Прогноз летальных исходов при диализ-зависимом остромпочечном повреждении после кардиохирургических вмешательств

А.А. Малов, Т.В. Мухоедова

Прогноз летальных исходов при диализ-зависимом остромпочечном повреждении после кардиохирургических вмешательств

ФГБУ «ННИИПК

им. акад. Е.Н. Мешалкина»

Минздравсоцразвития

России, 630055,

Новосибирск,

ул. Речкуновская, 15,

cpsc@nricp.ru

УДК 616 ВАК 14.01.20

Поступила в редакцию 5 июня 2012 г.

© А.А. Малов,

Т.В. Мухоедова, 2012

Выбор модальности заместительной почечной терапии (ЗПТ) при остром почечном повреждении (ОПП) является предметом дискуссий с момента появления этой методики в интенсивной терапии. Эти дискуссии имеют практическую медицинскую и экономическую основу. В кардиохирургии этот выбор основан на общих шкалах, которые в той или иной степени используют неактуальные для этой категории пациентов параметры. Был проведен анализ достоверных факторов риска и шкал оценки тяжести состояния при диализ-зависимом ОПП у 300 пациентов после кардиохирургических вмешательств в условиях ИК. С использованием полученных данных, разработана модель прогноза летального исхода для данной категории пациентов. На основе разработанной модели определена балльная оценка, позволяющая осуществлять безопасный выбор интермиттирующей ЗПТ после кардиохирургических вмешательств в условиях ИК. Ключевые слова: острое почечное повреждение; заместительная почечная терапия; прогноз; кардиохирургия; оценка тяжести.

В различных областях современной медицины применяется множество шкал оценки тяжести состояния и прогноза. Выбор модальности заместительной почечной терапии (ЗПТ) для пациентов ОРИТ прямо связан с такой оценкой. Однако шкал оценивающих состояние пациентов получающих диализно-фильтрационную терапию после кардиохирургических вмешательств разработано не было. Для оценки факторов риска и прогноза используются как специфические, так и неспецифические шкалы в той или иной мере основанные на неактуальных для кардиохирургических пациентов показателях. В связи с вышеизложенным была поставлена цель изучить достоверные факторы риска и разработать прогностическую модель летального исхода при диализ-зависимом остром почечном повреждении после кардиохирургических вмешательств

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Ретроспективно были обработаны данные по 300 пациентам, в возрасте от 20 до 79 лет, оперированных в условиях искусственного кровообращения в ФГУ «ННИИПК им. академика Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития РФ с сентября 2003 г. по апрель 2010 г. Все пациенты получали

заместительную почечную терапию (ЗПТ) по поводу острого почечного повреждения (ОПП) в послеоперационном периоде. Из исследования были исключены пациенты получавшие регулярный диализ, доопе-рационную диализную подготовку и получавшие ЗПТ только по внепочечным показаниям. Тяжесть ОПП определялась по международной классификации RIFLE. преобладала наиболее тяжелая стадия Failure - 61,4%. У 23,5% пациентов имелась оли-гурическая форма ОПП. Инотропную поддержку получали 63,3% пациентов, ИВЛ -50%. Модальность использованных методик распределилась таким образом, что 58,7% пациентов получали постоянную заместительную почечную терапию и 41,3% интер-миттирующую. Был проведен анализ различных предполагаемых факторов риска летального исхода у пациентов с диализ-зависимым ОПП с целью выявления прогностически наиболее значимых из них. Достоверные факторы использовались для разработки модели прогноза летального исхода при диализ-зависимой ОПП после кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения.

Для выявления достоверности различий по анализируемым признакам применялись

критерии х2 и Манна - Уитни. Для разработки статистической модели использовался логистический регрессионный анализ по многофакторной модели с пошаговым включением переменных. Полученная модель проверялась на состоятельность на экзаменационной группе. Результаты для количественных признаков представлены как медиана, 25-й и 75-й процентили, для качественных как абсолютное количество и процент от общего числа.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Были выбраны следующие факторы риска: олигурия, азотемия (креатинин плазмы крови), время ИК, число симпатомиметиков, искусственная вентиляция легких (ИВЛ), тромбопения, гипоальбуминемия, гипербилиру-бинемия, мозговая кома с оценкой по Glasgow менее 9 баллов, сепсис, периоперационный инфаркт миокарда, индекс оксигенации (PO2/FiO2) и дооперацион-ный уровень креатинина. Также рассматривались возраст и половая принадлежность. Все исследуемые показатели оценивались на момент инициации заместительной почечной терапии кроме скорости клубочковой фильтрации. Признак «олигурия» считался положительным, если имелось снижение темпа мочеотделения ниже 0,5 мл/кг/ч в течение 6 часов, что соответствовало стадии Risk по классификации RIFLE [2]. Диагноз «сепсис» ставился на основании критериев согласительной конференцией SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS 2001 г. [3] при наличии подтвержденного очага инфекции и признаков SIRS. В табл. 1 приведены сводные данные по данным факторам у выживших и умерших пациентов.

В результате анализа не было найдено достоверных различий в уровне летальности в зависимости от пола и возраста. Это соответствует литературным данным касающихся диализ-зависимого 0ПП в кардиохирургии [4]. 0днако возраст фигурирует в качестве фактора риска во всех общих шкалах прогноза летальности. Что касается половых различий, то они являются независимым фактором риска в органоспецифических шкалах прогноза летальности при 0ПП (Liano, Mehta, PICARD и др.).

Не найдено связи летальности с дооперационным уровнем креатинина, хотя он является достоверным фактором риска развития 0ПП в послеоперационном периоде [1]. Также не было достоверной связи между летальностью и уровнем креатинина на момент начала ЗПТ. Не влияли на уровень летальности уровень альбумина, наличие церебральной комы и сепсиса. Сепсис играет большую роль в развитии послеоперационных осложнений, но на момент начала ЗПТ его частота была невысокой.

Была проведена оценка способности различных шкал оценки тяжести пациентов прогнозировать летальный исход при диализ-зависимом 0ПП после кардиохирургических вмешательств. Для этого были выбраны шкалы оценивающие пациентов на основе имеющихся клиниколабораторных данных без дополнительного обследо-

вания. Из общих шкал оценивалась - APACHE II, из шкал органной дисфункции - SOFA, MODS и OSF и из органоспецифических - шкала Liano, как наиболее часто оцениваемая в сторонних исследованиях. Была произведена оценка дискриминационной способности этих шкал методом ROC-анализа (характеристических кривых) и оценка калибрации шкал по критерию Хосмера - Леме-шоу. Полученные результаты (табл. 2) продемонстрировали, что величина площади под кривой (AUROC) для четырех из пяти шкал находится в близком диапазоне от 0,821 (APACHE II) до 0,855 (SOFA), что является очень хорошим показателем. Для шкалы OSF величина AUROC составила 0,721. По всем пяти шкалам были получены удовлетворительные цифры критерия Хосмера - Лемешоу (табл. 3). Все прогностические модели продемонстрировали результаты, близкие к наблюдаемым значениям летальности. Анализ показал, что из всех пяти исследуемых шкал наиболее состоятельны SOFA и Liano. Важно, что показавшая лучший результат SOFA, оценивает актуальные для исследуемых пациентов органные дисфункции. Liano использует в качестве факторов риска возраст и пол пациентов, недостоверные для исследуемой группы и в прогностическом отношении уступает SOFA.

На основе достоверных факторов риска летального исхода при диализ-зависимой ОПП после кардиохирургических вмешательств была разработана собственная прогностическая модель. В первом варианте модели использовались только факторы риска, во втором она была дополнена оценкой по шкале SOFA в качестве одной из переменных регрессионного уравнения. Использовался регрессионный анализ по многофакторной модели с пошаговым включением переменных. В результате в первом варианте кома и число тромбоцитов были исключены из уравнения как недостоверные признаки. Это явилось следствием того, при увеличении числа переменных в уравнении происходит взаимное ослабления объясняющей способности переменных и они теряют достоверность. Остальные семь факторов риска были использованы в формуле 1 для оценки тяжести с использованием полученных коэффициентов регрессии.

Y=числосимпатомиметиков х0,377+ИВЛх1,187+Олигуриях х 0,892+Билирубин х 0,014+ИМ х 2,241 +ИК х 0,005-pO2/FiO2x х 0,005-2,054.

Где для количественных переменных коэффициент умножается на каждую единицу измерения, а для порядковых на каждое число. Во втором варианте модели при включении в уравнение оценки по SOFA из уравнения регрессии были исключены четыре фактора риска. Для оставшихся пяти переменных с использованием полученных коэффициентов регрессии была составлена формула 2:

Y = SOFA х 0,373+ИВЛ х 0,896+Олигурия х 0,782+ИМ х 2,052+ +ИК х 0,004

Таблица 1

Факторы риска летального исхода при диализ-зависимой ОПП

Фактор риска Выжившие (n = 176) Умершие (n = 124) p

Возраст 59 (51; 66) 59 (51; 66) 0,8188

Пол

женщины (n = 130) мужчины (n = 170) 81 (46%) 95 (54%) 49 (39,5%) 75 (60,5%) 0,3165

Продолжительность ИК мин 154,5 (108; 203,5) 208,5(157,5; 265) < 0,0001

Креатинин, мкмоль/л 241 (184,5; 300,25) 234 (195,15; 329,4) 0,5377

Креатинин до операции, мкмоль/л 107 (91; 130) 107 (89; 123,5) 0,6343

Билирубин мкмоль/л 16,6 (9,7; 30,9) 28,65 (15,35; 53,85) < 0,0001

Число тромбоцитов х109/л 145,5 (103; 210) 107 (73,25; 153) < 0,0001

Число симпатомиметических препаратов 0 (0; 2) 2 (1; 3) < 0,0001

Альбумин г/л 33 (30; 37) 32 (27,075; 36,625) 0,1499

Кома (Glasgow <9) 28 (15,9%) 21 (16,9%) 0,9376

ИВЛ 30 (17%) 94 (75,8%) < 0,0001

Периоперационный ОИМ 5 (2,84%) 31(25%) < 0,0001

PO2/FiO2 мм рт. ст. 300 (232; 385) 220 (171,75; 277,50) < 0,0001

Сепсис 20 (11,4%) 16 (12,9%) 0,955

Олигурия 21 (11,9%) 58 (46,8%) < 0,0001

Таблица 2 Показатель APACHE -II MODS OSF SOFA Liano

Полученные результаты Площадь под ROC-кривой 0,821 0,833 0,721 0,855 0,843

Стандартная ошибка 0,0239 0,0230 0,0298 0,0212 0,0225

Таблица 3

Критерий

Хосмера-Лемешоу для шкал оценки тяжести

Таблица 4

Парное сравнение площадей ROC-кривых различных шкал

95% доверительный интервал 0,773-0,863 0,785-0,873 0,667-0,771 0,810-0,893 0,797-0,882

p 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001

Шкала х2 Ст. свободы p

APACHE2 10,381 8 0,239

SOFA 9,576 8 0,296

MODS 6,359 8 0,607

OSF 2,042 3 0,564

Liano 10,314 8 0,244

APACHE II MODS SOFA Liano Модель 1 Модель 2

Модель 1 0,041 p = 0,109 0,031 p = 0,231 0,009 p = 0,686 0,019 p = 0,382 - 0,027 p = 0,05

Модель 2 0,067 p = 0,003 0,058 p = 0,003 0,036 p = 0,012 0,046 p = 0,022 0,027 p = 0,05 -

После оценки всех пациентов с помощью полученных формул были построены ROC-кривые зависимости летальности от оценки по обеим моделям. Для модели 1 площадь под ROC-кривой составила 0,861, а для модели 2 - 0,888. Было выполнено сравнение дискриминационной способности разработанных моделей с оцененными ранее шкалами (табл. 4). В результате модель 1 не продемонстрировала достоверного преимущества ни в одном случае. Напротив, модель 2 продемонстрировала достоверность различий со всеми шкалами и моделью 1.

Модель 2 была признана состоятельной в прогнозе летальности у больных с диализ-зависимым 0ПП после кардиохирургических вмешательств в условиях ИК. Данная модель была выбрана нами для разработки критерия выбора модальности ЗПТ у изучаемой категории пациентов. Модель 2 была названа нами модифицированная SOFA («мoдSOFA»). Данная модель оценивает тяжесть состояния по балльной оценке, которая рассчитывается по формуле 2 и теоретически может принимать численное значение от 0 до 13 с шагом в 0,001. При постановке значения Y из формулы 2 и конс-

танты из регрессионного уравнения в формулу 3 выводится вероятность летального исхода для пациента:

exp

p =

1 + exp

После введения формулы в электронные таблицы Microsoft Excel для проведения расчета вероятности летального исхода достаточно ввести исходные параметры независимых предикторов в ячейки.

Для проверки состоятельности разработанной модели модифицированной SOFA была сформирована экзаменационная выборка из пациентов получавших ЗПТ после кардиохирургических вмешательств в клинике ННИИПК с сентября 2011 г. по апрель 2012 г. в количестве 60 человек. Критерии включения и исключения были те же что и для основной группы. После чего была проведена оценка дискриминационной и калибрационной способности тестируемых и разработанной шкалы («модSOFA»).

В результате анализа «модSOFA» показала лучший результат с величиной AUROC - 0,892. Для шкал SOFA, Liano, MODS и APACHE II эта величина составила 0,871, 0,876,

0,829 и 0,807 соответственно. Калибровки модели и находится в пределах удовлетворительных значений.

ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенное исследование дает основание утверждать, что разработанная прогностическая модель «модSOFA» демонстрирует максимальную состоятельность в оценке прогноза летального исхода при диализ-зависимом ОПП у кардиохирургических пациентов, оперированных в условиях искусственного кровообращения. Шкалы APACHEII, Liano, SOFA и MODS имеющие различные задачи, но демонстрирующие удовлетворительные возможности прогноза летального исхода у данной категории пациентов уступают прогностической модели «модSOFA» .

Прогностические возможности разработанной шкалы были использованы для разработки критериев выбора метода заместительной почечной терапии. Как известно, интермиттирующую ЗПТ в кардиохирургии проводятся более стабильной категории больным, но критерии, определяющие уровень стабильности для выбора методик, четко не определены и широко дискутируются в литературе. Для формирования критерия отбора из общей (обучающей) группы были выделены пациенты в количестве 124 человек, получавшие интермиттирующие методики ЗПТ.

Для группы была построена ROC-кривая зависимости летальности от оценки по «модSOFA». Величиной являющейся оптимальной для управления вероятностью пра-

вильного распознавания положительных и отрицательных примеров в ROC анализе является точка (порог) отсечения кривой (cut-off point) дающая в сумме максимальные величины чувствительности и специфичности. В нашем наблюдении для «модSOFA» точка отсечения составила 3,2 балла, что приблизительно соответствовало вероятности летального исхода определенного данной шкалой 11,3%, а чувствительности в распознавании летального исхода 89,5%. Данную величину можно рекомендовать как пороговую для выбора интермиттирующих методов ЗПТ. В нашем наблюдении из 124 получавших ИЗПТ летальный исход наблюдался у 19 пациентов. Балльная оценка по шкале «модSOFA» ниже 3,2 была только у двух из них. Причинами летальных исходов в обоих случаях были осложнения, резвившиеся значительно позже начала ЗПТ - септический шок и хирургическое кровотечение. Следовательно, величину 3,2 балла можно рекомендовать как безопасную для выбора интермиттирующей терапии. Если снизить чувствительность и в качестве пороговой точки выбрать 4 балла, что приблизительно соответствует вероятности летального исхода 22,8%, то чувствительности в распознавании летального исхода снизится до 63,2%. В нашем наблюдении оценка тяжести ниже 4 баллов была у 7 из 19 умерших пациентов. Причиной летального исхода у всех были осложнения, развившиеся значительно позже начала заместительной почечной терапии. На момент инициации ЗПТ состояние всех было стабильным и толерантными к проводимой терапии. Причинами смерти, кроме упомянутых выше, были следующие развившиеся в более позднем периоде осложнения. Приведенные данные демонстрируют определенный «запас прочности» для выбранной пороговой балльной оценки в 3,2 балла.

Приводимые цифры носят рекомендательный характер, поскольку любая прогностическая шкала дает оценку с той или иной долей вероятности. Окончательное принятие решения всегда делается на основании имеющихся клинико-лабораторных данных.

Однако в возникающих дискуссиях оценка на основе разработанной прогностической модели может быть аргументом помогающим принять это решение.

ВЫВОДЫ

1. Для пациентов с диализ-зависимым ОПП после кардиохирургических вмешательств в условиях ИК необходима рекалибровка известных прогностических моделей летальных исходов или разработка новых шкал.

2. Разработка новой прогностической модели на основе шкалы SOFA путем включения четырех достоверных факторов риска летального исхода:

ИВЛ, олигурии, длительности ИК и периопераци-онного инфаркта миокарда достоверно увеличивает ее дискриминационную и калибрационную способность для пациентов с диализ-зависимым

острым почечным повреждением после кардиохирургических вмешательств в условиях ИК.

3. Величина балльной оценки по разработанной модифицированной шкале SOFA 3,2 соответствующая расчетному риску летального исхода 11,3%, является безопасной границей для выбора интер-миттирующих методов заместительной почечной терапии при диализ-зависимом ОПП после кардиохирургических вмешательств в условиях ИК.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Thakar C.V., Arrigain S., Worley S. et al. // J. Am. Soc. Nephrol. 2005. № 16. P. 162-168.

2. Bellomo R., Ronco C., Kellum J.A. et al. // Critical. Care. 2004. V. 8. Issue: 4, P. 204-212.

3. Levy M.M., Mitchell P. Fink MD., Marshall J.C. // Crit. Care. Med. 2003, V. 31, № 4. P. 1250-1256.

4. Van Den Noortgate N. // Nephrol Dial Transplant. 2003. № 18 (4).

P. 732-736.

5. Knaus W.A., Zimmerman J.E., Wagner D.P. et al. // Crit. Care. Med. 1981. V. 9. P. 591-597.

6. Lemeshow S., Klar J., Teres D. et al. // Crit. Care. Med. 1994. № 22.

P. 1351-1358.

7. Moreno R., Jordan B., Metnitz P. The changing prognostic determinants in the critically ill patient // Yearbook Intensive Care Emergency Medicine. 2007. P. 899-907.

8. Le Gall J.R., Klar J. et al. // JAMA 1996. № 276. P. 802-810.

9. Timsit J.F., Fosse J.P., Troche G. et al. // Crit. Care. Med. 2002. № 30. P. 2003-2013.

10. Rello J., Lipman J., Lisboa T. Sepsis Management: PIRO and MODS, Springer; 2012

11. Vincent J.L. The Critically Ill Patient: Severity Scores // Critical Care Nephrology. 2009. P. 55-65.

Малов Андрей Александрович - врач отделения гемодиализа и экстракорпоральной детоксикации ФГУ «НИИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск).

Мухоедова Тамара Валерьяновна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения гемодиализа и экстракорпоральной детоксикации ФГУ «НИИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск).