СПОСОБЫ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ МАКРОЦИКЛИЧЕСКОГО ИНГИБИТОРА ПРОТЕАЗЫ ВИРУСА ГЕПАТИТА С

1. Способ получения соединения формулы (XIV), исходя из промежуточного продукта (XI), который гидролизуют до кислоты (XII), которую, в свою очередь, связывают с эфиром циклопропиламинокислоты (XIII), получая желательный конечный продукт (XIV), как показано на следующей реакционной схеме:
1-4
1-4
1
где R означает С-алкил и R независимо от R также означает С-алкил.
2. Способ по п.1, где соединение формулы (XI) вводят во взаимодействие с гидроксидом щелочного металла, получая соединение формулы (XII) или его соль щелочного металла.
3. Способ по п.1, где соединение формулы (XII) или его соль, далее, вводят во взаимодействие с соединением формулы (XIII) или его солью и со связывающим амид агентом, получая соединение формулы (XIV).
4. Способ получения соединения формулы (XI) или его соли, исходя из сложного гидроксициклопентилового бис-эфира формулы (Va), или
(а) путем введения во взаимодействие сложного гидроксициклопентилового бис-эфира формулы (Va) с тиазолилзамещенным хинолинолом (VIII) по реакции образования простого эфира, получая, таким образом, сложный хинолинилоксициклопентиловый бис-эфир формулы (IX), где сложноэфирную группу, которая находится в цис-положении по отношению к простой эфирной группе в сложном хинолинилоксициклопентиловом бис-эфире формулы (IX), селективно расщепляют до монокарбоновой кислоты (Х), которую, в свою очередь, связывают с алкениламином по реакции образования амида, получая, таким образом, желательный конечный продукт формулы (XI); или
(b) путем селективного превращения сложного гидроксициклопентилового бис-эфира формулы (Va) в монокарбоновую кислоту (VI), которую, в свою очередь, связывают с алкениламином по реакции образования амида, получая гидроксициклопентиламид (VII), который, в свою очередь, вводят во взаимодействие с тиазолилзамещенным хинолинолом (VIII), получая, таким образом, желательный конечный продукт формулы (XI);
как показано на следующей реакционной схеме,
1
1-4
где R означает С-алкил:
1-4
1-4
1
5. Способ получения промежуточного продукта (Va), исходя из 4-оксоциклопентил-1,2-бискарбоновой кислоты (I), путем восстановления кетогруппы до спирта, получая, таким образом, 4-гидроксициклопентил-1,2-бискарбоновую кислоту (II), которую, в свою очередь, циклизуют до бициклического лактона (III), где группу карбоновой кислоты в бициклическом лактоне (III) этерифицируют с помощью бензилового спирта, получая, таким образом, бензиловый эфир лактона (IV), где лактон раскрывают и таким образом полученную группу карбоновой кислоты этерифицируют с помощью С-алканола, получая, таким образом, сложный гидроксициклопентиловый бис-эфир формулы (V), который, в свою очередь, разделяют на стереоизомеры (Vb) и (Va); как показано на следующей реакционной схеме, где R означает С-алкил:
6. Способ по п.1, где соединение (XI) получают в соответствии со способом по п.4.
7. Способ по п.4 или 6, где соединение (Va) получают в соответствии со способом по п.5.
3
8. Способ получения соединения формулы (XIV) или формулы (XI) по любому из пп.4 или 6, где соединение формулы (IX) или формулы (XI) получают путем введения во взаимодействие соединения формулы (Va), соответственно формулы (VII), с соединением формулы (VIII), в присутствии азодикарбоксилата формулы R'OOC-N=N-COOR', фосфина формулы R”P и органического растворителя; где
R' означает этил или изопропил или трет-бутил;
R” означает каждый независимо, фенил, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил.
9. Способ получения соединения формулы (XIV) или формулы (XI) по любому из пп.4 или 6, где соединение формулы (VII) или формулы (XI) получают путем введения во взаимодействие соединения формулы (VI), соответственно соединения формулы (Х), с N-метилгекс-5-ениламином (NMHA) и агентом связывания амида, в инертном по отношению к реакции растворителе.
10. Способ по п.9, где связывающий амид агент выбирают из EEDQ, IIDQ, EDCI, DCC или 1,3-диизопропилкарбодиимида.
11. Способ получения соединения формулы (XIV) или формулы (XI) по любому из пп.4 или 6, где соединение формулы (VI) или соединение формулы (Х) получают путем введения во взаимодействие соединения формулы (Va), соответственно соединения формулы (IX), с восстановителем, в инертном по отношению к реакции растворителе.
12. Способ по п.11, где восстановителем является водород в присутствии металлического катализатора, или где восстановителем является муравьиная кислота или ее соль, смесь муравьиной кислоты и ее соли, триэтилсилан, трет-бутилдиметилсилан, фенилсилан или поли(метилгидросилоксан), необязательно в присутствии основания.
13. Способ по п.12, где восстановителем является водород в присутствии металлического катализатора.
14. Способ по п.13, где катализатор выбирают из палладия-на-угле, гидроксида палладия-на-угле, ацетата палладия или хлорида палладия.
1-4
15. Способ по любому из пп.12-14, где основанием является три-С-алкиламин.
16. Способ по любому из пп.11-14, где органический растворитель выбирают из ТГФ, МеТГФ, уксусной кислоты, толуола или любой их смеси.
17. Способ по п.5, где соединение формулы (Va) получают путем разделения смеси (V) с помощью хирального разделения.
18. Способ по п.17, где хиральное разделение представляет собой хиральную колоночную хроматографию.
1-4
19. Способ по любому из пп.5 или 6, где соединение формулы (V) получают путем введения во взаимодействие соединения формулы (IV) с С-алканолом и кислотным катализатором.
1-4
1-4
20. Способ по любому из пп.5 или 6, где соединение формулы (IV) получают путем введения во взаимодействие соединения формулы (III) с бензиловым спиртом, в присутствии связующего агента или в присутствии С-алкилхлорформиата формулы ClCOOR”, где R” означает С-алкил, такой как метил, этил, 1-пропил, 1-бутил, 2-бутил, и органического основания.
21. Способ по п.20, где связующий агент выбирают из EDCI, DCC и диизопропилкарбодиимида.
1-4
22. Способ по любому из пп.5 или 6, где соединение формулы (III) или его соль получают путем введения во взаимодействие соединения формулы (II) или его соли с С-алкилхлорформиатом формулы ClCOOR”, где R” имеет значение, как описано в п.20, в присутствии органического основания.
23. Способ по одному любому из пп.5 или 6, где соединение формулы (II) получают путем взаимодействия соединения формулы (I) с водородом, в присутствии металлического катализатора, необязательно в присутствии основания.
24. Способ по п.23, где катализатор выбирают из родия-на-угле, родия-на-оксиде алюминия, платины-на-угле или платины-на-оксиде алюминия.
1-4
25. Способ по п.21, где основание выбирают из гидроксида натрия, оксида алюминия и три-С-алкиламина.
1
26. Способ по любому из пп.1, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 12, 13, 14, 17, 18, 21, 24 или 25, где R означает метил.
27. Способ по любому из пп.1, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 12, 13, 14, 17, 18, 21, 24 или 25, где R означает этил.
28. Применение соединения, выбираемого из:
1
1-4
где R и R каждый независимо означает С-алкил,
в качестве промежуточного продукта при получении соединения формулы (XVII):
или его фармацевтически приемлемой соли.
1
29. Применение по п.9, где R означает этил и R означает метил.
30. Соединение формулы (III), (IV), (V), (Va), (Vb), (VI), (VII), (IX), (X), (XI), (XII) или (XIV), или его соль, имеющее структуру, указанную в п.5.
31. Соединение по п.30 формулы (VI), (VII), (IX), (X) или (XI), указанное в п.28.
1
32. Соединение по п.30 или 31, где R означает метил.