Влияние сахароснижающей терапии на динамику когнитивных нарушений при сахарном диабете 2 типа в раннем восстановительном периоде после ишемического инсульта

Влияние сахароснижающей терапии на динамику когнитивных нарушений

при сахарном диабете 2 типа в раннем восстановительном периоде после ишемического инсульта

Ф.Н. Ильясова, О.С. Левин

Кафедра неврологии, ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования»,

Москва

Сахарный диабет 2 типа является фактором риска ишемического инсульта (ИИ). При этом актуальной в настоящее время является оценка когнитивных функций у пациентов с сахарным диабетом после перенесенного инсульта, особенно на фоне различных видов сахароснижающей терапии. Целью исследования явилась оценка влияния лечения СД 2 типа на восстановление когнитивных функций и исход инсульта. Материалы и методы: обследовано 57 человек с СД 2 типа после перенесенного ИИ. Больные были разделены на две группы в зависимости от типа сахароснижающей терапии: 35 человек получали комбинированную и 17 — монотерапию. Результаты исследования: в группе пациентов, принимающих комбинированную терапию, результаты по шкале Кокмена были лучше в 1,12 раза; результаты теста на немедленное воспроизведение 5 слов, семантические ассоциации в тесте на речевую активность, теста рисования часов достоверно улучшились по сравнению с исходным уровнем и пациентами, принимающими один препарат (р < 0,05). Заключение: комбинированная сахароснижающая терапия способствует лучшему восстановлению когнитивных функций, чем монотерапия, у пациентов в раннем восстановительном периоде после ИИ.

Ключевые слова: ишемический инсульт, сахарный диабет, когнитивные функции, сахароснижающая терапия.

Инсулиннезависимый сахарный диабет (или сахарный диабет (СД) второго типа) — широко распространенная эндокринная патология. На сегодняшний день от 2 до 4 % людей в мире страдают СД [3], и число больных неуклонно растет — по некоторым подсчетам, к 2025 г. их будет насчитываться около 300 млн человек [10]. В России в 1991 г. было зарегистрировано почти 2 млн больных [1].

Учитывая, что СД 2 типа многими авторами признается предиктором цереброваскулярных заболеваний, проблема ишемического инсульта (ИИ) у больных СД приобретает особую актуальность [4]. Так, по итогам Фрамингемского исследования, относительный риск развития инсульта у подобных пациентов в 1,8—6 раз выше среднего популяционного, а риск смерти от развившейся сосудистой катастрофы в 2,8 раза выше по сравнению с пациентами без СД и в 3,8 раза выше в том случае, если инсульт — ишемический [9].

Важной проблемой здравоохранения является возникновение и нарастание когнитивных нарушений у пациентов с СД после перенесенного ИИ. Так, у пациентов с деменцией после первого инсульта чаще встречается СД. Помимо этого, у пациентов с СД хуже протекает процесс восстановления когнитивных функций в постинсультном периоде. Причиной этого может быть характерное для СД поражение мелких церебральных сосудов, что снижает репаративные возможности головного мозга, а также обусловленный гипергликемией тканевый ацидоз, усиливающий повреждение нейронов в острую фазу инсульта [2].

Вопрос влияния сахароснижающей терапии на когнитивные функции пациентов с различными вариантами когнитивного снижения и деменции (сосудистого или атрофического генеза) остается открытым. В настоящее время опубликовано значительное число относительно краткосрочных клинических исследований влияния различных методов лечения СД 2 на

когнитивные функции у больных с различными видами деменции или легким когнитивным снижением. Так, тиазолидиндионы и агонисты PPAR-гамма, являющиеся мощными сенситизаторами инсулина [13], использовались для лечения болезни Альцгеймера. Авторы предполагали, что лечение гиперинсулинемии приводит к снижению отложения бета-амилоида и замедлению прогрессирования заболевания. В ходе исследования розиглитазона у 30 пациентов с болезнью Альцгеймера или легким когнитивным снижением в дозе 4 мг в сутки терапия продемонстрировала улучшение показателей в тесте на отсроченное воспроизведение слов через 4 и 6 месяцев лечения, а также улучшение избирательного внимания через 6 месяцев [19]. В ходе рандомизированного клинического исследования розиглитазона в дозе 2, 4 или 8 мг у 511 пациентов с болезнью Альцгеймера с поздним началом не было обнаружено влияния терапии на основные показатели когнитивных функций (по шкале ADAS-COG) по сравнению с плацебо [17]. Исследование розиглитазона III фазы при легкой и умеренной болезни Альцгеймера с поздним началом не продемонстрировало преимущества лечения по сравнению с плацебо в отношении когнитивных функций [16]. В то же время возможно, что применение тиазолидиндионов на более ранних стадиях, например у пациентов с легким когнитивным снижением, может снизить риск развития деменции.

Метформин, относящийся к классу бигуанидов, способен снижать уровень инсулина [18], а также риск развития метаболического синдрома [15] и СД 2 [7] у лиц без СД 2 типа. В то же время исследование на клеточных моделях продемонстрировало способность метформина повышать образование бета-амилоида [5], что может приводить к повышению риска развития деменции.

Таким образом, причинно-следственная взаимосвязь между СД 2 типа и когнитивным снижением неоднозначна. Контроль диабета может оказывать как положительное, так и отрицательное влияние на когнитивные функции. Так, некоторые препараты способны повышать уровень инсулина (например, инсулин, препараты сульфонилмочевины), а некоторые — снижать (например, метформин, тиазолидиндионы), при этом инсулин играет важную роль в развитии когнитивного снижения [6]. В ходе недавно завершенного исследования ACCORD-MIND было продемонстрировано, что жесткий контроль гликемии не связан с улучшением когнитивных исходов, хотя при этом отмечалось замедление темпов потери объема вещества головного мозга [11]. В то же время в ходе исследования IDEATeL у 2169 пожилых пациентов с СД 2 типа в группе активного вмешательства (телемедицинское наблюдение) улучшение контроля СД было связано с менее выраженным когнитивным снижением в течение до 6 лет наблюдения по сравнению с группой традиционного контроля [12].

В ходе проведенного исследования [14] было продемонстрировано ухудшение когнитивных функций у больных с СД 2 типа, принимавших метформин, по сравнению с пациентами, не принимавшими метфор-

мина, что также согласуется с результатами проведенного ранее исследования Р. 1шАеИ с соавт. (2012).

Таким образом, в настоящее время не изучено влияние сахароснижающей терапии на когнитивные функции с больных с СД 2 типа, в том числе после ишемического инсульта, что обусловило проведение данного исследования.

Цель исследования: оценить влияние лечения СД 2 типа на восстановление когнитивных функций и исход инсульта.

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 57 больных с СД 2 типа, перенесших ИИ и госпитализированных на 1-2-е сутки в неврологическое отделение клинической больницы «Ценросоюза» РФ. Для подтверждения диагноза ИИ выполнялась магнитно-резонансная томография (МРТ) с выявлением очагового поражения в виде инфаркта головного мозга.

Критериями исключения из исследования были:

• возраст старше 75 лет;

• поступление в стационар более чем через 14 дней после инсульта;

• в случаях, когда диагноз ишемии не подтверждался результатами объективных методов исследования;

• в случаях, когда не представлялось возможным произвести повторный осмотр;

• тяжелый инсульт (> 21 балла по NIHSS);

• тяжелая соматическая патология (дыхательная недостаточность 2—3 степени, сердечная недостаточность 3 стадии, хроническая почечная, печеночная недостаточность в стадии декомпенсации, онкологический процесс);

• изменения полей зрения вследствие нарушения кровообращения в бассейне задней мозговой артерии (для исключения влияния зрительных нарушений на результаты нейропсихологических тестов);

• тотальная афазия и тяжелые формы сенсомоторной афазии;

• повторное нарушение мозгового кровообращения;

• в случаях, когда необходима была инсулинотерапия.

У всех пациентов при обследовании фиксировались

жалобы, анамнез, данные осмотра, включающие в себя оценку соматического статуса, неврологического статуса (шкала NIHSS), повседневной активности и инвалидизации (индекс Бартел, модифицированная шкала Рэнкин), развернутое нейропсихологическое исследование (Краткая шкала исследования психического статуса, тест рисования часов, Монреальская шкала оценки когнитивных функций, тест на направленные ассоциации), оценку качества жизни (EQ-5D); инструментальные (ультразвуковое исследование магистральных артерий головы, магнитно-резонансная томография).

Диагноз СД 2 типа устанавливался эндокринологом на основании критериев Международного комитета экспертов Американской ассоциации сахарного диабета 1998 г. При постановке диагноза использовалась классификация СД, рекомендованная ВОЗ в 1985 г.

Пациенты с СД получали сахароснижающую терапию в необходимых дозировках: производные сульфо-нилмочевины II поколения (гликлазид и глибенкла-мид), которые повышают уровень инсулина в крови, и метформин, не влияющий на уровень инсулина в крови. Для оценки влияния фармакологической терапии СД 2 типа на восстановление когнитивных функций после инсульта, в зависимости от принимаемых сахароснижа-ющих препаратов, пациенты с СД 2 типа были поделены на две подгруппы.

В 1-ю группу вошли 35 пациентов в возрасте от 48 до 70 лет (в среднем 57,5 ± 6,9 лет), получавшие в течение 6 месяцев от момента инсульта комбинированную терапию из двух сахароснижающих препаратов; во 2-ю группу вошли 17 пациентов в возрасте от 51 до 75 лет (в среднем 58,2 ± 9,1 лет), получавшие в течение 6 месяцев от момента инсульта только один препарат (гликлазид или глибенкламид).

Результаты исследования и их обсуждение

При проведении МРТ очаговое поражение головного мозга, соответствующее клинической картине ИИ, было выявлено у всех больных. Группы не отличались между собой по пораженному сосудистому бассейну и преимущественной латерализации очага. У пациентов с СД 2 типа чаще отмечалась подкорковая локализация ишемического очага (р < 0,05).

У большинства пациентов очаговая неврологическая симптоматика была представлена гемипарезом различной степени выраженности. Средний показатель тяжести ИИ, оцененный по шкале NIHSS у пациентов с СД, составил 9,8 ± 4,7 балла, у пациентов без СД — 8,3 ± 5,3 балла.

Длительность СД 2 типа у пациентов, включенных в исследование, колебалась до 20 лет (в среднем 8,9 ± 4,9 лет) и имела тенденцию к корреляции с выраженностью когнитивных нарушений по шкале Кокмена (г = —0,43, р = 0,09) и тяжестью инсульта по (г = 0,44, р = 0,09). У троих (6,8 %) человек СД 2 типа был выявлен впервые. У 38 человек (86,3 %) отмечались осложнения СД в виде ретинопатии (38 человек, 86,4 %), полинейропатии (27 человек, 61,4 %), диабетической стопы (2 человека, 4,5 %).

Результаты сравнительного анализа степени нарушения когнитивных функций у пациентов с СД 2 типа, получавших разные виды сахароснижающей терапии в острый период инсульта, приведены в табл. 1. Пациенты, получавшие комбинированную терапию, имели более высокие показатели при выполнении когнитивных тестов, чем пациенты, получавшие один препарат. Пациенты 1-й группы лучше выполняли задания на слухоречевую память (табл. 1).

Через 6 месяцев после инсульта пациенты, принимавшие комбинированную терапию, лучше выполняли тесты на память, рисование часов, на семантические ассоциации, чем пациенты, принимавшие только один препарат (р < 0,05). Общий балл по шкале Кокмена через 6 месяцев также был выше у пациентов, получавших два препарата (метформин + производное сульфонилмоче-вины), чем пациенты, принимавшие только производное сульфонилмочевины.

При сравнении скорости восстановления когнитивных нарушений у пациентов обеих групп было обнаружено, что у пациентов, получавших комбинированную сахароснижающую терапию, отдельные нейропсихо-логические функции (слухоречевая память, речевая активность, ориентировка в себе и окружающем, зрительно-пространственные и регуляторные функции) восстанавливались несколько быстрее. Значительно быстрее у таких пациентов восстанавливались когнитивные функции при оценке по шкале Кокмена (р < 0,05).

Результаты сравнительного анализа степени нарушения двигательных функций (по шкале NIHSS), КЖ

Таблица 1. Сравнение когнитивных функций у пациентов с СД 2 типа, получавших разные виды сахароснижающей терапии

Нейропсихологические тесты Острый период Ранний восстановительный период

1-я группа, M ± с 2-я группа, M ± с р 1-я группа, M ± с 2-я группа, M ± с р

1. Шкала Кокмена, баллы 31,5 ± 5,6 28,2 ± 5,1 0,1 32,8 ± 3,6 29,2 ± 4,1 0,04*

2. Тест на запоминание 5 слов, баллы: немедленное воспроизведение 2,9 ± 1,4 2,2 ± 1,3 0,05 3,8 ± 1,2 3,0 ± 1,4 0,04*

отсроченное воспроизведение 2,7 ± 1,2 2,2 ± 1,5 0,23 3,7 ± 1,2 3,2 ± 1,4 0,19

3. Тест на речевую активность: фонетические ассоциации 11,2 ± 4,6 10,2 ± 4,2 0,41 12,7 ± 2,6 11,5 ± 2,9 0,30

семантические ассоциации 12,8 ± 3,6 11,5 ± 3,9 0,32 14,2 ± 2,4 11,5 ± 2,1 0,03*

4. Тест на рисование часов, баллы 8,2 ± 1,5 6,3 ± 3,3 0,14 9,3 ± 0,3 6,8 ± 2,1 0,04*

* Статистическая значимость различий между группами (р < 0,05).

Таблица 2. Сравнение степени нарушения двигательных функций, качества жизни, ограничение жизнедеятельности и повседневной активности у пациентов, получавших разные виды сахароснижающей терапии

Показатели Острый период Ранний восстановительный период

1-я группа (комбинированная терапия), M ± с 2-я группа (один препарат), M ± с p 1-я группа (комбинированная терапия), M ± с 2-я группа (один препарат), M ± с p

Двигательные нарушения

Парез руки,баллы 2,3 ± 1,2 2,4 ± 1,2 0,89 1,0 ± 0,9 1,6 ± 1,1 0,04*

Парез ноги, баллы 2,5 ± 1,2 2,6 ± 1,2 0,91 1,2 ± 1,1 2,2 ± 1,2 0,03*

Общий балл 2,4 ± 1,2 2,4 ± 1,2 0,95 1,5 ± 1,1 2,8 ± 1,2 0,02*

Качество жизни

Подвижность 1,8 ± 0,3 1,9 ± 0,3 0,88 1,1 ± 0,1 1,7 ± 0,3 0,04*

Самообслуживание 1,8 ± 0,2 1,8 ± 0,3 0,98 1,2 ± 0,2 1,6 ± 0,2 0,04*

Повседневная активность 2,3 ± 0,3 2,5 ± 0,3 0,85 1,5 ± 0,2 2,1 ± 0,3 0,03*

Болевые ощущения 1,6 ± 0,3 1,8 ± 0,4 0,87 1,0 ± 0,1 1,2 ± 0,2 0,37

Эмоциональные расстройства 1,5 ± 0,3 1,6 ± 0,3 0,93 1,1 ± 0,1 1,2 ± 0,1 0,56

Шкала Рэнкина, баллы 2,0 ± 0,3 2,2 ± 0,4 0,86 1,2 ± 0,3 1,8 ± 0,4 0,02*

Индекс Бартел, баллы 60,5 ± 14,3 64, 2 ± 17,2 0,84 84,3 ± 9,5 79,9 ± 7,5 0,06

* Статистическая значимость различий между группами (р < 0,05).

(по шкале EQ-5D), ограничения жизнедеятельности (по шкале Рэнкина), повседневной активности (по индексу Бартел) у пациентов обеих групп на третьей неделе инсульта, получавших разные виды сахароснижающей терапии, представлены в табл. 2. Было выявлено, что группы не отличались между собой по всем исследованным показателям.

Через 6 месяцев после инсульта у пациентов, получавших комбинированную сахароснижающую терапию (производное сульфонилмочевины II поколения + метформин), значительно лучше восстановились двигательные функции, чем у пациентов, получавших один препарат. Такие показатели КЖ, как подвижность, самообслуживание, повседневная активность, также были выше у пациентов 1-й группы в отличие от пациентов 2-й (р < 0,05). Улучшились показатели по шкале Рэнкина (р < 0,05) (табл. 2).

Таким образом, настоящее проспективное исследование показало, что СД 2 типа средне-тяжелого течения является значимым фактором для постинсультного восстановления двигательных и когнитивных нарушений. СД 2 типа и прием пероральных сахароснижающих препаратов, повышающих уровень инсулина в крови, ухудшает прогноз восстановления когнитивных функций в целом через 6 месяцев. Двигательные нарушения, некоторые показатели КЖ, уровень жизнедеятельности и функциональное состояние через 6 месяцев после инсульта у пациентов, получавших один сахароснижающий препарат, производное сульфонилмочевины, были хуже и медленнее восстанавливались, чем у пациентов, получавших комбинированную сахароснижающую терапию (метформин + производное сульфонилмочевины).

Список литературы см.: http://logospress-med.ru/zvrach

The influence of glucose-lowering therapy on cognitive decline in type 2 diabetes in the early rehabilitation period after ischemic stroke

O.S. Levin, F.N. H'jasova

Russian Medical Academy of postgraduate education, Moscow

Type 2 diabetes mellitus (DM2) is a factor of risk for ischemic stroke. At present the evaluation of cognitive performance in patients with diabetes after ischemic stroke is essential, particularly in conjunction with different types of glucose-lowering therapy. The aim of the study was to evaluate the influence of DM2 treatment on the recovery of cognitive functions and stroke outcomes. Patients and methods: 57 patients with DM2 after ischemic stroke were evaluated. Patients were divided into two groups according to the type of glucose-lowering therapy: 35 patients received combination therapy and 17 patients received monotherapy. Results: In patients receiving combination therapy the results on the Kokmen scale were 1,12 time better; immediate reproduction of 5 words, semantic associations in the test for verbal fluency, clock drawing test were better compared to baseline and patients on monotherapy (p < 0,05). Conclusion: Combination glucose-lowering therapy promotes better recovery of cognitive functions, compared to monotherapy in ischemic stroke patients in the early rehabilitation period.

Keywords: ischemic stroke, diabetes mellitus, cognitive functions, glucose-lowering therapy.