СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ МУКОЗИТА
COMPOUNDS FOR USE IN TREATMENT OF MUCOSITIS

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится, частично, к способам лечения и/или профилактики мукозита с помощью одного или нескольких соединений, или с помощью их фармацевтически приемлемых солей, раскрытых в настоящем документе, или к композициям, их содержащим.
Уровень техники
Язвенный мукозит слизистой оболочки полости рта является обычно возникающим, болезненным расстройством, ограничивающим дозу токсичности химиотерапии и лучевой терапии при злокачественном новообразовании (Sonis, Nat. Rev. Cancer, 2004, 4, 277-284; Keefe et al., Cancer, 2007, 109, 820-831; Belim et al., Support Care Cancer, 2000, 8, 33-39; и Parulekar et al., Oral Oncol., 1998, 34, 63-71). Это расстройство отличается повреждением слизистой оболочки полости рта и, в результате, образованием язвенных поражений. Оно может существенно влиять на прием пищи, уход за полостью рта и на качество жизни (Lalla et al., Dent. Clin. North Am., 2005, 49, 167-184; и Duncan et al., Head Neck, 2005, 27, 421-428). Язвы, которые сопровождают мукозит, как правило, являются входными воротами бактерий полости рта, что часто приводит к сепсису или бактериемии. Сообщалось, что для пациентов, получающих высокие дозы химиотерапии перед трасплантацией гематопоэтических клеток, пероральный мукозит является самым изнурительным осложнением трансплантации (Belim et al., Support Care Cancer, 2000, 8, 33-39). Инфекции, связанные с поражениями при мукозите слизистой оболочки полости рта, могут вызывать опасный для жизни системный сепсис в периоды иммуносупрессии (Rapoport et al., J. Clin. Oncol., 1999, 17, 2446-2453). Мукозит приводит к увеличению периода нахождения в больнице и к росту случаев повторной госпитализации и может приводить к перерывам в схеме лечения или досрочному прекращению такой схемы (Pico et al., The Oncologist, 1998, 3, 446-451; и Elting et al., Cancer, 2003, 98, 1531-1539). Частота случаев мукозита не является постоянной и зависит от заболевания и типа проводимого лечения. Мукозит от умеренной до тяжелой степени тяжести возникает практически у всех пациентов, получающих лучевую терапию при опухолях головы и шеи. Среди пациентов, которые получают индукционную терапию при лейкозе или которым создают различные режимы кондиционирования при трансплантации костного мозга, не редко более чем у трех четвертей пациентов развивается мукозит с умеренной до тяжелой степенью тяжести. (Belim et al., Support Care Cancer, 2000, 8, 33-39). Ежегодно около 60000 пациентов с диагнозом рака головы и шеи (Jemal et al., CA Cancer J Clin., 2002, 52, 23-47) и до 92% пациентов, получающих лечение, страдают тяжелой степенью мукозита (Parulekar et al., Oral Oncol., 1998, 34, 63-71; Sonis et al., Cancer, 85, 2103-2113). Даже при схемах лечения, которые, как считается, имеют низкий риск возникновения токсичности для слизистой оболочки, при которых показатель заболеваемости может составлять от 10 до 15%, большое число пациентов, получающих химиотерапию, становится значительным числом больных с мукозитом (Rubenstein et al., Cancer, 2004, 100, 2026-2046). Кроме вопроса качества жизни существенное влияние проблема мукозита слизистой оболочки полости рта оказывает на ресурсы и затраты при медицинском обслуживании, по оценкам составляющим $17000 на пациента, которые связаны с повышенным временем пребывания в больнице, увеличением числа процедур и лекарственных средств (Nonzee et al., Cancer, 2008, 113, 1446-1452).
Сначала предполагали, что мукозит, связанный с химиотерапией или лучевой терапией, является результатом прямого цитотоксического воздействия на базальные эпителиальные клетки пищеварительного тракта, которые, вероятно особенно уязвимы из-за высокой скорости своего обмена. Стало ясно, что патобиология мукозита является более сложной и включает взаимодействие эпителиальных и подлежащих слоев и компонентов слизистой оболочки, включая фибробласты, эндотелий и экстрацеллюлярный матрикс 1. Было описано пять взаимосвязанных этапов в патобиологии, связанной с мукозитом слизистой оболочки полости рта, и, как полагают, они похожи для поражений, вызванных химиотерапией, и поражений, вызванных облучением. Начальная фаза характеризуется повреждением ДНК, продукцией активных форм кислорода и гибелью базальных эпителиальных клеток. Эти события приводят к первичной активации различных факторов транскрипции и путей передачи сигнала, включая NF-κВ и р53. Активация NF-κВ приводит к продукции воспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли (TFN), интерлейкин-1β (IL-1β), интерлейкин-6 (IL-6) и другие гены, которые влияют на целостность слизистой оболочки (Sonis, Nat. Rev. Cancer, 2004, 4, 277-284; и Sonis, Crit. Rev. Oral Biol. Med., 2002, 13, 380-390). Эти факторы и цитокины были идентифицированы в слизистой и в крови пациентов с мукозитом во время лечение злокачественных опухолей (Hall et al., Exp. Hematol., 1995, 23, 1256-1260; и Ferra et al., Haematologica, 1998, 83, 1082-1087). Первичный ответ усиливается через петлю положительной обратной связи, активируя дополнительные провоспалительные медиаторы и пути передачи, такие как сигнальный путь циклооксигеназы-2 (COX-2) и митоген-активируемой протеинкиназы (например, р38). Вместе эти провоспалительные реакции инициируют воспалительный каскад, приводящий к активации матричных металлопротеиназ, включая ММР-1 и ММР-3, которые вызывают дальнейшее поражение ткани (Tadashi, Modern Rheumatol., 2006, 16, 197-205). Затем развиваются язвы, которые повреждают эпителий слизистой оболочки и создают входные ворота для бактериальной инфекции и колонизации. Этот этап является клинически важным, на нем пациенты испытывают боль и слабость. Вполне вероятно, что бактериальная мембрана и компоненты клеточной стенки, липополисахариды (LPS) и липотейхоевая кислота (LTA), взаимодействуют с проникающими макрофагами, дополнительно стимулируя высвобождение провоспалительных цитокинов и повреждение ткани (Sonis, Oral Oncol., 1998, 34, 39-43). В тяжелых случаях существует риск системного распространения бактерий по подлежащей сосудистой системе, что вызывает бактеремию и сепсис. Наконец, происходит выздоровление посредством передачи сигналов от экстрацеллюлярного матрикса, что обеспечивает восстановление эпителизации и нормальной целостности слизистой оболочки.
В зависимости от устойчивости популяции бактерий, грибов и вирусов в полости рта, на основании многочисленных исследований был сделан вывод о том, что микрофлора ротовой полости, хотя не является существенным фактором в первичной этиологии мукозита, может влиять на течение заболевания (Sonis, Oral Oncol., 2009, 45, 1015-1020). Существует высокая степень сходства между пероральной микрофлорой хомяков и людей, и на модели мукозита у хомяка повышение количества бактерий в язве отставало от развития мукозита (Sonis, Oral Oncol., 2009, 45, 1015-1020). Эти данные не подтверждают первичную роль количества бактерий в стимуляции развития мукозита, но согласуются с тем, что язва является благоприятной средой для колонизации бактерий, что усугубляет начальную патологию и повышает риск последующей бактериемии, лихорадки и тяжелой инфекции и сепсиса. Хотя для лечения мукозита слизистой оболочки полости было доказано, что антибактериальная и противогрибковая стратегии не являются эффективными (Donnelly et al., Lancet Infect. Dis., 2003, 3, 405-412; и El-Sayed et al., J. Clin. Oncol., 2002, 20, 3956-3963), они, скорее всего, имеют значение для борьбы с лихорадкой и инфекционными аспектами заболевания на поздних стадиях.
Несмотря на частоту возникновения, тяжесть и влияние на способность пациента переносить лечение злокачественных новообразований, в настоящее время существует только один разрешенный фармацевтический препарат для профилактики или лечения мукозита слизистой оболочки полости рта. Палифермин (Кепиванс, рекомбинантный человеческий фактор роста кератиноцитов-1) был разрешен для назначения при мукозите у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, которым трансплантируют стволовые клетки. Его эффективность, возможно, связана с митогенными эффектами на эпителий слизистой оболочки и/или изменением профиля цитокинов, включая отрицательную регуляцию TNF (Logan et al., Cancer Treatment Rev., 2007, 33, 448-460). Палифермин не нашел широкого применения отчасти из-за опасения о возможном влиянии фактора роста на противоопухолевое лечение. Таким образом, лечение мукозита во многом является паллиативным. Доступные средства включают местные анальгетики (лидокаин), барьерные средства (Gelclair) или средства для полоскания (Caphosol). Системные анальгетики используют для симптоматического контроля, а антибиотики используют для контроля вторичной инфекции и бактериемии, связанной с мукозитом, и сепсиса. Для лечения мукозита было предложено еще одно средство NX002, которое представляет собой пептид, полученный из AMP-18 (см., патенты США 7910543 и 7629317).
Противомикробные пептиды (AMP), выделенные из организмов по филогенетическому спектру, формируют часть врожденной иммунной системы и служат первой линией обороны против микробной инфекции у многих видов (Brogden, Nat. Rev. Microbiol., 2005, 3, 238-250; и Zasloff Nature, 2002, 415, 389-395). Они как правило являются небольшими (12-80 аминокислот) катионными амфифилами, которые обеспечивают защиту против широкого спектра патогенных организмов. Несмотря на большое разнообразие, наблюдаемое для AMP, они как правило принимают весьма амфифильную топологию, где гидрофильные и гидрофобные боковые цепи разделяются на абсолютно противоположные области или обращены наружу молекулы. Как правило, считается, что такая амфифильная топология является весьма важной для встраивания и для разрушения мембраны, ведущей к гибели микроорганизма (Zasloff, Nature, 2002,415, 389-395). AMP остаются эффективным оружием против бактериальной инфекции на протяжении эволюционного времени, что указывает на то, что механизм их действия препятствует бактериальным ответам, что приводит к устойчивости к токсичным веществам. Это предположение подтверждено прямыми экспериментальными данными, демонстрирующими, что после множества последовательных пассажей бактерий в присутствии сублетальных концентраций пептидов никакой заметной устойчивости к действию APT не возникает (Gazit et al., Biochemistry, 1995, 34, 11479-11488; и Pouny et al., Biochemistry, 1992, 31, 12416-12423).
”
”
Цитотоксическая активность катионных и амфифильных пептидов специфически нацеливается на бактерии среди клеток млекопитающего. Такая специфичность скорей всего связана с фундаментальными различиями двух типов мембран; бактерии имеют большую долю отрицательно заряженных фосфолипидных голов на своей поверхности, при этом наружная поверхность клеток млекопитающих состоит в основном из нейтральных липидов (Zasloff, Nature, 2002, 415, 389-395). Кроме того, наличие холестерина в клеточной мембране животного и другие отличия в липидных композициях от бактериальных мембран способствует селективности AMP (Yang et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 12141-12147).
Учитывая очень широкую специфичность AMP, амфифильные AMP по-видимому, являются идеальными терапевтическими средствами. Однако важные фармацевтические вопросы, в том числе плохое распределение в тканях, системная токсичность и трудозатраты и высокая стоимость, сильно затрудняют их клиническое развитие. Для фармацевтического применения разработана серия непептидных миметиков AMP, которые имеют явные преимущества над пептидами. Цель синтетического подхода состоит в том, чтобы собрать структурные и биологические свойства AMP в каркасе недорогих олигомеров (Scott et al., Curr. Opin. Biotechnol., 2008, 19, 620-627; и Tew et al., ACC, 2009, 43, 30-39). Было предположено, что низкомолекулярные синтетические олигомеры, которые принимают амфифильные вторичные структуры, при этом демонстрируя мощную и селективную противомикробную активность, будут гораздо дешевле для получения, будут иметь лучшее распределение в тканях и будут легко доступны для более тонкой структурной настройки для улучшения активности и минимизации токсичности.
Очевидно, что в области медицины существует высокая потребность в разработке безопасных и эффективных способов лечения, которые могут предотвращать или значительно снижать клиническое течение язвенного мукозита без негативного влияния на проводимую терапию злокачественного новообразования. Наблюдаемый многофакторный патогенез мукозита слизистой оболочки полости рта позволяет предположить, что терапевтическое средство, которое обладает двойной активностью, и противовоспалительной, и противомикробной, может быть весьма эффективным для лечения заболевания.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I:
1
1
9
2
2
2
1
9
2
2
2
1
3
1
9
1
9
2
2
или его фармацевтически приемлемой соли, где: Х представляет собой О или S; R представляет собой прямую или разветвленную цепь C-C алкила, необязательно замещенную одной или несколькими группами -NH или -NH-C(=NH)NH; Y представляет собой связь или карбонил; Z представляет собой связь или карбонил; R представляет собой водород, или прямую, или разветвленную цепь C-C алкила, необязательно замещенную одной или несколькими группами -NH или -NH-C(=NH)NH; или R представляет собой -X-R; R представляет собой метилен или , где метилен замещен прямой или разветвленной цепью C-C алкила, где прямая или разветвленная цепь C-C алкила, необязательно, замещена одной или несколькими группами -NH или -NH-C(=NH)NH; n равно 2-10; и m равно 1 или 2.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы II:
1
1
9
2
3
2
2
2
1
9
2
3
2
2
3
1
9
2
3
2
2
4
1
9
или его фармацевтически приемлемой соли, где: Х представляет собой О или S; Y представляет собой О или S; R представляет собой H или -C(=O)-A, где A представляет собой прямой или разветвленный C-C алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами -NH, -N(CH) или -NH-C(=NH)NH; R представляет собой прямой или разветвленный C-C алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами -NH, -N(CH) или -NH-C(=NH)NH; R представляет собой прямой или разветвленный C-C алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами -NH, -N(CH) или -NH-C(=NH)NH; и R представляет собой Н, -B или -C(=О)-О-B, где В представляет собой прямой или разветвленный C-C алкил.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы III:
2
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-4
1-4
1-4
1-3
1-3
1-3
1
2
3
4
или его фармацевтически приемлемой соли, где: каждый A независимо представляет собой -C=O, -C=S или CH; каждый D независимо представляет собой О или S; каждый R независимо представляет собой водород, Cалкил, Cалкокси, галоген или галогенCалкил; каждый R независимо представляет собой водород, Cалкил, Cалкокси, галоген или галогенCалкил; каждый R независимо представляет собой водород, Салкил, Салкокси, галоген или галогенCалкил; и каждый R независимо представляет собой водород, Cалкил, Cалкокси, галоген или галогенCалкил.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы IV:
1
9
1
2
1
9
2
3
2
2
2
1
9
2
2
3
2
2
3
1
9
3
2
3
2
2
4
или его фармацевтически приемлемой соли, где: n=1-10; Х представляет собой О или S; Y представляет собой О или S; Z представляет собой связь, прямой или разветвленный C-C алкил или 1,4-циклогексил; R представляет собой NH или NH-A, где A представляет собой прямой или разветвленный С-C алкил, где A необязательно замещен -NH, -N(CH) или -NH-C(=NH)NH; R представляет собой прямой или разветвленный C-C алкил, где R необязательно замещен одной или несколькими группами -NH, -N(CH) или -NH-C(=NH)NH; R представляет собой прямой или разветвленный C-C алкил, где R необязательно замещен одной или несколькими группами -NH, -N(CH) или -NH-C(=NH)NH; R представляет собой H или .
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы V:
2
1
1
9
2
1
9
2
2
3
2
2
или его фармацевтически приемлемой соли, где: n равно 2-8; Х представляет собой связь, О или -O-CH-C(=O)-O-; R представляет собой -A или -O-A, где A представляет собой прямой или разветвленный C-C алкил; и R представляет собой прямой или разветвленный C-C алкил, где R необязательно замещен одной или несколькими группами -NH, -N(CH), или -NH-C(=NH)NH.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы VI:
1
2
1
9
2
2
3
2
2
3
1
9
2
2
3
2
2
4
2
2
или его фармацевтически приемлемой соли, где: n равно 2-10; R представляет собой H или ; R представляет собой прямой или разветвленный C-Cалкил, где R необязательно замещен одной или несколькими группами -NH, -N(CH) или -NH-C(=NH)NH; R представляет собой прямой или разветвленный C-C алкил, где R необязательно замещен одной или несколькими группами -NH, -N(CH) или -NH-C(=NH)NH; R представляет собой ОН, NH или , где A представляет собой ОН или NH.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы VII:
7
8
9
7
8
9
1
2
3
4
5
6
5
6
2
1
8
1
8
3
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
3
2
n
2
2
n
2
n
2
2
n
2
или его фармацевтически приемлемой соли, где: Х представляет собой C(R)C(R), C(=O), N(R), O, S, S(=O), или S(=O); R, R и R независимо представляют собой H, C-Cалкил, C-Cалкокси, галоген, OH, CF или ароматическую группу; R и R независимо представляют собой H, C-Cалкил, C-Cалкокси, галоген, OH, галогенC-Cалкил или CN; R и R независимо представляют собой карбоцикл(R)(R); каждый R и каждый R независимо представляют собой H, C-Cалкил, C-Cалкокси, галоген, OH, CF, ароматическую группу, гетероцикл или свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, или -(CH)-NH-(CH)-NH, или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-8.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы VIII:
1
1
2
3
2
n
2
2
n
2
3
3
3
2
n
2
2
n
2
или его фармацевтически приемлемой соли, где: Х представляет собой О или S; каждый Y независимо представляет собой O, S, или N; каждый R независимо представляет собой H, 5- или 6-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4; или каждый R независимо представляет собой вместе с Y 5- или 6-членный гетероцикл; каждый R независимо представляет собой H, CF, C(CH), галоген или OH; и каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы IX:
2
b
2
3
3
3
2
r
2
2
2
W
2
2
n
2
2
n
2
2
р
2
3
1
3
2
2
4
5
или его фармацевтически приемлемой соли, где: Z представляет собой ,  или фенил; каждый Q независимо представляет собой  или -C(=O)-(CH)-NH-C(=NH)-NH, где каждый b независимо равен 1-4; каждый X независимо представляет собой O, S или N; каждый R независимо представляет собой H, CF, C(CH), галоген или OH; каждый R независимо представляет собой H, -NH-R, -(CH)-NH, -NH, -NH-(CH)-NH или , где каждый r независимо равен 1 или 2, каждый w независимо равен 1-3, и каждый у независимо равен 1 или 2; каждый R независимо представляет собой H или свободное основание или солевую форму -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4; каждый R независимо представляет собой H, -NH-C(=O)-(CH)-NH-C(=NH)-NH или , где каждый p независимо равен 1-6, и каждый q независимо равен 1 или 2; и каждый R независимо представляет собой H или CF.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы X:
2
n
2
2
n
2
1
8
2
n
2
2
n
2
3
3
3
2
n
2
2
n
2
2
3
4
или его фармацевтически приемлемой соли, где: G представляет собой , , или ; каждый X независимо представляет собой О или S; каждый R независимо представляет собой свободное основание или солевую форму -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4; каждый R независимо представляет собой H, C-Cалкил или свободное основание или солевую форму -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4; каждый R независимо представляет собой H, CF, С(CH), галоген или OH; и каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XI:
2
2
n
2
2
n
2
2
n
1
3
2
р
2
3
3
3
2
n
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
1
4
4
2
2
1
3
3
1
2
5
5
или его фармацевтически приемлемой соли, где: каждый X независимо представляет собой O, S или S(=O); каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH, -(CH)-NH-C(=NH)NH или -(CH)-NH-C(=O)-R, где каждый n независимо равен 1-4, и каждый R независимо представляет собой H, С-Салкил или -(CH)-NH, где каждый p независимо равен 1 или 2; каждый R независимо представляет собой H, галоген, CF или С(CH); и каждый V представляет собой Н, и каждый V независимо представляет собой -N-C(=O)-R, где каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4; или каждый V представляет собой H и каждый V независимо представляет собой -S-R, где каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XII:
1
2
2
n
2
2
n
2
3
3
3
или его фармацевтически приемлемой соли, где: каждый Y независимо представляет собой O, S или NH; каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4; и каждый R независимо представляет собой H, галоген, CF или С(CH).
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XIII:
1
2
1
8
1
8
3
2
n
2
2
n
2
или его фармацевтически приемлемой соли, где: каждый R независимо представляет собой H, C-Cалкил, C-Cалкокси, галоген, OH, CF или CN; каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XIV:
2
n
2
или его фармацевтически приемлемой соли, где: D представляет собой  или ; каждый В независимо представляет собой -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4,  или ; и каждый X независимо представляет собой О или S.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XV:
1
2
1-10
1-10
или его фармацевтически приемлемой соли, где: R представляет собой H или С алкил; R представляет собой H или С алкил; и m равно 1 или 2.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XVI:
1
2
1-8
1-8
или его фармацевтически приемлемой соли, где: R представляет собой H или C алкил; и R представляет собой H или C алкил.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XVII:
1
2
1-8
1-8
или его фармацевтически приемлемой соли, где: R представляет собой H или C алкил; и R представляет собой H или C алкил.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XVIII:
1
2
1
2
m
R-[-X-A-Y-X-A-Y-]-RXVIII
8
8
8
a
b
a
b
8
1
2
11
11
1
2
1
2
1
12
12
2
4
3’
NPL
NPL
3’’
4’
3
3
3”
4
4’
NPL
3
3
3
3
3
3
3
3
NPL
5
PL
PL
5’’
5
5
5”
PL
5
5
5
5
5
5
5
5
c
d
e
c
d
e
c
d
e
d
e
PL
1
2
1
2
1
2
3-
8
2
q
1
2
2
1
3
8
2
q
1
2
1
2
2
q1NPL
q2NPL
2
2
2
2
pNPL
2-8
2
pNPL
2-8
q1PL
q2PL
2
2
2
2
p
2
2
p
2
2
p
2
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
2
pPL
2-8
2
pNPL
2-8
или его фармацевтически приемлемой соли, где: каждый X независимо представляет собой NR, -N(R)N(R)-, O или S; каждый Y независимо представляет собой C=O, C=S, О=S=O, -C(=O)C(=O)-, или -CRR-; каждый R и R независимо представляет собой водород, группу PL или группу NPL; каждый R независимо представляет собой водород или алкил; A и A каждый независимо представляет собой необязательно замещенный арилен, или необязательно замещенный гетероарилен, где A и A независимо необязательно замещены одной или несколькими группами PL, одной или несколькими группами NPL или сочетанием одной или нескольких групп PL и одной или нескольких групп NPL; или каждый A независимо представляет собой необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, и каждый A представляет собой CC циклоалкил или -(CH)-, где q равно 1-7, где A и А независимо необязательно замещены одной или несколькими группами PL, одной или несколькими группами NPL или сочетанием одной или нескольких групп PL и одной или нескольких групп NPL; или каждый A необязательно замещен ариленом или необязательно замещенным гетероариленом, и каждый A представляет собой C-C циклоалкил или -(CH)-, где q равно 1-7, где каждый A и A независимо необязательно замещен одной или несколькими группами PL, одной или несколькими группами NPL или сочетанием одной или нескольких групп PL и одной или нескольких групп NPL; R представляет собой водород, группу PL или группу NPL, и R представляет собой -X-A-Y-R, где R представляет собой водород, группу PL или группу NPL; или каждый R и R независимо представляет собой водород, группу PL или группу NPL; или R и R вместе представляют собой единичную связь; или R представляет собой -Y-A-X-R, где R представляет собой водород, группу PL или группу NPL, и R представляет собой водород, группу PL или группу NPL; каждая группа NPL независимо представляет собой -B(OR) или -(NR)-U-LK-(NR)-R, где: R, R’ и R каждый независимо представляет собой водород, алкил или алкокси; каждый R и R независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил или гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галоген или галогеналкил; каждый U независимо отсутствует или представляет собой O, S, S(=O), S(=O), NR, -C(=O)-, -C(=O)-NR-, -C(=O)-N=N-NR-, -C(=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -S-C=N- или -C(=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать обе возможные ориентации; каждый LK независимо представляет собой -(CH)- или C алкениленил, где каждый -(CH) и C алкениленил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, гидроксил, аминоалкил, гидроксилалкил или алкил; каждый pNPL независимо представляет собой целое число от 0 до 8; каждый q1NPL и q2NPL независимо представляет собой 0, 1 или 2; каждая группа PL независимо представляет собой галоген, гидроксиэтоксиметил, метоксиэтоксиметил, полиоксиэтилен или -(NR’)-U-LK-(NR)-V, где: каждый R, R’ и R независимо представляет собой водород, алкил или алкокси; каждый U независимо отсутствует или представляет собой O, S, S(=O), S(=O), NR, -C(=O)-, -C(=O)-NR-, -C(=O)-N=N-NR-, -C(=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -S-С=N- или -C(=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать одну из двух возможных ориентаций; каждый V независимо представляет собой нитро, циано, амино, галоген, гидрокси, алкокси, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -C(=O)NH(CH)NH, где p равно 1-5, -C(=O)NH(CH)NHC(=NH)NH, где p равно 1-5, -C(=O)NH(CH)NHC(=O)NH, где p равно 1-5, -NHC(=O)-алкил, -N(CHCHNH), диазамино, амидино, гуанидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, NRR, семикарбазон, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждый арил и циклоалкил замещен одним или несколькими заместителями, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где каждый заместитель арила, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила независимо представляет собой нитро, циано, амино, галоген, гидрокси, алкокси, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), диазамино, амидино, гуанидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, NRR, семикарбазон, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил; каждый R независимо представляет собой C алкил, C галогеналкил, C алкенил, C алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, каждый независимо замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой OH, амино, галоген, C алкил, C галогеналкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил; R и R независимо представляют собой H, C алкил, C галогеналкил, C алкенил, C алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, где каждый C алкил, C галогеналкил, C алкенил, C алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил и гетероциклоалкилалкил необязательно замещен OH, амино, галогеном, C алкилом, C галогеналкилом, C галогеналкилом, арилом, арилалкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, циклоалкил или гетероциклоалкилом; или R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный гетероциклоалкил; каждый LK независимо представляет собой -(CH)- или C алкениленил, где каждый -(CH)- и C алкениленил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, гидроксил, аминоалкил, гидроксилалкил или алкил; каждый pPL независимо представляет собой целое число 0-8; каждый q1PL и q2PL независимо представляет собой 0, 1 или 2; и m представляет собой целое число от 1 до около 20.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XIX:
1
2
1
2
m
R-[-X-A-X-Y-A-Y-]-RXIX
8
8
8
8
8
7
7
8
7
7
7
7’
6
6’
6
6’
8
7
7’
7
7’
6
6’
6
6’
12
12
1
2
1
1
2
1
1
2
2
1
2
1
2
1
2
4
3
NPL
NPL
3”
4
3
3’
3”
4
4’
NPL
3
3
3
3
3
3
3
3
NPL
5’
PL
PL
5
5
5’
5”
PL
5
5
5
5
5
5
5
5
c
d
e
c
d
e
PL
2
р
2
2
2
2
3
2
1
2
1
2
2
1
3-
8
1
2
1
1
3-
8
2
3-
8
2
q1NPL
q2NPL
2
2
2
2
pNPL
2-8
2
pNPL
2-8
q1PL
q2PL
2
2
2
2
p
2
2
p
2
2
p
2
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
2
pPL
2-8
2
pNPL
2-8
или его фармацевтически приемлемой соли, где: каждый X независимо представляет собой NR, O, S, -N(R)N(R)-, -N(R)-(N=N)-, -(N=N)-N(R)-, -C(RR’)NR-, -C(RR’)О- или -C(RR)S-; каждый Y независимо представляет собой C=O, C=S, O=S=O, -C(=O)C(=O)-, C(RR)C=O или C(RR)C=S; каждый R независимо представляет собой водород или алкил; каждый R и каждый R независимо представляют собой водород или алкил; или R и R вместе образуют -(СН)-, где p равно 4-8; каждый R и каждый R независимо представляют собой водород или алкил; или R и R вместе образуют -(CH)NR(CH)-, где R представляет собой водород, -C(=N)CH, или -C(=NH)-NH; A и A каждый независимо представляет собой необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, где каждый A и A независимо необязательно замещен одной или несколькими группами PL, одной или несколькими группами NPL, или сочетанием одной или нескольких групп PL и одной или нескольких групп NPL; или каждый A независимо представляет собой необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, и каждый A независимо представляет собой необязательно замещенный CC циклоалкил, где каждый A и A независимо необязательно замещен одной или несколькими группами PL, одной или несколькими группами NPL, или сочетанием одной или нескольких групп PL и одной или нескольких групп NPL; R представляет собой водород, группу PL или группу NPL, и R представляет собой -X-A-X-R, где A такой, как определено выше, и необязательно замещен одной или несколькими группами PL, одной или несколькими группами NPL, или сочетанием одной или нескольких групп PL и одной или нескольких групп NPL; или R представляет собой водород, группу PL или группу NPL, и R представляет собой -X-A’-X-R, где A’ представляет собой CC циклоалкил, арил или гетероарил и необязательно замещен одной или несколькими группами PL, одной или несколькими группами NPL, или сочетанием одной или нескольких групп PL и одной или нескольких групп NPL; или R представляет собой -Y-A-Y-R, и каждый R независимо представляет собой водород, группу PL или группу NPL; или R представляет собой -Y-A’ и R представляет собой -X-A’, где каждый A’ независимо представляет собой CC циклоалкил, арил, или гетероарил и необязательно замещен одной или несколькими группами PL, одной или несколькими группами NPL, или сочетанием одной или нескольких групп PL и одной или нескольких групп NPL; или R и R независимо представляют собой группу PL или группу NPL; или R и R вместе образуют единичную связь; каждый NPL независимо представляет собой -B(OR) или -(NR’)-U-LK-(NR)-R’, где: R, R и R каждый независимо представляет собой водород, алкил или алкокси; R и R каждый независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами алкила или галогена; каждый U независимо отсутствует или представляет собой O, S, S(=O), S(=O), NR, -C(=O)-, -C(=O)-NR-, -C(=O)-N=N-NR-, -C(=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)О-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -S-C=N-, или -C(=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать обе возможные ориентации; каждый LK независимо представляет собой -(CH)- или C алкениленил, где каждый -(CH)- и C алкениленил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, гидроксил, аминоалкил, гидроксилалкил или алкил; каждый pNPL независимо представляет собой целое число 0-8; q1NPL и q2NPL каждый независимо представляет собой 0, 1 или 2; каждый PL независимо представляет собой галоген, гидроксиэтоксиметил, метоксиэтоксиметил, полиоксиэтилен или -(NR)-U-LK-(NR’’)-V, где: R, R и R каждый независимо представляет собой водород, алкил и алкокси; каждый U независимо отсутствует или представляет собой O, S, S(=O), S(=O), NR, -C(=O)-, -C(=O)-NR-, -C(=O)-N=N-NR-, -C(=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -S-C=N-, или -C(=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать одну из двух возможных ориентаций; каждый V независимо представляет собой нитро, циано, амино, галоген, гидрокси, алкокси, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -C(=O)NH(CH)NH, где p равно 1-5, -C(=O)NH(CH)NHC(=NH)NH, где p равно 1-5, -C(=O)NH(CH)NHC(=O)NH, где p равно 1-5, -NHC(=O)-алкил, -N(CHCHNH), диазамино, амидино, гуанидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, NRR, семикарбазон, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждый арил и циклоалкил замещен одним или несколькими заместителями, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где каждый заместитель арила, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила независимо представляет собой нитро, циано, амино, галоген, гидрокси, алкокси, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), диазамино, амидино, гуанидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, NRR, семикарбазон, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино, или бензилоксикарбонил; каждый LK независимо представляет собой -(CH)- или C алкениленил, где каждый -(CH)- и C алкениленил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, гидроксил, аминоалкил, гидроксилалкил или алкил; каждый pPL независимо представляет собой целое число 0-8; каждый q1PL и q2PL независимо представляет собой 0, 1 или 2; и m представляет собой целое число от 1 до около 20.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XX:
8
8
2
2a
11
11
1
4
3
NPL
NPL
3”
4
3
3
3”
4
4’
NPL
3
3
3
3
3
3
3
3
NPL
5’
PL
PL
5”
5
5’
5”
PL
5
5
5
5
5
5
5
5
c
d
e
c
d
e
c
d
e
d
e
PL
2
1
2
q
1
2
1
1-10
2
pPL
2
q1NPL
q2NPL
2
2
2
2
pNPL
2-8
2
pNPL
2-8
q1pL
q2PL
2
2
2
2
p
2
2
p
2
2
p
2
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
2
pPL
2-8
2
pNPL
2-8
или его фармацевтически приемлемой соли, где: каждый X независимо представляет собой NR; каждый Y представляет собой C=O; каждый R независимо представляет собой водород или алкил; каждый A необязательно замещен ариленом или необязательно замещенным гетероариленом, и каждый A представляет собой -(CH)-, где q равно 1-7, где каждый A и A независимо необязательно замещен одной или несколькими группами PL, одной или несколькими группами NPL, или сочетанием одной или нескольких групп PL и одной или нескольких групп NPL; R и R каждый независимо представляет собой водород, группу PL, группу NPL или -X-A-Y-R, где R представляет собой водород, группу PL, или группу NPL; L представляет собой Cалкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галоген, галогеналкил, аминоалкил, гидроксилалкил, V или -(CH)-V, где pPL представляет собой целое число 1-5; каждая группа NPL независимо представляет собой -B(OR) или -(NR’)-U-LK-(NR)-R’, где: R, R’ и R каждый независимо представляет собой водород, алкил или алкокси; R и R каждый независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил или гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галоген или галогеналкил; каждый U независимо отсутствует или представляет собой O, S, S(=O), S(=O), NR, -C(=O)-, -C(=O)-NR-, -C(=O)-N=N-NR-, -C(=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -S-C=N-, или -C(=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать обе возможные ориентации; каждый LK независимо представляет собой -(CH)- и C алкениленил, где каждый -(CH) и C алкениленил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, гидроксил, аминоалкил, гидроксилалкил или алкил; каждый pNPL независимо представляет собой целое число 0-8; q1NPL и q2NPL каждый независимо представляет собой 0, 1 или 2; каждая группа PL независимо представляет собой галоген, гидроксиэтоксиметил, метоксиэтоксиметил, полиоксиэтилен или -(NR)-U-LK-(NR)-V, где: R, R и R каждый независимо представляет собой водород, алкил или алкокси; каждый U независимо отсутствует или представляет собой O, S, S(=O), S(=O), NR, -C(=O)-, -C(=O)-NR-, -C(=O)-N=N-NR-, -C(=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -S-C=N- или -C(=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать одну из двух возможных ориентаций; каждый V независимо представляет собой нитро, циано, амино, галоген, гидрокси, алкокси, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -C(=O)NH(CH)NH, где p равно 1-5, -C(=O)NH(CH)NHC(=NH)NH, где p равно 1-5, -C(=O)NH(CH)NHC(=O)NH, где p равно 1-5, -NHC(=O)-алкил, -N(CHCHNH), диазамино, амидино, гуанидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, NRR, семикарбазон, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждый арил и циклоалкил замещен одним или несколькими заместителями, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где каждый заместитель арила, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила независимо представляет собой нитро, циано, амино, галоген, гидрокси, алкокси, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), диазамино, амидино, гуанидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, NRR, семикарбазон, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино, или бензилоксикарбонил; каждый R независимо представляет собой C алкил, C галогеналкил, C алкенил, С алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, каждый независимо замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой OH, амино, галоген, C алкил, C галогеналкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил; R и R независимо представляют собой H, C алкил, C галогеналкил, C алкенил, C алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, где каждый C алкил, C галогеналкил, C алкенил, C алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно замещен OH, амино, галогеном, Cалкилом, C галогеналкилом, C галогеналкилом, арилом, арилалкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, циклоалкилом или гетероциклоалкилом; или R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный гетероциклоалкил; каждый LK независимо представляет собой -(CH)- или C алкениленил, где каждый -(CH)- и C алкениленил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, гидроксил, аминоалкил, гидроксилалкил или алкил; каждый pPL независимо представляет собой целое число 0-8; каждый q1PL и q2PL независимо представляет собой 0, 1 или 2; m11 является целым числом от 1 до около 20; и m12 является целым числом от 1 до около 20.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XXI:
1
1
2
1
2
m13
1
2
m14
R-[-X-A-Y-X-A-Y-]-X-L-Y-[-X-A-Y-X-A-Y-]-RXXI
8
8
1
2
11
11
1
2
1
2
1
12
12
2
1
c
d
e
4
3’
NPL
NPL
3”
4’
3
3’
3”
4
4’
NPL
3
3
3
3
3
3
3
3
NPL
5’
PL
PL
5”
5
5’
5”
PL
5
5
5
5
5
5
5
5
c
d
e
d
e
PL
2
1
2
q
1
2
1
2
1-10
2
pPL
2
p
2
2
p
2
2
p
2
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
2
q1NPL
q2NPL
2
2
2
2
pNPL
2-8
2
pNPL
2-8
q1NPL
q2PL
2
2
2
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
2
pPL
2-8
2
pNPL
2-8
или его фармацевтически приемлемой соли, где: каждый X независимо представляет собой NR; каждый Y представляет собой C=O; каждый R независимо представляет собой водород или алкил; каждый A необязательно замещен ариленом или необязательно замещенным гетероариленом, и каждый A представляет собой -(CH)-, где q равно 1-7, где каждый A и A независимо необязательно замещен одной или несколькими группами PL, одной или несколькими группами NPL, или сочетанием одной или нескольких групп PL и одной или нескольких групп NPL; R представляет собой водород, группу PL, или группу NPL, и R представляет собой -X-A-Y-R, где R представляет собой водород, группу PL или группу NPL; или каждый R и R независимо представляет собой водород, группу PL или группу NPL; или R и R вместе являются единичной связью; или R представляет собой -Y-A-X-R, где R представляет собой водород, группу PL или группу NPL, и R представляет собой водород, группу PL или группу NPL; L представляет собой C алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галоген, галогеналкил, аминоалкил, гидроксилалкил, V или -(CH)-V, где pPL представляет собой целое число 1-5; каждый V независимо представляет собой гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -C(=O)NH(CH)NH, где p равно 1-5, -C(=O)NH(CH)NHC(=NH)NH, где p равно 1-5, -C(=O)NH(CH)NHC(=O)NH, где p равно 1-5, -NHC(=O)-алкил, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, NRR, замещенную арильную группу, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, галоген, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил; и где замещенная арильная группа замещена одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, галоген, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил; каждая группа NPL независимо представляет собой -B(OR) или -(NR)-U-LK-(NR)-R, где: каждый R, R и R независимо представляет собой водород, алкил или алкокси; каждый R и R независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил или гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галоген или галогеналкил; каждый U независимо отсутствует или представляет собой O, S, S(=O), S(=O), NR, -C(=O)-, -C(=O)-NR-, -C(=O)-N=N-NR-, -C(=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -S-C=N-, или -C(=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать обе возможные ориентации; каждый LK независимо представляет собой -(CH)- или C алкениленил, где каждый -(CH) и C алкениленил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, гидроксил, аминоалкил, гидроксилалкил или алкил; каждый pNPL независимо представляет собой целое число 0-8; q1NPL и q2NPL каждый независимо представляет собой 0, 1 или 2; каждый PL групп независимо представляет собой галоген, гидроксиэтоксиметил, метоксиэтоксиметил, полиоксиэтилен, или -(NR)-U-LK-(NR)-V, где: R, R и R каждый независимо представляет собой водород, алкил или алкокси; каждый U независимо отсутствует или представляет собой O, S, S(=O), S(=O), NR, -C(=O)-, -C(=O)-NR-, -C(=O)-N=N-NR-, -C(=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -S-C=N-, или -C(=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать одну из двух возможных ориентаций; каждый R независимо представляет собой C алкил, C галогеналкил, C алкенил, C алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, каждый независимо замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой OH, амино, галоген, С алкил, C галогеналкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил; R и R независимо представляют собой H, C алкил, C галогеналкил, C алкенил, C алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, где каждый C алкил, C галогеналкил, C алкенил, C алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил и гетероциклоалкилалкил необязательно замещен OH, амино, галогеном, С алкилом, С галогеналкилом, C галогеналкилом, арилом, арилалкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, циклоалкил или гетероциклоалкилом; или R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный гетероциклоалкил; каждый LK независимо представляет собой -(CH)- или C алкениленил, где каждый -(CH)- и C алкениленил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, гидроксил, аминоалкил, гидроксилалкил или алкил; каждый pPL независимо представляет собой целое число 0-8; каждый q1PL и q2PL независимо представляет собой 0, 1 или 2; m13 представляет собой целое число от 1 до около 10; и m14 представляет собой целое число от 1 до около 10.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XXII:
1
2
1
2
m
R-[-X-A-X-Z-Y-A-Y-Z]-RXXII
8
8
8
8
8
8
8
8
8
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
2
1
2
1
2
4
3
NPL
3”
4’
3
3’
3”
4
4’
NPL
3
3
3
3
3
3
3
3
3
5’
PL
5’
5
5’
5”
PL
5
5
5
5
5
5
5
5
5
1
2
1
2
1
1
1
2
1
2
1
1
1
1
2
q1NPL
2
pNPL
q2NPL
2
2
2
2
pNPL
q1NPL
2
pPL
q2PL
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
2
pPL
или его фармацевтически приемлемой соли, где: Х представляет собой NR, -NRNR-, C=O или O; Y представляет собой NR, -NRNR-, C=O, S или O; R представляет собой водород или алкил; Z представляет собой C=O, C=S, О=S=O, -NRNR- или -C(=O)C(=O)-; A и A независимо представляют собой необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, где A и А независимо необязательно замещены одной или несколькими полярными группами (PL), одной или несколькими неполярными группами (NPL) или сочетанием одной или нескольких полярных групп (PL) и одной или нескольких неполярных групп (NPL); R представляет собой (i) водород, полярную группу (PL) или неполярную группу (NPL), и R представляет собой -X-A-X-R, где A такой, как определено выше, и необязательно замещен одной или несколькими полярными группами (PL), одной или несколькими неполярными группами (NPL) или сочетанием одной или нескольких полярных групп (PL) и одной или нескольких неполярных групп (NPL); или (ii) водород, полярную группу (P), или неполярную группу (NPL), и R представляет собой -X-A-X-Z-Y-A-Y-R, где A и A такие, как определено выше, и каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими полярными группами (PL), одной или несколькими неполярными группами (NPL) или сочетанием одной или нескольких полярных групп (PL) и одной или нескольких неполярных групп (NPL); или (iii) водород, полярную группу (PL) или неполярную группу (NPL), и R представляет собой -X-A’-X-R, где A’ представляет собой арил или гетероарил и необязательно замещен одной или несколькими полярными группами (PL), одной или несколькими неполярными группами (NPL) или сочетанием одной или нескольких полярных групп (PL) и одной или нескольких неполярных групп (NPL); или (iv) водород, полярную группу (PL), или неполярную группу (NPL), и R представляет собой -X-A-X-Z-Y-A’-Y-R, где A такой, как определено выше, A’ представляет собой арил или гетероарил, и каждый A и A’ необязательно замещен одной или несколькими полярными группами (PL), одной или несколькими неполярными группами (NPL) или сочетанием одной или нескольких полярных групп (PL) и одной или нескольких неполярных групп (NPL); или (v) -Z-Y-A и R представляет собой водород, полярную группу (PL), или неполярную группу (NPL), где A’ представляет собой арил или гетероарил и необязательно замещен одной или несколькими полярными группами (PL), одной или несколькими неполярными группами (NPL) или сочетанием одной или нескольких полярных групп (PL) и одной или нескольких неполярных групп (NPL); или (vi) -Z-Y-A’, и R представляет собой -X-A”, где A’ и A” независимо представляют собой арил или гетероарил, и каждый A’ и A” необязательно замещен одной или несколькими полярными группами (PL), одной или несколькими неполярными группами (NPL) или сочетанием одной или нескольких полярных групп (PL) и одной или нескольких неполярных групп (NPL); или (vii) R и R независимо представляют собой полярную группу (PL) или неполярную группу (NPL); или (viii) R и R вместе образуют единичную связь; NPL представляет собой неполярную группу, независимо выбранную из -B(OR) и -(NR’)-U-(CH)-(NR)-R, где: R, R и R независимо выбраны из водорода, алкила и алкокси; R и R независимо выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами алкила или галогена; U отсутствует или выбран из O, S, S(=O), S(=O), NR, -C(=O)-, -C(=O)-N=N-NR-, -C(=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -RO-, -RS-, -S-C=N- и -C(=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать обе возможные ориентации; -(CH)- алкиленовая цепь необязательно замещена одной или несколькими группами амино или гидрокси, или является ненасыщенным; pNPL равно 0-8; q1NPL и q2NPL независимо представляют собой 0, 1 или 2; PL представляет собой полярную группу, выбранную из галогена, гидроксиэтоксиметила, метоксиэтоксиметила, полиоксиэтилена и -(NR)-U-(CH)-(NR)-V, где: R, R и R независимо выбраны из водорода, алкила и алкокси; U отсутствует или выбран из O, S, S(=O), S(=O), NR, -C(=O)-, -C(=O)-N=N-NR-, -C(=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -RO-, -RS-, -S-C=N- и -C(=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать обе возможные ориентации; V выбран из нитро, циано, амино, гидрокси, алкокси, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-4, -N(CHCHNH), диазамино, амидино, гуанидино, гуанил, семикарбазон, арил, гетероцикл, и гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами амино, галогена, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-4, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, гуанил, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил; -(CH)- алкиленовая цепь необязательно замещена одной или несколькими группами амино или гидрокси, или является ненасыщенной; pPL равно 0-8; q1PL и q2PL независимо представляют собой 0, 1 или 2; и m равно 1 до около 20.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XXIII:
1
2
1
2
m
R-[-A-W-А-W-]-RXXIII
1
2
1
2
1
2
1
2
2
p
2
p
2
2
2
1
1
1
2
1
2
1
2
q1NPL
2
pNPL
q2NPL
2
2
2
2
pNPL
q1NPL
2
pPL
q2PL
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
2
pPL
1
2
1
2
1
2
2
1
2
4
3’
NPL
3”
4
3
3’
3”
4
NPL
3
3
3
3
3
3
3
3
3
5’
PL
5’
5
5’
5”
PL
5
5
5
5
5
5
5
5
5
или его фармацевтически приемлемой соли, где: A и A независимо представляют собой необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, где: (i) A и А независимо необязательно замещены одной или несколькими полярными группами (PL), одной или несколькими неполярными группами (NPL) или сочетанием одной или нескольких полярных групп (PL) и одной или нескольких неполярных групп (NPL); или (ii) один из A или A такой, как определено выше, и необязательно замещен одной или несколькими полярными группами (PL), одной или несколькими неполярными группами (NPL) или сочетанием одной или нескольких полярных групп (PL) и одной или нескольких неполярных групп (NPL); а другой из A или A представляет собой группу -C≡C(CH)C≡C-, где p равно 0-8, и -(CH)-алкиленовая цепь необязательно замещена одной или несколькими группами амино или гидроксила; W отсутствует или представляет собой -CH-, -CH-CH-, -CH=CH- или -C≡C-; R представляет собой (i) водород, полярную группу (PL) или неполярную группу (NPL), и R представляет собой -A-R, где A такой, как определено выше, и необязательно замещен одной или несколькими полярными группами (PL), одной или несколькими неполярными группами (NPL) или сочетанием одной или нескольких полярных групп (PL) и одной или нескольких неполярных групп (NPL); или (ii) водород, полярную группу (PL) или неполярную группу (NPL), и R представляет собой -A-W-A-R, где каждый A и A такой, как определено выше, и необязательно замещен одной или несколькими полярными группами (PL), одной или несколькими неполярными группами (NPL) или сочетанием одной или нескольких полярных групп (PL) и одной или нескольких неполярных групп (NPL); или (iii) A’-W- и R представляет собой -A-W-A’, где A’ представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими полярными группами (PL), одной или несколькими неполярными группами (NPL) или сочетанием одной или нескольких полярных групп (PL) и одной или нескольких неполярных групп (NPL); или (iv) A’-W- и R представляет собой -A’, где A’ представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими полярными группами (PL), одной или несколькими неполярными группами (NPL) или сочетанием одной или нескольких полярных групп (PL) и одной или нескольких неполярных групп (NPL); или (iv) R и R вместе образуют единичную связь; NPL представляет собой неполярную группу, независимо выбранную из -B(OR) или -(NR)-U-(CH)-(NR)-R, где: R, R и R независимо выбраны из водорода, алкила и алкокси; R выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами алкила или галогена; U отсутствует или выбран из O, S, S(=O), S(=O), NR, -(C=O)-, -(C=O)-N=N-NR-, -(C=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -RO-, -RS-, -S-C=N- и -(C=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать обе возможные ориентации; -(CH)- алкиленовая цепь необязательно замещена одной или несколькими группами алкила, амино или гидроксила, или алкиленовая цепь является ненасыщенной; pNPL равно 0-8; q1NPL и q2NPL независимо представляют собой 0-2; PL представляет собой полярную группу, выбранную из галогена, гидроксиэтоксиметила, метоксиэтоксиметила, полиоксиэтилена и -(NR)-U-(CH)-(NR)-V, где: R, R и R независимо выбраны из водорода, алкила и алкокси; U отсутствует или выбран из O, S, S(=O), S(=O), NR, -(C=O)-, -(C=O)-N=N-NR-, -(C=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -RO-, -RS-, -S-C=N- и -(C=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать обе возможные ориентации; V выбран из нитро, циано, амино, гидроксила, алкокси, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, -N(CHCHNH), диазамино, амидино, гуанидино, гуанила, семикарбазона, арила, гетероцикла и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами амино, галогена, циано, нитро, гидроксила, -NH(CH)NH, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, гуанила, аминосульфонила, аминоалкокси, аминоалкилтио, низшего ациламино или бензилоксикарбонила; -(CH)- алкиленовая цепь необязательно замещена одной или несколькими группами амино или гидроксила или алкиленовая цепь является ненасыщенной; pPL равно 0-8; q1PL и q2PL независимо представляют собой 0-2; и m равно 1 до около 25.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XXIV:
1
2
1
2
1
R-X-A-X-Y-A-Y-X-A-X-RXXIV
8
8
8
8
1
2
1
4
3’
NPL
3”
4
3
3’
3”
4
4’
NPL
3
3
3
3
3
3
3
3
3
5’
PL
5’
5
5’
5”
5
5
5
5
5
5
5
5
5
1
2
1
2
2
q1NPL
2
pNPL
q2NPL
2
2
2
2
pNPL
q1NPL
2
pPL
q2PL
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
2
pPL
или его фармацевтически приемлемой соли, где: Х представляет собой NR, O, S, или -N(R)N(R)-; Y представляет собой C=O, C=S или О=S=O; R представляет собой водород или алкил; A и A независимо представляют собой необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, где A и А независимо необязательно замещены одной или несколькими полярными группами (PL), одной или несколькими неполярными группами (NPL) или сочетанием одной или нескольких полярных групп (PL) и одной или нескольких неполярных групп (NPL); R представляет собой полярную группу (PL) или неполярную группу (NPL); R представляет собой R; NPL представляет собой неполярную группу, независимо выбранную из -B(OR) и -(NR)-U-(CH)-(NR)-R’, где: R, R и R независимо выбраны из водорода, алкила и алкокси; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами алкила или галогена; U отсутствует или выбран из O, S, S(=O), S(=O), NR, -C(=O)-, -C(=O)-N=N-NR-, -C(=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -RO-, -RS-, -S-C=N- и -C(=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать обе возможные ориентации; -(CH)- алкиленовая цепь необязательно замещена одной или несколькими группами амино или гидрокси, или является ненасыщенной; pNPL равно 0-8; q1NPL и q2NPL независимо представляют собой 0, 1 или 2; PL представляет собой полярную группу, выбранную из галогена, гидроксиэтоксиметила, метоксиэтоксиметила, полиоксиэтилена и -(NR)-U-(CH)-(NR)-V, где: R, R и R независимо выбраны из водорода, алкила и алкокси; U отсутствует или выбран из O, S, S(=O), S(=O), NR, -C(=O)-, -C(=O)-N=N-NR-, -C(=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -RO-, -RS-, -S-C=N- и -C(=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать обе возможные ориентации; V выбран из нитро, циано, амино, гидрокси, алкокси, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-4, -N(CHCHNH), диазамино, амидино, гуанидино, гуанил, семикарбазон, арил, гетероцикл и гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами амино, галогена, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-4, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, гуанил, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил; -(СН)- алкиленовая цепь необязательно замещена одной или несколькими группами амино или гидрокси, или является ненасыщенной; pPL равно 0-8; и q1PL и q2PL независимо представляют собой 0, 1 или 2.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XXV:
n1
m1
A-(B)-(D)-HXXV
2
11
11
11
11
11
11
1-6
11
11
1-6
11
11
11A
11B
11A
11A
11B
11
1-4
2
21
21
21
21
21
21
1-6
21
21
1-6
21
21
1-4
1
1
1
11
3
4
+
3
4
5
3
4
5
81
911
921
931
11
21
21
или его фармацевтически приемлемой соли, где: A представляет собой остаток цепи агента переноса; В представляет собой -[CH-C(R)(B)]-, где B представляет собой -Х-Y-Z, где Х представляет собой карбонил (-C(=O)-) или необязательно замещенный C алкилен; или Х отсутствует; Y представляет собой O, NH или необязательно замещенный C алкилен; или Y отсутствует; Z представляет собой -Z-Z, где Z представляет собой алкилен, арилен или гетероарилен, каждый из которых необязательно замещен; или Z отсутствует; и Z представляет собой -гуанидино, -амидино, -N(R)(R), или -N(R)(R)(R), где R, R и R независимо представляют собой водород, алкил, аминоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил или аралкил; или Z представляет собой пиридин  или фосфоний , где R, R, R и R независимо представляют собой водород или алкил; R представляет собой водород или Салкил; D представляет собой -[CH-C(R)(D)]-, где D представляет собой -X-Y-Z, где X представляет собой карбонил (-C(=O)-) или необязательно замещенный C алкилен; или X отсутствует; Y представляет собой O, NH или необязательно замещенный Cалкилен, или Y отсутствует; Z представляет собой алкил, циклоалкил, алкокси, арил или аралкил, каждый из которых необязательно замещен; R представляет собой водород или С алкил; m, молярная фракция D, равна около 0,1 до около 0,9; и n, молярная фракция B, равна 1-m; где соединение является случайным сополимером В и D, и где сополимер имеет степень поляризации от около 5 до около 50.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества .
В некоторых вариантах осуществления, описанные в настоящем описании соединения, или композиции их содержащие, можно комбинировать с другими терапевтическими средствами, такими как палифермин, или c композициями, его содержащими, для лечения и/или профилактики мукозита.
В некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения и/или профилактики мукозита у пациента, получающего химиотерапию и/или лучевую терапию для лечения злокачественных новообразований. В некоторых вариантах осуществления пациент получает, или будет получать, высокие дозы химиотерапии перед трансплантацией гематопоэтических клеток. В некоторых вариантах осуществления пациент получает, или будет получать, лучевую терапию при опухолях головы и шеи. В некоторых вариантах осуществления пациент получает, или будет получать, индукционную терапию при лейкозе. В некоторых вариантах осуществления пациенту создают, или будут создавать, режимы кондиционирования при трансплантации костного мозга. В некоторых вариантах осуществления у пациента происходит, или будет происходить, гибель базальных эпителиальных клеток.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений и композиций по изобретению для получения лекарственных средств для лечения и/или профилактики мукозита.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений и композиций по изобретению для лечения и/или профилактик мукозита.
Описание вариантов осуществления
Если не определено иначе, все технические и научные термины имеют общепринятое значение, понятное специалистам в области, к которой относятся варианты осуществления изобретения.
Используемые в настоящем описании, термины ʺсодержащийʺ (и любые другие формы от содержащий, такие как ʺсодержатʺ, ʺсодержитʺ и ʺсодержатьʺ), ʺимеющийʺ (и любые другие формы от имеющий, такие как ʺимеютʺ и ʺимеетʺ), ʺвключающийʺ (и любые другие формы от включающий, такие как ʺвключаетʺ и ʺвключаютʺ), или ʺсостоящийʺ (и любые другие формы от состоящий, такие как ʺсостоитʺ и ʺсостоятʺ) являются включающей-отличающей или открытой формой и не исключают дополнительных, неуказанных элементов и стадий способа.
Использующиеся в настоящем описании, термины в единственном числе включают значения ʺпо меньшей мере одинʺ или ʺодин или болееʺ, из контекста явно не следует иного.
Использующийся в настоящем описании, термин ʺприблизительноʺ означает, что численное значение является приближенным, и его небольшие изменения не будут существенно влиять на осуществление вариантов изобретения. При использовании числового предела, если из контекста явно не следует иного, ʺприблизительноʺ означает, что числовое значение может измениться в пределах ±10% и оставаться в объеме раскрытых вариантов осуществления.
Используемый в настоящем описании, термин ʺn-членныйʺ, где n равно целому числу, как правило описывает число образующих кольцо атомов в группе, где число образующих кольцо атомов равно n. Например, пиридин является примером 6-членного гетероарильного кольца, а тиофен является примером 5-членного гетероарильного кольца.
Как используется в настоящем описании, термин ʺалкилʺ относится к насыщенной углеводородной группе, которая имеет неразветвленную или разветвленную цепь. Алкильная группа может содержать от 1 до 20, от 2 до 20, от 1 до 10, от 1 до 8, от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но ими не ограничиваются, метил (Me), этил (Et), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил), пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил) и тому подобное.
2
Как используется в настоящем описании, термин ʺалкиленʺ или ʺалкиленилʺ относится к двухвалентной алкильной связывающей группе. Примером алкилена (или алкиленила) является метилен или метиленил (-CH-).
Как используется в настоящем описании, термин ʺалкенилʺ относится к алкильной группе, имеющей одну или более двойных углерод-углеродных связей. Примеры алкенильных групп включают, но ими не ограничиваются, этенил, пропенил, циклогексенил и тому подобное.
Как используется в настоящем описании, термин ʺалкениленилʺ относится к двухвалентной связывающей алкенильной группе.
Как используется в настоящем описании, термин ʺалкинилʺ относится к алкильной группе, имеющей одну или более тройных углерод-углеродных связей. Примеры алкинил групп включают, но ими не ограничиваются, этинил, пропинил и тому подобное.
Как используется в настоящем описании, термин ʺалкиниленилʺ относится к двухвалентной связывающей алкинильной группе.
3
2
5
2
3
2
2
15
2
3
Как используется в настоящем описании, термин ʺгалогеналкилʺ относится к алкильной группе, имеющей один или более галогеновых заместителей. Примеры галогеналкильных групп включают, но ими не ограничиваются, CF, CF, CHF, CCl, CHCl, CC, CHCF и тому подобное.
Как используется в настоящем описании, термин ʺарилʺ относится к моноциклическим или полициклическим (например, имеющий 2, 3 или 4 конденсированных кольца) ароматическим углеводородам. В некоторых вариантах осуществления арильные группы имеют от 6 до около 20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления арильные группы имеют от 6 до 10 атомов углерода. Примеры арильных групп включают, но ими не ограничиваются, фенил, нафтил, антраценил, фенантренил, инанил, инденил и тому подобное.
Как используется в настоящем описании, термин ʺциклоалкилʺ относится к неароматическим циклическим углеводородам, включая циклизованные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, которые содержат до 20 атомов углерода, образующих кольцо. Циклоалкильные группы могут включать моно- или полициклические циклические системы, так как конденсированные (fused) циклические системы, мостиковые (bridged) циклические системы, и спиро-циклические системы. В некоторых вариантах осуществления полициклические циклические системы включают 2, 3, или 4 конденсированных кольца. Циклоалкильная группа может содержать от 3 до около 15, от 3 до 10, от 3 до 8, от 3 до 6, от 4 до 6, от 3 до 5, или от 5 до 6 атомов углерода, образующих кольцо. Атомы углерода, образующие кольцо, циклоалкильной группы могут быть необязательно замещены оксо или сульфидо. Примеры циклоалкильных групп включают, но ими не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норборнил, норпинил, норкарнил, адамантил и тому подобное. Также в определение циклоалкила включены группы, которые имеют одно или более ароматических колец, конденсированных с (имеющих общую связь с) циклоалкильным кольцом, например, бензо- или тиенил-производные пентана, пентена, гексана и тому подобное (например, 2,3-дигидро-1H-инден-1-ил, или 1H-инден-2(3H)-один-1-ил).
Как используется в настоящем описании, термин ʺгетероарилʺ относится к ароматическому гетероциклу, имеющему до 20 образующих кольцо атомов и имеющему по меньшей мере один представитель гетероатомного кольца (образующий кольцо атом), такой как сера, кислород или азот. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа имеет по меньшей мере один или более атомов, образующих гетероатомное кольцо, каждый из которых независимо представляет серу, кислород или азот. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа имеет от 1 до около 20 атомов углерода, от 1 до 5, от 1 до 4, от 1 до 3 или от 1 до 2, атомов углерода в качестве образующих кольцо атомов. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа содержит 3 до 14, 3 до 7, или 5 до 6 атомов, образующих кольцо. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа имеет 1-4, 1-3 или 1-2 гетероатома. Гетероарильные группы включают моноциклические и полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных кольца) системы. Примеры гетероарильных групп включают, но ими не ограничиваются, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил (такой как индол-3-ил), пиррил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, бензотиенил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил и тому подобное.
2
Как используется в настоящем описании, термин ʺгетероциклоалкилʺ относится к неароматическим гетероциклам, имеющий до 20 атомов, образующих кольцо, включая циклизованные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, где один или более углеродных атомов, образующих кольцо заменены гетероатомом, таким как атом O, N или S. Гетероциклоалкильные группы могут быть моно или полициклическими (например, конденсированными, связанными мостиком или спиро системами). В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа имеет от 1 до около 20 атомов углерода, или от 3 до около 20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит 3-14, 3-7 или 5-6 образующих кольцо атомов. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа имеет 1-4, 1-3 или 1-2 гетероатомов. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит 0-3 двойные связи. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит 0-2 тройных связей. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, но ими не ограничиваются, морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, 2,3-дигидробензофурил, 1,3-бензодиоксол, бензо-1,4-диоксан, пиперидинил, пирролидинил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил, пирролидин-2-один-3-ил и тому подобное. Кроме того, атомы углерода, образующие кольцо, и гетероатомы гетероциклоалкильных групп могут быть необязательно замещены оксо или сульфидо. Например, атом S, образующее кольцо, может быть замещен 1 или 2 оксо (образуя S(O) или S(О)). В качестве другого примера, атом С, образующий кольцо, может быть замещен оксо (образуя карбонил). Также определение гетероциклоалкила включает группы, которые имеют одно или более ароматических колец, конденсированных с (имеющих общую связь с) неароматическим гетероциклическим кольцом, включая в качестве неограничивающих примеров, пиридинил, тиофенил, фталимидил, нафталимидил и бензо-производные гетероциклов, такие как группы индолен, изоиндолен, 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-5-ил, 5,6-дигидротиено[2,3-c]пиридин-7(4H)-один-5-ил, изоиндолин-1-один-3-ил и 3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-один-3-ил. Образующие кольцо атомы углерода и гетероатомы гетероциклоалкильной группы могут быть необязательно замещены оксо или сульфидо.
Как используется в настоящем описании, термин ʺгалогенʺ относится к галогеновым группам, включая в качестве неограничивающих примеров фтор, хлор, бром и йод.
Как используется в настоящем описании, термин ʺалкоксиʺ относится к группе -O-алкил. Примеры алкоксигрупп включают, но ими не ограничиваются, метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси), трет-бутокси и тому подобное.
”
”
3
Как используется в настоящем описании, термин галогеналкокси относится к -O-галогеналкильной группе. Примером галогеналкоксигруппы является OCF.
2
3
Как используется в настоящем описании, термин ʺалкилтиоʺ относится к группе -S-алкил. Примером алкилтиогруппы является -SCHCH.
1-6
1-6
Как используется в настоящем описании, термин ʺарилалкилʺ относится к Cалкилу, замещенному арилом, и ʺциклоалкилалкилʺ относится к С алкилу, замещенному циклоалкилом.
1-6
1-6
Как используется в настоящем описании, термин ʺгетероарилалкилʺ относится к Cалкильной группе, замещенной гетероарильной группой, и ʺгетероциклоалкилалкилʺ относится к C алкилу, замещенному гетероциклоалкилом.
2
Как используется в настоящем описании, термин ʺаминоʺ относится к NH.
2
3
Как используется в настоящем описании, термин ʺалкиламиноʺ относится к аминогруппе, замещенной алкильной группой. Примером алкиламино является -NHCHCH.
Как используется в настоящем описании, термин ʺариламиноʺ относится к аминогруппе, замещенной арильной группе. Примером алкиламино является -NH(фенил).
2
2
2
Как используется в настоящем описании, термин ʺаминоалкилʺ относится к алкильной группе, замещенной аминогруппой. Примером аминоалкила является -CHCHNH.
2
2
Как используется в настоящем описании, термин ʺаминосульфонилʺ относится к -S(=O)-NH.
2
2
2
Как используется в настоящем описании, термин ʺаминоалкоксиʺ относится к алкоксигруппе, замещенной аминогруппой. Примером аминоалкокси является -OCHCHNH.
2
2
2
Как используется в настоящем описании, термин ʺаминоалкилтиоʺ относится к алкилтиогруппе, замещенной аминогруппой. Примером аминоалкилтио является -SCHCHNH.
2
Как используется в настоящем описании, термин ʺамидиноʺ относится к -C(=NH)NH.
3
1-6
3
”
”
Как используется в настоящем описании, термин ʺациламиноʺ относится к аминогруппе, замещенной ацильной группой (например, -O-C(=O)-H или -O-C(=O)-алкил). Примером ациламино является -NHC(=O)H или -NHC(=O)СН. Термин низший ациламино относится к аминогруппе, замещенной низшей ацильной группой (например, -O-C(=O)-H или -O-C(=O)-Cалкил). Примером низшего ациламино является -NHC(=O)H или -NHC(=O)CH.
2
Как используется в настоящем описании, термин ʺкарбамоилʺ относится к -C(=O)-NH.
Как используется в настоящем описании, термин ʺцианоʺ относится к -CN.
Как используется в настоящем описании, термин ʺдиалкиламиноʺ относится к аминогруппе, замещенной двумя алкильными группами.
2
2
Как используется в настоящем описании, термин ʺдиазаминоʺ относится к -N(NH).
2
Как используется в настоящем описании, термин ʺгуанидиноʺ относится к -NH(=NH)NH.
Как используется в настоящем описании, термин ʺгетероариламиноʺ относится к аминогруппе, замещенной гетероарильной группой. Примером алкиламино является -NH-(2-пиридил).
2
2
2
Как используется в настоящем описании, термин ʺгидроксиалкилʺ или ”гидроксилалкил” относится к алкильной группе, замещенной гидроксильной группой. Примеры гидроксилалкил включают, но ими не ограничиваются, -CHOH и -CHCHOH.
2
Как используется в настоящем описании, термин ʺнитроʺ относится к -NO.
2
Как используется в настоящем описании, термин ʺсемикарбазонʺ относится к =NNHC(=O)NH.
2
Как используется в настоящем описании, термин ʺуреидоʺ относится к -NHC(=O)-NH.
Как используется в настоящем документе, фраза ʺнеобязательно замещенныйʺ обозначает, что замещение является необязательным и, таким образом, включает незамещенные и замещенные атомы и группы. ʺЗамещенныйʺ атом или группа указывает, что любой водород на указанном атоме или группе может быть замещен элементом из указанной заместительной группы, при условии, что нормальная валентность указанного атома или группы не превышен, и что замещение приводит к стабильному соединению. Например, если метильная группа необязательно замещена, то 3 атома водорода на атоме углерода могут быть замещены заместительными группами.
Как используется в настоящем описании, термин ʺсоединениеʺ относится ко всем стереоизомерам, таутомерам и изотопам соединений, описанных в настоящем изобретении.
Как используется в настоящем описании, фраза ʺпо существу выделенныйʺ относится к соединению, которое по меньшей мере частично или по существу отделяют от окружения, в котором он сформирован или обнаружен.
Как используется в настоящем описании, фраза ʺфармацевтически приемлемыеʺ относится к соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые с медицинской точки зрения подходят для использования в контакте с тканями человека и животного.
Как используется в настоящем описании, термин ʺживотноеʺ включает, в качестве неограничивающих примеров, человека и позвоночных, исключая человека, таких как дикие, домашние и сельскохозяйственные животные.
Как используется в настоящем описании, термин ʺконтактированиеʺ относится к объединению указанной группы и системы in vitro или системы in vivo.
Как используется в настоящем описании, термин ʺиндивидʺ или ʺпациентʺ используется взаимозаменяемо и относится к любому животному, включая млекопитающих, таких как мыши, крысы, другие грызуны, кролики, собаки, кошки, свиньи, крупный рогатый скот, овцы, лошади или приматы, включая человека.
Как используется в настоящем описании, фраза ʺтерапевтически эффективное количествоʺ относится к количеству активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает искомый биологический или лечебный ответ в ткани, системе, в организме животного, индивидуума или человека исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом.
1-6
3
4
5
6
В различных местах настоящего описания заместители соединений по изобретению описаны в группах или в диапазонах. В частности подразумевается, что изобретение включает каждый и все индивидуальные подкомбинации членов таких групп и диапазонов. Например, термин ʺC алкилʺ в частности подразумевает отдельное раскрытие метила, этила, C алкила, C алкила, C алкила и C алкила.
1
1
1
2
Для соединения по изобретению, в котором переменная появляется более одного раза, каждая переменная может быть различной группой, выбранной из группы Маркуша, определяющей переменную. Например, когда структура описана как имеющая две группы R, которые одновременно присутствует на одном и том же соединении, то две группы R могут представлять собой разные группы, выбранные из групп Маркуша, определенных для R. В другом примере, если необязательно несколько заместителей обозначены в виде: , то следует понимать, что заместитель R может появляться s раз на кольце, и R может быть отличающейся группой при каждом появлении. Кроме того, в примере, приведенном выше, когда переменная T определена как включающая водороды, например, когда T представляет собой СН, NH и тому подобное, то любой ʺплавающийʺ заместитель, такой как R в указанном выше примере, может замещать водород переменной T, а также водород в любом другом непеременном компоненте кольца.
Также следует понимать, что некоторые признаки изобретения, которые для ясности описаны в отношении разных вариантов осуществления, также могут быть представлены в комбинации в одном варианте осуществления. С другой стороны, различные признаки изобретения, которые для краткости описаны в отношении одного варианта осуществления, также могут быть предоставлены в отдельной или в любой подходящей субкомбинации.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть ассиметричными (например, имеющие один или несколько стереоцентров). Подразумевается, что все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры, входят в объем изобретения, если не указано иного. Соединения по настоящему изобретению, которые содержат асимметрически замещенные атомы углерода, могут быть выделены в оптически активной или рацемической формах. Способы получения оптически активных форм из оптически активных исходных веществ известны в данной области, например, путем разделения рацемической смеси или путем стереоселективного синтеза. Большое число геометрических изомеров олефинов, C=N двойных связей и тому подобное могут присутствовать в соединениях, раскрытых в настоящем документе, и все такие стабильные изомеры рассматриваются в настоящем изобретении. Цис и транс геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению также входят в объем изобретения и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Если соединение способно к стереоизомеризму или геометрическому изомеризму, то его обозначают в структуре или в названии без указания на специфичные R/S или цис/транс конфигурации, следует понимать, что рассматриваются все такие изомеры.
Разделение рацемических смесей соединений можно проводить любым из множества известных в данной области способов, включая, например, фракционную перекристаллизацию, используя хиральную разделяющую кислоту, которая является оптически активной соль-образующей органической кислотой. Подходящие разделяющие агенты для способов фракционной перекристаллизации включают, но ими не ограничиваются, оптически активные кислоты, такие как D- и L-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, и различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты, такие как β-камфарсульфоновая кислота. Другие разделяющие агенты, подходящие для способов фракционной перекристаллизации включают, но ими не ограничиваются, стереоизомерно чистые формы α-метилбензиламина (например, формы S и R, или диастереомерные чистые формы), 2-фенилглицинол, норэфедрин, эфедрин, N-метилэфедрин, циклогексилэтиламин, 1,2-диаминоциклогексан и тому подобное. Разделение рацемических смесей можно также проводить путем элюирования на колонке, наполненной оптически активным разделяющим агентом (например, динитробензоилфенилглицином). Подходящие композиции элюирующего растворителя могут быть определены специалистом в данной области.
Соединения по изобретению также могут включать таутомерные формы. Таутомерные формы образуются в результате замены одинарной связи на соседнюю двойную связь вместе с сопутствующей миграцией протона. Таутомерные формы включают прототропные таутомеры, которые представляет собой изомерные протонированные состояния, имеющие одинаковую эмпирическую формулу и общий заряд. Примеры прототропных таутомеров включают, но ими не ограничиваются, кетон-енольные пары, имидно-амидные-кислотные пары, лактам-лактимные пары, имидно-амидные-кислотные пары, пары енамин-имин и кольцевидные формы, где протон может занимать два или более положений гетероциклической системы, включая, но ими не ограничиваясь, 1Н- и 3H-имидазол, 1Н-, 2H- и 4Н-1,2,4-триазол, 1Н- и 2Н-изоиндол, 1Н- и 2Н-пиразол. Таутомерные формы могут находиться в равновесии или пространственно заперты в одной форме путем соответствующей замены.
Соединения по изобретению также включают гидраты и сольваты, а также безводные и не-сольватированные формы.
Все соединения и фармацевтически приемлемые соли могут быть получены или присутствовать вместе с другими веществами, такими как вода и растворители (например, гидраты и сольваты) или могут быть выделены.
Соединения по изобретению также могут включать все изотопы атомов, возникающие в промежуточных или конечных соединениях. Изотопы включают такие изотопы, в которых атомы имеют одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий.
В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению, или их соли, по существу выделены. Частичное разделение может включать, например, композицию, обогащенную соединением по изобретению. Разделение по существу может включать композиции, содержащие по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 97% или по меньшей мере приблизительно 99% по массе соединения по изобретению, или его соли. Способы выделения соединений и их солей являются обычными в данной области.
Подразумевается, что соединения по изобретению включают соединения со стабильными структурами. Как используется в настоящем описании фразы ʺстабильное соединениеʺ и ʺстабильная структураʺ относятся к соединению, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение до подходящей степени чистоты из реакционной смеси, и включение в состав эффективного терапевтического средства.
”
”
-
-
-
3
3
Настоящее изобретение также включает четвертичные аммонийные соли соединений, описанных в настоящем документе, где соединения имеют одну или более групп третичных аминов. Как используется в настоящем описании фраза четвертичные аммонийные соли относится к производным описанных соединений с одной или более группами третичного амина, где по меньшей мере одна из групп третичного амина в родительском соединении модифицируется путем преобразования группы третичного амина в катион четвертичного аммония посредством алкилирования (и катионы уравновешиваются анионами, такими как Cl, СНСОО и CFCOO), например, метилирования или этилирования.
Настоящее изобретение относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
Х представляет собой О или S;
1
1
9
2
2
R представляет собой прямую или разветвленную цепь C-C алкила, необязательно замещенную одной или несколькими группами -NH или -NH-C(=NH)NH;
Y представляет собой связь или карбонил;
Z представляет собой связь или карбонил;
2
1
9
2
2
R представляет собой водород или прямую или разветвленную цепь C-C алкила, необязательно замещенную одной или несколькими группами -NH или -NH-C(=NH)NH;
2
1
или R представляет собой -Х-R;
3
1
9
1
9
2
2
R представляет собой метилен или , где метилен замещен C-C алкилом с прямой или разветвленной цепью, где C-C алкил с прямой или разветвленной цепью необязательно замещен одной или несколькими группами -NH или -NH-C(=NH)NH;
n равно 2-10; и
m равно 1 или 2.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы II:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где:
Х представляет собой О или S;
Y представляет собой О или S;
1
1
9
2
3
2
2
R представляет собой H или -C(=O)-A, где A представляет собой прямой или разветвленный C-C алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами -NH, -N(CH) или -NH-C(=NH)NH;
2
1
9
2
3
2
2
R представляет собой прямой или разветвленный C-C алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами -NH, -N(CH) или -NH-C(=NH)NH;
3
1
9
2
3
2
2
R представляет собой прямой или разветвленный C-C алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами -NH, -N(CH) или -NH-C(=NH)NH; и
4
1
9
R представляет собой Н, -B, или -C(=O)-O-B, где В представляет собой прямой или разветвленный C-C алкил.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из:
Соединение X,
и , или их фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы III:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где:
2
каждый A независимо представляет собой -C=O, -C=S, или CH;
каждый D независимо представляет собой О или S;
1
1-3
1-3
1-3
каждый R независимо представляет собой водород, Cалкил, Cалкокси, галоген или галогенCалкил;
2
1-3
1-3
1-3
каждый R независимо представляет собой водород, Cалкил, Cалкокси, галоген или галогенCалкил;
3
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо представляет собой водород, Cалкил, Cалкокси, галоген или галогенCалкил; и
4
1-3
1-3
1-3
каждый R независимо представляет собой водород, Cалкил, Cалкокси, галоген или галогенCалкил.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один А представляет собой -C=O. В некоторых вариантах осуществления каждый А представляет собой -C=O.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один D представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления каждый D представляет собой O.
1
1
1
1
1
1-3
1-3
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой водород, метил, этил, метокси, этокси, галоген или галогенCалкил. В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой водород, метил, метокси, галоген или галогенCалкил. В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой водород, метил, или метокси. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один R представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления каждый R представляет собой водород.
2
2
2
2
1-3
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой водород, метил, этил, метокси, этокси, галоген или галогенCалкил. В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой водород, метил, метокси, или галоген. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один R представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления каждый R представляет собой водород.
3
3
3
3
3
3
1-3
1-3
1-3
1-3
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой водород, метил, этил, метокси, этокси, галоген или галогенCалкил. В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой метил, метокси, галоген или галогенCалкил. В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой галоген или галогенCалкил. В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой галогенCалкил. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один R представляет собой трифторметил. В некоторых вариантах осуществления каждый R представляет собой трифторметил.
4
4
4
4
4
1-3
1-3
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой водород, метил, этил, метокси, этокси, или галогенCалкил. В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой водород, метил, метокси, галоген или галогенCалкил. В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой водород, метил, метокси или галоген. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один R представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления каждый R представляет собой водород.
1
2
3
4
1-3
1-3
В некоторых вариантах осуществления каждый A независимо представляет собой -C=O или -C=S; каждый D независимо представляет собой О или S; каждый R независимо представляет собой водород, метил, этил, метокси, этокси, галоген, галогенметил или галогенэтил; каждый R независимо представляет собой водород, метил, метокси, галоген или галогенметил; каждый R независимо представляет собой Cалкил, Cалкокси, галоген или галогеналкил; и каждый R независимо представляет собой водород, метил, этил, метокси, этокси, галоген, галогенметил или галогенэтил.
1
2
3
4
В некоторых вариантах осуществления каждый A независимо представляет собой -C=O или -C=S; каждый D независимо представляет собой О или S; каждый R независимо представляет собой водород, метил, метокси, галоген или галогенметил; каждый R независимо представляет собой водород, галоген или галогенметил; каждый R независимо представляет собой метил, этил, метокси, этокси, галоген, галогенметил, или галогенэтил; и каждый R независимо представляет собой водород, метил, этил, метокси, этокси, галоген, галогенметил или галогенэтил.
1
2
3
4
В некоторых вариантах осуществления каждый А представляет собой -C=O; каждый D представляет собой O; каждый R независимо представляет собой водород, галоген или галогенметил; каждый R независимо представляет собой водород или галоген; каждый R независимо представляет собой метил, метокси, галоген или галогенметил; и каждый R независимо представляет собой водород, метил, метокси, галоген или галогенметил.
1
2
3
4
В некоторых вариантах осуществления каждый А представляет собой -C=O; каждый D представляет собой O; каждый R независимо представляет собой водород или галоген; каждый R независимо представляет собой водород или галоген; каждый R независимо представляет собой метил, галоген или галогенметил; и каждый R независимо представляет собой водород, метил, галоген или галогенметил.
1
2
3
4
В некоторых вариантах осуществления каждый А представляет собой -C=O; каждый D представляет собой O; каждый R независимо представляет собой водород или галоген; каждый R независимо представляет собой водород или галоген; каждый R независимо представляет собой галоген или галогенметил; и каждый R независимо представляет собой водород или галоген.
1
2
3
4
В некоторых вариантах осуществления каждый А представляет собой -C=O; каждый D представляет собой O; каждый R независимо представляет собой водород или галоген; каждый R независимо представляет собой водород или галоген; каждый R независимо представляет собой метил, галоген или галогенметил; и каждый R независимо представляет собой водород, метил, галоген или галогенметил.
1
2
3
4
В некоторых вариантах осуществления каждый А представляет собой -C=O; каждый D представляет собой O; каждый R независимо представляет собой водород или галоген; каждый R независимо представляет собой водород или галоген; каждый R независимо представляет собой галоген или галогенметил; и каждый R независимо представляет собой водород, галоген или галогенметил.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение млекопитающему, при необходимости, терапевтически эффективное количество .
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы IV:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где:
n=1-10;
Х представляет собой О или S;
Y представляет собой О или S;
1
9
Z представляет собой связь, прямой или разветвленный C-C алкил или 1,4-циклогексил;
1
2
1
9
2
3
2
2
R представляет собой NH или NH-A, где A представляет собой прямой или разветвленный C-C алкил, где A необязательно замещен -NH, -N(CH) или -NH-C(=NH)NH;
2
1
9
2
2
3
2
2
R представляет собой прямой или разветвленный C-C алкил, где R необязательно замещен одной или несколькими группами -NH, -N(CH) или -NH-C(=NH)NH;
3
1
9
3
2
3
2
2
R представляет собой прямой или разветвленный C-C алкил, где R необязательно замещен одной или несколькими группами -NH, -N(CH) или -NH-C(=NH)NH;
4
R представляет собой H или .
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из:
и .
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы V:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где:
n равно 2-8;
2
Х представляет собой связь, О или -O-CH-C(=O)-O-,
1
1
9
R представляет собой -A или -O-A, где A представляет собой прямой или разветвленный C-C алкил; и
2
1
9
2
2
3
2
2
R представляет собой прямой или разветвленный C-C алкил, где R необязательно замещен одной или несколькими группами -NH, -N(CH) или -NH-C(=NH)NH.
В некоторых вариантах осуществления n равно 4-8.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из:
и .
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы VI:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
n равно 2-10;
1
R представляет собой H или ;
2
1
9
2
2
3
2
2
R представляет собой прямой или разветвленный C-C алкил, где R необязательно замещен одной или несколькими группами -NH, -N(CH) или -NH-C(=NH)NH;
3
1
9
2
2
3
2
2
R представляет собой прямой или разветвленный С-C алкил, где R необязательно замещен одной или несколькими группами -NH, -N(CH) или -NH-C(=NH)NH;
4
2
2
R представляет собой ОН, NH или , где A представляет собой ОН или NH.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из:
и .
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы VII:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где:
7
8
9
2
Х представляет собой C(R)C(R), C(=O), N(R), O, S, S(=O), или S(=O);
7
8
9
1
8
1
8
3
R, R и R независимо представляют собой H, C-Cалкил, C-Cалкокси, галоген, OH, CF или ароматическую группу;
1
2
1
8
1
8
1
8
R и R независимо представляют собой H, C-Cалкил, C-Cалкокси, галоген, OH, галогенC-Cалкил или CN;
3
4
5
6
R и R независимо представляют собой карбоцикл(R)(R);
5
6
1
8
1
8
3
2
n
2
2
n
2
n
2
2
n
2
каждый R и каждый R независимо представляют собой H, C-Cалкил, C-Cалкокси, галоген, OH, CF, ароматическую группу, гетероцикл, или свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, или -(CH)-NH-(CH)-NH, или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-8; или его фармацевтически приемлемой соли.
9
2
В некоторых вариантах осуществления Х представляет собой N(R), O, S или S(=O). В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH, O или S. В некоторых вариантах осуществления Х представляет собой NH или S.
1
2
1
2
1
2
1
2
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
В некоторых вариантах осуществления R и R независимо представляют собой H, С-Салкил, С-Салкокси, галоген, OH, галогенC-Cалкил или CN. В некоторых вариантах осуществления R и R независимо представляют собой H, С-Салкил, С-Салкокси, галоген или OH. В некоторых вариантах осуществления R и R независимо представляют собой H, C-Cалкил или галоген. В некоторых вариантах осуществления R и R представляют собой H.
3
4
В некоторых вариантах осуществления R и R независимо представляют собой  или , где:
каждый W, Y и Z независимо представляет собой С или N;
10
11
12
каждый A, D, и Q независимо представляет собой C(R)C(R), C(=O), N(R), O или S; и
10
11
12
3
4
3
4
1
8
1
8
3
каждый R, R и R независимо представляет собой H, C-Cалкил, C-Cалкокси, галоген, OH, CF или ароматическую группу. В некоторых вариантах осуществления R и R независимо представляют собой , где каждый W, Y и Z независимо представляют собой С или N. В некоторых вариантах осуществления R и R независимо представляют собой , где каждый W, Y, и Z представляет собой C; или каждый Y и Z представляет собой С и каждый W является N.
5
6
1
8
1
8
3
2
n
2
2
n
2
n
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
n
2
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой H, C-Cалкил, C-Салкокси, галоген, OH, CF, или свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, -(CH)-NH-(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-8; и каждый R независимо представляет собой гетероцикл или свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, -(CH)-NH-(CH)-NH, или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-8.
5
6
1
3
1
3
3
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой H, С-Салкил, С-Салкокси, галоген, OH или CF; и каждый R независимо представляет собой гетероцикл или свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, где каждый n независимо равен 1-8.
5
6
1
3
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой H, С-Салкил, галоген или OH; и каждый R независимо представляет собой гетероцикл или свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, где каждый n независимо равен 1-4.
5
6
1
3
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой H, С-Салкил, галоген или OH; и каждый R независимо представляет собой 6-членный гетероцикл или свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, где каждый n независимо равен 1-3.
5
6
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой H или галоген; и каждый R представляет собой пиперазинил или свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, где каждый n независимо равен 1-3.
5
6
1
3
1
3
3
В некоторых вариантах осуществления каждый R представляет собой пиперазинил; и каждый R независимо представляет собой H, С-Салкил, С-Салкокси, галоген, OH или CF.
5
6
1
3
3
В некоторых вариантах осуществления каждый R представляет собой пиперазинил; и каждый R представляет собой Н, С-Салкил, галоген, OH или CF.
2
2
n
2
1
2
3
4
5
6
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH, O, S или S(=O); R и R представляют собой H; R и R независимо представляют собой  или , где: каждый W, Y, и Z независимо представляет собой С или N; и каждый R и каждый R независимо представляют собой H, гетероцикл или свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, где каждый n независимо равен 1-3.
1
2
3
4
5
6
5
6
2
n
2
1
3
1
3
3
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH, O или S; R и R представляют собой H; R и R представляют собой , где каждый Z и Y представляет собой C, и каждый W представляет собой N; или каждый W, Y и Z представляет собой C; и каждый R независимо представляет собой H или галоген, и каждый R представляет собой пиперазинил или свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, где каждый n независимо равен 1-3; или каждый R представляет собой пиперазинил, и каждый R независимо представляет собой H, С-Салкил, С-Салкокси, галоген, OH, или CF.
1
2
3
4
5
6
5
6
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH, O или S; R и R представляют собой H; R и R представляют собой , где каждый Z и Y представляет собой C, и каждый W представляет собой N; или каждый W, Y и Z представляет собой C; и каждый R представляет собой Н, и каждый R представляет собой пиперазинил или свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, где каждый n независимо равен 1-3; или каждый R представляет собой пиперазинил; и каждый R представляет собой H.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из:
и
или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы VIII:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
Х представляет собой О или S;
каждый Y независимо представляет собой O, S, или N;
1
1
2
n
2
2
n
2
каждый R независимо представляет собой H, 5- или 6-членный гетероцикл или свободное основание или солевую форму -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4; или каждый R независимо представляет собой вместе с Y 5- или 6-членный гетероцикл;
2
3
3
3
каждый R независимо представляет собой H, CF, C(CH), галоген или OH; и
3
2
n
2
2
n
2
каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления Х представляет собой O.
В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой О или S.
1
1
2
n
2
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой 5-членный гетероцикл или свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, где каждый n независимо равен 1-4. В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой 3-пирролил или свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, где каждый n независимо равен 1 или 2.
2
3
3
3
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой CF, С(CH) или галоген.
3
3
2
n
2
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4. В некоторых вариантах осуществления каждый R представляет собой -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n равен 4.
1
2
3
2
n
2
3
3
3
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления Х представляет собой О или S; каждый Y независимо представляет собой О или S; каждый R независимо представляет собой 5-членный гетероцикл или свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, где каждый n независимо равен 1-4; каждый R независимо представляет собой CF или С(CH); и каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4.
1
2
3
2
n
2
3
3
3
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления Х представляет собой О или S; каждый Y представляет собой О или S; каждый R представляет собой 5-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, где каждый n равен 1-4; каждый R представляет собой CF или C(CH); и каждый R представляет собой -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n равен 1-4.
1
2
3
2
n
2
3
3
3
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления Х представляет собой О или S; каждый Y представляет собой О или S; каждый R представляет собой 3-пирролил, или свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, где каждый n равен 2; каждый R представляет собой CF или С(CH); и каждый R представляет собой -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n равен 4.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из:
и
или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы IX:
Q-X-Z-X-QIX
или его фармацевтически приемлемой соли,
где
Z представляет собой
или фенил;
2
b
2
каждый Q независимо представляет собой  или -C(=O)-(CH)-NH-C(=NH)-NH, где каждый b независимо равен 1-4;
каждый X независимо представляет собой O, S или N;
3
3
3
каждый R’ независимо представляет собой H, CF, C(CH), галоген или OH;
3
2
2
r
2
2
2
w
2
каждый R независимо представляет собой H, -NH-R, -(CH)-NH, -NH, -NH-(CH)-NH или , где каждый r независимо равен 1 или 2, каждый w независимо равен 1-3, и каждый у независимо равен 1 или 2;
2
2
n
2
2
n
2
каждый R независимо представляет собой H, или свободное основание или солевую форму -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4;
4
2
2
каждый R независимо представляет собой H, -NH-C(=O)-(CH)P-NH-C(=NH)-NH или , где каждый p независимо равен 1-6, и каждый q независимо равен 1 или 2; и
5
3
каждый R независимо представляет собой H или CF;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления каждый Q независимо представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления каждый Х представляет собой O.
1
1
3
3
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой H, CF или галоген. В некоторых вариантах осуществления каждый R представляет собой CF.
3
2
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой -NH-R.
2
2
2
4
5
2
n
2
2
n
2
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой H, или свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, где каждый n независимо равен 1-4. В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, где каждый n независимо равен 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления каждый R представляет собой свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, где каждый n равен 2. В некоторых вариантах осуществления каждый R и каждый R представляет собой H.
1
3
2
2
4
5
3
3
3
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой ; каждый Q независимо представляет собой ; каждый Х представляет собой О или S; каждый R независимо представляет собой CF, C(CH) или галоген; каждый R независимо представляет собой -NH-R; каждый R независимо представляет собой H, или свободное основание или солевую форму -(CH)NH, где каждый n независимо равен 1-4; и каждый R и каждый R представляет собой H.
1
3
2
2
4
5
3
3
3
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой ; каждый Q независимо представляет собой ; каждый Х представляет собой О; каждый R представляет собой -CF, С(CH)или галоген; каждый R независимо представляет собой -NH-R; каждый R независимо представляет собой свободное основание или солевую форму -(CH)NH, где каждый n независимо равен 1 или 2; и каждый R и каждый R представляет собой H.
1
3
2
2
4
5
3
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой ; каждый Q независимо представляет собой ; каждый Х представляет собой О; каждый R представляет собой -CF или галоген; каждый R независимо представляет собой -NH-R; каждый R независимо представляет собой свободное основание или солевую форму -(CH)NH, где каждый n равен 2; и каждый R и каждый R представляет собой H.
1
3
4
5
3
2
р
2
3
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой ; каждый Q независимо представляет собой ; каждый Х независимо представляет собой О или S; каждый R независимо представляет собой Н или -CF; каждый R представляет собой H; каждый R независимо представляет собой H или -NH-C(=O)-(CH)-NH-C(=NH)-NH, где каждый p независимо равен 3 или 4; и каждый R независимо представляет собой H или CF.
2
b
2
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой ; каждый Q независимо представляет собой -C(=O)-(CH)-NH-C(=NH)-NH, где каждый b независимо представляет собой 3 или 4; и каждый Х представляет собой N.
1
3
4
5
3
2
r
2
2
2
2
3
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой ; каждый Q независимо представляет собой ; каждый Х представляет собой О или S; каждый R независимо представляет собой H или CF; каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH, -NH, -NH-(CH)W-NH или , где каждый r независимо равен 1 или 2, каждый w независимо представляет собой 1-3, и каждый y независимо представляет собой 1 или 2; каждый Rпредставляет собой Н; и каждый Rпредставляет собой Н или CF.
1
3
4
5
3
3
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой  или фенил; каждый Q независимо представляет собой ; каждый Х представляет собой О или S; каждый R независимо представляет собой H или CF; каждый R независимо представляет собой Н; каждый R независимо представляет собой , где каждый q независимо равен 1 или 2; и каждый Rпредставляет собой Н или CF.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из:
и
или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы X:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где:
G представляет собой  или ;
каждый X независимо представляет собой О или S;
1
2
n
2
2
n
2
каждый R независимо представляет собой  или свободное основание или солевую форму -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4;
2
1
8
2
n
2
2
n
2
каждый R независимо представляет собой H, C-Cалкил или свободное основание или солевую форму -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4;
3
3
3
3
каждый R независимо представляет собой H, CF, C(CH), галоген или OH; и
4
2
n
2
2
n
2
каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой  и каждый Х представляет собой S.
1
1
1
2
n
2
2
n
2
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, где каждый n независимо равен 1-4. В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, где каждый n независимо равен 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления каждый R представляет собой свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, где каждый n равен 2.
2
2
2
2
1
3
2
n
2
1
3
2
n
2
2
n
2
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой C-Cалкил или свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, где n равно 1-4. В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой С-Салкил или свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, где каждый n независимо равен 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой метил или свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, где каждый n независимо равен 2. В некоторых вариантах осуществления каждый R представляет собой метил или свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, где каждый n равен 2.
3
3
3
3
3
3
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой CF, С(СН) или галоген. В некоторых вариантах осуществления каждый R представляет собой CF.
4
4
2
n
2
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4. В некоторых вариантах осуществления каждый R представляет собой -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n равен 4.
1
2
3
4
2
n
2
1
8
2
n
2
3
3
3
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой ; каждый Х представляет собой S; каждый R независимо представляет собой свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, где каждый n независимо равен 1 или 2; каждый R независимо представляет собой C-Cалкил или свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, где каждый n независимо равен 1 или 2; каждый R независимо представляет собой CF, С(CH) или галоген; и каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 3 или 4.
1
2
3
4
2
n
2
1
3
2
n
2
3
3
3
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой ; каждый Х представляет собой S; каждый R независимо представляет собой свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, где каждый n независимо равен 1 или 2; каждый R независимо представляет собой C-Cалкил или свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, где каждый n независимо равен 2; каждый R независимо представляет собой CF или С(CH); и каждый R представляет собой -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n равен 3 или 4.
1
2
3
4
2
n
2
2
n
2
3
3
3
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой ; каждый Х представляет собой S; каждый R независимо представляет собой свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, где каждый n независимо равен 2; каждый R независимо представляет собой метил или свободное основание или солевую форму -(CH)-NH, где каждый n независимо равен 2; каждый R независимо представляет собой CF или С(CH); и каждый R представляет собой -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n равен 4.
1
3
4
2
n
2
2
n
2
3
2
n
2
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой ; каждый Х независимо представляет собой О или S; каждый R независимо представляет собой свободное основание или солевую форму -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4; каждый R независимо представляет собой Н или CF; и каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4.
1
3
4
3
2
n
2
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой ; каждый Х независимо представляет собой О или S; каждый R представляет собой ; каждый R независимо представляет собой Н или CF; и каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из:
и
Соединение Y,
или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, используемое для лечения и/или профилактики мукозита, не является соединением Y.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XI:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где:
2
каждый X независимо представляет собой O, S или S(=O);
1
4
4
2
n
2
2
n
2
2
n
1
3
2
р
2
каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH, -(CH)-NH-C(=NH)NH или -(CH)-NH-C(=O)-R, где каждый n независимо равен 1-4, и каждый R независимо представляет собой H, С-Салкил или -(CH)-NH, где каждый p независимо равен 1 или 2;
2
3
3
3
каждый R независимо представляет собой H, галоген, CF или С(CH); и
2
1
3
3
1
2
5
5
2
n
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
каждый V представляет собой Н, и каждый V независимо представляет собой -N-C(=O)-R, где каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4; или каждый V представляет собой H и каждый V независимо представляет собой -S-R, где каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4; или их фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления каждый Х представляет собой S.
1
4
4
1
4
4
1
1
2
n
2
2
n
2
2
n
2
n
2
2
n
2
2
n
2
n
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH, -(CH)-NH-C(=NH)NH) или -(CH)-NH-C(=O)-R, где каждый n независимо равен 1 или 2, и каждый R независимо представляет собой H или метил. В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH, -(CH)-NH-C(=NH)NH или -(CH)-NH-C(=O)-R, где каждый n равен 2 и каждый R представляет собой H. В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n равен 2. В некоторых вариантах осуществления каждый R представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n равен 2.
2
2
3
3
3
3
3
3
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой H, Br, F, Cl, CF или С(CH). В некоторых вариантах осуществления каждый R представляет собой Br, F, Cl, CF или С(CH).
2
1
3
3
2
1
3
3
2
1
3
3
2
1
3
3
2
n
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления каждый V представляет собой H, и каждый V независимо представляет собой -N-C(=O)-R, где каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4. В некоторых вариантах осуществления каждый V представляет собой H, и каждый V независимо представляет собой -N-C(=O)-R, где каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления каждый V представляет собой H, и каждый V независимо представляет собой -N-C(=O)-R, где каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n равен 2. В некоторых вариантах осуществления каждый V представляет собой H, и каждый V представляет собой -N-C(=O)-R, где каждый R представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где n равно 2.
1
2
5
5
1
2
5
5
1
2
5
5
1
2
5
5
2
n
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления каждый V представляет собой H, и каждый V независимо представляет собой -S-R, где каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4. В некоторых вариантах осуществления каждый V представляет собой H, и каждый V независимо представляет собой -S-R, где каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n равен 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления каждый V представляет собой H и каждый V независимо представляет собой -S-R, где каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n равен 2. В некоторых вариантах осуществления каждый V представляет собой H, и каждый V представляет собой -S-R, где каждый R представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n равен 2.
1
2
1
2
5
5
2
n
2
2
n
2
3
3
3
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления каждый Х представляет собой S; каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4; каждый R независимо представляет собой галоген, CF или C(CH); и каждый V представляет собой H, и каждый V независимо представляет собой -S-R, где каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH, где каждый n независимо равен 1-4.
1
2
1
2
5
5
2
n
2
3
3
3
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления каждый Х представляет собой S; каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH, где каждый n независимо равен 1 или 2; каждый R независимо представляет собой CF или С(CH); и каждый V представляет собой H и каждый V независимо представляет собой -S-R, где каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH, где каждый n независимо равен 1 или 2.
1
2
1
2
5
5
2
n
2
3
3
3
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления каждый Х представляет собой S; каждый R представляет собой -(CH)-NH, где каждый n равен 1 или 2; каждый R независимо представляет собой CF или C(CH); и каждый V представляет собой H, и каждый V представляет собой -S-R, где каждый R представляет собой -(CH)-NH, где каждый n равен 1 или 2.
1
4
4
2
2
1
3
3
2
n
2
2
n
2
2
n
3
3
3
2
n
2
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления каждый Х представляет собой О или S; каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH, -(CH)-NH-C(=NH)NH или -(CH)-NH-C(=O)-R, где каждый n независимо равен 1-4, и каждый R независимо представляет собой H или метил; каждый R независимо представляет собой галоген, CF, или C(CH); и каждый V представляет собой Н, и каждый V независимо представляет собой -N-C(=O)-R, где каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4.
1
4
2
2
1
3
3
2
n
2
n
2
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления каждый Х представляет собой S; каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH-C(=O)-R, где каждый n независимо равен 1 или 2, и каждый R независимо представляет собой H или метил; каждый R независимо представляет собой галоген; и каждый V представляет собой Н, и каждый V представляет собой -N-C(=O)-R, где каждый R представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n равен 4.
1
2
2
1
3
3
2
n
2
2
n
2
3
3
3
2
n
2
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления каждый Х представляет собой О или S; каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4; каждый R независимо представляет собой галоген, CF или C(CH); и каждый V представляет собой Н, и каждый V независимо представляет собой -N-C(=O)-R, где каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4.
1
2
2
1
3
3
2
n
2
2
n
2
3
3
3
2
n
2
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления каждый Х представляет собой О или S; каждый R представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n равен 1 или 2; каждый R представляет собой галоген, CF или C(CH); и каждый V представляет собой Н, и каждый V представляет собой -N-C(=O)-R, где каждый R представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n равен 3 или 4.
2
2
n
2
2
n
2
р
2
3
2
n
2
2
n
2
1
4
4
2
2
1
3
3
В некоторых вариантах осуществления каждый X независимо представляет собой S или S(=O); каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=O)-R, где каждый n независимо равен 1 или 2, и каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH, где каждый p независимо равен 1 или 2; каждый R независимо представляет собой галоген или CF; и каждый V представляет собой Н, и каждый V независимо представляет собой -N-C(=O)-R, где каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 3 или 4.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из:
Соединение Z (Соединение 6),
и
или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, использованное для лечения и/или профилактики мукозита, не является соединением Z.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XII:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где:
каждый Y независимо представляет собой O, S или NH;
1
2
n
2
2
n
2
каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4; и
2
3
3
3
каждый R независимо представляет собой H, галоген, CF или С(CH); или их фармацевтически приемлем соль.
В некоторых вариантах осуществления каждый Y независимо представляет собой O или S. В некоторых вариантах осуществления каждый Y представляет собой О или S.
1
1
2
n
2
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH, где каждый n независимо равен 2-4. В некоторых вариантах осуществления каждый R представляет собой -(CH)-NH, где каждый n равен 2-4.
2
2
3
3
3
3
3
3
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой галоген, CF или С(CH). В некоторых вариантах осуществления каждый R представляет собой галоген, CF или C(CH).
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, которое представляет собой:
или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XIII:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где:
1
1
8
1
8
3
каждый R независимо представляет собой H, C-Cалкил, C-Cалкокси, галоген, OH, CF или CN;
2
2
n
2
2
n
2
каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH или -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4;
или его фармацевтически приемлемой соли.
1
1
1
1
1
8
3
1
3
3
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой C-Cалкил, галоген, OH, CF или CN. В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой C-Cалкил, галоген, CF или CN. В некоторых вариантах осуществления каждый R представляет собой метил или галоген. В некоторых вариантах осуществления каждый R представляет собой Br, F или Cl.
2
2
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4. В некоторых вариантах осуществления каждый R представляет собой -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n равен 1-4. В некоторых вариантах осуществления каждый R представляет собой -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n равен 1 или 2.
1
2
1
8
3
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой C-Cалкил, галоген, OH, CF или CN; и каждый R независимо представляет собой -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4.
1
2
1
3
3
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой С-Салкил, галоген, CF или CN; и каждый R представляет собой -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n равен 1-4.
1
2
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления каждый R представляет собой метил или галоген; и каждый R представляет собой -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n равен 1 или 2.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, которое представляет собой:
или
или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XIV:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
D представляет собой  или ;
2
n
2
каждый В независимо представляет собой -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4,  или ; и
каждый X независимо представляет собой О или S;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления D представляет собой .
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления каждый В независимо представляет собой -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 1-4.
В некоторых вариантах осуществления каждый Х представляет собой S.
2
n
2
В некоторых вариантах осуществления D представляет собой ; и каждый В независимо представляет собой -(CH)-NH-C(=NH)NH, где каждый n независимо равен 3 или 4, или ; и каждый Х представляет собой S.
В некоторых вариантах осуществления D представляет собой ; каждый В независимо представляет собой ; и каждый X независимо представляет собой О или S.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, которое представляет собой:
и
или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XV:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где:
1
1-10
R представляет собой H или C алкил;
2
1-10
R представляет собой H или C алкил; и
m равно 1 или 2.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XVI:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
1
1-8
R представляет собой H или С алкил; и
2
1-8
R представляет собой H или С алкил.
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1-8
1-8
2-7
3-7
3-6
3-7
3-6
1-4
В некоторых вариантах осуществления каждый R и R независимо представляет собой H или С алкил. В некоторых вариантах осуществления каждый R и R независимо представляет собой С алкил, C алкил, C алкил или C алкил. В некоторых вариантах осуществления каждый R и R независимо представляет собой 2-метилпропан-2-ил, пропан-2-ил, 2-метилбутан-2-ил, 2,3-диметилбутан-2-ил или 2,3,3-триметилбутан-2-ил. В некоторых вариантах осуществления каждый R и R независимо представляет собой разветвленный C алкил или разветвленный C алкил. В некоторых вариантах осуществления каждый R и R независимо представляет собой H или С алкил. В некоторых вариантах осуществления R и R каждый независимо, H, метил, этил, пропан-1-ил, пропан-2-ил, бутан-1-ил, бутан-2-ил или 2-метилпропан-2-ил. В некоторых вариантах осуществления R и R каждый независимо представляет собой H, метил или этил. В некоторых вариантах осуществления R и R одинаковы. В некоторых вариантах осуществления R и R различны. В некоторых вариантах осуществления каждый R и R представляет собой 2-метилпропан-2-ил.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XVII:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где:
1
1-8
R представляет собой H или C алкил; и
2
1-8
R представляет собой H или С алкил.
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1-8
1-8
2-7
3-7
3-6
3-7
3-6
1-4
В некоторых вариантах осуществления каждый R и R независимо представляет собой H или C алкил. В некоторых вариантах осуществления каждый R и R независимо представляет собой C алкил, C алкил, C алкил или С алкил. В некоторых вариантах осуществления каждый R и R независимо представляет собой пропан-2-ил, 2-метилпропан-2-ил, 2-метилбутан-2-ил, 2,3-диметилбутан-2-ил или 2,3,3-триметилбутан-2-ил. В некоторых вариантах осуществления каждый R и R независимо представляет собой разветвленный C алкил или разветвленный С алкил. В некоторых вариантах осуществления каждый R и R независимо представляет собой H или C алкил. В некоторых вариантах осуществления R и R каждый независимо представляет собой H, метил, этил, пропан-1-ил, пропан-2-ил, бутан-1-ил, бутан-2-ил или 2-метилпропан-2-ил. В некоторых вариантах осуществления R и R каждый независимо представляет собой H, метил, или этил. В некоторых вариантах осуществления R и R одинаковы. В некоторых вариантах осуществления R и R различны. В некоторых вариантах осуществления каждый R и R представляет собой 2-метилпропан-2-ил.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, которое представляет собой:
и
или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XVIII:
1
2
1
2
m
R-[-X-A-Y-X-A-Y-]-RXVIII
или его фармацевтически приемлемой соли,
где:
8
8
8
каждый X независимо представляет собой NR, -N(R)N(R)-, O, или S;
a
b
каждый Y независимо представляет собой C=O, C=S, О=S=O, -C(=O)C(=O)- или -CRR-;
a
b
R и R каждый независимо представляет собой водород, группу PL или группу NPL;
8
каждый R независимо представляет собой водород или алкил;
1
2
1
2
A и A каждый независимо представляет собой необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, где A и А независимо необязательно замещены одной или несколькими группами PL, одной или несколькими группами NPL, или сочетанием одной или нескольких групп PL и одной или нескольких групп NPL; или
1
2
3
8
2
q
1
2
каждый A независимо представляет собой необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, и каждый A представляет собой C-C циклоалкил или -(CH)-, где q равен 1-7, где A и А независимо необязательно замещены одной или несколькими группами PL, одной или несколькими группами NPL, или сочетанием одной или нескольких групп PL и одной или нескольких групп NPL; или
2
1
3
8
2
q
1
2
каждый A необязательно замещен ариленом или необязательно замещенный гетероарилен, и каждый A представляет собой C-C циклоалкил или -(CH)-, где q равен 1-7, где каждый A и A независимо необязательно замещен одной или несколькими группами PL, одной или несколькими группами NPL, или сочетанием одной или нескольких групп PL и одной или нескольких групп NPL;
1
2
11
11
1
R представляет собой водород, группу PL или группу NPL, и R представляет собой -X-A-Y-R, где R представляет собой водород, группу PL или группу NPL; или
1
2
R и R каждый независимо представляет собой водород, группу PL или группу NPL; или
1
2
R и R вместе представляет собой одинарную связь; или
1
12
12
2
2
R представляет собой -Y-A-X-R, где R представляет собой водород, группу PL или группу NPL, и R представляет собой водород, группу PL или группу NPL;
4
3’
NPL
NPL
3”
4’
2
q1NPL
q2NPL
каждая группа NPL независимо представляет собой -B(OR) или -(NR)-U-LK-(NR)-R, где:
3
3’
3”
каждый R, R и R независимо представляет собой водород, алкил или алкокси;
4
4’
каждый R и R независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил или гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галоген или галогеналкил;
NPL
3
3
3
3
3
3
3
3
2
2
2
каждый U независимо отсутствует или представляет собой O, S, S(=O), S(=O), NR, -C(=O)-, -C(=O)-NR-, -C(=O)-N=N-NR-, -C(=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -S-C=N-, или -C(=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать обе возможные ориентации;
NPL
2
pNPL
2-8
2
pNPL
2-8
каждый LK независимо представляет собой -(CH)- или C алкениленил, где каждый -(CH) и C алкениленил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, гидроксил, аминоалкил, гидроксилалкил или алкил; каждый pNPL независимо представляет собой целое число 0-8;
q1NPL и q2NPL каждый независимо представляет собой 0, 1 или 2;
5
PL
PL
5”
q1NPL
q2PL
каждый PL групп независимо представляет собой галоген, гидроксиэтоксиметил, метоксиэтоксиметил, полиоксиэтилен, или -(NR’)-U-LK-(NR)-V, где:
5
5’
5”
R, R, и R каждый независимо представляет собой водород, алкил или алкокси;
PL
5
5
5
5
5
5
5
5
2
2
2
каждый U независимо отсутствует или представляет собой O, S, S(=O), S(=O), NR, -C(=O)-, -C(=O)-NR-, -C(=O)-N=N-NR-, -C(=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -S-C=N-, или -C(=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать одну из двух возможных ориентаций;
2
p
2
2
p
2
2
p
2
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
c
d
e
c
d
e
каждый V независимо представляет собой нитро, циано, амино, галоген, гидрокси, алкокси, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -C(=O)NH(CH)NH, где p равно 1-5, -C(=O)NH(CH)NHC(=NH)NH, где p равно 1-5, -C(=O)NH(CH)NHC(=O)NH, где p равно 1-5, -NHC(=O)-алкил, -N(CHCHNH), диазамино, амидино, гуанидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, NRR, семикарбазон, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждый арил и циклоалкил замещен одним или несколькими заместителями, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где каждый заместитель арила, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила независимо представляет собой нитро, циано, амино, галоген, гидрокси, алкокси, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), диазамино, амидино, гуанидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, NRR, семикарбазон, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил;
c
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
каждый R независимо представляет собой C алкил, C галогеналкил, C алкенил, C алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, каждый независимо замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой OH, амино, галоген, C алкил, C галогеналкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил;
d
e
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
R и R независимо представляют собой H, C алкил, C галогеналкил, C алкенил, C алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, где каждый C алкил, C галогеналкил, C алкенил, C алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил и гетероциклоалкилалкил необязательно замещен OH, амино, галогеном, C алкилом, C галогеналкилом, C галогеналкилом, арилом, арилалкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, циклоалкилом или гетероциклоалкилом;
d
e
или R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный гетероциклоалкил;
PL
2
pPL
2-8
2
pNPL
2-8
каждый LK независимо представляет собой -(CH)- или C алкениленил, где каждый -(CH)- и C алкениленил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, гидроксил, аминоалкил, гидроксилалкил или алкил;
каждый pPL независимо представляет собой целое число от 0-8;
каждый q1PL и q2PL независимо представляет собой 0, 1 или 2; и
m равно целому числу от 1 до около 20.
8
2
1
3
8
2
q
1
2
В некоторых вариантах осуществления каждый X независимо представляет собой NR; каждый Y представляет собой C=O; и каждый A необязательно замещен ариленом или необязательно замещенный гетероарилен, и каждый A представляет собой C-C циклоалкил или -(CH)-, где q равно 1-7, где каждый A и A независимо необязательно замещены одной или несколькими группами PL, одной или несколькими группами NPL, или сочетанием одной или нескольких групп PL и одной или нескольких групп NPL.
2
1
2
1
2
В некоторых вариантах осуществления каждый A необязательно представляет собой замещенный фенил, и каждый A представляет собой -(CH)-, где каждый A и A независимо необязательно замещен одной или несколькими группами PL, одной или несколькими группами NPL, или сочетанием одной или нескольких групп PL и одной или нескольких групп NPL.
3’
NPL
NPL
3”
4’
3
3’
3”
4
4’
q1NPL
q2NPL
В некоторых вариантах осуществления каждая группа NPL независимо представляет собой -(NR)-U-LK-(NR)-R, где: каждый R, R и R независимо представляет собой водород, алкил или алкокси; и каждый R и R независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, или гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галоген или галогеналкил.
4
4’
4’
4
4’
2
В некоторых вариантах осуществления каждая группа NPL независимо представляет собой -B(OR), R или OR, и каждый R и R независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или арил, каждый необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галоген или галогеналкил.
4’
4’
4’
В некоторых вариантах осуществления каждая группа NPL независимо представляет собой R или OR, и каждый R независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или арил, каждый необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галоген или галогеналкил.
В некоторых вариантах осуществления каждая группа NPL независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, или алкокси, каждый необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галоген или галогеналкил. В некоторых вариантах осуществления каждая группа NPL независимо представляет собой алкил, галогеналкил, алкокси, или галогеналкокси.
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
c
d
e
c
d
e
В некоторых вариантах осуществления каждый V независимо представляет собой нитро, циано, амино, гидрокси, алкокси, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), диазамино, амидино, гуанидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, NRR, семикарбазон, арил, гетероциклоалкил или гетероарил, где арил замещен одним или несколькими заместителями, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где каждый заместитель арила, гетероциклоалкила и гетероарила независимо представляет собой нитро, циано, амино, гидрокси, алкокси, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), диазамино, амидино, гуанидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, NRR, семикарбазон, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино, или бензилоксикарбонил.
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
c
d
e
В некоторых вариантах осуществления каждый V независимо представляет собой гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, NRR, замещенную арильную группу, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен еще одним заместителем, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, амино, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино, или бензилоксикарбонил; и где замещенная арильная группа замещена одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино, или бензилоксикарбонил.
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
c
d
e
В некоторых вариантах осуществления каждый V независимо представляет собой гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, NRR, замещенную арильную группу, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил; и где замещенная арильная группа замещена одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил.
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
d
e
В некоторых вариантах осуществления каждый V независимо представляет собой гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, NRR, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, амино, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил.
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
d
e
В некоторых вариантах осуществления каждый V независимо представляет собой гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, NRR, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино, или бензилоксикарбонил.
c
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления каждый V независимо представляет собой гидрокси, амино, алкиламино, ариламино, гетероариламино, уреидо, гуанидино, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, 3-8-членный гетероциклоалкил, 5-10-членный гетероарил, или 6-10-членный замещенный арил, где замещенный арил замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой OH, амино, гидроксилалкил или аминоалкил, и где каждый 3-8-членный гетероциклоалкил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, амино, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил.
c
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления каждый V независимо представляет собой гидрокси, амино, алкиламино, ариламино, гетероариламино, уреидо, гуанидино, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, 3-8-членный гетероциклоалкил, 5-10-членный гетероарил или 6-10-членный замещенный арил, где замещенный арил замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой OH, амино, гидроксилалкил или аминоалкил.
c
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления каждый V независимо представляет собой амино, гетероариламино, уреидо, гуанидино, карбамоил, C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино, азепанил, азоканил, тетразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, имидазолил, пиридинил, индолил или замещенный фенил, где замещенный фенил замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой OH или амино.
2
p
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления каждый V независимо представляет собой амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино, или бензилоксикарбонил.
2
p
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления каждый V независимо представляет собой амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, пирродинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-метилпиперазинил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или индолил. В некоторых вариантах осуществления каждый V независимо представляет собой амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо или индолил.
5’
PL
5”
q1NPL
2
pPL
q2PL
В некоторых вариантах осуществления каждая группа PL независимо представляет собой галоген, гидроксиэтоксиметил, метоксиэтоксиметил, полиоксиэтилен или -(NR)-U-(CH)-(NR)-V.
2
pPL
2
pPL
2
pPL
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
c
d
e
В некоторых вариантах осуществления каждый PL групп независимо представляет собой галоген, -(CH)-V, О-(CH)-V, и S-(CH)-V; каждый pPL представляет собой целое число от 0 до 5; и каждый V независимо представляет собой гидрокси, амино, галоген, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, NRR, замещенную арильную группу, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, галоген, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино, или бензилоксикарбонил; и где замещенная арильная группа замещена одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, галоген, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил.
2
pPL
2
pPL
2
pPL
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
d
e
В некоторых вариантах осуществления каждый PL групп независимо представляет собой галоген, -(CH)-V, О-(CH)-V, и S-(CH)-V; каждый pPL представляет собой целое число от 0 до 5; и каждый V независимо представляет собой гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, NRR, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, галоген, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино, или бензилоксикарбонил.
4
4’
4’
4
4’
c
d
e
2
2
pPL
2
pPL
2
pPL
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления каждая группа NPL независимо представляет собой -B(OR), R, или OR, R и R каждый независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или арил, каждый необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галоген или галогеналкил; каждый PL групп независимо представляет собой галоген, -(CH)-V, О-(CH)-V, или S-(CH)-V; каждый pPL равен целому числу от 0 до 5; и каждый V независимо представляет собой гидрокси, амино, галоген, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, NRR, замещенную арильную группу, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, галоген, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино, или бензилоксикарбонил; и где замещенная арильная группа замещена одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, галоген, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил.
4’
4’
4
4’
d
e
2
pPL
2
pPL
2
pPL
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления каждая группа NPL независимо представляет собой R или OR, каждый R и R независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или арил, каждый необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галоген или галогеналкил; каждый PL групп независимо представляет собой галоген, -(CH)-V, О-(CH)-V, или S-(CH)-V; каждый pPL равен целому числу от 0 до 5; и каждый V независимо представляет собой гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, NRR, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, галоген, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил.
2
2
pPL
2
pPL
1
2
2
pPL
4
В некоторых вариантах осуществления каждый A представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой OR, галоген, О-(CH)-V или S-(CH)-V; и каждый A представляет собой -(CH)-группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил или -(CH)-V.
2
2
pPL
1
2
3
2
pPL
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
c
d
e
В некоторых вариантах осуществления каждый A представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой O-алкил, галоген или О-(CH)-V, где pPL равно целому числу от 1 до 5; каждый A представляет собой -(CH)-группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой CH или -(CH)-V, где pPL равно целому числу от 1 до 5; и каждый V независимо представляет собой гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, NRR, замещенную арильную группу, замещенную циклоалкильную группу, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, галоген, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил; и где каждая замещенная арильная группа и замещенная циклоалкильная группа замещена одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, галоген, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил.
2
2
pPL
1
2
3
2
pPL
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
c
d
e
В некоторых вариантах осуществления каждый A представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой O-алкил, галоген или О-(CH)-V, где pPL равен целому числу от 1 до 5; каждый A представляет собой -(CH)-группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой CH или -(CH)-V, где pPL представляет собой целое число от 1 до 5; и каждый V независимо представляет собой гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, NRR, замещенную арильную группу, замещенную циклоалкильную группу, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, галоген, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил; и где каждая замещенная арилая группа и замещенная циклоалкильная группа замещена одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил.
2
2
pPL
1
2
3
2
pPL
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
c
d
e
В некоторых вариантах осуществления каждый A представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой O-алкил, галоген или О-(CH)-V, где pPL равно целому числу от 1 до 5; каждый A представляет собой -(CH)-группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой CH или -(CH)-V, где pPL равно целому числу от 1 до 5; и каждый V независимо представляет собой гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где р равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, NRR, замещенную арильную группу, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, галоген, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил; и где замещенная арильная группа замещена одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино, или бензилоксикарбонил.
2
3
2
2
1
2
3
2
2
2
2
3
2
4
2
5
2
2
2
c
В некоторых вариантах осуществления каждый A представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой О-(CH); галоген или О-(CH)-V; каждый A представляет собой -(CH)-группу, необязательно замещенную одним заместителем, где каждый заместитель независимо представляет собой CH, (CH)-V, (CH)-V, (CH)-V, -(CH)-V или -(CH)-V; и каждый V независимо представляет собой гидрокси, амино, алкиламино, ариламино, гетероариламино, уреидо, гуанидино, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, 3-8-членный гетероциклоалкил, 5-10-членный гетероарил или 6-10-членный замещенный арил, где замещенный арил замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой OH, амино, гидроксилалкил или аминоалкил.
2
3
2
2
1
2
3
2
2
3
2
4
2
5
2
2
2
c
В некоторых вариантах осуществления каждый A представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой О-(CH), галоген или О-(CH)-V; каждый A представляет собой -(CH)-группу, необязательно замещенную одним заместителем, где каждый заместитель независимо представляет собой CH, (CH)-V, (CH)-V, -(CH)-V и -(CH)-V; и каждый V независимо представляет собой гидроксил, амино, гетероариламино, уреидо, гуанидино, карбамоил, C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино, азепанил, азоканил, тетразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, имидазолил, пиридинил, индолил, или замещенный фенил, где замещенный фенил замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой OH или амино.
2
3
2
2
1
2
2
2
3
2
4
2
5
В некоторых вариантах осуществления каждый A представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой О-(CH), галоген или О-(CH)-V; каждый A представляет собой -(CH)-группу, необязательно замещенную одним заместителем, где каждый заместитель независимо представляет собой (CH)-V, (CH)-V, -(CH)-V, и -(CH)-V; и каждый V независимо представляет собой гидроксил, амино, уреидо, гуанидино, карбамоил или индолил.
2
3
2
2
1
2
2
2
3
2
4
2
5
В некоторых вариантах осуществления каждый A представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой О-(CH), галоген или О-(CH)-V; каждый A представляет собой -(CH)-группу, необязательно замещенную одним заместителем, где каждый заместитель независимо представляет собой (CH)-V, (CH)-V, -(CH)-V и -(CH)-V; и каждый V независимо представляет собой амино, уреидо, гуанидино, карбамоил или индолил.
2
3
2
2
1
2
3
2
2
2
2
3
2
4
2
5
2
2
2
1
2
2
2
2
2
3
2
4
2
5
c
1
1
1
1
1
1
В некоторых вариантах осуществления каждый A представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой О-(CH), галоген или О-(CH)-V; каждый A представляет собой -(CH)-группу, необязательно замещенную одним заместителем, где каждый заместитель независимо представляет собой CH, -(CH)-V, -(CH)-V, -(CH)-V, -(CH)-V, или -(CH)-V; каждый V независимо представляет собой гидроксил, амино, гетероариламино, уреидо, гуанидино, карбамоил, C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино, азепанил, азоканил, тетразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, имидазолил, пиридинил, индолил или замещенный фенил, где замещенный фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой OH или амино; и по меньшей мере один A представляет собой -(CH)-группу, замещенную одним заместителем, где каждый заместитель независимо представляет собой (CH)-V, (CH)-V, -(CH)-V, -(CH)-V или -(CH)-V, где V представляет собой индолил.
1
3
3”
4’
4’
4’
2
2
pNPL
2
pPL
2
2
pPL
2
2
pNPL
2
2
pPL
1
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой водород, -C(=NR)-NRR, -C(=O)-(CH)-R, -C(=O)-(CH)-V, -C(=O)-A-NH-C(=O)-(CH)-V; или -C(=O)-A-NH-C(=O)-(CH)-R; и R представляет собой NH, -NH-(CH)-V, или -NH-A-C(=O)-NH.
1
3
3”
4’
4’
4’
3
3”
4’
2
2
pNPL
2
pPL
2
2
pPL
2
2
pNPL
2
p
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
pPL
1
2
2
p
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой водород, -C(=NR)-NRR, -C(=O)-(CH)-R, -C(=O)-(CH)-V, -C(=O)-A-NH-C(=O)-(CH)-V или -C(=O)-A-NH-C(=O)-(CH)-R, где каждый V независимо представляет собой гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, карбамоил, гетероциклоалкил или гетероарил, и где R, R и R каждый независимо представляет собой H или алкил; и R представляет собой NH, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -NH-(CH)-V или NH-A-C(=O)-NH, где V представляет собой гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, карбамоил, гетероциклоалкил или гетероарил.
1
4’
4’
4’
2
2
2
pPL
2
2
pPL
2
2
p
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
pPL
1
2
2
p
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой водород, -C(=NH)-NH, -C(=O)-R, -C(=O)-(CH)-V, -C(=O)-A-NH-C(=O)-(CH)-V или -C(=O)-A-NH-C(=O)-R, где каждый V независимо представляет собой амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, карбамоил, гетероциклоалкил или гетероарил, и где R представляет собой алкил; и R представляет собой NH, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -NH-(CH)-V, или NH-A-C(=O)-NH, где V представляет собой амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо или карбамоил.
В некоторых вариантах осуществления m равно 3 или 4. В некоторых вариантах осуществления m равно 4.
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна группа A отличается от других групп A. В некоторых вариантах осуществления все группы A одинаковы.
1
1
1
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна группа A отличается от других групп A. В некоторых вариантах осуществления все группы A одинаковы.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы XVIIIa:
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
9
каждый R независимо представляет собой H, группу PL или группу NPL;
10
каждый R независимо представляет собой H, группу PL или группу NPL;
11a
каждый R независимо представляет собой группу PL или группу NPL; и
каждый t1 независимо представляет собой 0, 1 или 2.
9
9
9
2
pPL
2
pPL
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой группу PL или группу NPL. В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой алкил или (CH)-V, где pPL равно целому числу от 1 до 5. В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой (CH)-V, где pPL равно целому числу от 1 до 5.
10
В некоторых вариантах осуществления каждый R представляет собой H.
11a
11a
11a
11a
2
pPL
2
pPL
2
pPL
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой галоген, алкил, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, -(CH)-V, -О(CH)-V или -S(CH)-V, где pPL равно целому числу от 1 до 5. В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой галоген, алкил, алкокси, галогеналкил или галогеналкокси. В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой алкокси. В некоторых вариантах осуществления каждый R представляет собой метокси.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы XVIIIa-1, XVIIIa-2 или XVIIIa-3:
11
2
pPL
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый R независимо представляет собой H, алкил, галогеналкил или -(CH)-V, где pPL представляет собой целое число от 1 до 5.
11
В некоторых вариантах осуществления в формуле XVIIIa-2 или XVIIIa-3, или его фармацевтически приемлемой соли, каждый R независимо представляет собой алкил.
11
В некоторых вариантах осуществления каждый R представляет собой метил.
Соединения формулы XVIII, XVIIIa, XVIIIa-1, XVIIIa-2 или XVIIIa-3 (например, полимеры и олигомеры), или их приемлемые соли, которые могут использоваться в настоящем изобретении, могут быть получены, например, способами, описанными в публикации патентной заявки США 2006-0041023, в патенте США 7173102 и в международной заявке WO2005/123660. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы XVIII, XVIIIa, XVIIIa-1, XVIIIa-2 или XVIIIa-3 (например, полимеры и олигомеры), или из соли, которые могут использоваться в настоящем изобретении, могут быть выбраны из соединений, описанных в публикации патентной заявки США 2006-0041023, в патенте США 7173102 и международной заявке WO2005/123660. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы XVIII, XVIIIa, XVIIIa-1, XVIIIa-2 или XVIIIa-3 (например, полимеры и олигомеры), или их соли, которые могут использоваться в настоящем изобретении, представляет собой соединение или его соль, выбранное из соединений, описанных в публикации патентной заявки США 2006-0041023, в патенте США 7173102 и в международной заявке WO2005/123660.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XIX:
1
2
1
2
m
R-[-X-A-X-Y-A-Y-]-RXIX
или его фармацевтически приемлемой соли,
где:
8
8
8
8
8
7
7’
8
7
7’
7
7’
каждый X независимо представляет собой NR, O, S, -N(R)N(R)-, -N(R)-(N=N)-, -(N=N)-N(R)-, -C(RR)NR-, -C(RR)О- или -C(RR)S-;
6
6’
6
6’
каждый Y независимо представляет собой C=O, C=S, О=S=O, -C(=O)C(=O)-, C(RR)C=O или C(RR)C=S;
8
каждый R независимо представляет собой водород или алкил;
7
7’
7
7’
2
p
каждый R и каждый Rнезависимо представляют собой водород или алкил; или R и R вместе образуют -(CH)-, где p равно 4-8;
6
6’
6
6’
12
12
2
2
2
2
3
2
каждый R и каждый R независимо представляют собой водород или алкил; или R и R вместе образуют -(CH)NR(CH)-, где R представляет собой водород, -C(=N)CH или -C(=NH)-NH;
1
2
1
2
каждый A и A независимо представляет собой необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, где каждый A и A независимо необязательно замещен одной или несколькими группами PL, одной или несколькими группами NPL, или сочетанием одной или нескольких групп PL и одной или нескольких групп NPL;
2
1
3
8
1
2
или каждый A независимо представляет собой необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, и каждый A независимо представляет собой необязательно замещенный C-C циклоалкил, где каждый A и A независимо необязательно замещен одной или несколькими группами PL, одной или несколькими группами NPL, или сочетанием одной или нескольких групп PL и одной или нескольких групп NPL;
1
2
1
1
1
R представляет собой водород, группу PL или группу NPL, и R представляет собой -X-A-X-R, где A такой, как определено выше, и необязательно замещен одной или несколькими группами PL, одной или несколькими группами NPL, или сочетанием одной или нескольких групп PL и одной или нескольких групп NPL; или
1
2
1
3
8
R представляет собой водород, группу PL или группу NPL, и R представляет собой -X-A’-X-R, где A’ представляет собой C-C циклоалкил, арил или гетероарил и необязательно замещен одной или несколькими группами PL, одной или несколькими группами NPL, или сочетанием одной или нескольких групп PL и одной или нескольких групп NPL; или
1
2
2
2
R представляет собой -Y-A-Y-R, и каждый R независимо представляет собой водород, группу PL или группу NPL; или
1
2
3
8
R представляет собой -Y-A’, и R представляет собой -X-A’, где каждый A’ независимо представляет собой C-C циклоалкил, арил или гетероарил и необязательно замещен одной или несколькими группами PL, одной или несколькими группами NPL, или сочетанием одной или нескольких групп PL и одной или нескольких групп NPL; или
1
2
R и R независимо представляют собой группу PL или группу NPL; или
1
2
R и R вместе образуют единичную связь;
4
3’
NPL
NPL
3”
4
2
q1NPL
q2NPL
каждый NPL независимо представляет собой -B(OR) или -(NR)-U-LK-(NR)-R’,
где:
3
3
3”
каждый R, R, и R независимо представляет собой водород, алкил или алкокси;
4
4’
каждый R и R независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами алкила или галогена;
NPL
3
3
3
3
3
3
3
3
2
2
2
каждый U независимо отсутствует или представляет собой O, S, S(=O), S(=O), NR, -C(=O)-, -C(=O)-NR-, -C(=O)-N=N-NR-, -C(=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -S-C=N- или -C(=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать обе возможные ориентации;
NPL
2
pNPL
2-8
2
pNPL
2-8
каждый LK независимо представляет собой -(CH)- или C алкениленил, где каждый -(CH)- и C алкениленил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, гидроксил, аминоалкил, гидроксилалкил или алкил;
каждый pNPL независимо представляет собой целое число от 0 до 8;
каждый q1NPL и q2NPL независимо представляет собой 0, 1 или 2;
5
PL
PL
5
q1PL
q2PL
каждый PL независимо представляет собой галоген, гидроксиэтоксиметил, метоксиэтоксиметил, полиоксиэтилен, или -(NR’)-U-LK-(NR’)-V, где:
5
5’
5”
R, R, и R каждый независимо представляет собой водород, алкил и алкокси;
PL
5
5
5
5
5
5
5
5
2
2
2
каждый U независимо отсутствует или представляет собой O, S, S(=O), S(=O), NR, -C(=O)-, -C(=O)-NR-, -C(=O)-N=N-NR-, -C(=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -S-C=N- или -C(=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать одну из двух возможных ориентаций;
2
p
2
2
p
2
2
p
2
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
c
d
e
c
d
e
каждый V независимо представляет собой нитро, циано, амино, галоген, гидрокси, алкокси, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -C(=O)NH(CH)NH, где p равно 1-5, -C(=O)NH(CH)NHC(=NH)NH, где p равно 1-5, -C(=O)NH(CH)NHC(=O)NH, где p равно 1-5, -NHC(=O)-алкил, -N(CHCHNH), диазамино, амидино, гуанидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, NRR, семикарбазон, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждый арил и циклоалкил замещен одним или несколькими заместителями, где каждый гетероциклоалкил, и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где каждый заместитель арила, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила независимо представляет собой нитро, циано, амино, галоген, гидрокси, алкокси, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), диазамино, амидино, гуанидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, NRR, семикарбазон, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил;
PL
2
pPL
2-8
2
pNPL
2-8
каждый LK независимо представляет собой -(CH)- или C алкениленил, где каждый -(CH)- и C алкениленил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, гидроксил, аминоалкил, гидроксилалкил или алкил;
каждый pPL независимо представляет собой целое число 0-8;
каждый q1PL и q2PL независимо представляет собой 0, 1 или 2; и
m представляет собой целое число от 1 до около 20.
2
В некоторых вариантах осуществления каждая группа -Y-A-Y- независимо представляет собой группу формулы XIX-1, XIX-2 или XIX-3:
12a
где каждый R независимо представляет собой группу PL или группу NPL; и t2 равно 0, 1 или 2.
2
2
pPL
2
pPL
2
pPL
12a
В некоторых вариантах осуществления каждая группа -Y-A-Y- независимо представляет собой группу формулы XIX-1 или XIX-2; и каждый R независимо представляет собой галоген, алкил, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, -(CH)-V, -О(CH)-V, или -S(CH)-V, где pPL равно целому числу от 1 до 5.
12a
12a
12a
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой галоген, алкил, алкокси, галогеналкил или галогеналкокси. В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой алкокси. В некоторых вариантах осуществления каждый R представляет собой метокси.
2
В некоторых вариантах осуществления каждая группа -Y-A-Y- независимо представляет собой группу формулы XIX-1 или XIX-2; и t2 равно 2.
12a
12a
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой алкокси. В некоторых вариантах осуществления каждый R представляет собой метокси.
2
В некоторых вариантах осуществления каждая группа -Y-A-Y- независимо представляет собой группу формулы XIX-1, а группа формулы XIX-1 представляет собой группу XIX-1a:
1
В некоторых вариантах осуществления каждая группа -X-A-X- независимо представляет собой группу формулы XIX-B:
,
13a
где каждый R независимо представляет собой группу PL или группу NPL; и t3 равно 0, 1 или 2.
1
В некоторых вариантах осуществления каждая группа -X-A-X- независимо представляет собой группу формулы XIX-C:
,
13a-1
13a-2
где каждый R и R независимо представляет собой H, группу PL или группу NPL.
13a-1
13a-2
13a-1
13a-2
13a-1
13a-2
2
pPL
2
pPL
2
pPL
В некоторых вариантах осуществления каждый R и R независимо представляет собой группу PL или группу NPL. В некоторых вариантах осуществления каждый R и R независимо представляет собой галоген, алкил, галогеналкил, -О(CH)-V или -S(CH)-V, где pPL равно целому числу от 1 до 5. В некоторых вариантах осуществления каждый R и R независимо представляет собой галогеналкил или -S(CH)-V, где pPL равно целому числу от 1 до 5.
1
В некоторых вариантах осуществления каждая группа -X-A-X- независимо представляет собой группу формулы XIX-D:
,
14a
где каждый R независимо представляет собой группу PL или группу NPL; и t4 равно 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления t4 равно 0.
2
1
2
1
2
1
2
1
2
В некоторых вариантах осуществления каждая группа -Y-A-Y- независимо представляет собой группу формулы XIX-1, XIX-1a, XIX-2 или XIX-3; и каждая группа -X-A-X- независимо представляет собой группу формулы XIX-B, XIX-C или XIX-D. В некоторых вариантах осуществления каждая группа -Y-A-Y- независимо представляет собой группу формулы XIX-1 или XIX-1a; и каждая группа -X-A-X- независимо представляет собой группу формулы XIX-B или XIX-C. В некоторых вариантах осуществления каждая группа -Y-A-Y- независимо представляет собой группу формулы XIX-1a; и каждая группа -X-A-X- независимо представляет собой группу формулы XIX-C. В некоторых вариантах осуществления каждая группа -Y-A-Y- независимо представляет собой группу формулы XIX-1, XIX-1a, XIX-2 или XIX-3; и каждая группа -X-A-X- независимо представляет собой группу формулы XIX-D. В некоторых вариантах осуществления каждая группа -Y-A-Y- независимо представляет собой группу формулы XIX-1a.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединением формулы XIXa:
1
2
1
2
1
R-X-A-X-Y-A-Y-X-A-X-RXIXa
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
8
8
8
каждый X независимо представляет собой NR, O, S, или -N(R)N(R)-;
каждый Y независимо представляет собой C=O, C=S или О=S=O;
8
каждый R независимо представляет собой водород или алкил;
1
2
1
2
A и A каждый независимо представляет собой необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, где каждый A и A независимо необязательно замещен одной или несколькими группами PL, одной или несколькими группами NPL, или сочетанием одной или нескольких групп PL и одной или нескольких групп NPL;
1
R представляет собой группу PL или группу NPL;
2
1
R представляет собой R;
3
NPL
NPL
3”
4
q1NPL
q2NPL
каждый NPL независимо представляет собой -(NR’)-U-LK-(NR)-R’, где:
3
3’
3”
каждый R, R и R независимо представляет собой водород, алкил или алкокси;
4
4’
R и R каждый независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил или гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами алкила или галогена;
NPL
3
3
3
3
3
3
3
2
2
2
U независимо отсутствует или представляет собой O, S, S(=O), S(=O), NR, -C(=O)-, -C(=O)-N=N-NR-, -C(=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -S-C=N- или -C(=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать одну из двух возможных ориентаций;
NPL
2
pNPL
2-8
2
pNPL
каждый LK независимо представляет собой -(CH)- или C алкениленил, где -(CH)- необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, гидроксил или алкил;
каждый pNPL независимо представляет собой целое число 0-8;
каждый q1NPL и q2NPL независимо представляет собой 0, 1 или 2;
5
PL
PL
5
q1PL
q2PL
каждый PL независимо представляет собой галоген, гидроксиэтоксиметил, метоксиэтоксиметил, полиоксиэтилен или -(NR’)-U-LK-(NR’)-V, где:
5
5
5”
R, R’ и R каждый независимо представляет собой водород, алкил или алкокси;
PL
5
5
5
5
5
5
5
5
5
2
2
2
каждый U независимо отсутствует или представляет собой O, S, S(=O), S(=O), NR, -C(=O)-, -C(=O)-N=N-NR-, -C(=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -RO-, -RS-, -S-C=N-, или -C(=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать обе возможные ориентации;
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
c
d
e
c
d
e
каждый V независимо представляет собой нитро, циано, амино, галоген, гидрокси, алкокси, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), диазамино, амидино, гуанидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, NRR, семикарбазон, арил, гетероциклоалкил или гетероарил, где арил замещен одним или несколькими заместителями, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где каждый из заместителей арила, гетероциклоалкила и гетероарила независимо представляет собой нитро, циано, амино, галоген, гидрокси, алкокси, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), диазамино, амидино, гуанидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, NRR, семикарбазон, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил;
PL
2
pPL
2-8
2
pNPL
каждый LK независимо представляет собой -(CH)- или C алкениленил, где -(CH)- необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, гидроксил или алкил;
каждый pPL независимо представляет собой целое число 0-8; и
каждый q1PL и q2PL независимо представляет собой 0, 1 или 2.
4
4’
4’
4
4’
2
В некоторых вариантах осуществления каждая группа NPL независимо представляет собой -B(OR), R или OR, и каждый R и R независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или арил, каждый необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галоген или галогеналкил.
4’
4’
4’
В некоторых вариантах осуществления каждая группа NPL независимо представляет собой R или OR, и каждый R независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или арил, каждый необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галоген или галогеналкил.
В некоторых вариантах осуществления каждая группа NPL независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил или алкокси, каждый необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галоген или галогеналкил. В некоторых вариантах осуществления каждая группа NPL независимо представляет собой алкил, галогеналкил, алкокси или галогеналкокси.
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
c
d
e
c
d
e
В некоторых вариантах осуществления каждый V независимо представляет собой нитро, циано, амино, гидрокси, алкокси, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), диазамино, амидино, гуанидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, NRR, семикарбазон, арил, гетероциклоалкил или гетероарил, где арил замещен одним или несколькими заместителями, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где каждый из заместителей арила, гетероциклоалкила и гетероарила независимо представляет собой нитро, циано, амино, гидрокси, алкокси, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), диазамино, амидино, гуанидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, NRR, семикарбазон, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил.
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
c
d
e
В некоторых вариантах осуществления каждый V независимо представляет собой гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, NRR, замещенную арильную группу, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, амино, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил; и где замещенная арильная группа замещена одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил.
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
c
d
e
В некоторых вариантах осуществления каждый V независимо представляет собой гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, карбамоил, -С(=О)ОН, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, NRR, замещенную арильную группу, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил; и где замещенная арильная группа замещена одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил.
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
d
e
В некоторых вариантах осуществления каждый V независимо представляет собой гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, NRR, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, амино, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил.
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
d
e
В некоторых вариантах осуществления каждый V независимо представляет собой гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, NRR, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил.
c
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления каждый V независимо представляет собой гидрокси, амино, алкиламино, ариламино, гетероариламино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, 3-8-членный гетероциклоалкил, 5-10-членный гетероарил или 6-10-членный замещенный арил, где замещенный арил замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой OH, амино, гидроксилалкил или аминоалкил, и где каждый 3-8-членный гетероциклоалкил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, амино, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил.
c
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления каждый V независимо представляет собой гидрокси, амино, алкиламино, ариламино, гетероариламино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, 3-8-членный гетероциклоалкил, 5-10-членный гетероарил или 6-10-членный замещенный арил, где замещенный арил замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой OH, амино, гидроксилалкил или аминоалкил.
c
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления каждый V независимо представляет собой амино, гетероариламино, уреидо, карбамоил, C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино, азепанил, азоканил, тетразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, имидазолил, пиридинил, индолил или замещенный фенил, где замещенный фенил замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой OH или амино.
2
p
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления каждый V независимо представляет собой амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил.
2
p
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления каждый V независимо представляет собой амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, пирродинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-метилпиперазинил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или индолил. В некоторых вариантах осуществления каждый V независимо представляет собой амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо или индолил.
5’
PL
5’
q1NPL
2
pPL
q2PL
В некоторых вариантах осуществления каждый PL независимо представляет собой галоген, гидроксиэтоксиметил, метоксиэтоксиметил, полиоксиэтилен и -(NR)-U-(CH)-(NR)-V.
2
pPL
2
pPL
2
pPL
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
d
e
В некоторых вариантах осуществления каждый PL групп независимо представляет собой галоген, -(CH)-V, О-(CH)-V, или S-(CH)-V; каждый pPL представляет собой целое число от 0 до 5; и каждый V независимо представляет собой гидрокси, амино, галоген, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)ORE, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, NRR, замещенную арильную группу, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, галоген, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино, или бензилоксикарбонил; и где замещенная арильная группа замещена одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, галоген, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино, или бензилоксикарбонил.
2
pPL
2
pPL
2
pPL
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
d
e
В некоторых вариантах осуществления каждая группа PL независимо представляет собой галоген, -(CH)-V, О-(CH)-V или S-(CH)-V; каждый pPL представляет собой целое число от 0 до 5; и каждый V независимо представляет собой гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, NRR, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, галоген, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где р равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил.
4
4’
4’
4
4’
c
d
e
2
2
pPL
2
pPL
2
pPL
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления каждая группа NPL независимо представляет собой -B(OR), R или OR, каждый R и R независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или арил, каждый необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галоген или галогеналкил; каждый PL групп независимо представляет собой галоген, -(CH)-V, О-(CH)-V или S-(CH)-V; каждый pPL представляет собой целое число от 0 до 5; и каждый V независимо представляет собой гидрокси, амино алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, NRR, замещенную арильную группу, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, галоген, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил; и где замещенная арильная группа замещена одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, галоген, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил.
8
1
4
2
1
4
1
2
2
pPL
2
pPL
2
pPL
2
pNPL
2
p
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления каждый X независимо представляет собой NR; каждый Y представляет собой C=O; каждый A и A независимо представляет собой фенил или 6-членный гетероарил, каждый необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галогеналкил, галоген, -O-алкил, О-(CH)-V или S-(CH)-V; R представляет собой -C(=O)-(CH)-V или -C(=O)-(CH)-R’; R представляет собой R; R’ представляет собой H или алкил; и каждый V независимо представляет собой гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-4, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, карбамоил, гетероциклоалкил или гетероарил.
1
2
pPL
2
pPL
2
2
pPL
2
p
2
2
2
2
2
1
2
1
В некоторых вариантах осуществления каждый Х представляет собой NH; каждый Y представляет собой C=O; каждый A независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой галогеналкил, галоген, -O-алкил, О-(CH)-V, или S-(CH)-V; A представляет собой фенил или 6-членный гетероарил, каждый необязательно замещен один или двумя заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой -O-алкил; R представляет собой -C(=O)-(CH)-V; R представляет собой R; и каждый V независимо представляет собой гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, карбамоил, гетероциклоалкил или гетероарил.
1
2
pPL
2
pPL
2
2
pPL
2
p
2
2
2
2
2
1
2
1
В некоторых вариантах осуществления каждый Х представляет собой NH; каждый Y представляет собой C=O; каждый A независимо представляет собой фенил, необязательно замещен одним или двумя заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой галогеналкил, О-(CH)-V или S-(CH)-V; A представляет собой фенил или пиримидинил, каждый необязательно замещен одним или двумя заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой -O-алкил; R представляет собой -C(=O)-(CH)-V; R представляет собой R; и каждый V независимо представляет собой амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-4, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, карбамоил или индолил.
2
В некоторых вариантах осуществления группа -Y-A-Y- представляет собой группу формулы XIX-1, XIX-2 или XIX-3:
,
12a
где каждый R независимо представляет собой группу PL или группу NPL; и t2 равно 0, 1 или 2.
2
2
pPL
2
pPL
2
pPL
12a
В некоторых вариантах осуществления группа -Y-A-Y- представляет собой группу формулы XIX-1 или XIX-2; и каждый R независимо представляет собой галоген, алкил, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, -(CH)-V, -О(CH)-V или -S(CH)-V, где pPL равно целому числу от 1 до 5.
12a
12a
12a
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой галоген, алкил, алкокси, галогеналкил или галогеналкокси. В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой алкокси. В некоторых вариантах осуществления каждый R представляет собой метокси.
2
В некоторых вариантах осуществления группа -Y-A-Y- представляет собой группу формулы XIX-1 или XIX-2; и t2 равно 2.
12a
12a
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой алкокси. В некоторых вариантах осуществления каждый R представляет собой метокси.
2
В некоторых вариантах осуществления группа -Y-A-Y- представляет собой группу формулы XIX-1, и группу формулы XIX-1 представляет собой группу формулы XIX-1a:
1
В некоторых вариантах осуществления каждая группа -X-A-X- независимо представляет собой группу формулы XIX-B:
,
13a
где каждый R независимо представляет собой группу PL или группу NPL; и t3 равно 0, 1 или 2.
1
В некоторых вариантах осуществления, где каждая группа -X-A-X- независимо представляет собой группу формулы XIX-C:
,
13a-1
13a-2
где каждый R и R независимо представляет собой H, группу PL или группу NPL.
13a-1
13a-2
13a-1
13a-2
13a-1
13a-2
2
pPL
2
pPL
2
pPL
В некоторых вариантах осуществления каждый R и R независимо представляет собой группу PL или группу NPL. В некоторых вариантах осуществления каждый R и R независимо представляет собой галоген, алкил, галогеналкил, -О(CH)-V или -S(CH)-V, где pPL представляет собой целое число от 1 до 5. В некоторых вариантах осуществления каждый R и R независимо представляет собой галогеналкил или -S(CH)-V, где pPL представляет собой целое число от 1 до 5.
2
1
3
8
1
2
2
1
2
2
В некоторых вариантах осуществления каждый A независимо представляет собой необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, и каждый A независимо представляет собой необязательно замещенный C-C циклоалкил, где каждый A и A независимо необязательно замещен одной или несколькими группами PL, одной или несколькими группами NPL, или сочетанием одной или нескольких групп PL и одной или нескольких групп NPL; R представляет собой -Y-A-Y-R; и каждый R независимо представляет собой водород, группу PL или группу NPL. В некоторых вариантах осуществления каждый Х представляет собой NH; и каждый Y представляет собой C=O. В некоторых вариантах осуществления m равно 1 или 2.
2
1
3
8
1
2
2
1
2
2
В некоторых вариантах осуществления каждый A независимо представляет собой необязательно замещенный фенил, и каждый A независимо представляет собой необязательно замещенный C-C циклоалкил, где каждый A и A независимо необязательно замещен одной или несколькими группами PL, одной или несколькими группами NPL, или сочетанием одной или нескольких групп PL и одной или нескольких групп NPL; R представляет собой -Y-A-Y-R; и каждый R независимо представляет собой водород, группу PL или группу NPL. В некоторых вариантах осуществления каждый Х представляет собой NH; и каждый Y представляет собой C=O. В некоторых вариантах осуществления m равно 1 или 2.
1
5
6
2
2
1
2
2
В некоторых вариантах осуществления каждый A независимо представляет собой C-C циклоалкил; каждый A независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами PL, одной или несколькими группами NPL, или сочетанием одной или нескольких групп PL и одной или нескольких групп NPL; R представляет собой -Y-A-Y-R; и каждый R независимо представляет собой водород, группу PL или группу NPL. В некоторых вариантах осуществления каждый Х представляет собой NH; и каждый Y представляет собой C=O. В некоторых вариантах осуществления m равно 1 или 2.
4
4’
4
4
4’
c
d
e
2
2
pPL
2
pPL
2
pPL
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления каждая группа NPL независимо представляет собой -B(OR), R или OR’; каждый R и R независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или арил, каждый необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галоген или галогеналкил; каждая группа PL независимо представляет собой галоген, -(CH)-V, О-(CH)-V или S-(CH)-V; каждый pPL представляет собой целое число от 0 до 5; и каждый V независимо представляет собой гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, NRR, замещенную арильную группу, гетероциклоалкил и гетероарил, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, галоген, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил; и где замещенная арильная группа замещена одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, галоген, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил. В некоторых вариантах осуществления каждый Х представляет собой NH; и каждый Y представляет собой C=O. В некоторых вариантах осуществления m равно 1 или 2.
1
6
2
2
pPL
2
pPL
2
2
pPL
2
p
2
2
2
2
2
1
2
2
В некоторых вариантах осуществления каждый A представляет собой С циклоалкил; каждый A независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой галогеналкил, галоген, -O-алкил, О-(CH)-V или S-(CH)-V; R представляет собой -Y-A-Y-R; каждый R независимо представляет собой NH-(CH)-V; и каждый V независимо представляет собой гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, карбамоил, гетероциклоалкил или гетероарил. В некоторых вариантах осуществления каждый Х представляет собой NH; и каждый Y представляет собой C=O. В некоторых вариантах осуществления m равно 1 или 2.
1
6
2
2
pPL
2
pPL
2
2
pPL
2
p
2
2
2
2
2
1
2
2
В некоторых вариантах осуществления каждый A представляет собой С циклоалкил; каждый A независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой галогеналкил, -O-алкил, О-(CH)-V или S-(CH)-V; R представляет собой -Y-A-Y-R; каждый R независимо представляет собой NH-(CH)-V; и каждый V независимо представляет собой амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p представляет равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, карбамоил или индолил. В некоторых вариантах осуществления каждый Х представляет собой NH; и каждый Y представляет собой C=O. В некоторых вариантах осуществления m равно 1 или 2.
2
В некоторых вариантах осуществления каждая группа -Y-A-Y- представляет собой группу формулы XIX-1 или XIX-1a:
,
12a
1
где каждый R независимо представляет собой группу PL или группу NPL; и t2 равно 0, 1 или 2; и каждая группа -X-A-X- независимо представляет собой группу формулы XIX-D:
,
14a
12a
12a
1
2
2
2
1
2
pPL
2
pPL
2
pPL
2
pPL
2
где каждый R независимо представляет собой группу PL или группу NPL. В некоторых вариантах осуществления каждая группа -Y-A-Y- представляет собой группу формулы XIX-1a, и каждая группа -X-A-X- представляет собой группу формулы XIX-D, где t4 равно 0. В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой галоген, алкил, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, -(CH)-V, -O(CH)-V или -S(CH)-V, где pPL представляет собой целое число от 1 до 5. В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой алкокси или -О(CH)-V, где pPL представляет собой целое число от 1 до 5. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -Y-A-Y-R; и каждый R независимо представляет собой водород, группу PL или группу NPL. В некоторых вариантах осуществления m равно 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления m равно 1 или 2.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из:
или
или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединения формулы XIX или XIXa (например, полимеры и олигомеры) или их фармацевтически приемлем соли, которые могут использоваться в настоящем изобретении, могут быть получены, например, способами, описанными в публикации патентной заявки США 2006-0041023, патенте США 7173102, международной публикации WO2004/082643, международной публикации W02006093813 и публикации патентной заявки США 2010-0081665. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы XIX или XIXa (например, полимеры и олигомеры) или их фармацевтически приемлемые соли, которые могут использоваться в настоящем изобретении, могут быть выбраны из соединений, описанных в публикации патентной заявки США 2006-0041023, патенте США 7173102, международной публикации WO2004/082643, международной публикации W02006093813 и публикации патентной заявки США 2010-0081665.
В некоторых вариантах осуществления соединение(я), которое(ые) может использоваться, в способе по настоящему изобретению, может быть выбрано из одного или нескольких соединений (т.е., классы, подклассы и виды), описанных в публикации патентной заявки США 2006-0041023, патенте США 7173102, международной публикации WO2005/123660, международной публикации WO2004/082643, международной публикации WO2006/093813 и в публикации патентной заявки США 2010-0081665, каждая из которых, таким образом, включена в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XX:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
8
каждый X независимо представляет собой NR;
каждый Y представляет собой C=O;
8
каждый R независимо представляет собой водород или алкил;
2
1
2
q
1
2
каждый A необязательно замещен ариленом или необязательно замещенным гетероариленом, и каждый A представляет собой -(CH)-, где q равно 1-7, где каждый A и A независимо необязательно замещен одной или несколькими группами PL, одной или несколькими группами NPL, или сочетанием одной или нескольких групп PL и одной или нескольких групп NPL;
2
2a
11
11
1
каждый R и R независимо представляет собой водород, группу PL, группу NPL или -X-A-Y-R, где R представляет собой водород, группу PL или группу NPL;
1
1-10
2
pPL
L представляет собой C алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галоген, галогеналкил, аминоалкил, гидроксилалкил, V или -(CH)-V, где pPL представляет собой целое число от 1 до 5;
4
3
NPL
NPL
3”
4’
2
q1NPL
q2NPL
каждая группа NPL независимо представляет собой -B(OR) или -(NR’)-U-LK-(NR)-R, где:
3
3
3”
каждый R, R’ и R независимо представляет собой водород, алкил или алкокси;
4
4’
каждый R и R независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил или гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галоген или галогеналкил;
NPL
3
3
3
3
3
3
3
3
2
2
2
каждый U независимо отсутствует или представляет собой O, S, S(=O), S(=O), NR, -C(=O)-, -C(=O)-NR-, -C(=O)-N=N-NR-, -C(=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -S-C=N- или -C(=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать обе возможные ориентации;
NPL
2
pNPL
2-8
2
pNPL
2-8
каждый LK независимо представляет собой -(CH)- и C алкениленил, где каждый -(СН) и С алкениленил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, гидроксил, аминоалкил, гидроксилалкил или алкил; каждый pNPL независимо представляет собой целое число 0-8; каждый q1NPL и q2NPL независимо представляет собой 0, 1 или 2;
5
PL
PL
5”
q1NPL
q2PL
каждый PL групп независимо представляет собой галоген, гидроксиэтоксиметил, метоксиэтоксиметил, полиоксиэтилен или -(NR’)-U-LK-(NR)-V, где:
5
5’
5”
каждый R, R и R независимо представляет собой водород, алкил или алкокси;
PL
5
5
5
5
5
5
5
5
2
2
2
каждый U независимо отсутствует или представляет собой O, S, S(=O), S(=O), NR, -C(=O)-, -C(=O)-NR-, -C(=O)-N=N-NR-, -C(=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -S-C=N- или -C(=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать одну из двух возможных ориентаций;
2
p
2
2
p
2
2
p
2
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
c
d
e
c
d
e
каждый V независимо представляет собой нитро, циано, амино, галоген, гидрокси, алкокси, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -C(=O)NH(CH)NH, где p равно 1-5, -C(=O)NH(CH)NHC(=NH)NH, где p равно 1-5, -C(=O)NH(CH)NHC(=O)NH, где p равно 1-5, -NHC(=O)-алкил, -N(CHCHNH), диазамино, амидино, гуанидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, NRR, семикарбазон, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждый арил и циклоалкил замещен одним или несколькими заместителями, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где каждый заместитель арила, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила независимо представляет собой нитро, циано, амино, галоген, гидрокси, алкокси, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), диазамино, амидино, гуанидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, NRR, семикарбазон, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил;
c
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
каждый R независимо представляет собой C алкил, C галогеналкил, C алкенил, C алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, каждый независимо замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой OH, амино, галоген, С алкил, Сгалогеналкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил;
d
e
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
R и R независимо представляют собой H, C алкил, C галогеналкил, C алкенил, C алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, где каждый C алкил, C галогеналкил, C алкенил, C алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно замещен OH, амино, галогеном, C алкилом, C галогеналкилом, C галогеналкилом, арилом, арилалкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, циклоалкилом или гетероциклоалкилом;
d
e
или R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный гетероциклоалкил;
PL
2
pPL
2-8
2
pNPL
2-8
каждый LK независимо представляет собой -(CH)- или C алкениленил, где каждый -(CH)- и C алкениленил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, гидроксил, аминоалкил, гидроксилалкил или алкил;
каждый pPL независимо представляет собой целое число 0-8;
каждый q1PL и q2PL независимо представляет собой 0, 1 или 2;
m11 представляет собой целое число от 1 до около 20; и
m12 представляет собой целое число от 1 до около 20.
1
2
В некоторых вариантах осуществления каждая группа -{-X-A-Y-X-A-Y-}- независимо представляет собой группу:
9
10
11a
; каждый R независимо представляет собой H, группу PL, или группу NPL; каждый R независимо представляет собой H, группу PL или группу NPL; каждый R независимо представляет собой группу PL или группу NPL; и каждый t1 независимо равно 0, 1 или 2.
9
10
9
10
11a
2
pPL
2
pPL
2
pPL
2
pPL
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой группу PL или группу NPL; и каждый R представляет собой H. В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой алкил или (CH)-V, где pPL представляет собой целое число от 1 до 5; каждый R представляет собой H; и каждый R независимо представляет собой галоген, алкил, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, -(CH)-V, -О(CH)-V или -S(CH)-V, где pPL представляет собой целое число от 1 до 5.
9
10
c
11a
2
2
2
2
3
2
4
2
5
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой алкил, -(CH)-V, -(CH)-V, -(CH)-V, -(CH)-V или -(CH)-V; каждый R представляет собой H; каждый V независимо представляет собой гидроксил, амино, гетероариламино, уреидо, гуанидино, карбамоил, C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино, азепанил, азоканил, тетразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, имидазолил, пиридинил, индолил или замещенный фенил, где замещенный фенил замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой OH или амино; и каждый R независимо представляет собой алкокси.
9
10
11a
3
2
2
2
2
3
2
4
2
5
2
p
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой CH, -(CH)-V, -(CH)-V, -(CH)-V, -(CH)-V, и -(CH)-V; каждый R представляет собой H; каждый V независимо представляет собой амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо или индолил; и каждый R независимо представляет собой алкокси.
9
10
11a
3
2
2
2
2
3
2
4
2
5
2
p
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой CH, -(CH)-V, -(CH)-V, -(CH)-V, -(CH)-V, и -(CH)-V; каждый R представляет собой H; каждый V независимо представляет собой амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо или индолил; и каждый R представляет собой метокси.
1
2
В некоторых вариантах осуществления каждая группа -{-X-A-Y-X-A-Y-}- независимо представляет собой группу:
.
2
2a
10
1
2
2
p
2
2
pPL
2
p
2
2
2
2
2
5-10
В некоторых вариантах осуществления каждый R и R независимо представляет собой NH, амидино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, или -NH-(CH)-V, где V представляет собой амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, или карбамоил; и L представляет собой Cалкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галоген, галогеналкил, аминоалкил или гидроксилалкил.
2
2a
1
2
5-10
7-10
7-9
В некоторых вариантах осуществления каждый R и R представляет собой NH; и L представляет собой Cалкилен, такой как, например, Салкилен или Cалкилен.
В некоторых вариантах осуществления m11 представляет собой целое число от 1 до около 10; и m12 представляет собой целое число от 1 до около 10. В некоторых вариантах осуществления m11 представляет собой целое число от 3 до 7; и m12 представляет собой целое число от 3 до 7. В некоторых вариантах осуществления m11 представляет собой целое число от 3 до 5; и m12 представляет собой целое число от 3 до 5.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XXI:
1
1
2
1
2
m13
1
2
m14
R-[-X-A-Y-X-A-Y-]-X-L-Y-[-X-A-Y-X-A-Y-]-RXXI
или их фармацевтически приемлем соль, где:
8
каждый X независимо представляет собой NR;
каждый Y представляет собой C=O;
8
каждый R независимо представляет собой водород или алкил;
2
1
2
q
1
2
каждый A необязательно представляет собой замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, и каждый A представляет собой -(CH)-, где q равно 1-7, где каждый A и A независимо необязательно замещен одной или несколькими группами PL, одной или несколькими группами NPL или сочетанием одной или нескольких групп PL и одной или нескольких групп NPL;
1
2
11
11
1
R представляет собой водород, группу PL или группу NPL, и R представляет собой -X-A-Y-R, где R представляет собой водород, группу PL или группу NPL; или
1
2
1
2
каждый R и R независимо представляет собой водород, группу PL или группу NPL; или R и R вместе представляет собой одинарную связь; или
1
12
12
2
2
R представляет собой -Y-A-X-R, где R представляет собой водород, группу PL или группу NPL, и R представляет собой водород, группу PL или группу NPL;
1
1-10
2
pPL
L представляет собой Cалкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галоген, галогеналкил, аминоалкил, гидроксилалкил, V или -(CH)-V, где pPL представляет собой целое число от 1 до 5;
2
p
2
2
p
2
2
p
2
2
p
2
2
2
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
c
d
e
каждый V независимо представляет собой гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -C(=O)NH(CH)NH, где p равно 1-5, -C(=O)NH(CH)NHC(=NH)NH, где p равно 1-5, -C(=O)NH(CH)NHC(=O)NH, где p равно 1-5, -NHC(=O)-алкил, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, карбамоил, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH; NRR, замещенная арильная группа, гетероциклоалкил или гетероарил, где каждый гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, галоген, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил; и где замещенная арильная группа замещена одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, галоген, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонил;
4
3
NPL
NPL
3”
4
2
q1NPL
q2NPL
каждая группа NPL независимо представляет собой -B(OR) или -(NR’)-U-LK-(NR)-R’, где:
3
3’
3”
каждый R, R и R независимо представляет собой водород, алкил или алкокси;
4
4
каждый R и R’ независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил или гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галоген или галогеналкил;
NPL
3
3
3
3
3
3
3
3
2
2
2
каждый U независимо отсутствует или представляет собой O, S, S(=O), S(=O), NR, -C(=O)-, -C(=O)-NR-, -C(=O)-N=N-NR-, -C(=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -S-C=N-, или -C(=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать обе возможные ориентации;
NPL
2
pNPL
2-8
2
pNPL
2-8
каждый LK независимо представляет собой -(CH)- или C алкениленил, где каждый -(CH) и C алкениленил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, гидроксил, аминоалкил, гидроксилалкил или алкил;
каждый pNPL независимо представляет собой целое число 0-8;
каждый q1NPL и q2NPL независимо представляет собой 0, 1 или 2;
5
PL
PL
5”
q1NPL
q2PL
каждая группа PL независимо представляет собой галоген, гидроксиэтоксиметил, метоксиэтоксиметил, полиоксиэтилен или -(NR’)-U-LK-(NR)-V, где:
5
5
5”
PL
5
5
5
5
5
5
5
5
2
2
2
каждый R, R’ и R независимо представляет собой водород, алкил или алкокси; каждый U независимо отсутствует или представляет собой O, S, S(=O), S(=O), NR, -C(=O)-, -C(=O)-NR-, -C(=O)-N=N-NR-, -C(=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -S-C=N-, или -C(=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать одну из двух возможных ориентаций;
c
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
каждый R независимо представляет собой C алкил, C галогеналкил, C алкенил, C алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, каждый независимо замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой OH, амино, галоген, C алкил, C галогеналкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил;
d
e
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
R и R независимо представляют собой H, C алкил, C галогеналкил, C алкенил, C алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, где каждый C алкил, C галогеналкил, C алкенил, C алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил и гетероциклоалкилалкил необязательно замещен OH, амино, галогеном, C алкилом, C галогеналкилом, C галогеналкилом, арилом, арилалкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, циклоалкилом или гетероциклоалкилом;
d
e
или R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный гетероциклоалкил;
PL
2
pPL
2-8
2
pNPL
2-8
каждый LK независимо представляет собой -(CH)- или C алкениленил, где каждый -(CH)- и C алкениленил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой амино, гидроксил, аминоалкил, гидроксилалкил или алкил;
каждый pPL независимо представляет собой целое число 0-8;
каждый q1PL и q2PL независимо представляет собой 0, 1 или 2;
m13 представляет собой целое число от 1 до около 10; и
m14 представляет собой целое число от 1 до около 10.
1
2
В некоторых вариантах осуществления каждая группа -[-X-A-Y-X-A-Y-]- независимо представляет собой группу:
9
10
11a
; каждый R независимо представляет собой H, группу PL, или группу NPL; каждый R независимо представляет собой H, группу PL или группу NPL; каждый R независимо представляет собой группу PL или группу NPL; и каждый t1 независимо равно 0, 1 или 2.
9
10
9
10
11a
2
pPL
2
pPL
2
pPL
2
pPL
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой группу PL или группу NPL; и каждый R представляет собой H. В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой алкил или -(CH)-V, где pPL представляет собой целое число от 1 до 5; каждый R представляет собой H; и каждый R независимо представляет собой галоген, алкил, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, -(CH)-V, -О(CH)-V или -S(CH)-V, где pPL представляет собой целое число от 1 до 5.
9
10
c
11a
2
2
2
2
3
2
4
2
5
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой алкил, -(CH)-V, -(CH)-V, -(CH)-V, -(CH)-V или -(CH)-V; каждый R представляет собой H; каждый V независимо представляет собой гидроксил, амино, гетероариламино, уреидо, гуанидино, карбамоил, C(=O)OH, -C(=O)OR, -C(=O)NH-OH, -O-NH-C(=NH)NH, -NH-S(=O)OH, S(=O)OH, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино, азепанил, азоканил, тетразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, имидазолил, пиридинил, индолил или замещенный фенил, где замещенный фенил замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой OH или амино; и каждый R независимо представляет собой алкокси.
9
10
11a
3
2
2
2
2
3
2
4
2
5
2
p
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой CH, -(CH)-V, -(CH)-V, -(CH)-V, -(CH)-V, или -(CH)-V; каждый R представляет собой H; каждый V независимо представляет собой амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, или индолил; и каждый R независимо представляет собой алкокси.
9
10
11a
3
2
2
2
2
3
2
4
2
5
2
p
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой CH, -(CH)-V, -(CH)-V, -(CH)-V, -(CH)-V, или -(CH)-V; каждый R представляет собой H; каждый V независимо представляет собой амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, или индолил; и каждый R представляет собой метокси.
1
2
В некоторых вариантах осуществления каждая группа -[-X-A-Y-X-A-Y-]- независимо представляет собой группу:
1
1
1
2
10
10
1
11
11
11
2
2
p
2
2
pPL
2
p
2
2
2
2
2
1-3
2
pPL
2
p
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления группа -X-L-Y- представляет собой группу -NH-L-C(=O)-; R представляет собой H или алкил; R представляет собой NH, амидино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, или -NH-(CH)-V, где V представляет собой амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо, или карбамоил; и L представляет собой Cалкилен необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галоген, галогеналкил, аминоалкил, гидроксилалкил, V, или -(CH)-V, где pPL представляет собой целое число от 1 до 5, где каждый V независимо представляет собой амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо или карбамоил.
1
1
1
2
1
11
11
11
2
1
2
pPL
2
p
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления группа -X-L-Y- представляет собой группу -NH-L-C(=O)-; R представляет собой H; R представляет собой NH; и L представляет собой Cалкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, галоген, галогеналкил, аминоалкил, гидроксилалкил, V, или -(CH)-V, где pPL представляет собой целое число от 1 до 5, где V представляет собой амино, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-5, -N(CHCHNH), гуанидино, амидино, уреидо или карбамоил.
В некоторых вариантах осуществления m13 представляет собой целое число от 1 до около 5; и m14 представляет собой целое число от 1 до около 5. В некоторых вариантах осуществления m13 представляет собой целое число от 1-3; и m12 представляет собой целое число от 1-3. В некоторых вариантах осуществления сумма m13 и m14 представляет собой целое число от 3 до 5. В некоторых вариантах осуществления сумма m13 и m14 равна 4.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XXII:
1
2
1
2
m
R-[-X-A-X-Z-Y-A-Y-Z]-RXXII
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
8
8
8
Х представляет собой NR, -NRNR-, C=O или O;
8
8
8
Y представляет собой NR, -NRNR-, C=O, S или O;
8
R представляет собой водород или алкил;
8
8
Z представляет собой C=O, C=S, О=S=O, -NRNR- или-C(=O)C(=O)-;
1
2
1
2
A и A независимо представляют собой необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, где A и А независимо необязательно замещены одной или несколькими полярными группами (PL), одной или несколькими неполярными группами (NPL), или сочетанием одной или нескольких полярных групп (PL) и одной или нескольких неполярных групп (NPL);
1
R представляет собой
2
1
1
1
(i) водород, полярную группу (PL) или неполярную группу (NPL), и R представляет собой -X-A-X-R, где A такой, как определено выше, и необязательно замещен одной или несколькими полярными группами (PL), одной или несколькими неполярными группами (NPL), или сочетанием одной или нескольких полярных групп (PL) и одной или нескольких неполярных групп (NPL); или
2
1
1
2
1
2
(ii) водород, полярную группу (PL) или неполярную группу (NPL), и R представляет собой -X-A-X-Z-Y-A-Y-R, где A и A такие, как определено выше, и каждый необязательно замещен одной или несколькими полярными группами (PL), одной или несколькими неполярными группами (NPL), или сочетанием одной или нескольких полярных групп (PL) и одной или нескольких неполярных групп (NPL); или
2
1
(iii) водород, полярную группу (PL) или неполярную группу (NPL), и R представляет собой X-A’-X-R, где A’ представляет собой арил или гетероарил и необязательно замещен одной или несколькими полярными группами (PL), одной или несколькими неполярными группами (NPL) или сочетанием одной или нескольких полярных групп (PL) и одной или нескольких неполярных групп (NPL); или
2
1
1
1
1
(iv) водород, полярную группу (PL) или неполярную группу (NPL), и R представляет собой -X-A-X-Z-Y-A’-Y-R, где A такой, как определено выше, A’ представляет собой арил или гетероарил, и каждый A и A’ необязательно замещен одной или несколькими полярными группами (PL), одной или несколькими неполярными группами (NPL), или сочетанием одной или нескольких полярных групп (PL) и одной или нескольких неполярных групп (NPL); или
2
(v) -Z-Y-A’ и R представляет собой водород, полярную группу (PL) или неполярную группу (NPL), где A’ представляет собой арил или гетероарил и необязательно замещен одной или несколькими полярными группами (PL), одной или несколькими неполярными группами (NPL), или сочетанием одной или нескольких полярных групп (PL) и одной или нескольких неполярных групп (NPL); или
2
(vi) -Z-Y-A’, и R представляет собой -X-A”, где A’ и A” независимо представляют собой арил или гетероарил, и каждый A’ и A” необязательно замещен одной или несколькими полярными группами (PL), одной или несколькими неполярными группами (NPL), или сочетанием одной или нескольких полярных групп (PL) и одной или нескольких неполярных групп (NPL); или
1
2
(vii) R и R независимо представляют собой полярную группу (PL) или неполярную группу (NPL); или
1
2
(viii) R и R вместе образуют единичную связь;
4
3
NPL
3”
4
2
q1NPL
2
pNPL
q2NPL
NPL представляет собой неполярную группу, независимо выбранную из -B(OR) и -(NR’)-U-(CH)-(NR)-R’, где:
3
3
3”
R, R’, и R независимо выбраны из водорода, алкила и алкокси;
4
4’
R и R независимо выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами алкила или галогена;
NPL
3
3
3
3
3
3
3
3
3
2
2
2
U отсутствует или выбран из O, S, S(=O), S(=O), NR, -C(=O)-, -C(=O)-N=N-NR-, -C(=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -RO-, -RS-, -S-C=N- и -C(=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать обе возможные ориентации;
2
pNPL
-(CH)- алкиленовая цепочка необязательно замещена одной или несколькими группами амино или гидроксигруппами, или является ненасыщенной;
pNPL равно 0 до 8;
q1NPL и q2NPL независимо представляют собой 0, 1 или 2;
5
PL
5
q1NPL
2
pPL
q2PL
PL является полярной группой, выбранной из галогена, гидроксиэтоксиметила, метоксиэтоксиметила, полиоксиэтилена и -(NR’)-U-(CH)-(NR’)-V, где:
5
5’
5”
R, R и R независимо выбраны из водорода, алкила и алкокси;
PL
5
5
5
5
5
5
5
5
5
2
2
2
U отсутствует или выбран из O, S, S(=O), S(=O), NR, -C(=O)-, -C(=O)-N=N-NR-, -C(=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -RO-, -RS-, -S-C=N- и -C(=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать обе возможные ориентации;
2
p
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
V выбран из нитро, циано, амино, гидрокси, алкокси, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-4, -N(CHCHNH), диазамино, амидино, гуанидино, гуанил, семикарбазон, арил, гетероцикл и гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами амино, галогена, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-4, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, гуанила, аминосульфонила, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонила;
2
pPL
-(CH)- алкиленовая цепочка необязательно замещена одной или несколькими группами амино или гидроксигруппами, или является ненасыщенной;
pPL равно 0-8;
q1PL и q2PL независимо представляют собой 0, 1 или 2; и
m равно 1 до около 20.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы XXIIa, формулы XXIIb или формулы XXIIc:
1
2
1
2
R-X-A-X-Z-Y-A-Y-RXXIIa
1
2
1
2
1
R-X-A-X-Z-Y-A-Y-Z-X-A-X-RXXIIb
1
2
1
2
1
2
R-X-A-X-Z-Y-A-Y-Z-X-A-X-Z-Y-A-Y-RXXIIc,
8
8
8
8
8
8
8
8
8
1
2
1
3
NPL
3”
4
3
3
3”
4
4’
NPL
3
3
3
3
3
3
3
3
3
5’
PL
5’
5
5
5”
PL
5
5
5
5
5
5
5
5
5
1
2
1
2
q1NPL
2
pNPL
q2NPL
2
2
2
2
pNPL
2
pPL
q2PL
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
где: Х представляет собой NR, -NRNR-, C=O или O; Y представляет собой NR, -NRNR-, C=O, S или O; R представляет собой водород или алкил; Z представляет собой C=O, C=S, О=S=O, -NRNR- или -C(=O)C(=O)-; A и A независимо представляют собой необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, где A и А независимо необязательно замещены одной или несколькими полярными группами (PL), одной или несколькими неполярными группами (NPL), или сочетанием одной или нескольких полярных групп (PL) и одной или нескольких неполярных групп (NPL); R представляет собой водород, полярную группу (PL) или неполярную группу (NPL); R представляет собой R; NPL представляет собой неполярную группу -(NR’)-U-(CH)-(NR)-R’, где: R, R’, и R независимо выбраны из водорода, алкила и алкокси; R и R независимо выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами алкила или галогена; U отсутствует или выбран из O, S, S(=O), S(=O), NR, -C(=O)-, -C(=O)-N=N-NR-, -C(=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -RO-, -RS-, -S-C=N- и -C(=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать обе возможные ориентации; -(CH)- алкиленовая цепочка необязательно замещена одной или несколькими амино или гидрокси группами, или является ненасыщенной; pNPL равно 0-8; q1NPL и q2NPL независимо представляют собой 0, 1 или 2; PL является полярной группой, выбранной из галогена, гидроксиэтоксиметила, метоксиэтоксиметила, полиоксиэтилена и -(NR)q1PL-U-(CH)-(NR)-V, где: R, R’, и R независимо выбраны из водорода, алкила и алкокси; U отсутствует или выбран из O, S, S(=O), S(=O), NR, -C(=O)-, -C(=O)-N=N-NR-, -C(=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -RO-, -RS-, -S-C=N-, и -C(=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать обе возможные ориентации; V выбран из нитро, циано, амино, гидрокси, алкокси, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-4, -N(CHCHNH), диазамино, амидино, гуанидино, гуанила, семикарбазона, арила, гетероцикла и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами амино, галогена, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-4, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, гуанила, аминосульфонила, аминоалкокси, аминоалкилтио, низшим ациламино или бензилоксикарбонила;
2
pPL
-(CH)- алкиленовая цепочка необязательно замещена одной или несколькими группами амино или гидроксигруппами, или является ненасыщенной; pPL равно 0-8; и q1PL и q2PL независимо представляют собой 0, 1 или 2.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XXIII:
1
2
1
2
m
R-[-A-W-A-W-]-RXXIII
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
1
2
A и A независимо представляют собой необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, где:
1
2
(i) A и А независимо необязательно замещены одной или несколькими полярными группами (PL), одной или несколькими неполярными группами (NPL), или сочетанием одной или нескольких полярных групп (PL) и одной или нескольких неполярных групп (NPL); или
1
2
1
2
2
p
2
р
(ii) один из A или A такой, как определено выше и необязательно замещен одной или несколькими полярными группами (PL), одной или несколькими неполярными группами (NPL), или сочетанием одной или нескольких полярных групп (PL) и одной или нескольких неполярных групп (NPL); и другие A или A представляет собой группу -C≡C(CH)C≡С-, где p равно 0-8, и -(CH)- алкиленовая цепочка необязательно замещена одной или несколькими группами амино или гидроксильными группами;
2
2
2
W отсутствует или представляет собой -CH-, -CH-CH-, -CH=CH- или -C≡C-;
1
R представляет собой
2
1
1
1
(i) водород, полярную группу (PL) или неполярную группу (NPL), и R представляет собой -A-R, где A такой, как определено выше, и необязательно замещен одной или несколькими полярными группами (PL), одной или несколькими неполярными группами (NPL), или сочетанием одной или нескольких полярных групп (PL) и одной или нескольких неполярных групп (NPL); или
2
1
1
2
1
2
(ii) водород, полярную группу (PL) или неполярную группу (NPL), и R представляет собой -A-W-A-R, где каждый A и A такой, как определено выше, и необязательно замещен одной или несколькими полярными группами (PL), одной или несколькими неполярными группами (NPL), или сочетанием одной или нескольких полярных групп (PL) и одной или нескольких неполярных групп (NPL); или
2
1
(iii) A’-W- и R представляет собой -A-W-A’, где A’ представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими полярными группами (PL), одной или несколькими неполярными группами (NPL), или сочетанием одной или нескольких полярных групп (PL) и одной или нескольких неполярных групп (NPL); или
2
(iv) A’-W- и R представляет собой -A’, где A’ представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими полярными группами (PL), одной или несколькими неполярными группами (NPL), или сочетанием одной или нескольких полярных групп (PL) и одной или нескольких неполярных групп (NPL); или
1
2
(iv) вместе R и R образуют единичную связь;
4
3
NPL
3”
4
2
q1NPL
2
pNPL
q2NPL
NPL представляет собой неполярную группу, независимо выбранную из -B(OR) или -(NR’)-U-(CH)-(NR)-R, где:
3
3’
3”
R, R и R независимо выбраны из водорода, алкила и алкокси;
4
R выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами или группами галогена;
NPL
3
3
3
3
3
3
3
3
3
2
2
2
U отсутствует или выбран из O, S, S(=O), S(=O), NR, -(C=O)-, -(C=O)-N=N-NR-, -(C=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -RO-, -RS-, -S-C=N- и -(C=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать обе возможные ориентации;
2
pNPL
-(CH)- алкиленовая цепочка необязательно замещена одной или несколькими алкильными группами, амино или гидроксильными группами, или алкиленовая цепочка является ненасыщенной;
pNPL равно 0-8;
q1NPL и q2NPL независимо представляют собой 0 до 2;
5
PL
5
q1NPL
2
pPL
q2PL
PL является полярной группой, выбранной из галогена, гидроксиэтоксиметила, метоксиэтоксиметила, полиоксиэтилена и -(NR’)-U-(CH)-(NR’)-V, где:
5
5’
5”
R, R и R независимо выбраны из водорода, алкила и алкокси;
PL
5
5
5
5
5
5
5
5
5
2
2
2
U отсутствует или выбран из O, S, S(=O), S(=O), NR, -(C=O)-, -(C=O)-N=N-NR-, -(C=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -RO-, -RS-, -S-C=N- и -(C=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать обе возможные ориентации;
2
p
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
V выбран из нитро, циано, амино, гидроксил, алкокси, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, -N(CHCHNH), диазамино, амидино, гуанидино, гуанила, семикарбазона, арила, гетероцикла и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами амино, галогена, циано, нитро, гидроксила, -NH(CH)NH, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, гуанила, аминосульфонила, аминоалкокси, аминоалкилтио, низшего ациламино или бензилоксикарбонила;
2
pPL
-(CH)- алкиленовая цепочка необязательно замещена одной или несколькими аминогруппами или гидроксильными группами, или алкиленовая цепочка является ненасыщенной;
pPL равно 0-8;
q1PL и q2PL независимо представляют собой 0-2; и
m равно от 1 до около 25.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы XXIII представляет собой соединение формулы XXIIIa:
1
2
1
2
1
R-A-W-A-W-A-RXXIIIa
где:
1
2
A и A независимо представляют собой необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, где:
1
2
(i) A и А независимо необязательно замещены одной или несколькими полярными группами (PL), одной или несколькими неполярными группами (NPL), или сочетанием одной или нескольких полярных групп (PL) и одной или нескольких неполярных групп (NPL); или
1
2
1
2
2
p
2
р
(ii) один из A или A такой, как определено выше, и необязательно замещен одной или несколькими полярными группами (PL), одной или несколькими неполярными группами (NPL) или сочетанием одной или нескольких полярных групп (PL) и одной или нескольких неполярных групп (NPL); а другой A или A представляет собой группу -C≡C(CH)C≡C-, где p равно 0-8, и -(CH)- алкиленовая цепочка необязательно замещена одной или несколькими аминогруппами или гидроксильными группами; W представляет собой -C≡C-;
1
R представляет собой водород, полярную группу (PL), неполярную группу (NPL) или -W-A’, где A’ представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими полярными группами (PL), одной или несколькими неполярными группами (NPL), или сочетанием одной или нескольких полярных групп (PL) и одной или нескольких неполярных групп (NPL);
2
1
R представляет собой R;
3
NPL
3”
4
q1NPL
2
pNPL
q2NPL
NPL представляет собой неполярную группу -(NR’)-U-(CH)-(NR)-R;
3
3
3”
R, R’ и R независимо выбраны из водорода, алкила и алкокси;
4
R выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами или группами галогена;
NPL
3
3
3
3
3
3
3
3
3
2
2
2
U отсутствует или выбран из O, S, S(=O), S(=O), NR, -(C=O)-, -(C=O)-N=N-NR-, -(C=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -R-O-, -R-S-, -S-C=N-, и -(C=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать обе возможные ориентации;
2
pNPL
алкиленовая цепочка -(CH)- необязательно замещена одной или несколькими группами алкила, амино или гидроксильными группами, или алкиленовая цепочка является ненасыщенной; pNPL равно 0-8;
q1NPL и q2NPL независимо представляют собой 0-2;
5
PL
5
q1NPL
2
pPL
q2PL
PL является полярной группой, выбранной из галогена, гидроксиэтоксиметила, метоксиэтоксиметила, полиоксиэтилена и -(NR’)-U-(CH)-(NR’)-V, где:
5
5’
5”
R, R и R независимо выбраны из водорода, алкила и алкокси;
PL
5
5
5
5
5
5
5
5
5
2
2
2
U отсутствует или выбран из O, S, S(=O), S(=O), NR, -(C=O)-, -(C=O)-N=N-NR-, -(C=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -RO-, -RS-, -S-C=N- и -(C=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать обе возможные ориентации;
2
p
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
V выбран из нитро, циано, амино, гидроксила, алкокси, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, -N(CHCHNH), диазамино, амидино, гуанидино, гуанила, семикарбазона, арила, гетероцикла и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами амино, галогена, циано, нитро, гидроксила, -NH(CH)NH, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, гуанила, аминосульфонила, аминоалкокси, аминоалкилтио, низший ациламино или бензилоксикарбонила;
2
pPL
алкиленовая цепочка -(CH)- необязательно замещена одной или несколькими группами амино или гидроксильными группами, или алкиленовая цепочка является ненасыщенной;
pPL равно 0-8; и
q1PL и q2PL независимо представляют собой 0 до 2.
1
2
1
2
q1NPL
2
pPL
q2PL
2
p
2
2
2
2
2
1
5’
PL
5’
PL
5
В некоторых вариантах осуществления A и A независимо представляют собой необязательно замещенный м-фенилен, где A необязательно замещен двумя полярными группами (PL), и A является незамещенным; R представляет собой полярную группу; PL независимо представляет собой галоген или -(NR)-U-(CH)-(NR)-V, где: U отсутствует или выбран из O, S, NR и -C(=O)-; V выбран из амино, амидино и гуанидино, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами амино, галогена, -NH(CH)NH, где p равно 1-4, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, гуанил, аминосульфонил, аминоалкокси, аминоалкилтио и низший ациламино; pPL равно 0-8; и q1PL и q2PL равно 0.
1
PL
PL
2
pPL
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой галоген; PL представляет собой или -U-(CH)-V, где: U отсутствует; V выбран из амино, амидино и гуанидино, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами амино и галогена; и pPL равно 0-6.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из:
или
или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XXIV:
1
2
1
2
1
R-X-A-X-Y-A-Y-Х-A-Х-RXXIV
или его фармацевтически приемлемой соли,
где:
8
8
8
X представляет собой NR, О, S или -N(R)N(R)-;
Y представляет собой C=O, C=S или О=S=O;
8
каждый R представляет собой водород или алкил;
1
2
1
2
A и A независимо представляет собой необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, где A и A независимо необязательно замещены одной или несколькими группами PL, одной или несколькими группами NPL или сочетанием одной или нескольких групп PL и одной или нескольких групп NPL;
1
R представляет собой полярную группу (PL) или неполярную группу (NPL);
2
1
R представляет собой R;
4
3
NPL
3”
4
2
q1NPL
2
pNPL
q2NPL
NPL представляет собой неполярную группу, независимо выбранную из -B(OR) и -(NR’)-U-(CH)-(NR)-R’, где:
3
3
3”
R, R’ и R независимо выбраны из водорода, алкила и алкокси;
4
4’
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами или группами галогена;
NPL
3
3
3
3
3
3
3
3
3
2
2
2
U отсутствует или выбран из O, S, S(=O), S(=O), NR, -C(=O)-, -C(=O)-N=N-NR-, -C(=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -RO-, -RS-, -S-C=N- и -C(=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать обе возможные ориентации;
2
pNPL
-(CH)- алкиленовая цепочка необязательно замещена одной или несколькими аминогруппами или гидроксигруппами, или является ненасыщенной;
pNPL равно 0-8;
q1NPL и q2NPL независимо представляют собой 0, 1 или 2;
5
PL
5’
q1NPL
2
pPL
q2PL
PL является полярной группой, выбранной из галогена, гидроксиэтоксиметила, метоксиэтоксиметила, полиоксиэтилена и -(NR’)-U-(CH)-(NR)-V, где:
5
5’
5”
R, R и R независимо выбраны из водорода, алкила и алкокси;
PL
5
5
5
5
5
5
5
5
5
2
2
2
U отсутствует или выбран из O, S, S(=O), S(=O), NR, -C(=O)-, -C(=O)-N=N-NR-, -C(=O)-NR-N=N-, -N=N-NR-, -C(=N-N(R))-, -C(=NR)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=S)-, -O-P(=O)O-, -RO-, -RS-, -S-C=N-, и -C(=O)-NR-O-, где группы с двумя химически неэквивалентными концами могут принимать обе возможные ориентации;
2
p
2
2
2
2
2
2
p
2
2
2
2
2
V выбран из нитро, циано, амино, гидрокси, алкокси, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, -NH(CH)NH, где p равно 1-4, -N(CHCHNH), диазамино, амидино, гуанидино, гуанила, семикарбазон, арила, гетероцикла и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами амино, галогена, циано, нитро, гидрокси, -NH(CH)NH, где p равно 1-4, -N(CHCHNH), амидино, гуанидино, гуанила, аминосульфонила, аминоалкокси, аминоалкилтио, низшего ациламино, или бензилоксикарбонила;
2
pPL
-(CH)- алкиленовая цепочка необязательно замещена одной или несколькими группами аминогруппами или гидроксигруппами, или является ненасыщенной;
pPL равно 0-8; и
q1PL и q2PL независимо представляют собой 0, 1 или 2.
1
2
1
6
2
pPL
4’
4’
PL
PL
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой м-фенилен, замещенный одной группой (PL) и одной неполярной группой (NPL); A представляет собой незамещенный м-пиримидинилен или м-пиримидинилен, замещенный одной или двумя полярными группами (PL); NPL представляет собой R, где R представляет собой (C-C)алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами галогена; PL представляет собой -U-(CH)-V, где: U представляет собой О или S; V выбран из амино, амидино и гуанидино; и pPL равно 0-6.
1
2
1
6
2
pPL
4’
4’
PL
PL
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой м-фенилен, замещенный одной группой (PL) и одной неполярной группой (NPL); A представляет собой незамещенный м-фенилен или м-фенилен, замещенный одной или двумя группами(ой) (PL); NPL представляет собой R, где R представляет собой (C-C)алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами галогена; PL представляет собой -U-(CH)-V, где: U представляет собой О или S; V выбран из амино, амидино и гуанидино; и pPL равно 0-6.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из:
или
или его фармацевтически приемлемой соли.
В настоящем изобретение раскрыты композиции, содержащие любое соединение, описанное в настоящем документе или любое их сочетание. Полимеры обычно обозначают как синтетические соединения, собранные из мономерных субъединиц, которые являются полидисперсными по молекулярной массе и которые как правило получают однореакторными синтетическими методами. Термин ʺполимерʺ, как используется в настоящем описании, относится к макромолекуле, содержащей множество повторяющихся единиц или мономеров. Термин включает гомополимеры, которые образуются из однотипного мономера, и сополимеры, которые образуются из двух или несколькими различных мономеров. В сополимерах мономеры могут быть распределены случайно (случайный сополимер), чередующимся образом (чередующийся сополимер) или блоками (блок-сополимер). Полимеры по настоящему изобретению являются либо гомополимерами, либо чередующимися сополимерами из от около 2 мономерных единиц до около 500 мономернных единиц, со средней молекулярной массой, которая изменяется от около 300 Дальтон до около 1000000 Дальтон, или приблизительно от около 400 Дальтон до около 120000 Дальтон. Предпочтительные полимеры представляют собой полимеры с от около 5 до около 100 мономерных единиц, со средней молекулярной массой, которая изменяется приблизительно от около 1000 Дальтон до около 25000 Дальтон.
Термин ʺолигомерʺ в рамках изобретения относится к гомогенным полимерам с определенной последовательностью и молекулярной массой. Современные способы твердофазного органического синтеза позволяют синтезировать гомодисперсные олигомеры со специфическими последовательностями с молекулярным весом до 5000 Дальтон. Олигомер, в отличие от полимера, имеет определенную последовательность и молекулярную массу и его обычно синтезируют либо с помощью твердофазных методик или с помощью постадийной химии растворов и очисткой до гомогенности. Олигомерам по настоящему изобретению являются олигомеры, имеющие от около 2 мономерных единиц до около 25 мономерных единиц, с молекулярной массой, которая изменяется от около 300 Дальтон до около 6000 Дальтон. Подходящими олигомерами являются олигомеры с около 2 мономерных единиц до около 10 мономерных единиц, с молекулярной массой, которая изменяется от около 300 Дальтон до около 2500 Дальтон.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XXV:
n1
m1
A-(B)-(D)-HXXV
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
А представляет собой остаток регулятора степени полимеризации;
2
11
11
11
11
11
11
В представляет собой -[CH-C(R)(B)]-, где B представляет собой -X-Y-Z, где
11
1-6
11
Х представляет собой карбонил (-C(=O)-) или необязательно замещенный C алкилен; или Х отсутствует;
11
1-6
11
Y представляет собой O, NH или необязательно замещенный Cалкилен; или Y отсутствует;
11
11A
11B
11A
11A
11B
3
4
+
3
4
5
3
4
5
Z представляет собой -Z-Z, где Z представляет собой алкилен, арилен или гетероарилен, каждый из которых является необязательно замещенным; или Z отсутствует; и Z представляет собой -гуанидино, -амидино, -N(R)(R) или -N(R)(R)(R), где R, R и R независимо представляет собой водород, алкил, аминоалкил, арил, гетероарил, гетероциклическую группу или аралкил; или
11
Z представляет собой пиридин
, или фосфоний, ,
81
911
921
931
где R, R, R и R независимо представляют собой водород или алкил;
11
1-4
R представляет собой водород или С алкил;
2
21
21
21
21
21
21
D представляет собой -[CH-C(R)(D)]-, где D представляет собой -X-Y-Z, где
21
1-6
21
X представляет собой карбонил (-C(=O)-) или необязательно замещенный C алкилен; или X отсутствует;
21
1-6
21
Y представляет собой O, NH или необязательно замещенный C алкилен, или Y отсутствует;
21
Z представляет собой алкил, циклоалкил, алкокси, арил или аралкил, каждый из которых необязательно замещен;
21
1-4
R представляет собой водород или С алкил;
1
m, молярная фракция D, приблизительно равна от около 0,1 до около 0,9; и
1
1
n, молярная фракция B, представляет собой 1-m;
где соединение является случайным сополимером В и D, и
где сополимер имеет степень полимеризации приблизительно от 5 до около 50.
1-4
1-4
11
21
11
21
11
11A
11B
11A
1-6
1-4
11B
1-4
21
1-6
1-6
1-6
1-4
1
31
41
+
31
41
51
31
41
51
11
21
В некоторых вариантах осуществления А представляет собой С алкоксикарбонил(C)алкилтио; Х и X представляет собой карбонил; Y и Y представляет собой O; Z представляет собой -Z-Z, где Z представляет собой C алкилен необязательно замещен C алкилом или арилом; и Z представляет собой -N(R)(R) или -N(R)(R)(R), где R, R и R независимо представляет собой водород, С алкил; Z представляет собой C алкил, C арил или C арил(С)алкил; и R и R независимо представляют собой водород или метил; m приблизительно равно от около 0,35 до около 0,60; и где сополимер имеет степень полимеризации от около 5 до около 10.
В некоторых вариантах осуществления сополимер имеет молекулярную массу приблизительно от около 2000 Дальтон до около 15000 Дальтон. В некоторых вариантах осуществления сополимер имеет молекулярную массу приблизительно от около 2000 Дальтон до около 3000 Дальтон. В некоторых вариантах осуществления сополимер имеет молекулярную массу приблизительно от около 3000 Дальтон до около 4000 Дальтон. В некоторых вариантах осуществления сополимер имеет молекулярную массу приблизительно от около 4000 Дальтон до около 5000 Дальтон. В некоторых вариантах осуществления сополимер имеет молекулярную массу приблизительно от около 5000 Дальтон до около 6000 Дальтон. В некоторых вариантах осуществления сополимер имеет молекулярную массу приблизительно от около 6000 Дальтон до около 7000 Дальтон. В некоторых вариантах осуществления сополимер имеет молекулярную массу приблизительно от около 7000 Дальтон до около 8000 Дальтон. В некоторых вариантах осуществления сополимер имеет молекулярную массу приблизительно от около 8000 Дальтон до около 9000 Дальтон. В некоторых вариантах осуществления сополимер имеет молекулярную массу приблизительно от около 9000 Дальтон до около 10000 Дальтон. В некоторых вариантах осуществления сополимер имеет молекулярную массу приблизительно от около 10000 Дальтон до около 11000 Дальтон. В некоторых вариантах осуществления сополимер имеет молекулярную массу приблизительно от около 11000 Дальтон до около 12000 Дальтон.
В некоторых вариантах осуществления сополимер представляет собой полиметакрилатом. В некоторых вариантах осуществления один из В и D представляет собой аминоэтилметакрилат, а другой из В и D представляет собой бутилметакрилат, этилметакрилат или метилметакрилат.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из:
и
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из Таблицы 1, представленной в конце описания.
Иллюстративные соединения (и/или их соли) в таблице 1 получали способами, описанным в публикации патентной заявки США 2005/0287108, США 2006/0041023, патенте США 7173102, WO2005/123660, WO2004/082643, WO2006/093813 и в патентной заявке США SN 12/510593, поданной 7/28/2009.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у млекопитающего, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из Таблицы 2, представленной в конце описания.
Иллюстративные соединения (и/или их соли) в таблице 2 получали способами, описанным в публикации патентной заявки США 2005/0287108, США 2006/0041023, в патенте США 7173102, WO2005/123660, WO2004/082643, WO2006/093813 и в патентной заявке США SN 12/510593, поданной 7/28/2009.
Соединения по изобретению могут использоваться для лечения и/или профилактики мукозита путем введения пациенту эффективного количества соединения по изобретению или его соли, или фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению или его соли. Соединение или соль, или их композиция, могут быть введены системно или местно и могут быть введены в любую часть организма или ткани.
В некоторых вариантах осуществления способы лечения и/или профилактики мукозита по изобретению можно использовать у пациентов, получающих химиотерапию и/или лучевую терапии для лечения злокачественной опухоли. В некоторых вариантах осуществления пациент получает или будет получать высокие дозы химиотерапии до трансплантации гематопоэтических клеток. В некоторых вариантах осуществления пациент получает или будет получать лучевую терапию при опухолях головы и шеи. В некоторых вариантах осуществления пациент получает или будет получать индукционную терапию при лейкозе. В некоторых вариантах осуществления пациент находится или будет находиться на кондиционных схемах лечения при трансплантации костного мозга. В некоторых вариантах осуществления пациент испытывает или будет испытывать базальную смерть эпителиальных клеток.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединением, которое используется для лечения и/или профилактики мукозита, не является соединение Y. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединением, которое используется для лечения и/или профилактики мукозита, не является соединение Z. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединением, которое используется для лечения и/или профилактики мукозита, не является соединение Y или соединение Z.
Хотя описанные соединения являются приемлемыми, другие функциональные группы могут вводиться в соединение, ожидая при этом такой же результат. В частности, допускается, что тиоамиды и сложные тиоэфиры могут иметь очень сходные свойства. Расстояние между ароматическими кольцами может влиять на геометрические характеристики соединения и такое расстояние может изменяться при введении алифатических цепей различной длины, которые могут быть необязательно замещены или могут содержать аминокислоту, дикарбоновую кислоту или диамин. Расстояние между и относительная ориентация мономеров в соединениях может также изменяться путем замены амидной связи на замену, имеющую дополнительные атомы. Таким образом, замена карбонильной группы на дикарбонильную влияет на расстояние между мономерами и на способность дикарбонильной единицы принимать противоположное направление двух карбонильных групп и изменять периодичность соединения. Пиромеллитовый ангидрид представляет собой еще одну альтернативу простым амидным связям, который может изменять конформацию и физические свойства соединения. Современные способы твердофазной органической химии (E. Atherton and R.C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis A Practical Approach IRL Press Oxford 1989) в настоящее время позволяют проводить синтез гомодисперсных соединений с молекулярным весом, достигающим 5000 Дальтон. Другие схемы замещения одинаково эффективны.
Соединения по изобретению также включают производные, обозначаемые как пролекарства. Как используется в настоящем описании, термин ʺпролекарстваʺ относится к производному известного лекарственного средства прямого действия, где производное обладает повышенными характеристиками доставки и терапевтическим значением по сравнению с лекарственным средством, и преобразуется в активное лекарственное средство путем ферментативного или химического процесса.
Следует понимать, что настоящее изобретение предусматривает применение, если возможно, стереоизомеров, диастереомеров и оптических стереоизомеров соединений по изобретению, а также их смесей. Кроме того, следует понимать, что стереоизомеры, диастереомеры и оптические стереоизомеры соединений по изобретению, и их смеси, входят в объем изобретения. В качестве неограничивающего примера смесь может быть рацемической или смесь может содержать неравные пропорции одного конкретного стереоизомера по сравнению с другим. Кроме того, соединения по изобретению могут быть получены по существу в виде чистых стереоизомеров, диастереомеров и оптических стереоизомеров (таких как эпимеры).
Соединения по изобретению могут быть получены в форме подходящей соли (т.е., фармацевтически приемлемой соли). Соли могу быть получены для фармацевтического применения, или как промежуточное соединение при получении фармацевтически желаемой формы соединений по изобретению. Одним из примеров соли, которая может быть принята как приемлемая, является гидрохлоридная соль присоединения кислоты. Гидрохлоридная соли присоединения кислоты часто является приемлемой солью, если фармацевтически активное средство имеет аминогруппу, которая может быть протонирована. Так как соединения по изобретению могут быть полиионными, например, полиамин, приемлемая соль может быть в форме поли(амин гидрохлорид).
Соединения по изобретению могут использоваться в способах лечения и/или профилактики мукозита. Например, соединения по изобретению могут быть использованы в лечебных целях для лечения и/или профилактики мукозита у пациентов, таких как животные, в том числе человек и не являющиеся человеком позвоночные, такие как дикие, домашние и сельскохозяйственные животные.
В некоторых вариантах осуществления подходящие диапазоны доз для внутривенного (в/в) введения составляют от 0,01 мг до 500 мг на кг массы тела, от 0,1 мг до 100 мг на кг массы тела, от 1 мг до 50 мг на кг массы тела или от 10 мг до 35 мг на кг массы тела. Подходящие диапазоны доз для других способов введения могут быть рассчитаны на основе вышеуказанных доз, как хорошо известно специалистам в данной области. Например, рекомендованные дозы для интрадермального, внутримышечного, интраперитонеального, подкожного, эпидурального, сублингвального, интрацеребрального, внутривагинального, трансдермального введения или введения путем ингаляции находятся в диапазоне от 0,001 мг до 200 мг на кг массы тела, от 0,01 мг до 100 мг на кг массы тела, от 0,1 мг до 50 мг на кг массы тела или от 1 мг до 20 мг на кг массы тела. Эффективные дозы могут быть экстраполированы из кривых ʺдоза-ответʺ, полученных на основании данных тест-систем in vitro или модели животных. Такие модели на животных и системы хорошо известны в данной области.
Полиамиды и сложные полиэфиры, которые могут использоваться в настоящем изобретении, могут быть получены обычными процессами конденсационной полимеризации и ступенчатой полимеризации (см., например, G. Odian, Principles of Polymerization, John Wiley & Sons, Third Edition (1991), и M. Steven, Polymer Chemistry, Oxford University Press (1999)). Чаще всего полиамиды получают путем a) термальной дегидратации солей амина карбоновых кислот, b) реакции хлорангидридов с аминами и c) аминолизисом сложных эфиров. Способы a) и c) имеют ограниченное применение в полимеризации анилиновых производных, которые обычно получают, используя хлорангидриды. Специалисту в области химии при этом будет понятно, что существует множество альтернативных активных ацилирующих агентов, например, фосфорилангидриды, активные сложные эфиры или азиды, которые могут замещать хлорангидрид и которые, в зависимости от получаемого конкретного полимера, могут быть лучше хлорангидрида. Хлорангидридный путь возможно является наиболее универсальным и широко используется для синтеза ароматических полиамидов.
Гомополимеры, полученные из замещенных производных аминобензойной кислоты, могут быть также получены постадийным образом. Постадийный процесс предусматривает присоединение N-защищенной аминокислоты к амину (или гидроксигруппе) и затем удаление аминозащитной группы и повторение процесса. Эти методики был в высокой степени усовершенствованы для синтеза специфических пептидов, что обеспечивает синтез конкретных последовательностей и непосредственное применение для настоящего изобретения как твердофазного метода, так метода приготовления раствора для пептидного синтеза. Альтернативным вариантом осуществления настоящего изобретения являются соответствующие полисульфонамиды, которые могут быть получены аналогичным образом путем замены карбоксильных хлорангидридов на сульфонилхлориды.
Наиболее распространенным способом получения полимочевины является реакция диаминов с диизоцианатами (см., Yamaguchi et al., Polym. Bull., 2000, 44, 247). Эту экзотермическую реакцию можно проводить с помощью методов получения растворов или путем межфазных методов. Специалисту в области органической и полимерной химии будет понятно, что диизоцианат может быть заменен различными другими бис-ацилирующими агентами, такими как фосген или N,N’-(диимидазолил)карбонил, с аналогичным результатом. Полиуретаны получают аналогичными способами, используя диизоцианат и диаспирт или путем реакции диамина с бис-хлороформиатом.
2
2
2
2
Синтез соединений по изобретению может быть осуществлен обычными и/или известными способами, такими как способы, которые описаны, например, в публикации патентной заявки США 2005-0287108, 2006-0041023, в патенте США 7173102, в международной публикации номер WO 2005/123660, WO2004/082643 и в WO2006/093813, и в публикации заявки США 2010-0081665, каждая из которых включена в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме. Для введения полярных и неполярных боковых цепей доступны многочисленные пути. Фенольные группы на мономере могут быть алкилированы. Алкилирование коммерчески доступного фенола будет осуществляться стандартным синтезом простых эфиров по Уильямсону в случае неполярной боковой цепи с этилбромидом в качестве алкилирующего агента. Полярные боковые цепи могут быть введены бифункциональными алкилирующими агентами, такими как BOC-NH(CH)Br. С другой стороны, фенольная группа может быть алкилирована для установления желаемой функциональной полярной боковой цепи, используя реакцию Мицунобу с BOC-NH(CH)-OH, трифенилфосфином и диэтилацетилендикарбоксилатом. Стандартные условия для восстановления нитрогрупп и гидролиза сложного эфира дают аминокислоту. В случае анилина и бензойной кислоты присоединение может быть осуществлено в различных условиях. Альтернативно, гидроксигруппа (ди)нитрофенола может быть преобразована в уходящую группу, а функциональность введена в условиях нуклеофильного ароматического замещения. Другие возможные структуры, которые могут быть получены с аналогичными последовательностями, представляют собой метил 2-нитро-4-гидроксибензоат и метил 2-гидрокси-4-нитробензоат.
Соединения по изобретению также могут быть созданы, используя автоматизированные компьютерные способы, такие как способы создания de novo, для придания амфифильных свойств. В целом создание соединений de novo осуществляют путем определения трехмерного каркаса, собранного из повторяющейся последовательности мономеров, используя молекулярные динамические свойства и расчеты quantum force. Затем, вычисляют и присоединяют боковые группы на каркас для максимального разнообразия и сохранения лекарственных свойств. Затем вычисляют и отбирают комбинации лучших функциональных групп для получения катионных амфифильных структур. Характерные соединения могут быть синтезированы из такой отобранной библиотеки для проверки структур и для тестирования их биологической активности. Для такого подхода также были разработаны новые молекулярные динамические программы и программы моделирования схематичной структуры, так как существующие попытки при разработке биологических молекул, таких как пептиды, являются ненадежными в отношении применения для таких олигомеров (см., Car et al., Phys. Rev. Lett., 1985, 55, 2471-2474; Siepmann et al., Mol. Phys., 1992, 75, 59-70; Martin et al., J. Phys. Chem., 1999, 103, 4508-4517; и Brooks et al., J. Copm. Chem., 1983, 4, 187-217). Было получено несколько серий химических структур соединений. См., например, международную публикацию заявки WO2002/100295, описание которой включено в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме. Соединения по изобретению могут быть получены аналогичным образом. Для разработки могут быть использованы молекулярные динамические программы и программы моделирования схематичной структуры. См., например, патентную публикацию США 2004-0107056 и патентную публикацию США 2004-0102941, описание которых включено в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.
Пример создания, синтеза и тестирования ариламидных полимеров и олигомеров представлен в документе Tew et al., Proc. Natl. Acad. Sci. США, 2002, 99, 5110-5114 для группы соединений, сходных для соединений по изобретению, который включен в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.
Соединения по изобретению могут быть синтезированы с помощью способов твердо-фазного синтеза, хорошо известных специалистам в данной области (см., Tew et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 5110-5114; Barany et al., Int. J. Pept. Prot. Res., 1987, 30, 705-739; Solid-phase Synthesis: A Practical Guide, Kates, S.A., и Albericio, F., eds., Marcel Dekker, New York (2000); и Dorwald, F. Z., Organic Synthesis on Solid Phase: Supports, Linkers, Reactions, 2nd Ed., Wiley-VCH, Weinheim (2002)).
Соединения по изобретению можно вводить любым общепринятым способом любым путем, при котором они активны. Введение может быть системным, местным или пероральным. Например, введение может быть, в качестве неограничивающего примера, парентеральным, подкожным, внутривенным, внутримышечным, интраперитонеальным, трансдермальным, пероральным, буккальным или введением в глаз, или интравагинально, путем ингаляции, путем депо-инъекций или введения имплантатов. Таким образом, способами введения соединений по изобретению (либо самостоятельно, либо в сочетании с другими фармацевтическими препаратами) могут быть, но ими не ограничиваются, сублингвальный, инъекционный (включая коротко действующую инъекцию, депо, имплантат и болюсные формы, инъецированные подкожно или внутримышечно), или с помощью вагинальных кремов, суппозиториев, вагинальных суппозиториев, вагинальных колец, ректальных суппозиториев, внутриматочных устройств и трансдермальных форм, таких как пластыри и кремы. Выбор конкретного пути введения и схемы введения должны быть скорректированы или оттитрованы врачом в соответствии со способами, известными врачу, с получением желаемого клинического ответа. Количеством соединений по изобретению для введения является количество, которое является терапевтически эффективным. Дозировка введения будет зависеть от характеристик индивидуума, получающего лечение, например, конкретного животного, получающего лечение, возраста, массы, общего состояния здоровья, видов сопутствующего лечения, если таковые имеются, и частоты лечения, и может быть легко определена специалистом в данной области (например, врачом). Количество соединения, описанное в настоящем описании, которое будет эффективно для лечения и/или профилактики мукозита, будет зависеть от характера мукозита, и может быть определено стандартными клиническими способами. Кроме того, необязательно могут быть использованы вспомогательные анализы in vitro или in vivo для определения оптимального диапазона доз. Точная доза, используемая в композиции, будет также зависеть от способа введения, и тяжести заболевания, и должна быть определена в соответствии с предписанием лечащего врача и в конкретном случае для каждого пациента. Однако подходящий диапазон доз для перорального введения составляет, как правило, приблизительно от около 0,001 миллиграмм до около 200 миллиграмм на килограмм массы тела. В некоторых вариантах осуществления пероральная доза составляет приблизительно от 0,01 миллиграмм до 100 миллиграмм на килограмм массы тела, приблизительно от около 0,01 миллиграмм до около 70 миллиграмм на килограмм массы тела, приблизительно от около 0,1 миллиграмм до около 50 миллиграмм на килограмм массы тела, от 0,5 миллиграмм до около 20 миллиграмм на килограмм массы тела, или приблизительно от около 1 миллиграмм до около 10 миллиграмм на килограмм массы тела. В некоторых вариантах осуществления пероральная доза приблизительно составляет 5 миллиграмм на килограмм массы тела.
Фармацевтические композиции и/или составы, содержащие соединения по изобретению и подходящий носитель, могут быть твердой лекарственной формой, к которой относятся, но ими не ограничиваются, таблетки, капсулы, облатки, болюсы, пилюли, порошки и гранулы; местной лекарственной формой, к которой относятся, но ими не ограничиваются, растворы, порошки, жидкие эмульсии, жидкие суспензии, полутвердые вещества, мази, пасты, кремы, гели и желе, и пены; и парентеральной лекарственной формой, к которой относятся, но ими не ограничиваются, растворы, суспензии, эмульсии и сухой порошок; содержащей эффективное количество соединения по изобретению. В данной области также хорошо известно, что активные ингредиенты могут находиться в таких составах вместе с фармацевтически приемлемыми разбавителями, наполнителями, дезинтегрирующими агентами, связывающими агентами, лубрикантами, поверхностно-активными веществами, гидрофобными носителями, воднорастворимыми носителями, эмульгаторами, буферами, смачивающим агентом, увлажнителями, солюбилизаторами, консервантами и тому подобным. Средства и способы введения известны в данной области и специалист может обратиться к различным фармакологическим ссылкам по руководству (см., например, Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); и Goodman & Gilman’s Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980)).
В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, могут быть использованы вместе со средствами, включая в качестве неограничивающих примеров, местные анальгетики (например, лидокаин), барьерные устройства (например, GelClair) или жидкостями для полоскания (например, Caphosol).
Соединения по изобретению могут быть включены в состав для парентерального введения путем инъекции, например, с помощью болюсной инъекции или продолжительной инфузии. Соединения по изобретению могут быть введены с помощью продолжительной инфузии подкожно в течение приблизительно от 15 минут до около 24 часов. Составы для инъекции могут быть получены в лекарственной форме, такой ампулы или мультидозируемые контейнеры, с добавлением консерванта. Композиции могут быть в виде такой формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать агенты, использующиеся в композиции, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты.
Для перорального введения соединения по изобретению могут быть введены в состав просто путем объединения этих соединений с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными в данной области. Такие носители формируют составы с соединениями по изобретению в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и тому подобное, для перорального приема пациентом, который получает лечение. Фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены, например, путем добавления твердого эксципиента, с необязательным измельчением полученной смеси, и гранулированием смеси, после добавления подходящего вспомогательного агента, при желании, с получением ядер таблетки или драже. Подходящие эксципиенты включают, но ими не ограничиваются, наполнители, такие как сахара, включая в качестве неограничивающих примеров, лактозу, сахарозу, маннит и сорбит; целлюлозные препараты, такие как, но ими не ограничиваясь, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантную камедь, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия и поливинилпирролидон (PVP). При желании, могут быть добавлены дезинтегрирующие средства, такие как, но ими не ограничиваясь, перекрестносвязанный поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или их соль, такая как альгинат натрия.
Ядра драже могут иметь подходящее покрытие. Для этой цели можно использовать концентрированные растворы сахара, которые могут необязательно содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лака и подходящие органические разбавители или растворители смесей. К покрытиям для таблеток и драже можно добавлять красители или пигменты для идентификации или для отличия различных комбинаций активных доз соединений.
Фармацевтические препараты, которые можно использовать перорально, включают, но ими не ограничиваются, твердые капсулы из двух частей, сделанные из желатина, а также мягкие, герметизированные капсулы, сделанные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Капсулы из двух частей капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связывающие агента, такие как крахмалы и/или любриканты, такие как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторы. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы. Все составы для перорального введения должны быть в дозе, подходящей для такого введения.
Для буккального введения композиции могу быть в форме такой, как таблетки или таблетки-леденцы, полученные общепринятым способом.
Для введения с помощью ингаляции соединения по изобретению для применения по настоящему изобретению подходящим способом доставляются в форме аэрозоля, спрея из упаковки или небулайзера под давлением, с применением подходящего пропеллента, такого как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ. В случае находящегося под давлением аэрозоля единица дозирования может быть определена с помощью клапана для доставки дозированного количества. Капсулы и картриджи, например, желатиновые, которые используются в ингаляторе или инсуффляторе, могут быть получены с содержанием смеси порошков соединения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.
Соединения по изобретению также могут быть введены в состав ректальных композиций, таких как суппозитории или ретенционная клизма, например, содержащих общепринятую основу для суппозиториев, такую как масло какао или другие глицериды.
Кроме составов, описанных выше, соединения по изобретению также могут быть получены в виде депо-препаратов. Такие длительно действующие составы можно вводить путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Депо-инъекции можно вводить в приблизительно на период от 1 до около 6 месяцев или больше. Таким образом, например, соединения можно вводить в состав с подходящими полимерными или гидрофобными веществами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или с ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимыми производными, например, в виде умеренно растворимой соли.
При трансдермальном введении, соединения по изобретению, например, могут быть применены как пластырь, или могут быть применены как трансдермальные терапевтические системы, которые таким образом, поступают в организм.
Фармацевтические композиции соединений по изобретению также могут содержать подходящий носитель или эксципиент в виде твердого вещества или гелевой фазы. Примеры таких носителей или эксципиентов включают, но ими не ограничиваются, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоли.
Настоящее изобретение также относится к соединениям по изобретению, или к композициям, содержащим такие соединения, для применения в лечении и/или профилактики мукозита у пациента. Настоящее изобретение также относится к соединениям по изобретению, или к композициям, содержащим такие соединения, для применения в лечении и/или профилактики мукозита. Настоящее изобретение также относится к соединениям по изобретению, или к композициям, содержащим такие соединения, для применения для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики мукозита у пациента.
Соединения по изобретению также можно вводить в комбинации с другим активным ингредиентом, таким как, например, палифермин и/или NX002, или с другим известным соединением, эффективным для лечения и/или профилактики мукозита.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита у животного, включающим введение животному, при необходимости, эффективного количества соединения по изобретению. Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики мукозита у животного, включающему введение животному, при необходимости, композиции по изобретению. Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики мукозита, включающим введение животному эффективного количества соединения или соли по изобретению.
Настоящее изобретение также относится к соединению по изобретению, или к композиции, содержащей такое соединение, для применения при лечении и/или профилактики мукозита у пациента. Настоящее изобретение также относится к соединению по изобретению, или к композиции, содержащей такое соединение, для применения для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики мукозита у пациента.
2
В структурах, изображенных в настоящем документе, могут быть опущены необходимые атомы водорода для завершения соответствующей валентности. Таким образом, в некоторых случаях атом углерода или атом азота имеет открытую валентность (т.е., атом углерода, показанный только с двумя связями, может быть по смыслу также связан с двумя атомами водорода; кроме того, атом азота, изображенный с одинарной связью, может по смыслу быть связанным с двумя атомами водорода). Например, ʺ-Nʺ может быть понят специалистом в данной области как ʺ-NHʺ. Таким образом, в любой структуре, изображенной в настоящем документе, если валентность является открытой, имеется в виду один или более атомов водорода, если возможно, и они опущены для краткости.
Для того, что описываемое в настоящем документе изобретение было лучше понято, ниже приведены примеры. Следует понимать, что эти примеры даны исключительно для иллюстративных целей и не должны быть истолкованы как ограничивающие изобретение каким-либо образом. В примерах, реакции молекулярного клонирования и другие стандартные технологии рекомбинантной ДНК проводили способами, описанными Maniatis et al., Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Press (1989), используя коммерчески доступные реагенты, если не указано иного.
Примеры
Пример 1: Синтез
Синтез соединения 1
Стадия 1: Двухосновную кислоту и дианилин (2 эквив.) смешивали в пиридине, и добавляли EDCI. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, а затем удаляли растворитель. Полученное твердое вещество промывали водой и перекристаллизовывали в ДХМ/гексане.
3
Стадия 2: Продукт стадии 1 и 5-бисBocгуанидино пентановую кислоту смешивали и растворяли в пиридине. Раствор предварительно охлаждали до 0°C, затем в смесь добавляли POCl. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов, а затем гасили ледяной водой. Продукт очищали хроматографией на колонке.
Стадия 3: Продукт стадии 2 обрабатывали HCl в этилацетате в течение 6 часов. Продукт собирали фильтрованием. Очистку производили с помощью хроматографии на колонке с обращенной фазой.
Соединение 6, 87 и 88 получали аналогичным способом, используя различные двухосновные кислоты на первой стадии.
Синтез соединения 4
2
4
Стадия 1: Раствор кислоты (3,18 г) и концентрированной HSO (~4 мл) в метаноле (64 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней. Продукт получали при охлаждении, отфильтровывали и промывали небольшим количеством MeOH с получением чистого метилового эфира.
3
Стадия 2: Высушенную на пламени 100 мл круглодонную колбу наполняли диолом 2 (1,32 г, 5,84 ммоль), 5-N-трет-бутоксикарбониламино-1-пентанолом (2,37 г, 11,7 ммоль), PhP (3,06 г, 11,7 ммоль) и ТГФ (15 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°C в атмосфере аргона, и по каплям добавляли DEAD (2,16 мл) с получением темно-красного раствора. Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали до исчезновения исходного вещества (около 10 часов). ТГФ удаляли, и остаток очищали хроматографией на колонке (ДХМ/гексан/эфир = 4:4:1) с получением чистого продукта.
Стадия 3: К раствору диэфира (3,11 ммоль) в метаноле (10 мл) медленно добавляли 2 н LiOH (5,1 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, растворитель удаляли под вакуумом. Остаток повторно растворяли в воде (150 мл), и водный раствор подкисляли до pH=2, используя 6 н HCl. Чистый продукт получали фильтрованием.
Стадия 4: Двухосновную кислоту, N,N-диметилэтан-1,2-диамин (2 эквив.), HOAT (2 эквив.), HATU (2 эквив.) и DIEA (5 эквив.) смешивали в ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавляли водой, и продукт очищали путем хроматографии с обращенной фазой.
Стадия 5: Продукт стадии 4 обрабатывали 50% ТФУ в ДХМ в течение 3 часов. Раствор концентрировали до состояния масла и растирали с холодным эфиром. Продукт собирали фильтрованием и сушили под вакуумом.
Синтез соединения 2
2
Стадия 1: 1 л круглодонную колбу оснащали магнитной мешалкой с конденсатором, сушильной трубкой и нагревательной рубашкой. Добавляли двухосновную кислоту (20 г) и суспендировали в толуоле (256 мл). Добавляли ДМФ (1 мл), затем добавляли SOCl (64 мл). Полученную взвесь нагревали при кипячении с обратным холодильником и окончательный раствор получали через 10 минут. Реакционную смесь кипятили 90 минут с обратным холодильником, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Продукт кристаллизовали из раствора. Смесь охлаждали при 5°C в течение одного часа. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали холодным толуолом. Выход: 19,71 г.
Стадия 2: Моно Boc защищенный амин растворяли в ДХМ и добавляли DIEA. К раствору добавляли хлорангидрид, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в результате чего продукт выпадал в осадок. Продукт собирали фильтрованием.
Стадия 3: Двухосновную кислоту, N,N-диметилэтан-1,2-диамин (1 эквив.), HOAT (1 эквив.), HATU (1 эквив.) и DIEA (2 эквив.) смешивали в ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавляли водой, и продукт очищали при помощи хроматографии с обращенной фазой.
Стадия 4: Кислоту с диамином (2,2 эквив.), HOAT (2,2 эквив.), HATU (2,2 эквив.) и DIEA (5 эквив.) растворяли в ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В смесь добавляли воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой концентрировали до образования сырого твердого вещества. Продукт очищали при помощи хроматографии с обращенной фазой.
Стадия 5: Продукт стадии 4 обрабатывали 50% ТФУ в ДХМ в течение 3 часов. Раствор концентрировали до масла и растирали с холодным эфиром. Продукт собирали фильтрованием и сушили под вакуумом.
Синтез соединения 3
Соединение 3 получали способом, аналогичным способу получения соединения 2, за исключением одной дополнительной стадии.
Вос предшественник удаляли путем обработки 50% ТФУ/ДХМ. После того, как твердое вещество промывали и сушили в вакууме, его растворяли в ацетонитриле и воде, добавляли DIEA (15 эквив.), а затем пиразол. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли, и твердое вещество повторно растворяли в ДХМ. После растирания с гексаном/диэтиловым эфиром, продукт собирали фильтрованием и сушили под вакуумом.
Соединения 103, 104, 105 и 106 синтезировали с использованием способа, аналогичного способу получения соединения 3.
Синтез соединения 5
Диамин, монокислоту (2 эквив.), HATU (2 эквив.) и HOAT (2 эквив.) смешивали и растворяли в ДМФ. В раствор ДМФ добавляли DIEA (4 эквив.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали водой, а затем удаляли растворитель.
Твердое вещество обрабатывали 50% ТФУ в ДХМ в течение 3 часов, а затем концентрировали раствор. Продукт осаждали диэтиловым эфиром и очищали при помощи хроматографии с обращенной фазой.
Синтез соединения 86
Стадия 1: Двухосновную кислоту суспендировали в хлороформе и добавляли этилхлорформиат (2,2 эквив.). К смеси добавляли DIEA (2,2 эквив.) и перемешивали в течение 2 часов, а затем добавляли моноBoc гексилдиамин (2,2 эквив.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов, а затем добавляли N,N-диметилэтилендиамин (1,5 эквив.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Раствор разбавляли ДХМ и промывали водой. Затем растворитель удаляли, продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с обращенной фазой.
Стадия 2: Продукт стадии 3 обрабатывали 50% ТФУ в ДХМ в течение 2 часов, а затем удаляли растворитель. Твердое вещество сушили в вакууме при 35°C в течение 2 часов, а затем растворяли в ДМФ, HATU, HOAT и добавляли монокислоту к раствору. Затем добавляли DIEA. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем разбавляли водой, продукт экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали водой, концентрировали с получением твердого вещества и сушили под вакуумом в течение ночи. Твердое вещество обрабатывали 50% ТФУ/ДХМ в течение 2 часов. Конечный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с обращенной фазой.
Синтез Соединения 89
3
3
2
4
Смесь 1 в количестве 47,75 г (100,0 ммоль) и 2 в количестве 18,12 г (100,0 ммоль) в 500 мл безводного CHCl перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона и через 30 минут отмечали появление прозрачного оранжевого раствора. Реакцию контролировали с помощью ТСХ и считали завершенной через 60 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением коричневого сиропа, который растворяли между EtOAc и водой. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали более двух раз EtOAc. Фракции EtOAc объединяли и промывали четыре раза водой (с последующим удалением побочного продукта HOSu с помощью ТСХ). Затем слой EtOAc промывали один раз 10% раствором лимонной кислоты (водным), дважды водой, трижды (осторожно) насыщенным NaHCO, и один раз насыщенным солевым раствором. Слой EtOAc сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением смеси 3 в количестве 53,48 г (98%).
2
4
Раствор 3 26,74 г (49,19 ммоль) в смеси ТГФ в количестве 294 мл, и MeOH в количестве 196 мл обрабатывали 98 мл 2,0 M LiOH (водный) (196 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, затем обрабатывали 1,0 M HCl (водный) в количестве 196 мл до нейтрализации. Гашеную реакционную смесь частично концентрировали под вакуумом до образования водной взвеси, затем экстрагировали EtOAc до тех пор, пока ТСХ не показала завершение экстракции. Слой EtOAc сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением 4 в количестве 25,71 г (99%) в виде твердого вещества бежевого цвета.
2
2
3
3
3
2
4
Раствор 3 (26,74 г, 49,19 ммоль) помещали в 1 л круглодонную колбу, оборудованную притертой пробкой (закрепленной с помощью зажима Keck) и обрабатывали 385 мл холодного 10% раствора (об./об.) ТФУ в CHCl (500 ммоль ТФУ). Полученный кирпично-красный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры. После реакции проводили ТСХ, и весь раствор 3 расходовался через 24 часа. Реакционную смесь разбавляли двойным объемом CHCN и концентрировали под вакуумом без нагревания с получением коричневого сиропа. Этот остаток растворяли в EtOAc и экстрагировали (осторожно) три раза насыщенным NaHCO. Водные фракции объединяли, обрабатывали твердым NaHCO, чтобы подтвердить значение pH, равное 8, и промывали двойным противотоком EtOAc. Фракции EtOAc объединяли, сушили над NaSO, фильтровали, концентрировали и подвергали воздействию высокого вакуума с получением 5 в количестве 24,83 г.
3
2
3
3
2
2
2
4
Смесь 4 в количестве 1,06 г (2,00 ммоль) и 5 в количестве 1,01 г (2,00 ммоль) растворяли в 60 мл безводного CHCl. Добавляли 0,54 г (4,0 ммоль) HOBT, 0,46 г (2,4 ммоль) EDC и 0,33 мл (3,0 ммоль) N-метилморфолина, и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционный раствор становилась оранжевым, а через 24 часа ТСХ и MS/ВЭЖХ показали, что реакция завершена. Реакционную смесь разбавляли CHCl и дважды экстрагировали водой, дважды насыщенным NaHCO и один раз насыщенным солевым раствором. Фракцию CHCl сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 1,98 г пены с коричневой коркой, которую подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (с 1:1 гексан/EtOAc до 1:3 гексан/EtOAc). Получали 6 в количестве 1,71 г (89%).
2
4
Раствор 6 в количестве 0,33 г (0,346 ммоль) в смеси 2,1 мл ТГФ и 1,4 мл MeOH обрабатывали 0,70 мл 2,0 M LiOH (водный) (1,4 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, затем обрабатывали 1,4 мл холодного 1,0 M HCl (водный) до нейтрализации. Гашеную реакционную смесь частично концентрировали под вакуумом с получением водной взвеси, которую экстрагировали EtOAc, до тех пор, пока ТСХ не показала завершение экстракции. Слой EtOAc сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением 7 в количестве 0,321 г (99%).
4
2
2
4
Смесь 7 (0,798 г, 0,849 ммоль), HOBT (0,224 г, 1,70 ммоль), EDC (0,278 г, 1,70 ммоль) и NHCl (0,099 г, 1,7 ммоль) растворяли в 8 мл ДМФ в атмосфере аргона. Добавляли DIEA (0,59 мл, 3,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Эту смесь выливали в смесь 5 мл 1 н HCl и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали HO и насыщенным солевым раствором, сушили (NaSO), и растворитель упаривали с выходом 8 в количестве 0,729 г (91%), который использовали без дополнительной очистки в последующей реакции.
2
2
2
2
Соединение 8 (0,900 г, 0,96 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в 4,5 мл 33% раствор (об./об.) ТФУ/CHCl в течение 1,5 часов. Добавляли EtO, и твердое вещество фильтровали, или смесь центрифугировали, и растворитель сливали. Полученное твердое вещество растирали с EtO и сушили с выходом 0,75 г (82%) моно-соли ТФУ 9 в виде белого порошка.
3
2
2
2
2
3
2
2
2
4
2
2
2
2
Смесь 7 в количестве 0,321 г (0,341 ммоль) и 9 в количестве 0,286 г (0,341 ммоль) (свободные от их ТФУ соли путем экстракции насыщенным NaHCO и EtOAc) растворяли в 15 мл безводного CHCl. Добавляли 0,092 г (0,68 ммоль) HOBT, 0,079 г (0,41 ммоль) EDC и 0,056 мл (0,51 ммоль) N-метилморфолина, и перемешивали полученную суспензию при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционный раствор становился желтым и через 40 часов ТСХ и MS/ВЭЖХ показывали завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли CHCl и дважды экстрагировали водой, дважды насыщенным NaHCO, один раз 10% лимонной кислотой (водным раствором) и дважды насыщенным солевым раствором. Фракцию CHCl сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 0,607 г бежевого воска, который подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (CHClдо 97:3 CHCl/MeOH). Получали 10 в количестве 0,411 г (68%) в виде бежевого твердого вещества.
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
4
Соединение 10 (0,411 г, 0,233 ммоль) помещали в 100 мл круглодонную колбу, оборудованную притертой пробкой (закрепленной с помощью зажима Keck) и обрабатывали 5 мл холодного 10% раствора (об./об.) ТФУ в CHCl. Полученный кирпично-красный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры. Затем проводили ТСХ реакционной смеси, и весь 10 был израсходован через 24 часа. Реакционную смесь разбавляли CHCN и концентрировали под вакуумом без нагревания в виде коричневого сиропа. Этот остаток растворяли в CHCl и трижды экстрагировали насыщенным NaHCO. Водные фракции объединяли и дважды промывали обратной струей CHCl. Фракции CHCl объединяли, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением 0,394 г (101% от теоретически вычисленного) сырого образца 11 в виде бежевого аморфного твердого вещества. Этот неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки в последующей реакции.
2
2
В круглодонную 250 мл колбу, оснащенную адаптером, содержащим трехходовой запорный кран с присоединенным баллоном, помещали образец сырого вещества 11 в количестве 197 г (рассчитано, как 0,118 ммоль). Растворяли 11 в смеси 5 мл ТГФ и 5 мл MeOH, добавляли 0,59 мл 1,0 M HCl (водный) и барботировали Ar через реакционный раствор в течение 15 минут. Осторожно добавляли небольшой ковшик 10% Pd/C и подвергали реакции H при давлении 1 атм из баллона. Интенсивно перемешивали, отслеживая реакцию по MS/ВЭЖХ, и заправляли баллон H, при необходимости. Через 60 часов после завершения реакции, смесь отсасывали, фильтровали через целит, используя MeOH для помощи при переносе и промывали собранные твердые вещества. Фильтрат концентрировали с получением 0,150 г воскообразного твердого вещества бежевого цвета. Конечный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с обращенной фазой.
Синтез Соединения 12
3
2
4
Стадия 1: Исходное вещество 5-нитросалициловую кислоту (40 г, 0,218 моль) растворяли в 220 мл ДМСО, а затем добавляли KCO (151 г, 1,09 моль). К раствору добавляли метилйодид (136 мл, 2,18 моль). Реакционную смесь нагревали до 60°C и перемешивали (механическое перемешивание) в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 4 порции этилацетата (6 л) до полного растворения целевого продукта. Суспензию фильтровали для удаления твердого вещества. Органический слой промывали насыщенным раствором HCl, насыщали NaCl и водой, сушили над NaSO. Растворитель удаляли на роторном испарителе. Выход: 45,7 г, 99%.
2
4
Стадия 2 и 3: К раствору сложноэфирного соединения 1 (10 г, 47,36 ммоль) в 4:1 метанол/ацетонитрил (250 мл) добавляли 2 н LiOH (47,4 мл, 94,7 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре до исчезновения исходного вещества (приблизительно 3 часа). Затем раствор подкисляли до pH=4-5 холодным HCl, экстрагировали EtOAc-MeOH (10% MeOH) пять раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением 9,5 г кислоты.
Продукт, полученный в результате гидролиза, растворяли в 120 мл MeOH-ТГФ (5:1), и вводили Pd-C (10% масс. 1,7 г 94,7 ммоль). Полученную смесь наполняли водородом из баллона и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Катализатор фильтровали через целит, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт сушили в вакууме в течение ночи. Выход: 8,3 г, 100%.
Стадия 4: Fmoc-D-Arg(Pbf)-Opf (25 г, 30,68 ммоль), соединение 2 (5,64 г, 33,75 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (85 мл). К раствору добавляли HOAT (30,78 ммоль в 61,4 мл ДМФ) и DIEA (6,41 мл, 36,82 ммоль) при 0°C в атмосфере аргона. Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли на роторном испарителе. Продукт очищали на флэш-колонке с использованием ДХМ:MeOH (с 25:1 до 15:1). Очистку производили на C18 флэш-колонке с обращенной фазой, также используя AcCN:воду. Выход: 15,4 г, 57%.
4
3
Стадия 5: Fmoc-защищенное соединение 3 (6,74 г, 8,45 ммоль), EDC (3,24 г, 16,9 ммоль), HOBt (2,28 г, 16,9 ммоль), DIEA (4,36 г, 33,8 ммоль) и NHCl (0,904 г, 16,9 ммоль) смешивали и растворяли в безводном ДМФ (35 мл), и перемешивали в течение 6 часов при 0°C. Раствор разбавляли EtOAc и промывали 10% лимонной кислотой, нас. NaHCO и NaCl. Конечный продукт очищали на флэш-колонке ДХМ:MeOH (c 35:1 до 20:1). Выход 3,77 г, 56%.
2
2
Стадии 6 и 7: Снятие защитной группы Fmoc: амид 4 (3,7 г, 4,6 ммоль) обрабатывали EtNH (7,76 мл) в 60 мл ТГФ при 0°C в течение 6 часов. После того как жидкость удаляли под вакуумом твердое вещество повторно растворяли в AcCN:MeOH (1:1), и растворитель удаляли на роторном испарителе. Этот процесс повторяли дважды, чтобы удалить остатки EtNH. Полученное не совсем белое пенистое вещество растирали с диэтиловым эфиром (6×40 мл) и полученную густую жидкость сушили при помощи вакуумного насоса в течение ночи с получением чистого амина со снятой защитной группой.
3
Амин со снятой защитной группой растворяли в 20 мл безводного ДМФ. Соединение 3 (3,69 г, 4,62 ммоль), HATU (1,755 г, 4,62 ммоль), HOAT (4,62 ммоль) и DIEA (1,49 г, 11,57 ммоль) растворяли в 30 мл безводного ДМФ, и добавляли к раствору амина со снятой защитной группой в 10 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Раствор разбавляли 200 мл ДХМ и промывали 10% лимонной кислотой, нас. NaHCO, насыщенным солевым раствором и водой. Органический слой концентрировали на роторном испарителе. Конечный продукт очищали на колонке с обращенной фазой C18, используя градиент AcCN/вода. Выход: 4,72 г, 75%.
2
Стадии 8 и 9: Fmoc снятие защитной группы: Амид 5 (4,5 г, 3,32 ммоль) растворяли в 23 мл ДМФ и охлаждали до 0°C. К раствору, в атмосфере аргона по каплям добавляли EtNH (5,1 г). Полученный раствор перемешивали при 0°C в течение 3,5 часов. Затем жидкость удаляли под вакуумом, амин со снятой защитной группой растирали и три раза промывали EtOAc-гексан (3:1) с получением чистого соединения.
После того, как твердое вещество сушили под вакуумом, его объединяли с соединением 3, используя HOAT, HATU, DIEA в ДМФ в течение 4 часов (метод и реагент такие же, как метод синтеза соединения 5). Продукт очищали, используя колонку с обращенной фазой C18 с градиентом AcCN/вода. Выход: 1,21 г, 20%.
Стадии 10 и 11: Соединение 7 синтезировали из 0,68 ммоль соединения 6, используя те же методы (Fmoc снятие защитной группы и объединение), что и для синтеза соединения 6. После выделения продукта реакции сырое вещество соединения 7 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
2
Стадии 12 и 13: Амид 7 (1,68 г, 70% чистота) обрабатывали EtNH (0,767 г) в 10 мл ДМФ при 0°C в течение 1,5 часов. Амин со снятой защитной группой обрабатывали обычным способом. Группу Pbf удаляли обработкой в течение 1 часа коктейлем ТФК (95% ТФУ, 2,5% воды и 2,5% триизопропилсилана) в количестве 250 мл. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе до половины ее объема и охлаждали на водяной бане со льдом, растирали с 400 мл холодного MTBE. Твердое вещество дважды промывали холодным MTBE и сушили под вакуумом. Конечный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке с обращенной фазой C4, используя градиент AcCN:вода (с 0,1% ТФУ). Выход 0,379 г, 43%.
Синтез салициламидов: (соединения 7-85, 89 -102, 107-146)
В случае салициламидов с теми же повторяющимися звеньями, их получали с использованием методик, аналогичных синтезу соединений 12 и 89. В случае салициламидов с различными строительными звеньями, их получали при помощи твердофазного синтеза, описанного следующим образом:
Методика твердофазного синтеза для салициламидов: Синтез осуществляли при 0,2 ммоль размерности, используя Fmoc химию. PAL-PEG полимер использовали для амидных олигомеров, а полимер Ванга использовали для кислотных олигомеров. Связывающими реагентами были HATU/HOAT с DIEA, а растворителем был ДМФ. Пиперидин (20% в ДМФ) использовали для удаления Fmoc. Расщепление и окончательное снятие защиты проводили, используя 95% ТФУ с 5% TIS. Конечные продукты очищали на ОФ-ВЭЖХ.
Синтез меченого Соединения 121
Соединение получали с помощью твердофазного синтеза. Последние строительные звенья для твердофазного синтеза (3) получали согласно следующей процедуре:
2
2
4
Стадия 1: L-D4-Лизин (12,4 ммоль) растворяли в 36 мл воды/диоксана (1:1). К раствору добавляли BocO (31 ммоль), затем 1н NaOH 12,7 мл. Перед добавлением BocO (9,3 ммоль) реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов, добавляли 1н NaOH (6,5 мл) и диоксан (6 мл). Реакционную смесь перемешивали еще 18 часов. При охлаждении на ледяной бане pH раствора доводили до 2-3 с помощью KHSO. Продукт экстрагировали EtOAc 4 раза. Органический слой сушили и концентрировали до твердого вещества. Продукт использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
3
Стадия 2: Продукт стадии 1 (1,9 ммоль) растворяли в 130 мл хлороформа. К раствору добавляли 9 ммоль метил 5-амино-2-метоксибензоата, HOBT (18 ммоль), EDC (10,8 ммоль) и 1,5 мл н-метилморфолина. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Раствор разбавляли ДХМ и промывали водой. Водный слой дважды экстрагировали ДХМ. Объединенный органический слой промывали насыщенным NaHCO и насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали до твердого вещества. Продукт использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 3: Продукт стадии 2 (2, 8,37 ммоль) растворяли в 50 мл ТГФ/33 мл MeOH. К раствору добавляли LiOH (2N, 16,75 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. При охлаждении на ледяной бане раствор нейтрализовали 1н HCl до pH 6-7. Продукт экстрагировали при помощи EtOAc. Затем растворитель удаляли, продукт сушили под вакуумом.
Пример 2: Модель мукозита слизистой оболочки полости рта с облучением защечного мешка хомяка
В модели мукозита слизистой оболочки полости рта с облучением, защечный мешок хомяка выворачивали и облучали с получением локализованного мукозита. Развитие и разрешение мукозита на модели хомяка очень сходны с тем состоянием, которое наблюдается у человека, и модель была подтверждена клинически для схем дозирования терапевтических средств (Murphy et al., Clin. Cancer Res., 2008, 14, 4292-4297; Alvarez et al., Clin. Cancer Res., 2003, 9, 3454-3461; и Schuster et al., J. Clin. Oncol., 2006, 24, 6537). В кратком изложении на 0 день всех животных облучали высокой радиационной дозой, нацеленной на левый защечный мешок. Тестируемые препараты наносили местно на левый защечный мешок три раза в день, начиная с 0 дня по 20 день, и мукозит оценивали клинически, начиная с 6 дня, и продолжали все последующие дни до 20 дня. Точками исследования были баллы мукозита, изменение массы тела и выживание. Мукозит оценивали визуально путем сравнения с утвержденной фотографической шкалой. Шкала варьировала от 0, для нормы, до 5, для тяжелой язвы. Клинические баллы мукозита у хомяков, равные 3, указывали на наличие язвы. В показателях синдрома было сделано предположение, что боль, ограничивающая дозу химиотерапии и лучевой терапии, связана с открытыми язвами; таким образом, соединение, которое препятствует образованию язв на модели, может использоваться в клинической практике.
Для оценки тяжести мукозита животных анестезировали ингаляционным анестетиком и выворачивали левый защечный мешок. Мукозит оценивали визуально путем сравнения с утвержденной фотографической шкалой. Шкала варьировала от 0, для нормы, до 5, для тяжелой язвы. В описательных терминах эта шкала определяется следующим образом:
Оценка мукозита
Балл:
Описание:
0
Мешок полностью здоров. Нет покраснения или расширения кровеносных сосудов.
1
Покраснение от легкого до сильного и расширение кровеносных сосудов. Эрозия слизистой оболочки отсутствует.
2
Сильное покраснение и расширение кровеносных сосудов. Эрозия на поверхности слизистой оболочки, которая оставляет денудированные области. Снижение шероховатости слизистой оболочки.
3
Образование беловатых язв в одном или нескольких местах. Язвы иметь желтый/серый вид за счет псевдомембранных образований. Суммарный размер язв должен быть равен приблизительно 1/4 мешка. Сильное покраснение и расширение кровеносных сосудов.
4
Суммарный размер язв должен быть равен приблизительно 1/2 мешка. Сильное покраснение и расширение кровеносных сосудов.
5
Практически весь мешок изъязвлен. Потеря пластичности (мешок может быть извлечен изо рта лишь частично).
Баллы 1-2 соответствуют средней степени поражения, в то время как баллы 3-5 соответствуют от умеренной до тяжелой стадии мукозита. В показателях синдрома было сделано предположение, что боль, ограничивающая дозу химиотерапии и лучевой терапии, связана с открытыми язвами; таким образом, соединение, которое препятствует образованию язв на модели, может применяться в клинической практике. На модели хомяка клинический балл мукозита, равный 3, указывал на наличие язвы и наличие 3 баллов и выше, использовали как первичное измерение эффективности лечения мукозита. Язвы представляет собой места развития мукозита, при котором физическая целостность слизистой оболочки полости рта нарушается. В клинике пациенту, страдающему тяжелыми язвами слизистой оболочки рта, может потребоваться госпитализация для обезболивания, лечения наркотическими средствами и/или терапии антибиотиками или восполнения жидкости.
На 0 день всех животных облучали высокой дозой радиации, нацеленной на левый защечный мешок. При этом животных анестезировали и выворачивали левый защечный мешок, защищая остальную часть тела животного свинцовым экраном. Тестируемые средства наносили местно на левый защечный мешок три раза в день, начиная с 0 дня до 20 дня. Мукозит оценивали клинически, начиная с 6 дня, и продолжали все последующие дни до 20 дня. Точками исследования была оценка мукозита, изменение массы тела и выживание. Мукозит оценивали визуально путем сравнения с утвержденной фотографической шкалой. На протяжении лечения не было зафиксировано смерти, связанной с лечением. Средний процент набора веса был сходен во всех группах, и не было никакой очевидной интоксикации ни в одной из групп, где применялось тестируемое средство. Различия между тяжестью изъявления в контрольных группах и группах, получавших лечение, оценивали двумя путями. В первом случае средний ежедневный бал мукозита для каждой группы в каждую временную точку сравнивали с необработанной контрольной группой, используя анализ суммы рангов Манна-Уитни. Для соединения X надежную эффективность фиксировали в группах, получавших 1, 3 и 10 мг/мл на 12-28 день. В группе, получавшей 0,3 мг/мл, эффективность была частичной в ранний период лечения. Наличие Kleptose в носителе или наличие 1 мг/кг соединения X существенно не влияло на ответ.
Альтернативно, различие в тяжести изъязвления у контрольных групп и групп, получавших лечение, оценивали путем сравнения количества дней с наличием язвы (т.е., с 3 баллами или выше), используя тест хи-квадрат (χ2). Были отмечены статистически значимые улучшения (р<0,001) в баллах мукозита у хомяков в группе, получавших соединение X в количестве 1, 3 и 10 мг/мл/доза. В контрольной группе с носителем, хомяки имели клинический балл, равный ≥3 для 42,7% дней лечения. Однако у хомяков, получавших соединение Х, максимальное уменьшение до <5% дней лечения с клиническим баллом ≥3 было достигнуто при дозе 1, 3 и 10 мг/мл. Эти результаты намного превышают целевое снижение на 30% тяжести мукозита, которое предполагается для клинической эффективности.
Пример 3: Оценка соединения X в отношении мукозита слизистой оболочки полости рта на модели хомяка, индуцированного фракционной радиацией
2
В этом примере использовали семьдесят (70) самцов сирийских золотых хомяков. Мукозит индуцировали, используя сочетание действия фракционной радиации и цисплатина. Цисплатин вводили на 0 и 6 день в дозе 5 мг/кг путем внутрибрюшной инъекции. Каждый хомяк получал общую дозу радиация, равную 60 Гр, направленную на левый защечный мешок, разделяя на восемь равных фракции по 7,5 Гр, которыми облучали на 0, 1, 2, 3, 6, 7, 8 и 9 день. Радиацию генерировали из источника с потенциалом 160 киловольт (15-ma) с фокальным расстоянием 50 см, закаленным с помощью 0,35 мм Cu фильтрационной системы. Облучение нацеливали на левый защечный мешок и облучали на уровне 2,0 Гр/минута. До облучения животных анестезировали в.б. инъекцией кетамина (160 мг/мл) и ксилазина (8 мг/мл). Левый защечный мешок выворачивали, фиксировали и изолировали, используя свинцовый экран. Тестируемые средства наносили местно на левый защечный мешок три раза в день, как показано в таблице 3, в дозе 3 мг/мл в объеме 0,5 мл на дозу, либо в дни, когда осуществляли облучение (0-3, 6-9 дни), в дни, когда облучение не проводили (-1, 4, 5 и 10), на 0-12 день или 0-35 день. Мукозит в левом защечном мешке оценивали клинически, начиная с 7 суток, и продолжая каждый день вплоть до 35 дня. На 35 день всех животных подвергали эвтаназии путем ингаляции СО и смерть подтверждали путем мониторинга сердцебиения в соответствии с руководством USDA.
Таблица 3
Группа
Количество животных
Обработка
Объем дозы
Схема введения доз
1
10 самцов
Физиологический раствор
0,5 мл
0-35 суток
2
10 самцов
Носитель, три раза в день, местно
0,5 мл
0, 1, 2, 3, 6, 7, 8 и 9 день
3
10 самцов
Носитель, три раза в день, местно
0,5 мл
0-35 день
4
10 самцов
Соединение Х, 3 мг/мл, три раза в день, местно
0,5 мл
0, 1, 2, 3, 6, 7, 8 и 9 дней
5
10 самцов
Соединение Х, 3 мг/мл, три раза в сутки, местно
0,5 мл
0-12 дней
6
10 самцов
Соединение Х, 3 мг/мл, три раза в сутки, местно
0,5 мл
0-35 дней
7
10 самцов
Соединение Х, 3 мг/мл, три раза в сутки, местно
0,5 мл
-1, 4, 5, 10 день
На протяжении исследования изменяли баллы мукозита, изменение массы тела и выживание. Для оценки тяжести мукозита животных анестезировали ингаляционным анестетиком и выворачивали левый защечный мешок. Мукозит оценивали визуально путем сравнения с утвержденной фотографической шкалой. Шкала варьировала от 0, для нормы, до 5, для тяжелой язвы (как описано выше в примере 2). Баллы 1-2 соответствуют средней степени поражения, в то время как баллы 3-5 соответствуют от умеренной до тяжелой стадии мукозита. После визуальной оценки получали цифровое изображение слизистой каждого животного, используя стандартизированный метод. По завершению эксперимента изображения случайным образом нумеровали и фотографии оценивали два независимых обученных наблюдателя в слепом методе, используя описанную выше шкалу оценки (слепая оценка).
Оценивали тяжесть мукозита, начиная с 7 дня, и через каждый второй день, до и включая 35 день. Эффект мукозита на лечение каждым лекарственным средством по сравнению с плацебо оценивали в соответствии со следующими параметрами: разница в количестве дней у хомяка в каждой группе, при которых имелся язвенный мукозит (балл ≥3), и различие ранга сумм в ежедневных баллах мукозита.
На каждый день оценки количество животных с баллом ≥3, который получали слепым методом оценки мукозита, для каждой группы, получавшей лекарственное средство, сравнивали с контрольной группой. Различия сравнивали на кумулятивной основе и статистическую значимость определяли с помощью хи-квадрат анализа. Эффективность в этом анализе определяли по значительному снижению числа дней, при которых у группы животных были язвы (балл ≥3), по сравнению с контрольной группой.
В каждый день, в который проводилась оценка, баллы контрольной группы сравнивали с баллами обрабатываемых групп, используя непараметрический анализ суммы рангов. Успехом лечения считалось статистически значимое снижение баллов в группе, получавшей лечение, на 2 день или позднее, с 6 по 28 день.
Всех животных ежедневно взвешивали, и их выживание фиксировали для оценки возможных различий в весе животных в группах, получавших лечение, как показатель тяжести мукозита и/или возможной интоксикации лечения. Во время исследования смертей отмечено не было.
Контрольные хомяки, получавшие носитель физиологический раствор, набирали в среднем 48,4% от их первоначальной массы в ходе исследования. Хомяки в группах, получавших носитель Kleptose на 0-3 день и 6-9 день, в ходе исследования набирали в среднем 57,0% от их первоначального веса. Хомяки в группах, получавших носитель Kleptose на 0-3 день и 6-9 день, в ходе исследования набирали в среднем 49,5% от их первоначального веса, соответственно. Хомяки в группах, получавших соединение Х в носителе Kleptose на 0-3 день и 6-9 день или на 0-12 день, набирали 44,5% и 48,7% от их первоначального веса, соответственно. Хомяки в группах, получавших соединение Х в носителе Kleptose на 0-35 день или на -1, 4, 5 и 10 день, набирали 47,6% и 46,9% от их первоначального веса, соответственно.
Максимальный средний балл мукозита в контрольной группе, получавшей физиологический раствор, составил 3,2, что произошло на 17, 19 и 21 день. В группе, получавшей носитель Kleptose на 0-3 и 6-9 день, максимальный балл мукозита составил 3,2 на 19 день, а в группе, получавшей носитель Kleptose на 0-35 день, максимальный средний балл мукозита составил 3,1 на 21 день. В группе, получавшей соединение X, в количестве 3 мг/мл (в носителе Kleptose) на 0-3 и 6-9 день, максимальный балл мукозита составил 3,1 на 19 день. В группе, получавшей соединение X на 0-12 день, максимальный средний балл мукозита составил 3,1 на 19, 21 и 23 день. В группе, получавшей соединение X на 0-35 день, максимальный средний балл мукозита составил 2,1 на 19 и 21. В группе, обрабатываемой соединением X на 0-35 -1, 4, 5 и 10 день максимальный средний балл мукозита составил 3,1 на 19 день.
В группе, получавшей носитель физиологический раствор, процент животных в сутки с баллом 3 или выше составил 54,7%. В группах, получавших носитель Kleptose на 0-3 и 6-9 день или 0-35 день, процент животных в сутки с баллом 3 или выше составил 46,7% и 56,0%, соответственно. В группе, получавшей соединение X на 0-3 и 6-9 день, процент животных в сутки с баллом 3 или выше составил 58,0%. В группе, получавшей соединение X на 0-12 день, В группе, получавшей соединение 3 или выше, было 58,0%. В группе, получавшей соединение X на -1, 4, 5 и 10 день, процент животных в сутки с баллом 3 или выше, был 48,0%. В группе, получавшей соединение X на 0-35 день, однако, процент животных в сутки с баллом 3 или выше, был 3,3%, что значительно ниже контрольной группы, получавшей физиологический раствор, и группы, получавшей носитель Kleptose, в той же дозе в той же день (р<0,001 для обоих сравнений).
Анализ тяжести мукозита осуществляли с использованием анализа суммы рангов Манна-Уитни в сравнении с баллами каждой группы и контролями в каждый день анализа. В этом анализе обычно требуется 2 дня значительного снижения мукозита в качестве значимого.
В группе, получавшей соединение X в дозе 3 мг/мл три раза в день с 0 дня по 35 день, не было статистически значимого снижения баллов мукозита на 11 день (р=0,002), 13 (р=0,023) и 15-35 (р<0,001 для всех на 11 день) по сравнению с контрольной группой, получавшей физиологический раствор. По сравнению с контрольной группой, получавшей Kleptose, статистически значимое снижение баллов мукозита наблюдали на 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33 и 35 день (р<0,001 для всех дней).
По сравнению с группой, получавшей физиологический раствор, группами, получавшими носитель Kleptose, значимое снижение баллов мукозита было на 11, 13 и 15 день (для групп, получавших дозу на 0-3 и 6-9 дни) или на 11 и 15 день (для групп, получавших дозу на 0-35 день), и значительное повышение баллов мукозита на 27 день. Эта картина наблюдалась и в группах, получавших соединение X на 0-3 и 6-9 день или на 0-12 день. Сходство ответ в этих четырех группах позволяет предположить, что носитель Kleptose может незначительно задерживать начало тяжелого мукозита и, возможно, также задерживать разрешение мукозита слизистой оболочки полости рта.
В группе, получавшей соединение X на -1, 4, 5 и 10 дни, отмечалось значимое уменьшения баллов мукозита на 21 день (р=0,018), 23 (р=0,040), 25 (р=0,040), 33 (р=0,036) и 35 (р=0,036). Эта картина улучшения баллов мукозита заметно отличается от картины, наблюдавшейся в группах, которых облучали (на 0-3, 6-9 день), которые получали только носитель Kleptose на всем протяжении исследования (0-35 день) или соединение X на 0-12 день.
По меньшей мере у 90% животных, получавших физиологический раствор в качестве контроля, и носитель Kleptose развивался язвенный мукозит на 17 день, который сохранился до 25 дня в случае физиологического раствора в качестве контроля и до 27 дня в случае группы, получавшей носитель Kleptose. В группах, получавших соединение X на 0-3 и 6-9 день или 0-12 день, было 100% случаев с язвами на 17 день, продолжавшимся до 27 дня в группе, получавшей с 0 до 12 дня, и до 29 дня в группе, получавшей на 0-3 и 6-9 день. В группе, получавшей соединение X на 0-35 день, было 10% случаев с язвами на 15-23 день. Это означает лишь одного хомяка с язвой, которая сохранялась в течение 8 дней. Других язв отмечено в этой группе не было. В группе, получавшей соединение X на -1, 4, 5 и 10 день, 100% случаев с язвами было лишь на 19 день.
Из этого исследования можно сделать несколько выводов, то есть: 1) нет никаких доказательств неблагоприятной реакции на лечение соединением X, вводимым три раза в день путем местного нанесения на левый защечный мешок в течение исследования; 2) соединение X, вводимое на всем протяжении исследования, снижает частоту язвенного мукозита слизистой оболочки полости рта с 54,7% в контрольной группе с физиологическим раствором до 3,3% в группе, получаемой соединение X на 0-35 день; 3) в группе, получавшей соединение X на 0-35 день, было статистически значимое снижение баллов мукозита на 11 день (р=0,002), 13 (р=0,023) и на 15, 17, 19, 21, 23, 25, 37, 29, 31, 33 и 35 (р<0,001 во все дни); и 4) процент хомяков, у которых в ходе исследования образовывались язвы, был снижен от 100% в контрольной группе с физиологическим раствором и носителем до 10% в группе, получавшей соединение X на 0-35 день.
Пример 4: Оценка действия соединения X на рост опухоли и ответ на терапию для роста рака головы и шеи FaDu у человека как ксенотрансплантата
6
3
3
Девяносто (90) самцов мышей (nu/nu) разделяли на девять (9) групп из десяти (10) мышей в группе. Для гарантии того, что для исследования доступно достаточное количество животных с опухолью, в общей сложности 100 мышам прививали подкожно в бок 1×10 FaDu. Клетки FaDu (HTB-43) рака головы и шеи человека получали из АТСС. Эти клетки выращивали в среде MEM с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки (FCS), 1% пенициллина и стрептомицина и 2 мМ L-глутамина. Клетки субкультивировали путем удаления среды, дважды промывали стерильным фосфатным буферным раствором без кальция (PBS) и добавляли 1-2 мл 0,25% трипсина/0,03% раствора EDTA. Колбу инкубировали при 37°С пока клетки не были отделены. Клетки затем субкультивировали в соотношении 1:3. Когда опухоли достигали среднего объема приблизительно 100 мм животных рандомизировали по объему опухоли и облучали, проводили химиотерапию или вводили соединение X, или комбинацию соединения X и либо облучали, либо проводили химиотерапию, как показано в таблице 4. Опухоли измеряли один раз в два дня с помощью микросуппортов, и объем опухоли рассчитывали как (длина×ширина×ширина)/2. Животных, у которых объем опухоли превышал объем, допустимый IACUC (1500 мм), или изъязвление опухоли, подвергали эвтаназии, последнее измерение учитывали в расчетах среднего объема опухоли.
Таблица 4
Группа #
Количество животных
Инокуляция*
Введение (в.в.)
Схема дозирования (дней)
1
10 самцов
FaDu1×10<sup>6</sup> клеток
Контроль с носителем
QD, дни 0-28
2
10 самцов
FaDu1×10<sup>6</sup> клеток
Соединение X0,06 мг/кг
QD, дни 0-28
3
10 самцов
FaDu1×10<sup>6</sup> клеток
Соединение X0,3 мг/кг
QD, дни 0-28
4
10 самцов
FaDu1×10<sup>6</sup> клеток
Фокальное облучение опухоли8 фракций по 1,25 Гр/всего 10 ГрНоситель
Дни 0-3, 6-9Дни 0-28
5
10 самцов
FaDu1×10<sup>6</sup> клеток
Фокальное облучение опухоли8 фракций по 1,25 Гр/всего 10 ГрСоединение X 0,06 мг/кг
Дни 0-3, 6-9QD, дни 0-28
6
10 самцов
FaDu1×10<sup>6</sup> клеток
Фокальное облучение опухоли8 фракций по 1,25 Гр/всего 10 ГрСоединение X 0,3 мг/кг
Дни 0-3, 6-9QD, дни 0-28
7
10 самцов
FaDu
Цисплатин 5 мг/кгНоситель
Дни 0, 14QD, дни 0-28
8
10 самцов
FaDu1×10<sup>6</sup> клеток
Цисплатин 5 мг/кгНосительСоединение Х 0,06 мг/ кг
Дни 0, 14QD, дни 0-28
9
10 самцов
FaDu1×10<sup>6</sup> клеток
Цисплатин 5 мг/кгСоединение X 0,3 мг/кг
Дни 0, 14QD, дни 0-28
3
Всех животных ежедневно взвешивали и регистрировали их выживаемость для определения возможных различий в массе животного в группе, получавшей лечение, что являлось бы указанием на возможную токсичность лечения. Любое животное с потерей исходной массы >20% в процессе исследования подвергали эвтаназии. Любое животное, рост опухоли которого превышал 1500 мм, также подвергали эвтаназии.
3
3
Ни одно из животных не погибло непосредственно в результате обработки в течение исследования. Всего 65 животных подвергали эвтаназии в течение исследования, 39 из них из-за превышения опухоли у этих животных максимального объема (1500 мм), разрешенного IACUC, а оставшиеся 26 из-за изъязвления опухоли и полученного риска для здоровья, вызванного раной. В группах, которых не облучали, не проводили химиотерапию, 70% животных подвергали эвтаназии из-за размера опухоли (уровень от 6 из 10 до 8 из 10), 16,7% животных подвергали эвтаназии из-за изъязвления опухоли (уровень от 1 из 10 до 2 из 10) и 13,3% животных выживали (уровень от 0 до 2). В группах, получавших лучевую терапию, 37,7% животных подвергали эвтаназии из-за размера опухоли (уровень от 3 из 10 до 4 из 10), 43,3% животных подвергали эвтаназии в результате изъязвления опухоли (уровень от 4 из 10 до 5 из 10) и 20% животных выживали (уровень от 1-3). В группах, получавших химиотерапию цисплатином, 23% животных подвергали эвтаназии из-за размера опухоли (уровень от 2 из 10 до 3 из 10), 26,7% животных подвергали эвтаназии в результате изъязвления опухоли (уровень от 2 из 10 до 4 из 10) и 50% животных выживали (уровень от 4 до 6). В группах, получавших носитель, 43,3% мышей подвергали эвтаназии из-за объема опухоли более 1500 мм по сравнению с 46,7% в группах, получавших соединение X в дозе 0,06 мг/кг, и 40% в группах, получавших соединение X в дозе 0,3 мг/кг. Аналогично, 30% мышей, получавших носитель, подвергали эвтаназии в результате изъязвления опухоли, по сравнению с 33,3% в группах, получавших соединение X при 0,06 мг/кг, и 23,3% в группах, получавших соединение X при 0,3 мг/кг. Выживание на 29 день в группах, получавших носитель, составило 26,7% по сравнению с 20% в группах, получавших соединение X в дозе 0,06 мг/кг, и 36,7% в группах, получавших соединение X в дозе 0,3 мг/кг.
Мыши, получавшие только носитель, имели среднее увеличение массы 5,9% на 15 день, когда в исследовании подвергали эвтаназии первое животное, и набирали в среднем 15,2% массы от их исходной в конце исследования. Мыши, получавшие соединение X в дозе 0,06 мг/кг, имели среднее увеличение массы 9,1% на 15 день, и набирали в среднем 16,1% массы от их исходной на 27 день, когда последнее животное в этой группе подвергали эвтаназии. Мыши, получавшие соединение X в дозе 0,3 мг/кг, имели среднее увеличение массы 4,8% на 15 день, и набирали в среднем 12,9% массы от их исходной в конце исследования. Мыши, получавшие носитель в дополнение к лучевой терапии, имели среднее увеличение массы 10,3% на 15 день, и набирали в среднем 0,6% массы от их исходной в конце исследования. Мыши, которых облучали и которым вводили соединение X в дозе 0,06 мг/кг, имели среднее увеличение массы 4,2% на 15 день, и набирали в среднем 13,4% массы от их исходной в конце исследования. Мыши, которых облучали и которым вводили соединение X в дозе 0,3 мг/кг, имели среднее увеличение массы 6,5% на 15 день, и набирали в среднем 14,1% массы от их исходной в конце исследования. Мыши, получавшие носитель в дополнение к химиотерапии цисплатином, имели среднее увеличение массы 7,2% на 15 день, и набирали в среднем 13,0% массы от их исходной в конце исследования. Мыши, получавшие химиотерапию цисплатином плюс соединение X в дозе 0,06 мг/кг, имели среднее увеличение массы 0,8% на 15 день, и набирали в среднем 10,8% массы от их исходной в конце исследования. Мыши, получавшие химиотерапию цисплатином и соединение X в дозе 0,3 мг/кг, имели среднее увеличение массы 8,4% на 15 день, и набирали в среднем 18,7% массы от их исходной в конце исследования.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
Средний объем опухоли в контрольной группе с носителем увеличивался от 96 мм на 1 день до 928 мм на 15 день, и до 1096 мм в конце исследования. В группе, получавшей соединение X в дозе 0,06 мг/кг, средний объем опухоли увеличивался от 102 мм на 1 день до 904 мм на 15 день, и до 2234 мм на 27 день, когда последнее животное в этой группе подвергали эвтаназии. В группе, получавшей соединение X в дозе 0,3 мг/кг, средний объем опухоли увеличивался от 96 мм на 1 день до 869 мм на 15 день, и до 1002 мм в конце исследования. Средний объем опухоли в группе, которую облучали и которой вводили носитель, увеличивался от 102 мм на 1 день до 652 мм на 15 день, и снижался на 11 мм в конце исследования. В группе, которую облучали и которой вводили соединение X в дозе 0,06 мг/кг, средний объем опухоли увеличивался от 96 мм на 1 день до 596 мм на 15 день, и до 1027 мм в конце исследования. В группе, которую облучали и которой вводили соединение X в дозе 0,3 мг/кг, средний объем опухоли увеличивался от 108 мм на 1 день до 616 мм на 15 день, и до 1376 мм в конце исследования. Средний объем опухоли в группе, получавшей цисплатин плюс носитель, повышался от 100 мм на 1 день до 652 мм на 15 день, и снижался до 302 мм в конце исследования. В группе, получавшей цисплатин плюс соединение X в дозе 0,06 мг/кг, средний объем опухоли увеличивался от 100 мм на 1 день до 518 мм на 15 день, и снижался до 338 мм в конце исследования. В группе, получавшей цисплатин плюс соединение X в дозе 0,3 мг/кг, средний объем опухоли увеличивался от 104 мм на 1 день до 564 мм на 15 день, и снижался до 510 мм в конце исследования. Вторая доза цисплатина, которую вводили в последних трех группах на 21 день, оказывала заметное влияние на объем опухоли в этих группах, однако не смотря на то, что некоторые опухоли очень хорошо отвечали на цисплатин, другие не показывали заметного ответа, и третья подгруппа имела изъязвления, в результате чего данные были относительно неточными приблизительно на 22 сутки.
3
Дальнейший анализ данных объема опухоли проводили путем вычисления средней площади под кривой (AUC) для объема опухоли для каждого животного и в сравнении с группами, используя тест рангов ANOVA. Из-за влияния на оценку умерщвленных животных при изъязвлении опухоли или при объеме свыше 1500 мм, этот анализ проводили на 15 день, а также на всем наборе данных на 29 день. На 15 день анализ показал статистически значимые отличия между контрольной группой с носителем и группами, которых облучали и которых вводили соединение X в дозе 0,3 мг/кг (р=0,017), цисплатин плюс носитель (р=0,011), цисплатин плюс соединение X в дозе 0,06 мг/кг (р=0,001), и цисплатин плюс соединение X в дозе 0,3 мг/кг (р=0,002).
Пример 5: Эффективность соединения X на модели хомяка с язвенным мукозитом слизистой оболочки полости рта
Видимый ингибирующий эффект наблюдали в отношении тяжести и в ходе мукозтита, вызванном действием радиации, на модели хомяка с язвенным мукозитом слизистой оболочки полости рта после местного нанесения соединения X. В обеих моделях, острого и дозированного облучения хомяка, местное нанесение соединения X в виде полоскания для рта 3 раза в день в течение режима лечения длительностью 28 и 35 дней, значительно снижало ежедневные средние баллы мукозита и количество дней с изъязвлением у животных. Не было никаких побочных явлений в отношении массы, общего поведения в клетке или в клинических симптомах, приписываемых соединению X в любой из групп лечения. На модели дозированного облучения, которая лучше отражает клиническую картину при лучевой терапии, соединение X значительно снижало ежедневные баллы мукозита, начиная перед максимальным проявлением мукозита, и было очевидно, значительное снижение сохраняется на всем протяжении оставшегося курса лечения. В таблице 5 ниже показан процент сокращения дней с изъязвлением у животных на модели острого и дозированного облучения, получавших соединение X, по сравнению с опубликованными результатами двух других средств в настоящее время проходящих клинические испытания, SCV-07 и AG013, которые тестировали на почти идентичных моделях. Большая эффективность была достигнута с соединением X при всех сравнениях.
Таблица 5
Модель/Соединение
% снижения животных с баллами OM ≥3 в день
SCV-07
AGO 13
Соединение X
Острое облучение
68,3%-77,6%
32,8%-40,0%
90,6%-95,3%
Дозированное облучение
33,3%
Не сообщалось
92,6%
Различные модификации изобретения, в дополнение к описанным в настоящем документе, будут очевидны специалистам в данной области из вышеприведенного раскрытия. Следует понимать, что такие модификации входят объем прилагаемой формулы изобретения. Каждая ссылка (включая, но ими не ограничиваясь, журнальные статьи, патенты США и патенты других стран, публикации патентных заявок, международные публикации патентных заявок, номера доступа в Genbank, и тому подобное), цитированная в настоящей заявке, приведена в настоящем описании в качестве ссылки в полном объеме. По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США № 61/486455, поданной 16 мая 2011 года, описание которой включено в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.