Препараты иммуноглобулинов человека специфические для лечения и профилактики инфекционных заболеваний

ОБЗОРЫ

30. Ito H., Fathman C.G. CD45RBhigh CD4+ T cells from IFN-gamma knockout mice do not induce wasting disease. J. Autoimmun. 1997; 10: 455—9.

31. Neurath M.F., Weigmann B., Finotto S., Glickman J., Nieuwenhuis E., Iijima H. et al. The transcription factor T-bet regulates mucosal T cell activation in experimental colitis and Crohn's disease. J. Exp. Med. 2002; 195: 1129—43.

32. Simpson S.J., Shah S., Comiskey M., de Jong Y.P., Wang B., Mizoguchi E. et al. T cellmediated pathology in two models of experimental colitis depends predominantly on the interleukin 12/Signal transducer and activator of transcription (Stat)-4 pathway, but is not conditional on interferon gamma expression by T cells. J. Exp. Med. 1998; 187: 1225—34.

33. Fuss I.J., Neurath M., Boirivant M., Klein J.S., de la Motte C., Strong S.A. et al. Disparate CD4+ lamina propria (LP) lymphokine secretion profiles in inflammatory bowel disease. Crohn's disease LP cells manifest increased secretion of IFN-gamma, whereas ulcerative colitis LP cells manifest increased secretion of IL-5. J. Immunol. 1996; 157: 1261—70.

34. Matsuoka K., Inoue N., Sato T., Okamoto S., Hisamatsu T., Kishi Y. et al. T-bet upregulation and subsequent interleukin 12 stimulation are essential for induction of Th1 mediated immunopathology in Crohn's disease. Gut. 2004; 53: 1303—8.

35. Beltran C.J., Candia E., Erranz B., Figueroa C., Gonzalez M.J., Quera R., Hermoso M.A. Peripheral cytokine profile in Chilean patients with Crohn's disease and ulcerative colitis. Eur. Cytokine Netw. 2009; 20: 33—8.

36. Elson C.O., Cong Y., Weaver C.T., Schoeb T.R., McClanahan T.K., Fick R.B., Kastelein R.A. Monoclonal anti-interleukin 23 reverses active colitis in a T cell-mediated model in mice. Gastroenterology. 2007; 132: 2359—70.

37. Leppkes M., Becker C., Ivanov I.I., Hirth S., Wirtz S., Neufert C. et al. RORgamma-expressing Th17 cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17A and IL-17F. Gastroenterology. 2009; 136: 257—67.

38. Yang X.O., Chang S.H., Park H., Nurieva R., Shah B. et al. Regulation of inflammatory responses by IL-17F. J. Exp. Med. 2008; 205: 1063—75.

39. Zhang Z., Zheng M., Bindas J., Schwarzenberger P., Kolls J.K. Critical role of IL-17 receptor signaling in acute TNBS-induced colitis. Inflamm. BowelDis. 2006; 12: 382—88.

40. Ogawa A., Andoh A., Araki Y., Bamba T., Fujiyama Y. Neutralization of interleukin-17 aggravates dextran sulfate sodium-induced colitis in mice. Clin. Immunol. 2004; 110: 55—62.

41. O'Connor W. Jr., Kamanaka M., Booth C.J., Town T., Nakae S. et al. A protective function for interleukin 17A in T cell-mediated intestinal inflammation. Nat. Immunol. 2009; 10: 603—9.

42. Singh S.P., Zhang H.H., Tsang H., Gardina P.J., Myers T.G., Nagarajan V., et al. PLZF Regulates CCR6 and is Critical for the Acquisition and Maintenance of the Th17 Phenotype in Human Cells. J. Immunol. 2015; 194 (9): 4350—61.

43. Longhi M.S., Moss A., Bai A., Wu Y., Huang H., Cheifetz A. et al. Characterization of Human CD39+ Th17 Cells with Suppressor Activity and Modulation in Inflammatory Bowel Disease. PLoS ONE. 2014; 9 (2): e87956. doi:10.1371/journal.pone.0087956

44. Papadakis K.A., Prehn J., Moreno S.T., Cheng L., Kouroumalis E.A., Deem R. et al. CCR9-Positive lymphocytes and thymus-expressed chemokine distinguish small bowel from colonic Crohn's disease. Gas-troenterology. 2001; 121(2): 246—54.

45. Saruta M., Yu Q.T., Avanesyan A., Fleshner P.R., Targan S.R., Papadakis K.A. Phenotype and Effector Function of CC Chemokine Receptor 9-Ex-pressing Lymphocytes in Small Intestinal Crohn's Disease. J. Immunol. 2007; 178(5): 3293—300.

46. Ma C.S., Deenick E.K., Batten M, Tangye S.G. The origins, function, and regulation of T follicular helper cells. J. Exp. Med. 2012; 209(7): 1241—53.

47. Morita, R., Schmitt N., Bentebibel S.E., Ranganathan R., Bourdery L., Zurawski G. et al. Human blood CXCR5(+)CD4(+) T cells are counterparts of T follicular cells and contain specific subsets that differentially support antibody secretion. Immunity. 2011; 34(1): 108—21.

48. Lu K.T., Kanno Y., Cannons J.L., Handon R., Bible P., Elkahloun A.G., et al. Functional and epigenetic studies reveal multistep differentiation and plasticity of in vitro-generated and in vivoderived follicular T helper cells. Immunity. 2011; 35(4): 622—32.

Поступила 15.06.17 Принята в печать 16.08.17

ОБЗОРЫ

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 615.373:547.962.4].03:616.9-022-08

Борисевич И.В., Кудашева Э.Ю., Иванов В.Б., Лебединская Е.В.

ПРЕПАРАТЫ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ЧЕЛОВЕКА СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127051, Москва

Состояние инфекционной заболеваемости в нашей стране характеризуется возвратом некоторых вакцино-контролируемых инфекционных заболеваний, в частности, из-за неполного охвата прививками детского контингента и других групп населения. В перечне 35 социально-значимых инфекционных болезней наиболее актуальны такие нозологии, как ветряная оспа, корь, гепатит А, краснуха, столбняк, коклюш и т. д. В связи с этим применение эффективных специфических сывороточных лекарственных препаратов для купирования указанных инфекционных заболеваний является важной задачей здравоохранения. Специфические иммуноглобулины как средства пассивной иммунопрофилактики и/или лечения содержат в качестве основного действующего вещества концентрированную очищенную фракцию иммуноглобулинов класса G плазмы крови здоровых доноров, иммунизированных соответствующими вакцинами, или доноров-реконвалесцентов с доказанной протективной эффективностью в отношении инфекционных агентов вирусной и бактериальной природы.

В статье приведены современные представления о номенклатуре препаратов иммуноглобулинов человека специфических, выпускаемых в разных странах, об особенностях их производства, механизмах реализации фармакологического действия для достижения терапевтического эффекта, значимости результатов оценки показателей качества, эффективности и безопасности, применении для пассивной иммунопрофилактики и/или иммунотерапии инфекционных заболеваний человека. Установлено, что в различных странах препараты гомологичных специфических иммуноглобулинов зарегистрированы и используются для пассивной иммунопрофилактики и/или терапии 13 инфекционных

Для корреспонденции: Кудашева Эльвира Юрьевна, канд. мед. наук, начальник лаборатории иммуноглобулинов и препаратов крови Научного центра экспертизы средств медицинского применения, E-mail: Kudasheva@expmed.ru

REVIEWS

заболеваний человека. В нашей стране практическая медицина располагает препаратами иммуноглобулинов человека специфическими для лечения и/или профилактики лишь 6 инфекционных заболеваний. Показана актуальность разработки и организации производства в России препаратов иммуноглобулинов человека специфических для управления инфекционными заболеваниями, актуальными для здравоохранения нашей страны.

Ключевые слова: обзор; иммуноглобулины человека; терапевтический эффект; иммунопрофилактика; фармакологическое действие.

Для цитирования: Борисевич И.В., Кудашева Э.Ю., Иванов В.Б., Лебединская Е.В. Препараты иммуноглобулинов человека специфические для лечения и профилактики инфекционных заболеваний. Иммунология. 2017; 38(6): 320326. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2017-38-6-320-326

Borisevich I.V., Kudasheva E.Yu., Ivanov V.B., Lebedinskaya E.V.

SPECIFIC HUMAN IMMUNOGLOBULIN PREPARATIONS FOR TREATMENT AND PREVENTION OF INFECTIOUS DISEASES

Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, 127051, Moscow, Russian Federation

The infectious diseases status in Russia is characterized by the return of some vaccine-controlled infections, which is caused, to some extent, by insufficient vaccination coverage of children and other population groups. The list of 35 socially significant infectious diseases is dominated by chicken pox, measles, hepatitis A, German measles, tetanus, pertussis, etc. Therefore the healthcare system is faced with the challenge of using efficacious specific serum preparations in order to combat the above-mentioned infections. The main active substances of specific immunoglobulins used for passive immunization and/or treatment - are purified concentrated IgG fractions of human plasma derived from healthy donors immunized with corresponding vaccines or from convalescent donors. The active substances must have proven protective efficacy against bacterial and viral infectious agents. The article cites latest data on specific human immunoglobulin preparations produced in various countries, specific aspects of their production, mechanisms of pharmacological action that are in charge of the desired therapeutic effect, the significance of the results of quality, efficacy and safety evaluation, and the use of these preparations for passive immunization and/or immunotherapy of infectious diseases in humans. It was discovered that specific homologous immunoglobulins are authorised and used in different countries for passive immunization and/or treatment of 13 infections in humans. In Russian clinical practice specific human immunoglobulins are used for treatment and/or prevention of only 6 infectious diseases. The article substantiates the need for the development and setting up production of specific human immunoglobulins in Russia in order to manage infectious diseases that are on the top of the healthcare agenda.

Keywords: review; human immunoglobulins; therapeutic effect; immunoprophylaxis; pharmacological effect.

For citation: Borisevich I.V., Kudasheva E.Yu., Ivanov V.B., Lebedinskaya E.V Specific human immunoglobulin preparations for treatment and prevention of infectious diseases. Immunologiya. 2017; 38(6): 320-326. DOI: http://dx.doi. org/10.18821/0206-4952-2017-38-6-320-326

For correspondence: Elvira Yu. Kudasheva, Cand. Sci. Med., head of the laboratory of immunoglobulins and blood products of the testing centre for evaluation and control of medicinal immunobiological products' quality, «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, 127051, Moscow, E-mail: Kuda-sheva@expmed.ru

conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgments. The study had no sponsorship.

Received 02.10.17 Accepted 10.10.17

Пассивная иммунопрофилактика и иммунотерапия инфекционных заболеваний посредством введения готовых антибактериальных и противовирусных антител иммуноглобулинов класса G, содержащихся в иммунной плазме крови человека, препаратах иммуноглобулинов человека и животных-продуцентов, является одним из эффективных способов профилактики и лечения некоторых инфекционных заболеваний человека.

Интерес к использованию сыворотки (плазмы) крови как к естественному источнику содержания широкого спектра антител иммуноглобулинов G (IgG) против различных возбудителей инфекционных заболеваний возник еще в 1910 г., когда исследователи из Института Пастера во Франции M. Nicolle и E. Consei предложили для предупреждения тифа у детей использовать сыворотку крови реконвалесцентов (выздоравливающих), а в 1918 г. M. Nicolle и E. Consei, а также D.L. Richardson и H. Connor независимо друг от друга успешно применили сыворотку крови детей, выздоравливающих после перенесённой кори, для профилактики этого заболевания [1].

До создания эффективных средств активной иммунопрофилактики для управления некоторыми инфекционными заболеваниями использовали сыворотку крови реконвалес-

центов с целью профилактики и лечения скарлатины, эпидемического паротита, коклюша, краснухи, полиомиелита, испанского гриппа H1N1 и др. [2—7].

В публикациях последних лет также довольно часто встречаются сообщения об успешном применении плазмы крови выздоравливающих для пассивной иммунотерапии инфекционных заболеваний, для борьбы с которыми отсутствуют вакцины и препараты специфических иммуноглобулинов человека и животных-продуцентов (синдром приобретённого иммунодефицита, аргентинская геморрагическая лихорадка, тяжёлый острый респираторный синдром, грипп Н5Ши и др.) [3—8].

Освоение в середине XX века промышленной технологии выделения иммуноглобулиновой фракции плазмы крови человека благодаря группе исследователей во главе с H. Gold и J.E. Cohn значительно облегчило пассивную иммунотерапию инфекционных заболеваний человека в связи с появлением возможности введения антител различной специфичности, сконцентрированных в препарате гамма-глобулин, который до того, как вакцинация стала всеобщей, повсеместно использовали для профилактики распространённых вирусных болезней — кори, полиомиелита, инфекционного гепатита, краснухи, ветряной оспы [9].

ОБЗОРЫ

Цель работы — провести анализ группы иммунобиологических лекарственных препаратов иммуноглобулинов человека специфических, представленных на мировом фармацевтическом рынке, в аспекте современной номенклатуры выпускаемых препаратов, особенностей их производства, механизмов реализации фармакологического действия для достижения терапевтического эффекта, оценки показателей качества, эффективности и безопасности, применения для пассивной иммунопрофилактики и/или иммунотерапии инфекционных заболеваний человека.

Особенности производства препаратов иммуноглобулинов человека специфических

Производство препаратов иммуноглобулинов человека специфических, обогащенных антителами (иммуноглобулинами G (IgG)) против определённого вирусного или бактериального антигена стало возможным в связи с разработкой и применением средств активной иммунопрофилактики инфекционных заболеваний.

Плазма крови здоровых доноров, иммунизированных вакцинами против бактериальной или вирусной инфекции (например, вакциной против гепатита В, против вируса клещевого энцефалита, вируса бешенства, адсорбированным столбнячным анатоксином или стафилококковым анатоксином и др.), является идеальной биологической субстанцией, обога-щённой специфическими протективными антителами IgG, используемой для их промышленного выделения. В связи с ограниченностью донорского ресурса в качестве дополнительного источника субстанции используют и плазму крови человека, выбранную при сплошном скрининге не иммунизированных доноров, но содержащую специфические противовирусные или антибактериальные антитела IgG, приобретённые в течение жизни, свидетельствующие о перенесённой инфекции и реконвалесценции либо о поствакцинальном иммунитете.

Стратегия организации производства препаратов иммуноглобулинов человека специфических состоит в балансировании получения лекарственной формы фракции иммуноглобулина G, требуемой терапевтической эффективности за счёт сохранности естественной структуры и функции белка иммуноглобулина, и обеспечения вирусной безопасности.

Предпринимаемые меры по тщательному отбору доноров, тестированию индивидуальных донаций плазмы крови доноров и производственных пулов на содержание маркеров вируса ВИЧ-1 и ВИЧ-2, HBsAg, антител к вирусу гепатита С с использованием сочетания иммунологических и молекулярно-биологических методов тестирования являются фундаментом обеспечения безопасности препаратов иммуноглобулинов специфических в отношении содержания недопустимых вирусных контаминантов [10—16].

Основной этап производства иммуноглобулинов человека специфических — фракционирование плазмы с целью получения фракции II + III, содержащей иммуноглобулины G, A и M. Базисными методами фракционирования являются метод по Cohn (в РФ, США и странах ЕС) и по P. Kistler и H. Nitschmann (только в США и странах ЕС) [17—20]. Тщательное проведение процесса фракционирования позволяет получить фракцию IgG с чистотой более 97% и минимальным содержанием примесей.

В 1960-х годах было установлено, что а- и ß-глобулины, но не у-глобулины, образуют нерастворимые комплексы с короткими цепями жирных кислот [21]. Это открытие использовали для разработки процесса выделения неиммуно-глобулиновой фракции плазмы крови путём осаждения ка-приловой кислотой [22]. Степень очистки и выход фракции иммуноглобулина, остающейся при этом в растворе, зависит от количества добавляемой каприловой кислоты, значения рН, молярности буферного раствора. Каприлатную преципитацию возможно сочетать с хроматографической очисткой с использованием DEAE-сефарозы для выделения фракции иммуноглобулинов IgG [23]. W. Lebing и др. разработали

способ выделения иммуноглобулинов из фракции II + III путём двойной каприлатной преципитации в сочетании с двумя стадиями анионообменной хроматографии [24]. Преципитация каприлатом является не только способом выделения фракции иммуноглобулина IgG, но и стадией вирусной инактивации, так как оболочечные и безоболочечные вирусы удаляются с неиммуноглобулиновой фракцией. Две последовательные анионообменные хроматографические колонки используются для отделения каприлата, иммуноглобулинов классов А и М [25]. Ко&е и др. предложили использовать вместо соли каприловой кислоты 0,4—1,5% октановую кислоту для преципитации протеолитических ферментов и вазо-активных субстанций и агрегатов из фракции II.

Внедрение методов хроматографической очистки в технологический процесс производства препаратов иммуноглобулинов человека позволило получать высокоочищен-ные препараты с хорошей клинической переносимостью и минимальными побочными эффектами при введении. С использованием методов ионообменной хроматографии были получены препараты иммуноглобулинов специфические, содержащие незначительное количество агрегатов, что позволило применять их внутривенно. В большинстве зарубежных современных схем технологического процесса получения препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения предусмотрено использование анионообменной хроматографии для получения фракции иммуноглобулинов после стадии преципитации. С помощью хроматографии возможно выделение очищенной фракции иммуноглобулинов непосредственно из криообеднённой плазмы, удаление нежелательных примесей, таких как каприловая кислота, альбумин, трансферрин, иммуноглобулины классов М и А [26]. Значительный вклад с помощью метода хроматографической очистки вносится и в обеспечение вирусной и прионной безопасности препаратов иммуноглобулинов человека [27]. Катионообменная хроматография также используется рядом производителей как дополнительная стадия для удаления вирус-инактивирующих веществ (сольвентов и детергентов) или полиэтиленгликоля.

Стадии инактивации и/или элиминации вирусов и прио-нов являются обязательными технологическими этапами современного производственного процесса препаратов иммуноглобулинов человека специфических. Одна из включённых стадий производственного процесса должна гарантировать эффективное удаление безоболочечных вирусов, например, свиного парвовируса (модельный для парвовируса В19 человека) и вируса гепатита А [28].

Механизмы реализации фармакологического действия

Препараты иммуноглобулинов человека специфические представляют собой лекарственные формы основного действующего вещества — концентрированной очищенной белковой фракции иммуноглобулина G (IgG), обогащённой антителами против определённого вирусного или бактериального антигена.

Фармакологическое действие основного действующего вещества определено функциональной активностью антител по типу их взаимодействия с вирусным или бактериальным антигеном (антитоксические, нейтрализующие, пре-ципитирующие, опсонизирующие), сконцентрированных в препарате, и заключается в индуцировании эффекторных механизмов гуморального иммунитета в организме человека либо для элиминации патогена, либо для предупреждения развития инфекционного заболевания путём формирования невосприимчивости.

Фармакологическое действие основного действующего вещества реализуется посредством классических иммунологических механизмов противоинфекционной защиты: нейтрализации инфекционности вирусов и бактерий, феномена антителозависимой клеточной цитотоксичности, опсониза-ции, активации системы комплемента.

При некоторых бактериальных инфекциях (стафилококковая, столбнячная, ботулиническая), в патогенезе которых присутствует продукция экзотоксинов, определяющим в выздоровлении является не антибактериальный, а антитоксический иммунитет. Реализация антитоксического иммунитета заключается в нейтрализации токсинов специфическими антителами IgG с образованием комплексов, в составе которых токсин теряет свою способность к диффузии в тканях и может стать объектом фагоцитоза [29, 30].

Несмотря на то что основу противовирусного иммунитета составляют клеточные компоненты иммунной системы и система интерферонов, специфические антитела IgG также играют значительную роль в нейтрализации вирусов на этапе проникновения его через входные ворота в кровь до фиксации его на клетках-мишенях. Антитела нейтрализуют свободные вирусные частицы и особенно эффективны в тех случаях, когда вирусу для достижения ткани-мишени необходимо пройти через кровоток [31, 32]. Так, например, антитела IgG, содержащиеся в препаратах антирабического иммуноглобулина человека в количестве не менее 150 МЕ/мл, с доказанной эффективностью нейтрализуют вирус бешенства [33]. Специфические антитела IgG обеспечивают защиту от повторного заражения инфекцией. Одним из эффекторных механизмов иммунитета при инфекционных заболеваниях является феномен антите-лозависимой клеточной цитотоксичности. Специфические антитела IgG посредством своего Fc-фрагмента связываются с антигеном на поверхности клетки-мишени, инфицированной вирусом, привлекая тем самым для её разрушения эффектор-ные клетки (ЫК-клетки) [31, 32].

Одним из антителозависимых механизмов защиты при некоторых бактериальных инфекциях является повышение эффективности фагоцитоза за счёт опсонизирующе-го действия специфических антител, взаимодействующих Fab-фрагментами с антигенами на поверхности бактерий и одновременно с Fc-рецепторами на мембранах фагоцитов, что приводит к активации других бактерицидных систем фагоцитирующих клеток. Комплексы «антитела—бактерии» вызывают активацию системы комплемента, что приводит к разрушению липопротеиновых оболочек грамотрицательных бактерий, высвобождению анафилотоксинов, стимулирующих дополнительный приток из плазмы крови гуморальных компонентов иммунитета, и вызывают хемотаксис полиморф-ноядерных лейкоцитов, осуществляющих фагоцитоз [34].

Таким образом, терапевтическая эффективность препаратов иммуноглобулинов человека специфических определяется протективными свойствами антител иммуноглобулинов G, обеспечивающими их специфическую направленность против эпитопов, ассоциированных с детерминантами вирулентности микроорганизма, и биологическую активность, выражающуюся в способности нейтрализовать патоген, взаимодействовать с Fс-рецепторами, активировать комплемент и т. д.

Прогнозирование терапевтического эффекта

Для прогнозирования желаемого терапевтического эффекта препаратов иммуноглобулинов человека специфических оценивают степень выраженности фармакологического действия белка основного действующего вещества по его физико-химическим, иммунохимическим свойствам и специфической активности.

Общее содержание белка в выделенной иммуноглобули-новой фракции выражают количественно на единицу дозы, или единицу объёма, или единицу массы в соответствии с лекарственной формой препарата.

Так, препараты иммуноглобулинов человека специфические для внутримышечного введения содержат белок в количестве от 10,0 до 18,0% [35, 36], препараты внутривенных иммуноглобулинов — не менее 30 г/л, максимально допустимое значение — 10% [37, 38].

Белок основного действующего вещества более чем на 95% состоит из фракции иммуноглобулина IgG, молекулярно-

REVIEWS

массовое распределение молекулы которого представлено преимущественно мономерами и димерами [35—38].

Специфическую активность белка основного действующего вещества подтверждают лабораторными методами (in vitro и/или in vivo) количественного определения содержания специфических антител иммуноглобулинов IgG с использованием соответствующих стандартных образцов, откалибро-ванных по отношению к международным стандартным образцам (при наличии последних) [39].

Для большинства инфекций, управляемых средствами специфической профилактики, определён защитный титр антител (для кори, паротита и гриппа он равен 1:10, столбняка — 1:20, дифтерии — 1:40 в РПГА; для коклюша он составляет 0,03 МЕ/мл и гепатита В — 0,01 МЕ/мл в иммунофермент-ной реакции и т. д.)1.

Требуемое значение специфической активности антител иммуноглобулинов G установлено, исходя из известной концентрации антител, достаточной для предотвращения развития или лечения инфекционного заболевания (защитный титр антител). Например, в препаратах иммуноглобулина человека антирабического для внутримышечного введения содержание специфических антител должно быть не менее 150 МЕ/мл при определении биологическим методом на беспородных белых мышах или мышах линии Balb, в препаратах иммуноглобулина человека против вируса кори для внутривенного введения — не менее 50 МЕ/мл при определении в реакции нейтрализации вируса кори на культуре клеток, в препаратах иммуноглобулина человека против вируса ветряной оспы для внутримышечного введения содержание специфических антител должно быть не менее 100 МЕ/мл, для внутривенного введения — не менее 25 МЕ/мл при определении иммунологическим методом достаточной чувствительности и специфичности, в препаратах иммуноглобулина человека против вируса краснухи для внутримышечного введения содержание специфических антител должно быть не менее 4500 МЕ/мл при определении в реакции торможения гемагглютинации и др. [40—44].

Исходя из известных значений специфической активности готовых лекарственных форм препаратов иммуноглобулинов человека, установлены объёмы профилактических и лечебных доз введения, а также кратность их введения для достижения требуемого эффекта.

Например, содержание антител к столбнячному анатоксину в 1 мл препарата специфического иммуноглобулина для внутримышечного введения должно быть не менее 100 МЕ/ мл при определении в реакции нейтрализации столбнячного анатоксина на мышах или методом ИФА [44]. Для экстренной профилактики столбняка у детей и взрослых, не получивших полного курса иммунизации столбнячным анатоксином, или с неизвестным прививочным анамнезом препарат специфического иммуноглобулина вводят внутримышечно однократно в дозе не менее 250 МЕ независимо от возраста. В случае большой области поражения и сильного загрязнения раны одноразовая доза может быть увеличена в 2 раза. Максимальная концентрация нейтрализующих антител в крови достигается в течение 24—48 ч после введения. Период полувыведения антител из организма составляет 3—4 нед.

Допустимо проведение и активно-пассивной профилактики, состоящей из одновременного введения в разные участки тела противостолбнячного иммуноглобулина человека и столбнячного анатоксина (АС) одновременно. Терапевтическая доза составляет от 3000 до 6000 МЕ, которая должна быть разделена и введена в разные области тела.

1 МУ 3.12943—11 Организация и проведение серологического мониторинга состояния коллективного иммунитета к инфекциям, управляемым средствами специфической профилактики (дифтерия, столбняк, коклюш, корь, краснуха, эпидемический паротит, полиомиелит, гепатит В). Утв. 15 июля 2011 г.

ОБЗОРЫ

Содержание антител, нейтрализующих стафилококковый экзотоксин, в 1 мл препарата иммуноглобулина человека антистафилококкового для внутримышечного введения должно быть не менее 20 МЕ антиальфастафило-лизина. Биодоступность препарата при внутримышечном пути введения составляет около 30%. Максимальная концентрация нейтрализующих антител в крови достигается в течение 24—48 ч. Катаболизм специфических антител происходит в клетках ретикуло-эндотелиальной системы и под воздействием тканевых протеиназ. Время полувыведения препарата составляет от 3 до 4 нед. Лечебная доза препарата иммуноглобулинов специфического и кратность его введения зависят от показаний к применению: при генерализованной стафилококковой инфекции минимальная разовая доза составляет 5 МЕ антиальфастафилолизина на 1 кг массы тела (для детей менее 5 лет разовая доза препарата должна быть не менее 100 МЕ), при локализованных заболеваниях минимальная разовая доза составляет не менее 100 МЕ.

современная номенклатура препаратов иммуноглобулинов специфических, разрешённых к применению в разных странах

Препараты иммуноглобулинов человека специфические являются неотъемлемой частью сегмента биологических лекарственных средств мирового фармацевтического рынка, несмотря на достаточную обеспеченность современной медицины эффективными средствами активной иммунопрофилактики инфекционных заболеваний человека.

Согласно информации из официальных реестров США и стран ЕС, номенклатура препаратов иммуноглобулинов человека специфических, разрешённых к применению, представлена препаратами иммуноглобулинов для борьбы с цитомегало-вирусной инфекцией и вирусом ветряной оспы, столбнячной инфекцией, вирусом бешенства, вирусами гепатита А и В, респираторным синцитиальным вирусом, препаратами иммуноглобулинов против коклюша, противобактериальным препаратом иммуноглобулина, содержащим комплекс специфических антител против гемофильной палочки типа В, пневмококков и менингококков. Препараты иммуноглобулина против вируса вакцины и противосибиреязвенный иммуноглобулин, полученные из плазмы крови человека, находятся в стратегическом запасе США в необходимом количестве [45].

В Государственный реестр Министерства здравоохранения Российской Федерации внесено 19 наименований препаратов иммуноглобулинов специфических, из них 5 — импортного производства [46].

Номенклатура препаратов иммуноглобулинов специфических, выпускаемых отечественными производителями, представлена препаратами иммуноглобулинов противоста-филококковыми, противостолбнячными, противооспенны-ми, против вируса клещевого энцефалита, против вируса гепатита В для внутримышечного введения.

В разные годы по результатам анализа открытых публикаций в нашей стране были разработаны препараты специфических иммуноглобулинов человека для внутривенного введения против клещевого энцефалита, цитомегаловируса и вируса простого герпеса 1 и 2-го типов, против сибирской язвы, противогриппозный, противококлюшный, противохла-мидийный иммуноглобулины для внутримышечного введения. В настоящее время указанные препараты не зарегистрированы в России, их промышленный выпуск отсутствует.

Таким образом, в мировом масштабе препараты специфических иммуноглобулинов являются средствами пассивной иммунопрофилактики и/или терапии 13 инфекционных заболеваний человека, позволяющими в комплексе с вакцинами эффективно ими управлять. В нашей стране практическая медицина располагает лишь препаратами иммуноглобулинов человека специфическими для лечения и/или профилактики лишь 6-ти из них.

В Российской Федерации, несмотря на то, что в Национальном календаре профилактических прививок чётко определён перечень вакцино-контролируемых инфекций, включающий вирусный гепатит В, гемофильную, менинго-кокковую и пневмококковую инфекции, грипп, дифтерию, коклюш, корь, краснуху, полиомиелит, столбняк, туберкулёз, эпидемический паротит и др., отмечается возврат инфекционных заболеваний, вызываемых некоторыми из перечисленных возбудителей.

По результатам анализа инфекционной заболеваемости в 2016 г, опубликованным в Государственном докладе Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2016 году», установлено, что на фоне снижения заболеваемости по 38 инфекционным заболеваниям (по сравнению с 2015 г): корью — в 4,8 раза, геморрагической лихорадкой с почечным синдромом — на 34,8%, врожденной цитомегало-вирусной инфекцией — на 26,3%, менингококковой инфекцией — на 25,4%, клещевым боррелиозом — на 18,1%, скарлатиной — на 16,2%, острым гепатитом В — на 16,1%, острым гепатитом С — на 14,6% и др. отмечается рост заболеваемости населения Российской Федерации эпидемическим паротитом, гриппом, краснухой, вирусным гепатитом А, ветряной оспой, коклюшем, менингококковой инфекцией и др.2

За период с января по март 2017 г отмеченная тенденция сохраняется, и по-прежнему в списке 35 приоритетных инфекционных болезней лидируют такие нозологии, как ветряная оспа, корь, менингококковая инфекция, острый гепатит А, острые кишечные инфекции, вызванные установленными бактериальными, вирусными возбудителями, краснуха, столбняк, коклюш, паракоклюш и т. д.

В сложившейся эпидемиологической обстановке с учётом частых случаев отказа населения от вакцинации не вызывает сомнений необходимость активного использования препаратов иммуноглобулинов человека специфических как дополнительных средств пассивной иммунопрофилактики и/или лечения инфекционных заболеваний в нашей стране. Тем более, что современные иммунобиологические препараты рассматриваемой группы обладают хорошо изученным профилем качества, безопасности и доказали временем свою эффективность в борьбе с инфекционными заболеваниями человека.

Результаты патентно-информационного поиска в массивах русскоязычных опубликованных документов, касающихся препаратов иммуноглобулинов человека специфических, свидетельствуют об отсутствии в настоящее время интереса отечественных производителей к разработке новых препаратов иммуноглобулинов специфических и совершенствованию имеющихся.

Возобновление деятельности отечественных производителей по разработке препаратов иммуноглобулинов человека специфических против актуальных для нашей страны инфекционных заболеваний — ветряной оспы, коклюша, гепатита А, цитомегаловирусной инфекции и др. — может стать перспективным направлением индустрии переработки плазмы крови человека в ближайшие годы.

В настоящее время ведущие специалисты отрасли, а также сотрудники организаций, осуществляющие стандартизацию, контроль качества и оценку эффективности и безопасности иммунобиологических лекарственных препара-

2 Государственный доклад Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2016 году»: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2017. — 220 с.

тов, разрабатывают стандартизованные процедуры анализа, национальные стандарты качества препаратов иммуноглобулинов человека специфических для включения в структуру Государственной фармакопеи Российской Федерации, составляют программы их доклинических и клинических исследований, типовые клинико-фармакологические статьи, что, несомненно, послужит достойным ориентиром отечественным производителям препаратов из плазмы крови человека и возобновит интерес к разработке новых препаратов иммуноглобулинов человека специфических в нашей стране [47].

Заключение

Современные иммунобиологические лекарственные препараты иммуноглобулинов человека специфические представляют собой лекарственные формы основного действующего вещества (концентрированной очищенной фракции IgG), обогащённой протективными антителами против определённого инфекционного антигена, выделенные промышленным способом из биологической субстанции (плазмы крови человека). Они используются для пассивной иммунопрофилактики и/или иммунотерапии 13 инфекционных заболеваний человека (цитомегаловирусной инфекции, ветряной оспы, столбняка, бешенства, гепатита А и В, вакцинии, респираторно-синцитиальной, стафилококковой инфекций, клещевого энцефалита, коклюша, сибирской язвы, бактериальной инфекции, вызванной комплексом гемофильной палочки типа В, пневмококков и менингококков).

Препараты иммуноглобулинов человека специфические доказали временем свою эффективность в борьбе с инфекционными заболеваниями человека. При существующей на сегодняшний день угрозе возникновения вспышек инфекционных заболеваний (из-за неполного охвата прививками населения) следует активнее использовать эти препараты в качестве дополнительных средств пассивной иммунопрофилактики и/или лечения инфекционных заболеваний в нашей стране.

Профиль качества, эффективности и безопасности препаратов иммуноглобулинов человека специфических, разрешённых к применению в нашей стране, тщательно изучен и охарактеризован. Основными характеристиками препаратов являются вирусная безопасность, прогнозируемая терапевтическая эффективность, доступность введения и применения способом, требуемым для достижения лечебного и/или профилактического эффекта, минимальное и контролируемое содержание примесей.

Номенклатура препаратов иммуноглобулинов специфических, выпускаемых отечественными производителями, уступает мировой. Существует актуальность разработки и организации собственного производства препаратов иммуноглобулинов человека специфических для управления инфекционными заболеваниями, «приоритетными» для нашей страны.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

литература

1. Олефир Ю.В., Меркулов В.А., Мосягин В.Д., Вдовиченко М.В., Иванов В.Б., Кудашева Э.Ю. и др. Препараты иммуноглобулина человека нормального: эволюция взглядов на показания к применению. Фарматека. 2015; 20: 32—7. 15. Плазма человека для фракционирования: 0ФС.3.3.2.0001.15. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIII изд. Том II. Available at: http://193.232.7.120/feml/clinical_ref/pharmacopoeia_3/ HTML/#1206.

28. Кудашева, Э.Ю., Борисевич И.В., Иванов В.Б., Климов В.И., Корнилова О.Г., Лебединская Е.В., Бунятян Н.Д. Современные технологи-

REVIEWS

ческие подходы к обеспечению вирусной безопасности препаратов иммуноглобулинов человека. Успехи современного естествознания. 2015; 5: 132—8.

36. Иммуноглобулин человека нормальный: ФС.3.3.2.0007.15. Государственная фармакопея Российской Федерации XIII изд. Т. III. Available at: http://193.232.7.107/feml.

38. Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения: ФС.3.3.2.00815. Государственная фармакопея Российской Федерации ХШизд. Т. III. Available at: http://193.232.7.107/feml.

39. Волкова Р.А, Фадейкина О.В, Климов В.И, Саканян Е.И, Олефир Ю.В., Меркулов В.А. и др. Актуальные вопросы стандартных образцов в сфере обращения биологических лекарственных средств. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2016; 16(4): 229—36.

46. Государственный реестр лекарственных средств Министерства здравоохранения Российской Федерации. Available at: http://grls.ros-minzdrav.ru/grls.aspx.

47. Карякин А.В., Каргина Т.М., Саканян Е.И., Осипова И.Г., МовсесянцА.А., Кудашева Э.Ю. Современные подходы к разработке проектов общих фармакопейных статей и фармакопейных статей на препараты крови человека. Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2015. 3: 47—52.

references

1. Olefir Yu.V, Merkulov V.A., Mosyagin V.D., Vdovichenko M.V., Ivanov V.B., Kudasheva E.Y. et al. Preparations of human immunoglobulin normal: the evolution of views on indications for use. Farmateka. 2015;

2. Cohn E.J., Strong L.E., Hughes W.L., Mulford D.J., Asworth J.N., Melin M. et al. Preparation and properties of serum and plasma proteins. IV. A system for the separation into fractions of the protein and lipoprotein components of biological tissues and fluids. J. Amer. Chem. Soc. 1946; 68: 459—75.

3. Rockman S., Lowther S., Camuglia S., Vandenberg K., Taylor S., Fabri L. et al. Intravenous immunoglobulin protects against severe pandemic influenza infection. EBioMedicine. 2017 19: 119—27.

4. Hung I.F., To K.K., Lee K., Chan K., Yan W., Liu R. et al. Convalescent plasma treatment reduced mortality in patients with severe pandemic influenza A (HIN1) 2009 virus infection. Clin. Infect. Dis. 2011; 52: 447—56.

5. Zhou B., Zhong N., Guan Y. Treatment with convalescent plasma for influenza A (H1N1) infection. New. Engl. J. Med. 2007; 357: 1451.

6. Levy J., Youvan T., Lee M.L. Passive hyperimmune plasma therapy in the treatment of acquired immunodeficiency syndrome: results of a 12 month multicenter double-blind controlled trial. Blood. 1994; 84: 2130—5.

7. Enria D.A., Briggle A.M. Treatment of Argentine hemorrhagic fever antiviral research. Antivir. Res. 2008; 78: 132—9.

8. Stockman L.J., Bellamy R., Garner P. SARS: systematic review of treatment effects. Plos. Med. 2006; 3: 343.

9. Cohn E.J., Strong L.E., Mulford D.J. et al. Preparation and properties of serum and plasma proteins. IV. A system for the separation into fractions of the protein and lipoprotein components of biological tissues and fluids. J. Am. Chem. Soc. 1946; 68: 459—75.

10. WHO. Requirements for the collection, processing and quality control of blood, blood components and plasma derivatives (Requirements for biological substances N 27, revised 1992). Annex 2. WHO Technical Report Series. 1994; 840: 34—99.

11. Guidelines on good manufacturing practices for blood establishments. Annex 4. WHO Technical Report Series. 2011; 961: 149—214.

12. EDQM Guide to the preparation, use and quality assurance of blood components, 16th ed., Recommendation R (95) 15, Standarts for the selection of donors. Directorate for the quality of medicine and healthcare. Strasburg, France, 2010: 199—212.

13. Recommendations for the production, control and regulation of human plasma for fractionation. WHO Technical Report Series. 2007. 941. Available at: http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_941.pdf.

14. Guideline on plasma-derived medicinal products. 21 July 2011 EMA/ CHMP/BWP/706271/2010 Committee for medicinal products for human use. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_li-brary/Scientific_guideline/2011/07/WC500109627.pdf.

15. Human plasma for fractionation. ОФС.3.3.2.0001.15. State Pharmacopoeia of the Russian Federation. 13 ed. V. 2. [Gosudarstvennaya far-makopeya Rossiyskoy Federatsii. XIII izdanie. Tom II]. Available at: http://193.232.7.120/feml/clinical_ref/pharmacopoeia_3/HTML/#1206

16. Human plasma for fractionation 01/2014:0853. Available at: http://on-line6.edqm.eu/ep900/#.

ОБЗОРЫ

17. Oncley J.L., Melin M., Richert D.A., Cameron J.W., Gross Jr. P.M. The separation of the antibodies, isoagglutinins, prothrombin, plasminogen, and beta-1-lipoprotein into subfructions of human plasma. J. Am. Chem. Soc. 1949; 71: 541—50.

18. Kistler P., Nitscmann H. Large scale production of human plasma fractions. Eight years' experience with the alcohol fractionation procedure of Kistler, Nitsschmann and Lergier. Vox. Sang. 1962; 7: 414—24.

19. Cohn E.J., McMeekin T.L., Oncley J.L., Newell J.M., Hughes W.L. Preparation and properties of serum and plasma proteins. I. Size and charge of proteins separating upon equilibration across membranes with ammonium sulfate solutions of controlled pH, ionic strength and temperature. J. Am. Chem. Soc. 1940; 62: 3386—93.

20. Cohn E.J., Luetscher J.A., Oncley J.L. et al. Preparation and properties of serum and plasma proteins. III. Size and charge of proteins separating upon equilibration across membranes with ethanol-water mixtures of controlled pH, ionic strength and temperature. J. Am. Chem. Soc. 1940; 62: 3396—400.

21. Chanutin A., Curnish R.R. The precipitation of plasma proteins by short-chain fatty acids. Arch. Biochem. Biophys. 1960; 134: 279—84.

22. Steinbuch M., Audran R. The isolation of IgG from mammalian sera with the aid of captylic acid. Arch. Biochem. Biophys. 1969; 134: 279—84.

23. HabeebA.F.S.A., Francis R.D. Preparation of human immunoglobulin by caprylic acid ptecipitation. Prep. Biochem. 1984; 14: 1—17.

24. Lebing W., Remington K.M., Schreiner C., Paul H.I. Properties of a new intravenous immunoglobulin (IGIV-C, 10%) produced by virus inacti-vation with caprylate and column chromatography. Vox Sang. 2003; 84: 193—201.

25. Trejo S., Hotta J., Lebing W. Evaluation of virus and prion reduction in a new intravenous immunoglobulin manufacturing process. Vox Sang. 2003; 84: 176—87.

26. Friesen A.D., Bowman J.M., Bees W.C.N. Column ion exchange chro-matographic production of human immune serum globulin for intravenous use. Vox Sang. 1985; 48: 201—12.

27. Thyer J., Unal A., Thomas P., Eaton B., Bhashyam R., Ortenburg J. et al. Prion-removal capacity of chromatographic and ethanol precipitation steps used in the production steps used in the production of albumin and immunoglobulins. Vox Sang. 2006; 91: 292—300.

28. Kudasheva E.Y., Borisevich I.V., Ivanov V.B., Klimov V.I., Kornilova O.G., Lebedinskaya E.V., Bunyatyan N.D. Modern technological approaches to ensuring the viral safety of human immunoglobulin preparations. Uspekhi sovremennogo estestvoznaniya. 2015; 5: 132—8.

29. Mandell G., Bennett J., Dolin R. Mandell, Douglas and Bennetts' principles and practice of infectious diseases. 7th ed. New York: Churchill Livingstone; 2009.

30. Murphy K., Travers P., Walport M. (eds.). Janeway'simmunobiology, 7th ed. New York and London: Garland Science, Taylor and Francis Group; 2008.

31. Casdevall A., Piofski L. New concepts in antibodymediated immunity. Infect. Immun. 2004; 72: 6191—6.

32. Luke T.C, Casadeval A., Watowitch S.J., Hoffman S.L., Biegel J.H., Bur-

gess T.H. Hark back: passive immunotherapy for influenza and other serious infections. Crit. Care Med. 2010; 38: 66—73.

33. WHO Guide for Rabies pre and post exposure prophylaxis in humans. Updated 2013. Available at: http://www.who.int/rabies/PEP_Prophylax-is_guideline_15_11_2013.pdf.

34. Keller M., Stiehm E.R. Passive immunity in prevention and treatment of infectious diseases. Clin. Microbiol. Rev. 2000; 13: 602—14.

35. Human normal immunoglobulin for intramuscular administration 01/2015:0338. Available at: http://online6.edqm.eu/ep900/#.

36. The human immunoglobulin is normal: ФС.3.3.2.0007.15. State Pharmacopoeia of the Russian Federation. 13 ed. V. 3 [Gosudarstvennaya farmakopeya Rossiyskoy Federatsii. XIII izdanie. Tom III]. Available at: http://193.232.7.107/feml

37. Human normal immunoglobulin for intravenous administration 01/2012:0918. Available at: http://online6.edqm.eu/ep805/# (accessed 15 September 2017).

38. Human normal immunoglobulin for intravenous administration: ФС.3.3.2.008.15. State Pharmacopoeia of the Russian Federation. 13 ed. V. 3 [Gosudarstvennaya farmakopeya Rossiyskoy Federatsii. XIII izdanie. Tom III]. Available at: http://193.232.7.107/feml

39. Volkova R.A., Fadeikina O.V., Klimov V.I., Sakanyan E.I., Olefir Yu.V., Merkulov V.A. et al. Topical issues related to reference standards in the sphere of circulation of biological products. BlOpreparations. Profilaktika, Diagnostika, Lechenie. 2016; 16

40. Human measles immunoglobulin 01/2015:0397. Available at: http://on-line6.edqm.eu/ep805/#.

41. Human varicella immunoglobulin 01/2015:0724. Available at: http://on-line6.edqm.eu/ep805/#.

42. Human varicella immunoglobulin administration 01/2008:1528. Available at: http://online6.edqm.eu/ep805/#.

43. Human rubella immunoglobulin 01/2015:0617. Available at: http://on-line6.edqm.eu/ep805/#.

44. Human tetanus immunoglobulin 01/2015:0398. Available at: http://on-line6.edqm.eu/ep805.

45. Bertolini J., Goss N., Curling J. Production ofplasma proteins for therapeutic use. New York: John Wiley&Sons. 2013; 212—212.

46. State Register of Medicinal Products of the Ministry of Health of the Russian Federation. Available at: http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx

47. Karyakin A.V., Kargina T.M., Sakanyan E.I., Osipova I.G., MovsesyantsA.A., Kudasheva E.Yu. Modern approaches to drafting general and individual monographs on human blood products.Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya. 2015;

Поступила 02.10.17 Принята в печать 10.10.17