Вазоспастическая стенокардия: современные подходы к диагностике и лечению (обзор литературы)

Учитывая небольшое количество наблюдаемых пациентов (п = 15), динамика этих показателей была проанализирована отдельно у каждого больного.

Бессимптомное повышение АСТ и АЛТ в 1,5 и 2 раза соответственно выше максимальных значений было зафиксировано в 3 случаях. Увеличение содержания КФК на 30% выше максимально допустимого предела имело место у 1 больного. Повышение уровня мочевины, креатинина, билирубина, мочевой кислоты не было ни в одном случае.

Переносимость препарата была хорошей. Некоторые нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (под-ташнивание, незначительные боли в правом подреберье) носили умеренно выраженный непостоянный характер и не потребовали отмены препарата.

За время наблюдений (6 месяцев) в группе из 15 больных зарегистрировано 3 сердечно-сосудистых события:

1) нестабильная стенокардия — 2;

2) нефатальный инфаркт миокарда — 0;

3) смерть от сердечно-сосудистых причин — 1;

4) повторная операция реваскуляриза-ции миокарда — 0.

Выводы

1. Медостатин в суточной дозе 20 мг в сутки в течение 6 месяцев применения у лиц, перенесших реконструктивные операции на коронарных сосудах, показал выраженную гиполипидемическую активность, в результате чего были достигнуты целевые уровни ОХ — у 73,3%, ЛПНП — у 66,6% больных.

2. В процессе лечения медостатин не вызвал тяжелых побочных эффектов.

3. Медостатин может назначаться для коррекции нарушений липидного обмена у лиц, перенесших реконструктивных операций на коронарных артериях.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Острая эндотелиальная дисфункция при проведении коронарной ангиопластики и стентиро-вания / М. Г. Гомельяненко [и др.]; Российский Национальный конгресс кардиологов «От исследований к стандартам лечения». — М., 2003. — С. 238.

2. Влияние лечения симвастатином на предупреждение рестеноза после ангиопластики коронарных артерий: данные 6-месячного наблюдения / И. Е. Чернышова [и др.] // Кардиология. — 2004. — № 6. — С. 13-18.

3. Еаг1у changes in plasma antioxidant and lipid peroxidation level following coronary aftery bypass surgery: acomplex response / L. Hadjinikolaou [et al.] // Eur. J. Cardiothorac Surg. — 2003. — Vol. 23. —P. 969-975.

4. Estination of the LDL cholesterol in plasma without use of the preperative ultrasentrifuge / W. Friedwald [et al.] // Clin Chem — 1972. — Vol. 18. — P. 499-502.

5. Оценка липидных показателей и индексов при ишемической болезни сердца / А. М. Климов [и др.]. — Кардиология. — 1983. — № 10. — С. 82-83.

6. Single LDL apheresis improves endothelium-dependent vasodilatation in hypercholestelemic humans / O. Tamai [et al.]. — Circulation. — 1997. — Vol. 95. — P. 76-82.

7. Beneficial effects of cholesterol lowering therapy on the coronary endothelium in patients with coronary artery disease / C. B. Treasure [et al.] // NEngl. J med. — 1995. — Vol. 332. — P. 481-787.

8. Влияние терапии розувастатином на липид-ный спектр, факторы воспаления и функцию эндотелия у больных ишемической болезнью сердца / И. В. Сергиенко [и др.] // Кардиология. — 2006. — № 5. — С. 4-8.

Поступила 22.05.2007

УДК 616.12-009.72-07-08

ВАЗОСПАСТИЧЕСКАЯ СТЕНОКАРДИЯ: СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ

С. Ю. Гороховский Гомельский государственный медицинский университет

Болезни коронарных артерий остаются одной из ведущих причин заболеваемости и смертности в развитых странах. Вариантная стенокардия представляет собой форму ИБС, связанную с коронарным спазмом. Ранняя диагностика вазоспастической стенокардии — ключевой момент в профилактике ее тяжелых осложнений (внезапная смерть, инфаркт

миокарда). При недостаточной эффективности нитратов, кальциевых антагонистов рассматриваются возможности новых препаратов и интервенционных методов лечения.

Ключевые слова: вазоспастическая стенокардия, коронарный спазм, чрескожная коронарная ангиопластика и стентирование, коронарография.

VASOSPASTIC ANGINA: CONTEMPORARY DIAGNOSTICS AND TREATMENT STRATEGIES

S. Y. Gorokhovsky Gomel State Medical University

Coronary artery disease has been remaining a leading cause of morbidity and mortality in developed countries. Vasospastic angina indicates a form of angina caused by coronary artery spasm. Early diagnosis of variant angina is crucial to avoid major cardiac events (sudden death, myocardial infarction). Therapy with calcium-antagonists and nitrates is effective in the vast majority of patients. In refractory patients potential interventions include the newest generations of drugs and coronary stenting.

Key words: vasospastic angina, coronary artery spasm, percutaneous coronary angioplasty and stenting, coronarography.

Введение

В 1959 г. Принцметал (Prinzmetal) и соавт. описали группу больных с приступами болей в грудной клетке, которые в отличие от стенокардии напряжения возникали преимущественно в покое и сопровождались преходящим подъемом сегмента ST на электрокардиограмме. Эта форма стенокардии была названа вариантной, чтобы подчеркнуть ее отличие от классической стенокардии напряжения, впервые описанной в 1772 г. британским врачом В. Геберденом (W. Geberden). В литературе вариантная стенокардия известна также под другими названиями: стенокардия Принц-метала, спонтанная стенокардия, ангиоспа-стическая стенокардия и т. д. [1].

Широкое применение инвазивных методов диагностики и лечения ИБС внесло существенные коррективы в классические взгляды на патогенез, методы диагностики и лечения заболевания, сформировало представление о многообразии форм и клинико-ангиографических корреляций коронарного вазоспазма [2].

Патогенез

Согласно оригинальной гипотезе Prinzmetal и совт., вариантная стенокардия является результатом транзиторного увеличения коронарного тонуса, или вазоспазма, что убедительно демонстрируется при коронарной ангиографии. Вазоспазм вызывает кратко-

временное, внезапное, заметное уменьшение диаметра эпикардиальной (или крупной сеп-тальной) артерии и, как следствие, миокарди-альную ишемию. Эти события происходят в отсутствие предшествующего увеличения потребности миокарда в кислороде, причем как в неизмененных, так и пораженых артериях [1].

Отсутствие видимых ангиографических изменений коронарных артерий часто соответствует находкам минимальных атеро-склеротических изменений, выявляемых при внутрисосудистой ультрасонографии [3].

У пациентов со стенокардией Принц-метала часто повышен базальный тонус коронарных артерий. Хотя ответ на различные вазоконстрикторные субстанции, такие как катехоламины, тромбоксан А2, серотонин, эндотелин, вазопрессин выше в спазмиро-ванных сегментах артерии, гиперчувствительность к вазоконстрикторным стимулам также отмечается на протяжении всего коронарного русла, вероятно, как манифестация генерализованного ответа на вазо-активную стимуляцию. Точные механизмы этого процесса до настоящего момента не установлены, но существенная роль отводится системной альтерации в выработке N0 и дисбалансе эндотелиальных факторов констрикции и релаксации [4].

У большой части пациентов зона спазма тесно сопряжена с атеросклеротической бляшкой. В этих случаях гиперконтрак-

тильность артериальной стенки связана непосредственно с атеросклеротическим процессом. Предположительным механизмом этого процесса является эндотелиальная дисфункция (которая выражается в реверсии дилататорной реакции на такие субстанции, как ацетилхолин) и гиперконтрактильность гладкомышечных клеток, связанная с высокими концентрациями кровяных вазоконст-рикторов-лейкотриенов, серотонина, эндо-телина, ангиотензина II, гистамина в зоне атеросклеротической бляшки [5].

Последствием ангиоспазма может быть, в свою очередь, ускорение атерогенеза и поддержание собственно ангиоспазма. Механизм этот включает высвобождение тромбоцит-связанных факторов роста в дополнение к активации коагуляционной системы. Комбинация редукции кровотока и увеличения тромбоцитарной активации может ускорить развитие атероскеротического процесса. Гистологические находки у пациентов, подвергшихся коронарной атерэкто-мии, подтверждают, что повторяющийся коронарный ангиоспазм может провоцировать повреждение эндотелия и вести к не-оинтимальной гиперплазии в зоне спазма. В этом отношении коронарный спазм у ряда пациентов имеет ключевую роль в быстрой прогрессии атеросклероза [6].

Вазоспазм у пациентов с вариантной стенокардией может индуцировать стаз в коронарной артерии и в результате конверсию фибриногена в фибрин с увеличением уровня плазменного фибринопептида А, индикатора формирования фибрина. Концентрация последнего в плазме имеет четкую циркадную вариацию с пиками от полуночи до раннего утра, что коррелирует с клиникой ишемических атак у таких пациентов [5, 6].

Современные походы к диагностике вариантной стенокардии

Клинические проявления вариантной стенокардии подробно описаны и практически не претерпели существенных изменений за последние десятилетия. Однако, по мнению Вгаи^аЫ Е., типичная клиническая картина в последние годы стала встречаться реже, по крайней мере в Северной Америке, вероятно, в связи с широким применением нитратов и кальциевых антагонистов [2]. Распространенность стенокардии Принцметала выше среди пациентов более молодой возрастной группы

по сравнивнению с пациентами с нестабильной стенокардией, связанной с коронарным атеросклерозом. Многие из этой группы пациентов не имеют классических факторов риска ИБС за исключением того, что заболевание чаще встречается у сигаретных курильщиков [6].

Ангинозные приступы протекают чаще довольно тяжело, ощущения оцениваются преимущественно как «боль» и могут сопровождаться синкопальными состояниями в сочетании с изменениями сегмента БТ на ЭКГ и частыми нарушениями ритма от АВ-блокады до асистолии и желудочковых тахиаритмий [1].

Пациенты с вариантной стенокардией обычно характеризуются сохраненной толерантностью к физической нагузке, однако некоторые испытывают типичную боль в сочетании с элевацией сегмента БТ не только в покое, но и в связи и после физической нагрузки. Встречаются и смешанные формы, проявляющиеся БТ-депрессией, связанной с физической нагрузкой, и стенокардией покоя с БТ-элевацией. В ряде случаев вазоспа-стическая стенокардия развивается после операции аорто-коронарного шунтирования, описаны ангинозные приступы в связи с ас-пириновой бронхиальной астмой. Коронарный спазм с фибрилляцией желудочков зафиксирован при тиреотоксикозе. Связь с ан-гиоспазмом отмечается при эмоциональном стрессе, отмене алкоголя и, наоборот, алкогольной интоксикации, назначении 5-фтор-урацила и циклофосфамида [2].

Ключ к диагностике вариантной стенокардии лежит в выявлении элевации сегмента БТ в сочетании с болевым синдромом. У серии пациентов со стенокардией Принцметала и ангиографически неизмененными коронарными артериями при суточном мониторировании ЭКГ было определено, что около 90% отметок пациента о неблагополучии сопровождалось элеваци-ей БТ в сочетании с нарушениями ритма у 19%; в меньшей пропорции отмечались эпизоды депрессии БТ без связи с нарушениями ритма. У ряда пациентов эпизоды депрессии БТ сменялись элевацией с изменениями зубца Т, включая его пиковое увеличение или псевдонормализацию. Изменения сегмента БТ, зубца Т в сочетании с удлинением интервала ОТ могут быть предикторами потенциально летальных желу-

дочковых аритмий. У некоторых пациентов продемонстрированы множественные эпизоды асимптомной элевации БТ (безболевая ишемия).

Девиация сегмента БТ может быть представлена в любых отведениях. Наличие элевации сегмента БТ одновременно в передних и нижних отведениях ассоциируется с высоким риском внезапной смерти. Во время эпизодов ишемии часто встречаются преходящие изменения проводимости. Желудочковая эктопическая активность чаще регистрируется во время длительных эпизодов ишемии. У ряда пациентов желудочковая эктопическая активность имеет отношение скорее к реперфузии, чем собственно к ишемии [7, 8].

Повреждение кардиомиоцитов, отраженное в приросте МВ-фракции креатин-фосфокиназы, может возникать и в отсутствие персистирующих ЭКГ изменений; транзиторные зубцы Q свидетельствуют о преходящей потере нормальной клеточной мембранной электрической активности во время вазоспазма. В ряде случаев коронарный спазм является причиной развития инфаркта миокарда [7, 8].

Разнообразие патоморфологических вариантов, клинических проявлений и преходящий характер изменений коронарного русла обусловливает трудности в диагностике и объективизации коронарного ангиос-пазма. Различные авторы придерживаются различных мнений относительно протоколов диагностики и расходятся в части необходимости применения инвазивных провокационных тестов [9].

Какао К. и соавт. сообщают о достаточно высокой (62%) чувствительности гипервентиляционного теста при 100% специфичности для диагностики коронарного спазма [9, 10]. Биеёа Б. с соавт. разработали новый неинвазивный протокол для диагностики вариантной стенокардии. Первоначально пациенту предлагали выполнить гипервентиляционную пробу, за которой следует симптом-лимитированный нагрузочный тест на велоэргометре с начальной нагрузкой 25 Вт и ежеминутным инкрементом в 25 Вт. Чувствительность комбинированного теста, по данным авторов, составила до 84%, что эквивалентно пробе с интракоронарной инфузией аце-тилхолина [9, 11].

По данным Shimuzu H. с соавт., последовательное выполнение гипервентиляционного и холодового тестов повышает чувствительность каждого из них в отдельности [9]. Nirano Y. и соавт. отмечают высокую чувствительность и специфичность (в пределах 91%) описанного выше комбинированного теста при стресс-эхокардиографическом контроле [9, 12].

Высокими показателями чувствительности и специфичности характеризуется стесс-эхокардиография с эргометрином, претендующая на роль скринингового теста при подозрении на вазоспастический генез стенокардии [9].

Вместе с тем отмечаются существенные различия в данных о чувствительности и специфичности различных неинвазивных тестов в руках различных авторов.

Достоверность инвазивных провокационных тестов вызывает значительно меньше сомнений. Среди них «золотым стандартом» является внутривенное введение возрастающих доз метилэргометрина с обратной зависимостью между необходимой дозой для провокации ангиоспазма и частотой спонтанных эпизодов вариантной стенокардии. Для обеспечения информативности теста необходима отмена нитратов и антагонистов кальция как минимум за 48 часов. Интракоро-нарный путь введения метилэргометрина для провокации ангиоспазма является безопасным, чувствительным и специфичным, позволяет отдельно произвести оценку правой и левой коронарной артерии, произвести ан-гиографическую верификацию спазма и ате-росклеротических изменений коронарного русла [13]. Интракоронарное введение аце-тилхолина не уступает по чувствительности метилэргометриновому тесту, но по данным Rene A. и соавт., является более безопасным и пригодным для рутинного применения [14].

Для применения фармакологических провокационных проб, имеющих наибольшую диагностическую ценность при вариантной стенокардии, необходимым условием является исключение мультифокального коронарного атеросклероза или критического стеноза ствола левой коронарной артерии, а, следовательно, выполнение коронароан-гиографии для оценки состояния коронарного русла. Другими противопоказаниями для проведения фармакологических проб являются беременность, неконтролируемая

гипертензия, тяжелая дисфункция левого желудочка, умеренный или тяжелый аортальный стеноз, острый инфаркт миокарда [13].

Основным показанием, согласно данным Американского кардиологического общества, являются возвратные эпизоды болей в области сердца в покое у пациентов с нормальными или близкими к нормальным коронарными артериями по данным ангиографии, у которых не было клинических наблюдений, подтверждающих диагноз вариантной стенокардии, т. е. элевации сегмента ST во время болевого приступа [13].

Лечебная тактика при вариантной стенокардии

Медикаментозное лечение является основной стратегией при вазоспастической стенокардии и разработано наиболее полно. Краеугольным камнем является назначение антагонистов кальциевых каналов изолированно либо в комбинации с нитратами пролонгированного действия. Пациенты как с вариантной, так и с классической стенокардией напряжения обычно хорошо отвечают на нитро-препараты, в то же время назначение Р-адреноблокаторов, оправданное при стенокардии напряжения, может вызвать неоднозначный эффект при стенокардии вазос-пастической [17]. При наличии ангиоспазма, связанного с зонами стенозирующего коронарного атеросклероза, последние способствуют уменьшению потребности миокарда в кислороде, однако могут оказывать и негативный эффект, позволяя реализовываться а-адренорецептор-опосредованному вазокон-стрикторному влиянию. Клинически это проявляется увеличением частоты и длительности ишемических атак.

Множество исследований показали высокую эффективность блокаторов кальциевых каналов первого и второго поколений, таких как нифедипин (40 мг в сутки), вера-памил (240 мг в сутки), дилтиазем (180 мг в сутки), амлодипин (5-10 мг в сутки), фе-лодипин (5 мг в сутки). Пролонгированные кальциевые ингибиторы высоко эффективны в лечении бессимптомной ишемии, связанной с коронароспазмом [15].

Аспирин, повсеместно применяемый при стенокардии напряжения, может удлинять и увеличивать интенсивность коронарного ангиоспазма вследствие ингибиро-вания биосинтеза простациклина — естественной вазодилатирующей субстанции [15].

На стадии клинических испытаний, с обнадеживающими предварительными результатами, находится препарат троглита-зон, увеличивающий чувствительность к инсулину, и денопамид, а1-агонист. Также эффективной для купирования пароксизмов вариантной стенокардии оказалась инфузия В-типа натрий-уретического пептида [18].

Значительно меньше разработаны вопросы, связанные с чрескожными интервенционными вмешательствами (ЧКВ) при коронарном вазоспазме. ЧКВ и, в редких случаях, хирургическая реваскуляризация могут быть полезны при дискретных сте-нозирующих поражениях проксимального коронарного русла в сочетании с вариантной стенокардией.

Немногочисленные литературные сообщения о случаях выполнения баллонной коронарной ангиопластики и стентирова-ния коронарного вазоспазма в зоне атеро-склеротической бляшки определяют основные положения данной лечебной тактики [16, 17, 18, 19, 20]:

• достигается высокая частота технического успеха процедуры;

• осложнения, включая индуцированный процедурой баллонной ангиопластики ангиоспазм, не более часты, чем при ЧКВ при любых других коронарных поражениях;

• частота рестенозов при коронарной ангиопластике без имплантации стента не выше таковой при ангиопластике прочих типов поражений;

• рецидивы ангиоспазма и стенокардии покоя встречаются крайне редко и, как правило, хорошо отвечают на медикаментозную терапию. Существенно улучшается качество жизни пациентов после коронарной ангиопластики;

• по данному вопросу отсутствуют данные исследований, касающиеся сравнительной эффективности с фармакотерапией и хирургической коррекцией в части выживаемости без ишемических событий в отдаленном периоде.

Таким образом, инвазивный подход к лечению коронарного вазоспазма вызывает все больший интерес, учитывая, что, по некоторым оценкам, у 25% таких пациентов сохраняются ангинозные приступы, несмотря на применение максимальных доз кальциевых антагонистов и пролонгированных нитропрепаратов [16].

Выводы

1. Современный подход к диагностике и лечению вазоспастической стенокардии требует выполнения коронароангиографии для оценки состояния коронарного русла и выявления собственно коронарного анги-оспазма, при необходимости с выполнением провокационных проб.

2. Необходимо дальнейшее изучение вопроса о показаниях к выполнению интервенционных рентгенэндоваскулярных процедур при лечении атеросклеротических поражений коронарных артерий, осложненных вазоспазмом.

3. Целесообразно более широкое применение комбинированных методов лечения вариантной стенокардии как с использованием фармакотерапии, так и современных рент-генэндоваскулярных технологий.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Prinzmetal, M. Angina pectoris. A variant form of angina pectoris. Preliminary report / M. Prinzmetal, R. Kennamer, R. Merliss // Am. J. Med. — 1959. — Vol. 27. — P. 375.

2. Cohen, M. Variant angina pectoris / M. Cohen // Atherosclerosis and Coronary Artery Disease. — Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996. — P. 1367-1376.

3. Intravascular ultrasound detection of atherosclerosis at the site of focal vasospasm in angiographically normal or minimally narrowed coronary segments / M. Yamagi-shi [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. — 1994. — Vol. 23. — P. 352.

4. Okumura, K. Diffuse disorder of coronary artery vasomotility in patients with coronary spastic angina. Hyperreactivity to the constrictor effects of ace-tylcholine and the dilator effects of nitroglycerin / K. Oku-mura, H. Yasue, K. Matsuyama // J. Am. Coll. Cardiol. — 1996. — Vol. 27. — P. 45.

5. Mayer, S. Prinzmetal's variant angina / S. Mayer, L. D. Hillis // Clin. Cardiol. — 1998. — Vol. 21. — P. 243.

6. Vandergoten, P. Prinzmetal's variant angina: Three case reports and a review of the literature / P. Van-dergoten, E. Benit, P. Dendale // Acta Cardiol. — 1999. — Vol. 54. — P. 71.

7. Onaka, H. Clinical observation of spontaneous anginal attacks and multivessel spasm in variant angina pectoris with normal coronary arteries: Evaluation by 24-hour 12-lead electrocardiography with computer analysis / H. Onaka, Y. Hirota, S. Shimada // J. Am. Coll. Cardiol. — 1996. — Vol. 27. — P. 38.

8. Berman, N. D. Prinzmetal's angina with coronary artery spasm. Angiographic, pharmacologic, metabolic and radionuclide perfusion studies / N. D. Ber-

man, P. R. McLaughlin, V. F. Huckell // Am. J. Med. — 1976. — Vol. 60. — P. 727.

9. Дупляков, Д. В. Неинвазивная диагностика спазма коронарных артерий / Д. В. Дупляков // Функциональная и ультразвуковая диагностика. — 2002. — № 1. — C. 134-136.

10. Hyperventilation as a specific test for diagnosis of coronary artery spasm / K. Nakao [et al.] // Am. J. Cardiol. — 1997. — Vol. 80. — P. 545-549.

11. Sueda, S. Usefulness of accelerated exercise following mild hyperventilation for the induction of coronary artery spasm: comparison with an acetylcholine test / S. Sueda [et al.] // Chest.—2001. — Vol. 119.—P. 155-162.

12. Induction of coronary artery spasm by combined cold pressor and hyperventilation test in patients with variant angina / H. Shimizu [et al.] // J. Cardiol. — 1994. — Vol. 24. — P. 257-261.

13. ACC/AHA guidelines for coronary angiography. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines (Committee on Coronary Angiography) / P. J. Scanlon [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. — 1999. — Vol. 33. — P. 1756.

14. Safety evaluation of routine intracoronary ace-tylcholine infusion in patients undergoing a first diagnostic coronary angiogram / A. René, [et al.] // J. Inves-tig. Med. — 2002. — Vol. 50(2). — P. 133-139.

15. Lombardi, M.Efficacy of isosorbide-5-mononitrate versus nifedipine in preventing spontaneous and ergonovine-induced myocardial ischaemia. A double-blind, placebo-controlled study / M. Lombardi, M. A. Morales, C. Michelassi // Eur. Heart J. — 1993. — Vol. 14. — P. 845.

16. Gaspardone, A. Coronary artery stent placement in patients with variant angina refractory to medical treatment / A. Gaspardone, F. Tomai, F. Versaci // Am. J. Cardiol. — 1999. — Vol. 84. — P. 96.

17. De Cesare, N. Facilitation of coronary spasm by propranolol in Prinzmetal's angina: Fact or unproven extrapolation? / N. De Cesare, S. Cozzi, A. Apostolo // Coron. Artery Dis. — 1994. — Vol. 5. — P. 323.

18. Murakami, T. Effects of troglitazone on frequency of coronary vasospastic-induced angina pectoris in patients with diabetes mellitus / T. Murakami, S. Mizuno, K. Ohsato // Am. J. Cardiol. — 1999. — Vol. 84. — P. 92.

19. Lopez, J. A. Gianturco-Roubin stent placement for variant angina refractory to medical treatment / J. A. Lopez, P. Angelini, D. R. Leachman // Cathet. Cardiovasc. Diagn. — 1994. — Vol. 33. — P. 161-165.

20. Nakamura, T. Stent placement for recurrent vasospastic angina resistant to medical treatment / T. Na-kamura, K. Furukawa, H. Uchiyama // Cathet. Cardio-vasc. Diagn. — 1997. — Vol. 42. — P. 440-443.

Поступила 20.06.2007