Малые белки теплового шока и диабет

БИОХИМИЯ

УДК 577.12/577.17

МАЛЫЕ БЕЛКИ ТЕПЛОВОГО ШОКА И ДИАБЕТ

М.В. Судницына, Н.Б. Гусев

Обзор посвящен анализу возможного участия малых белков теплового шока в различных клеточных процессах, возникающих при диабете. Показано, что диабет приводит к метаболическому стрессу, сопровождающемуся изменением обмена углеводов, накоплением продуктов гликирования и гликозилирования, модуляцией активности протеинкиназ, изменением ре-докс состояния клетки и увеличением концентрации активных форм кислорода. Все эти процессы могут активировать экспрессию малых белков теплового шока. Диабет вызывает увеличение концентрации некоторых малых белков теплового шока в сердце, сетчатке, некоторых отделах мозга, а также в клетках почек. Повышение концентрации малых белков теплового шока может улучшать эффективность передачи сигнала от инсулинового рецептора внутрь клетки, защищает клетки от окислительного стресса и предотвращает их апоптоз. Проанализированы различные способы повышения уровня экспрессии малых белков теплового шока. Подробно рассмотрены различные механизмы ковалентной модификации малых белков теплового шока под действием углеводов и продуктов их метаболизма. Приведены данные, свидетельствующие о том, что гипергликемия сопровождается модификацией различных аминокислотных остатков в составе малых белков теплового шока, и это может приводить к изменению их структуры, химическому "сшиванию" и изменению их физиологически важных свойств. Дальнейшее подробное исследование малых белков теплового шока может позволить использовать эти белки в качестве одной из возможных перспективных мишеней при разработке методов лечения диабета.

Ключевые слова: малые белки теплового шока, диабет, метаболический стресс, углеводный обмен, обзор.

Диабет является широко распространенным тяжелым заболеванием, в ходе которого происходит повреждение сосудов и многих внутренних органов [1]. Причиной возникновения диабета может быть как недостаточный синтез инсулина (при диабете первого типа), так и потеря чувствительности органов-мишеней к инсулину (при диабете второго типа). Конечным результатом обоих этих процессов является неспособность органов и тканей поглощать глюкозу из крови, следствием чего является гипергликемия. Считается, что гипергликемия влияет как минимум на пять взаимосвязанных процессов — полиольный путь превращения углеводов, накопление конечных продуктов гликирования (advanced glycation end-products, AGE), активацию многофункциональной про-теинкиназы С (ПКС), гликозилирование регулятор-ных белков и факторов транскрипции, и, наконец, уровень активных форм кислорода [2]. Каждый из перечисленных процессов затрагивает большое количество различных белков и ферментов и из-за своей сложности не может быть подробно проанализирован в миниобзоре. Все перечисленные процессы в той или иной степени нарушают гомеостаз и переводят клетку в состояние стресса. Данный обзор посвящен анализу механизма функционирования малых бел-

ков теплового шока человека в условиях стресса, вызванного гипергликемией.

Малые белки теплового шока (small heat shock proteins, sHsp) образуют большое семейство, в состав которого входят белки, имеющие в своей структуре консервативный а-кристаллиновый домен [3]. Мономеры этих белков имеют сравнительно малый молекулярный вес (12—43 кДа) и склонны к образованию крупных гомо- или гетероолигомерных комплексов [3,4]. В организме человека синтезируется 10 различных малых белков теплового шока (HspB1— HspB10). Эти белки предотвращают накопление агрегатов неправильно свернутых или частично денатурированных белков, стабилизируют цитоскелет, участвуют в регуляции редокс-состояния клетки, обладают антиапоптотической активностью и выполняют множество других функций, направленных на поддержание клеточного гомеостаза и ликвидацию последствий, вызванных различными стрессорными воздействиями. Попытаемся проанализировать роль sHsp при диабете.

В литературе нет единого мнения о том, каким образом диабет влияет на уровень экспрессии sHsp. Получены довольно противоречивые данные об уровне HspB1 и аутоантител на этот белок в крови здоровых людей и пациентов, страдающих диабетом перво-

го или второго типа. В исследовании, проведенном на большой группе пациентов, больных диабетом первого типа, бышо установлено, что диабет сопровождается повышенным уровнем Н8рБ1 в крови и что уровень этого белка в крови может быть использован в качестве маркера диабетической невропатии [5]. В то же время попытка использовать аутоантитела на Н8рБ1 в качестве маркера повреждения сосудов, вызванного диабетом первого типа, не увенчалась успехом [6]. Тем не менее бышо установлено, что у пациентов с пониженной толерантностью к глюкозе сердечно-сосудистые заболевания коррелировали с достоверным увеличением уровня Н8рБ1 в крови [7]. Предполагается, что Н8рБ1 может попадать в кровь из тканей, в которых при диабете первого типа усиливается синтез этого белка. Увеличение уровня И8рБ1 в крови может сопровождаться увеличением уровня аутоантител на этот белок, и эти аутоантитела могут проникать в клетки нервной системы и вызывать их апоптоз, следствием чего могут быть различные симптомы, сопровождающие невропатии [8]. В другом исследовании, проведенном на пациентах, страдающих диабетом второго типа, были получены прямо противоположные результаты. Бышо установлено, что у больных диабетом второго типа уровень Н8рБ1 в крови ниже, чем у здоровых людей [9]. Для объяснения этого противоречия можно выдвинуть несколько предположений. Например, нельзя исключить того, что механизмы регуляции экспрессии и освобождения Н8рБ1 в кровь при диабете первого и второго типа различны. Кроме того, учитывая возможность наличия аутоантител на Н8рБ1 в крови различных пациентов, точное определение концентрации Н8рБ1 оказывается достаточно сложной задачей.

Считается, что в тканях, чувствительных к инсулину (скелетная мышца, сердце, печень, моноциты), диабет сопровождается уменьшением внутриклеточного уровня некоторых белков теплового шока, таких как Н8р70 (Н8р72) и гемоксигеназа (Н8р32) [10]. В то же время при экспериментальном диабете, вызванном введением стрептозоцина, происходит увеличение уровня Н8рБ2, Н8рБ3 и Н8рБ5 (аВ-кристал-лина) без изменения уровня Н8рБ1 и при понижении уровня Н8рБ6 в сердце [11]. Сходные изменения в уровне малых белков теплового шока наблюдались при стрептозоцин-вызванном диабете в сетчатке и в хрусталике, где обнаруживался повышенный уровень аА- и аВ-кристаллина (Н8рБ4, Н8рБ5) и Н8рБ8 без изменения уровня Н8рБ1 и при понижении уровня Н8рБ6 [12, 13]. Аналогичное увеличение уровня всех типов кристаллинов наблюдали в сетчатке генетической линии мышей \n82Akita, имитирующей диабет первого типа, а также у мышей с экспериментально вызванным стрептозоцином диабетом [14]. В этом исследовании было показано, что при диабете первого типа повышенный уровень а-кристаллинов повышает выживаемость клеток, однако, судя по всему, в условиях диабета синтезированный кристаллин подвергается посттрансляционным модификациям и это

ослабляет его взаимодействие с проапоптотическим белком Бах и поэтому даже повышенный уровень синтеза кристаллинов не спасает клетки сетчатки от апоптоза [14]. Экспериментальный диабет, вызванный введением стрептозоцина, сопровождается заметным увеличением уровня Н8рБ1 в гиппокампе [15]. Считается, что основным сигналом для увеличенного синтеза Н8рБ1 в гиппокампе является окислительный стресс [15] и что повышенный синтез Н8рБ1 защищает клетки гиппокампа от апоптоза [16].

Аналогичные результаты быши получены при исследовании клеток почек. Инкубация срезов почек или подоцитов в среде с высокой концентрацией глюкозы, а также опыты, проведенные на крысах с экспериментальным диабетом, вызванным стрептозоци-ном, показали, что в условиях диабета усиливается синтез Н8рБ1 [17, 18]. В другом исследовании, проведенном на подоцитах, культивируемых в присутствии высоких концентраций глюкозы, или на крысах с экспериментальным диабетом, вызванным стреп-тозоцином, не было выявлено значительного повышения уровня Н8рБ1, однако бышо отмечено значительное увеличение уровня фосфорилирования этого белка [19]. Любопытно отметить, что указанные изменения наблюдались только на начальных стадиях развития диабета, позднее уровень фосфорилирова-ния Н8рБ1 возвращался к исходному контрольному уровню и это сопровождалось развитием альбуминурии, свидетельствующей о том, что компенсаторные резервы организма оказываются исчерпанными и начинают проявляться симптомы диабетической неф-ропатии [19]. Полученные результаты позволяют заключить, что Н8рБ1 и, вероятно, его фосфорилиро-ванные формы участвуют в защите клеток почек от апоптоза, вызванного высокими концентрациями глюкозы, и/или участвуют в стабилизации цитоскелета и поэтому могут играть важную роль в защите от диабетической нефропатии [17].

Диабет и сопровождающая его гипергликемия приводят к изменению уровня фосфорилирования определенных участков кристаллина и Н8рБ1, а также к перемещению 8Н8р из цитозоля на цитоскелет или во фракцию нерастворимых белков [11, 12, 14, 17]. Это может быть связано с тем, что в условиях стресса малые белки теплового шока взаимодействуют с поврежденными или частично денатурированными белками и образуют либо очень крупные олигомер-ные комплексы, либо перемещаются на поврежденный сократительный аппарат, либо, наконец, подвергаются химическому "сшиванию" под действием соединений, образующихся в ходе метаболизма сахаров. Следствием всех этих событий является перенасыщение 8Н8р белками-субстратами и уменьшение концентрации свободных малых белков теплового шока, что неминуемо приводит к ослаблению их влияния на контролируемые ими внутриклеточные процессы, такие как апоптоз или редокс-состояние клеток. В этой связи высказывается гипотеза, соглас-

но которой увеличение уровня внутриклеточных sHsp должно улучшать состояние больныгх диабетом [10, 20, 21]. Это может быть связано с несколькими причинами. Во-первык, установлено, что малые белки теплового шока связываются и ингибируют активность двух протеинкиназ (JNK и IKKß), способных фос-форилировать (и таким образом "выключать") субстрат инсулинового рецептора (СИР) по остаткам серина. Ингибирование JNK и IKKß малыми белками теплового шока обеспечивает более эффективную передачу сигнала от инсулинового рецептора внутрь клетки и повышает чувствительность тканей к инсулину [21]. Во-вторых, как уже отмечалось, sHsp играют важную роль в поддержании окислительно-восстановительного потенциала клетки [22], поэтому увеличение уровня малыгх белков теплового шока способствует защите клетки от активныгх форм кислорода, считающихся одним из главныгх индукторов патологических процессов, сопровождающих диабет. Наконец, в-третьих, sHsp обладают выраженной ан-тиапоптотической активностью, которая обусловлена как регулированием активности определенных про-теинкиназ (JNK, PI3K, Akt), так и связыванием цито-хрома с и проапоптотического белка Bax [4]. Поэтому увеличение уровня sHsp способствует улучшению выживаемости ß-клеток островков Лангерганса в условиях стрептозоцин-вызванного диабета [23]. Предложено несколько путей повышения уровня sHsp. В экспериментальных условиях уровень малых белков теплового шока может быть повышен на генетическом уровне. Об этом свидетельствуют опыты, проведенные на трансгенныгх мышах, экспрессирующих HspBl человека в сенсорных и моторных нейронах. В условиях экспериментального диабета, вызванного введением стрептозоцина, трансгенные мыши с высоким внутриклеточным уровнем HspBl оказались защищенными от целого ряда неврологических повреждений, возникающих при диабете. При этом сенсорные нейроны быши защищены в большей степени, чем моторные нейроны [24]. Уровень малых белков теплового шока может быть повышен путем гипертермии отдельных органов или тканей или всего организма в целом [10]. Оказалось, что даже кратковременный тепловой шок (15-минутный сеанс один раз в неделю) заметно улучшает состояние больных диабетом второго типа или тучныгх пациентов [10]. Следует, однако, отметить, что тепловой шок всего организма может по-разному влиять на экспрессию HspB1 в разныгх тканях. Например, быио показано, что тепловой шок повышает уровень HspB1 в почках, сердце и печени крыс с диабетом, вызванным стреп-тозоцином, однако не влияет на уровень HspB1 в скелетных мышцах [25]. Описано несколько химических соединений, применение которых способствует увеличению синтеза малыгх белков теплового шока. Среди этих соединений можно упомянуть биофлавоноид нарингин [26], полифенол резвератрол [27], а также куркумин, капсаицин, производные гидроксамовой кислоты и многие другие соединения [10]. Но надо

отметиты, что указанные соединения могут по-разному влияты на разные органы и ткани. Так, например, резвератрол способствует увеличению синтеза HspBl в клетках эндотелия [27] и одновременно с этим подавляет синтез HspBl в клетках MCF-7 рака молочной железы [28].

Как уже отмечалосы, гипергликемия, являющаяся следствием диабета, сопровождается накоплением химически модифицированные белков, свойства которых отличаются от свойств немодифицированных интактнык белков. Это особенно характерно для хрусталика глаза, органа, в котором за все время жизни человека практически не происходит обновления белков. По мере старения в хрусталике накапливаются химически модифицированные кристаллины, что является одной из причин помутнения хрусталика и развития катаракты [29]. В настоящее время описано огромное количество различных посттрансляционных модификаций кристаллинов, из которыгх более 15 модификаций связаны с накоплением так называемых конечных продуктов гликирования (AGE) [29, 30]. Будучи алыдегидами или кетонами, сахара и особенно их производные (такие, как глиоксалы или метил-глиоксалы) могут осуществляты неэнзиматическую модификацию остатков лизина, аргинина, гистидина и цистеина и/или приводиты к химическому "сшиванию" кристаллинов [31, 32]. Очевидно, что в условиях гипергликемии скоросты и эффективносты гли-кирования резко возрастает, что ускоряет процессы старения хрусталика и увеличивает вероятносты его помутнения. Установлено, что под действием сахаров и их производных химической модификации в первую очереды подвергаются остатки лизина, расположенные в выгсокоподвижныгх С-концевыгх (Lys 166, 174, 175 аВ-кристаллина или Lys 166 аА-кристалли-на) или N-концевых (Lys 11 аА-кристалина) доменах кристаллинов [30]. Судя по всему, модификация указанных остатков не приводит к драматическим изменениям структуры или шапероноподобной активности (т.е. способности связываты денатурированные белки и предотвращаты их агрегацию) кристалли-нов [33]. В то же время избирателыная модификация Lys90 аВ-кристаллина, расположенного поблизости от участков связывания белков-субстратов, приводит как к изменению гидрофобных свойств, так и шапероноподобной активности этого белка [34]. Следует особо подчеркнуты, что в ходе модификации могут об-разовыватыся несколыко разных производных лизина (Ng-карбоксиметил- и Ng-карбоксиэтил-производ-ные лизина), а также производные имидазоллизина (1,3-ди(^-лизин)-4-метил-имидазолиум) (рисунок). В последнем случае происходит "сшивание" расположенных поблизости остатков лизина, принадлежащих соседним молекулам кристаллина (рисунок). При диабете вероятносты "сшивания" кристаллинов резко возрастает [35].

Еще более существенные изменения происходят при модификации остатков аргинина кристаллинов.

СО

I

НС (СН2)4-NH

-NH-

СН3 I

сн I .

соо

н3с

со " \__

I f=\

НС (СН2)4 N NI

NH ^

СО

I

-(СН2)4—СН NH

Некоторые конечные продукты гликирования. 1 — Ng-карбоксиэтил-лизин, 2 — 1,3-ди(^-лизин)-4-метил-имидазолиум, 3 — аргпиримидин

Установлено, что при инкубации в присутствии низких концентраций (10—100 мкМ) метилглиоксаля (образующегося в ходе метаболизма глюкозы) происходит модификация определенных остатков аА-кри-сталлина и HspB1 с образованием так называемых аргпиримидинов (рисунок), и такая модификация сопровождается изменением физико-химических свойств и увеличением шапероноподобной активности [36]. Модификация другими сахарами или их производными, а также продуктами метаболизма аскорбиновой кислоты не оказывала подобного влияния на свойства аА-кристаллина. Высказывается предположение, что модификация только определенных остатков (Arg21, 49 и 103) приводит к увеличению шапероноподобной активности аА-кристаллина [36, 37]. Дальнейшие исследования подтвердили, что в определенных условиях модификация кристаллина метил-глиоксалем действительно сопровождается увеличением шапероноподобной активности, измеренной in vitro, однако одновременно с этим происходит химическое "сшивание" кристаллина и увеличивается скорость его протеолиза [38]. Следует отметить, что предварительная модификация одних остатков может влиять на изменения структуры и свойств крис-таллинов, вызываемые модификациями других остатков. Так, например, предварительная модификация остатков лизина уксусным ангидридом предотвращает "сшивание" кристаллинов, вызываемое метил-глиоксалем, и усиливает вызванное метилглиоксалем увеличение шапероноподобной активности кристал-линов. Кроме того, модификация метилглиоксалем может увеличивать антиапоптотическую активность кристаллина HspB1 [39]. Высказывается предположение, что вызванное метилглиоксалем увеличение ша-пероноподобной и антиапоптотической активности кристаллина является выработанным в ходе эволюции механизмом защиты белков от метаболического стресса [36] и может быть дополнительно усилено

при приеме аспирина, способного модифицировать остатки лизина и цистеина.

В определенной степени с этим предположением согласуются данные, полученные при исследовании другого малого белка теплового шока — Н8рВ1. Было установлено, что в некоторых тканях (клетки эндотелия, мезангиальные клетки почек, клетки некоторых опухолей) Н8рВ1 является одним из главных белков, подвергающихся модификации метилглиоксалем [40—43]. В ходе модификации метилглиоксалем на месте Лг§188 Н8рВ1 образуется остаток аргпиримидина и это способствует стабилизации четвертичной структуры и увеличивает антиапоптоти-ческую активность Н8рВ1 [42]. С этими экспериментальными данными согласуются результаты, полученные на двух формах немелкоклеточного рака легких. В клетках чешуйчатой карциномы уровень аргпиримидина в И8рВ1 был выше, чем уровень аргпиримидина в клетках аде-нокарциномы. При этом уровень активности каспаз в клетках чешуйчатой карциномы был ниже, чем в клетках аденокарциномы и клетки чешуйчатой карциномы были более устойчивы к действию цисплати-на (химиопрепарата, используемого в онкологии), чем клетки аденокарциономы [41]. Представленные данные свидетельствуют о том, что модификация Н8рВ1 метилглиоксалем увеличивает его антиапоптотическую активность. Если это заключение действительно справедливо, то можно высказать некоторые предположения о том, почему опухолевые клетки зачастую оказываются крайне устойчивыми к действию различных химиопрепаратов. Известно, что, как правило, опухолевые клетки получают энергию за счет активации процессов гликолиза, побочными продуктами которого являются глиоксаль и метилглиоксаль. Накопление этих а-оксаальдегидов увеличивает вероятность модификации Н8рВ1 и таким образом усиливает его антиапоптотическую активность, предотвращая гибель опухолевых клеток под действием химиопрепа-ратов. Это предположение нуждается в тщательной экспериментальной проверке, потому что, хотя считается, что модификация метилглиоксалем увеличивает антиапоптотическую активность Н8рВ1, модифицированный белок слабее взаимодействует с цито-хромом с [43].

Завершая обзор, можно заключить, что диабет нарушает гомеостаз и переводит органы и ткани организма в состояние метаболического стресса. Следствием этого стресса является накопление необычных метаболитов, ковалентная модификация белков, изменение активности многих регуляторных ферментов (таких, как различные протеинкиназы), увеличение содержания активных форм кислорода и изменение многих других важных параметров. В этих условиях резко возрастает роль сложной системы белков

теплового шока и в том числе малых белков теплового шока, которые предотвращают агрегацию неправильно свернутых и частично денатурированных белков, стабилизируют цитоскелет, участвуют в регуляции ряда ферментов, обеспечивают поддержание окислительно-восстановительного потенциала и контролируют процессы пролиферации и апоптоза. Все это делает целесообразным дальнейшее подробное исследование роли малых белков теплового шока при

диабете, а также поиск путей направленного изменения уровня 8Й8р в определенных тканях, что может быть важным при разработке новых подходов лечения различных форм диабета.

* * *

Работа была поддержана Российским научным фондом (грант № 14-35-00026).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Dedov I.I. Diabetes mellitus-a dangerous treat to the mankind // Vestn. Ross. Akad. Med. Nauk. 2012. N 1. P. 7—13.

2. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. 2001. Vol. 414. N 6865. P. 813—820.

3. Basha E., O'Neill H., Vierling E. Small heat shock proteins and alpha-crystallins: dynamic proteins with flexible functions // Trends Biochem. Sci. 2012. Vol. 37. N 3. P. 106—117.

4. Mymrikov E.V., Seit-Nebi A.S., Gusev N.B. Large potentials of small heat shock proteins // Physiol. Rev. 2011. Vol. 91. N 4. P. 1123—1159.

5. Gruden G., Bruno G., Chaturvedi N., Burt D., Schalk-wijk C., Pinach S., Stehouwer C.D., Witte D.R., Fuller J.H., Perin P.C., Group E.P.C.S. Serum heat shock protein 27 and diabetes complications in the EURODIAB prospective complications study: a novel circulating marker for diabetic neuropathy // Diabetes. 2008. Vol. 57. N 7. P. 1966—1970.

6. Burt D., Bruno G., Chaturvedi N., Schalkwijk C., Stehouwer C.D., Witte D.R., Fuller J.H., Pinach S., Perin P.C., Gruden G. Anti-heat shock protein 27 antibody levels and diabetes complications in the EURODIAB study // Diabetes Care. 2009. Vol. 32. N 7. P. 1269—1271.

7. Burut D.F., Borai A., Livingstone C., Ferns G. Serum heat shock protein 27 antigen and antibody levels appear to be related to the macrovascular complications associated with insulin resistance: a pilot study // Cell Stress Chaperones. 2010. Vol. 15. N 4. P. 379—386.

8. Tezel G., Wax M.B. The mechanisms of hsp27 antibody-mediated apoptosis in retinal neuronal cells //J. Neu-rosci. 2000. Vol. 20. N 10. P. 3552—3562.

9. Pourhamidi K., Dahlin L.B., Boman K., Rolandsson O. Heat shock protein 27 is associated with better nerve function and fewer signs of neuropathy // Diabetologia. 2011. Vol. 54. N 12. P. 3143—3149.

10. Hooper P.L., Balogh G., Rivas E., Kavanagh K., Vigh L. The importance of the cellular stress response in the pathogenesis and treatment of type 2 diabetes // Cell Stress Chaperones. 2014. Vol. 19. N 4. P. 447—464.

11. Reddy V.S., Kumar C.U., Raghu G., Reddy G.B. Expression and induction of small heat shock proteins in rat heart under chronic hyperglycemic conditions // Arch. Biochem. Biophys. 2014. Vol. 558. P. 1—9.

12. Reddy V.S., Raghu G., Reddy S.S., Pasupulati A.K., Suryanarayana P., Reddy G.B. Response of small heat shock proteins in diabetic rat retina // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2013. Vol. 54. N 12. P. 7674—7682.

13. Kumar P.A., Haseeb A., Suryanarayana P., Ehtesham N.Z., Reddy G.B. Elevated expression of lpha- and alphaB-

crystallins in streptozotocin-induced diabetic rat //Arch. Biochem. Biophys. 2005. Vol. 444. N 2. P. 77-83.

14. Losiewicz M.K, Fort P.E. Diabetes impairs the neuroprotective properties of retinal alpha-crystallins // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2011. Vol. 52. N 9. P. 5034-5042.

15. Mastrocola R, Barutta F., Pinach S, Bruno G., Perin P.C., Gruden G. Hippocampal heat shock protein 25 expression in streptozotocin-induced diabetic mice // Neuroscience. 2012. Vol. 227. P. 154-162.

16. Akbar M.T., Lundberg A.M., Liu K., Vidyadaran S., Wells K.E., Dolatshad H., Wynn S., Wells D.J, Latchman D.S., de Belleroche J. The neuroprotective effects of heat shock protein 27 overexpression in transgenic animals against lpha_i-in-duced seizures and hippocampal cell death //J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278. N 22. P. 19956-19965.

17. Sanchez-Nino M.D., SanzA.B., Sanchez-Lopez E., Ruiz-Ortega M., Benito-Martin A., Saleem M.A., Mathieson P.W., Mezzano S., Egido J., Ortiz A. HSP27/HSPB1 as an adaptive podocyte antiapoptotic protein activated by high glucose and angiotensin II // Lab. Invest. 2012. Vol. 92. N 1. P. 32—45.

18. Dunlop M.E., Muggli E.E. Small heat shock protein alteration provides a mechanism to reduce mesangial cell contractility in diabetes and oxidative stress // Kidney Int. 2000. Vol. 57. N 2. P. 464—475.

19. Dai T., Natarajan R., Nast C.C., LaPage J., Chu-ang P., Sim J., Tong L, Chamberlin M., Wang S., Adler S.G. Glucose and diabetes: effects on podocyte and glomerular p38MAPK, heat shock protein 25, and actin cytoskeleton // Kidney Int. 2006. Vol. 69. N 5. P. 806—814.

20. McCarty M.F. Induction of heat shock proteins may combat insulin resistance // Med. Hypotheses. 2006. Vol. 66. N 3. P. 527—534.

21. Simar D., Jacques A., Caillaud C. Heat shock proteins induction reduces stress kinases activation, potentially improving insulin _lpha_ing in monocytes from obese subjects // Cell Stress Chaperones. 2012. Vol. 17. N 5. P. 615—621.

22. Arrigo A.P. Human small heat shock proteins: protein interactomes of homo- and hetero-oligomeric complexes: an update // FEBS Lett. 2013. Vol. 587. N 13. P. 1959—1969.

23. Dai T., Patel-Chamberlin M., Natarajan R., Todo-rov I., Ma J., LaPage J., Phillips L, Nast C.C., Becerra D., Chuang P., Tong L, de Belleroche J., Wells D.J., Wang Y., Adler S.G. Heat shock protein 27 overexpression mitigates cy-tokine-induced islet apoptosis and streptozotocin-induced diabetes // Endocrinology. 2009. Vol. 150. N 7. P. 3031—3039.

24. Korngut L, Ma C.H., Martinez J.A., Toth C.C., Guo G.F., Singh V., Woolf C.J., Zochodne D.W. Overexpression of human HSP27 protects sensory neurons from diabetes // Neurobiol. Dis. 2012. Vol. 47. N 3. P. 436—443.

25. Najemnikova E., Rodgers C.D., Locke M. Altered heat stress response following streptozotocin-induced diabetes // Cell Stress Chaperones. 2007. Vol. 12. N 4. P. 342-352.

26. Sharma A.K., Bharti S., Ojha S., Bhatia J., Kumar N., Ray R., Kumari S., Arya D.S. Up-regulation of PPARgamma, heat shock protein-27 and -72 by naringin attenuates insulin resistance, beta-cell dysfunction, hepatic steatosis and kidney damage in a rat model of type 2 diabetes // Br. J. Nutr. 2011. Vol. 106. N 11. P. 1713-1723.

27. Shao B., Tang M., Li Z, Zhou R., Deng Y., Nie C., Yuan Z, Zhou L, Tang M., Tong A., Wei Y.Proteomics analysis of human umbilical vein endothelial cells treated with res-veratrol // Amino Acids. 2012. Vol. 43. N 4. P. 1671-1678.

28. Diaz-Chavez J., Fonseca-Sanchez M.A., Arechaga-Ocampo E., Flores-Perez A., Palacios-Rodriguez Y., Dominguez-Gomez G., Marchat L.A., Fuentes-Mera L, Mendoza-Hernandez G., Gariglio P., Lopez-Camarillo C. Proteomic profiling reveals that resveratrol inhibits HSP27 expression and sensitizes breast cancer cells to doxorubicin therapy // PloS ONE. 2013. Vol. 8. N 5. e64378.

29. Sharma K.K., Santhoshkumar P. Lens aging: effects of crystallins // Biochim. Biophys. Acta. 2009. Vol. 1790. N 10. P. 1095-1108.

30. Groenen P.J., Merck K.B., de Jong W.W., Bloemen-dal H. Structure and modifications of the junior chaperone alpha-crystallin. From lens transparency to molecular pathology // Eur. J. Biochem. 1994. Vol. 225. N 1. P. 1-19.

31. Argirov O.K., Lin B., Ortwerth B.J. 2-ammonio-6-(3-oxidopyridinium-1-yl)hexanoate (OP-lysine) is a newly identified advanced glycation end product in cataractous and aged human lenses // J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279. N 8. P. 6487-6495.

32. Ahmed N., Thornalley P.J., Dawczynski J., Franke S., Strobel J., Stein G., Haik G.M. Methylglyoxal-derived hydroi-midazolone advanced glycation end-products of human lens proteins // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2003. Vol. 44. N 12. P. 5287-5292.

33. Derham B.K., Harding J.J. Effects of modifications of alpha-crystallin on its chaperone and other properties // Bio-chem. J. 2002. Vol. 364. Pt 3. P. 711-717.

34. Bhattacharyya J., Shipova E.V., Santhoshkumar P., Sharma K.K., Ortwerth B.J. Effect of a single AGE modification on the structure and chaperone activity of hu-

man alphaB-crystallin // Biochemistry. 2007. Vol. 46. N 50. P. 14682-14692.

35. Nagaraj R.H., Shipanova I.N., Faust F.M. Protein cross-linking by the Maillard reaction. Isolation, characterization, and in vivo detection of a lysine-lysine cross-link derived from methylglyoxal // J. Biol. Chem. 1996. Vol. 271. N 32. P. 19338-19345.

36. Nagaraj R.H., Oya-Ito T., Padayatti P.S., Kumar R., Mehta S., West K., Levison B., Sun J., Crabb J.W., Padival A.K. Enhancement of chaperone function of alpha-crystallin by methylglyoxal modification // Biochemistry. 2003. Vol. 42. N 36. P. 10746-10755.

37. Biswas A., Miller A., Oya-Ito T., Santhoshkumar P., Bhat M., Nagaraj R.H. Effect of site-directed mutagenesis of methylglyoxal-modifiable arginine residues on the structure and chaperone function of human lpha-crystallin // Biochemistry. 2006. Vol. 45. N 14. P. 4569-4577.

38. Kumar M.S., Reddy P.Y., Kumar P.A., Surolia I., Reddy G.B. Effect of dicarbonyl-induced browning on alp-ha-crystallin chaperone-like activity: physiological significance and caveats of in vitro aggregation assays // Biochem. J. 2004. Vol. 379. Pt. 2. P. 273-282.

39. Nahomi R.B., Oya-Ito T., Nagaraj R.H. The combined effect of acetylation and glycation on the chaperone and anti-apoptotic functions of human alpha-crystallin // Biochim. Biophys. Acta. 2013. Vol. 1832. N 1. P. 195-203.

40. Schalkwijk C.G., van Bezu J., van der Schors R.C., Uchida K., Stehouwer C.D., van Hinsbergh V.W.Heat-shock protein 27 is a major methylglyoxal-modified protein in endothelial cells // FEBS Lett. 2006. Vol. 580. N 6. P. 1565-1570.

41. van Heijst J.W., Niessen H.W., Musters R.J., van Hinsbergh V.W., Hoekman K., Schalkwijk C.G. Argpyrimidine-mo-dified Heat shock protein 27 in human non-small cell lung cancer: a possible mechanism for evasion of apoptosis // Cancer Lett. 2006. Vol. 241. N 2. P. 309-319.

42. Sakamoto H., Mashima T., Yamamoto K., Tsuruo T. Modulation of heat-shock protein 27 (Hsp27) anti-apoptotic activity by methylglyoxal modification // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277. N 48. P. 45770-45775.

43. Padival A.K., Crabb J.W., Nagaraj R.H. Methylgly-oxal modifies heat shock protein 27 in glomerular mesangial cells // FEBS Lett. 2003. Vol. 551. N 1-3. P. 113-118.

Поступила в редакцию 13.10.14

SMALL HEAT SHOCK PROTEINS AND DIABETES M.V. Sudnitsyna, N.B. Gusev

Review devoted to analysis of probable participation of small heat shock proteins in different cellular processes at diabetes. Diabetes causes the metabolic stress which is accompanied by the change of carbohydrate metabolism, accumulation of products of glycation and glycosylation, modulation of protein kinase activity, modulation of redox state of the cell and increase of reactive oxygen species. All these processes can increase expression of small heat shock proteins. Therefore diabetes increases the level of small heat shock proteins in the heart, retina, certain brain regions and in the kidney cells. Increase of the level of small heat shock proteins can improve transduction of insulin signal; protect the cell against oxidative stress and apoptosis. Different ways providing increase of the level of small heat shock proteins are analyzed. Different mechanisms of covalent modification of proteins by carbohydrates and their metabolites are described. The data are presented that indicate that hyperglycemia induces modification of different amino acid residues. This leads to the changes in the structure, chemical crosslinking and modulation of physiologically important properties of small

heat shock proteins. Further detailed investigation of small heat shock proteins might be important for utilization of these proteins as promising potential target for developing of new approaches for treatment of different forms of diabetes.

Key words: small heat shock proteins, diabetes, metabolic stress, carbohydrate metabolism, review.

Сведения об авторах

Гусев Николай Борисович — докт. биол. наук, чл.-корр. РАН, проф., зав кафедрой биохимии биологического факулытета МГУ. Тел.: 7-495-939-27-47; e-mail: NBGusev@mail.ru

Судницына Мария Викторовна — канд. биол. наук, ассистент кафедры биохимии биологического факулытета МГУ. Тел.: 7-495-939-27-47; e-mail: loksovitch@yandex.ru