Способ определения вероятности диастолической дисфункции левого желудочка сердца у больного с апноэ-гипопноэ по четырём признакам
METHOD FOR DETERMINING THE PROBABILITY OF LEFT VENTRICULAR DIASTOLIC DYSFUNCTION IN A PATIENT WITH APNEA-HYPOPNEA BY FOUR FEATURES

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, кардиологии и респираторной медицине сна.
При выявлении диастолической дисфункции левого желудочка сердца (диастолическая дисфункция левого желудочка (ДЦЛЖ) - это нарушение выброса крови в большой круг из соответствующей камеры по причине недостаточной наполняемости в момент расслабления мышечного органа) у больного с обструктивным апноэ сна (обструктивное апноэ сна (ОАС) - ночное парасомническое расстройство/заболевание, сопровождающееся эпизодами полной или частичной окклюзии/закрытия верхних дыхательных путей во сне (остановками дыхания во сне)) лечение занимает значительный период времени и сопряжено с формированием высокого риска сердечно-сосудистых осложнений (инсульт, инфаркт миокарда). Одновременно возникает риск низкой эффективности единственно возможной респираторной терапии в режиме CPАР (от англ. continuous positive airway pressure (CPАР) - постоянное положительное давление в дыхательных путях), что существенно увеличивает коморбидный фон таких пациентов, способствует обострению таких хронических заболеваний пациента как гипертоническая болезнь (ГБ), ожирение, диабет (СД), обструктивные заболевания легких (БА, ХОБЛ). Таким образом, ранее прогнозирование возможности развития ДДЛЖ у пациентов ОАС является важной клинической задачей, существенно меняющей терапевтическую стратегию и предотвращающей развитие тяжелых осложнений основного и коморбидных заболеваний.
В настоящее время имеется недостаток простых, дешевых и эффективных способов ранней диагностики ДДЛЖ у пациентов ОАС, особенно в условиях амбулаторно-поликлинического звена, что делает невозможным эффективную коррекцию данного состояния. Выявление прогностических функциональных критериев, от которых зависит риск развития ДДЛЖ при ОАС, позволяет произвести ранее амбулаторно-поликлиническое обследование больных с апноэ с последующим необходимым изменением лекарственной и немедикаментозной терапии и таким образом предотвратить развитие заболевания.
Существуют различные способы выявления ДДЛЖ у пациентов ОАС.
Золотым стандартом для оценки давления наполнения ЛЖ (способ измерения ДДЛЖ) является катетеризация сердца, однако невозможно провести инвазивное исследование всем пациентам ОАС. (Источник: Ponikowski Р, Voors АА, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC [published correction appears in Eur Heart J. 2016 Dec 30;:]. Еш-Heart J. 2016;37(27):2129-2200. doi:10.1093/eurheartj/ehw128).
С 2016 года активно используется неинвазивной способ эхокардиографии (ЭхоКГ) (неинвазивным методом обследования сердца с использованием ультразвука), когда для верификации типов ДДЛЖ проводят тканевое допплер-эхокардиографическое исследование (ТДЭхоКГ), с оценкой скорости движения продольных волокон миокарда и фиброзного кольца митрального клапана (МФК). ДДЛЖ определяется при снижении скорости движения МФК (е) менее 8 см/с, или Vp менее чем 45 см/с, что имеет относительное предсказательное значение. (Источник: Мрикаев Д.В. Диастолическая дисфункция левого желудочка у больных с сердечной недостаточностью. Креативная кардиология. 2017; 11 (2): 145-58. DOI: http://dx.doi.org/10.24022/1997-3187-2017-11-2-145-158). Недостаток способа - определение ДДЛЖ осложняется частичным совпадением значений допплеровских показателей у здоровых людей и пациентов с диастолической дисфункцией; причинами диастолической дисфункции могут быть естественные возрастные изменения в сердце и сосудах, особенно в виде замедления релаксации ЛЖ. Более того, требуется дорогостоящее оборудование и высоко профессиональный врач функциональной диагностики, клинически подготовленный к расчету/предсказанию ранней ДДЛЖ у пациентов ОАС.
Вариантом является магнитная резонансная томография (МРТ), позволяющая оценить морфологическую картину сердца, предоставляющая наиболее точную информацию о степени гипертрофии, морфологической форме заболевания. Оценка ДДЛЖ стала возможной с внедрением в клиническую практику методик быстрого получения изображений (16-18 за одно сокращение сердца), в частности метода кино-МРТ, которые требуют на получение одного изображения сердца лишь 30-50 мсек или еще меньше (методика «TURBO-FLASH») (Источник: Kido Т, Kido Т, Nakamura М, et al. Three-dimensional phase-sensitive inversion recovery sequencing in the evaluation of left ventricular myocardial scars in ischemic and non-ischemic cardiomyopathy: comparison to three-dimensional inversion recovery sequencing. Eur J Radiol. 2014;83(12):2159-2166. doi:10.1016/j.ejrad.2014.09.014) Margulis A., 1988, Semelka R.S., 1990). Недостаток способа - определение ДДЛЖ осложняется необходимостью введения контрастного вещества, требуется дорогостоящее оборудование и высоко профессиональный врач рентгенолог, клинически подготовленный к расчету/предсказанию ранней ДДЛЖ у пациентов ОАС.
Как можно заметить, наиболее близкого к предложенному нами техническому решению способа определения вероятности диастолической дисфункции левого желудочка сердца больного с апноэ-гипопноэ нами не обнаружено.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является установление способа определения вероятности диастолической дисфункции левого желудочка сердца у больного с апноэ-гипопноэ по ограниченному числу клинических признаков, имеющих по отдельности и в сочетании высокую чувствительность и специфичность.
Нами использовалась анкетирование больных и ночная полиграфия.
Поставленный технический результат достигается тем что, определение вероятности ДДЛЖ сердца у больного с апноэ-гипопноэ заключающийся в использовании клинических и инструментальных признаков, включающих наличие их сочетания, отличающийся тем, что в качестве клинических и инструментальных признаков используются следующие клинические и инструментальные признаки: индекс апноэ-гипопноэ (событий в час) (А), число баллов по шкале сонливости Эпфорта (баллы) (Е), минимальная ночная сатурация (%) (S), время на сатурации менее 90% (% от общего времени сна) (Т) при этом каждому признаку присваивается его численное значение с последующим вычислением по формуле. То есть каждому признаку придается установленное экспериментальным путем весовое значение в виде произведения постоянного коэффициента и численного значения клинического и инструментального признака: (-0,043966) и индекс апноэ-гипопноэ (событий в час) (А); (0,7923) и число баллов по шкале сонливости Эпфорта (баллы) (Е); (-0,43599) и минимальная ночная сатурация (%) (S); (0,080403) и время на сатурации менее 90% (% от общего времени сна) (Т); и суммируется с константой, равной (20,55237) с последующим вычислением по формуле:
, где е - основание натурального логарифма = 2,71828947, z - сумма численных значений каждого из признаков.
z=20,55237+(-0,043966)×(A)+0,7923×(E)+(-0,43599)×(S)+0,080403×(T),
где «А» - индекс апноэ-гипопноэ (событий в час), «Е» - число баллов по шкале сонливости Эпфорта, «S» - минимальная ночная сатурация (%), «Т» - время на сатурации менее 90% (% от общего времени сна).
По полученному значению вероятности делается вывод о наличии ДДЛЖ больного с апноэ-гипопноэ. При значении вероятности 50% и выше прогнозируют ДДЛЖ с последующим высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, при значении вероятности ниже 50% риск развития ДДЛЖ низкий.
Для анализа взаимосвязи между одним качественным признаком, выступающим в роли зависимого, результирующего показателя, и подмножеством количественных и качественных признаков используется модель логистической регрессии с пошаговым алгоритмом включения и исключения предикторов. Результаты оценки уравнений логистической регрессии представляются набором коэффициентов регрессии, достигнутыми уровнями значимости для каждого коэффициента. Из полученных уравнений логистической регрессии, проводился отбор уравнений, имеющих наибольшее значение уровня значимости для площади под кривой ROC (Receiver Operator Characteristic) AUC (AUC - Area Under Curve). Ранжирование выделенных предикторов по степени связи с зависимой переменной выполнялось путем сортировки предикторов по модулю стандартизованных коэффициентов регрессии. Для зависимых признаков с двумя градациями на основе уравнений логистической регрессии проводился ROC-анализ с построением ROC-кривых. Для построения диагностического правила, позволяющего оценить риск события у пациентов, использовался метод статистического моделирования - простая логистическая регрессия (для выявления признаков имеющих наибольший вес) и множественная логистическая регрессия (для последующего построения предсказательной модели). Возможность использования данного метода обусловлена соблюдением нами определенных условий, а именно: возможность принятия зависимым параметром только двух значений (0 - нет, 1 - да), все остальные (независимые) параметры, задействованные в анализе, могут принимать любые значения. Бинарная логистическая регрессия рассчитывает вероятность наступления события в зависимости от значений независимых переменных. В нашей работе: 1 - клинический и инструментальный признак выявлен у больного с ДДЛЖ, 0 -не выявлен.
Качество полученной модели оценивалось с помощью чувствительности и специфичности, а также по значению площади под ROC-кривой (см. график). Сравнение диагностических признаков между собой проводилось на основе расчета площади под каждой ROC-кривой. Для оценки качества модели по площади под ROC-кривой мы использовали экспертную шкалу из (см. источник: Hosmer N.Т., Lemeshow S. Applied logistic regression. New York: Wiley, 2000. 397 p). Критерием порога отсечения было требование максимальной чувствительности и специфичности модели.
Наши результаты были использованы для построения модели предсказания вероятности ДДЛЖ у больного с апноэ-гипопноэ.
z
z
1
1
2
2
k
k
1
1
2
k
Вероятность риска события оценивается по формуле: p=e/l+e, где z=a+bx+bx+…+bx, x - i-я независимая переменная (i=1, 2, …k), а - оценка константы, b, b, …, b - оценки коэффициентов логистической регрессии (см.: Handbook of the Logistic Distribution. Marcel Dekker, Inc.. ISBN 978-0824785871).
Если для p получится значение меньшее 0,5, то можно предположить, что событие не наступит; в противном случае предполагается наступление события.
Для выявления признаков, имеющих наибольшее влияние для построения модели предсказания вероятности события, нами по массиву данных предварительно проводился разведочный анализ. При построении модели логистической регрессии использовался метод пошагового исключения признаков.
Для определения факторов, связанных с определением вероятности ДДЛЖ у больного с апноэ-гипопноэ и для построения диагностического правила нами получено 36 уравнения логистической регрессии, позволяющих оценить риск ДДЛЖ у больного с апноэ-гипопноэ. Интересующим нас событием является следующий результат: выявление ДДЛЖ у больного с апноэ-гипопноэ. По правилу «большого пальца» максимальное число предикторов, включенных в модель в нашем исследовании не должно быть больше 36. Из 36 исследованных признаков у пациентов, были выявлены 4 предиктора (то есть нами проведено уменьшение числа признаков с 36 до четырех) с наибольшим весом:
Наши результаты были использованы для построения модели предсказания риска развития ДДЛЖ у больного с апноэ-гипопноэ. При построении модели множественной логистической регрессии применяли способ с пошаговым исключением признаков. Мы исключили все признаки, кроме четырех: показатели индекса апноэ-гипопноэ, шкалы сонливости Эпфорта, минимальная ночная сатурация, время на сатурации менее 90%. Результат представлен в таблице 1.
Качество приближения регрессионной модели оценивается при помощи функции подобия. Мерой правдоподобия служит отрицательное удвоенное значение логарифма этой функции (-2LL) - это величина, которая характеризует соответствие модели исходным данным. Чем меньше значение данного показателя, тем адекватнее сформирована модель. В качестве начального значения для -2LL применяется значение, которое получается для регрессионной модели, содержащей только константы. После добавления переменных влияния (см. табл.выше) значение -2LL равно 116,030. Это значение на 336,244 меньше, чем начальное. Подобное снижение величины означает улучшение; разность обозначается как величина хи-квадрат и является очень значимой. Это означает, что начальная модель после добавления переменных претерпела значительное улучшение.
Псевдокоэффициенты детерминации Кокса и Шелла R2 и Нэйджелкерка R2, полученные на основе отношения функций правдоподобия моделей только с константой и со всеми коэффициентами, показывают долю влияния всех факторных признаков на дисперсию зависимой переменной, то есть часть дисперсии, объяснимая с помощью логистической регрессии, в данном примере составляет 84,67%.
Как следует из таблицы 1, χ2 для предиктора равен 336,244, при 4 степенях свободы (Р<0,0001): это означает, что, предиктор связан с предсказанием риска развития ДДЛЖ у больного с апноэ-гипопноэ. Ниже приведенная таблица 2 суммирует информацию о каждой переменной в модели. Наглядно это продемонстрировано на прилагаемом чертеже-графике.
ОШ - отношение шансов, ДИ - доверительный интервал, Se - стандартная ошибка.
Проверка значимости отличия коэффициентов от нуля, проводится при помощи статистики Вальда, использующей распределение хи-квадрат, которая представляет собой квадрат отношения соответствующего коэффициента к его стандартной ошибке.
1
2
3
4
В нашем случае получились: сверх значимый коэффициент а=20,55237 и значимые коэффициенты b=-0,043966, b=0,79230, b=-0,43599, b=0,080403. При помощи этих пяти значений коэффициентов мы можем для каждого значения Т-типизации рассчитать вероятность Р.
Как следует из таблицы 2, согласно данной модели при превышении предельных показателей по шкале сонливости Эпфорта у больного с апноэ-гипопноэ шанс развития ДДЛЖ, увеличивается в 2,21 раз. Это при условии фиксации других факторов. Аналогично, для других показателей.
Правильно классифицировано по данной модели 94,02% случаев, при площади под кривой ROC (AUC) - 0,983 (Среднеквадратическая ошибка - 0,00563, 95% ДИ - от 0,964 до 0,993). В нашей модели AUC=0,983, что говорит об отличном качестве модели.
Наглядно это отображает чертеж-график на котором отображены ROC-кривые для признаков: индекс апноэ-гипопноэ, шкала сонливости Эпфорта, минимальная ночная сатурация, время на сатурации менее 90% и коэффициент Р (константа) -предсказательная вероятность для сочетания данных признаков. Данный чертеж-график дает понимание предсказательной вероятности развития ДДЛЖ у больного с апноэ-гипопноэ, а также чувствительность и специфичность для отдельных клинических признаков и их сочетания.
Указанный способ определения вероятности развития ДДЛЖ у больного с апноэ-гипопноэ успешно использовался в клинике, что видно из следующего примера:
В больнице Центросоюза РФ (г.Москва) с 2015 по 2019 г. были обследованы 368 больных, поступившие с подозрением на ДДЛЖ, подтвержденная впоследствии на ЭхоКГ. Пациенты разделены на 2 группы: первая - 112 пациентов с апноэ-гипопноэ (30,4%), с наличием ДДЛЖ, подтвержденной на ЭхоКГ, вторая - 256 пациентов с апноэ-гипопноэ (69,6%) без ДДЛЖ (отсутствие верифицировано на ЭхоКГ).
В результате данный способ диагностики позволил правильно классифицировать случаи по данной модели у 94,02%.
В итоге чувствительность обнаружения ДДЛЖ у больного с апноэ-гипопноэ составила для индекса апноэ-гипопноэ - 58,0%, специфичность - 80,9%, шкалы сонливости Эпфорта - 78,6% и 89,5%, минимальной ночной сатурации - 96,4% и 88,7%, времени на сатурации менее 90% - 82,1% и 81,3% соответственно. Совместное сочетание данного способа выявления ДД ЛЖ у больного с апноэ-гипопноэ по четырем клиническим и инструментальным проявлениям дает чувствительность - 96,4% при 94,1% специфичности (см. чертеж-график).
В качестве примера рассмотрим данные пациента с апноэ-гипопноэ С.51 лет, у которого индекс апноэ-гипопноэ - 62,3, по шкале сонливости Эпфорта 12 баллов, с минимальной ночной сатурацией 67%, при этом время на сатурации менее 90% (% от общего времени сна) 40,8%.
z=20,55237+(-0,043966)×(62,3)+0,7923×(12)+(-0,43599)×(67)+0,080403×(40,8),
где z=1,39001. Отсюда вероятность ДДЛЖ, согласно формуле:
1,9001
1,39001
(р=2,71828183/1+2,71828183), р=80,1%.
Вероятность выше 50%, то есть данный пациент имеет высокий риск ДДЛЖ.
Противоположный пример, пациент Н. 23 года с апноэ-гипопноэ. у которого индекс апноэ-гипопноэ - 28,12, по шкале сонливости Эпфорта 11 баллов, с минимальной ночной сатурацией 75%, при этом время на сатурации менее 90% (% от общего времени сна) 7,2%:
z=20,55237+(-0,043966)×(28,12)+0,7923×(11)+(-0,43599)×(75)+0,080403×(7,2),
где z=-4,08900232. Отсюда вероятность ДДЛЖ, согласно формуле:
-4,08900232
-4,08900232
(р=2,71828183/1+2,71828183), р=1,6%. Вероятность ниже 50%, то есть данный пациент имеет высокий риск ДДЛЖ.
Таким образом, для выявления ДДЛЖ у больного с апноэ-гипопноэ проводят анкетирование больных и ночную полиграфию. Уточняют показатели индекса апноэ-гипопноэ, по шкале сонливости Эпфорта, минимальной ночной сатурации и время на сатурации менее 90%.
Затем по предложенной нами формуле:
z=20,55237+(-0,043966)×(А)+0,7923×(Е)+(-0,43599)×(S)+0,080403×(Т),
где «А» - индекс апноэ-гипопноэ (событий в час), «Е» - число баллов по шкале сонливости Эпфорта, «S» - минимальная ночная сатурация (%), «Т» - время на сатурации менее 90% (% от общего времени сна) рассчитывают сумму (z) численных значений признаков умноженных на дискриминантный коэффициент признака (-0,043966 для индекса апноэ-гипопноэ, 0,7923 для числа баллов по шкале сонливости Эпфорта, (-0,43599) для минимальной ночной сатурации, 0,080403 для времени на сатурации менее 90%) и суммируют с константой, равной 20,55237. Учитывая логистическую функцию вида: .
Мы получаем возможность вычислить вероятность ДДЛЖ у больного с апноэ-гипопноэ по известной формуле (источники: Agresti, Alan. (2002). Categorical Data Analysis. New York: Wiley-Interscience. ISBN 0-471-36093-7; Amemiya, T. (1985). Advanced Econometrics. Harvard University Press. ISBN 0-674-00560-0. Balakrishnan, N. (1991); Handbook of the Logistic Distribution. Marcel Dekker, Inc.. ISBN 978-0824785871; Greene, William H. (2003). Econometric Analysis, fifth edition. Prentice Hall. ISBN 0-13-066189-9; Hosmer, David W.; Stanley Lemeshow (2000). Applied Logistic Regression, 2nd ed.. New York; Chichester, Wiley. ISBN 0-471-35632-8):
,  где e - основание натурального логарифма = 2,71828947,
z - сумма численных значений каждого из признаков.
Таким образом, получают значение вероятности ДДЛЖ у больного с апноэ-гипопноэ, по значению которой прогнозируют риск сердечно-сосудистых осложнений. При значении вероятности 50% и выше прогнозируют риск ДДЛЖ у больного с апноэ-гипопноэ с последующим развитием сердечно-сосудистых осложнений, при значении вероятности ниже 50% риск развития ДДЛЖ у больного с апноэ-гипопноэ низкий.
Способ позволяет достоверно, информативно и точно провести вычисление вероятности ДДЛЖ у больного с апноэ-гипопноэ для последующего предупреждения сердечно-сосудистых осложнений.
Определение вероятности ДДЛЖ у больного с апноэ-гипопноэ без сложных инструментальных или инвазивных методов с помощью простых клинических и инструментальных методов является достоинством и преимуществом предлагаемого способа по сравнению с известными прототипами.