Способ лечения наружного генитального эндометриоза с выраженным болевым синдромом
METHOD FOR THE TREATMENT OF EXTERNAL GENITAL ENDOMETRIOSIS WITH SEVERE PAIN

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения наружного генитального эндометриоза (НГЭ). Известно, что генитальный эндометриоз - хроническое, воспалительное, гормонозависимое заболевание, развивающееся преимущественно у женщин репродуктивного возраста, основным патогномоничным клиническим симптомом которого является боль (частота 91,4%). При этом наличие болевого синдрома при эндометриозе не зависит от распространенности и продолжительности патологического процесса. Нет специфичных болевых симптомов для разных стадий НГЭ.
Следствие болевого синдрома - психоэмоциональные нарушения, характерные для 77% больных эндометриозом.
Как правило, комплексная терапия, направленная на радикальное иссечение эктопических очагов с последующим длительным гормональным лечением, не купирует полностью боль; она поддерживается за счет формирования синдрома центральной сенситизации, хронические болевые синдромы практически всегда сопряжены с нарушением биологических ритмов.
На сегодняшний день не существует универсального способа, который бы гарантировал полное излечение и отсутствие рецидивов НГЭ. В лечении больных НГЭ, наряду с хирургическим удалением очагов, ведущее место занимает гормональная терапия. Выявлено, что гормональная терапия после оперативного вмешательства достоверно улучшает качество жизни больных и снижает число рецидивов заболевания.
Недостатком существующих схем гормональной терапии является невозможность наступления беременности на фоне лечения, наличие серьезных побочных эффектов и неэффективность стандартных схем лечения у части больных. В настоящее время отмечается значительный интерес к изучению функциональных эффектов мелатонина и его роли в формировании соматической патологии человека. Боль - стресс, проявлением которого является среди прочего дезорганизация биологических ритмов разного периода. Нарушение суточного периодизма (цикла покой-активность) вызывает формирование расстройства ночного сна при острой и хронической боли.
Прямое действие мелатонина - устранение дизритмии путем влияния на супрахиазматические ядра гипоталамуса.
Опосредованное действие мелатонина - способность восстановить ночной сон и ограничить тревожное состояние. При этом происходит стабилизация психического состояния, естественное повышение болевого порога.
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому является способ лечения наружного генитального эндометриоза, представленный в п. РФ №2693050 по кл. А61К 31/4045, А61Р 15/08, з. 11.09.2018 г, оп.01.07.2019 г. и выбранный в качестве прототипа.
Известный способ характеризуется следующей формулой: Способ лечения наружного генитального эндометриоза путем гормональной терапии, отличающийся тем, что больной вводят мелатонин в дозе 6 мг перорально один раз в сутки ежедневно в течение не менее 6 месяцев.
Недостаток известного способа заключается в том, что с помощью существующих стандартных схем гормональной терапии лечение НГЭ у части больных является неэффективным и часто приводит к невозможности наступления беременности на фоне лечения и наличия серьезных побочных эффектов.
Задачей является повышение эффективности лечения в виде купирования боли за счет учета хронобиологического типа пациенток.
Поставленная задача решается тем, что в способе лечения наружного генитального эндометриоза с выраженным болевым синдромом, заключающемся в том, что определяют с помощью визуально-аналоговой шкалы степень тяжести боли и дополнительно к гормональной терапии назначают для лечения мелатонин в дозе 6 мг в сутки, СОГЛАСНО ИЗОБРЕТЕНИЮ, перед назначением для лечения мелатонином определяют хронобиологический тип пациентки с помощью теста Хорна-Остберга в модификации профессора С.И. Степановой и при «умеренно-утреннем» или «умеренно-вечернем» типе назначают мелатонин в комплексной терапии с хирургическим лечением. Поскольку хронические болевые синдромы практически всегда сопряжены с нарушением биологических ритмов, а синтез мелатонина в организме имеет четко выраженный суточный ритм, то назначение мелатонина в комплексной терапии НГЭ с учетом хронобиологического типа пациенток, определяемого с помощью теста Хорна-Остберг в модификации профессора С.И. Степановой при «умерено-утреннем» или «умерено-вечернем» хронобиологическом типе пациентки в комплексной терапии с хирургическим и гормональным лечением наружного генитального эндометриоза позволяет гораздо более эффективно купировать болевой синдром.
При этом прямое действие мелатонина приводит к устранению дизритмии путем влияния на супрахиазматические ядра гипоталамуса, а его опосредованное действие имеет способность восстановить ночной сон и ограничить тревожное состояние. Происходит стабилизация психического состояния, естественное повышение болевого порога. Таким образом, применение мелатонина в сочетании с традиционной гормонотерапией и хирургическим лечением с учетом хронобиологического типа женщин повышает эффективность подавления боли при наружном генитальном эндометриозе. Техническим результатом изобретения является повышение эффективности лечения НГЭ. Заявляемый способ лечения обладает новизной в сравнении с прототипом, отличаясь от него такими существенными признаками как определение перед назначением мелатонина для лечения НГЭ хронобиологического типа пациентки с помощью теста Хорна-Остберга в модификации проф. С.И. Степановой и назначение мелатонина при хронобиологическом типе «умерено-утренний» или «умеренно-вечерний» в комплексной терапии с хирургическим лечением и гормональной терапией наружного генитального эндометриоза, обеспечивая в совокупности достижение заданного результата.
И хотя сами по себе и хирургическое лечение, и гормональная терапия и применение мелатонина при лечении НГЭ известны, однако приводящий при этом к повышению эффективности лечения учет хронобиологического типа женщин заявителям неизвестен. Соответственно, заявителям неизвестны способы лечения НГЭ, обладающие указанными выше существенными отличительными признаками, которые обеспечивали бы в совокупности достижение заданного результата, поэтому они считают, что заявляемый способ соответствует критерию «изобретательский уровень». Заявляемый способ может найти широкое применение в гинекологии и потому соответствует критерию «промышленная применимость».
Заявляемый способ лечения наружного генитального эндометриоза с выраженным болевым синдромом заключающемся в следующем.
Определяют с помощью визуально-аналоговой шкалы степень тяжести боли пациентки. Перед назначением для лечения мелатонина определяют хронобиологический тип пациентки с помощью теста Хорна-Остберга в модификации проф. С.И. Степановой, (см. Приложение к заявке). При «умеренно-утреннем» или «умеренно-вечернем» типе назначают мелатонин в дозе 6 мг в сутки в комплексной терапии с хирургическим и гормональным лечением.
На практике авторами было проведено (2019-2020 гг) проспективное когортное исследование в Клинике Южно-Уральского государственного медицинского университета (ФГБОУ ВО ЮУГМУ МЗ РФ) (2019-2020 г). Основную группу (n=62) составили пациентки с эндометриозом яичников (ЭЯ), поступавшие в гинекологическое отделение для проведения лечебно-диагностической лапароскопии. Стадию эндометриоза определяли в соответствии с классификацией Л.В. Адамян (1998 г): 1 стадия n=18 пациенток, 2 стадия n=29, 3 стадия n=15 (с 4 стадией пациенток не было), где n - число пациенток. Все женщины были репродуктивного возраста.
Уровень 6-СОМТ (6-сульфатоксимелатонин) определяли методом иммуноферментного анализа (ELISA). Забор мочи проводили с 23.00 до 7.00 ч., т.к. уровень 6-СОМТ в данной порции мочи отражает ночное содержание мелатонина в крови, измеренное в 2 часа ночи (11). Степень тяжести боли определяли с помощью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ).
Качественные особенности боли оценивали с помощью опросника Мак-Гилла (сенсорная шкала). Для определения хронобиологического типа женщин использовали тест Хорна-Остберга (в модификации проф. С.И. Степановой). Статистическую обработку результатов проводили с применением пакета программ IBMSPSSStatistics 19.
Наличие боли отметили 47 (75,8%) женщин с ЭЯ. Среди них легкая степень выраженности боли была у 10 (21,2%), умеренная - у 31 (65,9%), тяжелая - у 7 (14,8%) женщин.
Дисменорея и диспареуния одинаково часто встречались у женщин с разными стадиями ЭЯ. Так дисменорея была при 1 стадии у 44,4%, при 2 стадии у 46%, при 3 стадии у 37%; диспареуния - у 11,1%, 28,6%, 14,8% соответственно. Хроническая тазовая боль (ХТБ) встречалась более чем у половины женщин со 2 и 3 стадиями ЭЯ: при 1 стадии у 27,8%, при 2 стадии у 54,8%, при 3 стадии у 70,4% женщин.
1-2
2-3
Уровень ночного мелатонина был значительно выше при 2 стадии ЭЯ в сравнении с 1 и 3 стадиями: 1 стадия - 41,14 нг/мл, 2 стадия - 71,16 нг/мл, 3 стадия - 54,01 нг/мл (p<0,001, Р=0,046).
Для определения хронобиологического типа женщин использовали тест Хорна-Остберга (в модификации проф. С.И. Степановой).
2-3
Более половины женщин с ЭЯ относились к «промежуточному» хронобиологическому типу: 1 стадия - 75%, 2 стадия - 80,6%, 3 стадия - 58,3%. Реже встречались ««умеренно-утренний»» тип и ««умеренно-вечерний» тип. При этом женщин с «умеренно-утренним» и «умеренно-вечерним» хронотипами было достоверно меньше при 2 стадии в сравнении с 3(р=0,048).
Уровень мелатонина был проанализирован у женщин с ЭЯ в зависимости от наличия и характера боли, а также хронобиологического типа. При «умеренно-утреннем» типе дисменорея присутствовала во всех случаях, а уровень мелатонина был самый низкий (28,6 нг/мл); у женщин «умеренно-вечернего» и «промежуточного» типов уровень мелатонина был выше, чем при «умеренно-утреннем» типе и при этом значительно не отличался при наличии и отсутствии боли.
При диспареунии уровень мелатонина был низкий у женщин, относящихся к хронотипу «умеренно-утренний» или «умеренно-вечерний» и выше при «промежуточном» хронотипе.
При ХТБ самый низкий уровень мелатонина был у женщин с «умеренно-утренним» хронотипом.
При проведении корреляционного анализа уровня мелатонина и различных проявлений болевого синдрома у женщин с ЭЯ во всех случаях получены отрицательные корреляции: между уровнем мелатонина и дисменореей (r-0,023, р=0,034), уровнем мелатонина и диспареунией (r-0,048, р=0,005), уровнем мелатонина и ХТБ (r-0,198, р=0,042). Изменение уровня мелатонина при эндометриозе яичников в большей степени зависит от хронотипа женщин, чем от стадии заболевания.
Ниже приведены конкретные примеры осуществления заявляемого способа при выраженных хронобиологических типах.
1. «Умеренно утренний» хронобиологический тип
Пациентка Д, 30 лет. Поступила в гинекологическое отделение Клиники ЮУГМУ в мае 2020 года с жалобами на боли внизу живота, боли при половой жизни, отсутствие беременности в течение 2-х лет.
Анамнез заболевания:
В течение 2-х лет не наступает беременность. В 2018 г обследована гинекологом: цикл овуляторный, гормональный фон в норме, спермограмма мужа без патологии, проходимость маточных труб не проверялась. Проводилась стимуляция овуляции 2 цикла, беременность не наступила. В октябре 2018 г по ультразвуковому исследованию (УЗИ) диагностирован полип эндометрия, произведена полипэктомия. Гистологическое заключение - фиброзный полип эндометрия. В июне 2019 г проведена гистероскопия: косвенные признаки проходимости маточных труб, очаговая гиперплазия эндометрия. Пациентка принимала дидрогестерон по 10 мг 2 р. в день 3 месяца. С октября 2019 г. отмечает боль внизу живота, по УЗИ обнаружена киста левого яичника, предположительно эндометриоидная. С декабря 2019 г. боль при половой жизни. По данным гинекологического исследования в заднем своде влагалища пальпируется эндометриоидный инфильтрат. Поступила в гинекологическое отделение для оперативного лечения.
Анамнез жизни:
Перенесенные заболевания: простудные, хронический колит.
Гинекологический анамнез: менструации с 14 лет, по 5 дней, через 30 дней, умеренные, болезненные.
Половая жизнь с 20 лет, от беременности не предохраняется.
Брак: зарегистрирован.
Паритет: роды 0, аборты 0, выкидыш 0.
Перенесенные гинекологические заболевания/операции: осложненная эктопия шейки матки (криодеструкция). Полип эндометрия 2018 г. Очаговая гиперплазия эндометрия 2019 г. НГЭ с октября 2019 г.
Гинекологический статус: Молочные железы мягкие, соски чистые. Наружные половые Органы сформированы правильно. Аногенитальная область чистая, паховые лимфоузлы не увеличены. Слизистая влагалища и шейки матки не изменена. Матка расположена в anteflexio, anteversio, безболезненная при пальпации, нормальной величины, плотная, подвижная, поверхность ровная. Ретроцервикально пальпируется болезненный инфильтрат до 1 см. Придатки справа не пальпируются, их область безболезненная. Слева пальпируется округлое болезненное образование туго-эластической консистенции размерами до 4x5 см, малоподвижное. Своды свободны. Выделения светлые. На основании предъявленных жалоб, анамнеза жизни, анамнеза заболевания, данных осмотра и результатов клинико-лабораторного и инструментального исследования выставлен клинический диагноз: Распространенный наружный генитальный эндометриоз, инфильтративный ретроцервикальный эндометриоз, эндометриоидная киста левою яичника. Бесплодие I.
18.05.2020 проведено оперативное лечение: Манипуляционная лапароскопия. Иссечение инфильтративного ретроцервикального эндометриоза и очагов эндометриоза тазовой брюшины. Удаление эндометриоидной кисты левого яичника. ХГТ. Гистологическое заключение: Эндометриоидная киста левого яичника. Очаги эндометриоза на брюшине малого таза, ретроцервикальный эндометриоз.
До лечения определяли:
Степень тяжести боли с помощью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ): альгодименорея - диффузная тазовая боль - диспареуния - 8-7-6 баллов соответственно.
Уровень 6-СОМТ: составил 3,806 мг\мл.
Хронобиологический тип с использованием теста Хорна-Остберга (в модификации проф. С.И. Степановой): результат составил 59 баллов («умеренно утренний» тип).
В послеоперационном периоде пациентка принимала Диеногест 2 мг в непрерывном режиме 6 месяцев.
В январе 2022 года проведен опрос пациенток об отдаленных результатах проведенного лечения. Отмечен положительный эффект в отношении болевого синдрома: дисменорея -диффузная тазовая боль - диспареуния 3-2-1 (ВАШ) баллов соответственно. Беременность пациентки наступила в результате программы ВРТ ЭКО, закончилась своевременными родами. Данных за рецидив эндометриоза не выявлено. 2.«Промежуточный» хронобиологический тип.
Пациентка П., 37 лет. Поступила в гинекологическое отделение Клиники ЮУГМУ в мае 2020 года для оперативного лечения.
На момент поступления жалоб не предъявляла.
Анамнез заболевания:
При обследовании выявлена эндометриоидная киста левого яичника, проведена гистероскопия: полип эндометрия (удален), поступила в плановом порядке для проведения лечебно-диагностической лапароскопии. Анамнез жизни:
Перенесенные заболевания: простудные, хронический гастрит.
Аллергоанамнез: не отягощен.
Гинекологический анамнез: менструации с 15 лет, по 4 дня, через 28 дней, умеренные, безболезненные.
Половая жизнь с 18 лет, от беременности предохраняется, способ: презерватив. Паритет: роды 0, аборты 0, выкидыши 0.
Перенесенные гинекологические заболевания/операции: миома матки.
Объективный статус:
Гинекологический статус: Молочные железы мягкие, соски чистые. Наружные половые органы сформированы правильно. Аногенитальная область чистая, паховые лимфоузлы не увеличены. Слизистая влагалища и шейки матки не изменена. Матка расположена в anteflexio, anteversio, безболезненная, нормальной величины, плотная. Придатки не пальпируются, их область безболезненная. В области заднего свода пальпируется инфильтрат размером 1 см, болезненный при пальпации. Выделения светлые. На основании предъявленных жалоб, анамнеза жизни, анамнеза заболевания, данных осмотра и результатов клинико-лабораторного и инструментального исследования выставлен клинический диагноз:
Миома матки. Распространенный генитальный эндометриоз. Эндометриоидная киста левого яичника. Ретроцервикальный эндометриоз.
21.05.2020 проведено оперативное лечение: Манипуляционная лапароскопия. Миомэктомия. Удаление эндометриоидной кисты левого яичника. Иссечение инфильтративного ретроцервикального эндометриоза и очагов эндометриоза тазовой брюшины. Гистологическое заключение: простая лейомиома тела матки с признаками вторичных дистрофических изменений (склероз, гиалиноз). Эндометриоз брюшины малого таза и ретроцервикальной клетчатки. Эндометриоидная киста левого яичника. Последствия перенесенного левостороннего периоофорита.
До лечения определяли:
Степень тяжести боли с помощью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ): альгодименорея - диффузная тазовая боль - диспареуния - 2-1-0 баллов соответственно.
Уровень 6-СОМТ: составил 65,074 мг/мл.
Хронобиологический тип с использованием теста Хорна-Остберга (в модификации проф. С.И. Степановой): результат составил 49 баллов («промежуточный» тип). В послеоперационном периоде пациентка принимала Диеогест 2 мг в день в непрерывном режиме 6 месяцев.
В январе 2022 года проведен опрос пациенток об отдаленных результатах проведенного обследования. Болевой синдром пациентку не беспокоит: альгодименорея - диффузная тазовая боль - диспареуния - 1-0-0 баллов (ВАШ) соответственно. В настоящее время пациентка планирует беременность. Данных за рецидив эндометриоидного процесса не выявлено.
3. «Умеренно вечерний» хронобиологический тип.
Пациентка П., 27 лет. Поступила в гинекологическое отделение Клиники ЮУГМУ в октябре 2020.
Жалобы: отсутствие беременности, болезненные менструации, боли при половой жизни.
Анамнез заболевания:
Бесплодие с 2017 г. С 2017 г по УЗИ определяется образование левого яичника до 1,5 см (очаг эндометриоза?). Обследована - цикл овуляторный, проходимость маточных труб сохранена, гормональный статус в норме, муж обследован, пролечен - здоров. В марте 2020 г. инсеминация спермой мужа после стимуляции овуляции клостилбегитом. После стимуляции овуляции отмечен рост образования левого яичника до 4-5 см. Обследована амбулаторно. Поступила в гинекологическое отделение для оперативного лечения в плановом порядке.
Анамнез жизни:
Перенесенные заболевания: Простудные.
Аллергоанамнез: ампиокс-крапивница.
Гинекологический анамнез: менструации с 12 лет, по 6-7 дней, через 30 дней, умеренные, болезненные. Последние 2 месяца задержки менструации до 2 недель. Половая жизнь с 16 лет, от беременности не предохраняется. Брак: зарегистрирован. Паритет: роды 0, аборты 0, выкидыши 0.
Перенесенные гинекологические заболевания/операции: Бесплодие I с 2017 г., эндометриоз левого яичника с 2017 г.
Объективный статус:
Гинекологический статус: Молочные железы мягкие, соски чистые. Наружные половые органы сформированы правильно. Аногенитальная область чистая, паховые лимфоузлы не увеличены. Слизистая влагалища и шейки матки не изменена. Матка расположена в anteflexio, anteversio, безболезненная при пальпации, нормальной величины, плотная, подвижная, поверхность ровная. Придатки справа не пальпируются, их область безболезненная. Слева и сзади от матки пальпируется малоподвижное образование округлой формы, эластической консистенции, диаметром до 5 см, болезненное при пальпации. Своды свободны. Выделения светлые.
На основании предъявленных жалоб, анамнеза жизни, анамнеза заболевания, данных осмотра и результатов клинико-лабораторного и инструментального исследования выставлен клинический диагноз:
Бесплодие I неясного генеза. Эндометриоидная киста левого яичника?
23.10.2020 проведено оперативное лечение: Манипуляционная лапароскопия. Удаление эндометриоидной кисты левого яичника, иссечение очагов эндометриоза правого яичника и тазовой брюшины. ХГТ. Гистероскопия, биопсия эндометрия.
Гистологическое заключение: Эндометриоидная киста левого яичников. Очаги эндометриоза правого яичника, брюшины малого таза.
До лечения определяли:
Степень тяжести боли с помощью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ): альгодименорея - диффузная тазовая боль - диспареуния - 8-7-6 баллов соответственно.
Уровень 6-СОМТ: составил 22,206 мг\мл
Хронобиологический тип с использованием теста Хорна-Остберга (в модификации проф. С.И. Степановой): результат составил 40 баллов («умеренно вечерний» тип).
В послеоперационном периоде пациентка принимала Диеногест 2 мг в день в непрерывном режиме в течение 6 месяцев.
В январе 2022 года проведен опрос пациенток об отдаленных результатах проведенного обследования. Отмечен положительный эффект в отношении болевого синдрома: альгодименорея - диффузная тазовая боль - диспареуния - 2-2-0 баллов(ВАШ) соответственно. В настоящее время пациентка планирует беременность. Данных за рецидив эндометриоидного процесса не выявлено.
Выводы:
- Болевой синдром у пациенток с НГЭ был более выражен при наличии «умеренно-утреннего» и «умеренно-вечернего» хронобиологического типов в сравнении с «промежуточным»хронотипом, при котором болевой синдром был слабо выражен.
- У пациенток с НГЭ при наличии «умеренно-утреннего» и «умеренно-вечернего» хронотипа наблюдается значительно более низкий уровень мелатонина, чем у пациенток с «промежуточным» типом.
- Для купирования болевого синдрома при НГЭ в комплексе с хирургическим и/или гормональным лечением следует назначать мелатонин с учетом хронобиологического типа пациенток, так как наиболее низкие значения уровня мелатонина и более выраженный болевой синдром наблюдаются при «умеренно-утреннем» и «умеренно-вечернем» хронотипах.
Проведенные исследования с высокой степенью достоверности показали, что уровень мелатонина у пациенток с наружным генитальным эндометриозом и болевымсиндромом наиболее низкий у женщин с хронобиологическим типом «умеренно-утренний» или «умеренно-вечерний» и не изменяется при «промежуточном» типе.
Наиболее низкие значения мелатонина наблюдаются у женщин хронотипа«умеренно-утренний» или «умеренно-вечерний». Хронобиологический тип следует учитывать при назначении мелатонина в комплексной терапии наружного генитального эндометриоза.
Назначение мелатонина в комплексной терапии эндометриоза яичников наиболее эффективно у женщин с хронобиологическим типом «утренний» или «вечерний» и менее эффективно у женщин с «промежуточным» хронотипом.
В сравнении с прототипом заявляемый способ позволяет повысить эффективность лечения НГЭ за счет дифференцированного по хронобиологическому типу женщин подхода к назначению мелатонина при болевом синдроме.