СПОСОБЫ ДИАГНОСТИРОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ НА ОСНОВЕ САЙТ-СПЕЦИФИЧЕСКОГО ФОСФОРИЛИРОВАНИЯ ТАУ

1. Способ диагностирования субъекта до проявления болезни Альцгеймера, включающий
(a) предоставление выделенного образца тау, полученного у субъекта, и измерение фосфорилирования тау по (i) T217 и T205, (ii) T181 и T205, или (iii) T181, T205 и T217; и
(b) диагностирование субъекта, как имеющего повышенный риск перехода к легкому когнитивному нарушению вследствие болезни Альцгеймера, когда фосфорилирование тау по T217 или T181 составляет около 1,5σ или выше, и фосфорилирование тау по T205 составляет около 1,5σ или ниже, где σ представляет собой стандартное отклонение, определенное нормальным распределением фосфорилирования тау по T217 и T205, T181 и T205, или T181, T205 и T217, измеренное в контрольной популяции без амилоидных бляшек в головном мозге, определенной ПЭТ-визуализацией и/или измерением Aβ42/40 в СМЖ.
2. Способ по п. 1, в котором диагностируют субъекта, когда фосфорилирование тау по T217 составляет выше 1,5σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,5σ.
3. Способ по п. 2, в котором диагностируют субъекта, когда (i) фосфорилирование тау по T217 составляет выше 1,75σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,75σ, (ii) фосфорилирование тау по T217 составляет выше 1,8σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,8σ, или (iii) фосфорилирование тау по T217 составляет выше 1,9σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,9σ.
4. Способ по п. 2, в котором диагностируют субъекта, когда фосфорилирование тау по T217 составляет выше 2σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 2σ.
5. Способ по п. 1, в котором диагностируют субъекта, когда фосфорилирование тау по T181 составляет выше 1,5σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,5σ.
6. Способ по п. 5, в котором диагностируют субъекта, когда (i) фосфорилирование тау по T181 составляет выше 1,75σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,75σ, (ii) фосфорилирование тау по T181 составляет выше 1,8σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,8σ, или (iii) фосфорилирование тау по T181 составляет выше 1,9σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,9σ.
7. Способ по п. 5, в котором диагностируют субъекта, когда фосфорилирование тау по T181 составляет выше 2σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 2σ.
8. Способ по п. 1, в котором диагностируют субъекта, когда фосфорилирование тау по T181 и T217 составляет выше 1,5σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,5σ.
9. Способ по п. 8, в котором диагностируют субъекта, когда (i) фосфорилирование тау по T181 и T217 составляет выше 1,75σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,75σ, (ii) фосфорилирование тау по T181 и T217 составляет выше 1,8σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,8σ, или (iii) фосфорилирование тау по T181 и T217 составляет выше 1,9σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,9σ.
10. Способ по п. 8, в котором диагностируют субъекта, когда фосфорилирование тау по T181 и T217 составляет выше 2σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 2σ.
11. Способ по любому из пп. 1-10, в котором диагностика дополнительно включает идентификацию субъекта за от около 10 до около 25 лет до проявления легкого когнитивного нарушения вследствие болезни Альцгеймера.
12. Способ по п. 11, в котором диагностика дополнительно включает идентификацию субъекта за от около 10 до около 20 лет до проявления легкого когнитивного нарушения вследствие болезни Альцгеймера.
13. Способ диагностирования субъекта до проявления болезни Альцгеймера, включающий
(a) предоставление выделенного образца тау, полученного у субъекта, и измерение общего тау и измерение фосфорилирования тау по (i) T217 и T205, (ii) T181 и T205, или (iii) T181, T205 и T217; и
(b) диагностирование субъекта, как имеющего повышенный риск перехода к легкому когнитивному нарушению вследствие болезни Альцгеймера, когда отношение фосфорилирования тау по T217 или T181 к общему тау составляет выше 2σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 2σ, где σ представляет собой стандартное отклонение, определенное нормальным распределением фосфорилирования тау по T217 и T205, T181 и T205, или T181, T205 и T217, измеренное в контрольной популяции без амилоидных бляшек в головном мозге, определенной ПЭТ-визуализацией и/или измерением Aβ42/40 в СМЖ.
14. Способ по п. 13, в котором диагностируют субъекта, когда отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,5σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,5σ.
15. Способ по п. 14, в котором диагностируют субъекта, когда (i) отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,75σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,75σ, (ii) отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау T217 составляет выше 1,8σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау T205 составляет ниже 1,8σ, или (iii) отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,9σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,9σ.
16. Способ по п. 14, в котором диагностируют субъекта, когда отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 2σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 2σ.
17. Способ по п. 13, в котором диагностируют субъекта, когда отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,5σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,5σ.
18. Способ по п. 17, в котором диагностируют субъекта, когда (i) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,75σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,75σ, (ii) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,8σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,8σ, или (iii) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,9σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,9σ.
19. Способ по п. 17, в котором диагностируют субъекта, когда отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 2σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 2σ.
20. Способ по п. 13, в котором диагностируют субъекта, когда отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау и отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,5σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,5σ.
21. Способ по п. 20, в котором диагностируют субъекта, когда (i) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау и отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,75σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,75σ, (ii) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау и отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,8σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,8σ, или (iii) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау и отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,9σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,9σ.
22. Способ по п. 20, в котором диагностируют субъекта, когда отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау и отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 2σ, и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 2σ.
23. Способ по любому из пп. 13-22, в котором диагностика дополнительно включает идентификацию субъекта за от около 10 до около 25 лет до проявления легкого когнитивного нарушения вследствие болезни Альцгеймера.
24. Способ по п. 23, в котором диагностика дополнительно включает идентификацию субъекта за от около 10 до около 20 лет до проявления легкого когнитивного нарушения вследствие болезни Альцгеймера.
25. Способ диагностирования субъекта до проявления болезни Альцгеймера, включающий
(a) предоставление выделенного образца тау, полученного у субъекта, и измерение фосфорилирования тау по (i) T217 и T205, (ii) T181 и T205, или (iii) T181, T205 и T217; и
(b) диагностирование субъекта, как имеющего повышенный риск перехода к легкому когнитивному нарушению вследствие болезни Альцгеймера, когда фосфорилирование тау по (i) T217 и T205, (ii) T181 и T205, или (iii) T181, T205 и T217 составляет около 1,5σ или выше, где σ представляет собой стандартное отклонение, определенное нормальным распределением фосфорилирования тау по T217 и T205, T181 и T205, или T181, T205 и T217, измеренное в контрольной популяции без амилоидных бляшек в головном мозге, определенной ПЭТ-визуализацией и/или измерением Aβ42/40 в СМЖ.
26. Способ по п. 24, в котором диагностируют субъекта, когда фосфорилирование тау по T217 и T205 составляет выше 1,5σ.
27. Способ по п. 26, в котором диагностируют субъекта, когда фосфорилирование тау по T217 и T205 составляет выше 1,75σ; составляет выше 1,8σ или составляет выше 1,9σ.
28. Способ по п. 26, в котором диагностируют субъекта, когда фосфорилирование тау по T217 и T205 составляет выше 2σ.
29. Способ по п. 25, в котором диагностируют субъекта, когда фосфорилирование тау по T181 и T205 составляет выше 1,5σ.
30. Способ по п. 29, в котором диагностируют субъекта, когда фосфорилирование тау по T181 и T205 составляет выше 1,75σ; составляет выше 1,8σ или составляет выше 1,9σ.
31. Способ по п. 29, в котором диагностируют субъекта, когда фосфорилирование тау по T181 и T205 составляет выше 2σ.
32. Способ по п. 25, в котором диагностируют субъекта, когда фосфорилирование тау по T181, T205 и T217 составляет выше 1,5σ.
33. Способ по п. 32, в котором диагностируют субъекта, когда фосфорилирование тау по T181, T205 и T217 составляет выше 1,75σ; составляет выше 1,8σ или составляет выше 1,9σ.
34. Способ по п. 32, в котором диагностируют субъекта, когда фосфорилирование тау по T181, T205 и T217 составляет выше 2σ.
35. Способ по любому из пп. 25-34, в котором диагностика дополнительно включает идентификацию субъекта примерно за 15 лет или меньше до проявления легкого когнитивного нарушения вследствие болезни Альцгеймера.
36. Способ по п. 35, в котором диагностика дополнительно включает идентификацию субъекта примерно за 10 лет или меньше до проявления легкого когнитивного нарушения вследствие болезни Альцгеймера.
37. Способ диагностирования субъекта до проявления болезни Альцгеймера, включающий
(a) предоставление выделенного образца тау, полученного у субъекта, и измерение общего тау и измерение фосфорилирования тау по (i) T217 и T205, (ii) T181 и T205, или (iii) T181, T205 и T217; и
(b) диагностирование субъекта, как имеющего повышенный риск перехода к легкому когнитивному нарушению вследствие болезни Альцгеймера, когда отношение фосфорилирования тау по (i) T217 и T205, (ii) T181 и T205, или (iii) T181, T205 и T217 к общему тау составляет около 1,5σ или выше, где σ представляет собой стандартное отклонение, определенное нормальным распределением общего тау и фосфорилирования тау по T217 и T205, T181 и T205, или T181, T205 и T217, измеренное в контрольной популяции без амилоидных бляшек в головном мозге, определенной ПЭТ-визуализацией и/или измерением Aβ42/40 в СМЖ.
38. Способ по п. 37, в котором диагностируют субъекта, когда отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,5σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,5σ.
39. Способ по п. 38, в котором диагностируют субъекта, когда (i) отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,75σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,75σ, (ii) отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,8σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,8σ, (iii) отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,9σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,9σ.
40. Способ по п. 38, в котором диагностируют субъекта, когда отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 2σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 2σ.
41. Способ по п. 37, в котором диагностируют субъекта, когда отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,5σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,5σ.
42. Способ по п. 41, в котором диагностируют субъекта, когда отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,75σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,75σ, (ii) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,8σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,8σ, (iii) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,9σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,9σ.
43. Способ по п. 41, в котором диагностируют субъекта, когда отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 2σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 2σ.
44. Способ по п. 37, в котором диагностируют субъекта, когда отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,5σ, отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,5σ и отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,5σ.
45. Способ по п. 44, в котором диагностируют субъекта, когда (i) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,75σ, отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,75σ, и отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,75σ, (ii) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,8σ, отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,8σ и отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,8σ, (iii) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,9σ, отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,9σ и отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,9σ.
46. Способ по п. 44, в котором диагностируют субъекта, когда отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 2σ, отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 2σ и отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 2σ.
47. Способ по любому из пп. 37-46, в котором диагностика дополнительно включает идентификацию субъекта примерно за 15 лет или меньше до проявления легкого когнитивного нарушения вследствие болезни Альцгеймера.
48. Способ по п. 47, в котором диагностика дополнительно включает идентификацию субъекта примерно за 10 лет или меньше до проявления легкого когнитивного нарушения вследствие болезни Альцгеймера.
49. Способ лечения нуждающегося в этом субъекта, включающий
(a) предоставление выделенного образца тау, полученного у субъекта, и измерение фосфорилирования тау по (i) T217 и T205, (ii) T181 и T205, или (iii) T181, T205 и T217; и
(b) введение фармацевтической композиции субъекту, когда фосфорилирование тау по T217 или T181 составляет около 1,5σ или выше, и фосфорилирование тау по T205 составляет около 1,5σ или ниже, где σ представляет собой стандартное отклонение, определенное нормальным распределением фосфорилирования тау по T217 и T205, T181 и T205, или T181, T205 и T217, измеренное в контрольной популяции без амилоидных бляшек в головном мозге, определенной ПЭТ-визуализацией и/или измерением Aβ42/40 в СМЖ.
50. Способ по п. 48, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда фосфорилирование тау по T217 составляет выше 1,5σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,5σ.
51. Способ по п. 50, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда (i) фосфорилирование тау по T217 составляет выше 1,75σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,75σ, (ii) фосфорилирование тау по T217 составляет выше 1,8σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,8σ, или (iii) фосфорилирование тау по T217 составляет выше 1,9σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,9σ.
52. Способ по п. 50, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда фосфорилирование тау по T217 составляет выше 2σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 2σ.
53. Способ по п. 49, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда фосфорилирование тау по T181 составляет выше 1,5σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,5σ.
54. Способ по п. 53, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда (i) фосфорилирование тау по T181 составляет выше 1,75σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,75σ, (ii) фосфорилирование тау по T181 составляет выше 1,8σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,8σ, или (iii) фосфорилирование тау по T181 составляет выше 1,9σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,9σ.
55. Способ по п. 53, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда фосфорилирование тау по T181 составляет выше 2σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 2σ.
56. Способ по п. 49, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда фосфорилирование тау по T181 и T217 составляет выше 1,5σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,5σ.
57. Способ по п. 56, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда (i) фосфорилирование тау по T181 и T217 составляет выше 1,75σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,75σ, (ii) фосфорилирование тау по T181 и T217 составляет выше 1,8σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,8σ, или (iii) фосфорилирование тау по T181 и T217 составляет выше 1,9σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,9σ.
58. Способ по п. 56, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда фосфорилирование тау по T181 и T217 составляет выше 2σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 2σ.
59. Способ лечения нуждающегося в этом субъекта, включающий
(a) предоставление выделенного образца тау, полученного у субъекта, и измерение общего тау и измерение фосфорилирования тау по (i) T217 и T205, (ii) T181 и T205, или (iii) T181, T205 и T217; и
(b) введение фармацевтической композиции субъекту, когда отношение фосфорилирования тау по T217 или T181 к общему тау составляет выше 2σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 2σ, где σ представляет собой стандартное отклонение, определенное нормальным распределением фосфорилирования тау по T217 и T205, T181 и T205, или T181, T205 и T217, измеренное в контрольной популяции без амилоидных бляшек в головном мозге, определенной ПЭТ-визуализацией и/или измерением Aβ42/40 в СМЖ.
60. Способ по п. 59, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,5σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,5σ.
61. Способ по п. 60, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда (i) отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,75σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,75σ, (ii) отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау T217 составляет выше 1,8σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау T205 составляет ниже 1,8σ, или (iii) отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,9σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,9σ.
62. Способ по п. 60, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 2σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 2σ.
63. Способ по п. 59, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,5σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,5σ.
64. Способ по п. 63, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда (i) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,75σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,75σ, (ii) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,8σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,8σ, или (iii) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,9σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,9σ.
65. Способ по п. 63, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 2σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 2σ.
66. Способ по п. 59, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау и отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,5σ, и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,5σ.
67. Способ по п. 66, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда (i) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау и отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,75σ, и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,75σ, (ii) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау и отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,8σ, и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,8σ, или (iii) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау и отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,9σ, и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,9σ.
68. Способ по п. 66, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау и отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 2σ, и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 2σ.
69. Способ лечения нуждающегося в этом субъекта, включающий
(a) предоставление выделенного образца тау, полученного у субъекта, и измерение фосфорилирования тау по (i) T217 и T205, (ii) T181 и T205, или (iii) T181, T205 и T217; и
(b) введение фармацевтической композиции субъекту, когда фосфорилирование тау по (i) T217 и T205, (ii) T181 и T205, или (iii) T181, T205 и T217 составляет около 1,5σ или выше, где σ представляет собой стандартное отклонение, определенное нормальным распределением фосфорилирования тау по T217 и T205, T181 и T205, или T181, T205 и T217, измеренное в контрольной популяции без амилоидных бляшек в головном мозге, определенной ПЭТ-визуализацией и/или измерением Aβ42/40 в СМЖ.
70. Способ по п. 69, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда фосфорилирование тау по T217 и T205 составляет выше 1,5σ.
71. Способ по п. 70, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда фосфорилирование тау по T217 и T205 составляет выше 1,75σ; составляет выше 1,8σ или составляет выше 1,9σ.
72. Способ по п. 70, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда фосфорилирование тау по T217 и T205 составляет выше 2σ.
73. Способ по п. 69, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда фосфорилирование тау по T181 и T205 составляет выше 1,5σ.
74. Способ по п. 73, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда фосфорилирование тау по T181 и T205 составляет выше 1,75σ, составляет выше 1,8σ или составляет выше 1,9σ.
75. Способ по п. 73, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда фосфорилирование тау по T181 и T205 составляет выше 2σ.
76. Способ по п. 69, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда фосфорилирование тау по T181, T205 и T217 составляет выше 1,5σ.
77. Способ по п. 76, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда фосфорилирование тау по T181, T205 и T217 составляет выше 1,75σ, составляет выше 1,8σ или составляет выше 1,9σ.
78. Способ по п. 76, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда фосфорилирование тау по T181, T205 и T217 составляет выше 2σ.
79. Способ лечения нуждающегося в этом субъекта, включающий
(a) предоставление выделенного образца тау, полученного у субъекта, и измерение общего тау и измерение фосфорилирования тау по (i) T217 и T205, (ii) T181 и T205, или (iii) T181, T205 и T217; и
(b) введение фармацевтической композиции субъекту, когда отношение фосфорилирования тау по (i) T217 и T205, (ii) T181 и T205, или (iii) T181, T205 и T217 к общему тау составляет около 1,5σ или выше, где σ представляет собой стандартное отклонение, определенное нормальным распределением общего тау и фосфорилирования тау по T217 и T205, T181 и T205, или T181, T205 и T217, измеренное в контрольной популяции без амилоидных бляшек в головном мозге, ПЭТ-визуализацией и/или измерением Aβ42/40 в СМЖ.
80. Способ по п. 79, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,5σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,5σ.
81. Способ по п. 80, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда (i) отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,75σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,75σ, (ii) отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,8σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,8σ, (iii) отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,9σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,9σ.
82. Способ по п. 80, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 2σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 2σ.
83. Способ по п. 79, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,5σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,5σ.
84. Способ по п. 83, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,75σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,75σ, (ii) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,8σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,8σ, (iii) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,9σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,9σ.
85. Способ по п. 83, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 2σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 2σ.
86. Способ по п. 79, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,5σ, отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,5σ и отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,5σ.
87. Способ по п. 86, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда (i) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,75σ, отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,75σ и отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,75σ, (ii) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,8σ, отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,8σ и отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,8σ, (iii) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,9σ, отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,9σ и отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,9σ.
88. Способ по п. 86, в котором субъекту вводят фармацевтическую композицию, когда отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 2σ, отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 2σ и отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 2σ.
89. Способ включения субъекта в клиническое исследование, включающий
(a) предоставление выделенного образца тау, полученного у субъекта, и измерение фосфорилирования тау по (i) T217 и T205, (ii) T181 и T205, или (iii) T181, T205 и T217; и
(b) включение субъекта в клиническое исследование, когда фосфорилирование тау по T217 или T181 составляет около 1,5σ или выше, и фосфорилирование тау по T205 составляет около 1,5σ или ниже, где σ представляет собой стандартное отклонение, определенное нормальным распределением фосфорилирования тау по T217 и T205, T181 и T205, или T181, T205 и T217, измеренное в контрольной популяции без амилоидных бляшек в головном мозге, определенной ПЭТ-визуализацией и/или измерением Aβ42/40 в СМЖ.
90. Способ по п. 89, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда фосфорилирование тау по T217 составляет выше 1,5σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,5σ.
91. Способ по п. 90, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда (i) фосфорилирование тау по T217 составляет выше 1,75σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,75σ, (ii) фосфорилирование тау по T217 составляет выше 1,8σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,8σ, или (iii) фосфорилирование тау по T217 составляет выше 1,9σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,9σ.
92. Способ по п. 90, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда фосфорилирование тау по T217 составляет выше 2σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 2σ.
93. Способ по п. 89, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда фосфорилирование тау по T181 составляет выше 1,5σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,5σ.
94. Способ по п. 93, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда (i) фосфорилирование тау по T181 составляет выше 1,75σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,75σ, (ii) фосфорилирование тау по T181 составляет выше 1,8σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,8σ, или (iii) фосфорилирование тау по T181 составляет выше 1,9σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,9σ.
95. Способ по п. 93, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда фосфорилирование тау по T181 составляет выше 2σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 2σ.
96. Способ по п. 89, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда фосфорилирование тау по T181 и T217 составляет выше 1,5σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,5σ.
97. Способ по п. 96, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда (i) фосфорилирование тау по T181 и T217 составляет выше 1,75σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,75σ, (ii) фосфорилирование тау по T181 и T217 составляет выше 1,8σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,8σ, или (iii) фосфорилирование тау по T181 и T217 составляет выше 1,9σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 1,9σ.
98. Способ по п. 96, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда фосфорилирование тау по T181 и T217 составляет выше 2σ и фосфорилирование тау по T205 составляет ниже 2σ.
99. Способ включения субъекта в клиническое исследование, включающий
(a) предоставление выделенного образца тау, полученного у субъекта, и измерение общего тау и измерение фосфорилирования тау по (i) T217 и T205, (ii) T181 и T205, или (iii) T181, T205 и T217; и
(b) включение субъекта в клиническое исследование, когда отношение фосфорилирования тау по T217 или T181 к общему тау составляет выше 2σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 2σ, где σ представляет собой стандартное отклонение, определенное нормальным распределением фосфорилирования тау по T217 и T205, T181 и T205, или T181, T205 и T217, измеренное в контрольной популяции без амилоидных бляшек в головном мозге, определенной ПЭТ-визуализацией и/или измерением Aβ42/40 в СМЖ.
100. Способ по п. 99, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,5σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,5σ.
101. Способ по п. 100, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда (i) отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,75σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,75σ, (ii) отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау T217 составляет выше 1,8σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау T205 составляет ниже 1,8σ, или (iii) отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,9σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,9σ.
102. Способ по п. 100, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 2σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 2σ.
103. Способ по п. 99, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,5σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,5σ.
104. Способ по п. 103, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда (i) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,75σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,75σ, (ii) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,8σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,8σ, или (iii) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,9σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,9σ.
105. Способ по п. 103, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 2σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 2σ.
106. Способ по п. 99, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау и отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,5σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,5σ.
107. Способ по п. 106, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда (i) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау и отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,75σ, и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,75σ, (ii) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау и отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,8σ, и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,8σ, или (iii) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау и отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,9σ, и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 1,9σ.
108. Способ по п. 106, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау и отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 2σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет ниже 2σ.
109. Способ включения субъекта в клиническое исследование, включающий
(a) предоставление выделенного образца тау, полученного у субъекта, и измерение фосфорилирования тау по (i) T217 и T205, (ii) T181 и T205, или (iii) T181, T205 и T217; и
(b) включение субъекта в клиническое исследование, когда фосфорилирование тау по (i) T217 и T205, (ii) T181 и T205, или (iii) T181, T205 и T217 составляет около 1,5σ или выше, где σ представляет собой стандартное отклонение, определенное нормальным распределением фосфорилирования тау по T217 и T205, T181 и T205, или T181, T205 и T217, измеренное в контрольной популяции без амилоидных бляшек в головном мозге, определенной ПЭТ-визуализацией и/или измерением Aβ42/40 в СМЖ.
110. Способ по п. 109, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда фосфорилирование тау по T217 и T205 составляет выше 1,5σ.
111. Способ по п. 110, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда фосфорилирование тау по T217 и T205 составляет выше 1,75σ, составляет выше 1,8σ или составляет выше 1,9σ.
112. Способ по п. 110, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда фосфорилирование тау по T217 и T205 составляет выше 2σ.
113. Способ по п. 109, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда фосфорилирование тау по T181 и T205 составляет выше 1,5σ.
114. Способ по п. 113, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда фосфорилирование тау по T181 и T205 составляет выше 1,75σ, составляет выше 1,8σ или составляет выше 1,9σ.
115. Способ по п. 113, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда фосфорилирование тау по T181 и T205 составляет выше 2σ.
116. Способ по п. 109, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда фосфорилирование тау по T181, T205 и T217 составляет выше 1,5σ.
117. Способ по п. 116, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда фосфорилирование тау по T181, T205 и T217 составляет выше 1,75σ, составляет выше 1,8σ или составляет выше 1,9σ.
118. Способ по п. 116, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда фосфорилирование тау по T181, T205 и T217 составляет выше 2σ.
119. Способ включения субъекта в клиническое исследование, включающий
(a) предоставление выделенного образца тау, полученного у субъекта, и измерение общего тау и измерение фосфорилирования тау по (i) T217 и T205, (ii) T181 и T205, или (iii) T181, T205 и T217; и
(b) включение субъекта в клиническое исследование, когда отношение фосфорилирования тау по (i) T217 и T205, (ii) T181 и T205, или (iii) T181, T205 и T217 к общему тау составляет около 1,5σ или выше, где σ представляет собой стандартное отклонение, определенное нормальным распределением общего тау и фосфорилирования тау по T217 и T205, T181 и T205, или T181, T205 и T217, измеренное в контрольной популяции без амилоидных бляшек в головном мозге, определенной ПЭТ-визуализацией и/или измерением Aβ42/40 в СМЖ.
120. Способ по п. 119, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,5σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,5σ.
121. Способ по п. 120, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда (i) отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,75σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,75σ, (ii) отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,8σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,8σ, (iii) отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,9σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,9σ.
122. Способ по п. 120, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 2σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 2σ.
123. Способ по п. 119, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,5σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,5σ.
124. Способ по п. 123, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,75σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,75σ, (ii) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,8σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,8σ, (iii) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,9σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,9σ.
125. Способ по п. 123, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 2σ и отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 2σ.
126. Способ по п. 119, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,5σ, отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,5σ и отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,5σ.
127. Способ по п. 126, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда (i) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,75σ, отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,75σ и отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,75σ, (ii) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,8σ, отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,8σ и отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,8σ, (iii) отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 1,9σ, отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 1,9σ и отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 1,9σ.
128. Способ по п. 126, в котором субъекта включают в клиническое исследование, когда отношение фосфорилирования тау по T181 к общему тау составляет выше 2σ, отношение фосфорилирования тау по T205 к общему тау составляет выше 2σ и отношение фосфорилирования тау по T217 к общему тау составляет выше 2σ.
129. Способ, как изложено в любом из пп. 89-128, в котором субъекта включают в группу лечения клинического исследования.
130. Способ по п. 129, в котором группа лечения клинического исследования включает введение субъекту фармацевтической композиции.
131. Способ, как изложено в любом из пп. 49-89 или 122, в котором фармацевтическая композиция содержит терапевтический препарат для терапии Aβ или тау.
132. Способ по п. 131, в котором терапевтический препарат для терапии Aβ или тау представляет собой нацеленный на бета-амилоид терапевтический препарат, киназу, ингибитор киназы или фосфатазу.
133. Способ, как изложено в любом из пп. 1-132, в котором у субъекта имеется генная мутация, которая, как известно, вызывает доминантно наследуемую болезнь Альцгеймера.
134. Способ, как изложено в любом из пп. 1-132, в котором у субъекта отсутствует генная мутация, которая, как известно, вызывает доминантно наследуемую болезнь Альцгеймера.
135. Способ, как изложено в любом из пп. 1-134, в котором выделенный образец тау содержит тау, который был очищен от крови или СМЖ аффинной очисткой.
136. Способ по п. 135, в котором выделенный образец тау содержит тау, который был очищен от крови или СМЖ аффинной очисткой с использованием лиганда, который специфически связывает эпитоп в пределах среднего домена тау, и необязательно с использованием второго лиганда, который специфически связывает эпитоп в пределах N-конца тау.
137. Способ, как изложено в любом из пп. 1-135, в котором фосфорилирование тау измеряют масс-спектрометрией.