ПРИНИМАЕМЫЙ ПЕРОРАЛЬНО ПЛЕНОЧНЫЙ МЕДИКАМЕНТ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
ORAL FILM DRUG AND METHOD FOR PREPARING IT

Область техники изобретения
Настоящее изобретение относится к принимаемому перорально пленочному медикаменту и способу его получения.
Уровень техники изобретения
Обычно перорально принимаемые препараты имеют форму твердых медикаментов, таких как таблетки, капсулы или им подобные. Поскольку люди испытывают затруднения при непосредственном проглатывании таких твердых медикаментов, часто они вынуждены принимать такие медикаменты с большим количеством воды. Даже если они это делают, некоторым все же очень сложно глотать, что может приводить к плохому соблюдению режима терапии. Когда твердые медикаменты вызывают подобные трудности глотания, также весьма вероятно, что у людей случайно в трахее застрянут твердые медикаменты или что твердые медикаменты прилипнут к части пищевода, приводя к образованию опухолей в этой части пищевода.
Поскольку особенно старики и дети наиболее часто испытывают трудности с проглатыванием твердых медикаментов, желательно использовать желеобразные, полутвердые медикаменты для того, чтобы избежать трудностей глотания, связанных с твердыми медикаментами, а также способствовать удобству и безопасности в процессе приема. Однако такие желеобразные, полутвердые медикаменты содержат большее количество воды, соответственно, они подвержены снижению стабильности входящих в их состав медицинских средств (в частности, легкогидролизуемых).
По этой причине было предложено производить медикаменты в форме пленок (или листков), чтобы увеличить стабильность входящих в их состав медицинских средств (смотри, например, ниже патентный документ 1). Когда медикаменты перерабатывают в пленки, содержание воды в медикаментах может быть снижено. Это приводит к повышению стабильности медицинских средств (особенно подверженных гидролизу) в медикаментах, а также упрощает обращение с медикаментами и снижает затраты на упаковку.
Патентный документ 1: международная публикация WO 2002/087622 (смотри п.п. 1 и 2 формулы изобретения и фиг.1).
Раскрытие изобретения
Проблемы, решаемые при помощи данного изобретения
Когда принимают такой пленочный медикамент, он может во время приема иногда прилипать к слизистой оболочке полости рта, особенно к слизистой оболочке верхней челюсти. Прилипший медикамент нелегко отделять.
В свете вышеприведенной проблемы данное изобретение имеет целью создание принимаемых перорально пленочных медикаментов, которые во время приема с меньшей вероятностью прилипали бы к слизистой оболочке полости рта и могли бы легко отделяться от нее, даже в случае прилипания к ней, а также разработку способа их получения.
Способы решения данных проблем
По первому аспекту настоящего изобретения принимаемый перорально пленочный медикамент включает, по меньшей мере, слой, содержащий медицинское средство, в котором, по меньшей мере, на одной поверхности перорально принимаемого медикамента сформирован выпуклый участок. Формирование выпуклого участка позволяет верхней поверхности выпуклого участка вступать в прямой контакт со слизистой оболочкой полости рта, делая меньше зону контакта слизистой оболочки полости рта с перорально принимаемым медикаментом. Соответственно, перорально принимаемый медикамент, даже прилипший к слизистой оболочке полости рта во время приема, можно легко отделить.
Предпочтительно в состав перорально принимаемого медикамента входит гелеобразующий слой в качестве наружного слоя данного перорально принимаемого медикамента, и на поверхности гелеобразующего слоя сформирован выпуклый участок. Если перорально принимаемый медикамент желируется медленно, он с большей вероятностью будет прилипать к слизистой оболочке полости рта. Во избежание этого создают выпуклый участок, чтобы увеличить общую площадь поверхности перорально принимаемого медикамента, облегчить процесс желирования и сделать менее вероятным прилипание перорально принимаемого медикамента к слизистой оболочке рта.
Предпочтительно выпуклый участок имеет, по меньшей мере, один геометрический тип, выбранный из: конусов, столбиков, полусфер и усеченных конусов. Предпочтительно высота выпуклого участка должна быть в пределах от 10 до 5000 мкм. Предпочтительно выпуклый участок создается в форме множества выпуклых участков, по меньшей мере, на одной поверхности перорально принимаемого медикамента.
В зависимости от перорально принимаемого медикамента по настоящему изобретению, содержащий медицинские средства слой включает предпочтительно медицинское средство и вещество основы. Предпочтительно толщина слоя, содержащего медицинское средство, находится в пределах от 0,1 до 1000 мкм. Предпочтительно гелеобразующий слой включает средство, образующее набухающий в воде гель, и пленкообразующее средство. Предпочтительно толщина гелеобразующего слоя, включая толщину выпуклого участка, находится в пределах от 20 до 6000 мкм.
По второму аспекту настоящего изобретения способ получения принимаемого перорально медикамента включает стадии: нанесения покрывающей жидкости для гелеобразующего слоя на пленку-основу, имеющую сформированный на ней вогнутый участок, и высушивания; нанесения покрывающей жидкости для содержащего медицинские средства слоя на гелеобразующий слой и высушивания, формируя, таким образом, многослойную подложку, имеющую наслоенные содержащий медицинские средства слой/гелеобразующий слой/пленку-основу в описанном порядке; изготовления двух таких многослойных подложек и соединения, а также склеивания двух таких многослойных подложек вместе их содержащими медицинские средства слоями друг к другу; и удаления пленок-основ и нарезки остатка по заранее определенным шаблонам для получения принимаемого перорально медикамента.
По третьему аспекту настоящего изобретения способ получения принимаемого перорально медикамента включает стадии: нанесения покрывающей жидкости для первого гелеобразующего слоя на первую пленку-основу, имеющую сформированный на ней вогнутый участок, и высушивания для формирования первого гелеобразующего слоя; впечатывания покрывающей жидкости для содержащего медицинские средства слоя в первый гелеобразующий слой и высушивания для формирования содержащего медицинские средства слоя, который меньше, чем первый гелеобразующий слой; нанесения покрывающей жидкости для второго гелеобразующего слоя на вторую пленку-основу, имеющую сформированный на ней вогнутый участок, и высушивания для формирования второго гелеобразующего слоя; и склеивания наружных кромок первого и второго гелеобразующих слоев вместе для получения принимаемого перорально медикамента.
Эффект изобретения
Принимаемый перорально медикамент по первому аспекту данного изобретения является, даже в форме пленки, менее способным прилипать к слизистой оболочке полости рта, и даже прилипнув к ней, может легко от нее отделяться, что приводит к лучшему соблюдению режима терапии.
По второму и третьему аспектам данного изобретения возможно создавать принимаемые перорально медикаменты, которые менее способны прилипать к слизистой оболочке полости рта, и даже прилипнув к ней, могут легко от нее отделяться, что приводит к лучшему соблюдению режима терапии.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 схематически изображен поперечный разрез принимаемого перорально медикамента по данному изобретению;
на фиг.2A и 2B схематически представлена структура выпуклых участков по первому варианту осуществления, которые сформированы на поверхности принимаемого перорально медикамента по изобретению;
на фиг.3A и 3B схематически представлена структура выпуклых участков по второму варианту осуществления, которые сформированы на поверхности принимаемого перорально медикамента по изобретению;
на фиг.4A и 4B схематически представлена структура выпуклых участков по третьему варианту осуществления, которые сформированы на поверхности принимаемого перорально медикамента по изобретению;
на фиг.5 схематически представлены структуры выпуклых участков по четвертому варианту осуществления, которые сформированы на поверхности принимаемого перорально медикамента по изобретению; и
на фиг.6 схематически изображен поперечный разрез второго принимаемого перорально медикамента по данному изобретению.
Описание позиционных обозначений
1 - принимаемый перорально медикамент
2 - принимаемый перорально медикамент
11 - содержащий медицинские средства слой
12 - гелеобразующий слой
13 - гелеобразующий слой
21 - первый гелеобразующий слой
22 - второй гелеобразующий слой
23 - содержащий медицинские средства слой
24 - поверхность гелеобразующего слоя
Лучший вариант осуществления изобретения
Принимаемый перорально медикамент по данному изобретению далее описывается со ссылкой на фиг.1.
Принимаемый перорально медикамент по данному изобретению, обозначенный 1, принимает форму пленки, включающей, по меньшей мере, единственный содержащий медицинские средства слой 11. Принимаемый перорально медикамент 1 по данному изобретению может включать единственный содержащий медицинские средства слой 11 или может включать несколько содержащих медицинские средства слоев. В последнем случае различные содержащие медицинские средства слои 11 могут содержать различные медицинские средства. Когда принимаемый перорально медикамент 1 по данному изобретению включает несколько содержащих медицинские средства слоев 11, последние могут быть уложены в стопку непосредственно друг на друга, либо прослоены склеивающим слоем. В качестве альтернативы, эти слои могут быть соединены друг с другом в направлении, перпендикулярном направлению укладки стопки, формируя цельный содержащий медицинские средства слой; в этом случае также данные слои могут быть соединены через склеивающий слой.
По меньшей мере, либо верхняя, либо нижняя лицевая часть цельного содержащего медицинские средства слоя 11, который может быть составлен из нескольких содержащих медицинские средства слоев 11, предпочтительно покрыта гелеобразующим слоем. Особенно предпочтительно создавать образующие набухающий в воде гель слои 12 и 13 на верхней и нижней лицевых сторонах соответственно цельного содержащего медицинские средства слоя 11 в качестве наружных слоев принимаемого перорально медикамента 1. При попадании в ротовую полость пациента образующие набухающий в воде гель слои, созданные в качестве наружных слоев принимаемого перорально медикамента, набухают под действием такой жидкости, как слюна и другие, и превращаются в гель, тем самым превращая принимаемый перорально медикамент в лекарственную форму, имеющую подходящие размер, форму, гибкость и клейкость для глотания. Таким образом, пациент может легко принимать медикамент, принимаемый перорально. Даже если пациент является пожилым человеком или ребенком, он может безопасно принимать медикамент, принимаемый перорально, благодаря тому, что во время приема снижен риск застревания в трахее пациента данного принимаемого перорально медикамента. Если пациент не в состоянии секретировать слюну в достаточной мере, чтобы превратить слои, образующие набухающий в воде гель, в законченный гель, такой же эффект можно получить, давая пациенту принимаемый перорально медикамент с небольшим количеством воды либо давая данному медикаменту набухнуть в воде заранее перед приемом. Количество воды, необходимое в этих случаях, требуется значительно меньше, чем для приема таких твердых медикаментов, как таблетки, капсулы и тому подобные. Кроме того, после того как слои, образующие набухающий в воде гель, созданные в качестве наружных слоев принимаемого перорально медикамента, набухнут под действием такой жидкости, как слюна и другие, и превратятся в гель в ротовой полости пациента, данный гель служит для маскировки вкусов (например, горечь, терпкость) и запахов медицинских средств, входящих в состав данного содержащего медицинские средства слоя.
Выпуклые участки формируют, по меньшей мере, либо на поверхности гелеобразующего слоя 12, либо на поверхности гелеобразующего слоя 13. Если принимаемый перорально медикамент желируется медленно, он с большей вероятностью прилипает к слизистой оболочке полости рта. Чтобы избежать этого, создают выпуклые участки для увеличения площади поверхности принимаемого перорально медикамента, содействия процессу желирования и снижения вероятности прилипания принимаемого перорально медикамента к слизистой оболочке полости рта. Кроме того, поскольку формирование выпуклых участков снижает площадь непосредственного контакта поверхности принимаемого перорально медикамента со слизистой оболочкой полости рта, принимаемый перорально медикамент может легко отделяться от слизистой оболочки полости рта, даже если он прилипает к ней во время приема. В этом случае предпочтительно, чтобы выпуклые участки были созданы на обеих поверхностях гелеобразующих слоев 12 и 13, которые служат наружными слоями принимаемого перорально медикамента 1. Это так, потому что для принимаемого перорально медикамента существует меньше возможностей прилипать к слизистой оболочке верхней челюсти полости рта, какой бы стороной вверх он ни был принят, и потому что его можно легко отделять от нее, даже если он прилипает к ней.
Выпуклые участки могут иметь любую форму при условии, что она уменьшает площадь контакта выпуклых участков со слизистой оболочкой полости рта; это может быть форма, делающая возможным плоский контакт или точечный контакт. Например, возможные формы выпуклых участков включают: конусы, столбики, полусферы, усеченные конусы и им подобные. Конусы включают: конусы, основания которых являются круглыми или эллипсоидными; пирамиды; субстанциальные конусы и субстанциальные пирамиды. Столбики включают субстанциальные столбики, например столбики, лицевые поверхности которых искривлены. Полусферы включают те, что содержат искривленные поверхности, частично усеченные полусферы и им подобные. Усеченные конусы включают: усеченные пирамиды; усеченные конусы, основания которых являются круглыми или эллипсоидными; субстанциальные усеченные конусы; а также включают не только те, что образованы усечением конуса плоскостью, параллельной его основанию, но и те, что образованы усечением конуса плоскостью, не параллельной его основанию.
Когда создается лишь один выпуклый участок, все поверхности принимаемого перорально медикамента 1, исключая этот выпуклый участок, с большой вероятностью контактируют со слизистой оболочкой полости рта. В этом случае на поверхностях принимаемого перорально медикамента 1 не образуются протоки для слюны или тому подобного. Это делает принимаемый перорально медикамент 1 менее желируемым из-за отсутствия доступа воды. В результате принимаемый перорально медикамент 1 невозможно легко отделять от слизистой оболочки верхней челюсти полости рта в случае его прилипания. По этой причине предпочтительным является формирование нескольких выпуклых участков на всех поверхностях принимаемого перорально медикамента 1. Несколько выпуклых участков можно создавать, например, располагая их линейно или «в горошек». При подобном создании нескольких выпуклых участков пространства между выпуклыми участками не приходят в прямой контакт со слизистой оболочкой полости рта, и они могут служить протоками слюны. Эти протоки слюны гарантируют необходимый приток влаги для желирования и облегчают желирование. В результате даже если принимаемый перорально медикамент прилипает к слизистой оболочке полости рта, его легче от нее отделять. Особенно предпочтительным является формирование большого числа выпуклых участков по приводимым микроскопическим шаблонам, когда каждый выпуклый участок, например, составляет порядка нескольких микрометров. На фиг. от 2A до 5 представлены предпочтительные примеры сформированных выпуклых участков. Как показано на фиг. от 2A до 5, формирование таких выпуклых участков позволяет верхней поверхности каждого выпуклого участка войти в соприкосновение со слизистой оболочкой полости рта. В этом случае суммарная площадь контакта принимаемого перорально медикамента со слизистой оболочкой полости рта меньше, чем у плоского медикамента в форме листка, и могут быть обеспечены протоки для слюны и тому подобное. Следовательно, даже если принимаемый перорально медикамент прилипает к слизистой оболочке полости рта, его легко отделять. Кроме того, поскольку площадь поверхности принимаемого перорально медикамента возрастает, может быть сокращено время желирования, что делает менее вероятным прилипание данного медикамента к слизистой оболочке полости рта.
На фиг.2A и 2B поясняются формы выпуклых участков по первому варианту осуществления. На фиг.2A представлено частично увеличенное изображение гелеобразующего слоя 12, на котором формируют множество выпуклых участков по первому варианту осуществления, а на фиг.2B представлен его поперечный разрез. Выпуклые участки по первому варианту осуществления являются усеченными пирамидами, основания которых квадратные по форме, а верхние поверхности усеченных пирамид приходят в соприкосновение со слизистой оболочкой полости рта. Размер каждого из выпуклых участков по первому варианту осуществления, представленных на фиг.2A и 2B, таков, например, что одна сторона его квадратного основания составляет 450 мкм в длину, одна сторона его верхней квадратной поверхности составляет 184 мкм в длину, а высота между основанием и верхней поверхностью составляет 30 мкм.
Эти выпуклые участки по первому варианту осуществления могут быть сформированы регулярным образом по всей поверхности гелеобразующего слоя 12 либо случайным образом. Типичный образец формирования выпуклых участков, показанный на фиг.2A и 2B, представляет собой решетку, где выпуклые участки расположены со 100-мкм интервалами.
На фиг.3A и 3B пояснены формы выпуклых участков по второму варианту осуществления. На фиг.3A представлено частично увеличенное изображение гелеобразующего слоя 12, на котором формируют два или более выпуклых участков по второму варианту осуществления, а на фиг.3B представлен его поперечный разрез. По второму варианту осуществления выпуклые участки также являются усеченными пирамидами, основания которых квадратные по форме, а верхние поверхности усеченных пирамид приходят в соприкосновение со слизистой оболочкой полости рта. Размер каждого из выпуклых участков по второму варианту осуществления, представленных на фиг.3A и 3B, таков, например, что одна сторона его квадратного основания составляет 600 мкм в длину, одна сторона его верхней квадратной поверхности составляет 100 мкм в длину, а высота между основанием и верхней поверхностью составляет 66 мкм.
Эти выпуклые участки по второму варианту осуществления также могут быть сформированы регулярным образом по всей поверхности гелеобразующего слоя либо случайным образом. Типичный образец формирования выпуклых участков, показанный на фиг.3A и 3B, представляет собой решетку, где выпуклые участки расположены с интервалами 75 мкм.
На фиг.4A и 4B пояснены формы выпуклых участков по третьему варианту осуществления. На фиг.4A представлено частично увеличенное изображение гелеобразующего слоя 12, на котором формируют два или более выпуклых участков по третьему варианту осуществления, а на фиг.4B представлен его поперечный разрез. Выпуклые участки по третьему варианту осуществления являются усеченными конусами, и верхние поверхности усеченных конусов приходят в соприкосновение со слизистой оболочкой полости рта. Размер каждого из выпуклых участков по третьему варианту осуществления, представленных на фиг.4A и 4B, таков, например, что диаметр его основания составляет 1750 мкм, диаметр его верхней поверхности составляет 1000 мкм, а высота составляет 183 мкм. Эти выпуклые участки также могут быть сформированы регулярным образом по всей поверхности гелеобразующего слоя либо случайным образом. Типичный образец формирования выпуклых участков, показанный на фиг.4A и 4B, представляет собой шахматную клетку.
Кроме того, как показано на выпуклых участках фиг.5 по четвертому варианту осуществления, на поверхности гелеобразующего слоя 12 могут быть сформированы выпуклые участки двух или более видов (три вида на фиг.5). Выпуклые участки на фиг.5 включают таковые по третьему варианту осуществления, представленные на фиг.4A и 4B, выпуклые участки в форме усеченных пирамид, основания которых являются прямоугольниками, и выпуклые участки в форме усеченных пирамид, основания которых являются ромбами. Размер каждого из выпуклых участков в форме усеченных пирамид с прямоугольными основаниями таков, например, что площадь его основания составляет 1500 мкм × 1150 мкм, площадь его верхней поверхности составляет 750 мкм × 150 мкм, а высота составляет 183 мкм. Размер каждого из выпуклых участков в форме усеченных пирамид, основания которых являются ромбами, таков, например, что площадь его основания составляет 1680 мкм × 1680 мкм, площадь его верхней поверхности составляет 1150 мкм × 1150 мкм, а высота составляет 23 мкм. Эти выпуклые участки данных двух типов (в форме усеченных пирамид) могут отличаться по высоте, как указано выше, либо быть одинаковой высоты. Когда формируют два или более типов выпуклых участков, как показано на фиг.5, они могут быть сформированы регулярным либо случайным образом.
2
Предпочтительно высоты выпуклых участков находятся в пределах от 10 до 5000 мкм и более предпочтительно в пределах от 20 до 1000 мкм. Причины таковы, что формирование выпуклых участков высотой более 5000 мкм сопряжено с определенными трудностями и что формирование выпуклых участков высотой менее 10 мкм делает более вероятным прилипание всей площади поверхности, на которой сформированы данные выпуклые участки, к слизистой оболочке полости рта. Также является предпочтительным такое формирование выпуклых участков, чтобы на 100 мм находилось от 1 до 10000 выпуклых участков. Кроме того, когда верхние поверхности выпуклых участков являются плоскими, общая площадь всех поверхностей выпуклых участков принимаемого перорально пленочного медикамента предпочтительно составляет от 0,01 до 30%, более предпочтительно - от 0,1 до 20% площади поверхности, на которой сформированы данные выпуклые участки. Когда вышеуказанная общая площадь находится в данных пределах, можно получать удобный перорально принимаемый медикамент, который обеспечивает лучшее соблюдение режима терапии.
Толщину содержащего медицинские средства слоя 11 можно регулировать по желанию в соответствии с количеством медицинских средств и в пределах толщины, при которой медикамент может быть введен перорально. Предпочтительно данная толщина находится в пределах от 0,1 до 1000 мкм и более предпочтительно - в пределах от 10 до 200 мкм. Когда толщина содержащего медицинские средства слоя 11 составляет менее 0,1 мкм, содержание медицинского средства может изменяться по всему слою 11. С другой стороны, когда толщина содержащего медицинские средства слоя 11 превышает 1000 мкм, пациенту может быть затруднительно принимать столь толстый медикамент.
Толщина каждого из гелеобразующих слоев 12 и 13, включая выпуклые участки, сформированные на них, предпочтительно находится в пределах от 20 до 6000 мкм и более предпочтительно - в пределах от 30 до 2000 мкм. Когда толщина составляет менее 20 мкм, принимаемый перорально медикамент 1 менее вероятно превратить в лекарственную форму, имеющую подходящие размер, форму, гибкость и вязкость для глотания. Когда, с другой стороны, данная толщина превышает 6000 мкм, пациенту может быть затруднительно принимать столь толстый медикамент.
Хотя содержащий медицинские средства слой 11 может включать только медицинские средства, предпочтительно, чтобы содержащий медицинские средства слой 11 включал также вещества основы, которые служат для поддержания в желательном состоянии данных медицинских средств. Содержащий медицинские средства слой 11 может включать целый ряд медицинских средств, начиная с вводимых в малых количествах (например, в дозе 1 мг или менее) до вводимых в больших количествах (например, в дозе 300 мг или более). Кроме того, содержащий медицинские средства слой 11 может включать пластификаторы, чтобы придавать ему необходимую гибкость.
Гелеобразующие слои 12 и 13 включают, по меньшей мере, набухающие в воде вещества, а именно средства, образующие набухающие в воде гели, которые набухают под действием влаги, образуя гель. Однако когда затруднительно производить пленочные медикаменты, применяя в гелеобразующих слоях 12 и 13 только такие образующие набухающие в воде гели средства, предпочтительно добавлять в гелеобразующие слои 12 и 13 пленкообразующие средства. Кроме того, данные гелеобразующие слои могут включать пластификаторы, чтобы придавать им необходимую гибкость.
Содержащий медицинские средства слой 11 и гелеобразующие слои 12 и 13 могут также включать: маскирующие средства, красители, консерванты и тому подобные. Когда необходимо производить принимаемые перорально медикаменты, которые включают только содержащие медицинские средства слои, предпочтительно использовать в качестве веществ основы в содержащих медицинские средства слоях 11 вещества, действующие также в качестве средств, образующих набухающие в воде гели; отбор подобных добавочных веществ можно проводить в соответствии с намеченными целями.
Далее в данном документе подробно обсуждаются вещества, которые можно включать в вышеупомянутые содержащий медицинские средства слой 11 и гелеобразующие слои 12 и 13.
Медицинские средства
Медицинские средства не ограничены конкретными веществами при условии, что данные медицинские средства являются такими, которые должны быть введены пациенту и могут быть введены перорально. Примеры медицинских средств, которые могут быть введены перорально, включают: медицинские средства, влияющие на центральную нервную систему; медицинские средства, влияющие на дыхательную систему; медицинские средства, влияющие на кровеносную систему; гематологические и гематогенные средства; медицинские средства, действующие на пищеварительную систему, и медицинские средства, действующие при метаболических заболеваниях. Медицинские средства, которые влияют на центральную нервную систему, включают: снотворные препараты, такие как амобарбитал, эстазолам, триазолам, нитразепам, пентобарбитал и другие; психотропные препараты, такие как гидрохлорид амитриптилина, гидрохлорид имипрамина, оксазолам, хлордиазепоксид, хлорпромазин, диазепам, сульпирид, галоперидол и другие; средства против болезни Паркинсона, такие как тригексифенидил, леводопа и тому подобные; болеутоляющие и противовоспалительные препараты, такие как аспирин, изопропилантипирин, индометацин, диклофенак натрия, мефенамовая кислота, стрептокиназа, стрептодорназа, серрапептаза, проназа, дикалиевый глицирризат, динатриевый глицирризинат и тому подобные; а также метаболические активаторы центральной нервной системы, такие как АТФ, винпоцетин и тому подобные. Медицинские средства, которые влияют на дыхательную систему, включают: отхаркивающие средства, такие как карбоцистеин, гидрохлорид бромгексина и тому подобные; и противоастматические средства, такие как гидрохлорид азеластина, оксатомид, теофиллин, сульфат тербуталина, траниласт, гидрохлорид прокатерола, фумарат кетотифена и тому подобные. Медицинские средства, которые воздействуют на систему кровообращения, включают: кардиотонические средства, такие как аминофиллин, дигитоксин, дигоксин и тому подобные; противоаритмические средства, такие как аймалин, дизопирамид, гидрохлорид прокаинамида, гидрохлорид мексилетина и тому подобные; антиангинальные средства, такие как амилнитрит, гидрохлорид альпренолола, динитрат изосорбида, никорандил, оксифедрин, дипиридамол, гидрохлорид дилазепа, гидрохлорид дилтиазема, нитроглицерин, нифедипин, гидрохлорид верапамила и тому подобные; периферические сосудорасширяющие средства, такие как каллидиногеназа и тому подобные; антигипертензивные средства, такие как атенолол, каптоприл, гидрохлорид клонидина, тартрат метопролола, спиронолактон, триамтерен, трихлорметиазид, никардипин, гидрохлорид гидралазина, гидрохлоротиазид, гидрохлорид празозина, фуросемид, гидрохлорид пропранолола, малеат эналаприла, метилдопа, гидрохлорид лабеталола, резерпин и тому подобные; а также антиартериосклеротические средства, такие как клофибрат, сульфат декстрана, никомол, ницеритол и тому подобные. Гематологические и гематогенные средства включают: гемостатические средства, такие как натрия сульфонат карбазохрома, транексамовая кислота и тому подобные; антитромбогенные средства, такие как гидрохлорид тиклопидина, варфарин калия и тому подобные; а также противоанемические средства, такие как сульфат железа и тому подобные. Медицинские средства, которые воздействуют на пищеварительную систему, включают: антиязвенные средства, такие как азулен, альдиокса, циметидин, гидрохлорид ранитидина, фамотидин, тепренон, ребамипид и тому подобные; противорвотные средства, такие как домперидон, метоклопрамид и тому подобные; слабительные, такие как сеннозид и тому подобные; пищеварительные ферменты и средства против заболеваний печени, такие как глицирризин, средства, содержащие печеночный экстракт, и тому подобные. Медицинские средства, которые воздействуют на метаболические заболевания, включают: антидиабетические средства, такие как глибенкламид, хлорпропамид, толбутамид и тому подобные; а также средства против подагры, такие как аллопуринол, колхицины и тому подобные. Далее, примеры медицинских средств, которые можно принимать перорально, включают: медицинские средства из области офтальмологии, такие как ацетазоламид и тому подобные; медицинские средства из области оториноларингологии, включая средства против укачивания, такие как гидрохлорид дифенидола, мезилат бетагистина и тому подобные; химиотерапевтические средства и антибиотики, такие как изониазид, гидрохлорид этамбутола, офлоксацин, стеарат эритромицина, цефаклор, норфлоксацин, фосфомицин кальция, гидрохлорид миноциклина, рифампицин, рокитамицин и тому подобные; противораковые препараты, такие как циклофосфамид, тегафур и тому подобные; иммуносупрессоры, такие как азатиоприн и тому подобные; гормоны и средства для лечения эндокринной системы, такие как гормоны, способствующие беременности, гормоны слюнных желез, тиамазол, преднизолон, бетаметазон, лиотиронин, левотироксин и тому подобные; а также физиологически активные вещества. Физиологически активные вещества включают: антигистаминные препараты, такие как фумарат клемастина, малеат d-хлорфенирамина, гидрохлорид дифенгидрамина, гидрохлорид прометазина и тому подобные; а также витамины, такие как альфакальцидол, кобамамид, никотинат токоферола, мекобаламин и тому подобные. Одно или более из вышеперечисленных веществ может быть использовано в соответствии с лечебной целью.
Доля медицинских средств в содержащем медицинские средства слое не ограничена конкретными количествами и может быть по желанию отрегулирована в зависимости от типа медицинских средств. Весовой процент доли медицинского средства в содержащем медицинские средства слое обычно составляет 80% вес. или менее, предпочтительно 40% вес. или менее и более предпочтительно 30% вес. или менее. Когда весовой процент доли медицинского средства превышает 80% вес., эффективность принимаемого перорально пленочного медикамента снижается. Нижний предел доли медицинского средства в содержащем медицинские средства слое может быть установлен по желанию в зависимости от типа медицинских средств, которые будут находиться в данном содержащем медицинские средства слое, и обычно составляет примерно 0,001% вес. или около того.
Вещества основы
Вещества основы, присутствующие в содержащем медицинские средства слое вместе с медицинскими средствами, не ограничиваются конкретными веществами и могут быть отобраны в зависимости от желательных целей. Примеры веществ основы, присутствующих в содержащем медицинские средства слое, включают: целлюлозу и ее производные, такие как кристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза и тому подобные; или их фармацевтически приемлемые соли, такие как соли натрия.
Примеры веществ основы, присутствующих в содержащем медицинские средства слое, включают: крахмал и его производные, такие как альфа-крахмал, окисленный крахмал, натрийкарбоксиметилкрахмал, гидроксипропилкрахмал, декстрин, декстран и тому подобные; сахара, такие как сахароза, мальтоза, лактоза, глюкоза, фруктоза, пуллулан, ксантановая камедь, циклодекстрин и тому подобные; сахарные спирты, такие как ксилитол, маннитол, сорбитол и тому подобные; производные акриловой кислоты, такие как сополимер диэтиламиноэтилметакрилата и метакриловой кислоты, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, сополимер метакрилата и метилметакрилата, сополимер этилметакрилата, метакриловой кислоты и триметиламмонийхлорида, сополимер диметиламиноэтилметакрилата и хлорметилметакрилата, сополимер метакрилата и хлорэтилакрилата и тому подобные. Примеры веществ основы, присутствующих в содержащем медицинские средства слое, включают: шеллак; диэтиламиноацетат поливинилацеталя; винилацетат; поливиниловый спирт; поливинилпирролидон; природный каучук, такой как гуммиарабик, трагакантовая камедь и тому подобные; полиглюкозамин, такой как хитин, хитозан и тому подобные; белки, такие как желатин, казеин, соевый белок и тому подобные; оксид титана; вторичный кислый фосфат кальция; карбонат кальция; тальк; стеарат; алюминометасиликат магния; силикат магния; двуокись кремния; а также сополимер винилацетата и винипирролидона. Можно использовать одно или более из вышеуказанных веществ.
Из данных веществ основы предпочтительными являются съедобные полимеры. Данные съедобные полимеры могут быть синтетическими полимерами или природными полимерами и не ограничиваются конкретными типами.
Предпочтительными съедобными полимерами являются такие, которые растворимы в желудке или в кишечнике. Примеры таких съедобных полимеров включают целлюлозу и/или ее производные, особенно гидроксипропилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и тому подобные. Гидроксипропилцеллюлоза и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы особенно полезны, благодаря своим исключительным способностям образовывать пленку.
Доля съедобных полимеров в содержащем медицинские средства слое представляет собой количество, которое делает возможным образование такого слоя, и данное количество может быть скорректировано по желанию в зависимости от вида съедобных полимеров и тому подобного. Весовой процент доли съедобных полимеров в содержащем медицинские средства слое обычно составляет 20% вес. или более, предпочтительно 60% вес. или более и более предпочтительно 70% вес. или более. Весовой процент доли съедобных полимеров меньше чем 20% вес. приводит к неполному формированию содержащего медицинские средства слоя. Верхний предел доли съедобных полимеров в содержащем медицинские средства слое может быть получен вычитанием минимальной доли медицинских средств в содержащем медицинские средства слое из 100% вес. и может быть установлен по желанию в соответствии с типом медицинских средств и тому подобным.
Пластификаторы
Примеры пластификаторов включают: пропиленгликоль; полиэтиленгликоль; глицерин и сорбитол; триацетат глицерина; диэтилфталат и триэтилцитрат, лауриновую кислоту; сахарозу и тому подобные; и можно использовать один или более из этих пластификаторов.
Когда в состав содержащего медицинские средства слоя входит высокая доля пластификаторов с целью предотвратить раскалывание и растрескивание содержащего медицинские средства слоя 11, данный содержащий медицинские средства слой 11 может иногда стекать с края принимаемого перорально медикамента. Для предотвращения такого стекания предпочтительно использовать в качестве вещества основы поливинилпирролидон со значением K, равным 70 или более. Значение K показывает истинную вязкость полимерного раствора, и его также называют константой вязкости Фикентшера. Поливинилпирролидон со значением K, равным 70 или более, полезен, поскольку он служит в качестве эксципиента, стабилизатора и связывающего вещества. Применение такого поливинилпирролидона со значением K, равным 70 или более, предохраняет содержащий медицинские средства слой от раскалывания и растрескивания, даже если количество пластификаторов, присутствующее в содержащем медицинские средства слое, мало, а также снижает долю воды в содержащем медицинские средства слое, тем самым позволяя повысить стабильность медицинских средств в содержащем медицинские средства слое.
В качестве вещества основы содержащего медицинские средства слоя может быть использован поливинилпирролидон со значением K, равным 70 или выше, самостоятельно. Также можно использовать одно из вышеуказанных веществ основы в дополнение к такому поливинилпирролидону. В этом случае одним из веществ основы может являться поливинилпирролидон со значением K менее 70. Предпочтительно использовать в комбинации гидроксипропилцеллюлозу и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, оба эти вещества обладают отличными пленкообразующими свойствами.
Общая доля веществ основы в содержащем медицинские средства слое 11 представляет собой количество, которое делает возможным образование такого слоя 11, и данное количество может быть скорректировано как желательно, в зависимости от типа веществ основы и тому подобного. Весовой процент доли веществ основы в содержащем медицинские средства слое 11 обычно составляет 30% вес. или более, предпочтительно 60% вес. или более и более предпочтительно 70% вес. или более. Весовой процент общей доли веществ основы меньше чем 30% вес. приводит к неполному формированию содержащего медицинские средства слоя 11. Верхний предел общей доли веществ основы в содержащем медицинские средства слое 11 может быть получен вычитанием минимальной доли медицинских средств в содержащем медицинские средства слое 11 из 100% вес. (или получен, если содержащий медицинские средства слой 11 также содержит пластификаторы, вычитанием минимальной доли медицинских средств и пластификаторов, присутствующих в содержащем медицинские средства слое 11, из 100% вес.) и может быть отрегулирован по желанию в соответствии с типом медицинских средств, типом пластификаторов и тому подобным. Например, когда минимальная доля медицинских средств в содержащем медицинские средства слое 11 составляет 0,01% вес., верхний предел общей доли веществ основы в содержащем медицинские средства слое 11 составляет 99,99% вес. Когда минимальная доля медицинских средств и минимальная доля пластификаторов в содержащем медицинские средства слое 11 составляют 0,01% вес. и 2% вес. соответственно, верхний предел общей доли веществ основы в содержащем медицинские средства слое 11 составляет 97,99% вес.
В этом случае доля пластификаторов в содержащем медицинские средства слое 11 может быть скорректирована по желанию в зависимости от количества поливинилпирролидона со значением K, равным 70 или более, присутствующего в содержащем медицинские средства слое 11, и так далее. Количество пластификаторов в содержащем медицинские средства слое 11 обычно составляет от 2 до 25% вес., предпочтительно - от 4 до 21% вес., более предпочтительно - от 6 до 17% вес. Когда доля пластификатора превышает 25% вес., содержащий медицинские средства слой 11 может стекать с края принимаемого перорально медикамента 1. Когда, с другой стороны, доля пластификатора ниже 2% вес., пластификатор не может успешно функционировать в качестве такового.
Когда в содержащем медицинские средства слое 11 присутствуют пластификаторы, предпочтительно, чтобы доля поливинилпирролидона со значением K, равным 70 или более, в содержащем медицинские средства слое 11 составляла 30% вес. или выше и чтобы доля пластификаторов в содержащем медицинские средства слое 11 составляла от 2 до 25% вес. Это эффективно предохраняет содержащий медицинские средства слой 11 от раскалывания, растрескивания и стекания с края принимаемого перорально медикамента 1.
Когда в содержащем медицинские средства слое 11 присутствуют пластификаторы, доля медицинских средств в содержащем медицинские средства слое 11 может быть скорректирована по желанию в зависимости от типа медицинских средств. Доля медицинского средства в содержащем медицинские средства слое 11 составляет 70% вес. или менее, предпочтительно - 40% вес. или менее и более предпочтительно - 30% вес. или менее. Когда доля медицинского средства превышает 70%, прочность пленки снижается. Нижний предел доли медицинских средств может быть установлен по желанию в зависимости от типов медицинских средств, которые будут присутствовать в содержащем медицинские средства слое 11, и обычно составляет 0,01% вес. или около того.
Средства, образующие набухающий в воде гель
Средства, образующие набухающий в воде гель, не ограничиваются конкретными веществами при условии, что они способны набухать под действием воды и образовывать гель. Примеры средств, образующих набухающий в воде гель, включают: карбоксивиниловые полимеры, крахмал и его производные, агар, альгиновую кислоту, арабиногалактан, галактоманнан, целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза и тому подобные, каррагинаны, декстран, трагакант, желатин, пектин, гиалуроновую кислоту, геллановую камедь, коллаген, казеин, ксантановую камедь, глюкоманнан и тому подобные. Такие гелеобразующие средства могут быть или могут не быть перекрестно сшитыми. Предпочтительными гелеобразующими средствами являются перекрестно сшитые карбоксивиниловые полимеры, а особенно предпочтительной является перекрестно сшитая полиакриловая кислота. Применение перекрестно сшитых карбоксивиниловых полимеров или, более предпочтительно, перекрестно сшитой полиакриловой кислоты придает подходящую прочность геля гелеобразующим слоям 12 и 13 при набухании, не затрагивая при этом способностей пленкообразующих средств образовывать пленку. Поскольку поливинилпирролидон со значением K, равным 70 или более, взаимодействует с перекрестно сшитой полиакриловой кислотой, придавая подходящую прочность геля, применение такого поливинилпирролидона в качестве вещества основы также предпочтительно.
Перекрестную сшивку осуществляют с помощью перекрестно сшивающих средств, которые выбирают в соответствии с типом молекул, которые предстоит сшивать. Из вышеприведенных средств, образующих набухающий в воде гель, карбоксивиниловые полимеры, альгиновая кислота, пектин, карбоксицеллюлоза, глюкоманнан и тому подобные могут быть перекрестно сшиты, например, с помощью соединений поливалентных металлов. Примеры таких соединений поливалентных металлов включают: хлорид кальция, хлорид магния, хлорид алюминия, сульфат алюминия, сульфат калия и алюминия, квасцы хлорида железа, аммониевые квасцы, сульфат железа (II), гидроксид алюминия, силикат алюминия, фосфат алюминия, цитрат железа, оксид магния, оксид кальция, оксид цинка, сульфат цинка и тому подобные. Когда в качестве вещества основы применяют поливинилпирролидон со значением K, равным 70 или более, использование соединений трехвалентных металлов из таких соединений поливалентных металлов увеличивает степень перекрестной сшивки полиакриловой кислоты и способствует образованию геля с высокой прочностью во время взаимодействия между перекрестно сшитой полиакриловой кислотой и поливинилпирролидоном со значением K, равным 70 или выше.
Пленкообразующие средства
Пленкообразующие средства не ограничиваются конкретными типами при условии, что они обладают пленкообразующими способностями. Примеры пленкообразующих средств включают: поливиниловый спирт; поливинилпирролидон; поливинилацетат; фталат поливинилацетата; гидроксиалкилцеллюлозу, такую как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза и гидроксиэтилцеллюлоза; алкилцеллюлозу, такую как метилцеллюлоза и этилцеллюлоза; карбоксиалкилцеллюлозу, такую как карбоксиметилцеллюлоза; (мет)акриловую кислоту и ее сложные эфиры; ксантановую камедь; каррагинаны; альгиновую кислоту и тому подобные.
Пленкообразующие средства предпочтительно растворимы в воде. Если это так, то вода может легко проникать в слои, образующие набухающий в воде гель, способствуя набуханию гелеобразующих слоев и образованию геля в полости рта.
Примеры растворимых в воде пленкообразующих средств включают: поливиниловый спирт; гидроксиалкилцеллюлозу, такую как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза и тому подобные; поливинилпирролидон; ксантановую камедь; каррагинаны; альгиновую кислоту и тому подобные. Из них предпочтительными являются поливиниловый спирт или ему подобные, которые действуют также как маскирующее средство.
Долю пленкообразующих средств в гелеобразующих слоях 12 и 13 можно корректировать по желанию в зависимости от типов пленкообразующих средств, и она предпочтительно составляет от 30 до 85% вес.
Маскирующие средства
Примеры маскирующих средств включают: подкисляющие средства, такие как лимонная кислота, винная кислота, фумаровая кислота и тому подобные; подсластители, такие как сахарин, аспартам, стевиозид, глицирризиновая кислота, сахароза, фруктоза, маннитол и тому подобные; освежающие средства, такие как ментол, масло мяты, перечная мята, мята курчавая и тому подобные; природные или синтетические ароматизаторы и тому подобное. Для использования может быть выбрано одно или более из этих веществ.
Красители
Примеры красителей включают пищевые ализариновые красители и им подобные.
Консерванты
Примеры консервантов включают: метилоксибензоат, пропилоксибензоат и тому подобные.
Как указано выше, предпочтительно использовать соединения поливалентных металлов в качестве перекрестно сшивающих средств, поскольку высокая прочность геля, которая возникает, когда гелеобразующие слои набухают под действием воды, делает принимаемый перорально медикамент легкоглотаемым. Однако когда гелеобразующие слои формируются с использованием образующих набухающий в воде гель средств, перекрестно сшитых с помощью ионов поливалентных металлов, вязкость покрывающей жидкости для формирования гелеобразующих слоев может возрастать, затрудняя нанесение покрывающей жидкости. Таким образом, при отсутствии гелеобразующих слоев, но если содержащий медицинские средства слой включает соединения поливалентных металлов, которые генерируют ионы поливалентных металлов, и при наличии гелеобразующих слоев, которые включают гелеобразующие средства, перекрестно сшиваемые ионами поливалентных металлов, можно получать принимаемый перорально медикамент, чьи гелеобразующие слои обладают достаточной прочностью. В качестве соединений поливалентных металлов в этом случае можно использовать вышеупомянутые соединения поливалентных металлов.
Когда соединения поливалентных металлов включены в содержащий медицинские средства слой, вышеупомянутые вещества основы могут быть использованы в качестве веществ основы такого слоя. Предпочтительно использовать вещества основы, у которых отсутствуют ионные функциональные группы, способные реагировать с ионами поливалентных металлов, генерируемых соединениями поливалентных металлов. Это происходит потому, что если вещества основы содержащего медицинские средства слоя включают такие ионные функциональные группы, способные реагировать с ионами поливалентных металлов, эти ионы поливалентных металлов, генерируемые соединениями поливалентных металлов, используются для перекрестного сшивания веществ основы данного содержащего медицинские средства слоя, когда слои, образующие набухающий в воде гель, набухают под действием такой жидкости, как слюна и тому подобное, в полости рта пациента. Это может приводить к недостаточной перекрестной сшивке средств, образующих набухающий в воде гель, содержащихся в гелеобразующих слоях.
Примеры ионных функциональных групп, способных реагировать с ионами поливалентных металлов, включают: карбоксильные группы, сульфонатные группы, фосфатные группы, фенольные гидроксильные группы и тому подобные. Среди перечисленных выше веществ основы теми, у которых отсутствуют ионные функциональные группы, способные реагировать с ионами поливалентных металлов, являются, например: поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, целлюлоза и ее сложные алкиловые эфиры, крахмал и его производные, поливинилацетат, полиэтиленгликоль, сахар, сополимер сложных алкиловых эфиров и (мет)акрилата; сополимер винилацетата и винилпирролидона и тому подобные.
Когда соединения поливалентных металлов включены в содержащий медицинские средства слой, общее количество веществ основы, присутствующее в содержащем медицинские средства слое 11, представляет собой такое количество, которое делает возможным формирование этого слоя 11, и данное количество может быть скорректировано по желанию в зависимости от типов веществ основы и тому подобного. Массовый процент доли веществ основы в содержащем медицинские средства слое 11 обычно составляет 30% масс. или более, предпочтительно - 60% масс. или более, более предпочтительно - 65% масс. или более. Массовый процент доли веществ основы менее 30% масс. приведет к неполному формированию содержащего медицинские средства слоя 11. Верхний предел доли веществ основы в содержащем медицинские средства слое может быть установлен по желанию в зависимости от количества медицинских средств.
Когда соединения поливалентных металлов включены в содержащий медицинские средства слой, доля медицинских средств в содержащем медицинские средства слое 11 не ограничена конкретными количествами и может быть скорректирована по желанию в зависимости от типов медицинских средств. Массовый процент доли медицинских средств в содержащем медицинские средства слое 11 обычно составляет 70% масс. или менее, предпочтительно - 40% масс. или менее, и более предпочтительно - 35% масс. или менее. Когда массовый процент доли медицинских средств превышает 70% масс., прочность пленки принимаемого перорально медикамента 1 снижается. Нижний предел доли медицинских средств в содержащем медицинские средства слое может быть установлен по желанию в зависимости от типа медицинских средств, которые будут включены в содержащий медицинские средства слой 11, и обычно составляет 0,01% масс. или около того.
Учитывая вышеизложенное, средства, образующие набухающий в воде гель, присутствующие в содержащем медицинские средства слое, могут быть перекрестно сшиты с помощью ионов поливалентных металлов в процессе набухания гелеобразующих слоев под действием воды. Это снимает необходимость заранее включать в достаточной степени перекрестно сшитые средства, образующие набухающий в воде гель, в гелеобразующие слои. Соответственно, при формировании гелеобразующих слоев вязкость их покрывающей жидкости не увеличивается, вследствие этого не вызывает затруднений при нанесении покрытия, и можно получать гель достаточной прочности.
Средства, образующие набухающий в воде гель, которые могут присутствовать в образующих набухающий в воде гель слоях 12 и 13 и перекрестно сшитые с помощью ионов поливалентных металлов, не имеют конкретных ограничений. Примерами таких гелеобразующих средств являются: полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота, карбоксивиниловые полимеры, альгиновая кислота, пектин, карбоксиметилцеллюлоза, глюкоманнан и другие. Одно или более из этих веществ может быть выбрано для использования.
Образующие набухающий в воде гель слои 12 и 13 также могут включать образующие набухающий в воде гель средства, которые не могут быть перекрестно сшиты с помощью ионов поливалентных металлов. Примеры таких гелеобразующих средств, которые не могут быть перекрестно сшиты с помощью ионов поливалентных металлов, включают: крахмал и его производные, агар, каррагинаны, геллановую камедь, желатин, коллаген, гидроксипропилцеллюлозу, ксантановую камедь и тому подобное. Одно или более из этих веществ может быть выбрано для использования.
Количество образующих набухающий в воде гель средств, которые присутствуют в образующих набухающий в воде гель слоях 12 и 13 и способны быть перекрестно сшитыми с помощью ионов поливалентных металлов, можно регулировать по желанию в зависимости от типов образующих набухающий в воде гель средств и тому подобного. Доля средств, образующих набухающий в воде гель, в гелеобразующих слоях 12 обычно составляет от 5 до 90% масс., предпочтительно - от 10 до 80% масс., и более предпочтительно - от 15 до 70% масс.
Количество соединений поливалентных металлов, присутствующих в содержащем медицинские средства слое 11, можно регулировать по желанию в зависимости от количества средств, образующих набухающий в воде гель, которые присутствуют в гелеобразующих слоях 12 и 13 и могут быть перекрестно сшиты с помощью ионов поливалентных металлов. Массовые доли таких соединений поливалентных металлов в содержащем медицинские средства слое 11 обычно составляют от 0,01 до 10 частей по массе по отношению к 1 части по массе образующих набухающий в воде гель средств, которые могут быть перекрестно сшиты с помощью ионов поливалентных металлов; предпочтительно - от 0,03 до 8 частей по массе, и более предпочтительно - от 0,05 до 5 частей по массе. Если соединения поливалентных металлов составляют менее 0,01 части по массе, количество ионов поливалентных металлов, генерируемых соединениями поливалентных металлов, является недостаточным, когда гелеобразующие слои набухают под действием такой жидкости, как слюна и тому подобное, в полости рта пациента. Это приводит к недостаточной перекрестной сшивке образующих набухающий в воде гель средств, присутствующих в гелеобразующих слоях. Если, с другой стороны, соединения поливалентных металлов превышают 10 частей по массе, может происходить следующее: снижение доли медицинских средств в содержащем медицинские средства слое 11, восприятие пациентом вкуса соединений поливалентных металлов (горечи и тому подобного), пластическая деформация содержащего медицинские средства слоя 11 из-за поглощения влаги соединениями поливалентных металлов, снижение стабильности содержащего медицинские средства слоя 11 и тому подобное.
Можно создавать промежуточные слои между гелеобразующими слоями и содержащим медицинские средства слоем, и соединения поливалентных металлов можно включать в эти промежуточные слои. В этом случае промежуточные слои могут иметь те же вещества основы, что и содержащий медицинские средства слой, для того, чтобы удерживать соединения поливалентных металлов. Путем создания образующих набухающий в воде гель слоев 12 и 13 в качестве внешних слоев принимаемого перорально медикамента 1, когда каждый из них наслоен непосредственно на промежуточные слои, соединения поливалентных металлов, присутствующие в промежуточных слоях, могут быть ионизованы для генерации ионов поливалентных металлов, по мере того как гелеобразующие слои 12 и 13 набухают под действием такой жидкости, как слюна и тому подобное, для образования геля в полости рта пациента. Средства, образующие набухающий в воде гель, в гелеобразующих слоях 12 и 13 перекрестно сшиваются с помощью этих ионов поливалентных металлов. Соответственно, может быть сформирован гель достаточной прочности без применения заранее в достаточной степени перекрестно сшитых средств, образующих набухающий в воде гель, в гелеобразующих слоях 12 и 13.
Кроме того, поверхности образующих набухающий в воде гель слоев 12 и 13 могут быть покрыты соединениями поливалентных металлов. Соединения поливалентных металлов являются теми же, что и включенные в содержащий медицинские средства слой 11 принимаемого перорально медикамента 1. Следует отметить, что содержащий медицинские средства слой 11 принимаемого перорально медикамента 1 может включать соединения поливалентных металлов, но это не обязательно.
Когда гелеобразующие слои 12 и 13 принимаемого перорально медикамента 1 набухают под действием такой жидкости, как слюна и тому подобное, образуя гель в полости рта пациента, слои соединений поливалентных металлов на образующих набухающий в воде гель слоях 12 и 13 ионизируются, генерируя ионы поливалентных металлов. Средства, образующие набухающий в воде гель, присутствующие в образующих набухающий в воде гель слоях 12 и 13, перекрестно сшиваются с помощью этих ионов поливалентных металлов. Соответственно, может быть сформирован гель достаточной прочности без применения заранее в достаточной степени перекрестно сшитых средств, образующих набухающий в воде гель, в образующих набухающий в воде гель слоях 12 и 13.
Толщину каждого слоя соединений поливалентных металлов на слоях 12 и 13, образующих набухающий в воде гель, можно по желанию регулировать в пределах толщины, при которой принимаемый перорально медикамент может быть введен перорально. Такая толщина составляет предпочтительно от 1 до 500 мкм и более предпочтительно - от 5 до 100 мкм. Когда толщина каждого слоя соединений поливалентных металлов составляет менее 1 мкм, трудно достигнуть равномерной толщины, и количество соединений поливалентных металлов в каждом слое недостаточно велико, чтобы получить достаточную прочность геля. Когда, с другой стороны, толщина каждого слоя соединений поливалентных металлов превышает 500 мкм, невозможно достигнуть в достаточной степени сформированного геля при незначительном количестве такой жидкости, как слюна и тому подобное, в процессе приема, что затрудняет прием.
Когда гелеобразующие слои набухают под действием такой жидкости, как слюна и тому подобное, образуя гель в полости рта пациента, медицинские средства, присутствующие в содержащем медицинские средства слое, могут иногда растворяться и стекать с принимаемого перорально медикамента, вследствие того, что влага проникла до содержащего медицинские средства слоя. В таких случаях вкус, запах и тому подобное медицинских средств невозможно в достаточной степени замаскировать, даже если присутствуют некоторые из вышеуказанных маскирующих средств. Для защиты медицинских средств в содержащем медицинские средства слое от влаги и предотвращения стекания медицинских средств с принимаемого перорально медикамента, таким образом, предпочтительно, чтобы плохо растворимые в воде полимеры присутствовали в содержащем медицинские средства слое в качестве его веществ основы. Применение плохо растворимых в воде полимеров приводит к более эффективной маскировке вкуса, запаха и тому подобного медицинских средств.
В этом случае предпочтительно, чтобы между гелеобразующими слоями и содержащим медицинские средства слоем были созданы промежуточные слои, включающие поливинилпирролидон, для того чтобы увеличить прочность геля, когда гелеобразующие слои набухают под действием влаги. Причина состоит в том, что средства, образующие набухающий в воде гель, присутствующие в гелеобразующих слоях, взаимодействуют с пирролидоном, содержащимся в промежуточных слоях, делая возможным образование геля с большей прочностью.
Плохо растворимые в воде полимеры, которые могут присутствовать в содержащем медицинские средства слое 11, не имеют конкретных ограничений. Примеры плохо растворимых в воде полимеров включают: поливиниловый спирт, этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, ацетат сукцината, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетилцеллюлозу, ацетатфталат целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозу, оксипропилированный крахмал, сополимер (мет)акрилата и диметиламиноэтил(мет)акрилата, сополимер (мет)акрилата и этилакрилата, сополимер (мет)акрилата и метил(мет)акрилата, сополимер этил(мет)акрилата и триметиламмонийхлорид(мет)акрилата, сополимер диметиламиноэтил(мет)акрилата и метилхлорид(мет)акрилата, сополимер (мет)акрилата и этилхлоридакрилата, диэтиламиноацетат поливинилацеталя, поливинилацетат, шеллак и тому подобное. Одно или более из этих веществ может быть выбрано для использования. Предпочтительно использовать поливиниловый спирт самостоятельно или использовать другие плохо растворимые в воде полимеры в сочетании с поливиниловым спиртом. Поскольку поливиниловый спирт, как указано выше, эффективно маскирует вкус, запах и тому подобное медицинских средств, его использование в содержащем медицинские средства слое 11 эффективно предохраняет данные медицинские средства в содержащем медицинские средства слое 11 от стекания с принимаемого перорально медикамента 1, а также делает возможной эффективную маскировку вкуса, запаха и тому подобного медицинских средств в содержащем медицинские средства слое 11.
Количество плохо растворимых в воде полимеров, присутствующих в содержащем медицинские средства слое 11, обычно составляет 10% или более от массы содержащего медицинские средства слоя 11, предпочтительно - 15% масс. или более, и более предпочтительно - 20% масс. или более. Когда количество плохо растворимых в воде полимеров в содержащем медицинские средства слое 11 находится в этих пределах, стекание медицинских средств с принимаемого перорально медикамента 1 может быть эффективно предотвращено. Верхний предел количества плохо растворимых в воде полимеров в содержащем медицинские средства слое 11 представляет собой количество, полученное вычитанием минимальной доли медицинских средств из 100% масс. Например, когда минимальная доля медицинских средств в содержащем медицинские средства слое 11 составляет 0,01% масс., верхний предел содержания плохо растворимых в воде полимеров составляет 99,99% масс.
Содержащий медицинские средства слой 11 может включать в качестве его веществ основы только плохо растворимые в воде полимеры, но также может включать растворимые в воде полимеры наряду с плохо растворимыми в воде полимерами. Примеры растворимых в воде полимеров включают: поливинилпирролидон, сополимер винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликоль, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, пуллулан, ксантановую камедь, гуммиарабик, крахмал, желатин, декстрин, декстран и тому подобное. Количество растворимых в воде полимеров в содержащем медицинские средства слое 11 обычно составляет 50% или менее от массы содержащего медицинские средства слоя 11, предпочтительно - 30% масс. или менее, и более предпочтительно - 20% масс. или менее. Нижний предел содержания растворимых в воде полимеров составляет ноль.
Если содержащий медицинские средства слой 11 включает плохо растворимые в воде полимеры, предпочтительными промежуточными слоями являются такие, которые включают поливинилпирролидон, как описано выше. Промежуточные слои могут включать только поливинилпирролидон или могут также включать вещества основы, поддерживающие поливинилпирролидон в промежуточных слоях в нужном состоянии. Количество поливинилпирролидона в промежуточных слоях обычно составляет 10% или более от массы промежуточных слоев, предпочтительно - 20% или более от массы, более предпочтительно - 40% или более от массы. Значение K поливинилпирролидона, содержащегося в промежуточных слоях, предпочтительно составляет 90 или более, хотя значение K более 30 является достаточным для образования геля достаточной прочности.
Толщина промежуточного слоя составляет от 1 до 80 мкм и предпочтительно - от 10 до 50 мкм. Если толщина находится в этом диапазоне, то принимаемый перорально медикамент 1 можно вводить перорально.
Каждый из вышеупомянутых принимаемых перорально медикаментов по данному изобретению может включать склеивающие слои, которые отличаются от описанных выше промежуточных слоев и расположены между данными слоями. Клеящие вещества, содержащиеся в склеивающих слоях, не имеют конкретных ограничений при условии, что они являются фармацевтически приемлемыми. Клеящими веществами, проявляющими свои склеивающие свойства при использовании с растворителями, содержащимися в данных клеящих веществах, являются, например: карбоксивиниловые полимеры; полиакриловая кислота и ее фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, такие как полиакрилат натрия и тому подобные; сополимеры акриловой кислоты и их фармацевтически приемлемые соли; гидрофильные производные целлюлозы, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и тому подобные; пуллулан; повидон; камедь карайи; пектин; ксантановая камедь; трагакант; альгиновая кислота; гуммиарабик; кислые полисахариды, их производные или их фармацевтически приемлемые соли и тому подобное. Одно или более их этих веществ может быть выбрано для использования. Кроме того, клеящие вещества, проявляющие свои склеивающие свойства при нагревании (термоадгезивы), включают, например: винилацетат; гомополимеры, такие как поливинилпирролидон и тому подобные; сополимеры винилацетата и винилпирролидона и тому подобные. Одно или более из этих веществ также может быть выбрано для использования.
Толщину склеивающего слоя можно регулировать по желанию в диапазоне толщины, при которой принимаемый перорально медикамент можно вводить перорально. Толщина предпочтительно составляет от 1 до 50 мкм и более предпочтительно - от 10 до 30 мкм. Толщина склеивающего слоя менее 1 мкм может приводить к ухудшению склеивания. С другой стороны, толщина более 50 мкм может препятствовать набуханию гелеобразующих слоев, которое происходит под действием слюны и тому подобного в процессе приема вводимого перорально медикамента, и в то же время может быть причиной дискомфорта при приеме, когда клеящие вещества, содержащиеся в склеивающем слое, нерастворимы в воде.
Далее обсуждается способ получения принимаемого перорально медикамента 1.
Сначала готовят покрывающие жидкости для гелеобразующих слоев 12 и 13 и содержащего медицинские средства слоя 11. Далее покрывающую жидкость для гелеобразующих слоев наносят на пленку-основу, а затем высушивают. Пленку-основу создают с вогнутыми участками так, чтобы можно было формировать желательные выпуклые участки на поверхности гелеобразующего слоя 12 принимаемого перорально медикамента 1. Таким образом, путем нанесения покрывающей жидкости на пленку-основу можно получать гелеобразующий слой, имеющий желательные выпуклые участки на своей поверхности. Например, использование пленки-основы, имеющей на поверхности тисненый рисунок с обратным вогнуто-выпуклым сродством между вогнутыми и выпуклыми участками, как на фиг.2A и 2B, облегчает формирование выпуклых участков микронного диапазона. После формирования еще одного гелеобразующего слоя покрывающую жидкость для содержащего медицинские средства слоя 11 наносят на поверхность каждого гелеобразующего слоя (данная поверхность противоположна поверхности, на которой формируются выпуклые участки гелеобразующего слоя) и затем высушивают для формирования содержащего медицинские средства слоя 11. Полученные в результате две многослойные подложки, каждая из которых имеет наслоенные: содержащий медицинские средства слой/гелеобразующий слой/пленку-основу в описанном порядке, склеивают и спрессовывают вместе с содержащим медицинские средства слоем 11 лицевыми сторонами друг к другу. Вслед за этим пленки-основы снимают и удаляют, а остаток нарезают по конкретному шаблону, тем самым формируя принимаемый перорально медикамент 1. Сформированный таким образом принимаемый перорально медикамент 1 имеет выпуклые участки на обеих своих поверхностях. Следует отметить, что пленки-основы можно оставлять, не убирая до приема дозы медикамента.
Вышеприведенный способ применяют, когда выпуклые участки формируют на обеих поверхностях принимаемого перорально медикамента 1. Когда выпуклые участки необходимо формировать лишь на одной из сторон принимаемого перорально медикамента 1, можно использовать плоскую пленку-основу в качестве пленки-основы со стороны, на которой не формируют выпуклые участки.
Пленки-основы с вогнутыми участками можно производить с помощью рельефного тиснения или тому подобного для формирования вогнутых участков на пластиковых пленках-основах, в состав которых входит: полиэфир, такой как полиэтилентерефталат, полиэтиленнафталат и тому подобные; полиолефин, такой как полипропилен, полиметилпентен и тому подобные, или термопластичная смола, такая как поликарбонат и тому подобные. При необходимости, по меньшей мере, любую из поверхностей пленки-основы можно отслаивать.
В приведенном выше способе получения выпуклые участки формируют на принимаемом перорально медикаменте 1 с помощью пленок-основ с вогнутыми участками. В качестве альтернативы, для формирования выпуклых участков по желательному образцу можно применять прессование в пресс-форме или частичное покрытие.
Когда поверхности образующих набухающий в воде гель слоев 12 и 13 необходимо покрывать соединениями поливалентных металлов, раствор, содержащий соединения поливалентных металлов, способных генерировать ионы поливалентных металлов (растворителем является, например, очищенная вода, этанол или тому подобное), наносят или распрыскивают на пленки-основы, имеющие вогнутые участки и выпуклые участки, для того, чтобы сформировать желательные выпуклые участки, а затем высушивают. Вслед за этим покрывающую жидкость для образующих набухающий в воде гель слоев наносят или распрыскивают на слои соединений поливалентных металлов и затем пленки высушивают, формируя образующие набухающий в воде гель слои 12 и 13. В качестве альтернативы, поверхности образующих набухающий в воде гель слоев 12 и 13 можно покрывать соединениями поливалентных металлов, нанося или распрыскивая раствор, содержащий соединения поливалентных металлов, которые способны генерировать ионы поливалентных металлов, на поверхности образующих набухающий в воде гель слоев 12 и 13, а затем высушивая. Вышеуказанные растворы могут содержать растворимые в воде полимеры, примеры которых включают: пленкообразующие средства, перечисленные выше, вещества основы содержащего медицинские средства слоя 11, перечисленные выше, и тому подобное.
Со ссылкой на фиг.6 ниже описывается принимаемый перорально медикамент по второму варианту осуществления изобретения. Принимаемый перорально медикамент 2 фиг.6 включает первый гелеобразующий слой 21, второй гелеобразующий слой 22 и содержащий медицинские средства слой 23, который меньше, чем первый и второй гелеобразующие слои 21 и 22. Принимаемый перорально медикамент 2 формируют по принципу «сэндвича», закладывая содержащий медицинские средства слой между гелеобразующими слоями и соединяя гелеобразующие слои по периферическим концам так, чтобы содержащий медицинские средства слой 23 был покрыт первым и вторым гелеобразующими слоями 21 и 22. В этом случае также поверхность 24 каждого гелеобразующего слоя создают с выпуклыми участками так, чтобы уменьшить площадь соприкосновения принимаемого перорально медикамента 2 со слизистой оболочкой полости рта пациента. Предпочтительно выпуклые участки формируют по таким образцам, как показано на фиг.2A-5.
Принимаемый перорально медикамент 2 предпочтительно формируют из тех же веществ, что и упомянутый ранее принимаемый перорально медикамент 1, и он может включать промежуточные слои и склеивающие слои.
Согласно способу получения второго принимаемого перорально медикамента 2 по данному изобретению сначала готовят покрывающие жидкости для первого и второго гелеобразующих слоев 21 и 22 и содержащего медицинские средства слоя 23. Затем покрывающую жидкость для первого гелеобразующего слоя 21 наносят на первую пленку-основу, имеющую вогнутые участки, так, чтобы на поверхности 24 первого гелеобразующего слоя 21 сформировать желательные выпуклые участки, а затем высушивают, формируя первый гелеобразующий слой, имеющий выпуклые участки на своей поверхности. Вслед за этим покрывающую жидкость для содержащего медицинские средства слоя 23 впечатывают в первый гелеобразующий слой 21 с помощью известного способа, такого как трафаретная печать или ему подобного, так, чтобы содержащий медицинские средства слой 23 оказался меньше первого гелеобразующего слоя 21, а затем высушивают, формируя содержащий медицинские средства слой 23. Тем временем покрывающую жидкость для второго гелеобразующего слоя 22 наносят на вторую пленку-основу, имеющую вогнутые участки, так, чтобы на поверхности 24 второго гелеобразующего слоя 22 сформировать желательные выпуклые участки, а затем высушивают, формируя второй гелеобразующий слой, имеющий выпуклые участки на своей поверхности. Далее периферические концы первого и второго гелеобразующих слоев 21 и 22 соединяют вместе, формируя тем самым принимаемый перорально медикамент 2. Способы соединения периферических концов включают, например: (i) способ, при котором периферический конец первого гелеобразующего слоя 21 смачивают водой, что приводит к желированию данного периферического конца, второй гелеобразующий слой 22 впрессовывают в желированный периферический конец, а затем высушивают для соединения; (ii) способ, при котором периферические концы первого и второго гелеобразующих слоев 21 и 22 соединяют непосредственно друг с другом термоплавким соединением; и (iii) способ, при котором формируют клеящий(е) слой(и) либо на первом гелеобразующем слое 21, либо на втором гелеобразующем слое 22, либо на обоих, и гелеобразующие слои 21 и 22 соединяют посредством клеящего(их) слоя(ев).
Приведенный выше способ применяют, когда выпуклые участки формируют на обеих поверхностях принимаемого перорально медикамента 2. Когда выпуклые участки необходимо формировать только на одной из поверхностей принимаемого перорально медикамента, можно применять плоскую пленку-основу в качестве первой пленки-основы или второй пленки-основы.
Принимаемый перорально медикамент по третьему варианту осуществления изобретения является таким, в котором выпуклые участки формируют посредством складывания принимаемого перорально пленочного медикамента 1 в гармошку. В данном случае медикамент имеет значительно меньшую площадь соприкосновения, поскольку только складки гармошки медикамента приходят в соприкосновение со слизистой оболочкой полости рта. Таким образом, даже в случае прилипания к слизистой оболочке полости рта медикамент может быть легко отделен.
Пример 1
Данное изобретение обсуждается ниже подробнее с иллюстрацией на различных примерах. Следует отметить, что объем изобретения не ограничивается этими примерами.
(1) Подготовка покрывающей жидкости для гелеобразующего слоя
0,3 г хлорида кальция (торговое название - «хлорид кальция H», Tomita Pharmaceutical Co., Ltd) добавляли в качестве перекрестно сшивающего средства к 300 г очищенной воды и воду перемешивали до полного растворения хлорида кальция. Затем 11,3 г полиакриловой кислоты (торговое название - «Carbopol 974P», Noveon, Inc.), служащей в качестве образующего набухающий в воде гель средства, медленно добавляли к полученному раствору при перемешивании раствора и растворяли при перемешивании. Затем 33,8 г поливинилового спирта (торговое название - «Gohsenol EG-05T», Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), служащего в качестве пленкообразующего средства, медленно добавляли к раствору при перемешивании раствора и полностью растворяли перемешиванием раствора в течение полутора часов при нагревании раствора до 70° Цельсия на водяной бане. После этого раствор охлаждали до комнатной температуры, к раствору добавляли 4 г концентрированного глицерина (торговое название - «концентрированный глицерин согласно Фармакопеи Японии», Asahi Denka Co., Ltd) в качестве пластификатора и раствор перемешивали в течение 5 минут, тем самым завершая приготовление покрывающей жидкости для гелеобразующего слоя.
(2) Подготовка покрывающей жидкости для содержащего медицинские средства слоя
2,5 г фамотидина (медикамента, назначаемого при язве желудка), служащего в качестве медицинского средства, и 0,6 г оксида титана (торговое название - «Tipaque CR-50», Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd), служащего в качестве вещества основы, добавляли к 53,7 г очищенной воды и тщательно диспергировали в ней с использованием гомогенизатора. Затем 13,8 г поливинилпирролидона (торговое название - «Plasdone К-90», ISP Japan Ltd.), также служащего в качестве вещества основы, добавляли к раствору при перемешивании раствора и полностью растворяли перемешиванием раствора в течение приблизительно получаса. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры, к раствору добавляли 4 г концентрированного глицерина (торговое название - «концентрированный глицерин согласно Фармакопеи Японии», Asahi Denka Co., Ltd) в качестве пластификатора и раствор перемешивали в течение 5 минут, тем самым завершая приготовление покрывающей жидкости для содержащего медицинские средства слоя.
(3) Формирование гелеобразующего слоя
После тщательного гашения пены покрывающей жидкости для гелеобразующего слоя ее равномерно наносили с помощью аппликатора на пленку-основу из полиэтилентерефталата (PET), тисненную указанным способом (пленка имела такие вогнутые участки, что можно было сформировать выпуклые участки, приведенные на фиг.2A и 2B). Затем покрывающую жидкость для гелеобразующего слоя высушивали при 80° Цельсия в течение 5 минут, тем самым формируя образующий набухающий в воде гель слой. Толщина полученного гелеобразующего слоя, включая выпуклые участки, составляла 38 мкм.
(4) Формирование содержащего медицинские средства слоя
2
После тщательного гашения пены покрывающей жидкости для содержащего медицинские средства слоя ее равномерно наносили на гелеобразующий слой с помощью аппликатора, чей зазор был отрегулирован так, чтобы количество покрытия после высыхания составило бы 50 г/м (толщина 50 мкм). Затем покрывающую жидкость для содержащего медицинские средства слоя высушивали при 80° Цельсия в течение 5 минут, тем самым формируя содержащий медицинские средства слой. Таким образом, были получены две пластины, имеющие слоистую пленку-основу, гелеобразующий слой и содержащий медицинские средства слой в указанном порядке.
2
Две пластины, полученные, как указано выше, в состав которых входили слоистая пленка-основа, гелеобразующий слой и содержащий медицинские средства слой в указанном порядке, затем термически соединяли вместе своими содержащими медицинские средства слоями друг к другу посредством их прессования при 100 кГс/см в течение 1 секунды при 100° Цельсия. После того как тисненные PET пленки-основы отделяли от гелеобразующих слоев, применяли штамп диаметром 15 мм для формования принимаемого перорально медикамента, имеющего наслоенные гелеобразующий слой/содержащий медицинские средства слой/гелеобразующий слой и имеющего выпуклые участки на поверхностях наружных гелеобразующих слоев, выпуклые участки которых сформированы перенесением тисненых рисунков на пленках-основах.
Пример 2
Принимаемый перорально медикамент производили тем же способом, что и в примере 1, за исключением того, что использовали пленки-основы, которые имели такие тисненые рисунки, которые позволяли формировать выпуклые участки, показанные на фиг.3A и 3B, по всей поверхности гелеобразующих слоев. Толщина каждого из гелеобразующих слоев, включая их выпуклые участки, составляла 80 мкм.
Пример 3
Принимаемый перорально медикамент производили тем же способом, что и в примере 1, за исключением того, что использовали пленки-основы, которые имели такие тисненые рисунки, которые позволяли формировать выпуклые участки, показанные на фиг.5, по всей поверхности гелеобразующих слоев. Толщина каждого из гелеобразующих слоев, включая их выпуклые участки, составляла 205 мкм.
Сравнительный пример 1
Принимаемый перорально медикамент производили тем же способом, что и в примере 1, за исключением того, что использовали плоские PET пленки-основы без тисненых рисунков.
Оценка способности принимаемого перорально медикамента прилипать к слизистой оболочке полости рта
Принимаемые перорально медикаменты, произведенные в примерах 1-3 и в сравнительном примере 1, вводили пятерым субъектам-людям без воды для того, чтобы медикаменты легко могли коснуться верхних челюстей испытуемых, и способность принимаемого перорально медикамента прилипать к верхним челюстям оценивали основываясь на следующей шкале из пяти пунктов. Результаты представлены в таблице 1.
1: Одна поверхность принимаемого перорально медикамента полностью прилипла к верхней челюсти и не может быть легко отделена.
2: Одна поверхность принимаемого перорально медикамента частично прилипла к верхней челюсти и прилипшая часть не может быть легко отделена.
3: Хотя одна поверхность принимаемого перорально медикамента частично прилипает к верхней челюсти, субъект может легко отделять прилипшую часть с помощью своего языка и способен принимать медикамент.
4: Хотя одна поверхность принимаемого перорально медикамента частично прилипает к верхней челюсти, прилипшая часть быстро отделяется, и субъект способен принимать медикамент.
5: Субъект способен принимать принимаемый перорально медикамент быстро, без прилипания его к верхней челюсти.
Таблица 1
Тисненый рисунок
Субъект 1
Субъект 2
Субъект 3
Субъект 4
Субъект 5
Среднее
Пример 1
Фиг. 2
4
3
3
4
3
3,4
Пример 2
Фиг. 3
4
5
5
4
5
4,6
Пример 3
Фиг. 5
5
4
5
5
5
4,8
Сравнительный пример 1
Плоская
1
1
2
2
2
1,6
Таблица 1 показывает, что принимаемые перорально медикаменты примеров 1-3 с выпуклыми участками получили высокие баллы в связи с низкой способностью прилипать к слизистой оболочке полости рта и легкостью проглатывания, даже без воды. Напротив, было обнаружено, что принимаемый перорально медикамент из сравнительного примера 1 трудно принимать из-за его тенденции прилипать к слизистой оболочке полости рта.