СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НАРУЖНОГО ГЕНИТАЛЬНОГО ЭНДОМЕТРИОЗА
METHOD OF TREATING EXTERNAL GENITAL ENDOMETRIOSIS

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения наружного генитального эндометриоза (НГЭ).
На сегодняшний день не существует универсального способа, который бы гарантировал полное излечение и отсутствие рецидивов НГЭ. Однако, в лечении больных НГЭ наряду с хирургическим удалением очагов, ведущее место занимает гормональная терапия. Выявлено, что гормональная терапия после оперативного вмешательства достоверно улучшает качество жизни больных и снижает число рецидивов заболевания (Генитальный эндометриоз: Различные грани проблемы. М.И. Ярмолинская, Э.К. Айламазян; 2017, Изд. Эко-Вектор, 2017. - С. 383-418.). В ряде случаев гормональная терапия может выступать и как полноценная альтернатива хирургическому лечению.
Известно, что препараты, снижающие выработку половых гормонов (агонисты гонадотропин-рилизинг гормона - аГнРГ, ингибиторы ароматазы), могут благотворно влиять на течение заболевания - подавлять рост очагов НГЭ и уменьшать выраженность болевого синдрома.
Известен способ лечения НГЭ, заключающийся в том, что больным назначают агонист гонадотропин-рилизинг гормона в комбинации с иммуномодулятором, например, диферелин и циклоферон (Генитальный эндометриоз: Различные грани проблемы. (Генитальный эндометриоз: Различные грани проблемы. М.И. Ярмолинская, Э.К. Айламазян. - СПб, Изд. Эко-Вектор, 2017. - С. 425). Этот способ является ближайшим аналогом.
Недостатком данного способа, как и других существующих схем гормональной терапии, является невозможность наступления беременности на фоне лечения из-за антигонадотропного действия препарата, наличие серьезных побочных эффектов и неэффективность стандартных схем лечения у части больных.
Техническим результатом изобретения является повышение эффективности лечения и уменьшение побочных эффектов терапии, повышение частоты наступления беременности.
Указанный технический результат достигается в способе лечения наружного генитального эндометриоза путем гормональной терапии, в котором больной вводят мелатонин в дозе 6 мг перорально один раз в сутки ежедневно в течение не менее 6 месяцев.
В исследование были включены 236 пациенток с наружным генитальным эндометриозом, у которых оценивали эффективность мелатонина в купировании болевого синдрома и стабилизации психоэмоционального фона как в качестве монотерапии, так и в комбинации со стандартной гормономодулирующей терапией.
У всех пациенток репродуктивного возраста с верифицированным диагнозом НГЭ I-IV ст., подтвержденным на основании лапароскопии и гистологического исследования, был отмечен синдром хронических тазовых болей в сочетании с бесплодием. Больные получали терапию мелаксеном (мелатонин) 6 мг (Юнифарм, США) в течение 6 месяцев.
147 больных НГЭ с наличием синдрома хронических тазовых болей на фоне применения мелаксена получали инъекции аГнРГ, 89 пациенток -диеногест 2 мг в сочетании с мелаксеном. Также были сформированы две группы сравнения, в которую вошли пациентки с НГЭ, болевым синдромом и бесплодием, получающими только стандартную гормономодулирующую терапию. 69 пациенток из первой группы сравнения получали монотерапию аГнРГ, 56 больных НГЭ из первой группы сравнения -диеногест 2 мг.
Отдельную группу составили 26 больных НГЭ, получавшие монотерапию мелаксеном 6 мг, у которых имелись противопоказания для назначения стандартной гормональной терапии.
На основании оценки по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) у больных, получавших комбинированную терапию с мелаксеном, отмечено достоверно более выраженное уменьшение болевого синдрома по сравнению со стандартной гормонотерапией. При сочетанном применении мелаксена с аГнРГ болевой синдром отсутствовал у 95,9% больных, при совместном назначении с диеногестом 2 мг - у 96,6% больных; по сравнению с группой, получавшей только аГнРГ - у 84,1%, при применении монотерапии диеногестом 2 мг - у 87,5%.
На фоне проводимой комбинированной терапии НГЭ с применением мелаксена 6 мг не отмечено ни одного случая рецидива заболевания.
На основании шкалы тревоги и депрессии у большинства пациенток, принимавших мелаксен, наблюдалась более выраженная стабилизация и улучшение психоэмоционального фона: при сочетании мелаксена с аГнРГ у 72,1% больных, при совместном применении с диеногестом 2 мг - у 93,3% больных; по сравнению с группой, получавшей только аГнРГ - у 46,4%, при применении монотерапии диеногестом - у 75%.
У 14% больных отмечалась плохая переносимость препарата и побочные эффекты в виде сонливости, частых просыпаний по ночам, головных болей, в связи с которыми прием препарата пришлось отменить.
За год наблюдения у 39,5% больных НГЭ с бесплодием после терапии мелаксеном с аГнРГ наступила беременность, у 42,7% - в группе, получающей мелаксен с диеногестом 2 мг, после монотерапии аГнРГ - у 31,9%, после применения диеногеста 2 мг - у 32,1%. Таким образом, на фоне комбинированного применения мелатонина с гормональной терапией аГнРГ или диеногестом 2 мг, частота наступления беременности была достоверно выше по сравнению со стандартной гормональной монотерапией.
Пациентки, получавшие монотерапию мелаксеном 6 мг в течение 6 месяцев и более, отмечали отсутствие болевого синдрома, улучшение самочувствия и качества жизни.
Таким образом, применение мелатонина (мелаксена) у больных НГЭ с болевым синдромом, страдающих бесплодием, может рассматриваться в качестве эффективного способа лечения НГЭ, как в качестве монотерапии, так и в дополнение к стандартным схемам лечения НГЭ. Заявляемый способ достоверно уменьшает выраженность болевого синдрома, улучшает психоэмоциональный фон и характеризуется более высокой частотой наступления беременности по сравнению со стандартными схемами гормональной терапии.
Выбор препарата, дозы и длительности курса основаны на результатах фундаментальных исследований (236 пациенток с НГЭ), которые позволили выявить эффективность препарата в подавлении очагов эндометриоза и купировании болевого синдрома у больных.
Эффективность способа также подтверждают результаты применения мелатонина на экспериментальной модели хирургически-индуцированного эндометриоза у крыс (достоверное уменьшение или полная резорбция очагов эндометриоза на фоне терапии мелаксеном по сравнению с контрольной группой).
Способ осуществляют, например, следующим образом.
После верификации диагноза НГЭ по результатам лапароскопического исследования проводят лечение НГЭ. Вводят мелаксен (мелатонин) в дозе 6 мг перорально один раз в сутки ежедневно в течение не менее 6 месяцев в качестве монотерапии или дополнительно к стандартной схеме лечения НГЭ.
Способ подтверждается следующими клиническими примерами.
Пример 1. Пациентка И., 38 лет, обратилась впервые в 2013 году в возрасте 33 лет, в связи с жалобами на хронические тазовые боли, альгодисменорею, мажущие темно-коричневатые выделения до и после менструации, в течение последних 6 месяцев стала отмечать запоры, появление крови в кале.
Гинекологический анамнез: менструации с 12 лет, по 3-4 дня, через 28-30, регулярные, умеренные, болезненные.
Акушерско-гинекологический анамнез: 1 беременность (2003 год) - искусственный аборт при сроке 8/9 недель - без осложнений.
В 2005 г - операционная лапароскопия. Коагуляция очагов эндометриоза. Иссечение позадишеечного эндометриоидного инфильтрата. Гистероскопия.
Гистологическое исследование: фрагмент рубцовой ткани с эндометриальными железами.
Послеоперационный диагноз: НГЭ II степени. Ретроцервикальный эндометриоз. Спаечный процесс органов малого таза.
Получала неместран 2,5 мг 2 раза в неделю в течение 6 месяцев, затем комбинированные контрацептивы в течение 3,5 лет, однако болевой синдром в нижних отделах живота сохранялся.
В 2009 г - в связи с рецидивом НГЭ выполнена повторная лапароскопия. Цистэктомия слева. Иссечение позадишеечного эндометриоидного инфильтрата.
Гистологическое исследование: Эндометриоидная киста яичника. Жировая и фиброзная ткань с эндометриальными железами и эндометриальной стромой.
Послеоперационный диагноз: НГЭ IV степени, рецидив. Эндометриоидная киста левого яичника. Ретроцервикальный эндометриоз.
Получала терапию агонистами ГнРГ - Золадекс 3,6 мг один раз в 28 дней №6, затем гормональную терапию не получала.
Результаты объективного обследования при обращении в НПО «НИИ АГиР» в 2013 году:
PS: шейка матки покрыта неизмененной слизистой. В заднем своде визуализируются множественные крупные темно-фиолетовые очаги эндометриоза.
PV: Матка в retroflexio versio, обычных размеров, ограничено подвижная, безболезненная. За маткой пальпируется рубцовый инфильтрат размерами 3×4 см, болезненный при исследовании. Крестцово-маточные связки вовлечены в инфильтрат. Придатки с обеих сторон отчетливо пропальпировать не удается. Признаки грубого рубцово-спаечного процесса в малом тазу.
В 2013 г выполнена повторная (третья) лапароскопия. Сальпингоовариолизис слева. Коагуляция и иссечение очагов эндометриоза. Иссечение позадишеечного эндометриоидного инфильтрата с резекцией купола и задней стенки влагалища. Резекция ректо-сигмоидного отдела кишки.
Гистологическое исследование: эндометриоидный инфильтрат крестцово-маточной связки; эндометриоз стенки влагалища с прорастанием в подлежащую жировую клетчатку и фиброзную ткань. Эндометриоз стенки ректо-сигмоидного отдела кишки.
Заключительный послеоперационный диагноз: НГЭ IVcт., рецидив. Позадишеечный эндометриоидный инфильтрат с прорастанием во влагалище. Эндометриоидный инфильтрат ректосигмоидного отдела кишки с инфильтрацией крестцово - маточных связок и передней стенки прямой кишки. Спаечная болезнь органов малого таза II ст. ОГА (комбинированное лечение НГЭ в анамнезе, 2 лапароскопии, аГнРГ№6).
Гормональное обследование после операции - ФСГ 6,02 МЕ/л; ЛГ 4,58 МЕ/л; АМГ 0,48, нг/мл.
Получала терапию диеногестом 2 мг в течение 7 месяцев, однако отмечала тянущие боли внизу живота (на основании визуально-аналоговой шкалы выраженность болевого синдрома составила 2-4 балла), изменение настроения, мастодинию, прибавку веса. К проводимой гормональной терапии был добавлен мелаксен 6 мг, болевой синдром на фоне комбинированной терапии отсутствовал (ВАШ-0), однако пациентка продолжала отмечать прибавку веса на фоне комбинированной терапии.
С ноября 2016 года пациентка получает монотерапию мелатонином (мелаксен 6 мг) 1 год 7 месяцев, на фоне терапии отмечает улучшение психоэмоционального состояния, жалоб нет. Данные за рецидив заболевания отсутствуют. Оценка болевого синдрома по ВАШ альгодименорея-диффузная тазовая боль- диспареуния 0-0-0 соответственно.
Пример 2. Пациентка Р., 29 лет, обратилась с жалобами на первичное бесплодие в течение 2,5 лет, альгодисменорею, диспареунию, тянущие боли внизу живота.
В 2016 году выполнена операционная лапароскопия. Хромгидротубация (++). Цистэктомия слева. Иссечение и коагуляция очагов эндометриоза.
Заключительный послеоперационный диагноз: НГЭ III ст. Эндометриоидная киста левого яичника.
Гистологическое исследование: эндометриоидная киста; фиброзно-жировая ткань с железами эндометрия и гемосидерофагами.
Результаты гормонального обследования после оперативного лечения: ФСГ 8,33 МЕ/л; ЛГ 7,42 МЕ/л, АМГ 0,75, нг/мл.
При углубленном обследовании свертывающей системы крови - (гены наследственной тромбофилии) - гетерозиготная мутация фактора V (лейденовская мутация). Заключение гематолога: гормональная терапия половыми стероидными гормонами противопоказана.
Часовая экскреция 6-сульфатоксимелатонина в моче ночью снижена 730,5 нг/час (Норма 1050-2300 нг/час).
Лечение: получала монотерапию мелаксеном 6 мг в течение 8 месяцев, болевой синдром отсутствовал, жалоб не предъявляла. Через 2 месяца после отмены мелаксена самостоятельно наступила беременность, которая закончилась срочными родами в июне 2017 г. Ребенок здоров, лактация 1 год.
Пример 3. Пациентка И., 27 лет, обратилась с жалобами на тянущие боли внизу живота, выраженную альгодисменорею (прием анальгетиков в первые 5 дней менструального цикла), длительно существующее образование (1,5 года) в левом яичнике, бесплодие в течение 2 лет.
Обследована, СА-125, НЕ-4 - в пределах нормы, Индекс ROMA 8,7%.
В октябре 2016 года выполнена операционная лапароскопия. Овариолизис слева. Хромогидротубация (++). Цистэктомия слева. Иссечение и коагуляция очагов эндометриоза. Гистерорезектоскопия. Полипэктомия. Биопсия эндометрия.
Гистологическое исследование: эндометриоидная киста, фрагменты мышечной ткани с эндометриоидной гетеротопией, железистый полип эндометрия с очагами кровоизлияний и хроническим воспалением.
Заключительный послеоперационный диагноз: НГЭ III ст. Эндометриоидная киста левого яичника. Железистый полип эндометрия.
Болевой синдром после оперативного вмешательства на основании ВАШ составил: альгодименорея - диффузная тазовая боль - диспареуния - 8-7-6 баллов соответственно.
Результаты гормонального обследования после оперативного вмешательства: ФСГ 9,5 МЕ/л; ЛГ 9,67 МЕ/л; АМГ 1,2, нг/мл.
Пациентке был рекомендован курс терапии агонистами ГнРГ (Диферелин 3,75 мг один раз в 28 дней №6), однако через три месяца терапии пациентку продолжал беспокоить болевой синдром в нижних отделах живота и диспареуния (ВАШ 5 и 4 балла соответственно).
Часовая экскреция 6-сульфатоксимелатонина в моче ночью снижена 610,7 нг/час (Норма 1050-2300 нг/час).
На фоне терапии агонистами ГнРГ пациентке был назначен 2-месячный курс терапии мелатонином (мелаксен 6 мг). Болевой синдром на фоне комбинированной терапии практически отсутствовал (ВАШ 0 и 1 балл соответственно). В апреле 2017 г самостоятельно наступила беременность, которая закончилась срочными родами в 2018 г (мальчик 3570, 52 см). Ребенок здоров.
Способ позволяет повысить эффективность лечения, уменьшить побочные эффекты, повысить частоту наступления беременности, может быть использован в качестве монотерапии или дополнительно к стандартным схемам гормонотерапии НГЭ.