Применение 1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-3'-(метоксибензоил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]2,4,5'(1H,1'H,5H)-триона в качестве средства, обладающего антигипоксической активностью
APPLICATION OF 1-BENZYL-4'-HYDROXY-1'-(2-HYDROXYETHYL)-3'- (METHOXYBENZOYL)-6,6-DIMETHYL-6,7-DIHYDROSPIRO[INDOLE-3,2'-PYRROLE] 2,4 ,5'(1H,1'H,5H)-TRIONE AS AN AGENT WITH ANTIHYPOXIC ACTIVITY

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса спиро[индол-3,2'-пирролов] в качестве средств, обладающих антигипоксической активностью, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
Заявленное соединение 1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-3'-(4-метоксибензоил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1H,1'H,5H)-трион и способ синтеза его производных известны из уровня техники. Производные заявляемых соединений являются продуктами взаимодействия 8-ароил-3,4-дигидропирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7(1Н)-трионов с 3-(ариламино)-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онами (Взаимодействие пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионов с 3-(ариламино)-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онами. Синтез спиро[индол-3,2'-пирролов]. Третьяков Н.А., Дмитриев М.В., Масливец А.Н., ЖОрХ, 2021, 57, №1, 21-28. [Reaction of Pyrrolo[2,1-с][1,4]oxazine-1,6,7-triones with 3-(Arylamino)-5,5-dimethylcyclohex-2-en-1-ones. Synthesis of Spiro[indole-3,2'-pyrroles]. Tretyakov N.A., Dmitriev M.V., Maslivets A.N. Russ. JOC, 2021, 57(1), 13-19. doi: 10.1134/S1070428021010024]), образующихся по следующей схеме:
1
1
2
2
1
2
1
2
1
6
4
6
4
6
4
6
4
6
4
6
4
6
4
6
4
6
4
6
4
6
4
6
4
4
6
4
6
4
где 1 R=Η, Ar=Ph (а), 4-ClCH (б), 4-BrCH (в), 4-MeCH (r), R=Me, Ar=Ph (д), 4-ClCH (e), 4-BrCH (ж), 4-MeCH (з); 2 Ar = Ph (а), 4-BrCH (б); 3 Ar=Ph, R=Η, Ar=Ph (а), 4-ClCH (б), 4-BrCH (в), 4-MeCH (г); Ar=4-BrCH, R=H, Ar=Ph (д), 4-ClCH (e), 4-BrC6H (ж), 4-MeCH (з); Ar=4-BrCH, R=Me, Ar=Ph (e).
Антигипоксическая активность 1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-3 '-(4-метоксибензоил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1H,1'H,5H)-триона ранее не была исследована.
Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих антигипоксической активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Поставленная задача решается тем, что соединение 1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-3'-(4-метоксибензоил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1H,1'H,5H)-трион проявляет высокую антигипоксическую активность в концентрации в 50 мкг/мл.
Синтезируют заявляемое соединение путем взаимодействия 8-(4-метоксибензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона с 3-бензиламино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-оном в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:
Процесс ведут при температуре 60-65°С, а в качестве растворителя используют безводный хлороформ.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 1-Бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-3'-(4-метоксибензоил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5' (1H,1'Н,5Н)-трион (5а).
30
30
2
7
К раствору 3.5 ммоль 8-(4-метоксибензоил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (4а) в 15 мл безводного хлороформа добавляли 3.5 ммоль 3-(бензиламино)-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-она, растворенного в 5 мл безводного хлороформа, кипятили 5 мин, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 63%, т.пл. 224-225°С. Соединение (5а) CHNO.
Найдено, %: С 67.87; Η 5.74; Ν 5.29
Вычислено, %: С 67.91; Η 5.70; Ν 5.28.
Соединение (5а) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
-1
-1
-1
-1
-1
-1
В ИК спектре соединения (5а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде узкого пика при 3420 см, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3130 см, двух лактамных карбонильных групп при 1722 см и при 1704 см, ароильной карбонильной группы при 1660 см и кетонной карбонильной группы при 1632 см.
1
6
В спектре ЯМР Н соединения (IVa), записанном в растворе в ДМСО-d, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют два синглета метальной группы при 0.82 м.д. и при 1.03 м.д. соответственно, два квадруплета метиленовых групп димедонового цикла при 1.96-2.28 м.д. и при 2.49-2.66 м.д. соответственно, два триплета метиленовых групп гидроксиэтильного заместителя при 3.13 м.д. и при 3.36 м.д. соответственно, синглет метальной группы метоксильного заместителя при 3.83 м.д., уширенные синглеты протонов двух групп ОН при 4.67 м.д. и 11.96 м.д., а также квадруплет протонов метиленовой группы бензильного заместителя при 4.90 м.д.
Пример 2. Фармакологическое исследование соединения (5а) на наличие антигипоксической активности.
Острую гипоксию с гиперкапнией, вызывали помещением каждой мыши в герметичную емкость из прозрачного стекла объемом 250 мл, определяли время положения мышей «на бок». За 1 час до помещения в гермообъем животным вводили однократно внутрибрюшинно исследованные химические вещества в дозе 50 мг/кг в виде суспензии с эквиобъемным количеством крахмальной слизи. Животным контрольных групп в тот же срок и тем же путем вводили равный объем растворителя.
Антигипоксическую активность сравнивали с известным антигипоксантом - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом (раствор для инъекций «Мексидол», пр-во ООО «Фармасофт», Россия), в дозе 50 мг/кг за 30 мин до начала эксперимента.
Антигипоксический эффект определялся по продолжительности жизни мышей в эксперименте в сравнении с контролем [Лукьянова Л.Д. Методические рекомендации по изучению препаратов, предлагаемых для изучения в качестве антигипоксических средств. / Л.Д. Лукьянова // М. 1990. - с. 10].
Предлагаемое вещество 1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-3'-(4-метоксибензоил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5' (1H,1'H,5H)-трион (5а) обладает фармакологической активностью, а именно антигипоксической активностью, и может найти применение в фармакологии в качестве потенциального лекарственного средства.