ПРОИЗВОДНЫЕ 2,8-ДИАЗАСПИРО[4.5]ДЕКАН-1-ОНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ГОРМОНАЛЬНО ЧУВСТВИТЕЛЬНОЙ ЛИПАЗЫ (HSL)
2,8-DIAZASPIRO[4,5]DECAN-1-ONE DERIVATIVES, USEFUL AS INHIBITORS OF HORMONE-SENSITIVE LIPASE (HSL)

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для терапии или профилактики млекопитающих и, в частности, к ингибиторам гормонально чувствительной липазы (HSL) для лечения диабета, метаболического синдрома и ожирения.
Согласно настоящему изобретению предложены новые соединения формулы (I),
где
1
R представляет собой имидазолил, пиразолил, триазолил, фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидил, пиридазинил или 2-оксо-1,2-дигидро-пиридинил,
или выбран из имидазолила, пиразолила, триазолила, фенила, пиридинила, пиразинила, пиримидила, пиридазинила и 2-оксо-1,2-дигидро-пиридинила, которые замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, циклоалкила, алкилциклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкокси, циклоалкилалкоксиалкила, циклоалкокси, циклоалкоксиалкила, алкилциклоалкилалкила, галогеноциклоалкила, галогеноциклоалкилалкила, галогена, галогеноалкила, гидрокси, гидроксиалкила, алкокси, алкоксиалкила, галогеноалкокси, гидроксиалкокси, алкокси алкокси, алкоксиалкоксиалкила и гидрокси галогеноалкила;
2
R представляет собой имидазолил, пиразолил, триазолил, фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидил, пиридазинил или 2-оксо-1,2-дигидро-пиридинил,
или выбран из имидазолила, пиразолила, триазолила, фенила, пиридинила, пиразинила, пиримидила, пиридазинила и 2-оксо-1,2-дигидро-пиридинила, которые замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, циклоалкила, алкилциклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкокси, циклоалкилалкоксиалкила, циклоалкокси, циклоалкоксиалкила, алкилциклоалкилалкила, галогеноциклоалкила, галогеноциклоалкилалкила, галогена, галогеноалкила, гидрокси, гидроксиалкила, алкокси, алкоксиалкила, галогеноалкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкоксиалкила, гидроксигалогеноалкила и бензилокси;
n равно нулю, 1, 2 или 3;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Основная физиологическая роль белой жировой ткани (WAT) заключается в предоставлении энергии, когда это необходимо другим тканям. У млекопитающих белая жировая ткань является важнейшим энергозапасающим депо, аккумулируя "запасы топлива" в форме триацилглицерина (TAG) в моменты избытка энергии. Высвобождение свободных жирных кислот (FFA) из TAG стимулируется катехоламинами и регулируется гормонами, такими как инсулин, глюкагон и эпинефрин. Самым важным ферментом в WAT, который, как полагают, отвечает за регулируемый гормонами гидролиз триглицерида, является гормонально чувствительная липаза (HSL).
Дисрегуляция липолиза в адипоцитах, вызывающая усиление циркуляции неэтерифицированных жирных кислот (NEFA), ассоциирована с ожирением и сопутствующими заболеваниями, включая развитие диабета 2 типа. У тучных или инсулинорезистентных субъектов наблюдается увеличение висцеральных депо жировой ткани. Эти депо характеризуются повышенными уровнями белка HSL и проявляют повышенную липолитическую активность, поскольку они резистентны к инсулинопосредованному подавлению липолиза. Это приводит к повышению уровней свободных жирных кислот (FFA) в плазме крови, что также усиливает инсулинорезистентность вследствие накопления триглицеридов не в WAT, а в других тканях, таких как печень, поджелудочная железа и мышца. Таким образом, повышенные уровни FFA в плазме крови вследствие увеличения активности HSL вносят вклад в и "ухудшают" инсулинорезистентность у тучных индивидов и индивидов с диабетом 2 типа. Возвращение к исходному состоянию завышенных уровней FFA и триглицеридов в плазме крови посредством ингибирования HSL будет снижать накопление триглицеридов в отличных от WAT тканях, таких как печень, мышца и поджелудочная железа, приводя к уменьшению продукции глюкозы в печени, усилению окисления жирных кислот в мышцах и улучшению функции β-клеток.
Повышенные уровни FFA также ассоциированы с увеличением риска сердечнососудистых заболеваний, включая атеросклероз и миокардиальную дисфункцию. Кроме того, высокая липолитическая активность и повышенные уровни FFA приводят к усилению инсулинорезистентности и гипертензии у гипертензивных крыс. FFA скапливаются в печени и вызывают усиление продукции TAG с включением их в липопротеины очень низкой плотности (VLDL), которые секретируются. Следовательно, уменьшение активности HSL будет способствовать снижению высвобождения FFA в кровь, тем самым ограничению поступления FFA в печень для синтеза TAG. Таким образом, ингибиторы HSL могли бы оказать полезный эффект в лечении неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) и неалкогольного стеатогепатита (NASH).
Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их вышеупомянутые соли и сложные эфиры и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ получения указанных соединений, промежуточных соединений, способ изготовления фармацевтических композиций, лекарственных средств, содержащих указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, применение указанных соединений, солей или сложных эфиров для лечения или профилактики заболеваний, в особенности, в лечении или профилактике диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, атеросклероза, ожирения, сердечнососудистых заболеваний, миокардиальной дисфункции, воспаления, неалкогольной жировой болезни печени или неалкогольного стеатогепатита, и применение указанных соединений, солей или сложных эфиров для изготовления лекарственных средств для лечения или профилактики диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, атеросклероза, ожирения, сердечнососудистых заболеваний, миокардиальной дисфункции, воспаления, неалкогольной жировой болезни печени или неалкогольного стеатогепатита.
Термин "алкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил с прямой цепью или разветвленной цепью, содержащий 1-8 атомов углерода, в частности, 1-6 атомов углерода и более конкретно 1-4 атома углерода. Примерами являются метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, метилбутил, диметилпропил, этилпропил, н-гексил, метилпентил, диметилбутил, триметилпропил и этилметилпропил. Конкретными примерами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и диметилпропил. Более конкретными примерами являются метил и пропил.
Термин "циклоалкил", отдельно или в комбинации, обозначает циклоалкильное кольцо из 3-8 атомов углерода и, в частности, из 3-6 атомов углерода. Примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Конкретным примером является циклопропил.
Термин "алкилциклоалкил", отдельно или в комбинации, обозначает циклоалкил, где один или более атомов водорода заменены на алкил. Примерами являются метил-циклопропил, диметил-циклопропил, метил-циклобутил, диметил-циклобутил, метил-циклопентил, диметил-циклопентил, метил-циклогексил и диметил-циклогексил. Конкретными примерами являются метил-циклопропил и диметил-циклопропил.
Термин "циклоалкилалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил, где один или более атомов водорода заменены на циклоалкил. Примерами являются циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклобутилэтил, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил, циклогексилэтил, циклогептилметил, циклогептилэтил, циклооктилметил и циклооктилэтил. Конкретными примерами являются циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил и циклобутилэтил.
Термин "циклоалкилалкокси", отдельно или в комбинации, обозначает алкокси, где один или более атомов водорода заменены на циклоалкил. Примерами являются циклопропилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси, циклогептилметокси и циклооктилметокси.
Термин "циклоалкилалкоксиалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил, где один или более атомов водорода заменены на циклоалкилалкокси. Примерами являются циклопропилметоксиметил, циклопропилметоксиэтил, циклобутилметоксиметил, циклобутилметоксиэтил, циклопентилметоксиэтил, циклопентилметоксиэтил, циклогексилметоксиметил, циклогексилметоксиэтил, циклогептилметоксиметил, циклогептилметоксиэтил, циклооктилметоксиметил и циклооктилметоксиэтил.
Термин "циклоалкокси", отдельно или в комбинации, обозначает группу формулы циклоалкил-O-, в которой термин циклоалкил имеет приведенное ранее значение. Примерами являются циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси.
Термин "циклоалкоксиалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил, где один или более атомов водорода заменены на циклоалкокси. Примерами являются циклопропоксиметил, циклопропоксиэтил, циклобутоксиметил, циклобутоксиэтил, циклопентилоксиметил, циклопентилоксиэтил, циклогексилоксиметил, циклогексилоксиэтил, циклогептилоксиметил, циклогептилоксиэтил, циклооктилоксиметил и циклооктилоксиэтил.
Термин "алкилциклоалкилалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил, где один или более атомов водорода заменены на алкилциклоалкил. Примерами являются метил-циклопропилметил, диметил-циклопропилметил, метил-циклопропилэтил, диметил-циклопропилэтил, метил-циклобутилметил, диметил-циклобутилметил, метил-циклобутилэтил, диметил-циклобутилэтил, метил-циклопентилметил, диметил-циклопентилметил, метил-циклопентилэтил, диметил-циклопентилэтил, метил-циклогексилметил, диметил-циклогексилметил, метил-циклогексилэтил, диметил-циклогексилэтил, метил-циклогептилметил, диметил-циклогептилметил, метил-циклогептилэтил, диметил-циклогептилэтил, метил-циклооктилметил, диметил-циклооктилметил, метил-циклооктилэтил и диметил-циклооктилэтил.
Термин "галогеноциклоалкил", отдельно или в комбинации, обозначает циклоалкил, как он определен ранее, где один или более атомов водорода заменены на галоген, в частности фтор. Примерами галогеноциклоалкила являются фторциклопропил, дифторциклопропил, фторциклобутил или дифторциклобутил.
Термин "галогеноциклоалкилалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил, как он определен ранее, где один или более атомов водорода заменены на галогеноциклоалкил. Примерами галогеноциклоалкила являются фторциклопропилметил, фторциклопропилэтил, дифторциклопропилметил, дифторциклопропилэтил, фторциклобутилметил, фторциклобутилэтил, дифторциклобутилметил или дифторциклобутилэтил.
Термины "галоген" и "галогено", отдельно или в комбинации, обозначают фтор, хлор, бром или йод. Конкретными примерами являются фтор или хлор.
Термин "галогеноалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил, как он определен ранее, где один или более атомов водорода заменены на галоген, в частности фтор. Примерами галогеноалкила являются фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, трифторметилэтил или пентафторэтил. Конкретным примером является трифторметил.
Термин "гидрокси", отдельно или в комбинации, обозначает группу -ОН.
Термин "гидроксиалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил, как он определен ранее, где один или более атомов водорода заменены на гидрокси. Примерами гидроксиалкила являются гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксиметилпропил и дигидроксипропил. Конкретными примерами являются гидроксиэтил и гидроксиметилпропил.
Термин "алкокси", отдельно или в комбинации, обозначает группу формулы алкил-O-, в которой термин алкил имеет приведенное ранее значение. Примерами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и mpem-бутокси. Конкретным примером является метокси.
Термин "алкоксиалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил, как он определен ранее, где один или более атомов водорода заменены на алкокси. Примерами являются метоксиметил, этоксиметил, метоксиметил, этоксиэтил, метоксипропил и этоксипропил.
Термин "галогеноалкокси", отдельно или в комбинации, обозначает алкокси, как он определен ранее, где один или более атомов водорода заменены на галоген, в частности, фтор. Примерами галогеноалкокси являются фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметилэтокси, трифтордиметилэтокси или пентафторэтокси. Конкретными примерами являются трифторметокси и трифторметилэтокси.
Термин "гидроксиалкокси", отдельно или в комбинации, обозначает алкокси, как он определен ранее, где один или более атомов водорода заменены на гидрокси. Примерами гидроксиалкокси являются гидроксиэтокси, гидроксипропокси, гидроксиметилпропокси и дигидроксипропокси.
Термин "алкоксиалкокси", отдельно или в комбинации, обозначает алкокси, как он определен ранее, где один или более атомов водорода заменены на алкокси. Примерами являются метоксиметокси, этоксиметокси, метоксиметокси, этоксиэтокси, метоксипропокси и этоксипропокси.
Термин "алкоксиалкоксиалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил, как он определен ранее, где один или более атомов водорода заменены на алкоксиалкокси. Примерами являются метоксиметоксиметил, этоксиметоксиметил, метоксиэтоксиметил, этоксиэтоксиметил, метоксипропоксиметил, этоксипропоксиметил, метоксиметоксиэтил, этоксиметоксиэтил, метоксиэтоксиэтил, этоксиэтоксиэтил, метоксипропоксиэтил и этоксипропоксиэтил.
Термин "гидроксигалогеноалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил, как он определен ранее, где один или более атомов водорода алкила заменены на гидрокси и где один или более атомов водорода алкила заменены на галоген, причем термины "гидрокси" и "галоген" имеют приведенные ранее значения. Примерами гидроксигалогеноалкила являются гидрокситрифторэтил, гидрокситрифторпропил, гидроксигексафторпропил.
Термин "защитная группа" относится к группам, которые используют для блокирования реакционной способности функциональных групп, таких как аминогруппы или гидроксигруппы. Примерами защитных групп являются трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Cbz), флуоренилметоксикарбонил (Fmoc) или бензил (Bn). Конкретной защитной группой является бензил (Bn).
Расщепление защитных групп можно провести, используя стандартные методы, известные специалисту в данной области, такие как гидрирование, или в присутствии кислоты, например HCl или TFA, или основания, например триэтиламина.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или в других отношениях нежелательными. Образование солей происходит при взаимодействии с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, в частности, соляная кислота, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и тому подобные. Помимо этого такие соли могут быть получены в результате добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, происходящие из неорганического основания, включают, но не ограничиваются этим, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и тому подобные соли. Соли, происходящие из органических оснований, включают, но не ограничиваются этим, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе природных замещенных аминов, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полииминные смолы и тому подобное. Конкретными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются гидрохлоридные соли, соли метансульфоновой кислоты и соли лимонной кислоты.
Соединения формулы (I) также могут быть сольватированными, например, гидратированными. Сольватация может происходить в ходе процесса получения или может иметь место, например, вследствие гигроскопических свойств первоначально безводного соединения формулы (I) (гидратация). Термин "фармацевтически приемлемые соли" также включает в себя физиологически приемлемые сольваты.
Фраза "фармацевтически приемлемые сложные эфиры" означает, что можно получить производные соединений общей формулы (I) по функциональным группам с образованием производных, способных обратно превращаться in vivo в исходные соединения. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные сложноэфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Помимо этого, в объем данного изобретения включены любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), подобные метаболически лабильным сложным эфирам, способные к образованию in vivo исходных соединений общей формулы (I).
Соединения формулы (I) могут содержать несколько асимметрических центров и могут быть представлены в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистые диастереоизомеры, смеси диастереоизомеров, диастереоизомерные рацематы или смеси диастереоизомерных рацематов.
Согласно правилу Кана-Ингольда-Прелога асимметрический атом углерода может соответствовать "R"- или "S"-конфигурации.
Одним из воплощений настоящего изобретения также являются соединения формулы (I), описанные выше, и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, в частности, соединения формулы (I), описанные выше, и их фармацевтически приемлемые соли, более конкретно соединения формулы (I), описанные выше.
1
Следующим воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I), описанные выше, где R представляет собой фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидил, пиридазинил или 2-оксо-1,2-дигидро-пиридинил,
или выбран из фенила, пиридинила, пиразинила, пиримидила, пиридазинила и 2-оксо-1,2-дигидро-пиридинила, которые замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, циклоалкила, алкилциклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкокси, циклоалкилалкоксиалкила, алкилциклоалкилалкила, галогеноциклоалкила, галогеноциклоалкилалкила, галогена, галогеноалкила, гидрокси, гидроксиалкила, алкокси, алкоксиалкила, галогеноалкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкоксиалкила и гидроксигалогеноалкила.
1
Конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I), описанные выше, где R представляет собой фенил, замещенный одним-тремя галогеноалкокси.
1
Конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I), описанные выше, где R представляет собой трифторметоксифенил или 2,2,2-трифтор-1-метил-этоксифенил.
2
В следующем воплощении настоящего изобретения предложены соединения формулы (I), описанные выше, где R представляет собой фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидил, пиридазинил или 2-оксо-1,2-дигидро-пиридинил,
или выбран из фенила, пиридинила, пиразинила, пиримидила, пиридазинила и 2-оксо-1,2-дигидро-пиридинила, которые замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, циклоалкила, алкилциклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкокси, циклоалкилалкоксиалкила, циклоалкокси, циклоалкоксиалкила, алкилциклоалкилалкила, галогеноциклоалкила, галогеноциклоалкилалкила, галогена, галогеноалкила, гидрокси, гидроксиалкила, алкокси, алкоксиалкила, галогеноалкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкоксиалкила, гидроксигалогеноалкила и бензилокси.
2
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I), которые описаны выше, где R представляет собой фенил, пиридинил или 2-оксо-1,2-дигидро-пиридинил,
или выбран из фенила, пиридинила и 2-оксо-1,2-дигидро-пиридинила, которые замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, галогеноалкила, гидрокси, алкокси, галогеноалкокси и бензилокси.
2
Альтернативным воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I), описанные выше, где R представляет собой пиридинил или 2-оксо-1,2-дигидро-пиридинил,
или выбран из пиридинила и 2-оксо-1,2-дигидро-пиридинила, которые замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из алкила и гидрокси.
2
Конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I), описанные выше, где R представляет собой пиридинил, замещенный гидрокси, или 2-оксо-1,2-дигидро-пиридинил, замещенный алкилом.
2
Следующим воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I), описанные выше, где R представляет собой 2-гидроксипиридинил, 1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридинил или 2-оксо-1-пропил-1,2-дигидро-пиридинил.
2
Конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I), описанные выше, где R представляет собой 2-гидроксипиридинил.
2
Следующим воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I), описанные выше, где R представляет собой 1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридинил или 2-оксо-1-пропил-1,2-дигидро-пиридинил.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I), которые описаны выше, где n равно нулю.
Конкретные примеры соединений формулы (I), описанных выше, выбраны из
8-(2-фтор-4-трифторметил-фенил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она;
8-(2-фтор-5-трифторметил-фенил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она;
8-(2-фтор-фенил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она;
8-(3-трифторметокси-фенил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она;
8-(2-хлор-фенил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она;
8-(2,6-дифтор-фенил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она;
8-(2-метокси-фенил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она;
8-(2-метокси-5-метил-фенил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она;
8-(2-метокси-пиридин-3-ил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она;
8-(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-она;
8-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-она;
8-(2-оксо-1-пропил-1,2-дигидро-пиридин-3-ил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она;
8-(2-гидрокси-фенил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она;
8-(2-гидрокси-5-метил-фенил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она;
8-(2-гидрокси-пиридин-3-ил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она;
8-(6-бензилокси-пиридин-2-ил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она;
8-(6-гидрокси-пиридин-2-ил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она;
8-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ил)-2-[4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она;
и их фармацевтически приемлемых солей.
Другие конкретные примеры соединений формулы (I), описанных выше, выбраны из
8-(2-оксо-1-пропил-1,2-дигидро-пиридин-3-ил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она;
8-(2-гидрокси-фенил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она;
8-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ил)-2-[4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она;
и их фармацевтически приемлемых солей.
Способы получения соединений формулы (I), описанных выше, представляют собой объект изобретения.
Получение соединений формулы (I) по настоящему изобретению может быть осуществлено с использованием последовательного или конвергентного путей синтеза. Приведенные в данном изобретении способы синтеза показаны на следующих далее общих схемах. Навыки, необходимые для осуществления реакций и очистки полученных продуктов, известны специалистам в данной области. В случае, если в процессе реакции образуется смесь энантиомеров или диастереоизомеров, эти энантиомеры или диастереоизомеры могут быть разделены способами, изложенными в данном описании или известными специалисту в данной области, такими как, например хиральная хроматография или кристаллизация. Заместители и индексы, используемые в следующем далее описании способов, имеют значение, приведенное в данном описании.
Соединения формулы (I) можно легко получить, как приведено на Схеме 1, посредством катализируемой переходным металлом реакции аминирования, например, катализируемой палладием реакция аминирования, известной специалисту в данной области или упомянутой в Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046-2067.
X представляет собой галоген, предпочтительно Br или I.
t
Так, соединения формулы (I) могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединений общей формулы (II) с соединением общей формулы (III), где Х представляет собой галоген, в частности, иодо или бромо, в присутствии палладиевого комплекса, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и рац-2,2’-бис(дифенилфосфанил)-1,1’-бинафтил (рац-BINAP) в качестве катализаторов и NaOBu в качестве основания, в соответствующем растворителе, таком как толуол, при повышенной температуре.
Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены в реакциях нуклеофильного замещения (Схема 2). Так, подходящие активированные соединения формулы (II) приводят во взаимодействие с соединениями общей формулы (III), где Х представляет собой галоген, в частности, хлоро или фторо, в присутствии основания, такого как NaH, в DMF.
X представляет собой галоген, предпочтительно С1 или F.
Соединения общей формулы (II) легко получить постадийно, как показано на Схеме 3. Например, подходящее защищенное соединение общей формулы (IV), такое как имеющийся в продаже 1-бензил-пиперидин-4-карбоновой кислоты этиловый эфир, алкилируют путем обработки подходящим основанием, таким как диизопропиламид лития, в соответствующем растворителе, таком как THF, с последующим добавлением 1-бром-2-метоксиэтана или 1-хлор-2-метоксиэтана в качестве электрофила, получая соединение общей формулы (V). Последующее образование соединения общей формулы (VII) может быть достигнуто путем обработки соединений общей формулы (V) амином общей формулы (VI) и диметилалюминийхлоридом в растворителе, таком как толуол, при температуре дефлегмации. Альтернативно, в качестве растворителя можно использовать диоксан, а в качестве органометаллического реагента - триметилалюминий. В результате последующего удаления защиты получают соединения общей формулы (II).
Х представляет собой галоген, предпочтительно Cl или Br.
Алкил представляет собой, например метил или этил.
Prot представляет собой защитную группу, например Bn.
Одним из воплощений настоящего изобретения также является способ получения соединения формулы (I), определенного выше, включающий приведение во взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III),
1
2
в частности, в присутствии основания, в частности, гидрида натрия или tBuONa, в присутствии или в отсутствие палладиевого комплекса в качестве катализатора, в частности, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) или рац-2,2’-бис(дифенилфосфанил)-1,1’-бинафтила (рац-BINAP), в растворителе, в частности, толуоле или DMF, при температуре в диапазоне от КГ до температуры дефлегмации, где R, R и n такие, как определено выше, и Х представляет собой галоген, в частности, йод или бром.
Конкретные промежуточные соединения выбраны из
8-бензил-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она;
2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она; и
2-[4-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она.
Следующим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), описанное выше, полученное в соответствии с любым из описанных способов.
Объектом настоящего изобретения также является соединение формулы (I), описанное выше, для применения в качестве терапевтически активного вещества.
Аналогичным образом, объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), описанное выше, и терапевтически инертный носитель.
Объектом настоящего изобретения также является применение соединения формулы (I), описанного выше, для лечения или профилактики заболеваний, причиной которых являются расстройства, ассоциированные, например, с ферментом гормонально чувствительной липазой.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), описанного выше, для лечения или профилактики диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, атеросклероза или ожирения.
Одним из воплощений настоящего изобретения также является применение соединения формулы (I), описанного выше, для лечения или профилактики сердечнососудистых заболеваний, миокардиальной дисфункции, воспаления, неалкогольной жировой болезни печени или неалкогольного стеатогепатита.
Конкретным воплощением настоящего изобретения является применение соединения формулы (I), описанного выше, для лечения или профилактики диабета.
Другим конкретным воплощением настоящего изобретения является применение соединения формулы (I), описанного выше, для лечения или профилактики диабета II типа.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), описанного выше, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, атеросклероза или ожирения.
Одним из воплощений настоящего изобретения также является применение соединения формулы (I), описанного выше, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики сердечнососудистых заболеваний, миокардиальной дисфункции, воспаления, неалкогольной жировой болезни печени или неалкогольного стеатогепатита.
Конкретным воплощением настоящего изобретения является применение соединения формулы (I), описанного выше, для изготовления лекарственных средств для лечения или профилактики диабета.
Другим конкретным воплощением настоящего изобретения является применение соединения формулы (I), описанного выше, для изготовления лекарственных средств для лечения или профилактики диабета II типа.
Конкретным воплощением настоящего изобретения является соединение формулы (I), описанное выше, для лечения или профилактики диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, атеросклероза или ожирения.
Конкретным воплощением настоящего изобретения также является соединение формулы (I), описанное выше, для лечения или профилактики сердечнососудистых заболеваний, миокардиальной дисфункции, воспаления, неалкогольной жировой болезни печени или неалкогольного стеатогепатита.
Другим конкретным воплощением настоящего изобретения является соединение формулы (I), описанное выше, для лечения или профилактики диабета.
Другим конкретным воплощением настоящего изобретения также является соединение формулы (I), описанное выше, для лечения или профилактики диабета II типа.
Объектом изобретения также является способ лечения или профилактики диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, атеросклероза или ожирения, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I), описанного выше.
Одним из воплощений настоящего изобретения также является способ лечения или профилактики сердечнососудистых заболеваний, миокардиальной дисфункции, воспаления, неалкогольной жировой болезни печени или неалкогольного стеатогепатита, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I), описанного выше.
Конкретным воплощением настоящего изобретения является способ лечения или профилактики диабета, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I), описанного выше.
Другим конкретным воплощением настоящего изобретения является способ лечения или профилактики диабета II типа, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I), описанного выше.
Методы анализа
6
Получение полноразмерной гормонально чувствительной липазы-Hisчеловека.
1) Клонирование: кДНК получали из имеющейся в продаже полиа+РНК головного мозга человека и использовали в качестве матрицы в ПЦР по методу перекрывающегося сплайсинг-расширения для создания ORF полноразмерной HSL человека с 3’-His6-меткой. Эту полноразмерную вставку клонировали в вектор pFast-BAC и подтверждали последовательность ДНК нескольких отдельных клонов. ДНК из клона с корректной полноразмерной вставкой с 3’-His6-меткой использовали для трансформации штамма E.coli DH10BAC. Полученную бакмидную ДНК использовали для создания титруемого концентрата бакуловируса для получения белка. Последовательность кодированной HSL соответствует номеру доступа в Swissprot Q05469, с дополнительной С-концевой His6-меткой.
6
10
2) Очистка белка: культура: 5,5 л клеток High 5, экспрессирующих полноразмерную HSL-His человека, 48 ч, содержащая 25 мкМ Е-64. Число клеток: 1,78×10 клеток/мл; 90% жизнеспособных.
7
-1
-1
Выполняли размораживание клеток. Клетки суспендировали на льду в основном буфере, содержащем 10% глицерина, 25 мМ трис-Cl, 300 мМ NaCl, 10 мМ имидазол, 10 мМ 2-меркаптоэтанол, 2 мкг пепстатина/мл, 2 мкг лейпептина/мл, 2 мкг антипаина/мл, pH 8,0, при 4°С в конечном объеме 475 мл (3,75×10 клеток/мл). Осуществляли обработку ультразвуком в режиме 3×30 с, добавляли луброл РХ до конечной концентрации 0,2%, затем перемешивали в течение 15 мин при 4°С и центрифугировали при 25000×g (60 мин, 4°С). Растворимые белки смешивали с 60 мл предварительно промытой и уравновешенной Ni-NTA-агарозы (Qiagen 30210), затем переворачивали вверх-вниз (45 мин, 4°С), центрифугировали (1000 об/мин, 5 мин) и отставляли на 5 мин для осаждения носителя. Супернатант удаляли, носитель промывали в центрифужном стакане, используя 5 объемов основного буфера, содержащего 0,2% луброла РХ. Центрифугирование проводили еще один раз, затем супернатант отбрасывали. Носитель выливали на мембрану (0,8 мкм) фильтровальной ячейки одноразового применения (Nalge 450-0080) и промывали 5 объемами основного буфера, содержащего 0,2% луброла РХ. Затем его промывали 30 объемами основного буфера, содержащего 60 мМ имидазол, pH 7,5, при 4°С. Белок элюировали 5 объемами смеси 25 мМ трис-Cl, 300 мМ NaCl, 200 мМ имидазола, 10 мМ 2-меркаптоэтанола, pH 7,5, при 4°С, переворачивая носитель с буфером вверх-вниз (30 мин, 4°С). Носитель собирали на мембране (0,2 мкм) фильтровальной ячейки одноразового применения (Millipore, SCGP U02 RE), a элюат собирали в резервуар. Элюат концентрировали до 20 мл, используя устройство для центробежного фильтрования с отсечением по молекулярной массе (MWCO) 30 кДа (Sartorius Vivascience, Vivacell 100, VC1022). Затем его диализовали в течение ночи при 4°С, дважды против 2 л смеси 10% глицерина, 25 мМ трис-Cl, 300 мМ NaCl, 0,2 мМ EDTA, 0,2 мМ DTT, pH 7,5, при 4°С. Раствор белка фильтровали, применяя фильтровальную ячейку одноразового применения (0,22 мкм) (Millipore SCGP00525). Концентрацию белка рассчитывали на основании поглощения при 280 нм, используя значение поглощения на 280 нм=0,67 см мг. Общий выход составил 235 мг. Белок хранили при -80°С.
Анализ ингибирования фермента - полноразмерной гормонально чувствительной липазы (HSL) человека.
Ферментативную активность HSL измеряли посредством колориметрического анализа, используя 2,3-димеркапто-1-пропанола трибутират (Aldrich, St. Louis, МО) в качестве субстрата. В общем случае готовили 1,5 мМ 2,3-димеркапто-1-пропанола трибутират (DMPT) в 100 мМ MOPS, pH 7,2, с не содержащим жирных кислот BSA (0,2 мг/мл), обрабатывая ультразвуком при 4°С до гомогенной суспензии. Выполняли серийные 3-кратные разведения тестируемых соединений (2 мМ концентрированных растворов в DMSO) в DMSO. Выполняли разведение растворов соединений в 24 раза в растворе, содержащем 1,5 мМ DMPT, и добавляли по 18 мкл на одну лунку в 384-луночные микропланшеты (Corning Costar). Добавляли HSL человека (15 мкг/мл) по двенадцать микролитров на лунку и реакционную смесь инкубировали при 37°С в течение 20 минут. Добавляли по шесть микролитров 12 мМ дитио-бис-(2-нитробензойной кислоты) (DTNB) в DMSO, содержащем 1,2% SDS и 0,6% тритона Х-100, и смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 15 минут. За образованием продукта следили по показаниям оптической плотности при 405 нм, используя ридер Envision (PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Shelton, CT).
Клеточный анализ
Для измерения ингибирующего влияния соединений на липолиз в интактных клетках (адипоцитах) использовали приведенный далее анализ.
Предшественники адипоцитов, клетки 3T3-L1, рассевали в 96-луночных планшетах с плотностью 20000 клеток/лунка в 200 мкл ростовой среды (DMEM/10% сыворотки теленка/1× антибиотик-противогрибковое средство) до состояния конфлюэнтности. Через 48 часов после достижения конфлюэнтности среду удаляли и проводили дифференцировку клеток в адипоциты, используя среду для дифференцировки (DMEM/10% FBS/1× антибиотик-противогрибковое средство вместе с: ингибитором фосфодиэстераз 1 мкМ IBMX (3-изобутил-1-метилксантином), 1 мкМ дексаметазоном, 1 мкМ розиглитазоном, инсулином (10 мкг/мл)). Клетки инкубировали в указанной среде в течение 3 суток, затем среду заменяли на среду, используемую после дифференцировки, (DMEM/10% FBS вместе с инсулином (10 мкг/мл)) и клетки инкубировали дополнительно в течение 3 суток. Затем среду заменяли на поддерживающую среду (DMEM/10% FBS). Клетки подпитывали каждые 3 суток поддерживающей средой до их использования. Анализ липолиза может быть проведен на 9-14 сутки после инициации дифференцировки в 96-луночных планшетах.
Анализ липолиза проводили, как приведено ниже. Адипоциты 2 раза промывали бикарбонатным HEPES-буфером Кребса-Рингера (KRBH)/3% BSA, используя по 200 мкл. Концентрация тестируемых соединений составляла 10 мМ в DMSO, и сначала их разбавляли до 5 мМ в DMSO. Затем для них выполняли серийные 5-кратные разведения в DMSO (от 5 мМ до 320 пМ). выполняли разведение растворов соединений в 24 раза в растворе, содержащем Для каждого соединения затем выполняли разведение в 200 раз в KRBH/3% BSA (конечная концентрация DMSO 0,5%). Диапазон конечных концентраций полученных растворов составлял от 25 мкМ до 1,6 пМ. По сто пятьдесят мкл разбавленного раствора каждого из соединений добавляли в каждую лунку (в трех повторах) и клетки предварительно инкубировали в течение 30 мин при 37°С. В лунки добавляли форсколин (конечная концентрация 50 мкМ) и клетки инкубировали в течение 120 минут при 37°С. По сто мкл отбирали в новый 96-луночный планшет для анализа на глицерин. Количество образовавшегося глицерина определяли, используя набор для определения глицерина (Sigma).
Примеры
IC<sub>50</sub> (мкМ) для HSL чел
1
0,92
2
0,55
3
0,31
Примеры
IC<sub>50</sub> (мкМ) для HSL чел
4
0,63
5
0,71
6
0,96
7
0,11
8
0,1
9
0,11
10
0,24
11
0,02
12
0,03
13
0,05
14
0,06
15
0,04
16
0,9
17
0,25
18
0,02
50
50
50
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, которые описаны выше, имеют величины IC в диапазоне от 0,0001 мкМ до 1000 мкМ, конкретные соединения имеют величины IC в диапазоне от 0,001 мкМ до 500 мкМ, другие конкретные соединения имеют величины IC в диапазоне от 0,001 мкМ до 5 мкМ. Эти результаты были получены с использованием изложенного выше анализа ингибирования фермента HSL (мкМ означает микромолярный).
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Эти фармацевтические препараты можно вводить внутрь, как например, перорально (например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), назально (например, в форме назальных спреев) или ректально (например, в форме суппозиториев). Однако их также можно вводить парентерально, как например, внутримышечно или внутривенно (например, в форме растворов для инъекций).
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно подвергать обработке, используя фармацевтически инертные неорганические или органические адъюванты для изготовления таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Например, в качестве таких адъювантов для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д.
Подходящими адъювантами для мягких желатиновых капсул являются, например растительные масла, воски, жиры, полутвердые вещества и жидкие полиолы и т.д.
Подходящими адъювантами для приготовления растворов и сиропов являются, например вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и т.д.
Подходящими адъювантами для растворов для инъекций являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.
Подходящими адъювантами для суппозиториев являются, например природные или отвержденные жиры, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.д.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, повышающие вязкость вещества, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие дополнительные терапевтически полезные вещества.
Согласно изобретению соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать для лечения или профилактики диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, атеросклероза, ожирения, сердечнососудистых заболеваний, миокардиальной дисфункции, воспаления, неалкогольной жировой болезни печени или неалкогольного стеатогепатита. Дозировку можно варьировать в широких пределах, и, несомненно, в каждом конкретном случае она должна быть подобрана с учетом индивидуальных потребностей. Как правило, в случае перорального введения суточная дозировка будет составлять от примерно 0,1 мг до 20 мг на кг массы тела, предпочтительно от примерно 0,5 мг до 4 мг на кг массы тела (например, примерно 300 мг на одного субъекта), разделенные предпочтительно на 1-3 индивидуальные дозы, которые могут состоять, например, из тех же количеств. Однако, ясно, что приведенный выше верхний предел может быть превышен, если на то имеется показание.
Изобретение иллюстрируется следующими далее примерами, которые не имеют ограничительного характера.
В том случае, когда соединения из подготовительных примеров получают в виде смеси энантиомеров, чистые энантиомеры могут быть разделены способами, изложенными в данном описании, или способами, известными специалисту в данной области, такими как, например хиральная хроматография или кристаллизация.
Примеры
Пример 1. 8-(2-Фтор-4-трифторметил-фенил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он
Стадия А. 1-Бензил-4-(2-метокси-этил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты этиловый эфир
2
4
К раствору диизопропиламина (5,68 мл; 0,040 моль) в 100 мл THF при -78°С по каплям добавляли н-BuLi (1,6М раствор в гексане; 25,9 мл; 0,041 моль). Реакционную смесь нагревали до -5°С и перемешивание продолжали в течение 30 мин. По каплям добавляли раствор 1-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты этилового эфира (5,00 г; 0,020 моль) в THF (20 мл) и перемешивание продолжали в течение следующих 3 ч, затем добавляли раствор 1-бром-2-метокси-этана (3,82 г; 0,040 моль) в THF (20 мл) при -5°С. Затем реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой и концентрировали в вакууме, получая коричневый остаток, который разбавляли этилацетатом и экстрагировали 1 н. HCl. Водные слои далее объединяли, подщелачивали (используя 1 н. NaOH) и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный остаток, который очищали колоночной флэш-хроматографией (1:1 AcOEt/гептан) с получением 1-бензил-4-(2-метоксиэтил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты этилового эфира (5,2 г; 84%) в виде коричневого масла. MS (ESI): 306,3 (МН+).
Стадия В. 8-Бензил-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он
2
4
К раствору 1-бензил-4-(2-метоксиэтил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты этилового эфира (5,2 г; 0,017 моль) и 4-(трифторметокси)анилина (4,57 мл; 0,034 моль) в толуоле (200 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли хлорид диметилалюминия (0,9 М раствор в гептане; 37 мл; 0,034 моль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщ. раствором NaSO (водн.), смесь фильтровали через Celite и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (1:3 AcOEt/гептан), получая 8-бензил-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он в виде белого твердого вещества. MS (ESI): 405,4 (МН+).
Стадия С. 2-(4-Трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он
2
Смесь 8-бензил-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она (3,14 г; 0,007 моль), уксусной кислоты (5 мл) и катализатора Перлмана (0,43 мг) в МеОН (40 мл) перемешивали при комнатной температуре при давлении Н 1 атмосфера в течение 3 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат упаривали, получая неочищенный остаток, который растирали с диэтиловым эфиром (50 мл) с получением соли уксусной кислоты 2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она в виде белого твердого вещества (1,43 г; 49%). MS (ESI):315,1(MH+).
2
4
Соль уксусной кислоты может быть переведена в свободное основание следующим образом: полученный остаток растворяли в воде, раствор подщелачивали 1 н. NaOH и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили (NaSO), фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая 2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он в виде беловатого твердого вещества. MS (ESI): 315,1 (МН+).
Стадия D. 8-(2-Фтор-4-трифторметил-фенил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он
В герметично закрываемую пробирку в атмосфере аргона помещали 4-бром-3-фторбензотрифторид (40 мг; 0,16 ммоль), 2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он (50 мг; 0,16 ммоль), трет-бутилат натрия (17 мг; 0,18 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (15 мг; 0,02 ммоль), BINAP (5 мг; 0,01 ммоль) и толуол (2). Герметично закрываемую пробирку закрывали, погружали в масляную баню и нагревали до 80°С в течение 15 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, разбавляли в этилацетате, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный остаток, который очищали колоночной флэш-хроматографией, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (50 мг, 66%). MS (ESI): 477,1 (МН+).
Пример 2. 8-(2-Фтор-5-трифторметил-фенил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1, стадия D, из смеси 2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она (описанного в примере 1, стадия С) и 2-бром-1-фтор-4-трифторметил-бензола. Светло-желтое твердое вещество. MS (ESI): 477,1 (MH).
Пример 3. 8-(2-Фтор-фенил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1, стадия D, из смеси 2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она (описанного в примере 1, стадия С) и 2-бромфторбензола. Белое твердое вещество. MS (ESI): 409,2 (MH).
Пример 4. 8-(3-Трифторметокси-фенил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1, стадия D, из смеси 2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она (описанного в примере 1, стадия С) и 1-бром-3-трифторметокси-бензола. Светло-желтое твердое вещество. MS (ESI): 475,1 (MH).
Пример 5. 8-(2-Хлор-фенил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1, стадия D, из смеси 2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она (описанного в примере 1, стадия С) и 2-бромхлорбензола. Светло-желтое твердое вещество. MS (ESI): 425,1 (MH).
Пример 6. 8-(2,6-Дифтор-фенил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1, стадия D, из смеси 2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она (описанного в примере 1, стадия С) и 1-бром-2,6-дифторбензола. Белое твердое вещество. MS (ESI): 427,1 (MH).
Пример 7. 8-(2-Метокси-фенил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1, стадия D, из смеси 2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она (описанного в примере 1, стадия С) и 2-броманизола. Светло-желтое твердое вещество. MS (ESI): 421,0 (MH).
Пример 8. 8-(2-Метокси-5-метил-фенил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1, стадия D, из смеси 2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она (описанного в примере 1, стадия С) и 2-бром-4-метиланизола. Светло-желтое твердое вещество. MS (ESI): 435,3 (MH).
Пример 9. 8-(2-Метокси-пиридин-3-ил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1, стадия D, из смеси 2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она (описанного в примере 1, стадия С) и 3-бром-2-метоксипиридина. Светло-желтое твердое вещество. MS (ESI): 422,1 (MH).
Пример 10. 8-(2-Фтор-5-метилпиридин-3-ил)-2-(4-(трифторметокси)-фенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1, стадия D, из смеси 2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она (описанного в примере 1, стадия С) и 3-бром-2-фтор-6-метилпиридина. Светло-желтое твердое вещество. MS (ESI): 424,1 (MH).
Пример 11. 8-(1-Метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-2-(4-(трифторметокси) фенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1, стадия D, из смеси 2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она (описанного в примере 1, стадия С) и 3-бром-1-метил-1Н-пиридин-2-она. Светло-желтое твердое вещество. MS (ESI): 422,1 (MH).
Пример 12. 8-(2-Оксо-1-пропил-1,2-дигидро-пиридин-3-ил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1, стадия D, из смеси 2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она (описанного в примере 1, стадия С) и 3-бром-1-пропил-1Н-пиридин-2-она. Беловатое твердое вещество. MS (ESI): 450,2 (MH).
Пример 13. 8-(2-Гидрокси-фенил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он
3
2
4
+
К раствору 8-(2-метокси-фенил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она (описанного в примере 7; 16 мг; 0,04 ммоль) в DCM (1 мл) при -78°С по каплям добавляли трехбромистый бор (1 М; 110 мкл; 0,12 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщ. NaHCO и экстрагировали DCM. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (9 мг; 61%). MS (ESI): 407,4 (MH).
Пример 14. 8-(2-Гидрокси-5-метил-Фенил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 13 из смеси 8-(2-метокси-5-метил-фенил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она (описанного в примере 8) и трехбромистого бора. Светло-желтое твердое вещество. MS (ESI): 421,1 (MH).
Пример 15. 8-(2-Гидрокси-пиридин-3-ил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он
3
2
4
+
К раствору 8-(2-метокси-пиридин-3-ил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она (описанного в примере 9; 40 мг; 0,095 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) при 0°С добавляли Nal (28,5 мг; 0,19 ммоль). Добавляли TMSCI (24 мкл; 0,19 ммоль), смесь перемешивали и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Добавляли 1 н. соляную кислоту (1 мл), 38%-ный водный раствор бисульфита натрия (0,5 мл), рассол и EtOAc (10 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством EtOAc. Объединенные органические фазы промывали насыщ. NaHCO, рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-зеленого твердого вещества (25 мг; 65%). MS (ESI): 408,3 (MH).
Пример 16. 8-(6-Бензилокси-пиридин-2-ил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он
2
4
+
К суспензии NaH (9 мг; 0,24 ммоль) в DMF (1 мл) при 0°С добавляли раствор 2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она (описанного в примере 1, стадия С; 50 мг; 0,16 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Добавляли раствор 2-бензилокси-6-фтор-пиридина (39 мг; 0,19 ммоль) в DMF (0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, 1 н. HCl и еще раз рассолом. Органическую фазу сушили (NaSO), фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (58 мг; 73%). MS (ESI): 498,2 (MH).
Пример 17. 8-(6-Гидрокси-пиридин-2-ил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он
2
+
К раствору 8-(6-бензилокси-пиридин-2-ил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она (58 мг; 0,12 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли палладий(0) (4 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре при давлении Н 1 атмосфера в течение 4 ч и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (11 мг; 23%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI): 408,3 (MH).
Пример 18. 8-(1-Метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ил)-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он
+
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1, стадия D, из смеси 2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-фенил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она (полученного по аналогии с примером 1, стадии В-С, из 1-бензил-4-(2-метоксиэтил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты этилового эфира и 4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фениламина) и 3-бром-1-метил-1Н-пиридин-2-она. Светло-зеленое твердое вещество. MS (ESI): 450,1 (MH).
Пример А
Соединение формулы (I) может быть использовано известным способом непосредственно в качестве активного ингредиента для получения таблеток следующего состава:
На одну таблетку
Активный ингредиент
200 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
155 мг
Кукурузный крахмал
25 мг
Тальк
25 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза
20 мг
425 мг
Пример В
Соединение формулы (I) может быть использовано известным способом непосредственно в качестве активного ингредиента для получения капсул следующего состава:
На одну капсулу
Активный ингредиент
100,0 мг
Кукурузный крахмал
20,0 мг
Лактоза
95,0 мг
Тальк
4,5 мг
Стеарат магния
0,5 мг
220,0 мг