КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ РАСЩЕПЛЯЕМЫЕ ФЕРМЕНТОМ ОПИОИДНЫЕ ПРОЛЕКАРСТВА И ИХ ИНГИБИТОРЫ

1. Композиция, содержащая:
опиоидное пролекарство, содержащее опиоид, ковалентно связанный с профрагментом, содержащим расщепляемый GI ферментом фрагмент, где расщепление расщепляемого GI ферментом фрагмента GI ферментом опосредует высвобождение опиоида; и
ингибитор GI фермента, который взаимодействует с GI ферментом, который опосредует ферментативно контролируемое высвобождение опиоида из опиоидного пролекарства после приема внутрь композиции.
2. Единица дозы, содержащая композицию по п.1, где
опиоидное пролекарство и ингибитор GI фермента присутствуют в единице дозы в количестве, эффективном, чтобы обеспечить предварительно выбранный фармакокинетический (PK) профиль после приема внутрь.
3. Единица дозы по п.2, где предварительно выбранный РК профиль включает по меньшей мере одно значение РК параметра, которое меньше чем значение PK параметра опиоида, высвобожденного после приема внутрь эквивалентной дозировки опиоидного пролекарства в отсутствие ингибитора.
4. Единица дозы по п.3, где значение РК параметра выбрано из значения Cmax опиоида, значения воздействия опиоида и значения (1/Tmax опиоида).
5. Единица дозы по п.2, где единица дозы обеспечивает предварительно выбранный PK профиль после приема внутрь по меньшей мере двух единиц дозы.
6. Единица дозы по п.5, где предварительно выбранный РК профиль модифицирован относительно PK профиля после приема внутрь эквивалентной дозировки опиоидного пролекарства в отсутствие ингибитора.
7. Единица дозы по п.5, где единица дозы обеспечивает при приеме внутрь увеличенного числа единиц дозы линейный РК профиль.
8. Единица дозы по п.5, где единица дозы обеспечивает при приеме внутрь увеличенного числа единиц дозы нелинейный РК профиль.
9. Единица дозы по п.5, где значение РК параметра выбрано из значения Cmax опиоида, значения (1/Tmax опиоида) и значения воздействия опиоида.
10. Композиция, заключенная в:
контейнер, подходящий для содержания композиции для введения пациенту; содержащий
единицу дозы, содержащую композицию по п.1, размещенную внутри контейнера.
11. Композиция по п.1, которая представляет собой единицу дозы, имеющую общий вес от 1 микрограмма до 2 грамм.
12. Композиция по п.1, которая имеет комбинированный вес опиоидного пролекарства и ингибитора GI фермента от 0,1% до 99% на грамм композиции.
13. Композиция по любому из пп.1, 11, 12, в которой опиоидное пролекарство, выбрано из группы, состоящей из:
(a) соединения формулы PC-(1)
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
1
2
3
4
5
n
X представляет собой остаток фенольного опиоида, где атом водорода фенольной гидроксильной группы замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NH-C(O)-CH(R)-NH(R);
1
R представляет собой (1-4C)алкильную группу;
2
3
каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или (1-4C)алкильную группу; n представляет собой 2 или 3;
4
4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R представляет собой -CHCHCHNH(C=NH)NH или -CHCHCHCHNH, при этом конфигурация атома углерода, к которому R прикреплен, соответствует таковой в L-аминокислоте; и
5
R представляет собой атом водорода, N-ацильную группу или остаток аминокислоты, дипептид или N-ацильное производное аминокислоты или дипептида;
(b) соединения формулы PC-(IIa):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
1
2
3
4
5
n
X представляет собой остаток фенольного опиоида, где атом водорода фенольной гидроксильной группы замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NH-C(O)-CH(R)-NH(R);
1
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
3
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
3
2
3
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
4
4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R представляет собой -CHCHCHNH(C=NH)NH или -CHCHCHCHNH, при этом конфигурация атома углерода, к которому R прикреплен, соответствует таковой в L-аминокислоте; и
5
R представляет собой атом водорода, N-ацильную группу (включая N-замещенный ацил), остаток аминокислоты, дипептид или N-ацильное производное (включая N-замещенное ацильное производное) аминокислоты или дипептида;
(c) соединения формулы PC-(IIb):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
1
2
3
4
5
n
X представляет собой остаток фенольного опиоида, где атом водорода фенольной гидроксильной группы замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NH-C(O)-CH(R)-NH(R);
1
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
3
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
3
2
3
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
4
4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R представляет собой -CHCHCHNH(C=NH)NH или -CHCHCHCHNH, при этом конфигурация атома углерода, к которому R прикреплен, соответствует таковой в L-аминокислоте; и
5
R представляет собой атом водорода, N-ацильную группу (включая N-замещенный ацил), остаток аминокислоты, дипептид или N-ацильное производное (включая N-замещенное ацильное производное) аминокислоты или дипептида;
(d) соединение формулы PC-(III):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
1
2
3
4
5
n
X представляет собой остаток фенольного опиоида, где атом водорода фенольной гидроксильной группы замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NH-C(O)-CH(R)-NH(R);
1
R представляет собой (1-4C)алкильную группу;
2
3
R и R каждый независимо представляет собой атом водорода или (1-4C)алкильную группу;
n представляет собой 2 или 3;
4
4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R представляет собой -CHCHCHNH(C=NH)NH или -CHCHCHCHNH, при этом конфигурация атома углерода, к которому R прикреплен, соответствует таковой в L-аминокислоте; и
5
R представляет собой атом водорода, N-ацильную группу (включая N-замещенный ацил), остаток аминокислоты, дипептид или N-ацильное производное (включая N-замещенное ацильное производное) аминокислоты или дипептида;
(e) соединения формулы PC-(IV):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
b
R представляет собой оксо (=O) или гидроксил;
пунктирная линия представляет собой двойную связь или одинарную связь;
1
R представляет собой (1-4C)алкильную группу;
2
3
каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или (1-4C)алкильную группу;
n представляет собой 2 или 3;
4
4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R представляет собой -CHCHCHNH(C=NH)NH или -CHCHCHCHNH, при этом конфигурация атома углерода, к которому R прикреплен, соответствует таковой в L-аминокислоте; и
5
R представляет собой атом водорода, N-ацильную группу, или остаток аминокислоты, дипептид или N-ацильное производное аминокислоты или дипептида;
(f) соединения формулы PC-(Va):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
b
R представляет собой оксо (=O) или гидроксил;
пунктирная линия представляет собой двойную связь или одинарную связь;
1
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
3
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
3
2
3
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
4
4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R представляет собой -CHCHCHNH(C=NH)NH или -CHCHCHCHNH, при этом конфигурация атома углерода, к которому R прикреплен, соответствует таковой в L-аминокислоте; и
5
R представляет собой атом водорода, N-ацильную группу (включая N-замещенный ацил), остаток аминокислоты, дипептид или N-ацильное производное (включая N-замещенное ацильное производное) аминокислоты или дипептида;
(g) соединения формулы PC-(Vb):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
b
R представляет собой оксо (=O) или гидроксил;
пунктирная линия представляет собой двойную связь или одинарную связь;
1
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
3
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
3
2
3
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
4
4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R представляет собой -CHCHCHNH(C=NH)NH или -CHCHCHCHNH, при этом конфигурация атома углерода, к которому R прикреплен, соответствует таковой в L-аминокислоте; и
5
R представляет собой атом водорода, N-ацильную группу (включая N-замещенный ацил), остаток аминокислоты, дипептид или N-ацильное производное (включая N-замещенное ацильное производное) аминокислоты или дипептида;
(h) соединения формулы PC-(VI):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
b
R представляет собой оксо (=O) или гидроксил;
пунктирная линия представляет собой двойную связь или одинарную связь;
1
R представляет собой (1-4C)алкильную группу;
2
3
каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или (1-4C)алкильную группу;
n представляет собой 2 или 3;
4
4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R представляет собой -CHCHCHNH(C=NH)NH или -CHCHCHCHNH, при этом конфигурация атома углерода, к которому R прикреплен, соответствует таковой в L-аминокислоте; и
5
R представляет собой атом водорода, N-ацильную группу (включая N-замещенный ацил), остаток аминокислоты, дипептид или N-ацильное производное (включая N-замещенное ацильное производное) аминокислоты или дипептида;
(i) соединения формулы PC-(VII):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
1
2
3
6
X представляет собой остаток фенольного опиоида, где атом водорода фенольной гидроксильной группы замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))n-NH-R;
1
R представляет собой (1-4С)алкильную группу;
2
3
каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или (1-4C)алкильную группу;
n представляет собой 2 или 3; и
6
R представляет собой расщепляемый трипсином фрагмент;
(j) соединения формулы PC-(VIII):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
1
2
3
6
n
X представляет собой остаток фенольного опиоида, где атом водорода фенольной гидроксильной группы замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NH-R;
1
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
3
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
3
2
3
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4; и
6
R представляет собой расщепляемый трипсином фрагмент;
(k) соединения формулы PC-(IX):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
b
R представляет собой оксо (=O) или гидроксил;
пунктирная линия представляет собой двойную связь или одинарную связь;
1
R представляет собой (1-4C)алкильную группу;
2
3
каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или (1-4С)алкильную группу;
n представляет собой 2 или 3; и
6
R представляет собой расщепляемый трипсином фрагмент;
(1) соединения формулы РС-(X):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
b
R представляет собой оксо (=O) или гидроксил;
пунктирная линия представляет собой двойную связь или одинарную связь;
1
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
3
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
3
2
3
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4; и
6
R представляет собой расщепляемый трипсином фрагмент;
(m) соединения формулы PC-(XI):
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
1
2
3
6
n
X представляет собой остаток фенольного опиоида, где атом водорода фенольной гидроксильной группы замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NH-R;
1
R представляет собой (1-4С)алкильную группу;
2
3
каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или (1-4C)алкильную группу;
n представляет собой 2 или 3; и
6
R представляет собой расщепляемый GI ферментом фрагмент;
(n) соединения формулы PC-(XII):
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
1
2
3
6
n
X представляет собой остаток фенольного опиоида, где атом водорода фенольной гидроксильной группы замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NH-R;
1
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
3
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
3
2
3
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4; и
6
R представляет собой расщепляемый GI ферментом фрагмент;
(o) соединения формулы РС-(XIII):
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
b
R представляет собой оксо (=O) или гидроксил;
пунктирная линия представляет собой двойную связь или одинарную связь;
1
R представляет собой (1-4C)алкилытую группу;
2
3
каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или (1-4C)алкильную группу;
n представляет собой 2 или 3; и
6
R представляет собой расщепляемый GI ферментом фрагмент;
(p) соединения формулы PC-(XIV):
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
b
R представляет собой оксо (=O) или гидроксил;
пунктирная линия представляет собой двойную связь или одинарную связь;
1
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
3
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
3
2
3
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4; и
6
R представляет собой расщепляемый GI ферментом фрагмент;
(q) соединения формулы PC-(XV):
,
где:
1
2
3
6
n
X представляет собой фенольный опиоид, где атом водорода гидроксильной группы замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-Y-(C(R)(R))-N-(R)(R);
-
Y представляет собой -NR5, -O- или -S-;
n представляет собой целое число от 1 до 4;
1
2
3
5
1
2
каждый R, R, R и R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
6
R представляет собой ;
4
4
7
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
7
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил;
p представляет собой целое число от 1 до 10;
8
8
4
8
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-; и каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, или необязательно каждый R и R независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо.
14. Композиция по любому из пп.1, 11 и 12, в которой опиоидное пролекарство выбрано из группы, состоящей из:
(a) соединения формулы PC-(XVI):
или его соли, сольваты или гидраты, где:
12
13
11
X представляет собой опиоид, содержащий фенол, где атом водорода фенола замещен с помощью ковалентной связи на -(CRR)-Y-Z-R;
12
13
R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил;
14
-
14
14
-
14
15
-
14
-
14
-
14
-
14
15
14
14
14
14
15
-
14
16
14
15
16
14
15
17
16
15
14
16
15
14
3
2
3
2
2
2
2
2
2
Y представляет собой арил, гетероарил или ариларил, необязательно замещенный одним или несколькими -F, -Cl, -Br, -I, -R, -O, -OR, -SR, -S, -NRR, -CF, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO, -N, -S(O)O, -S(O)OH, -S(O)R, -OS(O)O, -OS(O)R, -P(O)(O), -P(O)(OR)(O), -OP(O)(OR)(OR), -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(O)O, -C(S)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(NR)NRR или -C(NR)NRR;
14
15
16
17
14
15
R, R, R и R представляют независимо водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
18
Z представляет собой N(R)-, -O- или -S-;
18
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил или ;
20
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
19
19
20
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
20
20
21
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
21
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил;
n представляет собой целое число от 0 до 5;
11
R представляет собой ;
23
каждый U независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
22
22
23
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
23
23
24
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
24
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил; и
o представляет собой целое число от 1 до 100;
12
13
18
11
при условии, что Z находится в пара или орто-положении по отношению к X-(CRR)-, и что оба R и R не являются водородом;
(b) соединения формулы PC-(XVII):
или его соли, сольваты или гидраты, где:
X представляет собой опиоид, содержащий фенол, где X соединен с помощью фенола;
12
13
R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил;
<mrow><msubsup><mi>R</mi><mi>k</mi><mrow><mn>26</mn></mrow></msubsup></mrow>
14
-
14
14
-
14
15
-
14
-
-
-
14
15
14
14
14
14
15
-
14
16
14
15
16
14
15
17
16
15
14
16
15
14
3
2
3
2
2
2
2
2
14
2
14
каждый
независимо выбран из группы, включающей один или несколько из -F, -Cl, -Br, -I, -R, -O, -OR, -SR, -S, -NRR, -CF, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO, -N, -S(O)O, -S(O)OH, -S(O)R, -OS(O)O, -OS(O)R, -P(O)(O), -P(O)(OR)(O), -OP(O)(OR)(OR), -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(O)O, -C(S)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(NR)NRR и -C(NR)NRR, и k представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
14
15
16
17
4
5
R, R, R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
18
R представляет собой водород или метил;
22
R представляет собой боковую цепь аминокислоты или производное боковой цепи аминокислоты;
23
каждый U независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
23
23
24
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо; и
24
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил; и
o представляет собой целое число от 1 до 100;
(c) соединения формулы PC-(XVIII):
или его соль, гидрат или сольват, где:
31a
32a
31
32
33
34
n
X представляет собой опиоид, содержащий фенол, где атом водорода фенола замещен с помощью ковалентной связи на -(C(R)(R)-Ar-Z-C(O)-Y-(C(R)(R))-N-(R)(R);
31a
32a
R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил;
34a
-
34a
34a
34a
35a
34a
34a
34a
34a
35a
34a
34a
34a
34a
35a
34a
36a
34a
35a
36a
34a
35a
37a
36a
35a
34a
36a
35a
34a
3
2
3
2
2
2
2
2
2
Ar представляет собой арил, гетероарил или ариларил, необязательно замещенный одним или несколькими -F, -Cl, -Br, -I, -R, -O, -OR, -SR, -S-, -NRR, -CF, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO, -N, -S(O)O', -S(O)OH, -S(O)R, -OS(O)O”, -OS(O)R, -P(О)(О”), -P(O)(OR)(O”), -OP(O)(OR)(OR), -C(О)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(O)O; -C(S)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(NR)NRR или -C(NR)NRR, или привязан к полимеру;
34a
35a
36a
37a
34
35
R, R, R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
Z представляет собой O, S или NH;
35
Y представляет собой -NR-, -O- или -S-;
n представляет собой целое число от 1 до 10;
31
32
33
35
31
32
31
32
каждый R, R, R и R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
34
R представляет собой ;
36
36
37
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
37
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил;
p представляет собой целое число от 1 до 5;
38
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
38
36
38
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, или необязательно каждый R и R независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо; и
A' представляет собой анион.
15. Композиция по любому из пп.1, 11 и 12, в которой опиоидное пролекарство выбрано из группы, состоящей из:
(a) соединения формулы KC-(Ia):
,
где:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
5
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
1
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
1
2
1
2
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
3
R представляет собой водород или (1-4C)алкил;
4
R представляет собой ;
6
6
7
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила. замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
8
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
8
6
8
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила, или необязательно каждый R и R независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
p представляет собой целое число от одного до 100; и
7
R выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
его соль, гидрат или сольват;
(b) соединения формулы KC-(Ib):
,
где:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
5
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
1
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
1
2
1
2
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
3
R представляет собой водород или (1-4C)алкил;
4
R представляет собой ;
6
6
7
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила, или необязатеьно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
8
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
8
6
8
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила, или необязательно каждый R и R независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
p представляет собой целое число от одного до 100; и
7
R выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
его соль, гидрат или сольват;
(c) соединения формулы KC-(II):
,
где:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
5
2
q
6
4
2
q
6
4
3
2
q
6
4
2
3
R выбран из (1-6C)алкила, (1-6C) замещенного алкила, -(СН)(СН)-COOH, -(СН)(CH)-COOCH и -(СН)(CH)-COOCHH, где q представляет собой целое число от одного до 10;
1
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
1
2
1
2
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода, вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
n представляет собой 2 или 3;
3
R представляет собой водород;
4
R представляет собой остаток L-аминокислоты, выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глицина, глутамина, глутаминовой кислоты, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина, или остаток N-ацильного производного любой из указанных аминокислот; или остаток пептида, состоящего из по меньшей мере двух остатков L-аминокислоты, выбранной независимо из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глицина, глутамина, глутаминовой кислоты, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина, или остаток их N-ацильного производного,
(d) соединения формулы KC-(IIIa):
,
где:
5
1
2
3
4
n
X представляет собой остаток содержащего кетон опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы кетона замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NRR;
5
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
1
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
1
2
2
3
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
3
R представляет собой водород или (1-4C) алкил;
4
R представляет собой ;
6
6
7
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
8
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
8
6
8
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила, или необязательно каждый R и R независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
p представляет собой целое число от одного до 100; и
7
R выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила; его соль, гидрат или сольват;
(e) соединения формулы KC-(IIIb):
,
где:
5
1
2
3
4
n
X представляет собой остаток содержащего кетон опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы кетона замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NRR;
5
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
1
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
1
2
1
2
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
3
R представляет собой водород или (1-4C)алкил;
4
R представляет собой ;
6
6
7
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
8
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
8
6
8
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила, или необязательно каждый R и R независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
p представляет собой целое число от одного до 100; и
7
R выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
его соль, гидрат или сольват;
(f) соединения формулы KC-(IV):
,
где:
5
1
2
3
4
n
X представляет собой остаток содержащего кетон опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы кетона замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NRR;
5
2
q
6
4
2
q
6
4
3
2
q
6
4
2
3
R выбран из (1-6C)алкила, (1-6C) замещенного алкила, -(СН)(CH)-СООН, -(СН)(CH)-COOCH и -(СН)(CH)-COOCHCH, где q представляет собой целое число от одного до 10;
1
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
1
2
1
2
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
n представляет собой 2 или 3;
3
R представляет собой водород или (1-4C)алкил;
4
R представляет собой остаток L-аминокислоты, выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глицина, глутамина, глутаминовой кислоты, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина, или остаток N-ацильного производного любой из указанных аминокислот; или остаток пептида, состоящего из по меньшей мере двух остатков L-аминокислоты, выбранной независимо из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глицина, глутамина, глутаминовой кислоты, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина, или остаток их N-ацильного производного;
его соль, гидрат или сольват;
(g) соединения формулы KC-(Va):
,
где:
5
1
2
3
4
n
X представляет собой остаток содержащего кетон опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы кетона замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NRR;
5
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
1
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
1
2
1
2
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
3
R представляет собой водород;
4
R представляет собой расщепляемый трипсином фрагмент;
его соль, гидрат или сольват;
(h) соединения формулы KC-(Vb):
,
где:
5
1
2
3
4
n
X представляет собой остаток содержащего кетон опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы кетона замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NRR;
5
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
1
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
1
2
1
2
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
3
R представляет собой водород;
4
R представляет собой расщепляемый GI ферментом фрагмент;
его соль, гидрат или сольват;
(i) соединения формулы KC-(VI):
,
где:
1
2
3
4
n
X представляет собой остаток содержащего кетон опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы кетона замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-Y-(C(R)(R))-NRR;
5
Y представляет собой -NR-, -O- или -S-;
n представляет собой целое число от 1 до 4;
1
2
3
5
1
2
каждый R, R, R и R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
4
R представляет собой ;
6
6
7
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
7
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил;
p представляет собой целое число от 1 до 10;
8
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-; и
8
6
8
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, или необязательно каждый R и R независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо.
16. Композиция по любому из пп.1, 11 и 12, в которой опиоидное пролекарство выбрано из группы, состоящей из:
(a) соединения формулы KC-(VII):
или его соли, сольваты или гидраты, где:
12
13
11
X представляет собой остаток содержащего кетон опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы кетона замещен с помощью ковалентной связи -(CRR)-Y-Z-R;
12
13
R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил;
14
-
14
14
-
14
15
-
14
-
14
-
14
-
14
15
14
14
14
14
15
-
14
16
14
15
16
14
15
17
16
15
14
16
15
14
3
2
3
2
2
2
2
2
2
Y представляет собой арил, гетероарил или ариларил, необязательно замещенный одним или несколькими -F, -Cl, -Br, -I, -R, -O, -OR, -SR, -S, -NRR, -CF, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO, -N, -S(O)O, -S(O)OH, -S(O)R, -OS(O)O, -OS(O)R, -P(O)(O), -P(O)(OR)(O), -OP(O)(OR)(OR), -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(O)O, -C(S)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(NR)NRR или -C(NR)NRR;
14
15
16
17
14
15
R, R, R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
18
Z представляет собой N(R)-, -O- или -S-;
18
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил или ;
20
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
19
19
20
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
20
20
21
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
21
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил;
n представляет собой целое число от 0 до 5;
11
R представляет собой ;
23
каждый U независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
22
22
23
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
23
23
24
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
24
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил; и
o представляет собой целое число от 1 до 100;
12
13
18
11
при условии, что Z находится в пара- или орто-положении по отношению к X-(CRR)-, и что оба R и R не являются водородом;
(b) соединения формулы KC-(VIII):
или его соли, сольваты или гидраты, где:
12
13
11
X представляет собой остаток содержащего кетон опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы кетона замещен с помощью ковалентной связи на -(CRR)-Y-Z-R;
12
13
R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил;
<mrow><msubsup><mi>R</mi><mi>k</mi><mrow><mn>26</mn></mrow></msubsup></mrow>
14
-
14
14
-
14
15
-
14
-
-
-
14
15
14
14
14
14
15
-
14
16
14
15
16
14
15
17
16
15
14
16
15
14
3
2
3
2
2
2
2
2
14
2
14
каждый
независимо выбран из группы, включающей один или несколько из -F, -Cl, -Br, -I, -R, -O, -OR, -SR, -S, -NRR, -CF, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO, -N, -S(O)O, -S(O)OH, -S(O)R, -OS(O)O, -OS(O)R, -P(O)(O), -P(O)(OR)(O), -OP(O)(OR)(OR), -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(O)O, -C(S)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(NR)NRR и -C(NR)NRR, и k представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
14
15
16
17
4
5
R, R, R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
18
R представляет собой водород или метил;
22
R представляет собой боковую цепь аминокислоты или производное боковой цепи аминокислоты;
23
каждый U независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
23
23
24
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ярил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо; и
24
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил; и
o представляет собой целое число от 1 до 100;
(c) соединения формулы KC-(IX):
или его соль, гидрат или сольват, где:
31a
32a
31
32
33
34
n
X представляет собой остаток содержащего кетон опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы кетона замещен с помощью ковалентной связи на -(C(R)(R)-Ar-Z-C(O)-Y-(C(R)(R))-N-(R)(R);
31a
32a
R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил;
34a
-
34a
34a
34a
35a
34a
34a
34a
34a
35a
34a
34a
34a
34a
35a
34a
36a
34a
35a
36a
34a
35a
37a
36a
35a
34a
36a
35a
34a
3
2
3
2
2
2
2
2
2
Ar представляет собой арил, гетероарил или ариларил, необязательно замещенный одним или несколькими -F, -Cl, -Br, -I, -R, -O, -OR, -SR, -S-, -NRR, -CF, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO, -N, -S(O)O', -S(O)OH, -S(O)R, -OS(O)O”, -OS(O)R, --P(О)(О”), -P(O)(OR)(O”), -OP(O)(OR)(OR), -C(О)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(O)O; -C(S)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(NR)NRR или -C(NR)NRR, или привязан к полимеру;
34a
35a
36a
37a
34
35
R, R, R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
Z представляет собой O, S или NH;
35
Y представляет собой -NR-, -O- или -S-;
n представляет собой целое число от 1 до 10;
31
32
33
35
31
32
31
32
каждый R, R, R и R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
34
R представляет собой ;
36
36
37
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно, R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
37
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил;
p представляет собой целое число от 1 до 5;
38
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
38
36
38
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, или необязательно каждый R и R независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо; и
A' представляет собой анион.
17. Композиция по любому из пп.1, 11 и 12, в которой опиоидное пролекарство выбрано из группы, состоящей из:
(a) соединения формулы QS-(I):
или его соли, сольваты или гидраты, где:
12
13
11
12
13
11
X представляет собой опиоид, содержащий амин, где атом водорода первичного или вторичного амина замещен с помощью ковалентной связи на -(CRR)-Y-Z-R, или неподеленная пара электронов третичного амина замещена с помощью ковалентной связи на -(CRR)-Y-Z-R;
12
13
R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил;
14
-
14
14
-
14
15
-
14
-
14
-
14
-
14
15
14
14
14
14
15
-
14
16
14
15
16
14
15
17
16
15
14
16
15
14
3
2
3
2
2
2
2
2
2
Y представляет собой арил, гетероарил или ариларил, необязательно замещенный одним или несколькими -F, -Cl, -Br, -I, -R, -O, -OR, -SR, -S, -NRR, -CF, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO, -N, -S(O)O, -S(O)OH, -S(O)R, -OS(O)O, -OS(O)R, -P(O)(O), -P(O)(OR)(O), -OP(O)(OR)(OR), -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(O)O, -C(S)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(NR)NRR или -C(NR)NRR;
14
15
16
17
14
15
R, R, R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
18
Z представляет собой N(R)-, -O- или -S-;
18
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил или ;
20
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
19
19
20
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
20
20
21
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
21
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил;
n представляет собой целое число от 0 до 5;
11
R представляет собой ;
23
каждый U независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
22
22
23
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
23
23
24
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
24
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил; и
o представляет собой целое число от 1 до 100;
12
13
18
11
при условии, что Z находится в пара- или орто-положении по отношению к X-(CRR)-, и что оба R и R не являются водородом;
(b) соединения формулы QS-(II):
или его соли, сольваты или гидраты, где:
12
13
11
12
13
11
X представляет собой опиоид, содержащий амин, где атом водорода первичного или вторичного амина замещен с помощью ковалентной связи на -(CRR)-Y-Z-R, или неподеленная пара электронов третичного амина замещена с помощью ковалентной связи на -(CRR)-Y-Z-R;
12
13
R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил;
<mrow><msubsup><mi>R</mi><mi>k</mi><mrow><mn>26</mn></mrow></msubsup></mrow>
14
-
14
14
-
14
15
-
14
-
-
-
14
15
14
14
14
14
15
-
14
16
14
15
16
14
15
17
16
15
14
16
15
14
3
2
3
2
2
2
2
2
14
2
14
каждый
независимо выбран из группы, включающей один или несколько из -F, -Cl, -Br, -I, -R, -O, -OR, -SR, -S, -NRR, -CF, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO, -N, -S(O)O, -S(O)OH, -S(O)R, -OS(O)O, -OS(O)R, -P(O)(O), -P(O)(OR)(O), -OP(O)(OR)(OR), -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(O)O, -C(S)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(NR)NRR и -C(NR)NRR, и k представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
14
15
16
17
4
5
R, R, R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
18
R представляет собой водород или метил;
22
R представляет собой боковую цепь аминокислоты или производное боковой цепи аминокислоты;
23
каждый U независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
23
23
24
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо; и
24
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил; и
o представляет собой целое число от 1 до 100.
(c) соединения формулы QS-(III):
или его соль, гидрат или сольват, где:
31a
32a
31
32
33
34
n
X представляет собой остаток опиоида, где неподеленная пара электронов азота аминогруппы замещена с помощью связи на -(C(R)(R)-Ar-Z-C(O)-Y-(C(R)(R))-N-(R)(R);
31a
32a
R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил;
34a
-
34a
34a
34a
35a
34a
34a
34a
34a
35a
34a
34a
34a
34a
35a
34a
36a
34a
35a
36a
34a
35a
37a
36a
35a
34a
36a
35a
34a
3
2
2
2
2
2
2
2
2
Ar представляет собой арил, гетероарил или ариларил, необязательно замещенный одним или несколькими -F, -Cl, -Br, -I, -R, -O, -OR, -SR, -S-, -NRR, -CF) -CN, -OCN, -SCN, -NO -NO, -N3, -S(O)O', -S(O)OH, -S(O)R, -OS(O)O”, -OS(O)R, -P(O)(O”), -P(O)(OR)(O”), OP(O)(OR)(OR), -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(O)O; -C(S)R, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(NR)NRR или -C(NR)NRR, или привязан к полимеру;
34a
35a
36a
37a
34
35
R, R, R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
Z представляет собой O, S или NH;
35
Y представляет собой -NR-, -O- или -S-;
n представляет собой целое число от 1 до 10;
31
32
33
35
31
32
31
32
каждый R, R, R и R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
34
R представляет собой ;
36
36
37
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
37
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил;
p представляет собой целое число от 1 до 5;
38
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
38
36
38
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, или необязательно каждый R и R независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо; и
A' представляет собой анион.
18. Композиция по любому из пп.1, 11 и 12, в которой опиоидное пролекарство выбрано из группы, состоящей из:
(a) соединения формулы AE-(I):
,
где:
5
1
2
3
4
n
X представляет собой остаток амидосодержащего опиоида, где -C(O)-NR-(C(R)(R))-NRR соединен с амидосодержащим опиоидом через кислород амидной группы, где амидная группа превращается в енол амида или иминный таутомер;
5
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
1
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
1
2
1
2
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
3
R представляет собой водород или (1-4C)алкил;
;
4
R представляет собой
6
6
7
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
8
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
8
6
8
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила, или необязательно каждый R и R независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
p представляет собой целое число от одного до 100; и
7
R выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
его соль, гидрат или сольват;
(b) соединения формулы AE-(II):
,
где:
5
1
2
3
4
n
X представляет собой остаток амидосодержащего опиоида, где -C(O)-NR-(C(R)(R))-NRR соединен с амидосодержащим опиоидом через кислород амидной группы, где амидная группа превращается в енол амида или иминный таутомер;
5
2
q
6
4
2
q
6
4
3
2
q
6
4
2
3
R выбран из (1-6C)алкила, (1-6C) замещенного алкила, -(СН)(CH)-СООН, -(CH)(CH)-COOCH и -(СН)(СН)-COOCHCH, где q представляет собой целое число от одного до 10;
1
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
1
2
1
2
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой 2 или 3;
3
R представляет собой водород;
4
R представляет собой расщепляемый GI ферментом фрагмент; его соль, гидрат или сольват;
(c) соединения формулы AE-(III):
,
где:
6
8
7
X представляет собой: остаток амидосодержащего опиоида, где -CO-C(R)-NRR соединен с амидосодержащим опиоидом через кислород амидной группы, где амидная группа превращается в енол амида или иминный таутомер;
6
6
7
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
8
6
8
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила, или необязательно каждый R и R независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
7
R выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замешенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
его соль, гидрат или сольват.
19. Способ лечения пациента, включающий введение фармацевтической композиции или единицы дозы согласно любому из предыдущих пунктов пациенту, нуждающемуся в этом.
20. Способ получения единицы дозы, причем способ включает: комбинирование в единице дозы:
опиоидного пролекарства, содержащего опиоид, ковалентно связанный с профрагментом, расщепляемым с помощью GI фермента, где расщепление профрагмента с помощью фермента опосредует высвобождение опиоида из опиоидного пролекарства; и
ингибитора GI фермента, который взаимодействует с ферментом, который опосредует ферментативно контролируемое высвобождение опиоида из опиоидного пролекарства;
где опиоидное пролекарство и ингибитор GI фермента присутствуют в единице дозы в количестве, эффективном, чтобы ослабить высвобождение опиоида из опиоидного пролекарства так, чтобы прием внутрь множеств единиц дозы пациентом не обеспечил пропорциональное высвобождение опиоида.
21. Способ по п.20, где указанное высвобождение опиоида снижено по сравнению с высвобождением опиоида посредством эквивалентной дозировки пролекарства в отсутствие ингибитора.
22. Способ определения опиоидного пролекарства и ингибитора GI фермента, подходящих для составления в единице дозы, включающий:
комбинирование опиоидного пролекарства, GI ингибитора фермента и G1 фермента в реакционной смеси или
введение опиоидного пролекарства и ингибитора G1 фермента животному или в ткань животного,
причем опиоидное пролекарство содержит опиоид, ковалентно связанный с профрагментом, содержащим расщепляемый GI ферментом фрагмент, где расщепление расщепляемого GI ферментом фрагмента с помощью G1 фермента опосредует высвобождение опиоида; и
обнаружение превращения пролекарства,
где уменьшение превращения опиоидного пролекарства в присутствии ингибитора GI фермента по сравнению с превращением пролекарства в отсутствие ингибитора GI фермента показывает, что опиоидное пролекарство и ингибитор GI фермента являются подходящими для составления в единице дозы.
23. Способ по п.22, в котором указанное введение включает введение животному увеличенных доз ингибитора, совместно дозированного с выбранной фиксированной дозой опиоидного пролекарства.
24. Способ по п.22, где указанное обнаружение облегчает определение дозы ингибитора и дозы опиоидного пролекарства, что обеспечивает предварительно выбранный фармакокинетический (PK) профиль.
25. Способ по п.22, где указанный способ включает in vivo анализ.
26. Способ по п.22, где указанный способ включает ex vivo анализ.
27. Способ по любому из пп.20-26, в котором часть отщепляемая ферментом GL представляет собой часть, отщепляемую трипсином, а ингибитор G1 фермента представляет собой ингибитор трипсина.
28. Единица дозы по любому из пп. 2-9, в которой опиоидное пролекарство, выбрано из группы, состоящей из:
(a) соединения формулы PC-(I)
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
1
2
3
4
5
n
X представляет собой остаток фенольного опиоида, где атом водорода фенольной гидроксильной группы замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NH-C(O)-CH(R)-NH(R);
1
R представляет собой (1-4C)алкильную группу;
2
3
каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или (1-4C)алкильную группу; n представляет собой 2 или 3;
4
4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R представляет собой -CHCHCHNH(C=NH)NH или -CHCHCHCHNH, при этом конфигурация атома углерода, к которому R прикреплен, соответствует таковой в L-аминокислоте; и
5
R представляет собой атом водорода, N-ацильную группу или остаток аминокислоты, дипептид или N-ацильное производное аминокислоты или дипептида;
(b) соединения формулы PC-(IIa):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
1
2
3
4
5
n
X представляет собой остаток фенольного опиоида, где атом водорода фенольной гидроксильной группы замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NH-C(O)-CH(R)-NH(R);
1
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
3
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
3
2
3
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
4
4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R представляет собой -CHCHCHNH(C=NH)NH или -CHCHCHCHNH, при этом конфигурация атома углерода, к которому R прикреплен, соответствует таковой в L-аминокислоте; и
5
R представляет собой атом водорода, N-ацильную группу (включая N-замещенный ацил), остаток аминокислоты, дипептид или N-ацильное производное (включая N-замещенное ацильное производное) аминокислоты или дипептида;
(c) соединения формулы PC-(IIb):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
1
2
3
4
5
n
X представляет собой остаток фенольного опиоида, где атом водорода фенольной гидроксильной группы замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NH-C(O)-CH(R)-NH(R);
1
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
3
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
3
2
3
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
4
4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R представляет собой -CHCHCHNH(C=NH)NH или -CHCHCHCHNH, при этом конфигурация атома углерода, к которому R прикреплен, соответствует таковой в L-аминокислоте; и
5
R представляет собой атом водорода, N-ацильную группу (включая N-замещенный ацил), остаток аминокислоты, дипептид или N-ацильное производное (включая N-замещенное ацильное производное) аминокислоты или дипептида;
(d) соединениг формулы PC-(III):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
1
2
3
4
5
n
X представляет собой остаток фенольного опиоида, где атом водорода фенольной гидроксильной группы замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NH-C(O)-CH(R)-NH(R);
1
R представляет собой (1-4C)алкильную группу;
2
3
R и R каждый независимо представляет собой атом водорода или (1-4C)алкильную группу;
n представляет собой 2 или 3;
4
4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R представляет собой -CHCHCHNH(C=NH)NH или -CHCHCHCHNH, при этом конфигурация атома углерода, к которому R прикреплен, соответствует таковой в L-аминокислоте; и
5
R представляет собой атом водорода, N-ацильную группу (включая N-замещенный ацил), остаток: аминокислоты, дипептид или N-ацильное производное (включая N-замещенное ацильное производное) аминокислоты или дипептида;
(e) соединения формулы PC-(IV):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
b
R представляет собой оксо (=O) или гидроксил;
пунктирная линия представляет собой двойную связь или одинарную связь;
1
R представляет собой (1-4C)алкильную группу;
2
3
каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или (1-4C)алкильную группу;
n представляет собой 2 или 3;
4
4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R представляет собой -CHCHCHNH(C=NH)NH или -CHCHCHCHNH; при этом конфигурация атома углерода, к которому R прикреплен, соответствует таковой в L-аминокислоте; и
5
R представляет собой атом водорода, N-ацильную группу, или остаток аминокислоты, дипептид или N-ацильное производное аминокислоты или дипептида;
(f) соединения формулы PC-(Va):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
b
R представляет собой оксо (=O) или гидроксил;
пунктирная линия представляет собой двойную связь или одинарную связь;
1
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
3
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
3
2
3
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
4
4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R представляет собой -CHCHCHNH(C=NH)NH или -CHCHCHCHNH, при этом конфигурация атома углерода, к которому R прикреплен, соответствует таковой в L-аминокислоте; и
5
R представляет собой атом водорода, N-ацильную группу (включая N-замещенный ацил), остаток аминокислоты, дипептид или N-ацильное производное (включая N-замещенное ацильное производное) аминокислоты или дипептида;
(g) соединения формулы PC-(Vb):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
b
R представляет собой оксо (=O) или гидроксил;
пунктирная линия представляет собой двойную связь или одинарную связь;
1
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
3
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
3
2
3
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
4
4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R представляет собой -CHCHCHNH(C=NH)NH или -CHCHCHCHNH, при этом конфигурация атома углерода, к которому R прикреплен, соответствует таковой в L-аминокислоте; и
5
R представляет собой атом водорода, N-ацильную группу (включая N-замещенный ацил), остаток аминокислоты, дипептид или N-ацильное производное (включая N-замещенное ацильное производное) аминокислоты или дипептида;
(h) соединения формулы PC-(VI):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
b
R представляет собой оксо (=O) или гидроксил;
пунктирная линия представляет собой двойную связь или одинарную связь;
1
R представляет собой (1-4С)алкильную группу;
2
3
каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или (1-4С)алкильную группу;
n представляет собой 2 или 3;
4
4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R представляет собой -CHCHCHNH(C=NH)NH или -CHCHCHCHNH, при этом конфигурация атома углерода, к которому R прикреплен, соответствует таковой в L-аминокислоте; и
5
R представляет собой атом водорода, N-ацильную группу (включая N-замещенный ацил), остаток аминокислоты, дипептид или N-ацильное производное (включая N-замещенное ацильное производное) аминокислоты или дипептида;
(i) соединения формулы PC-(VII):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
1
2
3
6
n
X представляет собой остаток фенольного опиоида, где атом водорода фенольной гидроксильной группы замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NH-R;
1
R представляет собой (1-4С)алкильную группу;
2
3
каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или (1-4С)алкильную группу;
n представляет собой 2 или 3; и
6
R представляет собой расщепляемый трипсином фрагмент;
(j) соединения формулы PC-(VIII):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
1
2
3
6
n
X представляет собой остаток фенольного опиоида, где атом водорода фенольной гидроксильной группы замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NH-R;
1
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
3
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
3
2
3
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4; и
6
R представляет собой расщепляемый трипсином фрагмент;
(k) соединения формулы PC-(IX):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
b
R представляет собой оксо (=O) или гидроксил;
пунктирная линия представляет собой двойную связь или одинарную связь;
1
R представляет собой (1-4C)алкильную группу;
2
3
каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или (1-4C)алкильную группу;
n представляет собой 2 или 3; и
6
R представляет собой расщепляемый трипсином фрагмент;
(1) соединения формулы PC-(X):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
b
R представляет собой оксо (=O) или гидроксил;
пунктирная линия представляет собой двойную связь или одинарную связь;
1
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
3
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
3
2
3
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4; и
6
R представляет собой расщепляемый трипсином фрагмент;
(m) соединения формулы PC-(XI):
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
2
3
6
n
X представляет собой остаток фенольного опиоида, где атом водорода фенольной гидроксильной группы замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR1-(C(R)(R))-NH-R;
1
R представляет собой (1-4C)алкильную группу;
2
3
каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или (1-4C)алкильную группу;
n представляет собой 2 или 3; и
6
R представляет собой расщепляемый GI ферментом фрагмент;
(n) соединения формулы PC-(XII):
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
1
2
3
6
n
X представляет собой остаток фенольного опиоида, где атом водорода фенольной гидроксильной группы замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NH-R;
1
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
3
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
3
2
3
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4; и
6
R представляет собой расщепляемый GI ферментом фрагмент;
(o) соединения формулы РС-(XIII):
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
b
R представляет собой оксо (=O) или гидроксил;
пунктирная линия представляет собой двойную связь или одинарную связь;
1
R представляет собой (1-4C)алкильную группу;
2
3
каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или (1-4C)алкильную группу;
n представляет собой 2 или 3; и
6
R представляет собой расщепляемый GI ферментом фрагмент;
(p) соединения формулы PC-(XIV):
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
b
R представляет собой оксо (=O) или гидроксил;
пунктирная линия представляет собой двойную связь или одинарную связь;
1
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
3
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
3
2
3
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4; и
6
R представляет собой расщепляемый GI ферментом фрагмент;
(q) соединения формулы PC-(XV):
,
где:
1
2
3
6
n
X представляет собой фенольный опиоид, где атом водорода гидроксильной группы замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-Y-(C(R)(R))-N-(R)(R);
5
Y представляет собой -NR-, -O- или -S-;
n представляет собой целое число от 1 до 4;
1
2
3
5
1
2
каждый R, R, R и R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
6
R представляет собой ;
4
4
7
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
7
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил;
p представляет собой целое число от 1 до 10;
8
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-; и
8
4
8
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, или необязательно каждый R и R независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо.
29. Единица дозы по любому из пп.2-9, в которой опиоидное пролекарство выбрано из группы, состоящей из:
(a) соединения формулы PC-(XVI):
или его соли, сольваты или гидраты, где:
12
13
11
X представляет собой опиоид, содержащий фенол, где атом водорода фенола замещен с помощью ковалентной связи на -(CRR)-Y-Z-R;
12
13
R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил;
14
-
14
14
-
14
15
-
14
-
14
-
14
-
14
15
14
14
14
14
15
-
14
16
14
15
16
14
15
17
16
15
14
16
15
14
3
2
3
2
2
2
2
2
2
Y представляет собой арил, гетероарил или ариларил, необязательно замещенный одним или несколькими -F, -Cl, -Br, -I, -R, -O, -OR, -SR, -S, -NRR, -CF, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO, -N, -S(O)O, -S(O)OH, -S(O)R, -OS(O)O, -OS(O)R, -P(O)(O), -P(O)(OR)(O), -OP(O)(OR)(OR), -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(O)O, -C(S)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(NR)NRR или -C(NR)NRR;
14
15
16
17
14
15
R, R, R и R представляют независимо водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
18
Z представляет собой N(R)-, -O- или -S-;
18
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил или ;
20
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
19
19
20
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
20
20
21
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
21
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил;
n представляет собой целое число от 0 до 5;
11
R представляет собой ;
23
каждый U независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
22
22
23
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
23
23
24
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
24
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил; и
o представляет собой целое число от 1 до 100;
12
13
18
11
при условии, что Z находится в пара или орто-положении по отношению к X-(CRR)-, и что оба R и R не являются водородом;
(b) соединения формулы PC-(XVII):
или его соли, сольваты или гидраты, где:
X представляет собой опиоид, содержащий фенол, где X соединен с помощью фенола;
12
13
R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил;
<mrow><msubsup><mi>R</mi><mi>k</mi><mrow><mn>26</mn></mrow></msubsup></mrow>
14
-
14
14
-
14
15
-
14
-
14
-
14
-
14
15
14
14
14
14
15
-
14
16
14
15
16
14
15
17
16
15
14
16
15
14
3
2
3
2
2
2
2
2
2
каждый
независимо выбран из группы, включающей один или несколько из -F, -Cl, -Br, -I, -R, -O, -OR, -SR, -S, -NRR, -CF, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO, -N, -S(O)O, -S(O)OH, -S(O)R, -OS(O)O, -OS(O)R, -P(O)(O), -P(O)(OR)(O), -OP(O)(OR)(OR), -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(O)O, -C(S)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(NR)NRR и -C(NR)NRR, и k представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
14
15
16
17
4
5
R, R, R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
18
R представляет собой водород или метил;
22
R представляет собой боковую цепь аминокислоты или производное боковой цепи аминокислоты;
23
каждый U независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
23
23
24
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо; и
24
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил; и
o представляет собой целое число от 1 до 100;
(c) соединения формулы PC-(XVIII):
или его соль, гидрат или сольват, где:
31a
32a
31
32
33
34
n
X представляет собой опиоид, содержащий фенол, где атом водорода фенола замещен с помощью ковалентной связи на -(C(R)(R)-Ar-Z-C(O)-Y-(C(R)(R))-N-(R)(R);
31a
32a
R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил;
34a
-
34a
34a
34a
35a
34a
34a
34a
34a
35a
34a
34a
34a
34a
35a
34a
36a
34a
35a
36a
34a
35a
37a
36a
35a
34a
36a
35a
34a
3
2
3
2
2
2
2
2
2
Ar представляет собой арил, гетероарил или ариларил, необязательно замещенный одним или несколькими -F, -Cl, -Br, -I, -R, -O, -OR, -SR, -S-, -NRR, -CF, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO, -N, -S(O)O', -S(O)OH, -S(O)R, -OS(O)O”, -OS(O)R, -P(О)(О”), -P(O)(OR)(O”), -OP(O)(OR)(OR), -C(О)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(O)O; -C(S)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(NR)NRR или -C(NR)NRR, или привязан к полимеру;
34a
35a
36a
37a
34
35
R, R, R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
Z представляет собой O, S или NH;
35
Y представляет собой -NR-, -О- или -S-;
n представляет собой целое число от 1 до 10;
31
32
33
35
31
32
31
32
каждый R, R, R и R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
34
R представляет собой ;
36
36
37
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
37
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил;
p представляет собой целое число от 1 до 5;
38
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
38
36
38
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, или необязательно каждый R и R независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо; и
A' представляет собой анион.
30. Единица дозы по любому из пп.2-9, в которой опиоидное пролекарство выбрано из группы, состоящей из:
(a) соединения формулы KC-(Ia):
,
где:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
5
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
1
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
1
2
1
2
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
3
R представляет собой водород или (1-4C)алкил;
4
R представляет собой ;
6
6
7
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
8
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
8
6
8
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила, или необязательно каждый R и R независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
p представляет собой целое число от одного до 100; и
7
R выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
его соль, гидрат или сольват;
(b) соединения формулы KC-(Ib):
,
где:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
5
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
1
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
1
2
1
2
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
3
R представляет собой водород или (1-4C)алкил;
4
R представляет собой ;
6
6
7
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила, или необязатеьно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
8
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
8
6
8
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила, или необязательно каждый R и R независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
p представляет собой целое число от одного до 100; и
7
R выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
его соль, гидрат или сольват;
(c) соединения формулы KC-(II):
,
где:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
5
2
q
6
4
2
q
6
4
3
2
q
6
4
2
3
R выбран из (1-6C)алкила, (1-6C) замещенного алкила, -(СН)(СН)-COOH, -(СН)(CH)-COOCH и -(СН)(CH)-COOCHH, где q представляет собой целое число от одного до 10;
1
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
1
2
1
2
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода, вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
n представляет собой 2 или 3;
3
R представляет собой водород;
4
R представляет собой остаток L-аминокислоты, выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глицина, глутамина, глутаминовой кислоты, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина, или остаток N-ацильного производного любой из указанных аминокислот; или остаток пептида, состоящего из по меньшей мере двух остатков L-аминокислоты, выбранной независимо из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глицина, глутамина, глутаминовой кислоты, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина, или остаток их N-ацильного производного,
(d) соединения формулы KC-(IIIa):
,
где:
5
1
2
3
4
n
X представляет собой остаток содержащего кетон опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы кетона замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NRR;
5
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
1
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
1
2
2
3
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
3
R представляет собой водород или (1-4C) алкил;
4
R представляет собой ;
6
6
7
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила, или необязатеьно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
8
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
8
6
9
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила, или необязательно каждый R и R независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
p представляет собой целое число от одного до 100; и
7
R выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
его соль, гидрат или сольват;
(e) соединения формулы KC-(IIIb):
,
где:
5
1
2
3
4
n
X представляет собой остаток содержащего кетон опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы кетона замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NRR;
5
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
1
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
1
2
1
2
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
3
R представляет собой водород или (1-4C)алкил;
4
R представляет собой ;
6
6
6
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
8
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
8
6
8
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила, или необязательно каждый R и R независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
p представляет собой целое число от одного до 100; и
7
R выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
его соль, гидрат или сольват;
(f) соединения формулы KC-(IV):
,
где:
5
1
2
3
4
n
X представляет собой остаток содержащего кетон опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы кетона замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NRR;
5
2
q
6
4
2
q
6
4
3
2
q
6
4
2
3
R выбран из (1-6C)алкила, (1-6C) замещенного алкила, -(СН)(CH)-СООН, -(СН)(CH)-COOCH и -(СН)(CH)-COOCHCH, где q представляет собой целое число от одного до 10;
1
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
1
2
1
2
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
n представляет собой 2 или 3;
3
R представляет собой водород или (1-4C) алкил;
4
R представляет собой остаток L-аминокислоты, выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глицина, глутамина, глутаминовой кислоты, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина, или остаток N-ацильного производного любой из указанных аминокислот; или остаток пептида, состоящего из по меньшей мере двух остатков L-аминокислоты, выбранной независимо из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глицина, глутамина, глутаминовой кислоты, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина, или остаток их N-ацильного производного;
его соль, гидрат или сольват;
(g) соединения формулы KC-(Va):
,
где:
5
1
2
3
4
n
X представляет собой остаток содержащего кетон опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы кетона замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NRR;
5
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
1
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
1
2
1
2
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
3
R представляет собой водород;
4
R представляет собой расщепляемый трипсином фрагмент;
его соль, гидрат или сольват;
(h) соединения формулы KC-(Vb):
,
где:
5
1
2
3
4
n
X представляет собой остаток содержащего кетон опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы кетона замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NRR;
5
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
1
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
1
2
1
2
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
3
R представляет собой водород;
4
R представляет собой расщепляемый GI ферментом фрагмент;
его соль, гидрат или сольват;
(i) соединения формулы KC-(VI):
,
где:
1
2
3
4
n
X представляет собой остаток содержащего кетон опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы кетона замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-Y-(C(R)(R))-NRR;
5
Y представляет собой -NR-, -O- или -S-;
n представляет собой целое число от 1 до 4;
1
2
3
5
1
2
каждый R, R, R и R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
4
R представляет собой ;
6
6
7
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
7
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил;
p представляет собой целое число от 1 до 10;
8
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-; и
8
6
8
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, или необязательно каждый R и R независимо вместе с итомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо.
31. Единица дозы по любому из пп.2-9, в которой опиоидное пролекарство выбрано из группы, состоящей из:
(a) соединения формулы KC-(VII):
или его соли, сольваты или гидраты, где:
12
13
11
X представляет собой остаток содержащего кетон опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы кетона замещен с помощью ковалентной связи -(CRR)-Y-Z-R;
12
13
R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил;
14
-
14
14
-
14
15
-
14
-
14
-
14
-
14
15
14
14
14
14
15
-
14
16
14
15
16
14
15
17
16
15
14
16
15
14
3
2
3
2
2
2
2
2
2
Y представляет собой арил, гетероарил или ариларил, необязательно замещенный одним или несколькими -F, -Cl, -Br, -I, -R, -O, -OR, -SR, -S, -NRR, -CF, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO, -N, -S(O)O, -S(O)OH, -S(O)R, -OS(O)O, -OS(O)R, -P(O)(O), -P(O)(OR)(O), -OP(O)(OR)(OR), -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(O)O, -C(S)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(NR)NRR или -C(NR)NRR;
14
15
16
17
14
15
R, R, R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
18
Z представляет собой N(R)-, -O- или -S-;
18
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил или ;
20
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
19
19
20
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
20
20
21
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
21
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил;
n представляет собой целое число от 0 до 5;
11
R представляет собой ;
23
каждый U независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
22
22
23
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
23
23
24
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
24
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный анил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил; и
o представляет собой целое число от 1 до 100;
12
13
18
11
при условии, что Z находится в пара- или орто-положении по отношению к X-(CRR)-, и что оба R и R не являются водородом;
(b) соединения формулы KC-(VIII):
или его соли, сольваты или гидраты, где:
12
13
11
X представляет собой остаток содержащего кетон опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы кетона замещен с помощью ковалентной связи на -(CRR)-Y-Z-R;
12
13
R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил;
<mrow><msubsup><mi>R</mi><mi>k</mi><mrow><mn>26</mn></mrow></msubsup></mrow>
14
-
14
14
-
14
15
-
14
-
14
-
14
-
14
15
14
14
14
14
15
-
14
16
14
15
16
14
15
17
16
15
14
16
15
14
3
2
3
2
2
2
2
2
2
каждый
независимо выбран из группы, включающей один или несколько из -F, -Cl, -Br, -I, -R, -O, -OR, -SR, -S, -NRR, -CF, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO, -N, -S(O)O, -S(O)OH, -S(O)R, -OS(O)O, -OS(O)R, -P(O)(O), -P(O)(OR)(O), -OP(O)(OR)(OR), -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(O)O, -C(S)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(NR)NRR и -C(NR)NRR, и k представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
14
15
16
17
4
5
R, R, R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
18
R представляет собой водород или метил;
22
R представляет собой боковую цепь аминокислоты или производное боковой цепи аминокислоты;
23
каждый U независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
23
23
24
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ярил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный етероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо; и
24
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил; и
o представляет собой целое число от 1 до 100;
(c) соединения формулы KC-(IX):
или его соль, гидрат или сольват, где:
31a
32a
31
32
33
34
n
X представляет собой остаток содержащего кетон опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы кетона замещен с помощью ковалентной связи на -(C(R)(R)-Ar-Z-C(O)-Y-(C(R)(R))-N-(R)(R);
31a
32a
R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил;
34a
-
34a
34a
34a
35a
34a
34a
34a
34a
35a
34a
34a
34a
34a
35a
34a
36a
34a
35a
36a
34a
35a
37a
36a
35a
34a
36a
35a
34a
3
2
3
2
2
2
2
2
2
Ar представляет собой арил, гетероарил или ариларил, необязательно замещенный одним или несколькими -F, -Cl, -Br, -I, -R, -O, -OR, -SR, -S-, -NRR, -CF, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO, -N, -S(O)O', -S(O)OH, -S(O)R, -OS(O)O”, -OS(O)R, --P(О)(О”), -P(O)(OR)(O”), OP(O)(OR)(OR), -C(О)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(O)O; -C(S)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(NR)NRR или -C(NR)NRR, или привязан к полимеру;
34a
35a
36a
37a
34
35
R, R, R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
Z представляет собой O, S или NH;
35
Y представляет собой -NR-, -O- или -S-;
n представляет собой целое число от 1 до 10;
31
32
33
35
31
32
31
32
каждый R, R, R и R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с гтомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
34
R представляет собой ;
36
36
37
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно, R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
37
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил;
p представляет собой целое число от 1 до 5;
38
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
38
36
38
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, или необязательно каждый R и R независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо; и
A' представляет собой анион.
32. Единица дозы по любому из пп.2-9, в которой опиоидное пролекарство выбрано из группы, состоящей из:
(a) соединения формулы QS-(I):
или его соли, сольваты или гидраты, где:
12
13
11
12
13
11
X представляет собой опиоид, содержащий амин, где атом водорода первичного или вторичного амина замещен с помощью ковалентной связи на -(CRR)-Y-Z-R, или неподеленная пара электронов третичного амина замещена с помощью ковалентной связи на -(CRR)-Y-Z-R;
12
13
R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил;
14
-
14
14
-
14
15
-
14
-
14
-
14
-
14
15
14
14
14
14
15
-
14
16
14
15
16
14
15
17
16
15
14
16
15
14
3
2
3
2
2
2
2
2
2
Y представляет собой арил, гетероарил или ариларил, необязательно замещенный одним или несколькими -F, -Cl, -Br, -I, -R, -O, -OR, -SR, -S, -NRR, -CF, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO, -N, -S(O)O, -S(O)OH, -S(O)R, -OS(O)O, -OS(O)R, -P(O)(O), -P(O)(OR)(O), -OP(O)(OR)(OR), -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(O)O, -C(S)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(NR)NRR или -C(NR)NRR;
14
15
16
17
14
15
R, R, R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
18
Z представляет собой N(R)-, -O- или -S-;
18
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил или ;
20
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
19
19
20
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
20
20
21
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
21
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил;
n представляет собой целое число от 0 до 5;
11
R представляет собой ;
23
каждый U независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
22
22
23
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
23
23
24
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
24
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил; и
o представляет собой целое число от 1 до 100;
12
13
18
11
при условии, что Z находится в пара- или орто-положении по отношению к X-(CRR)-, и что оба R и R не являются водородом;
(b) соединения формулы QS-(II):
или его соли, сольваты или гидраты, где:
12
13
11
12
13
11
X представляет собой опиоид, содержащий амин, где атом водорода первичного или вторичного амина замещен с помощью ковалентной связи на -(CRR)-Y-Z-R, или неподеленная пара электронов третичного амина замещена с помощью ковалентной связи на -(CRR)-Y-Z-R;
12
13
R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил;
<mrow><msubsup><mi>R</mi><mi>k</mi><mrow><mn>26</mn></mrow></msubsup></mrow>
14
-
14
14
-
14
15
-
14
-
14
-
14
-
14
15
14
14
14
14
15
-
14
16
14
15
16
14
15
17
16
15
14
16
15
14
3
2
3
2
2
2
2
2
2
каждый
независимо выбран из группы, включающей один или несколько из -F, -Cl, -Br, -I, -R, -O, -OR, -SR, -S, -NRR, -CF, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO, -N, -S(O)O, -S(O)OH, -S(O)R, -OS(O)O, -OS(O)R, -P(O)(O), -P(O)(OR)(O), -OP(O)(OR)(OR), -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(O)O, -C(S)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(NR)NRR и -C(NR)NRR, и k представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
14
15
16
17
4
5
R, R, R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
18
R представляет собой водород или метил;
22
R представляет собой боковую цепь аминокислоты или производное боковой цепи аминокислоты;
23
каждый U независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
23
23
24
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо; и
24
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил; и
o представляет собой целое число от 1 до 100;
(c) соединения формулы QS-(III):
или его соль, гидрат или сольват, где:
31a
32a
31
32
33
34
n
X представляет собой остаток опиоида, где неподеленная пара электронов азота аминогруппы замещена с помощью связи на -(C(R)(R)-Ar-Z-C(O)-Y-(C(R)(R))-N-(R)(R);
31a
32a
R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил;
34a
-
34a
34a
34a
35a
34a
34a
34a
34a
35a
34a
34a
34a
34a
35a
34a
36a
34a
35a
36a
34a
35a
37a
36a
35a
34a
36a
35a
34a
3
2
3
2
2
2
2
2
2
Ar представляет собой арил, гетероарил или ариларил, необязательно замещенный одним или несколькими -F, -Cl, -Br, -I, -R, -O, -OR, -SR, -S-, -NRR, -CF, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO, -N, -S(O)O', -S(O)OH, -S(O)R, -OS(O)O”, -OS(O)R, -P(О)(О”), -P(O)(OR)(O”), OP(O)(OR)(OR), -C(О)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(O)O; -C(S)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(NR)NRR или -C(NR)NRR, или привязан к полимеру;
34a
35a
36a
37a
34
35
R, R, R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
Z представляет собой O, S или NH;
35
Y представляет собой -NR-, -O- или -S-;
n представляет собой целое число от 1 до 10;
31
32
33
35
31
32
31
32
каждый R, R, R и R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
34
R представляет собой ;
36
36
37
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
37
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил;
p представляет собой целое число от 1 до 5;
38
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
38
36
38
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, или необязательно каждый R и R независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо; и
A' представляет собой анион.
33. Единица дозы по любому из пп.2-9, в которой опиоидное пролекарство выбрано из группы, состоящий из:
(a) соединения формулы AE-(I):
,
где:
5
1
2
3
4
n
X представляет собой остаток амидосодержащего опиоида, где -C(O)-NR-(C(R)(R))-NRR соединен с амидосодержащим опиоидом через кислород амидной группы, где амидная группа превращается в енол амида или иминный таутомер;
5
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
1
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
1
2
1
2
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
3
R представляет собой водород или (1-4C)алкил;
4
R представляет собой ;
6
6
7
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
8
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
8
6
8
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила, или необязательно каждый R и R независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
p представляет собой целое число от одного до 100; и
7
R выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
его соль, гидрат или сольват;
(b) соединения формулы AE-(II):
,
где:
5
1
2
3
4
n
X представляет собой остаток амидосодержащего опиоида, где -C(O)-NR-(C(R)(R))-NRR соединен с амидосодержащим опиоидом через кислород амидной группы, где амидная группа превращается в енол амида или иминный таутомер;
5
2
q
6
4
2
q
6
4
3
2
q
6
4
2
3
R выбран из (1-6C)алкила, (1-6C) замещенного алкила, -(СН)(CH)-СООН, -(CH)(CH)-COOCH и -(СН)(СН)-COOCHCH, где q представляет собой целое число от одного до 10;
1
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
1
2
1
2
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой 2 или 3;
3
R представляет собой водород;
4
R представляет собой расщепляемый GI ферментом фрагмент;
его соль, гидрат или сольват;
(c) соединения формулы AE-(III):
,
где:
6
8
7
X представляет собой остаток амидосодержащего опиоида, где -CO-C(R)-NRR соединен с амидосодержащим опиоидом через кислород амидной группы, где амидная группа превращается в енол амида или иминный таутомер;
6
6
7
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
8
6
8
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила, или необязательно каждый R и R независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
7
R выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замешенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
его соль, гидрат или сольват.
34. Композиция по п.10, в которой опиоидное пролекарство, выбрано из группы, состоящей из:
(a) соединения формулы PC-(1)
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
1
2
3
4
5
n
X представляет собой остаток фенольного опиоида, где атом водорода фенольной гидроксильной группы замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NH-C(O)-CH(R)-NH(R);
1
R представляет собой (1-4C)алкильную группу;
2
3
каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или (1-4C)алкильную группу; n представляет собой 2 или 3;
4
4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R представляет собой -CHCHCHNH(C=NH)NH или -CHCHCHCHNH, при этом конфигурация атома углерода, к которому R прикреплен, соответствует таковой в L-аминокислоте; и
5
R представляет собой атом водорода, N-ацильную группу или остаток аминокислоты, дипептид или N-ацильное производное аминокислоты или дипептида;
(b) соединения формулы PC-(IIa):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
1
2
3
4
5
n
X представляет собой остаток фенольного опиоида, где атом водорода фенольной гидроксильной группы замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NH-C(O)-CH(R)-NH(R);
1
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
3
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
3
2
3
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
4
4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R представляет собой -CHCHCHNH(C=NH)NH или -CHCHCHCHNH, при этом конфигурация атома углерода, к которому R прикреплен, соответствует таковой в L-аминокислоте; и
5
R представляет собой атом водорода, N-ацильную группу (включая N-замещенный ацил), остаток аминокислоты, дипептид или N-ацильное производное (включая N-замещенное ацильное производное) аминокислоты или дипептида;
(c) соединения формулы PC-(IIb):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
1
2
3
4
5
n
X представляет собой остаток фенольного опиоида, где атом водорода фенольной гидроксильной группы замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NH-C(O)-CH(R)-NH(R);
1
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
3
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
3
2
3
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
4
4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R представляет собой -CHCHCHNH(C=NH)NH или -CHCHCHCHNH, при этом конфигурация атома углерода, к которому R прикреплен, соответствует таковой в L-аминокислоте; и
5
R представляет собой атом водорода, N-ацильную группу (включая N-замещенный ацил), остаток аминокислоты, дипептид или N-ацильное производное (включая N-замещенное ацильное производное) аминокислоты или дипептида;
(d) соединения формулы PC-(III):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
1
2
3
4
5
n
X представляет собой остаток фенольного опиоида, где атом водорода фенольной гидроксильной группы замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NH-C(O)-CH(R)-NH(R);
1
R представляет собой (1-4C)алкильную группу;
2
3
R и R каждый независимо представляет собой атом водорода или (1-4C)алкильную группу;
n представляет собой 2 или 3;
4
4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R представляет собой -CHCHCHNH(C=NH)NH или -CHCHCHCHNH, при этом конфигурация атома углерода, к которому R прикреплен, соответствует таковой в L-аминокислоте; и
5
R представляет собой атом водорода, N-ацильную группу (включая N-замещенный ацил), остаток аминокислоты, дипептид или N-ацильное производное (включая N-замещенное ацильное производное) аминокислоты или дипептида;
(e) соединения формулы PC-(IV):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
b
R представляет собой оксо (=O) или гидроксил;
пунктирная линия представляет собой двойную связь или одинарную связь;
1
R представляет собой (1-4C)алкильную группу;
2
3
каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или (1-4C)алкильную группу;
n представляет собой 2 или 3;
4
4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R представляет собой -CHCHCHNH(C=NH)NH или -CHCHCHCHNH, при этом конфигурация атома углерода, к которому R прикреплен, соответствует таковой в L-аминокислоте; и
5
R представляет собой атом водорода, N-ацильную группу, или остаток аминокислоты, дипептид или N-ацильное производное аминокислоты или дипептида;
(f) соединения формулы PC-(Va):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
b
R представляет собой оксо (=O) или гидроксил;
пунктирная линия представляет собой двойную связь или одинарную связь;
1
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
3
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
3
2
3
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
4
4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R представляет собой -CHCHCHNH(C=NH)NH или -CHCHCHCHNH, при этом конфигурация атома углерода, к которому R прикреплен, соответствует таковой в L-аминокислоте; и
5
R представляет собой атом водорода, N-ацильную группу (включая N-замещенный ацил), остаток аминокислоты, дипептид или N-ацильное производное (включая N-замещенное ацильное производное) аминокислоты или дипептида;
(g) соединения формулы PC-(Vb):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
b
R представляет собой оксо (=O) или гидроксил;
пунктирная линия представляет собой двойную связь или одинарную связь;
1
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
3
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
3
2
3
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
4
4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R представляет собой -CHCHCHNH(C=NH)NH или -CHCHCHCHNH, при этом конфигурация атома углерода, к которому R прикреплен, соответствует таковой в L-аминокислоте; и
5
R представляет собой атом водорода, N-ацильную группу (включая N-замещенный ацил), остаток аминокислоты, дипептид или N-ацильное производное (включая N-замещенное ацильное производное) аминокислоты или дипептида;
(h) соединения формулы PC-(VI):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
b
R представляет собой оксо (=O) или гидроксил;
пунктирная линия представляет собой двойную связь или одинарную связь;
1
R представляет собой (1-4C)алкильную группу;
2
3
каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или (1-4C)алкильную группу;
n представляет собой 2 или 3;
4
4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R представляет собой -CHCHCHNH(C=NH)NH или -CHCHCHCHNH, при этом конфигурация атома углерода, к которому R прикреплен, соответствует таковой в L-аминокислоте; и
5
R представляет собой атом водорода, N-ацильную группу (включая N-замещенный ацил), остаток аминокислоты, дипептид или N-ацильное производное (включая N-замещенное ацильное производное) аминокислоты или дипептида;
(i) соединения формулы PC-(VII):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
1
2
3
6
X представляет собой остаток фенольного опиоида, где атом водорода фенольной гидроксильной группы замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))n-NH-R;
1
R представляет собой (1-4С)алкильную группу;
2
3
каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или (1-4C)алкильную группу;
n представляет собой 2 или 3; и
6
R представляет собой расщепляемый трипсином фрагмент;
(j) соединения формулы PC-(VIII):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
1
2
3
6
n
X представляет собой остаток фенольного опиоида, где атом водорода фенольной гидроксильной группы замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NH-R;
1
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
3
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
3
2
3
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4; и
6
R представляет собой расщепляемый трипсином фрагмент;
(k) соединения формулы PC-(IX):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
b
R представляет собой оксо (=O) или гидроксил;
пунктирная линия представляет собой двойную связь или одинарную связь;
1
R представляет собой (1-4C)алкильную группу;
2
3
каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или (1-4С)алкильную группу;
n представляет собой 2 или 3; и
6
R представляет собой расщепляемый трипсином фрагмент;
(1) соединения формулы РС-(X):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
b
R представляет собой оксо (=O) или гидроксил;
пунктирная линия представляет собой двойную связь или одинарную связь;
1
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
3
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
3
2
3
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4; и
6
R представляет собой расщепляемый трипсином фрагмент;
(m) соединения формулы PC-(XI):
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
1
2
3
6
n
X представляет собой остаток фенольного опиоида, где атом водорода фенольной гидроксильной группы замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NH-R;
1
R представляет собой (1-4С)алкильную группу;
2
3
каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или (1-4C)алкильную группу;
n представляет собой 2 или 3; и
6
R представляет собой расщепляемый GI ферментом фрагмент;
((n) соединения формулы PC-(XII):
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
1
2
3
6
n
X представляет собой остаток фенольного опиоида, где атом водорода фенольной гидроксильной группы замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NH-R;
1
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
3
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
3
2
3
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4; и
6
R представляет собой расщепляемый GI ферментом фрагмент;
(o) соединения формулы РС-(XIII):
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
b
R представляет собой оксо (=O) или гидроксил;
пунктирная линия представляет собой двойную связь или одинарную связь;
1
R представляет собой (1-4C)алкилытую группу;
2
3
каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или (1-4C)алкильную группу;
n представляет собой 2 или 3; и
6
R представляет собой расщепляемый GI ферментом фрагмент;
(p) соединения формулы PC-(XIV):
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
b
R представляет собой оксо (=O) или гидроксил;
пунктирная линия представляет собой двойную связь или одинарную связь;
1
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
3
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
3
2
3
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4; и
6
R представляет собой расщепляемый GI ферментом фрагмент;
(q) соединения формулы PC-(XV):
,
где:
1
2
3
6
n
X представляет собой фенольный опиоид, где атом водорода гидроксильной группы замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-Y-(C(R)(R))-N-(R)(R);
5
Y представляет собой -NR-, -O- или -S-;
n представляет собой целое число от 1 до 4;
1
2
3
5
1
2
каждый R, R, R и R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
6
R представляет собой ;
4
4
7
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
7
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил;
p представляет собой целое число от 1 до 10;
8
8
4
8
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-; и каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, или необязательно каждый R и R независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо.
35. Композиция по п.10, в которой опиоидное пролекарство выбрано из группы, состоящей из:
(a) соединения формулы PC-(XVI):
или его соли, сольваты или гидраты, где:
12
13
11
X представляет собой опиоид, содержащий фенол, где атом водорода фенола замещен с помощью ковалентной связи на -(CRR)-Y-Z-R;
12
13
R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил;
14
-
14
14
-
14
15
-
14
-
14
-
14
-
14
15
14
14
14
14
15
-
14
16
14
15
16
14
15
17
16
15
14
16
15
14
3
2
3
2
2
2
2
2
2
Y представляет собой арил, гетероарил или ариларил, необязательно замещенный одним или несколькими -F, -Cl, -Br, -I, -R, -O, -OR, -SR, -S, -NRR, -CF, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO, -N, -S(O)O, -S(O)OH, -S(O)R, -OS(O)O, -OS(O)R, -P(O)(O), -P(O)(OR)(O), -OP(O)(OR)(OR), -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(O)O, -C(S)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(NR)NRR или -C(NR)NRR;
14
15
16
17
14
15
R, R, R и R представляют независимо водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
18
Z представляет собой N(R)-, -O- или -S-;
18
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил или ;
20
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
19
19
20
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
20
20
21
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
21
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил;
n представляет собой целое число от 0 до 5;
11
R представляет собой ;
23
каждый U независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
22
22
23
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
23
23
24
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
24
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил; и
o представляет собой целое число от 1 до 100;
12
13
18
11
при условии, что Z находится в пара или орто-положении по отношению к X-(CRR)-, и что оба R и R не являются водородом;
(b) соединения формулы PC-(XVII):
или его соли, сольваты или гидраты, где:
X представляет собой опиоид, содержащий фенол, где X соединен с помощью фенола;
12
13
R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил;
<mrow><msubsup><mi>R</mi><mi>k</mi><mrow><mn>26</mn></mrow></msubsup></mrow>
14
-
14
14
-
14
15
-
14
-
14
-
14
-
14
15
14
14
14
14
15
-
14
16
14
15
16
14
15
17
16
15
14
16
15
14
3
2
3
2
2
2
2
2
2
каждый
независимо выбран из группы, включающей один или несколько из -F, -Cl, -Br, -I, -R, -O, -OR, -SR, -S, -NRR, -CF, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO, -N, -S(O)O, -S(O)OH, -S(O)R, -OS(O)O, -OS(O)R, -P(O)(O), -P(O)(OR)(O), -OP(O)(OR)(OR), -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(O)O, -C(S)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(NR)NRR и -C(NR)NRR, и k представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
14
15
16
17
4
5
R, R, R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
18
R представляет собой водород или метил;
22
R представляет собой боковую цепь аминокислоты или производное боковой цепи аминокислоты;
23
каждый U независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
23
23
24
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо; и
24
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил; и
o представляет собой целое число от 1 до 100;
(c) соединения формулы PC-(XVIII):
или его соль, гидрат или сольват, где:
31a
32a
31
32
33
34
n
X представляет собой опиоид, содержащий фенол, где атом водорода фенола замещен с помощью ковалентной связи на -(C(R)(R)-Ar-Z-C(O)-Y-(C(R)(R))-N-(R)(R);
31a
32a
R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил;
34a
-
34a
34a
34a
35a
34a
34a
34a
34a
35a
34a
34a
34a
34a
35a
34a
36a
34a
35a
36a
34a
35a
37a
36a
35a
34a
36a
35a
34a
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
Ar представляет собой арил, гетероарил или ариларил, необязательно замещенный одним или несколькими -F, -Cl, -Br, -I, -R, -O, -OR, -SR, -S-, -NRR, -CF) -CN, -OCN, -SCN, -NO -NO, -N, -S(O)O', -S(O)OH, -S(O)R, -OS(O)O”, -OS(O)R, -P(O)(O”), -P(O)(OR)(O”), OP(O)(OR)(OR), -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(O)O; -C(S)R, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(NR)NRR или -C(NR)NRR, или привязан к полимеру;
34a
35a
36a
37a
34
35
R, R, R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
Z представляет собой O, S или NH;
35
Y представляет собой -NR-, -O- или -S-;
n представляет собой целое число от 1 до 10;
31
32
33
35
31
32
31
32
каждый R, R, R и R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
34
R представляет собой ;
36
36
37
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
37
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил;
p представляет собой целое число от 1 до 5;
38
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
38
36
38
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, или необязательно каждый R и R независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо; и
A' представляет собой анион.
36. Композиция по п.10, в которой опиоидное пролекарство выбрано из группы, состоящей из:
(a) соединения формулы KC-(Ia):
,
где:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
5
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
1
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
1
2
1
2
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
3
R представляет собой водород или (1-4C)алкил;
4
R представляет собой ;
6
6
7
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
8
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
8
6
8
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила, или необязательно каждый R и R независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
p представляет собой целое число от одного до 100; и
7
R выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
его соль, гидрат или сольват;
(b) соединения формулы KC-(Ib):
где:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
5
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
1
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
1
2
1
2
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
3
R представляет собой водород или (1-4C)алкил;
4
R представляет собой ;
6
6
7
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила, или необязатеьно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
8
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
8
6
8
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила, или необязательно каждый R и R независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
p представляет собой целое число от одного до 100; и
7
R выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
его соль, гидрат или сольват;
(c) соединения формулы KC-(II):
,
где:
a
R представляет собой водород или гидроксил;
5
2
q
6
4
2
q
6
4
3
2
q
6
4
2
3
R выбран из (1-6C)алкила, (1-6C) замещенного алкила, -(СН)(СН)-COOH, -(СН)(CH)-COOCH и -(СН)(CH)-COOCHCH, где q представляет собой целое число от одного до 10;
1
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
1
2
1
2
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода, вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
n представляет собой 2 или 3;
3
R представляет собой водород;
4
R представляет собой остаток L-аминокислоты, выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глицина, глутамина, глутаминовой кислоты, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина, или остаток N-ацильного производного любой из указанных аминокислот; или остаток пептида, состоящего из по меньшей мере двух остатков L-аминокислоты, выбранной независимо из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глицина, глутамина, глутаминовой кислоты, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина, или остаток их N-ацильного производного,
(d) соединения формулы KC-(IIIa):
,
где:
5
1
2
3
4
n
X представляет собой остаток содержащего кетон опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы кетона замещен с помощью ковалентной связи на -С(O)-NR-(C(R)(R))-NRR;
5
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
1
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
1
2
2
3
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
3
R представляет собой водород или (1-4C) алкил;
4
R представляет собой ;
6
6
7
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
8
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
8
6
8
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила, или необязательно каждый R и R независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
p представляет собой целое число от одного до 100; и
7
R выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила; его соль, гидрат или сольват;
(e) соединения формулы KC-(IIIb):
,
где:
5
1
2
3
4
n
X представляет собой остаток содержащего кетон опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы кетона замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NRR;
5
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
1
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
1
2
1
2
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
3
R представляет собой водород или (1-4C)алкил;
4
R представляет собой ;
6
6
7
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
8
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
8
6
8
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила, или необязательно каждый R и R независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
p представляет собой целое число от одного до 100; и
7
R выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
его соль, гидрат или сольват;
(f) соединения формулы KC-(IV):
,
где:
5
1
2
3
4
n
X представляет собой остаток содержащего кетон опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы кетона замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NRR;
5
2
q
6
4
2
q
6
4
3
2
q
6
4
2
3
R выбран из (1-6C)алкила, (1-6C) замещенного алкила, -(СН)(CH)-СООН, -(СН)(CH)-COOCH и -(СН)(CH)-COOCHCH, где q представляет собой целое число от одного до 10;
1
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
1
2
1
2
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
n представляет собой 2 или 3;
3
R представляет собой водород или (1-4C) алкил;
4
R представляет собой остаток L-аминокислоты, выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глицина, глутамина, глутаминовой кислоты, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина, или остаток N-ацильного производного любой из указанных аминокислот; или остаток пептида, состоящего из по меньшей мере двух остатков L-аминокислоты, выбранной независимо из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глицина, глутамина, глутаминовой кислоты, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина, или остаток их N-ацильного производного;
его соль, гидрат или сольват;
(g) соединения формулы KC-(Va):
,
где:
5
1
2
3
4
n
X представляет собой остаток содержащего кетон опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы кетона замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NRR;
5
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
1
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
1
2
1
2
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
3
R представляет собой водород;
4
R представляет собой расщепляемый трипсином фрагмент;
его соль, гидрат или сольват;
(h) соединения формулы KC-(Vb):
,
где:
5
1
2
3
4
n
X представляет собой остаток содержащего кетон опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы кетона замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-NR-(C(R)(R))-NRR;
5
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
1
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
1
2
1
2
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
3
R представляет собой водород;
4
R представляет собой расщепляемый GI ферментом фрагмент;
его соль, гидрат или сольват;
(i) соединения формулы KC-(VI):
,
где:
1
2
3
4
n
X представляет собой остаток содержащего кетон опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы кетона замещен с помощью ковалентной связи на -C(O)-Y-(C(R)(R))-NRR;
5
Y представляет собой -NR-, -O- или -S-;
n представляет собой целое число от 1 до 4;
1
2
3
5
1
2
каждый R, R, R и R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
4
R представляет собой ;
6
6
7
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
7
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил;
p представляет собой целое число от 1 до 10;
8
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-; и
8
6
8
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, или необязательно каждый R и R независимо вместе с итомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо.
37. Композиция по п.10, в которой опиоидное пролекарство выбрано из группы, состоящей из:
(a) соединения формулы KC-(VII):
или его соли, сольваты или гидраты, где:
12
13
11
X представляет собой остаток содержащего кетон опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы кетона замещен с помощью ковалентной связи -(CRR)-Y-Z-R;
12
13
R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил;
14
-
14
14
-
14
15
-
14
-
14
-
14
-
14
15
14
14
14
14
15
-
14
16
14
15
16
14
15
17
16
15
14
16
15
14
3
2
3
2
2
2
2
2
2
Y представляет собой арил, гетероарил или ариларил, необязательно замещенный одним или несколькими -F, -Cl, -Br, -I, -R, -O, -OR, -SR, -S, -NRR, -CF, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO, -N, -S(O)O, -S(O)OH, -S(O)R, -OS(O)O, -OS(O)R, -P(O)(O), -P(O)(OR)(O), -OP(O)(OR)(OR), -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(O)O, -C(S)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(NR)NRR или -C(NR)NRR;
14
15
16
17
14
15
R, R, R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
18
Z представляет собой N(R)-, -O- или -S-;
18
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил или ;
20
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
19
19
20
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
20
20
21
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
21
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил;
n представляет собой целое число от 0 до 5;
11
R представляет собой ;
23
каждый U независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
22
22
23
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
23
23
24
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
24
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил; и
o представляет собой целое число от 1 до 100;
12
13
18
11
при условии, что Z находится в пара- или орто-положении по отношению к X-(CRR)-, и что оба R и R не являются водородом;
(b) соединения формулы KC-(VIII):
или его соли, сольваты или гидраты, где:
12
13
11
X представляет собой остаток содержащего кетон опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы кетона замещен с помощью ковалентной связи на -(CRR)-Y-Z-R;
12
13
R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил;
<mrow><msubsup><mi>R</mi><mi>k</mi><mrow><mn>26</mn></mrow></msubsup></mrow>
14
-
14
14
-
14
15
-
14
-
14
-
14
-
14
15
14
14
14
14
15
-
14
16
14
15
16
14
15
17
16
15
14
16
15
14
3
2
3
2
2
2
2
2
2
каждый
независимо выбран из группы, включающей один или несколько из -F, -Cl, -Br, -I, -R, -O, -OR, -SR, -S, -NRR, -CF, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO, -N, -S(O)O, -S(O)OH, -S(O)R, -OS(O)O, -OS(O)R, -P(O)(O), -P(O)(OR)(O), -OP(O)(OR)(OR), -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(O)O, -C(S)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(NR)NRR и -C(NR)NRR, и k представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
14
15
16
17
4
5
R, R, R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
18
R представляет собой водород или метил;
22
R представляет собой боковую цепь аминокислоты или производное боковой цепи аминокислоты;
23
каждый U независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
23
23
24
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ярил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный етероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо; и
24
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил; и
o представляет собой целое число от 1 до 100;
(c) соединения формулы KC-(IX):
или его соль, гидрат или сольват, где:
31a
32a
31
32
33
34
n
X представляет собой остаток содержащего кетон опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы кетона замещен с помощью ковалентной связи на -(C(R)(R)-Ar-Z-C(O)-Y-(C(R)(R))-N-(R)(R);
31a
32a
R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил;
34a
-
34a
34a
34a
35a
34a
34a
34a
34a
35a
34a
34a
34a
34a
35a
34a
36a
34a
35a
36a
34a
35a
37a
36a
35a
34a
36a
35a
34a
3
2
3
2
2
2
2
2
2
Ar представляет собой арил, гетероарил или ариларил, необязательно замещенный одним или несколькими -F, -Cl, -Br, -I, -R, -O, -OR, -SR, -S-, -NRR, -CF, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO, -N, -S(O)O', -S(O)OH, -S(O)R, -OS(O)O”, -OS(O)R, --P(О)(О”), -P(O)(OR)(O”), OP(O)(OR)(OR), -C(О)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(O)O; -C(S)R, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(NR)NRR или -C(NR)NRR, или привязан к полимеру;
34a
35a
36a
37a
34
33
R, R, R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
Z представляет собой O, S или NH;
35
Y представляет собой -NR-, -O- или -S-;
n представляет собой целое число от 1 до 10;
31
32
33
35
31
32
31
32
каждый R, R, R и R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
34
R представляет собой ;
36
36
37
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно, R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
37
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил;
p представляет собой целое число от 1 до 5;
38
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
38
36
38
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, или необязательно каждый R и R независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо; и
A' представляет собой анион.
38. Композиция по п.10, в которой опиоидное пролекарство выбрано из группы, состоящей из:
(a) соединения формулы QS-(I):
или его соли, сольваты или гидраты, где:
12
13
11
12
13
11
X представляет собой опиоид, содержащий амин, где атом водорода первичного или вторичного амина замещен с помощью ковалентной связи на -(CRR)-Y-Z-R, или неподеленная пара электронов третичного амина замещена с помощью ковалентной связи на -(CRR)-Y-Z-R;
12
13
R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил;
14
-
14
14
-
14
15
-
14
-
14
-
14
-
14
15
14
14
14
14
15
-
14
16
14
15
16
14
15
17
16
15
14
16
15
14
3
2
3
2
2
2
2
2
2
Y представляет собой арил, гетероарил или ариларил, необязательно замещенный одним или несколькими -F, -Cl, -Br, -I, -R, -O, -OR, -SR, -S, -NRR, -CF, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO, -N, -S(O)O, -S(O)OH, -S(O)R, -OS(O)O, -OS(O)R, -P(O)(O), -P(O)(OR)(O), -OP(O)(OR)(OR), -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(O)O, -C(S)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(NR)NRR или -C(NR)NRR;
14
15
16
17
14
15
R, R, R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
18
Z представляет собой N(R)-, -O- или -S-;
18
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил или ;
20
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
19
19
20
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
20
20
21
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
21
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил;
n представляет собой целое число от 0 до 5;
11
R представляет собой ;
23
каждый U независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
22
22
23
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
23
23
24
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
24
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил; и
o представляет собой целое число от 1 до 100;
12
13
18
11
при условии, что Z находится в пара- или орто-положении по отношению к X-(CRR)-, и что оба R и R не являются водородом.
(b) соединения формулы QS-(II):
или его соли, сольваты или гидраты, где:
12
13
11
12
13
11
X представляет собой опиоид, содержащий амин, где атом водорода первичного или вторичного амина замещен с помощью ковалентной связи на -(CRR)-Y-Z-R, или неподеленная пара электронов третичного амина замещена с помощью ковалентной связи на -(CRR)-Y-Z-R;
12
13
R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил;
<mrow><msubsup><mi>R</mi><mi>k</mi><mrow><mn>26</mn></mrow></msubsup></mrow>
14
-
14
14
-
14
15
-
14
-
14
-
14
-
14
15
14
14
14
14
15
-
14
16
14
15
16
14
15
17
16
15
14
16
15
14
3
2
3
2
2
2
2
2
2
каждый
независимо выбран из группы, включающей один или несколько из -F, -Cl, -Br, -I, -R, -O, -OR, -SR, -S, -NRR, -CF, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO, -N, -S(O)O, -S(O)OH, -S(O)R, -OS(O)O, -OS(O)R, -P(O)(O), -P(O)(OR)(O), -OP(O)(OR)(OR), -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(O)O, -C(S)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(NR)NRR и -C(NR)NRR, и k представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
14
15
16
17
4
5
R, R, R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
18
R представляет собой водород или метил;
22
R представляет собой боковую цепь аминокислоты или производное боковой цепи аминокислоты;
23
каждый U независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
23
23
24
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо; и
24
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил; и
o представляет собой целое число от 1 до 100.
(c) соединения формулы QS-(III):
или его соль, гидрат или сольват, где:
31a
32a
31
32
33
34
n
X представляет собой остаток опиоида, где неподеленная пара электронов азота аминогруппы замещена с помощью связи на -(C(R)(R)-Ar-Z-C(O)-Y-(C(R)(R))-N-(R)(R);
31a
32a
R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил;
34a
-
34a
34a
34a
35a
34a
34a
34a
34a
35a
34a
34a
34a
34a
35a
34a
36a
34a
35a
36a
34a
35a
37a
36a
35a
34a
36a
35a
34a
3
2
3
2
2
2
2
2
2
Ar представляет собой арил, гетероарил или ариларил, необязательно замещенный одним или несколькими -F, -Cl, -Br, -I, -R, -O, -OR, -SR, -S-, -NRR, -CF) -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO, -N, -S(O)O', -S(O)OH, -S(O)R, -OS(O)O”, -OS(O)R, -P(О)(О”), -P(O)(OR)(O”), -OP(O)(OR)(OR), -C(О)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(O)O; -C(S)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(NR)NRR или -C(NR)NRR, или привязан к полимеру;
34a
35a
36a
37a
34
35
R, R, R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
Z представляет собой O, S или NH;
Y представляет собой -NR -, -O- или -S-;
n представляет собой целое число от 1 до 10;
31
32
33
35
31
32
31
32
каждый R, R, R и R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
34
R представляет собой ;
36
36
37
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
37
R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил;
p представляет собой целое число от 1 до 5;
38
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
38
36
38
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, или необязательно каждый R и R независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо; и
A' представляет собой анион.
39. Композиция по п.10, в которой опиоидное пролекарство выбрано из группы, состоящей из:
(а) соединения формулы АЕ-(I):
,
где:
5
1
2
3
4
n
X представляет собой остаток амидосодержащего опиоида, где -C(O)-NR-(C(R)(R))-NRR соединен с амидосодержащим опиоидом через кислород амидной группы, где амидная группа превращается в енол амида или иминный таутомер;
5
R выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;
1
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
1
2
1
2
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой целое число от 2 до 4;
3
R представляет собой водород или (1-4C)алкил;
4
R представляет собой;
6
6
7
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
8
каждый W независимо представляет собой -NR-, -O- или -S-;
8
6
8
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила, или необязательно каждый R и R независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
p представляет собой целое число от одного до 100; и
7
R выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
его соль, гидрат или сольват;
(b) соединения формулы AE-(II):
,
где:
5
1
2
3
4
n
X представляет собой остаток амидосодержащего опиоида, где -C(O)-NR-(C(R)(R))-NRR соединен с амидосодержащим опиоидом через кислород амидной группы, где амидная группа превращается в енол амида или иминный таутомер;
5
2
q
6
4
2
q
6
4
3
2
q
6
4
2
3
R выбран из (1-6C)алкила, (1-6C) замещенного алкила, -(СН)(CH)-СООН, -(CH)(CH)-COOCH и -(СН)(СН)-COOCHCH, где q представляет собой целое число от одного до 10;
1
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
2
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;
1
2
1
2
или R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R или R группы на смежных атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, формируют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;
n представляет собой 2 или 3;
3
R представляет собой водород;
4
R представляет собой расщепляемый GI ферментом фрагмент; его соль, гидрат или сольват;
(c) соединения формулы AE-(III):
,
где:
6
8
7
X представляет собой: остаток амидосодержащего опиоида, где -CO-C(R)-NRR соединен с амидосодержащим опиоидом через кислород амидной группы, где амидная группа превращается в енол амида или иминный таутомер;
6
6
7
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила, или необязательно R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
8
6
8
каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила, или необязательно каждый R и R независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;
7
R выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замешенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила; или его соль, гидрат или сольват.