Повышение кардиальных тропонинов, не ассоциированное с острым коронарным синдромом. Часть 2

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Повышение кардиальных тропонинов, не ассоциированное с острым коронарным синдромом. Часть 2

Чаулин А.М.1' 2, Дупляков Д. В.1, 2

1 ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер», Самара, Россия

2 ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Самара, Россия

Во 2-й части обзора литературы мы рассматриваем причины, механизмы и диагностическое значение повышения кардиальных тропонинов при воспалительных поражениях сердца (миокардитах, эндокардитах, перикардитах), кардиомиопатиях и синдроме такоцубо, тахиаритмиях, расслаивающей аневризме аорты, инсультах, действии кардиотоксических препаратов. Значительное внимание уделено аналитическим и преаналитическим факторам интерференции.

Для цитирования: Чаулин А.М., Дупляков Д.В. Повышение кардиальных тропонинов, не ассоциированное с острым коронарным синдромом. Часть 2 // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 2. С. 24-35. 10.24411/2309-1908-2019-12003. Статья поступила в редакцию 15.05.2019. Принята в печать 11.06.2019.

Ключевые слова:

тропонин Т и тропонин I, миокардит, эндокардит, перикардит, кардиомиопатия, синдром такоцубо, расслаивающая аневризма аорты, инсульт, тахиаритмии, кардиотоксичность, ложноположительные результаты, ревматоидный фактор, щелочная фосфатаза

Increased cardiac troponins, not associated with acute coronary syndrome. Part 2

Chaulin A.M.1,2, Duplyakov D.V.1,2 1 Samara Regional Cardiology Dispensary, Samara, Russia

2 Samara State Medical University, Samara, Russia

In the 2nd part of the Literature review we consider causes, mechanisms and diagnostic significance of elevated cardiac troponin Levels in case of inflammation in the heart (myocarditis, endocarditis, pericarditis), cardiomyopathies and takotsubo syndrome, tachyarrhythmia, aortic dissection, cerebral vascular accidents, cardiotoxic drugs action. Considerable attention is paid to consideration of analytical and pre-analytical interference factors.

For citation: Chaulin A.M., Duplyakov D.V. Increased cardiac troponins, not associated with acute coronary syndrome. Part 2. Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Cardiology: News, Opinions, Training]. 2019; 7

Received 15.05.2019. Accepted for publication 11.06.2019.

Keywords:

troponin T and troponin I, myocarditis, endocarditis, pericarditis, cardiomyopathy, tacocubo syndrome, dissecting aortic aneurysm, stroke, tachyarrhythmias, cardiotoxicity, false positive results, rheumatoid factor, alkaline phosphatase

ПОВЫШЕНИЕ ТРОПОНИНОВ

ПРИ МИОКАРДИТАХ, ЭНДОКАРДИТАХ

И ПЕРИКАРДИТАХ

Причинами миокардита могут быть инфекционные агенты (вирусы, бактерии, спирохеты, грибы, простейшие), кардиотоксины и реакции гиперчувствительности. Концентрации тропонинов при миокардитах в описанных немногочисленных исследованиях имеют широкий размах. Случаи без повышенных концентраций кардиомаркеров при миокардитах связывают с низкой чувствительностью методов определения, наличием аутоантител к тропони-нам, степенью тяжести воспалительного процесса.

С. икепа и соавт. (2014) впервые измерили высокочувствительный тропонин Т (Иэ-ТпТ) у пациентов с миокардитом. Изначально в исследование вошло 70 пациентов (средний возраст 43,4+14 лет, М=76%). По данным эндомиокардиальной биопсии (критерии Далласа), считающейся «золотым стандартом», пациенты были поделены на 3 группы: у 6 пациентов выявлен острый миокардит, у 36 пациентов - хронический миокардит, у 28 - не было воспалительной реакции. Группа пациентов с острым миокардитом имела достоверно более высокие концентрации Иэ-ТпТ [262,9 пг/мл (61,4-884,2)] как по сравнению с группой хронического миокардита [20,4

пг/мл (15,6-20,4) (р<0,0001)], так и по сравнению с группой без воспаления [19,5 пг/мл (13,8-50,7) (р<0,0001)]. Другие биомаркеры (копептин, N-терминальный натрийу-ретический пептид, проадреномедуллин) не показали достоверных отличий между группами. При использовании значений отсечки 50 нг для hs-TnT чувствительность и специфичность в диагностике миокардита составила 83 и 80% соответственно [1].

Стоит отметить, что эндомиокардиальная биопсия не является оптимальным методом диагностики миокардита, так как не отражает присутствия вирусного генома в миокарде и при вирусном миокардите может оказаться бесполезной. Этими же авторами был изучен вирусный генотип (семейство энтеровирусов, включающее вирус Коксаки и эховирусы; парвовирус В19; аденовирус; вирус Эпштейна-Барр и вирус герпеса 6-го типа) методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР). Концентрации hs-TnT тоже была выше при вирусном миокардите [37,4 пг/мл (21,9-163,6)] по сравнению с группой пациентов без обнаруженного вирусного генома [20 пг/мл (14-44,4) (р=0,042)] [1].

Высокий уровень смертности от миокардита среди младенцев и детей, составляющий в среднем 75 и 25% соответственно, обусловливает необходимость поиска предикторов смерти. Y.J. Chang и соавт. (2019) провели ретроспективный анализ детских медицинских карт (n=94) за 12-летний период, чтобы оценить прогностические факторы смертности. Летальные случаи отмечались у пациентов с повышенными уровнями тропонина I и креатинкиназы-МВ, аритмией, гипотензией, ацидозом. В многомерном анализе уровень тропонина I и снижение фракции выброса левого желудочка были достоверно связаны со смертностью, которая чаще всего возникала в первые 72 ч. Дети с очень высокими концентрациями тропонина I (>45 нг/мл) или сниженной фракцией выброса (<42%) в первые 24 ч были подвержены более высокому риску смертности (PPV=100%, NPV=90,4%), что можно использовать для назначения этим лицам более интенсивной терапии [2].

В обсервационном исследовании, выполненном S. Abrar и соавт., вошли 62 ребенка с диагностированным миокардитом. Дети с миокардитом, имеющие повышенные уровни тропонина I, мозгового натрийуретического пептида (BNP) и сниженную фракцию выброса, были более подвержены смерти. Средние концентрации тропонина I (0,958± 1,13 нг/мл) были выше в группе умерших пациентов (р=0,0074) [3].

Тем не менее, несмотря на вовлечение в воспалительно-дегенеративные процессы кардиомиоцитов, в ряде случаев миокардиты не сопровождаются повышением уровня кардиальных тропонинов. Предположительно, это связано с чувствительностью методов, и вторая, более весомая причина, обусловлена наличием аутоантител к сердечным тропонинам, которые также ответственны за аутоиммунные повреждения миокарда. А. Matsumori и соавт. [4] обнаружили повышение титра аутоантител против тропо-нина I у пациентов с миокардитами. Кроме того, в ряде экспериментов показано их участие в патогенезе миокар-

дитов и кардиомиопатий. На животной модели данные исследования продемонстрировали, что аутоантитела, взаимодействуя с кардиомиоцитами, вызывают повышение внутриклеточного содержания кальция, что в конечном итоге приводит к сердечной недостаточности, дисфункции, расширению.

R.W. Watkin и соавт. обнаружили повышение карди-ального тропонина I у 11 из 15 пациентов (73%) с инфекционным эндокардитом. Внутрибольничная смертность произошла у 2 тропонин-позитивных пациентов и ни у одного тропонин-негативного. Авторы отметили, что у всех пациентов со стафилококковым эндокардитом тропонин был повышен, а среди стрептококковых эндокардитов только у 4 из 8. Предположительно, этиология может играть какую-то роль, однако необходимо исследовать более крупные выборки [5].

Р. Тэепоуоу и соавт. изучили большее количество пациентов: тропонин I оказался повышен у 35 из 62 (57%). У пациентов с инфекционным эндокардитом частота вну-трибольничной смерти или замены клапана была выше, чем у пациентов с нормальным уровнем тропонина I (51 против 15% соответственно, р<0,005). При посевах гемо-культуры для выяснения этиологии золотистый стафилококк присутствовал у 71% среди тропонин-позитивных пациентов [6].

Несмотря на то что тропонины отсутствуют в перикарде, есть немало сообщений об их повышении при острых перикардитах. Предположительно, это связано с вовлечением в воспалительный процесс тканей эндо-и миокарда ввиду тесного расположения сердечных оболочек.

М. Шап'о и соавт. провели крупное исследование, которое включило 118 пациентов с острым идиопати-ческим или вирусным перикардитом. Концентрации тропонина I превысили значения 99-го перцентиля у 38 (32,2%) пациентов. С положительным тропониновым тестом ассоциировали более молодой возраст (р<0,001), мужской пол (р=0,007), подъем сегмента ЗТ (р<0,001), наличие выпота в перикардиальной сумке (р=0,007). При этом положительные концентрации тропонина I в данном исследовании не имели отрицательной прогностической ценности [7].

Другое крупное исследование, включившее 107 пациентов, госпитализированных по поводу острого перикардита и миоперикардита, выявило 60,9% случаев повышения тропонина Т. В многомерном анализе молодой возраст в качестве независимого фактора ассоциировали с более высоким повышением тропонина Т (р=0,03). Прогноз у тропонин-Т-позитивных и негативных пациентов достоверно не отличался [8].

Таким образом, в большинстве исследований повышенные значения как тропонина Т, так и тропонина I не являлись прогностическими маркерами острого перикардита. Повышение тропонинов при эндокардите встречается в более 50% случаев и сопряжено с тяжестью и прогнозом заболевания. Повышение уровней тропонинов при миокардите обладает широким размахом; у детей могут служить прогностическими маркерами.

ПОВЫШЕНИЕ ТРОПОНИНОВ ПРИ КАРДИОМИОПАТИЯХ И СИНДРОМЕ ТАКОЦУБО

В соответствии с Четвертым универсальным определением инфаркта миокарда (2018), повышение сердечных тропонинов возможно при любом типе кардиомиопатии. Повышенные концентрации кардиомаркеров свидетельствуют о продолжающемся повреждении миокарда, что в конечном итоге ведет к смерти от сердечной недостаточности.

Японские исследователи под руководством М. Hamada (2016) наблюдали 77 пациентов в течение 20 лет. Всем пациентам измеряли концентрации креатинкиназы-МВ, лактатдегидрогеназы-1, тропонина Т и легких цепей миозина. Повышение уровня тропонина Т было отмечено только у 3 пациентов, а креатинкиназы-МВ - у 64% пациентов. Концентрации лактатдегидрогеназы-1 и легких цепей миозина не были значимо повышены по сравнению с контрольной группой. Во время наблюдения было отмечено, что в группе с повышенными концентрациями креатинкиназы-МВ увеличился конечный диастоличе-ский размер левого желудочка (р<0,0001), уменьшилась фракция укорочения (р<0,0004), увеличился размер левого предсердия (р<0,0001). Авторы предполагают, что постоянное повышение сывороточных ферментов у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией свидетельствует о продолжающейся альтерации миокарда и может служить прогностическим маркером [9].

Тем не менее в данном исследовании использовали умеренно чувствительные методы определения тропонина, но этого, по всей видимости, недостаточно для детекции. В другом исследовании L. Frankenstein и соавт. (2011) определили повышенные значения hs-TnT у всех пациентов (n=24) со стабильной сердечной недостаточностью на фоне дилатационной кардиомиопатии [10].

J.E. Ho и соавт. (2017) измеряли кардиомаркеры у пациентов с явной гипертрофической кардиомиопатией (n=76), индивидуумов с саркомерными генными мутациями (доклинической стадией гипертрофической кардиомиопатии) (n=50) и у генотип-отрицательной контрольной группы (n=41). Пациенты с явной гипертрофической кардиомиопатией имели значительно более высокие уровни N-терминального натрийуретического пептида и hs-TnI. Однако не обнаружено существенной разницы между значениями hs-TnI у пациентов с доклинической фазой гипертрофической кардиомиопатии и контрольной группой даже после после провокационного теста с физической нагрузкой. [11].

В соответствии с современными патофизиологическими представлениями о патогенезе синдрома такоцубо встал вопрос о его исключении из списка кардиомио-патий. Более правильный термин - «синдром такоцубо (стресс)». Кардиальные тропонины при синдроме такоцубо повышены в среднем у 80-100% пациентов. Механизм высвобождения тропонинов из миокарда связан с действием катехоламинов (так называемое катехолами-новое оглушение миокарда) [12].

ПОВЫШЕНИЕ ТРОПОНИНОВ ПРИ ТАХИАРИТМИЯХ

M.J. Zellweger и соавт. описали 4 клинических случая повышения тропонина I с наджелудочковой тахиаритмией (частота сердечных сокращений, ЧСС 170-250 в минуту) без признаков ишемической болезни сердца; у 3 из них, кроме того, было повышение общей креатинфосфокина-зы. Взаимосвязь между ЧСС, продолжительностью тахикардии и уровнями тропонина I не наблюдалась [13].

G.V. Chow и соавт. провели анализ историй болезни 78 пациентов с суправентрикулярной тахикардией. Концентрация тропонина I была выше 99-го перцентиля (0,06 нг/мл) у 29 (37,2%) пациентов, при этом общий диапазон повышенных значений составил 0,06-7,78 нг/мл. Повышенные уровни тропонина I в многофакторном анализе были связаны с повышенным риском смерти, возникновения инфаркта миокарда или повторной госпитализации (ОР 3,67; 95% ДИ 1,22-11,1; р=0,02) [14].

F. Xue и соавт. (2014) описали 2 клинических случая повышения сердечных тропонинов I у пациентов с пароксиз-мальной наджелудочковой тахикардией. Оба пациента были доставлены в отделение неотложной помощи с жалобами на боль в груди. Концентрация тропонина I при поступлении у первого была 0,09 нг/мл, у второго - 0,16 нг/мл (n=0,08). Через несколько часов концентрации тропонина возросли до 0,52 и 2,28 соответственно, однако результаты электрокардиографии и эхокардиограммы не показали значимых аномалий. Тем не менее изначально им ошибочно был поставлен предварительный диагноз «острый коронарный синдром». В течение недели обоим сделали коронарографию, на которой были визуализированы абсолютно интактные коронарные сосуды. В последующим им все-таки был поставлен правильный диагноз, проведена радиочастотная абляция, после чего оба пациента были благополучно выписаны [15].

Как предполагают большинство авторов, причина высвобождения тропонинов связана с нарушением баланса между потребностью миокарда в кислороде и возможностями снабжения венечными артериями. В соответствии с анатомо-физиологическими особенностями кровоснабжение миокарда происходит в фазу расслабления (диастолы). Во время систолы открывшиеся 3 створки клапана аорты занимают 3 пространства синусов Вальсальвы (аортальных синусов), в области 2 располагаются отверстия венечных сосудов, которые закрываются. В диастолическую фазу клапан аорты закрывается и открывается просвет венечных артерий, в которые устремляется кровь. Таким образом, на фоне возросшей потребности в кислороде и нутри-ентах при тахикардии из-за укорочения диастолы кровоток по венечным артериям редуцируется, в полной мере не обеспечивая потребность миокарда. Тем не менее в ряде исследований не обнаружена корреляция между степенью повышения маркера и длительностью, скоростью тахикардии, что может свидетельствовать об определенной роли дополнительных механизмов, в частности причин, вызвавших тахикардию, и индивидуальных морфологических особенностей.

N. Ben Yedder и соавт. обнаружили повышение уровней тропонина Т у 24 пациентов из 73 субъектов (32,9%) с наджелудочковой тахикардией. При этом серьезные аномалии коронарных артерий были исключены посредством коронарографии и стресс-теста. В данном случае у тропонин-позитивных пациентов ЧСС была достоверно выше, чем у тропонин-отрицательных (190,8 в минуту против 170,3; р=0,008), а также наблюдалась значительная корреляция между максимальной ЧСС во время та-хиаритмии и повышением концентрацией тропонина Т (r=0,637, р=0,001) [16].

В недавнем исследовании М. Gonzalez-Del-Hoyo и соавт. (2019) из 222 пациентов тропонин I был повышен у 73 (32,9%). Пациенты с высокими уровнями тропонинов были старше. При оценке долгосрочного прогноза 5-летняя смертность была выше в группе пациентов с повышенным тропонином (лог-ранг тест, р<0,001). Многомерный регрессионный анализ Кокса показал, что повышение тропонинов было независимым предиктором смерти от всех причин (ОР 1,95; 95% ДИ 1,08-3,50, р=0,026) в дополнение к возрасту и предшествующей сердечной недостаточности [17].

Отметим, что повышение тропонинов при суправен-трикулярных тахикардиях в ряде случаев затрудняет дифференциальную диагностику с инфарктом миокарда и часто приводит к ошибочному диагнозу. С другой стороны, использование тропониновых тестов имеет прогностическую ценность.

ПОВЫШЕНИЕ ТРОПОНИНОВ

ПРИ РАССЛАИВАЮЩЕЙ АНЕВРИЗМЕ

АОРТЫ

Исследования, посвященные измерению уровней тропонинов при остром расслоении аорты, немногочисленны. Наиболее полный метаанализ провел М. Vrsalovic (2016), рассмотревший 4 исследования и 496 пациентов с острым расслоением аорты; повышенный тропонин был у 26,8% и находился в диапазоне от 23 до 33%. Повышенные уровни тропонина были в значительной степени связаны с повышенным риском краткосрочной смерти (ОШ 2,57; 95% ДИ 1,66-3,96): 40,6% пациентов с острым расслоением аорты и повышенным уровнем тропонина умерли по сравнению с 20,9% с отрицательным тропони-ном [18].

G. Li и соавт. (2017) впервые определили hs-TnT у пациентов с острым расслоением аорты. Повышенные уровни hs-TnT (>0,014 нг/мл) наблюдали более чем у половины пациентов (61,2%). Мультивариантный регрессионный анализ Кокса показал, что hs-TnT является независимым фактором для прогноза интрагоспитальной летальности (ОШ 2,202, ДИ 95% 1,111-4,367; р=0,024). В группе умерших концентрация hs-TnT была значительно выше по сравнению с группой выживших (0,292+0,516 против 0,069+0,154 нг/мл; р=0,003). Значения hs-TnT >0,042 нг/мл позволяли прогнозировать краткосрочную смертность в стационаре с чувствительностью 70,8% и специфичностью 76,4% [19].

1_. Ро1^кап и соавт. (2016) изучили электрокардиографические и ангиографические изменения, концентрацию тропонина Т у пациентов (п=184: М=120, F=64) с острым расслоением аорты. Ишемические изменения на ЭКГ были зарегистрированы в 38% случаев, а повышение кардиального тропонина было у 36,6%. Тем не менее распространенность повышенного тропонина Т достоверно не отличалась в группах пациентов с наличием и отсутствием ишемических изменений на ЭКГ (р=0,46) и в группах с наличием и отсутствием поражений венечных артерий по данным коронарографии (р=0,54), что свидетельствует о некоронарогенном (не связанном с ишемией) повышении тропонинов [20].

Учитывая, что острое расслоение аорты считается крайне опасным для жизни состоянием, требующим немедленной оценки и терапии, необходимы биомаркеры для стратификации. Наиболее ценными в данном случае являются тропонины определяемые высокочувствительными методами, однако, ввиду малочисленности подобных исследований, необходимо дальнейшее изучение. В то же время возникают дополнительные проблемы при дифференциальной диагностике инфаркта миокарда и острого расслоения аорты с дальнейшими последствиями. Так, например, тромболизис, используемый в лечении инфаркта миокарда, противопоказан при расслаивающей аневризме аорты, так как будет способствовать кровоизлиянию в стенки аорты и ее дальнейшему разрыву.

ПОВЫШЕНИЕ ТРОПОНИНОВ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ГОЛОВНОГО МОЗГА

По данным систематического обзора, включившего 15 исследований и 2901 пациента с острым инсультом за 2000-2007 гг., распространенность повышенных значений тропонинов составила в среднем 18,1% (95% ДИ 13,6-22,6). На долю результатов с повышенным тропонином сильное влияние оказали исходные характеристики субъектов: в тех исследованиях, где у пациентов были исключены заболевания сердца, отмечалась более низкая распространенность положительного тропонина, чем в исследованиях, в которых не исключались предшествующие заболевания сердца [10,2 (95% ДИ 6,0-14,5) против 21,7% (95% ДИ 15,4-28,0)]. Пациенты с острым инсультом и повышенным уровнем тропонина с большей вероятностью имели признаки ишемии миокарда на ЭКГ (ОШ 3,03; 95% ДИ 1,49-6,17) и отличались повышенным риском смерти [21].

Основные причины и патофизиологические механизмы, обусловливающие повышение кардиальных тропонинов после инсульта, связаны с нарушением автономной (вегетативной), симпатической и парасимпатической, регуляции миокарда. Чрезмерная активация симпато-адреналовой системы сопровождается усиленным выбросом катехоламинов (адреналин, норадреналин, дофамин) в кровь и синаптическую щель. Избыточная концентрация катехоламинов нарушает ход метаболических реакций миокарда, а также вызывает вазоконстрикцию,

что свидетельствует о вкладе ишемического механизма в элевацию тропонинов (см. рисунок). Катехоламины, выделяемые в синапсах внутрисердечных нервов, оказывают активирующее действие на кальциевые каналы, что ведет к избыточному поступлению кальция, нарушению метаболизма и мышечной релаксации. В гистопатологи-ческой картине миокарда при инсультах наблюдаются участки миофибриллярной дегенерации (также известной как коагуляционный миоцитолиз или некроз зоны сокращения). При этом кардиомиоциты погибают в состоянии гиперконтракции с заметными полосами сокращения, что происходит в течение нескольких минут и связано с ранней кальцификацией и мононуклеарной инфильтрацией. Эта особенность отличает данный вид гибели клеток от некроза кардиомиоцитов вследствие ишемии, когда клетки умирают в расслабленном состоянии без заметных сокращений и поздним наступлением кальцификации, что обозначается как коагуляционный некроз. На животных моделях с использованием гормонов стресса и инфузией катехоламинов миофибриллярная дегенерация была воспроизведена и отмечено, что участки некроза возникают вблизи внутрисердечных нервов. Аналогичная патогистологическая картина и механизм высвобождения тропонинов характерны для синдрома такоцубо (историческое название стрессовая кар-диомиопатия) [22, 23].

При субарахноидальных кровоизлияниях кровь попадает в пространства (желудочки) головного мозга, повышая внутричерепное давление и механически воздействуя на центры вегетативной нервной системы (гипоталамус и ствол мозга), что ведет к излишнему высвобождению катехоламинов.

По данным ретроспективного исследования Y.X. Cui и соавт. (2017), повышенные уровни тропонина I наблюдали у 18,5% пациентов с острым ишемическим инсультом. Пациенты с повышенным уровнем тропонина чаще страдали гипертонией и были старше, имели повышенные уровни D-димера, воспалительных цитокинов и сниженную функцию почек (сниженную скорость клубочковой фильтрации), что является одним из патомеханизмов, ведущих к повышению тропонинов. Кроме того, пациенты с положительным тропонином имели плохой краткосрочный прогноз [24].

S.H. Ahn и соавт. (2017) провели оценку долгосрочной выживаемости тропонин-положительных пациентов с ишемическим инсультом, что, как сообщают сами авторы, было сделано впервые. Повышение тропонина у пациентов в острой стадии ишемического инсульта (n=1692) связано с долговременной смертью: в течении <1 года после инсульта пациенты чаще умирали от инсульта и онкологии, после 1 года в течение 6-летнего периода преобладала смерть от сердечной недостаточности [25].

Одной из основных причин смерти от ишемического инсульта является мерцательная аритмия. I. BeauLieu-Boire и соавт. сообщили, что повышение тропонина I у пациентов с инсультами и транзиторными ишемическими атаками может предсказывать возникновение фибрилляции предсердий, обнаруженное 24-часовым холтеровским мони-торированием. Помимо предикторной роли повышенных тропонинов I в отношении мерцательной аритмии, авторы отметили их ассоциацию с более частой 3-месячной смертью по сравнению с тропонин-негативными пациентами (50,0 против 16,1%; р=0,0001) [26].

Патофизиологический механизм повышения кардиальных тропонинов при инсультах, субарахноидальных кровоизлияниях, синдроме такоцубо

Модифицировано по [22, 23] с изменениями.

Постоянно повышенные концентрации высокочувствительных тропонинов (>99-го перцентиля) свидетельствуют о хроническом повреждении миокарда. 1_. Ryden и соавт. (2019) установили взаимосвязь между повышенными концентрациями Иэ-ТпТ и риском развития инсульта у 19 460 пациентов, среди которых 1528 человек (7,9%) имели хроническое повреждение миокарда. В течение среднего периода наблюдения 2,1 года инсульт диагностирован у 244 (1,2%) пациентов. При этом риск инсульта возрастал в 4 раза у пациентов с концентрацией Иэ-ТпТ >99-го перцентиля по сравнению с пациентами, уровень Иэ-ТпТ которых был <5 нг/л [27].

М. Vafaie и соавт. (2019) оценили взаимосвязь повышенных концентраций Иэ-ТпТ у пациентов с фибрилляцией предсердий в отношении возможного развития инсульта. В исследуемую группу вошли 2898 пациентов, которые поступили в отделение неотложной кардиологии Университетской клиники Гейдельберга (Германия) с фибрилляцией предсердий. Многовариантная регрессия Кокса установила связь повышенных концентраций Иэ-ТпТ >99-го перцентиля (14 нг/мл) с риском инсульта (ОР 2,35 95% ДИ: 1,26-4,36, р=0,007). По мнению авторов, измерение Иэ-ТпТ может улучшить прогнозирование риска инсульта у пациентов, поступающих с фибрилляцией предсердий, по сравнению с традиционной стратификацией риска по шкале CHA2DS2-VASc, основанных только на клинических переменных [28].

Таким образом, измерение сердечных тропонинов может быть полезно для выявления сердечных проблем, возникающих на фоне инсульта, а также прогнозирования как кратко-, так и долгосрочной смертности после перенесенного инсульта, что, соответственно, следует учитывать при лечении. Высокочувствительные тропо-нины показали свою ценность для стратификации риска возникновения инсульта, тем не менее, необходимо дальнейшее изучение и уточнение.

КАРДИОТОКСИЧНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И ЛЕЧЕБНЫХ МАНИПУЛЯЦИЙ

Ценой улучшения лечебно-диагностического процесса в онкологии стало повышение частоты побочных эффектов, в частности связанных с сердечно-сосудистой системой: сердечная дисфункция, артериальная гипер-тензия, вазоспастическая и тромбоэмболическая ишемия, аритмии и др. Кардиотоксическим свойством обладают многие препараты, но наибольшую агрессивность по отношению к миокарду проявляют химиопрепараты, особенно группы антрациклинов. Развивающиеся нежелательные эффекты могут приводить к инвалидизации и смерти пациентов после онкологического лечения. Важность проблемы кардиотоксичности объясняется отдельным выделением междисциплинарного отдела - кар-диоонкологии. Т.М. Suter и соавт. все химиопрепараты по их повреждающему воздействию на кардиоваскулярную систему делят на 2 группы: 1) препараты, которые вызывают гибель кардиомиоцитов и необратимое нарушение

функции миокарда; 2) препараты, вызывающие временную (обратимую) дисфункцию без дальнейших последствий после завершения курса [29].

Тропонины, в отличие от методов функциональной диагностики, относительно редко использовали для выявления кардиотоксичности, так, по данным наиболее обширного обзора Крикуновой и соавт. (2015), в этом направлении было выполнено всего 8 работ. Повышение уровней тропонинов Т и I происходило примерно в 1/3 случаев, причем в 33-53% возникали после введения препарата, а у остальных - в течение последующих 3 дней. Руководящие документы Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) и Российского общества онкологов-химиотерапевтов (RUSSCO) рекомендуют определять уровни тропонинов для пациентов, находящихся на химиотерапевтическом лечении, особенно это касается лечения антрациклинами [30].

Нами также найдены 2 недавних исследования по применению тропонинов для оценки кардиотоксичности антрациклинов. В.О. Саржевский и соавт. (2016) определяли тропонин Т, тропонин I (высокочувствительным методом) и N-терминальный мозговой на-трийуретический пептид (NT-proBNP) у пациентов со злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями (лимфома Ходжкина и неходжкинские лимфомы) на фоне высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. При поступлении в стационар тропонины соответствовали референсным интервалам у всех пациентов. Повышение тропонина Т было зарегистрировано всего у 2 из 56 пациентов (3,6%), а повышенные уровни hs-TnI у 27 из 101 пациента (26,7%). Примечательное наблюдение гендерных особенностей hs-TnI: у женщин он был повышен в 34,3% случаев, а у мужчин - в 11,7% (р=0,015). На 12-й день после антрациклинового лечения уровни тропонина Т полностью нормализовались, тогда как hs-TnI оставался повышенным у 11 пациентов (10,9%) [31]. Данное исследование показывает значимое превосходство высокочувствительных методов измерения тропонина для выявления кардиотоксичности по сравнению с обычными тестами.

В другой работе М. Jones и соавт. (2017) сравнили концентрации hs-TnI у пациентов, получающих антра-циклины (доксорубицин) (n=38) с контрольной группой (n=46). При этом концентрации hs-TnI в антрациклиновой когорте были значительно выше, чем в неантрациклино-вой когорте (все значения были ниже 99-го перцентиля). Корреляция между дозой доксорубицина и концентрацией hs-TnI не наблюдалась (r<-0,22) [32].

L.D. Hole (2014) описал случай кардиотоксического эффекта у 41-летнего мужчины, использующего метилфе-нидат, при этом клиническая картина (тахикардия, боли в груди) и концентрация тропонина I (0 ч - 82 нг/л, 6 ч -616 нг/л, 12 ч - 529 нг/л при норме 30 нг/л) в динамике соответствовала диагнозу «инфаркт миокарда». Острый коронарный синдром был исключен посредством коро-нарографии. Учитывая механизм действия данного препарата, авторы предположили временное возникновение

вазоконстрикции коронарных артерий на фоне тахикардии повышенного спроса миокарда в кислороде [33].

Таким образом, анализы на тропонин, в частности выполняемые высокочувствительными методами, способны регистрировать даже незначительные повреждения миокарда. Весьма вероятно наличие кардиотоксического свойства у многих современных применяемых препаратов, изучение которого необходимо для корректировки безопасных дозировок, особенно это касается групп пациентов со сниженными резервными возможностями сердечно-сосудистой системы и дополнительными факторами развития инфаркта миокарда.

Широкая распространенность хронической почечной недостаточности является актуальной проблемой в связи с тем, что в терминальной фазе данные пациенты нуждаются в проведении гемодиализа, который обладает кардиотоксичностью по нескольким патогенетическим механизмам: снижение перфузии миокарда, влияние на гемокоагуляцию и патофизиологию атеросклероза за счет усиления воспаления. Кроме того, исследование показало, что состав диализирующего раствора может влиять на повреждение миокарда. Ацетатный буфер оказывает наибольшее негативное воздействие на миокард, в то же время солянокислый и янтарный буфер ассоциировали с наиболее благоприятным воздействием на миокард и рекомендуются к применению для пациентов со сниженными компенсаторными возможностями миокарда, например, перенесших инфаркт в прошлом [34].

АНАЛИТИЧЕСКИЕ И ПРЕАНАЛИТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ (ИНТЕРФЕРЕНЦИИ), ВЛИЯЮШИЕ НА УРОВЕНЬ ТРОПОНИНОВ В КРОВИ

Кроме вышеперечисленных причин повышения кар-диальных тропонинов вследствие прямого или опосредованного воздействия повреждающих миокард факторов, не следует забывать, что повышение уровней сердечных тропонинов как лабораторных тестов может быть связано с ложноположительным результатом по ряду других причин. В частности, влияющие аналитические и преана-литические (долабораторные) факторы могут ложно завысить результаты даже при отсутствии субклинических повреждений миокарда. Комбинации нескольких незначительных интереферирующих факторов, особенно тех, что возникают на фоне субклинического повреждения миокарда, также могут превысить диагностический порог и привести к ошибочному диагнозу. Возможность получения ложнопозитивного результата отражена в термине «99-й перцентиль», согласно которому у 1 человека из 100 (1%) будет недостоверно завышенный результат. В реальной клинической практике ложноположительные результаты могут встречаться гораздо чаще.

Самыми частыми причинами ложновысоких концентраций тропонинов на долабораторных и лабораторных этапах будут гетерофильные антитела и аутоантитела, в частности ревматоидный фактор, иммунные комплексы, перекрестные реакции с тропонинами скелетных мышц,

фибриновые сгустки и микрочастицы, интерференции эндогенными веществами (щелочная фосфатаза, биотин, гемолиз, липемия, иктеричность), а также нарушение работы анализатора (механические поломки и ошибки калибровки, использование реагентов с истекшим сроком годности и др.) [35, 36].

Гетерофильные антитела (от греч. getero - разные, phile - аффинность/сродство) включают 2 разновидности: 1) истинные гетерофильные антитела - образуются в ответ на плохо распознаваемые антигены, как правило, на чужеродные животные белки, имеют слабую авидность, но мультиспецифическую (поливалентную) активность; 2) человеческие антимышиные антитела - генерируются против четко определенных антигенов (моновалентны), например против мышиных моноклональных сывороток, и характеризуются сильной авидностью. И те, и другие в определенных условиях могут стать источником весомых помех в иммунохимических методах анализа многих показателей, в том числе кардиальных тропонинов Т и I.

Гетерофильные антитела продуцируются В-лимфо-цитами иммунной системы человека в ответ на воздействие различных антигенов: переливание крови, вакцины (прививки), контакт с животными антигенами (домашние животные, мыши, кролики и др.), персистенция вирусных инфекций, терапевтическое использование мышиных моноклональных антител или не неполностью гуманизированных (человеческих) антител и др.

G. 1_1'рр1 и соавт. (2013) описали клинический эпизод ложного повышения кардиального тропонина I и провели систематический обзор литературы за 1998-2012 гг., который включил 16 оригинальных исследований и клинических случаев, отметивших ложноположительное влияние гетерофильных антител на концентрацию кардиальных тропонинов. Согласно полученным литературным данным, частота ложнопозитивных результатов составляет 0,1-3,1% в общей популяции, однако она может быть значительно повышена (до 50%) у конкретной категории пациентов. Гетерофильные антитела могут оказывать влияние как на тропонин I, так и на тропонин Т любой тест-системы. Данный тип помех практически непредсказуем, например его нельзя обнаружить при визуальном осмотре образца, в отличие от гемолиза, фибриновых сгустков и липемии. Ложнополо-жительный результат из-за гетерофильных антител могут заподозрить только клиницисты, так как именно они получают сведения обо всех методах диагностики для данного пациента. Однако даже в случае явного несоответствия результата тропонина Т или I клинико-инструментальным данным и/или результатам других кардиомаркеров (креатинкиназа-МВ, иной тип/метод определения тропо-нина и др.), для окончательного подтверждения требуется время и затрачиваются дополнительные ресурсы [37]. При явном ложнозавышенном результате об этом сообщается в лабораторию, где можно провести серийные разведения данного образца и, в случае получения нелинейных (некор-релирующих) результатов, а также если результат предполагаемо ложного анализа сильно снижается при добавлении блокаторов антител, делают заключение об интерференции гетерофильных антител.

Нами также найдено 2 клинических случая, представленных А. Zaidi и соавт. (2010) [38] и Y. Lahat и соавт. (2009) [39], которые не вошли в систематический анализ G. Lippi.

В одном из них сообщается о ложноположительном повышении тропонина I у 53-летней женщины. Пациентка в течение года трижды поступала с болями в груди, однако ишемические изменения на электрокардиограмме отсутствовали, а ангиография показала интактные коронарные сосуды. Тем не менее концентрация тропонина I при поступлении была 0,37, т.е. в 5 раз выше референсно-го значения (0-0,069). Образец крови пациента, отправленный в другую лабораторию для определения другого типа тропонина (тропонина Т), продемонстрировал нормальные результаты. Дальнейшее расследование показало наличие гетерофильных антител, оказывающие помехи при измерении тропонина I [38].

В исследовании Y. Lahat и соавт. события развивались примерно по тому же сценарию. Мужчину 58 лет неоднократно госпитализировали из-за повышенного тропонина I, несмотря на отсутствие ишемических изменений на ЭКГ и коронарографии. При использовании другого коммерческого набора на тропонин I, а также при измерении тропонина Т результаты ожидаемо оказались отрицательными, на основании чего и был сделан вывод об интерферирующем влиянии гетерофильных антител [39].

Стратегии борьбы с гетерофильными антителами включают: 1) тестирование образца на другом анализаторе и/или использование другого кардиомаркера при сомнительных результатах; 2) серийное разведение образца и добавление гетерофильных блокирующих реагентов или объединенных сывороток крови животных в образец; 3) существуют также специальные пробирки, снабженные блокирующем реагентом [40]. Есть сообщения исследователей о том, что некоторые тест-системы, в частности Radiometer «AQT90 FLEX», ввиду особенностей протекания иммунологической реакции меньше подвержены интерферирующему влиянию гетерофильных антител [35], однако для подтверждения данного довода необходимо проведение крупномасшабных популяционных исследований.

Недавно был описан еще один клинический случай ложноположительного повышения тропонина I у 27-летнего пациента. Концентрации тропонина I, определяемые при 1-м и 2-м поступлении, составили 0,123 и 0,213 нг/мл, что было в несколько раз выше нормы (0-0,055). В последующем тестирование образца сыворотки выявило гетерофильные антитела. Однако авторы, учитывая анамнестические данные о занятии пациента спортом, предполагают в данном случае комплексную причину повышения тропонинов, частично связанную с физической нагрузкой [41].

J. Nguyen и соавт. считают, что распространенность ложноположительных результатов, как тропонинов, так и других показателей, в будущем увеличится из-за появления иммунотерапии при лечении широкого спектра состояний и использования радиоактивно меченных ан-

тител в диагностических иммуносцинтиграфических процедурах [42].

Аутоантитела. Ревматоидный фактор (РФ) - аутоан-титела класса IgM, направленные против собственных антител (иммуноглобулинов) класса IgG. Вырабатываясь в большом количестве при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит - РА, системная красная волчанка, полимиозит и др.), РФ обычно связываются с Fc-фрагментами IgG, образуя иммунные комплексы, которые, помимо повреждающего действия на организм, оказывают интерферирующие влияние на результаты лабораторных, в том числе и тропониновых, тестов.

В многоцентровый анализ по исследованию влияния РФ вышли 10 доноров. Их образцы сыворотки крови были разосланы в 66 клинических лабораторий, в которых в общей сложности исследовали 74 показателя (гормоны, витамины, онкомаркеры, кардиомаркеры и др.). Из 3445 результатов приблизительно 8,7% были признаны ложноположительными, причем многие из них приводили к клинически значимому завышению. Примерно половина ложноположительных результатов потенциально бы вводила в заблуждение при постановке диагноза и не корригировалась путем добавления, блокирующего гетерофильные антитела реагента [43].

В другом исследовании изучены 12 образцов сыворотки крови с положительным ревматоидным фактором и без признаков инфаркта миокарда. Образцы сыворотки крови 7 из 12 пациентов, содержащих РФ, имели измеримые концентрации тропонина I, при этом у 4 пациентов уровни тропонина I были >2,0 нг/мл. В то же время тропонин Т, измеряемый по другой методике, не выявил ни одного случая ложного повышения. После добавления поликлональной антисыворотки против ревматоидного фактора ложноположительные результаты тропонина I нивелировались. Результаты повышенных концентраций тропонинов у серопозитивных пациентов с РА следует интерпретировать с осторожностью [44].

P.R. Kenny и соавт. (2005) не обнаружили повышенного тропонина I у пациентов с РА (n=60, диапазон концентраций РФ=15-2724 МЕ/мл) при использовании 2 коммерческих наборов (Abbott AxSYM, Bayer ADVIA Centaur) [45].

А.М. Al-Awadhi и соавт. (2007) измеряли тропонин I тест-системой Beckman Access у пациентов с аутоиммунными заболеваниями: серопозитивный РА (n=50), серонегативный РА (n=50), системная красная волчанка (n=50), первичный синдром Шегрена (n=20), болезнь Грейвса (n=15). Из 50 пациентов с серопозитивным РА у 5 субъектов концентрация тропонина I была выше диагностического значения для инфаркта миокарда, в то же время ни у одного пациента с серонегативным РА и остальными аутоиммунными заболеваниями значения тропонина I не выходили за пределы референс-ных границ. Авторы отметили, что при однофакторном регрессионном анализе концентрации тропонина I и РФ у пациентов с серопозитивным РА были положительно связаны (r=0,35; p<0,02) [46].

Предполагается, что аутоантитела к тропониновым белкам также могут приводить к занижению уровней тро-

понина (ложноотрицательные результаты). Титр аутоан-тител к тропонинам заметно возрастает при миокардитах, в свою очередь это снижает чувствительность тропони-нов в диагностике миокардита [4].

Таким образом, РФ может оказывать разное влияние на показатели тропонинов, и частота таких случаев тоже весьма вариабельна в зависимости от оборудования. Кроме того, стоит отметить, что в ряде исследований были небольшие выборки пациентов, что также может играть роль. Необходимы более крупные популяционные исследования для каждой конкретной используемой тест-системы, чтобы с уверенностью говорить об отсутствии интерференции.

Перекрестные реакции с изоформами тропонинов скелетных мышц, возникающие при заболеваниях и повреждения скелетных мышц (миопатии, рабдомиолиз и др.), считали частыми явлениями при использовании иммунотестов I и II поколения. Тем не менее описано немало случаев, в которых современные тест-системы, в том числе моноклональные антитела высокочувствительных методик, также реагировали на изоформы тропонинов поперечно-полосатых мышц, причем для тропонина Т это характерно в большей степени [47]. В то же время есть доказательства экспрессии кардиальных изоформ тропонина в скелетных мышцах. Подробно данный вопрос обсуждался в 1-й части нашего обзора.

Щелочная фосфатаза. Концентрация щелочной фос-фатазы (ЩФ) может значительно возрастать при целом ряде патологий (гепатобилиарные заболевания: механическая желтуха, билиарный цирроз печени, внутрипеченочный холестаз, вирусный гепатит, цирроз печени; заболевания костей; гиперпаратиреоз). ЩФ обычно используется для усиления сигнала в некоторых иммунотестах. В ряде работ продемонстрировано влияние эндогенной ЩФ на результаты кардиомаркеров, в том числе тропонинов. A.W. Butch и соавт. (1989) одними из первых описали влияние ЩФ на концентрацию креатинкиназы-МВ-масс, определяемую на иммунохимическом анализаторе Stratus [48]. А. Dasgupta наблюдал весьма значимую интерференцию ЩФ на результаты тропонина I (Dade Stratus). Так, исходный образец сыворотки имел концентрацию тропонина I 0,5 нг/мл при активности ЩФ, равной 46 Ед/л. При добавлении разного количества стандартного раствора ЩФ в данный образец исследователи зафиксировали значительные изменения уровней тропонина I. Присутствие ЩФ в концентрации 129 Ед/л приводило к ложному завышению тропонина I до 4,3 нг/мл. При дальнейшем повышении активности ЩФ до значений 222, 445, 913 Ед/л концентрации тропонинов повышались до 9,4, 20,4, 40,1 нг/мл соответственно. При использовании тест-системы (Bayer Diagnostics), не содержащих в своей основе ЩФ, при добавлении данного фермента к исследуемой сыворотке концентрации тропонина I не изменялись [49].

R. Marinheiro и соавт. (2018) сообщили о ложнозавы-шенном тропонине I у 18-летней пациентки, которая несколько раз в течение 3 лет находилась на госпитализации по поводу рецидивирующего миоперикардита; концентрации тропонина I при поступлении всегда были положительными (максимальное значение 3,1 нг/мл). Во время своей очередной госпитализации в связи с жалобами на сердцебиение и легкую боль в груди значение тропонина I при поступлении составило 1,31 нг/мл, однако на следующие дни госпитализации при измерении уровней тропонина I оказались отрицательные результаты. Физикальное обследование, ЭКГ, эхокардиография и МРТ сердца не выявили никаких признаков активного миокардита. На основании чего у врачей возникли предположения в ложнозавышен-ном результате. Для исключения ложноположительной причины повышения тропонина I у пациента было одновременно взято 2 образца крови и отправлено в 2 разные лаборатории: 1) лабораторию скорой помощи, которая использовала тест-систему Beckman Coulter Access AccuTnI+3 (Марсель, Франция); 2) обычную лабораторию, применившую иммунотест Abbott Architect STAT hs-TnI. В лаборатории скорой помощи результат тропонина I был значительно выше нормы (1,03 нг/мл), в то же время в обычной лаборатории hs-TnI = 0,00 нг/мл. Несмотря на то что активность щелочной фосфатазы находилась в пределах нормы (58 ед/л, N=40-150 ед/л), в центральной лаборатории Beckman Coulter было доказано, что ложнозавышенный тропонин I связан с влиянием данного фермента [50].

D.S. Herman и соавт. (2016) также сообщили, что им-муноанализы, использующие ЩФ, приводят к ложноза-вышенным уровням не только тропонина I, но и других показателей, в частности хорионического гонадотропина человека. Авторы рекомендуют использовать альтернативные методы определения тропонинов для тех пациентов, у которых значительно повышены активность ЩФ и концентрация тропонинов. В конечном счете рекомендуется переход на те методы, которые не используют реагенты с эндогенными гомологичными соединениями, так как они менее склонны к ложным результатам [51].

Учитывая широкое использование количественных тестов на тропонин, ложноположительные результаты могут наносить вред пациенту и/или привести к ненужным затратам (ненужные неинвазивные методы, инвазивные вмешательства, госпитализация). Тем не менее, ввиду большого количества производителей и разнообразия иммунологических тестов и девайсов, истинная частота лож-ноположительных результатов неизвестна, и выявить все интерферирующие факторы практически невозможно из-за экономической составляющей крупномасштабных популя-ционных исследований в каждой конкретной лаборатории.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Чаулин Алексей Михайлович (Chaulin Aleksey M.) - врач клинической лабораторной диагностики клинико-диагностической лаборатории ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер», ассистент кафедры гистологии и эмбриологии ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Самара, Россия

E-mail: alekseymichailovich22976@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-2712-0227

Дупляков Дмитрий Викторович (Duplyakov Dmitriy V.) - доктор медицинских наук, заместитель главного врача по медицинской части ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер», профессор кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии Института профессионального образования ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Самара, Россия E-mail: duplyakov@yahoo.com https://orcid.org/0000-0002-6453-2976

ЛИТЕРАТУРА

1. Ukena C., Kindermann M., Mahfoud F., Geisel J. et al. Diagnostic and prognostic validity of different biomarkers in patients with suspected myocarditis // Clin. Res. Cardiol. 2014. Vol. 103, N 9. P. 743-751. doi: 10.1007/s00392-014-0709-z.

2. Chang Y.J., Hsiao H.J., Hsia S.H., Lin J.J. et al. Analysis of clinical parameters and echocardiography as predictors of fatal pediatric myocarditis // PLoS One. 2019. Vol. 14, N 3. Article ID e0214087. doi: 10.1371/journal.pone.0214087.

3. Abrar S., Ansari M.J., Mittal M., Kushwaha K.P. Predictors of mortality in paediatric myocarditis // J. Clin. Diagn. Res. 2016. Vol. 10, N 6. P. SC12-6. doi: 10.7860/JCDR/2016/19856.7967.

4. Matsumori A., Shimada T., Hattori H., Shimada M. et al. Autoantibodies against cardiac troponin I in patients presenting with myocarditis // CVD Prev. Control. 2011. Vol. 6, N 2. P. 41-46. URL: https://doi.org/10.1016/j.cvdpc.2011.02.004.

5. Watkin R.W., Lang S., Smith J.M., Elliott T.S. et al. Role of troponin I in active infective endocarditis // Am. J. Cardiol. 2004. Vol. 94, N 9. P. 1198-1199. doi: 10.1016/j.amjcard.2004.07.096.

6. Tsenovoy P., Aronow W.S., Joseph J., Kopacz M.S. Patients with infective endocarditis and increased cardiac troponin I levels have a higher incidence of in-hospital mortality and valve replacement than those with normal cardiac troponin I levels // Cardiology. 2009. Vol. 112, N 3. P. 202-204. doi: 10.1159/000149573.

7. Imazio M., Demichelis B., Cecchi E., Belli R. et al. Cardiac troponin I in acute pericarditis // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. Vol. 42, N 12. P. 21442148. URL: https://doi.org/10.1016/jjacc.2003.02.001.

8. Gamaza-Chulian S., Leon-Jimenez J., Recuerda-Nunez M., Camacho-Freire S. et al. Cardiac troponin-T in acute pericarditis // J. Cardiovasc. Med. (Hagerstown). 2014. Vol. 15, N 1. P. 68-72. doi: 10.2459/JCM.0b013e3283641161.

9. Hamada M., Shigematsu Y., Ohtani T., Ikeda S. Elevated cardiac enzymes in hypertrophic cardiomyopathy patients with heart failure - a 20-year prospective follow-up study // Circ. J. 2016. Vol. 80, N 1. P. 218226. doi: 10.1253/circj.CJ-15-0872.

10. Frankenstein L., Remppis A., Giannitis E., Frankenstein J. et al. Biological variation of high sensitive Troponin T in stable heart failure patients with ischemic or dilated cardiomyopathy // Clin. Res. Cardiol. 2011. Vol. 100, N 8. P. 633-640. doi: 10.1007/s00392-011-0285-4.

11. Ho J.E., Shi L., Day S.M., Colan S.D. et al. Biomarkers of cardiovascular stress and fibrosis in preclinical hypertrophic cardiomyopathy // Open Heart. 2017. Vol. 4, N 2. Article ID e000615. doi: 10.1136/openhrt-2017-000615.

12. Pelliccia F., Sinagra G., Elliott P., Parodi G. et al. Takotsubo is not a cardiomyopathy // Int. J. Cardiol. 2018. Vol. 254. P. 250-253. doi: 10.1016/j.ijcard.2017.12.009.

13. Zellweger M.J., Schaer B.A., Cron T.A., Pfisterer M.E. et al. Elevated troponin levels in the absence of coronary artery disease after supraventricular tachycardia // Swiss Med. Wkly. 2003. Vol. 133, N 3132. P. 439-441. doi: 2003/31/smw-10288.

14. Chow G.V., Hirsch G.A., Spragg D.D., Cai J.X. et al. Prognostic significance of cardiac troponin I levels in hospitalized patients presenting with supraventricular tachycardia // Medicine (Baltimore). 2010. Vol. 89, N 3. P. 141-148. doi: 10.1097/MD.0b013e3181dddb3b.

15. Xue F., Jiang T.B., Jiang B., Cheng X.J. et al. Cardiac troponin I elevation with supraventricular tachycardia: two case reports and review of the literature // BMC Res. Notes. 2014. Vol. 7. P. 136. doi: 10.1186/1756-0500-7-136.

16. Ben Yedder N., Roux J.F., Paredes F.A. Troponin elevation in supraventricular tachycardia: primary dependence on heart rate // Can. J. Cardiol. 2011. Vol. 27, N 1. P. 105-109. doi: 10.1016/j. cjca.2010.12.004.

17. Gonzalez-Del-Hoyo M., Cediel G., Carrasquer A., Bonet G. et al. Prognostic implications of troponin I elevation in emergency department patients with tachyarrhythmia // Clin. Cardiol. 2019 March. doi: 10.1002/ clc.23175.

18. Vrsalovic M. Prognostic effect of cardiac troponin elevation in acute aortic dissection: a meta-analysis // Int. J. Cardiol. 2016. Vol. 214. P. 277-280. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.03.230.

19. Li G., Wu X.W., Lu W.H., Cheng J. et al. High-sensitivity cardiac troponin T: a biomarker for the early risk stratification of type-A acute aortic dissection? // Arch. Cardiovasc. Dis. 2016. Vol. 109, N 3. P. 163170. doi: 10.1016/j.acvd.2015.09.007.

20. Pourafkari L., Tajlil A., Ghaffari S., Chavoshi M. et al. Electrocardiography changes in acute aortic dissection-association with troponin leak, coronary anatomy, and prognosis // Am. J. Emerg. Med. 2016. Vol. 34, N 8. P. 1431-1436. doi: 10.1016/j.ajem.2016.04.024.

21. Kerr G., Ray G., Wu O., Stott D.J. et al. Elevated troponin after stroke: a systematic review // Cerebrovasc. Dis. 2009. Vol. 28, N 3. P. 220-226. doi: 10.1159/000226773.

22. Dous G.V., Grigos A.C., Grodman R. Elevated troponin in patients with acute stroke - is it a true heart attack? // Egypt. Heart J. 2017. Vol. 69, N 3. P. 165-170. doi: 10.1016/j.ehj.2017.01.005.

23. Scheitz J.F., Nolte C.H., Laufs U., Endres M. Application and interpretation of high-sensitivity cardiac troponin assays in patients with acute ischemic stroke // Stroke. 2015. Vol. 46, N 4. P. 1132-1140. doi: 10.1161/STR0KEAHA.114.007858.

24. Cui Y.X., Ren H., Lee C.Y., Li S.F. et al. Characteristics of elevated cardiac troponin I in patients with acute ischemic stroke // J. Geriatr. Cardiol. 2017. Vol. 14, N 6. P. 401-406. doi: 10.11909/j.issn.1671-5411.2017.06.001.

25. Ahn S.H., Lee J.S., Kim Y.H., Kim B.J. et al. Prognostic significance of troponin elevation for long-term mortality after ischemic stroke // J. Stroke. 2017. Vol. 19, N 3. P. 312-322. doi: 10.5853/jos.2016.01942.

26. Beaulieu-Boire I., Leblanc N., Berger L., Boulanger J.M. Troponin elevation predicts atrial fibrillation in patients with stroke or transient ischemic attack // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2013. Vol. 22, N 7. P. 978983. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2012.01.008.

27. Ryden L., Roos A., Holzmann M.J. Chronic myocardial injury and risk for stroke // Am. J. Med. 2019. pii: S0002-9343(19)30136-6. doi: 10.1016/j.amjmed.2019.01.027.

28. Vafaie M., Giannitsis E., Mueller-Hennessen M., Biener M. et al. High-sensitivity cardiac troponin T as an independent predictor of stroke in patients admitted to an emergency department with atrial fibrillation // PLoS One. 2019. Vol. 14, N 2. Article ID e0212278. doi: 10.1371/journal. pone.0212278.

29. Suter T.M., Ewer M.S. Cancer drugs and the heart: importance and management // Eur. Heart J. 2012. Vol. 34, N 15. P. 1102-1011. doi: 10.1093/eurheartj/ehs181.

30. Крикунова О.В., Васюк Ю.А., Висков Р.В., Крикунов П.В. и др. Сердечные тропонины в выявлении кардиотоксичности у пациентов, подвергающихся химиотерапии // Рос. кардиол. журн. 2015. Т. 20, № 12. С. 119-125. doi: 10.15829/1560-4071-2015-12-119-125.

31. Саржевский В.О., Колесникова Д.С., Мельниченко В.Я. Биохимические маркеры кардиотоксичности высокодозной химиотерапии

с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях // Клин. онкогематология. 2016. Т. 9, № 4. С. 465-473. doi: 10.21320/25002139-2016-9-4-465-473.

32. Jones M., O'Gorman P., Kelly C., Mahon N. et al. High-sensitive cardiac troponin-I facilitates timely detection of subclinical anthracycline-mediated cardiac injury // Ann. Clin. Biochem. 2017. Vol. 54, N 1. P. 149157. doi: 10.1177/0004563216650464.

33. Hole L.D., Schjott J. Myocardial injury in a 41-year-old male treated with methylphenidate: a case report // BMC Res. Notes. 2014. Vol. 29, N 7. P. 480. doi: 10.1186/1756-0500-7-480.

34. Морозов Ю.А., Марченко Т.В., Дементьева И.И., Вая Л.В. Влияние состава диализирующего раствора на повреждение миокарда у больных на хроническом гемодиализе // Мед. алфавит. 2013. Т. 1, № 3. С. 16-19.

35. Беневоленский Д.С. О чем следует помнить при определении концентрации сердечных тропонинов в крови? // Лаб. мед. 2011. № 11. С. 65-69.

36. Korff S., Katus H.A., Giannitsis E. Differential diagnostics of elevated troponins // Heart. 2006. Vol. 92, N 7. P. 987-993. doi: 10.1136/hrt.2005.071282.

37. Lippi G., Aloe R., Meschi T., Borghi L., Cervellin G. Interference from heterophilic antibodies in troponin testing. Case report and systematic review of the literature // Clin. Chim. Acta. 2013. Vol. 426. P. 79-84. doi: 10.1016/j.cca.2013.09.004.

38. Zaidi A., Cowell R. False positive cardiac troponin elevation due to heterophile antibodies: more common than we recognise? // BMJ Case Rep. 2010 July. Article ID bcr1120092477. doi: 10.1136/ bcr.11.2009.2477.

39. Lahat Y., Shiloah E., Rapoport M. Recurrent hospitalizations due to false positive troponin in a patient presenting with chest pain // Harefuah. 2009. Vol. 148, N 6. P. 359-361. PMID: 19902597.

40. Lum G., Solarz D.E., Farney L. False positive cardiac troponin results in patients without acute myocardial infarction // Lab. Med. 2006. Vol. 37, N 9. P. 546-550. doi: 10.1309/T94UUXTJ3TX5Y9W2.

41. Manjunath L., Yeluru A., Rodriguez F. 27-year-old man with a positive troponin: a case report // Cardiol. Ther. 2018. Vol. 7, N 2. P. 197-204. doi: 10.1007/s40119-018-0120-3.

42. Nguyen J., Thachil R., Vyas N., Marino T. Falsely elevated troponin: rare occurrence or future problem // J. Community Hosp. Intern.

Med. Perspect. 2016. Vol. 6, N 6. Article ID 32952. doi: 10.3402/jchlmp. v6.32952.

43. False-positive immunoassay results: a multlcenter survey of erroneous immunoassay results from assays of 74 analytes in 10 donors from 66 laboratories in seven countries // Clin. Chem. 2002. Vol. 48, N 11. P. 2008-2016. PMID:12406987.

44. Dasgupta A., Banerjee S.K., Datta P. False-positive troponin I in the MEIA due to the presence of rheumatoid factors in serum. Elimination of this interference by using a polyclonal antisera against rheumatoid factors // Am. J. Clin. Pathol. 1999. Vol. 112, N 6. P. 753-756. PMID: 10587696.

45. Kenny P.R., Finger D.R. Falsely elevated cardiac troponin-I in patients with seropositive rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 2005. Vol. 32, N 7. P. 1258-1261. PMID: 15996061.

46. Al-Awadhi A.M., Olusi S., Hasan E.A., Abdullah A. Serum concentrations of cardiac troponin-I in patients with rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, primary Sjogren's syndrome and Graves' disease // Singapore Med. J. 2007. Vol. 48, N 9. P. 847-849. PMID: 17728967.

47. Schmid J., Liesinger L., Birner-Gruenberger R., Stojakovic T. et al. Elevated cardiac troponin T in patients with skeletal myopathies // J. Am. Coll. Cardiol. 2018. Vol. 71, N 14. P. 1540-1549. doi: 10.1016/ j.jacc.2018.01.070.

48. Butch A.W., Goodnow T.T., Brown W.S., McClellan A. et al. Stratus automated creatinine kinase-MB assay evaluated: identification and elimination of falsely increased results associated with a high molecular mass form of alkaline phosphatase // Clin. Chem. 1989. Vol. 35. P. 2048-2053. PMID: 2676240.

49. Dasgupta A., Chow L., Wells A., Datta P. Effect of elevated concentration of alkaline phosphatase on cardiac troponin I assays // J. Clin. Lab. Anal. 2001. Vol. 15, N 4. P. 175-177. PMID: 11436198.

50. Marinheiro R., Amador P., Parreira L., Rato Q. et al. False positive troponin I rendering two admissions for «recurrent acute myopericarditis» // Open Cardiovasc. Med. J. 2018. Vol. 12. P. 55-58. doi: 10.2174/18741924018120100 55.

51. Herman D.S., Ranjitkar P., Yamaguchi D., Grenache D.G. et al. Endogenous alkaline phosphatase interference in cardiac troponin I and other sensitive chemiluminescence immunoassays that use alkaline phosphatase activity for signal amplification // Clin. Biochem. 2016. Vol. 49, N 15. P. 1118-1121. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2016.06.006.

REFERENCES

1. Ukena C., Kindermann M., Mahfoud F., Geisel J., et al. Diagnostic and prognostic validity of different biomarkers in patients with suspected myocarditis. Clin Res Cardiol. 2014; 103 (9): 743 - 51. doi: 10.1007/s00392-014-0709-z.

2. Chang Y.J., Hsiao H.J., Hsia S.H., Lin J.J., et al. Analysis of clinical parameters and echocardiography as predictors of fatal pediatric myocarditis. PLoS One. 2019; 14 (3): e0214087. doi: 10.1371/journal. pone.0214087.

3. Abrar S., Ansari M.J., Mittal M., Kushwaha K.P. Predictors of mortality in paediatric myocarditis. J Clin Diagn Res. 2016; 10 (6): SC12-6. doi: 10.7860/JCDR/2016/19856.7967.

4. Matsumori A., Shimada T., Hattori H., Shimada M., et al. Autoantibodies against cardiac troponin I in patients presenting with myocarditis. CVD Prev Control. 2011; 6 (2): 41-6. URL: https://doi. org/10.1016/j.cvdpc.2011.02.004.

5. Watkin R.W., Lang S., Smith J.M., Elliott T.S., et al. Role of troponin I in active infective endocarditis. Am J Cardiol. 2004; 94 (9): 1198-99. doi: 10.1016/j.amjcard.2004.07.096.

6. Tsenovoy P., Aronow W.S., Joseph J., Kopacz M.S. Patients with infective endocarditis and increased cardiac troponin I levels have a higher incidence of in-hospital mortality and valve replacement than those with normal cardiac troponin I levels. Cardiology. 2009; 112 (3): 202-4. doi: 10.1159/000149573.

7. Imazio M., Demichelis B., Cecchi E., Belli R., et al. Cardiac troponin I in acute pericarditis. J Am Coll Cardiol. 2003; 42 (12): 21448. URL: https://doi.org/10.1016/jjacc.2003.02.001.

8. Gamaza-Chulian S., Leon-Jimenez J., Recuerda-Nunez M., Camacho-Freire S., et al. Cardiac troponin-T in acute pericarditis. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2014; 15 (1): 68-72. doi: 10.2459/ JCM.0b013e3283641161.

9. Hamada M., Shigematsu Y., Ohtani T., Ikeda S. Elevated cardiac enzymes in hypertrophic cardiomyopathy patients with heart failure - a 20-year prospective follow-up study. Circ J. 2016; 80 (1): 218-26. doi: 10.1253/circj.CJ-15-0872.

10. Frankenstein L., Remppis A., Giannitis E., Frankenstein J., et al. Biological variation of high sensitive Troponin T in stable heart failure patients with ischemic or dilated cardiomyopathy. Clin Res Cardiol. 2011; 100 (8): 633-40. doi: 10.1007/s00392-011-0285-4.

11. Ho J.E., Shi L., Day S.M., Colan S.D., et al. Biomarkers of cardiovascular stress and fibrosis in preclinical hypertrophic cardiomyopathy. Open Heart. 2017; 4 (2): e000615. doi: 10.1136/ openhrt-2017-000615.

12. Pelliccia F., Sinagra G., Elliott P., Parodi G., et al. Takotsubo is not a cardiomyopathy. Int J Cardiol. 2018; 254: 250-3. doi: 10.1016/j. ijcard.2017.12.009.

13. Zellweger M.J., Schaer B.A., Cron T.A., Pfisterer M.E., et al. Elevated troponin levels in the absence of coronary artery disease after supraventricular tachycardia. Swiss Med Wkly. 2003; 133 (31-32): 439-41. doi: 2003/31/smw-10288.

14. Chow G.V., Hirsch G.A., Spragg D.D., Cai J.X., et al. Prognostic significance of cardiac troponin I levels in hospitalized patients presenting with supraventricular tachycardia. Medicine (Baltimore). 2010; 89 (3): 141-8. doi: 10.1097/MD.0b013e3181dddb3b.

15. Xue F., Jiang T.B., Jiang B., Cheng X.J., et al. Cardiac troponin I elevation with supraventricular tachycardia: two case reports and review of the literature. BMC Res Notes. 2014; 7: 136. doi: 10.1186/17560500-7-136.

16. Ben Yedder N., Roux J.F., Paredes F.A. Troponin elevation in supraventricular tachycardia: primary dependence on heart rate. Can J Cardiol. 2011; 27 (1): 105-9. doi: 10.1016/j.cjca.2010.12.004.

17. Gonzalez-Del-Hoyo M., Cediel G., Carrasquer A., Bonet G., et al. Prognostic implications of troponin I elevation in emergency department patients with tachyarrhythmia. Clin Cardiol. 2019 March. doi: 10.1002/ clc.23175.

18. Vrsalovic M. Prognostic effect of cardiac troponin elevation in acute aortic dissection: a meta-analysis. Int J Cardiol. 2016; 214: 27780. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.03.230.

19. Li G., Wu X.W., Lu W.H., Cheng J., et al. High-sensitivity cardiac troponin T: a biomarker for the early risk stratification of type-A acute aortic dissection? Arch Cardiovasc Dis. 2016; 109 (3): 163-70. doi: 10.1016/j.acvd.2015.09.007.

20. Pourafkari L., Tajlil A., Ghaffari S., Chavoshi M., et al. Electrocardiography changes in acute aortic dissection-association with troponin leak, coronary anatomy, and prognosis. Am J Emerg Med. 2016; 34 (8): 1431-6. doi: 10.1016/j.ajem.2016.04.024.

21. Kerr G., Ray G., Wu O., Stott D.J., et al. Elevated troponin after stroke: a systematic review. Cerebrovasc Dis. 2009; 28 (3): 220-6. doi: 10.1159/000226773.

22. Dous G.V., Grigos A.C., Grodman R. Elevated troponin in patients with acute stroke - is it a true heart attack? Egypt Heart J. 2017; 69 (3): 165-70. doi: 10.1016/j.ehj.2017.01.005.

23. Scheitz J.F., Nolte C.H., Laufs U., Endres M. Application and interpretation of high-sensitivity cardiac troponin assays in patients with acute ischemic stroke. Stroke. 2015; 46 (4): 1132-40. doi: 10.1161/ STROKEAHA.114.007858.

24. Cui Y.X., Ren H., Lee C.Y., Li S.F., et al. Characteristics of elevated cardiac troponin I in patients with acute ischemic stroke. J Geriatr Cardiol. 2017; 14 (6): 401-6. doi: 10.11909/j.issn.1671-5411.2017.06.001.

25. Ahn S.H., Lee J.S., Kim Y.H., Kim B.J., et al. Prognostic significance of troponin elevation for long-term mortality after ischemic stroke. J Stroke. 2017; 19 (3): 312-22. doi: 10.5853/jos.2016.01942.

26. Beaulieu-Boire I., Leblanc N., Berger L., Boulanger J.M. Troponin elevation predicts atrial fibrillation in patients with stroke or transient ischemic attack. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2013; 22 (7): 978-83. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2012.01.008.

27. Ryden L., Roos A., Holzmann M.J. Chronic myocardial injury and risk for stroke. Am J Med. 2019. pii: S0002-9343(19)30136-6. doi: 10.1016/j.amjmed.2019.01.027.

28. Vafaie M., Giannitsis E., Mueller-Hennessen M., Biener M., et al. High-sensitivity cardiac troponin T as an independent predictor of stroke in patients admitted to an emergency department with atrial fibrillation. PLoS One. 2019; 14 (2): e0212278. doi: 10.1371/journal. pone.0212278.

29. Suter T.M., Ewer M.S. Cancer drugs and the heart: importance and management. Eur Heart J. 2012; 34 (15): 1102-11. doi: 10.1093/ eurheartj/ehs181.

30. Krikunova O.V., Vasyuk Yu. A., Viskov R.V., Krikunov P.V., et al. Chemotherapy cardiotoxicity screening with cardiac troponins. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Cardiology]. 2015; 20

31. Sarzhevskii V.O., Kolesnikova D.S., Mel'nichenko V.Ya. Biochemical markers of cardiotoxicity of high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with malignant lymphoproliferative disorders. Klinicheskaya onkogematologiya [Clinical Oncohematology]. 2016; 9

32. Jones M., O'Gorman P., Kelly C., Mahon N., et al. Highsensitive cardiac troponin-I facilitates timely detection of subclinical anthracycline-mediated cardiac injury. Ann Clin Biochem. 2017; 54 (1): 149-57. doi: 10.1177/0004563216650464.

33. Hole L.D., Schjott J. Myocardial injury in a 41-year-old male treated with methylphenidate: a case report. BMC Res Notes. 2014; 29 (7): 480. doi: 10.1186/1756-0500-7-480.

34. Morozov Y.A., Marchenko T.V., Dementieva 1.1., Waya L.V. Influence of dialyzate solution on myocardial damage in chronic hemodialysis patients. Meditsinskiy alfavit [Medical Alphabet]. 2013; 1 (3): 16-9. (in Russian).

35. Benevolensky D.S. What should be remembered when determining the concentration of cardiac troponins in the blood? Laboratornaya meditsina [laboratory medicine]. 2011; (11): 65-69.

36. Korff S., Katus H.A., Giannitsis E. Differential diagnostics of elevated troponins. Heart. 2006; 92 (7): 987-93. doi: 10.1136/ hrt.2005.071282.

37. Lippi G., Aloe R., Meschi T., Borghi L., Cervellin G. Interference from heterophilic antibodies in troponin testing. Case report and systematic review of the literature. Clin Chim Acta. 2013; 426: 79-84. doi: 10.1016/j.cca.2013.09.004.

38. Zaidi A., Cowell R. False positive cardiac troponin elevation due to heterophile antibodies: more common than we recognise? BMJ Case Rep. 2010 July: bcr1120092477. doi: 10.1136/bcr.11.2009.2477.

39. Lahat Y., Shiloah E., Rapoport M. Recurrent hospitalizations due to false positive troponin in a patient presenting with chest pain. Harefuah. 2009; 148 (6): 359-61. PMID: 19902597.

40. Lum G., Solarz D.E., Farney L. False positive cardiac troponin results in patients without acute myocardial infarction. Lab Med. 2006; 37 (9): 546-50. doi: 10.1309/T94UUXTJ3TX5Y9W2.

41. Manjunath L., Yeluru A., Rodriguez F. 27-year-old man with a positive troponin: a case report. Cardiol Ther. 2018; 7 (2): 197-204. doi: 10.1007/s40119-018-0120-3.

42. Nguyen J., Thachil R., Vyas N., Marino T. Falsely elevated troponin: rare occurrence or future problem. J Community Hosp Intern Med Perspect. 2016; 6 (6): 32952. doi: 10.3402/jchimp.v6.32952.

43. False-positive immunoassay results: a multicenter survey of erroneous immunoassay results from assays of 74 analytes in 10 donors from 66 laboratories in seven countries. Clin Chem. 2002; 48 (11): 2008-16. PMID:12406987.

44. Dasgupta A., Banerjee S.K., Datta P. False-positive troponin I in the MEIA due to the presence of rheumatoid factors in serum. Elimination of this interference by using a polyclonal antisera against rheumatoid factors. Am J Clin Pathol. 1999; 112 (6): 753-6. PMID: 10587696.

45. Kenny P.R., Finger D.R. Falsely elevated cardiac troponin-I in patients with seropositive rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2005; 32 (7): 1258-61. PMID: 15996061.

46. Al-Awadhi A.M., Olusi S., Hasan E.A., Abdullah A. Serum concentrations of cardiac troponin-I in patients with rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, primary Sjogren's syndrome and Graves' disease. Singapore Med J. 2007; 48 (9): 847-9. PMID: 17728967.

47. Schmid J., Liesinger L., Birner-Gruenberger R., Stojakovic T., et al. Elevated cardiac troponin T in patients with skeletal myopathies. J Am Coll Cardiol. 2018; 71 (14): 1540-9. doi: 10.1016/j.jacc.2018.01.070.

48. Butch A.W., Goodnow T.T., Brown W.S., McClellan A., et al. Stratus automated creatinine kinase-MB assay evaluated: identification and elimination of falsely increased results associated with a high molecular mass form of alkaline phosphatase. Clin Chem. 1989; 35: 2048-53. PMID: 2676240.

49. Dasgupta A., Chow L., Wells A., Datta P. Effect of elevated concentration of alkaline phosphatase on cardiac troponin I assays. J Clin Lab Anal. 2001; 15 (4): 175-7. PMID: 11436198.

50. Marinheiro R., Amador P., Parreira L., Rato Q., et al. False positive troponin I rendering two admissions for «recurrent acute myopericarditis». Open Cardiovasc Med J. 2018; 12: 55-8. doi: 10.2174/1874192401812010055.

51. Herman D.S., Ranjitkar P., Yamaguchi D., Grenache D.G., et al. Endogenous alkaline phosphatase interference in cardiac troponin I and other sensitive chemiluminescence immunoassays that use alkaline phosphatase activity for signal amplification. Clin Biochem. 2016; 49 (15): 1118-21. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2016.06.006.