СПОСОБ ПЕРИОПЕРАЦИОННОЙ ПОДГОТОВКИ БОЛЬНЫХ
METHOD OF PERIOPERATIVE PREPARATION OF PATIENTS

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству-гинекологии при инфекционно-воспалительных заболеваниях органов малого таза.
Операционные, диагностические и другие вмешательства, связанные с нарушением целостности покровной ткани человека, носят опасность инфицирования микробами. Она исходит от микроорганизмов, населяющих покровные ткани человека (патогенных и условно-патогенных), от микроорганизмов, находящихся в очагах хронической инфекции (матка, ее придатки), а также связана с внешними факторами (внутригоспитальная инфекция и др.). Играет роль и причина хирургического вмешательства (внутрибрюшной абсцесс и др.), при которой инфекция обязательно присутствует, но не известен ее вид. К развитию абсцессов в области малого таза приводят внутриматочные вмешательства - аборты, диагностические выскабливания, гистероскопия и др. [1, 2].
При гинекологических вмешательствах (воспаление матки, придатков матки), операциях по поводу изменений в предстательной железе известно, что даже в случае обследования женщин или мужчин, направляемых на плановое оперативное вмешательство, и отсутствия возбудителей инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) в уретре, цервикальном канале, влагалище, это не исключает их наличия в матке, ее придатках. Кроме того, нет прямой параллели между возбудителями, которых выявили в уретре, влагалище, цервикальном канале, и теми, которые присутствуют в матке, в ее придатках [3].
Послеоперационные инфекционные осложнения обусловлены чаще всего не моноинфекцией, а полимикробным спектром возбудителей, в том числе условно-патогенной флорой [4, 5].
Известно, что превентивная терапия (антибиотикопрофилактика) позволяет более чем в 2 раза снизить количество воспалительных процессов и резидуальных осложнений после абортов, введения и извлечения внутриматочных спиралей, диагностических выскабливаний, электрокоагуляции эктопий шейки матки и др. [6].
Периоперационное назначение антибиотиков в оперативной гинекологии приводит к снижению частоты послеоперационных инфекционных осложнений, в том числе раневой инфекции на 12%, абсцессов в малом тазу и к уменьшению длительности госпитализации, что снижает экономические затраты на лечение [6].
Суть периоперационной антибиотикопрофилактики осложнений заключается в достижении необходимых концентраций антибиотика в тканях до момента их возможной контаминации и поддержание этого уровня в течении всей операции и определенного послеоперационного периода (сутки и более в зависимости от повода конкретного вмешательства) [7].
В связи с полимикробным видом возможных возбудителей необходим выбор антибиотиков, обладающих широким спектром действия, позволяющих избежать комбинации 3-4 препаратов (полипрагмазия).
Следует учитывать резистентность тех или иных возбудителей к антибиотикам. Снизить срок назначения препарата можно за счет его длительного сохранения в воспаленных тканях (матка, простата и др.) в концентрации, превышающей в 5-10 раз минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для возбудителей инфекционного процесса, после его отмены. Следует помнить о побочных действиях антибиотика.
Общепризнано, что спектр «перекрываемых» микроорганизмов должен включать хламидии, микоплазмы, анаэробы, грамположительные, грамотрицательные кокки и др. [8].
До настоящего времени отсутствует нормативный документ (стандарт, протокол), определяющий круг антимикробных препаратов, назначаемых с целью периоперационной подготовки. Выбор остается за врачом или чаще за сложившейся тенденцией в данном регионе или в лечебном учреждении. Так предложено проводить превентивную терапию при инвазивных гинекологических вмешательствах и операциях Офлоксацином (Офлоксином - 200): по 200 мг 2 раза/день за 2 дня до вмешательства и в последующие минимум 3 дня [9].
Недостатком данной рекомендации является, во-первых, минимум пятидневный цикл лечения, двукратный суточный прием фторхинолона. Во-вторых, по данным многих авторов, возросла за последние годы резистентность возбудителей к данному препарату [10].
Существуют рекомендации назначения Амоксициллина/клавуланата 1,2 г в/в во время вводного наркоза при длительности операции менее одного часа или этого же препарата 1,2 г в/в до 4 доз в течение 24 часов при более длительных вмешательствах и с учетом степени инфекционного риска [11].
На российском рынке в 2004 г. появилась инфузионная форма азитромицина (Сумамеда), показанием к назначению которой, в частности, являются именно «инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза тяжелого течения (эндометрит и сальпингит), вызванные Chlamydia trachomatis или Neisseria gonorrhoeae и Mycoplasma hominis» [12].
Препарат вводят в/в капельно в дозе 500 мг один раз/сутки в течение 2 дней. После окончания в/в введения рекомендуется прием азитромицина внутрь в дозе 250 мг до полного завершения 7-дневного общего курса лечения - ступенчатая терапия.
Известен сравнительный анализ эффективности лечения воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) капельным введением азитромицина в виде монотерапии (по 500 мг в/в однократно в сутки два дня, затем прием по 250 мг внутрь однократно в сутки пять дней) - 1 группа и в комбинации с метронидазолом (по 500 мг 2 раза в сутки 14 дней) - 2 группа, а также стандартными схемами терапии метронидазол + доксициклин + цефокам + пробеницид - 3 группа; доксициклин + амоксициллин/ клавуланат - 4 группа [13].
Клиническая эффективность в I группе (монотерапия азитромицином) составила 97,1% и была сопоставима с таковой при комбинации азитромицина с метронидазолом (98,1%) и с двумя группами сравнения (94,6%) [13].
Наиболее близким к предлагаемому техническому решению выбора инфузионной формы азитромицина с целью периоперационной подготовки больных является исследование эффективности методики лечения ВЗОМТ офлоксацином (Офлоксином-200) по 400 мг 2 раза в день внутривенно в течение 2 суток, затем перорально по 400 мг 2 раза в день в течение 12 суток (ступенчатая терапия) в сочетании с метронидазолом по 500 мг 2 раза в день 14 суток в сравнении с азитромицином внутривенно 500 мг однократно в день двое суток, затем прием капсул по 250 мг в день в течение 5 суток (ступенчатая терапия) в сочетании с метронидазолом по 500 мг 2 раза в день 14 суток (2-я группа). Эрадикация возбудителей ВЗОМТ (С. trachomatis, N. gonorrhoeae, М. genitalium, Tr. vaginalis) во 2-й группе достигнута в 100% случаев, в 1-й - в 88,5% [14].
Однако не были проведены исследования, обосновывающие высокую эффективность лечения женщин ВЗОМТ инфузионной формой азитромицина в монотерапии, которые должны базироваться на изучении тканевой концентрации азитромицина не только через сутки после введения, но и в последующие дни. Именно это не позволяет расширить показания к назначению препарата, в частности с целью периоперационной подготовки, и создать оптимальную схему. Подобные исследования не проводились ни за рубежом, ни в России.
Поставлена задача установления минимальной подавляющей концентрации (МПК) азитромицина в ткани матки, придатков матки после одной и двух инфузий азитромицина, назначенных с целью периоперационной подготовки.
Поставленная задача достигается определением концентрации азитромицина в ткани матки у женщин без признаков ее воспаления, прооперированных по поводу миомы (Г-1), у женщин в ткани маточных труб без признаков воспаления, поступающих для выполнения хирургической стерилизации (Г-2), и в воспалительно-измененных маточных трубах у больных с хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки (ВЗПМ), прооперированных в плане подготовки к экстракорпоральному оплодотворению (ЭКО) или при наличии осложненных форм ВЗПМ - сальпингит, гидросальпинкс и др. (Г-3).
С целью определения концентрации азитромицина в тканях указанных органов использован микробиологический метод [15].
Статистический анализ полученных результатов проводили на персональном компьютере, с применением пакета статистических программ «Primer of Biostatistics» (Biostat). Для всех критериев определено среднее значение и стандартная ошибка среднего показателя. Достоверность получаемых результатов устанавили в соответствии с общепринятым в медицине значением р<0,05.
В первую группу (Г-1) вошли 20 пациенток, которым оперативное вмешательство, с забором интактной ткани по поводу миомы матки, провели через одни сутки после инфузии азитромицина в дозе 500 мг однократно (капельно).
В таблице 1 отражена концентрация азитромицина в миометрии через одни сутки после инфузии азитромицина. Как видно из таблицы 1, среднее значение концентрации азитромицина в ткани матки для Г-1 составило 1,63±0,12 мкг/г, что превысило МПК для С. trachomatis в 13,1 раза и вполне достаточно для элиминации возбудителя.
Во вторую группу (Г-2) вошли 7 женщин, у которых оперативное вмешательство провели через трое суток после однократной инфузии 500 мг азитромицина и изучили концентрацию препарата в ткани матки. Его концентрация отражена в таблице 2.
Как видно из таблицы 2, средняя концентрация азитромицина в ткани матки составила 1,22±0,17 мкг/г. Она превысила МПК по отношению к С. trachomatis в 9,8 раза, N. gonorrhoeae - в 40,7 раза.
На основании проведенного исследования можно сделать вывод, что даже после однократной инфузии азитромицина (500 мг) его средняя концентрация способна элиминировать ведущих возбудителей ИППП или предупредить ее контаминацию микроорганизмами в послеоперационном периоде в сроки минимум 4 дней, что достаточно для профилактики периоперационных осложнений.
В третью группу (Г-3) вошли 12 женщин, которым назначали 2 инфузии азитромицина по 500 мг однократно в день, а затем через сутки проводили оперативное вмешательство (таблица 3).
Как видно из таблицы 3, средняя концентрация азитромицина в ткани матки составила 3,99±0,63 мкг/г. Она превысила МПК по отношению к С. trachomatis в 13,3 раза, а по отношению к N. gonorrhoeae в 31,9 раза.
При сравнении средней концентрации азитромицина через одни сутки после однократной его инфузии в дозе 500 мг и средней концентрации после двух ежедневных инфузий (по 500 мг в день) оказалось, что концентрация азитромицина в ткани матки увеличилась в 2,5 раза (1,63 мкг/г и 3,99 мкг/г соответственно).
В связи с этим можно сделать вывод, что сохранение МПК после двух инфузий пролонгируется минимум до 7-10 дней, что достаточно и для лечения ИППП в случае их наличия в матке у лиц, ранее перенесших эти заболевания, и для периоперационной подготовки этой категории лиц.
Следующие 70 женщин составили основную группу (ОГ) и имели воспалительные заболевания придатков матки (ВЗПМ). В контрольную группу (КГ) включены 28 женщин с интактными маточными трубами.
В целях периоперационной профилактики гнойно-септических осложнений внутривенно, в виде инфузий, капельно вводили приготовленный раствор азитромицина в дозе 500 мг однократно в сутки в течение двух дней. У данных 98 женщин, рандомизированных в отдельные группы, фармакокинетику азитромицина изучали в фрагменте ткани (1×1×1 см) удаленных маточных труб, проведя операцию через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 16 дней после второй инфузии азитромицина. Сводные данные концентрации азитромицина в ткани маточных труб отражены в таблице 4.
Как видно из таблицы 4, в маточных трубах здоровых женщин (КГ), максимальная концентрация азитромицина (4,30±0,30 мкг/г ткани) определялась уже через 24 часа после введения препарата, превышая МПК С. trachomatis в 34,4 раза. В пораженной ткани (ОГ) концентрация азитромицина была в указанный срок ниже, превышая МПК в 12,8 раза, но достаточной для элиминации возбудителя. Однако через 72 часа после введения препарата концентрация азитромицина в здоровых маточных трубах несколько снижалась (3,20±0,20 мкг/г ткани), но продолжала превышать МПК для С. trachomatis в 25,6 раза.
В указанный период в ОГ концентрация азитромицина достигла максимума (3,38±0,1) и превышение МПК составило в 27 раз. В дальнейшем происходило постепенное снижение концентрации азитромицина в обеих группах, менее выраженное в ОГ.
На 7 сутки в КГ превышение МПК для С. trachomatis было в 8,8 раза, в ОГ - в 10,4 раза.
Что касается гонококковой инфекции, то через сутки после двух инфузий азитромицина его концентрация (4,3±0,3) превышала МПК для N. gonorrhoeae в 143,3 раза, в ОГ - в 53,3 раза; на 7-е сутки концентрация азитромицина в КГ (1,1±0,1) превышала МПК в 36,7 раза, в ОГ (1,3±0,1) - в 43,3 раза.
Длительное сохранение концентрации азитромицина в органе-мишени при ВЗОМТ, превышающей МПК для С. trachomatis на 14-й день после двукратной инфузии препарата в 10,4 раза, N. gonorrhoeae - в 43,3 раза, позволяет гарантированно обеспечить эрадикацию С. trachomatis, перекрывая 48-72-часовой цикл его развития и N. gonorrhoeae - 12-часовой цикл развития.
Во всех группах изучены возможные осложнения как на инфузии азитромицина, так и в постоперационном периоде. Как показали наблюдения, периоперационных осложнений не было. Лишь у 18 (8,0%) из 137 женщин возникала кратковременная боль в месте инфузии азитромицина.
Таким образом, проведенные фармакокинетические исследования показали возможность назначения инфузионной формы азитромицина с целью периоперационной подготовки пациентов.
При отсутствии воспалительных заболеваний (миома матки, фибромиома и др.), а также при проведении абортов, извлечения спиралей, диагностических выскабливаний и др. следует назначить одну инфузию азитромицина в дозе 500 мг за 24 часа до операции. При наличии воспалительных заболеваний матки, ее придатков назначают две инфузии азитромицина по 500 мг в сутки два дня за 24 часа до операции.
Широкий спектр действия азитромицина, фармакокинетические особенности, позволяющие быстро создавать бактерицидные концентрации как в очагах воспаления, так и в интактных тканях, пролонгирование концентраций до 4-14 дней, отсутствие осложнений в постоперационном периоде позволяют считать инфузионную форму азитромицина препаратом выбора при периоперационной подготовке пациентов.
Источники информации
1. Буданов П.В. Проблемы эффективности терапии воспалительных заболеваний органов малого таза в гинекологии / П.В. Буданов // Лечащий врач. - 2006. - №10. - С. 78-86.
2. Buchan, H., M. Vessey, M. Goldacre, J. Fairweather. Morbidity following pelvic inflammatory disease. / H. Buchan, J. Faiweather // Br J Obstel Gynaecol 1993 Jun; 100(6):558-562.
3. Адамян Л.В. Современные принципы антимикробной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза (обзор литературы) / Л.В. Адамян, С.М. Белобородов, А. Холин // Проблемы репродукции. - 2005. - Т.11. №5. - С. 31-38.
4. Тихомиров А.Л. Лечение воспалительных заболеваний органов малого таза / А.Л. Тихомиров, С.И. Сарсания // Журнал Врач. - 2005. - №6. - С. 13-20.
5. Сметник В.П. Современная антибактериальная терапия воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин / В.М. Сметник, Л.А. Марченко // Лечащий врач. - 2005. - №2. - С. 45-49.
6. Инфекции в акушерстве и гинекологии: практическое руководство по диагностике и антимикробной терапии / А.П. Никонов, О.Р. Астацурова. - М., 2003. - 29 с.
7. Genital Jnfections and endometritis [H. Wiesenfeld и др.] / Obstel Gynecol, 2002 Sep; 100(3):456-463.
8. Машала Й. Системная энзимотерапия при лечении воспалительных заболеваний органов малого таза / Й. Машала // Жitочий лiкар. - 2007. - №6. - С. 26-35.
9. Современные принципы терапии воспалительных заболеваний женских половых органов: методическое пособие для врачей акушеров-гинекологов / В.Н. Серов, А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнин. - М., 2000. - 19 с.
10. Резистентность возбудителей ИППП к антибактериальным препаратам: информационный бюлл. 2009 г. - М.: ООО «ДЭКС - ПРЕСС», 2009. - 52 с.
11. Стецюк О.У. Безопасность и переносимость антибиотиков в амбулаторной практике / О.У. Стецюк, И.В. Андреева, А.В. Колосов, Р.С. Козлов // Клин. микробиол. Антимикроб. химиотер. - 2011. Том 13. - №1. - С. 67-85.
12. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. - Справочник. - М.: ЮБМ Медика Рус. - 2014. - С. 1085-1086.
13. Bevan, С. Efficacy and safety of azitromycin as monotherapy or combied with metronidazole compared with two standart multidrug zegimens for the treatment ofacute pelvic inflammatory disease / C. Bevan, C. Ridgway, C. Rothermel // J. Jnt. Meed Res. - 2003. - Vol.31. - P. 45.
14. Чеботарева H.B. Эмпирическое лечение женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза (клинико-фармакологическое обоснование): методическое пособие / Н.В. Чеботарева, Е.В. Дзанаева, В.А. Батурин, В.В. Чеботарев. - Ставрополь, 2012. - 26 с.
15. Навашин С.М. Рациональная антибиотикотерапия: справочник / С.М. Навашин, И.М. Фомина. - Изд. 4-е. - М.: Медицина, 1982.