Патогенетическое обоснование коррекции коагулопатических осложнений производными 3-оксипиридина при химиотерапии

Микуляк Н.И., Микуляк А.И., Журавлева Л.А. Патогенетическое обоснование коррекции...

STATE OF DIFFERENT WATER FORMS AND ANTIOXIDANT ENZYMES IN BLOOD ERYTHROCYTES AT WOMEN WITH UTERINE MYOMAS

Z.I. Mikashinowich, O.G. Sarkisjan, T.D. Kovalenko

Department of general and clinical biochemistry № 1 SEE HPE «RostSMU» Nachichevansky str., 29, Rostov-on-Don, 344022

It estimated the activity of first line antioxidant enzymes and different water forms in the blood erythrocytes at women with uterine myomas. Dysbalanse in work of first line antioxidant enzymes found that lead to active oxygen species accumulation, which take part in modification of selective membrane permeability and changing of water fractions in erythrocyte. Revealed changes at both forms of uterine myomas reflect the different pathways of pathogenesis.

Key words: uterine myomas, superoxide dismutase, catalase, common water and its fractions.

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ КОРРЕКЦИИ КОАГУЛОПАТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРОИЗВОДНЫМИ 3-ОКСИПИРИДИНА ПРИ ХИМИОТЕРАПИИ

Н.И. Микуляк, А.И. Микуляк, Л.А. Журавлева

Кафедра физиологии человека Медицинский институт МИ ПГУ ул. Красная, 40, Пенза, Россия, 440025

Изучено влияние нового антиоксиданта, производного 3-оксипиридина, близкого по химической структуре к мексидолу — этилметилгидроксипиридин гемисукцината на свертывание крови животных. Показано, что исследуемый препарат этилметилгидроксипиридин гемисукцинат, как и мексидол, оказывает сходное влияние на гемостаз, нормализует как сосудисто-тромбоцитарные механизмы, так и коагуляционные и фибринолитические свойства крови.

Ключевые слова: мексидол, этилметилгидроксипиридин гемисукцинат, доксорубицин, гемостаз.

Формирование свободных радикалов при химиотерапии приводит к токсическим повреждениям тромбоцитов, снижению их способности к агрегации, способствует быстрому разрушению глутатионпероксидазы клеток, резкому дефициту факторов свертывания крови, снижению концентрации фибриногена, поврежде-

нию сосудистых эндотелиальных клеток, снижению фибринолитической активности, развитию острого и подострого синдрома ДВС [1—9].

Целью настоящего исследования явилось изучение возможности фармакологической коррекции производным 3-оксипиридина этилметилгидроксипири-дина гемисукцинатом побочных эффектов доксорубицина на систему гемостаза.

Материалы и методы. Эксперименты были проведены на 30 кроликах-самцах породы «шиншилла», массой 2,5—3,0 кг. Выполнены серии опытов, в которых изучалась реакция системы крови на химиотерапию доксорубицином без какой-либо коррекции, на фоне фармакологической коррекции этилметил-гидроксипиридина гемисукцинатом. Отдельную группу контроля составили здоровые животные. Доксорубицин вводили внутривенно в разовой дозе 30 мг/м2, трехкратно на 7 сутки (1, 8, 15 сутки). На курс использовали 90 мг/м2 препарата. Этилметилгидроксипиридина гемисукцинат вводили по 5 мг/кг внутривенно через день в течение 29 суток. Систему гемостаза изучали по унифицированным методикам под ред. В.П. Балуда и соавт. «Лабораторные методы исследования системы гемостаза» Томск, 1980.

Статистическую обработку результатов экспериментальных исследований проводили с помощью ¿-критерия Стьюдента (Гельман В.Я., 2002) с применением поправки Бонферрони (О.Ю. Реброва, 2003).

Результаты исследования и обсуждение. Использование этилметилгидрок-сипиридина гемисукцината в качестве модификатора доксорубицина приводило к восстановлению времени свертывания цельной крови, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), стабилизации аутокоагулограммы (АКТ). Инъекции химиопрепарата активировали гемостатический потенциал по внешнему механиузму. Протромбиновый индекс при введении антиоксиданта укорачивался по отношению к показателю при инъекциях доксорубицина без коррекции. Количество фибриногена при введении доксорубицина стойко снижалось в течение всего исследуемого периода: на 10% на 8-е сутки, на 14% на 15-е сутки, на 27,4% на 22-е сутки и на 54,3% в конце эксперимента. Концентрация фибриногена не восстанавливалась даже в отдаленном периоде после проведенного курса цитостатика, что говорит о резком угнетении фибриногенсинтезирующей функции печени. После введения этилметилгидроксипиридина гемисукцината уровень фибриногена восстанавливался и достигал нормы на 29-е сутки, что в 2,4 раза выше показателя без коррекции. При проведении химиотерапии тромбиновое время имело тенденцию к удлинению и увеличивалось на 103% на 29-е сутки. Удлинение тромбинового времени можно объяснить гипофибриногенемией и наличием продуктов деградации фибрина и фибриногена. Тромбиновое время восстанавливалось при введении этилметилгидроксипиридина гемисукцината. Фибринолиз на фоне цитостатика достоверно (р < 0,001) снижался, время лизиса замедлялось во все периоды эксперимента. Этилметилгидроксипиридин гемисукцинат активировал фибринолиз по отношению к доксорубицину, но имело место удлинение времени эуглобулинового и Хагеман-зависимого фибринолиза на всех этапах ис-

Микуляк Н.И., Микуляк А.И., Журавлева Л.А. Патогенетическое обоснование коррекции..

следования по отношению к контролю. Антикоагуляционную активность плазмы исследовали по определению гепарин-кофакторной активности антитромбина III (АТШ). При введении доксорубицина активность АТ III увеличивалась на 35,4% (p0 < 0,001) после первой инъекции антибиотика с дальнейшим снижением на 19,6% (p0 < 0,001) на 22-е сутки эксперимента (после проведенного курса доксорубицина) относительно уровня контроля. В группе сравнения уровень антитромбина III в анализируемые сроки исследования был выше как показателей контроля, так и показателей с доксорубицином. Повышение уровня РФМК при химиотерапии наблюдалось у всех животных, особенно в отдаленном периоде после проведенной химиотерапии, их количество повышалось на 62%. Антиоксидант снижал растворимые фибрин-мономеры относительно уровня РФМК при химиотерапии. Доксорубицин оказывал негативное влияние на тромбоцитарный гемостаз. Степень агрегации с УИА и АДФ на стекле в группе с применением антибиотика снижалась с первых инъекций. Агрегационная активность тромбоцитов с АДФ и УИА при коррекции антиоксидантом достоверно восстанавливалась. При введении доксорубицина имело место резкое снижение количества тромбоцитов в периферической крови и мегакариоцитов в костном мозге. Количество тромбоцитов постоянно снижалось на всех этапах эксперимента, в конце составило 86,00 ± 5,16 х 109/л, что втрое меньше первоначальной величины (p < 0,001). Этилметилгидроксипиридина гемисукцинат стабилизировал уровень кровяных пластинок в периферической крови. Доксорубицин гидрохлорид оказывал негативное влияние на содержание мегакариоцитов в костном мозге, их количество уменьшалось от 139,16 ± 9,08/мкл у здоровых животных до 58,75 ± 3,23 х 103/мкл после полного троекратного курса. У животных, защищенных антиоксидантом, наблюдался более высокий уровень мегакариоцитов в костном мозге по сравнению с соответствующим показателем с доксорубицином.

Заключение. Доксорубицин создает все условия нарушений как плазменно-коагуляционных процессов, так и сосудисто-тромбоцитарных реакций. Этилме-тилгидроксипиридин гемисукцинат нормализует как сосудисто-тромбоцитарные механизмы, так и коагуляционные и фибринолитические свойства крови, что может быть основанием применения препарата при нарушениях гемостаза.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Афанасьева А.Н., Удут В.В., Сыркин А.Б. Влияние перекисного окисления липидов на спонтанную агрегацию тромбоцитов у больных раком желудка в раннем послеоперационном периоде // Вопросы онкологии. — 2003. — Т. 49. — № 1. — С. 93—94.

[2] Булавкин Ю.В., Курашвили Л.В., Беседина Н.Ф. и др. Состояние гемостаза у больных раком молочной железы в процессе лечения // Российский онкологический журнал. — 2003. — № 5. — С. 28—32.

[3] Зубрихина Г.Н., Давыдова Т.В., Кормош Н.Г. и др. Окислительный стресс в тромбоцитах больных раком яичников в процессе химиотерапии // Клиническая лабораторная диагностика. — 2004. — № 12. — С. 34—38.

[4] Клебанов Г.И., Любицкий О.Б., Васильева О.В. и др. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина // Вопросы медицинской химии. — 2001. — Т. 47. — № 3. — С. 288—300.

[5] Маджуга А.В., Симонова О.В., Елизарова А.Л. Патогенез, диагностика и профилактика нарушений системы гемостаза у больных злокачественными новообразованиями // Материалы V Российской онкологической конференции. — Москва. — 27— 29 ноября 2001.

[6] Макаров В.А., Петрухина Г.Н., Ремов М.Н. и др. Влияние сочетанного применения ацетилсалициловой кислоты с антиоксидантами на клеточный и плазменный гемостаз // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2002. — Т. 65. — № 6. — С. 32—36.

[7] Смирнов О.Н., Курашвили Л.В., Олейников В.Э. и др. Влияние мексидола на показатели гомеостаза у больных раком молочной железы в процессе цитостатической терапии // Российский онкологический журнал. — 2004. — № 1. — С. 37—40.

[8] Спасов А.А., Островский О.В., Ивахненко И.В. и др. Влияние соединений с антиокси-дантными свойствами на функциональную активность тромбоцитов // Эксп. и клин. фармакол. — 1999. — Т. 62. — № 1. — С. 38—40.

[9] Coleman R., Hirsh J. et al. Hemostasis and thrombosis. Basic principles and clinical practice. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001.

PATHOGENETIC BASING OF CORRECTION

OF COAGULOPATHY COMPLICATIONS BY MEXIDOLI IN CASE OF CHEMOTHERAPY

N.I. Mikulyak, A.I. Mikulyak, L.A. Juravlyova

Physiology Department

Medical Institute Penza State Universiti

Krasnaya str., 40, Penza, Russia, 4400026

The influence of antioxidant medicine, derivative 3-oxyperidine was studied. It is close by its chemical structure to mexidole. It is shown that this obtained substance influenced in the same way to hemostasis. It kept the normal state of either vessel — thrombosite mechanisms or coagulative and phi-brinolitic properties of blood in chemotherapy by doxorybicin.

Key words: mexidole, ethylmethylhydroxypiridine hemisuccinate, doxorybicin, hemostasis.