Патогенетические основы развития генерализованного пародонтита на фоне нарушения метаболизма кальция и витамина D

5. Агапов В. С. Комплексная озонотерапия ограниченного вялотекущего гнойного воспаления мягких тканей челюстно-лицевой области / В. С. Агапов, С. Н. Смирнов, В. В. Шулаков, В. Н. Царев // Стоматология. - 2001. - №3. - С. 23-27.

6. Левицкий А. П. Лечебно-профилактические зубные эликсиры: (учебное пособие) / А. П. Левицкий. - Одесса, 2010. - 258 с.

7. Левицкий А. П. Биофлавоноиды как регуляторы физиологических функций / А. П. Левицкий // Вюник стоматологи. - 2001.- № 1. - С. 71-76.

8. Левицкий А. П. Лизоцим вместо антибиотиков / А. П. Левицкий. - Одесса: КП ОГТ, 2005. - 74 с.

9. Косенко К. Н. Профилактическая гигиена полости рта / К. Н. Косенко, Т. П. Терешина. - Одесса: КП ОГТ, 2003. - 296 с.

10. Агапов В. С. Применение медицинского озона в комплексном лечение хронических и вялотекущих гнойных инфекционно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области / В. С. Агапов, В. В. Шулаков, С. Н. Смирнов, Н. А. Фомченко // Клиническая стоматология. - 2000.- №3. - С. 22-25.

11. Lin. H. С. Oral mucosal lesions in adult Chinese IH. С Lin, E. F. Corbet, E. C. Lo II Dent Res.- 2002.-May, 80 (5).- P. 1486-90.

УДК 616.314.17-008.1+612.396.32-612.015.31+577.16

М. С. Зяблицкая, В. Г. Атрушкевич, д. мед. н.

ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет г. Москва, Россия

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ РАЗВИТИЯ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО ПАРОДОНТИТА НА ФОНЕ НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА КАЛЬЦИЯ И ВИТАМИНА Б

Витамин Б обладает широким диапазоном биологических функций, важнейшими из которых являются участие в кальциевом гомеостазе и иммунотропные эффекты, что делает интересным изучение его статуса у пациентов с генерализованным пародонтитом. В проведенном исследовании была выявлена недостаточность витамина Б у пациентов с ХГП, а также повышение уровня ионизированного кальция на фоне дисбаланса в системе кальцийрегулирующих гормонов: снижения уровня кальцитонина и нормальных значений пара-тгормона. Низкие значения остеокальцина свидетельствуют о снижении скорости костеобразования. Подобное состояние системы кальцийрегулирующих гормонов может быть следствием недостаточности витамина Б, что делает перспективным дальнейшее изучение вопроса.

Ключевые слова: генерализованный пародонтит, нарушения метаболизма кальция, витамин Б.

М. С. Зяблщька, В. Р. Атрушкевiч

ДОУ ВПО Московський державний медико -стоматолопчний ушверситет м. Москва, Ро^

ПАТОГЕНЕТИЧН1 ОСНОВИ РОЗВИТКУ ГЕНЕРАЛ1ЗОВАННОГО ПАРОДОНТ1ТУ НА ФОН1 ПОРУШЕННЯ МЕТАБОЛ1ЗМУ КАЛЬЦ1Ю I В1ТАМ1НУ D

Втамгн D володге широким д1апазоном б1олог1чних функцш, найважлившими з яких еучасть в кальщево-му гомеостаз11 ¡мунотропт ефекти, що робить цгкавим вивчення його статусу у пацгентгв з генералгзованим пародонтитом. У проведеному досл1дженш було виявлено недостаттсть втамту D у пацгентгв зХГП, а та-кож пгдвищення ргвня ¡онгзованого кальцгю на тл1 дисбалансу в системI кальцтрегулюючих гормотв: зниження ргвня кальцитотну I нормальних значень паратгормону. Низьк1 значення остеокальцину св1дчать про зниження швидкостI юсткоутворення. Подгбний стан системи кальцийрегултючих гормотв може бути наслгдком не-достатностг втамту D, що робить перспективним подальше вивчення питання.

Ключов1 слова: генералгзований пародонтит, порушення метаболгзму кальцт, вгтамт D.

© Заблоцкая М. С., Атрушкевич В. Г., 2014

M. S. Ziablitsiaja, V. G. Atrushkevich SCOE HPE Moscow State Medical-Dental University, Moscow, Russia

PATHOGENETICAL BASIS FOR THE DEVELOPMENT OF GENERALIZED PERIODONTITIS SIMULTANEOUS TO THE DISORDERS IN METABOLISM

OF CALCIUM AND VITAMIN D

Vitamin D possesses a wide range of biological functions major of which is participation in calcium homeostasis and immunotropic effects wich make studying of its status in patients with generalized periodontitis interesting. In our research insufficiency of vitamin D in patients with generalized periodontitis was found, and also increase of level of the ionized calcium against a disbalance in system hormonal regulation of calcium homeostasis has been revealed: decrease in a calcitonin levels and normal values of PTH. Low osteocalcin values testify to decrease in speed of bone formation. The similar condition of calcium homeostasis can be a consequence of insufficiency of vitamin D that makes the further studying of this question perspective.

To reveal the pathogenetic mechanisms of the influence of disorders in metabolism of vitamin D upon the development of generalized periodontitis.

The patients with general somatic pathology, able to affect the state of mineral metabolism (pathology of thyroid gland, diabetes mellitus, etc.), were not included into the investigation. During the analysis of the stomatological state of the patients with CCG the statistically important differences in the state of hard tissues and periodontologic indices in comparison to the control group were found.

Key words: Generalizedperiodontit, the disorders in metabolism, vitamin D.

Влияние системных нарушений минерального обмена на развитие пародонтита привлекает все большее внимание исследователей в последние годы [3, 5, 7, 10].

Поскольку одним из ведущих звеньев в патогенезе пародонтита является резорбция альвеолярной кости, дисбаланс процессов костного ремоделирования может являться благоприятным фоном для воздействия пародонтопатоген-ной микрофлоры. Стоит также отметить общность факторов риска развития пародонтита и метаболических остеопатий, которые включают нарушение системной регуляции фосфорно-кальциевого обмена, повышение уровней про-воспалительных цитокинов и возрастные изменения костной ткани.

В ранее проведенном исследовании [1] было выявлено, что пациенты молодого и среднего возраста, страдающие генерализованным паро-донтитом (ГП), имеют характерные особенности костного ремоделирования, а именно, снижение скорости костеобразования на фоне нормальной скорости костной резорбции, что наблюдается на фоне дисбаланса в системе кальцийрегулирую-щих гормонов: повышения уровня паратиреоид-ного гормона (ПТГ) и снижения уровня кальци-тонина (КТ). Одной из возможных причин подобного дисбаланса системы кальциевого гомео-стаза и кальцийрегулирующих гормонов может являться недостаточность витамина D.

Активная форма витамина D (кальцитриол) по современным представлениям проявляет себя в организме как стероидный гормон, принимающий участие в регуляции кальциевого гомеоста-

за. Он повышает уровень кальция в сыворотке крови за счет усиления его всасывания в кишечнике, повышения реабсорбции в почках. На костную ткань витамин D оказывает двоякое влияние, принимая участие и в процессе резорбции, и в процессе костеобразования.

Влияние кальцитриола на остеобласты связано с тем, что он увеличивает синтез местных факторов, стимулирующих пролиферацию и дифферен-цировку остеобластов: ТФР-Р и ИФР-II, увеличивает количество рецепторов к ИФР-I и повышает связывание с ИФР-I, этот фактор роста стимулирует активность остеобластов и синтез ими костного матрикса. Кальцитриол регулирует в остеобластах экспрессию ряда генов, усиливая синтез щелочной фосфатазы, остеопонтина и остеокальцина, и снижает синтез коллагена I типа [2].

1,25(OH)2D3 увеличивает экспрессию RANKL на поверхности остеобластов. Закрепление RANKL к RANK вызывает сигнальный каскад, приводящий к дифференцированию клеток-предшественников макрофагально-

моноцитарного ростка в остеокласты. Кальцит-риол также подавляет экспрессию OPG (остео-протегерина), «ложного», растворимого рецептора, который связывает RANKL и предотвращает RANK-установленный остеокластогенез [2, 8]. Также витамин D влияет на содержание М-КСФ (макрофагального колоние-стимулирующего фактора), усиливающего процессы остеокласто-генеза. Кроме того, 1,25(OH)2D3 и паратгормон стимулируют образование интегринов (молекул адгезии) и остеопонтина, которые могут принимать участие во взаимодействии предшественни-

ков остеокластов с остеобластами [2]. Витамин D контролирует секрецию ПТГ по типу отрицательной обратной связи, предотвращая, таким образом, костную ткань от резорбции, вызванной ПТГ.

За последние годы было открыто множество функций витамина D помимо участия в кальциевом гомеостазе. Это и модуляция воспалительных реакций, иммунного ответа, роста и диффе-ренцировки клеток. Рецепторы витамина D (VDR) обнаружены на большом количестве им-муноцитов, таких как моноциты, макрофаги, нейтрофилы, N-киллеры, T-лимфоциты, B-лимфоциты [9, 12]. Влияние витамина D на неспецифический иммунитет опосредовано активирующим влиянием на деятельность естественных клеток-киллеров и увеличением фагоцитарной активности макрофагов [12].

Врожденные иммунные реакции организма против инфекций слизистых оболочек тесно связаны с антибактериальными пептидами, такими как P-defensin 4 и cathelicidin. Витамин D активирует их секрецию. P-Defensin обладает антимикробной активностью против микрофлоры полости рта, в том числе пародонтопатогенных штаммов (Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Fusobacterium nucleatum), а также Candida albicans. Дефицит антибактериальных пептидов, таких как Р-defensin 4 и cathelicidin также был выявлен у пациентов с хроническим ГП.

Кальцитриол непосредственно изменяет ци-токиновые профили T-клеток, ингибируя продукцию провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а, ИЛ-2, интерферон-у [11]. У больных ГП отмечается изменение цито-кинового профиля с повышением уровня про-воспалительных и снижением уровня противовоспалительных цитокинов.

Таким образом, иммунотропные свойства витамина D и его кальций- регулирующая функция делают интересным изучение его статуса у пациентов с генерализованным пародонтитом.

Цель исследования. Выявить патогенетические механизмы влияния нарушений метаболизма витамина D на развитие генерализованного пародонтита.

Материалы и методы. В исследование были включены 74 пациента обоего пола. В основную группу были отобраны 34 пациента в возрасте от 21 до 47 лет (средний возраст 37,97±1,51 лет) с диагнозом: Хронический генерализованный пародонтит (ХГП), из них 20 мужчин (средний возраст 37,55±2,21 лет) и 14 женщин (средний возраст 38,57±2,34 лет). Критерием включения являлось раннее начало заболевания (в 18-20 лет). В исследование не включались пациенты с

общесоматической патологией, способной повлиять на состояние минерального обмена (патология щитовидной железы, сахарный диабет и др.). Критерием исключения был отказ пациента от обследования и лечения. Контрольную группу составили 40 человек (20 мужчин и 20 женщин) аналогичного возраста, без воспалительной патологии пародонта.

Лабораторная оценка состояния минерального обмена включала: измерение сывороточных концентраций кальция общего (Ca общ.), кальция ионизированного (Ca2+), паратгормона (ПТГ), кальцитонина (КТ), остеокальцина (ОК) и маркера резорбции ß-CrossLaps. Статус витамина D определялся по сывороточной концентрации его метаболита 25-OH-D.

Оценка интенсивности кариеса зубов проводилась с помощью индекса КПУ. Индексная оценка состояния пародонта включала индекс гигиены (Hygiene Index (HI), Lindhe, 1983), индекс кровоточивости (Papilla Bleeding Index (PBI), Sexer & Muhlemann, 1975), оценку состояния десны (Gingival assessment), глубину паро-донтального кармана (Record pockets), потерю клинического прикрепления (CAL), подвижность зубов.

Таблица 1

Показатели стоматологического статуса у пациентов с ХГП

Показатель Основная группа

КПУ 11,8 ± 0,3 21,8 ± 0,4 р<0,0001

К 2,0 ± 0,7 1,1 ± 0,3 р>0,05

П 7,3 ± 0,5 19,3 ± 0,8 р<0,0001

У 2,6 ± 0,8 1,4 ± 0,2 р>0,05

HI 24,0 ± 2,4 62,3 ± 1,6 р<0,0001

PBI 1,8 ± 0,2 0,8 ± 0,1 р<0,001

GI 1,6 ± 0,1 0,5 ± 0,1 р<0,0001

ПК 4,1 ± 0,3 0,7 ± 0,1 р<0,0001

CAL 4,7 ± 0,4 1,1 ± 0,1 р<0,0001

Подвижность 0,7 ± 0,2 - -

Результаты исследования и их обсуждение. В ходе проведения анализа стоматологического статуса пациентов с ХГП были выявлены статистически значимые различия в состоянии

твердых тканей и пародонтологических индексов по сравнению с контрольной группой (табл. 1). Так, показатель КПУ был достоверно выше в контрольной группе (р<0,0001, t=20,5), чем в группе с ХГП. Количество зубов, пораженных кариесом, оказалось выше у пациентов основной группы, однако эти отличия не были статистически достоверны. В то же время, пациенты группы контроля имели достоверно большее число запломбированных зубов (р<0,001, t=5,9). Количество удаленных зубов в обеих группах статистически не отличалось. Таким образом, можно отметить, что пациенты, страдающие генерализованным пародонтитом, имеют значительно меньшее количество кариозных и запломбированных зубов в полости рта, чем пациенты такого же возраста без патологии пародонта. Возможно, данная тенденция может быть объяснена ранее описанной способностью пародонтопато-

генной флоры подавлять кариесогенную, снижая, таким образом, интенсивность кариеса.

При анализе статистических данных по па-родонтологическим индексам были выявлены статистически значимые различия по всем показателям. Пациенты контрольной группы имели более высокие показатели индекса гигиены (62,3±1,6) по сравнению с пациентами с ХГП (24,0±2,4). В целом, можно отметить несоответствие между выраженностью воспалительных явлений (PBI, GI) и показателями, характеризующими деструкцию тканей пародонта (глубина зондирования ПК и степень потери прикрепления CAL) в группе с ХГП.

В ходе статистической обработки лабораторных данных были получены следующие результаты (табл. 2, 3).

Таблица 2

Показатели минерального и костного обмена у женщин с ХГП

Показатели минерального и костного обмена Женщины с ХГП

Кальций общий, ммоль/л 2,47 ± 0,05 2,40 ± 0,04 p>0,05

Кальций ионизированный, ммоль/л 1,17 ± 0,02 1,06 ± 0,02 p<0,001

Паратиреоидный гормон, пг/мл 49,63 ± 7,29 42,30 ± 3,00 p>0,05

Кальцитонин, нг/л 2,30 ± 0,33 4,91 ± 0,52 p<0,001

Остеокальцин, нг/мл 4,21 ± 0,87 8,95 ± 0,61 p<0,001

Маркер резорбции костей р-СгоББЬарз, нг/мл 0,335 ± 0,050 0,280 ± 0,020 p>0,05

Таблица 3

Показатели минерального и костного обмена у мужчин с ХГП

Показатели минерального и костного обмена Мужчины с ХГП

Кальций общий, ммоль/л 2,50 ± 0,02 2,48 ± 0,02 p>0,05

Кальций ионизированный, ммоль/л 1,16 ± 0,02 1,08 ± 0,01 p<0,001

Паратиреоидный гормон, пг/мл 45,20 ± 7,52 43,90 ± 3,80 p>0,05

Кальцитонин, нг/л 2,30 ± 0,15 4,60 ± 0,12 р<0,001

Остеокальцин, нг/мл 7,04 ± 0,97 13,1 ± 0,30 Р<0,001

Маркер резорбции костей р-СгоББЬарз, нг/мл 0,391 ± 0,04 0,301 ± 0,020 р>0,05

Как у женщин, так и у мужчин с ХГП, наблюдались статистически значимые отличия по уровню кальция ионизированного, он был статистически выше в основной группе по сравнению с группой контроля

и у мужчин (р<0,001, 1=5,97) по сравнению с контролем.

По показателю костной резорбции р-CrossLaps не было выявлено достоверных различий ни среди женщин, ни среди мужчин. Снижение уровня остеокальцина на фоне нормальных значений P-CrossLaps говорит о снижении скорости костеобразования при нормальных темпах костной резорбции.

Различия в статусе витамина D у пациентов с ХГП и в контрольной групе

60 50 Д 40

5 30 S20

Я 10

0

48,6+4,27

16,07+1,75

I пациенты с БПП I контрольная группа

t=7.09 p<0,001

Рис. Уровни витамина Б у пациентов с ХГП и в контрольной группе.

При анализе статуса витамина D выявлено (рис.) статистически значимое снижение концентрации 25-ОН-О в группе пациентов с ХГП по сравнению с контрольной группой ^=7,09, р<0,001). Уровень 25-ОН-О 16,07±1,75 нг/мл соответствует недостаточности витамина D (10-30 нг/мл). Низкий уровень витамина D в основной группе может опосредованно влиять на кальциевый обмен, способствуя развитию дисбаланса в системе кальций- регулирующих гормонов. Повышение уровня ПТГ на фоне дефицита 25-ОН-D возможно создает благоприятный фон для резорбции костной ткани, вызванной активностью пародонтопатогенной микрофлоры.

Заключение. Таким образом, в данном исследовании выявлено, что пациенты, страдающие генерализованным пародонтитом, имеют меньшую интенсивность кариеса в сравнении с пациентами без воспалительных заболеваний па-родонта, что, предположительно, может быть связано с подавлением кариесогенной микрофлоры пародонтопатогенными штаммами.

Кальциевый гомеостаз пациентов с ХГП характеризуется повышенным уровнем ионизированного кальция по сравнению с контрольными значениями.

Недостаточность витамина D, выявленная у пациентов с пародонтитом, может являться причиной дисбаланса в системе кальций-регулирующих гормонов: снижения кальцитони-на на фоне нормальных значений паратгормона. Низкие уровни остеокальцина у пациентов с ХГП также могут быть связаны с недостаточностью витамина D. На наш взгляд, дальнейшее изучение взаимосвязи дефицита витамина D с развитием генерализованного пародонтита способно внести значительный вклад в представления об этиопатогенезе данной патологии.

Список литературы

1. Атрушкевич В. Г. Диагностика и лечение заболеваний пародонта при нарушении минерального обмена : дисс. ...докт. мед. наук : 14.00.21 / Атрушкевич В. Г. - Москва, 2010. - 425 с.

2. Беневоленская Л. И. Руководство по остео-порозу / Л. И. Беневоленская. - Москва: Бином, 2003.

- 523 с.

3. Атрушкевич В. Г. Нарушение системной регуляции костного ремоделирования у пациентов с ранним началом хронического генерализованного па-родонтита / В. Г. Атрушкевич, А. М. Мкртумян // Медицина критических состояний. - 2009. - № 3. - С. 2027.

4. Chantal M. Vitamin D and the immune system: getting it right / M. Chantal // IBMS BoneKEy. - 2011. -Vol. 8, N. 4. - P. 178-186.

5. Osteoporosis: "A risk factor for periodontitis" / R. R. Koduganti, C. Gorthi, P. V. Reddy [et al.] // J. Indian Soc. Periodontal. - 2009. - Vol. 13, N. 2. - P. 90-96.

6. Upregulation of interleukin-ip production by 1,25-dihydroxyvitamin D(3) in activated human macrophages / B. N. Lee, T. H. Kim, J. B. Jun [et al.] // Mol. Biol. Rep. - 2011. - Vol. 38, N. 3. - P. 2193-2201.

7. Megson E. Relationship between periodontal disease and osteoporosis / E. Megson, K. Kapellas, P. M. Bartold // Int. J. Evid. Based Health. - 2010. - Vol. 8, N. 3. - P. 129-139.

8. Kochupillai N. The physiology of vitamin D: Current concepts / N. Kochupillai // Indian J. Med. Res. -2008. - Vol. 127. - P. 256-262.

9. 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptors in human leukocytes / D. M. Provvedini, C. D. Tsoukas, L. J. Deftos [et al.] // Science. - 1983. - Vol. 16; 221(4616). -P. 1181-1183.

10. Sultan N. Association between periodontal disease and bone mineral density in postmenopausal women: a cross sectional study / N. Sultan, J. Rao // Med. Oral Patol. Oral Cir. Bucal. - 2011. - Vol. 16, N. 3. - P. 440447.

11. Calcitriol suppresses antiretinal autoimmunity through inhibitory effects on the Th17 effector response / J. Tang, R. Zhou, D. Luger [et al.] // J. Immunol. - 2009.

- Vol. 182, N. 8. - P. 4624-4632.

12. Veldman C. M. Expression of 1,25-dihydroxyvitamin D(3) receptor in the immune system / C. M. Veldman, M. T. Cantorna, H. F. DeLuca // Arch. Biochem. Biophys. - 2000. - Vol. 374, N. 2. - P. 334338.

13. Vitamin D3 induces autophagy in human monocytes/macrophages via cathelicidin / J. M. Yuk, D. M. Shin, H. M. Lee [et al.] // Cell Host Microbe. - 2009. -Vol. 6, N. 3. - P. 231-234.