Способ выбора тактики лечения пациентов с регионарной лимфаденопатией неясного генеза при аденокарциноме желудка
METHOD OF CHOOSING A THERAPEUTIC APPROACH TO PATIENTS WITH REGIONAL LYMPHADENOPATHY OF UNKNOWN ORIGIN IN GASTRIC ADENOCARCINOMA

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и может быть использовано для выбора тактики лечения у пациентов с регионарной лимфаденопатией неясного генеза при аденокарциноме желудка.
Аденокарцинома желудка наиболее распространенная форма рака желудка с высокой частотой метастазирования, что определяет плохой прогноз. Более 50% пациентов на момент верификации диагноза имеют метастатическое поражение лимфатических узлов. 5-летняя выживаемость в данной группе пациентов ниже 30%. Для улучшения результатов лечения проводится полихиомиотерапия в предоперационном периоде, показанием для ее проведения являются местнораспространенный процесс ≥ cT2N0-3 и/или поражение лимфоузлов cTis-4N+. Согласно большому мета-анализу [Ya'nan Yang, Xue Yin, Lei Sheng, Shan Xu, Lingling Dong, Lian Liu. Perioperative Chemotherapy More of a Benefit for Overall Survival Than Adjuvant Chemotherapy for Operable Gastric Cancer: An Updated Meta-analysis. Sci Rep. 2015 Aug 5;5:12850. doi: 10.1038/srep12850]  периоперационная полихимиотерапия уменьшает размеры опухоли и степень ее инвазии, что увеличивает радикальность выполняемых оперативных вмешательств, а также статистически улучшает общую и безрецидивную выживаемость у пациентов с местнораспространенной формой аденокарциномы желудка. Однако известно, что риски проведения лекарственной противоопухолевой терапии пациентам с ранней формой заболевания и пациентам с опухолью, обладающей высокой микросателитной нестабильностью (MSI-H), превышают предполагаемый эффект от терапии [Smyth EC, Wotherspoon A, Peckitt C, et al. Mismatch repair deficiency, microsatellite instability, and survival: an exploratory analysis of the medical research council adjuvant gastric infusional chemotherapy (MAGIC) trial. JAMA Oncol. 2017;3:1197–1203. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.6762].
Выбор оптимальной тактики позволяет достигнуть максимально возможных показателей выживаемости при сохранении удовлетворительного качества жизни пациента.
Одним из маркеров, прогнозирующих потенциал метастазирования опухоли в лимфатические узлы или же другие органы является индекс клеточной пролиферации Ki-67. Пролиферативный индекс Ki-67 широко используется в клинической практике, в частности, при различных онкологических заболеваниях таких как нейроэндокринные опухоли (НЭО) органов желудочно-кишечного тракта, гастроинтестинальные стромальные опухоли, рак молочной железы.
При нейроэндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта руководствуются классификацией Европейского общества по изучению нейроэндокринных опухолей (ENETS), где в зависимости от уровня экспрессии Ki-67 градируют степень дифференцировки НЭО, что в свою очередь определяет степень злокачественности опухолевого процесса и выбор дальнейшей тактики лечения [Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей (RUSSCO) под редакцией В.М. Моисеенко. Злокачественные опухоли. 2019. Том 9. №3-s2. С. 486-493].
Согласно классификации ВОЗ от 2010 года, по уровню индекса пролиферативной активности Ki-67 выделяют три гистологических подтипа: нейроэндокринная опухоль (НЭО) G1 (карциноид) с индексом Ki-67 <2%, НЭО G2 при котором Ki-67 составляет 3-20% и НЭО G3 c Ki-67 >20%. Гистологические подтипы объединяют в две большие группы: высокодифференцированные (G1, G2) и низкодифференцированные (G3). Выбор тактики лечения зависит от степени дифференцировки и распространенности опухолевого процесса.  При высокодифференцированных НЭО, как самостоятельное лечение применяется гормонотерапия аналогами соматостатина, применение химиотерапии в I линии не рекомендуется. Химиотерапия при низкодифференцированного НЭО (G3) является основным методом лечения. Хирургическое лечение показано при операбельном процессе, однако при неоперабельных НЭО G1 и G2 возможно применение хирургического лечения в целях циторедукции, что особенно актуально при гормонопродуцирующих опухолях. Однозначных рекомендаций относительно адъюватного лечения при НЭО G1, G2 не существует. [Практические рекомендации по лекарственному лечению нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и других локализаций. Орел Н.Ф., Артамонова Е.В., Горбунова В.А. соавт. Злокачественные опухоли. 2019. Том 9. №3-s2. С. 486–497]. Данный подход реализован только для выбора лечения у пациентов с нейроэндокринными образованиями желудочно-кишечного тракта, аденокарцинома к данной группе не относится.
Выбор тактики лечения в случаях, когда рекомендации не дают однозначного решения, основывается на результатах прогнозирования, позволяющих врачам склониться к тому или иному решению.
Известен способ прогнозирования метастазов у больных раком желудка (патент RU 2445632 C1, заявка 2010132604/15 от 03.08.2010, опубликовано 20.03.2012 Бюл. №8, Непомнящая Е.М., Круглова Т.С., Тарнопольская О.В.). Сущность его заключаются в том, что у больных раком желудка определяют маркер пролиферативной активности Ki-67 и маркеры апоптоза р53 и bcl-2. Проводят иммуногистохимическое исследование и устанавливают, что при абсолютных значениях при перстневидно-клеточном раке: р53 - 10%, bcl2 - 10%, Ki-67 - 12%; при недифференцированном раке: р53 - 13%, bcl-2 - 11%, Ki-67 - 9%; при аденокарциноме: р53 - 10%, bcl-2 - 9%, Ki-67 12% прогнозируют возникновение метастазов в лимфоузлах. При р53 - 6%, bcl-2 - 5%, Ki-67 - 10% прогнозируют отсутствие метастатического поражения лимфоузлов. Способ позволяет прогнозировать возникновение метастазов в лимфоузлах при аденокарциноме и отсутствие метастатического поражения лимфоузлов, по сочетанию трех маркеров р53, bcl-2, Ki-67, что является достаточно трудоемким, а также прогноз остается неясным для ряда значений маркеров.
В ситуациях малого размера опухоли с лимфаденопатией (малигнизированная язва желудка с регионарной лимфаденопатией), когда не ясен характер лимфаденопатии (реактивный или же вторичное метастатическое поражение) выбор тактики ведения пациента в части назначения неоадъюватной полихимиотерапии на дооперационном этапе влияет на качество жизни пациента и результат лечения в отдаленном периоде (3-х и 5-летняя выживаемость).
Задачей предполагаемого изобретения является разработка способа выбора тактики ведения пациента с регионарной лимфаденопатией неясного генеза при аденокарциноме желудка.
Техническим результатом использования предлагаемого изобретения является определение тактики ведения пациента в части назначения неоадъюватной полихимиотерапии на дооперационном этапе у пациентов с установленным диагнозом аденокарциномы желудка и регионарной/перигастральной лимфаденопатией неясного генеза на основании порогового значения Ki-67.
Технический результат достигается тем, что пациенту с гистологически верифицированной аденокарциномой желудка проводят иммуногистохимическое исследование биоптата с определением уровня пролиферативного индекса Ki-67, при Ki-67 более или равно 45%, независимо от выраженности количественной и качественной лимфаденопатии, пациента относят к группе высокого риска метастазирования и на предоперационном этапе проводят неоадъюватную полихимиотерапию, а при Ki-67 менее 45% выполняют оперативное вмешательство без предварительной неоадъюватной полихимиотерапии при условии отсутствия других показаний к проведению полихимиотерапии.
Предлагаемый способ осуществляют следующим образом. Проводят обследование пациента, определяют стадию опухолевого процесса выполняют фиброгастродуоденоскопию с биопсией образования желудка. Выполняют гистологическое исследование биопсийного материала. В случае морфологической верификации аденокарциномы желудка, биопсийный материал подвергают иммуногистохимическому исследованию с определением пролиферативного индекса Ki-67. Проводят КТ/МРТ органов брюшной полости с внутривенным и пероральным контрастированием по которым определяют степень распространенности опухолевого процесса сT и сМ, наличие увеличенных лимфатических узлов. Не зависимо от выраженности количественной и качественной лимфаденопатии при уровне Ki-67≥45% на предоперационном этапе проводят неоадъюватную полихимиотерапию, а при Ki-67<45% и при визуализации увеличенных перигастральных лимфатических узлах предполагают гиперплазию лимфатических узлов и выполняют оперативное вмешательство без неоадъюватной полихимиотерапии на предоперационном этапе при условии отсутствия других показаний к проведению ПХТ.
Примеры конкретного выполнения способа.
Пример 1. Пациент В. 68 лет, обследован по поводу умеренных болей в эпигастральной области не зависящей от приема пищи. По данным фиброгастродуоденоскопии от 17.09.19г.- опухоль верхней трети тела желудка. Гистологически верифицирована низкодифференцированная аденокарцинома желудка. Иммуногистохимическое исследование - Her2/neu –негативная низкодифференцированная аденокарцинома желудка, Ki-67 –экспрессируются в ядрах свыше 80% опухолевых клеток.  МСКТ ОБП от 29.09.19 - объёмное образование верхней трети желудка с перигастральной лимфаденопатией (n=5 d=3-7 мм). С учетом высоко индекса пролиферативной активности и наличия лимфаденопатии принято решение врачебным консилиумом о проведении первым этапом- предоперационной полихимиотерапии, вторым этапом- оперативное лечение. Пациенту проведено 4 курса неоъадювантной полихимиотерапии в режиме FLOT с положительной динамикой в виде уменьшения размера опухоли и перигастральных лимфатических узлов. Пациент дообследован. Госпитализирован в стационар. Выполнено оперативное лечение в объеме гастрэктомии, лимфодиссекции в объеме Д2.5 от 19.12.19г.  Послеоперационный период - без осложнений. Пациент выписан на 5-е послеоперационные сутки. Прижизненное патолого-анатомическое исследование операционного материала от 27.12.19 - образование с изъявлением диаметром до 2,5см., врастающая до мышечной оболочки. Метастатическое поражение 3 лимфатических узлов №3 группы. Заключение: Низкодифференцированная аденокарцинома желудка, Grade III, ICD-0 8140/3. ypT2N2M0 Stage IIB. Иммуногистохимическое исследование 27.12.19- Her2/neu- статус негативная (0), Ki-67- экспрессируется в ядрах 70% опухолевых клеток. Результат прижизненного патолого-анатомического исследования по результатам которого подтверждено метастатическое поражение лимфатических узлов подтверждает правильность выбранной тактики лечения соответствующей всем существующим мировым стандартам лечения рака желудка. А снижение индекса пролиферативной активности свидетельствует об эффективности проведенной ПХТ и наличии лечебного патоморфоза.
Пример 2.
Пациетка Т. 81 года. Обследована по поводу желудочно-кишечных кровотечений. По данным ФГДС от 14.04.19- опухоль антрального отдела желудка. Гистологически верифицирована умереннодифференцированная аденокарцинома желудка. Выполнено иммуногистохимическое исследование Ki-67=43 % Мультиспиральная компьютерная томография органов брюшной полости с внутривенным контрастированием от 16.04.19- объемное образование антрального отдела желудка с регионарной лимфаденопатией (перигастральная лимфаденопатия – n=3 d=5-7мм). Проведен врачебный консилиум, решено первым этапом выполнение оперативного лечения. Пациентка госпитализирована в стационар, выполнено оперативное лечение в объеме дистальной субтотальной резекции желудка, лимфодиссекция Д2,5, холецистэктомия. Послеоперационный период протекал без осложнений. Пациентка выписана на 8 сутки послеоперационные сутки. Прижизненное патолого-анатомическое исследование операционного материала от 24.05.2019: определяется бугристое образование диаметром до 4 см. Исследованы перигастральные лимфатические узлы в количестве 25 лимфатических узлов. В лимфатических узлах не выявлено метастатического поражения. Заключение: Умереннодифференцированная аденокарцинома желудка (G2, ICD-0 code 8140/3, pT1N0M0). Иммуногистохимическое исследование от 24.05.2019- Her2/neu- статус негативная (0), Ki-67- экспрессируется в ядрах 40% опухолевых клеток. Результат прижизненного патолого-анатомического исследования операционного материала подтверждает отсутствие метастатического поражения лимфоузлов. Если бы на предоперационном этапе лимфаденопатия была расценена как метастатическое поражение лимфоузлов, то согласно существующим стандартам лечения необходимо было бы первым этапом проведение неодьювантной ПХТ, что было бы ассоциировано с неоправданным цитотоксическим эффектом, потенциальной угрозой рецидива кровотечения или прогрессии заболевания.
Пример 3.
Пациент Г. 49 лет. В анамнезе хронический гастродуоденит, хеликобактерная инфекция, язвенная болезнь желудка. Обследован по поводу диспептических проявления по данным ФГДС от 23.04.2018 – малигнизированная язва антрального отдела желудка до 2 см в диаметре. Гистологически верифицирована умереннодифференцированная аденокарцинома желудка. Иммуногистохимическое исследование - Her2/neu –негативная умереннодифференцированная аденокарцинома желудка, Ki-67 –экспрессируются в ядрах 45 % опухолевых клеток.  МСКТ ОБП от 27.04.18 – susp t-r антрального отдела желудка единичный перигастральный лимфоузел диметром до 8 мм. Пациент госпитализирован в стационар, выполнено оперативное лечение в объеме дистальной субтотальной резекции желудка, лимфодиссекция Д2,5, холецистэктомия. Послеоперационный период- без осложнений. Пациент выписан на 7 послеоперационные сутки. Прижизненное патолого-анатомическое исследование операционного материала от 15.05.2018- определяется язвенный дефект диаметром до 2,5 см. Исследованы перигастральные лимфатические узлы в количестве 26 лимфатических узлов. В 3-х лимфатических узлах выявлено метастатическое поражение. Заключение: Умереннодифференцированная аденокарцинома желудка (G2, ICD-0 code 8140/3, pT1bN1M0). Иммуногистохимическое исследование от 15.05.2018- Her2/neu- статус негативная (0), Ki-67- экспрессируется в ядрах 45% опухолевых клеток. Результат прижизненного патолого-анатомического исследования операционного материала констатирует факт метастатического поражения лимфоузлов, соответственно это означает, что пациенту предпочтительней было начать лечение с проведения неоадьвантной ПХТ, а не с оперативного лечения, что исходя из результатов исследований способствовало бы к улучшению отдаленных результатов.
Предложенный способ может рассматриваться в комплексе с другими методами. В группе пациентов с регионарной лимфаденопатией неясного генеза позволяет выбрать тактику лечения пациента, избежать проведения неоадъюватной полихимиотерапии на дооперационном этапе в группе низкого риска метастазирования лимфоузлов или же выполнения оперативного пособия без проведения неоадъюватной полихимиотерапии на дооперационном этапе при высоком риске метастазирования лимфоузлов, способствуя улучшению отдаленных результатов лечения и качеству жизни пациентов.