СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ИСХОДА ВИРУСНОЙ ПНЕВМОНИИ ПРИ COVID-19
METHOD FOR PREDICTION OF OUTCOME OF VIRAL PNEUMONIA IN COVID-19

Изобретение относится к медицине, а именно к лабораторной и лучевой диагностике. Способ может быть использован для прогнозирования исхода вирусной пневмонии.
Для прогнозирования прогрессирования тяжелых форм пациентов с вирусной пневмонией при COVID-19 используются показатели количественной оценки поражения легких и лабораторных исследований. Логистическая регрессия и модель пропорциональных рисков Кокса включали объемы симптома «матового стекла», консолидации, полуконсолидации, шкалу APACHE-II, отношение нейтрофилов к лимфоцитам, уровень Д-димера на 1 и 4 сутки госпитализации. Прогностическая модель на основании количественных показателей компьютерной томографии позволяет предсказать прогрессирование заболевания до тяжелого (Liu F, Zhang Q, Huang C, Shi C, Wang L, Shi N, Fang C, Shan F, Mei X, Shi J, Song F, Yang Z, Ding Z, Su X, Lu H, Zhu T, Zhang Z, Shi L, Shi Y. CT quantification of pneumonia lesions in early days predicts progression to severe illness in a cohort of COVID-19 patients. Theranostics. 2020 Apr 27;10(12):5613-5622. doi: 10.7150/thno.45985). Однако качество прогностических моделей оказалось средним, даже при сочетании компьютерно-томографических и лабораторных показателей в динамике. Кроме того, использованы абсолютные значения количественных показателей компьютерной томографии, которые могут зависеть от телосложения, массы пациента. Поэтому при построении прогнозных оценок предпочтительно использовать относительные значения отношения функционирующей и пораженной частей легких. Кроме того, в известных способах отсутствуют пороговые значения показателей, являющиеся прогностическими для утяжеления заболевания.
Решаемой в настоящем изобретении технической проблемой является повышение точности прогнозирования исхода вирусной пневмонии по данным компьютерной томографии.
Раскрытие сущности изобретения
Достигаемый технический результат заключается в повышении точности прогноза исхода вирусной пневмонии при COVID-19 по данным компьютерной томографии за счет определения на 3 - 55-е сутки (в любой из этих дней) госпитализации диагностически значимых показателей: объем легких (пораженный и функционирующий), уровней альбумина и лактатдегидрогеназы.
Разработанный способ дает возможность прогнозировать исход у пациентов с вирусной пневмонией, что повышает точность диагностики и влияет на тактику лечения.
Технический результат достигается благодаря следующей совокупности существенных признаков:
● оценивают уровень функционирующего и пораженного объемов легких на компьютерной томографии грудной клетки, альбумина и лактатдегидрогеназы крови на 3 - 55-е сутки госпитализации;
● определяют коэффициент пораженный/функционирующий объем легких;
При значениях альбумина <27,5 г/л, коэффициента пораженный/функционирующий объемы легких ≥1,95, лактатдегидрогеназы ≥478 ЕД/л прогнозируют неблагоприятный исход вирусной пневмонии Covid19 (смерть).  При значениях альбумина ≥27,5 г/л, коэффициента пораженный/функционирующий объемы легких <1,95, лактатдегидрогеназы <478 ЕД/л прогнозируют благоприятный исход вирусной пневмонии при COVID-19.
Достоверность и точность прогнозных оценок подтверждены в период с 3 по 55-е сутки госпитализации. 55-е сутки – максимальное время наблюдения за больными с благоприятным исходом.
Альбумин является основным белком, синтезируемым в печени. Воспалительные процессы снижают его уровень за счет IL-6 и TNF-α или за счет увеличения его катаболизма. Цитокиновый «шторм» вызывает гепатоксичность и следующую за ней гипоальбуминемию. Низкий уровень сывороточного альбумина может указывать на неблагоприятный прогноз у пациентов с COVID-19 (Huang W., Li C., Wang Z. Decreased serum albumin level indicates poor prognosis of COVID-19 patients: hepatic injury analysis from 2,623 hospitalized cases. Sci. China Life Sci. 2020;63:1–10).
Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) — это фермент, участвующий в выработке энергии путем преобразования лактата в пируват. Он присутствует почти во всех клетках организма, с самыми высокими уровнями содержания в сердце, печени, легких, мышцах, почках и клетках крови. ЛДГ является общим индикатором острого или хронического повреждения тканей и считается маркером воспаления. ЛДГ повышается при остром и тяжелом поражении легких, и при других интерстициальных инфекциях легких. Повышенный уровень ЛДГ коррелировал с респираторной дисфункцией пациентов с вирусной пневмонией COVID-19 (Erika Poggiali, Domenica Zaino, Paolo Immovilli, Luca Rovero, Giulia Losi, Alessandro Dacrema, Marzia Nuccetelli, Giovanni Battista Vadacca, Donata Guidetti, Andrea Vercelli, Andrea Magnacavallo, Sergio Bernardini, Chiara Terracciano Lactate dehydrogenase and C-reactive protein as predictors of respiratory failure in CoVID-19 patients Clin Chim Acta. 2020 Oct; 509: 135–138. Published online 2020 Jun 9. doi: 10.1016/j.cca.2020.06.012). Уровень ЛДГ повышался у пациентов с тяжелым течением вирусной пневмонии COVID-19 (Jin Hu, Jun Zhou, Fang Dong, Jie Tan, Shuntao Wang, Zhi Li, Ximeng Zhang, Huiqiong Zhang, Jie Ming, Tao Huang Combination of serum lactate dehydrogenase and sex is predictive of severe disease in patients with COVID-19 Medicine (Baltimore) 2020 Oct 16; 99(42): e22774. Published online 2020 Oct 16. doi: 10.1097/MD.0000000000022774).
Уровень альбумина уменьшается, а уровень ЛДГ увеличивается при воспалительном процессе в легких при тяжелом течении вирусной пневмонии при COVID-19, поэтому значения альбумина и ЛДГ можно использовать в качестве предикторов неблагоприятного исхода.  Поскольку уровень воспалительных реакций коррелировал с изменением уровней показателей альбумина, а респираторной функции - с ЛДГ, то их можно анализировать на разных сроках наблюдения, т.к. они связаны не со временем, а тяжестью воспаления.
У 12,5% (у 18 из 144) пациентов с вирусной пневмонией при COVID-19 наблюдался неблагоприятный исход заболевания (смерть). Клинико-лабораторные исследования проводили в первый день поступления в стационар. По данным анамнеза это соответствовало 13 (10-18) суткам (Mе, Q1-Q3) с момента появления первых симптомов заболевания (минимум-максимум 3-55 сутки). Средний возраст пациентов - 57,0±12,6 лет (M±SD) (минимум-максимум 27 лет - 91 год). Распределение по полу – 60% мужчин (n=86) и 40% женщин (n=58).
Комплекс диагностически значимых показателей был получен по результатам проведенных исследований с использованием машинного обучения в программе «Orange 3.0» (университет Любляны, Словения) методом упрощенного алгоритма Байеса показателей, оценивающих состояние легких по компьютерной томографии грудной клетки, для прогнозирования двух вариантов исхода – благоприятного и неблагоприятного. В анализ были включены отношения основных показателей, полученных по данным компьютерной томографии, и лабораторные показатели. После дискретизации получены три показателя – коэффициент пораженный/функционирующий объемы легких, уровни альбумина и лактатдегидрогеназы. В итоге упрощенного алгоритма Байеса получена номограмма прогнозирования вероятности неблагоприятного исхода (смерти) по коэффициенту пораженный/функционирующий объемы легких, уровням альбумина и лактатдегидрогеназы (Фиг.1).
Наибольший вклад в прогнозирование (коэффициент Gain ratio) исхода вносит значения альбумина (44,9%), меньший – лактатдегидрогеназы (27,7%) и коэффициент пораженный/функционирующий объем легких (27,5%). Для прогнозирования вероятности неблагоприятного исхода (смерти) вирусной пневмонии необходимо, чтобы значения трех показателей были в следующих диапазонах: альбумина <27,5 г/л, коэффициента пораженный/функционирующий объемы легких ≥1,95, лактатдегидрогеназы ≥478 ЕД/л прогнозируется неблагоприятный исход вирусной пневмонии при COVID-19 (смерть) (фиг.1). Диапазоны для прогнозирования благоприятного исхода должны быть противоположными: для альбумина ≥27,5 г/л, коэффициента пораженный/функционирующий объемы легких <1,95, лактатдегидрогеназы <478 ЕД/л. Достоверный прогноз (р<0,01) возможен при сочетании диапазонов уровня альбумина и одного из двух других показателей для достижения достоверности >99% (р<0,01).
Анализ матрицы классификации 144 пациентов вирусной пневмонией при COVID-19 показал 92% (n=132) достоверность прогнозирования исхода. Разработанный алгоритм упрощенного Байеса обладает высокой способностью прогнозировать исход вирусной пневмонии при COVID-19 и распознавать отсутствие болезни при отличном (AUС=0,96) прогностическом качестве модели, что отражает их высокую чувствительность (92%) и высокую специфичность (98%). При прогнозировании исхода с помощью теста необходимость в повторном уточняющем прогноз исследовании составляет всего 1% (прогностическая ценность положительного результата – 99%). При отрицательном результате теста вероятность того, что у пациента будет действительно спрогнозирован неверный исход, составила 19% (прогностическая ценность отрицательного результата – 81%). Таким образом, разработанный способ позволяет добиться высокой точности (93%) в прогнозировании исхода вирусной пневмонии.
Осуществление изобретения
Клинический пример 1.
Пациент И, 62 лет. Клинический, основной диагноз: Коронавирусная инфекция, вирус идентифицирован (подтвержден лабораторным тестированием независимо от тяжести клинических признаков или симптомов).
Клинико-лабораторные показатели на 5-е сутки госпитализации: альбумин 23 г/л, коэффициент пораженный (2107 мл)/функционирующий (178 мл) объемы легких 11,84, лактатдегидрогеназ 505 ЕД/л. Полученные уровни находятся в диапазонах альбумина <27,5 г/л, коэффициента пораженный/функционирующий объемы легких ≥1,95, лактатдегидрогеназы ≥478 ЕД/л прогнозирования неблагоприятного исхода заболевания.
Больной умер на 11 сутки от осложнения основного заболевания: двусторонней полисегментарной пневмонии смешанного генеза (вирусная и бактериальная), ОРДС, двустороннего гидроторакса, сепсиса, септического шока, прогрессирующей полиорганной недостаточности (сердечно–сосудистой, дыхательной, почечной, печеночной). ИВЛ. Реанимационные мероприятия.
Прогнозируемый исход неблагоприятный (смерть) по компьютерно-томографическим-лабораторным показателям, находящимся в диапазоне альбумина <27,5 г/л, коэффициента пораженный/функционирующий объемы легких ≥1,95, лактатдегидрогеназы ≥478 ЕД/л, соответствует данным истории болезни.
Клинический пример 2.
Пациент М, 63 лет. Клинический, основной диагноз: Коронавирусная инфекция, вирус идентифицирован (подтвержден лабораторным тестированием независимо от тяжести клинических признаков или симптомов).
Клинико-лабораторные показатели на 16-е сутки госпитализации: альбумин 22 г/л, коэффициент пораженный (4425 мл)/функционирующий (1073 мл ) объемы легких 4,12, лактатдегидрогеназа 558 ЕД/л. Полученные уровни находятся в диапазонах альбумина <27,5 г/л, коэффициента пораженный/функционирующий объемы легких ≥1,95, лактатдегидрогеназы ≥478 ЕД/л прогнозирования неблагоприятного исхода заболевания.
Больной умер на 32 сутки от осложнения основного заболевания: двусторонней полисегментарной пневмонии смешанного генеза (вирусная и бактериальная), ОРДС, двустороннего гидроторакса, сепсиса, септического шока, прогрессирующей полиорганной недостаточности (сердечно–сосудистой, дыхательной, почечной, печеночной), белково-энергетической недостаточности (гипопротеинемии, гипоальбунемии). ИВЛ. Реанимационные мероприятия.
Прогнозируемый исход неблагоприятный (смерть) по компьютерно-томографическим-лабораторным показателям, находящимся в диапазоне альбумина <27,5 г/л, коэффициента пораженный/функционирующий объемы легких ≥1,95, лактатдегидрогеназы ≥478 ЕД/л, соответствует данным истории болезни.
Клинический пример 3.
Пациент К, 63 лет. Клинический, основной диагноз: Коронавирусная инфекция, вирус идентифицирован (подтвержден лабораторным тестированием независимо от тяжести клинических признаков или симптомов).
Клинико-лабораторные показатели на 7-е сутки госпитализации: альбумин 22 г/л, коэффициент пораженный (983 мл)/функционирующий (118 мл) объемы легких 8,33, лактатдегидрогеназа 480 ЕД/л. Полученные уровни находятся в диапазонах альбумина <27,5 г/л, коэффициента пораженный/функционирующий объемы легких ≥1,95, лактатдегидрогеназы ≥478 ЕД/л прогнозирования неблагоприятного исхода заболевания. Больной умер на 20 сутки от осложнения основного заболевания: двусторонней полисегментарной пневмонии, дыхательной недостаточности II ст.,   прогрессирующей полиорганной недостаточности (сердечно–сосудистой, дыхательной, почечной). ИВЛ. Реанимационные мероприятия.
Прогнозируемый исход неблагоприятный (смерть) по компьютерно-томографическим-лабораторным показателям, находящимся в диапазоне альбумина <27,5 г/л, коэффициента пораженный/функционирующий объемы легких ≥1,95, лактатдегидрогеназы ≥478 ЕД/л, соответствует данным истории болезни.
Клинический пример 4.
Пациент В, 61 год. Клинический, основной диагноз: Коронавирусная инфекция, вирус идентифицирован (подтвержден лабораторным тестированием независимо от тяжести клинических признаков или симптомов).
Клинико-лабораторные показатели на 55-е сутки госпитализации: альбумин 21 г/л, коэффициент пораженный (875 мл)/функционирующий (180 мл) объемы легких 4,86, лактатдегидрогеназа 573 ЕД/л. Полученные уровни находятся в диапазонах альбумина <27,5 г/л, коэффициента пораженный/функционирующий объемы легких ≥1,95, лактатдегидрогеназы ≥478 ЕД/л прогнозирования неблагоприятного исхода заболевания. Больной умер на 56 сутки от осложнения основного заболевания: двусторонней полисегментарной пневмонии, дыхательной недостаточности, прогрессирующей полиорганной недостаточности (сердечно–сосудистой, дыхательной, почечной). ИВЛ. Реанимационные мероприятия.
Прогнозируемый исход неблагоприятный (смерть) по компьютерно-томографическим-лабораторным показателям, находящимся в диапазоне альбумина <27,5 г/л, коэффициента пораженный/функционирующий объемы легких ≥1,95, лактатдегидрогеназы ≥478 ЕД/л, соответствует данным истории болезни.
Клинический пример 5.
Пациент С, 47 лет. Клинический, основной диагноз: Коронавирусная инфекция, вирус идентифицирован (подтвержден лабораторным тестированием независимо от тяжести клинических признаков или симптомов).
Клинико-лабораторные показатели на 55-е сутки госпитализации: альбумин 48 г/л, коэффициент пораженный (984 мл)/функционирующий (1070 мл) объемы легких 0,92, лактатдегидрогеназа 364 ЕД/л. Полученные уровни находятся в диапазонах альбумина >27,5 г/л, коэффициента пораженный/функционирующий объемы легких <1,95, лактатдегидрогеназы <478 ЕД/л прогнозирования благоприятного исхода заболевания. Больной выписан на 55 сутки с благоприятным исходом (улучшением).
Прогнозируемый исход благоприятный по компьютерно-томографическим-лабораторным показателям, находящимся в диапазоне альбумина >27,5 г/л, коэффициента пораженный/функционирующий объемы легких <1,95, лактатдегидрогеназы <478 ЕД/л, соответствует данным истории болезни.