ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-ОКСИ-ХИНОЛИН-3-КАРБОКСАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ KCNQ2/3
SUBSTITUTED 2-OXY-QUINOLINE-3-CARBOXAMIDES AS KCNQ2/3 MODULATORS

Изобретение относится к замещенным 2-окси-хинолин-3-карбоксамидам, к фармацевтическим композициям, которые содержат эти соединения, и также к указанным соединениям для применения для лечения и/или профилактики боли, а также заболеваний и/или расстройств.
Лечение боли, в частности нейропатической боли, является очень важной проблемой в медицине. Во всем мире существует потребность эффективной терапии боли. Настоятельная потребность воздействия для направленного целевого лечения хронических и нехронических болезненных состояний, подходящих для пациента, которые были бы успешными и удовлетворительными для лечения боли у пациента, также описана во многих научных работах, которые были опубликованы в последнее время в области применения обезболивающих средств и фундаментальных исследований в области ноцицепции.
+
+
Патофизологической особенностью хронической боли является повышенная возбудимость нейронов. На возбудимость нейронов, очевидно, оказывает влияние активность К каналов, поскольку это определяется убедительно согласно мембранному потенциалу покоя клетки и, следовательно, порогу возбудимости. Гетерометрические К+каналы молекулярного подтипа KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3) экспрессируются в нейронах различных участков центральной (гиппокампа, миндалевидного тела) и периферической (ганглии задних корешков) нервной системы и регулируют их возбудимость. Активация KCNQ2/3 К каналов приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и связанным с ней снижением электрической возбудимости этих нейронов. Экспрессирующие KCNQ2/3 нейроны ганглий задних корешков вовлечены в трансмиссию ноцицептивных стимулов из периферии в спинной мозг (Passmore и др., J. Neurosci. 2003; 23 (18): 7227-36).
Таким образом, представляется возможным определить анальгетическую активность в предклинической невропатии и на моделях воспалительной боли для антагониста KCNQ2/3 ретигабина (Blackburn-Munro и Jensen, Eur J Pharmacol. 2003; 460 (2-3); 109-16; Dost и др., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369 (4): 382-390).
+
Таким образом, KCNQ2/3 K канал является подходящей исходной точкой для лечения боли; в особенности боли, выбранной из группы, включающей хроническую боль, острую боль, невропатическую боль, воспалительную боль, висцеральную боль и мышечную боль (Nielsen и др., Eur J Pharmacol. 2004; 487 (1-3): 93-103), в особенности невропатическую и воспалительную боль.
+
Кроме того, KCNQ2/3 К канал является подходящей целевой мишенью для лечения различных других заболеваний, таких как, например, мигрень (US 2002/0128277), когнитивные заболевания (Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7 (6): 737-748), тревога (Korsgaard и др., J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14 (1): 282-92), эпилепсия (Wickenden и др., Expert Opin Ther Pat 2004; 14 (4): 457-469), недержание мочи (Streng etal., J Urol 2004; 172: 2054-2058), зависимость (Hansen etal., Eur J Pharmacol 2007, 570 (1-3): 77-88), маниакальный синдром/биполярные расстройства (Dencker etal., Эпилепсия Behav 2008, 12 (1): 49-53) и дискинезия, связанная с дистонией (Richter et al., Br J Pharmacol 2006, 149 (6): 747-53).
Замещенные хинолины и другие соединения являются известными, например, из FR 2532939, WO 2010/094644, WO 2010/094645, WO 2008/007211, WO 2008/050199, и EP 0 089 597.
+
Замещенные соединения, которые обладают сродством к KCNQ2/3 К каналу, являются известными, например, из предыдущего уровня техники (WO 2008/046582, WO 2010/046108). Замещенные сульфонилмочевинные соединения являются известными, например, из EP 0089597 A2. Гетероциклические модуляторы TGR5 являются известными, например, из WO 2008/097976 A1.
+
Существует потребность в других соединениях со сравнимыми или лучшими свойствами, принимая во внимание не только сродство к KCNQ2/3 К каналам как таковое (действенность, эффективность).
Таким образом, может быть выгодным улучшение метаболической стабильности, растворимости в водных средах или проницаемости соединений. Эти факторы могут оказывать благоприятное воздействие на пероральную биодоступность или могут изменять ФК/ФД (фармакокинетический/фармакодинамический) профиль, что, например, может привести к более благоприятной длительности действия.
Также слабое или отсутствующее взаимодействие с транспортными молекулами, которые участвуют в поступлении и выделении фармацевтических композиций, следует расценивать как указание на улучшенную биодоступность и, во всяком случае, на незначительные взаимодействия фармацевтических композиций. Кроме того, также должны быть как можно более низкими взаимодействия с ферментами, участвующими в распаде и выделении фармацевтических композиций, так как такие результаты исследований равным образом указывают на то, что, во всяком случае, следует ожидать незначительные или вообще отсутствующие взаимодействия фармацевтических композиций.
Кроме того, может быть выгодным, если соединения показывают высокую селективность в отношении других рецепторов KCNQ-семейства (специфичность), например, в отношении KCNQ1, KCNQ3/5 или KCNQ4. Высокая селективность может оказывать положительное воздействие на профиль побочного действия: например, известно, что соединения, которые (также) обладают сродством к KCNQ1, влекут за собой высокий риск сердечных побочных эффектов. Поэтому может быть желательной высокая селективность в отношении KCNQ1. Тем не менее, может быть также желательной для соединений высокая селективность в отношении других рецепторов. Например, может быть желательным для соединений проявлять незначительное сродство к hERG-ионному каналу или к кальциевому ионному каналу L-типа (участки связывания фенилалкиламина, бензотиазепина, дигидропиридина), так как эти рецепторы связаны с появлением сердечных побочных эффектов. Также, улучшенная селективность относительно связывания с другими эндогенными белками (т.е. рецепторами или ферментами) может привести к улучшению профиля побочных эффектов, и тем самым к лучшей переносимости.
+
Поэтому задача изобретения состояла в том, чтобы обеспечить новые соединения, обладающие преимуществами по сравнению с соединениями из уровня техники. Эти соединения должны быть пригодными в особенности в качестве фармакологических активных ингредиентов в фармацевтических композициях, предпочтительно в фармацевтических композициях для лечения и/или профилактики расстройств и/или заболеваний, которые, по меньшей мере, частично опосредованы KCNQ2/3 К каналами.
Задача решается с помощью обеспечения объекта согласно формуле изобретения.
+
+
+
Неожиданно было обнаружено, что замещенные соединения общей формулы (I), представленные ниже, являются пригодными для лечения боли. Также неожиданно было обнаружено, что замещенные соединения общей формулы (I), представленные ниже, обладают очень хорошим сродством к KCNQ2/3 К каналу и, следовательно, являются пригодными для лечения расстройств и/или заболеваний, которые по меньшей мере частично опосредованы KCNQ2/3 К каналами. Таким образом, замещенные соединения действуют в качестве модуляторов, то есть агонистов или антагонистов, KCNQ2/3 К канала.
Следовательно, настоящее изобретение относится к замещенному соединению общей формулы (I),
1
1-10
3-10
1-8
1-8
где R представляет собой С-алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный; C-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно соединенный с помощью мостиковой C-алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной; арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно соединенный с помощью мостиковой C алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной;
2
3
2
3
3
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2
1-4
1-4
1-4
1-4
2
1-4
2
1-4
1-4
3-6
R представляет собой Н; F; Cl; Br; I; CN; CF; C(=O)H; NO; OCF; SCF; С-алифатический остаток, C(=O)-C алифатический остаток, C(=O)-O-Cалифатический остаток, C(=O)-NH-C алифатический остаток, С(=O)-N(C алифатический остаток), где C алифатический остаток может быть в каждом случае незамещенным или моно- или полизамещенным; O-C-алифатический остаток, O-С(=O)-С-алифатический остаток, S-C-алифатический остаток, S(=O)-С-алифатический остаток, S(=O)-O-C-алифатический остаток, где C алифатический остаток может быть в каждом случае незамещенным или моно- или полизамещенным; С-циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно соединенный с помощью мостиковой алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной;
3
4
5
6
3
2
3
2
2
3
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2
1-4
1-4
1-4
1-4
2
1-4
2
1-4
1-4
1-4
1-4
2
1-4
2
1-4
1-4
1-4
1-4
2
1-4
1-4
3-6
1-4
R, R, R и R каждый независимо друг от друга представляют собой Н; F; Cl; Br; I; CN; CF; C(=O)H; С(=O)-ОН; C(=O)-NH; SCF; S(=O)-OH; NO; OCF; С-алифатический остаток, C(=O)-C-алифатический остаток, C(=O)-O-C-алифатический остаток, C(=O)-NH-C алифатический остаток, С(=O)-N(Cалифатический остаток), где C-алифатический остаток может быть в каждом случае незамещенным или моно- или полизамещенным; О-С-алифатический остаток, O-С(=O)-С-алифатический остаток, S-C-алифатический остаток, S(=O)-С-алифатический остаток, S(=O)-O-С-алифатический остаток, где С-алифатический остаток может быть в каждом случае незамещенным или моно- или полизамещенным; NH(С-алифатический остаток), N(C-алифатический остаток), NH-C(=O)-C-алифатический остаток, NH-S(=O)-С-алифатический остаток, N(С-алифатический остаток)-С(=O)-С-алифатический остаток, или N(C-алифатический остаток)-S(=O)-С-алифатический остаток, где C-алифатический остаток может быть в каждом случае незамещенным или моно- или полизамещенным; С-циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный, и в каждом случае необязательно соединенный с помощью мостиковой C-алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной;
7
1-10
3-10
1-8
R представляет собой C-алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный; C-циклоалифатический остаток или 3 -10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно соединенный с помощью мостиковой C алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной;
7
при условии, если R означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода,
где "алифатическая группа" и "алифатический остаток" могут в каждом случае быть разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными,
где "циклоалифатический остаток" и "гетероциклоалифатический остаток" могут в каждом случае быть насыщенными или ненасыщенными,
2
2
1-4
1-4
2
1-4
2
3
1-4
1-4
1-4
2
2
1-4
2
1-4
2
1-4
3
1-4
1-4
1-4
3-6
2
1-4
1-4
2
3
где "моно- или полизамещенный" в отношении "алифатической группы" и "алифатического остатка" относится, в отношении соответствующих остатков или групп, к замещению одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), NH-C(=O)-C алифатический остаток, NH-S(=O)-C-1-4 алифатический остаток, =O, OH, OCF, О-C-алифатический остаток, O-С(=O)-C-алифатический остаток, SH, SCF, S-C-алифатический остаток, S(=O)OH, S(=O)-С-алифатический остаток, S(=O)-O-C-алифатический остаток, S(=O)-NH-С-алифатический остаток, CN, CF, СНО, COOH, C-алифатический остаток, С(=O)-С-алифатический остаток, С(=O)-O-C-алифатический остаток, C-циклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, C(=O)-NH, C(=O)-NH(C алифатический остаток), и C(=O)-N(C алифатический остаток);
2
2
1-4
1-4
2
1-4
2
1-4
1-4
1-4
3
1-4
2
2
1-4
2
1-4
2
1-4
3
1-4
1-4
1-4
3-6
2
1-4
1-4
2
где "моно- или полизамещенный" в отношении "циклоалифатического остатка" и "гетероциклоалифатического остатка" относится, в отношении соответствующих остатков, к замещению одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), NH-C(=O)-C алифатический остаток, NH-S(=O)-C алифатический остаток, =O, ОН, OCF3, O-C-алифатический остаток, O-С(=O)-С-алифатический остаток, SH, SCF, S-C-алифатический остаток, S(=O)OH, S(=O)-С-алифатический остаток, S(=O)-O-С-алифатический остаток, S(=O)-NH-С-алифатический остаток, CN, CF, СНО, СООН, C-алифатический остаток, С(=O)-C-алифатический остаток, С(=O)-O-С-алифатический остаток, С-циклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, C(=O)-NH, С(=O)-NH(C алифатический остаток), и C(=O)-N(C алифатический остаток);
2
2
1-4
1-4
2
1-4
2
1-4
3
1-4
1-4
3
1-4
2
2
1-4
2
1-4
2
1-4
3
1-4
1-4
1-4
3-6
2
1-4
1-4
2
где "моно- или полизамещенный" в отношении "арила" и "гетероарила" относится, в отношении соответствующих остатков, к замещению одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга по меньшей мере одним заместителем, выбранный из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, , , , , NH(C-алифатический остаток), N(С-алифатический остаток), NH-C(=O)-C-алифатический остаток, NH-S(=O)-C-алифатический остаток, OH, OCF, O-C-алифатический остаток, O-С(=O)-С-алифатический остаток, SH, SCF, S-C-алифатический остаток, S(=O)OH, S(=O)-C-алифатический остаток, S(=O)-O-С-алифатический остаток, S(=O)-NH-C-алифатический остаток, CN, CF, С(=O)H, C(=O)OH, C-алифатический остаток, С(=O)-С-алифатический остаток, C(=O)-O-C-алифатический остаток, C-циклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, бензил, арил, гетероарил, С(=O)-NH, С(=O)-NH(С-алифатический остаток), и C(=O)-N(C-алифатический остаток);в виде свободных соединений* рацематов, энантиомеров, диастереомеров, смесей энантиомеров или диастереомеров при любом соотношении компонентов в смесях, или индивидуального энантиомера или диастереомера, или в виде солей физиологически приемлемых кислот или оснований, или в виде сольватов, в частности гидратов.
1-10
1-8
1-4
1-10
2-10
2-10
1-8
2-8
2-8
1-6
2-6
2-6
1-4
2-4
2-4
1-2
2-
2
1-10
1-8
1-6
1-4
2-10
2
2
3
2
3
2-8
2
2
3
2
3
2-6
2
2
3
2
3
2-4
2
2
3
2
3
2-10
2
3
2-8
2
3
2-6
2
3
2-4
2
3
1-6
1-2
Термины "C-алифатический остаток", "C-алифатический остаток", "C-алифатический остаток" и "C-алифатический остаток" и "C-алифатический остаток" в рамках данного изобретения включают ациклические насыщенные или ненасыщенные алифатические углеводородные остатки, которые могут быть разветвленныни или неразветвленными, а также незамещенными или моно- или полизамещенными, которые содержат 1-10, или 1-8, или 1-6, или 1-4 или 1-2 атомов углерода, соответственно, то есть С алканилы, C алкенилы и C алкинилы, а также C алканилы, C алкенилы и C алкинилы, а также C алканилы, C алкенилы и C алкинилы, а также C алканилы, С алкенилы и C алкинилы, а также C алканилы, Салкенилы и С алкинилы, соответственно. В данном случае, алкенилы включают по меньшей мере одну С-С двойную связь (C=C-связь) и алкинилы включают по меньшей мере одну С-С тройную связь (C=C-связь). Предпочтительно, алифатические остатки выбраны из группы, которая включает алканильные (алкил) и алкенильные остатки, более предпочтительнми являются алканильные остатки. Предпочтительные C-алканильные остатки выбраны из группы, которая включает метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил. Предпочтительные C-алканильные остатки выбраны из группы, которая включает метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, н-гептил и н-октил. Предпочтительные C-алканильные остатки выбраны из группы, которая включает метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и н-гексил. Предпочтительные С-алканильные остатки выбраны из группы, которая включает метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Предпочтительные С -алкенильные остатки выбраны из группы, которая включает этенил (винил), пропенил (-CHCHNCH, -CH=CH-CH, -C(=CH)-CH), бутенил, пентенил, гексенил гептенил, октенил, ноненил и деценил. Предпочтительные C алкенильные остатки выбраны из группы, которая включает этенил (винил), пропенил (-CHCH=CH, -СН=СН-CH, -С(=CH)-CH), бутенил, пентенил, гексенил гептенил и октенил. Предпочтительные C-алкенильные остатки выбраны из группы, которая включает этенил (винил), пропенил (-CHCH=CH, -СН=СН-CH, -С(=CH)-CH), бутенил, пентенил и гексенил. Предпочтительные C алкенильные остатки выбраны из группы, которая включает этенил (винил), пропенил (-CHCH=CH, -СН=СН-CH, -С(=CH)-CH) и бутенил. Предпочтительные C алкинильные остатки выбраны из группы, которая включает этинил, пропинил (-CH-С≡СН, -С≡С-CH), бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил и децинил. Предпочтительные C алкинильные остатки выбраны из группы, которая включает этинил, пропинил (-CH-С≡СН, -С≡С-CH), бутинил, пентинил, гексинил, гептинил и октинил. Предпочтительные С алкинильные остатки выбраны из группы, которая включает этинил, пропинил (-CH-С≡СН, -С≡С-CH), бутинил, пентинил и гексинил Предпочтительные C алкинильные остатки выбраны из группы, которая включает этинил, пропинил (-CH-С≡СН, -С≡С-CH) и бутинил.
3-10
3-10
3-10
Термины "Сз-6-циклоалифатический остаток" и "С-Циклоалифатический остаток" означают в рамках даного изобретения циклические алифатические углеводороды, которые содержат 3, 4, 5 или 6 атомов углерода и 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, соответственно, где углеводороды в каждом случае могут быть насыщенными или ненасыщенными (но не ароматическими), незамещенными или моно- или полизамещенными. Циклоалифатические остатки могут быть связаны с соответствующей соподчиненной общей структурой с помощью любого желаемого и возможного кольцевого члена циклоалифатического остатка. Циклоалифатические остатки могут также быть конденсированными с дополнительными насыщенными, (частично) ненасыщенными, (гетеро)циклическими, ароматическими или гетероароматическими кольцевыми системами, то есть с циклоалифатическими, гетероциклоалифатическими, арильными или гетероарильными остатками, которые в свою очередь могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Кроме того, Cциклоалифатический остаток может быть однократно или многократно соединенным с помощью мостика так как, например, в случае адамантила, бицикло[2.2.1]гептила или бицикло[2.2.2]октила. Предпочтительные C циклоалифатические остатки выбраны из группы, которая включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, адамантил, , , , ,
3-6
циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Предпочтительные C циклоалифатические остатки выбраны из группы, которая включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентенил и циклогексенил.
2
1-8
3
Термины "3-6-членный гетероциклоалифатический остаток" и "3-10-членный гетероциклоалифатический остаток" в рамках данного изобретения означают гетероциклоалифатические насыщенные или ненасыщенные (но не ароматические) остатки, которые содержат 3-6, то есть 3, 4, 5 или 6 кольцевых членов, и 3-10, то есть 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кольцевых членов, соответственно, где в каждом случае по меньшей мере один, при необходимости также два или три атома углерода заменены на гетероатом или группу гетероатомов, каждая из которых выбрана независимо друг от друга из группы, которая включает О, S, S(=O), N, NH и N(C-алкил), предпочтительно N(CH), где кольцевые члены могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Гетероциклоалифатический остаток может быть связан с соподчиненной общей структурой с помощью любого желаемого и возможного кольцевого члена гетероциклоалифатического остатка.
Гетероциклоалифатические остатки могут также быть конденсированными с дополнительными насыщенными, (частично) ненасыщенными (гетеро)циклоалифатическими или ароматическими или гетероароматическими кольцевыми системами, то есть с циклоалифатическими, гетероциклоалифатическими, арильными или гетероарильными остатками, которые в свою очередь могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Предпочтительные гетероциклоалифатические остатки выбраны из группы, которая включает азетидинил, азиридинил, азепанил, азоканил, диазепанил, дитиоланил, дигидрохинолинил, дигидропирролил, диоксанил, диоксоланил, диоксепанил, дигидроинденил, дигидропиридинил, дигидрофуранил, дигидроизохинолинил, дигидроиндолинил, дигидроизоиндолил, имидазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксиранил, оксетанил, пирролидинил, пиперазинил, 4-метилпиперазинил, пиперидинил, пиразолидинил, пиранил, тетрагидропирролил, тетрагидропиранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидроиндолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиридинил, тетрагидротиофенил, тетрагидропиридоиндолил, тетрагидронафтил, тетрагидрокарболинил, тетрагидроизоксазоло-пиридинил, тиазолидинил и тиоморфолинил.
Термин "арил" в рамках данного изобретения означает ароматические углеводороды, которые содержат 6-14 кольцевых членов, включая фенилы и нафтилы. Каждый арильный остаток может быть незамещенным или моно- или полизамещенным, где арильные заместители могут быть одинаковыми или различными и в любом желаемом и возможном положении арила. Арил может быть связан с соподчиненной общей структурой с помощью любого желаемого и возможного кольцевого члена арильного остатка. Арильные остатки могут также быть конденсированными с дополнительными насыщенными, (частично) ненасыщенными, (гетеро)циклоалифатическими, ароматическими или гетероароматическими кольцевыми системами, то есть с циклоалифатическим, гетероциклоалифатическим, арильным или гетероарильным остатком, который в свою очередь может быть незамещенным или моно- или полизамещенным. Примерами конденсированных арильных остатков являются бензодиоксоланил и бензодиоксанил. Предпочтительно, арил выбран из группы, которая включает фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, флуоренил и антраценил, каждый из которых может быть соответственно незамещенным или моно- или полизамещенным. Особенно предпочтительным арилом является фенил, незамещенный или моно- или полизамещенный.
Термин "гетероарил" в рамках данного изобретения означает 5 или 6-членный циклический ароматический остаток, который содержит по меньшей мере 1, при необходимости также 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, где гетероатомы каждый выбран независимо друг от друга из группы S, N и O и гетероарильный остаток может быть незамещенным или моно- или полизамещенным; в случае замещения на гетероариле, заместители могут быть одинаковыми или различными и и быть в любом желаемом и возможном положении гетероарила. Связывание с соподчиненной общей структурой может быть совершено с помощью любого желаемого и возможного кольцевого члена гетероарильного остатка. Гетероарил может также быть частью би- или полициклической системы, которая имеет вплоть до 14 кольцевых членов, где кольцевая система может быть образована с дополнительными насыщенными, (частично) ненасыщенными, (гетеро)циклоалифатическими или ароматическими или гетероароматическими кольцами, то есть с циклоалифатическим, гетероциклоалифатическим, арильным или гетероарильным остатком, который в свою очередь может быть незамещенным или моно- или полизамещенным. Предпочтительно, если гетероарильный остаток выбран из группы, которая включает бензофуранил, бензоимидазолил, бензотиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензооксазолил, бензоксадиазолил, хиназолинил, хиноксалинил, карбазолил, хинолинил, дибензофуранил, дибензотиенил, фурил (фуранил), имидазолил, имидазотиазолил, индазолил, индолизинил, индолил, изохинолинил, изоксазоил, изотиазолил, индолил, нафтиридинил, оксазолил, оксадиазолил, феназинил, фенотиазинил, фталазинил, пиразолил, пиридил (2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пирролил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пуринил, феназинил, тиенил (тиофенил), триазолил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил и триазинил. Фурил, пиридил, оксазолил, тиазолил и тиенил являются особенно предпочтительными.
1-4
1-8
1-4
1-8
1-4
1-8
1-4
2-4
2-4
2-4
1-8
1-8
1-8
2-8
2-8
1-4
1-4
2-4
1-4
2-8
2-8
1-8
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
3
2
3
2
2
2
2
3
3
2
3
2-4
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
2
3
3
2
3
2-4
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
3
2
3
2
2
2
2
3
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
2
3
3
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
3
3
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
3
2
2
3
2
3
2
2
2
4
2
2-8
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
2
3
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2-8
2
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Термины "арильный, гетероарильный, гетероциклоалифатический остаток, или циклоалифатический остаток, соединенный с помощью мостиковой C-алифатической группы или C-алифатической группы" означают в рамках данного изобретения, что выражения "арильный, гетероарильный, гетероциклоалифатический остаток и циклоалифатический остаток" имеют вышеуказанные значения и связаны с соответствующей соподчиненной общей структурой с помощью C-алифатической группы или C-алифатической группы, соответственно. C алифатическая группа и C-алифатическая группа могут во всех случаях быть разветвленными или неразветвленными, незамещенными или моно- или полизамещенными. Кроме того, C алифатическая группа может во всех случаях быть насыщенной или ненасыщенной, то есть может быть C алкиленовой группой, C алкениленовой группой или C алкиниленовой группой. Тоже самое применяется к C-алифатической группе, то есть C-алифатическая группа может во всех случаях также быть насыщенной или ненасыщенной, то есть может быть C алкиленовой группой, C алкениленовой группой или С алкиниленовой группой. Предпочтительно, C-алифатическая группа представляет собой C алкиленовую группу или C алкениленовую группу, более предпочтительно C алкиленовую группа. Предпочтительно, C-алифатическая группа представляет собой С1-8 алкиленовую группу или C алкениленовую группу, более предпочтительно C алкиленовую группу. Предпочтительные алкиленовые группы выбраны из группы, которая включает -CH-, -CH-CH-, -CH(CH)-, -CH-CH-CH-, -CH(CH)-CH-, -CH(CHCH)-, -CH-(CH)-CH-, -CH(CH)-CH-CH-, -CH-CH(CH)-CH-, -CH(CH)-CH(CH)-, -CH(CHCH)-CH-, -C(CH)-CH-, -CH(CHCHCH)- и -C(CH)(CHCH)-. Предпочтительные C алкениленовые группы выбраны из группы, которая включает -CH=CH-, -CH=CH-CH-, -C(CH)=CH-, -CH=CH-CH-CH-, -CH-CH=CH-CH-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH)=CH-CH-, -CH=C(CH)-CH-, -C(CH)=C(CH)- и -C(CHCH)=CH-. Предпочтительные C алкиниленовые группы выбраны из группы, которая включает -C≡C-, -C≡C-CH-, -С≡C-CH-CH-, -C≡C-CH(CH)-, -CH-C≡C-CH- и -C≡C-C=C-. Предпочтительные алкиленовые группы выбраны из группы, которая включает -CH-, -CH-CH-, -СН(CH)-, -CH-CH-CH-, -СН(CH)-CH-, -СН(CHCH)-, -CH-(CH)-CH-, -СН(CH)-CH-CH-, -CH-СН(CH)-CH-, -СН(CH)-СН(CH)-, -СН(CHCH)-CH-, -С(CH)-CH-, -СН(CHCHCH)-, -С(CH)(CHCH)-, -CH-(CH)-CH-, -СН(CH)-CH-CH-CH-, -CH-СН(CH)-CH-CH-, -СН(CH)-CH-СН(CH)-, -СН(CH)-СН(CH)-CH-, -С(CH)-CH-CH-, -CH-С(CH)-CH-, -СН(CHCH)-CH-CH-, -CH-СН(CHCH)-CH-, -С(CH)-СН(СН)-, -СН(CHCH)-СН(СН)-, -С(CH)(CHCH)-CH-, -СН(CHCHCH)-CH-, -С(CHCHCH)-CH-, -СН(CHCHCHCH)-, -С(CH)(CHCHCH)-, -С(CHCH)- и -CH-(CH)-CH-. Предпочтительные C алкениленовые группы выбраны из группы, которая включает -СН=СН-, -СН=СН-CH-, -С(CH)=CH-, -СН=СН-CH-CH-, -CH-СН=СН-CH-, -СН=СН-СН=СН-, -С(CH)=СН-CH-, -СН=С(CH)-CH-, -С(CH)=С(CH)-, -С(CHCH)=СН-, -СН=СН-CH-CH-CH-, -CH-сн=CH-CH-CH-, -СН=СН=СН-CH-CH- и -СН=CH-СН-СН=CH-. Предпочтительные C алкиниленовые группы выбраны из группы, которая включает -C≡C-, -C≡C-CH-, -С≡С-CH-CH-, -C≡C-СН(CH)-, -CH-С≡С-CH-, -С≡С-C≡C-, -C≡C-С(CH)-, -C≡C-CH-CH-CH-, -CH-C≡C-CH-CH-, -C≡C-C≡C-CH- и -C≡C-CH-C≡C.
2
2
1-4
1-4
2
1-4
2
1-4
3
1-4
1-4
3
1-4
2
2
1-4
2
1-4
2
1-4
3
1-4
1-4
1-4
3-6
2
1-4
1-4
2
3
2
3
2
В отношении "алифатического остатка" и "алифатической группы" термин "моно- или полизамещенный" относится в рамках данного изобретения, в отношении соответствующих остатков или групп, к однократному замещению или многократному замещению, например, двух-, трех- и четырехкратному замещению, одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), NH-C(=O)-C алифатический остаток, NH-S(=O)-C алифатический остаток, =O, OH, OCF, О-C-алифатический остаток, O-С(=O)-С-алифатический остаток, SH, SCF, S-C-алифатический остаток, S(=O)OH, S(=O)-C-алифатический остаток, S(=O)-O-C-алифатический остаток, S(=O)-NH-C-алифатический остаток, CN, CF, СНО, COOH, C-алифатический остаток, С(=O)-C-алифатический остаток, С(=O)-O-С-алифатический остаток, C-циклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, C(=O)-NH, C(=O)-NH(C алифатический остаток), и C(=O)-N(C алифатический остаток). Термин "полизамещенный" в отношении полизамещенных остатков и групп включает полизамещение этих остатков и групп либо на разных, либо на одинаковых атомах, например тризамещенный на одинаковом атоме углерода, как в случае CF или CHCF, или в разных местах, как в случае CH(OH)-CH=CH-CHCl. Заместитель может, при необходимости, в свою очередь быть моно- или полизамещенным. Многократное замещение можно осуществлять с применением одинаковых или разных заместителей.
2
2
1-4
1-4
2
1-4
2
1-4
3
1-4
1-4
3
1-4
2
2
1-4
2
1-4
2
1-4
3
1-4
1-4
1-4
3-6
2
1-4
1-4
2
В отношении "циклоалифатического остатка" и "гетероциклоалифатического остатка" термин "моно- или полизамещенный" относится в рамках данного изобретения, в отношении соответствующие остатков, к однократному замещению или многократному замещению, например, двух-, трех- и четырехкратному замещению, одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), NH-C(=O)-C алифатический остаток, NH-S(=O)-C алифатический остаток, =O, ОН, OCF, О-C-алифатический остаток, O-C(=O)-C-алифатический остаток, SH, SCF, S-C-алифатический остаток, S(=O)OH, S(=O)-С-алифатический остаток, S(=O)-O-C-алифатический остаток, S(=O)-NH-С-алифатический остаток, CN, CF, CHO, COOH, C-алифатический остаток, С(=O)-C-алифатический остаток, С(=O)-O-C-алифатический остаток, C-циклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, C(=O)-NH, C(=O)-NH(C алифатический остаток), и C(=O)-N(C алифатический остаток). Термин "полизамещенный" в отношении полизамещенных остатков и групп, включает полизамещение этих остатков и групп, либо на разных, либо на одинаковых атомах, например дизамещенных на одинаковом атоме углерода, как в случае 1,1-дифторциклогексила, или в разных местах, как в случае 1-хлор-3-фторциклогексила. Заместитель может при необходимости в свою очередь быть моно- или полизамещенным. Многократное замещение можно осуществлять с применением одинаковых или разных заместителей.
2
2
1-4
1-4
2
3
1-4
3
1-4
2
1-4
2
1-4
3
1-4
1-4
1-4
2
1-4
1-4
2
Предпочтительные заместители "алифатического остатка" и "алифатической группы" выбраны из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), =O, OH, OCF, О-C-алифатический остаток, SH, SCF, S-C-алифатический остаток, S(=O)-C-алифатический остаток, S(=O)-NH-С-алифатический остаток, CN, CF, C-алифатический остаток, С(=O)-C-алифатический остаток, C(=O)-O-C-алифатический остаток, CONH, C(=O)-NH(C алифатический остаток), и C(=O)-N(C алифатический остаток).
2
2
1-4
1-4
2
3
1-4
3
1-4
2
1-4
2
1-4
3
1-4
1-4
1-4
2
1-4
1-4
2
Предпочтительные заместители "циклоалифатического остатка" и "гетероциклоалифатического остатка" выбраны из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), =O, ОН, OCF, S-C-алифатический остаток, SH, SCF, S-C-алифатический остаток, S(=O)-С-алифатический остаток, S(=O)-NH-C-алифатический остаток, CN, CF, C-алифатический остаток, C(=O)-C-алифатический остаток, С(=O)-O-С-алифатический остаток, CONH, С(=O)-NH(C алифатический остаток), и C(=O)-N(C алифатический остаток).
2
2
1-4
1-4
2
1-4
2
1-4
3
1-4
1-4
3
1-4
2
2
1-4
2
1-4
2
1-4
3
1-4
1-4
1-4
3-6
2
1-4
1-4
2
В отношении "арила" и "гетероарила" термин "моно- или полизамещенный" относится в рамках данного изобретения к однократному замещению или многократному замещению, например, двух-, трех- и четырехкратному замещению, одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, , , , , NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), NH-C(=O)-C алифатический остаток, NH-S(=O)-C алифатический остаток, OH, OCF, O-C-алифатический остаток, O-С(=O)-C-алифатический остаток, SH, SCF, S-C-алифатический остаток, S(=O)OH, S(=O)-C-алифатический остаток, S(=O)-O-C-алифатический остаток, S(=O)-NH-С-алифатический остаток, CN, CF, С(=O)Н, С(=O)ОН, C-алифатический остаток, С(=O)-С-алифатический остаток, С(=O)-O-С-алифатический остаток, С-циклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, бензил, арил, гетероарил, C(=O)-NH, C(=O)-NH(C алифатический остаток), и C(=O)-N(C алифатический остаток) на одном или при необходимости разных атомах, где заместитель может при необходимости в свою очередь быть моно- или полизамещенным. Многократное замещение можно осуществлять с применением одинаковых или разных заместителей.
2
2
1-4
1-4
2
1-4
2
1-4
3
1-4
3
1-4
2
2
1-4
2
1-4
3
1-4
1-4
1-4
3-6
2
1-4
1-4
2
3
3
2
5
3
2
5
3
2
5
3
3
2
2
3
3
3
2
3
2
3
2
5
2
5
2
3
2
5
3
2
5
3
2
5
3
3
2
2
3
3
3
2
2
3
2
3
2
5
2
5
2
3
Предпочтительные заместители "арила" и "гетероарила" выбраны из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, , , , , NH(Cалифатический остаток), N(C алифатический остаток), NH-C(=O)-C алифатический остаток, NH-S(=O)-C алифатический остаток, ОН, OCF, О-С-алифатический остаток, SH, SCF, S-C-алифатический остаток, S(=O)OH, S(=O)-С-алифатический остаток, S(=O)-NH-С-алифатический остаток, CN, CF, C-алифатический остаток, С(=O)-С-алифатический остаток, С(=O)-O-C-алифатический остаток, С-циклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, CONH, C(=O)-NH(C алифатический остаток), C(=O)-N(C алифатический остаток), арил, предпочтительно фенил, или бензил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, CN, CF, CH, СН, изопропил, трет-бутил, С(=O)-ОН, С(=O)-CH, С(=O)-СН, С(=O)-O-CH и С(=O)-O-СН, О-CH, OCF, O-CH-OH, O-CH-O-CH, SH, S-CH, SCF, NO2, NH, N(CH), N(CH)(CH) и N(CH), гетероарил, предпочтительно пиридил, тиенил, фурил, тиазолил или оксазолил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, CN, CF, CH, СН, изопропил, трет-бутил, С(=O)-OH, С(=O)-CH, С(=O)-СН, С(=O)-O-CH и С(=O)-O-СН, О-CH, OCF, O-CH-ОН, O-CH-O-CH, SH, S-СН, SCF, NO, NH, N(CH), N(CH)(CH) и N(CH).
1
2
3
1
1
1
1-40
1-4
1-4
1-10
1-4
1-4
1-10
1-4
1-4
1-4
Соединения согласно изобретению определены заместителями, например R, R и R (заместители первого рода) которые в свою очередь при необходимости замещены (заместители второго рода). В зависимости от определения, эти заместители заместителей могут быть в свою очередь повторно замещены (заместители третьего рода). Если, например, R=C алифатический остаток (заместитель первого рода), тогда С алифатический остаток может быть в свою очередь замещен, например NH-C алифатическим остатком (заместитель второго рода). Это дает функциональную группу R=(С алифатический остаток-NH-C алифатический остаток). NH-C алифатический остаток может тогда в свою очередь быть повторно замещенным, например Cl (заместитель третьего рода). В общем, это дает функциональную группу R=С алифатический остаток-NH-C алифатический остаток, где С алифатический остаток NH-C алифатического остатка замещен Cl.
Однако в предпочтительном варианте осуществления, заместители третьего рода не могут быть повторно замещены, то есть потом нет заместителей четвертого рода.
1
7
В другом предпочтительном варианте осуществления, заместители второго рода могут не быть повторно замещены, то есть тогда потом даже нет заместителей третьего рода. Другими словами, в этом варианте осуществления, в случае общей формулы (I), например, функциональные группы для R-R могут каждая при необходимости быть замещена; однако соответствующие заместители могут тогда в свою очередь не быть повторно замещены.
3-6
3-6
В некоторых случаях, соединения в соответствии с изобретением определены заместителями, которые являются или несут арильный или гетероарильный остаток, соответственно незамещенный или моно- или полизамещенный, или которые вместе образуют вместе с атомом(ами) углерода или гетероатомом(ами), которые их соединяют, в качестве кольцевого члена или в качестве кольцевых членов, кольцо, например арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный. Оба эти арильные или гетероарильные остатки и (гетеро)ароматические кольцевые системы, образованные таким способом, могут при необходимости быть конденсированными с циклоалифатическим, предпочтительно С циклоалифатическим остатком, или гетероциклоалифатическим остатком, предпочтительно 3-6-членным гетероциклоалифатическим остатком, или с арилом или гетероарилом, например, с С циклоалифатическим остатком, таким как циклопентил, или 3-6-членным гетероциклоалифатическим остатком, таким как морфолинил, или арил, таким как фенил, или гетероарил, таким как пиридил, где циклоалифатические или гетероциклоалифатические остатки, арильные или гетероарильные остатки, конденсированные таким способом, могут в свою очередь быть соответственно незамещенными или моно- или полизамещенными.
3-6
В некоторых случаях, соединения в соответствии с изобретением определены заместителями, которые являются или несут циклоалифатический остаток или гетероциклоалифатический остаток, соответственно, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный, или которые образуют с атомом(ами) углерода или гетероатомом(ами), которые их соединяют, в качестве кольцевого члена или в качестве кольцевых членов, кольцо, например циклоалифатическую или гетероциклоалифатическую кольцевую систему. Обе эти циклоалифатические или гетероциклоалифатические кольцевые системы и (гетеро)циклоалифатические кольцевые системы, образованные таким образом, могут при необходимости быть конденсированными с арилом или гетероарилом или с циклоалифатическим остатком, предпочтительно С циклоалифатическим остатком, или гетероциклоалифатическим остатком, предпочтительно 3-6-членным гетероциклоалифатическим остатком, например, с арилом, таким как фенил, или гетероарилом, таким как пиридил, или циклоалифатическим остатком, таким как циклогексил, или гетероциклоалифатическим остатком, таким как морфолинил, где арильные или гетероарильные остатки или циклоалифатические или гетероциклоалифатические остатки, конденсированные таким образом, могут в свою очередь быть соответственно незамещенными или моно- или полизамещенными.
В рамках данного изобретения, символ
,
который используется в формулах, означает присоединение соответствующего остатка к соответствующей соподчиненной общей структуре.
2
3
2
3
Если остаток неоднократно имеет место в молекуле, тогда этот остаток может иметь соответственно разные значения для различных заместителей: если, например, оба R и R означают 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, тогда 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток может, например, представлять собой морфолинил для R и могут представлять собой пиперазинил для R.
Термин "соли физиологически приемлемых кислот" относится в рамках данного изобретения к солям соответствующего активного ингредиента с неорганическими или органическими кислотами, которые являются физиологически приемлемыми, в частности, когда используются в отношении людей и/или других млекопитающих. Гидрохлорид является особенно предпочтительным. Примеры физиологически приемлемых кислот представляют собой: хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, углеродную кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, миндальную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, глутаминовую кислоту, сахарную кислоту, монометилсебациновую кислоту, 5-оксопролин, гексан-1-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, 2, 3 или 4-аминобензойную кислоту, 2,4,6-триметилбензойную кислоту, α-липоевую кислоту, ацетилглицин, гиппуровую кислоту, фосфорную кислоту, аспаргиновую кислоту. Лимонная кислота и хлористоводородная кислота являются особенно предпочтительными.
x
4-x
1-4
+
Термин "соли физиологически приемлемых оснований" относится в рамках данного изобретения к солям соответствующего соединения согласно изобретению, таким как анион, например, при депротонировании пригодной функциональной группы - с по меньшей мере одним катионом или основанием - предпочтительно с по меньшей мере одним неорганическим катионом - которые являются физиологически приемлемыми - в частности при применении к людям и/или млекопитающим. Особенно предпочтительными являются соли щелочных и щелочноземельных металлов, в частности соли (моно-) или (ди)натрия, (моно-) или (ди)калия, магния или кальция, а также соли аммония [NHR], где x=0, 1, 2, 3 или 4 и R представляет собой разветвленный или неразветвленный С алифатический остаток.
Предпочтительные варианты соединения в соответствии с общей формулой (I) имеют общие формулы (Ia), (Ib), (Ic) или (Id):
Другим предпочтительным вариант осуществления настоящего изобретения является соединение в соответствии с общей формулой (I), где
1
1-10
1-8
2
2
1-4
1-4
2
1-4
3
3
1-4
3
1-4
R означает C-алифатический остаток, предпочтительно C-алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), ОН, =O, О-С-алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C-алифатический остаток, CF, CN, С-алифатический остаток и C(=O)-ОН,
1-4
3
3
1-4
где C-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF, CF и незамещенный О-С-алифатический остаток,
3-10
2
2
1-4
1-4
2
1-4
3
3
1-4
3
1-4
3-6
или означает C-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), ОН, =O, О-С алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C алифатический остаток, CF, CN, C-алифатический остаток, C(=O)-OH, С циклоалифатический остаток, и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток,
1-4
3
3
1-4
где C-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF, CF и незамещенный О-C-алифатический остаток, и
3-6
2
2
1-4
1-4
2
1-4
3
3
1-4
3
1-4
где C циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), ОН, =O, О-С алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C алифатический остаток, CF, CN, С-алифатический остаток и C(=O)-OH,
3-10
1-8
1-4
2
2
1-4
1-4
2
1-4
1-4
3
1-4
и где С-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток может в каждом случае быть необязательно соединенным с помощью мостиковой С алифатической группы, предпочтительно C алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), ОН, =O, O-С алифатический остаток, OCF3, SH, SCF3, S-C алифатический остаток, CF, CN, C-алифатический остаток и C(=O)-ОН,
2
2
1-4
1-4
2
1-4
3
3
1-4
3
1-4
3
2
5
3
2
5
3-6
или означает арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), ОН, О-C алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C алифатический остаток, CF, CN, С-алифатический остаток, С(=O)-ОН, С(=O)-CH, С(=O)-СН, С(=O)-O-CH и С(=O)-O-СН, C циклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, , , , , бензил, фенил, тиенил, пиридил, фурил, тиазолил и оксазолил,
1-4
3
3
C1-4
где C-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF, CF и незамещенный O--алифатический остаток, и
2
2
1-4
1-4
2
1-4
3
2
2
3
3
1-4
1-4
3
2
5
3
2
5
где бензил, фенил, тиенил, пиридил, фурил, тиазолил и оксазолил могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), ОН, О-С алифатический остаток, OCF, O-CH-ОН, O-CH-O-CH, SH, SCF, S-C алифатический остаток, CF3, CN, С-алифатический остаток, С(=O)-ОН, С(=O)-CH, С(=O)-СН, С(=O)-О-CH и С(=O)-O-СН, и
3-6
2
2
1-4
1-4
2
1-4
3
3
1-4
3
1-4
где C циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, CI, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), ОН, =O, О-С алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C алифатический остаток, CF, CN, C-алифатический остаток и C(=O)-ОН,
1-8
2
2
1-4
1-4
2
1-4
3
3
1-4
3
и где арильный или гетероарильный остаток может в каждом случае быть необязательно соединенным с помощью мостиковой С алифатической группы, предпочтительно алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), ОН, =O, О-С алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C алифатический остаток, CF, CN и C(=O)-ОН,
3
2
3
3
1-4
1-4
1-4
1-4
3-6
1-4
3
2
3
3
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-6
1-4
1-4
1-4
1-4
3-6
1-4
1-4
1-4
представляет собой Н; F; Cl; Br; I; CN; CF; NO; OCF; SCF; C-алифатический остаток, S-C-алифатический остаток, О-С-алифатический остаток, где С алифатический остаток может быть в каждом случае незамещенным или моно- или полизамещенным; С-циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно соединенный с помощью мостиковой C алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной, предпочтительно представляет собой Н; F; Cl; Br; I; CN; CF; NO; OCF; SCF; C-алифатический остаток, S-С-алифатический остаток, O-C-алифатический остаток, где С-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, =O, ОН, и незамещенный О-С-алифатический остаток; С-циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, =O, ОН, C-алифатический остаток и O-C-алифатический остаток, где C-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, =O, ОН, и незамещенный O-C-алифатический остаток, и где С-циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток может в каждом случае быть необязательно соединенным с помощью мостиковой C алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, =O, ОН, незамещенный С-алифатический остаток и незамещенный O-C-алифатический остаток,
3
4
5
6
3
3
3
2
2
2
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2
1-4
1-4
1-4
2
1-4
1-4
1-4
2
1-4
2
1-4
1-4
1-4
3-6
1-4
1-4
1-4
R, R, R и R каждый независимо друг от друга представляют собой Н; F; Cl; Br; I; CN; CF; OCF; SCF; C(=O)H; С(=O)-ОН; C(=O)-NH; S(=O)-OH; NO; C-алифатический остаток, C(=O)-C алифатический остаток, С(=O)-O-С алифатический остаток, C(=O)-NH-C алифатический остаток, C(=O)-N(C алифатический остаток), O-C-алифатический остаток, О-С(=O)-С-алифатический остаток, S-C-алифатический остаток, S(=O)-С-алифатический остаток, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), NH-C(=O)-C алифатический остаток, и NH-S(=O)-C-алифатический остаток, где С-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, =O, ОН, и О-С-алифатический остаток; С-циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, =O, ОН, C-алифатический остаток и O-C-алифатический остаток, и в каждом случае необязательно соединенный с помощью мостиковой незамещенной С алифатической группой,
3
4
5
6
предпочтительно при условии, что по меньшей мере один из R, R, R и R не представляет собой Н,
7
1-10
1-8
2
2
1-4
1-4
2
1-4
3
3
1-4
3
1-4
R означает С-алифатический остаток, предпочтительно C-алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), ОН, =O, О-С-алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-С-алифатический остаток, CF, CN, С-алифатический остаток и С(=O)-ОН,
1-4
3
3
1-4
где C-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF, CF и незамещенный О-С-алифатический остаток,
3-10
2
2
1-4
1-4
2
1-4
3
3
1-4
3
1-4
3-6
или означает С-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), ОН, =O, О-С алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C алифатический остаток, CF, CN, C-алифатический остаток, С(=O)-ОН, С циклоалифатический остаток, и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток,
1-4
3
3
1-4
где С-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF, CF и незамещенный О-С-алифатический остаток, и
3-6
2
2
1-4
1-4
2
1-4
3
3
1-4
3
1-4
где C циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), ОН, =O, О-С алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C алифатический остаток, CF, CN, C-алифатический остаток и C(=O)-ОН,
3-10
1-8
1-4
2
2
1-4
1-4
2
1-4
3
3
1-4
3
1-4
и где C-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток может в каждом случае необязательно быть соединенным с помощью мостиковой C алифатической группы, предпочтительно С алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), ОН, =O, О-С алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C алифатический остаток, CF, CN, С-алифатический остаток и C(=O)-ОН,
7
при условии, если R означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода.
В предпочтительном варианте соединения в соответствии с общей формулой (I), остаток
1
1-10
1-8
2
2
1-4
1-4
2
1-4
3
3
1-4
3
1-4
R означает С-алифатический остаток, предпочтительно С-алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), ОН, =O, О-С-алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C-алифатический остаток, CF, CN, C-алифатический остаток и C(=O)-ОН,
1-4
3
3
1-4
где C-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, OH, OCF, CF и незамещенный O-C-алифатический остаток,
3-10
2
2
1-4
1-4
2
1-4
3
3
1-4
3
1-4
3-6
или означает C-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), ОН, =O, О-С алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C алифатический остаток, CF, CN, C-алифатический остаток, С(=O)-ОН, С циклоалифатический остаток, и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток,
1-4
3
3
1-4
где С-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF, CF и незамещенный O-C-алифатический остаток, и
3-6
2
2
1-4
1-4
2
1-4
3
3
1-4
3
1-4
где C циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), ОН, =O, О-С алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C алифатический остаток, CF, CN, C-алифатический остаток и С(=O)-ОН,
3-10
1-8
1-4
2
2
1-4
1-4
2
1-4
3
3
1-4
3
1-4
и где C-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток может в каждом случае необязательно быть соединенным с помощью мостиковой С алифатической группы, предпочтительно С алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), ОН,=O, О-С алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C алифатический остаток, CF, CN, C-алифатический остаток и C(=O)-ОН,
2
2
1-4
1-4
2
1-4
3
3
1-4
3
1-4
3
2
5
3
2
5
3-6
или означает арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), ОН, О-С алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C алифатический остаток, CF, CN, С-алифатический остаток, C(=O)-OH, С(=O)-CH, С(=O)-СН, С(=O)-O-CH и С(=O)-O-СН, С циклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, , , , , бензил, фенил, тиенил, пиридил, фурил, тиазолил и оксазолил,
1-4
3
3
1-4
где С-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF, CF и незамещенный O-C-алифатический остаток, и
2
2
1-4
1-4
2
1-4
3
2
2
3
3
1-4
3
1-4
3
2
5
3
2
5
где бензил, фенил, тиенил, пиридил, фурил, тиазолил и оксазолил могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), ОН, O-С алифатический остаток, OCF, O-CH-ОН, O-CH-O-CH, SH, SCF, S-C алифатический остаток, CF, CN, С-алифатический остаток, С(=O)-ОН, С(=O)-CH, С(=O)-СН, С(=O)-O-CH и С(=O)-O-СН, и
3-6
2
2
1-4
1-4
2
1-4
3
3
1-4
3
1-4
где C циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), ОН, =O, О-С алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C алифатический остаток, CF, CN, C-алифатический остаток и C(=O)-ОН,
1-8
1-4
2
2
1-4
1-4
2
1-4
3
3
1-4
3
и где арильный или гетероарильный остаток может в каждом случае быть необязательно соединенным с помощью мостиковой С алифатической группы, предпочтительно С алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(С алифатический остаток), ОН, =O, О-С алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C алифатический остаток, CF, CN и С(=O)-ОН.
В дополнительном предпочтительном варианте соединения в соответствии с общей формулой (I), остаток
1
R представляет собой частичную структуру (Т1)
,
где m означает 0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно означает 0, 1, или 2,
8a
8b
2
2
1-4
1-4
2
1-4
3
3
1-4
3
1-4
R и R каждый независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), ОН, О-С алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C алифатический остаток, CF, CN, С алифатический остаток или C(=O)-ОН, или вместе означают =O,
2
1-4
C1-4
2
1-4
1-4
предпочтительно каждый независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, I, NH, NH(C алифатический остаток), N( алифатический остаток), ОН, О-C алифатический остаток или C алифатический остаток,
1-4
1-4
1-4
более предпочтительно каждый независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, I, О-С алифатический остаток или С алифатический остаток, еще более предпочтительно каждый независимо друг от друга представляют собой Н, F, О-С алифатический остаток или См алифатический остаток, и
8c
1-4
2
2
1-4
1-4
2
1-4
3
3
1-4
3
1-4
R означает С алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), ОН, =O, O-С алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-С алифатический остаток, CF, CN, С-алифатический остаток и C(=O)-ОН,
3-10
2
2
1-4
1-4
2
1-4
3
3
1-4
3
1-4
3-6
или означает С-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, предпочтительно когда m не представляет собой 0, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), ОН, =O, O-С алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C алифатический остаток, CF, CN, С-алифатический остаток, С(=O)-OH, C циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток,
1-4
3
3
1-4
где C-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF, CF и незамещенный O-C-алифатический остаток, и
3-6
2
2
1-4
1-4
2
1-4
3
3
1-4
3
1-4
где C циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), ОН, =O, О-С алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C алифатический остаток, CF, CN, C-алифатический остаток и C(=O)-ОН,
2
2
1-4
1-4
2
1-4
3
3
1-4
3
1-4
3
2
5
3
2
5
3-6
или означает - предпочтительно когда m представляет собой 0 - арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), ОН, О-C алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C алифатический остаток, CF) CN, C-алифатический остаток, C(=O)-OH, C(=O)-CH, C(=O)-СН, С(=O)-O-CH и С(=O)-O-СН, C циклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, , , , , бензил, фенил, тиенил, пиридил, фурил, тиазолил и оксазолил,
1-4
3
3
1-4
где C-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF, CF и незамещенный O-C-алифатический остаток, и
2
2
1-4
1-4
2
1-4
3
3
1-4
3
1-4
3
2
5
3
2
5
где бензил, фенил, тиенил, пиридил, фурил, тиазолил и оксазолил могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), ОН, О-C алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-С алифатический остаток, CF, CN, С-алифатический остаток, С(=O)-ОН, С(=O)-CH, С(=O)-СН, С(=O)-O-CH и С(=O)-O-СН, и
3-6
2
2
1-4
1-4
2
1-4
3
3
1-4
3
1-4
где C циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), ОН, =O, O-С алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-С алифатический остаток, CF, CN, С-алифатический остаток и C(=O)-ОН.
Предпочтительно,
1
R представляет собой частичную структуру (Т1),
где m означает 0, 1, или 2,
8a
8b
1-4
1-4
R и R каждый независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, I, O-C алифатический остаток или C алифатический остаток,
1-2
1-2
предпочтительно каждый независимо друг от друга представляют собой Н, F, О-C алифатический остаток или С алифатический остаток, и
8c
1-4
1-4
3
3
1-4
R означает С алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН,=O, О-С алифатический остаток, OCF, CF, C-алифатический остаток и С(=O)-ОН,
3-10
1-4
3
3
1-4
3-6
или означает С-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, =O, О-С алифатический остаток, OCF, CF, C-алифатический остаток, С(=O)-ОН, C циклоалифатический остаток, и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток,
1-4
3
3
1-4
где C-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF, CF и незамещенный O-C-алифатический остаток, и
3-6
1-4
3
3
1-4
где C циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, =O, O-C алифатический остаток, OCF, CF, C-алифатический остаток и C(=O)-ОН,
1-4
3
3
1-4
3
1-4
3
2
5
3
2
5
3-6
или означает - предпочтительно когда m представляет собой 0 - арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, О-С алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C алифатический остаток, CF, CN, С-алифатический остаток, С(=O)-ОН, С(=O)-CH, С(=O)-CH, С(=O)-O-CH и С(=O)-O-СН, С циклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, бензил, фенил, тиенил, пиридил, фурил, тиазолил или оксазолил,
1-4
3
3
1-4
где C-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF, CF и незамещенный O-C-алифатический остаток, и
1-4
3
3
1-4
3
2
5
3
2
5
3
3
3
3
где бензил, фенил, тиенил, пиридил, фурил, тиазолил и оксазолил могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными, предпочтительно незамещенными или моно- или дизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, О-С алифатический остаток, OCF, CF, CN, C-алифатический остаток, С(=O)-ОН, C(=O)-CH, С(=O)-CH, С(=O)-O-CH и С(=O)-O-СН, предпочтительно по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, CH, O-CH, CF и OCF,
3-6
1-4
3
3
1-4
где C циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, =O, O-С алифатический остаток, OCF, CF C-алифатический остаток и C(=O)-ОН.
Более предпочтительно,
1
R представляет собой частичную структуру (T1),
где m означает 0, 1, или 2,
8a
8b
1-4
1-4
R и R каждый независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, I, О-С алифатический остаток или C алифатический остаток,
1-2
1-2
предпочтительно каждый независимо друг от друга представляют собой Н, F, О-C алифатический остаток или C алифатический остаток, и
8c
1-4
1-4
3
1-4
R означает С алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, O-C алифатический остаток, CF, и C-алифатический остаток,
1-4
3
1-4
где C-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, CF и незамещенный О-С-алифатический остаток,
3-10
1-4
3
1-4
или означает C-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, О-С алифатический остаток, CF, и С-алифатический остаток,
1-4
3
1-4
где С-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, CF и незамещенный О-С-алифатический остаток,
1-4
3
3
1-4
3
2
5
3
2
5
3-6
или означает - предпочтительно когда m представляет собой 0 - арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно-или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, О-С алифатический остаток, OCF, CF, CN, С-алифатический остаток, С(=O)-CH, С(=O)-СН, С(=O)-O-CH и С(=O)-O-СН, С циклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, бензил, фенил, тиенил или пиридил,
1-4
3
3
1-4
3
2
5
3
2
5
3
3
3
3
где бензил, фенил, тиенил и пиридил, могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными, предпочтительно незамещенный или моно- или дизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, О-C алифатический остаток, OCF, CF, CN, C-алифатический остаток, С(=O)-CH, С(=O)-CH, С(=O)-O-CH и C(=O)-O-CH, предпочтительно по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, CH, O-CH, CF и OCF, и
3-6
1-4
3
3
1-4
где C циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, =O, О-С алифатический остаток, OCF, CF C-алифатический остаток и C(=O)-ОН.
В дополнительном предпочтительном варианте соединения в соответствии с общей формулой (I), остаток
1
R представляет собой частичную структуру (T1),
где m означает 0, 1 или 2, и
8a
8b
14
1-4
3
3
R и R каждый независимо друг от друга представляют собой Н, F, O-С алифатический остаток или C алифатический остаток; предпочтительно Н, F, CH или OCH;
8c
1-4
1-4
3
1-4
R означает С алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, незамещенный О-C алифатический остаток, CF, и незамещенный С-алифатический остаток,
3-10
1-4
3
1-4
или означает C-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, незамещенный O-C алифатический остаток, CF, и незамещенный C-алифатический остаток,
или
где m означает 0,
8a
8b
1-4
1-4
3
3
R и R каждый независимо друг от друга представляют собой Н, F, О-С алифатический остаток или C алифатический остаток; предпочтительно Н, F, CH или OCH; и
8c
1-4
3
3
1-4
3
2
5
3
2
5
R означает арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, О-С алифатический остаток, OCF, CF, CN, С-алифатический остаток, С(=O)-CH, С(=O)-СН, С(=O)-O-CH, С(=O)-O-СН и фенил,
1-4
3
3
1-4
3
2
5
3
2
5
3
3
3
3
где фенил может быть незамещенным или моно- или полизамещенным, предпочтительно незамещенным или моно- или дизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, О-С алифатический остаток, OCF, CF, CN, C-алифатический остаток, С(=O)-CH, С(=O)-СН, С(=O)-O-CH и С(=O)-O-СН, предпочтительно по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, CH, O-CH, CF и OCF.
Особенно предпочтительным является соединение в соответствии с общей формулой (I), которое имеет следующую общую формулу (Ie):
.
В предпочтительном варианте соединения в соответствии с общей формулой (I), остаток
2
3
2
3
3
1-4
1-4
1-4
1-4
3-6
1-4
R представляет собой Н; F; Cl; Br; I; CN; CF; NO; OCF; SCF; C-алифатический остаток, S-C-алифатический остаток, О-С-алифатический остаток, где C алифатический остаток может быть в каждом случае незамещенным или моно- или полизамещенным; С-циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно соединенный с помощью мостиковой С алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной.
Предпочтительно,
2
3
2
3
3
1-4
1-4
1-4
R представляет собой Н; F; Cl; Br; I; CN; CF; NO; OCF; SCF; С-алифатический остаток, S-C-алифатический остаток, О-С-алифатический остаток,
1-4
1-4
3-6
1-4
1-4
где C-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, =O, ОН, и незамещенный О-С-алифатический остаток, C-циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, =O, ОН, С-алифатический остаток и О-С-алифатический остаток,
1-4
1-4
где C-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, =O, ОН, и незамещенный O-С-алифатический остаток,
3-6
1-4
1-4
и где C-циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток может в каждом случае быть необязательно соединенным с помощью мостиковой См алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, =O, ОН, незамещенный C-алифатический остаток и незамещенный О-C-алифатический остаток.
Более предпочтительно,
2
3
2
3
3
1-4
1-4
1-4
R представляет собой Н; F; Cl; Br; I; CN; CF; NO; OCF; SCF; С-алифатический остаток, S-C-алифатический остаток, О-C-алифатический остаток,
1-4
1-4
где С-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, =O, ОН, и незамещенный О-C-алифатический остаток,
1-4
1-4
циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, пирролидинил, пиперазинил, 4-метилпиперазинил, морфолинил, или пиперидинил, предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, =O, ОН, незамещенный C-алифатический остаток и незамещенный О-C-алифатический остаток,
1-4
1-4
1-4
и где циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, пирролидинил, пиперазинил, 4-метилпиперазинил, морфолинил или пиперидинил может в каждом случае быть необязательно соединенным с помощью мостиковой С алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, ОН, незамещенный С-алифатический остаток и незамещенный О-С-алифатический остаток.
Даже более предпочтительно,
2
3
2
3
3
2
2
3
2
2
R представляет собой Н; F; Cl; Br; I; CN; CF; NO; OCF; SCF; метил; этил; н-пропил; изопропил; н-бутил; втор-бутил; трет-бутил; О-метил; О-этил; O-(CH)-O-CH; O-(CH)-OH; S-Метил; S-Этил; циклопропил, циклобутил, циклопентил, и циклогексил.
Еще более предпочтительно,
2
3
3
3
3
2
5
3
2
5
R выбран из группы, которая включает Н; F; Cl; CF; CN; SCF; OCF; CH; CH; н-пропил; изопропил; трет-бутил; циклопропил; O-CH и О-СН;
В частности,
2
3
3
2
5
3
R выбран из группы, которая включает Н; F; Cl; CF; CH; СН, изопропил; циклопропил; и O-CH;
В особенно предпочтительном варианте соединения в соответствии с общей формулой (I), остаток
2
R не представляет собой Н.
В предпочтительном варианте соединения в соответствии с общей формулой (I), остатки
3
4
5
6
3
3
3
2
2
2
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2
1-4
1-4
1-4
2
1-4
1-4
1-4
2
1-4
2
1-4
1-4
1-4
3-6
1-4
1-4
1-4
R, R, R и R каждый независимо друг от друга представляют собой Н; F; Cl; Br; I; CN; CF; OCF; SCF; C(=O)H; С(=O)-OH; C(=O)-NH; S(=O)-OH; NO; C-алифатический остаток, C(=O)-C алифатический остаток, C(=O)-O-C алифатический остаток, C(=O)-NH-C алифатический остаток, C(=O)-N(C алифатический остаток), O-C-алифатический остаток, О-С(=O)-C-алифатический остаток, S-C-алифатический остаток, S(=O)-С-алифатический остаток, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), NH-C(=O)-C алифатический остаток, и NH-S(=O)-C-алифатический остаток, где C-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, =O, ОН, и O-C-алифатический остаток; С-циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, C1, Br, I, =O, ОН, C-алифатический остаток и О-C-алифатический остаток, и в каждом случае необязательно соединенный с помощью мостиковой незамещенной C алифатической группы,
3
4
5
6
предпочтительно при условии, что по меньшей мере один из R, R, R и R не представляет собой Н.
Предпочтительно,
3
4
5
6
2
3
3
3
2
2
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2
1-4
1-4
1-4
3-6
1-4
1-4
1-4
R, R, R и R каждый независимо друг от друга представляют собой Н; F; Cl; Br; I; CN; CF; OCF; SCF; C(=O)H; С(=O)-ОН; C(=O)-NH; S(=O)-OH; NO; C-алифатический остаток, C(=O)-C алифатический остаток, C(=O)-O-C алифатический остаток, O-C-алифатический остаток, O-C(=O)-C-алифатический остаток, S-С-алифатический остаток, S(=O)-С-алифатический остаток, где C-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I,=O, ОН, и O-C-алифатический остаток; C-циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, =O, ОН, C-алифатический остаток и O-C-алифатический остаток, и в каждом случае необязательно соединенный с помощью мостиковой незамещенной C алифатической группы,
3
4
5
6
предпочтительно при условии, что по меньшей мере один из R, R, R и R не представляет собой Н.
Более предпочтительно,
3
4
5
6
3
3
3
2
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-6
1-4
14
1-4
R, R, R и R каждый независимо друг от друга представляют собой Н; F; Cl; Br; I; CN; CF; OCF; SCF; C(=O)H; NO; C-алифатический остаток, C(=O)-C алифатический остаток, C(=O)-O-C алифатический остаток, O-C-алифатический остаток, S-C-алифатический остаток, где С-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, =O, ОН, и O-C-алифатический остаток; C-циклоалифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, =O, ОН, C-алифатический остаток и О-C-алифатический остаток, и в каждом случае необязательно соединенный с помощью мостиковой незамещенной С алифатической группы,
3
4
5
6
предпочтительно при условии, что по меньшей мере один из R, R, R и R не представляет собой Н.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения
3
4
5
6
2
3
3
3
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3
R, R, R и R каждый независимо друг от друга выбран из группы, которая включает Н; F; Cl; Br; I; NO; CF; CN; OCF; SCF; (С=O)-C алифатический остаток, С алифатический остаток, O-С алифатический остаток, S-C алифатический остаток, где C-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, и O-CH;
3
4
5
6
предпочтительно при условии, что по меньшей мере один из R, R, R и R не представляет собой Н.
Предпочтительно,
3
4
5
6
2
3
3
3
2
2
3
R, R, R и R каждый независимо друг от друга выбран из группы, которая включает Н; F; Cl; Br; I; NO; CF; CN; OCF; SCF; метил; этил; н-пропил; изопропил; н-бутил; втор-бутил; трет-бутил; циклопропил; С(=O)-метил; С(=O)-этил; (С=O)-изопропил; (С=O)-трет-бутил; О-метил; О-этил; О-изопропил; О-трет-бутил; O-(CH)-O-CH; S-Метил; S-Этил;
3
4
5
6
предпочтительно при условии, что по меньшей мере один из R, R, R и R не представляет собой Н.
В частности,
3
4
5
6
2
3
3
3
R, R, R и R каждый независимо друг от друга выбран из группы, которая включает Н; F; Cl; Br; I; NO; CF; CN; (С=O)-метил; (С=O)-этил; (С=O)-изопропил; (С=O)-трет-бутил; метил; этил; изопропил; трет-бутил; О-метил; О-Этил; О-изопропил; О-трет-бутил; OCF; S-метил; S-этил; и SCF;
3
4
5
6
предпочтительно при условии, что по меньшей мере один из R, R, R и R не представляет собой Н.
Более предпочтительно,
3
4
5
6
3
3
2
R, R, R и R каждый независимо друг от друга выбран из группы, которая включает Н; F; Cl; Br; CF; CN; OCF и NO;
3
4
5
6
предпочтительно при условии, что по меньшей мере один из R, R, R и R не представляет собой Н.
Наиболее предпочтительно,
3
4
6
R, R и R каждый независимо друг от друга выбран из группы, которая включает Н и F; и
5
3
3
2
R означает F; Br; CF; OCF; CN; или NO;
В особенно предпочтительном варианте соединения в соответствии с общей формулой (I)
3
4
5
6
по меньшей мере один из остатков R, R, R и R не представляет собой Н.
В предпочтительном варианте соединения в соответствии с общей формулой (I), остаток
7
1-10
1-8
2
2
1-4
1-4
2
1-4
3
3
1-4
3
1-4
1-4
R означает С-алифатический остаток, предпочтительно C-алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), ОН, =O, О-C-алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C-алифатический остаток, CF, CN, C-алифатический остаток, С(=O)-O-С-алифатический остаток, и C(=O)-ОН,
1-4
3
3
1-4
где C-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF, CF и незамещенный O-C-алифатический остаток,
3-10
2
2
1-4
1-4
2
1-4
3
3
1-4
3
1-4
1-4
3-6
или означает C-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), ОН, =O, О-C алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C алифатический остаток, CF, CN, C-алифатический остаток, С(=O)-ОН, C(=O)-O-C-алифатический остаток С циклоалифатический остаток, и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток,
1-4
3
3
1-4
где C-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF, CF и незамещенный O-C-алифатический остаток, и
3-6
2
2
1-4
1-4
2
1-4
3
3
1-4
3
1-4
где C циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), ОН, =O, О-C алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-С алифатический остаток, CF, CN, С-алифатический остаток и С(=O)-ОН,
3-10
1-8
1-4
2
2
1-4
1-4
2
1-4
1-4
3
3
1-4
3
1-4
и где C-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток может в каждом случае быть необязательно соединенным с помощью мостиковой C-алифатической группы, предпочтительно С-алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, NH, NH(C алифатический остаток), N(C алифатический остаток), ОН, =O, О-C алифатический остаток, С(=O)-О-C-алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-С алифатический остаток, CF, CN, С-алифатический остаток и C(=O)-OH,
7
при условии, если R означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода.
В дополнительном предпочтительном варианте соединения в соответствии с общей формулой (I), остаток
7
1-10
1-4
2
1-4
3
3
1-4
1-4
3
1-4
R означает C-алифатический остаток, предпочтительно C-алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, ОН, =O, О-C-алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C-алифатический остаток, С(=O)-O-C-алифатический остаток, CF, CN, и С-алифатический остаток
1-4
3
3
1-4
где C-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF, CF и незамещенный О-С-алифатический остаток,
3-10
2
1-4
3
3
1-4
1-4
3
1-4
3-6
или означает С-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, ОН, =O, О-C алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C алифатический остаток, С(=O)-O-С-алифатический остаток, CF, CN, C-алифатический остаток, C циклоалифатический остаток, и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток,
1-4
3
3
1-4
где C-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF, CF и незамещенный O-C-алифатический остаток, и
3-6
2
1-4
3
3
1-4
3
1-4
где C циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток могут в каждом случае быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, ОН, =O, O-C алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C алифатический остаток, CF, CN, и C-алифатический остаток,
3-10
1-8
1-4
2
1-4
1-4
3
3
1-4
3
1-4
и где C-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток может в каждом случае быть необязательно соединенным с помощью мостиковой C-алифатической группы, предпочтительно C-алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO, ОН, =O, О-C алифатический остаток, С(=O)-O-C-алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C алифатический остаток, CF, CN, и C-алифатический остаток.
7
при условии, если R означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода.
Предпочтительно,
7
1-8
1-4
3
3
1-4
1-4
3
1-4
R означает C-алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, =O, О-С-алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C-алифатический остаток, C(=O)-O-C,-алифатический остаток, CF, и C-алифатический остаток
1-4
3
1-4
где C-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, CF и незамещенный O-C-алифатический остаток,
3-10
1-4
3
1-4
1-4
3
1-4
3
или означает C-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, =O, O-С алифатический остаток, OCF, SCF, С(=O)-O-С-алифатический остаток, S-C алифатический остаток, CF, и C-алифатический остаток,
1-4
3
3
1-4
где С-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, OH, OCF, CF и незамещенный O-C-алифатический остаток, и
3-10
1-8
1-4
1-4
3
3
1-4
1-4
3
1-4
где С-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток может в каждом случае быть необязательно соединенным с помощью мостиковой C-алифатической группы, предпочтительно C-алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, =O, O-С алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C алифатический остаток, С(=O)-O-C-алифатический остаток, CF, CN, и C-алифатический остаток.
7
при условии, если R означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода.
Более предпочтительно,
7
1-8
1-4
1-4
3
3
1-4
3
1-4
1-4
R означает C-алифатический остаток, предпочтительно C-алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, =O, О-C-алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-С-алифатический остаток, CF, С(=O)-O-С-алифатический остаток, и С-алифатический остаток
1-4
3
1-4
где С-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, CF и незамещенный О-C-алифатический остаток,
3-10
или означает C-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем,
1-4
3
3
1-4
1-4
C1-4
выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, =O, О-C алифатический остаток, OCF, SCF, S-C алифатический остаток, С(=O)-O-C-алифатический остаток, CF3, и -алифатический остаток,
1-4
3
3
1-4
где C-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF, CF и незамещенный О-C-алифатический остаток, и
3-10
1-8
1-4
1-4
3
3
1-4
1-4
3
1-4
где C-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток является соединенным с помощью мостиковой C алифатической группы, предпочтительно C алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, =O, O-C алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C алифатический остаток, С(=O)-O-C-алифатический остаток, CF, CN, и C-алифатический остаток.
Даже более предпочтительно,
7
1-8
1-6
1-4
3
3
1-4
1-4
3
1-4
R означает C-алифатический остаток, предпочтительно С-алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, =O, O-C-алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C-алифатический остаток, С(=O)-O-C-алифатический остаток, CF, и C-алифатический остаток
1-4
3
1-4
3-10
1-4
3
3
1-4
1-4
3
1-4
где C-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, CF и незамещенный О-C-алифатический остаток, или означает C-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, =O, О-C алифатический остаток, OCF, SCF, S-C алифатический остаток, С(=O)-O-C-алифатический остаток, CF, и C-алифатический остаток,
1-4
3
3
1-4
где C-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCF, CF и незамещенный О-C-алифатический остаток, и
3-10
1-8
1-4
где C-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток является в каждом случае соединенным с помощью мостиковой незамещенной C-алифатической группы, предпочтительно незамещенной C алифатической группы.
Еще более предпочтительно,
7
1-4
1-4
1-4
3
3
1-4
3
1-4
R означает C-алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, =O, O-C-алифатический остаток, С(=O)-O-C-алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C-алифатический остаток, CF, и C-алифатический остаток
1-4
где C-алифатический остаток в каждом случае является незамещенным,
3-10
1-4
3
3
1-4
1-4
3
1-4
или означает C-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, =O, О-С алифатический остаток, OCF, SCF, S-C алифатический остаток, С(=O)-O-C-алифатический остаток, CF, и C-алифатический остаток,
1-4
1-4
где C-алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным ОН или незамещенным О-C-алифатическим остатком.
3-10
1-4
и где С-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток является в каждом случае соединенным с помощью мостиковой незамещенной C алифатической группы
В частности,
7
1-4
1-4
1-4
3
3
1-4
3
1-4
R означает C-алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, =O, O-C-алифатический остаток, С(=O)-O-C-алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C-алифатический остаток, CF, и C-алифатический остаток
1-4
где C-алифатический остаток в каждом случае является незамещенным.
Наиболее предпочтительно,
7
1-4
3
R означает C-алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, CF, Cl, ОН, и О-метил.
Предпочтительным также является соединение в соответствии с общей формулой (I), где
1
R представляет собой частичную структуру (Т1),
,
где m означает 0, 1 или 2, и
8a
8b
1-4
R и R каждый независимо друг от друга представляют собой Н, F, O-C алифатический остаток или алифатический
3
3
остаток; предпочтительно Н, F, CH или OCH;
8c
1-4
1-4
3
1-4
R означает C алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, незамещенный О-C алифатический остаток, CF, и незамещенный C-алифатический остаток,
3-10
1-4
1-4
3
или означает C-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, незамещенный О-C алифатический остаток, CF, и незамещенный C-алифатический остаток,
или
где m означает 0,
8a
8b
1-4
1-4
3
3
R и R каждый независимо друг от друга представляют собой Н, F, О-C алифатический остаток или C алифатический остаток; предпочтительно Н, F, CH или OCH; и
8c
1-4
3
3
1-4
3
2
5
3
2
5
R означает арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, O-C алифатический остаток, OCF, CF, CN, C-алифатический остаток, С(=O)-CH, С(=O)-СН, С(=O)-O-CH, С(=O)-O-СН и фенил,
1-4
3
3
1-4
3
2
5
3
2
5
3
3
3
3
где фенил может быть незамещенным или моно- или полизамещенным, предпочтительно незамещенным или моно- или дизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, О-C алифатический остаток, OCF, CF, CN, C-алифатический остаток, С(=O)-CH, С(=O)-СН, С(=O)-О-CH и С(=O)-O-СН, предпочтительно по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, CH, O-CH, CF и OCF,
2
3
3
2
5
3
R выбран из группы, которая включает Н; F; Cl; CF; CH; СН, изопропил; циклопропил; и О-CH;
3
4
5
6
3
3
2
R, R, R и R каждый независимо друг от друга выбран из группы, которая включает Н; F; Cl; Br; CF; CN; OCF и NO;
3
4
5
6
предпочтительно при условии, что по меньшей мере один из R, R, R и R не представляет собой Н,
7
1-6
1-4
1-4
3
3
1-4
3
1-4
R означает C-алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, =O, O-C-алифатический остаток, С(=O)-O-C-алифатический остаток, OCF, SH, SCF, S-C-алифатический остаток, CF, и C-алифатический остаток
1-4
где C-алифатический остаток в каждом случае является незамещенным.
Особенно предпочтительным является также соединение в соответствии с общей формулой (I), где
1
3
3
3
3
R представляет собой арил, предпочтительно фенил, или гетероарил, предпочтительно пиридил или тиенил, в каждом случае незамещенный или моно- или дизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCH, OCF, CF, CN, и CH,
3
3
3
3
предпочтительно представляет собой фенил, незамещенный или моно- или дизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, OCH, OCF, CF, CN, и CH;
2
3
3
2
5
3
3
2
5
3
3
R выбран из группы, которая включает Н, F, Cl, CF, CH, CH, изопропил, циклопропил, и О-CH; предпочтительно выбран из группы, которая включает CH, СН, OCH и CF;
3
4
5
6
3
3
2
R, R, R и R каждый независимо друг от друга выбран из группы, которая включает Н, F, Cl, Br, CF, CN, OCF и NO;
3
4
5
6
5
предпочтительно при условии, что по меньшей мере один из R, R, R и R не представляет собой Н, более предпочтительно при условии, что R не представляет собой Н;
7
1-4
3
3
3
3
R означает насыщенный C-алифатический остаток, незамещенный или моно- или дизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, O-CH, OCF SCF, и CF.
В особенности предпочтительными являются соединения в соответствии с общей формулой (I), выбранные из группы, которая включает:
1 амид N-(3,3-диметил-бутил)-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
2 амид 2-этокси-4-метил-N-(тиофен-2-ил-метил)-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
3 амид 2-этокси-N-[(4-фторфенил)-метил]-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
4 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
5 амид N-[(4-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
6 амид 2-этокси-N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
7 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-2-(2-метокси-этокси)-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
8 амид N-[(4-фторфенил)-метил]-2-(2-метокси-этокси)-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
9 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-2-(2-гидрокси-этокси)-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
10 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-2-изопропокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
11 амид N-[(4-фторфенил)-метил]-2-изопропокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
12 амид 2-этокси-N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метокси-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
13 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-2,4-диметокси-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
14 амид 2-этокси-N-[(4-фторфенил)-метил]-4-метокси-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
15 амид 2-этокси-6,7-дифтор-N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метокси-хинол ин-3-карбоновой кислоты;
16 амид N-[(4-фторфенил)-метил]-2,4-диметокси-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
17 амид 6,7-дифтор-N-[(3-фторфенил)-метил]-2,4-диметокси-хинолин-3-карбоновой кислоты;
18 амид 7-фтор-N-[(3-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты;
19 амид N-[(3-фтор-4-метил-фенил)-метил]-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
20 амид 2-этокси-N-[(3-фтор-4-метил-фенил)-метил]-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
21 амид 2-метокси-4-метил-N-(м-толил-метил)-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
22 амид 2-этокси-4-метил-N-(м-толил-метил)-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
23 амид N-[(4-фтор-3-метил-фенил)-метил]-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
24 амид 2-этокси-N-[(4-фтор-3-метил-фенил)-метил]-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
25 амид 2-метокси-4-метил-N-(п-толил-метил)-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
26 амид 2-этокси-4-метил-N-(п-толил-метил)-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
27 амид 2-этокси-4-метил-N-(4-метил-пентил)-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
28 амид 2-метокси-4-метил-N-(4-метил-пентил)-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
29 амид N-(4,4-диметил-пентил)-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
30 амид N-(4,4-диметил-пентил)-2-этокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
31 амид 7-бром-2-этокси-N-[(4-фторфенил)-метил]-4-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты;
32 амид 7-бром-2-этокси-N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты;
33 амид 7-бром-N-[(3-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты;
34 амид 7-бром-N-[(4-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты;
35 амид 7-циано-2-этокси-N-[(4-фторфенил)-метил]-4-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты;
36 амид 7-циано-2-этокси-N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты;
37 амид 7-циано-N-[(3-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты;
38 амид 7-циано-N-[(4-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты;
39 амид N-[(3-фтор-2-метокси-фенил)-метил]-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
40 амид N-[(3-фтор-5-метокси-фенил)-метил]-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
41 амид N-[(5-фтор-2-метокси-фенил)-метил]-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
42 амид N-[(3-фтор-2-гидрокси-фенил)-метил]-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
43 амид N-[(3-фтор-5-гидрокси-фенил)-метил]-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
44 амид N-[(5-фтор-2-гидрокси-фенил)-метил]-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
45 амид N-[(3-фтор-4-гидрокси-фенил)-метил]-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
46 амид 7-фтор-N-[(4-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты;
47 амид 5,7-дифтор-N-[(3-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты;
48 амид 6,7-дифтор-N-[(3-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты;
49 амид 7,8-дифтор-N-[(3-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты;
50 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-2-(2,2,2-трифтор-этокси)-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
51 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
52 амид 2-этокси-N-[(3-фторфенил)-метил]-4-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты; и
53 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-2-изопропокси-4-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
соответственно в виде свободных соединений; рацематов; энантиомеров, диастереомеров, смесей энантиомеров или диастереомеров при любом соотношении компонентов в смесях или индивидуального энантиомера или диастереомера; или в виде солей физиологически приемлемых кислот или оснований; или в виде сольватов, в частности гидратов.
Замещенные соединения в соответствии с изобретением вышеуказанной общей формулы (I) и соответствующие стереоизомеры, а также соответствующие соли и сольваты являются токсикологически безопасными, а поэтому пригодными в качестве фармацевтически активных ингредиентов в фармацевтических композициях.
Поэтому настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая содержит по меньшей мере одно соединение в соответствии с общей формулой (I), в каждом случае при необходимости необязательно в виде одного из его чистых стереоизомеров, в особенности энантиомеров или диастереомеров, его рацематов или в виде смеси стереоизомеров, в особенности энантиомеров и/или диастереомеров, при любом желаемом соотношении компонентов в смеси, или соответственно в виде физиологически приемлемой соли, или соответственно в виде соответствующего сольвата, а также при необходимости необязательно по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и/или необязательно по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент.
+
+
+
Эти фармацевтические композиции в соответствии с изобретением являются пригодными в частности для модуляции KCNQ2/3 К каналов, предпочтительно для ингибирования KCNQ2/3 К канала и/или стимуляции KCNQ2/3 К канала, то есть они оказывают агонистическое или антагонистическое влияние.
+
Также фармацевтические композиции в соответствии с изобретением являются предпочтительно пригодными для профилактики и/или лечения расстройств и/или заболеваний опосредованных, по меньшей мере частично, KCNQ2/3 К каналами.
Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением является пригодной для введения взрослым и детям, включая детей, начинающих ходить, и младенцев.
Фармацевтическую композицию в соответствии с изобретением можно приготовить в жидкой, полутвердой или твердой фармацевтической форме, например в форме инъекционных растворов, капель, соков, сиропов, спреев, суспензий, таблеток, накладок, капсул, пластырей, суппозиториев, мазей, кремов, лосьонов, гелей, эмульсий, аэрозолей или в лекарственной формы, состоящей из множества частиц, например в форме пилюль или гранул, при необходимости спрессованных в таблетки, декантированных в капсулы или суспендированных в жидкости, а также быть введенной как таковая.
В дополнение к по меньшей мере одному замещенному соединению общей формулы (I), при необходимости в виде одного из его чистых стереоизомеров, в частности энантиомеров или диастереомеров, его рацемата или в виде смесей стереоизомеров, в частности энантиомеров или диастереомеров, в любом желаемом соотношении компонентов в смесях, или при необходимости в виде соответствующей соли или соответственно в виде соответствующего сольвата, фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением обычно может содержать дополнительно физиологически приемлемые фармацевтические вспомогательные вещества, которые, например, могут быть выбраны из группы, которая включает носители, наполнители, растворители, разбавители, поверхностно-активные вещества, красители, консерванты, распадающиеся вещества, добавки, снижающие трение, смазывающие вещества, ароматизаторы и связующие вещества.
Выбор физиологически приемлемых вспомогательных веществ и их количеств зависит от предназначенного пути введения фармацевтической композиции, а именно перорального, подкожного, парентерального, внутривенного, внутрибрюшинного, внутрикожного, внутримышечного, интраназального, буккального, ректального или локального, например, при инфекциях кожи, слизистых оболочек и глаз. Составы в виде таблеток, драже, капсул, гранул, пилюль, капель, соков и сиропов предпочтительно пригодны для перорального введения, тогда как растворы, суспензии, легковосстанавлимые высушенные составы и спреи предпочтительно пригодны для парентерального, местного и ингаляционного введения. Замещенные соединения в соответствии с изобретением, используемые в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, используемые в лекарственном средстве в соответствии с изобретением, могут находиться в форме депо, в растворенной форме или в пластыре, необязательно с добавлением веществ, которые способствуют проникновению через кожу, в виде подходящих составов для подкожного введения. Лекарственные формы, которые могут использоваться перорально или чрескожно, могут высвобождать соответствующее замещенное соединение в соответствии с изобретением замедленным образом.
Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением можно приготовить с помощью общепринятых средств, устройств, методов и способов, известных из уровня техники, таких как описаны, например, в "Remingtons Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro, 17-ое издание, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, в особенности в части 8, разделы 76-93. Соответствующее описание включено в настоящую заявку в качестве ссылки и составляет часть описания.
Количество соответствующего замещенного соединения в соответствии с изобретением вышеуказанной общей формулы (I), которое должно быть введено пациенту, может изменяться и зависеть, например, от веса или возраста пациента и способа введения, показания и тяжести расстройства. Обычно вводят от 0.001 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0.05 до 75 мг/кг, особенно предпочтительно от 0.05 до 50 мг по меньшей мере одного соединения в соответствии с изобретением, в перерасчете на вес пациента.
Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением является предпочтительно пригодной для лечения и/или профилактика одного или нескольких заболеваний и/или расстройств, выбранных из группы, которая включает боль, в частности боль, выбранную из группы, которая включает острую боль, хроническую боль, невропатическую боль, мышечную боль, висцеральную боль и воспалительную боль, эпилепсию, недержание мочи, тревогу, зависимость, маниакальный синдром, биполярные расстройства, мигрень, когнитивные заболевания и дискинезию, связанную с дистонией.
Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением является пригодной особенно предпочтительно для лечения боли, еще более предпочтительно острой боль, хронической боль, невропатической боли, висцеральной боли, воспалительной боли и мышечной боли, и наиболее предпочтительно для лечения невропатической боли.
Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением также предпочтительно применима для лечения и/или профилактики эпилепсии.
+
+
Поэтому настоящее изобретение также относится к по меньшей мере одному соединению в соответствии с общей формулой (I), а также при необходимости одному или нескольким фармацевтически приемлемым вспомогательным веществам для применения в модуляции KCNQ2/3 К каналов, предпочтительно для применения в ингибировании и/или стимуляции KCNQ2/3 К канала.
+
Поэтому настоящее изобретение также относится к по меньшей мере одному соединению в соответствии с общей формулой (I), а также при необходимости одному или нескольким фармацевтически приемлемым вспомогательным веществам для применения для профилактики и/или лечении расстройств и/или заболеваний, опосредованных, по меньшей мере частично, KCNQ2/3 К каналами.
Предпочтительным является по меньшей мере одно соединение в соответствии с общей формулой (I) и необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для применения для профилактики и/или лечения расстройств и/или заболеваний, выбранных из группы, которая включает боль, в частности боль, выбранную из группы, которая включает острую боль, хроническую боль, невропатическую боль, мышечную боль, висцеральную боль и воспалительную боль, эпилепсию, недержание мочи, тревогу, зависимость, маниакальный синдром, биполярные расстройства, мигрень, когнитивные заболевания и дискинезию, связанную с дистонией.
Особенно предпочтительным является по меньшей мере одно соединение в соответствии с общей формулой (I) и необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для применения для профилактики и/или лечения расстройств и/или заболеваний, выбранных из группы, которая включает боль, в частности боль, выбранную из группы, которая включает острую боль, хроническую боль, невропатическую боль, мышечную боль, висцеральную боль и воспалительную боль, наиболее предпочтительно невропатическую боль.
Особенно предпочтительным также является по меньшей мере одно соединение в соответствии с общей формулой (I) и необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для применения для профилактики и/или лечения эпилепсии.
+
+
Поэтому настоящее изобретение также относится к по меньшей мере одному соединению в соответствии с общей формулой (I), а также при необходимости одному или нескольким фармацевтически приемлемым вспомогательным веществам для модуляции KCNQ2/3 К каналов, предпочтительно для ингибирования и/или стимуляции KCNQ2/3 К канала.
+
Поэтому настоящее изобретение также относится к по меньшей мере одному соединению в соответствии с общей формулой (I), а также при необходимости одному или нескольким фармацевтически приемлемым вспомогательным веществам для профилактики и/или лечения расстройств и/или заболеваний, опосредованных, по меньшей мере частично, KCNQ2/3 К каналами.
Предпочтительным является по меньшей мере одно соединение в соответствии с общей формулой (I) и необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для профилактики и/или лечения расстройств и/или заболеваний, выбранных из группы, которая включает боль, особенно боль, выбранную из группы, которая включает острую боль, хроническую боль, невропатическую боль, мышечную боль, висцеральную боль и воспалительную боль, эпилепсию, недержание мочи, тревогу, зависимость, маниакальный синдром, биполярные расстройства, мигрень, когнитивные заболевания и дискинезию, связанную с дистонией.
Особенно предпочтительным является по меньшей мере одно соединение в соответствии с общей формулой (I) и необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для профилактики и/или лечения расстройств и/или заболеваний, выбранных из группы, которая включает боль, в частности боль, выбранную из группы, которая включает острую боль, хроническую боль, невропатическую боль, мышечную боль, висцеральную боль и воспалительную боль, особенно предпочтительную невропатическую боль.
Особенно предпочтительным также является по меньшей мере одно соединение в соответствии с общей формулой (I) и необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для профилактики и/или лечения эпилепсии.
Другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения и/или профилактики расстройств и/или заболеваний, опосредованных, по меньшей мере
+
частично, KCNQ2/3 К каналами, у млекопитающего, предпочтительно расстройств
и/или заболеваний, выбранных из группы, которая включает боль,
предпочтительно
боль, выбранную из группы, которая включает острую боль, хроническую боль, невропатическую боль, мышечную боль, висцеральную боль и воспалительную боль,
эпилепсию, недержание мочи, тревогу, зависимость, маниакальный синдром, биполярные расстройства, мигрень, когнитивные заболевания и дискинезию, связанную с дистонией, который включает введение эффективного количества по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) млекопитающему.
Эффективность против боли может быть показана, например, в Bennett или Chung модели (Bennett, G.J. и Xie, Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces расстройства of pain sensation like those seen in man, pain 1988, 33 (1), 87-107; Kim, S.H. и Chung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in rat, pain 1992, 50 (3), 355-363), с помощью экспериментов низкоинтенсивного отдергивания хвоста (например, в соответствии с D′Amour und Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)) или с помощью формальных исследований (например, в соответствии с D. Dubuisson et al., pain 1977, 4, 161-174). Эффективность против эпилепсии может быть продемонстрирована, например, в DBA/2 мышиной модели (De Sarro et al., Naunyn-Schmiedeberg′s Arch. Pharmacol. 2001, 363, 330-336).
50
5о
50
Соединения в соответствии с изобретением предпочтительно имеют значение ЕС не более чем 10000 нМ или не более чем 8000 нМ, более предпочтительно не более чем 7000 нМ или не более чем 6000 нМ, еще более предпочтительно не более чем 5000 нМ или не более чем 3000 нМ, даже более предпочтительно не более чем 2000 нМ или не более чем 1000 нМ, даже еще более предпочтительно не более чем 800 нМ или не более чем 700 нМ, все еще более предпочтительно не более чем 600 нМ или не более чем 500 нМ, все еще более предпочтительно не более чем 400 нМ или не более чем 300 нМ, наиьолее предпочтительно не более чем 200 нМ или не более чем 150 нМ и особенно не более чем 120 нМ или не более чем 100 нМ. Способы определения значения ЕС являются известными специалисту в данной области техники. Значение ЕС предпочтительно определяют с помощью флуориметрии, особенно предпочтительно, как описано ниже в "фармакологических экспериментах".
Также изобретение обеспечивает способы получения замещенных соединений в соответствии с изобретением.
Химические соединения и компоненты реакций, используемые в реакциях и схемах, описанные ниже, являются коммерчески доступными или в каждом случае могут быть получены обычными способами, известными специалисту в данной области техники.
Описанные реакции могут каждая быть осуществлена в обычных условиях специалистом в данной области, которому это известно, например в отношении давления или порядка добавления компонентов. При необходимости специалист в данной области может определить наиболее благоприятные условия для соответствующей процедуры путем проведения простых подготовительных тестов. Промежуточное соединение и конечные продукты, полученные с помощью описанных выше реакций, каждое может быть очищено и/или выделено, при желании и/или необходимости, с использованием стандартных методов, известных специалисту в данной области техники. Подходящими способами очистки являются, например, способы экстрагирования и хроматографии, такие как колоночная хроматография или препаративная хроматография. Все стадии способа, описанные ниже, а также соответствующие очистка и/или выделение промежуточного соединения или конечных продуктов, можно осуществлять частично или полностью в атмосфере инертного газа, предпочтительно в атмосфере азота.
Если получают замещенные соединения в соответствии с изобретением вышеуказанной общей формулы (I), после их получения, в виде смесей их стереоизомеров, предпочтительно в виде их рацематов или других смесей их различных энантиомеров и/или диастереомеров, их можно разделить и при необходимости выделить с помощью стандартных способов, известных специалисту в данной области техники. Примеры включают способы хроматографического разделения, в частности жидкостную хроматографию при нормальном давлении или при повышенном давлении, предпочтительно ЖХСД и ЖХВД, и также фракционую кристаллизацию. Эти методы дают возможность отделить друг от друга индивидуальные энантиомеры, например диастереомерные соли, образовавшиеся с помощью хиральной неподвижной фазы ЖХВД или путем кристаллизации с помощью хиральных кислот, например (+)-винной кислоты, (-)-винной кислоты или (+)-10-камфорсульфоновой кислоты.
Общая схема реакции I (синтез предшественников P1 и P2):
2
3
4
5
6
7
2
3
4
5
6
7
В современной специализированной литературе известно множество путей синтеза для соединений общих формул Р1 и Р2 с очень широкой моделью замещения для остатков R, R, R, R, R и R. Неизвестные до этого промежуточные соединения общих формул Р1 и Р2 с подобными моделями замещения для остатков R, R, R, R, R и R, как описано ниже, и синтез которых подробно не описан, можно получить специалисту в данной области техники в соответствии с этими известными методами или путем объединения известных методов.
Общая схема реакции II:
На стадии 01, 2-хинолоны ZP01 можно превратить в 2-хлор-хинолины ZP02 в соответствии со способами, известными специалисту в данной области техники, например, путем преобразования с помощью фосфороксихлорида.
7
На стадии 02 и стадии 11, 2-хлорхинолины ZP02 или ZP08 можно превратить в соответствующие 2-алкокси-хинолины ZP03 (стадия 02) или общей формулы (I) (стадия  1) путем преобразования с помощью спиртов R-OH в соответствии со способами, известными специалисту в данной области техники, например, с использованием гидрида натрия.
На стадии 03 и стадии 06, сложные эфиры ZP01 или ZP03 можно превратить в кислоты ZP05 или ZP04, соответственно, согласно способам, известным специалисту в данной области техники, например, с использованием основания, например, гидроксида лития.
1
2
2
На стадии 04 и стадии 07, кислоты ZP04 или ZP05 можно превратить в амиды общей формулы (I) или ZP06, соответственно, с помощью аминов R-CH-NH в соответствии со способами, известными специалисту в данной области техники, например, с использованием подходящего реагента сочетания, например, HATU.
7
2
3
На стадии 05 и стадии 08, 2-гидрокси-хинолины ZP01 или ZP08, соответственно, можно превратить в 2-алкокси-хинолины ZP03 или общей формулы (I), соответственно, с помощью соединений общей формулы R-X, где X означает уходящую группу, например, хлор, бром, метансульфонат или п-толуолсульфонат, в соответствии со способами, известными специалисту в данной области техники, например, с помощью добавления основания, например, KCO.
На стадии 09, хинолин-2-он-3-карбоновую кислоту ZP05 можно превратить в хлорангидриды 2-хлор-хинолин-3-карбоновой кислоты ZP07 в соответствии со способами, известными специалисту в данной области техники, например, путем преобразования с помощью фосфороксихлорида.
1
2
2
На стадии 10, хлорангидриды 2-хлор-хинолин-3-карбоновой кислоты ZP07 можно превратить в амиды ZP08 с помощью аминов общей формулы R-CH-NH в соответствии со способами, известными специалисту в данной области техники, например, путем превращения в этанол.
1
2
2
На стадии 12 и стадии 13, эфиры хинолин-3-карбоновой кислоты ZP01 или ZP03, соответственно, можно превратить в амиды ZP06 или общей формулы (I), соответственно, с помощью аминов общей формулы R-CH-NH в соответствии со способами, известными специалисту в данной области техники, например, с помощью добавления триметилалюминия.
1
2
3
4
5
6
7
Полученные таким образом соединения общей формулы (I) можно дополнительно превратить с введением и/или заменой одного или нескольких заместителей R, R, R, R R, R и R с помощью простых реакций дериватизации, известных специалисту в данной области техники, например, эстерификации, образования сложных эфиров, образования амидов, этерификации, расщепления эфиров, замещения или реакций перекрестного сочетания.
Изобретение будет описано ниже с помощью нескольких примеров. Это описание приведено только в качестве примера, и не ограничивает объем изобретения.
Примеры
Обозначение "эквиваленты" ("экв.") означает молярные эквиваленты, "КТ" означает комнатную температуру (23±7°C), "М" является обозначением концентрации в моль/л, "водн." означает водный, "насыщ." означает насыщенный, "раств." означает раствор, "концентр." означает концентрированный.
Дополнительные сокращения:
АсОН
уксусная кислота
д.
дни
соляной раствор, насыщенный водный раствор хлорида натрия (раств. NaCl)
КХ
колоночная хроматография на силикагеле
dba
дибензилиденацетон
ДХМ
дихлорметан
DIPEA
N,N-диизопропилэтиламин
ДМФА
N,N-диметилформамид
ДМСО
диметилсульфоксид
EtOAc
этилацетат
эфир
диэтиловый эфир
EtOH
этанол
ч
час(ы)
H<sub>2</sub>O
вода
HATU
O-(7-аза-бензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилуронийгексафторфосфат
m/z
отношение массы к заряду
МеОН
метанол
MeCN
ацетонитрил
мин
минуты
МС
масс-спектрометрия
МВП
микроволновая печь
Н/Д
не доступный
NEt<sub>3</sub>
триэтиламин
РР
реакционный раствор
ТГФ
тетрагидрофуран
TMEDA
N,N,N′,N′-Тетраметилэтилендиамин
Ксантфос
4,5-Бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен
Выходы полученных соединений не были оптимизированы.
Все температуры приведены без учета поправок.
Все исходные вещества, которые не описаны подробно, были либо коммерчески доступными (подробности о поставщиках, таких как, например, Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood, и т.д. можна найти в Symyx Available Chemicals Database of MDL, Сан-Ремо, США, или SciFinder Database of ACS, Вашингтон, США, соответственно, например) или их синтез уже был детально описан в специализированной литературе (экспериментальные методические указания можно найти в Reaxys Database of Elsevier, Амстердам, Нидерланды, или SciFinder Database of ACS, Вашингтон, США, соответственно, например) или можно получить, используя обычные методы, известные специалисту в данной области техники.
Неподвижной фазой, которую использовали для колоночной хроматографии, был силикагель 60 (0.04-0.063 мм) от Е. Merck, Дармштадт.
Соотношения растворителей или элюентов в смесях для хроматографических исследований указаны соответственно в об./об.
1
+
Все промежуточные продукты и иллюстративные соединения были аналитически характеризованы с помощью Н-ЯМР спектроскопии. Также, масс-спектрометрические исследования (МС, m/z [М+Н]) осуществляли для всех иллюстративных соединений и выбранных промежуточных продуктов.
Синтез иллюстративных соединений
Синтез примера 2: амид 2-этокси-4-метил-N-(тиофен-2-ил-метил)-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
a) Синтез этилового эфира 2-этокси-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты
2
3
4
354 мг (2.6 ммоль) KCO добавляли к раствору 700 мг (2.3 ммоль) этилового эфира 2-гидрокси-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты в ДМФА (9 мл) и перемешивали в течение 60 мин при КТ. Затем добавляли 190 мкл (2.3 ммоль) йодэтана и РР перемешивали в течение еще 16 ч при КТ. Потом раствор разбавляли водой и EtOAc. Органическую фазу отделяли, сушили над MgSO и концентрировали в вакууме. После КХ (EtOAc/гексан 1:3) остатка, получали 168 мг (0.5 ммоль, 22%) этилового эфира 2-этокси-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты.
b) Синтез 2-этокси-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты Синтез 2-этокси-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты описан в случае синтеза примера 3 пункт b).
с) Синтез амида 2-этокси-4-метил-N-(тиофен-2-ил-метил)-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
3
4
2
3
4
+
53 мкл (0.5 ммоль) тиофенметанамина, 172 мг (0.5 ммоль) HATU и 165 мкл (1.2 ммоль) NEt последовательно добавляли к раствору 123 мг (0.4 ммоль) 2-этокси-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты в ТГФ (3 мл) и после этого перемешивали в течение 16 ч при КТ. Потом раствор разбавляли EtOAc и промывали 4 н. водн. раствором NHCL, 1М водн. раствором NaCO и соляным раствором. Органическую фазу сушили над MgSO, фильтровали через силикагель и концентрировали в вакууме. В качестве остатка получали 116 мг (0.3 ммоль, 72%) амида 2-этокси-4-метил-N-(тиофен-2-ил-метил)-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 2). МС: m/z 395.1 [М+Н].
Синтез примера 3: амид 2-этокси-N-[(4-фторфенил)-метил]-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
a) Синтез этилового эфира 2-хлор-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты
3
3
4
Раствор 15.0 г (50.1 ммоль) этилового эфира 2-гидрокси-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты в POCl (46 мл) нагревали до 100°C в течение 2 ч. После охлаждения РР до КТ, его разбавляли с помощью EtOAc и нейтрализовали насыщ. водн. раствором NaHCO Органическую фазу отделяли и промывали соляным раствором, сушили над MgSO и концентрировали в вакууме. В качестве остатка получали 15.4 г (48.5 ммоль, 97%) этилового эфира 2-хлор-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты. Затем сырой продукт подвергали дальнейшему превращению без дополнительной очистки.
b) Синтез этилового эфира 2-этокси-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты
4
4
1.2 г (17.8 ммоль) этилата натрия добавляли к раствору 5.1 г (16.1 ммоль) этилового эфира 2-хлор-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты в EtOH (20 мл) при КТ. Потом РР нагревали до 60°C в течение 4 ч и затем перемешивали в течение 16 ч при КТ. Затем раствор разбавляли водой и EtOAc. Органическую фазу отделяли и промывали 4 н. водн. раств. NHCl, сушили над MgSO и концентрировали в вакууме. В качестве остатка получали 5.1 г (15.6 ммоль, 97%) этилового эфира 2-этокси-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты. Затем сырой продукт подвергали дальнейшему превращению без дополнительной очистки.
4
c) Синтез 2-этокси-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты 2 М водн. раствор LiOH (38 мл) добавляли к раствору 5.1 г (15.5 ммоль) этилового эфира 2-этокси-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты в смеси МеОН/ТГФ (в каждом случае 38 мл) и потом нагревали до 60°C в течение 16 ч. Органические растворители удаляли насколько это возможно в вакууме и полученный водный раствор промывали с помощью EtOAc, устанавливали значение pH на 2 с помощью 2М хлористоводородной кислоты и разбавляли EtOAc. Органическую фазу отделяли и промывали соляным раствором, сушили над MgSO и концентрировали в вакууме. В качестве остатка получали 4.4 г (14.7 ммоль, 95%) 2-этокси-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты. Затем сырой продукт подвергали дальнейшему превращению без дополнительной очистки.
d) Синтез амида этокси-N-[(4-фторфенил)-метил]-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
3
4
2
3
4
+
166 мкл (1.5 ммоль) 4-фтор-бензиламина, 506 мг (1.3 ммоль) HATU и 537 мкл (3.9 ммоль) NEt добавляли последовательно к раствору 400 мг (1.3 ммоль) 2-этокси-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты в 1,4-диоксане (11 мл) и после этого перемешивали в течение 72 ч при 80°C. После охлаждения до КТ, раствор разбавляли EtOAc и промывали 4 н. водн. раствором NHCL, 2М водн. раствором NaCO. и соляным раствором. Органическую фазу сушили над MgSO и концентрировали в вакууме. После КХ (ЭА/гексан 1:3) остатка, получали 432 мг (1.1 ммоль, 80%) амида этокси-N-[(4-фторфенил)-метил]-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты (пример соединения 3). МС: m/z 407.1 [М+Н].
Синтез примера 4: амид N-[(3-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
4
a) Синтез 2-гидрокси-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты 2М водн. раств. LiOH (125 мл) добавляли к раствору 15.0 г (50.1 ммоль) этилового эфира 2-гидрокси-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты в смеси МеОН/ТГФ (в каждом случае 175 мл) и потом раствор нагревали до 60°C в течение 16 ч. Потом раствор концентрировали в вакууме. Остаток вносили в воду и устанавливали значение pH на 2 с помощью 2М хлористоводородной кислоты. Затем экстрагирование осуществляли с помощью EtOAc. Органическую фазу промывали соляным раствором, сушили над MgSO и концентрировали в вакууме. В качестве остатка получали 12.0 г (44.2 ммоль, 88%) 2-гидрокси-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты. Затем сырой продукт подвергали дальнейшему превращению без дополнительной очистки.
b) Синтез хлорангидрида 2-хлор-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты
3
3
4
Раствор 12.0 г (44.2 ммоль, 88%) 2-гидрокси-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты в POCl (41 мл) перемешивали в течение 2 ч при 100°C. После охлаждения до КТ, раствор разбавляли толуолом (10 мл) и перемешивали в течение 10 мин при 60°C. Затем раствор концентрировали в вакууме. Остаток вносили в воду и добавляли EtOAc и 1М водн. раств. NaHCO. Органическую фазу отделяли, промывали водой и соляным раствором, сушили над MgSO и концентрировали в вакууме. В качестве остатка получали 12.1 г (39.3 ммоль, 89%) хлорангидрида 2-хлор-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты. Затем сырой продукт подвергали дальнейшему превращению без дополнительной очистки.
c) Синтез амида 2-хлор-N-(3-фторбензил)-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты
4
4
Раствор 15.6 г (50.6 ммоль) хлорангидрид 2-хлор-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты в 1,4-диоксане (85 мл) по каплям добавляли к раствору 7.6 г (60.8 ммоль) 3-фторбензиламина и 10.3 мл (60.8 ммоль) DIPEA в 1,4-диоксане (87 мл). Потом РР перемешивали в течение 60 мин при КТ. Затем раствор разбавляли водой и ЭА. Органическую фазу отделяли, промывали 4 н. водн. раствором NHCl и соляным раствором, сушили над MgSO и концентрировали в вакууме. В качестве остатка получали 19.4 г (48.9 ммоль, 97%) амида 2-хлор-N-(3-фторбензил)-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты. Затем сырой продукт подвергали дальнейшему превращению без дополнительной очистки.
d) Синтез амида 2N-[(3-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
4
+
150 мг (3.75 ммоль, 60% в минеральном масле) NaH добавляли к метанолу (5 мл) и раствор перемешивали в течение 15 мин при КТ. Затем добавляли 496 мг (1.3 ммоль) амида 2-хлор-N-(3-фторбензил)-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты и РР нагревали до 70°C в течение 2 ч. Затем раствор разбавляли водой и EtOAc. Органическую фазу отделяли, сушили над MgSO и концентрировали в вакууме. В качестве остатка получали 435 мг (1.1 ммоль, 89%) амида 2 N-[(3-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 4). МС: m/z 393.1 [М+Н].
Синтез примера 5: амид N-[(4-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
4
а) Синтез 2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты 2М водн. раств. LiOH (12 мл) добавляли к раствору 1.3 г (4.0 ммоль) этилового эфира 2-хлор-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты (синтез см. Пример 3 пункт а)) в смеси MeOH/ТГФ (в каждом случае 10 мл) и потом раствор нагревали до 70°C в течение 16 ч. Органические растворители удаляли насколько возможно в вакууме и полученный водный раствор промывали EtOAc, устанавливали значение pH на 2 с помощью 2М хлористоводородной кислоты и разбавляли EtOAc. Органическую фазу отделяли и промывали соляным раствором, сушили над MgSO и концентрировали в вакууме. В качестве остатка получали 754 мг (2.6 ммоль, 66%) 2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты. Затем сырой продукт подвергали дальнейшему превращению без дополнительной очистки.
b) Синтез амида N-[(4-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
3
4
2
3
4
+
87 мкл (0.8 ммоль) 4-фторбензиламина, 266 мг (0.7 ммоль) HATU и 281 мкл (2.0 ммоль) NEt последовательно добавляли к раствору 199 мг (0.7 ммоль) 2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты в ТГФ (5 мл) и затем раствор перемешивали в течение 72 ч при КТ. Потом раствор разбавляли с помощью EtOAc и промывали 4 н. водн. раствором NHCl, 1М водн. раствором NaCO и соляным раствором. Органическую фазу сушили над MgSO, фильтровали через силикагель и концентрировали в вакууме. После кристаллизации (EtOAc/гексан 1:2) остатка, получали 161 мг(0.4 ммоль, 59%) амида N-[(4-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 5). МС: m/z 393.1 [М+Н].
Синтез примера 7: амид N-[(3-фторфенил)-метил]-2-(2-метокси-этокси)-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
a) Синтез амида N-(3-фторбензил)-2-гидрокси-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты
3
508 мг (4.1 ммоль) 3-фторбензиламина, 1.4 г (3.7 ммоль) HATU и 1.5 мл (10.7 ммоль) NEt последовательно добавляли к раствору 1.0 г (3.7 ммоль) 2-гидрокси-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты (синтез см. Пример 4 пункт а)) в ТГФ (28 мл) и затем раствор перемешивали в течение 16 ч при 50°C. Потом раствор разбавляли EtOAc (30 мл). Полученный осадок отфильтровывали и суспендировали в смеси EtOAc/МеОН/ДХМ. Затем осуществляли концентрацию в вакууме. В качестве остатка получали 1.0 г (2.6 ммоль, 71%) амида N-(3-фторбензил)-2-гидрокси-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты. Затем сырой продукт подвергали дальнейшему превращению без дополнительной очистки.
b) Синтез амида N-[(3-фторфенил)-метил]-2-(2-метокси-этокси)-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
2
3
120 мг (0.9 ммоль) KCO добавляли к раствору 300 мг (0.8 ммоль) амида N-(3-фторбензил)-2-гидрокси-4-метил-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты в ДМСО (10 мл) и раствор перемешивали в течение 60 мин при КТ.
+
Затем добавляли 121 мг(0.9 ммоль) 1-бром-2-метокси-этана и РР перемешивали в течение 16 ч при КТ и после этого в течение 72 ч при 50°C. Затем разбавляли водой и EtOAc. Органическую фазу отделяли, промывали соляным раствором, сушили над MgS04 и концентрировали в вакууме. После КХ (EtOAc/гексан 1:3) остатка, получали 72 мг (0.2 ммоль, 21%) амид N-[(3-фторфенил)-метил]-2-(2-метокси-этокси)-4-метил-7-(трифтор-метил)-хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 7). МС: m/z 437.1 [М+Н].
Синтез примера 9: амид N-[(3-фторфенил)-метил]-2-(2-гидрокси-этокси)-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
3
2
2
3
4
+
9.2 мл (9.2 ммоль, 1M в ДХМ) трибромида бора по каплям добавляли при -50°C к раствору 399 мг (0.9 ммоль) амида N-[(3-фторфенил)-метил]-2-(2-метокси-этокси)-4-метил-7-(трифтор-метил)-хинолин-3-карбоновой кислоты (Пример 7) в ДХМ (8 мл). Потом смесь нагревали до 0°C в течение 2 ч и перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Затем смесь перемешивали в течение 1 ч при 10°С. После этого ее гасили 0.5 М водн. раствором NHCO и разбавляли МеОН и ДХМ. Органическую фазу отделяли и промывали 10%-концентр. водн. раств. NaSO, сушили над MgSO и концентрировали в вакууме. После кристаллизации (EtOAc/гексан 1:1) остатка, получали 109 мг (0.3 ммоль, 29%) амида N-[(3-фторфенил)-метил]-2-(2-гидрокси-этокси)-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 9). МС: m/z 423.1 [М+Н].
Синтез примера 12: амид 2-этокси-N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метокси-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
а) Синтез амида 2-этокси-N-(3-фторбензил)-4-гидрокси-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты
2
4
1.5 мл (3.0 ммоль, 2М в толуоле) триметилалюминия и 350 мкл (3.0 ммоль) 3-фторбензиламина добавляли последовательно при КТ к раствору 500 мг этилового эфира (1.5 ммоль) 2-этокси-4-гидрокси-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты в толуоле (10 мл). Потом РР нагревали до 80°C в течение 4 ч. Потом смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, сушили над NaSO и концентрировали в вакууме. После КХ (EtOAc/гексан 1:9) остатка, получали 250 мг (0.6 ммоль, 41%) амида 2-этокси-N-(3-фторбензил)-4-гидрокси-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты.
b) Синтез амида 2-этокси-N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метокси-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
2
4
+
300 мг (2.2 ммоль) К2СОз и 0.9 мл (14.6 ммоль) метилйодида добавляли к раствору 300 мг (0.7 ммоль) амида 2-этокси-N-(3-фторбензил)-4-гидрокси-7-(трифтор-метил)хинолин-3-карбоновой кислоты в ДМФА (5 мл) и смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. Потом смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, сушили над NaSO и концентрировали в вакууме. После КХ (EtOAc/гексан 1:12) остатка, получали 240 мг (0.6 ммоль, 81%) амида 2-этокси-N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метокси-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 12). МС: m/z 423.1 [М+Н].
Синтез примера 13: амид N-[(3-фторфенил)-метил]-2,4-диметокси-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
a) Синтез амида N-(3-фторбензил)-2,4-дигидрокси-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты
2.0 мл (17.3 ммоль) 3-фторбензиламина добавляли к суспензии этилового эфира 1.3 г (4.3 ммоль) 2,4-дигидрокси-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты в EtOH (50 мл) и смесь нагревали до 90°C в течение 3 ч. Потом осуществляли концентрацию в вакууме. После КХ (ДХМ) остатка, получали 1.6 г (4.2 ммоль, 98%) амида N-(3-фторбензил)-2,4-дигидрокси-7-(трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты.
b) Синтез амида N-[(3-фторфенил)-метил]-2,4-диметокси-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
2
3
+
1.8 г (6.6 ммоль) AgCO добавляли к раствору 500 мг (1.3 ммоль) N-(3-фторбензил)-2,4-дигидрокси-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты в ДХМ (15 мл) и раствор перемешивали в течение 10 мин при КТ. Затем добавляли 820 мкл (13.2 ммоль) метилйодида и РР перемешивали в еще 20 ч при КТ. Затем осуществляли отфильтровывание и фильтрат концентрировали в вакууме. После КХ (EtOAc/гексан 1:12) остатка, получали 51 мг (0.1 ммоль, 9%) амида N-[(3-фторфенил)-метил]-2,4-диметокси-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 13). МС: m/z 409.1 [М+Н].
Синтез примера 36: амид 7-Циано-2-этокси-N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты
2
3
К раствору 600 мг (1.44 ммоль) амида 7-бром-2-этокси-N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 32) в ДМФА (3 мл) добавляли 46 мкл (0.32 ммоль) TMEDA, 102 мг (0.86 ммоль) цианида цинка, 2 мг (0.007 ммоль) Pddba и Ксантфос. Реакционный раствор дегазировали и трижды промывали сильной струей азота и затем нагревали в МВП до 160°C в течение 4 мин. После охлаждения до КТ смесь фильтровали через целит и ее промывали дихлорметаном. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. После КХ (EtOAc/гексан 1:2) остатка, получали 310 мг (0.85 ммоль, 59%) амида 7-циано-2-этокси-N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 36). МС: m/z 364.1 [М+Н]+.
Синтез примера 42: амид N-[(3-Фтор-2-гидрокси-фенил)-метил]-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
a) Синтез амида N-[(3-Фтор-2-метокси-фенил)-метил]-2-хлор-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
Синтез осуществляли аналогично синтезу, описанному для примера 4 пункт с)
b) Синтез амида N-[(3-Фтор-2-гидрокси-фенил)-метил]-2-хлор-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
3
4
Раствор 278 мг (0.65 ммоль) амида N-[(3-фтор-2-метокси-фенил)-метил]-2-хлор-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты в ДХМ (13 мл) охлаждали до -30°C и потом обрабатывали 6.5 мл (6.5 ммоль, 1M в ДХМ) трибромборана при этой температуре. После перемешивания при -5°C в течение 3 ч, реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 16 ч, после чего гасили 1М водн. раствором NaHCO. Слои отделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили, промывали соляным раствором, сушили над MgSO. После фильтрования и концентрирования в вакууме получали 241 мг (0.56 ммоль, 87%) амида N-[(3-Фтор-2-гидрокси-фенил)-метил]-2-хлор-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты.
с) Синтез амида N-[(3-Фтор-2-гидрокси-фенил)-метил]-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
+
Реакция 238 мг (0.57 ммоль) амида N-[(3-фтор-2-гидрокси-фенил)-метил]-2-хлор-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты, следуя процедуре, описанной для примера 4 пункт d) давала 45 мг (0.11 ммоль, 19%) амида N-[(3-Фтор-2-гидрокси-фенил)-метил]-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 42). МС: m/z 409.1 [М+Н].
Синтез примера 46: амид 7-фтор-N-[(4-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты
a) Синтез этилового эфира 7-фтор-2-гидрокси-4-метилхинолин-3-карбоновой кислоты
Синтез осуществляли аналогично синтезу, описанному для примера 2 пункт а)
b) Синтез этилового эфира 7-фтор-2-метокси-4-метилхинолин-3-карбоновой кислоты
2
3
К перемешиваемому раствору 2.30 г (9.24 ммоль) этилового эфира 7-фтор-2-гидрокси-4-метилхинолин-3-карбоновой кислоты в ДХМ (60 мл) добавляли 6.36 г (23.1 ммоль) AgCO и 1.44 мл (23.1 ммоль) йодметана при КТ. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Затем смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. После КХ (EtOAc/гексан 1:4) остатка, получали 1.50 г (5.70 ммоль, 62%) этилового эфира 7-фтор-2-метокси-4-метилхинолин-3-карбоновой кислоты.
c) Синтез амида 7-фтор-N-[(4-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты
3
2
4
+
К перемешиваемому раствору 400 мг (1.52 ммоль) этилового эфира 7-фтор-2-метокси-4-метилхинолин-3-карбоновой кислоты в толуоле (10 мл) добавляли 3.04 мл (2М раствор в толуоле, 6.1 ммоль) MeAl при КТ с последующим добавлением 700 мкл (6.1 ммоль) 4-фторбензиламина. Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 16 ч. Затем реакционную смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), соляным раствором (20 мл), сушили над NaSO и концентрировали в вакууме. После КХ (EtOAc/гексан 1:4) остатка, 160 мг (0.47 ммоль, 31%) получали амид 7-фтор-N-[(4-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 46). МС: m/z 343.1 [М+Н].
Синтез дополнительных примеров
Синтез дополнительных примеров осуществляли в соответствии с уже описанными способами. Таблица 1 показывает, какое соединение было получено и в соответствии с которым способом. Для специалиста в данной области техники является очевидным, какие аддукты и реагенты использовали в каждом случае.
Таблица 1
Пример
Название соединения
Получение аналогичное примеру
МС m/z [М+Н]<sup>+</sup>
1
амид N-(3,3-диметил-бутил)-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
3
369.2
6
амид 2-этокси-N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
3
407.1
8
амид N-[(4-фторфенил)-метил]-2-(2-метокси-этокси)-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
7
437.1
10
амид N-[(3-фторфенил)-метил]-2-изопропокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
4
421.1
11
амид N-[(4-фторфенил)-метил]-2-изопропокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
4
421.1
14
амид 2-этокси-N-[(4-фторфенил)-метил]-4-метокси-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
12
423.1
Пример
Название соединения
Получение аналогичное примеру
МС m/z [М+Н]<sup>+</sup>
15
амид 2-этокси-6,7-дифтор-N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метокси-хинолин-3-карбоновой кислоты
12
391.1
16
амид N-[(4-фторфенил)-метил]-2,4-диметокси-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
13
409.1
17
амид 6,7-дифтор-N-[(3-фторфенил)-метил]-2,4-диметокси-хинолин-3-карбоновой кислоты
13
377.1
18
амид 7-фтор-N-[(3-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты
2
343.1
19
амид N-[(3-фтор-4-метил-фенил)-метил]-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
3
407.1
20
амид 2-этокси-N-[(3-фтор-4-метил-фенил)-метил]-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
3
421.1
21
амид 2-метокси-4-метил-N-(м-толил-метил)-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
3
389.1
22
амид 2-этокси-4-метил-N-(м-толил-метил)-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
3
403.2
23
амид N-[(4-фтор-3-метил-фенил)-метил]-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
3
407.1
24
амид 2-этокси-N-[(4-фтор-3-метил-фенил)-метил]-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
3
421.1
25
амид 2-метокси-4-метил-N-(п-толил-метил)-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
3
389.1
26
амид 2-этокси-4-метил-N-(п-толил-метил)-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
3
403.2
27
амид 2-этокси-4-метил-N-(4-метил-пентил)-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
3
383.2
28
амид 2-метокси-4-метил-N-(4-метил-пентил)-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
3
369.2
29
амид N-(4,4-диметил-пентил)-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
3
383.2
30
амид N-(4,4-диметил-пентил)-2-этокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
3
397.2
31
амид 7-бром-2-этокси-N-[(4-фторфенил)-метил]-4-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты
3
417.1
Пример
Название соединения
Получение аналогичное примеру
МС m/z [М+Н]<sup>+</sup>
32
амид 7-бром-2-этокси-N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты
3
417.1
33
амид 7-бром-N-[(3-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты
3
403.0
34
амид 7-бром-N-[(4-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты
3
403.0
35
амид 7-циано-2-этокси-N-[(4-фторфенил)-метил]-4-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты
36
364.1
37
амид 7-циано-N-[(3-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты
36
350.1
38
амид 7-циано-N-[(4-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты
36
350.1
39
амид N-[(3-фтор-2-метокси-фенил)-метил]-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
3
423.1
40
амид N-[(3-фтор-5-метокси-фенил)-метил]-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
3
423.1
41
амид N-[(5-фтор-2-метокси-фенил)-метил]-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
3
423.1
43
амид N-[(3-фтор-5-гидрокси-фенил)-метил]-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
42
409.1
44
амид N-[(5-фтор-2-гидрокси-фенил)-метил]-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
42
409.1
45
амид N-[(3-фтор-4-гидрокси-фенил)-метил]-2-метокси-4-метил-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
42
409.1
47
амид 5,7-дифтор-N-[(3-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты
46
361.1
48
амид 6,7-дифтор-N-[(3-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты
46
361.1
49
амид 7,8-дифтор-N-[(3-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты
46
361.1
50
амид N-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-2-(2,2,2-трифтор-этокси)-7-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
4
461.1
51
амид N-[(3-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
4
379.1
Пример
Название соединения
Получение аналогичное примеру
МС m/z [М+Н]<sup>+</sup>
52
амид 2-этокси-N-[(3-фторфенил)-метил]-4-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
4
393.1
53
амид N-[(3-фторфенил)-метил]-2-изопропокси-4-(трифторметил)-хинолин-3-карбоновой кислоты
4
407.1
Фармакологические эксперименты
Флуоресцентный анализ с применением чувствительного к напряжению красителя (флуориметрия)
2
2
Человеческие, KCMQ.2/3-каналы экспрессирующие СНО-К1-клетки культивируют слипшимися в склянках для клеточных культур (например, 80 см ТС колба, Nunc) с DMEM-высокой глюкозой (Sigma Aldrich, D7777), включая 10% FCS (PAN Biotech, например, 3302-Р270521) или альтернативно MEM Alpha Medium (1х, жидкий, Invitrogen, #22571), 10% эмбриональная телячья сыворотка (FCS) (Invitrogen, #10270-106, инактивированная нагреванием) и необходимыми селективными антибиотиками при 37°C, 5% CO и 95% влажности воздуха.
2+
2+
2
Перед высевом для измерений клетки промывают 1×DPBS-буфером без Са/Mg (например, Invitrogen, #14190-094) и с помощью Accutase (РАА Laboratories, #L11-007) отделяют от дна сосуда для культур (инкубация с Accutase в течение 15 мин при 37°C). Определение потом имеющегося числа клеток осуществляется с помощью CASY™ cell counter (Modell ТСС, Scharfe System). Высевают в зависимости от оптимизации плотности для индивидуальной клеточной линии 20.000-30.000 клетки/лунка/100 мкл описанной питательной среды на 96 луночные испытательные пластинки типа Corning™ CellBIND™ (Flat Clear Bottom Black Polystyrene Microplates, #3340). После этого происходит одночасовая инкубация при комнатной температуре без насыщения газом или регулирования влажности воздуха, с последующей 24-часовой инкубацией при 37°C, 5% CO и 95% влажности воздуха.
2
2
Подготавливают чувствительный к напряжению флуоресцентный краситель от Membrane Potential Assay Kit (Red™ Bulk format part R8123 для FLIPR, MDS Analytical Technologies™), тем временем содержимое сосуда Membrane Potential Assay Kit Red Component А растворяют в 200 мл внеклеточного буфера (ES-буфер, 120 мМ NaCl, 1 мМ KCl, 10 мМ HEPES, 2 мМ CaCl, 2 мМ MgCl, 10 мМ глюкозы; pH 7,4). После удаления питательной среды клетки промывают 200 мкл ES-буфера, затем наслаивают 100 мкл составленного выше раствора красителя и инкубируют 45 мин при комнатной температуре в темноте.
2
Флуориметрические измерения проводят с помощью приборов BMG Labtech FLUOstar™, BMG Labtech NOVOstar™ или BMG Labtech POLARstar™ (525 нм активация, 560 нм выделение, метод Bottom Read). После инкубации с красящим веществом добавляют 50 мкл тестируемых веществ в желаемых концентрациях или 50 мкл ES-буфера с целью контроля в отдельных полостях испытательной пластинки и инкубируют 30 мин при комнатной температуре при защите от света. Затем в течение 5 мин измеряют интенсивность флуоресценции красителя и таким образом к установленному и постоянному моменту времени определяют величину флуоресценции каждой лунки. После этого происходит добавление 15 мкл раствора KCl (конечная концентрация ионов калия 92 мМ) в каждую лунку. Затем интенсивность флуоресценции измеряют до тех пор, пока не будут получены все релевантные данные измерений (главным образом 5-30 мин). К установленному моменту времени после применения KCI определяют величину флуоресценции F, в этом случае к моменту пика флуоресценции.
2
1
Для подсчета интенсивность флуоресценции F сравнивается с интенсивностью флуоресценции F и определяется активность (ΔF/F) целевого соединения на калиевый канал, как приведено ниже:
<mrow><mrow><mo>(</mo><mrow><mfrac><mrow><msub><mi>F</mi><mn>2</mn></msub><mo>−</mo><msub><mi>F</mi><mn>1</mn></msub></mrow><mrow><msub><mi>F</mi><mn>1</mn></msub></mrow></mfrac></mrow><mo>)</mo></mrow><mo>×</mo><mn>100</mn><mo>=</mo><mfrac><mrow><mi>Δ</mi><mi>F</mi></mrow><mi>F</mi></mfrac><mo stretchy="false">(</mo><mi>%</mi><mo stretchy="false">)</mo></mrow>
<mrow><mfrac><mrow><mi>Δ</mi><mi>F</mi></mrow><mi>F</mi></mfrac></mrow>
<mrow><mrow><mo>(</mo><mrow><mfrac><mrow><mi>Δ</mi><mi>F</mi></mrow><mi>F</mi></mfrac></mrow><mo>)</mo></mrow></mrow>
<mrow><msub><mrow><mrow><mo>(</mo><mrow><mfrac><mrow><mi>Δ</mi><mi>F</mi></mrow><mi>F</mi></mfrac></mrow><mo>)</mo></mrow></mrow><mi>K</mi></msub></mrow>
1K
2K
2K
1K
Для того чтобы определить, обладает ли вещество агонистической активностью, можно, например, сравнить
с
контрольных клеток.
определяется тем, что к реакционному составу вместо тестируемого вещества добавляют только буферный раствор, определяют величину F интенсивности флуоресценции, вносят калиевые ионы, как описано выше, и измеряют величину F интенсивности флуоресценции. Затем F и F рассчитывают следующим образом:
<mrow><mrow><mo>(</mo><mrow><mfrac><mrow><msub><mi>F</mi><mrow><mn>2</mn><mi>K</mi></mrow></msub><mo>−</mo><msub><mi>F</mi><mrow><mn>1</mn><mi>K</mi></mrow></msub></mrow><mrow><msub><mi>F</mi><mrow><mn>1</mn><mi>K</mi></mrow></msub></mrow></mfrac></mrow><mo>)</mo></mrow><mo>×</mo><mn>100</mn><mo>=</mo><msub><mrow><mrow><mo>(</mo><mrow><mfrac><mrow><mi>Δ</mi><mi>F</mi></mrow><mi>F</mi></mfrac></mrow><mo>)</mo></mrow></mrow><mi>K</mi></msub><mo stretchy="false">(</mo><mi>%</mi><mo stretchy="false">)</mo></mrow>
<mrow><mfrac><mrow><mi>Δ</mi><mi>F</mi></mrow><mi>F</mi></mfrac></mrow>
<mrow><msub><mrow><mrow><mo>(</mo><mrow><mfrac><mrow><mi>Δ</mi><mi>F</mi></mrow><mi>F</mi></mfrac></mrow><mo>)</mo></mrow></mrow><mi>K</mi></msub></mrow>
Вещество обладает агонистической активностью на калиевый канал, если
больше, чем
:
<mrow><mfrac><mrow><mi>Δ</mi><mi>F</mi></mrow><mi>F</mi></mfrac><mo>></mo><msub><mrow><mrow><mo>(</mo><mrow><mfrac><mrow><mi>Δ</mi><mi>F</mi></mrow><mi>F</mi></mfrac></mrow><mo>)</mo></mrow></mrow><mi>K</mi></msub></mrow>
<mrow><mfrac><mrow><mi>Δ</mi><mi>F</mi></mrow><mi>F</mi></mfrac></mrow>
<mrow><msub><mrow><mrow><mo>(</mo><mrow><mfrac><mrow><mi>Δ</mi><mi>F</mi></mrow><mi>F</mi></mfrac></mrow><mo>)</mo></mrow></mrow><mi>K</mi></msub></mrow>
<mrow><mfrac><mrow><mi>Δ</mi><mi>F</mi></mrow><mi>F</mi></mfrac></mrow>
Независимо от сравнения
с
также можно сделать вывод об агонистической активности целевого соединения, если с повышающейся дозировкой целевого соединения наблюдается увеличение
.
50
50
Расчеты ЕС и IC значений проводят с помощью программного обеспечения ′Prism v4.0′ (GraphPad Software™).
Низкоинтенсивное отдергивание хвоста (tail flick) у крыс
Антиноцицептивную эффективность тестируемого вещества в отношении острого, ноксического термического раздражения исследовали в фокальном луче с помощью теста отдергивания хвоста (tail flick) на крысах в соответствии с методом D'Amour и Smith (J. Pharm. Exp.Ther. 72, 74 79 (1941)) (измерительное устройство анальгезии; модель 2011 компании Rhema Labortechnik, Hofheim, Германия).
С этой целью, крыс помещали в плексиглас, фиксатор, и дорсальную поверхность основания хвоста подвергали действию низкоэффективного радиационного луча (48°C). При этом интенсивность луча устанавливали таким образом, что контрольный латентный период отдергивания составлял приблизительно 7 секунд, таким образом делая возможным также супраспинальную модуляцию спинно-опосредованного острого ноцицептивного рефлекса. Использовали 30 с максимальной выдержки луча, чтобы избежать повреждения ткани. Для этого использовали самцов крыс Sprague-Dawley (Janvier, Le Genest St. Isle, Франция) с весом между 200-250 г. Использовали по 10 крыс на группу. Перед введением вещества согласно изобретению с интервалом в пять минут дважды предварительно тестировали и определяли среднее значение как значение предварительного анализа. Антиноцицептивный эффект определяли на 20, 40 и 60 мин после перорального введения, антиноцицептивный эффект подсчитывали на основании возрастания латентности отдергивания хвоста согласно следующей формуле и он выражен как процент максимального возможного эффекта (МРЕ [%]):
1
0
2
0
МРЕ=[(Т-Т)/(Т-Т)*100
0
1
2
При этом, Т: контрольный латентный период перед введением соединения и T: латентный период после введения соединения, Т: максимальная выдержка луча, и МРЕ: maximum possible effect (максимально возможный эффект). С помощью анализа вариантов (повторные измерения ANOVA) проверяли статистически существенную разницу между соединениями в соответствии с изобретением и группой носителя. Уровень значимости установили на ≤0.05.
50
50
Для определения зависимости от дозы, отдельное соединение в соответствии с изобретением вводили в 3-5 логарифмически повышающихся дозах, включая граничную дозу и максимально эффективную дозу, и значения ED определяли с помощью регрессивного анализа. Вычисление ED осуществляли во время максимальной эффективности (обычно 20 мин после введения соединений).
Фармакологические данные
Фармакологическое действие соединений в соответствии с изобретением было определено, как описано deteBbiiue (фармакологические эксперименты, способы I и II соответственно).
Соответствующие фармакологические данные приведены в Таблице 2.
Таблица 2
Пример
Флуориметрия % эффективности (ретигабин = 100%)
Флуориметрия ЕС<sub>50</sub>, [нМ]
Низкоинтенсивное отдергивание хвоста крысы, перорально, ED<sub>50</sub> или МРЕ (доза) [мг/кг]
1
57
2
175
64
3
122
39
2.5
4
105
73
6.7
5
122
57
34% (6.81)
6
132
58
67% (4.64)
7
92
96
10.0
8
94
143
22% (10.00)
9
119
390
10
175
87
3.8
11
164
52
12
170
104
27% (4.64)
13
147
136
10% (10.00)
14
155
75
15
181
106
16
159
106
74% (10.00)
17
147
218
18
62
340
19
99
92
20
146
72
24% (10.00)
21
71
67
22
111
58
20% (10.00)
23
73
62
24
108
53
17% (6.81)
25
96
182
26
117
131
27
173
84
28
184
81
Пример
Флуориметрия % эффективности (ретигабин = 100%)
Флуориметрия EC<sub>50</sub> [нМ]
Низкоинтенсивное отдергивание хвоста крысы, перорально, ED<sub>50</sub> или МРЕ (доза) [мг/кг]
29
244
28
28% (10.00)
30
214
50
35
112
82
32% (6.81)
36
105
56
37
85
261
38
74
143
39
10
40
15
41
140
1541
42
137
123
43
9
44
173
79
45
87
2057
46
59
299
47
43
48
96
315
49
70
229
50
108
25
24% @ 10.00
51
40
52
67
205
53
84
108