СПОСОБ СИНТЕЗА ДИТИИН-ТЕТРАКАРБОКСИ-ДИИМИДОВ
METHOD FOR SYNTHESIS OF DITHIINE-TETRACARBOXY-DIIMIDES

Дитиин-тетракарбокси-диимиды как таковые уже известны. Равным же образом известно, что эти дитиин-тетракарбокси-диимиды можно применять как противоглистное средство в борьбе с внутренними паразитами у животных, в особенности нематодами, и что они обладают инсектицидным действием (ср. с заявкой US 3364229). Кроме того, известно, что определенные дитиин-тетракарбокси-диимиды обладают антибактериальным действием и оказывают определенное воздействие на микозы у человека (ср. II Farmaco 2005. 60, 944-947). Также известно, что дитиин-тетракарбокси-диимиды можно применять как фунгициды против фитопатогенных грибов в области защиты растений (ср. с международной заявкой WO 2010/043319). Далее, известно, что дитиин-тетракарбокси-диимиды можно использовать как пигменты в электрофотографических рецепторах или как красители в лаках и полимерах (ср. с японской заявкой JP-A 10-251265, польской заявкой PL-B 143804).
Дитиин-тетракарбоксимиды с формулой (I)
1
2
3
4
4
в которой R и R одинаковы и различны и означают водород, при необходимости однократно или многократно замещенный галогеном, -OR, -COR алкил с 1-8 атомами углерода, при необходимости однократно или многократно замещенный галогеном, алкилом с 1-4 атомами углерода или галогеналкилом с 1-4 атомами углерода циклоалкил с 3-7 атомами углерода, в каждом случае при необходимости однократно или многократно замещенный галогеном, алкилом с 1-4 атомами углерода, галогеналкилом с 1-4 атомами углерода, -COR или сульфониламиногруппой арил или арилалкил с 1-4 атомами углерода в алкиловом остатке,
3
R означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода, алкилкарбонил с 1-4 атомами углерода или при необходимости однократно или многократно замещенный галогеном, алкилом с 1-4 атомами углерода или галогеналкилом с 1-4 атомами углерода арил,
4
R означает гидроксигруппу, алкил с 1-4 атомами углерода или алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода,
можно синтезировать различными известными способами.
Например, в одном известном способе (ср. Synthetic Communications 2006, 36, 3591-3597) на первом этапе проводят реакцию ангидрида янтарной кислоты с амином формулы (II), при необходимости в присутствии разбавителя. Затем проводили реакцию полученных таким образом моноамидов янтарной кислоты формулы (III) с большим избытком тионилхлорида в присутствии диоксана как разбавителя при комнатной температуре, причем с прохождением целой последовательности многочисленных этапов реакции в итоге получают дитиин-тетракарбокси-диимиды формулы (I). По выбору дитиин-тетракарбокси-диимиды изолируют фильтрацией непосредственно из реакционной смеси или же после добавления воды. В зависимости от условий реакции (разбавитель) и вида остатков R в некоторых обстоятельствах можно выделить дитиин-диимиды формулы (IV), прежде чем преобразовать их в дитиин-тетракарбокси-диимиды формулы (I):
2
Недостаток этого способа состоит в большой длительности реакции, а также в том результате, что либо получаемый выход, как правило, не превышает приблизительно 30-40% от теоретического, либо же чистота выделенных продуктов недостаточна. Кроме того, при переработке реакционной смеси с водой невыгодно то, что при этом уничтожается большое количество тионилхлорида; образовавшиеся газы (SO и HCl) необходимо утилизировать. Также неблагоприятно то обстоятельство, что по опыту продукт не получают в одной порции. Напротив, часто дело обстоит так, что после первого выделения продукта фильтрацией из фильтрата после длительного отстаивания (например, в течение ночи) продолжает выпадать в осадок продукт, который опять необходимо изолировать фильтрацией. Порой эту процедуру приходится повторять еще раз. Такой способ работы очень трудоемок и отнимает много времени.
Еще в одном известном способе (ср. патент США US 3364229; Chem. Ber. 1967, 100, 1559-70) на первом этапе проводят реакцию ангидрида дихлормалеиновой кислоты формулы (V) с амином формулы (II), при необходимости - в присутствии разбавителя. Затем проводят реакцию полученных таким образом имидов дихлормалеиновой кислоты формулы (VI) с высвобождающим серу соединением (например, сероводородом, тиомочевиной или тиосульфатом натрия):
Этот способ обладает теми недостатками, что, например, работа с очень ядовитым газообразным сероводородом технически очень сложна и трудоемка. При использовании тиомочевины помимо целевого продукта получают нежелательные побочные продукты, которые лишь с трудом можно удалить и которые ухудшают получаемый выход. При использовании тиосульфата натрия приведенные показатели выхода неудовлетворительны для промышленного процесса. Соответствующие положения справедливы для описанной в патенте США US 3364229 формы проведения реакции с сульфидом натрия (см. пример Xb в указанной публикации).
Кроме того, изготовление конкретных дитиин-тетракарбокси-диимидов формулы (I) путем реакции соответствующего имида дихлормалеиновой кислоты формулы (VI) с сульфидом натрия известно из Revue Roumaine de Chimie 2005. 50, 601-607. Но и в этом случае выход недостаточен.
Соответственно, по-прежнему имеется потребность в технически простом и экономичном способе синтеза дитиин-тетракарбокси-диимидов формулы (I).
Был обнаружен новый способ синтеза дитиин-тетракарбокси-диимидов общей формулы (I)
1
2
в которой R и R имеют приведенные выше значения, отличающийся тем, что
(А) имиды дихлормалеиновой кислоты формулы (VI),
1
2
в которой R означает R или R,
подвергают взаимодействию с неорганическим сульфидом или гидросульфидом в растворителе или в смеси растворителей в молярном соотношении от 0,8 до 1,2 моль сульфида или гидросульфида на моль имида дихлормалеиновой кислоты формулы (VI).
1
2
Имиды дихлормалеиновой кислоты, применяемые в качестве исходных веществ при реализации способа согласно изобретению (А), определены формулой (VI) в общем виде. R имеет значения R или R.
1
2
3
4
4
R и R предпочтительно одинаковы или различны и предпочтительно означают водород, при необходимости однократно или многократно замещенный фтором, хлором, бромом, -OR, -COR алкил с 1-6 атомами углерода, при необходимости однократно или многократно замещенный хлором, метилом или трифторметилом циклоалкил с 3-7 атомами углерода, в каждом случае при необходимости однократно или многократно замещенный фтором, хлором, бромом, метилом, трифторметилом, -COR или сульфониламиногруппой фенил или фенилалкил с 1-4 атомами углерода в алкильном остатке,
1
2
3
R и R, кроме того, предпочтительно одинаковы или различны и предпочтительно означают водород, при необходимости однократно или многократно замещенный фтором, хлором, бромом, -OR алкил с 1-6 атомами углерода, при необходимости однократно или многократно замещенный хлором, метилом или трифторметилом циклоалкил с 3-7 атомами углерода.
1
2
4
R и R особо предпочтительно одинаковы или различны и особо предпочтительно означают водород, при необходимости однократно или многократно замещенный фтором, хлором, гидроксигруппой, метоксигруппой, этоксигруппой, метилкарбонилоксигруппой, карбоксилом алкил с 1-4 атомами углерода, при необходимости однократно или многократно замещенный хлором, метилом или трифторметилом циклоалкил с 3-7 атомами углерода, в каждом случае при необходимости однократно или многократно замещенный фтором, хлором, бромом, метилом, трифторметилом, -COR или сульфониламиногруппой фенил, бензил, 1-фенэтил, 2-фенэтил или 2-метил-2-фенэтил,
1
2
R и R особо предпочтительно одинаковы или различны и особо предпочтительно означают водород, при необходимости однократно или многократно замещенный фтором, хлором, гидроксигруппой, метоксигруппой, этоксигруппой алкил с 1-4 атомами углерода, при необходимости однократно или многократно замещенный хлором, метилом или трифторметилом циклоалкил с 3-7 атомами углерода.
1
2
R и R крайне предпочтительно одинаковы или различны и крайне предпочтительно означают водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, в каждом случае при необходимости замещенные хлором, метилом или трифторметилом циклопропил или циклогексил.
1
2
R и R означают чрезвычайно предпочтительно одновременно метил.
3
R предпочтительно означает водород, метил, этил, метилкарбонил, этилкарбонил или при необходимости однократно или многократно замещенный фтором, хлором, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом или трифторметилом фенил.
3
R означает особо предпочтительно водород, метил, метилкарбонил или фенил.
4
R означает предпочтительно гидроксигруппу, метил, этил, метоксигруппу или этоксигруппу.
4
R означает особо предпочтительно гидроксигруппу или метоксигруппу.
Особо предпочтительно применять как исходный компонент имид N-дихлормалеиновой кислоты (VI-1), R=Me, благодаря чему в качестве конечного продукта получают соединение (I-1) 2,6-диметил-1Н,5Н-[1,4]дитиино[2,3-с:5,6-с']дипиррол-1,3,5,7(2Н,6Н)-тетрон.
Если проводить реакцию имидов дихлормалеиновой кислоты формулы (VI) с молярным недостатком сульфида или гидросульфида, то получают полимерные соединения общей формулы (VII)
1
2
в которой R независимо друг от друга означает R или R, n означает целое число от 1 до 50.
Полимерные соединения общей формулы (VII) являются новыми, и они также являются предметом настоящего изобретения, n предпочтительно означает 1-25, особо предпочтительно от 2 до 20, а крайне предпочтительно от 3 до 15.
В качестве сульфида или гидросульфида можно, в принципе, применять все растворимые неорганические сульфиды или гидросульфиды, как, например, сульфид лития, сульфид натрия, гидросульфид натрия, сульфид калия, сульфид кальция, гидросульфид кальция, сульфид магния или сульфид аммония. Предпочтительно применяют сульфид натрия, сульфид калия или сульфид аммония. Разумеется, можно также применять смеси этих солей.
Термины «сульфид» и «гидросульфид» охватывают также гидраты этих солей, если они существуют.
Для изготовления дитиин-тетракарбокси-диимидов формулы (I) сульфид или гидросульфид применяют в количествах от 0,8 до 1,2 моль на моль имида дихлормалеиновой кислоты формулы (VI). Предпочтительны количества от 0,9 до 1,1 моль, особо предпочтительны - от 0,95 до 1,05 моль, крайне предпочтительные количества - 1 моль сульфида или гидросульфида на моль имида дихлормалеиновой кислоты формулы (VI).
Для изготовления полимерных соединений формулы (VII) сульфид или гидросульфид применяют в количествах от 0,2 до 0,95 моль на моль имида дихлормалеиновой кислоты формулы (VI). Предпочтительны количества от 0,4 до 0,9 моль, особо предпочтительны - от 0,5 до 0,8 моль на моль имида дихлормалеиновой кислоты формулы (VI).
Сульфид или гидросульфид можно добавлять в реакционную смесь в виде твердого вещества или в виде раствора, например, в воде. Предпочтительно добавлять сульфид или гидросульфид в виде раствора в воде.
Температура реакции способа согласно изобретению (А) может варьировать в широких пределах и располагается между -20°С и 140°С. Для получения удовлетворительных значений пространственно-временного выхода предпочтительно работать при температурах от -10 до 100°С, особо предпочтительно от 0 до 50°С.
Продолжительность реакции способа согласно изобретению (А) составляет от 5 минут до 24 часов. Предпочтительно работать от 10 минут до 12 часов, особо предпочтительно от 20 минут до 2 часов.
В качестве растворителя для способа согласно изобретению (А) можно применять воду, диметилсульфоксид, сульфолан, спирты, например метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, третичный бутанол, циклопентанол, циклогексанол, этиленгликоль, монометиловый эфир этиленгликоля, сложные эфиры, например метиловый эфир уксусной кислоты, этиловый эфир уксусной кислоты, амиды, например N.N-диметилформамид, N.N-диметилацетамид, N-метил-пирролидон, простые эфиры, например тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, нитрилы, например ацетонитрил, пропионитрил, бутиронитрил, бензонитрил, кетоны, как то: ацетон, метил-этил-кетон, метил-изобутилкетон, пинаколон, или смеси этих разбавителей. Предпочтительно применять воду, диметилсульфоксид, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, третичный бутанол, циклогексанол, этиленгликоль, метиловый эфир уксусной кислоты, N,N-диметилформамид, N.N-диметилацетамид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, ацетон, метил-этил-кетон, метил-изобутилкетон или смеси этих разбавителей. Крайне предпочтительно применяют смеси воды и метанола, этанола, пропанола, изопропанола, метилового эфира уксусной кислоты, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, ацетонитрила или ацетона.
Еще один способ (В) согласно изобретению для изготовления дитиин-тетракарбокси-диимидов формулы (I) состоит в том, чтобы разогреть в подходящем разбавителе продукт из реакции имида дихлормалеиновой кислоты формулы (VI) с сульфидом или гидросульфидом, который полностью или частично состоит из соединений формулы (VII).
Разбавителями, пригодными для реализации способа (В) согласно изобретению, являются полярные растворители; в качестве примеров следует назвать амиды, например формамид, N.N-диметил-формамид, N.N-диметил-ацетамид, N-метил-пирролидон; спирты, например пропанол, изобутанол, пентанол, этилен гликоль; сложные эфиры, как то: метиловый эфир уксусной кислоты, этиловый эфир уксусной кислоты, бутилацетат; нитрилы, например ацетонитрил, бутиронитрил, кетоны, например пинаколон, метил-изобутилкетон; диметилсульфоксид или сульфолан либо же воду. Эти разбавители можно применять в чистом виде или в смеси с водой.
Количество растворителя некритично и может варьировать в широких пределах.
Способ (В) согласно изобретению реализуют при температурах от 0 до 200°С. Предпочтительны температуры от 20 до 250°С.
Нижеследующие примеры иллюстрируют способ согласно изобретению, не налагая на него ограничений.
Примеры изготовления
Пример 1
В сосуд с двойными стенками емкостью 2 литра помещают 250 мл метанола и 50 мл воды. При 21°С в течение 1 часа одновременно добавили, во-первых, раствор 90 г [0,5 моль] имида N-метил-дихлормалеиновой кислоты (VI-1) в 700 мл метанола, а во-вторых, 66,05 г [0,5 моль] натрия сульфида тригидрата в 200 мл воды. После этого продолжали перемешивать при комнатной температуре еще в течение 30 минут. Твердое вещество отфильтровали, дважды отмыли его порциями по 300 мл воды, а затем дважды по 300 мл метанола и высушили. Таким образом получили 64,49 г черно-зеленого твердого вещества, которое согласно анализу ВЭЖХ в сравнении с эталонным веществом на 95,1 процент по массе состоит из соединения (I-1), что соответствует выходу в 86,9% от теории.
Пример 2
К раствору 4,5 г [25 ммоль] имида N-метил-дихлормалеиновой кислоты (VI-1) в 65 мл метанола при комнатной температуре по каплям добавили раствор 3,30 г [25 ммоль] сульфида натрия тригидрата в 10 мл воды. После этого продолжали перемешивать при комнатной температуре еще в течение 4 часов. Твердое вещество отфильтровали, отмыли в 15 мл воды, а затем в 15 мл метанола и высушили. Таким образом получили 3,00 г светло-зеленого твердого вещества, которое согласно анализу ВЭЖХ 93,6 на процента по площади состоит из соединения (I-1), что соответствует выходу в 79,6% от теории.
Пример 3
В сосуд с двойными стенками емкостью 2 литра помещают 250 мл метанола и 50 мл воды. При 10°С в течение 1 часа одновременно добавили, во-первых, раствор 90 г [0,5 моль] имида N-метил-ди-хлормалеиновой кислоты (VI-1) в 700 мл метанола, а во-вторых, 85,2 г 40%-ного водного раствора сульфида аммония [0,5 моль], разбавленного 176 мл воды. После этого продолжали перемешивать при температуре 10°С еще в течение 30 минут. Затем твердое вещество непосредственно отфильтровали, дважды отмыли его порциями по 300 мл воды, а затем дважды по 300 мл метанола и высушили. Таким образом получили 64,10 г черно-зеленого твердого вещества, которое согласно анализу ВЭЖХ в сравнении с эталонным веществом на 94,4 процента по массе состоит из соединения (I-1), что соответствует выходу в 85,8% от теории.
Пример 4
Действовали так же, как и в примере 3, но с применением 0,525 моль сульфида аммония. Получили 63,56 г черно-зеленого твердого вещества, которое согласно анализу ВЭЖХ в сравнении с эталонным веществом на 96,3 процента по массе состоит из соединения (I-1), что соответствует выходу в 86,7% от теории.
Пример 5
Действовали так же, как и в примере 3, но с применением 0,55 моль сульфида аммония. Получили 57,62 г черно-зеленого твердого вещества, которое согласно анализу ВЭЖХ в сравнении с эталонным веществом на 93,8 процента по массе состоит из соединения (I-1), что соответствует выходу в 76,8% от теории.
Пример 6
В колбу емкостью 500 мл поместили раствор 18 г [0,1 моль] имида N-метил-дихлормалеиновой кислоты (VI-1) в 260 мл метанола. Затем при 14-16°С по каплям добавили раствор 6,61 г [0,05 моль] сульфида натрия тригидрата в 40 мл. Раствору дали в течение 55 минут дойти до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре еще 60 минут. Затем отфильтровали твердое вещество, отмыли его 60 мл воды и высушили. Таким образом получили 7,05 г зеленого твердого вещества, которое согласно анализу ВЭЖХ (270 нм) на 75,1 процента по площади состоит из соединения (I-1). Кроме того, суммарно обнаруживаются приблизительно 22,5 процента по площади соединений формулы (VII), в которой R означает метил (ср. рис.1).
Соединения формулы (VII) (R=метил) изолировали препаративной ВЭЖХ.
+
+
+
4
Масс-спектр ESI соединений формулы (VII), где R означает метил, получили суммирование масс-спектров в диапазоне масс 500-2000 Да в области удерживания 3,5-4,5 мин. В этом диапазоне масс обнаруживаются квази-молекулы ([М+Н] и [M+NH]) олигомеров с n=3-11 (ср. с иллюстрацией 2).
Пример 7
2 г смеси продуктов из примера 6 в смеси из 20 мл этанола и 2 мл диметилсульфоксида в течение 2 часов нагревали до 77°С. Затем смесь растворителей удалили в вакууме, поместили остаток в 10 мл метанола, отфильтровали твердое вещество, отмыли его 5 мл МеОН и высушили. Получили 1,77 г зеленого твердого вещества, которое согласно анализу ВЭЖХ (270 нм) на 93 процента по площади состоит из соединения (I-1).
Пример 8
2 г смеси продукта с 64,4 процентами по массе соединения (I-1) в течение 2 часов нагревали в 10 мл диметилсульфоксида до 100°С. Затем в реакционную смесь добавили 30 мл метанола, отфильтровали твердое вещество, отмыли его 5 мл метанола и высушили. Получили 1,441 г черно-зеленого твердого вещества, которое на 99,4 процента по массе состоит из соединения (I-1).
Пример 9
2 г смеси продукта с 64,4 процентами по массе соединения (I-1) в течение 2 часов нагревали в 20 мл бутиронитрила при кипячении с флегмой до 117°С.
Затем растворитель удалили в вакууме, добавили к остатку 10 мл метанола, отфильтровали твердое вещество, отмыли его 5 мл метанола и высушили. Получили 1,694 г зеленого твердого вещества, которое на 92 процента по массе состоит из соединения (I-1).
Контрольный пример 1
В сосуд с двойными стенками емкостью 2 литра помещают 250 мл метанола и 50 мл воды. При 21°С в течение 1 часа одновременно добавили, во-первых, раствор 90 г [0,5 моль] имида N-метил-дихлормалеиновой кислоты (VI-1) в 700 мл МеОН, а во-вторых, 79,25 г [0,6 моль] натрия сульфида тригидрата в 200 мл воды. После этого продолжали перемешивать при комнатной температуре еще в течение 30 минут. Твердое вещество отфильтровали, дважды отмыли его порциями по 300 мл воды, а затем дважды по 300 мл метанола и высушили. Таким образом получили 19,97 г светло-зеленого твердого вещества, которое согласно анализу ВЭЖХ на 99,9 процента по площади состоит из соединения (I-1), что соответствует выходу в 28,3% от теории.
Контрольный пример 2
Действовали так же, как и в примере 2, но с применением 3,96 г (30 ммоль) сульфида натрия тригидрата. По прошествии 4 часов при комнатной температуре после фильтрации реакционной смеси твердого вещества не оставалось, то есть выход по изоляции составил 0% от теории.