Патогенетические особенности ангиогенеза у беременных с синдромом задержки роста плода

ЭНДОКРИННАЯ ПАТОЛОГИЯ

Патогенетические особенности ангиогенеза у беременных с синдромом задержки роста плода

Е.В. Волкова, Ю.В. Копылова, О.В. Макаров

1 ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

2 ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва

Цель. Определить роль проангиогенных и анти-ангиогенных сосудистых факторов роста в патогенезе плацентарной недостаточности и нарушений роста плода.

Материал и методы. Обследованы 168 беременных. Основную группу составили 116 пациенток с плацентарной недостаточностью (ПН) и синдромом задержи роста плода (СЗРП); контрольную -52 здоровые пациентки с физиологическим течением беременности. Определены: проангиогенный сосудистый фактор; плацентарный фактор роста (Р^) и антиангиогенные сосудистые факторы; растворимая ^-подобная тирозинкиназа ^1±-1) и растворимый эндоглин (БЕпд).

Результаты. Выявлены достоверные отличия в уровне сосудистых факторов роста в плазме крови у пациенток, беременность которых осложнилась плацентарной недостаточностью и СЗРП, по сравнению со здоровыми беременными. Уровень проангиоген-ного сосудистого фактора был значительно ниже

у беременных с ПН, чем у здоровых, тогда как уровень антиангиогенных сосудистых факторов у беременных с ПН был достоверно выше по сравнению с данными группы контроля. При возникновении ПН и утяжелении СЗРП от легкой степени тяжести до средней и тяжелой, по сравнению со здоровыми беременными, отмечается снижение плацентарного фактора роста в 1,5, 6 и 11,5 раза соответственно; возрастание sFLt-1 в 5, 7 и 9,8 раза соответственно и увеличение растворимого эндоглина в 2 раза и более. Ангиогенный коэффициент (Ка), вычисляемый по формуле s-FLt/PLGFxl0, резко увеличивался при утяжелении ПН.

Заключение. Плацентарная недостаточность характеризуется нарушением баланса сосудистых факторов роста, увеличением уровня антиангио-генных сосудистых факторов и снижением уровня проангиогенного фактора. Увеличение ангиоген-ного коэффициента (Ка) характерно для утяжеления ПН и нарастания степени тяжести СЗРП.

Ключевые слова:

ангиогенез, плацентарная недостаточность, синдром задержки роста плода, сосудистые факторы роста, ангиогенный коэффициент

Pathogenetic features of angiogenesis in pregnancy with fetal growth restriction syndrome

E.V. Volkova, Yu.V. Kopylova, O.V. Makarov

1 V.I. KuLakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Healthcare

of the Russian Federation, Moscow 2 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

Aim. Estimate the role of proangiogenic and antiangiogenic vascular growth factors in the pathogenesis of placental insufficiency and fetal growth disorders.

Material and methods. The study included 168 pregnant women. Study group comprised 116 patients with placental insufficiency and fetal growth restriction syndrome; control group comprised 52 healthy pregnant patients. Identified: vascular proangiogenic factor; placental growth factor and

vascular antiangiogenic factors; soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt-1) and soluble endoglin (sEng).

Results. There were significant differences in the level of plasma vascular growth factors in group of patients whose pregnancy was complicated by placental insufficiency and fetal growth restriction syndrome as compared with healthy pregnant women data. Proangiogenic factor level was significantly lower in pregnant women with placental insufficiency

Key words:

angiogenesis, placental

insufficiency, fetal growth restriction syndrome, vascular growth factors, angiogenic coefficient

66

as compared with healthy women, while the Level of antiangiogenic factors in pregnant women with placental insufficiency was significantly higher as compared with control group data. In the event of placental insufficiency and severe fetal growth restriction syndrome (from mild to moderate to severe), as compared with healthy pregnant women, of placental growth factor decreased 1,5, 6 and 11.5 times, respectively; sFlt-1 increased 5, 7, and 9.8 times, respectively; soluble endoglin increased 2 and

more times. Angiogenic coefficient (Ka), calculated in formule sFlt-1/PlGFx10, sharply increased in case of placental insufficiency exaggeration.

Conclusion. Placental insufficiency is characterized by an imbalance of vascular growth factors, increasing levels of antiangiogenic vascular factors and a reduced rate of proangiogenic factors. Ka increasing is typical for placental insufficiency and fetal growth restriction syndrome exaggeration.

В настоящее время плацентарная недостаточность остается важнейшей проблемой не только акушерства, перинатологии, педиатрии, но и здоровья нации в целом, являясь одной из основных причин перинатальной заболеваемости и смертности. Плацентарная недостаточность (ПН) приводит к развитию гипоксии и синдрому задержи роста плода (СЗРП), а репродуктивные потери и расходы на комплексное лечение детей, кроме всего прочего, приводят к значительным финансовым затратам [9].

Плацентарная недостаточность - клинический синдром, обусловленный морфофункциональными изменениями в плаценте и приводящий к нарушениям компенсаторно-приспособительных механизмов, обеспечивающих функциональную полноценность органа. ПН представляет собой результат сложной реакции плода и плаценты на различные патологические состояния материнского организма и проявляется комплексом нарушений транспортной, трофической, эндокринной и метаболической функций плаценты, лежащих в основе патологии плода и новорожденного [9]. Исходом ПН для плода являются СЗРП, внутриутробная гипоксия или гибель плода.

По данным ВОЗ, число новорожденных с задержкой роста колеблется от 6,5% в развитых странах Европы до 31,1% в Центральной Азии. В США СЗРП встречается в 10-15% родов; при этом выраженная интранатальная гипоксия наблюдается у 30% новорожденных. В Италии СЗРП встречается в 8% случаев от общего числа родов, в России -при 2,4-17% беременностей [9, 15].

Многолетние наблюдения отечественных и зарубежных исследователей за развитием детей, рожденных с СЗРП разной степени тяжести, показали, что данная патология обусловливает не только резкое увеличение перинатальной смертности, но и многочисленные морфофункциональные изменения в организме ребенка, приводящие к неблагоприятным последствиям в дальнейшей его жизни. Перенесенная тяжелая ПН может приводить к нарушениям физических и умственных способностей, а также повышенной соматической и инфекционной заболеваемости новорожденных и детей на первом году жизни, являясь в дальнейшем причиной развития таких заболеваний, как артериальная гипертензия, сахарный диабет и метаболический синдром [6, 9, 11].

В ходе анализа общепринятых функциональных тестов было выявлено, что они высокоинформативны только при тяжелых формах ПН и СЗРП. Диагностика ПН при анализе

данных ультразвуковой био- и плацентометрии составляет 55%; кардиотокографии и допплерометрии сосудов системы «мать-плацента-плод» - 42,9%. При выраженной патологии информативность этих тестов повышается до 87 и 83,3% соответственно [2, 3, 8]. В структуре перинатальных потерь процент нераспознанных тяжелых случаев СЗРП до сих пор остается достаточно высоким: 20% по России и 10% в странах Европы [9, 14]. Используемые методы оценки состояния плода и всей плацентарной системы в целом отражают различные аспекты ее функционирования, в связи с чем должны применяться в комплексе, с учетом того, что информативность их при различных состояниях не всегда одинакова. Параллельное использование нескольких разнонаправленных методов диагностики состояния плацентарной системы, в том числе лабораторных, дает возможность своевременно выявить ПН и СЗРП.

Один из ведущих патогенетических механизмов развития ПН - нарушения маточно-плацентарного и фетоплацентар-ного кровотока, сопровождающиеся повышением вязкости крови, гиперагрегацией эритроцитов и тромбоцитов, расстройством микроциркуляции и сосудистого тонуса, недостаточностью артериального кровообращения [4].

В последние годы рядом ученых ведущая роль отводится сосудистым факторам, влияющим на развитие плаценты, дисбаланс которых приводит к развитию плацентарной недостаточности. Плацента обладает уникально быстрыми темпами роста, в регуляции которого принимают участие многочисленные проангиогенные и антиангиогенные факторы роста и рецепторы к ним [16, 18]. Нормальное развитие плаценты напрямую зависит от «удачной» инвазии трофобласта, процессов васкулогенеза и ангиогенеза [7, 10, 12].

Особое значение для развития сосудистой сети плаценты и ее нормального функционирования имеют сосудистые факторы, стимулирующие пролиферацию эндотелиальных клеток и увеличивающие их жизнеспособность. К ним относятся: эндотелиальный фактор роста (VEGF), плацентарный фактор роста (Р^) и фактор роста фибробластов (bFGF). На поздних стадиях ангиогенеза макрофаги, фибробласты и гладкомышечные клетки секретируют антиангиогенные факторы, тормозящие миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток, не снижая их жизнеспособности.

Продукция антиангиогенных факторов - неотъемлемая часть нормального ангиогенеза. В результате «молекулярного диалога», возникающего в процессе васкуляризации, продукция ингибиторов служит сдерживающим фактором

67

для избыточной инвазии клеток трофобласта, а также препятствием для дальнейшего развития сосудистого русла и формирования васкуляризованных участков тканей, подвергшихся патологическим изменениям. Антиангиогенные факторы характеризуются высокой афинностью к эндотелию [17]. К антиангиогенным факторам относятся VEGF-R1 (FLt-1), известный как fms-подобная тирозинкиназа, VEGF-R2 (FLk-1, KDR), VEGF-R3 (FLt-4) и эндоглин [13]. Растворимые формы этих рецепторов способны связывать сосудистые факторы роста, замедляя или блокируя процессы ангио-генеза [21].

sFLt-1 представляет собой растворимую изоформу FLt-1 и является трансмембранным рецептором VEGF. Растворимый эндоглин (sEng) - изоформа корецептора трансформирующего фактора роста ß (TGF-ß). Поскольку растворимая изоформа эндоглина содержит TGF-ß-связывающий домен, он может связывать циркулирующий TGF-ß, соответственно снижая его уровень в плазме крови. TGF-ß - проангио-генная молекула, но при высоком уровне sEng, оказывающего антиангиогенный эффект, утрачивает свои свойства и инактивируется. Следовательно, sEng играет важную роль в развитии дисфункции эндотелия и патогенезе плацентарной недостаточности [13].

Для нормального развития и функционирования плаценты важно соблюдение равновесия между различными механизмами ангиогенеза, а также баланса между процессами ангиогенеза и апоптоза, которые поддерживаются соотношением проангиогенных и антиангиогенных факторов, секретируемых как самими эндотелиальными клетками, так и клетками микроокружения.

В последнее время особая роль в патогенезе различных акушерских осложнений, в том числе преэклампсии (ПЭ), отводится сосудистым факторам роста. Ранее авторами было выявлено, что ПЭ характеризуется снижением уровня проангиогенного фактора роста (PLGF) и увеличением уровней антиангиогенных факторов роста (sFLt-1) и эндоглина [1].

Ряд исследователей полагают, что плацента - пусковой механизм для повреждения эндотелиальных клеток, продуцирующий антиангиогенные факторы, которые блокируют действие VEGF и PLGF, что, в свою очередь, приводит к расстройству функционирования самой плаценты [13, 23].

По данным R. Romero (2008), развивающаяся при ПН гипоксия может регулировать экспрессию PLGF в плацентарной ткани, увеличивая продукцию sFLt-1, которая в свою очередь может конкурентно связывать свободно циркулирующие проангиогенные факторы VEGF и PLGF и еще больше усугублять дисбаланс в сторону антиангиогенного состояния [18, 19].

По данным G. Girardi и соавт. (2006), при развитиии плацентарного трофобласта в условиях гипоксии в кровь матери начинает поступать большое количество антиангиогенных факторов, таких как sFLt-1 и sEng. Повышенная концентрация sFLt-1 подавляет плацентарную дифференциацию цитотрофобласта и нарушает процессы инвазии, что играет непосредственную роль в патогенезе аномальной плацен-тации, связанной с развитием плацентарной недостаточности и нарушений роста плода [13].

Воспалительные процессы в материнском организме и циркулирующие воспалительные молекулы также могут повышать уровень sFLt-1, что в итоге приводит к дисбалансу сосудистых факторов роста и неблагоприятным исходам беременностей [13]. Хотя не все факторы, вырабатываемые плацентой, ответственны за развитие эндотелиальной дисфункции, последние данные показывают, что дисбаланс про- и антиангиогенных факторов, вырабатываемых плацентой и попадающих в материнский кровоток, играет значительную роль в развитии эндотелиоза и, как следствие, ПН [13, 23].

Детальное изучение основ фетоплацентарного ангио-генеза, причин нарушений формирования плаценты и развития плода крайне актуально, так как позволит разработать комплекс мероприятий по ранней диагностике и профилактике ПН для своевременного лечения и выбора оптимальной акушерской тактики с целью снижения перинатальной заболеваемости и смертности.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 168 беременных: 1-ю, основную, группу составили 116 пациенток с ПН и СЗРП, 2-ю, контрольную, группу - 52 соматически здоровые беременные с неотягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом и физиологическим течением беременности. Основная группа была разделена на 3 подгруппы, в зависимости от степени тяжести СЗРП: 1A подгруппа - 44 беременные с СЗРП I степени тяжести, 1Б подгруппа - 38 беременных с СЗРП II степени и 1В подгруппа - 34 беременные с СЗРП III степени. Исследование проводили на сроке от 28 до 40 нед беременности.

Всем беременным проведено комплексное клинико-ла-бораторное обследование: клинический анализ крови, биохимический анализ крови, коагулограмма, общий анализ мочи. Из дополнительных методов: проведены ультразвуковая фетометрия и плацентография, кардиотокография, допплерография маточных артерий, а также артерии пуповины, среднемозговой артерии и аорты. Диагноз СЗРП устанавливали при выявлении параметров фетометрии ниже 10-го перцентиля. Степень тяжести СЗРП определяли по отставанию параметров фетометрии от должного ге-стационного срока. При I степени тяжести СЗРП было выявлено отставание на 2 нед, при II - в пределах 3-4 нед, при III степени - более 4 нед [10]. Из числа специальных методов исследования проводилось определение уровня сосудистых факторов роста, используя полностью готовые наборы материалов и реагентов фирмы «R&D Systems» для проведения твердофазного иммуноферментного «сэндвич»-анализа (ИФА). Ученые определяли сывороточное содержание сосудистых факторов роста: проангиогенный - PLGF и антиангиогенные - sFLt-1 и sEng. Сыворотку крови получали по стандартной методике. Иммуноферментный анализ проводили в точном соответствии с рекомендациями фирмы-производителя. Беременным основной группы проводили гистологическое исследование плаценты. Статистическую обработку данных производили с использованием пакета Statistica 7 и MS OfficeExeL 2010. Средние показатели

68

определялись в группах для параметрических критериев, процентные доли - для непараметрических. Ученые тестировали гипотезу об отличии средних показателей и процентных долей в исследуемых группах. Сравнение средних значений осуществляли с помощью двустороннего ¿-критерия Стью-дента для независимых переменных или с помощью критерия Манна-Уитни (сравнение групп) в случае выявления отличия распределения от нормального. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

Результаты и обсуждение

Возраст пациенток в группах исследования достоверно не различался и составил в среднем в основной группе 28,8+1,1 года (от 19 до 38 лет) и 27,5±1,5 года (от 20 до 32 лет) в группе контроля.

При анализе росто-весовых показателей в исследуемых группах выявлено достоверное отличие показателей индекса массы тела у беременных основной группы по сравнению с контрольной. Достоверно меньше индекс массы тела был у беременных основной группы - 19,04+1,1 кг/м2 по сравнению с пациентками контрольной группы - 22,3+1,2 кг/м2 (р<0,05). Дефицит массы тела достоверно чаще встречался в основной группе - у 25% (29) беременных, по сравнению с контрольной группой, где дефицит массы тела был выявлен лишь у 3,8% (2) беременных (р<0,05).

Пациентки основной группы были менее социально благополучны [31,9% (37) беременных не состояли в браке] по сравнению с контрольной группой, где в браке не состояли только 13,5% (7) беременных (р<0,05). В основной группе 79,3% (92) пациенток работали, а 20,7% (24) были домохозяйками, в то время как среди здоровых беременных 65,4% (34) пациенток были домохозяйками (р<0,05). У беременных основной группы достоверно чаще были вредные привычки [например, курение: 28,4% (33)] по сравнению с данными контрольной группой (7,7% (4) беременных) (р<0,05).

Анализ соматических заболеваний показал достоверно больший процент встречаемости заболеваний мочеполовой сферы, желудочно-кишечного тракта и щитовидной железы у пациенток основной группы по сравнению с беременными контрольной группы. Хронический пиелонефрит достоверно чаще встречался у беременных основной группы -19,8% (23) по сравнению со здоровыми беременными -9,6% (5) (р<0,05). Хронический цистит достоверно чаще встречался у беременных основной группы - у 32,7% (38), по сравнению со здоровыми беременными - 7,7% (4) (р<0,05). Заболевания желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит, язвенная болезнь, дискинезия желчевыво-дящих путей) и щитовидной железы (аутоиммунный тирео-идит, гипотиреоз) диагностировались только у пациенток основной группы: у 27,6% (32) и 10,3% (12) беременных соответственно.

При анализе гинекологических заболеваний в основной группе достоверно чаще, по сравнению со здоровыми беременными, были диагностированы: хронический двухсторонний сальпингоофорит - у 53,4% (62) и 13,5%(7), дисфункции яичников - у 10,3 % (12) и 1,9% (1), эктопия шейки

матки - у 41,4% (48) и 23,1% (12) соответственно (р<0,05). Миома матки, первичное и вторичное бесплодие были диагностированы только у пациенток основной группы: 12,9% (15), 12,9% (15) и 6,9% (7) соответственно.

Течение гестационного периода у женщин основной группы достоверно чаще сопровождалось: угрозой прерывания беременности у 86,2% (100) пациенток по сравнению с группой контроля - 32,7% (17) беременных (р<0,05); анемией у 37% (43) по сравнению с 7,6% (4) здоровых беременных; гиперандрогенией у 21,6% (25) по сравнению с 3,8% (2) здоровых беременных (р<0,05).

При анализе лабораторных данных достоверных отличий между показателями клинического, биохимического анализа крови и общего анализа мочи выявлено не было.

При ультразвуковом исследовании у беременных основной группы были диагностированы: преждевременное созревание плаценты у 67,2% (78), дегенеративные изменения плаценты у 42,2% (49), гипоплазия плаценты у 46,6% (54), маловодие - у 48,3% (56), а также аномалии расположения плаценты, такие как предлежание плаценты [14% (17)] и низкая плацентация [23,3% (27 пациенток)]. Преждевременное созревание плаценты было диагностировано у 2,6% (3) беременных контрольной группы, что было достоверно ниже по сравнению с основной группой (р<0,05). Другие виды патологии плаценты и аномалии ее расположения в группе здоровых беременных выявлены не были.

Срок родоразрешения в основной группе составил 35,8+1,42 нед и был достоверно ниже по сравнению с контрольной группой, где срок родов составил в среднем 39,4+0,9 нед. Частота преждевременных родов в основной группе составила 40,5% (47). Все роды в контрольной группе были своевременными.

Обращает на себя внимание значительно больший процент операций кесарева сечения в основной группе по сравнению с контрольной: 43,1% (50) и 13,5% (7) соответственно. В 68% (34) случаев у беременных основной группы операцию кесарева сечения проводили в экстренном порядке, в 32% (16) случаев - в плановом порядке. В контрольной группе всем беременным операцию кесарева сечения выполняли в плановом порядке.

При анализе показателей фетометрии плода были выявлены достоверные различия в обследуемых группах. В основной группе масса тела новорожденных была достоверно ниже, чем в контрольной: 2190,1+176 и 3230+386 г соответственно (р<0,05). Средний рост новорожденных в основной группе был достоверно ниже, чем в контрольной группе: 44,6+1,5 и 50,7+1,4 см соответственно.

У пациенток основной группы 34,3% (36) новорожденные сразу после родоразрешения были переведены в отделение реанимации и интенсивной терапии. Для дальнейшего лечения 15,2% (16) детей были переведены в отделение реанимации № 2, а 18,1% (19) детей - в детское отделение на второй этап выхаживания. Количество койко-дней, необходимых для реабилитации новорожденных основной группы, составило 24+6,2, что достоверно выше по сравнению с новорожденными контрольной группы, где среднее количество койко-дней составило 4,1+0,9 (р<0,05). Все дети пациенток

69

контрольной группы были выписаны домой в удовлетворительном состоянии.

При анализе данных гистологического исследования плацент у пациенток основной группы выявлены: гипоплазия плаценты у 36,2% (42), диссоциированное развитие ворсинок у 41,4% (48), децидуит у 31,9% (38), уменьшение плодово-плацентарного коэффициента у 36,2% (42).

В ходе данного исследования выявлены достоверные отличия в содержании сосудистых факторов роста в сыворотке крови у пациенток, беременность которых осложнилась ПН и СЗРП, по сравнению со здоровыми беременными. Уровень sFLt-1 у беременных основной группы был в 5,5 раза выше по сравнению с контрольной группой и составил 19 438,6+3131,8 и 3492,4+552,5 пг/мл соответственно (р<0,05). Уровень sEng у беременных основной группы был в 3,3 раза выше по сравнению с контрольной группой, и составил 17 483+5865 и 5258+670 пг/мл соответственно (р<0,05). Концентрация PLGF у беременных основной группы была в 1,5 раза меньше по сравнению с показателями группы со здоровыми беременными и составила 146,5+45 пг/мл и 239,1+66,9 пг/мл соответственно (р<0,05).

Таким образом, нарушение формирования фетоплацен-тарного комплекса характеризуется снижением уровня про-ангиогенного фактора роста и повышением уровня антиан-гиогенных факторов роста.

При анализе показателей сосудистых факторов роста определен ангиогенный коэффициент (Ка) (по формуле: Ка = s-FLt-1/PLGF х 10). Он отражает глубину сосудистых нарушений и выраженность сосудистого дисбаланса. У пациенток основной группы величина Ка в 40 раз превышала значения Ка здоровых беременных и составила 61,4+26,3 по сравнению с 1,5+0,9 соответственно (р<0,05) (рис. 1).

Таким образом, тяжелая ПН и СЗРП сопровождаются выраженными сосудистыми нарушениями и дисбалансом сосудистых факторов роста, что отражается в резком увеличении значений К .

а

Авторы проанализировали уровень сосудистых факторов роста и ангиогенного коэффициента (Ка) у беременных, в за-

70 60 50 40 30 20 10 0

61,4

1,5

Л

71

К,

Контрольная группа  Основная группа

Рис. 1. Уровень ангиогенного коэффициента (Ка) в исследованных группах

* - при сравнении со значениями контрольной группы разница была достоверна (р<0,05).

висимости от тяжести ПН и степени СЗРП. У беременных с СЗРП I и III степени уровень PLGF был достоверно ниже по сравнению со здоровыми: 39,8+28,2; 20,9+11,1 и 239,1+66,8 пг/мл соответственно (р<0,05). У беременных с СЗРП I степени уровень PLGF (209,8+85,7 пг/мл) достоверно не отличался от контрольной группы, но имел тенденцию к снижению. У беременных с СЗРП III степени уровень PLGF был достоверно ниже по сравнению с беременными с СЗРП II и I степени (р<0,05). При этом уровень PLGF был достоверно ниже у беременных с СЗРП II степени, по сравнению с группой с СЗРП I степени (рис. 2а). Значения PLGF у беременных с СЗРП II степени было в 6 раз меньше, по сравнению с данными контрольной группы. У беременных с СЗРП III степени значения PLGF оказались меньше значений контрольной группы в 11,5 раза (рис. 2б).

У беременных с СЗРП III степени уровень sFLt-1 был достоверно выше по сравнению с беременными с СЗРП II и I степени: 27 206,6+6550, 21 954,5+6627,9 и 14 806,2+ 6213,7 пг/мл соответственно (р<0,05). При этом уровень sFLt-1 был достоверно выше у беременных с СЗРП II степени, по сравнению с данными группы беременных с СЗРП I степени (р<0,05). У беременных с СЗРП I, II и III степени уровень sFLt-1 был достоверно выше, по сравнению с данными здоровых пациенток (3492,4+552,5 пг/мл) (р<0,05) (см. рис. 2а).

У беременных с СЗРП III степени уровень sEng был достоверно выше, по сравнению с данными беременных с СЗРП II и I степени: 21 540+6550, 19 500+1627,9 и 11 410+1213,7 пг/мл соответственно (р<0,05). При этом уровень sEng был достоверно выше у беременных с СЗРП II степени, по сравнению с данными группы с СЗРП I степени (р<0,05). У беременных с СЗРП I, II и III степени уровень sEng был достоверно выше, по сравнению с данными здоровых пациенток (5658+670 пг/мл) (р<0,05) (см. рис. 2б).

При сравнении значений ангиогенного коэффициента в основной группе было выявлено резкое его возрастание: Ка от 18,5 в подгруппе беременных с СЗРП I степени до 107,4 и 136,5 в подгруппах пациенток с СЗРП II и III степени соответственно (рис. 3).

Заключение

При физиологическом течении беременности проангио-генные и антиангиогенные сосудистые факторы находятся в состоянии равновесия, обеспечивая адекватную имплантацию и плацентацию, необходимую для последующего нормального развития плода. Плацентарная недостаточность и СЗРП характеризуются увеличением антиангиогенных сосудистых факторов роста и снижением проангиогенных факторов, а также нарастанием их дисбаланса, что приводит к усугублению маточно-плацентарной гипоксии и ухудшению состояния плода.

Выраженность дисбаланса сосудистых факторов определяет глубину сосудистых нарушений в маточно-плацен-тарном комплексе и, как следствие, степень его поражения и тяжесть ПН, которая также будет зависеть от скорости развития дисбаланса и компенсаторно-приспособительных возможностей материнского организма.

70

ОД

250 200 150 100 50 0

2392 ОД

209,8

39,8 0* -[120,9

РЮР

Норма  СЗРПI

СЗРП II а

СЗРП III

30000 25000

с 20000

2

^ 15000 10000 5000 0

27 206,6

21 954,5

*од

14 806,2

ОД

/3492,4

*Д 23 540 19 500

ОД

5285

11 410 —

вР!М

Норма  СЗРПI б

вБпд

СЗРП II  СЗРП III

Рис. 2. Уровень сосудистых факторов роста в исследуемых группах: PlGF

* - при сравнении со значениями контрольной группы разница была достоверна (р<0,05); ◊ - при сравнении со значениями подгруппы 1Б разница была достоверна (р<0,05); А - при сравнении со значениями подгруппы 1В разница была достоверна (р<0,05).

*

*

Снижение уровня PLGF у пациенток основной группы обусловлено уменьшением плацентарной ткани, что находит отражение в результатах пла-центографии: в большинстве случаев диагностируется гипоплазия плаценты и уменьшение ее площади, что впоследствии подтверждается морфологическим исследованием плаценты, при котором выявляется высокая частота встречаемости гипоплазии с уменьшением значения плодово-плацентарного коэффициента. С другой стороны, в основной группе выявляется значительное повышение уровня антиангиогенных факторов, которые конкурентно связывались со свободно циркулирующими PLGF, уменьшая тем самым их абсолютное значение.

Таким образом, поиск дополнительных патофизиологических механизмов, лежащих в основе формирования ПН, - перспективное направление как для научных исследований, так и для практического здравоохранения. Глубокое понимание патологических аспектов формирования ПН поможет разработать комплекс мероприятий для своевременной диагностики,

160 140 120 100 80 60 40 20 0

Контрольная группа

СЗРП I

СЗРП II

СЗРП III

К=

Рис. 3. Значения ангиогенного коэффициента Ка в исследуемых группах

*- при сравнении со значениями контрольной группы разница была достоверна (р<0,05).

адекватного лечения и выработки правильной тактики ведения беременности с целью снижения перинатальных осложнений и потерь.

СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ

Волкова Елена Вячеславовна - кандидат медицинских наук, врач акушер-гинеколог высшей категории, доцент кафедры акушерства и гинекологии № 1 лечебного факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва Е-таН: voLkovaeLena8@rambLer.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Роль про- и антиангиогенных факторов в диагностике различных форм гипертензивных состояний при беременности / Макаров О.В., Волкова Е.В., Джохадзе Л.С. // Рос. вестн. акуш.-гин. - 2012. - № 3. - С. 15-20.

2. Евсеева З.П., Сагамонова К. Ю., Палиева Н.В. и др. Критерии ранней диагностики фетоплацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода // Рос. вестн. акуш.-гин. - 2008. - № 3. - С. 12-21.

71

3. Крымшокалова З.С., Орлов В.И., Подгорная O.A., Щека-турина Е.В. Оценка маточно-плацентарного и фетоплацен-тарного кровотока при задержке роста плода // Рос. вестн. акуш.-гин. - 2008. - № 3. - С. 67-77.

4. Кузьмин В.Н. Фетоплацентарная недостаточность: проблема современного акушерства // Леч. врач. - 2011. -№ 3. - С. 50-54.

5. Кулаков В. И., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л. Плацентарная недостаточность и инфекция. Руководство для врачей. - М., 2004. - 494 с.

6. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Баймурадова СМ. и др. Профилактика повторных осложнений беременности в условиях тромбофилии. Руководство для врачей. - М.: Триада-Х, 2008. - 152 с.

7. Милованов А.П., Савельева С.В. Внутриутробное развитие человека: Руководство для врачей. - М.: МДВ, 2006. - 384 с.

8. Николаева Л.Б., Тришкин А.Г., Колядов В.А. Эхо-графические и морфологические особенности плаценты у первородящих женщин // Рос. вестн. акуш.-гин. - 2009. -№ 4. - С. 3-6.

9. Савельева Г.М., Курцер М.А., Шалина Р.И. Материнская смертность и пути ее снижения // Акуш. и гин. - 2009. -№ 3. - С. 11-15.

10. Соколов Д.И. Васкулогенез и ангиогенез в развитии плаценты // Журн. акуш. и жен. бол. - 2007. - Т. 56, № 3. -С. 129-133.

11. Стрижаков А.Н., Мусаев З.М., Тимохина Т.Ф. и др. Системные нарушения гемодинамики при синдроме задержки роста плода как фактор риска гипокси-чески-ишемических поражений ЦНС и отклонений психомоторного развития детей // Акуш. и гин. - 2003. - № 1. -С. 11-16.

12. Burton G.I., Charnock-Jones D.S., Jauniaux E. Regulation of vascular growth and function in the human placenta // Reproduction. - 2009. - Vol. 138. - P. 895-902.

13. Guillermina Girardi, Dmitry Yarilin. Complement activation induces dysregulation of angiogenic factors and causes fetal rejection and growth restriction // J. Exp. Med. -2006. - Vol. 203. - P. 2165-2175.

14. Malamitsi-Puchner A., Boutsikou T., Economou E. et al. Vascular endothelial growth factor and placenta growth factor in intrauterine growth-restricted fetuses

and neonates // Mediators Inflamm. - 2005. - N 5. -P. 293-297.

15. Mandruzzato G.P., Intrauterine growth restriction (IUGR): guidelines for definition, recognition and management // Arch. Perinatal Med. - 2008. - Vol. 14. - P. 7-8.

16. Mitra S.C., Seshan S.V., Riachi L.E. Placental vessel morphometry in growth retardation and increased resistance of the umbilical artery Doppler flow // J. Matern. Fetal Med. -2000. - Vol. 9, N 5. - P. 282-286.

17. Redman C.W., Sargent I.L. Latest advances in understanding preeclampsia // Science. - 2005. - Vol. 308. -P. 1592-1594.

18. Romero R. et al. A longitudinal study of angiogenic (placental growth factor) and anti-angiogenic (soluble endoglin and soluble vascular endothelial growth factor receptor-1) factors in normal pregnancy and patients destined to develop preeclampsia and deliver a small for gestational age neonate // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2008. - Vol. 21, N 1. - P. 9-23.

19. Romero R., Erez O., Espinoza J. et al. The change in concentrations of angiogenic and anti-angiogenic factors in maternal plasma between the first and second trimesters in risk assessment for the subsequent development of preeclampsia and small-for-gestational age // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2008. - Vol. 21, N 5. - P. 279-287.

20. Smotrich D.B., Stilman R.G., Widra E.A. et al. Immuno-cytochemical localization of growth factors and their receptors in human pre-embryos and Fallopian tubes // Hum. Reprod. -1996. - Vol. 11, N 1. - P. 184-190.

21. Sugino N., Kashida S., Karube-Harada A. et al. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors in human endometrium throughout the menstrual cycle and in early pregnancy // Reproduction. - 2002. - Vol. 123, N 3. - P. 379-387.

22. Sugimoto H., Hamano Y., Charytan D. et al. Neutralization of circulating vascular endothelial growth factor (VEGF) by anti-VEGF antibodies and soluble VEGF receptor 1 (sFlt-1) induces proteinuria // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278, N 15. - P. 12605-12608. Epub 2003 Jan 21.

23. Wallner W., Sengenberger R., Strick R. et al. Angiogenic growth factors in maternal and fetal serum in pregnancies complicated by intrauterine growth restriction // Clin. Sci. (Lond.). - 2007. - Vol. 112, N 1. - P. 51-57.

72