ДОСТАВКА К ЦНС ЛЕЧЕБНЫХ АГЕНТОВ

1. Способ, включающий стадию:
интратекального введения субъекту, страдающему от или предрасположенного к лизосомной болезни накопления, ассоциированной со снижением уровня или активности лизосомального фермента, композиции, содержащей замещающий фермент для замещения лизосомального фермента в концентрации выше примерно 5 мг/мл.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что концентрация замещающего фермента выше примерно 10 мг/мл.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что композиция дополнительно содержит один или более из (I) буферного агента, (II) поверхностно-активного вещества или (III) регулятора тоничности.
4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что рН композиции составляет примерно 3,0-8,0.
5. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что композицию вводят в объеме одной дозы менее 5 мл.
6. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что композицию вводят в объеме одной дозы менее 3 мл.
7. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что интратекальное введение композиции не вызывает существенных побочных эффектов у субъекта.
8. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что интратекальное введение композиции не приводит к адаптивному Т-клеточному иммунному ответу.
9. Способ, включающий стадию:
интратекального введения субъекту, страдающему от или предрасположенного к лизосомной болезни накопления, ассоциированной со снижением уровня или активности лизосомального фермента, композиции, содержащей замещающий фермент для замещения лизосомального фермента, в составе, который не является синтетической СМЖ.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что концентрация замещающего фермента выше примерно 5 мг/мл.
11. Способ, включающий стадию: введения субъекту, страдающему от или предрасположенного к лизосомной болезни накопления, ассоциированной со снижением уровня или активности лизосомального фермента, композиции, содержащей замещающий фермент для замещения лизосомального фермента, причем введение включает интратекальное введение композиции в отсутствие сопутствующей терапии иммунодепрессантами.
12. Способ по п.11, причем указанный способ не включает индукции иммунной толерантности у субъекта, которого лечат.
13. Способ по п.12, причем указанный способ не включает предварительного лечения или предварительной подготовки субъекта с применением агентов для иммуносупрессии Т-клеток.
14. Способ, включающий стадию: интретекального введения субъекту, страдающему от или предрасположенного к лизосомной болезни накопления, ассоциированной со снижением уровня или активности лизосомального фермента, композиции, содержащей замещающий фермент для замещения лизосомального фермента в такой терапевтически эффективной дозе и с таким интервалом введения, которые обеспечивают достижение не менее 10% нормального уровня или активности лизосомального фермента в одной или более тканях головного мозга, спинного мозга и периферических органов.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что одна или более тканей головного мозга включает ткань оболочки.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что ткань оболочки выбрана из группы, включающей мягкую мозговую оболочку, твердую мозговую оболочку и паутинную оболочку.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что одна или более ткани головного мозга включают ткани головного мозга.
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что одна или более тканей головного мозга представляет собой поверхностную или неглубокую ткань головного мозга.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что поверхностная или неглубокая ткань головного мозга выбрана из группы, включающей ткани мягкой мозговой оболочки, ткани коры головного мозга, ткани в пределах 4 мм от поверхности головного мозга, а также их комбинации.
20. Способ по п.17, отличающийся тем, что ткани головного мозга представляют собой глубокие ткани головного мозга.
21. Способ по п.20, отличающийся тем, что глубокая ткань головного мозга выбрана из группы, включающей ткани, лежащие под корой головного мозга, ткани, расположенные на глубине более 4 мм от поверхности коры головного мозга, ткани, расположенные глубине более 6 мм от поверхности коры головного мозга, ткани, расположенные глубине более 10 мм от поверхности коры головного мозга, а также их комбинации.
22. Способ по п.14, отличающийся тем, что одна или более тканей головного мозга включают ткань мозжечка.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что ткань мозжечка выбрана из группы, включающей ткани молекулярного слоя, ткани слоя клеток Пуркинье, ткани зернистого слоя, и их комбинации.
24. Способ по п.22, отличающийся тем, что ткань мозжечка представляет собой глубокую ткань мозжечка.
25. Способ по п.24, отличающийся тем, что глубокая ткань мозжечка выбрана из группы, включающей ткани слоя клеток Пуркинье, ткани зернистого слоя, глубокие ткани белого вещества мозжечка и ткани глубоких ядер мозжечка.
26. Способ по п.14, отличающийся тем, что одна или более тканей головного мозга включают ткани ствола головного мозга.
27. Способ по п.26, отличающийся тем, что ткань ствола головного мозга выбрана из группы, включающей ткани белого вещества ствола головного мозга и/или ткани ядер ствола головного мозга.
28. Способ по п.14, отличающийся тем, что одна или более тканей спинного мозга представляют собой поверхностную или неглубокую ткань спинного мозга.
29. Способ по п.28, отличающийся тем, что поверхностная или неглубокая ткань спинного мозга выбрана из группы, включающей мягкую оболочку, пути белого вещества и ткани в пределах 4 мм от поверхности спинного мозга.
30. Способ по п.14, отличающийся тем, что одна или более тканей спинного мозга представляют собой глубокую ткань спинного мозга.
31. Способ по п.30, отличающийся тем, что глубокая ткань спинного мозга выбрана из группы, включающей серое вещество спинного мозга и эпендимоциты и ткани, расположенные на глубине более 4 мм от поверхности спинного мозга.
32. Способ по п.14, отличающийся тем, что одна или более тканей головного мозга включают поверхностную или неглубокую ткань.
33. Способ по п.32, отличающийся тем, что поверхностная или неглубокая ткань выбрана из группы, включающей тканей мягкой оболочки, твердой оболочки и паутинной оболочки головного мозга, ткани мягкой мозговой оболочки, ткани коры головного мозга, ткани в пределах 4 мм от поверхности головного мозга, а также их комбинации.
34. Способ по п.14, отличающийся тем, ткани включают глубокие ткани.
35. Способ по п.34, отличающийся тем, что глубокие ткани мозга выбраны из глубокого белого вещества головного мозга, глубокого серого вещества спинного мозга, мозолистого тела, перивентрикулярной ткани, таламуса, фимбрий, ткани, лежащей глубже коры головного мозга, ткани, лежащей глубже 4 мм от поверхности головного мозга, тканей глубже 6 мм от поверхности головного мозга, тканей глубже 10 мм от поверхности головного мозга, слоя клеток Пуркинье, ткани зернистого слоя, глубоких тканей белого вещества мозжечка, ткани глубоких ядер мозжечка и их комбинации.
36. Способ по любому из пп.14-35, отличающийся тем, что терапевтически эффективная доза находится в диапазоне от 0,005 мг/кг веса мозга до 100 мг/кг веса мозга.
37. Способ по любому из пп.14-35, отличающийся тем, что терапевтически эффективная доза составляет более 1 мг/кг веса мозга.
38. Способ по любому из пп.14-35, отличающийся тем, что терапевтически эффективная доза составляет более 10 мг/кг веса мозга.
39. Способ по любому из пп.14-35, отличающийся тем, что терапевтически эффективная доза составляет более 30 мг/кг веса мозга.
40. Способ по любому из пп.14-35, отличающийся тем, что периодичность введения составляет один раз в две недели.
41. Способ по любому из пп.14-35, отличающийся тем, что периодичность введения составляет один раз в месяц.
42. Способ по любому из предыдущих пунктов 14-35, отличающийся тем, что периодичность введения составляет один раз в два месяца.
43. Способ, включающий стадию: введения субъекту, страдающему от или предрасположенного к лизосомной болезни накопления, ассоциированной со снижением уровня или активности лизосомальных ферментов, композиции, содержащей замещающий фермент для замещения лизосомального фермента, причем введение включает интратекальное введение композиции с доставкой замещающего фермента в глубокие ткани мозга по меньшей мере на 5 мм глубже наружной поверхности.
44. Способ по п.43, отличающийся тем, что замещающий фермент доставляют в глубокие ткани мозга по меньшей мере на 10 мм глубже наружной поверхности.
45. Способ по п.43, отличающийся тем, что замещающий фермент специфично доставляется в лизосомы глубоких тканей мозга.
46. Способ по любому из пп.43, 44 и 45, отличающийся тем, что глубокие ткани мозга выбраны из глубокого белого вещества головного мозга, глубокого серого вещества спинного мозга, мозолистого тела, перивентрикулярной ткани, таламуса, фимбрий, тканей глубже коры головного мозга, тканей глубже 4 мм от поверхности головного мозга, тканей глубже 6 мм от поверхности головного мозга, тканей глубже 10 мм от поверхности головного мозга, слоя клеток Пуркинье, тканей зернистого слоя, глубоких тканей белого вещества мозжечка, тканей глубоких ядер мозжечка и их комбинации.
47. Способ, включающий стадию: интратекального введения субъекту, страдающему от или предрасположенного к лизосомной болезни накопления, ассоциированной со снижением уровня или активности лизосомального фермента, композиции, содержащей замещающий фермент для замещения лизосомального фермента, который вырабатывается клетками человека.
48. Способ по любому из пп.1, 9, 11, 14, 43, 47, отличающийся тем, что лизосомная болезнь накопления выбрана из группы, включающей аспартилглюкозаминурию, болезнь накопления эфиров холестерина, болезнь Вольмана, цистиноз, болезнь Данона, болезнь Фабри, липогрануломатоза, болезнь Фабера, фукозидоз, галактосиалидоз I/II типа, болезнь Гоше I/II /III типов, лейкодистрофию глобоидных клеток, болезнь Краббе, болезнь накопления гликогена II типа, болезнь Помпе, GM1-ганглиозидоз I/II/III типов, GM2-ганглиозидоз I типа, болезни Тея-Сакса, болезнь Сандхофа, GM2-ганглиозидоз, α-маннозидоз I/II типов, β-маннозидоз, метахроматическую лейкодистрофию, муколипидоз I типа, сиалидоз 1Л1 типов, муколипидоз ПЛП типов, муколипидоз IV типа, 1-клеточную анемию, муколипидоз IIIC типа, полидистрофию псевдо-Хурлера, мукополисахаридоз I типа, мукополисахаридоз II типа, синдром Хантера, мукополисахаридоз IIIA типа, синдром Санфилиппо А типа, В типа или D типа (мукополисахаридоз IIIB типа, мукополисахаридоз IIIC типа, мукополисахаридоз IIID типа), мукополисахаридоз IVA типа, синдром Моркио, мукополисахаридоз IVB типа, мукополисахаридоз VI типа, мукополисахаридоз VII типа, синдром Слая, мукополисахаридоз IX типа, множественный дефицит сульфатазы, нейронный цероидный липофусциноз, CLN1 болезнь Баттена, CLN2 болезнь Баттена, болезнь Ниман-Пика А/В типов, болезнь Ниман-Пика С1 типа, болезнь Ниман-Пика С2 типа, пикнодизостоза, болезнь Шиндлера I/II типов, болезнь Гоше и болезнь накопления сиаловых кислот.
49. Способ по любому из пп.1, 9, 11, 14, 43, 47, отличающийся тем, что лизосомная болезнь накопления выбрана из группы, включающей синдром Хантера, метахроматическую лейкодистрофию (МЛ), синдром Санфилиппо типа А, синдром Санфилиппо типа В и лейкодистрофию глобоидных клеток (ЛГК).
50. Способ по п.49, отличающийся тем, что замещающий фермент выбран из группы, включающей рекомбинантные идунорат-2-сульфатазу (I2S), арилсульфатазу (ASA), гепаран N-сульфатазу (HNS), альфа-Н-ацетилглюкозаминидазу (Naglu) и β-галактозидазу (GLC).
51. Способ по любому из пп.1, 9, 11, 14, 43, 47, отличающийся тем, что замещающий фермент содержит остатки манноза-6-фосфата (М6Р).
52. Способ по любому из пп.1, 9, 11, 14, 43, 47, отличающийся тем, что замещающий фермент представляет собой гибридный белок, содержащий группу, обеспечивающую направленную доставку в лизосомы.
53. Способ по любому из пп.1, 9, 11, 14, 43, 47, отличающийся тем, что замещающий фермент доставляют в нейроны, глиальные клетки, периваскулярные клетки и/или менингеальные клетки.
54. Способ по любому из пп.1, 9, 11, 14, 43, 47, отличающийся тем, что замещающий фермент далее доставляют в нейроны спинного мозга.
55. Способ по любому из пп.1, 9, 11, 14, 43, 47, отличающийся тем, что интратекальное введение дополнительно обеспечивает системную доставку замещающего фермента в периферические ткани-мишени.
56. Способ по п.55, отличающийся тем, что периферические ткани-мишени выбраны из печени, почек, селезенки и/или сердца.
57. Способ по любому из пп.1, 9, 11, 14, 43, 47, отличающийся тем, что интратекальное введение приводит к лизосомальной локализации замещающего фермента в тканях-мишенях головного мозга, нейронов спинного мозга и/или периферических тканях-мишенях.
58. Способ по любому из пп.1, 9, 11, 14, 43, 47, отличающийся тем, что интратекальное введение приводит к уменьшению накопления ГАГ в тканях-мишенях головного мозга, нейронах спинного мозга и/или периферических тканях-мишенях.
59. Способ по п.58, отличающийся тем, что накопление ГАГ снижается по меньшей мере на 20%, 40%, 50%, 60%, 80%, 90%, в 1 раз, в 1,5 раза или в 2 раз, по сравнению с контролем.
60. Способ по любому из пп.1, 9, 11, 14, 43, 47, отличающийся тем, что интратекальное введении приводит к снижению вакуолизации в нейронах.
61. Способ по п.60, отличающийся тем, что нейроны включают клетки Пуркинье.
62. Способ по любому из пп.1, 9, 11, 14, 43, 47, отличающийся тем, что интратекальное введении приводит к увеличению ферментативной активности замещающего фермента в тканях-мишенях мозга, нейронов спинного мозга и/или периферических тканях-мишенях.
63. Способ по п.62, отличающийся тем, ферментативная активность увеличивается по меньшей мере в по меньшей мере в 1 раз, в 2 раза, в 3 раза, в 4 раза, в 5 раз, в 6 раз, в 7 раз, в 8 раз, в 9 раз или в 10 раз, по сравнению с контролем.
64. Способ по п.62, отличающийся тем, что повышенная ферментативная активность составляет по меньшей мере около 10 нмоль/ч/мг, 20 нмоль/ч/мг, 40 нмоль/ч/мг, 50 нмоль/ч/мг, 60 нмоль/ч/мг, 70 нмоль/ч/мг, 80 нмоль/ч/мг, 90 нмоль/ч/мг, 100 нмоль/ч/мг, 150 нмоль/ч/мг, 200 нмоль/ч/мг, 250 нмоль/ч/мг, 300 нмоль/ч/мг, 350 нмоль/ч/мг, 400 нмоль/ч/мг, 450 нмоль/ч/мг, 500 нмоль/ч/мг, 550 нмоль/ч/мг или 600 нмоль/ч/мг.
65. Способ по п.64, отличающийся тем, что ферментативная активность увеличивается в люимбальной области.
66. Способ по п.65, отличающийся тем, что повышенная ферментативная активность в люимбальной области составляет по меньшей мере около 500 нмоль/ч/мг, 600 нмоль/ч/мг, 700 нмоль/ч/мг, 800 нмоль/ч/мг, 900 нмоль/ч/мг, 1000 нмоль/ч/мг, 1500 нмоль/ч/мг, 2000 нмоль/ч/мг, 3000 нмоль/ч/мг, 4000 нмоль/ч/мг, 5000 нмоль/ч/мг, 6000 нмоль/ч/мг, 7000 нмоль/ч/мг, 8000 нмоль/ч/мг, 9000 нмоль/ч/мг, или 10.000 нмоль/ч/мг.
67. Способ по любому из пп.1, 9, 11, 14, 43, 47, отличающийся тем, что лизосомные болезни накопления ассоциированы с периферическими симптомами, и способ дополнительно включают внутривенное введение субъекту замещающего фермента.
68. Способ по п.67, отличающийся тем, что внутривенное введение осуществляют не чаще, чем один раз в месяц.
69. Способ по любому из пп.1, 9, 11, 14, 43, 47, отличающийся тем, что лизосомные болезни накопления связаны с периферическими симптомами, и способ не включает введения субъекту внутривенно замещающего фермента.
70. Способ лечения синдрома Хантера, включающий стадию интратекального введения субъекту, нуждающемуся в лечении, рекомбинантного фермента идунорат-2-сульфатазы (I2S) в терапевтически эффективной дозе и с таким интервалом введения, которые обеспечивают снижение интенсивности, тяжести или частоты или замедление проявления по меньшей одного симптома или признака синдрома Хантера.
71. Способ по п.70, отличающийся тем, что по меньшей мере один симптом или признак синдрома Хантера представляет собой когнитивное нарушение, повреждения белого вещества; расширение периваскулярного пространства в паренхиме головного мозга, ганглиях, мозолистом теле и/или стволе мозга, атрофию и/или вентрикуломегалию.
72. Способ лечения метахроматической лейкодистрофии (МЛ), включающий стадию интратекального введения субъекту, нуждающемуся в лечении, рекомбинантного фермента арилсульфатазы (ASA) в терапевтически эффективной дозе с таким интервалом введения, которые обеспечивают снижение интенсивности, тяжести или частоты или замедление проявления по меньшей одного симптома или признака МЛ.
73. Способ по п.73, отличающийся тем, что по меньшей мере один симптом или признак заболевания МЛ представляет собой повышенное внутричерепное давление, заместительную гидроцефалию, накопление сульфатированных гликолипидов в миелиновых оболочках в центральной и периферической нервной системе и во внутренних органах, прогрессирующую демиелинизацию и потерю аксонов в ЦНС и ПНС и/или двигательную и когнитивную дисфункцию.
74. Способ лечения синдрома Санфилиппо типа А (Санфилиппо А), включающий стадию интратекального введения субъекту, нуждающемуся в лечении, рекомбинантного фермента гепаран N-сульфатазы (HNS) в терапевтически эффективной дозе с таким интервалом введения, которые обеспечивают снижение интенсивности, тяжести или частоты или замедление проявления по меньшей одного симптома или признака Санфилиппо А.
75. Способ лечения синдрома Санфилиппо типа В (Санфилиппо В), включающий стадию интратекального введения субъекту, нуждающемуся в лечении, рекомбинантного фермента альфа-N-ацетилглюкозаминидазы (Naglu) в терапевтически эффективной дозе с таким интервалом введения, которые обеспечивают снижение интенсивности, тяжести или частоты или замедление проявления по меньшей одного симптома или признака Санфилиппо В.
76. Способ по п.75 или 76, отличающийся тем, что по меньшей мере один симптом или признак синдрома Санфилиппо А или Санфилиппо В представляет собой потерю слуха, задержку развития речи, дефицит моторных навыков, гиперактивность, умственную отсталость, агрессивность и/или нарушение сна.
77. Способ по п.76, отличающийся тем, что рекомбинантный фермент представляет собой гибридный белок Naglu, содержащий Naglu и фрагмент, обеспечивающий направленную доставку в лизосомы.
78. Способ по п.78, отличающийся тем, что фрагмент, обеспечивающий направленную доставку в лизосомы, представляет собой IGF-II.
79. Способ лечения лейкодистрофии глобоидных клеток (ЛГК), включающий стадию интратекального введения субъекту, нуждающемуся в лечении, рекомбинантного фермента β-галактозидазы (GLC) в терапевтически эффективной дозе с таким интервалом введения, которые обеспечивают снижение интенсивности, тяжести или частоты или замедление проявления по меньшей одного симптома или признака ЛГК.
80. Способ по п.80, отличающийся тем, что по меньшей мере один симптом или признак заболевания ЛГК представляет собой раздражительность, судороги, умственную деградацию, глухоту, слепоту, миоклонические судороги, повышенный мышечный тонус, отставание в развитии, регрессию навыков, связанных с развитием, повышенную чувствительность, тремор, атаксию, спастичность, эпизодическую сильную рвоту, лейкодистрофию, церебральную атрофию, образование глобоидных клеток и/или демиелинизацию.
81. Устройство для интратекального введения, включающее: входной порт для жидкости; полую основную часть, включающую первое отверстие для жидкости, сообщающееся с входным портом для жидкости и второе отверстие для жидкости, выполненную с возможностью введения в спинной мозг, и приспособление для блокировки введения полого корпуса в спинной мозг.
82. Устройство по п.82, отличающееся тем, что устройство для блокировки включает одну или более выпуклостей, выполненных на поверхности полого корпуса, и блокирующее кольцо, выполненное с возможностью установки над одной или большим числом выпуклостей.
83. Устройство по пп.82 или 83, отличающееся тем, что порт ввода жидкости включает резервуар.
84. Устройство по любому из пп.81 и 82, отличающееся тем, что порт ввода жидкости является имплантируемым.
85. Устройство по любому из пп.81 и 82, отличающееся тем, что порт ввода жидкости представляет собой инъекционный порт.
86. Устройство по любому из пп.81 и 82, отличающееся тем, что порт ввода жидкости представляет собой механический насос.