Химиолучевое лечение местнораспространенного рака органов полости рта и ротоглотки

Е. И. Тамаркина1, Е. Б. Миронова2, О. В. Жаркова3, С. А. Коробкин1,

В. О. Тамаркин1, И. В. Вихлянов4, В. В. Карасева5 ХИМИОЛУЧЕВОЕ ЛЕЧЕНИЕ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ОРГАНОВ ПОЛОСТИ РТА И РОТОГЛОТКИ

1 МУ Городская больница №1, Прокопьевск

2 НИИ гастроэнтерологии Сибирского государственного медицинского университета, Томск

3 ГУЗ Областной клинический онкологический диспансер, Кемерово

4 Алтайский филиал ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Алтайский краевой онкологический диспансер, Барнаул 5 Компания «Эли Лилли Восток С. А.», Москва

Целью работы являлось улучшение результатов лечения больных неоперабельными формами рака органов полости рта и ротоглотки. В исследование включено 169 больных, 117 из которых получали химиолучевое лечение и 52 (контрольная группа) — только лучевую терапию. Применение методик, включающих индукционную химиотерапию и одновременное химиолучевое лечение с нетрадиционным фракционированием, позволило улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения по сравнению с применением только лучевой терапии.

Ключевые слова: рак органов полости рта и ротоглотки, химиолучевое лечение.

Отмечается неуклонный рост заболеваемости раком органов полости рта и ротоглотки (на 15—17% за последние 15 лет). К сожалению, увеличивается и темп прироста стандартизованных показателей смертности от рака этой локализации [1; 3].

Отличительными особенностями новообразований органов полости рта и ротоглотки являются быстрый рост, раннее лимфогенное и гематогенное метастазиро-вание, резистентность к разным видам лечения и высокая смертность, достигающая 60—70% [12]. Несмотря на доступность опухолей органов полости рта и ротоглотки для визуального осмотра и совершенствование методов диагностики, более чем у двух третей больных диагностируют распространенный опухолевый процесс [13]. У 50% больных к началу лечения определяются метастазы в регионарных лимфатических узлах [10]. Низкая эффективность лечения новообразований органов полости рта и ротоглотки связана в основном с трудностью излечения больных местнораспространенными опухолями III— IV стадий. Если 5-летняя общая выживаемость при раке органов полости рта и ротоглотки всех стадий колеблется от 13 до 40%, то, по сводным статистическим данным, 3-летняя общая выживаемость при опухолях III стадии достигает лишь 33%, а IV стадии — 5—11% [9; 11]. Воз-

© Тамаркина Е. И., Миронова Е. Б., Жаркова О. В., Коробкин С. А., Тамаркин В. О., Вихлянов И. В., Карасева В. В., 2006

УДК 616.31 + 616.321]-006.6-085.277.3-059:615.849

можности радикального лечения больных ограничены. Частота рецидивов после хирургического лечения даже в резектабельных случаях достигает 60%, а отдаленных метастазов — 18% [8; 16].

Число больных с местнораспространенным плоскоклеточным раком органов полости рта и ротоглотки велико, что и определяет актуальность разработки новых методов его лечения. Традиционным методом лечения злокачественных опухолей этой локализации является лучевая терапия, которая в качестве самостоятельного метода лечения применяется при опухолях Т1—2. Пятилетняя общая выживаемость при этом составляет 60—90%. Пятилетняя общая выживаемость при проведении только лучевого лечения при опухолях III стадии не превышает 30%, IV стадии — 5—10% [2; 9; 10]. Неудовлетворенность результатами лечения, необходимость воздействия на регионарные метастазы побуждают к разработке новых методов лечения, в частности к сочетанию лучевой терапии с разными режимами химиотерапии.

Целью настоящего исследования являлась разработка оптимального варианта химиолучевого лечения неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Применены три варианта химиолучевого лечения. Сорока шести больным (1-я группа) проведено последовательное химиолучевое лечение. На первом этапе лечения эти больные получали по 2 курса химиотерапии с интервалом 3—4 нед и последующей оценкой эффективности

лечения. Полихимиотерапия включала в себя три препарата: цисплатин, фторурацил и метотрексат. Цисплатин вводили в/в в дозе 100 мг/м2 в 1-й день лечения на фоне гипергидратации по общепринятой методике. Фторурацил применяли в дозе 1000 мг/м2/сут в виде инфузии в течение 120 ч с помощью дозатора лекарственных веществ в 1—5-й дни лечения. Обоснованием для комбинации цисплатина и фторурацила явились данные об их синергизме [5; 7; 14]. Метотрексат включен в комбинацию, поскольку он обладает противоопухолевой активностью при плоскоклеточном раке головы и шеи. Метотрексат вводили в/в в дозе 7 мг/м2 в 1—5-й дни лечения. На втором этапе лечения проводили дистанционную у-терапию (разовая очаговая доза 2 Гр, режим облучения 5 раз в неделю, суммарная очаговая доза 62—66 Гр).

Тридцати девяти больным (2-я группа) проводили одновременную химиолучевую терапию. Введение циспла-тина в дозе 30 мг/м2 1 раз в неделю до суммарной дозы 200—300 мг осуществляли на фоне традиционной у-тера-пии (разовая очаговая доза 2 Гр, режим облучения 5 раз в неделю, суммарная очаговая доза 62—66 Гр). Применение цисплатина основано не только на непосредственном противоопухолевом действии, но и на известном явлении химической радиосенсибилизации, которая позволяет повысить эффективность лучевой терапии [4; 6; 15].

Тридцать два пациента (3-я группа) получали химиотерапию (фторурацил, 350 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 2 ч в 1—5-й дни каждого из этапов лечения; цис-платин, 30 мг/м2 1 раз в неделю во время лучевой терапии до суммарной дозы 200—300 мг) и дистанционную у-те-рапию методом гиперфракционирования (разовая очаговая доза 1,25 Гр 2 раза в день с интервалом 5—6 ч, режим облучения 5 раз в неделю, расщепленным курсом в 2 этапа до суммарной очаговой дозы 70 Гр, что соответствует 66—68 Гр по изоэффекту).

С целью сравнительной оценки эффективности предложенных методик химиолучевого лечения в исследование включена 4-я группа (контрольная), по исходным параметрам соответствующая основным. В контрольную группу вошли 52 пациента, получавших только дистанционную у-терапию в режиме классического фракционирования до суммарной очаговой дозы 62—66 Гр.

Во всех группах в зону облучения входили первичная опухоль и зоны регионарного метастазирования. При полной или частичной регрессии, достигнутой во время химиотерапии, границы поля облучения определяли с учетом исходных размеров опухоли. После лучевой терапии эффективность лечения оценивали повторно.

Характеристики больных представлены в табл. 1. В каждой из исследуемых групп преобладали мужчины, что характерно для данной патологии. Анализ возрастного распределения показал, что чаще всего рак органов полости рта и ротоглотки встречается в 4—6-й декадах жизни. Общее состояние больных оценивали по пятибалльной шкале ВОЗ. У подавляющего большин-

Таблица 1

Характеристики больныха

Характе- ристики Последо- вательное химио- лучевое лечение

Пол мужской 40

женский 6

Возраст, годы 30—39 2

40—49 15

50—59 18

60—69 9

70—79 2

Общее состояние больных, баллы 0 12

1 20

2 11

3 3

Всего 46

а В таблице приведено число больных, в скобках указаны проценты.

ства больных общее состояние либо не было нарушено (0 баллов), либо имелись незначительные нарушения (1 балл). Изменения общего состояния, оценивавшиеся по шкале ВОЗ в 2 балла, отмечены не более чем у трети больных. В табл. 2 представлены характеристики опухолевого процесса. Она наглядно демонстрирует отсутствие статистически значимых различий между исследуемыми группами по основным прогностическим факторам. У больных несколько чаще отмечали поражение слизистой оболочки органов полости рта. Кроме того, у большинства больных наблюдали язвен-но-инфильтративную и язвенную формы роста. Морфологическая верификация диагноза выполнена у всех пациентов до начала лечения.

Таблица 2

Характеристики опухолевого процессаа

После- дова- Одно- вре- Химио-лучевое лечение с гипер-фракци-онирова-нием

тельное менное Лучевая

Характеристики химио- лучевое лечение химио- лучевое лечение терапия

Локализация пер-

вичной опухоли

органы полости рта 24

ротоглотка 22

Форма роста

папиллярная 7

преимущественно язвенная 9

язвенно-инфиль- тративная 24

инфильтративная 6

Распространен-

ность

Т3—4Ы0М0 11

Т2—4Ы1—2М0 31

Т2—4Ы3М0 4

Степень диффе-

ренцировки

высокая 7

умеренная 25

низкая 12

без указания 2

Всего 46 39 32 52

а В таблице приведено число больных, в скобках указаны проценты.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Нами изучена непосредственная эффективность лечения в зависимости от методики (табл. 3). Ее оценивали в соответствии с рекомендациями ВОЗ. Общий эффект последовательного химиолучевого лечения при применении на первом этапе комбинации фторурацила (длительная инфузия), цисплатина и метотрексата (2 курса) составил 73,9%. Полные регрессии зарегистрированы у

Таблица 3

Непосредственные результаты леченияа

Эффект После- дова- тельное химио- лучевое лечение

Полная регрессия 16

Частичная регрессия 18

Стабилизация 10

Прогрессиро- вание 2

Всего 46

а В таблице приведено число больных, в скобках указаны проценты.

34,8% больных. При одновременном химиолучевом лечении общий эффект составил 69,3%, частота полных регрессий — 30,8%. В 3-й группе полные регрессии наблюдали у 37,5% больных, частичные — у 40,6%. Таким образом, общий эффект химиолучевого лечения в данной группе оказался самым высоким (78,1%). Кроме того, непосредственные результаты химиолучевого лечения оказались статистически достоверно выше, чем в контрольной группе, где проводили только лучевую терапию. Общий эффект в контрольной группе составил 42,3%.

Во время химиотерапии в рамках последовательного химиолучевого лечения лейкопения I—II степени наблюдалась в 39,6%, III—IV степени — в 17,1% случаев. Анемия I—II степени зарегистрирована у 13,2% больных. Среди негематологических побочных действий чаще всего наблюдали диарею I—II степени (32,1% случаев). Применение антиэметиков позволило снизить частоту тошноты и рвоты. Так, тошнота и рвота I—II степени отмечены у 47,2% больных, III степени — у 20,8%. Стоматит

I—II степени наблюдали у 20,8% пациентов, протеину-рию I—II степени — у 28,3%, алопецию I—II степени — у 11,3%. В группе больных, получавших лучевую терапию в режиме гиперфракционирования, лучевой эпителиит развивался раньше, поэтому у всех больных после подведения изоэффективной дозы 33 Гр лечение прерывали. В основном наблюдался островковый эпителиит (37,5% случаев) и легко купировался на фоне симптоматической терапии. Только у 3 (9,3%) больных эпителиит был сливным, поэтому лечение было прервано после подведения изоэффективной дозы 30 Гр. Для восстановления слизистых было достаточно 10—14 сут.

Отдаленные результаты лечения оценены по показателям 2-летней общей выживаемости (рис. 1). В группах получавших химиолучевое лечение по сравнению с

и

.D

СО

9 12 15

Время, мес

21

24

Рисунок 1. Кумулятивная выживаемость больных в зависимости от методики лечения.

1 — химиолучевое лечение с гиперфракционированием; 2 — последовательное химиолучевое лечение; 3 — одновременное химиолучевое лечение; 4 — лучевая терапия.

группой получавших только лучевую терапию отмечено не только улучшение непосредственных результатов, но и увеличение продолжительности жизни больных. Наивысшая 2-летняя общая выживаемость была в группе больных, получавших лучевую терапию в режиме гиперфракционирования (50,4%). Она почти в 2 раза превысила аналогичный показатель в группе получавших только лучевую терапию (26,1%). При последовательном хими-олучевом лечении 2-летняя общая выживаемость почти на 20% превысила таковую в контрольной группе (45,5%). При одновременном химиолучевом лечении 2-летняя общая выживаемость составила 39,2%.

ВЫВОДЫ

Результаты нашего исследования показали преимущества последовательного химиолучевого лечения и одновременного химиолучевого лечения с гиперфракционированием. Эти методики позволяют добиться более высоких непосредственных результатов за счет преодоления радиорезистентности опухоли, а также увеличить

2-летнюю общую выживаемость.

3

4

0

3

ЛИТЕРАТУРА

1. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2003 г. / Давыдов М. И., Аксель Е. М. (ред.). — М., 2005.

2. Кондратьева А. П. Лучевая терапия злокачественных опухолей // Рус. мед. журн. — 1998. — Т. 6, №10. — С. 628—633.

3. Харченко Н. В., Старинский В. В., Петрова Г. В. и др. Смертность населения России от злокачественных новообразований в 2000 г. // Рос. онкол. журн. — 2002. — №4. — С. 37—40.

4. Adelstein D. J., Saxton J. P., Lavertu P. et al. A phase II randomized trial comparing concurrent chemotherapy and radiotherapy alone in respectable stage III and IV squamous cell head and neck cancer: preliminary results // Head Neck. — 1997. — Vol. 19. — P. 567—575.

5. Forastiere A. A., Metch B., Schuler D. E. et al. Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus fluorour-acil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck: a southwest oncology group study // J. Clin. Oncol. — 1992. — Vol. 10, N 8. — P. 1245—1251.

6. Fountzilas G., Athanassiaadis A., Nikolaou A. et al. Accelerated bifractionated radiation with concurrent cisplatin administration in locally advanced head and neck cancer: a feasibility study // Tumori. — 1997. — Vol. 83, N 4. — P. 735—739.

7. Jacobs C., Lyman G., Velez-Garcia E. et al. A phase III randomized study comparing cisplatin and fluorouracil as single agents and in combination for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck // J. Clin. Oncol. — 1992. — Vol. 10, N 2. — P. 257—263.

8. Jones A. S., Houghton D. J., Beasley N. J. et al. Improved survival in patients with head and neck cancer in the 1990s // Clin. Otolaryngol. — 1998. — Vol. 23, N 4. — P. 319—325.

9. Laramore G. E., Coltrera M. D., Karen J. H. Tumors of Head and Neck / Clinical Oncology. — 12th ed. — Philadelphia: W. B. Saunders, 2001. — P. 405—461.

10. Lefebvre J. L., Lartigau E., Kara A. et al. Oral Cavity, Pharynx and Larynx Cancer / Gospodarowicz M. K. (ed.). Prognostic Factors in Cancer. — 2th ed. — New York: John Wiley and sons, 2001. — P. 151—166.

11. Pericot J., Escriba J. M., Valdes A. et al. Survival evaluation of treatment modality in squamous cell carcinoma of the oral cavity and oropharynx // J. Cranio-maxillofacial Surg. — 1996. — Vol. 28, N 1. — Р. 69—73.

12. Pignon J. P., Bourhis J. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three metaanalyses of updated individual data // Lancet. — 2000. — Vol. 355. — P. 949—955.

13. Schantz S. P., Harrison L. B., Forastiere A. A. Tumors of the nasal cavity and paranasal sinuses, nasopharynx, oral cavity, and oropharynx / Devita V. T., Jr., Hellman S., Rosenberg S. A. (eds.). Cancer: Principles and Practice of Oncology. — Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2001. — P. 797—860.

14. Schneider M. Chemotherapy of epidermoid cancer of the oropharyngeolaryngeal region // Rev. Prat. — 1995. — Vol. 45, N 7. — P. 839—842.

15. Serdio J. L., Villar A., Martinez J. C. et al. Chemotherapy as a part of each treatment fraction in a twice-a-day hyperfractionated schedule: a new chemoradiotherapy approach for advanced head and neck cancer // Head Neck. — 1998. — Vol. 20, N 6. — P. 489—496.

16. Vokes E. E., Weichselbaum R. R., Lippman S. M. et al. Head and neck cancer // N. Engl. J. Med. — 1993. — Vol. 328, N 3. — Р. 184—194.

Поступила 01.08.2006

E. I. Tamarkina1, E. B. Mironova2, O. V. Zharkova3, S. A. Kornbkin1, V. O. Tamarkin1,

I. V. Vihlyanov4, V. V. Karaseva5 CHEMORADIOTHERAPY FOR LOCALLY ADVANCED CANCER OF THE ORAL CAVITY AND OROPHARYNX

1 Municipal Hospital No. 1, Prokopyevsk

2 Gastroenterology Research Institute, Siberian State Medical University, Tomsk

3 Regional Cancer Clinic, Kemerovo

4 Altai Affiliation, N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS,

Altai Regional Cancer Clinic, Barnaul

5 Eli Lilly East S. A., Moscow

The purpose of this study was to improve treatment outcomes in patients with inoperable cancer of the oral cavity and oropharynx. A total of 169 patients were enrolled of whom 117 received chemoradiotherapy and 52 (control) were given radiotherapy alone. Treatments including induction chemotherapy and concurrent chemoradiotherapy by nonconventional fractionation improved immediate and follow-up outcomes as compared to radiotherapy alone.

Key words: oral and oropharyngeal cancer, chemoradiotherapy.