УЛУЧШЕННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИНКАПСУЛИРОВАННОГО В ЛИПОСОМЫ ВИНКРИСТИНА ДЛЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ

1. Способ получения фармацевтически приемлемой жидкой композиции, содержащей винкристин, инкапсулированный в липосомы, которая, по существу, не содержит продуктов разложения, включающий:
(a) восстановление в одном флаконе (i) первого раствора, содержащего винкристина сульфат в концентрации от примерно 1 мг/мл до примерно 5 мг/мл, где первый раствор имеет рН от примерно 3,5 до примерно 5,5; и (ii) второго раствора, содержащего липосомы из сфингомиелина и холестерина, с низким рН;
(b) повышение рН восстанавливаемого раствора в указанном одном флаконе до рН примерно от 7,0 до 7,5;
(c) нагревание указанного одного флакона, содержащего восстанавливаемый раствор, в термостате сухого нагрева, уравновешенном при примерно 75°С, в течение по меньшей мере от примерно 13 до примерно 18 мин, где указанный термостат содержит одну или более лунок, размер которых примерно на 1-5% превышает среднюю длину или диаметр указанного одного флакона, с получением раствора, содержащего восстановленный винкристин, инкапсулированный в липосомы; и
(d) уравновешивание восстановленного раствора до комнатной температуры.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что рН второго раствора, содержащего липосомы, составляет примерно 4,0.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что второй раствор дополнительно содержит цитратный буфер.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что рН восстанавливаемого раствора повышают путем добавления третьего раствора, содержащего буфер с рН примерно 9,0.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что третий раствор содержит натрий-фосфатный буфер.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что восстанавливаемый раствор имеет отношение концентраций винкристина сульфата к липиду от примерно 0,1/1,0 до примерно 0,2/2,0.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что концентрация винкристина сульфата в восстановленном растворе составляет от примерно 0,1 мг/мл до примерно 0,5 мг/мл.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что концентрация винкристина сульфата в восстановленном растворе составляет от примерно 0,15 мг/мл до примерно 0,2 мг/мл.
9. Способ по п. 4, отличающийся тем, что первый раствор содержит винкристина сульфат USP (5 мг/5 мл), что эквивалентно 4,5 мг/5 мл винкристина в форме свободного основания, и 500 мг/5 мл маннита, второй раствор содержит липосомы из сфингомиелина и холестерина, состоящие из 73,5 мг/мл сфингомиелина, 29,5 мг/мл холестерина, 33,6 мг/мл лимонной кислоты, 35,4 мг/мл цитрата натрия, а третий раствор содержит 355 мг/25 мл двухосновного фосфата натрия и 225 мг/25 мл хлорида натрия.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что отношение сфингомиелина к холестерину в липосоме составляет от примерно 75/25 мол.%/мол.% сфингомиелин/холестерин до 30/50 мол.%/мол.% сфингомиелин/холестерин.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что липосомы имеют размер в диапазоне примерно 0,05-0,5 микрон.
2
12. Применение винкристина, инкапсулированного в липосомы, полученного по способу по п. 1, характеризующееся тем, что винкристин, инкапсулированный в липосомы, вводят пациенту с раковым заболеванием в дозе от примерно 1,5 до примерно 2,4 мг/м.
13. Применение по п. 12, отличающееся тем, что раковое заболевание выбрано из группы, состоящей из лимфомы, лейкоза, миеломы, рака головного мозга и нейробластомы.
14. Применение по п. 12, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемую жидкую композицию, содержащую винкристин, инкапсулированный в липосомы, вводят при помощи внутривенной инфузии в течение периода примерно от 30 до 60 мин.
15. Применение по п. 12, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемую жидкую композицию, содержащую винкристин, инкапсулированный в липосомы, вводят при помощи внутривенной инфузии один раз в 7-28 дней.