СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЕНАМИНОВ
METHODS FOR ENAMINE PRODUCTION

Перекрестная ссылка на родственные заявки
Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки US 61/419277, поданной 3 декабря 2010 г. Содержание этой предварительной заявки настоящим включается в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте.
Область техники
Изобретение, раскрытое в данном документе, относится к области способов получения енаминов.
Уровень техники
Енамины представляют собой полезные молекулы. Их используют во множестве реакций, таких как, например, электрофильное замещение и присоединение, окисление и восстановление и циклоприсоединение (J.Kang, Y.R. Cho и J.H. Lee, Bull. Korean Chem Soc. Vol. 13, No.2, 1992).
°
2
3
2
2
3
3
2
4
2
4
Раннее способ получения енаминов включал конденсацию альдегидов и кетонов со вторичными аминами (С. Mannich и H. Davidsen, Ber., 69, 2106 (1936)). Mannich и Davidsen обнаружили, что реакцию конденсации альдегида со вторичным амином можно проводить при температурах, близких к 0С, в присутствии карбоната калия (KCO), но, несмотря на это, для проведения реакции конденсации кетона со вторичным амином требуется присутствие оксида кальция (CaO) и высокая температура. Позже Herr и Heyl обнаружили, что проведение такого типа реакций конденсации можно улучшить путем удаления воды (HO) в ходе азеотропной перегонки с бензолом (M.E. Herr и F.W. Heyl, J. Am. Chem. Soc., 74, 3627 (1952); F.W. Heyl и M.E. Herr, J. Am. Chem. Soc., 75, 1918 (1953); M.E. Herr и F.W. Heyl, J. Am. Chem. Soc., 75, 5927 (1953); F.W. Heyl и M.E.Herr, J. Am. Chem. Soc., 77, 488 (1955)). После данных публикаций было сделано большое количество модификаций способа. Обычно эти модификации основаны на использовании водоотнимающих средств, таких как KCO, CaO, п-толуолсульфокислоты (TsOH), эфирата трехфтористого бора (BF-OEt), уксусной кислоты (AcOH), сульфата магния (MgSO), гидрида кальция (CaH), тетрахлорида титана (TiCl) и молекулярных сит (см. J. Kang выше). Другие модификации включают химическое превращение воды в какое-либо другое вещество в ходе реакции конденсации (см. J. Kang выше). Подробный обзор большого количества способов получения енаминов представлен в «ЕНАМИНЫ, синтез, структура и реакции». 2-е издание. Под редакцией A. G. Cook, Гл. 2, (1988). Конкретные примеры способов получения енаминов можно найти в следующих источниках:
Патент US 3074940, раскрывающий, что некоторые альдегиды образуют азеотропные смеси с водой, что можно использовать для удаления реакционной воды, образующейся в ходе реакций конденсации некоторых енаминов;
патент US 3530120, раскрывающий реакцию конденсации некоторых енаминов с молекулами арсина в инертной атмосфере;
патент US 5247091, раскрывающий реакции конденсации енаминов в водной среде (S. Kaiser, S.P. Smidt и A. Pfaltz, Angew. Int. Ed. 2006, 45, 5194-5197 и WO 2009/007460 А2, пример 1.а).
Енамины, такие как 1-(3-метилтиобут-1-енил)пирролидин, используют в качестве промежуточных соединений при получении некоторых новых инсектицидов (см., например, U.S. Patent Publications 2005/0228027 и 2007/0203191). Известные в настоящее время способы получения таких тиоенаминов неэффективны в промышленном производстве такого рода енаминов по множеству причин - проблемы предотвращения термического разложения тиоенамина, и несмотря на то, что используемый карбонат калия является эффективным осушителем, проблематично отфильтровать осушитель такого рода в ходе более масштабного производства, чем лабораторный масштаб. Таким образом, в ходе этих типов реакций конденсации требуется удаление воды без использования твердых осушителей или без использования температурных условий, способствующих термическому разложению такого рода енаминов.
Подробное описание изобретения
В общем, способы, раскрытые в данном документе, могут быть проиллюстрированы схемой 1.
Схема 1
В основном данное изобретение представляет собой
способ
, включающий:
(А)
взаимодействие
первой смеси со второй смесью в реакционной зоне,
(1) где указанная первая смесь содержит амин
следующей формулы
где каждый
R
4 и
R
5 представляет собой радикал
,
независимо
выбранный
из С
-С
алкила
, С
-С
циклоал
кила
, С
-С
алкоксиалкила
, С
-С
арилалкила
, С
-С
алкиламиноалкила, арила и гетероарила
, или
R
4 и
R
5, взятые вместе с
N
, представляют
собой
5- или 6-членное
насыщенное
или не
насыщенное
кольцо, и
1
8
3
8
2
8
7
12
2
8
(2) где указанная вторая смесь содержит неполярный растворитель с высокой температурой кипения и карбонил (т.е. альдегид или кетон) следующей формул
ы
(а) где каждый
R
1 и
R
2 представляет собой
радикал,
независимо
выбранный
из С
-С
алкила
, С
-С
циклоалкила
, С
-С
алкоксиалкила
, С
-С
арилалкила
, С
-С
алкиламиноалкила, арила и гетероарила
, каждый из которых независимо замещен одним или более
S
-
R
6, где каждый
R
6 независимо выбран из С
-С
алкилов, С
-С
циклоалкилов, С
-С
алкоксиалкилов, С
-С
арилалкилов, С
-С
алкиламиноалкилов, арилов и гетероарилов, и
1
8
3
8
2
8
7
12
2
8
1
8
3
8
2
8
7
12
2
8
(
b
) где
R
3 выбран из
H
, С
-С
алкилов, С
-С
циклоалкилов, С
-С
алкоксиалкилов, С
-С
арилалкилов, С
-С
алкиламиноалкилов, арилов и гетероарилов;
1
8
3
8
2
8
7
12
2
8
(В)
взаимодействие
в указанной реакционной зоне указанного амина и указанного карбонила с получени
ем
енамина и
H
O
, где указанное
взаимодействие
проводят в условиях дистилляции, включающих
:
2
(1) давление от примерно 100
п
аска
лей (Па) до примерно 120000 Па
и
(2) температуру примерн
о ниже, но предпочтительно ниже
температуры термического разложения указанного енамина в
условиях указанного
взаимодействия
; и
(С) удаление паровой фазы из указанной реакционной зоны, где указанная паровая фаза содержит указанный неполярный растворитель с высокой температурой кипения и
H
O
,
2
где отношение
(количество первой смеси, добавленной к указанной реакционной зоне)
:
(количество паровой фазы, удаленной из указанной реакционной зоны)
равно от примерно
(1 часть добавленной первой смеси)
:
(1 часть удаленной паровой фазы)
до примерно
(1 часть добавленной первой смеси)
:
(20 частей удаленной паровой фазы).
В основном указанное
взаимодействие
можно осуществить любым способом, однако более предпочтительно, если указанная первая смесь
взаимодействует
с указанной второй смесью в указанной реакционной зоне
,
такой что указанное
взаимодействие
происходит на или ниже поверхности указанной второй смеси.
В
способе
можно использовать приблизительно эквимолярные количества указанного амина и указанного карбонила, хотя избытки одного или другого могут быть также использованы. Молярное отношение количеств амина и карбонила может быть равно от
примерно 0,9 до примерно 1,
2, однако незначительный молярный избыток амина по сравнению с карбонилом явля
ется предпочтительным, например
молярно
е отношение, составляющее более 1, но мене
е примерно 1,
1.
Взаимодействие осуществляют
в присутствии неполярного растворителя с высо
кой температурой кипения, такого
как углеводородные растворители, наиболее предпочтительными являются ароматические уг
леводородные растворители, такие
как, например, бензол, толуол или ксилол. В настоящее время толуол является предпочтительным растворителем.
В другом варианте осуществлени
я данного изобретения
указанное
взаимодействие
проводят в условиях дистилляции, включающих температуру, при которой большая часть, если не
весь
указанн
ый
непрореагировавш
ий
карбонил
,
находится предпочтительно в указанной второй смеси, а не в указанной паровой фазе.
Предпочтительно сохранять карбонил во второй смеси
для осуществления
его
взаимодействия
с амином и предотвращения образования азеотропа вода-альдегид. Например, если используют бутиральдегид, желательный интервал температур
-
от примерно 60
°
С до примерно 80
°
С при давлении 1 атм.
В другом варианте ос
уществления данного изобретения
указанное взаимодействие осуществляют
в условиях дистилляции, включающих давление от примерно 1000 Па до примерно 60000 Па и температуру от примерно 10
°
С до примерно 80
°
С.
В другом варианте осуществления данного изобретения
указанное взаимодействие осуществляют
в условиях дистилляции, включающих давление от примерно 2500 Па до примерно 30000 Па и
температуру от примерно 20
°
С до примерно 70
°
С.
В другом варианте осуществления данного изобретения
указанное взаимодействие осуществляют
в условиях дистилляции, включающих давление от примерно 5000 Па до примерно 15000
Па и температуру от примерно 25
°
С до примерно 65
°
С. В другом варианте осуществления изобретения предпочтительно поддержание температуры ниже температуры термического разложения 1-(3-метилсульфанил-бут-1-енил)-пирролидина в ходе реакции получения 1-(3-метилсульфанил-бут-1-енил)-пирролидина.
В
способах
такого рода предпочтительно, чтобы реакцию конденсации проводили
в азеотропных условиях с целью удаления желаемого количества воды. Также предпочтительно, чтобы для удаления воды не были использованы осушители.
В другом варианте осуществления данного изобретения
R
1 и
R
2 независимо представляют собой С
-С
алкил
, С
-С
циклоалкил
, каждый из которых независимо замещен одним или более
S
-
R
6, где каждый
R
6 независимо выбран из С
-С
ал
кила
.
1
8
3
8
1
8
В другом варианте осуществления данного изобретения
R
3 представляет собой
H
.
В другом варианте осуществления данного изобретения
R
4 и
R
5
каждый
независимо выбран из С
-С
алкил
а
и С
-С
циклоалкила
. В другом варианте осуществления изобретения
R
4 и
R
5, взятые вместе с
N
, представляют 5- или 6-членное
насыщенное
или не
насыщенное
кольцо.
1
8
3
8
В другом варианте осуществления данного изобретения указанная первая смесь содержит пирролидин, а указанная вторая смесь содержит 3-метилсульфанил-бутиральдегид. В другом варианте
осуществления данного изобретения указанный енамин представляет собой 1-(3-метилсульфанил-бут-1-енил)-пирролидин.
В другом варианте осуществления данного изобретения первая смесь и вторая смесь по мере добавления могут
взаимодействовать
в реакционной зоне.
В другом варианте осуществления данного изобретения отношение
(количество первой смеси, добавленной к указанной реакционной зоне)
:
(количество паровой фазы, удаленной из указанной реакционной зоны)
равно от примерно
(1 часть добавленной первой смеси)
:
(2 части удаленной паровой фазы)
до примерно
(1 часть добавленной первой смеси)
:
(15 частей удаленной паровой фазы).
В другом варианте осуществления данного изобретения отношение
(количество первой смеси, добавленной к указанной реакционной зоне)
:
(количество паровой фазы, удаленной из указанной реакционной зоны)
равно от примерно
(1 часть добавленной первой смеси)
:
(3 части удаленной паровой фазы)
до примерно
(1 часть добавленной первой смеси)
:
(10 частей удаленной паровой фазы).
Примеры
Примеры представлены для иллюстрации целей изобретения, но не в качестве
ограничивающих
изобретение, раскрытое в данном документе, в данных примерах раскрыты только варианты изобретения.
1. Получение 3-метилтиобутаналя (1) из кротональдегида
Трехлитровую (л) трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой,
температурным зондом, капельной воронкой, насадкой для перегонки, наполненной азотом; и очищаемую при помощи отбеливающего газо
уловителя
, наполнили 100
мл толуола с
последующим добавлением
84 г
(1,
39 моль)
безводной
уксусной кислоты с
последующим добавлением
61 г
(0,
86 моль)
кротональдегида. Другие 100 мл толуола используют в качестве раствора для промывки в ходе добавления уксусной кислоты и кротональдегида. Реакционную смесь охлаждают в водяной бане со льдом, а затем через капельную воронку
добавляют
500 г
(0,906 моль) 12,
7% по массе водного раствора метилмеркаптида натрия в течение 67-минутного (мин) периода. Внутренняя реакционная температура в ходе добавления раст
вора меркаптида возрастает с 2
°
С до 13
°
С, а реакционный
pH
, измеренный с использованием рН индикаторной бумаги, равен приблизительно
~
7. Водяную баню со льдом убирают и нагревают реакционную смесь до 50
°
С в течение 10 часов (ч). На данном этапе хроматографический газоанализатор
(ГХ) показал примерно
~
0,
8% (относительная площадь) для исходного кротональдегида. Реакци
онную смесь затем переносят в 2
-литровую делительную воронку и разбавляют смесь другими 400 мл толуола. Нижний водный слой отфильтровывают и сливают. Оставшийся органический слой промывают 300 мл чистой воды. Нижний водный слой сливают, а оставшийся органический слой переносят обратно в реакционный сосуд. Затем реакционную смесь
подвергают
азеотропно
й отгонке с целью сушки
в температурном интервале от 19
°
С до 22
°
С и вакууме при
~
5300 Па на протяжении примерно 40 мин. Собранный дистиллят содержит в большем количестве толуол и примерн
о 0,
2% 3-метилтиобутаналя. После завершения
отгонки
оставшиеся в
сосуде
реакционные слои изолируют с целью получения светло-желтого раствора
536 г
3-метилтиобутаналя в толуоле.
Газовохром
ато
графический
количественный анализ данной смеси (с использованием дипропилфталата в качестве вн
утреннего стандарта) показал 17,
6%-ное содержание по массе 3-метилтиобутаналя (1) в толуоле и 93%-ный выход продукта.
2. Получение 3-метилтиобутаналя (1) из кротональдегида
Трехгорлую круглодонную колбу на 500
мл последовательно наполняют
25,00 г
(0,
35 моль) 99% кр
отональдегида, затем
28,03 г
(0,
47 моль)
безводной
уксусной кислот
ы и в конечном счете
57,26 г
(0,
62 моль) толуола. Реакционную смесь перемешивают при помощи
магнитной мешалки и охлаждают в водяной бане со льдом. Как только внутренняя реакционная температура достигает 2
°
С, через
капельную воронку добавляют
143,
79 г
(0,
431 моль) 21%-ного
по массе водного раствора метил
меркаптида натрия в течение 56-минутного периода, а внутренняя реакционная температура
в сосуде
в ходе добавления
возрастает с 2
°
С до 10
°
С. рН, измеренный с использованием индикаторной бумаги, равен приблизительно 7. Водяную баню со льдом убирают и нагревают реакционную смесь до 60
°
С в течение 24 ч, после этого периода реакционной смеси дают возможность о
стыть. Фазы реакционной смеси раз
деляют. Нижнюю водную фазу (
147,
95 г
) сливают в поток отходов. Верхнюю
органическую фазу (
97,
6 г
) изолируют.
Газово
-
хроматографический
количественный анализ данной смеси (с использованием дипропилфталата в качестве внутреннего ста
ндарта) показал 37,
5%-ное содержание по массе 3-метилтиобутаналя (1) в толуоле и 88%-ный выход продукта.
3. Получение 1-(3-метилсульфанилбут-1-енил)пирролидина (2)
Трехгорлую круглодонную колбу на 500 мл, снабженную насадкой для фракционной перегонки
, наполнили
96,55 г
(0,31 моль) 37,
5%-ного по массе раствора 3-метилтиобутаналя в толуоле (из Примера 2) с п
оследующим добавлением
276 г
(3,
0 моль) чистого толуола. Реакционную смесь нагревают до 35
°
С и осуществляют
кипячение
системы
с обратным холодильником
при пониженном давлении примерно
~
9300-10
600 Па. Во время
кипячения
смесь перемешивают в течение 45 мин, а затем собирают сверху
1
5
,
5 г
дистиллята в течение 22
,
0
мин, пока температура сосуда равна примерно 39
°
С. Дополнительны
е
16,
5 г
дистиллята собирают в течение 12 мин, пока температура сосуда равна примерно 46
°
С. После сбора второй фракции в
нижние слои
реакционной смеси непрерывно добавляют
21,8 г
(0,
31 моль) пирролидина в течение 55
,
0 мин
. В ходе добавления пирролидина
были соблюдены нижеследующие дистилляционные
параметры
:
Температура сосуда: 35-47°С.
Температура верхних слоев: 30-47°С.
Давление:
примерно
9300-10
600 Па
.
В конце добавления пирролидина
слои, лежащие ниже линии раздела фаз,
промывают примерно
0,
86 г
толуола. Дистилляцию продолжают в течение 47 дополнительных минут, убирая сверху легкие слои. Вакуум сбрасывают путем промывки системы азотом, а затем смесь охлаждают до температуры окружающей среды.
Собирают в общей сложности
146,
21 г
дистиллята. Собирают в общей сложности
186
,
82 г
низших дистилляционных слоев и анализируют выход продукта реакции.
H
NMR
спектроскопический анализ смеси продуктов (с использованием бензилацетата в качестве внутреннего стандарта и
CDCl
в ка
честве растворителя) показал 24,
6%-ное содержание по массе 1-(3-метилсульфанилбут-1-енил)пирролидина (2) в толуоле и 87%-ный выход продукта.
1
3
4. Получение 1-(3-метилсульфанилбут-1-енил)пирролидина (2)
Трехгорлый реактор на 700 мл с рубашкой, снабженный насадкой для фракционной перегонки, наполняют
17
,00 г
(0,326 моль) 22,
7%-ного по массе раствора 3-метилтиобутаналя в толуоле с последующим добавлением дополнительных
284 г
(9
,
44 моль) чистого толуола. Реакционную смесь нагревают до 45
°
С и подвергают действию пониженного давления примерно
~
10600 Па и затем непрерывно добавляют в нижние слои реакционной смеси
24
,63 г
(0,
343 моль) пирролидина в течение 15 мин
. В ходе добавления пирролидина
были соблюдены нижеследующие дистилляционные
параметры
:
Температура сосуда
: 41-45
°
С
.
Температура верхних слоев
: 38-40
°
С
.
Давление:
примерно 10,600 Па
.
В конце добавле
ния пирролидина
слои, лежащие
ниже линии раздела фаз,
промывают примерно
0,
86 г
толуола. Дистилляцию продолжают в течение 28 дополнительных минут, убирая сверху легкие слои. Вакуум сбрасывают путем промывки системы азотом, а затем смесь охлаждают до температуры окружающей среды.
Собирают в общей сложности
248,
25 г
дистиллята.
Собирают в общей сложности
192,
70 г
низших дистилляционных слоев и анализируют выход продукта реакции.
H
NMR
спектроскопический анализ смеси
продуктов (с использованием бен
з
и
лацетата в качестве внутреннего
стандарта и
CDCl
в качестве растворителя) показал 19
,
3%-ное содержание по массе 1-(3-метилсульфанилбут-1-енил)пирролидина (2) в толуоле и 86%-ный выход продукта.
1
3