ДИАГНОСТИКА И ВОПРОСЫ ТЕРАПИИ ИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО ПОРАЖЕНИЯ ЛЕГКИХ, АССОЦИИРОВАННОГО С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

ОБЗОРЫ

© Коллектив авторов, 2013

Диагностика и вопросы терапии интерстициального поражения легких, ассоциированного с ревматоидным артритом

Д.В. БЕСТАЕВ1 2, Д.Е. КАРАТЕЕВ2, Е.Л. НАСОНОВ1, 2

'Первый МГМУ им. И.М. Сеченова; 2НИИ ревматологии РАМН, Москва

Diagnosis and problems in therapy of interstitial lung disease associated with rheumatoid arthritis

D.V. BESTAEV1- 2, D.E. KARATEEV2, E.L. NASONOV1- 2

'I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; 2Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Аннотация

Ревматоидный артрит (РА) — воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным хроническим эрозивным артритом (синовитом) периферических суставов и системным воспалительным поражением внутренних органов. Одним из частых внесуставных проявлений при РА служит патология легких, в частности интерстициальное поражение легких (ИПЛ). Считается, что ИПЛ имеется почти у 25% больных РА. Изучение прогноза у больных РА с ИПЛ явилось предметом нескольких исследований в прошлом десятилетии, в большинстве из которых был сделан вывод, что средняя продолжительность жизни с момента установления диагноза составляет около 3 лет. Возможно, данные показатели отражают преобладание обычной интерстициальной пневмонии (ОИП) у больных в конкретных исследованиях, так как данная форма поражения легких ассоциируется с более неблагоприятным прогнозом. Кроме того, существуют противоречивые результаты относительно различий по выживаемости между больными РА с ИПЛ и больными с идиопатическим ИПЛ. Однако данные ограничены небольшим количеством наблюдений как в медицинских центрах, так и в повседневной клинической практике. ИПЛ — единственное внесуставное проявление РА, частота которого увеличивается. Считается, что ИПЛ служит причиной смерти примерно 6% всех больных РА. Характер ИПЛ может быть определен при помощи компьютерной томографии высокого разрешения и представляется основным прогностическим маркером; при этом наиболее неблагоприятным является развитие ОИП. Материал посвящен успехам, достигнутым в последние годы в диагностике и терапии ИПЛ, ассоциированного с РА. Обсуждается современное состояние исследований в данной области.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, интерстициальное поражение легких, ассоциированное с ревматоидным артритом, базисная противовоспалительная терапия, компьютерная томография высокого разрешения, функциональные легочные тесты, метотрексат, ритуксимаб, N-ацетилцистеин, циклофосфамид.

Rheumatoid arthritis (RA) is an inflammatory rheumatic disease of unknown etiology, which is characterized by symmetric, chronic, and erosive arthritis (synovitis) of the peripheral joints and systemic inflammatory involvement of the viscera. Lung pathology, including interstitial lung disease (ILD), is one of the common extra-articular manifestations in RA. ILD is considered to be present in almost 25% of the RA patients. To study a prognosis in RA patients with ILD was the objective of some investigations in the past decade, the majority of which concluded that the mean survival after the diagnosis was about 3 years. These indicators may reflect the predominance of usual interstitial pneumonia (UIP) in patients in specific trials as this type of lung disease is associated with a poorer prognosis. In addition, there are discrepant results on survival differences between RA patients with ILD and those with idiopathic ILD. However, the data were limited by a small number of cases in both medical centers and daily clinical practice. ILD is the only extra-articular manifestation of RA, the rate of which is increasing. ILD is considered to be a cause of death in nearly 6% of all the patients with RA. The pattern of ILD may be determined by high-resolution computed tomography and may be a major prognostic marker; the development of UIP is worst. The material is dedicated to the successes recently achieved in the diagnosis and therapy of RA-associated ILD. The state-of-the-art of investigations in this area is discussed.

Key words: rheumatoid arthritis, interstitial lung disease associated with rheumatoid arthritis, disease-modifying antirheumatic therapy, high-resolution computed tomography, lung function tests, methotrexate, rituximab, N-acetylcysteine, cyclophospha-mide.

АЦЦП — антитела к циклическому цитруллинированному пептиду

БПВП — базисный противовоспалительный препарат ГКС — глюкокортикостеровды

ИИП — идиопатическая интерстициальная пневмония

ИПЛ — интерстициальное поражение легких

ИФЛ — идиопатический фиброз легких

КТВР — компьютерная томография высокого разрешения

Леф — лефлуномид

МТ — метотрексат

НИП — неспецифическая интерстициальная пневмония

ОИП — обычная интерстициальная пневмония

РА — ревматоидный артрит

РФ — ревматоидный фактор

СКВ — системная красная волчанка

ССД — системная склеродермия

ФЛТ — функциональные легочные тесты

ФНО — фактор некроза опухоли

N-AC — ^ацетилцистеин

Ревматоидный артрит (РА) представляет собой хроническое аутоиммунное заболевание, которое характеризуется воспалительно-деструктивными изменениями суставов и внесуставными

поражениями, проявляющимися вовлечением в патологический процесс различных органов и систем. Взаимодействие факторов окружающей и внутренней среды, генетически детерминирован-

ных и приобретенных дефектов иммунорегуляции обусловливает сложность механизмов развития РА, а также его выраженный клинический полиморфизм [1—3]. РА находится в центре внимания современной фундаментальной и клинической ревматологии. С одной стороны, это обусловлено сложностью механизмов развития ревматоидного воспаления, постепенное раскрытие которых способствует пониманию и решению многих, не только ревматологических, но и междисциплинарных и общемедицинских проблем. С другой стороны, растущий интерес к РА связан (помимо необходимости постоянного решения «прикладных» вопросов улучшения диагностики и лечения этой многоликой болезни) с тем социальным бременем, которое данное хроническое инвалидизирующее и «дорогостоящее» заболевание, поражающее почти 1% взрослого населения разных стран мира преимущественно трудоспособного возраста, накладывает на современное общество [4, 5].

По мере разработки эффективных методов лечения патологии суставов при РА пациенты стали менее ограничены в отношении функции суставов, в то время как внесуставные проявления заболевания в большей степени стали влиять на уровень смертности больных РА.

Одно из частых внесуставных проявлений при РА — патология легких, в частности интерстициальное поражение легких (ИПЛ). Изменения интерстициальной ткани легких, возникающие в результате местного аутоиммунного ревматоидного воспаления, развиваются в соответствии с теми же закономерностями, которые характерны для идиопатического фиброзирующего аль-веолита (ИФА). Гистологическая картина при фиброзирующих альвеолитах на фоне РА и при ИФА практически идентична [6]. Считается, что первые упоминания о заболевании относятся к 1935 г., когда L. Hamman и A. Rich описали 4 больных с быстро прогрессирующей дыхательной недостаточностью, умерших в течение 6 мес от начала болезни. При аутопсии был обнаружен выраженный распространенный фиброз легких, и авторы назвали заболевание «острый диффузный интерстициальный фиброз легких». Длительное время синдромом Хаммена—Рича называли и заболевания с хроническим течением, однако в последнее десятилетие данный синдром относят лишь к одной из форм ИФА — быстро прогрессирующей или острой интерстициальной пневмонии. Возможно, первым автором, описавшим заболевание, был немецкий врач G. Rindfleisch (1897), предложивший для него термин «кистозный цирроз легких».

Термин «фиброзирующий альвеолит», предложенный J. Scadding в 1964 г., отражает основные ключевые признаки заболевания: воспаление и фиброз. В нашей стране наиболее употребителен термин «идиопатический фиброзирующий альвеолит», также отражающий первичность и неясную природу заболевания. Синонимами ИФА являются «идиопатический фиброз легких» (ИФЛ) — термин, чаще всего используемый в американской литературе, и «криптогенный фиброзирующий альвеолит» (cryptogenic fibrosing alveolitis), получивший ббльшее распространение в Европе, особенно в Великобритании.

Первое описание ИПЛ при РА датировано 1948 г., когда Р. Ellman и R. Ball описали 3 больных РА с «сетчатым рисунком» на рентгенограммах, из которых у 2 при вскрытии оказался интер-стициальный фиброз. Первое описание «ревматоидного легкого» относится к 1961 г. В дальнейшем стали появляться описания случаев, которые продемонстрировали связь между клиническими проявлениями РА и ИПЛ, однако данные были ограничены чувствительностью методов диагностики, поэтому взаимосвязь этих проявлений дискутировалась. При внедрении комбинированных методов диагностики (простое определение диффузионной способности и рентгенография) сведения о частоте развития легочной патологии увеличились. В 1972 г. М. Popper и соавт.

Сведения об авторах:

Каратеев Дмитрий Евгеньевич — д.м.н., зам. дир. по научной работе НИИР РАМН

Насонов Евгений Львович — д.м.н., проф., акад. РАМН, зав. каф. ревматологии ФППОВ Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, дир. НИИР РАМН

проспективно оценивали взаимосвязь между изменениями на рентгенограммах и функциональных легочных тестов (ФЛТ) при РА и обнаружили изменения у 33% больных. Таким образом была подтверждена убедительная ассоциация между РА и ИПЛ.

В 2002 г. Согласительной комиссией Американского торакального и Европейского респираторного обществ (ATS/ERS) предложена новая клинико-патологическая классификация, базирующаяся на соответствии каждой клинической форме идио-патической интерстициальной пневмонии (ИИП) определенного гистологического варианта (табл. 1).

Считается, что почти у 25% больных РА имеется ИПЛ. Изучение прогноза у больных РА с ИПЛ явилось предметом нескольких исследований в прошлом десятилетии, в большинстве из которых был сделан вывод, что средняя продолжительность жизни с момента установления диагноза составляет около 3 лет [7—12]. Возможно, эти показатели отражают преобладание обычной интерстициальной пневмонии (ОИП) у больных в конкретных исследованиях, так как данная форма поражения легких ассоциируется с более неблагоприятным прогнозом. Кроме того, существуют противоречивые результаты относительно различий по выживаемости между больными РА с ИПЛ и больными с идиопа-тическим ИПЛ [13, 14]. Однако данные ограничены небольшим количеством наблюдений как в медицинских центрах, так и в повседневной клинической практике. ИПЛ является единственным осложнением РА, частота которого увеличивается. Считается, что ИПЛ служит причиной смерти примерно 6% всех больных РА [15]. Характер ИПЛ может быть определен при помощи компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) и представляется основным прогностическим маркером, при этом наиболее неблагоприятным является развитие ОИП [16—18]. Недавно проведенные исследования показали, что результаты КТВР могут использоваться как предиктор выживаемости у больных РА с ИПЛ [19].

Эпидемиология. Хорошо известна ассоциация между положительным ревматоидным фактором (РФ) у больных РА и развитием ИПЛ, аналогичная связь возможна и для антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) [20—22]. Серопозитивность по АЦЦП при ИПЛ может предшествовать развитию РА, особенно у курильщиков [23]. В связи с этим следует рассмотреть вопрос, не может ли позитивность по АЦЦП предшествовать развитию ИПЛ у больных РА. Это может оказаться особенно актуальным у курильщиков, так как курение стимулирует специфическую цитруллинизацию в легких, ведущую к выработке АЦЦП и способствует таким образом раннему развитию патологии легких при РА [24]. Поражение легких на ранних стадиях РА включает поражение дыхательных путей и, возможно, легкие следует рассматривать как место инициации РА. Курение является явным катализатором данного процесса, однако нельзя исключить и существование других факторов, стимулирующих местное воспаление дыхательных путей, даже у никогда не куривших больных с АЦЦП и без них [25, 26].

В ряде исследований продемонстрированы факторы риска развития ИПЛ при РА: мужской пол, курение, длительность заболевания и наличие других системных проявлений [27—30]. Наиболее тесная связь обнаружена с курением, тогда как ассоциация с мужским полом представляется менее явной. У большинства пожилых больных РА с ИПЛ имеется значительное количество сопутствующих заболеваний, включая сосудистую патологию, рецидивирующие инфекции и в редких случаях васкулит. Деформация пальцев по типу барабанных палочек не является частым признаком и встречается гораздо реже, чем у больных ИФЛ, даже при одинаковых признаках легочной дисфункции и гипоксии [31]. Причина остается неизвестной. Не исключается роль генетической предрасположенности, так как в нескольких последних исследованиях обнаружена повышенная частота полиморфизмов антигенов HLA-B40 и B-54 у больных РА с ИПЛ и криптогенной организующей пневмонией [32—34]. Больные РА

Контактная информация:

Бестаев Давид Владимирович — докторант каф. ревматологии ФППОВ Первый МГМУ им. И.М. Сеченова; e-mail: davidbestaev@rambler.ru

Таблица 1. Гистологическая и клиническая классификация идиопатических интерстициальных пневмоний

Гистологический паттерн

Клинический диагноз

Обычная интерстициальная пневмония

Альвеолярная макрофагальная пневмония Респираторный бронхиолит Организующаяся пневмония Диффузное повреждение альвеол

Лимфоцитарная интерстициальная пневмония

Идиопатический фиброзирующий альвеолит

Десквамативная интерстициальная пневмония легких Респираторный бронхиолит (интерстициальное заболевание) Криптогенная организующаяся пневмония* Острая интерстициальная пневмония НИП

Лимфоцитарная интерстициальная пневмония

Примечание. * — криптогенная организующаяся пневмония является предпочтительным термином, однако широко используется синоним «идиопатический облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией»; НИП — неспецифическая интерстициальная пневмония.

с ИПЛ в меньшей степени позитивны по DR4, но с большей вероятностью характеризуются наличием ингибиторов а1-протеазы [35, 36].

Оценка ИПЛ. Клинически ИПЛ обычно проявляется одышкой и сухим кашлем. Некоторые больные предъявляют жалобы на нарастающую слабость, которая становится постоянной с момента развития гипоксии. Гипоксия в покое часто ассоциируется с отеками голеней за счет вторичной легочной гипертонии. При физическом обследовании обычно обнаруживаются двусторонние хрипы в легких с прогрессированием в грубую крепитацию. После кашля аускультативная картина не изменяется. Деформация пальцев по типу барабанных палочек встречается редко, менее чем у 20% больных. Центральный цианоз может сопровождать гипоксию в покое.

Исследование газового состава крови необходимо для оценки степени гипоксии, при этом непропорционально низкое насыщение кислородом артериальной крови в покое может указывать на наличие сопутствующей патологии — инфекции или легочной эмболии. Гиперкапнию следует рассматривать как терминальное проявление ИПЛ. На ранних стадиях ИПЛ при РА рентгенологическая картина легких часто бывает нормальной, что дает ложные обнадеживающие результаты. При установленном диагнозе обычно наблюдаются сетчатый рисунок и очаговые участки затемнения в нижних долях, как правило, множественные и распространенные [13].

При использовании КТВР можно получить более четкую информацию и подтвердить диагноз ИПЛ. Исследование выполняет 3 важные функции: позволяет установить тип ИПЛ, оценить распространенность повреждения и исключить патологию, которая может либо имитировать ИПЛ, либо сопутствовать ИПЛ. У большинства больных с поражением легких по типу ОИП прогноз неблагоприятный [37]. Неспецифическая интерстициальная пневмония (НИП) обнаруживается у примерно 1/3 больных, криптогенная организующая пневмония — не более чем у 10% [38]. Эта подгруппа имеет более благоприятный прогноз и характеризуется лучшим ответом на терапию [39]. У некоторых больных может наблюдаться смешанная картина. Поражение считается ограниченным при поражении менее 20% легочной паренхимы и распространенным — при большем объеме. Подобная дефиниция ранее использовалась для оценки поражения легких у больных системной склеродермией (ССД) [40], и недавно стала также использоваться при ИПЛ у больных РА [19]. Кроме того, КТВР позволяет отличать больных с бронхоэктазами от таковых с ИПЛ, что трудно сделать на основании данных физического осмотра или рентгенографии. КТВР часто отражает признаки поражения мелких дыхательных путей, что стало часто встречаться при РА [41—43].

Проводимые ФЛТ чувствительные, но неспецифичные. Они почти бесполезны для верификации диагноза ИПЛ, но проведение тестов в динамике необходимо для оценки прогрессирования патологии и ответа на терапию. Рекомендуется исходная оценка

по меньшей мере форсированной жизненной емкости легких, объема форсированного выдоха за 1-ю секунду, общей емкости легких и диффузионной способности легких, так как их удобнее мониторировать. Повторные измерения следует проводить с интервалом в 6 мес, что позволяет оценить скорость прогрессирова-ния и ответ на лечение.

Клинические исследования. На протяжении десятилетии в отношении лечения ИПЛ при РА доминировал нигилизм, главным образом вследствие точки зрения о незначимости легочной симптоматики у больных с поражением суставов. Периодически использовались глюкокортикостероиды (ГКС) внутрь, но с незначительным результатом и отсутствием контролируемых исследований для совершенствования методов. Больным с положительной динамикой на фоне ГКС назначался азатиоприн, главным образом с целью достижения стероидсберегающего эффекта. Однако отсутствие клинических испытаний не позволяет сделать определенные выводы. И хотя 20 лет назад было продемонстрировано, что комбинация азатиоприна и ГКС представляется более эффективной в отношении выживаемости больных по сравнению с монотерапией ГКС [44], длительных наблюдений нет, за исключением результатов еще неопубликованного исследования PATHER.

В клинических исследованиях по определению терапевтического эффекта циклофосфамида при фиброзе легких [45] продемонстрирована умеренная эффективность при ИПЛ у больных ССД [46], и в настоящее время циклофосфамид стал использоваться при РА, хотя и с ограниченной эффективностью [47]. Имеются единичные сообщения об использовании циклоспорина или гидроксихлорохина при РА, но с очень скудной доказательной базой.

Британское торакальное общество инициировало исследование двух новых направлений в лечении ИПЛ, однако они не фокусировались исключительно на РА. N-ацетилцистеин (NAC) в дозе 600 мг 3 раза в день оказался эффективен в отношении темпов снижения функции легких при ИФЛ [48], что привело к включению препарата в трехкомпонентную схему лечения больных ИФЛ (вместе с азатиоприном и преднизолоном). Однако исследование PATHER, в котором сравнивались трехкомпонент-ная схема и монотерапия NAC, а также группа плацебо, было прекращено досрочно из-за высокой смертности. Причиной 50% летальных исходов была дыхательная недостаточность. Монотерапия NAC продолжает исследоваться, публикация результатов планировалась в конце 2012 г.

Применение низких доз варфарина первоначально продемонстрировало достоверное улучшение выживаемости, ассоциированное со снижением уровней D-димера [49, 50]. Возможно, антикоагулянты снижают частоту тромбоэмболии легочной артерии — основной проблемы при развернутой картине ИПЛ. Эти данные также обсуждались в рамках исследования ACE-IPF, которое завершилось досрочно из-за высокой смертности у больных, получавших монотерапию варфарином, которые составили

группу сравнения. Использование варфарина при ИПЛ более не рекомендуется.

Проводится изучение других потенциальных методов лечения ИФЛ (с отрицательными или противоречивыми результатами): бозентан, интерферон, этанерцепт, иманитиб, пирфенидон. Однако остается неизвестным, могут ли результаты исследований при ИФЛ быть экстраполированы на больных РА с ИПЛ.

Недавно продемонстрирована эффективность микофенола-та мофетила при ИПЛ у больных ССД (улучшение ФЛТ у 6, и стабилизация у 5 из 14 больных после года лечения) [51—55]. Аналогичные результаты получены у больных РА с ИПЛ [56]. Представляется, что данный препарат обладает определенной эффективностью в сочетании с относительно низкой токсичностью, однако данных мало. Лекарственные средства, применяемые для лечения ИПЛ, ассоциированного с РА, представлены в табл. 2.

Получены обнадеживающие результаты применения ритук-симаба при тяжелых легочных проявлениях системной красной волчанки (СКВ) [57—59]. Открытое пилотное исследование оценки эффективности ритуксимаба при ИПЛ на фоне антисин-тетазного синдрома также продемонстрировало хорошие результаты [60]. Однако их следует рассматривать с осторожностью, так как сообщения единичны. К настоящему времени имеются данные о применении ритуксимаба у больных ИПЛ в рамках ССД, СКВ и антисинтетазного синдрома (33 больных): 1 летальный исход, стабилизация состояния у 13 и улучшение у 19 больных [61 — 65]. Инфильтрация интерстициальной ткани легких В-клетками CD20 у больных РА с ИПЛ поддерживает концепцию возможности использования анти-В-клеточной терапии [66].

В недавнем открытом пилотном исследовании ритуксимаба у небольшой группы больных РА со средней длительностью ИПЛ 3 года не выявлено признаков эффективности данного метода лечения. Однако наблюдалась стабилизация картины КТВР и результатов ФЛТ у большинства больных после 48 нед терапии, хотя и были зарегистрированы 2 летальных исхода [67]. В другом исследовании у 48 больных РА с ИПЛ в Великобритании показано, что препарат хорошо переносился. За 2,5 года наблюдения зарегистрирован 1 летальный исход, однако результаты КТВР и ФЛТ в подробностях не приведены [68]. В 3 исследованиях (в целом 80 больных РА с ИПЛ) зарегистрированы 2 летальных исхода в течение года наблюдения [69—71]. Таким образом, общая годичная летальность больных РА с ИПЛ на фоне лечения ритук-симабом ниже 5%.

Однако данные показатели все-таки значительно выше таковых у больных РА без ИПЛ. Следует напомнить, что остается открытым вопрос относительно возможной легочной токсичности ритуксимаба. У больных, получавших ритуксимаб по поводу лимфомы, исходно не имевших поражения легких, зарегистрировано 16 случаев пневмонита, 6 из которых закончились смертью [72]. Кроме того, недавно сообщалось о 45 возможных случаях поражения легких на фоне терапии ритуксимабом, среди которых — 8 летальных исходов [73].

Результаты получены на основании данных лечения более 100 тыс. больных, получавших высокие дозы ритуксимаба (за последнее десятилетие). Рис. 1 демонстрирует кривую выживаемости больных РА с ИПЛ в течение 10 лет до и после 2000 г.

Побочные эффекты базисной антиревматической терапии. Трудность лечения больных РА заключается в том, что эффективность некоторых лекарств в отношении суставного синдрома может сопровождаться нарастанием дыхательной недостаточности при наличии ИПЛ. И хотя количество исследований ограничено, некоторые препараты у больных РА с ИПЛ следует использовать с осторожностью.

Рис. 1. Кривая выживаемости больных РА с ИПЛ в течение 10 лет до и после 2000 г.

Метотрексат и лефлуномид. Основным базисным противовоспалительным препаратом (БПВП) при РА является метотрексат (МТ). Исторически его использование ассоциировалось с развитием пневмонита, рассматривающегося ранее даже как реакция гиперчувствительности немедленного типа. Отсутствие четкой дефиниции «метотрексатного пневмонита» для дифференциального диагноза со случаями дыхательной недостаточности затрудняет работу в этой области. Существует общая точка зрения, что больные с нарушениями функции легких за счет ИПЛ находятся в группе более высокого риска, так как у них снижен легочный резерв [74]. Наиболее вероятно развитие пневмо-нита в течение первых 6 мес лечения МТ. В этой группе пациентов летальность достигает 20% [75]. В целом частота пневмонита на фоне терапии МТ за последнее десятилетие снижается с 1 до 0,5 случая на каждые 100 человеко-лет [76]. Нет данных, что МТ усиливает прогрессирование исходного ИПЛ при РА, но повышенный риск развития пневмонита подразумевает, что у таких больных МТ не всегда является безопасным препаратом первого ряда [77]. Необходимо учитывать функциональное состояние легких при предполагаемой терапии МТ. Такой подход поможет избежать необоснованной отмены МТ у больных со стабильными легочными тестами.

На фоне терапии лефлуномидом (Леф) также может развиться пневмонит, с наибольшей частотой у японцев и корейцев [78]. Частота развития пневмонита на фоне терапии Леф у представителей европеоидной расы составляет менее 0,1 случая на каждые 100 человеко-лет. У больных с анамнестическими указаниями на развитие «метотрексатного пневмонита» риск развития данного осложнения на фоне Леф более высокий.

Ингибиторы ФНО. Имеются доказательства, что некоторые ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО) усиливают про-грессирование ИПЛ. У больных РА с умеренно выраженными признаками ИПЛ на фоне лечения этанерцептом, инфликсима-

Таблица 2. Методы терапия ИПЛ ассоциированного с РА

Традиционная терапия ИФЛ Современная терапия

ГКС внутрь ^АС Микофенолат мофетил

Азатиоприн Бозентан Ритуксимаб

Циклофосфамид внутрь Пирфенидон Циклофосфамид внутривенно

Циклоспорин Иматиниб ^АС

Рис. 2. Рекомендации по ведению больных с ИПЛ, ассоциированного с РА (по S. Malik, 2012).

бом, адалимумабом развивалось быстрое прогрессирование легочной патологии и даже фатальный фиброз легких [79—81]. Однако при этом нельзя исключить влияние МТ, который назначается одновременно, — 95% случаев зарегистрировано в течение 3 мес терапии ингибиторами ФНО, при этом летальность достигала 40%. Смертность от ИПЛ составляла 21% на фоне терапии ингибиторами ФНО по сравнению с 7% на фоне терапии другими БПВП [82]. Высказано предположение, что больные с исходным ИПЛ должны получать лечение ингибиторами ФНО с осторожностью [77, 83—85].

Биопсия легких. Хотя использование КТВР снижает потребность в проведении биопсии легких, остаются ситуации, при которых гистологическое исследование необходимо. Следует избегать открытой биопсии легких у больных ввиду риска развития осложнений; рекомендуется проведение трансбронхиальной и торакоскопической биопсии. Показаниями к проведению биопсии считается невозможность верификации точного диагноза по данным КТВР, особенно при подозрении на наличие злокачественного новообразования или хронической инфекции. Это особенно важно у молодых больных с быстрым прогрессированием заболевания и наличием системных проявлений. Назначение им-муносупрессивных препаратов без исключения опухоли или инфекции может иметь крайне неблагоприятные последствия.

Вопросы терапии. В настоящее время отсутствует необходимый объем убедительных доказательств в поддержку лечения

ИПЛ при РА. Больные РА с ИПЛ должны быть разделены на 3 категории, в зависимости от принадлежности к которым определяется тактика лечения. К первой группе следует отнести пациентов без клинических симптомов легочной патологии, у которых выявление ИПЛ второстепенно, что подтверждается данными клинического исследования, КТВР. Если у этих больных отсутствуют симптомы или признаки прогрессирования (что подтверждается стабильными ФЛТ), проведение специальной терапии ИПЛ не требуется. Однако наличие ИПЛ у таких больных может влиять на выбор антиревматической терапии. У представителей европеоидной расы с осторожностью следует назначать МТ, тогда как у представителей монголоидной — Леф. Использования комбинации этих препаратов с ингибиторами ФНО в случае наличия ИПЛ лучше избегать. В Великобритании больным с высокой активностью РА (DAS28 >5,1) проводят 2 инфузии ри-туксимаба по 1000 мг с интервалом 2 нед.

Пациентам с нарастающей легочной симптоматикой, исходно имевших ИПЛ, требуются другие подходы. У большинства таких больных наблюдается ухудшение показателей ФЛТ или рентгенологических признаков. Такие больные нуждаются в терапии легочной патологии наряду с моно- или комбинированной базисной терапией РА. Большинство ревматологов назначают преднизолон в дозе 20 мг/сут с последующим снижением в зависимости от эффекта, а также рекомендуют назначение микофе-нолата мофетила в дозе 1—2 г/сут с добавлением ^АС в дозе 600

мг 3 раза в день. При наличии показаний возможна терапия ри-туксимабом без микофенолата и ^АС.

В третью группу входят больные с быстрым прогрессирова-нием ИПЛ. Такие больные находятся в группе риска неизбежного развития дыхательной недостаточности, у большинства имеются выраженные изменения на КТВР и показателей газообмена. Этой группе больных рекомендуется внутривенное введение циклофосфамида (15 мг/кг) и метилпреднизолон (10 мг/кг) внутривенно 1 раз в месяц в течение полугода. Для профилактики цистита рекомендованы введение месны, котримоксазола 960 мг

3 раза в неделю для профилактики атипичной пневмонии. Использование варфарина необходимо только у больных с доказанной тромбоэмболией легочной артерии.

Состояние большинства больных при такой схеме лечения стабилизируется, впоследствии на полгода назначается микофе-нолат мофетил. При прогрессирующей дыхательной недостаточности следует рассмотреть вопрос о трансплантации легких. Больным с выраженным суставным синдромом назначают ри-туксимаб. Эти рекомендации представлены на рис. 2.

ЛИТЕРАТУРА

1. Насонов Е.Л. Ревматология. Клинические рекомендации. М: ГЭОТАР-Медиа 2006: 25—71.

2. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема. Тер арх 2004; 5: 5—7.

3. Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л., Тюрина Л.Н. и др. Возможности ранней диагностики ревматоидного артрита в клинической практике на современном этапе (результаты наблюдений за московской когортой больных с ранним артритом в рамках программы РАДИКАЛ). Тер арх 2008; 5: 8—13.

4. Helmick Ch.G., Felson D.T., Lawrence R.C. et al. Estimate of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States. Part I. Arthritis Rheum 2008; 58: 15—25.

5. Эрдес Ш., Фоломеева О.М., Амирджанова В.Н. Проблема ревматических заболеваний в России с позиции общества и пациента. Вестн РАМН 2003; 7: 11—5.

6. Ильковича М.М. Диссеминированные заболевания легких. М: ГЭОТАР-Медиа 2011: 320—334.

7. McDonagh J., Greaves M, Wright A.R. et al. High resolution computed tomography of the lungs in patients with rheumatoid arthritis and interstitial lung disease. Br J Rheumatol 1994; 33: 118—122.

8. Dawson J.K., Fewins H.E., Desmond J. et al. Fibrosing alveolitis in patients with rheumatoid arthritis as assessed by high resolution computed tomography, chest radiography and pulmonary function tests. Thorax 2001; 56: 622—627.

9. Bongartz T., Nannini C., Medina-Velasquez Y.F. et al. Incidence and mortality of interstitial lung disease in rheumatoid arthritis: a population-based study. Arthritis Rheum 2010; 62: 1583—1591.

10. Koduri G., Norton S., Young A. et al. Interstitial lung disease has a poor prognosis in rheumatoid arthritis: results from an inception cohort study. Rheumatology 2010; 49: 1483—1489.

11. Gabbay E, Tarala R, Will R. et al. Interstitial lung disease in recent onset rheumatoid arthritis. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 528—535.

12. Park J.H., Kim D.S., Park I.N. et al. Prognosis offibrotic interstitial pneumonia: idiopathic versus collagen vascular disease-related subtypes. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 705—711.

13. Rajasekaran A., Shovlin D., Saravanan V. et al. Interstitial lung disease in patients with rheumatoid arthritis; comparison with cryptogenic fibrosing alveolitis over five years. J Rheumatol 2006; 33 (7): 1250—1254.

14. Hubbard R, Venn A. The impact of coexisting connective tissue disease on survival in patients with fibrosing alveolitis. Rheumatology 2002; 41: 676—679.

15. Young A., Koduri G., Batley M. et al. Mortality in rheumatoid arthritis. Increased in the early course of disease, in ischaemic heart disease and in pulmonary fibrosis. Rheumatology (Oxford) 2007; 46: 350—357.

16. Lee H.K., Lim D.S., Yoo B. et al. Histologic pattern and clinical features of rheumatoid arthritis associated interstitial lung disease. Chest 2005; 127: 2019—2027.

17. Hyun-Kyung L, Dong-Soon K., Bin Y. et al. Histopathologic pattern and clinical features of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. Chest 2005; 127 (6): 2019—2027.

18. Kim E.J., Elicker B.M., Maldonado F. et al. Usual interstitial pneumonia in rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. Eur Respir J 2010; 35: 1322—1328.

19. Sathi N, Urwin T, Desmond S, Dawson J. Patients with limited rheumatoid arthritis-related interstitial lung disease have a better prognosis than those with extensive disease. Rheumatology 2011; 50 (3): 620.

20. Alexiou I., Germenis A., Koutroumpas A. et al. Anti-cylcic citrullinated peptide (CCP) antibodies and extra articular manifestations in Greek patients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2008; 27: 511—513.

21. Nannini C, Ryu J.H., Matteson E.L. Lung disease in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2008; 20 (3): 340—346.

22. Inui N, Enomoto N, Suda T. et al. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in lung diseases associated with rheumatoid arthritis. Clin Biochem 2008; 41: 1873—2933.

23. Gizinski A.M., Mascolo M, Loucks J.L. et al. Rheumatoid arthritis (RA)-specific autoantibodies in patients with interstitial lung disease and absence of clinically apparent articular RA. Clin Rheumatol 2009; 28: 611—613.

24. Reynisdottir G., Nyren S., Harju A. et al. Lung changes detected by high resolution tomography are present in ACPA positive RA patients already at disease onset. Am Coll Rheumatol 2011; 63: 2176.

25. Demoruelle M, Weisman M, Derber L. et al. Lung abnormalities in subjects with elevations of rheumatoid arthritis-related autoantibodies without arthritis by examination and imaging suggest the lung is an early and perhaps initiating site of inflammation in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2012; 71 (Suppl 1): A1—A93.

26. Padyukov L, Silva C, Stolt P. et al. A gene environment interaction between smoking and shared epitope genes in HLA-DR provides a high risk of seropositive rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004; 50: 3085—3092.

27. Linn-Rasker S.,. van der Helm-van Mil A.H., van Gaalen F.A. et al. Smoking is a risk factor for anti-CCP antibodies only in RA patients that carry HLA-DRB1 shared epitope alleles. Ann Rheum Dis 2005; 52: 3058—3062.

28. Weyand C.M., Schmidt D, Wagner U. et al. The influence of sex on the phenotype of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998; 41: 817—822.

29. Gochuico B.R., Avila N.A., Chow C.K. et al. Progressive preclinical interstitial lung disease in rheumatoid arthritis. Arch Intern Med 2008; 168: 159—166.

30. Ascherman D.P. Interstitial lung disease in rheumatoid arthritis. Curr Rheumatol Rep 2010; 12: 363—369.

31. Rajasekaran A.B., Shovlin D., Lord P., Kelly C.A. Interstitial lung disease in patients. with rheumatoid arthritis; a comparison with cryptogenic fibrosing alveolitis. Rheumatology 2001; 40: 1022— 1025.

32. Gutters J.C., duBoisR.M. Genetics offibrosing lung diseases. Eur Respir J 2005; 25 (5): 915—927.

33. Sugiyama Y, Ohmo S., Kano S. Diffuse panbronchiolitis and rheumatoid arthritis: a possible correlation with HLA-B54. Intern Med 1994; 33: 612—614.

34. Charles P.J., Sweatman M.C., Marckwick J.R. et al. HLA-B40 a marker for susceptibility to lung disease in rheumatoid arthritis. Dis Markers 1991; 9 (2): 97—101.

35. Clarkson R., Bate A.S., Grennan D.M. et al. DQw7 and C4B null allele in rheumatoid arthritis and Feltys syndrome. Ann Rheum Dis 1990; 49: 976—979.

36. Michalski J.P., McCombs C.C., Scopelatis E. et al. Alpha 1 antitrypsin phenotypes in pulmonary disease associated with rheumatoid arthritis and systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1986; 29: 586—591.

37. Kim E.J., Collard H.R., King T.E. Jr. Rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease: the relevance ofhistopathologic and radiographic pattern. Chest 2009; 136: 1397—1405.

38. Flaherty K.R., Colby R.V., Travis W.D. et al. Fibroblastic foci in usual interstitial pneumonia: idiopathic versus collagen vascular disease. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 1410—1415.

39. Yoo J.-W., Song J.W., Jang S.J. et al. Comparison between cryptogenic organising pneumonia and connective tissue disease related organising pneumonia. Rheumatology 2011; 50: 932—938.

40. Goh N.S., Desai S.R., Veeraraghavan S. et al. Interstitial lung disease in systemic sclerosis: a simple staging system. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 1248—1254.

41. Hassan W.U., Keaney N.P., Holland C.D., Kelly C.A. High resolution computed tomography of the lung in lifelong nonsmoking patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1995; 54: 308—310.

42. Haykawa H, Sato A., Imokawa S. et al. Bronchiolar disease in rheumatoid arthritis. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1531—1536.

43. Vergnenegre A., Pugnere N., Antonimi N.T. et al. Airways obstruction and rheumatoid arthritis. Eur Respir J 1997; 10: 1072—1078.

44. Raghu G., Depaso W., Cain K. et al. Azathioprine combined with prednisone in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: a prospective double blind randomised placebo controlled clinical trial. Am Rev Respir Dis 1991; 144: 291—296.

45. Collard H.R., Ryu J.H., Douglas W.W. et al. Combined corticosteroids and cyclophosphamide therapy does not alter survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2004; 125: 2169— 2174.

46. Tashkin D.P., Elashoff R., Clements P.J. et al. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease. N Engl J Med 2006; 354: 2655—2666.

47. Vassallo R., Thomas C.F. Advances in treatment of rheumatic interstitial lung disease. Curr Opin Rheumatol 2004; 16: 186— 191.

48. Demedts M., Behr J., Buhl R. et al. High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2005; 353 (21): 2229—2242.

49. HubbardR., Barker B., Fogarty A., Smith C. Warfarin and survival in people with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). Eur Respir J 2007; 30: 574.

50. Kubo H., Nakayama K., Yanai M. et al. Anticoagulant therapy for idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2005; 128: 1475—1482.

51. Zamora A.C., Wolters P.J., CollardH.R. et al. Use ofmycophenolate mofetil to treat scleroderma-associated interstitial lung disease. Respir Med 2008; 102 (1): 150—155.

52. Swigris J., Olson A., Fischer A. et al. Mycophenolate mofetil is safe, well tolerated, and preserves lung function in patients with connective tissue disease-related interstitial lung disease. Chest 2006; 130: 30—33.

53. Gerbino A.J., Goss C.H., Molitor J.A. Effect of mycophenolate mofetil on pulmonary function in scleroderma-associated interstitial lung disease. Chest 2008; 133: 455—460.

54. Liossis S.N.C., Bounas A., Andonopoulos A.P. Mycophenolate mofetil as firstline treatment improves clinically evident early scleroderma lung disease. Rheumatology (Oxford) 2006; 45: 1005—1008.

55. Simeon-Aznar C.P., Fonollosa-Pla V., Tolosa-Vilella C. et al. Effect of mycophenolate sodium in scleroderma-related interstitial lung disease. Clin Rheumatol 2011; 30: 1393—1398.

56. Saketkoo L.A., Espinoza L.R. Rheumatoid arthritis interstitial lung disease: mycophenolate mofetil as an antifibrotic and disease-modifying antirheumatic drug. Arch Intern Med 2008; 168 (15): 1718—1719.

57. Lim S.W., Gillis D., Smith W. et al. Rituximab use in systemic lupus erythematosus pneumonitis and a review of current reports. Intern Med J 2006; 36: 260—262.

58. Leandro M.J., Edwards J.C., Cambridge G. et al. An open study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46: 2673—2677.

59. Ng K.P., Leandro M.J., Edwards J.C. et al. Repeated B cell depletion in treatment of refractory systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2006; 65: 942—945.

60. Sem M., Molberg O., LundM., Gran J. Rituximab treatment of the anti-synthetase syndrome — a retrospective case series. Rheumatology 2009; 48: 968—971.

61. Efthimiou P., Kukar M., Hersh A. Rituximab and lupus interstitial lung disease: friend or foe? Int J Rheumat Dis 2011; 14: e3—e4.

62. Lafyatis R., Kissin E., YorkM. et al. B cell depletion with rituximab in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2009; 60: 578—583.

63. Kishi J., Nanki T., Watanabe K. et al. A case of rituximab-induced interstitial pneumonitis observed in systemic lupus erythematosus. Rheumatology 2009; 48: 447—448.

64. McGonagle D., Tan A., Madden J. et al. Successful treatment of resistant scleroderma-associated interstitial lung disease with rituximab. Rheumatology 2008; 47: 552—553.

65. Lambotte O., Kotb R., Maigne G. et al. Efficacy of rituximab in refractory polymyositis. J Rheumatol 2005; 32: 1369—1370.

66. Atkins S.A., Turesson C., Myers J.L. et al. Morphologic and quantitative assessment of CD-20 B cell infiltrates in rheumatoid arthritis associated non specific interstitial pneumonia and usual interstitial pneumonia. Arthritis Rheum 2006; 54: 635—641.

67. Matteson E.L., Dellaripa P.F., Ryu J.H. et al. Open-label, pilot study of the safety and clinical effects of Rituximab in patients with rheumatoid arthritis-associated interstitial pneumonia. Am Coll Rheumatol 2011; 63: 2212.

68. Dass S., Vital E.M., Bingham S., Emery P. Rituximab in RA: 5 years of real life clinical experience. Rheumatology 2008; 47 (Suppl. 2): ii48.161.

69. Dale J., Stirling A., Johnston L., Gordon M.-M. Rituximab in rheumatoid arthritis: Defining its role in daily clinical practice. Rheumatology 2008; 47 (Suppl. 2): 33—110.

70. Popa C., Leandro M., Cambridge G., Edwards J.C. Repeated B lymphocyte depletion with rituximab in rheumatoid arthritis over 7 years. Rheumatology 2007; 46: 626—630.

71. Leon R, Gonsalvo A., Salas R., Hidalgo N. Rituximab-induced acute pulmonary fibrosis. Mayo Clin Proc 2004; 79: 945—956.

72. Wagner S.A., Mehta D.C., Laber D.A. Rituximab-induced interstitial lung disease. Am J Hematol 2007; 82: 916—919.

73. Liote H, Liote F, Seroussi B. et al. Rituximab-induced lung disease: a systematic literature review. Eur Respir J 2009; 35: 681—687.

74. Howes M, Tose J., White C. Rituximab in RA: 5 years of real life clinical experience. Can baseline pulmonary function tests predict pulmonary toxicity in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis. Intern Med 1999; 7: 51—54.

75. Chikura B., Sathi N, Lane S, Dawson J. Variation of immunological response in methotrexate-induced pneumonitis. Rheumatology 2008; 47: 1647—1650.

76. SathiN, ChikuraB., Kaushik V.V. Rituximab in RA: 5 years ofreal life clinical experience. How common is methotrexate pneumonitis? A large prospective study investigates. Clin Rheumatol 2012; 31: 79—83.

77. Saravanan V., Kelly C.A. Drug related pulmonary problems in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology 2006; 45 (7): 787—790.

78. Kamata Y, Nara H., Kamimura T. et al. Rheumatoid arthritis complicated with acute interstitial pneumonia induced by

leflunomide as an adverse reaction. Intern Med 2004; 43: 1201— 1204.

79. Hagiwara K., Sato T., Takagi-Kobayashi S. et al. Acute exacerbation of pre-existing interstitial lung disease after administration of etanercept for rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2007; 34 (5): 1151—1154.

80. Ostor A.J.K., Crisp A.J., Somerville M.F., Scott D.G.I. Fatal exacerbation of rheumatoid arthritis associated fibrosing alveolitis in patients given infliximab. BMJ 2004; 27: 1266—1267.

81. Collins K., Todd A., Rynne M. et al. Re-adalimumab-associated pulmonary fibrosis. Rheumatology 2007; 46 (8): 1379—1380.

82. Dixon W., Hyrich K.L., Watson K.D., Lunt M. Influence of anti-TNF therapy on mortality in patients with rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease: results from the BSR Biologics Register. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1086—1091.

83. Kelly C., Saravanan V. Treatment strategies for a rheumatoid arthritis patient with interstitial lung disease. Expert Opin Pharmacother 2008; 9: 3221—3230.

84. Gono T., Kawaguchi Y., Hara M. et al. Increased ferritin predicts development and severity of acute interstitial lung disease as a complication of dermatomyositis. Rheumatology 2010; 49: 1354—1360.

85. Malik S., Toberty E., Thalayasingam N. et al. Natural history of rheumatoid arthritis related interstitial lung disease. Rheumatology 2012; 51 (3): 79.

Поступила 25.10.2012