СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕПАРАТА НА ОСНОВЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЦИС-ДИАМИН(ЦИКЛОБУТАН-1,1-ДИКАРБОКСИЛАТ-О,О')ПЛАТИНЫ(II) С АРАБИНОГАЛАКТАНОМ
METHOD OF OBTAINING DRUG BASED ON CIS-DIAMINE(CYCLOBUTANE-1,1-DICARBOXYLATE-O,O')PLATINUM(II) INTERACTION WITH ARABINOGALACTAN

Изобретение относится к способам получения химико-фармакологических препаратов, обладающих биологической активностью, что открывает возможность его использования при лечении злокачественных новообразований.
Комплексное соединение цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II) является противоопухолевым препаратом, используемым в клинической практике [Wilson, J.J. Synthetic Methods for the Preparation of Platinum Anticancer Complexes/ Justin J. Wilson and Stephen J. Lippard // Chemical Reviews. - 2014. - V. 114. - №8. - P. 4470-4495; Wysokinski, R. Electronic structure, Raman and infrared spectra, and vibrational assignment of carboplatin. Density functional theory studies/ R. Wysokinski, J. Kuduk-Jaworska, D. Michalska // Journal of Molecular Structure: Theochem. - 2006. - V. 758. - P. 169-179]. Несмотря на меньшую токсичность цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II) по сравнению с применяемым цис-дихлородиаминплатины(II) (скорость гидролиза первого значительно меньше), в растворе присутствуют гидролизованные формы, способные оказывать на организм токсическое воздействие [Faggiani, R. Hydroxo-Bridged Platinum(II) Complexes. 1. Di-μ-hydroxo-bis[diamineplatinum(II)] Nitrate. Crystalline Structure and Vibrational Spectra/ R. Faggiani, B. Lippert, C. Lock, B. Rosenberg // Journal of the American Chemical Society. - 1977. - V. 2. - P. 778-781; Clear, M.J. Studes on the Anttumor Activity of group VIII. Transition Metal complexes. Part I. Platinum(II) Complexes / M.J. Clear, J.D. Hoeschele // Bioinorganic Chemistry. - 1973. - V. 2. - P. 187-209; Signozzi, C.A. Fotochemistry of dimeric and trimeric hydroxbridged diamminoplatinum(II) complexes in solution / C.A. Signozzi, C. Bantocci, L. Ossicini, A. Maldotti // Inorganica Chimica Acta. - 1982. - V. 82. - P. 187-191].
Решение указанной проблемы находят в получении лекарственных препаратов на основе арабиногалактана - полисахарида, способного формировать коньюганты с различными веществами в виде сферических частиц [Арифходжаев, А.Д. Галактан и галактансодержащие полисахариды высших растений / А.Д. Арифходжаев // Химия природных соединений. - 2000. - №3. - С. 183-191; Grieshop, С.М. Oral administration of arabinogalactan affects immune status and fecal microbial populatione delivery / C.M. Grieshop, Е.А. Flickiger, G.C Fahey // Journal of Nutrition. - 2002. - V. 132. - №3. - P. 478-485], благодаря чему арабиногалактан можно использовать для доставки внутрь веществ, плохо проникающих в клетку через наружную мембрану.
Описано несколько способов получения противоопухолевых препаратов [RU 2406508, опубл. 20.12.2010; RU 2604030, опубл. 10.12.2016], основанных на взаимодействии комплексных соединений платины с арабиногалактаном.
Недостатком указанных способов является загрязненность получаемых препаратов исходными веществами, а также продуктами их гидролиза, и токсичность.
Наиболее близким к заявляемому является способ получения препарата на основе взаимодействия цис-дихлордиамминплатины(II) с арабиногалактаном [RU 2566290, опубл. 06.10.2014], включающий взаимодействие водного раствора соли цис-дихлородиамминплатины(II) с 50% раствором арабиногалактана в эквимолярном соотношении, нагревание на водяной бане, фильтрование и высаживание спиртом (выход препарата 95%, содержание платины 1,3%).
Недостатком указанного способа является большая токсичность получаемых препаратов, меньшая эффективность при лечении одних типов опухолей.
Задача изобретения состоит в разработке способа получения препарата на основе цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II) с арабиногалактаном, обладающего противоопухолевой активностью и пониженной токсичностью, в том числе по сравнению с исходным комплексом.
Техническим результатом изобретения является разработка способа получения препарата на основе взаимодействия цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,О')платины(II) с арабиногалактаном, обладающего меньшей токсичностью, в том числе по сравнению с исходным комплексом.
Технический результат, достигается тем, что в способе получения препарата на основе взаимодействия цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-О,O')платины(II) с арабиногалактаном, включающем взаимодействие водного раствора комплексного соединения платины с 50% водным раствором арабиногалактана в эквимолярном соотношении, нагревание на водяной бане, фильтрование и высаживание спиртом, новым является то, что в качестве комплексного соединения используют цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II), а нагревание ведут в течение 30 минут.
Отличие заявляемого способа от прототипа заключается в том, что в заявляемом изобретении в качестве комплексного соединения используют цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II), а нагревание ведут в течение 30 минут.
Перечисленные выше признаки позволяют сделать вывод о соответствии заявляемого технического решения критерию «новизна».
При изучении других известных технических решений в данной области техники признаки, отличающие заявляемое изобретение от прототипа, не выявлены, что обеспечивает заявляемому техническому решению соответствие критерию «изобретательский уровень».
Заявляемый способ осуществляют следующим образом.
К водному раствору цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II) добавляют водный 50% раствор арабиногалактана в эквимолярном соотношении. Полученную смесь нагревают на водяной бане в течение 30 минут и фильтруют через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводят высаживанием спиртом. Препарат охарактеризован РФА, рентгенофлуоресцентным, СТА, ИК-спектроскопическим и спектрофотометрическим методами.
Способ подтверждается конкретными примерами.
Пример 1. К 20 мл водного раствора цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II) с концентрацией 0,067 ммоль добавляют 2,3 мл 50% водного раствора арабиногалактана (эквимолярное соотношение). Полученную смесь нагревают на водяной бане в течение 30 минут и фильтруют через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводят высаживанием спиртом. Выход полученного препарата составляет 85%, содержание платины 1,3%.
Пример 2. К 20 мл водного раствора цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II) с концентрацией 0,67 ммоль добавляют 2,3 мл 50% водного раствора арабиногалактана. Полученную смесь нагревают на водяной бане в течение 30 минут и фильтруют через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводят высаживанием спиртом. Выход полученного препарата составляет 74%, содержание платины 3,6%.
Пример 3. К 20 мл водного раствора цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II) с концентрацией 0,033 ммоль добавляют 2,3 мл 50% водного раствора арабиногалактана. Полученную смесь нагревают на водяной бане в течение 30 минут и фильтруют через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводят высаживанием спиртом. Выход полученного препарата составляет 80%, содержание платины 0,17%.
Пример 4. К 40 мл водного раствора цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II) с концентрацией 0,054 ммоль добавляют 2,3 мл 50% водного раствора арабиногалактана. Полученную смесь нагревают на водяной бане в течение 30 минут и фильтруют через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводят высаживанием спиртом. Выход полученного препарата составляет 78%, содержание платины 0,71%.
3
Проведенные физико-химические исследования показали, что полученный препарат (пример 1) взаимодействия соли цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II) с арабиногалактаном, взятых в эквимолярном соотношении, представляет из себя вещество, в котором цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II) связан с арабиногалактаном по связи -С-С-О- водородом NH- группы исходного комплекса в соотношении 1:1.
В примере 2 это соотношение составляет 10:1 и согласно данным физико-химических исследований содержит смесь препарата и исходного комплекса цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II).
В примере 3 соотношение составляет 0,5:1 и согласно данным физико-химических исследований содержит смесь препарата и исходного арабиногалактана.
В примере 4 соотношение составляет 0,8:1 и согласно данным физико-химических исследований содержит смесь препарата и исходного арабиногалактана.
Полученные ранее результаты для продукта взаимодействия цис-дихлородиамминплатины (II) с арабиногалактаном показали, что он обладает способностью подавлять рост аспидных клеток карциномы Эрлиха и не токсичен [Старков, А.К. Противоопухолевый эффект комплекса арабиногалактана с платиной/ А.К. Старков, Т.Н. Замай, А.А. Савченко, Е.В. Инжеваткин, Н.М. Титова, О.С. Кловская, Н.А. Лузан, П.П. Силкин, С.А. Кузнецова // Доклады Академии наук. - 2016. - Т. 467. - №1. - С. 112-114].
Синтезированный заявляемым способом препарат на основе взаимодействия соли цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II) с арабиногалактаном, являясь аналогом препарата на основе взаимодействия цис-дихлородиамминплатины(II) с арабиногалактаном, обладает противоопухолевой активностью и менее токсичен.