Анализ антеи постнатального развития детей на фоне вакцинации беременных против гриппа

Анализ анте- и постнатального развития детей на фоне вакцинации беременных против гриппа

А.П. Черданцев, М.П. Костинов, А.И. Кусельман, З.А. Лютая, М.Х. Кутбутдинова

Ульяновский государственный университет; НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН, Москва

Analysis of ante- and postnatal fetal development after influenza vaccination of pregnant women

A.P. Cherdantsev, M.P. Kostinov, A.I. Kuselman, Z.A. Lyutaya, M.C. Kutbutdinova

Ulyanovsk State University; I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

В плацебо-контролируемом исследовании проведен анализ течения беременности с оценкой фетометрических характеристик плода и маркеров фетоплацентарного комплекса в динамике вакцинации женщин субъединичными адъювантными вакцинами против гриппа. За развитием детей наблюдали на протяжении 6 мес жизни. Показано, что вакцинация беременных против гриппа современными препаратами не вызывает отклонений в течении беременности. Ультразвуковые параметры фетометрии, уровень трофобластического р;-гликопротеина, а-фетопротеина и хорионического гонадотропина в крови женщин во всех сравниваемых группах достоверно не различались. В течение 6 мес после рождения характер вскармливания и массоростовые показатели детей, рожденных привитыми и непривитыми беременными, имели сопоставимые значения, что свидетельствует об отсутствии негативного влияния вакцинации женщин во время беременности на последующее развитие ребенка.

Ключевые слова: плод, дети, физическое развитие, вакцинация беременных, грипп.

A placebo-controlled trial has analyzed the course of pregnancy by evaluating fetometric characteristics and the markers of the fetoplacental complex during subunit adjuvant influenza vaccination in women. The development of babies was followed up within 6 months of their life. Female influenza vaccination with current agents has been shown to cause no abnormalities during pregnancy. All compared groups showed no significant differences in ultrasound fetometric parameters and the levels of trophoblastic Pj-glycoprotein, а-fetoprotein, and human chorionic gonadotropin in the blood of the women. Within 6 months after birth, the pattern of feeding and weight-growth height indicators were comparable in the babies born to vaccinated and unvac-cinated pregnant women, which suggests that vaccination during pregnancy has no negative impact on future child development.

Key words: fetus, children, physical development, vaccination of pregnant women, influenza.

В связи с опасностью развития в 2009—2010 гг. пандемии гриппа, вызванной циркуляцией высокопатогенного штамма типа А/СаШогта/7/2009 (Н1Ш) V, Всемирная организация здравоохранения определила беременных и детей раннего возраста в группы особого риска по тяжелому и осложненному течению инфекции. Единственным условием предупреждения тяжелых последствий гриппа для этих категорий людей является обязательная вакцинация [1—3].

По имеющимся данным, иммунизация беременных современными инактивированными вакцинами не вы-

© Коллектив авторов, 2013

Ros Vestn Perinatol Pediat 2013; 2:30-34

Адрес для корреспонденции: Черданцев Александр Петрович — к.м.н, доц. каф. педиатрии Ульяновского государственного университета Кусельман Алексей Исаевич — д.м.н., проф., зав. той же каф. Лютая Зинаида Анатольевна — к.м.н., доц. той же каф. Кутбутдинова Маргарита Харисовна — к.м.н., доц. той же каф. 432002 Ульяновск, ул. Радищева, д. 42

Костинов Михаил Петрович — д.м.н., проф., зав. лабораторией вакцино-профилактики и иммунотерапии аллергических заболеваний НИИ вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова РАМН 105064 Москва, Малый Казенный пер., д.5а

зывает каких-либо нежелательных явлений у женщин и не опасна для плода на любом сроке гестационного развития [4]. Благодаря проведению такой программы в ряде зарубежных стран существенно снизилась материнская, эмбриональная, младенческая заболеваемость и смертность, связанные с гриппом [2, 4].

В России вакцинация беременных против гриппа имеет ряд малоизученных медицинских аспектов. Несмотря на положительный опыт использования современных отечественных субъединичных вакцин у детей старшего возраста и взрослых, на сегодняшний день существуют лишь отдельные сообщения о клинической переносимости данных препаратов беременными. Ранее проведенные нами исследования показали отсутствие отрицательного влияния вакцинации женщин против гриппа на клиническое течение беременности [5, 6].

Цель работы: провести анализ морфофункцио-нальных параметров развития плода и раннего пост-натального периода ребенка в условиях вакцинации беременных против гриппа современными субъединичными вакцинами.

материал и методы

Исследование проводилось в соответствии с разработанным Протоколом, соответствующим национальному стандарту Российской Федерации, ГОСТР 52379—2005 «Надлежащая клиническая практика» и международной практике клинических исследований GCP (Good Clinical Practice), [7]. Исследование являлось проспективным рандомизированным открытым сравнительным на параллельных группах беременных и детей.

Наблюдали 103 женщины во II и III триместрах физиологически протекающей беременности с рандомизацией на клинические группы: 1-ю группу составили 30 беременных, которым вводилась моновалентная субъединичная адъювантная вакцина; 2-ю группу — 42 беременные, вакцинированые трехвалентной субъединичной адъювантной вакциной; 3-ю группу — 31 беременная, которой вводился препарат-плацебо (стерильный, ампулированный, апирогенный, 0,9% раствор натрия хлорида). Препараты применяли однократно, на 14—16-й неделе беременности, в верхнюю треть плеча, внутримышечно, в дозе 0,5 мл. Средний возраст женщин во всех группах наблюдения был сопоставимым и равнялся в среднем 24,5±4,8 года.

Перед вакцинацией по специальным картам проводился анализ преморбидного фона, в котором отражалась предшествовавшая и текущая фоновая заболеваемость женщин. Вакцинацию беременных осуществляли в соответствии с этическими нормами и рекомендациями ВОЗ и Минздрава РФ [8, 9].

Также наблюдали 96 детей на протяжении 6 мес жизни, рожденных вакцинированными беременными, в том числе 28 детей от матерей 1-й группы, получивших моновалентную вакцину, 38 детей от матерей 2-й группы с вакцинацией трехвалентной вакциной и 30 детей от женщин 3-й группы (плацебо).

Особенностью субъединичной адъювантной вакцины является технология комплексирования вы-сокоочищенных протективных антигенов вируса гриппа с полимерным водорастворимым высокомолекулярным веществом — полиоксидонием. Это позволило снизить содержание H-антигенов вирусов гриппа в 3 раза (до 5 мкг антигенов на каждый штамм) по сравнению со сплит- и обычными субъединичными вакцинами.

Антигенный состав использованных препаратов соответствовал рекомендациям ВОЗ и ЕС для сезонной и пандемической вакцин. Моновалентная вакцина содержала очищенные антигены только против высокопатогенного пандемического вируса типа A/California/7/2009 (H1N1) v. В составе трехвалентного препарата дополнительно присутствовали очищенные поверхностные антигены вирусов гриппа еще двух типов — A/H3N2/Victoria и В/Brisbane.

Безопасность вакцинации для развития трофобла-

ста и плода оценивали по уровню сывороточных маркеров антенатального скрининг-мониторинга: хори-онического гонадотропина человека, а-фетопротеина и трофобластического Р1-гликопротеина. Использованы стандартные иммуноферментные тест-системы ЗАО «Вектор-Бест». Забор крови у беременных осуществляли через 7 и 30 сут после вакцинации.

Морфометрические характеристики антенатального развития плода оценивали в соответствии с общепринятым протоколом по стандартам ультразвукового сканирования (аппарат «ТжЫЬаАрНоМХ») на 21—22-й и 33—35-й неделях гестации [10]. Ранний постнатальный период оценивали критериями физического развития с использованием величин цен-тильных коридоров [11].

Анализ полученных данных проводили методами описательной статистики с предварительной обработкой выбросов правилом Томпсона. Достоверность различий количественных показателей вычислялась с помощью непараметрического критерия Вилкоксо-на для несвязанных выборок (Ж). Использован пакет статистических программ AtteStat10 и MicrosoftExcel 2003.

результаты

Анализ преморбидного фона беременных показал достаточно высокую частоту гипохромных анемий (44,7%), активных форм хронических урогениталь-ных инфекций, подтвержденных методом полимераз-ной цепной реакции (37,8%), патологии щитовидной железы (23,3%), вегетативной дисфункции (24,3%), угрозы невынашивания на фоне признаков компенсированной фетоплацентарной недостаточности (37,9%) без достоверных различий среди групп сравнения. Из социальных факторов следует отметить, что все рассматриваемые беременности были желаемыми, при этом у 19 (63,3%) женщин в 1-й группе, у 31 (73,8%) во 2-й группе и у 23 (74,2%) в 3-й группе

— планируемыми.

Фетометрия, являющаяся обязательным компонентом ультразвукового исследования в акушерской практике, позволяет устанавливать соответствие размеров плода срокам беременности, оценивать темпы его роста, диагностировать задержку развития и врожденные пороки. В нашем исследовании мы использовали общепринятые критерии зрелости плода [10]. Это

— бипариетальный размер головы, средний диаметр (длина окружности) живота, лобно-затылочный размер и окружность головы. Ценным дополнительным параметром для дифференциальной диагностики возможных различных форм задержки развития плода является отношение (в %) длины бедренной кости к длине окружности живота. Оценка предполагаемой массы плода также имеет важное значение в своевременной диагностике задержки развития, что в совокупности

с перечисленными показателями определяет последующую оптимальную акушерскую тактику.

Результаты фетометрии, проведенной на 21—22-й неделе беременности, у женщин всех групп показали сопоставимые значения исследуемых параметров, которые соответствовали нормативным данным и характеризовали физиологичность протекания беременности (табл. 1). Необходимо отметить, что исследования аналогичных показателей фетометрии на сроках 33—35 нед гестационного развития плода также свидетельствовали о нормальном течении беременности и не выявляли достоверных различий в сравниваемых группах.

Одним из наиболее значимых тестов в оценке нарушений физиологически протекающей беременности является определение трофобластического в1-гликопротеина в крови женщины, отражающего возможные риски формирования иммунного конфликта между организмом матери и плода, а также темпы развития и качество функционирования трофобласта. Другими классическими маркерами оценки протекания беременности и контроля развития плода является уровень а-фетопротеина и хорионического гонадотро-

пина. Отклонения от нормы уровня этих белков могут свидетельствовать о различной патологии беременности, в том числе высоком риске невынашивания, или аномалиях развития плода. Значения указанных белков в поствакцинальном периоде у наблюдавшихся женщин не выявили патологических изменений, характеризующих формирование фетопатий или повышение риска прерывания беременности; их уровень не различался по группам сравнения вне зависимости от использованных вакцинных препаратов (табл. 2).

Клиническое состояние детей при рождении оценивали по шкале Апгар. Оценка 8—9 баллов по шкале Апгар регистрировалась у 27 (96,4%) детей, рожденных от матерей, которым вводилась моновалентная вакцина. В других группах получены примерно такие же значения: у 35 (92,1%) новорожденных от матерей, которым вводилась поливалентная вакцина, и у 26 (86,7%) детей от матерей из группы плацебо (р>0,05). Транзиторно сниженный показатель суммарной оценки по шкале Апгар (4—6 баллов), восстанавливающийся к 5-й минуте до значений 8—9 баллов, встречался у 3,6% новорожденных 1-й группы, у 7,9% новорожденных — 2-й группы и у 13,3% —

Таблица 1. Данные ультразвукового мониторинга плода в динамике внутриутробного развития

Показатель 1-я группа

срок беременности

21—22 нед 33—35 нед 21—22 нед 33—35 нед 21—22 нед 33—35 нед

БПР, мм 53,18±3,2 87,81±5,52 51,82±4,04 79,22±3,94 52,01±3,9 82,77±7,71

ЛЗР, мм 73,87±8,11 111,67±12,9 70,09±6,52 99,13±8,65 67,22±9,02 103,07±8,33

ОГ, мм 188,12±13,72 313,01±24,18 194,89±10,05 306,71±30,5 181,01±15,31 299,82±28,53

ОЖ, мм 162,81±17,08 311,6±18,57 180,22±19,06 296,08±27,66 178,79±13,9 301,02±29,34

Примерная 527,1±92,31 2539,4±437,1 502,92±114,2 2311,1±550,2 497,72±138,03 2607,7±631,0

масса плода, г

Длина бедра/ОЖ, % 21,54±0,57 22,04±0,44 22,91±0,89 21,89±1,09 20,99±1,02 22,73±1,38

Примечание. БПР — бипариетальный размер головы; ЛЗР — лобно-затылочный размер; ОГ — окружность головы; ОЖ — окружность живота. Здесь и в табл. 2 и 3: ^>0,05 в группах сравнения по всем категориям.

Таблица 2. Показатели маркеров фетоплацентарного комплекса в динамике вакцинального процесса

Показатель Группа До вакцинации Через 7 дней после вакцинации Через 30 дней после вакцинации

ТБГ, нг/мл 1-я (п=30) 7413±2272 6551±1766 10012±3181

2-я (п=42) 6879±1120 5845±1182 12210±2422

3-я (п=31) 7879±2181 7540±1910 10511±2706

ХГч, МЕ/мл 1-я (п=30) 3824±906 3189±931 2967±752

2-я (п=42) 4165±891 3876±711 2756±700

3-я (п=31) 3779±651 3901±673 2998±612

АФП, МЕ/мл 1-я (п=30) 60,68±4,31 51,62±9,66 98,53±14,07

2-я (п=42) 72,76± 5,44 59,87± 11,2 94,04± 17,50

3-я (п=31) 70,65±7,04 55,12±9,87 104,31±16,64

Примечание. ТБГ — трофобластический Р1-гликопротеин; ХГч — хорионический гонадотропин человека; АФП — а-фетопротеин.

в 3-й группе наблюдения. Стойких функциональных нарушений в раннем неонатальном периоде у всех детей нами не зарегистрировано.

Длина и масса тела новорожденных и детей первых месяцев жизни свидетельствуют о физиологично-сти протекавшей беременности и морфологической зрелости ребенка. Существуют различные факторы, влияющие на антропометрические параметры новорожденного, такие как питание беременной, конституция женщины, патология течения беременности, патология развития плода, а в последующем — характер вскармливания и наличие фоновых заболеваний ребенка. Анализ питания детей показал, что в первые дни жизни все новорожденные получали грудное молоко. Через 3 мес после рождения наблюдали примерно сопоставимые по сравниваемым группам показатели грудного вскармливания: 26 (92,9%) детей от матерей 1-й группы, 34 (89,5%) — от матерей 2-й группы и 28 (93,3%) — от матерей 3-й группы (^>0,05 между группами сравнения). В 6 мес жизни увеличилось количество переводов питания на искусственное вскармливание, но все еще преобладало число детей, получающих материнское молоко: 21 (75,0%), 29 (76,3%) и 22 (73,3%) ребенка соответственно (^>0,05 между группами сравнения). Таким образом, в первом полугодии после родов интенсивность и продолжительность лактации и грудного вскармливания у женщин, получивших вакцинацию против гриппа во время беременности, не изменились.

Оценка массоростовых показателей у детей первых месяцев жизни, рожденных от вакцинированных против гриппа во II триместре беременности будущих матерей, представлена в табл. 3. Исходя из полученных результатов, а также основываясь на сопоставимости характера питания в группах сравнения, нами не выявлена взаимосвязь применяемых вакцинных препаратов и нарушений темпов физического разви-

Таблица 3. Физическое развитие детей, родившихся от вакцин

тия. Все дети имели варианты физиологической гармоничности возрастных массоростовых параметров, причем в сравниваемых группах не регистрировалось случаев значительных нарушений этих показателей.

обсуждение

Физиологическое течение беременности определяется интегративными показателями, складывающимися из совокупности клинических, лабораторных и инструментальных критериев. Важнейшим методом оценки правильного развития плода является фетометрия, которая осуществляется в каждом триместре и оценивается по определенному набору параметров. Тератогенные влияния прямым образом отражаются на темпах и последовательности развития плода. Наши исследования показали, что вакцинация женщин против гриппа современными субъединичными препаратами, проводимая во II триместре беременности, не изменяет фетометрические характеристики плода, что служит одним из свидетельств безопасного влияния препаратов на организм матери и динамику внутриутробного развития ребенка.

Плацентарная недостаточность — одно из главных нарушений в акушерской практике. Известно, что нарушения фетоплацентарного кровотока сопровождают большинство патологических состояний беременной и являются конечным звеном негативных влияний на плод, приводящих к невынашиванию и фетопатии. Известные маркеры фетоплацентарного комплекса четко коррелируют с угрозой невынашивания, поздними гестозами, многоводием и формированием аномалий развития плода. Исследования, проведенные в динамике поствакцинального процесса, не выявили достоверных изменений уровня тро-фобластического Р1-гликопротеина, а-фетопротеина и хорионического гонадотропина во всех группах сравнения, что подтверждает отсутствие тератогенно-

Параметр раз- Дети от матерей 1-й группы

2—4-й 3 мес 6 мес 2—4-й 3 мес 6 мес 2—4-й 3 мес 6 мес

день жизни жизни день жизни жизни день жизни жизни

жизни

жизни

жизни

Масса тела, г 3355,8± 5761,3± 7341,1± 3546,9± 5329± 7602,3± 3476,88± 5891,8± 7488,7± 187,4 122,3 110,2 168,7 141,5 171,4 146,2 162,3 126,3

Длина тела, см 51,2± 0,96 58,6± 1,12 65,1± 1,41 50,8± 0,94 59,1± 0,99 64,5± 2,01 51,57± 0,84 60,6± 1,31 66,3± 1,2

Оценка физического развития, % детей

нижесреднее, гармоничное 22,1 13,5 19,1 19,3 18,6 15,3 20,8 15,0 17,7

среднее гармоничное 71,6 64,8 74,3 72,7 65,4 77,8 69,7 70,1 76,1

вышесреднее 6,3 21,7 6,6 8,0 16,0 6,9 9,5 14,9 6,2

гармоничное

го влияния данных препаратов на плод и не формирует риски по преждевременным родам.

Использование шкалы Апгар как интегрального показателя функциональной зрелости новорожденного не обнаружено значимых различий в сравниваемых группах. Это позволяет утверждать, что вакцинация беременных против гриппа не является отягощающим фактором антенатального периода. При рождении, а также в последующие 6 мес жизни параметры физического развития и характер вскармливания детей, рожденных от вакцинированных беременных, не отличались от таковых в группе непривитых женщин.

заключение

Таким образом, проведенные исследования показали, что вакцинация женщин с использованием как моно-, так и трехвалентной субъединичной адъ-ювантной вакцины против гриппа во II триместре беременности не сопровождается отклонениями в течении беременности и нарушениями развития плода. Определение маркеров ультразвуковой фето-метрии и фетоплацентарного комплекса в динамике вакцинального процесса может выступать в качестве перспективного метода оценки безопасности использования различных вакцинных препаратов у беременных.

ЛИТЕРАТУРА

1. Influenza vaccination of women during pregnancy. Global Vaccine Safety http://www.who.int/vaccine_safety/topics/ influenza/pregnancy/ru/index.html

2. Englund J.A. Maternal immunization with inactivated influenza vaccine: rationale and experience. Vaccine 2003; 21: 3460—3464.

3. Influenza vaccines. Weekly Epidemiological Record 2005; 80: 33: 277—288. http://www.who.int/entity/wer/2005/ wer8033.pdf

4. Zaman K, Eliza Roy., Shams E.Arifeen et al. Effectiveness of Maternal Influenza Immunization in Mothers and Infants. New Eng J Med 2008; 359: 1555—1564.

5. Костиков М.П., Черданцев А.П., Сависько А.А. и др. Истинные и ложные реакции на введение вакцины против гриппа у беременных. Вопр гинекол акуш и пери-натол 2011; 10: 6: 38—42.

6. Черданцев А.П., Кусельман А.И., Синицына М.Н. и др. Изучение клинической безопасности вакцинации против гриппа у беременных. Медицинский альманах 2011; 17: 4: 120—122.

7. Надлежащая клиническая практика. Национальный стандарт Российской Федерации, ГОСТР 52379-2005.

Москва 2005. (Appropriate clinical practice. National standard of the Russian Federation, GOSTR 523792005. Moscow 2005.) http://www.medtran.ru/rus/trials/ gost/52379-2005.htm

8. Рекомендации по организации и проведению вакцинации беременных и родильниц против гриппа А(НШ1): Информационное письмо № 15-4/3108-07 от 11 декабря 2009. (Recommendations about the organization and carrying out vaccination of pregnant women and women in childbirth against flu A(mN1): The information letter № 15-4/3108-07 from December 11 2009.) http://www.rosminzdrav.ru/docs/ mzsr/letters/161.

9. Ботина А.В., Медведева Т.Г., Незнанов Н.Г. Этические аспекты проведения медицинских исследований на женщинах репродуктивного возраста. Качественная клин практ 2003; 3: 43—46.

10. Митьков В.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. Руководство в 5 томах. М: Видар 2007; 2: 29—51.

11. Практические навыки педиатра: практическое пособие. Под ред. М.В. Чичко. Минск: Книжный дом 2005; 848.

Поступила 07.06.12