Внутрипузырное применение гемцитабина у больных поверхностным раком мочевого пузыря, резистентным к внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ

Внутрипузырное применение гемцитабина у больных поверхностным раком мочевого пузыря, резистентным к внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ

И.В. Серегин, В.М. Самойленко, К.М. Фигурин

ЦКВГ ФСБ России, Москва

Intravesical application of Gemicitabine for superficial bladder cancer resistant to intrvesical immunotherapy with BCG vaccine

I.V. Seregin, V.M. Samoylenko, K.M. Figurin Transurethral removal of tumor with following intravesical chemotherapy with Gemicitabine were performed to 14 patients with superficial bladder cancer relapses after TUR with adjuvant intravesical BCG — therapy. Adjuvant treatment was initiated 2 — 3 weeks after TUR: 1000 mg of gemicitabine was solved in 100 ml of physiologic solution and instillated into the bladder 2 times a week for 3 week. After 1 week break the second course of chemotherapy was carried out.

Treatment was well tolerated by all patients. The follow-up period ranged from 1,5 to 22 months (mean 10,6+7,0 months). After mean period of 11,3 months 10 patients were disease free. Recurrence developed in 4 patients with multifocal bladder relapses. No disease progression was registered. Adjuvand intravesical chemotherapy with Gemicitabine is effective in patients with recurrences of superficial bladder cancer and is well tolerated.

Основными задачами лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря (ПРМП) являются, помимо удаления опухоли, профилактика рецидивов и предотвращение прогрессирования заболевания. В настоящее время внутрипузырная иммунотерапия вакциной БЦЖ — наиболее эффективное средство, применяемое с этой целью [1,2]. Ввиду высокой токсичности БЦЖ-терапии она рекомендуется главным образом при опухолях высокого риска: Т1, G3, Tis, мультифокальном поражении. Назначаются 1—2 курса внутрипузырной иммунотерапии, которые оказываются эффективными и позволяют добиться без-рецидивного течения приблизительно у 70% больных [1,3]. Единая точка зрения на выбор метода лечения у оставшихся 30% больных, у которых, несмотря на лечение, развился рецидив ПРМП, отсутствует — либо выполняется радикальная цистэктомия, либо продолжаются попытки консервативной терапии [4].

В последнее время появились немногочисленные работы, указывающие на эффективность внут-рипузырного применения гемцитабина (гемзар, «Elli Lilly») у больных ПРМП, резистентным к имму-но- или химиотерапии [5—7]. В отечественной литературе мы не нашли работ, посвященных изучению данного вопроса. Это послужило поводом для проведения исследования, целью которого стало изучение эффективности и токсичности гемцитаби-на у больных ПРМП, резистентным к внутрипузыр-ной иммунопрофилактике вакциной БЦЖ.

Материал и методы

Начиная с 2003 г. мы применили гемцитабин (гемзар) у 14 больных ПРМП (11 мужчин и 3 женщины). Средний возраст пациентов — 66,5 года (55— 82 года). Ранее всем больным была произведена трансуретральная резекция (ТУР) мочевого пузыря по поводу первичной опухоли. Гистологическое строение опухоли соответствовало переходно-клеточному раку у всех пациентов. Каждый больной

с целью профилактики рецидива заболевания после ТУР получил два 6-недельных курса внутрипузырной БЦЖ-терапии с разовой дозой БЦЖ 100 мг.

Рецидивы заболевания в течение 1-го года от начала лечения выявлены у 8 больных, в течение 2-го года — у 6. Мультифокальное поражение отмечалось у 11 больных. Рецидивные новообразования были удалены (ТУР) у всех пациентов. Стадия и степень дифференцировки рецидивных опухолей были гТ^2 — у 10 больных, гГ^3 — у 4. Все пациенты дали согласие на проведение профилактической внутрипузырной химиотерапии гемцитабином.

Внутрипузырные инстилляции гемцитабина начинали через 2—3 нед после удаления рецидивных опухолей. Методика химиотерапии заключалась в следующем: 1000 мг гемцитабина растворяли в 100 мл физиологического раствора и эластичным катетером вводили в полость мочевого пузыря; рекомендовали удерживать препарат в мочевом пузыре в течение 2 ч. Инстилляции проводили 2 раза в неделю в течение 3 нед. После недельного перерыва начинали второй курс. Суммарная курсовая доза гемцитабина составляла 6 г, общая совокупная доза — 12 г.

Во время проведения внутрипузырной химиотерапии обращали внимание на общее состояние и жалобы больных, до и после каждого введения гемцита-бина исследовали показатели крови: уровень гемоглобина, количество лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, уровень мочевины, креатинина, АСТ, АЛТ

Первое обследование больных проводили через 6 нед после завершения внутрипузырной химиотерапии, а затем — через каждые 3 мес. При каждом контрольном обследовании выполняли УЗИ мочевого пузыря и лимфатических узлов таза, цитологическое исследование мочи и цистоскопию.

Результаты

Сроки наблюдения составили от 1,5 до 22 мес (в среднем — 10,6±7,0 мес). Безрецидивное течение

заболевания отмечается у 10 (71,5%) пациентов. Продолжительность безрецидивного периода — в среднем 11,3 мес (от 1,5 до 22 мес). Повторные рецидивы ПРМП отмечены у 4 (28,5%) пациентов, все мужчины. Стадия и степень дифференцировки опухолей, при которых наблюдалось упорное рецидивирующее течение, соответствовали T1G2 у 2 больных и T1G3 также у 2, у всех пациентов ранее отмечалось мультифокальное поражение мочевого пузыря. Повторные рецидивы ПРМП зарегистрированы через 7; 8,7; 8,9 и 21,3 мес. Прогрессирования заболевания не отмечалось. Больные с повторным рецидивом заболевания подвергнуты следующему лечению: ТУР рецидивных опухолей, затем у 1 больного проведен повторный курс химиотерапии гемцитабином, остальным больным назначен тиофосфамид, доксорубицин. Внутри-пузырное применение гемцитабина переносилось удовлетворительно всеми больными. Не отмечено признаков системной токсичности: показатели гемоглобина, лейкоцитов, гранулоцитов, тромбоцитов, креатинина, мочевины, АСТ, АЛТ находились в пределах нормы. Негематологическая токсичность не наблюдалась. Проявлениями местной токсичности являлись: дизурия у 1 пациента и гематурия также у 1. Обсуждение

Задачами внутрипузырной иммунохимиотерапии являются: снижение частоты рецидивов и предотвращение прогрессирования заболевания. Мы изучили эффективность и токсичность профилактического применения гемцитабина у больных с рецидивными опухолями после проведенных 2 курсов неэффективной иммунопрофилактики вакциной БЦЖ. Гемцита-бин вводили в разовой дозе 1000 мг 2 раза в неделю на 2 ч в течение 3 нед, после недельного перерыва проводили второй такой же курс. Схема лечения и разовая доза препарата выбраны в соответствии с данными литературы. В зарубежных исследованиях авторы использовали различные разовые дозы и схемы лечения. Так, Dalbagni G. и соавт. [5] применяли гемцитабин в разовой дозе от 500 до 2000 мг. Гемцитабин вводили 2 раза в неделю на 1 ч в течение 3 нед, после недельного перерыва проводили второй такой же курс. Schoenberg M. и соавт. [7] гемцитабин вводили профилактически вну-трипузырно в разовых дозах от 500 до 2000 мг. Гемцита-бин вводили на 2 ч 1 раз в неделю (каждые 7 дней) в течение 6 нед. Beradinis Е. и соавт. [6] с лечебной целью использовали разовые дозы от 500 до 2000 мг. Гемцита-бин вводили 1 раз в неделю на 2 ч в течение 6 нед.

В нашем исследовании рецидив заболевания диагностирован у 4 (28,5%) из 14 больных. При этом прогрессирования процесса (инвазивный рост опухоли в мышечный слой стенки) не отмечено. Безре-цидивное течение наблюдалось у 10 (71,5%) больных. Наши данные согласуются с результатами, полученными Schoenberg М. и соавт. [7], которые применяли гемцитабин с целью профилактики рецидивов ПРМП и добились безрецидивного течения у 9 (60%) больных, у 8 из которых разовая доза была 1000 мг, у 4 (40%) больных выявлен рецидив.

Токсичность препарата также является важным вопросом. Beradinis Е. и соавт. [6] показали, что во время внутрипузырного введения гемцитабина в любой разовой дозе не обнаруживалось признаков системной токсичности. Проявления местной токсичности были минимальны — дизурия (учащенное мочеиспускание, императивные позывы к мочеиспусканию) у 1 больного при введении разовой дозы 2000 мг. Schoenberg М. и соавт. [7] при использовании гемцитабина внутрипузырно отметили, что все пациенты перенесли введение препарата удовлетворительно, хотя в их исследовании местные реакции были более выраженными. Наиболее частыми побочными эффектами являлись: дизурия, гематурия, задержка мочи, гипергликемия, лейкопения, головная боль. У 1 больного (разовая доза — 1000 мг) отмечен эпидидимит, у 1 (разовая доза — 2000 мг) терапия отменена в связи с депрессией, у 1 (разовая доза — 2000 мг) в связи с возникшей задержкой мочи. В нашем исследовании внутрипузырное введение гемцитабина всеми пациентами переносилось удовлетворительно. Во время внутрипузырной терапии гемцитабином мы не наблюдали признаков системной токсичности. Негематологическая токсичность (тошнота, рвота, гипертермия) не отмечена. Проявлением местной токсичности являлись дизурия (у 1 больного) и гематурия (у 1).

Выводы

Таким образом, на основании данных литературы и собственного материала можно сделать вывод об эффективности и безопасности внутри-пузырного применения гемцитабина у больных, резистентных к иммунопрофилактике вакциной БЦЖ. Однако небольшое количество исследований и время наблюдения диктуют необходимость дальнейшего изучения применения гемцитабина при ПРМП.

1. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Карякин О.Б. Рак мочевого пузыря. — М., 2001.

2. Solowey M.S., Sofer M., Vaidya A. Contemporary management of stage T1 transitional cell carcinoma of bladder // J. Urol. — 2002;167:1573—1583.

3. Baniel J., Graus D., Engelstein D. et al. Intravesical BCG treatment for primary T1G3 of the bladder // Europ. Urol. — 1998. — Vol.33. — Supp. 1.

4. Lebret T., Becette V, Barbagelatta M. et al. Can immunomarking with Ki 67 predict BCG response forT1 G3 bladder tumors. //

--------------------- Литература

Europ. Urol. — 1998. — Vol. 33. — Suppl. 1.

5. Dalbagni G., Russo P., Sheinfeld J. et al. Phase 1 trial of intravesical gemcitabine in bacillus Calmette-Guerin-refractory tra-sitional-cell carcinoma of the bladder // J.Clin.Oncol. — 2002; 20:3193—3198.

6. Beradinis E.D., Antonini G., Peters G.J.