Модифицированные естественные клетки-киллеры и естественные линии клеток-киллеров, имеющие повышенную цитотоксичность

1. Человеческая клетка-естественный киллер (NK) или линия NK-клетки, модифицированная для экспрессии варианта TRAIL, отличающаяся тем, что аффинность варианта TRAIL повышена как минимум на 25% в отношении TRAIL дикого типа для рецепторов TRAIL.
2. Человеческая NK-клетка или ее линия по п. 1, отличающаяся тем, что аффинность TRAIL варианта снижена в отношении TRAIL дикого типа для рецепторов-приманок TRAIL.
3. Человеческая NK-клетка или ее линия по п.п. 1 или 2, отличающаяся тем, что вариантом TRAIL является мутация D269H/E195R.
4. Человеческая NK-клетка или ее линия по любому из пп. 1-3, дополнительно модифицирована для снижения экспрессии в отношении NK-клетки дикого типа или ее линии одного или более ингибирующих рецепторов контрольной точки.
5. Человеческая NK-клетка или ее линия по п. 4, отличающаяся тем, что ингибирующие рецепторы контрольной точки выбираются из CD96 (TACTILE), CD152 (CTLA4), CD223 (LAG-3), CD279 (PD-1), CD328 (SIGLEC7), SIGLEC9, TIGIT и TIM-3.
6. Человеческая NK-клетка или ее линия по п. 4 или 5, отличающаяся тем, что модификация, снижающая экспрессию ингибирующего рецептора контрольной точки, является генетической модификацией.
7. Человеческая NK-клетка или ее линия по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что NK-клетка или ее линия нацелена на костный мозг.
8. Человеческая NK-клетка или ее линия по любому из пп. 1-7, дополнительно включающая модификацию для экспрессии фукозилтрансферазы или сиалилтрансферазы.
9. Человеческая NK-клетка или ее линия по любому из пп. 1-8, отличающаяся тем, что линия NK-клетки получена из линии клетки KHYG-1.
10. Человеческая NK-клетка или ее линия по любому из пп. 1-9, отличающаяся тем, что вариант TRAIL связывается с одним или несколькими костимулирующими доменами NK-клетки.
11. Человеческая NK-клетка или ее линия по п. 10, отличающаяся тем, что костимулирующим доменом NK-клетки является 41BB/CD137, CD3zeta/CD247, РАР12 или DAP10.
12. Человеческая NK-клетка или ее линия по любому из пп. 1-11, модифицированая для сверхэкспрессирования IL-2 или IL-15.
13. Человеческая NK-клетка или ее линия по любому из пп. 1-12, предназначеная для использования в лечении рака.
14. Человеческая NK-клетка или ее линия по п. 13, отличающаяся тем, что типом рака является солидный рак.
15. Человеческая NK-клетка или ее линия по п. 13, отличающаяся тем, что типом рака является рак крови.
16. Человеческая NK-клетка или ее линия по п. 15, отличающаяся тем, что типом рака крови является острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелоидный лейкоз (CML), ходжкинская лимфома, неходжкинская лимфома, включая Т-клеточные и В-клеточные лимфомы, асимптомную миелому, вялотекущую множественную миелому (SMM), активную миелому или миелому легкой цепи.
17. Человеческая NK-клетка или ее линия по любому из пп. 13-16, отличающаяся тем, что лечение включает введение агента, способного повысить экспрессию рецепторов смерти TRAIL на раковых клетках.
18. Человеческая NK-клетка или ее линия по п. 17, отличающаяся тем, что агент способен повышать DR5.
19. Человеческая NK-клетка или ее линия по п. 18, отличающаяся тем, что в качестве агента используется Бортезомиб.
20. Человеческая NK-клетка или ее линия по любому из вышеуказанных пунктов, отличающаяся тем, что аффинность варианта TRAIL для DR5 как минимум в 1,5 раза выше в отношении аффинности для DR4.
21. Человеческая клетка-естественный киллер (NK) или линия NK-клетки для использования в лечении рака крови, отличающаяся тем, что NK-клетка или ее линия модифицирована для понижения функции по сравнению с NK-клеткой дикого типа или ее линией ингибирующего рецептора контрольной точки, выбранного из CD96 (TACTILE) или CD328 (SIGLEC7).
22. Человеческая NK-клетка или ее линия по п. 21, отличающаяся тем, что модификация, снижающая функцию ингибирующего рецептора контрольной точки, является генетической модификацией.
23. Человеческая NK-клетка или ее линия по п. 21 или 22, отличающаяся тем, что NK-клетка или ее линия нацелена на костный мозг.
24. Человеческая NK-клетка или ее линия по любому из пп. 21-23, дополнительно включающая модификацию для экспрессии фукозилтрансферазы или сиалилтрансферазы.
25. Человеческая NK-клетка или ее линия по любому из пп. 21-24, отличающаяся тем, что линия NK-клетки получена из линии клетки KHYG-1.
26. Человеческая NK-клетка или ее линия по любому из пп. 21-25, дополнительно включающая модификацию для экспрессии IL-2 или IL-15.
27. Человеческая NK-клетка или ее линия по любому из пп. 21-26, отличающаяся тем, что типом рака крови является острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелоидный лейкоз (CML), ходжкинская лимфома, неходжкинская лимфома, включая Т-клеточные и В-клеточные лимфомы, асимптомную миелому, вялотекущую множественную миелому (SMM), активную миелому или миелому легкой цепи.