КОНЪЮГАТЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ КЛАУДИНА 18.2

1. Способ лечения или предотвращения злокачественного новообразования, экспрессирующего CLDN18.2, включающий введение конъюгата антитело-лекарственное средство, который включает антитело, обладающее способностью связываться с CLDN18.2, ковалентно связанное, по меньшей мере, с одним компонентом токсинного лекарственного средства, пациенту с онкологическим заболеванием.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что конъюгат антитело-лекарственное средство интернализуется в клетки.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что антитело, обладающее способностью связываться с CLDN18.2, специфично связывается с CLDN18.2.
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что конъюгат антитело-лекарственное средство специфично связывается с CLDN18.2.
5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что антитело, обладающее способностью связываться с CLDN18.2, представляет собой моноклональное антитело.
6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что антитело, обладающее способностью связываться с CLDN18.2, связывается с внеклеточным доменом CLDN18.2.
7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что антитело, обладающее способностью связываться с CLDN18.2, связывается с первой внеклеточной петлей CLDN18.2.
8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что антитело, обладающее способностью связываться с CLDN18.2, представляет собой антитело, выбранное из группы, состоящей из (i) антитела, продуцируемого и/или получаемого из клона, депонированного под регистрационным номером DSM ACC2737, DSM ACC2738, DSM ACC2739, DSM ACC2740, DSM ACC2741, DSM ACC2742, DSM ACC2743, DSM ACC2745, DSM ACC2746, DSM ACC2747, DSM ACC2748, DSM ACC2808, DSM ACC2809 или DSM ACC2810, (ii) антитела, которое представляет собой химерную или гуманизированную форму антитела (i), (iii) антитела, обладающего специфичностью антитела (i), и (iv) антитела, содержащего антигенсвязывающую часть или антигенсвязывающий сайт, конкретно, вариабельную область, антитела (i), и предпочтительно обладающего специфичностью антитела (i).
9. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что антитело, обладающее способностью связываться с CLDN18.2, содержит тяжелую цепь, включающую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 32, или ее фрагмент или вариант указанной аминокислотной последовательности или фрагмента и легкую цепь, включающую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 39, или ее фрагмент, или вариант указанной аминокислотной последовательности или фрагмента.
10. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что антитело, обладающее способностью связываться с CLDN18.2, содержит тяжелую цепь, включающую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 30, или ее фрагмент, или вариант указанной аминокислотной последовательности или фрагмента, и легкую цепь, включающую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 35, или ее фрагмент, или вариант указанной аминокислотной последовательности или фрагмента.
11. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что антитело, обладающее способностью связываться с CLDN18.2, распознает тот же или по существу тот же эпитоп, что и CLDN18.2-связывающее антитело, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 32 или ее фрагмент или вариант указанной аминокислотной последовательности или фрагмента, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 39, или ее фрагмент или вариант указанной аминокислотной последовательности или фрагмента, и/или конкурирует с указанным CLDN18.2-связывающим антителом за связывание с CLDN18.2.
12. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что антитело, обладающее способностью связываться с CLDN18.2, распознает тот же или по существу тот же эпитоп, что и CLDN18.2-связывающее антитело, содержащее тяжелую цепь, включающую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 30 или ее фрагмент или вариант указанной аминокислотной последовательности или фрагмента, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 35, или ее фрагмент или вариант указанной аминокислотной последовательности или фрагмента, и/или конкурирует с указанным CLDN18.2-связывающим антителом за связывание с CLDN18.2.
13. Способ по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что компонент лекарственного средства-токсина способен проникать через клеточную мембрану.
14. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что компонент лекарственного средства-токсина представляет собой цитотоксический или цитостатический агент.
15. Способ по любому из пп. 1-14, отличающийся тем, что компонент лекарственного средства-токсина представляет собой майтанзиноид или ауристатин.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что майтанзиноид выбран из группы, состоящей из DM1 и DM4.
17. Способ по п. 15, отличающийся тем, что ауристатин выбран из группы, состоящей из монометилауристатина E (MMAE) и монометилауристатина F (MMAF).
18. Способ по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что антитело, обладающее способностью связываться с CLDN18.2, ковалентно присоединено к фрагменту лекарственного средства-токсина посредством линкера.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что линкер является расщепляемым линкером.
20. Способ по п. 18 или 19, отличающийся тем, что линкер расщепляется при внутриклеточных условиях.
21. Способ по любому из пп. 18-20, отличающийся тем, что линкер гидролизуется при рН менее чем 5,5.
22. Способ по любому из пп. 18-21, отличающийся тем, что линкер расщепляется внутриклеточной протеазой.
23. Способ по любому из пп. 18-22, отличающийся тем, что линкер представляет собой расщепляемый катепсином линкер.
24. Способ по любому из пп. 18-23, отличающийся тем, что линкер содержит дипептид.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что дипептид представляет собой val-cit или phe-lys.
26. Способ по любому из пп. 1-25, отличающийся тем, что конъюгат антитело-лекарственное средство вводят в количестве, эффективном для лечения или предотвращения злокачественного новообразования, экспрессирующего CLDN18.2.
27. Способ по любому из пп. 1-26, отличающийся тем, что конъюгат антитело-лекарственное средство вводят в дозе от 3 до 30 мг/кг массы тела.
2
28. Способ по любому из пп. 1-26, отличающийся тем, что конъюгат антитело-лекарственное средство вводят в дозе от 9 до 90 мг/м поверхности тела пациента-человека.
29. Способ по любому из пп. 1-28, отличающийся тем, что вводят однократную дозу конъюгата антитело-лекарственное средство или две или более доз конъюгата антитело-лекарственное средство.
30. Способ по любому из пп. 1-29, отличающийся тем, что конъюгат антитело-лекарственное средство вводят путем внутривенной инъекции.
31. Способ по любому из пп. 1-30, отличающийся тем, что дополнительно включает хирургическое вмешательство, химиотерапию и/или лучевую терапию.
32. Способ по любому из пп. 1-31, отличающийся тем, что экспрессия CLDN18.2 происходит на клеточной поверхности опухолевых клеток.
33. Способ по любому из пп. 1-32, отличающийся тем, что злокачественное новообразование представляет собой аденокарциному, конкретно, прогрессирующую аденокарциному.
34. Способ по любому из пп. 1-33, отличающийся тем, что злокачественное новообразование выбрано из группы, состоящей из рака желудка, рака пищевода, рака поджелудочной железы, рака легкого, такого как немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), рака молочной железы, рака яичников, рака толстой кишки, рака печени, рака головы и шеи, рака желчного пузыря и их метастаз, опухоли Крюкенберга, перитонеальных метастаз и/или метастаз в лимфатических узлах.
35. Способ по любому из пп. 1-34, отличающийся тем, что злокачественное новообразование выбрано из группы, состоящей из рака желудка, рака пищевода, конкретно нижнего отдела пищевода, рака пищеводно-желудочного перехода и гастроэзофагеального рака.
36. Способ по любому из пп. 1-36, отличающийся тем, что пациент является пациентом, отрицательным по HER2/neu, или пациентом с положительным статусом HER2/neu, но не отвечающим требованиям для терапии трастузумабом.
37. Способ по любому из пп. 1-36, отличающийся тем, что CLDN18.2 имеет аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO: 1.
38. Конъюгат антитело-лекарственное средство, который включает антитело, обладающее способностью связываться с CLDN18.2, ковалентно присоединенное, по меньшей мере, к одной части компонента лекарственного средства-токсина.
39. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 38, отличающийся тем, что интернализуется в клетки.
40. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 38 или 39, отличающийся тем, что антитело, обладающее способностью связываться с CLDN18.2, специфично связывается с CLDN18.2.
41. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 38-40, отличающийся тем, что конъюгат антитело-лекарственное средство специфично связывается с CLDN18.2.
42. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 38-41, отличающийся тем, что антитело, обладающее способностью связываться с CLDN18.2, представляет собой моноклональное антитело.
43. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 38-42, отличающийся тем, что антитело, обладающее способностью связываться с CLDN18.2, связывается с внеклеточным доменом CLDN18.2.
44. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 38-43, отличающийся тем, что антитело, обладающее способностью связываться с CLDN18.2, связывается с первой внеклеточной петлей CLDN18.2.
45. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 38-44, отличающийся тем, что антитело, обладающее способностью связываться с CLDN18.2, представляет собой антитело, выбранное из группы, состоящей из (i) антитела, продуцируемого и/или получаемого из клона, депонированного под регистрационным номером DSM ACC2737, DSM ACC2738, DSM ACC2739, DSM ACC2740, DSM ACC2741, DSM ACC2742, DSM ACC2743, DSM ACC2745, DSM ACC2746, DSM ACC2747, DSM ACC2748, DSM ACC2808, DSM ACC2809 или DSM ACC2810, (ii) антитела, которое представляет собой химерную или гуманизированную форму антитела (i), (iii) антитела, обладающего специфичностью антитела (i), и (iv) антитела, содержащего антигенсвязывающую часть или антигенсвязывающий сайт, конкретно, вариабельную область, антитела (i), и предпочтительно обладающего специфичностью антитела (i).
46. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 38-45, отличающийся тем, что антитело, обладающее способностью связываться с CLDN18.2, содержит тяжелую цепь, включающую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 32, или его фрагмент, или вариант указанной аминокислотной последовательности или фрагмента, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 39, или ее фрагмент, или вариант указанной аминокислотной последовательности или фрагмента.
47. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 38-45, отличающийся тем, что антитело, обладающее способностью связываться с CLDN18.2, содержит тяжелую цепь, включающую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 30, или ее фрагмент, или вариант указанной аминокислотную последовательности или фрагмента, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 35, или ее фрагмент или вариант указанной аминокислотной последовательности или фрагмента.
48. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 38-45, отличающийся тем, что антитело, обладающее способностью связываться с CLDN18.2, распознает тот же или по существу тот же эпитоп, что и CLDN18.2-связывающее антитело, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислоту последовательность, представленную SEQ ID NO: 32 или ее фрагментом, или вариант указанной аминокислотной последовательности или фрагмента, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 39 или ее фрагментом, или вариант указанной аминокислотной последовательности или фрагмент, и/или конкурирует с указанным CLDN18.2-связывающим антителом за связывание с CLDN18.2.
49. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 38-45, отличающийся тем, что антитело, обладающее способностью связываться с CLDN18.2, распознает тот же или по существу тот же эпитоп, что и CLDN18.2-связывающее антитело, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислоту последовательность, представленную SEQ ID NO: 30 или ее фрагментом, или вариант указанной аминокислотной последовательности или фрагмент, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 35, или ее фрагментом, или вариант указанной аминокислотной последовательности или фрагмент, и/или конкурирует с указанным CLDN18.2-связывающим антителом за связывание с CLDN18.2.
50. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 38-49, отличающийся тем, что фрагмент лекарственного средства-токсина способен проникать через клеточную мембрану.
51. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 38-50, отличающийся тем, что компонент лекарственного средства-токсина представляет собой цитотоксический или цитостатический агент.
52. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 38-51, отличающийся тем, что компонент лекарственного средства-токсина представляет собой майтанзиноид или ауристатин.
53. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 52, отличающийся тем, что майтанзиноид выбран из группы, состоящей из DM1 и DM4.
54. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 52, отличающийся тем, что ауристатин выбран из группы, состоящей из монометилауристатина E (MMAE) и монометилауристатина F (MMAF).
55. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 38-54, отличающийся тем, что антитело, обладающее способностью связываться с CLDN18.2, ковалентно присоединено к компоненту лекарственного средства-токсина с помощью линкера.
56. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 55, отличающийся тем, что линкер представляет собой расщепляемый линкер.
57. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 55 или 56, отличающийся тем, что линкер расщепляется при внутриклеточных условиях.
58. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 55-57, отличающийся тем, что линкер гидролизуется при рН менее чем 5,5.
59. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 55-58, отличающийся тем, что линкер расщепляется внутриклеточной протеазой.
60. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 55-59, отличающийся тем, что линкер представляет собой расщепляемый катепсином линкер.
61. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 55-60, отличающийся тем, что линкер содержит дипептид.
62. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 61, отличающийся тем, что дипептид представляет собой val-cit или phe-lys.
63. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат лекарственного средства-антитела по любому из пп. 38-62 и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или вспомогательное вещество.
64. Медицинский препарат, содержащий конъюгат лекарственное средство-антитело по любому из пп. 38-62.
65. Медицинский препарат по п. 64, который присутствует в виде набора, содержащего контейнер, который включает конъюгат лекарственное средство-антитело.
66. Конъюгат лекарственное средство-антитело по любому из пп. 38-62, фармацевтическая композиция по п. 66 или медицинский препарат по п. 64 или 65 для применения в терапии, конкретно для применения в способе лечения или предотвращения злокачественного новообразования, конкретно, CLDN18.2-экспрессирующего злокачественного новообразования.
67. Медицинский препарат по любому из пп. 64-66, дополнительно включающий печатные инструкции для применения препарата в способе лечения или предотвращения злокачественного новообразования, конкретно, CLDN18.2-экспрессирующего злокачественного новообразования.
68. Конъюгат лекарственного средства-антитела или фармацевтическая композиция по п. 66 или медицинский препарат по п. 66 или 67, отличающиеся тем, что способ лечения или предотвращения злокачественного новообразования представляет собой способ по любому из пп. 1-37.