Коррекция свободно-радикального окисления в терапии цереброваскулярных расстройств

Коррекция свободно-радикального окисления в терапии цереброваскулярных расстройств

А.Ю.Казаков1, Г.С.Сальникова2, Н.А.Михайлова2, П.Р.Камчатнов1 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва 2Городская клиническая больница №12,

Москвы

Повреждающее действие продуктов свободно-радикального окисления представляет собой один из важных механизмов поражения головного мозга при его острой и хронической ишемии. Имеются убедительные данные, полученные в ходе экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующие о связи активации процессов образования свободных радикалов и тяжести рас-

Сведенш об авторах:

Казаков А.Ю - д.м.н., РНИМУ им. Н.И.Пирогова Сальникова Г.С. - к.м.н., ГКБ №12 Михайлова H.A. - к.м.н., ГКБ №12

Камчанов П.Р. - д.м.н., профессор, РНИМУ им. Н.И.Пирогова

стройств мозгового кровообращения. Показана возможность применения препаратов, снижающих образование продуктов перекисного окисления ли-пидов, в качестве средств лечения пациентов с це-реброваскулярными расстройствами. Анализируются результаты изучения применения отечественного препарата этилметилгидроксипиридина сукцината у данного контингента больных, указывается возможность его назначения в ранние сроки ишемического инсульта (в том числе, на догоспитальном этапе) в качестве средства недифференцированной терапии, которое может применяться вне зависимости от характера инсульта и его патогенетического подтипа.

Ключевые слова: цереброваскулярные расстройства, ишемический инсульт, хроническая ишемия головного мозга, свободно-радикальное окисление, этилметилгидроксипиридина сукцинат.

Correction of free radical oxidation in treatment of cerebrovascular

disorders

A.Yu.Kazakov1, G.S.Salnikova2, N.A.Mihailova2, P.R.Kamchatnov1 Russian national research medical university named by I.M.Pirogov, Moscow 2Moscow City Hospital №12

Damage by products of free radical oxidation is one of important mechanisms of brain injury in acute and chronic ischemia. Experimental and clinical trials convince that relation between activation of free radicals formation and severity of brain blood circulation disturbances exist. Possibility to treat patients with cereb-rovascular disorders with medications intended to decrease products of lipid peroxidation products is shown. Results of ethylmethylhydroxypyridine succinate use in such patients are analyzed. This drug may be used early in the course of ischemic stroke (including prehospital treatment) irrespective of type of stroke and its main pathogenetic mechanism.

Key words: cerebrovascular disorders, ischemic stroke, chronic cerebral ischemia, free radical oxidation, et-hylmethylhydroxypyridine succinate.

Расстройства мозгового кровообращения представляют собой одну из ведущих причин летальности и стойкой утраты трудоспособности. Одной из наиболее тяжелых форм нарушения мозгового кровообращения является ишемический инсульт, который ежегодно развивается примерно у полумиллиона граждан Российской Федерации. Еще более распространены хронические расстройства мозгового кровообращения (синоним: хроническая ишемия головного мозга, дисциркуляторная энцефалопатия), проявляющиеся нарастающим снижением когнитивных функций, в итоге приводящим к развитию деменции, двигательными экстрапирамидными и пирамидными расстройствами, поражением других отделов центральной нервной системы. Учитывая

тенденцию к увеличению в популяции доли лиц старших возрастных групп, есть основания полагать, что возрастает число пациентов с различными формами расстройств мозгового кровообращения.

Причины возникновения сосудистых заболеваний головного мозга разнообразны. Среди основных следует отметить артериальную гипертензию, атеро-склеротическое поражение магистральных артерий головы и интракраниальных артерий, сахарный диабет, заболевания сердца, сопровождающиеся повышением риска кардиоэмболий. Вероятность развития цереброваскулярных заболеваний возрастает при сочетании указанных причин, а также при наличии и других факторов сердечно-сосудистого риска, к которым относятся: курение, избыточная масса тела, гиподинамия, злоупотребление алкоголем.

Среди многообразия патофизиологических механизмов развития церебральной ишемии ведущим является дефицит поступления к мозгу кислорода и глюкозы, вследствие чего снижается активность процессов выработки АТФ и развивается дефицит энергии [1, 2]. Кроме того, имеется целый ряд универсальных механизмов ишемического повреждения мозга, к которым относятся нарушения синтеза белков, эксайтотоксичность, активация процессов воспаления, а также оксидантный стресс [3, 4]. В особенности велика патогенетическая роль процессов свободно-радикального окисления в формировании процессов острой ишемии. Установлено, что острая церебральная ишемия, и, в особенности, следующий за ней период реперфузии сопровождаются массивным поступлением крови в зону ишемии, что приводит к избыточной выработке активных

антиоксидант

прямой антигипоксант

ДЕЙСТВИЯ

метаболический нитопротектор

ф* ИШЕМИЧЕСКИЙ ИНСУЛЬТ

• Улучшает метаболизм и кровоснабжение головного мозга

• Ускоряет ВОССТАНОВЛЕНИЕ памяти, речи, восприятия

и функций движения1

ф ДИСЦИРКУЛЯТОРНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ

• ВОССТАНАВЛИВАЕТ когнитивные функции: расстройства памяти, концентрации внимания, ориентации

^ АСТЕНИЯ НА ФОНЕ

СТРЕССОРНЫХ ФАКТОРОВ

• УЛУЧШАЕТ адаптацию

к воздействию стрессорных факторов

1СА Румянцева и соавт. «Ангиоксидантная терапия при остром ишемическом инсульте». Актуальные вопросы неврологии. 2009. №3, стр. 8-12.

За счет тройного механизма действия ДОКАЗАНО РАБОТАЕТ!

2 ФОРМЫ ВЫПУСКА НА ВСЕ СЛУЧАИ ЖИЗНИ

ампулы 50 мг/мл, 2 мл №10 и 5 мл №5, таблетки 125 мг N° 30

ООО «Промо-Мед» г. Москва, 129 090, Проспект Мира, дом 13, строение I офис 106 Телефон: +7 (495) 640-25-28; Факс: +7 (495) 640-25-27

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ РАБОТНИКОВ

2 ш о о 00 О о_

О 00 о

т О

ж <

00

О о_ I—

и и

2

свободных кислородных радикалов. Важным следствием повышения их концентрации является целый ряд сложных патологических процессов, приводящих к повреждению клеточных мембран и ор-ганелл вследствие образования липидных перекисей [5]. Помимо этого, важным следствием избыточного количества кислородных радикалов и липидных перекисей являются процессы денатурации белков, инактивации энзимов, повреждения нуклеиновых кислот и ДНК, высвобождения ионов кальция из внутриклеточных резервуаров и поступления их в цитоплазму из внеклеточной жидкости, в итоге - разрушения цитоскелета и мембран [6].

Кроме того, патогенное воздействие свободных радикалов реализуется и на тканевом, и органном уровнях, в частности, их избыток приводит к повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера, способствуя прогрессированию отека головного мозга, развитию эндотелиальной дисфункции со стойкой вазодилатацией и нарушением ауто-регуляции мозгового кровообращения. Указанные механизмы играют важную роль в развитии не только острого ишемического инсульта, но и хронических расстройств мозгового кровообращения [7].

Получены убедительные данные эксперименталь-

ных исследований, свидетельствующие о том, что многие прооксиданты, в том числе, вырабатываемые в митохондриях, участвуют в широком спектре биохимических процессов, включая связывание классов белков, обладающих свойствами как индукторов, так и ингибиторов апоптоза, высвобождение и активацию цитохромов, ряд других важных реакций [8]. Вследствие того, что смещается баланс в сторону активации именно индукторов проапоптоза, сложный комплекс инициированных прооксиданта-ми реакций способен вести как к острому повреждению клетки, так и ее отсроченной гибели вследствие включения механизмов запрограммированной гибели клеток. На сегодняшний день продемонстрирована ведущая роль индуцированного окси-дантным стрессом апоптоза в процессах повреждения мозгового вещества в условиях не только стойкой, но и обратимой церебральной ишемии [9]. Имеются данные и о том, что следствием указанных процессов может быть развитие не только ишемического, но и дегенеративного поражения мозгового вещества.

Вместе с тем, сложную проблему представляет собой жизнеспособность нейронов, погибающих из-за активации процессов апоптоза. Есть основания по-

Информация о препарате

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Препарат относится к гетероароматическим антиоксидантам. Препарат улучшает метаболизм тканей мозга и их кровоснабжение, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов, стабилизирует мембранные структуры эритроцитов и тромбоцитов, обладает гиполипидемическим действием, уменьшает содержание общего холестерина и липопротеидов низкой плотности. Механизм действия обусловлен его антиоксидантным и мембранопро-текторным действием. Препарат ингибирует перекисное окисление ли-пидов, повышает активность фермента супероксиддисмутазы, повышает соотношение липид-белок в клеточной мембране, стабилизирует мембраны клеток крови, уменьшает вязкость крови, увеличивает ее текучесть. Повышает содержание в головном мозге дофамина. Вызывает усиление компенсаторной активации аэробного гликолиза и снижение степени угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением содержания АТФ и креатинфосфата, активацию энергосинтезирующих функций митохондрий, стабилизацию клеточных мембран.

Имеет широкий спектр фармакологической активности: повышает устойчивость организма к стрессу, проявляет анксиолитическое действие, не сопровождающееся сонливостью и миорелаксантным эффектом; обладает ноотропными свойствами способствует улучшению памяти, облегчает процессы обучения, улучшает концентрацию внимания и умственную деятельность; оказывает противосудорожное действие; проявляет антиоксидантные и антигипоксические свойства; повышает концентрацию внимания и работоспособность; ослабляет токсическое действие алкоголя.

ПОКАЗАНИЯ

Острые нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу (в составе комплексной терапии); дисциркуляторная энцефалопатия; дис-циркуляторная дистония; тревожные состояния при невротических и неврозоподобных состояниях; легкие когнитивные нарушения сосудистого генеза; возрастное снижение когнитивных функций у лиц пожилого возраста (расстройства памяти, ориентации, концентрации внимания); астенические состояния, под воздействием экстремальных (стрессор-ных) факторов; абстинентный синдром при алкоголизме с преобладанием неврозоподобных и вегетативно-сосудистых расстройств; острая интоксикация антипсихотическими лекарственными средствами.

МЕДОМЕКСИ (Промо-Мед, Россия) Этилметилгидроксипиридина сукцинат Раствор для в/в и в/м введения, 50 мг/мл Ампулы 2 мл №10 Ампулы 5 мл 5

Таблетки покрытые пленочной оболочкой 125 мг №30 СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Назначают внутрь (перорально), внутримышечно или внутривенно (струйно или капельно) в зависимости от формы выпуска. Дозы подбирают индивидуально. При инфузионном способе введения препарат следует разводить в 0,9% растворе натрия хлорида. Начинают лечение с дозы 50-100 мг 1-3 раза в сутки, постепенно повышая дозу до получения терапевтического эффекта. Средняя терапевтическая доза 200-400 мг в сутки. Струйно препарат вводят медленно в течение 5-7 минут, капельно - со скоростью 40-60 капель в минуту. Максимальная суточная доза не превышает 800 мг.

При острых нарушениях мозгового кровообращения применяют в комплексной терапии в первые 2-4 дня внутривенно капельно по 200-300 мг 1 раз в сутки, затем внутримышечно по 100 мг 3 раза в сутки. Продолжительность лечения составляет 10-14 сут, далее в течение 3 недель препарат назначается внутрь (перорально) по 125-250 мг 3 раза в день. При дисциркуляторной энцефалопатии в фазе декомпенсации препарат следует назначать внутривенно струйно или капельно в дозе 100 мг 2-3 раза в сутки на протяжении 14 дней. Затем препарат вводят внутримышечно по 100 мг 2-3 раза в сутки на протяжении последующих 2 недель. Терапия заканчивается назначением внутрь (перорально) по 125-250 мг 3 раза в день в течение следующих 3-4- недель.

Для курсовой профилактики дисциркуляторной энцефалопатии препарат вводят внутримышечно в дозе 100 мг 2 раза в сутки на протяжении 10-14 дней с последующим назначением препарата внутрь по 125-250 мг 3 раза в день в течение следующих 4 недель.Терапию рекомендуется повторять каждые 4-6 мес.

При легких когнитивных нарушениях, возрастном снижении когнитивных функций и при тревожных расстройствах препарат применяют внутримышечно в суточной дозе 100-300 мг на протяжении 14 дней, затем препарата назначают внутрь (перорально) по 125-250 мг 3 раза в день в течение следующих 3 нед. Терапию рекомендуется повторять каждые 4-6 мес. При вегето-сосудистой дистонии, астенических состояниях, невротических и неврозоподобных состояниях - внутримышечно по 50-400 мг/сут в течение 14 дней с последующим назначением препарата внутрь (перорально) по 125-250 мг 3 раза в день в течение следующих 4 нед. Терапию рекомендуется повторять каждые 4-6 мес.

Разделы: Противопоказания, Побочные действия, Передозировка, Взаимодействие, Особые указания - см. в инструкции по применению препарата.

лагать, что часть клеток мозга, погибающих в ише-мизированной области мозга вследствие процессов запрограммированной гибели, уже получили тяжелое ишемическое повреждение, исключающее или в значительной степени ограничивающее их адекватное последующее функционирование. Гибель таких клеток может рассматриваться как защитная реакция мозговой ткани, обеспечивающая устранение поврежденных клеточных элементов.

Представляет несомненный интерес также тот факт, что имеется тесная связь повреждающего действия свободных радикалов и процессов эксайтоток-сичности, обусловленных избыточным выбросом в синаптическую щель возбуждающих нейротранс-миттеров, в первую очередь, глутамата и аспартата.

Наконец, механизмы повреждающего действия свободных радикалов на вещество мозга заключаются в повышении экспрессии целого ряда сигнальных и регуляторных молекул, в том числе гемм-оксигеназ, циклооксигеназы 2 типа, индуци-бильной синтазы оксида азота, молекул клеточной адгезии-1 и широкого спектра других биологически активных веществ [10]. Активация указанных механизмов способна инициировать и поддерживать как острое, так и отсроченное повреждения вещества мозга в условиях ишемии. В этой ситуации большой интерес представляет собой использование различных молекул-зондов, «выключающих» те или иные потенциально значимые элементы патогенетического каскада, которые могут действовать избирательно, оставляя интактными многие повреждающие механизмы.

Значимые последствия повреждающего действия свободных радикалов, оказываемого на мембраны клеток и органелл, как правило, реализуются в условиях недостаточной экспрессии клетками мозга ряда ферментов, обеспечивающих нейтрализацию свободных радикалов. Наиболее важными из них являются супероксиддисмутазы и каталазы. Кроме того, свойствами антиоксидантов обладают и некоторые другие, открытые сравнительно недавно соединения, к которым относится, в частности, пара-оксоназа - эстераза, связанная с липопротеином высокой плотности [11]. Установлена прямая зависимость между уровнем циркулирующих в крови гидроперекисей - продуктов перекисного окисления липидов, активности параоксоназы и характером течения острой церебральной ишемии.

Как свидетельствуют результаты клинических исследований, имеется прямая зависимость между концентрацией в крови естественных антиоксидан-тов и их активности (в первую очередь таких ферментов, как трансферрин, церулоплазмин и пр.), с одной стороны, и характера исхода острого ишеми-ческого инсульта - с другой [12]. Вследствие воздействия целого ряда факторов, определяющих выраженность повреждения нервной ткани в условиях ишемии, такая зависимость не всегда имеет линейный характер и может определяться целым рядом конкретных условий как в области ишемии, так и на уровне целостного организма.

Состояние процессов свободно-радикального окисления у пациентов с расстройствами мозгового кровообращения определяется целым рядом факторов. Активация этих процессов обусловлена не только непосредственной ишемией и гипоксией мозгового вещества, но и системной реакцией организма на повреждающее воздействие, наличием сопутствующих соматических заболеваний (в особенности важными для пациентов с острым инсультом являются пневмония и другие воспалительные заболе-

вания, острая коронарная недостаточность и пр.). В данной ситуации важным источником свободных радикалов являются активированные нейтрофилы, характеризующиеся отличающимися от находящихся в стационарном состоянии клеток особенностями энергетического метаболизма, степенью потребления кислорода, активацией целого ряда ферментов (в частности, миелопероксидазы). Имеются результаты модельных экспериментов, показывающих, что через несколько секунд после активации нейтрофи-лов образование свободных форм кислорода возрастает более чем в 100 раз [13]. Можно считать, что активация свободно-радикального окисления является отражением системной реакции организма на повреждающее воздействие ишемии и совокупность сопутствующих ей заболеваний.

Вместе с тем, необходимо иметь в виду и адаптационную функцию продуктов свободно-радикального окисления. Так, указанные соединения принимают активное участие в процессах элиминации разрушенного вещества (детрита) из области инфаркта, активации нейтрофилов и пр. Свободные радикалы, образующиеся в клетках микроглии, выполняют функции удаления патогенов (в том числе, потенциальных патогенов), каковыми являются продукты разрушения погибших клеток мозга в области инфаркта [14]. Продукты процессов окислительного стресса, воздействующие на ишемизиро-ванные нейроны, способны активировать систему фосфатидил-инозиотоловых киназ, способствующих, в конечном итоге, повышению жизнеспособности клеток.

Исходя из имеющихся многочисленных данных о роли оксидантного стресса как важного механизма поражения мозгового вещества при расстройствах его кровообращения, вполне обоснованным представляется интерес к разработке такого терапевтического направления, как устранение избыточного количества свободных радикалов. Одним из направления такого рода терапии является восполнение дефицита антиоксидантных систем для устранения последствий церебральной ишемии. На сегодняшний день накоплен значительный опыт применения лекарственных средств из различных фармакологических групп, способных уменьшить продукцию свободных радикалов, нейтрализовать имеющиеся радикалы, в конечном итоге, ограничивающих их повреждающее действие.

Результаты многочисленных экспериментальных исследований, проведенных как на культурах тканей, так и в условиях различных экспериментальных моделей острой и хронической церебральной ишемии у животных продемонстрировали эффективность такого терапевтического направления. Установлено, что применение антиоксидантов обеспечивает большую сохранность клеток головного мозга и их органелл, тесно ассоциировано с улучшением клинического исхода заболевания в виде снижения летальности и меньшей выраженности очагового неврологического дефицита при остром инсульте, замедлении степени прогрессирования сосудистой деменции, экстрапирамидных расстройств [15].

Одним из направлений антиоксидантной терапии является активация собственных систем организма, противодействующих процессам перекисного окисления за счет повышения синтеза супероксиддисму-таз, каталаз, глутатионпероксидаз и целого ряда иных ферментов. Получены данные о том, что включение в работу собственных антиоксидантных механизмов способствует более раннему восстановлению мозгового кровотока, обеспечивает повыше-

о

го

.а

.сх

о

о

I—

•si

го

ние выживаемости нейронов после перенесенной тотальной и регионарной ишемии мозга, уменьшает выраженность цитотоксического и вазогенного отека мозговой ткани [16]. Результаты проведенных исследований позволяют рассматривать использование антиоксидантной терапии в качестве одного из перспективных направлений нейропротекции при церебральной ишемии.

Результаты большого количества клинических исследований позволяют рассматривать антиоксидан-ты, являющиеся химическими соединениями из различных фармакологических групп, в качестве препаратов, ограничивающих повреждающее действие свободных радикалов [17]. Принимая во внимание, что максимальная активация процессов свободнора-дикального окисления при острой церебральной ишемии наблюдается в период реперфузии (первые часы после восстановления кровотока после его остановки), важным условием повышения эффективности антиоксидантной терапии у больных с острым инсультом является начало ее в максимально ранние сроки. Проведение антиоксидантной терапии должно быть длительным и продолжаться на этапе восстановительного лечения, а также у пациентов с хроническими расстройствами мозгового кровообращения.

Одним из мощных представителей группы анти-оксидантов является отечественный препарат этил-метилгидроксипиридина сукцинат (ЭМДПС). Помимо способности уменьшать количество свободных радикалов, ЭМДПС обладает мультимодальным действием, повышая устойчивость тканей к гипоксии, взаимодействуя с различными нейротрансмит-терными системами, оказывая ряд других ценных эффектов. Применение препарата по 300 мг/сут на протяжении 14 дней сопровождается значительным регрессом неврологического дефицита. Применение ЭМДПС характеризуется хорошей переносимостью, полной совместимостью с другими назначаемыми лекарственными средствами. Важно отметить, что максимальный эффект наблюдается при одновременном назначении лечебных мероприятий, включая немедикаментозное, лечение, обеспечение полномасштабных нейрореабилитационных меоприя-ний. Установлено, что максимально раннее начало лечения (желательно - в первые часы от момента развития инсульта) ассоциировано с большей эффективностью терапии. Также большое внимание следует уделять проведению адекватных средств вторичной профилактики инсульта (контроль артериального давления, применение антиагрегантов, статинов и пр.), устранению модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска. Показано, что эффективность применения ЭМДПС повышается при одновременном назначении и других нейропро-текторов, в частности, холина альфосферата.

В условиях эксперимента на модели геморрагического инсульта были получены данные об эффективности ЭМДПС при внутримозговом кровоизлиянии. Данное наблюдение представляет большую ценность, так как свидетельствует о возможности применения препарата при различных формах инсульта (ишемия, геморрагия, смешанный типы), а также в

качестве средства недифференцированной терапии в кратчайшие сроки от момента развития инсульта -на догоспитальном этапе, в частности, в условиях оказания неотложной медицинской помощи, при транспортировке больного и пр. Результаты целого ряда клинических исследований показали эффективность препарата при различных формах хронических расстройств мозгового кровообращения.

Приведенные данные позволяют рассматривать ЭМДПС (в частности, препарат Медомекси) в качестве эффективного лекарственного препарата, применение которого целесообразно в комплексной терапии больных с цереброваскулярной патологией.

Литература

1. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга М.: Медицина, 2001.

2. Siesjo B., Elmer E., Janelidze S. et al. Role and mechanisms of secondary mitochondrial failure. Acta Neurochir Suppl. 1999; 73: 7-13.

3. Eltzschig H., Carmeliet P. Hypoxia and Inflammation. N Engl J Med. 2011; 364: 656-65.

4. Zhang B., Chen L., Swartz K. et al. Deficiency of telomerase activity aggravates the blood-brain barrier disruption and neuroinflammatory responses in a model of experimental stroke. Journal of Neuroscience Research 2010: 88 : 13; 2859-2868.

5. Nanetti L., Raffaelli F., Vignini A. et al. Oxidative stress in ischemic stroke. Eur J Clin Invest. 2011; 41 (12): 1318-22.

6. Kontos H. Oxygen Radicals in Cerebral Ischemia: The 2001 Willis Lecture. Stroke. 2001; 32: 2712-2716.

7. Rosenberg G. Neurological diseases in relation to the blood-brain barrier. J Cereb Blood Flow Metab. 2012 Jan 18. doi: 10.1038/jcbfm. 2011.197.

8. Niizuma K., Endo H., Chan P. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction as determinants of ischemic neuronal death and survival. J Neurochem. 2009; 109 Suppl 1:133-138.

9. Matsuda S., Umeda M., Uchida H. et al. Alterations of oxidative stress markers and apoptosis markers in the striatum after transient focal cerebral ischemia in rats. J Neural Transm. 2009; 116(4): 395-404.

10. Collino M, Aragno M, Mastrocola R. et al. Oxidative stress and inflammatory response evoked by transient cerebral ischemia/reperfu-sion: effects of the PPAR-alpha agonist WY14643. Free Radic Biol Med. 2006; 41(4): 579-589.

11. Ferretti G., Bacchetti T., Masciangelo S. et al. Lipid peroxidation in stroke patients. Clin Chem Lab Med. 2008; 46(1):113-117.

12. Altamura C., Squitti R., Pasqualetti P. et al. Ceruloplasmin/Trans-ferrin system is related to clinical status in acute stroke. Stroke. 2009; 40 (4):1282-1288.

13. Benbarek Н. High concentrations of histamine stimulate equine polymorphonuclear neutrophils to produce reactive oxygen species. Inflamm Res. 1999; 48: 11: 594-601.

14. Innamorato N., Lastres-Becker I., Cuadrado A. Role of microglial redox balance in modulation of neuroinflammation. Curr Opin Neurol. 2009; 22 (3): 308-14.

15. Lapchak P., Maher P., Schubert D., Zivin J. Baicalein, an antioxidant 12/15-lipoxygenase inhibitor improves clinical rating scores following multiple infarct embolic strokes. Neuroscience. 2007; 150 (3): 585-591.

16. Xu Y, Liachenko S., Tang P., Chan P. Faster recovery of cerebral perfusion in SOD1 -overexpressed rats after cardiac arrest and resuscitation. Stroke. 2009; 40 (7): 2512-2518.

17. Amaro S., Planas A., Chamorro A. Uric acid administration in patients with acute stroke: a novel approach to neuroprotection. Expert Rev Neurother. 2008; 8(2): 259-270.

-O X

.CP