Ингибиторы регуляторного фактора адаптации к гипоксии

ОБЗОРЫ

УДК 615.015:616-001.8

ИНГИБИТОРЫ РЕГУЛЯТОРНОГО ФАКТОРА АДАПТАЦИИ К ГИПОКСИИ © Новиков В.Е., Левченкова О.С.

Смоленская государственная медицинская академия, Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28

РезюмеВ обзорной статье изложены современные представления о роли специфического регуляторного белка ШР-1а (гипоксией индуцированный фактор-1 альфа) в механизмах адаптации тканей организма к состоянию гипоксии, включая гипоксию опухолевых клеток. Обсуждается вопрос таргетного фармакологического воздействия на И1Р-1а с помощью ингибиторов. Такой подход открывает новые возможности эффективной фармакотерапии онкологических, ревматических и других заболеваний, в патогенезе которых имеют место состояния гипоксии и ишемии.

Ключевые слова: гипоксией индуцированный фактор (ШР-1а), гипоксия опухолевых клеток, ингибиторы ШР-1а

INHIBITORS OF THE REGULATORY FACTOR ADAPTATION TO HYPOXIA Novikov V.E., Levchenkova O.S.

Smolensk State Medical Academy, Russia, 214019, Smolensk, Krupskaya St., 28

Summary/Up-to-date concepts concerning the role of specific regulatory protein HIF-1a (hypoxia-inducible factor-lalpha) in body tissue adaptation to hypoxia including tumor cells are reviewed in the paper. Targeted pharmacological influence on HIF-la activity with help of the inhibitors is discussed in the article. Such approach provides new opportunities for efficient pharmacotherapy in cancer, rheumatic and other diseases characterized by hypoxia and ischemia.

Key words: hypoxia-inducible factor (HIF-la), tumor hypoxia, HIF-la inhibitors

Введение

Гипоксия, как типовой патологический процесс, развивается в результате воздействия на организм различных экстремальных факторов. Состояние гипоксии в той или иной мере инициирует развитие и сопутствует течению многих заболеваний [2,3,9,12,20]. При ряде заболеваний гипоксия играет роль ведущего патогенетического фактора, усугубляет патологический процесс и способствует его прогрессированию. Например, гипоксии отводится индуцирующая роль в патогенезе опухолевого роста, ревматических заболеваний [24,30].

Успехи молекулярной биологии и экспериментальной фармакологии позволили вскрыть фундаментальные механизмы формирования состояния гипоксии различного генеза и индуцируемых ею нарушений метаболических и функциональных процессов на уровне клетки и субклеточных структур. Выявлены белковые регуляторные факторы и другие биологические объекты, принимающие непосредственное участие в развитии срочной и долговременной адаптации клетки и всего организма к гипоксии [8,15,22]. Эти объекты могут выступать специфическими мишенями для воздействия фармакологических агентов, как индукторов, так и ингибиторов, с целью регуляции процессов адаптации тканей организма к гипоксии, что открывает перспективные возможности поиска и разработки новых эффективных лекарственных средств [4, 7, 10, 11, 16].

В свете проблемы гипоксии особое внимание привлекает специфический регуляторный белковый фактор адаптации к гипоксии-ШР-1а (гипоксией индуцированный фактор), активность которого увеличивается при снижении напряжения кислорода в крови. Показано, что этот фактор синтезируется во многих тканях организма и играет главную роль в системном ответе организма на гипоксию [5]. Фактор И1Р-1а ответственен за формирование основы долговременной адаптации к гипоксии, в том числе обеспечивает адаптацию опухолевых клеток к гипоксии, стимулирует

ангиогенез [30]. Потому Н1Б-1а представляется удобной мишенью для фармакологического воздействия. Лекарственные вещества, выступающие в роли ингибиторов его синтеза, позволяют регулировать не только процессы адаптации организма к гипоксии, но и более эффективно лечить онкологические и другие заболевания, в патогенезе которых индуцирующую роль играет кислородная недостаточность. Такой подход является актуальным направлением в экспериментальной фармакологии и имеет большое практическое значение для онкологии и ревматологии.

Гипоксией индуцированный фактор

И1Р-1а является субъединицей гетеродимерного белка Н1Р-1, р-субъединица которого экспресси-руется постоянно, аже субъединица регулируется кислородом (рис. 1).

Рис. 1. Регуляция синтеза и стабилизации НТР-1а с указанием возможных точек приложения для

действия лекарственных веществ.

Примечание: HRE (hypoxia-responseelement) - транскрипционный активный комплекс; PHD - пролилгидроксилаза; VHL - белок фон Хиппель-Линдау; Ub - убиквитин; VEGF - фактор роста эндотелия сосудов; EPO - эритропоэтин; iNOS - индуцибельная NO-синтаза; PI3K (phosphoinositide 3-kinase) - фосфоинозитол 3 киназа; Akt - протеинкиназа B; mTOR (mammaliantargetofrapamycin) - белок «мишень рапамицина у млекопитающих»); MAPK (mitogen-activated protein kinase) - митогенактивируемая протеинкиназа; ERK (extracellularreceptor-stimulatedkinase) - регулируемая внеклеточным сигналом киназа; Hsp - белок теплового шока; FIH (factor-inhibitingHIF-1a) - аспарагинил гидроксилаза

При нормальной концентрации кислорода происходит гидроксилирование аминокислотных остатков пролина молекулы HIF-1a в результате активности O и/или Fe +-зависимогофермента пролил -гидроксилазы (PHD), который является молекулярным сенсором кислорода [14,25]. Измененная таким образом субъединица HIF-1a через ряд стадий подвергается протеасомной деградации. В состоянии гипоксии белковая молекула HlF-1a не гидроксилируется, остается стабильной и накапливается. Субъединицы HIF-1a и HIF-1P объединяются. Образовавшийся в результате этого

транскрипционный белок HIF-1 в ядре клетки связывается с особыми последовательностями ДНК в генах, экспрессия которых индуцируется гипоксией [33].

Известно, что увеличение уровня HIF-1a приводит к повышению экспрессии генов, которые обеспечивают адаптацию клетки к гипоксии и стимулируют эритропоэз (гены эритропоэтина), ангиогенез (ген фактора роста эндотелия сосудов VEGF), ферменты гликолиза (ген альдолазы, лактатдегидрогеназы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы и пр.). Кроме того, HIF-1 регулирует экспрессию генов, участвующих в обмене железа, регуляции сосудистого тонуса, клеточной пролиферации, апоптоза, липогенеза, формировании каротидных клубочков, развитии B-лимфоцитов и др. [13,32,35,38].

Синтез HIF-1a может реализовываться через кислород-независимые механизмы. Так, HIF-1a синтезируется в реакциях, контролируемых такими сигнальными системами, как MAPK (mitogenactivatedproteinkinase- активируется на сигналы, способствующие пролиферации) и PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназа - регуляторный белок, находящийся на пересечении различных сигнальных путей и контролирующий ключевые функции клетки, особое значение имеет в регуляции таких функций, как рост, выживаемость, старение, опухолевая трансформация). Следует отметить, что PI3K относится к группе ферментов, объединенных под названием «киназы, спасающие от реперфузионных повреждений» (RISK). Эти киназы, как полагают, могут выступать в качестве мишеней для фармакологического воздействия при реперфузионных повреждениях, которые наряду с ишемическими повреждениями играют важное прогностическое значение. Активация этой группы ферментов приводит к ингибированию открытия митохондриальных пор, в результате чего и реализуется цитопротекторное действие [1]. Активируются сигнальные системы MAPK и PI3K через рецептор тирозинкиназы, специфический сукцинат-зависимый рецептор GPR-91 и др. Агонистами рецепторов выступают тирозингидроксилаза, цитокины, факторы роста (например, инсулиноподобный фактор роста), сукцинат [8].

Ингибиторы И1Е-1аи их клиническое значение

Как известно, гипоксия сопровождает течение и определяет развитие многих патологических состояний [6,17]. Она приводит к функциональным, а затем структурным изменениям в органах и тканях в результате снижения внутриклеточного напряжения кислорода. Это относится и к гипоксии опухолевых клеток (внутриопухолевая гипоксия). Так, многие раковые опухоли включают области гипоксии. Внутриопухолевая гипоксия существенно ухудшает прогноз заболевания, поскольку в опухолевых тканях ангиогенез протекает очень интенсивно. Это, по-видимому, является одной из причин быстрого роста злокачественных опухолей. Кроме того, усиленный ангиоге-нез в опухоли способствует метастазированию её клеток, что, в конечном счете, увеличивает смертность среди таких пациентов [30].

Принципиальным механизмом адаптации раковых клеток к гипоксии является активация Н1Р-1 фактора. Выяснение патогенетической роли фактора Н1Р-1а открывает новые возможности не только в коррекции гипоксии, но и в лечении злокачественных новообразований. Поскольку с помощью лекарственных средств можно как стимулировать, так и угнетать продукцию Н1Р-1а. К настоящему времени учеными разных стран предпринято достаточно много попыток изменить активность Н1Р-1 с помощью лекарственных веществ, однако большинство работ носит сугубо экспериментальный характер [20,24,26,36].

Сегодня, когда доказана роль гипоксии в развитии опухолей, исследователями всё больше обсуждается вопрос о значимости ингибиторов Н1Р-1а в патогенетической терапии раковых опухолей. Многие современные лекарственные средства так называемой целенаправленной или таргетной терапии опосредованно блокируют функции Н1Р-1а фактора и оказывают антиангиогенное действие (рис. 1). Например, трастузумаб (герцептин) и гефитиниб, цалфостин С (ингибитор протеинкиназы С), вортманнин (ингибитор Р13К), РБ98095 (ингибитор МАРК), рапамицин (сиролимус, ингибитор РКАР/тТОК), сорафениб и сунитиниб (мультикиназные ингибиторы) [18,28].

Разработаны способы стабилизации Н1Р-1а путем изменения скорости его метаболизма по одному из возможных механизмов [33].

1. Уменьшение образования И1Г-1а. Выделяют ингибиторы образования этого белка ещё на этапе мРНК. Так действует олигонуклеотид под шифром EZN-2968, который снижает уровень Н1Р-1акак шуИхо, так и шу1уо. В клинических исследованиях вещество показало свою эффективность, получены положительные результаты у пациентов с почечной карциномой с метастазами. Другим соединением, ингибирующим Н1Р-1а РНК экспрессию, является аминофлавон. Второй подход -

блокада синтеза Н1Р-1а на рибосомах на матрице информационной РНК, то есть блокада трансляции Н1Р-1а. К препаратам с таким механизмом относят топотекан, его более активный и более удобный по фармакокинетическим характеристикам аналог под шифром EZN-2208. Угнетают образование Н1Р-1а сердечные гликозиды, что открывает новые возможности применения данной группы кардиотонических средств. Обсуждается вопрос использования сердечных гликозидов в качестве противораковых средств. Проводятся экспериментальные и клинические испытания некоторых из них [39].

В качестве ещё одного, возможно, перспективного средства, ингибирующего избыточную экспрессию Н1Р-1а при некоторых солидных опухолях, рассматривается препарат носкапин (наркотин - производное бензилизохинолина). Этот алкалоид опия применяется как противокашлевое средство. Экспериментальное изучение носкапина показало его антиангиогенное действие при глиомах (нейроэпителиальных опухолях) [27]. Отечественными исследователями показана роль опиоидной системы (а именно, ц- и 5-опиоидных рецепторов) в повышении устойчивости миокарда к ишемии-реперфузии при адаптации к хронической нормобарической гипоксии. Предварительная блокада опиоидных рецепторов налтрексоном и другими более избирательными антагонистами опиоидных рецепторов предупреждала кардиопротекторный эффект адаптации [19].

2. Ускорение распада Ш¥-1а. Усилить протеасомную деградацию Н1Р-1а могут ингибиторы №р90 (белок теплового шока), например, препарат гелданамицин. Белок теплового шока 90 (№р90) участвует в укладке, активации и сборке белков, в том числе Н1Р-1а. Связывание гелданамицина с №р90 нарушает взаимодействия №р90 с Н1Р-1а, препятствуя его правильной укладке и подвергая разрушению, опосредуемому протеасомой. Свойством ингибитора белков теплового шока является и бензилиден-лактамное соединение KNK437, которое угнетает обусловленную гипоксией резистентность раковых клеток к лучевой терапии. Это связано с тем, что Н1Р-1а в значительной степени отвечает за резистентность опухолевых клеток к ионизирующей радиации в условиях гипоксии [31].

Эхиномицин и антрациклиновые антибиотики (доксорубицин и даунорубицин) угнетают транскрипционную активность Н1Р-1а, блокируя его связывания с компонентами транскрипционного активного комплекса (НИЕ). При множественной миеломе используют ингибитор транскрипционной активности Н1Р-1а - бортезомиб. Данный препарат относится к ингибиторам протеасом. Угнетение активности протеасом ведет к такому типу накопления Н1Р-1а, как в случае нормоксии. Парадоксально, но при блокаде протеасом накопленный Н1Р-1а транскрипционно неактивен [30].

Следует помнить, что стратегия использования ингибиторов Н1Р-1а в онкологии может оказывать неблагоприятное воздействие при сопутствующих ишемических состояниях. Если в терапии раковых опухолей существует необходимость угнетения активности Н1Р-1а, то при ишемической болезни сердца и ишемии головного мозга патогенетически оправдано усиление активности данного фактора. Повышение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов через активацию Н1Р-1а индуцирует образование новых кровеносных сосудов в области ишемии мозга и сердца, усиливая кровоток и кислородное обеспечение, тем самым, уменьшая ишемию [23,29,32,34].

Помимо роста злокачественных новообразований и их метастазирования патологический ангиогенез лежит в основе ревматоидного артрита, ретинопатии, псориаза. Так, ревматоидный артрит характеризуется гипоксией и экспрессией гипоксией-индуцируемых транскрипционных факторов. Наблюдаемая при ревматоидном артрите опухолеподобная гиперплазия синовиальной оболочки оказывает деструктивное действие на внутрисуставные ткани и формируется из новообразованных сосудов. Важную роль в ангиогенезе и пролиферации фибробластов играют факторы роста эндотелиоцитов, тромбоцитов, фибробластов, вырабатываемые макрофагоподобными и фибробластоподобными синовиоцитами. РНБ-2 является гидроксилазой, регулирующей Н1Р уровень и экспрессию ангиогенных генов в клетках фибробластоподобных синовиоцитов, поэтому эта изоформа фермента может служить фармакологической мишенью при данном заболевании [24].

Есть исследования, показавшие, что селективное ингибирование Н1Р-1а в адипоцитах может стать эффективным терапевтическим подходом в коррекции метаболической дисфункции при ожирении. Так, изучен ингибитор Н1Р-1а под шифром РХ-478, эффективно подавляющий активацию Н1Р-1а в жировой ткани, индуцибельную у мышей диетой, богатой жирами. Ингибирование Н1Р-1а приводило к снижению прибавки веса у животных в условиях липидной нагрузки. Кроме того, применение РХ-478 уменьшало фиброз жировой ткани и количество воспалительных инфильтратов в ней [37].

Заключение

Проведенный анализ результатов экспериментальных и клинических исследований свидетельствует о том, что в развитии ряда заболеваний индуцирующую роль играет гипоксия ткани. Так, в онкологии отмечено, что гипоксия стимулирует ангиогенез в области опухолевого роста, способствует метастазированию опухолевых клеток. Объективным показателем развития гипоксии является активность белкового регуляторного фактора HIF-1a (гипоксией индуцированный фактор-1а), который играет ведущую роль в реализации процессов адаптации клеток, тканей и всего организма на гипоксию [21]. HIF-1a регулирует процессы адаптации организма к состоянию гипоксии и его можно использовать в качестве специфической мишени для фармакологического воздействия. Такой подход открывает новые возможности для направленного регулирования процессов срочной и долговременной адаптации организма к гипоксии путем использования индукторов или ингибиторов HIF-1a. Применение ингибиторов HIF-1a является актуальным для фармакотерапии онкологических, ревматических и других заболеваний, в патогенезе которых имеют место состояния гипоксии и ишемии. Поэтому поиск ингибиторов экспрессии HIF-1a также актуален, как и изучение влияния лекарственных средств с антигипоксическим действием на уровень этого информативного при гипоксии фактора. Изучение влияния известных препаратов антигипоксантов на уровень HIF-1a может изменить представления об их фармакодинамике и показаниях к применению. Лекарственные препараты в зависимости от дозы, схемы применения могут по-разному влиять на активность регуляторного фактора адаптации к гипоксии и проявлять собственно антигипоксические свойства, а могут, напротив, выступая в качестве ингибиторов HIF, угнетать развитие индуцируемых им патологических состояний, например, опухолевый рост.

Литература

1. Галагудза М.М. Пре- и посткондиционирование как способы защиты миокарда от ишемического и реперфузионного повреждения: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. СПб., 2007. - 46 с.

2. Зарубина И.В. Современные представления о патогенезе гипоксии и ее фармакологической коррекции // Обзоры по клин. фармакологии и лек. терапии. - 2011. - Т.9, №3. - С. 31-48.

3. Илюхин С.А., Новиков В.Е. Влияние антигипоксантов на эффективность кислоты ацетилсалициловой при остром воспалении // Вестник СГМА. - 2012. - Т.11, №4. - С.46-51.

4. Кирова Ю.И. Влияние гипоксии на динамику содержания ЩБ^альфа в коре головного мозга и формирование адаптации у крыс с различной резистентностью к гипоксии // Пат. физиол. и эксперим. терапия. - 2012. - № 3. - С.51-55.

5. Левина А.А., Макешова А.Б., Мамукова Ю.И. и др. Регуляция гомеостаза кислорода. Фактор, индуцированный гипоксией (HIF) и его значение в гомеостазе кислорода // Педиатрия. - 2009. - Т.87, №4. - С.92-98.

6. Левченкова О.С., Новиков В.Е., Пожилова Е.В. Фармакодинамика и клиническое применение антигипоксантов // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. - 2012. - Т.10, №3. - С. 3-12.

7. Левченкова О.С., Новиков В.Е., Марышева В.В. Антигипоксическая активность соединения ВМ-606 в разные периоды прекондиционирования // Вестник СГМА. - 2013. - Т.12, №4. - С.35-38.

8. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы адаптации к гипоксии. Сигнальные механизмы и их роль в системной регуляции // Пат. физиол. и эксперим. терапия. - 2011. - №1. - С.3-19.

9. Новиков В.Е., Илюхин С.А., Пожилова Е.В. Влияние метапрота и гипоксена на развитие воспалительной реакции в эксперимента // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. - 2012. - Т.10, №4. - С. 63-66.

10. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Новые направления поиска лекарственных средств с антигипоксической активностью и мишени для их действия // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2013. - Т.76, №5. - С. 37-47.

11. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Гипоксией индуцированный фактор как мишень фармакологического воздействия // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. - 2013. - Т.11, №2. - С. 8-16.

12. Новиков В.Е., Новиков А.С., Крюкова Н.О. Гастропротекторные свойства мексидола и гипоксена // Эксперим. и клиническая фармакология. - 2010. - №5. - С.15-18.

13. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф., Румянцев А.Г. Эритропоэз, эритропоэтин, железо. Молекулярные и клинические аспекты. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 299с.

14. Портниченко В.И., Носарь В.И., Портниченко А.Г. и др. Фазовые изменения энергетического метаболизма // Ф1зюл. журн. - 2012. - Т.58, №4. - С.3-20.

15. Серебровская Т. В. Новая стратегия в лечении болезней: гипоксия-индуцируемый фактор // Вестник международной академии наук. - 2006. - №1. - С.29-31.

16. Солкин А.А., Белявский Н.Н., Кузнецов В.И., Николаева А.Г. Основные механизмы формирования защиты головного мозга при адаптации к гипоксии // Вестник ВГМУ. - 2012. - Т.11, №1. - С. 6-14.

17. Шабанов П. Д., Зарубина И. В., Новиков В. Е., Цыган В. Н. Метаболические корректоры гипоксии. -СПб., 2010. - 916 с.

18. Шимановский Н. Л. Перспективы применения таргетной терапии при раке почек и печени // Международный медицинский журнал. - 2008. -№3. - С.108-111.

19. Цибульников С.Ю. Исследование рецепторной природы опиоидергического компонента кардиопротекторного эффекта адаптации к хронической нормобарической гипоксии // Патогенез. - 2011.

- Т.9, №3. - С. 69.

20. Loinard С., Ginouves A., Vilar J. et al. Inhibition of prolyl hydroxylase domain proteins promotes therapeutic revascularization // Circulation. - 2009. - V.7. - P. 50-59.

21. Lukyanova L.D., Sukoyan G.V., Kirova Y.I. Role of proinflammatory factors, nitric oxide, and some parameters of lipid metabolism in the development of immediate adaptation to hypoxia and HIF-1a accumulation // Bull. Exp. Biol. Med. - 2013. - V.154, N5. - P. 597-601.

22. Mitsuru Takaku, Shuhei Tomita, Hirotsugu Kurobe et al. Systemic preconditioning by a prolyl hydroxylase inhibitor promotes prevention of skin flap necrosis via HIF-1-induced bone marrow-derived cells // PLOS ONE.

- 2012. - V.7, N8. - P. 1-9.

23. Muchnik E, Kaplan J. HIF prolyl hydroxylase inhibitors for anemia // Expert Opin. Investig. Drugs. - 2011. -V.20, N5. - P. 645-656.

24. Muz B., Larsen H., Madden L. et al. Prolyl hydroxylase domain enzyme 2 is the major player in regulating hypoxic responses in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. - 2012. - V.64, N9. - P. 2856-2867.

25. Myllyharju J., Koivunen P.Hypoxia-inducible factor prolyl 4-hydroxylases: common and specific roles // Biol. Chem. - 2013. - V.394, N4. - P.435-448.

26. Nagle D.G., Zhou Yu-Dong Natural Product-Derived Small Molecule Activators of Hypoxia-Inducible Factor-1 (HIF-1) // Curr. Pharm. Des. - 2006. - V.12, N21. - P. 2673-2688.

27. Newcomb E.W., Lukyanov Y., Schnee T. etc. Noscapine inhibits hypoxia-mediated HIF-1alpha expression and angiogenesis in vitro: a novel function for an old drug // Int. J. Oncol. - 2006. - V.28, N5. - P.1121-30.

28. Nilsson M. B., Zage P. E., Zeng L. et al. Multiple receptor tyrosine kinases regulate HIF-1a and HIF-2a in normoxia and hypoxia in neuroblastoma: implications for antiangiogenic mechanisms of multikinase inhibitors // Oncogene. - 2010. - V.29. - P. 2938-2949.

29. Ogunshola O., Antoniou X. Contribution of hypoxia to Alzheimer's disease: is HIF-1alpha a mediator of neurodegeneration? // Cell Mol. Life Sci. - 2009. - V.66, N22. - P. 3555-3563.

30. Onnis B., Rapisarda A., Melillo G. Development of HIF-1 Inhibitors for cancer therapy // J. Cell Mol. Med. -2009. - V.13, N9. - P. 2780-2786.

31. Oommen D., Prise K.M. KNK437, abrogates hypoxia-induced radioresistance by dual targeting of the AKT and HIF-1 a survival pathways // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2012. - V.421, N3. - P. 538-543.

32. Qingdong K., Costa M. Hypoxia-Inducible Factor -1 // Molec. Pharmacol. - 2006. - V.70, N5. - P. 1469-1480.

33. Semenza G.L. Regulation of oxygen homeostasis by hypoxia-inducible factor 1 // Physiology (Bethesda). -2009. - V.24. - P. 97-106.

34. Sen Banerjee S., Thirunavukkarasu M., Tipu Rishi M. et al. HIF-prolyl hydroxylases and cardiovascular diseases // Toxicol. Mech. Methods. - 2012. - V.22, N5. - P. 347-358.

35. Sendoel A., Kohler I., Fellmann C. et al. HIF-1 antagonizes p53-mediated apoptosis through a secreted neuronal tyrosinase // Nature. - 2010. - V.465. - P. 577-583.

36. Shen X., Wan C., Ramaswamy G. et al. Prolyl hydroxylase inhibitors increase neoangiogenesis and callus formation following femur fracture in mice // J. Orthop. Res. - 2009. - V.27, N10. - P. 1298-305.

37. Sun K., Halberg N., Khan M. Selective inhibition of hypoxia-inducible factor 1a ameliorates adipose tissue dysfunction // Mol. Cell Biol. - 2013. - V.33, N5. - P. 904-917.

38. Zagorska A., Dulak J. HIF-1: knowns and unknowns of hypoxia sensing // Acta Biochimica Polonica. - 2004. -V.51, N3. - P. 563-585.

39. Zhang H., Qian D. Z., Tan Y. S. et al. Digoxin and other cardiac glycosides inhibit HIF-1 synthesis and block tumor growth // PNAS. - 2008. - V.105, N50. - P. 19579-19586.

Информация об авторах

Новиков Василий Егорович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии с курсом фармации факультета повышения квалификации и переподготовки специалистов ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России. E-mail: novicov.farm@yandex.ru

Левченкова Ольга Сергеевна - кандидат медицинских наук, старший преподаватель кафедры фармакологии с курсом фармации факультета повышения квалификации и переподготовки специалистов ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России. E-mail: os.levchenkova@gmail.com