СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ РОСТА ОПУХОЛИ ПУТЕМ АНТАГОНИЗИРОВАНИЯ ИЛ-6 РЕЦЕПТОРА

1. Фармацевтическая композиция, включающая анти-ИЛ-6R антитело или его антигенсвязывающий фрагмент и антагонист VEGF, для применения в ингибировании или ослаблении роста анти-VEGF-резистентной опухоли пациента.
2. Фармацевтическая композиция, включающая анти-ИЛ-6R антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения в ингибировании или ослаблении роста анти-VEGF-резистентной опухоли пациента, где у опухоли выявлено повышенное ИЛ-6/STAT3 сигнализирование.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где анти-ИЛ-6R антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают вариабельный участок тяжелой цепи (HCVR), и вариабельный участок легкой цепи (LCVR), где HCVR включает определяющие комплементарность области (CDR) из SEQ ID NO:2, и где LCVR включает CDR из SEQ ID NO:3.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, где HCVR включает CDR, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, 5 и 6; и где LCVR включает CDR, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, 8 и 9.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно включающая антагонист EGFR.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, где антагонист EGFR выбирают из группы, состоящей из анти-EGFR антитела, анти-EGFRvIII антитела, анти-ErbB2 антитела, анти-ErbB3 антитела и анти-ErbB4 антитела.
7. Фармацевтическая композиция по п. 1, где антагонист VEGF представляет собой антигенспецифичный связывающий белок, который специфично связывает VEGF.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где антигенспецифичный связывающий белок представляет собой слитый белок, включающий Ig участок 2 VEGFR1, Ig участок 3 VEGFR2 и мультимеризующий участок.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, где Ig участок 2 VEGFR1 включает аминокислоты с 27 по 129 из SEQ ID NO:11, Ig участок 3 VEGFR2 включает аминокислоты с 130 по 231 из SEQ ID NO:11, и мультимеризующий участок включает аминокислоты с 232 по 457 из SEQ ID NO:11.
10. Способ ингибирования или ослабления роста анти-VEGF резистентной опухоли пациента, включающий введение пациенту антагониста ИЛ-6 и антагониста VEGF.
11. Способ терапии рака, включающий: (i) измерение уровня сигнализирования ИЛ-6/STAT3 при биопсии опухоли у пациента; и (ii) введение антагониста ИЛ-6 пациенту, если при биопсии опухоли выявлено повышение сигнализирования ИЛ-6/STAT3.
12. Способ по п. 11, дополнительно включающий введение пациенту антагониста VEGF.
13. Способ по п. 10 или 11, где антагонист ИЛ-6 представляет собой антигенспецифичный связывающий белок, который специфично связывает ИЛ-6.
14. Способ по п. 13, где антигенспецифичный связывающий белок представляет собой анти-ИЛ-6 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
15. Способ по п. 10 или 11, где антагонист ИЛ-6 представляет собой антигенспецифичный связывающий белок, который специфически связывается с ИЛ-6 рецептором (ИЛ-6R).
16. Способ по п. 15, где антигенспецифичный связывающий белок представляет собой анти-ИЛ-6R антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
17. Способ по п. 16, где анти-ИЛ-6R антитело или его антигенспецифичный связывающий фрагмент включает вариабельный участок тяжелой цепи (HCVR) и вариабельный участок легкой цепи (LCVR), где HCVR включает определяющие комплементарность области (CDR) из SEQ ID NO:2, и где LCVR включает CDR из SEQ ID NO:3.
18. Способ по п. 17, где HCVR включает CDR, имеющие аминокислотные последовательности из SEQ ID NO: 4, 5 и 6; и где LCVR включает CDR, имеющие аминокислотные последовательности из SEQ ID NO: 7, 8 и 9.
19. Способ по п. 10 или 12, где антагонист VEGF представляет собой антигенспецифичный связывающий белок, который специфически связывает рецептор VEGF.
20. Способ по п. 19, где рецептор VEGF представляет собой VEGFR1 или VEGFR2.
21. Способ по п. 20, где антигенспецифичный связывающий белок представляет собой анти-VEGFR1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
22. Cпособ по п. 20, где антигенспецифичный связывающий белок представляет собой анти-VEGFR2 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
23. Способ по п. 10 или 12, где антагонист VEGF представляет собой антигенспецифичный связывающий белок, который специфично связывает VEGF.
24. Способ по п. 23, где антигенспецифичный связывающий белок представляет собой анти-VEGF антитело.
25. Способ по п. 23, где антигенспецифичный связывающий белок представляет собой слитый белок, включающий Ig участок 2 VEGFR1, Ig участок 3 VEGFR2 и мультимеризующий участок.
26. Способ по п. 23, где Ig участок 2 VEGFR1 включает аминокислоты с 27 по 129 из SEQ ID NO:11, Ig участок 3 VEGFR2 включает аминокислоты с 130 по 231 из SEQ ID NO:11; и мультимеризующий участок включает аминокислоты с 232 по 457 из SEQ ID NO:11.
27. Способ ингибирования или ослабления роста анти-VEGF-резистентной опухоли у пациента, включающий введения пациенту антагониста ИЛ-6 и антагониста VEGF;
где антагонист ИЛ-6 представляет собой анти-ИЛ-6R антитело или его антигенспецифичный связывающий фрагмент, включающий определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR), включающие аминокислотные последовательности из SEQ ID NO: 4, 5 и 6; и определяющие комплементарность области легкой цепи, включающие аминокислотные последовательности из SEQ ID NO: 7, 8 и 9; и
где антагонист VEGF представляет собой VEGF-специфичный связывающий белок, который включает аминокислоты с 27 по 457 из SEQ ID NO:11.
28. Способ определения, имеет ли пациент с опухолью анти-VEGF-резистентную опухоль, включающий измерение уровня сигнализирования ИЛ-6/STAT3 в биопсии опухоли пациента, где повышение сигнализирования ИЛ-6/STAT3 в биопсии опухоли определяет пациента как имеющего анти-VEGF-резистентную опухоль.
29. Способ по п. 28, где указанный способ дополнительно включает введение пациенту антагониста ИЛ-6, если при биопсии опухоли выявляют повышение сигнализирования ИЛ-6/STAT3.
30. Способ по п. 28, где указанный способ дополнительно включает введение пациенту антагониста ИЛ-6 и антагониста VEGF, если при биопсии опухоли выявляют повышение сигнализирования ИЛ-6/STAT3.
31. Способ ингибирования или ослабления роста опухоли пациента, включающий введение пациенту антагониста ИЛ-6 и антагониста EGFR.
32. Способ по п. 31, где антагонист ИЛ-6 представляет собой антигенспецифичный связывающий белок, который специфически связывает ИЛ-6.
33. Способ по п. 32, где антигенспецифичный связывающий белок представляет собой анти-ИЛ-6 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
34. Способ по п. 31, где антагонист ИЛ-6 представляет собой антигенспецифичный связывающий белок, который специфично связывает рецептор ИЛ-6 (ИЛ-6R).
35. Способ по п. 34, где антигенспецифичный связывающий белок представляет собой анти-ИЛ-6R антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
36. Способ по п. 35, где анти-ИЛ-6R антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включает вариабельный участок тяжелой цепи (HCVR) и вариабельный участок легкой цепи (LCVR), где HCVR включает определяющие комплементарность области (CDR) из SEQ ID NO:2, и где LCVR включает CDR из SEQ ID NO:3.
37. Способ по п. 36, где HCVR включает CDR, имеющие аминокислотные последовательности из SEQ ID NO: 4, 5 и 6; и где LCVR включает CDR, имеющие аминокислотные последовательности из SEQ ID NO: 7, 8 и 9.
38. Способ по п. 31, где антагонист EGFR выбирают из группы, состоящей из анти-EGFR антитела, анти-EGFRvIII антитела, анти-ErbB2 антитела, анти-ErbB3 антитела и анти-ErbB4 антитела.
39. Способ по п. 38, где антигенспецифичный связывающий белок представляет собой анти-EGFR антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.