СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА СОСУДИСТОЙ УТЕЧКИ
METHOD OF TREATING VASCULAR LEAK SYNDROME

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка претендует на приоритет по предварительной заявке на патент США серийный номер 61/144022, поданной 12 января 2009 г., и предварительной заявке на патент США серийный номер 61/184985, поданной 8 июня 2009 г. Полное описание обеих данных упомянутых заявок включено в данное описание путем ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Описаны способы лечения синдрома сосудистой утечки. Дополнительно описаны способы лечения синдрома сосудистой утечки вследствие воспалительных заболеваний, помимо прочего, сепсиса, волчанки, воспалительного заболевания кишечника. Также описаны способы лечения синдрома сосудистой утечки вследствие присутствия патогенов. Кроме того описаны способы лечения метастатической почечно-клеточной карциномы и метастатической меланомы.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТНИЯ
Сосудистая утечка характеризуется гипотонией, периферическим отеком и гипоальбунемией. Сосудистая утечка может возникать в качестве побочного действия при болезни, в особенности болезни вызванной патогенами, наряду с прочим, вирусами и бактериями. Сосудистая утечка затрудняет процесс выздоровления, и сама может быть непосредственным результатом некоторых видов терапевтического лечения. Например, пациенты, страдающие от злокачественной почечной карциномы, получают Интерлейкин-2 для поддержания их иммунной системы, однако данное лечение может быть прекращено у множества пациентов из-за начала тяжелой сосудистой утечки до проведения полного курса лечения. Соответственно, лечение рака прерывают раньше, чем желательно, и обычно до достижения максимальной эффективности терапии. Синдром сосудистой утечки (ССУ) ограничивает дозировки IL-2, которые можно вводить людям и, в некоторых случаях, требует прекращения лечения.
ССУ характеризуется повышением проницаемости сосудов, сопровождающейся излиянием жидкости и белка, приводящим к внутритканевому отеку и повреждению органа. Проявления ССУ включаю задержку жидкости, увеличение массы тела, периферический отек, образование плеврального и перикардиального выпота, асциты, общий отек подкожной клетчатки и, в тяжелой форме, признаки легочной и сердечно-сосудистой недостаточности. Симптомы могут сильно различаться для разных пациентов, и причины является плохо понятными. Предполагается, что модификация и повреждение эндотелиальных клеток являются важными при сосудистой утечке. Патогенез повреждения эндотелиальных клеток (ЭК) является сложным и может включать активацию или повреждение ЭК и лейкоцитом, высвобождение цитокинов и воспалительных медиаторов, изменение адгезии клетка-клетка и клетка-матрица и функции цитоскелета.
Во время курса лечения против вирусной и бактериальной инфекций у пациентов может развиваться сосудистая утечка, которая вызвана первичной инфекцией. В настоящее время имеется давно назревшая потребность в способе предотвращения сосудистой утечки вследствие вирусной и бактериальной инфекции и, соответственно, в способе повышения выживаемости людей или других млекопитающих, инфицированных одним или несколькими патогенами. Кроме того, имеется давно назревшая потребность в способе предотвращения сосудистой утечки, возникающей вследствие применения некоторых противораковых лекарственных средств и других видов противораковой терапии, так что введение противораковых лекарственных средств или противораковой терапии можно проводить для людей или других млекопитающих в течение более длительного курса лечения или терапии.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к соединениям, которые ингибируют внутриклеточный каталитический сайт молекулы протеинтирозинфосфатазы-бета (PTP-β). Известно, что только PTP-β экспрессируется в эндотелиальных клетках сосудов. Ингибирование PTP-β снижает степень дефосфорилирования рецептора Tie-2 тирозинкиназы. Такое ингибирование приводит к усилению передачи сигнала ангиопоэтина 1 (Ang-1) посредством Tie-2, и эффективно обращает ингибирующее действие ангиопоэтина 2 (Ang-2) на Tie-2. Поскольку Tie-2 является решающим для поддержания эндотелиальной целостности сосудов, описанные в изобретении ингибиторы PTP-β лежат в основе способа обеспечения стабилизации сосудов у людей и млекопитающих. По существу, описанные в данном изобретении ингибиторы PTP-β обеспечивают амплификацию сигнала Tie-2. Одним из важных проявлений сосудистой дестабилизации является синдром сосудистой утечки (ССУ) (жидкости во внеклеточное пространство), который имеет множество причин, например, инфекция человека или млекопитающего патогеном. Другой общей причиной синдрома сосудистой утечки является применение некоторых химиотерапевтических агентом, помимо прочего, IL-2, который используется для лечения некоторых видов рака.
Данное изобретение относится к способам стабилизации сосудистой системы человека и млекопитающего. Стабилизация сосудистой системы у пациентов, нарушенная вследствие инфекции в присутствии патогенов, наряду с прочим, бактерий, вирусов, дрожжей и грибков обеспечивает профилактику осложнений из-за инфекций, таких как сепсис, отек легких и тому подобные. Субъекты, страдающие от некоторых видов рака, или у которых диагностированы некоторые виды рака, получают химиотерапевтические агенты, которые приводят к синдрому сосудистой утечки в качестве основного побочного действия, вызывающего прекращение лечения до прохождения полного его курса. Для ослабленных людей и млекопитающих начало синдрома сосудистой утечки вследствие одного или нескольких подвергающих риску случаев может быть исключено с помощью раскрываемых в данном изобретении способов контроля уровня Ang-2 и введения подходящего количества ингибитора PTP-β либо самого по себе, либо в виде части профилактической комбинированной терапии.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ
На фиг.1 показано действие аммониевой соли 4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенил-пропанамидо]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовой кислоты (ингибитор) на давление крови у мышей во время вызванного IL-2 ССУ при низкой и высокой дозировке IL-2. Как показано, высокая дозировка IL-2 в отсутствие усилителя передачи сигнала посредством Tie-2 приводила к смерти. A означает контрольный образец; B означает мышей, обработанных 180000 МЕ IL-2 в течение 5 дней; C означает мышей, обработанных 180000 МЕ IL-2 в течение 5 дней и 40 мг/кг D91 в течение первых 2 дней, затем в дозе 20 мг/кг в течение 3 дней; D означает мышей, обработанных 400000 МЕ IL-2 в течение 5 дней; E означает мышей, обработанных 400000 МЕ IL-2 в течение 5 дней и 40 мг/кг D91 в течение первых 2 дней, затем в дозе 20 мг/кг в течение 3 дней.
На фиг.2 показано действие аммониевой соли 4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенил-пропанамидо]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовой кислоты, усилителя сигнала Tie-2, на вызванный IL-2 шок у мышей. A означает контрольный образец; B означает мышей, обработанных 180000 МЕ IL-2 в течение 5 дней; C означает мышей, обработанных 180000 МЕ IL-2 в течение 5 дней и 40 мг/кг D91 в течение первых 2 дней, затем в дозе 20 мг/кг в течение 3 дней; D означает мышей, обработанных 400000 МЕ IL-2 в течение 5 дней; E означает мышей, обработанных 400000 МЕ IL-2 в течение 5 дней и 40 мг/кг D91 в течение первых 2 дней, затем в дозе 20 мг/кг в течение 3 дней.
На фиг.3 показано действие аммониевой соли 4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенил-пропанамидо]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовой кислоты, усилителя сигнала Tie-2, на вызванную IL-2 смертность мышей. A означает контрольный образец; B означает мышей, обработанных 180000 МЕ IL-2 в течение 5 дней; C означает мышей, обработанных 180000 МЕ IL-2 в течение 5 дней и 40 мг/кг D91 в течение первых 2 дней, затем в дозе 20 мг/кг в течение 3 дней; D означает мышей, обработанных 400000 МЕ IL-2 в течение 5 дней; E означает мышей, обработанных 400000 МЕ IL-2 в течение 5 дней и 40 мг/кг D91 в течение первых 2 дней, затем в дозе 20 мг/кг в течение 3 дней.
На фиг.4 показан статус животного каждой группы после обработки высокими дозами IL-2 в присутствии и в отсутствие усилителя сигнала Tie-2, аммониевой соли 4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенил-пропанамидо]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовой кислоты. A означает контрольный образец; B означает статус мышей, обработанных 400000 МЕ IL-2 в течение 5 дней; C означает статус мышей, обработанных 400000 МЕ IL-2 в течение 5 дней и 40 мг/кг D91 в течение первых 2 дней, затем в дозе 20 мг/кг в течение 3 дней.
На фиг.5. показано спасение мышей от вызванной IL-2 гипотонии и смерти. A представляет собой систолическое давление крови у самок мышей C3H/HeN, получавших носитель в качестве контроля. B представляет собой систолическое давление крови у самок мышей C3H/HeN, получавших 400000 МЕ IL-2, С представляет собой систолическое давление крови у самок мышей C3H/HeN, получавших 400000 МЕ IL-2 и 40 мг/кг соединения D91. Измерения проводили через пять дней после обработки.
На фиг.6 показаны мыши (4/группу), которые получали 400000 МЕ IL-2 IU в сочетании с различными дозами D91 на протяжении 5 дней. A представляет собой 0 мг/кг D91, B представляет собой 1 мг/кг D91, C представляет собой 3 мг/кг D91, D представляет собой 10 мг/кг D91, и E представляет собой 30 мг/кг D91.
На фиг.7 показан уровень азота в мочевине крови (BUN) у самцов мышей C57BL6, получивших внутрибрюшинно инъекцию 0,2 мг липополисахаридов E. Coli из расчета на 25 г веса тела в момент времени 0 часов. Линия (o) относится к мышам, получавшим только липополисахариды (ЛПС), и линия (•) относится к мышам, получавшим ЛПС и 50 мг/кг D91 в момент времени 0, 8 и 16 часов.
На фиг.8 показан уровень вызванной ЛПС почечной нейтрофильной инфильтрации через 24 часа у самцов мышей C57BL6, получивших внутрибрюшинно инъекцию 0,2 мг липополисахаридов E. Coli из расчета на 25 г веса тела, в момент времени 0 часов. А показывает фиктивную нейтрофильную инфильтрацию (контроль). В показывает нейтрофильную инфильтрацию у самцов мышей C57BL6, получивших внутрибрюшинно инъекцию 0,2 мг липополисахаридов E. Coli из расчета на 25 г веса тела и 50 мг/кг D91, С показывает мышей, получавших только ЛПС.
На фиг.9a показан вестерн-блот анализ, демонстрирующий увеличение pAKT и pERKl/2, когда клетки EA.hy962 культивировали в присутствии различных количеств D91 в течение 10 минут.
На фиг.9b показан вестерн-блот анализ, демонстрирующий уровни pAKT, pERKl/2 и β-актина, когда клетки EA.hy962 культивировали в присутствии 10 мг/кг D91, начиная от начала (T=0) до 120 минут.
Фиг.10а представляет собой микрофотографию почечного разреза у мыши, получавшей носитель в качестве контроля, которой впоследствии за 2 минуты до умерщвления вводили в виде инъекции с помощью внутривенного катетера 70 КДа способный к фиксации флуоресцентный декстран. G указывает клубочковые капилляры, где обычно должен содержаться краситель.
На фиг.10b представлена микрофотография, показывающая сосудистую утечку в клетки почечного сечения у мыши, получавшей ЛПС, которой впоследствии за 2 минуты до умерщвления вводили в виде инъекции с помощью внутривенного катетера 70 КДа способный к фиксации флуоресцентный декстран. 70 КДа флуоресцентный декстран в данный момент в значительной мере располагается во внутритканевом пространстве между капиллярами и клетками.
На фиг.10с представлена микрофотография, показывающая, что целостность сосудов сохраняется по сравнению с обработкой ЛПС для клеток почечного разреза у мыши, получавшей ЛПС и D91, которой впоследствии за 2 минуты до умерщвления вводили в виде инъекции с помощью внутривенного катетера 70 КДа способный к фиксации флуоресцентный декстран. Характер окрашивания данного разреза аналогичен представленному на фиг. 10а.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Описанные здесь материалы, соединения, композиции, изделия и способы будут более легко понятны со ссылкой на следующее подробное описание специфических аспектов раскрываемого предмета настоящего изобретения и включенных в него примеров.
Прежде чем настоящие материалы, соединения, композиции, изделия, устройства и способы будут раскрыты и описаны, следует понять, что описанные ниже аспекты не ограничиваются конкретными способами синтеза или специфическими реагентами, и могут изменяться, как таковые. Также следует понимать, что использованная в данном описании терминология предназначена только для целей описания конкретных аспектов и не предназначена для ограничения.
Также во всем тексте описания упоминаются различные публикации. Соответственно описание данных публикаций во всей своей полноте включено в данное описание путем ссылки для более полного описания состояния исследований в той области, к которой относится предмет изобретения. Приведенные ссылки также индивидуально и конкретно включены путем упоминания в данном описании содержащегося в них материала, который обсуждается в соответствующем предложении, в котором данная ссылка упоминается.
ОБЩИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ
В данном описании и в последующей формуле изобретения будут приведены ссылки на ряд терминов, которые определены, как имеющие следующие значения:
все проценты, соотношения и пропорции приведены по весу, если не указано другого. Все значения температуры приведены в градусах Цельсия (°С), если не указано другого.
Под термином «фармацевтически приемлемый» подразумевается вещество, которое не является биологически или в каком-либо другом аспекте не желательным, т.е. вещество, которое можно вводить индивидууму наряду с соответствующим активным соединением, не вызывая при этом клинически неприемлемого биологического действия или взаимодействия неблагоприятным образом с любыми другими компонентами фармацевтической композиции, в которой это вещество содержится.
Диапазоны могут быть выражены в данном описании как от «примерно» одного конкретного значения и/или до «примерно» другого конкретного значения. Когда такой диапазон представлен данным образом, другой аспект включает диапазон от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Аналогично, когда значения выражены как приближенные за счет использования первого слова «примерно», следует понимать, что конкретное значение образует другой аспект. Дополнительно следует понимать, что конечные точки каждого диапазона являются значимыми как в отношении другой конечной точки, так и независимо от другой конечной точки.
Весовой процент компонента, если конкретно не указано противоположного, основан на общей массе препарата и композиции, в которую включен компонент.
Под термином «эффективное количество», как он использован в данном описании, подразумевается «количество одного или нескольких описанных амплификаторов Tie-2 передачи сигнала, эффективное в дозировках и в течение промежутка времени, необходимого для достижения желаемого терапевтического результата». Эффективное количество может изменяться в соответствии с факторами, известными в данной области, такими как болезненное состояние, возраст, пол и вес человека или животного, подвергаемого лечению. Хотя конкретные режимы дозировки могут быть описаны в примерах данного описания, специалисту в данной области будет понятно, что режим дозировки может изменяться для обеспечения оптимальной терапевтической ответной реакции. Например, ежедневно можно вводить несколько отдельных дозировок, или дозировка может быть пропорционально уменьшена в соответствии с показаниями крайней необходимости терапевтической ситуации. Кроме того, композиции в соответствии с настоящим изобретением можно вводить так часто, как это необходимо для достижения терапевтического количества.
Термины «примесь» или «смесь» обычно используются в данном описании для обозначения физической комбинации двух или нескольких различных компонентов.
Термин «эксципиент», как он использован в данном описании, включает любое другое соединение, которое может содержаться или быть объединено с одним или несколькими описанными здесь ингибиторами, которое не являются терапевтически или биологически активным соединением. По существу, эксципиент должен быть фармацевтически или биологически приемлемым или значимым (например, эксципиент обычно должен быть нетоксичным для субъекта). Термин «эксципиент» включает такое единственное соединение и также предназначен для включения множества эксципиентов.
Как использовано в данном описании, термин «субъект» подразумевает индивидуума. Таким образом, термин «субъект» может включать домашних животных (например, кошки, собаки и т. д.), поголовье скота (например, крупный рогатый скот, свиньи, овцы, козы и т.д.), лабораторных животных (например, мышь, кролик, крыса, морская свинка и т.д.) и птиц. Термин «субъект» также включает млекопитающее, такое как примат или человек.
Под термином «уменьшать» или другими формами данного слова, такими как «уменьшение» или «снижение» подразумевается понижение числа событий или характеристик (например, сосудистой утечки). Следует понимать, что этот термин обычно относится к некоторому стандарту или ожидаемому значению, другими словами термин является относительным, но не всегда является необходимым упоминание стандарта или относительного значения.
Под термином «предотвращение» или другими формами данного слова, такими как «профилактика» или «предупреждение» подразумевается остановка конкретного события или характеристик, стабилизация или замедление развития или прогрессирования остановка конкретного события или характеристик или сведение к минимуму шансов появления конкретного события или характеристик. Профилактика не требует сравнения с контролем, как это обычно более типично например, для термина «уменьшение». Как использовано в данном описании, некоторые случаи можно уменьшить, но не предотвратить, однако иногда уменьшение также может включать предотвращение наступления события. Аналогично, некоторые случи можно предотвратить, но не уменьшить, но иногда предотвращение может включать уменьшение появления события. Следует понимать, что когда используются термины «уменьшение» или «профилактика», применение другого термина также четко подразумевается, если специально не оговорено другое.
Под термином «лечить» или другими формами данного слова, такими как «подвергаемый лечению» или «лечение», подразумевается введение композиции или осуществление способа для уменьшения, предотвращения, ингибирования, прерывания или исключения конкретной характеристики или события (например, сосудистой утечки). Описанные соединения воздействуют на сосудистую утечку путем ингибирования PTP-β (и эквивалента грызунов VE-PTP), которая усиливает и амплифицирует передачу сигнала посредством Tie-2.
Под термином «химиотерапевтический агент» подразумевается любое лекарственное средство, фармацевтическое средство или другое средство, которое может быть введено субъекту в виде части комбинированной терапии. Неограничивающие примеры химиотерапевтических агентов включают противораковые лекарственные средства, например, IL-2, таксол и тому подобные, противомикробные, противовирусные, противогрибковые средства и тому подобные.
Во всем описании и формуле изобретения слово «включать в себя» и другие формы этого слова, такие как «включающий в себя» и «включает» означает, что термин включает, но не ограничивается и не предназначен для исключения, например, других вспомогательных добавок, компонентов, целых чисел или стадий.
Во всем описании и прилагаемой формуле изобретения употребление слов в определенной или неопределенной форме в единственном числе включает ссылку на множественное число, если контекст четко не указывает обратного. Так, например, упоминание «композиции» включает смесь «двух или более таких композиций, упоминание "фенилсульфаминовой кислоты» включает смесь двух или более таких фенилсульфаминовых кислот, упоминание «соединения» включает смесь двух или более таких соединений и тому подобное.
Термины «необязательный» или «необязательно» означают, что впоследствии происходящие события или обстоятельства могут или происходить, или не происходить, и что данное описание включает случаи, когда данное событие или обстоятельство происходят и случаи, когда они не происходят.
Диапазоны могут быть выражены в данном описании как от «примерно» одного конкретного значения и/или до «примерно» другого конкретного значения. Когда такой диапазон представлен данным образом, другой аспект включает диапазон от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Аналогично, когда значения выражены как приближенные за счет использования первого слова «примерно», следует понимать, что конкретное значение образует другой аспект. Дополнительно следует понимать, что конечные точки каждого диапазона являются значимыми как в отношении другой конечной точки, так и независимо от другой конечной точки. Также следует понимать, что имеется ряд описанных здесь значений, и что каждое такое значение также описано как «примерное» в дополнение к самому конкретному значению. Например, если описано значение «10», то также описано значение «примерно 10». Также следует понимать, что когда описано некоторое значение, то также описаны значением «меньше чем или равный» данному значению, «больше чем или равный» данному значению и возможные диапазоны между данными значениями, как соответствующим образом будет понятно квалифицированному специалисту. Например, если описано значение «10», то также описаны значения «меньше чем или равное 10», а также «больше чем или равное 10». Также следует понимать, что в тексте описания данные приведены в ряде различных форматов, и эти данные представляют собой конечные и начальные точки и диапазоны для любой комбинации точек данных. Например, если описана конкретная точка «10» и конкретная точка «15», следует понимать, что рассматриваются как описанные значения больше, больше чем или равные, меньше чем, меньше чем или равные и равные 10 и 15, а также значения между 10 и 15. Также следует понимать, что также описана каждая единица между двумя конкретными значениями. Например, если описаны 10 и 15, то также описаны 11, 12, 13 и 14.
Следующая химическая иерархия использована в данном описании для описания и определения объема настоящего изобретения и для конкретного указания и точного формулирования элементов, которые составляют соединения в соответствии с настоящим изобретением; однако, если конкретно не указано другого, использованные в данном описании термины являются такими же, какие употребляют обычные специалисты в данной области. Термин «гидрокарбил» указывает на любой элемент на основе атома углерода (органическая молекулы), указанные элементы необязательно содержат одну или несколько органических функциональных групп, включают соли включающие неорганические атомы, наряду с прочим, карбоксилатные соли, соли четвертичного аммония. В рамки широко используемого термина «гидрокарбил» входят классы «ациклического гидрокарбила» и «циклического гидрокарбила», где данные термины использованы для разделения гидрокарбильных элементов на циклические и нециклические классы.
2
Как это относится к следующим определениям, «циклические гидрокарбильные» элементы могут включать в кольце только атомы углерода (т.е. карбоциклические и арильные кольца) или могут включать в кольце один или несколько гетероатомов (т.е. гетероциклические и гетероарильные кольца). Для «карбоциклических» колец наименьшее число атомов углерода в кольце составляет 3 атома углерода; циклопропил. Для арильных колец наименьшее число атомов углерода в кольце составляет 6 атомов углерода; фенил. Для «гетероциклических» колец наименьшее число атомов углерода в кольце составляет 1 атом углерода; диазиринил. Этиленоксид включает 2 атома углерода и представляет собой C гетероцикл. Для «гетероарильных» колец наименьшее число атомов углерода в кольце составляет 1 атом углерода; 1,2,3,4-тетразолил. Далее приведено не ограничивающее описание терминов «ациклический гидрокарбил» и «циклический гидрокарбил», как они использованы в данном описании.
A. Замещенный и незамещенный ациклический гидрокарбил:
в целях настоящего описания термин «замещенный и незамещенный ациклический гидрокарбил» охватывает 3 категории элементов:
1
2
3
3
4
4
4
4
1
1
1
1
2
2
2
3
1) линейный или разветвленный алкил, неограничивающие примеры которого включают метил (C), этил (C), н-пропил (C), изопропил (C), н-бутил (C), вторбутил (C), изобутил (C), трет-бутил (C) и тому подобные; замещенный линейный или разветвленный алкил, неограничивающие примеры которого включают гидроксиметил (C), хлорметил (C), трифторметил (C), аминометил (C), 1-хлорэтил (C), 2-гидроксиэтил (C), 1,2-дифторэтил (C), 3-карбоксипропил (C) и тому подобные.
2
3
3
3
4
2
4
9
9
2) Линейный или разветвленный алкенил, неограничивающие примеры которого включают этенил (C), 3-пропенил (C), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (C), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (C), бутен-4-ил (C) и тому подобные; замещенный линейный или разветвленный алкенил, неограничивающие примеры которого включают 2-хлорэтенил (также 2-хлорвинил) (C), 4-гидроксибутен-1-ил (C), 7-гидрокси-7-метилокт-4-ен-2-ил (C), 7-гидрокси-7-метилокт-3,5-диен-2-ил (C) и тому подобные.
2
3
3
7
7
8
9
3) Линейный или разветвленный алкинил, неограничивающие примеры которого включают этинил (C), проп-2-инил (также пропаргил) (C), пропин-1-ил (C) и 2-метил-гекс-4-ин-1-ил (C); замещенный линейный или разветвленный алкинил, неограничивающие примеры которого включают 5-гидрокси-5-метилгекс-3-инил (C), 6-гидрокси-6-метилгепт-3-ин-2-ил (C), 5-гидрокси-5-этилгепт-3-инил (C) и тому подобные.
B. Замещенный и незамещенный циклический гидрокарбил:
в целях настоящего описания термин «замещенный и незамещенный циклический гидрокарбил» охватывает 5 категорий элементов:
1) термин «карбоциклический» определен в данном описании, как охватывающий кольца, включающие от 3 до 20 атомов углерода, где атомы, которые включают указанные кольца, ограничены атомами углерода и дополнительно каждое кольцо может быть независимо замещено одним или несколькими фрагментами, способными заменять один или несколько атомов водорода. Далее приведены неограничивающие примеры «замещенных и незамещенных карбоциклических колец», которые охватывают следующие категории элементов:
3
3
3
4
4
4
5
5
5
6
6
7
8
5
6
6
6
i) карбоциклические кольца, имеющие единственное замещенное или незамещенное углеводородное кольцо, неограничивающие примеры которого включают циклопропил (C), 2-метил-циклопропил (C), циклопропенил (C), циклобутил (C), 2,3-дигидроксициклобутил (C), циклобутенил (C), циклопентил (C), циклопентенил (C), циклопентадиенил (C), циклогексил (C), циклогексенил (C), циклогептил (C), циклооктанил (C), 2,5-диметилциклопентил (C), 3,5-дихлорциклогексил (C), 4-гидроксициклогексил (C) и 3,3,5-триметилциклогекс-1-ил (C).
8
9
9
10
ii) Карбоциклические кольца, имеющие два или более замещенных или незамещенных конденсированных углеводородных колец, неограничивающие примеры которых включают октагидропенталенил (C), октагидро-1H-инденил (C), 3a,4,5,6,7,7a-гексагидро-3H-инден-4-ил (C), декагидроазуленил (C).
iii) Карбоциклические кольца, которые представляют собой замещенные или незамещенные бициклические углеводородные кольца, неограничивающие примеры которого включают, бицикло-[2.1.1]гексанил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[3.1.1]гептанил, 1,3-диметил[2.2.1]гептан-2-ил, бицикло[2.2.2]октанил и бицикло[3.3.3]ундеканил.
2) Термин «арил» определен в данном описании как «элементы, охватывающие по меньшей мере одно фенильное или нафтильное кольцо и где не имеется гетероарильных или гетероциклических колец, конденсированных с фенильным или нафтильным кольцом, и дополнительно каждое кольцо может быть независимо замещено одним или несколькими фрагментами, способными к замене одного или нескольких атомов водорода. Далее приведены неограничивающие примеры «замещенных и незамещенных арильных колец», которые охватывают следующие категории элементов:
6
10
6
10
10
6
6
6
6
6
6
6
6
10
10
10
i) C или Cзамещенные или незамещенные арильные кольца; фенильные и нафтильные кольца как замещенные, так и незамещенные, неограничивающие примеры которых включают фенил (C), нафтилен-1-ил (C), нафтилен-2-ил (C), 4-фторфенил (C), 2-гидроксифенил (C), 3-метилфенил (C), 2-амино-4-фторфенил (C), 2-(N,N-диэтиламино)фенил (C), 2-цианофенил (C), 2,6-ди-трет-бутилфенил (C), 3-метоксифенил (C), 8-гидроксинафтилен-2-ил (C), 4,5-диметоксинафтилен-1-ил (C) и 6-циано-нафтилен-1-ил (C).
6
10
8
20
8
9
ii) C или C арильные кольца, конденсированные с 1 и 2 насыщенными кольцами с образованием C-C кольцевых систем, неограничивающие примеры которого включают бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триенил (C) и инданил (C).
3) Термин «гетероциклический» и/или «гетероцикл» определен в данном описании как «элементы, включающие одно или несколько колец, имеющих от 3 до 20 атомов, где по крайней мере один атом по крайней мере в одном кольце представляет собой гетероатом, выбранный из азота (N), кислорода (O) или (S), или смесей N, O и S, и где помимо этого кольцо, которое содержит гетероатом не является также ароматическим кольцом. Далее приведены неограничивающие примеры «замещенных и незамещенных гетероциклических колец», которые охватывают следующие категории элементов:
1
2
2
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
4
4
4
4
4
5
5
5
6
8
9
i) гетероциклические элементы, имеющие единственное кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, неограничивающие примеры которого включают диазиринил (C), азиридиннил (C), уразолил (C), азетидинил (C), пиразолидинил (C), имидазолидинил (C), оксазолидинил (C), изоксазолинил (C), тиазолидинил (C), изотиазолинил (C), оксатиазолидинонил (C), оксазолидинонил (C), гидантоинил (C), тетрагидрофуранил (C), пирролидинил (C), морфолинил (C), пиперазинил (C), пиперидинил (C), дигидропиранил (C), тетрагидропиранил (C), пиперидин-2-онил (валеролактам) (C), 2,3,4,5-тетрагидро-1H-азепинил (C), 2,3-дигидро-1H-индол (C) и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин (C).
7
7
8
9
10
ii) гетероциклические элементы, имеющие 2 или более колец, одно из которых представляет собой гетероциклическое кольцо, неограничивающие примеры которых включают гексагидро-1H-пирролизинил (C), 3a,4,5,6,7,7a-гексагидро-1H-бензо[d]имидазолил (C), 3a,4,5,6,7,7a-гексагидро-1H-индолил (C), 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил (C) и декагидро-1H-циклоокта[b]пирролил (C).
4) Термин «гетероарил» определен в данном описании как «охватывающий одно или несколько колец, имеющих от 5 до 20 атомов, где по крайней мере один атом по крайней мере в одном кольце представляет собой гетероатом, выбранный из азота (N), кислорода (O) или (S), или смесей N, O и S, и где помимо этого по крайней мере одно из колец, которое содержит гетероатом, представляет собой ароматическое кольцо. Далее приведены неограничивающие примеры «замещенных и незамещенных гетероциклических колец», которые охватывают следующие категории элементов:
1
2
2
3
3
3
3
3
3
4
4
4
4
5
5
5
i) гетероарильные кольца, содержащие единственное кольцо, неограничивающие примеры которого включают, 1,2,3,4-тетразолил (C), [1,2,3]триазолил (C), [1,2,4]триазолил (C), триазинил (C), тиазолил (C), 1H-имидазолил (C), оксазолил (C), изоксазолил (C), изотиазолил (C), фуранил (C), тиофенил (C), пиримидинил (C), 2-фенилпиримидинил (C), пиридинил (C), 3-метилпиридинил (C) и 4-диметиламинопиридинил (C)
5
5
5
6
6
7
7
8
8
8
8
8
9
9
9
ii) гетероарильные кольца, содержащие 2 или более конденсированных колец, одно из которых представляет собой гетероарильное кольцо, неограничивающие примеры которого включают: 7H-пуринил (C), 9H-пуринил (C), 6-амино-9H-пуринил (C), 5H-пирроло[3,2-d]пиримидинил (C), 7H-пирроло[2,3-d]пиримидинил (C), пиридо[2,3-d]пиримидинил (C), 2-фенилбензо[d]тиазолил (C), 1H-индолил (C), 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индолил (C), хиноксалинил (C), 5-метилхиноксалинил (C), хиназолинил (C), хинолинил (C), 8-гидрокси-хинолинил (C) и изохинолинил (C).
1
6
6
10
1
6
1
6
5) C-C связанные циклические гидрокарбильные элементы (либо карбоциклические элементы, С или С арильные элементы, гетероциклические элементы, либо гетероарильные элементы), которые соединены с другим элементом или ядром молекулы посредством C-C алкиленового элемента. Неограниченные примеры связанных циклических гидрокарбильных элементов включают бензил C-(C), имеющий формулу:
,
a
6
6
1
10
1
6
2
6
3
10
1
3
2
5
1
6
1
10
1
6
где R представляет собой один или несколько независимо выбранных заместителей водорода. Дополнительные примеры включают другие арильные элементы, наряду с прочим, (2-гидроксифенил)гексил C-(C); нафталин-2-илметил C-(C), 4-фторбензил C-(C), 2-(3-гидроксифенил)этил C-(C), а также замещенные и незамещенные C-C алкиленкарбоциклические элементы, например, циклопропилметил C-(C), циклопентилэтил C-(C), циклогексилметил C-(C). В данную категорию включены замещенные и незамещенные C-C алкилен гетероарильные элементы, например 2-пиколильный C-(C) элемент, имеющий формулу:
,
a
1
12
1
10
1
2
1
3
где R является таким, как определено выше. Кроме того, С-С связанные циклические гидрокарбильные элементы включают С-С алкиленгетероциклические элементы и алкиленгетероарильные элементы, неограничивающие примеры которых включают азиридинилметил C-(C) и оксазол-2-илметил C-(C).
3
20
6
10
1
9
1
9
В целях настоящего изобретения карбоциклические кольца содержат от Сдо С; арильные кольца имеют С или С; гетероциклические кольца имеют от С до С, и гетероарильные кольца содержат от С до С.
В целях настоящего изобретения и для обеспечения соответствия в определениях в настоящем описании, конденсированные кольцевые элементы, а также спироциклические кольца, бициклические кольца и тому подобные, которые включают единственный гетероатом, будут характеризоваться и упоминаться как охватываемые циклическим семейством, соответствующим содержащему гетероатом кольцу, хотя квалифицированный специалист может охарактеризовать его альтернативным образом. Например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, имеющий формулу:
,
в целях настоящего изобретения рассматривается как гетероциклический элемент. 6,7-Дигидро-5H-циклопентапиримидин, имеющий формулу:
в целях настоящего изобретения рассматривается как гетероарильный элемент. Когда конденсированное кольцо содержит гетероатом как в насыщенном кольце (гетероциклическое кольцо), так и в арильном кольце (гетероарильное кольцо), арильное кольцо будет доминировать и определять тип категории, к которой приписано кольцо в целях настоящего изобретения.
Например, 1,2,3,4-тетрагидро-[1,8]нафтпиридин, имеющий формулу:
,
в целях настоящего изобретения рассматривается как гетероарильный элемент.
3
3
Термин «замещенный» используется во всем тексте данного описания. Термин «замещенный» применяется для описанных здесь элементов как «замещенный элемент или фрагмент, представляющий собой гидрокарбильный элемент или фрагмент, либо ациклический, либо циклический, в котором один или несколько атомов водорода заменены на заместитель или несколько заместителей, как определено ниже». Элементы, при замещении атомов водорода способны одновременно за одни раз заменять один атом водорода, два атома водорода или три атома водорода гидрокарбильного фрагмента. Помимо этого данные заместители могут заменять два атома водорода при двух смежных атомах углерода с образованием указанного заместителя, нового фрагмента или элемента. Например, замещающий элемент, где требуется замена одного атома водорода включает галоген, гидроксил и тому подобные. Замена двух атомов водорода включает карбонил, оксимино и тому подобные. Замена двух атомов водорода у смежных атомов углерода включает эпокси и тому подобные. Замена трех атомов водорода включает циано и тому подобные. Термин замещенный используется по всему тексту настоящего описания для указания, что гидрокарбильный фрагмент, наряду с прочим, ароматическое кольцо, алкильная цепь, может содержать один или несколько атомов водорода, замененных на заместитель. Когда фрагмент описывается как «замещенный», может быть замещено любое число атомов водорода. Например, 4-гидроксифенил представляет собой "замещенное ароматическое карбоциклическое кольцо (арильное кольцо)», (N,N-диметил-5-амино)октанил представляет собой "замещенный Cлинейный алкильный элемент, 3-гуанидинопропил представляет собой «замещенный C линейный алкильный элемент," и 2-карбоксипиридинил представляет собой «замещенный гетероарильный элемент."
Далее приведены неограничивающие примеры элементов, которые могут заменять атомы водорода в карбоциклических, арильных, гетероциклических или гетероарильных элементах:
1
12
1
2
2
2
3
3
3
3
3
3
3
3
4
4
4
4
4
4
5
6
i) C-C линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил и алкинил; метил (C), этил (C), этенил (C), этинил (C), н-пропил (C), изопропил (C), циклопропил (C), 3-пропенил (C), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (C), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (C), проп-2-инил (также пропаргил) (C), пропин-1-ил (C), н-бутил (C), вторбутил (C), изобутил (C), трет-бутил (C), циклобутил (C), бутен-4-ил (C), циклопентил (C), циклогексил (C);
6
10
10
10
ii) замещенный или незамещенный C или C арил; например, фенил, нафтил (также упоминаемый в данном описании как нафтилен-1-ил (C) или нафтилен-2-ил (C));
6
10
iii) замещенный или незамещенный C или C алкиленарил; например, бензил, 2-фенилэтил, нафтилен-2-илметил;
1
9
iv) замещенные или незамещенные C-C гетероциклические кольца, как указано ниже в данном описании;
1
9
v) замещенные или незамещенные C-C гетероарильные кольца; как указано ниже в данном описании;
102a
102b
101
а
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
vi) -(CRR)OR; например, -OH, -CHOH, -OCH, -CHOCH, OCHCH, -CHOCHCH, -OCHCHCH и -CHOCHCHCH;
102a
102b
101
а
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
vii) -(CRR)C(O)R; например, -COCH, -CHCOCH, -COCHCH, -CHCOCHCH, -COCHCHCHи -CHCOCHCHCH;
102a
102b
101
а
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
viii) -(CRR)C(O)OR; например, -COCH, -CHCOCH, -COCHCH, - CHCOCHCH, -COCHCHCH и -CHCOCHCHCH;
102a
102b
101
а
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
x) -(CRR)C(O)N(R); например, -CONH, -CHCONH, -CONHCH, -CHCONHCH, -CON(CH) и -CHCON(CH);
102a
102b
101
а
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
x) -(CRR)N(R); например, -NH, -CHNH, -NHCH, -CHNHCH, -N(CH) и -CHN(CH);
xi) галоген; -F, -Cl, -Br и -I;
102a
102b
а
xii) -(CRR)CN;
102a
102b
а
2
xiii) -(CRR)NO;
j
k
2
2
3
3
3
xiv) -CHX; где X представляет собой галоген, индекс j представляет собой целое число от 0 до 2, j+k=3, например, -CHF, -CHF, -CF, -CCl или -CBr;
102a
102b
101
а
2
3
2
3
6
5
2
6
5
xv) -(CRR)SR; -SH, -CHSH, -SCH, -CHSCH, -SCH и CHSCH;
102a
102b
101
а
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
6
5
2
2
6
5
xvi) -(CRR)SOR; например, -SOH, -CHSOH, -SOCH, CHSOCH, -SOCHи -CHSOCH; и
102a
102b
101
а
3
3
2
3
3
3
2
3
3
3
6
5
2
3
6
5
xvii) -(CRR)SOR; например, -SOH, -CHSOH, -SOCH, CHSOCH, -SOCH и -CHSOCH;
101
101
102a
102b
1
6
1
4
где каждый R независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C-C линейный, разветвленный или циклический алкил, фенил, бензил, гетероцикл или гетероарил; или две группы R, взятые вместе, могут образовывать кольцо, включающее 3-7 атомов; каждый из R и Rнезависимо представляет собой водород или C-C линейный или разветвленный алкил; индекс а составляет от 0 до 4.
В целях настоящего изобретения термины «соединение», «аналог» и «рассматриваемая композиция» выступают в равной мере друг относительно друга и используются взаимозаменяемо во всем тексте данного описания. Раскрываемые соединения включают все энантиомерные формы, диастереомерные формы, соли и тому подобное.
Описанные здесь соединения включают все солевые формы, например, соли по обоим основным группам, между прочим, аминам, а также соли по кислотным группам, между прочим, карбоновым кислотам. Далее приведены неограничивающие примеры анионов, которые могут образовывать соли с протонированными основными группами: хлорид, бромид, иодид, сульфат, бисульфат, карбонат, бикарбонат, фосфат, формиат, ацетат, пропионат, бутират, пируват, лактат, оксалат, малонат, малеат, сукцинат, тартрат, фумарат, цитрат и тому подобные. Далее приведены неограничивающие примеры катионов, которые могут образовывать соли с кислотными группами: аммоний, натрий, литий, калий, кальций, магний, висмут, лизин и тому подобные.
Описанные соединения имеют формулу (I):
,
где атом углерода, содержащий аминный элемент, имеет (S) стереохимию, как указано в следующей формулы:
.
Элементы, которые включают R и Z могут включать элементы, имеющие любую конфигурацию и, как таковые, описанные соединения могут представлять собой единственный энантиомер, диастереомерные пары или их сочетания. Кроме того, соединения могут быть выделены в виде солей или гидратов. В случае солей, соединения могут включать более одного катиона или аниона. В случае гидратов, может присутствовать любое число молекул воды или их дробных частей (например, менее 1 молекулы воды присутствует для каждой молекулы аналога).
Элементы R
R представляет собой замещенный или незамещенный тиазолильный элемент, имеющий формулу:
.
2
3
4
R, R и Rпредставляют собой группы заместителей, которые могут быть независимо выбраны из большого множества неограничивающих не содержащих атом углерода элементов (например, водород, гидроксил, амино, галоген, нитро и тому подобные) или органических элементов-заместителей, таких как описанные здесь замещенные и незамещенные ациклические гидрокарбильные и циклические гидрокарбильные элементы. Включающие углерод элементы могут включать от 1 до 12 атомов углерода, или от 1 до 10атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода.
Пример соединений формулы (I) включает соединения, где элементы R представляют собой элементы тиазол-2-ила, имеющие формулу:
,
2
3
где каждый из R и R независимо выбирают из:
i) водорода;
1
6
ii) замещенного или незамещенного C-C линейного, разветвленного или циклического алкила;
2
6
iii) замещенного или незамещенного C-C линейного, разветвленного или циклического алкенила;
2
6
iv) замещенного или незамещенного C-C линейного или разветвленного алкинила;
6
10
v) замещенного или незамещенного C или C арила;
1
9
vi) замещенного или незамещенного C-C гетероарила;
1
9
vii) замещенного или незамещенного C-C гетероцикла; или
2
3
viii) R и R, взятые вместе, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное кольцо, имеющее от 5 до 7 атомов, где от 1 до 3 атомов необязательно могут представлять собой гетероатомы, выбранные из кислорода, азота и серы.
2
3
Далее приведены неограничивающие примеры групп, которые могут выступать заместителями одного или нескольких атомов водорода в группах R и R. Следующие заместители, а также и другие, не описанные в данном случае, каждый независимо выбирают из:
1
12
1
2
2
2
3
3
3
3
3
3
3
3
4
4
4
4
4
4
5
6
i) C-C линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила и алкинила; метила (C), этила (C), этенила (C), этинила (C), н-пропила (C), изопропила (C), циклопропила (C), 3-пропенила (C), 1-пропенила (также 2-метилэтенил) (C), изопропенила (также 2-метилэтен-2-ил) (C), проп-2-инила (также пропаргил) (C), пропин-1-ила (C), н-бутила (C), вторбутила (C), изобутила (C), трет-бутила (C), циклобутила (C), бутен-4-ила (C), циклопентила (C), циклогексила (C);
6
10
10
10
ii) замещенного или незамещенного C или C арила; например, фенила, нафтила (также упоминаемого в данном описании как нафтилен-1-ил (C) или нафтилен-2-ил (C));
6
10
iii) замещенного или незамещенного C или C алкиленарила; например, бензил, 2-фенилэтил, нафтилен-2-илметил;
1
9
iv) замещенных или незамещенных C-C гетероциклических колец, как указано в данном описании;
1
9
v) замещенных или незамещенных C-C гетероарильных колец; как указано в данном описании;
21a
21b
20
p
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
vi) -(CRR)OR; например, -OH, -CHOH, -OCH, -CHOCH, OCHCH, -CHOCHCH, -OCHCHCH и -CHOCHCHCH;
21a
21b
20
p
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
vii) -(CRR)C(O)R; например, -COCH, -CHCOCH, -COCHCH, -CHCOCHCH, -COCHCHCHи -CHCOCHCHCH;
21a
21b
20
p
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
viii) -(CRR)C(O)OR; например, -COCH, -CHCOCH, -COCHCH, - CHCOCHCH, -COCHCHCH и -CHCOCHCHCH;
21a
21b
20
p
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
x) -(CRR)C(O)N(R); например, -CONH, -CHCONH, -CONHCH, -CHCONHCH, -CON(CH) и -CHCON(CH);
21a
21b
20
p
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
x) -(CRR)N(R); например, -NH, -CHNH, -NHCH, -CHNHCH, -N(CH) и -CHN(CH);
xi) галогена; -F, -Cl, -Br и -I;
21a
21b
p
xii) -(CRR)CN;
21a
21b
p
2
xiii) -(CRR)NO;
j'
k'
h
j
k
2
2
3
2
3
3
3
3
xiv) -(CHX)CHX; где X представляет собой галоген, индекс j представляет собой целое число от 0 до 2, j+k=3, индекс j' представляет собой целое число от 0 до 2, j'+k'=2, индекс h составляет от 0 до 6, например, -CHF, -CHF, -CF, -CHCF, -CHFCF, -CCl или -CBr;
21a
21b
20
p
2
3
2
3
6
5
2
6
5
xv) -(CRR)SR; -SH, -CHSH, -SCH, -CHSCH, -SCH и CHSCH;
21a
21b
20
p
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
6
5
2
2
6
5
xvi) -(CRR)SOR; например, -SOH, -CHSOH, -SOCH, CHSOCH, -SOCHи -CHSOCH; и
21a
21b
20
p
3
3
2
3
3
3
2
3
3
3
6
5
2
3
6
5
xvii) -(CRR)SOR; например, -SOH, -CHSOH, -SOCH, CHSOCH, -SOCH и -CHSOCH;
20
20
21a
21b
1
4
1
4
где каждый R независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C-C линейный, разветвленный или циклический алкил, фенил, бензил, гетероцикл или гетероарил; или две группы R, взятые вместе, могут образовывать кольцо, включающее 3-7 атомов; каждый из R и Rнезависимо представляет собой водород или C-C линейный или разветвленный алкил; индекс p составляет от 0 до 4.
Пример соединений формулы (I) включает группы R, имеющие формулу:
,
3
2
1
2
3
3
4
4
4
4
5
5
5
5
3
6
6
6
где R представляет собой водород, и R представляет собой группу, выбранную из метила (C), этила (C), н-пропила (C), изопропила (C), н-бутила (C), вторбутила (C), изобутила (C), трет-бутила (C), н-пентила (C), 1-метилбутила (C), 2-метилбутила (C), 3-метилбутила (C), циклопропила (C), н-гексила (C), 4-метилпентила (C) и циклогексила (C).
Другой пример соединений формулы (I) включает группы R, имеющие формулу:
,
2
3
1
2
3
3
4
4
4
4
1
2
где R представляет собой группу, выбранную из метила (C), этила (C), н-пропила (C), изопропила (C), н-бутила (C), вторбутила (C), изобутила (C) и трет-бутила (C); и R представляет собой группу, выбранную из метила (C) или этила (C). Неограничивающие примеры данного аспекта R включают 4,5-диметилтиазол-2-ил, 4-этил-5-метилтиазол-2-ил, 4-метил-5-этилтиазол-2-ил и 4,5-диэтилтиазол-2-ил.
3
2
Следующий пример соединений формулы (I) включает группы R, где R представляет собой водород, и R представляет собой замещенную алкильную группу, указанные заместители выбирают из:
i) галогена: -F, -Cl, -Br и -I;
11
2
ii) -N(R); и
11
iii) -OR;
11
2
3
1
4
2
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
где каждый R независимо представляет собой водород или C-C линейный или разветвленный алкил. Неограничивающие примеры групп, которые могут выступать в качестве заместителей для атомов водорода в R или R включают -CHF, -CHF, -CF, -CHCF, -CHCHCF, -CHCl, -CHOH, -CHOCH, -CHCHOH, -CHCHOCH, -CHNH, -CHNHCH, -CHN(CH) и -CHNH(CHCH).
2
3
Следующие неограничивающие примеры групп, которые могут выступать в качестве заместителей атома водорода в R или R в элементах R включают 2,2-дифторциклопропил, 2-метоксициклогексил и 4-хлорциклогексил.
3
2
2
В еще одном примере соединений формулы (I), элементы R включают группы, где R представляет собой водород, и R представляет собой фенил или замещенный фенил, где неограничивающие примеры групп R включают фенил, 3,4-диметилфенил, 4-трет-бутилфенил, 4-циклопропилфенил, 4-диэтиламинофенил, 4-(трифторметил)фенил, 4-метоксифенил, 4-(дифторметокси)фенил, 4-(трифторметокси)фенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил и 3,4-дихлорфенил, которые, при введении в определение R приводят к следующим элементам R: 4-фенилтиазол-2-ил, 3,4-диметилфенилтиазол-2-ил, 4-трет-бутилфенилтиазол-2-ил, 4-циклопропилфенилтиазол-2-ил, 4-диэтиламинофенилтиазол-2-ил, 4-(трифторметил)фенилтиазол-2-ил, 4-метоксифенилтиазол-2-ил, 4-(дифторметокси)фенилтиазол-2-ил, 4-(трифторметокси)фенилтиазол-2-ил, 3-хлорфенилтиазол-2-ил, 4-хлорфенилтиазол-2-ил и 3,4-дихлорфенилтиазол-2-ил.
2
3
Еще один пример соединений формулы (I) включает элементы R, где R выбирают из водорода, метила, этила, н-пропила и изопропила, и R представляет собой фенил или замещенный фенил. Неограничивающий пример элемента R в соответствии с пятым аспектом первой категории элементов R включает 4-метил-5-фенилтиазол-2-ил и 4-этил-5-фенилтиазол-2-ил.
3
2
Еще один следующий пример соединений формулы (I) включает элементы R, где Rпредставляет собой водород, и R представляет собой замещенную или незамещенную гетероарильную группу, выбранную из 1,2,3,4-тетразол-1-ила, 1,2,3,4-тетразол-5-ила, [1,2,3]триазол-4-ила, [1,2,3]триазол-5-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, [1,2,4]триазол-5-ила, имидазол-2-ила, имидазол-4-ила, пиррол-2-ила, пиррол-3-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила, оксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, [1,2,4]оксадиазол-3-ила, [1,2,4]оксадиазол-5-ила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, фуран-2-ила, фуран-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, изотиазол-3-ила, изотиазол-4-ила, изотиазол-5-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, [1,2,4]тиадиазол-3-ила, [1,2,4]тиадиазол-5-ила и [1,3,4]тиадиазол-2-ила.
2
Следующий неограничивающий пример соединений формулы (I) включает элементы R, где Rпредставляет собой замещенный или незамещенный тиофен-2-ил, например тиофен-2-ил, 5-хлортиофен-2-ил и 5-метилтиофен-2-ил.
2
Еще один дополнительный пример соединений формулы (I) включает элементы R, где Rпредставляет собой замещенный или незамещенный тиофен-3-ил, например тиофен-3-ил, 5-хлортиофен-3-ил и 5-метилтиофен-3-ил.
2
3
Другой пример соединений формулы (I) включает элементы R, где R и R, взятые вместе, образуют насыщенное или ненасыщенное кольцо, имеющее от 5 до 7 атомов. Неограничивающие примеры шестого аспекта первой категории элементов R включают 5,6-дигидро-4H-циклопента[d]тиазол-2-ил и 4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-ил.
Дополнительные примеры соединений формулы (I) включают элементы R, которые представляют собой элементы тиазол-4-ила, имеющие формулу:
,
4
где группу R выбирают из:
i) водорода;
1
6
ii) замещенного или незамещенного C-C линейного, разветвленного или циклического алкила;
2
6
iii) замещенного или незамещенного C-C линейного, разветвленного или циклического алкенила;
2
6
iv) замещенного или незамещенного C-C линейного или разветвленного алкинила;
6
10
v) замещенного или незамещенного C или C арила;
1
9
vi) замещенного или незамещенного C-C гетероарила;
1
9
vii) замещенного или незамещенного C-C гетероцикла.
4
Далее приведены неограничивающие примеры групп, которые могут выступать заместителями одного или нескольких атомов водорода в группах R. Следующие заместители, а также и другие, не описанные в данном случае, каждый независимо выбирают из:
1
12
1
2
2
2
3
3
3
3
3
3
3
3
4
4
4
4
4
4
5
6
i) C-C линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила и алкинила; метила (C), этила (C), этенила (C), этинила (C), н-пропила (C), изопропила (C), циклопропила (C), 3-пропенила (C), 1-пропенила (также 2-метилэтенил) (C), изопропенила (также 2-метилэтен-2-ил) (C), проп-2-инила (также пропаргил) (C), пропин-1-ила (C), н-бутила (C), вторбутила (C), изобутила (C), трет-бутила (C), циклобутила (C), бутен-4-ила (C), циклопентила (C), циклогексила (C);
6
10
10
10
ii) замещенного или незамещенного C или C арила; например, фенила, нафтила (также упоминаемого в данном описании как нафтилен-1-ил (C) или нафтилен-2-ил (C));
6
10
iii) замещенного или незамещенного C или C алкиленарила; например, бензил, 2-фенилэтил, нафтилен-2-илметил;
1
9
iv) замещенных или незамещенных C-C гетероциклических колец, как указано ниже в данном описании;
1
9
v) замещенных или незамещенных C-C гетероарильных колец; как указано ниже в данном описании;
21a
21b
20
p
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
vi) -(CRR)OR; например, -OH, -CHOH, -OCH, -CHOCH, OCHCH, -CHOCHCH, -OCHCHCH и -CHOCHCHCH;
21a
21b
20
p
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
vii) -(CRR)C(O)R; например, -COCH, -CHCOCH, -COCHCH, -CHCOCHCH, -COCHCHCHи -CHCOCHCHCH;
21a
21b
20
p
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
viii) -(CRR)C(O)OR; например, -COCH, -CHCOCH, -COCHCH, - CHCOCHCH, -COCHCHCH и -CHCOCHCHCH;
21a
21b
20
p
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
x) -(CRR)C(O)N(R); например, -CONH, -CHCONH, -CONHCH, -CHCONHCH, -CON(CH) и -CHCON(CH);
21a
21b
20
p
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
x) -(CRR)N(R); например, -NH, -CHNH, -NHCH, -CHNHCH, -N(CH) и -CHN(CH);
xi) галогена; -F, -Cl, -Br и -I;
21a
21b
p
xii) -(CRR)CN;
21a
21b
p
2
xiii) -(CRR)NO;
j'
k'
h
j
k
2
2
3
2
3
3
3
3
xiv) -(CHX)CHX; где X представляет собой галоген, индекс j представляет собой целое число от 0 до 2, j+k=3, индекс j ' представляет собой целое число от 0 до 2, j'+k'=2, индекс h составляет от 0 до 6, например, -CHF, -CHF, -CF, -CHCF, -CHFCF, -CCl или -CBr;
21a
21b
20
p
2
3
2
3
6
5
2
6
5
xv) -(CRR)SR; -SH, -CHSH, -SCH, -CHSCH, -SCH и CHSCH;
21a
21b
20
p
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
6
5
2
2
6
5
xvi) -(CRR)SOR; например, -SOH, -CHSOH, -SOCH, CHSOCH, -SOCHи -CHSOCH; и
21a
21b
20
p
3
3
2
3
3
3
2
3
3
3
6
5
2
3
6
5
xvii) -(CRR)SOR; например, -SOH, -CHSOH, -SOCH, CHSOCH, -SOCH и -CHSOCH;
20
20
21a
21b
1
4
1
4
где каждый R независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C-C линейный, разветвленный или циклический алкил, фенил, бензил, гетероцикл или гетероарил; или две группы R, взятые вместе, могут образовывать кольцо, включающее 3-7 атомов; каждый из R и Rнезависимо представляет собой водород или C-C линейный или разветвленный алкил; индекс p составляет от 0 до 4.
4
Пример соединений формулы (I) включает группы R, где R представляет собой водород.
4
1
2
3
3
4
4
4
4
Следующий пример соединений формулы (I) включает элементы R, где R представляет собой группу, выбранную из метила (C), этила (C), н-пропила (C), изопропила (C), н-бутила (C), вторбутила (C), изобутила (C) и трет-бутила (C). Неограничивающие примеры данного аспекта R включают 2-метилтиазол-4-ил, 2-этилтиазол-4-ил, 2-(н-пропил)тиазол-4-ил и 2-(изопропил)тиазол-4-ил.
4
Еще один следующий пример соединений формулы (I) включает элементы R, где R представляет собой замещенный или незамещенный фенил, неограничивающие примеры которого включают фенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-метилфенил, 2-метоксифенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил и 4-метоксифенил.
4
Еще один дополнительный пример соединений формулы (I) включает элементы R, где R представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, неограничивающие примеры которого включают тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, 2,5-диметилтиазол-4-ил, 2,4-диметилтиазол-5-ил, 4-этилтиазол-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил и 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил.
Другой пример 5-членного кольцевого элемента R включает замещенные или незамещенные имидазолиевые группы, имеющие формулу:
.
Один из примеров имидазолильного элемента R включает группы имидазол-2-ила, имеющие формулу:
2
3
где каждый из R и R независимо выбирают из:
i) водорода;
1
6
ii) замещенного или незамещенного C-C линейного, разветвленного или циклического алкила;
2
6
iii) замещенного или незамещенного C-C линейного, разветвленного или циклического алкенила;
2
6
iv) замещенного или незамещенного C-C линейного или разветвленного алкинила;
6
10
v) замещенного или незамещенного C или C арила;
1
9
vi) замещенного или незамещенного C-C гетероарила;
1
9
vii) замещенного или незамещенного C-C гетероцикла; или
2
3
viii) R и R, взятые вместе, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное кольцо, имеющее от 5 до 7 атомов, где от 1 до 3 атомов необязательно могут представлять собой гетероатомы, выбранные из кислорода, азота и серы.
2
3
Далее приведены неограничивающие примеры групп, которые могут выступать заместителями одного или нескольких атомов водорода в группах R и R. Следующие заместители, а также и другие, не описанные в данном случае, каждый независимо выбирают из:
1
12
1
2
2
2
3
3
3
3
3
3
3
3
4
4
4
4
4
4
5
6
i) C-C линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила и алкинила; метила (C), этила (C), этенила (C), этинила (C), н-пропила (C), изопропила (C), циклопропила (C), 3-пропенила (C), 1-пропенила (также 2-метилэтенил) (C), изопропенила (также 2-метилэтен-2-ил) (C), проп-2-инила (также пропаргил) (C), пропин-1-ила (C), н-бутила (C), вторбутила (C), изобутила (C), трет-бутила (C), циклобутила (C), бутен-4-ила (C), циклопентила (C), циклогексила (C);
6
10
10
10
ii) замещенного или незамещенного C или C арила; например, фенила, нафтила (также упоминаемого в данном описании как нафтилен-1-ил (C) или нафтилен-2-ил (C));
6
10
iii) замещенного или незамещенного C или C алкиленарила; например, бензил, 2-фенилэтил, нафтилен-2-илметил;
1
9
iv) замещенных или незамещенных C-C гетероциклических колец, как указано в данном описании;
1
9
v) замещенных или незамещенных C-C гетероарильных колец; как указано в данном описании;
21a
21b
20
p
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
vi) -(CRR)OR; например, -OH, -CHOH, -OCH, -CHOCH, OCHCH, -CHOCHCH, -OCHCHCH и -CHOCHCHCH;
21a
21b
20
p
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
vii) -(CRR)C(O)R; например, -COCH, -CHCOCH, -COCHCH, -CHCOCHCH, -COCHCHCHи -CHCOCHCHCH;
21a
21b
20
p
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
viii) -(CRR)C(O)OR; например, -COCH, -CHCOCH, -COCHCH, - CHCOCHCH, -COCHCHCH и -CHCOCHCHCH;
21a
21b
20
p
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
x) -(CRR)C(O)N(R); например, -CONH, -CHCONH, -CONHCH, -CHCONHCH, -CON(CH) и -CHCON(CH);
21a
21b
20
p
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
x) -(CRR)N(R); например, -NH, -CHNH, -NHCH, -CHNHCH, -N(CH) и -CHN(CH);
xi) галогена; -F, -Cl, -Br и -I;
21a
21b
p
xii) -(CRR)CN;
21a
21b
p
2
xiii) -(CRR)NO;
j'
k'
h
j
k
2
2
3
2
3
3
3
3
xiv) -(CHX)CHX; где X представляет собой галоген, индекс j представляет собой целое число от 0 до 2, j+k=3, индекс j ' представляет собой целое число от 0 до 2, j'+k'=2, индекс h составляет от 0 до 6, например, -CHF, -CHF, -CF, -CHCF, -CHFCF, -CCl или -CBr;
21a
21b
20
p
2
3
2
3
6
5
2
6
5
xv) -(CRR)SR; -SH, -CHSH, -SCH, -CHSCH, -SCH и CHSCH;
21a
21b
20
p
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
6
5
2
2
6
5
xvi) -(CRR)SOR; например, -SOH, -CHSOH, -SOCH, CHSOCH, -SOCHи -CHSOCH; и
21a
21b
20
p
3
3
2
3
3
3
2
3
3
3
6
5
2
3
6
5
xvii) -(CRR)SOR; например, -SOH, -CHSOH, -SOCH, CHSOCH, -SOCH и -CHSOCH;
20
20
21a
21b
1
4
1
4
где каждый R независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C-C линейный, разветвленный или циклический алкил, фенил, бензил, гетероцикл или гетероарил; или две группы R, взятые вместе, могут образовывать кольцо, включающее 3-7 атомов; каждый из R и Rнезависимо представляет собой водород или C-C линейный или разветвленный алкил; индекс p составляет от 0 до 4.
Один пример элементов R, включает соединения, где элементы R имеют формулу:
,
3
2
1
2
3
3
4
4
4
4
где R представляет собой водород, и R представляет собой группу, выбранную из метила (C), этила (C), н-пропила (C), изопропила (C), н-бутила (C), втор-бутила (C), изобутила (C) и трет-бутила (C).
2
3
1
2
3
3
4
4
4
4
1
2
Другой пример элементов R, включает соединения, где R представляет собой группу, выбранную из метила (C), этила (C), н-пропила (C), изопропила (C), н-бутила (C), вторбутила (C), изобутила (C) и трет-бутила (C); и R представляет собой группу, выбранную из метила (C) или этила (C). Неограничивающие примеры данного аспекта R включают 4,5-диметилимидазол-2-ил, 4-этил-5-метилимидазол-2-ил, 4-метил-5-этилимидазол-2-ил и 4,5-диэтилимидазол-2-ил.
3
2
Следующие примеры элементов R, включают соединения, где R представляет собой водород, и R представляет собой замещенную алкильную группу, указанные заместители выбирают из:
i) галогена: -F, -Cl, -Br и -I;
11
2
ii) -N(R); и
11
iii) -OR;
11
1
4
где каждый R независимо представляет собой водород или C-C линейный или разветвленный алкил.
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
Неограничивающие примеры групп, включающих данный вариант осуществления R включают: -CHF, -CHF, -CF, -CHCF, -CHCl, -CHOH, -CHOCH, -CHCHOH, - CHCHOCH, -CHNH, -CHNHCH, -CHN(CH) и -CHNH(CHCH).
3
2
3
2
Еще один дополнительный пример элементов R включает элементы, где R представляет собой водород, и R представляет собой фенил. Следующие дополнительные примеры элементов R включают элементы, где R представляет собой водород, и R представляет собой гетероарильную группу, выбранную из 1,2,3,4-тетразол-1-ила, 1,2,3,4-тетразол-5-ил, [1,2,3]триазол-4-ила, [1,2,3]триазол-5-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, [1,2,4]триазол-5-ила, имидазол-2-ила, имидазол-4-ила, пиррол-2-ила, пиррол-3-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила, оксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, [1,2,4]оксадиазол-3-ила, [1,2,4]оксадиазол-5-ила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, фуран-2-ила, фуран-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, изотиазол-3-ила, изотиазол-4-ила, изотиазол-5-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, [1,2,4]тиадиазол-3-ила, [1,2,4]тиадиазол-5-ила и [1,3,4]тиадиазол-2-ила.
Элементы Z
Z представляет собой элемент, имеющий формулу:
-(L)n-R
.
1
1
Rвыбирают из:
i) водорода;
ii) гидроксила;
iii) амино;
1
6
iv) замещенного или незамещенного C-C линейного, разветвленного или циклического алкила;
1
6
v) замещенного или незамещенного C-C линейного, разветвленного или циклического алкокси;
6
10
vi) замещенного или незамещенного Cили C арила;
1
9
vii) замещенных или незамещенных C-Cгетероциклических колец; или
1
9
viii) замещенных или незамещенных C-C гетероарильных колец;
1
Далее приведены неограничивающие примеры групп, которые могут замещать один или несколько атомов водорода в группах R. Следующие заместители, а также и другие, не описанные в данном случае, каждый независимо выбирают из:
1
12
1
2
2
2
3
3
3
3
3
3
3
3
4
4
4
4
4
4
5
6
i) C-C линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила и алкинила; метила (C), этила (C), этенила (C), этинила (C), н-пропила (C), изопропила (C), циклопропила (C), 3-пропенила (C), 1-пропенила (также 2-метилэтенил) (C), изопропенила (также 2-метилэтен-2-ил) (C), проп-2-инила (также пропаргил) (C), пропин-1-ила (C), н-бутила (C), вторбутила (C), изобутила (C), трет-бутила (C), циклобутила (C), бутен-4-ила (C), циклопентила (C), циклогексила (C);
6
10
10
10
ii) замещенного или незамещенного C или C арила; например, фенила, нафтила (также упоминаемого в данном описании как нафтилен-1-ил (C) или нафтилен-2-ил (C));
6
10
iii) замещенного или незамещенного C или C алкиленарила; например, бензил, 2-фенилэтил, нафтилен-2-илметил;
1
9
iv) замещенных или незамещенных C-C гетероциклических колец, как указано в данном описании;
1
9
v) замещенных или незамещенных C-C гетероарильных колец; как указано в данном описании;
31a
31b
30
q
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
vi) -(CRR)OR; например, -OH, -CHOH, -OCH, -CHOCH, OCHCH, -CHOCHCH, -OCHCHCH и -CHOCHCHCH;
31a
31b
30
q
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
vii) -(CRR)C(O)R; например, -COCH, -CHCOCH, -COCHCH, -CHCOCHCH, -COCHCHCHи -CHCOCHCHCH;
31a
31b
30
q
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
viii) -(CRR)C(O)OR; например, -COCH, -CHCOCH, -COCHCH, - CHCOCHCH, -COCHCHCH и -CHCOCHCHCH;
31a
31b
30
q
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
x) -(CRR)C(O)N(R); например, -CONH, -CHCONH, -CONHCH, -CHCONHCH, -CON(CH) и -CHCON(CH);
31a
31b
30
q
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
x) -(CRR)N(R); например, -NH, -CHNH, -NHCH, -CHNHCH, -N(CH) и -CHN(CH);
xi) галогена; -F, -Cl, -Br и -I;
31a
31b
q
xii) -(CRR)CN;
31a
31b
q
2
xiii) -(CRR)NO;
j'
k'
h
j
k
2
2
3
2
3
3
3
3
xiv) -(CHX)CHX; где X представляет собой галоген, индекс j представляет собой целое число от 0 до 2, j+k=3, индекс j' представляет собой целое число от 0 до 2, j'+k'=2, индекс h составляет от 0 до 6, например, -CHF, -CHF, -CF, -CHCF, -CHFCF, -CCl или -CBr;
31a
31b
30
q
2
3
2
3
6
5
2
6
5
xv) -(CRR)SR; -SH, -CHSH, -SCH, -CHSCH, -SCH и CHSCH;
31a
31b
30
q
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
6
5
2
2
6
5
xvi) -(CRR)SOR; например, -SOH, -CHSOH, -SOCH, CHSOCH, -SOCHи -CHSOCH; и
31a
31b
30
q
3
3
2
3
3
3
2
3
3
3
6
5
2
3
6
5
xvii) -(CRR)SOR; например, -SOH, -CHSOH, -SOCH, CHSOCH, -SOCH и -CHSOCH;
30
30
31a
31b
1
6
1
4
где каждый R независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C-C линейный, разветвленный или циклический алкил, фенил, бензил, гетероцикл или гетероарил; или две группы R, взятые вместе, могут образовывать кольцо, включающее 3-7 атомов; каждый из R и Rнезависимо представляет собой водород или C-C линейный или разветвленный алкил; индекс q составляет от 0 до 4.
1
11
11
11
11
11
11
11
11
11
6
1
4
2
2
2
2
2
1
4
Один пример групп R включает замещенные или незамещенные фенильные (C арильные) группы, где каждый заместитель независимо выбирают из галогена, C-Cлинейного, разветвленного алкила или циклического алкила, -OR, -CN, -N(R), -COR, -C(O)N(R), -NRC(O)R, -NO и -SOR; каждый R независимо представляет собой водород; замещенный или незамещенный C-C линейный, разветвленный, циклический алкил, алкенил или алкинил; замещенный или незамещенный фенил или бензил; или две группы R, взятые вместе, могут образовывать кольцо, включающее 3-7 атомов.
1
6
Другой пример групп R включает замещенные C арильные группы, выбранные из фенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 2,3-дифторфенила, 3,4-дифторфенила, 3,5-дифторфенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 2,3-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 3,5-дихлорфенила, 2-гидроксифенила, 3-гидроксифенила, 4-гидроксифенила, 2-метоксифенила, 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 2,3-диметоксифенила, 3,4-диметоксифенила и 3,5-диметоксифенила.
1
6
Следующий пример групп R включает замещенные или незамещенные C арильные группы, выбранные из 2,4-дифторфенила, 2,5-дифторфенила, 2,6-дифторфенила, 2,3,4-трифторфенила, 2,3,5-трифторфенила, 2,3,6-трифторфенила, 2,4,5-трифторфенила, 2,4,6-трифторфенила, 2,4-дихлорфенила, 2,5-дихлорфенила, 2,6-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 2,3,4-трихлорфенила, 2,3,5-трихлорфенила, 2,3,6-трихлорфенила, 2,4,5-трихлорфенила, 3,4,5-трихлорфенила и 2,4,6-трихлорфенила.
1
6
Еще один дополнительный пример групп R включает замещенные C арильные группы, выбранные из 2-метилфенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила, 2,3-диметилфенила, 2,4-диметилфенила, 2,5-диметилфенила, 2,6-диметилфенила, 3,4-диметилфенила, 2,3,4-триметилфенила, 2,3,5-триметилфенила, 2,3,6-триметилфенила, 2,4,5-триметилфенила, 2,4,6-триметилфенила, 2-этилфенила, 3-этилфенила, 4-этилфенила, 2,3-диэтилфенила, 2,4-диэтилфенила, 2,5-диэтилфенила, 2,6-диэтилфенила, 3,4-диэтилфенила, 2,3,4-триэтилфенила, 2,3,5-триэтилфенила, 2,3,6-триэтилфенила, 2,4,5-триэтилфенила, 2,4,6-триэтилфенила, 2-изопропилфенила, 3-изопропилфенила и 4-изопропилфенила.
1
6
Другой дополнительный пример групп R включает замещенные C арильные группы, выбранные из 2-аминофенила, 2-(N-метиламино)фенила, 2-(N,N-диметиламино)фенила, 2-(N-этиламино)фенила, 2-(N,N-диэтиламино)фенила, 3-аминофенила, 3-(N-метиламино)фенила, 3-(N,N-диметиламино)фенила, 3-(N-этиламино)фенила, 3-(N,N-диэтиламино)фенила, 4-аминофенила, 4-(N-метиламино)фенила, 4-(N,N-диметиламино)фенила, 4-(N-этиламино)фенила и 4-(N,N-диэтиламино)фенила.
1
R может включать гетероарильные элементы. Неограничивающие примеры гетероарильных элементов включают:
1
Гетероарильные элементы R могут быть замещенными или незамещенными. Неограничивающие примеры групп, которые могут заменять водород, включают группы, выбранные из:
1
6
i) C-Cлинейного, разветвленного и циклического алкила;
ii) замещенного или незамещенного фенила и бензила;
iii) замещенного или незамещенного гетероарила;
9
iv) -C(O)R; или
9
v) -NHC(O)R;
9
10
10
1
6
1
6
2
где R представляет собой C-C линейный или разветвленный алкил; C-C линейный или разветвленный алкокси; или -NHCHC(O)R; R выбирают из водорода, метила, этила или трет-бутила.
1
Пример R относится к элементам, замещенными алкильными группами, выбранными из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила.
1
Другой пример R включает элементы, которые являются замещенными с помощью замещенного или незамещенного фенила и бензила, где заместители фенила и бензила выбирают из одного или нескольких из следующего:
i) галогена;
1
3
ii) C-C алкила;
1
3
iii) C-Cалкокси;
2
11
iv) -COR; и
16
v) -NHCOR;
11
16
где каждый из R и Rнезависимо представляют собой водород, метил или этил.
1
9
9
Другой пример R относится к фенильным и бензильным группам, замещенным карбоксильной группой, имеющей формулу -C(O)R; R выбирают из метила, метокси, этила и этокси.
1
9
9
Следующий пример R включает фенильные и бензильные группы, замещенные амидной группой, имеющей формулу -NHC(O)R; R выбирают из метила, метокси, этила, этокси, трет-бутила и трет-бутокси.
1
Еще один дополнительный пример R включает фенильные и бензильные группы, замещенные одной или несколькими группами фтора или хлора.
Элементы L
L представляет собой связывающий элемент, который присутствует в том случае, когда индекс n равен 1, но отсутствует, когда индекс n равен 0.
Элементы L имеют формулу:
-[Q]
[C(R
R
)]
[Q
]
[C(R
R
)]
-,
y
x
z
w
5a
5b
1
6a
6b
1
каждый из Q и Q независимо представляет собой:
i) -C(O)-;
ii) -NH-;
iii) -C(O)NH-;
iv) -NHC(O)-;
v) -NHC(O)NH-;
vi) -NHC(O)O-;
vii) -C(O)O-;
viii) -C(O)NHC(O)-;
ix) -О-;
x) -S-;
2
xi) -SO-;
xii) -C(=NH)-;
xiii) -C(=NH)NH-;
xiv) -NHC(=NH)-; или
xv) -NHC(=NH)NH-.
1
1
Когда индекс y равен 1, Q присутствует. Когда индекс y равен 0, Q отсутствует. Когда индекс z равен 1, Q присутствует. Когда индекс z равен 0, Q отсутствует.
5a
5b
Каждый из R и R независимо представляет собой:
i) водород;
ii) гидрокси;
iii) галоген;
1
6
iv) C-C замещенный или незамещенный линейный или разветвленный алкил; или
v) элемент, имеющий формулу:
-[C(R
R
)]
R
,
7a
7b
8
t
7a
7b
каждый из R и R независимо представляет собой:
i) водород; или
1
6
ii) замещенный или незамещенный C-C линейный, разветвленный или циклический алкил;
8
R представляет собой:
i) водород;
1
6
ii) замещенный или незамещенный C-C линейный, разветвленный или циклический алкил;
6
10
iii) замещенный или незамещенный Cили C арил;
1
9
iv) замещенный или незамещенный C-C гетероарил; или
1
9
v) замещенный или незамещенный C-C гетероцикл;
6a
6b
каждый из Rи R независимо представляет собой:
i) водород; или
1
4
ii) C-C линейный или разветвленный алкил;
Каждый из индексов t, w и x независимо составляет от 0 до 4.
5a
5b
7a
7b
8
Далее приведены неограничивающие примеры групп, которые могут выступать в качестве заместителей одного или нескольких атомов водорода в элементах R, R, R, R и R. Следующие заместители, а также и другие, не описанные в данном случае, каждый независимо выбирают из:
1
12
1
2
2
2
3
3
3
3
3
3
3
3
4
4
4
4
4
4
5
6
i) C-C линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила и алкинила; метила (C), этила (C), этенила (C), этинила (C), н-пропила (C), изопропила (C), циклопропила (C), 3-пропенила (C), 1-пропенила (также 2-метилэтенил) (C), изопропенила (также 2-метилэтен-2-ил) (C), проп-2-инила (также пропаргил) (C), пропин-1-ила (C), н-бутила (C), вторбутила (C), изобутила (C), трет-бутила (C), циклобутила (C), бутен-4-ила (C), циклопентила (C), циклогексила (C);
6
10
10
10
ii) замещенного или незамещенного C или C арила; например, фенила, нафтила (также упоминаемого в данном описании как нафтилен-1-ил (C) или нафтилен-2-ил (C));
6
10
iii) замещенного или незамещенного C или C алкиленарила; например, бензил, 2-фенилэтил, нафтилен-2-илметил;
1
9
iv) замещенных или незамещенных C-C гетероциклических колец, как указано ниже в данном описании;
1
9
v) замещенных или незамещенных C-C гетероарильных колец; как указано ниже в данном описании;
41a
41b
40
r
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
vi) -(CRR)OR; например, -OH, -CHOH, -OCH, -CHOCH, OCHCH, -CHOCHCH, -OCHCHCH и -CHOCHCHCH;
41a
41b
40
r
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
vii) -(CRR)C(O)R; например, -COCH, -CHCOCH, -COCHCH, -CHCOCHCH, -COCHCHCHи -CHCOCHCHCH;
41a
41b
40
r
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
viii) -(CRR)C(O)OR; например, -COCH, -CHCOCH, -COCHCH, -CHCOCHCH, -COCHCHCH и -CHCOCHCHCH;
41a
41b
40
r
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
x) -(CRR)C(O)N(R); например, -CONH, -CHCONH, -CONHCH, -CHCONHCH, -CON(CH) и -CHCON(CH);
41a
41b
40
r
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
x) -(CRR)N(R); например, -NH, -CHNH, -NHCH, -CHNHCH, -N(CH) и -CHN(CH);
xi) галогена; -F, -Cl, -Br и -I;
41a
41b
r
xii) -(CRR)CN;
41a
41b
r
2
xiii) -(CRR)NO;
j'
k'
h
j
k
2
2
3
2
3
3
3
3
xiv) -(CHX)CHX; где X представляет собой галоген, индекс j представляет собой целое число от 0 до 2, j+k=3, индекс j' представляет собой целое число от 0 до 2, j'+k'=2, индекс h составляет от 0 до 6, например, -CHF, -CHF, -CF, -CHCF, -CHFCF, -CCl или -CBr;
41a
41b
40
r
2
3
2
3
6
5
2
6
5
xv) -(CRR)SR; -SH, -CHSH, -SCH, -CHSCH, -SCH и CHSCH;
41a
41b
40
r
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
6
5
2
2
6
5
xvi) -(CRR)SOR; например, -SOH, -CHSOH, -SOCH, CHSOCH, -SOCHи -CHSOCH; и
41a
41b
40
r
3
3
2
3
3
3
2
3
3
3
6
5
2
3
6
5
xvii) -(CRR)SOR; например, -SOH, -CHSOH, -SOCH, CHSOCH, -SOCH и -CHSOCH;
40
40
41a
41b
1
6
1
4
где каждый R независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C-C линейный, разветвленный или циклический алкил, фенил, бензил, гетероцикл или гетероарил; или две группы R, взятые вместе, могут образовывать кольцо, включающее 3-7 атомов; каждый из R и Rнезависимо представляет собой водород или C-C линейный или разветвленный алкил; индекс r составляет от 0 до 4.
Один аспект элементов L относится к элементам, имеющим формулу:
-C(O)[C(R
R
)]
NHC(O)-,
5a
5b
x
5a
1
4
где R представляет собой водород, замещенный или незамещенный С-С алкил, замещенный или незамещенный фенил, и замещенный или незамещенный гетероарил; индекс x представляет собой 1 или 2. Один вариант осуществления относится к связывающим элементам, имеющим формулу:
5a
i) -C(O)[C(RH)]NHC(O)O-;
5а
2
ii) -C(O)[C(RH)][CH]NHC(O)O-;
2
5a
ii) -C(O)[CH][C(RH)]NHC(O)O-;
5а
iv) -C(O)[C(RH)]NHC(O)-;
5а
2
v) -C(O)[C(RH)][CH]NHC(O)-; или
2
5a
vi) -C(O)[CH][C(RH)]NHC(O)-;
5а
где R представляет собой:
i) водород;
ii) метил;
iii) этил;
iv) изопропил;
v) фенил;
vi) бензил;
vii) 4-гидроксибензил;
viii) гидроксиметил; или
ix) 1-гидроксиэтил.
Когда индекс x равен 1, данный вариант осуществления обеспечивает неограничивающие примеры элементов L:
Когда индекс x равен 2, данный вариант осуществления обеспечивает неограничивающие примеры элементов L:
.
6a
6a
6b
Другой вариант осуществления элементов L включает элементы, в которых Q представляет собой -C(O)-, индексы x и z равны 0, w равен 1 или 2, первую группу Rвыбирают из фенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 2,3-дифторфенила, 3,4-дифторфенила, 3,5-дифторфенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 2,3-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 3,5-дихлорфенила, 2-гидроксифенила, 3-гидроксифенила, 4-гидроксифенила, 2-метоксифенила, 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 2,3-диметоксифенила, 3,4-диметоксифенила и 3,5-диметоксифенила; а вторая группа R представляет собой водород, и группы R представляют собой водород. Например, связывающий элемент имеет формулу:
.
6a
Следующий пример данного варианта осуществления L включает первую группу R, как указано выше, которая представляет собой замещенный или незамещенный гетероарильный элемент.
Еще один следующий вариант осуществления L включает элементы, имеющие формулу:
-С(О)[C(R
R
)]
-,
6a
6b
w
6a
6b
где Rи R представляют собой водород, и индекс w равен 1 или 2; указанные элементы выбирают из:
2
i) -C(O)CH-; и
2
2
ii) -C(O)CHCH-.
Другой вариант осуществления L включает элементы, имеющие формулу:
-C(O)[C(R
R
)]
C(O)-,
5a
5b
x
5a
5b
где Rи R представляют собой водород, и индекс x равен 1 или 2; указанные элементы выбирают из:
2
i) -C(O)CHC(O)-; и
2
2
ii) -C(O)CHCHC(O)-.
Еще один следующий вариант осуществления элементов L включает элементы, имеющие формулу:
5a
5b
x
-C(O)NH[C(RR)]-;
5a
5b
где Rи R представляют собой водород, и индекс w равен 1 или 2; указанные элементы выбирают из:
ii) -C(O)NH-;
2
ii) -C(O)NHCH-; и
2
2
iii) -C(O)NHCHCH-.
Еще один следующий вариант осуществления элементов L включает элементы, имеющие формулу:
-SO
[C(R
R
)]
-,
2
w
6a
6b
6a
6b
где Rи R представляют собой водород или метил, и индекс w равен 0, 1 или 2; указанные элементы выбирают из:
2
i) -SO-;
2
2
ii) -SOCH-; и
2
2
2
iii) -SOCHCH-.
Амплификаторы сигнала Tie-2
Описанные соединения (аналоги) распределены по нескольким категориям, чтобы помочь получающему их специалисту применить рациональную синтетическую стратегию для получения аналогов, которые однозначно не проиллюстрированы в данном описании. Распределение по категориям не означает повышенной или пониженной эффективности какого-либо описанного здесь предмета по существу.
Описанные выше соединения включают все их фармацевтически приемлемые формы. Соединение, имеющее формулу:
может образовывать соли, например, соль сульфаминовой кислоты:
Соединения также могут существовать в виде цвиттерионной формы, например:
или
соль сильной кислоты, например:
Первый аспект категории I согласно настоящему описанию относится к соединениям, в которых R представляет собой замещенный или незамещенный тиазол-2-ильный элемент, имеющий формулу:
один вариант осуществления которой относится к ингибиторам, имеющим формулу:
2
3
5a
где группы R представляют собой тиазол-2-ильные элементы, которые, когда они являются замещенными, замещены группами R и R. Группы R и R дополнительно описаны в таблице I.
Соединения, охватываемые первым аспектом категории I согласно настоящему описанию, могут быть получены способом, представленным на схеме I и описанным ниже в примере 1.
Схема I
Реагенты и условия: (a)(i) (изобутил)OCOCl, NMM, ДМФ; 0°C, 20 мин.
3
(ii) NH; 0°C в течение 30 мин.
Реагенты и условия: (b) реагент Лоуссона, ТГФ; к.т., 3 ч.
3
Реагенты и условия: (c) CHCN; нагревание при кипении с обратным холодильником, 3 ч.
Реагенты и условия: (d) Boc-Phe, EDCI, HOBt, DIPEA, ДМФ; к.т., 18 ч.
2
3
4
Реагенты и условия: (e) (i) H:Pd/C, MeOH; (ii) SO-пиридин, NHOH; к.т., 2 ч.
ПРИМЕР 1
4-{(S)-2-[(S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота (5)
3
3
2
4
Получение трет-бутилового эфира [1-(S)-карбамоил-2-(4-нитрофенил)этилкарбаминовой кислоты (1): При 0°C к раствору 2-(S)-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты и N-метилморфолина (1,1 мл, 9,65 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют по каплям изобутилхлорформиат (1,25 мл, 9,65 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 20 минут, после чего через реакционную смесь в течение 30 минут пропускают NH (г) при 0°C. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в EtOAc, промывают последовательно 5%-ной лимонной кислотой, водой, 5%-ным NaHCO, водой и насыщенным раствором соли, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая остаток, который растирают со смесью EtOAc/петролейный эфир, получая 2,2 г (74%) целевого продукта в виде белого твердого вещества.
1
3
Получение трет-бутилового эфира [2-(4-нитрофенил)-1-(S)-тиокарбамоилэтил]карбаминовой кислоты (2): К раствору трет-бутилового эфира [1-(S)-карбамоил-2-(4-нитрофенил)этилкарбаминовой кислоты, 1, (0,400 г, 1,29 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют реагент Лоуссона (0,262 г. 0,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов и концентрируют, получая остаток, который очищают на силикагеле, получая 0,350 г (83%) целевого продукта. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,29 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,01 (с, 1H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,70 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,85 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,11-3,30 (м, 1H), 1,21 (с, 9H).
3
Получение 1-(S)-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламина (3): смесь трет-бутилового эфира [2-(4-нитрофенил)-1-(S)-тиокарбамоилэтил]карбаминовой кислоты, 2, (0,245 г, 0,753 ммоль), 1-бром-2-бутанона (0,125 г, 0,828 ммоль) в CHCN (5 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к раствору диэтилового эфира, образующийся осадок удаляют фильтрованием. Твердое вещество сушат в вакууме, получая 0,242 г (90% выход) целевого продукта. ESI+ MS 278 (M+1).
3
2
4
Получение трет-бутилового эфира {1-[1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этилкарбамоил]-2-фенилэтил}карбаминовой кислоты (4): К раствору гидробромида 1-(S)-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламина, 3, (0,393 г, 1,1 ммоль), (S)-(2-трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпропионовой кислоты (0,220 г, 0,828 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (HOBt) (0,127 г, 0,828 ммоль) в ДМФ (10 мл) при 0°С, добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI) (0,159 г, 0,828 ммоль) с последующим добавлением диизопропиламина (0,204 г, 1,58 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают 1 н. водным раствором HCl, 5%-ным водным раствором NaHCO, водой и насыщенным раствором соли, и сушат над NaSO. Растворитель удаляют в вакууме, получая 0,345 г целевого продукта, который используют без дополнительной очистки. ЖХ/Масс-спектр ESI+ 525 (М+1).
TM
1
3
4
3
Получение аммониевой соли 4-{(S)-2-[(S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовой кислоты (5): трет-бутиловый эфир {1-[1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этилкарбамоил]-2-фенилэтил}карбаминовой кислоты, 4, (0,345 г) растворяют в MeOH (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% в/в) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO-пиридином (0,314 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 7%-ный раствор NHOH (50 мл). Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,222 г целевого продукта в виде аммониевой соли. H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 7,50-6,72 (м, 10H), 5,44-5,42 (д, 1H, J=6,0 Гц), 4,34 (с, 1H), 3,34-2,79 (м, 4H), 2,83-2,76 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 1,40 (с, 9H), 1,31 (т, 3H, J=7,5 Гц).
Описанные ингибиторы также могут быть выделены в виде свободной кислоты. Неограничивающий пример такой методики описан ниже в примере 4.
Далее представлены неограничивающие примеры соединений, охватываемых данным вариантом осуществления первого аспекта категории I согласно настоящему описанию.
1
3
4-{(S)-2-[(R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 7,22-7,02 (м, 10Н), 5,39 (с, 1H), 4,34 (с, 1H), 3,24-2,68 (м, 6H), 1,37 (с, 9H), 1,30 (т, 3H, J=7,5 Гц).
Другой вариант осуществления данного аспекта категории I относится к ингибиторам, имеющим формулу:
5a
где группы R и R дополнительно описаны в таблице II.
Соединения данного варианта осуществления могут быть получены в соответствии со способом, представленным на схеме I и описанным в примере 1 путем замены (S)-(2-трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпропионовой кислоты на стадии (d) на подходящую Boc-β-аминокислоту.
Далее приведены неограничивающие примеры соединений в соответствии с данным вариантом осуществления.
.
1
4
Трет-бутиловый эфир {1-[1-(4-этилтиазол-2-ил)-(S)-2-(4-сульфоаминофенил)этилкарбамоил]-(S)-2-фенилэтил}метилкарбаминовой кислоты. H ЯМР (300 МГ, MeOH-d) δ 8,36 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,04-7,22 (м, 9H), 5,45 (с, 1H), 3,01-3,26 (м, 2H), 2,60-2,88 (м, 4H), 2,33 (с, 3H), 1,30 (с, 9H).
.
1
4
Трет-бутиловый эфир {1-[1-(4-фенилтиазол-2-ил)-(S)-2-(4-сульфоаминофенил)этилкарбамоил]-(S)-2-фенилэтил}метилкарбаминовой кислоты:H ЯМР (300 МГ, MeOH-d) δ 8,20 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,96-7,99 (м, 2H), 7,48-7,52 (м, 3H), 7,00-7,23(м, 7H), 6,89 (с, 1H), 5,28 (кв, J=7,5 Гц, 1H), 4,33 (т, J=6,6 Гц, 1H), 3,09-3,26 (м, 2H), 3,34 (дд, J=13,2 и 8,4 Гц, 1H), 2,82 (дд, J=13,2 и 8,4 Гц, 1H), 1,38 (с, 9H).
Второй аспект категории I согласно настоящему описанию относится к соединениям, где R представляет собой замещенный или незамещенный тиазол-4-ил, имеющий формулу:
,
один вариант осуществления которой относится к ингибиторам, имеющим формулу:
,
5a
где группы R и R дополнительно описаны в таблице III.
Соединения, охватываемые вторым аспектом категории I согласно настоящему описанию, могут быть получены способом, представленным на схеме II и описанным ниже в примере 2.
Схема II
.
3
2
2
Реагенты и условия: (a)(i) (изобутил)OCOCl, EtN, ТГФ; 0°C, 20 мин. (ii) CHN; комнатная температура в течение 3 часов.
.
Реагенты и условия: (b) 48% HBr, ТГФ; 0°C, 1,5 ч.
.
3
Реагенты и условия: (c)(i) тиобензамид, CHCN; нагревание при кипении с обратным холодильником, 2 ч. (ii) Boc-Phe, HOBt, DIPEA, ДМФ; к.т., 18 ч.
.
2
3
4
Реагенты и условия: (d) (i) H:Pd/C, MeOH; (ii) SO-пиридин, NHOH; к.т., 12 ч.
ПРИМЕР 2
4-{(S)-2-(S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо-2-(2-фенилтиазол-4-ил)}фенилсульфаминовая кислота (9)
2
4
3
1
Получение трет-бутилового эфира (S)-[3-диазо-1-(4-нитробензил)-2-оксо-пропил]-карбаминовой кислоты (6): При 0°C к раствору 2-(S)-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты (1,20 г, 4,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют по каплям триэтиламин (0,61 мл, 4,4 ммоль) с последующим добавлением изобутилхлорформиата (0,57 мл, 4,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 20 минут и фильтруют. Фильтрат обрабатывают раствором диазометана в простом эфире (~16 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в EtOAc и промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле (гексан/EtOAc 2:1), получая 1,1 г (82% выход) целевого продукта в виде светло-желтого твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,16 (д,J=8,7 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,7 Гц, 2H), 5,39 (с, 1H), 5,16 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,49 (с, 1H), 3,25 (дд, J=13,8 и 6,6, 1H), 3,06 (дд, J=13,5 и 6,9 Гц, 1H), 1,41 (с, 9H).
2
3
2
4
3
1
Получение (S)-трет-бутил-{4-бром-1-(4-нитрофенил)-3-оксобутан-2-илкарбамата (7): При 0°C к раствору трет-бутилового эфира (S)-[3-диазо-1-(4-нитробензил)-2-оксо-пропил]карбаминовой кислоты, 6, (0,350 г, 1,04 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют по каплям 48% водн. HBr (0,14 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1,5 часов, затем реакцию гасят при 0°C насыщенным раствором NaCO. Смесь экстрагируют EtOAc (3×25 мл) и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют, получая 0,400 г продукта, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,20 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,06 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,80 (кв, J=6,3 Гц, 1H), 4,04 (с,2H), 1,42 (с, 9H).
3
3
2
4
Получение трет-бутил-(S)-1-(S)-2-(4-нитрофенил)-1-(2-фенилтиазол-4-ил)этиламино-1-оксо-3-фенилпропан-2-илкарбамата (8): смесь тиобензамида (0,117 г, 0,85 ммоль) и (S)-трет-бутил-4-бром-1-(4-нитрофенил)-3-оксобутан-2-илкарбамата, 7, (0,300 г, 0,77 ммоль) в CHCN (4 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и диэтиловый эфир добавляют для осаждения промежуточного 2-(нитрофенил)-(S)-1-(4-фенилтиазол-2-ил)этиламина, который выделяют фильтрованием в виде гидробромидной соли. Гидробромидную соль растворяют в ДМФ (3 мл) вместе с диизопропилэтиламином (0,42 мл, 2,31 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (0,118 г, 0,79 ммоль) и (S)-(2-трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпропионовой кислотой (0,212 г, 0,80 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают 1 н. водным раствором HCl, 5%-ным водным раствором NaHCO, водой и насыщенным раствором соли, и сушат над NaSO. Растворитель удаляют в вакууме, получая 0,395 г (90% выход) целевого продукта, который используют без дополнительной очистки. ЖХ/Масс-спектр ESI+ 573 (M+1).
TM
1
3
4
4
Получение 4-{(S)-2-(S)-2-(трет-бутоксикарбонил)-3-фенилпропанамидо-2-(2-фенилтиазол-4-ил)}фенилсульфаминовой кислоты (9): трет-бутил-(S)-1-(S)-2-(4-нитрофенил)-1-(2-фенилтиазол-4-ил)этиламино-1-оксо-3-фенилпропан-2-илкарбамат, 8, (0,360 г) растворяют в MeOH (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% в/в) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO-пиридином (0,296 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 7%-ный раствор NHOH (10 мл). Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,050 г целевого продукта в виде аммониевой соли. H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 8,20 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,96-7,99 (м, 2H), 7,48-7,52 (м, 3H), 7,00-7,23(м, 7H), 6,89 (с, 1H), 5,28 (кв, J=7,5 Гц, 1H), 4,33 (т, J=6,6 Гц, 1H), 3,09-3,26 (м, 2H), 3,34 (дд, J=13,2 и 8,4 Гц, 1H), 2,82 (дд, J=13,2 и 8,4 Гц, 1H), 1,38 (с, 9H).
Первый аспект категории II в соответствии с настоящим описанием относится к соединениям, где R представляет собой замещенный или незамещенный тиазол-4-ильный элемент, имеющий формулу:
,
один вариант осуществления которой относится к ингибиторам, имеющим формулу:
,
4
5a
где группа R представляет собой элементы тиазол-4-ила, которые, если они являются замещенными, замещены группами R. Группы R и R дополнительно описаны в таблице IV.
Соединения, охватываемые вторым аспектом категории II согласно настоящему описанию, могут быть получены способом, представленным на схеме III и описанным ниже в примере 3.
Схема III
3
Реагенты и условия: (a)(i) пропантиоамид, CHCN; нагревание при кипении с обратным холодильником, 2 ч. (ii) Boc-Phe, HOBt, DIPEA, ДМФ; к.т., 18 ч.
2
3
4
Реагенты и условия: (b) (i) H:Pd/C, MeOH; (ii) SO-пиридин, NHOH; к.т., 18 ч.
ПРИМЕР 3
4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(2-этилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота (13)
3
3
2
4
Получение метил-(S)-1-[(S)-1-(2-этилтиазол-4-ил)-2-(4-нитрофенил)-этил]амино-1-оксо-3-фенилпропан-2-илкарбамата (12): смесь пропантиоамида (69 мг, 0,78 ммоль) и (S)-трет-бутил-4-бром-1-(4-нитрофенил)-3-оксобутан-2-илкарбамата, 7, (0,300 г, 0,77 ммоль) в CHCN (4 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют диэтиловый эфир для осаждения промежуточного 2-(нитрофенил)-(S)-1-(4-этилтиазол-2-ил)этиламина, который выделяют фильтрованием в виде гидробромидной соли. Гидробромидную соль растворяют в ДМФ (8 мл) вместе с диизопропилэтиламином (0,38 мл, 2,13 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (107 мг, 0,71 ммоль) и (S)-(2-метоксикарбониламино)-3-фенилпропионовой кислотой (175 мг, 0,78 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают 1 н. водным раствором HCl, 5%-ным водным раствором NaHCO, водой и насыщенным раствором соли, и сушат над NaSO. Растворитель удаляют в вакууме, получая 0,300 г (81% выход) целевого продукта, который используют без дополнительной очистки. ЖХ/Масс-спектр ESI+MS 483 (М+1).
TM
1
3
4
4
Получение аммониевой соли 4-((S)-2-((S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо)-2-(2-этилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты (13): трет-бутил-(S)-1-(S)-2-(4-нитрофенил)-1-(2-этилтиазол-4-ил)этиламино-1-оксо-3-фенилпропан-2-илкарбамат, 12, (0,300 г) растворяют в MeOH (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% в/в) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO-пиридином (223 мг, 1,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 7%-ный раствор NHOH (12 мл). Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 25 мг целевого продукта в виде аммониевой соли. H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 7,14-7,24 (м, 6H), 6,97-7,0 (м, 4H), 6,62 (с, 1H), 5,10-5,30 (м, 1H), 4,36 (т, J=7,2 Гц, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,14 (дд, J=13,5 и 6,3 Гц, 1H), 2,93-3,07 (м, 5H), 2,81 (дд, J=13,5 и 6,3 Гц, 1H), 1,39 (т, J=7,8 Гц, 3H).
В другом повторе способа согласно настоящему описанию соединение 13, а также другие его аналоги, включенные в настоящее описание, могут быть выделены в виде свободной кислоты за счет адаптации описанного ниже способа.
2
Реагенты и условия: (a) H:Pd/C, MeOH; к.т., 40 ч.
3
3
Реагенты и условия: (b) SO-пиридин, CHCN; нагревание, 45 мин.
ПРИМЕР 4
4-((S)-2-((S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо)-2-(2-этилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота [в виде свободной кислоты] (13)
2
2
2
2
2
Получение метилового эфира {1-[2-(S)-(4-(S)-аминофенил)-1-(2-этилтиазол-4-ил)этилкарбамоил]-2-фенилэтил}карбаминовой кислоты (12a): В аппарат Парра для гидрирования загружают трет-бутил-(S)-1-(S)-2-(4-нитрофенил)-1-(2-этилтиазол-4-ил)этиламино-1-оксо-3-фенилпропан-2-илкарбамат, 12, (18,05 г, 37,4 ммоль, 1,0 экв.) и Pd/C (10% Pd-на-C, 50% влажный, типа Degussa E101 NE/W, 2,68 г, 15 вес.%) в виде твердых веществ. Для получения суспензии добавляют MeOH (270 мл, 15 мл/г). Сосуд помещают в аппарат Парра для гидрирования. Сосуд подвергают процессу вакуумирование/заполнение N (3×20 фт/кв.дюйм) для создания инертной атмосферы с последующим таким же процессом для заполнения H (3×40 фт/кв.дюйм). Сосуд наполняют H и встряхивают под давлением H в 40 фт/кв.дюйм в течение ~40 часов. Сосуд вакуумируют и атмосферу продувают N (5×20 фт/кв.дюйм). Алтиквоту фильтруют и анализируют с помощь ВЭЖХ, чтобы гарантировать полную конверсию. Суспензию фильтруют через слой целита для удаления катализатора, и гомогенный желтый фильтрат концентрируют с использованием роторного испарителя, получая 16,06 г (95% выход) целевого продукта в виде золотистого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.
3
3
2
3
4
Получение 4-((S)-2-((S)-2-(метоксикарбонил)-3-фенилпропанамидо)-2-(2-этилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты (13): В круглодонную колбу емкостью 100 мл загружают метиловый эфир {1-[2-(S)-(4-(S)-аминофенил)-1-(2-этилтиазол-4-ил)этил-карбамоил]-2-фенилэтил}карбаминовой кислоты, 12a, (10,36 г, 22,9 ммоль, 1,0 экв.), полученный на описанной выше стадии. Добавляют ацетонитрил (50 мл, 5 мл/г) и желтую суспензию перемешивают при комнатной температуре. Во вторую 3-горлую круглодонную колбу емкостью 500 мл загружают SO-пиридин (5,13 г, 32,2 ммоль, 1,4 экв.) и ацетонитрил (50 мл 5 мл/г) и белую суспензию перемешивают при комнатной температуре. Обе суспензии осторожно нагревают до тех пор пока реакционный раствор, содержащий метиловый эфир {1-[2-(S)-(4-(S)-аминофенил)-1-(2-этилтиазол-4-ил)этил-карбамоил]-2-фенилэтил}карбаминовой кислоты не становится красно-оранжевого цвета (обычно для данного примера примерно 44°C). Данный содержащий субстрат раствор выливают за одну порцию в перемешиваемую суспензию SO-пиридина при 35°C. Полученную мутную смесь (39°C) интенсивно перемешивают, давая возможность медленно охлаждаться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 45 минут определяют, что реакция завершилась по данным ВЭЖХ. Добавляют HO (200 мл, 20 мл/г) к оранжевой суспензии, получая желто-оранжевый гомогенный раствор, имеющий рН приблизительно 2,4. Медленно добавляют концентрированную HPO в течение 12 мнут для понижения рН приблизительно до 1,4. Во время данного регулирования рН образуется не совсем белый осадок и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Суспензию фильтруют и осадок на фильтре промывают фильтратом. Осадок на фильтре сушат на фильтре на воздухе в течение ночи, получая 10,89 г (89% выход) целевого продукта в виде золотистого твердого вещества.
Далее приведены следующие неограничивающие примеры второго аспекта категории II согласно настоящему описанию.
1
4
4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(2-метилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 8,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,16-7,25 (м, 5H), 6,97-7,10 (м, 4H), 6,61 (с, 1H), 5,00-5,24 (м, 1H), 4,36 (т, J=7,2 Гц, 1H), 3,64 (с, 2H), 3,11-3,19 (с, 1H), 2,92-3,04 (с, 2H), 2,81 (дд, J=13,5 и 8,1 Гц, 1H), 2,75 (с, 3H).
1
4
4-{(S)-2-(2-Этилтиазол-4-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбонил-амино)-3-фенилпропан-амидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 7,16-7,29 (м, 5H), 7,02-7,12 (м, 4H), 6,83 (с, 1H), 5,10-5,35 (м, 1H), 3,52-3,67(м, 3H), 3,18-3,25 (м, 2H), 3,05 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,82-2,95 (м, 2H), 2,65 (с, 3H), 1,39 (т, J=7,5 Гц, 3H).
1
3
4-{(S)-2-(2-Изопропилтиазол-4-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропан-амидо]этил}-фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 8,16 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,22-7,13 (м, 3H), 7,07 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,96 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,62 (с, 1H), 5,19 (т, 1H, J=7,2 Гц), 4,36 (т, 1H, J=7,8 Гц), 3,63 (с, 3H), 3,08 (1H, A в ABX, J=3,6, 14,5 Гц), 2,99 (1H, В в ABX, J=7,2, 13,8 Гц), 2,85-2,78 (м, 1H), 1,41 (д, 6H, J=6,9 Гц).
1
3
4-{(S)-2-(2-Циклопропилтиазол-4-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}-фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,15-7,02 (м, 5H), 6,96-6,93 (д, 2H, J=8,4 Гц), 6,86-6,83 (д, 2H, J=8,3 Гц), 6,39 (с, 1H), 5,01 (т, 1H, J=5,0 Гц), 4,22 (т, 1H, J=7,4 Гц), 3,51 (с, 3H), 2,98-2,69 (м, 2H), 2,22-2,21 (м, 1H), 1,06-1,02 (м, 2H), 0,92-0,88 (м, 2H).
1
3
4-{(S)-2-{2-[(4-Хлорфенилсульфонил)метил]тиазол-4-ил}-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}-фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,96-7,93 (д, 2H, J=8,6 Гц), 7,83-7,80 (д, 2H, J=8,6 Гц), 7,44-7,34 (м, 5H), 7,29-7,27 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,14-7,11 (д, 2H, J=8,4 Гц), 6,97 (с, 1H), 5,31 (т, 1H, J=6,8 Гц), 5,22-5,15 (м, 2H), 4,55 (т, 1H, J=7,3 Гц), 3,84 (с, 3H), 3,20-2,96 (м, 4H).
1
3
4-{(S)-2-[2-(трет-Бутилсульфонилметил)тиазол-4-ил]-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}-фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,40-7,30 (м, 5H), 7,21-7,10 (м, 4H), 7,02 (с, 1H), 5,37 (т, 1H, J=6,9 Гц), 5,01-4,98 (м, 2H), 4,51 (т, 1H, J=7,1 Гц), 3,77 (с, 3H), 3,34-2,91 (м, 4H), 1,58 (с, 9H).
1
6
4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропион-амидо]-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7,96-7,99 (м, 2H), 7,51-7,56 (м, 3H), 7,13-7,38 (м, 6H), 6,92-6,95 (м, 4H), 5,11-5,16 (м, 1H), 4,32-4,35 (м, 1H), 3,51 (с, 3H), 3,39-3,40 (м, 2H), 3,09-3,19 (м, 1H), 2,92-3,02 (м, 2H), 2,75 (дд, J=10,5 Гц и 9,9 Гц, 1H).
1
3
4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,61-7,56 (м, 2H), 7,25-7,01 (м, 10H), 6,75 (с, 1H), 5,24-5,21 (кв, 1H, J=7,2 Гц), 4,38 (т, 1H, J=7,2 Гц), 3,60 (с, 3H), 3,23-3,14 (м, 1H), 3,08-3,00 (м, 2H), 2,87-2,80 (м, 1H).
1
3
4-{(S)-2-[2-(3-Хлортиофен-2-ил)тиазол-4-ил]-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}-фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,78-7,76 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,36-7,14 (м, 10H), 7,03 (с, 1H), 5,39 (т, 1H, J=6,9 Гц), 4,54 (т, 1H, J=7,3 Гц), 3,80 (с, 3H), 3,39-2,98 (м, 4H).
1
3
4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[2-(3-метилтиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,38 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,15-6,93 (м, 10H), 6,73 (с, 1H), 5,17 (т, 1H, J=6,9 Гц), 4,31 (т, 1H, J=7,3 Гц), 3,57 (с, 3H), 3,18-3,11 (м, 1H), 3,02-2,94 (м, 2H), 2,80-2,73 (м, 1H), 2,46 (с, 3H).
1
3
4-{[(S)-2-(2-(Фуран-2-ил)тиазол-4-ил]-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}-фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,54-7,46 (м, 1H), 7,02-6,79 (м, 10H), 6,55-6,51 (м, 1H), 6,44-6,41 (м, 1H), 5,02-5,00 (кв, 1H, J=6,4 Гц), 4,16-4,14 (кв, 1H, J=7,1 Гц), 3,43 (с, 3H), 2,96-2,58 (м, 4H).
1
4
4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[2-(2-метилтиазол-4-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 8,27 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 6,99-7,21(м, 8H), 5,18-5,30 (м, 1H), 4,30-4,39 (м, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,20 (дд, J=14,1 и 6,6 Гц, 1H), 2,98-3,08(м, 2H), 2,84 (дд, J=14,1 и 6,6 Гц, 1H), 2,78 (с, 3H).
1
4
4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[(2-пиразин-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 9,34 (с, 1H), 8,65 (с, 2H), 8,34 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,00-5,16 (м, 9H), 5,30 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 4,41 (т, J=7,2 Гц, 1H), 3,65 (с, 3H), 3,23 (дд, J=13,8 и 6,9 Гц, 1H), 2,98-3,13 (м, 2H), 2,85 (дд, J=13,8 и 6,9 Гц, 1H).
1
3
4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[2-(6-метилпиридин-3-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 8,90 (с, 1H), 8,19-8,13 (м, 1H), 7,39-7,36 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,07-6,88 (м, 9H), 6,79 (с, 1H), 5,17 (т, 1H, J=7,0 Гц), 4,29 (т, 1H, J=7,4 Гц), 3,54 (с, 3H), 3,10-2,73 (м, 4H), 2,53 (с, 3H).
Категория III в соответствии с настоящим описанием относится к соединениям, где R представляет собой замещенный или незамещенный тиазол-2-ильный элемент, имеющий формулу:
один вариант осуществления которой относится к ингибиторам, имеющим формулу:
2
3
5a
где группы R представляют собой тиазол-2-ильные элементы, которые, когда они являются замещенными, замещены группами R и R. Группы R и R дополнительно описаны в таблице V.
Соединения, охватываемые категорией III согласно настоящему описанию, могут быть получены способом, представленным на схеме IV и описанным ниже в примере 5.
Схема IV
Реагенты и условия: (a) Ac-Phe, EDCI, HOBt, DIPEA, ДМФ; к.т., 18 ч.
2
3
4
Реагенты и условия: (b) (i) Н:Pd/C, MeOH; (ii) SO-пиридин, NHOH
ПРИМЕР 5
4-[(S)-2-((S)-2-Ацетамидо-3-фенилпропанамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил]фенилсульфаминовая кислота (15)
3
2
4
Получение (S)-2-ацетамидо-N-[(S)-1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-3-фенилпропанамида (14): К раствору гидробромида 1-(S)-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламина, 3, (0,343 г, 0,957 ммоль), N-ацетил-1-фенилаланина (0,218 г), 1-гидроксибензотриазола (HOBt) (0,161 г), диизопропил-этиламина (0,26 г) в ДМФ (10 мл) при 0°C, добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI) (0,201 г). Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают 1 н. водным раствором HCl, 5% водным раствором NaHCO, водой и насыщенным раствором соли, и сушат над NaSO. Растворитель удаляют в вакууме, получая 0,313 г (70% выход) целевого продукта который используют без дополнительной очистки. ЖХ/Масс-спектр ESI+ 467 (M+ 1).
TM
1
3
4
3
Получение 4-((S)-2-((S)-2-ацетамидо-3-фенилпропанамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты (15): (S)-2-Ацетамидо-N-[(S)-1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-3-фенилпропанамид, 14, (0,313 г) растворяют в MeOH (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% в/в) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO-пиридином (0,320 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 7%-ный раствор NHOH (30 мл). Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,215 г целевого продукта в виде аммониевой соли. H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 7,23-6,98 (м, 10H), 5,37 (т, 1H), 4,64 (т, 1H, J=6,3 Гц), 3,26-2,74 (м, 6H), 1,91 (с, 3H), 1,29 (т, 3H, J=7,5 Гц).
Далее представлены дополнительные неограничивающие примеры соединений, охватываемых категорией III в соответствии с настоящим описанием.
1
3
4-[(S)-2-((S)-2-Ацетамидо-3-фенилпропанамидо)-2-(4-трет-бутилтиазол-2-ил)этил]фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 7,22-7,17 (м, 5H), 7,06 (дд, J=14,1, 8,4 Гц, 4H), 6,97 (д, J=0,9 Гц, 1H), 5,39 (дд, J=8,4, 6,0 Гц, 1H), 4,65 (т, J=7,2 Гц, 1H), 3,33-3,26 (м, 1H), 3,13-3,00 (м, 3H), 2,80 (дд,J=13,5, 8,7 Гц, 1H), 1,91 (с, 3H), 1,36 (с, 9H).
1
3
4-{(S)-2-((S)-2-Ацетамидо-3-фенилпропанамидо)-2-[4-(тиофен-3-ил)тиазол-2-ил]этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 8,58 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,83-7,82 (м, 1H), 7,57-7,46 (м, 3H), 7,28-6,93 (м, 11H), 5,54-5,43 (м, 1H), 4,69-4,55 (м, 2H), 3,41-3,33 (м, 1H), 3,14-3,06 (3H), 2,86-2,79 (м, 1H), 1,93 (с, 3H).
Первый аспект категории IV в соответствии с настоящим описанием относится к соединениям, где R представляет собой замещенный или незамещенный тиазол-2-ильный элемент, имеющий формулу:
один вариант осуществления которой относится к ингибиторам, имеющим формулу:
5a
где группы R и R дополнительно описаны в таблице VI.
Соединения, охватываемые категорией IV согласно настоящему описанию, могут быть получены способом, представленным на схеме V и описанным ниже в примере 6.
Схема V
Реагенты и условия: (a) (a) Boc-Val; EDCI, HOBt, DIPEA, ДМФ; к.т., 18 ч.
2
3
4
Реагенты и условия: (b) (i) Н:Pd/C, MeOH; (ii) SO-пиридин, NHOH, к.т., 2 ч
ПРИМЕР 6
4-{(S)-2-[(S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота (17)
3
2
4
Получение трет-бутил-(S)-1-[(S)-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламино]-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамат (16): К раствору гидробромида 1-(S)-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламина, 3, (0,200 г, 0,558 ммоль), (S)-(2-трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (0,133 г) и 1-гидроксибензотриазола (HOBt) (0,094 г) в ДМФ (5 мл) при 0°, добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI) (0,118 г) с последующим добавлением диизопропиламина (0,151 г). Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают 1 н. водным раствором HCl, 5% водным раствором NaHCO, водой и насыщенным раствором соли, и сушат над NaSO, Растворитель удаляют в вакууме, получая 0,219 г (82% выход) целевого продукта, который используют без дополнительной очистки. ЖХ/Масс-спектр ESI+ 477 (M+ 1).
TM
1
3
4
3
Получение 4-{(S)-2-[(S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовой кислоты (17): трет-Бутил-(S)-1-[(S)-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламино]-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамат, 16, (0,219 г) растворяют в MeOH (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% вес./вес.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (5 мл) и обрабатывают SO-пиридином (0,146 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 7%-ный раствор NHOH (30 мл). Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,148 г целевого продукта в виде аммониевой соли.H ЯМР (CDOD): δ 7,08 (с, 4H), 7,02 (с, 1H), 5,43 (с, 1H), 3,85 (с, 1H), 3,28-2,77 (м, 4H), 1,94 (с, 1H), 1,46 (с, 9H), 1,29 (с, 3H, J=7,3 Гц), 0,83 (с, 6H).
Далее представлены дополнительные неограничивающие примеры соединений, охватываемых вторым аспектом категории IV в соответствии с настоящим описанием.
1
3
(S)-4-{2-[2-(трет-бутоксикарбонил)ацетамид]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенил-сульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,09-6,91 (м, 5H), 5,30 (т, 1H, J=8,4 Гц), 3,60-2,64 (м, 6H), 1,34 (с, 9H), 1,16 (т, 3H, J=7,5 Гц).
1
3
4-{(S)-2-[(S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-метилпентанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,19-7,00 (м, 4H), 5,50-5,40 (м, 1H), 4,13-4,06 (м, 1H), 3,32 (1H, A в ABX, J=7,5, 18 Гц), 3,12 (1H, В в ABX, J=8,1, 13,8 Гц), 2,79 (кв, 2H, J=7,8, 14,7 Гц), 1,70-1,55 (м, 1H), 1,46 (с, 9H), 1,33 (т, 3H, J=2,7 Гц), 0,92 (кв, 6H, J=6, 10,8 Гц).
1
3
4-{(S)-2-[(S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-метилпентанамидо]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 8,06 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,61-7,58 (м, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,15 (т, 1Н, J=0,6 Гц), 7,09-6,98 (м, 6H), 5,30-5,20 (м, 1H), 4,10-4,00 (м, 1H), 3,19-3,13 (м, 2H), 1,63-1,55 (м, 2H), 1,48-1,33 (м, 10H), 0,95-0,89 (м, 6H).
1
3
(S)-4-{2-[2-(трет-бутоксикарбонил)ацетамид]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,09-6,91 (м, 5H), 5,30 (т, 1H, J=8,4 Гц), 3,60-2,64 (м, 6H), 1,34 (с, 9H), 1,16 (т, 3H, J=7,5 Гц).
Следующий вариант осуществления категории IV относится к ингибиторам, имеющим формулу:
5a
где группы R и R дополнительно описаны в таблице VII.
Соединения, охватываемые данным вариантом осуществления категории IV, могут быть получены способом, представленным на схеме V и описанным в примере 6, при замене соответствующего метилкарбамата на Вос-защищенный реагент. Далее приведены неограничивающие примеры данного варианта осуществления.
1
3
4-{(S)-2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбонил)-4-метилпентан-амидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,12-7,03 (м, 5H), 6,84 (д, 1H, J=8,4 Гц), 5,40 (т, 1H, J=5,7 Гц), 4,16 (т, 1H, J=6,3 Гц), 3,69 (с, 3H), 3,61-3,55 (м, 1H), 3,29-3,27 (м, 1H), 3,14-3,07 (м, 1H), 2,81 (кв, 2H, J=3,9, 11,2 Гц), 1,66-1,59 (м, 1H), 1,48-1,43 (м, 2H), 1,31 (т, 3H, J=4,5 Гц), 0,96-0,90 (м, 6H).
1
3
(S)-4-{2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[2-(метоксикарбонил)-ацетамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,12-7,07 (м, 4H), 7,03 (с, 1H), 5,42 (т, 1H, J=5,7 Гц), 3,83-3,68 (кв, 2H, J=11,4 Гц), 3,68 (с, 3H), 3,34-3,04 (м, 2H), 2,83-2,76 (кв, 2H, J=7,8 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,5 Гц).
1
3
4-{(S)-2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбонил)-3-метилбутанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 8,56 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,09 (с, 4H), 7,03 (с, 1H), 5,26-5,20 (м, 1H), 3,90 (д, 1H, J=7,8 Гц), 3,70 (с, 3H), 3,30 (1H, A в ABX, перекрывается растворителем), 3,08 (1H, В в ABX, J=9,9, 9 Гц), 2,79 (кв, 2H, J=11,1, 7,2 Гц), 2,05-1,97 (м, 1H), 1,31 (т, 3H, J=7,5 Гц), 0,88 (с, 3H), 0,85 (с, 3H), 0,79-0,75 (м, 1H).
1
3
4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбонил)-4-метилпентанамидо]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 8,22 (д, 1H, J=9 Гц), 7,62-7,57 (м, H), 7,15 (т, 1H, J=0,6 Гц), 7,10-6,97 (м, 4H), 5,30-5,20 (м, 1H), 4,16-4,11 (м, 1H), 3,67 (с, 2H), 3,22 (1H, A в ABX, J=6,9, 13,5 Гц), 3,11 (1H, В в ABX, J=7,8, 13,6 Гц), 1,65-1,58 (м, 1H), 1,50-1,45 (м, 2H), 0,95-0,88 (м, 6H).
Категория IV в соответствии с настоящим описанием относится к соединениям, имеющим формулу:
2
Где R представляет собой замещенный тиофен-2-ильный или тиофен-4-ильный элемент, а неограничивающие примеры группы R дополнительно описаны в таблице VIII.
Соединения, охватываемые категорией IV согласно настоящему описанию, могут быть получены способом, представленным на схеме VI и описанным ниже в примере 7.
Схема VI
3
2
2
2
Реагенты и условия: (a)(i) CHCN; нагревание при кипении с обратным холодильником, 1,5 ч. (ii) BoсO, пиридин, CHCl; к.т., 2 ч.
2
3
4
Реагенты и условия: (b) (i) Н:Pd/C, MeOH; нагревание при кипении с обратным холодильником (ii) SO-пиридин, NHOH, к.т., 12 ч
ПРИМЕР 7
трет-Бутиловый эфир [1-(S)-(фенилтиазол-2-ил)-2-(4-сульфоаминофенил)этил]карбаминовой кислоты (19)
3
2
2
2
2
4
Получение трет-бутилового эфира [2-(4-нитрофенил)-1-(S)-(4-фенилтиазол-2-ил)этил]карбаминовой кислоты (18): смесь трет-бутилового эфира [2-(4-нитрофенил)-1-(S)-тиокарбамоилэтил]карбаминовой кислоты, 2, (0,343 г, 1,05 ммоль), 2-бромацетофенона (0,231 г, 1,15 ммоль) в CHCN (5 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником 1,5 часа. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток повторно растворяют в CHCl, а затем добавляют пиридин (0,24 мл, 3,0 ммоль) и BoсO (0,24 мл, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов и к раствору добавляют диэтиловый эфир и образующийся осадок удаляют фильтрованием. Органический слой сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют, получая остаток, который очищают на силикагеле, получая 0,176 г (39%) целевого продукта ESI+ MS 426 (M+1).
TM
1
3
4
3
Получение трет-бутилового эфира [1-(S)-(фенилтиазол-2-ил)-2-(4-сульфоаминофенил)этил]карбаминовой кислоты (19): трет-бутиловый эфир [2-(4-нитрофенил)-1-(S)-(4-фенилтиазол-2-ил)этил]карбаминовой кислоты, 18, (0,176 г, 0,41 ммоль) растворяют в MeOH (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% вес./вес.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO-пиридином (0,195 г, 1,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 7%-ный раствор NHOH (10 мл). Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,080 г целевого продукта в виде аммониевой соли.H ЯМР (CDOD): δ 7,93 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,68 (с, 1H), 7,46-7,42 (м, 3H), 7,37-7,32 (м, 1H), 7,14-7,18 (м, 3H), 5,13-5,18 (м, 1H), 3,40 (дд, J=4,5 и 15,0 Гц, 1H), 3,04 (дд, J=9,6 и 14,1 Гц, 1H), 1,43 (с, 9H).
Далее приведены дополнительные неограничивающие примеры категории IV согласно настоящему описанию.
1
3
(S)-4-(2-(4-Метилтиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)-фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,31 (с, 4H), 7,20 (с, 1H), 5,61-5,56 (м, 1H), 3,57-3,22 (м, 2H), 2,62 (с, 3H), 1,31 (с, 3H).
1
4
(S)-4-(2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)-фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 7,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,12-7,14 (м, 4H), 7,03 (с, 1H), 5,38-5,46 (м, 1H), 3,3-3,4 (м, 1H), 3,08 (дд, J=10,2 и 13,8 Гц, 1H), 2,79 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,13 (с, 9H).
1
4
(S)-4-(2-(4-(Гидроксиметил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)-фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 7,92 (д,J=8,1 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,08 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,00 (д, J=8,7 Гц, 2H), 5,29-5,37 (м, 1H), 4,55 (с, 2H), 3,30 (дд, J=4,8 и 13,5 Гц, 1H), 2,99 (дд, J=10,5 и 13,5 Гц, 1H), 0,93 (с, 9H).
1
4
(S)-4-(2-(4-(Этоксикарбонил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)-фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 8,30 (с, 1H), 8,04 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,13 (с, 4H), 5,41-5,49 (м, 1H), 4,41 (кв, J=12 Гц, 2H), 3,43 (дд, J=5,1 и 13,8 Гц, 1H), 3,14 (дд, J=5,7 и 9,9 Гц, 1H), 1,42 (т, J=12 Гц, 3H), 1,14 (с, 9H).
1
4
(S)-4-(2-(4-Фенилтиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)-фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 7,94-8,01 (м, 3H), 7,70 (с, 1H), 7,42-7,47 (м, 2H), 7,32-7,47 (м, 1H), 7,13-7,20 (м, 3H), 5,48-5,55 (м, 1H), 3,50 (дд, J=5,1 и 14,1 Гц, 1H), 3,18 (дд, J=10,2 и 14,1 Гц, 1H), 1,17 (с, 9H).
1
3
4-((S)-2-(4-(3-Метоксифенил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)-фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,96-7,93 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,69 (с, 1H), 7,51-7,49 (д, 2H, J=1,9 Гц), 7,33 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,14 (с, 4H), 6,92-6,90 (д, 1H, J=7,8 Гц), 5,50 (т, 1H, J=5,1 Гц), 3,87 (с, 3H), 3,50-3,13 (м, 2H), 1,15 (с, 9H).
1
3
4-((S)-2-(4-(2,4-Диметоксифенил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидо-этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 8,11-8,09 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,96-7,93 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,74 (с, 1H), 7,18-7,16 (м, 4H), 6,67-6,64 (д, 2H, J=9,0 Гц), 5,55-5,47 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,52-3,13 (м, 2H), 1,17 (с, 9H).
1
3
(S)-4-(2-(4-Бензилтиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)-фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,85 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,38-7,20 (м, 4H), 7,11-7,02 (м, 1H), 7,00 (с, 1H), 5,42-5,37 (м, 1H), 4,13 (с, 2H), 3,13-3,08 (м, 2H), 1,13 (с, 9H).
1
3
(S)-4-(2-Пиваламидо-2-(4-(тиофен-2-илметил)тиазол-2-ил)-этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,88-7,85 (д, 1H), 7,38-7,35 (м, 1H), 7,10-7,01 (м, 4H), 7,02 (с, 1H), 5,45-5,38 (м, 1H), 4,13 (с, 2H), 3,13-3,05 (м, 2H), 1,13 (2, 9H).
1
3
(S)-4-(2-(4-(3-Метоксибензил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидо-этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,85 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,25-7,20 (м, 1H), 7,11-7,02 (м, 4H), 7,01 (с, 1H), 6,90-6,79 (м, 2H), 5,45-5,40 (м, 1H), 4,09 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,12-3,08 (м, 2H), 1,10 (с, 9H).
1
3
4-((S)-2-(4-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,53 (с, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,42-7,40 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,19-7,15 (м, 4H), 6,91-6,88 (д, 2H, J=8,4 Гц), 5,51-5,46 (м, 1H), 4,30 (с, 4H), 3,51-3,12 (м, 2H), 1,16 (с, 9H).
1
3
(S)-4-(2-(5-Метил-4-фенилтиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)-фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,63-7,60 (д, 2H, J=7,1 Гц), 7,49-7,35 (м, 3H), 7,14 (с, 4H), 5,43-5,38 (м, 1H), 3,42-3,09 (м, 2H), 2,49 (с, 3H), 1,14 (с, 9H).
1
3
(S)-4-(2-(4-(Бифен-4-ил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)-фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 8,04-8,01 (м, 2H), 7,72-7,66 (м, 5H), 7,48-7,35 (м, 3H), 7,15 (с, 4H), 5,50 (т, 1H, J=5,0 Гц), 3,57-3,15 (д, 2H), 1,16 (с, 9H).
1
2
(S)-4-(2-трет-Бутоксикарбонил-2-(2-метилтиазол-4-ил)-фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, DO): δ 6,99-7,002(м, 4H), 6,82 (с, 1H), 2,26 (дд, J=13,8 и 7,2 Гц, 1H), 2,76 (дд, J=13,8 и 7,2 Гц, 1H), 2,48 (с, 3H), 1,17 (с, 9H).
1
3
(S)-4-(2-(трет-Бутоксикарбонил)-2-(4-пропилтиазол-2-ил)-этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 7,18-7,02 (м, 5H), 5,06-5,03 (м, 1H), 3,26 (дд, J=13,8, 4,8 Гц, 1H), 2,95 (дд, J=13,8, 9,3 Гц, 1H), 2,74 (дд, J=15,0, 7,2 Гц, 2H), 1,81-1,71 (м, 2H), 1,40 (с, 7H), 1,33 (шир.с, 2H), 0,988 (т, J=7,5 Гц 3H).
1
3
(S)-4-(2-(трет-Бутоксикарбонил)-2-(4-трет-бутилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 7,12 (с, 4H), 7,01 (с, 1H), 5,11-5,06 (м, 1H), 3,32-3,25 (м, 1H), 2,96 (м, 1H), 1,42 (с, 8H), 1,38 (с, 9H), 1,32 (с, 1H).
1
3
(S)-4-(2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(4-(метоксиметил)-тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 7,36 (с, 1H), 7,14-7,05 (м, 4H), 5,06 (дд, J=9,0, 5,1 Гц, 1H), 4,55 (с, 2H), 3,42 (с, 3H), 3,31-3,24 (м, 1H), 2,97 (дд, J=13,8, 9,9 Гц, 1H), 1,47-1,31 (м, 9H).
1
4
(S)-4-(2-трет-Бутоксикарбониламино)-2-(4-(2-гидроксиметил)- тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 7,22-7,25 (м, 1H), 7,09-7,15 (м, 4H), 5,00-5,09 (м, 1H), 4,32-4,35 (м, 1H), 3,87 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,23-3,29 (м, 1H), 3,09-3,18 (м, 1H), 2,98 (т, J=6,6 Гц, 2H), 1,41 (с, 9H).
1
4
(S)-4-(2-трет-Бутоксикарбониламино)-2-(4-(2-этокси-2-оксоэтил)тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 7,29 (с, 1H), 7,09-7,16 (м, 4H), 5,04-5,09 (м, 1H), 4,20 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,84 (с, 2H), 3,30 (дд, J=4,8 и 14,1 ГЦ, 1H), 2,97 (дд, J=9,6 Гц и 13,8 Гц, 1H), 1,41 (с, 9H), 1,29 (т, J=7,2 Гц, 3H).
1
4
(S)-4-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-(2-метокси-2-оксоэтил)тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 7,31 (с, 1H), 7,01-7,16 (м, 4H), 5,04-5,09 (м, 1H), 4,01 (с, 2H), 3,78 (с, 2H), 3,74 (с, 3H), 3,29 (дд, J=5,1 и 13,8 Гц, 1H), 2,99 (дд, J=9,3 и 13,8 Гц, 1H), 1,41 (с, 9H).
1
2
(S)-4-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-(пивалоилокси)-тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, DO): δ 6,95 (с, 4H), 6,63 (с, 1H), 2,94 (дд, J=13,5 и 4,8 Гц, 1H), 2,75 (дд, J=13,5 и 4,8 Гц, 1H), 1,16 (с, 9H), 1,13 (с, 9H).
1
3
(S)-4-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(5-фенилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 7,98 (с, 1H), 7,62 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,46-7,35 (м, 4H), 7,14 (с, 4H), 5,09 (шир.с, 1H), 3,07-2,99 (м, 2H), 1,43 (с, 9H).
1
3
4-((S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-(3-(трифторметил)фенил)тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 8,28 (с, 1H), 8,22-8,19 (м, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,65 (д, J=5A Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,15 (с, 4H), 5,17-5,14 (м, 1H), 3,43-3,32 (м, 1H), 3,05 (дд, J=14,1, 9,6 Гц, 1H), 1,42 (с, 9H).
1
3
(S)-4-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-фенилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 7,98 (с, 1H), 7,94 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,46-7,35 (м, 4H), 7,14 (с, 4Н), 5,09 (шир.с, 1Н), 3,07-2,99 (м, 2H), 1,43 (с, 9H).
1
4
Метиловый эфир (S,S)-2-(2-{2-[2-трет-бутоксикарбониламино-2-(4-сульфоаминофенил)этил]тиазол-4-ил}ацетиламидо)-3-фенилпропионовой кислоты: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 6,85-6,94 (м, 9H), 6,64 (с, 1H), 4,83 (с, 1H), 4,54-4,58 (м, 1H), 3,49 (с, 3H), 3,39 (с, 2H), 2,80-2,97 (м, 1H), 2,64-2,78 (м, 1H), 1,12 (с, 9H).
4
1
4
трет-Бутиловый эфир (S)-[1-{1-оксо-4-[2-(1-фенил-1H-тетразол-5-сульфонил)этил]-1H-1λ-тиазол-2-ил}-2-(4-сульфамино-фенил)этил]карбаминовой кислоты:H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 7,22-7,75 (м, 2H), 7,62-7,69 (м, 2H), 7,55 (с, 1H), 7,10-7,20 (м, 5H), 5,25 (м, 1H), 4,27-4,36 (м, 1H), 4,11-4,21 (м, 1H), 3,33-3,44 (м, 4H), 2,84-2,90 (м, 1H), 1,33 (с, 9H).
1
3
4-((S)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(4-(тиофен-3-ил)тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 7,84 (дд, J=3,0, 1,5 Гц, 1H), 7,57-7,55 (м, 2H), 7,47 (дд, J=4,8, 3,0 Гц, 1H), 7,15(с, 4H), 5,15-5,10 (м, 1H), 3,39-3,34 (м, 1H), 3,01 (дд, J=14,1, 9,6 Гц, 1H), 1,42 (с, 8H), 1,32 (с, 1H).
1
3
(S)-4-(2-(Бензо[d]тиазол-2-иламино)-2-(трет-бутокси-карбонил)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,86-7,82 (м, 2H), 7,42 (т, 2H, J=7,1 Гц), 7,33 (т, 1H, J=8,2 Гц), 7,02 (с, 4H), 5,10-5,05 (м, 1H), 2,99-2,91 (м, 2H), 1,29 (с, 9H).
1
2
(S)-4-(2-трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-метилтиазол-4-ил)фенилсульфаминовая кислота:H ЯМР (300 МГц, DO): δ 6,99-7,002(м, 4H), 6,82 (с, 1H), 2,26 (дд, J=13,8 и 7,2 Гц, 1H), 2,76 (дд, J=13,8 и 7,2 Гц, 1H), 2,48 (с, 3H), 1,17 (с, 9H).
Первый аспект категории V согласно настоящему описанию относится к соединениям 2-(тиазол-2-ила), имеющим формулу:
1
2
3
где R, R, R и L дополнительно определены ниже в таблице IX.
Соединения, охватываемые первым аспектом категории V согласно настоящему описанию, могут быть получены способом, представленным на схеме VII и описанным ниже в примере 8.
Схема VII
6
4
2
Реагенты и условия: (a) CHCOH, EDCI, HOBt, DIPEA, ДМФ; к.т., 18 ч.
2
3
4
Реагенты и условия: (b) (i) Н:Pd/C, MeOH; (ii) SO-пиридин, NHOH, к.т., 18ч
ПРИМЕР 8
{4-[2-(S)-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(2-фенилацетиламидо)этил]фенил}сульфаминовая кислота (21)
3
2
4
Получение N-[1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-2-фенилацетамида (20): К раствору гидробромид 1-(S)-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламина, 3, (0,393 г, 1,1 ммоль), фенилуксусной кислоты (0,190 г, 1,4 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (HOBt) (0,094 г, 0,70 ммоль) в ДМФ (10 мл) при 0°, добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI) (0,268 г, 1,4 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (0,60 мл, 4,2 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают 1 н. водным раствором HCl, 5% водным раствором NaHCO, водой и насыщенным раствором соли, и сушат над NaSO. Растворитель удаляют в вакууме, получая 0,260 г (60% выход) целевого продукта, который используют без дополнительной очистки. ESI+ MS 396 (M+1).
TM
1
3
4
3
Получение {4-[2-(S)-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(2-фенилацетил-амидо)этил]фенил}сульфаминовой кислоты (21): N-[1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-2-фенилацетамид, 20, (0,260 г) растворяют в MeOH (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% вес./вес.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO-пиридином (0,177 г, 1,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 7%-ный раствор NHOH (10 мл). Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,136 г целевого продукта в виде аммониевой соли.H ЯМР (CDOD): δ 8,60 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,33-7,23 (м, 3H), 7,16-7,00 (м, 6H), 5,44-5,41 (м, 1H), 3,28 (1H, A в ABX, перекрывается растворителем), 3,03 (1H, В в ABX, J=14,1, 9,6 Гц), 2,80 (кв, 2H, J=10,5, 7,8 Гц) 1,31 (т, 3H, J=4,6 Гц).
Далее приведены неограничивающие примеры первого аспекта категории V согласно настоящему описанию.
1
19
3
3
(S)-4-(2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(2-(2-фторфенил)ацетамидо)-этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 8,65(д, 1H, J=8,4 Гц), 7,29-7,15 (м, 1H), 7,13-7,03 (м, 7H), 5,46-5,42 (м, 1H), 3,64-3,51 (м, 2H), 3,29 (1H), 3,04 (1H, В в ABX, J=13,8, 9,6 Гц), 2,81 (кв, 2H, J=15,6, 3,9 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,8 Гц). F-ЯМР (CDOD) δ 43,64.
1
19
3
(S)-4-(2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(2-(3-фторфенил)ацетамидо)-этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 8,74 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,32 (кв, 1H, J=6,6, 14,2 Гц), 7,10-6,91 (м, 8H), 5,47-5,40 (м, 1H), 3,53 (с, 2H), 3,30 (1H), 3,11 (1H, В в ABX, J=9,6, 14,1 Гц), 2,80 (кв, 2H, J=6,6, 15,1 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,8 Гц). F-ЯМР δ 47,42.
1
3
(S)-4-(2-(2-(2,3-Дифторфенил)ацетамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,16-7,05 (м, 5H), 6,85-6,80 (м, 1H), 5,48-5,43 (м, 1H), 3,63 (с, 2H), 3,38 (1H, A в ABX, перекрывается растворителем), 3,03 (1H), 2,80 (кв, H, J=15,1, 7,8 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,5 Гц).
1
19
3
3
(S)-4-(2-(2-(3,4-Дифторфенил)ацетамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 8,75 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,23-7,04 (м, 6H), 6,88-6,84 (м, 1H), 5,44-5,40 (м, 1H), 3,49 (с, 2H), 3,34 (1H), 3,02 (1H, В в ABX, J=14,1, 9,9 Гц), 2,80 (кв, 2H, J=15,1, 7,8 Гц), 1,31 (т, 1H, J=7,5 Гц). F-ЯМР (CDOD) δ 22,18, 19,45.
1
3
(S)-4-(2-(2-(2-Хлорфенил)ацетамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,39-7,36 (м, 1H), 7,27-7,21 (м, 2H), 7,15-6,98 (м, 5H), 5,49-5,44 (м, 1H), 3,69 (д, 2H, J=11,7 Гц), 3,32 (1H), 3,04 (1H, В в ABX, J=9,3, 13,9 Гц), 2,80 (кв, 2H, J=7,8, 15,3 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,5 Гц).
1
3
(S)-4-(2-(2-(3-Хлорфенил)ацетамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,33-7,23 (м, 3H), 7,13-7,03 (м, 5H), 5,43 (кв, 1H, J=5,1, 9,6 Гц), 3,51 (с, 2H), 3,29 (1H), 3,03 (1H, В в ABX, J=9,9, 14,1 Гц), 2,80 (кв, 2H, J=7,5, 15 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,8 Гц).
1
3
(S)-4-(2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(2-(3-гидроксифенил)-ацетамидо)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,16-7,08 (м, 3H), 7,03-7,00 (м, 3H), 6,70-6,63 (м, 2H), 5,42-5,40 (м, 1H), 3,44 (с, 2H), 3,28 (1H, A в ABX, перекрывается растворителем), 3,04 (B в ABX, J=14,1, 9,6 Гц), 2,89 (кв, 2H, J=15, 7,5 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,5 Гц).
1
3
(S)-4-(2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(2-(2-метоксифенил)-ацетамидоэтил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 8,00 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,26 (т, 1H, J=13,2 Гц), 7,09-7,05 (м, 4H), 7,01 (с, 1H), 6,91-6,89 (м, 4H), 5,44-5,39 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,52 (с, 2H), 3,26 (1H, A в ABX, J=14,1, 5,1 Гц), 3,06 (1H В в ABX, J=13,8, 8,4 Гц), 2,80 (кв, 2H, J=8,1, 15,6 Гц), 1,31 (т, 3H, J=1,2 Гц).
1
3
(S)-4-{2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[2-(3-метоксифенил)-ацетамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 8,58 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,21 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,12-7,02 (м, 4H), 6,81 (с, 2H), 6,72 (д, 1H, J=7,5 Гц), 5,45-5,40 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,50 (с, 2H), 3,29 (1H, A в ABX, перекрывается растворителем), 3,08 (1H, В в ABX, J=11,8, 5,1 Гц), 2,80 (кв, 2H, J=15, 7,5 Гц), 1,31 (т, 3H, J=6,6 Гц).
1
3
(S)-4-(2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(3-фенилпропанамидо)-этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 8,56 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,25-6,98 (м, 9H), 5,43-5,38 (м, 1H), 3,26 (1H, A в ABX, J=14,1, 9,6 Гц), 2,97 (1H, В в ABX, J=10,9, 3 Гц), 2,58-2,76 (м, 3H), 2,98 (кв, 2H, J=13,8, 7,2 Гц), 1,29 (т, 3H, J=8,7 Гц).
1
3
(S)-4-(2-(2-(3,4-Диметоксифенил)ацетамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,12-7,03 (м, 3H), 6,91 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,82 (с, 1H), 6,66 (д, 1H, J=2,1 Гц), 6,63 (д, 1H, J=2,1 Гц), 5,43 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,45 (с, 2H), 3,30 (1H), 3,03 (1H, В в ABX, J=14,1, 9,6 Гц), 2,79 (кв, 2H, J=15,1, 7,2 Гц), 1,30 (т, 3H, J=7,2 Гц).
1
3
(S)-4-(2-(2-(2,3-Диметоксифенил)ацетамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 8,31 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,11-6,93 (м, 6H), 6,68 (д, 1H, J=7,5 Гц), 5,49-5,40 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,55 (с, 2H), 3,26 (1H, A в ABX, перекрывается растворителем), 3,06 (1H, В в ABX, J=13,9, 9 Гц), 2,80 (кв, 2H, J=14,8, 7,5 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,5 Гц).
1
3
(S)-4-(2-(3-(3-Хлорфенил)пропанамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,27-7,18 (м, 3H), 7,13-7,08 (м, 5H), 7,01 (с, 1H), 5,39 (кв, 1H, J=5,1, 9,4 Гц), 3,28 (1H, A в ABX, J=5,1, 14,1 Гц), 2,97 (1H, В в ABX, J=9,3, 13,9 Гц), 2,88-2,76 (м, 4H), 2,50 (т, 2H, J=8,1 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,8 Гц).
1
3
(S)-4-(2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(3-(2-метоксифенил)-пропанамидо)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,18-7,08 (м, 6H), 6,92 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,82 (т, 1H, J=7,5 Гц), 5,40-5,35 (м, 1H), 3,25 (1H, A в ABX, J=15, 5,4 Гц), 3,00 (1H, В в ABX, J=10,5, 7,5 Гц), 2,88-2,76 (м, 4H), 2,47 (кв, 2H, J=9,1, 6 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,8 Гц).
1
3
(S)-4-(2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(3-(3-метоксифенил)-пропанамидо)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,19-7,00 (м, 5H), 6,75 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 5,42-5,37 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,25 (1H, A в ABX, J=13,9, 5,4 Гц), 2,98 (1H, В в ABX, J=14,1, 9,6 Гц), 2,86-2,75 (м, 4H), 2,48 (кв, 2H, J=11,7, 1,2 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,5 Гц).
1
3
(S)-4-(2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(3-(4-метоксифенил)-пропанамидо)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,13-6,99 (м, 7H), 6,82-6,78 (м, 2H), 5,42-5,37 (м, 1H), 3,33 (с, 3H), 3,23 (1H), 2,97 (1H, В в ABX, J=13,3, 11,4 Гц), 2,83-2,75 (м, 4H), 2,49 (кв, 2H, J=6,4, 3,3 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,5 Гц).
1
3
(S)-4-{2-[2-(4-Этил-2,3-диоксопиперазин-1-ил)ацетамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,14 (с, 4H), 7,08 (с, 1H), 5,56-5,51 (м, 1H), 4,34 (д, 2H, J=16,2 Гц), 3,88 (д, 2H, J=17,6 Гц), 3,59-3,40 (м, 3H), 3,26-3,14 (м, 3H), 2,98 (1H, В в ABX, J=10,8, 13,9 Гц), 2,82 (кв, 2H, J=6,9, 15 Гц), 1,32 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,21 (т, 3H, J=7,2 Гц).
1
3
(S)-4-{2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[2-(5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-l(2H)-ил)ацетамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота:H ЯМР (CDOD): δ 7,13 (с, 1H), 7,06-7,02 (м, 4H), 6,95 (с, 1H), 5,42-5,31 (м, 1H), 4,43-4,18 (дд, 2H, J=16,5 Гц), 3,24-2,93 (м, 2H), 2,74-2,69 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 1,79 (с, 3H), 1,22 (т, 3H, J=7,5 Гц).
1
3
(S)-4-[2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-карбоксамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил]фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,25 (д, 1H, J=6,5 Гц), 7,13 (с, 1H), 7,06 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,00 (д, 2H, J=8,5 Гц), 6,91 (с, 1H), 6,76 (д, 1H, J=8,1 Гц), 5,90 (с, 2H), 5,48 (кв, 1H, J=5,0 Гц), 3,32-3,24 (м, 2H), 3,07-2,99 (м, 2H), 2,72 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 1,21 (т, 3H, J=7,5 Гц).
1
3
(S)-4-{2-[2-(2,5-Диметилтиазол-4-ил)ацетамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,10-7,01 (м, 5H), 5,41 (т, 1H, J=6,9 Гц), 3,58 (с, 2H), 3,33-3,01 (м, 2H), 2,82-2,75 (кв, 2H, J=1,5 Гц), 2,59 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,30 (т, 3H, J=1,5 Гц).
1
3
(S)-4-{2-[2-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)ацетамидо]-2-(4-метилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 8,71-8,68 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,10-7,03 (м, 4H), 7,01 (с, 1H), 5,41 (м, 1H), 3,59 (с, 1H), 3,34-2,96 (м, 2H), 2,59 (с, 3H), 2,40 (с, 3H), 2,23 (с, 3H).
1
3
(S)-4-{2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[3-(тиазол-2-ил)-пропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,67-7,65 (м, 1H), 7,49-7,47 (м, 1H), 7,14-7,08 (м, 4H), 7,04 (с, 1H), 5,46-5,41 (кв, 1H, J=5,1 Гц), 3,58 (с, 2H), 3,30-3,25 (м, 3H), 3,02-2,67 (м, 5H), 1,31 (т, 3H, J=7,5 Гц).
1
3
(S)-4-{2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[2-(4-этилтиазол-2-ил)-ацетамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,04-6,91 (м, 6H), 5,32 (т, 1H, J=5A Гц), 3,25-2,90 (м, 2H), 2,71-2,61 (м, 4H) 1,93 (с, 2H) 1,22-1,14 (м, 6H).
Второй аспект категории V согласно настоящему описанию относится к соединениям 2-(тиазол-4-ила), имеющим формулу:
1
4
где R, R и L дополнительно определены в приведенной ниже таблице Х.
Соединения, охватываемые вторым аспектом категории I согласно настоящему описанию, могут быть получены способом, представленным на схеме II и описанным ниже в примере 9.
Схема VIII
3
Реагенты и условия: (a) CHCN; нагревание при кипении с обратным холодильником, 5 ч.
6
4
2
Реагенты и условия: (b) (3-Cl)CHCOH, EDCI, HOBt, DIPEA, ДМФ; к.т., 18 ч.
2
3
4
Реагенты и условия: (c) (i) H:Pd/C, MeOH; (ii) SO-пиридин, NHOH, к.т., 18 ч
ПРИМЕР 9
4-((S)-2-(2-(3-хлорфенил)ацетамидо)-2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота (23)
3
Получение гидробромидной соли (S)-2-(4-нитрофенил)-1-[(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этанамина (22): смесь (S)-трет-бутил 4-бром-1-(4-нитрофенил)-3-оксобутан-2-илкарбамата, 7, (7,74 г, 20 ммоль) и амида тиофен-2-карботионовой кислоты (3,14 г, 22 ммоль) в CHCN (200 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и к раствору добавляют диэтиловый эфир (50 мл). Образующийся осадок собирают фильтрованием. Твердое вещество сушат в вакууме, получая 7,14 г (87% выход) целевого продукта. ESI+ MS 332 (M+1).
3
2
4
Получение 2-(3-хлорфенил)-N-{(S)-2-(4-нитрофенил)-1-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}ацетамида (23): К раствору 2-(4-нитрофенил)-1-(2-тиофен-2-илтиазол-4-ил)этиламина, 22, (0,41 г, 1 ммоль) 3-хлорфенилуксусной кислоты (0,170 г, 1 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (HOBt) (0,070 г, 0,50 ммоль) в ДМФ (5 мл) при 0°C, добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI) (0,190 г, 1 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (0,42 мл, 3 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают 1 н. водным раствором HCl, 5%-ным водным раствором NaHCO, водой и насыщенным раствором соли, и сушат над NaSO. Растворитель удаляют в вакууме, получая 0,290 г (60% выход) целевого продукта, который используют без дополнительной очистки. ESI- MS 482 (M-1).
TM
1
3
4
3
Получение {4-[2-(3-хлорфенил)ацетиламино]-2-(2-тиофен-2-илтиазол-4-ил)этил]фенил}сульфаминовой кислоты (24): 2-(3-хлорфенил)-N-{(S)-2-(4-нитрофенил)-1-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}ацетамид, 23, (0,290 г) растворяют в MeOH (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% вес./вес.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO-пиридином (0,157 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 7%-ный раствор NHOH. Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,078 г целевого продукта в виде аммониевой соли.H ЯМР (CDOD): δ 7,61 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,58 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,41-7,35 (м, 1H), 7,28-7,22 (м, 2H), 7,18-6,98 (м, 6H), 5,33 (т, 1H, J=6,6 Гц), 3,70 (д, 2H, J=3,9 Гц), 3,23 (1H, A в ABX, J=6,6, 13,8 Гц), 3,07 (1H, В в ABX, J=8,1, 13,5 Гц).
Далее приведены неограничивающие примеры соединений, охватываемых вторым аспектом категории V согласно настоящему изобретению.
1
3
4-((S)-2-(2-(3-Метоксифенил)ацетамидо)-2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 8,35 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,61-7,57 (м, 2H), 7,25-7,20 (м, 2H), 7,25-7,20 (м, 2H), 7,09 (с, 1H), 7,05 (д, 2H, J=4,2 Гц), 6,99 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,81 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,77 (с, 1H), 5,30-5,28 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,51 (с, 2H), 3,20 (1H, A в ABX, J=6,3, 13,6 Гц), 3,06 (1H, В в ABX, J=8,1, 13,8 Гц).
1
3
4-{(S)-2-(3-Фенилпропанамидо)-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}-фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 8,30 (д, 1H, J=9 Гц), 7,61-7,56 (м, 2H), 7,26-7,14 (м, 7H), 7,12 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,09 (д, 1H, J=2,1 Гц), 6,89 (с, 1H), 5,28-5,26 (м, 1H), 3,18 (1H, A в ABX, J=6,2, 13,8 Гц), 2,96 (1H, В в ABX, J=8,4, 13,6 Гц).
1
3
4-{(S)-2-(3-(3-Хлорфенил)пропанамидо)-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,61-7,56 (м, 3H), 7,22-7,14 (м, 6H), 7,08 (д, 1H), 7,00 (д, 1H, J=77,5 Гц), 6,870 (с, 1H), 5,25 (т, 1H, J=7,8 Гц), 3,18 (1H, A в ABX, J=6,6, 13,8 Гц), 2,97 (1H, В в ABX, J=7,8, 13,8 Гц), 2,87 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,51 (т, 2H, J=7,2 Гц).
1
3
4-{(S)-2-[2-(3-Фторфенил)ацетамидо]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,61-7,57 (м, 2H), 7,32-7,28 (м, 1H), 7,19-7,16 (м, 2H), 7,08 (т, 1H, J=4,5 Гц), 7,02-6,95 (м, 6H), 5,29 (т, 1H, J=8,1 Гц), 3,53 (с, 2H), 3,22 (1H, A в ABX, J=6,6, 13,9 Гц), 3,06 (1H, В в ABX, J=8,4, 13,6 Гц).
1
3
(S)-4-{2-[2-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)ацетамидо]-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,98-7,95 (м, 2H), 7,48-7,46 (м, 3H), 7,23 (с, 1H), 7,09-7,05 (м, 4H), 5,33 (т, 1H, J=7,2 Гц), 3,33-3,06 (м, 2H), 2,35 (с, 3H).
1
3
4-{(S)-2-[2-(4-этил-2,3-диоксопиперазин-1-ил)ацетамидо]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,62 (д, 1H, J=3 Гц), 7,58 (д, 1H, J=15,6 Гц), 7,27 (с, 1H), 7,16 (т, 1H, J=1,5 Гц), 5,42-5,32 (м, 1H), 4,31 (д, 1H, J=15,6 Гц), 3,91 (д, 1H, J=15,9 Гц), 3,60-3,50 (м, 4H), 3,30-3,23 (м, 2H), 2,98 (1H, В в ABX, J=9,9, 13,8 Гц), 1,21 (т, 3H, J=6,9 Гц).
Третий аспект категории V согласно настоящему описанию относится к соединениям, имеющим формулу:
где связывающий элемент L включает фенильную группу, указанная связывающая группа имеет формулу:
-C(O)[(CR
Н)][(CR
Н)]-
5а
6а
1
6a
5a
2
3
5a
R представляет собой водород, R представляет собой фенил, R представляет собой фенил или замещенный фенил, и неограничивающие примеры групп R, R и Rдополнительно проиллюстрированы ниже в таблице XI.
Соединения, охватываемые третьим аспектом категории V согласно настоящему описанию, могут быть получены способом, представленным на схеме IX и описанным ниже в примере 10.
Схема IX
Реагенты и условия: (a) дифенилпропионовая кислота, EDCI, HOBt, TEA, ДМФ; от 0°C до к.т., 18 ч.
2
3
4
Реагенты и условия: (b) (i) H:Pd/C, MeOH; (ii) SO-пиридин, NHOH; к.т., 18 ч.
ПРИМЕР 10
(S)-4-(2-(2,3-Дифенилпропанамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота (26)
3
2
4
Получение (S)-N-[1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-2,3-дифенилпропанамида (25): К раствору гидробромида 1-(S)-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламина, 3, (0,95 г, 2,65 ммоль), дифенилпропионовой кислоты (0,60 г, 2,65 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (HOBt) (0,180 г, 1,33 ммоль) в ДМФ (10 мл) при 0°C, добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI) (0,502 г, 2,62 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (1,1 мл, 7,95 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают 1 н. водным раствором HCl, 5%-ным водным раствором NaHCO, водой и насыщенным раствором соли, и сушат над NaSO. Растворитель удаляют в вакууме, получая 0,903 г (70% выход) целевого продукта, который используют без дополнительной очистки.
TM
1
3
4
3
Получение (S)-4-(2-(2,3-дифенилпропанамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты (26). (S)-N-[1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-2,3-дифенил-пропанамид, 25, (0,903 г) растворяют в MeOH (10 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% вес./вес.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (30 мл) и обрабатывают SO-пиридином (0,621 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 7%-ный раствор NHOH. Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,415 г целевого продукта в виде аммониевой соли.H ЯМР (CDOD): δ 8,59-8,52 (м, 1H), 7,37-7,04 (м, 9H), 6,97-6,93 (м, 1H), 6,89-6,85 (м, 2H), 5,36-5,32 (м, 1H), 3,91-3,83 (м, 1H), 3,29 (1H, A в ABX, перекрывается растворителем), 3,15 (1H, В в ABX, J=5,4, 33,8 Гц), 2,99-2,88 (м, 2H), 2,81-2,69 (м, 2H), 1,32-1,25 (м, 3H).
5a
5a
Предшественники многих элементов Z, которые включают третий аспект категории V, являются труднодоступными. Следующий метод иллюстрирует пример способа, который можно использовать для получения различных групп R в соответствии с настоящим описанием. С использованием способа, представленного на схеме Х и проиллюстрированного в примере 11, квалифицированный специалист может сделать различные модификации без чрезмерных экспериментальных работ, чтобы получить группы R, охватываемые настоящим описанием.
Схема X
Реагенты и условия: (a) бензилбромид, LDA, ТГФ; от 0°С до комнатной температуры, 18 ч.
Реагенты и условия: (b) NaOH, ТГФ/MeOH; к.т., 18 ч.
ПРИМЕР 11
2-(2-Метоксифенил)-3-фенилпропановая кислота (28)
2
2
4
Получение метил-2-(2-метоксифенил)-3-фенилпропаноата (27): В круглодонную колбу емкостью 500 мл загружают метил-2-(2-метоксифенил)ацетат (8,496 г, 47 ммоль, 1 экв.) и ТГФ (200 мл). Гомогенную смесь охлаждают до 0°C на ледяной бане. Добавляют диизопропиламид лития (23,5 мл 2,0 M раствора в смеси гептан/ТГФ), поддерживая температуру ниже 3°C. Реакционную смесь перемешивают 45 минут при указанной пониженной температуре. Добавляют по каплям бензилбромид (5,6 мл, 47 ммоль, 1 экв.). Реакционной смеси дают возможность постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 часов. Реакционную смесь гасят 1 н. HCl и экстрагируют 3 раза равными порциями EtOAc. Объединенные экстракты промывают HO и насыщенным раствором соли, сушат над NaSO, фильтруют, и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле, получая 4,433 г (35%) целевого продукта. ESI+ MS 293 (M+Na).
2
2
2
4
2
Получение 2-(2-метоксифенил)-3-фенилпропановой кислоты (28): Метил-2-(2-метоксифенил)-3-фенилпропаноат (4,433 г, 16 ммоль, 1 экв.) растворяют в 100 мл смеси ТГФ и метанола в соотношении 1:1 (об:об). Добавляют гидроксид натрия (3,28 г, 82 ммоль, 5 экв.) и реакционную смесь перемешивают 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь затем выливают в HO и pH доводят до 2 путем добавления 1 н. HCl. Образуется белый осадок, который удаляют фильтрованием. Полученный раствор экстрагируют 3 порциями диэтилового эфира. Экстракты объединяют, промывают HO и насыщенным раствором соли, сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают на силикагеле, получая 2,107 г (51%) целевого продукта. ESI- MS 255 (M-1), 211 (M-COH).
Промежуточное соединение 28 можно с успехом использовать в соответствии со способом, описанным на схеме IX и описанным в примере 10 для получения следующих соединений в соответствии с третьим аспектом категории V.
1
3
(S)-4-{2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[2-(2-метоксифенил)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,32-7,12 (м, 7H), 7,05-7,02 (м, 1H), 6,99-6,83 (м, 4H), 6,80-6,75 (м, 2H), 5,35-5,31 (м, 1H), 4,31-4,26 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,20-2,90 (м, 4H), 2,79-2,74 (м, 2H), 1,32-1,25 (м, 3H).
Далее приведены дополнительные неограничивающие примеры соединений в соответствии с третьим аспектом категории I согласно настоящему описанию.
1
19
3
(S)-4-{2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[2-(3-фторфенил)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,33-6,87 (м, 14H), 5,39-5,25 (м, 1H), 3,95-3,83 (м, 1H), 3,31-3,10 (м, 1H), 3,05-2,88 (м, 2H), 2,80-2,70 (м, 2H), 1,32-1,23 (м, 3H). F-ЯМР δ 47,59.
1
3
(S)-4-{2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[2-(3-метоксифенил)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,85 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,25-7,20 (м, 1H), 7,11-7,02 (м, 4H), 7,01 (с, 1H), 6,90-6,79 (м, 2H), 5,45-5,40 (м, 1H), 4,09 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,12-3,08 (м, 2H), 1,10 (с, 9H).
Четвертый аспект категории V в соответствии с настоящим описанием относится к соединениям, имеющим формулу:
где связывающий элемент L включает фенильную группу, указанная связывающая группа имеет формулу:
-C(O)[(CR
Н)][(CR
Н]-
5а
6а
1
6a
5a
2
3
5a
R представляет собой водород, Rпредставляет собой фенил, R представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, и группы R, R и R дополнительно проиллюстрированы ниже в таблице XII.
Соединения, охватываемые четвертым аспектом категории V согласно настоящему описанию, могут быть получены способом, представленным на схеме V и описанным ниже в примере 5.
Схема XI
Реагенты и условия: (a) 2-бензил-3-этокси-3-оксопропановая кислота, EDCI, HOBt, DIPEA, ДМФ; к.т., 18 ч.
3
2
2
3
Реагенты и условия: (b) CHC(=NOH)NH, KCO, толуол, нагревание при кипении с обратным холодильником, 18 ч
4
Реагенты и условия: (c) (i) хлорид олова (II), EtOH; (ii) SО3-пиридин, NHOH; к.т., 18 ч.
ПРИМЕР 12
4-{(S)-2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[2-(3-метил-l,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота (31)
3
2
4
Получение этил-2-бензил-3-[(S)-1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)-этиламино]-3-оксопропаноата (29): К раствору гидробромида 1-(S)-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4- нитрофенил)этиламина, 3, (0,406 г, 1,13 ммоль), 2-бензил-3-этокси-3-оксопропановой кислоты (0,277 г) и 1-гидроксибензотриазола (HOBt) (0,191 г, 1,41 ммоль) в ДМФ ( 10 мл) при 0° добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI) (0,240 г, 1,25 ммоль) с последующим добавлением диизопропилэтиламина (DIPEA) (0,306 г). Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают 1 н. водным раствором HCl, 5%-ным водным раствором NaHCO, водой и насыщенным раствором соли и сушат над NaSO, Растворитель удаляют в вакууме, получая 0,169 г (31% выход) целевого продукта, который используют без дополнительной очистки.
Получение N-[(S)-1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-фенилпропанамида (30): Этил-2-бензил-3-((S)-1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламино)-3-оксопропаноат растворяют в толуоле (5 мл) и нагревают до кипения с обратным холодильником. Добавляют карбонат калия (80 мг) и ацетамидоксим (43 мг) и обрабатывают 80 мг карбоната калия и 43 мг ацетамидоксима при кипении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, получая 0,221 г (94%) целевого продукта в виде желтого масла.
3
2
4
3
4
3
1
Получение 4-{(S)-2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-[2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовой кислоты (31): N-[(S)-1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-фенилпропанамид, 30, (0, 221 г) и хлорид олова (II) (507 мг, 2,2 ммоль) растворяют в EtOH (25 мл) и раствор выдерживают при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов. Растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток растворяют в EtOAc. Добавляют насыщенный водным раствор NaHCO (50 мл) и раствор перемешивают в течение 1 часа. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дважды EtOAc. Объединенные органические слои сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют, получая остаток, который растворяют в пиридине (0,143 г) и обрабатывают SO-пиридином (0,143 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 7%-ный раствор NHOH. Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,071 г целевого продукта в виде аммониевой соли. H ЯМР (CDOD): δ 7,29-6,87 (м, 10H), 5,38-5,30 (м, 1H), 4,37-4,30 (м, 1H), 3,42-2,74 (м, 6H), 2,38-2,33 (м, 3H), 1,34-1,28 (м, 3H).
Категория VI в соответствии с настоящим описанием относится к соединениям 2-(тиазол-2-ил)а, имеющим формулу:
1
2
3
где R, R, Rи L дополнительно определены в таблице XIII ниже.
Соединения, охватываемые категорией VI в соответствии с настоящим описанием, могут быть получены способом, представленным на схеме XII и описанным ниже в примере 13.
Схема VI
2
2
2
Реагенты и условия: (a) 3-бензоилпропионовая кислота, SOCl, N-метилимидазол, CHCl; к.т., 18 ч.
2
3
4
Реагенты и условия: (b) (i) H:Pd/C, MeOH; (ii) SO-пиридин, NHOH.
ПРИМЕР 13
(S)-4-[2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(4-оксо-4-фенилбутанамидо)этил]-фенилсульфаминовая кислота (33)
2
2
2
2
2
4
Получение (S)-N-[1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-4-оксо-4-фенилбутанамида (32): 3-Бензоилпропионовую кислоту (0,250 г) растворяют в CHCl (5 мл), добавляют N-метилимидазол (0,333 мл) и полученный раствор охлаждают до 0°C, после чего добавляют по каплям раствор хлористого тионила (0,320 г) в CHCl (2 мл). Через 0,5 часа добавляют (S)-1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этанамин, 3, (0,388 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в EtOAc и промывают 1 н. HCl и насыщенным раствором соли. Раствор сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют и неочищенное вещество подвергают очистке на силикагеле, получая 0,415 г целевого продукта.
TM
1
3
4
3
Получение (S)-4-[2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-оксо-4-фенилбутанамидо)этил]фенилсульфаминовой кислоты (33): (S)-N-[1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-2,3-дифенил-пропанамид, 32, (0,2 г) растворяют в MeOH (15 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% вес./вес.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (5 мл) и обрабатывают SO-пиридином (0,153 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 7%-ный раствор NHOH. Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,090 г целевого продукта в виде аммониевой соли.H ЯМР (CDOD): δ 8,68 (д, 1H, J=8,2 Гц), 8,00 (д, 2H, J=7,2 Гц), 7,80-7,50 (м, 3H), 7,12 (с, 4H), 7,03 (с, 1H), 5,46-5,38 (м, 1H), 3,29-3,14 (м, 2H), 3,06-2,99 (м, 2H), 2,83 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 2,69-2,54 (м, 2H), 1,33 (т, 3H, J=7,5 Гц).
Следующие неограничивающие примеры соединений охватывает категория II в соответствии с настоящим описанием. Промежуточные нитросоединения для них могут быть получены путем конденсации подходящей 4-оксокарбоновой кислоты с промежуточным соединением 3 в условиях, описанных выше для получения промежуточного соединения на схеме I.
1
3
(S)-4-(2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(5-метил-4-оксогексанамидо)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 8,59 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,14 (с, 4H), 7,08 (т, 1H, J=13,0 Гц), 5,40-5,35 (м, 1H), 3,37-3,27 (м, 2H), 3,04-2,97 (м, 1H), 2,83-2,61 (м, 4H), 2,54-2,36 (м, 3H), 1,33 (т, 2H, J=7,3 Гц), 1,09 (дд, 6H, J=7,0, 2,2 Гц).
1
3
(S)-4-{2-[4-(3,4-Дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепин-7-ил)-4-оксобутанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 8,64 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,60 (д, 2H, J=10,6 Гц), 7,11 (с, 3H), 7,04 (д, 2H, J=5,5 Гц), 5,42-5,40 (м, 1H), 4,30-4,22 (м, 4H), 3,20-2,98 (м, 4H), 2,82 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 2,67-2,48 (м, 2H), 2,23 (т, 2H, J=5,5 Гц), 1,32(т, 3H, J=7,3 Гц).
1
3
(S)-4-{2-[4-(2,3-Диметоксифенил)-4-оксобутанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 8,64 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,21-7,11 (м, 7H), 7,02 (с, 1H), 5,42 (кв, 1H, J=5,9 Гц), 3,90 (д, 3H, J=3,3 Гц), 3,88 (д, 3H, J=2,9 Гц), 3,22-3,18 (м, 2H), 3,07-2,99 (м, 2H), 2,83 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 2,63-2,54 (м, 2H), 1,34 (т, 3H, J=7,69 Гц).
1
3
(S)-4-{2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[4-оксо-4-(пиридин-2-ил)бутанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 8,60 (д, 1H, J=12,8 Гц), 7,91-7,81 (м, 2H), 7,48-7,44 (м, 1H), 7,22-7,21 (м, 1H), 6,99 (с, 3H), 6,91 (с, 1H), 5,30 (кв, 1H, J=5,4 Гц), 3,36 (кв, 2H, J=7,0 Гц), 3,21-3,15 (м, 1H), 2,91-2,85 (м, 1H), 2,74 (кв, 2H, J=10,4 Гц), 2,57-2,50 (м, 2H), 1,20 (т, 3H, J=7,5 Гц).
1
3
(S)-4-{2-[4-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4-оксобутанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,52-7,47 (м, 2H), 7,1 l(с, 4H), 7,03 (с, 1H), 6,95 (д, 1H, J=8,4 Гц), 5,41 (кв, 1H, J=3,7 Гц), 4,31 (д, 4H, J=5,5 Гц), 3,24-3,12 (м, 2H), 3,06-2,98 (м, 2H), 2,83 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 2,62-2,53 (м, 2H), 1,33 (т, 3H, J=7,3 Гц).
1
3
(S)-4-[2-(4-трет-бутокси-4-оксобутанамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил]фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,10 (с 4H), 7,02 (с, 1H), 5,41 (кв, 1H, J=3,7 Гц), 3,30-3,25 (м, 1H), 3,06-2,99 (м, 1H), 2,83 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 2,52-2,40 (м, 4H), 1,42 (с, 9H), 1,33 (т, 3H, J=7,3 Гц).
1
3
(S)-4-[2-(4-этокси-4-оксобутанамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил]фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 8,62 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,10 (с, 4H), 7,02 (с, 1H), 5,40 (кв, 1H, 3,7 Гц), 4,15 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 3,28-3,25 (м, 1H), 3,05-3,02 (м, 1H), 2,82 (кв, 2H, J=4,4 Гц), 2,54-2,48 (м, 2H), 1,33 (т, 3H, J=7,3 Гц), 1,24 (т, 3H, J=7,0 Гц).
Первый аспект категории VII в соответствии с настоящим описанием относится к соединениям 2-(тиазол-2-ил)а, имеющим формулу:
1
2
3
где неограничивающие примеры R, R и Rдополнительно определены в таблице XIV ниже.
Соединения, охватываемые категорией VII согласно настоящему описанию, могут быть получены способом, представленным на схеме XIII и описанным ниже в примере 14.
Схема XIII
2
2
Реагенты и условия: (a) бензилизоцианат, ТЭА, CHCl; к.т., 18 ч.
2
3
4
Реагенты и условия: (b) (i) H:Pd/C, MeOH; (ii) SO-пиридин, NHOH.
ПРИМЕР 14
(S)-4-(2-(3-Бензилуреидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота (35)
3
2
2
Получение (S)-1-бензил-3-[1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]мочевины (34): К раствору гидробромида 1-(S)-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламина, 3, (0,360 г, 1 ммоль) и EtN (0,42 мл, 3 ммоль) в 10 мл CHCl добавляют бензилизоцианат (0,12 мл, 1 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Продукт выделяют фильтрованием, получая 0,425 г (96% выход) целевого продукта, который используют без дополнительной очистки.
TM
1
3
4
3
Получение (S)-4-(2-(3-бензилуреидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты (35): (S)-1-бензил-3-[1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]мочевину, 34, (0,425 г) растворяют в MeOH (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% вес./вес.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO-пиридином (0,220 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 7%-ный раствор NHOH. Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,143 г целевого продукта в виде аммониевой соли.H ЯМР (CDOD): δ 7,32-7,30 (м, 2H), 7,29-7,22 (м, 3H), 7,12-7,00 (м, 4H), 6,84 (д, 1H, J=8,1 Гц), 5,35-5,30 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 3,27-3,22 (м, 3H), 3,11-3,04 (м, 3H), 2,81 (кв, 2H, J=10,2, 13,0 Гц), 1,31 (т, 3H, J=4,5 Гц).
Далее приведены неограничивающие примеры соединений, охватываемых первым аспектом категории VII согласно настоящему описанию:
1
3
4-{[(S)-2-(2-Этилтиазол-4-ил)-2-(3-(R)-метокси-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)уреидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,36-7,26 (м, 3H), 7,19-7,17 (м, 2H), 7,10-7,06 (м, 2H), 6,90-6,86 (м, 3Н), 5,12-5,06 (м, 1H), 4,60-4,55 (м, 1H), 3,69 (с, 3H) 3,12-2,98 (м, 6H), 1,44-1,38 (м, 3H).
Второй аспект категории VII согласно настоящему описанию относится к соединениям 2-(тиазол-4-ил)а, имеющим формулу:
1
4
где неограничивающие примеры R и Rдополнительно определены в таблице XV ниже.
Соединения, охватываемые категорией VII согласно настоящему описанию, могут быть получены способом, представленным на схеме XIV и описанным ниже в примере 14.
Схема XIV
2
2
Реагенты и условия: (a) бензилизоцианат, ТЭА, CHCl; к.т., 18 ч.
2
3
4
Реагенты и условия: (b) (i) H:Pd/C, MeOH; (ii) SO-пиридин, NHOH.
ПРИМЕР 15
4-{(S)-2-(3-Бензилуреидо)-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота (37)
3
Получение 1-бензил-3-{(S)-2-(4-нитрофенил)-1-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}мочевины (36): К раствору гидробромидной соли (S)-2-(4-нитрофенил)-1-[(2-тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этанамина, 8, и EtN (0,42 мл, 3 ммоль ) в 10 мл ДХМ добавляют бензилизоцианат (0,12 мл, 1 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Продукт выделяют фильтрованием, получая 0,445 г (96% выход) целевого продукта, который используют без дополнительной очистки.
2
2
3
4
3
TM
1
Получение 4-{(S)-2-(3-бензилуреидо)-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовой кислоты (37): 1-Бензил-3-{(S)-2-(4-нитрофенил)-1-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}мочевину, 36, (0,445 г) растворяют в MeOH (10 мл) и CHCl (5 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% вес./вес.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO-пиридином (0,110 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 7%-ный раствор NHOH. Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,080 г целевого продукта в виде аммониевой соли.H ЯМР (CDOD): δ 7,61 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,58 (д, 1H, J=6 Гц), 7,33-7,22 (м, 4H), 7,17-7,14 (м, 1H), 7,09-6,94 (м, 6H), 5,16 (т, 1H, J=6,6 Гц), 4,13 (с, 2H), 3,14-3,11 (м, 2H).
Категория VIII в соответствии с настоящим описанием относится к соединениям 2-(тиазол-4-ил)а, имеющим формулу:
1
4
где неограничивающие примеры R, R и Lдополнительно определены в таблице XVI ниже.
Соединения, охватываемые категорией VIII в соответствии с настоящим описанием, могут быть получены способом, представленным на схеме XV и описанным ниже в примере 16.
Схема XV
6
4
2
2
2
2
Реагенты и условия: (a) CHCHSOCl, DIPEA, CHCl; от 0°C до комнатной температуры, 14 ч.
2
3
4
Реагенты и условия: (b) (i) H:Pd/C, MeOH; (ii) SO-пиридин, NHOH.
ПРИМЕР 16
{4-(S)-[2-Фенилметансульфониламино-2-(2-тиофен-2-илтиазол-4-ил)этил]фенил}сульфаминовая кислота (39)
2
2
2
2
3
2
4
Получение (S)-N-{2-(4-нитрофенил)-1-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}-1-фенилметансульфонамида (38): К суспензии 2-(4-нитрофенил)-1-(2-тиофен-2-илтиазол-4-ил)этиламина, 8, (330 мг, 0,80 ммоль) в CHCl (6 мл) при 0°C добавляют диизопропилэтиламин (0,30 мл, 1,6 ммоль) с последующим добавлением фенилметансульфонилхлорида (167 мг, 0,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Смесь разбавляют CHCl и промывают насыщенным водным раствором NaHCO, затем насыщенным раствором соли, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают на силикагеле, получая 210 мг целевого продукта в виде белого твердого вещества.
TM
1
3
4
4
Получение {4-(S)-[2-фенилметансульфониламино-2-(2-тиофен-2-илтиазол-4-ил)этил]фенил}сульфаминовой кислоты (39): (S)-N-{2-(4-нитрофенил)-1-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}-1-фенилметансульфонамид, 38, (210 мг, 0,41 ммоль) растворяют в MeOH (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% вес./вес.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO-пиридином (197 мг, 1,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 7%-ный раствор NHOH. Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,060 г целевого продукта в виде аммониевой соли.H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 7,52-7,63 (м, 6,70-7,28 (м, 11H), 4,75 (т, J=7,2 Гц, 1H), 3,95-4,09 (м, 2H), 3,20 (дд, J=13,5 и 7,8 Гц, 1H), 3,05 (дд, J=13,5 и 7,8 Гц, 1H).
Промежуточные соединения для использования на стадии (a) схемы XV удобным образом могут быть получены способом, представленным ниже на схеме XVI и описанным в примере 17.
Схема XVI
2
3
2
Реагенты и условия: (a) NaSO, HO; микроволновое облучение @ 200°C, 20 мин.
5
3
Реагенты и условия: (b) PCl, POCl; 50°C, 3 часа.
ПРИМЕР 17
(2-Метилтиазол-4-ил)метансульфонилхлорид (41)
2
2
Получение (2-метилтиазол-4-ил)метансульфоната натрия (40): 4-Хлорметил-2-метилтиазол (250 мг, 1,69 ммоль) растворяют в HO (2 мл) и обрабатывают сульфитом натрия (224 мг, 1,78 ммоль). Реакционную смесь подвергают микроволновому облучению в течение 20 минут при 200°С. Реакционную смесь разбавляют HO (30 мл) и промывают EtOAc (2×25 мл). Водный слой концентрируют, получая 0,368 г целевого продукта в виде желтого твердого вещества. ЖХ/Масс-спектр ESI+ 194 (М+1, свободная кислота).
2
2
3
4
Получение (2-метилтиазол-4-ил)метансульфонилхлорида (41): (2-Метилтиазол-4-ил)метансульфонат натрия, 40, (357 мг, 1,66 ммоль) растворяют в оксихлориде фосфора (6 мл) и обрабатывают пентахлоридом фосфора (345 мг, 1,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50 оC в течение 3 часов, затем дают возможность охладиться до комнатной температуры. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток повторно растворяют в CHCl (40 мл) и промывают насыщенным раствором NaHCO и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над MgSO, фильтруют, и растворитель удаляют в вакууме, получая 0,095 г целевого продукта в виде коричневого масла. ЖХ/Масс-спектр ESI+ 211 (M+1). Получают промежуточные соединения достаточной чистоты, чтобы их можно было использовать в соответствии со схемой IX без необходимости в дополнительной очистке.
1
3
4-{(S)-2-[(2-метилтиазол-4-ил)метилсульфонамидо]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,71-7,66 (м, 2H), 7,27-7,10 (м, 7H), 4,87 (т, 1H, J=7,3 Гц), 4,30-4,16 (кв, 2H, J=13,2 Гц), 3,34-3,13 (м, 2H), 2,70 (с, 3H).
Далее приведены неограничивающие примеры соединений, охватываемых категорией VIII в соответствии с настоящим описанием.
1
4
{4-(S)-[2-Фенилметансульфониламино-2-(2-этилтиазол-4-ил)этил]фенил}сульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 7,27-7,32 (м, 3H), 7,16-7,20 (м, 3H), 7,05-7,6 (м, 2H), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,70 (т, J=9,0 Гц, 1H), 3,91-4,02 (м, 2H), 2,95-3,18 (м, 4H), 1,41 (т, J=7,5 Гц, 3H).
1
4
{4-(S)-[2-(3-Метоксифенил)метансульфониламино-2-(2-этилтиазол-4-ил)этил]фенил}сульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 7,20 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,94-7,08 (м,4H), 6,88-6,94 (м, 3H), 6,75-6,80 (м, 1H), 4,67 (т, J=12 Гц, 1H), 3,90-4,0 (м, 2H), 3,76 (с, 3H), 2,95-3,16 (м, 4H), 1,40 (т, J=7,5 Гц, 3H).
1
4
Метиловый эфир (S)-4-{[1-(2-этилтиазол-4-ил)-2-(4-сульфоаминофенил)этилсульфамоил]метил}бензойной кислоты:H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 7,90-7,94 (м, 2H), 7,27-7,30 (м, 2H), 7,06-7,11 (м, 3H), 6,97-7,00 (м, 2H), 4,71 (т, J=7,2 Гц, 1H), 3,95-4,08 (4, 2H), 3,92 (с, 3H), 2,80-3,50 (м, 4H), 1,38-1,44 (м, 3H).
1
4
(S)-4-[2-(2-Этилтиазол-4-ил)-2-(1-метил-lH-имидазол-4-сульфонамидо)этил]фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 7,54 (с, 1H, 7,20 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,92-7,00 (м, 4H), 4,62 (т, J=5,4 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H), 2,98-3,14 (м,3H), 2,79 (дд, J=9,3 и 15,0 Гц, 1H), 1,39 (кв, J=7,5 Гц, 3H).
1
3
4-{(S)-2-[2-(Тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]-2-(2,2,2-трифторэтилсульфонамидо)этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,62-7,56 (м, 2H), 7,22 (с, 1H), 7,16-7,06 (м, 5H), 4,84 (т, 1H, J=7,6 Гц), 3,71-3,62 (м, 2H), 3,32-3,03 (м, 2H).
1
4
{4-(S)-[2-(Фенилэтансульфониламино)-2-(2-тиофен-2-илтиазол-4-ил)этил]фенил}сульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 7,56-7,62 (м, 2H), 7,04-7,19(м, 9H), 6,94-6,97 (м, 2H), 4,78 (т, J=7,8 Гц, 1H), 3,22-3,30 (м, 2H)), 3,11 (дд, J=13,5 и 7,8 Гц, 1H), 2,78-2,87 (м, 4H).
1
4
{4-(S)-[3-(Фенилпропансульфониламино)-2-(2-тиофен-2-илтиазол-4-ил)этил]-фенил}сульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 7,56-7,62 (м, 2H), 6,99-7,17 (м, 10H), 4,72 (т, J=7,8 Гц, 1H), 3,21 (дд, J=13,5 и 7,2 Гц, 1H), 3,02 (дд, J=13,5 и 7,2 Гц, 1H), 2,39-2,64 (м, 4H), 1,65-1,86 (м, 2H).
1
4
(S)-{4-[2-(4-Метил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-7-сульфониламино)-2-(2-тиофен-2-илтиазол-4-ил)этил]фенил}-сульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 7,53 (д, J=5,1 Гц, 1H) 7,48 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,13-7,10 (м, 1H), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,93-6,88 (м, 3H), 6,75 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,54 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,61 (т, J=7,5 Гц, 1H), 4,20-4,08 (м, 2H), 3,14-3,00 (м, 4H), 2,69 (с, 3H).
1
3
4-{(S)-2-(4-ацетамидофенилсульфонамидо)-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,67-7,52 (м, 6H), 7,24-7,23 (м, 1H), 7,12-7,09 (м, 3H), 7,02-6,99 (м, 2H), 4,70 (т, 1H, J=7,3 Гц), 3,25-3,00 (м, 2H), 2,24 (с, 3H).
Первый аспект категории IX в соответствии с настоящим описанием относится к соединениям, имеющим формулу:
1
4
1
6
где R представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, и R представляет собой C-C линейный, разветвленный или циклический алкил, как дополнительно описано ниже в таблице XVII.
1
Соединения в соответствии с первым аспектом категории IX, которая включает замещенный или незамещенный тиазол-4-ильный элемент R, могут быть получены способом, представленным на схеме XVII и описанным ниже в примере 18.
Схема XVII
3
Реагенты и условия: (a) CHCN, нагревание при кипении с обратным холодильником; 24 ч.
3
4
2
Реагенты и условия: (b) тиофосген, CaCO, CCl, HO; к.т., 18 ч.
Реагенты и условия: (c) KOtBu, ТГФ; к.т., 2ч.
2
2
3
4
Реагенты и условия: (d) (i) SnCl-2HO, EtOH; нагревание при кипении с обратным холодильником, 4 часа (ii) SO-пиридин, NHOH.
ПРИМЕР 18
(S)-4-(2-(2-Фенилтиазол-4-ил)2-(4-(метоксикарбонил)тиазол-5-иламино)этил)фенилсульфаминовая кислота (45)
3
Получение гидробромидной соли (S)-2-(4-нитрофенил)-1-(2-фенилтиазол-4-ил)этанамина (42): смесь (S)-трет-бутил-4-бром-1-(4-нитрофенил)-3-оксобутан-2-илкарбамата, 7, (1,62 г, 4,17 ммоль) и тиобензамида (0,63 г, 4,60 ммоль) в CHCN (5 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к раствору диэтиловый эфир (50 мл). Образовавшийся осадок собирают фильтрованием. Твердое вещество сушат в вакууме, получая 1,2 г (67% выход) целевого продукта. ЖХ/Масс-спектр ESI+ 326 (M+1).
3
2
4
2
2
2
2
2
4
2
2
3
1
Получение (S)-4-(1-изотиоцианато-2-(4-нитрофенил)этил)-2-фенилтиазола (43) : К раствору гидробромидной соли (S)-2-(4-нитрофенил)-1-(2-фенилтиазол-4-ил)этанамина, 42, (726 мг, 1,79 ммоль) и CaCO (716 мг, 7,16 ммоль) в HO (2 мл) добавляют CCl (3 мл) с последующим добавлением тиофосгена (0,28 мл, 3,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разбавляют CHCl и водой. Слои отделяют и водный слой экстрагируют CHCl. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (NaSO) и концентрируют в вакууме, получая остаток, который очищают на силикагеле (CHCl), получая 480 мг (73%) целевого продукта в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,15 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,97-7,99 (м, 2H), 7,43-7,50 (м, 3H), 7,34 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,15 (д, J=0,9 Гц, 1H), 5,40-5,95 (м, 1H), 3,60 (дд, J=13,8 и 6,0 Гц, 1H), 3,46 (дд, J=13,8 и 6,0 Гц).
3
2
4
3
1
Получение (S)-метил-5-[1-(2-фенилтиазол-4-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламино]тиазол-4-карбоксилата (44): К суспензии трет-бутоксида калия (89 мг, 0,75 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют метилизоцианоацетат (65 мкл, 0,68 ммоль) с последующим добавлением (S)-2-фенил-4-(1-изотиоцианато-2-(4-нитрофенил)этил)тиазола, 43, (250 мг, 0,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем выливают в насыщенный раствор NaHCO. Смесь экстрагируют EtOAc (3×25 мл) и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли и сушат (NaSO) и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают на силикагеле, получая 323 мг (~100% выход) целевого продукта в виде светло-желтого твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,09-8,13 (м, 2H), 7,95-7,98 (м, 3H), 7,84 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,44-7,50 (м, 3H), 7,28-7,31 (м, 2H), 7,96 (д, J=0,6 Гц, 1H), 4,71-4,78 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,60 (дд, J=13,8 и 6,0 Гц, 1H), 3,45 (дд, J=13,8 и 6,0 Гц, 1H).
3
2
4
3
4
4
1
Получение (S)-4-(2-(2-фенилтиазол-4-ил)2-(4-(метоксикарбонил)тиазол-5-иламино)этил)фенилсульфаминовой кислоты (45): (S)-метил-5-[1-(2-фенилтиазол-4-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламино]тиазол-4-карбоксилат, 44, (323 мг, 0,68 ммоль) и хлорид олова(II) (612 мг, 2,72 ммоль) растворяют в EtOH и раствор доводят до кипения с обратным холодильником. Растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток растворяют в EtOAc. Добавляют насыщенный раствор NaHCO и раствор перемешивают в течение 1 часа. Органический слой отделяют и водный слой дважды экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют, получая остаток, который растворяют в пиридине (10 мл) и обрабатывают SO-пиридином (130 мг, 0,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 7%-ный раствор NHOH. Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,071 г целевого продукта в виде аммониевой соли H ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 7,97-8,00 (м, 3H), 7,48-7,52 (м, 3H), 7,22 (с, 1H), 7,03-7,13 (м, 4H), 4,74 (т, J=6,6 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,28-3,42 (м, 2H).
1
Соединения в соответствии с первым аспектом категории IX, которая включает замещенный или незамещенный тиазол-2-ильный элемент для R, могут быть получены способом, представленным на схеме XVIII и описанным ниже в примере 19. Промежуточное соединение 46 может быть получено в соответствии со схемой II и примером 2 путем замены амида тиофен-2-карботионовой кислоты на амид циклопропанкарботионовой кислоты.
Схема XVIII
3
4
2
Реагенты и условия: (a) тиофосген, CaCO, CC1/HO; к.т., 18 ч.
3
Реагенты и условия: (b) CHCN, нагревание при кипении с обратным холодильником, 24 ч
2
3
4
Реагенты и условия: (c) (i) H:Pd/C, MeOH; (ii) SO-пиридин, NHOH.
ПРИМЕР 19
4-{(S)-2-(2-Циклопропилтиазол-4-ил)-2-[4-(3-метоксифенил)тиазол-2-иламино]этил}фенилсульфаминовая кислота (50)
3
4
2
2
2
2
2
4
Получение (S)-1-(1-(2-циклопропилтиазол-4-ил)-2-(4-нитрофенил)этил)тиомочевины (47): К раствору гидробромидной соли гидробромида (S)-1-(2-циклопропилтиазол-4-ил)-2-(4-нитрофенил)этанамина, 32, (4,04 г, 10,9 ммоль) и CaCO (2,18 г, 21,8 ммоль) в смеси CCl/вода (25 мл/20 мл) добавляют тиофосген (1,5 г, 13,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разбавляют CHCl и водой. Слои отделяют и водный слой экстрагируют CHCl. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (NaSO) и концентрируют в вакууме, получая остаток, который впоследствии обрабатывают аммиаком (0,5M в 1,4-диоксане, 120 мл) и очищают на силикагеле, получая 2,90 г целевого продукта в виде красно-коричневого твердого вещества. ЖХ/Масс-спектр ESI-347 (M-1).
3
Получение (S)-4-(3-метоксибензил)-N-(1-(2-циклопропилтиазол-4-ил)-2-(4-нитрофенил)этил)тиазол-2-амина (48): (S)-1-(1-(2-Циклопропилтиазол-4-ил)-2-(4-нитрофенил)этил)тиомочевину, 47, (350 мг, 1,00 ммоль) и 2-бром-3'-метокси-ацетофенон (253 мг, 1,10 ммоль) объединяют в 3 мл CHCN и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 24 часов. Смесь концентрируют и хроматографируют, получая 0,172 г продукта в виде желтого твердого вещества. ЖХ/Масс-спектр ESI+ 479 (M+1).
TM
1
3
4
3
Получение 4-{(S)-2-(2-циклопропилтиазол-4-ил)-2-[4-(3-метоксифенил)-тиазол-2-иламино]этил}фенилсульфаминовой кислоты (49): (S)-4-(3-метоксибензил)-N-(1-(2-циклопропилтиазол-4-ил)-2-(4-нитрофенил)этил)тиазол-2-амин, 48, (0,172 г) растворяют в 10 мл MeOH. Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% вес./вес.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в 5 мл пиридина и обрабатывают SO-пиридином (114 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 10 мл 7%-ного раствора NHOH. Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,033 г целевого продукта в виде аммониевой соли.H ЯМР (CDOD): δ 7,33-7,22 (м, 3H), 7,10-6,97 (м, 5H), 6,84-6,80 (м, 2H), 5,02 (т, 1H, J=6,9 Гц), 3,82 (с, 1H), 3,18 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 2,36 (кв, 1H, J=4,6 Гц), 1,20-1,13 (м, 2H), 1,04-0,99 (м, 2H).
Далее приведены неограничивающие примеры соединений, охватываемых первым аспектом категории IX.
1
4
(S)-4-(2-(4-((2-Метокси-2-оксоэтил)карбамоил)тиазол-5-иламино)2-(2-этилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 7,91 (с, 1H), 7,08-7,10 (м, 3H), 6,99 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,58 (т, J=6,9 Гц, 1H), 4,11 (д, J=2,7 Гц, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,14-3,28 (м, 2H), 3,06 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 1,41 (т, J=7,5 Гц, 3H).
1
4
(S)-4-(2-{5-[1-N-(2-Метокси-2-оксоэтилкарбамоил)-1-H-индол-3-ил]оксазол-2-иламино}-2-(2-метилтиазол-4-ил)этил)-фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 7,63 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,18-7,29 (м, 4H), 7,02-7,16 (м, 4H), 6,85 (с, 1H), 5,04-5,09 (м, 1H), 4,85 (с, 3H), 3,27 (дд, J=13,5 и 8,1 Гц, 1H), 3,10 (м, J=13,5 и 8,1 Гц, 1H), 2,69 (с, 3H).
1
4
4-((S)-2-(5-(2-Метоксифенил)оксазол-2-иламино)-2-(2-метилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 7,52 (дд, J=7,5 и 1,2 Гц, 1H), 6,95-7,24 (м, 10H), 5,04-5,09 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,26 (дд, J=13,8 и 8,4 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=13,8 и 8,4 Гц, 1H), 2,72 (с, 3H).
1
4
4-((S)-2-(5-((S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-фенилэтил)оксазол-2-иламино)-2-(2-метилтиазол-4-ил)этил)-фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 7,03-7,27 (м, 10H), 6,50 (с, 1H), 4,95-5,00 (м, 1H), 4,76 (т, J=6,9 Гц, 1H), 3,22 (дд, J=14,1 и 6,9 Гц, 1H), 3,00-3,10 (м, 2H), 2,90 (дд, J=14,1 и 6,9 Гц, 1H), 2,72 (с, 3H), 1,37 (с, 9H).
1
4
(S)-{4-{2-[5-(4-Метоксикарбонил)фенил]оксазол-2-иламино}-2-(2-метилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 7,99 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,56-7,59 (м, 2H), 7,23-7,24 (м, 1H), 7,08-7,14 (м, 4H), 6,83 (д, J=10,2 Гц, 1H), 5,08 (т, J=6,0 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,25-3,35 (м, 1H), 3,09-3,13 (м, 1H), 2,73 (с, 3H).
1
4
(S)-4-(2-(5-(3-Метоксибензил)оксазол-2-иламино)-2-(2-метилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 7,03-7,28 (м, 8H), 6,79-6,83 (м, 1H), 5,70 (с, 1H), 4,99-5,06 (м, 2H), 4,41 (д, J=2,1 Гц, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,27-3,37 (м, 1H), 3,03-3,15 (м, 1H), 2,71 (с, 3H).
1
4
(S)-4-(2-(2-Метилтиазол-4-ил)2-(5-фенилоксазол-2-иламино)-этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 7,45 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,33 (т, J=7,8 Гц, 2H), 7,18-7,22 (м, 1H), 7,10-7,14 (м, 6H), 7,04 (с, 1H), 5,04-5,09 (м, 1H), 3,26 (дд, J=13,8 и 6,3 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=13,8 и 6,3 Гц, 1H), 2,70 (с, 3H).
1
3
4-((S)-2-(2-Циклопропилтиазол-4-ил)-2-(4-(3-метоксифенил)-тиазол-2-иламино)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,33-7,22 (м, 3H), 7,10-6,97 (м, 5H), 6,84-6,80 (м, 2H), 5,02 (т, 1H, J=6,9 Гц), 3,82 (с, 1H), 3,18 (кв, 2H,J=7,1 Гц), 2,36 (кв, 1H, J=4,6 Гц), 1,20-1,13 (м, 2H), 1,04-0,99 (м, 2H).
1
3
(S)-4-(2-(2-циклопропилтиазол-4-ил)-2-(4-(4-фторфенил)-тиазол-2-иламино)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,79-7,74 (м, 2H), 7,14-7,03 (м, 7H), 7,21 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 5,08 (т, 1H, J=6,6 Гц), 3,29-3,12 (м, 2H), 2,40 (кв, 2,40, J=5,1 Гц), 1,23-1,18 (м, 2H), 1,08-1,02 (м, 2H).
1
3
4-((S)-2-(2-циклопропилтиазол-4-ил)-2-(4-(2-метоксифенил)-тиазол-2-иламино)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,89-7,87 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,28 (т, 1H, J=7,0 Гц), 7,10-6,96 (м, 8H), 5,03 (т, 1H, J=6,9 Гц), 3,90 (с, 1H), 3,19 (кв, 2H, J=6,6 Гц), 2,38 (кв, 1H, J=4,8 Гц), 1,21-1,14 (м, 2H), 1,06-1,00 (м, 2H).
1
3
4-((S)-2-(2-циклопропилтиазол-4-ил)-2-(4-(2,4-дифторфенил)-тиазол-2-иламино)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 8,06-8,02 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 7,12-6,95 (м, 7H), 6,88 (с, 1H), 5,11 (т, 1H, J=6,9 Гц), 3,22-3,15 (м, 2H), 2,38 (кв, 1H, J=4,8 Гц), 1,22-1,15 (м,2H), 1,06-1,02 (м, 2H).
1
3
(S)-4-(2-(4-(3-метоксибензил)тиазол-2-иламино)-2-(2-циклопропилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,22-7,17 (м, 3H), 7,09-6,97 (м, 5H), 6,78-6,66 (м, 3H), 3,77 (с, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,20-3,07 (м, 2H), 2,35 (кв, 1H, J=4,8 Гц), 1,19-1,13 (м, 2H), 1,03-1,00 (м, 2H).
1
4
Метиловый эфир (S)-{5-[1-(2-этилтиазол-4-ил)-2-(4-сульфоаминофенил)этиламино]-2-метил-2H-[1,2,4]триазол-3-ил}-карбаминовой кислоты. H ЯМР (300 МГц, MeOH-d) δ 6,97-7,08 (м, 5H), 3,71 (с, 3H), 3,51 (с, 3H), 3,15 (дд, J=13,5 и 6,3 Гц, 1H), 3,02-3,07 (м, 3H), 1,40 (т,J=6,6 Гц, 3H).
Второй аспект категории V в соответствии с настоящим описанием относится к соединениям, имеющим формулу:
1
4
где R представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, и R представляет собой замещенный или незамещенный фенил и замещенный или незамещенный гетероарил, как дополнительно описано ниже в таблице XVIII.
Соединения в соответствии со вторым аспектом категории IX, которые включают замещенный или незамещенный тиазол-4-ильный элемент для R1, могут быть получены способом, представленным на схемах XIX, XX и XXI и описанным ниже в примерах 20, 21 и 22.
Схема XIX
3
Реагенты и условия: (a)(i) (изобутил)OCOCl, EtN, ТГФ; 0°C, 20 мин.
2
2
(ii) CHN; от 0°C до комнатной температуры в течение 3 часов
Реагенты и условия: (b) 48% HBr, ТГФ; 0°C, 1,5 часа.
3
Реагенты и условия: (c) CHCN; нагревание при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов.
3
4
2
Реагенты и условия: (d) тиофосген, CaCO, CCl, HO; к.т., 18 ч.
3
2
3
Реагенты и условия: (e)(i) CHC(O)NHNH, EtOH; нагревание при кипении с обратным холодильником, 2 ч. (ii) POCl, к.т., 18 ч; 50°C, 2 ч.
2
3
4
Реагенты и условия: (f) (i) H:Pd/C, MeOH; (ii) SO-пиридин, NHOH.
ПРИМЕР 20
(S)-4-(2-(5-Метил-l,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота (55)
2
4
3
1
Получение трет-бутилового эфира [3-диазо-1-(4-нитробензил)-2-оксо-пропил]карбаминовой кислоты (50): К раствору 2-(S)-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты (1,20 г, 4,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°C добавляют по каплям триэтиламин (0,61 мл, 4,4 ммоль) с последующим добавлением изобутилхлорформиата (0,57 мл, 4,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 20 минут, затем фильтруют. Фильтрат обрабатывают эфирным раствором диазометана (~16 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрируют. Остаток растворяют в EtOAc и промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают на силикагеле (гексан/EtOAc, 2:1), получая 1,1 г (82% выход) целевого продукта в виде светло-желтого твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,16 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,7 Гц, 2H), 5,39 (с, 1H), 5,16 (д,J=6,3 Гц, 1H), 4,49 (с, 1H), 3,25 (дд, J=13,8 и 6,6, 1H), 3,06 (дд, J=13,5 и 6,9 Гц, 1H), 1,41 (с, 9H).
2
3
2
4
3
1
Получение трет-бутилового эфира [3-бром-1-(4-нитро-бензил)-2-оксо-пропил]карбаминовой кислоты (51): К раствору трет-бутилового эфира [3-диазо-1-(4-нитробензил)-2-оксо-пропил]карбаминовой кислоты, 50, (0,350 г, 1,04 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°C добавляют по каплям 48% водн. HBr (0,14 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1,5 часов и гасят при 0°C насыщенным водным раствором NaCO. Смесь экстрагируют EtOAc (3×25 мл) и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 0,400 г целевого продукта, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,20 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,06 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,80 (кв, J=6,3 Гц, 1H), 4,04 (с, 2H), 1,42 (с, 9H).
3
Получение гидробромидной соли (S)-2-(4-нитрофенил)-1-(2-фенилтиазол-4-ил)этанамина (52): смесь трет-бутилового эфира [3-бром-1-(4-нитро-бензил)-2-оксо-пропил]карбаминовой кислоты, 51, (1,62 г, 4,17 ммоль) и бензотиоамида (0,630 г, 4,59 ммоль) в CHCN (5 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к раствору диэтилового эфира (50 мл), образующийся осадок собирают фильтрованием. Твердое вещество сушат в вакууме, получая 1,059 г (63%) целевого продукта. ESI+MS 326 (M+1).
3
4
2
2
2
2
2
4
2
2
Получение (S)-4-[1-изотиоцианато-2-(4-нитрофенил)-этил]-2-фенилтиазола (53): К раствору гидробромидной соли (S)-2-(4-нитрофенил)-1-(2-фенилтиазол-4-ил)этанамина, 52, (2,03 г, 5 ммоль) и CaCO (1 г, 10 ммоль) в смеси CCl/вода (10:7,5 мл) добавляют тиофосген (0,46 мл, 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разбавляют CHCl и водой. Слои отделяют и водный слой экстрагируют CHCl. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (NaSO) и концентрируют в вакууме, получая остаток, который очищают на силикагеле (CHCl), получая 1,71 г (93% выход) целевого продукта. ESI+ MS 368 (М+1).
3
4
3
1
Получение (S)-5-метил-N-[2-(4-нитрофенил)-1-(2-фенилтиазол-4-ил)этил]-l,3,4-тиадиазол-2-амина (54): Раствор (S)-4-[1-изотиоцианато-2-(4-нитрофенил)этил]-2-фенилтиазола, 53, (332 мг, 0,876 ммоль) и гидразида уксусной кислоты (65 мг, 0,876 ммоль) в EtOH (5 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в POCl (3 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, после чего раствор нагревают при 50°C в течение 2 часов. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в EtOAc (40 мл) и полученный раствор обрабатывают 1 н. NaOH до тех пор, пока рН не достигнет приблизительно 8. Раствор экстрагируют EtOAc. Объединенные водные слои промывают EtOAc, органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 0,345 г (93% выход) целевого продукта в виде желтого твердого вещества.H ЯМР (CDCl) δ 8,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,91 (м, 2H), 7,46 (м, 4H), 7,44 (с, 1H), 5,23 (м, 1H), 3,59 (м, 2H), 2,49 (с, 3H). ESI+ MS 424 (м+1).
TM
1
3
4
3
Получение (S)-4-[2-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил]фенилсульфаминовой кислоты (55): (S)-5-Метил-N-[2-(4-нитрофенил)-1-(2-фенилтиазол-4-ил)этил]-l,3,4-тиадиазол-2-амин, 54, (0,404 г, 0,954 ммоль) растворяют в MeOH (5 мл). Добавляют Pd/C (50 мг, 10% вес./вес.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода до завершения реакции. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (4 мл) и обрабатывают SO-пиридином (0,304 г, 1,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 7%-ный раствор NHOH (50 мл). Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,052 г (11% выход) целевого продукта в виде аммониевой соли.H ЯМР (CDOD): δ 8,00-7,97 (м, 2H), 7,51-7,47 (м, 3H), 7,23 (с, 1H), 7,11-7,04 (кв, 4H, J=9,0 Гц), 5,18 (т, 1H, J=7,2 Гц), 3,34-3,22 (м, 2H), 2,50 (с, 3H). ESI- MS 472 (м-1).
Схема XX
3
4
2
Реагенты и условия: (a) тиофосген, CaCO, CCl/HO; к.т., 18 ч.
3
Реагенты и условия: (b) CHCN, нагревание при кипении с обратным холодильником, 5 часов
2
3
4
Реагенты и условия: (c) (i) H:Pd/C, MeOH; (ii) SO-пиридин, NHOH; к.т., 18 ч.
ПРИМЕР 21
4-{(S)-2-[4-(2-Метоксифенил)тиазол-2-иламино)-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота (58)
3
4
2
2
2
2
2
4
Получение (S)-1-[1-(тиофен-2-илтиазол-4-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]тиомочевины (56) : К раствору гидробромидной соли (S)-2-(4-нитрофенил)-1-(тиофен-2-илтиазол-4-ил)этанамина, 8, (1,23 г, 2,98 ммоль) и CaCO (0,597 г, 5,96 ммоль) в смеси CCl/вода (10 мл/5 мл) добавляют тиофосген (0,412 г, 3,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разбавляют CHCl и водой. Слои отделяют и водный слой экстрагируют CHCl. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (NaSO) и концентрируют в вакууме, получая остаток, который впоследствии обрабатывают аммиаком (0,5M в 1,4-диоксане, 29,4 мкл, 14,7 ммоль) и очищают на силикагеле, получая 0,490 г в виде красно-коричневого твердого вещества. ESI+ MS 399 (M+ 1).
Получение 4-(2-метоксифенил)-N-{(S)-2-(4-нитрофенил)-1-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}тиазол-2-амина (57): (S)-1-[1-(тиофен-2-илтиазол-4-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]тиомочевину, 56, (265 мг, 0,679 ммоль) обрабатывают бром-2'-метоксиацетофеноном (171 мг, 0,746 ммоль), получая 0,221 г продукта в виде желтого твердого вещества. ESI+ MS 521 (М+1).
TM
1
3
4
3
Получение 4-{(S)-2-[4-(2-метоксифенил)тиазол-2-иламино)-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовой кислоты (58): 4-(2-метоксифенил)-N-{(S)-2-(4-нитрофенил)-1-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}тиазол-2-амин, 57, (0,229 г) растворяют в 12 мл MeOH. Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% вес./вес.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в 6 мл пиридина и обрабатывают SO-пиридином (140 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 10 мл 7%-ного раствора NHOH. Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,033 г целевого продукта в виде аммониевой соли.H ЯМР (CDOD): δ 7,96-7,93 (м, 1H), 7,60-7,55 (м, 2H), 7,29-7,23 (м, 1H), 7,18-6,95 (м, 9H), 5,15 (т, 1H, J=6,9 Гц), 3,90 (с, 3H), 3,35-3,24 (м, 2H).
Соединения в соответствии со вторым аспектом категории IX, которые включают замещенный или незамещенный оксазол-2-ильный элемент для R1, могут быть получены способом, представленным на схеме XXI и описанным ниже в примере 22. Промежуточное соединение 39 может быть получено в соответствии со схемой XVII и примером 18.
Схема XXI
3
Реагенты и условия: (a) 1-азидо-1-(3-метоксифенил)этанон, PPh, диоксан, 90°C, 20 минут
2
3
4
Реагенты и условия: (b) (i) H:Pd/C, MeOH; (ii) SO-пиридин, NHOH; к.т., 18 ч.
ПРИМЕР 22
4-{(S)-2-[5-(3-Метоксифенил)оксазол-2-иламино]-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота (61)
3
4
1
Получение [5-(3-метоксифенил)оксазол-2-ил]-[2-(4-нитрофенил)-1-(2-фенилтиазол-4-ил)этил]амина (60): смесь (S)-4-(изотиоцианато-2-(4-нитрофенил)этил)-2-фенилтиазола, 53, (300 мг, 0,81 ммоль), 1-азидо-1-(3-метоксифенил)этанона (382 мг, 2,0 ммоль) и PPh (0,8 г, связанный с полимером, ~3 ммоль/г) в диоксане (6 мл) нагревают при 90°C в течение 20 минут. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме, полученный остаток очищают на силикагеле, получая 300 мг (74% выход) целевого продукта в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 8,02 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,92-7,99 (м, 2H), 7,42-7,47 (м, 3H), 7,22-7,27 (м, 3H), 6,69-7,03 (м, 4H), 6,75-6,78 (м, 1H), 5,26 (т, J=6,3 Гц, 1H), 3,83 (с, 4H), 3,42-3,45 (м, 2H).
TM
1
3
4
4
Получение 4-{(S)-2-[5-(3-метоксифенил)оксазол-2-иламино]-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовой кислоты (61): [5-(3-метоксифенил)оксазол-2-ил]-[2-(4-нитрофенил)-1-(2-фенилтиазол-4-ил) этил]амин, 60, (300 мг, 0,60 ммоль) растворяют в MeOH (15 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% вес./вес.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (10 мл) и обрабатывают SO-пиридином (190 мг, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 7%-ный раствор NHOH. Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,042 г целевого продукта в виде аммониевой соли.H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 7,99 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,46-7,50 (м, 3H),7,23-7,29 (м, 3H), 7,04-7,12 (м, 6H), 6,78 (дд, J=8,4 и 2,4 Гц, 1H), 5,16 (т, J=6,6 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,29-3,39 (м, 1H), 3,17 (дд, J=13,8 и 8,1 Гц, 1H).
Далее приведены неограничивающие примеры второго аспекта категории IX в соответствии с настоящим описанием.
1
3
(S)-4-(2-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,97-7,94 (м, 2H), 7,73-7,70 (м, 2H), 7,44-7,39 (м, 6H), 7,25 (с, 1H), 7,12 (с, 4H), 5,29 (т, 1H, J=6,9 Гц), 3,35-3,26 (м, 2H).
1
3
4-((S)-2-(5-Пропил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,59-7,54 (м, 2H), 7,17-7,03 (м, 6H), 5,13 (т, 1H, J=12 Гц), 3,32-3,13 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=7,4 Гц), 1,76-1,63 (г, 6H, J=7,4 Гц), 0,97 (т, 3H, J=7,3 Гц).
1
3
4-((S)-2-(5-Бензил-l,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ (м, 2H), 7,49-7,45 (м, 2H), 7,26-7,16 (м, 5H), 7,05-6,94 (м, 6H), 5,04 (т, 1H, J=7,1 Гц), 4,07 (с, 2H), 3,22-3,04 (м, 2H).
1
3
4-((S)-2-(5-(Нафталин-1-илметил)-l,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 8,08-8,05 (м, 1H), 7,89-7,80 (м, 2H), 7,55-7,43 (м, 6H), 7,11-7,00 (м, 6H), 5,08 (т, 1H, J=7,1 Гц), 4,63 (с, 2H), 3,26-3,08 (м, 2H).
1
3
4-((S)-2-(5-((Метоксикарбонил)метил)-l,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,48-7,44 (м, 2H), 7,03-6,92 (м, 6H), 5,02 (т, 1H, J=12 Гц), 4,30 (с, 2H), 3,55 (с, 3H), 3,22-3,02 (м, 2H).
1
3
4-((S)-2-(5-((2-Метилтиазол-4-ил)метил)-l,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,60-7,56 (м, 2H), 7,19 (с, 1H), 7,15-7,12 (м, 2H), 7,09-7,03 (кв, 4H, J=8,7 Гц), 5,14 (т, 1H, J=l2 Гц), 4,28 (с, 2H), 3,33-3,14 (м, 2H), 2,67 (с, 3H).
1
3
4-{(S)-2-[4-(2,4-Дифторфенил)тиазол-2-иламино]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 8,06-8,02 (кв, 1H, J=6,8 Гц), 7,59-7,54 (м, 2H), 7,16-7,08 (м, 6H), 7,01-6,88 (м, 4H), 5,20 (т, 1H, J=7,0 Гц), 3,36-3,17 (м, 2H).
1
3
(S)-4-{2-[4-(Этоксикарбонил)тиазол-2-иламино]-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 8,02-7,99 (м, 2H), 7,54-7,45 (м, 4H), 7,26 (с, 1H), 7,08 (с, 4H), 5,26 (т, 1H, J=6,9 Гц), 4,35-4,28 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 3,38-3,18 (м, 2H), 1,36 (т, 3H, J=7,2 Гц).
1
3
(S)-4-{2-[4-(2-Этокси-2-оксоэтил)тиазол-2-иламино]-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,96 (м, 2H), 7,50-7,46 (м, 3H), 7,21 (с, 1H), 7,10-7,04 (м, 4H), 6,37 (с, 1H), 5,09 (т, 1H, J=6,9 Гц), 4,17-4,10 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 3,54 (с, 2H), 3,35-3,14 (м, 2H), 1,22 (т, 3H, J=7,1 Гц).
1
3
(S)-4-{2-[4-(4-ацетамидофенил)тиазол-2-иламино]-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 8,11 (м, 2H), 7,82-7,80 (м, 2H), 7,71-7,61 (м, 6H), 7,40 (с, 1H), 7,23 (с, 4H), 5,32 (т, 1H, J=7,0 Гц), 3,51-3,35 (м, 2H), 2,28 (с, 3H).
1
3
(S)-4-[2-(4-фенилтиазол-2-иламино)-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил]фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 8,03-7,99 (м, 2H), 7,75-7,72 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,53-7,48 (м, 3H), 7,42 (м, 4H), 7,12 (с, 4H), 6,86 (с, 1H), 5,23 (т, 1H, J=7,2 Гц), 3,40-3,27 (м, 2H).
1
3
(S)-4-{2-[4-(4-(метоксикарбонил)фенил)тиазол-2-иламино]-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 8,04-8,00 (м, 4H), 7,92-7,89 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,53-7,49 (м, 3H), 7,30 (с, 1H), 7,15 (с, 4H), 7,05 (с, 1H), 5,28 (т, 1H, J=6,9 Гц), 3,93 (с, 3H), 3,35-3,24 (м, 2H).
1
3
4-{(S)-2-[4-(Этоксикарбонил)тиазол-2-иламино]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (CDOD): δ 7,43-7,38 (м, 2H), 7,26 (с, 1H), 7,00-6,94 (м, 3H), 6,89 (с, 4H), 5,02 (т, 1H, J=7,0 Гц), 4,16-4,09 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 3,14-2,94 (м, 2H), 1,17 (т, 3H, J=7,1 Гц).
1
4
(S)-4-[2-(4-(Метоксикарбонил)тиазол-5-иламино)-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил]фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 7,97-8,00 (м, 3H), 7,48-7,52 (м, 3H), 7,22 (с, 1H), 7,03-7,13 (м, 4H), 4,74 (т, J=6,6 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,28-3,42 (м, 2H).
1
4
(S)-4-[2-(5-Фенилоксазол-2-иламино)-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил]фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 7,94-7,96 (м, 2H), 7,45-7,49 (м, 5H), 7,32 (т, J=7,8 Гц, 2H), 7,12 (с, 1H), 7,19 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,12 (с, 4H), 7,05 (с, 1H), 5,15 (т, J=6,4 Гц, 1H), 3,34 (дд, J=14,1 и 8,4 Гц, 1H), 3,18 (дд, J=14,1 и 8,4 Гц, 1H).
1
4
(S)-4-{2-[5-(4-Ацетамидофенил)оксазол-2-иламино]-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 7,92-7,94 (м, 2H), 7,55-7,58 (м, 2H), 7,39-7,50 (м, 5H), 7,26 (с, 1H), 7,12 (с, 4H), 7,02 (с, 10Н), 5,14 (т, J=7,8 Гц, 1H), 3,13-3,38 (м, 2H), 2,11 (с, 3H).
1
4
4-((S)-2-(5-(2,4-Дифторфенил)оксазол-2-иламино)-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 7,97-7,99 (м, 2H), 7,54-7,62 (м, 1H), 7,45-7,50 (м, 3H), 7,28 (с, 1H), 7,12 (с, 4H), 6,97-7,06 (м, 3H), 5,15-5,20 (м, 1H), 3,28-3,40 (м, 1H), 3,20 (дд, J=13,8 и 8,4 Гц, 1H).
1
4
4-{(S)-2-[5-(3-Метоксифенил)оксазол-2-иламино]-2-[(2-тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 7,55-7,60 (м, 2H), 7,26 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,04-7,15 (м, 8H), 6,77-6,81 (м, 1H), 5,10 (т, J=6,3 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,29-3,36(м, 1H), 3,15 (дд, J=14,1 и 8,4 Гц, 1H).
1
4
(S)-4-[2-(4,6-Диметилпиримидин-2-иламино)-2-(2-метилтиазол-4-ил)этил]фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 7,00-7,10 (м, 5H), 6,44 (с, 1H), 5,50 (т, J=7,2 Гц, 1H), 3,04-3,22 (м, 2H), 2,73 (с, 3H), 2,27 (с, 6H).
1
4
(S)-4-[2-(4-Гидрокси-6-метилпиримидин-2-иламино)-2-(2-метилтиазол-4-ил)этил]фенилсульфаминовая кислота: H ЯМР (300 МГц, MeOH-d): δ 7,44 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,97-7,10 (м, 4H), 5,61 (с, 1H), 5,40-5,49 (м, 1H), 3,10-3,22 (м, 2H), 2,73 (с, 3H), 2,13 (с, 3H).
Первый аспект категории X в соответствии с настоящим описанием относится к соединениям, имеющим формулу:
1
4
где R представляет собой гетероарил, и R дополнительно описан ниже в таблице XIX.
Соединения в соответствии с первым аспектом категории X могут быть получены способом, представленным на схеме XXII и описанным ниже в примере 23.
Схема XXII
3
Реагенты и условия: (a) CHCN; нагревание при кипении с обратным холодильником, 2 ч.
6
4
2
Реагенты и условия: (b) (3-Cl)CHCOH, EDCI, HOBt, DIPEA, ДМФ; к.т., 18 ч
2
3
4
Реагенты и условия: (c) (i) H:Pd/C, MeOH; (ii) SO-пиридин, NHOH, к.т., 18 ч.
ПРИМЕР 23
4-((S)-2-(2-(3-Хлорфенил)ацетамидо)-2-(2-(тиофен-2-ил)оксазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота (64)
3
Получение гидробромидной соли (S)-2-(4-нитрофенил)-1-[(тиофен-2-ил)оксазол-4-ил]этанамина (62): смесь (S)-трет-бутил-4-бром-1-(4-нитрофенил)-3-оксобутан-2-илкарбамата, 7, (38,7 г, 100 ммоль) и тиофен-2-карбоксамида (14 г, 110 ммоль) (доступен от Alfa Aesar) в CHCN (500 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к раствору диэтиловый эфир (200 мл). Образующийся осадок собирают фильтрованием. Твердое вещество сушат в вакууме, получая целевой продукт, который можно использовать на следующей стадии без очистки.
3
2
4
Получение 2-(3-хлорфенил)-N-{(S)-2-(4-нитрофенил)-1-[2-(тиофен-2-ил)оксазол-4-ил]этил}ацетамида (63): К раствору HBr соли (S)-2-(4-нитрофенил)-1-[(тиофен-2-ил)оксазол-4-ил]-этанамина, 47, (3,15 г, 10 ммоль), 3-хлорфенилуксусной кислоты (1,70 г, 10 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (HOBt) (0,70 г, 5,0 ммоль) в ДМФ ( 50 мл) при 0°С добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI) (1,90 г, 10 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (4,2 мл, 30 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают 1 н. водным раствором HCl, 5% водным раствором NaHCO, водой и насыщенным раствором соли, и сушат над NaSO. Растворитель удаляют в вакууме, получая целевой продукт, который используют без дополнительной очистки.
TM
3
4
Получение ((S)-2-(2-(3-хлорфенил)ацетамидо)-2-(2-(тиофен-2-ил)оксазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты (64): 2-(3-хлорфенил)-N-{(S)-2-(4-нитрофенил)-1-[2-(тиофен-2-ил)оксазол-4-ил]этил}ацетамид, 63, (3 г) растворяют в MeOH (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% вес./вес.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO-пиридином (0,157 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 7%-ный раствор NHOH. Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая целевой продукт в виде аммониевой соли.
Второй аспект категории Х в соответствии с настоящим описанием относится к соединениям, имеющим формулу:
1
2
3
где R представляет собой арил, и R и R дополнительно описаны ниже в таблице XX.
Соединения в соответствии со вторым аспектом категории X могут быть получены способом, представленным на схеме XXIII и описанным ниже в примере 24.
Схема XXIII
3
Реагенты и условия: (a) CHCN; нагревание при кипении с обратным холодильником, 2 ч.
6
4
2
Реагенты и условия: (b) CHCOH, EDCI, HOBt, DIPEA, ДМФ; к.т., 18 ч
2
3
4
Реагенты и условия: (c) (i) H:Pd/C, MeOH; (ii) SO-пиридин, NHOH, к.т., 18 ч.
ПРИМЕР 24
{4-[2-(S)-(4-Этилоксазол-2-ил)-2-фенилацетиламиноэтил]-фенил}сульфаминовая кислота (67)
3
Получение (S)-1-(4-этилоксазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этанамина (65): смесь трет-бутилового эфира [1-(S)-карбамоил-2-(4-нитрофенил)этилкарбаминовой кислоты, 1, (10 г, 32,3 ммоль) и 1-бром-2-бутанона (90%, 4,1 мл, 36 ммоль) в CHCN (500 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к раствору добавляют диэтиловый эфир и образующийся осадок удаляют фильтрованием и используют без дополнительной очистки.
3
2
4
Получение N-[1-(4-этилоксазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-2-фенил-ацетамида (66): К раствору (S)-1-(4-этилоксазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этанамина, 65, (2,9 г, 11 ммоль), фенилуксусной кислоты (1,90 г, 14 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (HOBt) (0,94 г, 7,0 ммоль) в ДМФ (100 мл) при 0°C добавляют 1-(3-диметиламино-пропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI) (2,68 г, 14 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (6,0 мл, 42 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают 1 н. водным раствором HCl, 5% водным раствором NaHCO, водой и насыщенным раствором соли, и сушат над NaSO. Растворитель удаляют в вакууме, получая целевой продукт, который используют без дополнительной очистки.
TM
3
4
Получение {4-[2-(S)-(4-этилоксазол-2-ил)-2-фенилацетиламиноэтил]фенил}сульфаминовой кислоты (67): N-[1-(4-этилоксазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-2-фенилацетамид, 66, (0,260 г) растворяют в MeOH (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% вес./вес.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO-пиридином (0,177 г, 1,23). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 7%-ный раствор NHOH (10 мл). Смесь затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая целевой продукт в виде аммониевой соли.
МЕТОДЫ
Линии сосудистого эндотелия внутри всех кровеносных сосудов образуют нетромбогенную поверхность, которая контролируют вход и выход плазмы крови и белых кровяных телец в и из кровотока. Неподвижный эндотелий имеет скорость обновления от месяцев до лет и пролиферирует только после ангиогенной активации. Потеря неподвижности эндотелия является общей отличительной чертой состояний, таких как воспаление, атеросклероз, рестеноз и различные виды сосудистых патологий.
Васкулогенез и ангиогенез у здоровых людей регулируются понижающим образом и, за исключением органов женской репродуктивной системы, почти полностью связаны с патологией, когда ангиогенез вызывают микрофакторы окружающей среды, такие как гипоксия и воспаление. Данные патологические процессы связаны или вызванные ангиогенезом включают разнообразные заболевания, такие как рак, псориаз, дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия, тромбоз и воспалительные нарушения, включая артрит и атеросклероз. Однако в некоторых случаях недостаточный ангиогенез может приводить к заболеваниям, таким как ишемическая болезнь сердца и предэклампсия.
Неподвижный эндотелий сосудов образует прочный барьер, который контролирует прохождение плазмы и клеток из кровотока в лежащие ниже ткани. Эндотелиальные клетки слипаются друг с другом за счет соединительных трансмембранных белков, которые связаны со специфическими внутриклеточными структурными и сигнальными комплексами. Эндотелиальный слой может претерпевать переход из состояния покоя в активное состояние, когда активация эндотелия приводит к экспрессии адгезионных молекул. Такая активация эндотелия представляет собой предпосылки инициирования ангиогенеза, воспаления и связанных с воспалением заболеваний.
Tie-2, рецептороподобная тирозинкиназа, экспрессируется исключительно в эндотелиальных клетках, которые контролируют эндотелиальную дифференциацию. Tie-2 связывается и активируется стимулирующим лигандом ангиопоэитином-1 (Ang-1), который промотирует автофосфорилирование рецептора Tie-2, приводя к каскаду случаев, которые приводят к стабилизации структуры сосудов за счет промотирования выживаемости эндотелиальных клеток и предотвращения растворения базисной мембраны. По существу, активация Tie-2 представляет собой способ ослабления утечки жидкости из сосудов за счет поддержания неподвижного незатронутого сосудистого эндотелия. Активацию Tie-2 ингибирует Ang-2, который проявляет антагонизм в отношении Ang-1 за счет конкурентного связывания с Tie-2 и, тем самым, блокирования фосфорилирования Tie-2. Было установлено, что повышенные уровни Ang-2 связаны с воспалительными заболеваниями, наряду с прочим, сепсисом, волчанкой, воспалительным заболеванием кишечника и метастатическими заболеваниями, такими как рак.
Во время периодов существования высоких уровней Ang-2 образуются трещины и разрушения эндотелия, что приводит к синдрому сосудистой утечки. Синдром сосудистой утечки приводит к угрожающим жизни воздействиям, таким как отек тканей и легких. Для многих болезненных состояний повышенные уровни Ang-2 представляют собой четкие маркеры наличия заболевания или болезненного состояния. После прекращения болезненного состояния баланс Ang-1/Ang-2 возвращается в норму, и эндотелий сосудов стабилизируется.
Усиление передачи сигнала посредством Tie-2
Было установлено, что при состояниях, где нарушен нормальный баланс между Ang-1 и Ang-2, описанные в изобретении соединения усиливают передачу сигнала посредством Tie-2 за счет ингибирования дефосфорилирования фосфорилированного Tie-2 посредством ингибирования протеинтирозинфосфатазы-β человека (HPTP-β). Кроме того, описанные в изобретении соединения можно использовать в изменяющихся количествах для увеличения передачи сигнала посредством Tie-2 весьма точно контролируемым образом и, следовательно, титровать уровень усиления Tie-2.
Вызванная IL-2 сосудистая утечка: лечение метастатических видов рака
Иммунотерапия представляет собой один из способов лечения рака. Повышенное регулирование собственной иммунной системы организма представляет собой один из аспектов иммунотерапии. К числу множества сигнальных молекул иммунной системы относится интерлейкин-2 (IL-2), который является эффективным при природном ответе организма на микробную инфекцию и для проведения разграничения между чужеродным (не относящимся к организму) и собственным. Высокая доза интерлейкина-2 (HDIL-2) является одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США методом лечения пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой (RCC) и метастатической меланомой. Хотя сообщалось, что только 23% субъектов, получавших данный вид терапии, проявляют опухолевую ответную реакцию, продолжительность данной ответной реакции может превышать 10 лет (Elias L. et al., "A literature analysis of prognostic factors for response and quality of response of patients with renal cell carcinoma to interleukin-2-based therapy." Oncology (2001); 61: pp. 91-101). По существу, терапия с использованием IL-2 является единственным доступным лечением, которое предлагает потенциал для излечения.
Gallagher (Gallagher, D. C. et al., "Angiopoietin 2 Is a Potential Mediator of High-Dose Interleukin 2-Induced Vascular Leak" Clin Cancer Res (2007): 13(7) 2115-2120) сообщает, что повышенные уровни ангиопоэтина-2 были выявлены у пациентом, получавших высокие дозы IL-2 и предполагает, что преодоление блокады Ang-2 передачи сигнала посредством Tie-2 может быть целебным для синдрома сосудистой утечки, который является побочным действием данной терапии. Почти 65% пациентов, получающих терапию IL-2, по необходимости будут вынуждены прерывать или прекращать или приостанавливать лечение вследствие появления ССУ. ССУ обычно характеризуется 2 или более из следующих 3 симптомов (гипотензия, отек, гипоальбунемия), хотя другие проявления включают предпочечную уремию, метаболический ацидоз, плевральные выпоты и отек легких некардиогенной природы.
Известно, что IL-2 вызывает активацию эндотелиальных клеток, однако с потерей правильной барьерной функции. Усиление передачи сигнала посредством Tie-2 во время иммунотерапии с использованием высокой дозы IL-2 должно приводить к ослаблению сосудистой утечки, поскольку стимулирование Tie-2 промотирует стабильность эндотелиальных клеток. По существу, при введении агента, который может усиливать передачу сигнала посредством Tie-2 можно повысить стабильность сосудистой системы и соответственно облегчить побочные действия от высоких доз IL-2. Описанные в изобретении соединения могут усиливать передачу сигнала посредством Tie-2 в условиях низких концентраций ангиопоэтина-1 и когда высокие концентрации ангиопоэтина 2 присутствуют в организме пациентов, которые подвергаются лечению с использованием IL-2.
За счет усиления передачи сигнала посредством Tie-2 без затрагивания уровней Ang-2 сохраняется возможность применение повышенных уровней Ang-2 в качестве потенциального патологического маркера. Например, пациент, страдающий от воспалительного заболевания, такого как сепсис обычно будет иметь повышенный уровень Ang-2, который действует для подавления стимулирования Tie-2 посредством Ang-1. Такой повышенный уровень Ang-2 приводит к отеку, который является симптомом сосудистой утечки. Настоящий способ усиления передачи сигнала посредством Tie-2 без затрагивания уровней Ang-2 обеспечивает способ облегчения симптомов, которые связаны с сосудистой утечкой при сохранении возможности использования уровней Ang-2 в качестве меры прогрессирования и прекращения заболевания.
Снижение сосудистой утечки, вызванной противораковой терапией
Далее продемонстрирована эффективность описанных соединений на усиление передачи сигнала посредством Tie-2 и, таким образом, уменьшение сосудистой утечки вследствие введения высоких доз противоракового лечения, которое вызывает синдром сосудистой утечки, т.е. IL-2.
В следующем эксперименте использовали двадцать пять мышей. Пять выбирали в качестве контрольной группы, и они не получали лечения. Оставшиеся двадцать мышей делили на четыре группы по пять мышей в каждой, и они получали следующие дозировки в течение 5 дней.
Низкая доза составляла 180000 единиц в день.
Высокая доза IL-2 составляла 400000 единиц в день.
Усилитель передачи сигнала Tie-2 в дозе 40 мг/кг в течение первых 2 дней, затем в дозе 20 мг/кг в течение 3 дней.
У животных контролировали симптомы, связанные с синдромом сосудистой утечки, наблюдаемые у пациентов, получавших высокие дозы IL-2, помимо прочего, давление крови (гипотензия/шок), выживаемость (смерть), гистология легких (патология ССУ) и цитокины в сыворотке крови и т.д. (механистический анализ ССУ).
Описанное соединение, 4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбонил-амино)-3-фенилпропан-амидо]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}-фенилсульфаминовая кислота, D91, имеющее формулу:
использовали в качестве усилителя сигнала Tie-2. Как показано на фиг.1, давление крови у животных, получавших высокую дозу IL-2, падало до 0 мм рт.ст. (смерть), тогда как животные, получавшие аммониевую соль 4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенил-пропанамидо]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}-фенилсульфаминовой кислоты показали незначительное влияние на давление крови даже в случае животных, получавших высокую дозу IL-2.
Как показано на фиг.2, среди животных, получавших высокую дозу IL-2, 60% продемонстрировали клинические симптомы шока, тогда как животные, получавшие высокие дозы IL-2 и усилитель передачи сигнала Tie-2, аммониевую соль 4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенил-пропанамидо]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовой кислоты, не продемонстрировали признаков шока.
Как показано на фиг.3, 40% животных, получавших высокую дозу IL-2 умерло, тогда как животные, получавшие высокие дозы IL-2 и усилитель передачи сигнала Tie-2, аммониевую соль 4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенил-пропанамидо]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовой кислоты, остались живыми.
На фиг.4 показан кратко статус животных, получавших высокую дозу IL-2, и тех, которые получали высокие дозы IL-2 и усилитель передачи сигнала Tie-2, аммониевую соль 4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенил-пропанамидо]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовой кислоты, относительно контроля.
Описанные соединения могут выступать в качестве усилителей передачи сигнала посредством Tie-2 и соответственно могут использоваться в качестве эффективной терапии для снижения сосудистой утечки. Описанные соединения можно вводить совместно с IL-2 или вводить по отдельности. По существу, IL-2 и усилитель передачи сигнала посредством Tie-2 можно вводить в любом порядке и с помощью любого способа, например, внутривенно, перорально, с помощь пластыря, подкожной инъекции и тому подобного.
Данное изобретение относится к способу лечения почечно-клеточной карциномы путем введения нуждающемуся в лечении пациенту терапии, которая включает:
a) эффективное количество интерлейкина-2, такое, которое обеспечивает иммунный ответ, и
b) эффективное количество одного или нескольких описанных в изобретении соединений;
где интерлейкин-2- и описанные соединения можно вводить совместно или в любом порядке.
По существу, данное изобретение относится к способу лечения почечно-клеточной карциномы путем контактирования пациента с композицией, включающей:
a) высокую дозу интерлейкина-2; и
b) эффективное количество одного или нескольких описанных в изобретении соединений.
Изобретение относится к способу лечения метастатической меланомы путем контактирования пациента с композицией, включающей:
a) высокую дозу интерлейкина-2; и
b) эффективное количество одного или нескольких описанных в изобретении соединений.
Кроме того, изобретение относится к способу лечения метастатической меланомы путем контактирования пациента с серией композиций, где композиции можно вводить в любом порядке и в любом эффективном количестве, первая композиция включает высокую дозу интерлейкина-2, а вторая композиция включает эффективное количество одного или нескольких описанных в изобретении соединений.
Еще, кроме того, изобретение относится к способу лечения почечно-клеточной карциномы путем контактирования пациента с серией композиций, где композиции можно вводить в любом порядке и в любом эффективном количестве, первая композиция включает высокую дозу интерлейкина-2, а вторая композиция включает эффективное количество одного или нескольких описанных в изобретении соединений.
Изобретение относится к способу лечения метастатической меланомы путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении терапии, которая включает:
a) эффективное количество интерлейкина-2, такое, которое обеспечивает иммунный ответ, и
b) эффективное количество одного или нескольких описанных в изобретении соединений;
где интерлейкин-2- и описанные соединения можно вводить совместно или в любом порядке.
Также изобретение относится к способу метастатической меланомы путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении терапии, которая включает:
a) эффективное количество интерлейкина-2, такое, которое обеспечивает иммунный ответ, и
b) эффективное количество одного или нескольких описанных в изобретении соединений;
где интерлейкин-2 и описанные соединения можно вводить совместно или в любом порядке.
2
Рост опухоли часто представляет собой многостадийный процесс, который начинается с потери контроля за пролиферацией клеток. Затем раковые клетки начинают быстро делиться, приводя к микроскопически маленькой сфероидной опухоли; карциноме in situ. Поскольку масса опухоли растет, клетки будут находиться все дальше и дальше от ближайшего капилляра. Наконец опухоль перестает расти и достигает устойчивого состояния, в котором число пролиферирующих клеток находится в балансе с числом умирающих клеток. Ограничение размера связано с недостатком питательных веществ и кислорода. В тканях предел диффузии кислорода соответствуют расстоянию в 100 мкм между капилляром, который находится в диапазоне 3-5 линий клеток вокруг единственного сосуда. Карциномы in situ могут находиться в состоянии покоя и не обнаруженными на протяжении многих лет и метастазы редко связывают с такими небольшими (от 2 до 3 мм) бессосудистыми опухолями.
Когда рост опухоли останавливается вследствие недостатка питательных веществ и/или кислорода, такое уменьшение сосудистой системы опухоли также ограничивает способность противоопухолевых лекарственных средств доставляться к злокачественным клеткам. Более того, если имеется незначительное увеличение сосудистой системы опухоли, это даст возможность доставки противоопухолевой терапии к злокачественным клеткам без инициирования образования метастазов. По существу описанные в изобретении соединения при использовании для незначительного усиления передачи сигнала посредством Tie-2 можно использовать для увеличения потока крови к опухолевым клеткам, не вызывая развития метастазов и неконтролируемую пролиферацию опухолевых клеток и обеспечивая при этом способ доставки противораковых лекарственных средств к злокачественным клеткам.
Настоящее изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту количества одного или нескольких описанных здесь соединений, которые усиливают передачу сигнала посредством Tie-2, в сочетании с химиотерапевтическим соединением или иммунотерапевтическим соединением. Под «химиотерапевтическим соединением» подразумевается любая композиция, которая включает одно или несколько соединений, которые можно вводить пациенту в целях уменьшения количества или удаления существующих раковых клеток. Под «незначительным усилением передачи сигнала посредством Tie-2» подразумевается, что достаточное количество описанного здесь соединения вводится пациенту таким образом, что количество опухолевых сосудов увеличивается таким образом, что повышенное циркулирование крови даст возможность доставки противоопухолевого соединения и терапии, не провоцируя рост опухоли, где скорость роста опухолевых клеток меньше, чем скорость смерти опухолевых клеток.
Настоящее изобретение относится к способу лечения рака, где рак представляет собой медуллобластому, эпендимому, оглиодендроглиому, волосовидную астроцитому, диффузную астроцитому, анапластическую астроцитому и глиобластому. Дополнительно изобретение относится к способу лечения опухоли или инвазивного рака, выбранного из медуллобластомы, эпендимомы, оглиодендроглиомы, волосовидной астроцитомы, диффузной астроцитомы, анапластической астроцитомы и глиобластомы, где субъекту вводят эффективное количество одного или нескольких описанных амплификаторов передачи сигнала посредством Tie-2. Кроме того, данный способ может включать контролирование уровня Ang-2 у субъекта, когда субъекта подвергают лечению.
Ангиопоэтин-2 в существенной степени коррелирует со шкалой Глисона, метастазами и специфической выживаемостью при раке (Lind A.J. et ah, "Angiopoietin-2 expression is related to histological grade, vascular density, metastases, and outcome in prostate cancer" Prostate (2005) 62:394-299). Было установлено, что ангиопоэтин-2 экспрессируется в костях, печени и лимфатических узлах при метастазах рака предстательной железы, но наблюдается лишь небольшая экспрессия или не наблюдается экспрессии ангиопоэтина-1 в опухолевых клетках в костях, печени и лимфатических узлах при раке предстательной железы (Morrissey C. et al. "Differential expression of angiogenesis associated genes in prostate cancer bone, live and lymph node metastases" Clin. Exp Metastasis (2008) 25:377-388). По существу, контролирование уровня Ang-2 обеспечивает способ оценки наличия рака предстательной железы и распространения рака предстательной железы по организму за счет синдрома сосудистой утечки.
Стабилизация сосудистой системы при заболеваниях, вызванных патогенами
Данное изобретение относится к способу лечения синдрома сосудистой утечки, вызванного одним или несколькими патогенами, включающему введение человеку или другому млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества одного или нескольких описанных в изобретении соединений.
Также изобретение относится к синдрому сосудистой утечки, вызванному одним или несколькими патогенами, включающему введение человеку или другому млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, композиции, включающей:
а) эффективное количество одного или нескольких соединений, эффективных против патогенов, присутствующих у человека и млекопитающего, и
b) эффективного количества одного или нескольких описанных в изобретении соединений,
где одно или несколько соединений, эффективных против патогена, и одно или несколько описанных в изобретении соединений можно вводить вместе или в любом порядке.
Дополнительно изобретение относится к способу профилактики синдрома сосудистой утечки у человека или другого млекопитающего, у которого диагностировано наличие патогена, который может вызывать синдром сосудистой утечки у человека или млекопитающего, включающему введение человеку или млекопитающему композиции, включающей:
а) эффективное количество одного или нескольких соединений, эффективных против патогенов, присутствующих у человека и млекопитающего, и
b) эффективного количества одного или нескольких описанных в изобретении соединений,
где одно или несколько соединений, эффективных против патогена, и одно или несколько описанных в изобретении соединений можно вводить вместе или в любом порядке.
Повышение усиления передачи сигнала посредством Tie-2 с использованием соединений по изобретению обеспечивает способ стабилизации сосудистой системы без необходимости воздействия на уровни Ang-1 и/или Ang-2. Данное изобретение относится к способам стабилизации сосудистой системы, включающим введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества описанных в данном изобретении амплификаторов Tie-2.
Поскольку описанные в данном изобретении соединения могут усиливать передачу сигнала посредством Tie-2 без повышения количества Ang-2, контроль за количеством Ang-2 в сыворотке крови субъекта при введении субъекту одного или нескольких описанных в изобретении соединений служит способом определения курса лечения различных заболеваний и болезненных состояний, связанных с синдромом сосудистой утечки например, сепсиса в результате инфекции. По существу, в изобретении описан способ стабилизации сосудистой системы пациента, страдающего от воспалительного заболевания, при котором повышается уровень ангиопоэтина-2, включающий:
a) введение субъекту эффективного количества одного или нескольких описанных в изобретении соединений в качестве лечения;
b) контроль уровня ангиопоэтина-2, присутствующего в организме субъекта; и
c) прерывание лечения, когда уровень ангиопоэтина-2 возвращается к нормальному диапазону.
Под «нормальным уровнем ангиопоэтина-2» в данном описании подразумевается количество Ang-2 в сыворотке крови от примерно 1 нг/мл до примерно 2 нг/мл. Альтернативно, уровень Ang-2 может быть определен для индивидуума, страдающего от болезненного состояния, например, тяжелого сепсиса и уровень Ang-2 можно контролировать до тех пор, пока количество Ang-2 в сыворотке крови субъекта не упадет до уровня, который ближе к нормальному диапазону. В таком случае совместное введение лекарственных средств может быт продолжено или приостановлено. Соответственно, настоящее изобретение относится к способу стабилизации сосудистой системы субъекта в процессе лечения, включающему:
a) совместное введение субъекту эффективного количества одного или нескольких описанных в изобретении соединений и одного или нескольких лекарственных средств в качестве лечения;
b) контролирование уровня ангиопоэтина-2, присутствующего в организме субъекта; и
c) прерывание введения одного или нескольких лекарственных средств и выбора одного или нескольких других лекарственных средств для применения в качестве лечения, если уровень ангиопоэтина-2 не снижается.
Описанные в изобретении соединения, в то время как они стабилизируют сосудистую систему пациента, так что он может выдержать курс лечения, также можно использовать для стабилизации сосудистой системы субъекта в течение промежутка времени, когда определяется эффективное лечение против патогена. То есть описанные в изобретении соединения сами по себе могут обладать положительным действием на результат заболевания, вызванного патогенами, за счет снижения синдрома сосудистой утечки и его осложнений.
Индуцированная липосахаридами модель сосудистой утечки
Следующая модель сосудистой утечки, вызванной липосахаридами, может использоваться для подтверждения способности описанных в изобретении соединений уменьшать действие синдрома сосудистой утечки, вызванного патогенами. В следующем примере исследовали острое повреждение почки (ОПП) для того, чтобы показать действие D91 в качестве успешной стратегии, которая может предотвратить фосфорилирование Tie2 почечного эндотелия при септическом ОПП.
Острое поражение почки представляет собой частую и серьезную проблему у госпитализированных пациентов и часто является следствием сепсиса. Почечный эндотелий играет ключевую роль при сепсисе, индуцированном ОПП. Активированный Tie2, экспрессируемый главным образом на поверхности эндотелиальных клеток, обладает различными видами воздействия, которые, как предполагается, будут выступать в качестве защитного действия при вызванном сепсисом ОПП, такими как пониженное регулирование экспрессии адгезионных молекул, ингибирование апоптоза, сохранение барьерной функции и ангиогенез.
Самцам мышей C57BL6 возрастом 9-10 недель, вводили в виде внутрибрюшинной инъекции 0,2 мг липосахаридов (ЛПС) E. Coli из расчета на 25 г веса тела в момент времени 0. Мышам вводили инъекцию D91 в дозе 50 мг/кг, 50 мкл относительно носителя (50 мкл) в момент времени 0, 8 и 16 часов. Мышей умерщвляли через 24 часа после инъекции липосахарида. Мышам, исследуемым параллельно в качестве контроля, вводили носитель (физиологический раствор) в качестве контроля. В образцах сыворотки крови анализировали мочевинный азот крови (BUN) в качестве маркера функции почки.
Как показано на фиг.7, уровень мочевинного азота в крови (BUN) у животных, получавших только ЛПС (o) составлял приблизительно 150 мг/дл через 24 часа, тогда как у животных, получавших 50 мг/кг D91(•), уровень мочевинного азота в крови составлял менее 80 мг/дл. Эти данные показывают, что D91 способен защищать мышей против ОПП на данной модели.
Образцы ткани, полученные от животных, анализировали с использованием высокоэффективной полевой микроскопии для определения числа присутствующих полиморфоядерных лейкоцитов (ПМЛ). Как показано на фиг.8, число клеток ПМЛ, присутствующих у животных, получавших ЛПС/носитель, в среднем составляло 26, тогда как число клеток ПМЛ, имевшееся у животных, получавших D91 в среднем составляло 12. По существу, данная модель демонстрирует эффективность D91 для предотвращения острого повреждения почки под воздействием патогенов, т.е. E. coli.
Ингибирование фосфатазы описанными в изобретении ингибиторами PTP-β снижает почечную сосудистую утечку, вызванную ЛПС. Мыши получали инъекцию ЛПС в момент времени 0 и D91 или носитель в моменты времени 1,6 и 16 часов. За две минуты перед умерщвлением мышей через 24 часа им вводили с помощью внутривенного катетера 70 КДа флуоресцентный фиксируемый декстран. Замороженные срезы продемонстрировали, что вытеснение красителя в пространство между перитубулярными капиллярами, вызванное ЛПС, но оно снижалось при использовании D91. На фиг.10а показана микрофотография контрольного образца для образца с применением 70КДа красителя, где буква “G” относится к гломерулярным капиллярам, где обычно должен содержаться краситель. На фиг.10b представлен срез почки, полученной от животного, обработанного ЛПС, а на фиг.10с представлен срез почки, полученной от животного, получавшего ЛПС и D91.
Далее приведены неограничивающие примеры вирусов, бактерий и других патогенов, вирулентность которых можно контролировать с помощью уменьшения сосудистой утечки, которая вызвана данным организмом. Далее приведены тесты и анализы, которые можно использовать для определения эффективности описанных соединений либо самих по себе, либо в виде комбинированной терапии.
Сибирская язва
Сибирская язва, заболевание, вызываемое Bacillus anthracis, представляло собой заболевание широко распространенное среди животных, но в настоящее время рассматривается как заболевание, относящееся к биотерроризму. Токсин сибирской язвы, основной вирулентный фактор данного организма, состоит из трех полипептидов: защитного антигена (PA), летального фактора (LF) и фактора отека (EF). PA необходим для связывания и трансперемещения EF и LF в клетки-мишени (Collier R. J. et al, (2003) Anthrax toxin. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 19:45-70). По существу, металлопротеиназа летального фактора представляет собой интегральный компонент тройственного летального токсина, который является значимым для начала и прогрессирования сибирской язвы. Инъекция летального токсина (LT представляет собой LF плюс PA) животным оказывается достаточной для того, чтобы вызвать некоторые симптомы инфекции сибирской язвы, включая плевральный выпот, указывающий на сосудистую утечку и летальность (Beall F. A. et al. (1966) The pathogenesis of the lethal effect of anthrax toxin in the rat. J. Infect. Dis. 116:377-389; Beall F. A. et al, (1962) Rapid lethal effect in rats of a third component found upon fractionating the toxin of Bacillus anthracis. J. Bacteriol. 83: 1274-1280; Cui X. et al, (2004) Lethality during continuous anthrax lethal toxin infusion is associated with circulatory shock but not inflammatory cytokine or nitric oxide release in rats. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 286:R699-R709; Fish D. C. et al, (1968) Pathophysiological changes in the rat associated with anthrax toxin. J. Infect. Dis. 118: 114-124; Klein F. et al, (1962) Anthrax toxin: causative agent in the death of rhesus monkeys. Science 138: 1331-1333; Klein, F. et al, (1966) Pathophysiology of anthrax. J. Infect. Dis. 116: 123-138; и Moayeri M. et al, (2003) Bacillus anthracis lethal toxin induces TNF-α-independent hypoxia-mediated toxicity in mice. J. Clin. Investig. 112:670-682). Первоначальные исследования сибирской язвы позволили предположить, что летальный токсин убивает животных, вызывая неспецифические подобные шоку проявления, а исследования последнего времени на мышах и крысах подтвердили LT-опосредованный цитокин-независимый сосудистый коллапс. Сообщалось, что у людей и приматов, подвергавшихся воздействию спор воздушно-капельным путем, плевральный выпот представляет собой наиболее общий симптом заболевания. Гистопатологические анализы людей, которые были инфицированы сибирской язвой путем вдыхания, показывают кровоизлияния в различных органах, являющиеся результатом повреждения больших и малых сосудов. Ясно, что LT представляет собой важный вирулентный фактор и вносит определенную, но не всю патологию, наблюдаемую при инфицировании спорами.
Недавно было предположено, что LT-опосредованная смерть клеток вносит свой вклад в сосудистую патологию, наблюдающуюся во время сибирской язвы (Kirby, J. E. (2004) Anthrax lethal toxin induces human endothelial cell apoptosis. Infect. Immun. 72:430-439). Поскольку такая LT-индуцированная эндотелиальная цитотоксичность происходит постепенно (на протяжении 72 часов), а смерть от LT-опосредованного сосудистого коллапса может происходить в течение как минимум через 45 минут (Ezzell J. W. et al, (1984) Immunoelectrophoretic analysis, toxicity, and kinetics of in vitro production of the protective antigen and lethal factor components of Bacillus anthracis toxin. Infect. Immun. 45:761-767), существует необходимость в способе предотвращения сосудистой утечки вследствие летального токсина сибирской язвы.
in vivo
Сосудистая утечка .
Анализ Майлза (Miles, A. A., and E. M. Miles (1952) Vascular reactions to histamin, histamin-liberator and leukotaxine in the skin of guinea-pigs. J. Physiol. 118:228-257, публикация включена в данное описание путем ссылки во всей своей полноте) можно использовать для непосредственного исследования и количественной оценки летального токсина, а также опосредованной токсином отека (ET [PA плюс EF]) сосудистой утечки на мышиной модели. Далее приведен модифицированный анализ Майлза, как он описан в публикации Gozes Y. et al., Anthrax Lethal Toxin Induces Ketotifen-Sensitive Intradermal Vascular Leakage in Certain Inbred Mice Infect Immun. 2006 February; 74(2): 1266-1272, включенной в данное описание путем ссылки во всей своей полноте, который можно использовать для оценки способности описанных в изобретении соединений предотвращать сосудистую утечку у людей и животных, подвергнутых воздействию сибирской язвы.
PA, LF и мутантный LF E687C высокой степени чистоты очищают, как описано ранее (Varughese M. et al., (1998) Internalization of a Bacillus anthracis protective antigen-c-Myc fusion protein mediated by cell surface anti-c-Myc antibodies. Mol. Med. 4:87-95, публикация включена в данное описание путем ссылки во всей своей полноте). Дозы ET или LT, относящиеся к количеству каждого компонента (т.е. 100 мкг LT составляет 100 мкг PA плюс 100 мкг LF). Все лекарственные средства, за исключением азеластина, могут быть получены от Sigma Aldrich (St. Louis, MO); азеластин может быть получен от LKT Laboratories (St. Paul, MN).
Животные
w
w-v
Мыши BALB/cJ, DBA/2J, C3H/HeJ, C3H/HeOuJ, WBB6F1/J-Kit/Kit, а также гомозиготные колоние-подходящие мыши дикого типа могут быть получения от Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME). Голые мыши BALB/c, голые мыши C57BL/6J и безволосые мыши C3H (C3.Cg/ TifBomTac-hr) могут быть получены от Taconic Farms (Germantown, NY). Голые мыши C3H могут быть получены от отдела производства животных Национального Института рака США (National Cancer Institute Animal Production Area (Frederick, MD)). Мышей используют в возрасте 8-12 недель. За исключением безволосых мышей C3H и голых животных, всех мышей брили за 24 часа перед введением внутрикожной инъекции. Для оценки подверженности системному LT, мышам вводили внутрибрюшинно 100 мкг LT и в течение 5 дней наблюдали за появлением признаков недомогания и смерти. 344 крысы Fischer могут быть получены от Taconic Farms (Germantown, NY) и использованы при весе 150-180 г. Крысам вводили внутривенно в хвостовую вену 12 мкг LT в присутствии или в отсутствие 250 мкг лекарственного средства кетотифена, представляющего собой стабилизатор тучных клеток, и контролировали точное время до смерти.
Анализа Майлза
620
В анализе Майлза используют внутривенную инъекцию синего красителя Эванса (который связывается с эндогенным сывороточным альбумином) в качестве трейсера для анализа макромолекулярной утечки жидкости из периферических сосудов после внутрикожной инъекции тестируемых веществ. Голым мышам и обычным выбритым мышам вводили в виде внутривенной инъекции 200 мкл 0,1% синего красителя Эванса (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Через 10 минут 30 мкл тестируемого токсина или контрольные образцы (только PA, только LF, только EF или забуференный фосфатом физиологический раствор) вводили с помощью внутрикожной инъекции как в левый, так и в правый бок, а также в единичный и двойные дорсальные (спинные) сайты. Для количественной оценки степени утечки жидкости области кожи равного размера (диаметром 1,0-1,5 см), окружающие места внутрикожных инъекций удаляли через 60 минут после инъекции и помещали в формамид (1 мл) при 41°С на 48 ч, давая возможность проэкстрагироваться красителю. Считывали А для образцов и рассчитывали степень утечки жидкости путем сравнения с контрольными образцами с использованием забуференного фосфатом физиологического раствора, PA- или LF.
В экспериментах, где эффективность описанных соединений тестировали для LT-опосредованной утечки, мышам вводили внутривенно синий краситель Эванса, как описано выше и тестируемое соединение вводили системно с помощью внутрибрюшинной инъекции через 10 минут после инъекции красителя. LT вводили с помощью внутрикожной инъекции через 30 минут после введения инъекции синего красителя Эванса. В другом варианте осуществления, тестируемое соединение можно вводить локально с помощью внутрикожной инъекции и LT вводят в виде инъекции в то же самое место через 10 минут.
Эксперименты по цитотоксичности.
4
3
Тучные клетки MC/9 могут быть получены от ATCC (Manassas, VA) и выращены в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла, дополненной l-глутамином (2 мM), 2-меркаптоэтанолом (0,05 мM), Rat T-STIM (BD Biosciences-Discovery Labware, Bedford, MA) (10%) и фетальной бычьей сывороткой (FBS, 10% конечная концентрация; Invitrogen-GIBCO BRL, Gaithersburg, MD). Клетки высевают при плотности 10/лунку в 96-луночных планшетах перед обработкой различными концентрациями LT или только РА в качестве контроля. Через 6, 12 и 24 часа оценивают выживаемость с использованием анализа пролиферации клеток Promega's CellTiter 96 AQueous One Solution (Promega, Madison, WI) в соответствии с протоколом производителя. Альтернативно, анализ токсичности может быть проведен в среде, обеспеченной всеми вспомогательными добавками за исключением FBS (не содержащая сыворотки среда). В других вариантах осуществления собранные эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVEC) на третьем-пятом пассаже могут быть получены от Cambrex Corp. (Cambrex, Walkersville, MD) и выращены в среде EGM-MV Bulletkit (Cambrex, Walkersville, MD) в колбах, предварительно обработанных фактором присоединения эндотелиальных клеток (Sigma, St. Louis, MO). Для экспериментов по цитотоксичности клетки обычно высевают в 96-луночных планшетах в среде EGM-MV Bulletkit. В день анализа данную среду заменяют на среду M 199 (Sigma, St. Louis, MO), дополненную 10% FBS или сывороткой крови человека (Sigma, St. Louis, MO), и клетки повторно высевают в 96-лучночных планшетах при плотности 2×10/0,1 мл/лунку и обрабатывают различными концентрациями LT в трехкратной повторности. Выживаемость клеток обычно оценивают для клеток MC/9 во временные точки 24, 48, и 72 часа.
Анализ проницаемости HUVEC
5
2
Монослои HUVEC можно эффективно культивировать на клеточных культуральных вставках Transwell-Clear (диаметр 6,5 мм, размер пор 0,4 мкм, Corning-Costar, Acton, MA) в 24-луночных планшетах, создающих двухкамерную систему культивирования, состоящую из камеры просвета (внутри вставки) и субпросветной камеры (тканевая культура в лунке планшета). Перед высеванием клеток вставки покрывают фактором присоединения эндотелиальных клеток (Sigma, St. Louis, MO). Предварительно нагретую среду CS-C (Sigma, St. Louis, MO), содержащую дополненную 10% железом телячью сыворотку и 1% фактора присоединения эндотелиальных клеток (Sigma, St. Louis, MO) добавляют в лунку перед размещением вставок. Затем в каждую вставку добавляют суспензию клеток HUVEC (200 мкл, 5×10 клеток/мл). Клетки культивируют при 37°С в 5% COв течение до 21 дня для того чтобы гарантировать правильное образование монослоя. Для тестирования барьерной функции среда может быть заменена на среду RPMI, дополненную 10% FBS, или на среду RPMI без сыворотки. Для оценки барьерной функции фермент пероксидазы хрены (Sigma, St. Louis, MO) добавляют во вставки (10 мкг/лунку). LT (1 мкг/мл) или контрольные образцы только PA (1 мкг/мл) или только LF (1 мкг/мл) добавляют в лунки двухкратной повторности и каждый час (на протяжении 12 часов) отбирают по 10 мкл из супросветной камеры и тестируют ферментативную активность пероксидазы хрена путем добавления 100 мкл субстрата [2',2'-азино-бис(3-этилбензтизолин 6-сульфоновая кислота)] (A-3219; Sigma, St. Louis, MO) и считывая поглощение при 405 нм.
Комбинированная терапия сибирской язвы
Повышенная стабилизация сосудистой ткани может увеличивать эффективность известной противомикробной терапии против инфекции сибирской язвы. По существу, можно оценить описанные соединения в качестве комбинированной терапии для лечения сибирской язвы. Далее описана серия анализов, которую можно использовать для определения эффективности описанных в изобретении соединений в качестве одной из частей комбинированной терапии, используемой для лечения инфекции сибирской язвы.
Было установлено, что LF расщепляет митоген-активированные протеинкиназы (MAPKK), прерывает сигнальную трансдукцию и приводит к лизису макрофагов. По существу, в дополнение к анализу Майлза следующий основанный на расщеплении клеток и пептидов анализ можно использовать для подтверждения способности описанных соединений ингибировать действие активности LT. Для следующего анализа MAPKKide могут быть получены от List Biological Laboratories (Campbell, CA. Субстрат фторированного пептида доступен от Anaspec (San Jose, CA).
in vivo
Анализы
7
За одну неделю до начала проведения оценки комбинированного курса лечения сибирской язвы тестируемые соединения (по 200 мг каждого) растворяли в 800 мкл ДМСО и хранили при -20°C. Непосредственно перед инъекцией каждое соединение разводили в PBS до конечной концентрации 0,5 мг/мл в 2% ДМСО. Тестируемым животным в день 0 вводили в организм 2×10 спор из расчета на мышь в PBS с помощью внутрибрюшинной инъекции. Обработку начинали через 24 часа после введения спор. Один пример подходящего режима обработки заключается в комбинации ципрофлоксацина (50 мг/кг) и одного или нескольких описанных соединений (5 мг/кг). В качестве контроля использовали необработанных животных, и животным вводили только ципрофлоксацин, только описанное соединение и ципрофлоксацин в сочетании с описанным соединением и контролировали животных дважды в день до 14 дня после инъекции.
Ципрофлоксацин и предназначенное для тестирования соединение удобным образом можно вводить с помощью парентеральной инъекции в объеме по 200 мкл каждого один раз в день в течение 10 дней. Всех выживших животных умерщвляли на 14 день. Нездоровые животные, которые казались близкими к смерти (т.е. проявляли существенно пониженную или отсутствие активности, или способность перемещаться, отсутствие реакции на внешний стимул или неспособность легко получать доступную пищу и воду наряду с другими из следующих признаков: взъерошенная шкура, сгорбленная осанка, неспособность поддерживать нормальную температуру тела, признаки гипотермии, респираторный дистресс-синдром или другие тяжелые подтачивающие здоровье признаки), должны были быть умерщвлены в день появления данных симптомов.
Модулирование вызванной бактериями сосудистой утечки
Известно, что сосудистую утечку вызывают патогенные бактерии. Такая индуцированная сосудистая утечка ингибирует способность антибактериальных препаратов и других фармацевтических средств от направленного действия против вторгшегося микроорганизма. По существу описанные в изобретении соединения можно использовать сами по себе или в сочетании с другими фармацевтическими ингредиентами для поддержания иммунной системы хозяина за счет предотвращения избытка сосудистой утечки, которая является результатом бактериальной инфекции.
Staphylococcus aureus
S. aur
us
S. aureus
2
представляет собой основной патоген грамположительного септического шока и связан с потреблением кининогена плазмы крови. Действие описанных в изобретении соединений на активность вызванной e сосудистой утечки может быть определена путем измерения активности данных соединений по отношению к двум цистеинпротеиназам, которые секретируются . Протеолитически активный стафопаин A (ScpA) вызывает сосудистую утечку брадикинина (BK) B-рецептор-зависимым образом в коже морской свинки. Данное действие дополняется стафопаином B (SspB), который сам по себе не обладает активностью, вызывающей сосудистую утечку. ScpA также оказывается активным в отношении сосудистой утечки плазмы крови человека.
Staphylococcus aureus
Важным патофизиологическим механизмом септического шока является гиповолемическая гипотензия, которая вызвана утечкой плазмы крови в межсосудистое пространство. Было установлено, что вызванная ScpA сосудистая утечка в столь низкой концентрации как 20 нМ через 5 минут после инъекции в кожу морской свинки - с реакций, дополненной сосуществующим SspB, указывает, что индукция сосудистой утечки посредством данных протеиназ эффективно происходит in vivo (Imamura T. et al., Induction of vascular leakage through release of bradykinin and a novel kinin by cysteine proteinases from  (2005) J. Experimental Medicine 201:10, 1669-1676).
S. aureus
Стафопаины также могут воздействовать на LK, чья молярная концентрация в плазме крови, как было установлено, в три раза больше чем концентрация HK, они также имеют больше возможности взаимодействовать с субстратом, чем протеиназы, которые генерируют BK только из HK. Совместно данные результаты показывают, что индукция сосудистой утечки стафопаинами представляет собой механизм индукции септического шока при тяжелой инфекции , который обеспечивает анализ определения эффективности соединений для модулирования сосудистой утечки.
Анализ сосудистой утечки
620
500
Оценка сосудистой утечки у животных может быть проведена в соответствии со следующим способом. 100 мкл 1% раствора синего красителя Эванса (Sigma Aldrich) в физиологическом растворе вводят в виде инъекции в хвостовую вену. Через тридцать минут мышей умерщвляют и проводят перфузию с использованием физиологического раствора для удаления внутрисосудистого синего красителя Эванса. Легкие иссекают и экстрагируют 1 мл формамида при 55°С в течение ночи. Содержание синего красителя Эванса определяют как ОП минут ОП для экстракта в формамиде.
Грипп
По оценкам, после Первой мировой войны всемирная пандемия гриппа убила более 50 миллионов человек. Недавно распространение высоко патогенного вируса птичьего гриппа А (H5N1) из Азии также представляло собой угрозу начала другой пандемии гриппа. Предполагается, что высоко патогенные (ВП) штаммы гриппа стимулируют более сильный иммунный ответ, чем сезонные штаммы, вызывая тяжелую сосудистую утечку и отек легких и возможную смерть. Исследование ответных реакций мышиных иммунных клеток после воздействия адаптированных для мышей вирусов гриппа, которые имитируют либо сезонную эпидемию гриппа, либо ВП штамма гриппа (Aldridge J.R. et al., ( 2009). TNF/iNOS-producing dendritic cells are the necessary evil of lethal influenza virus infection. Proc Natl Acad Sci USA 106: 5306- 5311).
Описанные в данном изобретении соединения можно использовать в качестве единственной фармацевтической терапии для профилактики тяжести протекания гриппа за счет опосредования воздействия сосудистой утечки, вызванной вирусами, и соответственно давая возможность собственной иммунной системе организма быть более устойчивой к данным патогенам. Следующие анализы можно использовать для определения воздействия описанных соединений для ингибирования тяжести протекания вирусного заболевания за счет повышенной целостности сосудов.
В описанных анализах можно использовать ингибирование вирусных пятен, где клетки уничтожены вирусом, вирусный цитопатический эффект и вирусный геммагглутинин.
Анализ протеолитической чувствительности
Можно определить способность описанных в изобретении соединений связываться с геммагглутинином и тем самым дестабилизировать сборку белка. Следующий способ можно использовать для определения увеличения дестабилизации и соответственно повышенной способности геммагглутинина к протеолитической атаке, вызываемой описанными в изобретении соединениями. В слитой конформации HA становится более чувствительным к расщеплению посредством протеазы. Данное свойство можно использовать для проверки факта взаимодействия ингибитора слияния с HA (Luo G. et al. "Molecular mechanism underlying the action of a novel fusion inhibitor of influenza A virus." J Virol (1997); 71(5):4062-70). Таким образом, можно оценить способность описанных в изобретении соединений, вследствие контроля сосудистой утечки, косвенно воздействовать на переваривание HA за счет усиления иммунного ответа организма.
Очищенный тример гемагглутининового эктодомена инкубируют с тестируемым соединением в концентрации 5 мкМ. Тримеры расщепляют с использованием трипсина при рН 7,0 и рН 5,0 при контроле с необрабатываемым НА, и НА обрабатывают ДМСО, представляющим собой растворитель, используемый для растворения тестируемого соединения. Для образца при рН 5,0, тримеры НА обрабатывают буфером рН 5,0 в течение 15 минут и нейтрализуют до рН 7,0. К образцу в 10 мкл добавляют трипсин (20 нг) и дают возможность протекать расщеплению в течение 1 часа при 37°С. Количество имеющегося НА оценивают с использованием вестерн-блот анализа на гель-электрофорезе с использованием анти-НА (H3) антисыворотки. Образцы, содержащие эффективные ингибиторы будут обеспечивать повышение расщепления НА с помощью трипсина.
Кроме того, комбинированная терапия может обеспечить способ лечения гриппа за счет создания противовирусного лечения вместе с соединением, которое предотвращает тяжесть сосудистой утечки вследствие инфицирования вирусом гриппа.
-2
5,75
50
Противовирусное соединение, например, озелтамивир, можно использовать для оценки in vivo описываемой в изобретении комбинированной терапии и для оценки эффективности описанных в изобретении соединений. Комбинацию лекарственного средства вводят в виде однократной дозы мыши, инфицированной вирусом гриппа A/NWS/ (HlNl). В некоторых случаях инфицирование животного будет включать множество пассажей вируса в их легкие. Один удобный протокол включает введение 20 мг/кг в день дважды в день в течение 5 дней, начиная с 4 часов до воздействия вируса. Затем животных нагружают различными концентрациями вируса, колеблющимися в 10 раз, начиная от 10 (10клеточной культуры 50% инфекционные дозы (CCID) на мл). Четырех мышей из каждой группы убивают на 6 день и удаляют их легкие, оценивая слияние в баллах, колеблющихся от 0 (нормальные) до 4 (максимальное темно-фиолетовое окрашивание), взвешивают, гомогенизируют, гомогенат центрифугируют при 2000×g в течение 10 минут и, варьируя 10-кратные разведения супернатанта, анализируют титр вируса в клетках MDCK с использованием CPE, образующийся после 96-часового инкубирования при 37°С, в конечный момент времени.
1
2
2
Сыворотку крови, полученную от мышей на 6 день анализируют на a-AG с использованием наборов для однократной радиальной иммунодиффузии. Восемь дополнительных мышей в каждой группе непрерывно ежедневно наблюдают в течение 21 дня до их смерти и значения их артериального кислородного насыщения (SaO) определяют с использованием импульсной оксиметрии (Sidwell R. et al., (1992) Utilization of pulse oximetry for the study of the inhibitory effects of antiviral agents on influenza virus in mice. Antimicrob. Agents Chemother. 36, 473-476) на 3 день, когда обычно начинает происходить падение SaO, до 11 дня, когда значения, кажется, достигают максимальной степени падения, умирающего в противном случае животного.
Вазогенный отек
В данном эксперименте использовали 30 взрослых самцов крыс Sprague-Dawley, полученных от Charles River, Германия, весом 250-330 г. Животных помещали при стандартной температуре (22±1°С) с контролируемым освещением (свет от 7 утра до 8 вечера), со свободным доступом к пище и воде. Животных делили на группы следующим образом:
Группа A: 15 крыс, обрабатывают носителем (2 мл/кг, чрескожно, подкожно), начиная через 1 час после начала инсульта.
Группа B: 15 крыс обрабатывают AKB-9778-AS (15 мг/кг, чрезкожно, подкожно), начиная через 1 час после начала инсульта.
tMCAO (Временная окклюзия срединной мозговой артерии)
2
2
Временную фокальную церебральную ишемию вызвали за счет окклюзии срединной мозговой артерии (MCA) у самцов крыс Sprague-Dawley в соответствии с данными Коцуми с некоторыми модификациями (Koizumi et al., Jpn. J. Stroke 8:1-8, 1986). Крыс анестезировали изофлураном в 70% NO и 30% O; поток 300 мл/мин. 2-3 мин проводили анестезию 5% изофлураном, после чего 1-2% изофлураном. Ректальную температуру поддерживали выше 36,0°С с помощью гомеотермической покрывающей системы. После надреза по средней линии спины, обнажали правую сонную артерию (CCA) и наружную сонную артерию (ECA) лигировали дистально от каротидного разветвления. Моноволоконную нейлоновую нить диаметром 0,25 мм с затупленной верхушкой вводили на 22-23 мм во внутреннюю сонную артерию (ICA) до начала срединной мозговой артерии (MCA). Рану временно закрывали и крыс оставляли приходить в себя. После ишемии в течение 60 минут крыс повторно анестезировали и поток крови в MCA восстанавливали, убирая нить. Раны закрывали, дезинфицировали и животных оставляли приходить в себя после анестезии. За крысами внимательно наблюдали с целью выявления возможных послехирургических осложнений после временной окклюзии срединной мозговой артерии. Крыс кормили стандартным лабораторным питанием, суспендированным в водопроводной воде.
D91 или носитель вводили подкожно три раза в день. Обработку проводили на 1, 8, 16, 23, 32, 40 и 47 час после начала окклюзии. Вводимый объем составлял 2 мл/кг и носитель представляет собой стерильный физиологический раствор. Вес тела каждого животного измеряли ежедневно.
Магнитная резонансная томография (МРТ) через 24 и 48 часов. Абсолютная T2 и концентрация спинов для вазогенного отека и объема инфаркта.
2
2
T2-МРТ проводили через 24 и 48 часов после инсульта в горизонтальном 7T магните с диаметром цилиндра 160 мм (Magnex Scientific Ltd., Oxford, UK), оборудованном градиентным устройством Magnex максимальная сила градиента 400 мT/м, отверстие 100 мм) соединенным с консолью Varian DirectDrive console (Varian, Inc., Palo Alto, CA) с использованием объемной катушки трансмиссии и поверхностной наборной катушки для получения данных (Rapid Biomedical GmbH, Rimpar, Германия). Анестезированных изофлураном (1% в 30/70 O/N) крыс фиксировали в держателе для головы и располагали в магнитном цилиндре в стандартной ориентации относительно градиентных катушек. Все данные МРТ анализировали с использованием лабораторного программного обеспечения Matlab. Анализ проводили для представлявших интерес областей ипсилатеральных полушарий головного мозга, пораженной части и перифокальной области. Область из контралатерального полушария мозга использовали в качестве ссылочной.
2
Выживаемость ткани и вазогенный отек определяли с использованием абсолютной Т2 МТР. Использовали мульти-эхо последовательность множества срезов со следующими параметрами: TR=3 с, 6 различных эхо-времен (12, 24, 36, 48, 60, 72 мс) и 4 средних. Получали семнадцать (17) корональных срезов толщиной 1 мм с использованием поля зрения 30×30 мм и 256×128 матрицы изображения (от нулевого до 256×256). В дополнение к абсолютной Т2 определяли концентрацию спинов (количество видимых МРТ протонов, индикатор вазогенного отека), соотношение ipsi и контралатеральные ROI путем экстраполирования интенсивности сигнала в момент TE=0 от множества данных TE (отсечение Т2 подгонки).
Для определения объема инфаркта анализировали те же полученные Т2-взвешенные изображения. Анализ объема инфаркта проводили по слепым методом (по неизвестным наблюдателю данным) по группам обработки.
D
для цитотоксического отека
av
-3
2
Цитотоксический отек (его временные рамки) также оценивали через 24 и 48 часов в качестве контрольного измерения с использованием диффузионной МРТ, данные для расчета 1/3 следа диффузионного тензора (который является ориентационно независимой мерой видимой диффузии воды) получали с использованием диффузионно взвешенной последовательности Fast Spin-Echo. Использовали следующие параметры: TR=1,5 с, ETL/TEeff=4/26 мс, b-значения 0, 1000×10 с/мм, NT=4. Разрешение визуализации, толщина среза и расположение среза выдерживали идентичными абсолютным данным T2 МРТ, полученным ранее. Получали 5 срезов и их выбирали из абсолютных изображений Т2 для лучшего соответствия центру повреждения в переднезаднем направлении.
Контрастно-усиленная Т1-взвешенная МРТ для утечки через ГЭБ
Через 48 часов после операции проводили усиленную контрастным веществом на основе гадолиния Т1-взвешенную МРТ для определения утечки через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Бедренную вену канюлировали перед помещением крысы в камеру МРТ. Контрастный агент вводили в виде болюсной внутривенной инъекции (0,5 M Gd-DTPA 0,4 мл/кг внутривенно, болюс). Т1-взвешенные изображения перед и после введения контрастного агента получали с 15 минутной отсрочкой, чтобы иметь возможность правильного поглощения контрастного агента. МРТ проводили с использованием общепринятой Т1-взвешеной градиентной эхо-последовательности с идентичным разрешением визуализации и расположением срезов при следующих параметрах: TR=0,16 с, TE=5 мс, 70 уровень поворота и NT=32. Вычтенные изображения (deltaR, после-Gd минус пред-Gd) получали для выделения и количественной оценки утечки через ГЭБ. Контрастные агенты на основе Gd воздействуют на Т2-релаксацию, таким образом, данный компонент МРТ проводили в самом конце МРТ сессии.
Конечная точка - оценка отека
Через 48 часов после МРТ крыс обезглавливали. Мозг быстро удаляли, нарезали на ипси- и контралатеральные полушария, для которых проводили взвешивание влажной ткани (анализ отека). Рассчитывали % отека: [сырой вес ипсилатерального полушария в мг/сырой вес контралатерального полушария в мг]×100. После этого мозг замораживали на сухом льду для возможных РК или биохимических целей. Было установлено, что сырой вес ткани мозга пораженного ишемией полушария у обработанных D91 крыс был существенно ниже, что позволяет предположить, что D91 уменьшает отек мозга после временной окклюзии срединной мозговой артерии (tMCAO).
Ингибирование протеинтирозинфосфатазы-бета в клетке
in vivo
ex vivo
in vitro
Настоящее изобретение относится к способам ингибирования активности протеинтирозинфосфатазы-бета (РТР-β) в клетке, включающим контактирование клетки с эффективным количеством одного или нескольких описанных в изобретении соединений. Клетки могут быть приведены в контакт ,  или .
Композиции
Настоящее изобретение также относится к композициям, которые можно использовать для лечения пациентов, страдающих раком, где страдающего раком пациента подвергают лечению с использованием одного или нескольких противораковых агентов, которые индуцируют у пациента синдром сосудистой утечки (жидкости во внеклеточное пространство). Как таковые, в данном описании представлены композиции, эффективные для снижения синдрома сосудистой утечки, возникающего при лечении рака, данные композиции включают эффективное количество одного или нескольких описанных здесь соединений.
В другом аспекте, настоящее изобретение также относится к композициям, эффективным для лечения людей или других млекопитающих, имеющих медицинское состояние или заболевание, при котором медицинское состояние или заболевание вызывает синдром сосудистой утечки, данная композиция включает:
a) эффективное количество одного или нескольких описанных здесь соединений; и
b) одно или несколько фармацевтических лекарственных средств;
где по крайней мере одно из фармацевтических лекарственных средств вызывает синдром сосудистой утечки.
В следующем аспекте, изобретение относится к композициям, включающим:
a) эффективное количество одного или нескольких описанных здесь соединений; и
b) один или несколько химиотерапевтических агентов.
Также в настоящем описании раскрываются композиции, которые можно использовать для борьбы с синдромом сосудистой утечки, композиции включают эффективное количество одного или нескольких описанных соединений. Кроме того, изобретение относится к композициям, которые можно использовать для лечения пациентов с воспалительными заболеваниями, не ограничивающие примеры которых включают сепсис, волчанку и воспалительное заболевание кишечника, данные композиции включают эффективное количество одного или нескольких описанных здесь амплификаторов Tie-2 передачи сигнала.
Изобретение также относится к композициям, которые можно использовать для лечения людей и других млекопитающих с синдромом сосудистой утечки вследствие бактериальной или вирусной инфекции, данные композиции включают эффективное количество одного или нескольких описанных здесь соединений.
Изобретение относится к композициям, включающим одно или несколько описанных здесь соединений описанных состояний, болезней, повреждений, курсов лечения клеточного лечения и тому подобного.
Один аспект относится к композиции, включающей:
a) эффективное количество одного или нескольких описанных здесь соединений; и
b) один или несколько фармацевтически приемлемых ингредиентов.
Другой аспект относится к композиции, включающей:
a) эффективное количество одного или нескольких описанных здесь соединений; и
b) один или несколько противовирусных или антибактериальных агентов;
где описанные соединения и противовирусные или антибактериальные ингредиенты можно вводить вместе или в любом порядке.
Следующий аспект относится к композиции, включающей:
a) эффективное количество одного или нескольких описанных здесь соединений; и
b) эффективное количество одного или нескольких антибактериальных агентов, эффективных против сибирской язвы;
где описанные соединения и антибактериальные ингредиенты, эффективные против сибирской язвы, вводить вместе или в любом порядке.
Еще один аспект относится к композиции, включающей:
a) эффективное количество одного или нескольких описанных здесь соединений; и
b) эффективное количество одного или нескольких противовирусных агентов,
где описанные соединения и противовирусные агенты можно вводить вместе или в любом порядке.
В целях настоящего описания термин «эксципиент» и «носитель» используются взаимозаменяемо по всему описанию настоящего изобретения, и указанные термины определены как «ингредиенты, которые используются на практике получения рецептуры безопасной и эффективной фармацевтической композиции».
Специалисту в области составления композиций будет понятно, что эксципиенты главным образом используются для доставки безопасного, стабильного и функционально фармацевтического средства, выступая не только как часть общего носителя для доставки, но и как средство достижения эффективной абсорбции реципиентом активного ингредиента. Эксципиент может выполнять роль простую и непосредственную, будучи инертным носителем или использованный в данном случае эксципиент может представлять собой часть стабилизирующей рН системы или оболочки покрытия, чтобы гарантировать безопасную доставку ингредиентов в желудок. Специалист в области составления композиций также может использовать тот факт, что соединения по настоящему изобретению обладают улучшенной клеточной активностью, фармакокинетическими свойствами, а также улучшенной пероральной биодоступностью.
Термин «эффективное количество», как он использован в данном описании, означает «количество одного или нескольких ингибиторов PTP-β, эффективное в дозировках и в период времени, необходимый для достижения желаемого терапевтического результата. Эффективное количество может изменяться в соответствии с факторами, известными в данной области, такими как болезненное состояние, возраст, пол и вес человека или животного, подвергаемого лечению. Хотя в примерах данного описания могут быть описаны конкретные режимы дозировки, специалисту в данной области будет понятно, что режим дозировки может изменяться для обеспечения оптимальной терапевтической ответной реакции. Например, несколько отдельных дозировок можно вводить ежедневно, или дозировка может быть пропорционально уменьшена в соответствии с показаниями крайней необходимости терапевтической ситуации. Кроме того, композиции в соответствии с настоящим изобретением можно вводить так часто, как это необходимо для достижения терапевтического количества.
Описанные ингибиторы PTP-β также могут присутствовать в жидкостях, эмульсиях или суспензиях для доставки терапевтических агентов в виде аэрозоля в полости организма, такие как нос, горло или бронхиальные проходы. Соотношение ингибиторов PTP-β к другим компаундируемым агентам в данных препаратах будет изменяться в зависимости от требуемой препаративной лекарственной формы.
В зависимости от предназначенного пути введения, фармацевтические композиции могут существовать в виде твердых, полутвердых или жидких препаративных лекарственных форм, таких как, например, таблетки, суппозитории, пилюли, капсулы, порошки, жидкости, суспензии, лосьоны, кремы, гели или тому подобное, предпочтительно в виде единичной препаративной лекарственной формы, подходящей для однократного введения точной дозировки. Композиции будут включать, как отмечено выше, эффективное количество ингибитора PTP-β в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и, дополнительно, могут включать другие лекарственные агенты, фармацевтические агенты, носители, адъюванты, разбавители и т.д.
Для твердых композиций общепринятые нетоксичные твердые носители включают, например, маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахаринат натрия, тальк, целлюлозу, глюкозу, сахарозу, карбонат магния и тому подобное фармацевтического качества. Жидкие фармацевтические композиции для введения могут быть, например, получены путем растворения, диспергирования и т.д. описанного здесь активного соединения и необязательных фармацевтических вспомогательных веществ в эксципиенте, таком как, например, вода, раствор декстрозы в физиологическом растворе, глицерин, этанол и тому подобные, тем самым получая раствор или суспензию. При желании, фармацевтическая композиция, предназначенная для введения, может содержать минорные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие агенты, рН буферные агенты и тому подобные, например, ацетат натрия, сорбитанмонолаурат, триэтаноламин-ацетат натрия, триэтаноламинолеат и т.д. Фактические способы получения таких препаративных лекарственных форм известны или будут очевидными для специалистов в данной области, см., например, процитированный выше справочник Remington 's Pharmaceutical Sciences.
Парентеральное введение, если оно используется, обычно характеризуется введением инъекции. Инъекционные препараты могут быть получены в виде общепринятых форм, либо в виде жидких растворов или суспензий, твердых форм, подходящих для растворения или суспендирования в жидкости перед проведением инъекции или в виде эмульсий. Предложенный в последнее время подход к парентеральному введению включает применение системы медленного или отсроченного высвобождения, так что поддерживается постоянный уровень дозировки. См., например, патент США № 3710795, включенный в данное описание путем ссылки.
Наборы
Изобретение также относится к наборам, включающим соединения для доставки в организм человека, млекопитающего или клетку. Наборы могут включать одну или несколько упакованных единичных дозировок композиции, включающей одно или несколько соединений, предназначенных для доставки в организм человека, млекопитающего или клетку. Ампулы с единичной дозировкой или многодозовые контейнеры, в которых находятся предназначенные для доставки соединения в запакованном до употребления виде, могут включать герметически упакованный контейнер, ограждающий количество полинуклеотида или раствор, содержащий вещество, подходящее для фармацевтически эффективной дозировки или множество эффективных дозировок. Соединения могут быть упакованы в виде стерильного препарата, и герметически закупоренный контейнер разработан для сохранения стерильности препарата до применения.
Описанные соединения также могут находиться в виде жидкостей, эмульсий или суспензий для доставки активных терапевтических агентов в аэрозольной форме в полости организма, такие как нос, рот или бронхиальные пазухи. Соотношение соединений к другим компаундирующим агентам в данных препаратах будет изменяться в зависимости от требуемой препаративной лекарственной формы.
В зависимости от предполагаемого пути введения фармацевтические композиции могут находиться в виде твердых, полутвердых или жидких препаративных лекарственных форм, таких как, например, таблетки, суппозитории, пилюли, капсулы, порошки, жидкости, суспензии, лосьоны, кремы, гели или тому подобное, предпочтительно в виде единичной препаративной лекарственной формы, подходящей для единичного введения точной дозировки. Композиции будут включать, как отмечено выше, эффективное количество соединений в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и, дополнительно, могут включать другие медицинские агенты, фармацевтические агенты, носители, вспомогательные вещества, разбавители и т.д.
Для твердых композиций обычные нетоксичные твердые носители включают, например, маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахаринат натрия, тальк, целлюлозу, глюкозу, сахарозу, карбонат магния и тому подобное фармацевтического качества. Жидкие фармацевтические композиции, предназначенные для введения, могут быть, например, получены путем растворения, диспергирования и т.д. описанного здесь активного соединения и необязательных фармацевтических вспомогательных веществ в эксципиенте, таком как, например, вода, раствор декстрозы в физиологическом растворе, глицерин, этанол и тому подобные, тем самым получая раствор или суспензию. При желании, фармацевтическая композиция, предназначенная для введения, может содержать минорные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие агенты, рН буферные агенты и тому подобные, например, ацетат натрия, сорбитанмонолаурат, триэтаноламин-ацетат натрия, триэтаноламинолеат и т.д. Фактические способы получения таких препаративных лекарственных форм известны или будут очевидными для специалистов в данной области, см., например, Remington 's Pharmaceutical Sciences.
Парентеральное введение, если оно используется, обычно характеризуется введением инъекции. Инъекционные препараты могут быть получены в виде общепринятых форм, либо в виде жидких растворов или суспензий, твердых форм, подходящих для растворения или суспендирования в жидкости перед проведением инъекции или в виде эмульсий. Предложенный в последнее время подход к парентеральному введению включает применение системы медленного или отсроченного высвобождения, так что поддерживается постоянный уровень дозировки. См, например, патент США № 3710795, включенный в данное описание путем ссылки.
Когда соединения предназначены для доставки в организм млекопитающего, отличающегося от человека, млекопитающее может представлять собой примата, не являющегося человеком, лошадь, свинью, кролика, собаку, овцу, козу, корову, кошку, морскую свинку или грызуна. Термины человек и млекопитающее не означают какой-то определенный возраст или пол. Таким образом, подразумевается, что термин охватывает как взрослых, так и новорожденных субъектов, а также не сформировавшийся плод, мужского или женского пола. Термины пациент, субъект, человек или млекопитающее относятся к субъекту, страдающему от заболевания или нарушения. Термин «пациент» включает человека или субъектов, предназначенных для ветеринарного лечения.
Хотя конкретные варианты осуществления настоящего изобретения были проиллюстрированы и описаны, специалистам в данной области будет очевидно, что могут быть сделаны различные другие изменения и модификации, не отступая от сути и объема изобретения. Соответственно подразумевается, что прилагаемая формула изобретения охватывает все такие изменения и модификации, которые входят в объем данного изобретения.