Комбинированное лечение пациентов с когнитивными нарушениями

Комбинированное лечение пациентов с когнитивными нарушениями

П.Р. Камчатное, Н.А. Михайлова, М.А. Евзельман

Деменция - распространенная причина тяжелой инвалидизации, важнейшая медико-социальная проблема современности. Причины деменции разнообразны, при этом общие подходы к лечению являются сходными. В статье освещены основные причины деменции, молекулярные и клеточные механизмы развития когнитивных нарушений, подчеркивается патогенетическая роль избыточного выброса глутамата и эксайтотоксичности. Рассматриваются возможности применения препаратов Марукса (мемантин), Билобил интенс 120 и Билобил форте (экстракт гинкго билоба) при лечении пациентов с деменциями. Приводится подробный обзор существующих экспериментальных и клинических исследований эффективности этих препаратов при когнитивных нарушениях различного генеза. Ключевые слова: деменция, когнитивные нарушения, глутамат, эксайтотоксичность, когнитивный резерв, мемантин, Марукса, экстракт гинкго билоба, Билобил интенс 120, Билобил форте.

На сегодняшний день деменция является одной из наиболее важных медико-социальных проблем. Увеличение в популяции доли лиц пожилого и старческого возраста, изменение образа жизни, в частности, снижение уровня физических нагрузок, изменение рациона питания с преобладанием высококалорийной пищи и развитием избыточной массы тела, большие стрессовые нагрузки, воздействие ряда факторов внешней среды обусловливают повышение распространенности когнитивных нарушений. Определенную роль играет совершенствование методов клинической и инструментальной диагностики когнитивных расстройств. Социальная значимость проблемы деменции обусловлена высокими материальными затратами, связанными непосредственно с лечением пациентов с де-менцией, а также с осуществлением мероприятий по уходу за ними. Кроме того, исключительную важность имеют проблемы нарушения социального функционирования и снижения качества жизни лиц, обеспечивающих уход за пациентами с тяжелой деменцией.

Наиболее частыми причинами развития деменции служат болезнь Альцгеймера (БА), сосудистые поражения головного мозга, нейродегенеративные заболевания (болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, болезнь Гентингтона и др.). Материальные затраты на лечение и уход за пациентами с деменцией очень высокие и характеризуются тенденцией к дальнейшему возрастанию. Согласно результатам математического анализа, в США в

Павел Рудольфович Камчатнов - профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова", Москва.

Наталья Александровна Михайлова - канд. мед. наук, врач-невролог ГБУЗ "Городская клиническая больница № 12 им. В.М. Буянова" Департамента здравоохранения города Москвы.

Михаил Адольфович Евзельман - профессор кафедры психиатрии и неврологии ГБОУ ВПО "Орловский государственный университет".

последнее десятилетие ХХ века они увеличились втрое по сравнению с предыдущими десятилетиями, предполагается, что в Великобритании к 2030 г. они возрастут вдвое [27].

По мере нарастания когнитивного дефицита увеличиваются расходы на лечение и обслуживание пациента. Так, в Великобритании ежегодные затраты на ведение больного легкой деменцией составляют 8000 фунтов стерлингов, а при деменции средней и тяжелой степени тяжести достигают 16 000 и 22 000 фунтов стерлингов соответственно [30]. Существует тесная взаимосвязь повышения частоты деменции с возрастом: среди лиц старше 65 лет она выявляется у 5%, тогда как среди лиц старше 85 лет - уже у 50% [18].

Молекулярные и клеточные механизмы развития когнитивных нарушений, достигающих степени деменции, обусловленные как нейродегенеративным процессом, так и другими факторами, в частности цереброваскулярными расстройствами, изучены достаточно подробно [4, 5]. Считается, что важную роль в патогенезе различных церебральных патологических процессов играет избыточное поступление в синаптическую щель возбуждающего нейротрансмитте-ра глутамата. Его вредоносное действие в этой ситуации рассматривается как эксайтотоксичность. В нормальных условиях глутамат, как и аспартат, является ключевым стимулирующим нейротрансмиттером в центральной нервной системе - в неокортексе, гиппокампе, некоторых подкорковых образованиях. Вследствие оказываемого им мощного стимулирующего действия на постсинаптические мембраны развивается феномен потенциации синапсов, они поддерживаются в рабочем состоянии, что создает условия для формирования устойчивых связей между нейронами. Считается, что благодаря функционированию стимулирующих нейротрансмиттерных систем реализуются процессы приобретения новых навыков, запоминания, обучения [17]. Именно глутамату отводится важная роль в реализации процессов нейропластичности нервной ткани в нормальных условиях и при ее поражении [3]. Роль глутамата как стимулирующего нейротрансмиттера, связанного с процессами

запоминания и удержания информации, подтверждается результатами экспериментальных исследований, в которых введение антагонистов глутамата приводило к резкому нарушению памяти и снижению способности к обучению [19].

Действующие в нормальных условиях механизмы удаления избыточного количества глутамата из синаптической щели (обратный захват его клетками нервной системы, инактивация и пр.) позволяют избежать развития токсических эффектов глутамата. Избыточный выброс глутамата приводит к активации постсинаптических нейронов, заставляя их с большей интенсивностью расходовать запасы аденозин-трифосфата и кислорода, что приводит к клеточному некрозу [20]. Кроме того, выявлены возможность отсроченной гибели нейронов, реализующаяся по механизму апоптоза вследствие эксайтотоксичности, а также потенциальная обратимость этих нарушений, которые могут рассматриваться в качестве объекта терапевтического вмешательства. Совокупность указанных механизмов типична для поражения мозгового вещества, обусловленного острой или хронической ишемией, травмой, а также нейродегенеративными заболеваниями, в частности БА и другими типами деменции.

Исходя из современных представлений об эксайтоток-сичности предпринимались попытки применения препаратов, ограничивающих повреждающее действие избытка глутамата при различных патологических состояниях. Большинство препаратов, разработанных в соответствии с указанными представлениями, несмотря на оказываемый ими положительный эффект, не вошли в клинический обиход вследствие значительного количества и тяжести оказываемых ими нежелательных побочных эффектов [28]. Именно в связи с этим значительный интерес представляет мемантин (производное адамантанов), генерической лекарственной формой которого является препарат Марукса - умеренно аффинный неконкурентный антагонист потенциалзависи-мых NMDA-рецепторов глутамата. Мемантин обладает способностью защищать нейроны головного мозга от повреждения, обусловленного избыточным поступлением глутамата в синаптическую щель. В то же время принципиальным отличием этого препарата от многих созданных ранее антагонистов глутаматных рецепторов является отсутствие угнетения нейротрансмиссии в нормально функционирующих синапсах при применении мемантина в терапевтических дозировках. Таким образом, его прием не сопровождается расстройствами сознания и когнитивными нарушениями.

Помимо предупреждения эксайтотоксического эффекта имеются данные о том, что мемантин способен замедлять образование нейрофибриллярных клубочков за счет влияния на метаболизм тау-протеина у больных БА. Благодаря этому реализуется собственно нейропротективное действие препарата, что оказывает несомненное влияние на течение заболевания.

Результаты многочисленных экспериментальных исследований свидетельствуют об эффективности мемантина,

наблюдавшейся как в культурах нервной ткани, так и в различных моделях дегенеративного поражения мозгового вещества. В отличие от целого ряда препаратов, применяемых для лечения пациентов с когнитивными расстройствами, мемантин не только замедляет темпы нарастания когнитивных нарушений и позволяет добиться улучшения мнестичес-ких процессов, но и замедляет развитие и прогрессиро-вание непосредственно нейродегенеративного процесса. Считается, что именно благодаря нейропротективному эффекту препарат способствует повышению выживаемости пула функционально сохранных нейронов в головном мозге.

Положительные результаты экспериментальных исследований, свидетельствующие о достаточной эффективности мемантина, явились основанием для изучения возможности применения препарата в клинических исследованиях, в которые включались тщательно отобранные пациенты, получавшие активную терапию и плацебо. В рандомизированных клинических исследованиях была убедительно продемонстрирована высокая эффективность препарата при деменции у больных БА [22, 23]. Даже при относительно коротком сроке лечения (24 нед) было зарегистрировано улучшение целого ряда когнитивных функций.

Обнадеживающие результаты были получены в исследовании, посвященном изучению возможности применения мемантина у пациентов с деменцией с тельцами Леви и болезнью Паркинсона [25]. У тех пациентов, у которых быстро отмечался положительный эффект от применения препарата, выживаемость оказалась намного выше в сравнении с больными, у которых отсутствовала ранняя реакция на его прием. Также наблюдалось улучшение когнитивных функций, оцениваемых на основании структурированного опроса.

При оценке результатов лечения пациентов с БА, сосудистой и смешанной деменцией было установлено, что применение препарата эффективно у пациентов с различными типами деменции, при этом более выраженный эффект зарегистрирован при использовании высоких доз препарата (20 мг/сут) на протяжении не менее 6 нед [12].

Положительные эффекты применения мемантина установлены не только при различных причинах деменции, но и при разных ее клинических фенотипах. Представляется важным тот факт, что применение мемантина у больных де-менцией позволяет добиться не только стабилизации или улучшения когнитивных функций, но и существенного улучшения в отношении поведенческих и психопатологических проявлений заболевания [21]. Это имеет большое значение, так как позволяет повысить качество жизни пациентов, а также лиц, обеспечивающих повседневный уход за ними.

Важным практическим аспектом применения меман-тина является зависимость его эффективности от стадии заболевания, т.е. от выраженности когнитивных нарушений на момент начала терапии. Этой проблеме посвящен мета-анализ, включающий результаты 6 рандомизированных ис-

следований (1826 больных БА с умеренно выраженной и тяжелой деменцией, с показателями по шкале MMSE (MiniMental State Examination - краткая шкала оценки психического статуса) не более 20 баллов) [29]. Оказалось, что применение мемантина на протяжении достаточно длительного периода приводило не только к улучшению мнестических функций и повышению эффективности выполнения ряда психометрических тестов, но и, что не менее важно, к расширению способности к самообслуживанию и повышению качества жизни больных за счет нормализации поведения.

В настоящее время в России имеется генерическая форма мемантина - препарат Марукса (производство КРКА), который выпускается в таблетках, содержащих 10 мг мемантина гидрохлорида. В исследованиях продемонстрирована высокая эффективность препарата Марукса у больных с умеренной и тяжелой деменцией при БА, улучшение когнитивных функций, замедление прогрессирования процесса [8]. Также отмечена хорошая переносимость препарата. В начале лечения Марукса назначается в дозе 5 мг (1 /2 таблетки в сутки), в последующем каждую неделю доза увеличивается на 5 мг и доводится до 20 мг 1 раз в сутки.

Для лечения пациентов с различными типами деменции широко используются препараты различных фармакологических групп, в частности стандартизованные экстракты листьев растения гинкго билоба (ЭГБ). Их основные компоненты - это флавоноидные гликозиды (флавоноиды) и терпеноиды, а также проантоцианидины и органические кислоты, обеспечивающие высокую биодоступность. Применение ЭГБ приводит к вазодилатации и увеличению тканевого кровотока (в первую очередь мозгового), снижению вязкости крови, уменьшению агрегации тромбоцитов, восполнению дефицита некоторых нейротрансмиттеров и ростовых факторов. Важным свойством ЭГБ является угнетение образования свободных радикалов и подавление процессов перекисного окисления липидов. С антиокси-дантным действием может быть связан его защитный эффект в отношении как митохондрий, так и непосредственно нейронов. Экстракты гинкго билоба оказывают нейропро-тективный эффект за счет регуляции фосфорилирования белка pAkt, вследствие чего восстанавливается адекватная экспрессия белков-индукторов и ингибиторов апоптоза и наблюдается большая выживаемость клеток в ответ на различное повреждение. Введение ЭГБ в организм ограничивает высвобождение каспазы-3 - ключевого фактора индукции апоптоза. Помимо трофических эффектов в отношении нервной ткани ЭГБ оказывают трофическое влияние и на состояние сосудистого русла за счет увеличения экспрессии эндотелиального ростового фактора.

Накоплен богатый опыт применения ЭГБ у пациентов с когнитивными нарушениями, цереброваскулярными расстройствами, некоторыми другими патологическими состояниями. Исключительный интерес представляют результаты неинтервенционного исследования PAQUID (это

ретроспективный анализ наблюдения за 3777 пациентами в возрасте старше 65 лет, из которых 589 получали ЭГБ) [11]. Уникальность исследования состоит в том, что наблюдение продолжалось на протяжении 20 лет, что обеспечило возможность анализа течения заболевания. Оказалось, что вне зависимости от проводимой нейрометаболической терапии или ее отсутствия за период наблюдения у всех больных регистрировалось неуклонное снижение когнитивных функций. Минимальный темп развития заболевания был отмечен у пациентов, принимавших ЭГБ, у них показатели когнитивных функций к окончанию исследования оказались выше, чем у пациентов, принимавших другие препараты (пирацетам) или не получавших их.

С целью изучения возможности предупреждения снижения когнитивных функций путем длительного применения лекарственных препаратов в Европе было проведено крупномасштабное исследование GuidAge, включавшее 2854 пожилых больных с минимальными когнитивными нарушениями, которые на протяжении 5 лет получали ЭГБ в суточной дозе 240 мг [26]. На момент начала исследования средний возраст пациентов составлял 76,8 ± 4,4 года; 66,7% женщин; средние значения показателей по шкале MMSE 27,8 ± 1,7 балла. Оказалось, что в группе ЭГБ снижение когнитивных функций произошло в 2,9% случаев, тогда как группе плацебо - в 7,0% (р = 0,007). Достоверное различие между группами по частоте случаев трансформации умеренных когнитивных нарушений в БА с развернутой деменцией отмечалось уже к 3-му году терапии. Положительный защитный эффект ЭГБ в отношении последующего развития деменции наблюдался на протяжении как минимум 4 лет, что позволило авторам высказать предположение о возможности создания новой стратегии предупреждения деменции у пожилых на основании применения ЭГБ в адекватно высоких дозах (240 мг/сут). Интересно, что более выраженный превентивный эффект имел место у мужчин.

В 2014 г. был опубликован метаанализ результатов рандомизированных плацебоконтролируемых исследований по применению ЭГБ у пациентов с сосудистой, альцгей-меровской и смешанной деменцией (проанализированы результаты 7 исследований, в которые вошло 2684 пациента) [14]. Было установлено, что применение ЭГБ не только обеспечивает замедление процесса снижения когнитивных функций, но и приводит к повышению независимости от посторонней помощи в повседневном быту. Важным итогом явилось подтверждение дозозависимого эффекта препарата - наиболее выраженное положительное влияние оказывало его применение в суточной дозе 240 мг. Следует отметить, что были проанализированы исследования длительностью 22-26 нед (что изначально предусматривалось их дизайном), однако ответа на вопрос о том, каковы должны быть сроки лечения, пока нет. Вероятно, продолжать прием препарата имеет смысл на протяжении того перио-

да, пока он оказывает эффект как минимум в виде замедления прогрессирования когнитивных нарушений.

Одним из широко используемых препаратов ЭГБ является Билобил интенс 120, который выпускается в капсулах по 120 мг. Накоплен значительный опыт его применения в клинической практике. Так, в открытом несравнительном многоцентровом исследовании изучали эффективность препарата у больных с умеренными и выраженными когнитивными нарушениями [10]. Препарат назначали по 120 мг 2 раза в сутки на протяжении 6 мес; из 175 пациентов, изначально включенных в исследование, полностью курс лечения закончили 166 лиц. Применение Билобила интенс приводило к значительному улучшению - значения показателей по шкале MMSE возросли с 17,75 до 20,81 балла, у больных регрессировали частота и интенсивность эпизодов головокружения, шума в ушах, нарушений координации. Клинический эффект сопровождался снижением показателей общего периферического кровообращения. Была констатирована хорошая переносимость препарата в дозе 240 мг/сут.

Еще в одно исследование было включено 74 пациента с хронической ишемией головного мозга и легкими когнитивными нарушениями [1]. Применение препарата Билобил форте сопровождалось повышением способности к запоминанию, устойчивости внимания. Одновременно улучшалось эмоциональное состояние в виде уменьшения проявлений тревожности, депрессии, что сопровождалось повышением показателей качества жизни. При этом отмечалась хорошая переносимость препарата и отсутствие значимых побочных эффектов. Сходные результаты были получены и в других открытых наблюдательных исследованиях, подтвердивших улучшение когнитивных функций на фоне применения Билобила форте [2, 7]. Большой практический интерес представляют изучение эффективности комбинированной терапии препаратами ЭГБ и другими противодементными средствами, выбор наиболее эффективных комбинаций препаратов, а также определение оптимальной длительности сроков лечения. Вероятно, дальнейшие исследования позволят выяснить, при каких типах деменции возможно ожидать максимального терапевтического эффекта ЭГБ.

При лечении пациентов с когнитивными нарушениями наряду с широким применением лекарственных препаратов необходимо применение немедикаментозных способов терапии, в частности использование возможностей когнитивного резерва (КР). Врожденные структурно-функциональные особенности головного мозга, такие параметры жизнедеятельности, как объем интеллектуальных нагрузок, уровень образования, характер трудовой деятельности и проведения досуга, в значительной степени определяют вероятность развития деменции. Длительное время предполагалось, что наиболее значимым для последующего развития интеллекта индивидуума является опыт, полученный в раннем детстве [16], однако в более поздних

исследованиях было установлено, что поддержание интенсивной интеллектуальной деятельности в течение всей жизни также вносит важный вклад в формирование КР. Более высокий уровень испытываемых индивидуумом в течение жизни интеллектуальных нагрузок и более высокий уровень образования связаны с меньшей вероятностью развития когнитивных расстройств в последующем.

Установлено, что КР определяется моделью социального поведения индивидуума, его положением в структуре социальной иерархии - более высокий уровень интеллектуального развития и более активные формы социального поведения (трудовой деятельности, проведения досуга) ассоциированы с большей сохранностью когнитивных функций в пожилом возрасте [15]. Высокий исходный уровень КР, особенности образа жизни и социально-экономического положения способны уменьшать риск как развития БА, так и возрастного снижения когнитивных функций. Важно, что высокий уровень КР, не предотвращая развитие дегенеративных изменений головного мозга, позволяет с меньшим функциональным дефицитом переносить поражение мозгового вещества. В этой ситуации сохранные клеточные структуры оказываются способными функционировать более эффективно, обеспечивая компенсацию нарушенных функций. Кроме того, более высокий уровень КР позволяет с меньшим функциональным дефицитом (т.е. с более высокой степенью сохранности когнитивных функций) переносить поражение головного мозга при БА. Так, при исследовании мозга у пациентов с сохранными когнитивными функциями часто выявляются изменения различной степени выраженности, характерные для БА [24].

Существуют активный и пассивный механизмы формирования КР. Пассивный механизм включает такие структурные характеристики головного мозга, как его объем и количество функционирующих синапсов, способные компенсировать нарушенные функции в условиях структурного повреждения [9]. Активный механизм подразумевает способность мозга более эффективно использовать имеющиеся нейронные связи и при необходимости включать альтернативные пути передачи информации, которые не вовлекались ранее в решение подобных задач. В реальных условиях имеет место сочетанное функционирование обоих механизмов, позволяющее более эффективно использовать имеющиеся нейронные сети коры больших полушарий, благодаря чему многие важные функции головного мозга в должной степени реализуются в условиях меньших затрат энергии и более низкого кровотока с участием меньшего числа клеточных единиц.

Важным механизмом обеспечения защитных эффектов КР в условиях естественного старения является функциональная реорганизация ряда церебральных структур. В зависимости от характера выполняемых задач наблюдается перераспределение активности между полушариями, между передними и задними отделами головного мозга, в

Г

результате чего создаются условия для эффективного выполнения различных видов деятельности в условиях органического поражения мозгового вещества.

Клиническая значимость концепции КР состоит в том, что его использование позволяет планировать стратегии терапии и профилактики развития деменции с использованием различных лекарственных и немедикаментозных воздействий [6]. Тренировка когнитивных функций с использованием стимулов различной модальности способна не только замедлить их снижение у пожилых людей, но и улучшить мыслительные способности [13]. Вместе с тем роль КР в предупреждении развития тяжелой деменции и замедлении темпов снижения когнитивных функций не исключает применения адекватно подобранной медикаментозной противодементной терапии. Обоснованность ее выбора определяется представлениями о патогенетических механизмах развития деменции.

Таким образом, имеющиеся сведения подтверждают возможность в значительной степени контролировать течение деменции, в частности при БА, с использованием лекарственных средств, а также методов немедикаментозной терапии. Перспективным представляется применение препаратов Марукса (мемантин), Билобил интенс 120 и Билобил форте (ЭГБ). Комбинация этих препаратов обеспечивает возможность выбора терапии в зависимости от характера клинических проявлений заболевания и выраженности деменции.

Список литературы

1. Бугрова С.Г. Эффективность препарата Билобил форте у больных с хронической ишемией головного мозга I стадии // Рус. мед. журн. 2009. № 4. С. 270-276.

2. Грибачева И.А., Коберская Н.Н., Мхитарян Э.А. Влияние препарата Билобил форте на умеренные когнитивные нарушения у пациентов с дисциркуляторой энцефалопатией 1-2 стадии: клинико-нейропсихологическое исследование // Новости мед. и фармац. 2009. № 243. С. 9-12.

3. Гусев Е.И., Камчатнов П.Р. Пластичность головного мозга в норме и патологии // Журн. неврол. и психиатр. 2004. № 2. С. 73-80.

4. Дамулин И.В., Нодель М.Р., Чердак М.А., Левченко А.Г. Паркинсонизм, дисбазия и деменция у пациента с дисциркуля-торной энцефалопатией III стадии // Неврол. журн. 2010. № 2. С. 43-51.

5. Иллариошкин С.Н. Ранние (додементные) формы когнитивных расстройств // Consilium Medicum. 2007. Т. 9. № 2. С. 107-111.

6. Камчатнов П.Р. Когнитивный резерв, когнитивные нарушения и возможность их медикаментозной коррекции // Журн. неврол. и психиатр. 2014. № 4. С. 52-56.

7. Марута Н.А., Явдак И.А. Применение Билобила форте в лечении пациентов с дисциркуляторой энцефалопатией // Межд. неврол. журн. 2009. № 4. С. 88-98.

8. Марушец М. Неинтервенционный мониторинг эффективности и безопасности мемантина (мемакса) у пациентов с болезнью Альцгеймера от умеренной до тяжелой степени. Финальный отчет. 2015.

9. Слободин Т.Н., Горева А.В. Когнитивный резерв: причины снижения и защитные механизмы // Межд. неврол. журн. 2012. № 3. С. 45-51.

10. Стефанаке Ф. Оценка эффективности и безопасности применения препарата "Билобил интенс" у пациентов с умеренными

и выраженными нарушениями когнитивных функций и нарушениями периферического кровообращения. Финальный отчет 2015.

11. Amieva H., Meillon C., Helmer C. et al. Ginkgo biloba extract and long-term cognitive decline: a 20-year follow-up population-based study // PLoS One. 2013. V. 8. № 1. P. e52755.

12. Areosa S., Sheriff F. Memantine for dementia // Cochrane Database Syst. Rev. 2003. V. 3. CD003154.

13. Eckroth-Bucher M., Siberski J. Preserving cognition through an integrated cognitive stimulation and training program // Am. J. Alzheimers. Dis. Other Demen. 2009. V. 24. № 3. P. 234-245.

14. Gauthier S., Schlaefke S. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761 in dementia: a systematic review and meta-analy-sis of randomized placebo-controlled trials // Clin. Interv. Aging. 2014. V. 9. P. 2065-2077.

15. Ghaffar О., Fiati М., Feinstein А. Occupational attainment as a marker of cognitive reserve in multiple sclerosis // PLoS One. 2012. V. 7. № 10. P. e47206.

16. Hebb D. Psychology: a Study of a Science. N.Y.: McGraw-Hill, 1959.

17. Li F., Tsien J. Memory and the NMDA receptors // N. Engl. J. Med. 2009. V. 361. № 3. P. 301-306.

18. Manthorpe J. Risk and dementia: models for community mental health nursing practice // Community Mental Health Nursing / Ed. by J. Keady, C. Clarke, T. Adams. Buckingham: Open University Press, 2003. P. 63-73.

19. Morris R.G.M., Steele R.J., Bell J.E., Martin S.J. N-methyl-d-as-partate receptors, learning and memory: chronic intraventricular infusion of the NMDA receptor antagonist d-AP5 interacts directly with the neural mechanisms of spatial learning // Eur. J. Neurosci.

2013. V. 37. № 5. P. 700-717.

20. Olney J., Labruyere J., Price M. Pathological changes induced in cerebrocortical neurons by phencyclidine and related drugs // Science. 1989. V. 244. № 4910. P. 1360-1362.

21. Peng D., Yuan X., Zhu R. Memantine hydrochloride in the treatment of dementia subtypes // J. Clin. Neurosci. 2013. V. 20. № 11. P. 1482-1485.

22. Peskind E., Potkin S., Pomara N. et al. Memantine treatment in mild to moderate Alzheimer disease: a 24-week randomized, controlled trial // Am. J. Geriatr. Psychiatry. 2006. V. 14. № 8. P. 704-715.

23. Porsteinsson A., Grossberg G., Mintzer J., Olin J. Memantine treatment in patients with mild to moderate Alzheimer's disease already receiving a cholinesterase inhibitor: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Curr. Alzheimer Res. 2008. V. 5. № 1. P. 83-89.

24. Rentz D., Locascio J., Becker J. Cognition, reserve, and amyloid deposition in normal aging // Ann. Neurol. 2010. V. 67. № 3. P. 353-364.

25. Stubendorff K., Larsson V., Ballard C. et al. Treatment effect of memantine on survival in dementia with Lewy bodies and Parkinson's disease with dementia: a prospective study // BMJ Open.

2014. V. 4. P. e005158.

26. Vellas B., Coley N., Ousset P. et al.; GuidAge Study Group. Long-term use of standardized Ginkgo biloba extract for the prevention of Alzheimer's disease (GuidAge): a randomised placebo-controlled trial // Lancet. Neurol. 2012. V. 11. № 10. P. 851-859.

27. Wang C., Anastasio N., Popov V. et al. Blockade of N-methyl-as-partate receptors by phencyclidine causes the loss of corticostria-tal neurons // Neuroscience. 2004. V. 125. № 2. P. 473-483.

28. Waldemar G., Dubois B., Emre M. Alzheimer's disease and other disorders associated with dementia // European Handbook of Neurological Management / Ed. by R. Hughes, M. Brainin, N. Gilhus. Oxford: Blackwell Publishing, 2006. P. 266-298.

29. Winblad B., Jones R., Wirth Y et al. Memantine in moderate to severe Alzheimer's disease: a meta-analysis of randomised clinical trials // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2007. V. 24. № 1. P. 20-27.

30. Wolstenholme J., Fenn P., Gray A. et al. Estimating the relationship between disease progression and cost of care in dementia // Br. J. Psychiatry. 2002. V. 181. P. 36-42. J