Ведение больных с когнитивными нарушениями

Ведение больных с когнитивными нарушениями

П.Р. Камчатное, Х.Я. Умарова, А.В. Чугунов

Статья посвящена одной из актуальных современных медико-социальных проблем - прогрессирующим когнитивным нарушениям. Освещены вопросы эпидемиологии деменций. Обсуждаются основные аспекты патогенеза и диагностики снижения когнитивных функций и деменций различного генеза, особое внимание уделено когнитивному резерву индивидуума как фактору, замедляющему развитие и прогрессирование когнитивных нарушений. Подчеркнута роль профилактики цереброваскулярных заболеваний, являющихся одним из факторов, способствующих развитию когнитивных расстройств. Подробно освещена фармакотерапия когнитивных нарушений антагонистом NMDA-рецепторов Акатинолом Мемантином, в том числе в составе комбинированной терапии, по результатам контролируемых клинических исследований. Сделан вывод о возможности применения этого препарата в качестве эффективного и безопасного средства лечения пациентов с различными формами деменций на разных стадиях заболевания. Ключевые слова: деменция, болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция, когнитивные нарушения, когнитивный резерв, Акатинол Мемантин, лечение.

Когнитивные нарушения, нередко достигающие степени деменции, являются исключительно важной медико-социальной проблемой современного общества. Как свидетельствуют результаты эпидемиологических исследований, в настоящее время в мире насчитывается 47 млн. больных с различными формами деменции. Имеются данные о том, что число больных с тяжелыми когнитивными нарушениями удваивается каждые 10 лет и к 2050 г. составит порядка 130 млн. человек во всем мире, что сопоставимо с численностью населения Японии на сегодняшний день [27]. В силу целого ряда экономических, социальных, культурных различий, существующих между регионами, динамика заболеваемости различными формами деменции и их распространенности неоднородна. Считается, что до 70% всех новых случаев заболеваний, приводящих к развитию слабоумия, будет регистрироваться в странах с низким и средним доходом на душу населения, тогда как в экономически благополучных государствах ситуация окажется более благоприятной [6]. Не вызывает сомнений тот факт, что с возрастом повышается риск заболевания болезнью Альцгеймера (БА), деменцией сосудистого, смешанного и других типов. Помимо увеличения продолжительности жизни и постарения населения в возрастании числа новых слу-

Павел Рудольфович Камчатнов - профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва.

Хади Ясуевна Умарова - профессор кафедры госпитальной терапии с курсами поликлинической терапии, пропедевтики внутренних болезней и общего ухода за больными терапевтического профиля ФГБОУ ВПО "Чеченский государственный университет", Грозный. Александр Вильмирович Чугунов - канд. мед. наук, доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пи-рогова" МЗ РФ, Москва.

чаев деменции важную роль играют такие факторы риска, как гиподинамия, избыточная масса тела, курение табака, широкая распространенность артериальной гипертензии и сахарного диабета и далеко не всегда адекватная их терапия [15]. Имеется явная взаимосвязь нарастания частоты деменции с возрастом. Так, деменция выявляется у 5% лиц старше 65 лет, тогда как в возрастной группе старше 85 лет она выявляется уже у 50% лиц [18].

Материальные затраты на лечение и обеспечение жизнедеятельности пациентов с деменцией на сегодняшний день исключительно высокие и демонстрируют неуклонную тенденцию к дальнейшему нарастанию. Как свидетельствуют результаты эпидемиологических исследований, в США в последнюю декаду ХХ века они выросли втрое, а к 2030 г. в Англии и Уэльсе они возрастут вдвое [30]. Прослеживается прямая зависимость объема медицинских расходов от тяжести состояния пациента: чем более выраженными являются когнитивные нарушения, тем больших расходов требует ведение больного. Так, в Великобритании суммарные затраты на больных с легкой деменцией составляют 8 тыс. фунтов стерлингов в год, тогда как на больных со средней и тяжелой деменцией - уже 16 и 22 тыс. фунтов стерлингов соответственно [33]. Установлено, что суммарные расходы на пациентов с тяжелой деменцией существенно превышают таковые на ведение больных с кардиологическими и онкологическими заболеваниями [31].

Вместе с тем, как свидетельствуют результаты ряда европейских исследований, проведенных за последние годы, деменция является потенциально предотвратимым заболеванием, для этого существуют реальные возможности [27]. Данные проспективных исследований, проведенных в Нидерландах, Великобритании, Испании, Швеции, свидетельствуют о том, что, несмотря на стойкую тенденцию к увеличению продолжительности жизни, заболеваемость деменцией различных форм стабилизируется. В значительной степени это связано с повышением качества диа-

гностики заболевания, в первую очередь на ранних стадиях его развития, большей настороженностью врачей в отношении указанной патологии, с широким использованием профилактических стратегий, включая изменение образа жизни, раннее начало медикаментозной терапии, применение нелекарственных методов лечения [12].

Проблемы патогенеза и диагностики деменции

Основными причинами развития деменции являются БА, сосудистые поражения головного мозга, нейродеге-неративные заболевания (болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, болезнь Гентингтона и др.). Результаты современных экспериментальных, клинических и эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что в реальной клинической практике нередко затруднительно бывает провести дифференциальную диагностику истинного нейродегенеративного процесса и сосудистого поражения головного мозга. У значительного количества пациентов генетическая предрасположенность к формированию когнитивного дефицита реализуется на фоне прогрессирующего сосудистого заболевания или влияния факторов сердечно-сосудистого риска.

Развитие когнитивных нарушений и последующей де-менции, нарастание степени их выраженности, темпы формирования деменции определяются большим количеством факторов. Важную роль в развитии когнитивных нарушений играет диффузное поражение белого вещества больших полушарий головного мозга. Его возрастные изменения в большей степени определяются влиянием факторов внешней среды и имеющимся сосудистым заболеванием, чем генетическими особенностями индивидуума [16]. Вместе с тем важную роль может играть генетически детерминированная повышенная восприимчивость к воздействию факторов внешней среды.

Исключительно сложной проблемой является установление самого факта снижения когнитивных функций, особенно при первом обращении пациента за медицинской помощью. Следует отметить, что широко используемые в клинической практике краткие наборы тестов для оценки когнитивных функций являются достаточно чувствительными для выявления грубых нарушений, однако в выявлении ранних, додементных форм снижения когнитивных функций их применение далеко не всегда приносит ожидаемые результаты [10]. Нередко ложноположительные результаты при выявлении когнитивных нарушений обусловлены имеющимися сопутствующими аффективными нарушениями (депрессивными, тревожными, проявляющимися в рамках псевдодеменции), соматическими заболеваниями. В этой связи исключительное значение имеют разработка новых и совершенствование имеющихся систем для психометрического тестирования больных, а также поиск надежных и экономически доступных биологических маркеров поражения центральной нервной системы [29].

Зачастую для установления наличия истинных когнитивных нарушений требуется тщательное всестороннее обследование больного, во-первых, для выявления снижения когнитивных функций, и во-вторых, для исключения его психологических и (или) соматических причин. Нередко бывает необходимо проведение повторного нейропси-хологического обследования, в том числе развернутого, углубленного, для подтверждения предположений о наличии когнитивных нарушений или их отсутствия. Медицинский аспект проблемы состоит в том, что при наличии прогрессирующего снижения когнитивных функций необходимо начинать терапию (зачастую препаратами достаточно эффективными, но отнюдь не всегда экономически доступными для пациента), а также рассматривать вопрос о профессиональной пригодности пациента, его возможности продолжать трудовую деятельность и пр. Помимо этого диагностика деменции или преддементного состояния связана с серьезными моральными и этическими проблемами, в первую очередь для самого пациента. Существует реальный риск развития ятрогенного аффективного расстройства, депрессивных нарушений и в итоге значительного снижения качества жизни у больного с установленным диагнозом когнитивных нарушений. Всё это обусловливает необходимость исключительной аккуратности в диагностике когнитивных нарушений, неукоснительного соблюдения принципов медицинской деонтологии, что, к большому сожалению, не всегда возможно в силу существующих временных ограничений контакта врача и пациента, особенно в условиях амбулаторного приема.

Предупреждение и коррекция когнитивных нарушений

Учитывая исключительную значимость факторов сердечно-сосудистого риска в развитии когнитивных нарушений, высокую частоту смешанной деменции, а также постинсультной деменции, большую роль в предупреждении снижения когнитивных функций сможет сыграть профилактика цереброваскулярных заболеваний [14]. Результаты проведенного в Финляндии исследования FINGER (Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability) показали, что коррекция модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска, нормализация диеты, физические нагрузки, когнитивный тренинг обеспечивали большую сохранность когнитивных функций в сравнении с контрольной группой, в которой не проводились такого рода превентивные мероприятия [21].

Возникновение и прогрессирование деменции способен замедлить когнитивный резерв (КР) индивидуума; под ним подразумевают комплекс структурно-функциональных особенностей головного мозга, которые могут быть генетически детерминированы, а также изменяться под воздействием ряда факторов, таких как уровень интеллектуальных нагрузок и образования, характер трудовой деятельности и досуга и пр. [2, 28]. Более высокий уровень испытываемых

с

индивидуумом в течение жизни интеллектуальных нагрузок и более высокий уровень образования связаны с меньшей вероятностью развития когнитивных расстройств в последующем.

Установлено, что на состояние КР оказывают влияние социальное поведение, положение индивидуума в социальной иерархии, хотя результаты таких исследований носят неоднозначный характер. Так, изначально более высокий уровень интеллектуального развития и более активное социальное поведение, связанное с трудовой деятельностью и проведением досуга, оказались ассоциированными с большей сохранностью когнитивных функций в пожилом возрасте [13]. Более высокий исходный уровень КР, особенности образа жизни и социально-экономического положения способны оказывать превентивное действие в отношении развития БА и возрастного снижения когнитивных функций [5].

Условно можно выделить активный и пассивный механизмы формирования КР. Пассивный механизм включает ряд таких структурных характеристик мозга, как его объем, количество нейронов и функционирующих синапсов, способных компенсировать нарушенные в условиях повреждения функции [4]. Активный механизм представляет собой способность мозга более эффективно использовать имеющиеся связи оставшихся нейронов и при необходимости включать альтернативные связи между ними, которые не вовлекались ранее в решение подобных задач. В реальных условиях имеет место сочетанное функционирование обоих механизмов, их деятельность позволяет более эффективно использовать имеющиеся нейронные сети коры больших полушарий, благодаря чему многие важные функции головного мозга реализуются в условиях меньших затрат энергии и более низкого кровотока. Таким образом, несмотря на явления атрофии мозгового вещества или его очагового поражения, оставшиеся нейроны функционируют более эффективно, обеспечивая возможность реализации когнитивных функций. Имеются данные о том, что искусственная стимуляция когнитивных функций, по сути дела создание КР, представляет собой эффективный способ замедления ослабоумливающего процесса, приводящий к стабилизации и даже улучшению ряда когнитивных функций [26].

Несмотря на значительные возможности, заложенные в немедикаментозных способах предупреждения деменции и коррекции когнитивных нарушений, наиболее эффективным методом лечения на сегодняшний день является применение лекарственных препаратов из группы противоде-ментных средств.

Одним из препаратов, убедительно продемонстрировавших свою эффективность при лечении больных с различными типами деменции, является Акатинол Мемантин. Будучи неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов (NMDA - ^метил^-аспартат), Акатинол Мемантин оказывает модулирующее действие на глутаматергическую систему. Важно, что препарат предупреждает патогенные

эффекты избыточного количества глутамата в центральной нервной системе, являющегося исключительно вредоносным как в условиях ишемии, так и в других ситуациях [1]. Кроме того, Акатинол Мемантин регулирует ионный транспорт, блокирует кальциевые каналы, нормализует мембранный потенциал, улучшает процесс передачи нервного импульса. Препарат улучшает когнитивные процессы, повышает повседневную активность. После приема внутрь быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается в течение 2-6 ч. При нормальной функции почек кумуляции препарата не отмечено. Выведение протекает двухфазно. Период полувыведения составляет в первой фазе 4-9 ч, во второй - 40-65 ч. Препарат выводится с мочой. Показаниями для применения Акатинола Мемантина служат деменция альцгеймеровского типа, сосудистая и смешанная демен-ция всех степеней тяжести.

На сегодняшний день опубликованы результаты целого ряда многоцентровых рандомизированных клинических исследований, которые убедительно продемонстрировали высокую эффективность препарата при БА [23, 24]. Имеется и отечественный опыт применения Акатинола Меман-тина при БА, смешанной деменции и деменции с тельцами Леви [3]. Наиболее выраженный и стойкий терапевтический эффект отмечался у пациентов с БА и смешанной деменцией. Положительный эффект заключался в первую очередь в уменьшении выраженности модально-неспецифических нарушений памяти, улучшении способности к обобщению, к выстраиванию программы действия и контролю за выполняемыми операциями. Не менее важным фактором является замедление снижения когнитивных функций в процессе терапии, его темпы оказались достоверно более низкими, чем у больных, получавших плацебо. Также важно отметить, что более стабильный эффект наблюдался при длительном приеме препарата.

Изучалась клиническая эффективность Акатинола Ме-мантина в зависимости от выраженности когнитивных нарушений на момент начала терапии. В метаанализ, проведенный в Швеции, были включены результаты 6 рандомизированных клинических исследований (всего 1826 пациентов с умеренно выраженной и тяжелой деменцией вследствие БА; показатели стандартного опросника MMSE (Mini-Mental State Examination - краткая шкала оценки психического статуса) составили не более 20 баллов). Авторы сделали вывод, что применение Акатинола Мемантина на протяжении длительного периода обеспечивает не только улучшение ряда мнестических функций и способности к обучению, повышение эффективности выполнения ряда психометрических тестов, но и расширение способности к самообслуживанию, способствуя тем самым повышению качества жизни больных [32].

Имеются данные об эффективности Акатинола Мемантина у больных деменцией разных возрастных групп. Как

свидетельствуют результаты проведенного в Японии исследования OLDS (Okayama Late Dementia Study), Акатинол Мемантин оказался эффективным даже в лечении пациентов с БА пожилого и старческого возраста [19]. Всего в исследование было включено 373 пациента с БА в возрасте старше 75 лет, разделенных на 4 группы, в каждой из которых был назначен тот или иной противодементный препарат. Акатинол Мемантин получали 33 больных. Оказалось, что через 12 мес лечения у всех пациентов имели место стабилизация или даже некоторое улучшение когнитивных функций. Отличительной особенностью клинической эффективности Акатинола Мемантина явилось раннее положительное действие у женщин, начиная с 6-го месяца терапии. Вместе с тем небольшие размеры выборки не позволяют высказаться однозначно о существовании гендерных различий в отношении фармакологических эффектов препарата.

Результаты исследований, в которых была продемонстрирована эффективность Акатинола Мемантина при БА и смешанной деменции, явились основанием для изучения его эффективности и при других типах деменции. Данные рандомизированных исследований, посвященных оценке эффективности терапии таких пациентов, были проанализированы в систематизированных обзорах [7]. Оказалось, что применение Акатинола Мемантина эффективно у пациентов с различными типами деменции, более выраженный эффект наблюдался при использовании более высоких доз препарата (20 мг/сут) на протяжении не менее 6 нед. Отмечена хорошая переносимость препарата даже при длительном лечении, из побочных эффектов зарегистрированы эпизоды психомоторного возбуждения у отдельных пациентов.

Получены данные об эффективности применения Акатинола Мемантина у больных деменцией с тельцами Леви [20]. В систематизированном обзоре и метаанализе серии исследований было выявлено, что проведенное лечение оказалось у этих больных менее эффективным, чем у пациентов с БА, хотя по ряду оцениваемых параметров Акатинол Мемантин был эффективнее плацебо. Наряду с эффективностью авторы также отметили хорошую переносимость терапии и незначительное число побочных эффектов. Аналогичные результаты были получены и в другом исследовании, в котором пациенты с легкой и умеренной деменцией при болезни Паркинсона и с деменцией с тельцами Леви получали Акатинол Мемантин по 20 мг/сут на протяжении 24 нед [11]. Авторы отметили улучшение состояния пациентов при оценке по шкале общего клинического впечатления, тогда как по результатам других опросников существенного улучшения зарегистрировано не было. Было высказано предположение о том, что положительный эффект препарата при смешанных деменциях может быть обусловлен ингибированием специфических для БА патогенетических механизмов развития заболевания [9]. Данные представленного не так давно анализа результатов применения Акатинола Мемантина свидетельствуют

о том, что его положительные эффекты реализуются при различных типах деменции, это позволяет рекомендовать его как противодементный препарат с достаточно широким спектром эффектов, применение которого целесообразно и обоснованно у пациентов с не установленной четко этиологической принадлежностью, у которых предполагается сочетание БА и других причин [22].

В прошлом году были опубликованы результаты ме-таанализа исследований, посвященных эффективности применения Акатинола Мемантина у больных с лобно-ви-сочной деменцией [17]. Всего были проанализированы результаты лечения 130 пациентов с различной исходной степенью выраженности деменции, включенных в рандомизированные исследования. По ряду параметров, в частности по шкале общего клинического впечатления, было зарегистрировано улучшение состояния пациентов, достоверно превышающее таковое в группе плацебо. Учитывая полученный положительный результат и недостаточно большое число качественно проведенных исследований (всего два рандомизированных исследования), авторы посчитали необходимым рекомендовать проведение дальнейших исследований в этом направлении.

Серьезной проблемой в лечении пациентов с деменци-ей является подбор оптимальной комбинированной терапии, позволяющей снизить дозу каждого из компонентов лечения, повысить эффективность терапии без увеличения количества побочных эффектов. Принимая во внимание имеющиеся сведения о возможности одновременного применения Акатинола Мемантина и другого противодементно-го препарата, донепезила, было проведено исследование, посвященное изучению эффективности и переносимости комбинированной терапии у больных БА [8]. Под наблюдением находилось 367 пациентов с умеренной (10-19 баллов по MMSE) и умеренной и тяжелой (5-19 баллов по MMSE) деменцией, получавших в качестве базисной терапии ингибиторы холинэстеразы, которым к лечению добавляли Акатинол Мемантин или плацебо. В результате было установлено, что комбинированная терапия, проводимая на протяжении 24 нед, достоверно чаще обеспечивала стабилизацию состояния пациентов. По данным психометрического тестирования по окончании исследования достоверно лучшие результаты были выявлены у больных, получавших Акатинол Мемантин. Побочные эффекты чаще наблюдались у больных, получавших ингибитор холинэстеразы и плацебо (в 2,5-3,0 раза), вероятность их возникновения не зависела от тяжести деменции. Полученные результаты позволили авторам сделать вывод о целесообразности и безопасности комбинированной терапии пациентов с БА.

Учитывая эффективность и хороший профиль безопасности комбинированного лечения, Европейская федерация неврологических обществ посчитала возможным рассматривать комбинированное лечение препаратами из группы ингибиторов холинэстеразы и Акатинолом Меман-

с

тином как приемлемое для больных БА с деменцией средней или тяжелой степени тяжести [25]. Однако, учитывая относительно небольшое количество пациентов, включенных в рандомизированные клинические исследования, посвященные изучению этой проблемы, степень рекомендации рассматривается как низкая.

Большинство исследователей, изучавших эффективность Акатинола Мемантина у больных с различными формами деменции, отмечают хорошую переносимость препарата и незначительное число относительно нетяжелых побочных эффектов. Наиболее частые из них - это ощущение слабости, усталости, несистемное головокружение, тошнота.

Отличительной особенностью Акатинола Мемантина является выпуск препарата в различных дозировках, что обеспечивает возможность начального титрования суточной дозы препарата и комфортного проведения дальнейшей терапии, повышая приверженность больного к лечению. С целью удобного начала терапии и последующего поддерживающего лечения выпускается форма препарата в виде набора таблеток по 5, 10, 15 и 20 мг в одной упаковке. Форма выпуска 20 мг удобна для продолжения лечения в виде однократного приема суточной дозы препарата. В целом приведенные данные позволяют рассматривать Акатинол Мемантин в качестве препарата для эффективного и безопасного лечения пациентов с различными формами деменции на разных стадиях заболевания.

Список литературы

1. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001.

2. Камчатнов П.Р. Когнитивный резерв, когнитивные нарушения и возможность их медикаментозной коррекции // Журн. неврол. и психиатр. 2014. № 4. С. 52-56.

3. Преображенская И.С., Дамулин И.В., Мхитарян Э.А. Влияние мемантина на когнитивные функции у пациентов с болезнью Альцгеймера, смешанной альцгеймеровско-сосудистой деменцией и деменцией с тельцами Леви // Неврол. журн. 2006. № 13. С. 37-42.

4. Слободин Т.Н., Горева А.В. Когнитивный резерв: причины снижения и защитные механизмы // Межд. неврол. журн. 2012. Т. 3. № 49. С. 45-51.

5. Adam S., Bonsang E., Grotz C., Perelman S. Occupational activity and cognitive reserve: implications in terms of prevention of cognitive aging and Alzheimer's disease // Clin. Interv. Aging. 2013. V. 8. P. 377-390.

6. Alzheimer's Disease International. World Alzheimer Report 2015: The Global Impact of Dementia. http://www.alz.co.uk/research/ world-report-2015

7. Areosa S., Sherriff F. Memantine for dementia // Cochrane Database Syst. Rev. 2003. V. 3. CD003154.

8. Atri A., Molinuevo J., Lemming O. et al. Memantine in patients with Alzheimer's disease receiving donepezil: new analyses of efficacy and safety for combination therapy // Alzheimers Res. Ther. 2013. V. 5. № 1. P. 6.

9. Baskys A., Cheng J. Pharmacological prevention and treatment of vascular dementia: approaches and perspectives // Exp. Gerontol. 2012. V. 47. № 11. P. 887-891.

10. Dhedhi S., Swinglehurst D., Russell J. 'Timely' diagnosis of dementia: what does it mean? A narrative analysis of GPs' accounts // BMJ Open. 2014. V. 4. P. e004439.

11. Emre M., Tsolaki M., Bonuccelli U. Memantine for patients with Parkinson's disease dementia or dementia with Lewy bodies: a

randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. Neurol. 2010. V. 9. № 10. P. 969-977.

12. Friedrich M.J. New figures on global dementia cases // JAMA. 2015. V. 314. № 15. P. 1553.

13. Ghaffar O., Fiati M., Feinstein A. Occupational attainment as a marker of cognitive reserve in multiple sclerosis // PLoS. 2012. V. 7. № 10. P. e47206.

14. Gorelick P.B. World Stroke Day Proclamation 2015: Call to Preserve Cognitive Vitality // Stroke. 2015. V. 46. № 11. P. 3037-3038.

15. Hachinski V.; World Stroke Organization. Stroke and Potentially Preventable Dementias Proclamation: Updated World Stroke Day Proclamation // Stroke. 2015. V. 46. № 11. P. 3039-3040.

16. Hofer E., Cavalieri M., Bis C. et al.; Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology Consortium. White Matter Lesion Progression: Genome-Wide Search for Genetic Influences // Stroke. 2015. V. 46. № 11. P. 3048-3057.

17. Kishi T., Matsunaga S., Iwata N. Memantine for the treatment of frontotemporal dementia: a meta-analysis // Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2015. V. 11. P. 2883-2885.

18. Manthorpe J. Risk and dementia: models for community mental health nursing practice // Community Mental Health Nursing and Dementia Care: Practice Perspectives / Ed. by J. Keady, C. Clarke, T. Adams. Buckingham: Open University Press, 2003.

19. Matsuzono K., Yamashita T., Ohta Y et al. Clinical benefits for older Alzheimer's disease patients: Okayama Late Dementia Study (OLDS) // J. Alzheimers Dis. 2015. V. 46. № 3. P. 687-693.

20. McShane R., Sastre A., Minakaran N. Memantine for dementia // Cochrane Database Syst. Rev. 2006. V. 2. CD003154.

21. Ngandu T., Lehtisalo J., Solomon A. et al. A 2 year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly people (FINGER): a randomised controlled trial // Lancet. 2015. V. 385. P. 2255-2263.

22. Peng D., Yuan X., Zhu R. Memantine hydrochloride in the treatment of dementia subtypes // J. Clin. Neurosci. 2013. V. 20. № 11. P. 1482-1485.

23. Peskind E., Potkin S., Pomara N. et al. Memantine treatment in mild to moderate Alzheimer disease: a 24-week randomized, controlled trial // Am. J. Geriatr. Psychiatry. 2006. V. 14. № 8. P. 704-715.

24. Porsteinsson A., Grossberg G., Mintzer J., Olin J. Memantine treatment in patients with mild to moderate Alzheimer's disease already receiving a cholinesterase inhibitor: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial // Curr. Alzheimer Res. 2008. V. 5. № 1. P. 83-89.

25. Schmidt R., Hofer E., Bouwman F. et al. EFNS-ENS/EAN Guideline on concomitant use of cholinesterase inhibitors and memantine in moderate to severe Alzheimer's disease // Eur. J. Neurol. 2015. V. 22. № 6. P. 889-898.

26. Sink K., Espeland M., Castro C. et al.; LIFE Study Investigators. Effect of a 24-Month Physical Activity Intervention vs Health Education on Cognitive Outcomes in Sedentary Older Adults: the LIFE Randomized Trial // JAMA. 2015. V. 314. № 8. P. 781-790.

27. Societies can both grow old and lower dementia burden // Lancet. Neurol. 2015. V. 14. № 10. P. 967.

28. Stern Y., Zarahn E., Hilton H.J. et al.; Exploring the neural basis of cognitive reserve // J. Clin. Exp. Neuropsychol. 2003. V. 25. № 5. P. 691-701.

29. Visser P., Verhey F., Scheltens P. et al. Diagnostic accuracy of the Preclinical AD Scale (PAS) in cognitively mildly impaired subjects // J. Neurol. 2002. V. 249. P. 312-319.

30. Waldemar G., Dubois B., Emre M. et al. Alzheimer's disease and other disorders associated with dementia // European Handbook of Neurological Management / Ed. by R. Hughes, M. Brainin, N.E. Gilhus. Oxford: Blackwell Publishing, 2006. P. 266-298.

31. Wilkinson D. Is there a double standard when it comes to dementia care? // Int. J. Clin. Pract. Suppl. 2005. V. 146. P. 3-7.

32. Winblad B., Jones R., Wirth Y et al. Memantine in moderate to severe Alzheime's disease: a meta-analysis of randomised clinical trials // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2007. V. 24. № 1. P. 20-27.

33. Wolstenholme J., Fenn P., Gray A. et al. Estimating the relationship between disease progression and cost of care in dementia // Br. J. Psychiatry. 2002. V. 181. P. 36-42.