АБСОРБИРУЮЩИЕ ПРИНИМАЕМЫЕ ВНУТРЬ СРЕДСТВА И СООТВЕТСТВУЮЩИЕ СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
ORAL ABSORBENTS AND RELATED METHODS FOR PREPARING AND USING THEM

Перекрестные ссылки на родственные заявки
Настоящая заявка подтверждает преимущества, определяемые приоритетом относительно предварительной заявки на патент США, серийный № 61/026183, зарегистрированной 05 февраля 2008 года, которая была озаглавлена «Полимерные средства и соответствующие способы их использования для подавления аппетита и контроля веса», предварительной заявки на патент США, серийный № 61/059420, зарегистрированной 06 июня 2008 года, которая была озаглавлена «Применяемые внутрь SAPH смеси с улучшенной способностью к набуханию в воде», а также заявки на патент США, серийный № 12/365447, зарегистрированной 04 февраля 2009 года, которая была озаглавлена «Абсорбирующие принимаемые внутрь средства и соответствующие способы их получения и применения», раскрытие которых включено в настоящее описание полностью в качестве ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к композициям и способам приема принимаемых внутрь форм абсорбирующих полимеров поликарбоновой кислоты, способных к абсорбированию больших количеств воды в среде желудка и которые приемлемы для использования в качестве набухающих в желудке средств, употребляемых перед приемом пищи, предназначенных для максимального подавления аппетита и позволяющих, в этой связи, достичь как кратковременного снижения веса, так и осуществлять контроль веса в длительной перспективе.
Предпосылки создания изобретения
Широкое распространение ожирения и избыточного веса тела расцениваются как возникшая глобальная пандемия. Согласно последним опубликованным данным Всемирной Организации Здравоохранения, в 2007 году насчитывалось до 1,6 миллиарда людей (один из четырех), у которых имелись избыточный вес или ожирение. Четыреста миллионов из этого числа - дети. На современное общество легла большая тяжесть высоких затрат на медицинские услуги, определяемые этой проблемой, что перегружает службы здравоохранения, направленные на контроль и ведение опасных для жизни и зачастую летальных заболеваний, связанных с избыточным весом. Диабет типа 2, некоторые виды рака, инсульт, гипертензия, возрастные заболевания глаз, а также болезни сердца, печени и почек представляют собой особенно распространенные сопутствующие болезненные состояния, которые поражают население.
Ранее контроль веса тела рассматривали лишь в контексте поддержания красивых форм. Сейчас эта проблема переросла в кризис здоровья, достигнув беспрецедентных размеров. В настоящее время поставлены на коммерческую основу тысячи продуктов и технологий, которые способствуют повышению веса и ожирению у людей, поставивших себе цель снизить и далее контролировать собственный вес. Так, наличие остаточного голода, сохраняющегося после приема пищи, все еще остается нерешенной и важнейшей проблемой для большинства диет, направленных на ограничение калорийности пищи, как и различных стратегий похудения. Несмотря на благие намерения, "битва с избыточностью" редко выигрывается. Корни поражения заключаются в том, что контроль веса достигается за счет регуляции под действием множества гормональных систем, которые направлены на сохранение веса. Кроме того, ограничение калорий в физиологии человека вызывает появление так называемых "голодных" болей, головной боли, тошноты и других ощущений депривации, которые зачастую становятся настолько серьезными, что в случае большинства людей делают практически невозможным контролировать их желание съесть что-либо, если этому противостоит только их доброе намерение.
Несмотря на многочисленные попытки разработчиков диет добиться ощущения "наполненности" или спокойствия, когда желудок фактически не заполнен пищей, каждое предлагаемое для этого средство встречает массу трудностей на пути достижения желательного уровня реального успеха. Диеты с содержанием большого количества волокон требуют приема значительных объемов материала, ведущего к серьезному повышению метеоризма, дискомфорта в области кишечника и к возрастанию объемов выделяемого материала. Стимуляторы центральной нервной системы вызывают тяжелые и иногда летальные побочные эффекты. Загустители и модификаторы вязкости характеризуются минимальной эффективностью. Хирургические процедуры, будучи зачастую эффективными, являются рискованными и очень дорогостоящие.
В этой связи, в настоящей области имеется все возрастающая потребность в безопасных и эффективных композициях и способах, которые позволяли бы индивидуумам снижать прием калорий с целью снижения веса, но при этом минимизировалось бы остаточное чувство голода, ведущее к рецидиву переедания. Настоящее изобретение относится к поиску решений для удовлетворения одной или нескольких таких потребностей, возникших в данной области.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к контролю ощущений голода, в частности, к пероральным композициям и способам, применяемым с целью снижения веса и регулирования веса. В некоторых своих аспектах настоящее изобретение относится к сверхчистому биологически инертному суперабсорбирующему полимерному гидрогелю (SAPH) или к композициям набухающего в желудке агента, которые, при их приеме, способствуют временному подавлению аппетита и/или усиливают ощущение быстрой сытости за счет механического заполнения объема желудка и/или модификации гормональной среды, контролирующей ощущение сытости, у лиц, пытающихся снизить потребление калорий за счет уменьшения размеров порции пищи, при ослаблении или полном устранении ощущений остаточного голода.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам регуляции аппетита, включающим введение индивидууму или потребление им эффективного количества принимаемого перорально суперабсорбирующего полимера поликарбоновой кислоты, так что указанный полимер поглощает воду в среде желудка. В некоторых аспектах настоящего изобретения, указанные способы включают введение SAPH или набухающей композиции по настоящему изобретению в качестве временно действующего до приема пищи набухающего в желудке средства, подавляющего аппетит, и где указанная композиция, в этой связи, помогает контролировать вес тела и/или способствует быстрому достижению ощущения сытости у индивидуума. В еще других аспектах настоящее изобретение относится к способам снижения потребления калорий индивидуумом, где указанные способы включают введение индивидууму или потребление им эффективного количества поликарбоксилатной композиции по настоящему изобретению.
Согласно любому из аспектов или вариантов осуществления настоящего изобретения, приведенных в настоящем описании, эффективное количество SAPH или набухающей композиции по настоящему изобретению может быть введено в состав пищевой добавки или вспомогательной диетической композиции, которая может вводиться или приниматься внутрь по меньшей мере один раз в день в виде стандартной дозированной формы и в любой фармацевтически приемлемой дозированной форме, которая уже известна или которая станет известна в будущем специалистам в данной области. Кроме того, указанная диетическая добавка может вводиться любым фармацевтически приемлемым способом, известным специалистам в данной области, например, это может быть пероральное, энтеральное, парентеральное, внутривенное, трансдермальное, назальное, ректальное, местное, вагинальное или т.п. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, диетическая добавка по настоящему изобретению представлена в стандартной дозированной форме, подходящей для перорального введения или употребления индивидуумом по меньшей мере один раз в день, например, в виде капсулы, таблетки, каплеты, мягкой желатиновой капсулы, таблетки с контролируемым высвобождением, порошка, жидкости, капсулы, заполненной жидкостью или гелем, и т.п.
Дополнительные аспекты и преимущества SAPH композиций по настоящему изобретению станут понятными из приведенного описания, неограничивающих примеров и формулы изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
Фиг.1 - график, построенный на основе результатов клинического испытания, относящихся к реакции участника этого испытания на прием репрезентативной композиции SAPH по настоящему изобретению (коммерчески доступная как PREE™). Участников испытания попросили оценить по предлагаемой шкале свою реакцию на прием PREE™ во время завтрака, ланча и обеда.
Фиг.2 - график, построенный на основе результатов клинического испытания, относящихся к реакции участника этого испытания на прием репрезентативной композиции SAPH по настоящему изобретению (коммерчески доступная как PREE™). Участников испытания попросили поставить по предлагаемой шкале общую балльную оценку препарату PREE™, с точки зрения возможностей на основе этого препарата уменьшить порции потребляемой пищи и контролировать чувство голода во время трех приемов пищи на ежедневной основе, в сочетании со способностью переводить эти ощущения в снижение веса. На основе этих критериев, участники испытания оценивали препарат PREE™ как: a) неэффективный: 13,3%, в определенный момент времени; b) умеренно эффективный: 45,3%, в определенный момент времени; и c) высоко эффективный: 41,3%, в определенный момент времени.
Фиг.3 - график, построенный на основе результатов клинического испытания, относящихся к реакции участника этого испытания на прием репрезентативной композиции SAPH по настоящему изобретению (коммерчески доступная как PREE™). Участников испытания попросили определить степень уменьшения порции принимаемой ими пищи в виде процентного снижения обычно принимаемого количества пищи.
Фиг.4 - график, построенный на основе результатов клинического испытания, относящихся к реакции участника этого испытания на прием репрезентативной композиции SAPH по настоящему изобретению (коммерчески доступная как PREE™). Фиксируется частота появления всех относящихся к приему побочных эффектов.
Фиг.5 - график, построенный на основе результатов клинического испытания, относящихся к реакции участника этого испытания на прием репрезентативной композиции SAPH по настоящему изобретению (коммерчески доступная как PREE™). Оценивают способность препарата PREE™, при его применении, содействовать снижению веса тела у участников испытания.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к открытию удивительных и неожиданных набухающих свойств у SAPH композиций согласно настоящему изобретению. Сами по себе SAPH композиции согласно настоящему изобретению являются удобными и эффективными средствами, выполняющими функции диетических добавок или композиций для снижения веса тела/контроля веса тела. В частности, описываемые ниже композиции обладают удивительной и неожиданно полезной способностью к набуханию в желудке, что позволяет рассматривать их в контексте применения в качестве пищевых добавок или диетических дополнительных средств для контроля размеров принимаемой пищи, ослабления чувства голода и усиления снижения веса и/или облегчения задачи контроля веса тела.
В контексте настоящего описания, термины "суперабсорбирующий полимерный гидрогель," "полимерный гидрогель," "SAPH," "SAPH материал," "SAPH композиция," "абсорбирующее принимаемое внутрь средство”, "набухающая композиция" и "набухающее в желудке средство", а также все их сочетания используются взаимозаменяемо применительно к композициям и способам согласно настоящему изобретению.
Физиологический контроль функции приема пищи и поддержания веса чрезвычайно консервативен. Фактически, множество сложных сигнальных путей отбирались и сохранялись в процессе эволюции таким образом, чтобы защищать тело человека от изменений веса и, в особенности, от потери веса. Действующие при этом компенсаторные механизмы интерактивны и перекрываются. В результате этого, диетические и медицинские подходы, направленные на снижение веса, как правило, что демонстрирует длительная практика, дают слабые результаты, и даже в том случае, когда достигается временный успех, его очень трудно сохранять. Этой же цели служат описываемые в настоящем изобретении композиции и способы, применяемые для регуляции и/или подавления аппетита у индивидуума. В некоторых способах осуществления настоящего изобретения описываемые в нем композиции вводятся или принимаются индивидуумом внутрь в виде стандартной дозированной формы для целей снижения массы тела, т.е. веса тела.
Настоящая заявка утверждает полезность предварительной заявки на патент США, серийный № 61/026183, зарегистрированной 5 февраля 2008 года, и предварительной заявки на патент США, серийный № 61/059420, зарегистрированной 6 июня 2008 года; полное описание которых включено в настоящую заявку в качестве ссылки.
Известно несколько периферических сигнальных путей, которые регулируют энергетический гомеостаз (см. таблицу 1). Инсулин и лептин представляют собой гормоны, которые циркулируют в организме в количестве, пропорциональном жировой массе тела человека, и которые действуют на имеющиеся в гипоталамусе рецепторы, вызывая подавление аппетита. Когда жировая масса тела снижается при потере веса, уровни инсулина и лептина снижаются, что сильно стимулирует аппетит и соответствующий набор веса. Другой контролирующий гормон, грелин, продуцируется в основном эпителием желудка и, по всей видимости, действует в направлении стимуляции аппетита и усилении потребления пищи. Уровни грелина находятся в обратной зависимости от веса тела человека, так что у людей с ожирением отмечаются низкие уровни грелина. Было показано, что вызванное диетой снижение веса повышает уровни грелина, указывая на то, что грелин может выполнять функцию противодействия такому снижению веса за счет стимуляции аппетита и усиления потребления энергии.
Грелин обнаруживается в основном в эпителиальных клетках желудка, но также и в разных зонах головного мозга, и в гипоталамусе. До принятия пищи уровни грелина очень высокие, что стимулирует клетки головного мозга говорить нам, что мы должны есть. После еды уровни этого гормона значительно снижаются. Одним из гормонов, противодействующих указанному эффекту грелина, является лептин. Лептин высвобождается жировой тканью и служит в качестве "гормона насыщения", поскольку обеспечивает нейрональные клетки гипоталамуса сигналами насыщения. Этот гормон, при повышении его плазменных уровней, индуцирует ощущение сытости, даже через несколько часов после приема пищи.
Как и лептин, блокирующий аппетит гормон, названный обестатином, продуцируется теми же эпителиальными клетками желудка, что и грелин, и также оказывает отрицательную регуляцию чувства голода. При повышении уровней обестатина рецепторы, посылающие сигналы в центр насыщения головного мозга, также усиливаются, что приводит к снижению ощущений голода. Кроме того, прием пищи регулируется дополнительными рецепторами в ЦНС, включающими системы меланокортина и нейропептида Y (NPY) в дугообразном ядре. Рецептор NPY Y2 (Y2R), предположительный ингибирующий пресинаптический рецептор, экспрессируется в высокой степени на нейронах NPY в дугообразном ядре, который доступен для периферических гормонов. Пептид YY(3-36) (PYY(3-36)), агонист Y2R, высвобождается из желудочно-кишечного тракта после еды (т.е. после приема пищи), на уровне, пропорциональном содержанию калорий в пище, подавляющей аппетит.
ТАБЛИЦА 1Краткая сводка по гормонам, модифицирующим аппетит
<b>Циркулирующий</b><b>гормон</b>
<b>Основное действие</b>
<b>Где образуется</b>
Лептин
Суппресор аппетита
Жировая ткань
Грелин
Стимулятор аппетита
Эпителий желудка
Обестатин
Суппресор аппетита
Эпителий желудка
PYY(3-36)
Агонист Y2R, Суппресор аппетита
Эпителий желудка
Исторически сложилось так, что принимаемые внутрь сшитые поликарбоновые кислоты имеют широкое множество вариантов их практического применения, например, в фармацевтической области, пищевой и косметической индустрии. Однако ранее полиакрилаты демонстрировали лишь очень незначительные показатели набухания. Тогда как хороший набухающий в желудке агент должен иметь гораздо более высокую способность к набуханию, которая могла бы происходить в среде желудка и которая предпочтительно превосходила по меньшей мере более чем в 200 раз адсорбцию воды, в расчете грамм на грамм, более предпочтительно, по меньшей мере более чем в 350 раз адсорбцию воды, в расчете грамм на грамм, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере более чем в 500 раз адсорбцию воды, в расчете грамм на грамм.
Для того чтобы адаптировать синтетический SAPH материал для использования его в качестве набухающего в желудке агента, необходимо решить множество проблем, известных в данной области, которые включают: a) определение унифицированного и коммерчески разумного сочетания для получения подходящей композиции указанного рода; b) простой и рентабельный способ производства, который должен удовлетворять требованиям регламентирующих агентств, предъявляемым к продуктам, предназначенным для приема внутрь; c) выбор корректных способов введения; d) идентификацию идеальных для данной цели способов доставки, и e) определение режимов дозирования, и все эти задачи решены и описаны в настоящем изобретения.
Было показано, что доступные в настоящее время набухающие агенты, такие как, например, кальций-поликарбофил, неприемлемы для целей настоящего изобретения, т.е. для снижения веса/контроля аппетита, поскольку конечные продукты этого процесса набухают слишком слабо или слишком медленно, что недопустимо для набухающих агентов, принимаемых до приема пищи, поскольку они предназначены для употребления их с водой до еды. По этой причине, данные материалы используются в настоящее время как предлагаемые на рынке продукты в виде принимаемых внутрь форм набухающих средств слабительного действия, которые оказывают слабительный эффект и которые не характеризуются желательным для целей настоящего изобретения побочным эффектом. Кроме того, средства на основе кальций-карбофила обладают умеренным мукоадгезивным действием, которое может помешать приему других сопутствующих пищевых продуктов, нутрицевтиков, лекарственных средств или другого рода продуктов, которые разумно было бы употреблять людям с избыточным весом и которых можно отнести к пользователям по настоящему изобретению, с целью снижения веса или его контроля.
Другие аспекты, которые известны как свойственные для имеющихся на рынке набухающих продуктов, включают наличие в SAPH материалах избыточного количества нежелательных токсичных или канцерогенных побочных продуктов, или контаминантов, которые возникают в процессе производства, например остаточных количеств растворителей (так, Scheurer концентрирует внимание исключительно на удалении бензола), и, кроме того, что также следует отметить, наличие остаточных количеств мономеров, или остаточных количеств низкомолекулярных олигомеров, или остаточных количеств тяжелых металлов, которые могут сделать такой материал полностью непригодным для предполагаемого использования его в качестве неперевариваемого продукта. Кроме того, избыточные концентрации нежелательных консервантов еще менее желательны ввиду того, что требуются относительно большие объемы SAPH материалов для приема внутрь, с тем чтобы обеспечить их эффективное временное действие как набухающего в желудке средства, принимаемого до еды.
Настоящее изобретение относится к большому числу удивительных и неожиданных преимуществ рассматриваемых в нем материалов, в сравнении с известными в настоящее время набухающими средствами. Так, например, принимаемый внутрь материал должен неизменно удовлетворять строгим требованиям регламентирующих органов в отношении токсичности, безопасности, канцерогенных свойств, удобства получения, чистоты и экологических стандартов. Дополнительно, данный SAPH материал должен быть разрешен регламентирующими органами для его использования в качестве набухающего в желудке средства, применимого в курсе снижения веса/контроля веса тела. Что касается получения гидрогелей в целом и в частности SAPH композиций по настоящему изобретению, то выбор: a) исходного материала для полимеризации и сшивки; b) растворителей, а также c) средств и способов, используемых в производственном процессе, для каждого из этих этапов, должен проводиться с учетом того конечного продукта, который будет использоваться в качестве принимаемого внутрь средства, согласно принципам настоящего изобретения. В типичном случае, в производственный процесс должны включаться дополнительные операции или операции вторичного характера, для целей удаления нежелательных контаминантов, относящихся к одному из трех классов таких загрязняющих веществ, которые могут присутствовать в нужном готовом продукте, а именно: a) остаточные количества мономеров и низкомолекулярных олигомеров; b) остаточные количества растворителя, или c) остаточные количества контаминирующих тяжелых металлов. Однако, настоящее изобретение относится к единой унифицированной методике, которая охватывает одновременное удаление всех трех форм нежелательных загрязняющих веществ до уровней, достаточных для снижения, соответствующего жестким регламентирующим требованиям и, соответственно, определяющего коммерческую жизнеспособность получаемого продукта.
Кроме того, SAPH материал должен предлагаться в удобной форме принимаемого внутрь продукта, соответствующей указанной цели, т.е., в идеальном варианте, в форме быстро растворимых капсул или гелевых капсул, в случае их применения в ситуации, когда нет необходимости объединять задачу снижения веса с инструментом контроля веса, в сочетании с быстро растворимым материалом SAPH, который будет абсорбировать свободную воду, принимаемую одновременно с рассматриваемыми капсулами или гелевыми капсулами. При этом быстрое растворение капсулы и абсорбция при использовании SAPH рассматриваются как необходимые факторы, поскольку свободная вода абсорбируется в желудке за счет действия SAPH до ее абсорбции в желудке или переноса в тонкий кишечник, где она теряет свою эффективность, что соответствует целям настоящего изобретения.
Далее, с целью достижения эффективности в направлении контроля ощущений голода/контроля веса тела, SAPH материал должен обладать достаточной степенью волюметрического набухания с целью обеспечения чувства скорого насыщения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, показатель волюметрического набухания SAPH композиции по настоящему изобретению превышает по меньшей мере в 200 раз абсорбцию воды, при расчете грамм на грамм; превышает по меньшей мере в 350 раз абсорбцию воды, при расчете грамм на грамм; или превышает по меньшей мере в 500 раз абсорбцию воды, при расчете грамм на грамм.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, SAPH-содержащая или набухающая композиции по настоящему изобретению содержит до набухания частицы или зерна со средними размерами от примерно 100 нм до примерно 1 мм. Как было неожиданно обнаружено, включение некоторых микронизированных или «тонкоизмельченных» SAPH материалов в диетическую добавку/композицию для контроля веса тела оказалось весьма благоприятным для целей повышения показателя волюметрического набухания и/или скорости набухания. Однако, количество таких тонкоизмельченных компонентов должно тщательно контролироваться, с тем чтобы избежать онкотических эффектов. Иными словами, если процентное содержание по весу указанных тонкоизмельченных компонентов слишком высоко, то может быть достигнут общий слабительный эффект за счет поступления в итоге потока воды в кишку. В этой связи, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, указанные SAPH-содержащие или набухающие композиции по настоящему изобретению включают от примерно 0,5 вес.% до примерно 25 вес.% тонкоизмельченных компонентов. В любом из приведенных в настоящем описании вариантов осуществления настоящего изобретения, указанные тонкоизмельченные компоненты могут иметь средний размер до набухания частиц или зерен в диапазоне от примерно 0,5 микрон до примерно 50 микрон. В некоторых дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения, рассматриваемая в нем SAPH композиция включает от примерно 1 вес.% до примерно 5 вес.% тонкоизмельченных компонентов. В любом из приведенных в настоящем описании вариантов осуществления настоящего изобретения, указанные тонкоизмельченные компоненты могут иметь средний размер зерен в диапазоне от примерно 1 микрона до примерно 25 микрон. В еще других вариантах осуществления настоящего изобретения, SAPH композиции по настоящему изобретению включают полимерные частицы или зерна, характеризующиеся целым набором средних размеров зерна до набухания. Количество частиц с конкретным размером и их распределение выбирают с учетом таких факторов, как желательный показатель волюметрического набухания, скорость набухания и/или размер стандартной дозированной формы. Частицы или зерна могут быть выделены путем просеивания через ячеистые сита с любым желательным размером пор, например, 1 мм, 900 микрон, 800 микрон, 700 микрон, 600 микрон, 500 микрон, 400 микрон, 300 микрон, 200 микрон, 100 микрон или менее. Все размеры пор ячеистого сита должны укладываться в диапазон между указанными размерами. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, рассматриваемый в нем SAPH материал включает (по весу от общего количества SAPH материала) от примерно 0% до примерно 5% частиц, выделенных на сите с размером пор 850 микрон; от примерно 5% до примерно 20% частиц, выделенных на сите с размером пор 500 микрон; от примерно 25% до примерно 90% частиц, выделенных на сите с размером пор 180 микрон; и от примерно 1% до примерно 15% частиц, выделенных на сите с размером пор 106 микрон; и от примерно 0,5% до примерно 5% тонкоизмельченных компонентов со средним размером примерно от 1 микрона до 25 микрон.
Кроме того, для достижения целей эффективности в направлении контроля чувства голода/регуляции веса тела, SAPH материал должен действовать в среде желудка, которая характеризуется уникальным и широко варьирующим значением pH и концентрацией соли в приемлемом диапазоне при физиологически приемлемой температуре. Дополнительно, SAPH материал не должен расщепляться, так чтобы гидрогель оставался биологически инертным в процессе его переноса в желудочно-кишечный тракт организма. Соответственно, в этой связи, организм должен обладать способностью распознавать SAPH в качестве именно такого материала, с тем чтобы этот материал удерживался в просвете желудочно-кишечного тракта в течение периода времени, достаточно для эффективного действия временно набухающего в желудке средства, принимаемого до еды. Указанные выше проблемы решаются в рамках одного или нескольких вариантов SAPH композиции по настоящему изобретению. В некоторых вариантах, SAPH композиция по настоящему изобретению имеет средний размер набухающих частиц в диапазоне от примерно 0,5 мм до 2 мм в конечной форме набухшего в воде SAPH материала.
Согласно одному или нескольким вариантам осуществления настоящего изобретения, рассматриваемая в нем SAPH композиция характеризуется тем, что указанный SAPH материал представляет собой удерживающий воду полиэлектролитный гидрогель, а не просто всасывающую губку гидрогелевой природы, так что абсорбированная вода не будет высвобождаться при ее переносе в желудочно-кишечный тракт и не будет абсорбироваться, а также не будет абсорбировать другие материалы из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Она жестко противостоит перистальтическому действию и сохраняет крупный размер своих частиц, с тем чтобы препятствовать изменениям онкотического давления при таком переносе; она легко выводится из ЖКТ и не прилипает к выстилке ротовой полости или к выстилке желудочно-кишечного тракта; к тому же она биосовместима или, более предпочтительно, является биоинертной и остается такой в ходе ее переноса по ЖКТ.
Дополнительные преимущества, достигаемые при осуществлении настоящего изобретения, включают одно или несколько преимуществ из числа указанных ниже: a) отсутствует вредное экологическое или иного рода неблагоприятное воздействие на окружающую среду; b) композиция по настоящему изобретению производится с низкими затратами и обладает хорошей текучестью; особенно это важно в тех вариантах осуществления изобретения, когда проводится инкапсулирование, поскольку при этом минимизируется возможность разложения продукта или окисления другими эксципиентами при хранении продукта в течение срока его годности; с) быстродействие продукта; и d) характеризуется удобным и неинвазивным механизмом действия.
В этой связи, в одном аспекте настоящее изобретение относится к композициям, которые создают или дают стимул для увеличения объема желудка до приема пищи, с тем чтобы способствовать пре-синаптической механической стимуляции рецепторов желудка. Употребление композиции по настоящему изобретению вызывает естественные физиологические ответы, которые контролируют высвобождение одного или нескольких такого рода гормональных медиаторов, действие которых направлено на ослабление резкой потребности в еде и снижение чувства голода до еды или сразу в начале приема пищи. В другом аспекте, настоящее изобретение относится к композициям, которые, при их регулярном приеме в течение определенного периода времени, индуцируют прогрессирующую физиологическую модификацию указанных сложных сигнальных путей. Результатом являются модификация или переключение с течением времени нормальных управляющих энергией гомеостатических реакций организма в направлении достижения пролонгированного снижения веса за счет регулировки «порога насыщения», управляемого рецепторами центральной нервной системы, реагирующими на циркулирующие гормоны, которые высвобождаются сенсорными механизмами желудка.
В некоторых аспектах, SAPH материалы по настоящему изобретению включают один или несколько формирующих гидрогель соединений на основе поликарбоновых кислот, изготовленных в виде композиции для перорального введения или для приема внутрь индивидуумом. В случае любых SAPH материалов или набухающих в желудке композиций согласно настоящему описанию, указанная композиция может включать от примерно 1 вес.% до примерно 99 вес.% сшитой поликарбоновой кислоты. В дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения, набухающая в желудке композиция включает от примерно 10 вес.%, или 20 вес.%, или 30 вес.%, или 40 вес.%, или 50 вес.% до примерно 99 вес.% сшитой поликарбоновой кислоты. Настоящее изобретение включает все указанные количества, попадающие в промежуток между указанными границами диапазона. В другом варианте, SAPH материал или набухающий в желудке агент включает по меньшей мере один из указанных сшитых гомополимеров полиакриловой кислоты или полиакриламида, сшитый сополимер полиакриловой кислоты или полиакриламида, соли щелочного металла на основе указанных материалов или их сочетания.
Согласно любому из приведенных в настоящем описании вариантов, полимеры SAPH материала могут быть получены из одной или нескольких этиленненасыщенных карбоновых кислот, этиленненасыщенных ангидридов карбоновых кислот или их солей присоединения кислоты или щелочи. Дополнительно, указанные полимеры могут включать сомономеры, известные в данной области, для их прививки путем сополимеризации на SAPH материалы, которые включают такие сомономеры, такие как акриламид, акрилонитрил, винилпирролидон, винилсульфоновую кислоту и ее соль, целлюлозный мономер, мономер в виде модифицированной целлюлозы, поливиниловый спирт или гидролизат крахмала. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, рассматриваемый в нем SAPH материал включает сомономер, содержание которого в смеси мономеров составляет более чем примерно 5 вес. процентов. В других вариантах осуществления настоящего изобретения, указанный SAPH материал включает сомономер, содержание которого в смеси мономеров составляет более чем примерно 10 вес. процентов. В еще других вариантах осуществления настоящего изобретения, рассматриваемый в нем SAPH материал включает сомономер, содержание которого в смеси мономеров составляет примерно 25 вес. процентов.
Согласно любому из приведенных в настоящем описании вариантов осуществления изобретения, указанные мономеры в виде ненасыщенной карбоновой кислоты и ангидрида карбоновой кислоты могут включать по меньшей мере одну акриловую кислоту, такую как, например, без ограничения, акриловая кислота, метакриловая кислота и этакриловая кислота. В других вариантах осуществления настоящего изобретения, примеры привитого полимера или сополимера могут включать продукты, полученные с использованием акриламида, акрилонитрила, винилпирролидона, винилсульфоновой кислоты или ее соли, целлюлозного мономера, мономера на основе модифицированной целлюлозы, поливинилового спирта или гидролизата крахмала, которые могут быть выбраны для этой цели. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, исходный мономер представляет собой акриловую кислоту, метакриловую кислоту или их соль, например натриевую соль акриловой кислоты.
В некоторых аспектах, SAPH материал по настоящему изобретению также включает по меньшей мере один (поли)виниловый или невиниловый кросс-линкер. Известно множество винильных соединений, содержащих по меньшей мере две полимеризующиеся двойные связи, которые могут действовать в качестве кросс-линкеров для SAPH материала по настоящему изобретению и которые включают, например: i) кросс-линкеры невинильной природы; агенты, содержащие по меньшей мере две функциональные группы, способные к реакции с карбоксильными группами полимера, такие как глицерин, полигликоли, этиленгликоль, диглицидиловый эфир и алиамины. Дополнительные примеры таких соединений приведены в патентах США №№ 4666983, 5145906 и 4734478, описание которых включено в настоящую заявку полностью в качестве ссылки.
В дополнительном аспекте, настоящее изобретение относится к способам получения SAPH материала. В некоторых вариантах, способы по настоящему изобретению включают добавление кросс-линкера невинильной природы к гомогенной полимеризуемой смеси в начале процесса перед введением жидкого растворителя. В любом из приведенных в настоящем описании вариантов, кросс-линкер невинильной природы включает по меньшей мере один из числа приведенных ниже: диамин гексана, глицерин, диглицидиловый эфир этилегликоля, диацетат этиленгликоля, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 600, полиэтиленгликоль 1000 или их сочетания. В другом варианте, кросс-линкер невинильной природы включает по меньшей мере один из числа приведенных ниже: полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 600 или другой ПЭГ материал из приведенного перечня, который известен как безопасный материал или который может быть утвержден Федеральным Агентством США по контролю за использованием фармацевтических и пищевых продуктов (FDA) или аналогичными регламентирующими агентствами как подходящий для применения внутрь человеком.
Общее количество присутствующих в композиции кросс-линкеров должно быть достаточным для того, чтобы придать SAPH материалу хорошую абсорбирующую способность, достаточный уровень абсорбции при нагрузке и высокий выход желательных SAPH материалов, при чрезвычайно низких концентрациях экстрагируемых материалов в конечном продукте реакции, включая чрезвычайно низкие концентрации остаточных мономеров, низкомолекулярных олигомеров, растворителей и/или другого летучего органического материала. Согласно приведенному описанию, желательно, чтобы мономеры, сомономеры, кросс-линкеры и т.п. в SAPH были предпочтительно растворимыми в условиях сверхкритической фазы диоксида углерода в рамках предпочтительного способа производства по настоящему изобретению, тогда как полимер и гидрогель должны быть нерастворимыми. В случае вариантов со слабой сшивкой, указанные кросс-линкеры должны присутствовать в количестве, составляющем примерно 500 частей на миллион; примерно 2500 частей на миллион или примерно 5000 частей на миллион по весу относительно количества присутствующего полимеризуемого мономера. Для вариантов с более высоким уровнем сшивки, кросс-линкеры могут присутствовать в количестве от примерно 50000 частей на миллион или менее по весу, примерно 25000 частей на миллион или менее по весу; или примерно 10000 частей на миллион или менее по весу относительно количества присутствующего полимеризуемого мономера.
В указанных вариантах осуществления настоящего изобретения, в том случае, когда используется смесь (поли)винильных кросс-линкеров с невинильными или димодальными кросс-линкерами, сольватация всех трех типов кросс-линкеров является аддитивной по своей природе. Это означает, что если количество одного кросс-линкера повышается, то количество другого должно снизиться, с тем чтобы поддерживать тот же уровень общей сольватации в фазе сверхкритической жидкости. Кроме того, долей кросс-линкеров в смеси можно варьировать для достижения различных свойств SAPH и характеристик процессинга. Это особенно важно для принимаемого внутрь материала, который должен оказывать свое действие в среде желудка. Если суммарная смесь кросс-линкера будет включать слишком малое количество поливинильного кросс-линкера, то полимеризованный гидрогель может не обеспечивать достаточной прочности, нужной для целей его последующего измельчения, обработки и сушки. По этой причине, пропорцию поливинильного кросс-линкера в суммарной смеси кросс-линкера подбирают таким образом, чтобы она была предпочтительно на уровне, по меньшей мере достаточном для получения гидрогеля, который обладает хорошими показателями прочности для последующего его измельчения, обработки и сушки. Указанная прочность обратно пропорциональна способности SAPH материала к центрифугированию после сушки, но перед тепловой обработкой. Точное количество кросс-линкера, которое необходимо для того, чтобы смесь достигла такого уровня прочности, будет варьировать, в зависимости от предпочтительного предполагаемого варианта применения SAPH материала.
В зависимости от степени набухания используемого SAPH материала, практически достигаемые объемы принимаемого внутрь SAPH материала по настоящему изобретению в не объединяемых форматах его реализации и в некоторых форматах сочетания предпочтительно составляют по меньшей мере 250 мг на дозу, более предпочтительно, 500 мг на дозу и наиболее предпочтительно, по меньшей мере 750 мг на дозу, в случае употребления вместе с 6-12 унциями воды за 30-60 минут до приема пищи.
Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к способам контроля аппетита у индивидуума, включающим введение или потребление эффективного количества SAPH композиции по настоящему изобретению в стандартной дозе, где SAPH композиция является эффективной в направлении контроля аппетита. В другом варианте, настоящее изобретение относится к способу снижения веса у индивидуума, где указанный способ включает введение или потребление внутрь эффективного количества SAPH композиции по настоящему изобретению в стандартной дозированной форме, в качестве временного набухающего в желудке средства, принимаемого до еды, с целью подавления аппетита, что, в этой связи, способствует снижению веса и/или регуляции веса и/или приводит к достижению чувства раннего насыщения у индивидуума. В еще других аспектах, настоящее изобретение относится к способам уменьшения потребления калорий индивидуумом, где указанные способы включают введение индивидууму или прием внутрь индивидуумом эффективного количества поликарбоксилатной композиции по настоящему изобретению.
Термины «эффективное количество», «эффективная доза», «терапевтически эффективное количество» или «фармацевтически эффективное количество» означают, что указанная доза необходима для целей предупреждения, подавления, проявления, лечения (ослабления до некоторой степени симптомов, предпочтительно всех симптомов) или для индукции или усиления желательного физиологического изменения в организме. Указанное эффективное количество зависит от типа состояния или заболевания, используемой композиции, способа введения, типа млекопитающего, которое подлежит лечению, физических характеристик конкретного рассматриваемого млекопитающего, наличия у него сопутствующих заболеваний и других факторов, известных специалистам в данной медицинской области. В основном, вводят/принимают внутрь от 0,1 мг/кг до 1000 мг/кг веса тела заявленных ингредиентов, в зависимости от эффективности SAPH композиции. Дополнительно, эффективные количества композиции по настоящему изобретению включают те количества, которые используются в приведенных примерах как способствующие достижению целевого или желательного биологического эффекта.
Токсичность и терапевтическая эффективность таких композиций может быть определена по стандартным фармацевтическим процедурам в клеточных культурах или с использованием экспериментальных животных, например, путем определения показателя LD50 (доза, которая является летальной для 50% исследуемой популяции) и показателя ED50 (доза, которая является терапевтически эффективной для 50% исследуемой популяции). Соотношение доз, приводящих к достижению токсического и терапевтического эффектов, представляет собой терапевтический индекс и выражается в виде соотношения LD50/ED50.
В любом из аспектов или вариантов осуществления настоящего изобретения, согласно приведенному описанию, эффективное количество диетической дополнительной композиции по настоящему изобретению может вводиться или приниматься внутрь по меньшей мере один раз в день и в любой фармацевтически приемлемой дозированной форме, которые уже известны или которые станут известны специалистам в данной области. Кроме того, SAPH композиция может быть изготовлена в форме пищевой добавки или диетического дополнительного компонента, который может вводиться любым фармацевтически приемлемым способом, известным специалистам в данной области, например, путем перорального, энтерального, парентерального, внутривенного, трансдермального, назального, ректального, местного, вагинального введения или другого соответствующего способа. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, SAPH композиция изготавливается в виде пищевой добавки или диетического дополнительного компонента по настоящему изобретению и имеет вид стандартной дозированной формы, подходящей для перорального введения или потребления индивидуумом по меньшей мере один раз в день, например, в виде капсулы, таблетки, каплеты, мягкой желатиновой капсулы, таблетки с контролируемым высвобождением, порошка, жидкости, капсулы, заполненной жидкостью или гелем и т.п.
В любом из приведенных в настоящем описании вариантов осуществления настоящего изобретения, рассматриваемые в нем композиции могут вводиться с любым количество фармацевтически приемлемых эксципиентов. В случае любой из приведенных в настоящем описании SAPH композиций или набухающих композиций, указанная композиция может содержать от примерно 0,01 вес.% до примерно 80 вес.% эксципиента. В некоторых вариантах, SAPH композиция или композиция набухающего средства включает от примерно 0,01 вес.% до примерно 5 вес.%, или 10 вес.%, или 15 вес.%, или 20 вес.%, или 25 вес.%, или 30 вес.%, или 40, или 50 вес.%, или 60 вес.%, или 70 вес.% эксципиента. Настоящее изобретение включает все количества, попадающие между границами указанных диапазонов. Одна или несколько композиций по настоящему изобретению могут быть изготовлены в сочетании с одним или несколькими нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, и/или разбавителями, и/или адъювантами и, при желании, с другими активными ингредиентами. Активные фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть представлены в форме, подходящей для перорального использования, например, в виде таблеток, пастилок, леденцов, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов, или эликсиров.
В любом из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения, рассматриваемая в нем композиция также включает по меньшей мере один из следующих компонентов: стабилизатор или носитель, например, целлюлозу, стеарат магния, кремнезем, липид, масло, соль, кислоту, щелочь, эмульгатор, эксципиент, вкусовое вещество или их сочетания. Инертная матрица по настоящему изобретению включает по меньшей мере один из следующих компонентов: целлюлозные волокна (такое как BH 200), магний (в виде стеарата магния) и кремнезем. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, рассматриваемая в нем композиция содержит от примерно 0,01 мг до примерно 1000 мг целлюлозного волокна. В других вариантах осуществления настоящего изобретения, рассматриваемая в нем композиция включает от примерно 0,01 мг до примерно 1000 мг L-лейцина.
Композиции, предназначенные для перорального использования, могут быть получены по любому способу, известному специалистам в данной области как подходящий для создания фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько подсластителей, вкусовых веществ, красителей или консервантов, с тем чтобы придать композиции фармацевтически эстетический вид и приятный вкус. Капсулы, таблетки или гель-капсулы содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые подходят для получения капсул, таблеток или гель-капсул (например, мягких желатиновых капсул). Указанные эксципиенты могут представлять собой, например, разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, фосфат кальция или фосфат натрия; средства, способствующие гранулированию и разложению, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, например, крахмал, желатин или аравийская камедь; а также замасливатели, например, L-лейцин, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, SAPH композиция или набухающая композиция включает от примерно 0,01 вес.% до примерено 20,00 вес.% стеариновой кислоты. В дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения, SAPH композиция или набухающая композиция включает от примерно 0,01 вес.% до примерно 10,00 вес.% стеарата магния. В еще других вариантах осуществления настоящего изобретения, SAPH композиция или набухающая композиция включает от примерно 0,01 вес.% до примерно 20,00 вес.% силиката магния (то есть талька).
Гидрофобные эксципиенты, например, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, липиды, детергенты, замасливатели и т.п., могут в некоторых случаях задерживать скорость набухания SAPH композиции или набухающей композиции. В этой связи, настоящее изобретение также включает варианты, в которых эксципиенты являются гидрофильными. Считается, что гидрофильные эксципиенты позволяют достичь более быстрой абсорбции жидкости в случае SAPH гидрогелем (то есть позволяют достичь более быстрого набухания) в среде желудка. Соответственно, в некоторых дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения, указанная SAPH композиция или набухающая композиция включает гидрофильные эксципиенты, например эксципиенты аминокислотной природы, такие как лейцин или L-лейцин.
2
2
2
3
2
Лейцин (обозначаемый сокращенно как Leu или L) представляет собой α-аминокислоту с химической формулой HOCCH(NH)CHCH(CH). Она является незаменимой аминокислотой, то есть человек не может синтезировать ее. По природе углеводородной боковой цепи, лейцин классифицируется как гидрофобная аминокислота. Она содержит изобутильную R группу. Лейцин представляет собой основной компонент субъединиц в ферритине, астацине и в других «буферных» белках. Будучи незаменимой аминокислотой, лейцин не синтезируется в организме животных, и поэтому он должен приниматься внутрь, обычно в виде компонента белков. Лейцин синтезируется в растениях и микроорганизмах в ходе нескольких стадий реакции, которая начинается от пировиноградной кислоты. Было показано, что лейцин замедляет разложение мышечный ткани за счет усиления синтеза мышечных белков. Лейцин утилизируется в печени, жировой ткани и мышечной ткани. В жировой и мышечной ткани лейцин используется при образовании стеролов, и объединенное использование лейцина двумя этими тканями в семь раз превышает уровень ее использования в печени. В качестве пищевой добавки, L-лейцин имеет E номер E641 и классифицируется как усилитель вкуса. В тех исследованиях, где лейцин инъецировали непосредственно в головной мозг крыс, достигалось снижение аппетита у подопытных крыс. Результаты, полученные в ходе нескольких исследований на крысах, позволяют полагать, что лейцин вовлекается в синтез белков в скелетной мышце и замедляет разложение мышечной ткани. Кроме того, лейцин представляет собой соединение, которое быстро растворяется в водной среде, аналогичной той среде, которая имеется в желудке. В частности, микронизированный лейцин представляет собой известный диетический дополнительный компонент, принимаемый людьми для усиления развития мышечной массы, и это соединение практически моментально растворяется в воде. Микронизированный лейцин представляет собой порошок, который вызывает гладкое или «липкое» ощущение при прикасании к нему, и, соответственно, может демонстрировать аналогичные характеристики, будучи замасливателем, в случае его применения при изготовлении композиции по настоящему изобретению.
Добавление лейцина в SAPH композиции или набухающие композиции по настоящему изобретению приводит к удивительному и неожиданному синергизму при их объединении в составе одной композиции и последующем введении с композициями по настоящему изобретению, поскольку такой вариант позволяет достичь более быстрого набухания полимерного гидрогеля и еще более усиливает модуляцию аппетита и мышечной массы. Дополнительные преимущества использования лейцина включают его низкую стоимость, доступность, безопасность и статус GRAS в качестве пищевой добавки, а также его чистоту. В частности, использование микронизированного L-лейцина легко доступно и применимо для введения в состав композиций по настоящему изобретению. В любом из приведенных в настоящем описании вариантов SAPH или набухающие композиции по настоящему изобретению включают от примерно 0,5% до примерно 50% по меньшей мере одного из числа указанных ниже: лейцина или L-лейцина, или микронизированного L-лейцина, или их сочетания. В некоторых дополнительных вариантах, SAPH или набухающая композиция по настоящему изобретению включает от примерно 1% до примерно 15%, по меньшей мере одного из приведенных ниже: лейцина или L-лейцина, или микронизированного L-лейцина, или их сочетания. В дополнительном варианте, SAPH или набухающая композиция по настоящему изобретению включает примерно 5% по меньшей мере одного из указанных ниже: лейцина, L-лейцина, или микронизированного L-лейцина, или их сочетания.
Капсулы, таблетки или гель-капсулы могут не содержать покрытия или на них может быть нанесено покрытие любым известным способом. В некоторых случаях такие покрытия могут быть получены с использованием известной методики, позволяющей задерживать разложение и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте, что, в этой связи, обеспечивает пролонгированное действие в течение более длительного периода времени. Например, может использоваться задерживающий разложение материал, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.
Композиции для перорального применения могут иметь вид твердых желатиновых капсул, в составе которых эффективный ингредиент смешан с эксципиентом или инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или они могут быть представлены в виде мягких желатиновых капсул, в составе которых активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Кроме того, в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения, рассматриваемая в нем композиция может также включать разбавитель или другие добавки, такие как связующие вещества, наполнители, подложки, загустители, вкусовые вещества, камеди, красители, консерванты, стабилизаторы, регуляторы, эмульгаторы, средства, способствующие текучести, замасливатели, абсорбенты и т.п. или их сочетания. В еще одном варианте, композиция по настоящему изобретению может включать дополнительный компонент, представленный в виде пищевых волокон, например, может включать целлюлозу, глюкоманнан или отруби или другой природный источник пищевых волокон. Настоящее изобретение включает композиции, полученные в виде, пригодном для хранения или введения, которые включают фармацевтически эффективное количество желательных соединений в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе. Приемлемые носители или разбавители для целей терапевтического применения хорошо известны в фармацевтической области и описаны, например, в руководстве Ремингтона (Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)), которое включено в настоящую заявку в качестве ссылки. Так, например, в композиции могут вводиться консерванты, стабилизаторы, красители и вкусовые вещества. В частности, они включают бензоат натрия, сорбиновую кислоту и сложные эфиры п-гидроксибензойной кислоты. Дополнительно, могут использоваться антиоксиданты и суспендирующие агенты.
Водные суспензии содержат активные материалы в смеси с эксципиентами, пригодными для получения водных суспензий. Такие эксципиенты представляют собой суспендирующие агенты, например натрий-карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакант и аравийскую камедь; диспергирующие или смачивающие вещества могут представлять собой природный фосфатид, например, лецитин или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, стеарат полиоксиэтилена, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как сорбитомоноолеатполиоксиэтилена или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например, полиоксиэтилен-сорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например, этил или н-пропил п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, одно или несколько вкусовых веществ и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин, или другие природные подсластители типа стевии (Stevia).
Масляные суспензии могут быть изготовлены путем суспендирования активных ингредиентов в растительном масле, например в арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загустители, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Могут добавляться подсластители и вкусовые вещества для придания приятного вкуса пероральным препаратам. Указанные композиции могут быть законсервированы путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота или α-токоферол.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, обеспечивают получение активного ингредиента в смеси с диспергирующим или смачивающим веществом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Примеры подходящих диспергирующих или смачивающих веществ или суспендирующих агентов были представлены выше. В композиции могут содержаться также дополнительные эксципиенты, например подсластитель, вкусовое вещество и краситель. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть также представлены в форме эмульсий типа масло-в-воде. При этом масляная фаза может быть представлена растительным маслом, или минеральным маслом, или их смесями. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой природные камеди, например аравийскую камедь или трагакант, природные фосфатиды, например, фосфатиды соевых бобов, лецитин, а также сложные или частичные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и гексита, ангидриды, например сорбитанмоноолеат, или продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтилен-сорбитанмоноолеат. Указанные эмульсии могут также содержать подсластитель и вкусовые вещества.
Сиропы и эликсиры могут быть изготовлены с использованием подсластителей, например глицерина, пропиленгликоля, сорбита, глюкозы или сахарозы. Такие композиции могут также содержать смягчающее вещество, а также консервант, а также вкусовые вещества и красители. Фармацевтические композиции могут быть представлены в форме стерильных инъецируемых водных или маслянистых суспензий. Указанная суспензия может быть изготовлена по известной в данной области процедуре с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов, а также суспендирующих веществ из числа указанных выше. Стерильные инъецируемые препараты могут также представлять собой стерильный инъецируемый раствор или стерильную инъецируемую суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, таком как, например, раствор в 1,3-бутандиоле. В числе приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы согласно настоящему изобретению, можно назвать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные жирные масла традиционно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этих целей может использоваться любое легкое жирное масло, включающее синтетические моно- или диглицериды. Дополнительно, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, также нашли применение при изготовлении инъецируемых препаратов.
Начиная с августа 1953 года, когда Brown получил патент США № 2649439, было опубликовано множество работ, в которых, как это было указано у заявителя, описывается получение SAPH полимерных материалов. Так, Brandt в патентах США №№ 4654039 и Re. 32649 описывает способ получения SAPH смол и использование известных сшивающих агентов в случае таких материалов. Вариация основного процесса описана в патенте GB 2119384, в котором раскрывается способ постполимеризационной поверхностной сшивки, где предварительно полимеризованная абсорбирующая порошкообразная смола смешивается с кросс-линкерами, предпочтительно многоатомными спиртами, растворителем и водой, с тем чтобы далее нанести покрытие на поверхности смолы, после чего все нагревают до температур в диапазоне от 90 до 300°С для достижения поверхностной сшивки. В патенте США № 5506324 описываются частицы полимерной смолы, включающие полимеры, которые содержат карбоксильные фрагменты, сшитые с использованием C2-10 многоатомных углеводородов, которые были этоксилированы на уровне от 2 до 8 этиленоксидных единиц на гидроксильный фрагмент этиленоксидной цепи, где указанный гидроксильный фрагмент в конце каждой цепи этерифицирован С2-10 ненасыщенной карбоновой кислотой или ее сложным эфиром. В предпочтительном варианте, частицы SAPH смолы подвергают тепловой обработке после сушки и просеивания.
В данной области уже известно множество других примеров аналогичных подходов к получению SAPH материалов. Однако, каждый из них осложнен проблемой присутствия избыточных количеств примесей в виде остаточных количеств тяжелых металлов и остаточных количеств мономеров, и/или низкомолекулярных олигомеров, и/или остаточных количеств растворителей; что делает конечный продукт слишком токсичным, слишком канцерогенным или иным образом неприемлемым, согласно требованиям регламентирующих органов, для приема внутрь людьми и употребления в тех количествах, которые, как ожидается, будут необходимы для создания приемлемого качества SAPH по настоящему изобретению.
Соответственно, желательно разработать способ получения SAPH материала со сниженными остаточными концентрациями мономеров и низкомолекулярных олигомеров, со сниженными остаточными концентрациями растворителя и со сниженными концентрациями тяжелых металлов, который был бы нетоксичным или неканцерогенным и который, согласно научным и медицинским критериям, будет приемлем для приема внутрь людьми и потребления в рекомендованных дозировках применительно к SAPH материалу с целью обеспечения действия временно набухающего в желудке средства, принимаемого до еды, с тем чтобы способствовать подавлению аппетита и контролю веса тела.
В этой связи, в другом аспекте настоящее изобретение относится к способу, посредством которого может быть получен SAPH материал, так что указанный материал характеризуется следующими особенностями: a) низкие остаточные концентрации мономеров и низкомолекулярных олигомеров и b) низкие остаточные концентрации растворителя, включая низкие остаточные концентрации летучих органических растворителей и c) низкие остаточные концентрации тяжелых металлов, за счет чего готовый материал будет нетоксичным, неканцерогенным и приемлемым, согласно действующим критериям, для приема людьми с целью обеспечения действия временно набухающего в желудке средства, принимаемого до еды, с тем чтобы способствовать подавлению аппетита и контролю веса тела.
В одном из вариантов данного аспекта изобретения, указанный способ включает: (i) полимеризацию мономера или смеси мономеров в полимеризационной смеси, включающей: (a) один или несколько этиленненасыщенных мономеров, содержащих карбоксильный фрагмент, (b) один или несколько кросс-линкеров и (c) полимеризационную смесь, состоящую из жидкого растворителя в сверхкритической фазе, с образованием сшитого гидрогеля, (ii) вентилирование сверхкритического жидкого растворителя, который содержит нежелательные или избыточные концентрации реакционных продуктов и (iii) измельчение гидрогеля до смолистых частиц, (iv) высушивание гидрогеля с образованием смолистых кристаллов, (v) просеивание смолистых кристаллов до получения частиц предпочтительного размера; и (vi) тепловую обработку смолистых кристаллов.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, SAPH материал, получаемый по описанным в нем способам, характеризуется кумулятивным содержанием остаточных мономеров и низкомолекулярных олигомеров менее чем примерно 50 м.д; менее чем примерно 10 м.д., и/или менее чем примерно 2 м.д., относительно веса твердого полимера. Указанные остаточные количества значительно ниже, чем действующие стандарты, относящиеся к максимальным концентрациям каждого из таких мономеров, которые разрешены как ежедневные предельно допустимые дозы, применительно к настоящему изобретению.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, SAPH материал, получаемый по описываемым в нем способам, характеризуется остаточным содержанием летучих органических летучих веществ или растворителей менее чем примерно 50 м.д., менее чем примерно 10 м.д., и/или менее чем примерно 1 м.д., относительно веса твердого полимера. Указанные остаточные количества значительно ниже, чем действующие стандарты, относящиеся к максимальным концентрациям каждого из таких растворителей или летучих органических веществ, которые разрешены как ежедневные предельно допустимые дозы, применительно к предпочтительным вариантам осуществления настоящего изобретения.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, SAPH материал, получаемый по описываемым в нем способам, характеризуется содержанием остаточных количеств тяжелых металлов менее чем примерно 10 м.д., менее чем примерно 5 м.д., и/или менее чем примерно 1 м.д., относительно веса твердого полимера. Указанные остаточные количества значительно ниже, чем действующие стандарты, относящиеся к максимальным концентрациям каждого из таких тяжелых металлов, которые разрешены как ежедневные предельно допустимые дозы, применительно к предпочтительным вариантам осуществления настоящего изобретения.
Были использованы различные способы для удаления из SAPH материалов нежелательных, образуемых в процессе производства побочных продуктов и токсических контаминантов. Так, например, ранее для снижения остаточных количеств растворителей использовались сушильные устройства на основе псевдоожиженного слоя. К сожалению, при использовании таких способов не удавалось снизить остаточные количества растворителя до уровня ниже примерно 10 м.д., и такие способы сушки требуют нескольких дней для удаления в достаточной мере остаточных количеств растворителей, с тем чтобы полученный материал соответствовал действующим стандартам. Дополнительно, методы сушки являются достаточно дорогостоящими и длительными по времени. Кроме того, указанные способы сушки применимы лишь для летучих материалов и не способны удалить нелетучие материалы, которые могут присутствовать в виде остаточных мономеров, низкомолекулярных олигомеров или токсичных тяжелых металлов, и, в этой связи, исключительно использование таких способов сушки нельзя было рассматривать как подходящий вариант выбора для получения SAPH материала в приемлемой для приема внутрь форме.
Во-вторых, методы азеотропной перегонки (AD) достаточно широко описаны в литературе и хорошо известны специалистам в данной области. Указанные методы азеотропной перегонки используются для удаления органических растворителей из водных суспензий полимеров. Однако, способ AD действует только лишь в том случае, когда органический растворитель имеет определенную степень водорастворимости, что зачастую не соответствует реальности при очистке SAPH материалов, где растворители задерживаются в пористых доменах матрицы сшитого материала гидрогеля. Важно также то, что процедура AD не используется с целью удаления нежелательных остаточных количеств мономеров, низкомолекулярных олигомеров или тяжелых металлов. В этой связи, процедура AD будет неприемлема для удаления нежелательных контаминантов, обнаруживаемых в коммерчески доступных SAPH материалах, что необходимо для предпочтительного использования по настоящему изобретению.
В-третьих, органические растворители могут быть экстрагированы другими органическими растворителями. Если экстрагирующее вещество не является водорастворимым, оно в свою очередь должно быть удалено на дополнительной стадии очистки. А если экстрагирующее вещество водорастворимо, оно может быть удалено при промывке материала водой. Однако, в этом случае побочным продуктом является большое количество загрязненной промывочной воды, которая должна быть удалена, что значительно повышает стоимость процесса очистки. Кроме того, процедура AD не позволяет удалить нежелательные остаточные количества мономеров, низкомолекулярных олигомеров или тяжелых металлов.
В-четвертых, органические растворители также могут удаляться при проведении паровой обработки. Однако, использование пара создает определенные технические проблемы, поскольку выраженный термический стресс, вызванный паром, может нарушить пористую структуру SAPH материала, если будет превышена точка размягчения полимерной сетки.
В-пятых, способы экстракции сверхкритической жидкостью (SFE) и различные их варианты были использованы в виде отдельной стадии при очистке полимеров, и такие способы уже известны в данной области. Однако, что важно для данного изобретения, в настоящее время отсутствуют подходы, позволяющие использовать жидкостную сверхкритическую среду, которая может быть введена на стадии сольватации органической фазы в процессе производства SAPH материалов, в особенности, применительно к варианту использования по настоящему описанию. Преимущества, определяемые снижением себестоимости, улучшением выхода продукта и простотой данного способа согласно описанию, все эти факторы, требуют совершенствования и значительных прорывов в области производства особо чистых SAPH материалов.
В-шестых, в публикации по Европейскому патенту 505163, который относится к способу снижения остаточных количеств (мет)акриловой кислоты, присутствующих в гелевых полимерах SAPH материала на основе полиакриловой кислоты, описан способ, который включает обработку полимеров сочетанием поверхностно-активного вещества, имеющего определенный показатель HLB, и соединения с добавлением винильного фрагменита, которое может прореагировать с двойной винильной связью. Примеры соединения с добавлением винильного фрагмента включают сульфиты и бисульфиты. Однако данный способ не удаляет избыточные количества растворителей или тяжелых металлов.
В патенте США № 5629377 описываются SAPH материалы с высокими показателями абсорбции и низкими остаточными уровнями содержащихся в них мономеров. Указанный материал получают путем полимеризации ненасыщенных карбоксилсодержащих мономеров в присутствии хлор- или бромсодержащего окислителя с образованием гидрогеля, который затем нагревают при температуре предпочтительно в диапазоне от 210°С до 235°С. Несмотря на то что данный способ эффективен для целей улучшения абсорбирующей способности, высокая температура тепловой обработки, которая необходима для активации хлор- или бромсодержащего окислителя, неблагоприятна по разным причинам, включающим стоимость энергетических затрат и снижение влажности. При этом данный способ не снижает ни остаточные количества растворителя, ни концентрации других летучих соединений до приемлемых уровней.
В патенте США № 6914099 описываются SAPH полимеры со сниженными уровнями остаточных мономеров, получаемые с использованием пероксодисульфатной добавки в процессе производства. Однако такая добавка является токсичной, дорогостоящей и не приводит к удалению низкомолекулярных олигомеров, остаточных количеств растворителя или тяжелых металлов. Rebre et al. в патентах США №№ 5373066, 5408006, 5442014 и 5563218 описывают водоабсорбирующие полимеры, характеризующиеся сниженными уровнями остаточных количеств мономеров, которые получают с использованием пероксида водорода, в качестве добавки, применяемой в процессе производства. Аналогично, указанные подходы не приводят к снижению количества растворителей и других летучих веществ, а также тяжелых металлов до уровней, приемлемых для целей настоящего изобретения.
Дополнительные аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения будут понятны специалистам в данной области из прилагаемых к описанию неограничивающих примеров. Сопровождающие описание примеры, которые составляют часть данной заявки, даны с целью проиллюстрировать некоторые варианты осуществления настоящего изобретения и в совокупности с его описанием служат для пояснения принципов осуществления настоящего изобретения. Указанные примеры даны лишь для целей пояснения вариантов осуществления настоящего изобретения и их не следует рассматривать как в чем-либо ограничивающие настоящее изобретение.
Репрезентативный способ полимеризации SAPH материалов
Настоящее изобретение относится к использованию жидкостной сверхкритической среды для получения растворителя, который может применяться в качестве среды для полимеризации. Выбор среды для полимеризации и выбор сверхкритического растворителя следует рассматривать как правильный в том случае, когда мономеры и другие исходные материалы сырья и другие материалы, используемые в ходе производства, будут растворимыми в указанном растворителе, при том, что желательные готовые полимеры будут нерастворимыми в нем. Кроме того, указанный сверхкритический растворитель должен быть инертным в отношении мономеров и полимеров, предпочтительно должен иметь те же характеристики сольватации, что и ароматический или алифатический углеводород или галогенуглеводород, которые обычно используются в органической фазе при проведении таких реакций полимеризации, известных в данной области.
2
2
Хотя специалисты в данной области знают, что для целей приведенного в настоящем описании использования будут эффективны другие сверхкритические жидкости, наиболее предпочтительной сверхкритической жидкостью в качестве среды для полимеризации по настоящему изобретению будет среда, включающая диоксид углерода (CO). CO представляет собой неполярный растворитель с показателями растворимости, аналогичными гексану. При этом он имеет тот же уровень аффинности, что и слабополярные молекулы в связи с его структурой молекулярного квадруполя. Двуокись углерода также выбирают как наиболее предпочтительный растворитель, который может применяться в способе, использующем жидкость со сверхкритической температурой по настоящему изобретению, в связи с его удобными для практического применения критической температурой (31,3°C) и давлением (7,4 МПа), низкой стоимостью, низкой токсичностью, легкостью перегонки и возможностью использования для повторной обработки, а также в связи с тем, что это не взрывоопасное вещество.
Специалистам в данной области известно, что полезные свойства сверхкритической жидкости в качестве растворителя в среде для полимеризации могут быть усилены за счет добавления других жидких или ожижаемых растворителей в реакционную камеру. Указанные растворители, называемые модификаторами, могут добавляться к сверхкритической среде диоксида углерода также с целью повышения растворимости или усиления замещения желательных экстрагируемых веществ из SAPH матрицы в находящемся под давлением реакционном резервуаре. Стандартные модификаторы, которые могут использоваться в способах по настоящему изобретению, включают метанол, бензол, гексан, хлороформ и другие. Желательно, чтобы выбранный модификатор функционировал за счет воздействия на способность полимера к набуханию, с тем чтобы повысить скорость диффузии и экстракции, а также для того, чтобы указанный полимер имел соответствующие показатели для его использования в качестве подходящего для приема внутрь материала, при снижении остаточных уровней контаминации, достигаемом по настоящему изобретению. Модификаторы, используемые в способах настоящего изобретения, включают неполярные или ароматические, а также полярные модификаторы. В этой связи, желательно, чтобы выбранный модификатор усиливал экстракцию даже в том случае, когда растворимость не является ограничивающим фактором. Желательно также, чтобы выбранные модификаторы были пригодны для приема внутрь и были нетоксичными и чтобы они были приемлемы по всем другим показателям, согласно правилам регламентирующих органов, относящимся к предполагаемому в настоящем изобретении варианту применения. В некоторых вариантах осуществления способа по настоящему изобретению, указанный модификатор включает по меньшей мере один из приведенных ниже: циклогексан, гексан, метанол или их сочетание. Метанол используется в связи с его низкой токсичностью и способностью вызывать значительное набухание SAPH материалов по настоящему изобретению в сверхкритической фазе, его летучестью при перегонке и легкостью проведения его повторной обработки в процессе производства.
Для специалистов в данной области известно, что, кроме включения модификаторов, сопутствующее использование ультразвуковых или микроволновых способов нагрева, применяемых в данной области, также может дополнительно повысить эффективность очистки SAPH матрицы.
В типичном случае, на фазе полимеризации в процессе производства SAPH материала практикуется включение системы катализа для проведения свободно-радикальной реакции или окислительно-восстановительной реакции, обычно с использованием хром- или бромсодержащего окислителя, в условиях, позволяющих получать сшитый гидрофильный материал. Инициатор свободно-радикальной реакции может представлять собой любой водорастворимый инициатор свободно-радикальной полимеризации, включающий, например, пероксидные соединения, такие как персульфаты натрия, калия и аммония, каприлилпероксид, бензоилпероксид, пероксид водорода, гидроксипероксид кумена, третичный бутилдиперфталат, третичный бутилпербензоат, перацетат натрия и перкарбонат натрия. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, катализатором окислительно-восстановительной реакции является пероксид водорода, который обладает низкой токсичностью при приеме внутрь.
Могут быть также использованы традиционные системы для инициации окислительно-восстановительных реакций. Эти системы могут быть образованы при объединении указанных выше пероксидных соединений с восстановителями, такими как, например, бисульфит натрия, тиосульфат натрия, L- или изо-аскорбиновая кислота или их соль, или соли двухвалентного железа. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения может быть использовано примерно 5 молярных процентов или менее инициатора, относительно общего количества молей присутствующего полимеризуемого мономера. В других вариантах осуществления настоящего изобретения используется от примерно 0,001 до примерно 0,25 молярных процентов, или от 0,25 до примерно 1,0 молярных процентов инициатора, относительно общего количества молей полимеризуемого мономера, который подлежит полимеризации в жидкостной сверхкритической среде. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанный восстановитель представляет собой бисульфат натрия, который обладает низкой токсичностью при его приеме внутрь.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, где высушенный гидрогель подвергают тепловой обработке, указанный способ может проводиться в присутствии хлор- или бромсодержащего окислителя. Выбор хлор- или бромсодержащего окислителя, в случае его использования, должен проводиться таким образом, чтобы он был совместим с критериями приемлемости для применяемого внутрь препарата. Указанный хлор- или бромсодержащий окислитель присутствует в таком количестве, что после тепловой обработки достигается желательный баланс свойств полученной смолы. В некоторых вариантах, указанный способ включает введение по меньшей мере примерно 10 м.д. по весу хлор- или бромсодержащего окислителя, относительно общего веса мономера, по меньшей мере примерно 50 м.д., по меньшей мере примерно 100 м.д. или по меньшей мере примерно 200 м.д. Желательно, чтобы количество используемого хлор- или бромсодержащего окислителя составляло примерно 2000 м.д. или меньше по весу относительно общего веса всех присутствующих мономеров, примерно 1000 м.д., примерно 800 м.д. или менее, или примерно 500 м.д. или менее. Указанный хлор- или бромсодержащий окислитель предпочтительно является растворимым или диспергируемым в смеси для полимеризации до инициации полимеризации. Однако он может также вноситься к гидрогелю в виде водного раствора.
Модифицированный способ полимеризации обратной суспензии
2
SAPH материалы по настоящему изобретению, такие как сшитая (поли)акриловая кислота, могут быть синтезированы по процедурам полимеризации обратной суспензии, модифицированным таким образом, чтобы их можно было применить к сверхкритической жидкости, которую используют в качестве замены для фазы органического растворителя. В одном варианте осуществления способа по настоящему изобретению, водную фазу, содержащую предпочтительную частично нейтрализованную акриловую кислоту, сшивающий агент и инициатор, диспергируют в жидкой сверхкритической фазе и стабилизируют за счет добавления поверхностно-активного вещества. Получение обратной суспензии может быть достигнуто с использованием сверхкритического CO, взятого в качестве растворителя для органической фазы. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, полимеризация может быть инициирована путем введения персульфата натрия или калия, вместе с ПЭГ 400 или ПЭГ 600 в качестве предпочтительных кросс-линкеров, с использованием метанола как модификатора и сорбитанмоноолеата в качестве поверхностно-активного вещества. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, степень нейтрализации мономера составляет от примерно 25% до примерно 50% или примерно 75%.
2
2
В одном варианте осуществления способов по настоящему изобретению, указанный процесс ведут в периодическом режиме, в рамках которого все реагирующие материалы приводят в контакт и реакция проводится при перемежающемся или непрерывном добавлении одного или нескольких компонентов, включающих жидкий сверхкритический CO, который действует как растворитель и который либо пропускают в перемежающемся режиме, либо непрерывно циклируют через среду для полимеризации с целью достижения синхронного и/или одновременного удаления солюбилизированных и/или суспендированных побочных продуктов, контаминантов и других нежелательных остаточных материалов, которые необходимо удалить. В ходе реакции, смесь для полимеризации постоянно поддерживают в условиях, способствующих полимеризации, которые должны быть достаточными для получения смолистых частиц SAPH в особо чистой форме, при проведении вентилирования, перегонки и включения в рецикл CO, с тем чтобы непрерывно удалялись любые нежелательные контаминанты и избыточные концентрации непрореагировавших исходных материалов и нежелательных побочных продуктов реакции.
2
Стандартные процедуры полимеризации обратной суспензии, описанные более подробно в патенте США № 4340706 Obayashi et al. и в патенте США №№ 4506052, Flesher et al., позволяют проводить добавление других ингредиентов, таких как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы полимеризации, при использовании органических растворителей, что необходимо для образования SAPH материалов по настоящему изобретению, для осуществления указанных стандартных способов необходимо, чтобы гидрогель-формирующий полимерный материал мог быть выделен из таких процессов и далее отдельно обработан с целью удаления практически любого избытка нежелательных компонентов: органического растворителя, тяжелых металлов, остаточных количеств мономеров и низкомолекулярных олигомеров. Кроме того, такие материалы в основном абсорбируют всю водную реакционную среду в ходе процесса и для этого требуется: 1) формовка с помощью мешалки; 2) восстановление из реакционной среды путем азеотропной перегонки и/или фильтрования с последующей сушкой. При выделении фильтрованием могут быть использованы некоторые способы удаления растворителя, присутствующего в гидрогеле. Такие способы в основном известны в данной области. Указанные дополнительные стадии можно обойти за счет проведения реакций с жидкостями в сверхкритической фазе по настоящему изобретению и наиболее предпочтительно, с использованием CO или другого подходящего материала.
Температура реакции - циклический метод
Поли(акриловая кислота) в качестве SAPH материала по настоящему изобретению характеризуется относительно высокой температурой стеклования, составляющей примерно 102°С. Ее производство может быть осуществлено при любой температуре, при которой идет полимеризация, с учетом того факта, что в условиях, включающих использование сверхкритической жидкости, температура стеклования может быть снижена. Необходимо, чтобы сверхкритическая среда находилась под повышенным давлением, достаточным для поддержания условий сверхкритической фазы. Температура также должна быть соответствующим образом повышена, предпочтительно по меньшей мере примерно до температуры 25°C, по меньшей мере примерно до 50°C или по меньшей мере примерно до 75°С. Однако, согласно способу настоящего изобретения, среда полимеризации достигает в перемежающемся режиме температуры, которая одновременно: a) находится ниже кажущейся температуры стеклования SAPH материала, продуцируемого в условиях сверхкритической среды, и b) находится ниже точек кипения, предпочтительных растворителей, поверхностно-активных веществ и добавленных модификаторов и c) находится выше температуры сольватации и точки плавления одного или нескольких мономеров, введенных для проведения реакции и последующего удаления.
Дополнительные преимущества использования сверхкритической среды по настоящему изобретению определяются тем, что в этом случае удается снизить оптимальную рабочую температуру в реакции полимеризации. Сверхкритическая среда не только повышает эффективность полимеризации и выход реакции, но снижение температуры по существу приводит к снижению стоимости производства и к снижению затрат энергии.
Давление в ходе реакции - циклический метод
2
2
2
Указанная реакция может быть осуществлена при любом давлении, которое выше давления диоксида углерода в жидкостной сверхкритической фазе (7,4 МПа) и при котором осуществляется полимеризация. В некоторых вариантах осуществления способа по настоящему изобретению, указанную реакцию проводят при давлении, равном по меньшей мере примерно 10 МПа, по меньшей мере примерно 15 МПа или по меньшей мере примерно 25 МПа. Однако, ни в одном случае давление реакции не достигает такого значения, чтобы снизить выход реакции, как например, это происходит при снижении температуры реакции до субпороговой точки секлования, что может повлиять на эффективность полимеризации. В другом варианте, указанный способ включает использование циклического изменения давления для снижения и повышения температур в реакционном контейнере. Добавление вводимого в рецикл очищенного дистиллята CO в условиях контролируемого давления повышает температуру реакции и обеспечивает создание растворяющей среды, свободной от остаточных материалов, что направляет равновесие реакции в сторону максимально быстрого отбора вновь образованного сольвата из среды для полимеризации. Вентилирование сверхкритического CO в контролируемом варианте обеспечивает снижение температуры в реакционном контейнере. Таким образом, синхронно проводимый циклический процесс изменения давления, температуры, вводимых новых порций CO и реакционных материалов позволяет достичь максимально эффективной полимеризации/сольватации среды при одновременном удалении до максимальных уровней нежелательных примесей и целевых контаминантов, что приводит к получению особо чистых SAPH материалов по настоящему изобретению.
Длительность реакции
Указанную реакцию проводят в течение периода времени, достаточного для достижения желательного уровня превращения мономеров в сшитую гидрофильную смолу. Предпочтительно, указанное превращение составляет по меньшей мере примерно 95 процентов, по меньшей мере примерно 98 процентов или по меньшей мере примерно 99,99 процентов. Анализ, позволяющий определить затратную эффективность процесса, необходим для определения общих затрат времени для достижения желательной чистоты и нужного выхода в ходе коммерческого производства SAPH материалов. В некоторых вариантах, максимально необходимое время не превышает примерно 6 часов, не превышает примерно 3 часов, не превышает примерно 1 часа.
Нейтрализация
В любом из вариантов описанного в настоящем изобретении способа, по меньшей мере примерно 25 молярных процентов, по меньшей мере примерно 50 молярных процентов, или по меньшей мере примерно 65 молярных процентов единиц карбоновой кислоты SAPH материала нейтрализуется основанием. Указанная нейтрализация может быть осуществлена до или после завершения процесса полимеризации. В одном варианте, исходная мономерная смесь содержит фрагменты карбоновой кислоты, которые нейтрализуют до желательного уровня перед проведением полимеризации. Готовый полимер или исходные мономеры могут быть нейтрализованы путем приведения их в контакт с солеобразующим катионом. В любом из приведенных в настоящем описании вариантов осуществления изобретения, указанные солеобразующие катионы включают: щелочной металл, аммоний, замещенный аммоний или катионы на основе аминов, гидроксид щелочного металла, такой как, например, гидроксид натрия или гидроксид калия, или карбонат щелочного металла, такой, как, например, карбонат натрия или карбонат калия. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения, исходные мономеры нейтрализуют гидроксидом натрия до 75 молярных процентов.
Способ тонкоизмельченного спайкинга
Возможно также получать SAPH материал по настоящему изобретению путем добавления полученных в рецикле «тонко измельченных» компонентов к смеси для полимеризации. Указанные «тонко измельченные» компоненты в основном включают, без ограничения, фракцию частиц SAPH смолы, которые проходят через сито с размером пор 140 меш, когда высушенный и измельченный продукт просеивают перед тепловой обработкой. Количество указанных «тонко измельченных» компонентов, добавляемых к смеси для полимеризации, составляет, относительно общего веса твердых веществ, предпочтительно меньше чем примерно 12 весовых процентов, меньше чем примерно 10 весовых процентов или меньше чем примерно 8 весовых процентов. Данный способ повышает выход реакции и снижает потери в процессе производства смол и одновременно снижает стоимость производства готового SAPH материала.
Способ измельчения
После выведения из реактора, SAPH материал измельчают с использованием удобных механических устройств, позволяющих уменьшить размер частиц, таких как устройства для размола, рубки, нарезки или экструзии, которые обычно используются в данной области. Размер окончательно получаемых частиц после снижения размера частиц должен быть таким, чтобы они позволяли достичь гомогенной сушки таких частиц. В зависимости от предполагаемого варианта использования SAPH материала по настоящему изобретению, желательные размеры частиц варьируют от наименьшего размера, составляющего примерно 100-250 микрон, для варианта тонкоизмельченных порошков, используемых, например, в некоторых смесях и питательных концентратах, и до наиболее крупного удобного размера, составляющего примерно 750-1000 микрон, с целью использования их в некоторых пудингах. В этой связи, предпочтительные размеры частиц не высушенного материала варьируют от 0,05 до 0,5 мм, или может быть приемлем другой такой размер, который обеспечивает получение тонкоизмельченных смолистых кристаллов или порошков с желательным размером частиц после сушки. Указанное снижение размера частиц может быть осуществлено с использованием любых средств, известных в данной области, которые дают желательный результат. Предпочтительно, снижение размера частиц достигается путем нарезки. Наиболее предпочтительно, снижение размера частиц проводится путем измельчения. Выбранный окончательный размер частиц достигается за счет серии методов просеивания, известных в данной области, в рамках которых тонкоизмельченные компоненты собирают для повторного использования, как было описано выше. Желательно снижать количество порошка в тонкоизмельченной форме в окончательной смеси SAPH для целей уменьшения распыления порошка при дальнейшем введении его в капсулы или другие продукты, в целях профессиональной и экологической безопасности для работников, занятых в производстве таких порошков.
Репрезентативный способ тепловой обработки
2
Для целей повышения эффективности набухания высокомолекулярных сшитых поликарбоновых кислот, сшитый SAPH материал обычно подвергают тепловой обработке. При этом SAPH материалы в форме, полученной в ходе полимеризации суспензии, могут быть обработаны при температурах от 80 до 130°C. В стандартном варианте, если полимеризация проводилась с использованием суспендирующего агента, точка кипения которого превышает 80°C, то суспензию полимера нагревают в автоклаве при давлении выше атмосферного. Однако настоящее изобретение позволяет обойти эту отдельную стадию, поскольку полимеризация проводится в сверхкритических условиях, что позволяет реализовать определенные преимущества такого подхода. При нагревании SAPH материала по настоящему изобретению, SAPH материал медленно выделяется в виде твердого вещества на стадии нагревания по мере удаления вентиляцией сверхкритической жидкости и по мере медленного снижения температуры и давления в реакторе от условий на стадии нагревания до достижения температуры окружающей среды и атмосферного давления, в ходе стационарной сушки. По мере удаления сверхкритического COвентилированием, его замещают атмосферой азота, с тем чтобы избежать окислительного повреждения SAPH. Проводимая в типичном случае стандартная тепловая обработка требует другого растворителя для облегчения экстракции бензолом или другими нежелательными растворителями, применявшимися для полимеризации. Данная стадия не является обязательной в практике осуществлении настоящего изобретения, которое демонстрирует также другое преимущество. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, рассматриваемый в нем сшитый SAPH материал подвергают нагреванию в реакционной камере при температурах от примерно 80°С до примерно 130°C или от примерно 90°С до примерно 120°С. Желательно, чтобы используемые для обработки температуры поддерживались на уровне ниже температуры стеклования SAPH материала, так чтобы SAPH не агломерировал при нагревании, причем указанное нагревание в варианте наиболее предпочтительного осуществления настоящего изобретения проводится при температуре, не превышающей 102°С. Длительность тепловой обработки SAPH материала по настоящему изобретению составляет от 2 минут до 5 часов, относительно более длительный период обработки требуется при температуре 80°С и более короткие периоды используются при температуре не выше 102°С. Если сшитый SAPH материал нагревается в течение слишком долгого времени, его показатель набухания в водных системах снижается и может упасть практически до 0, поскольку полимер больше не будет способен к набуханию.
Репрезентативный способ сушки
После тепловой обработки частицы гидрогеля подвергают сушке в условиях, позволяющих удалить любую оставшуюся среду, применявшуюся для полимеризации, диоксид углерода, летучие мономеры и низкомолекулярные олигомеры, диспергирующую жидкость, поверхностно-активные вещества, остаточные количества растворителя и по существу всю не потребленную воду. Предпочтительные сушильные установки представляют собой сушилки с псевдоожиженным слоем или ленточные сушилки. Альтернативно, может быть использована барабанная сушилка. Такие методы, в особенности объединенные с вакуумными системами, хорошо известны в данной области. Оптимальная температура, при которой проводится сушка, представляет собой достаточно высокую температуру, с тем чтобы любые остаточные материалы: среду для полимеризации и жидкость, включая воду, модификаторы, поверхностно-активные вещества и любые необязательные растворители, удалить в течение приемлемого периода времени. Температура в сушилке должна быть достаточно высокой для удаления любых и всех возможных летучих компонентов, но не настолько высокой, чтобы вызвать разложение SAPH материала, то есть в идеале она не должна превышать температуру стеклования SAPH материала. Желательно, чтобы температура окружающей среды в ходе сушки SAPH частиц по настоящему изобретению постоянно поддерживалась на уровне примерно 50°С или выше, на уровне примерно 75°С или выше, на уровне примерно 90°С или выше или на уровне примерно 100°С. При этом поддерживаемая при сушке SAPH материала температура в наиболее предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения всегда остается ниже его температуры стеклования, т.е. менее 102°С. Длительность сушки должна быть достаточной для удаления по существу всех оставшихся нежелательных реакционных компонентов, воды и любых нежелательных летучих примесей. Предпочтительно, минимальное время сушки составляет по меньшей мере 10 минут, при этом по меньшей мере 15 минут рассматриваются как предпочтительное время. Предпочтительно время сушки составляет 60 минут или меньше, при этом как более предпочтительный вариант рассматривается период сушки, равный 25 минут. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, сушка проводится в таких условиях, что достигается максимальное удаление воды и необязательного растворителя за счет испарения из абсорбирующих частиц смолы. Такое удаление может быть достигнуто в максимальной степени при использовании вакуумных установок или при пропускании инертных газов, таких как азот или обезвоженный нагретый воздух, над слоями смолистых частиц или через эти слои. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, сушку проводят в сушильных установках, где воздух, нагретый до температуры примерно от 70 до 90°С, продувают через слои смолистых частиц в вакууме или над ними. Репрезентативные сушильные установки, используемые в способах по настоящему изобретению, включают, например, сушилки с псведоожиженным слоем, ленточные сушилки или барабанные сушилки. В любом случае, время сушки должно быть достаточным для удаления любых оставшихся летучих компонентов до уровней ниже приемлемых пределов их содержания, требуемого регламентирующими органами применительно к применяемому внутрь материалу.
Содержание влаги
После сушки в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения содержание влаги в SAPH материале составляет от нуля до примерно 20 весовых процентов, менее чем примерно 20 весовых процентов, менее чем примерно 10 весовых процентов или менее, чем примерно 5 весовых процентов. В этой связи, сразу во время сушки и охлаждения до комнатной температуры, из партии отбирается образец для определения качества, согласно протоколу SQL, и затем образец SAPH по настоящему изобретению заворачивают в водонепроницаемый материал, согласно процедуре определения влажности, предпочтительно в контейнер с двойной выстилкой и запечатывают в водонепроницаемый пакет (как это обычно принято в данной области) для защиты от проникновения влаги. Указанные контейнеры не должны открываться до дальнейшего использования в процессе производства.
Репрезентативные композиции SAPH
SAPH частицы, получаемые по описанному выше модифицированному способу обратной полимеризации с использованием сверхкритических условий в среде для полимеризации согласно настоящему изобретению, характеризуются исключительно низкими уровнями следующих показателей: a) остаточные количества мономеров, остаточные количества низкомолекулярных олигомеров (см. таблицу 3 «Остаточные количества мономеров»), b) остаточные количества растворителя (см. таблицу 4 «Остаточные количества растворителя и летучих веществ»), и c) остаточные количества тяжелых металлов, в особенности четырех токсичных тяжелых металлов, которые наиболее жестко регулируются, а именно: мышьяк, кадмий, свинец и ртуть (см. таблицу 5 «Остаточные количества металлов»). Значительным преимуществом способа по настоящему изобретению является то, что сольватация и очистка проводятся одновременно, поскольку избыточные количества мономеров, летучих веществ и тяжелых металлов предпочтительно и селективно суспендируются в фазе сверхкритического диоксида углерода и далее отбираются и удаляются при удалении вентилированием диоксида углерода. Дополнительно, данный способ позволяет проводить легкую перегонку, рециклическую обработку материала растворителя, что снижает стоимость и минимизирует выбросы в окружающую среду вредных сточных продуктов. Окончательная стадия сушки завершает удаление любых и всех избыточных количеств летучих веществ, обычно это происходит до уровня ниже предела обнаружения при использовании для анализа наиболее чувствительного доступного аналитического оборудования.
Способ анализа чистоты
Уровень чистоты SAPH материала по настоящему изобретению был проанализирован с использованием известных в данной области методик и протоколов аналитической группой Bodycote Testing Group в Центре по изучению здоровья (Health Science and Analytical Division, 9240 Santa Fe Springs Road, Santa Fe Springs, CA, 90670). Тестирование наличия побочных продуктов из трех классов дало следующие результаты (результаты тестирования показаны в таблицах 3, 4 и 5).
Таблица 2Краткое описание результатов тестирования
Класс материала
Метод анализа
Мономеры и олигомеры
Газовая хроматография/пламенная ионизация
Растворители и органические летучие соединения
Газовая хроматография/Масс-спектрометрия SOP 5030 Rev 5
Металлы
Метод индуктивно сопряженной плазменной масс-спектрометрии SOP 7040 Rev 9
Таблица 3Анализ остаточных количеств мономеров
Газовая хроматография/пламенная ионизация
Свободная акриловая кислота
Результаты
33,2 м.д.
Акриламид
Результаты
0,3 м.д.
Образец ID: лот № PS 100-07-12-01-1
Таблица 4Анализ остаточных количеств растворителей и летучих соединений
<b>Анализ летучих соединений</b>
<b>Остаточные количества растворителей согласно SOP 5030, Rev 5</b>Газовая хроматография/Масс-спектрометрияЧасти на миллион (мкг/г)Лот № PS 100-07-12-01-1
<b>Анализируемое вещество</b>
<b>Предел выявления (м.д.)</b>
<b>Результат</b>
1,4-диоксан
0,2
ND
Ацетон
0,2
ND
Ацетонитрил
0,2
ND
Бензол
0,2
ND
Хлороформ
0,2
ND
Этанол
0,2
ND
Этилацетат
0,2
ND
Этиловый эфир
0,2
ND
Фреон-113
0,2
ND
Гептан
0,2
ND
Гексан
0,2
ND
Изопропанол
0,2
ND
Изопропилацетат
0,2
ND
Метанол
0,2
ND
Метилэтилкетон
0,2
ND
Метилизобутилкетон
0,2
ND
Метил-т-бутиловый эфир
0,2
ND
Метиленхлорид
0,2
ND
Пиридин
0,2
ND
Тетрагидрофуран
0,2
ND
Толуол
0,2
ND
Трихлорэтилен
0,2
ND
Таблица 5Анализ остаточных количеств тяжелых металлов
<b>Скрининг металлов по процедуре SOP 7040, Rev 9</b>
<b>Объединенная методика индуктивно сопряженной плазменной масс-спектроскопии</b><b>Образец ID: SWELL PS-100, лот № PS100-07-12-01-1</b><b>Металлы, наиболее жестко регулируемые регламентирующими органами</b><b>Мышьяк, кадмий, свинец и ртуть</b>
<b>м.д. (мкг/г)</b>
<b>Предел выявления</b><b>(м.д.)</b>
<b>Предел экспозиции (мкг/кг веса) тела/день)</b>
<b>Предел максимальной дневной экспозиции (70 кг/человека)</b>
Предел (мкг)
Максимальная доза (мкг)
% от предельного значения
<b>Мышьяк</b>
ND
0,01
0,050
<b>N/A</b>
<b>Кадмий</b>
ND
0,01
0,200
<b>Свинец</b>
ND
0,01
0,150
Ртуть
0,049
0,01
0,100
7,000
0,22
3,1%
<b>Другие металлы</b>
<b>Другие металлы</b>
Перечень металлов
м.д. (мкг/г)
Предел выявления
Перечень металлов
м.д. (мкг/г)
Предел выявления
Алюминий
7,3
0,50
Никель
0,054
0,01
Сурьма
ND
0,01
Ниобий
ND
0,01
Барий
0,12
0,08
Осмий
ND
0,01
Бериллий
ND
0,01
Палладий
ND
0,01
Висмут
ND
0,01
Фосфор
ND
3,00
Бор
ND
0,10
Платина
ND
0,01
Бром
ND
0,70
Калий
230
2,00
Кальций
19,00
10,00
Празеодим
ND
0,01
Церий
ND
0,01
Рений
ND
0,01
Цезий
ND
0,01
Родий
ND
0,01
Хром
0,76
0,01
Рубидий
0.029
0,01
Кобальт
ND
0,01
Рутений
ND
0,01
Медь
ND
0,04
Самарий
ND
0,01
Диспрозий
ND
0,01
Селен
ND
1,00
Эрбий
ND
0,01
Серебро
ND
0,01
Европий
ND
0,01
Натрий
MATRIX
Гадолиний
0,072
0,01
Стронций
ND
0,40
Галлий
ND
0,01
Тантал
ND
0,01
Германий
ND
0,01
Теллурий
ND
0,01
Золото
ND
0,01
Таллий
ND
0,02
Гафний
ND
0,01
Торий
ND
0,01
Гольмий
ND
0,01
Тулий
ND
0,01
Йод
1,70
0,01
Олово
ND
0,01
Индий
ND
0,01
Титан
0.21
0,02
Железо
1,00
0,50
Вольфрам
ND
0,01
Лантан
0,052
0,03
Уран
ND
0,01
Литий
0,034
0,01
Ванадий
ND
0,02
Лютеций
ND
0,02
Иттербий
ND
0,01
Магний
ND
8,00
Иттрий
ND
0,01
Марганец
0,019
0,01
Цинк
ND
0,20
Неодим
ND
0,01
Цирконий
0,069
0,01
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, SAPH по настоящему изобретению включает особо чистый SAPH материал в форме гидрогеля полиакриловой кислоты с легкой поперечной сшивкой, выполненной с использованием полиэтиленгликоля 400, функционирующего в качестве временного набухающего в желудке принимаемого внутрь средства, используемого для ослабления чувства голода. В частности, SAPH материал по настоящему изобретению используется как принимаемое внутрь средство для снижения веса и контроля веса, способствующее подавлению аппетита и/или создающее ощущение быстрого насыщения у лиц, пытающихся снизить прием калорий, то есть уменьшить размер порций принимаемой пищи, без остаточного ощущения голода. Другие объекты настоящего изобретения включают ослабление сигнальных механизмов желудка, которые четко контролируют аппетит и ощущение наполненности желудка и дополнительно действующие как средство модификации привычки к еде, используемые как инструмент контроля, что обеспечивает дополнительную помощь лицам, стремящимся снизить и/или контролировать свой вес. Кроме того, настоящее изобретение не ограничивается применением людьми и рассматривается также в контексте ветеринарного использования.
Репрезентативные варианты дозировок и способов доставки
Как известно специалистам в данной области, поскольку чистые SAPH материалы по настоящему изобретению являются биоинертными, нетоксичными и соответствуют всем принятым критериям безопасности, то практические и коммерческие ограничения его использования согласно настоящему описанию в основном относятся к наличию недопустимых уровней концентрации примесей и контаминантов, оставшихся после процесса производства, которые обычно идентифицируются в коммерчески доступных материалах SAPH, известных на настоящий момент. С учетом специфических ограничений, определяемых юридическими регламентирующими органами, которые регулируют наличие каждого из трех основных SAPH контаминантов в продуктах для приема внутрь (остаточные количества мономеров и остаточные количества низкомолекулярных олигомеров, остаточные количества растворителей и тяжелых металлов), то пороговое значение величины дозы любого принимаемого внутрь SAPH материала следует рассчитывать на основе разрешенного количества остаточного компонента, которое будет ближе всего к специфическому пороговому максимальному значению предельно допустимой ежедневной экспозиции. Соответственно, максимально допустимые количества, которые могут приниматься внутрь, будут обязательно различаться в каждой стране, в зависимости от принятых стандартов для каждой конкретной примеси, поскольку каждая страна руководствуется собственными национальными стандартами. Эти правила и стандарты меняются с течением времени, поскольку появляются новая научная, токсикологическая, эпидемиологическая информация или информация, касающаяся воздействия на окружающую среду, и достигается новый взаимоприемлемый подход в установке предельно допустимых значений экспозиции. В этой связи, специалистам в данной области известно, что количество SAPH материала, включаемого в любую дозированную форму или форму для доставки, может варьировать. Однако, специалистам в данной области также известны способы, которые необходимо использовать для производства принимаемых внутрь продуктов согласно каждому и всем из приведенных в настоящем описании предпочтительных вариантов, которые будут соответствовать имеющимся регламентирующим правилам, применимым к целям настоящего изобретения. В основном, имеются два предпочтительных варианта доставки принимаемых внутрь материалов SAPH по настоящему изобретению: a) необъединенные формы и b) объединенные формы.
I. Репрезентативные необъединенные формы для приема внутрь
SAPH композиции по настоящему изобретению могут доставляться в необъединенных формах SAPH материала в виде наполненных капсул или гель-капсул. SAPH композиции по настоящему изобретению характеризуются безопасностью, удобством и низкой стоимостью при их применении в таких формах.
Использование жевательных таблеток, порошков или леденцов противопоказано применительно к настоящему изобретению по трем причинам: во-первых, поскольку такие формы доставки будут потенциально или в явной мере оказывать воздействие SAPH по настоящему изобретению на амилазу слюны и другие материалы, осуществляющие разложение и усвоение продуктов, локализованных в слюне, что может приводить к слишком раннему снижению показателя набухания SAPH материала (до соответствующей экспозиции и активации под действием принятой внутрь свободной воды), то происходит снижение набухающей способности SAPH материала в желудке. Во-вторых, SAPH материал по настоящему изобретению вообще не имеет вкуса и в случае его приема без добавления или содержания в нем вкусовых веществ или модификаторов, которые могут вноситься в сочетании и вместе с другими придающими вкус ингредиентами, известными специалистам в данной области, это создает у пользователя неприятное ощущение невкусного продукта, ухудшая отношение к этому продукту и, соответственно, не способствует соблюдению пользователем режима приема этого продукта. В-третьих, производство таблеток и леденцов включает методы высокой компрессии, которые: a) могут потребовать добавления несовместимых ингредиентов (в связи со значениями pH, химической нестабильностью или реактивностью и т.п.), используемых для таблетирования, что снижает эффективность SAPH; и b) могут индуцировать негомогенное нагревание прессуемого материала. Если такие методы компрессии приводят к нагреву какого-либо из кристаллических доменов SAPH до температуры выше точки стеклования, то нагретые таким образом SAPH домены станут функционально непригодными и будут снижать эффективность материала, согласно принципам и конкретным целям настоящего изобретения.
3
3
Максимальная однократная стандартная доза SAPH материала по настоящему изобретению, включенная в удобную форму капсулы или гель-капсулы, будет доставляться в капсулах размером «000», что представляет собой наибольший стандартный коммерчески доступный размер капсулы. Количество SAPH материала по настоящему изобретению в миллиграммах, которое может содержаться в капсуле «000», зависит от кажущейся объемной плотности SAPH материала по настоящему изобретению. Кажущаяся объемная плотность определяется средним размером частиц готового материала, которая может быть изменена, при желании, с использованием для этого стандартных промышленных методов измельчения и методов серийного просеивания, приведенных в настоящем описании. В качестве примера, но не с целью ограничения, SAPH материал по настоящему изобретению с кажущейся объемной плотностью 0,8 г/см будет обеспечивать содержание примерно 1,0 г SAPH в капсуле размером «000». В случае приема в качестве рекомендованных количеств одной или двух капсул с 6,12 унциями воды на капсулу за 30-60 минут до приема пищи, максимальная дневная экспозиция SAPH по настоящему изобретению для индивидуума будет составлять 6 г/день. Более предпочтительно, в форме необъединенного материала SAPH материал по настоящему изобретению предлагается в виде капсул размером «00», в которых содержится 750 мг SAPH с кажущейся объемной плотностью 0,8 г/см, что соответствует доставке максимальной ежедневной дозы 4,5 г в день при рекомендованном режиме приема. В это связи, предпочтительные дозировки как объединенных, так и необъединенных форм по настоящему изобретению, как менее крупные, будут содержать еще меньшее количество контаминантов, чем более концентрированная форма.
Оболочки твердых капсул в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения выполнены из твердого желатина, который сертифицирован как не содержащий BSE материал и который соответствуют кошерным стандартам, при этом быстро растворимые твердые оболочки являются наиболее предпочтительными. В более предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения, используются оболочки, выполненные из материала растительного происхождения, известные под множеством названий, одним из примеров которых являются «Veggie Caps», поставляемые компанией Capsuline Inc., а также другими производителями. В наиболее предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения, продукт, в случае его доставки в необъединенной форме, представляет собой гель-капсулу. Другие размеры дозировок могут быть легко получены при изменении кажущейся объемной плотности путем добавления эксципиентов, или при использовании капсул другого размера, или гель-капсул, в рамках стандартных методик, известных в данной области.
Для специалистов в данной области очевидно, что применение необъединенных форм продукта, в контексте настоящего изобретения, с учетом его целей, не исключает применение небольших количеств антимикробных консервантов, таких как метилпарабен и пропилпапрабен. Указанные консерванты широко используются в фармацевтических и пищевых продуктах и добавление небольших количеств консервантов не будет мешать реализации принципов настоящего изобретения, как и практики его осуществления и достижению целей настоящего изобретения. В случае использования, эти консерванты могут добавляться к SAPH материалу по настоящему изобретению в количестве, которое в типичном случае ниже чем 0,5 вес.%, относительно общего веса смолистых кристаллов в смеси.
Кроме того, капсулы или гель-капсулы, наполненные SAPH материалом по настоящему изобретению, получаемые при использовании стандартных методик заполнения капсул, содержат различные пустоты между частицами SAPH, которые могут быть заполнены тонкоизмельченными порошками различных желательных композиций. Примеры таких композиций могут включать, без ограничения, вкусовые вещества, активные ингредиенты, питательные ингредиенты, природные продукты, фармацевтические продукты, эксципиенты, адъюванты, инертные материалы и другие композиции, которые будут модифицировать, усиливать или любым иным образом улучшать коммерческую ценность продукта, расширять область его применения или обеспечивать некоторые дополнительные расширенные или альтернативные преимущества SAPH материала по настоящему изобретению. Дополнительно, рассматриваемые композиции могут необязательно включать добавочные пищевые нетоксичные ингредиенты, которые обычно используются в дозированных формах медицинского применения. Так, композиции по настоящему изобретению могут необязательно включать один или несколько эксципиентов, в количестве от примерно 0,1 вес.% до примерно 99 вес.%, примеры таких эксципиентов включают, без ограничения, лактозу, сахар, кукурузный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, маннит, сорбит и неорганические соли, такие как карбонат кальция и другие. Другие обычно используемые ингредиенты, которые могут необязательно присутствовать в композициях по настоящему изобретению, включают вкусовые вещества, консерванты, стабилизаторы, пластификаторы, средства, препятствующие прилипанию, или средства на основе кремнезема, улучшающие текучие свойства продукта, или средства, способствующие скольжению, такие как диоксид кремния, известный под маркой Syloid, а также красители FD&C.
Кроме того, настоящее изобретение, реализуемое в необъединенной форме капсул или гель-капсул, может доставляться в виде различных одноразовых стандартных доз или многодозовых упаковок, известных в данной области, которые включают, без ограничения: a) пузырьки; b) блистерные упаковки; c) полоски из фольги; d) пакеты и другие формы упаковок, обычно используемые для продажи капсул или гель-капсул. Кроме того, согласно настоящему изобретению, на продукции имеется этикетка и лист-вкладыш с соответствующей информацией о продукте, которая утверждена регламентирующими агентствами и/или которая может быть каким-либо образом коммерчески желательной. Дополнительные упаковки также могут использоваться, поскольку приведенное описание не ограничивают варианты их использования.
Валидация клинических данных
Репрезентативный вариант SAPH материала по настоящему изобретению клинически оценивали в его необъединенной форме в перспективном исследовании с открытой меткой под руководством врача во многих центрах, где указанное исследование включало 100 пациентов. Данное исследование было озаглавлено «Использование нового синтетического набухающего в желудке средства для контроля веса» (“Use of a New Synthetic Gastric Bulking Agent for Weight Management”). Целью 4-недельного исследования было клинически оценить применимость настоящего изобретения при использовании продукта по настоящему изобретению в качестве временного набухающего в желудке средства, принимаемого до приема пищи, которое предназначено для максимального подавления аппетита, что способствует снижению аппетита, снижению размера употребляемых порций пищи и, вследствие этого, помогает контролировать вес. Критерии включения в исследование были следующими: a) участники, желающие контролировать свой вес; b) возрастной диапазон от 18 до 75 лет, и c) участники, которые подписали форму информированного согласия и форму согласия на распространение данных, касающихся их участия в испытании в качестве модели. Критериями исключения были следующие: a) участники, которые не соответствовали результатам тестирования или результатам опроса; b) участники, которые были не способны толерантно реагировать на SAPH материал по настоящему изобретению в необъединенной форме, включающей 750 мг продукта в капсулах с твердой оболочкой; c) пациенты до 18 лет или старше 75 лет; d) участники, у которых имелись сопутствующие заболевания в умеренной или тяжелой форме, включающие сердечно-сосудистые заболевания, легочные заболевания, болезни почек, заболевания желудочно-кишечного тракта, болезни печени или рак в активной форме (это определение проводилось либо в ходе осмотра средним медицинским работником и/или врачом, либо делалось заключение на основании имевшейся записи в истории болезни о проведении хирургии в области ЖКТ); и с) участники с алкогольной или наркотической зависимостью, что определялось по их интервьюированию или на основе соответствующей записи в истории болезни.
Для участников испытания были определены и рекомендованы для применения соответствующие диета и программа упражнений, в дополнение к протоколу приема препарата по настоящему изобретению. В течение четырех недель применительно к каждому участнику еженедельно собирали информацию, которая включала следующее: a) персональные данные; b) использование диеты, пищевые привычки и поведение; c) использование SAPH композиции; d) эффективность действия SAPH; e) состояние чувства голода; f) размеры принимаемых порций пищи; и g) любые ассоциированные с приемом побочные эффекты или неблагоприятные явления. SAPH композиция по настоящему изобретению, которая использовалась в клиническом испытании, продается в настоящее время под торговым наименованием PREE™. Рекомендованная диета включала очень низкое количество рафинированных углеводов, при этом полная диетическая программа включала равное количество углеводов, жиров и белков. Рекомендованное использование углеводов включало потребление сложных углеводов, прежде всего, из зеленых овощей и зерновых, таких как коричневый рис, при этом делался акцент на использовании чрезвычайно малых количеств рафинированных углеводов, включая газированную воду, продукты, содержащие сахар, кукурузный сироп, продукты из пшеницы, хлеб, пасту, картофель и аналогичные пищевые продукты. Каждого субъекта консультировали по вопросам рекомендованной диеты в течение всего исследования и, кроме того, это проводилось еженедельно, в точках сбора информации. Кроме того, участников испытания просили выполнять умеренный комплекс упражнений.
Протокол
1. Участников испытания отбирали из тех людей, которые активно искали способы снижения веса под медицинским контролем.
2. Участники испытания соответствовали критериям включения и исключения из испытания, и они успешно проходили осмотр для оценки состояния здоровья, осуществляемый в клинических условиях.
3. Делали фотографии пациентов до и после испытания.
4. Пациентов исключали из исследования без предупреждения, если они повторно нарушали режим, включавший прием определенных доз продуктов, соблюдение рекомендованной диеты, выполнение упражнений, или не соответствовали критериям анкетирования.
5. Участников испытания просили подписать форму информированного согласия, где было отмечено, что они понимают все аспекты данного испытания, и форму согласия на распространение данных, касающихся их участия в испытании в качестве модели, позволяющую использовать их фотографии.
6. Координатор исследования проинструктировал всех участников по протоколу испытания и другим деталям испытания.
7. Участников испытания четко проинструктировали, как и когда принимать препарат согласно настоящему изобретению в ходе настоящего испытания и как сообщать о наличии неблагоприятных реакций, а также фиксировать другую, соответствующую приему препарата информацию.
8. Участникам испытания дали папку, содержащую инструкции, четыре анкеты и месячный запас продукта по настоящему изобретению (флакон, содержащий 90 капсул по 750 мг SAPH материала по настоящему изобретению).
9. Провели скрининг участников испытания, которое выполнял врач или медсестра.
10. Участники испытания получили инструкции о том, как и когда они должны были заполнить анкету и как еженедельно представлять документацию.
11. Участников испытания попросили приходить в клинику каждую неделю в течение четырех недель испытания для фиксации данных о давлении крови, весе, состоянии тела и с заполненной анкетой, а также для получения фотографий до и после испытания.
12. О наличии любых неблагоприятных явлений сообщали сотруднику клиники или лечащему врачу.
Испытание проводилось путем оценки, прежде всего, двух основных аспектов: a) безопасность, которая фиксировалась как перечисление и ранжирование любых и всех возможных побочных эффектов и соответствующих неблагоприятных явлений; и b) способность настоящего изобретения контролировать аппетит. Двумя вторичными аспектами, оцениваемыми в данном испытании, были следующие: a) способность продукта по настоящему изобретению снижать размеры порций потребляемой пищи; и b) степень изменения веса в ходе всего испытания. SAPH предоставлялся в форме желатиновых капсул из двух частей, содержащих 750 мг SAPH. Пациентам рекомендовали принимать 1-2 капсулы за 30-60 минут до еды вместе с 6-12 унциями воды в расчете на капсулу. Пациентам выдали по 90 капсул и набор материалов, относящихся к испытанию, вместе с заполненной анкетой на базовом уровне, а затем анкеты заполнялись еженедельно в течение всех четырех недель испытания. Данные собирались и анализировались независимым лицом.
Методы анализа
1. Ответы на анкеты кодировались цифрами от 1 до 5.
2. Ответы на вопросы анкеты сравнивали с данными на базовом уровне для каждого пациента для оценки результатов испытания.
3. Ответы на каждый вопрос анализировали с использованием теста Стьюдента, теста Хи-квадрат, двухкомпонентного точного теста Фишера или анализа ANOVA, какой из них был приемлем.
Анализ категорий
Различие по одной точке классифицировалось как «Минимальное улучшение», различия по двум точкам классифицировались как «Слабое улучшение», различия по трем точкам классифицировались как «Существенное улучшение», различия по четырем точкам классифицировались как «Резкое улучшение» и различия по пяти точкам классифицировались как «Максимальное улучшение». Все категории анализировали с использованием теста Хи-квадрат.
Статистическая значимость
Рейтинг статистической значимости имел следующий вид: a) высокая значимость p<0,05; b) значимые различия: p<0,10, и c) статистическая тенденция: p<0,15.
Предварительные результаты
Ниже приведены результаты исследования первых 24 участников, по данным 2-недельной информации, после соответствующего анализа.
Количество ответивших на вопросы: 95,8% (23/24)
Средний уровень снижения размера порций: 21,0%
Средний рейтинг эффективности контроля чувства голода: 88,9%
Средний период времени, необходимый для того, чтобы «почувствовать» эффект наполнения желудка: 36 минут
Средняя длительность эффекта: 2,1 часа
Средний показатель потери веса: 4,6 фунтов в течение первых 2 недель
7. Количество введенных доз: >1500
8. Сообщение о побочных эффектах или неблагоприятных реакциях
4 пациента со слабой отрыжкой
2 пациента со слабым запором
1 пациент с умеренно выраженными судорожными ощущениями
1 пациент со слабым ознобом
1 пациент со слабой головной болью
Конечные результаты испытания и данные статистического анализа будут сведены в таблицу, проанализированы для оценки статистической значимости и включены в окончательный вариант заявки на патент.
Ниже приведены данные, относящиеся к фиг.1-5.
1. Статистика по участникам испытания:
Средний возраст: 49 лет
Средние показатели в начале испытания: индекс массы тела (BMI) - 30,5; вес - 183 фунта; рост - 65 дюймов
Средние показатели к концу испытания: индекс массы тела (BMI) - 29,3; вес - 175 фунтов; рост - 65 дюймов
Количество ответивших на вопросы: 94,1%
Среднее значение потери веса за 4 недели: 7,6 фунтов (4,2% от массы тела)
Среднее количество ежедневно принимавшихся капсул: 2,1
Средний показатель уменьшения размера порции принимаемой пищи: 34,3%
Средний балл по рейтинговой шкале, оценивающей эффективность контроля чувства голода: 86,7%
Средний период времени, необходимый для «ощущения» эффекта наполненности желудка: 33 минуты
Средняя продолжительность эффекта «наполненности» желудка: 2,5 часа
Общее число введенных доз: >2000
10. Общий показатель частоты побочных эффектов: 3,6%; неблагоприятные явления: отсутствуют.
Участников клинического испытания попросили ранжировать их реакции, определявшиеся эффектами PREE™, при приеме завтрака, обеда и ужина (фиг.1). Препарат PREE™ создавал ощущение наполненности желудка или вызывал чувство раннего насыщения на уровне 94,1% случаев. В случае 5,9% принимаемой пищи, пациенты ответили, что не наблюдается эффекта. Кроме простого ощущения чувства наполненности или раннего насыщения при приеме пищи, участников испытания попросили поставить общий балл для оценки препарата PREE™ с точки зрения способности этого препарата снижать размеры порций принимаемой пищи и контролировать ощущение голода в течение дня во время трех приемов пищи, в сочетании со способностью продукта переводить эти ощущения в потерю веса (фиг.2).
Для 94,1% участников, которые испытали клинический эффект от приема продукта PREE™ (см. график 1), было важно не только понять, ощущают ли они эффект от приема PREE™, но также выяснить, был ли данный эффект вызван снижением порций принимаемой пищи, и если так, то насколько сильно. Участников также попросили определить степень снижения порций пищи с точки зрения процентного снижения размеров обычно принимаемой ими пищи (фиг.3). Как показано на фиг.3, в 30,8% случаев порции принимаемой пищи снижались на 10-24%. Соответственно, в 30,8% случаев порции пищи, принимаемые в определенный период времени, снижались на 25-49%, и размеры порций снижались на 50% или более в 38,5% случаев. Среднее снижение порций пищи, полученное в данном исследовании, составляло 34,3%.
Одним из наиболее важных результатов данного или любого клинического испытания является определение побочных эффектов или регистрация связанных с испытанием неблагоприятных реакций. На фиг.4 проиллюстрирована частота встречаемости всех выявленных в испытании эффектов, которые имели отношение к данному испытанию. Важно, что в испытании не было выявлено неблагоприятных реакций. Участников попросили фиксировать все побочные эффекты, которые могли иметь отношение к приему препарата PREE™. Примерно в 3,6% случаев прием пищи сопровождался определенной формой побочного эффекта. Участников попросили проранжировать эти эффекты по пятибалльной оценочной шкале от показателя 1 (нет эффекта) до показателя 5 (очень тяжелый побочный эффект). Один участник сообщил о вздутии живота, которое он оценил показателем «4» по данной шкале, когда принимал 2 капсулы 3 раза в день перед едой. При этом ни один из побочных эффектов не ранжировался баллами выше «3» (умеренный). Наиболее частой формой побочного эффекта была легкая отрыжка в течение нескольких минут по мере растворения капсул (примерно в течение 10 минут после приема внутрь). Изредка такая отрыжка сопровождалась неприятным вкусом, который участники оценили показателем больше чем «2» (слабый эффект) по принятой пятибалльной шкале.
Для всех участников испытания также оценивали способность препарата PREE™ содействовать потере веса. Как видно из представленных на фиг 5 данных, участники испытания теряли в среднем 1,9 фунтов в неделю и средняя потеря веса составляла 7,6 фунтов в течение 4-недельного испытания. Большинство экспертов в области снижения веса соглашаются в том, что если снижение веса происходит слишком быстро, то в основном достигнутый результат будет очень трудно удержать. В этой связи, рекомендуется действовать так, чтобы потеря веса происходила более медленно, в основном, на уровне от 1 до 2 фунтов в неделю, так чтобы новый вес мог сохраниться.
Разработанная согласно принципам настоящего изобретения SAPH композиция является эффективной, позволяя индивидууму достичь ощутимой потери веса в прогрессирующем режиме без ощущения голода или каких-либо иных неприятностей в ходе данного процесса.
II. Репрезентативные объединенные формы для приема внутрь
SAPH композиция по настоящему изобретению характеризуется высокой адаптивностью и может быть достаточно гибкой для того, чтобы ее можно было в многочисленных и альтернативных вариантах включать в различные формы, используемые для приема внутрь в сочетании с другими, принимаемыми внутрь материалами, компонентами и ингредиентами. Конкретная цель, которая ставится при объединении SAPH по настоящему изобретению с другими принимаемыми внутрь материалами, должна состоять в том, чтобы придать способность обеспечивать снижение веса и/или контроль веса материалу(ам), включаемому(ым) в форму для приема внутрь, которые сами по себе не могут подавлять чувство голода или, в альтернативном варианте, не подавляют его на максимальном уровне.
Как известно специалистам в данной области, SAPH по настоящему изобретению представляет собой смолистый материал, который обладает выраженной гранулярной структурой и включает частицы повышенных размеров. Одной из основных целей по настоящему изобретению, которая может быть реализована при создании объединенных форм, является снижение в данном материале гранулярности частиц крупного размера за счет введения смягчающих средств. Такие средства предпочтительно связаны с включением в процесс производства стадии конечной гидратации, за счет чего получаемая форма смолистого материала SAPH может легко промываться, распыляться или смешиваться с водным раствором, который предпочтительно включает водопроводную воду, более предпочтительно, дистиллированную воду и наиболее предпочтительно, воду с вкусовым веществом, что приводит к некоторому смягчению материала, причем в течение гораздо меньшего периода времени, чем это нужно для достижения значимой степени набухания. Время контакта SAPH материала будет варьировать от 1 секунды до 1 минуты, в зависимости от исходного размера частиц в выбранном материале и от степени желательного смягчения. Следует отметить, что для специалистов в данной области понятно, что смягчение происходит при достижении повышенного коэффициента набухания, которым будет характеризоваться конечная форма продукта, используемая для доставки. Более предпочтительно, сухой смолистый материал может быть смешан с водой или подвергнут водной обработке в барабане при точно измеренном количестве взятой воды, в условиях энергичного перемешивания для обеспечения контакта всех частиц с водой, так чтобы достигался контролируемый уровень смягчения. Более предпочтительно, в конце стадии сушки, температуру снижают до 30°С, по мере того, как атмосфера азота замещается увлажненным воздухом и происходит смешивание с SAPH материалом до достижения смягчения. Время, необходимое для перемешивания в атмосфере воздуха, предпочтительно варьирует от 1 секунды до 3 минут, более предпочтительно, от 3 минут до 1 минуты и наиболее предпочтительно, составляет менее 1 минуты, в зависимости от среднего размера частиц и от желательной степени смягчения. Смягченный таким образом смолистый SAPH материал по настоящему изобретению может быть затем включен во многие конечные формы, предназначенные для разных направлений применения, например в смеси, пищевые концентраты и другие формы конечного продукта, ниже в настоящем описании будут перечислены также некоторые другие соответствующие примеры, где некоторые из них будут в большей мере соответствовать потребности получения смягченного SAPH материала, и наиболее гарантированно это происходит в тех вариантах применения, где SAPH материал хорошо пережевывается во рту и затем проглатывается. Такие формы будут включать, без ограничения, печенье, выпечку, некоторые кондитерские продукты, прессованные батончики и другие аналогичные средства, применяемые для доставки, которые известны специалистам в данной области, где гранулярная структура несмягченного материала будет коммерчески нежелательна.
Для целей пояснения адаптивности SAPH по настоящему изобретению в виде объединенной формы для приема внутрь, а также для преимуществ такого применения, ниже приведены более конкретные примеры. Эти примеры описывают множество таких вариантов использования, которые ожидаемы для заявителя или могут быть ожидаемыми для специалистов в данной области. Однако эти примеры не следует рассматривать как исчерпывающий перечень. Данные примеры являются лишь иллюстрацией принципов и практики осуществления настоящего изобретения и, следовательно, они не направлены на ограничение и никоим образом их не следует трактовать как ограничивающие область настоящего изобретения, которая определяется лишь смыслом приведенных в описании принципов.
Пример III: SAPH композиция
Капсулы или гель-капсулы, заполненные SAPH материалом по настоящему изобретению, с использованием стандартных способов заполнения капсул, содержат многочисленные пустоты между частицами SAPH, которые могут быть заполнены тонкоизмельченными порошками различных желательных композиций. Примеры таких композиций включают, без ограничения, вкусовые вещества, активные ингредиенты, питательные ингредиенты, природные продукты, фармацевтические продукты, эксципиенты, адъюванты, инертные материалы или другие соответствующие данной цели композиции, которые будут модифицировать, усиливать или иным образом улучшать коммерческую ценность продукта, расширять его применимость или обеспечивать некоторые дополнительные, более широкие или альтернативные преимущества SAPH материала по настоящему изобретению. Кроме того, рассматриваемые композиции могут необязательно включать дополнительные нетоксичные пищевые ингредиенты, которые традиционно используются при создании дозированных форм медицинского назначения. Так, композиции по настоящему изобретению могут необязательно включать один или несколько эксципиентов, в количестве, варьирующем от примерно 0,1 вес.% до примерно 99 вес.%, примеры которых включают, без ограничения, лактозу, сахар, кукурузный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, маннит, сорбит и неорганические соли, такие как карбонат кальция и другие. Дополнительные стандартные ингредиенты, которые могут быть необязательно включены в настоящую композицию, включают вкусовые вещества, консерванты, стабилизаторы, пластификаторы, средства, препятствующие прилипанию, или средства на основе кремнезема, способствующие текучести, или замасливатели, такие как диоксид кремния, известный под торговой маркой Syloid, а также красители FD&C.
Совершенно неожиданно, применяя различные наполняющие агенты для инкапсулирования, заявитель обнаружил новую реакцию, которая ранее была неизвестна и которая происходила при смешивании уникального сочетания ингредиентов, которые раньше считались инертными. Когда SAPH материал, согласно примеру I или II, смешивали со стеариновой кислотой, стеаратом магния и тальком, полученная смесь в значительной мере повышала водонабухающие характеристик SAPH материалу, что ранее было неизвестно и не было описано. Указанная объединенная смесь демонстрирует значимое повышение окончательного размера частиц на 10%-100% при сопутствующем повышении тургора, интенсивности окрашивания, забуферивающей способности и других физических и химических параметров, желательных для принимаемых внутрь SAPH форм, предназначенных для использования в качестве набухающего в желудке средства. Кроме того, добавление этих ингредиентов улучшает текучесть SAPH материала, что облегчает заполнение капсул и снижает стоимость этого процесса.
В репрезентативном варианте осуществления настоящего изобретения, SAPH смесь включает от примерно 50 вес.% до примерно 99 вес.% SAPH. В некоторых вариантах, SAPH смесь включает по меньшей мере примерно 80,00 вес.%, по меньшей мере примерно 90,00 вес.% или примерно 92,59 вес.% SAPH.
В другом репрезентативном варианте осуществления настоящего изобретения, SAPH смесь также включает от примерно 0,01 вес.% до примерно 20,00 вес.% стеариновой кислоты. В некоторых вариантах, SAPH смесь включает по меньшей мере примерно 0,10 вес.%, по меньшей мере примерно 1,00 вес.% или по меньшей мере примерно 2,78 вес.% стеариновой кислоты.
В еще другом репрезентативном варианте осуществления настоящего изобретения, SAPH смесь также включает от примерно 0,01 вес.% до примерно 10,00 вес.% стеарата магния. В некоторых вариантах, SAPH смесь включает по меньшей мере примерно 0,10 вес.%, по меньшей мере примерно 1,00 вес.%; или по меньшей мере примерно 1,85 вес.% стеарата магния.
В другом репрезентативном варианте осуществления настоящего изобретения, SAPH смесь также включает от примерно 0,01 вес.% до примерно 20,00 вес.% талька. В некоторых вариантах, SAPH смесь включает по меньшей мере примерно 0,01 вес.%, по меньшей мере примерно 1,00 вес.% или по меньшей мере примерно 2,78 вес.% талька.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, коэффициент соотношения трех эксципиентов, включаемых в качестве ингредиентов в SAPH смесь, составляет 3:2:3, а именно частей стеариновой кислоты, стеарата магния и талька соответственно. Не связывая себя рамками какой-либо теории, можно предположить, что конкретное соотношение ингредиентов напрямую влияет на набухающие свойства смеси. При этом, поскольку настоящее изобретение относится к области неочевидных для достигнутого уровня явлений, такое синергическое взаимодействие нельзя было предсказать.
Эксципиенты по настоящему изобретению смешивали друг с другом в последовательном режиме с использованием стандартной мешалки для перемешивания фармацевтических ингредиентов, по методу, известному специалистам в данной области. Смешивание проводилось в две стадии. Первая предварительная смесь состояла из SAPH материала, смешанного со стеариновой кислотой и стератом магния. Тальк добавляли в смесь, получая вторую предварительную смесь, и окончательное сочетание всех четырех ингредиентов перемешивали до гомогенного состояния в течение периода времени от примерно 2 до примерно 20 минут. Перемешивание проводили при комнатной температуре и давлении, характерном для неувлажненного воздуха.
SAPH смеси могут с большой пользой применяться не только в виде необъединенной капсулярной формы, но равным образом SAPH смесь по настоящему изобретению может эффективно применяться в виде любых других форм, приведенных в настоящем описании. При создании премикса указанных выше ингредиентов и при добавлении впоследствии SAPH смеси к питательным батончикам, диетическим смесям, пищевым продуктам и множеству других средств, хорошо известных специалистам в данной области, можно максимально повысить водонабухающие характеристики SAPH материала, что желательно для такого рода принимаемых внутрь продуктов. В дополнение к усилению текучести и снижению стоимости, такая смесь характеризуется улучшенными вкусовыми качествами, структурой и ароматом, желательными для готового продукта, предназначенного для приема внутрь.
Кристаллические эксципиенты, подобные приведенным в настоящем описании, известны специалистам в данной области. Хотя стеариновая кислота и ранее использовалась в качестве средства, предназначенного для контроля перемешивания металлов, используемых в данном процессе в форме кристаллического сухого порошка, но не было известно о том, что стеариновая кислота или ее магниевая соль взаимодействовали с тальком и, соответственно, такого рода взаимодействия на уровне частиц не были ранее описаны с какими-либо материалами типа SAPH по настоящему изобретению. В этой связи, показанный синергический характер способности усиливать водонабухающие характеристики SAPH материала по настоящему изобретению является беспрецедентным и пока остается необъясненным с точки зрения принципов сухой химии (см. Ti and BN powders; Jung-Soo Byun, Jae-Hyeok Shim and Young Whan Cho. Nano-Materials Research Center, Korea Institute of Science and Technology, Seoul 136-791, South Korea, которые включены в настоящее описание в качестве ссылок для различных целей).
1. Диетические добавочные комплексы
Диетические добавочные комплексы, как таковые регламентируются в Соединенных Штатах Америки Агентством по контролю за фармацевтическими препаратами и пищевыми продуктами (FDA) и аналогичными органами в других государствах и в типичном случае принимаются в виде пероральных форм, которые могут содержать различные сочетания компонентов, выбранных из множества классов активных и неактивных ингредиентов, которые включают, без ограничения: a) витамины; b) минералы; c) травы; d) экстракты; e) пробиотики; f) прогормоны; g) ферменты; h) аминокислоты; i) белки; j) липиды; k) углеводы; 1) продукты из растений, в том числе цветов, корней и других природных материалов животного и растительного происхождения, а также их производные, m) масла; n) семена; o) плоды; p) эксципиенты; q) адъюванты, r) вкусовые вещества; s) стабилизаторы; t) консерванты, u) специи; v) антиоксиданты, w) буферы для контроля pH, x) эксципиенты; y) адъюванты и множество материалов и ингредиентов других типов и других классов, известных специалистам в данной области.
SAPH материал по настоящему изобретению может предлагаться в сочетании с любым одним или несколькими указанными выше материалами и ингредиентами. Предпочтительно SAPH материал по настоящему изобретению предлагается в объединенном виде в форме капсулы или гель-капсулы, где его содержание варьирует от 0,01 вес.% до 99,99 вес.%, в зависимости от желательных характеристик, необходимых для наличия у объединенного конечного продукта. Размер частиц в SAPH материале может также модулироваться, если это необходимо.
Некоторые конкретные варианты использования рассматриваемых диетических добавочных комплексов, обеспечиваются сочетанием ингредиентов, которые изготавливаются для достижения следующих целей: a) энергетическая функция организма и метаболизм, b) антивозрастное действие, c) улучшение памяти, d) для повышения активности и выносливости спортсменов, e) в качестве композиции для улучшения состояния волос, кожи и ногтей, f) в качестве композиции для улучшения зрения и здоровья глаз, g) в качестве композиции для улучшения функции костей и суставов, h) в качестве композиции для улучшения функции предстательной железы, i) при эректильной дисфункции, j) для улучшения качества сна, k) при состоянии беспокойства, 1) в качестве композиции для улучшения женского здоровья, m) в качестве композиции для улучшения функции сердца и кровообращения, n) в качестве композиции для лечения простуды и лихорадочных состояний, o) для повышения общего качества жизни, а также могут представлять собой множество других лечебных средств, принимаемых в виде композиций, которые будут содержать компоненты, известные специалистам в данной области.
Одной из основных целей настоящего изобретения является объединение SAPH материала по настоящему изобретению с традиционными питательными добавочными ингредиентами для создания первой линии диетических комплексов, разработанных специально для потери веса/контроля веса и которые коммерчески ориентированы на рынок соответствующих продуктов. Целью данной новой линии объединенных продуктов является достижение коммерчески разумных решений для людей, которые не только хотят принимать питательные добавки, но и одновременно стремятся снизить или контролировать свой вес, и наиболее предпочтительно, хотят использовать SAPH материал, который действовал бы в качестве временного набухающего в желудке средства, принимаемого до приема пищи, и который мог бы ослаблять их аппетит и контролировать остаточное чувство голода, с тем чтобы можно было комфортно снижать калорийность пищи за счет уменьшения размера порций принимаемой пищи.
И, наконец, в связи с полиэлектролитной структурой SAPH материала по настоящему изобретению, необходимо завершить испытания стабильности для каждого такого сочетания, с тем чтобы определить срок годности до начала коммерческого применения продукта. Если будут происходить взаимодействия между ингредиентами и SAPH материалом по настоящему изобретению, которые снижают его срок годности до уровня ниже, чем коммерчески приемлемое пороговое значение, то могут быть использованы различные методики, известные в данной области, для выделения ингредиентов, с тем чтобы их далее инкапсулировать в составе готового продукта до последующего употребления. Такие методики, которые увеличивают срок годности используемого препарата до коммерчески разумных пределов, включают, без ограничения, нанесение покрытий, микроинкапсулирование, липидирование, распределение и другие
2. Заменители пищи и пищевые добавки
Коммерчески доступные заменители пищи в настоящее время предлагаются в различных формах, включающих, если назвать лишь несколько из них, порошки, пудинги, печенье, коктейли или батончики. SAPH материал по настоящему изобретению может быть различным образом включен в пищевые заменители любой такой категории, быстро, легко и рентабельно, поскольку стадии обработки не включают нагревание материала выше температуры стеклования SAPH, которая составляет 102°С, согласно настоящему изобретению. Кроме того, что касается коммерческого подхода, то SAPH материал по настоящему изобретению может предлагаться, как это описано выше в примере 1, в виде сопутствующего изделия, которое может приобретаться вместе с другим, в сочетании с ним, в прикрепленном виде, в одной упаковке или иным образом предлагаться в тех формах, которые традиционно применяются для заменителей пищевых продуктов.
Предлагаемый в коммерческом варианте в виде порошка SAPH материал по настоящему изобретению наиболее предпочтительно изготавливается вместе с безводными красителями, подсластителями и отдушками, которые объединяются для придания привлекательности и вкуса принимаемому внутрь продукту, когда его смешивают с водой. Вода может быть горячей (как в случае смеси с добавкой корица-яблоко или смесей с добавкой какао) или холодной, как угодно. В том случае, когда SAPH смесь добавляют к воде, SAPH материал быстро абсорбирует воду с образованием гелевого материала, который комфортно готовить и приятно принимать в пищу. Это особенно важно в том случае, когда продукт предназначен для приема детьми. Консистенция готового продукта может варьировать в зависимости от среднего размера частиц в используемом SAPH материале и относительного количества добавляемой воды. Напитки и коктейли готовятся при добавлении очень мелкоизмельченных кристаллов смолистого SAPH в большое количество воды с образованием смеси. Если добавляют большее количество воды, то образуется менее густой напиток. Более крупные зерна SAPH в меньшем количестве добавляемой воды будут создавать консистенцию, варьирующую от жидкой слизи до густой пудингообразной массы, причем конкретную форму продукта может определить сам пользователь. Полученная смесь может употребляться при комнатной температуре или такая смесь может быть впоследствии охлаждена или нагрета до точки кипения воды, как это будет желательно, так что консистенция материала будет варьировать от желатиновой массы до пудинга, содержащего тапиоку, однако такая смесь уже не будет содержать того количества калорий, которое в типичном случае содержится в обычных, используемых аналогично коммерческих продуктах. Как видно из приведенного выше примера 1, различные питательные, природные продукты, дополнительные ингредиенты и другие добавки могут быть включены при желании для создания низкокалорийного продукта с хорошим вкусом и питательными качествами, с низкой стоимостью, который к тому же легко и приятно готовить и который обладает всеми преимуществами настоящего изобретения.
SAPH материал по настоящему изобретению абсорбирует примерно 500-кратное количество в г/г относительно его веса в обычной воде из городского водопровода. В этой связи, достаточно использовать лишь малое количество материала для получения множества заменителей пищевых продуктов согласно настоящему описанию. Дополнительным преимуществом указанного варианта осуществления настоящего изобретения является компактный размер, низкий вес и небольшой объем конечного продукта в случае таких смесей, что может быть очень полезно для его использования туристами, альпинистами и любителями активных форм отдыха, а также в некоторых вариантах применения, предназначенных для участников военных экспедиций и специальных сил быстрого реагирования для включения этих продуктов в качестве, например, компактного пакета, который может содержать, в числе других, энергетические композиции.
3. Кондитерские изделия и конфеты
SAPH материал по настоящему изобретению может быть включен в состав кондитерских изделий и конфет всех типов и форм. При употреблении с водой, создаваемое в желудке набухание будут снижать аппетит, что в свою очередь будет ограничивать желание принимать дополнительные энергетически плотные, обогащенные калориями пищевые продукты. Кроме того, в контексте коммерческого применения, SAPH материал по настоящему изобретению может предлагаться в форме, описанной в приведенном выше примере 1, как продукт, предлагаемый при продаже вместе, в сочетании, в прикрепленном виде, в одной упаковке или иным образом объединенный с получением формы, характерной для кондитерских изделий и конфет.
4. Планы питания
Коммерчески доступные планы питания обеспечивают потребителей пищевыми продуктами со сбалансированным питательным составом и ограниченной калорийностью. Проблемой этих планов остается наличие чувства голода после приема пищи. SAPH композиция по настоящему изобретению может включаться в состав готовых продуктов питания или в те блюда, которые не требуют нагревания выше 100°С. Альтернативно, в качестве коммерческой стратегии, SAPH материал по настоящему изобретению может поставляться в форме, согласно примеру 1, в виде изделия, продаваемого вместе, в сочетании, в прикрепленном виде, в одной упаковке или иным образом объединенным с получением формы, предлагаемой как изделие для применения в планах питания.
5. Печенье и другие продукты выпечки
Коммерчески доступные виды в форме печенья и других продуктов выпечки часто посыпают сахарной пудрой и другими веществами после выпечки. Аналогично, SAPH материал по настоящему изобретению также может применяться в таких продуктах выпечки после проведения цикла нагревания для создания ощущения быстрого насыщения и снижения желания к чрезмерному потреблению таких продуктов. Кроме того, в качестве коммерческой стратегии SAPH материал по настоящему изобретению может предлагаться в форме, описанной выше в примере 1, в виде изделия, продаваемого вместе, в сочетании, в прикрепленном виде, в одной упаковке или при объединении иным образом с получением формы, характерной для печенья и других продуктов выпечки.
6. Питательные («энергетические») батончики
Коммерчески доступные питательные батончики в том виде, как это понимают специалисты в данной области, в типичном случае представляют собой слегка спрессованные изделия, состоящие из цельных зерен, фруктов, орехов, меда, вкусовых веществ, подсластителей, витаминов, минералов и различных других ингредиентов, известных специалистам в данной области. В типичном случае, такие батончики не подвергаются нагреванию и, в этой связи, представляют собой удобные средства доставки, в случае которых SAPH материал по настоящему изобретению может включаться непосредственно в смесь до прессования. Альтернативно, как было показано выше в примере 5, SAPH по настоящему изобретению может наноситься на поверхность батончиков после их изготовления. Средний размер частиц может варьировать, что приводит к созданию различных вариантов внешнего вида, консистенции, гранулярности, удовлетворяя широкий диапазон потребностей. Кроме того, в качестве коммерческой стратегии, следует отметить, что SAPH по настоящему изобретению может поставляться в форме, согласно примеру 1, как сопутствующее изделие, предлагаемое вместе, в сочетании, в прикрепленном виде, в одной упаковке или иным образом объединенное с получением формы, характерной для питательных батончиков.
7. Добавка к бутилированной воде
Несмотря на противоречивые результаты, полученные в недавно проведенном исследовании, где указывалось на потенциальный вред для здоровья приема слишком большого количества воды, преобладающее в научном медицинском мире мнение сводится к рекомендации приема от 8 до 10 стаканов воды по 8 унций в день для человека средних размеров. Потребление бутилированной воды в расчете на душу населения поднялось почти на 50%, начиная с 2001 года, и достигло 27,6 галлонов в 2006 году. В целом, Соединенные Штаты Америки представляют собой самого крупного потребителя бутилированной воды, хотя в расчете на душу населения, США занимали лишь 10-е место в 2005 году. В тот год итальянцы потребляли почти в 2 раза больше бутилированной воды в расчете на душу населения, чем американцы. В результате, индустрия бутилированной воды демонстрирует продажи, повышающиеся ежегодно на 11 млрд долларов. При этом также растет разнообразие бутилированной воды. Для специалистов в данной области понятно, что когда говорят о бутилированной воде, то подразумевают любые и все подходящие, в основном водные жидкости, которые будут способствовать расширению SAPH материала в среде желудка и которые включают, без ограничения, кофе, чай, содовую воду, соки, фруктовые воды, активированные воды, усиленные воды, воды с инфузированным водородом, минеральные воды, энергетические и спортивные напитки, экстракты водных растений или животных, водные биологические напитки, газированные и негазированные напитки, и все другие формы бутилированной или введенной в другие емкости жидкости, с преимущественным содержанием воды в качестве основного ингредиента.
Многие потребители пьют бутилированную воду исходя из того, что это полезно для здоровья. Выбор многих из них объединяет прием бутилированной воды с программами контроля веса. В этой связи, другая важнейшая цель настоящего изобретения относится к SAPH материалу по настоящему изобретению в капсулярной или гель-капсульной форме, которая представляет собой интегральную часть упаковки бутилированной воды, где указанный продукт будет обеспечивать удобное средство продажи двух изделий в составе одной упаковки. При этом может включаться одна или несколько капсул или гель-капсул, при использовании для этого различных методик.
Предпочтительно, одна или более капсул могут быть удобным образом и с возможностью их удаления прикреплены к внешней поверхности бутылки лентой или специальной оберткой, или с помощью других аналогичных средств в том месте на бутылке, где не должно быть повреждений при ее транспортировке, и она должна потенциально включать этикетку для того, чтобы привлечь внимание потребителя на наличие совместно упакованного SAPH материала. Наиболее предпочтительно, капсула или гель-капсула может быть встроена в герметическое уплотнение, которое часто создается на горлышке бутылки ниже колпачка. Такое герметическое уплотнение может содержать легко снимаемую пленку, как это обычно бывает в таких пломбах и будет дополнительно защищать встроенную в нее капсулу или гель-капсулу в водонепроницаемом резервуаре на нижней поверхности пломбы или, более предпочтительно, на задней поверхности пломбы, таким образом, что при ее снятии капсула или гель-капсула может стать доступной для потребления вместе с бутилированной водой. Наиболее предпочтительно, капсула или гель-капсула может быть помещена в отдельный компартмент, который может находиться в колпачке бутыли с водой. Указанный колпачок может предпочтительно содержать откидную крышку в виде совместно спрессованной однокомпонентной крышки, определяя небольшое пространство, внутри которого может содержаться капсула или гель-капсула. Более предпочтительно, указанная крышка может быть изготовлена как защелкивающийся удаляемый элемент, определяющий компартмент под ней для капсулы или гель-капсулы. Такая защелкивающаяся крышка обеспечивает легкое автоматическое встраивание капсулы или гель-капсулы. Такая крышка также может быть изготовлена с использованием петельки или другого прижимающего элемента, который позволяет потребителю без труда удалять ее.
В любом случае, при использовании разного рода и разной сложности упаковок, настоящее изобретение рассматривает, в качестве одной из целей, встраивание в такие упаковки SAPH по настоящему изобретению легким и недорогим способом, так чтобы получить объединенную упаковку вместе с бутилированной водой. Кроме того, в качестве коммерческой стратегии следует отметить, что SAPH по настоящему изобретению может поставляться в виде совместно продаваемого изделия, которое может приобретаться вместе, в сочетании, в прикрепленном виде, в совместной упаковке или при объединении иным образом с целью получения формы, подходящей для совместной продажи с продуктами на основе бутилированной воды.
8. Использованием в качестве компонента, применяемого в оборудовании для фитнеса
Применительно к другим возможностям совместной продажи, SAPH материал по настоящему изобретению может предлагаться как совместное предлагаемое изделие вместе с оборудованием для упражнений и фитнеса. Капсулы или гель-капсулы могут продаваться непосредственно вместе с оборудованием или, альтернативно, может одновременно рекомендоваться их применение и предлагаться в виде продукта, приобретаемого после покупки оборудования через системы интернет-продажи или другие способы, включая, например, хорошо известные специалистам в данной области способы. Кроме того, в качестве коммерческой стратегии следует отметить, что SAPH материал по настоящему изобретению может предлагаться в форме, соответствующей описанию в примере 1, в качестве совместно продаваемого изделия, которое продается вместе, в сочетании, в прикрепленном виде, в одной упаковке или при объединении иным образом с оборудованием для упражнений и фитнеса.
9. Абсорбент алкоголя
Как неожиданно было обнаружено, SAPH материал по настоящему изобретению обладает особой способностью абсорбировать некоторые обычные алкогольные напитки, практически до той же степени, что и чистая воды. SAPH материал по настоящему изобретению исследовали с использованием различных коммерческих марок пива, вина и бутилированных спиртных напитков. Пиво всех марок хорошо абсорбировалось с коэффициентами набухания, составляющими от 250 до 400 раз в расчете грамм на грамм. Прозрачные бесцветные спиртные напитки, например водка и джин, также хорошо абсорбировались на уровне от 200 до 350, в расчете грамм на грамм, если разбавлялись до уровня менее 10% этанола, как в стакане с достаточным количество воды. Окрашенные спиртные напитки, такие как различные виски, шотландское виски, бурбон и другие, абсорбировались в меньшей степени, от 100 до 200 раз, в расчете грамм на грамм, хотя, если их разбавляли в достаточной мере, то происходило повышение абсорбции. При этом не происходило абсорбции в случае всех исследованных видов вина, независимо от того, было это красное, белое, искрящееся или иное вино.
Указанное открытие дает новые возможности рассматривать SAPH материал по настоящему изобретению как средство, полезное для отрезвления. Дополнительно к другим вариантам применения, такой продукт может предлагаться в магазинах по продаже напитков, в барах, тавернах и других местах, где продаются алкогольные напитки, с тем чтобы способствовать умеренному потреблению и потенциально снижать уровни алкоголя в крови, несмотря на эквивалентные объемы употребляемого спирта. В качестве такового, SAPH материал по настоящему изобретению может предлагаться как дополнительное средство для достижения более ответственного подхода к употреблению спиртных напитков, особенно в отношении тех, кто планирует вождение автомобиля после потребления напитков.
Вторым преимуществом такого направления применения, способствующего достижению трезвости, будет раннее чувство насыщения при приеме алкогольных напитков в желудке и последующая индукция чувства полноты, что ограничивает прием дополнительных объемов алкогольных напитков. Снижение потребления алкоголя будет способствовать снижению распространения алкоголизма, повышению безопасности дорожного движения, будет снижать передозировки, вызванные алкоголем, и ослаблять развитие цирроза и других болезней печени. Эти преимущества будут существенно снижать общий уровень заболеваемости и смертности в обществе и стоимость, связанную с потреблением алкоголя.
Настоящее изобретение, в некоторых вариантах своего осуществления, включает способ, в соответствии с которым используется SAPH материал по настоящему изобретению (то есть вводится или потребляется) в течение определенного времени, с тем чтобы приспособить индивидуума к сниженным размерам порций принимаемой пищи без ощущения остаточного чувства голода. Такая бихивеоральная модификация с течением времени будет оказывать множество благоприятных эффектов, включающих, без ограничения: a) пролонгированное снижение веса; b) снижение количества пищевых отходов; c) экономия денег; c) повышение чувства самоуважения; и e) снижение затрат на здравоохранение. Использование настоящего изобретения с целью достичь прогрессирующего изменения в восприятии требуемых размеров принимаемых порций пищи представляет собой, в этой связи, другую важную цель настоящего изобретения.
Следует понимать, что детальные примеры и варианты осуществления настоящего изобретения, приведенные в настоящем описании, даны лишь с целью иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие в чем-либо настоящее изобретение. При этом различные модификации и изменения в свете приведенного описания, которые могут быть предложены специалистами в данной области, охватываются принципами настоящего изобретения и рассматриваются как входящие в область прилагаемой формулы изобретения. Например, относительными количествами ингредиентов можно варьировать, с тем чтобы оптимизировать желательные достигаемые эффекты, также могут быть введены дополнительные ингредиенты и/или могут быть использованы аналогичные ингредиенты для замены одного или нескольких приведенных в описании ингредиентов. Дополнительные полезные свойства и возможности, связанные с системами, способами и процессами настоящего изобретения, будут очевидны из прилагаемой формулы изобретения.