Обоснование назначения и применение Полиоксидония в лечении и профилактике ОРВИ

ИММУНОМОДУЛИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ

го

_Q

X

IS

.с^

Обоснование назначения и применение Полиоксидония в лечении и профилактике ОРВИ

М.И.Варфоломеева, Б.В.Пинегин ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА, России

Проанализировано иммуномодулирующее действие и эффективность Полиоксидония при лечении ОРВИ. Описана интерферониндуцирующая способность Полиоксидония в эксперименте и по клиническим данным. В целом в основе стимуляции выработки интерферонов лежит способность Полиокси-дония оказывать комплексный эффект на клетки иммунной системы в виде активации соответствующих сигнальных путей, ответственных за синтез этих цитокинов. Представленные данные позволяют сделать вывод, что к иммуномодулирующим, антиокси-дантным, детоксицирующим, мембранопротекторным можно добавить противовирусные свойства По-лиоксидония, что дает основание рекомендовать данный препарат для профилактики и лечения острых респираторных заболеваний.

Ключевые слова: ОРВИ, иммуномодуляторы, ин-терферон-а, интерферон-у, Полиоксидоний.

Rationale for use of Polyoxidonium for treatment and prevention of acute respiratory viral infection

M.I.Varfolomeeva, B.V.Pinegin State scientific centre Institute of Immunology, Moscow

This article review immunomodulatory action and efficacy of Polyoxidonium. Ability of interferon induction in experiment and clinic is described. In general ability of Polyoxidonium to stimulate production of interferon based on its complex effect on immune system cells with activation of appropriate signal pathways responsible for synthesis of cytokines. Presented data permit to conclude that antiviral effect may be added to immunomodulatory, antioxidative, detoxicative and membranoprotective features of Polyoxidonium. It may be reason for use this drug for prevention of acute respiratory viral infections.

Key words: acute respiratory viral infection, immu-nomodulators, interferon-a, interferon-g, polyoxidonium.

Острые респираторные заболевания являются самой распространенной патологией среди всех инфекционных заболеваний в мире. По данным ВОЗ, на их долю приходится около 90% случаев всех инфекционных заболеваний, ежегодно респираторными инфекциями болеет каждый третий житель планеты. Известно более двухсот возбудителей респираторных инфекций, которые вызывают грипп, острые респираторные инфекции (ОРИ) и др. Основными вирусными возбудителями респираторных заболеваний являются риновирусы (25-40% всех вирусов), ко-ронавирусы, вирусы гриппа и парагриппа. Реже встречаются респираторно-синтициальный вирус, аденовирусы, энтеровирусы, реовирусы и пикорна-вирусы. Острые вирусные заболевания респираторного тракта нередко осложняются бактериальной инфекцией и формированием вирусно-бактериальных ассоциаций (микст-инфекция), что, несомненно, приводит к более тяжелому течению заболеваний, изменению клинической картины. Помимо тяжелой клинической картины, которая сопровождает острые респираторные заболевания, значителен и экономический ущерб, который приносят данные нозологии, так в 2010 г., по данным Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, экономический ущерб по г. Москве от ОРВИ и гриппа составил 26 млрд 703,2 млн руб.

В настоящее время исследователи отмечают неуклонный и повсеместный рост респираторных заболеваний, возрастание случаев сочетанной патологии, склонность к затяжному течению и хронизации процессов, формирование полирезистентности к лекарственным препаратам. Полагают, что это является свидетельством ослабления систем защиты организма, прежде всего иммунной. Становится очевидным, что лечение должно быть комплексным и состоять из этиотропных химиотерапевтических средств, направленных на элиминацию возбудителя, и иммуномодулирующих препаратов, основной точкой приложения которых является нормализация функциональной активности иммунной системы больного человека. Клиническая медицина на сегодня располагает достаточным количеством им-мунотропных препаратов, каждый из которых обладает особенностями воздействия и возможностями применения в зависимости от этиологии, патогенеза и клинической картины заболевания. Развитие инфекционного процесса зависит от взаимодействия вируса и организма человека. Определены различные механизмы у вирусов для подавления иммунной защиты в организме людей. Но и человек располагает сложнейшей иммунной защитой против вирусов, механизмы развертывания которой достаточно полно изучены (описано 16 этапов) с выделением основных четырех защитных факторов:

• защитный фактор 1 включает в себя синтез плаз-мацитоидными дендритными клетками и макрофагами интерферонов 1 типа преимущественно интерферона а и в, способных деградировать вирусную РНК и препятствовать репликации вирусов;

Варфоломеева М.И., к.м.н., научный сотрудник ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА, России;

Пинегин Б.В., д.м.н., проф., заслуженный врач России, зав.отделом иммунодиагностики и иммунокоррекции ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА, России

• защитный фактор 2 включает активацию с помощью ШМ-гамма, выделяемого МКТ-лимфоцитами, МК-клеток, осуществляющих цитолиз клеток-мишеней;

• защитный фактор 3 представляет лизис инфицированных клеток цитотоксическими Т-лимфоци-тами (антигенспецифический вариант лизиса при сохранении экспрессии клетками молекул МНС-1);

• защитный фактор 4 включает нейтрализацию с помощью антител свободных вирусов, что предотвращает инфицирование клеток, также может способствовать элиминации вирусов макрофагами.

Таким образом, иммунная защита против вирусов формируется при участии многих механизмов врожденного и адаптивного иммунитета и реализуется в основном с помощью 4 факторов - интерфе-ронов, естественных и иммунных киллеров, нейтрализующих антитела [12].

Внимание исследователей привлек препарат По-лиоксидоний (сополимер М-окси-1,4 - этиленпипе-разина и (М-карбоксиэтил) - 1,4-этиленпиперази-ний бромида - высокомолекулярное соединение, не имеющее аналогов в мире и обладающее выраженной иммуномодулирующей активностью. В многочисленных клинических исследованиях доказана его высокая эффективность и безопасность, разработаны схемы и дозы введения при различных заболеваниях. Полиоксидоний является лекарственным средством с широким спектром фармакологических свойств и обладает иммуномодулирующим, детоксицирующим, антиоксидантным и противовоспалительным действием. Препарат выпускается в трех лекарственных формах: лиофилизат для приготовления раствора для инъекций и местного применения (интраназально и сублингвально, внутримышечно, внутривенно) 3 и 6 мг, суппозитории 6 и 12 мг, и таблетки 12 мг. Обладая иммуномодулирующим действием, он увеличивает резистентность организма в отношении локальных и генерализованных инфекций. В основе механизма иммуномодулирующего действия Полиоксидония лежит прямое воздействие на фагоцитирующие клетки и естественные клетки-киллеры, а также стимуляция ан-тителообразования. Иммуномодулятор восстанавливает иммунные реакции при вторичных иммунодефицитных состояниях, вызванных возбудителями бактериальных, вирусных, грибковых инфекций, осложнениях хирургических операций, травмах, ожогах, терапии цитостатиками и др. Наряду с иммуномодулирующим действием Полиок-сидоний обладает выраженной детоксикационной и антиоксидантной активностью, снижает цитотоксичность химических, лекарственных веществ и инфекционных агентов.

Препарат Полиоксидоний широко используется как при остром инфекционно-воспалительном процессе, так и в стадии обострения или ремиссии хронических заболеваний, а также в качестве монотерапии для реабилитации больных и профилактики последующих рецидивов. При сублингвальном применении Полиоксидоний активирует лимфоидные клетки, находящиеся в бронхах, носовой полости, евстахиевых трубах, т.е. в тех областях, которые являются входными воротами для любой респираторной инфекции из окружающей среды, следствием чего является повышение устойчивости этих органов к инфекционным агентам. При пероральном применении Полиоксидоний активирует лимфоидные клетки, находящиеся в

Рекомендован Президиумом Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов

полиоксидоний'

АЗОКСИМЕРА БРОМИД

Инновационный препарат комплексного действия:

• ИММУНОМОДУЛЯТОР • ДЕТОКСИКАНТ • АНТИОКСИДАНТ

ЛОР

ГИНЕКОЛОГИЯ

УРОЛОГИЯ

ПЕДИАТРИЯ

ИММУНОЛОГИЯ

ИММУНОМОДУЛЯТОР

ДЕТОКСИКАНТ

АНТИОКСИДАНТ

АЛЛЕРГОЛОГИЯ

ХИРУРГИЯ

ДЕРМАТОЛОГИЯ

ТЕРАПИЯ

Применение Полиоксидония способствует:

• более быстрой нормализации общих и местных клинических симптомов;

• купированию болевого синдрома;

• сокращению сроков лечения;

• ранним положительным изменениям при инструментальных методах исследований;

• нормализации СОЭ, лейкоцитоза, лейкоцитарной формулы, иммунологических показателей;

• увеличению длительности ремиссии

Полиоксидоний*

Включен в перечень ЖНВЛС

(Распоряжение правительства РФ от 29 марта 2007г. №37б-р) ♦Жизненно Необходимые и Важнейшие Лекарственные Средства

НПО

П ЕТРО В АКСфарм

Препараты будущего - сегодня

ИММУНОМОДУЛИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ

Рис.1. Экспрессия молекул ко-стимуляции ДК под действием Полиоксидония

С 080

160

140

120

100

80

60

40

20

а і а а I

1

10

100

1000

Полиоксидоний,

мкг/мл

С086

0,1

лпс,

мкг/мл

140

120

100

10 100 1000 0,1

Полиоксидоний,

мкг/мл

лпс,

мкг/мл

Рис.2. Влияние Полиоксидония на представление гемагглютининов вируса гриппа ДК аутологичным Т-хелперам

ЛПС

Нагрузка ДК ПО

Смесь ГА

Рис.3. Влияние Полиоксидония на представление гемагглютининов вируса гриппа ДК аутологичным Т-хелперам

г

8

5:

ЛПС •

Нагрузка ДК ПО

Смесь ГА '

аСОЗ .

О

СП

2:

Р

Ю

го

_й

X

.СІ

кишечнике, а именно В-клетки, продуцирующие секреторные IgA.

Способность Полиоксидония стимулировать образование интерферона связана с его способностью оказывать эффект на антиген-презентирующие клетки: макрофаги и дендритные клетки. В лаборатории клинической иммунологии нашего института М.В.Па-щенковым было обнаружено, что при совместном культивировании Полиоксидоний усиливает экспрессию на мембране дендритных клеток ко-стиму-лирующих молекул СЭ80+ и СЭ86+ (рис.1), играющих исключительно важную роль в образовании иммунологического синапса с Т- и В-лимфоцитами. Этот процесс является основным в инициации адаптивного иммунного ответа и индукции синтеза цитокинов.

Полиоксидоний стимулирует процесс презентации дендритными клетками специфических антигенов Т-клеткам, что проявляется в повышенной их пролиферации и синтезе ИФН-у. Дендритные клетки, нагруженные смесью гемагглютининов и По-лиоксидония, обладали способностью стимулировать пролиферацию аутологичных СЭ4+ Т-клеток (рис. 2) и индуцировать синтез СЭ4+ Т-клетками ИФН-у (рис. 3). Причем в последнем случае продукция этого цитокина была более интенсивной, чем при активации дендритных клеток смесью гемаг-глютининов и липополисахаридов (ЛПС). Как известно, ЛПС - одни из наиболее сильных стимуляторов системы интерферонов.

Иммуномодулирующее действие (в том числе и интерферониндуцирующие свойства) Полиоксидо-ния было подтверждено клиническими данными:

• При лечении пациентов с туберкулезом легких (инфильтративным, фиброзно-кавернозным, диссеминированным, казеозной пневмонией). Всем больным проводилась специфическая противоту-

беркулезная терапия. В основной группе проводилось также лечение Полиоксидонием внутримышечно. В этой группе отмечена более быстрая положительная динамика клинической картины, а также увеличение количества СЭ3+-лимфоцитов, содержащих у-интерферон в 2 раза, а также повышение продукции у-интерферона в 1,5-2 раза [5]. При лечении двусторонней очаговой пневмонии у детей раннего возраста. Во время пребывания в стационаре все дети получали комплексную терапию (муколитическую, антибактериальную, дез-интоксикационную и др.). Опытная группа получала Полиоксидоний внутримышечно по схеме: 0,1 мг/кг 1 раз в 3 дня, курсом 5 введений. Наблюдение в динамике позволило установить, что при включении иммуномодулирующей терапии улучшилось общее состояние, уменьшились признаки интоксикации, одышка, хрипы в легких, а также нормализация иммунологических показателей. Сроки пребывания в стационаре составили 18,6±1,8 сут, что было на 2-8 сут меньше, чем в контрольной группе. Также в опытной группе выявлено увеличение интерферона-а в 2 раза по сравнению с уровнем до лечения, при этом в группе контроля значительных изменений уровня ин-терферона-а не зарегистрировано [2, 3].

При проведении комбинированной аллергенспе-цифической иммунотерапии у больных атопической бронхиальной астмой с клиническими и лабораторными проявлениями вторичной иммунной недостаточности. Пациенты успешно переносили лечение, побочных эффектов и обострения интеркуррентных заболеваний при лечении не наблюдалось. Также до 1-2 раз в год сократилась частота обострений рецидивирующих воспалительных заболеваний после лечения. После лечения

отмечалось увеличение уровня интерферона-у в сыворотке крови в 1,5 раза по сравнению с уровнем до терапии [11].

Таким образом, анализ собственных данных и данных литературы показывает, что Полиоксидо-ний обладает способностью стимулировать синтез ИФН-а и ИФН-у в культуре мононуклеаров периферической крови человека.

В отношении ИФН-у этот эффект связан также с выявленной нами активацией Полиоксидонием дендритных клеток, проявляющейся в повышении их способности стимулировать Т-хелперы, синтезировать ИФН-у и пролиферировать под влиянием специфического антигена. В целом же в основе стимуляции По-лиоксидонием синтеза интерферонов лежит его способность оказывать комплексный эффект на клетки иммунной системы, что заключается в его способности активировать соответствующие сигнальные пути, ответственные за синтез этих цитокинов.

при

100Л

плексном лечении заболеваний, протекающих с нарушениями в иммунной системе, но и в виде монотерапии при проведении иммунореабилитационных мероприятий. При монотерапии путем введения По-лиоксидония интраназально детям с хронической носоглоточной инфекцией (хронический аденоидит, гиперплазия глоточной миндалины II степени, сочетание хронического аденоидита и хронического тонзиллита), у 85% пациентов отмечен отличный и хороший клинический эффект: через сутки уменьшаются интенсивность головной боли и выраженность симптомов интоксикации, через 4-5 сут улучшается носовое дыхание, а через 1 мес уменьшается гипертрофия глоточной миндалины у 55% пациентов (при стандартной терапии такого эффекта практически не наблюдалось: гиперемия задней стенки глотки сохранялась до 10 дней, гипертрофия глоточной миндалины не изменялась). Также отмечена нормализация спонтанного фагоцитоза гранулоци-тов, сохраняющаяся в последующие 2 мес. В назальном секрете увеличивались уровни лизоцима и 8^А (в 1,2 раза) и были сопоставимы с уровнем указанных показателей у эпизодически болеющих детей. Через 1 мес после лечения значительно изменяется микробный пейзаж слизистых оболочек носоглотки и полностью исчезают патогенные микроорганизмы, в том числе и р-гемолитический стрептококк [1].

Особый интерес вызывала эффективность По-лиоксидония у часто и длительно болеющих респираторными вирусными заболеваниями людей. В трех различных регионах России были проведены ограниченные иммуноэпидемиологические испытания по оценке сезонной заболеваемости гриппом и ОРЗ, ее снижения при использовании в качестве профилактического средства таблетированной формы Полиоксидония (12 мг).

На большой выборке пациентов (280 детей) показано использование Полиоксидония в сочетании с витаминным комплексом (ревит) для профилактики ОРЗ и других заболеваний верхних дыхательных путей. Включение Полиоксидония в схему лечения совместно с витаминотерапией приводило к снижению заболеваемости ОРЗ и гриппом в 3 раза у часто и длительно болеющих детей по сравнению с группой, принимающей только витаминный комплекс (24 и 70 случаев соответственно); уменьшению на 66% частоты других инфекционно-воспалительных заболеваний (ангины, бронхита, пневмонии, острых кишечных инфекций), а также повышению среднего показателя успешности обучения за счет более частой посещаемости занятий [6, 7].

В ходе открытого контролируемого рандомизированного исследования 360 часто болеющих респираторными инфекциями пациента в возрасте 18-60 лет были равномерно распределены в 4 группы, которые наблюдались в течение 8 мес. 3 группы пациентов по 90 человек, принимали Полиоксидоний по 24, 36 и 48 мг/сут и 4-ая, контрольная группа пациентов (90 человек), принимала витаминный комплекс Ундевит. В результате этого наблюдения авторы [10] сделали вывод, что прием Полиоксидония (24, 36 и 48 мг/сут в течение 10 дней) позволил снизить заболеваемость респираторными инфекциями у часто болеющих по сравнению с применением витаминного комплекса Ундевит в контрольной группе. Наибольшая эффективность была выявлена при использовании дозы 24 мг/сут. В этой группе число заболевших ОРЗ уменьшилось в 4 раза при сравнении с контрольной группой (индекс эффективности профилактики ОРЗ составил 4,11, показатель защищенности - 75,75%).

Изучение эффективности Полиоксидония у 60 человек проведено лабораторией клинической иммунологии нашего института в г. Нижний Тагил (по особенностям промышленного производства относится к зоне экологического бедствия). Исследование позволило установить, что у 53% пациентов, принимавших Полиоксидоний, таблетки 12 мг, перорально по 1 таблетке 2 раза в день, в течение 10 дней, острых респираторных заболеваний в эпидемический сезон не было отмечено. У 46,7% наблюдаемых отмечались ОРВИ, но частота и длительность их существенно снизились (до лечения частота ОРВИ у всех исследуемых пациентов составила 3 и более эпизода за год, после профилактического приема Полиоксидония лишь у 16,7% отмечено 2 и более эпизода ОРВИ за год).

Было установлено, что до приема Полиоксидония уровень ИФН-а сыворотки крови составил 7,18±2,34 пкг/мл, после приема - 14,09±2,43 пкг/мл (р<0,05).

Таким образом, иммуномодулирующий эффект Полиоксидония связан с его воздействием на клетки врожденного иммунитета (нейтрофилы, макрофаги, естественные киллеры), а также на клетки адаптивного иммунитета (В- и Т-лимфоциты). Это приводит к усилению функциональных свойств фагоцитов, киллеров, синтеза цитокинов, повышающих продукцию В-лимфоцитами антител и функцио-нальую активность Т-клеток. Эффективность По-лиоксидония в комплексной терапии респираторных заболеваний, протекающих на фоне дисфункции иммунной системы у взрослых и детей, дает возможность рекомендовать его включение в стандарты лечения и профилактики ОРВИ.

Заключение

Разработан и введен в медицинскую практику иммуномодулятор, обладающий целым комплексом свойств (иммуномодулирующими, антиоксидантны-ми, детоксицирующими, мембранопротекторными) и не вызывающий побочных реакций. Препарат хорошо изучен, доказана его высокая эффективность и безопасность. Полиоксидоний можно назначать в любую фазу воспалительного процесса, но наиболее эффективно его назначение одновременно с этиотроп-ными препаратами. В виде монотерапии препарат используется для реабилитации и профилактики инфекционных заболеваний бактериальной, вирусной, грибковой этиологии. В целом в основе стимуляции интерферонов лежит способность Полиоксидония оказывать комплексный эффект на клетки иммунной системы в виде активации соответствующих сигнальных путей, ответственных за синтез этих цитокинов.

о

Ж.

О

I—

ю

<и

го

-О

о

ou

р

ю

н е

а

Представленные нами данные позволяют сделать вывод, что к иммуномодулирущим, антиоксидантным, детоксицирующим, мембранопротекторным эффектам можно добавить противовирусные свойства По-лиоксидония, что дает нам основание рекомендовать данный препарат для профилактики острых респираторных заболеваний, в том числе гриппа.

Литература

1. Вавилова В.П., Перевощикова Н.К., Ризо А.А., Павленко С.А., Филиппова ТВ., Милькова ТЮ., Августан Л.А. Применение отечественного иммуномодулятора Полиоксидония в практике лечения детей с патологией лимфоглоточного кольца. Аллергология и иммунология в педиатрии. 2005; 1 (4): 47-53.

2. Иллек Я.Ю., Галанина А.В., Зайцева Г.А. Эффективность Полиоксидония при тяжелом течении пневмонии у детей раннего возраста. Terra Medica Nova. 2005; 3: 12-14.

3. Клинина Н.М. Применение Полиоксидония у часто и длительно болеющих детей. Signatura СПб., 2006; 2: 33.

4. Караулов А.В., Ликов В.Ф. Иммунотерапия респираторных заболеваний: руководство для врачей. М.: 2004; 33.

5. Комогорова Е.Э. Особенности показателей клеточного иммунитета у больных разными формами туберкулеза легких и влияние

на эти показатели полиоксидония. Автореферат диссертации на соискание ученой степени канд.мед.наук, М.: 2004; 23.

6. Михайленко А.А., Пинегин Б.В. и др. Отдаленный профилактический эффект сублингвального приема Полиоксидония у длительно и часто болеющих детей. Сборник материалов Х111 Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.: 2006; 559.

7. Михайленко А.А., Пинегин Б.В. и др. Иммунологические и социальные аспекты длительно и часто болеющих детей. Signatura СПб: 2006; 1: 21-27.

8. Моисеева Е.Л., Соловьев К.И., Гришенков Г.В. Опыт клинического применения Полиоксидония в комплексной терапии заболеваний органов дыхания. Signatura СПб: 2006; 1: 3-13.

9. Пинегин Б.В., Варфоломеева М.И. Влияние иммуномодулятора на синтез интерферона. Лечащий врач. 2010; 10: 2-5.

10. Скачков М.В. Безопасность и эффективность Полиоксидония для профилактики ОРЗ у длительно и часто болеющих пациентов. Медицинский вестник. 33; 13.

11. Шогенова М.С. Аллергопатология в Кабардино-Балкарской республике (клинико-иммунологическая и аллергологическая характеристика, оптимизация лечения). Автореферат на соискание ученой степени доктора.мед.наук. М.: 2005; 49.

12. Ярилин А.А. Иммунология: учебник. М.ГЭОТАР Медиа, 2010; 752.

-Q

н

IS

р