Клиническая фармакология современных антиагрегантов

Клиническая фармакология современных антиагрегантов

В.В.Косарев, С.А.Бабанов

ГБОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ

Резюме. В статье описана клиническая фармакология основных классов современных антиагрегантов, применяемых в клинической практике врача кардиолога, терапевта, врача общей практики в терапии ише-мической болезни сердца. Приведены данные ведущих рандомизированных контролируемых исследований, посвященных изучению эффективности препарата клопидогрель (Агрегаль). Приведены основные клинико-фармакологические характеристики препарата Агрегаль.

Ключевые слова: клиническая фармакология, клопидогрель, Агрегаль, рандомизированные контролируемые клинические исследования.

Clinical pharmacology of current antiaggregants

V.V.Kosarev, S.A.Babanov

Samara State Medical University, Ministry of Health and Social Development of Russia

Summary. The paper describes the clinical pharmacology of the main classes of current antiaggregants used in the clinical practice of a cardiologist, a therapist, and a general practitioner in the therapy of coronary heart disease. It gives the data of the leading randomized controlled trials of the efficacy of clopidogrel (agregal) and the main clinical pharmacological characteristics of agregal.

Key words: clinical pharmacology, Clopidogrel, Agregal, randomized controlled clinical trials.

Сведения об авторах

Косарев Владислав Васильевич - засл. деятель науки РФ, д-р мед. наук, проф., зав. каф. профессиональных болезней и клинической фармакологии ГБОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ

Бабанов Сергей Анатольевич - д-р мед. наук, проф. каф. профессиональных болезней и клинической фармакологии ГБОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ. E-mail: s.a.babanov@mail.ru

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) (от лат. morbus ischaemicus cordis) - патологическое состояние, характеризуемое абсолютным или относительным нарушением кровоснабжения миокарда вследствие поражения коронарных артерий сердца. В 1909 г. на I Съезде российских терапевтов было дано классическое описание клинической картины инфаркта миокарда (ИМ) в докладе выдающихся русских терапевтов В.П.Образцова и Н.Д.Стражес-ко «К симптоматологии и диагностике тромбоза коронарных артерий». В нем впервые в медицинской практике представлено прижизненное классическое описание клинических проявлений коронаротром-боза, что открыло новую страницу в учении об ИМ и ИБС. С начала XXI в. тромботические осложнения атеросклероза (ИБС, ИМ, инсульт) являются ведущими среди заболеваний, характеризующих фенотип современного больного наряду с сахарным диабетом и хронической обструктивной болезнью легких. ИБС часто развивается у трудоспособных, творчески активных лиц, существенно ограничивая их социальную и трудовую активность, усугубляя социально-экономические проблемы в обществе [1-4].

Основу фармакотерапии ИБС составляют анти-ангинальные препараты, (нитраты, р-адреноблока-торы, антагонисты кальция), холестеринснижающие

препараты, антиагреганты. Прогрессирование ИБС связано с появлением новых атероматозных бляшек, изъязвлением, разрывом и кровоизлиянием в уже сформированные бляшки, углублением расстройства свертывающей системы крови с образованием тромбов. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и вследствие этого - критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). Обострение заболевания, возникновение ишемического приступа, как правило, провоцируется физической нагрузкой и психоэмоциональным стрессом, которые вызывают активизацию симпатикоадреналовой системы, увеличение нагрузки на сердце и повышение гистотоксического эффекта катехоламинов. Известно, что тромбоциты первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки, запускают коагуляционный каскад и составляют основу формирования артериального тромба. Таким образом, тесная взаимосвязь процессов атеро-генеза и тромбообразования делает патогенетически оправданным проведение долговременной анти-тромботической терапии при ИБС.

Назначение антиагрегантов при отсутствии противопоказаний является обязательным звеном терапии пациентов с разными клиническими проявлениями

*Образцов Василий Парменович (1849-1920 гг.) - выдающийся русский терапевт с 1893-го - профессор кафедры частной патологии и терапии, с 1904 по 1918 гг. - заведующий кафедрой факультетской терапевтической клиники Киевского Императорского университета св. Владимира.

Таблица 1. Этапы тромбоцитарно-сосудистой коагуляции

Этапы Процессы

Адгезия Тромбоциты прилипают к обнаженному вследствие повреждения эндотелия субэндотелиальному слою артерий. Процесс адгезии осуществляется благодаря наличию специфических гликопротеидных комплексов - рецепторов вР 1Ь- в тромбоцитарной мембране

Активация тромбоцитов и высвобождение биологически активных веществ Секреция тромбоцитами и сосудистой стенкой активных веществ - индукторов агрегации тромбоцитов АДФ, серотонина, фактора тромбоцитов, тромбоцитарного фактора роста

Агрегация Построение тромбоцитарного агрегата, представляющего собой множество активированных тромбоцитов, соединенных между собой молекулами фибриногена и фиксированных к месту повреждения эндотелия посредством фактора Виллебранда

Примечание. АДФ - аденозиндифосфат.

Таблица 2. Классификация антиагрегантов

Классы антиагрегантов Препараты

Ингибиторы метаболизма арахидоновой кислоты Неселективные ингибиторы ЦОГ АСК, индобуфен, трифлузал. Блокаторы тромбоксана - пикотамид, ридогрел

Препараты, увеличивающие содержание цАМФ в тромбоцитах Ингибиторы ФДЭ тромбоцитов - дипиридамол, трифлузал. Стимуляторы аденилатциклазы - илопрост

Блокаторы АДФ-рецепторов Тиенопиридины - тиколипидин, клопидогрель

Антагонисты ИЬ/Ша гликопротеиновых рецепторов Абциксимаб, эптифибатид, тирофибан, ламифибан, фрамон

Примечание. АСК - ацетилсалициловая кислота; ФДЭ - фосфодиэстераза; цАМФ - циклический аденозинмонофосфат; ЦОГ - циклооксигеназа.

атеротромбоза и прежде всего при ИБС и атероскле-ротическом стенозе коронарных артерий. Антиагре-ганты препятствуют агрегации тромбоцитов и эритроцитов, уменьшают их способность к склеиванию и прилипанию к эндотелию сосудов. Антиагреганты облегчают деформирование эритроцитов при прохождении через капилляры, улучшают текучесть крови 9 (табл. 1, 2).

В настоящее время выделяют две группы антитром-боцитарных препаратов, применяемых в терапии ИБС.

Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется в практической кардиологии вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед АСК, неэффективности и потенциальной опасности, включает сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, бло-каторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы Ша/ПЪ рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Так, в настоящее время не получено доказательств пользы от назначения дипиридамола, как в виде монотерапии, так и в комбинации с АСК или тиенопиридинами у больных ИБС. Считается, что он характеризуется относительно низкой антитромбоцитарной активностью и риском развития синдрома «обкрадывания» с возможным ухудшением клинической симптоматики стенокардии.

Вторая группа составляет основу современной антитромбоцитарной терапии: непрямые антикоагулянты (варфарин, синкумар), ингибиторы ЦОГ, АСК, блокаторы рецепторов АДФ (клопидогрель/Агрегаль, тиклопидин/тиклин) и блокаторы гликопротеино-вых рецепторов Ша/ПЪ для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан) [3]. Применение непрямых антикоагулянтов (варфарин, синкумар) оправдано у пациентов высокого риска сосудистых осложнений (с перенесенным крупноочаговым ИМ передней локализации, при наличии сердечной недостаточности, признаков внутрисер-дечного тромбоза, эпизодов тромбоэмболических осложнений в анамнезе, мерцательной аритмии, тромбоза глубоких вен голеней).

АСК - наиболее старый и известный антиагрегант, является нестероидным противовоспалительным

средством (группа производных салициловой кислоты), синтезирована более 110 лет назад немецким химиком F.Hoffman (1897 г.), который сообщил об удачном синтезе стабильной формы АСК, пригодной для применения в лекарственных целях [1].

АСК оказывает аналгезирующее, жаропонижающее, противовоспалительное и антиагрегационное дейстствие. Ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и необратимо тормозит циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, блокирует синтез проста-гландинов (ПГА^ ПГО2, nrF2a, ПГЕ1, ПГЕ2 и др.) и тромбоксана. Уменьшает гиперемию, экссудацию, проницаемость капилляров, активность гиалурони-дазы, ограничивает энергетическое обеспечение воспалительного процесса путем угнетения продукции аденозинтрифосфата.

С 1980-х годов АСК активно применяется в клинической практике при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность АСК снижать риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70% [4].

По данным метаанализа 287 исследований с участием более 200 тыс. пациентов высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, проведенного группой экспертов Antithrombotic Trialists Collaboration, 2002 г. [5, 6], длительный прием АСК (75-325 мг/сут) снижает суммарную частоту ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти на 23%.

Однако в ряде независимых исследований, посвященных терапии ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS), было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема АСК до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении АСК при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7-му дню наблюдения составила 12,1% среди больных, не принимавших ранее АСК, и 23,5% - среди принимавших АСК до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для D.Bhatt и E.Topol (2003 г.) отнести АСК к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам» [7].

Нельзя также забывать и тот факт, что, по мнению различных авторов, количество резистентных к АСК лиц колеблется от 5 до 40%, при этом их число наиболее велико среди больных с обострениями ИБС, развившимися на фоне ее постоянного применения. Имеются основания полагать, что количество резистентных к АСК больных возрастает по мере увеличения длительности ее применения [8, 9].

Кроме того, одной из проблем, связанной с длительным применением АСК, является поражение желудочно-кишечного тракта, особенно желудка. АСК подавляет активность фермента ЦОГ, защищающего слизистую желудка путем синтеза простагландина PgE2, что приводит к таким побочным эффектам, как формирование язв слизистой оболочки желудка и кровотечению.

Достаточно длительное время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм АСК. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении препаратов АСК, покрытых кишечно-растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении ци-метидина и антацидов только после отмены этих форм АСК.

Кроме того, выражены противопоказания для приема АСК - тяжелая аллергия в виде приступов бронхоспазма (в том числе бронхиальная астма в сочетании с по-липозной риносинусопатией и непереносимостью препарата -«аспириновая астма»); гемофилия и тромбоцитопении [10].

Блокаторы ПЪ/Ша рецепторов тромбоцитов. Среди анти-тромбоцитарных препаратов большое внимание уделяется ингибиторам рецепторов гликопро-теинов ПЬ/Ша, поскольку они являются конечным звеном в механизме агрегации тромбоцитов вне зависимости от ее механизма (тромбоксан А2, АДФ и др.). Целый ряд перспективных соединений (цефрафибан, орбофиган, сибро-фибан, ксенилофибан и др.) находятся в разных стадиях клинического изучения. Некоторые из них рассчитаны на пероральное использование.

К группе блокаторов ФДЭ и потенциаторов аденозина относится дипиридамол (курантил). Препарат расширяет коронарные сосуды (преимущественно арте-риолы) и вызывает значительное увеличение объемной скорости кровотока. Повышает содержание кислорода в венозной крови коронарного синуса и его поглощение миокардом. Способствует развитию коллатерального коронарного кровообращения, уменьшению общего периферического сосудистого сопротивления, улучшает микроциркуляцию, оказывает ан-гиопротекторное действие.

Наиболее рекомендуемой в настоящее время базовой группой антиагрегантов, применяемых при ИБС, являются антагонисты рецепторов АДФ. В основном

используют антитромбоцитарные препараты данной группы тикло-пидин и клопидогрель, которые тормозят вызываемую АДФ агрегацию тромбоцитов. Тиклопидин впервые появился в 1978 г. Рекомендуемая его доза составляет 250 мг 2 раза в день во время еды.

При этом широкому применению тиклопидина в кинической практике препятствуют побочные проявления: со стороны желудочно-кишечного тракта (понос, боль в животе, тошнота и рвота), аллергические реакции, нейтропения (около 2,5% больных), агрануло-цитоз (0,8% больных), панцитопе-ния, нарушение функции печени, крапивница, эритематозная сыпь, повышение содержания липопро-теидов низкой и очень низкой плотности. При назначении тик-

лопидина рекомендуют производить анализ крови с определением содержания нейтрофилов и тромбоцитов каждые 2 нед в первые 3 мес лечения. Нейтро-пения обычно исчезает через 1-3 нед после отмены препарата, при тромбоцитопенической пурпуре требуется немедленное обменное переливание плазмы крови. Препарат отменяют за 10-14 дней до плановой хирургической операции.

Клопидогрель (Агрегаль) - наиболее известный представитель группы тиенопиридинов, механизм антиагрегантного действия которых связан с необратимым ингибированием P2Y12-рецепторов к АДФ, расположенных на мембране тромбоцитов. Агрегаль, как и представители данной группы тикло-пидин и прасугрель, относится к пролекарствам. Образование метаболитов, обладающих антитромбо-цитарной активностью, происходит в печени. Агре-галь в отличие от тиклопидина при назначении в нагрузочной дозе 300-600 мг способен быстро достигать терапевтической концентрации и, следовательно, обеспечивать быстрое ингибирование функции тромбоцитов. Клопидогрель выгодно отличается от тиклопидина и меньшей частотой возникновения побочных эффектов, наиболее значимы из которых кровотечения, нейтропения и тромбоцитопения [11]. Существует также препарат Прасугрель - новый представитель данной группы, однако он пока мало изучен [12].

С конца 90-х годов XX в. США и Европе клопидо-грель назначают для снижения риска атеросклероти-ческих осложнений (ИМ, инсульт, смерть по причине сосудистого заболевания) у больных атеросклерозом, которые недавно перенесли инсульт, ИМ или которые страдают диагностированным заболеванием периферических артерий. При этом главным недостатком оригинального клопидогреля остается высокая стоимость, поэтому появление его генериков может только приветствоваться при условии их биоэквивалентности оригинальному препарату. Одним из интересных генериков клопидогреля является препарат Агрегаль (ЗАО «Фармацевтическое предприятие "Оболенское"», Россия), обладающий ярким запоминающимся названием и оптимальным соотношением «стоимость-эффективность». Также нельзя забывать и о том, что это отечественный препарат динамично развивающегося производителя.

Агрегаль является антиагрегантным средством, специфическим и активным ингибитором агрегации тромбоцитов и оказывает коронародилатирующее действие. Избирательно уменьшает связывание АДФ с рецепторами на тромбоцитах и активацию рецепторов GP IIb /IIIa под действием АДФ, ослабляя агрегацию тромбоцитов. Агрегаль уменьшает агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, предотвращая их активацию освобожденным АДФ, не влияет на активность ФДЭ. Необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении жизненного цикла (около 7 дней). Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч после приема (40% ингибирование) начальной дозы 400 мг. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного приема в дозе 50-100 мг/сут. Антиагрегантный эффект Агре-галя сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7-10 дней). При наличии атеросклеротического по-

ражения сосуда препятствует развитию атеротром-боза независимо от локализации сосудистого процесса (цереброваскулярные, кардиоваскулярные или периферические поражения). Абсорбция и биодоступность Агрегаля высокие, концентрация в плазме низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0,025 мкг/л). Связь с белками плазмы -94-98%. Метаболизируется Агрегаль в печени. Основной метаболит - неактивное производное кар-боксиловой кислоты, TCmax которого после повторных пероральных доз 75 мг достигается через 1 ч (Cmax - около 3 мг/л). Выводится Агрегаль почками 50%, через кишечник - 46% (в течение 120 ч после введения).

Клопидогрель был одобрен к широкому применению благодаря результатам исследования CAPRIE (клопидогрель по сравнению с АСК у пациентов с повышенным риском ишемических событий) [13]. Это было крупное международное рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах по сравнению клопидогреля (прием дозы 1 раз в день) с АСК (325 мг 1 раз в день). Всего были рандо-мизированы 19 185 пациентов, а период наблюдения составил от 1 до 3 лет (в среднем 1,91 года). Результаты данного исследования показали, что частота развития одного или более событий из составной конечной точки (ИМ, инсульт или смерть по причине сосудистого заболевания) в группе АСК составляет 5,83% в год, а в группе клопидогреля - только 5,32% в год. Эта разница была статистически достоверной: p<0,05 (p=0,043) и снижение относительного риска при использовании клопидогреля составило 8,7% [13]. Опираясь на данные исследований CАPRIE, в 1997 г. FDA одобрило применение клопидогреля в США (в отличие от АСК и тиклопидина) в качестве средства вторичной профилактики у пациентов с атеросклеротическими заболеваниями.

Также доказана возможность совместного применения двух антиагрегантов разного механизма действия (клопидогреля и АСК), доказанная в исследовании GURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events), в которое были включены 12 562 больных ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ; длительность наблюдения составила от 3 до 12 мес (в среднем 9 мес) [14]. Все больные были рандомизиро-ваны в группу монотерапии АСК (75-325 мг/сут; 6303 человека) или в группу терапии АСК в комбинации с клопидогрелем (в 1-е сутки нагрузочная доза 300 мг, в дальнейшем - 75 мг/сут; 6259 больных). Нагрузочная доза клопидогреля (300 мг) позволила ускорить действие препарата: различия в сравниваемых группах начали проявляться уже через 2 ч. Через 12 мес количество главных конечных точек (смерть от сердечных причин, ИМ и инсульт) в группе больных, получавших комбинацию клопидогреля и АСК, оказалось на 20% меньше, чем в группе АСК (9,3 и 11,4% в группах соответственно). Уже к окончанию 1 -х суток лечения количество сердечно-сосудистых смертей, ИМ, инсультов и эпизодов рефрактерной ишемии в группе клопидогреля было на 34% меньше, чем в группе плацебо (1,4 и 2,1% соответственно, p<0,003).

Исследование COMMIT стало крупнейшим из проведенных в последние годы клинических исследований в области фармакотерапии у больных ИМ. Его целью была оценка эффективности терапии клопи-

догрелем и метопрололом [11]. В исследование были включены 45 852 пациента, поступивших в 1250 госпиталей Китая с клинической картиной острого ИМ и подъемом сегмента ST/блокадой левой ножки пучка Гиса (93%) или депрессией сегмента ST (7%) на ЭКГ В группу приема АСК был рандомизирован 22 891 больной, АСК и клопидогреля - 22 961. Клопидо-грель не назначали в нагрузочной дозе, все пациенты получали препарат по 75 мг/сут до дня выписки и не более 4 нед. Назначение комбинированной терапии приводило к достоверному снижению риска смерти, ИМ и инсульта на 9%, общей смертности на 7% в сравнении с АСК.

В 2005 г. выпущены рекомендации Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца по чрескожным коронарным инвазивным вмешательствам [15] (затем без существенных изменений они вошли в Дополнение к указанным рекомендациям 2007 г.) [16], а также рекомендаций Европейского кардиологического общества [17]. В соответствии с этими рекомендациями клопидогрель в нагрузочной дозе 300 мг должен быть принят за 24 ч до ангиопластики. После инвазивной процедуры следует продолжать прием клопидогреля и АСК в течение месяца (если был имплантирован металлический стент) или в течение 12 мес (в случае имплантации стента с лекарственным покрытием). Вместе с тем ряд аспектов применения клопидогреля при ин-вазивных вмешательствах требуют дальнейшего изучения. Так, до настоящего времени окончательно не определено, какой должна быть эффективная нагрузочная доза клопидогреля перед экстренной и плановой реваскуляризацией у лиц, ранее не получавших этот препарат.

Всероссийское научное общество кардиологов в 2007 г. рекомендовало использовать комбинацию АСК и клопидогреля всем пациентам с ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ независимо от проведения репер-фузионной терапии (за исключением случаев, когда необходима срочная операция аортокоронарного шунтирования) [12]. Годовые результаты исследования CREDO подтвердили преимущества комбинированной антитромбоцитарной терапии: частота смерти, ИМ, инсульта достоверно снизилась на 27% [18].

Исследование CLARITY (CLоpidogrel as Adjunctive ReperfusIon TherapY) открыло новые возможности применения клопидогреля. Известно, что проводимый согласно стандартам лечения острого ИМ с подъемом сегмента ST тромболизис оказывается успешным немногим более чем у половины больных, причем у части больных даже после успешного тромболизиса развивается реокклюзия инфаркт-связанной коронарной артерии. Полагают, что это может быть связано с повышением активности тромбоцитов под действием тромболитиков. В исследование CLARITY были включены больные (n=3491), доставленные в стационар в течение 12 ч от появления симптомов со стойким подъемом сегмента ST. 50% больных в дополнение к АСК и тром-болитику назначали клопидогрель (нагрузочная доза 300 мг, затем - 75 мг/сут), 50% - плацебо. Через несколько дней всем больным проводили коронарную ангиографию. Первичная комбинированная конечная точка включала в себя зарегистрированную при коронарографии окклюзию инфаркт-связанной артерии, смерть, рецидив ИМ. Частота достиже-

ния первичной конечной точки в группе плацебо составила 21,7%, в группе клопидогреля - 15%, т.е. в группе клопидогреля события, составляющие конечную точку, развивались на 36% реже (р<0,001). На 30-й день в группе клопидогреля такие неблагоприятные события, как сердечно-сосудистая смерть, повторный ИМ и повторная ишемия, потребовавшая реваскуляризации, развивались на 20% реже, чем в группе плацебо. Больные, получавшие клопидо-грель, значительно реже подвергались экстренной коронарографии в первые 2 сут (15,4% против 18,6%, р=0,01) и неотложной реваскуляризации (19,5% против 23,3%, р=0,005). Частота крупных кровотечений и геморрагических инсультов в обеих группах достоверно не различалась [19].

В соответствии с международными рекомендациями после имплантации металлического (непокрытого) стента при ИБС следует продолжать прием клопидогреля в дозе 75 мг/сут в сочетании с АСК в течение месяца (желательно - в течение 12 мес) после процедуры. Если пациенту был имплантирован стент с лекарственным покрытием, то клопидо-грель в дозе 75 мг/сут (вместе с АСК) следует принимать в течение 12 мес [15, 20, 22]. Однако вопрос об оптимальной поддерживающей дозе клопидогреля после реваскуляризации также остается открытым. По данным ряда краткосрочных исследований, прием препарата в дозе 150 мг/сут обеспечивает лучший антиагрегантный эффект по сравнению с его стандартной поддерживающей дозировкой 75 мг/сут (в том числе у пациентов с доказанной резистентностью к препарату) [16, 17], а также предотвращает тромбозы стента и развитие сердечно-сосудистых событий [22].

Противопоказаниями к назначению Агрегаля являются гиперчувствительность; тяжелая печеночная недостаточность; геморрагический синдром, острое кровотечение (в том числе внутричерепное кровоизлияние) и заболевания, предрасполагающие к его развитию (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, неспецифический язвенный колит, туберкулез, опухоли легких, гиперфибринолиз); беременность, период лактации, неонатальный период, возраст моложе 18 лет, непереносимость галактозы, лактозная недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Побочными эффектами со стороны центральной нервной системы при применении Агрегаля (клопидогреля) являются головная боль, головокружение, парестезия, крайне редко спутанность сознания, галлюцинации, нарушение вкусовых ощущений, со стороны желудочно-кишечного тракта диспепсия, боль в животе, диарея, редко гастрит, метеоризм, запор, рвота, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, колит, панкреатит, со стороны системы крови лейкопения, уменьшение количества нейтрофиль-ных и эозинофильных гранулоцитов, увеличение времени кровотечения и снижение количества тромбоцитов, редко тромботическая тромбоцитопениче-ская пурпура, тяжелая тромбоцитопения, гранулоци-топения, агранулоцитоз, анемия и апластическая анемия/панцитопения. Перед оперативным вмешательством прием Агрегаля следует прекратить за 5-7 дней. В случае необходимости эффект Агрегаля может быть устранен переливанием тромбоцитной массы [23, 24].

Взаимодействие Агрегаля с другими лекарственными препаратами. Совместное применение Агрегаля с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усиливать интенсивность кровотечения. Агрегаль потенцирует действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Одновременное применение Агрегаля и гепарина не требует коррекции дозы последнего и не влияет на антиагрегантное действие Агрегаля.

Несомненно, одним из ведущих направлений в фармакотерапии ИБС и профилактики развития ИМ являются рациональное назначение дезагрегантов и прежде всего Агрегаля (отчественный генерик клопидогреля - ЗАО «Фармацевтическое предприятие "Оболенское"», Россия). Важное значение имеет увеличение числа пациентов с атеротромбозом, получающих с профилактической целью современные антитромбоцитарные препараты (Агрегаль), что улучшит прогноз при данной патологии, для чего необходимо более широкое информирование врачей и пациентов о современных антиагрегантах и их кли-нико-экономической эффективности с позиций доказательной медицины и фармакоэкономического анализа.

Литература

1. Крюков НН, Качковский МА. Справочник терапевта. Ростов-на-Дону: Феникс,2011.

2. Щукин ЮВ, Рябов АЕ. Хроническая ишемическая болезнь сердца в пожилом и старческом возрасте. Пособие для врачей. Самара: Волга-Бизнес, 2008.

3. Косарев ВВ., Бабанов С А., Вербовой А.Ф. Справочник клинического фармаколога.Ростов-на-Дону: Феникс,2011.

4. Шальнова СА, Деев АД., Оганов РГ. Факторы, влияющие на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции Кардиоваск. тер. и профилакт. 2005; 4 (1): 4-9.

5. Остроумова ОД. Возможности применения кардиомагнила у пациентов с сахарным диабетом.РМЖ. 2004; 12 (5): 350.

6. Панченко ЕП. Антитромботическая терапия острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST. Cons.Med. 2001; 3 (10): 472.

7. Bhatt DL, TopolEJ. Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy. Nature Reviews 2003; 2:158. Косарев ВВ., Бабанов С А. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых при сердечно-сосудистых заболеваниях. Самара: Офорт, 2010.

9. Ушкалова ЕА Аспиринорезистентность: механизмы развития, методы определения и клиническое значение. Фармате-ка. 2006; 13:35-41.

10. Симерзин ВВ., Поляков В П., Крюков Н.Н. и др. Гериатрическая клиническая кардиология и фармакотерапия. Самара: Офорт, 2002.

11. COMMIT collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45852patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet2005; 366:1607-21.

12. Bcepoccийское научное общество кардиологов. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Российские рекомендации. М., 2007.

13- CAPRIE steering committee. A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348:1329-3914- Effect of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST elevation The CURE trial investigators N EnglJ Med2001; 345:494-502.

15- Guidelines for Percutaneous Coronary Interventions. The Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of Cardiology. Eur HeartJ2005; 26: 804-47- Available at: www.escardio.org.

16. von Beckerath N, KastratiA, Wieczorek A et al. A double-blind, randomized study on platelet aggregation in patients treated with a daily dose of 150 or 75 mg of clopidogrel for 30 days. Eur Heart J 2007;28 (15): 1814-917- Aleil BJacquemin L, De Poli F et al. Clopidogrel 150 mg/day to overcome low responsiveness in patients undergoing elective percutaneous coronary intervention: results from the VASP-02 (Vasodila-tor-StimulatedPhosphoprotein-02) randomized study.JACC Car-diovascInterv2008; 1 (6): 631-8.

18. Steinhubl SR, Berger PB et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy followingpercutaneus coronary intervention: a randomized controlled trial.JAMA 2002; 288:2411-20. 19- Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N EnglJ Med2005; 352:1179-892 0. Smith SCJr, Feldman TE, HirshfeldJWJr et al. ACC/AHA/SCAI2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update 2001 Guidelinesfor Percutaneous Coronary Intervention). Circulation2006; 113 (7): e166-286.

21. King SB 3rd, Smith SC Jr, HirshfeldJWJr et al. 2007focused update of the ACC/AHA/SCAI2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice guidelines. J Am Coll Cardiol2008; 51 (2): 172-20922. TavassoliN, Voisin S, Carrie D et al. High maintenance dosage of clopidogrel is associated with a reduced risk of stent thrombosis in clopidogrel-resistant patients.AmJ Cardiovasc Drugs 2010; 10 (1): 29-35.

23-Бабанов С А, Косарева ОВ, ОсокинД.О. Осложнения фармакотерапии. Самара: Волга-Бизнес, 2011.

24- Метелица ВИ. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М.: Медпракти-ка, 1996.

*