ИНГИБИТОР ПРОДУЦИРОВАНИЯ МЕЛАНИНА
MELANIN PRODUCTION INHIBITOR

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к ингибитору продуцирования меланина и содержащему его препарату наружного применения для кожи, такому как косметический препарат.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Предотвращение и ослабление таких кожных симптомов, как старческие пятна, веснушки и пигментация, вызванных такими факторами, как старение, стресс и ультрафиолетовое излучение, чрезвычайно важно, в особенности, когда это касается женщин.
Чтобы найти решение для подобных проблем, ранее разрабатывалось множество средств, предназначенных для отбеливания кожи. Например, были разработаны отбеливающие кожу средства, каждое из которых включало аскорбаты, перекись водорода, коллоидную серу, глутатион, гидрохинон или катехин (например, см. непатентный документ 1 и непатентный документ 2).
Однако известно, что любое из отбеливающих кожу средств при некоторых симптомах не является эффективным. Тем не менее, причины этого до конца не ясны. Более того, показано, что некоторые из отбеливающих кожу средств имеют проблемы, связанные с безопасностью использования.
Кроме того, известно, что миконазол и клотримазол, которые известны как противогрибковые средства, обладают ингибирующей тирозиназу активностью, (патентные документы 2 и 3). Однако и миконазол, и клотримазол обладают высокой противогрибковой активностью, и поэтому из соображений безопасности использование этих соединений в препарате наружного применения для кожи, таком как косметический препарат, является проблематичным.
В этой связи желательной является разработка нового высокобезопасного отбеливающего кожу средства, имеющего отличный отбеливающий эффект.
С другой стороны, стерически объемная ароматическая группа (в частности, дифенилметильная группа или трифенилметильная группа) или ароматическая гетероциклическая группа широко известна как эффективная защитная группа для гидроксильной группы или аминогруппы в синтезе органического соединения с низкой молекулярной массой, пептида и нуклеиновой кислоты (например, см. непатентный документ 3 и непатентный документ 4). Промежуточное соединение, получаемое с использованием такой защитной группы (например, см. непатентный документ 5 и непатентный документ 6), широко применяют, начиная от лабораторного синтеза и кончая широкомасштабным промышленным синтезом.
Кроме того, сообщали, что некоторые из соединений, каждый из которых имеет химическую структуру, содержащую стерически объемный заместитель, такой как замещенная дифенилметильная группа или трифенилметильная группа, обладают биологической активностью, такой как противоопухолевая активность (например, см. непатентный документ 5), противогрибковый эффект (например, см. патентный документ 1), антигистаминный эффект (например, см. непатентный документ 6), эффект ингибирования обратного захвата дофамина (например, см. непатентный документ 7) и эффект антагониста кальция (например, см. непатентный документ 8).
[Патентный документ 1] JP 09-255634 A
[Патентный документ 2] WO 02/060404 A1
[Патентный документ 3] KR 10-2004-0007044 A
[Непатентный документ 1] отредактировано Katsuyuki Takeda et. al., “Utility, Evaluation Technology and Future Perspective of Cosmetics”, опубликовано YAKUJI NIPPO LIMITED. (2001)
[Непатентный документ 2] Yoshiyuki Ohmori, FRAGRANCE JOURNAL, extra edition, No. 14, 1995, 118-126
[Непатентный документ 3] Theodora W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, A Wiley-Interscience Publication. : 1981, P.173-176 and P.273-274
[Непатентный документ 4] Nobuo Izumiya, Tetsuo Kato, Haruhiko Aoyagi, Michinori Waki, Basic and Experiment of Peptide Synthesis: MARUZEN Co., Ltd., 1985, P38
[Непатентный документ 5] Naohisa Ogo et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17(14), 3921-3924 (2007)
[Непатентный документ 6] Sasse A., et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 8(5), 1139-1149 (2000)
[Непатентный документ 7] Dutta AK. et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 11(17), 2337-2340 (2001)
[Непатентный документ 8] Shanklin JR Jr., et al., J. Med. Chem., 34(10), 3011-3022 (1991).
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА
Задача настоящего изобретения состоит в обеспечении нового ингибитора продуцирования меланина. Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение ингибитора продуцирования меланина, обладающего отличным ингибирующим эффектом на продуцирование меланина и являющегося в высокой степени безопасным. Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение препарата наружного применения для кожи, который обладает отличным ингибирующим эффектом на продуцирование меланина и является в высокой степени безопасным.
РЕШЕНИЕ ЗАДАЧИ
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что среди соединений, имеющих химическую структуру, содержащую стерически объемный заместитель, такой как замещенная дифенилметильная группа или трифенилметильная группа, существуют определенные группы соединений, которые обладают ингибирующим эффектом на продуцирование меланина, что и было положено в основу настоящего изобретения. Таким образом, согласно настоящему изобретению предложен
<1> Ингибитор продуцирования меланина (в дальнейшем, обозначаемый как “ингибитор продуцирования меланина по настоящему изобретению”), содержащий соединение, представленное общей формулой (1) (исключая клотримазол) и/или его фармакологически приемлемую соль.
В общей формуле (1) каждую из групп A1, A2 и A3 независимо выбирают из атома водорода, арильной группы, которая может содержать заместитель, и ароматической гетероциклической группы, которая может иметь заместитель, при условии, что по меньшей мере одну из групп A1, A2, и A3 выбирают из арильной группы и ароматической гетероциклической группы, и общее количество атомов углерода в группах A1, A2 и A3 составляет от 6 до 50;
когда две или более группы из A1, A2 и A3 представляют собой арильные или ароматические гетероциклические группы, соседние две арильные группы или ароматические гетероциклические группы могут быть соединены друг с другом алкильной цепью или алкенильной цепью с последующим образованием цикла;
m представляет собой целое число, принимающее значения от 0 до 2;
Х представляет собой гетероатом, атом водорода или атом углерода;
R1 и R2, каждый независимо, выбирают из атома водорода и оксо, при условии, что, когда один из заместителей R1 и R2 представляет собой оксо, другой заместитель отсутствует;
R3 выбирают из атома водорода и углеводородной группы, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, в которой часть атомов водорода или атомов углерода может быть заменена гетероатомами, и число групп R3 соответствует группам X;
при условии, что когда присутствуют две или более групп R3, каждая из них является независимой друг от друга, и когда присутствуют две или более групп R3, две соседних группы R3 могут быть соединены друг с другом с образованием цикла вместе с группой X; и
концевая часть R3 может быть соединена с атомом углерода, к которому присоединены A1, A2 и A3, тем самым образуя цикл.
<2> Препарат наружного применения для кожи для ингибирования продуцирования меланина (в дальнейшем, обозначаемый как “препарат наружного применения для кожи по настоящему изобретению”), содержащий ингибитор продуцирования меланина по пункту <1>.
<3> Препарат наружного применения для кожи по пункту <2>, содержащий ингибитор продуцирования меланина в количестве от 0,001% масс./масс. до 10% масс./масс в расчете на общее количество препарата наружного применения для кожи.
<4> Препарат наружного применения для кожи по пункту <2> или <3>, где препарат наружного применения для кожи является косметическим препаратом.
<5> Применение соединения, представленного нижеследующей общей формулой (1) (исключая клотримазол), и/или его фармакологически приемлемой соли для получения ингибитора продуцирования меланина.
<6> Способ ингибирования продуцирования меланина путем введения соединения, представленного нижеследующей общей формулой (1) (исключая клотримазол), и/или его фармакологически приемлемой соли больному, нуждающемуся в ингибировании продуцирования меланина.
ПРЕИМУЩЕСТВА, ПРЕДОСТАВЛЯЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ
Ингибитор продуцирования меланина по настоящему изобретению обладает превосходным ингибирующим эффектом на продуцирование меланина. Кроме того, ингибитор продуцирования меланина по настоящему изобретению является в высокой степени безопасным и, следовательно, является пригодным как компонент препарата наружного применения для кожи.
Препарат наружного применения для кожи по настоящему изобретению обладает превосходным ингибирующим воздействием на продуцирование меланина и является в высокой степени безопасным. Поэтому препарат наружного применения для кожи по настоящему изобретению пригоден в качестве препарата наружного применения для кожи, который используют для ингибирования продуцирования меланина, в частности, в виде косметического препарата.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Ингибитор продуцирования по настоящему изобретению включает соединение, представленное общей формулой (1) (исключая клотримазол), и/или его фармакологически приемлемую соль.
Обозначения, используемые в общей формуле (1), описаны ниже.
В общей формуле (1) группы A1, A2 и A3, каждую независимо, выбирают из атома водорода, арильной группы, которая может иметь заместитель, и ароматической гетероциклической группы, которая может иметь заместитель. Однако по меньшей мере одну из групп A1, A2 и A3 выбирают из арильной группы и ароматической гетероциклической группы; и общее количество атомов углерода, содержащееся в A1, A2 и A3, составляет от 6 до 50.
Арильную группу предпочтительно выбирают из фенила, бифенила и нафтила. Ароматическую гетероциклическую группу предпочтительно выбирают из пиридила и хинолила.
Более предпочтительно, когда A1, A2 и A3 выбирают из фенила и пиридила.
Предпочтительная комбинация из A1, A2 и A3 является нижеследующей: каждая группа из A1, A2 и A3 представляет собой фенил или пиридил; две группы из A1, A2 и A3 представляют собой фенил или пиридил, а другая представляет собой атом водорода; одна группа из A1, A2 и A3 представляет собой нафтил, одна группа из двух других представляет собой фенил или пиридил, а другая представляет собой атом водорода; и одна группа из A1, A2 и A3 представляет собой хинолил, одна группа из двух других представляет собой фенил или пиридил, а другая представляет собой атом водорода.
Далее, в случае когда арильная или ароматическая гетероциклическая группа имеет заместитель, заместитель предпочтительно выбирают из фтора, трифторметила, гидроксила, амино, линейного или разветвленного алкила, имеющего от 1 до 8 атомов углерода, линейного или разветвленного алкилокси, имеющего от 1 до 8 атомов углерода, линейного или разветвленного алкиламино, имеющего от 1 до 8 атомов углерода, линейного или разветвленного диалкиламино, имеющего от 2 до 8 атомов углерода, линейного или разветвленного ацила, имеющего от 2 до 9 атомов углерода и линейного или разветвленного ацилокси, имеющего от 2 до 9 атомов углерода.
Число атомов углерода, входящих в алкил, алкилокси или алкиламино, предпочтительно составляет от 1 до 4, более предпочтительно 1 или 2. Число атомов углерода, входящих в диалкиламино, предпочтительно составляет от 2 до 5, более предпочтительно от 2 до 4. Число атомов углерода, входящих в ацил или ацилокси, предпочтительно составляет от 2 до 5, более предпочтительно 2 или 3.
Заместитель предпочтительно выбирают из гидроксила, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, и алкилокси, имеющего от 1 до 4 атомов углерода; более предпочтительно выбирают из гидроксила, метила и метокси.
В дополнение, в случае когда арильная или ароматическая гетероциклическая группа имеет заместитель, число заместителей, содержащихся в одной арильной или ароматической гетероциклической группе, предпочтительно составляет 3 или менее, более предпочтительно 2 или менее.
Общее количество атомов углерода, содержащихся в A1, A2 и A3, предпочтительно составляет от 12 до 36, более предпочтительно от 18 до 30.
Кроме того, когда две или более групп из A1, A2 и A3 представляют собой, каждая, арильную или ароматическую гетероциклическую группу, две соседние арильные группы или ароматические гетероциклические группы могут быть соединены друг с другом алкильной цепью или алкениловой цепью, чтобы дополнительно образовать цикл. В этом случае число атомов углерода, включенных в алкильную цепь или алкенильную цепь, предпочтительно составляет от 2 до 3.
В общей формуле (1) m представляет собой целое число, принимающее значение от 0 до 2; m предпочтительно является 0.
В общей формуле (1) группа, представленная нижеследующей общей формулой, предпочтительно представляет собой следующие:
трифенилметил; [дифенил(фторфенил)]метил, [бис(фторфенил)фенил]метил, трис(фторфенил)метил, [дифенил(трифторметилфенил)]метил, бис(трифторметилфенил)фенил]метил, трис(трифторметилфенил)метил;
[дифенил(гидроксифенил)]метил, [бис(гидроксифенил)фенил]метил, трис(гидроксифенил)метил;
[дифенил(метилфенил)]метил, [бис(метилфенил)фенил]метил, трис(метилфенил)метил, [дифенил(этилфенил)]метил, [бис(этилфенил)фенил]метил, трис(этилфенил)метил, [дифенил(пропилфенил)]метил, [бис(пропилфенил)фенил]метил, трис(пропилфенил)метил, [дифенил(бутилфенил)]метил, [бис(бутилфенил)фенил]метил, трис(бутилфенил)метил; [дифенил(метоксифенил)]метил, [бис(метоксифенил)фенил]метил, трис(метоксифенил)метил, [дифенил(этоксифенил)]метил, [бис(этоксифенил)фенил]метил, трис(этоксифенил)метил, [дифенил(пропилоксифенил)]метил, бис(пропилоксифенил)фенил]метил, трис(пропилоксифенил)метил, [дифенил(бутоксифенил)]метил, [бис(бутоксифенил)фенил]метил, трис(бутоксифенил)метил; [бис(аминофенил)фенил]метил, трис(аминофенил)метил, [(аминофенил)дифенил]метил;
[дифенил(N-метиламинофенил)]метил, [бис(N-метиламинофенил)фенил]метил, трис(N-метиламинофенил)метил, [дифенил(N-этиламинофенил)]метил, [бис(N-этиламинофенил)фенил]метил, трис(N-этиламинофенил)метил, [дифенил(N-пропиламинофенил)]метил, [бис(N-пропиламинофенил)фенил]метил, трис(N-пропиламинофенил)метил, [дифенил(N-бутиламинофенил)]метил, [бис(N-бутиламинофенил)фенил]метил, трис(N-бутиламинофенил)метил; [дифенил(N,N-диметиламинофенил)]метил, [бис(N,N-диметиламинофенил)фенил]метил, трис(N,N-диметиламинофенил)метил, [дифенил(N,N-диэтиламинофенил)метил, [бис(N,N-диэтиламинофенил)фенил]метил, трис(N,N-диэтиламинофенил)метил, [дифенил(N,N-дипропиламинофенил)]метил, [бис(N,N-дипропиламинофенил)фенил]метил, трис(N,N-дипропиламинофенил)метил, [дифенил(N,N-дибутиламинофенил)]метил, [бис(N,N-дибутиламинофенил)фенил]метил,
трис(N,N-дибутиламинофенил)метил;
дифенилметил;
[(фторфенил)фенил]метил, бис(фторфенил)метил, бис(трифторметилфенил)метил,
[(трифторметилфенил)фенил]метил;
[(гидроксифенил)фенил]метил, бис(гидроксифенил)метил; [(метилфенил)фенил]метил, бис(метилфенил)метил, [(этилфенил)фенил]метил, бис(этилфенил)метил, [(пропилфенил)фенил]метил, бис(пропилфенил)метил, [(бутилфенил)фенил]метил, бис(бутилфенил)метил; [(метоксифенил)фенил]метил, бис(метоксифенил)метил, [(этоксифенил)фенил]метил, бис(этоксифенил)метил, [(пропилоксифенил)фенил]метил, бис(пропилоксифенил)метил, [(бутоксифенил)фенил]метил, бис(бутоксифенил)метил; [(аминофенил)фенил]метил, бис(аминофенил)метил;
[(N-метиламинофенил)фенил]метил, бис(N-метиламинофенил)метил, [(N-этиламинофенил)фенил]метил, бис(N-этилфенил)метил, [(N-пропиламинофенил)фенил]метил, бис(N-пропиламинофенил)метил, [(N-бутиламинофенил)фенил]метил, бис(N-бутиламинофенил)метил, [(N,N-диметиламинофенил)фенил]метил, бис(N,N-диметиламинофенил)метил, [(N,N-диэтиламинофенил)фенил]метил, бис(N,N-диэтиламинофенил)метил, [(N,N-дипропиламинофенил)фенил]метил, бис(N,N-дипропиламинофенил)метил, [(N,N-дибутиламинофенил)фенил]метил, бис(N,N-дибутиламинофенил)метил;
[(нафтил)фенил]метил, бис(нафтил)метил, [дифенил(нафтил)]метил, [бис(нафтил)фенил]метил, трис(нафтил)метил;
[(бифенил)фенил]метил, бис(бифенил)метил, [(бифенил)дифенил]метил, [бис(бифенил)фенил]метил, трис(бифенил)метил;
[фенил(пиридил)]метил, бис(пиридил)метил, [дифенил(пиридил)]метил, [бис(пиридил)фенил]метил и трис(пиридил)метил.
Из них наиболее предпочтительными являются нижеследующие группы:
трифенилметил;
[дифенил(гидроксифенил)]метил, [бис(гидроксифенил)фенил]метил, трис(гидроксифенил)метил;
[дифенил(метилфенил)]метил, [бис(метилфенил)фенил]метил, трис(метилфенил)метил;
[дифенил(метоксифенил)]метил, [бис(метоксифенил)фенил]метил, трис(метоксифенил)метил;
дифенилметил;
[(гидроксифенил)фенил]метил, бис(гидроксифенил)метил;
[(метилфенил)фенил]метил, бис(метилфенил)метил;
[(метоксифенил)фенил]метил, бис(метоксифенил)метил;
[(нафтил)фенил]метил;
[(бифенил)фенил]метил;
[дифенил(пиридил)]метил, [бис(пиридил)фенил]метил и
трис(пиридил)метил.
В общей формуле (1) Х представляет собой гетероатом, атом водорода или атом углерода. Предпочтительно Х представляет собой гетероатом или атом углерода. Гетероатом предпочтительно является атомом азота или атомом кислорода.
В общей формуле (1) R1 и R2, каждый независимо, выбирают из атома водорода и оксо. Однако когда один из R1 и R2 представляет собой оксо, другой отсутствует.
В общей формуле (1) R3 выбирают из атома водорода или углеводородной группы, имеющей от 1 до 8 атомов углерода, где часть атомов водорода или атомов углерода может быть замещена гетероатомом. Здесь, в случае, когда часть атомов углерода в углеводородной группе заменена гетероатомом, число атомов углерода, содержащихся в углеводородной группе, определяют как число атомов углерода в предположении отсутствия такой замены. Количество R3 групп соответствует группам X. Когда присутствуют две или более R3 групп, то R3 группы, каждая из них независима друг от друга.
Число атомов углерода, содержащихся в углеводородной группе, составляет от 1 до 6.
Углеводородная группа может быть линейной, разветвленной или циклической.
Кроме того, циклическая углеводородная группа включает группу, в которой, когда присутствуют две или более R3 группы, две соседние R3 группы соединены друг с другом, таким образом, чтобы совместно с X образовывать цикл.
В дополнение, концевая часть R3 может быть соединена с атомом углерода, к которому присоединены группы A1, A2 и A3, тем самым образуя цикл.
В случае, когда атом водорода или часть атомов водорода или атомов углерода заменены гетероатомом, гетероатом предпочтительно представляет собой атом азота или атом кислорода. Предпочтительно число замененных атомов составляет 0-4, более предпочтительно 1-3.
В общей формуле (1) фрагмент -X-R3 предпочтительно представлен нижеследующей общей формулой (2)
В общей формуле (2) X1 представляет собой атом углерода или атом азота. Предпочтительно, когда X1 представляет собой атом азота.
В общей формуле (2) группы R4 и R5 соединены друг с другом с образованием вместе с X1 гетероциклического кольца или углеводородного цикла, который содержит от 2 до 8 атомов углерода и может иметь заместитель. Здесь число атомов углерода отличается от определяемого числа атомов углерода в группе R3 общей формулы (1) и определяется как фактическое число атомов углерода.
В случае, когда гетероциклическое кольцо или углеводородное кольцо имеет заместитель, предпочтительно, когда заместитель выбирают из алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, алкилокси, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, гидроксила, амино и оксо. В дополнение, в этом случае число заместителей предпочтительно составляет от 1 до 3, более предпочтительно 1 или 2.
В этом случае термин «гетероциклическое кольцо» охватывает любой из нижеследующих вариантов: ароматическое гетероциклическое кольцо, неароматическое ненасыщенное гетероциклическое кольцо и насыщенное гетероциклическое кольцо. Предпочтительно, когда гетероциклическое кольцо представляет собой насыщенное гетероциклическое кольцо. В дополнение, число атомов углерода, содержащихся в гетероциклическом кольце, предпочтительно составляет от 3 до 5, более предпочтительно 4 или 5.
Примеры ароматического гетероциклического кольца включают пиррол, имидазол и пиразол.
Предпочтительные примеры ароматического гетероциклического кольца, имеющего заместитель, включают метилпиррол и метилимидазол.
Примеры неароматического ненасыщенного гетероциклического кольца включают пирролин, имидазолин и пиразолин.
Предпочтительные примеры неароматического ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего заместитель, включают метилпирролин и метилимидазолин.
Примеры насыщенного гетероциклического кольца включают азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан (пергидроазепин), азокан (пергидроазоцин), пиперазин и морфолин.
Предпочтительные примеры насыщенного гетероциклического кольца, имеющего заместитель, включают фталимид, сукцинимид, глутаримид, метилпирролидин, гидроксипирролидин, метилпиперидин, гидроксипиперидин, метилазепан и гидроксиазепан.
Кроме того, углеводородное кольцо включает любое из ароматического углеводородного кольца, неароматического ненасыщенного углеводородного кольца и циклоалкильного кольца.
В общей формуле (2) R6 представляет собой атом водорода и присутствует, когда X1 представляет собой атом углерода, а гетероциклическое кольцо или углеводородное кольцо не является ароматическим кольцом. Кроме того, R6 отсутствует, когда X1 представляет собой атом углерода, а гетероциклическое кольцо или углеводородное кольцо является ароматическим кольцом; и когда X1 представляет собой атом азота.
Далее, фрагмент -X-R3 в общей формуле (1) предпочтительно представлен нижеследующей общей формулой (3).
В общей формуле (3) X1 представляет собой атом углерода или атом азота. Предпочтительно, когда X1 представляет собой атом азота.
В общей формуле (3) R7 представляет собой углеводородную циклическую группу, которая имеет от 3 до 8 атомов углерода и может иметь заместитель. В случае, когда углеводородный цикл имеет заместитель, заместитель предпочтительно выбирают из алкила, имеющего от 1 до 3 атомов углерода, алкилокси, имеющего от 1 до 3 атомов углерода, гидроксила, амино и оксо. Кроме того, в этом случае число заместителей предпочтительно составляет от 1 до 3, более предпочтительно 1 или 2.
В этом случае углеводородная циклическая группа включает любую из арильной группы, неароматической ненасыщенной углеводородной циклической группы и циклоалкила. Углеводородная циклическая группа предпочтительно является циклоалкилом. Конкретные примеры циклоалкила включают циклопентил и циклогексил.
В общей формуле (3) R8 представляет собой атом водорода и число групп R8 соответствует группам X1.
Далее, фрагмент -X-R3 в общей формуле (1) предпочтительно представляют нижеследующей общей формулой (4)
В общей формуле (4) Х2 представляет собой атом азота или атом кислорода.
n представляет собой целое число от 0 до 5.
Предпочтительно n представляет собой целое число от 1 до 3.
Y выбирают из гидроксила, амино и алкилокси, содержащего от 1 до 6 атомов углерода. Предпочтительно, когда алкилокси представляет собой метокси или этокси.
Когда Y представляет собой амино, X2 предпочтительно является атомом кислорода.
В общей формуле (4) R9 присутствует, когда X2 является атомом азота, и R9 выбирают из атома водорода, гидроксила и гидроксиалкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода. Предпочтительно, когда R9 выбирают из атома водорода и гидроксиалкила, имеющего от 1 до 3 атомов углерода. Когда X2 представляет собой атом кислорода, R9 отсутствует.
В общей формуле (4) R10, R11 и R12, каждый независимо, выбирают из атома водорода, гидроксила, оксо, гидроксиалкила, имеющего от 1 до 5 атомов углерода. Однако, когда один из R10 и R11 представляет собой оксо, другой отсутствует. R10, R11 и R12 предпочтительно выбирают из атома водорода, оксо и гидроксиалкила, имеющего от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно выбирают из атома водорода и гидроксиалкила, имеющего от 1 до 3 атомов углерода.
Группа, представленная общей формулой (4), предпочтительно включают нижеследующие варианты:
2-гидроксиэтилокси, 3-гидроксипропилокси, 2-аминоэтилокси, 3-аминопропилокси, этиламино, 2-гидроксиэтиламино, 3-гидроксипропиламино, 2-аминоэтиламино, бис(2-гидроксиэтил)амино, 2,3-дигидроксипропилокси, карбоксиметил, карбокси(гидроксиметил)метил, этоксикарбонилметиламино и метоксикарбонил(гидроксиметил)амино.
Соединение, представленное общей формулой (1) по настоящему изобретению, предпочтительно представляют нижеследующей общей формулой (5)
В общей формуле (5) A4, A5 и A6, каждый независимо, выбирают из фенила и пиридила, который может быть замещен метилом, метокси или гидроксилом.
R13 и R14 соединены друг с другом с образованием вместе с атомом азота, представленным как N, насыщенного гетероциклического кольца, которое имеет 4 или 5 атомов углерода и может быть замещено гидроксилом или оксо.
Предпочтительные примеры насыщенного гетероциклического кольца включают пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, сукцинимид и пирролидинол. Более предпочтительные примеры включают пирролидин, пиперидин, пиперазин и морфолин.
Соединение, представленное формулой (5), в частности, включают нижеследующие соединения:
1-(трифенилметил)пирролидин,
1-[[дифенил(метилфенил)]метил]пирролидин,
1-[[бис(метилфенил)фенил]метил]пирролидин,
1-[трис(метилфенил)метил]пирролидин,
1-[[дифенил(метоксифенил)]метил]пирролидин,
1-[[бис(метоксифенил)фенил]метил]пирролидин,
1-[трис(метоксифенил)метил]пирролидин,
1-[[дифенил(гидроксифенил)метил]пирролидин,
1-[[бис(гидроксифенил)фенил]метил]пирролидин,
1-[трис(гидроксифенил)метил]пирролидин;
1-(трифенилметил)пиперидин,
1-[[дифенил(метилфенил)]метил]пиперидин,
1-[[бис(метилфенил)фенил]метил]пиперидин,
1-[трис(метилфенил)метил]пиперидин,
1-[[дифенил(метоксифенил)]метил]пиперидин,
1-[[бис(метоксифенил)фенил]метил]пиперидин,
1-[трис(метоксифенил)метил]пиперидин,
1-[[дифенил(гидроксифенил)]метил]пиперидин,
1-[[бис(гидроксифенил)фенил]метил]пиперидин,
1-[трис(гидроксифенил)метил]пиперидин;
1-(трифенилметил)пиперазин,
1-[[дифенил(метилфенил)]метил]пиперазин,
1-[[бис(метилфенил)фенил]метил]пиперазин,
1-[трис(метилфенил)метил]пиперазин,
1-[[дифенил(метоксифенил)]метил]пиперазин,
1-[[бис(метоксифенил)фенил]метил]пиперазин,
1-[трис(метоксифенил)метил]пиперазин,
1-[[дифенил(гидроксифенил)]метил]пиперазин,
1-[[бис(гидроксифенил)фенил]метил]пиперазин,
1- [трис(гидроксифенил)метил]пиперазин;
1-(трифенилметил)морфолин,
1-[[дифенил(метилфенил)]метил]морфолин,
1-[[бис(метилфенил)фенил]метил]морфолин,
1-[трис(метилфенил)метил]морфолин,
1-[[дифенил(метоксифенил)]метил]морфолин,
1-[[бис(метоксифенил)фенил]метил]морфолин,
1-[трис(метоксифенил)метил]морфолин,
1-[[дифенил(гидроксифенил)]метил]морфолин,
1-[[бис(гидроксифенил)фенил]метил]морфолин и
1-[трис(гидроксифенил)метил]морфолин.
Из них особенно предпочтительными являются соединения 5 и 6, описанные ниже.
1-(Трифенилметил)пиперидин (соединение 5)
1-(Трифенилметил)пирролидин (соединение 6)
Кроме того, предпочтительно, когда соединение по настоящему изобретению, представленное общей формулой (1), представляют нижеследующей общей формулой (6).
В общей формуле (6) группы A4, A5 и A6, каждую независимо, выбирают из фенила и пиридила, каждый из которых может быть замещен метилом, метокси или гидроксилом.
X2 представляет собой атом азота или атом кислорода.
В общей формуле (6) Y1 представляет собой гидроксил или амино.
Когда Y1 представляет собой амино, X2 предпочтительно представляет собой атом кислорода.
В общей формуле (6) R15 присутствует, когда X2 представляет собой атом азота, и R15 выбирают из атома водорода, гидроксила и гидроксиалкила, имеющего от 1 до 3 атомов углерода. В этом случае R15 предпочтительно выбирают из атома водорода и гидроксиалкила, имеющего от 1 до 3 атомов углерода. Когда X2 представляет собой атом кислорода, R15 отсутствует.
В общей формуле (6) R16 выбирают из атома водорода, гидроксила и гидроксиалкила, имеющего от 1 до 3 атомов углерода. R16 предпочтительно выбирают из атома водорода и гидроксиалкила, имеющего от 1 до 3 атомов углерода.
Соединение, представленное общей формулой (6), в частности, включает нижеследующие соединения:
2-(трифенилметилокси)этанол,
2-[[дифенил(метилфенил)]метилокси]этанол,
2-[[бис(метилфенил)фенил]метилокси]этанол,
2-[трис(метилфенил)метилокси]этанол,
2-[[дифенил(метоксифенил)]метилокси]этанол,
2-[[бис(метоксифенил)фенил]метилокси]этанол,
2-[трис(метоксифенил)метилокси]этанол;
2-[[дифенил(гидроксифенил)]метилокси]этанол,
2-[[бис(гидроксифенил)фенил]метилокси]этанол,
2-[трис(гидроксифенил)метилокси]этанол,
2-[[дифенил(фторфенил)]метилокси]этанол,
2-[[бис(фторфенил)фенил]метилокси]этанол,
2-[трис(фторфенил)метилокси]этанол;
3-(трифенилметилокси)пропанол,
3-[[дифенил(метилфенил)]метилокси]пропанол,
3-[[бис(метилфенил)фенил]метилокси]пропанол,
3-[трис(метилфенил)метилокси]пропанол,
3-[[дифенил(метоксифенил)]метилокси]пропанол,
3-[[бис(метоксифенил)фенил]метилокси]пропанол,
3-[трис(метоксифенил)метилокси]пропанол,
3-[[дифенил(гидроксифенил)]метилокси]пропанол,
3-[[бис(гидроксифенил)фенил]метилокси]пропанол,
3-[трис(гидроксифенил)метилокси]пропанол,
3-[[дифенил(фторфенил)]метилокси]пропанол,
3-[[бис(фторфенил)фенил]метилокси]пропанол,
3-[трис(фторфенил)метилокси]пропанол;
2-(трифенилметилокси)этиламин,
2-[[дифенил(метилфенил)]метилокси]этиламин,
2-[[бис(метилфенил)фенил]метилокси]этиламин,
2-[трис(метилфенил)метилокси]этиламин,
2-[[дифенил(метоксифенил)]метилокси]этиламин,
2-[[бис(метоксифенил)фенил]метилокси]этиламин,
2-[трис(метоксифенил)метилокси]этиламин,
2-[[дифенил(фторфенил)]метилокси]этиламин,
2-[[бис(фторфенил)фенил]метилокси]этиламин,
2-[трис(фторфенил)метилокси]этиламин;
3-(трифенилметилокси)пропиламин,
3-[[дифенил(метилфенил)]метилокси]пропиламин,
3-[[бис(метилфенил)фенил]метилокси]пропиламин,
3-[трис(метилфенил)метилокси]пропиламин,
3-[[дифенил(метоксифенил)]метилокси]пропиламин,
3-[[бис(метоксифенил)фенил]метилокси]пропиламин,
3-[трис(метоксифенил)метилокси]пропиламин,
3-[[дифенил(фторфенил)]метилокси]пропиламин,
3-[[бис(фторфенил)фенил]метилокси]пропиламин,
3-[трис(фторфенил)метилокси]пропиламин;
2-(трифенилметиламино)этанол,
2-[[дифенил(метилфенил)]метиламино]этанол,
2-[[бис(метилфенил)фенил]метиламино]этанол,
2-[трис(метилфенил)метиламино]этанол,
2-[[дифенил(метоксифенил)]метиламино]этанол,
2-[[бис(метоксифенил)фенил]метиламино]этанол,
2-[трис(метоксифенил)метиламино]этанол,
2-[[дифенил(фторфенил)]метиламино]этанол,
2-[[бис(фторфенил)фенил]метиламино]этанол,
2-[трис(фторфенил)метиламино]этанол;
3-(трифенилметиламино)пропанол,
3-[[дифенил(метилфенил)]метиламино]пропанол,
3-[[бис(метилфенил)фенил]метиламино]пропанол,
3-[трис(метилфенил)метиламино]пропанол,
3-[[дифенил(метоксифенил)]метиламино]пропанол,
3-[[бис(метоксифенил)фенил]метиламино]пропанол,
3-[трис(метоксифенил)метиламино]пропанол,
3-[[дифенил(фторфенил)]метиламино]пропанол,
3-[[бис(фторфенил)фенил]метиламино]пропанол,
3-[трис(фторфенил)метиламино]пропанол;
N-трифенилметил-N-этиламин,
N-[[дифенил(метилфенил)]метил]-N-этиламин,
N-[[бис(метилфенил)фенил]метил]-N-этиламин,
N-[трис(метилфенил)метил]-N-этиламин,
N-[[дифенил(метоксифенил)]метил]-N-этиламин,
N-[[бис(метоксифенил)фенил]метил]-N-этиламин и
N-[трис(метоксифенил)метил]-N-этиламин.
Из них соединения 2-4, описанные ниже, являются особенно предпочтительными.
2-(Трифенилметилокси)этанол (соединение 2)
2-(Трифенилметиламино)этанол (соединение 3)
2-(Трифенилметилокси)этиламин (соединение 4)
Кроме того, фрагмент -X-R3 в общей формуле (1) предпочтительно представляют нижеследующей общей формулой (7)
В общей формуле (7) Х3 представляет собой гетероатом, атом водорода или атом углерода.
В общей формуле (7) число индексов р соответствует атомам в Х3.
Группу, представленную общей формулой (7), предпочтительно выбирают из аминогруппы, гидроксильной группы и метильной группы.
Из соединений, каждое из которых представляет общая формула (1), в которых фрагмент -X-R3 представляют общей формулой (7), особенно предпочтительными, в частности, являются нижеследующие соединения:
Трифенилметиламин
Трифенилметанол
Трифенилметан
Аминодифенилметан
Соединение, представленное общей формулой (1), предпочтительно не содержит структурного фрагмента имидазола. Вследствие отсутствия в структуре структурного фрагмента имидазола соединение не проявляет противогрибковой активности и служит в качестве ингибитора продуцирования меланина, который является в высокой степени безопасным.
80
80
Соединение, представленное общей формулой (1), предпочтительно имеет минимальную ингибирующую концентрацию (MIC), которая представляет собой минимальную концентрацию, необходимую для ингибирования роста дерматофитов на 80% или более. Указанную концентрацию измеряют способом, описанным ниже в тестовом примере 5, и она превышает соответствующую концентрацию клотримазола. Соединение, представленное общей формулой (1), предпочтительно имеет MIC, превышающее в 10 раз или больше, более предпочтительно в 20 раз или больше, еще более предпочтительно в 50 раз или больше, особенно предпочтительно в 100 раз или больше соответствующую концентрацию клотримазола.
Это рассматривается с точки зрения безопасности, в случае использования соединения как ингибитора продуцирования меланина в препарате наружного применения для кожи.
Кроме того, соединение, представленное общей формулой (1), при минимальной эффективной дозе, ингибирующей продуцирование меланина, предпочтительно не оказывает эффекта ингибирования на экспрессию белка тирозиназы.
Можно подтвердить, обладает или нет соединение в минимальной эффективной дозе, ингибирующей продуцирование меланина, ингибирующим эффектом на экспрессию белка тирозиназы, например, измеряя активность тирозиназы при минимальной концентрации, в случае когда количество продуцированного меланина, измеренное способом, описанным в тестовом примере 1, приведенном ниже, составляет 40% или менее, по сравнению с контролем, по способу, описанному в тестовом примере 7, приведенном ниже. Здесь, в случае когда активность тирозиназы составляет 80% или более по сравнению с контролем, предпочтительно 90% или более по сравнению с контролем, более предпочтительно, когда она аналогична контролю, соединение можно оценивать как не имеющее ингибирующего эффекта на экспрессию белка тирозиназы. Следует заметить, что выражение “аналогична контролю” относится к случаю, когда активность тирозиназы составляет от 95 до 100% при сравнении с контролем.
Соединение, представленное общей формулой (1), например, может быть получено общепринятым способом с использованием доступных для приобретения исходных веществ согласно способу, описанному в J. Org. Chem., 66(23), 7615-7625 (2001). Конкретные примеры получения описаны ниже.
Соединение, представленное общей формулой (1), преобразуют в солевую форму, обрабатывая фармакологически приемлемой кислотой или основанием; соль можно использовать в качестве ингибитора продуцирования меланина. Пригодные примеры солей включают соли минеральных кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат и карбонат; соли органических кислот, такие как малеат, фумарат, оксалат, цитрат, лактат, тартрат, метансульфонат, пара-толуолсульфонат и бензолсульфонат; соли щелочных металлов, такие как натриевая соль и калиевая соль; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция и соль магния; соли органических аминов, такие как соль триэтиламина, соль триэтаноламина, соль аммония, соль моноэтаноламина и соль пиперидина; и соли основных аминокислот, такие как соль лизина и альгинат.
Ингибирующий эффект ингибитора продуцирования меланина по настоящему изобретению на продуцирование меланина может быть оценен, используя тиоурацил, который специфически включают в клетки в процессе синтеза меланина в клетках. Например, количество продуцированного меланина может быть определено посредством измерения количества тиоурацила, введенного в клетки, измеряя радиацию радиомеченного тиоурацила. В этом случае, когда величина радиоактивного излучения уменьшается, уменьшается и количество продуцированного меланина и, следовательно, ингибитор можно оценивать как обладающий сильным ингибирующим эффектом на продуцирование меланина.
Препарат наружного применения для кожи по настоящему изобретению содержит указанный выше ингибитор продуцирования меланина по настоящему изобретению. Препарат наружного применения для кожи по настоящему изобретению может содержать только один вид ингибитора продуцирования меланина по настоящему изобретению или может содержать два или более видов ингибиторов.
Содержание ингибитора продуцирования меланина по настоящему изобретению в препарате наружного применения для кожи предпочтительно составляет от 0,001 до 10% масс./масс., более предпочтительно от 0,01 до 5% масс./масс., еще более предпочтительно от 0,1 до 3% масс./масс. от общего количества препарата наружного применения для кожи.
Препарат наружного применения для кожи по настоящему изобретению используют для ингибирования продуцирования меланина. Применения с целью ингибирования продуцирования меланина включают применения, которые, главным образом, предполагают цели, достигаемые посредством ингибирования продуцирования меланина, такие как “уменьшение пигментации”, “отбеливание” и “уменьшение старческих пятен”.
Соединение, представленное общей формулой (1), и/или его фармакологически приемлемая соль, имеют/имеет широкий пик поглощения с высоким коэффициентом поглощения в ультрафиолетовой области. Поэтому препарат наружного применения для кожи по настоящему изобретению является эффективным для защиты от ультрафиолетового излучения. Т.е. препарат наружного применения для кожи по настоящему изобретению проявляет не только ингибирующее воздействие на продуцирование меланина, но также проявляет эффект поглощения ультрафиолетового излучения, и, следовательно, препарат обладает двумя нижеследующими эффектами: предотвращение загара, т.е. эффект предупреждения потемнения непотемневшей кожи и предотвращения дальнейшего потемнения кожи, которая начала темнеть; и осветления загара, т.е. эффект осветления кожи, уже потемневшей по сравнению с нормальной кожей, приводя ее к нормальному цвету, и улучшение исходного цвета темной кожи, превращая его в желаемый белый цвет.
Кроме того, препарат наружного применения для кожи по настоящему изобретению предпочтительно является косметическим препаратом.
В настоящем описании термин “косметический препарат” включает не только косметические препараты, сертифицированные Законом о фармацевтической продукции каждой страны, но также косметические препараты, классифицируемые как пограничные с лекарственным средством наружного применения для кожи, такие как квазилекарственные средства в Японии и косметические препараты на Тайване, содержащие лекарственные средства.
2
2
6
6
6
2
12
15
Препарат наружного применения для кожи по настоящему изобретению может включать необязательные ингредиенты, обычно используемые в препарате наружного применения для кожи, в дополнение к ингибитору продуцирования меланина по настоящему изобретению. Предпочтительные примеры таких необязательных ингредиентов включают масла/воски, такие как масло австралийского ореха, масло авокадо, кукурузное масло, оливковое масло, рапсовое масло, кунжутное масло, касторовое масло, сафлоровое масло, хлопковое масло, масло жожоба, кокосовое масло, пальмовое масло, жидкий ланолин, отвержденное кокосовое масло, отвержденное масло, растительный воск, отвержденное касторовое масло, пчелиный воск, канделильский воск, карнаубский воск, воск японского дерева ибота, ланолин, восстановленный ланолин, твердый ланолин и воск жожоба; углеводороды, такие как жидкий парафин, сквалан, пристан, озокерит, парафин, церезин, вазелин, и микрокристаллический воск; высшие жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, изостеариновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, бегеновая кислота и ундециленовая кислота; высшие спирты, такие как цетиловый спирт, стеариловый спирт, изостеариловый спирт, бегеновый спирт, октилдодеканол, миристиловый спирт и цетостеариловый спирт; синтетические сложноэфирные масла, такие как цетилизооктаноат, изопропилмиристат, гексилдецилизостеарат, диизопропиладипат, ди-2-этилгексилсебацинат, цетиллактат, диизостеарилмалат, этиленгликольди(2-этилгексаноат); неопентилгликольдикапринат; глицерилди(2-гептилундеканоат); глицерилтри(2-этилгексаноат), три(2-этилгексаноат) триметилолпропана; триизостеарат триметилолпропана; и пентанэритриттетра(2-этилгексаноат), цепочечные полисилоксаны, такие как диметилполисилоксан, метилфенилполисилоксан и дифенилполисилоксан; циклические полисилоксаны, такие как октаметилциклотетрасилоксан, декаметилциклопентасилоксан и додекаметилциклогексасилоксан; смазочные агенты, такие как силиконовое масло, включающее модифицированные полисилоксаны, такие как модифицированный амином полисилоксан, модифицированный полиэфиром полисилоксан, модифицированный алкилом полисилоксан и модифицированный фтором полисилоксан; анионогенные поверхностно-активные вещества, такие как жирнокислотные мыла (такие как лаурат натрия и пальмитат натрия), лаурилсульфат калия и простой эфир алкилсульфата триэтаноламина; катионогенные поверхностно-активные вещества, такие как триметиламмонийстеарилхлорид, хлорид бензалкония и лауриламиноксид; амфотерные поверхностно-активные вещества, такие как амфотерные поверхностно-активные вещества на основе имидазолина (такие как 2-кокоил-2-имидазолинийгидроксид-1-карбоксиэтилоксидинатриевая соль), поверхностно-активные вещества на основе бетаина (такие как алкилбетаин, бетаинамид и сульфобетаин) и ацилметилтаурин; неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как сложные эфиры жирных кислот и сорбитана (такие как сорбитанмоностеарат и сорбитансесквиолеат), сложные эфиры глицерина и жирных кислот (такие как глицеринмоностеарат), сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот (такие как пропиленгликольмоностеарат), отвержденные производные касторового масла, простой алкиловый эфир глицерина, полиоксиэтилированные (РОЕ-) эфиры сорбитана и жирных кислот (такие как полиоксиэтилированный сорбитанмоноолеат и полиоксиэтилированный сорбитанмоностеарат), полиоксиэтилированные эфиры сорбита и жирных кислот (такие как полиоксиэтилированный сорбитмонолаурат), полиоксиэтилированные эфиры глицерина и жирных кислот (такие как полиоксиэтилированный глицерилмоноизостеарат), полиоксиэтилированные эфиры жирных кислот (такие как полиэтиленгликольмоноолеат и полиоксиэтилированный дистеарат), полиоксиэтилированные алкиловые простые эфиры (такие как полиоксиэтилированный (POE) октилдодециловый эфир), полиоксиэтилированные алкилфениловые эфиры (такие как полиоксиэтилированный нонилфениловый эфир), типа «плюроники», полиоксиэтилированные/полиоксипропилированные (POP) алкиловые простые эфиры (такие как полиоксиэтилированный/POP-децилтетрадециловый эфир), типа «тетроники», полиоксиэтилированное касторовое масло/отвержденные производные касторового масла (такие как полиоксиэтилированное касторовое масло и полиоксиэтилированное отвержденное касторовое масло), сложный эфир сахарозы и жирной кислоты и алкилглюкозид; многовалентные (многоатомные) спирты, такие как полиэтиленгликоль, глицерин, 1,3-бутиленгликоль, эритрит, сорбит, ксилит, мальтит, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, диглицерин, изопренгликоль, 1,2-пентандиол, 2,4-гександиол, 1,2-гександиол и 1,2-октандиол; удерживающие влагу ингредиенты, такие как пирролидонкарбоксилат натрия, лактат и лактат натрия; мелкие частицы, такие как слюда, тальк, каолин, синтетическая слюда, карбонат кальция, карбонат магния, кремневый ангидрид (диоксид кремния), оксид алюминия и сульфат бария, поверхности которых можно обрабатывать; неорганические красители, такие как красный железооксидный пигмент, желтый железооксидный пигмент, черный железооксидный пигмент, оксид кобальта, ультрамарин синий, берлинская лазурь, оксид титана и оксид цинка, поверхности которых можно обрабатывать; жемчужные добавки, такие как слюда с титаном, чешуйчатообразная фольга и оксихлорид висмута, поверхности которых можно обрабатывать; органические красители, такие как Красный № 202, Красный № 228, Красный № 226, Желтый № 4, Blue № 404, Желтый № 5, Красный № 505, Красный № 230, Красный № 223, Оранжевый № 201, Красный № 213, Желтый № 204, Желтый № 203, Синий № 1, Зеленый № 201, Пурпурный № 201 и Красный № 204, который может быть лаковым; органические мелкие частицы, такие как полиэтиленовый порошок, полиметилметакрилат, найлоновый порошок и органополисилоксановый эластомер; абсорбент ультрафиолетового излучения на основе п-аминобензоата; абсорбент ультрафиолетового излучения на основе антранилата; абсорбент ультрафиолетового излучения на основе салицилата; абсорбент ультрафиолетового излучения на основе циннамата; абсорбент ультрафиолетового излучения на основе бензофенона; абсорбент ультрафиолетового излучения на основе сахара; абсорбенты ультрафиолетового излучения, такие как 2-(2'-гидрокси-5'-трет-октилфенил)бензотриазол и 4-метокси-4'-трет-бутилдибензоилметан; низшие спирты, такие как этанол и изопропанол; витамины, такие как витамин A или его производные; виды витамина B, такие как витамин B гидрохлорид, трипальмитат витамина B, диоктаноат витамина B, витамин B или его производные, витамин B и витамин B или его производные; виды витамина E, такие как α-токоферол, β-токоферол, γ-токоферол и ацетат витамина E; виды витамина D; витамин H; пантотеновая кислота; пантетин; пирролохинолинхинон; и антибактериальные агенты, такие как феноксиэтанол.
Препарат наружного применения для кожи по настоящему изобретению можно получать обработкой ингибитора продуцирования меланина по настоящему изобретению и необязательного ингредиента, указанного выше, согласно общепринятому способу получения, и переработкой получающегося продукта в различные препараты, такие как лосьон, косметическое молочко, эссенция, крем и косметическая маска.
ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ
Примеры получения соединений, каждое из которых представляется формулой (1), как показано ниже.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 1
Синтез 1-(трифенилметил)имидазола (соединение 1)
(Соединение 1)
Соединение 1 синтезировали способом, описанным в JP 53-16879 A. Следует заметить, что соединение 1 может быть приобретено в качестве реагента в фирме Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 2
Синтез 2-(трифенилметилокси)этанола (соединение 2)
(Соединение 2)
Этиленгликоль (3,10 г, 49,9 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и трифенилхлорметан (1,39 г, 49,9 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) растворяли в пиридине (6 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Раствор нагревали до 45°C и перемешивали 2 часа. Воду (50 мл) вливали в реакционный раствор и смесь экстрагировали толуолом (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (смесью хлороформ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.):метанол (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)= 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,37 г, 24% выход).
Т.пл. (точка плавления) 103-106°C
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ3,26 (т, J=4,5 Гц, 2H), 3,75 (т, J=4,5 Гц, 2H), 7,23-7,54 (м, 15H).
-1
ИК (см): 3337, 1448, 1093, 1061.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 3
Синтез 2-(трифенилметиламино)этанола (соединение 3)
(Соединение 3)
Трифенилхлорметан (1,00 г, 3,58 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и аминоэтанол (2,00 г, 32,7 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Воду (100 мл) вливали в реакционный раствор и осадки отфильтровывали на вакуум-фильтре и затем сушили. Твердый продукт перекристаллизовывали из смешанного растворителя этанола (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и воды с получением указанного в заголовке соединения (0,43 г, 39% выход).
Т.пл. 94-97°C
1
H-ЯМР (ДМСО): δ2,07 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,51 (т, J=6,0 Гц, 2H), 7,15-7,42 (м, 15H).
-1
ИК (см): 3244, 1488, 1442, 1025.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 4
Синтез 2-(трифенилметилокси)этиламина (соединение 4)
(Соединение 4)
Трифенилхлорметан (1,00 г, 3,58 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и этаноламин гидрохлорид (1,00 г, 10,3 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) растворяли в пиридине (4 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре 3 дня. Воду (200 мл) вливали в реакционный раствор и осадки отфильтровывали на вакуум-фильтре. Твердые вещества суспендировали в диэтиловом эфире и добавляли 3 н. хлористоводородную кислоту (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), с последующим перемешиваним при комнатной температуре в течение 15 минут. Нерастворимые вещества отфильтровывали на вакуум-фильтре. Нерастворимые вещества растворяли в смешанном растворе этилацетата (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и смесь встряхивали с последующим отделением органического слоя. Органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и затем фильтровали на вакуум-фильтре и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,31 г, 28% выход).
Т.пл. 87-89°C.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ2,88 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,14 (т, J=5,1 Гц, 2H), 7,24-7,51 (м, 15H).
-1
ИК (см): 3378, 1594, 1448, 1054.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 5
Синтез 1-(трифенилметил)пиперидин (соединение 5)
(Соединение 5)
Пиперидин (1,50 г, 17,6 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), трифенилхлорметан (5,40 г, 19,4 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и карбонат калия (2,68 г, 19,4 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) добавляли к ацетонитрилу (30 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.); и смесь 5 часов кипятили с обратным холодильником. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) добавляли к реакционному раствору и смесь экстрагировали этилацетатом (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смешанного растворителя из хлороформа (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и н-гексана (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) с получением указанного в заголовке соединения (1,80 г, 31% выход).
Т.пл. 156-158°C.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ0,70-3,50 (м, 10H), 7,14-7,80 (м, 15H).
-1
ИК (см): 2923, 1485, 1448, 708.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 6
Синтез 1-(трифенилметил)пирролидина (соединение 6)
(Соединение 6)
Пирролидин (0,26 г, 3,66 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), трифенилхлорметан (1,02 г, 3,66 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и карбонат калия (0,51 г, 3,66 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) добавляли к ацетонитрилу (30 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) добавляли к реакционному раствору и смесь экстрагировали этилацетатом (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (смесь н-гексан (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.):этилацетат (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) = 9:l использовали в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения (0,45 г, 80% выход).
Т.пл. 127-129°C.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ1,53-1,65 (м, 4H), 2,00-2,30 (4H, м), 7,11-7,28 (м, 5H), 7,48-7,52 (м, 10H).
-1
ИК (см): 2961, 2819, 1486, 1448, 711.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 7
Синтез 1-(трифенилметил)пиперазина (соединение 7)
(Соединение 7)
Пиперазин (1,00 г, 11,6 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) растворяли в N,N-диметилформамиде (25 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и постепенно добавляли трифенилхлорметан (0,65 г, 2,33 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.); и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор вливали воду и смесь экстрагировали этилацетатом (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (использовали смесь хлороформ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.):метанол (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) = 9:1, в качестве элюента). Остаток растворяли в этилацетате и насыщенном водном растворе гидрокарбонате натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и смесь встряхивали с последующим отделением органического слоя. Органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,76 г, 99% выход).
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ1,20-1,92 (м, 4H), 2,68-3,20 (м, 4H), 7,12-7,29 (10H, м), 7,32-7,60 (м, 5H).
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 8
Синтез N-(трифенилметил)морфолина (соединение 8)
(Соединение 8)
Морфолин (0,47 г, 5,39 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), трифенилхлорметан (1,50 г, 5,39 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и карбонат калия (0,75 г, 5,39 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) добавляли к N,N-диметилформамиду (5 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) добавляли к реакционному раствору и смесь экстрагировали этилацетатом (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Органический слой сушили безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (в качестве элюента использовали смесь: н-гексан (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.):этилацетат (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) = 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,42 г, 71% выход).
Т.пл. 168-172°C.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ1,45-1,65 (м, 4H), 3,82-3,83 (м, 4H), 7,13-7,29 (м, 10H), 7,47-7,50 (м, 5H).
-1
ИК (см): 2846, 1490, 1447, 709.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 9
Синтез [дифенил(4-пиридил)]метанола (соединение 9)
(Соединение 9)
Реактив Гриньяра получали из магния (0,21 г, 8,64 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и бромбензола (1,35 г, 8,60 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). В тетрагидрофуране (10 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) растворяли 4-бензоилпиридин (0,52 г, 28,4 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и по каплям добавляли реактив Гриньяра с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и смесь экстрагировали этилацетатом (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (используя хлороформ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения (0,72 г, 97% выход).
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ2,98 (м, 1H), 7,23-7,35 (м, 12H), 8,53-8,55 (м, 2H).
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 10
Синтез 1-{[дифенил(4-пиридил)]метил}пиперидина (соединение 10)
(Соединение 10)
Тионилхлорид (1 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) добавляли к соединению 9, описанному выше (0,30 г, 1,15 ммоль), и смесь 30 минут кипятили с обратным холодильником. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в ацетонитриле (20 мл) и в раствор добавляли пиперидин (0,75 г, 8,80 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь возвращали к комнатной температуре и затем в нее добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) с последующим экстрагированием этилацетатом (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (используя хлороформ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения (0,27 г, 71% выход).
Т.пл. 185-188°C
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ1,20-3,30 (м, 10H), 7,15-7,60 (м, 12H), 8,44-8,48 (м, 2H).
-1
ИК (см): 2923, 2811, 1590, 705.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 11
Синтез 1-(трифенилметил)сукцинимида (соединение 11)
(Соединение 11)
Сукцинимид (0,53 г, 5,35 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), трифенилхлорметан (1,49 г, 0,535 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и карбонат калия (0,74 г, 5,35 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) добавляли к ацетонитрилу (5 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) добавляли к реакционному раствору и смесь экстрагировали этилацетатом (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) с получением указанного в заголовке соединения (0,48 г, 26% выход).
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ2,64 (м, 4H), 7,15-7,26 (м, 9H), 7,38-7,41 (м, 6H).
-1
ИК (см): 2928, 1490, 1455, 707.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 12
Синтез (R)-l-трифенилметил-3-пирролидинола (соединение 12)
(Соединение 12)
(R)-(+)-3-Пирролидинол (1,0 г, 11,5 ммоль) (Aldrich) и трифенилхлорметан (1,00 г, 3,59 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) растворяли в ацетонитриле (30 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и смесь 3 часа кипятили с обратным холодильником. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) с последующим экстрагированием этилацетатом (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (используя хлороформ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения (0,73 г, 62% выход).
Т.пл. 137-139°C.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ1,55-1,82 (м, 2H), 1,93-2,15 (м, 2H), 2,20-2,29 (м, 1H), 2,60-2,85 (м, 2H), 4,25 (уш.с, 1H), 7,13-7,46 (м, 10H), 7,51-7,52 (м, 5H).
-1
ИК (см): 3434, 2835, 1447, 710.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 13
Синтез [(нафтил)фенил]метанола (Соединение 13)
(Соединение 13)
Реактив Гриньяра получали из магния (0,47 г, 19,6 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и бромбензола (3,10 г, 19,7 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). В тетрагидрофуране (10 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) растворяли 2-нафтальдегид (2,00 г, 12,8 ммоль) (Aldrich) и в раствор добавляли реактив Гриньяра с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли разбавленную хлористоводородную кислоту (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и смесь экстрагировали этилацетатом (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (используя хлороформ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) в качестве элюента) с получением производного кетона, которое является промежуточным соединением (2,97 г, >100%).
Промежуточное соединение (2,97 г, 19, 6 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и в раствор добавляли боргидрид натрия (0,83 г, 21,9 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и затем остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (используя хлороформ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения (2,72 г, 91% выход).
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ2,38 (ушир.с, 1H), 6,00 (с, 1H), 7,20-7,42 (м, 7H), 7,79-7,89 (м, 5H).
Пример получения 14
Синтез [бис(4-метилфенил)]метанола (соединение 14)
(Соединение 14)
Использовали 4,4'-диметилбензофенон (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и боргидрид натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) с получением указанного в заголовке соединения способом, аналогичным способу получения соединения 13.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ2,31 (с, 6H), 5,76 (с, 1H), 7,12 (д, J=7,8 Гц, 4H), 7,23 (д, J=7,8 Гц, 4H).
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 15
Синтез [бис(4-метоксифенил)]метанола (соединение 15)
(Соединение 15)
Использовали 4,4'-диметоксибензофенон (Aldrich) и боргидрид натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), чтобы указанным в заголовке способом, аналогичным способу получения соединения 13, получить соединение.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ2,10 (с, 1H), 3,79 (с, 6H), 5,75 (с, 1H), 6,86 (дд, J=2,1 Гц, J=15,4 Гц, 4H), 7,27 (дд, J=2,1 Гц, J=15,4 Гц, 4H).
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 16
Синтез ди(2-пиридил)фенилметанола (Соединение 16)
(Соединение 16)
Реактив Гриньяра получали из магния (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и бромбензола (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) способом, аналогичным способу, описанному при получении соединения 13, и ди(2-пиридилкетон) (Aldrich) оставляли взаимодействовать с реактивом с получением указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ1,86 (с, 1H), 7,05-7,37 (м, 7H), 7,64-7,71 (м, 4H), 8,62 (д, J=0,9 Гц, 2H).
-1
ИК (см): 3397, 1577, 1513, 734.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 17
Синтез [дифенил(4-метоксифенил)]метанола (соединение 17)
(Соединение 17)
Реактив Гриньяра получали из магния (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и пара-броманизола, способом, аналогичным способу, описанному при получении соединения 13; и бензофенон оставляли взаимодействовать с реактивом с получением указанного в заголовке соединения.
Т.пл. 79-81°C.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ2,75 (с, 1H), 3,79 (с, 3H), 6,82 (дд, J=3,0 Гц, J=9,6 Гц, 2H), 7,2-7,3 (м, 12H).
-1
ИК (см) : 3479, 1607, 1508, 1249.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 18
Синтез [бис(4-метоксифенил)фенил]метанола (соединение 18)
(Соединение 18)
Реактив Гриньяра получали из магния (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и бромбензола способом, аналогичным способу, описанному при получении соединения 13; и 4,4'-диметоксибензофенон оставляли взаимодействовать с реактивом с получением указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ3,80 (с, 6H), 6,82 (дд, J=2,7 Гц, J=6,6 Гц, 2H), 7,17 (дд, J=2,1 Гц, J=6,6 Гц, 2H), 7,2-7,3 (м, 9H).
-1
ИК (см): 3447, 1605, 1506, 1245.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 19
Синтез 1-[[(4-метоксифенил)дифенил]метил]пиперидина (соединение 19)
(Соединение 19)
[(4-Метоксифенил)дифенил]метилхлорид (0,79 г, 2,56 ммоль) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) растворяли в ацетонитриле (15 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и в раствор добавляли пиперидин (1,20 г, 14,1 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Смесь 1 час кипятили с обратным холодильником и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. К концентрированному остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и воду и смесь экстрагировали этилацетатом (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на оксиде алюминия (используя н-гексан (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения (0,79 г, 86% выход).
Т.пл. 63-67°C.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ0,70-3,50 (м, 10H), 3,77 (с, 3H), 6,79 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,10-7,6 (м, 12H).
-1
ИК (см): 2924, 1507, 1441, 712.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 20
Синтез 1-[[бис(4-метоксифенил)фенил]метил]пиперидина (соединение 20)
(Соединение 20)
В ацетонитриле (15 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) растворяли 4,4'-диметокситритилхлорид (0,83 г, 2,45 ммоль) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) и в раствор добавляли пиперидин (1,24 г, 14,6 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Смесь кипятили с обратным холодильником 1 час и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К концентрированному остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и смесь экстрагировали этилацетатом (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором. Затем органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на оксиде алюминия (используя в качестве элюента н-гексан (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) → хлороформ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.):н-гексан (Wako Pure Chemical Industries, Ltd. ) = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (0,81 г, 85% выход).
Т.пл. 67-70°C.
1
3
H-ЯМР (CDCl): 0,70-3,50 (м, 10H), 3,77 (с, 6H), 6,79 (д, J=9,0 Гц, 4H), 7,08-7,53 (м, 9H).
-1
ИК (см): 2927, 1507, 1249, 1177, 1035.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 21
Синтез 1-[трис(4-метоксифенил)метил]пиперидина (соединение 21)
(Соединение 21)
В ацетонитриле (8 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) растворяли 4,4'4''-триметокситритилхлорид (0,51 г, 1,38 ммоль) (Aldrich) и в раствор добавляли пиперидин (0,70 г, 8,22 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Смесь 1 час кипятили с обратным холодильником и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. К концентрированному остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и смесь экстрагировали этилацетатом (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором. После этого органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на оксиде алюминия (используя в качестве элюента смесь хлороформ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.):н-гексан (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (0,28 г, 49% выход).
Т.пл. 73-75°C.
1
3
H-ЯМР (CDCl): 0,70-3,50 (м, 10H), 3,77 (с, 9H), 6,78 (д, J=9,0 Гц, 6H), 7,36 (д, J=7,8 Гц, 6H).
-1
ИК (см): 2928, 1507, 1249, 1175, 1036.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 22
Синтез трис(4-метилфенил)метанола (соединение 22)
(Соединение 22)
Реактив Гриньяра получали из магния (0,14 г, 5,76 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и п-бромтолуола (0,48 г, 5,45 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). В тетрагидрофуране (5 мл) (KANTO CHEMICAL CO., INC.) растворяли 4,4'-диметилбензофенон (0,60 г, 2,85 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и при охлаждении льдом по каплям добавляли к реактиву Гриньяра с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционному раствору при охлаждении льдом добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и смесь экстрагировали этилацетатом (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. После этого органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (используя в качестве элюента смесь: н-гексан (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.):этилацетат (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) = 19:l) с получением указанного в заголовке соединения (0,74 г, 86% выход).
Т.пл. 91-94°C.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ2,33 (с, 9H), 2,68 (с, 1H), 7,08-7,17 (м, 12H).
-1
ИК (см): 3466, 1510, 1010, 818, 784.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 23
Синтез [бис(4-метилфенил)фенил]метанола (соединение 23)
(Соединение 23)
Реактив Гриньяра получали из магния (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и бромбензола (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) способом, аналогичным способу, описанному при получении соединения 13; и 4,4'-диметилбензофенон (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) оставляли взаимодействовать с реактивом с получением указанного в заголовке соединения.
Т.пл. 73-76°C.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ2,38 (с, 6H), 2,72 (с, 1H), 7,09-7,17 (м, 8H), 7,26-7,28 (м, 5H).
-1
ИК (см): 3466, 1510, 1446, 1009, 816, 755, 701.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 24
Синтез [дифенил(4-метилфенил)]метанола (соединение 24)
(Соединение 24)
Реактив Гриньяра получали из магния (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и п-бромтолуола (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) способом, аналогичным способу, описанному при получении соединения 13; и бензофенон (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) оставляли взаимодействовать с реактивом с получением указанного в заголовке соединения.
Т.пл. 68-71°C.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ2,34 (с, 3H), 2,76 (с, 1H), 7,13-7,17 (м, 4H), 7,26-7,32 (м, 10H).
-1
ИК (см): 3466, 1510, 1445, 1010, 815, 757, 700.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 25
Синтез [[дифенил(4-метилфенил)]метил]пиперидина (соединение 25)
(Соединение 25)
Соединение 24, описанное выше (0,17 г, 0,620 ммоль), растворяли в хлороформе (4 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и при охлаждении льдом по каплям добавляли тионилхлорид (0,5 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Смесь возвращали к комнатной температуре и 2 часа перемешивали; затем растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением остатка. Остаток растворяли в ацетонитриле (4 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и в раствор добавляли пиперидин (0,19 г, 2,23 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Смесь кипятили 1 час с обратным холодильником и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и затем к концентрированному остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и смесь экстрагировали этилацетатом (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором. Затем органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на оксиде алюминия (используя н-гексан (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения (0,18 г, 85% выход).
Т.пл. 63-67°C.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ0,70-3,50 (м, 10H), 2,29 (с, 3H), 7,02-7,18 (м, 4H), 7,19-7,29 (м, 5H), 7,30-7,55 (м, 5H).
-1
ИК (см): 2922, 2809, 1489, 1447, 711, 701.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 26
Синтез 1-[[бис(4-метилфенил)фенил]метил]пиперидина (соединение 26)
(Соединение 26)
[Соединение 23, описанное выше (0,17 г, 0,589 ммоль) растворяли в хлороформе (4 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), и при охлаждении льдом по каплям добавляли тионилхлорид (0,5 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Смесь возвращали к комнатной температуре и перемешивали 1 час; затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, чтобы получить остаток. Остаток растворяли в ацетонитриле (4 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и в раствор добавляли пиперидин (0,19 г, 2,23 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Смесь кипятили с обратным холодильником 45 минут и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и затем к концентрированному остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.); и смесь экстрагировали этилацетатом (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором. Затем органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на оксиде алюминия (используя в качестве элюента н-гексан (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)) с получением указанного в заголовке соединения.
Т.пл. 68-71°C.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ0,70-3,50 (м, 10H), 2,29 (с, 6H), 7,04-7,46 (м, 13H).
-1
ИК (см): 2922, 1507, 1445, 752, 723.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 27
Синтез 1-[трис(4-метилфенил)метил]пиперидина (соединение 27)
(Соединение 27)
Соединение 22, описанное выше, (0,17 г, 0,562 ммоль) растворяли в хлороформе (4 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и при охлаждении льдом по каплям добавляли тионилхлорид (0,5 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Смесь возвращали к комнатной температуре, 2 часа перемешивали и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель с получением остатка. Остаток растворяли в ацетонитриле (4 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и в раствор добавляли пиперидин (0,19 г, 2,23 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Смесь кипятили с обратным холодильником 1 час и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и затем к концентрированному остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), и смесь экстрагировали этилацетатом (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором. Затем органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на оксиде алюминия (используя в качестве элюента н-гексан (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)) с получением указанного в заголовке соединения (0,19 г, 92% выход).
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 0,70-3,50 (м, 10H), 2,28 (с, 9H), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 6H), 7,23-7,40 (м, 6H).
-1
ИК (см): 2922, 1508, 1185, 807, 781, 569.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 28
Синтез 1-(дифенилметил)пирролидина (Соединение 28)
(Соединение 28)
Хлордифенилметан (0,50 г, 2,47 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), пирролидин (0,53 г, 7,45 ммоль) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) и иодид калия (0,10 г, 0,60 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) добавляли к ацетонитрилу (20 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и смесь 2 часа кипятили с обратным холодильником. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. После этого насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) добавляли к реакционному раствору и смесь экстрагировали этилацетатом (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (используя в качестве элюента смесь: хлороформ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.):метанол (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) = 99:l) с получением указанного в заголовке соединения (0,36 г, 61% выход).
Т.пл. 69-72°C.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ1,73-1,79 (м, 4H), 2,40-2,44 (м, 4H), 4,15 (с, 1H), 7,12-7,47 (м, 10H).
-1
ИК (см) : 2793, 1452, 703.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 29
Синтез 1-[бис(4-метилфенил)метил]пирролидина (Соединение 29)
(Соединение 29)
Соединение 14 (0,30 г, 1,41 ммоль) растворяли в тионилхлориде (1 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и смесь кипятили с обратным холодильником 2 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением осадка. Осадок растворяли в ацетонитриле (5 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и в раствор добавляли пирролидин (0,50 г, 7,03 ммоль). Смесь 2 часа кипятили с обратным холодильником и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) добавляли к реакционному раствору и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (в качестве элюента используя смесь: хлороформ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.):метанол (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) = 99:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,32 г, 84% выход).
Т.пл. 61-63°C.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ1,74-1,78 (м, 4H), 2,40 (с, 6H), 2,35-2,45 (м, 4H), 4,01 (с, 1H), 7,05 (д, J=7,8 Гц, 4H), 7,32 (д, J=7,8 Гц, 4H).
-1
ИК (см): 2962, 2802, 1509, 721.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 30
Синтез N-(трифенилметил)-N-этиламина (соединение 30)
(Соединение 30)
Трифенилметиламин (1,00 г, 3,86 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и йодэтан (1,50 г, 9,62 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) растворяли в ацетонитриле (5 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и смесь оставляли в неподвижном состоянии при комнатной температуре в течение 3 дней. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (в качестве элюента используя хлороформ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)) с получением указанного в заголовке соединения (0,31 г, 28% выход).
Т.пл. 75-77°C.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ 1,06 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,98 (т, J=6,9 Гц, 2H), 7,13-7,45 (м, 15H).
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 31
Синтез 2-[[дифенил(4-метоксифенил)]метилокси]этанола (соединение 31)
(Соединение 31)
Этиленгликоль (1,00 г, 16,1 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 4-метокситрифенилхлорид (1,00 г, 3,23 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и триэтиламин (0,89 г, 8,81 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) растворяли в метиленхлориде (50 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали метиленхлоридом (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (в качестве элюента используя хлороформ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)) с получением указанного в заголовке соединения (0,91 г, 84% выход).
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ3,25 (д, J=5,1 Гц, 2H), 3,78 (д, J=5,1 Гц, 2H), 3,79 (с, 3H), 6,83 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,25-7,54 (м, 12H).
-1
ИК (см): 3419, 1607, 1509, 1251.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 32
Синтез 2-[бис(4-метоксифенил)фенилметилокси]этанола (соединение 32)
(Соединение 32)
Этиленгликоль (0,92 г, 14,8 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 4,4'-диметокситритилхлорид (1,00 г, 2,95 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и триэтиламин (0,89 г, 8,81 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) растворяли в метиленхлориде (25 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали метиленхлоридом (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (используя хлороформ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения (0,51 г, 47% выход).
1
H-ЯМР (ДМСО): δ3,25 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,79 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,79 (м, 6H), 6,83 (дд, J=2,4 Гц, J=6,9 Гц, 4H), 7,13-7,45 (м, 9H).
-1
ИК (см): 3398, 1607, 1510, 1251.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 33
Синтез 2-[[дифенил(4-метоксифенил)]метиламино]этанола (соединение 33)
(Соединение 33)
4-Метокситритилхлорид (2,77 г, 9,00 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) аминоэтанол (2,74 г, 44,9 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) растворяли в ацетонитриле (50 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Туда добавляли этилацетат (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и воду и смесь экстрагировали. Органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (используя хлороформ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения (2,01 г, 67% выход).
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ2,36 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,68 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,80 (с, 3H), 6,81 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,23-7,55 (м, 12H).
-1
ИК (см): 3323, 1609, 1508, 1249.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 34
Синтез 2-[[бис(4-метоксифенил)фенил]метиламино]этанола (соединение 34)
(Соединение 34)
В ацетонитриле (20 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) растворяли 4,4'-диметокситритилхлорид (0,50 г, 1,48 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и аминоэтанол (0,27 г, 4,42 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В нее добавляли этилацетат (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и воду и смесь экстрагировали. Органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (используя хлороформ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения (0,43 г, 80% выход).
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ2,87 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,14 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,79 (с, 6H), 6,82 (дд, J=2,7 Гц, J=6,9 Гц, 4H), 7,21-7,56 (м, 9H).
-1
ИК (см) : 3380, 1609, 1177.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 35
Синтез 2-[[дифенил(4-метоксифенил)]метилокси]этиламина (соединение 35)
(Соединение 35)
4-Метокситритилхлорид (2,00 г, 6,48 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 1-(2-тритилоксиэтил)пиперидин-2,5-дион (1,24 г, 6,48 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и триэтиламин (1,96 г, 19,4 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) растворяли в метиленхлориде (30 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь вливали в смешанный раствор метиленхлорида (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и разбавленной хлористоводородной кислоты (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и смесь встряхивали с последующим отделением органического слоя. Органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и затем фильтровали на вакуум-фильтре и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (используя хлороформ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) в качестве элюента) с получением промежуточного соединения (2,67 г, 89% выход).
Промежуточное соединение (0,50 г, 1,10 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и в раствор добавляли гидразин (2 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и затем остаток добавляли к смешанному раствору хлороформа (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Смесь встряхивали и затем органический слой отделяли. Органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и затем фильтровали на вакуум-фильтре и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (используя в качестве элюента смесь: хлороформ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.):метанол (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) = 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г, 57% выход).
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ2,87 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,16 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,79 (с, 3H), 6,83 (дд, J=2,1 Гц, J=6,9 Гц, 2H), 7,21-7,56 (м, 12H).
-1
ИК (см): 3385, 1607, 1510, 1251.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 36
Синтез 2-[[бис(4-метоксифенил)фенил]метилокси]этиламина (соединение 36)
(Соединение 36)
4,4'-Диметокситритилхлорид (1, 00 г, 2,95 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 1-(2-тритилоксиэтил)пирролидин-2,5-дион (0,57 г, 3,00 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и триэтиламин (0,89 г, 8,81 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) растворяли в метиленхлориде (20 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь вливали в смешанный раствор метиленхлорида (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и разбавленной хлористоводородной кислоты (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и смесь встряхивали с последующим отделением органического слоя. Органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и затем фильтровали на вакуум-фильтре и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (используя хлороформ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) в качестве элюента) с получением промежуточного соединения (0,93 г, 64% выход).
Промежуточное соединение (0,93 г, 1,88 ммоль) растворяли в метаноле (25 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и в раствор добавляли гидразин (4 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и затем остаток добавляли к смешанному раствору хлороформа (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Смесь встряхивали и затем органический слой отделяли. Органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и затем фильтровали на вакуум-фильтре и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (используя в качестве элюента смесь: хлороформ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.):метанол (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) = 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,33 г, 49% выход).
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ2,85 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,13 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,79 (с, 6H), 6,81 (д, J=9,0 Гц, 4H), 7,36-7,53 (м, 9H).
-1
ИК (см): 3385, 1608, 1508, 1176.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 37
Синтез N,N-[бис(2-гидроксиэтил)]-N-(трифенилметил)амина (Соединение 37)
(Соединение 37)
Раствор трифенилхлорметана (2,01 г, 7,20 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) в метиленхлориде (12 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) по каплям на протяжении 20 минут добавляли к раствору диэтаноламина (1,67 г, 15,9 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) в N,N-диметилформамиде (13 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) при охлаждении льдом и перемешивании. Смесь возвращали к комнатной температуре и перемешивали в течение ночи и затем туда добавляли диэтиловый эфир (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и воду с последующим экстрагированием. Органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси хлороформ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)/н-гексан (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) с получением указанного в заголовке соединения (1,24 г, 49% выход).
Т.пл. 159-160°C.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ2,58 (т, J=6,3 Гц, 4H), 3,78 (т, J=6,3 Гц, 4H), 7,13-7,31 (м, 9H), 7,58-7,62 (м, 6H).
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 38
Синтез 1,2-дигидрокси-3-(трифенилметилокси)пропана (соединение 38)
(Соединение 38)
Глицерин (3,02 г, 32,8 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и трифенилхлорметан (1,00 г, 3,50 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) растворяли в пиридине (20 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и смесь 5 часов кипятили с обратным холодильником. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем в нее добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (используя смесь: хлороформ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.):метанол (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) = 97:3) с получением указанного в заголовке соединения (0,50 г, 42% выход).
Т.пл. 108-110°C.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ3,22-3,34 (м, 2H), 3,54-3,81 (м, 2H), 3,85-3,99 (м, 1H), 7,22-7,54 (м, 15H).
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 39
Синтез N-(трифенилметил)серина (соединение 39)
(Соединение 39)
L-серин (2,10 г, 20,0 моль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) растворяли в метиленхлориде (20 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и затем добавляли триметилсилилхлорид (8,9 мл) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 20 минут. Смесь возвращали к комнатной температуре и затем добавляли триэтиламин (10 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 45 минут. Смесь охлаждали на льду и затем в нее добавляли триэтиламин (2,8 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и трифенилхлорметан (5,61 г, 20,1 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли избыточное количество метанола (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (используя в качестве элюента смесь: хлороформ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.):метанол (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) = 99:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,36 г, 5% выход).
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ2,83-2,92 (м, 2H), 3,51 (м, 1H), 3,67-3,77 (м, 1H), 7,20-7,44 (м, 15H).
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 40
Синтез 1-[(дифенилпиридил)метил]имидазола (соединение 40)
(Соединение 40)
Соединение 9, описанное выше, (0,35 г, 1,34 ммоль) растворяли в тионилхлориде (2 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и смесь 30 минут кипятили с обратным холодильником. Реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в ацетонитриле (30 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и в раствор добавляли имидазол (1,50 г, 2,20 ммоль) с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем добавляли воду и этилацетат (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Смесь встряхивали и затем органический слой отделяли. Органический слой сушили безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и фильтровали на вакуум-фильтре и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (в качестве элюента используя хлороформ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)→ хлороформ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.):метанол (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) = 99:1) с получением указанного в заголовке соединения (266 г, 62% выход).
Т.пл. 210-212°C.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ6,80 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,07-7,14 (м, 7H), 7,35-7,38 (м, 6H), 7,45 (т, 1H, J=1,2 Гц), 8,62 (дд, 2H, J=1,5 Гц, J=4,5 Гц).
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 41
Синтез 1-[бис(метилфенил)метил]имидазола (соединение 41)
(Соединение 41)
Тионилхлорид (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и имидазол (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) использовали, чтобы тем же способом, что и способ, описанный выше для получения соединения 40 и соединения 14, получить соединение, указанное в заголовке.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ2,35 (с, 6H), 6,44 (с, 1H), 6,83 (т, 1H, J=1,2 Гц), 6,98 (д, 4H, 8,1 Гц), 7,15 (д, 4H, J=8,1 Гц), 7,27 (с, 1H), 7,39 (с, 1H).
ПРИМЕРЫ
В дальнейшем настоящее изобретение более подробно описывают с помощью примеров. Однако при этом не упоминают, что указанные примеры накладывают какие-либо ограничения на настоящее изобретение.
ТЕСТОВЫЙ ПРИМЕР 1
ТЕСТ НА ИНГИБИРОВАНИЕ ПРОДУЦИРОВАНИЯ МЕЛАНИНА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КУЛЬТИВИРУЕМЫХ НОРМАЛЬНЫХ МЕЛАНОЦИТОВ ЧЕЛОВЕКА
14
4
2
14
14
-6
14
-6
Ингибирующий эффект соединения 1 на продуцирование меланина оценивали, используя 2-тиоурацил (в данном тесте использовалиC-меченный 2-тиоурацил), который специфически включался в меланин в процессе внутриклеточного синтеза меланина. Полную среду для культивирования меланоцитов (производство Kurabo Industries Ltd.) добавляли в 15 лунок 24-луночного планшета в количестве 2 мл на лунку и нормальные меланоциты человека (производимые Kurabo Industries Ltd.) высевали в лунки с концентрацией 1,5×l0 клеток/см. Клетки 24 часа культивировали в атмосфере с 5% содержанием диоксида углерода при 37°C. Затем среду во всех лунках заменяли при нижеследующих условиях: в трех лунках использовали свежую полную среду для культивирования меланоцитов (контроль); каждую порцию полной среды для культивирования меланоцитов, содержащую соединение 1 в концентрациях 1,0 мкМ, 2,0 мкМ и 4,0 мкМ, использовали всего в девяти лунках, включая три лунки на каждую концентрацию; и полную среду для культивирования меланоцитов, каждая порция которой содержала арбутин (положительный контроль), известный как ингибитор продуцирования меланина, в концентрации 0,5 мМ (500 мкМ), использовали в других трех лунках. Кроме того, 2-[2-C]тиоурацил (C-меченный тиоурацил) добавляли к каждой из этих 15 лунок при активности излучения 0,25×10 Ки (Ci) (кюри). Затем клетки дополнительно культивировали еще 3 дня в тех же условиях, что указаны выше. После завершения культивирования культуральную среду удаляли из лунок. Клетки промывали физиологическим фосфатно-буферным раствором (PBS) и затем снимали со дна лунок средой, содержащей трипсин и ЭДТА (EDTA) для получения клеточных суспензий с последующим центрифугированием для сбора клеток. Количество клеток пересчитывали, используя гемоцитометр. Затем, используя сцинтилляционный счетчик на жидком сцинтилляторе (ALOKA CO., LTD), измеряли количества C-тиоурацила в клетках, отобранных из каждой лунки (0,25×10 Ci (Ки)). Процентные соотношения радиоактивности клеток, культивируемых в среде, содержащей тестируемые вещества, относительно радиоактивности клеток, отобранных из контроля, определяли как количество меланина (%). Т.е. когда величина введенной в клетки радиоактивности оказывается меньше, то и количество меланина оценивают как меньшее, а эффект ингибирования меланина добавляемым компонентом оценивают как больший.
Таблица 1
Компонент, добавляемый к среде
Добавленное количество (мкМ)
Количество меланина (%)
1,0
63,8±3,6
Соединение 1
2,0
37,0±5,3
4,0
29,2±2,9
Арбутин
500
64,6±2,3
* Когда среднюю радиоактивность контроля задают как 100%, то долю, выраженную в процентах, определяют как количество меланина. В графе «количество меланина» приведена средняя величина для трех образцов ± среднеквадратичное отклонение.
Как обнаруживают из результатов, приведенных в таблице 1, соединение 1 обладает зависимым от концентрации ингибирующим эффектом на продуцирование меланина. Кроме того, сравнение с арбутином, известным ингибитором продуцирования меланина, приводит к мысли, что ингибирующие эффекты продуцирования меланина, производимые 0,5 мМ арбутина и 1,0 мкМ соединения 1, почти одинаковы. Из результатов следует, что ингибирующий эффект продуцирования меланина, производимый соединением 1, в 100 раз или больше превышает аналогичное действие арбутина.
ТЕСТОВЫЙ ПРИМЕР 2
ТЕСТЫ НА ИНГИБИРОВАНИЕ ПРОДУЦИРОВАНИЯ МЕЛАНИНА СОЕДИНЕНИЯМИ 2-39
Ингибирующие воздействия соединений 2-39 на продуцирование меланина (однако воздействия соединений 9 и 15 не оценивали) изучали, используя ту же методику, что и в тестовом примере 1. Концентрации добавляемых соединений регулировали таким образом, чтобы соединения не ингибировали пролиферацию клеток, и соединения использовали для тестов. Результаты показаны в таблице 2. Как обнаруживают по данным таблицы 2, соединения 2-39 обладают превосходным ингибирующим эффектом на продуцирование меланина, хотя соединения и различаются по эффективности воздействия.
Таблица 2
Компонент, добавляемый к среде (Соединение №)
Добавленное количество (мкМ)
Количество меланина (%)
2
5,0
44,0±3,2
3
5,0
51,6±4,2
4
2,0
33,8±0,8
5
1,5
37,7±0,8
6
2,0
32,6±4,1
7
6,0
51,1±5,8
8
2,5
39,2±10,7
10
0,3
77,3±0,4
11
15
53,7±0,9
12
5,0
62,9±3,7
13
20
68,7±5,2
14
25
44,6±5,6
16
100
91,5±4,6
17
10
37,0±1,5
18
10
55,3±3,4
19
3,1
51,5±5,7
20
3,1
73,2±3,2
21
12,5
53,5±0,4
22
1,6
50,6±2,0
23
3,1
47,2±0,2
24
3,1
51,6±1,6
25
1,6
48,0±1,9
26
1,6
38,4±2,5
27
3,1
47,5±0,6
28
60
77,3±5,6
29
20
49,0±1,9
30
8,0
41,4±0,7
31
3,1
37,6±3,3
32
3,1
58,8±7,1
33
5,0
67,7±5,1
34
5,0
71,4±1,9
35
5,0
80,4±8,8
36
10
71,7±5,1
37
4,0
69,6±3,9
38
8,0
75,6±0,2
39
8,0
54,9±5,5
*Когда среднюю радиоактивность контроля задают как 100%, то долю, выраженную в процентах, определяют как количество меланина. В графе «количество меланина» приведена средняя величина для трех образцов ± среднеквадратичное отклонение.
ТЕСТОВЫЙ ПРИМЕР 3
ТЕСТЫ НА ИНГИБИРОВАНИЕ ПРОДУЦИРОВАНИЯ МЕЛАНИНА ДРУГИМИ СОЕДИНЕНИЯМИ
Ингибирующие эффекты на продуцирование меланина соединениями показаны в таблице 3. Изучение проводили по той же методике, что и в тестовом примере 1. Концентрации добавляемых соединений регулировали таким образом, чтобы соединения не ингибировали пролиферацию клеток, и соединения использовали в тестах. В таблице 3 показаны результаты. Из таблицы 3 следует, что соединения также обладают превосходными ингибирующими воздействиями на продуцирование меланина, хотя эффективность воздействия соединений различна.
Таблица 3
Компонент, добавляемый к среде
Добавляемое количество (мкМ)
Количество меланина (%)
Аминодифенилметан (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.)
40
36,6±12,8
Трифенилметиламин (Wako Pure Chemical Industries. Ltd.)
12,5
57,3±1,6
Трифенилметанол (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
7,5
41,3±2,8
Трифенилметан (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
10
42,3±1,4
4,4'-(1-фенилиден)бисфенол (Aldrich)
3,0
44,8±1,0
4,4'-этилиденбисфенол (Aldrich)
25
30,5±6,1
4-Тритилфенол (Wako Pure Chemical Industries. Ltd.)
1,25
27,0±0,4
4,4'-циклогексилиденбисфенол (Aldrich)
3,0
38,3±2,5
* Когда среднюю радиоактивность контроля задают как 100%, то долю, выраженную в процентах, обозначают как количество меланина. В графе «количество меланина» приведена средняя величина для трех образцов ± среднеквадратичное отклонение.
ТЕСТОВЫЙ ПРИМЕР 4
ТЕСТ НА ИНГИБИРОВАНИЕ ПИГМЕНТАЦИИ, ВЫЗВАННОЙ УЛЬТРАФИОЛЕТОВЫМ ИЗЛУЧЕНИЕМ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПИГМЕНТИРОВАННЫХ МОРСКИХ СВИНОК
2
Волосы спинной кожи у каждой из восьми пигментированных морских свинок удаляли и брили, используя электрическую машинку для стрижки волос и электрическую бритву; и каждый из участков покрывали черной тканью, имеющей всего четыре отверстия размером 2×2 см (два сверху и снизу и два справа и слева) для пропускания излучения, и затем облучали ультрафиолетовым излучением при дозе облучения 300 мДж/см, используя в качестве источника света лампу FL20S-E30. Эту операцию повторяли на 1, 3, 5, 8, 10 и 12 дни после начала тестирования, чтобы индуцировать пигментацию на четырех тестируемых участках.
Соединение 2, соединение 3 и соединение 4 растворяли в этаноле в концентрации 1% масс./об., чтобы получить образцы для нанесения. Кроме того, в контроле в качестве образца для нанесения использовали только этанол.
На 15-й день тестирования приступили к нанесению образцов. Один раз в день соответствующие образцы в количестве 30 мкл наносили на заданные участки для тестирования. Нанесение продолжали в течение 6 недель (до 56 дня тестирования).
В день начала нанесения (15-й день тестирования) и после завершения нанесения, длившегося 6 дней (на 57-й день тестирования), измеряли белизну кожи (величина L*) каждого из тестируемых участков, используя колориметр (CR-200, Konica Minolta Holdings, Inc.), и величину ΔL* рассчитывали, вычитая величину L* на 15-й день тестирования из величины L* на 57-й день тестирования. Результаты показаны в таблице 4. С увеличением степени пигментации величина L* уменьшается. Поэтому ингибирование можно оценивать таким образом, что когда величина ΔL* увеличивается, пигментация ингибируется сильнее.
Таблица 4
Тестируемый образец
Концентрация
Величина ΔL*
Контроль
-
2,0±0,56
Соединение 2
1%
3,9±0,94
Соединение 3
1%
3,9±0,52
Соединение 4
1%
3,4±0,8
(*) Величина ΔL* представляет среднюю величину для восьми животных ± среднее квадратичное отклонение.
Из результатов, приведенных в таблице 4, следует, что когда соединение 2, соединение 3 и соединение 4 в концентрации, составляющей 1%, наносили на кожу, все эти соединения явно ингибировали пигментацию, индуцируемую ультрафиолетовым излучением.
ТЕСТОВЫЙ ПРИМЕР 5
ИЗМЕРЕНИЕ ПРОТИВОГРИБКОВОЙ АКТИВНОСТИ
Противогрибковую активность соединения 5 и клотримазола, известного как противогрибковое средство, измеряли нижеследующим способом.
10,4 г RPMI1640 (производство фирмы SAFC Biosciences) растворяли в 900 мл дистиллированной воды и добавляли 34,53 г 0,165 М MOPS (3-(N-морфолино)пропансульфоновая кислота) буфера (производство фирмы DOJINDO LABORATORIES) и растворяли путем перемешивания. С помощью 10 н. раствора NaOH устанавливали pH смеси равным 7,0 и добавляли дистиллированную воду таким образом, чтобы объем смеси составлял 1 л. Затем смесь стерилизовали путем фильтрации и использовали как среду RPMI1640.
Trichopyton mentagrophytes
5
Дерматофиты ( (ATCC18748)) инокулировали в 1/10 среды декстрозного агара Сабуро (производство фирмы DIFCO) и культивировали при 28°C в течение 14 дней. Затем, используя 0,1% Tween 80 в физиологическом растворе, получали конидиальную суспензию. Суспензию фильтровали через марлю и число конидий пересчитывали, используя гемоцитометр, и затем с помощью среды RPMI1640 доводили до концентрации 2,5×10/мл. Получающуюся суспензию использовали как инокулят.
Соединение 5 и клотримазол разбавляли средой RPMI1640, чтобы получить разбавленные растворы с концентрациями 0,3125, 0,625, 1,25, 2,5, 5, 10, 20 и 200 мкг/мл. Разбавленные растворы, имеющие разные концентрации, распределяли в 96-луночном плоскодонном микропланшете в количестве 100 мкл на лунку, и туда дополнительно добавляли 80 мкл инокулята и 20 мкл раствора Alamar Blue (производство фирмы Nalgene). Далее, 80 мкл инокулята и 20 мкл раствора Alamar Blue добавляли к 100 мкл среды RPMI1640 в лунках контроля роста и добавляли 20 мкл раствора Alamar Blue к 180 мкл среды RPMI1640 в лунках негативного контроля. Микропланшет помещали в камеру, где поддерживали постоянную влажность, и при 27°C начинали культивирование. Каждые 24 часа за клетками проводили наблюдение. Через 120 часов после начала культивирования, т.е. когда контроль роста становился очевидно красным (восстановленная форма), измеряли спектральную поглощательную способность на длине волны 570 нм, используя микропланшет-ридер (SPECTRAMAX 250, производство фирмы Molecular Device).
80
Испытуемое соединение в соответствующих концентрациях тестировали трижды. Уровень (%) ингибирования роста каждой из групп с добавленным тестируемым соединением определяли с помощью нижеследующего уравнения, основывающегося на величине, которую рассчитывали, вычитая среднюю величину спектральной поглощательной способности негативного контроля из средней величины спектральной поглощательной способности контроля роста и соответственно лунок с добавленным тестируемым соединением. Далее, MIC (минимальная ингибирующая концентрация; минимальная концентрация, при которой уровень ингибирования роста составляет 80% или более) рассчитывали из уровня ингибирования роста каждым тестируемым соединением.
Уровень ингибирования роста, % = [1-(средняя величина спектральной поглощательной способности в лунках с добавленным тестируемым соединением - средняя величина спектральной поглощательной способности негативного контроля)/(средняя величина спектральной поглощательной способности контроля роста - средняя величина спектральной поглощательной способности негативного контроля)]×100
80
80
Trichopyton mentagrophytes
Результаты приведены в таблице 5. Хотя обнаружили, что MICдля клотримазола как противогрибкового средства составляет 0,6250 мкг/мл, вычислить MIC для соединения 5 оказалось невозможным, так как соединение 5 не ингибировало рост , при добавлении соединения 5 в концентрации 100 мкг/мл, что превышало концентрацию клотримазола в 100 раз или более. Из результатов следует, что соединение 5 не обладает противогрибковой активностью. Следовательно, было обнаружено, что ингибитор продуцирования меланина по настоящему изобретению является высокобезопасным.
Таблица 5
Концентрация (мкг/мл)
Уровень ингибирования роста (%)
Клотримазол
Соединение 5
0,1563
27,0
-4,5
0,3125
53,0
8,0
0,6250
82,5
-2,7
1,2500
92,2
3,1
2,5000
93,4
-4,5
5,0000
85,4
-17,5
10,0000
92,2
-14,4
100,0000
88,9
13,2
ТЕСТОВЫЙ ПРИМЕР 6
ИЗМЕРЕНИЕ ПРОТИВОГРИБКОВОЙ АКТИВНОСТИ
Противогрибковую активность соединения 1, соединений 3-6, соединения 40, соединения 41, трифенилметиламина (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), трифенилметанола (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), трифенилметана (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), аминодифенилметана (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) и клотримазола, известного как противогрибковое средство, измеряли, следуя методике, примененной в тестовом примере 5.
10,4 г RPMI1640 (производство фирмы SAFC Biosciences) растворяли в 900 мл дистиллированной воды и добавляли 34,53 г 0,165 М MOPS буфера (производство фирмы DOJINDO LABORATORIES), растворяя путем перемешивания. Смесь приводили к pH 7,0, используя 10 н. NaOH, и добавляли дистиллированную воду, так чтобы смесь имела объем в 1 л. Затем смесь стерилизовали фильтрацией и использовали в качестве среды RPMI1640.
Trichopyton mentagrophytes
5
Дерматофиты ( (ATCC18748)) инокулировали в среде 1/10 декстрозного агара Сабуро (производство фирмы DIFCO) и 14 дней культивировали при 28°C; и затем, используя 0,1% Tween в физиологическом растворе, получали конидиальную суспензию. Суспензию фильтровали через марлю и пересчитывали число конидий, используя гемоцитометр. Затем, используя среду RPMI1640, приводили к количеству 2,5×10/мл. Полученную суспензию применяли в качестве инокулята.
Соединение 1, соединения 3-6, соединение 40, соединение 41, трифенилметиламин, трифенилметанол, трифенилметан, аминодифенилметан и клотримазол разбавляли средой RPMI1640, чтобы получить разбавленные растворы с концентрациями 0,3125, 0,625, 1,25, 2,5, 5, 10, 20 и 200 мкг/мл. Разбавленные растворы, имеющие разные концентрации, распределяли в 96-луночном плоскодонном микропланшете в количестве 100 мкл на лунку и туда дополнительно добавляли 80 мкл инокулята и 20 мкл раствора Alamar Blue (производство фирмы Nalgene). Кроме того, 80 мкл инокулята и 20 мкл раствора Alamar Blue добавляли к 100 мкл среды RPMI1640 в лунках контроля роста и 20 мкл раствора Alamar Blue добавляли к 180 мкл среды RPMI1640 в лунках негативного контроля. Микропланшет помещали в камеру, где поддерживали постоянную влажность, и затем при 27°C начинали культурирование. Каждые 24 часа осуществляли наблюдение над клетками. Через 120 часов после начала культурирования, т.е. когда контроль роста сделался очевидно красным (восстановленная форма), осуществляли измерение спектральной поглощательной способности на длине волны 570 нм, используя микропланшет-ридер (SPECTRAMAX 250, производство фирмы Molecular Device).
80
Испытуемые соединения в соответствующих концентрациях тестировали трижды. Уровень (%) ингибирования роста каждой группой с добавленным тестируемым соединением определяли по нижеследующему уравнению, базирующемуся на величине, которую рассчитывали, вычитая среднюю величину спектральной поглощательной способности негативного контроля из средней величины спектральной поглощательной способности контроля роста и соответственно лунок с добавленным тестируемым соединением. Далее, MIC (минимальную ингибирующую концентрацию; минимальную концентрацию, при которой уровень ингибирования роста составляет 80% или более) рассчитывали из уровня ингибирования роста каждым тестируемым соединением.
Уровень ингибирования роста, % = [1-(средняя величина спектральной поглощательной способности в лунках с добавленным тестируемым соединением - средняя величина спектральной поглощательной способности негативного контроля)/(средняя величина спектральной поглощательной способности контроля роста - средняя величина спектральной поглощательной способности негативного контроля)]×100.
80
80
80
80
80
Trichopyton mentagrophytes
Результаты показаны в таблице 6. Нашли, что MIC клотримазола как противогрибкового средства составляет 0,6250 мкг/мл. Кроме того, было обнаружено, что для соединений, содержащих структурный фрагмент имидазола, т.е. соединение 1, соединение 40 и соединение 41, величины MIC составляют 0,6250 мкг/мл, 10,0000 мкг/мл, и 5,0000 мкг/мл соответственно. С другой стороны, было обнаружено, что соединения, каждое из которых не содержало структурного фрагмента имидазола, имели величину MIC, составляющую 100 мкг/мл, что в 100 раз или более превышает MIC клотримазола (Соединение 4, соединение 14 и трифенилметанол); или они не оказывали ингибирующего воздействия на рост , даже добавленные в концентрации 100 мкг/мл (соединение 3, соединение 5, соединение 6, трифенилметиламин, трифенилметан и аминодифенилметан), и вычислить величины MICоказалось невозможным. Из результатов следует, что соединения, каждое из которых не имеет структурного фрагмента имидазола, не обладают противогрибковой активностью. Поэтому, как было обнаружено, ингибитор продуцирования меланина по настоящему изобретению является в высокой степени безопасным. Кроме того, полагали, что ингибирующее воздействие на продуцирование меланина ингибитора продуцирования меланина по настоящему изобретению не обусловлено противогрибковой активностью.
ТЕСТОВЫЙ ПРИМЕР 7
ТЕСТ НА ИЗМЕРЕНИЕ АКТИВНОСТИ ТИРОЗИНАЗЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КУЛЬТИВИРОВАННЫХ НОРМАЛЬНЫХ МЕЛАНОЦИТОВ ЧЕЛОВЕКА
(1) Получение белкового раствора
5
Нормальные меланоциты человека (производство фирмы Kurabo Industries Ltd.), полученные как 4×10 клеток/4 мл полной среды для культивирования меланоцитов (производство фирмы Kurabo Industries Ltd.), высевали в 42 чашки диаметром 6 см в количестве 4 мл на чашку и 24 часа культивировали при температуре 37°C в атмосфере, содержащей 5% диоксида углерода.
Концентрации от 2,0 мМ до 50 мМ сединения 1, соединений 3-6, соединения 40, соединения 41, трифенилметиламина (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), трифенилметанола (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), трифенилметана (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и аминодифенилметана (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) готовили в диметилсульфоксиде (DMSO, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и 15 мкл каждого из растворов вмешивали в 15 мл полной среды для культивирования меланоцитов, чтобы получить среду, каждая порция которой содержит от 2,0 мкМ до 50 мкМ соединений. В дополнение, в качестве контроля получали полную среду для культивирования меланоцитов, содержащую 0,1% ДМСО.
Затем среду во всех чашках заменяли в нижеследующих условиях. В частности, к трем чашкам добавляли 4 мл/чашка свежей среды для культивирования меланоцитов, где каждая порция содержала 0,1% ДМСО (контроль). К другим 39 чашкам, включая три чашки для каждой концентрации, добавляли 4 мл/чашка среды, отрегулированной таким образом, чтобы содержать от 2,0 мкМ до 50 мкМ соединений. Затем клетки дополнительно культивировали в тех же условиях, что указаны выше, еще 3 дня. После завершения культурирования культуральную среду удаляли из соответствующих лунок и клетки отмывали физиологическим фосфатным буферным раствором (PBS) и затем снимали со дна лунок средой, содержащей трипсин и ЭДТА, чтобы получить клеточные суспензии, с последующим центрифугированием для сбора клеток. Собранные клетки суспендировали в физиологическом фосфатном буферном растворе (PBS) и собирали центрифугированием. Эту операцию повторяли дважды для отмывания клеток.
-3
К собранным клеткам добавляли раствор для экстракции белка 0,5% IGEPAL•CA-630 (производство фирмы Sigma-Aldrich Co.), 0,005% додецилсульфат натрия (производство фирмы Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 0,025% дезоксихолевую кислоту (производство фирмы Sigma-Aldrich Co.), 1×10% смесь ингибиторов протеазы (производство фирмы Sigma-Aldrich Co.), и 50 мМ натрий-фосфатного буфера (pH 6,8)). Суспензии перемешивали несколько минут и оставляли на льду в неподвижном состоянии на 30 минут. Центрифугирование осуществляли для разделения надосадочных жидкостей и осадков. Надосадочные жидкости собирали, и затем соответствующим образом разбавляли раствором для экстракции белка, чтобы получить 15 мкг/20 мкл белковых растворов.
(2) Измерение активности тирозиназы
3-(3,4-Дигидроксифенил)-L-аланин (L-DOPA (ДОФА), производство Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) растворяли в 50 мМ натрий-фосфатного буфера (pH 6,8), чтобы получить 0,1% раствор L-DOPA (раствор субстрата тирозиназы).
Белковый раствор, полученный указанным выше способом, нагревали до 37°C и затем добавляли в 96-луночный планшет в количестве 20 мкл на лунку; и 0,1% раствор L-DOPA, нагретый до 37°C, аналогично описанному выше добавляли в количестве 180 мкл на лунку с последующим измерением спектральной поглощательной способности на длине волны 405 нм в течение 5 минут при 37°C, используя планшет-ридер (Novapath 680, производство фирмы Bio-Rad).
Испытуемые соединения в соответствующих концентрациях тестировали трижды. Среднюю величину спектральной поглощательной способности белкового раствора, отобранного из клеток, не содержащих тестируемых соединений (контроль), принимали за 100%, и долю (%) спектральной поглощательной способности белкового раствора, отобранного из клеток с добавленными тестируемыми соединениями, определяли по нижеследующему уравнению и вычисляли как активность тирозиназы.
Активность тирозиназы, % = (спектральная поглощательная способность в лунках, в которые добавляли белковый раствор, отобранный из клеток с добавленным тестируемым соединением)/(средняя величина спектральной поглощательной способности в лунке, в которую добавляли контрольный белковый раствор)×100
Следует заметить, что активность тирозиназы, измеренную здесь, оценивают как пропорциональную величину экспрессии белка тирозиназы в нормальных меланоцитах человека. Полагают, что в случае, когда активность тирозиназы мала, экспрессия белка тирозиназы ингибируется (включая ингибирование созревания незрелого белка тирозиназы).
Результаты показаны в таблице 7. Кроме того, в таблице приведены также результаты ингибирования продуцирования меланина посредством обработки соответствующими тестируемыми соединениями, полученные с помощью той же методики, как и методика, применяемая в тестовом примере 1.
Когда клетки обрабатывали клотримазолом (2,5 мкМ) в качестве противогрибкового средства, количество продукции меланина составляло 23,2% от количества, полученного в контроле, и наблюдали ингибирующий эффект на продуцирование меланина. Кроме того, активность тирозиназы белка, экстрагированного из клеток, обработанных той же концентрацией клотримазола, составляла 13,5% от активности тирозиназы белка контроля, и ингибирующее воздействие клотримазола на продуцирование меланина рассматривали как обусловленное ингибирующим эффектом на уровень экспрессии белка тирозиназы. С другой стороны, в случаях соединений 3-6 и 14 количество меланина составляло приблизительно 20-30% от количества меланина контроля; и было обнаружено, что соединения ингибируют продуцирование меланина. Однако активность тирозиназы, когда клетки обрабатывали той же концентрацией соединений, была почти такой же, что и в контроле, и было обнаружено, что соединения не обладают ингибирующим воздействием на уровень экспрессии белка тирозиназы. Результаты показывают, что ингибирующие воздействия на продуцирование меланина соединениями следует рассматривать как обусловленные иным механизмом, чем механизм ингибирования уровня экспрессии белка тирозиназы.
Таблица 7
Компонент, добавляемый в среду
Концентрация при обработке (мкМ)
Количество меланина*(%/контроль)
Активность тирозиназы**(%/контроль)
Клотримазол
2,5
23,2±2,03
13,5±0,77
Соединение 1
4
29,5±2,50
20,3±1,89
Соединение 40
20
44,7±4,20
44,5±5,78
Соединение 41
15
34,1±2,58
12,4±2,12
Соединение 3
10
22,3±0,63
104,8±3,87
Соединение 4
2
34,2±3,58
96,0±5,49
Соединение 5
4
16,8±0,96
106,6±4,14
Соединение 6
4
17,2±0,80
99,6±3,31
Соединение 14
40
37,9±1,39
101,6±3,86
Трифенилметиламин
20
23,0±2,41
104,2±5,72
Трифенилметанол
15
31,6±2,39
108,6±9,11
Трифенилметан
15
32,2±1,82
99,8±7,94
Аминодифенилметан
50
28,8±2,03
103,3±7,82
* Когда средняя радиоактивность контроля принята за 100%, то доля в процентах обозначает количество меланина как среднее для трех образцов ± среднее квадратичное отклонение.** Когда среднюю величину спектральной поглощательной способности контроля принимают за 100%, то доля в процентах обозначает, активность тирозиназы, как среднюю для трех образцов ± среднее квадратичное отклонение.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕПАРАТА НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ КОЖИ
В соответствии с составом, показанным в таблице 8, косметический препарат (лосьон) получали в качестве препарата наружного применения для кожи по настоящему изобретению. В частности, компоненты состава нагревали до 80°C, перемешивали, растворяли и охлаждали перемешиванием, чтобы получить лосьон 1. Лосьон сравнительного примера 1 получали аналогично описанному выше, заменяя соединение 2 водой, а лосьон сравнительного примера 2 получали, заменяя соединения 2 арбутином.
Таблица 8
Компонент
% масс./масс.
Соединение 2
1
Полиоксиэтилированное (60) отвержденное касторовое масло
0,1
1,3-Бутандиол
5
Глицерин
2
Полиэтиленгликоль 400
3
1,2-Пентандиол
3
Ксантановая смола
0,1
Вода
85,8
Всего
100
ТЕСТОВЫЙ ПРИМЕР 8
ИНГИБИРУЮЩЕЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ СОЕДИНЕНИЯ 2 НА ПИГМЕНТАЦИЮ ЧЕЛОВЕКА, ИНДУЦИРУЕМУЮ УЛЬТРАФИОЛЕТОВЫМ ИЗЛУЧЕНИЕМ
Изучали ингибирующие эффекты лосьона 1 и косметических препаратов сравнительного примера 1 и сравнительного примера 2 на пигментацию. У каждого добровольца специально подобранной группы в середине боковой стороны верхней части руки от кисти до плеча располагали два участка, каждый размером 1,5 см × l,5 см, которые были разделены соответственно на двухъярусные секции таким образом, чтобы фиксировать всего четыре участка. Участки облучали ультрафиолетовым излучением в минимальной эритемной дозе (1 MED) один раз в день в течение 3 последовательных дней, т.е. 3 раза. С первого дня после завершения облучения один раз в день туда наносили 50 мкл каждого образца в течение 28 последовательных дней. Один участок не обрабатывали. Через 24 часа после завершения нанесения измеряли белизну кожи (величина L*) каждого тестируемого участка, используя колориметр (CR-300, Konica Minolta Holdings, Inc.), и рассчитывали величину ΔL*, основываясь на величине L необработанного участка. Результаты показаны в таблице 9. При усилении степени пигментации величина L* уменьшается. Поэтому оценку можно производить следующим образом: когда происходит увеличение величины ΔL*, пигментация ингибируется сильнее. Из фактических данных следует, что косметический препарат, который представляет собой препарат наружного применения для кожи по настоящему изобретению, обладает превосходным ингибирующим воздействием на пигментацию. Полагают, что это обусловлено ингибирующим воздействием на продуцирование меланина соединения 2, описанного выше.
Таблица 9
Тестируемый образец
Величина ΔL*
Лосьон 1
1,42
Сравнительный пример 1
0,11
Сравнительный пример 2
0,62
ТЕСТОВЫЙ ПРИМЕР 9
ИНГИБИРУЮЩИЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ ДРУГИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ПИГМЕНТАЦИЮ У ЧЕЛОВЕКА, ИНДУЦИРУЕМУЮ УЛЬТРАФИОЛЕТОВЫМ ИЗЛУЧЕНИЕМ
Лосьоны 2-6, содержащие соединения 1, 3, 4-6, соответственно, получали таким же путем, как и лосьон 1. Ингибирующие эффекты на пигментацию изучали таким же образом, как и в тестовом примере 8. Результаты показаны в таблице 10. Было обнаружено, что все лосьоны обладают превосходными ингибирующими воздействиями на пигментацию.
Таблица 10
Тестируемый образец
Величина ∆L*
Лосьон 2 (Соединение 1)
1,37
Лосьон 3 (Соединение 3)
1,28
Лосьон 4 (Соединение 4)
1,20
Лосьон 5 (Соединение 5)
1,18
Лосьон 6 (Соединение 6)
1,32
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 2
ПОЛУЧЕНИЕ ПРЕПАРАТА НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ КОЖИ
В соответствии с составом, показанным в таблице 11, получали косметический препарат в качестве композиции наружного применения для кожи по настоящему изобретению (косметическое молочко 1). В частности, компоненты A, B и С нагревали до 80°C и компонент С при перемешивании постепенно добавляли к компоненту В для нейтрализации раствора, и компонент С постепенно добавляли при перемешивании с последующей гомогенизацией эмульгированных частиц, используя смеситель-гомогенизатор, чтобы получить косметическое молочко. Аналогично способу, описанному выше, получали косметическое молочко сравнительного примера 3, заменяя соединение 2 водой.
Таблица 11
Компонент
Часть(и) по массе
A
Цетил-2-этилгексаноат
15
Сорбитанмоностеарат
0,3
Селахиловый спирт
0,5
Соединение 2
1
B
1,3-Бутандиол
8
Глицерин
2
Ксантановая смола
0,1
Пемулен TR-2 сополимер (акриловая кислота/алкилметакрилат)
0,2
Метилпарабен
0,2
Вода
42,6
C
Гидроксид калия
0,1
Вода
30
Всего
100
ТЕСТОВЫЙ ПРИМЕР 10
ИНГИБИРУЮЩЕЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ СОЕДИНЕНИЯ 2 НА ПИГМЕНТАЦИЮ У ЧЕЛОВЕКА, ИНДУЦИРОВАННУЮ УЛЬТРАФИОЛЕТОВЫМ ИЗЛУЧЕНИЕМ
Ингибирующие воздействие соединения 2 на пигментацию изучали, используя косметическое молочко 1 и косметический препарат сравнительного примера 3. В первый день тестирования у каждого добровольца специально подобранной группы в середине боковой стороны верхней части руки от кисти до плеча располагали два участка, каждый размером в 1,5 см × l,5 см, и белизну кожи (величина L*) каждого тестируемого участка измеряли, используя колориметр (CR-300, Konica Minolta Holdings, Inc.). После измерения белизны кожи с первого дня тестирования испытуемые участки один раз в день облучали ультрафиолетовым излучением в минимальной эритемной дозе (1 MED) в течение 3 последовательных дней, т.е. всего 3 раза. Начиная с дня сразу после завершения третьего облучения ультрафиолетовым излучением, наносили 50 мкл каждого образца 3 раза в день в течение 28 последовательных дней. Через 24 часа после завершения нанесения измеряли белизну кожи (величину L*) каждого тестируемого участка, используя колориметр (CR-300, Konica Minolta Holdings, Inc.), и рассчитывали величину ΔL*, основываясь на величине L, полученной в первый день тестирования. При усилении степени пигментации величина L* становится меньше. Поэтому оценку можно производить, исходя из того, что с увеличением величины ΔL* пигментация ингибируется сильнее. Результаты приведены в таблице 12. Из результатов следует, что косметическое молочко 1, которое является препаратом наружного применения для кожи по настоящему изобретению, обладает превосходным ингибирующим эффектом на пигментацию. Полагают, что это обусловлено ингибирующим эффектом соединения 2, описанного выше, на продуцирование меланина.
Таблица 12
Тестируемый образец
Величина ∆L*
Косметическое молочко 1
-2,74
Сравнительный пример 3
-3,54
ПРИМЕНЕНИЕ В ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ УСЛОВИЯХ
Настоящее изобретение может быть использовано в препарате наружного применения для кожи, таком как косметический препарат для отбеливания кожи.