АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА

1. Способ лечения субъекта, имеющего опухоль кости, который включает введение эффективного количества антагониста IGF-IR.
2. Способ ингибирования роста опухоли кости, который включает введение эффективного количества антагониста IGF-IR.
3. Способ лечения субъекта, имеющего опухоль кости, который включает введение эффективного количества антагониста PDGFRα.
4. Способ ингибирования роста опухоли кости, который включает введение эффективного количества антагониста PDGFRα.
5. Способ по любому из пп.1-4, где опухоль кости представляет собой первичную или вторичную опухоль.
6. Способ по любому из пп.1-4, где рост опухолевых клеток является андрогензависимым или андрогеннезависимым.
7. Способ по любому из пп.1-4, где опухоль метастазирует из рака предстательной железы, рака молочной железы или рака легких.
8. Способ по п.1 или 2, где антагонист IGF-IR представляет собой антитело или фрагмент антитела.
9. Способ по п.8, где антитело или фрагмент антитела конкурирует за связывание с IGF-IR с антителом, включающим тяжелую цепь вариабельного домена, имеющую SEQ ID NO:41, и легкую цепь вариабельного домена, имеющую SEQ ID NO:51.
10. Способ по п.1 или 2, где антагонист IGF-IR представляет собой внутриклеточный ингибитор IGF-IR.
11. Способ по п.10, где внутриклеточный ингибитор IGF-IR выбран из группы, состоящей из AG1024, NVP-AEW541 и BMS-554417.
12. Способ по п.3 или 4, где антагонист PDGFRα представляет собой антитело или фрагмент антитела.
13. Способ по п.12, где антитело или фрагмент антитела конкурирует за связывание с PDGFRα с антителом, включающим тяжелую цепь вариабельного домена, имеющую SEQ ID NO:8, и легкую цепь вариабельного домена, имеющую SEQ ID NO:16.
14. Способ по п.3 или 4, где антагонист PDGFRα представляет собой внутриклеточный ингибитор PDGFRα.
15. Способ по п.14, где внутриклеточный ингибитор PDGFRα выбирают из группы, состоящей из AG1296, STI-571 и SU11248.
16. Способ по п.8, где антитело или фрагмент антитела являются человеческими, гуманизованными или химерными.
17. Способ по п.12, где антитело или фрагмент антитела являются человеческими, гуманизованными или химерными.
18. Способ по п.1 или 2, где антагонист IGF-IR проявляет одно или несколько следующих свойств:
антагонист IGF-IR ингибирует связывание IGF-I или IGF-II с IGF-IR,
антагонист IGF-IR нейтрализует активацию IGF-IR посредством IGF-I или IGF-II,
антагонист IGF-IR уменьшает концентрацию поверхностного рецептора IGF-IR.
d
-10
-1
19. Способ по п.1 или 2, где антагонист IGF-IR представляет собой антитело, которое связывается с IGF-IR с K, составляющей примерно 3×10М или менее.
20. Способ по п.1 или 2, где антагонист IGF-IR ингибирует фосфорилирование сигнальной молекулы в прямом направлении от IGF-IR.
21. Способ по п.3 или 4, где антагонист PDGFRα ингибирует связывание тромбоцитарного фактора роста с PDGFRα.
22. Способ по п.3 или 4, где антагонист PDGFRα нейтрализует активацию PDGFRα.
23. Способ по п.3 или 4, где антагонист PDGFRα уменьшает концентрацию поверхностного рецептора PDGFRα.
d
-9
-1
24. Способ по п.3 или 4, где антагонист PDGFRα представляет собой антитело, которое связывается с IGF-IR с K, составляющей примерно 10М или менее.
25. Способ по п.3 или 4, где антагонист PDGFRα ингибирует фосфорилирование сигнальной молекулы в прямом направлении от PDGFRα.
26. Способ по п.3 или 4, где антагонист PDGFRα ингибирует активацию Akt, индуцированную костным мозгом.
27. Способ по любому из пп.1-4, дополнительно включающий совместное введение второго антагониста рецептора тирозинкиназы.
28. Способ по п.1 или 2, где антагонист IGF-IR представляет собой биспецифическое антитело.
29. Способ по п.28, где биспецифическое антитело является специфическим в отношении IGF-IR и PDGFRα.
30. Способ по п.28, где биспецифическое антитело является специфическим в отношении IGF-IR и EGFR.
31. Способ по п.3 или 4, где антагонист PDGFRα представляет собой биспецифическое антитело.
32. Способ по п.31, где биспецифическое антитело является специфическим в отношении PDGFRα и EGFR.
33. Способ по любому из пп.1-4, дополнительно включающий введение эффективного количества противоопухолевого средства.
34. Способ по п.1, где противоопухолевое средство представляет собой доцетаксел, доксорубицин или облучение.
35. Выделенное антитело или фрагмент антитела человека, специфическое в отношении PDGFRα, включающее один или несколько гипервариабельных участков, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO:2 при CDRH1; SEQ ID NO:4 при CDRH2; SEQ ID NO:6 при CDRH3; SEQ ID NO:10 при CDRL1; SEQ ID NO:12 при CDRL2; и SEQ ID NO:14 при CDRL3.
36. Антитело или фрагмент антитела по п.35, который включает SEQ ID NO:2 при CDRH1; SEQ ID NO:4 при CDRH2; SEQ ID NO:6 при CDRH3.
37. Антитело или фрагмент антитела по п.35, который включает SEQ ID NO:8.
38. Антитело или фрагмент антитела по п.35, который включает SEQ ID NO:10 при CDRL1; SEQ ID NO:12 при CDRL2; и SEQ ID NO:14 при CDRL3.
39. Антитело или фрагмент антитела по п.35, который включает SEQ ID NO:16.
40. Антитело или фрагмент антитела по п.35, который включает SEQ ID NO:2 при CDRH1; SEQ ID NO:4 при CDRH2; SEQ ID NO:6 при CDRH3; SEQ ID NO:10 при CDRL1; SEQ ID NO:12 при CDRL2; и SEQ ID NO:14 при CDRL3.
41. Антитело или фрагмент антитела по п.35, который включает SEQ ID NO:8 и SEQ ID NO:16.
42. Антитело или фрагмент антитела по любому из пп.35-41, которое селективно связывается с PDGFRα.
43. Антитело или фрагмент антитела по любому из пп.35-41, которое ингибирует связывание PDGFRα с лигандом PDGFRα.
44. Антитело или фрагмент антитела по любому из пп. 35-41, которое нейтрализует PDGFRα.
45. Фрагмент антитела по любому из пп.35-41, который выбран из группы, состоящей из одноцепочечного антитела, Fab, одноцепочечного Fv, диатела и триатела.
46. Конъюгат антитела или фрагмента антитела по любому из пп.35-41.
47. Конъюгат антитела по п.46, который включает противоопухолевое средство, целенаправляющий фрагмент или репортерный фрагмент.
48. Выделенный полинуклеотид, который кодирует антитело или фрагмент антитела и включает одну или несколько последовательностей нуклеотидов, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO:1 при CDRH1; SEQ ID NO:3 при CDRH2; SEQ ID NO:5 при CDRH3; SEQ ID NO:9 при CDRL1; SEQ ID NO:11 при CDRL2; и SEQ ID NO:13 при CDRL3.
49. Выделенный полинуклеотид по п.48, который включает SEQ ID NO:7.
50. Выделенный полинуклеотид по п.48, который включает SEQ ID NO:15.
51. Вектор экспрессии, включающий полинуклеотид по любому из пп.48-50.
52. Рекомбинантная клетка-хозяин, включающая вектор экспрессии по п.51.
53. Рекомбинантная клетка-хозяин по п.52, продуцирующая полипептид, включающий SEQ ID NO:8, и полипептид, включающий SEQ ID NO:16.
54. Способ нейтрализации активации PDGFRα у млекопитающего, включающий введение эффективного количества антитела по любому из пп.35-41.
55. Способ ингибирования роста опухоли у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества антитела по любому из пп.35-41.
56. Способ по п.55, где опухоль экспрессирует PDGFRα.
57. Способ по п.55, где опухоль сверхэкспрессирует PDGFRα.
58. Способ по п.55, где опухоль представляет собой первичную опухоль, метастатическую опухоль, не поддающуюся лечению опухоль и/или васкуляризированную опухоль.
59. Способ по п.55, где опухоль выбирают из группы, состоящей из опухоли яичника, опухоли молочной железы, опухоли легкого, гепатоклеточной опухоли, опухоли стромальных клеток желудочно-кишечного тракта, меланомы, почечно-клеточной карциномы, опухоли предстательной железы и саркомы мягких тканей.
60. Способ по п.55, где антитело или фрагмент антитела применяют в сочетании с противоопухолевым средством.
61. Способ по п.60, где противоопухолевое средство представляет собой химиотерапевтический агент.
62. Способ по п.61, где противоопухолевое средство представляет собой доксорубицин или облучение.
63. Способ по п.55, где антитело или фрагмент антитела вводят совместно со вторым антагонистом PDGFRα.
64. Способ по п.63, где антагонист PDGFRα представляет собой внутриклеточный антагонист PDGFRα.
65. Способ по п.55, дополнительно включающий введение терапевтически эффективного количества антагониста рецептора эпителиального фактора роста (EGFR).
66. Способ по п.55, дополнительно включающий введение терапевтически эффективного количества антагониста рецептора инсулиноподобного фактора роста (IGF-IR).