СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ МОЗГА У БОЛЬНЫХ С ОПУХОЛЯМИ ГОЛОВНОГО МОЗГА
METHOD OF DIAGNOSING DISORDERS OF CEREBRAL FUNCTIONAL ACTIVITY IN PATIENTS WITH BRAIN TUMOURS

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, нейрохирургии, нейрофизиологии, и предназначено для диагностики степени нарушения функционального состояния головного мозга.
Функциональная активность мозга (ФАМ) у больных с опухолями центральной нервной системы всегда в той или иной степени нарушена [Болдырева Г.Н. Электрическая активность мозга человека при поражении диэнцефальных и лимбических структур. М., «Наука», МИАК «Наука/Интерпериодика», 2000 г., 182 с; Зенков Л.Р., Ронкин М.А. Функциональная диагностика нервных болезней: Руководство для врачей. - М.: МЕДпресс-информ, 2004. - 488 с.]. Степень ее нарушения является нейрофизиологическим эквивалентом компенсаторно-адаптационных реакций организма при опухолевом поражении головного мозга, коррелирует со степенями компенсации общего состояния больных. Легкие, умеренные или выраженные нарушения ФАМ развиваются соответственно при компенсированном, суб- или декомпенсированном состояниях нейроонкологических больных. Показатели ФАМ в совокупности с другими клинико-параклиническими данными определяют выбор оптимальной тактики лечении этого контингента больных [Коновалов А.Н., Пицхелаури Д.И. Лечение опухолей пинеальной области. М., 2004, 277 с.; Олюшин Е.В. Глиальные опухоли головного мозга: краткий обзор литературы и протокол лечения больных. // Журн. Нейрохирургии, 2005, №4, стр.41-47].
Сложность диагностики степени нарушения ФАМ у больных с разными вариантами опухолей головного мозга обусловлена многообразием воздействия опухоли (инфильтрация, сдавление) на модулирующие системы мозга, разной степенью развития гипертензионно-гидроцефального синдрома, электролитных, гормональных нарушений на электрогенез коры. Поэтому важно иметь четкие диагностические критерии степеней нарушения ФАМ и для лечебной, и для экспертной практики.
Известно несколько способов диагностики нарушений ФАМ у больных с опухолями головного мозга. Широко распространены методы функциональной нейровизуализации:
- позитронно-эмиссионная томография, выявляющая нарушение клеточного метаболизма [Скворцова Т.Ю. ПЭТ-диагностика астроцитарных опухолей головного мозга: дисс. канд. мед. наук. С.Петербург, 2004, 144 с.; Holcomb Н.Н. et al. Brain metabolism patterns are sensitive to attentional efforts associated with a tone recognition task. Biol. Psichiatry, 1996, 39, 1013-1022];
- функциональная магнитно-резонансная томография, визуализирующая зоны нейрональной активности разных зон коры [Scares J.S. et al. Nuclear magnetic resonance spectroscopy new insigntsinto the pathophysiology of mood disorders. Depression, 1996, (1), 14-30];
- совмещенная позитронно-эмиссионная и компьютерная томография, позволяющая выявлять зоны нарушения клеточного метаболизма и определять их точную локализацию [Труфанов Г.Е. Совмещенная позитронно-эмиссионная и компьютерная томография в диагностике опухолей головного мозга. Изд-во Элби, 2005, 93 с.].
Однако, эти способы несмотря на их сложность и высокую себестоимость, определяют только зоны дисметаболизма мозга, не оценивая нарушения его интегративной деятельности у нейроонкологических больных по степеням нарушения ФАМ.
Другим способом диагностики степени нарушения ФАМ является математический анализ биоэлектрической активности головного мозга с выявлением аномальностей спектров мощности и когерентности. К таким аномальностям относятся мощностная сглаженность зональных различий, снижение пространственной и временной синхронизации в центральной и затылочных областях во всех диапазонах, наличие патологической активности в области высокоамплитудной тета- и/или дельта-активности, наличие эпилептиформных потенциалов, вспышек острых волн, комплексов пик-волна, билатерально-синхронные вспышек и др. [Болдырева Г.Н. Электрическая активность мозга человека при поражении диэнцефальных и лимбических структур. М., «Наука», МИАК «Наука/Интерпериодика», 2000 г., 182 с.; Жаворонкова Л.А. Особенности межполушарного взаимодействия у больных с опухолями области III желудочка до и после операции, включающей частичное рассечение мозолистого тела. В кн: Правши-левши. Межполушарная асимметрия электрической активности мозга человека. М., Наука, 2006 г., стр.131-134; Нейрофизиологические исследования в клинике. / Отв. ред. Г.А Щекутьев. - М., 2001, с.50-60].
К недостаткам этого метода следует отнести отсутствие алгоритма выявления четких ЭЭГ-коррелятов степеней нарушения ФАМ, что значительно ограничивает его применения.
Известен способ дифференциальной диагностики степени нарушения ФАМ [Патент РФ 2228136, опубл. 10.05.2004] на основе учета абсолютной и относительной мощности тета-активности области очага поражения мозга, в частности левой височной области, при речевых нарушениях сосудистого генеза. Недостатком метода является отсутствие учета всех возможных релевантных ЭЭГ-показателей, например, таких как когерентность, отражающей взаимосвязи модулирующих систем и коры головного мозга, которые всегда нарушаются при опухолях головного мозга.
Предложен способ определения степени нарушения ФАМ [Патент РФ 2272562, опубл. 27.03.2006] по нарушениям спектров мощности и изменениям слуховых вызванных потенциалов. Так, при тяжелой степени нарушения ФАМ, в частности при дисциркуляторной энцефалопатии, доминирует медленная активность; при средней - повышенная дистантная синхронизация колебаний, низкочастотный альфа-ритм, сглаженность амплитудных зональных различий, вспышки тета-волн в лобно-центральных отведениях; при легкой - доминирование бета-ритма частотой до 25 Гц, по всем областям и отчетливой реакцией усвоения ритма на ритмическую фотостимуляцию в широком диапазоне частот. К недостаткам этого метода следует отнести нечеткость ЭЭГ-паттернов при разных степенях нарушения ФАМ, отсутствие их количественной оценки, а также невозможность экстраполяции этих индикаторов для диагностики нарушения ФАМ при опухолевом поражении мозга.
Возможна диагностика степени нарушения ФАМ при визуальном анализе полиграфической записи - ЭЭГ, электрокардиограммы и реоэнцефалограммы на основе синхронных изменений этих показателей в ответ на функциональную пробу [Патент РФ 2248745, опубл. 27.03.2005]. Однако методика неприемлема в нейрохирургии ввиду отсутствия количественной оценки диагностического решения.
Определение степени нарушения ФАМ возможно по уровню постоянного потенциала (УПП) [Патент РФ 2245673, опубл. 27.07.2004]. При негативизации УПП и уменьшении мощности ЭЭГ - деполяризационное торможение нейронов и угнетение метаболизма. При позитивации УПП и уменьшении мощности ЭЭГ - гиперполяризационное торможение нейронов и снижение метаболизма нервной ткани. Недостаток метода заключается в отсутствии, во-первых, ранжирования степени снижения метаболизма мозга и, соответственно, четких ЭЭГ-коррелятов степеней нарушения ФАМ; во-вторых - анализа аномальностей спектра когерентности, важного информативного признака при нарушениях ФАМ.
Известен способ диагностики функционального состояния центральной нервной системы [Патент РФ 2039524, опубл. 20.07.1995] по соотношению индексов частот и соотношений средних амплитуд в ЭЭГ: при изменении коэффициентов пропорциональности амплитуд и индексов частот от 10 до 20% диагностируют состояние функционального напряжения, при изменении более 20% - нарушение функционального состояния ЦНС. Однако этим методом диагностируют лишь сам факт нарушения ФАМ, без определения его степеней, что обуславливает непригодность его применения у больных с опухолями головного мозга, когда именно степень нарушения ФАМ учитывается при планировании тактики лечения.
Таким образом, приведенные способы показывают возможность диагностики нарушения ФАМ на основании анализа отдельных аномальностей спектра ЭЭГ, преимущественно частотно-мощностных индикаторов. Однако в них отсутствует процедура перехода от аномальностей ЭЭГ к определенной степени нарушения ФАМ, что обуславливает некоторую неоднозначность, субъективизм и неадекватность их применения для решения диагностических задач в нейрохирургии опухолей головного мозга.
За ближайший прототип принят способ диагностики степени нарушения ФАМ [Патент RU 2154979, 2000.08.27] на основании аномальностей абсолютной и относительной спектральных мощностей альфа-ритма. Недостатком способа является отсутствие анализа всех возможных релевантных ЭЭГ-индикаторов и выявления среди них наиболее информативных.
Этот недостаток устраняется путем исследования электрической активности головного мозга у больных с верифицированными степенями нарушений ФАМ и анатомо-топографическими и гистологическими вариантами опухолей.
Задача, решаемая изобретением, - усовершенствование способа диагностики степеней нарушения ФАМ у больных с опухолями головного мозга.
Техническим результатом является обеспечение однозначности оценки степени нарушения ФАМ по наличию диагностического ЭЭГ-паттерна. Технический результат достигается за счет анализа всех релевантных ЭЭГ-индикаторов в группах больных с верифицированными вариантами опухолей головного мозга и степенями нарушения ФАМ, вычисления среди них наиболее информативных и отбора оптимальных.
Вариант опухоли
Диагностический ЭЭГ-паттерн
Характеристики диагностического ЭЭГ-паттерна и их 95% доверительные интервалы
Отношение рисков
Чувствительность
Специфичность
Легкая степень нарушения ФАМ
Нейроэпительные опухоли базально-диэнцефальной локализации
+a(Cz-F3)&+b(Cz-F3)&+t(Cz-F3)
4,34 (2,01-9,36)
0,60 (0,40-0,80)
0,77 (0,72-0,81)
Опухоли шишковидной железы
+a(O1-Т5)&+a(O2-T6)&+a(P3-T3)&b(O2-T6)&+b(P3-T3)&+b(P4-Pz)&+b(P4-T4)&+d(P4-Pz)&+t(F7-Fp1)
292,00 (39,03-2184,40)
0,80 (0,40-1,00)
1,00 (0,99-1,00)
Внемозговые опухоли базально-диэнцефальной локализации
+d(F7-Fp1)
2,98 (1,64-5,40)
0,60 (0,45-0,75)
0,70 (0,65-0,75)
Умеренная степень нарушения ФАМ
Нейроэпительные опухоли базально-диэнцефальной локализации
+bT5
1,34 (0,93-1,95)
0,55 (0,45-0,66)
0,54 (0,49-60)
Опухоли шишковидной железы
+dT5
2,96 (1,03-8,51)
0,61 (0,56-0,66)
0,67 (0,40-0,87)
Внемозговые опухоли базально-диэнцефальной локализации
+t(F7-T3)
2,90 (1,55-5,41)
0,51 (0,34-0,69)
0,76 (0,71-0,80)
Выраженная степень нарушения ФАМ
Нейроэпительные опухоли базально-диэнцефальной локализации
+dT4
2, 68 (1,24-5,83)
0,67 (0,48-0,85)
0,59 (0,54-0,64)
Опухоли шишковидной железы
+d(F8-T6)
10,33 (1,93-55,46)
0,67 (0,33-1,00)
0,85 (0,81-0,88)
Внемозговые опухоли базально-диэнцефальной локализации
+b(O1-P3)
3,97 (1,62-9,71)
0,65 (0,45-0,85)
0,70 (0,65-0,75)
В наименовании ЭЭГ-индикаторов знаки означают значимые: «-» низкое, «+» высокое значения относительно нормы, d - дельта, t - тета, a - альфа, b - бета поддиапазоны, p - средняя мощность; стандартные обозначения отведений или пар отведений областей коры для показателей когерентности (O - затылочная, P - теменная, C - центральная, F - лобная, Fp - полюсно-лобная, T - височная); четная цифра, следующая за обозначением области, относится к правому полушарию, нечетная - к левому.
Характеристики ЭЭГ-паттернов, представленных в таблице, в частности соотношение рисков больше 1, высокая чувствительность, свидетельствуют о статистической значимости их соотнесения с определенной степенью нарушения ФАМ.
Таким образом, выявлены ЭЭГ-паттерны у больных с разными степенями нарушения ФАМ при разных опухолях базально-диэнцефальной локализации, что позволяет не только оптимизировать лечебную тактику, но и использовать их в экспертизе трудоспособности.
При легкой степени нарушения ФАМ ЭЭГ-паттерн у больных с нейроэпительными опухолями базально-диэнцефальной локализации характеризуется статистически значимыми повышенными когерентными связями центрально-сагиттальной области с левой лобной в альфа-, бета- и тета-диапазонах. При опухолях шишковидной железы - повышенными затылочно-передне-височными связями в альфа-диапазоне, теменно-височными связями в бета-диапазоне, теменно-теменно-сагиттальными связями в бета- и дельта-диапазонах, левой теменно-височной связью в альфа-диапазоне, правой затылочно-передне-височной связью в бета-диапазоне, левой лобно-передне-височной связью в тета-диапазоне. При внемозговых опухолях базально-диэнцефальной локализации, вторично-воздействующих на таламо-гипоталамические структуры, - повышенными левой полюснолобно-передне-височной когерентной связью в дельта-диапазоне.
При умеренной степени нарушения ФАМ у больных с нейроэпителиальными опухолями базально-диэнцефальной локализации характерны: повышенная мощность бета-ритма в левой передне-височной области; при опухолях шишковидной железы - повышенная мощность дельта-ритма в левой передне-височной области; при внемозговых опухолях - повышенная левая передневисочно-височная когерентная связь в тета-диапазоне.
При выраженной степени нарушения ФАМ у больных с нейроэпителиальными опухолями базально-диэнцефальной локализации наиболее информативно: повышенная мощность дельта-диапазона в правой височной области; при опухолях шишковидной железы - повышенная правая передне-задневисочная когерентная связь в дельта-диапазоне; при внемозговых опухолях - повышенная левая затылочно-теменная когерентная связь в бета-диапазоне.
Интерпретация ЭЭГ-паттернов.
При легкой степени нарушения ФАМ ЭЭГ-индикаторы отражают сохранность компенсаторно-приспособительных реакций больных. "Частные" нейрофизиологические механизмы компенсации обусловлены особенностями топографии опухоли. При нейроэпителиальных опухолях базально-диэнцефальной локализации ЭЭГ-паттерн отражает раздражение центральных отделов коры справа, зоны максимальной проекции на нее диэнцефальных структур [Болдырева Г.Н. Электрическая активность мозга человека при поражении диэнцефальных и лимбических структур. М., «Наука», МИАК «Наука/Интерпериодика», 2000 г., 182 с.]. У больных с опухолями шишковидной железы - усиление синхронизирующих стволовых влияний на кору, преимущественно левого полушария, функционально более тесно связанного со стволовыми структурами [Шарова Е.В. Адаптивно-компенсаторные перестройки биоэлектрической активности мозга человека при повреждении стволовых образований. // Автореф. Дисс … д.б.н., М., 1999 г.]. При внемозговых опухолях, поддавливающих таламо-гипоталамические структуры, наблюдаются минимальные отклонения в виде ирритации левой орбито-фронтальной коры при сохранных адаптивно-компенсаторных перестройках [Новикова М.Р. Роль орбито-фронтальной коры и гиппокампа в адаптивно-компенсаторных процессах при поражении ствола мозга крыс. Диссерт. канд. Биол. Наук. М., 2005, 196 с.].
При умеренной степени нарушения ФАМ ЭЭГ-паттерн в целом отражает наличие очага стойкой патологической активности в левой орбито-фронтальной коре, участвующей в формировании системной приспособительной реакции при субкомпенсированном состоянии у больных опухолями базально-диэнцефальной локализации.
При выраженной степени нарушения ФАМ ЭЭГ-паттерн отражает декоменсированное состояние больных за счет гиперсинхронизирующих влияний на кору структур лимбико-ретикулярного комплекса.
Полученные выводы подтверждены следующим образом.
Проводят клинико-электроэнцефалографическое исследование с записью стандартной ЭЭГ. Степень ФАМ отождествляли с общим состоянием больного. К подгруппе компенсированных больных, в частности с опухолями базально-диэнцефальной локализации, относят больных с индексом общего состояния по шкале Карновского [Karnofskyscoring http://en.wikipedia.org/wiki/Performance_status] больше 70 баллов, субкомпенсированных - при 60-70 баллах и декомпенсированных при наличии менее 60 баллов [Олюшин Е.В. Глиальные опухоли головного мозга: краткий обзор литературы и протокол лечения больных. // Журн. Нейрохирургии, 2005, №4, стр.41-47]. Нозологические варианты опухолей устанавливают по данным рентгенологических обследований (КТ, МРТ), протоколам оперативных вмешательств и морфологическим данным.
Числовые значения ЭЭГ-индикаторов получают обычным порядком: регистрируют биопотенциалы больных по международной схеме расположения «10-20%», согласно рекомендациям Международной федерации клинической нейрофизиологии [http://eegonline.ru/standards/rec_mtr_acns.htm] на стандартном электроэнцефалографе, выполняют быстрое преобразование Фурье, после чего рассчитывают частотные спектры мощности и когерентности и, собственно, ЭЭГ-индикаторы. Мощностные индикаторы оценивают по стандартным отведениям, а когерентные - по всем парам этих отведений по всему физиологическому диапазону (0,5-25) Гц и по четырем стандартным поддиапазонам.
Далее полученные значения ЭЭГ-индикаторов дискретизируют и приводят к трем значениям - выше, норма и ниже нормы. Такая дискретизация выполняется по результатам проверки статистических гипотез относительно отношений медиан соответствующих индикаторов больных и здоровых испытуемых непараметрическим тестом Манна-Уитни. Уровень значимости принимается равным 0,05. Результаты тестирования кодируются префиксами наименований индикаторов «+», если значение значимо выше «нормы» и «-», если ниже. Индикаторы со значениями, значимо не отличающимися от «нормы», не представляют интерес и поэтому отбрасываются. Алгоритм спектрального анализа верифицируют с помощью программного пакета MatLab 7.
Исходными данными для программной реализации задачи является база данных (БД) наборов спектральных индикаторов 368 больных с опухолями базально-диэнцефальной локализации. Записи БД больных помимо собственно мощностно-когерентных индикаторов аномальностей спектра ЭЭГ содержат индикаторы степеней нарушения ФАМ и анатомо-топографические и гистологические варианты опухолей. Больные распределяются на подгруппы по степени нарушения общего состояния по шкале Карновского: больше 70 баллов (102 чел.), 60-70 баллов (215 чел.) и менее 60 баллов (51 чел.), что соответствует легкой, умеренной и выраженной степени нарушения ФАМ.
Для верификации результатов использованы данные больных с установленными степенями нарушения ФАМ, у которых повторно алгоритмически определяли степени нарушения. Полученные результаты, как правило, совпадали с диагностируемыми ранее степенями нарушения ФАМ.
Способ обеспечивает возможность объективной дифференцированной оценки степени нарушения функционального состояния головного мозга у больных с глубинными опухолями головного мозга на основе количественного анализа ЭЭГ, позволяет повысить точность диагностики ФАМ и правильно определить тактику лечения при изменении степени ее нарушения.
Пример 1.
Больная К-ва Т.И., 40 лет. Диагноз: Крупная супраселлярная менинготелиоматозная менингиома.
В течение 1 года - снижение зрения на левый глаз, сужение полей зрения, появилась тошнота, периодически шаткость при ходьбе. При поступлении: ориентирована, зрачки средней величины. VIS OD=1,0, OS=0,6. Битемпоральная гемианопсия. Диски зрительных нервов светло-розовые, слева обесцвечен, с побледнением с височной половины, нечеткость границ без отека, полнокровие вен. Лицо симметрично. Тонус в конечностях явно не изменен. Парезов нет. Сухожильные рефлексы средней живости, равномерны. Чувствительность не нарушена, в позе Ромберга пошатывание. При МРТ - обследовании выявлена опухоль, тесно прилегающая к площадке основной кости, распространяющаяся в турецкое седло, расширяя его вход и за спинку турецкого седла; сверху опухоль деформировала хиазму.
При ЭЭГ-исследовании выявлена повышенная левая полюснолобно-передне-височная когерентная связь в дельта-диапазоне до 0,61 (норма 0,39), что свидетельствует о легкой степени нарушения ФАМ.
Пример 2.
К-на Т. С., 42 года. Диагноз: Фибриллярная астроцитома передних отделов III желудочка.
Из анамнеза известно, что больная с детства страдала повышенной потливостью, около 1 года назад - появилось нарастающее снижение памяти на текущие события, 2 месяца - головная боль с тошнотой, рвотой, приступы резкой слабости в ногах, нечеткость зрения, 1,5 мес - эпилептический припадок с потерей сознания и клонико-тоническими судорогами в конечностях. При обследовании: эмоционально-личностный дефект со снижением критики к своему состоянию, снижение произвольной активности, ослабление памяти на текущие события, повышение сухожильных рефлексов с диссоциацией их по оси тела, гипергидроз дистальных отделов конечностей, нерезкая координаторная и туловищная атаксия. VIS OD=OS-1,0. Глазодвигательных нарушений нет. Диски зрительных нервов розовые, справа отек преимущественно в носовой половине, слева диск отечен, проминировал в стекловидное тело. При МРТ - исследовании - объемное образование в области отверстий Монро, боковые желудочки расширены, умеренный перивентрикулярный отек.
При ЭЭГ-исследовании - выявлено повышение мощности дельта-ритма в правой височной области до 456,95 мкВт (норма 34,72 мкВт), что свидетельствует о выраженной степени нарушения ФАМ.
Пример 3.
Больной В-ев, 51 год, Диагноз: Папилломатозная краниофарингиома III желудочка.
Из анамнеза известно, что около 1 года - снижение памяти, утомляемость, дневная сонливость, заторможенность, снижение potencio. При поступлении: астеничен, нечетко ориентирован во времени, не может дать о себе четких анемнестических сведений, критика к своему состоянию снижена, односложно, монотонно отвечает на вопросы, мимика бедная. Гипопсия на все цвета в височных половинах. Сухожильные рефлексы оживлены, выше на ногах, рефлексы «орального» автоматизма, нечеткое выполнение координаторных проб, неустойчивость в позе Ромберга. Вторичный гипогонадизм, гипокортицизм. При МРТ-исследовании выявлена краниофарингиома полости III желудочка.
При ЭЭГ-исследовании выявлена повышенная левая затылочно-теменная когерентная связь в бета-диапазоне до 0,82 (норма 0,68), что свидетельствует о выраженной степени нарушения ФАМ.