Способ определения стадии пигментной и беспигментной формы пигментного ретинита
METHOD FOR DETERMINING STAGES OF PIGMENT AND PIGMENTLESS PIGMENT RETINITIS

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для диагностики различных стадий пигментной и беспигментной формы пигментного ретинита с целью последующего прогнозирования течения и прогноза для потомства пробанда. Способ позволяет провести диагностику стадий пигментных и беспигментных форм ПР вне зависимости от клинической картины (наличие «костных телец» при пигментной форме ПР и их отсутствие при беспигментных формах) на ранних стадиях заболевания до проведения генетического исследования.
Уровень техники
Пигментный ретинит (ПР) - наследственная дегенерация сетчатки, имеющая аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой, митохондриальный или дигенный тип наследования, распространенность которой составляет 1:4000 [Hartong D.T., Berson E.L., Dryja Т.Р. Retinitis Pigmentosa. Lancet. 2006; 368 (9549): 1795-1809]. Клиническая картина ПР характеризуется прогрессирующим двусторонним одновременным безболезненным снижением в большей степени периферического и в меньшей степени центрального зрения до 0,05 и ниже с постепенным развитием концентрического сужения поля зрения, нарушением темновой адаптации, дисхроматопсией. Офтальмоскопическая картина характеризуется отложением пигмента в виде «костных телец», восковидной бледностью диска зрительного нерва и сужением ретинальных сосудов. Однако показатели снижения зрения могут варьировать, а офтальмоскопические признаки течения беспигментной формы заболевания отличаются от пигментной формы отсутствием «костных телец», что значительно затрудняет диагностику беспигментной формы ПР.
В зависимости от типа наследования заболевание развивается в равной степени у женщин и мужчин (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и дигенный типы наследования) или, как правило, у мужчин (сцепленный с Х-хромосомой и митохондриальный тип наследования). ПР может быть изолированным или являться частью синдрома. Возраст возникновения заболевания варьирует [Шамшинова A.M. Пигментный ретинит или тапеторетинальная абиотрофия. В кн.: Шамшинова A.M., ред. Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва. Москва: Медицина; 2001: 134-51].
В клинической практике для подтверждения ПР проводят поиск известных мутаций в генах, которые приводят к пигментной или беспигментной форме ПР (https://sph.uth.edu/retnet/sum-dis.htm#B-diseases). Различные генетические формы могут иметь несколько разных фенотипов, отличающихся друг от друга временем возникновения и характером течения заболевания (www.omim.org/phenotypicSeries/PS268000). Постановка диагноза ПР основывается на данных клинических исследований и данных анамнеза и верифицируется молекулярно-генетическими методами. Однако большое разнообразие генов, вызывающих ПР затрудняет поиск мутаций, являющихся причиной ПР. Генетическая диагностика ПР является экономически затратной. Точная диагностика важна для осуществления корректного лечения, последующего прогнозирования течения заболевания и определения прогноза для потомства. Для выявления и дифференциальной диагностики ПР способ исследования должен быть максимально безопасным для пациента и обладать высокой степенью информативности.
Известен способ диагностики ПР с помощью компьютерной статической периметрии. Критерием для постановки диагноза служат - острота зрения и степень сужения поля зрения.
Стадия 1 - острота зрения 0,5-0,9, поле зрения сужено до 40 градусов, ЭРГ резко снижена, гемералопатия;
Стадия 2 - острота зрения 0,4-0,5, поле зрения сужено до 20-40 градусов от центра, ЭРГ отсутствует или ее амплитуды резко снижены, гемералопатия;
Стадия 3 - острота зрения 0,1-0,3, поле зрения 10-20 градусов, ЭРГ отсутствует, нарушено цветовое зрение, атрофия зрительного нерва;
Стадия 4 - острота зрения менее 0,1, поле зрения менее 10 градусов, ЭРГ отсутствует, нарушено цветовое зрение, атрофия зрительного нерва, атрофия хориокапиллярного слоя (см. Канцельсон Л.А., Фарафонова Т.И., Бунин А.Я. Сосудистые заболевания глаза. - М.: Медицина, 1990. - 246 с.). Данный способ не является достаточно точным, так как основан на субъективных параметрах и не отражает структурных изменений в различных слоях сетчатки. Низкая диагностическая чувствительность способа наиболее выражена на ранних стадиях ПР.
Известен способ диагностики ПР в зависимости от состояния гемодинамики в центральной артерии сетчатки (ЦАС) и задних коротких цилиарных артериях (ЗКЦА) с помощью ЦДК и импульсной допплерографии. (Киселева Т.Н., Зольникова И.В., Деменкова О.Н., Рамазанова К.А., Егорова И.В., Рогатина Е.В., Рогова СЮ. Особенности гемодинамики глаза и электрогенеза сетчатки при пигментном ретините. Вестник офтальмологии. 2015; 131(5): 14-19). Методика ЦДК имеет ограниченное применение в клинической практике из-за отсутствия стандартных протоколов исследования и значительной вариации результатов между разными операторами. Способ не всегда является доступным, т.к. требует наличия дорогостоящей аппаратуры и квалифицированного специалиста для проведения исследования.
Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является способ определения стадии развития пигментного ретинита (патент RU 2267979, 20.01.2006), включающий оценку состояния хориоретинального комплекса с помощью ОКТ, электроретинографию, визометрию, периметрию, оценку нарушения темновой адаптации. По полученным данным определяют стадии развития пигментного ретинита: латентную, первых клинических признаков пигментного ретинита, манифестации заболевания, угнетения функций зрительной системы. Недостатком данного способа диагностики является отсутствие картирования результатов измерения толщины различных слоев сетчатки и хориоидеи и ограниченная зона исследования.
Раскрытие изобретения
Задачей изобретения является дальнейшая разработка определения диагностике стадии пигментной и беспигментной форм пигментного ретинита на основе сочетания ОКТ и ЭРГ.
Техническим результатом предлагаемого способа является повышение точности определения стадии развития заболевания для последующего прогнозирования течения и прогноза для потомства пробанда.
Технический результат достигается за счет сегментирования макулярной области сетчатки, определения толщины слоев сетчатки и хориоидеи при проведении спектральной ОКТ в сочетании с данными ЭРГ и МЭРГ.
Проведение спектральной оптической когерентной томографии хориоидеи и сетчатки позволяет осуществить сегментацию сетчатки с установлением карты толщины хориоидеи, фовеа, парафовеа и перифовеа рассмотреть и оценить состояние всех слоев сетчатки, и количественно определить их толщину. Построение карты диаметром 6 мм толщины различных слоев сетчатки и хориоидеи по стандартам EDTRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) позволяет соответствовать международным стандартам. Информация о ткани, получаемая с помощью ОСТ, является прижизненной, метод ОСТ является не инвазивным. Возможность многократного исследования и сохранения полученных результатов в памяти компьютера позволяет проследить динамику патологического процесса и изменения толщины различных слоев сетчатки и хориоидеи.
Стадии были разделены на основании скотопической и/или максимальной электроретинографии (ЭРГ), макулярной электроретинографии (МЭРГ), ОКТ.
Проведено исследование 25 пациентов. Были изучены показатели спектральной ОКТ и электроретинограммы. Больные были квалифицированы в зависимости от стадия заболевания. Ретроспективное и дальнейшее наблюдения показали, что пациенты были правильно разделены на группы по стадиям. Нормальные показатели МЭРГ были определены нами ранее [Зольникова И.В., Деменкова О.Н., Рогатина Е.В., Левина Д.В., Егорова И.В., Рогова С.Ю. Биоэлектрическая активность макулярной области сетчатки и световая чувствительность при пигментном ретините с атрофической макулопатией и кистозным макулярным отеком. Российский офтальмологический журнал. 2016; 1: 12-18].
Способ осуществляют следующим образом.
Проводят спектральную ОКТ с определением толщины хориоидеи и различных слоев сетчатки, дополнительно проводят скотопическую и/или максимальную ЭРГ и макулярную ЭРГ (МЭРГ). При нормальной толщине хориоидеи и всех слоев сетчатки, снижении амплитуды а- и b- волн скотопической и максимальной ЭРГ и нормальной МЭРГ определяют начальную стадию. При снижении толщины хориоидеи и толщины слоя, включающего наружные сегменты фоторецепторов и ретинальный пигментный эпителий (РПЭ), и слоя, включающего внутренние сегменты фоторецепторов и наружный ядерный слой, снижении амплитуды а- и b-волн скотопической и/или максимальной ЭРГ или их отсутствия, и субнормальной МЭРГ определяют среднетяжелую стадию. При уменьшении толщины хориоидеи, толщины слоя, включающего наружные сегменты фоторецепторов и РПЭ, слоя, включающего внутренние сегменты фоторецепторов и наружный ядерный слой, уменьшении толщины ганглиозных клеток сетчатки при отсутствии скотопической и/или максимальной ЭРГ, резко субнормальной или нерегистрируемой МЭРГ диагностируют тяжелую стадию.
Пример 1. Пациентка 14 лет обратилась с жалобами на ухудшение зрения в сумерках. При первичном осмотре заподозрена беспигментная форма пигментного ретинита (БППР). Мать страдает среднетяжелой стадией БППР. При осмотре глазного дна обнаружена восковидная бледность диска зрительного нерва и сужение ретинальных сосудов, что свидетельствует о подозрении на БППР, однако, не известна стадия заболевания. Для установления стадии проведены спектральная ОКТ, максимальная ЭРГ и МЭРГ. Выявлено: амплитуда b-волны максимальной ЭРГ на правом глазу составляет 175 мкВ и на левом глазу 186 мкВ (норма 250-450 мкВ). Толщина хориоидеи и всех слоев сетчатки была в норме и составила 350 мкм на правом и 356 мкм на левом глазу (норма 379±37,8 мкм). Толщина слоя, включающего наружные сегменты фоторецепторов и ретинальный пигментный эпителий (РПЭ), составила в центре 77 мкм на правом и 78 мкм на левом глазу (при норме 77,2±0,9 мкм). Толщина слоя, включающего внутренние сегменты фоторецепторов и наружный ядерный слой, была в норме и составила 92 мкм на правом и 94 мкм на левом глазу (при норме 99,4±8,8 мкм). МЭРГ была в норме: амплитуда b-волны составила а правом глазу 10,1 мкВ и OS на левом глазу 10,6 мкВ (норма 10-20 мкВ). Полученные данные свидетельствуют о начальной стадии заболевания. Рекомендовано динамическое наблюдение раз в 6 месяцев и регулярный прием лютеин-содержащих биодобавок. Через 6 месяцев данные показатели сохранялись.
Пример 2. Пациентка 42-х лет обратилась на нарушение зрения в темноте. При первичном осмотре заподозрена беспигментная форма пигментного ретинита (БППР). У дочери подозрение на БППР. При осмотре глазного дна обнаружена восковидная бледность диска зрительного нерва и сужение ретинальных сосудов, что свидетельствует о подозрении на БППР, однако, не также неизвестна стадия заболевания. Проведенные исследования показали, что максимальная ЭРГ снижена, что свидетельствует об отсутствии функции периферической сетчатки. МЭРГ субнормальная, т.е. выявляется снижение амплитуды b-волны на правом глазу до 8,11 мкВ и на левом глазу до 6,14 мкВ (норма 10-20 мкВ). Толщина хориоидеи и всех слоев сетчатки была снижена и составила 303 мкм на правом и 310 мкм на левом глазу (норма 379±37,8 мкм). Толщина слоя, включающего наружные сегменты фоторецепторов и ретинальный пигментный эпителий (РПЭ) была снижена и составила в центре 71 мкм на правом и 70 мкм на левом глазу (при норме 77,2±0,9 мкм). Толщина слоя, включающего внутренние сегменты фоторецепторов и наружный ядерный слой, была снижена и составила 78 мкм на правом и 74 мкм на левом глазу (при норме 99,4±8,8 мкм). Данные исследования свидетельствует о наличии среднетяжелой стадии заболевания. Рекомендовано динамическое наблюдение раз в 6 месяцев и регулярный прием лютеин-содержащих биодобавок. Через 6 месяцев данные показатели сохранялись.
Пример 3. Пациент 57 лет с жалобами на отсутствие зрения в темноте. Имеет длительный анамнез с момент постановки диагноза пигментного ретинита (ПР). При осмотре глазного дна обнаружены «костные тельца», восковидная бледность диска зрительного нерва и сужение ретинальных сосудов, что свидетельствуют о диагнозе «пигментный ретинит» однако, не также неизвестна стадия заболевания. Максимальная ЭРГ нерегистрируемая, что свидетельствует об отсутствии функции периферической сетчатки. МЭРГ резко субнормальна, т.е. выявляется снижение амплитуды b-волны на правом глазу до 1,09 мкВ и на левом глазу до 1,29 мкВ (при норме 10-20 мкВ). Толщина слоя, включающего наружные сегменты фоторецепторов и ретинальный пигментный эпителий (РПЭ) была снижена и составила, в среднем 67 мкм на правом и 65 мкм на левом глазу (при норме 77,2±0,9 мкм). Толщина слоя, включающего внутренние сегменты фоторецепторов и наружный ядерный слой, была снижена и составила 67,8 мкм на правом и 66,5 мкм на левом глазу (при норме 99,4±8,8 мкм). Через 6 месяцев данные показатели сохранялись. Слой ганглиозных клеток сетчатки был снижен и составил в парафовеа в среднем на правом глазу 54 мкВ и 55,1 на левом глазу (при норме 79±4,8 мкм). Данные исследования свидетельствует о наличии тяжелой стадии заболевания. Рекомендовано динамическое наблюдение раз в 6 месяцев и регулярный прием лютеин-содержащих биодобавок.
Таким образом, предложенный способ обеспечивает повышение точности определения стадии развития заболевания для последующего прогнозирования течения и прогноза для потомства пробанда.