НОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ 5H-ПИРРОЛО[2,3-D]ПИРИМИДИН-6(7H)-ОНА
NEW DERIVATIVE OF 5H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-6(7H)-ONE

Область техники, к которой относится изобретение
[0001]
Настоящее изобретение относится к новому производному 5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-она, ингибитору против по меньшей мере одной киназы, выбранной из группы, состоящей из Akt киназы, Rsk киназы и S6K киназы, фармацевтической композиции для лечения заболевания, связанного, по меньшей мере, с одной киназой, выбранной из группы, состоящей из Akt киназы, Rsk киназы и S6K киназы, и противоопухолевому средству.
Уровень техники
[0002]
Akt киназа (далее называемая «Akt») представляет собой серин/треонин киназу, которая также называется «PKB», и это молекула, играющая ключевую роль в выживаемости, росте, метаболизме и других функциях клетки (Непатентная литература 1).
[0003]
При различных видах рака наблюдалась аномальная активация Akt или мутация гена Akt, и определенно подразумевают участие Akt в начале, поддержании и развитии фенотипа рака (Непатентные литературы 2 и 3).
[0004]
in vivo
На сегодняшний день разработано несколько Akt-таргетирующих ингибиторов, и сообщалось об их противоопухолевых эффектах. Однако такие ингибиторы не оказывают достаточных противоопухолевых действий в виде отдельных средств на неклинических моделях, и сильные цитотоксические эффекты при низкой концентрации или сильные противоопухолевые эффекты  еще не достигнуты (Непатентная литература 4 и 5). Кроме того, клинические эффекты не были подтверждены в отношении таких ингибиторов.
[0005]
В сообщениях, которые были сделаны ранее, кроме того, типы рака, на которые ингибитор Akt оказывает определенные эффекты, ограничены клетками или моделями, например, рака молочной железы, рака предстательной железы и глиомы (Непатентная литература 4 и 6), и примеры оказания сильного воздействия на другие виды рака, такие как рак толстой кишки, не известны.
[0006]
Среди серин/треонин киназ, которые фосфорилируют 40S рибосомный белок S6, киназу с молекулярной массой 90 кДа называют Rsk киназой или p90 Rsk киназой (далее именуемой «Rsk»). О Rsk сообщалось, что она расположена по направлению сигнального каскада Ras-Raf-MAPK, является важной молекулой трансдукции сигнала, имеющей функции регулирования роста, выживания, метаболизма и подвижности клетки, и имеет различные функции, необходимые для пролиферации раковых клеток (Непатентная литература 7).
[0007]
На сегодняшний день сообщалось о нескольких соединениях, оказывающих ингибирующую активность в отношении Rsk (Непатентная литература 7, 8 и 9), хотя противоопухолевые эффекты являлись ограниченными. Хотя, сообщалось ранее в неклинических исследованиях о том, что ингибитор Rsk оказывает определенные эффекты на рак легкого, рак молочной железы, рак щитовидной железы, рак предстательной железы и другие виды рака, не существует ингибитора Rsk, который был разработан в клинических исследованиях.
[0008]
S6K-киназа (далее называемая «S6K») представляет собой серин/треонин киназу, которая необходима для регуляции фосфорилирования 40S рибосомного белка S6, а также Rsk. Считается, что S6K активируется через сигнальный путь PI3K/mTOR при стимуляции фактора роста, такого как инсулиноподобный фактор роста, и S6K регулирует рак посредством фосфорилирования различных функциональных молекул, необходимых для различных свойств рака (например, рост, выживаемость, инвазия и метастаз) (Непатентная литература 10). Также сообщалось об общераспространенном высоком уровне экспрессии S6K в опухолях, и ожидается, что ингибирование S6K будет вызывать противоопухолевые эффекты.
[0009]
В последние годы сообщалось о соединении, имеющем S6K-селективную ингибирующую активность. Однако в клинических исследованиях не получали ответа на MTD (Непатентная литература 11).
[0010]
В качестве пиперазиновых производных, обладающих ингибирующей активностью против Akt, Rsk и S6K, сообщалось о соединениях, описанных в патентной литературе 1 и 2, но их противоопухолевые эффекты являются недостаточными.
[0011]
В области лечения рака, соответственно, разработка ингибитора серин/треонин киназы, который проявляет сильное противоопухолевое действие с единственным средством и является эффективным против различных видов рака, все еще ожидается.
Перечень цитируемых ссылочных документов
Патентная литература
[0012]
Непатентная литература 1: WO 2005/117909
Непатентная литература 2: WO 2010/056563
Непатентная литература
[0013]
Непатентная литература 1: J. Cell Sci., 2005; 118 (Pt 24): 5675-8
Непатентная литература 2: Curr. Cancer Drug Targets, 2008; 8 (1): 27-36
Непатентная литература 3: Nature, 2007; 448 (7152): 439-44
Непатентная литература 4: Mol. Cancer Ther., 2005; 4 (6): 977-86
Непатентная литература 5: Mol. Cancer Ther., 2010; 9 (7): 1956-67
Непатентная литература 6: Cancer Res., 2008; 68 (7): 2366-74
Непатентная литература 7: Biochem. J., 2012; 441 (2): 553-69
Непатентная литература 8: Mol. Cancer Res., 2014; 12 (5): 803-12
Непатентная литература 9: Mol. Cancer Ther., 2016; 15 (11): 2598-2608
Непатентная литература 10: Int. J. Biochem. Cell Biol., 2011; 43 (1): 47-59
Непатентная литература 11: Eur. J. Cancer., 2014; 50 (5): 867-75
Краткое изложение сущности изобретения
Техническая задача
[0014]
Целью настоящего изобретения является создание нового производного 5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-она, ингибитора против по меньшей мере одной киназы, выбранной из группы, состоящей из Akt, Rsk и S6K, и фармацевтической композиции или противоопухолевого средства для лечения заболевания, связанного, по меньшей мере, с одной киназой, выбранной из группы, состоящей из Akt, Rsk и S6K.
Решение задачи
[0015]
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для достижения целей. В результате они обнаружили, что соединение, содержащее 5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он в качестве основной структуры, которое имеет 6-членный азотсодержащий ненасыщенный гетероцикл в его положении 4 через пиперазин или пиперидин, и конкретный заместитель в ненасыщенном гетероцикле, обладает превосходной ингибирующей активностью и/или активностью подавления роста раковых клеток против по меньшей мере одной киназы, выбранной из группы, состоящей из Akt, Rsk и S6K, и/или такое соединение является полезным в качестве лекарственного средства для лечения различных заболеваний (в частности, рака), связанных, по меньшей мере, с одной киназой, выбранной из группы, состоящей из Akt, Rsk и S6K. Это привело к завершению настоящего изобретения.
[0016]
Настоящее изобретение включает следующее.
[1] Соединение, представленное формулой (I), или его соль:
где
1
R представляет собой необязательно замещенную 4-6-членную моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных среди N, S и O;
2
R представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, аминогруппу, цианогруппу, нитрогруппу, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C2-C6 алкенильную группу, C2-C6 алкинильную группу или C3-C6 циклоалкильную группу;
3
4
5
3
4
5
4
5
3
R, R и R, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу или C3-C6 циклоалкильную группу; или Rи R, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных среди N, S и O, и R представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу или C3-C6 циклоалкильную группу; или R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, и атомом углерода, смежным с ним, образуют 4-6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных среди N, S и O, и R представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу или C3-C6 циклоалкильную группу;
6
R представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу или C3-C6 циклоалкильную группу;
7
8
7
8
R и R, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, аминогруппу, цианогруппу, нитрогруппу, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C2-C6 алкенильную группу, C2-C6 алкинильную группу или C3-C6 циклоалкильную группу; или R и R, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3-С10 циклоалкильную группу;
1
2
9
9
X и X, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой N или CR, и R представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, аминогруппу, цианогруппу, нитрогруппу, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C2-C6 алкенильную группу, C2-C6 алкинильную группу или C3-C6 циклоалкильную группу; и
3
1
2
X представляет собой N или CH, когда пунктирная линия () обозначает простую связь, или C, когда пунктирная линия обозначает двойную связь, при условии, что по меньшей мере один из X или X представляет собой N.
1
[2] Соединение или его соль по п.[1], где R представляет собой 4-6-членную моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных среди N, S и O, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранные из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы и C3-C10 циклоалкильной группы.
2
6
7
8
1
9
9
2
[3] Соединение или его соль по п. [1] или [2], где R представляет собой атом водорода или атом галогена, Rпредставляет собой атом водорода, Rпредставляет собой C1-C6 алкильную группу, R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, X представляет собой N или CR, R представляет собой атом водорода или атом галогена, и Xпредставляет собой N или CH.
1
[4] Соединение или его соль по любому из п.п.[1]-[3], где R представляет собой фуранильную группу, тиенильную группу, тиазолильную группу, тиадиазолильную группу, оксазолильную группу, оксадиазолильную группу, пиридинильную группу или пиразолильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранные из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы и C3-C10 циклоалкильной группы.
3
4
5
3
4
5
4
5
3
[5] Соединение или его соль по любому из п.п.[1]-[4], где R, R и R, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу; или Rи R, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий атом азота, и R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу; или R и R, вместе с атомом азота, с которым они связаны, и атомом углерода, смежным с ним, образуют 4-6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий атом азота, и R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу.
1
[6] Соединение или его соль по любому из п.п.[1]-[5], где R представляет собой пиридинильную группу, содержащую атом галогена или C1-C6 алкоксигруппу, пиразолильную группу, содержащую C1-C6 алкильную группу и C1-C6 галогеналкилкильную группу, оксадиазолильную группу, содержащую C1-C6 галогеналкильную группу, или незамещенную фуранильную группу или тиазолильную группу,
2
5
6
R, R и R каждый представляет собой атом водорода,
3
4
3
4
R представляет собой атом водорода, и R представляет собой C1-C6 алкильную группу; или Rи R, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий атом азота,
7
8
R представляет собой C1-C6 алкильную группу, R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, и
1
2
X и X, которые могут отличаться друг от друга, каждый представляет собой N или CH; и
3
пунктирная линия () обозначает простую связь и X представляет собой CH.
1
[7] Соединение или его соль по п.[6], где R представляет собой пиразолильную группу, содержащую C1-C6 алкильную группу и C1-C6 галогеналкильную группу, или оксадиазолильную группу, содержащую C1-C6 галогеналкильную группу.
[8] Соединение или его соль по любому из п.п.[1]-[7], где соединение выбрано из соединений, указанных ниже:
4-(4-(6-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он;
4-(4-(3-((2-(трет-бутиламино)этил)амино)-6-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он; и
4-(4-(3-((2-(трет-бутиламино)этил)амино)-6-(5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он.
[9] Ингибитор Akt, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его соль по любому из п.п.[1]-[8].
[10] Ингибитор Rsk, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его соль по любому из п.п. [1]-[8].
[11] Ингибитор S6K, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его соль по любому из п.п. [1]-[8].
[12] Ингибитор против по меньшей мере двух киназ, выбранных из группы, состоящей из Akt, Rsk и S6K, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его соль по любому из п.п. [1]-[8].
[13] Ингибитор против Akt, Rsk и S6K, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его соль по любому из п.п. [1]-[8].
[14] Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, связанного с Akt, содержащая в качестве активного ингредиента соединение или его соль по любому из п.п. [1]-[8].
[15] Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, связанного с Rsk, содержащая в качестве активного ингредиента соединение или его соль по любому из п.п. [1]-[8].
[16] Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, связанного с S6K, содержащая в качестве активного ингредиента соединение или его соль по любому из п.п. [1]-[8].
[17] Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, связанного, по меньшей мере, с двумя киназами, выбранными из группы, состоящей из Akt, Rsk и S6K, содержащая в качестве активного ингредиента, соединение или его соль по любому из п.п. [1]-[8].
[18] Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, связанного с Akt, Rsk и S6K, содержащая в качестве активного ингредиента, соединение или его соль по любому из п.п. [1]-[8].
[19] Противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента соединение или его соль по любому из п.п.[1]-[8].[0017]
Настоящее изобретение далее охватывает следующее.
[20-1] Соединение или его соль по любому из п.п. [1]-[8] для применения при ингибировании Akt.
[20-2] Соединение или его соль по любому из п.п. [1]-[8] для применения при ингибировании Rsk.
[20-3] Соединение или его соль по любому из п.п. [1]-[8] для применения при ингибировании S6K.
[20-4] Соединение или его соль по любому из п.п. [1]-[8] для применения при ингибировании, по меньшей мере, двух киназ, выбранных из группы, состоящей из Akt, Rsk и S6K.
[20-5] Соединение или его соль по любому из п.п. [1]-[8] для применения при ингибировании Akt, Rsk и S6K.
[21-1] Соединение или его соль по любому из п.п. [1]-[8] для применения при лечении заболевания, связанного с Akt.
[21-2] Соединение или его соль по любому из п.п. [1]-[8] для применения при лечении заболевания, связанного с Rsk.
[21-3] Соединение или его соль по любому из п.п. [1]-[8] для применения при лечении заболевания, связанного с S6K.
[21-4] Соединение или его соль по любому из п.п. [1]-[8] для применения при лечении заболевания, связанного, по меньшей мере, с двумя киназами, выбранными из группы, состоящей из Akt, Rsk и S6K.
[21-5] Соединение или его соль по любому из п.п. [1]-[8] для применения при лечении заболевания, связанного с Akt, Rsk и S6K.
[22] Соединение или его соль по любому из п.п. [1]-[8] для применения при лечении опухоли.
[23-1] Применение соединения или его соли по любому из п.п. [1]-[8] при ингибировании Akt.
[23-2] Применение соединения или его соли по любому из п.п. [1]-[8] при ингибировании Rsk.
[23-3] Применение соединения или его соли по любому из п.п. [1]-[8] при ингибировании S6K.
[23-4] Применение соединения или его соли по любому из п.п. [1]-[8] при ингибировании по меньшей мере двух киназ, выбранных из группы, состоящей из Akt, Rsk и S6K.
[23-5] Применение соединения или его соли по любому из п.п. [1]-[8] при ингибировании Akt, Rsk и S6K.
[24-1] Применение соединения или его соли по любому из п.п. [1]-[8] при лечении заболевания, связанного с Akt.
[24-2] Применение соединения или его соли по любому из п.п. [1]-[8] при лечении заболевания, связанного с Rsk.
[24-3] Применение соединения или его соли по любому из п.п. [1]-[8] при лечении заболевания, связанного с S6K.
[24-4] Применение соединения или его соли по любому из п.п. [1]-[8] при лечении заболевания, связанного, по меньшей мере, с двумя киназами, выбранными из группы, состоящей из Akt, Rsk и S6K.
[24-5] Применение соединения или его соли по любому из п.п. [1]-[8] при лечении заболевания, связанного с Akt, Rsk и S6K.
[25] Применение соединения или его соли по любому из п.п. [1]-[8] при лечении опухоли.
[26-1] Применение соединения или его соли по любому из п.п. [1]-[8] при изготовлении лекарственного средства для ингибирования Akt.
[26-2] Применение соединения или его соли по любому из п.п. [1]-[8] при изготовлении лекарственного средства для ингибирования Rsk.
[26-3] Применение соединения или его соли по любому из п.п. [1]-[8] при изготовлении лекарственного средства для ингибирования S6K.
[26-4] Применение соединения или его соли по любому из п.п. [1]-[8] при изготовлении лекарственного средства для ингибирования, по меньшей мере, двух киназ, выбранных из группы, состоящей из Akt, Rsk и S6K.
[26-5] Применение соединения или его соли по любому из п.п. [1]-[8] при изготовлении лекарственного средства для ингибирования Akt, Rsk и S6K.
[27-1] Применение соединения или его соли по любому из п.п. [1]-[8] при изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с Akt.
[27-2] Применение соединения или его соли по любому из п.п. [1]-[8] при изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с Rsk.
[27-3] Применение соединения или его соли по любому из п.п. [1]-[8] при изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с S6K.
[27-4] Применение соединения или его соли по любому из п.п. [1]-[8] при изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания, связанного, по меньшей мере, с двумя киназами, выбранными из группы, состоящей из Akt, Rsk и S6K.
[27-5] Применение соединения или его соли по любому из п.п. [1]-[8] при изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с Akt, Rsk и S6K.
[28] Применение соединения или его соли по любому из п.п. [1]-[8] при изготовлении лекарственного средства для лечения опухоли.
[29-1] Способ ингибирования Akt, включающий введение эффективного количества соединения или его соли по любому из п.п.[1]-[8] пациенту, нуждающемуся в этом.
[29-2] Способ ингибирования Rsk, включающий введение эффективного количества соединения или его соли по любому из п.п. [1]-[8] пациенту, нуждающемуся в этом.
[29-3] Способ ингибирования S6K, включающий введение эффективного количества соединения или его соли по любому из п.п. [1]-[8] пациенту, нуждающемуся в этом.
[29-4] Способ ингибирования, по меньшей мере, двух киназ, выбранных из группы, состоящей из Akt, Rsk и S6K, включающий введение эффективного количества соединения или его соли по любому из п.п.[1]-[8] пациенту, нуждающемуся в этом.
[29-5] Способ ингибирования Akt, Rsk и S6K, включающий введение эффективного количества соединения или его соли по любому из п.п. [1]-[8] пациенту, нуждающемуся в этом.
[30-1] Способ лечения заболевания, связанного с Akt, включающий введение эффективного количества соединения или его соли по любому из п.п. [1]-[8] пациенту, нуждающемуся в этом.
[30-2] Способ лечения заболевания, связанного с Rsk, включающий введение эффективного количества соединения или его соли по любому из п.п. [1]-[8] пациенту, нуждающемуся в этом.
[30-3] Способ лечения заболевания, связанного с S6K, включающий введение эффективного количества соединения или его соли по любому из п.п. [1]-[8] пациенту, нуждающемуся в этом.
[30-4] Способ лечения заболевания, связанного, по меньшей мере, с двумя киназами, выбранными из группы, состоящей из Akt, Rsk и S6K, включающий введение эффективного количества соединения или его соли по любому из п.п. [1]-[8] пациенту, нуждающемуся в этом.
[30-5] Способ лечения заболевания, связанного с Akt, Rsk и S6K, включающий введение эффективного количества соединения или его соли по любому из п.п. [1]-[8] пациенту, нуждающемуся в этом.
[31] Способ лечения опухоли, включающий введение эффективного количества соединения или его соли по любому из п.п. [1]-[8] пациенту, нуждающемуся в этом.
[0018]
Настоящее описание включает часть или все содержание, раскрытое в описании и/или чертежах японской патентной заявки No 2016-101599, которая является приоритетным документом настоящей заявки.
Эффекты изобретения
[0019]
Настоящее изобретение относится к новому производному 5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-она, ингибитору против по меньшей мере одной киназы, выбранной из группы, состоящей из Akt, Rsk и S6K, фармацевтической композиции для лечения заболевания, связанного, по меньшей мере, с одной киназой, выбранной из группы, состоящей из Akt, Rsk и S6K, и противоопухолевому средству.[0020]
Согласно варианту осуществления, соединение или его соль в соответствии с настоящим изобретением, как было установлено, обладают превосходной ингибирующей активностью в отношении по меньшей мере одной киназы, выбранной из группы, состоящей из Akt, Rsk и S6K, и показывают подавление роста на линиях раковых клеток. Соответственно, соединение или его соль в соответствии с настоящим изобретением является полезным для средства для профилактики и/или лечения заболевания, связанного с по меньшей мере одной киназой, выбранной из группы, состоящей из Akt, Rsk и S6K, такого как рак.
Варианты осуществления изобретения
[0021]
Соединение, представленное формулой (I) в соответствии с настоящим изобретением, содержит 5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он в качестве основной структуры, которое имеет 6-членный азотсодержащий ненасыщенный гетероцикл в положении 4 через пиперазин или пиперидин, и конкретный заместитель в ненасыщенном гетероцикле. Это соединение является новым соединением, которое не описано ни в одном из документов известного уровня техники, упомянутых выше.
[0022]
Примеры «заместителей», используемых в настоящем описании, включают атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C3-C10 циклоалкильную группу, C2-C6 алкенильную группу, C2-C6 алкинильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, ацильную группу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, 4-10-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и O, и C6-C14 ароматическую углеводородную группу. Когда присутствует заместитель, их число обычно составляет от 1 до 3.
[0023]
Конкретные примеры «атома галогена» здесь включают атомы хлора, брома, фтора и йода, причем атомы хлора и фтора являются предпочтительными, и более предпочтительным является атом фтора.
[0024]
Термин «C1-C6 алкильная группа», используемый в настоящем описании, относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Их конкретные примеры включают метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную и гексильную группы, причем линейная алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, или разветвленная алкильная группа, содержащая 3 или 4 атома углерода, являются предпочтительными, и более предпочтительными являются метильная, изопропильная и трет-бутильная группы.
[0025]
Термин «C2-C6 алкенильная группа», используемый в настоящем описании, относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, которая содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Их конкретные примеры включают винильную, аллильную, метилвинильную, пропенильную, бутенильную, пентенильную и гексенильную группы, причем линейная или разветвленная углеводородная группа, содержащая от 2 до 4 атомов углерода, которая содержит, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь, является предпочтительной.
[0026]
Термин «C2-C6 алкинильная группа», используемый в настоящем описании, относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, которая содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Их конкретные примеры включают этинильную и 2-пропинильную группы, причем линейная или разветвленная углеводородная группа, содержащая от 2 до 4 атомов углерода, которая содержит, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь, является предпочтительной.
[0027]
Термин «C1-C6 галогеналкильная группа», используемый в настоящем описании, относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, в которой от одного до всех атомов водорода замещены атомом галогена. Их конкретные примеры включают монофторметильную, дифторметильную, трифторметильную, 1-фторэтильную, 2-фторэтильную, 1,1-дифторэтильную, 1,2-дифторэтильную, 2,2-дифторэтильную и 2,2,2-трифторэтильную группы, причем линейная или разветвленная насыщенная углеводородная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, в которой 1-3 атома водорода замещены атомом галогена, являются предпочтительными, и дифторметильная и трифторметильная группы являются более предпочтительными.
[0028]
Термин «C1-C6 алкоксигруппа», используемый в настоящем описании, относится к оксигруппе, с которой связана линейная или разветвленная насыщенная углеводородная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода. Их конкретные примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутоксигруппы, причем оксигруппа, с которой связана линейная или разветвленная насыщенная углеводородная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, является предпочтительной, и метоксигруппа является более предпочтительной.
[0029]
Термин «C3-C10 циклоалкильная группа», используемый в настоящем описании, относится к моноциклической или полициклической насыщенной углеводородной группе, содержащей от 3 до 10 атомов углерода. Конкретные примеры включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную и декарильную группы, причем моноциклическая насыщенная углеводородная группа, содержащая от 3 до 6 атомов углерода, является предпочтительной, и более предпочтительной является циклопропильная группа.
[0030]
Термин «4-10-членная насыщенная гетероциклическая группа», используемый в настоящем описании, относится к 4-10-членной моноциклической или полициклической полностью насыщенной гетероциклической группе. Их конкретные примеры включают азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, гексаметиленимино, морфолино, тиоморфолино, гомопиперазинилльную, тетрагидрофуранильную и тетрагидропиранильную группы, причем предпочтительной является 4-10-членная моноциклическая или полициклическая полностью насыщенная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и O.
[0031]
Термин «4-6-членная моноциклическая насыщенная гетероциклическая группа», используемый в настоящем описании, относится к 4-6-членной моноциклической полностью насыщенной гетероциклической группе. Их конкретные примеры включают азетидинилльную, пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, гексаметиленимино, морфолино и тиоморфолино группы, причем предпочтительной является 4-6-членная моноциклическая полностью насыщенная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, наиболее предпочтительной является 5-6-членная моноциклическая полностью насыщенная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S и O, и особенно предпочтительной является пирролидинильная группа.
[0032]
Термин «4-10-членная ненасыщенная гетероциклическая группа», используемый в настоящем описании, относится к 4-10-членной моноциклической или полициклической полностью ненасыщенной или частично насыщенной гетероциклической группе. Конкретные примеры полностью ненасыщенных гетероциклических групп включают пирролильную, имидазолильную, пиразолильную, триазолильную, тетразолильную, фуранильную, оксазолильную, изоксазолильную, оксадиазолильную, тиенильную, тиазолильную, изотиазолильную, тиадиазолильную, пиридинильную, пиримидинильную, пиразинильную, пиридазинильную, индолильную, изоиндолильную, индазолильную, бензимидазолильную, бензотриазолильную, азаиндолильную, пирролопиридинильную, имидазопиридинильную, пиразолопиридинильную, триазопиридинильную, пирролопиримидинильную, имидазопиримидинильную, пиразолопиримидинильную, бензофуранильную, бензоксазолильную, бензотиофенильную, бензотиазолильную, хинолильную, изохинолильную, хиназолинильную и хиноксалинильную группы. Конкретные примеры частично насыщенных гетероциклических групп включают индолинильную, метилендиоксифенильную, этилендиоксифенильную и дигидробензофуранильную группы. 4-10-членная моноциклическая или полициклическая полностью ненасыщенная или частично насыщенная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и O, является предпочтительной.
[0033]
Термин «4-6-членная моноциклическая ненасыщенная гетероциклическая группа», используемый в настоящем описании, относится к 4-6-членной моноциклической полностью ненасыщенной или частично ненасыщенной гетероциклической группе. Конкретные примеры полностью ненасыщенных гетероциклических групп включают пирролильную, имидазолильную, пиразолильную, триазолильную, тетразолильную, фуранильную, оксазолильную, изоксазолильную, оксадиазолильную, тиенильную, тиазолильную, изотиазолильную, тиадиазолильную, пиридинильную, пиримидинильную и пиридазинильную группы. Конкретные примеры частично ненасыщенных гетероциклических групп включают тетрадигидрофуранильную, дигидропиранильную, дигидротиенильную, тетрагидропиридинильную и дигидротиопиранильную группы. 4-6-членная моноциклическая полностью ненасыщенная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, является предпочтительной, 5-6-членная моноциклическая полностью ненасыщенная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S и O является более предпочтительной, и пиридинильная, пиразолильная, тиазолильная, оксазолильная, оксадиазолильная, тиадиазолильная, фуранильная и тиенильная группы являются более предпочтительными.
[0034]
Термин «C6-C14 ароматическая углеводородная группа», используемый в настоящем описании, относится к моноциклической или полициклической ароматической углеводородной группе, содержащей от 6 до 14 углеродных групп. Конкретные примеры включают фенильную, нафтильную, тетрагидронафтильную и антраценильную группы.
[0035]
1
В формуле (I) R представляет "необязательно замещенную 4-6-членную моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных среди N, S и O."
[0036]
1
Примером «4-6-членной моноциклической ненасыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных среди N, S и О», представленных R, является «4-6-членная моноциклическая ненасыщенная гетероциклическая группа», описанная выше. 5-6-членная моноциклическая полностью ненасыщенная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных среди N, S и О, является предпочтительной, и пиридинильная, пиразолильная, тиазолильная, оксазолильная, оксадиазолильная, тиадиазолильная, фуранильная и тиенильная группы являются более предпочтительными.
[0037]
"4-6-членная моноциклическая ненасыщенная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных среди N, S и O" может быть или может не быть замещенной. Количество заместителей предпочтительно составляет от 1 до 3. «Заместители», упомянутые выше, могут быть использованы здесь. Заместитель может быть, предпочтительно, выбран из группы, состоящей из атома галогена, С1-С6 алкильной группы, С1-С6 алкоксигруппы, С1-С6 галогеналкильной группы и С3-С10 циклоалкильной группы, более предпочтительно, выбран из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы и C1-C6 галогеналкильной группы, и наиболее предпочтительно C1-C6 алкильной группы и/или C1-C6 галогеналкильной группы.
[0038]
1
В формуле (I), R предпочтительно представляет собой 4-6-членную моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных среди N, S и О, которые могут содержать 1-3 заместителя, выбранные из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы и C3-C10 циклоалкильной группы.
[0039]
1
В формуле (I), R более предпочтительно представляет собой фуранильную группу, тиенильную группу, тиазолильную группу, тиадиазолильную группу, оксазолильную группу, оксадиазолильную группу, пиридинильную группу или пиразолильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранные из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы и C3-C10 циклоалкильной группы.
[0040]
1
В формуле (I), R более предпочтительно представляет собой пиридинильную группу, пиразолильную группу, тиазолильную группу, оксадиазолильную группу или тиадиазолильную группу, содержащую 1-3 заместителя, выбранные из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы и C3-C10-циклоалкильной группы или незамещенную фуранильную, тиенильную, тиазолильную или оксазолильную группу.
[0041]
1
В формуле (I), R более предпочтительно представляет собой пиридинильную группу, содержащую атом галогена или C1-C6 алкоксигруппу, пиразолильную группу, содержащую C1-C6 алкильную группу и C1-C6 галогеналкилкильную группу, оксадиазолильную группу, содержащую C1-C6 галогеналкильную группу, или незамещенную фуранильную или тиазолильную группу.
[0042]
1
В формуле (I), Rособенно предпочтительно представляет собой пиразолильную группу, содержащую C1-C6 алкильную группу и C1-C6 галогеналкильную группу, или оксадиазолильную группу, содержащую C1-C6 галогеналкильную группу.
[0043]
2
В формуле (I), R представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, аминогруппу, цианогруппу, нитрогруппу, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C2-C6 алкенильную группу, C2-C6 алкинильную группу или C3-C6 циклоалкильную группу.
[0044]
2
В формуле (I), R предпочтительно представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-C6 алкильную группу, более предпочтительно атом водорода или атом галогена и, особенно предпочтительно, атом водорода.
[0045]
3
4
5
3
4
5
4
5
3
В формуле (I), R, R и R, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу или C3-C6 циклоалкильную группу. Альтернативно, R и R, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных среди N, S и O, и R представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу или C3-C6 циклоалкильную группу; или R и R, вместе с атомом азота, с которым они связаны, и атомом углерода, смежным с ним, образуют 4-6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных среди N, S и O, и R представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу или C3-C6 циклоалкильную группу.
[0046]
3
4
В формуле (I), пример «Rи R, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных среди N, S и O» состоит в образовании «4-6-членного моноциклического насыщенного гетероцикла», описанного выше. Предпочтительным является 4-6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий атом азота, и особенно предпочтительной пирролидинильная группа.
[0047]
4
5
В формуле (I), пример «R и R, вместе с атомом азота, с которым они связаны, и атомом углерода, смежным с ним, образуют 4-6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных среди N, S и O» состоит в образовании 4-6-членного моноциклического насыщенного гетероцикла. Предпочтительным является 4-6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий один атом азота, и особенно предпочтительной пирролидинильная группа.
[0048]
3
4
5
3
4
5
4
5
3
В формуле (I), предпочтительно, R, R и R, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу. Альтернативно, Rи R, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий атом азота, и R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу; или R и R, вместе с атомом азота, с которым они связаны, и атомом углерода, смежным с ним, образуют 4-6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий атом азота, и R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу.
[0049]
3
5
4
3
4
5
В формуле (I), особенно предпочтительно, R и R каждый представляет собой атом водорода, и Rпредставляет собой C1-C6 алкильную группу; или R и R, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, и R представляет собой атом водорода.
[0050]
6
В формуле (I), R представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу или C3-C6 циклоалкильную группу.
[0051]
6
В формуле (I), R предпочтительно представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу и, особенно предпочтительно, атом водорода.
[0052]
7
8
7
8
В формуле (I), R и R, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, аминогруппу, цианогруппу, нитрогруппу, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C2-C6 алкенильную группу, C2-C6 алкинильную группу или C3-C6 циклоалкильную группу; или R и R, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3-С10 циклоалкильную группу.
[0053]
7
8
7
8
7
8
В формуле (I), предпочтительно, R и R, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу. В формуле (I), более предпочтительно, R представляет собой C1-C6 алкильную группу и R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу. Особенно предпочтительно, чтобы R представлял собой метильную группу и R представлял собой атом водорода или метильную группу.
[0054]
1
2
9
9
1
2
В формуле (I), X и X, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой N или CR, и R представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, аминогруппу, цианогруппу, нитрогруппу, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C2-C6 алкенильную группу, C2-C6 алкинильную группу или C3-C6 циклоалкильную группу, при условии, что по меньшей мере или X или X представляет собой N.
[0055]
1
9
9
2
1
2
1
2
1
9
9
2
1
2
1
2
В формуле (I), предпочтительно, X представляет собой N или CR, R представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-C6 алкильную группу, и X представляет собой N или CH, при условии, что по меньшей мере или X или X представляет собой N. Более предпочтительно, X представляет собой N и X представляет собой CH. Альтернативно, X представляет собой CR, R представляет собой атом водорода или атом галогена, и X представляет собой N. Наиболее предпочтительно, X и X, которые могут отличаться друг от друга, каждый представляет собой N или CH. Особенно предпочтительно, X представляет собой N, и X представляет собой CH.
[0056]
3
3
3
В формуле (I), X представляет собой N или CH, когда пунктирная линия () обозначает простую связь, или C, когда пунктирная линия обозначает двойную связь. В формуле (I), X предпочтительно представляет собой CH, когда пунктирная линия () обозначает простую связь, или C, когда пунктирная линия обозначает двойную связь. Особенно предпочтительно, что пунктирная линия () обозначает простую связь и X представляет собой CH.
[0057]
Предпочтительное соединение в соответствии с настоящим изобретением представлено формулой (I):
где
1
R представляет собой 4-6-членную моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных среди N, S и O, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранные из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы и C3-C10 циклоалкильной группы;
2
R представляет собой атом водорода или атом галогена;
3
4
5
3
4
5
4
5
3
3
5
4
3
4
5
R, R и R, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу; или R и R, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий атом азота, и R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу; или R и R, вместе с атомом азота, с которым они связаны, и атомом углерода, смежным с ним, образуют 4-6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий атом азота, и R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу; или R и R каждый представляет собой атом водорода и R представляет собой C1-C6 алкильную группу; или R и R, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий атом азота, и R представляет собой атом водорода;
6
R представляет собой атом водорода;
7
8
R представляет собой C1-C6 алкильную группу и R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
1
2
X и X, которые могут отличаться друг от друга, каждый представляет собой N или CH; и
3
пунктирная линия () обозначает простую связь и X представляет собой CH.
В таком соединении, более предпочтительно,
1
R представляет собой фуранильную группу, тиенильную группу, тиазолильную группу, тиадиазолильную группу, оксазолильную группу, оксадиазолильную группу, пиридинильную группу или пиразолильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранные из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы и C3-C10 циклоалкильной группы;
2
6
R и R каждый представляет собой атом водорода;
3
4
5
3
4
5
4
5
3
3
5
4
3
4
5
R, R и R, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу; или Rи R, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий атом азота, и R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу; или R и R, вместе с атомом азота, с которым они связаны, и атомом углерода, смежным с ним, образуют 4-6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий атом азота, и R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу; или R и Rкаждый представляет собой атом водорода, и R представляет собой C1-C6 алкильную группу; или Rи R, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий атом азота, и Rпредставляет собой атом водорода;
7
8
R представляет собой C1-C6 алкильную группу и Rпредставляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
1
2
X и X, которые могут отличаться друг от друга, каждый представляет собой N или CH; и
3
пунктирная линия () обозначает простую связь и X представляет собой CH.
В формуле (I), более предпочтительно,
1
R представляет собой пиридинильную группу, содержащую атом галогена или C1-C6 алкоксигруппу, пиразолильную группу, содержащую C1-C6 алкильную группу и C1-C6 галогеналкилкильную группу, оксадиазолильную группу, содержащую C1-C6 галогеналкильную группу, или незамещенную фуранильную или тиазолильную группу;
2
5
6
R, R и R каждый представляет собой атом водорода;
3
4
3
4
R представляет собой атом водорода и R представляет собой C1-C6 алкильную группу; или Rи R, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий атом азота;
7
8
R представляет собой C1-C6 алкильную группу и R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
1
2
X и X, которые могут отличаться друг от друга, каждый представляет собой N или CH; и
3
пунктирная линия () обозначает простую связь и X представляет собой CH.
Более предпочтительно,
1
R представляет собой пиразолильную группу, содержащую C1-C6 алкильную группу и C1-C6 галогеналкильную группу, или оксадиазолильную группу, содержащую C1-C6 галогеналкильную группу;
2
5
6
R, R и R каждый представляет собой атом водорода;
3
4
3
4
R представляет собой атом водорода, и R представляет собой C1-C6 алкильную группу; или Rи R, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий атом азота;
7
8
R представляет собой C1-C6 алкильную группу, и R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
1
2
X и X, которые могут отличаться друг от друга, каждый представляет собой N или CH; и
3
пунктирная линия () обозначает простую связь и X представляет собой CH.
Наиболее предпочтительно,
1
R представляет собой пиразолильную группу, содержащую метильную группу и трифторметильную группу, или оксадиазолильную группу, содержащую дифторметильную группу;
2
5
6
R, R и R каждый представляет собой атом водорода;
3
4
3
4
R представляет собой атом водорода, и R представляет собой изопропильную или трет-бутильную группу; или R и R, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидинильную группу;
7
8
R представляет собой метил, и Rпредставляет собой атом водорода или метильную группу;
1
2
X и X, которые могут отличаться друг от друга, каждый представляет собой N или CH; и
3
пунктирная линия () обозначает простую связь и X представляет собой CH.
[0058]
Конкретные примеры соединения в соответствии с настоящим изобретением включают соединения, полученные в следующих примерах, хотя соединения не ограничиваются ими.
[0059]
Примеры предпочтительных соединений в соответствии с настоящим изобретением включают следующие соединения:
4-(4-(5-((2-(трет-бутиламино)этил)амино)-5'-фтор-[2,3'-бипиридин]-6-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (1));
4-(4-(2'-фтор-5-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)-[2,4'-бипиридин]-6-ил)пиперидин-1-ил)-5-метил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (13));
4-(4-(6-(фуран-3-ил)-3-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-метил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение 14);
4-(4-(5-((2-(изопропиламино)этил)амино)-5'-метокси-[2,3'-бипиридин]-6-ил)пиперидин-1-ил)-5-метил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (15));
5-метил-4-(4-(3-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)-6-(тиазол-2-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (24));
4-(5-фтор-5'-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)-5",6"-дигидро-[3,2':6',4"-терпиридин-]-1"(2"H)-ил)-5-метил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (26));
5-метил-4-(4-(5-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)-2-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил)-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (27));
4-(4-(6-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (30));
4-(4-(3-((2-(трет-бутиламино)этил)амино)-6-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (32));
4-(4-(3-((2-(трет-бутиламино)этил)амино)-6-(5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (41)); и
5,5-диметил-4-(4-(3-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)-6-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (44)).
[0060]
Более предпочтительные примеры соединений по настоящему изобретению включают следующие соединения:
4-(4-(5-((2-(трет-бутиламино)этил)амино)-5'-фтор-[2,3'-бипиридин]-6-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (1));
4-(4-(2'-фтор-5-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)-[2,4'-бипиридин]-6-ил)пиперидин-1-ил)-5-метил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (13));
4-(4-(6-(фуран-3-ил)-3-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-метил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение 14);
4-(4-(5-((2-(изопропиламино)этил)амино)-5'-метокси-[2,3'-бипиридин]-6-ил)пиперидин-1-ил)-5-метил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (15));
4-(4-(6-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (30));
4-(4-(3-((2-(трет-бутиламино)этил)амино)-6-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (32));
4-(4-(3-((2-(трет-бутиламино)этил)амино)-6-(5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (41)); и
5,5-диметил-4-(4-(3-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)-6-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (44)).
[0061]
Особенно предпочтительные примеры соединений по настоящему изобретению включают следующие соединения с точки зрения свойств пероральной абсорбции и теста hERG (кардиотоксичность):
4-(4-(6-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (30));
4-(4-(3-((2-(трет-бутиламино)этил)амино)-6-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (32)); и
4-(4-(3-((2-(трет-бутиламино)этил)амино)-6-(5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (41)).
[0062]
Далее описывается способ получения соединения по настоящему изобретению.
[0063]
Соединение, представленное формулой (I), по настоящему изобретению, может быть получено, например, способом получения, описанным ниже, или способом, описанным в примерах. Следует отметить, что способ получения соединения, представленного формулой (I), по настоящему изобретению, не ограничивается описанными здесь примерами реакции. Продукты реакции, полученные на каждой стадии, могут быть подвергнуты последующим стадиям с известными способами разделения и очистки или без них, такими как концентрация, концентрирование под вакуумом, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография.
[0064]
Способ получения 1
9
1
7
8
3а
2
10
10
10
11
2
где R представляет собой атом водорода или PG; R и R такие, как определено выше; Х представляет собой NPG, NH, или CHR, когда пунктирная линия () обозначает простую связь, или CR, когда пунктирная линия обозначает двойную связь; R представляет собой B(OR), гидроксильную группу, группу галогенов, или заместитель, представленный формулой (VI):
1
2
2
1a
2
11
1
12
где X, X и R такие, как определено выше; R представляет собой атом водорода, группу галогенов, цианогруппу или COR или такой, как определено в отношении R; R представляет собой аминогруппу, 2-гидроксиэтильную группу, или заместитель, представленный формулой (VII):
3
4
5
6
11
11
1
2
где R, R, R и R такие, как определено выше; R представляет собой атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу (два R заместителя могут образовывать вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, кольцо, которое может содержать заместители; и PG и PG каждый представляет собой защитную группу.
[0065]
(Стадия 1)
Стадия 1 включает обработку соединения, представленного формулой (II), основанием и алкилирующим агентом для получения соединения, представленного формулой (III), путем реакции алкилирования.
[0066]
Примеры оснований, используемых на этой стадии, включают органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, калия-трет-бутилат, натрий-трет-бутилат, метоксид натрия, этоксид натрия, лития гексаметилдисилазид, натрий гексаметилдисилазид, калий гексаметилдисилазид, диизопропиламид лития и бутиллитий, и неорганические основания, такие как бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, и гидрид натрия.
[0067]
7
8
Алкилирующий агент, используемый на этой стадии, особо не ограничивается, при условии, что R и R могут быть введены. Их примеры включают иодметан, иодэтан, 1,2-дибромэтан, 1,3-дибромпропан и 1,4-дибромбутан.
[0068]
На этой стадии в качестве катализатора можно использовать бромид меди(I) или тому подобное.
Эту стадию обычно проводят с использованием основания в количестве от 0,5 до 5 молей и предпочтительно от 1 до 2 молей и алкилирующего агента в количестве от 0,5 до 5 молей и предпочтительно от 1 до 3 молей относительно 1 моль соединения, представленного формулой (II).
[0069]
Реакционный растворитель особо не ограничивается, при условии, что на реакцию не оказывает неблагоприятного воздействия. Их предпочтительные примеры включают изопропанол, трет-бутиловый спирт, толуол, бензол, метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, диоксан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид, и смесь любых из них.
[0070]
Температура реакции обычно составляет от -78°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительно от 0°C до комнатной температуры.
Время реакции обычно составляет от 10 минут до 24 часов и предпочтительно от 10 минут до 1 часа.
[0071]
(Стадия 2)
N
Стадия 2 включает подвергание реакции SAr между соединением, представленным формулой (III), и соединением, представленным формулой (IV), с получением соединения, представленного формулой (V).
[0072]
1
2
1
2
PG и PGособо не ограничиваются, при условии, что это общая аминозащитная группа. Предпочтительные примеры PG включают 2,4,6-триметоксибензильную, 2,4-диметоксибензильную и 4-метоксибензильные группы, и предпочтительные примеры PG включают трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную и 4-метоксибензильную группы.
[0073]
Эта стадия обычно проводится с использованием соединения, представленного формулой (IV), в количестве от 0,5 до 5 молей, и предпочтительно от 1 до 2 молей, относительно 1 моля соединения, представленного формулой (III).
[0074]
Примеры оснований, используемых на этой стадии, включают органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, калия-трет-бутилат, натрий-трет-бутилат, метоксид натрия, этоксид натрия, лития гексаметилдисилазид, натрий гексаметилдисилазид, калий гексаметилдисилазид и бутиллитий, и неорганические основания, такие как бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидрид натрия, фосфат натрия и фосфат калия.
[0075]
Реакционный растворитель особо не ограничивается, при условии, что на реакцию не оказывает неблагоприятного воздействия. Их предпочтительные примеры включают изопропанол, трет-бутиловый спирт, толуол, бензол, метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, диоксан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид, и смесь любых из них.
[0076]
Температура реакции обычно составляет от 0°C до 200°C, и предпочтительно от 80°C до 180°C.
Время реакции обычно составляет от 10 минут до 3 дней и предпочтительно от 1 часа до 10 часов.
[0077]
Способ получения 2
1a
2
7
8
9
12
1
2
3
3b
10a
10a
10a
11
2
4
11
где R, R, R, R, R, R, X, X и X такие, как определено выше; Х представляет собой NH или CHR, когда пунктирная линия () обозначает простую связь, или CR, когда пунктирная линия обозначает двойную связь; R представляет собой B(OR) или группу галогенов; Х представляет собой атом водорода или группу галогенов; и R такой, как определено выше
[0078]
(Стадия 3)
Стадия 3 включает подвергание реакции кросс-сочетания соединения, представленного формулой (VIII), и соединения, представленного формулой (IX), с получением соединения, представленного формулой (X).
[0079]
На стадии 3 можно применять, например, известные реакции сочетания, такие как реакция сочетания Сузуки, реакция сочетания Негиши или способ синтеза ароматических аминов из арилгалогенида и амина в присутствии палладиевого катализатора, который описывает Бухвальд и Хартвиг и др.
[0080]
Эту реакцию можно проводить, например, в присутствии или в отсутствие палладиевого катализатора в подходящем растворителе путем нагревания при температуре от 20°C до 200°C.
[0081]
Примеры палладиевого катализатора, который может быть использован, включают ацетат палладия, хлорид палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий, дихлорбисацетонитрил-палладий и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0).
[0082]
Подходящее количество палладиевых катализаторов, которые могут быть использованы, составляет 0,001-1 моль, относительно 1 моля соединения, представленного формулой (VIII).
[0083]
В случае необходимости, например, 1-1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантен, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилдифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил или 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-три-и-пропилбифенил могут быть использованы в качестве палладиевого лиганда.
[0084]
Реакционный растворитель можно использовать без особых ограничений, при условии, что он не участвует в реакции. Их примеры включают эфир, такой как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, спирт, такой как метанол и этанол, амид, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и N-метил-2-пирролидон, углеводород, такой как бензол и толуол, ацетонитрил, диметилсульфоксид, вода и смесь растворителей любого из них.
[0085]
Примеры оснований, которые могут быть использованы на этой стадии, включают органические основания, такие как калия-трет-бутилат, натрий-трет-бутилат, метоксид натрия, этоксид натрия, лития гексаметилдисилазид, натрий гексаметилдисилазид, калий гексаметилдисилазид и бутиллитий, и неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, фосфат натрия и фосфат калия.
[0086]
Хотя время реакции варьируется в зависимости от типа используемого исходного материала и температуры реакции, как правило, оно находится в пределах от 30 минут до 24 часов.
[0087]
Способ получения 3
2
12
1
2
1b
2
11
1
13
2
где R, R, X и X такие, как определено выше; R представляет собой атом водорода, цианогруппу или COR или как определено в отношении R; R представляет собой PG или заместитель, представленный формулой (XIII):
7
8
9
2
где R, R и R такие, как определено выше; и PG является такой, как определено выше.
[0088]
(Стадия 4)
Стадия 4 включает восстановление соединения, представленного формулой (XI), с получением соединения, представленного формулой (XII).
[0089]
Стадия 4 может быть осуществлена, например, в подходящем растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию, таком как ацетонитрил, этилацетат, THF, метанол, этанол, DMF, DMA или NMP с использованием источника водорода, такого как водород, муравьиная кислота, формиат аммония или циклогексадиен, и палладий/углерод или гидроксид палладия/углерод в качестве катализатора. Стадию 4 обычно проводят с использованием катализатора в количестве от 0,01 до 5 молей и предпочтительно от 0,05 до 1 моля, относительно 1 моля соединения, представленного формулой (XI). Температура реакции обычно составляет от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время реакции обычно составляет от 1 часа до 24 часов.
[0090]
Способ получения 4
1b
2
12
13
1
2
3
1C
где R, R, R, R, X, X, и X такие, как определено выше; и R представляет собой группу галогенов.
[0091]
(Стадия 5)
Стадия 5 включает галогенирование соединения, представленного формулой (XIV), с получением соединения, представленного формулой (XV).
[0092]
Стадию 5 можно проводить с использованием, например, N-хлорсукцинимида, N-бромсукцинимида, N-йодсукцинимида, брома и йода. Любой растворитель можно использовать без особых ограничений при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию. Например, стадия 5 может быть проведена в подходящем растворителе, которой не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию, таком как ацетонитрил, этилацетат, THF, метанол, этанол, DMF, DMA или NMP. Температура реакции обычно составляет от 0°C до 100°C, и предпочтительно от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время реакции обычно составляет от 10 минут до 3 дней и предпочтительно от 30 минут до 24 часов.
[0093]
(Стадия 6)
Стадия 6 включает осуществление реакции цианирования между соединением, представленным формулой (XV), и цианидом натрия, цианидом калия или тому подобным, или реакции кросс-сочетания между соединением, представленным формулой (XV), и борорганическим реагентом, оловоорганическим реагентом, цинкорганическим реагентом или тому подобное, или реакции синтеза сложного эфира путем введения монооксида углерода с получением соединения, представленного формулой (XVI). Эту реакцию можно проводить, например, в присутствии или в отсутствие палладиевого катализатора в подходящем растворителе путем нагревания при температуре от 20°C до 200°C. Примеры палладиевых катализаторов, которые могут быть использованы, включают ацетат палладия, хлорид палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий, дихлорбисацетонитрил-палладий и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0). Подходящее количество палладиевого катализатора, который может быть использован, составляет 0,001-1 моль, относительно 1 моля соединения, представленного формулой (XV). В случае необходимости, например, 1-1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантен, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилдифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил или 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-три-и-пропилбифенил могут быть использованы в качестве палладиевого лиганда.
[0094]
Примеры оснований, которые могут быть использованы на стадии 6, включают органические основания, такие как калия-трет-бутилат, натрий-трет-бутилат, метоксид натрия, этоксид натрия, лития гексаметилдисилазид, натрий гексаметилдисилазид, калий гексаметилдисилазид и бутиллитий, и неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, фосфат натрия и фосфат калия.
[0095]
Любой реакционный растворитель можно использовать без особых ограничений, при условии, что он не участвует в реакции. Их примеры включают эфир, такой как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, спирт, такой как метанол и этанол, амид, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и N-метил-2-пирролидон, углеводород, такой как бензол и толуол, ацетонитрил, диметилсульфоксид, вода, и смешанный растворитель любого из них. Время реакции варьируется в зависимости от типа используемого исходного материала и температуры реакции. В общем, соответствующее время находится в пределах от 30 минут до 24 часов.
[0096]
Способ получения 5
2
12
13
1
2
3
14
В формулах, R, R, R, X, X и X такие, как определено выше; и R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу или необязательно замещенную циклоалкильную группу.
[0097]
(Стадия 7)
Стадия 7 включает подвергание реакции соединения, представленного формулой (XVII), и гидроксиамина с получением соединения, представленного формулой (XVIII). Гидроксиламин можно использовать в качестве водного раствора или соли с хлористоводородной кислотой или т.п., и, и в случае необходимости, в комбинации с основанием. Примеры оснований включают органические основания, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин, и неорганические основания, такие как карбонат натрия и фосфат калия. Реакционный растворитель особо не ограничивается, при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию. Их предпочтительные примеры включают метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутиловый спирт, толуол, бензол, метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид, и смешанный растворитель любого из них. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время реакции обычно составляет от 10 минут до 24 часов и предпочтительно от 10 минут до 1 часа.
[0098]
(Стадия 8)
14
Стадия 8 включает ацилирование и циклизацию соединения, представленного формулой (XVIII), с получением соединения, представленного формулой (XIX). В качестве ацилирующего агента можно использовать ангидрид карбоновой кислоты, смешанный ангидрид кислоты, хлорангидрид кислоты или карбоновую кислоту, содержащую R. Последующую реакцию циклизации можно проводить с использованием избыточного количества ацилирующего агента или с использованием агента дегидратации-конденсации, такого как трифенилфосфин-тетрабромид углерода, фосфорилхлорид, пропилфосфоновый ангидрид (циклический тример) или дициклогексилкарбодиимид. Реакционный растворитель особо не ограничивается, при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию. Их предпочтительные примеры включают толуол, бензол, метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидинон, и смешанный растворитель любого из них. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительно от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время реакции обычно составляет от 10 минут до 24 часов и предпочтительно от 10 минут до 1 часа.
[0099]
(Стадия 9)
Стадия 9 включает подвергание реакции изомеризации соединения, представленного формулой (XIX), с получением соединения, представленного формулой (XX). Эта стадия может быть осуществлена, например, путем действия гидроксиламина на соединение, представленное формулой (XIX), в реакционном растворителе, таком как толуол, бензол, метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидинон, или смешанный растворитель любого из них. Реакционный растворитель особо не ограничивается, при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время реакции обычно составляет от 10 минут до 24 часов и предпочтительно от 10 минут до 1 часа.
[0100]
Способ получения 6
2
11
12
14
1
2
4
15
В формулах, R, R, R, R, X и X такие, как определено выше; X представляет собой атом кислорода или атом серы; и Rпредставляет собой атом водорода, группу галогенов, заместитель, представленный формулой (XXIV):
3
13
где X и R такие, как определено выше.
[0101]
(Стадия 10)
Стадия 10 включает получение соединения, представленного формулой (XXII), из соединения, представленного формулой (XXI), и гидразина. Гидразин можно использовать в форме его гидрата или соли с хлористоводородной кислотой или тому подобное. Когда карбоновая кислота используется в качестве исходного материала, агент дегидратации-конденсации, такой как карбонилдиимидазол, фосфорилхлорид, пропилфосфоновый ангидрид (циклический тример) или дициклогексилкарбодиимид, может быть использован в качестве активирующего агента. Реакционный растворитель особо не ограничивается, при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию. Их предпочтительные примеры включают этанол, пропанол, толуол, бензол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид, и смешанный растворитель любого из них. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время реакции обычно составляет от 10 минут до 24 часов и предпочтительно от 30 минут до 12 часов.
[0102]
(Стадия 11)
Стадия 11 включает подвергание ацилированию и циклизации соединения, представленного формулой (XXII), с получением соединения, представленного формулой (XXIII). Стадия 11 может быть выполнена таким же образом, как стадия 8.
[0103]
Способ получения 7
1a
2
3
4
5
6
15
1
2
16
17
В формулах, R, R, R, R, R, R, R, X и X такие, как определено выше; R представляет собой уходящую группу, такую как группа галогена, тозильная группа, мезильная группа или трифторметансульфонильная группа; и Rпредставляет собой группу галогенов.
[0104]
(Стадия 12)
Стадия 12 включает восстановление нитрогруппы соединения, представленного формулой (XXV), с получением соединения, представленного формулой (XXVI). Стадия 12 может быть осуществлена посредством реакции гидрирования с использованием катализатора, такого как палладий на угле, или реакции, связанной с использованием металла, такого как железо и цинк и хлорида олова (II) в качестве восстановителя. Реакционный растворитель особо не ограничивается, при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию. Их предпочтительные примеры включают метанол, этанол, пропанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид, и смешанный растворитель любого из них. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время реакции обычно составляет от 10 минут до 24 часов и предпочтительно от 30 минут до 12 часов.
[0105]
(Стадия 13)
Стадия 13 включает подвергание реакции восстановительного аминирования соединения, представленного формулой (XXVI), и альдегида или его эквивалента с получением соединения, представленного формулой (XXVII). Примеры альдегида или его эквивалента, которые могут быть использованы на стадии 13, включают 1,4-диоксан-2,5-диол и 2-гидроксиацетальдегид. Примеры восстановителей, которые могут быть использованы, включают боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия и триацетоксиборгидрид натрия. Реакционный растворитель особо не ограничивается, при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию. Предпочтительные примеры включают метанол, этанол, пропанол, толуол, бензол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид, и смешанный растворитель любого из них. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время реакции обычно составляет от 10 минут до 24 часов и предпочтительно от 30 минут до 12 часов.
[0106]
(Стадия 14)
Стадия 14 включает превращение гидроксильной группы соединения, представленного формулой (XXVII), в уходящую группу, такую как группа галогена или метансульфонильная группа, с получением соединения, представленного формулой (XXVIII). Например, этерификация сульфонила может быть проведена с использованием метансульфонилхлорида или толуолсульфонилхлорида в сочетании с соответствующим основанием. Галогенирование может быть осуществлено с использованием галогенирующего агента, такого как четыреххлористый углерод, тетрабромид углерода или йода в сочетании с трифенилфосфином. В качестве альтернативы галогенирование может быть осуществлено путем обработки сульфонилэфира галогенированным литием или тому подобное для превращения сульфонилэфира в группу галогена.
[0107]
Соединение, представленное формулой (XXVIII), также может быть синтезировано из соединения, представленного формулой (XXVI), посредством прямого восстановительного аминирования или других способов. В таком случае, например, в качестве альдегида можно использовать 2-хлорацетальдегид или 2-бромацетальдегид, и соединение, представленное формулой (XXVIII), может быть синтезировано таким же образом, как на стадии 13.
[0108]
(Стадия 15)
3
4
3
4
3
4
Стадия 15 включает подвергание реакции соединения, представленного формулой (XXVIII), и амина, представленного HNRR для получения соединения, представленного формулой (XXIX). Стадию 15 можно осуществлять с использованием избыточного количества амина, представленного HNRR, или путем взаимодействия амина, представленного HNRR, с соединением, представленным формулой (XXVIII), в присутствии приемлемого основания. Стадию 15 можно проводить без использования растворителя. Когда используют растворитель, например, использование этанола, пропанола, толуола, бензола, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, N-метилпирролидинона, диметилсульфоксида, или смешанный растворитель любого из них является предпочтительным. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время реакции обычно составляет от 10 минут до 24 часов и предпочтительно от 30 минут до 12 часов.
[0109]
(Стадия 16)
Стадия 16 включает подвергание реакции соединения, представленного формулой (XXX), и амина, представленного формулой (XXXI):
3
4
5
6
где R, R, R, и R такие, как определено выше, для получения соединения, представленного формулой (XXIX). Стадия 16 может быть осуществлена с использованием избыточного количества амина, представленного формулой (XXXI), или с использованием амина, представленного формулой (XXXI), в сочетании с приемлемым основанием. Эта реакция может включать использование палладиевого или медного катализатора. Примеры палладиевых катализаторов включают ацетат палладия, хлорид палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий, дихлорбисацетонитрил-палладий и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0).
[0110]
Подходящее количество палладиевого катализатора, который может быть использован, составляет 0,001-1 моль, относительно 1 моля соединения, представленного формулой (XXX).
[0111]
В случае необходимости, например, 1-1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантен, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-дифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил или 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-три-и-пропилбифенил могут быть использованы в качестве палладиевого лиганда.
[0112]
Примеры оснований, которые могут быть использованы на стадии 16, включают органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, калия-трет-бутилат, натрий-трет-бутилат, метоксид натрия, этоксид натрия, гексаметилдисилазид лития, натрий гексаметилдисилазид и калий гексаметилдисилазид, и неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, фосфат натрия и фосфат калия. Предпочтительные примеры реакционных растворителей включают этанол, пропанол, толуол, бензол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид, и смешанный растворитель любого из них. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительно от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время реакции обычно составляет от 10 минут до 24 часов и предпочтительно от 30 минут до 12 часов.
[0113]
(Стадия 17)
Стадия 17 включает подвергание реакции соединения, представленного формулой (XXX), и амина, представленного формулой (XXXII):
5
6
18
где R и R такие, как определено выше; и R представляет собой защитную группу или атом водорода, с получением соединения, представленного формулой (XXVII). Стадия 17 может быть выполнена таким же образом, как и стадия 16.
[0114]
3
14
35
125
Соединение или его соль в соответствии с настоящим изобретением могут быть аморфными или кристаллическими. Соединения одной кристаллической формы или смеси многих кристаллических форм входят в объем соединения или его соли в соответствии с настоящим изобретением. Кристаллы могут быть получены с применением известных способов кристаллизации. Соединение или его соль в соответствии с настоящим изобретением могут быть в форме сольвата (например, гидрата) или в несольватированной форме. Соединения, меченные изотопными лигандами (например, H, C, S, или I), входят в объем соединения или его соли в соответствии с настоящим изобретением.
[0115]
Соль соединения в соответствии с настоящим изобретением означает фармацевтически приемлемую соль.
in vivo
Соединение или его соль по настоящему изобретению также охватывает его пролекарство. Термин «пролекарство» относится к соединению, которое превращается в соединение или его соль по настоящему изобретению посредством реакции, опосредованной ферментом, желудочным соком, или тому подобное, в физиологических условиях ; т.е. соединению, которое в результате ферментативного окисления, восстановления, гидролиза или других реакций превращается в соединение или его соль по настоящему изобретению, или соединению, которое в результате гидролиза или других реакций с помощью желудочного сока или тому подобное, превращается в соединение или его соль по настоящему изобретению. Альтернативно, пролекарством может быть соединение, которое превращается в соединение или его соль по настоящему изобретению в физиологических условиях, как описано в "Iyakuhin no Kaihatsu (Pharmaceutical Research and Development)," Hirokawa Publishing Company, 1990, vol. 7, Bunshi Sekkei (Drug Design), p. 163-198.
[0116]
Согласно варианту осуществления соединение или его соль по настоящему изобретению обладает превосходной ингибирующей активностью в отношении Akt. Термин «Akt», используемый в настоящем описании, охватывает Akt человека или не относящегося к человеку млекопитающего, причем предпочтительным является Akt человека. Термин «Akt» также охватывает множество изоформ. В случае Akt человека, например, Akt1, Akt2 и Akt3 находятся в пределах его объема. Согласно варианту осуществления соединение или его соль по настоящему изобретению обладает ингибирующей активностью в отношении по меньшей мере одного типа, предпочтительно двух или более типов, более предпочтительно трех или более типов и наиболее предпочтительно всех типов таких изоформ. В частности, Akt1 или Akt2 являются предпочтительными, и Akt1 является более предпочтительной. Ингибирующую активность соединения по настоящему изобретению в отношении Akt можно анализировать с помощью общепринятого способа, известного в данной области (Biochem. J. vol. 385, pp. 399-408, 2005, and Cancer Res., vol. 68, pp. 2366-2374, 2008).
[0117]
Согласно варианту осуществления соединение или его соль по настоящему изобретению обладает превосходной ингибирующей активностью в отношении Rsk. Термин «Rsk», используемый в настоящем описании, охватывает Rsk человека или не относящегося к человеку млекопитающего, причем предпочтительным является Rsk человека. Термин «Rsk» также охватывает множество изоформ. В случае Rsk человека, например, Rsk1 (RPS6KA1), Rsk2 (RPS6KA3), Rsk3 (RPS6KA2) и Rsk4 (RPS6KA6) находятся в пределах его объема. Согласно варианту осуществления соединение или его соль по настоящему изобретению обладает ингибирующей активностью в отношении по меньшей мере одного типа, предпочтительно двух или более типов, более предпочтительно трех или более типов и наиболее предпочтительно всех типов таких изоформ. В частности, Rsk1 является предпочтительным. Ингибирующую активность соединения по настоящему изобретению в отношении Rsk можно анализировать с помощью общепринятого способа, известного в данной области (Biol. Pharm. Bull., vol. 39. pp. 547-555, 2016).
[0118]
Согласно варианту осуществления соединение или его соль по настоящему изобретению обладает превосходной ингибирующей активностью в отношении S6K. Термин «S6K», используемый в настоящем описании, охватывает S6K человека или не относящегося к человеку млекопитающего, причем предпочтительным является S6K человека. Термин «S6K» также охватывает множество изоформ. В случае S6K человека, например, S6K1 (RPS6KB1) и S6K2 (RPS6KB2) находятся в пределах его объема. Согласно варианту осуществления соединение или его соль по настоящему изобретению обладает ингибирующей активностью в отношении по меньшей мере одного типа и предпочтительно всех типов таких изоформ. В частности, S6K1 является предпочтительным. Ингибирующую активность соединения по настоящему изобретению в отношении S6K можно анализировать с помощью общепринятого способа, известного в данной области (J. Biol. Chem., vol. 285, pp. 4587-4594, 2010).
[0119]
Согласно варианту осуществления соединение или его соль по настоящему изобретению обладает превосходной ингибирующей активностью в отношении Akt. Таким образом, оно является полезным в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, связанного с Akt. Термин «заболевание, связанное с Akt» относится к заболеванию, которое может получить уменьшение заболеваемости, ремиссию и облегчение симптомов и/или полное излечение в результате делеции, подавления и/или ингибирования функций Akt.
[0120]
Согласно варианту осуществления соединение или его соль по настоящему изобретению обладает превосходной ингибирующей активностью в отношении Rsk. Таким образом, оно является полезным в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, связанного с Rsk. Термин «заболевание, связанное с Rsk» относится к заболеванию, которое может получить уменьшение заболеваемости, ремиссию и облегчение симптомов и/или полное излечение в результате делеции, подавления и/или ингибирования функций Rsk.
[0121]
Согласно варианту осуществления соединение или его соль по настоящему изобретению обладает превосходной ингибирующей активностью в отношении S6K. Таким образом, оно является полезным в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, связанного с S6K. Термин «заболевание, связанное с S6K» относится к заболеванию, которое может получить уменьшение заболеваемости, ремиссию и облегчение симптомов и/или полное излечение в результате делеции, подавления и/или ингибирования функций S6K.
[0122]
Примеры «заболеваний, связанных с Akt», «заболеваний, связанных с Rsk» и «заболеваний, связанных с S6K», включают, но не ограничиваются ими, рак, аутоиммунные заболевания и макроглобулинемию.
Опухоли, являвшиеся целью настоящего изобретения, конкретно не ограничены. Их примерами являются рак головы и шеи, рак пищеварительной системы (например, рак пищевода, рак желудка, карцинома двенадцатиперстной кишки, рак печени, рак желчных протоков, включая рак желчного пузыря и аденокарциному желчных протоков, рак поджелудочной железы и рак толстой кишки, включая колоректальный рак, рак толстой кишки, рак прямой кишки), рак легкого (например, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого и мезотелиальная опухоль), рак молочной железы, генитальный рак (например, рак яичников и рак матки, включая рак шейки матки и рак эндометрия), рак мочеполовой системы (например, рак почки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы и тестикулярная опухоль), гематобластоз (например, лейкоз, злокачественная лимфома и множественная миелома), опухоли кости и мягких тканей, рак кожи и опухоль головного мозг. Опухоли, являвшиеся целью настоящего изобретения, представляют собой, предпочтительно, раки пищеварительной системы и генитальный рак, и более предпочтительно рак толстой кишки и рак эндометрия.
[0123]
Согласно одному из вариантов осуществления соединение или его соль по настоящему изобретению одновременно ингибируют по меньшей мере две киназы, выбранные из группы, состоящей из Akt, Rsk и S6K. Например, соединение или его соль по настоящему изобретению одновременно ингибирует Akt и Rsk. Например, соединение или его соль по настоящему изобретению одновременно ингибирует Akt и S6K. Например, соединение или его соль по настоящему изобретению одновременно ингибирует Rsk и S6K. Например, соединение или его соль по настоящему изобретению одновременно ингибирует Akt, Rsk и S6K. Путем одновременного ингибирования по меньшей мере двух киназ, выбранных из группы, состоящей из Akt, Rsk и S6K, с использованием одного соединения, могут быть уменьшены побочные эффекты, и синергические терапевтические эффекты могут быть достигнуты более эффективно по сравнению со случаем, когда такие киназы одновременно ингибируют с использованием множества соединений.
[0124]
Когда соединение или его соль по настоящему изобретению должно использоваться в качестве лекарственного средства, фармацевтический носитель вводят в случае необходимости, и любая лекарственная форма может быть принята в соответствии с профилактическими или терапевтическими эффектами, представляющими интерес. Любая лекарственная форма, такая как лекарственный препарат для перорального приема, инъекционный препарат, суппозиторий, мазь, лекарственная форма для ингаляции, адгезивный кожный пластырь и тому подобное, может быть принята, причем предпочтительным является препарат для перорального приема. Такие лекарственные формы могут быть получены в соответствии с обычными способами, известными специалисту в данной области.
[0125]
В качестве фармацевтически приемлемого носителя используют различные типы органических или неорганических носителей, которые обычно используются для фармацевтических препаратов. Фармацевтически приемлемый носитель вводят в лекарственное средство в форме, например, эксципиента, связующего, дезинтегратора, лубриканта или красителя в твердом препарате, или растворителя, солюбилизатора, суспендирующего средства, изотонизирующего агента, буфера или смягчающего средства в жидком препарате. В случае необходимости, добавка, такая как антиконсервант, антиоксидант, краситель, подсластитель, стабилизатор и т.п. могут быть использованы.
[0126]
При получении твердых препаратов для перорального введения к соединению по настоящему изобретению добавляют эксципиент и, в случае необходимости, связующее, дезинтегратор, лубрикант, краситель, ароматизатор и тому подобное. После этого таблетки, покрытые оболочкой таблетки, гранулы, порошки, капсулы и тому подобное могут быть получены в соответствии с обычными способами.
[0127]
При получении препаратов для инъекций к соединению по настоящему изобретению добавляют модификатор рН, буфер, стабилизатор, изотонизирующий агент, местный анестетик и тому подобное. Таким образом, препараты для инъекций для подкожного, внутримышечного и внутривенного введения могут быть получены в соответствии с обычными способами.
[0128]
Количество соединения по настоящему изобретению, которое должно быть включено в стандартную лекарственную форму, варьируется в зависимости, например, от симптома пациента, которому должно вводиться соединение, или его лекарственной формы. Как правило, его количество составляет приблизительно от 0,05 до 1000 мг в случае перорального препарата, составляет от 0,01 до 500 мг в случае препарата для инъекций и составляет от 1 до 1000 мг в случае суппозитория на стандартную лекарственную форму.
[0129]
Доза лекарственного средства, имеющего лекарственную форму, описанную выше, в день, варьируется в зависимости от, например, симптома, массы тела, возраста, пола и других состояний пациента. Соответственно, такая доза не может быть коллективно определена. Количество соединения по настоящему изобретению обычно может составлять от 0,05 до 5000 мг и предпочтительно от 0,1 до 1000 мг в день на взрослого человека (масса тела: 50 кг). Соединение в таком количестве предпочтительно вводят один, или 2, или 3 раза в день.
Примеры
[0130]
Ниже настоящее изобретение описано более подробно со ссылкой на примеры и примеры испытаний, хотя настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.
[0131]
В примерах использовали коммерчески доступные реагенты, если не указано иное. Колоночную хроматографию на силикагеле и колоночную хроматографию на основном силикагеле проводили с использованием упакованных колонок, изготовленных SHOKO Science Co., Ltd. или Biotage AB. Спектры ЯМР (NMR) измеряли с использованием спектрометра AL 400 (400 МГц; JEOL) или Mercury 400 (400 МГц; Varian). Когда дейтерированный растворитель содержит тетраметилсилан, измерения проводили с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта. В других случаях растворители ЯМР использовали в качестве внутреннего стандарта. Все значения δ указаны в единицах м.д. Микроволновые реакции проводили с использованием Initiator, производимого Biotage AB.
[0132]
Спектры LCMS измеряли с использованием SQD, производимого Waters, в условиях, описанных ниже.
Колонка: Acquity BEH C18, 2,1×50 мм, 1,7 мкм
MS детектирование: ESI положительная
УФ-детектирование: 254 и 210 нм
Скорость потока колонки: 0,5 мл/мин
Подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% муравьиная кислота)
Количество пробы: 1 мкл
Градиент
Время (мин)
Вода
Ацетонитрил
0
95
5
0,1
95
5
2,1
5
95
3,0
завершенный
[0133]
Сокращения приведены ниже.
s: синглет
d: дублет
t: триплет
q: квартет
dd: дублет дублетов
dt: дублет триплетов
ddd: дублет дублетов дублетов
m: мультиплет
br: широкий
6
DMSO-D: Дейтерированный диметилсульфоксид
3
CDCl: Дейтерированный хлороформ
THF: тетрагидрофуран
DMF: N,N-Диметилформамид
DMSO: Диметилсульфоксид
DIPEA: N,N-диизопропилэтиламин
HATU: O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметил уроний гексафторфосфат
NBS: N-бромсукцинимид
TFA: Трифторуксусная кислота
[0134]
Ссылочный пример 1: 4-хлор-7-(2,4-диметоксибензил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Ссылочный пример (1))
К смеси 4-хлор-7-(2,4-диметоксибензил)-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-она (6 г), THF (93,8 мл) и трет-бутоксикалия (6,32 г), медленно добавляли по каплям метилиодид (3,51 мл), и полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и затем смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (Ссылочный пример (1)).
[0135]
Ссылочный пример 2: 4-хлор-7-(2,4-диметоксибензил)-5-метил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Ссылочный пример (2))
Стадия 1:
Смесь триэтил пропан-1,1,2-трикарбоксилата (3,0 г), синтезированного по методу, описанному в Pierik, Antonio J.; Ciceri, Daniele; Broeker, Gerd; Edwards, Christopher H.; McFarlane, William; Winter, Joachim; Buckel, Wolfgang; Golding, Bernard T.; Journal of the American Chemical Society, 124 (47), 14039-14048; 2002, метанола (7,0 мл), и метоксида натрия (25%, раствор метанола, 0,050 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли метоксид натрия (25%, раствор метанола, 5,3 г), метанол (2 мл) и ацетат формамидина (1,3 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционной смеси добавляли хлорид водорода (5-10%, раствор метанола, 19 мл) и смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали метанолом и сушили при пониженном давлении. Таким образом, метил 2-(4,6-дигидроксипиримидин-5-ил)пропионат получали в виде белого твердого вещества (Ссылочный пример (2-1)).
[0136]
Стадия 2:
Смесь ссылочного примера (2-1) (1,2 г), оксихлорида фосфора (3,5 мл) и N,N-диэтиланилина (4,0 мл) перемешивали при 130°C в течение 3 часов. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли толуолом (40 мл) и выливали в ледяную воду. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил 2-(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)пропионата в виде коричневого твердого вещества (Ссылочный пример (2-2)).
[0137]
Стадия 3:
Смесь ссылочного примера (2-2) (0,50 г), 2,4-диметоксибензиламина (0,35 мл), DIPEA (0,44 мл) и DMF (5 мл) перемешивали при 60°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, и последовательно промывали водой, 1 н хлористоводородной кислотой, водой, и насыщенным солевым раствором в указанном порядке. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток растворяли в толуоле (10 мл), добавляли гидрат п-толуолсульфоновой кислоты (20 мг) и затем нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, и последовательно промывали водой и насыщенным водным бикарбонатом натрия в указанном порядке. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Добавляли этилацетат к полученному остатку и смесь перемешивали при комнатной температуре. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (Ссылочный пример (2)).
[0138]
Ссылочный пример 3: 7-(2,4-Диметоксибензил)-5-метил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Ссылочный пример (3))
Трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (1,0 г) растворяли в дихлорметане (2,0 мл) и TFA (2,0 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь концентрировали и сушили. К полученному остатку добавляли ссылочный пример (2) (1,1 г), DMSO (7,0 мл) и DIPEA (2,3 мл), и затем перемешивали при 120°C в течение 4 часов при микроволновом облучении. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (Ссылочный пример (3)).
[0139]
Ссылочный пример 4: 7-(2,4-Диметоксибензил)-4-(4-иодпиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Ссылочный пример (4))
Стадия 1:
Смесь ссылочного примера (1) (6,22 г), DIPEA (6,23 мл), 4-гидроксипиперидина (1,99 г), и DMSO (24 мл) перемешивали при 130°C в течение 3 часов при микроволновом облучении. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и затем промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 7-(2,4-диметоксибензил)-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-она в виде желтого твердого вещества (Ссылочный пример (4-1)).
[0140]
Стадия 2:
К смеси ссылочного примера (4-1) (7,14 г) и THF (89,4 мл), добавляли йод (6,81 г), трифенилфосфин (7,04 г), и имидазол (1,83 г) при 0°C, температуру повышали до комнатной температуры, и смесь перемешивали в течение 1 часа. Насыщенный водный тиосульфат натрия добавляли к реакционной смеси и полученное вещество экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и затем перекристаллизовывали с метанолом (80 мл). Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (Ссылочный пример (4)).
[0141]
Ссылочный пример 5: 5,5-диметил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Ссылочный пример (5))
Смесь трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилата (2,25 г), хлорида водорода (раствор 1,4-диоксана, 4 M, 6 мл), и хлороформа (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали, 4-хлор-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (1,31 г), синтезированный способом, описанным в Shepherd, Timothy Alan; Dally, Robert Dean; Joseph, Sajan; US 2010/0120801A1, DIPEA (4,62 мл) и DMSO (10 мл) добавляли к полученному остатку, и полученную смесь перемешивали при 140°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого аморфного вещества (Ссылочный пример (5)).
[0142]
Пример 1: 4-(4-(5-((2-(Трет-бутиламино)этил)амино)-5'-фтор-[2,3'-бипиридин]-6-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (1))
Стадия 1:
Смесь 3-амино-2-бромпиридина (4,0 г), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилата (9,0 г), 1-1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий (II) дихлорид-дихлорметан комплекса (1,9 г), 1,4-диоксана (25 мл), и водного карбоната натрия (2 M, 15 мл) перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на основном силикагеле с получением трет-бутил 3-амино-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилата в виде коричневого маслянистого вещества (Соединение (1-1)).
[0143]
Стадия 2:
Смесь соединения (1-1) (9,0 г), этилацетата (80 мл), и 10% палладий на угле (2,5 г) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 14 часов. После замещения азота, реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением трет-бутил 4-(3-аминопиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (Соединение (1-2)) в виде коричневого аморфного вещества.
[0144]
Стадия 3:
К смеси соединения (1-2) (7,5 г), THF (60 мл) и димера гликолевого альдегида (4,2 г), при перемешивании добавляли раствор 0,5 М цианоборгидрида натрия-0,25 М хлорида цинка в метаноле (30 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, добавляли воду и 28% водный аммиак. Полученную смесь перемешивали, и органический растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на основном силикагеле с получением трет-бутил 4-(3-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде бледно-желтого твердого вещества (Соединение (1-3)).
[0145]
Стадия 4:
К смеси соединения (1-3) (5,5 г) и THF (100 мл) добавляли NBS (3,2 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. К полученной смеси, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и насыщенный водный сульфит натрия, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на основном силикагеле с получением трет-бутил 4-(6-бром-3-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде коричневого твердого вещества (Соединение (1-4)).
[0146]
Стадия 5:
Соединение (1-4) (6,9 г) растворяли в TFA (20 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем реакционную смесь концентрировали, к остатку добавляли раствор аммиака в метаноле (7 M, 10 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор и смесь затем экстрагировали смешанным растворителем из хлороформа-этанола (4:1). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 2-((6-бром-2-(пиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)амино)этанола в виде коричневого аморфного вещества (Соединение (1-5)).
[0147]
Стадия 6:
Смесь соединения (1-5) (5,1 г), ссылочного примера (1) (6,6 г), DMSO (34 мл) и DIPEA (30 мл) перемешивали при 150°C в течение 16 часов. Затем смесь охлаждали, добавляли воду и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 4-(4-(6-бром-3-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-7-(2,4-диметоксибензил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-она в виде коричневого твердого вещества (Соединение (1-6)).
[0148]
Стадия 7:
К смеси соединения (1-6) (11 г), трифенилфосфина (6,1 г) и THF (90 мл), добавляли тетрабромид углерода (7,8 г) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляли к смеси насыщенный водный бикарбонат натрия, и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, и полученный продукт затем сушили над безводным сульфатом натрия. После отделения нерастворимого вещества с помощью фильтрации, фильтрат концентрировали. Полученный остаток перекристаллизовывали из смеси хлороформа (8 мл) и метанола (110 мл). Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением 4-(4-(6-бром-3-((2-бромэтил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-7-(2,4-диметоксибензил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-она в виде белого твердого вещества (Соединение (1-7)).
[0149]
Стадия 8:
Смесь соединения (1-7) (0,85 г), THF (3 мл) и трет-бутиламина (0,66 мл) перемешивали при 75°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток затем очищали с помощью колоночной хроматографии на основном силикагеле с получением 4-(4-(6-бром-3-((2-(трет-бутиламино)этил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-7-(2,4-диметоксибензил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-она в виде белого твердого вещества (Соединение (1-8)).
[0150]
Стадия 9:
Смесь соединения (1-8) (0,15 г), 3-фторпиридин-5-бороновой кислоты (0,050 г), 1,4-диоксана (3,5 мл), водного карбоната натрия (2 M, 0,40 мл) и хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия (II) (0,020 г) перемешивали при 100°C в течение 2 часов, охлаждали, и затем разбавляли этилацетатом. Смесь последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество фильтровали и фильтрат затем концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на основном силикагеле с получением 4-(4-(5-((2-(трет-бутиламино)этил)амино)-5'-фтор-[2,3'-бипиридин]-6-ил)пиперидин-1-ил)-7-(2,4-диметоксибензил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-она в виде белого твердого вещества (Соединение (1-9)).
[0151]
Стадия 10:
Смесь соединения (1-9) (0,050 г), анизола (0,2 мл) и TFA (2 мл) перемешивали при 140°C в течение 1 часа при микроволновом облучении. Реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток затем очищали с помощью колоночной хроматографии на основном силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (Соединение (1)).
[0152]
Пример 2: 4-(4-(6'-Фтор-5-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)-[2,3'-бипиридин]-6-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (2))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (2)) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что вместо трет-бутиламина использовали пирролидин и вместо 3-фторпиридин-5-бороновой кислоты использовали 2-фторпиридин-5-бороновую кислоту.
[0153]
Пример 3: 4-(4-(6-(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)-3-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (3))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (3)) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что вместо трет-бутиламина использовали пирролидин и 1,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол использовали вместо 3-фторпиридин-5-бороновой кислоты.
[0154]
Пример 4: 4-(4-(3-((2-(Трет-бутиламино)этил)амино)-6-(1-дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (4))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (4)) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что 1-(дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол использовали вместо 3-фторпиридин-5-бороновой кислоты.
[0155]
Пример 5: 4-(4-(5',6'-дифтор-5-((2-(изопропиламино)этил)амино)-[2,3'-бипиридин]-6-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (5))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (5)) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что изопропиламин использовали вместо трет-бутиламина и пинаколовый эфир 2,3-дифторпиридин-5-бороновой кислоты использовали вместо 3-фторпиридин-5-бороновой кислоты.
[0156]
Пример 6: 4-(4-(6-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-3-((2-(изопропиламино)этил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (6))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (6)) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что изопропиламин использовали вместо трет-бутиламина и 2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3-тиазол использовали вместо 3-фторпиридин-5-бороновой кислоты.
[0157]
Пример 7: 4-(4-(5'-Метокси-5-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)-[2,3'-бипиридин]-6-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (7))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (7)) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что пироллидин использовали вместо трет-бутиламина и пинаколовый эфир 3-метоксипиридин-5-бороновой кислоты использовали вместо 3-фторпиридин-5-бороновой кислоты.
[0158]
Пример 8: 4-(4-(5'-Фтор-5-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)-[2,3'-бипиридин]-6-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (8))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (8)) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что вместо трет-бутиламина использовали пирролидин.
[0159]
Пример 9: 4-(4-(6-(3-хлор-1-метил-1H-пиразол-5-ил)-3-((2-(диметиламино)этил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (9))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (9)) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что диметиламин (2 М, раствор THF) использовали вместо трет-бутиламина и 3-хлор-1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол использовали вместо 3-фторпиридин-5-бороновой кислоты.
[0160]
Пример 10: 4-(4-(3-((2-(Изопропиламино)этил)амино)-6-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (10))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (10)) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что изопропиламин использовали вместо трет-бутиламина и 1-метил-3-трифторметилпиразол-5-бороновую кислоту использовали вместо 3-фторпиридин-5-бороновой кислоты.
[0161]
Пример 11: 4-(4-(6-(3-хлор-1-метил-1H-пиразол-5-ил)-3-((2-(изопропиламино)этил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (11))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (11)) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что изопропиламин использовали вместо трет-бутиламина и 3-хлор-1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол использовали вместо 3-фторпиридин-5-бороновой кислоты.
[0162]
Пример 12: 4-(4-(5-((2-(этиламино)этил)амино)-5'-фтор[2,3'-бипиридин]-6-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (12))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (12)) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что этиламин (2 М, раствор THF) использовали вместо трет-бутиламина.
[0163]
Пример 13: 4-(4-(2'-Фтор-5-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)-[2,4'-бипиридин]-6-ил)пиперидин-1-ил)-5-метил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (13))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (13)) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что ссылочный пример (2) использовали вместо ссылочного примера (1), пирролидин использовали вместо трет-бутиламина, и 2-фторпиридин-4-бороновую кислоту использовали вместо 3-фторпиридин-5-бороновой кислоты.
[0164]
Пример 14: 4-(4-(6-(Фуран-3-ил)-3-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-метил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение 14)
Указанное в заголовке соединение (Соединение (14)) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что ссылочный пример (2) использовали вместо ссылочного примера (1), пирролидин использовали вместо трет-бутиламина, и 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фуран использовали вместо 3-фторпиридин-5-бороновой кислоты.
[0165]
Пример 15: 4-(4-(5-((2-(Изопропиламино)этил)амино)-5'-метокси-[2,3'-бипиридин]-6-ил)пиперидин-1-ил)-5-метил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (15))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (15)) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что ссылочный пример (2) использовали вместо ссылочного примера (1), изопропиламин использовали вместо трет-бутиламина, и пинаколовый эфир 3-метоксипиридин-5-бороновой кислоты использовали вместо 3-фторпиридин-5-бороновой кислоты.
[0166]
Пример 16: 4-(4-(5'-Фтор-2'-метокси-5-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)-[2,4'-бипиридин]-6-ил)пиперидин-1-ил)-5-метил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (16))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (16)) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что ссылочный пример (2) использовали вместо ссылочного примера (1), пирролидин использовали вместо трет-бутиламина и 5-фтор-2-метоксипиридин-4-бороновую кислоту использовали вместо 3-фторпиридин-5-бороновой кислоты.
[0167]
Пример 17: 4-(4-(2'-Фтор-5-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)-[2,3'-бипиридин]-6-ил)пиперидин-1-ил)-5-метил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (17))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (17)) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что ссылочный пример (2) использовали вместо ссылочного примера (1), пирролидин использовали вместо трет-бутиламина и 2-фторпиридин-3-бороновую кислоту использовали вместо 3-фторпиридин-5-бороновой кислоты.
[0168]
Пример 18: 5-метил-4-(4-(3-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)-6-(тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (18))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (18)) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что ссылочный пример (2) использовали вместо ссылочного примера (1), пирролидин использовали вместо трет-бутиламина, и 3-тиенилбороновую кислоту использовали вместо 3-фторпиридин-5-бороновой кислоты.
[0169]
Пример 19: 4-(4-(5'-Фтор-5-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)-[2,3'-бипиридин]-6-ил)пиперидин-1-ил)-5-метил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (19))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (19)) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что ссылочный пример (2) использовали вместо ссылочного примера (1), и пирролидин использовали вместо трет-бутиламина.
[0170]
Пример 20: 5-метил-4-(4-(6-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)-3-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (20))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (20)) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что ссылочный пример (2) использовали вместо ссылочного примера (1), пирролидин использовали вместо трет-бутиламина, и 1-метил-3- трифторметилпиразол-5-бороновую кислоту использовали вместо 3-фторпиридин-5-бороновой кислоты.
[0171]
Пример 21: 4-(4-(5-((2-(Диметиламино)этил)амино)-5'-метокси-[2,3'-бипиридин]-6-ил)пиперидин-1-ил)-5-метил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (21))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (21)) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что ссылочный пример (2) использовали вместо ссылочного примера (1), диметиламин (2 М, раствор THF) использовали вместо трет-бутиламина, и пинаколовый эфир 3-метоксипиридин-5-бороновой кислоты использовали вместо 3-фторпиридин-5-бороновой кислоты.
[0172]
Пример 22: 5-метил-4-(4-(2'-метил-5-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)-[2,3'-бипиридин]-6-ил)пиперидин-1-ил)-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (22))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (22)) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что ссылочный пример (2) использовали вместо ссылочного примера (1), пирролидин использовали вместо трет-бутиламина, и 2-метилпиридин-3-бороновую кислоту использовали вместо 3-фторпиридин-5-бороновой кислоты.
[0173]
Пример 23: 4-(4-(3-((2-(Диметиламино)этил)амино)-6-(тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-метил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (23))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (23)) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что ссылочный пример (2) использовали вместо ссылочного примера (1), диметиламин (2 М, раствор THF) использовали вместо трет-бутиламина, и 3-тиенилбороновую кислоту использовали вместо 3-фторпиридин-5-бороновой кислоты.
[0174]
Пример 24: 5-метил-4-(4-(3-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)-6-(тиазол-2-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (24))
Стадия 1:
В соответствии со стадиями 1-8 примера 1, ссылочный пример (2) использовали вместо ссылочного примера (1), и пирролидин использовали вместо трет-бутиламина с получением 4-(4-(6-бром-3-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-7-(2,4-диметоксибензил)-5-метил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-она в виде желтого аморфного вещества (Соединение (24-1)).
[0175]
Стадия 2:
Смесь соединения (24-1) (0,044 г), 2-(трибутилстаннил)тиазола (0,032 мл), бис(трифенилфосфин)палладий (II) хлорида (4,7 мг) и 1,4-диоксана (1,5 мл) перемешивали при 100°C в течение 1 часа при микроволновом облучении. Полученную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на основном силикагеле с получением 7-(2,4-диметоксибензил)-5-метил-4-(4-(3-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)-6-(тиазол-2-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-она в виде бледно-желтого твердого вещества (Соединение (24-2)).
[0176]
Стадия 3:
Указанное в заголовке соединение (Соединение (24)) получали таким же образом, как на стадии 10 примера 1, за исключением того, что соединение (24-2) использовали вместо соединения (1-9).
[0177]
Пример 25: 5-метил-4-(4-(6-(оксазол-2-ил)-3-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (25))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (25)) получали таким же образом, как в примере 24, за исключением того, что 2-(триметилсутанил)оксазол использовали вместо 2-(трибутилстаннил)тиазола.
[0178]
Пример 26: 4-(5-Фтор-5'-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)-5",6"-дигидро-[3,2':6',4"-терпиридин-]-1"(2"H)-ил)-5-метил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (26))
Стадия 1:
Смесь 5-бром-2-хлорпиридина (10 г), этаноламина (6,3 мл), иодида меди (I) (0,99 г), L-пролина (1,2 г), карбоната калия (14 г) и DMSO (40 мл) перемешивали при 100°C в течение 1 часа при микроволновом облучении. Полученную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали. Фильтрат последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали с получением 2-((6-хлорпиридин-3-ил)амино)этанола (Соединение (26-1)).
[0179]
Стадия 2:
Соединение (26-1) (7,2 г) растворяли в THF (150 мл), раствор охлаждали до 0°C, и NBS (7,4 г) медленно добавляли к раствору. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, полученный продукт снова охлаждали до 0°C, и трифенилфосфин (16 г) и тетрабромид углерода (21 г) последовательно добавляли к этому в указанном порядке. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляли водный сульфит натрия (10%) и полученное вещество затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли и последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали. К полученному остатку добавляли метанол, и полученное твердое вещество собирали фильтрованием. Полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением 2-бром-N-(2-бромэтил)-6-хлорпиридин-3-амина в виде белого твердого вещества (Соединение (26-2)).
[0180]
Стадия 3:
Смесь соединения (26-2) (0,51 г), THF (2 мл), и пирролидина (0,30 мл) перемешивали при 80°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, и затем промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 2-бром-6-хлор-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиридин-3-амина в виде коричневой масляной субстанции (Соединение (26-3)).
[0181]
Стадия 4:
Смесь соединения (26-3) (0,10 г), ссылочного примера (3) (0,10 г), дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) дихлорметан комплекса (30 мг), водного карбоната натрия (2 M, 0,30 мл) и 1,4-диоксана (2 мл) перемешивали при 115°C в течение 30 минут, добавляли этилацетат при комнатной температуре и смесь промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на основном силикагеле с получением 4-(6-хлор-3-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)-5'-6'дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-7-(2,4-диметоксибензил)-5-метил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-она в виде бледно-желтого твердого вещества (Соединение (26-4)).
[0182]
Стадия 5:
Указанное в заголовке соединение (Соединение (26)) получали в соответствии со стадиями 9 и 10 примера 1, за исключением того, что соединение (26-4) использовали вместо соединения (1-8).
[0183]
Пример 27: 5-метил-4-(4-(5-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)-2-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил)-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (27))
Стадия 1:
Смесь 3-бром-2-фторпиридина (1,8 г), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилата (3,4 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,60 г), водного карбоната натрия (2M, 6,5 мл) и 1,4-диоксана (25 мл) перемешивали при 110°C в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, и затем промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил 2-фтор-5',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилата в виде бледно-желтого твердого вещества (Соединение (27-1)).
[0184]
Стадия 2:
Смесь соединения (27-1) (2,7 г), этилацетата (20 мл), и 20% гидроксид палладия/углерод (1 г) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. После замены азота, реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением трет-бутил 4-(2-фторпиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде бледно-желтого твердого вещества (Соединение (27-2)).
[0185]
Стадия 3:
Смесь соединения (27-2) (0,22 г) и 2-(пирролидин-1-ил)этанамина (2 мл) перемешивали при 130°C в течение 7 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, и последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на основном силикагеле с получением трет-бутил 4-(2-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде бледно-желтого масляного вещества (Соединение (27-3)).
[0186]
Стадия 4:
К смеси соединения (27-3) (0,17 г) и уксусной кислоты (5 мл), NBS (96 мг) добавляли при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут и затем концентрировали. Полученный остаток разбавляли этилацетатом, и последовательно промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, насыщенным водным сульфитом натрия, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на основном силикагеле с получением трет-бутил 4-(5-бром-2-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде коричневого масла (Соединение (27-4)).
[0187]
Стадия 5:
Смесь соединения (27-4) (0,060 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,023 г), 1,4-диоксана (1 мл), 1-метил-3-трифторметилпиразол-5-бороновой кислоты (77 мг), и водного карбоната натрия (2 M, 0,20 мл) перемешивали при 100°C в течение 3 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, и последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на основном силикагеле с получением трет-бутил 4-(5-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)-2-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масляного вещества (Соединение (27-5)).
[0188]
Стадия 6:
Смесь соединения (27-5) (74 мг) и TFA (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем концентрировали. Полученный остаток растворяли в DMSO (1 мл), добавляли ссылочный пример (2) (42 мг) и DIPEA (0,18 мл), и затем смесь перемешивали при 130°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, и последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на основном силикагеле с получением 7-(2,4-диметоксибензил)-5-метил-4-(4-(5-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)-2-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил)-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-она в виде бесцветного аморфного вещества (Соединение (27-6)).
[0189]
Стадия 7:
Указанное в заголовке соединение (Соединение (27)) получали таким же образом, как на стадии 10 примера 1, за исключением того, что соединение (27-6) использовали вместо соединения (1-9).
[0190]
Пример 28: 4-(4-(3,5'-дифтор-5-((2-(изопропиламино)этил)амино)-[2,3'-бипиридин]-6-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (28))
Стадия 1:
Смесь 2-бром-5-фтор-3-нитропиридина (1,0 г), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилата (1,7 г), 1-1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий (II) дихлорид-дихлорметан комплекса (66 мг), 1,4-диоксана (15 мл), карбоната натрия (0,96 г) и воды (6 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат разбавляли этилацетатом и затем промывали насыщенным солевым раствором. Затем органический слой отделяли, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и нерастворимое вещество отделяли фильтрованием. Фильтрат концентрировали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил 5-фтор-3-нитро-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)карбоксилата в виде коричневого аморфного вещества (Соединение (28-1)).
[0191]
Стадия 2:
Указанное в заголовке соединение (Соединение (28)) получали таким же образом, как на стадиях 2-10 примера 1, за исключением того, что соединение (28-1) использовали вместо соединения (1-1) и изопропиламин использовали вместо трет-бутиламина.
[0192]
Пример 29: 4-(4-(5-((2-(Диметиламино)этил)амино)-5'-фтор-[2,3'-бипиридин]-6-ил)пиперазин-1-ил)-5-метил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (29))
Стадия 1:
К смеси 1-(трет-бутоксикарбонил)-пиперазина (4,5 г), 2-пропанола (30 мл) и DIPEA (6,1 мл), добавляли раствор 2,6-дихлор-3-нитропиридина (3,8 г) в THF (30 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. После добавления в реакционную смесь водного раствора 10% фосфорной кислоты органический растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой. Полученное твердое вещество суспендировали в этилацетате и нерастворимое вещество отделяли фильтрованием. Фильтрат последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке. Органический слой отделяли, и органический слой затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем нерастворимое вещество отделяли фильтрованием, фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил 4-(6-хлор-3-нитропиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (Соединение (29-1)).
[0193]
Стадия 2:
Смесь соединения (29-1) (1,0 г), этанола (10 мл), воды (2 мл), железа (0,80 г) и хлорида аммония (1,2 г) перемешивали при 60°C в течение 1,5 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли к этому насыщенный водный бикарбонат натрия и этилацетат. После отделения нерастворимого вещества с помощью фильтрации, органический слой отделяли и затем промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил 4-(3-амино-6-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (Соединение (29-2)).
[0194]
Стадия 3:
Смесь соединения (29-2) (0,94 г), N,N-диметилглицина (0,45 г), DMF (10 мл), HATU (1,8 г), и DIPEA (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Снова добавили HATU (0,90 г), смесь перемешивали в течение 18 часов, реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и полученную смесь последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил 4-(6-хлор-3-(2-(диметиламино)ацетамид)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (Соединение (29-3)).
[0195]
Стадия 4:
Комплекс боран-диметилсульфида (2 мл) добавляли к раствору соединения (29-3) (0,66 г) в THF (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем медленно добавляли воду, добавляли 2н хлористоводородную кислоту (4 мл), и смесь перемешивали при 60°C в течение 12 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 5 н водный гидроксид натрия (5 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (1 M, раствор THF, 1,7 мл), и смесь перемешивали в течение 24 часов. Затем реакционную смесь разбавляли водой, полученное вещество экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на основном силикагеле с получением трет-бутил 4-(6-хлор-3-(2-(диметиламино)этил)амино)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (Соединение (29-4)).
[0196]
Стадия 5:
Указанное в заголовке соединение (Соединение (29)) получали таким же образом, как на стадиях 5-7 примера 27, за исключением того, что соединение (29-4) использовали вместо соединения (27-4) и 3-фторпиридин-5-бороновую кислоту использовали вместо 1-метил-3-трифторметилпиразол-5-бороновой кислоты.
[0197]
Пример 30: 4-(4-(6-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (30))
Стадия 1:
Смесь соединения (1-6) (2,74 г), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий (II) дихлорид-дихлорметан комплекса (366 мг), триэтиламина (1,87 мл), N,N-диметилформиламида (8 мл) и метанола (8 мл) перемешивали в атмосфере монооксида углерода при 0,4 МПа и 80°C в течение 12 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли этилацетатом и затем промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил 6-(1-(7-(2,4-диметоксибензил)-5,5-диметил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-5-((2-гидроксиэтил)амино)пиколината в виде коричневого аморфного вещества (Соединение (30-1)).
[0198]
Стадия 2:
Смесь соединения (30-1) (2,60 г), гидразина моногидрата (5 мл) и этанола (12 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и затем промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением 6-(1-(7-(2,4-диметоксибензил)-5,5-диметил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-5-((2-гидроксиэтил)амино)пиколиновой кислоты гидразида в виде бледно-желтого аморфного вещества (Соединение (30-2)).
[0199]
Стадия 3:
К смеси соединения (30-2) (500 мг), дихлорметана (8,47 мл) и триэтиламина (0,24 мл), добавляли дифторуксусный ангидрид (0,11 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Кроме того, к смеси добавляли дифторуксусную кислоту (0,11 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, с последующей концентрацией. К остатку добавляли раствор аммиака в метаноле (7 М, 8 мл) и полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре. Затем смесь концентрировали, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением N'-(2,2-дифторацетил)-6-(1-(7-(2,4-диметоксибензил)-5,5-диметил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-5-((2-гидроксиэтил)амино)пиколиновой кислоты гидразида в виде белого аморфного вещества (Соединение (30-3)).
[0200]
Стадия 4:
Смесь соединения (30-3) (621,2 мг), трифенилфосфина (710,5 мг), тетрабромида углерода (898,3 мг), имидазола (207,5 мг) и дихлорметана (8,47 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь перемешивали при 40°C в течение дополнительного 1 часа, к смеси добавляли трифенилфосфин (710,5 мг) и тетрабромид углерода (898,3 мг), и полученную смесь перемешивали при 40°C в течение 2 дней. Затем смесь концентрировали, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения (30-4) в виде белого аморфного вещества.
[0201]
Стадия 5:
Указанное в заголовке соединение (Соединение (30)) получали таким же образом, как на стадиях 8 и 10 примера 1, за исключением того, что соединение (30-4) использовали вместо соединения (1-7) и пирролидин использовали вместо трет-бутиламина.
[0202]
Пример 31: 4-(4-(6-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-((2-(изопропиламино)этил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (31))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (31)) получали таким же образом, как в примере 30, за исключением того, что изопропиламин использовали вместо пирролидина.
[0203]
Пример 32: 4-(4-(3-((2-(Трет-бутиламино)этил)амино)-6-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (32))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (32)) получали таким же образом, как в примере 30, за исключением того, что трифторуксусный ангидрид использовали вместо дифторуксусного ангидрида и трет-бутиламин использовали вместо пирролидина.
[0204]
Пример 33: 4-(4-(3-((2-(Изопропиламино)этил)амино)-6-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (33))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (33)) получали таким же образом, как в примере 30, за исключением того, что трифторуксусный ангидрид использовали вместо дифторуксусного ангидрида и изопропиламин использовали вместо пирролидина.
[0205]
Пример 34: 4-(4-(3-((2-(Трет-бутил(метил)амино)этил)амино)-6-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (34))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (34)) получали таким же образом, как в примере 30, за исключением того, что трифторуксусный ангидрид использовали вместо дифторуксусного ангидрида и метил-трет-бутиламин использовали вместо пирролидина.
[0206]
Пример 35: (S)-5,5-диметил-4-(4-(3-((пирролидин-2-ил-метил)амино)-6-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (35))
Стадия 1:
Смесь метил 5-фторпиридин-2-карбоксилата (0,5 г), трет-бутил (S)-2-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилата (1,0 г), DIPEA (0,67 мл) и DMSO (3,0 мл) перемешивали при 130°C в течение 1,5 часов и при 140°C в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением метил (S)-5-(((1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)метил)амино)пиколината (Соединение (35-1)) в виде бесцветного масляного вещества.
[0207]
Стадия 2:
К смеси соединения (35-1) (601 мг) и THF (9 мл), добавляли NBS (319 мг) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем насыщенный водный бикарбонат натрия и насыщенный водный сульфит натрия добавляли к полученной смеси, смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил (S)-6-бром-5-(((1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)метил)амино)пиколината в виде бесцветного масляного вещества (Соединение (35-2)).
[0208]
Стадия 3:
К смеси порошка цинка (512 мг) и N,N-диметилацетамида (5 мл), добавляли триметилсилилхлорид (0,06 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли ссылочный пример (4) (1,2 г) и смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа с получением раствора органического цинкового реагента в N,N-диметилацетамиде. Соединение (35-2) (649 мг), ацетат палладия (35 мг), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (64 мг), и N,N-диметилацетамид (1,5 мл) вводили в другой реакционный сосуд, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Раствор органического цинкового реагента в N,N-диметилацетамиде добавляли к полученной смеси, и смесь перемешивали при 60°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и воду (5 мл) и этилацетат (5 мл) добавляли к реакционной смеси, с последующей фильтрацией. Органический слой отделяли и затем промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на основном силикагеле с получением метил (S)-5-(((1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)метил)амино)-6-(1-(7-(2,4-диметоксибензил)-5,5-диметил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)пиколината в виде бледно-желтого аморфного вещества (Соединение (35-3)).
[0209]
Стадия 4:
Таким же образом, как на стадиях 2-4 примера 30, (S)- трет-бутил 2-(((2-(1-(7-(2,4-диметоксибензил)-5,5-диметил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-6-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)амино)метил)пирролидин-1-карбоновую кислоту (Соединение (35-4)) получали в виде бледно-желтого аморфного вещества, за исключением того, что соединение (35-3) использовали вместо соединения (30-1) и трифторуксусный ангидрид использовали вместо дифторуксусного ангидрида.
[0210]
Стадия 5:
Указанное в заголовке соединение (Соединение (35)) получали таким же образом, как на стадии 10 примера 1, за исключением того, что соединение (35-4) использовали вместо соединения (1-9).
[0211]
Пример 36: 5,5-диметил-4-(4-(6-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-3-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (36))
Стадия 1:
К смеси 5-бромпиколиновой кислоты (10 г) и метанола (50 мл), добавляли концентрированную серную кислоту (1 мл), и нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После этого, реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток разбавляли этилацетатом и затем последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат концентрировали. К полученному остатку, добавляли этанол (50 мл) и гидразин моногидрат (10 мл), полученное вещество нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов, и реакционную смесь затем концентрировали. К полученному остатку добавляли воду и полученное твердое вещество собирали фильтрованием с получением 5-бромпиколиновой кислоты гидразида в виде желтого твердого вещества (Соединение (36-1)).
[0212]
Стадия 2:
К смеси соединения (36-1) (1,5 г), ацетонитрила (25 мл) и триэтиламина (1 мл), добавляли уксусный ангидрид (0,79 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду, и полученное твердое вещество собирали фильтрованием с получением N'-ацетил-5-бромпиколиновой кислоты гидразида в виде белого твердого вещества (Соединение (36-2)).
[0213]
Стадия 3:
Смесь соединения (36-2) (1,78 г), реагента Лавессона (2,8 г) и 1,4-диоксана (35 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа, и реакционную смесь затем концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Полученное твердое вещество суспендировали в метаноле:воде (5:1). Твердое вещество собирали фильтрованием, с получением 2-(5-бромпиридин-2-ил)-5-метил-1,3,4-тиадиазола в виде белого твердого вещества (Соединение (36-3)).
[0214]
Стадия 4:
Смесь соединения (36-3) (1,15 г), этаноламина (0,81 мл), иодида меди (I) (85 мг), L-пролина (103 мг), карбоната калия (1,24 г) и DMSO (10 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, смесь разбавляли водой и этилацетатом, и разбавленную смесь фильтровали, и экстрагировали 3 раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток разбавляли метанолом и добавляли раствор гидрохлорида метанола для концентрирования смеси. Полученный остаток суспендировали в этилацетате и собирали фильтрованием. Полученное твердое вещество суспендировали в хлороформе и к нему добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали 5 раз хлороформом/метанолом (10:1). Органический слой объединяли с этим, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Полученный остаток суспендировали в хлороформе. Твердое вещество собирали фильтрованием с получением 2-((6-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)амино)этанола в виде коричневого твердого вещества (Соединение (36-4)).
[0215]
Стадия 5:
К смеси соединения (36-4) (559 мг), THF (10 мл) и ацетонитрила (5 мл), добавляли NBS (421 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Водный сульфит натрия и насыщенный солевой раствор добавляли к реакционной смеси и смесь экстрагировали 5 раз хлороформом/метанолом (10:1). Органический слой объединяли с этим, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. К полученному остатку добавляли диэтиловый эфир и полученное твердое вещество собирали фильтрованием с получением 2-((2-бром-6-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)амино)этанола (Соединение (36-5)) в виде коричневого твердого вещества.
[0216]
Стадия 6:
К смеси порошка цинка (705 мг) и N,N-диметилацетамида (6 мл), добавляли триметилсилилхлорид (0,03 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем к смеси добавляли ссылочный пример (4) (2,25 г) и смесь перемешивали при 60°C в течение 30 минут с получением раствора органического цинкового реагента в N,N-диметилацетамиде. Соединение (36-5) (680 мг), ацетат палладия (24 мг), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (89 мг) и N,N-диметилацетамид (6 мл) вводили в другой реакционный сосуд, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Раствор органического цинкового реагента в N,N-диметилацетамиде добавляли к полученной смеси, и смесь перемешивали при 60°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и воду (5 мл) и этилацетат (5 мл) добавляли к реакционной смеси. После фильтрации, органический слой отделяли и затем промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на основном силикагеле с получением 7-(2,4-диметоксибензил)-4-(4-(3-((2-гидроксиэтил)амино)-6-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-она в виде бледно-желтого аморфного вещества (Соединение (36-6)).
[0217]
Стадия 7:
К смеси соединения (36-6) (804 мг), трифенилфосфина (501 мг) и THF (6 мл), добавляли при охлаждении льдом тетрабромид углерода (634 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия, и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на основном силикагеле с получением 4-(4-(3-((2-бромэтил)амино)-6-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-7-(2,4-диметоксибензил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-она (Соединение (36-7)) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
[0218]
Стадия 8:
Указанное в заголовке соединение (Соединение (36)) получали таким же образом, как на стадиях 8 и 10 примера 1, за исключением того, что соединение (36-7) использовали вместо соединения (1-7) и пирролидин использовали вместо трет-бутиламина.
[0219]
Пример 37: 4-(4-(3-((2-(Трет-бутиламино)этил)амино)-6-(5-(дифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (37))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (37)) получали таким же образом, как в примере 36, за исключением того, что дифторуксусный ангидрид использовали вместо уксусного ангидрида и трет-бутиламин использовали вместо пирролидина.
[0220]
Пример 38: 4-(4-(6-(5-(Дифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-3-((2-(диметиламино)этил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (38))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (38)) получали таким же образом, как в примере 36, за исключением того, что использовали вместо дифторуксусного ангидрида уксусного ангидрида и диметиламин использовали вместо пирролидина.
[0221]
Пример 39: 4-(4-(6-(5-(Дифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-3-((2-(изопропиламино)этил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (39))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (39)) получали таким же образом, как в примере 37, за исключением того, что изопропиламин использовали вместо трет-бутиламина.
[0222]
Пример 40: 4-(4-(3-((2-(Трет-бутиламино)этил)амино)-6-(5-циклопропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (40))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (40)) получали таким же образом, как в примере 36, за исключением того, что циклопропанкарбоновая кислота хлорид использовали вместо уксусного ангидрида и трет-бутиламин использовали вместо пирролидина.
[0223]
Пример 41: 4-(4-(3-((2-(Трет-бутиламино)этил)амино)-6-(5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (41))
Стадия 1:
Смесь 5-фторпиколинонитрила (25 г), DMSO (100 мл) и 2-аминоэтанола (25 мл) перемешивали при 75°C в течение 40 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 5-((2-гидроксиэтил)амино)пиколинонитрила в виде белого твердого вещества (Соединение (41-1)).
[0224]
Стадия 2:
К смеси соединения (41-1) (29 г) и THF (300 мл), добавляли NBS (32 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К смеси добавляли водный тиосульфат натрия (10%, 100 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток перекристаллизовывали с помощью этилацетата (110 мл). Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением 6-бром-5-((2-гидроксиэтил)амино)пиколинонитрила в виде белого твердого вещества (Соединение (41-2)).
[0225]
Стадия 3:
К смеси соединения (41-2) (3,4 г) и пиридина (4,0 мл), добавляли уксусный ангидрид (4,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную смесь разбавляли этилацетатом, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный продукт фильтровали и концентрировали. Полученный остаток перекристаллизовывали с изопропилацетатом с получением эфира 2-((2-бром-6-цианопиридин-3-ил)амино)этилуксусной кислоты в виде белого твердого вещества (Соединение (41-3)).
[0226]
Стадия 4:
К смеси порошка цинка (0,97 г) и N,N-диметилацетамида (5 мл) добавляли триметилсилилхлорид (0,089 мл), и смесь обрабатывали ультразвуком при перемешивании при 50°C в течение 15 минут. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, к смеси добавляли N,N-диметилацетамид (44 мл) и ссылочный пример (4) (4,8 г), и смесь обрабатывали ультразвуком при перемешивании при 50°C в течение 20 минут. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, избыточное количество порошка цинка отделяли фильтрованием, полученную смесь добавляли к отдельно полученной смеси соединения (41-3) (1,8 г), ацетата палладия (II) (0,16 г), дициклогексил(2',6'-диметокси-[1,1'-дифенил]-2-ил)фосфина (0,17 г) и N,N-диметилацетамида (4 мл), и полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, полученную смесь разбавляли этилацетатом и водой, нерастворимое вещество фильтровали, полученный фильтрат последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, и полученный продукт затем сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации, фильтрат концентрировали, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 2-((6-циано-2-(1-(7-(2,4-диметоксибензил)-5,5-диметил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)амино)этилацетата в виде бледно-желтого аморфного вещества (Соединение (41-4)).
[0227]
Стадия 5:
К смеси соединения (41-4) (8,5 г) и этанола (100 мл), добавляли водный гидроксиламин (50%, 2,8 мл) и затем смесь перемешивали при 60°C в течение 10 минут. Полученную смесь концентрировали и сушили с получением 2-((2-(1-(7-(2,4-диметоксибензил)-5,5-диметил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-6-(N-гидроксикарбамимидоил)пиридин-3-ил)амино)этилацетата в виде бледно-желтого аморфного вещества (Соединение (41-5)).
[0228]
Стадия 6:
Смесь соединения (41-5) и THF (100 мл) охлаждали до 0°C, к этому последовательно добавляли дифторуксусный ангидрид (2,2 мл) и пиридин (25 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение дополнительных 2 часов. Затем смесь охлаждали, добавляли хлористоводородную кислоту (0,5M, 30 мл) и полученное вещество экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный продукт фильтровали, и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (т.е., 2-((6-(5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-(1-(7-(2,4-диметоксибензил)-5,5-диметил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)амино)этилацетата в виде белого твердого вещества (Соединение (41-6)).
[0229]
Стадия 7:
Смесь соединения (41-6) (9,8 г), метанола (100 мл) и THF (50 мл) охлаждали до 0°C, добавляли к этому водный гидроксид натрия (5M, 0,85 мл) и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Хлористоводородную кислоту (5M, 0,85 мл) добавляли к полученной смеси, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали метанолом (50 мл), и сушили при пониженном давлении с получением 4-(4-(6-(5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-7-(2,4-диметоксибензил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-она в виде белого твердого вещества (Соединение (41-7)).
[0230]
Стадия 8:
Указанное в заголовке соединение (Соединение (41)) получали в соответствии со стадиями 7, 8 и 10 примера 1, за исключением того, что соединение (41-7) использовали вместо соединения (1-6).
[0231]
Пример 42:
4-(4-(3-((2-(Изопропиламино)этил)амино)-6-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (42))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (42)) получали таким же образом, как в примере 41, за исключением того, что трифторуксусный ангидрид использовали вместо дифторуксусного ангидрида и изопропиламин использовали вместо трет-бутиламина.
[0232]
Пример 43: 4-(4-(3-((2-(Трет-бутиламино)этил)амино)-6-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (43))
Стадия 1:
2-((2-(1-(7-(2,4-Диметоксибензил)-5,5-диметил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-6-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиридин-3-ил)амино)этилацетат (Соединение (43-1)) получали в соответствии со стадиями 1-6 примера 41, за исключением того, что трифторуксусный ангидрид использовали вместо дифторуксусного ангидрида.
[0233]
Стадия 2:
Смесь соединения (43-1) (0,44 г), DMF (10 мл), гидроксиамин гидрохлорида (0,43 г) и трет-бутоксикалия (0,69 г) перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 2-((2-(1-(7-(2,4-диметоксибензил)-5,5-диметил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-6-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-3-ил)амино)этилацетата (Соединение (43-2)) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
[0234]
Стадия 3:
Указанное в заголовке соединение (Соединение (43)) получали таким же образом, как на стадиях 7 и 8 примера 41, за исключением того, что соединение (43-2) использовали вместо соединения (41-6).
[0235]
Пример 44: 5,5-диметил-4-(4-(3-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)-6-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он (Соединение (44))
Указанное в заголовке соединение (Соединение (44)) получали таким же образом, как в примере 43, за исключением того, что вместо трет-бутиламина использовали пирролидин.
[0236]
Сравнительный пример B: 4-(4-(4-((2-(Трет-бутиламино)этил)амино)-5'-фтор-[2,3'-бипиридин]-6-ил)пиперидин-1-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-он
Стадия 1:
Смесь 2,6-дибром-4-нитропиридина (1 г), карбоната калия (490,3 мг), 2-аминоэтанола (0,32 мл) и DMSO (10 мл) перемешивали при 60°C в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 2-((2,6-дибромпиридин-4-ил)амино)этанола в виде коричневой масляной субстанции (Сравнительный пример B (1-1)).
[0237]
Стадия 2:
Смесь сравнительного примера B (1-1) (212 мг), 5-фторпиридин-3-бороновой кислоты (50 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (82,8 мг), водного карбоната натрия (2M, 0,39 мл) и 1,4-диоксана (7,16 мл) перемешивали при 100°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 2-((6-бром-5'-фтор-[2,3'-бипиридин]-4-ил)амино)этанола в виде неочищенного продукта (Сравнительный пример B (1-2)). Продукт подвергали последующей стадии без дополнительной очистки.
[0238]
Стадия 3:
Смесь сравнительного примера B (1-2), тетрабромида углерода (237,6 мг), трифенилфосфина (187,9 мг), THF (3 мл) и дихлорметана (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Водный раствор насыщенного бикарбоната натрия и воды добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 6-бром-N-(2-бромэтил)-5'-фтор-[2,3'-бипиридин]-4-амина в виде желтого аморфного вещества (Сравнительный пример B (1-3)).
[0239]
Стадия 4:
Смесь сравнительного примера B (1-3) (65,7 мг), трет-бутиламина (0,2 мл) и THF (1 мл) перемешивали при 80°C в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли трет-бутиламин (0,2 мл) и смесь перемешивали при 90°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на основном силикагеле с получением N1-(6-бром-5'-фтор-[2,3'-бипиридин]-4-ил)-N2-(трет-бутил)этан-1,2-диамина в виде желтого аморфного вещества (Сравнительный пример B (1-4)).
[0240]
Стадия 5:
Смесь сравнительного примера B (1-4) (57,5 мг), ссылочного примера (5) (69,5 мг), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий (II) дихлорид-дихлорметан комплекса (12,8 мг), водного карбоната натрия (2M, 0,10 мл) и 1,4-диоксана (1,57 мл) перемешивали при 100°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на основном силикагеле с получением 4-(4'((2-(трет-бутиламино)этил)амино)-5-фтор-5",6"-дигидро-[3,2':6',4"-терпиридин]-1"(2"H)-ил)-5,5-диметил-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7H)-она в виде коричневого аморфного вещества (Сравнительный пример B (1-5)).
[0241]
Стадия 6:
Смесь сравнительного примера B (1-5) (16 мг), 20% гидроксида палладия/углерод (15 мг), этилацетата (1 мл), этанола (0,1 мл), метанола (0,1 мл), THF (0,1 мл), DMF (0,1 мл) и TFA (0,01 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 5 часов. После замены азота, реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на основном силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (т.е., сравнительный пример B).
[0242]
В таблице 1 приведены химические формулы и физические свойства соединений примеров 1-44.
Таблица 1
[0243]
Пример испытаний 1: Подтверждение ингибирующего действия на активность киназы Akt1
in vitro
2
50
Получали Akt1 и анализы ингибирующей активности соединения по настоящему изобретению в отношении активности киназы Akt1  проводили в соответствии со способом, описанным в Biochem. J., vol. 385, pp. 399-408, 2005 and Cancer Res., vol. 68, pp. 2366-2374, 2008. При получении белка Akt1, Akt1 человека, меченную средним T-антигеном, экспрессировали в клетке насекомых Sf9, Akt1 получали путем аффинной очистки и активации посредством PDK1, и полученный продукт хранили при -80°C до проведения анализов ингибирования соединений. В анализе ингибирования соединений, Akt1 и соединение по настоящему изобретению предварительно инкубировали при 25°C в течение 120 минут в буферном растворе для реакций (15 мM Tris-HCl, pH 7,5, 0,01% Tween-20, 2 мM DTT). Затем в качестве субстратов добавляли биотинилированный Crosstide (биотин-KGSGSGRPRTSSFAEG, Millipore), MgCl и ATP в конечной концентрации 500 нМ, 10 мМ и 150 мкМ, соответственно, и реакцию проводили при 25°C в течение 60 минут. Добавляли EDTA в конечной концентрации 40 мМ для прекращения реакции, добавляли жидкость для обнаружения, содержащую антитело Eu-антифосфо-Crosstide (PerkinElmer) и SureLight APC-SA (PerkinElmer) в конечной концентрации 0,5 нМ и 62,5 нM, соответственно, и реакцию проводили при комнатной температуре в течение 2 часов. В заключение, уровни флуоресценции измеряли на двух различных уровнях длины волны (т.е. 620 нм и 665 нм) при возбуждении светом 337 нм, с использованием PHERAstar FS (BMG LABTECH) или PHERAstar (BMG LABTECH). Величину реакции фосфорилирования определяли на основе соотношения значений флуоресценции при двух уровнях длины волны, и концентрацию соединения, при которой фосфорилирование могло быть ингибировано на 50%, определяли как значение IC (нМ) и результаты показаны в таблице 2.
[0244]
В качестве эталонных соединений использовали обычный сравнительный пример А (WO 2010/056563 (пример 31)) и сравнительный пример B, имеющий ингибирующую активность в отношении Akt.
[0245]
[0246]
Таблица 2
[0247]
Пример испытаний 2: Подтверждение ингибирующего действия на активность киназы Rsk1
in vitro
TM
Ингибирующую активность соединения по настоящему изобретению на активность киназы Rsk1  анализировали с использованием набора для анализа QSS Assist FP (Carna Biosciences, Inc.).
50
В анализе ингибирования ингибирующей активности соединения, тестируемое соединение разбавляли серийным разбавлением диметилсульфоксидом (DMSO). Затем белок Rsk1, пептидный субстрат (конечная концентрация: 100 нМ), хлорид магния (конечная концентрация: 10 мМ), ATP (конечная концентрация: 30 мкМ) и раствор тестируемого соединения в DMSO (конечная концентрация DMSO: 5%) добавляли в киназный реакционный буфер (20 мМ HEPES (рН 7,4), 2 мМ дитиотреитол, 0,01% Tween-20) и смесь инкубировали при 25°С в течение 40 минут для осуществления киназной реакции. Для прекращения киназной реакции добавляли связывающий реагент IMAP Progressive Binding Reagent, разбавленный в 400-раз с помощью связывающего реагента IMAP Progressive Binding Buffer A (Molecular Devices, LLC). Продукт реакции оставляли стоять при комнатной температуре в темноте в течение 120 минут и анализировали с использованием PHERAstar (BMG LABTECH; длина волны возбуждения: 485 нм, длина волны детектирования: 520 нм). Значение реакции фосфорилирования определяли на основании степени флуоресцентной поляризации, и концентрацию соединения, при которой фосфорилирование могло быть ингибировано на 50%, определяли как значение IC (нМ) и результаты показаны в таблице 3.
[0248]
Таблица 3
[0249]
Пример испытаний 3: Подтверждение ингибирующего действия на активность киназы S6K1
in vitro
TM
Ингибирующую активность соединения по настоящему изобретению на активность киназы S6K1  анализировали с использованием набора для анализа QSS Assist FP (Carna Biosciences, Inc.).
50
В анализе ингибирования ингибирующей активности соединения, тестируемое соединение разбавляли серийным разбавлением диметилсульфоксидом (DMSO). Затем белок S6K, пептидный субстрат (конечная концентрация: 100 нM), хлорид магния (конечная концентрация: 5 мМ), ATP (конечная концентрация: 25 мкМ) и раствор тестируемого соединения в DMSO (конечная концентрация DMSO: 5%) добавляли в киназный реакционный буфер (20 мМ HEPES (рН 7,4), 2 мМ дитиотреитол, 0,01% Tween-20) и смесь инкубировали при 25°С в течение 30 минут для осуществления киназной реакции. Для прекращения киназной реакции к этому добавляли связывающий реагент IMAP Progressive Binding Reagent, разбавленный в 400-раз с помощью связывающего реагента IMAP Progressive Binding Buffer A (Molecular Devices, LLC). Продукт реакции оставляли стоять при комнатной температуре в темноте в течение 120 минут и анализировали с использованием PHERAstar (BMG LABTECH; длина волны возбуждения: 485 нм, длина волны детектирования: 520 нм). Значение реакции фосфорилирования определяли на основании степени флуоресцентной поляризации, и концентрацию соединения, при которой фосфорилирование могло быть ингибировано на 50%, определяли как значение IC (нМ) и результаты показаны в таблице 4.
[0250]
Таблица 4
[0251]
Пример испытаний 4: Исследование ингибирования роста клеток
in vitro
Исследование ингибирования роста клеток  с использованием клеток RKO (линии клеток рака толстой кишки человека) проводили, как описано ниже.
[0252]
3
2
2
50
Клетки RKO (ATCC, Cat#: CRL-2577), культивированные в среде MEM (GIBCO, Cat#:10370-088), дополненной 10% FBS, 1 мМ L-глутамином (GIBCO, Cat#:25030) и 1 мМ пируватом натрия ((GIBCO, Cat#:11360), высевали в 96-луночный микропланшет с плоским дном (COSTAR, Cat#:3904) при 2×10 клеток (150 мкл) и культивировали в инкубаторе, содержащем 5% СО при 37°С в течение 1 дня. Соединение по настоящему изобретению, подвергнутое серийному разведению диметилсульфоксидом или только диметилсульфоксид, добавляли к среде MEM, содержащей 10% FBS, 1 мМ L-глутамин и 1 мМ пируват натрия. Полученную среду, содержащую соединение или диметилсульфоксид только, добавляли к клеткам RKO в культуральном планшете при 50 мкл/лунку при конечной концентрации соединения до 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,003 и 0 мкМ, соответственно. Другой отдельно приготовленный планшет с культурой клеток RKO оставляли стоять при комнатной температуре в течение 30 минут, затем удаляли 100 мкл среды и добавляли в каждую лунку 50 мкл CellTiter-Glo 2.0 Assay (Promega, Cat#:G9242). Затем планшеты помещали в темноту в течение 10 минут, уровень люминесценции, полученный от жизнеспособных клеток в каждой лунке, измеряли с помощью многорежимного планшета-ридера (PerkinElmer, EnSpire). Клетки, обработанные соединением или диметилсульфоксидом только, культивировали при 37°C в инкубаторе, содержащем 5% СО в течение дополнительных 3 дней. После инкубации, культуральный планшет оставляли при комнатной температуре в течение 30 минут, и 150 мкл супернатанта удаляли из каждой лунки, чтобы довести количество оставшегося раствора клеточной культуры до 50 мкл каждый. К 50 мкл оставшегося раствора клеточной культуры добавляли эквивалентное количество CellTiter-Glo 2.0 Assay. Затем, планшет для культуры клеток помещали в темноту на 10 минут, уровень люминесценции, полученный от жизнеспособных клеток в каждой лунке, анализировали с использованием многорежимного планшета-ридера. Скорость роста клеток рассчитывали по приведенным ниже формулам и определяли концентрацию, при которой скорость роста клеток составляла 50%; т.е. концентрацию соединения по настоящему изобретению, при которой рост клеток мог быть ингибирован на 50% (GI (нM)).
[0253]
0
0
0
0)
Скорость роста клеток (%)=(T-C)/(C-C)×100, что T равно или больше C(T≥C
0
0
0
0
Скорость роста клеток (%)=(T-C)/C×100, при условии, что Т меньше C (T < C)
0
C: Уровень люминесценции в каждой лунке при добавлении соединения (имп в секунду)
C: Уровень люминесценции в каждой лунке при добавлении только диметилсульфоксида (имп в секунду)
T: Уровень люминесценции в каждой лунке при добавлении тестируемого соединения (имп в секунду)
[0254]
В качестве контрольных соединений использовали обычный сравнительный пример А (WO 2010/056563 (пример 31)) и сравнительный пример B, имеющий ингибирующую активность в отношении Akt.
[0255]
[0256]
50
Определяли значения GI типичных соединений по настоящему изобретению и эталонных соединений в клетках RKO, и результаты представлены в таблице 5.
[0257]
Таблица 5
[0258]
3
4
5
6
Результаты показывают, что соединение по настоящему изобретению обладает ингибирующей активностью роста клеток, которая значительно выше, чем у обычного пиперазинового производного, обладающего Akt ингибирующей активностью. В результате сравнения соединения 1 и сравнительного примера B было обнаружено, что участки замещения в боковой цепи аминокислоты, включающей R, R, R и R, оказывают существенное влияние на ингибирующую активность роста клеток. Различие в активности, вызванное такими участками замещения, неизвестно и, таким образом, является неожиданным открытием.
[0259]
Пример испытаний 5: Исследование ингибирования роста клеток
in vitro
Тест на подавление роста клеток  на клетках HEC-6 (линии клеток рака эндометрия) проводили в условиях, описанных ниже.
[0260]
50
Клетки HEC-6 (Health Science Research Resources Bank, Cell Number: JCRB1118), культивированные в среде MEM, содержащей 15% FBS (GIBCO, Cat#: 10370), высевали в 384-луночный микропланшет с плоским дном (CORNING, Cat#: 3571) при 500 клеток/лунку (20 мкл) и культивировали в инкубаторе, содержащем 5% диоксид углерода при 37°С в течение 1 дня. Соединение по настоящему изобретению, подвергнутое серийному разведению диметилсульфоксидом, или только диметилсульфоксид, добавляли к среде MEM, содержащей 15% FBS. Полученную среду, содержащую соединения или толькл диметилсульфоксид, добавляли к клеткам HEC-6 при 50 мкл/лунку при конечной концентрации соединения до 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,003, 0,001, 0,0003 и 0 мкМ, соответственно. Другой отдельно приготовленный планшет с культурой клеток HEC-6 оставляли стоять при комнатной температуре в течение 30 минут, и добавляли в каждую лунку 20 мкл CellTiter-Glo 2.0 Assay (Promega, Cat#:G9243). Планшеты встряхивали с помощью встряхивателя для планшетов в течение 10 минут и помещали в темноту на 30 минут. После этого, уровень люминесценции, полученный от жизнеспособных клеток в каждой лунке, измеряли с использованием многорежимного планшета-ридера (PerkinElmer, EnVision). Клетки, к которым было добавлено соединение или диметилсульфоксид, культивировали при 37°С в инкубаторе, содержащем 5% диоксида углерода, в течение дополнительных 3 дней. После культивирования культуральный продукт оставляли при комнатной температуре в течение 30 минут, и добавляли CellTiter-Glo 2.0 Assay при 25 мкл/лунку. Планшеты встряхивали с помощью встряхивателя для планшетов в течение 10 минут и помещали в темноту в течение 30 минут. После этого, уровень люминесценции, полученный от жизнеспособных клеток в каждой лунке, измеряли с использованием многорежимного планшета-ридера. Скорость роста клеток рассчитывали по приведенным ниже формулам и определяли концентрацию, при которой скорость роста клеток составляла 50%; т.е. концентрацию соединения по настоящему изобретению, при которой рост клеток мог быть ингибирован на 50% (GI (нM)).
[0261]
0
0
0
0)
Скорость роста клеток (%)=(T-C)/(C-C)×100, при условии, что T равно или больше C(T≥C
0
0
0
Скорость роста клеток (%)=(T-C)/C0×100, при условии, что Т меньше C (T < C)
0
C: Уровень люминесценции в каждой лунке при добавлении соединения (имп в секунду)
C: Уровень люминесценции в каждой лунке при добавлении только диметилсульфоксида (имп в секунду)
T: Уровень люминесценции в каждой лунке при добавлении тестируемого соединения (имп в секунду)
[0262]
В качестве эталонных соединений использовали обычный сравнительный пример А (WO 2010/056563 (пример 31)) и сравнительный пример B, имеющий ингибирующую активность в отношении Akt.
[0263]
50
Определяли значения GI типичных соединений по настоящему изобретению на клетках HEC-6, и результаты представлены в таблице 6.
[0264]
Таблица 6
[0265]
Все публикации, патенты и патентные заявки, приведенные в настоящем описании, включены в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.