ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ПИРРОЛ-КОНДЕНСИРОВАННОЕ ШЕСТИЧЛЕННОЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ
PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A PYRROLE-CONDENSED SIX-MEMBERED HETEROCYCLIC COMPOUND

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области фармацевтических композиций. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиций, включающей 5-(2-диэтиламиноэтил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-он или его фармакологически приемлемую соль.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
По мере развития и совершенствования технических средств молекулярной биологии и более глубокого понимания патогенеза опухолей исходя из молекулярного уровня клеточных рецепторов и регуляции пролиферации, в клиническую практику начинает входить терапия, нацеленная на клеточные рецепторы, ключевые гены и регуляторные молекулы, называемая "молекулярной таргетной терапией". Эти области включают направленные блокаторы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR -англ. аббревиатура от "epidermal growth factor receptor), моноклональные антитела, оказывающие целенаправленное воздействие на определенные клеточные маркеры, лекарственные средства, оказывающие целенаправленное воздействие на определенные онкогены и цитогенетические маркеры злокачественных новообразований, лекарственные средства против ангиогенеза опухолей, противоопухолевые вакцины, генную терапию и т.д.
Механизм противоопухолевого действия ингибиторов тирозинкиназы (TKI), который впервые вводится в клиническую практику, может быть обеспечен следующими способами: путем ингибирования устранения повреждений опухолевых клеток, путем блокирования клеточного деления в фазе G1, индукции и поддержания апоптоза клеток и антинеоваскуляризации и т.д. Сверхэкспрессия EGFR часто свидетельствует о неблагоприятном прогнозе, быстром метастазировании, устойчивости к химиотерапевтическим лекарственным средствам, устойчивости к гормонам, сокращении продолжительности жизни и т.д. у пациентов. TKI также могут ингибировать "перекрестное взаимодействие " между двумя путями сигнальной трансдукции EGFR и рецептором сосудистого эпителиального фактора роста (VEGFR) за счет понижающего регулирования ангиогенного фактора в опухолевых клетках и ингибирования сигнальной трансдукции EGFR на опухолевых клетках сосудистого эндотелия. Это обеспечивает достаточную основу для клинического ингибирования обоих путей трансдукции одновременно. Результаты клинических испытаний показывают, что мультитаргетные ингибиторы с точки зрения лечения превосходят монотаргетные ингибиторы. Мультитаргетные ингибиторы в сочетании с блокированием сигнальной трансдукции представляют собой новое направление развития терапии опухолей и разработки лекарственных препаратов.
К настоящему времени FDA (англ. Food and Drug Administration - Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств) одобрило ряд мультитаргетных TKI, таких как сорафениб, вандетаниб и сунитиниб (сутент, SU-11248). Один из них - сунитиниб - в январе 2006 г. был допущен для лечения GIST (англ. gastrointestinal stromal tumor - стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта) и рака почки на поздней стадии. Поскольку в настоящее время в клинической практике отсутствуют лекарственные средства, предназначенные для терапии прогрессирующего GIST, за исключением иматиниба, и существует всего несколько лекарственных средств для терапии рака почки, результаты, полученные для сунитиниба, являются весьма обнадеживающими. В патентном документе WO 2007085188 раскрыто соединение, аналогичное сунитинибу, такое как изображено ниже формулой (I), которое может превосходить его при применении для лечения указанных выше опухолей. Химическое наименование соединения - 5-(2-диэтиламиноэтил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-он. Известно, что оно ингибирует пролиферацию и ангиогенез опухолей и селективно ингибирует киназную активность рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Данное соединение может применяться клинически для лечения различных опухолей, таких как рак почки, гастроинтестинальная стромальная опухоль, рак толстой и прямой кишки и нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы и т.д.
Поскольку соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль плохо растворяются в воде и нестабильны в присутствии влаги, при получении из соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли фармацевтической композиции с использованием общепринятого фармацевтического эксципиента получаемую композицию трудно быстро растворять и поддерживать стабильность ее качества.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Объектом настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, обладающей высокой стабильностью и быстрым растворением. Способ получения фармацевтической композиции является простым и удобным для крупномасштабного производства.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением включает активный ингредиент и по меньшей мере один водорастворимый наполнитель. Активный ингредиент представляет собой 5-(2-диэтиламиноэтил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-он или его фармацевтически приемлемую соль.
Водорастворимый наполнитель может представлять собой сахароспирт, предпочтительно, один или более из лактозы, глюкозы, сахарозы, маннита и сорбита.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения, водорастворимый наполнитель представляет собой маннит.
Указанный выше водорастворимый наполнитель может способствовать растворению активного ингредиента и поддерживать его стабильность. Содержание водорастворимого наполнителя по настоящему изобретению не ограничивается особым образом. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения, водорастворимый наполнитель может присутствовать в количестве от 20% до 95%, предпочтительно, от 30% до 90%, более предпочтительно, от 40% до 85% и, наиболее предпочтительно, от 50% до 80 мас. %, относительно общей массы композиции.
В фармацевтической композиции по настоящему изобретению фармакологически приемлемая соль активного ингредиента может быть выбрана из группы, состоящей из гидрохлорида, малата, гидробромида, п-толуолсульфоната, метансульфоната, сульфата и этансульфоната, предпочтительно, является малатом. Активный ингредиент может присутствовать в количестве от 3% до 40%, предпочтительно, от 5% до 30% и, наиболее предпочтительно, от 10% до 20 мас. %, относительно общей массы композиции.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретению может включать по меньшей мере один другой наполнитель, например, один или более из крахмала, прежелатинизированного крахмала, декстрина, микрокристаллической целлюлозы и т.д. По меньшей мере один другой наполнитель присутствует в количестве примерно от 5% до 50 мас. %, относительно общей массы композиции.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может включать дезинтегрант, при этом дезинтегрант представляет собой один или более, выбранных из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, карбоксиметилкрахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и кросповидона. Дезинтегрант предпочтительно присутствует в количестве приблизительно от 1% до 20 мас. %, относительно общей массы композиции.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно включать одно или более смазывающее(их) вещество (веществ), облегчающее(их) заполнение капсул или изготовление таблеток. Смазывающее вещество может быть выбрано из группы, состоящей из талька, стеарата магния, стеарилфумарата натрия, стеарата цинка, бегената глицерина, лаурилсульфата натрия, гидрированного растительного масла, коллоидного диоксида кремния и т.д. Смазывающее вещество предпочтительно присутствует в количестве приблизительно от 0,5% до 5 мас. %, относительно общей массы композиции.
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическаякомпозиция, включающая или состоящая из:
1) 5-(2-диэтиламиноэтил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-она или его фармакологически приемлемой соли, где диапазон распределения их частиц по размерам d(0,9), предпочтительно, составляет менее 60 мкм и, наиболее предпочтительно, менее 40 мкм;
2) от 30 до 80 мас. % лактозы или маннита;
3) необязательно от 5 до 50 мас. % прежелатинизированного крахмала;
4) от 1 до 30 мас. % дезинтегранта, где дезинтегрант представляет собой один или более разрыхлителей, выбранных из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, карбоксиметилкрахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и кросповидона; и
5) от 0,5 до 5 мас. % смазывающего вещества, где смазывающее вещество представляет собой одно или более, выбранных из группы, состоящей из стеарата магния, стеарилфумарата натрия, коллоидного диоксида кремния и талька.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть получена с помощью общепринятого способа, известного в данной области техники. Активный ингредиент и водорастворимый наполнитель смешивают вместе и гранулируют. Гранулы фармацевтической композиции могут быть получены при помощи такого способа, как влажное гранулирование с большим сдвиговым усилием, сухое гранулирование, одностадийное влажное гранулирование и т.д. Затем гранулы заполняют в капсулы с получением твердых капсул или прессуют с получением таблеток. Согласно настоящему изобретению, гранулы из композиции предпочтительно готовят при помощи сухого гранулирования и, предпочтительно, получают из них твердые капсулы.
В случае, если распределение частиц активного ингредиента по размерам в фармацевтической композиции по настоящему изобретению удовлетворяет определенным требованиям, это может способствовать более быстрому растворению композиции. Размер частиц активного ингредиента определяют при помощи лазерного анализатора размеров частиц. Величина d(0,9) должна быть меньше 100 мкм, предпочтительно, меньше 80 мкм, более предпочтительно, меньше 60 мкм и, наиболее предпочтительно, меньше 40 мкм.
У фармацевтической композиции по настоящему изобретению скорость растворения лекарственного средства является высокой благодаря присутствию водорастворимого наполнителя. Скорость растворения определяют в соответствии со вторым способом общего правила 0931 IV тома Фармакопеи Китая в редакции 2015 г., используя очищенную воду (предпочтительно, 900 мл) в качестве среды растворения при температуре 37±0,5°С и скорости вращения лопастей 50 об./мин. Скорость растворения больше или равна 80% за 45 минут.
С другой стороны, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обладает высокой стабильностью. Количество продуктов разложения меньше или равно 0,5% после выдерживания композиции при температуре 25°С и относительной влажности 75% в течение 10 дней, или количество продуктов разложения меньше или равно 1% после выдерживания композиции при температуре 25°С и относительной влажности 90% в течение 10 дней.
ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На Фиг. 1 показаны профили растворения капсул Примеров с 1 по 4 и Сравнительных примеров 1 и 2 в очищенной воде.
На Фиг. 2 показаны профили растворения капсул Примеров с 5 по 8 и Сравнительного примера 3 в очищенной воде.
На Фиг. 3 показаны профили растворения капсул Примеров с 9 по 11 и Сравнительного примера 4 в очищенной воде.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение будет дополнительно подробно описано с помощью следующих примеров и экспериментальных примеров. Данные примеры и экспериментальные примеры приведены исключительно для иллюстрации и не предназначены для ограничения объема изобретения.
ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Примеры 1-4, Сравнительные примеры 1-2
Малат 5-(2-диэтиламиноэтил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-она (называемый далее в настоящем документе Соединением А), пре желатинизированный крахмал, лактозу, кросповидон и диоксид кремния тщательно перемешивали в соответствии с соотношениями, указанными в Таблице 1 для Примеров 1-4. Сухое гранулирование выполняли при помощи сухого гранулятора, затем добавляли предписанное количество стеарата магния и тщательно перемешивали вместе с гранулами. Для приготовления капсул полученные в результате общие смешанные гранулы заполняли в капсулы.
Соединение А, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон и диоксид кремния тщательно перемешивали с гидрофосфатом кальция или прежелатинизированным крахмалом согласно соотношениям, указанным в Таблице 1 для Сравнительных примеров 1 и 2. Сухое гранулирование выполняли при помощи сухого гранулятора, затем добавляли предписанное количество стеарата магния и тщательно перемешивали вместе с гранулами. Для приготовления капсул полученные в результате общие смешанные гранулы заполняли в капсулы.
Примеры 5-8, Сравнительный пример 3
Соединение А, прежелатинизированный крахмал, маннит, кросповидон и диоксид кремния тщательно перемешивали в соответствии с соотношениями, указанными в Таблице 2 для Примеров 5-8. Сухое гранулирование выполняли при помощи сухого гранулятора, затем добавляли предписанное количество стеарата магния и тщательно перемешивали вместе с гранулами. Для приготовления капсул Примеров 5-8 полученные в результате общие смешанные гранулы заполняли в капсулы.
Соединение А, прежелатинизированный крахмал, гидрофосфат кальция, кросповидон и диоксид кремния тщательно перемешивали в соответствии с соотношением, указанным для Сравнительного примера 3 в Таблице 2. Сухое гранулирование выполняли при помощи сухого гранулятора, затем добавляли рекомендованное количество стеарата магния и тщательно перемешивали вместе с гранулами. Для приготовления капсул Сравнительного примера 3 полученные в результате общие смешанные гранулы заполняли в капсулы.
Экспериментальный пример 1: испытание на растворение
Скорости растворения капсул Примеров 1-8 и Сравнительных примеров 1-3 определяли в соответствии с испытанием на растворение и высвобождение (второй способ общего правила 0931 IV тома Фармакопеи Китая в редакции 2015 г.). Испытание на растворение проводили, используя в качестве среды растворения 900 мл очищенной воды при температуре 37±0,5°С и скорости вращения лопастей 50 об./мин. Результаты показывают, что в случае капсул Примеров 1-8, содержащих в рецептуре маннит или лактозу, в особенности, капсул Примеров 5-8, содержащих маннит, растворение соединения А является быстрым; тогда как в случае капсул Сравнительных примеров 1-3, не содержащих маннита или лактозы, растворение соединения А является медленным и неполным.
Профили растворения представлены на Фиг. 1 и 2.
Примеры 9-11, Сравнительный пример 4
Соединение А Примеров 9-11 и Сравнительного примера 4 с различными размерами частиц, указанными в Таблице 3, соответственно тщательно перемешивали с прежелатинизированным крахмалом, маннитом, кросповидоном и диоксидом кремния в соответствии с соотношениями, указанными в Таблице 2 для Примера 6. Сухое гранулирование выполняли при помощи сухого гранулятора, затем добавляли предписанное количество стеарата магния и тщательно перемешивали вместе с гранулами. Для приготовления капсул Примеров 9-11 и Сравнительного примера 4 полученные в результате общие смешанные гранулы заполняли в капсулы.
Экспериментальный пример 2: испытание на растворение
Скорости растворения капсул Примеров 9-11 и Сравнительного примера 4 определяли в соответствии с испытанием на растворение и высвобождение (второй способ общего правила 0931 IV тома Фармакопеи Китая в редакции 2015 г.). Испытание на растворение проводили, используя в качестве среды растворения 900 мл очищенной воды при температуре 37±0,5°С и скорости вращения лопастей 50 об./мин. Результаты показывают, что у капсул Примеров 9-11, поскольку распределение частиц по размерам d0,9 соединения А (с распределением частиц по размерам d0,9 меньше 100 мкм) уменьшается, скорости растворения капсул постепенно повышаются, указывая на то, что чем меньше распределение частиц по размерам d0,9 соединения А, тем выше скорость растворения капсул; при этом размер частиц соединения А Сравнительного примера 4 превышает 100 мкм, и их растворение является медленным.
Профили растворения представлены на Фиг. 3. Экспериментальный пример 3: испытание на стабильность
Капсулы Примеров 4 и 6 и капсулы Сравнительных примеров 1 и 3 соответственно помещали в условия открытого хранения при температуре 25°С и относительной влажности 75%, а также при температуре 25°С и относительной влажности 90% в течение 5 дней и 10 дней, после чего методом ВЭЖХ (англ. HPLC, high performance liquid chromatography - высокоэффективная жидкостная хроматография) определяли продукты разложения. Результаты показывают, что в среде с высокой влажностью скорости увеличения продуктов разложения Примеров 4 и 6, содержащих лактозу или маннит, являются значительно более низкими по сравнению со Сравнительными примерами 1 и 3, которые не включают в себя лактозу и маннит, свидетельствуя о том, что капсулы, содержащие лактозу или маннит, являются более стабильными в условиях высокой влажности. Результаты испытания представлены в Таблице 4.