной вен с развитием множественных коллатералей (ангиоматоз-ная трансформация), увеличение селезенки, асцит. Диагноз подтверждался также результатами морфологиче-

ского изучения ткани печени: выраженные дистрофические изменения гепатоцитов, ступенчатые и мостовидные некрозы, внутридольковые лимфо-гисти-оцитарные инфильтраты, разрастание соединительной ткани с наличием септ, нарушающих печеночную архитектонику с образованием ложных долек.

Для выявления клинико-лабораторных особенностей ЦП обследована группа больных, у которых ХГС не сопровождался развитием цирроза. В эту группу вошло 53 ребенка с предполагаемой длительностью течения НСУ-инфекции более 5 лет (от 5 до 15 лет, в среднем 8,9 + 0,7 лет). Мальчиков было 40, девочек — 13.

Результаты и их обсуждение

Диагноз цирроза печени у 5 больных был установлен в возрасте от 3 до 5 лет, у 4 — в возрасте от 5 до 7 лет, у 11 — старше 7 лет.

Предшествующие и сопутствующие заболевания регистрировались примерно у половины больных с ЦП и 3/4 детей с ХГС из группы сравнения.

Источниками инфицирования детей, как в той, так и в другой группе были парентеральные манипуляции, в том числе почти у половины — гемотрансфузии.

Почти у трети детей с ЦП (у 8 из 20) имело место манифестное начало заболевания с иктеричностью кожи и видимых слизистых, тогда как в группе пациентов с ХГС данный симптом регистрировался только у 4 из 53 (7,5 %) больных. Наиболее часто выявляемыми симптомами в обеих группах были гепатомегалия (у 19 из 20 больных ЦП и у 30 из 53 (56,6 %) пациентов с ХГС). Спленомегалия выявлялась у 13 из 20 детей с ЦП и только у 9 из 53 (17 %) детей с ХГС (из них у 3 была внепеченочная форма портальной гипер-тензии). Симптомы интоксикации регистрировались у 9 из 20 детей с ЦП и у 11 из 53 (20,8 %) больных ХГС. В группе больных ХГС у 22 из 53 (41,5 %) заболевание диагностировалось при случайном обследовании (обнаруживались ап11-НСУ и/или гипертрансаминаземия), тогда как среди больных ЦП клинические симптомы заболевания отмечались у всех детей (выявленные различия статистически достоверны, р < 0,05).

Для выявления наиболее характерных клинических симптомов на момент постановки диагноза ЦП мы сравнили их с таковыми при ХГС на момент последнего посещения нашей клиники (длительность течения

НСУ-инфекции к этому моменту состсвила 8,9 ± 0,7 лет). Оказалось, что в группе детей с ХГС наиболее распространенным (у 42 из 53 (79,2 %) больных) и часто единственным симптомом заболевания была гепато-мегалия, которая также фиксировалась и у большинства (у 18 из 20) пациентов с ЦП. Однако, спленомега-лия, отмечавшаяся у 16 из 20 детей с ЦП выявлялась только у 9 из 53 (17 %) больных ХГС (при этом у 3 из них была внепеченочная форма ПГ). Желтуха, отмечавшаяся у 6 детей с ЦП, при ХГС не регистрировалась; редкими были симптомы интоксикации (у 4 из 53 больных — 7,5 %) и внепеченочные знаки (паль-марная эритема или телеангиоэктазии) (у 4 из 53 детей — 7,5 %), тогда как эти симтомы выявлялись более, чем у половины больных ЦП. Геморрагический синдром наблюдался у 7 из 20 детей с ЦП и только у 2 из 53 (3,8 %) больных ХГС. Расширение венозной сети на животе (у 5) и асцит (у 2) наблюдались только у пациентов с ЦП и ни в одном случае при ХГС (все выявленные различия статистически достоверны, р < 0,05). Следует подчеркнуть, что у 8 (15,1 %) детей с ХГС в отличие от ЦП вообще никаких клинических симптомов не отмечалось. То есть, при ЦП манифестные симптомы болезни более выражены по сравнению с ХГ без ЦП, при котором чаще имеет место клиническая ремиссия.

В таблице 1 представлена активность патологического процесса у наблюдавшихся больных. Как следует из таблицы, у детей с ЦП активность у 18 из 20 в той или иной степени была повышенной, и только у 2 отсутствовала. В то время как в группе детей с ХГС без ЦП, наоборот, у 45 из 53 (84,9 %) больных активность отсутствовала или была минимальной (у 20 из 53 — 37,7 %). Выраженной активности не было ни у одного пациента (различия статистически достоверны, р < 0,05).

Другие лабораторные показатели, регистрировавшиеся на момент постановки диагноза ЦП и у пациентов с ХГС, представлены в таблице 2. Как видно из представленных данных, при ЦП отмечались гипопро-теинемия, гипергаммаглобулинемия, гипотромбоците-мия; соотношение АсАТ/АлАТ равнялось единице. При ХГС указанные показатели соответствовали норме.

УЗИ органов брюшной полости проводилось у 19 из 20 детей с ЦП и всем больным ХГС. Наиболее часто выявлявшимся УЗ-симптомом при ЦП было увеличение размеров селезенки — у 16 из 19 детей, тогда как в группе больных ХГС селезенка была увеличена только у 9 из 53 (17 %) детей, из которых у 3 была внепеченочная форма ПГ. Вторым по частоте симптомом, встречавшимся при ЦП, была неоднородность паренхимы печени (у 15 из 19 больных), а при ХГС указанный признак был отмечен только у 8 из 53 (15,1 %) из 53 детей. Эхогенность ткани печени была выраженной у 9 больных ЦП и у 10 — умеренной, в то время как при ХГС эхогенность ткани печени у большинства детей (у 39 из 53 — 73,6 %) была незначительно повышена и у 8 — нормальная; выраженного повышения эхогенности в этой группе пациентов не было ни у одного ребенка. У 8 из 19 больных ЦП имело место расширение воротной и селезеночной вен, у 5 из 19 — тяжис-тый рисунок ткани печени за счет утолщения и уплотнения междолевых перегородок. Асцит отмечался при

Таблица 1. Активность патологического процесса (по показателям сывороточных трансаминаз) у наблюдавшихся больных

Диаг- Нет Мини- Низ- Уме- Выра- Всего

ноз мальная кая ренная женная

ЦП 2' 3 10 3 2 20

ХГС 20 25 7 1 — 53

УЗ-исследовании у 4 детей только с ЦП (все выявленные различия статистически достоверны, р < 0,05).

Для оценки состояния печеночного кровотока нами была выполнена УЗДГ сосудов печени и портальной системы у 10 из 20 пациентов с ЦП и 12 из 53 детей с ХГС. Внутрипеченочная ПГ регистрировалась у 8 из 10 пациентов с ЦП и ни у одного с ХГС.

Биопсия печени проводилась у 18 из 20 больных ЦП и 8 из 53 детей с ХГС. Морфологическое исследование ткани печени показало, что наиболее характерными признаками ЦП были: разрастание соединительной ткани с образованием соединительнотканных септ (у всех 18 пациентов с ЦП) и образование ложных долек (у 15 из 18 пациентов). При ХГС разрастание соединительной ткани имело место лишь у 3 из 8 обследованных больных (различия статистически достоверны, р < 0,05). Следует отметить, что выраженность воспалительной реакции, проявлявшейся лимфо-гистиоцитарной инфильтрацией и некрозами гепатоцитов была практически одинаковой в обеих сравниваемых группах пациентов. У ряда детей с ЦП была отмечена также патология желчевыводящей системы, проявлявшаяся пролиферацией (у 4), расширением желчных протоков (у 1), наличием внутриклеточных и внутрипротоковых холестазов (у 1).

Динамическое наблюдение проводилось у 17 из 20 больных ЦП и у всех детей с ХГС (таблица 3). Анализируя приведенные данные, можно заключить, что активность патологического процесса в той или иной мере свойственна большинству больных из обеих сравниваемых групп, однако в группе детей с ЦП у 4 пациентов отмечались иктеричность или желтушные обострения (совершенно не свойственные больным ХГС). Причиной этих желтушных обострений только у одного больного можно предположительно считать суперинфекцию НОУ на текущую НВУ/НСУ-микстинфек-цию. Среди 20 детей с ЦП у 16 заболевание протекало в компенсированной форме, без возникновения осложнений. У 4 больных из 20 отмечался декомпен-сированный ЦП с возникновением осложнений: асцит

Таблица 2. Лабораторные показатели на момент постановки диагноза ЦП и у пациентов с ХГС

Показатель Норма ЦП ХГС

Альбумин, г/л 35—55 37,4 ± 5,0' 44,9 ± 2,0

Протромбиновый индекс, % 70—110 62 ± 9,7' 82,1 ± 3,2

у—глобулины, % 16—20 27,7 ± 8,1' 16,3 ± 0,9

Тромбоциты, х109 /л 180—320 178 ± 50,8 228,3 ± 21,9

АсАТ/АлАТ < 1 1,1 ± 0,2 0,87 ± 0,09

' — р < 0,05.

Таблица 3. Течение ЦП и ХГС у детей

(у 4), геморрагический синдром с желудочно-пище-водными кровотечениями (у 2), кровотечениями из мест инъекций (у 1), энцефалопатия (у 1). Летальный исход наступил у 2 больных вследствие развившейся печеночно-клеточной недостаточности: у одного через 1,5 месяц, у другого через 2 года от момента постановки диагноза ЦП. Декомпенсированного или осложненного течения ХГС мы не наблюдали. Биохимическая ремиссия была констатирована только у 3 детей с ЦП (у одного с сохраняющейся гистологической активностью). В то же время биохимическая ремиссия имела место у 20 из 53 (37,7 %) пациентов с ХГС. Вирусологическая ремиссия при ЦП не отмечалась, в то время как при ХГС была констатирована у 10 из 50 больных, у которых проводилось определение РНК НСУ.

Так как диагноз ЦП выставлялся в основном при первичном обращении больного в клинику, а наблюдение за пациентами с момента предполагаемого инфицирования до первичного обращения не проводилось, нам было трудно решить вопрос о том, когда сформировался ЦП. Однако нами было подсчитано, что от момента инфицирования до момента постановки диагноза ЦП у 13 из 20 детей, у которых можно было определить сроки инфицирования, проходило в среднем 5,9 + 2,5 года; в том числе у 6 их 13 детей ЦП был диагностирован в течение 5 лет от момента инфицирования (у 2 — через 1 год). Приводим клинический пример.

Таня Д. от первой, нормально протекавшей беременности, срочных родов. Росла и развивалась соответственно возрасту. Парентеральным манипуляциям не подвергалась. В возрасте 10 лет, спустя 2 месяца после экстракции 2 зубов, появилась слабость, потемнение мочи, иктеричность кожи. Находилась в стационаре по месту жительства с диагнозом вирусный гепатит. Через 4 месяца вновь госпитализирована по месту жительства, при поступлении печень выступала из-под края реберной дуги на 6 см, селезенка — на 6 см. Спустя 8 месяцев от появления первых клинических симптомов направлена в нашу клинику.

При поступлении жаловалась на слабость при физической нагрузке, отмечалась субиктеричность кожи и склер, пальмарная эритема, печень и селезенка пальпировались на 2,5 и 1,5 см ниже реберного края. В сыворотке крови уровень общего билирубина повышен в 3 раза (конъюгированный и свободный — поровну), АлАТ — в 5,1 раза, уровень гамма-глобулинов составил 54 %, ПТИ — 46 %; апй-НСУ — положительные (определялись ретроспективно), НВзАд, ап11-НВсоге (сумм), ап11-Н0У — не обнаружены. При УЗ-исследовании органов брюшной полости печень и селезенка увеличены, ткань печени с выраженным повышением эхогенности за счет мелких и крупных очагов. Произведена пункционная биопсия печени. При морфологическом исследовании ткани печени выявлено разрастание соединительной ткани с форми-

рованием соединительнотканных септ, лимфо-гистиоцитар-ная инфильтрация, проникающая из портальных трактов вглубь дольки, дистрофические изменения гепатоцитов. На основании клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования был диагностирован хронический гепатит С, умеренной активности, цирроз печени.

В ходе катамнестического наблюдения, продолжавшегося 4 года 5 месяцев сохранялась гепатоспленомегалия, вне-печеночные знаки, периодическое появление иктеричности кожи и склер, гипертрансаминаземия. Через 2 года 3 месяца от дебюта заболевания девочке выполнена периартериальная неврэктомия. Интраоперационно — печень с цирротическим узлам, чередующимися с участками неизмененной ткани.

Данный клинический пример иллюстрирует формирование ЦП в сроки, непревышающие 1 год от момента предполагаемого инфицирования и дебюта заболевания. Диагноз ЦП был подтвержден при УЗ-исследовании органов брюшной полости, а также результатами морфологического исследования ткани печени и при визуальном осмотре печени во время ревизии органов брюшной полости в ходе оперативного вмешательства.

Вышеприведенные данные, в том числе клинический пример, показывают, что ЦП у наблюдавшихся пациентов формировался в достаточно ранние сроки от момента инфицирования НСУ, в отличие от больных ХГС из контрольной группы, у которых длительность течения НСУ-инфекции составила от 5 лет до 15 лет, в среднем 8,9 + 0,7 лет.

Заключение

Таким образом, характерными клиническим признаками ЦП при НСУ-инфекции у детей являются: часто манифестное начало с симптомами интоксикации и иктеричностью кожных покровов; спленомегалия, наряду с гепатомегалией, являющаяся одним из ранних симптомов заболевания; частое наличие внепеченочных знаков, геморрагического синдрома; расширение венозной сети на животе и асцит. Наряду с этим выявляются в большинстве случаев повышенная биохимическая активность процесса; гипопротеинемия, гипергаммагло-булинемия, гипотромбоцитемия; соотношение АсАТ/ АлАТ превышает единицу; РНК НСУ и/или ап^-НСУ — положительные. Диагностическими признаками ЦП являются эхографические данные, которые характеризуются спленомегалией с расширением вен портальной системы, неоднородностью, выраженным или умеренным повышением эхогенности, обеднением сосудистого рисунка и уплотнением междолевых перегородок печени; внутрипеченочной ПГ, в отличие от ХГ без ЦП, где в основном выявляется слабое уплотнение паренхимы печени. Окончательно диагноз ЦП должен быть подтвержден морфологическим данными, которые сводятся к разрастанию соединительной ткани с образованием септ и формированию ложных долек на фоне воспалительной инфильтрации, дистрофии и некрозов гепатоцитов.

Проведенный анализ клинических, диагностических признаков ЦП, темпов развития ЦП в достаточно ранние сроки от момента инфицирования, особенностей течения ЦП в отличие от ХГС, позволяет высказать предположение о возможности существования цирроза печени как самостоятельной клинико-морфологической формы НСУ-инфекции, а не исхода ХГС. Суждение о

Характер течения ЦП ХГС

С постоянной активностью 2 24

С иктеричностью или желтушными обострениями 8' —

С биохимическими обострениями 1 9

Декомпенсация ЦП 4* —

Биохимическая ремиссия 2' 20

* — & < 0,05.

ЦП как самостоятельной форме вирусного гепатита подтверждается еще и тем, что среди наблюдавшихся больных ХГС в течение длительного срока (до 15 лет) ни в одном случае не было формирования ЦП.

Литература:

1. Соринсон С. Н. Вирусные гепатиты. — С.-Пб.: Теза, 1997. — 326 с.

2. Учайкин В. ф. Вирусные гепатиты от А до TTV у детей / В. ф. Учайкин, Н. И. Нисевич, Т. В. Чередниченко. — М.: Новая волна, 2003. — 432 с.

3. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. — 864 с.

4. Buch N. The histological features of chronic hepatitis С and autoimmune chronic hepatitis: a comparative analysis / N. Buch, S. N. Thung, F. Schaffner // Hepatology. — 1992. — V. 15. — P. 572—577.

Структурные изменения тимуса и иммунный статус в динамике осложненного течения острых респираторных заболеваний у детей раннего возраста

Л. Г. Кузьменко, Н. А. Тюрин, Н. И. Петрук, Джашим Уддин, И. В. Лукашева, Н. М. Киселева

российский университет дружбы народов,

гоу впо Российский государственный медицинский университет, Москва

У 70 детей 1—12 мес., страдавших ОРЗ, осложненными острым обструктивным бронхитом (41), катаральным или гнойным отитом (17), фебрильными судорогами (9), ларинготрахеитом (3), проведено УЗИ тимуса на 2 —3-й, 10—12-й день от начала заболевания и через 1—1,5 месяца после выписки из стационара (у 53). Результаты оценивались по массе органа. В 1-ю группу были включены 17 детей, родившиеся от здоровых матерей с неотягощенным семейным и акушер-ско-гинекологическим анамнезом, во 2-ю — 53 ребенка, анте- и/или интранатальный период которых протекал с осложнениями, родившиеся от матерей с отягощенным анамнезом, в семьях которых были родственники первой или второй линии родства, страдавшие нейроэндокринными и эндокринными заболеваниями и заболеваниями, контролируемыми 1-звеном иммунной системы. Установлено, что в динамике инфекционного процесса у детей обеих групп происходили однотипные изменения тимуса. Последние, по нашему мнению, отражают фазные изменения данного органа, наблюдаемые морфологами при акцидентальной инволюции. Исследование Т-зависимых субпопуляций лимфоцитов у 33 детей в динамике инфекционного процесса также указывало на фазность изменения их количества: по отношению к интерморбидному периоду количество лимфоцитов с фенотипом CD3, CD4 и CD8 ко 2—3 дню от начала заболевания увеличивалось, достигая максимума к концу 2-й недели от начала ОРЗ, после чего начинало уменьшаться. Показатели массы тимуса и количество Т-лимфоцитов в интерморбидном периоде являются фоновыми. При оценке состояния иммунной системы у каждого конкретного ребенка следует ориентироваться именно на эти фоновые показатели. Ключевые слова: тимус, иммунный статус, ОРЗ, дети

В 1905 г. впервые Наттаг и. обратил внимание на то, что тимус может подвергаться не только возрастной инволюции, но и, как он считал, случайной, назвав ее акцидентальной инволюцией (лат. аса-СепНв в буквальном переводе означает случайность) [1]. Термин «акцидентальная инволюция» сохранился до настоящего времени, хотя было установлено, что указанная реакция тимуса не случайна, а относится к числу стереотипных, возникающих под влиянием разнообразных причин, и свидетельствует об отсутствии какой-либо специфичности по отношению к агенту, вызвавшему данную реакцию. Она возникает под влиянием заболеваний инфекционного и неинфекционного ге-неза, при опухолях, нарушениях обмена, сопровождающихся истощением, в результате воздействия охлаждения, гипоксии и целого ряда других причин [2—10]. Терапия глюкокортикостероидами, цитостати-ческими препаратами, рентгеновское облучение, как правило, быстро приводят к акцидентальной инволюции с исходом в атрофию тимуса [11—13].

Имеются высказывания, что акцидентальная инволюция тимуса есть не что иное как проявление адаптационного синдрома Селье в ответ на стрессовое воз-

действие. При этом ведущее значение отводится влиянию глюкокортикостероидов, приводящее к нарастанию альтерации кортизолчувствительных лимфоцитов (преимущественно корковой зоны тимуса), что постепенно приводит к уменьшению его массы [9].

На фазность происходящих в тимусе изменений под влиянием инфекционного процесса давно обратили внимание Ивановская Т. Е. и сотр. Обобщенные материалы многолетних наблюдений представлены в монографии «Патология тимуса у детей» (1996) [6]. Согласно разработкам этого коллектива исследователей, существует 5 фаз указанного процесса. В последние годы возникли проблемы с трактовкой I фазы. Долгое время считалось, что I фаза акцидентальной инволюции тимуса соответствует нормальному состоянию тимической дольки, и поэтому служила контролем для последующих структурных сдвигов [2].

Вместе с этим в 80-х годах XX века в ряде экспериментальных работ было показано, что в первые часы воздействия различных антигенов на животных, в тимусе возникают изменения, характерные для усиленной функциональной активности эпителиальных клеток, и пролиферация лимфобластов в субкапсулярной зоне.