СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОДУЛЯТОРОВ РЕГУЛЯТОРА ТРАНСМЕМБРАННОЙ ПРОВОДИМОСТИ КИСТОЗНОГО ФИБРОЗА

1. Способ получения по существу кристаллической формы соединения 1:
включающий
взаимодействие соединения 2 с соединением 3 в присутствии связующего вещества, основания и полярного апротонного растворителя
2
3
3
где связующее вещество выбрано из группы, состоящей из тетрафторбората 2-хлор-1,3-диметил-2-имидазолия, HBTU, HCTU, 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазина, HATU, HOBT/EDC и T3P, основание, выбрано из группы, состоящей из KCO, EtN, N-метилморфолина (NMM), пиридина или диизопропилэтиланилина (DIEA); и полярный апротонный растворитель выбран из группы, состоящей из этилацетата, изопропилацетата, тетрагидрофурана, метилэтилкетона, N-метил-2-пирролидона, ацетонитрила, N,N-диметилформамида или 2-метилтетрагидрофурана.
2. Способ по п.1, где основание представляет собой пиридин.
3. Способ по п.1 или 2, где растворитель представляет собой 2-метилтетрагидрофуран.
4. Способ по п.1, где связывание соединения 2 и соединения 3 осуществляют при температуре реакции, которую поддерживают в пределах от 30°С до 80°С.
5. Способ по п.1, где соединение 1 представляет собой твердую форму A.
6. Способ получения соединения 2:
,
включающий
(a) взаимодействие соединения 4 с диэтил 2-(этоксиметилен)малонатом 5 с образованием сложного эфира 6A
(b) обработку сложного эфира 6A основанием, выбранным из водного раствора гидроксида натрия и водного раствора гидроксида калия с получением соединения 6D
и
;
(с) обработку соединения 6D газообразным водородом или формиатом в присутствии палладиевого катализатора с получением соединения 2
7. Способ получения соединения 3
включающий
(a) взаимодействие соединения 7 с соединением 8 или его солью в присутствии основания и полярного апротонного растворителя, где Hal представляет собой F, Cl, Br или I, с получением соединения 9
(b) восстановление нитрогруппы в соединении 9 газообразным водородом в присутствии катализатора и растворителя с получением анилина 3, где катализатор включает Pd, Ni или Pt и растворитель включает изопропанол, этанол или метанол
8. Способ по п.7, где основание на стадии (а) представляет собой триэтиламин или диизопропилэтиламин и растворитель на стадии (а) представляет собой ацетонитрил.
9. Способ по п.7 или 8, где катализатор включает Pd.
10. Способ по п.7, где растворитель на стадии (b) включает этанол.
11. Способ по п.7, где соединение 8 находится в солевой форме, соединение 8-HCl:
12. Способ по п.7, дополнительно включающий контактирование соединения 3 с HCl с получением гидрохлоридной соли 3-HCl:
13. Способ по п.7, где основание на стадии (а) представляет собой карбонат натрия и полярный апротонный растворитель на стадии (а) представляет собой DMSO.
14. Способ по п.7, где катализатор на стадии (b) включает Pd и растворитель на стадии (b) включает этанол.
15. Способ получения соединения 1, имеющего твердую форму B:
включающий
2
3
3
взаимодействие соединения 2 с гидрохлоридной солью соединения 3 (3-HCl) в присутствии связующего вещества, основания и растворителя; где связующее вещество выбрано из группы, состоящей из тетрафторбората 2-хлор-1,3-диметил-2-имидазолия, HBTU, HCTU, 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазина, HATU, HOBT/EDC и T3P; где основание выбрано из группы, состоящей из KCO, EtN, N-метилморфолина (NMM), пиридина или DIEA, и где растворитель выбран из группы, состоящей из EtOAc, IPAc, ТГФ, MEK, NMP, ацетонитрила, DMF или 2-метилтетрагидрофурана
16. Способ по п.15, где основание представляет собой пиридин.
17. Способ по п.15, где растворитель представляет собой 2-метилтетрагидрофуран.
18. Способ по любому из пп.15-17, где связывание соединения 2 и гидрохлоридной соли 3-HCl осуществляли при температуре реакции, которую поддерживали в пределах от 15°С до 70°С.
19. Способ получения гидрохлоридной соли соединения 1, имеющего твердую форму A-HCl
включающий
2
3
3
(a) взаимодействие соединения 2 с гидрохлоридной солью формулы 3 (3-HCl) в присутствии связующего вещества, основания и полярного апротонного растворителя; где связующее вещество выбрано из группы, состоящей из тетрафторбората 2-хлор-1,3-диметил-2-имидазолия, HBTU, HCTU, 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазина, HATU, HOBT/EDC и T3P; где основание выбрано из группы, состоящей из KCO, EtN, N-метилморфолина (NMM), пиридина или (DIEA), и где полярный апротонный растворитель выбран из группы, состоящей из этилацетата, изопропилацетата, тетрагидрофурана, метилэтилкетона, N-метил-2-пирролидона, ацетонитрила, N,N-диметилформамида или 2-метилтетрагидрофурана,
и
(b) обработку смесей продукта стадии (a) при помощи HCl.
20. Способ по п.19, где основание представляет собой пиридин.
21. Способ по любому из пп.19 и 20, где растворитель представляет собой 2-метилтетрагидрофуран.
22. Способ по п.19, где стадию (a) осуществляют при температуре реакции, которую поддерживают в пределах от 15°С до 70°С.
23. Способ по п.19, где на стадии (b) газообразный HCl барботируют в смесь, включающую продукт стадии (а) и 2-метилтетрагидрофуран.
24. Способ получения гидрохлоридной соли соединения 1, имеющего твердую форму В-HCl
включающий
(a) смешивание гидрохлоридной соли соединения 1 формы A-HCl с органическим растворителем и водой, где органический растворитель включает диметилсульфоксид, диметилформамид, диоксан, гексаметилфосфоротриамид, тетрагидрофуран, EtOAc, IPAc, ТГФ, MEK, NMP, ацетонитрил, DMF, EtOH, MeOH, изопропиловый спирт или 2-метилтетрагидрофуран, с образованием смеси
и
(b) нагревание смеси.
25. Способ по п.24, где апротонный растворитель включает 2-метилтетрагидрофуран.
26. Способ по п.24 или 25, где смесь поддерживают при температуре от около 30°С до около 80°С в течение времени от около 12 часов до около 72 часов.
27. Способ по п.24, где после фильтрования осуществляют промывку фильтровальной лепешки апротонным растворителем.