УСТРОЙСТВО ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ДИАЛИЗНЫХ СВОЙСТВ ГЕМОСОВМЕСТИМЫХ МЕМБРАН
DEVICE FOR DETERMINING DIALYSIS PROPERTIES OF HEMCOMPATIBLE MEMBRANES

Уровень техники
Настоящее изобретение относится к медицинской технике, а более точно - к устройству для определения диализных свойств биосовместимых мембран.
Предшествующий уровень техники
По данным IDF (International Diabetes Federation) число больных сахарным диабетом среди взрослого населения к 2030 году составит 439 млн. человек. В Российской Федерации по данным Федерального центра Государственного регистра сахарного диабета, на 01.01.2010 г. зарегистрировано 3 137 182 больных, из них сахарным диабетом 1 типа болеют 268 497 человек. В случае длительного неудовлетворительного лечения сахарный диабет приводит к развитию поздних сосудистых осложнений, являющих причиной инвалидности и смерти, а также к слепоте, потери функций почек и нижних конечностей. На основании проведенных международных эпидемиологических исследований основной причиной развития и прогрессирования поздних осложнений является высокая концентрация глюкозы в крови. При этом поддержание концентрации глюкозы в крови на уровне, близком к нормальным значениям достоверно снижает риск развития поздних осложнений.
Для поддержания нормальной концентрации глюкозы в крови в настоящее время используют инвазивные методы эпизодического и непрерывного мониторинга концентрации глюкозы: самоконтроль с помощью глюкометра и непрерывный мониторинг с помощью подкожных сенсоров. Однако имеются существенные ограничения, не позволяющие большинству пациентов длительно поддерживать целевые показатели концентрации глюкозы в крови, в частности:
низкая точность глюкометров и одноразовых тест-полосок, погрешность составляет около 20%;
необходимость частой калибровке приборов;
влияние внешних факторов, например, интенсивность кровотока в данном участке кожи, насыщенность крови кислородом, прием медикаментов, ошибки при введении сенсора под кожу;
высокая стоимость оборудования и расходных материалов, не покрываемая по программе обязательного медицинского страхования;
пациенту должен уметь интерпретировать полученные результаты, анализировать графики, оценивать скорость изменения графиков, искать закономерности ежедневных колебаний концентрации глюкозы в крови;
самоконтроль концентрации глюкозы связан с необходимостью ежедневных многократных проколов пальцев для забора крови для непрерывного мониторинга или установки под кожу сенсора каждые 6 суток.
1
Известно устройство (RU 2271741) неинвазивного определения содержания сахара в крови человека, в частности к определению количества глюкозы по времени спин-решеточной релаксации ядер T в крови. Устройство содержит датчик ЯМР в виде катушки индуктивности для пальца руки, который расположен в зазоре постоянного магнита. Датчик связан с анализатором, который выполнен в виде ЯМР-спектрометра, содержащего генератор изменения магнитного поля с катушками, генератор асимметричных импульсов для низкочастотной модуляции с выносными катушками, высокочастотный генератор слабых колебаний, соединенный с датчиком для пальца руки, генератор модулирующего напряжения звуковой частоты с выносными катушками. Генератор изменения магнитного поля выполнен с возможностью скачкообразного изменения магнитного поля, а генератор асимметричных импульсов выполнен с возможностью формирования треугольных импульсов.
Устройство содержит также усилитель звуковой частоты, микропроцессор, блок программного управления и магнит с однородным магнитным полем. В зонах с однородным полем магнита расположены катушки генератора асимметричных импульсов для низкочастотной модуляции и катушки генератора модулирующего напряжения звуковой частоты.
Устройство имеет сложную конструкцию, и пользователь не всегда может точно определить содержание сахара в крови.
Известно устройство для моделирования гемодинамических явлений в системе кровообращения (SU 939013), содержащее замкнутую систему (Фиг.1), имитирующую систему кровообращения, содержащую насосы, термостат, датчики расхода крови, перепада давления крови, рН, температуры и объемной скорости. Для моделирования электростатических явлений на стенках сосудов и их протезов, в замкнутую систему последовательно установлены модель исследуемого объекта, выполненная в виде эластичного участка, механизм изменения сечения эластичного участка, электроды электромеханического измерителя и электромагнитные экраны.
Указанное устройство обеспечивает моделирование электростатических явлений на стенках сосудов и их протезов, однако не позволяет непосредственно определять концентрацию глюкозы крови.
Наиболее перспективным направлением в лечении сахарного диабета 1 типа, т.е. инсулин-зависимых пациентов является создание высокоточного устройства и способа длительного непрерывного мониторинга концентрации глюкозы в крови. Это возможно путем создания устройства, позволяющего анализировать концентрацию глюкозы непосредственно в кровотоке, которое не связано с внешней средой для исключения риска инфекции.
Одной из основных проблем для таких устройств является наличие биосовместимого покрытия мембраны сенсора для мониторинга глюкозы крови, который устанавливается в организм пациента. Поэтому в настоящее время имеется потребность в устройстве для оценки диализных свойств мембран, используемых в указанных сенсорах, т.е. биосовместимых мембран.
Чтобы сенсор, внедренный в организм пациента, работал долго, следует определить результаты взаимодействия материала, из которого изготовлена мембрана, и биологической жидкости, например, крови, с учетом влияния и изменения характеристик системного кровотока.
Сущность изобретения
in vitro
В основу настоящего изобретения поставлена задача создания аналитической ячейки для определения диализных свойств гемосовместимой мембраны и устройства для определения диализных свойств биосовместимых мембран в системе , конструкция которого позволит провести предварительное моделирование, что в свою очередь позволит упростить процесс подбора материалов для изготовления мембраны для сенсора, используемого для мониторинга глюкозы крови.
Поставленная задача решена путем создания аналитической ячейки для определения диализных свойств гемосовместимой мембраны, содержащей:
основание, в котором выполнена полость, имеющая продольную ось, перпендикулярную основанию, и два канала для подвода исследуемой жидкости в полость и отвода исследуемой жидкости из полости,
перегородку, установленную в указанной полости, закрепленную на основании и предназначенную для направления потока исследуемой жидкости в полости,
коромысло, закрепленное на основании на оси с возможностью поворота,
стакан, закрепленный на коромысле и снабженный двумя отверстиями для подвода и отвода рабочей жидкости из стакана, причем в закрытом положении аналитической ячейки стакан располагается над полостью в основании так, что продольная ось стакана совпадает с продольной осью полости в основании, а кромка стакана размещается в выемке в основании,
перегородку, установленную в стакане вдоль его оси и предназначенную для направления потока рабочей жидкости в стакане,
гемосовместимую мембрану, установленную в выемке в основании, так что в закрытом положении аналитической ячейки мембрана герметично закрывает полость в основании и герметично закрывает полость стакана,
химический анализатор для определения концентрации глюкозы, отфильтрованной из исследуемой жидкости в рабочую жидкость через гемосовместимую мембрану, подключенный к выходу из стакана.
Предпочтительно ячейка содержит рычаг, закрепленный на основании, связанный с коромыслом и предназначенный для обеспечения усилия прижатия стакана к основанию посредством перемещения коромысла.
Предпочтительно, во втором варианте выполнения аналитической ячейки стакан имеет отверстие для размещения анализатора в полости стакана, предназначенной для заполнения рабочей жидкость, при этом анализатор содержит электрохимический сенсор на основе глюкозоксидазы, предназначенный для определения концентрации глюкозы, отфильтрованной из рабочей жидкости в исследуемую жидкость через гемосовместимую мембрану
Предпочтительно, в третьем варианте выполнения аналитической ячейки стакан имеет два диаметрально расположенных отверстия, в одном из которых размещен источник света, а в другом установлен фотодатчик, причем полость стакана предназначена для заполнения рабочей жидкостью.
Поставленная задача решена путем создания устройства для определения диализных свойств биосовместимых мембран, которое содержит размещенные в термостате:
аналитическую ячейку по любому из пунктов 1, 3 или 5,
резервуар для рабочей жидкости, с подключенным к нему воздушным насосом, связанный посредством трубопровода с аналитической ячейкой,
перистальтический насос, установленный на трубопроводе у выхода из резервуара,
микроконтроллер, обеспечивающий управлением процессом определения диализных свойств гемосовместимой мембраны,
регулятор давления в системе, установленный на трубопроводе после перистальтического насоса,
электромагнитный клапан, предназначенный для регулирования пульсаций исследуемой жидкости, установленный на трубопроводе после регулятора давления и подключенный к микроконтроллеру,
последовательно установленные на трубопроводе датчик температуры, датчик вязкости и датчик давления, после электромагнитного клапана, предназначенные для измерения параметров исследуемой жидкости и подключенные к микроконтроллеру,
ячейку отбора проб, установленную на трубопроводе до аналитической ячейки,
трубопровод с обратным клапаном, соединяющий выход аналитической ячейки с резервуаром для рабочей жидкости,
ячейку отбора проб, установленную на трубопроводе после аналитической ячейки.
Целесообразно, чтобы в качестве исследуемой жидкости был использован раствор, выбранной из группы, состоящей из физиологического раствора, содержащего глюкозу в заданной концентрации, физиологического раствора с набором красителей, физиологического раствора, содержащего белковые молекулы и глюкозу в заданных концентрациях, или кровь.
Целесообразно, чтобы в качестве рабочей жидкости были использованы солевые изотонические растворы.
Целесообразно, чтобы в качестве диализных свойств мембраны определяли показатель, выбранный из группы: скорость фильтрации по глюкозе или другому веществу; изменение скорости фильтрации в зависимости от времени и характеристик кровотока и гомеостаза; биообрастание; изменение химического состава фильтрата; изменение химического состава рабочей жидкости; содержимое смывов с материала мембраны.
Краткое описание чертежей
В дальнейшем изобретение поясняется описанием предпочтительных вариантов воплощения со ссылками на сопровождающие чертежи, на которых:
Фиг.1 изображает известное устройство для моделирования гемодинамических явлений в системе кровообращения.
Фиг.2 изображает схему аналитической ячейки, первый вариант выполнения, согласно изобретению.
Фиг.3 изображает аналитическую ячейку (вид сбоку), согласно изобретению.
Фиг.4 изображает общий вид аналитической ячейки в открытом положении, согласно изобретению.
Фиг.5 изображает общий вид аналитической ячейки в закрытом положении, когда стакан плотно прижат к основанию, согласно изобретению.
Фиг.6 изображает схему аналитической ячейки, второй вариант выполнения, согласно изобретению.
Фиг.7 изображает схему аналитической ячейки, третий вариант выполнения, согласно изобретению.
Фиг.8 изображает блок-схему устройства для определения диализных свойств гемосовместимых мембран, согласно изобретению.
Описание предпочтительных вариантов воплощения изобретения
Аналитическая ячейка 1 (Фиг.2) для определения диализных свойств гемосовместимой мембраны, согласно первому варианту выполнения содержит основание 2, в котором выполнена полость 3, имеющая продольную ось а-а, перпендикулярную основанию 2, и два канала 4, 5 для подвода исследуемой жидкости в полость и отвода исследуемой жидкости из полости. Ячейка 1 содержит также перегородку 6, установленную в указанной полости, закрепленную на основании 2 посредством винта 7 и предназначенную для направления потока исследуемой жидкости в полости 3. Направление потока жидкости показано стрелкой.
Ячейка 1 (Фиг.3) содержит также коромысло 8, закрепленное на основании 2 на оси 9 с возможностью поворота.
На коромысле 8 на осях 10 закреплен стакан 11, снабженный двумя отверстиями 12, 13 для подвода и отвода рабочей жидкости из стакана 11. В закрытом положении аналитической ячейки 1 стакан 11 располагается над полостью 3 в основании 2 так, что продольная ось с-с стакана совпадает с продольной осью а-а полости 3 в основании, а кромка 14 стакана размещается в выемке 15 в основании 2.
В стакане 11 (Фиг.2) вдоль его оси с-с установлена перегородка 15, предназначенная для направления потока рабочей жидкости в стакане 11. Перегородка 15 закреплена посредством винта 16. В качестве рабочей жидкости используется изотонический раствор.
В выемке 15 в основании 2 (Фиг.4) установлена гемосовместимая мембрана 17 на уплотнительном кольце 18, так что в закрытом положении аналитической ячейки 1 (Фиг.5) мембрана 17 герметично закрывает полость 3 в основании 2 и герметично закрывает полость 19 стакана 11.
Рычаг 20 (Фиг. 4, 5)) закреплен на основании 2, связан с коромыслом 8 и предназначен для обеспечения усилия прижатия стакана 11 к основанию 2 посредством перемещения коромысла.
В непосредственной близости со стаканом 11 размещен химический анализатор 21 для определения концентрации глюкозы, отфильтрованной из исследуемой жидкости в рабочую жидкость через гемосовместимую мембрану 17, подключенный к выходу 13 из стакана 11.
Анализатором могут служить оптические приборы химической оценки, например, спектрофотометр, кр-спектрофотометр, специфические химические сенсоры, сенсоры на основе глюкозоксидазы, системы анализа электропроводности. В качестве анализатора может использоваться сканирующий спектрофотометр с проточной кюветой.
Во втором варианте выполнения аналитической ячейки стакан 11 (Фиг.6) имеет одно отверстие 22 для размещения анализатора 23 в полости 19 стакана. Полость 19 предназначена для заполнения рабочей жидкостью через отверстие 24, закрытое заглушкой 25, в рабочей жидкости используется изотонический раствор. Анализатор 23 содержит электрохимический сенсор на основе глюкозоксидазы. Стакан 11, как и в первом варианте выполнения, закреплен на коромысле 8, причем в закрытом положении аналитической ячейки стакан располагается над полостью в основании так, что продольная ось стакана совпадает с продольной осью полости в основании, а кромка стакана размещается в выемке в основании 2.
В третьем варианте выполнения аналитической ячейки 1 (Фиг.7) стакан 11 имеет два диаметрально расположенных отверстия 26, 27, в отверстии 26 размещен источник 28 света, а в отверстии 27 установлен фотодатчик 29. Полость 19 стакана 11 предназначена для заполнения рабочей жидкостью через отверстие 30, снабженное заглушкой 31. Стакан 11, как и в первом варианте выполнения, закреплен на коромысле 8, причем в закрытом положении аналитической ячейки стакан располагается над полостью в основании так, что продольная ось стакана совпадает с продольной осью полости в основании, а кромка стакана размещается в выемке в основании.
Устройство 32 (Фиг.8) для определения диализных свойств гемосовместимых мембран содержит размещенные в термостате 33 аналитическую ячейку 1, выполненную по любому из вариантов, описанных выше, и резервуар 34 для рабочей жидкости с подключенным к нему воздушным насосом 35. Резервуар 34 связан посредством трубопровода 36 с аналитической ячейкой 1. На трубопроводе 36 у выхода из резервуара 34 установлен перистальтический насос 37.
Устройство 32 содержит микроконтроллер 38, обеспечивающий управление процессом определения диализных свойств гемосовместимой мембраны 17. Регулятор 39 давления в системе установлен на трубопроводе после перистальтического насоса 37 и соединен линией 40 обратной связи с резервуаром 34.
Электромагнитный клапан 41, предназначенный для регулирования пульсаций исследуемой жидкости, установлен на трубопроводе после регулятора 39 давления и подключен к микроконтроллеру 38.
На трубопроводе 36 последовательно установлены также датчик 42 температуры, датчик 43 вязкости и датчик 44 давления, после электромагнитного клапана 41, предназначенные для измерения параметров исследуемой жидкости и подключенные к микроконтроллеру 38.
Устройство содержит две ячейки 45, 46 обора проб, установленную на трубопроводе до и после аналитической ячейки 1 по направлению потока рабочей жидкости, которое показано стрелкой.
Трубопровод 47 с обратным клапаном 48, подключенным к микроконтроллеру, соединяет выход аналитической ячейки 1 с резервуаром 34 для рабочей жидкости.
В качестве исследуемой жидкости использован раствор, выбранный из группы, состоящей из физиологического раствора, содержащего глюкозу в заданной концентрации, физиологического раствора с набором красителей, физиологического раствора, содержащего белковые молекулы и глюкозу в заданных концентрациях, или кровь.
В качестве рабочей жидкости использованы солевые изотонические растворы.
В качестве диализных свойств мембраны определяют показатель, выбранный из группы: скорость фильтрации по глюкозе или другому требуемому веществу; изменение скорости фильтрации в зависимости от времени и характеристик кровотока и гомеостаза; биообрастание; изменение химического состава фильтрата; изменение химического состава рабочей жидкости; содержимое смывов с материала мембраны.
Система способна поддерживать и контролировать следующие характеристики рабочей жидкости.
Таблица
№
Характеристика
Значение min
Значение max
1
Вязкость рабочей жидкости [рабочей жидкостью может быть кровь] (мПа*с)
0,6531
6
2
Относительное давление (мм ртутного столба)
90
240
3
Давление (в атмосферах)
1,122355
1,32628
4
Скорость потока (л/мин)
3,6
6
5
Объем системы [объем системы включает в себя резервуар] (л)
0,3
0,6
6
Протяженность системы (м)
1,2
1,8
7
Температура (с*)
35
39
8
Частота биения (Гц)
0,7
3,5
Работа устройства для определения диализных свойств гемосовместимых мембран осуществляется следующим образом.
Перед запуском устройства 32, из системы посредством воздушного вакуумного насоса 35 откачивается воздух. После создания вакуума в резервуар 34 закачивается рабочая жидкость. При работе системы перистальтический насос 37 под управлением микроконтроллера 38 прокачивает жидкость по замкнутому контуру.
Электромагнитный клапан 41 создает на участке избыточное давление относительно рабочего. Коэффициент избыточности давления зависит от протяженности участка, текущего рабочего давления, скорости потока и рассчитывается микроконтроллером 38. Избыток жидкости сбрасывается посредством трехпозиционного клапана в резервуар 34. На участке посредством обратного клапана 48 устанавливается рабочее давление, и происходит процесс измерений с помощью микроконтроллера 38 и анализатора 21 или 23, или 28, 29.
Проведение оценки влияния эффектов системного кровотока на образцы материала мембраны, контактирующие с кровью (или рабочей жидкостью) закрепленные в аналитической ячейке реализуется по следующей схеме.
Образец исследуемого материала мембраны (далее по тексту Образец) высушивают в вакуумной сушке (чтобы не произошла деградация материала) при температурах, оптимальных для этого материала до состояния его минимальной гидратации. После чего на высокоточных аналитических весах измеряется масса дегидратированного Образца. С помощью электронного микроскопа оценивается состояние (изменение структуры поверхности) дегидратированного Образца. С помощью просвечивающего микроскопа оценивается состояние (делается ряд снимков образца) гидратированного Образца.
Далее Образец помещается в стерильную чашу Петри (или аналогичную емкость) и экспонируется стандартном растворе Рингера (или аналогичном физиологическом растворе) в течение 6 часов, при температуре 37-38°С (условия и время экспозиции могут изменяться с учетом конкретного материала). После чего на высокоточных аналитических весах измеряется масса гидратированного Образца. С помощью электронного микроскопа оценивается состояние (изменение структуры поверхности) гидратированного Образца. С помощью просвечивающего микроскопа оценивается состояние (делается ряд снимков образца) гидратированного Образца.
В аналитическую ячейку 1, размещенную в устройстве, устанавливается гидратированный Образец. Далее в системе воспроизводятся характеристики - температура, давление, скорость потока, частота пульсации. Образец экспонируется в устройстве в течение от 6 до 24 часов.
В процессе экспонирования образца каждый час производится отбор проб рабочей жидкости из ячеек отбора проб 1 и 2, при этом жидкость анализируется на предмет наличия смывов, т.е. характерных веществ из материала мембраны, а также собственного биохимического состава рабочей жидкости.
В процессе экспонирования с помощью анализатора, подсоединенного к стакану аналитической ячейки производиться динамическая оценка химического состава фильтрата, скапливающегося в полости стакана.
На основании динамически изменяющейся концентрации искомого вещества, в частности глюкозы, оценивают скорость фильтрации образца, а также его пропускные способности и скорость его биообрастания.
Для проведения динамической оценки скорости биообрастания осуществляют следующее. К одному из фитингов стакана подсоединяется флакон с физиологическим раствором (далее ФР), не содержащий искомое вещество, объемом не менее 1 л, к другому фитингу стакана подсоединяется последовательно перистальтический насос, анализатор, клапан регулировки давления (давление в стакане и в полости в основании должно быть равным), и пустой флакон-приемник. ФР, проходя через стакан ячейки и контактируя с мембраной уносит к анализатору искомое вещество. Анализатор оценивает изменение концентрации вещества - от роста с начала теста до уменьшения к нулю. После этого анализируется концентрация искомого вещества в флаконе-приемнике и остаточная концентрация в крови или другой рабочей жидкости в системе (рабочая жидкость должна содержать биоадсорбирующиеся молекулы). Чем выше концентрация искомого вещества в рабочей жидкости и меньше времени прошло до прекращения поступления искомого вещества через мембрану, тем выше скорость биообрастания.
После окончания экспонирования образец исследуют на электронном и просвечивающем микроскопах оценивая изменение структуры поверхности, отмечая степень покрытия образца белковыми и другими органическими соединениями, а также форменными элементами крови, или явно заметными следами деструкции.