ВАКЦИННАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА

1. Полипептид, содержащий по меньшей мере 25 разных опухолеспецифических неоантигенов и по меньшей мере одну аминокислотную последовательность Т-клеточного усилителя.
2. Полипептид по п. 1, содержащий по меньшей мере 31 опухолеспецифический неоантиген.
3. Полипептид по п. 1 или 2, где каждый из опухолеспецифических неоантигенов независимо друг от друга имеет длину от 8 до 50 аминокислот, предпочтительно длину от 15 до 35, более предпочтительно 25 аминокислот.
4. Полипептид по любому из пп. 1-3, где каждый опухолеспецифический неоантиген независимо выбран из группы, состоящей из мутантного по одной аминокислоте пептида, пептида, образующегося в результате сдвига рамки считывания, пептида, образующегося в результате мутации сквозного прочитывания, и мутантного по сайту сплайсинга пептида.
5. Полипептид по любому из пп. 1-4, где по меньшей мере 4 из опухолеспецифических неоантигенов вызывают Т-клеточный ответ у пациента.
6. Полипептид по любому из пп. 1-5, где опухолеспецифические неоантигены непосредственно связаны друг с другом.
7. Полипептид по любому из пп. 1-6, где аминокислотная последовательность Т-клеточного усилителя выбрана из группы, состоящей из инвариантной цепи; лидерной последовательности тканевого активатора плазминогена (TPА); последовательности PEST; бокса деструкции циклина; сигнала убиквитинирования; и сигнала сумоилирования.
8. Полипептид по п. 7, где:
(i) ТРА представляет собой удлиненную лидерную последовательность ТРА с аминокислотной последовательностью в соответствии с SEQ ID NO: 42 и предпочтительно присутствует на N-конце полипептида; и/или
(ii) инвариантная цепь выбрана из группы, состоящей из:
(a) инвариантной цепи человека в соответствии с SEQ ID NO: 36, инвариантной цепи мыши в соответствии с SEQ ID NO: 37 и инвариантной цепи рыбы-мандаринки в соответствии с SEQ ID NO: 38;
(b) иммуностимулирующего фрагмента инвариантной цепи в соответствии с (а); и/или
(c) иммуностимулирующего варианта (а) или (b), причем вариант характеризуется по меньшей мере 70% идентичностью последовательностей с инвариантной цепью в соответствии с (а) или ее фрагментом в соответствии с (b).
9. Нуклеиновая кислота, кодирующая полипептид по любому из пп. 1-8.
10. Вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по п. 9, функционально связанную с последовательностью контроля экспрессии.
11. Коллекция одного или нескольких векторов экспрессии, каждый из которых содержит нуклеиновую кислоту по п. 9, причем каждый вектор экспрессии выбран из группы, состоящей из плазмиды; космиды; РНК; РНК, составленной с адъювантом; РНК, составленной в липосомальные частицы; самоамплифицирующейся РНК (SAM); SAM, составленной с адъювантом; SAM, составленной в липосомальные частицы; вирусного вектора; предпочтительно вектора на основе альфавируса, вектора на основе вируса венесуэльского энцефалита лошадей (VEE), вектора на основе вируса Синдбис (SIN), вирусного вектора на основе вируса леса Семлики (SFV), вектора на основе цитомегаловируса (CMV) обезьяны или человека, вектора на основе вируса лимфоцитарного хориоменингита (LCMV), вектора на основе ретровируса или лентивируса, предпочтительно компетентного или некомпетентного по репликации вектора на основе аденовируса, полученного от представителей гоминид, предпочтительно полученного от шимпанзе, или бонобо, или гориллы, вектора на основе поксвируса, вектора на основе вируса осповакцины или вектора на основе модифицированного вируса осповакцины Анкара (MVA).
12. Композиция, содержащая вакцину, содержащую полипептид по любому из пп. 1-8, нуклеиновую кислоту по п. 9, вектор по п. 10 или коллекцию векторов по п. 11 и по меньшей мере один модулятор молекулы, являющейся контрольной точкой, или иммуно модулятор, или нуклеиновую кислоту, кодирующую модулятор или иммуно модулятор, или вектор, содержащий нуклеиновую кислоту, кодирующую модулятор или иммуномодулятор, для применения в предупреждении или лечении пролиферативного заболевания у субъекта.
13. Композиция по п. 12, где модулятор молекулы, являющейся контрольной точкой, выбран из группы, состоящей из:
(a) агониста члена суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNF), предпочтительно CD27, CD40 (например, СР-870,893), ОХ40, GITR или CD137; и/или
(b) антагониста PD-1, PD-L1, CD274, A2AR, В7-Н3 (например, MGA271), В7-Н4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, TIM-3 или VISTA, или антагониста члена суперсемейства B7-CD28, предпочтительно CD28 или ICOS, или антагониста их лиганда; и/или
(c) другого иммуномодулятора, представляющего собой фактор роста Т-клеток, такой как IL-2, IL-12, IL-15.
14. Композиция по п. 12 или 13, где введение модулятора молекулы, являющейся контрольной точкой, начинается до начала введения вакцины, или где введение ингибитора контрольной точки начинается после начала введения вакцины, или где введение ингибитора контрольной точки начинается одновременно с началом введения вакцины, причем предпочтительно схема вакцинации представляет собой гетер о логичную схему прайм-буст с использованием двух разных вирусных векторов.
15. Композиция по любому из пп. 12-14, где субъект подвержен риску развития или страдает от:
(a) злокачественных новообразований губы, ротовой полости и глотки; и/или
(b) злокачественных новообразований органов пищеварения; и/или
(c) злокачественных новообразований респираторных органов и органов грудной полости; и/или
(d) злокачественных новообразований кости и суставного хряща; и/или
(e) меланомы и других злокачественных новообразований кожи; и/или
(f) злокачественных новообразований мезотелиальной и мягкой ткани; и/или
(g) злокачественного новообразования молочной железы; и/или
(h) злокачественных новообразований женских половых органов; и/или
(i) злокачественных новообразований мужских половых органов; и/или (j) злокачественных новообразований мочевыводящих путей; и/или
(k) злокачественных новообразований глаза, головного мозга и других частей центральной нервной системы; и/или
(l) злокачественных новообразований щитовидной железы и других желез внутренней секреции; и/или
(m) злокачественных новообразований лимфоидной, кроветворной и связанных с ними тканей.
16. Композиция по любому из пп. 12-14, где у субъекта наблюдается опухоль в соответствии с классификацией TNM по меньшей мере на стадии T1 c любой из стадий N и М и/или опухоль, которая характеризуется наличием очага по меньшей мере приблизительно 3 мм в диаметре.
17. Набор для вакцинации, содержащий в отдельной упаковке:
(i) вакцину, содержащую полипептид по любому из пп. 1-8, нуклеиновую кислоту по п. 9, вектор по п. 10 или коллекцию векторов по п. 11; и
(ii) по меньшей мере один модулятор молекулы, являющейся контрольной точкой, или нуклеиновую кислоту, кодирующую модулятор, или вектор, содержащий нуклеиновую кислоту, кодирующую модулятор.