Роль эндотелиальной дисфункции в прогрессировании хронических заболеваний почек у детей

Роль эндотелиальной дисфункции в прогрессировании хронических заболеваний почек у детей

Е.М. Сивцева

Role of endothelial dysfunction in the progression of chronic kidney diseases in children

E.M. Sivtseva

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии

В обзоре приводятся сведения о значении маркеров эндотелиальной дисфункции в прогрессировании хронических болезней почек у детей. Рассмотрена роль отдельных маркеров эндотелиальной дисфункции на примере натрийуретического пептида С-типа, эндотелина-1, тканевого активатора плазминогена и ингибитора тканевого активатора плазминогена в развитии и прогрессировании хронических болезней почек. Приведены данные о различии влияния указанных маркеров на эндотелий сосудов.

Ключевые слова: дети, хронические заболевания почек, гломерулонефрит, эндотелиальная дисфункция.

The review presents information on the value of endothelial dysfunction markers in the progression of chronic kidney diseases in children. It considers the role of individual markers of endothelial dysfunction by the example of C-type natriuretic peptide, endothe-lin-1, tissue plasminogen activator, and tissue plasminogen activator inhibitor in the development and progression of chronic kidney diseases. Data on differences in the effect of the above markers on the vascular endothelium are given.

Key words: children, chronic kidney diseases, glomerulonephritis, endothelial dysfunction.

Исследования последних лет убедительно показали важную и самостоятельную роль эндотелиальной дисфункции в развитии хронических заболеваний почек. Эндотелиальная дисфункция служит одним из самых ранних маркеров и является важным патогенетическим звеном прогрессирования хронического гломерулонефрита у детей, суть которого заключается в нарушении баланса между гуморальными факторами, оказывающими потенциально защитное действие, и факторами, повреждающими стенку сосудов [1, 2]. Выявлено, что нарушение функции эндотелия имеет место задолго до развития структурных изменений в почках. При длительном воздействии повреждающих факторов (гемодинамическая перегрузка, гипоксия, интоксикация, воспаление) происходит истощение и извращение функции эндотелия, и ответом на обычные стимулы становятся вазоконстрикция, гиперкоагуляция, пролиферация элементов сосудистой стенки и тромбообразование с внутрисосудистым отложением фибрин-фибриногена, что ведет к нарушениям микрореологии крови, капиллярно-трофической недостаточности, ишемии

© Е.М. Сивцева, 2011

Ros Vestn Perinatol Pediat 2011; 1:47-53

Адрес для корреспонденции: Сивцева Елена Михайловна — асп. отделения наследственных и приобретенных болезней почек МНИИ педиатрии и детской хирургии 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

почечной ткани и развитию фиброза в клубочках и тубулоинтерстиции [3].

О наличии эндотелиальной дисфункции как неотъемлемого фактора прогрессирования хронических заболеваний почек можно судить на основании маркеров эндотелиальной дисфункции, среди которых на сегодняшний день наиболее показательными являются нат-рийуретический пептид С-типа, эндотелин-1, тканевый активатор плазминогена, ингибитор тканевого активатора плазминогена. О роли натрийуретического пептида С-типа в сердечно-сосудистой физиологии и патологии с достоверностью известно не очень многое, хотя он был выделен еще в 1990 г. Данный пептид, увеличивая образование циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), оказывает расширяющее действие на артерии и вены.

Говоря о натрийуретическом пептиде С-типа, имеют в виду два пептида, состоящих из 22 и 53 аминокислот, с одним предшественником — пронатрийуретическим пептидом С-типа. Натрийуретический пептид С-типа выявляется с помощью иммуногистохимического метода в плазме, эндотелиальных клетках сосудов, надпочечниках, эпителии проксимальных, дистальных канальцев и медуллярных собирательных протоков [4—6]. Период его полураспада составляет всего 2,6 мин. В литературе имеются сведения о содержании в плазме рассматриваемых пептидов: уровень пронатрийуретического пептида С-типа у детей 5—18 лет составляет 46,6±1,7 пмоль/л, у взрослых — 19,2±0,4 пмоль/л; уровень натрийуретиче-

ского пептида С-типа — 1,03±0,05 и 0,93±0,03 пмоль/л соответственно. Установлено, что у мужчин по сравнению с женщинами определяются более высокие концентрации данного пептида [7], его уровень в крови не зависит от состояния центральной гемодинамики. Показано, что он в основном является паракринным гормоном, регулирующим сосудистый тонус [8].

По мере роста ребенка было выявлено, что концентрации натрийуретического пептида С-типа и прона-трийуретического пептида С-типа постоянно меняются. Под действием регулируемого рецепторами натрийуре-тического пептида С-типа эндоцитоза с последующей лизосомальной деградацией, а также под действием нейтральной эндопептидазы [9] происходит быстрый захват и разрушение пептида. Указанные факты увеличивают вероятность того, что концентрация N-тер-минального фрагмента пропептида лучшим образом отражает синтез натрийуретического пептида С-типа в тканях. По результатам наблюдений T. Prickett и соавт. [10] установлено, что уровень в плазме N-терминально-го фрагмента пронатрийуретического пептида С-типа максимален у плодов в III триместре перинатального периода и у детей в течение первого года после рождения. Согласно наблюдениям Y. Komatsu и соавт. [11], установлена прямая корреляционная связь между уровнем N-терминального фрагмента пронатрийуретического пептида С-типа в плазме со скоростью роста и показателями костной формации у детей. Это подтверждает гипотезу о том, что уровень указанного N-терминального фрагмента может служить маркером активности роста хрящей.

Существуют данные, свидетельствующие, что на-трийуретический пептид С-типа не является физиологическим антагонистом ангиотензина II в отношении стимуляции секреции альдостерона, усиления реабсорбции натрия и повышения сосудистого тонуса. N. Davidson и соавт. [12] показали, что этот пептид является эндогенным ингибитором сосудистой активности ангиотензин-превращающего фермента. Таким образом, стимуляция выработки натрийуретического пептида С-типа может приводить к дополнительной даун-регуляции ренин-ан-гиотензин-альдостероновой системы после первичной блокировки активности ангиотензинпревращающего фермента. Таким образом, одной из физиологических функций в стимуляции выработки натрийуретического пептида С-типа в патофизиологических условиях может быть предотвращение негативного действия ангиотен-зина II.

Выявлено, что отношение уровня натрийуретического пептида С-типа в плазме и моче к концентрации креатинина значительно выше у пациентов с нефро-тическим синдромом по сравнению со здоровыми людьми. Имеются данные об увеличенной концентрации рассматриваемого пептида в плазме и его экскреции с мочой у пациентов с нефротическим синдромом по сравнению со здоровыми лицами, а также выражен-

ном снижении его экскреции с мочой у пациентов с не-фротическим синдромом, находящихся на низкобелковой диете [13, 14].

Эксперименты на мышах со стрептозоцининду-цированным диабетом свидетельствуют, что у мышей с развившимся сахарным диабетом отмечается увеличение синтеза матричной РНК (мРНК) натрийуретического пептида С-типа в корковом и мозговом слоях почек и повышение экскреции данного пептида с мочой. Лечение инсулином и низкосолевой диетой снижает синтез мРНК натрийуретического пептида С-типа в почках и его экскрецию с мочой у экспериментальных мышей. Эти данные позволяют предположить, что выработка натрийуретического пептида С-типа почками меняется в ответ на изменения уровня глюкозы, параметров водно-электролитного гомеостаза [15]. Исследования S. Сапаап-КйЫ и соавт. показали, что внутривенное введение натрийуретического пептида С-типа снижает мезангиальную пролиферацию и скопление матрик-са на моделях мезангиопролиферативного гломеруло-нефрита у крыс [16].

У 2 девочек, находившихся на химиотерапии и терапии дексаметазоном, было выявлено быстрое и значительное снижение уровня ^терминального фрагмента пронатрийуретического пептида С-типа и щелочной фосфатазы с момента назначения дексаметазона [17].

В противоположность натрийуретическому пептиду С-типа существует маркер, обладающий вазоконстрик-торным и проагрегантным свойствами, такой как эн-дотелин-1. В 1988 г. из культуры эндотелиоцитов аорты свиньи был выделен 21-аминокислотный пептид эндо-телин, позже названный эндотелином-1 [18]. Этот пептид в большинстве случаев образуется в эндотелиаль-ных клетках, но в отличие от других эндотелинов может синтезироваться в гладкомышечных клетках сосудов, нейронах, астроцитах, эндометрии, гепатоцитах, мезан-гиоцитах, клетках Сертоли, эндотелиоцитах молочных желез, тканевых базофилах [19].

В норме концентрация эндотелина-1 в плазме крови человека составляет 0,1—1 фмоль/мл или не выявляется вовсе. Его содержание в плазме ниже, чем в моче, так как он синтезируется эпителиальными клетками почечных канальцев, гломерул, медуллярных собирательных протоков и мезангиальными клетками. Большую часть (75—80%) высвобожденного эндотелием эндотелина-1 обнаруживают в гладкомышечных клетках сосудов. Период его полураспада в плазме крови составляет 4—7 мин, 80—90% пептида инактивируется уже во время первого прохождения через сосуды легких [20].

Синтез эндотелина-1 начинается с неактивного полипептидного предшественника препроэндотелина, который путем отщепления олигопептидных фрагментов превращается в большой эндотелин. В свою очередь из большого эндотелина в результате ограниченного протеолиза под влиянием эндотелинпревращающего фермента образуется непосредственно эндотелин-1 [21].

Гипоксия, ишемия, стресс активируют транскрипцию мРНК, синтез предшественников эндотелина, превращение их в эндотелин-1 и его секрецию [22, 23].

Эндотелин-1 действует паракринным способом на рецепторы гладких мышц сосудов, вызывая их сокращение и рост, и аутокринно/паракринным способом на эндотелиальные клетки, вызывая продукцию вазо-релаксантов и стимулируя факторы роста, оксид азота и простациклин [24]. Наряду со способностью модулировать тонус сосудистой стенки эндотелин-1 обладает свойствами фактора роста, стимулируя пролиферацию мезангиальных клеток, гладкомышечных клеток сосудов, фибробластов и эндотелиальных клеток, усиливая выработку фибронектина и коллагена IV типа мезанги-альными клетками, а также синтез растворимого и нерастворимого фибрина гладкомышечными клетками сосудов [25, 26].

Имеются данные о том, что нарушения функции почек, сопровождающие хроническую артериальную гипертензию, могут быть также связаны с повышенным образованием и экскрецией эндотелина-1. Так, пациенты, чувствительные к потреблению хлорида натрия, имеют более высокий уровень пептида в плазме крови и моче [27]. Диастолическая гипертензия, развивающаяся у больных с пересаженной почкой, также, по-видимому, обусловлена эндотелинзависимой вазоконстрик-цией, связанной в свою очередь с гиперактивностью трансформирующего фактора роста-в и гиперренине-мией [28].

Эндотелин-1 способен давать антинатрийуретиче-ский эффект, который реализуется путем констрикции артериол клубочков почки, где спазм эфферентной ар-териолы более выражен, чем степень сужения афферентной; кроме того, он оказывает непосредственное кон-стрикторное влияние на стенку как артерий, так и вен. К тому же эндотелин-1 принимает непосредственное участие в аутопаракринном контроле секреции альдо-стерона, адреномедулина и вазопрессина и способен индуцировать временную вазодилатацию, связанную с усилением высвобождения оксида азота из эндотели-альных клеток [29]. Большое значение придается способности эндотелина контролировать эндотелийнезави-симую вазоконстрикцию при нарушении механических свойств эндотелия. Эндотелин-1 непосредственно потенцирует процессы роста и дифференцировки тканей. Существуют доказательства, что эндотелины играют важную роль в процессах оксидантного стресса и апоп-тоза клеток [30, 31].

В условиях метаболических и гемодинамических нарушений эпителиоциты клубочков, почечных канальцев, а также мезангиоциты клубочков вырабатывают эндотелин-1, по силе вазоконстрикции превосходящий ангиотензин II. Почки являются одним из главных органов-мишеней системы эндотелинов: многие виды почечных клеток имеют на поверхности рецепторы к эндотелинам. Кроме того, внутрипочечные артерии

характеризуются наибольшей (по сравнению с другими органами) чувствительностью к эндотелину-1. Показано, что системы эндотелинов и ангиотензина II тесно взаимодействуют. Так, в исследованиях in vitro и in vivo продемонстрировано, что ангиотензин II стимулирует экспрессию рецепторов к эндотелину-1 [32]. Установлено, что под действием ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II происходит блокировка ренин-ангио-тензин-альдостероновой системы и снижение экскреции эндотелина-1 [33].

В эксперименте показано, что пролиферативное действие эндотелина-1 не связано с непосредственным влиянием на уровень артериального давления. Увеличение скорости развития гломерулосклероза, интерстици-ального фиброза и прогрессирующее снижение функции почек наблюдаются и при нормальных величинах системного артериального давления [34].

В исследовании E. Papachristou и соавт. [35] было выявлено, что уровень эндотелина-1 увеличивается наряду с повышением содержания оксида азота у пациентов, перенесших трансплантацию почек и находящихся на иммуносупрессивной терапии циклоспорином А, который оказывает значительное и дозозависимое не-фротоксическое действие на эпителиальные клетки почечных канальцев.

T. Fukuroda и соавт. [36] в экспериментах на крысах показали, что увеличение синтеза мРНК, кодирующих синтез эндотелина-1, не зависело от характера хронического заболевания почек: не было отмечено выраженных различий между воспалительными (IgA-нефропатия, люпус-нефрит и мезангиопролиферативный гломеру-лонефрит) и невоспалительными заболеваниями почек (диабетическая нефропатия, амилоидоз, мембранозный гломерулонефрит). Этими авторами не было отмечено корреляции между возрастом крыс и уровнем эндотели-на-1 в плазме и моче.

Согласно результатам исследования R. Largo и соавт. [37], у крыс с развившейся гипертензией и односторонней нефрэктомией на 20-й неделе жизни были выявлены значительные изменения со стороны почек, характеризующиеся протеинурией и развитием нефро-склероза, а также повышением экспрессии гена эн-дотелина-1 и продукции этого протеина. Назначение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (квинаприла) препятствовало протеинурии, развитию морфологических изменений и сопутствующему повышению экспрессии указанного гена в почках и синтезу эндотелина-1. Установлено, что концентрация эндоте-лина в плазме при хроническом почечном заболевании не зависит от скорости клубочковой фильтрации, а повышение уровня эндотелина может являться как причинным фактором функциональных и анатомических изменений в почках, так и следствием почечного заболевания [38].

Таким образом, на сегодняшний день эндотелины

считаются одним из важнейших факторов, влияющих на развитие и прогрессирование ряда тяжелых заболеваний, включая хронические болезни почек. Дальнейшее накопление клинических и экспериментальных данных позволит уточнить их физиологическую и патологическую роль.

Прогрессирование почечного фиброза включает несколько механизмов, среди которых особое значение имеет ингибирование процессов деградации экстрацел-люлярного матрикса. Ключевой системой, препятствующей прогрессированию фиброза, является фибрино-литическая система. Тканевый активатор плазминогена, синтезирующийся в эндотелиальных клетках, служит одним из важных предикторных маркеров эндотели-альной дисфункции и прогрессирования хронических болезней почек.

Тканевый активатор плазминогена — одноцепочеч-ная сериновая протеаза с молекулярной массой 70 кД, которая катализирует превращение неактивного профермента плазминогена в активный фермент плазмин и является важным компонентом системы фибриноли-за. Тканевый активатор плазминогена, определяемый в крови, представляет собой эндотелиальный активатор, высвобождаемый в кровоток под действием разных стимулов. Тканевый активатор плазминогена — инициатор активации внешнего механизма свертывания крови, локализованный в эндотелиальных и гладкомышеч-ных клетках, при их повреждении вступает в контакт с кровью, что, в конечном итоге, способствует генерации тромбина и запуску механизма свертывания крови. В норме концентрация тканевого активатора плазмино-гена в крови равна 6,6±2,9 нг/мл. Время полужизни его в кровотоке короче (около 5 мин), чем в плазме крови, удаленной из организма. Связано это с тем, что при прохождении через печень большая часть фермента удаляется. Остальная часть инактивируется ингибитором тканевого активатора плазминогена. Различные стимулы, такие как венозная окклюзия, физическая нагрузка, введение десмопрессина, катехоламины, вызывают быстрое увеличение концентрации тканевого активатора плазминогена. Его базальная активность в почках является низкой.

В отсутствие фибрина активация перехода плазминогена в плазмин под влиянием тканевого активатора плазминогена идет медленно (за счет инактивации ингибитором тканевого активатора плазминогена) и практической значимости не имеет. Фибрин — мощный кофактор реакции активации плазминогена, поэтому синтез плазминогена происходит в основном на поверхности фибринового сгустка. При этом образовавшийся плазмин связывается со специальными лизинсвязы-вающими участками фибрина. Семейство активаторов плазминогена включает в себя двух представителей се-риновых протеаз: тканевый активатор плазминогена и урокиназный активатор плазминогена, которые обладают фибринолитической активностью.

Тканевый активатор плазминогена по структуре представляет собой фосфолипопротеин. Апопротеин этого комплекса является интегральным мембранным гликопротеином с молекулярной массой около 46 кД, который прочно ассоциирован с фосфолипидами мембран эндотелиальных, гладкомышечных клеток, моноцитов.

Система плазминоген — плазмин обеспечивает основу для протеолитической активности в ряде биологических процессов, характеризующихся клеточной миграцией и ремоделированием ткани. Обладая фибри-нолитической активностью, система тканевого активатора плазминогена совместно с ингибитором тканевого активатора плазминогена, является ключевым элементом поддержки протеолитической-антипротеолитиче-ской активности, которая определяет механизм образования экстрацеллюлярного матрикса. В литературе есть данные о немаловажной роли плазмина в активации металлопротеиназ. Известно, что тканевый активатор плазминогена продуцируется различными типами клеток, задействованными в провоспалительном ответе, в первую очередь макрофагами. Нарушения в регуляции системы тканевого активатора плазминогена приводят к снижению фибринолитической активности в почках вследствие снижения активности тканевого активатора плазминогена, что было продемонстрировано у пациентов с разными формами гломерулонефрита и хронической почечной недостаточностью. Снижение фибри-нолитической активности сопровождалось увеличением риска отложения фибриновых депозитов у больных, находящихся на гемодиализе. Более того, было выявлено, что низкий уровень тканевого активатора плазминоге-на приводит к снижению почечной функции у мышей с моделью пролиферативного гломерулонефрита [39].

При хроническом гломерулонефрите была выявлена высокая корреляция показателя суммарной фибриноли-тической активности мочи с активностью урокиназного активатора плазминогена в моче, что указывает на значение урокиназы как основного компонента фибрино-литической активности мочи, отражающего состояние процессов фибринолиза/протеолиза в почке при данном заболевании. Полученные данные о снижении суммарной фибринолитической активности мочи и, особенно, урокиназного активатора плазминогена свидетельствуют как о подавлении процессов фибриноли-за/протеолиза, так и о нарастании эндотелиальной дисфункции в почке при хроническом гломерулонефрите и позволяют использовать определение урокиназы, наряду с ингибитором тканевого активатора плазминоге-на, для более полной оценки этих процессов в почке [2].

Способность тканевого активатора плазминогена превращать ангиотензиноген в ангиотензин II может иметь физиологическое значение. При превращении ангиотензиногена в ангиотензин II рН-оптимум действия тканевого активатора плазминогена находится в кислой области. Тканевый активатор плазминогена как ан-

гиотензинпревращающий фермент действует внутри клетки или в местах повреждения сосудов и некрозов, где рН 4,0—6,5. In vivo освобождение тканевого активатора плазминогена в кровоток может происходить вследствие как механического повреждения тканей, так и повреждений, вызванных гипоксией, связанной с нарушением нормального кровоснабжения ткани в результате тромбообразования. Таким образом, тканевый активатор плазминогена в качестве ангиотензинпревра-щающего фермента может местно регулировать тонус сосудов и вызывать спазм сосудов в местах их повреждения [40].

По данным K. Hu и соавт., у мышей с низким уровнем тканевого активатора плазминогена количество миофибробластов и степень фиброза в гломерулах были меньше по сравнению с контрольной группой. Это свидетельствует, что тканевый активатор плазминогена может контролировать количество фибробластов (мио-фибробластов) in vivo. Авторами было показано, что тканевый активатор плазминогена защищал от апоптоза миофибробласты, активированные тканевым фактором роста-ßj [41]. В опыте на трансгенных мышах с криогло-булинассоциированным мембранопролиферативным гломерулонефритом, для которого характерны моно-цитарно-макрофагальная инфильтрация в почках, выраженное расширение экстрацеллюлярного матрикса, отложение криоглобулинов в мезангии, было выявлено значительное повышение уровня тканевого активатора плазминогена по сравнению с контрольной группой [42].

Важным шагом в регуляции энзиматической активности тканевого активатора плазминогена является ограничение секреции протеина тканевого активатора плазминогена. В исследовании W. Eberhardt и соавт. [43] показано ингибиторное действие оксида азота на уровень мРНК тканевого активатора плазминогена с последующим снижением активности этого фермента в су-пернатантах мезангиальных клеток. Предположительно, оксид азота не оказывает прямого действия на активность тканевого активатора плазминогена, а эффект от его введения наступает путем нарушения синтеза последнего. В исследовании тех же авторов, проведенном на крысах, было установлено, что дексаметазон инги-бирует экспрессию тканевого активатора плазминоге-на, стимулированную цАМФ в мезангиальных клетках. В настоящее время известно, что активация системы активаторов плазминогена цАМФ в мезангиальных клетках происходит двумя путями: прямой активацией экспрессии тканевого активатора плазминогена и через снижение уровня ингибитора тканевого активатора плазминогена [43]. В исследовании Y. Yoshida и соавт. [44] уровень тканевого активатора плазминогена в плазме у пациентов с нефротическим синдромом был значительно выше по сравнению с контрольной группой здоровых людей и пациентами с хроническими заболеваниями почек без нефротического синдрома.

К сожалению, на сегодняшний день пока не суще-

ствует данных по изучению тканевого активатора плаз-миногена у детей при хронических заболеваниях почек. Изучение этого маркера эндотелиальной дисфункции до настоящего времени, главным образом, проводилось на экспериментальных моделях животных. Имеющиеся результаты исследовательских работ с воссозданными моделями разных поражений почек убедительно доказывают роль тканевого активатора плазминогена в развитии эндотелиальной дисфункции, в прогресси-ровании хронических заболеваний почек, включая хронический гломерулонефрит.

Ингибитор тканевого активатора плазминогена-1 является основным антагонистом тканевого активатора плазминогена и урокиназного активатора плазминогена. Основная его функция — ограничить фибринолитиче-скую активность местом расположения гемостатической пробки за счет ингибирования тканевого активатора плазминогена. Это выполняется за счет большего содержания в сосудистой стенке по сравнению с тканевым активатором плазминогена. В то же время на месте повреждения активированные тромбоциты выделяют избыточное количество ингибитора активатора плазми-ногена-1, предотвращая преждевременный лизис фибрина. Данный ингибитор угнетает активность тканевого активатора и урокиназы путем образования с ними неактивного и нераспадающегося комплекса. Ингибитор продуцируется эндотелиальными клетками, клетками гладких мышц, мегакариоцитами и мезотелиальны-ми клетками; депонируется в тромбоцитах в неактивной форме. Клетки синтезируют активный ингибитор тканевого активатора плазминогена-1, выделяют его в плазму. Концентрация активного ингибитора тканевого активатора плазминогена-1 в плазме составляет 0—1,3 нмоль/л. Его уровень в крови регулируется очень точно и возрастает при многих патологических состояниях.

Повышенная экскреция с мочой ингибитора тканевого активатора плазминогена-1 может быть маркером эндотелиальной дисфункции в почке у больных хроническим гломерулонефритом. Одновременно это может свидетельствовать об активации процессов внутрипо-чечного фибринолиза/протеолиза как важного условия накопления экстрацеллюлярного матрикса, в том числе в тубулоинтерстиции, с развитием тубулоинтерстици-ального нефрита.

Ингибитор тканевого активатора плазминогена-1 и тканевый активатор плазминогена являются основными регуляторами плазмина. Соотношение указанных факторов влияет на образование экстрацеллюлярного матрикса, а также на отложение фибрина в гломерулах. В исследовании K. Hamano и соавт. (2002) [45] было определено, что у пациентов с фокально-сегментарным гломерулосклерозом и мембранозным гломеруло-нефритом уровень мРНК ингибитора тканевого активатора плазминогена-1 значительно выше по сравнению с таковым у здоровых лиц.

До сих пор полностью не известны все аспекты на-

рушений в системе коагуляции и фибринолиза, имеющие место в гломерулах. По данным Y Yoshida и соавт. [44], у пациентов с нефротическим синдромом содержание продуктов деградации фибрина/фибриногена в сыворотке и моче было значительно выше по сравнению с пациентами с гломерулонефритом без нефротического синдрома. Экскреция с мочой ингибитора тканевого активатора плазминогена-1 при нефротическом синдроме была значительно выше, чем у здоровых лиц. Отношение мРНК ингибитора тканевого активатора плазминогена-1 к мРНК тканевого активатора плазминогена в гломерулах было повышено при нефротическом синдроме в отличие от пациентов без такового. Таким образом, данное исследование указывает на повышенную фибринолитическую активность при нефротическом синдроме, несмотря на потери тканевого активатора с мочой. Однако, с другой стороны, повышенная экспрессия ингибитора тканевого активатора плазминогена-1 может быть связана с отложением фибриновых депозитов интрагломерулярно.

Ингибитор тканевого активатора плазминогена-1 не выявляется в здоровых почках, его уровень значительно повышается при хронических болезнях почек, стимулируя накопление фибрина. Гломерулонефрит с полулуниями характеризуется отложением фибрина в гломерулах. Ингибитор тканевого активатора плазми-ногена-1 обнаруживается как в областях гломерулярно-го склероза, так и в полулуниях [46, 47]. В экспериментах на мышах с генетическим недостатком ингибитора тканевого активатора плазминогена-1 было выявлено, что у мышей данной группы при развитии гломеруло-нефрита образовывалось меньшее количество полулу-ний, было меньше отложений фибрина, меньше лейкоцитарной инфильтрации и меньше скоплений коллагена по сравнению с мышами контрольной группы [48].

A. Hertig и соавт. [49] приводят противоположные результаты, свидетельствующие, что генетический недостаток ингибитора тканевого активатора плазминоге-

ЛИТЕРАТУРА

1. Маргиева Т.В., Смирнов И.Е., Тимофеева А.Г. и др. Эндотели-альная дисфункция при различных формах хронического гломурелонефрита у детей // Рос. педиат. журн. 2009. № 2. С. 34—38.

2. Смыр К.В. Клиническое значение нарушений гемореоло-гии и эндотелиальной дисфункции при хроническом гло-мерулонефрите: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2009. 26 с.

3. СторожаковГ.И., ВерещагинаГ.С., МалышеваН.В. Эндоте-лиальная дисфункция при артериальной гипертонии у пациентов пожилого возраста // Клин. геронтол. 2003. № 1. С. 23—28.

4. Stingo A.J, Clavell A.L., Heublein D.M. et al. Presence ofC-type natriuretic peptide in cultured human endothelial cells, and plasma // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1992. Vol. 263. P. 1318—1321.

5. Mattingly M.T, Brandt R.R., Heublein D.M. et al. Presence of C-type natriuretic peptide in human kidney, and urine // Kidney Int. 1994. Vol. 46. P. 744—747.

на-1 у мышей ассоциировался с нарастанием активности гломерулонефрита: инфильтрацией CD4 клетками, образованием фибриновых полулуний, нарушением почечной функции. Также было обнаружено, что в условиях дефицита ингибитора тканевого активатора плаз-миногена-1 происходит выраженная активация трансформирующего фактора роста-p, который зависит от системы активатор плазминогена — плазмин in vitro. Таким образом, было предположено, что неблагоприятное течение гломерулонефрита у мышей с генетическим недостатком ингибитора тканевого активатора плазми-ногена-1 обусловлено неконтролируемой активацией трансформирующего фактора роста-р.

До сих пор не ясно, каким образом ингибитор тканевого активатора плазминогена-1 способствует развитию почечного фиброза. Результаты исследований последних лет дают основания предполагать, что в дополнение к способности данного ингибитора угнетать активность сериновых протеаз в сосудах и экстрацеллюлярных пространствах присоединяется его способность контролировать клеточную активность [50].

Таким образом, на сегодняшний день сформулирована концепция эндотелиальной дисфункции как ключевого звена в патогенезе хронических болезней почек, доказана роль эндотелия, нарушение функций которого имеет место задолго до развития структурных изменений в почках. Установлено, что маркеры эндотелиаль-ной дисфункции, такие как натрийуретический пептид С- типа, эндотелин-1, тканевый активатор плазмино-гена, ингибитор тканевого активатора плазминогена, участвуют в патогенезе прогрессирования хронического гломерулонефрита. Однако до сих пор остается неясным, какие маркеры эндотелиальной дисфункции являются наиболее значимыми в отношении снижения почечных функций у взрослых и детей и какие их концентрации в организме могут служить предикторами прогрессиро-вания хронических болезней почек в детском возрасте.

6. Chen H.H., Burnett J.C. C-type natriuretic peptide: the endothelial component of the natriuretic peptide system // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. № 3. P. 22—28.

7. Wang T.J., Larson M.G., Levy D. et al. Impact of age and sex on plasma natriuretic peptide levels in healthy adults // Am. J. Cardiol. 2002. Vol. 90. P. 254—258.

8. Wilkins M, Redondo J., Brown L. The natriuretic-peptide family // Lancet. 1997. Vol. 349. P. 1307—1310.

9. Yandle T.G. Biochemistry of natriuretic peptides // J. Intern Med. 1994. Vol. 235. P. 561—576.

10. Pickett T.C, Lynn A.M., Barrell G.K. et al. Amino-terminal proCNP: a putative marker of cartilage activity in postnatal growth // Pediatr Res. 2005. Vol. 58. P. 334—340.

11. Komatsu Y, Chusho H, Tamura N. et al. Significance ofC-type natriuretic peptide (CNP) in endochondral ossification: analysis of CNP knockout mice // J. Bone Miner. Metab. 2002. Vol. 20. P. 331—336.

12. Davidson N.C., Barr C.S., Struthers A.D. C-Type Natriuretic Peptide An Endogenous Inhibitor of Vascular Angiotensin-

Converting Enzyme Activity // Circulation.1996. Vol. 93. P. 1155—1159.

13. Maroni B.J. Protein restriction in the pre-end-stage renal disease (ESRD) patient: who, when, how, and the effect on subsequent ESRD outcome // J. Am. Soc. Nephrol. 1998. Vol. 9, Suppl. 12. P. 100—106.

14. Cataliotti A., Giordano M, De Pascale E. et al. CNP production in the kidney and effects of protein intake restriction in nephrotic syndrome // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2002. Vol. 283. P. 464—472.

15. Shin S.J., Wen J.D., Lee Y.J. et al. Increased C-type natriuretic peptide mRNA expression in the kidney of diabetic rats // J. Endocrinol. 1998. Vol. 158. P. 35—42.

16. Canaan-Kuhl S, Ostendorf T, Zander K. et al. J. C-type natriuretic peptide inhibits mesangial cell proliferation and matrix accumulation in vivo // Kidney International. 1998. Vol. 53. P. 1143—1151.

17. Siebler T, Robson H, Shalet S.M. et al. Dexamethasone inhibits and thyroid hormone promotes differentiation of mouse chondrogenic ATDC5 cells // Bone. ГОД? Vol. 31. P. 457—464.

18. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S. et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells // Nature. 1988. Vol. 332. Р. 411—415.

19. Мордовин В.Ф., Рит Т.М., Соколов С.Е. и др. Динамика показателей эндотелийзависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность эналаприла у пациентов с артериальной гипертензией // Кардиология. 2001. № 6. С. 31—33.

20. Boffa G.M., Zaninotto M, Bacchiega E. et al. Correlations between clinical presentation, brain natriuretic peptide, big endothelin-1, tumor necrosis factor-alpha and cardiac troponins in heart failure patients // Ital. Heart J. 2005. Vol. 6. Р. 125—132.

21. Spinar J., Spinarova L, Vitovec J. et al. Big endothelin and chronic heart failure // Vnitr. Lek. 2002. Vol. 48. Р. 3—7.

22. Патарая С.А., Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Ма-сенко В.П. Биохимия и физиология семейства эндотели-нов // Кардиология. 2000. № 6. С. 78—85.

23. Willey K.E. Davenport А.Р. Nitric oxide-medulation of the endothelin-1 signaling pathway in the human cardiovascular system // Br. J. Pharmacol. 2001. Vol. 132. Р. 213—220.

24. Vatter H, Zimmermann M, Tesanovic V. et al. Cerebrovascular characterization of clazosentan, the first nonpeptide endothelin receptor antagonist clinically effective for the treatment of cerebral vasospasm. Part I: inhibitory effect on endothelin(A) receptor-mediated contraction // J. Neurosurg. 2005. Vol. 102. Р. 1101—1107.

25. Sorokin A., Kohan D. Physiology and pathology of endothelin-1 in renal mesangium // Kidney International. 1994. Vol. 46. Р. 376—381.

26. Tanowitz H.B., Huang H, Jelicks L.A. et al. Role of endothelin 1 in the pathogenesis of chronic chagasic heart disease // Infect. Immun. 2005. Vol. 73. P. 2496—2503.

27. Затейников Д.А., Минушкина Л.О., Кудряшова О.Ю. и др. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца // Кардиология. 2000. № 6. С. 14—17.

28. Sainani G.S., Maru V.G. Role of endothelial cell dysfunction in essential hypertension // J. Assoc. Physicians India. 2004. Vol. 52. Р. 966—969.

29. Negrusz-Kawechka M.The role of endothelins in human cardiovascular disease // Pol. Mercuriusz. Lek.2001. Vol. 11. Р. 444—446.

30. Визир В.А., Березин А.Е. Роль эндотелина-1 в прогрессировании сердечной недостаточности // Укр. мед. Часопис. 2003. № 3. С. 5—16.

31. Stefanec T. Endothelial apoptosis: could it have a role in the pathogenesis and treatment of disease // Chest. 2000. Vol. 117. Р. 841—854.

32. Jilma B, Krejcy K, Dirnberger E. et al. Effects of angiotensin-II

infusion at pressor and subpressor doses on endothelin-1 plasma levels in healthy men // Life Sci. 1997. №? Р. 1859—1866.

33. Wagner O.F, Christ G, Wojta J. et al. Polar secretion of endothelin-1 by cultured endothelial cells // J Biol Chem. 1992. №? Р. 16066—16068.

34. Кутырина И., Краснова Е, Федорова Е, Фомин В. Поражение почек при ожирении: клинические, патогенетические и терапевтические аспекты // Медицинская газета «Здоровье Украины». 2005. № 114.

35. Papachristou E, Papadimitropoulos A, Kotsantis P. et al. Cyclosporine induces endothelin-1 mRNA synthesis and nitric oxide production in human proximal tubular epithelial cell cultures // Ren Fail. 2009. Vol. 31. P. 372—376.

36. Fukuroda T, Fujikawa T, Ozaki S. et al. Clearance of circulating endothelin-1 by ETB receptors in the rat // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. Vol. 199. P. 1461—1465.

37. Largo R, Gomez-Garre D, Liu X. et al. Endothelin-1 Upregulation in the Kidney of Uninephrectomized Spontaneously Hypertensive Rats and Its Modification by the Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor Quinapril // Hypertension. 1997. Vol. 29. P. 1178—1185.

38. Vlachojannis J., Tsakas S, Petropoulou C, Kurz P. Increased renal excretion of endothelin-1 in nephrotic patients // Nephrol. Dial. Transplant. 1997. Vol. 12. P. 470—473.

39. Eberhardt W, Engels C, Müller R, Pfeilschifter J. Mechanisms of dexamethasone-mediated inhibition of cAMP-induced tPA expression in rat mesangial cells // Kidney International. 2002. Vol. 62. P. 809—821.

40. Dzau V.J. Multiple pathways of angiotensin production in the blood vessel wall: evidence, possibilities and hypotheses // J. Hypertension. 1989. Vol. 7. P. 933—936.

41. Hu K.., Lin L, Tan X. et al. tPA Protects Renal Interstitial Fibroblasts and Myofibroblasts from Apoptosis // J. Am. Soc. Nephrol. 2008. Vol. 19. P. 503—514.

42. Taneda S, Hudkins K, Mühlfeld A. et al. Protease Nexin-1, tPA, and PAI-1 are Upregulated in Cryoglobulinemic Membranoproliferative Glomerulonephritis // J. Am. Soc. Nephrol. 2008. Vol. 19. P. 243—251.

43. Eberhardt W., Beck K-F., Ifeilschifter J. Cytokine-induced expression of tPA is differentially modulated by NO and ROS in rat mesangial cells // Kidney International. 2002. Vol. 61. P. 20—30.

44. Yoshida Y, Shiiki H, Iwano M. et al. Enhanced Expression of Plasminogen Activator Inhibitor 1 in Patients with Nephrotic Syndrome // Nephron. 2001. Vol. 88. P. 24—29.

45. Hamano K, Iwano M, Akai Y. et al. Expression of glomerular plasminogen activator inhibitor type 1 in glomerulonephritis // Am. J. Kidney Dis. 2002. Vol. 39. P. 695—705.

46. Rondeau E, Mougenot B, Lacave R. et al. Plasminogen activator inhibitor 1 in renal fibrin deposits of human nephropathies // Clin. Nephrol.1990. Vol. 33. P. 55—60.

47. Grandaliano G, Gesualdo L, Ranieri E. et al. Tissue factor, plasminogen activator inhibitor-1, and thrombin receptor expression in human crescentic glomerulonephritis // Am. J. Kidney Dis. 2000. Vol. 35. P. 726—738.

48. Richard K., Kong Y., Huang X. et al. Plasminogen Activator Inhibitor-1 Is a Significant Determinant of Renal Injury in Experimental Crescentic Glomerulonephritis // J. Am. Soc. Nephrol. 2003. Vol. 14. P. 1487—1495.

49. Hertig A., Berrou J., Allory Y. et al. Type 1 plasminogen activator inhibitor deficiency aggravates the course of experimental glomerulonephritis through overactivation of transforming growth factor // FASEB J. 2003. Vol. 17. P. 1904—1906.

50. Eddy A, Fogo A. Plasminogen Activator Inhibitor-1 in Chronic Kidney Disease: Evidence and Mechanisms of Action // J. Am. Soc. Nephrol. 2006. Vol. 17. P. 2999—3012.

Поступила 01.09.10