Современные подходы к стратификации риска больных, подвергаемых плановым чрескожным коронарным вмешательствам

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К СТРАТИФИКАЦИИ РИСКА БОЛЬНЫХ, ПОДВЕРГАЕМЫХ ПЛАНОВЫМ ЧРЕСКОЖНЫМ КОРОНАРНЫМ ВМЕШАТЕЛЬСТВАМ

А.Л. КОМАРОВ, д.м.н., Е.С. МОСКОВКИНА, НИИ кардиологии, РКНПК МЗ РФ

Обзор посвящен оценке прогноза и стратификации риска больных, подвергаемых плановым чрескожным коронарным вмешательствам. Обсуждаются современные шкалы, основанные на различных клинических и ангиографических показателях, и возможность их применения в рутинной практике. Рассмотрены вопросы персонификации антитромбоцитарной терапии на основании оценки риска тромбозов и кровотечений.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: чрезкожные коронарные вмешательства, стратификации риска, антитромбоцитарная терапия, персонификация

Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) широко используются в лечении ишемической болезни сердца (ИБС), в т. ч. ее стабильных проявлений. На сегодняшний день эффективность и безопасность ЧКВ изучены в многочисленных рандомизированных испытаниях и клинических регистрах, включивших в общей сложности более 2 млн человек (SYNTAX [1, 2], EUROSCORE [3], National CathPCI database [4] и др.).

Прогноз после плановых ЧКВ принято считать относительно благоприятным. Тем не менее суммарная частота серьезных ишемичес-ких событий в течение первого года после вмешательства может достигать 4—6% [5—8]. Покрытые стенты нового поколения, характеризующиеся низкой тромбогенностью и быстрой эндотелизацией травмированной в результате ЧКВ поверхности артерии, разрабатывались с целью улучшения результатов эндоваскулярно-го лечения и уменьшения продолжительности обязательной двойной антитромбоцитарной

терапии (ДАТТ). Однако процент серьезных неблагоприятных исходов, заявленный в маркировке этих стентов, пока остается достаточно высоким [5]. Смертность в течение 9—12 мес. после ЧКВ составляет около 1,9%, частота развития инфаркта миокарда — 2,78%, а потребность в реваскуляризации «целевого» сосуда — 3,01%.

Заметим, что большинство обсуждаемых выше данных было получено в хорошо организованных контролируемых испытаниях и поэтому они не всегда могут быть экстраполированы на реальную клиническую практику. Сведения об исходах плановых ЧКВ, полученные вне рандомизированных исследований, весьма разноречивы. Так, в одном из наиболее крупных постмаркетинговых регистров [9], включивших за период 2006—2008 гг. более 15 000 больных (большинство — со стабильной ИБС), подвергнутых имплантации стен-тов, покрытых сиролимусом, частота тромбоза стента (ТС) за 1 год наблюдения составила все-

го 0,6%, ИМ — 1,9%, сосудистой смерти — 1,7%, а всех неблагоприятных сосудистых событий, включая повторную коронарную реваскуляри-зацию, — 4,8%. Напротив, в другом крупном регистре, организованном под эгидой Национального института заболеваний сердца, легких и крови США [10], суммарная частота сосудистой смерти и ИМ после плановых ЧКВ была почти в 2 раза больше — 6,6%. Также обращала на себя внимание высокая потребность в повторной реваскуляризации коронарных артерий, выполненной у 20,2% больных. Справедливо при этом отметить, что включение больных в данный регистр осуществлялось в более ранние сроки — с 1997 по 2002 г., что не могло не сказаться на типе имлантированных стентов, антитромботической поддержке после ЧКВ и т. д. Относительно высокая частота неблагоприятных исходов после плановых ЧКВ регистрировалась и в ряде более поздних когортных исследований, выполненных в эпоху покрытых коронарных стентов и продолжительной ДАТТ. В частности, показательны данные, полученные нами [7] при проспективном наблюдении за когортой из 200 больных, получавших ДАТТ в течение 12 мес. после плановых ЧКВ с имплантацией покрытых стентов нового поколения. Частота всех тромботичес-ких осложнений составила 10,6%, среди них ОКС — 8,5% (ТС — 3,2%).

К сожалению, проблема тромботических осложнений не ограничивается ближайшим годом после ЧКВ. Их количество неуклонно нарастает с течением времени, что определяется самим патогенезом атеротромботическо-го процесса. Так, в одном из наиболее известных исследований — COURAGE [11], включившем 2287 больных стабильной ИБС, наблюдавшихся на протяжении 4,6 года, суммарная частота смерти или ИМ в подгруппе ЧКВ составила почти 20%. Аналогичные данные об отдаленном прогнозе после плановых ЧКВ были

получены и в других крупных проектах с периодом проспективного наблюдения от 3 до 10 лет (MASS-II [12], OAT [13], JSAP [14] и др.).

Все изложенное выше диктует необходимость адекватной стратификации риска больных, подвергаемых ЧКВ. Цель подобной стратификации заключается в правильной оценке и коррекции ряда клинических факторов риска, возможной модификации интенсивности и продолжительности проводимого антитром-ботического лечения и, наконец, в некоторых случаях — в самом принятии решения о целесообразности вмешательства. До недавнего времени шкалы риска, разработанные прежде всего для выбора оптимальной тактики лечения, широко использовались лишь у больных ОКС. В настоящем обзоре больше внимания будет уделяться стабильным пациентам, стратификация риска у которых в связи с ЧКВ изучена хуже и, несмотря на очевидную актуальность, реже используется в реальной клинической практике.

Среди «классических» клинических факторов риска наиболее значимыми для обсуждаемой категории больных считаются сахарный диабет (СД) и хроническая болезнь почек (ХБП) с нарушением их выделительной функции.

В соответствии с рекомендациями европейских экспертов, 2013 г. [15], наличие коронарной болезни сердца является показанием для обследования на предмет возможного сопутствующего нарушения углеводного обмена. Напомним, что критериями СД являются повышение уровня глюкозы плазмы натощак > 7,0 ммоль/л и/или гликированного гемоглобина > 6,5%. При пограничных результатах этих анализов рекомендуется дополнительно использовать тест толерантности к глюкозе, превышение уровня гликемии > 11,1 ммоль/л по данным которого также свидетельствует о наличии СД.

Хорошо известно, что СД ухудшает исходы реваскуляризации миокарда, что связано с диффузным поражением коронарных артерий (в т. ч. малого калибра), более частым развитием рестенозов и окклюзий как в стентах, так и в венозных шунтах, а также в более агрессивном течении атеросклеротического процесса с формированием новых бляшек в нативном коронарном русле. По данным метаанализа 10 проспективных исследований, включившего 7 812 больных, подвергнутых процедурам реваскуляризации и наблюдавшихся на протяжении 5,9 года, наличие сопутствующего СД ассоциировалось с увеличением смертности в 1,5—2,0 раза в случае как ЧКВ, так и коронарного шунтирования [16]. С учетом изложенного выше крайне актуальным является вопрос о целесообразности реваскуляризации миокарда, дополняющей оптимальное медикаментозное лечение (ОМТ) у больных стабильной ИБС, страдающих СД.

Ответ на этот вопрос попытались дать в исследовании BARI 2D [17], сравнившем две начальные стратегии лечения 2 368 больных с сочетанием СД и ИБС — инвазивной, с выполнением быстрой реваскуляризации (ЧКВ или операция шунтирования коронарных артерий на усмотрение лечащего врача) и неинвазив-ной — ОМТ, с выполнением процедур реваску-ляризации при возникновении строгих показаний. Период наблюдения составил 5 лет. В целом инвазивное лечение в сравнении с консервативным ассоциировалось с большей частотой свободы от стенокардии (66% против 58%, р = 0,003) и меньшей потребностью в повторной реваскуляризации (18% против 33%, р = 0,001), однако заметного влияния на смертность обнаружено не было. При анализе всех крупных сердечно-сосудистых событий (смерть, ИМ и инсульт) оказалось, что коронарное шунтирование имело преимущество перед ОМТ (частота событий 22,4% против

30,5%, p = 0,01). Подобных положительных эффектов при выполнении ЧКВ обнаружено не было. Следует отметить, что исследование не предусматривало рандомизации в отношении ЧКВ или коронарного шунтирования, и лучшие эффекты последнего многие связывают с выполнением реваскуляризации у заведомо более тяжелых больных. Еще одним ограничением, возможно, не позволившим должным образом оценить эффекты ЧКВ, был низкий уровень, не соответствующий современным стандартам использования выделяющих лекарства стентов и тиенопиридинов.

Прямые сопоставления коронарного шунтирования и стентирования различными типами стентов (исключая покрытые стенты нового поколения) поддерживают использование хирургического лечения в качестве предпочтительного метода реваскуляризации у больных СД, имеющих многососудистое поражение коронарного русла. Метаанализ этих исследований (ERACI II, ARTS, SoS, MASS II, FREEDOM, SYNTAX, VA CARDS, CARDia) продемонстрировал достоверное снижение смертности и потребности в повторной реваскуляризации миокарда соответственно на 33% (95% ДИ 0,52-0,86) и на 64% (95% ДИ 0,22-0,57) для коронарного шунтирования в сравнении с ЧКВ [18]. По некоторым данным [19], исключение могут составлять больные, не имеющие сложных, комплексных стенозов (индекс SYNTAX < 22). Отдаленная частота всех крупных сосудистых событий у таких пациентов практически одинакова после коронарного шунтирования или ЧКВ. Однако в отношении профилактики повторных коронарных вмешательств преимущества операции все же сохраняются.

Еще одним важным фактором неблагоприятного прогноза является ХБП. Традиционным критерием ХБП является снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин.

Напомним, что функция почек является одним из ключевых показателей, учитываемых в шкалах риска ишемических (GRACE) [20] и геморрагических (CRUSADE) [21] осложнений у больных ОКС. В 2006 г. эксперты Европейского кардиологического общества [22] сочли необходимым рекомендовать рутинное определение СКФ и при стабильной ИБС. Возникновение сосудистых осложнений у больных ХБП обусловлено сопутствующей анемией, гипертонией и СД, а также повреждением эндотелия вследствие воздействия медиаторов воспаления, гипергомоцистеинемии и нарушений кальциевого обмена [23]. Таким образом, как указывается в рекомендациях Национального общества по заболеваниям почек США [24], СКФ является интегральным показателем, отражающим соматическую отягощенность пациента в отношении большого числа сопутствующих заболеваний. Говоря об осложнениях ЧКВ у больных ХБП, следует дополнительно иметь в виду возможность развития контраст-индуцированной нефропатии, а также более высокий риск кровотечений в случае неадекватной модификации дозы ряда антитромбо-тических препаратов (низкомолекулярных ге-паринов, фондапаринукса и т. д.), имеющих путь выведения, связанный с почками.

Все изложенные выше факторы в определенной степени ограничивают выполнение реваскуляризации миокарда у больных с ХБП. Действительно, инвазивное лечение ИБС при сопутствующей ХБП выполняется в относительно меньшем проценте случаев [24—26]. В то же время, как показали многочисленные исследования и регистры, именно у таких пациентов процедуры реваскуляризации могут обеспечить лучшую выживаемость в сравнении с консервативным лечением, особенно в случае многососудистого поражения и/или ОКС [24, 26—29]. Наблюдательные исследования свидетельствуют, что в краткосрочной

перспективе выполнение ЧКВ у больных с умеренной ХБП безопаснее коронарного шунтирования. Однако долгосрочный (> 1 года) прогноз жизни после хирургического лечения оказывается лучше [30—31]. Ретроспективный анализ фрагмента исследования ARTS [32], включивший 1 205 больных ИБС с многососудистым поражением и ХБП, показал, что частота смертельных исходов, как и всех крупных сосудистых осложнений, одинакова на протяжении 3-х лет в группах больных, подвергнутых ЧКВ c имплантацией голометаллических стентов и коронарному шунтированию. В течение этого же времени потребность в повторной реваскуляризации миокарда после ЧКВ была в 3 раза выше: 25% против 8% (ОР = 0,28, 95% ДИ 0,14—0,54, p = 0,01). Таким образом, у больных ХБП, имеющих многососудистое поражение коронарного русла, выполнение коронарного шунтирования в целом предпочтительнее в случае приемлемого хирургического риска и ожидаемой продолжительности жизни, превышающей 1 год [6].

Логичным представляется объединение классических клинических факторов риска в соответствующие шкалы, предназначенные для оценки прогноза после ЧКВ. Целесообразность использования клинической стратификации риска у больных, подвергаемых плановой реваскуляризации миокарда, была наглядно продемонстрирована при ретроспективном анализе результатов упоминавшегося выше исследования BARI 2D [33]. Для расчета риска в этом исследовании использовалась традиционная Фремингемская шкала, учитывающая пол, возраст, курение, уровень систолического АД и холестерин. Ориентируясь на балл по Фремингемской шкале и некоторые ангио-графические показатели, авторы фактически смогли определить показания к реваскуляри-зации миокарда. Еще раз напомним, что при анализе всех больных, включенных в исследо-

вание BARI 2D [17], преимуществ инвазивного или консервативного лечения установить не удалось. Напротив, в подгруппе высокого Фре-мингемского и ангиографического риска исходы оказались существенно лучше при рева-скуляризации миокарда в сравнении с ОМТ. В первую очередь это касалось больных, подвергнутых коронарному шунтированию. Так, суммарная частота крупных сосудистых событий в течение 5 лет после операции составила 27,1% в сравнении с 47,3% при консервативном лечении (ОР = 2,10, 95% ДИ = 1,21—3,65, р = 0,0087).

Известно, что Фремингемская шкала [34] имеет довольно много недостатков, и, кроме того, она не предназначалась для оценки прогноза больных, подвергаемых коронарным вмешательствам, в т. ч. ЧКВ. Для этих целей существуют специальные шкалы, разработанные и валидизированные на соответствующих когортах больных. Одной из наиболее простых шкал является ASCEF [35], валидизированная в ангиографическом исследовании LEADERS, включавшем как стабильных больных, подвергаемых ЧКВ, так и лиц с различными формами ОКС [36]. Факторов, влиявших на однолетний прогноз сосудистых осложнений, включая смертность, оказалось всего лишь три: возраст, уровень креатинина и фракция выброса левого желудочка. Еще одна прогностическая модель была разработана на очень крупном массиве Национального сосудистого регистра США (NCDR CathPCI), объединившего информацию о краткосрочных исходах (летальность за 30 дней) для 181 775 процедур ЧКВ [37]. Ва-лидизация данной модели проводилась в медицинских центрах, включенных в систему Medicare. Факторами риска ранней смерти оказались: возраст, наличие или анамнез тяжелой сердечной недостаточности, периферическое сосудистое поражение, хроническое заболевание легких, снижение СКФ, а также си-

туации, связанные с экстренностью выполнения вмешательства (неотложная, спасительная ЧКВ и т. д.). В Европе наибольшее распространение для оценки ранних исходов сердечнососудистых вмешательств получила шкала EUROSCORE II [38], включающая значительное число показателей, характеризующих тяжесть основного заболевания и сопутствующую патологию (СД, дыхательная недостаточность, ХБП и т. д). Первоначально шкала разрабатывалась для больных, подвергаемых крупным операциям на сердце, хотя, в соответствии с последними европейскими рекомендациями по реваскуляризации миокарда [6], она может быть применима и в отношении ЧКВ.

Как видно, обсуждаемые шкалы существенно отличаются как по количественному, так и по качественному составу клинических факторов, предлагаемых для оценки ближайшего или долгосрочного прогноза после реваскуля-ризации миокарда. Это связано с особенностями выполнявшихся инвазивных вмешательств и различиями в клинических характеристиках больных в популяциях, послуживших основой для создания шкал. Прямое сопоставление их прогностической ценности затруднительно. Соответственно, как указано в рекомендациях по реваскуляризации миокарда Европейского кардиологического общества (ЕКО) [6], нет достаточных оснований для того, чтобы отдать предпочтение какой-либо одной шкале для оценки риска у конкретного пациента.

Очевидно, что персонифицированная оценка прогноза после инвазивных вмешательств должна строиться с учетом анатомических особенностей коронарного русла. Одна из первых таких моделей (Duke Jeopardy score) была разработана еще в 1985 г. [39]. Смысл ее заключался в количественной оценке зон миокарда, «находящихся в опасности» плохого кровоснабжения. Ценность такой оценки прогноза была, безусловно, выше в сравнении с

простым подсчетом пораженных сегментов артерий. Совершенствование метода ЧКВ привело к появлению в 1988 г. классификации «АВС» коронарных стенозов [40], позволяющей оценивать возможный риск процедуры исходя из их ангиографических особенностей. Наконец, в 2005 г. была предложена шкала SYNTAX [2], фактически объединившая в себе достоинства обсуждаемых выше моделей. Как известно, шкала SYNTAX предусматривает начисление соответствующих баллов за зону стенотического поражения и за его анатомические характеристики (диаметр, протяженность, кальциноз, тромбоз, вовлечение области бифуркации и т. д.).

Основой данной шкалы послужило обширное одноименное исследование SYNTAX (n = 1 800), в котором сравнивали исходы коронарного шунтирования и ЧКВ у пациентов с трехсосудистыми поражениями или поражениями ствола левой коронарной артерии [41]. Были доказаны преимущества коронарного шунтирования перед ЧКВ у лиц со сложным, «комплексным» коронарным поражением (индекс SYNTAX > 32, относящийся к верхнему терцилю распределения). Различия между сравниваемыми группами высокого коронарного риска в отношении частоты основных неблагоприятных сосудистых событий стали заметны уже через 1 год и сохранялись на протяжении как минимум 5 лет проспективного наблюдения [1]. Напротив, в случае индекса SYNTAX < 22 (нижний терциль распределения) исходы в группах коронарного шунтирования и ЧКВ оказались сопоставимы. Таким образом, как следует из результатов исследования, данная ангиографическая шкала хорошо приспособлена для выбора оптимального метода реваскуляризации у многососудистых больных, являющихся потенциальными кандидатами для оперативного лечения. Данное положение признается веду-

щими экспертными организациями Европы и Северной Америки [6, 42].

Крайне важной представляется обнаруженная в исследовании прямая взаимосвязь между значениями индекса SYNTAX и судьбой больных, подвергнутых ЧКВ [43]. Так, через 1 год после процедуры суммарная частота неблагоприятных ишемических событий в группах больных, относящихся к нижнему, промежуточному и верхнему терцилям распределения индекса SYNTAX, составила соответственно 14,7%, 16,7% и 23,4%. Подобной зависимости у больных с выполненным коронарным шунтированием обнаружено не было. Все это позволяет сделать принципиальный вывод о возможности использования шкалы SYNTAX для оценки прогноза именно в связи с эндоваску-лярным вмешательством.

В течение последнего десятилетия прогностическая ценность шкалы SYNTAX была подтверждена в различных клинических ситуациях (плановые или неотложные ЧКВ), при разной тяжести поражения коронарного русла (незащищенный стеноз ствола левой коронарной артерии, его эквиваленты и т. д.) и, наконец, при использовании стентов старого и нового поколений. Объединенный анализ 7 хорошо организованных исследований [44], включивший в общей сложности 6 508 больных (почти половина — со стабильной ИБС), показал, что высокий индекс SYNTAX > 32 является предиктором таких событий, как смерть (ОР = 1,40, 95% ДИ = 1,21—1,62, р = 0,001), инфаркт миокарда (ОР = 1,33, 95% ДИ = 1,19—1,49, р = 0,001), тромбоз стента (ОР = 1,64 95% ДИ = 1,31—2,05, р = 0,001) и любая повторная реваскуляризация коронарных артерий (ОР = 1,29, 95% ДИ = 1,19—1,39, р = 0,001). При этом прогностическая значимость шкалы SYNTAX не зависела от классических факторов риска, типа имплантируемого стен-та и экстренности выполнения ЧКВ.

Есть основание полагать, что указанная шкала может стать довольно хорошим ориентиром и в отношении оценки риска кровотечений. Так, в 2015 г. были опубликованы данные двухлетнего проспективного японского регистра [45], включившего 722 больных (44% — со стабильной ИБС), подвергнутых ЧКВ с имплантацией покрытых стентов. Все больные получали стандартную ДАТТ на протяжении как минимум 12 мес. Частота ТС составила 1,7% за 2 года наблюдения, что соответствовало данным большинства рандомизированных исследований и регистров. Более серьезной проблемой оказались крупные кровотечения (определенные в соответствии с классификацией BARC), возникавшие в 3 раза чаще — у 6,5% больных. Заметим, что ни один из больных на этапе включения в исследование не имел противопоказаний для назначения анти-агрегантов. Высокий балл по шкале SYNTAX > 32 оказался предиктором крупных кровотечений, увеличивая их риск почти в 2 раза (ОР = 1,81, 95% ДИ = 1,27—2,57, р = 0,01). Нельзя исключить, что это связано с большей агрессивностью антитромботической терапии в случае тяжелого коронарного поражения, а также с большей отягощенностью таких больных в отношении клинических факторов (пожилой возраст, женский пол, низкая масса тела, нарушение функции почек и т. д.), определяющих высокий геморрагический риск. Важно, что индекс SYNTAX сохранил независимую пред-сказующую ценность и в многофакторной модели, учитывающей указанные выше клинические показатели, в т. ч. объединенные в шкалу CRUSADE [21], традиционно используемую для оценки риска кровотечений в связи с ОКС и ЧКВ.

Одним из главных недостатков шкалы SYNTAX называют значительную вариабельность экспертных заключений, особенно при оценке бифуркационных, протяженных пораже-

ний, мелких сосудов и т. д. [46]. Еще одно ограничение связано с визуальным анализом ан-гиограмм, не позволяющим определить функциональную значимость и морфологические характеристики стеноза. Известно, что данная шкала позволяет хорошо оценивать риск смерти и крупных сосудистых осложнений в первую очередь при тяжелом коронарном поражении (индекс SYNTAX > 32). Меньше возможностей для дифференцированной оценки исходов в группах больных промежуточного и низкого риска (индексы SYNTAX в пределах 23—32 и менее 23). Было также показано, что в ряде клинических ситуаций, например, при сопутствующем СД, ценность шкалы (по крайней мере в отношении выбора метода реваску-ляризации) может утрачиваться [47].

В последние годы было предпринято несколько достаточно успешных попыток усовершенствовать шкалу SYNTAX, главным образом за счет дополнительного введения в модель различных клинических показателей, ха-растеризующих тяжесть болезни (табл. 1) (цит. по [46] с изменениями). Безусловным достоинством новых шкал является лучшая пред-сказующая ценность в отношении смертности и крупных сердечно-сосудистых событий. На сегодняшний день эксперты ЕКО [6] сочли возможным рекомендовать использование двух таких шкал (логистической клинической шкалы SYNTAX и шкалы SYNTAX II) наряду с оригинальной шкалой SYNTAX для оценки риска после процедур реваскуляризации миокарда.

К сожалению, ни одна из обсуждавшихся клинических или ангиографических шкал не дает каких-либо предложений по персонификации медикаментозного лечения (за исключением, возможно, более тщательного контроля за функцией почек, углеводным обменом и другими корригируемыми факторами риска). Мало освещаются вопросы ДАТТ, адекватное назначение которой определяет защиту от ин-

ТАБЛИЦА 1. SYNTAX и другие клинико-ангиографические шкалы, предложенные для стратификации риска больных, подвергаемых ЧКВ

Название шкалы Анатомические показа-тели Клинические показатели Оценка риска смерти Оценка риска крупных сосудистых событий Особенности

Шкала SYNTAX Да Нет Да Да Оценка исключительно анатомии коронарного русла. Разработана с целью выбора оптимального метода реваскуляризации у многососудистых больных, являющихся потенциальными кандидатами для оперативного лечения. Дает возможность оценить прогноз после ЧКВ

Global Risk classification Да Шкала Euro-score* Да Да Выше предсказующая ценность в отношении сердечно-сосудистой смертности у пациентов с многососудистым поражением / поражением левой коронарной артерии. Лучше дифференциация прогноза в группах больных промежуточного и низкого риска по шкале SYNTAX

Клиническая шкала SYNTAX (Clinical SYNTAX) Да Шкала ACEF** Да Да Выше предсказующая ценность в отношении смертности и крупных сердечно-сосудистых событий по сравнению со шкалами SYNTAX и ACEF. Слабая дифференциация прогноза между группами низкого и промежуточного риска

Логистическая клиническая шкала SYNTAX (Log Clinical SYNTAX) Да Шкала Euro score* Да Да Логистическая шкала, полученная путем введения регрессионных коэффициентов для факторов риска шкалы Clinical SYNTAX. Лучшая предсказующая ценность в отношении смертности по сравнению со шкалой SYNTAX

Функциональная шкала SYNTAX (Functional SYNTAX) Да Нет - Да Анатомическая шкала SYNTAX, дополненная оценкой функциональной значимости стенозов (резерв коронарного кровотока). Требуется валидизация шкалы в проспективных исследованиях.

«Остаточная» шкала SYNTAX (Residual SYNTAX Score) Да Нет Да Да Шкала SYNTAX, полученная при оценке стенозов, оставшихся после выполненной ЧКВ. Дает дополнительную прогностическую информацию у ряда категорий больных высокого риска: с ОКС, сахарным диабетом, низкой фракцией выброса, вмешательством на стволе левой коронарной артерии

Шкала SYNTAX II Да Да*** Да Да Шкала, полученная путем отбора в модели Кокса клинических и ангиографических факторов, продемонстрировавших влияние на смертность в оригинальном исследовании SYNTAX. Лучше выбор оптимального метода реваскуляризации и лучше дифференциация прогноза в сравнении со шкалой SYNTAX

* www.euroscore.org/calcold.html. ** Возраст, уровень креатинина, фракция выброса левого желудочка. *** Возраст, клиренс креатинина, фракция выброса левого желудочка, заболевание периферических артерий, поражение ствола левой коронарной артерии, женский пол, хроническая обструктивная болезнь легких.

тракоронарного тромбообразования как в ранние сроки, так и в отдаленный период после ЧКВ.

Как известно, стандартная антиагрегантная поддержка ЧКВ включает аспирин и один из блокаторов рецептора P2Y12 тромбоцитов к аденозиндифосфату. Применительно к плановым вмешательствам речь может идти лишь об одном препарате этой группы — клопидогре-ле, поскольку назначение новых, более активных лекарств (тикагрелора и празугрела) одобрено пока лишь в связи с ОКС.

Напомним, что клопидогрел представляет собой пролекарство, превращение которого в активное вещество, блокирующее тромбоци-тарный рецептор к АДФ, осуществляется путем двухэтапного окислительного метаболизма в печени при участии нескольких ферментов семейства CYP 450. Логично, что изменение в силу разных причин всасывания либо печеночной трансформации может лежать в основе вариабельности антитромбоцитарного действия клопидогрела. Это хорошо подтверждает факт значительных межиндивидуальных различий в показателях остаточной реактивности тромбоцитов (ОРТ) у лиц, принимающих данный препарат [48].

По мнению большинства экспертов, высокую ОРТ к АДФ можно рассматривать как фактор риска развития ишемических событий, а низкую — как фактор риска кровотечений [49—51]. В одном из последних крупных исследований (GEPRESS, 2016 г. [52]) определение ОРТ в когорте 1 053 больных с ОКС позволяло получить дополнительную прогностическую информацию с учетом клинических факторов риска и шкалы SYNTAX.

К сожалению, польза от оптимизации терапии на основании ОРТ не была подтверждена ни в одном крупном хорошо организованном исследовании. Возможно, это связано с тем, что уровень ОРТ, помимо фармакодинамики

клопидогрела, подвержен влиянию большого числа клинических факторов, включая давность ОКС/ЧКВ, наличие осложненных бляшек в коронарных артериях, а также клинических факторов риска: СД, ХБП и т. д. [49—51]. В существующих клинических рекомендациях [6, 42, 53, 54] с большой долей осторожности допускается возможность оценки функции тромбоцитов, однако это касается главным образом больных с ОКС, поскольку именно у этой категории и были продемонстрированы неблагоприятные прогностические ассоциации в отношении действия клопидогрела.

Стабильное течение коронарной болезни и, соответственно, относительно низкий риск неблагоприятных событий, наблюдающийся при выполнении плановых ЧКВ, могут восприниматься как потенциальное ограничение для каких-либо тестов, призванных модифицировать терапию антиагрегантами (клопидогре-лом). Вместе с тем следует учитывать и возможные исключения из этого правила. Так, по мнению экспертов рабочей группы по тромбозам ЕКО [49, 50], несмотря на недостаточное количество клинических исследований, определение ОРТ к АДФ может обсуждаться у отдельных больных стабильной ИБС для оптимизации ингибирования Р2У12 рецепторов в случаях неожиданного тромботического осложнения (ТС), возникшего вопреки приверженности к лечению клопидогрелом, существенно повышенного риска ТС, связанного с состоянием больного или особенностями коронарного вмешательства (неудовлетворительные результаты ЧКВ, множественное стентирова-ние у больных высокого риска), а также в том случае, когда ТС может иметь катастрофические последствия (ЧКВ на единственной функционирующей артерии, ЧКВ ствола левой коронарной артерии, включая бифуркацию).

Не менее важной проблемой является определение оптимальной продолжительности

ДАТТ. Напомним, что стандартный срок приема ДАТТ после неотложных ЧКВ составляет 12 мес. [6, 54]. У стабильных больных рекомендованная продолжительность ДАТТ составляет 6 мес. после имплантации стентов с лекарственным покрытием и как минимум 1 мес. в случае использования голометаллических стентов [6].

Есть основание полагать, что срок приема тиенопиридинов после имплантации стентов нового поколения может быть относительно безопасно сокращен до 3 мес. Однако справедливость этого утверждения пока продемонстрирована лишь в отношении хорошо отобранных стабильных больных с невысоким риском неблагоприятных исходов [55—58]. С другой стороны, крайне заманчивой является перспектива снижения отдаленного риска неблагоприятных тромботических исходов за счет продления ДАТТ свыше стандартно установленного срока.

В 2015 г. были опубликованы два крупных метаанализа исследований, имевших целью выяснить оптимальную продолжительность ДАТТ после имплантации стентов с лекарственным покрытием [59, 60]. Метаанализы были выполнены на практически одном и том же клиническом материале, и каждый из них включил в общей сложности свыше 32 000 больных, подвергнутых ЧКВ (около половины вмешательств были плановыми). Сходный дизайн этих метаанализов предусматривал стратификацию исследований в зависимости от изученных сроков ДАТТ, которые могли быть как меньше, так и больше «стандартного», продолжительностью 12 мес. Неудивительно, что полученные результаты оказались практически одинаковыми. Было показано, что уменьшение продолжительности ДАТТ до 3—6 мес. ассоциируется со снижением риска крупных кровотечений примерно на 40%. Однако при этом нельзя исключить возможность некоторого увеличения частоты тромбозов стентов,

преимущественно старого поколения. Напротив, более длительный период ДАТТ имел существенные преимущества в отношении предотвращения таких событий, как инфаркт миокарда и тромбоз стента. К сожалению, при этом повышалось число крупных кровотечений, а также увеличивалась общая смертность (последний факт, однако, не подтвердился в метаанализе [61], ограниченном больными, перенесшими ОКС). Было подсчитано, что продление ДАТТ позволяет предотвратить 6 случаев ИМ и 3 случая ТС ценой 5 дополнительных крупных кровотечений на 1000 больных, подвергнутых имплантации стентов с лекарственным покрытием. Добавим также, что достоверного влияния на сердечно-сосудистую смертность добиться не удалось ни при уменьшении, ни при увеличении продолжительности ДАТТ.

В 2016 г были опубликованы обновленные рекомендации экспертов Американской коллегии кардиологов, посвященные ДАТТ у больных ИБС [62]. По мнению экспертов, выбор оптимальной продолжительности ДАТТ должен основываться на тщательной оценке соотношения риска/пользы, а также на предпочтениях конкретного пациента. Так, у больных, у которых проводилась плановая имплантация го-лометаллических стентов и стентов с лекарственным покрытием, может быть разумным продление ДАТТ свыше 1 и 6 мес. соответственно при хорошей переносимости и невысоком риске кровотечений. При возникновении крупного кровотечения после имплантации покрытого стента или его высоком риске разумно укорочение ДАТТ до 3 мес. У больных, подвергаемых экстренным ЧКВ, продолжительность ДАТТ также может меняться в диапазоне от 6 и до более чем 12 мес. в зависимости от геморрагического риска. Заметим, что класс всех этих рекомендаций относительно невысок — IIb, а характеристики, влияющие на вы-

ТАБЛИЦА 2. Клинические и ангиографические факторы, ассоциированные с высоким ишемическим риском (включая тромбоз стента) или высоким риском кровотечений

Увеличение риска ишемических событий / тромбоза стента

Высокий ишемический риск

Пожилой возраст Наличие ОКС Множественные предшествующие инфаркты миокарда Многососудистая ИБС Сахарный диабет Хроническая болезнь почек Кровотечение в анамнезе Терапия пероральными антикоагулянтами Женский пол Пожилой возраст Низкая масса тела Хроническая болезнь почек Сахарный диабет Анемия Постоянная терапия кортикостероидами или нестероидными противовоспалительными средствами

Высокий риск тромбоза стента

Наличие ОКС Сахарный диабет Фракция выброса левого желудочка <40% Стенты с лекарственным покрытием первого поколения Стент недостаточного диаметра Недостаточное раскрытие стента Малый диаметр стента Большая длина стента Бифуркационные стенты Рестеноз внутри стента

бор тактики лечения, нуждаются в тщательной детализации.

Клинические и ангиографические факторы, предлагаемые экспертами Американской коллегии кардиологов для оценки вероятности ишемических событий и кровотечений, представлены в таблице 2. Нетрудно видеть, что все они так или иначе учитывались в обсуждавшихся выше шкалах. К сожалению, многие из них (например, ХБП и СД) одновременно повышают риск как тромбозов, так и кровотечений. Усложняет ситуацию также тот факт,

что в реальной клинической практике у конкретного больного имеется сложное сочетание факторов, требующих продления и, наоборот, сокращения ДАТТ.

По мнению экспертов, упростить принятие решения о продлении ДАТТ призвана шкала DAPT [63, 64], разработанная при ретроспективном анализе данных одноименного испытания [65], изучавшего возможность дополнительного увеличения продолжительности приема тиенопиридинов на срок от 12 до 30 мес. у различных категорий больных, под-

РИСУНОК 1. Шкала DART

Показатель Балл

Характеристики больного

Возраст, лет

>75 -2

65 - <75 -1

< 65 0

Сахарный диабет 1

Текущее курение 1

Анамнез ЧКВ / ИМ 1 /1

ХСН или ФВ < 30% 2

Характеристики ЧКВ

Первичная ЧКВ (ИМ) 1

ЧКВ венозного шунта 2

Диаметр стента < 3 тт 1

Низкий РАРТ

Лечение для предотвращения ишемии, п = 153 Лечение, вызывающее кровотечение, п = 64

Высокий РАРТ

Лечение для предотвращения ишемии, п = 34 Лечение, вызывающее кровотечение, п = 272

вергнутых ЧКВ и переживших без осложнений первый год после вмешательства. Шкала была валидизирована на популяции трехлетнего проспективного исследования PROTECT [66], критерии оценки исходов ЧКВ в котором были аналогичны таковым в исследовании DAPT.

Как показано на рисунке 1, чистая клиническая выгода от продления ДАТТ максимальна при высоком балле (DAPT >2). Действительно, в этом случае число больных, которых необходимо длительно лечить для предотвращения одного ишемического эпизода, составляет 33, тогда как развитие кровотечения можно ожидать всего лишь у 1 из 272 пациентов. В случае низкого балла DAPT (<2) соотношение риска/пользы имеет обратную направленность, и продолжение ДАТТ свыше стандартного срока у таких больных, по всей видимости, нецелесообразно.

Резюмируя все изложенное выше, следует еще раз обратить внимание на очевидную необходимость стратификации риска больных,

подвергаемых ЧКВ (в т. ч. плановым). На сегодняшний день круг возможностей для этого достаточно широк: от простой количественной оценки клинических или ангиографичес-ких показателей до сложных шкал, полученных путем объединения этих показателей в единой модели и обладающих поэтому несравненно большей прогностической ценностью. Подобная процедура позволяет не только получить относительно точную информацию о прогнозе (что, безусловно, важно со всех точек зрения), но и стандартизовать подходы к лечению — как в отношении контроля корригируемых факторов риска, так и в отношении выбора самой тактики реваскуляриза-ции миокарда. Есть также основания полагать, что правильная оценка факторов риска тромбозов и кровотечений окажется полезной при выборе категорий больных, у которых можно индивидуализировать длительность ДАТТ (рассматривать ее сокращение или продление).

О ПРОФИЛАКТИКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ КАТАСТРОФ И ИНСУЛЬТА О

ИСТОЧНИКИ

1. Mohr FW, Morice MC, Kappetein AP et al. Coronary artery bypass graft surgery vs. percutaneous coronary intervention in patients with three-vessel disease and left main coronary disease: 5-year follow-up of the randomised, clinical SYNTAX trial. Lancet, 2013, 381(9867): 629-638.

2. http: //wwwsyntaxscore.com.

3. Nashef SA, Roques F, Michel P, Gauducheau E, Lemeshow S, Salamon R European system for cardiac operative risk evaluation (EuroSCORE). Eur ] Cardiothorac Surg, 1999, 16(1): 9-13.

4. Peterson ED, Dai D, DeLong ER et al. Contemporary mortality risk prediction for percutaneous coronary intervention: results from 588,398 procedures in the National Cardiovascular Data Registry. ]Am Coll Cardiol, 2010, 55(18): 1923-1932.

5. Byrne А, Serruys P W, Baumbach А et al. Report of a European Society of Cardiology-European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions task force on the evaluation of coronary stents in Europe: executive summary. Eur Heart], 2015 Oct 7, 36(38): 2608-2620.

6. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart], 2014 Oct 1, 35(37): 2541-2619.

7. Гуськова Е.В., Панченко Е.П., Комаров А.Л., Добровольский А.Б., Самко А.Н. Остаточная реактивность тромбоцитов к АДФ и риск кровотечений у больных стабильной ИБС, получающих двойную анти-тромбоцитарную терапию в связи с плановым чрескожным коронарным вмешательством. Российский кардиологический журнал, 2015, 3 (119): 35-42.

8. Комаров А.Л., Илющенко Т.А., Шахматова О.О., Деев А.Д., Самко А.Н., Панченко Е.П. Сравнительная эффективность консервативного и инвазивного лечения больных со стабильной формой ишемичес-кой болезни сердца (по результатам пятилетнего проспективного наблюдения). Кардиология, 2012, 52 (8), 4-14.

9. Urban Р, Abizaid А, Banning А et al. Stent Thrombosis and Bleeding Complications After Implantation of Sirolimus-Eluting Coronary Stents in an Unselected Worldwide Population. A Report From the e-SELECT

(Multi-Center Post-Market Surveillance) Registry. J Am Coll Cardiol, 2011, 57: 1445-1454.

10. Naidu SS, Polin GM, Selzer F et al. Outcome of Percutaneous Coronary Intervention in Unstable Angina Pectoris Versus Stable Angina Pectoris in Two Different Time Periods. Am J Cardiol, 2006, 98: 447-452.

11. Sedlis SP, Hartigan PM, Teo KK, Maron DJ, Spertus JA, Mancini GB, Kostuk W, Chaitman BR, Berman D, Lorin JD, Dada M, Weintraub WS, Boden WE, COURAGE. Trial Investigators. Effect of PCI on long-term survival in patients with stable ischemic heart disease. N Engl J Med, 2015, 373: 1937-1946.

12. Hueb W, Lopes N, Gersh BJ, Soares PR, Ribeiro EE, Pereira AC, Favarato D, Rocha AS, Hueb AC, Ramires JA. Ten-year follow-up survival of the Medicine, Angioplasty, or Surgery Study (MASS II): a randomized controlled clinical trial of 3 therapeutic strategies for multivessel coronary artery disease. Circulation, 2010, 122(10): 949-957.

13. Hochman JS, Lamas GA, Buller CE, Dzavik V, Reynolds HR, Abramsky SJ, Forman S, RuzylloW, Maggioni AP, White H, Sadowski Z, Carvalho AC, Rankin JM, Renkin JP, Steg PG, Mascette AM, Sopko G, Pfisterer ME, Leor J, Fridrich V, Mark DB, Knatterud GL. Coronary intervention for persistent occlusion after myocardial infarction. N Engl J Med, 2006, 355(23): 2395-2407.

14. Nishigaki K, Yamazaki T, Kitabatake A, Yamaguchi T, Kanmatsuse K, Kodama I, Takekoshi N, Tomoike H, Hori M, Matsuzaki M, Takeshita A, Shimbo T, Fujiwara H. Percutaneous coronary intervention plus medical therapy reduces the incidence of acute coronary syndrome more effectively than initial medical therapy only among patients with low-risk coronary artery disease a randomized, comparative, multicenter study. JACC Cardiovasc Interv, 2008, 1(5): 469-479.

15. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD The Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases oftheEuropeanSociety of Cardiology(ESC)anddeveloped incollaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J, 2015 Oct 7, 36(38): 2608-2620.

16. Hlatky MA, Boothroyd DB, Bravata DM et al. Coronary artery bypass surgery compared with percutaneous coronary interventions for multivessel disease: a collaborative analysis of individual patient data from ten randomised trials. Lancet, 2009, 373: 1190-1197.

17. Frye RL, August P, Brooks MM, Hardison RM et al. A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease. N Engl J Med, 2009, 360(24): 2503-2515.

18. Subodh Verma, Michael E Farkouh, Bobby Yanagawa et al. Comparison of coronary artery bypass surgery and percutaneous coronary intervention in patients with diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol, 2013, 1: 317—328.

19. Kappetein AP, Head SJ, Morice MC, Banning AP, Serruys PW, Mohr FW, Dawkins KD, Mack MJ, Investigators S. Treatment of complex coronary artery disease in patients with diabetes: 5-year results comparing outcomes of bypass surgery and percutaneous coronary intervention in the SYNTAX trial. Eur J Cardiothorac Surg, 2013, 43(5): 1006-1013.

20. http: //wwwgracescore.org/WebSite.

21. http: //wwwcrusadebleedingscore.org.

22. ESC guidelines on the management of stable angina pectoris. Eur Heart J, 2006 Jun, 27(11): 1341-1381.

23. Shlipak MG, Fried LF, Cushman M et al. Cardiovascular mortality risk in chronic kidney disease: comparison of traditional and novel risk factors. JAMA, 2005 Apr 13, 293(14): 1737-1745.

24. National Kidney Foundation Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification. Ann Intern Med, 2003, 139: 137147.

25. Chertow GM, Normand SL, McNeil BJ. «Renalism»: inappropriately low rates of coronary angiography in elderly individuals with renal insufficiency. J Am SocNephrol, 2004, 15(9): 2462-2468.

26. Szummer K, Lundman P, Jacobson SH, Schon S, Lindback J, Stenestrand U, Wallentin L, Jernberg T. Influence of renal function on the effects of early revascularization in non-ST-elevation myocardial infarction: data from the SwedishWeb-System for Enhancement and Development of Evidence-Based Care in Heart Disease Evaluated According to Recommended Therapies (SWEDEHEART). Circulation, 2009, 120(10): 851-858.

27. Hemmelgarn BR, Southern D, Culleton BF, Mitchell LB, Knudtson ML, Ghali WA. Survival after coronary revascularization among patients with kidney disease. Circulation, 2004, 110(14): 1890-1895.

28. Reddan DN, Szczech LA, Tuttle RH, Shaw LK, Jones RH, Schwab SJ, Smith MS, Califf RM, Mark DB, OwenWFJr. Chronic kidney disease, mortality, and

treatment strategies among patients with clinically significant coronary artery disease. JAmSoc Nephrol, 2003, 14(9): 2373-2380.

29. Huang HD, Alam M, Hamzeh I, Virani S, Deswal A, Aguilar D, Rogers P, Kougias P, Birnbaum Y, Paniagua D, Kar B, Ballantyne C, Bozkurt B, Jneid H. Patients with severe chronic kidney disease benefit from early revascularization after acute coronary syndrome. Int J Cardiol, 2013, 168(4): 3741-3746.

30. Ashrith G, LeeVV, ElaydaMA, ReulRM, Wilson JM. Short— and long-term outcomes of coronary artery bypass grafting or drug-eluting stent implantation for multivessel coronary artery disease in patients with chronic kidney disease. Am J Cardiol, 2010, 106(3): 348-353.

31. Charytan DM, Li S, Liu J, Herzog CA. Risks of death and end-stage renal disease after surgical compared with percutaneous coronary revascularization in elderly patients with chronic kidney disease. Circulation, 2012, 126(11 Suppl 1): 164-169.

32. Ix JH, Mercado N, Shlipak MG, Lemos PA, Boersma E, Lindeboom W, O'Neill WW, Wijns W, Serruys PW. Association of chronic kidney disease with clinical outcomes after coronary revascularization: the Arterial Revascularization Therapies Study (ARTS). Am Heart J, 2005, 149(3): 512-519.

33. Brooks MM, Chaitman BR, Nesto RW et al. Clinical and Angiographic Risk Stratification and Differential Impact on Treatment Outcomes in the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes (BARI 2D) Trial.

34. D'Agostino RB, Russell MW, Huse DM, Ellison RC, Silbershatz H, Wilson PWF, Hartz SC. Primary and subsequent coronary risk appraisal: new results from the Framingham study. Am Heart J, 2000, 139: 272-281.

35. Ranucci M, Castelvecchio S, Menicanti L, Frigiola A, Pelissero G. Risk of assessing mortality risk in elective cardiac operations: age, creatinine, ejection fraction, and the law of parsimony. Circulation, 2009, 119(24): 3053-3061.

36. Wykrzykowska JJ, Garg S, Onuma Y, de Vries T, Goedhart D, Morel MA, van Es GA, Buszman P, Linke A, Ischinger T, Klauss V, Corti R, Eberli F, WijnsW, Morice MC, diMario C, van Geuns RJ, Juni P, Windecker S, Serruys PW. Value of age, creatinine, and ejection fraction (ACEF score) in assessing risk in patients undergoing percutaneous coronary interventions in the 'All-Comers' LEADERS trial. Circ Cardiovasc Interv, 2011, 4(1): 47-56.

37. Peterson ED, Dai D, DeLong ER, Brennan JM, Singh M, Rao SV, Shaw RE, Roe MT, Ho KK, Klein LW, Krone RJ,Weintraub WS, Brindis RG, Rumsfeld JS, Spertus JA, Participants NR. Contemporary mortality risk prediction for percutaneous coronary intervention: results from 588,398 procedures in the National Cardiovascular Data Registry. J Am Coll Cardiol, 2010, 55(18): 1923-1932.

38. www.euroscore.org /calc.html.

39. Califf RM, Phillips HR 3rd, Hindman MC et al. Prognostic value of a coronary artery jeopardy score. J Am Coll Cardiol, 1985, 5: 1055-1063.

40. Ellis SG, Vandormael MG, Cowley MJ et al. Coronary morphologic and clinical determinants of procedural outcome with angioplasty for multivessel coronary disease. Implications for patient selection. Circulation, 1990, 82: 1193-1202.

41. Sianos G, Morel MA, Kappetein AP, Morice MC, Colombo A, Dawkins K, van den Brand M, Van Dyck N, Russell ME, Mohr FW, Serruys PW. The SYNTAX Score: an angiographic tool grading the complexity of coronary artery disease. EuroIntervention, 2005, 1(2): 219-227.

42. Levine GN, Bates ER, Blankenship JC et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI guideline for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions J Am Coll Cardiol, 2011, 58: 44-122.

43. Serruys PW, Morice MC, Kappetein AP et al., for the SYNTAX Investigators. Percutaneous coronary intervention versus coronaryartery bypass grafting for severe coronary artery disease. N Engl J Med, 2009, 360: 961-972.

44. Garg S, Sarno G, Girasis C et al. A patient-level pooled analysis assessing the impact of the SYNTAX (Synergy Between Percutaneous Coronary Intervention With Taxus and Cardiac Surgery) score on 1-year clinical outcomes in 6,508 patients enrolled in contemporary coronary stent trials. J Am Coll Cardiol Interv, 2011, 4: 645-653.

45. Iijima R, Nagashima Y, Sato K, Tokue et al. SYNTAX score predicts major bleeding following drug-eluting stent implantation in an all-comers population. Rev Esp Cardiol (Engl Ed), 2015 Jan, 68(1): 54-62. doi: 10.1016/j.rec.2014.02.028. Epub 2014 Aug 22.

46. Yadav M, Palmerini T, Caixeta A et al. Prediction of Coronary Risk by SYNTAX and Derived Scores Synergy

Between Percutaneous Coronary Intervention With Taxus and Cardiac Surgery. J Am Coll Cardiol, 2013, 62: 1219-1230.

47. Farkouh ME, Domanski M, Sleeper LA et al., for the FREEDOM Trial Investigators. Strategies for multivessel revascularization in patients with diabetes. N Engl J Med, 2012, 367: 2375-2384.

48. Hochholzer W1, Trenk D, Frundi D et al. Time dependence of platelet inhibition after a 600-mg loading dose of clopidogrel in a large, unselected cohort of candidates for percutaneous coronary intervention. Circulation, 2005 May 24, 111(20): 25602564.

49. Aradi D, Storey R F, Komocsi A et al. Expert position paper on the role of platelet function testing in patients undergoing percutaneous coronary intervention. European Heart Journal, 2014, 35: 209-215, doi: 10.1093/eurheartj/eht375.

50. Expert position paper on the role of platelet function testing in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Supplementary material. http: //eur-heartj.oxfordjournals.org/content/ehj/suppl/2013/08 /23/eht375.DC1/eht375supp.pdf.

51. Tantry US., Bonello L, Aradi D, for the Working Group on On-Treatment Platelet Reactivity. Consensus and Update on the Definition of On-Treatment Platelet Reactivity to Adenosine Diphosphate Associated With Ischemia and Bleeding. J Am Coll Cardiol, 2013, 62: 2261-2273.

52. Tullio Palmerini, Paolo Calabrffl, Federico Piscione, et al. Impact of Gene Polymorphisms, Platelet Reactivity, and the SYNTAX Score on 1-Year Clinical Outcomes in Patients With Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome Undergoing Percutaneous Coronary Intervention The GEPRESS Study. J Am Coll Cardiol Intv, 2014, 7: 1117-1127.

53. Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG et al. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non_ST-elevation acute coronary syndromes: a report of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol, 2014, 64: 139-228.

54. 2015 ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. European Heart Journal, doi: 10.1093/eurheartj/ehv320.

55. Gwon HC, Hahn JY, Park KW et al. Six-month versus 12-month dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents: the Efficacy of Xience/Promus

»

Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting (EXCELLENT) randomized, multicenter study. Circulation, 2012, 125: 505-513.

56. Feres F, Costa RA, Abizaid A et al. Three vs twelve months of dual antiplatelet therapy after zotarolimus-eluting stents: the OPTIMIZE randomized trial. JAMA, 2013 Dec 18, 310(23): 2510-2522.

57. Kim BK, Hong MK, Shin DH et al. A new strategy for discontinuation of dual antiplatelet therapy: the RESET Trial (REal Safety and Efficacy of 3-month dual antiplatelet Therapy following Endeavor zotarolimus-eluting stent implantation). J Am Coll Cardiol, 2012 Oct 9, 60(15): 1340-1348.

58. Colombo A, Chieffo A, Frasheri A et al. Second-generation drug-eluting stent implantation followed by 6— versus 12-month dual antiplatelet therapy: the SECURITY randomized clinical trial. J Am Coll Cardiol, 2014 Nov 18, 64(20): 2086-2097.

59. Navarese EP, Andreotti F, Schulze V et al. Optimal duration of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention with drug eluting stents: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ, 2015, 350: doi:10.1136/bmj.h1618.

60. Giustino G, Baber U, Sartori S, Mehran R, Mastoris I, Kini AS, Sharma SK, Pocock SJ, Dangas GD, Duration of Dual Antiplatelet Therapy Following Drug-Eluting Stent Implantation: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials, Journal of the American College of Cardiology, 2015, doi: 10.1016/j.jacc.2015.01.039.

61. Udell JA, Bonaca MP, Collet JP et al. Long-term dual antiplatelet therapy for secondary prevention of cardiovascular events in the subgroup of patients with previous myocardial infarction: a collaborative metaanalysis of randomized trials. Eur Heart], 2016 Jan 21, 37(4): 390-399.

62. Levine GN, Bates ER, Bittl JA, Brindis RG, Fihn SD, Fleisher LA, Granger CB, Lange RA, Mack MJ, Mauri L, Mehran R, Mukherjee D, Newby LK, O'Gara PT, Sabatine MS, Smith PK, Smith Jr SC, Focused Update Writing Group, 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease, Journal of the American College of Cardiology, 2016) doi: 10.1016/j.jacc.2016.03.513.

63. Yeh RW, Secemsky E, Kereiakes DJ et al. Development and validation of a prediction rule for benefit and harm of dual antiplatelet therapy beyond one year after percutaneous coronary intervention: an analysis from the randomized Dual Antiplatelet Therapy Study JAMA, 2016 Apr 26, 315(16): 1735-49.

64. www.daptstudy.org.

65. Laura Mauri, Dean J. Kereiakes, Robert W. Yeh et al. Twelve or 30 Months of Dual Antiplatelet Therapy after Drug-Eluting Stents. N Engl]Med, 2014, 371: 2155-2166.

66. Camenzind E, WijnsW, Mauri L et al. Stent thrombosis and major clinical events at 3 years after zotarolimus-eluting or sirolimus-eluting coronary stent implantation. Lancet, 2012, 380(9851): 1396-1405.