Фармакогенетические особенности эффективности и безопасности применения галоперидола и рисперидона (обзор литературы)

2012

ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА

Сер. 11

Вып. 3

ФАРМАКОЛОГИЯ

УДК 615.036.8

А. А. Курылев, Б. В. Андреев

ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ГАЛОПЕРИДОЛА И РИСПЕРИДОНА

ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет», медицинский факультет

Известно, что на индивидуальные особенности эффективности и безопасности фармакотерапии способно влиять множество факторов, таких как: вес, возраст, пол, наличие соматических заболеваний, генетических особенностей и др. [1]. Некоторые из них, например генетические полиморфизмы рецепторов и ферментных систем метаболизма, являются наследуемыми и, следовательно, немодифицируемыми. Согласно W. Kalow и соавт. [2], в 1959 г. Vogel ввел в практику понятие «фармакогенетика», определив ее как науку, изучающую наследственные основы вариабельности эффектов лекарственных средств.

С тех пор было проведено большое количество исследований, изучавших особенности применения лекарственных средств у пациентов с различными генетическими полиморфизмами. Было показано, что генетические полиморфизмы в ферментных системах детоксикации способны изменять фармакокинетику лекарственных средств (ЛС), особенно ярко это проявляется у препаратов с узким терапевтическим диапазоном [1]. Классические антидепрессанты и антипсихотики имеют относительно узкий терапевтический диапазон. Дозозависимые побочные эффекты у препаратов данных групп проявляются при уровнях концентрации в плазме крови близких к терапевтическим. Атипичные нейролептики имеют более широкую терапевтическую широту в отношении возникновения экстрапирамидных побочных эффектов, однако и они могут вызывать дозозависимые нежелательные реакции.

Таким образом, изменение фармакокинетических параметров психотропных средств данного класса может обусловить появление нежелательных реакций или неэффективность терапии. Именно поэтому в настоящем обзоре будут рассмотрены фармакогенетические особенности применения классических и атипичных нейролептиков, на основе анализа данных по двум эталонным представителям этих групп антипсихотиков — галоперидола и рисперидона.

© А. А. Курылев, Б. В. Андреев, 2012

Фармакогенетика, генетические основы вариабельности фармакокинетиче-ских параметров, CYP2D6. Психотропные средства, в силу особенностей строения их молекул, метаболизируются преимущественно ферментами, относящимися к семейству цитохрома Р450 [3]. Для генов этого семейства ферментов описаны многочисленные генетические полиморфизмы, способные приводить к различным изменениям активности самого фермента, от полного отсутствия метаболической активности до увеличения ее в разы по сравнению с нормой. В первой фазе метаболизма большинства классических и атипичных антипсихотиков принимает участие изофермент CYP2D6, полиморфизмы в гене которого изучены достаточно подробно. На рис. 1 представлены данные о соотношении количества полиморфных аллелей и фенотипических различий в активности изофермента СУР2Б6 [4].

Среднее с количеством л) функционирующих аллелей

N Интервал логарифма метаболического коэффициента

Log

Рис. 1. Распределение фенотипов в рандомизированной европейской популяции (N = 316): МК — метаболический коэффициент по спартеину: UM — ультрабыстрые инактиваторы (МК < 0,15); EM — нормальные инактиваторы (0,15 < МК < 1,2); IM — промежуточные инактиваторы (1,2 < МК < 20); PM — слабые инактиваторы (МК > 20). Медиана и интервал метаболического коэффициента по спартеину соответствуют генотипам с 0, 1, 2 или 3 активными аллелями, обозначены стрелками. Количество функционирующих аллелей, обозначенное й, соответствует генотипу CYP2D6*41, *9, *10, т. е. имеется один аллель со сниженной функцией и один неактивный аллель [4].

Частота встречаемости различных видов фенотипов различается у людей, принадлежащих к различным расам и этническим группам, так медленных инактиваторов среди европеоидов насчитывается 5-10% [5], а среди других этнических групп — всего 1-4% [6], а на долю промежуточных инактиваторов приходится 10-15% людей европейской популяции [4]. При рассмотрении частот встречаемости ультрабыстрых инактиваторов можно встретить абсолютно противоположные цифры, среди белых их примерно 1-7% населения, тогда как среди восточной популяции их количество около 20%.

Среди более сотни различных мутаций в гене CYP2D6 только некоторые связаны с полной потерей метаболической функции конечного фермента, т. е. с фенотипом слабого (медленного) инактиватора. Это варианты CYP2D6*3, *4, *5, и *6. Частота их

встречаемости в различных популяциях вариабельна, так CYP2D6*4 наиболее часто встречается среди белых, в общей популяции его процент составляет 22-28%, а среди медленных инактиваторов он составляет от 70 до 90% [4]. Остальные аллели в общей популяции встречаются реже: *3 (0,4-2,2%) [7],*5 (4-6%) [8], *6 (0,5-2,5%) [7], частоты других аллелей значительно ниже. Таким образом, ряд авторов полагают, что геноти-пирование *3, *4, *5, *6 аллелей позволит предсказать от 93 до 97,5% всех медленных инактиваторов CYP2D6 в европейской популяции [6].

Несмотря на то что все причины повышения активности CYP2D6 до конца не выяснены, некоторые объяснения все же найдены. У ультрабыстрых инактиваторов обнаруживаются дупликации и мультипликации гена CYP2D6, которые приводят к выработке большего количества фермента [9], такие генотипы встречаются с частотой 1-2% в северо-европейской популяции [4, 10].

Таким образом, достижения современной молекулярной генетики и фармакологии сделали возможным определение фенотипической принадлежности (медленного, быстрого или ультрабыстрого инактиватора) отдельного человека путем анализа полиморфизмов в его геноме методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

и. М. Zanger и соавт. предложили следующий вариант определения взаимоотношений генотипа и фенотипа (рис. 2).

Рис. 2. Схема взаимоотношений генотипа и фенотипа, их фармакокинетических проявлений и клинических эффектов:

неактивные аллели обозначены пустыми прямоугольниками, активные аллели — затушеванными прямоугольниками, аллели со сниженной активностью — заштрихованными прямоугольниками. В процентах указана приблизительная частота встречаемости генотипов среди европеоидов. Графики отражают зависимость концентрации препарата в плазме крови от времени, заштрихованная граница — терапевтический диапазон [4].

Обобщая данные различных исследований, можно сделать следующие выводы:

— наличие в генотипе пациента двух неактивных аллелей позволяет отнести его в группу слабых инактиваторов, определение в гене CYP2D6 аллелей *3, *4, *5, *6 позволяет предсказать до 97,5% всех медленных инактиваторов;

— наличие в генотипе пациента трех и более копий активного аллеля позволяет отнести его в группу ультрабыстрых инактиваторов.

Принимая во внимание высокую специфичность методик генетического тестирования с применением метода ПЦР, описанный алгоритм представляется хорошей альтернативой фармакокинетическим методам, в том числе терапевтическому лекарственному мониторингу.

Клиническая значимость полиморфизмов цитохрома Р450. Клиническая значимость полиморфизмов в ферментных системах, ответственных за метаболизм лекарственных средств, зависит от множества факторов, в том числе от того, с помощью какого именно изофермента осуществляется метаболизм лекарственного средства, обладают ли метаболиты или сам препарат фармакологической активностью, а также тем, какую часть общего клиренса лекарственного средства обеспечивает полиморфный фермент. Также необходимо учитывать терапевтический диапазон лекарственного средства, возможное насыщение полиморфного фермента и вклад других ферментов в метаболизм данного препарата. Наибольшую клиническую значимость представляют крайние варианты, такие как слабые или ультрабыстрые инактиваторы [11]. Мы рассмотрим особенности фармакокинетики антипсихотиков у пациентов с различными полиморфизмами CYP2D6 на примере галоперидола и рисперидона, как наиболее часто применяемых в клинической практике ЛС.

Особенности фармакокинетики галоперидола у слабых и ультрабыстрых инактиваторов. Галоперидол является представителем группы бутирофенонов и наиболее часто назначается для лечения шизофрении. Проведенные исследования показывают, что терапевтический диапазон концентраций галоперидола в крови составляет от 5,6 до 16,9 мг/л, а рекомендуемая концентрация в плазме крови составляет 10 мг/л [12]. Результаты исследований in vivo говорят о том, что CYP2D6 принимает участие в метаболизме галоперидола, поскольку его концентрации в плазме крови у медленных инактиваторов достоверно выше, чем у нормальных и ультрабыстрых [13, 14]. Nyberg и соавт. также показали, что среди CYP2D6 медленных инактиваторов концентрация галоперидола в плазме крови после приема в течение четырех недель галоперидола де-каноата выше, чем у быстрых инактиваторов [15]. При исследовании взаимодействия галоперидола с рецепторами дофамина с использованием позитронно-эмиссионной томографии было выявлено, что у медленных инактиваторов вместе с более высокой концентрацией галоперидола в плазме крови обнаруживалось большее количество препарата непосредственно связанного с рецепторами [9]. Однако исследования среди японцев показывают, что не всегда имеется корреляция между наличием мутантных аллелей и повышением концентрации галоперидола в плазме крови [16]. Необходимо иметь в виду, что среди японцев наиболее часто встречается аллель CYP2D6*10 [8, 17], который приводит лишь к уменьшению активности фермента, а лица с таким генотипом могут быть отнесены к промежуточным инактиваторам [4, 18], категория которых вообще не признается рядом авторов [9, 10]. Тем не менее, как подчеркивают те же японские исследователи, необходимость определения генотипа CYP2D6 среди белых является полезным методом, особенно потому, что частота встречаемости

слабых инактиваторов равна 5-10% [8]. Исследования в популяции корейцев показали, что существует статистически достоверная корреляция между концентрацией галопе-ридола в плазме и количеством мутантных аллелей, но лишь если пациент принимал малые дозы галоперидола, менее 20 мг в день [19]. По данным T. Kondo и A. Suzuki, концентрация галоперидола в плазме была значимо выше (p < 0,05) у лиц, имевших один мутантный аллель, по сравнению с обладателями функционально полноценных аллелей, и концентрация восстановленного галоперидола в плазме у обладателей одного мутантного аллеля была значимо ниже (p < 0,05), чем у тех, кто не имел мутантных аллелей [8]. Период полувыведения галоперидола и восстановленного галоперидола значимо дольше у медленных инактиватов, чем у нормальных [20]. J. Brockmoller и соавт., проанализировав 172 пациента в Германии, пришли к выводу, что показатели клиренса галоперидола отличаются у слабых и быстрых инактиваторов и эти показатели увеличиваются с увеличением количества полноценных аллелей в генотипе. Также имеется разница в концентрации препарата в плазме крови для лиц, принимавших более 20 мг/сут: ультрабыстрые инактиваторы — 3,7 мг/л, быстрые инактиваторы — 12,8 мг/л, промежуточные инактиваторы — 12,1 мг/л и медленные инактиваторы — 16,8 мг/л [13]. Кроме того, авторами установлено,что у медленных инактиваторов на 80% выше уровень восстановленного галоперидола и на 70% выше уровень отношения восстановленного галоперидола к галоперидолу (p = 0,004 и p = 0,002 соответственно) [13]. Еще одним примером может послужить исследование N. Yasui-Furukori, в котором также получены статистически значимые (p < 0,05) различия в концентрации галоперидола в плазме крови у обладателей функционально полноценных аллелей (7,4±3,5 нг/мл для мужчин и 8,5±3,6 нг/мл для женщин) и обладателей одного и двух мутантных аллелей CYP2D6 (10,6±4,5 нг/мл для мужчин и 10,9±3,8 нг/мл для женщин) [14].

Концентрация галоперидола в плазме крови определяет не только достижение положительного терапевтического эффекта, но и риск возникновения неврологических и нейроэндокринных нарушений. Было показано, что дефекты метаболизма лекарственного препарата могут играть одну из ключевых ролей в возникновении таких побочных эффектов [21]. По данным N. Yasui-Furukori, исследовавшего уровень пролактина в крови у лиц, принимавших галоперидол, обладающих одним или двумя мутантными аллелями, концентрация пролактина значимо выше (р < 0,01), чем у быстрых инактиваторов (20,5±7,8 нг/мл у быстрых инактиваторов и 32,4±16,4 у лиц, имеющих один или два мутантных аллеля). Таким образом, медленные инактиваторы подвержены большему риску возникновения гиперпролактинемии. В своем исследовании M. Scordo и соавт. обнаружили, что у всех медленных инактиваторов развивались экстрапирамидные нарушения (ЭПН), а частота функционально неполноценных аллелей среди лиц с ЭПН составила 24,6% против 18,7% в контрольной группе, но эти различия оказались статистически незначимыми. Авторы полагают, что это частично соответствует мнению о том, что обладатели одного или двух мутантных аллелей больше подвержены риску развития ЭПН [22]. C. Kawanishi в своей статье представляет пациентку 71 года, которая принимала различные нейролептики (хлорпромазин 250 мг/сут, галоперидол 12 мг/сут, левомепромазин 75 мг/сут, тиоридазин 30 мг/сут и некоторые другие) однако эффекта от проводимой терапии достигнуто не было. Пациентка госпитализировалась 6 раз с выраженной продуктивной симптоматикой. Генетический анализ выявил наличие дупликации гена CYP2D6, которую авторы и связывают с неэффективностью терапии [23].

Таким образом, определение генотипа CYP2D6 у пациентов позволяет сделать определенные выводы о фармакокинетических особенностях галоперидола у каждого отдельного пациента, более точно определить начальную дозу препарата и выявить пациентов, относящихся к группе риска по развитию нежелательных реакций, в том числе и при комбинированной терапии.

Особенности фармакокинетики рисперидона у слабых и ультрабыстрых инак-тиваторов. Главным путем биотрансформации рисперидона является гидроксилиро-вание 9 углеродного атома пиримидинового кольца, которое приводит к образованию основного его метаболита — 9-гидрокси-рисперидона (9-ОН рисперидон) [24]. Все реакции первой фазы метаболизма рисперидона катализируются изоферментами цито-хрома Р450: CYP2D6 и CYP3A4 [24-26], это подтверждается еще и тем, что по результатам специальных исследований другие изоферменты (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19) не вовлечены в процесс его биотрансформации [26]. Учитывая то, что CYP2D6 обладает высоким сродством к субстрату и малой производительностью, тогда как CYP3A4, наоборот, — высокой производительностью, но малым сродством [27], CYP2D6 играет более важную роль в метаболизме рисперидона, нежели CYP3A4, особенно когда концентрация препарата в печени мала [27, 28]. Таким образом, можно заключить, что генетические полиморфизмы CYP2D6 имеют значительное влияние на метаболизм данного препарата.

M. L. Huang и соавт. исследовали здоровых добровольцев, которые получали однократно 1 мг рисперидона per os. Было установлено, что отношение 9-ОН рисперидона к рисперидону у медленных инактиваторов составляет 0,2, а у быстрых инактивато-ров — 6 [29]. Теми же исследователями был рассчитан период полувыведения рисперидона, который составил у медленных инактиваторов 15,2-17,2 ч, а у быстрых инактиваторов — 2,8 ч [29]. У пациентов с шизофренией, принимавших рисперидон в дозе от 4 мг/сут до 8 мг/сут, концентрация рисперидона в плазме крови (с поправкой на дозу) составила у ультрабыстрых инактиваторов — 0,6 нмоль/л, у быстрых инактиваторов, гомозиготных по функционально полноценным аллелям — 1,1 нмоль/л, у быстрых инактиваторов гетерозиготных (имеющих один полноценный и один неполноценный аллель) — 9,7 нмоль/л, у слабых инактиваторов — 17,4 нмоль/л. Данные различия явились статистически значимыми (p < 0,001) [30]. Исследование K. Mihara и соавт. также показали, что концентрация рисперидона в плазме крови значительно различается в разных фенотипических группах (ЕМ гомозиготы — 2,2 нмоль/л, ЕМ гетерозиго-ты — 6,4 нмоль/л, РМ — 91,8 нмоль/л) [31]. Статистически значимыми оказались различия метаболического коэффициента рисперидона (рисперидон/9-ОН рисперидон) в данных фенотипических группах [30-33]. Наблюдения, описанные в литературе, показывают, что определение генотипа CYP2D6 дает важную информацию для лечения пациентов и предупреждения побочных эффектов. Так, например, E. Spina и M. Scordo описали пациента с шизофренией и недостаточной активностью CYP2D6 (этот пациент отнесен в группу PM), у которого назначение карбамазепина к существовавшей 4 года монотерапии рисперидоном (6 мг/сут) привело к значительному снижению концентрации рисперидона в крови (с 22 нг/мл до 6 нг/мл), повлекшем за собой обострение психоза. После отмены карбамазепина через три недели удалось достичь ремиссии [34]. Эти данные подтверждают и результаты других исследований, в ходе которых было обнаружено, что снижение концентрации рисперидона при совместном приеме с карбамазепином более выражено у слабых инактиваторов [31]. A. Llerena и соавт. при

исследовании изменений QT интервала у пациентов, получающих рисперидон, пришли к выводу, что интервал QT значимо длиннее у лиц с одним функционально полноценным аллелем CYP2D6, чем у лиц с двумя активными аллелями (p < 0,05). Количество функционально полноценных аллелей коррелировало с концентрацией рисперидона в плазме крови (p < 0,05), «активной фракцией» (p < 0,05) и метаболическим коэффициентом (p < 0,05). Авторы также полагают, что именно генотип CYP2D6 может быть связан с удлинением QT у пациентов, принимавших рисперидон [35].

В литературе встречаются противоречивые данные о взаимосвязи между значением «активной фракции» и частотой ЭПН. Одни исследователи подтверждают данную взаимосвязь [35, 36], тогда как другие ее не обнаруживают [37]. Тем не менее, E. Spina и M. Scordo полагают, что концентрация рисперидона и 9-ОН рисперидона может играть предсказывающую роль в возникновении побочных эффектов [36]. Kohke и со-авт. описали семнадцатилетнего пациента, страдающего ярко выраженными побочными эффектами при лечении рисперидоном (4 мг/сут), которому было произведено генотипирование CYP2D6, и было установлено, что он относится к группе слабых инактиваторов. Авторы полагают, что именно генотип слабого инактиватора сыграл самую важную роль в лечении такого пациента [38]. Сходные данные получены Bork и соавт., которые считают, что слабые инактиваторы более склонны к возникновению побочных эффектов, нежели быстрые инактиваторы, при приеме рисперидона в дозе от 2 мг/сут до 10 мг/сут [39]. Необходимо также учитывать возраст пациентов, поскольку показано, что у лиц старше 40 лет уровень рисперидона в плазме крови значимо выше, чем у тех, кто моложе [40]. Chou и соавт. при исследовании 100 пациентов в течение года показали, что количество побочных эффектов растет в ряду UM^EM^PM и что стоимость лечения пациентов, входящих в группу UM или PM на 4000-6000 $ в год выше, чем пациентов, относящихся к группе EM, причем как гомозигот, так и гетеро-зигот [41].

Суммируя все вышеизложенные данные, можно заключить, что генотипирование CYP2D6 может явиться важным исследованием в клинической практике, особенно для оценки возможного риска комбинированной терапии, составления схем индивидуальной терапии и для учета потенциально возможных нежелательных эффектов, в том числе и удлинения интервала QT [42]. Chou и соавт. полагают, что необходимо проведение генотипирования CYP2D6, поскольку авторы обнаружили корреляцию между количеством неактивных аллелей, сроком пребывания пациента в стационаре и стоимостью лечения [41].

Для последующей разработки этой проблемы нами была предпринята попытка оценки частоты встречаемости генетических полиморфизмов изофермента цитохрома Р450 в группе пациентов, находившихся на стационарном лечении в СПБ ГУЗ «Городская психиатрическая больница № 1 им. П. П. Кащенко». В исследовании приняли участие 198 пациентов, однако для включения в анализ были отобраны 166 случаев. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. У пациентов был осуществлен забор крови из периферической вены в стандартную пробирку, содержащую ЭДТА. Все пробы были заморожены (-40°C). Определение генетических полиморфизмов проводили в лаборатории молекулярной генетики СПБ ГУЗ «Городская клиническая больница № 31». Выделение ДНК из лимфоцитов периферической крови проводили с помощью набора ДНК-ЭКСПРЕСС-кровь (ООО НПФ Литех, кат. № 02100). Идентификация аллелей *3, *4, *6 гена цитохрома P450 CYP2D6 проводилась

аналогичным методом с использованием рестриктазы BstBAI (НПО «СибЭнзим») для детекции аллеля *3 и рестриктазы Bst2UI для детекции аллелей *4 и *6. Наличие аллелей *5 и *1xN (делеция и дупликация гена CYP2D6, соответственно) определялось с помощью ПЦР длинных фрагментов (Long-range PCR) с использованием смеси поли-мераз Taq и Pfu (ЗАО Силекс) и электрофоретической детекцией продуктов амплификации в агарозном геле. Результаты генотипирования CYP2D6 приведены в таблице.

Табпица. Частота встречаемости пациентов с различным количеством функциональных аллелей

CYP2D6

Параметр Количество функциональных аллелей Всего

0 1 2 более 2

Число пациентов (п) 9 57 98 2 166

Пол (п [%] мужчин) 4 [44,4] 33 [57,8] 57 [58,2] 2 [100] 94 [57,3]

Средний возраст 39,2

Таким образом, результаты многих клинических исследований показывают, что имеется строгая взаимосвязь фармакокинетических параметров галоперидола и ри-сперидона с количеством функциональных аллелей в генотипе пациента.

Пациенты, отнесенные по результатам генотипирования в группу слабых инакти-ваторов, обнаруживают более высокую концентрацию антипсихотика в плазме крови, больше подвержены развитию нежелательных реакций.

Частота встречаемости слабых инактиваторов в России среди пациентов, госпитализированных в психиатрический стационар, составляет 5,4%, что соответствует частоте встречаемости слабых инактиваторов среди европейцев.

Литература

1. Poolsup N., Li Wan P. A., Knight T. L. Pharmacogenetics and psychopharmacotherapy // J. Clin. Pharm. Ther. 2000/6. Т. 25, N 3. P. 197-220.

2. Kalow W. Pharmacogenetics and personalised medicine // Fundam. Clin. Pharmacol. 2002/10. Т. 16, N 5. P. 337-342.

3. Ingelman-Sundberg M. Human drug metabolising cytochrome P450 enzymes: properties and polymorphisms // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2004/1. Т. 369, N 1. P. 89-104.

4. Zanger U. M., Raimundo S., Eichelbaum M. Cytochrome P450 2D6: overview and update on pharmacology, genetics, biochemistry // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2004/1. Т. 369, N 1. P. 23-37.

5. Meyer U. A., Zanger U. M. Molecular mechanisms of genetic polymorphisms of drug metabolism // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997. Т. 37. P. 269-296.

6. HersbergerM., Marti-Jaun J., Rentsch K., HanselerE. Rapid detection of the CYP2D6*3, CYP2D6*4, and CYP2D6*6 alleles by tetra-primer PCR and of the CYP2D6*5 allele by multiplex long PCR // Clin. Chem. 2000/8. Т. 46, N 8. Pt. 1. P. 1072-1077.

7. Gaikovitch E. A., Cascorbi I., Mrozikiewicz P. M. et al. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2003/8. Т. 59, N 4. P. 303-312.

8. Dahl M. L. Cytochrome p450 phenotyping/genotyping in patients receiving antipsychotics: useful aid to prescribing? // Clin. Pharmacokinet. 2002. Т. 41, N 7. P. 453-470.

9. Zackrisson A. L., Lindblom B. Identification of CYP2D6 alleles by single nucleotide polymorphism analysis using pyrosequencing // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2003/10. T. 59, N 7. P. 521-526.

10. Muller B., Zopf K., Bachofer J., Steimer W. Optimized strategy for rapid cytochrome P450 2D6 genotyping by real-time long PCR // Clin. Chem. 2003/10. T. 49, N 10. P. 1624-1631.

11. Gorwood P., Hamon M. Psychopharmacogenetics. New York: Springer, 2006. xvi, 564 p.

12. Kudo S., Ishizaki T. Pharmacokinetics of haloperidol: an update // Clin. Pharmacokinet. 1999/12. T. 37, N 6. P. 435-456.

13. Brockmoller J., Kirchheiner J., Schmider J. et al. The impact of the CYP2D6 polymorphism on haloperidol pharmacokinetics and on the outcome of haloperidol treatment // Clin. Pharmacol. Ther. 2002/10. T. 72, N 4. P. 438-452.

14. Yasui-Furukori N., Kondo T., Suzuki A. et al. Effect of the CYP2D6 genotype on prolactin concentration in schizophrenic patients treated with haloperidol // Schizophr. Res. 2001/10/1. T. 52, N 1-2. P. 139-142.

15. Aitchison K. J., Munro J., Wright P. et al. Failure to respond to treatment with typical antipsychotics is not associated with CYP2D6 ultrarapid hydroxylation // Br. J. Clin. Pharmacol. 1999/9. T. 48, N 3. P. 388-394.

16. Ohnuma T., Shibata N., Matsubara Y., Arai H. Haloperidol plasma concentration in Japanese psychiatric subjects with gene duplication of CYP2D6 // Br. J. Clin. Pharmacol. 2003/9. T. 56, N 3. P. 315-320.

17. Bertilsson L., Dahl M. L., Dalen P., Al-Shurbaji A. Molecular genetics of CYP2D6: clinical relevance with focus on psychotropic drugs // Br. J. Clin. Pharmacol. 2002/2. T. 53, N 2. P. 111-122.

18. Chou W. H., Yan F.X., Robbins-Weilert D. K. et al. Comparison of two CYP2D6 genotyping methods and assessment of genotype-phenotype relationships // Clin. Chem. 2003/4. T. 49, N 4. P. 542551.

19. Roh H. K., Chung J. Y., Oh D. Y. et al. Plasma concentrations of haloperidol are related to CYP2D6 genotype at low, but not high doses of haloperidol in Korean schizophrenic patients // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001/9. T. 52, N 3. P. 265-271.

20. Kawanishi Y., Tachikawa H., Suzuki T. Pharmacogenomics and schizophrenia // Eur. J. Pharmacol. 2000/12/27. T. 410, N 2-3. P. 227-241.

21. Eichelbaum M., Gross A. S. The genetic polymorphism of debrisoquine/sparteine metabolism-clinical aspects // Pharmacol. Ther. 1990. T. 46, N 3. P. 377-394.

22. Scordo M. G., Spina E., Romeo P. et al. CYP2D6 genotype and antipsychotic-induced extrapyramidal side effects in schizophrenic patients // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2000/12. T. 56, N 9-10. P. 679-683.

23. Kawanishi C., Furuno T., Kishida I. et al. A patient with treatment-resistant schizophrenia and cytochrome P4502D6 gene duplication // Clin. Genet. 2002/2. T. 61, N 2. P. 152-154.

24. Spina E., Scordo M. G., D'Arrigo C. Metabolic drug interactions with new psychotropic agents // Fundam. Clin. Pharmacol. 2003/10. T. 17, N 5. P. 517-538.

25. Caccia S. Biotransformation of post-clozapine antipsychotics: pharmacological implications // Clin. Pharmacokinet. 2000/5. T. 38, N 5. P. 393-414.

26. Shen W. W. The metabolism of atypical antipsychotic drugs: an update // Ann. Clin. Psychiatry. 1999/9. T. 11, N 3. P. 145-158.

27. Fang J., Bourin M., Baker G. B. Metabolism of risperidone to 9-hydroxyrisperidone by human cytochromes P450 2D6 and 3A4 // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1999/2. T. 359, N 2. P. 147-151.

28. Yasui-Furukori N., Hidestrand M., Spina E. et al. Different enantioselective 9-hydroxylation of risperidone by the two human CYP2D6 and CYP3A4 enzymes // Drug Metab Dispos. 2001/10. T. 29, N 10. P. 1263-1268.

29. HuangM. L., Van P. A., Woestenborghs R. et al. Pharmacokinetics of the novel antipsychotic agent risperidone and the prolactin response in healthy subjects // Clin. Pharmacol. Ther. 1993/9. T. 54, N 3. P. 257-268.

30. Scordo M. G., Spina E., Facciola G. et al. Cytochrome P450 2D6 genotype and steady state plasma levels of risperidone and 9-hydroxyrisperidone // Psychopharmacology (Berl). 1999/12. Т. 147, N 3. P. 300-305.

31. Mihara K., Kondo T., Yasui-Furukori N. et al. Effects of various CYP2D6 genotypes on the steady-state plasma concentrations of risperidone and its active metabolite, 9-hydroxyrisperidone, in Japanese patients with schizophrenia // Ther. Drug Monit. 2003/6. Т. 25, N 3. P. 287-293.

32. Ono S., Mihara K., Suzuki A. et al. Significant pharmacokinetic interaction between risperidone and carbamazepine: its relationship with CYP2D6 genotypes // Psychopharmacology (Berl). 2002/6. Т. 162, N 1. P. 50-54.

33. Berecz R., LLerena A., de la Rubia A. et al. Relationship between risperidone and 9-hydroxy-risperidone plasma concentrations and CYP2D6 enzyme activity in psychiatric patients // Pharmacopsychiatry. 2002/11. Т. 35, N 6. P. 231-234.

34. Spina E., Scordo M. G., Avenoso A., Perucca E. Adverse drug interaction between risperidone and carbamazepine in a patient with chronic schizophrenia and deficient CYP2D6 activity // J. Clin. Psychopharmacol. 2001/2. Т. 21, N 1. P. 108-109.

35. LLerena A., Berecz R., Dorado P., de la Rubia A. QTc interval, CYP2D6 and CYP2C9 genotypes and risperidone plasma concentrations // J. Psychopharmacol. 2004/6. Т. 18, N 2. P. 189-193.

36. Spina E., Avenoso A., Facciola G. et al. Relationship between plasma risperidone and 9-hydroxyrisperidone concentrations and clinical response in patients with schizophrenia // Psychopharmacology (Berl). 2001/1/1. Т. 153, N 2. P. 238-243.

37. Kakihara S., Yoshimura R., Shinkai K. et al. Prediction of response to risperidone treatment with respect to plasma concencentrations of risperidone, catecholamine metabolites, and polymorphism of cytochrome P450 2D6 // Int. Clin. Psychopharmacol. 2005/3. Т. 20, N 2. P. 71-78.

38. Kohnke M. D., Griese E. U., Stosser D. et al. Cytochrome P450 2D6 deficiency and its clinical relevance in a patient treated with risperidone // Pharmacopsychiatry. 2002/5. Т. 35, N 3. P. 116-118.

39. Bork J. A., Rogers T., Wedlund P. J., de L. J. A pilot study on risperidone metabolism: the role of cytochromes P450 2D6 and 3A // J. Clin. Psychiatry. 1999/7. Т. 60, N 7. P. 469-476.

40. Aichhorn W., Weiss U., Marksteiner J. et al. Influence of age and gender on risperidone plasma concentrations // J. Psychopharmacol. 2005/7. Т. 19. N 4. P. 395-401.

41. Chou W. H., Yan F.X., de L. J. et al. Extension of a pilot study: impact from the cytochrome P450 2D6 polymorphism on outcome and costs associated with severe mental illness // J. Clin. Psychopharmacol. 2000/4. Т. 20, N 2. P. 246-251.

42. BereczR., Dorado P., de la Rubia A. et al. The role of cytochrome P450 enzymes in the metabolism of risperidone and its clinical relevance for drug interactions // Curr. Drug Targets. 2004/8. Т. 5, N 6. P. 573-579.

Статья поступила в редакцию 7 июня 2012 г.