СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСАЗОЛИДИНОНОВ И СОДЕРЖАЩИХ ИХ КОМПОЗИЦИЙ

1. Способ синтеза соединения структурной формулы
где
R представляет собой Н,
1
1
1
1
Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из Н и F, при условии, что, по меньшей мере, один из Ra и Rb представляет собой F,
Het представляет собой необязательно замещенный пяти- или шестичленный гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один из атомов N, О или S,
включающий обработку соединения, имеющего структурную формулу
2
1
6
где R выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного бензила и необязательно замещенного C-С алкила, сильным основанием или литий органической солью с последующим добавлением глицидил бутирата к полученному аниону в условиях для получения
.
2. Способ по п.1, также включающий взаимодействие
3
2
2
2
с POCl, POCl(OBn), или P(N-iPr)(O-tBu) в условиях для получения
2
где R' представляет собой РО(ОН).
3. Способ по п.2, также включающий обработку соединения структурной формулы
2
где R' представляет собой РО(ОН) основанием в условиях для получения соединения структурной формулы
2
где R'' представляет собой фармацевтически приемлемую соль РО(ОН).
4. Способ по п.1, где до указанной обработки осуществляют сочетание первого интермедиата структурной формулы
где Х представляет собой уходящую группу со вторым интермедиатом структурной формулы
3
1
6
3
4
3
4
3
4
где Y выбирают из группы, состоящей из ZnCl, BF и BRR, где R и Rнезависимо выбирают из группы, состоящей из ОН и необязательно замещенных C-С моно и двухатомных спиртов, и где R и R вместе могут образовывать кольцо в условиях для получения соединения структурной формулы
.
5. Способ по п.4, где до указанной стадии сочетания осуществляют
а) обработку арилгалида структурной формулы 5а
1
где Х представляет собой уходящую группу, сильным основанием и затем взаимодействие полученного аниона с эфиром триалкилборной кислоты в условиях для получения
или б) обработку арилгалида структурной формулы 5а палладиевым катализатором и дипинаколатным эфиром дибороновой кислоты в условиях для получения
.
2
2
6. Способ по п.5, где сильное основание представляет собой н-бутил литий; или где палладиевый катализатор представляет собой бис((дифенилфосфино)ферроцен-палладий дихлорид PdCl(dppf).
7. Способ синтеза соединения структурной формулы
где
2
1
6
R выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного бензила и необязательно замещенного C-С алкила, и
1
1
1
1
Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из Н и F, при условии, что, по меньшей мере, один из Ra и Rb представляет собой F,
Het представляет собой необязательно замещенный пяти- или шестичленный гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один из атомов N, О или S,
включающий сочетание первого интермедиата структурной формулы
где Х представляет собой уходящую группу,
со вторым интермедиатом структурной формулы
3
1
6
3
4
3
4
3
4
где Y выбирают из группы, состоящей из ZnCl, BF и BRR, где R и R независимо выбирают из группы, состоящей из ОН и необязательно замещенных C-С моно и двухатомных спиртов, и где R и R вместе могут образовывать кольцо в условиях для получения соединения структурной формулы
.
8. Способ получения второго интермедиата структурной формулы
2
1
6
где R выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного бензила и необязательно замещенного C-С алкила, и
1
1
1
1
Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из Н и F, при условии, что, по меньшей мере, один из Ra и Rb представляет собой F,
3
1
6
3
4
3
4
3
4
где Y выбирают из группы, состоящей из ZnCl, BF и BRR, где R и Rнезависимо выбирают из группы, состоящей из ОН и необязательно замещенных C-С моно и двухатомных спиртов, и где R и R вместе могут образовывать кольцо;
включающий
а) обработку арилгалида структурной формулы 5а
1
где X представляет собой уходящую группу, сильным основанием и взаимодействие полученного аниона с эфиром триалкилборной кислоты в условиях для получения
или б) обработку арилгалида структурной формулы 5 а палладиевым катализатором и диэфиром дибороновой кислоты.
2
2
9. Способ по п.8, где сильное основание представляет собой н-бутил литий; или где палладиевый катализатор представляет собой бис((дифенилфосфино)ферроцен-палладий дихлорид PdCl(dppf).
10. Способ по п.1, где стадию обработки осуществляют в присутствии соединений, облегчающих протекание реакции.
11. Способ по п.10, где соединение, облегчающее протекание реакции представляет собой 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон.
12. Способ по п.4, где Х выбирают из группы, состоящей из Cl, Br, I или трифторметансульфоната.
13. Способ по п.7, где сочетание протекает в присутствии палладиевого комплекса.
14. Способ по п.13, где палладиевый комплекс содержит фосфиновый лиганд, связанный с палладием.
15. Способ по п.14, где палладиевый комплекс выбирают из дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или Pd2(dba)3 (трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0).
16. Способ по п.15, где палладиевый комплекс представляет собой Pd2(dba)3 (трис(дибензилиденацетон)дипалладий.
17. Способ по п.5, где Y выбирают из группы, состоящей из В(ОН)2, BF3 и
.
2
18. Способ по п.17, где Y представляет собой В(ОН).
19. Способ по п.1, где Het выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного пиррола, фурана, пиперазина, пиперидина, имидазола, 1,2,4-триазола, 1,2,3-триазола, тетразола, пиразола, пирролидина, оксазола, изоксазола, оксадиазола, пиридина, пиримидина, тиазола или пиразина.
20. Способ по п.19, где Het представляет собой необязательно замещенную тетразольную группу.
21. Способ по п.20, где Het представляет собой 2-метил-тетразол-5-ил.
22. Способ по п.21, где Het представляет собой 2-метил-тетразол-5-ил и Х представляет собой Br.
3
2
23. Способ по п.3, где основание представляет собой натрий-содержащее основание и где R'' представляет собой PONa.
24. Способ по п.7, также включающий обработку соединения структурной формулы
глицидиловым эфиром.
25. Способ по п.24, где глицидиловый эфир представляет собой глицидил бутират.
26. Способ по п.24, где глицидиловый эфир имеет R стереохимию.
27. Способ по п.24, где глицидиловый эфир представляет собой R-(-)-глицидил бутират.
28. Способ по п.24, где обработку соединения структурной формулы
глицидиловым эфиром осуществляют в присутствии гексаметилдисилазида.
29. Способ по п.1, где соединение структурной формулы
представляет собой
.
30. Способ по п.2, где соединение структурной формулы
представляет собой
.
31. Способ по п.21, где соединение структурной формулы
представляет собой
.
32. Соединение структурной формулы
1
1
1
1
где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из Н и F, при условии, что, по меньшей мере, один из Ra и Rb представляет собой F,
2
1
6
R выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного бензила и необязательно замещенного C-С алкила, и
Het представляет собой необязательно замещенный пяти- или шестичленный гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один из атомов N, О или S.
33. Соединение структурной формулы
1
1
1
1
где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из Н и F, при условии, что, по меньшей мере, один из Ra и Rb представляет собой F,
2
1
6
R выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного бензила и необязательно замещенного C-С алкила, и
3
1
6
3
4
3
4
3
4
Y выбирают из группы, состоящей из ZnCl, BF и BRR, где R и R независимо выбирают из группы, состоящей из ОН и необязательно замещенных C-С моно и двухатомных спиртов, и где R и R вместе могут образовывать кольцо.
34. Композиция, содержащая соединение, полученное в соответствии со способом по п.2, и
димер, имеющий следующую структурную формулу, или фармацевтически приемлемую соль этого димера
1
1
1
1
где Ra и Rb являются независимо выбранными из Н и F, при условии, что, по меньшей мере, один из Ra и Rb представляет собой F,
Het представляет собой необязательно замещенный пяти- или шестичленный гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один из атомов N, О или S.
35. Композиция по п.34,
1
1
где Ra представляет собой F и Rb представляет собой Н и Het представляет собой 2-метил-тетразол-5-ил.
36. Композиция, содержащая соединение, полученное в соответствии с процессом по п.1, причем в композиции отсутствуют примеси олова.
37. Композиция, содержащая соединение, полученное в соответствии с процессом по п.2, причем в композиции отсутствуют примеси олова.