КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ С АТИПИЧНЫМИ МУТАЦИЯМИ BRAF

1. Способ лечения или смягчения эффектов злокачественной опухоли у индивидуума, имеющей мутацию BRAF не V600E/K, причем способ включает введение индивидууму эффективного количества ингибитора ERK или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п.1, где ингибитор ERK выбран из группы, состоящей из BVD-523, SCH-722984 (Merck & Co.), SCH-772984 (Merck & Co.), SCH-900353 (MK-8353) (Merck & Co.), LY3214996 (Lilly), AEZS-140 (Aeterna Zentaris), AEZS-131 (Aeterna Zentaris), AEZS-136 (Aeterna Zentaris), LTT-462 (Novartis), RG-7842 (Genentech), CC-90003 (Celgene), KIN-4050 (Kinentia) и их комбинаций.
3. Способ по п.1, где ингибитор ERK представляет собой BVD-523.
4. Способ по п.1, где мутация BRAF не V600E/K представляет собой активирующую киназу мутацию, нарушающую функцию киназы мутацию или мутацию с неизвестным действием на киназу, и их комбинации.
5. Способ по п.4, где активирующая киназу мутация выбрана из группы, состоящей из R462I, I463S, G464E, G464R, G464V, G466A, G469A, N581S, E586K, F595L, L597Q, L597R, L597S, L597V, A598V, T599E, V600R, K601E, S602D, A728V и их комбинаций.
6. Способ по п.4, где нарушающая функцию киназы мутация выбрана из группы, состоящей из G466E, G466R, G466V, Y472C, K483M, D594A, D594E, D594G, D594H, D594N, D594V, G596R, T599A, S602A и их комбинаций.
7. Способ по п.4, где мутация с неизвестным действием на киназу выбрана из группы, состоящей из T440I, S467L, G469E, G469R, G469S, G469V, L584F, L588F, V600_K601delinsE, S605I, Q609L, E611Q, и их комбинаций.
8. Способ по п.1, где мутация BRAF не V600E/K выбрана из группы, состоящей из D594, G469, K601E, L597, дупликации T599, L485W, F247L, G466V, слияния BRAF, перестроения BRAF-AGAP3, варианта сплайсинга экзона 15 BRAF и их комбинаций.
9. Способ по п.1, где индивидуумом является млекопитающее.
10. Способ по п.9, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из человека, приматов, сельскохозяйственных животных и домашних животных.
11. Способ по п.9, где млекопитающее представляет собой человека.
12. Способ по п.1, где злокачественная опухоль представляет собой солидную злокачественную или гематологическую злокачественную опухоль.
13. Способ по п.1, злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из глиобластомы, меланомы, холангиокарциномы, мелкоклеточного рака легкого, рака ободочной и прямой кишки, рака предстательной железы, рака влагалища, ангиосаркомы, немелкоклеточного рака легкого, рака аппендикса, плоскоклеточного рака, карциномы протоков слюнной железы, аденокистозной карциномы, рака тонкого кишечника и рака желчного пузыря.
14. Способ по п.13, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака тонкого кишечника, немелкоклеточного рака легкого, рака желчного пузыря и плоскоклеточного рака.
15. Способ по п.1, дополнительно включающий введение индивидууму по меньшей мере одного дополнительного лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из ингибитора MEK, ингибитора RAF, ингибитора HDAC и их комбинаций.
16. Способ по п.15, где ингибитор MEK выбран из группы, состоящей из токсина сибирской язвы, антрохинолола (Golden Biotechnology), ARRY-142886 ((2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты) (Array BioPharma), ARRY-438162 (Array BioPharma) биниметиниба (MEK162, ARRY-1662), AS-1940477 (Astellas), AS-703988 (Merck KGaA), бентамапимода (Merck KGaA), BI-847325 (Boehringer Ingelheim), E-6201 (Eisai), GDC-0623 (Hoffmann-La Roche), GDC-0973 (кобиметиниб) (Hoffmann-La Roche), L783277 (Merck), части токсина сибирской язвы, являющейся летальным фактором, MEK162 (Array BioPharma), PD 098059 (2-(2'-амино-3'-метоксфенил)оксанафталин-4-он) (Pfizer), PD 184352 (CI-1040) (Pfizer), PD-0325901 (Pfizer), PD318088 (Pfizer), PD334581 (Pfizer), 6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)-4-(4-феноксифениламино)хинолин-3-карбонитрила, 4-[3-хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)фениламино]-6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хинолин-3-карбонитрила, пимасертиба (Santhera Pharmaceuticals), RDEA119 (Ardea Biosciences/Bayer), рефаметиниба (AstraZeneca), RG422 (Chugai Pharmaceutical Co.), R0092210 (Roche), R04987655 (Hoffmann-La Roche), R05126766 (Hoffmann-La Roche), селуметиниба (AZD6244) (AstraZeneca), SL327 (Sigma), TAK-733 (Takeda), траметиниба (Japan Tobacco), U0126 (1,4-диамино-2,3-дициано-1,4-бис(2-аминофенилтио)бутадиена) (Sigma), WX-554 (Wilex), полипептида YopJ (Mittal et al., 2010), их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
17. Способ по п.15, где ингибитор RAF выбран из группы, состоящей из AAL881 (Novartis), AB-024 (Ambit Biosciences), ARQ-736 (ArQule), ARQ-761 (ArQule), AZ628 (Axon Medchem BV), BAY 43-9006 сорафениба, BeiGene-283 (BeiGene), BUB-024 (MLN 2480) (Sunesis & Takeda), ингибитора b-raf (Sareum), ингибитора киназы BRAF (Selexagen Therapeutics), миРНК против BRAF 313 (tacaccagcaagctagatgca) и 523 (cctatcgttagagtcttcctg) (Liu et al., 2007), CHIR-265 (Novartis), CTT239065 (Institute of Cancer Research), дабрафениба (GSK2118436), DP-4978 (Deciphera Pharmaceuticals), HM-95573 (Hanmi), GDC-0879 (Genentech), GW-5074 (Sigma Aldrich), ISIS 5132 (Novartis), L779450 (Merck), LBT613 (Novartis), LXH254 (Novartis), LErafAON (NeoPharm, Inc.), LGX-818 (Novartis), пазопаниба (GlaxoSmithKline), PLX3202 (Plexxikon), PLX4720 (Plexxikon), PLX5568 (Plexxikon), PLX3603 (Daiichi Sankyo), PLX8394 (Daiichi Sankyo), RAF-265 (Novartis), RAF-365 (Novartis), REDX0535 (RedX Pharma Plc), регорафениба (Bayer Healthcare Pharmaceuticals, Inc.), RO 5126766 (Hoffmann-La Roche), SB-590885 (GlaxoSmithKline), SB699393 (GlaxoSmithKline), сорафениба (Onyx Pharmaceuticals), TAK 632 (Takeda), TL-241 (Teligene), вемурафениба (RG7204 или PLX4032) (Daiichi Sankyo), XL-281 (Exelixis), ZM-336372 (AstraZeneca), их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
18. Способ по п.15, где ингибитор HDAC выбран из группы, состоящей из Абексиностата (PCI-24781), Гивиностата, Энтиностата, Вориностата, CI-994, CUDC-101, Энтиностата, BML-210, M344, NVP-LAQ824, Панобиностата, Прациносата (SB939), Моцетиностата, Ресминостата, Ромидепсина, Белиностата, их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
19. Способ по п.1, дополнительно включающий введение индивидууму по меньшей мере одного дополнительного лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из антитела, фрагмента антитела, конъюгата антитела, цитотоксического средства, токсина, радионуклида, иммуномодулятора, фотоактивного лекарственного средства, радиосенсибилизирующего средства, гормона, антиангиогенного средства и их комбинаций.
20. Способ по п.19, где антитело, его фрагмент или их конъюгат выбраны из группы, состоящей из ритуксимаба (Ритуксан), Брентуксимаба Ведотина (Адцетриз), Адотрастузумаба эмтансина (Кадсила), Цетуксимаба (Эрбитукс), бевацизумаба (Авастин), Ибритумомаба (Зевалин), ведолизумаба (Энтивио), Ипилимумаба (Ервой), Ниволумаба (Опдиво), пембролизумаба (Кейтруда), Алемтузумаба атезолизумаба (Тецентрик), авелумаба (Бавенцио), дурвалумаба (Имфинзи), B-701, Офатумумаба, Обинутузумаба (Газива), Панитумумаба, плозализумаба, BI-754091, OREG-103, COM-701, BI-754111 и их комбинаций.
21. Способ по п.19, где цитотоксическое средство выбрано из группы, состоящей из циклофосфамида, мехлорэтамина, урамустина, мелфалана, хлорамбуцила, ифосфамида, кармустина, ломустина, стрептозоцина, бусульфана, темозоломида, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, недаплатина, сатраплатина, триплатина тетранитрата, доксорубицина, даунорубицина, идарубицина, митоксантрона, метотрексата, пеметрекседа, 6-меркаптопурина, дакарбазина, флударабина, 5-фторурацила, арабинозилцитозина, капецитабина, гемцитабина, децитабина, алкалоидов барвинка, паклитаксела (Таксол), доцетаксела (Таксотер), иксабепилона (Икземпра), актиномицина, антрациклинов, валрубицина, эпирубицина, блеомицина, пликамицина, митомицина, их фармацевтически приемлемых солей, их пролекарств и комбинаций.
22. Способ по п.19, где токсин представляет собой дифтерийный токсин или его части.
23. Способ по п.19, где радионуклид выбран из группы, состоящей из I-125, At-211, Lu-177, Cu-67, I-131, Sm-153, Re-186, P-32, Re-188, In-114m, Y-90 и их комбинаций.
24. Способ по п.19, где иммуномодулятор выбран из группы, состоящей из гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), LAG-3, IMP-321, JCAR-014, ASLAN-002 (BMS-777607), интерферонов, имиквимода и клеточных мембранных фракций из бактерий, IL-2, IL-7, IL-12, CCL3, CCL26, CXCL7, синтетического цитозинфосфат-гуанозина (CpG), ингибиторов иммунной точки контроля и их комбинаций.
25. Способ по п.19, где радиосенсибилизирующее средство выбрано из группы, состоящей из мизонидазола, метронидазола, тирапазамина, транс-кроцетината натрия и их комбинаций.
26. Способ по п.19, где гормон выбран из группы, состоящей из простагландинов, лейкотриенов, простациклина, тромбоксана, амилина, антимюллерова гормона, адипонектина, адренокортикотропного гормона, ангиотензиногена, ангиотензина, вазопрессина, атриопептина, натрийуретического пептида головного мозга, кальцитонина, холицистокинина, кортикотропин-рилизинг гормона, энцефалина, эндотелина, эритропоэтина, фоликулостимулирующего гормона, галанина, гастрина, грелина, глюкагона, гонадотропин-рилизинг гормона, рилизинг-фактора гормона роста, хорионического гонадотропина человека, лактогена плаценты человека, гормона роста, ингибина, инсулина, соматомедина, лептина, липотропина, лютеинизирующего гормона, меланоцит-стимулирующего гормона, мотилина, орексина, окситоцина, панкреатического полипептида, паратиреоидного гормона, пролактина, пролактин-рилизинг гормона, релаксина, ренина, секретина, соматостатина, тромбопоэтина, тиреотропного гормона, тестостерона, дегидроэпиандростерона, андростендиона, дигидротестостерона, альдостерона, эстрадиола, эстрона, эстриола, кортизола, прогестерона, кальцитриола, кальцидиола, тамоксифена (Нолвадекс), анастрозола (Аримидекс), лектрозола (Фемара), фулвестранта (Фаслодекс) и их комбинаций.
27. Способ по п.19, где антиангиогенное средство выбрано из группы, состоящей из 2-метоксиэстрадиола, ангиостатина, бевацизумаба, хрящевого ингибирующего ангиогенез фактора, эндостатина, IFN-альфа, IL-12, итраконазола, линомида, тромбоцитарного фактора-4, пролактина, SU5416, сурамина, тасквинимода, текогалана, тетратиомолибдата, талидомида, тромбоспондина, тромбоспондина, TNP-470, зив-афлиберцепта, их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств и их комбинаций.
28. Способ по п.19, где дополнительное лекарственное средство представляет собой ингибитор каскада PI3K/Akt.
29. Способ по п.28, где ингибитор каскада PI3K/Akt выбран из группы, состоящей из A-674563 (CAS № 552325-73-2), AGL 2263, AMG-319 (Amgen, Thousand Oaks, CA), AS-041164 (5-бензо[1,3]диоксол-5-илметилентиазолидин-2,4-дион), AS-604850 (5-(2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион), AS-605240 (5-хиноксилин-6-метилен-1,3-тиазолидин-2,4-дион), AT7867 (CAS № 857531-00-1), серии бензимидазолов, Genentech (Roche Holdings Inc., South San Francisco, CA), BML-257 (CAS № 32387-96-5), BVD-723, CAL-120 (Gilead Sciences, Foster City, CA), CAL-129 (Gilead Sciences), CAL-130 (Gilead Sciences), CAL-253 (Gilead Sciences), CAL-263 (Gilead Sciences), CAS № 612847-09-3, CAS № 681281-88-9, CAS № 75747-14-7, CAS № 925681-41-0, CAS № 98510-80-6, CCT128930 (CAS № 885499-61-6), CH5132799 (CAS № 1007207-67-1), CHR-4432 (Chroma Therapeutics, Ltd., Abingdon, UK), FPA 124 (CAS № 902779-59-3), GS-1101 (CAL-101) (Gilead Sciences), GSK 690693 (CAS № 937174-76-0), H-89 (CAS № 127243-85-0), Хонокиола, IC87114 (Gilead Science), IPI-145 (Intellikine Inc.), KAR-4139 (Karus Therapeutics, Chilworth, Великобритания), KAR-4141 (Karus Therapeutics), KIN-1 (Karus Therapeutics), KT 5720 (CAS № 108068-98-0), Милтефозина, MK-2206 дигидрохлорида (CAS № 1032350-13-2), ML-9 (CAS № 105637-50-1), Налтриндола гидрохлорида, OXY-111A (NormOxys Inc., Brighton, MA), перифозина, PHT-427 (CAS № 1191951-57-1), ингибитора PI3-киназы дельта, Merck KGaA (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ), ингибиторов PI3-киназы дельта, Genentech (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-киназы дельта, Incozen (Incozen Therapeutics, Pvt. Ltd., Hydrabad, Индия), ингибиторов-2 PI3-киназы дельта, Инкозена (Incozen Therapeutics), ингибитора PI3-киназы, Roche-4 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-киназы, Roche (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-киназы, Roche-5 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-альфа/дельта, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd., South San Francisco, CA), ингибиторов PI3-дельта, Cellzome (Cellzome AG, Heidelberg, Germany), ингибиторов PI3-дельта, Intellikine (Intellikine Inc., La Jolla, CA), ингибиторов PI3-дельта, Pathway Therapeutics-1 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3-дельта, Pathway Therapeutics-2 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибитора PI3-гамма Evotec (Evotec), ингибитора PI3-гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3-гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3K-дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3K-дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), пиктилисиба (Roche Holdings Inc.), PIK-90 (CAS № 677338-12-4), SC-103980 (Pfizer, Нью-Йорк, NY), SF-1126 (Semafore Pharmaceuticals, Индианаполис, IN), SH-5, SH-6, тетрагидрокуркумина, TG100-115 (Targegen Inc., San Diego, CA), Трицирибина, X-339 (Xcovery, Уэст-Палм-Бич, FL), XL-499 (Evotech, Гамбург, Германия), их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
30. Способ лечения или смягчения эффектов злокачественной опухоли у индивидуума, включающий:
(a) идентификацию индивидуума со злокачественной опухолью, имеющей мутацию BRAF не V600E/K; и
(b) введение индивидууму эффективного количества ингибитора ERK или его фармацевтически приемлемой соли.
31. Способ по п.30, где ингибитор ERK выбран из группы, состоящей из BVD-523, SCH-722984 (Merck & Co.), SCH-772984 (Merck & Co.), SCH-900353 (MK-8353) (Merck & Co.), LY3214996 (Lilly), AEZS-140 (Aeterna Zentaris), AEZS-131 (Aeterna Zentaris), AEZS-136 (Aeterna Zentaris), LTT-462 (Novartis), RG-7842 (Genentech), CC-90003 (Celgene), KIN-4050 (Kinentia) и их комбинаций.
32. Способ по п.30, где ингибитор ERK представляет собой BVD-523.
33. Способ по п.30, где мутация BRAF не V600E/K представляет собой активирующую киназу мутацию, нарушающую функцию киназы мутацию или мутацию с неизвестным действием на киназу и их комбинации.
34. Способ по п.33, где активирующая киназу мутация выбрана из группы, состоящей из R462I, I463S, G464E, G464R, G464V, G466A, G469A, N581S, E586K, F595L, L597Q, L597R, L597S, L597V, A598V, T599E, V600R, K601E, S602D, A728V и их комбинаций.
35. Способ по п.33, где нарушающая функцию киназы мутация выбрана из группы, состоящей из G466E, G466R, G466V, Y472C, K483M, D594A, D594E, D594G, D594H, D594N, D594V, G596R, T599A, S602A, и их комбинаций.
36. Способ по п.33, где мутация с неизвестным действием на киназу выбрана из группы, состоящей из T440I, S467L, G469E, G469R, G469S, G469V, L584F, L588F, V600_K601delinsE, S605I, Q609L, E611Q и их комбинаций.
37. Способ по п.30, где индивидуумом является млекопитающее.
38. Способ по п.37, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из людей, приматов, сельскохозяйственных животных и домашних животных.
39. Способ по п.37, где млекопитающее представляет собой человека.
40. Способ по п.30, где злокачественная опухоль представляет собой солидную злокачественную опухоль или гематологическую злокачественную опухоль.
41. Способ по п.30, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из глиобластомы, меланомы, холангиокарциномы, мелкоклеточного рака легкого, рака ободочной и прямой кишки, рака предстательной железы, рака влагалища, ангиосаркомы, немелкоклеточного рака легкого, рака аппендикса, плоскоклеточного рака, карциномы протоков слюнных желез, аденокистозной карциномы, рака тонкого кишечника и рака желчного пузыря.
42. Способ по п.41, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака тонкого кишечника, немелкоклеточного рака легкого, рака желчного пузыря и плоскоклеточного рака.
43. Способ по п.30, где стадия (a) включает:
(i) получение биологического образца от индивидуума; и
(ii) скрининг образца для определения того, имеет ли индивидуум мутацию BRAF не V600E/K.
44. Способ по п.30, дополнительно включающий введение индивидууму по меньшей мере одного дополнительного лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из ингибитора MEK, ингибитора RAF, ингибитора HDAC и их комбинаций.
45. Способ по п.44, где ингибитор MEK выбран из группы, состоящей из токсина сибирской язвы, антрохинонола (Golden Biotechnology), ARRY-142886 ((2-гидроксиэтокси)амид) 6-(4-бром-2-хлорфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты (Array BioPharma), ARRY-438162 (Array BioPharma) биниметиниба (MEK162, ARRY-1662), AS-1940477 (Astellas), AS-703988 (Merck KGaA), бентамапимода (Merck KGaA), BI-847325 (Boehringer Ingelheim), E-6201 (Eisai), GDC-0623 (Hoffmann-La Roche), GDC-0973 (кобиметиниб) (Hoffmann-La Roche), L783277 (Merck), части токсина сибирской язвы, являющейся летальным фактором, MEK162 (Array BioPharma), PD 098059 (2-(2'-амино-3'-метоксфенил)оксанафталин-4-он) (Pfizer), PD 184352 (CI-1040) (Pfizer), PD-0325901 (Pfizer), PD318088 (Pfizer), PD334581 (Pfizer), 6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)-4-(4-феноксифениламино)хинолин-3-карбонитрила, 4-[3-хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)фениламино]-6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хинолин-3-карбонитрила, пимасертиба (Santhera Pharmaceuticals), RDEA119 (Ardea Biosciences/Bayer), рефаметиниба (AstraZeneca), RG422 (Chugai Pharmaceutical Co.), R0092210 (Roche), R04987655 (Hoffmann-La Roche), R05126766 (Hoffmann-La Roche), селуметиниба (AZD6244) (AstraZeneca), SL327 (Sigma), TAK-733 (Takeda), траметиниба (Japan Tobacco), U0126 (1,4-диамино-2,3-дициано-1,4-бис(2-аминофенилтио)бутадиена) (Sigma), WX-554 (Wilex), полипептида YopJ (Mittal et al., 2010), их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
46. Способ по п.44, где ингибитор RAF выбран из группы, состоящей из AAL881 (Novartis), AB-024 (Ambit Biosciences), ARQ-736 (ArQule), ARQ-761 (ArQule), AZ628 (Axon Medchem BV), BAY 43-9006 сорафениба, BeiGene-283 (BeiGene), BUB-024 (MLN 2480) (Sunesis & Takeda), ингибитора b-raf (Sareum), ингибитора киназы BRAF (Selexagen Therapeutics), миРНК против BRAF 313 (tacaccagcaagctagatgca) и 523 (cctatcgttagagtcttcctg) (Liu et al., 2007), CHIR-265 (Novartis), CTT239065 (Institute of Cancer Research), дабрафениба (GSK2118436), DP-4978 (Deciphera Pharmaceuticals), HM-95573 (Hanmi), GDC-0879 (Genentech), GW-5074 (Sigma Aldrich), ISIS 5132 (Novartis), L779450 (Merck), LBT613 (Novartis), LXH254 (Novartis), LErafAON (NeoPharm, Inc.), LGX-818 (Novartis), пазопаниба (GlaxoSmithKline), PLX3202 (Plexxikon), PLX4720 (Plexxikon), PLX5568 (Plexxikon), PLX3603 (Daiichi Sankyo), PLX8394 (Daiichi Sankyo), RAF-265 (Novartis), RAF-365 (Novartis), REDX0535 (RedX Pharma Plc), регорафениба (Bayer Healthcare Pharmaceuticals, Inc.), RO 5126766 (Hoffmann-La Roche), SB-590885 (GlaxoSmithKline), SB699393 (GlaxoSmithKline), сорафениба (Onyx Pharmaceuticals), TAK 632 (Takeda), TL-241 (Teligene), вемурафениба (RG7204 или PLX4032) (Daiichi Sankyo), XL-281 (Exelixis), ZM-336372 (AstraZeneca), их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
47. Способ по п.44, где ингибитор HDAC выбран из группы, состоящей из Абексиностата (PCI-24781), Гивиностата, Энтиностата, Вориностата, CI-994, CUDC-101, Энтиностата, BML-210, M344, NVP-LAQ824, Панобиностата, Прациносата (SB939), Моцетиностата, Ресминостата, Ромидепсина, Белиностата, их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
48. Способ по п.30, дополнительно включающий введение по меньшей мере одного дополнительного лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из антитела, фрагмента антитела, конъюгата антитела, цитотоксического средства, токсина, радионуклида, иммуномодулятора, фотоактивного лекарственного средства, радиосенсибилизирующего средства, гормона, антиангиогенного средства и их комбинаций.
49. Способ по п.48, где антитело, его фрагмент или их конъюгат выбраны из группы, состоящей из ритуксимаба (Ритуксан), Брентуксимаба Ведотина (Адцетриз), Адотрастузумаба эмтансина (Кадсила), Цетуксимаба (Эрбитукс), бевацизумаба (Авастин), Ибритумомаба (Зевалин), ведолизумаба (Энтивио), Ипилимумаба (Ервой), Ниволумаба (Опдиво), пембролизумаба (Кейтруда), Алемтузумаба атезолизумаба (Тецентрик), авелумаба (Бавенцио), дурвалумаба (Имфинзи), B-701, Офатумумаба, Обинутузумаба (Газива), Панитумумаба, плозализумаба, BI-754091, OREG-103, COM-701, BI-754111 и их комбинаций.
50. Способ по п.48, где цитотоксическое средство выбрано из группы, состоящей из циклофосфамида, мехлорэтамина, урамустина, мелфалана, хлорамбуцила, ифосфамида, кармустина, ломустина, стрептозоцина, бусульфана, темозоломида, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, недаплатина, сатраплатина, триплатина тетранитрата, доксорубицина, даунорубицина, идарубицина, митоксантрона, метотрексата, пеметрекседа, 6-меркаптопурина, дакарбазина, флударабина, 5-фторурацила, арабинозилцитозина, капецитабина, гемцитабина, децитабина, алкалоидов барвинка, паклитаксела (Таксол), доцетаксела (Таксотер), иксабепилона (Икземпра), актиномицина, антрациклинов, валрубицина, эпирубицина, блеомицина, пликамицина, митомицина, их фармацевтически приемлемых солей, их пролекарств и комбинаций.
51. Способ по п.48, где токсин представляет собой дифтерийный токсин или его части.
52. Способ по п.48, где радионуклид выбран из группы, состоящей из I-125, At-211, Lu-177, Cu-67, I-131, Sm-153, Re-186, P-32, Re-188, In-114m, Y-90 и их комбинаций.
53. Способ по п.48, где иммуномодулятор выбран из группы, состоящей из гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), LAG-3, IMP-321, JCAR-014, ASLAN-002 (BMS-777607), интерферонов, имиквимода и клеточных мембранных фракций из бактерий, IL-2, IL-7, IL-12, CCL3, CCL26, CXCL7, синтетического цитозинфосфат-гуанозина (CpG), ингибиторов иммунной точки контроля и их комбинаций.
54. Способ по п.48, где радиосенсибилизирующее средство выбрано из группы, состоящей из мизонидазола, метронидазола, тирапазамина, транс-кроцетината натрия и их комбинаций.
55. Способ по п.48, где гормон выбран из группы, состоящей из простагландинов, лейкотриенов, простациклина, тромбоксана, амилина, антимюллерова гормона, адипонектина, адренокортикотропного гормона, ангиотензиногена, ангиотензина, вазопрессина, атриопептина, натрийуретического пептида головного мозга, кальцитонина, холицистокинина, кортикотропин-рилизинг гормона, энцефалина, эндотелина, эритропоэтина, фоликулостимулирующего гормона, галанина, гастрина, грелина, глюкагона, гонадотропин-рилизинг гормона, рилизинг-фактора гормона роста, хорионического гонадотропина человека, лактогена плаценты человека, гормона роста, ингибина, инсулина, соматомедина, лептина, липотропина, лютеинизирующего гормона, меланоцит-стимулирующего гормона, мотилина, орексина, окситоцина, панкреатического полипептида, паратиреоидного гормона, пролактина, пролактин-рилизинг гормона, релаксина, ренина, секретина, соматостатина, тромбопоэтина, тиреотропного гормона, тестостерона, дегидроэпиандростерона, андростендиона, дигидротестостерона, альдостерона, эстрадиола, эстрона, эстриола, кортизола, прогестерона, кальцитриола, кальцидиола, тамоксифена (Нолвадекс), анастрозола (Аримидекс), лектрозола (Фемара), фулвестранта (Фаслодекс) и их комбинаций.
56. Способ по п.48, где антиангиогенное средство выбрано из группы, состоящей из 2-метоксиэстрадиола, ангиостатина, бевацизумаба, хрящевого ингибирующего ангиогенез фактора, эндостатина, IFN-альфа, IL-12, итраконазола, линомида, тромбоцитарного фактора-4, пролактина, SU5416, сурамина, тасквинимода, текогалана, тетратиомолибдата, талидомида, тромбоспондина, тромбоспондина, TNP-470, зив-афлиберцепта, их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств и их комбинаций.
57. Способ по п.48, где дополнительное лекарственное средство представляет собой ингибитор каскада PI3K/Akt.
58. Способ по п.57, где ингибитор каскада PI3K/Akt выбран из группы, состоящей из A-674563 (CAS № 552325-73-2), AGL 2263, AMG-319 (Amgen, Thousand Oaks, CA), AS-041164 (5-бензо[1,3]диоксол-5-илметилентиазолидин-2,4-дион), AS-604850 (5-(2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион), AS-605240 (5-хиноксилин-6-метилен-1,3-тиазолидин-2,4-дион), AT7867 (CAS № 857531-00-1), серии бензимидазолов, Genentech (Roche Holdings Inc., South San Francisco, CA), BML-257 (CAS № 32387-96-5), BVD-723, CAL-120 (Gilead Sciences, Foster City, CA), CAL-129 (Gilead Sciences), CAL-130 (Gilead Sciences), CAL-253 (Gilead Sciences), CAL-263 (Gilead Sciences), CAS № 612847-09-3, CAS № 681281-88-9, CAS № 75747-14-7, CAS № 925681-41-0, CAS № 98510-80-6, CCT128930 (CAS № 885499-61-6), CH5132799 (CAS № 1007207-67-1), CHR-4432 (Chroma Therapeutics, Ltd., Abingdon, UK), FPA 124 (CAS № 902779-59-3), GS-1101 (CAL-101) (Gilead Sciences), GSK 690693 (CAS № 937174-76-0), H-89 (CAS № 127243-85-0), Хонокиола, IC87114 (Gilead Science), IPI-145 (Intellikine Inc.), KAR-4139 (Karus Therapeutics, Chilworth, Великобритания), KAR-4141 (Karus Therapeutics), KIN-1 (Karus Therapeutics), KT 5720 (CAS № 108068-98-0), Милтефозина, MK-2206 дигидрохлорида (CAS № 1032350-13-2), ML-9 (CAS № 105637-50-1), Налтриндола гидрохлорида, OXY-111A (NormOxys Inc., Brighton, MA), перифозина, PHT-427 (CAS № 1191951-57-1), ингибитора PI3-киназы дельта, Merck KGaA (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ), ингибиторов PI3-киназы дельта, Genentech (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-киназы дельта, Incozen (Incozen Therapeutics, Pvt. Ltd., Hydrabad, Индия), ингибиторов-2 PI3-киназы дельта, Инкозена (Incozen Therapeutics), ингибитора PI3-киназы, Roche-4 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-киназы, Roche (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-киназы, Roche-5 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-альфа/дельта, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd., South San Francisco, CA), ингибиторов PI3-дельта, Cellzome (Cellzome AG, Heidelberg, Germany), ингибиторов PI3-дельта, Intellikine (Intellikine Inc., La Jolla, CA), ингибиторов PI3-дельта, Pathway Therapeutics-1 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3-дельта, Pathway Therapeutics-2 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибитора PI3-гамма Evotec (Evotec), ингибитора PI3-гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3-гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3K-дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3K-дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), пиктилисиба (Roche Holdings Inc.), PIK-90 (CAS № 677338-12-4), SC-103980 (Pfizer, Нью-Йорк, NY), SF-1126 (Semafore Pharmaceuticals, Индианаполис, IN), SH-5, SH-6, тетрагидрокуркумина, TG100-115 (Targegen Inc., San Diego, CA), Трицирибина, X-339 (Xcovery, Уэст-Палм-Бич, FL), XL-499 (Evotech, Гамбург, Германия), их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
59. Способ идентификации индивидуума, имеющего злокачественную опухоль, для которого была бы полезной терапия ингибитором ERK или его фармацевтически приемлемой солью, причем способ включает:
(a) получение биологического образца от индивидуума; и
(b) скрининг образца для определения того, имеет ли индивидуум мутацию BRAF не V600E/K,
где наличие мутации BRAF не V600E/K подтверждает, что индивидууму была бы полезной терапия ингибитором ERK или его фармацевтически приемлемой солью.
60. Способ по п.59, где ингибитор ERK выбран из группы, состоящей из BVD-523, SCH-722984 (Merck & Co.), SCH-772984 (Merck & Co.), SCH-900353 (MK-8353) (Merck & Co.), LY3214996 (Lilly), AEZS-140 (Aeterna Zentaris), AEZS-131 (Aeterna Zentaris), AEZS-136 (Aeterna Zentaris), LTT-462 (Novartis), RG-7842 (Genentech), CC-90003 (Celgene), KIN-4050 (Kinentia) и их комбинаций.
61. Способ по п.59, где ингибитор ERK представляет собой BVD-523.
62. Способ по п.59, где мутация BRAF не V600E/K представляет собой активирующую киназу мутацию, нарушающую функцию киназы мутацию или мутацию с неизвестным действием на киназу и их комбинации.
63. Способ по п.62, где активирующая киназу мутация выбрана из группы, состоящей из R462I, I463S, G464E, G464R, G464V, G466A, G469A, N581S, E586K, F595L, L597Q, L597R, L597S, L597V, A598V, T599E, V600R, K601E, S602D, A728V и их комбинаций.
64. Способ по п.62, где нарушающая функцию киназы мутация выбрана из группы, состоящей из G466E, G466R, G466V, Y472C, K483M, D594A, D594E, D594G, D594H, D594N, D594V, G596R, T599A, S602A и их комбинаций.
65. Способ по п.62, где мутация с неизвестным действием на киназу выбрана из группы, состоящей из T440I, S467L, G469E, G469R, G469S, G469V, L584F, L588F, V600_K601delinsE, S605I, Q609L, E611Q и их комбинаций.
66. Способ по п.59, где индивидуумом является млекопитающее.
67. Способ по п.66, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из человека, приматов, сельскохозяйственных животных и домашних животных.
68. Способ по п.66, где млекопитающее представляет собой человека.
69. Способ по п.59, где злокачественная опухоль представляет собой солидную злокачественную или гематологическую злокачественную опухоль.
70. Способ по п.59, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из глиобластомы, меланомы, холангиокарциномы, мелкоклеточного рака легкого, рака ободочной и прямой кишки, рака предстательной железы, рака влагалища, ангиосаркомы, немелкоклеточного рака легкого, рака аппендикса, плоскоклеточного рака, карциномы протоков слюнной железы, аденокистозной карциномы, рака тонкого кишечника и рака желчного пузыря.
71. Способ по п.70, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака тонкого кишечника, немелкоклеточного рака легкого, рака желчного пузыря и плоскоклеточного рака.
72. Способ по п.59, дополнительно включающий введение ингибитора ERK или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, имеющему мутацию BRAF не V600E/K.
73. Способ по п.72, дополнительно включающий введение индивидууму по меньшей мере одного дополнительного лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из ингибитора MEK, ингибитора RAF, ингибитора HDAC и их комбинаций.
74. Способ по п.73, ингибитор MEK выбран из группы, состоящей из токсина сибирской язвы, антрохинолола (Golden Biotechnology), ARRY-142886 ((2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты) (Array BioPharma), ARRY-438162 (Array BioPharma) биниметиниба (MEK162, ARRY-1662), AS-1940477 (Astellas), AS-703988 (Merck KGaA), бентамапимода (Merck KGaA), BI-847325 (Boehringer Ingelheim), E-6201 (Eisai), GDC-0623 (Hoffmann-La Roche), GDC-0973 (кобиметиниб) (Hoffmann-La Roche), L783277 (Merck), части токсина сибирской язвы, являющейся летальным фактором, MEK162 (Array BioPharma), PD 098059 (2-(2'-амино-3'-метоксфенил)оксанафталин-4-он) (Pfizer), PD 184352 (CI-1040) (Pfizer), PD-0325901 (Pfizer), PD318088 (Pfizer), PD334581 (Pfizer), 6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)-4-(4-феноксифениламино)хинолин-3-карбонитрила, 4-[3-хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)фениламино]-6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хинолин-3-карбонитрила, пимасертиба (Santhera Pharmaceuticals), RDEA119 (Ardea Biosciences/Bayer), рефаметиниба (AstraZeneca), RG422 (Chugai Pharmaceutical Co.), R0092210 (Roche), R04987655 (Hoffmann-La Roche), R05126766 (Hoffmann-La Roche), селуметиниба (AZD6244) (AstraZeneca), SL327 (Sigma), TAK-733 (Takeda), траметиниба (Japan Tobacco), U0126 (1,4-диамино-2,3-дициано-1,4-бис(2-аминофенилтио)бутадиена) (Sigma), WX-554 (Wilex), полипептида YopJ (Mittal et al., 2010), их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
75. Способ по п.73, где ингибитор RAF выбран из группы, состоящей из AAL881 (Novartis), AB-024 (Ambit Biosciences), ARQ-736 (ArQule), ARQ-761 (ArQule), AZ628 (Axon Medchem BV), BAY 43-9006 сорафениба, BeiGene-283 (BeiGene), BUB-024 (MLN 2480) (Sunesis & Takeda), ингибитора b-raf (Sareum), ингибитора киназы BRAF (Selexagen Therapeutics), миРНК против BRAF 313 (tacaccagcaagctagatgca) и 523 (cctatcgttagagtcttcctg) (Liu et al., 2007), CHIR-265 (Novartis), CTT239065 (Institute of Cancer Research), дабрафениба (GSK2118436), DP-4978 (Deciphera Pharmaceuticals), HM-95573 (Hanmi), GDC-0879 (Genentech), GW-5074 (Sigma Aldrich), ISIS 5132 (Novartis), L779450 (Merck), LBT613 (Novartis), LXH254 (Novartis), LErafAON (NeoPharm, Inc.), LGX-818 (Novartis), пазопаниба (GlaxoSmithKline), PLX3202 (Plexxikon), PLX4720 (Plexxikon), PLX5568 (Plexxikon), PLX3603 (Daiichi Sankyo), PLX8394 (Daiichi Sankyo), RAF-265 (Novartis), RAF-365 (Novartis), REDX0535 (RedX Pharma Plc), регорафениба (Bayer Healthcare Pharmaceuticals, Inc.), RO 5126766 (Hoffmann-La Roche), SB-590885 (GlaxoSmithKline), SB699393 (GlaxoSmithKline), сорафениба (Onyx Pharmaceuticals), TAK 632 (Takeda), TL-241 (Teligene), вемурафениба (RG7204 или PLX4032) (Daiichi Sankyo), XL-281 (Exelixis), ZM-336372 (AstraZeneca), их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
76. Способ по п.73, где ингибитор HDAC выбран из группы, состоящей из Абексиностата (PCI-24781), Гивиностата, Энтиностата, Вориностата, CI-994, CUDC-101, Энтиностата, BML-210, M344, NVP-LAQ824, Панобиностата, Прациносата (SB939), Моцетиностата, Ресминостата, Ромидепсина, Белиностата, их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
77. Способ по п.72, дополнительно включающий введение индивидууму, имеющему мутацию BRAF не V600E/K, по меньшей мере одного дополнительного лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из антитела, фрагмента антитела, конъюгата антитела, цитотоксического средства, токсина, радионуклида, иммуномодулятора, фотоактивного лекарственного средства, радиосенсибилизирующего средства, гормона, антиангиогенного средства и их комбинаций.
78. Способ по п.77, где антитело, его фрагмент или их конъюгат выбраны из группы, состоящей из ритуксимаба (Ритуксан), Брентуксимаба Ведотина (Адцетриз), Адотрастузумаба эмтансина (Кадсила), Цетуксимаба (Эрбитукс), бевацизумаба (Авастин), Ибритумомаба (Зевалин), ведолизумаба (Энтивио), Ипилимумаба (Ервой), Ниволумаба (Опдиво), пембролизумаба (Кейтруда), Алемтузумаба атезолизумаба (Тецентрик), авелумаба (Бавенцио), дурвалумаба (Имфинзи), B-701, Офатумумаба, Обинутузумаба (Газива), Панитумумаба, плозализумаба, BI-754091, OREG-103, COM-701, BI-754111 и их комбинаций.
79. Способ по п.77, где цитотоксическое средство выбрано из группы, состоящей из циклофосфамида, мехлорэтамина, урамустина, мелфалана, хлорамбуцила, ифосфамида, кармустина, ломустина, стрептозоцина, бусульфана, темозоломида, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, недаплатина, сатраплатина, триплатина тетранитрата, доксорубицина, даунорубицина, идарубицина, митоксантрона, метотрексата, пеметрекседа, 6-меркаптопурина, дакарбазина, флударабина, 5-фторурацила, арабинозилцитозина, капецитабина, гемцитабина, децитабина, алкалоидов барвинка, паклитаксела (Таксол), доцетаксела (Таксотер), иксабепилона (Икземпра), актиномицина, антрациклинов, валрубицина, эпирубицина, блеомицина, пликамицина, митомицина, их фармацевтически приемлемых солей, их пролекарств и комбинаций.
80. Способ по п.77, где токсин представляет собой дифтерийный токсин или его части.
81. Способ по п.77, где радионуклид выбран из группы, состоящей из I-125, At-211, Lu-177, Cu-67, I-131, Sm-153, Re-186, P-32, Re-188, In-114m, Y-90 и их комбинаций.
82. Способ по п.77, где иммуномодулятор выбран из группы, состоящей из гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), LAG-3, IMP-321, JCAR-014, ASLAN-002 (BMS-777607), интерферонов, имиквимода и клеточных мембранных фракций из бактерий, IL-2, IL-7, IL-12, CCL3, CCL26, CXCL7, синтетического цитозинфосфат-гуанозина (CpG), ингибиторов иммунной точки контроля и их комбинаций.
83. Способ по п.77, где радиосенсибилизирующее средство выбрано из группы, состоящей из мизонидазола, метронидазола, тирапазамина, транс-кроцетината натрия и их комбинаций.
84. Способ по п.77, где гормон выбран из группы, состоящей из простагландинов, лейкотриенов, простациклина, тромбоксана, амилина, антимюллерова гормона, адипонектина, адренокортикотропного гормона, ангиотензиногена, ангиотензина, вазопрессина, атриопептина, натрийуретического пептида головного мозга, кальцитонина, холицистокинина, кортикотропин-рилизинг гормона, энцефалина, эндотелина, эритропоэтина, фоликулостимулирующего гормона, галанина, гастрина, грелина, глюкагона, гонадотропин-рилизинг гормона, рилизинг-фактора гормона роста, хорионического гонадотропина человека, лактогена плаценты человека, гормона роста, ингибина, инсулина, соматомедина, лептина, липотропина, лютеинизирующего гормона, меланоцит-стимулирующего гормона, мотилина, орексина, окситоцина, панкреатического полипептида, паратиреоидного гормона, пролактина, пролактин-рилизинг гормона, релаксина, ренина, секретина, соматостатина, тромбопоэтина, тиреотропного гормона, тестостерона, дегидроэпиандростерона, андростендиона, дигидротестостерона, альдостерона, эстрадиола, эстрона, эстриола, кортизола, прогестерона, кальцитриола, кальцидиола, тамоксифена (Нолвадекс), анастрозола (Аримидекс), лектрозола (Фемара), фулвестранта (Фаслодекс) и их комбинаций.
85. Способ по п.77, где антиангиогенное средство выбрано из группы, состоящей из 2-метоксиэстрадиола, ангиостатина, бевацизумаба, хрящевого ингибирующего ангиогенез фактора, эндостатина, IFN-альфа, IL-12, итраконазола, линомида, тромбоцитарного фактора-4, пролактина, SU5416, сурамина, тасквинимода, текогалана, тетратиомолибдата, талидомида, тромбоспондина, тромбоспондина, TNP-470, зив-афлиберцепта, их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств и их комбинаций.
86. Способ по п.77, где дополнительное лекарственное средство представляет собой ингибитор каскада PI3K/Akt.
87. Способ по п.86, где ингибитор каскада PI3K/Akt выбран из группы, состоящей из A-674563 (CAS № 552325-73-2), AGL 2263, AMG-319 (Amgen, Thousand Oaks, CA), AS-041164 (5-бензо[1,3]диоксол-5-илметилентиазолидин-2,4-дион), AS-604850 (5-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион), AS-605240 (5-хиноксилин-6-метилен-1,3-тиазолидин-2,4-дион), AT7867 (CAS № 857531-00-1), серии бензимидазолов, Genentech (Roche Holdings Inc., South San Francisco, CA), BML-257 (CAS № 32387-96-5), BVD-723, CAL-120 (Gilead Sciences, Foster City, CA), CAL-129 (Gilead Sciences), CAL-130 (Gilead Sciences), CAL-253 (Gilead Sciences), CAL-263 (Gilead Sciences), CAS № 612847-09-3, CAS № 681281-88-9, CAS № 75747-14-7, CAS № 925681-41-0, CAS № 98510-80-6, CCT128930 (CAS № 885499-61-6), CH5132799 (CAS № 1007207-67-1), CHR-4432 (Chroma Therapeutics, Ltd., Abingdon, UK), FPA 124 (CAS № 902779-59-3), GS-1101 (CAL-101) (Gilead Sciences), GSK 690693 (CAS № 937174-76-0), H-89 (CAS № 127243-85-0), Хонокиола, IC87114 (Gilead Science), IPI-145 (Intellikine Inc.), KAR-4139 (Karus Therapeutics, Chilworth, Великобритания), KAR-4141 (Karus Therapeutics), KIN-1 (Karus Therapeutics), KT 5720 (CAS № 108068-98-0), Милтефозина, MK-2206 дигидрохлорида (CAS № 1032350-13-2), ML-9 (CAS № 105637-50-1), Налтриндола гидрохлорида, OXY-111A (NormOxys Inc., Brighton, MA), перифозина, PHT-427 (CAS № 1191951-57-1), ингибитора PI3-киназы дельта, Merck KGaA (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ), ингибиторов PI3-киназы дельта, Genentech (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-киназы дельта, Incozen (Incozen Therapeutics, Pvt. Ltd., Hydrabad, Индия), ингибиторов-2 PI3-киназы дельта, Инкозена (Incozen Therapeutics), ингибитора PI3-киназы, Roche-4 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-киназы, Roche (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-киназы, Roche-5 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-альфа/дельта, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd., South San Francisco, CA), ингибиторов PI3-дельта, Cellzome (Cellzome AG, Heidelberg, Germany), ингибиторов PI3-дельта, Intellikine (Intellikine Inc., La Jolla, CA), ингибиторов PI3-дельта, Pathway Therapeutics-1 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3-дельта, Pathway Therapeutics-2 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибитора PI3-гамма Evotec (Evotec), ингибитора PI3-гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3-гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3K-дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3K-дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), пиктилисиба (Roche Holdings Inc.), PIK-90 (CAS № 677338-12-4), SC-103980 (Pfizer, Нью-Йорк, NY), SF-1126 (Semafore Pharmaceuticals, Индианаполис, IN), SH-5, SH-6, тетрагидрокуркумина, TG100-115 (Targegen Inc., San Diego, CA), Трицирибина, X-339 (Xcovery, Уэст-Палм-Бич, FL), XL-499 (Evotech, Гамбург, Германия), их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
88. Фармацевтическая композиция для лечения или смягчения эффектов злокачественной опухоли у индивидуума, имеющей мутацию BRAF не V600E/K, причем композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и эффективное количество ингибитора ERK или его фармацевтически приемлемой соли.
89. Фармацевтическая композиция по п.88, где ингибитор ERK выбран из группы, состоящей из BVD-523, SCH-722984 (Merck & Co.), SCH-772984 (Merck & Co.), SCH-900353 (MK-8353) (Merck & Co.), LY3214996 (Lilly), AEZS-140 (Aeterna Zentaris), AEZS-131 (Aeterna Zentaris), AEZS-136 (Aeterna Zentaris), LTT-462 (Novartis), RG-7842 (Genentech), CC-90003 (Celgene), KIN-4050 (Kinentia) и их комбинаций.
90. Фармацевтическая композиция по п.88, где ингибитор ERK представляет собой BVD-523.
91. Фармацевтическая композиция по п.88, где мутация BRAF не V600E/K представляет собой активирующую киназу мутацию, нарушающую функцию киназы мутацию или мутацию с неизвестным действием на киназу и их комбинации.
92. Фармацевтическая композиция по п.91, где активирующая киназу мутация выбрана из группы, состоящей из R462I, I463S, G464E, G464R, G464V, G466A, G469A, N581S, E586K, F595L, L597Q, L597R, L597S, L597V, A598V, T599E, V600R, K601E, S602D, A728V и их комбинаций.
93. Фармацевтическая композиция по п.91, где нарушающая функцию киназы мутация выбрана из группы, состоящей из G466E, G466R, G466V, Y472C, K483M, D594A, D594E, D594G, D594H, D594N, D594V, G596R, T599A, S602A и их комбинаций.
94. Фармацевтическая композиция по п.91, где мутация с неизвестным действием на киназу выбрана из группы, состоящей из T440I, S467L, G469E, G469R, G469S, G469V, L584F, L588F, V600_K601delinsE, S605I, Q609L, E611Q и их комбинаций.
95. Фармацевтическая композиция по п.88, где индивидуумом является млекопитающее.
96. Фармацевтическая композиция по п.95, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из людей, приматов, сельскохозяйственных животных и домашних животных.
97. Фармацевтическая композиция по п.95, где млекопитающее представляет собой человека.
98. Фармацевтическая композиция по п.88, где злокачественная опухоль представляет собой солидную злокачественную опухоль или гематологическую злокачественную опухоль.
99. Фармацевтическая композиция по п.88, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из глиобластомы, меланомы, холангиокарциномы, мелкоклеточного рака легкого, рака ободочной и прямой кишки, рака предстательной железы, рака влагалища, ангиосаркомы, немелкоклеточного рака легкого, рака аппендикса, плоскоклеточного рака, карциномы протоков слюнных желез, аденокистозной карциномы, рака тонкого кишечника и рака желчного пузыря.
100. Фармацевтическая композиция по п.99, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака тонкого кишечника, немелкоклеточного рака легкого, рака желчного пузыря и плоскоклеточного рака.
101. Фармацевтическая композиция по п.88, где композицию вводят индивидууму перорально или путем инъекции.
102. Фармацевтическая композиция по п.88, где композицию вводят индивидууму в качестве таблетки.
103. Фармацевтическая композиция по п.88, дополнительно содержащая по меньшей мере одно дополнительное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибитора MEK, ингибитора RAF, ингибитора HDAC и их комбинаций.
104. Фармацевтическая композиция по п.103, где ингибитор MEK выбран из группы, состоящей из токсина сибирской язвы, антрохинонола (Golden Biotechnology), ARRY-142886 ((2-гидроксиэтокси)амид) 6-(4-бром-2-хлорфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты (Array BioPharma), ARRY-438162 (Array BioPharma) биниметиниба (MEK162, ARRY-1662), AS-1940477 (Astellas), AS-703988 (Merck KGaA), бентамапимода (Merck KGaA), BI-847325 (Boehringer Ingelheim), E-6201 (Eisai), GDC-0623 (Hoffmann-La Roche), GDC-0973 (кобиметиниб) (Hoffmann-La Roche), L783277 (Merck), части токсина сибирской язвы, являющейся летальным фактором, MEK162 (Array BioPharma), PD 098059 (2-(2'-амино-3'-метоксфенил)оксанафталин-4-он) (Pfizer), PD 184352 (CI-1040) (Pfizer), PD-0325901 (Pfizer), PD318088 (Pfizer), PD334581 (Pfizer), 6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)-4-(4-феноксифениламино)хинолин-3-карбонитрила, 4-[3-хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)фениламино]-6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хинолин-3-карбонитрила, пимасертиба (Santhera Pharmaceuticals), RDEA119 (Ardea Biosciences/Bayer), рефаметиниба (AstraZeneca), RG422 (Chugai Pharmaceutical Co.), R0092210 (Roche), R04987655 (Hoffmann-La Roche), R05126766 (Hoffmann-La Roche), селуметиниба (AZD6244) (AstraZeneca), SL327 (Sigma), TAK-733 (Takeda), траметиниба (Japan Tobacco), U0126 (1,4-диамино-2,3-дициано-1,4-бис(2-аминофенилтио)бутадиена) (Sigma), WX-554 (Wilex), полипептида YopJ (Mittal et al., 2010), их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
105. Фармацевтическая композиция по п.103, где ингибитор RAF выбран из группы, состоящей из AAL881 (Novartis), AB-024 (Ambit Biosciences), ARQ-736 (ArQule), ARQ-761 (ArQule), AZ628 (Axon Medchem BV), BAY 43-9006 сорафениба, BeiGene-283 (BeiGene), BUB-024 (MLN 2480) (Sunesis & Takeda), ингибитора b-raf (Sareum), ингибитора киназы BRAF (Selexagen Therapeutics), миРНК против BRAF 313 (tacaccagcaagctagatgca) и 523 (cctatcgttagagtcttcctg) (Liu et al., 2007), CHIR-265 (Novartis), CTT239065 (Institute of Cancer Research), дабрафениба (GSK2118436), DP-4978 (Deciphera Pharmaceuticals), HM-95573 (Hanmi), GDC-0879 (Genentech), GW-5074 (Sigma Aldrich), ISIS 5132 (Novartis), L779450 (Merck), LBT613 (Novartis), LXH254 (Novartis), LErafAON (NeoPharm, Inc.), LGX-818 (Novartis), пазопаниба (GlaxoSmithKline), PLX3202 (Plexxikon), PLX4720 (Plexxikon), PLX5568 (Plexxikon), PLX3603 (Daiichi Sankyo), PLX8394 (Daiichi Sankyo), RAF-265 (Novartis), RAF-365 (Novartis), REDX0535 (RedX Pharma Plc), регорафениба (Bayer Healthcare Pharmaceuticals, Inc.), RO 5126766 (Hoffmann-La Roche), SB-590885 (GlaxoSmithKline), SB699393 (GlaxoSmithKline), сорафениба (Onyx Pharmaceuticals), TAK 632 (Takeda), TL-241 (Teligene), вемурафениба (RG7204 или PLX4032) (Daiichi Sankyo), XL-281 (Exelixis), ZM-336372 (AstraZeneca), их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
106. Фармацевтическая композиция по п.103, где ингибитор HDAC выбран из группы, состоящей из Абексиностата (PCI-24781), Гивиностата, Энтиностата, Вориностата, CI-994, CUDC-101, Энтиностата, BML-210, M344, NVP-LAQ824, Панобиностата, Прациносата (SB939), Моцетиностата, Ресминостата, Ромидепсина, Белиностата, их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
107. Фармацевтическая композиция по п.88, дополнительно содержащая по меньшей мере одно дополнительное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из антитела, фрагмента антитела, конъюгата антитела, цитотоксического средства, токсина, радионуклида, иммуномодулятора, фотоактивного лекарственного средства, радиосенсибилизирующего средства, гормона, антиангиогенного средства и их комбинаций.
108. Фармацевтическая композиция по п.107, где антитело, его фрагмент или их конъюгат выбраны из группы, состоящей из ритуксимаба (Ритуксан), Брентуксимаба Ведотина (Адцетриз), Адотрастузумаба эмтансина (Кадсила), Цетуксимаба (Эрбитукс), бевацизумаба (Авастин), Ибритумомаба (Зевалин), ведолизумаба (Энтивио), Ипилимумаба (Ервой), Ниволумаба (Опдиво), пембролизумаба (Кейтруда), Алемтузумаба атезолизумаба (Тецентрик), авелумаба (Бавенцио), дурвалумаба (Имфинзи), B-701, Офатумумаба, Обинутузумаба (Газива), Панитумумаба, плозализумаба, BI-754091, OREG-103, COM-701, BI-754111 и их комбинаций.
109. Фармацевтическая композиция по п.107, где цитотоксическое средство выбрано из группы, состоящей из циклофосфамида, мехлорэтамина, урамустина, мелфалана, хлорамбуцила, ифосфамида, кармустина, ломустина, стрептозоцина, бусульфана, темозоломида, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, недаплатина, сатраплатина, триплатина тетранитрата, доксорубицина, даунорубицина, идарубицина, митоксантрона, метотрексата, пеметрекседа, 6-меркаптопурина, дакарбазина, флударабина, 5-фторурацила, арабинозилцитозина, капецитабина, гемцитабина, децитабина, алкалоидов барвинка, паклитаксела (Таксол), доцетаксела (Таксотер), иксабепилона (Икземпра), актиномицина, антрациклинов, валрубицина, эпирубицина, блеомицина, пликамицина, митомицина, их фармацевтически приемлемых солей, их пролекарств и комбинаций.
110. Фармацевтическая композиция по п.107, где токсин представляет собой дифтерийный токсин или его части.
111. Фармацевтическая композиция по п.107, где радионуклид выбран из группы, состоящей из I-125, At-211, Lu-177, Cu-67, I-131, Sm-153, Re-186, P-32, Re-188, In-114m, Y-90 и их комбинаций.
112. Фармацевтическая композиция по п.107, где иммуномодулятор выбран из группы, состоящей из гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), LAG-3, IMP-321, JCAR-014, ASLAN-002 (BMS-777607), интерферонов, имиквимода и клеточных мембранных фракций из бактерий, IL-2, IL-7, IL-12, CCL3, CCL26, CXCL7, синтетического цитозинфосфат-гуанозина (CpG), ингибиторов иммунной точки контроля и их комбинаций.
113. Фармацевтическая композиция по п.107, где радиосенсибилизирующее средство выбрано из группы, состоящей из мизонидазола, метронидазола, тирапазамина, транс-кроцетината натрия и их комбинаций.
114. Фармацевтическая композиция по п.107, где гормон выбран из группы, состоящей из простагландинов, лейкотриенов, простациклина, тромбоксана, амилина, антимюллерова гормона, адипонектина, адренокортикотропного гормона, ангиотензиногена, ангиотензина, вазопрессина, атриопептина, натрийуретического пептида головного мозга, кальцитонина, холицистокинина, кортикотропин-рилизинг гормона, энцефалина, эндотелина, эритропоэтина, фоликулостимулирующего гормона, галанина, гастрина, грелина, глюкагона, гонадотропин-рилизинг гормона, рилизинг-фактора гормона роста, хорионического гонадотропина человека, лактогена плаценты человека, гормона роста, ингибина, инсулина, соматомедина, лептина, липотропина, лютеинизирующего гормона, меланоцит-стимулирующего гормона, мотилина, орексина, окситоцина, панкреатического полипептида, паратиреоидного гормона, пролактина, пролактин-рилизинг гормона, релаксина, ренина, секретина, соматостатина, тромбопоэтина, тиреотропного гормона, тестостерона, дегидроэпиандростерона, андростендиона, дигидротестостерона, альдостерона, эстрадиола, эстрона, эстриола, кортизола, прогестерона, кальцитриола, кальцидиола, тамоксифена (Нолвадекс), анастрозола (Аримидекс), лектрозола (Фемара), фулвестранта (Фаслодекс) и их комбинаций.
115. Фармацевтическая композиция по п.107, где антиангиогенное средство выбрано из группы, состоящей из 2-метоксиэстрадиола, ангиостатина, бевацизумаба, хрящевого ингибирующего ангиогенез фактора, эндостатина, IFN-альфа, IL-12, итраконазола, линомида, тромбоцитарного фактора-4, пролактина, SU5416, сурамина, тасквинимода, текогалана, тетратиомолибдата, талидомида, тромбоспондина, тромбоспондина, TNP-470, зив-афлиберцепта, их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств и их комбинаций.
116. Фармацевтическая композиция по п.107, где дополнительное лекарственное средство представляет собой ингибитор каскада PI3K/Akt.
117. Фармацевтическая композиция по п.116, где ингибитор каскада PI3K/Akt выбран из группы, состоящей из A-674563 (CAS № 552325-73-2), AGL 2263, AMG-319 (Amgen, Thousand Oaks, CA), AS-041164 (5-бензо[1,3]диоксол-5-илметилентиазолидин-2,4-дион), AS-604850 (5-(2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион), AS-605240 (5-хиноксилин-6-метилен-1,3-тиазолидин-2,4-дион), AT7867 (CAS № 857531-00-1), серии бензимидазолов, Genentech (Roche Holdings Inc., South San Francisco, CA), BML-257 (CAS № 32387-96-5), BVD-723, CAL-120 (Gilead Sciences, Foster City, CA), CAL-129 (Gilead Sciences), CAL-130 (Gilead Sciences), CAL-253 (Gilead Sciences), CAL-263 (Gilead Sciences), CAS № 612847-09-3, CAS № 681281-88-9, CAS № 75747-14-7, CAS № 925681-41-0, CAS № 98510-80-6, CCT128930 (CAS № 885499-61-6), CH5132799 (CAS № 1007207-67-1), CHR-4432 (Chroma Therapeutics, Ltd., Abingdon, UK), FPA 124 (CAS № 902779-59-3), GS-1101 (CAL-101) (Gilead Sciences), GSK 690693 (CAS № 937174-76-0), H-89 (CAS № 127243-85-0), Хонокиола, IC87114 (Gilead Science), IPI-145 (Intellikine Inc.), KAR-4139 (Karus Therapeutics, Chilworth, Великобритания), KAR-4141 (Karus Therapeutics), KIN-1 (Karus Therapeutics), KT 5720 (CAS № 108068-98-0), Милтефозина, MK-2206 дигидрохлорида (CAS № 1032350-13-2), ML-9 (CAS № 105637-50-1), Налтриндола гидрохлорида, OXY-111A (NormOxys Inc., Brighton, MA), перифозина, PHT-427 (CAS № 1191951-57-1), ингибитора PI3-киназы дельта, Merck KGaA (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ), ингибиторов PI3-киназы дельта, Genentech (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-киназы дельта, Incozen (Incozen Therapeutics, Pvt. Ltd., Hydrabad, Индия), ингибиторов-2 PI3-киназы дельта, Инкозена (Incozen Therapeutics), ингибитора PI3-киназы, Roche-4 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-киназы, Roche (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-киназы, Roche-5 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-альфа/дельта, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd., South San Francisco, CA), ингибиторов PI3-дельта, Cellzome (Cellzome AG, Heidelberg, Germany), ингибиторов PI3-дельта, Intellikine (Intellikine Inc., La Jolla, CA), ингибиторов PI3-дельта, Pathway Therapeutics-1 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3-дельта, Pathway Therapeutics-2 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3-дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибитора PI3-гамма Evotec (Evotec), ингибитора PI3-гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3-гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3K-дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3K-дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), пиктилисиба (Roche Holdings Inc.), PIK-90 (CAS № 677338-12-4), SC-103980 (Pfizer, Нью-Йорк, NY), SF-1126 (Semafore Pharmaceuticals, Индианаполис, IN), SH-5, SH-6, тетрагидрокуркумина, TG100-115 (Targegen Inc., San Diego, CA), Трицирибина, X-339 (Xcovery, Уэст-Палм-Бич, FL), XL-499 (Evotech, Гамбург, Германия), их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
118. Фармацевтическая композиция по п.103 или 107, которая находится в единичной дозированной форме, содержащей как ингибитор ERK, так и дополнительное лекарственное средство.
119. Фармацевтическая композиция по п.103 или 107, в которой ингибитор ERK находится в первой единичной дозированной форме и дополнительное лекарственное средство находится во второй единичной дозированной форме, отдельной от первой.
120. Фармацевтическая композиция по п.103 или 107, где ингибитор ERK и дополнительное лекарственное средство вводят индивидууму совместно.
121. Фармацевтическая композиция по п.103 или 107, где ингибитор ERK и дополнительное лекарственное средство вводят индивидууму последовательно.
122. Фармацевтическая композиция по п.121, где ингибитор ERK вводят индивидууму до или после введения дополнительного лекарственного средства.
123. Способ лечения или смягчения эффектов злокачественной опухоли, имеющей мутацию BRAF не V600E/K, причем способ включает введение индивидууму эффективного количества BVD-523 или его фармацевтически приемлемой соли.
124. Способ лечения или смягчения эффектов злокачественной опухоли у индивидуума, включающий:
(a) идентификацию индивидуума со злокачественной опухолью, имеющей мутацию BRAF не V600E/K; и
(b) введение индивидууму эффективного количества BVD-523 или его фармацевтически приемлемой соли.
125. Способ идентификации индивидуума, имеющего злокачественную опухоль, для которого была бы полезна терапия BVD-523 или его фармацевтически приемлемой солью, причем способ включает:
(a) получение биологического образца от индивидуума; и
(b) скрининг образца для определения того, имеет ли индивидуум мутацию BRAF не V600E/K,
где наличие мутации BRAF не V600E/K подтверждает, что индивидууму была бы полезной терапия BVD-523 или его фармацевтически приемлемой солью.
126. Фармацевтическая композиция для лечения или смягчения эффектов злокачественной опухоли у индивидуума, имеющей мутацию BRAF не V600E/K, причем композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и эффективное количество BVD-523 или его фармацевтически приемлемой соли.
127. Набор для лечения или смягчения эффектов злокачественной опухоли у индивидуума, имеющей мутацию BRAF не V600E/K, причем набор содержит фармацевтическую композицию по любому из пп.88, 103 и 107, упакованную вместе с инструкциями по ее применению.
128. Способ по пп.15, 44 или 73 или фармацевтическая композиция по п.103, где ингибитор RAF выбран из группы, состоящей из эрлотиниба (Тарцева), гефитиниба (Иресса), иматиниба мезилата (Гливек), лапатиниба (Тайверб), сунитиниба малата (Сутент), их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
129. Способ по пп.15, 44 или 73 или фармацевтическая композиция по п.103, где ингибитор RAF выбран из группы, состоящей из LXH254 (Novartis), PLX3603 (Daiichi Sankyo), PLX8394 (Daiichi Sankyo), REDX0535 (RedX Pharma Plc), их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
130. Способ по пп.15, 44 или 73 или фармацевтическая композиция по п.103, где ингибитор HDAC выбран из группы, состоящей из Вориностата, Панобиностата, Ромидепсина, Белиностата, их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
131. Способ по п.19 или 48 или фармацевтическая композиция по п.107, где антитело, его фрагмент или их конъюгат выбран из группы, состоящей из ритуксимаба (Ритуксан), Брентуксимаба Ведотина (Адцетриз), Адотрастузумаба эмтансина (Кадсила), Ипилимумаба (Ервой), Ниволумаба (Опдиво), пембролизумаба (Кейтруда), Алемтузумаба атезолизумаба (Тецентрик), дурвалумаба (Имфинзи), Офатумумаба, Обинутузумаба (Газива), Панитумумаба и их комбинаций.
132. Способ по пп.28, 57 или 87 или фармацевтическая композиция по п.116, где ингибитор каскада PI3K/Akt представляет собой BVD-723.