НОВОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ХИНОЛОНОВЫХ АНТИБИОТИКОВ
NEW APPLICATION OF QUINOLONE ANTIBIOTICS

Настоящее изобретение относится к применению определенных хинолоновых антибиотиков для лечения бактериальных заболеваний полости рта, особенно в ветеринарии.
Уже описана активность in vitro различных фторхинолоновых антибиотиков по отношению к анаэробным бактериям, и среди них, в том числе, также появляющихся обычно при инфекциях в полости рта (см. Sobotka I. et al.: In vitro activity of moxifloxacin against bacteria isolated from odontogenic abscesses. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 46, 4019-4021, 2002; Muller HP et al.: In vitro antimicrobial susceptibility of oral strains of Actinobacillus actinomycetemcomitans to seven antibiotics. Journal of Clinical Periodontology 29, 736-742, 2002; Pfister W. et al.: Activity of quinolones against anaerobic and capnophilic bacteria in vitro. Немецкий стоматологический журнал 56, 189-192, 2001; Goldstein EJC et al.: In vitro activities of a new desfluoroquinolone, BMS 284756, and seven other antimicrobial agents against 151 isolated of Eikenella corrodens. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 46, 1141-1143, 2002; Hecht DW, Osmolski JR (2003): Activities of garenoxacin (BMS-284756) and other agents against anaerobic clinical isolates. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 47, 910-916).
Кроме того, в международной заявке на патент WO 01/45679 описано, что фторхинолоновые антибиотики пригодны для локального или местного использования для лечения бактериальных заболеваний, особенно в полости рта, например, при лечении корней в стоматологии.
nd
Помимо этого, в терапии пародонтита (периодонтальное заболевание) использовали ципрофлоксацин. Но он рекомендуется в комбинированной терапии с метронидазолом (см. Mombelli AW, van Winkelhoff AJ: The systemic use of antibiotics in periodontal therapy. In: Proceedings of 2European Workshop on Periodontology. Chemicals in Periodontics. Eds.: Lang NP, Karring T, Lindhe J. Thurgau, Switzerland, 1996. Quintessenz Books, Berlin, 38-77).
Описана также комбинация энрофлоксацина и метронидазола для терапии пародонтита у собак и кошек (см. Nielsen D: Clinical Experience with an Enrofloxacin-Metronidazole Combination in Treatment of Periodontal Disease in Dogs and Cats. In: Proceedings of the Third International Veterinary Symposium on Baytril. Ed. Ford RB. Seville, Spain, 1999, 84-94).
В международной заявке на патент WO 97/31001 описан прадофлоксацин и его активность как антибиотика.
Однако по-прежнему существует потребность в биологически активных веществах, пригодных для лечения бактериальных заболеваний полости рта при системном использовании отдельно или в комбинации с другими антибиотиками или химиотерапевтическими средствами. При этом желательны как можно более высокая активность и, по возможности, максимально широкий спектр активности в отношении типичных при заболеваниях полости рта анаэробных бактерий. Предпочтительным было бы, если можно, отказаться от обычной комбинированной терапии, когда лишь с одним активным веществом достигается монотерапия.
Поэтому изобретение относится к применению:
а) 8-циано-хинолонового антибиотика или
б) хинолоновых антибиотиков, выбранных из группы, состоящей из гареноксацина, марбофлоксацина, ибафлоксацина, данофлоксацина, дифлоксацина и орбифлоксацина
для получения лекарственного средства для системного лечения бактериальных заболеваний полости рта.
8-циано-хинолоны, в частности, являются соединениями формулы (I):
в которой
2
Х означает водород, галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, NH,
Y означает радикал структурной формулы:
или
где
4
R означает, при необходимости, замещенный на гидрокси или метокси прямоцепочечный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, циклопропил, ацил с 1-3 атомами углерода,
5
R означает водород, метил, фенил, тиенил или пиридил,
6
R означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода,
7
R означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода,
8
R означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода,
а также
1
R означает алкильный радикал с 1-3 атомами углерода, циклопропил, 2-фторэтил, метокси, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил или метиламино,
2
R означает водород или, при необходимости, замещенный на метокси или 2-метоксиэтокси алкил с 1-6 атомами углерода, а также циклогексил, бензил, 2-оксопропил, фенацил, этоксикарбонилметил, пивалоилоксиметил,
А означает =C(CN),
и их фармацевтически приемлемыми солями и гидратами.
Предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой
А означает =C-CN,
1
R означает, при необходимости, замещенный на галоген алкил с 1-3 атомами углерода или циклопропил,
2
R означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода,
Y означает радикал структурной формулы:
или
где
4
R означает, при необходимости, замещенный на гидрокси прямоцепочечный или разветвленный алкил с 1-3 атомами углерода, оксалкил с 1-4 атомами углерода,
5
R означает водород, метил или фенил,
7
R означает водород или метил,
6
8
R и R означают водород,
и их фармацевтически приемлемые гидраты и соли.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой
А означает =C-CN,
1
R означает циклопропил,
2
R означает водород, метил или этил,
Y означает радикал структурной формулы:
или
где
4
R означает метил, при необходимости, замещенный на гидроксиэтил,
5
R означает водород или метил,
7
R означает водород или метил,
6
8
R и R означают водород,
и их фармацевтически приемлемые соли и гидраты.
В качестве особенно предпочтительного 8-циано-хинолона может быть назван прадофлоксацин, имеющий системное название 8-циано-1-цикло-пропил-7-((1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота и формулу:
Согласно этому изобретению прадофлоксацин может быть использован в форме фармацевтически приемлемых пролекарственных средств и солей. Возможно включать также гидраты и другие сольваты этих соединений. Пригодные пролекарственные средства и соли описаны, например, в международной заявке WO 97/31001, приведенной здесь исключительно в качестве ссылки. Было обнаружено, что прадофлоксацин обладает широким спектром антибактериальной активности, особенно в отношении микроорганизмов, имеющих значение при инфекциях полости рта. Поэтому прадофлоксацин особенно пригоден для монотерапии бактериальных заболеваний полости рта.
Помимо 8-циано-хинолонов для применения по изобретению пригодны также другие избранные хинолоны, а именно марбофлоксацин (сравни, например, европейскую заявку на патент ЕР-А-259 804), ибафлоксацин (сравни, например, европейскую заявку на патент ЕР-А-109 284), данофлоксацин (сравни, например, европейскую заявку на патент ЕР-А-215 650), дифлоксацин (сравни, например, европейскую заявку на патент ЕР-А-131 839) и орбифлоксацин (сравни, например, европейскую заявку на патент ЕР-А-242 789). Кроме того, может быть назван гареноксацин (BMS-284756), 6-десфторохинолон. Согласно этому изобретению эти соединения могут использоваться в форме их солей, гидратов и пролекарств.
В качестве солей пригодны фармацевтически приемлемые соли, образованные присоединением к кислотам, и основные соли.
Под фармацевтически приемлемыми солями подразумевают, например, соли соляной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, янтарной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, метансульфокислоты, 4-толуолсульфокислоты, галактуроновой кислоты, глюконовой кислоты, эмбоновой кислоты, глутаминовой кислоты или аспаргиновой кислоты. Кроме того, соединения по изобретению могут связываться кислотными или основными ионообменниками. В качестве фармацевтически приемлемых основных солей могут быть названы щелочные соли, например соли натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, например соли магния или кальция, цинковые соли, соли серебра и гуанидиновые соли.
Под гидратами подразумевают как гидраты самих фторхинолонов, так и гидраты их солей.
Согласно изобретению могут быть использованы как энантиомеры, так и смеси энантиомеров названных хинолонов.
Получение хинолонов известно (см., например, международную заявку на патент WO 97/31001, получение прадофлоксацина) или может быть осуществлено аналогично известному способу.
Заболеваниями полости рта, которые вызываются бактериями, являются, в частности, гингивит, пародонтит, стоматит и оральный абсцесс.
При этих заболеваниях главную роль играют, прежде всего, анаэробные бактерии, в частности, Porphyromonas spp., Prevotella spp., Bacteroides spp., Actinobacillus actinomycetemcomitans, Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Eikenella corrodens, Capnocytophaga ochracea и Campylobacter rectus. Согласно изобретению достигается хорошая активность по отношению к соответствующим анаэробным бактериям.
Названные ранее хинолоны позволяют лечить бактериальные заболевания полости рта посредством системного использования у людей и животных (домашних животных, животных в зоопарке, лабораторных животных, подопытных животных и животных для любителей).
К домашним животным относятся млекопитающие, такие, например, как крупный рогатый скот, лошади, овцы, свиньи, козы, верблюды, нутрии, ослы, кролики, лани, северные олени; животные, дающие мех, такие, например, как норка, шиншилла, енот; птицы, такие, например, как куры, гуси, индейки, утки, голуби, страусы, домашние птицы и птицы для зоопарка. Кроме того, к ним принадлежат съедобная и декоративная рыба.
К лабораторным и подопытным животным относятся мыши, крысы, морские свинки, хомяки, собаки и кошки.
К животным для любителей принадлежат собаки и кошки.
Предпочтительно, лечению подвергают млекопитающих, особенно собак и кошек.
Использование может осуществляться как профилактически, так и в терапевтических целях.
Благодаря широкому спектру активности названных хинолонов, в том числе, по отношению к анаэробным бактериям, они особенно пригодны для монотерапии.
Употребление активного вещества осуществляется непосредственно или в форме соответствующих композиций энтерально или парентерально.
Энтеральное употребление активного вещества происходит, например, орально в форме порошка, суппозиториев, таблеток, капсул, паст, напитков, гранулята, драже, пилюль, пищи или питьевой воды, содержащих лекарство. Парентеральное употребление происходит, например, в форме инъекций (внутримышечных, подкожных, внутривенных, интраперитонеальных) или посредством имплантатов.
Пригодными композициями являются:
растворы для инъекций, оральные растворы, концентраты для орального употребления после разбавления;
эмульсии и суспензии для орального применения, а также для инъекций;
полутвердые составы;
рецептуры, в которые активное вещество введено в виде эмульсии «масло-в-воде» или «вода-в-масле»;
твердые составы, такие как порошки, премиксы или концентраты, грануляты, пилюли, таблетки, шарики, капсулы, аэрозоли и ингаляты, формованные изделия, содержащие активное вещество.
Инъекционные растворы могут применяться внутривенно, внутримышечно или подкожно.
Для получения инъекционных растворов активное вещество растворяют в соответствующем растворителе и вводят обычные добавки, такие как посредники растворения, кислоты, основания, буферные соли, антиоксиданты, консерванты. Растворы стерильно фильтруют и наполняют ими ампулы.
В качестве растворителя можно назвать физиологически совместимые растворители, такие как вода, спирты, такие как этанол, бутанол, бензиловый спирт, глицерин, углеводороды, пропиленгиликоль, полиэтиленгликоль, N-метилпирролидон, а также их смеси.
Активные вещества, в случае необходимости, можно растворять также в физиологически совместимых растительных и синтетических маслах, пригодных для инъекций.
В качестве посредника растворения можно назвать растворитель, с помощью которого раствор активного вещества вводят в основной растворитель или который препятствует осаждению вещества. Например, поливинилпирролидон, полиоксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтилированный сорбитановый эфир.
Консервантами являются бензиловый спирт, трихлорбутанол, эфир п-гидроксибензойной кислоты, н-бутанол.
Оральные растворы используют непосредственно. Концентраты используют орально после предварительного разбавления до конечной концентрации при употреблении. Оральные растворы и концентраты получают так же, как описано выше для инъекционных растворов, причем от стерильности при их получении можно отказаться.
При получении композиций может быть полезным введение загустителя. Загустителями являются неорганические загустители, такие как бентонит, коллоидальная кремневая кислота, моностеарат алюминия; органические загустители, такие как производные целлюлозы, поливиниловый спирт и его сополимеры, акрилаты и метакрилаты.
В качестве растворителей можно назвать воду, спирты, гликоли, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глицерин; ароматические спирты, такие как бензиловый спирт, фенилэтанол, феноксиэтанол; сложные эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат, бензилбензоат; простые эфиры, такие как алкиловый эфир алкиленгликолей, такой как монометиловый эфир дипропиленгликоля, монобутиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон; ароматические и/или алифатические углеводороды, растительные или синтетические масла, диметилформамид (ДМФ), диметилацетамид, N-метилпирролидон, 2-диметил-4-оксиметилен-1,3-диоксолан.
Красителями являются все красители, которые можно использовать для животных и которые могут быть растворимы или суспендированы.
Антиоксидантами являются сульфиты или метабисульфиты, такие как метабисульфит натрия, аскорбиновая кислота, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, токоферол.
Эмульсии могут использоваться орально или в виде инъекций.
Они могут представлять собой эмульсии типа «вода-в-масле» или типа «масло-в-воде».
Эмульсии получают растворением активного вещества в гидрофобной или гидрофильной фазе с последующей гомогенизацией с растворителем другой фазы посредством соответствующих эмульгаторов и, возможно, других вспомогательных веществ, таких как красители, вещества, способствующие ресорбции, консерванты, антиоксиданты, светостабилизаторы, вещества, повышающие вязкость.
8
12
В качестве гидрофобной фазы (масла) могут быть названы парафиновые масла, силиконовые масла, натуральные растительные масла, такие как кунжутное масло, миндальное масло, касторовое масло, синтетические триглицериды, такие как биглицерид каприловой/каприновой кислоты, смесь триглицеридов растительных жирных кислот с длиной углеводородной цепи С-С или другие специально выбранные природные жирные кислоты, смеси неполных глицериновых эфиров насыщенных или ненасыщенных, возможно, также содержащих гидроксильные группы жирных кислот, моно- и диглицериды жирных кислот, содержащих 8-10 атомов углерода.
16
18
12-18
Эфирами жирных кислот являются, например, этилстеарат, ди-н-бутирил-адипат, гексиловый эфир лауриновой кислоты, дипропиленгликольпеларгонат, эфиры разветвленных жирных кислот со средней длиной углеводородной цепи с ненасыщенными жирными спиртами с длиной углеводородной цепи C-C, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, эфир каприловой/каприновой кислот с насыщенными жирными спиртами с длиной углеводородной цепи C, изопропилстеарат, олеиловый эфир олеиновой кислоты, дециловый эфир олеиновой кислоты, этилолеат, этиловый эфир молочной кислоты, воскоподобные эфиры жирных кислот, такие как дибутилфталат, диизопропиловый эфир адипиновой кислоты, родственные последним смеси эфиров и среди прочих жирных спиртов, такие как изотридециловый спирт, 2-октилдодеканол, цетилстеариловый спирт, олеиловый спирт.
Жирные кислоты, например, такие как олеиновая кислота и ее смеси.
В качестве гидрофильной фазы могут быть названы:
вода, спирты, например, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбитол и их смеси.
В качестве эмульгаторов могут быть названы:
неионогенные поверхностно-активные вещества, например, полиоксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтилированный сорбитанмоноолеат, сорбитанмоностеарат, моностеарат глицерина, полиоксиэтилстеарат, полигликолевый эфир алкилфенола;
амфолитные поверхностно-активные вещества, такие как динатрий-N-лаурил-β-иминодипропионат или лецитин;
анионоактивные поверхностно-активные вещества, такие как лаурил-сульфат натрия, эфирсульфат жирного спирта, моноэтаноламиновая соль моно/диалкилполигликолевого эфира ортофосфорной кислоты;
катионоактивные поверхностно-активные вещества, такие как цетилтриметиламмоний хлорид.
В качестве других вспомогательных веществ могут быть названы:
вещества, повышающие вязкость и стабилизирующие эмульсию, такие как карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза и другие производные целлюлозы и крахмала, полиакрилаты, альгинаты, желатин, гуммиарабика, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, сополимеры метилвинилового эфира и малеинового ангидрида, полиэтиленгликоль, воска, коллоидальная кремневая кислота или смеси приведенных веществ.
Суспензии могут применяться орально или в виде инъекций. Их получают суспендированием активного вещества в жидком носителе, возможно, с добавкой других вспомогательных веществ, таких как смачиватели, красители, консерванты, антиоксиданты, светостабилизаторы. Пригодны также суспензии ионообменников, содержащих активное вещество.
В качестве жидких носителей могут быть названы все гомогенные растворители и смеси растворителей.
В качестве смачивателей (диспергаторов) могут быть названы вышеуказанные поверхностно-активные вещества.
В качестве вспомогательных веществ могут быть названы другие вышеуказанные вспомогательные вещества.
Полутвердые композиции могут употребляться орально. Они отличаются от вышеописанных суспензий и эмульсий только более высокой их вязкостью.
Для получения твердых композиций активное вещество смешивают с соответствующим носителем, возможно, с добавкой вспомогательных веществ и придают им желаемую форму.
В качестве носителей можно назвать все физиологически приемлемые твердые инертные вещества. Ими могут являться неорганические и органические вещества. Неорганическими веществами являются, например, поваренная соль, карбонаты, такие как карбонат кальция, бикарбонаты, окислы алюминия, кремневые кислоты, глинозем, осажденные или коллоидальные окислы кремния, фосфаты.
Органическими веществами являются, например, сахар, целлюлоза, пищевые продукты и корма, такие как сухое молоко, животная мука, зерновая мука и мука грубого помола, крахмалы.
Вспомогательными веществами являются консерванты, антиоксиданты, красители, которые уже были приведены выше.
Другими пригодными вспомогательными веществами являются смазки и замасливатели, такие, например, как стеарат магния, стеариновая кислота, тальк, бентониты, продукты расщепления, такие как крахмалы или поперечно-сшитый поливинилпирролидон, связующие, такие как крахмал, желатин или поливинилпирролидон, а также сухое связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза.
Применяемые по изобретению хинолоны могут использоваться в комбинации с другими активными веществами, а именно совместно в одной композиции или в различных композициях со смещением по времени.
Особенно можно упомянуть комбинации с:
- другими антибиотиками/химиотерапевтиками, такими как беталактамы (например, амоксициллин, возможно, в комбинации с клавулановой кислотой), цефалоспорины (например, цефаперазон); макролиды (например, эритромицин); аминогликозиды (например, гентамицин); тетрациклины (например, доксициклин) и сульфонамиды;
- оральными антисептиками (например, хлоргексидин);
- кортикоидами (SAIDs = стероидные противовоспалительные лекарства) (например, преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон, флуметазон);
- нестероидными противовоспалительными средствами (NSAIDs) (например, фенилбутазон, напроксен, кетопрофен, карпрофен, ведапрофен, меклофенаминовая кислота, флуниксин, толфенаминовая кислота, мелоксикам).
Вышеназванные другие антибиотики/химиотерапевтики пригодны, в частности, также для смешанной по времени комбинации в последовательной терапии.
-6
Готовые к применению композиции содержат, в зависимости от надобности, активные вещества в концентрации от 10·10 ч. до 20 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 10 мас.%.
Разбавляемые перед применением композиции содержат, в зависимости от необходимости, активные вещества в концентрации от 0,5 до 90 мас.%, предпочтительно от 1 до 50 мас.%.
Обычно для достижения эффективного результата оказывается целесообразным использовать от около 0,5 до около 50 мг, предпочтительно от 1 до 20 мг, активного вещества на один килограмм массы в сутки.
В смеси с другими активными веществами применяемые по изобретению хинолоновые антибиотики находятся в соотношении с ними от 1:0,1-10 до 1:1-10. Предпочтительным является соотношение 1:5.
Активные вещества могут использоваться вместе с кормом или питьевой водой для животных.
-6
-6
-6
-6
Корма и пищевые продукты содержат от 0,01·10 до 250·10 ч., предпочтительно от 0,5·10 до 100·10 ч., активного вещества в комбинации с соответствующими съедобными веществами.
Такие корма и пищевые продукты могут использоваться как для лечения, так и для профилактики.
Получение таких кормов и пищевых продуктов осуществляют смешением с обычными кормами концентрата или премикса, содержащего от 0,5 до 30 мас.%, предпочтительно от 1 до 20 мас.%, активного вещества в смеси со съедобным органическим или неорганическим носителем. Съедобными носителями являются, например маисовая мука или маисовая и соевая мука или минеральные соли, содержащие, предпочтительно, небольшое количество съедобных противопыльных масел, например маисовое или соевое масло. Полученный при этом премикс может затем добавляться к полноценному корму перед скармливанием его животным.
Примеры
Пример А: Результаты исследований in vitro
Среднее геометрическое значение МНК-показателя (среднегеометрическая минимальная концентрация ингибирования) выделенных из собак и кошек анаэробных бактерий в сравнении со стандартным метронидазолом (в мкг/мл). Результаты из двух исследований in vitro приведены в таблице.
Группа бактерий
№
Среднегеометрическя минимальная концентрация ингибирования прадофлоксацин
Среднегеометрическя минимальная концентрация ингибирования метронидазол
Bacteroides
37
0,4
0,7
Fusobacterium
11
0,5
1
Peptostreptococcus
4
0,4
0,8
Porphyromonas
8
0,1
0,3
Prevotella
25
0,2
0,4
Пример В: Клиническое исследование при симптомах пародонтита
Исследование проводили на 16 самках гончих собак. Прадофлоксацин использовали в дозе 3 мг/кг, один раз в сутки, в течение семи дней.
Лечение прадофлоксацином привело к значительному уменьшению (р=0,02) глубины периодонтальных карманов десен.
К концу лечения прадофлоксацином общее число анаэробных бактерий в периодонтальных карманах значительно снизилось (р<0,0001). Это сохранялось также еще в течение трех недель после окончания лечения до 28 дня (р=0,0007).
Пример С: Исследование in vitro
В этом исследовании выделяли по два штамма бактерий, вызывающих пародонтит, и определяли их чувствительность к прадофлоксацину in vitro (Минимальная концентрация ингибирования MIC в мкг/мл). Результаты представлены ниже.
Actinobacillus actinomycetemcomitans: MIC<0,25 (оба штамма)
Eikenella corrodens: MIC<0,25 (оба штамма)
Capnocytophaga ochracea: MIC<0,25 (оба штамма)
Porphyromonas gingivafis: MIC<0,25 (оба штамма)
Porphyromonas canoris: MIC<0,25 (оба штамма)
Porphyromonas cangingivalis: МIС=0,5 и МIС=1
Porphyromonas cansulci: MIC<0,25 (оба штамма)
Prevotella intermedia: MIC<0,25 (оба штамма)
Fusobacterium nucleatum: MIC=0,5 и MIC=1
Campylobacter rectus: MIC<0,25 (оба штамма)