Обоснование антиоксидантной коррекции этилметилгидроксипиридина гемисукцинатом гематотоксических свойств цитостатических препаратов у животных с перевивными опухолями

2015, том 17 [7]

ОБОСНОВАНИЕ АНТИОКСИДАНТНОЙ КОРРЕКЦИИ ЭТИЛМЕТИЛГИДРОКСИПИРИДИНА ГЕМИСУКЦИНАТОМ ГЕМАТОТОКСИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ЦИТОСТАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ У ЖИВОТНЫХ С ПЕРЕВИВНЫМИ ОПУХОЛЯМИ

Миннигалеева С.Д., Микуляк Н.И.,

Гусева Г.В., Петрушова О.П.

Кафедра физиологии человека

ФГБОУ ВПО «Пензенский государственный университет»

440025, Пенза, Россия, e-mail: normphys@mail.ru

Резюме: Наиболее общим и частым побочным эффектом многих цитостатиков является гематотоксичность и мие-лодепрессия. Мы изучили характер проявления гематотоксического эффекта цисплатина и возможность его снижения антиоксидантами — мексидолом, этилметилгидроксипиридина гемисукцинатом и а-токоферолом. Исследования показали, что этилметилгидроксипиридина гемисукцинат и мексидол, в отличие от витамина Е, предупреждали развитие лейкопении после лечения цисплатином. Количество эритроцитов достоверно повышалось только у животных, получавших этилметилгидроксипиридина гемисукцинат. Антиоксиданты также восстанавливали содержание тромбоцитов до уровня интактных животных.

Ключевые слова: гематотоксичность, цисплатин, мексидол, этилметилгидроксипиридина гемисукцинат, а-токоферол.

Наиболее общим и частым побочным эффектом многих цитостатиков является гематотоксичность и миелодепрессия вследствие угнетения кроветворения в костном мозге и клеток периферической крови [1; 3].

При лечении онкологических больных происходит нарушение регуляции ПОЛ в клетках, в частности в эритроцитах [3]. В итоге масса полноценных эритроцитов снижается, и гипоксия тканей усугубляется. При проведении курса противоопухолевой химиотерапии у онкобольных возникает угроза развития тяжелой анемии в связи с повышенной чувствительностью эритрона к токсическому действию цитостатических препаратов. При интенсивных режимах лечения развивающаяся лейкопения является самостоятельным фактором риска развития бактериальных и грибковых осложнений у онкологических больных [5].

В настоящее время существует огромное количество новых цитостатических препаратов. Ведущее место принадлежит препаратам платины, они входят в состав стандартов лечения различных опухолей [4]. Один из представителей этой группы химиотерапевтических препаратов является цис-платин. Нужно отметить, что ограничение применения цисплатина как раз из-за его высокой токсичности (тошнота, рвота, нефротоксичность), кроме того наблюдаются гемато-, ото- и токсическое действие на нервную систему [2].

Эксперименты выполнялись на мышах линии BDFi с меланомой В16. Цисплатин вводили внутрибрюшинно в дозе 4,0 мг/кг 2 раза с интервалом 120 часов, начиная с 7-х суток. Антиоксиданты мексидол, этилметилгидроксипиридина гемисукцинат и а-токоферол вводили в дозах 50 мг/кг внутримышечно, начиная с 7-х суток в течение

—-----------------------------—

~ i ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций

2015, том 17 [7]

14 дней соответственно. Статистическая обработка состояла из расчета средних арифметических значений (М), ошибок средних арифметических (±т), а также определения достоверности различий средних арифметических (р) с помощью /-критерия Стьюдента и % . Различия считались достоверными при значении р < 0,05.

Клинический анализ крови показал, что через 2 недели опыта у животных с меланомой В16 развивалась анемия: уровень гемоглобина снижался на 44,3%, эритроцитов — на 20,9% (р < 0,05) по сравнению со здоровыми животными. Общее число лейкоцитов не изменялось, однако в лейкоформуле наблюдалась тенденция к снижению количества лимфоцитов и увеличение количества нейтрофилов. Количество тромбоцитов при этом не изменялось во всех опытных группах. При введении цисплатина количество эритроцитов и гемоглобина уменьшалось на 17,07% и 18,9% (р < 0,05) соответственно, а количество лейкоцитов

на 39,6% по отношению к животным I группы (В 16). При этом количество лимфоцитов снизилось на 42% по сравнению с интактными животными при отсутствии различий с I группой.

У животных, получавших этилметилгидроксипи-ридина гемисукцинат, количество эритроцитов повышалось на 29% (р < 0,05), по отношению к группе с монотерапией цисплатином. В группах с мекси-долом и а-токоферолом число эритроцитов не отличалось от этого показателя у мышей I и II групп.

ЭМГП и мексидол достоверно увеличивали число лейкоцитов на 68,3% и 46,4% и лимфоцитов на 34,8% и 33,1% соответственно по отношению к группе с монотерапией ЦП (табл. 1). Количество нейтрофилов у мышей в группе с мексидолом было на 60,3% больше, чем во II группе (с монотерапией ЦП) и не отличалось от уровня животных без лечения. При коррекции ЭМГП количество нейтрофилов увеличивалось в 2 раза по отношению к интактным мышам.

Таблица 1

Содержание лейкоцитов у животных с меланомой В16 на фоне введения ЦП и антиоксидантов (ЭМГП, мексидола и а-токоферола) 14-е сутки эксперимента

Группы животных Лейкоциты Нейтрофилы Лимфоциты

Интактные 4,56 ± 0,29 1,32 ± 0,23 2,97 ± 0,23

В16 5,06 ± 0,74 2,49 ± 0,72 2,34 ± 0,32

В16 + ЦП 3,06 ± 0,34 1,21 ± 0,25 1,72 ± 0,19

р1,2 < 0,05 р1 < 0,01

В16 + ЦП + ЭМГП 5,15 ± 0,25 2,53 ± 0,2 2,32 ± 0,10

р3 < 0,05 р13 < 0,05 р1 < 0,01

В16 + ЦП + МЕК 4,48 ± 0,26 1,94 ± 0,15 2,29 ± 0,15

р3 < 0,01 р3 < 0,05 р13 < 0,05

В16 + ЦП + вит. Е 3,17 ± 0,28 1,25 ± 0,16 1,76 ± 0,20

р1,2 < 0,05 р2 < 0,05 р1 < 0,01

Примечание: р\ — рассчитана по отношению к интактной группе; р2 — к группе I (В 16); р3 — к группе II (В16 + ЦП).

К 22-м суткам у мышей с меланомой В16 заре- навливали содержание тромбоцитов до уровня

гистрирована тромбоцитопения, число тромбоци- интактных животных (табл. 2).

тов снижалось в 1,5 раза. Антиоксиданты восста-

—-------------------------—

~ 2 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций

2015, том 17 [7]

Гемограмма мышей с меланомой В16 на фоне введения ЦП и антиоксидантов (ЭМГП, мексидола и а-токоферола) на 22-е сутки эксперимента

Таблица 2

Группы животных Гемоглобин, г/л Эритроциты

Интактные 118,57 ± 4,61 5,26 ± 0,18 440,0 ± 42,0

В16 52,83 ± 3,66 Pi < 0,001 2,95 ± 0,31 р1 < 0,001 296,7 ± 35,6 р1 < 0,05

В16 + ЦП 55,57 ± 4,83 р1 < 0,001 3,50 ± 0,15 р1 < 0,001 345,7 ± 31,1 р1 < 0,05

В16 + ЦП + ЭМГП 72,15 ± 7,50 р1 < 0,001 4,32 ± 0,15 р1 < 0,001 420,5 ± 15,5 P2,3 < 0,05

В16 + ЦП + МЕК 49,17 ± 3,60 р1 < 0,001 3,38 ± 0,11 р1 < 0,05 493,3 ± 26,0 P2,3 < 0,01

В16 + ЦП + вит. Е 56,16 ± 3,25 р1 < 0,001 3,47 ± 0,14 р1 < 0,001 373,2 ± 24,0

Примечание: р\ рассчитана по отношению к интактной группе; р2 — к группе I (В 16); р3 — к группе II (В 16 + ЦП).

Также на 22-е сутки наблюдалась выраженная анемия у мышей I (В 16) и II групп (В 16 + ЦП). ЭМГП повышал содержание гемоглобина на 36,5% и эритроцитов в 1,5 раза по отношению к животным с меланомой В16. Уровень лейкоцитов у животных I группы (без лечения) к этому времени уменьшился и достоверно отличался от уровня этого показателя мышей без лечения (3,68 ± 0,33 X X 109/л). У животных II группы (с монотерапией ЦП) регистрировалась лейкопения (2,53 ± 0,22 X X 109/л) и на 22-е сутки опыта отмечалась более выраженная лимфопения, причем не только по сравнению с интактными животными, но и животными I группы (без лечения) число лейкоцитов уменьшилось на 31,25%, лимфоцитов — на 44,95% по сравнению с I группой (В 16). В группах животных с антиоксидантами прослеживалась тенденция к повышению уровня общего числа лейкоцитов, по сравнению с группой, получавших ЦП. Число нейтрофилов во всех экспериментальных группах не отличалось от уровня интактных животных. В группах с ЭМГП, мексидолом и а-токоферо-

лом содержание лимфоцитов было достоверно выше, чем в группе с монотерапией ЦП.

Таким образом, при введении цисплатина, наиболее эффективно ограничивает снижение числа эритроцитов и гемоглобина только этилметилгид-роксипиридина гемисукцинат. Мексидол и этил-метилгидроксипиридина гемисукцинат также предупреждают снижение лейкоцитов, особенно лимфоцитов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Микуляк Н.И. Патогенетиеское обоснование применения мексидола в восстановлении гемостатического потенциала крови у экспериментальных животных с карциномой Уокера-256 // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2010. № 1. С. 20—27.

2. Миннигалеева С.Д. Анализ миелопротекторной активности антиоксидантов в условиях экспериментального цитостатического повреждения при карциноме легких Льюис / Н.И. Микуляк, Р.Р. Магдеев, А.И. Микуляк, Л.В. Ионичева // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2014. № 3. С. 49—59.

—-----------------------------—

~ 3 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций

2015, том 17 [7]

3. Новицкий В.В. Эритроциты и злокачественные новообразования / В.В. Новицкий, Е.А. Степовая, В.Е. Гольдберг. Томск, 2000. 288с.

4. Сипров А.В. Антиоксиданты как средства снижения гематотоксиности химио- и лучевой терапии злокачественных опухолей / Н.И. Микуляк, Ю.А. Кинзир-ская: Монография / под общ. ред. А. С. Кинзирского;

Министерство образования и науки РФ, ФГБОУ ВПО «Пензенский государственный университет», Пенза, 2012. 190 с.

5. Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Медико-биологические аспекты применения антиоксидантов эмокси-пина и мексидола: экспериментальное и клиническое исследование. М., 1992. С. 9—13.

SUBSTANTIATION OF THE ANTIOXIDANT CORRECTION OF ETHYLMETHYLHYDROXYPYRIDINE HEMISUCCINATE OF HEMATOTOXIC PROPERTIES OF CYTOTOXIC DRUGS IN ANIMALS WITH TRANSPLANTABLE TUMORS

S.D. Minnigaleeva, N.I. Mikulyak,

H. V. Guseva, O.P. Petrushova

Department of Physiology, Medical Institute of Penza State University, Penza e-mail: normphys@mail.ru

Resume: The most common side effect of many cytostatic drugs is haematotoxicity and inhibition of bone marrow hematopoiesis. We have studied the expression of haemototoxic effect of cisplatin and the possibility of its reducing with use of antioxidants such as mexidol, ethylmethylhydroxypyridine hemisuccinate and a-tocopherol. Studies have shown that ethylmethylhydroxypyridine hemisuccinate and mexidol prevent the development of leukopenia after treatment with cisplatin, unlike vitamin E. The number of red blood cells significantly increased only in animals treated with ethylmethylhyd-roxypyridine hemisuccinate. Antioxidants also restored platelet count to a level of intact animals.

Keywords: haematotoxicity, cisplatin, mexidol, ethylmethylhydroxypyridine-hemisuccinat, alfa-tocopherol.

REFERENCES

1. Mikulyak N.I. Patogenetieskoe obosnovanie prime-neniya meksidola v vosstanovlenii gemostaticheskogo po-tentsiala krovi u eksperimental'nykh zhivotnykh s kartsi-nomoi Uokera-256. Izvestiya vysshikh uchebnykh zave-denii. Povolzhskii region. Meditsinskie nauki, 2010, no. 1, pp. 20—27.

2. Minnigaleeva S.D., Mikulyak N.I., Magdeev R.R., Mikulyak A.I., Ionicheva L.V. Analiz mieloprotektor-noi aktivnosti antioksidantov v usloviyakh eksperimental'-nogo tsitostaticheskogo povrezhdeniya pri kartsinome leg-kikh L'yuis. Izvestiya vysshikh uchebnykh zavedenii. Povolzhskii region. Meditsinskie nauki, 2014, no. 3, S. 49—59.

3. Novitskii V.V., Stepovaya E.A., Gol'dberg V.E. Erit-rotsity i zlokachestvennye novoobrazovaniya. Tomsk, 2000.

288 p.

4. Siprov A.V., Mikulyak N.I., Kinzirskaya Yu.A.

Antioksidanty kak sredstva snizheniya gematotoksinosti khimio- i luchevoi terapii zlokachestvennykh opukholei. Monografiya. Ed. A.S. Kinzirskogo; Ministerstvo obrazo-vaniya i nauki RF, FGBOU VPO «Penzenskii gosudarst-vennyi universitet». Penza, 2012. 190 p.

5. Smirnov L.D., Dyumaev K.M. Mediko-biologi-cheskie aspekty primeneniya antioksidantov emoksipina i meksidola: eksperimental'noe i klinicheskoe issledovanie. Moscow, 1992. Pp. 9—13.

—-----------------------------—

~ 4 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций