СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩЕЙ ПРОИЗВОДНОЕ ХИНОЛИНА ИЛИ ЕГО СОЛЬ
METHOD FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A QUINOLINE DERIVATIVE OR SALT THEREOF

Область техники
Настоящее изобретение относится к области фармацевтических композиций и особенно относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент с химическим названием (R,E)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)-пропенамид или его фармакологически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. В процессе способа получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению проводят влажное гранулирование с использованием смачивающего агента, содержащего по меньшей мере один органический растворитель. Фармацевтическая композиция, полученная способом по настоящему изобретению, имеет равномерное распределение частиц по размерам в процессе способа получения и характеристики быстрого и равномерного растворения.
Предшествующий уровень техники
CN 102471312 B раскрывает низкомолекулярное соединение (R,E)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)-пропенамид, которое имеет структуру, показанную в формуле I.
Оно известно в качестве низкомолекулярного ингибитора рецепторной тирозинкиназы, который ингибирует рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и рецептор эпидермального фактора роста человека 2 типа (ERBB2). Оно может ковалентно связываться с сайтом связывания АТФ киназного домена EGFR и ERBB2 в клетках, предотвращать образование гомогенных и гетерогенных димеров EGFR и ERBB2 в опухолевых клетках, ингибировать его собственное фосфорилирование и блокировать активацию нисходящего сигнального пути, тем самым ингибируя рост опухолевых клеток. Оно может быть клинически использовано для лечения различных опухолей, таких как рак желудка, рак легких и рак молочной железы, и т.д.
В CN 102933574 В раскрыта форма малеатной соли соединения формулы I, которая имеет больше преимуществ в отношении растворимости, биодоступности и фармакокинетики по сравнению с другими солями и с самим соединением формулы I.
В CN 103974949 В раскрыта кристаллическая форма I дималеатной соли соединения формулы I. Эта кристаллическая форма обладает хорошей кристаллической стабильностью и химической стабильностью, и может быть использована при получении лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с тирозинкиназой рецептора EGFR или с тирозинкиназой рецептора HER-2.
Однако, при приготовлении твердой фармацевтической композиции с (R,E)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)-пропенамидом или его фармацевтически приемлемой солью при растворении в воде активного ингредиента локально создается высокая вязкость. Это не благоприятно для приготовления фармацевтической композиции, а также вызывает снижение скорости растворения лекарственного средства и неравномерную скорость растворения фармацевтической композиции у разных индивидуумов.
Сущность изобретения
Задачей настоящего изобретения является предложение способа получения быстро и равномерно растворяющейся фармацевтической композиции. Такой способ получения фармацевтической композиции является простым и более подходящим для крупномасштабного производства.
Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему стадии:
смешивания активного ингредиента (R,E)-N-(4-(3-xлop-4-(пиpидин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)-пропенамида или его фармакологически приемлемой соли со смачивающим агентом и гранулирования.
Фармакологически приемлемая соль может быть гидрохлоридной солью, малеатной солью, гидробромидной солью, п-толуолсульфонатной солью, метансульфонатной солью, сульфатной солью или этансульфонатной солью, предпочтительно - малеатной солью и более предпочтительно - дималеатной солью. Активный ингредиент может присутствовать в количестве 5-70%, предпочтительно 10-50% и более предпочтительно 20-40 мас. % относительно общей массы композиции.
В способе получения фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением во время процесса гранулирования смачивающий агент можно окончательно удалить путем сушки. Смачивающий агент может содержать по меньшей мере один органический растворитель и может также содержать воду, где органический растворитель может представлять собой органический растворитель с низкой токсичностью, предпочтительно этанол и ацетон, и т.д., и более предпочтительно - этанол. Органический растворитель может присутствовать в количестве 20-100%, предпочтительно 50-95% и более предпочтительно 50-80 мас. % относительно общей массы смачивающего агента.
Способ получения фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением также включает сушку полученных гранул, а затем их таблетирование в таблетки или заполнение ими капсул для получения пероральных твердых композиций, которые удобны для клинического применения.
В способе получения фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением фармацевтическая композиция может содержать один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, например наполнитель, разрыхлитель, связующее, лубрикант и тому подобное.
Наполнитель может представлять собой одно или более, выбранное из микрокристаллической целлюлозы, гидрофосфата кальция, маннита, предварительно желатинизированного крахмала и лактозы и т.д. Наполнитель присутствует в количестве около 5-80 мас. % относительно общей массы композиции.
Связующее может представлять собой одно или более, выбранное из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и метилцеллюлозы и т.д. Связующее присутствует в количестве приблизительно 0,5-15 мас. % относительно общей массы композиции.
Разрыхлитель может представлять собой одно или более, выбранное из низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, кроскармеллозы натрия, натрийкарбоксиметилкрахмала и сшитого поливинилпирролидона, и предпочтительно - сшитого поливинилпирролидона. Разрыхлитель присутствует в количестве 2-20%, предпочтительно - 4-15% и более предпочтительно - 6-10 мас. % относительно общей массы композиции.
Лубрикант может представлять собой одно или более, выбранное из талька, стеарата магния, стеарата цинка, глицерилбегената, лаурилсульфата натрия, гидрогенизированного растительного масла и коллоидного диоксида кремния, и т.д. Лубрикант присутствует в количестве приблизительно 0,5-5 мас. % относительно общей массы композиции.
В способе получения фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением один или более эксципиентов (например, наполнитель, разрыхлитель и связующее) могут быть смешаны вместе со смачивающим агентом и активным ингредиентом с последующим гранулированием и сушкой; или гранулы, полученные путем смешивания активного ингредиента со смачивающим агентом, сушат с последующим добавлением одного или более эксципиентов; или часть эксципиентов можно смешать вместе с активным ингредиентом и смачивающим агентом, а другую часть добавляют после гранулирования и сушки. Предпочтительно наполнитель, разрыхлитель, связующее, активный ингредиент и смачивающий агент смешивают вместе с последующим гранулированием и сушкой, затем добавляют лубрикант.
Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему стадии:
смешивания активного ингредиента (R,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)-пропенамида или его фармакологически приемлемой соли со смачивающим агентом, гранулирования, сушки полученных гранул и таблетирования их в таблетки или заполнения ими капсул, причем смачивающий агент может быть смешанным растворителем из этанола и воды, где этанол может присутствовать в количестве 50-80 мас. % относительно общей массы смачивающего агента, и фармацевтическая композиция может также содержать:
1) 2-20 мас. % разрыхлителя, где разрыхлитель представляет собой сшитый поливинилпирролидон;
2) 5-80 мас. % наполнителя, где наполнитель представляет собой одно или более, выбранное из группы, состоящей из лактозы и микрокристаллической целлюлозы;
3) 0,5-15 мас. % связующего, где связующее представляет собой одно или более, выбранное из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы; и
4) 0,5-5 мас. % лубриканта, где лубрикант представляет собой одно или более, выбранное из группы, состоящей из стеарата магния и талька.
Процентное содержание каждого компонента зависит от общей массы фармацевтической композиции.
Согласно способу получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению, по сравнению с чистой водой, смачивающий агент, содержащий органический растворитель с низкой токсичностью, такой как этанол и т.д., является более идеальным в отношении распределения частиц по размерам для гранул, полученных влажным гранулированием. После того, как из гранул получают пероральный твердый препарат, растворение активного ингредиента происходит более быстро, полно и равномерно, что значительно способствует проявлению эффективности лекарственного средства.
Фармацевтическая композиция, полученная способом согласно настоящему изобретению, быстро растворяется и имеет значительную эффективность, и может быть использована для лечения рака, такого как рак желудка, рак легкого или рак молочной железы, и т. д.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 показано распределение частиц по размерам Примеров 1-5 и Сравнительного Примера 1.
На фиг. 2 показаны профили растворения нескольких образцов таблеток Сравнительного Примера 1 в растворе соляной кислоты 0,1 моль/л.
На фиг. 3 показаны профили растворения нескольких образцов таблеток Примера 1 в растворе соляной кислоты 0,1 моль/л.
На фиг. 4 показаны профили растворения нескольких образцов таблеток Примера 2 в растворе соляной кислоты 0,1 моль/л.
На фиг. 5 показаны профили растворения нескольких образцов таблеток Примера 3 в растворе соляной кислоты 0,1 моль/л.
На фиг. 6 показаны профили растворения нескольких образцов таблеток Примера 4 в растворе соляной кислоты 0,1 моль/л.
На фиг. 7 показаны профили растворения нескольких образцов таблеток Примера 5 в растворе соляной кислоты 0,1 моль/л.
На фиг. 8 показаны профили растворения таблеток Примеров 6-11 в растворе соляной кислоты 0,1 моль/л.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение далее подробно описано в следующих примерах и экспериментальных примерах. Эти примеры и экспериментальные примеры приведены только для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения объема изобретения.
Примеры 1-5, Сравнительный Пример 1
Малеатную соль (R,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)-пропенамида (далее называемую соединением А), лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон и сшитый поливинилпирролидон смешивали в соотношении, показанном в Таблице 1. Влажное гранулирование проводили с использованием в качестве смачивающего агента соответствующего количества очищенной воды, 20 мас. %-ного раствора этанола в воде, 50 мас. %-ного раствора этанола в воде, 80 мас. %-ного раствора этанола в воде, 93,75 мас. %-ного раствора этанола в воде и безводного этанола, соответственно. Гранулы сушили до тех пор, пока содержание влаги не составляло менее 2%, и затем проводили сухое перемалывание. Добавляли рецептурное количество стеарата магния и смесь смешивали с использованием вращающегося смесителя. 100 г полученных полностью смешанных гранул отделяли для просеивания, а остальные гранулы таблетировали и покрывали с получением таблеток.
Единицы: массовые %
Экспериментальный Пример 1: Испытание на просеивание 100 г отделенных гранул, полученных в примерах 1-5 и сравнительном примере 1, встряхивали и просеивали с использованием сит с размером ячейки 50 меш и 100 меш. В качестве смачивающего агента в Сравнительном примере 1 использовали очищенную воду; в полученных гранулах присутствует много крупных частиц и мелкого порошка, а распределение частиц по размерам является нежелательным. В примерах 1-5 использовали смачивающие агенты, содержащие этанол; в полученных гранулах присутствует меньше мелких частиц и мелкого порошка, а распределение частиц по размерам является более однородным. Результаты на просеивание показаны на фиг. 1.
Экспериментальный пример 2: Испытание на растворение
Скорости растворения таблеток примеров 1-5 и сравнительного примера 1 определяли с помощью второго способа (способа с использованием лопастной мешалки) испытания скорости растворения, описанного в приложении к тому II Китайской фармакопеи (издание 2010 года). Испытание на растворение проводили с использованием 900 мл 0,1 моль/л раствора соляной кислоты в качестве среды для растворения при 37 плюс/минус 0,5°С и со скоростью лопастной мешалки 50 об/мин. Результаты показывают, что при использовании в качестве смачивающего агента, соответственно, 20 мас. %-ного раствора этанола в воде, 50 мас. %-ного раствора этанола в воде, 80 мас. %-ного раствора этанола в воде, 93,75 мас. %-ного раствора этанола в воде и безводного этанола в примерах 1-5, полученные гранулы имеют желательное распределение частиц по размерам, и растворение соединения А является быстрым и полным. При использовании очищенной воды в качестве смачивающего агента в Сравнительном примере 1 в полученных таблетках однородность растворения соединения А была низкой. Смачивающие агенты, содержащие этанол, использовали в качестве смачивающих агентов в примерах 1-5, в полученных таблетках однородность растворения соединения А является хорошей.
Профили растворения показаны на фиг. 2-7, a R1-R6, показанные на фигурах, представляют образцы Таблеток 1-6, подвергнутые испытанию.
Примеры 6-11
Соединение А, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон и сшитый поливинилпирролидон смешивали в соотношении, показанном в таблице 2. Влажное гранулирование проводили с использованием соответствующего количества 93,75 мас. %-ного водного раствора этанола в качестве смачивающего агента. Гранулы сушили до тех пор, пока содержание влаги не составляло менее 2%, и затем проводили сухое перемалывание. Добавляли рецептурное количество стеарата магния и смесь смешивали с использованием вращающегося смесителя. Полученные полностью смешанные гранулы таблетировали и покрывали с получением таблеток.
Единицы: массовые %
Экспериментальный Пример 3: Испытание на растворение Скорости растворения таблеток Примеров 6-11 определяли с помощью второго способа (способа с использованием лопастной мешалки) испытания скорости растворения, описанного в приложении к тому II Китайской фармакопеи (издание 2010 года). Испытание на растворение проводили с использованием 900 мл 0,1 моль/л раствора соляной кислоты в качестве среды для растворения при 37 плюс/минус 0,5°С и со скоростью лопастной мешалки 50 об/мин. Результаты показывают, что в таблетках Примеров 6-9, которые содержат разрыхлители в разных соотношениях, и в таблетках Примеров 10 и 11, которые содержат соединение А в разных соотношениях, растворение соединения А является быстрым и полным.
Профили растворения показаны на фиг. 8.