Клиническое наблюдение недостаточности биотинидазы

Клиническое наблюдение недостаточности биотинидазы

Л.В. Горошко

Ставропольский краевой клинический консультативно-диагностический центр

A clinical case of biotinidase deficiency

L.V. Goroshko

Stavropol Territorial Clinical Consulting Diagnostic Center

Описан клинический случай поздней формы множественной недостаточности карбоксилаз, обусловленной дефицитом биотинидазы. Основные проявления заболевания: тяжелая резистентная эпилепсия, алопеция, дистрофия ногтей и роговицы. Исход заболевания на фоне заместительной терапии биотином оказался удовлетворительным.

Ключевые слова: дети, органическая ацидурия, дефицит биотинидазы, эпилепсия, алопеция, поражение ногтей, лечение, биотин.

The paper describes a clinical case of the late-onset form of multiple carboxylase deficiency caused by biotinidase deficiency. The major manifestations of the disease are severe resistant epilepsy, alopecia, and ungual and corneal dystrophy. The outcome of the disease during biotin replacement therapy proved to be satisfactory.

Key words: children, organic aciduria, biotinidase deficiency, epilepsy, alopecia, nail lesion, treatment, biotin.

Недостаточность биотинидазы, или поздняя форма множественного дефицита карбоксилаз — заболевание из группы органических ацидурий, обусловленное дефектом указанного фермента. Тип наследования патологии аутосомно-рецессивный, ген BTD картирован на хромосоме 3 (3р25). В европейских странах частота патологии составляет 1:35 000 — 1:54 000 новорожденных.

Биотин служит коферментом для 4 карбоксилаз, играющих важную роль в процессах метаболизма: пируваткарбоксилазы (один из ключевых ферментов глюконеогенеза), пропионил-КоА-карбоксилазы (участвует в метаболизме аминокислот с разветвленной цепью и некоторых жирных кислот), 3-метилкро-тонил-КоА-карбоксилазы (участвует в метаболизме лейцина), ацетил-КоА-карбоксилазы (катализирует первую стадию биосинтеза жирных кислот).

Биотин поступает в организм алиментарным путем и первоначально связан с белком. Под действием ферментов поджелудочной железы этот комплекс расщепляется до биоцитина, затем под влиянием био-тинидазы — до свободного биотина и лизина. Таким образом обеспечивается функция биотина как кофактора карбоксилаз. Дефицит биотина ведет к недостаточности биотинзависимых карбоксилаз и крайне негативно сказывается на состоянии прежде всего

© Л.В. Горошко, 2013

Ros Vestn Perinatol Pediat 2013; 1:29-30

Адрес для корреспонденции: Горошко Людмила Васильевна — врач-генетик Ставропольского краевого клинического консультативно-диагностического центра

355038 Ставрополь, ул. Ленина, д. 304.

ЦНС и кожных покровов.

Первые симптомы заболевания обычно появляются в возрасте от 3 до 6 мес. В 75% случаев дефицит биотинидазы манифестирует тяжелым, фармакорезис-тентным судорожным синдромом (миоклонические или тонические судороги). Обычно отмечается задержка развития и мышечная гипотония. Характерны себорейные высыпания и алопеция. У половины больных имеются поражения кожи в виде эритросквамоз-ных высыпаний вокруг рта, глаз, иногда в сочетании с конъюнктивитом. Часто наблюдается кетоацидоз. Реже отмечают персистирующий ларингеальный стри-дор, гиперсомнию. Доказана высокая эффективность лечения фармакологическими дозами биотина.

Приводим собственное наблюдение ребенка с дефицитом биотинидазы.

Пациент в возрасте 2,5 мес впервые был осмотрен врачом-генетиком в условиях отделения реанимации Ставропольской краевой детской клинической больницы, куда поступил с тяжелыми миоклоническими судорогами, одышкой, стридором.

Мальчик родился от первой беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания с 8 нед, гесто-за первой половины. Роды в срок путем экстренного кесарева сечения вследствие нарушения родовой деятельности у матери. Масса при рождении 3500 г, длина 52 см. К груди приложен на 5-е сутки жизни по состоянию здоровья матери, выписан из родильного дома на 4-е сутки после родов в удовлетворительном состоянии. Со слов матери, у ребенка с рождения отмечалась повышенная сонливость, плохая прибавка массы.

РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИКПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 1, 2013

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

В возрасте 2 мес у ребенка появились эпизоды храпящего дыхания, присоединились генерализованные миоклонические приступы, сопровождавшиеся гиперемией лица и потерей сознания. В возрасте 2,5 мес мальчик в состоянии сопора был доставлен в реанимационное отделение краевой клинической больницы, где была назначена противосудорожная терапия с минимальным положительным эффектом. При этом появились и прогрессировали атопические изменения кожи, язва роговицы левого глаза, алопеция, тяжелая дистрофия и отторжение ногтевых пластин. На компьютерной томограмме головного мозга у ребенка были выявлены признаки кровоизлияния в продолговатый мозг, ише-мические изменения тканей мозжечка и большого мозга, атрофия в лобно-височно-теменных областях.

С целью исключения органической ацидурии образцы крови («сухое пятно» на фильтровальной бумаге) ребенка были отправлены в лабораторию наследственных болезней обмена веществ (зав. — к.м.н. Е. Ю. Захарова) Медико-генетического научного центра РАМН (Москва) для исследования уровня аминокислот и ацилкарнитинов методом тандемной хромато-масс-спектрометрии. Выявлено повышение концентрации 3-гидроксиизовалерил-2-метил-3-гид-роксибутирилкарнитина (С5ОН) до 2,86 мкмоль/л (при норме до 0,8 мкмоль/л), что дало основание заподозрить множественный дефицит карбоксилаз, в частности позднюю форму, обусловленную дефектом биотинидазы. При определении активности данного фермента в плазме крови пациента установлено выраженное снижение до 0,65 нмоль/мин/мл, при норме 4,4—15,0 нмоль/мин/мл. Таким образом, был подтвержден диагноз недостаточности биотини-дазы.

С возраста 3,5 мес ребенок начал получать биотин (медобиотин) в дозе 10 мг/сут с постепенным увеличением до 30 мг/сут. В состоянии ребенка наблюда-

лась быстрая положительная динамика, купировался судорожный синдром, и постепенно в течение месяца противосудорожная терапия была отменена под наблюдением невропатолога.

При повторной госпитализации в краевую клиническую больницу в возрасте 11 мес было отмечено значительное улучшение состояния и самочувствия ребенка, хотя сохранялась умеренная задержка психомоторного развития: самостоятельно не сидел (начал держать голову и переворачиваться со спины на живот только в 8 мес жизни), определялась микрокрания (окружность головы 42 см), диффузная мышечная гипотония, снижение сухожильных рефлексов. Судорожные приступы отсутствовали, массоростовые параметры соответствовали возрасту. Отросли достаточно густые волосы и нормальные ногтевые пластины, сохранялась дистрофия роговицы OS. Внутренние органы без отклонений от нормы. На ЭЭГ определялись общемозговые изменения биоэлектрической активности мозга без признаков эпилептиформной активности. По данным ЭКГ — гипертрофия миокарда правого желудочка, неполная блокада правой ножки пучка Гисса.

Таким образом, можно сделать заключение об эффективности лечения биотином недостаточности биотинидазы. Тяжесть осложнений этой нозологической формы органической ацидурии во многом определяется поздней диагностикой. В ряде европейских стран проводится неонатальный скрининг на недостаточность биотинидазы. Кроме того, массовый скрининг новорожденных на данное заболевание рекомендован ВОЗ. Одним из перспективных направлений современного отечественного здравоохранения является включение этого исследования в программу неонатального скрининга на территории нашей страны в рамках реализации национального проекта «Здоровье».

ЛИТЕРАТУРА

1. Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмена веществ. М 2005; 183—184.(Krasnopol'skaya K.D. Inborn errors of metabolism. Moscow, 2005; 183—184).

2. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М: ГЭОТАР-МЕД 2001; 281—286. (Bochkov N.P. Clinical genetics. M: GEO-TAR-MED 2001; 281—286).

3. Вельтищев Ю.Е., Казанцева Л.З., Семячкина А.Н. Наследственная патология человека. М 1992; 1: 41—101. (Veltishchev Yu.E., Kazantseva L.Z., Semyachkina A.N. Hereditary pathology in man. M 1992; 1: 41—101).

4. ЗыковВ.П, ЗаваденкоА.Н, Милованова О.А. Недостаточность биотинидазы. Медицинский совет 2009; 5: 39—44. (Zykov V.P., Zavadenko A.N., Milovanova O. A. Biotinidase insuffiency. Meditsinskij sovet 2009; 5: 39—44).

5. Николаева ЕЛ. Органические ацидемии, сопровождающиеся судорожным синдромом. В кн.: Темин П.А., Никанорова М.Ю. Эпилепсии и судорожные синдромы у детей. М: Медицина 1999; 458—463. (Nikolayeva E.A. Organic acidemias associated with epilepsy. In: Tyemin P.A., Nikanorova M. Yu. Epilepsies and convulsive syndromes in children. M: Meditsine 1999; 458—463).

6. Милованова О.А., Степанищев И.Л., Чернышова Н.В. и др. Неонатальная форма карбоксилазной недостаточности. Недостаточность биотинидазы. Неврол журн 2011; 5: 15—22. (Milovanova O.A., Stepanischev I.L., Tchernyshov N.V. et al. Neonatal form of carboxylase insufficiency. Biotinidase insufficiency. Nevrologicheskij zhurnal 2011; 5: 15—22).

Поступила 05.03.12

РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИКПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 1, 2013