СРЕДСТВО ДЛЯ КОРРЕКЦИИ ДЕСИНХРОНОЗА РИТМА СОН-БОДРСТВОВАНИЕ
METHOD FOR CORRECTION OF SLEEP-WAKE SCHEDULE DESYNCHRONOSIS

Изобретение относится к клинической фармакологии и касается средств для коррекции десинхроноза ритма сон-бодрствование.
Нарушение биоритма сон-бодрствование возникает вследствие различного рода воздействия, ими могут выступать как естественные факторы жизнедеятельности организма (ночная работа, межконтинентальные и межмеридианные перелеты), так и прием психотропных лекарственных средств, которые могут воздействовать на биоритмы, то есть оказывать хронобиологические действие, которое, в свою очередь, может иметь как положительный, так и негативный характер [1].
Среди многочисленных лекарственных препаратов, применяемых в настоящее время в медицинской практике для коррекции нарушений ритма сон-бодрствование, проявлениями которого являются нарушение засыпания, дневная сонливость, снижение работоспособности в дневное время, практически отсутствуют лекарственные средства, способные своим специфическим действием нормализовывать ритм сон-бодрствование.
Известно средство [2], состоящее из двух комплексов - утреннего, включающего тонизирующие средства (комплекс растительных адаптогенов), и вечернего, состоящего из компонентов мягкого успокаивающего действия. Однако, недостатком данного средства является не специфическое воздействие на десинхроноз, наличие противопоказаний к применению тонизирующих средств (гипертония, острые инфекционные заболевания и др.), а также то, что применение вечернего комплекса средства сопряжено с седативным действием.
Известно лекарственное средство «Мелаксен», активным веществом которого является синтетический аналог гормона эпифиза мелатонин, способный своим специфическим действием нормализовать циркадные ритмы, т.е. восстанавливать ритм сон-бодрствование [3]. Однако, у данного лекарственного средства имеется ряд недостатков: головная боль, утренняя сонливость, отеки, ограничение деятельности, требующей повышенной концентрации внимания, во время приема препарата, симптомы диспепсии и ряд противопоказаний (выраженные нарушения функции почек, аутоиммунные заболевания, лейкемия, беременность).
Хронотропные особенности нейротропных эффектов солей лития были изучены в Сибирском государственном медицинском университете профессором Замощиной Т.А. [4]. Однако, применение препаратов солей лития (лития оксибутират, лития карбонат) сопряжено со сложностью дозирования ввиду небольшого количества лития, необходимого для проявления своего эффекта [4].
Новая техническая задача - расширение арсенала средств, обладающих биологически доступной лекарственной формы лития, обеспечивающих легкость дозирования и обладающих широким терапевтическим диапазоном фармакологических доз.
Поставленную задачу решают применением водного экстракта из надземной части репейничка волосистого (Agrimonia pilosa L.) семейства Розоцветных (Rosaceae) в качестве средства, обладающего ритмомодулирующей действием.
Экстракт получают следующим образом.
Измельченные воздушно-сухие листья, цветки и стебли репейничка волосистого (Agrimonia pilosa L.) семейства Розоцветных (Rosaceae), собранного в фазу цветения, заливают водой очищенной и экстрагируют при температуре 80-90°C в течение 30 мин при соотношении сырье:экстрагент 1:10, затем охлаждают и отделяют полученный экстракт от сырья путем фильтрования. Шрот репейничка волосистого после первой экстракции заливают водой очищенной в соотношении сырье-экстрагент 1:7 и экстрагируют при температуре 80-90°C в течение 30 мин затем охлаждают и полученный экстракт фильтруют. Далее шрот заливают водой очищенной в соотношении сырье-экстрагент 5:5 и экстрагируют в вышеуказанных условиях, что способствует повышению содержания лития в получаемом экстракте. Экстракт охлаждают до комнатной температуры и освобождают от механических включений путем фильтрования. Полученные экстракты объединяют, растворитель удаляют под вакуумом и остаток высушивают.
Сухой экстракт представляет собой порошок коричневого цвета со своеобразным запахом. Основным биологически активным веществом, проявляющим эффекты, связанные с регуляцией биоритмов, являются ионы лития (Li+). Их содержание устанавливали после «мокрого» озоления объекта, поскольку при сухом озолении происходят потери элемента [5]. Определение микроэлемента проводили методом пламенно-ионизационной фотометрии. Метод основан на измерении фотоэлектрическим способом интенсивности излучения атомов элементов, возбуждаемых в пламени.
Количественное содержание лития в сухом экстракте составляет 3,4±0,3 мг/кг сырья.
Фармакологические испытания
Ритмомодулирующая активность сухого экстракта репейничка волосистого (Agrimonia pilosa L.) семейства Розоцветных (Rosaceae, полученного экстракцией водой очищенной, исследована in vivo на модели естественного нарушения биоритмов (десинхроноза) в период зимнего солнцестояния (СТ 6:18) при естественном освещении. Опыты проводили на крысах линии Вистар массой 150-250 г. Сухой экстракт репейничка волосистого в виде водного раствора вводили животным внутрижелудочно в дозе 7,5 г/кг массы животного в течение шести дней. В качестве препарата сравнения использовали освобожденный от лития экстракт репейничка волосистого в эквивалентной дозировке.
Ритмомодулирующее действие исследуемого экстракта оценивали по его влиянию на ритмическую организацию активно-исследовательского поведения животных в условиях десинхроноза [6].
В период зимнего и летнего солнцестояния в спектрах поведенческой активности мелких грызунов отсутствует ритмика, что свидетельствует о развитии десинхроноза, связанного с тем, что в условиях короткого или длинного дня поведенческая ритмика высвобождается из-под контроля свето-темнового цикла и становится свободнотекущей [4].
Для оценки активно-исследовательского поведения применяли «метод открытого поля». Регистрировали горизонтальный и вертикальные компоненты за 5 мин наблюдения каждые 4 ч в течение двух суток.
Обработку данных поведенческой активности проводили, используя спектральный и косинор-анализ; статистическая обработка полученных результатов прозодена на основе пакета программ StatSoft Statistica v6.0.
Как показали хронобиологические эксперименты, во всех контрольных группах животных (интактной, получавших воду очищенную и экстракт репейничка волосистого, освобожденный от лития) наблюдался мощный десинхроноз, который выражался в отсутствии ритмов в спектрах поведенческой активности, а именно в спектрах горизонтального и вертикального компонентов (табл.1, 2, 3).
В отличие от контрольных групп, у животных, получавших экстракт репейничка волосистого в спектре ритмов горизонтального компонента, регистрировался достоверный 12-часовой ритм, акрофаза (время, на которое приходится максимальное значение измеряемого показателя) которого приходится на ночные часы, что соответствует нормальной физиологической ритмодинамике мелких грызунов (табл.4).
Таблица 1 - Ритмическая организация активно-исследовательского повеления интактной группы животных в период зимнего солнцестояния (СТ 6:18).
Таблица 2 - Ритмическая организация активно-исследовательского поведения группы животных, получавших воду очищенную, в период зимнего солнцестояния (СТ 6:18).
Таблица 3 - Ритмическая организация активно-исследовательского поведения группы животных, получавших освобожденный от лития экстракт репейничка волосистого, в период зимнего солнцестояния (СТ 6:18).
Таблица 4 - Ритмическая организация активно-исследовательского поведения группы животных, получавших экстракт репейничка волосистого, в период зимнего солнцестояния (СТ 6:18).
Примечание: * - достоверный ритм
Таблица 1
Показатель
Параметры ритма
Период ритма, ч
Амплитуда ритма
Акрофаза ритма, ч, мин
Горизонтальный компонент
12
10,8
03.17
16
35,7
03.25
22
4,2
08.44
23
3,1
07.18
24
4,3
01.05
Вертикальный компонент
12
2,4
02.52
16
2,4
03.27
22,15
1,7
10.57
23
1,3
09.59
24
0,5
06.36
25
2,2
16.18
Таблица 2
Показатель
Параметры ритма
Период ритма, ч
Амплитуда ритма
Акрофаза ритма, ч, мин
Горизонтальный компонент
12
13,0
03.07
23
6,7
21.16
24
9,2
20.52
25
8,3
20.54
Вертикальный компонент
12
2,7
03.00
16
1,1
11.52
22.15
0,2
21.30
23
0,4
18.55
24
0,9
19.06
25
0,6
14.09
Таблица 3
Показатель
Параметры ритма
Период ритма, ч
Амплитуда ритма
Акрофаза ритма, ч, мин
Горизонтальный компонент
12,8
2,0
06.03
16
4,3
04.17
23
2,1
14.01
24
0,7
14.34
25
3,0
00.00
Вертикальный компонент
12
1,3
04.48
13,7
1,0
03.14
17,5
1,3
17.01
23
0,5
15.01
24
0,4
17.44
25
1,3
17.47
Таблица 4
Показатель
Параметры ритма
Период ритма, ч
Амплитуда ритма
Акрофаза ритма, ч, мин
Горизонтальный компонент
12*
0,2-5,2-10,3
00.17-2.18-05.49
14,4
5,4
11.11
18
1,9
08.31
23
1,8
09.42
24
0,9
02.24
25
4,7
17.00
Вертикальный компонент
12
1,4
01.59
18
0,6
12.37
23
0,8
12.46
24
0,4
14.21
25
2,1
16.04
Источники информации
1. Хильдебрандт Гюнтер, Мозер Максимилиан, Лехофер Михаэль. Хронобиология и хрономедицина / Пер. с нем. М.: Арнебия, 2006. - 144 с.
2. Патент №2317822 РФ // Е.П. Воликов, Т.Г. Гороховская, Ю.Ю. Гичев. Средства хронобиологической коррекции (варианты) и способ хронобиологической коррекции.
3. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. - М.: Изд-во «РЛС-2003», 2003. Вып.10. - С.491-492.
4. Замощина, Т.А. Хронобиологические основы нейротропных эффектов солей лития: дис. … докт. биол. наук / Т.А. Замощина. - Томск, 1997. - 286 с.
5. Gorsuch, T.T. Radiochemical investigation on the recovery for analysis of trace elements in organic and biological materials // Analyst. - 1959. - Vol.84 - P.135-137.
6. Исмайлова X.Ю., Гасанов Г.Г. Исследовательское поведение в открытом поле и норковой камере // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1992. - №8. - С.130-132.