Оценка сывороточного уровня растворимого DR3/LARD при заболеваниях разного генеза

ИММУНОЛОГИЯ № 3, 2013

lateral sclerosis in mice and humans and protects motoneurons against ischemic death. Nature Genet. 2003; 34: 383-94.

18. Lin T.H., Su H.M., Wang C.L., Voon W.C., Shin S.J., Lai W.T., Sheu S.H. Vascular endothelial growth factor polymorphisms and extent of coronary atherosclerosis in Chinese population with advanced coronary artery disease. Am. J. Hypertens. 2010; 23: 960-6.

19. Moreno P.R., Purushothaman K.R., Fuster V, Echeverri D, Truszc-zynska H., Sharma S.K. et al. Plaque neovascularization is increased in ruptured atherosclerotic lesions of human aorta: implications for plaque vulnerability. Circulation. 2004; 110: 2032-8.

20. Morsi W.G., Shaker O.G., IsmailE.F., AhmedH.H., El-Serafi T.I., Maklady F.A. et al. HO-1 and VGEF gene expression in human arteries with advanced atherosclerosis. Clin. Biochem. 2006; 39: 1057-62.

21. Nakajima K., Tabata S., Yamashita T., KusuharaM., Arakawa K., Ohmori R. et al. Plasma vascular endothelial growth factor level is elevated in patients with multivessel coronary artery disease. Clin. Cardiol. 2004; 27: 281-6.

22. Reilly J.P., GriseM.A., FortuinF.D., ValeP.R., Schaer G.L., Lopez J. et al. Long-term (2-year) clinical events following transthoracic intramyocardial gene transfer of VEGF-2 in nooption patients. J. Interv. Cardiol. 2005; 18: 27-31.

23. Renner W., Kotschan S., Hoffmann C., Obermaye-Pietsch B., Pilger E. A common 936 C/T mutation in the gene for vascular endothelial growth factor is associated with vascular endothelial growth factor plasma levels. J. Vasc. Res. 2000; 37: 443-8.

24. Roy H., Bhardwaj S., Yla-Herttuala S. Biology of vascular endothelial growth factors. FEBS Lett. 2006; 580: 2879-87.

25. ShahbaziM., Fryer A.A., Pravica V., Brogan I.J., Ramsay H.M., Hutchinson I.V., Harden P. N. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms are associated with acute renal allograft rejection. J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13: 260-4.

26. Tsutsumi Y., Losordo D.W. Double face of VEGF. Circulation. 2005; 112: 1248-50.

27. Van Belle E., Tio F.O., Chen D., Maillard L., Chen D., Kearney M., Isner J.M. Passivation of metallic stents after arterial gene transfer of phVEGF165 inhibits thrombus formation and intimal thickening. J. Am. Coll. Cardiol. 1997; 29: 1371-9.

28. Zachary I., Mathur A., Yla-Herttuala S., Martin J. Vascular protection: a novel nonangiogenic cardiovascular role for VEGF. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000; 20: 1512-20.

Поступила 26.09.12

РЕГУЛЯЦИЯ ИММУНИТЕТА

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013

УДК 616-006.04+616.9-002.6]-092:612.017.1]-078.33

О. В. Уткин12, А. А. Бабаев12, Е. Н. Филатова1, О. С. Янченко3, В. Д. Старикова12,

И. В. Евсегнеева4, А. В. Караулов4, В. В. Новиков12

ОЦЕНКА СЫВОРОТОЧНОГО УРОВНЯ РАСТВОРИМОГО РЕЦЕПТОРА DR3/LARD

при заболеваниях разного генеза

1ФБУН Нижегородский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. акад. И.Н. Блохиной Роспотребнадзора, 603950, г. Нижний Новгород; 2НИИ молекулярной биологии и региональной экологии ФГБОУ ВПО Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского, 603006, г Нижний Новгород; 3ГБОУ ВПО Нижегородская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ, 603005, г. Нижний Новгород; 4ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, 119991, Москва

С помощью иммуноферментного анализа определено присутствие растворимого DR3/LARD (sDR3/sLARD) в сыворотке крови у здоровых лиц, больных раком толстой кишки (РТК), и лиц, инфицированных герпес-вирусами. Обнаружено, что сывороточный уровень sDR3/sLARD повышался при инфицировании вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) и не менялся при инфицировании цитомегаловирусом (ЦМВ) и вирусом ветряной оспы (ВВО). Выявлено повышение сывороточного уровня sDR3/sLARD на II стадии РТК. Показано, что сывороточный уровень sDR3/sLARD менялся в зависимости от степени агрессивности опухоли. Он превышал показатели нормы при низкодифференцированной опухоли и сохранялся в пределах нормы при высокодифференцированной опухоли.

Ключевые слова: апоптоз, растворимые формы белков, DR3/LARD, CD95/Fas, герпес-вирусная инфекция, рак толстой кишки

O.V. Utkin, А.А. Babaev, E.N. Filatova, O.S. Yanchenko, V.D. Starikova, I .V. Evsegneeva, A.V Karaulov, V.V. Novikov EVALUATION OF SERUM LEVELS OF SOLUBLE DR3/LARD IN DISEASES OF DIFFERENT GENESIS

Using the immunoassay, the presence of soluble DR3/LARD (sDR3/sLARD) was determined in blood serum of healthy volunteers and patients with colon cancer and herpesviral infection various etiology. The sDR3/sLARD blood serum level increase in patients with Epstein-Barr virus infection (EBV) was detected. However, patients with cytomegalovirus (CMV) and varicella zoster virus (VZV) infection did not display significant change of the sDR3/sLARD blood serum level. The sDR3/sLARD blood serum level increase in patients with stage 2 colon cancer was detected. It was shown that the sDR3/ sLARD blood serum level change correlates with the cancer malignity. It was increased in patients with low differentiated colon cancer and did not change in patients with high differentiated colon cancer compared with healthy volunteers.

Key words: apoptosis, soluble proteins forms, DR3/LARD, CD95/Fas, herpesviral infection, colon cancer

- 148 -

РЕГУЛЯЦИЯ ИММУНИТЕТА

Важным механизмом реализации иммунного ответа на вирусную инфекцию и опухолевый процесс является апоптоз [1, 3, 7]. В инициации апоптоза и регуляции иммунного ответа принимают участие представители суперсемейства рецептора фактора некроза опухоли (TNF) [12, 20]. Одним из них является трансмембранный рецептор DR3/LARD. В пределах иммунной системы он экспрессируется на поверхности лейкоцитов периферической крови (преимущественно Т-лимфоцитах), а также в тканях, содержащих лимфоидные элементы (толстая и тонкая кишка, тимус, селезенка) [14, 15,

17, 19, 31, 34].

В зависимости от степени активации и типа клеток стимуляция DR3/LARD приводит к запуску апоптоза или пролиферации клеток [12]. Продемонстрирована его важная роль в развитии аутоиммунных и воспалительных заболеваний [16, 22, 23, 25, 33]. Показан вклад рецептора DR3/LARD в реализацию иммунного ответа на цитомегаловирусную и поксвирусную инфекции у мышей [35]. Описано 14 вариантов мРНК DR3/LARD, образующихся путем альтернативного сплайсинга [30, 34]. Среди них выделяют 4 мРНК, кодирующие мембранные формы DR3/LARD, и 10 мРНК, соответствующие растворимым формам. Предполагается, что растворимые формы DR3/LARD (sDR3/sLARD) ингибируют апоптоз, инициированный с помощью мембранных форм рецептора [31, 34].

Целью работы стала оценка возможности определения сывороточного уровня sDR3/sLARD и его информативности при раке толстой кишки (РТК) и герпес-вирусной инфекции (ГВИ) разной этиологии.

Материалы и методы. В работе использовали сыворотку крови 102 пациентов с ГВИ, поступивших на лечение в городскую инфекционную больницу № 2 г. Нижнего Новгорода. Инфекцию, вызванную вирусом ветряной оспы (ВВО), выявили у 23 пациентов, вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) - у

18, цитомегаловирусом (ЦМВ) - у 61. Также использовали сыворотку крови 21 пациента с диагнозом РТК, проходивших лечение в Нижегородском областном онкологическом диспансере. У 11 больных обнаружили РТК II стадии, у 10 -III стадии. 15 пациентов имели умеренно дифференцированную опухоль, 6 - высокодифференцированную. В качестве контроля проанализировали 300 образцов сыворотки крови здоровых лиц, полученных из Нижегородской областной станции переливания крови им. Н.Я. Климовой.

Сывороточный уровень sDR3/sLARD определяли с помощью разработанного авторами иммуноферментного метода. В лунки планшетов для иммуноферментного анализа (ГосНИИ “Медполимер”, Москва) вносили по 100 мкл раствора моноклональных антител (АТ) к рецептору DR3/LARD (МКАантиDR3/LARD) (eBioscience, США) в концентрации 6 мкг/мл и инкубировали планшеты 24 ч при 25oC во влажной камере. Несвязавшиеся АТ пятикратно отмывали ФСРТ, содержащим 0,9% NaCl, 0,1% Na2HPO4 и 0,1% Tween-80. На втором этапе в лунки планшетов вносили по 100 мкл образцов цельной сыворотки крови и инкубировали 24 ч при 25oC во влажной камере. Затем планшеты пятикратно отмывали раствором ФСРТ. После инкубации планшетов с образцами исследуемых сывороток в лунки добавляли по 100 мкл рабочего раствора конъюгированных с пероксидазой корня хрена козьих поликлональных АТ, полученных иммунизацией животных мононуклеарными клетками периферической крови человека, и инкубировали 1 ч при 37oC во влажной камере. Несвязавшийся конъюгант отмывали, как указано выше. Проявляли реакцию, используя свежеприготовленный раствор тетраметилбензидина в 0,05 М цитратном буферном растворе (рН 5,0), содержащем 0,01% перекиси водорода. Останавливали реакцию 5% раствором серной кислоты. Учет результатов проводили спектрофотометрически при длине волн 450 и 620 нм.

В качестве контроля фона использовали раствор ФСРТ. В качестве положительного контроля и одновременно стандар-

та служили образцы сыворотки крови здоровых лиц. Путем последовательного титрования положительного контроля строили калибровочную кривую, которую использовали для оценки относительного содержания sDR3/sLARD в исследуемых образцах, выражаемого в условных единицах на 1 мл сыворотки (Е/мл). Сывороточный уровень sDR3/sLARD в стандартном образце принимали за 1000 Е/мл.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета программ Statistica v. 8.0 с применением непараметрических критериев Крускала-Уоллиса и Манна-Уитни.

Результаты и обсуждение. У здоровых лиц сывороточный уровень sDR3/sLARD составил 82,5 (76,2; 94,8) Е/мл. Эти значения в дальнейшем использовали в качестве нормы.

При инфицировании ВВО и ЦМВ сывороточный уровень sDR3/sLARD находился в пределах нормы, составляя 74,4 (56,6; 121,7) и 96,1 (66,9; 522) Е/мл соответственно (рис. 1). При ВЭБ-инфекции сывороточный уровень sDR3/sLARD был увеличен до 714,4 Е/мл, что превышало показатель нормы в 8,7 раза (583,2; 818,8 Е/мл) (р < 0,001).

При РТК сывороточный уровень sDR3/sLARD составил 790 (47,5; 894,8) Е/мл на II стадии заболевания и 352,8 (47,8; 706,8) Е/мл на III стадии (рис. 2). Статистически значимые различия в сравнении с таковыми у здоровых лиц наблюда-

1400 -| 1200 -1000 -800 -600 -400 -200 -0 —

Median I I 25-75% Z Min-Max

12 3 4

Рис. 1. Сывороточный уровень (в Е/мл) sDR3/sLARD при ГВИ разной этиологии.

1 - норма; 2 - ВЭБ; 3 - ВВО; 4 - ЦМВ. * - p < 0,01 по сравнению с показателями у здоровых лиц.

*

Т-------1------1------1--------1-------1

1 2 3

Median I I 25-75% Z Min-Max * 1

Рис. 2. Сывороточный уровень (в Е/мл) sDR3/sLARD на разных стадиях РТК.

1 - норма; 2 - II стадия; 3 - IV стадия. * - p = 0,46 по сравнению с показателями у здоровых лиц.

- 149 -

ИММУНОЛОГИЯ № 3, 2013

*

i-------1------1------1--------1-------1

1 2 3

Median

I--1 25-75%

Z Min-Max

Рис. 3. Сывороточный уровень (в Е/мл) sDR3/sLARD в зависимости от гистологического типа опухоли.

1 - норма; 2 - умеренно дифференцированная опухоль; 3 - высокодифференцированная. * - p = 0,01 по сравнению с показателями у здоровых лиц.

ли лишь на II стадии заболевания (р = 0,048). Содержание sDR3/sLARD в сыворотке крови у таких больных в среднем было повышено в 9,6 раза.

Присутствие высокодифференцированной опухоли сопровождалось выраженной тенденцией к повышению сывороточного содержания sDR3/sLARD до 443,4 (47; 830,4) Е/ мл, однако различия в сравнении с нормой были статистически незначимы (рис. 3). При умеренно дифференцированной форме РТК сывороточный уровень sDR3/sLARD составил 664,4 Е/мл (496,2; 790), что в 8 раз превышало норму (р = 0,01). Статистически значимых различий в сывороточном содержании sDR3/sLARD между больными с высокодифференцированной и умеренно дифференцированной опухолью не выявлено.

Известно, что рецептор смерти DR3/LARD относится к суперсемейству рецептора TNF, в состав которого входят также TNFR1 (DR1), Fas (DR2), DR4, DR5, dR6 и другие [18]. Для рецепторов DR1, DR2, DR6 наряду с мембранными показано существование растворимых форм, содержание которых в сыворотке крови меняется при вирусных и онкологических заболеваниях. В настоящей работе обнаружили присутствие в сыворотке крови растворимых форм рецепторов смерти DR3/LARD. Показано, что сывороточное содержание sDR3/sLARD повышено в сравнении с нормой при ВЭБ-инфекции и у больных РТК. При ЦМВ-инфекции и у лиц, инфицированных ВВО, уровень sDR3/sLARD сохраняется в пределах нормы.

В настоящее время продемонстрирована важная роль трансмембранного рецептора DR3/LARD в формировании как противовирусного, так и противоопухолевого иммунного ответа. Показано, что активация цитотоксических CD8-положительных клеток мышей в присутствии пептидов ЦМВ приводит к увеличению плотности мембранной экспрессии рецептора DR3/LARD и повышению внутриклеточного содержания мРНК, кодирующей его полноразмерную мембранную форму. Нокаут гена DR3/LARD сопровождается неконтролируемой репликацией вируса [35].

Данные о значении рецептора DR3/LARD в патогенезе онкологических заболеваний противоречивы [18, 32]. Показано, что активация DR3/LARD является частью ответа натуральных киллеров на опухолевые клетки в условиях ex vivo [26]. Нокаут гена DR3/LARD приводил к усилению пролиферации опухолевых клеток в культуре. В то же время взаимодействие мембранного DR3/LARD опухолевых клеток толстой кишки линии НТ29 с Е-селектином эндотелиальных клеток способствовало диссеминации и росту опухоли [28].

При этом в клетках линий SW620 и НТ29 наблюдали повышение содержания мРНК sDR3/sLARD.

Появление в крови растворимых форм мембранных белков клеток иммунной системы может происходить в результате протеолитического срезания с поверхности клеток (шеддинг) или альтернативного сплайсинга пре-мРНК, приводящего к синтезу белков, секретируемых в межклеточное пространство [6, 8, 9]. Ранее показано, что инфицирование ВЭБ сопровождается повышением сывороточного уровня растворимых молекул CD95/Fas (sCD95/sFas) и повышением содержания в клетках крови мРНК, кодирующей растворимую форму Fas. При ЦМВ-инфекции сывороточное содержание растворимых молекул Fas повышалось на фоне нормального уровня кодирующей мРНК. Вероятно, в данном случае изменения в сывороточном содержании sCD95/sFas обусловлены усилением шеддинга молекул с клеточных мембран [10, 11, 13]. Повышенный сывороточный уровень sCD95/sFas обнаружен при ряде онкологических заболеваний. Так, повышение содержания sCD95/sFas происходит у больных раком молочной железы. Успешная полихимиотерапия сопровождается нормализацией его уровня, что имеет мониторинговое значение [5]. Продемонстрировано участие растворимых молекул Fas в модуляции иммунного ответа [2, 4].

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что наряду с sCD95/sFas растворимые формы DR3/LARD также могут участвовать в модуляции иммунного ответа, блокируя инициацию апоптоза и обеспечивая тем самым уход опухолевых и вирусинфицированных клеток от иммунологического надзора. Определение содержания sDR3/sLARD в сыворотке крови может быть информативным для мониторинга онкологических и вирусных заболеваний.

Работа выполнена при финансовой поддержке ФЦП “Научные и научно-педагогические кадры инновационной России” на 2009-2013 гг. и РФФИ (проект № 11-04-97088р_ поволжьеа).

ЛИТЕРАТУРА

1. Блохин Д.Ю. Причины ограниченной эффективности противоопухолевой терапии с позиций клеточной биологии. Российский биотерапевтический журнал. 2005; 4 (3): 18-23.

2. Евсегнеева И.В., Птицына Ю.С., Отмахова И.А. и др. Особенности изменений в уровне растворимых молекул HLA I класса в крови больных гепатитами B и C. Росс. биотерап. журн. 2005; 4 (4): 6-9.

3. Караулов А.В. Комментарий к статье В.Г. Дорофейчук, Потехина П.П., Шер С. А. Новый подход к лечению онкозаболеваний. Педиатрическая фармакология. 2010; 7 (4): 101-2.

4. ЛюбавинаН.А., Варварина Г.Н., МакароваЕ.В. и др. Влияние стандартной патогенетической терапии на сывороточный уровень молекул SCD38, SCD25 И SCD95 у больных бронхиальной астмой смешанного типа. Иммунология. 2011; 32 (5): 267-9.

5. Новиков В.В., Алясова А.В., Конторщикова К.Н. и др. Молекулярно-иммунологические механизмы терапевтического действия озона при раке молочной железы. Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. 2007 (5): 68-74.

6. НовиковВ.В., КарауловА.В., Барышников А.Ю. Растворимые формы мембранных белков клеток иммунной системы. Иммунология. 2007; 4: 249-54.

7. Новиков В.В., Евсегнеева И.В., Караулов А.В., Барышников А.Ю. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы при социально значимых заболеваниях. Сообщение II. Исследование их роли при вирусных инфекциях. Российский биотерапевтический журнал. 2005; 3: 131-42.

8. Уткин О.В., Новиков В.В. Регуляция апоптоза с помощью альтернативного сплайсинга матричной РНК. Российский биотерапевтический журнал. 2007; 6 (2): 13-20.

9. Уткин О.В., Лебедев М.Ю., Новиков Д.В. и др. Спектр матричных РНК Fas-антигена мононуклеарных клеток крови и

- 150 -

РЕГУЛЯЦИЯ ИММУНИТЕТА

сывороточное содержание растворимого Fas у тяжелообожженных больных. Иммунология. 2008; 29; 6: 362-5.

10. Уткин О.В., Кравченко Г.А., ОреховаИ.А. и др. Информативность оценки сывороточного содержания молекулы CD95/ Fas при герпес-вирусной инфекции. Вестник Нижегородского государственного университета. Серия: Биология. 2011; 1 (3): 135-8.

11. Уткин О.В., Червякова О.А., Кравченко ГА. и др. Информативность оценки спектров форм матричных РНК рецептора CD95/Fas при герпес-вирусной инфекции. Медицинский альманах. 2011; 17 (4): 73-5.

12. Уткин О.В., Новиков В.В. Рецепторы смерти в модуляции апоптоза. Успехи современной биологии. 2012; 132 (4): 381-90.

13. Уткин О.В., Свинцова Т.А., Кравченко Г.А. и др. Экспрессия альтернативных форм гена CD95/Fas в клетках крови при герпес-вирусной инфекции. Иммунология. 2012; 33(4): 189-93.

14. Bamias G., Martin C., Marini M. et al. Expression, localization, and functional activity of TL1A, a novel Th1-polarizing cytokine in inflammatory bowel disease. J. Immunol. 2003; 171 (9): 4868-74.

15. Bamias G., Mishina M., Nyce M. et al. Role of TL1A and its receptor DR3 in two models of chronic murine ileitis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 2006; 103 (22): 8441-6.

16. Calder C.J., Wang E.C. An essential role for death receptor 3 in experimental autoimmune uveoretinitis. Ocul. Immunol. In-flamm. 2012; 20 (3): 212-4.

17. Cassatella M.A., Pereira-da-Silva G., Tinazzi I. et al. Soluble TNF-like cytokine (TL1A) production by immune complexes stimulated monocytes in rheumatoid arthritis. J. Immunol. 2007; 178 (11): 7325-33.

18. Ge Z., Sanders A.J., Ye L., Jiang W.G. Abberant expression and function of death receptor-3 and death decoy receptor-3 in human cancer. Exp. Ther. Med. 2011; 2 (2): 167-72.

19. Kitson J., Raven T., Jiang Y.P. et al. A death-domain-containing receptor that mediates apoptosis. Nature. 1996; 384 (6573): 372-5.

20. Lavrik I., Golks A., Krammer P.H. Death receptor signaling. J. Cell Sci. 2005; 118 (2): 265-7.

21. Manzo F., Nebbioso A., Miceli M. et al. TNF-related apoptosis-inducing ligand: Signalling of a ‘smart’ molecule. Int. J. Bio-chem. Cell Biol. 2009; 41 (3): 460-6.

22. Meylan F., Davidson T.S., Kahle E. et al. The TNF-family receptor DR3 is essential for diverse T-cell mediated inflammatory deseases. Immunity. 2008; 29 (1): 79-89.

23. Meylan F., Song Y.J., Fuss I. et al. The TNF-family cytokine TL1A drives IL-13-dependent small intestinal inflammation. Mucosal Immunl. 2011; 4 (2): 172-85.

24. Migone T.S., Zhang J., Luo X. et al. TL1A is a TNF-like ligand for DR3 and TR6/DcR3 and functions as a T cell costimulator. Immunity. 2002; 16 (3): 479-92.

25. Pappu B.P., Borodovsky A., Zheng T.S. et al. TL1A-DR3 interaction regulates Th17 cell function and Th17-mediated autoimmune desease. J. Exp. Med. 2008; 205 (5): 1049-62.

26. ParkM.H., Song M.J., Cho M.C. et al. Interleukin-32 enhances cytotoxic effect of natural killer cells to cancer cells via activation of death receptor 3. J. Immunol. 2012; 135 (1): 63-72.

27. Pelli N., Floreani A., Torre F. et al. Soluble apoptosis molecules in primary biliary cirrhosis: analysis and commitment of the Fas and tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand systems in comparison with chronic hepatitis C. Clin. Exp. Immunol. 2007; 148 (1): 85-9.

28. Porquet N., Poirier A., Houle F. et al. Survival advantages conferred to colon cancer cells by E-selectin induced activation of the P13K-NFkB survival axis downstream of death receptor-3. BMC Cancer. 2011; 285 (11): 1-12.

29. Realdon S., Pontisso P., Adami F. et al. High levels of soluble tumor necrosis factor superfamily receptors in patients with hepatitis C virus infection and lymphoproliferative disorders. J. Hepatol. 2001; 34 (5): 723-9.

30. Screaton G.R., Mongkolsapaya J., XuX.-N. et al. TRICK2, a new alternatively spliced receptor that transduces the cytotoxic signal from TRAIL. Curr. Biol. 1997; 7 (9): 693-6.

31. Screaton G.R., XuX.N., Olsen A.L. et al. LARD: a new lymphoid-specific death domain containing receptor regulated by alternative pre-mRNA splicing. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1997; 94 (9): 4615-9.

32. Slebioda T.J., Rowley T.F., Ferdinand J.R. et al. Triggering of TNFRSF-25 promotes CD8+ T-cell responses and anti-tumor immunity. Eur. J. Immunol. 2011; 41 (9): 2606-11.

33. Takedatsu H., Michelsen K.S., Wei B. et al. TL1A (TNFSF15) regulates the development of chronic colitis by modulating both T-helper 1 and T-helper 17 activation. Gastroenterology. 2008; 135 (2): 552-67.

34. Tan K.B., Harrop J., Reddy M. et al. Characterization of a novel TNF-like ligand and recently described TNF ligand and TNF receptor superfamily genes and their constitutive and inducible expression in hematopoietic and non-hematopoietic cells. Gene. 1997; 204 (1-2): 35-46.

35. Twohig J.P., Marsden M., Cuff S.M. et al. The death receptor 3/TL1A pathway is essential for efficient development of antiviral CD4+ and CD8+ T-cell immunity. FASEB J. 2012; 26 (8): 3575-86.

36. Warzocha K., Ribeiro P., Charlot C. et al. A new death receptor 3 isoform: expression in human lymphoid cell lines and non-hodgkin’s lymphomas. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998; 242 (2): 376-9.

Поступила 30.01.13

- 151 -