УСТРАНЕНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ГЕНЕТИЧЕСКИ КОДИРУЕМОЙ НЕПРИРОДНОЙ АМИНОКИСЛОТЫ

1. Способ индукции или усиления иммунного ответа, направленного на целевой компонент, у субъекта, включающий:
обеспечение неприродного иммуногена, содержащего одну или несколько неприродных аминокислот; и
введение указанного неприродного иммуногена указанному субъекту, причем у субъекта вырабатывается одно или несколько антител против указанного неприродного иммуногена, и при этом указанные антитела обладают перекрестной реактивностью в отношении указанного целевого компонента;
что обеспечивает индукцию или усиление указанного иммунного ответа, направленного на указанный целевой компонент.
2. Способ профилактического или терапевтического лечения болезненного состояния у субъекта, включающий:
введение неприродного иммуногена указанному субъекту, причем указанный иммуноген содержит одну или несколько неприродных аминокислот и стимулирует выработку антител у субъекта, при этом указанные антитела обладают перекрестной реактивностью в отношении одного или более целевых компонентов в организме указанного субъекта или в отношении одного или более целевых компонентов, которые могут присутствовать в организме указанного субъекта, причем указанные компоненты ассоциированы с болезненным состоянием.
3. Способ профилактического или терапевтического лечения болезненного состояния у субъекта, включающий:
получение антитела против одного или более целевых компонентов, причем указанное получение включает получение антитела против неприродного иммуногена, который содержит одну или более неприродных аминокислот, при этом указанное антитело обладает перекрестной реактивностью в отношении указанного целевого компонента; и
введение указанного антитела указанному субъекту.
4. Способ по пп.1, 2 или 3, отличающийся тем, что указанный способ вызывает опосредуемый В-клетками иммунный ответ и/или опосредуемый Т-клетками иммунный ответ в организме указанного субъекта.
5. Способ получения вакцины, включающий:
идентификацию целевого компонента для терапии при помощи антител, причем указанный целевой компонент не содержит неприродных аминокислот;
обеспечение неприродного иммуногена, который содержит одну или несколько неприродных аминокислот и является структурно похожим на указанный целевой компонент, таким образом, что при введении субъекту у указанного субъекта вырабатываются антитела против указанного неприродного антигена, которые являются перекрестно реактивными в отношении указанного целевого компонента; и
смешивание указанного неприродного иммуногена с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми адъювантами, носителями или наполнителями, с получением указанной вакцины.
6. Способ по пп.1, 2, 3 или 5, отличающийся тем, что обеспечение неприродного иммуногена включает:
а) получение указанного неприродного иммуногена в ортогональной системе трансляции;
б) получение указанного неприродного иммуногена в системе трансляции in vitro;
в) получение указанного неприродного иммуногена способом, отличным от химической модификации одной из 20 природных канонических аминокислот указанного иммуногена;
г) получение указанного неприродного иммуногена способом, отличным от пост-трансляционной модификации одной из 20 природных канонических аминокислот указанного иммуногена;
д) получение указанного неприродного иммуногена путем природного химического лигирования;
е) получение указанного неприродного иммуногена путем лигирования экспрессированных белков;
ж) получение указанного неприродного иммуногена в ходе твердофазного синтеза; или
з) получение неприродного иммуногена, содержащего неприродную аминокислоту, отличную от аминокислоты, выбранной из 20 природных канонических аминокислот.
7. Способ по пп.1, 2, 3 или 5, отличающийся тем, что указанный целевой компонент:
а) содержит полипептид;
б) содержит полипептид и/или углевод;
в) является компонентом организма субъекта;
г) является компонентом, ассоциированным с заболеванием;
д) не является компонентом организма субъекта;
е) содержит первую последовательность аминокислот, а неприродный иммуноген содержит вторую последовательность аминокислот, причем вторая последовательность является идентичной указанной первой последовательности за исключением того, что одна или несколько природных аминокислот указанной первой последовательности заменены в указанной второй последовательности одной или несколькими неприродными аминокислотами;
ж) содержит первую последовательность аминокислот, а неприродный иммуноген содержит вторую последовательность аминокислот, причем вторая последовательность является идентичной первой последовательности за исключением того, что указанная вторая последовательность также содержит одну или несколько дополнительных неприродных аминокислот; или
з) является TNFα.
8. Способ по пп.1, 2, 3 или 5, отличающийся тем, что одно или несколько указанных перекрестно реактивных антител:
а) специфичны к эпитопу в составе целевого компонента, который содержит последовательность, идентичную соответствующему эпитопу указанного неприродного иммуногена;
б) специфичны к эпитопу целевого компонента, который содержит последовательность, отличную от соответствующего эпитопа указанного неприродного иммуногена; или
в) специфичны к эпитопу целевого компонента, который содержит последовательность, отличную от соответствующего эпитопа указанного неприродного иммуногена, причем указанная последовательность, отличная от соответствующего эпитопа неприродного иммуногена, содержит одну или несколько неприродных аминокислот.
9. Способ по пп.1, 2, 3 или 5, отличающийся тем, что указанный неприродный иммуноген содержит:
а) структуру, в значительной степени схожую со структурой указанного целевого компонента; или
б) третичную и/или четвертичную структуру, в значительной степени схожую с третичной и/или четвертичной структурой указанного целевого компонента.
10. Способ по п.7, отличающийся тем, что указанный субъект представляет собой мышь, указанный целевой компонент представляет собой mTNFα, а указанный иммуноген:
а) представляет собой неприродный mTNFα,
2
86
б) содержит pNOPhe-mTFNα; или
2
2
2
2
2
2
2
11
19
21
42
49
104
113
в) представляет собой pNOPhe-mTFNα, pNOPhe-mTFNα, pNOPhe-mTFNα, pNOPhe-mTFNα, pNOPhe-mTFNα, pNOPhe-mTFNα или pNOPhe-mTFNα.
11. Способ по п.7, отличающийся тем, что указанный субъект представляет собой человека, указанный целевой компонент представляет собой hTNFα, а указанный иммуноген:
а) представляет собой неприродный hTNFα,
2
2
2
2
2
2
2
2
11
19
21
42
49
87
105
114
б) представляет собой pNOPhe-hTFNα, pNOPhe-hTFNα, pNOPhe-hTFNα, pNOPhe-hTFNα, pNOPhe-hTFNα, pNOPhe-hTFNα, pNOPhe-hTFNα или pNOPhe-hTFNα.
12. Вакцина, полученная способом по п.5.
13. Неприродный TNFα, который:
2
86
а) содержит pNOPhe-mTFNα,
2
2
2
2
2
2
2
11
19
21
42
49
104
113
б) содержит pNOPhe-mTFNα, pNOPhe-mTFNα, pNOPhe-mTFNα, pNOPhe-mTFNα, pNOPhe-mTFNα, pNOPhe-mTFNα или pNOPhe-mTFNα; или
2
2
2
2
2
2
2
2
11
19
21
42
49
87
105
114
в) содержит pNOPhe-hTNFα, pNOPhe-hTNFα, pNOPhe-hTNFα, pNOPhe-hTNFα, pNOPhe-hTNFα, pNOPhe-hTNFα, pNOPhe-hTNFα или pNOPhe-hTNFα.
2
43
14. Неприродный ретинол-связывающий белок 4 (RBP4), который содержит pNOPhe mRBP4.
15. Антитело против:
а) неприродного RBP4 по п.14, причем указанное антитело является перекрестно реактивным с RBP4, который не содержит неприродных аминокислот;
б) неприродного TNFα по п.13; или
в) неприродного TNFα по п.13, причем указанное антитело является перекрестно реактивным с TNFα, который не содержит неприродных аминокислот.
16. Способ по пп.1, 2, 3 или 5, отличающийся тем, что указанные одну или несколько неприродных аминокислот:
а) встраивают в указанный неприродный иммуноген в процессе синтеза иммуногена;
б) выбирают из группы, состоящей из: р-нитрофенилаланина; о-нитрофенилаланина; m-нитрофенилаланина; р-боронилфенилаланина; о-боронилфенилаланина; m-боронилфенилаланина; р-аминофенилаланина; о-аминофенилаланина; m-аминофенилаланина; р-ацилфенилаланина; о-ацилфенилаланина; m-ацилфенилаланина; р-метоксифенилаланина; о-меткосифенилаланина; m-метоксифенилаланина; р-сульфофенилаланина; о-сульфофенилаланина; m-сульфофенилаланина; 5-нитрогистидина; 3-нитро тирозина; 2-нитротирозина; нитрозамещенного лейцина; нитрозамещенного гистидина; нитрозамещенного изолейцина; нитрозамещенного триптофана; 2-нитротриптофана; 4-нитротриптофана; 5-нитротриптофана; 6-нитротриптофана; 7-нитротриптофана; 3-аминотирозина, 2-аминотирозина, o-сульфотирозина, 2-сульфоксифенилаланина, 3-сульфоксифенилаланина или р-карбоксифенилаланина, о-карбоксифенилаланина и m-карбоксифенилаланина; или,
в) доступны для антитела.
17. Способ по пп.1, 2, 3 или 5, отличающийся тем, что указанный неприродный иммуноген содержит:
а) одну или несколько из 20 природных канонических аминокислот, которые подверглись гликозилированию, модификации нитроарилом, нитрованию, алкилированию, ацетилированию, окислению, сульфированию или фосфорилированию; или
б) одну или несколько из 20 природных канонических аминокислот, которые подвергли гликозилированию, нитроарильной модификации, нитрованию, алкилированию, ацетилированию, окислению, сульфированию или фосфорилированию, причем указанные одна или несколько аминокислот подверглись гликозилированию, модификации нитроарилом, нитрованию, алкилированию, ацетилированию, окислению, сульфированию или фосфорилированию в процессе, отличном от посттрансляционной модификации или химической модификации.