СПОСОБ ЭКСПРЕСС-ОЦЕНКИ РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКОЙ СТАДИИ ОСТРОГО САРКОИДОЗА, АССОЦИИРОВАННОГО С СЕПТАЛЬНЫМ ПАННИКУЛИТОМ
METHOD FOR EXPRESS ASSESSMENT OF X-RAY STAGE OF ACUTE SARCOIDOSIS ASSOCIATED WITH SEPTAL PANNICULITIS

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к клинической медицине, в частности к ревматологии, пульмонологии и терапии, и может быть использовано для оценки вероятности неблагоприятного исхода у больных с острым саркоидозом, ассоциированного с септальным панникулитом, в лечебно-профилактических учреждениях, в первую очередь поликлиниках, кабинетах врачей общей практики, а также при стационарном лечении.
Уровень техники
Панникулиты (Пн) представляют собой совокупность гетерогенных воспалительных заболеваний, протекающих с ПЖК и имеющих общие клинические и патоморфологические признаки [Егорова О.Н., Белов Б.С., Глухова С.И., Раденска-Лоповок С.Г. Панникулиты в современной ревматологической клинике: собственные данные. Терапевтический архив. - 2020.- 92(5). - С.33-38]. Частота панникулитов в разных регионах мира широко варьируется и зависит от распространенности того или иного заболевания, являющегося этиологическим фактором рассматриваемой патологии. В соответствии с преимущественным преобладанием воспалительных изменений в соединительнотканных перегородках (септах) или жировых дольках выделяют септальный (СПн) и лобулярный панникулиты. Одним из распространенных вариантов СПн без васкулита является узловатая эритема (УЭ) - неспецифический иммуновоспалительный синдром, возникающий в результате разных причин. К одному из часто ассоциированных с УЭ  заболеваний относится саркоидоз (Ср) - это многосистемный процесс с неизвестной этиологией, характеризующийся активацией Т-лимфоцитов и макрофагов, что приводит к образованию неказеифицирующихся (без некроза) гранулем в пораженных тканях с высвобождением различных хемокинов и цитокинов, включая фактор некроза опухоли [Саркоидоз: Монография / Под ред. Визеля А.А. (Серия монографий Российского респираторного общества; Гл. ред. серии Чучалин А.Г.). М.: Издательский холдинг «Атмосфера», 2010. - С. 416; ATS/ERS/WASOG Statement on sarcoidosis. Sarcoidosis Statement Committee. American Thoracic Society. European Respiratory Society. World Association for Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders // Eur. Respir. J. - 1999. - 14(4). P.735-737]. В России показатели распространенности Ср варьируют и составляют, по данным различных публикаций, от 22 до 52,35 на 100 000 взрослого населения, соотношение мужчин и женщин - 1:2,8, что обусловлено степенью выявляемости данного заболевания [Клинические рекомендации. Саркоидоз. Под редакцией Чучалин А.Г. // 2019. - С.7-8]. За последние 20 лет доля верифицированных случаев Ср увеличилась с 29,2 до 58,2%, с большей тенденцией острого Ср у больных старшего возраста [Визель И.Ю., Шмелев Е.И., Визель А.А., Ганибаева Г.С. Сравнение вновь выявленных больных саркоидозом молодого и старшего возраста // РМЖ. -2018. - С. 16-20]. Одним из уникальных сочетаний УЭ, суставного синдрома, лихорадочной реакцией и внутригрудной лимфаденопатией (ВГЛУ), является острый вариант течения Ср - синдром Лефгрена (сЛ). Септальный панникулит, в виде узловатой эритемы, при данном варианте Ср характеризуется множественными, часто сливающимися в диффузный конгломерат, распространенными болезненными уплотнениями на нижних, преимущественно голенях, реже верхних конечностях, значительно реже - на туловище и лице. Активное поражение кожи и подкожной жировой клетчатки при сЛ ассоциируется  с вовлечением в воспалительный процесс суставов, преимущественно голеностопных [Карпова Ю.А., Белов Б.С., Егорова О.Н. с соавт. Узловатая эритема при синдроме Лефгрена. Клиницист. 2016; 10(1):22-28.  DOI: 10.17650/1818-8338-2016-10-1-22-28].
Главные маркеры активности и течения сЛ определяются по данным общего анализа крови, уровню ангиотензин-превращающего фермента, С-реактивного белка, уровню кальция в крови и моче, туберкулиновой пробе. Одну из центральных позиций диагностики отводят инструментальным методам обследования, в частности, компьютерной томографии или рентгенологическому исследованию органов грудной клетки, которые обуславливают тактику терапии заболевания. Принято считать, что классификация саркоидоза ведёт свой отсчёт от предложенного в 1958 году Вурмом  [Wurm K., Reindell H., Hellmeyer L. Der Lungenboeck im Rontgenbild. - Stutt gart, 1958] деления на 3 стадии на основании рентгенологических признаков:
1-я стадия - лимфаденопатия средостения;
2-я стадия - очаговые затенения в легочной ткани, нередко на фоне усиленного легочного рисунка, уменьшение размеров лимфатических узлов;
2a - усиление легочного рисунка и сетчатая его деформация;
2b - распространенные двусторонние мелкоочаговые изменения в легких;
2c - распространенные двусторонние среднеочаговые изменения в легких;
2d - распространенные двусторонние крупноочаговые изменения в легких;
3-я стадия - распространенный интерстициальный фиброз легочной ткани
В настоящее время, согласно классификации внутригрудного саркоидоза, основанной на данных лучевого обследования, принято выделять четыре стадии:
0 стадия - нет изменений на рентгенограмме органов грудной клетки;
I стадия - увеличение внутригрудных лимфатических узлов, паренхима лёгких не изменена;
II стадия - увеличение внутригрудных лимфатических узлов и патологические изменения паренхимы лёгких;
III стадия - патология лёгочной паренхимы без увеличения внутригрудных лимфатических узлов;
IV стадия - выраженный фиброз лёгких как ведущий рентгенологический синдром. [Клинические рекомендации. Саркоидоз. Под редакцией Чучалин А.Г. // 2019. - С. 9].
Однако проведение комплексного неинвазивного и инвазивного обследования часто приводит к отсроченному назначению базисного лечения, что способствует торпидному течению заболевания. В этой связи большое внимание отводится экспресс-оценкам физикального и лабораторного обследования у пациентов с острым Ср.
В литературе встречаются способы определения течения Ср с использованием разнообразных параметров. Так, известен способ прогнозирования характера течения саркоидоза с использованием адгезивной способности лейкоцитов [Тышко Н.А., Чернушенко Е.Ф., Поддубный А.Ф. Способ прогнозирования характера течения саркоидоза // Патент № 1783430 А1 от 1992.12.23]. Учитывают отношение абсолютного числа прилипших клеток к абсолютному числу клеток взвеси и при значении полученного показателя 7,1 ± 0,8% прогнозируют прогрессирующее течение, а при значении 3,7±1,0% - регрессирующее течение саркоидоза. Способ позволяет повысить точность и сократить время (с 4 суток до 1 часа) прогнозирования характера течения саркоидоза.  К недостаткам  способа можно отнести то, что  незначительное снижение уровня лейкоцитов может быть обусловлено не только наличием саркоидоза, но и развитием  других аутовоспалительных и аутоиммунных заболеваний, а также длительным приемом цитостатических лекарственных препаратов, действием ионизирующей радиации, генетическими заболеваниями, выраженным дефицитом витамина В12, фолиевой кислоты. В современных условиях развития лабораторной диагностики основываться только на адгезивной способности лейкоцитов для прогнозирования течения заболевания проблематично.
Другие авторы предложили диагностировать Ср при исследовании бронхоальвеолярного смыва, с последующим центрифугированием и определением соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров, которое позволяет при паритете более 2 верифицировать данную патологию [Филиппов В.П., Ловачева О.В., Табагари Д.З. с соавт. Способ диагностики саркоидоза // Патент № SU 1631430 A1 от 1991.02.28]. К недостаткам способа относится инвазивная методика, требующая длительного дорогостоящего выделения Т-лимфоцитов из бронхоальвеолярного смыва.
rd
Убедительным представляется способ прогнозирования течения Ср при исследовании биоптат средней доли правого легкого иммуногистохимическим методом, по меньшей мере, в 5 полях зрения при увеличении ×400 по определению среднего количества миофибробластов в межальвеолярном интерстиции. При значении этой величины более 50 прогнозируют неблагоприятное течение саркоидоза, при выявлении 15 и менее среднего количества миофибробластов прогнозируют благоприятное течение саркоидоза. Использование заявленного способа позволяет осуществить ранний прогноз и выявить группу больных, которым нет необходимости проводить большое количество дополнительных исследований [Терпигорев С.А., Корсакова Н.А., Гуревич Л.Е., Ильченко В.А. Способ прогноза течения саркоидоза // Патент № 2549454 C1 от 2015.04.27]. Однако трансторакальная биопсия требует высокого квалификационного уровня врача, а также дополнительного обследования, которое включает определение уровня гемоглобина, показателей коагулограммы, данных компьютерной томографии органов грудной клетки. Процедура проводится в условиях операционной, что значительно повышает стоимость манипуляции. Следует отметить, что иногда биопсия бывает неинформативна, а также часто развиваются осложнения - пневмоторокс (в 10 -70% случаев), установка плевральной дренажной трубки требуется у 50 % больных, легочное кровотечение (около 10%), гемофтиз ( до 2%), редко развиваются воздушная эмболия  и летальный  исход [Accordino M.K. et al.Trends in use and safety of image-guided transthoracic needle biopsies in patients with cancer. J Oncol Pract.2015;11(3):e351-9. doi: 10.1200/JOP.2014.001891. Rivera M.P., Mehta A.C.,  Wahidi M.M. Establishing the diagnosis of lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3 ed: American College of Chest Physicians evidence based clinical practice guidelines. Chest. 2013 May;143(5 Suppl): e142S-e165S. doi: 10.1378/chest.12-2353].
Известен способ прогнозирования рецидивирующего течения Ср органов дыхания, предложенный Межебовским В.Р. и Саликовой Н.А., которые определяли возраст, пол и денситометрический показатель минеральной плотности костей больного. При наличии первой или второй стадии у женщин старше 46 лет со снижением минеральной плотности костей (-)30% и более от нормы прогнозируют рецидивирующее течение саркоидоза, а у мужчин рецидивирующее течение прогнозируют лишь при наличии третьей и более стадии независимо от возраста и минеральной плотности костей  [Межебовским В.Р., Саликовой Н.А. Способ прогнозирования рецидивирующего течения саркоидоза органов дыхания. Патент № 2394473 C1 от 2010.07.20]. Недостатком предложенного способа является  то, что денситометр определяет не минеральную плотность костей, а показатель качества костной ткани, который является косвенным показателем остеопороза. По этой причине полученные данные не могут быть окончательными: для подтверждения диагноза «остеопороз» или «остеопения» (физиологическое состояние, которое сопровождается пониженной плотностью костной ткани и предшествует остеопорозу), пациенту необходимо пройти рентгеновскую денситометрию. Поэтому у многих специалистов существует недоверие к ультразвуковой денситометрии. Кроме того, аппараты этого типа не позволяют контролировать качество лечения остеопороза из-за отсутствия точных измерений минеральной плотности.
Безусловно, для прогнозирования течения Ср имеют значение лабораторные данные  обследования. Так, клинический анализ крови при острых вариантах течения Ср выявляет повышение СОЭ. Волнообразные изменения СОЭ или умеренное повышение наблюдается в течение длительного времени при хроническом и малосимптомном течении болезни. Лейкоцитоз периферической крови встречается при остром и подостром течении саркоидоза, а также на фоне применения глюкокортикостероидов. Признаком активности являются лимфопения и моноцитоз, повышение соотношения нейтрофилов к лимфоцитами (индекса Кребса). Другой диагностически значимый показатель - это ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который коррелирует с образованием гранулем при Ср, что имеет тенденцию соответствовать степени активности заболевания: то есть уменьшаться или повышаться в зависимости от обострения или ремиссии патологии. При первичной диагностике Ср клинически значимым оказывается увеличение активности сывороточного АПФ более 150% от верхней границы нормы. Высокую активность АПФ в сыворотке крови следует трактовать, как маркёр активности саркоидоза, а не как значимый дифференциально-диагностический критерий [Саркоидоз: Монография / Под ред. Визеля А.А. (Серия монографий Российского респираторного общества; Гл. ред. серии Чучалин А.Г.). М.: Издательский холдинг «Атмосфера», 2010; с. 416]. Однако повышенный уровень СОЭ, является маркером активности многих заболеваний или воспалительных процессов, что требует проведения дополнительной лабораторной диагностики с целью верификации диагноза. Показатели АПФ при активном Ср бывают повышены только у 50-80% пациентов, а также он значимо превышает допустимое количество и при таких патологических состояниях, как: СПИД, гистоплазмоз, сахарный диабет, гипертиреоз, лимфома, алкогольный цирроз печени, болезнь Гоше и туберкулез.
Таким образом, несмотря на имеющиеся разрозненные и противоречивые данные о связи биомаркеров (адгезивной способности лейкоцитов, соотношении Т-хелперов и Т-супрессоров, количества миофибробластов в межальвеолярном интерстиции, соотношения показателей денситометрии с полом и возрастом, повышения СОЭ и АПФ) с прогнозом течения Ср, до настоящего времени не был представлен анализ соотношения клинических признаков, уровня СРБ с рентгенологической стадией  у пациентов с сЛ. Однако именно экспресс-оценка имеет огромное значение для клинициста на первичном приеме, поскольку позволяет с первых дней заболевания адекватно назначить болезнь-модифицирующую терапию у данной когорты больных.
Решаемой в настоящем изобретении технической проблемой являлось создание доступного и быстрого способа оценки верификации рентгенологической стадии сЛ, на любом этапе болезни, учитывающего показатели, доступные врачам, в первую очередь ревматологам, терапевтам, дерматологам и пульмонологам.
Раскрытие сущности изобретения
Техническим результатом предлагаемого способа является экспресс-оценка рентгенологической стадии острого Ср, ассоциированного с септальным панникулитом, на любом этапе наблюдения пациента.
Исследование кожных покровов, суставного синдрома и определение уровня С-реактивного белка входит в рутинную практику врача ревматолога, терапевта, пульмонолога, дерматолога и т.д. Острый Ср (синдром Лёфгрена) - симптомокомплекс, включающий лимфаденопатию средостения, узловатую эритемы, как вариант септального панникулита, повышение температуры тела, суставной синдром, повышение СОЭ и СРБ. Предлагаемый способ поможет врачам практического здравоохранения на амбулаторном приеме принять решение о незамедлительном назначении схем терапии, в зависимости от стадии заболевания.
Указанный технический результат достигается благодаря использованию способа экспресс-оценки рентгенологической стадии острого саркоидоза, ассоциированного с септальным панникулитом.
Определяют следующую совокупность диагностических маркеров:
1
- количество поверхностей нижних/верхних конечностей с выявленным диффузным воспалительным поражением кожи и подкожной жировой клетчатки (или уплотнение) (Х), в случае, если диффузные поражения выявлены на одной поверхности на обеих конечностях, то присваивают «1»; например, выявлено уплотнение  на передней поверхности двух голеней, в этом случае в качестве количественной оценки используют «1» - одну поверхность;
2
- количество эриматозных узлов (или уплотнений) (Х);
- количество артритов, т.е. воспаленных суставов (А);
- концентрацию С-реактивного белка (СРБ), абсолютные значения;
на основании полученных данных определяют вероятность рентгенологической стадии (с) острого саркоидоза (сЛ) по формуле
1
2
с= 1,06*Х + 0,98 *Х + 5,21*А+ 1,68*СРБ
при значении с ≤28,72, определяют 0 рентгенологическую стадию,
если 28,72<с <109,02, определяют I рентгенологическую стадию,
в случаях с ≥109,02, определяют II рентгенологическую стадию острого саркоидоза органов грудной клетки.
Определяемая рентгенологическая стадия соответствует классификации внутригрудного саркоидоза, основанной на данных лучевого обследования [Клинические рекомендации. Саркоидоз. Под редакцией Чучалин А.Г. // 2019. - С.9].
Разработанный способ диагностики стадии Ср может быть использован в процессе динамического наблюдения и лечения данной когорты пациентов. Разработанный способ возможно применять, как в стационаре, так и в амбулаторном режиме.
Осуществление изобретения
Разработанный способ апробирован на 142 пациентах (31 мужчин и 111 женщин), средний возраст 39,3±11,1 года. Всем пациентам проводили комплексное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование, включая УЗИ суставов и компьютерную томографию органов грудной клетки.
В 96% случаев выявлена распространенная узловатая эритема, которая коррелировала с уровнем СРБ (р=0,006; r=0,38). У 124 (87%) пациентов наблюдались признаки поражения суставов с преимущественно периартикулярными изменениями в области голеностопных суставов. Отмечена взаимосвязь длительности суставного синдрома с длительностью воспалительных изменений подкожной клетчатки и количеством узлов (р=0,02; r=0,45). Уровень СРБ имел значимую прямую корреляцию с количеством узлов (р=0,008; r=0,29) и выраженностью суставного синдрома (р=0,003; r=0,29). Повышенный уровень ангиотензин-превращающего фермента выявлен у 97 (78%) пациентов.
Оценку стадии сЛ проводили по формуле, полученной с помощью пошагового дискриминантного анализа:
1
2
с= 1,06*Х + 0,98 *Х + 5,21*А+ 1,68*СРБ,
1
где Х- количество сторон нижних/верхних конечностей с выявленным диффузным поражением кожи и подкожной жировой клетчатки,
2
Х - количество эриматозных узлов (или уплотнений),
А- количество артритов, т.е. воспаленных  суставов,
СРБ - концентрация С-реактивного белка в абсолютных значениях.
Для выбранного суммарного значения дискриминантной функции 3.984 чувствительность равна 79%, специфичность 96%.
Предлагаемый способ во всех случаях показал положительный диагностический результат, что говорит о его высокой эффективности.
Пример 1
Больная В., 37 лет, госпитализирована в ФГБУ НИИР им. В.А. Насоновой с жалобами на болезненные уплотнения голеней   и   повышение температуры тела до 37,4°С.
9
Считает себя больной в течение 7 дней, когда отметила появление двух болезненных уплотнений на передней поверхности правой голени. Через 3 дня процесс быстро прогрессировал: увеличилось количество (до 9) и размер уплотнений, что сопровождалось повышением температуры до 37,4°С. В анализе крови: Hв 118 г/л, лейкоциты 4,3×10/л, СОЭ 29 мм/ч, СРБ 10 мг/л; АСЛ-О 123 МЕ/м, IgE - 30 кЕ/л, ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) 62 ACE unit, биохимические показатели и общий анализ мочи - без патологии.
Объективно: состояние удовлетворительное, видимые слизистые оболочки обычного цвета, периферические лимфоузлы не увеличены. Умеренно болезненные (ВАШ боли - 40 мм) девять уплотнений на передней и латеральной поверхностях голеней. Артритов не выявлено, артралгии правого коленного и левого голеностопного сустава. По системам без патологии.
Таким образом, выявленные факторы риска развития рентгенологической стадии имеют следующую балльную оценку:
1
1. Х=2,
2
2. Х=9,
3. А = 0,
4. СРБ=10
На основании полученных данных определяют вероятность развития рентгенологической стадии у больных сЛ по формуле
с= 1,06*2 + 0,98 *9 + 5,21*0+ 1,68*10
Результат с =27,74 следует рассматривать как 0 рентгенологическую стадию с низкой вероятностью развития I или II рентгенологической стадии процесса.
Экспресс-оценка рентгенологической стадии сЛ в дальнейшем подтверждена компьютерной томографией органов грудной клетки.
Полученные данные позволили диагностировать синдром Лефгрена (дебют): вторичная узловатая эритема, артралгии, субфебрильная температура, СРБ (+), АПФ (-), стадия 0, что позволило назначить адекватную терапию.
Пример 2
Больная К., 43 лет, госпитализирована в ФГБУ НИИР им. В.А. Насоновой с жалобами на множественные болезненные уплотнения голеней, боль и припухание левого голеностопного сустава, некоторое ограничение вдоха, покашливание, озноб, потливость, повышение температуры тела до 37,6°С.
9
Считает себя больной в течение 14 дней. Остро возникли шесть розовых уплотнений на голенях, которые характеризовались быстрым увеличением в размере и возникновением новых аналогичных уплотнений на голенях. По месту жительства заподозрена узловатая эритема, назначено  обследование, которое выявило: Hв 119 г/л, лейкоциты 6,1×10/л, СОЭ 42 мм/ч, СРБ 36 мг/л; АСЛ-О 100 МЕ/м, IgE - 54 кЕ/л, АПФ - 76 ACE unit, биохимические показатели и общий анализ мочи - без патологии. При КТ органов грудной клетки обнаружено лимфаденопатия средостения (количественное и качественное увеличение), что соответствует I рентгенологической стадии сЛ.
При осмотре: состояние удовлетворительное, видимые слизистые оболочки обычного цвета, периферические лимфоузлы не увеличены. На голенях до коленных суставов на передней, латеральной и задней поверхностях 21 красное резко болезненное (ВАШ боли - 65 мм) уплотнение. На задней поверхности предплечий розовые умеренно болезненные (ВАШ боли - 45 мм) 3 уплотнения. Артрит левого голеностопного сустава. По системам без патологии.
1
1. Х=3,
2
2. Х=24,
3. А = 1,
4. СРБ=36
с= 1,06*3 + 0,98 *24 + 5,21*1+ 1,68*36
Анализируя данные обследования и результаты физикального осмотра с помощью использования экспресс-оценки, подтверждена I рентгенологическая стадия сЛ (с =92,39). Диагностирован синдром Лефгрена: вторичная узловатая эритема, артрит голеностопного сустава, субфебрильная температура, СРБ (+), АПФ (+), стадия I. Экспресс-оценка рентгенологической стадии сЛ подтверждена компьютерной томографией органов грудной клетки.
Пример 3
Больной Р., 33 лет, госпитализирован в ФГБУ НИИР им. В.А. Насоновой с жалобами на багровые диффузные резко болезненные уплотнения нижних конечностей и предплечий, артрит голеностопных и  боль правого коленного суставов, сухой кашель, озноб, потливость, лихорадку до 38,2°С.
Заболел остро и в течение 17 дней отметил множественные узлы на голенях, бедрах и предплечьях, что сопровождалось артритом голеностопных суставов, кашлем, потливостью, ознобом и повышением температуры до 38,5°С. С целью исключения инфекции органов грудной  клетки назначено обследование, которое выявило: Hв 110 г/л, лейкоциты 7,4×109/л, СОЭ 53 мм/ч, СРБ 64 мг/л; АСЛ-О 92 МЕ/м, антитела IgM/IgG Mycoplasma pneumoniae  и Chlamydophila pneumoniae - отрицательны/0,1 и 0,5 коэффициент позитивности (соответственно), IgE - 42 кЕ/л, АПФ - 81 ACE unit, биохимические показатели и общий анализ мочи - без патологии. При КТ органов грудной клетки обнаружено лимфаденопатия средостения, усиление легочного рисунка и сетчатая его деформация.
При осмотре: состояние удовлетворительное. Покраснение склеры левого глазного яблока. Периферические лимфоузлы не увеличены. На голенях до средней трети на всех поверхностях диффузные (сливные) багровые болезненные (ВАШ боли - 60 мм) 19 уплотнений. В нижней трети бедер на передней, латеральной и задней поверхностях красных болезненных (ВАШ боли - 45 мм) 13 уплотнений. На задней и передней поверхностях розовые умеренно болезненные (ВАШ боли – 40 мм) 9 уплотнений. Артрит голеностопных суставов. При пальпации боль в правом коленном и левом локтевом суставах. По системам без патологии
Диагностирован синдром Лефгрена: вторичная узловатая эритема, артрит голеностопных суставов, лихорадка, СРБ (+), АПФ (+), стадия II.
Таким образом, выявленные факторы риска развития II рентгенологической стадии у больного сЛ, которые имеют следующую балльную оценку:
1
1. Х=4,
2
2. Х=41,
3. А = 2,
4. СРБ=64
с= 1,06*4 + 0,98 *40 + 5,21*2+ 1,68*64
Результат 162,36 следует рассматривать как II рентгенологическую стадию при сЛ. Полученный результат экспресс-оценки был сопоставим с данными КТ органов грудной клетки.