АНТИ-ApoC3 АНТИТЕЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Выделенное антитело, которое специфически связывается с ApoC3, при этом указанное антитело содержит вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий определяющие комплементарность участки CDRH1, CDRH2 и CDRH3, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий определяющие комплементарность участки CDRL1, CDRL2 и CDRL3, при этом:
(а) CDRH1 содержит аминокислотную последовательность TYSMR (SEQ ID NO: 3);
1
2
1
2
(b) CDRH2 содержит аминокислотную последовательность SIHTXX GGTAYRDSVKG, где X представляет собой G, E или D и X представляет собой G или A (SEQ ID NO: 87);
(с) CDRH3 содержит аминокислотную последовательность AGYSD (SEQ ID NO: 10);
(d) CDRL1 содержит аминокислотную последовательность KTSQGLVHSXGKTYFY, где Х представляет собой D или G (SEQ ID NO: 88);
(е) CDRL2 содержит аминокислотную последовательность QVSNRAS (SEQ ID NO: 7); и
(f) CDRL3 содержит аминокислотную последовательность AXGTYYPHT, где Х представляет собой Q или Н (SEQ ID NO: 8), и
при этом CDRH1, CDRH2 и CDRH3 указанного антитела не являются SEQ ID NO: 3, 9, 10; 3, 11, 10; 3, 9, 12; или 3, 11, 12 соответственно.
2. Выделенное антитело по п. 1, где CDRH2 содержит аминокислотную последовательность SIHTGGGGTAYRDSVKG (SEQ ID NO: 36), SIHTEAGGTAYRDSVKG (SEQ ID NO: 37), SIHTDAGGTAYRDSVKG (SEQ ID NO: 38) или SIHTEGGGTAYRDSVKG (SEQ ID NO: 39).
3. Выделенное антитело по п. 1 или 2, где CDRL1 содержит аминокислотную последовательность KTSQGLVHSDGKTYFY (SEQ ID NO: 6) или KTSQGLVHSGGKTYFY (SEQ ID NO: 40).
4. Выделенное антитело по пп. 1-3, где CDRL3 содержит аминокислотную последовательность AHGTYYPHT (SEQ ID NO: 14) или AQGTYYPHT (SEQ ID NO: 13).
5. Выделенное антитело по любому из пп. 1-4, где CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 и CDRL3 содержат аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO: 3, 36, 10, 6, 7 и 14; 3, 37, 10, 40, 7 и 14; 3, 38, 10, 40, 7 и 14; 3, 38, 10, 6, 7 и 14; 3, 39, 10, 6, 7 и 14; или 3, 37, 10, 40, 7 и 13 соответственно.
6. Выделенное антитело, которое специфически связывается с ApoC3, при этом указанное антитело содержит вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-53.
7. Выделенное антитело, которое специфически связывается с ApoC3, при этом указанное антитело содержит вариабельный участок легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 54-65.
8. Выделенное антитело, которое специфически связывается с ApoC3, при этом указанное антитело содержит вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, при этом вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, соответственно, содержат аминокислотные последовательности, указанные в SEQ ID NO : 42 и 54, 43 и 55, 44 и 56, 45 и 57, 46 и 58, 46 и 54, 47 и 58, 47 и 54, 48 и 58, 48 и 54, 49 и 59, 49 и 60, 50 и 59, 50 и 60, 51 и 61, 52 и 62, 53 и 62, 43 и 63, 44 и 64, или 45 и 65.
9. Выделенное антитело по любому из предыдущих пунктов, где указанное антитело представляет собой гуманизированное антитело.
10. Выделенное антитело по любому из предшествующих пунктов, где указанное антитело дополнительно содержит константный участок человека.
11. Выделенное антитело по п. 10, где константный участок представляет собой вариант константного участка тяжелой цепи человеческого иммуноглобулина дикого типа, и где указанный вариантный константный участок тяжелой цепи человеческого иммуноглобулина имеет повышенную аффинность к неонатальному Fc-рецептору человека (FcRn) при pH 6 относительно сродства константного участка тяжелой цепи человеческого иммуноглобулина дикого типа к FcRn человека при рН 6.
12. Выделенное антитело по п. 10 или 11, где константный участок представляет собой константный участок тяжелой цепи IgG человека.
1
2
4
13. Выделенное антитело по п. 12, где константный участок представляет собой константный участок тяжелой цепи IgG, IgG или IgG человека.
14. Выделенное антитело по пп. 10-13, где константный участок содержит аминокислоты K, F и Y в положениях EU 433, 434 и 436 соответственно.
15. Выделенное антитело по пп. 10-13, где константный участок содержит аминокислоты Y, T и E в положениях EU 252, 254 и 256 соответственно.
16. Выделенное антитело по любому из пп. 10-13, где константный участок содержит аминокислоты L и S в положениях EU 428 и 434 соответственно.
17. Выделенное антитело по любому из пп.10-13, отличающееся тем, что константный участок содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 22-24, 76-78, и 81-86.
18. Выделенное антитело по любому из предыдущих пунктов, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 66-73.
19. Выделенное антитело по любому из предыдущих пунктов, содержащее легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 74.
20. Выделенное антитело по любому из предыдущих пунктов, содержащее тяжелую цепь и легкую цепь, при этом тяжелая цепь и легкая цепь, соответственно, содержат аминокислотные последовательности, указанные в SEQ ID NO: 66 и 74, 67 и 74. 68 и 74, 69 и 74, 70 и 74, 71 и 74, 72 и 74 или 73 и 74 соответственно.
21. Выделенное антитело по любому из предыдущих пунктов, где ApoC3 представляет собой ApoC3 человека.
22. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело по любому из предыдущих пунктов и фармацевтически приемлемый носитель.
23. Полинуклеотид, кодирующий вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела по любому из пп. 1-21.
24. Вектор экспрессии, содержащий полинуклеотид по п. 23.
25. Клетка-хозяин, содержащая полинуклеотид по п. 23 или вектор экспрессии по п. 24.
26. Способ получения антитела, связывающегося с ApoC3, включающий культивирование клетки-хозяина по п. 25 в условиях, которые позволяют экспрессию антитела.
27. Способ ингибирования активности ApoC3 у субъекта, причем указанный способ включает введение субъекту эффективного количества антитела по любому из пп. 1-21 или фармацевтической композиции по п. 22.
28. Способ снижения уровней триглицеридов в крови субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества антитела по любому из пп. 1-21 или фармацевтической композиции по п. 22.
29. Способ ингибирования постпрандиальной липемии у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества антитела по любому из пп. 1-21 или фармацевтической композиции по п. 22.
30. Способ лечения гипертриглицеридемии у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества антитела по любому из пп. 1-21 или фармацевтической композиции по п. 22.
31. Способ лечения хиломикронемии у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества антитела по любому из пп. 1-21 или фармацевтической композиции по п. 22.
32. Способ снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний у субъекта с гипертриглицеридемией, включающий введение субъекту эффективного количества антитела по любому из пп. 1-21 или фармацевтической композиции по п. 22.
33. Способ по п. 32, в котором сердечно-сосудистым заболеванием является инфаркт миокарда.
34. Способ по п. 32, в котором сердечно-сосудистым заболеванием является стенокардия.
35. Способ по п. 32, в котором сердечно-сосудистым заболеванием является инсульт.
36. Способ по п. 32, в котором сердечно-сосудистым заболеванием является атеросклероз.
37. Способ по любому из пп. 27-36, в котором антитело снижает уровни хиломикрона или остатков хиломикрона в крови субъекта.
38. Способ по любому из пп. 27-36, в котором субъект получает дополнительный липидоснижающий агент.
39. Способ по п. 38, в котором дополнительный липидоснижающий агент представляет собой ингибитор HMG-CoA-редуктазы.
40. Способ по п. 39, в котором ингибитором HMG-CoA-редуктазы является аторвастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин или симвастатин.
41. Способ по п. 38, в котором дополнительный липидоснижающий агент представляет собой ингибитор PCSK9.
42. Способ по п. 41, в котором ингибитор PCSK9 представляет собой алирокумаб, эволокумаб или бокоцизумаб.
43. Способ по п. 38, в котором дополнительный липидоснижающий агент представляет собой эзетимиб.
44. Способ по п. 38, в котором дополнительный липидоснижающий агент представляет собой комбинацию эзетимиба и ингибитора HMG-CoA-редуктазы.
45. Способ по п. 38, в котором дополнительный липидоснижающий агент представляет собой комбинацию эзетимиба, ингибитора HMG-CoA-редуктазы и ингибитора PCSK9.