Иммуномодулирующая терапия сопровождения при лечении больных запущенным туберкулёзом

Иммуномодулирующая терапия сопровождения при лечении больных запущенным туберкулёзом

В. М. КОЛОМИЕЦ', Н. В. РУБЛЕВА', А. Л. КОВАЛЕНКО2, *Е. В. ТАЛИКОВА3

1 Курский государственный медицинский университет МЗ РФ, Курск

2 Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства, Санкт-Петербург

3 Санкт-Петербургский Медико-социальный институт, Санкт-Петербург

Accompanying Immunomodulatory Therapy in Treatment of Patients with Neglected Tuberculosis

V. M. KOLOMIETS1, N. V. RUBLEVA1, A. L. KOVALENKO2, *E. V. TALIKOVA3

1 Kursk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Kursk

2 Institute of Toxicology of the Federal Medical-Biological Agency, St. Petersburg

3 Saint-Petersburg Medico-Social Institute, Department of Morphology, Pathology and Forensic Medicine, St. Petersburg

Цель исследования — изучение эффективности включения в комплекс лечебно-реабилитационных мероприятий больных с фиброзно-кавернозным туберкулёзом лёгких препарата циклоферон. В связи с этим проведён анализ терапии 158 больных с фиброзно-кавернозным туберкулёзом лёгких. Больные были разделены на 2 группы: основную (54 пациента), получившие кроме этиотропной терапии, комплекс лечебно-реабилитационных мероприятий, включающий препарат циклоферон, назначенный по модифицированной методике в дозе 0,25 г х 2 раза в неделю до окончания интенсивной фазы основного лечения. Группу сравнения составили 104 пациента, которые получили этиотропную терапию и комплекс лечебно-реабилитационных мероприятий: витамино-, физиотерапия и психологическая поддержка. Эффективность этиотропной терапии оценивали после интенсивной фазы основного курса лечения длительностью не более 3 месяцев, а при лекарственноустойчивых формах и наличии отягощающих факторов — в течение 5 месяцев. Выявлено, что эффективность лечения у больных фиброзно-кавернозным туберкулёзом лёгких определяется не только характером течения, длительностью основного курса лечения, наличием лекарственной устойчивости возбудителя к противотуберкулёзным препаратам, но и целым рядом факторов, комплексно влияющих на приверженность пациентов лечению. Так, неблагоприятные исходы лечения этой формы заболевания наблюдаются у пациентов с хроническим течением заболевания (F6=0,89), обусловленным полирезистентным к противотуберкулёзным препаратам возбудителем (F8=0,65), а также среди лиц, освободившихся из мест лишения свободы (F2=0,34). Однако при этом даже кратковременное использование сопроводительной терапии циклофероном позволяет повысить эффективность лечения, улучшить течение процесса, включая прекращение выделения микобактерий у 94,1% больных при наличии у них сопутствующих заболеваний. Не исключено, что описанный эффект применения циклоферона в качестве терапии сопровождения обусловлен не только прямым его воздействием на иммунодефицит больного, но и опосредованно — влиянием на повышение приверженности лечению за счёт прекращение нарушений режима лечения и других, чисто психологических факторов, требующих дальнейшего изучения.

Ключевые слова: фиброзно-кавернозный туберкулёз, приверженность лечению, комплекс лечебно-реабилитационных мероприятий, этиотропная терапия, циклоферон.

The aim of this research was to study the effectiveness of cycloferon inclusion in the complex of treatment and rehabilitation measures for patients with fibrous-cavernous pulmonary tuberculosis. In this regard, an analysis of 158 patients with fibrous-cavernous pulmonary tuberculosis was performed. The patients were divided into 2 groups: the main group (54 patients), in addition to etiotropic therapy, received a complex of therapeutic and rehabilitation measures, including preparation of cycloferon administered according to a modified procedure at a dose of 0.25 g 2 times per week until the end of the intensive phase of the main treatment. The comparison group consisted of 104 patients who received etiotropic therapy and a complex of therapeutic and rehabilitation measures: vitamin therapy, physiotherapy, and psychological support. The effectiveness of etiotropic therapy was evaluated after the end of the intensive phase of the main course of treatment which lasted no more than 3 months, and 5 months in the presence of drug-resistant forms and other aggravating factors. It was revealed that the effectiveness of treatment in patients with fibrous-cavernous pulmonary tuberculosis is determined not only by the etiology of the disease course, the duration of the main course of treatment, and the presence of a pathogen resistant to anti-tuberculosis drugs, but also by a number of factors that influence patient adherence to treatment in a complex way. Unfavorable outcomes of treatment of this form of the disease were observed in patients with chronic course of the disease (F6=0.89), caused by a multidrug-resistant agent (F8=0.65), and among those released from prison (F2=0.34). However, even short-term use of accompanying therapy with cycloferon allows increasing the effectiveness of treatment, improving the

© Коллектив авторов, 2018

Адрес для корреспонденции: E-mail: e.talikova@mail.ru

course of the process, including stopping the release of mycobacteria in 94.1% of patients with concomitant diseases. It is possible that the described effect of cycloferon as an accompanying therapy is based not only on its direct effect on patient's immunodeficiency, but also its indirect effect on the increase in adherence to treatment due to cessation of violations of the treatment regimen and other purely psychological factors that require further study.

Keywords: fibrous-cavernous tuberculosis, adherence to treatment, complex of treatment and rehabilitation measures, etiotropic therapy, cycloferon

Введение

Эпидемическая ситуация по туберкулёзу в России ещё далека от прогнозируемой и даже при достижении её стабилизации необходима интенсификация лечения, как основного противоэпидемического мероприятия [1—4]. Эффективность стандартизованной этиотропной терапии в течение последних лет, несмотря на внедрение новых режимов и препаратов, повышается крайне медленно. Между тем именно интенсификация лечения позволит снизить экономическое бремя туберкулёза. Однако лишь к концу выполнения Федеральной целевой программы МЗ РФ закрытие полостей распада на фоне применения стандартных режимов химиотерапии составляло среди впервые вымвленных больных не более чем 61,5% (в 2005 г. — в 37,2%) [2, 5]. Особую тревогу вызывает снижение эффективности лечения запущенных форм заболевания, обусловленных возбудителем с множественной или широкой устойчивостью к этиотропным препаратам, являющимися основным источником инфекции [6]. Использование препаратов третьей группы (3 ряда) при лечении этих форм туберкулёза, таких как линезо-лид, амоксициллин + клавулановая кислота, ими-пенем + циластатин, меропенем и др. в связи с значительной токсичностью вызывает у пациентов негативную реакцию на проводимую терапию. Для предупреждения или ликвидации негативныж реакций на препараты этиотропной терапии требуется проведение терапии сопровождения, позволяющей провести полный курс лечения [7, 8].

Цель исследования — изучение эффективности включения в комплекс лечебно-реабилитационных мероприятий больных с фиброзно-каверноз-ным туберкулёзом лёгких препарата циклоферон.

Материал и методы

Под наблюдение находились 158 больныгх с фиброзно-ка-вернозным туберкулёзом лёгких (ФКТЛ). У всех пациентов быши проведены стандартные общеклинические, лабораторные и исследования лучевыми методами, включая компьютерную томографию. При проведении этиотропной терапии использованы стандартные режимы, ориентированные на рекомендации ВОЗ (программа DOTS и DOTS+) и в соответствии с Приказом МЗ РФ [7].

Для определения факторов, влияющих на эффективность этиотропной и терапии сопровождения в условиях стационара, методом рандомизации сформированы и наблюдались следующие группы больныгх запущенными формами, преимущественно ФКТЛ.

Первая группа: 54 пациента с ФКТЛ, получавшие, кроме этиотропной терапии, комплекс лечебно-реабилитационных мероприятий, включающий препарат циклоферон (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», г. Санкт-Петербург) назначенный по модифицированной методике в дозе 0,25 г х 2 раза в неделю до окончания ИФ ОКЛ [9], разрешённый в России к использованию при лечении туберкулёза с 2006 года и ранее при апробации показавший свою эффективность [10, 11]. В настоящем исследовании исходили из того, что, используя препарат на этапе интенсивной фазы основного курса лечения в стационарных условиях путём повышения уровня цитокинов ТЫ-ответа и снижения уровня цитокинов ТИ2-ответа возможно ожидать ускоренную ликвидацию клинических симптомов заболевания, снижения массивности или прекращения бакте-риовыделения, положительную динамику экссудативных проявлений, инволюцию очагово-инфильтративных проявлений и закрытие полостей распада [11, 12].

Вторая группа: 104 пациента с ФКТЛ, которые получали этиотропную терапию и комплекс лечебно-реабилитационных мероприятий: витамино-, физиотерапия и психологическая поддержка.

При поступлении в стационар все пациенты были обследованы в соответствии с общепринятыми стандартами: физи-кальное обследование, клинический и биохимический анализы крови, исследование мокроты методом бактериоскопии (в том числе люминесцентной) и посева на твёрдые питательные среды, результаты туберкулиновых проб. Инструментальное обследование выполнялось с использованием методов традиционной рентгенотомографии, КТ и УЗИ. Кроме того, анализировались анамнез болезни и жизни, социально-экономические условия и жалобы для определения качества жизни больного. Диагноз сопутствующих заболеваний верифицировали с привлечением «узких» специалистов и назначением соответствующей терапии выявленных заболеваний. Достоверность информации подтверждалась документальными данными — истории болезни, амбулаторные карты, рентгенархив. Все пациенты повторно были обследованы к моменту завершения интенсивной фазы основного курса лечения (ИФ ОКЛ).

Для оценки эффективности использовали следующие критерии:

— исчезновение или значительное уменьшение симптомов интоксикации, проявлений грудного синдрома, нормализация показателей периферической крови (по данным клинического исследования крови);

— динамика морфологических изменений, по данным лучевых (К-рентгенологических) методов исследования: уменьшение количества очагов, участков инфильтративных изменений, размеров деструктивных изменений (полостей), рубцевание полостей;

— прекращение бактериовыделения, по данным микроскопии мокроты или посева, на 2, 3 и 5 месяцы интенсивной фазы основного курса лечения.

В целях определение уровня приверженности лечению больных использовали авторские методики и анонимное анкетирование [13]. Больному предлагалась специальная анкета, составленная таким образом, чтобы выявить не только объективные факторы, мешающие лечению (побочное действие лекарств, отсутствие контакта с медперсоналом), но и дать оценку таких субъективных факторов, как стресс, фрустрация, стиг-

Динамика приверженности лечению у больных в зависимости от схемы терапии сопровождения

Группы Динамика приверженности лечения при ИФ ОКЛ

до начала через 3 мес. от начала курса после окончания Р

Основная (циклоферон) (n=54) 4,6 5,2 6,0 >0,05

Сравнения (n=104) 4,8 3,1 3,2 >0,05

р (1-2) >0,05 <0,05 <0,05

матизация, пристрастие к алкоголю и др. Язык предложенной анкеты доступен и свободен, количество вопросов ограничено, респондент не решает при анкетировании сложных задач.

Эффективность этиотропной терапии оценивали после интенсивной фазы основного курса лечения (ИФ ОКЛ) длительностью не более 3 месяцев, а при лекарственноустойчи-вых формах и наличии отягощающих факторов — в течение 5 месяцев.

Статистическая обработка материалов исследования проводилась с вычислением степени достоверности различий между математическими ожиданиями в сравниваемых группах, использовали современные программные комплексы Microsoft Windows-XP, стандартные пакеты статистических программ MS Excel, SPSS (версия 13.0), Prizm 5.0 (GraphPad Software Inc.).

Результаты и обсуждение

Большинство больных ФКТЛ были в возрасте 30—49 лет — 83% (95% ДИ 80,8—91,6), женщин было 12% (95% ДИ 6,2—20,5). Анализ социального статуса пациентов показал, что, несмотря на работоспособный возраст, в 91% (95% ДИ 83,0—95,9) они не работали, а 42% (95% ДИ 32,8—52,2) в течение от 2 до 4 лет находились в местах лишения свободы.

У 70% (95% ДИ 60,5—78,8) имелись клинические проявления туберкулёза лёгких, симптомы интоксикации в различных сочетаниях встречались практически у всех больных — кашель с мокротой отмечался в 94% (95% ДИ 84,2—98,2), одышка — 54% (95% ДИ 46,2—64,4), боли в грудной клетке — 30% (95% ДИ 21,2—39,5) и кровохарканье в 9% (95% ДИ 4,1—17,0) случаев.

Выявлено, что в целом эффективность лечения определялась характером процесса (то есть характером предыдущего лечения или его началом). Так, при окончании, в соответствии с рекомендуемыми сроками интенсивной фазы основного курса лечения в стационарных условиях, возбудитель прекратили выделять 27 (57,4%) из 47 впервые выявленных пациентов, 3 (20%) из 15 с рецидивом и 46 (47,9%) из 96 больных ФКТЛ с хроническим течением процесса. В целом же аба-циллирование на этом этапе лечения достигнуто у 76 (48,1%) больных, что с учётом характера процесса и длительности его течения и лечения, является довольно успешным.

Одним из важных факторов риска неудач эти-отропной терапии рассматривается приверженность пациентов лечению: если до начала терапии интенсивной фазы основного курса лечения (ИФ ОКЛ) показатели приверженности у больных первой и второй групп существенно не раз-

личались (соответственно 4,6 и 4,8 стенов, р>0,05), то их динамика после 3 месяцев лечения была иной: у пациентов, получивших циклофе-рон, отмечено повышение приверженности лечению. А у пациентов группы сравнения, особенно злоупотребляющих алкоголем, лишь уменьшился. Одновременно отмечались случаи недовольства результатами лечения, нарушений больничного режима и нерегулярного приёма препаратов. После окончания ИФ ОКЛ у пациентов, получивших терапию циклофероном, отмечен рост в 1,3 раза (с 4,6 до 6,0 стенов, />>0,05), в то время как в группе сравнения — снижение в 1,5 раз (с 4,8 до 3,2 стенов, />0,05) (см. таблицу).

Проведена статистическая обработка и оценка влияния состояния больных на эффективность комплекса лечебно-реабилитационных мероприятий. Было установлено, что возраст пациентов существенно не влиял на результаты лечебно-реабилитационных мероприятий. Выявлена корреляционная связь между пребыванием больных в местах лишения свободы и рецидивами туберкулёза лёгких (г=+0,174). У этой же категории лиц выявлена положительная корреляция с частотой устойчивости к этиотропным препаратам (г=+0,205), в связи, с чем они чаще лечились по индивидуальному режиму (г=+0,176) и у них чаще обнаруживались побочные реакции на лечение (г=+0,203). Отмечено, что курение существенно не сказалось на результатах лечения, в то время как сопутствующие заболевания существенно снижали эффект лечения (г=+0,156) и отрицательно влияли на взаимоотношения с медицинским персоналом (г=+0,171). Выбор режима лечения тесно связан с характером туберкулёзного процесса по принципу прямой корреляции (г=+0,858), устойчивостью микобактерий к этиотропным препаратам (г=+0,496), сопутствующими заболеваниями (г=+0,183) и обратно связан с выраженностью приверженности лечению (г=-0,395). В целом эффективность лечения была связана с характером течения туберкулёза лёгких (г=+0,272) и зависела от сопутствующих заболеваний (г=+0,196) и интенсивности (частоты) побочных реакций (г=+0,230). Зарегистрирована зависимость приверженности лечению и применения циклоферо-на (г=+0,435), но её уровень резко снижался при малой эффективности лечения (г=-0,852), наличии сопутствующих заболеваний (г=-0,308), побочных реакций (г=-0,203), отсутствии эффекта от предыдущего курса лечения (г=-0,265) и экономи-

ческом неблагополучии больного (r=-0,244). Сказывалось влияние состояния интоксикации больного и его настрой на лечение (г=+0,830). Высокая приверженность лечению прямо коррелировала с его эффективностью и быша установлена при благоприятном течении туберкулёза у 100,0±1,6% больных. Средний уровень приверженности сочетался с положительным эффектом лечения в 24,04+4,21%. При низкой приверженности у 83,33+11,24% больных отмечено ухудшение клинического течения процесса.

Таким образом, проведённый анализ подтвердил влияние на эффективность лечебно-реабилитационных мероприятий большого количества факторов, из которых наиболее тесно связаны между собой: пребывание в местах лишения свободы и характер процесса, режим лечения, назначенный с учётом характера лекарственной устойчивости.

Установлена связь факторов, влияющих на эффективность лечения при включении в схему терапии циклоферона. Выявлена связь таких факторов, входящих в общий показатель приверженности лечению, как состояние психологического статуса, стресс, стигматизация и внушаемость.

Заключение

Результаты проведённого анализа подтверждают положение, что эффективность лечения у

ЛИТЕРАТУРА

1. Васильева И. А., Белиловский Е. М., Борисов С. Е, Стерликов С. А. Заболеваемость, смертность и распространенность показатели бремени туберкулёза в регионах ВОЗ, странах мира и в Российской Федерации. Часть 1. Заболеваемость и распространенность туберкулёза. Туберкулёз и болезни лёгких. — 2017. — Т. 95. — № 6. — С. 9—21. / Vasilieva I.A., Belilovsky E.M., Borisov S. Ye., Sterlikov S.A. Morbidity, mortality and prevalence rates of tuberculosis burden in WHO regions, countries of the world and in the Russian Federation. Part 1. Morbidity and prevalence of tuberculosis. Tuberculosis and lung diseases 2017; 95: 6: 9—21. [in Russian]

2. Касаева Т. Ч, Габбасова Л. А., Васильева И. А., Москалева А. А. Туберкулёз в Российской Федерации, 2012 / 2013 I 2014 гг. Аналитический обзор статистических показателей, используемых в Российской Федерации и в мире. М.: 2015. — С. 11—22. / Kasaeva T. Ch, Gabbasova L.A., Vasilieva I.A., Moskaleva A.A. Tuberculosis in the Russian Federation, 2012/2013 I 2014. Analytical review of statistical indicators used in the Russian Federation and in the world, M.: 2015; 11—22. [in Russian]

3. Государственная программа Российской Федерации «Развитие здравоохранения», утверждена постановлением Правительства РФ №1640 от 26.12.2017. М.: 80. / The state program of the Russian Federation «Development of Health», approved by the Government of the Russian Federation № 1640 dated December 26, 2017. M.: 80.

4. Global Tuberculosis Report 2016. WH0/HTM/TB/2016.13. Geneva: World Health Organization, 2016

5. Нечаева О. Б., Стерликов С.А., Хуриева Н.Б. Целевые индикаторы и показатели государственной программы развития здравоохранения России до 2020 года. Туберкулёз и болезни лёгких. — 2014. — № 12. — С. 200—201. / Nechaeva O.B., Sterlikov S.A., Khurieva N.B. Target indicators and indicators of the state program of development of public health services of Russia up to 2020. Tuberculosis and lung diseases 2014; 12: 200—201. [in Russian]

6. Гельберг И.С., Вольф С.Б., Алексо Е.Н., Авласенко В.С., Коломиец В.М., Коноркина Е.А. Факторы риска развития туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя. Курский на-учн.-практич. вестн. «Человек и его здоровье». — 2015. — № 1. — С. 17—22. / Gelberg I.S, Volf S.B, Alekso E.N, Avlasenko V.S., Kolomiets

больных фиброзно-кавернозным туберкулёзом лёгких определяется не только характером течения, длительностью основного курса лечения, наличием лекарственной устойчивости возбудителя к противотуберкулёзным препаратам, но и целым рядом факторов, комплексно влияющих на приверженность пациентов лечению. Так, неблагоприятные исходы лечения этой формы заболевания наблюдаются у пациентов с хроническим течением заболевания (F6=0,89), обусловленным полирезистентным к противотуберкулёзным препаратам возбудителем (F8=0,65) а также среди лиц, освободившихся из мест лишения свободы (F2=0,34). Однако при этом даже кратковременное использование сопроводительной терапии циклофероном позволяет повысить эффективность лечения, улучшить течение процесса, включая прекращение выделения микобакте-рий у 94,1% больныгх при наличии у них сопутствующих заболеваний.

Не исключено, что описанный эффект применения циклоферона в качестве терапии сопровождения обусловлен не только прямым его воздействием на иммунодефицит больного, но и опосредованно влиянием на повышение приверженности лечению за счёт прекращение нарушений режима лечения и других, чисто психологических факторов, требующих дальнейшего изучения.

V.M., Konorkina E.A. Risk factors for development of tuberculosis with multiple drug resistance of the pathogen. Kursk Scientific Center. — Pract. known. «Man and his health». 2015; 1: 17—22. [in Russian]

7. Приказ МЗ РФ № 951 от 2912.2014 «Об утверждении методических рекомендаций по совершенствованию диагностики и лечения туберкулёза органов дыхания». М.: 2015. 40 a[Order of the Ministry of Health ofthe Russian Federation No. 951 of2912.2014 «On the approval of methodological recommendations on» Improving the diagnosis and treatment of respiratory tuberculosis. M.: 2015; 40. [in Russian]

8. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулёза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя М.: 2015. — 52 с. / Federal Clinical Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Tuberculosis of the Respiratory System with Multiple and Extensively Drug Resistant Drug M.: 2015; 52. [in Russian]

9. Способ повышения эффективности лечения больных туберкулёзом. Патент на изобретение №2611398. Россия. Регистрация в Государственном регистре изобретений РФ 21 февраля 2017 г. / Patent for invention RU № 2611398 «A way to improve the effectiveness of treatment of patients with tuberculosis. Registration in the State Register of Inventions of the Russian Federation on February 21, 2017. [in Russian]

10. Коломиец В.М., Рублева Н.В., Вольф С.Б., Демидик С.Н. Эффективность применения иммуномодуляторов в лечении деструктивных форм туберкулёза лёгких. Курский научн.-практич. вестн. «Человек и его здоровье». — 2013. — № 1. — С. 81—85. / Kolomiets VM, Rubleva N. V., Wolf S.B., Demidik S.N. Efficiency of the use of immunomodulators in the treatment of destructive forms of pulmonary tuberculosis. Kursk scientific and practical «Man and his health». 2013; 1: 81—85. [in Russian]

11. Циклоферон в клинической пульмонологии: Пособие для врачей / Под ред. М. Г. Романцова. — СПб.: 2005. — 88 с. / Cycloferon in Clinical Pulmonology: A Manual for Physicians / Ed. M. G. Romantsova. St. Petersburg, 2005; 88. [in Russian]

12. Туберкулёз. Особенности течения, возможности фармакотерапии. Учебное пособие для врачей (под редакцией профессора А. К. Иванова) СПб.: 2009. — 108 с. / Tuberculosis. Features of the current, the possibility of pharmacotherapy. A manual for physicians (edited by Professor A. Ivanov) St. Petersburg, 2009; 108. [in Russian]

13. Патент на изобретение России RU № 2480206 «Способ иммунокор-рекции основного курса лечения деструктивных форм туберкулёза лёгких» 27.04.2013. / Patent for the invention of Russia RU № 2480206

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Коломиец Владислав Михайлович — д. м. н., профессор кафедры фтизиопульмонологии, ГБОУВПО «Курский государственный медицинский университет» МЗ РФ, Курск Рублева Наталья Владимировна — к. м. н., ассистент кафедры фтизиопульмонологии, ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» МЗ РФ, Курск Коваленко Алексей Леонидович — д. б. н., к. х. н., дважды лауреат Государственной премии в области науки и техники,

«Method of immunocorrection of the main course of treatment of destructive forms of pulmonary tuberculosis» Registration in the State Register of Inventions of the Russian Federation on April 27, 2013.

ведущий научный сотрудник ФГБУН «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства», Санкт-Петербург

Таликова Екатерина Владимировна — к. м. н. доцент кафедры морфологии, патологии и судебной медицины ЧОУ ВПО Санкт-Петербургский медико-социальный институт, Санкт-Петербург