АНАЛОГИ ИНСУЛИНА С АЦИЛЬНОЙ И АЛКИЛЕНГЛИКОЛЕВОЙ ГРУППИРОВКОЙ

1. Ацилированный аналог инсулина, содержащий остаток лизина, соединенный с С-концом аминокислотного остатка А21, или пептидный остаток из аминокислотных остатков в количестве вплоть до 4, содержащий остаток лизина, где этот пептидный остаток соединен с С-концом аминокислотного остатка А21, характеризующийся тем, что ацильная группировка, включающая алкиленгликолевую группировку, присоединена к остатку лизина в положении А22 или присоединена к остатку лизина, присутствующему в пептидном остатке, который присоединен к С-концу аминокислотного остатка А21, и где в этом аналоге инсулина присутствует только один лизин (K, Lys).
2. Ацилированный аналог инсулина по п.1, где ацильная группировка имеет общую формулу I:
,
где n равно 0 или представляет собой целое число в интервале 1-3,
m равно 0 или представляет собой целое число в интервале 1-6,
p равно 1, 2 или 3,
Acy представляет собой жирную кислоту или жирную дикислоту, содержащую примерно 8-24 атома углерода, в которой гидроксигруппа формально удалена из карбоксигруппы жирной кислоты или из одной из карбоксигрупп жирной дикислоты,
АА1 представляет собой нейтральную циклическую аминокислоту, в которой формально атом водорода удален из аминогруппы и гидроксигруппа удалена из карбоксигруппы,
АА2 представляет собой кислую аминокислоту, в которой формально атом водородаудален из аминогруппы и гидроксигруппа удалена из карбоксигруппы,
АА3 представляет собой нейтральную алкиленгликольсодержащую аминокислоту, в которой формально атом водорода удален из аминогруппы и гидроксигруппа удалена из карбоксигруппы,
порядок, в котором АА1, АА2 и АА3 встречаются в формуле, может быть независимо взаимозаменяемым,
соединения между Acy, АА1, АА2 и/или АА3 представляют собой амидные (пептидные) связи, и
присоединение к исходному инсулину может осуществляться от С-конца остатка АА1, АА2 или АА3 в ацильной группировке формулы (I) или от одной из боковых цепей остатка АА2, присутствующего в группировке формулы (I).
3. Ацилированный аналог инсулина по п.2, где АА1 выбран из:
, ,  или ,
в которой формально атом водорода удален из аминогруппы и гидроксигруппа удалена из карбоксигруппы, и где q равно 0, 1, 2, 3 или 4.
4. Ацилированный аналог инсулина по п.3, где АА1 представляет собой
в которой формально атом водорода удален из аминогруппы и гидроксигруппа удалена из карбоксигруппы.
5. Ацилированный аналог инсулина по п.2, где АА2 выбран из γGlu, βAsp или любого из приведенных ниже соединений:
, ,  и ,
в которой формально атом водорода удален из аминогруппы и гидроксигруппа удалена из карбоксигруппы, и где стрелками указана точка присоединения к аминогруппе АА1, АА2 или АА3.
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
ε
6. Ацилированный аналог инсулина по п.1, который представляет собой любое из приведенных ниже соединений: A22K(N-гексадекандиоил-(3-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этокси)пропионил-γGlu), B29R, desB30 человеческий инсулин; A22K(N-гексадекандиоил-(2-аминоэтил-ПЭГ2000-илацетил)), B29R desB30 человеческий инсулин; A22K(N-3-(3-{4-[3-(5-карбоксипентаноиламино)пропокси]бутокси}пропилкарбамоил)пропионил-γGlu), B29R, desB30 человеческий инсулин; A22K(N-[2-(2-[2-(2-[2-(октадекандиоил-γGlu)амино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил]), B29R, desB30 человеческий инсулин; A22K(N-3-(3-{4-[3-(13-карбокситридеканоиламино)-пропокси]бутокси}пропилкарбамоил)пропионил-γGlu), B29R, desB30 человеческий инсулин; A22K(N-[2-(2-[2-(2-[2-(эйкозандиоил-γGlu)амино]этокси)этокси]ацетил-амино)этокси]этокси)ацетил]), B29R, desB30 человеческий инсулин; А14Е, A22K(N-[2-(2-[2-(2-[2-(октадекандиоил-γGlu)амино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]-этокси)ацетил]), В25Н, B29R, desB30 человеческий инсулин; A22K(N-октадекандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]-ацетил), desB29, desB30 человеческий инсулин; А14Е, A22K(N-эйкозандиоил-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этокси)пропионил)), В25Н, B29R, desB30 человеческий инсулин; A18L, A22K(N-октадекандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил), B29R, desB30 человеческий инсулин; А8Н, A22K(N-октадекандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил), B29R, desB30 человеческий инсулин; A22K(N-октадекандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил-γGlu), B29R, desB30 человеческий инсулин; A22K(N-эйкозандиоил-γGlu-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этокси)этокси]этокси}пропионил)), B29R, desB30 человеческий инсулин; A22K(N-октадекандиоил-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)-этокси]этокси}этокси)пропионил)), B29R, desB30 человеческий инсулин; А14Е, A22K(N-октадекандиоил-γGlu-(3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}-этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]пропионил)), В25Н, B29R, desB30 человеческий инсулин; А14Е, A22K(N-эйкозандиоил-γGlu-γGlu-(3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]пропионил)), В25Н, B29R, desB30 человеческий инсулин; А14Е, A22K(N-октадекандиоил-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этокси)пропионил)-γGlu), В25Н, B29R, desB30 человеческий инсулин; A22K(N-октадекандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил), В28Е, B29R, desB30 человеческий инсулин; 22K(N-октадекандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]-ацетиламино}этокси)этокси]ацетил), B29R, desB30 человеческий инсулин; А14Е, A22K(N-[2-(2[2-(2-[2-(эйкозандиоил-γGlu)амино]этокси)этокси]ацетиламино)-этокси]этокси)ацетил]), В25Н, B29R, desB30 человеческий инсулин; A22K(N-октадекандиоил-(3-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этокси)пропионил-γGlu), B29R, desB30 человеческий инсулин; A22K(N-эйкозандиоил-(3-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этокси)пропионил-γGlu), B29R, desB30 человеческий инсулин; A22K(N-октадекандиоил-(2-аминоэтил-ПЭГ2000-илацетил)), B29R desB30 человеческий инсулин; A22K(N-эйкозандиоил-(2-аминоэтил-ПЭГ2000-илацетил)), B29R desB30 человеческий инсулин; A22K(N-3-(3-{4-[3-(15-карбоксипентадеканоиламино)пропокси]бутокси}пропилкарбамоил)пропионил-γGlu), B29R desB30 человеческий инсулин; A22K(N-3-(3-{4-[3-(17-карбоксигептадеканоиламино)пропокси]бутокси}пропилкарбамоил)пропионил-γGlu), B29R desB30 человеческий инсулин; A22K(N-тетрадекандиоил-(3-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этокси)пропионил-γGlu), B29R, desB30 человеческий инсулин; А8Н, A22K(N-октадекандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)-этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил), B29R, desB30 человеческий инсулин; A18L, A22K(N-октадекандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]-ацетиламино}этокси)этокси]ацетил), B29R, desB30 человеческий инсулин; A22K(N-октадекандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]-ацетиламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)-этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил), B29R, desB30 человеческий инсулин; А8Н, A22K(N-октадекандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]-ацетиламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил), B29R, desB30 человеческий инсулин; A18L, A22K(N-октадекандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)-этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил), B29R, desB30 человеческий инсулин; А8Н, A22K(N-эйкозандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]-ацетиламино}этокси)этокси]ацетил), B29R, desB30 человеческий инсулин; А8Н, A22K(N-эйкозандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}-этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил), B29R, desB30 человеческий инсулин; A18L, A22K(N-эйкозандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]-ацетиламино}этокси)этокси]ацетил), B29R, desB30 человеческий инсулин; A22K(N-эйкозандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}-этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил), B29R, desB30 человеческий инсулин; А8Н, A22K(N-эйкозандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)-этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил), B29R, desB30 человеческий инсулин; A18L, A22K(N-эйкозандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)-этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил), B29R, desB30 человеческий инсулин; А8Н, A22K(N-гексадекандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]-ацетиламино}этокси)этокси]ацетил), B29R, desB30 человеческий инсулин; А8Н, A22K(N-гексадекандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]-ацетиламино}этокси)этокси]ацетил), B29R, desB30 человеческий инсулин; A18L, A22K(N-гексадекандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]-ацетиламино}этокси)этокси]ацетил), B29R, desB30 человеческий инсулин; A22K(N-гексадекандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]-ацетиламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)-этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил), B29R, desB30 человеческий инсулин; А8Н, A22K(N-гексадекандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]-ацетиламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил), B29R, desB30 человеческий инсулин; A18L, A22K(N-гексадекандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)-этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил), B29R, desB30 человеческий инсулин; A22K(N-гексадекандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил), B29R, desB30 человеческий инсулин; А8Н, A22K(N-гексадекандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил), B29R, desB30 человеческий инсулин и A18L, A22K(N-гексадекандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил), B29R, desB30 человеческий инсулин.