Первичное упаковочное средство и способ производства первичного упаковочного средства
PRIMARY PACKAGING MEANS AND METHOD OF MANUFACTURE OF THE PRIMARY PACKAGING MEANS

Настоящее изобретение относится к первичному упаковочному средству для лекарственных средств, а также к способу производства такого первичного упаковочного средства.
Первичные упаковочные средства, в частности, предварительно наполненные системы впрыскивания или двухкамерные системы, применяются для хранения и для парентерального введения действующих и/или вспомогательных веществ. При этом существуют области применения, в которых наряду с и без того необходимой внутренней стерильностью первичного упаковочного средства также требуется наружная стерильность, т.е., в частности, стерильность наружной поверхности первичного упаковочного средства. Это в особенности касается первичного упаковочного средства для форм выпуска, применяемых для введений инъекций в офтальмологии, которые в последнее время получили особое значение в связи с допуском новых, современных медикаментов для лечения макулодистрофии. Такие первичные упаковочные средства должны использоваться при лечении, если они находятся во вторичной упаковке, например, в блистерной упаковке, которая гарантирует наружную стерильность. При этом способы с применением тепла или интенсивного излучения исключены, поскольку в противном случае это могло бы привести к причинению вреда действующему веществу в первичном упаковочном средстве. По этой причине в типичном случае выбор делается в пользу химической стерилизации, например, обработки этиленоксидом или парами перекиси водорода. При этом первичное упаковочное средство должно быть достаточно плотным для защиты от проникновения таких реагентов, которые могут привести к загрязнению содержимого. Это, в общем, усложняет выбор материалов для первичного упаковочного средства. Первичные упаковочные средства из стекла удовлетворяют указанным требованиям, однако они являются причиной очень высоких издержек на разработку и контроль, в частности, для достижения не вызывающего ухудшения качества количества субвизуальных частиц в растворе для инъекции. Это особенно важно, когда такие стеклянные изделия имеют силиконовое покрытие изнутри для улучшения свойств скольжения пробки. К тому же возникает опасность, связанная с отстающими микроскопическими частицами стекла, которые возникают при хранении или при транспортировке, и которые, однако, нельзя увидеть невооруженным глазом. Указанные в настоящем документе специфические недостатки первичных упаковочных средств из стекла можно устранить путем использования первичных упаковочных средств из полимерного материала, при этом применяемые в типичном случае высокопрозрачные полимерные материалы имеют недостаток - они газопроницаемые.
В основе данного изобретения стояла задача - создать первичное упаковочное средство, а также способ производства такого первичного упаковочного средства, при котором не будет возникать указанных недостатков.
Задача решается по мере того, как создаются предметы независимых пунктов формулы изобретения. Предпочтительные варианты осуществления возникают на основании зависимых пунктов формулы изобретения.
Задача, в частности, решается, когда создается первичное упаковочное средство для лекарственных средств, которая имеет основной корпус, который содержит в себе полимерный материал или изготовлен из полимерного материала, при этом основной корпус имеет, по меньшей мере, одну стенку с наружной поверхностью и минимум одной внутренней поверхностью. При этом наружная поверхность обращена наружу относительно первичного упаковочного средства, причем внутренняя поверхность обращена во внутреннее пространство первичного упаковочного средства, в частности, во внутреннее пространство для размещения действующего и/или вспомогательного вещества или растворителя. В частности, первичное упаковочное средство может иметь цилиндрическую стенку, имеющую наружную поверхность и внутреннюю окружную поверхность. Первичное упаковочное средство отличается тем, что наружная поверхность имеет газонепроницаемое покрытие. Первичное упаковочное средство имеет преимущества по сравнению с известным уровнем техники. В частности, реализуются те преимущества, которые обычно связаны с изготовленным из полимерного материала основным корпусом в сравнении со стеклянным первичным упаковочным средством; при этом речь идет именно о значительно меньшем количестве представляющих опасность субвизуальных частиц в растворах (если таковые вообще в них присутствуют), что, таким образом, приводит к значительному сокращению связанных с первичным упаковочным средством издержек на разработку и контроль. Кроме того, отсутствует опасность появления отстающих микроскопических частиц стекла. Предусмотренное на наружной поверхности газонепроницаемое покрытие придает первичному упаковочному средству свойства непроницаемости, в частности, в том, что касается реагентов, применяемых для химической стерилизации. Следовательно, для первичного упаковочного средства можно обеспечить наружную стерильность путем химической стерилизации, например, обработки этиленоксидом или парами перекиси водорода. При этом первичное упаковочное средство является достаточно непроницаемым и защищает от проникновения данных реагентов ввиду наличия газонепроницаемого покрытия наружной поверхности.
Предпочтительным является нанесение газонепроницаемого покрытия на всю наружную поверхность основного корпуса, в особенности, если он является бесшовным. Таким образом, исключается возможность проникновения во внутреннюю часть первичного упаковочного средства остатков стерилизующего средства через любые незащищенные полимерные участки во время терминальной стерилизации.
Предпочтительно на наружную поверхность предусматривается нанесение газонепроницаемого покрытия, которое является фиксирующимся на поверхности слоем. Таким образом, он наносится на наружную поверхность и остается устойчивым при длительном хранении и неизменным, а также прочным и надежным.
Газонепроницаемое покрытие обладает особенно предпочтительными свойствами непроницаемости по отношению к кислороду, углекислому газу, этиленоксиду и/или перекиси водорода. При этом речь идет об особенно распространенных реагентах, которые применяются для химической терминальной стерилизации для обеспечения наружной стерильности первичного упаковочного средства.
Предпочтительным является вариант осуществления первичного упаковочного средства, которое отличается тем, что газонепроницаемое покрытие имеет слой, содержащий в себе металл или полуметалл, или состоит из металла или полуметалла. В частности, слой предпочтительно имеет металлическую или полуметаллическую пленку или состоит из металлической или полуметаллической пленки. При этом слой может, в частности, содержать в себе золото, алюминий, хром, серебро или другой подходящий металл или полуметалл, или состоять из одного из указанных металлов или другого подходящего металла или полуметалла.
В качестве альтернативы или дополнительно возможно, что газонепроницаемое покрытие будет иметь слой, содержащий в себе кремний или соединение кремния, предпочтительно с кварцевым или стеклообразным составом, или будет состоять из кремния или соединения кремния, предпочтительно с кварцевым или стеклообразным составом. Особенно предпочтительным является наличие в слое пленки, состоящей из соединения кремния со стеклообразным составом, или изготовление самого слоя из такой пленки. В частности, к ним относятся кварцевые покрытия.
Такой слой из металла или полуметалла, или из кремния или соединения кремния, в особенности со стеклообразным составом, обеспечивает наличие необходимых газобарьерных свойств. При этом газонепроницаемое покрытие, в частности, может иметь большое число аналогичных или различных, в частности, незначительно отличающихся в своем составе частичных слоев, или может состоять из таких частичных слоев.
Также возможно, что газонепроницаемое покрытие будет содержать в себе алмаз или будет состоять из алмаза. В качестве альтернативы или дополнительно возможно, что газонепроницаемое покрытие будет содержать в себе тефлон или будет состоять из тефлона.
Предпочтительным является вариант осуществления первичного упаковочного средства, которое отличается тем, что основной корпус будет содержать прозрачный полимерный материал или будет состоять из прозрачного полимерного материала. Предпочтительно выбирают прозрачный полимерный материал из группы, состоящей из циклического олефинового полимера (ЦОП), циклического олефинового сополимера (ЦОС) и поликарбоната (ПК). Данные материалы особенно подходят для производства, в частности, прозрачных основных корпусов для первичного упаковочного средства.
Предпочтительным является вариант осуществления первичного упаковочного средства, который отличается тем, что между наружной поверхностью и газонепроницаемым покрытием размещается промежуточный адгезионный слой. При этом промежуточный адгезионный слой служит для улучшенной адгезии газонепроницаемого покрытия к наружной поверхности. В частности, промежуточный адгезионный слой делает возможной предпочтительную ковалентную связь наносимого на него газонепроницаемого покрытия.
Предпочтительным является вариант осуществления первичного упаковочного средства, которое отличается тем, что на газонепроницаемое покрытие, по меньшей мере, местами или также в целом, наносится функциональный слой. Функциональный слой при этом служит для обеспечения специфической функции или - особенно локального - улучшения свойств наружной поверхности газонепроницаемого покрытия для выполнения определенной функции. При этом функциональный слой может быть предусмотрен, например, для обеспечения лучшей адгезии наклеиваемых этикеток. В частности, при этом речь может идти о фиксирующемся на поверхности слое, который обладает свойствами, предотвращающими возможность миграции компонентов наружной маркировки или этикеток, в частности, наклеиваемых этикеток, в фасованный продукт. Функциональный слой может быть также предусмотрен для нанесения краски или маркировки, причем он к тому же, в частности, обладает лучшими свойствами, чем само газонепроницаемое покрытие. Дополнительно или в качестве альтернативы может быть предусмотрен функциональный слой, который по сравнению с газонепроницаемым покрытием будет обладать пониженной чувствительностью к царапинам или косметическим дефектам.
Возможно, что первичное упаковочное средство будет иметь большое число функциональных слоев, которые могут быть выполнены и предусмотрены для различных целей, причем в частности, локально в различных местах первичного упаковочного средства могут быть предусмотрены различные функциональные слои. Также возможно, что различные функциональные слои располагаются друг над другом, при этом, таким образом, они могут совокупно обеспечивать на одном месте первичного упаковочного средства различные функции.
По меньшей мере, один функциональный слой предпочтительно изготовлен как фиксирующийся на поверхности слой, и, таким образом, он размещен на газонепроницаемом покрытии особенно устойчиво, прочно и надежно. Возможно, что и газонепроницаемое покрытие, и, по меньшей мере, один функциональный слой содержат кремний или соединение кремния, в особенности с кварцевым или стеклообразным составом. При этом возможно, что газонепроницаемое покрытие и, по меньшей мере, один функциональный слой будут отличаться по содержанию кислорода. В частности, в том, что касается обоих слоев, речь идет о кварцевых слоях, однако с различным содержанием кислорода.
В частности, возможно, что содержание кислорода в, по меньшей мере, одном функциональном слое будет выше, чем содержание кислорода в газонепроницаемом покрытии. Чем выше содержание кислорода в кварцевом покрытии, тем более стеклообразным оно будет. При этом оказывается, что, например, наклеиваемые этикетки оптимизированы для клеевого соединения со стеклом. Следовательно, выгодно в каждом случае в той области, где должна приклеиваться наклеиваемая этикетка, по возможности предусматривать наличие на газонепроницаемом покрытии стеклообразного функционального слоя, например, чтобы при этом там, в частности локально, содержание кислорода в покрытии было повышенным.
Предпочтительным является вариант осуществления первичного упаковочного средства, который отличается тем, что внутренняя поверхность будет иметь газонепроницаемое внутреннее покрытие. Таким образом, можно дополнительно повысить газонепроницаемость первичного упаковочного средства, поскольку газонепроницаемое покрытие наружной поверхности и газонепроницаемое внутреннее покрытие вместе обеспечивают особенно высокую непроницаемость для газообразных материалов, в частности, применяемых для химической стерилизации. Предпочтительно предусматривается нанесение газонепроницаемого внутреннего покрытия, которое является фиксирующимся на поверхности слоем.
Особенно предпочтительно, если газонепроницаемое внутреннее покрытие обладает, по меньшей мере, одним из свойств, которые были описаны прежде для газонепроницаемого покрытия наружной поверхности. В частности, предпочтительно, если оно будет иметь минимум один слой, содержащий в себе металл или полуметалл или состоящий из металла или полуметалла, или содержащий в себе кремний или соединение кремния, предпочтительно с кварцевым или стеклообразным составом, или будет состоять из кремния или соединения кремния, предпочтительно с кварцевым или стеклообразным составом. Кроме того, предпочтительным является наличие между внутренней поверхностью и газонепроницаемым внутренним покрытием промежуточного адгезионного слоя.
Для газонепроницаемого внутреннего слоя используются, в частности, металлические или полуметаллические пленки, например, из золота, алюминия, серебра, хрома или другого подходящего материала, и/или пленки из кремния или соединения кремния, в особенности со стеклообразным или кварцевым составом. Также возможно, что газонепроницаемый внутренний слой состоит из большого числа аналогичных или, особенно в том, что касается их химического состава, слегка отличающихся частичных слоев.
Также возможно, что газонепроницаемое внутреннее покрытие будет содержать в себе алмаз или будет состоять из алмаза. В качестве альтернативы или дополнительно возможно, что газонепроницаемое внутреннее покрытие будет содержать в себе тефлон или будет состоять из тефлона.
Предпочтительно также, чтобы на внутреннюю поверхность стенок основного корпуса было нанесено целиком, и в особенности бесшовным образом, газонепроницаемое внутреннее покрытие. Однако также возможно, что газонепроницаемое внутреннее покрытие локально или местами будет исключено.
Предпочтительным является также вариант осуществления первичного упаковочного средства, которое отличается тем, что на газонепроницаемое внутреннее покрытие, по меньшей мере, местами наносится внутренний функциональный слой. При этом речь идет предпочтительно о фиксирующемся на поверхности слое. Очевидно, что фасованное действующее и/или вспомогательное вещество во время расфасовки и во время хранения в расфасованном состоянии не должно иметь загрязнений частицами. В частности, когда речь идет о формах выпуска, применяемых в офтальмологии, даже самые маленькие частицы в субвизуальном диапазоне несут в себе угрозу причинения необратимого вреда остроте зрения пациента. Внутренний функциональный слой может быть предусмотрен на всем газонепроницаемом внутреннем покрытии, в некоторых его местах или локально.
Кроме того, существует опасность того, что контактирующий с действующим и/или вспомогательным материалом материал стенки первичного упаковочного средства выветрится при асептической лиофилизации, в результате чего может произойти загрязнение в результате попадания частиц в действующее и/или вспомогательное вещество. Данных опасностей и/или недостатков можно избежать, в частности, путем нанесения фиксирующегося на поверхности внутреннего функционального слоя, который устойчив к воздействию атмосферного старения и истирания.
Дополнительно или в качестве альтернативы предпочтительно предусматривается внутренний функциональный слой, который снижает статическое трение эластомерных материалов, при этом он, таким образом, делает возможным, в частности, упрощенное дозирование небольших объемов. Кроме того, в этом случае не требуется нанесение силикона на внутреннюю поверхность, чтобы, таким образом, избежать внесения загрязнений частицами.
Особенно предпочтительно, если внутренний функциональный слой изготовлен таким образом, что он не испускает в действующее и/или вспомогательное вещество измеримых частиц или примесей, таких как, например, капли силикона.
Особенно предпочтительным является, по меньшей мере, один внутренний функциональный слой в виде - особенно непроницаемой - пленки скольжения.
Предпочтительно, если газонепроницаемое внутреннее покрытие и/или внутренний функциональный слой местами, в частности, локально, исключены. Это означает, что, по меньшей мере, в одной - предпочтительно кольцеобразной окружной - свободной области внутренней поверхности не нанесено газонепроницаемое внутреннее покрытие и/или внутренний функциональный слой. Следовательно, свободная область не имеет газонепроницаемого внутреннего покрытия и/или внутреннего функционального слоя. Первичное упаковочное средство в качестве свободной области предпочтительно имеет область, в которой в соответствии с правилами при наполнении и лиофилизации первичного упаковочного средства нанесен лиофилизат. Особенно предпочтительной такая форма выполнения будет для изготовленного как двухкамерная система первичного упаковочного средства, которое предпочтительно изготавливается для применения в офтальмологии. В двухкамерной системе свободная область предпочтительно представляет собой кольцеобразную область дистально над областью центральной пробки, в которой в соответствии с правилами располагается центральная пробка.
Особенно предпочтительным будет вариант осуществления, при котором на внутреннюю поверхность стенки основного корпуса целиком, и в особенности бесшовным образом, нанесено газонепроницаемое внутреннее покрытие, причем внутренний функциональный слой, по меньшей мере, в одной свободной области исключен.
Еще одна возможность, наконец, заключается в том, что расположенное внутри покрытие - прежде всего, слой скольжения - в одной частичной области будет исключено. Это особенно представляет преимущества для той области, в которой подлежащий лиофилизации раствор продукта контактирует со стенками емкости и, при известных обстоятельствах, с покрытием. Таким образом, можно, в принципе, избежать того, что будет происходить взаимодействие между продуктом и покрытием во время процесса производства, в частности, во время лиофилизации, окончательного лекарственного средства и во время его хранения, что причинит вред качеству продукции. В продукции, применяемой в офтальмологии, нежелательное взаимодействие, например, может привести к попаданию капель силиконового масла в раствор или к появлению фрагментов покрытия.
Дополнительно или в качестве альтернативы предпочтительно предусмотрен внутренний функциональный слой, который при необходимости в конкретном первичном упаковочном средстве будет иметь гидрофобные или гидрофильные свойства. Гидрофобный слой предпочтительно имеет в своем составе полидиметилсилоксан или перфторированное соединение, например, политетрафторэтилен (ПТФЭ), или состоит из одного из указанных материалов. В частности, гидрофобный слой предпочтительно имеет пленку, которая содержит в себе один из указанных материалов или состоит из них. Гидрофильный внутренний функциональный слой предпочтительно имеет в своем составе карбоксильные группы, причем такой гидрофильный внутренний функциональный слой, в частности, может производиться путем индуцированной плазмой полимеризации акриловой кислоты.
Обычно такие гидрофобные или гидрофильные внутренние функциональные слои служат для уменьшения статического трения, а также в особенности для обеспечения полного опорожнения, при этом для возможности полного опорожнения действующего и/или вспомогательного вещества на водной основе может быть предусмотрен гидрофобный внутренний функциональный слой, при этом для возможности полного опорожнения олеофильного действующего и/или вспомогательного вещества может быть предусмотрен гидрофильный внутренний функциональный слой.
По меньшей мере, один внутренний функциональный слой предпочтительно обладает способностью к образованию поперечных связей или свойством образования поперечных связей, в частности, в форме дополнительных функциональных групп, реактивных групп, радикальных групп, ионных групп, двойных связей или прочих функциональных групп, которые могут быть связаны друг с другом, в частности путем облучения внутреннего функционального слоя ультрафиолетовыми лучами. Таким образом, можно увеличить молярную массу внутреннего функционального слоя, благодаря чему он может быть сделан особенно неподвижным, что может предотвратить отставание или миграцию внутреннего функционального слоя в действующее и/или вспомогательное вещество.
Особенно предпочтительным будет вариант осуществления первичного упаковочного средства, которое будет отличаться тем, что оно изготовлено как двухкамерная система. Оно при этом может быть выполнено в виде двухкамерной карпулы или в виде двухкамерного шприца, при этом оно имеет первую камеру для медицинской формы выпуска в лиофилизированной, порошкообразной или жидкой форме. Во второй камере находится жидкая форма, в частности, растворитель, который непосредственно перед применением служит для растворения твердой медицинской формы выпуска в первой камере или для перемешивания перед введением с имеющейся в первой камере жидкой медицинской формой выпуска.
В качестве альтернативы возможно, что первичное упаковочное средство изготовлено в виде однокамерной карпулы или в виде однокамерного шприца.
Особенно предпочтительным будет вариант осуществления первичного упаковочного средства, которое изготовлено для применения в офтальмологии. При этом первичное упаковочное средство отличается, в частности, низкой емкостью, как правило, менее или не более 200 мкл. Это обусловлено тем, что в типичном случае в стекловидное тело человеческого глаза необходимо вводить не более 50 мкл. Предпочтительно на первичное упаковочное средство наносится внешняя маркировка, чтобы предоставить врачу возможность упрощенной дозировки. Форматом с подходящими размерами для первичного упаковочного средства является объем 1 мл или 0,5 мл. Формы выпуска для применения в офтальмологии для целей введения инъекций в последнее время приобретают повышенное значение, благодаря допуску новых, современных медикаментов для лечения макулодистрофии. Следовательно, первичное упаковочное средство предпочтительно представляет собой форму выпуска для лечения макулодистрофии, в частности, для лечения возрастной макулодистрофии, макулодистрофии, вызванной диабетом, влажной макулодистрофии или иной макулодистрофии.
Особенно предпочтительным является первичное упаковочное средство, изготовленное в форме двухкамерной карпулы или двухкамерного шприца для применения в офтальмологии. В качестве альтернативы возможно, что первичное упаковочное средство изготавливается в форме однокамерной карпулы или однокамерного шприца для применения в офтальмологии.
Первичное упаковочное средство предпочтительно поставляется в предварительно стерилизованной форме и/или в лотке или баночке.
Задача, в частности, решается также путем создания способа производства первичного упаковочного средства, имеющего следующие этапы: Из полимерного материала изготавливается основной корпус для первичного упаковочного средства, а на наружную поверхность стенок основного корпуса наносится газонепроницаемое покрытие. Особенно предпочтительным в рамках данного способа будет, если первичное упаковочное средство будет производиться в соответствии с одним из описанных ранее вариантов осуществления. В рамках способа реализуются, в частности, те преимущества, которые были описаны в связи с первичным упаковочным средством. При этом произведенное в соответствии с данным способом первичное упаковочное средство не имеет, в частности, таких недостатков, которые имеет стеклянное первичное упаковочное средство, при этом оно одновременно является газонепроницаемым в особенности для используемых для химической стерилизации материалов, например, этиленоксида, кислорода, углекислого газа или перекиси водорода.
Предпочтительно, если на всю поверхность основного корпуса, в особенности всю его наружную поверхность, будет нанесено бесшовное газонепроницаемое покрытие. В этом случае при последующей терминальной стерилизации остатки стерилизующего сред-ства не могут проникать через любые незащищенные области наружной поверхности в помещенное в первичное упаковочное средство действующее и/или вспомогательное вещество.
Возможно, что газонепроницаемое покрытие будет наноситься в ходе единственного цикла. Предпочтительной, однако, также является форма осуществления способа, при которой газонепроницаемое покрытие наносится в ходе нескольких циклов, при этом, в частности, может быть изготовлено большое число аналогичных или отличающихся частичных слоев, в частности, частичных слоев, незначительно отличающихся в том, что касается их химического состава. При этом, в частности, возможно гибко и в соответствии с потребностью варьировать свойства газонепроницаемого покрытия, исходя из наружной поверхности, и, таким образом, создавать непостоянное покрытие с переменными свойствами по всей высоте -относительно первичного упаковочного средства в радиальном направлении.
Особенно предпочтительным будет вариант осуществления, при котором газонепроницаемое покрытие содержит в себе кремний или соединение кремния, при этом содержание кислорода, особенно в кварцевом или стеклообразном покрытии, варьируется по всей высоте покрытия или по окружности первичного упаковочного средства, причем доля кислорода предпочтительно увеличивается, исходя из наружной поверхности стенок основного корпуса в направлении наружу. Таким образом, с одной стороны, гарантируется хорошая адгезия газонепроницаемого покрытия к наружной поверхности изготавливаемого из полимерного материала основного корпуса, при этом кварцевые или стеклообразные свойства газонепроницаемого покрытия усиливаются в направлении наружу. Следовательно, газонепроницаемое покрытие снаружи является более устойчивым к образованию царапин, более неподвижным и более подходящим для обеспечения хорошей адгезии наклеиваемых этикеток, для нанесения краски или маркировки.
Предпочтительным является вариант осуществления способа, который отличается тем, что основной корпус подвергается предварительной обработке. При этом полимерный материал основного корпуса предпочтительно подвергается функционализации на наружной поверхности, в частности, для того, чтобы сделать возможной ковалентную связь с наносимым на него газонепроницаемым покрытием. Таким образом, предпочтительно реализуется обеспечение адгезии между наружной поверхностью и газонепроницаемым покрытием. При предпочтительной форме осуществления способа основной корпус подвергается предварительной обработке путем плазменной обработки и/или мокрого химического метода.
При этом на наружной поверхности возникают функциональные группы, в частности, радикальные, ионные и/или сильнополярные группы, которые делают возможной хорошую адгезию к газонепроницаемому покрытию.
Предпочтительной также является форма осуществления способа, которая отличается тем, что на внутреннюю поверхность стенок основного корпуса наносится газонепроницаемое внутреннее покрытие. Оно изготавливается предпочтительно в ходе одного или нескольких циклов нанесения таким же образом, как уже было пояснено при описании газонепроницаемого покрытия наружной поверхности. Особенно предпочтительно, если внутреннее покрытие производится, по меньшей мере, в соответствии с одним этапом способа, как было ранее описано для наружного покрытия.
Особенно предпочтительно, если предусмотрено нанесение бесшовного газонепроницаемого внутреннего покрытия на всю внутреннюю поверхность. Оно служит, так же, как было пояснено для наружной поверхности, для улучшенной газонепроницаемости первичного упаковочного средства. Однако также возможно, что газонепроницаемое внутреннее покрытие локально или местами будет исключено.
Предпочтительной также является форма осуществления способа, при которой на газонепроницаемое покрытие снаружи и/или газонепроницаемое внутреннее покрытие изнутри, по меньшей мере, местами или полностью, будет нанесен, по меньшей мере, один функциональный слой, который указывается в связи с внутренним покрытием, а также внутренним функциональным слоем. При этом далее для более упрощенного описания как частично, так и, в общем, будет использоваться обозначение «функциональный слой», при этом однако подразумевая внутренний функциональный слой. По меньшей мере, один функциональный слой предпочтительно изготавливается как фиксирующийся на поверхности слой. Он предпочтительно наносится с тем, чтобы как внутренний функциональный слой уменьшать статическое трение эластомерной пробки, чтобы, в целом, обеспечивать снижение чувствительности к царапинам или косметическим дефектам, улучшенную адгезию наклеиваемых этикеток, красок и/или маркировки, и/или предотвращать возможность миграции компонентов наружной маркировки или этикеток в действующее и/или вспомогательное вещество внутри основного корпуса. Функциональный слой предпочтительно обладает гидрофобными или гидрофильными свойствами. В частности, возможно изготовление функционального слоя, по меньшей мере, из одной пленки, которая содержит в себе полидиметилсилоксан или перфторированное соединение, например, ПТФЭ, или состоит из одного из указанных материалов.
Предпочтительно, если газонепроницаемое внутреннее покрытие и/или внутренний функциональный слой местами, в частности локально, исключены. Это означает, что, по меньшей мере, в одной - предпочтительно кольцеобразной окружной - свободной области внутренней поверхности не нанесено газонепроницаемое внутреннее покрытие и/или внутренний функциональный слой. В частности, в двухкамерной системе в качестве свободной области предпочтительной является область, в которой в соответствии с правилами при наполнении и лиофилизации первичного упаковочного средства нанесен лиофилизат, в частности, кольцеобразная область дистально над областью центральной пробки, в которой в соответствии с правилами располагается центральная пробка, в которой исключено или отсутствует газонепроницаемое покрытие и/или внутренний функциональный слой.
Особенно предпочтительной будет форма осуществления способа, при которой внутренняя поверхность стенки основного корпуса в целом, и в особенности, если она бесшовная, имеет газонепроницаемое внутреннее покрытие, причем внутренний функциональный слой, по меньшей мере, в одной свободной области исключен.
Также возможно, что адгезионный слой, газонепроницаемое покрытие или внутреннее покрытие, и/или, по меньшей мере, один функциональный слой перейдут друг в друга, при этом предпочтительно каждый из этих слоев содержит кремний, в частности, с кварцевым или стеклообразным составом, при этом предпочтительно, если содержание кислорода вдоль последовательности слоев будет варьироваться. Таким образом, предпочтительно изготавливается адгезионный слой с более низким содержанием кислорода, газонепроницаемое покрытие со средним содержанием кислорода и, по меньшей мере, один функциональный слой с более высоким содержанием кислорода.
Газонепроницаемое покрытие и/или газонепроницаемое внутреннее покрытие может/могут быть также изготовлены из тонких металлических или полуметаллических пленок, например, из золота, серебра, алюминия, хрома или другого подходящего материала. Газонепроницаемое покрытие и/или газонепроницаемое внутреннее покрытие может/могут быть также изготовлены из алмаза или из тефлона.
Предпочтительной является форма осуществления способа, которая отличается тем, что слой, включающий в себя кремний или соединение кремния, производится с переменным содержанием кислорода, если смотреть в радиальном направлении. Данный слой может быть изготовлен на наружной поверхности и/или на внутренней поверхности. При этом свойства слоя варьируются, в частности, от адгезионных свойств до особенно устойчивых к образованию царапин и дефектов и/или подходящих для наклеивания этикеток, как это уже было разъяснено ранее.
Предпочтительно газонепроницаемое покрытие и/или газонепроницаемое внутреннее покрытие производится путем химического осаждения из газовой фазы (chemical vapour deposition - CVD), особенно предпочтительно путем плазменно-химического осаждения из газовой фазы (plasma enhanced chemical vapour deposition - PE-CVD). В качестве альтернативы или дополнительно, однако также возможно, что газонепроницаемое внутреннее покрытие и/или газонепроницаемое покрытие производится путем физического осаждения из паровой фазы (physical vapour deposition - PVD), или путем напыления.
В качестве исходного материала для газонепроницаемого покрытия и/или газонепроницаемого внутреннего покрытия предпочтительно используется содержащий кремний материал, особенно предпочтительным является гексаметилдисилоксан (ГМДСО). Он предпочтительно наносится посредством плазменно-химического осаждения из газовой фазы (plasma enhanced chemical vapour deposition - PE-CVD). При этом к гексаметилдисилоксану предпочтительно примешивается кислород, причем доля кислорода увеличивается в ходе нанесения покрытия, таким образом, постепенно образуется все более стеклообразное или кварцевое покрытие. При этом доля кислорода может быть увеличена в форме непрерывного градиента или также ступенчато.
Также возможно, что в качестве исходного материала для газонепроницаемого покрытия и/или газонепроницаемого внутреннего покрытия используется металл или полуметалл, например, золото, серебро, алюминий, хром или иной подходящий материал. При этом в зависимости от толщины слоя, в частности, могут производиться полупрозрачные и/или отражающие слои.
Наконец, предпочтительной является форма осуществления способа, при которой, по меньшей мере, один слой образует поперечные связи избирательно из газонепроницаемого покрытия и газонепроницаемого внутреннего покрытия. При этом, в частности при плазменной обработке, образуются функциональные группы, реактивные группы, радикальные группы, ионные группы или двойные связи, которые вступают в реакцию друг с другом и, следовательно, могут создавать трехмерную сетчатую структуру внутри слоя. Возможно, что образование сетчатой структуры активируется посредством облучения ультрафиолетовыми лучами. Таким образом, можно увеличить молярную массу слоя, и слой может очень эффективно зафиксироваться на поверхности.
Предпочтительно газонепроницаемое внутреннее покрытие и газонепроницаемое покрытие на наружную поверхность наносятся в ходе одного этапа способа.
Описание первичного упаковочного средства, с одной стороны, и способа, с другой стороны, необходимо рассматривать, как взаимно дополняющие. Отличительные черты первичного упаковочного средства, которые в явной или неявной форме пояснялись в связи со способом, предпочтительно по отдельности или в комбинации друг с другом являются отличительными чертами предпочтительного варианта осуществления первичного упаковочного средства. Этапы способа, которые в явной или неявной форме пояснялись в связи с первичным упаковочным средством, предпочтительно по отдельности или в комбинации друг с другом являются этапами предпочтительной формы осуществления способа. Он отличается предпочтительно, по меньшей мере, одним этапом способа, который обусловлен, по меньшей мере, одной отличительной чертой первичного упаковочного средства. Первичное упаковочное средство отличается предпочтительно, по меньшей мере, одной отличительной чертой, которая обусловлена, по меньшей мере, одним этапом предпочтительной формы осуществления способа.
Далее изобретение более подробно поясняется на основании фигуры. При этом на фигуре представлено схематическое изображение варианта осуществления первичного упаковочного средства.
На единственной фигуре показано схематическое изображения варианта осуществления первичного упаковочного средства 1 для лекарственных средств, которое имеет основной корпус 3, который изготовлен из полимерного материала, причем основной корпус 3 преимущественно состоит из полимерного материала. Он имеет стенку 5, которая имеет наружную поверхность 7 и внутреннюю поверхность 9. В таких первичных упаковочных средствах 1 из полимерного материала обычно возникает проблема, состоящая в том, что при химической стерилизации для гарантии наружной стерильности применяемые реагенты могут проникать через полимерный материал основного корпуса 3 во внутреннюю часть первичного упаковочного средства 1 и могут загрязнять имеющиеся там действующие и/или вспомогательные вещества.
Чтобы предотвратить это, на наружную поверхность 7 в данном случае наносится газонепроницаемое покрытие 11. При этом в частности, предусматривается, что на всю наружную поверхность 7 наносится бесшовное газонепроницаемое покрытие 11, чтобы при терминальной стерилизации предварительно наполненного первичного упаковочного средства 1 никакие остатки стерилизующего средства не могли проникать через любые незащищенные области основного корпуса 3 в имеющиеся в первичном упаковочном средстве 1 действующие и/или вспомогательные вещества.
Газонепроницаемое покрытие предпочтительно наносится путем химического осаждения из газовой фазы (chemical vapour deposition - CVD), в частности, путем плазменно-химического осаждения из газовой фазы (plasma enhanced chemical vapour deposition - PE-CVD), путем физического осаждения из паровой фазы (physical vapour deposition - PVD), или путем напыления.
Предпочтительно перед нанесением газонепроницаемого покрытия 11 на наружную поверхность 7 наносится не изображенный на фигуре адгезионный слой.
Газонепроницаемое покрытие 11 предпочтительно содержит в себе металл или полуметалл, причем особенно предпочтительно, если оно состоит, по меньшей мере, из металлической или полуметаллической пленки. В качестве металлических или полуметаллических материалов принимаются, в частности, золото, серебро, алюминий, хром или прочие подходящие материалы. В качестве альтернативы или дополнительно газонепроницаемое покрытие 11 содержит в себе кремний или соединение кремния, в особенности со стеклообразным или кварцевым составом, или состоит из кремния или соединения кремния, в особенности с кварцевым или стеклообразным составом. Также возможно, что газонепроницаемое покрытие 11 будет содержать в себе алмаз или будет состоять из алмаза. В качестве альтернативы или дополнительно возможно, что газонепроницаемое покрытие 11 будет содержать в себе тефлон или будет состоять из тефлона.
Газонепроницаемое покрытие и адгезионный слой могут также производиться в ходе одного процесса нанесения покрытия и из одинакового исходного материала, при этом предпочтительно, чтобы химический состав газонепроницаемого покрытия 11 варьировался во время процесса нанесения покрытия.
Газонепроницаемое покрытие 11 предпочтительно изготавливается из гексаметилдисилоксана (ГМДСО), который, в частности, наносится путем плазменного нанесения в присутствии аргона в качестве инертного газа с подмешиванием кислорода. При этом, в частности, доля кислорода может варьироваться во время процесса нанесения покрытия, причем доля кислорода, в частности, может повышаться непрерывно или ступенчато. Таким образом, возможно, прежде всего, на наружную поверхность 7, которая является практически адгезионным слоем, нанести слой, который содержит в себе кремний с более низкой долей кислорода, причем доля кислорода затем повышается в направлении наружу, и таким образом газонепроницаемое покрытие 11 в направлении наружу все более проявляет кварцевые или стеклообразные свойства.
Основной корпус 3 предпочтительно содержит в себе циклический олефиновый полимер (ЦОП), циклический олефиновый сополимер (ЦОС) или поликарбонат (ПК), или состоит из одного из указанных материалов.
На фигуре также изображено, что на газонепроницаемое покрытие 11 местами нанесен функциональный слой 13. Он наносится, в частности, чтобы обеспечить как можно более благоприятные адгезионные свойства для наклеиваемых этикеток. В качестве альтернативы или дополнительно возможно, что функциональный слой 13 будет обладать более низкой чувствительностью к образованию царапин или косметических дефектов, чем газонепроницаемое покрытие 11. При этом функциональный слой 13 может быть также изготовлен целостным с газонепроницаемым слоем 11, при этом, в частности, доля кислорода в покрытии, содержащем в себе кремний, будет еще увеличиваться. Таким образом, функциональный слой 13 особенно предпочтительно является кварцевым или стеклообразным слоем, обладающим более высокой долей содержания кислорода, чем газонепроницаемое покрытие 11.
Газонепроницаемое покрытие 11 и/или функциональный слой 13 предпочтительно являются фиксируемыми на поверхности, причем, в частности, может быть предусмотрено свойство образования поперечных связей, по меньшей мере, в одном из этих слоев.
Основной корпус 3 предпочтительно также на внутренней поверхности 9 имеет газонепроницаемое внутреннее покрытие, не изображенное на фигуре. При этом в данном случае также возможно, что между внутренней поверхностью 9 и газонепроницаемым внутренним покрытием размещается адгезионный слой. Кроме того, возможно, что на газонепроницаемом внутреннем покрытии, по меньшей мере, местами будет размещен внутренний функциональный слой. Он, в частности, создается для уменьшения статического трения эластомерных пробок 15, 15', и, следовательно, с тем, чтобы, в частности, обеспечить возможность упрощенного дозирования небольших объемов. Кроме того, газонепроницаемое внутреннее покрытие предпочтительно является фиксируемым на поверхности, и, таким образом, не испускает в действующие и/или вспомогательные вещества, помещенные в первичное упаковочное средство 1, измеримых частиц или примесей, таких как, например, капли силикона. Кроме того, газонепроницаемое внутреннее покрытие и/или, по меньшей мере, один внутренний функциональный слой на газонепроницаемом внутреннем покрытии предпочтительно обладают гидрофобными или гидрофильными свойствами. При этом данные свойства служат, в частности, для полного опорожнения первичного упаковочного средства 1, причем они предпочтительно согласованы с содержащимися в первичном упаковочном средстве 1 действующими и/или вспомогательными веществами. Гидрофобный слой предпочтительно изготавливается, по меньшей мере, из пленки, в основе которой содержатся полидиметилсилоксан или перфторированное соединение, например, политетрафторэтилен (ПТФЭ). Гидрофильный слой может быть изготовлен, например, путем индуцированной плазмой полимеризации акриловой кислоты. При этом на поверхности слоя возникают карбоксильные группы.
Кроме того, газонепроницаемое внутреннее покрытие и/или нанесенный на него внутренний функциональный слой предпочтительно защищают первичное упаковочное средство 1 от атмосферного старения в ходе процесса лиофилизации, чтобы при этом никакие частицы не могли попадать в содержащиеся в первичном упаковочном средстве 1 действующие и/или вспомогательные вещества.
Газонепроницаемое внутреннее покрытие и/или внутренний функциональный слой может/могут также быть исключены в свободной области, в частности, для предотвращения взаимодействия с материалом для лиофилизации или лиофилизатом. В частности, возможно, что только внутренний функциональный слой будет исключен в свободной области.
Предпочтительно расположенные внутри слои и размещенные на наружной поверхности 7 слои наносятся вместе в ходе одного этапа способа.
Изображенный на фигуре вариант осуществления первичного упаковочного средства 1 изготовлен в виде двухкамерной системы. При этом она имеет первую, дистальную камеру 17 и вторую, проксимальную камеру 19. В первой, дистальной камере 17 находится первое действующее и/или вспомогательное вещество 21, в частности, лиофилизированное или порошкообразное действующее и/или вспомогательное вещество. Во второй, проксимальной камере 19 находится второе действующее и/или вспомогательное вещество 23, в частности, растворитель. Разделение первого действующего и/или вспомогательного вещества 21 и второго действующего и/или вспомогательного вещества 23 служит, в частности, для увеличения срока хранения лекарственного средства.
Известным образом, который разумеется сам собой, первая, дистальная камера 17 и вторая, проксимальная камера 19 соединяются друг с другом посредством байпаса 25. Первая эластомерная пробка 15 служит в качестве концевой пробки при выполнении инъекции, при этом вторая эластомерная пробка 15' выполняет функцию центральной пробки во время хранения первичного упаковочного средства 1 в области байпаса 25, с тем, чтобы он был заблокирован, за счет чего первая камера 17 будет отделена от второй камеры 19. Для выдерживания первичного упаковочного средства 1 первую эластомерную пробку 15 можно переместить в аксиальном направлении - на фигуре вниз, при этом давление во второй, проксимальной камере 19 увеличится, после чего вторая эластомерная пробка 15' также переместится в дистальном направлении. При этом байпас 25, наконец, разблокируется, таким образом, второе действующее и/или вспомогательное вещество 23, в частности, растворитель, может перетекать из второй камеры 19 в первую камеру 17, где он перемешивается с первым действующим и/или вспомогательным веществом 21 и/или растворяет его. При последующем дистальном перемещении первой эластомерной пробки 15 после этого может осуществляться инъекция.
В качестве альтернативы возможно, что первичное упаковочное средство 1 изготовлено в виде однокамерной карпулы, в виде однокамерного шприца или в виде двухкамерного шприца. Особенно предпочтительным является использование первичного упаковочного средства 1 в офтальмологии, причем оно содержит в себе, в частности, действующие и/или вспомогательные вещества 21, 23, которые предназначены для лечения глазных болезней, в особенности, макулодистрофии, в частности, возрастной, вызванной диабетом или влажной макулодистрофии. При этом первичное упаковочное средство 1, в частности, предназначено для непосредственного осуществления инъекции в стекловидное тело человеческого глаза, для чего обязательно должна обеспечиваться наружная стерильность первичного упаковочного средства 1.
Кроме того, первичное упаковочное средство 1 предпочтительно предназначено для введения небольших объемов преимущественно менее или не более 200 мкл, причем, в частности, в стекловидное тело человеческого глаза необходимо вводить не более 50 мкл. Возможно, что первичное упаковочное средство 1 имеет номинальный объем 1 мл или 0,5 мл.
В целом, видно, что в виде первичного упаковочного средства 1 предоставляется первичное упаковочное средство, которое не обладает связанными со стеклянными первичными упаковочными средствами недостатками, которые заключаются в опасности появления отстающих микроскопических частиц стекла, а также недопустимого числа субвизуальных частиц в содержащемся в первичном упаковочном средстве 1 действующем и/или вспомогательном веществе, причем одновременно оно может подвергаться химической стерилизации в заполненном состоянии.