СПОСОБ ПРЕДСКАЗАНИЯ ОТВЕТА НА ЛЕЧЕНИЕ

1. Способ предсказания ответа пациента на лечение ингибитором димеризации HER, включающий следующие этапы:
(а) определения в биологическом образце пациента уровень экспрессии или количества одного или нескольких биомаркеров, где биомаркер или биомаркеры выбирают из группы, включающей
- трансформирующий фактор роста;
- HER2,
- амфирегулин,
- эпидермальный фактор роста и
(б) определения является ли уровень экспрессии или количество, оцененные на этапе (а), выше или ниже определенного количества, которое связано с улучшением или ухудшением клинического результата у пациента; и
(в) предсказание ответа пациента на лечение ингибитором димеризации HER на основе оценки результатов, полученных на стадии (в).
2. Способ по п.1, при котором количество трансформирующего фактора роста альфа определяют в биологическом образце сыворотки крови и количество, которое связано с улучшением клинического результата у пациента, составляет менее чем 3,5 пг/мл трансформирующего фактора роста альфа.
3. Способ по п.1, при котором количество HER2 определяют в биологическом образце сыворотки крови и количество, которое связано с улучшением клинического результата у пациента, составляет менее чем 18 нг/мл HER2.
4. Способ по п.1, при котором количество амфирегулина определяют в биологическом образце сыворотки крови и количество, которое связано с улучшением клинического результата у пациента, составляет менее чем 12 пг/мл амфирегулина.
5. Способ по п.1, при котором количество эпидермального фактора роста определяют в биологическом образце сыворотки крови и количество, которое связано с улучшением клинического результата у пациента, составляет менее чем 150 пг/мл эпидермального фактора роста.
6. Способ по п.1, при котором количество HER2 и трансформирующего фактора роста альфа определяют в биологическом образце сыворотки крови и количество, которое связано с улучшением клинического результата у пациента составляет менее чем 18 нг/мл HER2 и менее чем 2,8 пг/мл трансформирующего фактора роста альфа.
7. Способ по п.1, в котором биомаркер или биомаркеры выбирают из группы, включающей эпидермальный фактор роста, трансформирующий фактор роста и HER2.
8. Способ по п.1, где уровень экспрессии или количество амфилегулина и по меньшей мере одного другого биомаркера определяют на стадии (а) п.1.
9. Способ по п.1, в котором определение количество на этапе (б) п.1 определяют следующим образом:
1) оценивают уровень экспрессии или количество биомаркера или комбинации биомаркеров в нескольких биологических образцах, взятых у пациентов до лечения ингибитором димеризации HER,
2) лечат пациента с помощью ингибитора димеризации HER,
3) определяют клинический результат для каждого пациента; и
4) соотносят клинический результат лечения пациента с помощью ингибитора димеризации HER с уровнем экспрессии или количеством биомаркера или комбинации биомаркеров.
10. Способ по п.1, в котором биологическим образцом является сыворотка крови, плазма крови или ткань опухоли.
11. Способ по п.1, в котором ингибитор димеризации HER ингибирует гетеродимеризацию HER2 с EGFR или HER3.
12. Способ по п.1, в котором ингибитор димеризации HER представляет собой антитело 2С4.
13. Способ по п.1, в котором пациент представляет собой пациента, страдающего раком молочной железы.
14. Способ по п.1, в котором пациент представляет собой пациента, страдающего раком яичника, раком легкого или раком предстательной железы.
15. Способ по п.1, где уровень экспрессии или количество трансформирующего фактора альфа и HER2 определяют на стадии (а) п.1.
16. Способ по п.1, где уровень экспрессии или количество амфирегулина, эпидермального фактора роста, трансформирующего фактора альфа и HER2, определяют на стадии (а) п.1.
17. Способ по п.1, где уровень экспрессии или количество биомаркера определяют с использованием реагента, который специфично связывает протеин биомаркера или его фрагмент.
18. Способ по п.17, в котором реагент выбирают из группы, включающей антитело, фрагмент антитела или производное антитела.
19. Способ по п.1 в котором уровень экспрессии определяют с помощью метода, выбранного из группы, включающей анализ белка, проточную цитометрию, иммуноцитохимию, иммуногистохимию, твердофазный иммуноферментный анализ, многоканальный твердофазный иммуноферментный анализ и варианты этих методов.
20. Способ по п.1 в котором HER2 биомаркер является HER2-ECD.
21. Способ по п.1, в котором HER2 биомаркером является белок, который имеет молекулярную массу примерно 105000 Да.
22. Способ по п.1, в котором биомаркер или биомаркеры выбираются из группы, включающей
(а) аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:1,
(б) аминокислотную последовательность, представленная в SEQ ID NO:2,
(в) аминокислотную последовательность, представленная в SEQ ID NO:3 и
(г) аминокислотную последовательность, представленная в SEQ ID NO:4.
23. Способ по п.1, при котором количество HER2 определяют в биологическом образце сыворотки крови и его количество, которое связано с улучшением клинического результата у пациента, составляет менее чем 22 нг/мл HER2.
24. Способ по п.1, в котором уровень экспрессии биомаркера в биологическом образце оценивают путем определения уровня экспрессии транскрибируемого биомаркерного полинуклеотида или его фрагмента, кодируемых биомаркерным геном.
25. Способ по п.24, в котором транскрибируемый биомаркерный полинуклеотид является кДНК, мРНК или hnPHK.
26. Способ по п.24, где этап обнаружения включает амплификацию транскрибируемого биомаркерного полинуклеотида.
27. Способ по п.24, где на этапе обнаружения используется полимерзная цепная реакция с обратной транскриптазой.
28. Способ по п.1, в котором уровень экспрессии биомаркера оценивают путем определения присутствия транскрибируемого биомаркерного полинуклеотида или его фрагмента в образе с зондом, который гибридизуется с транскрибируемым биомаркерным полинуклеотидом или его фрагментом в строгих условиях гибридизации.
29. Способ по п.1, в котором биомаркер или биомаркеры выбираются из группы, включающей
(а) аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:5,
(б) аминокислотную последовательность, представленная в SEQ ID NO:6,
(в) аминокислотную последовательность, представленная в SEQ ID NO:7 и
(г) аминокислотную последовательность, представленная в SEQ ID NO:8.
30. Способ отбора композиции для ингибирования развития болезни у пациента, который включает
(а) независимое выдерживание аликвот биологического образца ракового больного в присутствии некоторого количества тестируемых композиций;
(б) сравнение уровня экспрессии биомаркерного гена или комбинации биомаркерных генов, выбранных из группы, включающей амфирегулин, эпидермальный фактор роста, трансформирующий фактор альфа и HER2 в аликвотах биологического образца, который находился в контакте с тестируемыми композициями, и уровень экспрессии биомаркерного гена или комбинации биомаркерных генов, выбранных из группы, включающей амфирегулин, эпидермальный фактор роста, трансформирующий фактор альфа и HER2, в аликвоте биологического образца, который не находился в контакте с тестируемыми композициями; и
(в) отбор одной тестируемой композиции, у которой меняется уровень экспрессии биомаркерного гена или комбинации биомаркерных генов в аликвоте, содержащей эту тестируемую композицию, по сравнению с аликвотой, которая не находилась в контакте с тестируемой композицией, при котором по меньшей мере 10%-ное различие между уровнем экспрессии биомаркерного гена или комбинации биомаркерных генов в аликвоте биологического образца, которая находилась в контакте с тестируемой композицией, и уровнем экспрессии соответствующего биомаркерного гена или комбинации биомаркерных генов в аликвоте биологического образца, который не находился в контакте с тестируемой композицией, является показателем отбора тестируемой композиции.
31. Способ идентификации агента кандидата, заключающийся в том, что
(а) осуществляют контактирование аликвоты биологического образца ракового больного с агентом кандидатом и определяют уровень экспрессии биомаркерного гена или комбинации биомаркерных генов, выбранных из группы, включающей амфирегулин, эпидермальный фактор роста, трансформирующий фактор альфа и HER2 биомаркерный ген, в аликвоте;
(б) определяют уровень экспрессии соответствующего биомаркерного гена или соответствующей комбинации биомаркерных генов в аликвоте биологического образца, который не находился в контакте с агентом кандидатом;
(в) выявляют эффект агента кандидата, посредством сравнения уровня экспрессии биомаркерного гена или комбинации биомаркерных генов в аликвоте биологического образца, который находился в контакте с агентом кандидатом, и уровнем экспрессии соответствующего биомаркерного гена или соответствующей комбинации биомаркерных генов в аликвоте биологического образца, который не находился в контакте с агентом кандидатом: и
(г) идентифицируют указанный агент по указанному наблюдаемому эффекту, при котором по меньшей мере 10%-ное различие между уровнем экспрессии биомаркерного гена или комбинации биомаркерных генов в аликвоте биологического образца, который находился в контакте с агентом кандидатом, и уровнем экспрессии соответствующего биомаркерного гена или соответствующей комбинации биомаркерных генов в аликвоте биологического образца, который не находился в контакте с агентом кандидатом, является показателем воздействия агента кандидата.
32. Способ по п.31, в котором агентом кандидатом является ингибирующий агент кандидат.
33. Способ по п.31, в котором агентом кандидатом является усиливающий агент кандидат.