Хроническая сердечная недостаточность со средними значениями фракции выброса левого желудочка: возможности фармакотерапии в условиях ограниченной доказательности

Хроническая сердечная недостаточность со средними значениями фракции выброса левого желудочка: возможности фармакотерапии в условиях ограниченной доказательности

А.В. Мелехов

В статье обобщены доказательные данные по фармакотерапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и средними значениями фракции выброса левого желудочка. Это особая с точки зрения этиологии, патогенеза и прогноза категория больных, выделенная в рекомендациях европейских экспертов в 2016 r. Подробно разбираются результаты крупномасштабной программы CHARM, позволившей выявить положительное влияние кандесартана на прогноз у таких пациентов.

Ключевые слова: сердечная недостаточность со средними значениями фракции выброса, прогноз, кандесартан.

В последние десятилетия в классификациях хронической сердечной недостаточности (ХСН) исходили из существования двух категорий больных - с сердечной недостаточностью (СН) с низкой (<40%) и сохранной (>50%) фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) (СНнФВ и СНсФВ). В рекомендациях ESC (European Society of Cardiology - Европейское общество кардиологов) по диагностике и лечению ХСН в 2016 г была особо выделена категория пациентов с ФВ ЛЖ, составляющей 40-49%, т.е. с СН со средними значениями ФВ (СНсрФВ) [1]. Были даны четкие диагностические критерии СНсрФВ: наличие субъективных и/или объективных клинических признаков СН; ФВ ЛЖ 40-49%; повышение уровня натрийуретических пептидов (BNP >35 пг/мл и/или NT-proBNP >125 пг/мл); как минимум один из дополнительных критериев - структурное изменение ЛЖ (его гипертрофия и/или расширение левого предсердия) и диастолическая дисфункция ЛЖ.

Ранее считалось, что у пациентов, у которых значения ФВ ЛЖ находятся в "серой зоне" (40-49%), имеет место начальная стадия систолической дисфункции, однако данные когортных исследований и регистров не позволяют установить, приближены ли клинические характеристики пациентов с СНсрФВ в большей степени к ХСН с сохранной или с низкой ФВ ЛЖ. Также довольно мало известно относительно влияния этиологии на исход заболевания,

Александр Всеволодович Мелехов - канд. мед. наук, доцент кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета ФГБОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пи-рогова" МЗ РФ, Москва.

Контактная информация: avmelekhov@gmail.com

что значительно ограничивает тестирование имеющихся и разработку новых подходов к ведению таких больных [2-9].

Патофизиология СНсФВ и СНсрФВ гетерогенна, пациенты фенотипически неоднородны, поскольку у них имеют место разнообразные причины заболевания, а также присутствуют коморбидные патологии, как сердечно-сосудистые (фибрилляция предсердий, артериальная гипертония (АГ), ишемическая болезнь сердца, легочная гипертензия), так и некардиологические (сахарный диабет, хроническая болезнь почек, анемия, дефицит железа, хроническая об-структивная болезнь легких, ожирение) [10, 11]. Госпитализации и летальные исходы при СНсрФВ и СНсФВ чаще, чем при СНнФВ, обусловлены не сердечно-сосудистыми причинами [12, 13]. Поэтому таких пациентов необходимо обследовать на предмет указанных состояний, а при их выявлении назначать соответствующее лечение, которое не должно ухудшать течение ХСН.

Выделение СНсрФВ стимулирует проведение исследований, направленных на изучение этого состояния и выработку тактики ведения таких пациентов. Это чрезвычайно важно, поскольку до недавнего времени доказательные данные о способности определенных методов лечения улучшать прогноз больных имелись лишь в отношении случаев с низкой ФВ ЛЖ. Особенности этиологии, патофизиологии ХСН и ответа на терапию у больных с более высокими значениями ФВ ЛЖ не позволяют экстраполировать на них обнадеживающие данные рандомизированных контролируемых исследований, проведенных в популяции больных с СНнФВ.

Длительное время убедительных данных о том, что какой-либо способ лечения позволяет снизить заболеваемость и смертность больных с СНсрФВ и СНсФВ, не

существовало. Важной целью в лечении таких пациентов (чаще пожилых) считалось уменьшение выраженности симптоматики и улучшение качества жизни [14].

Давно известно, что при ХСН с любыми значениями ФВ ЛЖ облегчить симптоматику можно за счет уменьшения выраженности застоя при использовании мочегонных препаратов [15, 16]. Доказательств положительного влияния Р-блокаторов (ББ) и антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМКР) на симптоматику СНсрФВ недостаточно. Свидетельства по поводу улучшения симптоматики СНсрФВ при использовании ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) или антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АРА11) также противоречивы [17-19].

Важным у больных с СНсрФВ и СНсФВ представляется тщательный контроль над АГ, которая нередко носит изолированный систолический характер [20]. Целевыми значениями артериального давления (АД) при лечении АГ у пациентов с ХСН вне зависимости от значений ФВ ЛЖ европейские эксперты в настоящее время считают <140/90 мм рт. ст. [1, 21]. Для этой цели могут использоваться диуретики, ИАПФ, АРА11 и АМКР. Считается, что ББ менее эффективно снижают систолическое АД. Пациентам с СНсрФВ/СНсФВ и АГ не следует назначать АРА11 (олме-сартан), если они получают ИАПФ или ББ [22].

Ишемия миокарда тагже может вносить свой вклад в развитие симптоматики у больных с ХСН и негативно влиять на их прогноз, что также необходимо учитывать при ведении таких пациентов. Убедительных данных относительно положительного влияния на этот фактор процедур реваскуляризации нет. Больным со стенокардией и СНсрФВ/СНсФВ следует назначать лечение по тем же принципам, что и больным с СНнФВ [23].

В исследованиях, включавших пациентов с СНсрФВ, не удавалось снизить их смертность за счет применения ИАПФ, АРА11, ББ или АМКР [1]. Только в исследовании с не-бивололом у пожилых пациентов была продемонстрирована его способность снижать вероятность событий конечной точки (смерть или госпитализация, вызванная сердечнососудистой причиной) вне зависимости от ФВ ЛЖ [24-26].

Результаты post hoc анализа программы CHARM (The Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity) впервые позволили испытать осторожный оптимизм в отношении прогноза больных с СНсрФВ, показав, что применение кандесартана может улучшить его в той же степени, что и при СНнФВ [27]. В эту программу были включены пациенты с симптомами ХСН независимо от значений ФВ ЛЖ (n = 7599), которых рандо-мизировали в группы кандесартана или плацебо. В исследование CHARM-Added вошло 2548 больных с ФВ ЛЖ <40%, получавших ИАПФ, в исследование CHARM-Alternative -2028 больных с ФВ ЛЖ <40% с непереносимостью ИАПФ, в

исследование CHARM-Preserved - 3023 пациента с ФВ ЛЖ >40%, из которых 19% получали ИАПФ [28].

Медиана срока наблюдения составила 37,7 мес. За период наблюдения умерло 23% больных, получавших канде-сартан, и 25% больных, получавших плацебо (нескорректированное отношение рисков (ОР) 0,91; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,83-1,00; p = 0,055; ковариантное скорректированное ОР 0,90; 95% ДИ 0,82-0,99; p = 0,032).

Более хороший прогноз участников был связан с большими значениями ФВ ЛЖ до достижения 45%. Более высокая ФВ не была ассоциирована с меньшим количеством событий конечной точки.

Кандесартан оказался ожидаемо эффективным при СНнФВ. Однако у больных с ФВ ЛЖ >40% (CHARM-Preserved) кандесартан частоту сердечно-сосудистых смертей или госпитализаций в связи с ХСН статистически значимо не снижал (нескорректированное ОР 0,89; 95% ДИ 0,77-1,03; p = 0,118; ковариантное скорректированное ОР 0,86; ДИ 95% 0,74-1,00; p = 0,051) [19]. В результате при разделении больных по значению ФВ (>40 и <40%) гетерогенности прогноза в исследовании CHARM-Overall не было продемонстрировано (p = 0,33).

Несмотря на большую частоту отмены лечения из-за гипотензии, гиперкалиемии и снижения почечной функции при приеме кандесартана в сравнении с плацебо, лечение кандесартаном в целом переносилось хорошо [28, 29].

Для проверки гипотезы о потенциальном положительном влиянии кандесартана на прогноз больных с СНсрФВ использовали данные программы CHARM [30, 31]. Была проанализирована связь значений ФВ ЛЖ с характеристиками пациентов и исходами. Для этого 7598 участников программы CHARM с известными значениями ФВ ЛЖ были разделены на три подгруппы - с ФВ ЛЖ <40, 40-49 и >50%. Первичной конечной точкой считался срок до наступления смерти по сердечно-сосудистой причине или до первой госпитализации в связи с ХСН. Дополнительно изучались компоненты комбинированной конечной точки по отдельности, а также общая смертность, госпитализации по любой причине и частота повторных госпитализаций в связи с ХСН.

Больные с СНсрФВ были ближе к когорте пациентов с СНнФВ по таким характеристикам, как возраст, систолическое АД, доля женщин, частота перенесенных инфарктов миокарда и фибрилляции предсердий. По таким параметрам, как индекс массы тела, анамнез АГ, распределение функциональных классов ХСН, больные с СНсрФВ занимали промежуточную позицию между пациентами с СНнФВ и СНсФВ, межгрупповые различия были статистически значимыми. Частота перенесенного инсульта, сахарного диабета, назначения ББ и липидснижающих препаратов в выделенных подгруппах статистически значимо не различалась.

Количество больных, абс. Плацебо 2167

Кандесартан 2155

Количество больных, абс. Плацебо 655

Кандесартан 667

Количество больных, абс. Плацебо 973

Кандесартан 980

1 2 3

Срок наблюдения, годы

1694 1803

1429 1547

1019 1093

1 2 3

Срок наблюдения, годы

568 608

522 559

320 349

1 2 3

Срок наблюдения, годы

861 874

775 788

465 480

- Плацебо

- Кандесартан

Влияние кандесартана на частоту событий первичной конечной точки исследования CHARM в трех выделенных подгруппах пациентов: а - с СНнФВ (ОР 0,82; 95% ДИ 0,75-0,91; р < 0,001); б - с СНсрФВ (ОР 0,76; 95% ДИ 0,61-0,96; р < 0,02); в - с СНсФВ (ОР 0,95; 95% ДИ 0,79-1,14; р < 0,57) [27].

За 2,9 года наблюдения (в среднем) частота событий первичной конечной точки в выделенных подгруппах пациентов - с СНнФВ, СНсрФВ и СНсФВ составила 15,9; 8,5 и 8,9 на 100 пациенто-лет соответственно. В группах кандесартана и плацебо эти показатели составили 14,4 против

17,5 (p < 0,001), 7,4 против 9,7 (p = 0,02) и 8,6 против 9,1 (p = 0,57) на 100 пациенто-лет соответственно. Скорректированная относительная частота событий первичной конечной точки снижалась по мере увеличения значений ФВ ЛЖ до 50%. Отношение рисков для повторной госпитализации по причине ХСН составило 0,68 (95% ДИ 0,58-0,80; p < 0,001), 0,48 (95% ДИ 0,33-0,70; p < 0,001) и 0,78 (95% ДИ 0,59-1,03; p = 0,08) соответственно (рисунок).

Таким образом, удалось установить, что у больных с ХСН и ФВ ЛЖ <50% кандесартан снижает частоту сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций по поводу ХСН более чем на 50%, а частоту повторных госпитализаций из-за ХСН - более чем на 60% [27]. Эффективность такого подхода нуждается в подтверждении в специально спланированных проспективных рандомизированных исследованиях. Безусловно, меньшая частота неблагоприятных событий в подгруппе больных с СНсрФВ, чем у пациентов с СНнФВ, делает абсолютное снижение риска менее заметным для них. Тем не менее выявленные закономерности чрезвычайно важны, поскольку касаются здоровья большого количества людей. Считается, что популяция больных с СНсрФВ составляет примерно 20% среди всех больных с ХСН [32].

В настоящее время продолжается многоцентровое рандомизированное открытое исследование J-TASTE, в котором сопоставляются эффекты двух представителей класса АРАМ, кандесартана и азилсартана, на диастоличе-скую функцию ЛЖ (по данным тканевой допплерографии) у больных с СНсФВ и АГ. Планируется включение 190 пациентов, продолжительность терапии составит 48 нед [33].

При назначении АРАМ пациентам с ХСН в условиях реальной клинической практики необходимо учитывать их переносимость больным, отслеживая его самочувствие, динамику АД, биохимических показателей и возможное межлекарственное взаимодействие (таблица). Залогом успеха является небыстрое, но последовательное титрование дозы препарата до максимально переносимой под контролем врача.

Положительное влияние кандесартана на миокард обосновывает его применение в новых областях. Так, в двойном слепом исследовании PRADA (PRevention of cArdiac Dysfunction during Adjuvant breast cancer therapy) продемонстрированы возможности препарата у пациентов с антрациклиновой кардиомиопатией. Известно, что ряд противоопухолевых средств, несмотря на улучшение выживаемости онкологических больных, могут проявлять кардиотоксичность: вызывать повреждение и гибель кар-диомиоцитов, нарушение функции сердца. Так, 130 женщин, прооперированных по поводу рака молочной железы на ранней стадии, без серьезных сопутствующих заболеваний, получавших адъювантную терапию (5-фторурацил, эпирубицин и циклофосфамид), были рандомизированы в группы приема плацебо, кандесартана, метопролола или их сочетания. В группе плацебо снижение ФВ ЛЖ, оцени-

Практические аспекты применения АРА11 у больных с ХСН

Аспект Описание

Противопоказания Двусторонний стеноз почечных артерий Известная непереносимость АРАП

Применение с осторожностью/консультация специалиста-кардиолога Склонность к гиперкалиемии

Лекарственные взаимодействия Препараты калия Калийсберегающие диуретики (амилорид, триамтерен), АМКР (спиронолактон, эплеренон) ИАПФ Нестероидные противовоспалительные средства

Алгоритм назначения • Начинать терапию с низких доз • Увеличивать дозу вдвое не чаще чем 1 раз в 2 нед • Титровать дозу до целевой или максимально переносимой • Всегда стараться назначить хотя бы небольшие дозы АРАМ, нежели не назначать в принципе • Необходимо тщательно контролировать уровень АД и биохимические показатели крови (мочевина, креатинин, К+) • Биохимическое исследование крови необходимо проводить через 1-2 нед после начала подбора дозы АРА11 и спустя 1-2 нед после завершения титрования • Лозартан не сравнивался с плацебо при ХСН и, таким образом, имеет меньшую доказательную базу по сравнению с валсартаном и кандесартаном

Возможные проблемы Варианты решения проблем

артериальная гипотония Бессимптомная обычно не требует изменений в терапии При наличии головокружения, дурноты, слабости следует пересмотреть необходимость применения нитратов и других вазодилататоров; при отсутствии признаков/симптомов застоя жидкости рассмотреть возможность снижения дозы диуретиков; если и эти меры не решают проблемы, обратиться за консультацией к специалисту-кардиологу

ухудшение функции почек После назначения АРАМ возможно повышение уровня мочевины, креатинина и К+ в крови, однако, если эти изменения незначимые и бессимптомные, нет необходимости вносить изменения в терапию После назначения АРАМ допустимо повышение уровня креатинина на 50% от исходных значений или до 266 мкмоль/л (3,0 мг/дл) Допустимо повышение уровня К+ <5,5 ммоль/л Если после начала терапии АРА11 наблюдается чрезмерное увеличение концентрации мочевины, креатинина и К+, необходимо: • отменить все препараты, обладающие возможным нефротоксическим эффектом (например, нестероидные противовоспалительные средства), калийсберегающие диуретики (триамтерен, амилорид); • уменьшить дозу АРА11 в 2 раза; • только после этого рассмотреть вопрос о снижении дозы/отмене АМКР (консультация специалиста-кардиолога); • повторное биохимическое исследование крови необходимо провести в течение 1-2 нед; • при увеличении концентрации К+ >5,5 ммоль/л, креатинина более чем в 2 раза или до уровня 310 мкмоль/л (3,5 мг/дл) следует прекратить прием АРАМ и обратиться за консультацией к специалистам (кардиолог, нефролог) Необходим тщательный контроль биохимических показателей крови до их нормализации

ваемое при помощи магнитно-резонансной томографии, составило 2,6 процентного пункта (95% ДИ 1,5-3,8), а в группе кандесартана - 0,8 процентного пункта (95% ДИ -0,4-1,9; р = 0,026) при анализе по намерению лечить (intention-to-treat analysis). Метопролол не замедлял снижение ФВ ЛЖ. Это позволяет считать кандесартан одним из перспективных препаратов для борьбы с кардиотоксич-ностью антрациклинов [35].

Таким образом, возможности для фармакологического лечения больных с СНсрФВ на сегодняшний день имеются. Лекарственная терапия рассматривается в основном как способ уменьшения выраженности симптоматики заболевания. При post hoc анализе данных программы CHARM получены обнадеживающие результаты в отношении улуч-

шения прогноза пациентов с СНсрФВ при помощи канде-сартана, к настоящему времени рекомендованного для лечения больных с СНнФВ.

Список литературы

1. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JGF, Coats AJS, Falk V, Gonzâlez-Juanatey JR, Harjola VP, Jankows-ka EA, Jessup M, Linde C, Nihoyannopoulos P, Parissis JT, Pieske B, Riley JP, Rosano GMC, Ruilope LM, Ruschitzka F, Rut-ten FH, van der Meer P; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal 2016 Jul;37(27):2129-200.

с

2. Vedin O, Lam CSP, Koh AS, Benson L, Teng THK, Tay WT, Braun OO, Savarese G, Dahlström U, Lund LH. Significance of ischemic heart disease in patients with heart failure and preserved, midrange, and reduced ejection fraction: a nationwide cohort study. Circulation: Heart Failure 2017 Jun;10(6). pii: e003875.

3. Löfman I, Szummer K, Dahlström U, Jernberg T, Lund LH. Associations with and prognostic impact of chronic kidney disease in heart failure with preserved, mid-range, and reduced ejection fraction. European Journal of Heart Failure 2017 Dec;19(12):1606-14.

4. Chioncel O, Lainscak M, Seferovic PM, Anker SD, Crespo-Lei-ro MG, Harjola VP, Parissis J, Laroche C, Piepoli MF, Fonseca C, Mebazaa A, Lund L, Ambrosio GA, Coats AJ, Ferrari R, Ruschitz-ka F, Maggioni AP, Filippatos G. Epidemiology and one-year outcomes in patients with chronic heart failure and preserved, mid-range and reduced ejection fraction: an analysis of the ESC Heart Failure Long-Term Registry. European Journal of Heart Failure 2017 Dec;19(12):1574-85.

5. Sartipy U, Dahlström U, Fu M, Lund LH. Atrial fibrillation in heart failure with preserved, mid-range, and reduced ejection fraction. JACC: Heart Failure 2017 Aug;5(8):565-74.

6. Tsuji K, Sakata Y, Nochioka K, Miura M, Yamauchi T, Onose T, Abe R, Oikawa T, Kasahara S, Sato M, Shiroto T, Takahashi J, Miyata S, Shimokawa H; CHART-2 Investigators. Characterization of heart failure patients with mid-range left ventricular ejection fraction - a report from the CHART-2 Study. European Journal of Heart Failure 2017 Oct;19(10):1258-69.

7. Rickenbacher P, Kaufmann BA, Maeder MT, Bernheim A, Goet-schalckx K, Pfister O, Pfisterer M, Brunner-La Rocca HP; TIME-CHF Investigators. Heart failure with mid-range ejection fraction: a distinct clinical entity? Insights from the Trial of Intensified versus standard Medical therapy in Elderly patients with Congestive Heart Failure (TIME-CHF). European Journal of Heart Failure 2017 Dec;19(12):1586-96.

8. Koh AS, Tay WT, Teng THK, Vedin O, Benson L, Dahlstrom U, Savarese G, Lam CSP, Lund LH. A comprehensive population-based characterization of heart failure with mid-range ejection fraction. European Journal of Heart Failure 2017 Dec;19(12):1624-34.

9. Rastogi A, Novak E, Platts AE, Mann DL. Epidemiology, patho-physiol ogy and clinical outcomes for heart failure patients with a mid-range ejection fraction. European Journal of Heart Failure 2017 Dec;19(12):1597-605.

10. Senni M, Paulus WJ, Gavazzi A, Fraser AG, Diez J, Solomon SD, Smiseth OA, Guazzi M, Lam CSP, Maggioni AP, Tschope C, Metra M, Hummel SL, Edelmann F, Ambrosio G, Stewart Coats AJ, Filippatos GS, Gheorghiade M, Anker SD, Levy D, Pfeffer MA, Stough WG, Pieske BM. New strategies for heart failure with preserved ejection fraction: the importance of targeted therapies for heart failure phe-notypes. European Heart Journal 2014 Oct;35(40):2797-815.

11. Ferrari R, Böhm M, Cleland JGF, Paulus WJS, Pieske B, Rapez-zi C, Tavazzi L. Heart failure with preserved ejection fraction: uncertainties and dilemmas. European Journal of Heart Failure 2015 Jul;17(7):665-71.

12. Ather S, Chan W, Bozkurt B, Aguilar D, Ramasubbu K, Zachari-ah AA, Wehrens XHT, Deswal A. Impact of noncardiac comorbidities on morbidity and mortality in a predominantly male population with heart failure and preserved versus reduced ejection fraction. Journal of the American College of Cardiology 2012 Mar;59(11):998-1005.

13. Henkel DM, Redfield MM, Weston SA, Gerber Y Roger VL. Death in heart failure: a community perspective. Circulation: Heart Failure 2008 Jul;1(2):91-7.

14. Lewis EF, Lamas GA, O'Meara E, Granger CB, Dunlap ME, McKel-vie RS, Probstfield JL, Young JB, Michelson EL, Halling K, Carls-son J, Olofsson B, McMurray JJV, Yusuf S, Swedberg K, Pfeffer MA; CHARM Investigators. Characterization of health-related quality of life in heart failure patients with preserved versus low ejection fraction in CHARM. European Journal of Heart Failure 2007;9:83-91.

15. Faris RF, Flather M, Purcell H, Poole-Wilson PA, Coats AJ. Diuretics for heart failure. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2012 Feb;(2):CD003838.

16. Faris R, Flather M, Purcell H, Henein M, Poole-Wilson P, Coats A. Current evidence supporting the role of diuretics in heart failure: a meta analysis of randomised controlled trials. International Journal of Cardiology 2002 Feb;82(2):149-58.

17. Cleland JGF, Tendera M, Adamus J, Freemantle N, Polonski L, Taylor J; PEP-CHF Investigators. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. European Heart Journal 2006 Oct;27(19):2338-45.

18. Massie BM, Carson PE, McMurray JJ, Komajda M, McKelvie R, Zile MR, Anderson S, Donovan M, Iverson E, Staiger C, Ptaszyn-ska A; I-PRESERVE Investigators. Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. The New England Journal of Medicine 2008 Dec;359(23):2456-67.

19. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJ, Michelson EL, Olofsson B, Ostergren J; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003 Sep;362(9386):777-81.

20. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, Staessen JA, Liu L, Dumitras-cu D, Stoyanovsky V, Antikainen RL, Nikitin Y, Anderson C, Bel-hani A, Forette F, Rajkumar C, Thijs L, Banya W, Bulpitt CJ; HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. The New England Journal of Medicine 2008 May;358(18):1887-98.

21. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burni-er M, Clement DL, Coca A, de Simone G, Dominiczak A, Kahan T, Mahfoud F, Redon J, Ruilope L, Zanchetti A, Kerins M, Kjeldsen SE, Kreutz R, Laurent S, Lip GYH, McManus R, Narkiewicz K, Ruschitz-ka F, Schmieder RE, Shlyakhto E, Tsioufis C, Aboyans V, Desormais I; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal 2018 Sep;39(33):3021-104.

22. Sakata Y Shiba N, Takahashi J, Miyata S, Nochioka K, Miura M, Takada T, Saga C, Shinozaki T, Sugi M, Nakagawa M, Sekigu-chi N, Komaru T, Kato A, Fukuchi M, Nozaki E, Hiramoto T, Inoue K, Goto T, Ohe M, Tamaki K, Ibayashi S, Ishide N, Maruyama Y Tsuji I, Shimokawa H; SUPPORT Trial Investigators. Clinical impacts of additive use of olmesartan in hypertensive patients with chronic heart failure: the supplemental benefit of an angiotensin receptor blocker in hypertensive patients with stable heart failure using olmesartan (SUPPORT) trial. European Heart Journal 2015 Apr;36(15):915-23.

23. Windecker S, Kolh P, Alfonso F, Collet JP, Cremer J, Falk V, Filippatos G, Hamm C, Head SJ, Jüni P, Kappetein AP, Kastrati A, Knuuti J, Landmesser U, Laufer G, Neumann FJ, Richter DJ, Schauerte P Sousa Uva M, Stefanini GG, Taggart DP, Torracca L, Valgimigli M, Wijns W, Witkowski A. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: the Task Force on myocardial revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). European Heart Journal 2014 Oct;35(37):2541-619.

24. Flather MD, Shibata MC, Coats AJS, Van Veldhuisen DJ, Parkho-menko A, Borbola J, Cohen-Solal A, Dumitrascu D, Ferrari R, Lechat P, Soler-Soler J, Tavazzi L, Spinarova L, Toman J, Böhm M, Anker SD, Thompson SG, Poole-Wilson PA; SENIORS Investigators. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). European Heart Journal 2005 Feb;26(3):215-25.

25. Mulder BA, van Veldhuisen DJ, Crijns HJGM, Böhm M, Co-hen-Solal A, Babalis D, Roughton M, Flather MD, Coats AJS, Van Gelder IC. Effect of nebivolol on outcome in elderly patients with heart failure and atrial fibrillation: insights from SENIORS. European Journal of Heart Failure 2012 Oct;14(10):1171-8.

26. van Veldhuisen DJ, Cohen-Solal A, Böhm M, Anker SD, Babalis D, Roughton M, Coats AJS, Poole-Wilson PA, Flather MD; SENIORS Investigators. Beta-blockade with nebivolol in elderly heart failure patients with impaired and preserved left ventricular ejection fraction. Journal of the American College of Cardiology 2009 Jun;53(23):2150-8.

27. Lund LH, Claggett B, Liu J, Lam CS, Jhund PS, Rosano GM, Swed-berg K, Yusuf S, Granger CB, Pfeffer MA, McMurray JJV, Solomon SD. Heart failure with mid-range ejection fraction in CHARM: characteristics, outcomes and effect of candesartan across the entire ejection fraction spectrum. European Journal of Heart Failure 2018 Aug;20(8):1230-9.

28. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJ, Michel-son EL, Olofsson B, Ostergren J, Yusuf S, Pocock S; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet 2003 Sep;362(9386):759-66.

29. Solomon SD, Anavekar N, Skali H, McMurray JJ, Swedberg K, Yusuf S, Granger CB, Michelson EL, Wang D, Pocock S, Pfeffer MA; Candesartan in Heart Failure Reduction in Mortality (CHARM) Investigators. Influence of ejection fraction on cardiovascular outcomes in a broad spectrum of heart failure patients. Circulation 2005 Dec;112(24):3738-44.

30. Swedberg K, Pfeffer M, Granger C, Held P, McMurray J, Ohlin G, Olofsson B, Ostergren J, Yusuf S. Candesartan in heart failure -assessment of reduction in mortality and morbidity (CHARM): rationale and design. Charm-Programme Investigators. Journal of Cardiac Failure 1999 Sep;5(3):276-82.

31. Mele D, Nardozza M, Ferrari R. Left ventricular ejection fraction and heart failure: an indissoluble marriage? European Journal of Heart Failure 2018 Mar;20(3):427-30.

32. Nauta JF, Hummel YM, van Melle JP, van der Meer P, Lam CSP, Pon-ikowski P, Voors AA. What have we learned about heart failure with mid-range ejection fraction one year after its introduction? European Journal of Heart Failure 2017 Dec;19(12):1569-73.

33. Takahama H, Asakura M, Abe Y, Ajioka M, Aonuma K, Anzai T Hayashi T, Hiramitsu S, Kawai H, Kioka H, Kimura K, Lim YJ, Mat-suoka K, Motoki H, Nagata Y, Nakamura S, Ohte N, Ozaki Y Sasao-ka T, Tamaki S, Hamasaki T, Kitakaze M; J-TASTE investigators. Rationale and design of the multicenter trial on Japan working group on the effects of angiotensin receptor blockers selection (azilsar-tan vs. candesartan) on diastolic function in the patients suffering from heart failure with preserved ejection fraction: J-TASTE trial. Cardiovascular Drugs and Therapy 2018 Aug;32(4):381-8.

34. Министерство здравоохранения РФ; Национальное общество по изучению сердечной недостаточности и заболеваний миокарда. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Клинические рекомендации. МКБ 10: I50.0, I50.1, I50.9. Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года). ID: КР156. М., 2016. 102 c. Доступно по: http://cr.rosminzdrav. ru/#!/schema/134. Ссылка активна на 11.12.2018.

35. Gulati G, Heck SL, Ree AH, Hoffmann P, Schulz-Menger J, Fager-land MW, Gravdehaug B, von Knobelsdorff-Brenkenhoff F, Bratland A, Storas TH, Hagve TA, R0sj0 H, Steine K, Geisler J, Omland T Prevention of cardiac dysfunction during adjuvant breast cancer therapy (PRADA): a 2 x 2 factorial, randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial of candesartan and metoprolol. European Heart Journal 2016 Jun;37(21): 1671-80. >

Heart Failure with Intermediate Left Ventricular Ejection Fraction: Pharmacotherapy with Limited Evidence Base

A.V. Melekhov

The article summarizes the evidence base on pharmacotherapy in patients with heart failure with intermediate left ventricular ejection fraction. This category with special etiology, pathogenesis and prognosis was separated by European experts in 2016. The author analyzes the results of large-scale CHARM program that showed positive effect of candesartan on the prognosis in such patients. Key words: heart failure with intermediate left ventricular ejection fraction, prognosis, candesartan.