Комбинированная мягкая лекарственная форма диосмина и троксерутина
COMBINED SOFT DOSAGE FORM OF DIOSMIN AND TROXERUTIN

Область техники
Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает комбинированную мягкую лекарственную форму в виде геля для наружного применения, для лечения хронической веноздой недостаточности, включающую диосмин и троксерутин, причем рН лекарственной формы составляет от 5,0 до 7,0.
Уровень техники
Хроническая венозная недостаточность (ХВН) - синдром, связанный с нарушением кровотока в венозном бассейне нижних конечностей. В России различными формами ХВН страдают более 35 млн. человек, причем у 15% из них имеются трофические язвы. В США и странах Западной Европы частота варикозной болезни составляет 25%.
Наиболее широкое распространение, используемых на всех стадиях лечения ХВН, получили флеботропные лекарственные средства, фармакологическим действием которых является способность стимулировать отток из вен нижних конечностей. Согласно АТС-классификации [Справочник «Компендиум 2013 - лекарственные препараты» / под ред. В. Н. Коваленко - К: Морион, 2013. - 2360 с.] они входят в группу ангиопротекторов (код АТС С05). Ангиопротекторы проявляют широкий спектр фармакологической активности и применяются в терапии различных заболеваний, в связи с наличием определенной активности в отношении сосудов (оптимизация просвета сосудов, нормализация их проницаемости, уменьшение отечности тканей, активация метаболических процессов стенки кровеносных сосудов, стабилизация реологических свойств крови и оптимизация микроциркуляции) [Лесиовская Е.Е., Дрожжина Е.Б., Пивоварова А.С. Ангиопротекторы: краткая фармакологическая характеристика // Амбулаторная хирургия. - 2001. -№3. - С. 31-35.].
Наиболее известным и хорошо изученным препаратом с высокой флеботропной активностью является диосмин, который длительное время широко применяют для лечения ХВН, лимфедемы и геморроя.
Диосмин экстрагируют из различных растений (цедры цитрусовых, цветов мелкозернистой софоры и бобовых) или получают путем расщепления другого биофлавоноида - гесперидина, который отличается от диосмина отсутствием кратной Р-связи флавонового ядра. Поэтому диосмин способен уже в несколько раз сильнее, чем гесперидин, связываться с мишенями-рецепторами, например, с тромбоксановыми рецепторами, и, вследствие этого, оказывать более выраженное антиагрегантное, цито- и вазопротекторное действие. Было также доказано, что введение высоко-очищенного диосмина более эффективно, чем введение микронизированной фракции биофлавоноидов, содержащих диосмин и гесперидин [Био-флавоноиды против гравитации: битва титанов. / Дмитрий Курочка // Современная фармация, №6-7, июнь-июль 2012. Режим доступа: http://www. eurolab. uа/woman/569/2824/49550/].
Диосмин, наряду с капилляропротективным действием, обладает противовоспалительными, антиоксидантными и антимутагенными свойствами. Недавно проведенные исследования выявили антиканцерогенную активность диосмина, а также зафиксировали его терапевтическую эффективность при ПМС, колитах и сахарном диабете [Богачев В.Ю., Голованова О.В., Кузнецов А.К, Шекоян А.О. Биофлавоноиды и их значение в ангиологии. Фокус на диосмин. // Ангиология и сосудистая хирургия: Науч.- практ. журн. - М., 1994. - 2013. - т. 19 №1. - С. 73-81.].
Наряду с диосмином, так же достаточно известным и хорошо зарекомендовавшим себя в медицинской практике ангиопротектором является троксерутин, представляющий собой полусинтетический биофлавоноид бензопиронового ряда, который уменьшает сосудистотканевую проницаемость и ломкость капилляров, способствует нормализации микроциркуляции и трофики тканей, уменьшает застойные явления в венах и паравенозных тканях, оказывает противоотечное и противовоспалительное действие, а так же улучшает периферическое кровообращение и проявляет выраженные ангиопротекторные свойства.
Препараты местного действия в виде гелей, мазей и кремов - являются наиболее предпочтительной лекарственной формой при выборе препаратов для лечения ХВН. Это объясняется как более высокой их биодоступностью при применении, так и снижением вредного воздействия на внутренние органы часто наблюдаемых при приеме пероральных лекарственных форм.
Отечественный фармацевтический рынок достаточно широко представлен препаратами диосмина, причем содержащими как моно-основание действующего вещества, так и комбинацию диосмина с различными активными фармацевтическими субстанциями.
Так, например известны следующие, зарегистрированные в РФ, лекарственные препараты:
- «Флебодиа 600» в лекарственной форме таблеток покрытых пленочной оболочкой, содержащие диосмин в дозировке 600 мг, производства Лаборатории Иннотера (Франция), регистрационное удостоверение П №016081/01 от 18.11.2009;
- «Венолек» в лекарственной форме таблеток покрытых пленочной оболочкой, содержащие диосмин в дозировке 500 мг, производства ЗАО «Канонфарма продакшн» (Россия), регистрационное удостоверение № ЛСР-006551/09 от 17.08.2009;
- «Флебофа» в лекарственной форме таблеток, содержащих диосмин в дозировке 600 мг, производства ООО «Атолл» (Россия), регистрационное удостоверение № ЛП-002517 от 01.07.2014, и другие.
- «Детралекс» в лекарственной форме таблеток покрытых пленочной оболочкой, содержащие комбинацию диосмина в дозировке 450 мг и гесперидина в дозировке 50 мг, производства Лаборатории Сервье (Франция), регистрационное удостоверение П №011469/01 от 26.06.2009;
Однако препараты диосмина представлены на отечественном рынке только в виде твердых лекарственных форм. Мягкие формы в виде гелей, мазей и кремов, из уровня техники выявить не удалось.
Кроме того, на российском фармацевтическом рынке широко представлены моно и комбинированные препараты в лекарственной форме гелей, содержащих троксерутин:
- «Троксевазин» в лекарственной форме геля для наружного применения 2%, производства «Балканфарма-Троян» АД (Болгария), регистрационное удостоверение П №012713/02 от 15.08.2008;
- «Венолайф», содержащий комбинацию гепарина натрия, декспантенола и троксерутина в лекарственной форме геля для наружного применения, производства ХФК ОАО «Акрихин» (Россия), регистрационное удостоверение ЛС-001377 от 10.03.2006, и другие.
- «Троксерутин Врамед» в лекарственной форме геля для наружного применения 2%, производства АО «Софарма» (Болгария), регистрационное удостоверение П №011640/01 от 26.09.2011;
- «Троксерутин» в лекарственной форме геля для наружного применения 2%, производства ООО «Атолл» (Россия), регистрационное удостоверение ЛС-000487 от 01.03.2011;
- «Троксерутин Ветпром» в лекарственной форме геля для наружного применения 2%, производства «ВетПром» АД (Болгария), регистрационное удостоверение ЛС-001490 от 15.07.2011;
С целью недопущения раздражения и травм кожи при длительных использованиях мягких лекарственных форм дерматологи рекомендуют использовать нейтральные средства с рН от 5 до 7.
Препараты, содержащие комбинацию диосмина и троксерутина, на отечественном фармацевтическом рынке не представлены. Так же в России не зарегистрированы мягкие лекарственные формы, содержащие диосмин. Таким образом, зарегистрированных и представленных на рынке комбинаций диосмина и троксерутина, из предшествующего уровня техники выявить не удалось.
Таким образом, существует необходимость расширения арсенала эффективных и удобных к применению комбинированных мягких лекарственных форм для лечения хронической венозной недостаточности, включающих диосмин и троксерутин, причем рН таких лекарственных форм должен составлять от 5,0 до 7,0.
Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала эффективных и удобных к применению флеботропных лекарственных средств отечественного производства.
Техническим результатом (целью) изобретения, является создание комбинированной мягкой лекарственной формы в виде геля для наружного применения, удобной для применения и стабильной при длительном хранении, содержащей терапевтически эффективное количество диосмина и троксерутина и систему консервантов, включающую парабен, в концентрации достаточной для создания и поддержания консервантной эффективности и рН, находящегося в пределах от 5,0 до 7,0.
Раскрытие изобретения. Авторами настоящего изобретения, опытным путем был подобран состав препарата Диосмин + Троксерутин гель для наружного применения, в соответствии с заявленным техническим результатом, обеспечивающий пределы рН от 5,0 до 7,0.
Исходя из указанной цели изобретения и свойств лекарственной формы, авторами были поставлены следующие основные задачи исследования:
- разработать рациональный состав препарата с учетом свойств диосмина, троксерутина и вспомогательных веществ, при этом разработку состава осуществлять с учетом медико-биологических требований, предъявляемых к препаратам для местного лечения заболеваний вен, для чего:
- препарат должен содержать диосмин в концентрации 20 мг/г и троксерутин в концентрации 20 мг/г;
- препарат должен иметь пределы рН от 5,0 до 7,0;
- препарат должен содержать парабен в концентрации от 1 мг/г до 3 мг/г, оптимально 2 мг/г.
По данному изобретению рН препарата может лежать в диапазоне от 5,0 до 7,0, преимущественно в диапазоне от 5,5 до 6,5, а наиболее преимущественно в диапазоне от 6,0 до 6,5, особенно около 6,2.
Для достижения технического результата настоящего изобретения может быть использован любой сложный эфир гидроксибензойной кислоты (парабены) или комбинация подобных эфиров, включая комбинации метилпарабена, пропилпарабена и бутилпарабена.
В композиции по данному изобретению возможно могут использоваться растворители, стабилизаторы, ароматизаторы, эмульгаторы, пенетраторы, гелеобразователи или любые другие компоненты, обычно применяемые в фармацевтической промышленности.
Препарат по данному изобретению может применяться для лечения хронической венозной недостаточности, а также усиления сосудосуживающего действия адреналина и норадреналина на венозную стенку, повышения венозного тонуса, уменьшения венозного и лимфатического стаза, нормализации капиллярного кровотока и устранения воспаления.
Действующими веществами для разрабатываемого препарата были выбраны диосмин и троксерутин. Субстанции диосмина и троксерутина описаны в Европейской Фармакопее и в Британской Фармакопее [Diosmin. - European Pharmacopoeia 8.0. - P. 2072-2073; Diosmin. - British Pharmaco- poeia 2015. - V. I. - P. 771; Troxerutin. - European Pharmacopoeia 8.0. - P. 3488-3489; Troxerutin. -British Pharmacopoeia 2015. - V. II -P. 1118.]
На фиг. 1 и 2 приведены микрофотографии субстанций диосмина и троксерутина.
Как видно на фиг. 1, субстанция диосмина является микрокристаллической; основная масса частиц имеет размер в пределах 10 мкм и менее, в поронгке отсутствуют частицы размером более 20 мкм.
Размер частиц в субстанции диосмина важен, поскольку диосмин вводится в состав препарата в виде суспензии.
Как видно на фиг. 2, основная масса частиц в субстанции троксерутина имеет размер в пределах 10 мкм и менее, в порошке отсутствуют частицы размером более 50 мкм.
Поскольку троксерутин вводится в состав препарата в виде раствора, размер частиц в субстанции троксерутина не является критическим фактором.
Совместимость действующих и вспомогательных веществ была до-казана методом ВЭЖХ и методом спектрофотометрии в УФ и видимой областях.
При выборе вспомогательных веществ авторам настоящего изобретения необходимо было подобрать качественный и количественный состав вспомогательных веществ таким образом, чтобы получить олеогель, в котором диосмин будет находиться в виде суспензии, а троксерутин - в виде раствора. Кроме того, необходимо было подобрать антимикробный консервант в концентрации, обеспечивающей эффективность антимикробного консервирующего действия на уровне критерия, установленного в Европейской Фармакопее. Также необходимо было подобрать состав пенетраторов, обеспечивающий надлежащую диффузию действующих веществ.
В качестве гелеобразователя в состав разрабатываемого препарата был введен карбомер гомополимер типа С, который является аналогом полиакриловой кислоты [Carbomer Homopolymer. - USP 36 - NF 31, V. I. - P.
1933-1935.]. Этот карбомер представляет собой полимер акриловой кислоты, поперечно сшитый аллиловыми эфирами пентаэритрита, с высокой молекулярной массой. В качестве щелочного агента, при добавлении которого к дисперсии карбомера происходит гелеобразование, рационально использовать трометамол.
Трометамол, в отличие от традиционных аминных загустителей, не обладает местнораздражающим действием и не токсичен, что позволяет использовать его даже в инъекционных препаратах. Трометамол предотвращает уменьшение реопараметров гелей на основе карбомеров под действием УФ-облучения. Кроме того, использование трометамола в качестве нейтрализатора карбомеров показано при содержании в гелях значительных количеств гидрофильных растворителей [Formulating Hydroalcoholic Gels with Carbopol Polymers // Lubrizol: Technical Data Sheet (TDS-255), September 3, 2009. - 7p.].
Для разрабатываемого препарата предварительно были установлены пределы рН от 5,5 до 6,5. В установленных пределах рН действующие вещества и метилпарагидроксибензоат стабильны, а метилпарагидроксибензоат проявляет свою консервирующую активность, которая полностью утрачивается при рН свыше 8 [Handbook of Pharmaceutical Excipients: Sixth Edition / Ed. by Raymond С Rowe, Paul J Sheskey and Marian E Quinn. - Washington/London: Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, 2009. - 917 р.]. Поскольку реопараметры гелей на основе карбомера зависят от его концентрации и рН среды, были проведены реологические исследования образцов гелей в зависимости от концентрации карбомера при постоянном рН (6,2±0,2) и от концентрации трометамола, который является корригентом рН (при постоянной концентрации карбомера).
Оптимальную консистенцию гелей карбомер обеспечивает в концен-трации 0,50%. При этой концентрации гель легко выдавливается из туб, хорошо распределяется на коже, легко втирается. При концентрации карбомера 1% и выше гели хуже распределяются на коже, оставляя на ней липкую пленку после втирания.
Таким образом, для геля диосмина и троксерутина, имеющего рН (6,2±0,2), оптимально содержание карбомера гомополимер типа С 0,50%.
В состав дисперсионной среды разрабатываемого препарата автора-ми настоящего изобретения были введены диэтиленгликоль моноэтиловый эфир, пропиленгликоль, а также вода очищенная. То есть, дисперсионная среда представлена смешанным растворителем.
Вода очищенная используется в качестве растворителя трометамола, сорастворителя (совместно с пропиленгликолем) троксерутина и метилпарагидроксибензоата и среды для набухания карбомера в ходе технологического процесса. Пропиленгликоль используется в качестве растворителя диосмина и сорастворителя (совместно с водой очищенной) троксерутина и метилпарагидроксибензоата, он является растворителем, который обеспечивает препарату осмотическую активность. Кроме того, водные растворы пропиленгликоля и диэтиленгликоля моноэтилового эфира, являясь пенетратором, обеспечивают надлежащую проницаемость тканей для лекарственных веществ, помогают снять воспаление на поврежденном участке кожи за счет гиперосмолярного действия.
Концентрация пропиленгликоля в составе препарата составила 10,0%, а диэтиленгликоля моноэтилового эфира - 5%.
На фиг. 3 представлена кинетика абсорбции воды гелем с выбранным составом растворителей, характеризующая его осмотическую активность.
Как видно по данным, представленным на фиг.3, препарат обладает умеренной осмотической активностью, вследствие чего не будет оказывать пересушивающее действие на кожу.
В качестве масляной фазы в состав разрабатываемого препарата были введены сквалан в концентрации 5,0%, изопропилмиристат в концентрации 5,0% и диметикон 100 в концентрации 1,0%. Сквалан по химической структуре близок к тритерпеновым спиртам. Он обладает смягчающим действием на кожу и отличается высокой стабильностью к окислению даже при высоких температурах.
Изопропилмиристат является смягчающим веществом (эмоллиентом), широко применяемым в мировой практике. Это вещество не окисляется в процессе хранения препарата и, следовательно, не требуют дополнительного введения антиоксидантов. Была выбрана концентрация изопропилмиристата 5,0.
Кроме того, в состав разрабатываемого препарата включен еще один гидрофобный компонент - диметикон в общепринятой концентрации 1%, который улучшает впитывание эмульгеля в кожу без белесых следов, оставляемых эмульгатором, и способствуют устранению ощущения жирности после применения препарата.
Общая концентрация масляной фазы в разрабатываемом препарате составила 11%.
Для эмульгирования масляной фазы и стабилизации суспензии диосмина в состав разрабатываемого препарата было включено неионогенное ПАВ - макрогол глицеролгидроксистеарат 40.
Образец геля, не содержащий эмульгатор, расслаивался непосредственно после приготовления. Увеличение концентрации макрогол глицеролгидроксистеарата 40 от 1,5% до 6,0% практически не влияет на реопараметры гелей (фиг. 4).
По результатам проведенных исследований была выбрана концентрация макрогол глицеролгидроксистеарата 40 ровно 4,50%.
В разрабатываемом препарате в качестве отдушки используются левоментол. Было установлено, что включение в состав препарата 0,50% левоментола обеспечивает гелю при втирании в кожу приятный запах, в ходе технологического процесса левоментол легко растворяется в масляной фазе.
Неконсервированные дисперсии карбомеров представляют собой хорошую питательную среду для микроорганизмов, в особенности - для плесневых грибов. В состав разрабатываемого препарата в качестве консерванта был введен метилпарагидроксибензоат в концентрации 0,20%.
Критерием оценки эффективности консерванта служит уменьшение числа жизнеспособных клеток микроорганизмов в инокулированных определенными тест-штаммами бактерий и грибов образцах лекарственного средства за определенные периоды времени после инокуляции.
В соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи РФ XIII издания в лекарственных средствах, применяемых местно (категория 2) логарифм снижения числа жизнеспособных клеток бактерий через 14 суток должен составлять не менее 2, с 14 до 28 суток число жизнеспособных клеток бактерий не должно увеличиваться. Число жизнеспособных клеток грибов не должно увеличиваться через 14 и 28 суток по сравнению с исходным уровнем. Данный критерий является значительно менее жестким, чем критерий, приведенный в Европейской Фармакопее 8 издания.
В соответствии с требованиями Европейской Фармакопеи 8 издания в лекарственных средствах для накожного применения (критерий А) логарифм снижения числа жизнеспособных клеток бактерий через 2 суток должен составлять не менее 2, через 7 суток - не менее 3, в дальнейшем число жизнеспособных клеток бактерий не должно увеличиваться. Логарифм снижения числа жизнеспособных клеток грибов через 14 суток должен составлять не менее 2, в дальнейшем число жизнеспособных клеток грибов не должно увеличиваться.
С целью обеспечения высокого качества лекарственного средства и предотвращения размножения в нем микроорганизмов в процессе хранения и использования, при оценке эффективности антимикробного консервирующего действия в исследуемом лекарственном средстве руководствовались критериями, приведенными в Европейской Фармакопее 8 издания.
Результаты экспериментальных исследований приведены в таблице 1. Из данных, представленных в таблице 1 видно, что в инокулированных образцах наблюдается быстрая гибель или снижение числа жизнеспособных клеток тест-микроорганизмов. Логарифм снижения числа жизнеспособных клеток S. aureus в исходном высеве составил 0,86, через 2 суток - 3,08,через 7 и 14 суток - 4,56, через 28 суток жизнеспособные клетки данного тест-микроорганизма не были обнаружены. Логарифм снижения числа жизнеспособных клеток P. aeruginosa в исходном высеве составил 2,04, через 2 суток - 4,47, через 7 суток и при последующих высевах жизнеспособные клетки P. aeruginosa не были обнаружены. Логарифм снижения числа жизнеспособных клеток Е. coli в исходном высеве составил 1,69, через 2 суток и при последующих высевах жизнеспособные клетки этого тест-микроорганизма не были обнаружены. Логарифм снижения числа жизнеспособных клеток С.albicans в исходном высеве составил 0,13, через 2 суток и при последующих высевах жизнеспособные клетки С.albicans не были обнаружены. Логарифм снижения числа жизнеспособных клеток A. brasiliensis (niger) в исходном высеве составил 0,18, через 2 суток - 0,25, через 7 суток - 3,52, через 14 и 28 суток жизнеспособные клетки данного тест-микроорганизма не были обнаружены.
По результатам исследований в качестве консерванта в состав препарата Диосмин + Троксерутин гель для наружного применения был введен метилпарагидроксибензоат в концентрации 0,20%.
Таким образом, в таблице 2 приведено функциональное назначение вспомогательных веществ, введенных в состав разработанного препарата Диосмин + Троксерутин гель для наружного применения
На основании вышеуказанных результатов проведенных исследований был подобран следующий оптимальный состав компонентов препара-та Диосмин + Троксерутин гель для наружного применения, г/100 г:
Диосмин
2,00
Троксерутин
2,00
Метилпарагидроксибензоат
0,20
Диэтиленгликоль моноэтиловый
5,00
эфир
Карбомер гомополимер типа С
0,50
Трометамол
0,425
Пропиленгликоль
10,00
Изопропилмиристат
5,00
Сквалан
5,00
Макрогол глицеролгидроксистеарат 40
4,50
Диметикон 100
1,00
Левоментол
0,50
Вода очищенная до
100,00
(~63,875)
Также были проведены исследования стабильности препарата Диосмин + Троксерутин гель для наружного применения. Результаты данных исследований представлены в таблицах 3 и 4.
Технология препарата разработана авторами настоящего изобрете-ния с учетом свойств компонентов, входящих в его состав препарата Диосмин + Троксерутин гель для наружного применения, а так же свойств эмульгеля, как дисперсной системы. С учетом свойств компонентов можно выделить следующие основные процессы, которые осуществляют в ходе производства препарата:
- приготовление дисперсии карбомера;
-приготовление водно-гликолевого раствора метилпарагидроксибензоата и троксерутина;
- приготовление водного раствора трометамола;
- приготовление масляной фазы;
- приготовление суспензии диосмина;
- приготовление геля;
- выгрузка нерасфасованного геля из реактора-гомогенизатора и транспортирование его в бункер тубонаполнительного автомата;
- дозирование геля в тубы.
Согласно изобретению способ получения комбинированной мягкой лекарственной формы диосмина и троксерутина осуществляют следующим образом:
Стадия 1.
В реактор-гомогенизатор загружают предварительно отвешенную часть воды очищенной, отвешивают на весах и загружают в реактор карбомер, создают вакуум и перемешивают массу до получения однородной дисперсии. Затем в вакуумный реактор загружают диэтиленгликоль моно-этиловый эфир, создают вакуум и перемешивают массу до получения однородной дисперсии.
Стадия 2.
В емкость загружают пропиленгликоль и метилпарагидроксибензоат, после чего перемешивают смесь до полного растворения метилпарагидроксибензоата и получения прозрачного раствора. Затем в емкость загружают троксерутин и перемешивают до полного смачивания троксерутина. В емкость загружают часть воды очищенной и перемешивают до полного растворения троксерутина.
Стадия 3.
В емкость загружают трометамол и часть воды очищенной, перемешивают смесь до полного растворения трометамола и получения прозрачного раствора.
Стадия 4.
В вакуумный реактор-гомогенизатор загружают изопропилмиристат и левоментол, перемешивают массу до полного растворения левоментола.
В реактор загружают диметикон и сквалан и перемешивают массу до получения однородного раствора.
В вакуумный реактор-гомогенизатор загружают макрогол глицеролгидроксистеарат и перемешивают до его полного растворения.
Стадия 5.
В емкость загружают часть пропиленгликоля и диосмин, перемешивают смесь до образования однородной суспензии.
Стадия 6.
В вакуумный реактор-гомогенизатор загружают раствор метилпара-гидроксибензоата и троксерутина с предыдущей стадии и перемешивают массу.
В реактор загружают масляную фазу с предыдущей стадии и перемешивают массу.
В вакуумный реактор-гомогенизатор загружают раствор трометамола с предыдущей стадии и перемешивают массу.
В реактор загружают суспензию диосмина с предыдущей стадии и перемешивают.
После получения положительных результатов анализа нерасфасованный гель выгружают из вакуумного реактора-гомогенизатора.
Гель дозируют в тубы, которые зафальцовывают, при этом на тубу наносится оттиск с указанием серии и срока годности.
Таким образом, разработанная комбинированная мягкая лекарственная форма соответствует заявленному техническому результату, является удобной для применения и обеспечивает стабильность при длительном хранении, посредством включения системы консервантов, содержащей парабен в концентрации, достаточной для создания и поддержания консервантной эффективности и рН, находящегося в пределах от 5,0 до 7,0
НО - жизнеспособные клетки тест-микроорганизмов не обнаружены (менее 5КОЕ/г для S. aureus, P. aeruginosa, Е. coli, С.albicans и A. brasiliensis (niger));
НУ - число жизнеспособных клеток тест-микроорганизмов не увеличивается
Примечания. 1. Упаковка. По 30 г в тубу алюминиевую с двойным лаковым покрытием и дополнительным покрытием в области мембраны по ТУ У 28.7-32030717-001:2008.
2. Масса серии 3 кг. Каждая серия приготовлена на опытном оборудовании, моделирующем промышленное оборудование.
3. «Соотв.» означает: «Менее 10 жизнеспособных аэробных бактерий и грибов (суммарно). В 1 г не обнаружены S. aureus, P. aeruginosa».
Примечания. 1. Упаковка. По 30 г в тубу алюминиевую с двойным лаковым покрытием и дополнительным покрытием в области мембраны по ТУ У 28.7-32030717-001:2008.
2. Масса серии 3 кг. Каждая серия приготовлена на опытном оборудовании, моделирующем промышленное оборудование.
3. ПКО - предел количественного обнаружения (0,34%).
4. НО - не обнаружено.