Способ получения лечебного гидрогеля
METHOD FOR PRODUCING A THERAPEUTIC HYDROGEL

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине.
Известен способ получения лечебной композиции на основе полисахарида альгината натрия для применения в онкологической практике (Олтаржевская Н.Д., Бойко А.В., Корытова Л.И. Направленная доставка лекарственных препаратов при лечении онкологических больных. - М.: МК, 2013. - С. 52-69), который основан на включении в полимерный гидрогель лекарственного препарата 5-фторурацила с последующей радиационной стерилизацией лечебной композиции.
Недостатком данного способа является то, что лечебная композиция, получаемая по такому способу, имеет непродолжительный срок годности (1 год) в силу того, что до финишной стерилизации в композиции на основе природного полисахарида возможно развитие микрофлоры, а это не позволяет гарантировать в конечном итоге стерильность получаемой композиции при дозе радиационного облучения 6 кГр. Так же необходимо отметить, что для повышения эффективности финишной стерилизации продукции доза стерилизации не может быть увеличена, поскольку в этом случае лечебный гидрогель в большей степени теряет реологические свойства, что отрицательно сказывается на качестве продукции.
Наиболее близким является способ получения лечебного гидрогеля (Патент РФ №2563232, МПК А61К 9/06, опубл. 2015), включающий введение в полимерную композицию из ряда полисахаридов при постоянном перемешивании лекарственного препарата в концентрации 0,25-20 мас. %, стабилизирующей добавки до получения гомогенной консистенции. В этом случае в полимерную композицию с лекарственным препаратом при постоянном перемешивании вводят сорбиновую кислоту или ее водорастворимые соли, либо бензойную кислоту или ее водорастворимые соли либо смесь этих кислот, либо антибиотик в концентрации 0,05-1,00 мас. %.
К недостаткам этого способа можно отнести то, что лечебный гидрогель, полученный таким способом, можно хранить до финишной стерилизации не более 3 суток во избежание повышения обсемененности композиции, а также то, что после радиационной стерилизации композиция, полученная по такому способу, только частично сохраняет реологические свойства, что не позволяет обеспечить срок годности лечебного гидрогеля - 2 года.
Задачей предлагаемого изобретения является устранение указанных недостатков, сохранение заданных по медицинским показаниям характеристик лечебного гидрогеля в течение срока хранения, повышение экономической эффективности технологического процесса путем обеспечения возможности проведения отсроченной стерилизации, увеличение срока хранения.
Для решения поставленной задачи предлагаемый способ получения лечебного гидрогеля включает введение в полимерную композицию из ряда полисахаридов при постоянном перемешивании лекарственного препарата в концентрации 0,25-20 мас. %, стабилизирующей добавки до получения гомогенной консистенции, радиационную стерилизацию при дозе 6-15 кГр. Новым является то, что в качестве стабилизирующей добавки вводят 2-феноксиэтанол в концентрации 1,0-1,5 мас. % непосредственно или в форме добавок его, содержащих 2-феноксиэтанол, при этом его введение осуществляют в полимерную композицию при постоянном перемешивании, выдерживают 60-120 минут при комнатной температуре, а затем вводят в композицию лекарственный препарат при постоянном перемешивании, причем стерилизацию проводят в срок от 1 до 7 дней.
То, что предложено использовать в качестве стабилизатора 2-феноксиэтанол позволяет увеличить срок хранения лечебного гидрогеля, что важно экономически, а также стабилизировать реологические свойства стерильной композиции в соответствии с медицинскими показателями, в течение всего срока хранения лечебного материала, который составляет не менее 2 лет.
Кроме того, по сравнению с прототипом гидрогель, полученный по предлагаемому способу, можно хранить до стерилизации в течение более длительного времени, т.е. до 7 суток, в течение которого не происходит заметного возрастания числа микроорганизмов в композиции.
Способ осуществляется следующим образом.
В емкость с дистиллированной водой объемом 150 мл засыпают полисахарид альгинат натрия или смесь альгината натрия и гиалуроната натрия при соотношении 5:1, или смесь альгината натрия и сукцината хитозана, тщательно перемешивают. Затем в полученную композицию вводят 1,0-1,5 мас. % 2-феноксиэтанола. В форме добавки, например, используют Euxyl РЕ 9010 или Neolone РН 100, которые содержат 2-феноксиэтанол и вспомогательные вещества, являющиеся инертными по отношению к компонентам лечебного гидрогеля. Введение осуществляется при постоянном перемешивании на тихоходной мешалке и оставляют выдерживать при комнатной температуре в течение 60-120 мин. После этого вводят лекарственный препарат в терапевтической дозе, а именно 0,25-20 мас. %, и перемешивают до однородной гомогенной консистенции. Радиационную стерилизацию проводят при дозе облучения 6-15 кГр, используя гамма-облучение или электронное облучение, причем стерилизацию можно осуществлять в срок от 1 до 7 дней после приготовления композиции в зависимости от требований технологического процесса, возможностей предприятия, осуществляющего стерилизацию, и нужд потребителей продукции.
В качестве лекарственных препаратов в данной композиции может использоваться диоксидин, лидокаина гидрохлорид; смесь лидокаина гидрохлорида и диоксидина; дезоксирибонуклеат натрия; смесь лидокаина гидрохлорида дезоксирибонуклеата натрия; димексид; прополис; смесь лидокаина гидрохлорида и ε-аминокапроновой кислоты; смесь экстрактов ромашки и крапивы.
Пример 1.
В емкость объемом 150 мл засыпали 1,00 г гиалуроната натрия и 5,00 г альгината натрия, заливали 92,75 мл дистиллированной воды, тщательно перемешивали. Затем добавляли 1,00 г 2-феноксиэтанола при постоянном перемешивании на тихоходной мешалке и оставляли выдерживать при комнатной температуре в течение 60 мин. После этого вводили 0,25 г дезоксирибонуклеата натрия и перемешивали до гомогенной консистенции. Радиационную стерилизацию провели при дозе облучения 6 кГр гамма-облучением через 1 день.
Пример 2.
В емкость объемом 150 мл засыпали 7,0 г альгината натрия, заливали 88,6 мл дистиллированной воды, тщательно перемешивают. Затем добавляли 1,5 г 2-феноксиэтанола в форме добавки Neolone рН 100 при постоянном перемешивании на тихоходной мешалке и оставляли выдерживать при комнатной температуре в течение 120 мин. После этого вводили 0,9 г диоксидина и 2,0 г лидокаина гидрохлорида, перемешивали до гомогенной консистенции. Радиационную стерилизацию провели при дозе облучения 6 кГр гамма-облучением через 6 дней, когда была полностью подготовлена вся партия продукции.
Пример 3.
В емкость объемом 150 мл засыпали 7,0 г альгината натрия, заливали 81,5 мл дистиллированной воды, тщательно перемешивают. Затем добавляли 1,5 г 2-феноксиэтанола в форме добавки Euxyl РЕ 9010 при постоянном перемешивании на тихоходной мешалке и оставляли выдерживать при комнатной температуре в течение 120 мин. После этого вводили 10,0 г димексида, перемешивали до гомогенной консистенции. Радиационную стерилизацию проводили при дозе облучения 15 кГр гамма-облучением через 7 дней.
Лабораторные исследования показали, что по сравнению с лечебной композицией, сделанной по прототипу, и композицией, полученной без применения стабилизатора, например, полученный по предложенному способу лечебный гидрогель сохраняет свои реологические свойства после стерилизации в течение 2 лет. Экспериментальные данные, подтверждающие сохранение реологических свойств гидрогеля, полученного по предложенному способу, приведены в таблице 1.
В таблице 2 приведены результаты оценки общей микробной обсемененности гидрогелей с добавлением стабилизаторов и гидрогеля без введения стабилизатора. Показано, что предложенный способ получения гидрогеля позволяет значительно снизить его микробную обсемененность в течение 7 суток хранения до финишной стерилизации.
Предлагаемый способ простой технологически в его осуществлении, позволяет сохранить после стерилизации требуемые по медицинским показаниям реологические характеристики гидрогеля, необходимые при его ректальном, вагинальном, орофарингеальном и других способах подведения, то есть когда вязкость гидрогеля должна очень точно соблюдаться, определяя время нахождения гидрогеля с лекарством в полости больного и время его биодеградации, что существенно влияет на эффективность лечебного воздействия; неизменность другой реологической характеристики - тиксотропности говорит о сохранении структуры гидрогеля при его механическом введении (под давлением поршня шприца, выдавливании из тубы и т.д.), что также положительно влияет на эффективность использования. Следует отметить, что в заявляемом способе радиационную стерилизацию возможно проводить в дозах, не превышающих 15 кГр, добиваясь не только стерильности гидрогеля, но и сохранения этого показателя в течение 2 лет. Возможность увеличения временного срока между приготовлением и упаковкой гидрогеля на фармацевтическом предприятии и дальнейшей обработки его на предприятии, проводящем радиационную стерилизацию, очень важно для осуществления оптимальной логистики в построении технологического процесса. Увеличение срока хранения гидрогеля до 2 лет существенно упрощает и увеличивает его закупки и использование в медицинских учреждениях, а также позволяет существенно увеличить область применения и географию, использования гидрогеля, что очень важно с точки зрения охвата населения медицинской помощью в различных, в том числе удаленных от места производства, географических зонах, расширения областей применения эффективных и экономичных отечественных импортозамещающих лечебных средств.