РАСТВОРИМАЯ МИКРОИГЛА
SOLUBLE MICRONEEDLE

Область техники, к которой относится изобретение
Область техники связана с медицинским устройством и конструкцией медицинского устройства, в частности, с растворимой микроиглой.
Уровень техники
Микроигла позволяет решить задачу трансдермальной доставки лекарственного средства, поскольку она способна проникать сквозь роговой слой эпидермиса, обеспечивая попадание лекарства в кожу. Как правило, длина микроиглы определяется по необходимости. В частности, микроигла, длина которой не настолько велика, чтобы доходить до нервной системы, не вызывает боли; длина иглы, не достигающей кровеносного сосуда, обеспечивает бескровное применение; микроигла, выполненная из растворяющегося в ткани биологически нетоксичного материала, представляет собой микроиглу, способную растворяться в ткани и обычно называемую «растворимой микроиглой». Обычно микроиглы изготавливают в виде массива из множества игл. Под «микроиглой» иногда может подразумеваться структура, содержащая как иглы, так и массив игл. Содержащееся в растворимых иглах действующее вещество может быть доставлено в кожу одновременно с иглами.
Один из основных недостатков существующих растворимых микроигл заключается в необходимости применения микроигл таким образом, чтобы видимое невооруженным глазом основание массива игл оставалось на коже в течение длительного времени. Это связано с тем, что нижняя часть игл, соединенная с основанием, находящимся на коже, не может немедленно отсоединяться от основания, поэтому основание должно оставаться прикрепленным к коже, поэтому его можно видеть на коже в течение времени, достаточного для растворения внедренных в кожу игл. Это вызывает неудобства, так как основание должно оставаться на коже в течение длительного времени. Если основание удаляют до того, как нижняя часть иглы полностью отделена от основания или полностью растворена, некоторая часть иглы удаляется вместе с основанием, что снижает эффективность доставки микроиглой действующего вещества.
Известны попытки улучшить структуру и характеристики микроиглы для повышения ее эффективности. Далее описаны примеры из уровня техники.
В патенте US9993423 раскрыта микроигла, содержащая лекарство только на конце иглы. Концевая часть растворимой микроиглы погружается в раствор, содержащий лекарственное средство и высококонцентрированный водорастворимый полимер.
В патентной заявке US20180078498 раскрыта микроигла, в которой иглы состоят из двух отдельных слоев полимеров. Концевая часть иглы состоит из лекарственного средства и полимера, способного обеспечивать замедленное высвобождение лекарственного средства в течение по меньшей мере двух дней после внедрения игл в кожу. Нижняя часть игл состоит из быстрорастворимого полимера. Следовательно, при введении микроиглы в кожу нижняя часть иглы растворяется, позволяя концевой части иглы оставаться внедренной в кожу.
В патентной заявке US20180161252 раскрыта микроигла, состоящая из трех слоев: первый слой образует иглы микроиглы, второй слой образует основание микроиглы, выполненное из водорастворимого полимера, а третий слой представляет собой водопроницаемый материал. Эту микроиглу используют, подавая жидкость к третьему слою, что приводит к растворению второго слоя, и ожидая полного растворения второго слоя для удаления остаточного основания микроиглы.
Растворимые микроиглы, используемые в настоящее время и упомянутые в приведенном выше обзоре уровня техники, все же имеют недостатки в использовании, т.е. при применении микроиглы путем внедрения игл в кожу нижняя часть игл остается соединенной с основанием, расположенным на коже, и должна оставаться в таком состоянии длительное время, пока иглы, внедренные в кожу, полностью не растворятся. Затем основание можно удалить с кожи, не удаляя иглы. Присутствие основания, соединенного с иглами, на коже в течение длительного времени оказывает вредное воздействие, т.е. увеличивает срок существования отверстий в коже, что создает риск инфицирования, требует последующего восстановления кожи и приводит к появлению нежелательных темных пятен на коже пользователя.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение относится к растворимым микроиглам, содержащим иглы, выполненные из водорастворимого материала и смонтированные на одной стороне основания, представляющего собой листовой материал с проницаемыми для жидкости полостями. Иглы смонтированы на основании таким образом, что нижняя часть игл непосредственно соединена с основанием. Соединение нижней части игл с основанием образует структуру, в которой нижняя часть игл проникает в основание, занимая некоторые или все полости основания.
Целью настоящего изобретения является реализация растворимой микроиглы удобной для применения конструкции, в которой проникающая структура, соединяющая иглы с основанием, может растворяться быстро и эффективно. Это позволяет удалять основание с кожи без извлечения игл, внедренных в кожу. Следовательно, после применения на коже отсутствуют видимые остатки и отверстия в коже, а действующее вещество, содержащееся в иглах или покрывающее их, может высвобождаться более эффективно.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к растворимой микроигле, имеющей структуру с меньшим количеством слоев, что обеспечивает меньшую толщину микроиглы, которая, следовательно, лучше адаптируется к кривизне кожи пользователя и может использоваться на значительной площади кожи с бóльшим удобством и эффективностью.
В альтернативном варианте осуществления изобретения растворимая микроигла в соответствии с настоящим изобретением также может иметь такую форму, при которой иглы микроиглы содержат крючок на концевой части иглы и/или на боковой части иглы, обеспечивая сцепление с тканью после введения игл и препятствуя их извлечению из ткани.
Кроме того, настоящее изобретение относится к растворимой микроигле, имеющей вышеупомянутые особенности, при этом иглы содержат любое действующее вещество и/или любые клетки, такие как живые клетки, вакцину с адъювантом вакцины, витамин, лекарственное средство, РНК, ДНК, природный экстракт, пептид, ботулинический токсин А, меланоциты, раковые клетки, стволовые клетки или их сочетание. Изобретение также относится к использованию растворимой микроиглы согласно настоящему изобретению при лечении и/или терапии заболевания у человека или животного с целью физиологической терапии, улучшения, изменения, восстановления и/или с косметической целью.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показана растворимая микроигла в соответствии с иллюстративным вариантом осуществления настоящего изобретения, где представлен аксонометрический вид 1А растворимой микроиглы и вид 1Б сбоку растворимой микроиглы.
На фиг. 2 показана растворимая микроигла в соответствии с другим иллюстративным вариантом осуществления настоящего изобретения, где представлен аксонометрический вид 2А растворимой микроиглы и вид 2Б сбоку растворимой микроиглы.
На фиг. 3 показана структура соединения игл и основания растворимой микроиглы в соответствии с иллюстративным вариантом осуществления настоящего изобретения, где представлено соединение 3А игл и основания посредством структуры с низким уровнем проникновения нижней части игл в полости основания, соединение 3Б игл и основания посредством структуры с промежуточным уровнем проникновения нижней части игл в полости основания и соединение 3В игл и основания посредством структуры с полным проникновением нижней части игл в полости основания, при этом нижняя часть игл проникает в полости основания, пока не достигнет другой стороны основания, на котором смонтированы иглы.
На фиг. 4 показан внешний вид растворимой микроиглы в соответствии с иллюстративным вариантом осуществления настоящего изобретения при применении, при этом изображение 4А относится к внешнему виду микроиглы в начале ее наложения на кожу пользователя, изображение 4Б - к внешнему виду микроиглы в начале подачи воды к основанию, изображение 4В - к внешнему виду микроиглы после подачи воды в течение периода времени до растворения структуры, обеспечивающей проникновение нижней части игл в полости основания, а изображение 4Г - к внешнему виду микроиглы, когда структура, обеспечивающая проникновение нижней части игл в полости основания, почти полностью растворена, после чего основание удаляется с кожи пользователя.
На фиг. 5 показан внешний вид гибкой растворимой микроиглы в соответствии с иллюстративным вариантом осуществления настоящего изобретения, где представлен аксонометрический вид 5А растворимой микроиглы и вид 5Б сбоку растворимой микроиглы.
На фиг. 6 представлены изображения, полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа при 350-кратном увеличении для изображений 6А и 6Б и при 250-кратном увеличении для изображения 6В, демонстрирующие некоторые части структуры растворимой микроиглы в соответствии с иллюстративным вариантом осуществления настоящего изобретения, при этом на изображении 6А представлен внешний вид нижней части иглы, соединенной с основанием, а на изображении 6Б представлен увеличенный вид структуры, обеспечивающей проникновение в основание, область которой обозначена стрелкой на изображении 6А, а изображение 6В представляет собой вид сбоку в поперечном разрезе основания, демонстрирующий полимерную структуру, соединенную с нижней частью игл, проникающих в основание, представляющее собой нетканый волокнистый пластырь с полостями.
На фиг. 7 представлено изображение, полученное с помощью сканирующего электронного микроскопа при 100-кратном увеличении и представляющее собой вид сбоку некоторых частей структуры игл и основания растворимой микроиглы в соответствии с иллюстративным вариантом осуществления настоящего изобретения, при этом на изображении 7А представлен внешний вид нижней части игл, соединенных с основанием, а на изображении 7Б представлен увеличенный вид с изображения 7А в области нижней части игл с полимерной структурой, обеспечивающей проникновение в основание, представляющее собой спутанные волокна.
На фиг. 8 представлено изображение, полученное с помощью системы комплексного анализа VISIA компании Canfield Scientific Inc., Parsippany-Troy Hills, NJ, USA (США), демонстрирующее внешний вид атрофического рубца на коже пользователя, причем на изображении 8А показан внешний вид атрофического рубца до применения растворимой микроиглы согласно настоящему изобретению, а на изображении 8Б показан внешний вид атрофического рубца после применения растворимой микроиглы согласно настоящему изобретению дважды в неделю в течение трех месяцев.
На фиг. 9 представлено изображение, полученное с помощью стереоскопического микроскопа при 2-кратном увеличении, показывающее кожу свиного уха с внедренными иглами растворимой микроиглы в соответствии с настоящим изобретением.
Осуществление изобретения
На фиг. 1 и 2 изображена растворимая микроигла согласно иллюстративному варианту осуществления изобретения, содержащая иглы (101), выполненные из водорастворимого материала и смонтированные на одной стороне основания (102), представляющего собой листовой материал с проницаемыми для жидкости полостями.
Согласно настоящему изобретению, иглы (101) могут быть выполнены из любых водорастворимых материалов, которые не являются биотоксичными и являются биоабсорбируемыми и биосовместимыми. Примерами подходящего материала, используемого для выполнения игл (101), являются сшитый или несшитый биоабсорбируемый и биосовместимый полимер, предпочтительно гиалуроновая кислота, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, серицин тутового шелкопряда, коллаген, биоабсорбируемый сахар или их сочетание. Предпочтительно иглы (101) выполнены из материала, содержащего гиалуроновую кислоту в количестве 30-60% по массе и дополнительно содержащего компонент, выбранный из поливинилпирролидона, поливинилового спирта, серицина тутового шелкопряда, коллагена, мальтозы, галактозы, глюкозы, сахарозы, фруктозы, ксилозы, ксилита и их сочетания, которые могут быть выбраны без ограничения специалистами в данной области.
Иглы (101) могут иметь любую форму, например, как показано на фиг. 1, где иглы (101) имеют остроконечную цилиндрическую форму, или как показано на фиг. 2, где иглы (101) имеют форму пирамиды с квадратным основанием. Форма игл (101) согласно настоящему изобретению может быть усовершенствована или изменена так, чтобы она подходила для применения микроиглы.
Расстояние между иглами (101), расположенными на основании (102), может быть любым, по необходимости. Например, расстояние между иглами (101) может быть в диапазоне от 20 до 10000 микрон, предпочтительно в диапазоне от 100 до 500 микрон.
Количество игл (101) на основании (102) можно изменять так, чтобы оно соответствовало размеру микроиглы и необходимому расстоянию между иглами (101).
Длину игл (101) можно изменять так, чтобы она соответствовала их применению. Например, длина игл (101) может находиться в диапазоне от 50 до 3000 микрон, предпочтительно в диапазоне от 50 до 1500 микрон.
Согласно настоящему изобретению, основание (102) предпочтительно должно представлять собой листовой материал с полостями, обеспечивающими проникновение жидкости, такой как вода или этанол. Этот материал не должен быть биотоксичным, вызывать раздражения кожи при контакте и выделять биотоксичные вещества или волокна под действием воды или соответствующих жидкостей. Примерами подходящего листового материала для использования в качестве основания (102) согласно настоящему изобретению являются: тканый пластырь, нетканый пластырь, полимерный пластырь с проницаемыми для жидкости полостями, пластырь из синтетической ткани, пластырь из натуральной ткани, различные виды бумаги, например из волокон, не содержащей биотоксичного наполнителя или связующего, и их сочетания, которые могут быть выбраны без ограничения специалистами в данной области.
Например, тканый пластырь может быть пластырем из синтетической ткани или пластырем из натуральной ткани, пластырь из нетканого материала может представлять собой бумагу, а полимерный пластырь, имеющий проницаемые для жидкости полости, может представлять собой губчатый пластырь с открытыми порами или пластырь из пористого гидрофильного полимера.
Основание (102) может иметь различную толщину в зависимости от применения или конструкции микроиглы в различных вариантах осуществления изобретения. Например, основание (102) может иметь толщину в диапазоне от 5 до 10000 микрон, предпочтительно от 100 до 5000 мкм, более предпочтительно от 100 до 3000 мкм.
Как показано на фиг. 3, 6 и 7, иглы (101) смонтированы на основании (102) в соответствии с настоящим изобретением так, что нижняя часть игл (101) непосредственно соединена с основанием (102). Соединение нижней части игл (101) с основанием (102) реализуется структурой, обеспечивающей проникновение нижней части игл (101) в основание (102), при этом такая проникающая структура занимает некоторые или все полости основания (102).
Проникновение нижней части игл (101) в основание (102) в соответствии с настоящим изобретением реализуется различными способами, например, так что нижняя часть игл (101) проникает во все полости в поверхностной области основания (102) со стороны монтажа игл (101) с частичным проникновением в полости внутри основания (102), так что нижняя часть игл (101) проникает в некоторые полости в поверхностной области основания (102) со стороны монтажа игл (101) с частичным проникновением в полости внутри основания (102), или так что нижняя часть игл (101) проникает во все полости основания (102) - как в полости в поверхностной области основания (102) со стороны монтажа игл (101), так и в полости внутри основания (102). На фиг. 3А-3В показано, соответственно, незначительное и значительное проникновение нижней части игл (101) в полости основания (102) до тех пор, пока они не достигнут другой стороны основания (102), на котором расположены иглы (101).
Более подробно, способ монтажа игл (101) на основании (102) в соответствии с настоящим изобретением представляет собой соединение нижней части игл (101), проникающих в основание (102), с материалом, соединяющим нижнюю часть игл (101) с основанием (102), занимающим все или некоторые полости основания (102). Проникновение нижней части игл (101) в полости основания (102) может быть таким, что материал, соединенный с нижней частью игл (101), занимает полости поверхностной области основания (102) на стороне, где расположена нижняя часть игл (101), и слегка проникает в основание (102) (как показано на фиг. 3А). Тем не менее, может иметь место бóльшая степень проникновения, когда соединение нижней части игл (101) обеспечивается проникновением со стороны, на которой расположены иглы (101), как в полости в поверхностной области на стороне, на которой расположены иглы (101), так и в некоторые полости внутри основания (102), но проникновение не полностью заполняет полости основания (102) (как показано на фиг. 3Б и проиллюстрировано на фиг. 7). Также может иметь место большая степень проникновения, когда соединение нижней части игл (101) проникает в полости внутри основания (102) и выходит на другую сторону основания (102) (как показано на фиг. 3В). Соединение нижней части игл (101) обеспечивается проникновением в основание (102), которое может быть реализовано любым способом, указанным выше, в зависимости от многих факторов, таких как толщина листового материала, используемого для выполнения основания (102), и вид материала, из которого выполнены иглы (101). Кроме того, процесс изготовления микроиглы также может влиять на структуру соединения нижней части игл (101) с основанием (102).
Нижняя часть игл (101), проникающая в основание (102), может быть выполнена из любых водорастворимых материалов, которые не являются биотоксичными, являются биоабсорбируемыми и биосовместимыми и могут быть выбраны из упомянутых выше материалов, используемых для выполнения игл (101).
Непосредственное крепление игл (101) к основанию (102) таким образом, что соединение нижней части игл (101) проникает в основание (102) в соответствии с настоящим изобретением, является характеристикой, оказывающей заметное благоприятное влияние на скорость отделения игл (101) от основания (102). Это позволяет использовать микроиглу согласно настоящему изобретению с удобством и высокой эффективностью.
Иглы (101) могут содержать любое неспецифическое действующее вещество, так что микроиглу согласно изобретению можно использовать при лечении и/или терапии заболевания у человека или животного с целью физиологической терапии, улучшения, изменения, восстановления и/или с косметической целью. Действующее вещество, содержащееся в иглах (101), может быть однородно растворенным в материале, используемом для выполнения игл (101), или неоднородно растворенным в материале, используемом для выполнения игл (101). Действующее вещество может быть рассредоточено по игле (101) или может быть сосредоточено в определенной области, например, на конце иглы (101). Действующее вещество может быть единственным действующим веществом без инкапсуляции или реализовано в виде любых соединений с другими добавками либо действующее вещество может быть инкапсулировано в любом носителе, т.е. действующее вещество может быть инкапсулировано в частице любого материала. Действующее вещество может быть в виде комплексного соединения с циклодекстрином или с материалами, хранящимися в липосомах, или в инкапсулированном виде. Действующее вещество может быть в виде небольших частиц самого действующего вещества. Действующее вещество может представлять собой лекарство, добавку или любое биологически активное вещество. Примерами действующего вещества являются витамин С и/или любые его производные, витамин А и/или любые его производные, миноксидил, ботулинический токсин А, глутатион, триамцинолон, любое обезболивающее и/или противовоспалительное лекарственное средство, любой антибиотик, РНК, ДНК, природный экстракт, пептид или их сочетание. Упомянутые здесь примеры действующего вещества предназначены лишь для облегчения понимания настоящего изобретения и не предполагают ограничения настоящего изобретения.
Иглы (101) могут содержать любые клетки. Примерами клеток, содержащихся в иглах, являются меланоциты, стволовые клетки, лейкоциты, кератиноциты, фибробласты, различные типы раковых клеток, любой патоген, вызывающий слабость, любой инактивированный патоген, любой живой патоген. Клетки в иглах (101) могут содержаться вместе со средой для клеток или без нее.
В иллюстративном варианте осуществления изобретения иглы (101) могут содержать живые клетки в количестве от 100 до 1000000 клеток на квадратный сантиметр массива игл, ботулинический токсин A в количестве от 1 единицы до 50000 единиц на квадратный сантиметр массива игл, меланоцитеин в количестве от 10 до 1000000 клеток на квадратный сантиметр массива игл, раковые клетки в количестве от 10 до 1000000 клеток на квадратный сантиметр массива игл или стволовые клетки в количестве от 10 до 1000000 клеток на квадратный сантиметр массива игл и т.п. В соответствии с настоящим изобретением, термин «массив игл» означает все области, включая участок со смонтированными иглами, а также участок без игл, то есть все области пластыря, нанесенного на кожу.
В предпочтительном альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение также включает в себя микроиглу, отличающуюся тем, что иглы (101) микроиглы имеют крючок на конце иглы (101) и/или на боковой части иглы (101), обеспечивая сцепление с тканью после введения игл (101) и препятствуя извлечению игл (101) из ткани. Описанные здесь свойства игл могут быть использованы в сочетании с вышеупомянутыми характеристиками микроигл. Крючок может быть криволинейным или угловатым. Крючок может располагаться на боковой стороне и может быть реализован в любом количестве. Этот вариант выполнения крючка охватывает иглы с зазубринами или выступами, расположенными на поверхности игл (101), что в целом затрудняет извлечение игл (101).
Растворимая микроигла согласно настоящему изобретению может быть использована различными способами для удобства пользователя. Например, после наложения микроиглы и прижимания игл (101) так, чтобы они проникли в кожу, можно приложить вату, смоченную физиологическим раствором, очищенной водой или иной подходящей жидкостью, к основанию (102), расположенному на коже, и удерживать ее некоторое время, чтобы обеспечить растворение нижней части игл (101). Затем основание (102) может быть удалено с кожи, а иглы (101) остаются внедренными в кожу. Прижимание смоченной жидкостью ваты к основанию (102) является лишь примером применения. Пользователь может смочить основание (102), используя любые удобные средства, такие как распыление воды или капание воды на указанное основание (102). Смачивание основания (102) может быть реализовано различными не имеющими ограничительного характера способами.
На фиг. 4 показан аспект использования микроиглы в соответствии с настоящим изобретением путем наложения микроиглы стороной игл (101) к коже (103) и прижатия игл (101) так, чтобы они вошли в кожу (103), с последующей подачей воды или иной подходящей жидкости к основанию (102), расположенному на коже (103). После того, как вода или жидкость впиталась в основание (102), структура, обеспечивающая крепление иглы (101) к основанию (102) и проникающая в полости основания (102), пропитывается водой или иной жидкостью и, следовательно, растворяется. После растворения этой соединительной структуры иглы (101) больше не прикреплены к основанию (102). Следовательно, основание (102) может быть удалено с кожи (103) без извлечения игл (101), внедренных в кожу (103). Таким образом, на коже (103) при таком применении не остается видимого пятна.
Согласно настоящему изобретению, проникающая структура, соединяющая иглы (101) с основанием (102) и расположенная внутри основания (102), быстро и эффективно растворяется благодаря свойству удержания жидкости основанием (102), что позволяет удалять основание (102) с кожи (103) через короткий период времени, при этом иглы (101), внедренные в кожу (103), не извлекаются, а остаются внедренными в кожу (103). Следовательно, действующее вещество или клетки могут эффективно высвобождаться.
Помимо возможности отделения игл (101) от основания (102) через короткий период времени, непосредственное соединение игл (101) с основанием (102) в соответствии с настоящим изобретением также снижает утечку воды или иной жидкости при использовании микроиглы, т.е. при подаче воды к основанию (102), имеющему водопроницаемые или проницаемые для жидкости полости, вода или иная жидкость разрушает проникающую структуру, непосредственно соединяющую иглы (101) с основанием (102), поскольку такая структура расположена в приемных полостях для жидкости в основании (102). Таким образом, основание (102) действует как контейнер, удерживающий воду или иную жидкость в той области, где расположена проникающая структура. В частности, выбор основания (102), выполненного из гидрофильного материала, т.е. материала, способного быстро впитывать воду, приводит к более быстрому разрушению соединительной проникающей структуры под воздействием воды. Способность удерживать воду в полостях основания (102) также способствует удержанию раствора, образующегося из растворяющейся соединительной структуры, уменьшая утечку при использовании микроиглы.
Микроигла согласно настоящему изобретению может использоваться с бóльшим удобством, чем применяемые согласно уровню техники, т.е. путем нанесения микроигл согласно настоящему изобретению на кожу (103), когда иглы (101) внедряются в кожу (103), а основание (102) остается над кожей (103), с последующей подачей воды или иной подходящей жидкости к основанию (102), обеспечивая удаление основания (102) без извлечения игл (101) или затрат большого количества времени.
В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения время прижатия микроиглы к коже (103) после подачи к основанию (102) воды или иной подходящей жидкости может составлять от 1 секунды до 3 минут или больше. Предпочтительно, эта продолжительность времени может изменяться в зависимости от типа материала структуры, крепящей иглы (101) к основанию (102). В целом, это может быть тот же материал, что использован для изготовления игл (101), или другой материал. Предпочтительно, это хорошо растворяющийся в воде материал. Примерами подходящего материала являются материалы, используемые для изготовления игл (101) - быстро растворяющиеся полимеры. Если такой материал способен быстро растворяться в воде, основание (102) можно удалять через 3-30 секунд, что весьма удобно для пользователя и позволяет открывающимся в коже порам быстро закрываться.
Другое преимущество настоящего изобретения состоит в гибкости микроиглы, если материал, используемый для выполнения основания (102), представляет собой гибкий листовой материал. Кроме того, характеристики микроиглы, содержащей иглы (101), смонтированные непосредственно на основании (102) в соответствии с настоящим изобретением, позволяют изготавливать большую микроиглу, массив игл которой адаптируется к кривизне кожи.
Эксперимент
Был проведен эксперимент путем сравнения применения различных микроигл:
(1) доступная на рынке обычная микроигла с иглами и основанием, выполненными одного материала, в дальнейшем именуемая «Микроигла А»;
(2) сравниваемая микроигла с основанием из единого материала, соединенным с иглами, которые соединены с листом водопроницаемого материала посредством слоя соединительного материала или слоя полимера, крепящего массив микроигл к водопроницаемому материалу, далее именуемая «Микроигла Б»; и
(3) микроигла согласно настоящему изобретению с иглами (101), смонтированными на основании (102), выполненном из листового материала с водопроницаемыми полостями, далее именуемая «Микроигла В».
Испытуемый массив игл имел размеры 1×3 см. Массив игл имел следующие характеристики:
- расстояние между иглами 500 мкм;
2
- плотность расположения игл 441 игл/см;
- иглы были выполнены из полимерной смеси гиалуроновой кислоты и сахарозы в соотношении 50:50 по массе;
- иглы имели форму пирамиды с квадратным основанием пирамиды размером 100×100 микрон;
- иглы имели высоту 300 мкм;
- микроигла А имела основание толщиной 1000 микрон;
- микроигла Б имела основание толщиной 300 микрон, выполненное из того же материала, что и игла, и полимерный слой толщиной 100 микрон, соединявший основание с водопроницаемым листовым материалом толщиной 300 микрон, который представлял собой флуоресцентную ткань без неоднородностей, сотканную из синтетических волокон из полиэфирно-древесной массы;
- микроигла В имела флуоресцентную тканевую основу толщиной 300 микрон без неоднородностей, сотканную из синтетических волокон из полиэфирно-древесной массы.
Все три микроиглы подвергались испытаниям на свежей лишенной волос коже с живота поросенка. Свиную кожу размером 3×5 смразмещали на изогнутой поверхности стеклянного стакана с круглым основанием радиусом 3,5 см и боковой стороной высотой 5 см, образующей изогнутую боковую поверхность стакана. Боковые края свиной кожи прикрепляли к поверхности стакана, используя липкую ленту, так что свиная кожа была прикреплена к боковой изогнутой поверхности стакана, имитируя кожу, изгибающуюся вдоль тела. Результаты испытаний представлены ниже в таблице.
Испытуемый объект
Результаты испытаний
Микроигла А
Микроигла Б
Микроигла В
Крепление массива размером 1×3 см
Весь массив крепился к изогнутой свиной коже. При этом требовалось прижимать его все время во избежание отрыва.
Весь массив крепился к изогнутой свиной коже. При этом требовалось прижимать его все время во избежание отрыва. Для крепления массива игл к свиной коже использовали липкую ленту со всех сторон.
Весь массив с легкостью крепился к изогнутой свиной коже. Отрыва массива игл после прижатия не наблюдалось.
Подача воды к массиву микроигл размером 1×3 см после его закрепления на свиной коже
Действий не требовалось.
Вода подавалась путем пропитывания водой ваты и помещения ее на массив игл.
Вода подавалась путем пропитывания водой ваты и помещения ее на массив игл.
Удержание игл в основании при удалении основания после нанесения в течение 3 секунд
Удержание игл составило 100%
Удержание игл составило 100%
Удержание игл составило 8±3% без видимых частей иглы на свиной коже
Удержание игл в основании при удалении основания после нанесения в течение 5 секунд
Удержание целых игл составило 93±4%. Остальное - иглы с растворенной и сломанной концевой частью, нижняя часть которых оставалась хорошо видимой.
Удержание игл составило 91±5%. Остальное - иглы с растворенной или сломанной концевой частью, нижняя часть которых оставалась хорошо видимой.
Иглы, прикрепленные к основанию, отсутствовали. Видимые на свиной коже части игл отсутствовали.
Удержание игл в основании при удалении основания после нанесения в течение 60 секунд
Удержание целых игл составило 90±4%. Остальное - иглы с растворенной или сломанной концевой частью, нижняя часть которых оставалась хорошо видимой.
Иглы, прикрепленные к основанию, отсутствовали, но основание, представлявшее собой пластырь, оставалось хорошо видимым на свиной коже.
Иглы, прикрепленные к основанию, отсутствовали. Видимые на свиной коже части игл отсутствовали.
Удержание игл в основании при удалении основания после нанесения в течение 3 минут
Удержание игл составило 72±9%. Остальное - иглы с растворенной или сломанной концевой частью, нижняя часть которых оставалась хорошо видимой.
Иглы, прикрепленные к основанию, отсутствовали, но частично растворенное основание оставалось хорошо видимым на свиной коже.
Иглы, прикрепленные к основанию, отсутствовали. Видимые на свиной коже части игл отсутствовали.
Образцы и результаты испытаний применения микроиглы согласно настоящему изобретению
Пример 1. Микроигла имела размер 1×1 см. Ее иглы (101) были выполнены из смеси гиалуроновой кислоты и сахарозы с соотношением гиалуроновой кислоты к сахарозе 50:50 по массе. Иглы (101) были смонтированы на основании (102), представлявшем собой флуоресцентную ткань без неоднородностей, сотканную из синтетических волокон из полиэфирно-древесной массы. Ткань имела толщину приблизительно 200 микрон. Иглы (101) имели цилиндрическую форму с квадратным основанием размером 100×100 микрон. Концевая часть иглы была заострена в виде крючка. Иглы имели высоту 300 микрон. Иглы были расположены на расстоянии 500 микрон друг от друга. Соединение нижней части игл (101) с основанием (102) представляло собой непосредственное соединение нижней части игл (101), при этом материал нижней части игл заполнял некоторые полости между волокнами ткани - как полости на поверхности ткани, так и полости в глубине ткани (как показано на фиг. 6). Микроиглу наносили на кожу. Затем над микроиглой помещали смоченную водой вату и прижимали ее в течение 5 секунд перед удалением. Затем основание (102) удалялось и подвергалось исследованию. Ни одной иглы (101), прикрепленной к основанию (102), обнаружено не было.
Пример 2. Микроигла имела размер 1×1 см. Иглы (101) были выполнены из смеси гиалуроновой кислоты и серицина тутового шелкопряда с соотношением гиалуроновой кислоты к серицинату тутового шелкопряда 50:50 по массе. Иглы (101) были смонтированы на основании (102), представлявшем собой флуоресцентную ткань без неоднородностей, выполненную из полиэфирно-древесной массы. Ткань имела толщину приблизительно 300 микрон. Иглы (101) имели форму пирамиды с квадратным основанием размером 100×100 квадратных микрон и высоту 300 микрон. Иглы были расположены на расстоянии 500 микрон друг от друга. Соединение нижней части игл (101) с основанием (102) представляло собой непосредственное соединение нижней части игл, заполнявшее полости между волокнами ткани - как полости на поверхности ткани, так и полости в глубине ткани. Структура, соединяющая иглы (101) с тканью, проникала в ткань до выступания на другую сторону ткани. Микроиглу наносили на кожу. Основание (102) опрыскивали водой и прижимали в течение 30 секунд. Затем основание (102) удалялось и подвергалось исследованию. Ни одной иглы (101), прикрепленной к основанию (102), обнаружено не было.
Пример 3. Микроигла имела размер 5×5 см. Иглы (101) были выполнены из смеси гиалуроновой кислоты и сахарозы с соотношением гиалуроновой кислоты к сахарозе 60:40 по массе. Иглы (101) были смонтированы на основании (102), представлявшем собой флуоресцентную ткань без неоднородностей, выполненную из полиэфирно-древесной массы. Ткань имела толщину приблизительно 300 микрон. Иглы (101) имели форму пирамиды с квадратным основанием размером 100×100 микрон и высоту 300 микрон. Иглы были расположены на расстоянии 500 микрон друг от друга. Соединение нижней части игл (101) с основанием (102) представляло собой непосредственное соединение нижней части игл, заполнявшее полости между волокнами ткани - как полости на поверхности ткани, так и полости в глубине ткани. Структура, соединяющая иглы с тканью, проникала в ткань, но не выступала на другую сторону ткани. Микроиглу наносили на кожу. Затем смоченную водой вату помещали над микроиглой и прижимали в течение 5 секунд перед удалением. Затем основание (102) удалялось и подвергалось исследованию. Ни одной иглы (101), прикрепленной к основанию (102), обнаружено не было.
Пример 4. Круглая микроигла имела диаметр 1,5 см. Иглы (101) были выполнены из смеси гиалуроновой кислоты, поливинилпирролидона и сахарозы с соотношением гиалуроновой кислоты, поливинилпирролидона и сахарозы 50:30:20 по массе. Каждый массив игл содержал ретинальдегид, витамин C и витамин E в количестве 100 мкг, 1,5 мг и 2,0 мг, соответственно. Иглы (101) были смонтированы на основании (102), представлявшем собой флуоресцентную ткань без неоднородностей, выполненную из полиэфирно-древесной массы. Ткань имела толщину приблизительно 300 микрон. Иглы имели цилиндрическую форму с квадратным основанием размером 100×100 микрон и высоту 300 микрон. Иглы были расположены на расстоянии 500 микрон друг от друга. Заостренная концевая часть имела форму крючка, обеспечивающего сцепление с тканью. Соединение нижней части игл (101) с основанием (102) представляло собой непосредственное соединение нижней части игл, заполнявшее полости между волокнами ткани - как полости на поверхности ткани, так и полости в глубине ткани. Структура, соединяющая иглы (101) с тканью, проникала в ткань до выступания на другую сторону ткани. Микроиглу наносили на кожу. Затем смоченную водой вату помещали над микроиглой и прижимали в течение 5 секунд перед удалением. Затем основание (102) удалялось и подвергалось исследованию. Ни одной иглы (101), прикрепленной к основанию (102), обнаружено не было. Эта микроигла была испытана при борьбе с морщинами путем нанесения массива игл на морщины каждую неделю в течение трех месяцев. Было обнаружено, что морщины стали заметно менее глубокими.
Пример 5. Микроигла имела размер 1×1 см. Иглы (101) были выполнены из смеси гиалуроновой кислоты, поливинилпирролидона и мальтозы с соотношением гиалуроновой кислоты, поливинилпирролидона и мальтозы 50:30:20 по массе. Каждый массив игл содержал частицы про-ретинальдегида размером 200-600 нм в количестве, эквивалентном 0,6 мг ретинальдегида на квадратный сантиметр массива игл. Частица про-ретинальдегида представляла собой частицу, образованную связывающим ретинальдегид хитозаном. Иглы (101) были смонтированы на основании (102), представлявшем собой флуоресцентную ткань без неоднородностей, выполненную из полиэфирно-древесной массы. Ткань имела толщину 200 микрон. Иглы имели форму пирамиды с квадратным основанием размером 100×100 микрон и высоту 300 микрон. Иглы были расположены на расстоянии 500 микрон друг от друга. Соединение нижней части игл (101) с основанием (102) представляло собой непосредственное соединение нижних частей игл, заполнявшее полости между волокнами ткани - как полости на поверхности ткани, так и полости в глубине ткани. Структура, соединяющая иглы с тканью, проникала глубоко в ткань. Микроиглу наносили на кожу в области атрофического рубца. Затем смоченную водой вату помещали над микроиглой и прижимали в течение 5 секунд перед удалением. Затем основание (102) удалялось и подвергалось исследованию. Ни одной иглы (101), прикрепленной к основанию (102), обнаружено не было. Эта микроигла была испытана при лечении атрофического рубца путем нанесения массива игл на атрофический рубец дважды в неделю, каждую неделю в течение трех месяцев. Было обнаружено, что атрофический рубец стал заметно менее глубоким (как показано на фиг. 8).

Пример 6. Микроигла содержала иглы (101), выполненные из смеси гиалуроновой кислоты, поливинилпирролидона и мальтозы с соотношением гиалуроновой кислоты, поливинилпирролидона и мальтозы 60:30:10 по массе. Ботулинический токсин А (Botox, поставляемый Allergan, Inc., California) помещали в иглы (101) в количестве от 1 до 50000 единиц на квадратный сантиметр массива игл. Иглы (101) имели форму пирамиды с квадратным основанием размером 300×300 микрон и высоту 850 микрон. Иглы были расположены на расстоянии 500 микрон друг от друга. Иглы (101) были смонтированы на основании (102), представлявшем собой фильтровальную бумагу. Микроиглу выдерживали при температуре 4°C. Было обнаружено, что все полученные микроиглы были способны эффективно прокалывать кожу свиного уха, вне зависимости от содержания в них ботулинического токсина A в указанном диапазоне. Массив игл, содержавший ботулинический токсин A в количестве 5 единиц на квадратный сантиметр массива микроигл, наносили на подмышки добровольцев, страдающих гипергидрозом (аномально высоким потоотделением). Места его нанесения на подмышки определяли с использованием йодокрахмального метода путем поиска места с наибольшим потоотделением в подмышечных впадинах для применения микроиглы, содержащей ботулинический токсин А, на площади 2×3 см, что означало применение ботулинического токсина A в общем количестве 30 единиц. Было обнаружено, что добровольцы чувствовали наложение микроиглы, но не чувствовали боли. После изучения результатов подавления потоотделения было обнаружено, что в течение пяти месяцев пота в подмышечных впадинах не было. При опросе добровольцев для сбора информации было обнаружено, что добровольцы оценивали боль от применения микроиглы в соответствии с настоящим изобретением как минимальную боль, что означает отсутствие боли или нулевую боль, а боль от применения подкожной иглы для высвобождения ботулинического токсина А в коже подмышек в области с высоким уровнем потоотделения оценивали как максимальную боль, равную 10.
Пример 7. Микроигла содержала иглы (101), выполненные из смеси гиалуроновой кислоты, поливинилпирролидона и мальтозы с соотношением гиалуроновой кислоты, поливинилпирролидона и мальтозы 60:30:10 по массе, и содержала меланоциты в количестве 100-1000000 клеток на квадратный сантиметр массива игл. Иглы (101) были смонтированы на основании (102), представлявшем собой флуоресцентную ткань без неоднородностей, выполненную из синтетических волокон из полиэфирно-древесной массы. Иглы (101) имели форму пирамиды с квадратным основанием размером 100×100 микрон и высоту 250 микрон. Иглы были расположены на расстоянии 500 микрон друг от друга. Массив игл имел размер 1×1 см. Его выдерживали при температуре 4°C не более 72 часов. Было обнаружено, что при любом количестве содержащихся в них клеток иглы (101) микроиглы без каких-либо сложностей проникали в кожу свиного уха. После применения массива игл, содержащего меланоциты в количестве 50000 клеток на квадратный сантиметр массива игл, на спине одномесячных голых мышей BALB/cMlac-nu весом в диапазоне 20-25 г и ухода за мышами в условиях, подходящих для голых мышей BALB/cMlac-nu, в течение следующих 30 дней, меланоциты явно обнаруживались на стыке между дермой и эпидермисом в области применения такой микроиглы.
Пример 8. Микроигла содержала иглы (101), выполненные из смеси гиалуроновой кислоты, поливинилпирролидона и мальтозы с соотношением гиалуроновой кислоты, поливинилпирролидона и мальтозы 60:30:10 по массе, и содержала линии раковых клеток меланомы B16F0 в количестве 100-1000000 клеток на квадратный сантиметр массива игл. Иглы (101) были смонтированы на основании (102), представлявшем собой флуоресцентную ткань без неоднородностей, выполненную из синтетических волокон из полиэфирно-древесной массы. Иглы (101) имели форму пирамиды с квадратным основанием размером 200×200 микрон и высоту 850 микрон. Иглы были расположены на расстоянии 500 микрон друг от друга. Массив игл имел размер 1×1 см. Микроиглу выдерживали при температуре 4°C в течение 48 часов. Было обнаружено, что иглы (101) микроиглы были способными без каких-либо сложностей проникать в кожу свиного уха при любом количестве содержащихся в них клеток. После применения массива игл, содержащего такие раковые клетки в количестве 50000-100000 клеток на квадратный сантиметр массива игл, на спине одномесячных голых мышей BALB/cMlac-nu весом в диапазоне 20-25 г и ухода за мышами в условиях, подходящих для голых мышей BALB/cMlac-nu, в течение следующих 45 дней, на стыке эпидермиса и дермы в области применения такой микроиглы явно обнаруживалась раковая масса. Биопсия подтвердила, что обнаруженная масса действительно представляла собой раковую массу, основание которой образовалось под дермой.
Пример 9. Квадратная микроигла размером 1×1 см содержала иглы (101), выполненные из смеси гиалуроновой кислоты, поливинилпирролидона и мальтозы с соотношением гиалуроновой кислоты, поливинилпирролидона и мальтозы 50:30:20 по массе. Каждый массив игл содержал частицы про-ретинальдегида размером 200-600 нм в количестве, эквивалентном 0,8 мг ретинальдегида на квадратный сантиметр массива игл. Частица про-ретинальдегида представляла собой частицу, образованную связывающим ретинальдегид хитозаном. Иглы (101) были смонтированы на основании (102), представлявшем собой флуоресцентную ткань без неоднородностей, выполненную из полиэфирно-древесной массы. Иглы имели форму пирамиды с квадратным основанием размером 200×200 микрон и высоту 650 микрон. Иглы были расположены на расстоянии 500 микрон друг от друга. Соединение нижней части игл (101) с основанием (102) представляло собой непосредственное соединение нижней части игл, заполнявшее полости между волокнами ткани - как полости на поверхности ткани, так и полости в глубине ткани. Структура, соединяющая иглы с тканью, проникала глубоко в ткани. Эту микроиглу наносили на свежую безволосую кожу свиного уха. Затем смоченную водой вату помещали над микроиглой и прижимали в течение 3 секунд перед удалением. Затем основание (102) удалялось и подвергалось исследованию. Ни одной иглы (101), прикрепленной к основанию (102), обнаружено не было. Свиную кожу разрезали вдоль линии иглы, и получали изображение кожи, разрезанной так, чтобы можно было видеть внутреннюю часть, как показано на фиг. 9. Были обнаружены внедренные иглы (101), при этом частицы про-ретинальдегида ясно показаны желтым цветом. Отверстий на коже не наблюдалось.
Лучший вариант осуществления изобретения
Лучший вариант осуществления изобретения описан в подробном описании изобретения.