Программа трансплантации печени в Республике Беларусь. Влияние технических аспектов ортотопической трансплантации печени на ранние послеоперационные осложнения

КЛИНИЧЕСКАЯ ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ

ПРОГРАММА ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ В РЕСПУБЛИКЕ БЕЛАРУСЬ. ВЛИЯНИЕ ТЕХНИЧЕСКИХ АСПЕКТОВ ОРТОТОПИЧЕСКОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ НА РАННИЕ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

О.О. Руммо

Республиканский научно-практический центр трансплантации органов и тканей, Минск, Республика Беларусь

Цель исследования - изучить влияние вариантов выполнения ортотопической трансплантации печени и способа реперфузии донорского органа на возникновение ранних послеоперационных осложнений. Материал и методы. Для достижения поставленной цели проведено одноцентровое ретроспективное «случай-контроль» исследование эффективности различных вариантов трансплантации печени и способов реперфузии в 2 группах пациентов. 1-ю группу составил 141 пациент с терминальной стадией печеночной недостаточности, проведена ортотопическая трансплантация печени по классической методике. Во 2-ю группу вошли 25 пациентов, трансплантация печени у которых выполнена с сохранением нижней полой вены. Критерии исключения: пациенты после трансплантации печени от живого родственного донора, ретрансплантаций, split- и сочетанной пересадки печени. Венозная реперфузия выполнена в 118 наблюдениях, артериально-венозная - в 48. Исследуемые группы были сопоставимы по причине возникновения терминальной стадии печеночной недостаточности. Результаты. Среднее время общей ишемии донорских органов составило 475+123 мин. Этот показатель существенно не отличался при венозной (454+134 мин) и венозно-артериальной реперфузии (492+118 мин, p>0,05). Время агепатического периода при венозно-артериальной реперфузии было достоверно выше (78 мин), чем в группе с венозной реперфузией (58 мин, p=0,002). Нарушение функции почек в послеоперационном периоде отмечено у 33 (19,9%) пациентов изучаемых групп. Статистически значимыми факторами риска развития острого почечного повреждения стали тяжесть состояния пациентов до операции (по шкале MELD), интраоперационная кровопотеря, длительный агепатический период и развитие в послеоперационном периоде дисфункции трансплантата печени. Ранняя дисфункция трансплантата развилась после 46 (27,7%) трансплантаций, ее возникновение не зависело ни от методики операции, ни от способа реперфузии. Ишемическое повреждение желчевыводящих протоков развилось у 5 (3,4%) пациентов. При использовании классической техники пересадки печени данное осложнение развилось в 3,6% случаев [5 пациентов: в 3 случаях (3,0%) при венозной реперфузии, в 2 (5,3%) - при венозно-артериальной]. При использовании кава-кавапластики ишемические билиарные стриктуры отсутствовали, однако разница между группами была статистически не значима (p>0,05). Выводы. В условиях недлительного срока общей ишемии выбор техники трансплантации печени и реперфузии трансплантата не оказывает влияния на возникновение послеоперационной почечной недостаточности, ранней дисфункции аллографта и ишемических билиарных стриктур. Определяющими факторами в прогнозе функции почек в раннем послеоперационном периоде являются тяжесть состояния пациента, наличие почечной недостаточности до трансплантации, ранняя дисфункция трансплантата и течение периоперационного периода (кровопотеря, эффективность анестезиологического обеспечения).

Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. - 2014. - № 2. - С. 5-10.

ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ

Руммо Олег Олегович - доктор медицинских наук, профессор кафедры трансплантологии Белорусской медицинской академии последипломного образования, руководитель Республиканского научно-практического центра трансплантации органов и тканей E-mail: olegrumm@tut.by

Ключевые слова:

трансплантация печени, донор со смертью мозга, острое почечное повреждение, кавапластика, ранняя дисфункция трансплантата, ишемическая билиарная стриктура

The program of liver transplantation in Republic of Belarus. Influence of liver orthotopic tranplantation technical aspects on early postoperative complications

CORRESPONDENCE

Rummo Oleg 0. -MD, Professor, RSPC for Tissue and Organ Transplantation, Head of Center E-mail: olegrumm@tut.by

O.O. Rummo

Republican Scientific and Practical Center for Tissue and Organ Transplantation, Minsk, Republic of Belarus

Key words:

liver transplantation, brain dead donor, acute kidney injury, cavaplasty, early allograft dysfunction, ischemic biliary stricture

Objectives. The aim of the study was to evaluate influence of different liver transplantation techniques on incidence postoperative complications. Material and methods. Retrospective case-control study of 166 patients with end-stage liver disease was performed. All patients were divided in two groups: the first one - 141 cases of classic liver transplantation technique without inferior vena cava (IVC) preservation and the second - 25 cases with IVC preservation technique (cavaplasty, piggy-back). Initial portal vein reperfusion (IPR) was performed in 118 cases, simultaneous reperfusion (SIMR) - in 48 cases. Both groups were compatible due to diagnosis, MELD score, DRI, total ischemia time. Results. Mean total ischemia

time was 475+123 min (454+134 min in case of IPR and 492+118 min in case of SIMR, p>0,05). Ahepatic period was longer in case of SIMR than IPR (78 min vs. 58 min, p=0,002). Among all patients acute kidney injury developed in 33 (19,9%) cases, early allograft dysfunction - in 46 (27,7%) cases, ITBL -in 5 (3,4%) cases. Conclusion. In case of mean total ischemia time of 8 h, liver transplantation technique and type of reperfusion do not influence on incidence of early postoperative complications. Postoperative renal function depends on patient's comorbidity status, presence of preoperative renal failure and development of early allograft dysfunction, blood loss on transplantation.

Clin. Experiment. Surg. Petrovsky J. - 2014. - N 2. - Р. 5-10.

Трансплантация печени является единственным радикальным методом лечения пациентов с терминальными стадиями хронических диффузных заболеваний, врожденных аномалий и некоторых злокачественных заболеваний печени. Использование современных медицинских технологий и мультидисциплинарного подхода в последнее десятилетие позволило существенно снизить госпитальную летальность и увеличить долгосрочную выживаемость после трансплантации печени. Так, в ведущих мировых центрах после этого оперативного вмешательства госпитальная летальность не превышает 3-7%, а доля пациентов, проживших после пересадки печени более 10 лет, варьирует от 50 до 70% [1-2].

Вместе с тем трансплантация печени относится к одному из самых сложных и травматичных оперативных вмешательств на органах брюшной полости. Успех этой операции во многом зависит от квалификации хирургической и анестезиологической бригад, методики выполнения трансплантации, а также от эффективности периоперационной интенсивной терапии, направленной на профилактику послеоперационных осложнений [3].

В настоящее время существуют 3 основных способа пересадки печени: классическая методика (с резекцией позадипеченочного отдела нижней полой вены - НПВ), кава-кавапластика (с сохранением позадипеченочного отдела НПВ по ТгаИБ или Ве1д1°Ш) и портальная транспозиция (кава- или ренопортальная) [4]. При выполнении операции

в классическом варианте может использоваться вено-венозный обход, который, по данным M.D. Kluger и соавт., рутинно применяется в 26% европейских и 23% американских и никогда в 33% европейских и 30% американских клиниках, занимающихся трансплантацией печени [5]. По данным этих же авторов, 57% европейских и 38% американских центров пересадки печени пользуется только методиками, предполагающими сохранение НПВ. При этом 19 (37%) из 51 опрошенных европейских клиник и 3 (8,8%) из 34 американских сообщили об использовании временного портокавального шунта [5]. Это обусловлено тем, что каждый способ трансплантации имеет свои преимущества и недостатки. К достоинствам классической методики относят простоту выполнения, отсутствие проблем с анастомозами между полой веной донора и реципиента, уменьшение объема кровопотери и сокращение времени гепатэктомии. К недостаткам - проблемы с гемодинамикой в агепатическом периоде и острое почечное повреждение. Преимущества и недостатки техники кава-кавапластики являются, как правило, зеркальным отражением преимуществ и недостатков классического способа трансплантации. Портальная транспозиция является вынужденной мерой, применяемой лишь в случае тромбоза воротной и верхнебрыжеечной вен [6].

Еще одним предметом дискуссии является выбор способа реперфузии трансплантированной печени. Несмотря на то что предложенная Th. Starlz артериальная реперфузия была повсе-

местно вытеснена венозной, ряд исследователей отдают предпочтение венозно-артериальному варианту включения новой печени в кровоток, указывая на то, что одновременное обеспечение печени венозной и артериальной кровью снижает процент билиарных осложнений (19 против 34%, р=0,04) [7]. Другие же считают, что увеличение времени тепловой ишемии трансплантата при ве-нозно-артериальной реперфузии приводит к увеличению числа тяжелых дисфункций в раннем послеоперационном периоде [8]. В последние годы появилось значительное количество публикаций, сообщающих о преимуществе ретроградной репер-фузии пересаженной печени, поскольку она позволяет минимизировать время тепловой ишемии и тем самым уменьшить число послеоперационных осложнений [9]. Однако проведенное в 2012 г. K.S. Gurusamy и соавт. исследование свидетельствует о том, что на сегодняшний день отсутствуют данные в пользу или против какого-либо вида реперфузии трансплантата печени (первично венозная против первично артериальной, первично венозная против венозно-артериальной, ретроградная кавальная против портальной). При этом анализ показал отсутствие хорошо организованных исследований на эту тему, лишенных риска систематической ошибки [10]. Поэтому каждый трансплантационный центр исходя из специфики работы и накопленного опыта свидетельствует о преимуществах применяемых в нем методик трансплантации печени и способов реперфузии трансплантата [11].

Первая трансплантация печени в Республике Беларусь состоялась 3 апреля 2008 г. С 3 апреля 2008 г. по 1 мая 2014 г. было выполнено 255 трансплантаций печени 245 реципиентам (10 ретрансплантаций). 13 пересадок печени выполнено от живого родственного донора, 1 split-трансплантация печени и 1 сочетанная пересадка комплекса печень-почка. Количество операций пациентам детского возраста составило 29 (11,4%). Абсолютное большинство оперативных вмешательств - 207 (81,2%) - проведено по классической методике. Число кава-кавапластик - 45 (17,7%), кава-портальных транспозиций - 3 (1,2%). Среди кава-кавапластик 19 выполнено по методике piggyback, 26 - по способу, разработанному G. Belgitti. В 2013 г. в центре выполнено 66 операций по трансплантации печени, что позволило достичь количества операций по трансплантации печени в стране до 7,0 на 1 млн жителей.

Особенность программы трансплантации печени в Республике Беларусь обусловлена географическим положение столицы - г. Минска, который находится на расстоянии 350 километров от наиболее удаленного районного центра, где проводится эксплантация донорских органов. Хорошо

развитая сеть автомобильных дорог позволяет в короткий период времени (не более 4 ч) доставить эксплантированную печень в Республиканский научно-практический центр трансплантации органов и тканей (г. Минск) и обеспечить достаточно короткое время общей ишемии печени (не превышающее, как правило, 9-10 ч).

На основании специфики функционирования программы трансплантации печени в Республике Беларусь, а также учитывая вышеизложенные данные об отсутствии исследований, позволяющих с высокой долей достоверности судить о преимуществах различных методик трансплантации печени, была поставлена цель - изучить влияние вариантов выполнения ортотопической трансплантации печени и способа реперфузии донорского органа на возникновение ранних послеоперационных осложнений.

Материал и методы

Для достижения поставленной цели проведено одноцентровое ретроспективное «случай-контроль» исследование факторов риска нарушений почечной функции в раннем послеоперационном периоде, частоты возникновения ранней дисфункции трансплантата и ишемических билиар-ных стриктур в 2 группах пациентов. 1-ю группу составил 141 пациент с терминальной стадией печеночной недостаточности, у которых проведена ортотопическая трансплантация печени по классической методике. Во 2-ю группу вошли 25 пациентов, трансплантация печени у которых выполнена с сохранением нижней полой вены (НПВ). Критерии исключения - пациенты после трансплантации печени от живого родственного донора, ретрансплантаций, split- и сочетанной пересадки печени. Венозная реперфузия выполнена в 118 наблюдениях, артериально-венозная -в 48. Исследуемые группы были сопоставимы по причине возникновения терминальной стадии печеночной недостаточности.

Всем пациентам проводилась интенсивная периоперационная терапия и иммуносупрессия по общепринятому в центре протоколу. Основные принципы интенсивной интраоперационной терапии: профилактика гипотермии, рутинное назначение вазопрессоров (норадреналин) и использование системы быстрой инфузии, ограничение кристаллоидов, отказ от введения декстранов, минимизация введения жидкости в основном за счет коллоидов (гелофузин, свежезамороженная плазма). Стратегия иммуносупрессии состояла в использовании моноклональных антител (бази-ликсимаб) и отсроченном назначении ингибиторов кальциневрина у пациентов с высоким риском послеоперационной почечной дисфункции.

В процессе исследования изучали влияние различных вариантов трансплантации печени и способов реперфузии на почечную функцию в раннем послеоперационном периоде, частоту возникновения ранней дисфункции трансплантата (РДТ) и ишемических билиарных стриктур (ИТБС). Критерии почечного повреждения - нуждаемость в почечно-заместительной терапии. Критерии для установки диагноза ранней дисфункции аллографта: общий билирубин >170 мкмоль/л на 7-е послеоперационные сутки, или международное нормализованное отношение (МНО) >1,6 на 7-е послеоперационные сутки, или уровень ами-нотрансфераз (АСТ или АЛТ) >2000 Ед/л в течение 1-й недели после трансплантации [12], ишемиче-ской билиарной стриктуры - типичная картина неанастомотического сужения на ретроградной хо-лангиопанкреатографии или магнитно-резонансной холангиографии.

Кроме того, были изучены факторы риска возникновения этих грозных осложнений в исследуемых группах на основании анализа целого ряда до- и периоперационных параметров. Полученные данные были интерпретированы при помощи стандартного набора статистических программ Statistica 8.

Результаты

Среднее время общей ишемии донорских органов составило 475+123 мин, т.е. 8 ч. Этот показатель существенно не отличался при венозной (454+134 мин) и венозно-артериальной (492+118 мин) реперфузии (p>0,05). Время же агепатического периода при венозно-артериаль-

ной реперфузии было достоверно выше (78 мин), чем в группе с венозной реперфузией (58 мин) (p=0,002), что, без сомнения, необходимо учитывать при использовании доноров с расширенными критериями и при длительном времени общей ишемии.

Нарушение функции почек в послеоперационном периоде возникло у 33 (19,9%) пациентов изучаемых групп. Варианты выполнения трансплантации печени и способы реперфузии не оказывали статистически значимого влияния на частоту развития почечной недостаточности. При этом пациенты существенно не отличались по тяжести печеночной недостаточности по шкале MELD (табл. 1). Статистически достоверными факторами риска развития стали тяжесть состояния пациентов до операции, интраоперационная кровопотеря, длительный агепатический период и развитие в послеоперационном периоде дисфункции трансплантата печени (табл. 2).

Анализ причин развития послеоперационной дисфункции печени в изучаемых группах показал, что это грозное осложнение развилось после 46 (27,7%) трансплантаций и не зависело ни от методики операции, ни от способа реперфузии. При этом сравниваемые группы отличались по времени общей ишемии трансплантата - 471+115 мин при классическом варианте трансплантации против 542+108 мин при кава-кавапластике (p=0,04). Качество донорского органа, оцененное на основании donor risk index (DRI) [13], время общей ишемии, длительность агепатического периода, а также наличие анти-НВсог-антител не оказывали существенного влияния на послеоперационную дисфункцию трансплантата. Была выявлена лишь

Таблица 1. Нуждаемость в почечно-заместительной терапии после трансплантации печени

Показатель Классическая методика (п=141) Методика с сохранением НПВ (n=25) Р

венозная реперфузия

Частота ПЗТ 21/103 (20,4%) 7/38 (18,4%) 3/15 (20%) 2/10 (20%) 0,8

MELD 19+7,4 22+7,9 0,2

СКФ (MDRD), мл/мин 86 [60;115] 76 [49;95] 0,6

Примечание. ПЗТ - почечно-заместительная терапия; НПВ - нижняя полая вена; СКФ - скорость клубочковой фильтрации.

Таблица 2. Факторы риска развития острого почечного повреждения в раннем послеоперационном периоде после ортотопической трансплантации печени

Факторы ОПП (n=33) Нормальная функция почек (n=133) Р

Техника ОТП, Odds ratio 0,48 1 0,5

MELD 24,8+8,31 18,4+7,23 0,01

Кровопотеря, мл 3132+2457,2 1645+1358,4 0,00004

Агепатический период, мин 83+57,3 64+47,9 0,005

РДТ, Odds ratio 4,7 1 0,0005

Примечание. ОПП - острое почечное повреждение; ОТП - ортотопическая трансплантация печени; РДТ - ранняя дисфункция трансплантата.

Таблица 5. Частота развития ишемического повреждения желчевыводящих протоков в зависимости от техники выполнения ортотопической трансплантации печени

Таблица 3. Факторы риска развития ранней дисфункции трансплантата

Показатель Ранняя дисфункция трансплантата (n=46) Нормальная функция трансплантата (n=120) Р

DRI 1,3+0,04 1,2+0,03 0,3

Время общей ишемии, мин 490+214,2 470+245,3 0,9

Агепатический период, мин 74+49,7 66+42,3 0,1

Donor anti-HBc статус, Odds ratio 1,3 1 0,6

Стеатоз, % 14 8 0,01

Таблица 4. Частота развития ранней дисфункции трансплантата в зависимости от техники выполнения ортотопической трансплантации печени

Факторы Классическая методика (n=141) Методика с сохранением НПВ (n=25) р

венозная реперфузия

Частота РДТ 27/103 (26,2%) 13/38 (29,1%) 3/15 (20%) 3/10 (33%) 0,6

Время общей ишемии, мин 471+115,7 542+108,2 0,04

Показатель Классическая методика (n=141) Методика с сохранением НПВ (n=25) Р

венозная венозно- венозная венозно-

реперфузия артериальная реперфузия артериальная

Частота ИТБС, % 3/103 (2,9%) 2/38 (4,2%) 0 0,3

Примечание. Здесь и в табл. 6: ИТБС - ишемические билиарные стриктуры.

Таблица 6. Факторы риска развития ишемического повреждения желчевыводящих протоков

Показатель ИТБС (n=5) Отсутствие ИТБС (n=161) Р

Агепатический период, мин 72+50,4 68+53,8 0,5

Время общей ишемии, мин 516+201,7 474+215,4 0,4

Артериальная перфузия на back table, Odds ratio 2,0 0,5

Стрептокиназа донору, Odds ratio 7,9 0,02

связь этого параметра с выраженностью стеатоза печени (табл. 3).

Вариант выполнения оперативного вмешательства и способ реперфузии не оказывали статистически значимого влияния на частоту развития ранней дисфункции трансплантированного органа (табл. 4).

Ишемическое повреждение желчевыводящих протоков развилось у 5 (3,4%) пациентов. При применении классической техники пересадки печени данное осложнение развилось у 5 (3,6%) пациентов. Из них в 3 (3,0%) случаях использовалась венозная реперфузия, а в 2 (5,3%) венозно-арте-риальная. При использовании кава-кавапластики ишемические билиарные стриктуры отсутствовали, однако разница между группами была статистически не значима (p>0,05). Длительность агепатиче-ского периода, время общей ишемии, применение артериальной перфузии трансплантата во время операции back table не влияли на частоту развития этого осложнения, применение стрептокиназы в нашем исследовании позволило снизить часто-

ту развития ишемических билиарных стриктур (табл. 5, 6).

Из 245 пациентов в послеоперационном периоде в различные сроки после операции (от 1 до 108 сут) умерли 13. Госпитальная летальность составила 5,3%. В различные сроки после выписки из стационара (от 4 до 42 мес) от разных причин умерли 15 (6,1%) пациентов. Расчетные показатели 3-летней выживаемости пациентов в центре составили 85%, печеночных трансплантатов - 84% (см. рисунок).

Выводы

Таким образом, на основании проведенного исследования можно утверждать:

1. В условиях относительно недлительного среднего срока общей ишемии выбор варианта трансплантации печени и способа реперфузии донорского органа не оказывает влияния на послеоперационную почечную недостаточность, частоту ранней дисфункции трансплантата и ишемических билиарных стриктур.

1,00 0,95

л 0,90

Б

I 0,85 о

пз „ „„

m 0,80

3 0,75

m '

I 0,70

о.

EC

5 0,65 5

о 0,60

0,55 0,50

Функция выживания о Выполненная + Оцениваемая

10

15 20

Время дожития

25

30

35

1

Пациента - 85% Трансплантата - 84%

'"ОН-——1

40

2. Тяжесть состояния пациентов до операции, интраоперационная кровопотеря, длительный агепатический период и развитие в послеоперационном периоде дисфункции трансплантата печени являются определяющими факторами в прогнозе ранней функции почек после трансплантации печени.

Литература

1. Song A.T. et al. Liver transplantation: Fifty years of experience // World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20 (18). -P. 5363-5374.

2. Busuttil R.W., Tanaka t(. The Utility of Marginal Donors in Liver Transplantation // Liver Transpl. - 2003. -Vol. 9, N 7. - P. 651-663.

3. Amin M.G. et al. Expanded criteria donor grafts for deceased donor liver transplantation under the MELD system: a decision analysis // Ibid. - 2004. - Vol. 10 (12). -P. 1468-1475.

4. Levi D.M., Pararas N., Tzakis A.G. et al. Liver transplantation with preservation of the inferior vena cava: lessons learned through 2,000 cases // J. Am. Coll. Surg. -2012. - Vol. 214 (4). - P. 698-699.

5. Kluger M.D. et al. Survey of adult liver transplantation techniques (SALT): an international study of current practices in deceased donor liver transplantation // H PB (Oxford). - 2011. - Vol. 13 (10). - P. 692-698.

6. Ceulemans B. et al. Liver transplantation using cavoportal transposition: an effective treatment in patients with complete splanchnic venous thrombosis // Transplant. Proc. - 2005. - Vol. 37 (2). - P. 1112-1114.

7. Baccarani U. et al. Protection of the intrahepatic biliary tree by contemporaneous portal and arterial reperfusion: results of a prospective randomized pilot study // Updates Surg. - 2012. - Vol. 64 (3). - P. 173-177.

3. Эффективная работа в области органного донорства и наличие высококвалифицированной мультидисциплинарной команды позволяют снизить госпитальную летальность, увеличить долгосрочную выживаемость пациентов и обеспечить успешное функционирование программы по трансплантации печени.

8. Puhl G. et al. The delay of rearterialization after initial portal reperfusion in living donor liver transplantation significantly determines the development of microvascular graft dysfunction // J. Hepatol. - 2004. - Vol. 41 (2). -P. 299-306.

9. Heidenhain C et al. Retrograde reperfusion via vena cava lowers the risk of initial nonfunction but increases the risk of ischemic-type biliary lesions in liver transplantation -a randomized clinical trial // Transpl. Int. - 2006. -Vol. 19 (9). - P. 738-748.

10. Gurusamy K.S. et al. Techniques of reperfusion for liver transplantation. The Cochrane Library. Published Online: 14 mar 2012.

11. Manzini G. et al. Reperfusion of liver graft during transplantation: techniques used in transplant centres within Eurotransplant and meta-analysis of the literature // Transpl. Int. - 2013. - Vol. 26 (5). -P. 508-516.

12. Olthoff K.M. et al. Validation of a current definition of early allograft dysfunction in liver transplant recipients and analysis of risk factors // Liver Transpl. - 2010. -Vol. 16. - P. 943-949.

13. Feng S. et al. Characteristics associated with liver graft failure: the concept of a donor risk index // Am. J. Transplant. - 2006. - Vol. 6 (4). -P. 783-790.