СРЕДСТВО СЕДАТИВНОГО И СПАЗМОЛИТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
SEDATIVE AND SPASMOLITHIC MEANS AND METHOD FOR ITS PRODUCTION

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтическим композициям, содержащим органические активные компоненты и ингредиенты из растений, в частности к средству седативного и спазмолитического действия и способу его получения. Предлагаемое средство обладает мягким снотворным эффектом и может быть использовано в качестве успокаивающего и сосудорасширяющего средства при функциональных расстройствах сердечно-сосудистой системы, неврозоподобных состояниях, сопровождающихся повышенной раздражительностью, нарушенном засыпании, тахикардии, состоянии возбуждения с выраженными вегетативными проявлениями, в качестве спазмолитического средства - при спазмах кишечника.
Широко известны лекарственные средства седативного и спазмолитического действия в виде капель для приема внутрь:
«Валокордин», содержащий на 1 мл препарата: 18,4 мг фенобарбитала, 18,4 мг этилбромизовалерианата, вспомогательные вещества - 1,29 мг масла мяты, 0,18 мг хмелевого масла, этанол 96% - 469,75 мг; вода очищенная - 411,97 мг,
«Корвалол», содержащий: 1,96 г фенобарбитала, 2,15 г этилбромизовалерианата (этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты), мяты перечной масла - 0,15 г, натрия гидроксида (натра едкого) - 0,34 г; спирта этилового ректификованного 96% (этанола) - 50,30 г; воды очищенной - до 100,00 г,
«Валосердин», содержащий на 100 г: активные вещества: 2,0 г фенобарбитала, 2,0 г этилбромизовалерианата (этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты), вспомогательные вещества: мяты перечной масло - 0,14 г, испанское хмелевое масло (душицы масло) - 0,02 г; этанол (этиловый спирт) 95% - 52,8 г; вода очищенная - 43,04 г.
Эти жидкие лекарственные средства содержат в своем составе действующие вещества, обладающие седативным и спазмолитическим действием.
Однако использование капель не обеспечивает точную дозировку препарата, вызывает неудобство при использовании в дороге. Кроме того, наличие этилового спирта может привести к высушиванию слизистых оболочек рта и глотки и ограничивает его применение водителями.
Известны лекарственные средства седативного и спазмолитического действия в виде таблеток:
таблетки с экстрактом валерианы густым (например, таблетки, покрытые оболочкой «Валерианы экстракт» ОАО «Биосинтез», содержащие на 1 таблетку 20 мг экстракта валерианы густого),
таблетки с фенобарбиталом (например, таблетки «Фенобарбитал» ОАО «Татхимфармапрепараты», содержащие на 1 таблетку 100 мг фенобарбитала).
Эти монопрепараты не дают того эффекта, который дают комбинированные препараты. Кроме того, таблетки фенобарбитала относятся к препаратам рецептурного отпуска, что вызывает определенную сложность в его приобретении.
Известно лекарственное средство седативного и спазмолитического действия и способ его изготовления (RU 2349334).
Указанное лекарственное средство содержит в мас. %: этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты 1,37-8,2, фенобарбитал 1,25-7,5, масло мяты перечной 0,16-0,58, микрокристаллическую целлюлозу 2-15, вспомогательные вещества для создания твердой лекарственной формы - остальное.
Способ изготовления лекарственного средства заключается в смешении этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты с маслом мяты перечной, добавлении смеси к увлажненному β-циклодекстрину, смешивании с порошками фенобарбитала, микрокристаллической целлюлозы, вспомогательными веществами-наполнителями, разрыхлителями и скользящими веществами, прессовании из полученной смеси таблеток и покрытии их оболочкой или использовании смеси для капсулирования.
Используемый этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты является нестабильной летучей жидкостью, неудобной для производства твердых лекарственных форм, поэтому необходимо дополнительно использовать вещества, удерживающие этот активный компонент в таблетке.
Для этого в указанном изобретении используется β-циклодекстрин, который, в том числе, вводится в оболочку для покрытия таблеток.
Кроме того, этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты является синтезированным веществом и имеет в составе бром, который очень медленно выводится из организма и при превышении доз может кумулировать, тем самым «обеспечивая» при длительном применении указанному компоненту такой серьезный побочный эффект, как хроническое отравление бромом (бромизм), проявлениями которого бывают: депрессивное настроение, ринит, конъюнктивит, геморрагический диатез, нарушение координации движений, нарушение сна, притупление сознания, слабость, сонливость, снижение памяти.
В основу изобретения поставлена задача создания такого средства седативного и спазмолитического действия в виде таблеток или капсул и способа его получения, которые снизили бы токсичность лекарственного средства за счет замены синтетического ингредиента на вещество растительного происхождения и подбора количества активных и вспомогательных компонентов, режимов и параметров процесса.
Поставленная задача решается тем, что предлагается средство седативного и спазмолитического действия, содержащее фенобарбитал, масляный компонент и вспомогательные вещества для создания твердой лекарственной формы в виде таблеток или капсул, которое согласно изобретению содержит также экстракт валерианы при следующем соотношении указанных компонентов, мас. %:
экстракт валерианы
5-50
фенобарбитал
1-20
масляный компонент
0,09-0,6
вспомогательные вещества
для создания твердой лекарственной формы
остальное
Действующим компонентом экстракта валерианы, оказывающим седативный и спазмолитический эффект, является природный комплекс биологически активных веществ, содержащий сесквитерпеноиды, лигнаны, флавоноиды, валепотриаты. Есть данные, что ряд сесквитерпенов, содержащихся в экстракте, могут пролонгировать время сна, вызванное действием барбитуратов (Европейское Агентство Лекарственных Средств, Отчет по оценке корней валерианы лекарственной, Лондон, 29 ноября 2007). Практически полное отсутствие побочных эффектов у валерианы является преимуществом перед этиловым эфиром α-бромизовалериановой кислоты, применение которого ограничено вследствие чрезмерного негативного влияния на когнитивные функции, развития привыкания и зависимости при длительном применении.
Предлагаемый способ получения средства седативного и спазмолитического действия заключается в том, что смешивают фенобарбитал с масляным компонентом и вспомогательными веществами с последующим таблетированием или капсулированием полученной смеси, а также согласно изобретению в смесь добавляют экстракт валерианы, при следующем содержании компонентов, мас. %:
экстракт валерианы
5-50
фенобарбитал
1-20
масляный компонент
0,09-0,6
вспомогательные вещества
для создания твердой лекарственной формы
остальное
В качестве экстракта валерианы согласно изобретению предлагается использовать экстракт валерианы сухой или экстракт валерианы густой, содержащий 0,10 мас. % и более сесквитерпеновых кислот в пересчете на валереновую кислоту.
Предлагаемый растительный компонент - экстракт валерианы, сухой или густой - обладает меньшей токсичностью, стабилен, нелетуч и гораздо более технологичен при производстве твердых лекарственных форм.
При этом экстракт валерианы сухой может быть получен, в частности, путем упаривания экстракта валерианы жидкого или высушивания экстракта валерианы густого.
В качестве масляного компонента используют масло мяты, масло душицы, масло хмеля или их смеси в пропорции «масло душицы и/или масло хмеля» : «масло мяты», равной 1:2-1:10.
В случае использования экстракта валерианы сухого согласно изобретению смешивают экстракт валерианы сухой, наполнитель, связующее, фенобарбитал, затем к полученной предварительной смеси добавляют отдельно приготовленную композицию из масляного компонента и аэросила, взятых в соотношении по массе 1:8-1:15, разрыхлитель и антифрикционное вещество с получением окончательной смеси для таблетирования или капсулирования.
Также допускается добавление в предварительную смесь увлажнителя в количестве 3-20 мас. % и проведение гранулирования и сушки предварительной смеси перед добавлением компонентов для получения окончательной смеси. При этом экстракт валерианы сухой допускается вводить на стадии получения окончательной смеси.
В случае использования экстракта валерианы густого согласно изобретению смешивают экстракт валерианы густой, наполнитель, связующее, фенобарбитал, получая увлажненную смесь, которую гранулируют и сушат, при этом разрыхлитель и антифрикционное вещество добавляют в увлажненную смесь или в высушенный гранулят, после чего указанный гранулят смешивают с отдельно приготовленной композицией из масляного компонента и аэросила, взятых в соотношении по массе 1:8-1:15, с получением окончательной смеси для таблетирования или капсулирования.
Допускается дополнительно покрывать полученную твердую лекарственную форму оболочкой в виде пленки на основе полимерных соединений, или в виде сахарной оболочки, или в виде комбинации пленки и сахарной оболочки. В процессе покрытия могут осуществлять нагревание таблеток/капсул и/или их обработку подогретым воздухом.
Предлагаемый способ позволяет получить средство седативного и спазмолитического действия в твердой лекарственной форме в виде таблеток различного способа применения (пероральные, сублингвальные, жевательные), а также капсулы.
Были проведены доклинические токсикологические исследования предлагаемого средства седативного и спазмолитического действия.
Определение субхронической токсичности проводили на белых беспородных крысах, самцах. Средство вводили 1 раз в день внутрижелудочно в течение 30 суток в дозах 30 мг/кг (однократная доза) и 300 мг/кг (10-кратная доза).
При экспериментальном определении субхронической токсичности на обеих исследованных дозах не было зафиксировано ни одного летального случая, не наблюдалось достоверного изменения в приросте массы печени, почек, селезенки, тимуса, желудка, сердца, семенников и головного мозга, не было зафиксировано и иных видимых признаков интоксикации.
Артериальное давление и частота сердечных сокращений на дозе 30 мг/кг оставались в пределах физиологического разброса в течение всего эксперимента.
При затравке дозой 300 мг/кг предлагаемым средством наблюдалось статистически значимое снижение артериального давления.
Также было показано, что внутрижелудочное введение предлагаемого средства в течение 30 суток в дозах 30 и 300 мг/кг не вызывало статистически значимых изменений в активности таких ферментов, как аланин- (АЛТ) и аспартат- (ACT) -трансаминаз и щелочной фосфатазы; концентрации общего белка, мочевины, глюкозы, гемоглобина, количества эритроцитов, тромбоцитов.
Внутрижелудочное введение средства в дозе 300 мг/кг приводит к снижению относительного содержания палочкоядерных нейтрофилов, что характерно для развития миелотоксического эффекта (лекарственного токсикоза).
Как показали результаты патологоанатомического вскрытия, в экспериментах по определению подострой токсичности не удалось обнаружить морфологических изменений в печени, селезенке, тимусе, почках, сердце, семенниках, желудке, тонком кишечнике и в ткани головного мозга.
Проведенный сравнительный гистологический анализ показал, что и цитоморфологических изменений в печени, почках, тимусе, селезенке, сердце, семенниках, желудке, тонком кишечнике и ткани головного мозга не развивалось.
50
Результаты доклинических токсикологических исследований показали, что предлагаемое средство седативного и спазмолитического действия относится к IV классу «Малотоксичных препаратов» согласно принятой классификации токсичности веществ по Hodge. LD составляет 4,8±0,5 г/кг. Также следует отметить, что рекомендованная для приема дозировка ниже дозировки (300 мг/кг), оказывающей миелотоксический эффект.
Таким образом, замена этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты на растительный компонент экстракт валерианы, подбор компонентов и их количественного состава, этапов, режимов и параметров технологического цикла позволяет получить средство седативного и спазмолитического действия в форме таблеток или капсул с пониженной токсичностью.
Способ получения предлагаемого средства седативного и спазмолитического действия осуществляется следующим образом.
Способ получения средства седативного и спазмолитического действия заключается в смешении фенобарбитала, экстракта валерианы с масляным компонентом и вспомогательными веществами с последующим таблетированием или капсулированием полученной смеси при следующем содержании указанных компонентов, мас. %:
экстракт валерианы
5-50
фенобарбитал
1-20
масляный компонент
0,09-0,6
вспомогательные вещества
для создания твердой лекарственной формы
остальное
В качестве масляного компонента используют масло мяты, масло душицы, масло хмеля или их смеси в пропорции «масло душицы и/или масло хмеля» : «масло мяты», равной 1:2-1:10.
В качестве экстракта валерианы используют экстракт валерианы сухой или экстракт валерианы густой, содержащий 0,10 мас. % и более сесквитерпеновых кислот в пересчете на валереновую кислоту.
При этом экстракт валерианы сухой может быть получен, в частности, путем упаривания экстракта валерианы жидкого или высушивания экстракта валерианы густого.
В качестве наполнителя используют, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей: лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, крахмал, глицин, декстрин, пектин, дифосфат кальция, дигидрофосфат кальция, глюкозу, сорбит, маннитол, магния карбонат основной, сахарозу.
В качестве связующего вещества используют, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей: поливинилпирролидон и его производные, крахмал, сахарный сироп, желатин, производные целлюлозы, микрокристаллическую целлюлозу.
В качестве разрыхлителя используют, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей: крахмал, поливинилпирролидон и его производные, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, натрия крахмала гликолят, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы.
В качестве антифрикционного вещества используют, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей: аэросил, тальк, полиэтиленоксид 4000, стеарат кальция, стеарат магния, стеариновую кислоту, стеарил фумарат, производные целлюлозы, производные поливинилпирролидона.
В случае использования экстракта валерианы сухого смешивают экстракт валерианы сухой, наполнитель, связующее, фенобарбитал, затем к полученной предварительной смеси добавляют отдельно приготовленную композицию из масляного компонента и аэросила, взятых в соотношении по массе 1:8-1:15, разрыхлитель и антифрикционное вещество с получением окончательной смеси для таблетирования или капсулирования.
Также допускается добавление в предварительную смесь увлажнителя в количестве 3-20 мас. % и проведение гранулирования и сушки предварительной смеси перед добавлением компонентов для получения окончательной смеси. При этом экстракт валерианы сухой допускается вводить на стадии получения окончательной смеси.
В качестве увлажнителя может выступать водный раствор вспомогательного компонента-связующего или его раствор в ином приемлемом растворителе, применяемом в производстве твердых лекарственных форм.
В случае использования экстракта валерианы густого согласно изобретению смешивают экстракт валерианы густой, наполнитель, связующее, фенобарбитал, получая увлажненную смесь, которую гранулируют и сушат, при этом разрыхлитель и антифрикционное вещество добавляют в увлажненную смесь или в высушенный гранулят, после чего указанный гранулят смешивают с отдельно приготовленной композицией из масляного компонента и аэросила, взятых в соотношении по массе 1:8-1:15, с получением окончательной смеси для таблетирования или капсулирования.
Допускается дополнительно покрывать полученную твердую лекарственную форму оболочкой в виде пленки на основе полимерных соединений, или в виде сахарной оболочки, или в виде комбинации пленки и сахарной оболочки. В процессе покрытия могут осуществлять нагревание таблеток/капсул и/или их обработку подогретым воздухом в диапазоне температур в зависимости от оболочки.
Допускают дополнительное гранулирование и/или просеивание полученной массы перед таблетированием или капсулированием.
Композиция также может содержать корригенты вкуса и запаха - сахар, глюкозу, фруктозу, натрия сахаринат, аспартам, ксилит, эфирные масла, ментол, ванилин, маннитол, фруктовые эссенции, ароматизаторы или их смеси в любой комбинации.
Предлагаемое изобретение поясняется конкретными примерами.
Пример 1.
Фенобарбитал, предварительно смешанный с 1/3 части микрокристаллической целлюлозы для лучшего распределения, смешивают с оставшейся микрокристаллической целлюлозой, 6% водным раствором увлажнителя гидроксипропилцеллюлозы, маннитолом, магния стеаратом, проводят влажное гранулирование, добавляют в сухой гранулят экстракт валерианы сухой, композицию из масла хмеля, масла мяты и аэросила, приготовленную отдельно в пропорции «масла : аэросил» = 1:8, аспартам, ароматизатор, проводят смешение, дополнительное гранулирование смеси и прессуют таблетки жевательные средней массой 330 мг.
Состав на одну таблетку приведен в таблице 1.
Пример 2.
Экстракт валерианы сухой смешивают с лактозой, микрокристаллической целлюлозой, фенобарбиталом, композицией из масла душицы, масла мяты и аэросила, приготовленных отдельно в пропорции «масла : аэросил» = 1:11, кросповидоном и кальция стеаратом, прессуют из полученной смеси таблетки массой 150 мг. Полученную таблетку покрывают пленочной оболочкой на основе поливинилового спирта.
В таблице 2 приведено соотношение компонентов заявляемого средства.
Вес оболочки составляет 7% от веса таблетки-ядра.
Пример 3.
Экстракт валерианы густой смешивают с лактозой, микрокристаллической целлюлозой, фенобарбиталом, магния карбонатом основным, крахмалом картофельным, магния стеаратом, проводят влажное гранулирование, добавляют в сухой гранулят композицию из масла душицы, масла мяты и аэросила, приготовленную отдельно в пропорции «масла : аэросил» = 1:15. Полученную смесь используют для получения капсул с массой содержимого капсулы 120 мг.
Состав на одну капсулу приведен в таблице 3.
Пример 4.
Заявляемую композицию (таблетки для рассасывания) получают аналогично примеру 1.
Масса таблетки 500 мг. Масса сахарного покрытия 500 г.
Пример 5.
Заявляемую композицию получают аналогично примеру 2. Масса таблетки 200 мг.