РАННИЕ РЕПРОДУКТИВНЫЕ ПОТЕРИ И COVID-19: РЕАЛИИ И ПЕРСПЕКТИВЫ

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Ранние репродуктивные потери и COVID-19: реалии и перспективы

Хамошина М.Б., Исмаилова А., Рамазанова Ф.У., Кыртиков С.И., Хаддад Х.

Медицинский институт, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов», 117198, г. Москва, Российская Федерация

Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) повлекла за собой внезапные и весьма значительные изменения условий, образа жизни и состояния здоровья абсолютного большинства населения. Сформировались глобальные предпосылки к существенному снижению репродуктивного потенциала и качества жизни женщин фертильного возраста, прежде всего за счет роста гинекологических заболеваний, в патогенезе которых играют роль хронический стресс, лекарственная нагрузка на организм и расстройства коагуляции, а также вследствие повышения частоты беременности, не приводящей к деторождению, как непланируемой, так и желанной. В обзоре представлены данные отечественных и зарубежных исследований последних лет по проблеме ранних репродуктивных потерь, которые свидетельствуют, что инфекция SARS-CoV-2 и ее последствия могут служить патогенетическим конфаундером, способствующим увеличению популяционного риска выкидыша и неразвивающейся беременности.

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Хамошина М.Б., Исмаилова А., Рамазанова Ф.У., Кыртиков С.И., Хаддад Х. Ранние репродуктивные потери и COVID-19: реалии и перспективы // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 3. Приложение. С. 43-47. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-3supp1-43-47 Статья поступила в редакцию 01.11.2021. Принята в печать 25.12.2021.

Ключевые слова:

коронавирусная инфекция; выкидыш; аборт; неразвивающаяся беременность; репродуктивное здоровье женщин

Early reproductive loss and COVID-19: realities and prospects

Khamoshina M.B., Ismailova A., Ramazanova F. U., Kyrtikov S.I., Haddad Kh.

Medical Institute, Peoples' Friendship University of Russia (RUDN University), 117198, Moscow, Russian Federation

The pandemic of COVID-19 has entailed sudden and very significant changes in the conditions, lifestyle and health status of the vast majority of the population. Global prerequisites have been formed for a significant decrease in the reproductive potential and quality of life of women of fertile age, primarily due to the growth of gynecological diseases, in the pathogenesis of which play a role chronic stress, drug load on the body and coagulation disorders, as well as due to an increase in the frequency of pregnancy both unplanned and desired that does not lead to childbirth. The data of domestic and foreign studies of recent years on early reproductive losses, which indicate that the SARS-CoV-2 infection and its consequences can serve as a pathogenetic con-founder, contributing to an increase in the risk of miscarriage and non-developing pregnancy.

Funding. The authors received no financial support. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

For citation: Khamoshina M.B., Ismailova A., Ramazanova F.U., Kyrtikov S.I., Haddad Kh. Early reproductive loss and COVID-19: realities and prospects. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2021; 9 (3). Supplement: 43-7. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-3suppl-43-47 (in Russian) Received 01.11.2021. Accepted 25.12.2021.

Keywords:

COVID-19, SARS-CoV-2; miscarriage; abortion; pregnancy loss; non-developing pregnancy; women's reproductive health

В настоящее время актуальность проблемы охраны репродуктивного здоровья женщин фертильного возраста в РФ приобрела чрезвычайный характер. Наряду с существующими в последнее десятилетие негативными медико-демографическими тенденциями, стабильно низким уровнем репродуктивного потенциала россиянок [1], новой серьезной и экспоненциально растущей проблемой отечественного здравоохранения, как и всего мира в целом, стала коронавирусная инфекция [2, 3]. Заболевание, будучи крайне контагиозным, стремительно распространилось по всему миру, и с 11 марта 2020 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила пандемию. В настоящее время, по данным ВОЗ (2021), общее число подтвержденных случаев заболевания во всем мире составляет порядка 256 млн, а число смертей перевалило за 5 млн [4].

Пандемия поставила перед системами здравоохранения неотложные задачи, связанные с качественной диагностикой и оказанием медицинской помощи, которые так или иначе были решены, и алгоритмы их решения продолжают совершенствоваться [2]. Во многих странах, и прежде всего в Российской Федерации, были изобретены несколько вакцин против COVID-19 для предотвращения распространения инфекции [4].

Особую «проблему внутри проблемы» в настоящее время формируют задачи охраны здоровья беременных, рожениц, родильниц и кормящих матерей, которые далеки от окончательного решения [3, 5-7]. Это касается как обеспечения оказания лечебно-профилактической помощи больным COVID-19 беременным, роженицам, родильницам и кормящим матерям, так и ведения женщин в постковидном периоде, границы которого медицинским сообществом до сих пор четко не обозначены [4].

Отдельный аспект решения этих задач - вакцинация [7, 8]. Регистр Центра по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) содержит данные более 117 тыс. вакцинированных беременных (данные от 22 ноября 2021 г.) [9]. Накапливаются доказательства безопасности и эффективности вакцинации от COVID-19 во время беременности и в России [7]. В настоящее время нет данных, свидетельствующих о негативном влиянии фактора вакцинации на течение беременности и перинатальные исходы [9]. Однако из-за того, что в социуме бытуют различные мифы о безопасности вакцин, а также вследствие ограниченного доступа к ним в ряде стран, внедрение вакцин в программы перинатального ухода на практике весьма затруднено. Острой гранью проблемы являются значительные региональные различия в показателях вакцинации. Поскольку групповой иммунитет может оказаться временным, может потребоваться ревакцинация, в том числе в период гестации [10]. Ее необходимость и эффективность находятся в стадии изучения [2].

С момента начала пандемии продолжаются активный процесс познания патогенетических, клинических и эпидемиологических особенностей новой коронавирусной инфекции, разработка новых средств ее профилактики и лечения, а также исследуются отдаленные медико-социальные последствия COVID-19 для здоровья в целом. В 2021 г. Минздравом России утверждена уже 13-я версия Временных методических рекомендаций по ведению пациентов с коронави-

русной инфекцией [2]. Следует признать, что на фоне резких изменений условий и образа жизни абсолютного большинства населения в популяции сформировались глобальные предпосылки к существенному снижению репродуктивного потенциала и качества жизни женщин детородного возраста, в том числе за счет роста гинекологических заболеваний, в патогенезе которых играют роль хронический стресс, лекарственная нагрузка на организм и расстройства коагуляции, ассоциированные с перенесенным заболеванием COVID-19 [11].

Немаловажен вклад риска непланируемой беременности, не приводящей к деторождению [11]. Целый ряд исследований свидетельствует, что во время пандемии по разным причинам отмечается значительное снижение использования противозачаточных средств, что влечет за собой серьезные последствия, вплоть до увеличения риска материнской смертности и репродуктивных потерь [12].

Получены первые доказательства того, что SARS-CoV-2 может поражать несколько систем человеческого организма, включая репродуктивную систему, причем как у мужчин, так и у женщин [13, 14]. Основными входными воротами возбудителя является эпителий верхних дыхательных путей. Проникновение SARS-CoV-2 осуществляется в клетки-мишени, имеющие рецепторы ангиотензин-превращающего фермента II типа (АПФ2). При этом клеточная трансмембранная сериновая протеаза типа 2 (ТСП2) способствует связыванию вируса с АПФ2, активируя S-протеин, необходимый для проникновения SARS-CoV-2 в клетку [15]. После достижения альвеолоцитов при умеренных/тяжелых формах COVID-19 происходит интенсивная репликация вируса, запускающая местные и системные иммунные реакции [16]. Таким образом, клетки, имеющие рецепторы АПФ2 и ТСП2, наиболее подвержены заражению SARS-CoV. Эти рецепторы обнаружены в клетках органов дыхания, пищевода, почек, яичках, яичниках, груди, сердце и кишечнике, что повышает их подверженность инфекции [14, 17]. По данным ряда исследований, экспрессия АПФ2 и ТСП2 наблюдается также в эндометрии, эмбрионе и плаценте человека, включая син-цитиотрофобласт, ворсинчатые цитотрофобласты, дециду-альные клетки, гладкие мышцы сосудов первичных ворсинок и эндотелий артерий и вен пуповины [18, 19].

В настоящее время доказано, что заболеваемость у беременных COVID-19 выше, чем в общей популяции [5, 20]. При этом исследование Центра по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), которое включало 1 300 938 женщин в возрасте 15-44 лет с лабораторно подтвержденными результатами COVID-19, позволило выявить закономерно более тяжелое течение заболевания у беременных по сравнению с небеременными. Беременные чаще попадали в отделение интенсивной терапии, им чаще требовались инвазивная вентиляция легких и экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО), и в данной когорте была более высокая летальность [21]. Кроме того, о тяжелом течении инфекции беременных подтверждают исследования, проведенные в Швеции [22], и отечественные публикации [5]. В результате более высокой экспрессии АПФ2 беременные могут иметь более высокий риск осложнений инфекции SARS-CoV-2. Вирус при связывании с АПФ2 нарушает его регуляцию. Тем самым снижается уровень ангиотензина, который

потенцирует сужение сосудов, воспаление и гиперкоагулопа-тические эффекты, что способствует запуску механизмов, создающих предпосылки к репродуктивным неудачам и развитию других акушерских осложнений [23]. Вместе с тем имеются сведения о том, что экспрессия АПФ2 и ТСП2 отрицательно коррелирует со сроком гестации. Чем больше гестационный срок, тем меньше экспрессия вышеуказанных рецепторов, что, в свою очередь, предполагает возможность дифференциальной восприимчивости индивидуума к инфекции в зависимости от срока беременности [24].

Было высказано предположение, что репродуктивные потери могут быть обусловлены системным воспалением и вмешательством в молекулярную сигнализацию «троф-эктодерма - эндометрий», а не прямым действием SARS-CoV-2 в месте имплантации [25]. Иммунопатология COVID-19 - заболевания, сопровождающегося высокими уровнями IL-6, IL-8, TNF-a и других цитокинов, приводит к несбалансированным иммунным реакциям Th1/Th2. Следовательно, «цитокиновый шторм» при COVID-19 вызывает гиперкоагу-ляционное состояние, которое нарушает нормальное развитие бластоцисты/плода (токсическое микроокружение эндометрия, гипоперфузия, образование микротромба), а также формирует неблагоприятный иммунный ответ эндометрия на имплантацию эмбриона [25]. Некоторые исследования, касающиеся роли цитокинов в патогенезе неразвивающейся беременности, позволяют экстраполировать эту гипотезу и на легкие/бессимптомные формы COVID-19, и на постковидный период [26].

Также о том, что SARS-CoV-2 может быть новым патогенетически значимым фактором репродуктивных потерь, свидетельствуют результаты метаанализа, который включил выводы 20 гистологических исследований плаценты пациенток с подтвержденной коронавирусной инфекцией [27]. Для классификации авторы использовали критерии Амстердамского консенсуса. Были получены доказательства как о внутриутробной сосудистой мальперфузии (35,3%), так и о материнской сосудистой мальперфузии (46%), наряду с признаками воспаления в плацентах (виллит - 8,7% наблюдений, интервиллозит - 5,3%, хориоамнионит - 6%). Другие изменения плаценты, наблюдаемые в II и III триместрах беременности, включали отложение фибрина, инфаркт, тромбоз [27]. Эти данные совпадают с результатами аналогичных исследований [28]. Тем не менее, исходя из имеющихся сведений, можно сделать лишь ограниченные выводы о поражении вирусом SARS-CoV-2 плаценты, так как в большинстве случаев отсутствуют контрольные группы, и основная доля исследований выполнена в III триместре [27].

На протяжении десятилетий ученые и клиницисты активно обсуждают связь между вирусной инфекцией и выкидышем, прежде всего в ранние сроки [29-31]. Влияние инфекции SARS-CoV-2 на первую половину беременности и потерю беременности до сих пор неизвестна, однако уже неоднократно сообщалось о повышенном риске неудачной имплантации эмбрионов и выкидыша в периконцептивный период у женщин с COVID-19 [32]. В начале пандемии высокий риск выкидышей беременных с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2, казалось, был прогнозируемым [32], тем не менее первичные исследования не выявили значимо

более высокую частоту выкидыша и преждевременных родов в этой когорте [33].

В настоящее время все еще разобщены сведения о частоте выкидышей в I триместре беременности. Ряд исследований не подтверждает их прямую связь с коронавирусной инфекцией [34-39]. Однако необходимо отметить, что, по имеющимся исследованиям, невозможно адекватно оценить взаимосвязь между клиническими особенностями проявления COVID-19 и риском выкидыша, так как большинство исследований представляют собой небольшие когорты или серии исследований без контрольной группы. Кроме того, многие имеют ограниченные описания. В основном исследования приводились в III семестре беременности, и лишь в нескольких исследованиях авторы оценивали последствия COVID-19 в периконцептивный период. Контраверсией к ним является недавно проведенный метаанализ, который включал 11 статей, где было выявлено повышение риска прерывания беременности у женщин с положительным результатом теста на SARS-CoV-2 [40]. Этот факт подтверждается исследованием, проведенным в Турции, где частота выкидышей у женщин с положительным результатом теста на SARS-CoV-2 оказалась выше на 25% [6]. Интересным является наблюдение, что наличие симптомов во время острой фазы COVID-19, по-видимому, коррелирует с повышением риска выкидыша у беременных, инфицированных SARS-CoV-2 [41]. Это созвучно и современной концепции о факторах риска ранних репродуктивных потерь, среди которых фигурирует лихорадка более 38 °С [31].

Анализируя имеющиеся в доступной литературе сведения, можно предположить, что SARS-CoV-2 с большей вероятностью выступает не прямым этиологическим фактором, а патогенетическим конфаундером, влияющим на исход беременности в ранние сроки у конкретного индивидуума. Это дополняет и существующую концепцию о роли в неблагоприятных гестационных исходах в I триместре дефицита витамина D [11], который в настоящее время признан фактором, значимо ухудшающим риск тяжелого течения COVID-19 и необходимости госпитализации взрослых пациентов [42].

Подводя итог, можно заключить, что спустя 2 с лишним года существования пандемии нарастает актуальность углубленного изучения последствий коронавирусной инфекции, в том числе ее влияния на здоровье беременных и репродуктивное здоровье женщин фертильного возраста в целом. В настоящее время перед здравоохранением стоит глобальная цель - не только организовать эффективную помощь пациентам с COVID-19, но и выявить потенциальные проблемы, с которыми женщины детородного возраста могут столкнуться после перенесенной COVID-19, с учетом как уровня их репродуктивного здоровья и качества жизни, так и необходимости разработки системы эффективных мер по их оздоровлению. Особое внимание в этой связи приковывает именно I триместр гестации. Необходимы более обширные исследования, направленные на подтверждение наличия причинно-следственной связи между последующим выкидышем и перенесенной ранее инфекцией SARS-CoV-2, на изучение механизмов реализации влияния этого фактора и разработку программ целенаправленной реабилитации пациенток (а возможно, и пар), имеющих репродуктивные планы.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация:

Хамошина Марина Борисовна (Marina B. Khamoshina) - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии E-mail: khamoshina@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-1940-4534

Исмаилова Аннагул (Annagul Ismailova) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии

E-mail: Eneshka_enesh@mail.ru

https://orcid.org/0000-0001-6149-7127

Рамазанова Фатима Умаровна (Fatima U. Ramazanova) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии

E-mail: fatimasiren@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-4574-3874

Кыртиков Сергей Игоревич (Sergey I. Kyrtikov) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии E-mail: kyrtikov@gmail.com

Хаддад Халид (Khaled Haddad) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии

E-mail: haddad.khaled@yandex.ru

https://orcid.org/0000-0001-9172-7560

ЛИТЕРАТУРА

1. Радзинский В.Е., Хамошина М.Б. Нерешенные проблемы современной гинекологии: Quo vadis? // Доктор.Ру. 2016. № 7 (124). С. 4-9.

2. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Временные Методические рекомендации Минздрава РФ. Версия 13 (14.10.2021). 2021. C. 6.

3. Юнусова Д.З. Материнские потери в период пандемии COVID-19 в Таджикистане // Оттовские чтения : тезисы III Общеросс. научно-практич. конференции для акушеров-гинекологов (12-13 ноября 2021 года, г. Санкт-Петербург). Москва : Изд-во журнала StatusPraesens, 2021. С. 36.

4. World Health Organization (WHO) Weekly Operational Update on COVID-19 // Emergency Situational Updates. 2021. Vol. 77. P. 1-10.

5. Belokrinitskaya T.E. et al. Clinical course, maternal and neonatal outcomes of COVID-19 infection in pregnancy: an epidemiological study in Siberia and the Far East // Gynecology. 2021. Vol. 23, N 1. P. 43-47.

6. Sacinti K.G. et al. Increased incidence of first-trimester miscarriage during the COVID-19 pandemic // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2021. Vol. 57, N 6. P. 1013-1014.

7. Методические рекомендации МЗ РФ «Организация оказания медицинской помощи беременным, роженицам, родильницам и новорожденным при новой корановирусной инфекции COVID-19» 2021. Версия 4. C. 6.

8. RANZCOG. COVID-19 Vaccination in Pregnant and Breastfeeding Women. Updated Wednesday 10 March 2021. URL: https://ranzcog.edu.au/statementsguide-lines/covid-19-statement/covid-19-vaccination-information

9. URL: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/effectiveness.html

10. States U. When will the COVID-19 pandemic end ? March 2021 Update.

11. Хамошина М.Б., Демина О.А., Исмаилова А., Артеменко Ю.С., Рамазанова Ф.У. Тезисы III Общероссийской научно-практической конференции для акушеров-гинекологов «Оттовские чтения» (12-13 ноября 2021 года, г. Санкт-Петербург). Москва : Изд-во журнала StatusPraesens, 2021. 32 c.

12. Diamond-Smith N. et al. COVID-19's impact on contraception experiences: exacerbation of structural inequities in women's health // Contraception. 2021. Vol. 104, N 6. P. 600-605.

13. Carneiro Gomes P.R. et al. Alterations of the male and female reproductive systems induced by COVID-19 // Wien. Klin. Wochenschr. 2021. Vol. 133, N 17-18. P. 966-972.

14. Sharma I. et al. SARS-CoV-2 and the reproductive system: known and the unknown..!! // Middle East Fertil. Soc. J. 2021. Vol. 26, N 1. P. 1.

15. Hoffmann M. et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor // Cell. 2020. Vol. 181, N 2. P. 271-280.e8.

16. Wang M.Y. et al. SARS-CoV-2: structure, biology, and structure-based therapeutics development // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020. Vol. 10. Article ID 587269.

17. Dong M. et al. ACE2, TMPRSS2 distribution and extrapulmonary organ injury in patients with COVID-19 // Biomed. Pharmacother. 2020. Vol. 131. Article ID 110678.

18. Cui D. et al. Single-cell RNA expression profiling of SARS-CoV-2-related ACE2 and TMPRSS2 in human trophectoderm and placenta // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2021. Vol. 57, N 2. P. 248-256.

19. Weatherbee B.A.T., Glover D.M., Zernicka-Goetz M. Expression of SARS-CoV-2 receptor ACE2 and the protease TMPRSS2 suggests susceptibility of the human embryo in the first trimester // Open Biol. 2020. Vol. 10, N 8. Article ID 200162.

20. Liu H. et al. Since January 2020 Elsevier has created a COVID-19 resource centre with free information in English and Mandarin on the novel coronavirus COVID-19. The COVID-19 resource centre is hosted on Elsevier Connect, the company's public news and information website. 2020. January.

21. Zambrano L.D. et al. Update: characteristics of symptomatic women of reproductive age with laboratory-confirmed SARS-CoV-2 infection by pregnancy status -United States, January 22-October 3, 2020 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2020. Vol. 69, N 44. P. 1641-1647.

22. Collin J. et al. Public Health Agency of Sweden's Brief Report. Pregnant and postpartum women with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection in intensive care in Sweden // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2020. Vol. 99, N 7. P. 819-822.

23. Narang K. et al. SARS-CoV-2 Infection and COVID-19 during pregnancy: a multidisciplinary review // Mayo Clin. Proc. 2020. Vol. 95, N 8. P. 1750-1765.

24. Bloise E. et al. Expression of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 cell entry genes, angiotensin-converting enzyme 2 and transmembrane protease serine 2, in the placenta across gestation and at the maternal-fetal interface in pregnancies complicated by preterm // Am. J. Obstet. Gynecol. 2021. Vol. 224, N 3. P. 298.e1-e8.

25. Sills E.S., Wood S.H. An experimental model for peri-conceptual COVID-19 pregnancy loss and proposed interventions to optimize outcomes // Int. J. Mol. Cell. Med. 2020. Vol. 9, N 3. P. 180-187.

26. Тишкова О.Г., Дикарева Л.В. Роль ростового фактора дифференцировки (CDF-15) в генезе невынашивания беременности // Оттовские чтения : тезисы III Общеросс. научно-практич. конференции для акушеров-гинекологов (12-13 ноября 2021 года, г. Санкт-Петербург). Москва : Изд-во журнала StatusPraesens, 2021. С. 30-31.

27. Sharps M.C. et al. A structured review of placental morphology and his-topathological lesions associated with SARS-CoV-2 infection // Placenta. 2020. Vol. 101. P. 13-29.

28. Baergen R.N., Heller D.S. Placental pathology in COVID-19 positive mothers: preliminary findings // Pediatr. Dev. Pathol. 2020. Vol. 23, N 3. P. 177-180.

29. Маркелова Е.В., Тулупова М.С., Хамошина М.Б., Чепурнова Н.С., Невеж-кина Т.А. Роль мужского фактора в невынашивании беременности // Проблемы репродукции. 2020. Т. 26, № 4. С. 85-90.

30. Агнаева А.О. Оценка роли NK-клеток в патогенезе многократных репродуктивных потерь раннего срока : автореф. дис. ... канд. мед. наук. Санкт-Петербург,

2019. 24 с.

31. Выкидыш (самопроизвольный аборт). Клинические рекомендации МЗ РФ. 2021. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/670_1

32. Favre G. et al. 2019-nCoV epidemic: what about pregnancies? // Lancet.

2020. Vol. 395, N 10 224. P. e40.

33. Yan J. et al. Coronavirus disease 2019 in pregnant women: a report based on 116 cases // Am. J. Obstet. Gynecol. 2020. Vol. 223, N 1. P. 111.e1-e14.

34. Chen L. et al. Clinical characteristics of pregnant women with COVID-19 in Wuhan, China // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 382, N 25. P. e100.

35. Curi B. et al. Coronavirus infection in a high-risk obstetrical population of the South Bronx, New York // Am. J. Obstet. Gynecol. MFM. 2020. Vol. 2, N 4. Article ID 100203.

36. D'Antonio F. et al. Maternal and perinatal outcomes in high compared to low risk pregnancies complicated by severe acute respiratory syndrome coronavirus

2 infection (phase 2): the World Association of Perinatal Medicine working group on Coronavirus disease 2019 // Am. J. Obstet. Gynecol. MFM. 2021. Vol. 3, N 4. Article ID 100329.

37. Jing Y. et al. Potential influence of COVID-19/ACE2 on the female reproductive system // Mol. Hum. Reprod. 2020. Vol. 26, N 6. P. 367-373.

38. Knight M. et al. Characteristics and outcomes of pregnant women admitted to hospital with confirmed SARS-CoV-2 infection in UK: national population based cohort study // BMJ. 2020. Vol. 369. P. m2107.

39. Shmakov R.G. et al. Clinical course of novel COVID-19 infection in pregnant women // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2020. Nov 29. P. 1-7.

40. Kazemi S.N. et al. COVID-19 and cause of pregnancy loss during the pandemic: A systematic review // PLoS One. 2021. Vol. 16, N 8. Article ID e02 55994.

41. Cavalcante M.B. et al. COVID-19 and miscarriage: from immunopathological mechanisms to actual clinical evidence // J. Reprod. Immunol. 2021. Vol. 148. Article ID 103382.

42. Pereira M., Dantas Damascena A., Galvao Azevedo L.M., de Almeida Oli-veira T., da Mota Santana J. Vitamin D deficiency aggravates COVID-19: systematic review and meta-analysis // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2020. Nov 4. P. 1-9. DOI: https:// doi.org/10.1080/10408398.2020.1841090

REFERENCES

1. Radzinsky V.E., Khamoshina M.B. Unsolved problems of modern gynecology: Quo vadis? Doctor.Ru. 2016; 7

2. Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection

3. Yunusova D.Z. Maternal losses during the COVID-19 pandemic in Tajikistan. In: Ott Readings: Abstracts III All-Russian Scientific and Practical Conferences for Obstetricians and Gynecologists

4. World Health Organization (WHO) Weekly Operational Update on COVID-19 // Emergency Situational Updates. 2021. Vol. 77. P. 1-10.

5. Belokrinitskaya T.E., et al. Clinical course, maternal and neonatal outcomes of COVID-19 infection in pregnancy: an epidemiological study in Siberia and the Far East. Gynecology. 2021; 23 (1): 43-7.

6. Sacinti K.G., et al. Increased incidence of first-trimester miscarriage during the COVID-19 pandemic. Ultrasound Obstet Gynecol. 2021; 57 (6): 1013-4.

7. Methodological recommendations of the Ministry of Health of the Russian Federation «Organization of medical care for pregnant women, women in labor, maternity women and newborns with a new coranovirus infection COVID-19». 2021. Version 4: 6.

8. RANZCOG. COVID-19 Vaccination in Pregnant and Breastfeeding Women. Updated Wednesday 10 March 2021. URL: https://ranzcog.edu.au/statementsguide-lines/covid-19-statement/covid-19-vaccination-information

9. URL: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/effectiveness.html

10. States U. When will the COVID-19 pandemic end ? March 2021 Update.

11. Khamoshina M.B., Demina O.A., Ismailova A., Artemenko Y.S., Ramaza-nova F.U. Abstracts of the III All-Russian Scientific and Practical Conference for obstetrician-gynecologists "Otto Readings"

12. Diamond-Smith N., et al. COVID-19's impact on contraception experiences: exacerbation of structural inequities in women's health. Contraception. 2021; 104 (6): 600-5.

13. Carneiro Gomes P.R., et al. Alterations of the male and female reproductive systems induced by COVID-19. Wien Klin Wochenschr. 2021; 133 (17-18): 966-72.

14. Sharma I., et al. SARS-CoV-2 and the reproductive system: known and the unknown..!! Middle East Fertil Soc J. 2021; 26 (1): 1.

15. Hoffmann M., et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. 2020; 181 (2): 271-80.e8.

16. Wang M.Y., et al. SARS-CoV-2: structure, biology, and structure-based therapeutics development. Front Cell Infect Microbiol. 2020; 10: 587269.

17. Dong M., et al. ACE2, TMPRSS2 distribution and extrapulmonary organ injury in patients with COVID-19. Biomed Pharmacother. 2020; 131: 110678.

18. Cui D., et al. Single-cell RNA expression profiling of SARS-CoV-2-related ACE2 and TMPRSS2 in human trophectoderm and placenta. Ultrasound Obstet Gynecol. 2021; 57 (2): 248-56.

19. Weatherbee B.A.T., Glover D.M., Zernicka-Goetz M. Expression of SARS-CoV-2 receptor ACE2 and the protease TMPRSS2 suggests susceptibility of the human embryo in the first trimester. Open Biol. 2020; 10 (8): 200162.

20. Liu H., et al. Since January 2020 Elsevier has created a COVID-19 resource centre with free information in English and Mandarin on the novel coronavirus COVID-19. The COVID-19 resource centre is hosted on Elsevier Connect, the company's public news and information website. 2020. January.

21. Zambrano L.D., et al. Update: characteristics of symptomatic women of reproductive age with laboratory-confirmed SARS-CoV-2 infection by pregnancy status -United States, January 22-October 3, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020; 69 (44): 1641-7.

22. Collin J., et al. Public Health Agency of Sweden's Brief Report. Pregnant and postpartum women with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection in intensive care in Sweden. Acta Obstet Gynecol Scand. 2020; 99 (7): 819-22.

23. Narang K., et al. SARS-CoV-2 Infection and COVID-19 during pregnancy: a multidisciplinary review. Mayo Clin Proc. 2020; 95 (8): 1750-65.

24. Bloise E., et al. Expression of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 cell entry genes, angiotensin-converting enzyme 2 and transmembrane protease serine 2, in the placenta across gestation and at the maternal-fetal interface in pregnancies complicated by preterm. Am J Obstet Gynecol. 2021; 224 (3): 298.e1-8.

25. Sills E.S., Wood S.H. An experimental model for peri-conceptual COVID-19 pregnancy loss and proposed interventions to optimize outcomes. Int J Mol Cell Med. 2020; 9 (3): 180-7.

26. Tishkova O.G., Dikareva L.V. The role of the growth factor of differentiation

27. Sharps M.C., et al. A structured review of placental morphology and histopath-ological lesions associated with SARS-CoV-2 infection. Placenta. 2020; 101: 13-29.

28. Baergen R.N., Heller D.S. Placental pathology in COVID-19 positive mothers: preliminary findings. Pediatr Dev Pathol. 2020; 23 (3): 177-80.

29. Markelova E.V., Tulupova M.S., Khamoshina M.B., Chepurnova N.S., Nevezhkina T.A. The role of the male factor in miscarriage. Problemy reproduktsii [Problems of Reproduction]. 2020; 26

30. Agnaeva A.O. Assessment of the role of NK cells in the pathogenesis of multiple early reproductive losses: Diss. Saint Petersburg, 2019: 24 p.

31. Miscarriage

32. Favre G., et al. 2019-nCoV epidemic: what about pregnancies? Lancet. 2020; 395 (10 224): e40.

33. Yan J., et al. Coronavirus disease 2019 in pregnant women: a report based on 116 cases. Am J Obstet Gynecol. 2020; 223 (1): 111.e1-14.

34. Chen L., et al. Clinical characteristics of pregnant women with COVID-19 in Wuhan, China. N Engl J Med. 2020; 382 (25): e100.

35. Curi B., et al. Coronavirus infection in a high-risk obstetrical population of the South Bronx, New York. Am J Obstet Gynecol MFM. 2020; 2 (4): 100203.

36. D'Antonio F., et al. Maternal and perinatal outcomes in high compared to low risk pregnancies complicated by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection (phase 2): the World Association of Perinatal Medicine working group on coronavirus disease 2019. Am J Obstet Gynecol MFM. 2021; 3 (4): 100329.

37. Jing Y., et al. Potential influence of COVID-19/ACE2 on the female reproductive system. Mol Hum Reprod. 2020; 26 (6): 367-73.

38. Knight M., et al. Characteristics and outcomes of pregnant women admitted to hospital with confirmed SARS-CoV-2 infection in UK: national population based cohort study. BMJ. 2020; 369: m2107.

39. Shmakov R.G., et al. Clinical course of novel COVID-19 infection in pregnant women. J Matern Fetal Neonatal Med. 2020; Nov 29: 1-7.

40. Kazemi S.N., et al. COVID-19 and cause of pregnancy loss during the pandemic: A systematic review. PLoS One. 2021; 16 (8): e0255994.

41. Cavalcante M.B., et al. COVID-19 and miscarriage: from immunopathological mechanisms to actual clinical evidence. J Reprod Immunol. 2021; 148: 103382.

42. Pereira M., Dantas Damascena A., Galvao Azevedo L.M., de Almeida Oli-veira T., da Mota Santana J. Vitamin D deficiency aggravates COVID-19: systematic review and meta-analysis. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020; Nov 4: 1-9. DOI: https://doi. org/10.1080/10408398.2020.1841090