ПРОИЗВОДНЫЕ ПУРИНИЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ
PURINYL DERIVATIVES AND USE THEREOF AS POTASSIUM CHANNEL MODULATORS

Область изобретения
Данное изобретение относится к новым производным пуринила и их применению в качестве агентов, модулирующих калиевые каналы. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, полезным для лечения или облегчения симптомов заболеваний или расстройств, ассоциированных с активностью калиевых каналов.
Предшествующий уровень техники
Ионные каналы представляют собой трансмембранные белки, которые катализируют транспорт неорганических ионов через клеточные мембраны. Ионные каналы участвуют в таких разнообразных процессах, как генерация и продолжительность потенциалов действия, синаптические передачи, секреция гормонов, сокращение мышц и так далее.
+
Все клетки млекопитающих экспрессируют калиевые (К) каналы в их клеточных мембранах, и эти каналы играют основную роль в регуляции мембранного потенциала. В нервных и мышечных клетках они регулируют частоту и форму потенциала действия, высвобождение нейромедиаторов и степень бронхо- и вазодилатации.
+
+
+
+
+
v
IR
TP
са
С молекулярной точки зрения К-каналы представляют собой самую большую и наиболее разнообразную группу ионных каналов. Вкратце, они могут быть разделены на пять больших подсемейств: потенциал-активируемые К-каналы (K), К-каналы, связанные с удлиненным интервалом QT (KvLQT), каналы внутреннего выпрямления (K), К-каналы с двумя порами (K) и кальций-активируемые К-каналы (К).
2+
+
Последняя группа, Са-активируемые К-каналы, состоит из трех четко определенных подтипов: SK-каналы, IK-каналы и ВК-каналы. SK, IK и ВК относятся к проводимости одиночных каналов (К-канал с низкой (small), промежуточной (intermediate) и высокой (big) проводимостью). SK-, IK- и ВК-каналы проявляют различия, например в чувствительности к потенциалу и кальцию, фармакологических параметрах, распределении и функционировании.
SK-каналы присутствуют во многих центральных нейронах и ганглиях, где их первичная функция состоит в гиперполяризации нервных клеток после одного или нескольких потенциалов действия, для того чтобы предотвратить длительное распространение возникающей эпилептогенной активности. SK-каналы также присутствуют в некоторых периферических клетках, включая скелетную мышцу, железистые клетки, клетки печени и Т-лимфоциты. Значение SK-каналов в нормальной скелетной мышце не выяснено, но их число значительно повышается в денервированной мышце, и большое число SK-каналов в мышце пациентов с миотонической мышечной дистрофией подтверждает их роль в патогенезе этого заболевания.
+
Исследования показывают, что К-каналы могут представлять собой терапевтическую мишень при лечении ряда заболеваний, включая астму, муковисцидоз, хроническую обструктивную болезнь легких и ринорею, судороги, спазмы сосудов, спазмы коронарных артерий, почечные расстройства, поликистозную болезнь почек, спазмы мочевого пузыря, гиперактивный мочевой пузырь, недержание мочи, синдром инфравезикальной обструкции, интерстициальный цистит, синдром раздраженной толстой кишки, желудочно-кишечную дисфункцию, секреторную диарею, ишемию, церебральную ишемию, ишемическую болезнь сердца, стенокардию, коронарную болезнь сердца, травматическое повреждение мозга, психоз, тревогу, депрессию, деменцию, нарушения памяти и внимания, болезнь Альцгеймера, дисменорею, нарколепсию, болезнь Рейно, перемежающуюся хромоту, синдром Шегрена, мигрень, боль, аритмию, гипертензию, малые эпилептические припадки, миотоническую мышечную дистрофию, ксеростомию, диабет II типа, гиперинсулинемию, преждевременные роды, алопецию, рак и иммуносупрессию.
Краткое описание сущности изобретения
Настоящее изобретение состоит в предложении новых химических соединений, способных модулировать SK-каналы или подтипы SK-каналов.
Таким образом, в первом аспекте согласно изобретению предложено новое производное пуринила формулы Ia или Ib
его изомер или смесь его изомеров, его N-оксид, его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль, где
n равно 0, 1, 2 или 3;
X представляет собой О, S или NR', где R' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, фенил или бензил;
Y представляет собой алкил, циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил или пиридил, где алкил, циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил и пиридил возможно замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, галогено, трифторметила, трифторметокси, гидрокси, алкокси, циано, нитро и амино;
1
R представляет собой водород, алкил или алкокси-алкил; и
Het представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиразолила, имидазолила, индазолила, бензимидазолила и пиридинила, где пиразолил, имидазолил, индазолил, бензимидазолил и пиридинил замещены два или более чем два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, гидрокси-алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, алкенила, алкинила, галогено, трифторметила, трифторметокси, гидрокси, алкокси, алкокси-карбонила, карбокси, циано, нитро, амино, амино-карбонила, N,N-диалкил-амино-карбонила, фенила, бензила и фуранила.
В другом аспекте согласно изобретению предложены фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения по изобретению.
В дополнительных аспектах изобретение относится к применению производного по изобретению для производства лекарственного средства для лечения или облегчения симптомов заболеваний или расстройств, ассоциированных с активностью калиевых каналов, и к способу лечения или облегчения симптомов расстройств или состояний, чувствительных к модуляции калиевых каналов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Агенты, модулирующие калиевые каналы
В первом аспекте согласно изобретению предложены новые производные пуринила формулы Ia или Ib
их стереоизомер или смесь их стереоизомеров, их N-оксид, их пролекарство или их фармацевтически приемлемая соль, где
n равно 0, 1, 2 или 3;
X представляет собой О, S или NR', где R' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, фенил или бензил;
Y представляет собой алкил, циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил или пиридил, где алкил, циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил и пиридил возможно замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, галогено, трифторметила, трифторметокси, гидрокси, алкокси, циано, нитро и амино;
1
R представляет собой водород, алкил или алкокси-алкил; и
Het представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиразолила, имидазолила, индазолила, бензимидазолила и пиридинила, где пиразолил, имидазолил, индазолил, бензимидазолил и пиридинил замещены два или более чем два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, гидрокси-алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, алкенила, алкинила, галогено, трифторметила, трифторметокси, гидрокси, алкокси, алкокси-карбонила, карбокси, циано, нитро, амино, амино-карбонила, N,N-диалкил-амино-карбонила, фенила, бензила и фуранила.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой производное пуринилпиразола формулы IIa или IIb
его стереоизомер или смесь его стереоизомеров, его N-оксид, его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль, где
1
n, X, Y и R являются такими, как определено выше; и
2
3
4
2
3
4
один из R, R и R представляет собой водород, а другие два из R, R и R независимо друг от друга представляют собой алкил, гидрокси-алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, алкенил, алкинил, галогено, трифторметил, трифторметокси, гидрокси, алкокси, алкокси-карбонил, карбокси, циано, нитро, амино, амино-карбонил, N,N-диалкил-амино-карбонил, фенил, бензил или фуранил.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой производное пуринилиндазолила формулы IIIa или IIIb
1
2
3
4
его стереоизомер или смесь его стереоизомеров, его N-оксид, его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль, где n, X, Y, R, R, R и R являются такими, как определено выше.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой производное пуринилиндазолила формулы IVa или IVb
1
2
3
4
его стереоизомер или смесь его стереоизомеров, его N-оксид, его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль, где n, X, Y, R, R, R и R являются такими, как определено выше.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой производное пуринилбензимидазолила формулы Va или Vb
1
2
3
4
его стереоизомер или смесь его стереоизомеров, его N-оксид, его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль, где n, X, Y, R, R, R и R являются такими, как определено выше.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой производное пуринилпиридинила формулы VIa или VIb
1
2
3
4
его стереоизомер или смесь его стереоизомеров, его N-оксид, его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль, где n, X, Y, R, R, R и R являются такими, как определено выше.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ib.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы IIa.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы IIb.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VIa или VIb, где n равно 0, 1, 2 или 3.
В другом воплощении n равно 0, 1 или 2.
В другом воплощении n равно 0 или 1.
В другом воплощении n равно 0.
В другом воплощении n равно 1.
В другом воплощении n равно 2.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VIa или VIb, где Х представляет собой О, S или NR', где R' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, фенил или бензил.
В другом воплощении Х представляет собой NR', где R' представляет собой водород, алкил или циклоалкил.
В другом воплощении Х представляет собой NR', где R' представляет собой водород или метил.
В другом воплощении Х представляет собой О, S или NH.
В другом воплощении Х представляет собой О.
В другом воплощении Х представляет собой S.
В другом воплощении Х представляет собой NH.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VIa или VIb, где Y представляет собой алкил, циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил или пиридил, где алкил, циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил и пиридил возможно замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, галогено, трифторметила, трифторметокси, гидрокси, алкокси, циано, нитро и амино.
В другом воплощении Y представляет собой циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил или пиридил, где фенил и пиридил возможно замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, галогено, трифторметила, трифторметокси, гидрокси, алкокси, циано, нитро и амино.
В другом воплощении Y представляет собой циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил или пиридил, где фенил и пиридил возможно замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, в частности фторо или хлоро, и трифторметила.
В другом воплощении Y представляет собой циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил или пиридил, где фенил и пиридил возможно замещены одним галогено, в частности фторо, хлоро или бромо.
В другом воплощении Y представляет собой циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил или пиридил.
В другом воплощении Y представляет собой циклоалкил, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
В другом воплощении Y представляет собой циклогексил.
В другом воплощении Y представляет собой бензо[1,3]диоксолил.
В другом воплощении Y представляет собой пиридил, который возможно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано, нитро и амино.
В другом воплощении Y представляет собой пиридил, который возможно замещен галогено, в частности фторо, хлоро или бромо.
В другом воплощении Y представляет собой пиридил, который возможно замещен хлоро. В другом воплощении Y представляет собой пиридил.
В другом воплощении Y представляет собой фенил, который возможно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано, нитро и амино.
В другом воплощении Y представляет собой фенил, который возможно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, трифторметила, циано, нитро и амино.
В другом воплощении Y представляет собой фенил, который возможно замещен галогено, в частности фторо, хлоро или бромо.
В другом воплощении Y представляет собой фенил, который возможно замещен фторо.
В другом воплощении Y представляет собой фенил, замещенный фторо.
В другом воплощении Y представляет собой фенил, который возможно замещен хлоро.
В другом воплощении Y представляет собой фенил, замещенный хлоро.
В другом воплощении Y представляет собой фенил, который возможно замещен трифторметилом.
В другом воплощении Y представляет собой фенил, замещенный трифторметилом.
В другом воплощении Y представляет собой фенил, который возможно замещен циано.
В другом воплощении Y представляет собой фенил, замещенный циано.
В другом воплощении Y представляет собой фенил, который возможно замещен нитро.
В другом воплощении Y представляет собой фенил, замещенный нитро.
В другом воплощении Y представляет собой фенил, который возможно замещен амино.
В другом воплощении Y представляет собой фенил, замещенный амино.
В другом воплощении Y представляет собой фенил.
1
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VIa или VIb, где R представляет собой водород, алкил или алкокси-алкил.
1
В другом воплощении R представляет собой водород.
1
В другом воплощении R представляет собой алкил.
1
В другом воплощении R представляет собой метил.
1
В другом воплощении R представляет собой этил.
1
В другом воплощении R представляет собой алкокси-алкил.
1
В другом воплощении R представляет собой метоксиэтил.
1
В другом воплощении R представляет собой этоксиэтил.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиразолила, имидазолила, индазолила, бензимидазолила и пиридинила, где пиразолил, имидазолил, индазолил, бензимидазолил и пиридинил замещены два или более чем два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, гидрокси-алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, алкенила, алкинила, галогено, трифторметила, трифторметокси, гидрокси, алкокси, алкокси-карбонила, карбокси, циано, нитро, амино, амино-карбонила, N,N-диалкил-амино-карбонила, фенила, бензила и фуранила.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиразолила и пиридинила, где пиразолил и пиридинил замещены два или более чем два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, гидрокси-алкила, галогено, трифторметила, алкокси, алкокси-карбонила, нитро, амино, фенила и фуранила.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиразолила и пиридинила, где пиразолил и пиридинил замещены два или более чем два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогено, трифторметила, нитро, амино и фенила.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиразолила и пиридинила, где пиразолил и пиридинил замещены два или более чем два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогено и трифторметила.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиразолила и пиридинила, где пиразолил и пиридинил замещены два или более чем два раза алкилом.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два или более чем два раза алкилом.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два раза алкилом.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два раза метилом.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный три раза алкилом.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный три раза метилом.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два или более чем два раза галогено.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два или более чем два раза трифторметилом.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два или более чем два раза нитро.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два или более чем два раза амино.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два или более чем два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила и галогено.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила и галогено.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный три раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила и галогено.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила и трифторметила.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила и гидрокси-алкила.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкокси-карбонила.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила и фенила.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила и фуранила.
2
3
4
2
3
4
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VIa или VIb, где один из R, R и R представляет собой водород, а другие два из R, R и R независимо друг от друга представляют собой алкил, гидрокси-алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, алкенил, алкинил, галогено, трифторметил, трифторметокси, гидрокси, алкокси, алкокси-карбонил, карбокси, циано, нитро, амино, амино-карбонил, N,N-диалкил-амино-карбонил, фенил, бензил или фуранил.
2
3
4
2
3
4
В другом воплощении один из R, R и R представляет собой водород, а другие два из R, R и R независимо друг от друга представляют собой алкил, гидрокси-алкил, галогено, трифторметил, трифторметокси, алкокси-карбонил, нитро, амино, фенил, бензил или фуранил.
2
3
4
2
3
4
В другом воплощении один из R, R и R представляет собой водород, а другие два из R, R и R независимо друг от друга представляют собой алкил, галогено, трифторметил, нитро или амино.
2
3
4
2
3
4
В другом воплощении один из R, R и R представляет собой водород, а другие два из R, R и R независимо друг от друга представляют собой алкил, фенил или фуранил.
2
3
4
2
3
4
В другом воплощении один из R, R и R представляет собой водород, а другие два из R, R и R независимо друг от друга представляют собой алкил.
2
3
4
2
3
4
В другом воплощении один из R, R и R представляет собой водород, а другие два из R, R и R независимо друг от друга представляют собой галогено.
В другом воплощении изобретения алкил представляет собой метил.
В другом воплощении изобретения алкил представляет собой этил.
В другом воплощении изобретения галогено представляет собой фторо.
В другом воплощении изобретения галогено представляет собой хлоро.
В другом воплощении производное по изобретению представляет собой:
(4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин;
циклогексил-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-7-метил-7Н-пурин-6-ил]-амин;
(4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-7-метил-7Н-пурин-6-ил]-амин;
(4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-этил-9H-пурин-6-ил]-амин;
бензо[1,3]диоксол-5-ил-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-этил-9H-пурин-6-ил]-амин;
6-(4-хлор-фенилсульфанил)-2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин;
[2-(4-хлор-3-метил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амин;
[2-(5-хлор-3-метил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амин;
циклогексил-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9H-пурин-6-ил]-амин;
[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-(4-фтор-фенил)-амин;
(4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-изобутил-9Н-пурин-6-ил]-амин;
(4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-(2-этокси-этил)-9Н-пурин-6-ил]-амин;
[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-(4-трифторметил-фенил)-амин;
[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-пиридин-4-ил-амин;
(5-хлор-пиридин-2-ил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин;
(6-хлор-пиридин-3-ил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]-амин;
[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-8-ил]-(4-нитро-фенил)-амин;
4-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-иламино]-бензонитрил;
[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]-фенил-амин;
[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-фенетил-амин;
(4-бром-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин;
(4-хлор-фенил)-[9-метил-2-(5-метил-3-трифторметил-пиразол-1-ил)-9Н-пурин-6-ил]-амин;
(4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диэтил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин;
(4-хлор-фенил)-[9-метил-2-(3,4,5-триметил-пиразол-1-ил)-9Н-пурин-6-ил]-амин;
[2-(4-хлор-3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амин;
(4-хлор-фенил)-[9-метил-2-(5-метил-3-фенил-пиразол-1-ил)-9Н-пурин-6-ил]-амин;
(4-хлор-фенил)-[2-(3-фуран-2-ил-5-метил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин;
этиловый эфир 1-[6-(4-хлор-фениламино)-9-метил-9Н-пурин-2-ил]-5-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты;
[2-(3,5-бис-трифторметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амин;
N-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-бензол-1,4-диамин;
{2-[6-(4-хлор-фениламино)-9-метил-9Н-пурин-2-ил]-5-метил-2Н-пиразол-3-ил}-метанол;
[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9Н-пурин-6-ил]-фенил-амин;
[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-(2-метокси-этил)-9H-пурин-6-ил]-фенил-амин;
или
их стереоизомер или смесь их стереоизомеров, их N-оксид, их пролекарство или их фармацевтически приемлемую соль.
Любая комбинация двух или более воплощений, описанных здесь, рассматривается в объеме настоящего изобретения.
Определение заместителей
В контексте этого изобретения галогено представляет собой фторо, хлоро, бромо или иодо.
1-18
1-6
1-4
1-3
В контексте этого изобретения алкильная группа означает одновалентную насыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь. Углеводородная цепь предпочтительно содержит от одного до восемнадцати атомов углерода (Салкил), например от одного до шести атомов углерода (Cалкил; низший алкил), включая пентил, изопентил, неопентил, третичный пентил, гексил и изогексил. В другом воплощении алкил представляет собой Салкильную группу, включая бутил, изобутил, вторичный бутил и третичный бутил. В другом воплощении этого изобретения алкил представляет собой Cалкильную группу, которая, в частности, может представлять собой метил, этил, пропил или изопропил.
2-8
2-6
В контексте этого изобретения алкенильная группа означает углеродную цепь, содержащую одну или более чем одну двойную связь, включая диены, триены и полиены. В другом воплощении алкенильная группа по изобретению включает от двух до восьми атомов углерода (Салкенил), например от двух до шести атомов углерода (Салкенил), включая по меньшей мере одну двойную связь. В другом воплощении алкенильная группа по изобретению представляет собой этенил; 1- или 2-пропенил; 1-, 2- или 3-бутенил, или 1,3-бутенил; 1-, 2-, 3-, 4- или 5-гексенил, или 1,3-гексенил, или 1,3,5-гексенил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-октенил, или 1,3-октенил, или 1,3,5-октенил, или 1,3,5,7-октенил.
2-8
2-6
В контексте этого изобретения алкинильная группа означает прямую или разветвленную углеродную цепь, содержащую одну или более чем одну тройную связь, включая диины, триины и полиины. В другом воплощении алкинильная группа по изобретению включает от двух до восьми атомов углерода (Салкинил), например от двух до шести атомов углерода (Cалкинил), включая по меньшей мере одну тройную связь. В другом воплощении алкинильная группа по изобретению представляет собой этинил; 1- или 2-пропинил; 1-, 2- или 3-бутинил, или 1,3-бутадиинил; 1-, 2-, 3-, 4-пентинил, или 1,3-пентадиинил; 1-, 2-, 3-, 4- или 5-гексинил, или 1,3-гексадиинил, или 1,3,5-гексатриинил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-гептинил, или 1,3-гептдиинил, или 1,3,5-гепттриинил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-октинил, или 1,3-октдиинил, или 1,3,5-окттриинил, или 1,3,5,7-окттетраинил.
В контексте этого изобретения гидрокси-алкильная группа означает алкильную группу, как она определена выше, которая замещена одной или более чем одной гидроксигруппой. Примеры гидрокси-алкильных групп по изобретению включают 2-гидрокси-этил, 3-гидрокси-пропил, 4-гидрокси-бутил, 5-гидрокси-пентил и 6-гидрокси-гексил.
3-10
3-8
3-6
В контексте этого изобретения циклоалкильная группа означает циклическую алкильную группу, предпочтительно содержащую от трех до десяти атомов углерода (Сциклоалкил), например от трех до восьми атомов углерода (Сциклоалкил), включая циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил; или, например, от трех до шести атомов углерода (Сциклоалкил), включая циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
В контексте этого изобретения циклоалкил-алкильная группа означает циклоалкильную группу, как она определена выше, где циклоалкил является заместителем по алкильной группе, также определенной выше. Примеры циклоалкил-алкильных групп по изобретению включают циклопропилметил и циклопропилэтил.
В контексте этого изобретения алкоксигруппа означает группу "алкил-O-", где алкил является таким, как определено выше. Примеры алкоксигрупп по изобретению включают метокси и этокси.
В контексте этого изобретения алкокси-алкильная группа означает группу "алкил-O-алкил-", где алкил является таким, как определено выше. Примеры алкокси-алкильных групп по изобретению включают метокси-метил, метокси-этил, этокси-метил и этокси-этил.
В контексте этого изобретения алкокси-карбонильная группа означает группу "алкил-O-СО-", где алкил является таким, как определено выше. Примеры алкокси-карбонильных групп по изобретению включают метил-, этил- и пропилэфирную группу.
В контексте этого изобретения амино-карбонильная группа означает группу "амино-СО-".
В контексте этого изобретения N,N-диалкил-амино-карбонильная группа означает (третичную) амино-карбонильную группу, дизамещенную алкильными группами, определенными выше.
Изомеры
Производные по настоящему изобретению могут существовать в различных стереоизомерных формах, включая энантиомеры, диастереомеры, а также геометрические изомеры (цис-транс-изомеры). Данное изобретение включает все такие изомеры и любые их смеси, в том числе рацемические смеси.
Рацемические формы могут быть разделены на оптические антиподы известными способами и методиками. Один из способов разделения диастереомерных солей заключается в использовании оптически активной кислоты и выделении оптически активного аминосоединения путем обработки основанием. Другой способ разделения рацематов на оптические антиподы основан на хроматографии на оптически активной матрице. Рацемические соединения по настоящему изобретению могут таким образом быть разделены на их оптически активные антиподы, например, путем фракционной кристаллизации d- или l-солей (тартратов, манделатов или камфорсульфонатов), например.
Химические соединения по настоящему изобретению могут также быть разделены путем образования диастереомерных амидов путем взаимодействия химических соединений по настоящему изобретению с оптически активной активированной карбоновой кислотой, такой как кислота, производная от (+) или (-) фенилаланина, (+) или (-) фенилглицина, (+) или (-) камфановой кислоты, или путем образования диастереомерных карбаматов путем взаимодействия химического соединения по настоящему изобретению с оптически активным хлорформиатом или тому подобным.
Другие способы разделения оптических изомеров известны в данной области техники. Такие способы включают способы, описанные Jaques J, Collet А, & Wilen S в "Enantiomers, Racemates, and Resolutions". John Wiley and Sons, New York (1981).
Кроме того, некоторые химические соединения по изобретению, представляющие собой оксимы, могут, таким образом, существовать в двух формах, син- и анти-форме (Z- и Е-форма), в зависимости от расположения заместителей вокруг двойной связи -C=N-. Химическое соединение по настоящему изобретению может, таким образом, представлять собой син- или анти-форму (Z- и Е-форма), или оно может представлять собой их смесь.
Фармацевтически приемлемые соли
Производные по изобретению могут быть представлены в любой форме, подходящей для предполагаемого введения. Подходящие формы включают фармацевтически (то есть физиологически) приемлемые соли и пре- или пролекарственные формы химического соединения по изобретению.
Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения включают, без ограничения, нетоксичные соли присоединения неорганических и органических кислот, такие как гидрохлорид, полученный из соляной кислоты, гидробромид, полученный из бромистоводородной кислоты, нитрат, полученный из азотной кислоты, перхлорат, полученный из хлорной кислоты, фосфат, полученный из фосфорной кислоты, сульфат, полученный из серной кислоты, формиат, полученный из муравьиной кислоты, ацетат, полученный из уксусной кислоты, аконитат, полученный из аконитовой кислоты, аскорбат, полученный из аскорбиновой кислоты, бензолсульфонат, полученный из бензолсульфоновой кислоты, бензоат, полученный из бензойной кислоты, циннамат, полученный из коричной кислоты, цитрат, полученный из лимонной кислоты, эмбонат, полученный из эмбоновой кислоты, энантат, полученный из энантовой кислоты, фумарат, полученный из фумаровой кислоты, глутамат, полученный из глутаминовой кислоты, гликолят, полученный из гликолевой кислоты, лактат, полученный из молочной кислоты, малеат, полученный из малеиновой кислоты, малонат, полученный из малоновой кислоты, манделат, полученный из миндальной кислоты, метансульфонат, полученный из метансульфоновой кислоты, этансульфонат, полученный из этансульфоновой кислоты, нафталин-2-сульфонат, полученный из нафталин-2-сульфоновой кислоты, фталат, полученный из фталевой кислоты, салицилат, полученный из салициловой кислоты, сорбат, полученный из сорбиновой кислоты, стеарат, полученный из стеариновой кислоты, сукцинат, полученный из янтарной кислоты, тартрат, полученный из винной кислоты, пара-толуолсульфонат, полученный из пара-толуолсульфоновой кислоты и тому подобные. Такие соли могут быть образованы способами, хорошо известными и описанными в данной области техники.
Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, которые не могут считаться фармацевтически приемлемыми, могут быть полезны в получении солей, полезных в качестве промежуточных соединений при получении производного по изобретению и его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
Соли металлов химического соединения по изобретению включают соли щелочных металлов, такие как натриевая соль химического соединения по изобретению, содержащего карбоксигруппу.
В контексте этого изобретения "ониевые соли" N-содержащих соединений также рассматривают как фармацевтически приемлемые соли. Примеры "ониевых солей" включают алкил-ониевые соли, циклоалкил-ониевые соли и циклоалкилалкил-ониевые соли.
Производное по изобретению может быть представлено в растворимых или нерастворимых формах вместе с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода, этанол и тому подобное. Растворимые формы могут также включать гидратированные формы, такие как моногидрат, дигидрат, полугидрат, тригидрат, тетрагидрат и тому подобное. В целом, растворимые формы считают эквивалентными нерастворимым формам для целей этого изобретения.
Способы получения
Производные по изобретению могут быть получены общепринятыми способами химического синтеза, например такими, которые описаны в демонстрационных примерах. Исходные вещества для способов, описанных в настоящей заявке, известны и могут быть легко получены общепринятыми способами из имеющихся в продаже химических веществ.
Конечные продукты реакций, описанных здесь, могут быть выделены общепринятыми способами, например посредством экстракции, кристаллизации, дистилляции, хроматографии и так далее.
Биологическая активность
Производные по изобретению подвергали экспериментам in vitro, и они оказались полезными в качестве агентов, модулирующих калиевые каналы. Соединения по изобретению способны избирательно модулировать SK1-, SK2- и/или SK3-каналы.
Таким образом, в другом аспекте изобретение относится к применению производных по изобретению для производства лекарственных средств, которые могут быть полезны для лечения или облегчения симптомов заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью калиевых каналов, например SK-каналов, например SK1-, SK2- и/или SK3-каналов.
В другом воплощении заболевание или расстройство, ассоциированное с активностью калиевых каналов, представляет собой респираторное заболевание, эпилепсию, судороги, эпилептические припадки, малые эпилептические припадки, спазмы сосудов, спазмы коронарных артерий, почечные расстройства, поликистозную болезнь почек, спазмы мочевого пузыря, гиперактивный мочевой пузырь (ОАВ), недержание мочи, синдром инфравезикальной обструкции, интерстициальный цистит (IC), эректильную дисфункцию, желудочно-кишечную дисфункцию, секреторную диарею, ишемию, церебральную ишемию, ишемическую болезнь сердца, стенокардию, коронарную болезнь сердца, аутизм, атаксию, травматическое повреждение мозга, болезнь Паркинсона, биполярное расстройство, психоз, шизофрению, тревогу, депрессию, манию, расстройства настроения, деменцию, нарушения памяти и внимания, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (ALS), дисменорею, нарколепсию, болезнь Рейно, перемежающуюся хромоту, синдром Шегрена, аритмию, гипертензию, миотоническую мышечную дистрофию, мышечную спастичность, ксеростомию, диабет II типа, гиперинсулинемию, преждевременные роды, алопецию, рак, синдром раздраженной толстой кишки (IBS), иммуносупрессию, мигрень или боль, например тазовую боль или боль в животе, или синдром отмены, вызванный прекращением употребления химических веществ, в частности опиоидов, героина, кокаина, морфина, бензодиазепинов и бензодиазепиноподобных лекарственных средств и алкоголя.
В другом воплощении заболевание или расстройство, ассоциированное с активностью калиевых каналов, представляет собой респираторное заболевание, недержание мочи, эректильную дисфункцию, тревогу, эпилепсию, психоз, шизофрению, боковой амиотрофический склероз (ALS) или боль.
В другом воплощении заболевание или расстройство, ассоциированное с активностью калиевых каналов, представляет собой респираторное заболевание, в частности астму, муковисцидоз, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD) или ринорею.
В другом воплощении заболевание или расстройство, ассоциированное с активностью калиевых каналов, представляет собой гиперактивный мочевой пузырь, например недержание мочи.
В другом воплощении заболевание или расстройство, ассоциированное с активностью калиевых каналов, представляет собой недержание мочи.
В другом воплощении заболевание или расстройство, ассоциированное с активностью калиевых каналов, представляет собой эпилепсию, эпилептические припадки, малые эпилептические припадки или судороги.
В другом воплощении заболевание или расстройство, ассоциированное с активностью калиевых каналов, представляет собой шизофрению.
В другом воплощении заболевание или расстройство, ассоциированное с активностью калиевых каналов, представляет собой боль.
Испытанные соединения проявляли биологическую активность, определенную, как описано здесь, в микромолярном и субмикромолярном диапазоне, то есть от менее 1 до примерно 100 мкМ, например от менее 0,1 до примерно 10 мкМ.
Фармацевтические композиции
В еще одном аспекте согласно изобретению предложены новые фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество производных по изобретению.
В то время как производное по изобретению для применения в терапии может быть введено в виде необработанного химического соединения, предпочтительно включать активный ингредиент, возможно в форме физиологически приемлемой соли, в состав фармацевтической композиции вместе с одним или более чем одним адъювантом, эксципиентом, носителем и/или разбавителем.
В другом воплощении согласно изобретению предложены фармацевтические композиции, содержащие производное по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, или производное вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем для него и, возможно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Носитель(и) должен быть "приемлемым" в том смысле, что он должен быть совместимым с другими ингредиентами препарата и безвредным для реципиента, принимающего его.
Фармацевтические композиции по изобретению могут представлять собой композиции, подходящие для перорального, ректального, бронхиального, назального, местного (включая трансбуккальное и сублингвальное), трансдермального, вагинального или парентерального (включая кожную, подкожную, внутримышечную, внутрибрюшинную, внутривенную, внутриартериальную, внутримозговую, внутриглазную инъекцию или инфузию) введения, или композиции в форме, подходящей для введения посредством ингаляции или инсуффляции, включая введение порошков и жидких аэрозолей, или посредством систем с пролонгированным высвобождением. Подходящие примеры систем с пролонгированным высвобождением включают полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие соединение по изобретению, где указанные матрицы могут быть представлены в виде изделий определенной формы, например пленок или микрокапсул.
Производные по изобретению вместе со стандартным адъювантом, носителем или разбавителем, таким образом, могут быть представлены в форме их фармацевтических композиций и стандартных лекарственных форм. Такие формы включают твердые формы, в частности таблетки, заполненные капсулы, порошки и гранулы, и жидкие формы, в частности водные и неводные растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры и заполненные ими капсулы, все для перорального применения; суппозитории для ректального введения и стерильные инъекционные растворы для парентерального применения. Такие фармацевтические композиции и их стандартные лекарственные формы могут включать стандартные ингредиенты в стандартных соотношениях, с дополнительными активными соединениями или началами или без них, и такие стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соразмерное с предназначенным диапазоном суточной дозировки, которую следует применять.
Производное по настоящему изобретению может быть введено в разнообразных пероральных и парентеральных лекарственных формах. Специалистам в данной области техники будет понятно, что следующие лекарственные формы могут содержать в качестве активного компонента либо химическое соединение по изобретению, либо фармацевтически приемлемую соль химического соединения по изобретению.
Для изготовления фармацевтических композиций из химического соединения по настоящему изобретению фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Твердые лекарственные формы включают порошки, таблетки, драже, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более чем одно вещество, которое может также действовать как разбавитель, корригент, солюбилизатор, смазывающее вещество, суспендирующий агент, связующее вещество, консервант, разрыхляющий агент для таблеток или инкапсулирующий материал.
В порошках носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом.
В таблетках активный компонент смешан с носителем, имеющим необходимую связующую способность, в подходящих соотношениях и спрессован в желаемую форму желаемого размера.
Порошки и таблетки предпочтительно содержат от пяти или десяти до примерно семидесяти процентов активного соединения. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, легкоплавкий воск, масло какао и тому подобное. Подразумевают, что термин "препарат" включает препарат активного соединения вместе с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, образующего капсулу, где активный компонент, с носителями или без них, окружен носителем, который таким образом находится в ассоциации с ним. Подобным образом включены облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, драже, облатки и лепешки могут быть использованы как твердые формы, подходящие для перорального введения.
Для изготовления суппозиториев легкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, сначала расплавляют и активный компонент гомогенно диспергируют в нем путем перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем заливают в формочки подходящего размера, дают остыть и затем затвердеть.
Композиции, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих в дополнение к активному ингредиенту подходящие носители, известные специалистам в данной области техники.
Жидкие препараты включают растворы, суспензии и эмульсии, например водные или водно-пропиленгликолевые растворы. Например, жидкие препараты для парентеральных инъекций могут быть приготовлены в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля.
Таким образом, производное по настоящему изобретению может быть изготовлено в виде препарата для парентерального введения (например, путем инъекции, например болюсной инъекции или непрерывной инфузии) и может быть представлено в стандартной лекарственной форме в ампулах, предварительно наполненных шприцах, инфузиях малых объемов или в многодозовых контейнерах с добавлением консерванта. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях и могут содержать агенты для препаратов, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в форме порошка, полученного путем асептического выделения стерильного твердого вещества или путем лиофилизации из раствора, для растворения подходящим растворителем, например стерильной апирогенной водой, перед использованием.
Водные растворы, подходящие для перорального применения, могут быть приготовлены путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, корригентов, стабилизирующих и загущающих агентов по желанию.
Водные суспензии, подходящие для перорального применения, могут быть приготовлены путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как натуральные и синтетические смолы, метилцеллюлоза, натрий-карбиксиметилцеллюлоза или другие хорошо известные суспендирующие агенты.
Также включены твердые лекарственные формы, которые предназначены для превращения непосредственно перед применением в жидкие лекарственные формы для перорального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. В дополнение к активному компоненту такие препараты могут содержать красители, корригенты, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, диспергирующие агенты, загустители, солюбилизирующие агенты и тому подобное.
Для местного введения в эпидермис химическое соединение по изобретению может быть представлено в виде мазей, кремов или лосьонов или в виде трансдермального пластыря. Мази и кремы могут быть приготовлены, например, на водной или масляной основе с добавлением подходящих загущающих и/или желирующих агентов. Лосьоны могут быть приготовлены на водной или масляной основе, и, как правило, они также должны содержать один или более чем один эмульгирующий, стабилизирующий, диспергирующий, суспендирующий, загущающий агент или краситель.
Композиции, подходящие для местного введения в ротовую полость, включают лепешки, содержащие активный агент во вкусо-ароматической основе, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и жидкости для полоскания ротовой полости, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Растворы или суспензии вводят непосредственно в носовую полость с помощью стандартных средств, например капельницы, пипетки или распылителя. Композиции могут быть представлены в однодозовых или многодозовых формах. В последнем случае, при использовании капельницы или пипетки, это может быть достигнуто путем введения пациенту соответствующего заданного объема раствора или суспензии. В случае распылителя это может быть достигнуто, например, посредством дозирующего распылительного насоса.
Введение в дыхательные пути также может быть достигнуто с помощью аэрозольного препарата, в котором активный ингредиент находится в герметичной упаковке с подходящим пропеллентом, таким как хлорфторуглерод (CFC), например дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ. Аэрозоль приемлемо может также содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Дозу лекарства можно контролировать с помощью дозирующего клапана.
Альтернативно, активные ингредиенты могут быть представлены в форме сухого порошка, например порошковой смеси соединения в подходящей порошковой основе, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, например гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (PVP). Для удобства порошковый носитель должен образовывать гель в носовой полости. Порошковая композиция может быть представлена в форме стандартной дозы, например в капсулах или картриджах, например из желатина, или в блистерных упаковках, из которых порошок можно вводить с помощью ингалятора.
В композициях, предназначенных для введения в дыхательные пути, включая интраназальные композиции, соединение обычно будет иметь небольшой размер частиц, например порядка 5 микрон или менее. Такой размер частиц может быть достигнут способами, известными в данной области техники, например путем микронизации.
При желании можно применять композиции, изготовленные с возможностью непрерывного высвобождения активного ингредиента.
Фармацевтические препараты представлены предпочтительно в стандартных лекарственных формах. В такой форме препарат разделен на разовые стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Форма разовых стандартных доз может представлять собой препарат в упаковке, содержащей дискретные количества препарата, такой как упаковка таблеток, капсул и порошки во флаконах или ампулах. Форма стандартной дозировки может быть также сама по себе капсулой, таблеткой, облаткой или лепешкой или соответствующим количеством любой из них в упаковке.
В одном воплощении согласно изобретению предложены таблетки или капсулы для перорального введения.
В другом воплощении согласно изобретению предложены жидкости для внутривенного введения и непрерывной инфузии.
Дополнительные подробности в отношении методик изготовления и введения можно найти в последнем издании Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).
50
50
50
50
Терапевтически эффективная доза относится к такому количеству активного ингредиента, которое облегчает симптомы или состояние. Терапевтическая эффективность и токсичность, например ED и LD, может быть определена стандартными фармакологическими методиками на клеточных культурах или экспериментальных животных. Соотношение доз между терапевтическим и токсическим эффектами представляет собой терапевтический индекс, который может быть выражен соотношением LD/ED. Фармацевтические композиции, проявляющие более высокие терапевтические индексы, являются предпочтительными.
Вводимая доза, безусловно, должна тщательно регулироваться в соответствии с возрастом, массой и состоянием индивидуума, которого лечат, а также с путем введения, лекарственной формой и схемой введения и желаемым результатом, и точная дозировка должна, конечно, определяться лечащим врачом.
Действительная дозировка зависит от природы и тяжести заболевания, которое лечат, и находится на усмотрении лечащего врача, и ее можно варьировать титрованием дозировки для частных воплощений данного изобретения с получением желаемого терапевтического эффекта. Однако в настоящее время предусмотрено, что фармацевтические композиции, содержащие от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента на индивидуальную дозу, например от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг, например от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг, являются подходящими для терапевтического лечения.
Активный ингредиент может быть введен в одной или нескольких дозах в сутки. Удовлетворительный результат может в некоторых случаях быть получен в таких низких дозировках, как 0,1 мкг/кг внутривенно (i.v.) и 1 мкг/кг перорально (р.о). Верхний предел диапазона дозировок предусмотрен в настоящее время как составляющий приблизительно 10 мг/кг i.v. и 100 мг/кг р.о. Другие диапазоны составляют от приблизительно 0,1 мкг/кг до приблизительно 10 мг/кг/сутки i.v. и от приблизительно 1 мкг/кг до приблизительно 100 мг/кг/сутки р.о.
Способы лечения
В другом аспекте согласно изобретению предложен способ предупреждения, лечения или облегчения симптомов заболевания, или расстройства, или состояния организма живого животного, включая человека, которое чувствительно к модуляции калиевых каналов, в частности SK-каналов, включающий введение в такой организм живого животного, включая человека, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества производного по изобретению.
Показания к применению, предусматриваемые данным изобретением, являются такими, как изложено выше.
В настоящее время предусмотрено, что подходящие диапазоны дозировок составляют от 0,1 до 1000 миллиграмм ежесуточно, 10-500 миллиграмм ежесуточно или 30-100 миллиграмм ежесуточно, в зависимости от точного пути введения, формы, в которой осуществляют введение, показания, для которого это введение предназначено, субъекта, которого лечат, и массы тела данного субъекта, а также от предпочтения и опыта лечащего врача или ветеринара.
Удовлетворительный результат в некоторых случаях может быть получен уже при дозировке 0,005 мг/кг i.v. и 0,01 мг/кг р.о. Верхний предел диапазона дозировок составляет примерно 10 мг/кг i.v. и 100 мг/кг р.о. Другие диапазоны составляют от примерно 0,001 до примерно 1 мг/кг i.v. и от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг р.о.
ПРИМЕРЫ
Изобретение дополнительно проиллюстрировано со ссылками на следующие примеры, которые не предназначены для ограничения каким-либо образом объема заявленного изобретения.
Пример 1
2,6-Дихлор-9-метил-9H-пурин и 2,6-дихлор-7-метил-7H-пурин
Гидрид натрия (60% в минеральном масле; 2,53 г; 63,5 ммоль) добавляли к охлаждаемому на льду раствору 2,6-дихлорпурина (10,0 г; 52,9 ммоль) в тетрагидрофуране (75 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли по каплям метилиодид (3,29 мл; 52,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Добавляли дихлорметан и нерастворившееся вещество собирали посредством фильтрации. Кристаллическое соединение представляло собой 2,6-дихлор-7-метил-7H-пурин (1,19 г; 11%). Фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали посредством флэш-хроматографии (этилацетат/гептан) с получением 2,6-дихлор-9-метил-9Н-пурина (3,0 г; 28%).
2,6-Дихлор-9-этил-9H-пурин и 2,6-дихлор-7-этил-7H-пурин
Получали согласно примеру 1 с использованием этилиодида вместо метилиодида.
9-Бензил-2,6-дихлор-9Н-пурин и 7-бензил-2,6-дихлор-7H-пурин
Получали согласно примеру 1 с использованием бензилбромида вместо метилиодида.
2,6-Дихлор-9-изобутил-9H-пурин
Получали согласно примеру 1 с использованием 1-бром-2-метилпропана вместо метилиодида. В этом случае выделяли только один изомер.
2,6-Дихлор-9-(2-этокси-этил)-9H-пурин
Получали согласно примеру 1 с использованием 2-бромэтилэтилового эфира вместо метилиодида. В этом случае выделяли только один изомер.
Пример 2
N-(4-Хлор-сренил)-формамид
4-Хлоранилин (15 г; 117 ммоль) и муравьиную кислоту (25 мл; 663 ммоль) нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 часов. Смесь концентрировали под вакуумом. Добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением N-(4-хлор-фенил)-формамида (17,6 г; 97%) в виде серого кристаллического соединения.
N-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-формамид
Получали согласно примеру 2 из 3,4-(метилендиокси)анилина и муравьиной кислоты.
N-(4-Фтор-фенил)-формамид
Получали согласно примеру 2 из 4-фторанилина и муравьиной кислоты.
N-(4-Трифторметил-фенил)-формамид
Получали согласно примеру 2 из 4-(трифторметил)анилина и муравьиной кислоты.
N-Пиридин-4-илформамид
Получали согласно примеру 2 из 4-аминопиридина и муравьиной кислоты.
N-(5-Хлор-пиридин-2-ил)-формамид
Получали согласно примеру 2 из 2-амино-5-хлорпиридина и муравьиной кислоты.
N-(6-Хлор-пиридин-3-ил)-формамид
Получали согласно примеру 2 из 5-амино-2-хлорпиридина и муравьиной кислоты.
N-(4-Нитро-фенил)-формамид
Получали согласно примеру 2 из 4-нитроанилина и муравьиной кислоты.
N-(4-Циано-фенил)-формамид
Получали согласно примеру 2 из 4-цианоанилина и муравьиной кислоты.
N-Фенил-формамид
Получали согласно примеру 2 из анилина и муравьиной кислоты.
N-(4-Бром-фенил)-ацетамид
Получали согласно примеру 2 из 4-броманилина и муравьиной кислоты.
Пример 3
(2-Хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амин
N-(4-Хлор-фенил)-формамид (766 мг; 4,93 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). Добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле; 240 мг; 5,91 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли 2,6-дихлор-9-метил-9Н-пурин (1,0 г; 4,93 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. Полученный осадок собирали посредством фильтрации, промывали водой и сушили с получением (2-хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амина (1,2 г; 4,08 ммоль; 83%).
(2-Хлор-9-этил-9Н-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амин
Получали согласно примеру 3 из N-(4-хлор-фенил)-формамида и 2,6-дихлор-9-этил-9Н-пурина.
(2-Хлор-9-изобутил-9H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амин
Получали согласно примеру 3 из N-(4-хлор-фенил)-формамида и 2,6-дихлор-9-изобутил-9Н-пурина.
[2-Хлор-9-(2-этокси-этил)-9H-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амин
Получали согласно примеру 3 из N-(4-хлор-фенил)-формамида и 2,6-дихлор-9-(2-этокси-этил)-9H-пурина.
(2-Хлор-7-метил-7Н-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амин
Получали согласно примеру 3 из N-(4-хлор-фенил)-формамида и 2,6-дихлор-7-метил-7H-пурина.
Бензо[1,3]диоксол-5-ил-(2-хлор-9-этил-9Н-пурин-6-ил)-амин
Получали согласно примеру 3 из N-бензо[1,3]диоксол-5-ил-формамида и 2,6-дихлор-9-этил-9Н-пурина.
2-Хлор-6-(4-хлор-фенилсульфанил)-9-метил-9Н-пурин
Получали согласно примеру 3 из 4-хлорбензолтиола и 2,6-дихлор-9-этил-9H-пурина.
(2-Хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-(4-фтор-фенил)-амин
Получали согласно примеру 3 из N-(4-фтор-фенил)-формамида и 2,6-дихлор-9-метил-9H-пурина.
(2-Хлор-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-(4-трифторметил-фенил)-амин
Получали согласно примеру 3 из N-(4-трифторметил-фенил)-формамида и 2,6-дихлор-9-метил-9Н-пурина.
(2-Хлор-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-пиридин-4-ил-амин
Получали согласно примеру 3 из N-пиридин-4-ил-формамида и 2,6-дихлор-9-метил-9H-пурина.
(2-Хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-(5-хлор-пиридин-2-ил)-амин
Получали согласно примеру 3 из N-(5-хлор-пиридин-2-ил)-формамида и 2,6-дихлор-9-метил-9H-пурина.
(2-Хлор-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-(6-хлор-пиридин-3-ил)-амина
Получали согласно примеру 3 из N-(6-хлор-пиридин-3-ил)-формамида и 2,6-дихлор-9-метил-9H-пурина.
(2-Хлор-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-(4-нитро-фенил)-амина
Получали согласно примеру 3 из N-(4-нитро-фенил)-формамида и 2,6-дихлор-9-метил-9Н-пурина.
4-(2-Хлор-9-метил-9H-пурин-6-иламино)-бензонитрил
Получали согласно примеру 3 из N-(4-циано-фенил)-формамида и 2,6-дихлор-9-метил-9H-пурина.
(2-Хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-фенил-амин
Получали согласно примеру 3 из N-фенил-формамида и 2,6-дихлор-9-метил-9Н-пурина.
(4-Бром-фенил)-(2-хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-амин
Получали согласно примеру 3 из N-(4-бром-фенил)-ацетамида и 2,6-дихлор-9-метил-9Н-пурина.
(9-Бензил-2-хлор-9Н-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амин и (7-бензил-2-хлор-7H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амин
Смесь (9-бензил-2-хлор-9Н-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амина и (7-бензил-2-хлор-7H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амина получали согласно примеру 3 из смеси 9-бензил-2,6-дихлор-9H-пурина и 7-бензил-2,6-дихлор-7H-пурина и N-(4-хлор-фенил)-формамида.
Пример 4
(2-Хлор-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-циклогексил-амин
2,6-Дихлор-9-метил-9Н-пурин (1,40 г; 6,93 ммоль) растворяли в ацетонитриле (25 мл). Добавляли триэтиламин (4,81 мл; 34,5 ммоль) и циклогексиламин (0,79 мл; 6,90 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением (2-хлор-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-циклогексил-амина (1,5 г; 82%) в виде кристаллического соединения.
(2-Хлор-7-метил-7H-пурин-6-ил)-циклогексил-амин
Получали согласно примеру 4 из 7-метил-2,6-дихлор-7Н-пурина и циклогексиламина.
(2-Хлор-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-фенетил-амин
Получали согласно примеру 4 из 9-метил-2,6-дихлор-9H-пурина и фенетиламина.
Пример 5
(2-Хлор-9Н-пурин-6-ил)-циклогексил-амин
2,6-Дихлорпурин (2,5 г; 13,23 ммоль) и циклогексиламин (1,51 мл; 13,2 ммоль) растворяли в ацетонитриле (25 мл) и нагревали до 50°С в течение 5 суток. Белый осадок собирали посредством фильтрации и использовали без дополнительной очистки.
Пример 6
(4-Хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин (соединение 6.1)
Гидрид натрия (80% в минеральном масле; 160 мг; 4,1 ммоль) добавляли к 3,5-диметилпиразолу (320 мг; 3,4 ммоль), растворенному в N,N-диметилформамиде (10 мл), и смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли (2-хлор-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амин (1,0 г; 3,40 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 4 суток, охлаждали и вливали в воду. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (дихлорметан/метанол/аммиак) с получением (4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амина (160 мг; 13%) в виде желтого кристаллического соединения.
-1
Жидкостная хроматография высокого разрешения и масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением (LC-ESI-HRMS) [M+H]+ показывает 354,1227 Да. Рассчитано 354,123396 Да, отклонение -2 млн.
Сернокислая соль (4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амина
(4-Хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин (10,0 г; 28,3 ммоль) растворяли в этаноле (200 мл). Добавляли по каплям серную кислоту (1,7 мл; 31 ммоль). Полученные белые кристаллы собирали посредством фильтрации, промывали этанолом и сушили с получением сернокислой соли (4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амина (11,1 г; 87%) в виде белого кристаллического соединения. Т.пл. (точка плавления) 218°С.
Солянокислая соль (4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амина
(4-Хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин (1,4 г; 4,0 ммоль) растворяли в этаноле (25 мл). Добавляли по каплям концентрированную соляную кислоту (0,4 мл; 4,3 ммоль). Полученные белые кристаллы собирали посредством фильтрации, промывали этанолом и сушили с получением солянокислой соли (4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амина (1,3 г; 84%) в виде белого кристаллического соединения.
Бромистоводородная соль (4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амина
(4-Хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин (500 мг; 1,4 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл). Добавляли по каплям концентрированную бромистоводородную кислоту (0,12 мл; 1,6 ммоль). Полученные белые кристаллы собирали посредством фильтрации, промывали этанолом и сушили с получением бромистоводородной соли (4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амина (510 мг; 83%) в виде белого кристаллического соединения. Т.пл. 235°С.
Циклогексил-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-7-метил-7H-пурин-6-ил]-амин (соединение 6.2)
Получали согласно примеру 6 из (2-хлор-7-метил-7H-пурин-6-ил)-циклогексил-амина и 3,5-диметилпиразола.
-1
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 326,2081 Да. Рассчитано 326,209318 Да, отклонение -3,7 млн.
(4-Хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-7-метил-7H-пурин-6-ил]-амин (соединение 6.3)
Получали согласно примеру 6 из (2-хлор-7-метил-7H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амина и 3,5-диметилпиразола.
-1
LC-ESI-HRMS [М+Н]+ показывает 354,1226 Да. Рассчитано 354,123396 Да, отклонение -2,2 млн.
(4-Хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-этил-9H-пурин-6-ил]-амин (соединение 6.4)
Получали согласно примеру 6 из (2-хлор-9-этил-9H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амина и 3,5-диметилпиразола.
-1
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 368,1399 Да. Рассчитано 368,139046 Да, отклонение 2,3 млн.
Бензо[1,3]диоксол-5-ил-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-этил-9Н-пурин-6-ил]-амин (соединение 6.5)
Получали согласно примеру 6 из бензо[1,3]диоксол-5-ил-(2-хлор-9-этил-9H-пурин-6-ил)-амина и 3,5-диметилпиразола.
-1
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 378,1679 Да. Рассчитано 378,167848 Да, отклонение 0,1 млн.
6-(4-Хлор-фенилсульфанил)-2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин (соединение 6.6)
Получали согласно примеру 6 из 2-хлор-6-(4-хлор-фенилсульфанил)-9-метил-9Н-пурина и 3,5-диметилпиразола.
-1
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 371,0863 Да. Рассчитано 371,084568 Да, отклонение 4,7 млн.
[2-(4-Хлор-3-метил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амин (соединение 6.7)
Получали согласно примеру 6 из (2-хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амина и 4-хлор-3-метил-1H-пиразола.
-1
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 374,0692 Да. Рассчитано 374,068774 Да, отклонение 1,1 млн.
[2-(5-Хлор-3-метил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амин (соединение 6.8)
Получали согласно примеру 6 из (2-хлор-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амина и 5-хлор-3-метил-1H-пиразола.
-1
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 374,0699 Да. Рассчитано 374,068774 Да, отклонение 3 млн.
Пример 7
Циклогексил-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9H-пурин-6-ил]-амин (соединение 7.1)
(2-Хлор-9H-пурин-6-ил)-циклогексил-амин (1,0 г; 3,47 ммоль), 3,5-диметил-пиразол (834 мг; 8,68 ммоль) и ацетонитрил (10 мл) смешивали в герметично закрытом флаконе и нагревали в микроволновой печи при 200°С в течение 50 минут. Добавляли воду и осадок собирали посредством фильтрации. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (дихлорметан/метанол) с получением циклогексил-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9H-пурин-6-ил]-амина (210 мг; 19%) в виде белого порошка.
-1
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 312,192 Да. Рассчитано 312,193668 Да, отклонение -5,3 млн.
Пример 8
(4-Хлор-фенил)-(2-гидразино-9-метил-9H-пурин-6-ил)-амин
(2-Хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амин (3,58 г; 12,1 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл). Добавляли моногидрат гидразина (26 мл; 536 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. На следующие сутки добавляли воду и полученное твердое вещество собирали посредством фильтрации, промывали водой и сушили с получением (4-хлор-фенил)-(2-гидразино-9-метил-9H-пурин-6-ил)-амина (3,16 г; 90%) в виде белого кристаллического соединения.
(4-Хлор-фенил)-(2-гидразино-9-изобутил-9Н-пурин-6-ил)-амин
Получали согласно примеру 8 из (2-хлор-9-изобутил-9H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амина и моногидрата гидразина.
(4-Хлор-фенил)-[9-(2-этокси-этил)-2-гидразино-9H-пурин-6-ил]-амин
Получали согласно примеру 8 из [2-хлор-9-(2-этокси-этил)-9H-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амина и моногидрата гидразина.
(4-Фтор-фенил)-(2-гидразино-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-амин
Получали согласно примеру 8 из (2-хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-(4-фтор-фенил)-амина и моногидрата гидразина.
(2-Гидразино-9-метил-9H-пурин-6-ил)-(4-трифторметил-фенил)-амин
Получали согласно примеру 8 из (2-хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-(4-трифторметил-фенил)-амина и моногидрата гидразина.
(2-Гидразино-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-пиридин-4-ил-амин
Получали согласно примеру 8 из (2-хлор-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-пиридин-4-ил-амина и моногидрата гидразина.
(5-Хлор-пиридин-2-ил)-(2-гидразино-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-амин
Получали согласно примеру 8 из (2-хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-(5-хлор-пиридин-2-ил)-амина и моногидрата гидразина.
(6-Хлор-пиридин-3-ил)-(2-гидразино-9-метил-9H-пурин-6-ил)-амин
Получали согласно примеру 8 из (2-хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-(6-хлор-пиридин-3-ил)-амина и моногидрата гидразина.
(2-Гидразино-9-метил-9H-пурин-6-ил)-(4-нитро-фенил)-амин
Получали согласно примеру 8 из (2-хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-(4-нитро-фенил)-амина и моногидрата гидразина.
4-(2-Гидразино-9-метил-9H-пурин-6-иламино)-бензонитрил
Получали согласно примеру 8 из 4-(2-хлор-9-метил-9H-пурин-6-иламино)-бензонитрила и моногидрата гидразина.
(2-Гидразино-9-метил-9H-пурин-6-ил)-фенил-амин
Получали согласно примеру 8 из (2-хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-фенил-амина и моногидрата гидразина.
(2-Гидразино-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-фенетил-амин
Получали согласно примеру 8 из (2-хлор-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-фенетил-амина и моногидрата гидразина.
(4-Бром-фенил)-(2-гидразино-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-амин
Получали согласно примеру 8 из (4-бром-фенил)-(2-хлор-9-метил-9H-пурин-6-ил)-амина и моногидрата гидразина.
(9-Бензил-2-гидразино-9H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амин и (7-бензил-2-гидразино-7H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амин
Смесь (9-бензил-2-гидразино-9H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амина и (7-бензил-2-гидразино-7H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амина получали согласно примеру 8 из смеси (9-бензил-2-хлор-9H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амина и (7-бензил-2-хлор-7H-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амина и моногидрата гидразина.
Пример 9
[2-(3,5-Диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-(4-фтор-фенил)-амин (соединение 9.1)
(4-Фтор-фенил)-(2-гидразино-9-метил-9H-пурин-6-ил)-амин (900 мг; 3,29 ммоль) и 2,4-пентандион (0,47 мл; 4,16 ммоль) в этаноле (25 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 20 минут. Добавляли воду и белое кристаллическое соединение собирали посредством фильтрации, промывали водой и сушили с получением [2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]-(4-фтор-фенил)-амина (1,1 г; 100%).
-1
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 338,1526 Да. Рассчитано 338,152946 Да, отклонение -1 млн.
(4-Хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-изобутил-9Н-пурин-6-ил]-амин (соединение 9.2)
Получали согласно примеру 9 из (4-хлор-фенил)-(2-гидразино-9-изобутил-9H-пурин-6-ил)-амина и 2,4-пентандиона.
(4-Хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-(2-этокси-этил)-9Н-пурин-6-ил]-амин (соединение 9.3)
Получали согласно примеру 9 из (4-хлор-фенил)-[9-(2-этокси-этил)-2-гидразино-9H-пурин-6-ил]-амина и 2,4-пентандиона.
[2-(3,5-Диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]-(4-трифторметил-фенил)-амин (соединение 9.4)
Получали согласно примеру 9 из (2-гидразино-9-метил-9H-пурин-6-ил)-(4-трифторметил-фенил)-амина и 2,4-пентандиона.
-1
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 388,1517 Да. Рассчитано 388,149752 Да, отклонение 5 млн.
[2-(3,5-Диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-пиридин-4-ил-амин (соединение 9.5)
Получали согласно примеру 9 из (2-гидразино-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-пиридин-4-ил-амина и 2,4-пентандиона.
-1
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 321.1592 Да. Рассчитано 321,157617 Да, отклонение 4,9 млн.
(5-Хлор-пиридин-2-ил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин (соединение 9.6)
Получали согласно примеру 9 из (5-хлор-пиридин-2-ил)-(2-гидразино-9-метил-9H-пурин-6-ил)-амина и 2,4-пентандиона.
-1
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 355,1204 Да. Рассчитано 355,118645 Да, отклонение 4,9 млн.
(6-Хлор-пиридин-3-ил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин (соединение 9.7)
Получали согласно примеру 9 из (6-хлор-пиридин-3-ил)-(2-гидразино-9-метил-9H-пурин-6-ил)-амина и 2,4-пентандиона.
-1
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 355,1179 Да. Рассчитано 355,118645 Да, отклонение -2,1 млн.
[2-(3,5-Диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]-(4-нитро-фенил)-амин (соединение 9.8)
Получали согласно примеру 9 из (2-гидразино-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-(4-нитро-фенил)-амина и 2,4-пентандиона.
-1
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 365,1461 Да. Рассчитано 365,147447 Да, отклонение -3,7 млн.
4-[2-(3,5-Диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-иламино]-бензонитрил (соединение 9.9)
Получали согласно примеру 9 из 4-(2-гидразино-9-метил-9H-пурин-6-иламино)-бензонитрила и 2,4-пентандиона.
-1
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 345,1593 Да. Рассчитано 345,157617 Да. отклонение 4,9 млн.
[2-(3,5-Диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-фенил-амин (соединение 9.10)
Получали согласно примеру 9 из (2-гидразино-9-метил-9H-пурин-6-ил)-фенил-амина и 2,4-пентандиона.
-1
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 320,1629 Да. Рассчитано 320,162368 Да отклонение 1,7 млн.
[2-(3,5-Диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]-фенетил-амин (соединение 9.11)
Получали согласно примеру 9 из (2-гидразино-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-фенетил-амина и 2,4-пентандиона.
-1
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 348,1941 Да. Рассчитано 348,193668 Да, отклонение 1,2 млн.
(4-Бром-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин (соединение 9.12)
Получали согласно примеру 9 из (4-бром-фенил)-(2-гидразино-9-метил-9H-пурин-6-ил)-амина и 2,4-пентандиона.
(4-Хлор-фенил)-[9-метил-2-(5-метил-3-трифторметил-пиразол-1-ил)-9H-пурин-6-ил]-амин (соединение 9.13)
Получали согласно примеру 9 из (4-хлор-фенил)-(2-гидразино-9-метил-9H-пурин-6-ил)-амина и 1,1,1-трифтор-2,4-пентандиона.
-1
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 408,0948 Да. Рассчитано 408,09513 Да, отклонение -0,8 млн.
(4-Хлор-фенил)-[2-(3,5-диэтил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]-амин (соединение 9.14)
Получали согласно примеру 9 из (4-хлор-фенил)-(2-гидразино-9-метил-9H-пурин-6-ил)-амина и 3,5-гептандиона.
-1
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 382,1542 Да. Рассчитано 382,154696 Да, отклонение -1,3 млн.
(4-Хлор-фенил)-[9-метил-2-(3,4,5-триметил-пиразол-1-ил)-9H-пурин-6-ил]-амин (соединение 9.15)
Получали согласно примеру 9 из (4-хлор-фенил)-(2-гидразино-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-амина и 3-метил-2,4-пентандиона.
-1
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 368,1389 Да. Рассчитано 368,139046 Да, отклонение -0,4 млн.
[2-(4-Хлор-3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амин (соединение 9.16)
Получали согласно примеру 9 из (4-хлор-фенил)-(2-гидразино-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-амина и 3-хлорацетилацетона.
-1
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 388,0852 Да. Рассчитано 388,084424 Да, отклонение 2 млн.
(4-Хлор-фенил)-[9-метил-2-(5-метил-3-фенил-пиразол-1-ил)-9H-пурин-6-ил]-амин (соединение 9.17)
Получали согласно примеру 9 из (4-хлор-фенил)-(2-гидразино-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-амина и бензоилацетона.
-1
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 416,1393 Да. Рассчитано 416,139046 Да, отклонение 0,6 млн.
(4-Хлор-фенил)-[2-(3-фуран-2-ил-5-метил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин (соединение 9.18)
Получали согласно примеру 9 из (4-хлор-фенил)-(2-гидразино-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-амина и 1-(2-фурил)-1,3-бутандиона.
-1
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 406,1169 Да. Рассчитано 406,118311 Да, отклонение -3,5 млн.
Этиловый эфир 1-[6-(4-хлор-фениламино)-9-метил-9Н-пурин-2-ил]-5-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (соединение 9.19)
Получали согласно примеру 9 из (4-хлор-фенил)-(2-гидразино-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-амина и этилацетопирувата.
-1
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 412,1308 Да. Рассчитано 412,128876 Да, отклонение 4,7 млн.
[9-Бензил-2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9Н-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амин и [7-бензил-2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-7Н-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амин
Смесь [9-бензил-2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9H-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амина и [7-бензил-2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-7H-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амина получали согласно примеру 9 из (9-бензил-2-гидразино-9Н-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амина и (7-бензил-2-гидразино-7Н-пурин-6-ил)-(4-хлор-фенил)-амина и 2,4-пентандиона.
3-{[6-(4-Хлор-фениламино)-9-метил-9Н-пурин-2-ил]-гидразоно}-1,1,1,4,4,4-гексафтор-бутан-2-он
Получали согласно примеру 9 из (4-хлор-фенил)-(2-гидразино-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-амина и гексафторацетилацетона.
Пример 10
[2-(3,5-Бис-трифторметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амин (соединение 10.1)
Небольшие кусочки натрия (200 мг; 8,7 ммоль) добавляли к метанолу (40 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Добавляли 3-{[6-(4-хлор-фениламино)-9-метил-9H-пурин-2-ил]-гидразоно}-1,1,1,4,4,4-гексафтор-бутан-2-он (1,3 г; 2,7 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи. При охлаждении в осадок выпадало белое твердое вещество. Кристаллы собирали посредством фильтрации и перекристаллизовывали из метанола с получением [2-(3,5-бис-трифторметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амина (460 мг; 37%) в виде белых кристаллов.
-1
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 462,0668 Да. Рассчитано 462,066864 Да, отклонение -0,1 млн.
Пример 11
N-[2-(3,5-Диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]-бензол-1,4-диамин (соединение 11.1)
[2-(3,5-Диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-(4-нитро-фенил)-амин (2,89 г; 7,93 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл) и дихлорметане (50 мл). Добавляли палладий на угле (5%; 600 мг) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 24 часов. Фильтрация через целит с последующей концентрацией под вакуумом дала N-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-бензол-1,4-диамин (2,6 г; 98%) в виде желтой пены.
-1
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 335,1733 Да. Рассчитано 335,173267 Да, отклонение 0,1 млн.
Пример 12
(4-Хлор-фенил)-{9-метил-2-[3-метил-5-(тетрагидро-пиран-2-илоксиметил)-пиразол-1-ил]-9Н-пурин-6-ил}-амин
В атмосфере азота тетрагидро-2-(2-пропинилокси)-2Н-пиран (636 мл; 4,52 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (20 мл) и охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям н-бутиллитий (2,5 М в гексанах; 2,03 мл; 5,06 ммоль). Добавляли по каплям хлорид цинка (629 мг; 4,51 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (5 мл) и реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°С. Добавляли ацетилхлорид (0,35 мл; 4,93 ммоль) с последующим нагреванием до 40°С в течение 45 минут. Реакцию гасили насыщенным водным хлоридом аммония. Добавляли этилацетат и фазы разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным водным хлоридом аммония (2×) и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 4-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-бут-3-ин-2-она в виде неочищенного продукта.
4-(Тетрагидро-пиран-2-илокси)-бут-3-ин-2-он (824 мг; 4,5 ммоль) и (4-хлор-фенил)-(2-гидразино-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-амин (1,5 г; 5,2 ммоль) растворяли в этаноле (30 мл) и нагревали при температуре дефлегмации в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (дихлорметан/метанол/аммиак) с получением (4-хлор-фенил)-{9-метил-2-[3-метил-5-(тетрагидро-пиран-2-илоксиметил)-пиразол-1-ил]-9Н-пурин-6-ил}-амина (240 мг; 12%) в виде желтой пены.
Пример 13
{2-[6-(4-Хлор-фениламино)-9-метил-9H-пурин-2-ил]-5-метил-2H-пиразол-3-ил}-метанол (соединение 13.1)
(4-Хлор-фенил)-{9-метил-2-[3-метил-5-(тетрагидро-пиран-2-илоксиметил)-пиразол-1-ил]-9Н-пурин-6-ил}-амин (240 мг; 0,53 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл). Добавляли моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (90 мг; 0,48 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 24 часов. При охлаждении получали белое кристаллическое соединение. Кристаллы перемешивали с карбонатом калия (2 М), собирали посредством фильтрации, промывали водой и сушили с получением {2-[6-(4-хлор-фенил-амино)-9-метил-9Н-пурин-2-ил]-5-метил-2Н-пиразол-3-ил}-метанола (60 мг; 31%).
-1
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 370,1176 Да. Рассчитано 370,118311 Да, отклонение -1,9 млн.
Пример 14
[2-(3,5-Диметил-пиразол-1-ил)-9Н-пурин-6-ил]-фенил-амин (соединение 14.1)
Аммиак (75 мл) конденсировали в реакционной колбе, оснащенной механической мешалкой, и охлаждали на ацетоновой бане с сухим льдом. Добавляли смесь [9-бензил-2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9H-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амина и [7-бензил-2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-7Н-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амина (1,5 г; 3,49 ммоль). При сильном перемешивании добавляли небольшие кусочки натрия (2 эквив.). Когда добавление было завершено, реакционная смесь становилась темно-синей. Смесь перемешивали в течение 2 минут с последующим осторожным добавлением хлорида аммония. Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры. Добавляли воду и небольшое количество концентрированной соляной кислоты. Полученное твердое вещество собирали посредством фильтрации, промывали водой и эфиром и сушили с получением [2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9H-пурин-6-ил]-фенил-амина (590 мг; 50%) в виде белого твердого вещества.
-1
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 306,1478 Да. Рассчитано 306,146718 Да, отклонение 3,5 млн.
Пример 15
[2-(3,5-Диметил-пиразол-1-ил)-9-(2-метокси-этил)-9Н-пурин-6-ил]-фенил-амин (соединение 15.1)
[2-(3,5-Диметил-пиразол-1-ил)-9Н-пурин-6-ил]-фенил-амин (300 мг; 0,88 ммоль), 2-бромэтилметиловый эфир (0,12 мл; 1,32 ммоль), карбонат калия (121 мг; 0,88 ммоль) и ацетонитрил смешивали и нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 40 минут. Добавляли воду с получением белого осадка. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ЖХ/МС (жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии) с получением [2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-(2-метокси-этил)-9Н-пурин-6-ил]-фенил-амина (27 мг; 9%) в виде белого кристаллического соединения.
-1
LC-ESI-HRMS [M+H]+ показывает 364,1899 Да. Рассчитано 364,188583 Да, отклонение 3,6 млн.
Пример 16
Биологическая активность
2+
+
Данный пример, приведенный ниже, демонстрирует биологическую активность соединений по изобретению. Поток ионов через Са-активируемые К-каналы с низкой проводимостью (SK-каналы, подтип 3) регистрируют с использованием метода фиксации потенциала в цельноклеточной конфигурации на классической установке по фиксации потенциала при использовании НЕК293 клеток культуры тканей, экспрессирующих hSK3 каналы, как описано, например, в WO 2006/100212.
100
100
Установленная величина SC определена как стимулирующая концентрация, необходимая для повышения исходного потока на 100%. Приведенные ниже величины SC являются показателем SK3-активирующих свойств соединений по изобретению.
Соединение
SC<sub>100</sub> (мкМ)
6.1
0,02
6.4
0,01
9.1
0,05
9.7
0,4
9.8
0,2
9.11
0,2
9.14
0,6
9.16
0,02
9.18
1,0
13.1
0,2
14.1
0,2
15.1
0,4