ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНОГО АСПАРАГИНОВОЙ КИСЛОТЫ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ КОРМОВОЙ ДОБАВКИ ДЛЯ ЖИВОТНЫХ
USE OF ASPARTIC ACID DERIVATIVE FOR PREPARATION OF FEED ADDITIVE FOR ANIMALS

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к области кормовых добавок для животных и, в частности, относится к применению производного аспарагиновой кислоты для приготовления кормовой добавки для животных, кормовой композиции, содержащей производное аспарагиновой кислоты, и ее применению для приготовления кормовых добавок для животных и кормов для животных.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
N-карбамоиласпарагиновая кислота является эндогенным продуктом для животных. Она является нестабильной in vitro при воздействии кислоты и может взаимодействовать с гидантоином с образованием вещества цикломочевины. Ее можно применять в качестве промежуточного соединения для получения оротовой кислоты в области соединений тонкого химического синтеза. N-карбамоиласпарагиновая кислота представляет собой один из ингредиентов косметических средств, который обладает отбеливающим действием и питает кожу. Она также может действовать как абсорбирующий носитель при приготовлении дипептидных лекарственных средств для усиления абсорбции дипептидных лекарственных средств.
РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предложено применение N-карбамоиласпарагиновой кислоты и ее производного (два из которых далее по тексту совместно именуются производными аспарагиновой кислоты) или его рацемата, стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата и приемлемой для кормов соли для приготовления кормовой добавки для животных. Настоящее изобретение также относится к кормовой композиции, содержащей производное аспарагиновой кислоты или его рацемат, стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват и приемлемую для кормов соль, а также к применению композиции для приготовления кормовых добавок для животных и кормов для животных.
В одном аспекте в настоящем изобретении предложено производное аспарагиновой кислоты, имеющее структуру, представленную формулой (I),
1
1a
2
2a
1a
2a
2
0-5
1
20
1
20
В некоторых технических решениях R представляет собой RC(=O)- или -Н, и R представляет собой RC(=O)-; R и R независимо представляют собой (A)(B)N-(CH)-; А и В независимо выбраны из C-С алкила или -Н; и Y и X независимо выбраны из C-С алкила или -Н.
1
В некоторых технических решениях R в производном аспарагиновой кислоты представляет собой -Н.
В некоторых технических решениях А и В в производном аспарагиновой кислоты представляют собой -Н одновременно.
В некоторых технических решениях Y и X в производном аспарагиновой кислоты представляют собой -Н.
1
20
В некоторых технических решениях Y и X в производном аспарагиновой кислоты независимо выбраны из C-С алкила или -Н, и одновременно не являются -Н.
1
4
В некоторых технических решениях Y и X в производном аспарагиновой кислоты независимо выбраны из С-С алкила или -Н, и одновременно не являются -Н.
В некоторых технических решениях приемлемая для кормов соль производного аспарагиновой кислоты представляет собой соль иона металла.
В некоторых технических решениях приемлемая для кормов соль производного аспарагиновой кислоты предпочтительно представляет собой соль иона натрия, соль иона цинка, соль иона меди, соль иона железа или соль иона кальция.
В другом аспекте в настоящем изобретении дополнительно предложено применение производного аспарагиновой кислоты или его рацемата, стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата и приемлемой для кормов соли, предложенных в настоящем изобретении, для приготовления кормовых добавок для животных и кормов для животных.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложена кормовая композиция, содержащая по меньшей мере одно из производного аспарагиновой кислоты или его рацемата, стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата и приемлемой для кормов соли, предложенных в настоящем изобретении, и по меньшей мере один вспомогательный материал, подходящий для кормов.
Вспомогательный материал, подходящий для кормов, представляет собой носитель, разбавитель, вспомогательное вещество, среду или их комбинацию, которую можно применять для кормов.
В некоторых технических решениях кормовая композиция также содержит исходные материалы для кормов для животных.
В некоторых технических решениях кормовая композиция также содержит дополнительную кормовую добавку для животных.
В некоторых технических решениях кормовая композиция также содержит исходные материалы для кормов для животных и дополнительную кормовую добавку для животных.
В некоторых технических решениях дополнительная кормовая добавка для животных может быть выбрана из питательной кормовой добавки и/или обычной кормовой добавки и/или лечебной кормовой добавки.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено применение кормовой композиции для приготовления кормовых добавок для животных.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено применение кормовой композиции для приготовления кормов для животных.
В другом аспекте в настоящем изобретении также предложен способ повышения продуктивности сельскохозяйственных животных.
Настоящее изобретение имеет следующие положительные эффекты.
Результаты экспериментов по выращиванию животных показывают, что производное аспарагиновой кислоты или его рацемат, стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват и приемлемая для кормов соль, предложенные в настоящем изобретении, можно применять в качестве кормовой добавки для животных, и оно оказывает хороший эффект повышения продуктивности сельскохозяйственного животного.
Любой вариант осуществления любого аспекта настоящего изобретения может быть объединен с другими вариантами осуществления до тех пор, пока между ними нет противоречия. Кроме того, любой технический признак в любом варианте осуществления любого аспекта настоящего изобретения можно применять к указанному техническому признаку в других вариантах осуществления, если между ними нет противоречия.
Приведенные выше описания представляют собой просто обзор некоторых аспектов настоящего изобретения, но настоящее изобретение не ограничивается этими аспектами. Содержание приведенных выше описаний и содержание других аспектов будет описано ниже более подробно и более глубоко.
Дополнительное подробное описание настоящего изобретения приведено ниже.
Теперь будут подробно описаны некоторые варианты осуществления настоящего изобретения, примеры, которые будут проиллюстрированы соответствующими структурными формулами и химическими формулами. Настоящее изобретение предназначено для охвата всех альтернатив, модификаций и эквивалентных технических решений, которые все включены в объем настоящего изобретения, как определено формулой изобретения. Кроме того, в целях ясности, некоторые технические признаки настоящего изобретения описаны отдельно в нескольких независимых вариантах осуществления, но они также могут быть представлены в комбинации или представлены в любой подходящей подкомбинации в одном варианте осуществления.
Соединения
Соединение, включенное в настоящее изобретение, представляет собой производное аспарагиновой кислоты, имеющее структуру, представленную формулой (I),
1
2
1
1a
2
2a
1a
2a
1
20
2
0-5
1
20
где Y и X представляют собой замещающие группы у атома кислорода (сокращенно О), где активный водород в карбоксильной группе аспарагиновой кислоты замещен, и R и R представляют собой замещающие группы у атома азота (сокращенно N). Y и X независимо выбраны из C-С алкила или -Н; R представляет собой RC(=O)- или -Н; R представляет собой RC(=O)-; R и R независимо выбраны из (A)(B)N-(CH)-; А и В независимо выбраны из C-С алкила или -Н.
В целом, «замещенный» означает, что один или более атомов водорода, которые могут быть замещены в данной структуре, замещены конкретными заместителями. Замещенная группа может иметь замещающую группу для замещения в каждом положении, которое может быть замещено в группе. Когда более чем одно положение в данной структурной формуле может быть замещено одной или более замещающими группами у конкретной группы, каждое положение может быть замещено замещающими группами одинаково или по-разному.
1
20
2
0-5
В настоящем изобретении «C-С алкил» представляет собой насыщенный алкил, содержащий от 1 до 20 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, …, алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий 20 атомов углерода; «(CH)» представляет собой группу, содержащую от 0 до 5 метиленов; и «(A)(B)N» представляет собой аминогруппу, в которой атомы водорода замещены замещающей группой А и замещающей группой В.
1
1a
2
2a
1a
2a
2
0-5
1
20
Необязательно R представляет собой RC(=O)-; R представляет собой RC(=O)-; R и R независимо выбраны из (A)(B)N-(CH)-; и А и В независимо выбраны из C-С алкила или -Н.
1
2
2a
2a
2
0-5
1
20
Необязательно R представляет собой -Н; R представляет собой RC(=O)-, и R представляет собой (A)(B)N-(CH)-; и А и В независимо выбраны из C-С алкила или -H.
2
0-5
2
0-5
2
2
0-5
Необязательно, когда А и В в (A)(B)N-(CH)- представляют собой -Н одновременно, (A)(B)N-(CH)- представляет собой NH(CH)-.
2
0-5
1
20
Необязательно, А и В в (A)(B)N-(CH)- независимо выбраны из C-С алкила или -Н, и не являются -Н одновременно.
2a
2
0-5
1
20
Дополнительно, R представляет собой (A)(B)N-(CH)-, А и В каждый представляют собой C-С алкил.
2a
2
0-5
1
4
Также дополнительно, R представляет собой (A)(B)N-(CH)-, А и В каждый представляет собой С-С алкил.
2a
2
0-5
1
4
В частности, R представляет собой (A)(B)N-(CH)-, А и В каждый представляет собой С-С алкил с прямой цепью.
2a
3
2
2
2
2
2
3
2
4
2
5
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой (СН)N-, (N,N'-диметил)N-(СН)-, (N,N'-диметил)N-(СН)-, (N,N'-диметил)N-(СН)-, (N,N'-диметил)N-(СН)- или (N,N'-диметил)N-(СН)-.
2a
2
2
2
2
3
2
4
2
5
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой N,N'-ди-n-бутиламино, (N,N'-ди-n-бутил)N-(СН)-, (N,N'-дибутилметил)N-(СН)-, (N,N'-ди-n-бутилметил)N-(СН)-, (N,N'-ди-n-бутилметил)N-(СН)- или (N,N'-ди-n-бутилметил)N-(СН)-.
2a
2
0-5
1
4
В частности, R представляет собой (A)(B)N-(CH)-, А и В каждый представляет собой С-С алкил с разветвленной цепью.
2a
2
2
2
2
3
2
4
2
5
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой N,N'-диизопропиламино, (N,N'-диизопропил)N-(СН)-, (N,N'-диизопропил)N-(СН)-, (N,N'-диизопропил)N-(СН)-, (N,N'-диизопропил)N-(СН)- или (N,N'-диизопропил)N-(СН)-.
2a
2
2
2
2
3
2
4
2
5
В некоторых других вариантах осуществления R представляет собой N,N'-диизобутиламино, (N,N'-диизобутил)N-(СН)-, (N,N'-диизобутил)N-(СН)-, (N,N'-диизобутил)N-(СН)-, (N,N'-диизобутил)N-(СН)- или (N,N'-диизобутил)N-(CH)-.
2a
2
0-5
1
20
Дополнительно, R представляет собой (A)(B)N-(CH)-, А представляет собой C-С алкил, и В представляет собой Н одновременно.
2a
2
0-5
1
4
Также дополнительно, R представляет собой (A)(B)N-(CH)-, А представляет собой С-С алкил, и В представляет собой Н одновременно.
2a
2
0-5
1
4
В частности, R представляет собой (A)(B)N-(CH)-, А представляет собой С-С алкил с прямой цепью, и В представляет собой Н одновременно.
2a
2
2
2
2
3
2
4
2
5
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой N-метиламино, (N'-1H-N-метил)N-(СН)-, (N'-1H-N-метил)N-(CH)-, (N'-1H-N-метил)N-(СН)-, (N'-1H-N-метил)N-(СН)- или (N'-1H-N-метил)N-(CH)-.
2a
2
2
2
2
3
2
4
2
5
В некоторых других вариантах осуществления R представляет собой N-n-бутиламино, (N'-1H-N-n-бутил)N-(CH)-, (N'-1H-N-n-бутил)N-(CH)-, (N'-1H-N-n-бутил)N-(CH)-, (N'-1H-N-n-бутил)N-(CH)- или (N'-1H-N-n-бутил)N-(CH)-.
2a
2
0-5
1
4
В частности, R представляет собой (A)(B)N-(CH)-, А представляет собой С-С алкил с разветвленной цепью, и В представляет собой Н одновременно.
2a
2
2
2
2
3
2
4
2
5
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой N-изопропиламино, (N'-1H-N-изопропил)N-(СН)-, (N'-1H-N-изопропил)N-(CH)-, (N'-1H-N-изопропил)N-(СН)-, (N'-1H-N-изопропил)N-(СН)- или (N'-1H-N-изопропил)N-(СН)-.
2a
2
2
2
2
3
2
4
2
5
В некоторых других вариантах осуществления R представляет собой N-изобутиламино, (N'-1H-N-изобутил)N-(CH)-, (N'-1H-N-изобутил)N-(CH)-, (N'-1H-N-изобутил)N-(СН)-, (N'-1H-N-изобутил)N-(СН)- или (N'-1H-N-изобутил)N-(CH)-.
Необязательно, Y и X одновременно представляют собой -Н.
1
20
Необязательно, Y и X независимо выбраны из C-C алкила или -Н, и не являются -Н одновременно.
1
20
1
20
В частности, Y и X каждый представляет собой C-C алкил одновременно или представляет собой, соответственно, один из C-C алкила и -Н.
1
20
Необязательно, C-C алкил представляет собой алкил с прямой цепью.
В некоторых вариантах осуществления алкил с прямой цепью представляет собой метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, н-тридецил, н-тетрадецил, н-пентадецил, н-гексадецил или н-октадецил.
1
20
Необязательно, C-C алкил представляет собой алкил с разветвленной цепью.
1
20
В некоторых вариантах осуществления алкил с разветвленной цепью представляет собой изопропил или трет-бутил. Необязательно, C-C алкил представляет собой циклоалкил.
В некоторых вариантах осуществления циклоалкил представляет собой циклопропил, циклопентил или циклогексил.
В некоторых вариантах осуществления производное аспарагиновой кислоты, имеющее структуру, представленную формулой (I), представляет собой приемлемую для кормов соль.
Кроме того, приемлемая для кормов соль представляет собой соль иона металла, и соль иона металла представляет собой вещество, образованное посредством связывания иона металла с производным аспарагиновой кислоты в качестве донора кислоты в соответствии с принципом сохранения заряда, где ион металла может образовывать комплекс с производным аспарагиновой кислоты, или ион металла может быть хелатно связан с производным аспарагиновой кислоты посредством электрических свойств иона(ов) металла с образованием хелатного соединения.
Необязательно, ион металла представляет собой одновалентный ион металла, двухвалентный ион металла или трехвалентный ион металла.
В частности, одновалентный ион металла включает, но не ограничивается ими, ион натрия, ион калия, ион лития и ион аммония; двухвалентный ион металла включает, но не ограничивается ими, ион кальция, ион магния, ион цинка, ион меди, ион двухвалентного железа и ион марганца; трехвалентный ион металла включает, но не ограничивается ими, ион железа, ион никеля, ион хрома и ион алюминия.
В некоторых вариантах осуществления ион металла представляет собой ион цинка.
В некоторых других вариантах осуществления ион металла представляет собой ион меди.
В некоторых других вариантах осуществления ион металла представляет собой ион натрия.
В некоторых других вариантах осуществления ион металла представляет собой ион кальция.
В некоторых других вариантах осуществления ион металла представляет собой ион железа.
Получение и очистка соединений
В способе получения производного аспарагиновой кислоты, имеющего структуру, представленную формулой (I), применяемого в настоящем изобретении, аспарагиновую кислоту (Asp) применяют в качестве исходного материала, и участвующие химические реакции в основном включают ацилирование аминогрупп, этерификацию карбоксильных групп и гидролиз карбоксильных сложных эфиров.
1
20
В некоторых вариантах осуществления Y и X в формуле (I) каждый представляет собой С-С алкил или Н, но не представляют собой Н одновременно, и способ получения производного аспарагиновой кислоты, представленного формулой (I), включает две фазы реакции: этерификация карбоксильных групп и ацилирование аминогрупп, как показано в формуле (II).
1
1
1
1
2
2
0-5
3
2
2
Следует отметить, что X и R в формуле (II) представляют собой только замещающие группы, и если вещество, представленное исходными материалами Х-ОН и R-OH, не является одним веществом, X или R следует понимать как совокупность замещающих групп; в формуле (II) и следующих формулах, когда R-OH представляет собой HN-(СН)(С=O)ОН, содержащаяся в ней аминогруппа защищена защитной группой трет-бутоксикарбонил (Boc-), а после реакции защитную группу Boc удаляют в трифторуксусной кислоте (FCCOOH) или в других условиях для удаления заместителя; кроме того, SOCl представляет собой тионилхлорид, rt. обозначает комнатную температуру, EtN(Pr-i) обозначает диизопропилэтиламин, ДМФА (DMF) обозначает N,N-диметилформамид, и БТУГ (HBTU) обозначает О-бензотриазол-тетраметилурония гексафторфосфат (связующий агент).
В некоторых вариантах осуществления Y и X представляют собой -Н одновременно, и в способе синтеза производного аспарагиновой кислоты в качестве исходного материала применяют ди-трет-бутиласпартат (t-Bu-Asp), как показано в формуле (III).
1
1
1
3
Следует отметить, что R в формуле (III) представляет собой только замещающую группу; когда вещество, представленное исходным материалом R-OH, не является одним веществом, R в целевом материале (ТМ) следует понимать как совокупность замещающих групп; и t-Bu обозначает трет-бутил в качестве защитной группы для карбоксила, ДХМ (DCM) обозначает дихлорметан, NaOH обозначает гидроксид натрия, и FCCOOH обозначает трифторуксусную кислоту.
1
20
Кроме того, когда Y и X представляют собой -Н одновременно или представляют собой соответственно один из C-С алкила и -Н, производное аспарагиновой кислоты взаимодействует с хлоридом металла или бромидом металла в щелочных условиях с образованием соли иона металла производного аспарагиновой кислоты, такой как соль цинка, соль меди, соль кальция, соль железа, соль натрия или соль иона другого металла, которая включена в настоящее изобретение.
В некоторых вариантах осуществления ди-трет-бутиласпартат представляет собой хиральное соединение, и ди-трет-бутиласпартат согласно настоящему изобретению выбран из левовращающего ди-трет-бутил L-(-)-аспартата (имеющего структуру, представленную формулой (IV)), правовращающего ди-трет-бутил D-(+)-аспартата (имеющего структуру, представленную формулой (V)) или рацемата ди-трет-бутил DL-(±)-аспартата, который взаимодействует со спиртом и производными карбоновой кислоты, применяемыми для получения стереоизомера или рацемата производного аспарагиновой кислоты с хиральным центром.
В некоторых вариантах осуществления хиральные стереоизомеры ди-трет-бутиласпартата и стереоизомеры производного аспарагиновой кислоты могут претерпевать преобразование стереоконфигурации в подходящих условиях, таких как трехмерное конформационное взаимопревращение t-Bu-аспарагиновой кислоты или производного аспарагиновой кислоты. Например, процесс трехмерного конформационного взаимопревращения t-Bu-аспарагиновой кислоты показан в формуле (VI):
Когда применяемый реагент взаимодействует с ди-трет-бутиласпартатом и ему подобными с образованием соответствующего производного аспарагиновой кислоты с жесткой структурой, реакционный субстрат может образовывать различные геометрические изомерные продукты во время реакции.
Вышеупомянутые стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомеры также включены в объем настоящего изобретения.
Термин «стереоизомеры» относится к соединениям, имеющим одинаковую химическую структуру, но разное расположение атомов или групп в пространстве, включая энантиомеры, диастереомеры, конформационные изомеры, геометрические изомеры, атропоизомеры и т.д. Термин «энантиомеры» относится к двум изомерам соединения, которые являются зеркальным отображением друг друга, но не могут быть совмещены. Термин «диастереомеры» относится к стереоизомерам, которые имеют два или более хиральных центра и молекулы которых не являются зеркальным отображением друг друга, с различными физическими свойствами, такими как точки плавления, точки кипения, спектральные свойства и реакционная способность. Смеси диастереомеров можно разделить с помощью операций анализа с высоким разрешением, таких как электрофорез или хроматография. Термин «таутомеры» относится к структурным изомерам с разной энергией, которые могут превращаться друг в друга вследствие низкого энергетического барьера.
В некоторых вариантах осуществления способ получения производного аспарагиновой кислоты, предложенный в настоящем изобретении, также включает процесс разделения, очистки или перекристаллизации продукта реакции. Продукт реакции может быть получен в виде неочищенного продукта из реакционной системы способом удаления растворителя. Чтобы получить твердые вещества с более высокой химической чистотой и более низким содержанием примесей, неочищенный продукт растворяют, кристаллизуют или осаждают, или перекристаллизовывают и разделяют в спиртовых растворителях, смешанных спирто-водных растворителях или других органических растворителях, которые можно применять для перекристаллизации продукта при подходящих условиях температуры, света и механической вибрации, чтобы получить производное аспарагиновой кислоты с определенным кристаллическим состоянием. Производное аспарагиновой кислоты с определенным кристаллическим состоянием представляет собой кристалл производного аспарагиновой кислоты или сольват производного аспарагиновой кислоты. Сольват производного аспарагиновой кислоты может быть выбран из гидрата производного аспарагиновой кислоты или этанолата производного аспарагиновой кислоты.
Термин «сольват» относится к совместно кристаллизующемуся комплексу, образованному связыванием соединения согласно настоящему изобретению с химически эквивалентным или химически не эквивалентным количеством молекул растворителя посредством нековалентных межмолекулярных сил, обусловленных внешними условиями и внутренними условиями во время процесса контакта с молекулами растворителя. Растворители, которые образуют сольваты, включают, помимо прочего, воду, ацетон, этанол, метанол, диметилсульфоксид, этилацетат, уксусную кислоту, изопропанол и т.д. Термин «гидрат» относится к комплексу или кристаллу, образующемуся, когда молекулы растворителя представляют собой воду, то есть к соединению, полученному связыванием химически эквивалентного или химически не эквивалентного количества воды посредством нековалентных межмолекулярных сил.
Чтобы получить твердые вещества с более высокой химической чистотой и более низким содержанием примесей, получение производного аспарагиновой кислоты, предложенного в настоящем изобретении, также можно осуществлять способом высаливания. Способ высаливания представляет собой процесс применения принципа способа кислотно-основной нейтрализации, способа кислотно-основной координации или способа кислотно-основного хелатирования для получения осадка производного аспарагиновой кислоты и соли соответствующего органического основания, неорганического основания, органической кислоты или неорганической кислоты для получения приемлемой для кормов соли.
Приемлемая для кормов соль представляет собой соль, образованную производным аспарагиновой кислоты согласно настоящему изобретению и органическим основанием, неорганическим основанием, органической кислотой или неорганической кислотой, которые не являются токсичными для животных. «Приемлемый для кормов» означает, что вещество или композиция должны быть подходящими с точки зрения химии или токсикологии, и относиться к корму, полученному из них, для сельскохозяйственных животных.
1
20
В некоторых вариантах осуществления производное аспарагиновой кислоты представляет собой сложный диэфир или смешанный сложный эфир (то есть Y и X представляют собой одинаковые или разные С-С алкилы одновременно), который в процессе осаждения посредством высаливания при последующей обработке образует кислотно-основную координационную соль и/или кислотно-основную хелатную соль с неорганической кислотой или органической кислотой. Органическая кислота включает, но не ограничивается ими, ацетат, малеат, сукцинат, манделат, фумарат, малонат, малат, 2-гидроксипропионат, пируват, оксалат, гликолят, салицилат, глюкуронат, галактитолат, цитрат, тартрат, аспартат, глутамат, бензоат, п-метилбензоат, циннамат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, метансульфонат, этансульфонат, трифторметансульфонат или их комбинацию. Неорганическая кислота включает, но не ограничивается ими, гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, нитрат или их комбинацию.
1
20
В некоторых вариантах осуществления производное аспарагиновой кислоты представляет собой сложный моноэфир (то есть Y и X представляют собой соответственно один из С-С алкила и -Н), который в процессе осаждения посредством высаливания при последующей обработке образует кислотно-основную координационную соль и/или кислотно-основную хелатную соль с органической кислотой или неорганической кислотой, или образует кислую соль с органическим основанием или неорганическим основанием. Органическая кислота включает, но не ограничивается ими, ацетат, малеат, сукцинат, манделат, фумарат, малонат, малат, 2-гидроксипропионат, пируват, оксалат, гликолят, салицилат, глюкуронат, галактитолат, цитрат, тартрат, аспартат, глутамат, бензоат, п-метилбензоат, циннамат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, метансульфонат, этансульфонат, трифторметансульфонат или их комбинацию. Неорганическая кислота включает, но не ограничивается ими, гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, нитрат или их комбинацию. Органическое основание включает, но не ограничивается ими, аммиак или триэтиламин. Неорганическое основание включает, но не ограничивается ими, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния или гидроксид кальция.
Исследование стабильности производного аспарагиновой кислоты.
Проводили исследование на стабильность соединения производного аспарагиновой кислоты или его рацемата, стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата или приемлемой для кормов соли, предложенных в настоящем изобретении, при 60°С. Период теста составлял 10 дней, в течение которых содержание соединения по существу не изменялось с течением времени.
Настоящее изобретение относится к применению производного аспарагиновой кислоты.
Производное аспарагиновой кислоты и его рацемат, стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват или приемлемая для кормов соль, предложенные в настоящем изобретении, применяют для приготовления кормовых добавок для животных.
Термин «животные» относится к людям или сельскохозяйственным животным, которые не могут осуществлять синтез органических веществ из неорганических веществ и могут использовать только органические вещества в качестве пищи для жизнедеятельности, такой как питание, пищеварение, абсорбция, дыхание, кровообращение, выделение, ощущение, движение и размножение. «Сельскохозяйственные животные» включают домашнюю птицу, домашний скот, животных, выращиваемых в водной среде, и других животных, разводимых в неволе или легально отловленных, включая домашних животных, таких как кошки и собаки. Термин «домашний скот» означает, например, свинью, крупный рогатый скот, лошадь, козу, овцу, оленя и многих других полезных грызунов. Термин «домашняя птица» включает, например, курицу, утку, гуся, перепела, голубя и тому подобных. Термин «животное, выращиваемое в водной среде» включает, например, рыбу, креветку, черепаху, морскую черепаху и тому подобных.
Термин «кормовая добавка» относится к небольшому или следовому количеству вещества, добавляемого в процессе обработки, производства и применения кормов, и она может представлять собой питательную кормовую добавку или обычную кормовую добавку, которую также называют непитательной кормовой добавкой. Питательная кормовая добавка относится к небольшому или следовому количеству вещества, добавляемого в комбикорма для обеспечения баланса питательных веществ корма, улучшения усвояемости корма и непосредственного действия питательных веществ на животных, включая витамины, микроэлементы, аминокислоты, небольшие пептиды и небелковый азот. Обычная кормовая добавка, также называемая непитательной добавкой, относится к некоторым непитательным веществам, которые добавляют в корма для улучшения усвояемости корма, обеспечения качества корма, и которые являются полезными для здоровья или обмена веществ животных, включая стимуляторы роста, противогельминтные агенты, агенты для кондиционирования кормов, консерванты для кормов и добавки на основе китайских лекарственных трав.
Производное аспарагиновой кислоты или его рацемат, стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват или приемлемая для кормов соль, предложенные в настоящем изобретении, применяют для приготовления непитательной добавки для повышения продуктивности животных на различных стадиях роста, при этом животные могут быть выбраны из домашнего скота, домашней птицы, животных, выращиваемых в водной среде, или домашних животных на различных стадиях роста.
Кроме того, домашний скот включает, но не ограничивается ими, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей, кроликов, норок или ослов, домашняя птица включает, но не ограничивается ими, кур, индеек, уток, гусей, перепелов или голубей, и животные, выращиваемые в водной среде, включают, но не ограничиваются ими, рыбу, креветок, черепах, крабов, морских черепах, лягушек, угрей или гольца, и домашние животные включают, но не ограничиваются ими, собак или кошек различных подвидов.
В одном из вариантов осуществления производное аспарагиновой кислоты или его рацемат, стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват или приемлемая для кормов соль, предложенные в настоящем изобретении, применяют для приготовления кормовой добавки для свиней-отъемышей, которая может эффективно увеличить среднесуточный привес свиней-отъемышей и улучшить степень конверсии корма, не влияя на потребление корма.
В другом варианте осуществления производное аспарагиновой кислоты или его рацемат, стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват или приемлемая для кормов соль, предложенные в настоящем изобретении, применяют для приготовления кормовой добавки для кур-несушек, которая может эффективно улучшить яйценоскость кур-несушек, увеличить массу яйца и уменьшить соотношение корма к яйцу у кур-несушек.
В другом варианте осуществления кормовая добавка, полученная с применением производного аспарагиновой кислоты и его рацемата, стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата или приемлемой для кормов соли, предложенных в настоящем изобретении, может в значительной степени увеличить продуктивность бройлеров.
В еще одном варианте осуществления производное аспарагиновой кислоты или его рацемат, стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват или приемлемая для кормов соль, предложенные в настоящем изобретении, применяют для получения кормовой добавки для улучшения продуктивности рыб.
В одном из вариантов осуществления производное аспарагиновой кислоты представляет собой соль цинка, которую применяют для приготовления кормовой добавки для животных и которую можно применять в качестве заменителя большого количества неорганического цинка для животных.
В другом варианте осуществления производное аспарагиновой кислоты представляет собой соль меди, которую применяют для приготовления кормовой добавки для животных и которую можно применять в качестве заменителя большого количества неорганической меди для животных.
Кормовая композиция, включенная в настоящее изобретение
Кормовая композиция, содержащая по меньшей мере одно из производного аспарагиновой кислоты или рацемата, стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата или приемлемой для кормов соли, и вспомогательный материал, применяемый для корма, в которой вспомогательный материал, применяемый для корма, представляет собой носитель, разбавитель, адъювант или растворитель, подходящий для применения в кормлении, или их комбинацию.
Корм, включенный в настоящее изобретение, относится к продукту, который обрабатывают промышленным способом и производят для употребления животными.
Термин «композиция» относится к набору соединений, содержащему одно или более соединений в качестве эффективных ингредиентов.
Выражения «содержать», «включать», «содержит» и их варианты в настоящем изобретении обозначают выражение с открытым смыслом, которое включает содержание, явно указанное в настоящем изобретении, и не исключает содержание других аспектов.
Термин «носитель» относится к веществу, подходящему для применения в кормлении, которое может переносить активные ингредиенты для улучшения их дисперсности и имеет хорошую химическую стабильность и адсорбцию. Носители могут представлять собой органические или неорганические носители. Органические носители представляют собой материалы, содержащие большое количество сырой клетчатки, включая, но не ограничиваясь ими, кукурузную муку, муку из кукурузных початков, пшеничные отруби, муку из рисовой шелухи, обезжиренные рисовые отруби, рисовые отруби и шелуху, муку из кукурузных стеблей, муку из арахисовой шелухи и тому подобное. Неорганические носители представляют собой минералы, в основном разделенные на соли кальция и оксиды кремния, применяемые для производства премикса микроэлементов, включая, но не ограничиваясь ими, карбонат кальция, силикат, вермикулит, цеолит, сепиолит и тому подобное.
Термин «разбавитель» относится к веществу, которое равномерно распределяет исходные материалы добавки в материале, разбавляет исходные материалы добавки с высокой концентрацией до агентов премиксов или премиксов с низкой концентрацией, и может разделять микроэлементы друг от друга и уменьшать взаимодействия между активными ингредиентами, чтобы повысить стабильность активных ингредиентов, не влияя на физические и химические свойства родственных веществ. Разбавители включают органические разбавители и неорганические разбавители. Органические разбавители включают, но не ограничиваются ими, кукурузную муку, очищенную от ростков кукурузную муку, декстрозу (глюкозу), сахарозу, манную крупу с отрубями, обжаренный соевый порошок, побочный продукт переработки пшеницы, кукурузную глютеновую муку и тому подобное. Неорганические разбавители включают, но не ограничиваются ими, известняк, дигидрофосфат кальция, молотую скорлупу, каолин (белую глину), поваренную соль и сульфат натрия.
Адъювант представляет собой смачивающий агент, который обеспечивает характеристическую вязкость вещества, адгезив, который связывает вещества вместе, разрыхлитель, который разрушает цельную массу вещества на множество мелких частиц, удерживающее вещество, которое уменьшает трение между частицами, или агент против слипания, который предотвращает адгезию материалов, включая, но не ограничиваясь ими, стеарат магния, тальк, растительное масло, лаурилсульфат магния, крахмал, суспензию крахмала, воду, неорганическую соль, декстрин, сахарную пудру и тому подобное.
Термин «растворитель» относится к растворителю, необходимому для растворения или диспергирования твердых веществ, включая, помимо прочего, воду, этанол, глицерин и тому подобное.
В некоторых вариантах осуществления кормовая композиция дополнительно содержит дополнительную кормовую добавку для животных и/или исходные материалы для кормов для животных.
Кормовая добавка для животных представляет собой питательную кормовую добавку, обычную кормовую добавку или лечебную кормовую добавку.
Питательная кормовая добавка относится к небольшому или следовому количеству вещества, добавляемого в комбикорма для обеспечения баланса питательных веществ корма, улучшения усвояемости корма и непосредственного действия питательных веществ на животных, включая аминокислоты, соли аминокислот и их аналоги, витамины и витаминоподобные вещества, минеральные элементы и их комплексы (хелаты), препараты микробных ферментов или небелковый азот.
Обычная кормовая добавка, также называемая непитательной добавкой, относится к некоторым непитательным веществам, которые добавляют в корма для улучшения усвояемости корма, обеспечения качества корма, и которые являются полезными для здоровья или обмена веществ животных, включая стимуляторы роста, противогельминтные агенты, вкусоароматические вещества и аттрактанты, агенты для кондиционирования кормов, пробиотики, пребиотики, консерванты для кормов, и добавки на основе китайских лекарственных трав.
Более конкретно, непитательная добавка представляет собой стимулятор роста, включая, но не ограничиваясь ими, масляную кислоту, бутират кальция, бутират натрия, дубильную кислоту, п-тимол, сложный эфир п-тимола, соль п-тимола, 2-гидроксибензойную кислоту, β-кислоту, сложный эфир β-кислоты, соль β-кислоты, гексагидро-β-кислоту, сложный эфир гексагидро-β-кислоты, соль гексагидро-β-кислоты, бензойную кислоту или бензоат кальция, оксид цинка, сульфат цинка и хлорид цинка.
В одном варианте осуществления непитательная добавка представляет собой бутират кальция.
В другом варианте осуществления непитательная добавка представляет собой дубильную кислоту.
В частности, лечебная кормовая добавка включает, но не ограничивается ими, предварительно смешанное ветеринарное лекарственное средство, которое выполняет функции предотвращения болезней животных и стимулирования роста животных, и которое можно добавлять в корма и смешивать с носителями или разбавителем для длительного применения.
Еще более конкретно, лечебная кормовая добавка представляет собой кормовой антибиотик, и кормовой антибиотик включает, но не ограничиваясь ими, полимиксин, салиномицин, авиламицин, бацитрацин, виргиниамицин, назитид, флавомицин, энрамицин, китасамицин, олаквиндокс, окситетрациклин или хлортетрациклин.
В некоторых вариантах осуществления композиция, содержащая производное аспарагиновой кислоты и его рацемат, стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват или приемлемую для кормов соль, дополнительно содержит одно или более из питательной кормовой добавки, обычной кормовой добавки и лечебной кормовой добавки.
В некоторых вариантах осуществления исходные материалы для кормов для животных представляют собой вещества, подходящие для применения в кормлении, такие как: зерна и продукты их переработки; масличные семена и продукты их переработки; семена зернобобовых культур и продукты их переработки; стеблевые клубни, корнеплоды и продукты их переработки; прочие семенные и фруктовые продукты и продукты их переработки; фураж, грубые корма и продукты их переработки; другие растения, водоросли и продукты их переработки; молочные продукты и их побочные продукты; продукты наземных животных и их побочные продукты; рыба, другие водные организмы и их побочные продукты; минералы, продукты микробного брожения и побочные продукты; другие исходные материалы для кормов.
Применение кормовой композиции
Настоящее изобретение относится к применению указанной выше кормовой композиции, содержащей производное аспарагиновой кислоты и его рацемат, стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват или приемлемую для кормов соль.
В некоторых вариантах осуществления кормовую композицию, содержащую производное аспарагиновой кислоты и его рацемат, стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват или приемлемую для кормов соль, применяют для приготовления кормовой добавки для животных.
Кормовая добавка для животных, приготовленная с применением кормовой композиции, содержащей производное аспарагиновой кислоты и его рацемат, стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват или приемлемую для кормов соль, представляет собой кормовую добавку для домашнего скота, кормовую добавку для домашней птицы, кормовую добавку для животных, выращиваемых в водной среде, или кормовую добавку для домашних животных.
В частности, кормовую композицию, содержащую производное аспарагиновой кислоты и его рацемат, стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват или приемлемую для кормов соль, применяют для приготовления кормовой добавки для домашнего скота, при этом домашний скот включает, но не ограничивается ими, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей, кроликов, норок и тому подобных на различных стадиях роста.
В частности, кормовая композиция, содержащая производное аспарагиновой кислоты и его рацемат, стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват или приемлемую для кормов соль, применяют для приготовления кормовой добавки для домашней птицы, причем домашняя птица включает, но не ограничивается ими, кур, уток, гусей, голубей и тому подобных на различных стадиях роста.
В частности, кормовая композиция, содержащая производное аспарагиновой кислоты и его рацемат, стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват или приемлемую для кормов соль, применяют для приготовления кормовой добавки для животных, выращиваемых в водной среде, причем животные, выращиваемые в водной среде, включают, но не ограничиваются ими, рыбу, креветок, крабов, морских черепах, угрей и тому подобных на различных стадиях роста.
В частности, кормовая композиция, содержащая производное аспарагиновой кислоты и его рацемат, стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват или приемлемую для кормов соль, применяют для приготовления кормовой добавки для домашних животных, причем домашние животные включают, но не ограничиваются ими, собак и кошек, разводимых в неволе.
В некоторых вариантах осуществления кормовая добавка для животных, приготовленная с применением композиции, содержащей производное аспарагиновой кислоты и его рацемат, стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват или приемлемую для кормов соль, представляет собой премикс, мульти-премикс, жидкость или гранулы.
В некоторых вариантах осуществления кормовую композицию, содержащую производное аспарагиновой кислоты и его рацемат, стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват или приемлемую для кормов соль, применяют для приготовления корма для животных.
Корм для животных, приготовленный с применением кормовой композиции, содержащей производное аспарагиновой кислоты и его рацемат, стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват или приемлемую для кормов соль, представляет собой корм для домашнего скота, корм для домашней птицы, корм для животных, выращиваемых в водной среде, или корм для домашних животных.
В частности, кормовую композицию, содержащую производное аспарагиновой кислоты и его рацемат, стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват или приемлемую для кормов соль, применяют для приготовления корма для домашнего скота, при этом домашний скот включает, но не ограничивается ими, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей, кроликов, норок и тому подобных на различных стадиях роста.
В частности, кормовая композиция, содержащая производное аспарагиновой кислоты и его рацемат, стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват или приемлемую для кормов соль, применяют для приготовления корма для домашней птицы, причем домашняя птица включает, но не ограничивается ими, кур, уток, гусей, голубей и тому подобных на различных стадиях роста.
В частности, кормовая композиция, содержащая производное аспарагиновой кислоты и его рацемат, стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват или приемлемую для кормов соль, применяют для приготовления корма для животных, выращиваемых в водной среде, причем животные, выращиваемые в водной среде, включают, но не ограничиваются ими, рыбу, креветок, крабов, морских черепах, угрей и тому подобных на различных стадиях роста.
В частности, кормовая композиция, содержащая производное аспарагиновой кислоты и его рацемат, стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват или приемлемую для кормов соль, применяют для приготовления корма для домашних животных, причем домашние животные включают, но не ограничиваются ими, собак и кошек, разводимых в неволе.
В некоторых вариантах осуществления корм, приготовленный с применением кормовой композиции, содержащей производное аспарагиновой кислоты и его рацемат, стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват или приемлемую для кормов соль, представляет собой монокорм, концентрированный корм, комбинированный корм, мульти-премикс или концентрированную добавку.
В частности, комбикорм представляет собой полноценный комбинированный корм.
Способ повышения продуктивности сельскохозяйственных животных
В некоторых вариантах кормления фермеры скармливают животным кормовую добавку или корм, содержащий производное аспарагиновой кислоты и его рацемат, стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват или приемлемую для кормов соль, вместе с кормом, что может эффективно улучшить продуктивность сельскохозяйственных животных.
В некоторых вариантах осуществления кормовая добавка или корм представляет собой премикс, мульти-премикс, гранулы или жидкость, которые скармливают животным после смешивания с кормом для животных.
Животные представляют собой домашний скот, домашнюю птицу, животных, выращиваемых в водной среде, или домашних животных.
В частности, домашний скот включает, но не ограничиваясь ими, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей, кроликов, норок и тому подобных на различных стадиях роста; домашняя птица включает, но не ограничиваясь ими, кур, уток, гусей, голубей и тому подобных на различных стадиях роста; животные, выращиваемые в водной среде, включают, но не ограничиваясь ими, рыбу, креветок, крабов, морских черепах, угрей и тому подобных на различных стадиях роста; и домашние животные включают, но не ограничиваясь ими, собак или кошек, разводимых в неволе.
В некоторых вариантах осуществления фермеры скармливают кормовую добавку или корм, содержащий производное аспарагиновой кислоты и его рацемат, стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват или приемлемую для кормов соль, свиньям-отъемышам вместе с кормом, что может значительно увеличить потребление корма и среднесуточный привес свиней-отъемышей и эффективно улучшить степень конверсии корма.
В конкретном варианте осуществления производное аспарагиновой кислоты, содержащееся в кормовой добавке или корме, который фермеры скармливают свиньям-отъемышам вместе с кормом, представляет собой цинковую соль N-карбамоил аспарагиновой кислоты, которая значительно увеличивает потребление корма и среднесуточный привес свиней-отъемышей и эффективно улучшает степень конверсии корма, и кормовая добавка достигает уровня улучшения продуктивности свиней-отъемышей, который может быть достигнут за счет большого количества неорганического цинка.
В другом конкретном варианте осуществления производное аспарагиновой кислоты, содержащееся в кормовой добавке или корме, который фермеры скармливают свиньям-отъемышам вместе с кормом, представляет собой медную соль N-карбамоил аспарагиновой кислоты, которая значительно увеличивает среднесуточный привес свиней-отъемышей и эффективно улучшает степень конверсии корма, и кормовая добавка достигает уровня улучшения продуктивности свиней-отъемышей, который может быть достигнут за счет большого количества неорганической меди.
В одном из вариантов осуществления фермеры скармливают бройлерам кормовую добавку или корм, содержащий производное аспарагиновой кислоты и его рацемат, стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват или приемлемую для кормов соль, вместе с кормом, что может эффективно увеличить привес и значительно снизить коэффициент конверсии корма для бройлеров, тем самым улучшив степень конверсии корма.
В одном из вариантов осуществления фермеры скармливают курам-несушкам кормовую добавку или корм, содержащий производное аспарагиновой кислоты и его рацемат, стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват или приемлемую для кормов соль, вместе с кормом, что значительно улучшает яйценоскость, увеличивает массу яйца и снижает соотношение корма к яйцу
В одном из вариантов осуществления фермеры скармливают рыбе кормовую добавку или корм, содержащий производное аспарагиновой кислоты и его рацемат, стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват или приемлемую для кормов соль, вместе с кормом.
В одном из вариантов осуществления фермеры скармливают щенкам кормовую добавку или корм, содержащий производное аспарагиновой кислоты и его рацемат, стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват или приемлемую для кормов соль, вместе с кормом.
В некоторых других вариантах кормления фермеры скармливают животным кормовую композицию, содержащую производное аспарагиновой кислоты и его рацемат, стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват или приемлемую для кормов соль, что может значительно улучшить продуктивность животных.
Необязательно, кормовая композиция представляет собой премикс кормовой добавки, мульти-премикс кормовой добавки, гранулы или жидкость, которые скармливают животным вместе с кормом.
В одном варианте осуществления кормовая композиция представляет собой премикс кормовой добавки.
В одном варианте осуществления кормовая композиция представляет собой мульти-премикс кормовой добавки.
Необязательно, кормовая композиция представляет собой концентрированный корм, комбинированный корм, мульти-премикс или концентрированную добавку, которые непосредственно скармливают животным в качестве корма для животных.
В одном варианте осуществления кормовая композиция представляет собой полноценный комбинированный корм.
Теперь будут подробно описаны некоторые варианты осуществления настоящего изобретения, примеры которых будут проиллюстрированы соответствующими структурными формулами и химическими формулами. Настоящее изобретение предназначено для охвата всех альтернатив, модификаций и эквивалентных технических решений, которые все включены в объем настоящего изобретения, как определено формулой изобретения. Кроме того, в целях ясности, некоторые технические особенности настоящего изобретения описаны отдельно в нескольких независимых вариантах осуществления, но они также могут быть представлены в комбинации или представлены в любой подходящей подкомбинации в одном варианте осуществления.
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Для прояснения задач, технического решения и преимуществ настоящего изобретения, соединения, комбинации и применение настоящего изобретения описаны более подробно со ссылкой на примеры. Следует понимать, что конкретные варианты осуществления, описанные в настоящем документе, применяют просто для объяснения настоящего изобретения и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
Пример 1: Получение соединений
Пример 1.1 Получение N-карбамоил-DL-аспарагиновой кислоты
1
6
13 г DL-аспарагиновой кислоты и 8 г цианата калия растворяли в 100 мл 1 моль/л раствора гидроксида калия при комнатной температуре с перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов, и рН реакционной смеси доводили до рН 2 с помощью концентрированной хлористоводородной кислоты, а затем перемешивали в течение 1,0 ч для осаждения твердого вещества, которое отфильтровывали и суспендировали в воде с получением 10,5 г белого твердого вещества. Выход составил 68%. Н ЯМР (500Мгц, ДМСО-d) δ: 12,48(s,2H), 6,28(d,1H), 5,72(s,2H), 4,35-4,38(m,1H), 2,56-2,67(m,2H).
Пример 2 Получение N-глицил-DL-аспарагиновой кислоты
1,1 г N-Boc-глицина, 1,6 г ди-трет-бутил DL-аспартата и 2,6 г БТУГ растворяли в 15 мл сухого ДМФА, добавляли диизопропилэтиламин под защитой азота, и проводили реакцию полученной реакционной смеси в течение ночи при комнатной температуре. После реакции к реакционной смеси добавляли 100 мл этилацетата, и полученную органическую фазу последовательно промывали 30 мл 1 н раствора бикарбоната натрия и 30 мл 1 н водного раствора хлористоводородной кислоты, а затем сушили над сульфатом магния. Органический растворитель удаляли с помощью роторного испарителя, и полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан/метанол (об:об)=96:5) с получением 1,5 г ди-трет-бутил-N-(N-Вос-глицил)-аспартата. Выход составил 60%.
Ди-трет-бутил-N-(N-Вос-глицил)-аспартат, полученный на описанной выше стадии, растворяли в 100 мл сухого дихлорметана, добавляли 8 мл трифторуксусной кислоты, перемешивали при комнатной температуре, и проводили реакцию в течение 24 часов, и затем промывали водой (50 мл × 3) с последующим приложением пониженного давления и концентрированием для удаления растворителя. Полученный неочищенный продукт перекристаллизовывали в этилацетате с получением 0,6 г N-глицил-DL-аспарагиновой кислоты с выходом 72,7%.
Пример 2: Тест для изучения термостабильности соединений
Изменения содержания основного ингредиента в исходном материале производного аспарагиновой кислоты и основного ингредиента премикса, содержащего 2% массовой доли производного аспарагиновой кислоты (далее именуемого 2% премиксом) с течением времени, были исследованы в условиях теста на стабильность при 60°С.
Экспериментальный прибор: термостат для стабильности лекарственных средств, высокоэффективный жидкостный хроматограф (ВЭЖХ) Waters и другие.
Тестируемые образцы: N-карбамоил-DL-аспарагиновая кислота (соединение 1), диэтил N-карбамоил-DL-аспартат (соединение 2), N-карбамоил-DL-аспартат натрия (соединение 3), N-карбамоил-DL-аспартат кальция (соединение 4), N-карбамоил-DL-аспартат цинка (соединение 5), N-карбамоил-DL-аспартат меди (соединение 6), N-карбамоил-DL-аспартат железа (соединение 7), N-глицил-DL-аспарагиновая кислота (соединение 8), N-(4-аминобутирил)-DL-аспарагиновая кислота (соединение 9), N-(10-аминодеканоил)-DL-аспарагиновая кислота (соединение 10), N-(14-аминомиристоил)-DL-аспарагиновая кислота (соединение 11).
Реактивы для эксперимента: метанол (хроматографически чистый), фосфорная кислота (аналитически чистая).
Стадии эксперимента:
Приготовление стандартного раствора: 50 мг исходного материала тестируемого образца растворяли с применением ультразвука в 50 мл воды для получения рабочего резервного раствора. Соответствующее количество рабочего резервного раствора отбирали и разбавляли водой соответственно до концентраций 125 ppm, 250 ppm, 500 ppm и 1000 ppm для теста посредством ВЭЖХ. Проверяли наличие линейной зависимости концентрации образцов от значений площади пика отклика при ВЭЖХ, и строили стандартную кривую.
Приготовление тестируемого раствора: Соответствующее количество исходного материала тестируемого образца и соответствующее количество премикса, содержащего 2% массовой доли тестируемого образца (далее именуемого 2% премиксом), отдельно растворяли с применением ультразвука в соответствующем количестве воды с получением раствора с концентрацией 1000 ppm, который фильтровали через фильтрующую мембрану 0,22 мкм, и затем анализировали с помощью ВЭЖХ.
18
Условия анализа ВЭЖХ: хроматографическая колонка: колонка Waters C (250 мм × 4,6 мм, 5 мкм); подвижная фаза: 0,05% фосфорная кислота:метанол=95:5 (об:об) (исходный материал); 0,05% фосфорная кислота:метанол (градиентное элюирование); метанол: 5%→40% (0-15 мин) кривая 6,40%→5% (15-16 мин) кривая 1, 5% (16-23 мин) кривая 1, (премикс, корм); длина волны детекции: 210 нм; температура колонки: 25°С; объем пробы: 20 мкл; скорость потока: 1 мл/мин.
Способ проведения теста: исходный материал тестируемого образца и его 2% премикс помещали в культуральный планшет, распределяли тонким слоем толщиной, меньше или равной 5 мм, и помещали при 60°С. Образцы отбирали на 5-й и 10-й день для определения с помощью ВЭЖХ. Каждый образец параллельно отбирали три раза.
Результаты теста: Результаты теста выражены как «средние значения», как показано в таблице 1. Результаты теста показывают, что в период проведения теста от 0 до 10 дней, за исключением того, что содержание N-карбамоил-DL-аспартата железа снизилось до 94,98% на 10-й день, содержание исходного материала в каждом тестируемом образце и его 2% премиксе значительно не изменилось в условиях высокой температуры при 60°С, демонстрируя превосходную стабильность.
Пример 3: Тест по выращиванию
Пример 3.1 Влияние производного аспарагиновой кислоты и его соли на продуктивность поросят-отъемышей
Из 95 пометов отбирали 28±2-дневных поросят-отъемышей смешанной породы Дюрок × Ландрас × Йоркшир, 360 клинически здоровых поросят с аналогичной массой тела отбирали в качестве тестируемых свиней, которые были случайным образом разделены на 12 групп, по 3 повтора на группу и по 10 свиней (половина самцов и самок) на повтор. Поросят привлекали к корму в возрасте 7 дней, и свинарник для 28-дневных свиней-отъемышей имел цементный пол, стальной забор, хорошую вентиляцию и подходящую температуру. Загоны для свиней и посуду стерилизовали перед проведением теста. В течение периода теста тестируемых свиней содержали в стойле открытого типа в одном и том же загоне для свиней при одинаковых условиях кормления и содержания, и свиньи могли свободно пить воду и есть корм. Свинарник чистили один раз в день, а пол мыли один раз в три дня для поддержания условий чистоты и гигиены. Тестируемых свиней кормили трижды в день. В тестируемые группы входили контрольная и тестируемая группы. Группа I представляла собой контрольную группу, в которой поросятам скармливали только основной суточный рацион. 50 ppm производного аспарагиновой кислоты добавляли в основной суточный рацион поросят в тестируемых группах II-VII, как показано в Таблице 2. 1000 ppm соли иона металла производного аспарагиновой кислоты добавляли в основной суточный рацион для поросят в группах VIII-XII, как показано в Таблице 2. Никаких других антиоксидантных ингредиентов или стимуляторов роста для тестируемых групп в течение всего процесса кормления не добавляли. Срок теста составил 40 дней.
Тестируемых свиней взвешивали с 7:00 до 9:00 утра в день 0 и день 40 после начала теста. В течение периода теста каждый день наблюдали за потреблением корма и состоянием здоровья поросят, взвешивали оставшийся суточный рацион, регистрировали потребление корма, и рассчитывали среднесуточное потребление корма (ADFI, г/день*на каждую свинью), среднесуточный привес (ADG, г/сут*на каждую свинью) и коэффициент конверсии корма (FCR). Формулы расчета представляют собой следующие:
Среднесуточное потребление корма = (общее количество корма - оставшееся количество корма)/(количество дней теста × количество свиней на повтор);
Среднесуточный привес = (средняя масса тела в конце теста - средняя масса тела в начале теста)/количество дней теста;
Коэффициент конверсии корма = среднесуточное потребление корма/среднесуточный привес.
Статистический анализ данных теста проводили с применением программного обеспечения SPSS18. Сначала проводили односторонний дисперсионный анализ данных (ANOVA). Если разница между видами обработки является значительной, для множественных сравнений применяли способ Дункана, а уровень значимости составлял 0,05. Результаты теста выражены как «среднее значение ± стандартное отклонение» и показаны в Таблице 2.
Из результатов тестов по кормлению поросят-отъемышей можно увидеть, что при сравнении между тестируемыми группами и контрольной группой все тестируемые образцы, кроме диэтил N-карбамоил-DL-аспартата, N-карбамоил-DL-аспартата натрия и N-карбамоил-DL-аспартата цинка не оказывают очевидного влияния на потребление корма свиньями-отъемышами. Что касается среднесуточного привеса, N-карбамоил-DL-аспарагиновая кислота, N-глицил-DL-аспарагиновая кислота и N-(4-аминобутирил)-DL-аспарагиновая кислота увеличивали среднесуточный привес у тестируемых свиней на 7,0%, 5,2% и 8,1% соответственно, что, однако, не является значимым по сравнению с контрольной группой. Другие тестируемые группы продемонстрировали значительное влияние на увеличение среднесуточного привеса у тестируемых свиней по сравнению с контрольной группой. Что касается степени конверсии корма, то степень конверсии корма в каждой тестируемой группе снизилась на 4,8-7,8%, и не было никакого значительного эффекта улучшения по сравнению с контрольной группой.
Пример 3.2 Влияние производного аспарагиновой кислоты и его соли на продуктивность кур-несушек
Для теста применяли однофакторный рандомизированный дизайн. Были отобраны 420 147-дневных кур-несушек Jingbai с аналогичной массой тела, и случайным образом разделены на 7 групп обработки, по 3 повтора на группу и по 20 кур-несушек Jingbai (половина самцов и самок) на повтор. Перед тестом птичники и посуду стерилизовали. В течение периода теста кур-несушек Jingbai выращивали в клетках в одном птичнике при одинаковых условиях кормления и содержания. Основной суточный рацион состоял в основном из кукурузно-соевого шрота, и никаких других антиоксидантных ингредиентов или стимуляторов роста дополнительно не добавляли в течение всего процесса кормления. Тестируемые группы включают контрольную группу и тестируемые группы I-VII. Основной суточный рацион скармливали только контрольной группе I, и 500 ppm различных производных аспарагиновой кислоты добавляли в основной суточный рацион для тестируемых групп II-VII, как показано в таблице 3. Период до кормления составлял 10 дней, а период теста составлял 158 дней. Тестируемые куры-несушки могли свободно пить воду и есть корм, и их кормили два раза в день.
Статистические данные параметров: В течение периода теста, принимая каждый повтор за единицу, общее количество яиц, производство яиц и потребление корма регистрировали каждый день, а также рассчитывали коэффициент производства яиц (EPR), среднесуточное потребление корма (ADFI, г/день), массу яйца (EW, г) и соотношение корма к яйцу (FER) кур-несушек в течение всего теста.
Формулы расчета представляют собой следующие:
Коэффициент производства яиц (%) = среднесуточное общее количество яиц/количество кур-несушек × 100;
Масса яйца (г) = среднесуточная общая масса яиц/среднесуточное общее количество яиц;
Соотношение корма к яйцу = среднесуточное потребление корма/масса яйца.
Статистический анализ данных теста проводили с применением программного обеспечения SPSS18. Сначала проводили односторонний дисперсионный анализ данных (ANOVA). Если разница между видами обработки является значительной, для множественных сравнений применяли способ Дункана, а уровень значимости составлял 0,05. Результаты теста выражены как «среднее значение ± стандартное отклонение» и показаны в Таблице 4.
Из результатов видно, что влияние тестируемых образцов на коэффициент производства яиц и соотношение корма к яйцу у тестируемых кур-несушек было незначительным по сравнению с контрольной группой, но отражало различные степени улучшения, когда коэффициент производства яиц увеличился на 2,7%-4,4%, а соотношение корма к яйцу уменьшилось на 5,9%-7,6%; тестируемые образцы не влияли на потребление корма тестируемыми курами-несушками, но масса яиц во всех группах, за исключением N-глицил-DL-аспарагиновой кислоты, значительно увеличилась.
Пример 3.3 Влияние производного аспарагиновой кислоты и его соли на продуктивность бройлеров
Для теста применяли однофакторный рандомизированный дизайн. Были отобраны 420 1-дневных желтоперых бройлеров с аналогичной массой тела и имеющих среднюю массу тела 50 г, и случайным образом разделены на 7 групп обработки, по 3 повтора на группу и по 20 желтоперых бройлеров (половина самцов и самок) на повтор. Перед тестом птичники и посуду стерилизовали. В течение периода теста кур-несушек Jingbai выращивали в клетках в одном курятнике при одинаковых условиях кормления и содержания. Основной суточный рацион состоял в основном из кукурузно-соевого шрота, и никаких других антиоксидантных ингредиентов или стимуляторов роста дополнительно не добавляли в течение всего процесса кормления. Тестируемые группы включают контрольную группу и тестируемые группы I-VII. Основной суточный рацион скармливали только контрольной группе I, и 300 ppm различных производных аспарагиновой кислоты добавляли в основной суточный рацион для тестируемых групп II-VII, как показано в таблице 5. Срок теста составил 20 дней. Тестируемые желтоперые бройлеры могли свободно пить воду и есть корм, и их кормили два раза в день. Принимая каждый повтор за единицу, тестируемых бройлеров взвешивали в возрасте 21 дня (когда подача корма была остановлена на 12 часов, но подача воды не прекращалась), рассчитывали потребление корма тестируемыми бройлерами и среднесуточное потребление корма (ADFI, г/день*каждый бройлер), среднесуточный привес (ADG, г/день*каждый бройлер) и коэффициент конверсии корма (FCR) рассчитывали для тестируемых бройлеров каждой группы. Формулы расчета представляют собой следующие:
Коэффициент конверсии корма (FCR) = среднесуточное потребление корма/среднесуточный привес.
Статистический анализ данных теста проводили с применением программного обеспечения SPSS18. Сначала проводили односторонний дисперсионный анализ данных (ANOVA). Если разница между видами обработки является значительной, для множественных сравнений применяли способ Дункана, а уровень значимости составлял 0,05. Результаты теста выражены как «среднее значение ± стандартное отклонение» и показаны в Таблице 5.
Из результатов можно увидеть, что эффекты тестируемых образцов производного аспарагиновой кислоты в тестируемых группах на потребление корма демонстрируют улучшения в разной степени по сравнению с контрольной группой; по сравнению с контрольной группой, среднесуточный привес тестируемых бройлеров в тестируемых группах увеличился, причем эффекты N-карбамоил-DL-аспарагиновой кислоты и диэтил-N-карбамоил-DL-аспартата были наиболее значительными; в отношении коэффициента конверсии корма, по сравнению с контрольной группой, коэффициенты конверсии корма в тестируемых группах были снижены примерно на от 3,1% до 7,0%, и в некоторых тестируемых группах наблюдались эффекты значительного улучшения. В целом, производные аспарагиновой кислоты, которые применяли в тестах, отлично влияют на улучшение продуктивности бройлеров как с точки зрения среднесуточного привеса, так и коэффициента конверсии корма.
Пример 3.4 Применение производных аспарагиновой кислоты в кормах для рыбы
1) Материалы для теста
3
2
Тестируемая рыба: В качестве тестируемых рыб применяли здоровых и подвижных мальков белого амура одинакового размера, которых кормили в больших садках в течение 4 недель, прежде чем применять для формального теста по выращиванию. Экспериментальная система представляла собой небольшую плавающую клетку (спецификация: 1,1 × 1,1 × 1,1 м), каждая небольшая плавающая клетка была оборудована аэрационной головкой, обеспечивающей аэрацию 24 часа в сутки. И небольшую плавающую клетку, и временную клетку помещали в пруд площадью 3500 м поля для испытаний, глубина пруда составляла примерно 1,5 м, и вода пруда была полностью аэрирована на дне пруда. 560 особей белого амура, не получавших корм в течение 1 дня, случайным образом разделяли на 7 групп, по 4 повтора на группу и по 20 особей белого амура на повтор. Принимая каждый повтор за единицу, всех особей белого амура взвешивали, а затем помещали в 28 клеток и кормили тестируемыми кормами, содержащими разные тестируемые образцы с одинаковым уровнем содержания.
Тестируемые корма: Корма для теста готовили самостоятельно на основе составов, приведенных в Таблице 6, и разные тестируемые образцы добавляли с одинаковым уровнем содержания для разных тестируемых групп в соответствии с Таблицей 7, соответственно.
Используемые исходные материалы измельчали до ультратонкого помола и подавали в аппарат для изготовления воздушных зерен, произведенный Jiangsu Muyang Group Co., Ltd., для получения 3-миллиметрового воздушного плавающего корма, причем температура очистки формы составляла 130°С, распыляли 3% соевое масло с применением оборудования для распыления масла, полученный корм запечатывали и хранили в прохладном месте для последующего применения.
(2) Способ проведения теста
-1
-1
-1
Организация теста: В тесте применяли контролируемое искусственное кормление, и количество кормлений корректировали один раз в неделю. Уровни кормления для всех групп (исходя из исходной массы рыбы) были в точности одинаковыми, и особей белого амура кормили дважды в день (7:30 и 15:00). Общее количество корма составляло 580 г/повтор в тестируемой группе. Срок тестирования составил 8 недель. Во время теста регулярно контролировали качество воды. Температура воды в течение всего процесса выращивания составляла 26,88±3,08°С, DO>5,0 мг О л, рН 7,8, аммиачный азот <0,50 мг N л, нитритный азот <0,05 мг N л.
Статистические данные параметров: Во время теста, после того как подачу кормов останавливали на 1 день, рыбу в каждой клетке взвешивали как единое целое и рассчитывали привес (WG,%) и коэффициент конверсии корма (FCR). Формулы расчета представляют собой следующие:
Привес (WG, %) = 100 × (средняя конечная масса - средняя исходная масса)/средняя исходная масса;
Коэффициент конверсии корма (FCR) = потребление корма / привес рыбы.
(3) Результаты теста
Из результатов теста, представленных в Таблице 8, видно, что применение производных аспарагиновой кислоты в кормах для водных продуктов оказывало эффект улучшения продуктивности белого амура, что отражалось в увеличении привеса и улучшении коэффициента конверсии корма. Привес каждой тестируемой группы улучшился, причем для привеса тестируемых групп, получавших N-глицил-DL-аспарагиновую кислоту и диэтил N-карбамоил-DL-аспартат, присутствует значительный эффект улучшения по сравнению с контрольной группой. По сравнению с контрольной группой, коэффициенты конверсии корма в тестируемых группах были значительно снижены, что улучшило усвояемость кормов.
Вышеупомянутые варианты осуществления описывают только несколько реализаций настоящего изобретения, и существуют другие способы реализации настоящего изобретения. Соответственно, варианты осуществления настоящего изобретения описаны в качестве примеров, но их не следует интерпретировать как ограничивающие объем патента настоящего изобретения, и настоящее изобретение также включает модификации, выполненные в пределах объема настоящего изобретения и основанные на той же концепции изобретения или эквивалентном содержании, добавленном в формулу изобретения.