Феномен нейрогенеза взрослого мозга в экспериментальных и клинических исследованиях; аспекты этиопатогенеза психических расстройств, психофармакотерапии и психотерапии

ОБЗОРЫ1

УДК 616.89-085-07

ФЕНОМЕН НЕЙРОГЕНЕЗА ВЗРОСЛОГО МОЗГА В ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ И КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ; АСПЕКТЫ ЭТИОПАТОГЕНЕЗА ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ, ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИИ И ПСИХОТЕРАПИИ

Р. Д. Тукаев

ФГУ «Московский НИИ психиатрии Росздрава»

В последние годы, в связи с обсуждением вопросов терапии аффективных расстройств и механизмов действия антидепрессантов, в отечественной психиатрической литературе стал затрагиваться вопрос о роли феномена нейрональной пластичности и его роли в терапии антидепрессантами (1-4). Нейрональная пластичность трактуется, как правило, как возможность частичного восстановления тех или иных функций мозга после его повреждений (3). Высказывается основанное на анализе зарубежных исследований мнение о том, что нарушения нейрональной пластичности, проявляющиеся нарушениями или гибелью мозговых клеток могут играть важную роль в возникновении депрессий, тревожных и постстрессовых расстройств (2, 3).

Обращение к первоисточникам выявляет наличие базового феномена нейрогенеза как способности взрослого мозга млекопитающих и человека генерировать новые нервные клетки и преимущественно клиническое проявление феномена нейрогенеза в нейропластичности, как морфо-функцио-нальных изменений нервной ткани (6, 62).

Анализ литературы по нейрогенезу выявляет долгую историю тематических публикаций, значительное их количество и заметное возрастание численности таковых во времени. Так, по данным электронной базы PubMed, отражающих существенную часть тематических публикаций, к середине 2007 года на тему нейрогенеза (ключевые слова neurogenesis, stress) всего за период с 1981 по 2007 годы опубликовано более 300 оригинальных статей и обзоров литературы. Рост числа публикаций происходил в геометрической прогрессии: за период с 1981 по 1990 годы опубликовано 2 исследования, с 1991 по 2000 годы - 43 работы, а за период с 2001 по 2007 годы - 275 публикаций. Простейший наукометрический анализ указывает на высокую и постоянно возрастающую актуальность тематики нейрогенеза.

Представляется, поэтому, логичным целостное рассмотрение современных представлений о фено-

мене нейрогенеза, не ограниченное рамками клинической психиатрии и интерпретацией механизмов действия антидепрессантов (при осознании несомненной значимости данных аспектов исследований).

Феномен нейрогенеза по данным экспериментальных исследований на животных

Нейрогенез является процессом, включающим клеточную пролиферацию, миграцию и дифференциацию нейронов и нейроглии (6, 62). Во время пролиферации нейрональные стволовые клетки проходят процесс асимметричного деления, что ведет к появлению клеток-предшественников, также способных к пролиферации. Клетки-предшественники мигрируют из зоны пролиферации и начинают дифференцироваться. Процесс дифференциации преобразует незрелую клетку в зрелый нейрон или нейроглиальную клетку (33, 37, 94).

Нейрогенез, в первую очередь, относят к процессу онтогенетического развития. Впервые наличие нейрогенеза взрослого мозга было показано в исследованиях 1.ЛЬшап в 1965-1966 годы (7, 8). К настоящему времени получены убедительные доказательства наличия нейрогенеза взрослого мозга у ряда млекопитающих (39, 42, 50, 103) и человека (32).

Зоны нейрогенеза взрослого мозга. Проведенные экспериментальные исследования выявили две основные нейрогенетические зоны мозга взрослых млекопитающих: обонятельную луковицу (ОЛ) и зубчатую извилину гиппокампа (ЗИГ) (7, 8, 21, 22, 52, 60, 61, 83). Кроме того, имеются данные о наличии нейрогенеза в лобной коре приматов (43), черной субстанции крыс (104).

Нервные стволовые клетки (НСК) характеризуются двумя функциональными способностями (6, 62): кажущейся неограниченной способностью самообновления посредством симметричного деления и способностью генерировать различные типы созревания НСК (мультипотентностью). Переключение с паттерна симметричного на паттерн асим-

метричного деления порождает клетки-предшественники. Единичная НСК способна генерировать различные типы клеток центральной нервной системы, включая нейроны и нейроглию (астроци-ты, олигодендроциты). Напротив, клетки предшественники нейронов и нейроглии способны к пролиферации, но ограничены в возможности самообновления и являются часто унипотентными (36, 76, 82, 83, 94). Эндогенные НСК присутствуют в нейрогенных зонах (субвентрикулярной зоне (СВЗ) бокового желудочка, зубчатой извилине гиппокампа (6, 62), а также в не нейрогенных зонах взрослого мозга (перегородке, стриатуме, коре головного мозга, мозолистом теле) (71), взрослом спинном мозге (101).

Взрослые НСК обладают выраженной пластичностью (35-37). Однако активный нейрогенез ограничен лишь конкретными зонами взрослого мозга

(87). Вне нейрогенных зон НСК дифференцируются только в нейроглию, но не нейроны (35, 70, 93).

Молекулярные механизмы контроля нейрогенеза

Из обсуждаемых в настоящее время молекулярных механизмов контроля нейрогенеза НСК наибольшее значение исследователями придается регулированию локальным окружением (Ко1:сЬ-ре-цепторами и ВМР-протеинами), обладающими свойством ингибирования процесса созревания нейронов из клеток-предшественников (10, 27, 42, 56, 59). Сами нейроны также содержат факторы типа ОБР 11, ингибирующие нейрогенез (45, 102).

Факторы регуляции взрослого нейрогенеза. К настоящему времени известно, что нейрогенез контролируется как внутренними (генетика, возраст, факторы роста, гормоны, нейромедиаторы), так и внешними (средовыми и фармакологическими стимулами) факторами и обладает как позитивной, так и негативной направленностью (28).

Внутренние факторы регуляции взрослого нейрогенеза. Исследованиями на животных установлено, что генетический фон оказывает существенное влияние на регуляцию взрослого нейрогенеза (51).

В эксперименте на животных получены данные об усилении нейрогенеза при внутрижелудочковом введении: 1) выделенного из мозга нейротрофиче-ского фактора (ВБОТ) (105); 2) фактора роста фибробластов (РОР-2) и эпидермального фактора роста (ЕОР-2) (54).

К настоящему времени известен ряд нейромедиаторов, регулирующих нейрогенез взрослого мозга: глютамат, моноамины (серотонин (5-НТ), норадре-налин, допамин), эндоканнабиноиды,

Для глютамата показано угнетающее влияние глютамат-рецепторов субтипа КМБЛ на пролиферацию клеток во взрослом гипофизе, тогда как антагонисты КМБЛ глютамат-рецепторов (МК 801, СОР 43487) усиливают нейрогенез (23, 24).

Участие 5-НТ нейромедиаторной системы, по данным исследований, сводится к угнетению нейрогенеза в гиппокампе и субвентрикулярной зоне (17).

Установлено, что снижение содержания норадре-налина угнетает пролиферацию, но не влияет на дифференциацию и выживание клеток гиппокампа

(55).

Недавними исследованиями показано, что снижение содержания допамина угнетает предшествующую пролиферацию клеток в субвентрику-лярной и субгландулярной зонах (47).

Получены разноречивые данные об участии эндоканнабиноидов в нейрогенезе: с усилением нейрогенеза в ЗИГ под влиянием СВХЯ каннабио-идных рецепторов (49); с угнетением нейрогенеза в зубчатой извилине посредством активации СВ1 рецепторов эндоканнабиноидом анандамином (80).

Исследованиями последних лет определена роль стероидных гормонов (надпочечниковых стероидов, эстрогена) и пептидных гормонов (пролакти-на) как потенциальных регуляторов нейрогенеза взрослого мозга.

Показано, что надпочечниковые стероиды угнетают продукцию новых нейронов в гиппокампе (22-24, 40-41). Получены весомые доказательства того, что надпочечниковые стероиды оказывают угнетающее влияние на взрослый нейрогенез посредством влияния на КМБЛ-рецепторный путь (23, 95).

В противовес надпочечниковым стероидам, эстроген усиливает пролиферацию клеток в гиппокампе, субгландулярной зоне (СГЗ) (95, 45), но не в СВЗ

(88); эффект эстрогена, возможно осуществляется по серотониновому пути (12).

Показано, что пролактин стимулирует продукцию клеток предшественников в СВЗ (88).

Возраст. Увеличение возраста является фактором снижения нейрогенеза в ЗИГ (42, 54), СВЗ (65). Снижение пролиферации нейронов в стареющем гиппокампе связывают с повышением уровня циркулирующих глюкокортикоидов (81), которое, в свою очередь, способствует накоплению факторов ингибирующих нейрогенез и ослаблением влияния факторов его стимулирующих (6).

Эксперименты на животных позволяют предположить, что успешное старение с сохранением когнитивных функций основано на поддержании высокого уровня гиппокампального нейрогенеза (то есть пролиферации, дифференциации и выживании нейронов), тогда как патологическое старение, проявляющееся дефицитом памяти, сопряжено с его истощением (6).

Средовые факторы регуляции взрослого нейрогенеза

В ряде исследований показано, что воздействие средо-вых факторов, включая обогащенную среду, физическую активность, обучение и тренировку памяти повышают нейрогенез взрослого мозга (6, 62).

Выявлено, что обогащенная среда и физическая активность стимулируют нейрогенез в гиппокампе, но не в обонятельной луковице (19, 51). Изолированная физическая активность усиливает нейроге-

нез в ЗИГ (96). Социальная среда также является фактором стимуляции гиппокампального нейрогенеза (6). Установлено, что тренировка на выполнение заданий по ассоциативному обучению, требующих вовлечения гиппокампа, способствует генерированию новых нейронов в ЗИГ, тогда как выполнение заданий по ассоциативному обучению без участия гиппокампа не влияет на гиппокампальный нейрогенез (39).

Результаты экспериментальных исследований указывают на весьма сложный, реципрокный характер соотношений обучения и нейрогенеза (6). Начальная фаза обучения повышает выживаемость новых нейронов, участвующих в выполнении задания. Эти клетки, вероятно, участвуют в кодировании следов памяти, что способствует принятию задания. Поскольку возрастание выживаемости новых нейронов обладает долгосрочным эффектом, выжившие новорожденные нейроны могут принять участие в длительном хранении информации и вызове долгосрочной памяти.

Два различных процесса реализуются в фазе завершения обучения.

1. Смерть нейронов, рожденных в начальную фазу обучения, вероятно, сопряженная с консолидацией следов памяти. Феномен смерти нейронов может представлять механизм настройки, подавляющий ненужные нейроны, которые либо слишком стары, либо не имеют обусловленных обучением синаптических связей.

2. Возрастание числа нейронов, рожденных в последнюю фазу обучения. Усиление пролиферации нейронов в последней фазе обучения является длительным. Новорожденные нейроны, вероятно, вовлекаются в процесс запоминания новой информации, обуславливая забывание, гибкость памяти.

Экспериментально показано, что обучение стимулирует нейрогенез лишь в случаях выполнимости обучающих заданий (89).

Стресс

Стресс выступает как фактор мощного влияния на нейрогенез. Экспериментальный психосоциальный стресс привел к снижению клеточной пролиферации в гиппокампе (41), угнетению нейрогенеза в ЗИГ (75). Стрессорное снижение нейрогенеза обусловлено стрессогенной активацией гипотала-мо-гипофизарно-адреналовой оси, отчасти, повышением экскреции глюкокортикоидов (41, 75).

Вместе с тем, показано, что влияние стресс-реакции на нейрогенез не столь однозначно, пролиферация нейронов в эксперименте оказалась негативно скоррелирована с двигательной активностью на новизну, тогда как выживание клеток не зависело от данного параметра (6, 57).

Перинатальный и постнатальный стресс. По данным экспериментальных исследований на животных и человеке показано, что в перинатальный период организм подвергается комплексному воздействию окружающей среды, и что неблаго-

приятные жизненные события оказывают нейро-биологическое и поведенческое воздействие (6). В ряде работ описано влияние окружающей среды в пре- и постнатальный период на структуру гиппокампальной области (66).

Данные экспериментальных исследований свидетельствуют, что стрессогенные события в пренатальный и постнатальный периоды нарушают регуляцию гиппокампального нейрогенеза (58). Так, пренатальный стресс у крыс усиливает возрастное снижение нейрогенеза (пролиферации нейронов) в период от взрослого состояния к старости (66). Стойкое снижение пролиферации гиппокампальных нейронов в детском и взрослом состоянии характеризует экспериментальную материнскую депривацию (66). Поскольку отделение от матери модулирует последующую активность гипофизоадреналовой системы, высказано предположение о его влиянии на нейрогенез. Участие гиппокампа в процессах обучения и памяти, в случае пренатального стресса способствует развитию когнитивного дефицита посредством ингибирования нейрогенеза в ЗИГ (6). Экспериментально показано, что предшествующий пренатальный стресс блокирует усиление нейрогенеза в процессе обучения (6).

Психотропные средства в эксперименте

Опиаты, никотин, этанол в эксперименте на животных ингибируют нейрогенез (5, 29, 46, 68).

В экспериментальных исследованиях показано усиление гиппокампального нейрогенеза для различных классов антидепрессивных препаратов (64), электроконвульсивной терапии (63, 64), терапии литием (26).

Нейрогенез при экспериментальных заболеваниях у животных

Недавними исследованиями показано, что экспериментальные фармакогенные судорожные припадки усиливают нейрогенез в ЗИГ (11, 30, 72, 78), СВЗ, ОЛ (73). Однако вопрос о репаративном либо патологическом характере вызванного судорожными приступами нейрогенеза неясен. Появившиеся в результате постэпилептического нейрогенеза нейроны характеризуются некоторой аномальностью: 1) структурной пластичности гиппокампа и реорганизацией синапсов (74); 2) эктопией локализации новых нейронов в хилусе и внутреннем молекулярном слое (84); 3) электрофизиологии и морфологии (возрастание числом синапсов) (79, 84-86). Результаты исследований поддерживают гипотезу, согласно которой новоявленные нейроны могут способствовать не купированию судорожных приступов, а усилению последних. Перенося полученные данные на человека, можно предполагать, что когнитивный дефицит, развивающийся вследствие судорожных припадков, может быть частично обусловлен замкнутыми нейрональными цепями, формирующимися между новыми нейронами и остальным мозгом (72, 84).

Экспериментально установлено, что локальная мозговая ишемия усиливает нейрогенез в СГЗ, ЗИГ и СВЗ. Возрастание гиппокампального нейрогенеза обусловлено активацией КМБЛ рецепторной системы (6, 9). Кроме того, вновь появившиеся предшественники нейронов СВЗ мигрируют в очаг ишемии коры головного мозга (48). Высказана гипотеза об адаптивном характере ишемического нейрогенеза, способствующего восстановлению после инсульта (48).

Феномен нейрогенеза по данным исследований на человеке

Гиппокампальный нейрогенез и краткосрочная память при хроническом ПТСР. К настоящему времени, благодаря применению методов нейровизуализации получены убедительные данные об ингибирующем влиянии хронического психического стресса у человека на нейрогенез в гиппокампе. Повторные магнитно-резонансные исследования устойчиво выявляют уменьшение объема гиппокампа у пациентов с ПТСР, ветеранов войн и жертв насилия (16). Так, показано уменьшение в сравнении со здоровым контролем, на 8% объема правого гиппокампа у ветеранов Вьетнама с ПТСР, сопряженного с дефицитом краткосрочной памяти (16). Выявлены: билатеральное уменьшение объема гиппокампа на 26% у ветеранов Вьетнама с ПТСР (44,); 12% редукция объема гиппокампа при ПТСР связанным с насилием; 5% редукция объема левого гиппокампа при ПТСР у женщин, перенесших сексуальное насилие в детстве (92). Рядом исследований было показано уменьшение объема гиппокампа у женщин и мужчин с ранним развитием ПТСР, обусловленного насилием (15, 92). Уменьшение объема гиппокампа при ПТСР было подтверждено рядом последующих исследований (34, 91). Вместе с тем, у детей с ПТСР не найдено уменьшение объема гиппокампа (25).

Нейропсихологическими исследованиями установлена связь ПТСР с дефицитом гиппокампально обусловленной памяти при тестировании воспроизведения текста и заучивания слов (38). В ряде исследований показано, что дефицит декларативной памяти специфичен для ПТСР и связан с дисфункцией гиппокампа (18, 20, 31).

Гиппокампальный нейрогенез, ранняя травмати-зация при большом депрессивном расстройстве. К настоящему времени проведены сравнительные магнитно-резонансные и компьютерно-томографические исследования мозга больных большим депрессивным расстройством, оценивающие изменения гиппокампа, префронтальной области и иных зон мозга, получены разноречивые сведения, в ряде исследований выявлено уменьшение объема гиппокампа, в иных таковое не найдено (15). Сопоставление данных позволяет выдвинуть гипотезу о влиянии длительности или хронизации депрессии на развитие атрофии гиппокампа. Однако, при учете наличия ранней травмы у женщин с депрес-

сивными расстройствами, объем левого гиппокампа оказался достоверно сниженным (99). Результаты проведенного исследования указывают на раннюю травму как на важный фактор уменьшения объема гиппокампа при депрессии (99).

Гиппокампальный нейрогенез при диссоциативном расстройстве множественной личности. Сравнительные магнитно-резонансные исследования объемов гиппокампа и амигдалы больных с диссоциативным расстройством множественной личности, коморбидном с ПТСР, выявили достоверное двухстороннее уменьшение объемов гиппокампа (на 19,2%) и амигдалы (на 31,6%) (98). Авторы исследования, ссылаясь на литературные данные, указывают на коморбидность диссоциативного расстройства множественной личности и ПТСР в 80-100% случаев заболевания, что позволяет им рассматривать данные расстройства как заболевания травматического спектра.

Нейробиологическими исследованиями показано уменьшение объема гиппокампа (на 13,1%) и амигдалы (21,9%) у пациентов с пограничным расстройством личности, перенесшим раннее физическое и/или сексуальное насилие (90).

По данным контролируемых исследований пограничное расстройство личности в 29-71% случаев сопряжено с физическим насилием в детстве и 52-71% случаев - с сексуальным насилием в детстве (90). В связи с частотой ранней психической травматизации, предлагается отнесение пограничного расстройства личности к расстройствам травматического спектра (90).

Нейрогенез и динамика психической травмы. Онтогенетический аспект влияния травмы на нейрогенез. На основании преклинических исследований (14) выдвинуто положение о наличии временного «окна» - месячного периода, в течение которого модификация травматической памяти может обладать долговременным эффектом. В этот критический период память аккумулируется гиппокампом, способствующим консолидации памяти, после чего память сохраняется в коре головного мозга, становясь устойчивой и неподвластной модификациям. Считается, что ранние интервенции являются важным средством предотвращения формирования устойчивой травматической памяти, ведущей к развитию хронического ПТСР.

По данным нейроморфологических исследований на человеке следует заключить, что ранняя психическая травматизация сопряжена с уменьшением объема гиппокампа при аффективных, личностных, посттравматических расстройствах у взрослых, что, вероятно, указывает не только на вовлечение фактора негативного нейрогенеза в этиопатогенез данных расстройств, но и на раннюю преднастрой-ку мозга на определенный тип стресс-модуляции, сохраняющийся далее пожизненно.

Нейрогенез при иной психической патологии. Исследования роли нейрогенеза при шизофрении (6), болезни Альцгеймера, химических аддикциях

(6, 62) находятся на начальном этапе и не принесли определенных результатов, поэтому в настоящей публикации не рассматриваются.

Позитивный нейрогенез при фармакотерапии антидепрессантами и нормотимиками у человека: антистрессовый механизм

К настоящему времени можно считать установленным возрастание объема гиппокампа у человека по данным магнитно-резонансных исследований при длительной терапии антидепрессантами, сопряженного с клиническим улучшением состояния пациентов при аффективных, личностных расстройствах и ПТСР (97, 100).

Экспериментальная фармакотерапия животных предоставляет сопоставимые результаты, прямо выявляя усиление гиппокампального нейрогенеза (64).

Исследованиями человека и животных также показано стресс-лимитирующее влияние антидепрессантов при длительной фармакотерапии со снижением секреции кортизола (64, 97, 100).

Причем увеличение объема гиппокампа по данным нейровизуализационных исследований на человеке, корреспондирует с улучшением показателей краткосрочной памяти, адресуемой исследователями улучшению функции гиппокампальной области (16).

Таким образом, совокупность полученных на животных и человеке экспериментальных и клинических данных позволяет признать: 1) наличие позитивного влияния фармакотерапии антидепрессантами на гиппокампальный нейрогенез (разумеется, не исчерпывая им терапевтический эффект фармакотерапии); 2) терапевтическую значимость опосредованного фармакотерапией позитивного гиппокампального нейрогенеза.

Следует отметить возрастающий энтузиазм, с которым в психиатрическом сообществе, в том числе и в России (1-4) воспринимаются данные и представления о фармакогенной стимуляции позитивного нейрогенеза при ряде психических расстройств, прежде всего - аффективных.

Вместе с тем, экспериментальные исследования на животных вовсе не ограничивают феномен позитивного нейрогенеза областью фармакотерапии. Описано явное стимулирующее влияние на гиппокампальный нейрогенез воздействия обогащенной среды, успешного обучения, движения, отметим, реализуемых экспериментально в более короткое время, чем фармакотерапия (6).

Следует полагать и надеяться, что стимуляция позитивного нейрогенеза под воздействием факторов обогащенной среды, двигательной активности и успешного обучения присуща не только грызунам и приматам, но, в том числе, и человеку. И тогда данные факторы могли бы быть использованы в терапии.

Очевидно, что категории обогащенной среды, успешного обучения, активации поведения наиболее близки к области психотерапии (и психосоциальной работы). Активно проводимая психотерапия, несомненно, может рассматриваться как формирование обогащенной культуральной среды, в которую погружается проходящий ее пациент. Не подлежит сомнению и включение в ходе практически любой психотерапии комплексного (когнитивно-поведенческого) обучающего компонента, поскольку в ходе психотерапии пациент овладевает новыми знаниями и навыками. Психотерапия, как правило, предполагает и двигательную активацию пациента.

Еще одним механизмом возможного влияния психотерапии на включение позитивного нейрогенеза должно быть стресс-лимитирующее воздействие психотерапии, ее способность, упорядочивая восприятие и понимание пациентом реальности, купировать психический стресс. Стресс-лимити-рующее действие различных методов психотерапии показано многократно и, пожалуй, не требует особого обсуждения.

Итак, вероятность включения механизмов позитивного гиппокампального нейрогенеза посредством психотерапии высока и, в случае доказанности, стала бы научно и клинически значимой. При доказанности включения позитивного гиппокампального нейрогенеза посредством психотерапии, появляется новое основание в понимании ее биологического действия, значение которого трудно переоценить.

Заключение

Открытие феномена нейрогенеза взрослого мозга обладает для психиатрии фундаментальной и универсальной значимостью, и будет оказывать возрастающее влияние на развитие многих областей ее теории и практики.

Понимание феномена нейропластичности с позиции баланса позитивного и негативного нейрогенеза при психической норме и патологии в соотнесении с процессами развития и старения, пароксизмальной патологии, постстрессовых, невротических, аффективных и иных психических расстройств, способно привести и уже приводит к принципиальному углублению представлений этиопатогенетического и терапевтического плана.

Мы полагаем, что учет фактора позитивного нейрогенеза применительно к области психотерапии также принципиален и, в случае верификации, способен не только приблизить к научному пониманию механизмов ее действия, но и существенно усилить позиции психотерапии в ряду иных терапевтических методов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аведисова А.С. Нейропластичность и патогенез депрессии: новые данные // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2004. - Т. 6, №6.-С. 312-314.

2. Дробижев М.Ю., Изнак А.Ф. Нейрональная пластичность -новая мишень в терапии депрессий. - М., 2004. - 24 с.

3. Изнак А.Ф. Нейрональная пластичность как один из аспектов патогенеза и терапии аффективных расстройств // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2005. - Т. 7, № 1. - С. 24-31.

4. Морозов П.В. Клинические эффекты коаксила и нейропластичность // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2005. - Т. 7, N° 2. -С. 79-83.

5. Abrous D.N., Adriani W., Montaron M.F. et al. Nicotine selfadministration impairs hippocampal plasticity // J. Neurosci. - 2002. - Vol. 22, N3.-P. 3656-3662.

6. Abrous D.N., Koehl M., Le Moal M. Adult neurogenesis: From precursors to network and physiology // Physiol. Rev. - 2005. - Vol. 85, N 8. - P. 523-569.

7. Altman J., Das G.D. Autoradiographic and histological evidence of postnatal hippocampal neurogenesis in rats // J. Comp. Neurol. - 1965. -Vol. 124, N4.-P. 319-335.

8. Altman J., Das G.D. Autoradiographic and histological studies of postnatal neurogenesis. I. A longitudinal investigation of the kinetics, migration and transformation of cells incorporating tritiated thymidine in neonate rats, with special reference to postnatal neurogenesis in some brain regions // J. Comp. Neurol. - 1966. - Vol. 126, N 3. - P. 337-389.

9. Arvidsson A., Kokaia Z., Lindvall O. N-methyl-D-aspartate receptor-mediated increase of neurogenesis in adult rat dentate gyrus following stroke // Eur. J. Neurosci. - 2001. - Vol. 14, N 1. - P. 10-18.

10. Artavanis-Tsakonas S., Rand M.D., Lake R.J. Notch signaling: cell fate control and signal integration in development // Science. - 1999. -Vol. 284, N 5415. - P. 770-776.

11. Auvergne R., Lere C., El Bahh B. et al. Delayed kindling epilepto-genesis and increased neurogenesis in adult rats housed in an enriched environment // Brain Res. - 2002. - Vol. 954, N 3. - P. 277-285.

12.Banasr M., Hery M., Brezun J.M., Daszuta A. Serotonin mediates oestrogen stimulation of cell proliferation in the adult dentate gyrus // Eur. J. Neurosci. - 2001. - Vol. 14, N 9. - P. 1417-1424.

13.Bremner J.D., Randall P.R., Vermetten E. et al. MRI-based measurement of hippocampal volume in posttraumatic stress disorder related to childhood physical and sexual abuse: A preliminary report // Biol. Psychiatry. - 1997. - Vol. 41, N 6. - P. 23-32.

14. Bremner J.D., Southwick S.M., Charney D.S. The neurobiology of posttraumatic stress disorder: An integration of animal and human research // Posttraumatic Stress Disorder: A Comprehensive Text / P.A.Saigh, J.D.Bre-mner (Eds.). - Needham Heights, MA: Allyn & Bacon, 1999. - P. 103-143.

15. Bremner J.D. Changes in brain volume in major depression // Mind and Body. - 2005. - Vol. 2, N 2. - P. 38-47.

16. Bremner J.D., Leza J.C. Stress and brain atrophy // CNS & Neurol. Dis. Drug Targets. - 2006. - Vol. 5, N 4. - P. 1-10.

17. Brezun J.M., Daszuta A. Depletion in serotonin decreases neurogenesis in the dentate gyrus and the subventricular zone of adult rats // J. Neurosci. - 1999. - Vol. 89, N 4. - P. 999-1002.

18.Brewin C.R. A cognitive neuroscience account of post-traumatic stress disorder and its treatment// Behav. Res. Therapy. - 2001. - Vol. 39, N4.-P. 373-393.

19. Brown J., Cooper-Kuhn C.M., Kempermann G. et al. Enriched environment and physical activity stimulate hippocampal but not olfactory bulb neurogenesis // Eur. J. Neurosci. - 2003. - Vol. 17, N 11. - P. 2042-2046.

20. Buckley T.C., Blanchard E.B., Neill W.T. Information processing and PTSD: a review of the empirical literature // Clin. Psychol. Rev. -

2000. - Vol. 28, N 5. - P. 1041-1065.

21. Cameron H.A., Woolley C.S., McEwen B.S., Gould E. Differentiation of newly born neurons and glia in the dentate gyrus of the adult rat // J. Neurosci. - 1993. - Vol. 56, N 2. - P. 337-344.

22. Cameron H.A., Gould E. Adult neurogenesis is regulated by adrenal steroids in the dentate gyrus//Neurosci. - 1994. -Vol. 61, N 1-2.-P. 203-209.

23.Cameron H.A., McEwen B.S., Gould E. Regulation of adultneuro-genesis by excitatory input and NMDA receptor activation in the dentate gyrus // J. Neurosci. - 1995. - Vol. 15, N 6. - P. 4687-4692.

24. Cameron H.A., Tanapat P., Gould E. Adrenal steroids and N-methyl-D-aspartate receptor activation regulate neurogenesis in the dentate gyrus of adult rats through a common pathway // J. Neurosci. - 1998. -Vol. 82, N 2. - P. 349-354.

25.Carrion V.G., Weems C.F., Eliez S. et al. Attenuation of frontal asymmetry in pediatric posttraumatic stress disorder // Biol. Psychiatry. -

2001. - Vol. 50, N 12. - P. 943-951.

26. Chen G., Rajkowska G., Du F. et al. Enhancement of hippocampal neurogenesis by lithium // J. Neurochem. - 2000. - Vol. 75, N 4. - P. 1729-1734.

27. Conover J.C, Allen R.L. The subventricular zone: new molecular and cellular developments // Cell Mol. Life Sci. - 2002. - Vol. 59, N 12. -P. 2128-2135.

28.Duman R.S., Malberg J., Nakagawa S. Regulation of adult neurogenesis by psychotropic drugs and stress // J. Pharmacol. Exp. Ther. -

2001. - Vol. 299, N 2. - P. 401-407.

29. Eisch A.J., Barrot M., Schad C.A. et al. Opiates inhibit neurogenesis in the adult rat hippocampus // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. -Vol. 97, N 13. - P. 7579-7584.

30.Ekdahl C.T., Mohapel P., Elmer E., Lindvall O. Caspase inhibitors increase short-term survival of progenitorcell progeny in the adult rat dentate gyrus following status epilepticus // Eur. J. Neurosci. - 2001. - Vol.

14, N6.-P. 937-945.

31.Elzinga B.M., Bremner J.D.J. Are the neural substrates of memory the final common pathway in PTSD? // Affect. Disord. - 2002. - Vol. 70, N 1. - P. 1-17.

32. Eriksson P.S., Perfilieva E., Bjork-Eriksson T. et al. Neurogenesis in the adult human hippocampus // Nat. Med. - 1998. - Vol. 4, N 11. - P. 1313-1317.

33.Fuchs E., Gould E. Mini-review: in vivo neurogenesis in the adult brain: regulation and functional implications // Eur. J. Neurosci. - 2000. -Vol. 12, N7.-P. 2211-2214.

34. Friedman M.J., Charney D.S., Deutch A.Y. Neurobiological and clinical consequences of stress: From normal adaptation to PTSD. - New York: Raven Press, 1995. - 248 p.

35. Gage F.H., Coates P.W., Palmer T.D. et al. Survival and differentiation of adult neuronal progenitor cells transplanted to the adult brain // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1995. - Vol. 92, N 12. - P. 11879-11883.

36. Gage F.H. Mammalian neural stem cells // Science. - 2000. - Vol. 287, N 5457. - P. 1433-1438.

37. Gage F.H., van Praag H. Neurogenesis in adult brain // Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress / K.L.Davis, D.Charney, J.T.Coyle et al. (Eds.). - Philadelphia: Nemeroff Ch., Lippin-cott Williams & Wilkins, 2002. - P. 109-117.

38. Gilbertson M.W. et al. Multivariate assessment of explicit memory function in combat veterans with posttraumatic stress disorder // J. Trauma. Stress. -2001. - Vol. 14, N2. - P. 413-420.

39. Gould E., Beylin A., Tanapat P. et al. Learning enhances adult neurogenesis in the hippocampal formation // Nat. Neurosci. - 1999. -Vol. 2, N 3. - P. 260-265.

40. Gould E., Cameron H.A., Daniels D.C. et al. Adrenal hormones suppress cell division in the adult rat dentate gyrus // J. Neurosci. - 1992.

- Vol. 12, N 9. - P. 3642-3650.

41. Gould E., McEwen B.S., Tanapat P. et al. Neurogenesis in the dentate gyrus of the adult tree shrew is regulated by psychosocial stress and NMDA receptor activation // J. Neurosci. -1997. - Vol. 17, N 7. - P. 2492-2498.

42. Gould E., Reeves A.J., Fallah M. et al. Hippocampal neurogenesis in adult Old World primates // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. - Vol.

96, N 9. - P. 5263-5267.

43. Gould E., Reeves A.J., Graziano M.S., Gross C.G. Neurogenesis in the neocortex of adult primates // Science. - 1999. - Vol. 286, N 5439. -P. 548-552.

44. Gurvits T.G., Shenton M.R., Hokama H. et al. Magnetic resonance imaging study of hippocampal volume in chronic combat-related posttraumatic stress disorder // Biol. Psychiatry. - 1996. - Vol. 40, N 2. - P. 192-199.

45. Hastings N.B., Gould E. Neurons inhibit neurogenesis // Nat. Med.

- 2003. -Vol. 9, N 3. - P. 264-266.

46. Herrera D.G., Yague A.G., Johnsen-Soriano S. et al. Selective impairment of hippocampal neurogenesis by chronic alcoholism: protective effects of an antioxidant // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. - Vol.

100, N 13. - P. 7919-7924.

47.Hoglinger G.U., Rizk P., Muriel M.P. et al. Dopamine depletion impairs precursor cell proliferation in Parkinson’s disease // Nat. Neurosci. - 2004. -Vol. 7, N 7. - P. 726-735.

48. Jin K., Sun Y., Xie L. et al. Directed migration of neuronal precursors into the ischemic cerebral cortex and striatum // Mol. Cell. Neurosci.

- 2003. - Vol. 24, N 2. - P. 171-189.

49. Jin K., Xie L., Kim S.H. etal. Defective adult neurogenesis in CB1 cannabioid receptor knockout mice // Mol. Pharmacol. - 2004. - Vol. 66, N 2. - P. 204-208.

50. Kaplan M.S., Hinds J.W. Neurogenesis in the adult rat: electron microscopic analysis of light radioautographs // Science. - 1977. - Vol. 197, N4315.-P. 1092-1094.

51. Kempermann G., Kuhn H.G., Gage F.H. Genetic influence on neurogenesis in the dentate gyrus of adult mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - Vol. 94, N 4. - P. 10409-10414.

52. Kornack D.R., Rakic P. Cell proliferation without neurogenesis in adult primate neocortex // Science. - 2001. - Vol. 294, N 549. - P. 2127-2130.

53. Kuhn H.G., Winkler J., Kempermann G. et al. Epidermal growth factor and fibroblast growth factor-2 have different effects on neural progenitors in the adult rat brain // J. Neurosci. - 1997. - Vol. 17, N 15. - P. 5820-5829.

54. Kuhn H.G., Dickinson-Anson H., Gage F.H. Neurogenesis in the dentate gyrus of the adult rat: age-related decrease of neuronal progenitor proliferation // J. Neurosci. - 1996. - Vol. 16, N 6. - P. 2027-2033.

55.Kulkarni V.A., Jha S., Vaidya V.A. Depletion of norepinephrine decreases the proliferation, but does not influence the survival and differentiation, of granule cell progenitors in the adult rat hippocampus // Eur. J. Neurosci. - 2002. - Vol. 16, N 10. - P. 2008-2012.

56. Lewis J. Neurogenic genes and vertebrate neurogenesis // Curr. Opin. Neurobiol. - 1996. - Vol. 6, N 1. - P. 3-10.

57. Lemaire V., Aurousseau C., Le Moal M., Abrous D.N. Behavioural trait of reactivity to novelty is related to hippocampal neurogenesis // Eur. J. Neurosci. - 1999. - Vol. 11, N 11. - P. 4006-4014.

58. Lemaire V., Koehl M., Le Moal M., Abrous D.N. Prenatal stress produces learning deficits associated with an inhibition of neurogenesis in the hippocampus // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97, N 20. -P. 11032-11037.

59. Li W., Cogswell C.A., LoTurco J.J. Neuronal differentiation of precursors in the neocortical ventricular zone is triggered by BMP // J. Neurosci. - 1998. - Vol. 18, N 20. - P. 8853-8862.

60. Lois C., Alvarez-Buylla A. Proliferating subventricular zone cells in the adult mammalian forebrain can differentiate into neurons and glia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1993. - Vol. 90, N 6. - P. 2074-2077.

61. Luskin M.B. Restricted proliferation and migration of postnatally generated neurons derived from the forebrain subventricular zone // Neuron. - 1993. - Vol. 10, N 2. - P. 173-189.

62.Mackowiak M., Chocyk A., Markowicz-Kula K., Weedzony K. Neurogenesis in the adult brain // Pol. J. Pharmacol. - 2004. - Vol. 56, N

1. - P. 673-687.

63. Madsen T.M., Treschow A., Bengzon J. et al. Increased neurogenesis in a model of electroconvulsive therapy // Biol. Psychiatry. - 2000. -Vol. 47, N 12. - P. 1043-1049.

64. Malberg J.E., Eisch A.J., Nestler E.J., Duman R.S. Chronic antidepressant treatment increases neurogenesis in adult rat hippocampus // J. Neurosci. - 2000. - Vol. 20, N 24. - P. 9104-9110.

65.Maslov A.Y., Barone T.A., Plunkett R.J., Pruitt S.C. Neural stem cell detection, characterization, and age related changes in the subventri-cular zone of mice // J. Neurosci. - 2004. - Vol. 24, N 7. - P. 1726-1733.

66.McEwen B.S. Early life influences on life-long patterns of behavior and health // Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev. - 2003. - Vol. 9, N3.-P. 149-154.

67. Nacher J., Rosell D.R., Alonso-Llosa G., McEwen B.S. NMDA receptor antagonist treatment induces a long-lasting increase in the number of proliferating cells, PSA-NCAM-immunoreactive granule neurons and radial glia in the adult rat dentate gyrus // Eur. J. Neurosci. - 2001. -Vol. 13, N3.-P. 512-520.

68. Nixon K., Crews F.T. Binge ethanol exposure decreases neurogenesis in adult rat hippocampus// J. Neurochem. -2002. - Vol. 83, N 5. - P. 1087-1093.

69.Ohnuma S., Philpott A., Harris W.A. Cell cycle and cell fate in the nervous system // Cur. Opin. Neurobiol. -2001. - Vol. 11, N 11. - P. 66-73.

70.Okano H. Stem cell biology of the central nervous system // J. Neurosci. Res. - 2002. - Vol. 69, N 6. - P. 698-707.

71. Palmer T.D., Ray J., Gage F.H. FGF-2-responsive neuronal progenitors reside in proliferative and quiescent regions ofthe adult rodent brain // Mol. Cell. Neurosci. - 1995. -Vol. 6, N 5. - P. 474-486.

72. Parent J.M. The role of seizure-induced neurogenesis in epilepto-genesis and brain repair // Epilepsy Res. - 2002. - Vol. 50, N 1-2. - P. 179-189.

73.Parent J.M., Valentin V.V., Lowenstein D.H. Prolonged seizures increase proliferating neuroblasts in the adult rat subventricular zone-olfactory bulb pathway // J. Neurosci. - 2002. - Vol. 22, N 8. - P. 3174-3188.

74. Parent J.M., Yu T.W., Leibowitz R.T. Dentate granule cell neurogenesis is increased by seizures and contributes to aberrant network reorganization in the adult rat hippocampus // J. Neurosci. - 1997. - Vol. 17, N 10. - P. 3727-3738.

75.Pham K., Nacher J., Hof P.R., McEwen B.S. Repeated restraint stress suppresses neurogenesis and induces biphasic PSA-NCAM expression in the adult rat dentate gyrus // Eur. J. Neurosci. - 2003. - Vol. 17, N

4. - P. 879-886.

76.Potten C.S., Loeffler M. Stem cells: attributes, cycles, spirals, pitfalls and uncertainties. Lessons for and from the crypt // Development. -1990. - Vol. 110, N 4. - P. 1001-1020.

77.Posener J.A., Wang L., Price J.L. et al. High-dimensional mapping of the hippocampus in depression // Am. J. Psychiatry. - 2003. - Vol. 160, N 1. - P. 83-92.

78. Radley J.J., Jacobs B.L. Pilocarpine-induced status epilepticus increases cell proliferation in the dentate gyrus of adult rats via a 5-HT1A rece-

ptor-dependent mechanism // Brain Res. - 2003. - Vol. 966, N 1. - P. 1-12.

79. Ribak C.E., Tran P.H., Spigelman I. et al. Status epilepticus-induced hilar basal dendrites on rodent granule cells contribute to recurrent excitatory circuitry // J. Comp. Neurol. - 2000. -Vol. 428, N 2. - P. 240-253.

80.Rueda D., Navarro B., Martinez-Serrano A. et al. The endocanna-binoid anandamide inhibits neuronal progenitor cell differentiation through attenuation of the Rap1/B-Raf/ERK pathway // J. Biol. Chem. -

2002. - Vol. 277, N 49. - P. 46645-46650.

81.Sapolsky R.M. Do glucocorticoid concentrations rise with age in the rat? // Neurobiol. Aging. - 1992. - Vol. 13, N 1. - P. 171-174.

82. Seaberg R.M., van der Kooy D. Stem and progenitor cells: the premature desertion of rigorous definitions // Trends Neurosci. - 2003. - Vol.

26, N3.-P. 125-131.

83. Seki T. Expression patterns of immature neuronal markers PSA-NCAM, CRMP-4 and NeuroD in the hippocampus of young adult and aged rodents // J. Neurosci. Res. - 2002. - Vol. 70, N 2. - P. 327-334.

84. Scharfman H.E. Functional implications of seizure-induced neurogenesis // Adv. Exp. Med. Biol. - 2004. - Vol. 548, N 2. - P. 192-212.

85. Scharfman H.E., Goodman J.H., Sollas A.L. Granule-like neurons at the hilar/CA3 border after status epilepticus and their synchrony with area CA3 pyramidal cells: functional implications of seizure-induced neurogenesis // J. Neurosci. - 2000. - Vol. 20, N 16. - P. 6144-6158.

86. Scharfman H.E., Sollas A.E., Berger R.E. et al. Perforant path activation of ectopic granule cells that are born after pilocarpine-induced seizures // Neuroscience. - 2003. - Vol. 121, N 4. - P. 1017-1029.

87. Shihabuddin L.S., Horner P.J., Ray J., Gage F.H. Adult spinal cord stem cells generate neurons after transplantation in the adult dentate gyrus // J. Neurosci. - 2000. - Vol. 20, N 20. - P. 8727-8735.

88. Shingo T., Gregg C., Enwere E. et al. Pregnancy-stimulated neurogenesis in the adult female forebrain mediated by prolactin // Science. -

2003. - Vol. 299, N 5642. - P. 117-120.

89. Shors T.J. Memory traces of trace memories: neurogenesis, synap-togenesis and awareness // Trends Neurosci. - 2004. - Vol. 27, N 5. - P. 250-256.

90. Schmahl C., Bremner J.D. Neuroimaging in borderline personality disorder // J. Psychiatr. Res. - 2006. - Vol. 40, N 5. - P. 419-427.

91. SchuffN., Neylan T.C., Lenoci M.A. et al. Decreased hippocampal N-acetylaspartate in the absence of atrophy in posttraumatic stress disorder // Biol. Psychiatry. - 2001. - Vol. 50, N 12. - P. 952-959.

92. Stein M.B., Koverola C., Hanna C. et al. Hippocampal volume in women victimized by childhood sexual abuse // Psychol. Med. - 1997. -Vol. 27, N7.-P. 951-959.

93.Suhonen J.O., Peterson D.A., Ray J., Gage F.H. Differentiation of adult hippocampus-derived progenitors into olfactory neurons in vivo // Nature. - 1996. - Vol. 383, N 5. - P. 624-627.

94. Taupin P., Gage F.H. Adult neurogenesis and neural stem cells of the central nervous system in mammals // J. Neurosci. Res. - 2002. - Vol.

69, N 4. - P. 745-749.

95. Tanapat P., Hastings N.B., Reeves A.J., Gould E. Estrogen stimulates a transient increase in the number of new neurons in the dentate gyrus of the adult female rat // J. Neurosci. - 1999. - Vol. 19, N 14. - P. 5792-5801.

96. Van Praag H., Christie B.R., Sejnowski T.J., Gage F.H. Running enhances neurogenesis, learning, and long-term potentiation in mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. - Vol. 96, N 4. - P. 13427-13431.

97. Vermetten E. et al. Long-term treatment with paroxetine increases verbal declarative memory and hippocampal volume in posttraumatic stress disorder // Biol. Psychiatry. - 2003. - Vol. 54, N 7. - P. 693-702.

98. Vermetten E. et al. Hippocampal and amygdalar volumes in dissociative identity disorder//Am. J. Psychiatry. -2006. - Vol. 163, N4.-P. 630-636.

99. Vythilingam M., Heim C., Newport C.D. et al. Childhood trauma associated with smaller hippocampal volume in women with major depression // Am. J. Psychiatry. - 2002. - Vol. 159, N 12. - P. 2072-2152.

100. Vythilingam M. et al. Hippocampal volume, memory, and cortisol status in major depressive disorder: effects of treatment // Biol. Psychiatry. - 2004. - Vol. 56, N2.-P. 101-112.

101. Weiss S., Dunne C., Hewson J. et al. Multipotent CNS stem cells are present in the adult mammalian spinal cord and ventricular neuroaxis // J. Neurosci. - 1996. - Vol. 16, N 23. - P. 7599-7609.

102. Wu H.H., Ivkovic S., Murray R.C. et al. Autoregulation of neurogenesis by GDF11 // Neuron. - 2003. - Vol. 37, N 2. - P. 197-207.

103. Wyss J.M., Sripanidkulchai B. The development of Ammon’s horn and the fascia dentata in the cat: a [3H]thymidine analysis // Brain Res. - 1985. - Vol. 350, N 1. - P. 185-198.

104. Zhao M., Momma S., Delfani K. et al. Evidence for neurogenesis in the adult mammalian substantia nigra // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2003. - Vol. 100, N 13. - P. 7925-7930.

105. Zigova T., Pencea V., Wiegand S.J., Luskin M.B. Intraventricu-lar administration of BDNF increases the number of newly generated neurons in the adult olfactory bulb // Mol. Cell Neurosci. - 1998. - Vol.

11, N4.-P. 234-245.