Адипонектин у мужчин с абдоминальным ожирением

32

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2006

Адипонектин у мужчин с абдоминальным ожирением

С.А. Бутрова, Е.В. Ершова, А.В. Ильин, Г.А. Мельниченко

ГУ Эндокринологический научный центр РАМН

В настоящее время лидирующее место среди причин смертности в развитых и многих развивающихся странах занимают сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Их профилактика и лечение являются актуальной проблемой современной медицины. Показано, что ключевую роль в развитии факторов риска ССЗ (дислипидемии, артериальной гипертонии (АГ), нарушений углеводного обмена) играет абдоминальное ожирение [8], которое само, независимо от степени ожирения, является фактором риска развития сахарного диабета 2 типа (СД-2) и ССЗ. Комплекс клинических и гормонально-метаболических нарушений, способствующих раннему развитию атеросклероза, у больных с абдоминальным ожирением объединен понятием «метаболический синдром» (МС). В основе патогенеза МС лежит инсулинорезистентность (ИР) и компенсаторная гиперинсулинемия [1].

В последние годы пристальное внимание уделяется изучению роли самой жировой ткани в механизмах развития ИР и проявлений МС. Прогресс в изучении биологии адипоцита позволяет считать жировую ткань не пассивным депо энергии, а важным эндокринным органом, играющим ключевую роль в энергетическом гомеостазе. В ней синтезируется большое количество биологически активных веществ (адипоцитокинов), которые рассматриваются в качестве возможных медиаторов метаболических нарушений и эндотелиальной дисфункции [5]. Жировая ткань посредством эндокринных, паракринных и аутокринных влияний включена в регуляцию функции многих органов и тканей, в том числе гипоталамуса, надпочечников, поджелудочной железы, печени, мышечной ткани, почек, эндотелия, иммунной системы и других.

Одним из представителей семейства адипоцитокинов является адипонектин. Первое описание адипонектина было сделано М. Scherer с соавторами в 1995 г. Адипонектин, также известный как Acrp30 (Adipocyte complement-related protein of 30 kDa), или AdipoQ, представляет собой протеин, со-

стоящий из 247 аминокислот (имеет ^терминальный коллагеноподобный домен и С-терминальный глобулярный домен), молекулярный вес его составляет 28-30 кД. Ген, кодирующий синтез адипонектина, локализуется на хромосоме 3q27. У здоровых людей уровень адипонектина в сыворотке крови колеблется в диапазоне 1—20 нг/мл [7,14].

Согласно экспериментальным данным, адипонектин обладает широким спектром метаболических эффектов: в скелетных мышцах способствует окислению свободных жирных кислот (СЖК) и утилизации глюкозы (посредством активации 5’-АМФ-киназы), снижению синтеза триглицеридов, улучшает чувствительность к инсулину за счет повышения фосфорилирования тирозина инсулинового рецептора и уменьшения отложений липидов в миоцитах; в печени способствует окислению СЖК и утилизации глюкозы (посредством активации 5’-АМФ-киназы), снижению синтеза СЖК; повышает чувствительность к инсулину (как за счет прямого действия, так и опосредованно за счет уменьшения уровня циркулирующих липидов). Введение адипонектина экспериментальным животным способствует улучшению чувствительности к инсулину и толерантности к глюкозе и может корректировать гипергликемию, ассоциированную с ожирением [11,12].

Представляет интерес протективная роль адипо-нектина в отношении повреждений сосудистой стенки при атерогенезе. Как известно, атеросклеротические изменения сосудистой стенки базируются на прогрессировании трех клеточных феноменов: адгезии моноцитов на эндотелиальных клетках за счет экспрессии молекул адгезии, поглощении окисленных ЛПНП макрофагами и пролиферации мигрировавших гладкомышечных клеток. Проведенные экспериментальные исследования позволяют предположить, что адипонектин обладает многофакторным действием в отношении атерогенеза. Он уменьшает сосудистое воспаление, тормозит клеточные проатеросклеротические феномены (адгезию моноцитов к эндотелию, транс-

формацию макрофагов в пенистые клетки, пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток), подавляет экспрессию молекул адгезии: ICAM-1 (молекула межклеточной адгезии), VCAM-1 (молекула адгезии сосудистых клеток), E-селектина, способных вызывать воспалительные изменения эндотелия; снижает продукцию цитокинов макрофагами, оказывая протективное действие в отношении развития атеросклероза [8].

Данные о содержании адипонектина у больных с абдоминальным ожирением и связанными с ним гормонально-метаболическими нарушениями в отечественной литературе практически не представлены.

Целью нашего исследования являлось изучение уровня адипонектина крови и его взаимосвязей с антропометрическими, гормонально-метаболическими показателями и композиционным составом тела у мужчин с абдоминальным ожирением.

Материалы и методы

В основную группу было включено 66 мужчин с абдоминальным ожирением (ИМТ 31,9+3,4 кг/м2, ОТ 107,8+8,5 см, ОТ/ОБ 1,0±0,1) в возрасте от 18 до 43 лет (средний возраст 31,3+7,1 лет). В группу контроля вошли 14 мужчин с нормальной массой тела (ИМТ 22,2+2,4 кг/м2, ОТ 81,3+8,0 см, ОТ/ОБ 0,8±0,1) в возрасте от 22 до 33 лет (средний возраст 29,7+4,3 лет).

Критериями включения в основную группу были: избыточная масса тела или ожирение I—II степени с абдоминальным отложением жировой ткани (ИМТ от 27 до 40 кг/м2, ОТ более 94 см, ОТ/ОБ более 0,9), возраст от 18 до 45 лет.

В исследование не включались пациенты с булимией, тяжелой или вторичной АГ, СД-2, тяжелыми соматическими и психическими заболеваниями.

В ходе исследования проводили антропометрические измерения (массу тела, рост, ИМТ, ОТ, ОБ, ОТ/ОБ). В сыворотке крови, взятой натощак после 14-часового голодания, определяли уровни общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности (ХС ЛПВП и ХС ЛПНП соответственно), глюкозы (ферментативным методом на биохимическом анализаторе «Spectrum II» фирмы Abbott, США); ади-понектина (иммуноферментным методом набором фирмы ВСМ Diagnostics, США), инсулина (ИРИ) (иммунофлюоресцентным методом набором фирмы Delfia, Финляндия) (зав. лаб. А.В. Ильин). ИР оценивалась с помощью гомеостатической модели определения, или критерия HOMA: концентрация инсулина (мкЕд/мл) х показатель глюкозы натощак (ммоль/л)/22,5. Для определения площади висцеральной жировой ткани (ВЖТ) на уровне L4 проводили магнитно-резонансную томографию (МРТ) абдоминальной области на аппарате Magnetom Impact фирмы Siemens, Германия (зав. отд. А.В. Воронцов).

Диагностика МС проводилась согласно рекомендациям Международной федерации по изуче-

нию диабета (2005 г.). Диагноз МС ставился при наличии абдоминального ожирения (ОТ > 94 см) и двух и более из нижеперечисленных признаков:

• триглицериды > 1,7 ммоль/л

• XC ЛПВП < 1,03 ммоль/л

• артериальная гипертензия

• глюкоза натощак > 5,6 ммоль/л

Оценка показателей уровня липидов проводилась по критериям, рекомендованным Европейской ассоциацией по изучению атеросклероза (2001 г.). Показатели считались нормальными при ОХС < 5,2 ммоль/л, ХС ЛПНП < 3,9 ммоль/л, ХС ЛПВП > 1,03 ммоль/л, коэффициенте атерогенно-сти (ХС ЛПНП/ХС ЛПВП) < 3, ТГ< 1,7 ммоль/л.

Состояние углеводного обмена оценивалось на основании рекомендаций ВОЗ (1998 г.). Нормальной считалась концентрация глюкозы сыворотки крови натощак < 5,6 ммоль/л. За нормальные значения были приняты показатели ИРИ натощак < 25 мЕд/мл, индекса HOMA < 2,77.

Статистический анализ осуществлялся с помощью пакета программ Statist^a for Windows 5.5 (StatSoft Inc., 2000). Количественные показатели представлялись в виде медианы и перцентилей. Качественные показатели представлялись в виде абсолютного числа наблюдений и доли (в %) от количества обследованных в соответствующей группе или от общего числа обследованных.

Для изучения взаимосвязи между количественными показателями применялся метод ранговой корреляции Спирмена. Сравнение количественных показателей осуществлялось при помощи критерия Краскала — Уоллиса (для трех и более групп) или критерия Манна-Уитни (для двух групп). В случае выявления достоверных различий множественное сравнение проводилось с использованием критерия Ньюмена — Кейлса. Достоверным считался уровень значимости р<0,05.

Результаты

При сравнении основной (группа 1, n=66) и контрольной (группа 2, n=14) групп при допустимом уровне значимости (р<0,05) выявлены различия в уровне адипонектина. У мужчин с абдоминальным ожирением отмечался более низкий уровень адипонектина (в среднем 1,07+0,61 нг/мл, медиана 0,95 (0,72;1,20)). При этом средний уровень адипонектина в контрольной группе составил 1,60+0,66 нг/мл. Кроме отличий по уровню адипонектина и, естественно, по антропометрическим показателям (ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ), пациенты основной и контрольной групп статистически значимо различались по показателям липидного спектра крови (ОХС, ТГ, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, индексу атерогенности), индексу HOMA, уровню ИРИ и площади ВЖТ (характеристика групп представлена в таблице 1).

При сравнительном анализе содержания адипо-нектина у пациентов с разной степенью ожирения выявлена тенденция к уменьшению его уровня по мере увеличения ИМТ. У здоровых мужчин

33

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2006

34

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2006

этот показатель составил 1,6±0,7 нг/мл. У пациентов с избыточной массой тела (п=20, ИМТ 25,0-29,9) средний уровень адипонектина составил 1,2±0,5 нг/мл, с I степенью ожирения (п=31, ИМТ 30,0-34,9) — 0,9 (0,8;1,2) нг/мл, II степенью ожирения (п=15, ИМТ 35,0-39,9) — 0,8±0,4 нг/мл. Однако, статистически значимыми (р<0,05) различия по уровню адипонектина были только между пациентами с ожирением и мужчинами контрольной группы. Кроме того, пациенты с ожирением статистически значимо отличались от мужчин с нормальной массой тела по площади ВЖТ на уровне L-4, таким метаболическим показателям как ТГ, ХС ЛПВП, индекс ате-рогенности, индекс НОМА, ИРИ, а пациенты со II степенью ожирения — и по уровню ХС ЛПНП. Достоверных различий между группами по уровню ОХС не было.

Среди больных ожирением у 36 из 66 (55% обследуемых) был выявлен низкий (т.е. менее 1,0 нг/мл) уровень адипонектина (группа 1А) — в среднем 0,7±0,2 нг/мл. У остальных (30 пациентов, т.е. 45%) уровень адипонектина был в пределах нормы (группа 1Б) и составил в среднем 1,5±0,7 нг/мл. Между этими двумя когортами больных при допустимом уровне значимости (р<0,05) существовала статистически достоверная (К0,05) разница не только по уровню адипонектина: пациенты с низким уровнем адипонектина имели более низкие значения ХС ЛПВП по сравнению с пациентами с нормальным уровнем адипонектина (1,1±0,3 и 1,3±0,3 ммоль/л соответственно).

В группе больных с низким уровнем адипонек-тина (группа 1А) отмечалась более высокая частота метаболических нарушений. Гипертриглицериде-мия встречалась у 42% больных, низкий уровень ХС ЛПВП — у 41%, гиперинсулинемия — у 23%, повышение индекса НОМА — у 52% обследованных. Тогда как в группе с нормальным уровнем адипо-нектина гипертриглицеридемия встречалась у 30% больных, низкий уровень ХС ЛПВП — только у 7%, гиперинсулинемия — у 14%, повышение индекса НОМА — у 28% пациентов (рис. 1 и 2). Статистически значимых различий между группами 1А и 1Б по встречаемости гиперхолестеринемии (соответственно 58% и 50%) и АГ (соответственно 33% и 40%) получено не было.

В целом среди всех пациентов с абдоминальным ожирением частота встречаемости МС составила 48%. При этом среди больных группы 1А МС был диагносцирован в 52% случаев, а среди больных группы 1Б — только в 43%.

В группе 1А, по сравнению с группой 1Б, был выше ИМТ (32,7+3,4 и 30,9+3,2 кг/м2 соответственно, t=0,06), больше ОТ (109,7+8,1 и 105,4+8,5 см соответственно, t=0,09) и ОТ/ОБ (0,99+0,06 и

0,96+0,05 соответственно, t=0,05).

Не было достоверных различий (1=0,12) между пациентами группы 1А и группы 1Б по площади ВЖТ (226,9+71,9 см2 и 194,2+68,9 см2 соответственно).

Таблица 1

Характеристика групп по антропометрическим и метаболическим показателям

Показатели Основная группа

Возраст (лет) 31,3±7,1 29,7±4,3

ИМТ (кг/м2) 31,9±3,4 22,2±2,4**

ОТ(см) 107,8±8,5 81,3±8,0**

ОХС (ммоль/л) 5,5±1,2 4,8±1,3*

ТГ (ммоль/л) 1,9 (1,2;2,7) 0,8 (0,7;1,1)**

ХС ЛПНП (ммоль/л) 3,6±1,0 2,9±1,1*

ХС ЛПВП (ммоль/л) 1,2±0,3 1,5±0,4*

Коэффициент

атерогенности 3,2±1,0 1,5 (1,4;2,4)*

HOMA 2,5 (1,3;5,0) 0,9 (0,6;1,4)**

ИРИ (мЕд/мл) 10,3 (5,5;19,7) 4,0 (2,6;5,9)*

Адипонектин (нг/мл) 1,0 (0,7;1,2) 1,6±0,7*

Площадь ВЖТ (см2) 211,5±71,8 127,1±21,1**

* - р<0,05; ** - р<0,001

При анализе результатов исследования при допустимом уровне значимости (р<0,05) у всех обследованных больных с абдоминальным ожирением были выявлены: отрицательная корреляционная зависимость между уровнем адипонектина и ИМТ (г = -0,29 при р=0,001), ОТ (г = -0,39 при р=0,001), ОТ/ОБ (г = -0,33 при р=0,01), площадью ВЖТ (г = - 0,38 при р=0,004), ИРИ (г = -0,26 при р=0,04), индексом НОМА (г = -0,27 при р=0,04); положительная корреляционная зависимость между уровнем адипонектина и уровнем ХС ЛПВП (г = 0,40 при р<0,01).

Обсуждение

Адипонектин — важный представитель семейства адипоцитокинов, коллагеноподобный протеин, синтезирующийся исключительно адипоцитами белой жировой ткани, с предполагаемыми антиатеро-генными и противовоспалительными свойствами.

В отличие от других адипоцитокинов, таких как фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-а), интерлейкин-6 (ИЛ-6), ингибитор активатора плазмино-гена-1 (ИАП-1), резистин, уровни которых повышаются пропорционально массе жировой ткани, адипонектин при ожирении определяется в более низких концентрациях, чем у лиц с нормальным ИМТ. Предполагается, что факторами, влияющими на синтез адипонектина, являются гиперинсу-линемия, гиперкортизолемия, а также повышение уровня ФНО-а [4,14,16].

Результаты нашего исследования показали, что у мужчин с абдоминальным ожирением имеется более низкий уровень адипонектина (1,0 (0,7;1,2) нг/мл) по сравнению с мужчинами с нормальной массой тела (1,6±0,7 нг/мл).

Согласно литературным данным, существует взаимосвязь уровня адипонектина с антропомет-

Контрольная

группа

Ожирение и норм. адипонектин

Ожирение и низкий адипонектин

28

14

52

23

20

40

60 %

гиперинсулинемия повышение HOMA

Рис.1. Распространенность (%) инсулинорезистентности в основной Рис.2. Распространенность (%) дислипидемии в основной

и контрольной группах. и контрольной группах.

рическими параметрами. Показано, что уровень адипонектина снижается по мере увеличения степени ожирения и, особенно, накопления массы висцерального жира [3,4,6—8,10,13,18,19].

Это было продемонстрировано в нашем исследовании. При увеличении степени ожирения соответственно усугублялась гипоадипонектинемия. Полученная нами отрицательная корреляционная зависимость между уровнем адипонектина и ОТ, ОТ/ОБ и площадью ВЖТ свидетельствует об уменьшении его уровня при увеличении массы жировой ткани в абдоминальной области.

Известно, что биологическая активность адипо-нектина складывается из его положительного влияния на липидный и углеводный обмен. По данным зарубежных исследований, у пациентов с АГ, дислипидемией и СД-2 концентрация адипонекти-на ниже нормальных значений [4,7,8,13,14,17,20].

Выявленная нами положительная корреляционная зависимость между уровнем адипонектина и ХС ЛПВП может свидетельствовать о его благоприятном влиянии на липидный метаболизм и протективном эффекте в отношении повреждений сосудистой стенки. В зарубежных исследованиях [3,16] также была продемонстрирована положительная взаимосвязь между высокой концентрацией адипонектина и уровнем ХС ЛПВП, не зависящая от ИМТ, ОТ и массы жировой ткани.

В литературе имеются сообщения о сочетании гипоадипонектинемии с гипертриглицеридеми-ей. В нашем исследовании была выявлена более высокая распространенность гипертриглицери-демии среди больных с низким уровнем адипо-нектина. Данные о взаимосвязи уровня адипо-нектина с гиперхолестеринемией достаточно противоречивы [4,20]. Нами этой взаимосвязи получено не было.

По данным проведенного в США 6-летнего исследования среди 18225 мужчин в возрасте от 40 до 75 лет, на момент включения не имевших в анамнезе ИБС, нормальные концентрации адипонектина ассоциированы с низким риском развития инфаркта миокарда [9], что позволяет предположить благоприятное влияние адипонектина на сердечно-сосудистый риск.

Адипонектин играет важную роль в регуляции углеводного и липидного обмена в инсулинчувстви-тельных тканях, обладая, как предполагает большинство исследователей, функцией эндогенного инсули-носенситайзера [4,8,13]. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что адипонектин может подавлять глюконеогенез, уменьшать ИР и уровень гликемии за счет повышения чувствительности к эндогенному инсулину. Введение адипонектина экспериментальным животным приводило к увеличению фосфорилирования тирозина инсулинового рецептора и повышению чувствительности к инсулину [15]. При состояниях, связанных с ИР (ожирение, СД-2), уровень адипонектина снижен [2,7,14,17].

Представляет интерес исследование [16] среди индейцев Пима, генетически предрасположенных к развитию СД-2. Показано, что в части популяции, имеющей высокие уровни адипонектина, риск развития СД-2 снижен. Эти данные подтверждают протективную роль адипонектина в отношении чувствительности к эндогенному инсулину.

В нашем исследовании у мужчин с абдоминальным ожирением получена обратная корреляци-оннная зависимость между уровнем адипонектина и гиперинсулинемией, индексом НОМА и площадью ВЖТ. Интересен тот факт, что пациенты с ожирением и нормальным уровнем адипонектина не имели достоверных отличий от группы контроля по уровню ИРИ и индекса НОМА.

35

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2006

36

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2006

Полученные результаты позволяют предположить, что гипоадипонектинемия может быть связующим звеном между ожирением, ИР и атероген-ными сдвигами в сыворотке крови и, возможно, биохимическим маркером клинического прогрессирования МС. Определение уровня адипонектина дает потенциальную возможность выделить когорту больных с высоким риском манифестации и прогрессирования ССЗ.

Статистически значимой корреляционной зависимости уровня адипонектина с глюкозой натощак, о которой сообщается в литературе, нами получено не было. Возможно, это объясняется тем, что вошедшие в исследование пациенты в подавляющем большинстве случаев имели нор-могликемию.

Выводы:

1. У мужчин с абдоминальным ожирением снижен уровень адипонектина и имеется отрицательная взаимосвязь с ОТ и ИМТ.

2. Гипоадипонектинемия у мужчин с абдоминальным ожирением ассоциируется с метаболическими нарушениями: у 42% больных выявлена гипертриглицеридемия, 58% — гипер-холестеринемия, 41% — низкий уровень ХС ЛПВП, 52% — инсулинорезистентность.

3. При низком уровне адипонектина у 52% мужчин с абдоминальным ожирением диагностирован метаболический синдром, что позволяет рассматривать гипоадипонектинемию как показатель высокого риска развития СД-2 и сердечно-сосудистых заболеваний.

Литература

1. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. РМЖ. 2001; 2(9):56-60.

2. Abbasi F, Chu J, Lamendola C et al. Discrimination between obesity and insulin resistance in the relationship with adiponectin. Diabetes. 2004; 53:585-590.

3. Baratta R, Amato S, Degano C et al. Adiponectin relationship with lipid metabolism is independent of body fat mass: evidence from both cross-sectional and intervention studies. Journal of Internal Medicine. 2005; 257 (2):167-175.

4. Chandran M, Phillips S, Qaraldi T et al. Adiponectin: more than just another fat cell hormone? Diabetes Care. 2003 ; 26:2442-2450.

5. Fruhbeck G, Gomez-Ambrosi J et al. The adipocyte: a model for integration of endocrine and metabolic signaling in energy metabolism regulation. AJP Endocrinology and Metabolism. 2001; 280:Е827-Е847.

6. Matsubara M, Maruoka S, Katayose S. Clinical study: inverse relationship between plasma adiponectin and leptin concentrations in normal-weight and obese women. European Journal of Endocrinology. 2002; 147:173-180.

7. Matsubara M, Maruoka S, Katayose S. Decreased plasma adiponectin roncentra-tions in women with dyslipidemia. J Clin Endocrinol & Metab. 2002; 87:2764-2769.

8. Matsuzawa Y, Funahashi T, Kihara S. Adiponectin and metabolic syndrome. Arteriosclerosis, thrombosis and vascular biology. 2004; 24:29.

9. Pischon T, Girman C, Hotamisligil G et al. Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men. JAMA. 2004; 291:1730-1737.

10. Ryan A, Berman D, Nicklas B et al. Plasma adiponectin and leptin levels, body composition, and glucose utilization in adult women with wide ranges of age and obesity. Diabetes Care. 2003; 26(8): 2383-2388.

11. Saltiel A. You are what you secrete. Nat Med. 2001; 7(8):887-8.

12. Saltiel A, Kahn C. Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism. Nature. 2001; 414:799-806.

13. Shand B, Scott R, Elder P et al. Plasma adiponectin in overweight, nondiabetic individuals with or without insulin resistance. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2003; 5:349-53.

14. Shapiro L, Scherer P. The crystal structure of a complement-1q family protein suggests an evolutionary link to tumor necrosis factor. Current Biology. 1998; 8(6):335-8.

15. Stefan N, Vozarova B, Funahashi T et al. Plasma adiponectin concentration is associated with skeletal muscle insulin receptor tyrosine phosphorylation, and low plasma concentration precedes a decrease in whole-body insulin sensitivity in humans. Diabetes. 2002; 51(6):1884-8.

16. Tschritter O, Fritsche A, Thamer C et al. Plasma adiponectin concentrations predict insulin sensitivity of both glucose and lipid metabolism. Diabetes. 2003; 52:239-243.

17. Vasseur F, Lepretre F, Lacquemant C et al. The genetics of adiponectin. Curr Diab Rep. 2003; 3:151-8.

18. Vendrell J, Broch M, Vilarrasa N et al. Resistin, adiponectin, ghrelin, leptin, and proinflammatory cytokines: relationship in obesity. Obes Res. 2004; 12:962-971.

19. Weyer C, Funahashi T, Tanaka S et al. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol & Metab. 2001; 85(5):1930-1935.

20. Yang W-S, Lee W-J, Funahashi T et al. Plasma adiponectin levels in overweight and obese Asians. Obes Res. 2002; 10:1104-1110.