КОМБИНАТОРНАЯ ТЕРАПИЯ С АГОНИСТАМИ CNP КОНТРОЛИРУЕМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ

1. Применение комбинации агониста CNP и по меньшей мере одной другой биологически активной составляющей или лекарственного средства для лечения или профилактики нарушения, для которого благоприятна стимуляция роста.
2. Применение по п. 1, где агонист CNP представляет собой или содержит агонист CNP, выбранный из группы, состоящей из малых молекул, природных продуктов, олигонуклеотидов, полипептидов и белков.
3. Применение по п. 1 или 2, где агонист CNP представляет собой CNP, имеющий последовательность SEQ ID NO:2, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 30, 32, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 91 или 92.
4. Применение, по п. 1 или 2, где агонист CNP представляет собой агонист CNP контролируемого высвобождения.
5. Применение по п. 1 или 2, где по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство выбрана из группы, состоящей из антигистаминов; человеческих анти-FGFR3 антител; растворимых форм человеческого рецептора 3 фактора роста фибробластов; тирозинкиназных ингибиторов; статинов; агонистов CNP; гормона роста; IGF-1; ANP; BNP; ингибиторов пептидаз и протеаз; и ингибиторов NPR-C.
6. Применение по п. 1 или 2, где по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство представляет собой человеческий гормон роста.
7. Применение по п. 1 или 2, где по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство представляет собой лекарственное средство в его свободной форме.
8. Применение по п. 1 или 2, где по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство находится в форме стабильного конъюгата.
9. Применение по п. 1 или 2, где по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство представляет собой соединение контролируемого высвобождения.
10. Применение по п. 1 или 2, где агонист CNP и по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство составлены в композицию для одновременного, раздельного или последовательного введения.
11. Применение по п. 1 или 2, где агонист CNP и по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство составлены в одну фармацевтическую композицию для одновременного введения.
12. Применение по п. 1 или 2, где нарушение, для которого благоприятна стимуляция роста, выбрано из группы, состоящей из ахондроплазии, гипохондроплазии, короткого роста, карликовости, остеохондродисплазии, танатофорической дисплазии, несовершенного костеобразования, ахондрогенеза, точечной эпифизарной дисплазии, гомозиготной ахондроплазии, кампомелической дисплазии, врожденной летальной гипофосфатазии, перинатального летального типа несовершенного костеобразования, синдрома коротких ребер-полидактилии, точечной эпифизарной дисплазии ризомелического типа, метафизарной дисплазии типа Янсена, врожденной спондилоэпифизарной дисплазии, ателостеогенеза, диастрофической дисплазии, врожденной короткой бедренной кости, мезомелической дисплазии Лангера, мезомелической дисплазии Нивергельта, синдрома Робинова, синдрома Рейнхардта, акродизостоза, периферического дизостоза, дисплазии Книста, фиброхондрогенеза, синдрома Робертса, акромезомелической дисплазии, микромелии, синдрома Моркио, синдрома Книста, метатрофной дисплазии и спондилоэпифизарной дисплазии.
13. Применение по п. 1 или 2, где нарушение, для которого благоприятна стимуляция роста, представляет собой ахондроплазию.
14. Применение по п. 1 или 2, где агонист CNP контролируемого высвобождения является растворимым в воде.
15. Применение по п. 1 или 2, где агонист CNP контролируемого высвобождения представляет собой соединение агониста CNP формулы (Ia) или (Ib)
где
D - представляет собой составляющую агониста CNP;
1
L - представляет собой составляющую обратимого пролекарственного линкера;
2
L - представляет собой простую химическую связь или спейсерную составляющую;
2
L - представляет собой растворимую в воде составляющую носителя;
х - представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16; и
у - представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4 и 5.
16. Применение по п. 1 или 2, где агонист CNP контролируемого высвобождения представляет собой CNP пролекарство формулы (IIf a')
где
неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота, обеспеченному боковой цепью лизина в положении 26 CNP составляющей SEQ ID NO:24, посредством образования амидной связи; и
пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к -Z, имеющей структуру
где
k выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12;
a
каждый Z представляет собой
где
каждый с1 независимо представляет собой целое число в интервале от 200 до 250.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один агонист CNP контролируемого высвобождения, где фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере одну другую биологически активную составляющую или лекарственное средство.
18. Фармацевтическая композиция по п. 17, где агонист CNP представляет собой или содержит агонист CNP, выбранный из группы, состоящей из малых молекул, природных продуктов, олигонуклеотидов, полипептидов и белков.
19. Фармацевтическая композиция по п. 17 или 18, где агонист CNP представляет собой CNP, имеющий последовательность SEQ ID NO:2, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 30, 32, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 91 или 92.
20. Фармацевтическая композиция по п. 17 или 18, где агонист CNP представляет собой агонист CNP контролируемого высвобождения.
21. Фармацевтическая композиция по п. 17 или 18, где по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство выбраны из группы, состоящей из антигистаминов; человеческих анти-FGFR3 антител; растворимых форм человеческого рецептора 3 фактора роста фибробластов; тирозинкиназных ингибиторов; статинов; агонистов CNP; гормона роста; IGF-1; ANP; BNP; ингибиторов пептидаз и протеаз; и ингибиторов NPR-C.
22. Фармацевтическая композиция по п. 17 или 18, где по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство представляет собой человеческий гормон роста.
23. Фармацевтическая композиция по п. 17 или 18, где по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство представляет собой лекарственное средство в его свободной форме.
24. Фармацевтическая композиция по п. 17 или 18, где по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство находится в форме стабильного конъюгата.
25. Фармацевтическая композиция по п. 17 или 18, где по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство находится в форме соединения контролируемого высвобождения.
26. Фармацевтическая композиция по п. 17 или 18, где агонист CNP и по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство составлены в композицию для одновременного, раздельного или последовательного введения.
27. Фармацевтическая композиция по п. 17 или 18, где агонист CNP и по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство составлены в одну фармацевтическую композицию для одновременного введения.
28. Фармацевтическая композиция по п. 17 или 18, где агонист CNP представляет собой нерастворимый в воде агонист CNP контролируемого высвобождения.
29. Фармацевтическая композиция по п. 17 или 18, где агонист CNP представляет собой растворимый в воде агонист CNP контролируемого высвобождения.
30. Фармацевтическая композиция по п. 17 или 18, где агонист CNP представляет собой агонист CNP контролируемого высвобождения формулы (Ia) или (Ib)
где
D - представляет собой составляющую агониста CNP;
1
L- представляет собой составляющую обратимого пролекарственного линкера;
2
L- представляет собой простую химическую связь или спейсерную составляющую;
Z - представляет собой растворимую в воде составляющую носителя;
х представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16; и
у - представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4 и 5.
31. Фармацевтическая композиция по п. 17 или 18, где агонист CNP представляет собой агонист CNP контролируемого высвобождения формулы (IIf а')
где
неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота, обеспеченному боковой цепью лизина в положении 26 CNP составляющей SEQ ID NO:24, посредством образования амидной связи; и
пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к -Z, имеющей структуру
где
k выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12;
a
каждый Z представляет собой
где
каждый с1 независимо представляет собой целое число в интервале от 200 до 250.
32. Фармацевтическая композиция по п. 17 или 18 для применения в качестве лекарственного средства.
33. Фармацевтическая композиция по п. 17 или 18 для применения для лечения пациента, страдающего от нарушения, для которого благоприятна стимуляция роста.
34. Фармацевтическая композиция по п. 33, где нарушение, для которого благоприятна стимуляция роста, выбрано из группы, состоящей из ахондроплазии, гипохондроплазии, короткого роста, карликовости, остеохондродисплазии, танатофорической дисплазии, несовершенного костеобразования, ахондрогенеза, точечной эпифизарной дисплазии, гомозиготной ахондроплазии, кампомелической дисплазии, врожденной летальной гипофосфатазии, перинатального летального типа несовершенного костеобразования, синдрома коротких ребер-полидактилии, точечной эпифизарной дисплазии ризомелического типа, метафизарной дисплазии типа Янсена, врожденной спондилоэпифизарной дисплазии, ателостеогенеза, диастрофической дисплазии, врожденной короткой бедренной кости, мезомелической дисплазии Лангера, мезомелической дисплазии Нивергельта, синдрома Робинова, синдрома Рейнхардта, акродизостоза, периферического дизостоза, дисплазии Книста, фиброхондрогенеза, синдрома Робертса, акромезомелической дисплазии, микромелии, синдрома Моркио, синдрома Книста, метатрофной дисплазии, спондилоэпифизарной дисплазии.
35. Фармацевтическая композиция по п. 33 или 34, где нарушение, для которого благоприятна стимуляция роста, представляет собой ахондроплазию.
36. Способ лечения или профилактики пациента, имеющего нарушение, для которого благоприятна стимуляция роста, причем способ содержит введение пациенту эффективного количества комбинации агониста CNP и по меньшей мере одной другой биологически активной составляющей или лекарственного средства.
37. Способ по п. 36, где агонист CNP представляет собой или содержит агонист CNP, выбранный из группы, состоящей из малых молекул, природных продуктов, олигонуклеотидов, полипептидов и белков.
38. Способ по п. 36 или 37, где агонист CNP представляет собой CNP, имеющий последовательность SEQ ID NO:2, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 30, 32, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 91 или 92.
39. Способ по п. 36 или 37, где агонист CNP представляет собой агонист CNP контролируемого высвобождения.
40. Способ по п. 36 или 37, где по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство выбрана из группы, состоящей из антигистаминов; человеческих анти-FGFR3 антител; растворимых форм человеческого рецептора 3 фактора роста фибробластов; тирозинкиназных ингибиторов; статинов; агонистов CNP; гормона роста; IGF-1; ANP; BNP; ингибиторов пептидаз и протеаз; и ингибиторов NPR-C.
41. Способ по п. 36 или 37, где по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство представляет собой человеческий гормон роста.
42. Способ по п. 36 или 37, где по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство представляет собой лекарственное средство в его свободной форме.
43. Способ по п. 36 или 37, где по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство находится в форме стабильного конъюгата.
44. Способ по п. 36 или 37, где по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство представляет собой соединение контролируемого высвобождения.
45. Способ по п. 36 или 37, где агонист CNP и по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство составлены в композицию для одновременного, раздельного или последовательного введения.
46. Способ по п. 36 или 37, где агонист CNP и по меньшей мере одна другая биологически активная составляющая или лекарственное средство составлены в одну фармацевтическую композицию для одновременного введения.
47. Способ по п. 36 или 37, где нарушение, для которого благоприятна стимуляция роста, выбраны из группы, состоящей из ахондроплазии, гипохондроплазии, короткого роста, карликовости, остеохондродисплазии, танатофорической дисплазии, несовершенного костеобразования, ахондрогенеза, точечной эпифизарной дисплазии, гомозиготной ахондроплазии, кампомелической дисплазии, врожденной летальной гипофосфатазии, перинатального летального типа несовершенного костеобразования, синдрома коротких ребер-полидактилии, точечной эпифизарной дисплазии ризомелического типа, метафизарной дисплазии типа Янсена, врожденной спондилоэпифизарной дисплазии, ателостеогенеза, диастрофической дисплазии, врожденной короткой бедренной кости, мезомелической дисплазии Лангера, мезомелической дисплазии Нивергельта, синдрома Робинова, синдрома Рейнхардта, акродизостоза, периферического дизостоза, дисплазии Книста, фиброхондрогенеза, синдрома Робертса, акромезомелической дисплазии, микромелии, синдрома Моркио, синдрома Книста, метатрофной дисплазии и спондилоэпифизарной дисплазии.
48. Способ по п. 36 или 37, где нарушение, для которого благоприятна стимуляция роста, представляет собой ахондроплазию.
49. Способ по п. 36 или 37, где агонист CNP контролируемого высвобождения является растворимым в воде.
50. Способ по п. 36 или 37, где агонист CNP контролируемого высвобождения представляет собой соединение агониста CNP формулы (Ia) или (Ib)
где
D - представляет собой составляющую агониста CNP;
1
L- представляет собой составляющую обратимого пролекарственного линкера;
2
L- представляет собой простую химическую связь или спейсерную составляющую;
Z - представляет собой растворимую в воде составляющую носителя;
х - представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16; и
у - представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4 и 5.
51. Способ по п. 36 или 37, где агонист CNP представляет собой контролируемо высвобождаемый агонист CNP формулы (IIf a')
где
неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота, обеспеченному боковой цепью лизина в положении 26 CNP составляющей SEQ ID NO:24, посредством образования амидной связи; и
пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к Z, имеющей структуру
где
k выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12;
a
каждый Z представляет собой
где
каждый с1 независимо представляет собой целое число в интервале от 200 до 250.