Возможности Престанса в коррекции эндотелиальной дисфункции у пациентов с артериальной гипертонией и гипертрофией левого желудочка

Возможности Престанса в коррекции эндотелиальной дисфункции у пациентов с артериальной гипертонией и гипертрофией левого желудочка

Е.В. Филиппов

Наличие эндотелиальной дисфункции (ЭД) и гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) у пациентов с артериальной гипертонией (АГ) удваивает риск будущих сердечно-сосудистых событий, что требует выбора агрессивной терапевтической стратегии, целью которой является улучшение функции эндотелия и уменьшение массы миокарда левого желудочка. Целью исследования являлась оценка функции эндотелия у пациентов с неконтролируемой АГ, ГЛЖ и ЭД на фоне приема периндоприла/амлодипина (Престанс) в течение 6 мес. В исследование включались пациенты в возрасте 25-64 лет с неконтролируемой АГ любой степени на фоне приема любой предшествующей антигипертензивной терапии и с подтвержденной ГЛЖ. На первом и последнем визитах у всех пациентов проводилась фотоплетизмо-графическая оценка ЭД с окклюзионной пробой. В исследование было включено 54 пациента (48,1% мужчин, 51,9% женщин; средний возраст 44,4 ± 5,1 года). У пациентов с АГ высокого риска на фоне приема Престанса помимо снижения артериального давления (АД) было также выявлено снижение выраженности ЭД. Так, за период наблюдения ЭД крупных и резистивных артерий уменьшилась в общей группе с 66,7 до 29,6% (р < 0,05), а у 9,3% пациентов через 6 мес постоянной терапии не отмечалось признаков ЭД. На фоне проведения комбинированной терапии периндопри-лом/амлодипином (Престанс) у 87,0% пациентов был достигнут целевой уровень АД.

Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, артериальная гипертония, гипертрофия левого желудочка, периндо-прил, амлодипин.

Артериальная гипертония (АГ) является одним из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Глобальное бремя АГ возрастает, и, по прогнозам, к 2025 г. число заболевших достигнет 1 500 000 000. Высокая распространенность АГ отмечается прежде всего в развивающихся странах, где мало лиц контролируют свое артериальное давление (АД), что приводит к эпидемии ССЗ [1].

Повышенное АД служит причиной 2/3 всех инсультов и половины всех случаев ишемической болезни сердца [2]. Примерно 50% этих заболеваний ассоциированы с АГ, а 50% - с предгипертонией [2]. Таким образом, АГ остается одной из основных причин смерти и одной из главных проблем здравоохранения в мире.

Одним из механизмов, который обеспечивает прогрес-сирование АГ и поражение органов-мишеней, является эндотелиальная дисфункция (ЭД). Она запускает целый ряд биохимических взаимодействий, которые в конечном счете приводят к уменьшению влияния эндотелийрелаксирую-щих факторов и усилению влияния вазоконстрикторных факторов (ангиотензин II и эндотелин) [3]. Эти изменения способствуют структурному повреждению микроциркуля-торного русла (ремоделирование сосудов, уменьшение количества капилляров и их длины на единицу объема ткани),

Евгений Владимирович Филиппов - докт. мед. наук, доцент кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВО "Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" МЗ РФ. Контактная информация: dr.philippov@gmail.com

развитию повреждения органов-мишеней и поддержанию повышенного АД [4].

Типичное проявление неконтролируемой АГ - наличие у пациента гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). Ее частота в этой группе пациентов может достигать 90% (по данным эхокардиографии (ЭхоКГ)). В общей популяции пациентов с АГ частота ГЛЖ составляет примерно 30% [5].

Наличие ЭД и ГЛЖ у пациентов с АГ удваивает риск будущих сердечно-сосудистых событий, что требует выбора агрессивной терапевтической стратегии, целью которой является улучшение функции эндотелия и уменьшение массы миокарда левого желудочка [6, 7]. Один из вариантов лечения таких пациентов - комбинированная терапия ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокатором кальциевых каналов (БКК) (периндо-прил/амлодипин), которые доказали свое положительное влияние как на ЭД, так и на ГЛЖ [8, 9].

Целью исследования являлась оценка функции эндотелия у пациентов с неконтролируемой АГ, ГЛЖ и ЭД на фоне приема периндоприла/амлодипина (Престанс) в течение 6 мес.

Материал и методы

Исследование проводилось в соответствии с протоколом, который был утвержден этическим комитетом и соответствовал принципам Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА), утвержденной на 18-й Генеральной ассамблее ВМА (Хельсинки, Финляндия, июнь 1964 г.), с изменениями, принятыми на 59-й Гене-

ральной ассамблее ВМА (Сеул, Республика Корея, октябрь 2008 г.), и стандартам GCP (good clinical practice - надлежащая клиническая практика).

Критериями включения в исследование были: подписанное информированное согласие; трудоспособный возраст 25-64 года; неконтролируемая АГ (систолическое АД (САД) >140 мм рт. ст., диастолическое АД (ДАД) >90 мм рт. ст.) любой степени на фоне приема любой предшествующей антигипертензивной терапии; ГЛЖ, подтвержденная при помощи ЭхоКГ; стабильное течение АГ в последние 3 мес. Критериями исключения являлись: длительные, не купирующиеся антигипертензивными препаратами кризы (повышение САД >180 мм рт. ст. и/или ДАД >110 мм рт. ст. в течение более 1 ч, сопровождающееся клинической симптоматикой); острое, угрожающее жизни состояние на момент подписания информированного согласия; невозможность проведения процедур исследования; отказ пациента от сотрудничества с конкретным исследователем; вторичная АГ; наличие тяжелой хронической болезни почек или клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, <60 мл/мин; наличие тяжелой печеночной недостаточности или уровень аланинами-нотрансферазы, в 3 раза превышающий верхнюю границу нормы, вместе с общим билирубином >20,5 мкмоль/л; прием периндоприла в последние 30 дней перед включением в исследование; прием Престанса в последние 30 дней перед включением в исследование; участие в исследованиях с Престансом ранее; планирующееся хирургическое вмешательство в течение 30 дней от момента включения в исследование; известная ВИЧ-инфекция или хронический гепатит С; тяжелое заболевание легких; известное злокачественное онкологическое заболевание; наличие у пациента нестабильной ишемической болезни сердца; острый инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения в предшествующие 3 мес; сахарный диабет 1-го типа; декомпенсированный сахарный диабет 2-го типа; известная непереносимость ИАПФ или БКК; прием пациентом более 3 антигипертензивных препаратов.

На 1-м визите (скрининг/включение) у всех пациентов были проведены ЭхоКГ, электрокардиография, забор биообразцов (липидный спектр, мочевая кислота, С-реактивный белок, креатинин), исследование микроальбуминурии, оценка качества жизни при помощи опросника EQ-5D (European Quality of Life 5-Dimensions questionnaire -Европейский опросник по оценке качества жизни), измерение АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), массы тела и роста.

На каждом последующем визите проводилась оценка нежелательных явлений, качества жизни при помощи опросника EQ-5D и выполнялся тест на комплаентность Мориски-Грина. Комплаентными считались пациенты, набравшие 4 балла по этому опроснику. Также проводилось измерение массы тела, АД, ЧСС. Пациентам был выдан

Таблица 1. Схема терапии Престансом в проведенном исследовании

Визит Краткое описание визита

1-й (включение) Начальное обследование, проверка соответствия критериям включения/исключения, забор биохимических образцов, оценка эндотелиальной функции. Назначение Престанса по схеме: • доза 5/5 мг назначалась пациентам, получающим любую монотерапию; • доза 10/5 или 5/10 мг назначалась пациентам, получающим комбинацию двух препаратов, по решению врача; • доза 10/10 мг назначалась пациентам, получающим комбинацию трех препаратов

2-й

3-й

4-й (через 2 мес) Проверка достижения целевых уровней АД (измерение во время визита и профиль домашнего АД); оценка эффективности приема Престанса и его переносимости

5-й (через 3 мес) Проверка достижения целевых уровней АД (измерение во время визита и профиль домашнего АД); оценка эффективности приема Престанса и его переносимости

6-й (через 6 мес) Проверка достижения целевых уровней АД (измерение во время визита и профиль домашнего АД); оценка эффективности приема Престанса и его переносимости. Оценка эндотелиальной функции

дневник ежедневного контроля домашнего АД, который проверялся на следующих визитах исследователями.

Длительность наблюдения составила 6 мес. На первом и последнем визитах у всех пациентов проводилась оценка эндотелиальной функции с использованием аппарата "Ангиоскан" (ООО "Ангиоскан-Электроникс", Россия), в основе действия которого лежит регистрация пульсовой волны при помощи фотоплетизмографии. Наличие ЭД устанавливали методом окклюзионной пробы. Определяли состояние функции эндотелия в системе микроциркуляции и в крупных мышечных артериях при помощи теста с реактивной гиперемией. Оценка проводилась по сдвигу фаз (задержка прохождения сигнала) на участке дистальнее места окклюзии и индексу окклюзии по амплитуде. Феномен сдвига фаз определяется влиянием монооксида азота на гладкомышечные клетки стенки крупных мышечных артерий (плечевой и лучевой), что приводит к снижению скорости волны на этом участке. Для определения сдвига фазы регистрируется время отставания пульсовой волны

с

Таблица 2. Характеристика пациентов на 1-м визите

на руке, на которой проводилась окклюзия. Пороговым значением, отделяющим нормальную функцию от состояния дисфункции, является время отставания >10 мс. Индекс окклюзии по амплитуде - прирост кровенаполнения капилляров руки в ответ на проведенную окклюзию. При этом вводится поправка на изменение амплитуды сигнала в референсном канале (сигнал с другой руки). На основании этого индекса делается вывод о состоянии эндотелиаль-ной функции в мелких резистивных артериях и артериолах. При сохраненной функции эндотелия эта величина должна превышать значение 2,0, что свидетельствует о более чем двукратном увеличении амплитуды сигнала.

Нормальной эндотелиальной функцией считались значения сдвига фаз >10 мс и индекс окклюзии по амплитуде >2,0. Эндотелиальная дисфункция крупных артерий определялась на основании значения сдвига фаз <10 мс, ЭД резистивных артерий - по индексу окклюзии по амплитуде <2,0. В случае отклонений от нормы этих двух параметров диагностировали ЭД обоих типов.

Схема терапии Престансом представлена в табл. 1.

Статистический анализ проводился с использованием пакета прикладных программ SPSS Statistics 20.0 и Microsoft Excel 2011. Значения представлены в виде описательной статистики при 95% доверительном интервале (ДИ) как средние значения ± стандартное отклонение или медиана и интерквартильный размах. Сравнение выборок проводилось при помощи U-критерия Манна-Уитни, медианного критерия или критерия х2 при p < 0,05. При оценке относительного риска и отношения шансов применялась модель риска или модель Mantel-Haenszel. Все тесты проводились с использованием двусторонних критериев при 95% ДИ.

Результаты

В исследование было включено 54 пациента (48,1% мужчин, 51,9% женщин; средний возраст 44,4 ± 5,1 года). Характеристика группы на 1-м визите (включение) представлена в табл. 2. Средняя продолжительность АГ в группе составила 7,2 (10,5-17,8) года. У 92,6% пациентов имела место 2-я степень АГ при включении в исследование. Постоянная антигипертензивная терапия начиналась приблизительно через 1,4 года после выявления заболевания, ее средняя продолжительность составляла 13,1 (4,1-12,6) года. У 13,0% пациентов имелся инфаркт миокарда в анамнезе, у 3,7% был сахарный диабет, а у 14,9% - нарушенная толерантность к глюкозе. Ожирение и дислипидемия превалировали среди факторов риска (46,3 и 81,5% соответственно), в то время как частота курения составила всего 14,9%.

Большинство пациентов до включения в исследование получали комбинированную терапию, при этом среднее количество принимаемых препаратов составило 2,2 ± 0,1. Частота приема фиксированных комбинаций составила 18,4%, ИАПФ принимали 61,1% пациентов, блокаторы

Показатель Значение

Средний возраст, годы 44,4 ± 5,1

Мужской пол, % 48,1

Средняя продолжительность АГ, годы

Средняя продолжительность постоянной терапии АГ, годы

Среднее САД, мм рт. ст. 161,7 ± 10,4

Среднее ДАД, мм рт. ст. 93,0 ± 9,3

Средняя ЧСС, в 1 мин 72,6 ± 10,0

Степень АГ (на фоне терапии), %

1-я 3,7

2-я 92,6

3-я 11,1

Оценка состояния здоровья пациентом по EQ-5D, баллы 61,9 ± 14,1

Анамнез, %

инфаркт миокарда 13,0

АКШ/ЧКВ 0,0

нарушенная толерантность к глюкозе 14,9

сахарный диабет 3,7

ХБП 3,7

ХОБЛ 1,9

Некоторые факторы риска, %

курение 14,9

ожирение 46,3

злоупотребление алкоголем 4,1

дислипидемия (ОХС >5,0 ммоль/л и/или ЛПНП >3,0 ммоль/л) 81,5

микроальбуминурия 9,3

подтвержденная ГЛЖ (ИММЛЖ >125 г/м2) 100,0

риск по шкале SCORE >5% 11,1

Препараты, используемые до включения в исследование, %

ИАПФ 61,1

БРА 15,0

БКК 16,7

диуретики 24,1

ББ 35,2

моксонидин 3,7

статины 29,6

ацетилсалициловая кислота 29,6

Комбинированная терапия АГ, % 63,0

Фиксированные комбинации для лечения АГ, % 18,4

Среднее количество используемых антигипертензивных препаратов, абс. 2,2 ± 0,1

Обозначения: АКШ - аортокоронарное шунтирование, ББ - Р-бло-каторы, БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина II, ИММЛЖ -индекс массы миокарда левого желудочка, ЛПНП - липопротеиды низкой плотности, ОХС - общий холестерин, ХБП - хроническая болезнь почек, ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких, ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство, SCORE -Systematic COronary Risk Evaluation (шкала оценки сердечно-сосудистого риска).

(а) 180 160 140

S 120

i—

CL

ф 80 ш i

5

6 60 40

_ 94,3

20

0

161,0

J42.2

129,9

85,5

79,5

^ 119,8 117,4

74,4 72,7 72,3

_L

_L

_L

_L

_L

_L

1-й 2-й 3-й 4-й 5-й 6-й

Визит

1-й 2-й

3-й 4-й

Визит

5-й

6-й

-САД

-ДАД

Рис. 1. Динамика средних САД, ДАД (а) и ЧСС (б) в течение 6 мес на фоне приема периндоприла/амлодипина. р < 0,05 для средних САД и ДАД на 1-м визите (включение) в сравнении с 3-6-м визитом.

рецепторов ангиотензина II - 15,0%, БКК - 16,7%. Частота приема диуретиков составила 24,1%, а p-блокаторов -35,2%. Кроме того, 29,6% пациентов принимали статины.

По структуре ЭД до включения в исследование была представлена следующим образом:

• нормальная эндотелиальная функция - 0%;

• ЭД крупных или резистивных артерий - 33,3%;

• ЭД обоих типов - 66,7%.

На 1-м визите (включение) периндоприл/амлодипин был назначен в следующих дозах:

• 5/5 мг - 51,8%;

• 5/10 мг - 13,0%;

• 10/5 мг - 20,4%;

• 10/10 мг - 14,8%.

На рис. 1 представлена динамика средних САД, ДАД и ЧСС за 6 мес. Средние САД и ДАД снизились за период наблюдения со 161,0 ± 9,8 до 117,4 ± 10,0 мм рт. ст. (р < 0,05) и с 94,3 ± 9,2 до 72,3 ± 6,9 мм рт. ст. соответственно (р < 0,05). Средние САД и ДАД снижались менее 140 и 90 мм рт. ст. соответственно к 3-му визиту (1 мес), оставаясь в этих пределах на всех последующих визитах.

Наиболее часто используемыми дозами Престанса на 1-м визите (включение) были 10/5 и 5/5 мг по периндопри-лу/амлодипину (рис. 2). Со 2-й недели количество пациентов, принимающих дозу 10/10 мг, возрастало, достигая 27,8% к 6-му визиту (6 мес) (р < 0,05). Изменение в структуре приема препарата по дозе происходило за счет снижения количества пациентов, принимающих Престанс 5/5 мг,

и увеличения доли лиц в группе 10/10 мг. Индапамид в этом исследовании не был назначен ни одному пациенту.

Количество пациентов с АГ, у которых был достигнут целевой уровень АД на фоне приема периндоприла/ам-лодипина, увеличивалось от визита к визиту и к 6-му ви-100

се

90 80 70 60 50

20 10

14,8

20,4

13,0

51,8

22,2

24,1

13,0

40,7

25,9

24,1

11,1

38,9

27,7

24,1

9,3

38,9

27,7

24,1

9,3

38,9

27,7

24,1

9,3

38,9

1-й 2-й 3-й 4-й 5-й 6-й

Визит

5/5 мг  5/10 мг  10/5 мг  10/10 мг

Рис. 2. Использование различных доз периндоприла/ам-лодипина за период исследования.

с

100

90

80

£ 70

:1

га

с £

60

50

40

30

20

10

85,2

87,0 87,0

63,0

37,0

1-й 2-й 3-й 4-й 5-й 6-й

Визит

Рис. 3. Частота достижения целевого уровня АД в выборке на фоне приема периндоприла/амлодипина в течение 6 мес.

m" о

т ш s =1

га

£

100 г

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

- 29,6

- 66,7

- 61,1

- 33,3

9,3

1-й

Визит

Без ЭД  ЭД КА или РА 1ЭДКА+РА

Рис. 4. Динамика ЭД в течение 6 мес на фоне приема периндоприла/амлодипина. КА - крупные артерии, РА - рези-стивные артерии.

зиту (6 мес) составило 87,0% (рис. 3). У всех пациентов была оценена вариабельность средних САД и ДАД между последними тремя визитами. Она составила 3,91 ± 0,84 и 3,67 ± 0,77 мм рт. ст. соответственно. У 3,7% пациентов, завершивших исследование, имели место повышенные значения этого показателя, что могло увеличивать у них риск неблагоприятных исходов.

На протяжении всего исследования нежелательные явления (головные боли, слабость) встречались только в 3,7% случаев. Они не потребовали отмены препарата, и все пациенты завершили исследование. Такой низкий процент нежелательных явлений, безусловно, способствовал увеличению приверженности к лечению, которая оценивалась по опроснику Мориски-Грина. На 1-м визите (включение) были привержены к лечению 64,8% пациентов, по истечении 6 мес их количество возросло до 79,6% (р = 0,04). Динамика состояния здоровья, оцененная с помощью опрос-

ника EQ-5D, также была положительной, достигнув 77,9 ± ± 10,1 балла на 6-м визите (6 мес) (табл. 3).

На 1-м визите (включение) и 6-м визите (6 мес) у всех пациентов оценивали ЭД. На фоне приема периндоприла/амлодипина только у 29,6% обследованных имела место ЭД обоих типов (р < 0,05), ЭД крупных или резистивных артерий регистрировалась у 61,1% пациентов, а у 9,3% пациентов не имелось признаков ЭД (рис. 4).

Таким образом, на сегодняшний день существуют эффективные антигипертензивные препараты (периндо-прил/амлодипин), способные улучшать показатели эндо-телиальной функции, что может способствовать снижению рис ка развития неблагоприятных осложнений у пациентов с АГ.

Обсуждение

Эндотелиальная дисфункция является одним из ключевых факторов, ассоциирующихся с неблагоприятными исходами. Так, в исследовании МЕРИДИАН-РО, включавшем 1622 пациента в возрасте 25-64 лет, было установлено, что, по данным однофакторной модели пропорциональных рисков Кокса, наличие ЭД, измеренной при помощи окклю-зионной пробы, ассоциируется с показателем смерти от всех причин (отношение шансов 2,54; 95% ДИ 1,03-6,24; р = 0,043; критерий Вальда 4,111) [10].

За последнее 10-летие был проведен ряд исследований, в которых была доказана способность ИАПФ и БКК положительно влиять на ЭД [11-13]. Также следует отметить, что само по себе снижение АД может приводить к уменьше-

Таблица 3. Некоторые характеристики выборки на фоне приема периндоприла/амлодипина в течение 6 мес

Показатель 1-й визит (включение) 6-й визит (6 мес) р

Нежелательные явления, % 0,0 3,7 0,09

Частота приверженности к лечению (4 балла по опроснику Мориски-Грина), % 64,8 79,6 0,04

Состояние здоровья пациента по опроснику EQ-5D, баллы 61,9 ± 10,3 77,9 ± 10,1 0,021

нию выраженности ЭД. Однако наиболее значительное положительное влияние на эндотелиальную функцию среди всех антигипертензивных препаратов оказывали ИАПФ и БКК. Регулярная физическая активность и прием статинов также приводили к ее улучшению [11-13].

В исследовании НИКОМАХ, в котором оценивали влияние комбинированной терапии периндоприлом/амлодипи-ном (Престанс) на ЭД в течение 12 нед, также наблюдалось значимое уменьшение количества пациентов с ЭД крупных и резистивных сосудов, оцененной при помощи окклюзи-онной пробы по сдвигу фаз и индексу окклюзии по амплитуде [14]. Однако большинство таких исследований были короткими, что не позволяет говорить о продолжительном влиянии препарата на ЭД.

В представленном исследовании у пациентов с АГ высокого риска была продемонстрирована эффективность Престанса в уменьшении выраженности изменения сдвига фаз и индекса окклюзии по амплитуде в течение 6 мес. Так, час тота встречаемости этих признаков, характеризующих ЭД крупных и резистивных артерий, уменьшилась в общей группе с 66,7 до 29,6% (р < 0,05). Кроме того, у 9,3% пациентов через 6 мес постоянной терапии не имелось признаков ЭД.

Эффективность Престанса также подтверждалась высоким процентом достижения целевого уровня АД на последнем визите (87,0% пациентов). Следует отметить, что частота нежелательных явлений составила 3,7%, несмотря на значительное снижение АД к концу исследования (САД -со 161,0 ± 9,8 до 117,4 ± 10,0 мм рт. ст., ДАД - с 94,3 ± 9,2 до 72,3 ± 6,9 мм рт. ст.). Хорошая приверженность к лечению (по данным опросника Мориски-Грина) к 6-му визиту (6 мес) была зарегистрирована у 79,6% больных. Также повысилась самостоятельная оценка состояния здоровья по 100-балльной шкале (опросник EQ-5D) - с 61,9 ± 10,3 до 77,9 ± 10,1 балла. Эти данные свидетельствуют о хорошей переносимости Престанса и высокой комплаентности пациентов на фоне его приема.

Обращают на себя внимание и низкие показатели межвизитной вариабельности средних САД и ДАД у пациентов, получавших стабильную дозу препарата в последние 4 мес исследования. Только у 3,7% пациентов отмечалась повышенная вариабельность САД/ДАД, что может быть предиктором неблагоприятных исходов и требует повторной оценки комплаентности пациентов и правильности приема препарата.

Полученные данные позволяют рекомендовать использование фиксированной комбинации периндоприла/амло-дипина для лечения пациентов с АГ высокого риска и ЭД.

Заключение

Комбинированная терапия периндоприлом/амлоди-пином (Престанс) у пациентов с АГ высокого риска и ЭД в

течение 6 мес привела к уменьшению частоты ЭД крупных и резистивных сосудов, оцененной при помощи окклюзи-онной пробы, с 66,7 до 29,6% (р < 0,05), статистически значимому снижению САД и ДАД и достижению целевого АД в 87,0% случаев.

Кроме того, периндоприл/амлодипин (Престанс) хорошо переносится и повышает приверженность к терапии, что очень важно для пациентов, страдающих АГ и ЭД.

Ограничения исследования: мощность и продолжительность исследования не позволили оценить предикторы обратимости ЭД на фоне приема Престанса.

Список литературы

1. Ibrahim M.M., Damasceno A. Hypertension in developing countries. Lancet 2012; 380(9841): 611-619.

2. Lawes C.M., Vander Hoorn S., Rodgers A.; International Society of Hypertension. Global burden of blood-pressure-related disease, 2001. Lancet 2008; 371: 1513-1518.

3. Thuillez C., Richard V. Targeting endothelial dysfunction in hypertensive subjects. J Hum Hypertens 2005; 19(Suppl. 1): S21-S25.

4. Bleakley C., Hamilton P.K., Pumb R., Harbinson M., McVeigh G.E. Endothelial function in hypertension: victim or culprit? J Clin Hypertens (Greenwich) 2015; 17(8): 651-654.

5. Drazner M.H., Dries D.L., Peshock R.M., Cooper R.S., Klassen C., Kazi F., Willett D., Victor R.G. Left ventricular hypertrophy is more prevalent in blacks than whites in the general population: the Dallas Heart Study. Hypertension 2005; 46(1): 124-129.

6. Sciacqua A., Borrello F., Vatrano M., Grembiale R.D., Perticone F. Effect of interaction between left ventricular dysfunction and en-dothelial function in hypertension. Curr Hypertens Rep 2006; 8(3): 212-218.

7. Salles G.F., Fiszman R., Cardoso C.R.L., Muxfeldt E.S. Relation of left ventricular hypertrophy with systemic inflammation and endothelial damage in resistant hypertension. Hypertension 2007; 50(4): 723-728.

8. Buda V., Andor M., Petrescu L., Cristescu C., Baibata D.E., Voicu M., Munteanu M., Citu I., Muntean C., Cretu O., Tomes-cu M.C. Perindopril induces TSP-1 expression in hypertensive patients with endothelial dysfunction in chronic treatment. Int J Mol Sci 2017; 18(2). pii: E348.

9. Bertrand M.E. Perindopril/amlodipine combination: an optimal synergy for cardiovascular protection. Eur Heart J Suppl 2009; 11(Suppl. E): E22-E25.

10. Филиппов Е.В. Эндотелиальная функция у населения Рязанской области - распространенность и факторы риска (по данным исследования МЕРИДИАН-РО). Российский кардиологический журнал 2014; 11(115): 57-61.

11. Hadi H.A., Carr C.S., Al Suwaidi J. Endothelial dysfunction: cardiovascular risk factors, therapy, and outcome. Vasc Health Risk Manag 2005: 1(3): 183-198.

12. Li S., Wu Y., Yu G., Xia Q., Xu Y. Angiotensin II receptor blockers improve peripheral endothelial function: a meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One 2014; 9(3): e90217.

13. Mason R.P., Jacob R.F., Corbalan J.J., Kaliszan R., Malinski T. Am-lodipine increased endothelial nitric oxide and decreased nitroxi-dative stress disproportionately to blood pressure changes. Am J Hypertens 2014; 27(3): 482-488.

14. Филиппов Е.В., Якушин С.С. Возможности фармакологической коррекции дисфункции эндотелия у пациентов с артериальной гипертензией: исследование НИКОМАХ. Кардиология 2015; 55(11): 45-49. j

с