БАКТЕРИЯ, СОЗДАННАЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ОБЛЕГЧАЕМЫХ ПРИ УМЕНЬШЕНИИ ВОСПАЛЕНИЯ КИШЕЧНИКА И/ИЛИ УКРЕПЛЕНИИ МУКОЗНОГО БАРЬЕРА КИШЕЧНИКА

1. Генетически модифицированная бактерия, содержащая:
a) первый промотор, индуцируемый экзогенными условиями окружающей среды и функционально связанный с одним или более из:
i. первого гена, кодирующего неприродную противовоспалительную молекулу;
ii. первого гена, кодирующего неприродную повышающую барьерную функцию кишечника молекулу; и
iii. генной кассеты, кодирующей биосинтетический путь, при этом конечный продукт биосинтетического пути выбирают из группы, состоящей из противовоспалительной молекулы и повышающей барьерную функцию кишечника молекулы.
2. Бактерия по п. 1, отличающаяся тем, что первый промотор индуцируется в низкокислородных или анаэробных условиях.
3. Бактерия по п. 2, отличающаяся тем, что первый промотор, который индуцируется в низкокислородных или анаэробных условиях, представляет собой FNR-чувствительный промотор, ANR-чувствительный промотор или DNR-чувствительный промотор.
4. Бактерия по п. 3, отличающаяся тем, что первый промотор представляет собой FNR-чувствительный промотор.
5. Бактерия по п. 1, отличающаяся тем, что первый промотор индуцируется присутствием активных форм азота.
6. Бактерия по п. 1, отличающаяся тем, что первый промотор индуцируется присутствием активных форм кислорода.
7. Бактерия по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что первый ген и/или генная кассета находятся в хромосоме в бактерии.
8. Бактерия по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что первый ген и/или генная кассета находятся в плазмиде в бактерии.
9. Бактерия по любому из пп. 1-8, отличающаяся тем, что противовоспалительную и/или повышающую барьерную функцию кишечника молекулу выбирают из короткоцепочечной жирной кислоты, пропионата, бутирата, ацетата, IL-10, IL-27, TGF-β2, TGF-β1, GLP-2, NAPE, элафина и фактора «трилистника».
10. Бактерия по любому из пп. 1-8, отличающаяся тем, что противовоспалительную и/или повышающую барьерную функцию кишечника молекулу выбирают из scFv, антисмысловой РНК, киРНК и кшРНК, направленных против провоспалительной молекулы, выбранной из TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-17, CXCL-8 и CCL2.
11. Бактерия по любому из пп. 1-10, представляющая собой пробиотическую бактерию.
12. Бактерия по п. 11, выбранная из группы, состоящей из Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium, Escherichia, Lactobacillus и Lactococcus.
13. Бактерия по п. 12, представляющая собой Escherichia coli штамма Nissle.
14. Бактерия по любому из пп. 1-13, представляющая собой ауксотроф по гену, недостаток которого восполняется, когда бактерия находится в кишечнике млекопитающего.
15. Бактерия по п. 14 в случае, когда кишечник млекопитающего представляет собой кишечник человека.
16. Бактерия по п. 14 или 15, представляющая собой ауксотроф по диаминопимелиновой кислоте или ферменту в пути биосинтеза тимина.
17. Бактерия по любому из пп. 1-16, дополнительно генетически модифицированная для содержания второго гена, кодирующего вещество, токсичное для бактерии, при этом второй ген находится под контролем второго промотора, который непосредственно или опосредованно индуцируется фактором внешней среды, не присутствующим естественным образом в кишечнике у млекопитающего.
18. Бактерия по любому из пп. 1-17, дополнительно генетически модифицированная для содержания третьего гена, кодирующего вещество, токсичное для бактерии, при этом третий ген находится под контролем первого промотора, и при этом экспрессия токсичного вещества отсрочена во времени относительно экспрессии противовоспалительной молекулы, повышающей барьерную функцию кишечника молекулы или генной кассеты, кодирующей биосинтетический путь.
19. Фармацевтически приемлемая композиция, содержащая бактерию по любому из пп. 1-18 и фармацевтически приемлемый носитель.
20. Композиция по п. 19, сформулированная для перорального или ректального введения.
21. Способ лечения или предотвращения аутоиммунного заболевания, включающий этап введения пациенту, который нуждается в этом, композиции по любому из пп. 19 или 20.
22. Способ лечения заболевания или состояния, связанного с воспалением кишечника и/или нарушением барьерной функции кишечника, включающий этап введения пациенту, который нуждается в этом, композиции по любому из пп. 19 или 20.
23. Способ по п. 21, отличающийся тем, что аутоиммунное заболевание выбирают из группы, состоящей из острого диссеминированного энцефаломиелита (ADEM), острого некротизирующего геморрагического лейкоэнцефалита, болезни Аддисона, агаммаглобулинемии, очаговой алопеции, амилоидоза, анкилозирующего спондилита, анти-GBM/анти-TBM нефрита, антифосфолипидного синдрома (APS), аутоиммунного ангионевротического отека, аутоиммунной апластической анемии, аутоиммунной вегетососудистой дистонии, аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунного гепатита, аутоиммунной гиперлипидемии, аутоиммунного иммунодефицита, аутоиммунного заболевания внутреннего уха (AIED), аутоиммунного миокардита, аутоиммунного оофорита, аутоиммунного панкреатита, аутоиммунной ретинопатии, аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры (ATP), аутоиммунного заболевания щитовидной железы, аутоиммунной крапивницы, аксональных и нейрональных нейропатий, болезни Бало, болезни Бехчета, буллезного пемфигоида, кардиомиопатии, болезни Кастлемана, целиакии, болезни Шагаса, хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (CIDP), хронического рецидивирующего мультифокального остеомиелита (CRMO), синдрома Черджа-Стросс, рубцового пемфигоида/доброкачественного пемфигоида слизистой оболочки, болезни Крона, синдрома Когана, болезни холодовых агглютининов, врожденной блокады сердца, миокардита Коксаки, CREST-синдрома, первичной криоглобулинемии смешанного типа, демиелинизирующих нейропатий, герпетиформного дерматита, дерматомиозита, болезни Девика (оптикомиелита), дискоидной волчанки, синдрома Дресслера, эндометриоза, эозинофильного эзофагита, эозинофильного фасциита, узловатой эритемы, экспериментального аллергического энцефаломиелита, синдрома Эванса, фиброзного альвеолита, гигантоклеточного артериита (височного артериита), гигантоклеточного миокардита, гломерулонефрита, синдрома Гудпасчера, гранулематоза с полиангиитом (GPA), болезни Грэйвса, синдрома Гийена-Барре, энцефалита Хашимото, тиреоидита Хашимото, гемолитической анемии, пурпуры Геноха-Шенлейна, герпеса беременных, гипогаммаглобулинемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ITP), IgA нефропатии, IgG4-связанного склерозирующего заболевания, иммунорегуляторных липопротеинов, миозита с тельцами включения, интерстициального цистита, ювенильного артрита, ювенильного идиопатического артрита, ювенильного миозита, синдрома Кавасаки, синдрома Ламберта-Итона, лейкоцитокластического васкулита, плоского лишая, склерозирующего лишая, фиброзного конъюнктивита, линейного IgA дерматоза (LAD), волчанки (системной красной волчанки), хронической болезни Лайма, болезни Меньера, микроскопического полиангиита, смешанного заболевания соединительной ткани (MCTD), язвы Мурена, болезни Муха-Габермана, рассеянного склероза, миастении, миозита, нарколепсии, нейромиелита зрительного нерва (Девика), нейтропении, глазного рубцового пемфигоида, оптического неврита, палиндромного ревматизма, PANDAS (педиатрических аутоиммунных нейропсихиатрических расстройств, связанных со стрептококком), паранеопластической мозжечковой дегенерации, пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH), синдрома Парри-Ромберга, синдрома Персонейджа-Тернера, парспланита (периферического увеита), пемфигуса, периферической нейропатии, перивенозного энцефаломиелита, пернициозной анемии, POEMS-синдрома, узелкового полиартериита, аутоиммунных полигландулярных синдромов I, II и III типа, ревматической полимиалгии, полимиозита, постинфарктного синдрома, постперикардиотомного синдрома, прогестеронового дерматита, первичного билиарного цирроза, первичного склерозирующего холангита, псориаза, псориатического артрита, идиопатического пульмонарного фиброза, гангренозной пиодермии, истинной эритроцитарной аплазии, феномена Рейно, реактивного артрита, симпатической рефлекторной дистрофии, синдрома Рейтера, рецидивирующего полихондрита, синдрома беспокойных ног, забрюшинного фиброза, ревматической атаки, ревматоидного артрита, саркоидоза, синдрома Шмидта, склерита, склеродермии, синдрома Шегрена, аутоиммунитета к антигенам сперматозоидов и эпителия яичек, синдрома мышечной скованности, подострого бактериального эндокардита (SBE), синдрома Сусака, симпатической офтальмии, артериита Такаясу, височного артериита/гигантоклеточного артериита, тромбоцитопенической пурпуры (TTP), синдрома Толоса-Ханта, поперечного миелита, диабета 1 типа, астмы, язвенного колита, недифференцированного заболевания соединительной ткани (UCTD), увеита, васкулита, везикуло-буллезного дерматоза, витилиго и гранулематоза Вегенера.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что аутоиммунное заболевание выбирают из группы, состоящей из диабета 1 типа, волчанки, ревматоидного артрита, язвенного колита, ювенильного артрита, псориаза, псориатического артрита, целиакии и анкилозирующего спондилита.
25. Способ по п. 22, отличающийся тем, что заболевание или состояние выбирают из воспалительного заболевания кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит, и диарейного заболевания.