ОДНОВАЛЕНТНЫЕ АСИММЕТРИЧНЫЕ БИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА С ТАНДЕМНЫМ FAB

1. Одновалентное асимметричное биспецифическое антитело с тандемным Fab (антитело MAT-Fab), содержащее полипептидные цепи (а), (b), (с) и (d), где
A
B
(a) представляет собой тяжелую полипептидную цепь (тяжелую цепь), причем каждая тяжелая цепь содержит (по направлению от N-конца к С-концу): VL-CL-VH-СН1-шарнир-CH2-CH3m1, где:
A
A
B
B
B
B
VL представляет собой вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина человека, непосредственно присоединенный к CL, который представляет собой константный домен легкой цепи человека, причем VL-CL представляет собой компонент легкой цепи иммуноглобулина первой связывающей единицы Fab, распознающей первый антиген или эпитоп, и непосредственно присоединен к VH, причем VH представляет собой вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина человека, непосредственно присоединенный к СН1, который представляет собой константный CHI-домен тяжелой цепи иммуноглобулина человека, причем VH-CH1 представляет собой компонент тяжелой цепи иммуноглобулина второй связывающей единицы Fab, распознающей второй антиген или эпитоп, причем VH-CH1 непосредственно присоединен к структуре шарнир-СН2, причем структура шарнир-СН2 представляет собой область шарнир-СН2 тяжелой цепи иммуноглобулина, и структура шарнир-CH2 непосредственно присоединена к CH3m1, который представляет собой первый константный СН3-домен тяжелой цепи иммуноглобулина человека, мутированный посредством одной или более мутаций, обеспечивающих образование структур «выступ-во-впадину» (KiH) с образованием структурного выступа или структурной впадины в указанном константном домене CFBm1;
A
A
A
(b) представляет собой первую легкую цепь MAT-Fab, содержащую VH-CH1, причем VH представляет собой вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина человека, непосредственно присоединенный к СН1, который представляет собой константный СН1-домен тяжелой цепи иммуноглобулина человека, a VH-CH1 представляет собой компонент тяжелой цепи указанной первой связывающей единицы Fab;
B
B
B
(c) представляет собой вторую легкую цепь MAT-Fab, содержащую VL-CL, причем VL представляет собой вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина человека, непосредственно присоединенный к CL, который представляет собой CL-домен легкой цепи иммуноглобулина человека, a VL-CL представляет собой компонент легкой цепи иммуноглобулина указанной второй связывающей единицы Fab; и (d) представляет собой полипептидную Fc-цепь, содержащую шарнир-СН2-CH3m2, где структура шарнир-СН2 представляет собой область шарнир-СН2 тяжелой цепи иммуноглобулина, и структура шарнир-СН2 непосредственно присоединена к CH3m2, который представляет собой второй константный СН3-домен тяжелой цепи иммуноглобулина человека, мутированный посредством одной или более мутаций, обеспечивающих образование структур «выступ-во-впадину» (KiH) с образованием структурного выступа или структурной впадины в указанном константном домене CH3m2; при условии, что
при мутировании домена CH3m1 тяжелой цепи с образованием структурного выступа домен CH3m2 Fc-цепи мутируют с образованием комплементарной структурной впадины, что способствует спариванию домена CH3m1 с доменом CH3m2; и
при мутировании домена CH3m1 указанной тяжелой цепи с образованием структурной впадины домен CH3m2 Fc-цепи мутируют с образованием комплементарного структурного выступа, что способствует спариванию домена CH3m1 с доменом CH3m2; и
указанное антитело MAT-Fab необязательно содержит мутацию в домене CH3m1 и в домене CH3m2, приводящую к внедрению остатка цистеина, способствующего образованию дисульфидной связи при спаривании домена CH3m1 с доменом CH3m2.
2. Антитело MAT-Fab по п. 1, характеризующееся тем, что одна или более KiH-мутаций в домене CH3m2, приводящая к образованию структурного выступа, представляет собой замену остатка треонина на остаток тирозина или замену остатка треонина на остаток триптофана.
3. Антитело MAT-Fab по п. 2, характеризующееся тем, что мутация KiH для замены остатка треонина на остаток тирозина заменяет треонин в положении 21 СН3-домена на тирозин.
4. Антитело MAT-Fab по п. 2, характеризующееся тем, что мутация KiH для замены остатка треонина на остаток триптофана заменяет треонин в положении 21 СН3-домена на триптофан.
5. Антитело MAT-Fab по любому из пп. 2-4, характеризующееся тем, что мутация KiH для образования структурного выступа находится в домене CH3m1 тяжелой цепи.
6. Антитело MAT-Fab по п. 1, характеризующееся тем, что мутация в домене CH3m1 или домене CH3m2 для образования структурной впадины представляет собой замену остатка тирозина на остаток треонина или комбинацию замены остатка треонина на остаток серина, замены остатка лейцина на остаток аланина и замены остатка тирозина на остаток валина.
7. Антитело MAT-Fab по п. 6, характеризующееся тем, что мутация для замены остатка тирозина на остаток треонина заменяет тирозин в положении 62 СН3-домена на треонин.
8. Антитело MAT-Fab по п. 6, характеризующееся тем, что комбинация замены остатка треонина на остаток серина, замены остатка лейцина на остаток аланина и замены остатка тирозина на остаток валина представляет собой комбинацию замены треонина в положении 21 СН3-домена на серии, замены лейцина в положении 23 СН3-домена на аланин и замены тирозина в положении 62 СН3-домена на валин.
9. Антитело MAT-Fab по любому из пп. 6-8, характеризующееся тем, что одна или более мутаций KiH для образования структурной впадины находится в домене CH3m2 Fc-цепи.
10. Антитело MAT-Fab по п. 1, характеризующееся тем, что каждый из домена CH3ml и домена CH3m2 дополнительно содержит мутацию для замены аминокислотного остатка на цистеин для стимуляции образования дисульфидной связи между доменами CH3m1 и CH3m2.
11. Антитело MAT-Fab по п. 10, характеризующееся тем, что указанная мутация представляет собой замену серина на цистеин или замену тирозина на цистеин.
12. Антитело MAT-Fab по п. 11, характеризующееся тем, что замена остатка серина на остаток цистеина заменяет серии в положении 9 СН3-домена на цистеин.
13. Антитело MAT-Fab по п. 11, характеризующееся тем, что замена остатка тирозина на остаток цистеина заменяет тирозин в положении 4 СН3-домена на цистеин.
14. Антитело MAT-Fab по п. 10, характеризующееся тем, что домен CH3ml содержит мутацию для замены серина в положении 9 СН3-домена на цистеин, а домен CH3m2 содержит мутацию для замены тирозина в положении 4 СН3-домена на цистеин.
15. Антитело MAT-Fab по п. 1, характеризующееся тем, что каждый из СН2-доменов тяжелой цепи (а) и Fc-цепи (d) содержит одну или более мутаций для ослабления или устранения по меньшей мере одной эффекторной функции Fc.
16. Антитело MAT-Fab по п. 15, характеризующееся тем, что каждый из СН2-домена тяжелой цепи и СН2-домена Fc-цепи содержит две мутации для замены лейцина-234 на аланин и для замены лейцина-235 на аланин (нумерация ЕС).
17. Антитело MAT-Fab по п. 1, содержащее
(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в таблице 1,
(b) первую легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в таблице 2,
(c) вторую легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в таблице 3, и (d) Fc-цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в таблице 4.
18. Антитело MAT-Fab по п. 1, содержащее
(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в таблице 5,
(b) первую легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в таблице 6,
(c) вторую легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в таблице 7, и (d) Fc-цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в таблице 8.
19. Антитело MAT-Fab по п. 1, характеризующееся тем, что антитело MAT-Fab связывает два различных эпитопа.
20. Антитело MAT-Fab по п. 1, характеризующееся тем, что антитело MAT-Fab связывает два различных антигена-мишени.
21. Антитело MAT-Fab по п. 20, характеризующееся тем, что два различных антигена-мишени представляют собой два различных цитокина-мишени.
22 Антитело MAT-Fab по п. 21, характеризующееся тем, что указанные два различных цитокина выбраны из группы, состоящей из: лимфокинов, монокинов и полипептидных гормонов.
23. Антитело MAT-Fab по п. 20, характеризующееся тем, что указанные два различных антигена-мишени выбраны из группы пар антигенов, состоящей из: CD20 и CD3, CD3 и CD19, CD3 и Fc-гамма-RIIIA, CD3 и TPBG, CD3 и Epha 10, CD3 и ИЛ-5Rα, CD3 и TASCTD-2, CD3 и CLEC12A, CD3 и проминина-1, CD3 и ИЛ-23R, CD3 и ROR1, CD3 и ИЛ-3Rα, CD3 и PSA, CD3 и CD8, CD3 и глипикана-3, CD3 и FAP, CD3 и EphA2, CD3 и ENPP3, CD3 и CD33, CD3 и CD133, CD3 и ЕрСАМ, CD3 и CD19, CD3 и Her2, CD3 и СЕА, CD3 и GD2, CD3 и PSMA, CD3 и ВСМА, CD3 и А33, CD3 и В7-Н3, CD3 и EGFR, CD3 и Р-кадгерина, CD3 и HMW-MAA, CD3 и TIM-3, CD3 и CD38, CD3 и TAG-72, CD3 и SSTR, CD3 и FRA, CD16 и CD30, CD64 и Her2, CD 137 и CD20, CD138 и CD20, CD19 и CD20, CD38 и CD20, CD20 и CD22, CD40 и CD20, CD47 и CD20, CD137 и EGFR, CD137 и Her-2, CD 137 и PD-1, CD 137 и PDL-1, PD-1 и PD-L1, VEGF и PD-L1, Lag-3 и TIM-3, OX40 и PD-1, TIM-3 и PD-1, TIM-3 и PDL-1, EGFR и DLL-4, VEGF и EGFR, HGF и VEGF, первого эпитопа VEGF и второго (другого) эпитопа VEGF, VEGF и Ang2, EGFR и cMet, PDGF и VEGF, VEGF и DLL-4, OX40 и PD-L1, ICOS и PD-1, ICOS и PD-L1, Lag-3 и PD-1, Lag-3 и PD-L1, Lag-3 и CTLA-4, ICOS и CTLA-4, CD138 и CD40, CD38 и CD138, CD38 и CD40, CD-8 и IL-6, CSPGs и RGM A, CTLA-4 и BTN02, CTLA-4 и PD-1, IGF1 и IGF2, IGF 1/2 и Erb2B, IGF-IR и EGFR, EGFR и CD13, IGF-IR и ErbB3, EGFR-2 и IGFR, первого эпитопа Her2 и второго (другого) эпитопа Her2, фактора IXa и Met, фактора X и Met, VEGFR-2 и Met, VEGF-A и ангиопоэтина-2 (Ang-2), ИЛ-12 и TWEAK, ИЛ-13 и ИЛ-1β, MAG и RGM A, NgR и RGM А, NogoA и RGM A, OMGp и RGM A, PDL-1 и CTLA-4, PD-1 и TFM-3, RGM А и RGM В, Те38 и ФНОα, ФНОα и Blys, ФНОα и CD-22, ФНОα и CTLA-4, ФНОα и GP130, ФНОα и ИЛ-12р40, и ФНОα и лиганда RANK.
24. Антитело MAT-Fab по п. 20, характеризующееся тем, что один из двух различных антигенов-мишеней, связанных антителом MAT-Fab, представляют собой антиген, экспрессируемый на поверхности эффекторной клетки, а другой антиген-мишень, связанный антителом MAT-Fab, представляет собой антиген, ассоциированный с нарушением, экспрессируемый на поверхности клетки-мишени, считающейся вредоносной для субъекта-человека.
25. Антитело MAT-Fab по п. 24, характеризующееся тем, что эффекторная клетка выбрана из группы, состоящей из: Т-клетки, естественного киллера (NK-клетки), моноцита, нейтрофила и макрофага.
26. Антитело MAT-Fab по п. 24, характеризующееся тем, что антиген на эффекторной клетке выбран из группы, состоящей из: CD3, CD16 и CD64.
27. Антитело MAT-Fab по п. 24, характеризующееся тем, что вредоносная клетка-мишень выбрана из группы, состоящей из: опухолевой клетки, ауто-реактивной клетки, и клетки, инфицированной вирусом.
28. Антитело MAT-Fab по п. 24, характеризующееся тем, что антиген, ассоциированный с нарушением, экспрессируемый на поверхности вредоносной клетки-мишени, представляет собой опухолеассоциированный антиген, экспрессируемый на поверхности опухолевой клетки.
29. Антитело MAT-Fab по п. 28, характеризующееся тем, что опухолеассоциированный антиген выбран из группы, состоящей из: CD 19, CD20, рецептора-2 эпидермального фактора роста человека (HER2), эмбрионального опухолевого антигена (СЕА), молекулы адгезии эпителиальных клеток (ЕрСАМ) и орфанного рецептора-1 белка, подобного рецепторной тирозинкиназе (ROR 1).
30. Антитело MAT-Fab по п. 28, характеризующееся тем, что опухолевая клетка представляет собой злокачественную В-клетку.
31. Антитело MAT-Fab по п. 30, характеризующееся тем, что злокачественная В-клетка представляет собой клетку ракового нарушения, выбранного из группы, состоящей из: острого лимфобластного лейкоза, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы (NHL), В-клеточного лимфобластного лейкоза/лимфомы с вовлечением клеток-предшественников, В-клеточных новообразований с вовлечением зрелых клеток, В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы, В-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, лимфоплазмоцитарной лимфомы, лимфомы из клеток мантии, фолликулярной лимфомы, лимфомы из центральных клеток фолликулов кожи, В-клеточной лимфомы маргинальной зоны, волосатоклеточного лейкоза, диффузной крупно клеточной В-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, плазмоцитомы, плазмаклеточной миеломы, посттрансплантационного лимфопролиферативного нарушения, макроглобулинемии Вальденстрема и анапластической крупно клеточной лимфомы.
32. Антитело MAT-Fab по п. 28, характеризующееся тем, что антиген на эффекторной клетке представляет собой CD3 на Т-клетке, а опухолеассоциированный антиген на опухолевой клетке представляет собой CD20 на злокачественной В-клетке.
33. Антитело MAT-Fab по п. 1, конъюгированное с агентом, выбранным из группы, состоящей из: терапевтического агента, агента для визуализации и цитотоксического агента.
34. Антитело MAT-Fab по п. 33, характеризующееся тем, что агент для визуализации выбран из группы, состоящей из: радиоактивной метки, фермента, флуоресцентной метки, люминесцентной метки, магнитной метки, биотина, стрептавидина и авидина.
3
14
35
90
99
111
131
177
166
153
35. Антитело MAT-Fab по п. 34, характеризующееся тем, что радиоактивная метка выбрана из группы, состоящей из: Н, С, S, Y, Тс, In, I, Lu, Ho и Sm.
36. Антитело MAT-Fab по п. 33, характеризующееся тем, что терапевтический или цитотоксический агент выбран из группы, состоящей из: антиметаболита, алкилирующего агента, антибиотика, фактора роста, цитокина, антиангиогенного агента, антимитотического агента, антрациклина, токсина и антиапоптозного агента.
37. Антитело MAT-Fab по п. 1 в кристаллизованной форме.
38. Композиция для высвобождения кристаллизованного антитела MAT-Fab, содержащего
(a) кристаллизованное антитело MAT-Fab по п. 37;
(b) вспомогательный ингредиент и
(c) полимерный носитель.
39. Композиция для высвобождения кристаллизованного антитела MAT-Fab по п. 38, характеризующаяся тем, что вспомогательный ингредиент предпочтительно выбран из группы, состоящей из: альбумина, сахарозы, трегалозы, лактита, желатина, гидроксипропил-р-циклодекстрина, метоксиполиэтиленгликоля и полиэтиленгликоля.
40. Композиция для высвобождения кристаллизованного антитела MAT-Fab по п. 38 или 39, характеризующаяся тем, что полимерный носитель предпочтительно представляет собой полимер, выбранный из одной или более групп, состоящих из: полиакриловой кислоты, полицианоакрилатов, полиаминокислот, полиангидридов, полидепсипептидов, полиэфиров, полимолочной кислоты, сополимера молочной и гликолевой кислот или PLGA, поли-b-гидроксибутирата, поликапролактона, полидиоксанона; полиэтиленгликоля, по лигидроксипропил метакрил амид а, полиорганофо сфазена, поли(орто-эфиров), поливинилового спирта, поливинилпирролидона, сополимеров малеинового ангидрида и алкилвинилового эфира, плюрониловых полиолов, альбумина, целлюлозы и производных целлюлозы, коллагена, фибрина, желатина, гиалуроновой кислоты, олигосахаридов, гликаминогликанов, сульфатированных полисахаридов, их смесей и сополимеров.
41. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело MAT-Fab по любому из пп. 1, 17 и 18 и фармацевтически приемлемый носитель.
42. Фармацевтическая композиция по п. 41, выполненная для введения индивиду посредством по меньшей мере одного способа, выбранного из группы, состоящей из: парентерального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутрисуставного, внутрибрюшного, внутрикапсулярного, внутрихрящевого, внутриполостного, внутримозжечкового, интрацеребровентрикулярного, внутрикишечного, интрацервикального, внутрижелудочного, внутрипеченочного, внутрисердечного, внутрикостного, внутритазового, внутриперикардиального, внутрибрюшинного, внутриплеврального, внутрипростатного, внутрилегочного, интраректального, внутрипочечного, интраретинального, интраспинального, интрасиновиального, внутригрудного, внутриматочного, внутрипузырного, болюсного, вагинального, ректального, буккального, сублингвального, интраназального и трансдермального введения.
43. Вьщеленный полинуклеотид, кодирующий один, два, три или четыре полипептида антитела MAT-Fab по п. 1.
44. Вектор, содержащий выделенную нуклеиновую кислоту по п. 43.
45. Вектор по п. 44, характеризующийся тем, что указанный вектор выбран из группы, состоящей из: pcDNA, рТТ рТТ3, pEFBOS, pBV, pJV, pcDNA3.1 TOPO, pEF6 TOPO и pBJ.
46. Выделенная клетка-хозяин, содержащая вектор по п. 45.
47. Выделенная клетка-хозяин, содержащая вектор по п. 44.
48. Выделенная клетка-хозяин по п. 47, характеризующаяся тем, что указанная клетка-хозяин является прокариотической клеткой-хозяином или эукариотической клеткой-хозяином.
49. Клетка-хозяин по п. 48, характеризующаяся тем, что указанная клетка-хозяин является прокариотической клеткой-хозяином.
50. Клетка-хозяин по п. 49, характеризующаяся тем, что указанная прокариотическая клетка-хозяин является бактериальной клеткой-хозяином.
51. Клетка-хозяин по п. 50, характеризующаяся тем, что бактериальная клетка-хозяин является клеткой Escherichia coli.
52. Клетка-хозяин по п. 48, характеризующаяся тем, что указанная клетка-хозяин является эукариотической клеткой-хозяином.
53. Клетка-хозяин по п. 52, характеризующаяся тем, что эукариотическая клетка-хозяин выбрана из группы, состоящей из: клетки-хозяина млекопитающего, клетки-хозяина насекомого, растительной клетки-хозяина, клетки-хозяина гриба, клетки-хозяина эукариотической водоросли, клетки-хозяина нематоды, клетки-хозяина простейшего или клетки-хозяина рыбы.
54. Клетка-хозяин по п. 53, характеризующаяся тем, что указанная клетка-хозяин является клеткой-хозяином млекопитающего.
55. Клетка-хозяин по п. 54, характеризующаяся тем, что клетка-хозяин млекопитающего выбрана из группы, состоящей из: клетки яичника китайского хомяка (СНО), клетки COS, клетки Vero, клетки SP2/0, миеломной клетки NS/0, клетки почки эмбриона человека (HEK293), клетки почки детеныша хомяка (ВHK), клетки HeLa, В-клетки человека, клетки CV-1/EBNA, L-клетки, клетки 3Т3, клетки HEPG2, клетки PerC6 и клетки MDCK.
56. Клетка-хозяин по п. 55, характеризующаяся тем, что клетка-хозяин млекопитающего представляет собой клетку яичника китайского хомячка (СНО), клетку COS или клетку почки эмбриона человека (HEK293).
57. Клетка-хозяин по п. 53, характеризующаяся тем, что эукариотическая клетка-хозяин является клеткой гриба.
58. Клетка-хозяин по п. 57, характеризующаяся тем, что клетка гриба выбрана из группы, состоящей из: Aspergillus, Neurospora, Saccharomyces, Pichia, Hansenula, Schizosaccharomyces, Kluyveromyces, Yarrowia и Candida.
59. Клетка-хозяин по п. 58, характеризующаяся тем, что клетка-хозяин Saccharomyces является клеткой Saccharomyces cerevisiae.
60. Клетка-хозяин по п. 53, характеризующаяся тем, что эукариотическая клетка-хозяин является клеткой насекомого.
61. Клетка-хозяин по п. 60, характеризующаяся тем, что указанная клетка насекомого является клеткой насекомого Sf9.
62. Способ продукции антитела MAT-Fab, включающий культивирование клетки-хозяина, описанной в любом из пп. 47-61, в культуральной среде в условиях, достаточных для продукции связывающего белка.
63. Антитело MAT-Fab, продуцированное в соответствии со способом по п. 62.
64. Способ лечения заболевания или нарушения у индивида, включающий введение указанному индивиду антитела MAT-Fab по п. 1, причем антитело MAT-Fab связывает эпитоп или антиген, экспрессируемый на поверхности клетки-мишени, вредоносной для индивида, причем связывание антитела MAT-Fab с вредоносной клеткой-мишенью обеспечивает лечение указанного заболевания или нарушения.
65. Способ лечения нарушения у субъекта-человека, включающий этап введения субъекту-человеку антитела MAT-Fab по п. 1, связывающего антиген на эффекторной клетке и связывающего антиген, ассоциированный с нарушением, экспрессируемый на клетке-мишени, вредоносной для субъекта-человека, причем связывание антитела MAT-Fab как с эффекторной клеткой, так и с клеткой-мишенью опосредует взаимодействие эффекторной клетки с указанной вредоносной клеткой-мишенью и обеспечивает лечение нарушения.
66. Способ по п. 65, характеризующийся тем, что эффекторная клетка выбрана из группы, состоящей из: Т-клетки, естественного киллера (NK-клетки), моноцита, нейтрофила и макрофага.
67. Способ по п. 65, характеризующийся тем, что антиген, экспрессируемый на эффектор ной клетке, выбран из группы, состоящей из: CD3, CD 16 и CD64.
68. Способ по п. 65, характеризующийся тем, что вредоносная клетка-мишень выбрана из группы, состоящей из: опухолевой клетки, ауто-реактивной клетки и клетки, инфицированной вирусом.
69. Способ по п. 65, характеризующийся тем, что антиген, ассоциированный с нарушением, экспрессируемый на поверхности вредоносной клетки-мишени, представляет собой опухолеассоциированный антиген, экспрессируемый на поверхности опухолевой клетки.
70. Способ по п. 69, характеризующийся тем, что опухолеассоциированный антиген, экспрессируемый на опухолевой клетке, выбран из группы, состоящей из: CD19, CD20, рецептора-2 эпидермального фактора роста человека (HER2), эмбрионального опухолевого антигена (СЕА), молекулы адгезии эпителиальных клеток (ЕрСАМ) и орфанного рецептора-1 белка, подобного рецепторной тирозинкиназе (ROR 1).
71. Способ по п. 69, характеризующийся тем, что опухолевая клетка представляет собой злокачественную В-клетку.
72. Способ по п. 71, характеризующийся тем, что злокачественная В-клетка представляет собой клетку ракового нарушения, выбранного из группы, состоящей из: острого лимфобластного лейкоза, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы (NHL), В-клеточного лимфобластного лейкоза/лимфомы с вовлечением клеток-предшественников, В-клеточных новообразований с вовлечением зрелых клеток, В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы, В-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, лимфоплазмоцитарной лимфомы, лимфомы из клеток мантии, фолликулярной лимфомы, лимфомы из центральных клеток фолликулов кожи, В-клеточной лимфомы маргинальной зоны, волосатоклеточного лейкоза, диффузной крупно клеточной В-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, плазмоцитомы, плазмаклеточной миеломы, посттрансплантационного лимфопролиферативного нарушения, макроглобулинемии Вальденстрема и анапластической крупно клеточной лимфомы.
73. Способ по п. 69, характеризующийся тем, что антиген, экспрессируемый на эффекторной клетке, представляет собой CD3, экспрессируемый на Т-клетке, а опухолеассоциированный антиген на опухолевой клетке представляет собой CD20 на злокачественной В-клетке.
74. Способ по п. 73, характеризующийся тем, что антитело MAT-Fab содержит четыре полипептидные цепи, содержащие аминокислотные последовательности, приведенные в таблицах 1-4, или аминокислотные последовательности, приведенные в таблицах 5-8.