СПОСОБ И СИСТЕМА ГЕНЕРАЦИИ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ РЕКОМЕНДАЦИЙ ПО ДИЕТЕ НА ОСНОВАНИИ АНАЛИЗА СОСТАВА МИКРОБИОТЫ
METHOD AND SYSTEM FOR GENERATION OF INDIVIDUAL RECOMMENDATIONS ON DIET BASED ON ANALYSIS OF MICROBIOTA COMPOSITION

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[001] Данное техническое решение в общем относится к области микробиологии, а также к применению вычислительной техники в микробиологии и диетологии, а в частности, к способам и системам для исследования и интерпретации данных о составе микробиоты кишечника человека с целью выработки рекомендаций пользователю по использованию пищевых добавок и диете.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[002] Организм человека содержит порядка 100 триллионов бактерий, что значительно превышает общее число эукариотических клеток всех тканей и органов человека. Совокупность всех микроорганизмов человека называется микробиотой, а совокупность их генов — метагеномом. Большая часть микроорганизмов находится в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), поэтому исследование микробиоты ЖКТ и интерпретация этих данных является очень важной технической задачей. Исследования последних лет показали, что изменения видового состава микроорганизмов, присутствующих в ЖКТ, а также количественные изменения отдельных видов микроорганизмов ЖКТ, могут быть ассоциированы с различными заболеваниями человека (Shaw et al. 2016; de la Cuesta-Zuluaga et al. 2018; Cui et al. 2017; Gevers et al. 2014). Данная ассоциация обусловлена возникшим симбиозом между организмом человека и микробиотой. Микроорганизмы используют питательные вещества и пищевые волокна, поступающие с пищей, для своего размножения. В свою очередь, они синтезируют витамины, частично поступающие в организм человека, и короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК), некоторые из которых обладают противовоспалительным, противораковым действием и играют важную роль в регуляции систем организма человека. Дисбаланс состава микробиоты может вызывать развитие хронических воспалительных состояний. Это, в совокупности с другими факторами, может приводить к различным серьезным заболеваниям: сахарному диабету второго типа, болезни Крона и язвенному колиту, ожирению и др.
[003] В уровне техники содержатся многочисленные источники информации, указывающие на важность употребления пробиотиков (Isolauri et al. 2000; Kim et al. 2010; Singh et al. 2013) (живых симбиотических микроорганизмов, которые при приеме в адекватном количестве могут оказывать положительное влияние на здоровье человека – как отдельно, так и в составе пищевых продуктов, например, кисломолочных продуктов), а также сбалансированной диеты, богатой пищевыми волокнами (выступающими в роли пребиотиков – компонентов пищи, не усваиваемых человеком, но вызывающих рост или повышение активности симбиотических микроорганизмов), для поддержания здоровой микробиоты в ЖКТ человека, и потенциально, предотвращения развития или улучшения симптомов вышеуказанных заболеваний (Khaw and Barrett-Connor 1987; Ludwig et al. 1999; Anderson et al. 1987). Однако проведенные клинические исследования, изучавшие эффективность пробиотиков и пребиотиков для профилактики и лечения этих заболеваний, показали неоднозначные результаты (Rondanelli et al. 2017; Makki et al. 2018). Исследования показывают, что не все люди одинаково реагируют на одни и те же пищевые добавки, и реакция организма зависит в том числе от начального состава микробиоты в ЖКТ индивида. Например, один и тот же продукт может вызывать существенные изменения в микрофлоре ЖКТ одних индивидуумов и вызывать лишь небольшие изменения у других (Klimenko NS, et al., Microbiome Responses to an Uncontrolled Short-Term Diet Intervention in the Frame of the Citizen Science Project. Nutrients. 2018 May 8;10(5)). Таким образом, несмотря на наличие общих для широкого круга населения рекомендаций по сбалансированному питанию, сохраняется потребность в способах выработки индивидуальных диетических рекомендаций для конкретного пациента, учитывающий состав его микробиоты в ЖКТ.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[004] Данное техническое решение направлено на устранение недостатков, свойственных решениям, известным из уровня техники.
[005] Технической задачей или технической проблемой, решаемой в данном техническом решении, является осуществление способа генерации рекомендации по диетической интервенции и системы определения эффективности диетических интервенций для индивидуального пользователя, включающих добавление в пищу пищевых волокон определенного типа или других пребиотиков, потребления определенных продуктов, обогащенных пробиотиками, или биологически активных добавок с пробиотиками, а также добавления, ограничения или исключения из рациона определенных продуктов питания.
[006] Техническим результатом, достигающимся при решении вышеуказанной технической задачи, является повышение точности рекомендаций по диетическим интервенциям, а также эффективности различных диетических интервенций, оцениваемой как изменение состава микробиоты кишечника индивидуального пользователя (например, относительную представленность микробных таксонов) и/или как влияние на здоровье пользователя.
[007] Указанный технический результат достигается посредством осуществления способа генерации рекомендации по диетической интервенции для пользователя, в котором получают набор, состоящий из по меньшей мере одной диетической интервенции для по меньшей мере одного пользователя и его данные, содержащие по меньшей мере данные о составе его микробиоты кишечника и данные о представленности таксонов микроорганизмов, присутствующих в ЖКТ, на сервер; затем извлекают из по меньшей мере одной базы данных диетических интервенций посредством процессора наборы данных об изменении представленности присутствующих в ЖКТ микробных таксонов у пользователей после полученной на предыдущем шаге по меньшей мере одной диетической интервенции, при этом выбирают только наборы данных от пользователей, проживающих на той же территории, что и указанный пользователь; далее распределяют каждого из числа выбранных на предыдущем шаге пользователей, имеющих наборы данных, в группу с высокой степенью ответа (респондер) на полученную диетическую интервенцию и с низкой степенью ответа (нереспондер), используя в качестве меры степени ответа величину изменения представленности микробных таксонов, присутствующих в ЖКТ после диетической интервенции; после чего формируют на основании данных о составе микробиоты кишечника и группе ответа на полученную диетическую интервенцию пользователей, извлеченных ранее, алгоритм предсказания степени индивидуального ответа на полученную интервенцию по составу микробиоты кишечника, классифицирующий пользователя как респондера или нереспондера; затем классифицируют по меньшей мере одного пользователя, для которого затем формируют рекомендации по диетической интервенции, как респондера или нереспондера на основании алгоритма предсказания степени индивидуального ответа, причем если пользователь был классифицирован как респондер на полученную диетическую интервенцию, то формируют рекомендацию по ней.
[008] В некоторых вариантах реализации технического решения степень ответа на интервенцию оценивается дополнительно по результатам биохимических тестов и/или опросников по желудочно-кишечным симптомам и/или частоте дефекации и/или самочувствию.
[009] В некоторых вариантах реализации технического решения биохимическим тестом является анализ уровня триглицеридов и других показателей в крови и/или копрограмма, и/или микробиологический анализ кала.
[0010] В некоторых вариантах реализации технического решения в качестве алгоритма предсказания степени индивидуального ответа используют алгоритм «случайный лес», метод опорных векторов, искусственную нейронную сеть.
[0011] В некоторых вариантах реализации технического решения пользователей относят к группе респондеров на диетическую интервенцию тех, у которых величина изменения представленности микробных таксонов после указанной интервенции превысила пороговую величину, либо к группе нереспондеров тех, у которых данная величина не превысила пороговую величину.
[0012] В некоторых вариантах реализации технического решения наборы данных от пользователей, получают путем анализа образцов микробиоты, полученных от пользователей и содержащих микроорганизмы, присутствующие в ЖКТ этих пользователей.
[0013] В некоторых вариантах реализации технического решения образцами, полученными от пользователей, являются образцы кала.
[0014] В некоторых вариантах реализации технического решения наборы данных от пользователей получают путем секвенирования библиотек, приготовленных из ДНК, выделенной из образцов с помощью ферментативного лизиса и/или механического лизиса, и/или отмывки.
[0015] В некоторых вариантах реализации технического решения стандартизированной методикой является ДНК-секвенирование полной или частичной последовательности генов 16S рРНК либо полногеномное метагеномное секвенирование.
[0016] В некоторых вариантах реализации технического решения величины изменения представленности микробных таксонов рассчитывают, используя только заранее заданные таксоны.
[0017] В некоторых вариантах реализации технического решения диетическая интервенция представляет собой прием в течение длительного времени продукта или множества продуктов, богатых определенным классом пищевых волокон, пребиотика, пробиотика или пищевого продукта, обогащенного пребиотиками или пробиотиками.
[0018] В некоторых вариантах реализации технического решения диетическая интервенция представляет собой голодание.
[0019] В некоторых вариантах реализации технического решения рекомендация заключается в исключении из рациона определенного пищевого продукта, пробиотика или пребиотика на основании того, что субъект был отнесен к группе нереспондеров по указанной интервенции.
[0020] В некоторых вариантах реализации технического решения рекомендация формируется относительно нескольких интервенций.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Признаки и преимущества настоящего технического решения станут очевидными из приведенного ниже подробного описания и прилагаемых чертежей, на которых:
[0021] На Фиг. 1 показан вариант осуществления способа генерации индивидуальных рекомендаций по диете на основании анализа состава микробиоты в виде блок-схемы.
[0022] На Фиг. 2 показана ROC-кривая для классификатора, позволяющего определить степень ответа на диету, богатую пищевыми волокнами,  по составу микробиоты до интервенции.
[0023] На Фиг. 3 показана ROC-кривая для классификатора, позволяющего определить степень ответа на прием продукта, обогащенного пробиотиками, по составу микробиоты до интервенции.
[0024] На Фиг. 4 показан вариант реализации системы генерации индивидуальных рекомендаций по диете на основании анализа состава микробиоты в виде блок-схемы.
ПОДРОБНОЕ РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0025] Ниже будут подробно рассмотрены термины и их определения, используемые в описании технического решения.
[0026] В данном изобретении под системой подразумевается компьютерная система, ЭВМ (электронно-вычислительная машина), ЧПУ (числовое программное управление), ПЛК (программируемый логический контроллер), компьютеризированные системы управления и любые другие устройства, способные выполнять заданную, четко определенную последовательность операций (действий, инструкций).
[0027] Под устройством обработки команд подразумевается электронный блок либо интегральная схема (микропроцессор), исполняющая машинные инструкции (программы). Устройство обработки команд считывает и выполняет машинные инструкции (программы) с одного или более устройства хранения данных. В роли устройства хранения данных могут выступать, но, не ограничиваясь, жесткие диски (HDD), флеш-память, ПЗУ (постоянное запоминающее устройство), твердотельные накопители (SSD), оптические приводы.
[0028] Программа - последовательность инструкций, предназначенных для исполнения устройством управления вычислительной машины или устройством обработки команд.
[0029] Микробиота (нормальная микрофлора, нормофлора, микробиом) человека – это совокупность всех микроорганизмов в теле человека.
[0030] Секвенирование ДНК — определение последовательности нуклеотидов в молекуле ДНК. Под этим может подразумеваться как амликонное секвенирование (прочтение последовательностей выделенных фрагментов ДНК, полученных в результате ПЦР-реакции - таких, как ген 16S рРНК или его фрагменты), так и полногеномное секвенирование (прочтение последовательностей всей ДНК, присутствующей в образце).
[0031] Чтения (риды, reads) – данные, представляющие собой нуклеотидные последовательности фрагментов ДНК, полученные с помощью ДНК-секвенатора.
[0032] FASTA – формат записи последовательностей ДНК.
[0033] FASTQ – формат записи последовательностей ДНК, при котором записывается аппаратное качество прочтения каждой позиции.
[0034] Картирование прочтений — биоинформатический метод анализа результатов секвенирования нового поколения, состоящий в определении позиций в референсной базе геномов или генов, откуда с высокой и наибольшей вероятностью могло быть получено каждое конкретное короткое прочтение.
[0035] В результате секвенирования ДНК создается набор чтений. Длина чтения у современных секвенаторов составляет от нескольких сотен до нескольких тысяч нуклеотидов.
[0036] Биомаркер — биологический измеряемый фактор - например, относительная представленность бактериального вида или рода - ассоциированный с наличием или отсутствием того или иного состояния у организма хозяина, например, определенного заболевания.
[0037] Таксономия — учение о принципах и практике классификации и систематизации сложноорганизованных иерархически соотносящихся сущностей.
[0038] Донор - человек, предоставляющий образец микробиоты для последующего анализа состава или других целей – например, пересадки реципиенту.
[0039] Диетическая интервенция может представлять собой прием в течение длительного времени продуктов, богатых пищевыми волокнами, пребиотиков, пробиотиков или пищевых продуктов, обогащенных пробиотиками.
[0040] В описании данного изобретения термины «включает» и «включающий» интерпретируются как означающие «включает, помимо всего прочего». Указанные термины не предназначены для того, чтобы их истолковывали как «состоит только из». Если не определено отдельно, технические и научные термины в данном описании имеют стандартные значения, общепринятые в научной и технической литературе.
[0041] В настоящем описании изобретения представленность микробных таксонов означает набор количественных данных о микроорганизмах, присутствующих в ЖКТ субъектов. Как правило, это данные на уровне родов микроорганизмов, собранные в таблицы представленности. Для определения таксономического состава микробиоты используют таксоноспецифичную ПЦР в режиме реального времени, либо секвенирование гена 16S рРНК, либо полногеномное метагеномное секвенирование (WGS), либо гибридизационные панели на кишечные микробы.
[0042] Видовой состав образца микробиоты - это совокупность значений относительной представленности всех микробных таксонов, детектированных в образце.
[0043] α-разнообразие - числовая величина, характеризующая разнообразие микробного сообщества для единичного образца микробиоты. α-разнообразие вычисляется с помощью того или иного алгоритма на основании данных о видовом составе микробиоты.
[0044] β-разнообразие - числовая величина, характеризующая меру различия между двумя микробными сообществами. Это разнообразие между сообществами, показатель степени дифференцированности распределения видов. Возможный путь определения β-разнообразия – сравнение видового состава различных сообществ. Чем меньше общих видов между двумя сообществами, тем выше β-разнообразие.
[0045] Способ генерации индивидуальных рекомендаций по диете на основании анализа состава микробиоты, подробно раскрывается ниже и показан в виде блок-схемы на Фиг. 1.
[0046] Шаг 110
: получают набор, состоящий из по меньшей мере одной диетической интервенции для по меньшей мере одного пользователя и его данные, содержащие по меньшей мере его данные о составе микробиоты кишечника и данные о представленности таксонов микроорганизмов, присутствующих в ЖКТ, на сервер.
[0047] Под диетической интервенцией в данном техническом решении и в уровне техники понимается повышенное потребление продуктов с высоким содержанием клетчатки, добавление в пищу пищевых волокон определенного типа или других пребиотиков, потребление определенных кисломолочных продуктов или других пробиотиков, а также добавление, ограничение или исключение из рациона определенных продуктов питания. Говоря о пребиотиках, это вещества, которые не усваиваются или не полностью усваиваются организмом человека, но катаболизируются кишечными микробами. Среди наиболее распространенных видов пребиотиков - полисахариды (такие, как пектин, длинноцепочечный инулин, резистентный крахмал) и олигосахариды (фруктоолигосахариды, галактоолигосахариды и другие). В ходе пищевой интервенции пребиотики могут употребляться в пищу в виде изолированных компонент (в капсулах), в составе растительного экстракта (например, пшеничные отруби). Альтернативно, интервенция пребиотиком может проводиться благодаря увеличения приема в пищу продуктов, богатых данным волокном (например, топинамбур и цикорий в случае инулина). При переработке пребиотиков кишечными микробами выделяются вещества, оказывающие положительное воздействие на организм человека - такие, как короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК). Важным образом, способность к переработке конкретных типов пищевых волокон существенно варьирует между микробными таксонами, а расщепление некоторых сложных разветвленных полисахаридов происходит в несколько шагов, на каждом из которых активен один из нескольких кооперирующих видов микробов. Таким образом, способность индивидуального кишечного сообщества расщеплять разные виды пищевых волокон широко варьирует, что подтверждается рядом исследований (например, Korpela et al, 2018. Koropatkin et al 2012, Kaoutari et al 2013). Это создает основу для персонализации приема пребиотиков.
[0048] Другой тип интервенций - прием пробиотиков - в изолированном виде, либо в составе пищевых продуктов (обычно кисломолочных). Пробиотический потенциал - это штаммоспецифичное свойство. К родам, в которые входит наибольшее число применяемых штаммов с пробиотическими свойствами, относятся Bifidobacterium (виды B. animalis, B. longum, B. bifidum) и Lactobacillus (виды L. rhamnosus, L. casei, L. reuteri).
[0049] В качестве примеров наиболее изученных штаммов часто приводится штамм Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12: он способен переносить агрессивное воздействие желчи и желудочного сока в ЖКТ человека, может закрепляться на стенке кишечника; его прием может снижать риск острой диареи у детей, снижать частоту респираторных заболеваний, способен нормализовать работу кишечника (в том числе частоту дефекации и консистенцию кала). Другим примером является Lactobacillus casei штамм Shirota: помимо увеличенной способности выживания в ЖКТ, он проявляет активность против патогенных видов бактерий, нормализует пищеварение, способен модулировать иммунную систему.
[0050] В настоящем изобретении были проведены исследования относительной представленности таксонов присутствующих в ЖКТ субъектов микроорганизмов до и после двух типов диетических интервенций - диета с повышенным содержанием волокон и прием йогурта, обогащенного пробиотиком. Для этого был применен метагеномный анализ образцов кала субъектов по гену 16S рРНК. Было установлено, что степень ответа (изменение состава) микробиоты ЖКТ на диетические интервенции различалась между индивидами и зависела от состава кишечного сообщества до начала интервенции.
[0051] В некоторых вариантах изобретенияполучение набора данных о представленности таксонов микроорганизмов (составе микробиоты) производится следующим образом.
[0052] Вышеуказанный набор данных получают посредством использования набора для отбора проб, который может включать контейнер для образцов, имеющий компонент технологического реагента и сконфигурированный для приема образца из места сбора пользователем, которое может быть удаленным. Дополнительно или альтернативно набор для отбора проб может быть предоставлен непосредственно через устройство, установленное в помещении или на улице, которое предназначено для облегчения приема пробы от пользователя. В других вариантах осуществления набор для отбора проб может быть сдан в клинике или другом медицинском учреждении медицинскому лабораторному технику, а ранее доставлен пользователю, например, курьером. Однако предоставление набора (-ов) для отбора проб пользователя в блок получения первичных данных может дополнительно или альтернативно выполняться любым другим подходящим способом, например, в замороженном виде в стерильном контейнере.
[0053] Входные образцы могут представлять из себя образцы кала, которые могут быть обработаны, например, в лаборатории, и из которых получают данные о составе микробиоты кишечника путем секвенирования. Обработка включает в себя этапы очистки образца от дебриса путем центрифугирования, выделение тотальной ДНК, в том числе бактерий и архей. Альтернативно, из тотальной ДНК может быть проведена амплификация гена 16S рРНК или другого маркерного гена в зависимости от формата секвенирования.
[0054] Субъекты (или другими словами пациенты, пользователи и так далее, не ограничиваясь в терминологии), участвующие в исследовании, в конкретном варианте реализации технического решения сдавали образцы микробиоты непосредственно перед диетической интервенцией и после нее. Диетическая интервенция продолжалась в течение определенного периода времени, например, в течение двух недель или одного месяца. В течение этого периода субъекты следовали рекомендациям по изменению рациона питания, которое зависело от планируемой диетической интервенции. Образцы микробиоты были собраны субъектами самостоятельно, заморожены и доставлены в лабораторию, где была произведена процедура экстракции ДНК и секвенирование региона 16S (как описано в Klimenko NS, et al., Nutrients. 2018 May 8;10(5)). Секвенирование проводилось на приборе MiSeq (Illumina, USA). Обработку результатов секвенирования проводили с использованием программы QIIME v. 1.9.1 [Caporaso, J.G.; et al., QIIME allows analysis of high-throughput community sequencing data. Nature methods 2010, 7, 335]. Таксономический состав сообщества был получен путем выравнивания последовательностей на базу HITdb v. 1.0 [Ritari, J.; et al., Improved taxonomic assignment of human intestinal 16S rRNA sequences by a dedicated reference database. BMC genomics 2015, 16, 1056]. При выравнивании был применен closed-reference подход, реализованный с использованием алгоритма vsearch [Rognes, T., Flouri, T., Nichols, B., Quince, C., & Mahé, F. (2016). VSEARCH: a versatile open source tool for metagenomics. PeerJ, 4, e2584].
[0055] Шаг 120
: извлекают из по меньшей мере одной базы данных диетических интервенций посредством процессора наборы данных об изменении представленности присутствующих в ЖКТ микробных таксонов у пользователей после полученной на предыдущем шаге по меньшей мере одной диетической интервенции, при этом выбирают только наборы данных от пользователей, проживающих на той же территории, что и указанный пользователь
[0056] В конкретном варианте реализации далее было произведено предсказание метаболического потенциала бактерий посредством использования базы данных Greengenes v. 13.5 [DeSantis, T.Z.; et al., Greengenes, a chimera-checked 16S rRNA gene database and workbench compatible with ARB. Applied and environmental microbiology 2006, 72, 5069–5072] и компьютерной программы PICRUSt [Langille, M.G.; et al., Predictive functional profiling of microbial communities using 16S rRNA marker gene sequences. Nature biotechnology 2013, 31, 814] с помощью процессора. Предсказание метаболического потенциала бактерии позволяет получить оценку относительной представленности генов, метаболических путей и модулей в бактериальном сообществе. В других вариантах реализации предсказание метаболического потенциала бактерий может быть произведено на любом другом устройстве обработки данных.
400
[0057] База данных может представлять из себя реляционную базу данных, объектно-ориентированную базу данных, иерархическую базу данных, сетевую  базу данных, другие типы баз данных, некоторую комбинацию или расширение вышеупомянутого. Данные, представляющие собой набор предлагаемых диетических интервенций, а также данные о пользователях, могут быть организованы в виде таблиц, записей, объектов, других структур данных и т.п.  Данные также могут храниться в специальных файлах базы данных, специальных разделах жестких дисков, HTML файлах, XML файлах, электронных таблицах, неструктурированных файлах, файлах документа, конфигурационных файлах, других файлах и т.п. в памяти вычислительной системы , описанной ниже. База данных может ссылаться на набор данных, который предназначен только для чтения, или иметь возможность читать набор данных и записывать в него.
[0058] При описании аспектов данного изобретения для простоты здесь иногда используется терминология, связанная с реляционными базами данных, однако раскрытые способы реализации могут быть также применены к другим типам  баз данных, включая те, которые были ранее упомянуты.
[0059] Шаг 130
: распределяют каждого из числа выбранных на предыдущем шаге пользователей, имеющих наборы данных, в группу с высокой степенью ответа (респондер) на полученную диетическую интервенцию и с низкой степенью ответа (нереспондер), используя в качестве меры степени ответа величину изменения представленности микробных таксонов, присутствующих в ЖКТ после диетической интервенции.
[0060] В некоторых вариантах реализации технического решения разделение субъектов, участвующих в исследовании, на группы в зависимости от степени изменения их микробиоты производили следующим образом. Степень ответа - изменения состава микробиоты - для каждого субъекта была вычислена с помощью расчета β-разнообразия между образцом до и после вмешательства по метрике Generalized Unifrac [Chen, J.; et al., Associating microbiome composition with environmental covariates using generalized UniFrac distances. Bioinformatics 2012, 28, 2106–2113]. Далее было проведено разделение пользователй на два кластера (респондеры и нереспондеры) путем применения алгоритма k-средних к массиву расстояний.
[0061] В других вариантах изобретения в качестве меры ответа можно использовать как качественные, так и количественные метрики β-разнообразия между образцами микробиоты до и после диетического вмешательства. Среди количественных метрик можно использовать расстояние Bray-Curtis, Weighted Unifrac, Generalized Unifrac, не ограничиваясь. Качественные метрики, используемые в анализе микробиоты, включают в себя Jaccard index, Unweighted Unifrac.
[0062] В других вариантах изобретения в качестве меры ответа можно использовать величину изменения присутствия бактерий, ассоциированных с пользой для здоровья человека, в том числе относительная представленность Bifidobacterium и/или Lactobacillus, лактозосбраживающих бактерий в целом, бутират-производящих бактерий. Также ответ может быть оценен как изменения альфа-разнообразия (разнообразия сообщества), а также как уровень предсказанного метаболического потенциала микробиома к производству КЖК (в том числе масляной кислоты).
[0063] В некоторых вариантах реализации технического решения бактерии, различавшиеся по относительной представленности до диеты у группы с повышенной и с пониженной степенью ответа на диетическую интервенцию были определены с помощью алгоритма metagenomeSeq [Paulson, J.N.; Pop, M.; Bravo, H. metagenomeSeq: Statistical analysis for sparse high-throughput sequencing, 2013. Bioconductor package: 1.16.0.].
[0064] В других вариантах реализации технического решения бактерии, различавшиеся по относительной представленности до диеты у группы с повышенной и с пониженной степенью ответа на диетическую интервенцию, могут быть определены с использованием таких методов, как линейная регрессия, алгоритм MaAsLin [Morgan XC, et al. Dysfunction of the intestinal microbiome in inflammatory bowel disease and treatment. Genome Biol. 2012 Apr 16;13(9):R79.], обобщенная линейная регрессия или критерий Манна-Уитни, не ограничиваясь.
[0065] Шаг 140
: формируют на основании данных о составе микробиоты кишечника и группе ответа на полученную диетическую интервенцию пользователей, извлеченных ранее, алгоритм предсказания степени индивидуального ответа на полученную интервенцию по составу микробиоты кишечника, классифицирующий пользователя как респондера или нереспондера.
[0066] В некоторых вариантах реализации технического решения предсказание степени ответа на диетическую интервенцию по составу микробиоты производили следующим образом. Для определения потенциала микробиоты к предсказанию степени ответа на диетическую интервенцию для каждого из исследований был построен классификатор. Для построения классификатора был выбран алгоритм «случайный лес» (англ. random forest). В качестве предикторов использовалась относительная представленность бактерий, значимо различающихся по представленности в микробиоте до диеты у группы с повышенной и с пониженной степенью ответа. Классификатор был построен и протестирован на каждом таксономическом уровне.
[0067] В других вариантах реализации технического решения в качестве алгоритма машинного обучения может быть использована линейная регрессия, логистическая регрессия, обобщенные линейные модели, регрессия с регуляризацией, метод опорных векторов, байесовский классификатор, нейронные сети. В каждом из перечисленных методов в качестве предикторов могут выступать представленности бактерий, метаболических путей, модулей, α-разнообразие, представленности различных групп бактерий. Предикторы могут быть преобразованы с помощью математических методов перед передачей их в классификатор, с целью лучшего соответствия их распределения выбранной модели. В случае если классификатор выдает численное значение, соответствующее вероятности отнесения индивида в один из кластеров, выбирается пороговая величина, начиная с которой индивид будет отнесен к группе с повышенной степенью ответа.
[0068] Обучение классификатора происходит на массиве данных, для которых известно, к какой группе принадлежат пользователи - с высоким или низким откликом на определенное вмешательство. Выборка должна быть сбалансирована. Далее происходит разбиение данной выборки на обучающую и тестовую в соотношении 2:1. В зависимости от выбранного метода машинного обучения происходит оптимизация различных параметров алгоритма для оптимальной классификации обучающей выборки. Далее с использованием тестовой выборки проводится оценка характеристик классификатора: чувствительности, специфичности и других. Разбиение выборки с последующим обучением и оценкой параметров модели проводится в несколько итераций. Далее проводится усреднение параметров модели, и в случае хороших характеристик производят обучение классификатора на всей выборке.
[0069] Для сравнительного анализа наборов данных от различных субъектов предпочтительно использовать наборы данных от субъектов, проживающих на одной территории. Например, схожесть места проживания (определенная территория), схожесть выбора места жительства (город, поселок, деревня), национальной принадлежности, принадлежности к определенному социальному классу, имеет значение для минимизации систематической погрешности в определении представленности бактериальных таксонов в ЖКТ субъектов. Также для повышения наиболее обобщаемых результатов предпочтительно, чтобы когорта была сбалансирована по полу (включала равные доли участников обоих полов) и по возрасту (были достаточно представлены разные возрастные группы).
[0070] Шаг 150
: классифицируют по меньшей мере одного пользователя, для которого затем формируют рекомендации по диетической интервенции, как респондера или нереспондера на основании алгоритма предсказания степени индивидуального ответа, причем если пользователь был классифицирован как респондер на полученную диетическую интервенцию, формируют рекомендацию по ней.
[0071] Нижеследующие примеры осуществления способа и системы приведены в целях раскрытия характеристик настоящего изобретения и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения.
Actinobacteria
Coriobacteriales
Firmicutes
Bacillales
Erysipelotrichales
Clostridiales
Proteobacteria
Enterobacteriales
Verrucomicrobia
Verrucomicrobiales
Bacteroidales
Sphingomonadales
[0072] В одном из вариантов осуществления изобретения в качестве данных были использованы данные из неконтролируемого исследования по увеличению приема продуктов, богатых клетчаткой (Klimenko NS, et al., Nutrients. 2018 May 8;10(5)). В исследовании приняли участие 215 человек, в течение двух недель они придерживались диеты, богатой волокнами. У участников был собран образец микробиоты (кала) до и после диетического вмешательства; образцы были проанализированы с помощью 16S рРНК секвенирования. Для классификации субъектов по группам с высокой или с низкой степенью ответа на прием продуктов была использована степень изменения состава микробиоты с применением метрики β-разнообразия Generalized Unifrac. Разделение на два кластера проводилось путем применения к вектору расстояний метода k-средних. Поиск таксонов, значимо различающихся по уровню между группами, сильнее и слабее отреагировавшим микробиотой на вмешательство, проводился с использованием алгоритма MaAsLin. Группа с повышенной степенью ответа на диетическое вмешательство характеризовалась до диеты сниженной относительной представленностью типов  (порядок ),  (порядки ,  и ),  (порядок ) и  (порядок ), в то время как представленность  и была выше по сравнению с группой, слабее отреагировавшей на вмешательство. Функциональный анализ показал, что группа, сильнее отреагировавшая на вмешательство, характеризуется повышенной представленностью метаболических модулей и путей, характерных для Грам-отрицательных бактерий: lipopolysaccharide biosynthesis (md:M00060) и NADH:quinone oxidoreductase (md:M00144). Также были повышен уровень пути, связанного с деградацией углеводных компонентов мукозы - “Other glycan degradation pathway” (ko00511). Классификатор для определения степени ответа по составу микробиоты был построен с помощью алгоритма random forest, с использованием всех таксонов бактерий, значимо отличающихся по представленности между группами до диеты, в качестве предикторов. Классификатор был построен и протестирован на каждом таксономическом уровне. Была проведена кросс-валидация (10 случайных подвыборок образцов, на 70% проводилось обучение, на 30% — тестирование). Для каждой итерации была построена ROC-кривая и рассчитан параметр площадь под кривой, по которому оценивалась точность предсказаний, как показано на Фиг. 2. Площадь под кривой составила для данного классификатора 0,78.
Bifidobacterium animalis
lactis
.
Euryarcheota
(
Methanobacteria)
Firmicutes
Acidaminococcales,
Clostridiales
[0073] В одном из вариантов осуществления изобретения, в качестве данных были использованы данные из исследования по влиянию кисломолочного продукта, обогащенного пробиотиком [Volokh, Olesya, et al. "Human Gut Microbiome Response Induced by Fermented Dairy Product Intake in Healthy Volunteers." Nutrients 11.3 (2019): 547]. В исследовании приняли участие 150 человек, в течение месяца они добавляли к своему рациону 250 мл йогурта, обогащенного пробиотическим штаммом  subsp.  BB-12 У участников был собран образец микробиоты (кала) до и после диетического вмешательства; образцы были проанализированы с помощью 16S рРНК секвенирования. Для классификации субъектов по группам с высокой или с низкой степенью ответа на прием продуктов была использована степень изменения состава микробиоты с применением метрики β-разнообразия Bray-Curtis, примененная к представленности группы лактозосбраживающих бактерий. Разделение на два кластера проводилось путем применения к вектору расстояний метода k-средних. Поиск таксонов, значимо различающихся по относительной представленности между группами, сильнее и слабее отреагировавшим на вмешательство, проводился с использованием алгоритма metagenomeSeq. Группа с повышенной степенью ответа на диетическое вмешательство характеризовалась сниженной представленностью типов порядоки  (порядки ). Среди функциональных модулей данной группы был повышен уровень Folate biosynthesis (ko00790) по сравнению с группой, слабее отреагировавшей на диетическое вмешательство. Классификатор для определения степени ответа по составу микробиоты был построен с помощью алгоритма random forest, с использованием всех таксонов бактерий, значимо отличающихся между группами до диеты в качестве предикторов. Классификатор был построен и протестирован на каждом таксономическом уровне. Была проведена кросс-валидация (10 случайных подвыборок образцов, на 70% проводилось обучение, на 30% — тестирование). Для каждой итерации была построена ROC-кривая и рассчитан параметр площадь под кривой, по которому оценивалась точность предсказаний, как показано на Фиг. 3. Площадь под кривой составила для данного классификатора 0,75.
[0074] Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные случаи приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.
400
[0075] Ссылаясь на Фиг. 4, данное техническое решение может быть реализовано в виде вычислительной системы , которая содержит один или более из следующих компонент:
401
402
• компонент обработки, содержащий по меньшей мере один процессор ,
403
• память ,
405
• компонент мультимедиа,
406
• компонент аудио,
407
• интерфейс ввода / вывода (I / O),
408
• сенсорный компонент ,
409
• компонент передачи данных.
401
400
401
402
401
401
401
405
401
[0076] Компонент обработки в основном управляет всеми операциями системы , например, формирует набор хэштегов по контенту для пользователя, а также управляет дисплеем, телефонным звонком, передачей данных, работой камеры и операцией записи мобильного устройства связи пользователя. Модуль обработки может включать в себя один или более процессоров , реализующих инструкции для завершения всех или части шагов из указанных выше способов. Кроме того, модуль обработки может включать в себя один или более модулей для удобного процесса взаимодействия между другими модулями обработки и другими модулями. Например, модуль обработки может включать в себя мультимедийный модуль для удобного облегченного взаимодействия между компонентом мультимедиа и компонентом обработки.
403
400
400
403
[0077] Память выполнена с возможностью хранения различных типов данных для поддержки работы системы , например, базу данных с профилями пользователей. Примеры таких данных включают в себя инструкции из любого приложения или способа, контактные данные, данные адресной книги, сообщения, изображения, видео, и т. д., и все они работают на системе . Память может быть реализована в виде любого типа энергозависимого запоминающего устройства, энергонезависимого запоминающего устройства или их комбинации, например, статического оперативного запоминающего устройства (СОЗУ), Электрически-Стираемого Программируемого постоянного запоминающего устройства (ЭСППЗУ), Стираемого Программируемого постоянного запоминающего устройства (СППЗУ), Программируемого постоянного запоминающего устройства (ППЗУ), постоянного запоминающего устройства (ПЗУ), магнитной памяти, флэш-памяти, магнитного диска или оптического диска и другого, не ограничиваясь.
405
400
405
400
[0078] Компонент мультимедиа включает в себя экран, обеспечивающий выходной интерфейс между системой , которая может быть установлена на мобильном устройстве связи пользователя и пользователем. В некоторых вариантах реализации, экран может быть жидкокристаллическим дисплеем (ЖКД) или сенсорной панелью (СП). Если экран включает в себя сенсорную панель, экран может быть реализован в виде сенсорного экрана для приема входного сигнала от пользователя. Сенсорная панель включает один или более сенсорных датчиков в смысле жестов, прикосновения и скольжения сенсорной панели. Сенсорный датчик может не только чувствовать границу прикосновения пользователя или жест перелистывания, но и определять длительность времени и давления, связанных с режимом работы на прикосновение и скольжение. В некоторых вариантах осуществления компонент мультимедиа включает одну фронтальную камеру и/или одну заднюю камеру. Когда система находится в режиме работы, например, режиме съемки или режиме видео, фронтальная камера и/или задняя камера могут получать данные мультимедиа извне. Каждая фронтальная камера и задняя камера может быть одной фиксированной оптической системой объектива или может иметь фокусное расстояние или оптический зум.
406
406
400
403
409
406
[0079] Компонент аудио выполнен с возможностью выходного и/или входного аудио сигнала. Например, компонент аудио включает один микрофон (MIC), который выполнен с возможностью получать внешний аудио сигнал, когда система находится в режиме работы, например, режиме вызова, режима записи и режима распознавания речи. Полученный аудио сигнал может быть далее сохранен в памяти или направлен по компоненту передачи данных. В некоторых вариантах осуществления компонент аудио также включает в себя один динамик выполненный с возможностью вывода аудио сигнала.
407
401
[0080] Интерфейс ввода / вывода (I / O) обеспечивает интерфейс между компонентом обработки и любым периферийным интерфейсным модулем. Вышеуказанным периферийным интерфейсным модулем может быть клавиатура, руль, кнопка, и т. д. Эти кнопки могут включать, но не ограничиваясь, кнопку запуска, кнопку регулировки громкости, начальную кнопку и кнопку блокировки.
408
400
408
400
400
400
400
408
408
408
[0081] Сенсорный компонент содержит один или более сенсоров и выполнен с возможностью обеспечения различных аспектов оценки состояния системы . Например, сенсорный компонент может обнаружить состояния вкл/выкл системы , относительное расположение компонентов, например, дисплея и кнопочной панели, одного компонента системы , наличие или отсутствие контакта между пользователем и системой , а также ориентацию или ускорение/замедление и изменение температуры системы . Сенсорный компонент содержит бесконтактный датчик, выполненный с возможностью обнаружения присутствия объекта, находящегося поблизости, когда нет физического контакта. Сенсорный компонент содержит оптический датчик (например, КМОП или ПЗС-датчик изображения) выполненный с возможностью использования в визуализации приложения. В некоторых вариантах сенсорный компонент содержит датчик ускорения, датчик гироскопа, магнитный датчик, датчик давления или датчик температуры.
409
400
400
409
409
[0082] Компонент передачи данных выполнен с возможностью облегчения проводной или беспроводной связи между системой и другими устройствами. Система может получить доступ к беспроводной сети на основе стандарта связи, таких как WiFi, 2G, 3G, 5G, или их комбинации. В одном примерном варианте компонент передачи данных получает широковещательный сигнал или трансляцию, связанную с ними информацию из внешней широковещательной системы управления через широковещательный канал. В одном варианте осуществления компонент передачи данных содержит модуль коммуникации ближнего поля (NFC), чтобы облегчить ближнюю связь. Например, модуль NFC может быть основан на технологии радиочастотной идентификации (RFID), технологии ассоциации передачи данных в инфракрасном диапазоне (IrDA), сверхширокополосных (UWB) технологии, Bluetooth (BT) технологии и других технологиях.
400
[0083] В примерном варианте осуществления система может быть реализована посредством одной или более Специализированных Интегральных Схем (СИС), Цифрового Сигнального Процессора (ЦСП), Устройств Цифровой Обработки Сигнала (УЦОС), Программируемым Логическим Устройством (ПЛУ), логической микросхемой, программируемой в условиях эксплуатации (ППВМ), контроллера, микроконтроллера, микропроцессора или других электронных компонентов, и может быть сконфигурирован для реализации описанного выше способа.
[0084] В примерном варианте осуществления, энергонезависимый компьютерно- читаемый носитель, содержит инструкции также предусмотренные, например, память 403 включает инструкции, где инструкции выполняются процессором 401 системы 400 для реализации описанных выше способов. Например, энергонезависимым компьютерно-читаемым носителем может быть ПЗУ, оперативное запоминающее устройство (ОЗУ), компакт-диск, магнитная лента, дискеты, оптические устройства хранения данных и тому подобное.
[0085] Вычислительная система 400 может включать в себя интерфейс дисплея, который передает графику, текст и другие данные из коммуникационной инфраструктуры (или из буфера кадра, не показан) для отображения на компоненте 405 мультимедиа. Вычислительная система 400 дополнительно включает в себя устройства ввода или периферийные устройства. Периферийные устройства могут включать в себя одно или несколько устройств для взаимодействия с мобильным устройством связи пользователя, такие как клавиатура, микрофон, носимое устройство, камера, один или более звуковых динамиков и другие датчики. Периферийные устройства могут быть внешними или внутренними по отношению к мобильному устройству связи пользователя. Сенсорный экран может отображать, как правило, графику и текст, а также предоставляет пользовательский интерфейс (например, но не ограничиваясь ими, графический пользовательский интерфейс (GUI)), через который пользователь может взаимодействовать с мобильным устройством связи пользователя, например, получать доступ и взаимодействовать с приложениями, запущенными на устройстве.
[0086] Элементы заявляемого технического решения находятся в функциональной взаимосвязи, а их совместное использование приводит к созданию нового и уникального технического решения. Таким образом, все блоки функционально связаны.
[0087] Все блоки, используемые в системе, могут быть реализованы с помощью электронных компонент, используемых для создания цифровых интегральных
[0088] схем, что очевидно для специалиста в данном уровне техники. Не ограничиваюсь, могут быть использоваться микросхемы, логика работы которых определяется при изготовлении, или программируемые логические интегральные схемы (ПЛИС), логика работы которых задаётся посредством программирования. Для программирования используются программаторы и отладочные среды, позволяющие задать желаемую структуру цифрового устройства в виде принципиальной электрической схемы или программы на специальных языках описания аппаратуры: Verilog, VHDL, AHDL и др. Альтернативой ПЛИС могут быть программируемые логические контроллеры (ПЛК), базовые матричные кристаллы (БМК), требующие заводского производственного процесса для программирования; ASIC - специализированные заказные большие интегральные схемы (БИС), которые при мелкосерийном и единичном производстве существенно дороже.
[0089] Обычно, сама микросхема ПЛИС состоит из следующих компонент:
• конфигурируемых логических блоков, реализующих требуемую логическую функцию;
• программируемых электронных связей между конфигурируемыми логическими блоками;
• программируемых блоков ввода/вывода, обеспечивающих связь внешнего вывода микросхемы с внутренней логикой.
[0090] Также блоки могут быть реализованы с помощью постоянных запоминающих устройств.
[0091] Таким образом, реализация всех используемых блоков достигается стандартными средствами, базирующимися на классических принципах реализации основ вычислительной техники.
[0092] Как будет понятно специалисту в данной области техники, аспекты настоящего технического решения могут быть выполнены в виде системы, способа или компьютерного программного продукта. Соответственно, различные аспекты настоящего технического решения могут быть реализованы исключительно как аппаратное обеспечение, как программное обеспечение (включая прикладное программное обеспечение и так далее) или как вариант осуществления, сочетающий в себе программные и аппаратные аспекты, которые в общем случае могут упоминаться как «модуль», «система» или «архитектура». Кроме того, аспекты настоящего технического решения могут принимать форму компьютерного программного продукта, реализованного на одном или нескольких машиночитаемых носителях, имеющих машиночитаемый программный код, который на них реализован.
[0093] Также может быть использована любая комбинация одного или нескольких машиночитаемых носителей. Машиночитаемый носитель хранилища может представлять собой, без ограничений, электронную, магнитную, оптическую, электромагнитную, инфракрасную или полупроводниковую систему, аппарат, устройство или любую подходящую их комбинацию. Конкретнее, примеры (неисчерпывающий список) машиночитаемого носителя хранилища включают в себя: электрическое соединение с помощью одного или нескольких проводов, портативную компьютерную дискету; жесткий диск, оперативную память (ОЗУ), постоянную память (ПЗУ), стираемую программируемую постоянную память (EPROM или Flash-память), оптоволоконное соединение, постоянную память на компакт-диске (CD-ROM), оптическое устройство хранения, магнитное устройство хранения или любую комбинацию вышеперечисленного. В контексте настоящего описания, машиночитаемый носитель хранилища может представлять собой любой гибкий носитель данных, который может содержать или хранить программу для использования самой системой, устройством, аппаратом или в соединении с ними.
[0094] Программный код, встроенный в машиночитаемый носитель, может быть передан с помощью любого носителя, включая, без ограничений, беспроводную, проводную, оптоволоконную, инфракрасную и любую другую подходящую сеть или комбинацию вышеперечисленного.
[0095] Компьютерный программный код для выполнения операций для шагов настоящего технического решения может быть написан на любом языке программирования или комбинаций языков программирования, включая объектно-ориентированный язык программирования, например Java, Smalltalk, С++ и так далее, и обычные процедурные языки программирования, например язык программирования «С» или аналогичные языки программирования. Программный код может выполняться на компьютере пользователя полностью, частично, или же как отдельный пакет программного обеспечения, частично на компьютере пользователя и частично на удаленном компьютере, или же полностью на удаленном компьютере. В последнем случае, удаленный компьютер может быть соединен с компьютером пользователя через сеть любого типа, включая локальную сеть (LAN), глобальную сеть (WAN) или соединение с внешним компьютером (например, через Интернет с помощью Интернет-провайдеров).
[0096] Аспекты настоящего технического решения были описаны подробно со ссылкой на блок-схемы, принципиальные схемы и/или диаграммы способов, устройств (систем) и компьютерных программных продуктов в соответствии с вариантами осуществления настоящего технического решения. Следует иметь в виду, что каждый блок из блок-схемы и/или диаграмм, а также комбинации блоков из блок-схемы и/или диаграмм, могут быть реализованы компьютерными программными инструкциями. Эти компьютерные программные инструкции могут быть предоставлены процессору компьютера общего назначения, компьютера специального назначения или другому устройству обработки данных для создания процедуры, таким образом, чтобы инструкции, выполняемые процессором компьютера или другим программируемым устройством обработки данных, создавали средства для реализации функций/действий, указанных в блоке или блоках блок-схемы и/или диаграммы.
[0097] Эти компьютерные программные инструкции также могут храниться на машиночитаемом носителе, который может управлять компьютером, отличным от программируемого устройства обработки данных или отличным от устройств, которые функционируют конкретным образом, таким образом, что инструкции, хранящиеся на машиночитаемом носителе, создают устройство, включающее инструкции, которые осуществляют функции/действия, указанные в блоке блок-схемы и/или диаграммы.