КОМБИНИРОВАННОЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, СОДЕРЖАЩЕЕ ДИГИДРОПИРИДИНОВЫЕ БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ И ИНГИБИТОРЫ HMG-CоА-РЕДУКТАЗЫ
COMBINED CONTROLLED-RELEASE PHARMACEUTICAL AGENT CONTAINING DIHYDROPYRIDINE CALCIUM CANAL BLOCKERS AND HMG-CoA-REDUCTASE INHIBITORS

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к хронотерапевтическому комбинированному фармацевтическому лекарственному средству с контролируемым высвобождением, содержащему дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов, и статин, гиполипидемическое средство. Лекарственное средство по настоящему изобретению разработано таким образом, что высвобождение каждого ингредиента может контролироваться на предварительно установленной скорости с использованием так называемой хронотерапии, когда лекарственные средства вводятся так, чтобы они проявляли свою фармакологическую активность в конкретные интервалы времени, предоставляя за счет этого улучшенные терапевтические эффекты, при минимизации побочных эффектов.
Предшествующий уровень техники
Атеросклероз и гипертензия взаимно ухудшают симптомы данных состояний, и это может предотвращаться только лечением у пациентов, страдающих от гиперлипидемии и гипертензии, и атеросклероза и гипертензии одновременно [Hypertens Res. 2001; 24: 3-11, Hypertens Res. 2003; 26: 1-36, Hypertens Res. 2003; 26: 979-990].
Так, получены клинические результаты, в которых сообщается о синергическом эффекте совместного введения гиполипидемического средства статина и блокатора кальциевых каналов в качестве средства против гипертензии. Согласно Kramsch et al., комбинация амлодипина и гиполипидемического средства характеризуется лучшим терапевтическим эффектом для лечения атеросклероза [Journal of Human Hypertension (1995) (Suppl.1), 53-59]. Jukema et al. также доказывает синергический эффект комбинации блокатора кальциевых каналов и гиполипидемического средства [Circulation, 1995 (Suppl.1), 1-197]: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996; 16: 425-430.
Наиболее широко назначается комбинация амлодипина в качестве репрезентативного блокатора кальциевых каналов, в частности, дигидропиридинового блокатора кальциевых каналов, с симвастатином в качестве статина, гиполипидемического средства.
Хорошо известно, что амлодипин служит в качестве лекарственного средства для лечения стенокардии, а также гипертензии. Симвастатин, как известно, имеет гиполипидемическую активность и противовоспалительную активность в отношении стенок кровеносных сосудов. Безопасность данных лекарственных средств известна, и они доступны в аптеках Великобритании как безрецептурные (OTC) лекарственные средства, не требующие выписывания рецепта [Cardiology 1992; 80 (Suppl. 1): S31-S36, J. Cardiovasc. Pharmacol. 1988; 12 (Suppl. 7): S110-S113, Lancet 2000; 356: 359-365, Hypertens Res. 2002; 25: 717-725, Hypertens Res. 2002; 25: 329-333].
Между тем, амлодипин служит в качестве антигипертензивного средства и также повышает гиполипидемическую активность симвастатина посредством синергического действия с данным гиполипидемическим средством. Симвастатин служит в качестве гиполипидемического средства и также активно снижает кровяное давление за счет синергического эффекта с амлодипином. Два указанных выше лекарственных средства вводятся оба один раз в сутки, и введение обоих лекарственных средств предпочтительно проводится в обед.
Как репрезентативный статин, гиполипидемическое средство, симвастатин имеет следующие характеристики. Так, хорошо известно, что ингибитор HMG-CoA-редуктазы, статин, гиполипидемическое средство, является средством первого выбора для профилактики и лечения сердечных заболеваний, возникших вследствие коронарного атеросклероза, стенокардии или инфаркта миокарда [Lancet 1995; 346: 750-753, Am. J. Cardiol. 1998; 82: 57T-59T, Am. J. Cardiol. 1995; 76: 107C-112C, Hypertens Res. 2003; 26: 699-704, Hypertens Res. 2003; 26: 273-280]. Br. Med. Bull. 2001; 59: 3-16, Am. J. Med. 1998; 104 (Suppl. 1): 6S-8S, Clin. Pharmacokinet. 2002; 41: 343-370].
Кроме того, среди других статинов, гиполипидемических средств, симвастатин наиболее часто назначается и, как известно, снижает частоту коронарного атеросклероза и смертность в крупномасштабном клиническом тесте [Lancet 1994; 344: 1383-1389].
Указанные выше типы активности проявляются как следствие того факта, что симвастатин сильно ингибирует HMG-CoA-редуктазу, которая играет ключевую роль в синтезе холестерина в печени, и также ингибирует фактор, индуцирующий воспаление ["Scandinavian Simvastatin Survival Study", опубликовано в Lancet, 1994, 344, 1383-89].
Пациенты, страдающие от атеросклероза или диабета, характеризуются аномальным уровнем NO-синтазы (eNOs) в стенке кровеносных сосудов, и кровяное давление повышается вследствие снижения образования NO. Статин, гиполипидемическое средство, включающее симвастатин, повышает e-NOS до нормального уровня, что также является эффектом комбинированного назначения, при котором гиполипидемическая активность способствует антигипертензивной активности [Am. J. Physiol. Renal. Physiol. Vol. 281 Issue 5: F802-F809, 2001].
Симвастатин является неактивным лактоном, который после попадания в печень трансформируется в активную форму симвастатиновую кислоту, с гиполипидемической активностью. Оставшийся симвастатин также метаболизируется в печени на различных стадиях цитохромом P450 3A4, и некоторые из его метаболитов характеризуются высокой гиполипидемической активностью.
Симвастатин и симвастатиновая кислота метаболизируются цитохромом P450 3A4, функционируют в печени и экскретируются из печени [Drug Metab Dispos 1990; 18: 138-145, Drug Metab Dispos 1990; 18: 476-483, Drug Metab Dispos 1997; 25: 1191-1199].
Таким образом, при использовании в сочетании с лекарственным средством, ингибирующим фермент цитохром P450 3A4, симвастатин слабее метаболизируется в печени, и концентрация симвастатина в плазме повышается, что может вести к серьезным побочным эффектам, таким как рабдомиолиз. [Clin. Pharmacol. Ther. 1998; 63: 332-341, Clin. Pharmacol. Ther. 1998; 64: 177-182, Physicians Desk Reference 2006 (Zocor), J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997; 282: 294-300, Pharmacol. Exp. Ther. 1999; 290: 1116-1125, Life Sci. 2004; 76: 281-292].
Поэтому при введении таких лекарственных средств, как амлодипин, который ингибирует индукцию фермента цитохрома P450 3A4, совместно с таким лекарственным средством, как симвастатин, который должен метаболизироваться в активную форму тем же ферментом цитохромом P450 3A4, должен использоваться очень специфично подобранный режим введения. Кроме того, основанные на статинах лекарственные средства рекомендованы к введению ранним вечером, поскольку к вечеру синтез липидов в печени становится очень активным [Arterioscler. Thromb. 11: 816-826].
Репрезентативный блокатор кальциевых каналов амлодипин известен следующим.
Блокатор кальциевых каналов является антигипертензивным средством, которое чаще всего прописывается в сочетании с симвастатином. В частности, амлодипин наиболее широко в мире назначается в качестве антигипертензивного средства и средства от ишемической болезни сердца, такой как стенокардия [Cardiology 1992; 80 (Suppl. 1): S31-S36, J. Cardiovasc. Pharmacol. 1988; 12 (Suppl. 7): S110-S113, Lancet 2000; 356: 359-365, Hypertens Res. 2002; 25: 717-725, Hypertens Res. 2002; 25: 329-333].
Амлодипин, применяемый в настоящем изобретении в сочетании со статином, гиполипидемическим средством, представленным симвастатином, представляет собой лекарственное средство длительного действия, принадлежащее к дигидропиридиновым блокаторам кальциевых каналов [Clin. Pharmacokinet. 1992; 22: 22-31, Am. Heart. J. 1989; 118: 1100-1103, Hypertens Res. 2003; 26: 201-208].
Амлодипин, который имеет химическое название 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат, является очень широко используемым блокатором кальциевых каналов, характеризующимся временем полужизни, равным 30-50 часам, и активностью в течение относительно длительного периода времени [публикация европейского патента № 89167 и патент США № 4572909]. Амлодипин также является средством для лечения гипертензии, которое препятствует току кальция в гладкие мышцы сосудов и индуцирует расслабление периферических артерий, снижая за счет этого кровяное давление. Также амлодипин представляет собой широко используемое лекарственное средство для лечения ишемических заболеваний, вызванных спазматическим сокращением стенок коронарных артерий.
При пероральном введении в виде одной таблетки амлодипин всасывается в тонком кишечнике. Затем более 40% лекарственного средства метаболизируется в печени, и только остальные 60% присутствуют в крови, проявляя, таким образом, достаточную гипотензивную активность.
Активность амлодипина продолжается в течение 24 часов, и он проявляет максимальную гипотензивную активность в течение времени с утра до полудня при введении вечером предыдущего дня.
С патофизиологической точки зрения, большое повышение давления в дневное время вызвано спазмом сосудистой стенки вследствие стрессового стимула. Амлодипин функционирует, вызывая расслабление спазматического сокращения сосудистой стенки, и проявляет большую гипотензивную активность в дневное время. Таким образом, амлодипин, введенный вечером, достигает максимальной концентрации в плазме рано утром и проявляет большую гипотензивную активность во время утреннего стресса [Hypertens 10 (Suppl.4): S136].
В присутствии фермента цитохрома P450 3A4 некоторые молекулы амлодипина окисляются ферментом и метаболизируются в виде неактивного материала. Однако, амлодипин немедленно проявляет активность по ингибированию получения фермента цитохрома P450 3A4.
По причине указанных выше характеристик амлодипин должен вводиться с определенными интервалами времени при одновременном введении статина, гиполипидемического средства, такого как симвастатин, поскольку амлодипин ингибирует фермент цитохром P450 3A4, который нужен для действия симвастатина. [Med. Chem. 1991; 34: 1838-1844, Eur. J. Clin. Pharmacol. 2000; 55: 843-852].
Одновременному введению амлодипина и симвастатина присущи указанные выше специфичные недостатки, но до сих пор было очень сложно получать данные комбинированные продукты без указанных недостатков. Современная тенденция состоит в том, что назначение врачами совместного введения амлодипина и симвастатина практиковалось длительное время, однако редко можно было обнаружить, чтобы подходящие инструкции для введения доводились до пациентов. Поэтому большинство пациентов не знают, что симвастатин, по меньшей мере, следует принимать вечером, и амлодипин следует принимать через несколько часов.
Однако, совместное введение указанных выше лекарственных средств может повышать концентрацию симвастатиновых кислот в плазме приблизительно на 30%, таким образом, приводя к побочным эффектам. Также сложно ожидать синергических эффектов двух лекарственных средств по понижению кровяного давления и уровня липидов.
Shinichiro Nishio et al. сообщают результаты экспериментов по сравнению двух групп пациентов, страдающих от гипертензии с гиперлипидемией. Одной группе вводили по одной таблетке амлодипина и по одной таблетке симвастатина в одно и то же время, а другой группе вводили только по одной таблетке симвастатина [Hypertens Res., 2005, Vol. 28, No.3].
Согласно данным экспериментам, одновременное введение симвастатина и амлодипина ингибирует фермент цитохром P450 3A4 вследствие действия амлодипина и повышает концентрацию симвастатина в плазме на 30%, что приводит к возможности побочных эффектов.
Таблица 1
Ежедневное дозирование
C<sub>max</sub> (нг/мл)
AUC (нг·ч/мл)
Симвастатин 5 мг
9,6±3,7
34,3±16,5
Симвастатин 5 мг + амлодипин 5 мг
13,7±4,7
43,9±16,6
Hypertension Research, Vol.25 (2005). No.3 March 223-227
Как показано в таблице 1, по сравнению с введением одного симвастатина комбинированное назначение увеличивало на 30% концентрацию гиполипидемического ингредиента в плазме. Тем не менее, гиполипидемическая активность не повышалась. При концентрации в плазме выше определенного уровня симвастатин снижает активность по ингибированию биосинтеза холестерина и может, вероятно, вызвать серьезные побочные эффекты, такие как рабдомиолиз.
В патенте Кореи № 582347 описано комбинированное лекарственное средство, в котором амлодипин растворяется и всасывается в то же время, когда основанный на статине компонент одновременно высвобождается в течение 24 часов. Концепция данного патента полностью противоположна концепции настоящего изобретения. Однако, данное лекарственное средство (патент Кореи № 582347) определенно характеризуется тем дефектом, что два лекарственных компонента одновременно смешиваются в печени с первого момента растворения, и происходит антагонистическое лекарственное взаимодействие; т.е. амлодипин ингибирует индукцию фермента цитохрома P450 3A4, необходимого для действия симвастатина. В результате некоторые симвастатиновые кислоты высвобождаются из печени в кровь до полного метаболизма цитохромом P450 3A4. Повышение концентрации симвастатина в плазме приносит излишние побочные эффекты, такие как рабдомиолиз.
В патенте Кореи № 742432 описано комбинированное лекарственное средство, содержащее камсилат амлодипина и симвастатин, и способ его получения. По данному патенту два ингредиента высвобождаются и метаболизируются в печени одновременно. Такое лекарственное средство является простой комбинацией, в которой два лекарственных компонента одновременно растворяются, всасываются и проникают в печень. Так, амлодипин ингибирует индукцию цитохрома P450 3A4, необходимого для активации и полного метаболизма симвастатина в печени. В результате приблизительно 30% симвастатина высвобождается в кровь, полностью без активности и метаболизма в печени. Такая избыточно высокая концентрация симвастатинов не вносит вклад в гиполипидемическое действие, но повышает побочные эффекты. Такой дефект простой комбинации установлен в предварительном клиническом тесте, описанном в настоящем изобретении.
Более того, патентная публикация Кореи № 2000-7002144 от Pfizer также отклонена Korean Intellectual Property Office, поскольку описывает простое лекарственное средство, содержащее амлодипин и аторвастатин.
Таким образом, имеется необходимость в разработке нового способа лечения или нового фармацевтического лекарственного средства, которые могут предотвращать недостатки общепринятых способов, т.е. свойства таких обычных комбинированных продуктов, состоящих из амлодипина и основанного на статине лекарственного средства, заключающиеся в том, что эти два компонента всасываются одновременно, или амлодипин всасывается раньше симвастатина.
Описание изобретения
Техническая задача
Таким образом, давно существует необходимость разработки нового медицинского способа или нового фармацевтического лекарственного средства, которое может предотвращать недостатки комбинированного продукта двух лекарственных компонентов, т.е. антагонистические эффекты между лекарственными средствами.
В результате, в настоящем изобретении разработано специальное комбинированное фармацевтическое лекарственное средство, за счет которого могут преодолеваться антагонистические эффекты между лекарственными средствами, с использованием преимущества фармацевтической концепции, заключающейся в том, что лекарственные средства могут растворяться с заранее установленными временными интервалами.
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для разработки пути решения указанных выше проблем и повышения терапевтического эффекта комбинированного назначения, которое необходимо с клинической точки зрения, со снижением при этом побочных эффектов.
Проведенный здесь клинический тест доказывает, что хронотерапевтическое введение статина, гиполипидемического средства, представленного симвастатином, и дигидропиридина, блокатора кальциевых каналов, представленного амлодипином, имеет значительно улучшенный терапевтический эффект и безопасность по сравнению с таковыми при одновременном введении лекарственных средств.
Согласно настоящему изобретению обнаружено, что временной интервал между всасыванием статина, гиполипидемического средства, и дигидропиридина, блокатора кальциевых каналов, в желудочно-кишечном тракте, может ингибировать повышение концентрации статина, гиполипидемического средства, в плазме сверх необходимого и предотвращать связанные с ним различные побочные эффекты, и разработано комбинированное лекарственное средство, что полностью завершает настоящее изобретение.
В случае комплексной системы по настоящему изобретению статин, гиполипидемическое средство, всасывается первым немедленно после введения лекарственного средства и трансформируется в активированную форму ферментом цитохромом P450 3A4 и действует в печени, и затем далее метаболизируется цитохромом P450 3A4 для элиминации через желчный проток. После достаточного времени, в течение которого симвастатин подвергается воздействию фермента цитохрома P450 3A4 в печени, амлодипин всасывается в желудочно-кишечном тракте. Поэтому симвастатин может не подвергаться ингибирующему воздействию амлодипина на индукцию цитохрома P450 3A4.
Рассматривая тот факт, что симвастатин проникает в печень первым и метаболизируется в активную форму для ингибирования синтеза холестерина в печени, настоящее изобретение относится к получению комбинированных продуктов, так что симвастатин может достаточное время оставаться в печени для его полноценной гиполипидемической активности, но не высвобождается в кровь до высокой концентрации в плазме, превышающей определенный уровень. Для данной цели настоящее изобретение относится к специально сконструированному лекарственному средству с контролируемым высвобождением.
Т.е. настоящее изобретение относится к контролю ингредиентов для контролируемого высвобождения путем составления лекарственного средства, содержащего часть с замедленным высвобождением, содержащую дигидропиридин, блокатор кальциевых каналов, и часть с немедленным высвобождением, содержащую статин, гиполипидемическое средство, в качестве активных ингредиентов, таким образом позволяя дигидропиридину, блокатору кальциевых каналов, растворяться или всасываться в тонком кишечнике на 3-4 часа позже статина.
По сравнению с просто составленным комбинированным продуктом двух лекарственных компонентов (таблетка блокатор кальциевых каналов/статин) хронотерапевтическое комбинированное фармацевтическое лекарственное средство по настоящему изобретению, содержащее дигидропиридин, блокатор кальциевых каналов, и статин, гиполипидемическое средство, как ожидается, характеризуется далеко превосходящими клиническими эффектами и безопасностью.
При пероральном введении комбинированные продукты по настоящему изобретению предоставляют в клиническом действии и безопасности синергический эффект двух лекарственных компонентов (блокатор кальциевых каналов/статин) путем максимизации фармацевтической активности каждого активного ингредиента, путем минимизации антагонистических эффектов двух лекарственных средств в печени и посредством контроля высвобождения каждого из лекарственных компонентов для поддержания всасывания с течением времени. Для данной цели комбинированный продукт по настоящему изобретению следует вводить в виде одной таблетки ежедневно вечером, предпочтительно от 17 до 22 часов.
В принципе, лекарственное средство не следует вводить в сочетании с другим лекарственным средством, если одновременное введение может нарушить их полезное действие.
С учетом выраженных синергических клинических эффектов комбинированного введения дигидропиридина, блокатора кальциевых каналов, и статина, гиполипидемического средства, в частности амлодипина и симвастатина, настоящее изобретение относится к поддержанию синергических эффектов и также к элиминации побочных эффектов путем отмены побочного эффекта симвастатина, например миопатии, которая может возникнуть, когда два лекарственных средства просто вводят вместе. Такие антагонистические отношения между амлодипином и симвастатином основаны на том простом факте, что каждое лекарственное средство имеет отношение к одному и тому же цитохрому P450 3A4 в такой антагонистической манере, что в крови появляется избыточное количество симвастатиновых кислот.
Поэтому настоящее изобретение относится к предоставлению функционального хронотерапевтического комбинированного фармацевтического лекарственного средства, содержащего дигидропиридин, блокатор кальциевых каналов, с контролируемым высвобождением и статин, гиполипидемическое средство.
Техническое решение
Настоящее изобретение относится к комбинированному фармацевтическому лекарственному средству, содержащему дигидропиридин, блокатор кальциевых каналов, и статин, гиполипидемическое средство, в качестве активных ингредиентов и фармацевтически приемлемый носитель, причем комбинированное фармацевтическое лекарственное средство включает часть с контролируемым высвобождением, содержащую дигидропиридин, блокатор кальциевых каналов, и часть с немедленным высвобождением, содержащую статин, гиполипидемическое средство, в качестве активных ингредиентов.
Предпочтительные эффекты
Как указано выше, настоящее изобретение относится к применению теории хронотерапии и теории ксенобиотиков в лекарственном средстве с контролируемым высвобождением для максимизации фармакокинетических и фармакодинамических эффектов и минимизации побочных эффектов, которые могут произойти, если два лекарственных средства просто вводят вместе.
Лекарственное средство по настоящему изобретению содержит в качестве активных ингредиентов статин, гиполипидемическое средство, и дигидропиридин, блокатор кальциевых каналов, и оба ингредиента имеют отношение к одному и тому же ферменту цитохрому P450, таким образом, что один воздействует на данный фермент, а другой подвергается его воздействию, и данное лекарственное средство характеризуется тем, что скорости высвобождения указанных выше ингредиентов разные, и растворение и всасывание каждого лекарственного средства начинается в определенные моменты времени контролируемым путем.
В результате лекарственное средство по настоящему изобретению может лучше использоваться в лечении хронических расстройств кровообращения в фармакологическом, клиническом, научном и экономическом аспекте, по сравнению с одновременным введением двух лекарственных средств.
Кроме того, комбинированное фармацевтическое лекарственное средство по настоящему изобретению обеспечивает высвобождение лекарственных средств с разной скоростью и предотвращает антагонистические эффекты и побочные эффекты, при сохранении синергического действия лекарственных средств.
Далее, комбинированное фармацевтическое лекарственное средство по настоящему изобретению вводят в виде единичной дозы один раз в сутки вечером, и он имеет преимущество удобства при лечении и по указаниям к применению.
Описание чертежей
На фиг.1 показан график сравнения скоростей растворения покрытых прессованием таблеток амлодипина/симвастатина, полученных в примере 1, и контрольных лекарственных средств (Zocor: отдельная таблетка симвастатина, Norvasc: отдельная таблетка амлодипина).
На фиг.2 показан график сравнения скоростей растворения комбинированного фармацевтического лекарственного средства амлодипина/симвастатина, полученного в примерах 4 и 10, и контрольных лекарственных средств (Zocor: отдельная таблетка симвастатина, Norvasc: отдельная таблетка амлодипина).
На фиг.3 показан график сравнения скоростей растворения комбинированного фармацевтического лекарственного средства амлодипина/ловастатина, полученного в примере 11, и контрольных лекарственных средств (Mevacor: отдельная таблетка ловастатина, Norvasc: отдельная таблетка амлодипина).
На фиг.4 показан график сравнения скоростей растворения комбинированного фармацевтического лекарственного средства амлодипина/аторвастатина, полученного в примере 13, и контрольных лекарственных средств (Lipitor: отдельная таблетка аторвастатина, Norvasc: отдельная таблетка амлодипина).
На фиг.5 показан график сравнения скоростей растворения комбинированного фармацевтического лекарственного средства лерканидипина/симвастатина, полученного в примере 16, и контрольных лекарственных средств (Zocor: отдельная таблетка симвастатина, Zanidip: отдельная таблетка лерканидипина).
На фиг.6 показан график сравнения скоростей растворения комбинированного фармацевтического лекарственного средства лацидипина/симвастатина, полученного в примере 18, и контрольных лекарственных средств (Zocor: отдельная таблетка симвастатина, Vaxar: отдельная таблетка лацидипина).
На фиг.7 показаны результаты клинического теста по экспериментальному примеру 7, в котором сравнивают концентрации симвастатиновой кислоты в плазме среди экспериментальных групп.
На фиг.8 показаны результаты клинического теста по экспериментальному примеру 7, в котором сравнивают концентрации симвастатиновой кислоты в плазме среди экспериментальных групп.
На фиг.9 показаны результаты клинического теста по экспериментальному примеру 7, в котором сравнивают концентрации симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме среди экспериментальных групп.
На фиг.10 показаны результаты клинического теста по экспериментальному примеру 7, в котором сравнивают концентрации амлодипина в плазме среди экспериментальных групп.
Лучший вариант осуществления изобретения
Ниже представлено подробное описание настоящего изобретения.
Настоящее изобретение относится к хронотерапевтическому комбинированному фармацевтическому лекарственному средству, которое сконструировано так, что высвобождение каждого ингредиента может контролироваться, причем скорость высвобождения определена заранее, за счет применения принципов так называемой хронотерапии и учения о ксенобиотиках, где лекарственные средства вводят таким образом, что действие лекарственных средств реализуется хронотерапевтически без какого-либо антагонистического взаимодействия между ними. Лекарственное средство по настоящему изобретению включает активные ингредиенты, статин, гиполипидемическое средство, и дигидропиридин, блокатор кальциевых каналов, причем оба они имеют отношение к одному и тому же ферменту цитохрому P450, таким образом, что один воздействует на данный фермент, а другой подвергается его воздействию, и данное лекарственное средство характеризуется тем, что скорости высвобождения указанных выше ингредиентов разные, и растворение и всасывание каждого лекарственного средства начинается в определенные моменты времени контролируемым путем, с предотвращением за счет этого антагонистических эффектов и побочных эффектов, при сохранении синергического действия и предоставлении удобства лечения.
Здесь ниже предоставлено подробное описание комбинированного фармацевтического лекарственного средства по настоящему изобретению, которое содержит дигидропиридин, блокатор кальциевых каналов, и статин, гиполипидемическое средство.
Комбинированное фармацевтическое лекарственное средство по настоящему изобретению содержит дигидропиридин, блокатор кальциевых каналов, и статин, гиполипидемическое средство, в качестве активных ингредиентов. Такой дигидропиридин, блокатор кальциевых каналов, известен как вещество, ингибирующее индукцию цитохрома P450 3A4. Примеры дигидропиридина, блокатора кальциевых каналов, включают амлодипин, лерканидипин, лацидипин и их фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительно, амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль, или его изомер, конкретно, малеат амлодипина и безилат амлодипина, можно использовать в качестве дигидропиридина, блокатора кальциевых каналов. Предпочтительно, ежедневная дозировка дигидропиридина, блокатора кальциевых каналов по настоящему изобретению, содержащаяся в таблетке (общая масса: 200-500 мг), составляет 1-20 мг (для взрослого мужчины массой 65-75 кг), предпочтительно 5-10 мг.
В качестве дигидропиридина, блокатора кальциевых каналов, имеющего гиполипидемическую эффективность, в настоящей заявке конкретно описан амлодипин. Однако, настоящее изобретение не ограничивается амлодипином.
По меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из симвастатина, ловастатина, аторвастатина, питавастатина, розувастатина, флувастатина, правастатина и их фармацевтически приемлемой соли можно использовать в качестве статина, гиполипидемического средства. Ежедневная дозировка статина, гиполипидемического средства по настоящему изобретению, содержащаяся в таблетке (общая масса: 200-500 мг), составляет 5-160 мг, предпочтительно 5-80 мг для взрослого.
Репрезентативным примером статина, гиполипидемического средства, является симвастатин, и в настоящем изобретении симвастатин описан как конкретный пример. Однако, настоящее изобретение никоим образом не ограничено симвастатином. Хотя симвастатин является неактивным веществом, он может преобразовываться в активную симвастатиновую кислоту эстеразой и далее трансформироваться в активированную форму цитохромом P450 3A4 в печени, проявляя за счет этого гиполипидемическую активность.
Между тем, амлодипин ингибирует индукцию фермента цитохрома P450 3A4. Поэтому когда амлодипин и симвастатин вводят одновременно, амлодипин, который быстро всасывается в тонком кишечнике, достигает печени раньше, чем симвастатин, и таким образом ингибирует индукцию цитохрома P450 3A4. Таким образом, значительная часть симвастатина, которая достигает печени позже или в то же время, не подвергается метаболической активности цитохрома P450 3A4, и приблизительно 30% симвастатинов (симвастатин, симвастатиновые кислоты и т.д.) может проникать в системный кровоток до полного метаболизма цитохромом P450 3A4 до активного состояния в печени или экскреции через желчный проток. В результате излишне высокая концентрация симвастатина или симвастатиновой кислоты в крови может вызвать мышечное нарушение, такое как рабдомиолиз.
В качестве пути решения указанной выше проблемы и предотвращения ингибирования амлодипином полного ферментативного пути метаболизма симвастатина в печени согласно настоящему изобретению составляется часть лекарственного средства с немедленным высвобождением, которая вначале высвобождает симвастатин и вызывает более раннее всасывание симвастатина в тонком кишечнике, с образованием, вместе с тем, части с контролируемым высвобождением амлодипина, для всасывания в печени на 3-4 часа позже симвастатина.
Новая композиция по настоящему изобретению включает композицию с контролируемым высвобождением, содержащую амлодипин, его фармацевтически приемлемую соль и требуемые добавки, и композицию с немедленным высвобождением, содержащую симвастатин и требуемые добавки, которые физически разделены и распределены так, что два разных лекарственных средства характеризуются различными скоростями высвобождения. Кроме того, часть с немедленным высвобождением и часть с контролируемым высвобождением могут составляться в различные формы.
Т.е. новая фармацевтическая композиция может покрываться общепринятым способом с использованием вещества, контролирующего высвобождение, выбранного из группы, содержащей часть с контролируемым высвобождением, и полученные таким образом покрытые частицы или гранулы и многокомпонентные частицы с композицией симвастатина с немедленным высвобождением могут спрессовываться в таблетки или помещаться в капсулы.
Часть с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению содержит дигидропиридин, блокатор кальциевых каналов, такой как амлодипин, и кишечнорастворимый полимер, не растворимый в воде полимер, гидрофобное соединение, гидрофильное неполимерное соединение и гидрофильный полимер в качестве вещества для контроля высвобождения лекарственного средства. Вещество для контроля высвобождения в части с контролируемым высвобождением может содержаться в количестве 10-500 массовых частей относительно 100 массовых частей дигидропиридина, блокатора кальциевых каналов. Если данное количество находится ниже указанного выше интервала, контроль высвобождения может быть недостаточным. Если данное количество выше указанного интервала, высвобождение лекарственного средства задерживается, и статистически значимый клинический эффект может не достигаться.
Кишечнорастворимые полимеры, которые можно использовать, включают в качестве неограничивающих примеров поливинилацетат-фталат, сополимер метакриловой кислоты, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, шеллак, ацетат-фталат целлюлозы, пропионат-фталат целлюлозы, Eudragit L, Eudragit S и их смесь.
Нерастворимые в воде полимеры, которые можно использовать, включают в качестве неограничивающих примеров фармацевтически приемлемый поливинилацетат, сополимер метакриловой кислоты, такой как сополимер поли(этилакрилат-co-метилметакрилат) или сополимер поли(этилакрилат-метилметакрилат-триметиламиноэтилметакрилат), этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы и их смесь.
Гидрофобные органические соединения, которые можно использовать, включают в качестве неограничивающих примеров жирную кислоту и сложный эфир жирной кислоты, спирт жирной кислоты, воск, неорганическое вещество и их смесь. Конкретно, жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот, которые можно использовать, включают в качестве неограничивающих примеров глицерилпальмитостеарат, глицерилстеарат, глицерилбегенат, цетилпальмитат, глицерилмоноолеат, стеариновую кислоту и их смесь; жирные спирты включают в качестве неограничивающих примеров цетостеариловый спирт, цетиловый спирт, стеариловый спирт и их смесь; воски включают в качестве неограничивающих примеров карнаубский воск, пчелиный воск, микрокристаллический воск и их смесь; и неорганические вещества включают в качестве неограничивающих примеров тальк, осажденный карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, оксид цинка, оксид титана, каолин, бентонит, монтмориллонит, вигум и их смесь.
Гидрофильные полимеры включают в качестве неограничивающих примеров сахарид, производное целлюлозы, камедь, белок, производное поливинила, сополимер полиметакрилата, производное полиэтилена, полимер карбоксивинила и их смесь. Конкретно, сахариды включают в качестве неограничивающих примеров декстрин, полидекстрин, декстран, пектин и производное пектина, альгинат, поли(галактуроновую кислоту), ксилан, арабиноксилан, арабиногалактан, крахмал, гидроксипропилкрахмал, амилазу, амилопектин и их смесь; производные целлюлозы включают в качестве неограничивающих примеров гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозу и их смесь; камеди включают в качестве неограничивающих примеров гуаровую камедь, камедь плодов рожкового дерева, трагакант, каррагенан, аравийскую камедь, гуммиарабик, геллановую камедь, ксантановую камедь и их смесь; белки включают в качестве неограничивающих примеров желатин, казеин, зеин и их смесь; производные поливинила включают в качестве неограничивающих примеров поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, поливинилацетальдиэтиламиноацетат и их смесь; сополимеры полиметакрилата включают в качестве неограничивающих примеров поли(бутилметакрилат, сополимер (2-диметиламиноэтил)метакрилат, метилметакрилат), сополимер поли(метакриловая кислота, метилметакрилат), сополимер поли(метакриловая кислота, этилакрилат) и их смесь; производное полиэтилена включают в качестве неограничивающих примеров полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид и их смесь; и карбоксивинилполимеры включают в качестве неограничивающих примеров карбомер.
Лекарственное средство по настоящему изобретению может дополнительно содержать такие количества других добавок, чтобы эффект по настоящему изобретению не ухудшался. Примеры фармацевтически приемлемых разбавителей в качестве указанных выше добавок включают без ограничений крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, глюкозу, маннит, альгинат, соль щелочноземельного металла, глину, полиэтиленгликоль и дифосфат кальция. Примеры смазочных материалов в качестве указанных выше добавок включают без ограничений тальк, стеарат магния и стеарат щелочноземельного металла типа кальция, цинка и т.д., лаурилсульфат, гидрогенизированное растительное масло, бензоат натрия, стеарилфумарат натрия, глицерилмоностеарат и полиэтиленгликоль 4000.
Часть с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению состоит из дисперсных фаз частиц или гранул, полученных путем смешивания, гранулирования или покрытия дигидропиридина, в качестве блокатора кальциевых каналов, веществом с контролируемым высвобождением и общеупотребительными фармацевтическими добавками.
Часть с немедленным высвобождением по настоящему изобретению можно получать в частицах или гранулах путем осуществления обычных способов производства пероральных твердых форм, таких как смешивание, комбинирование, сушка и гранулирование с использованием статина, гиполипидемического средства, такого как симвастатин, в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемой добавки. Если текучесть смеси симвастатина достаточно хороша для прямого прессования, для предоставления композиции может быть получена смесь, тогда как если текучесть не будет достаточной, композицию можно получать прессованием, гранулированием и измельчением, таким образом обеспечивая получение однородной фазы, содержащей часть с немедленным высвобождением.
Лекарственное средство для перорального введения, включающее часть с контролируемым высвобождением и матрикс части с немедленным высвобождением в двух фазах, получают последующим смешиванием композиции, содержащейся в части с контролируемым высвобождением и части с немедленным высвобождением с фармацевтически приемлемыми добавками для прессования или путем заполнения композицией капсулы.
Например, лекарственное средство по настоящему изобретению можно получать в двухфазном матриксе, распределенном в одной таблетке путем получения гранулированной фазы, многослойной таблетки, таблетки с внутренним слоем или капсулы, заполненной гранулами части с контролируемым высвобождением и части с немедленным высвобождением. Кроме того, лекарственное средство может также быть получено в таблетке, включающей таблетку с внутренним слоем с контролируемым высвобождением, содержащей амлодипин, и в покрытой прессованием таблетке с немедленным высвобождением, содержащей симвастатин.
Однако, лекарственное средство по настоящему изобретению не ограничено единственной таблеткой с двухфазным матриксом, где дисперсная фаза амлодипина с контролируемым высвобождением существует в однородной фазе симвастатина с немедленным высвобождением.
Т.е. таблетку для перорального введения, имеющую слои для немедленного высвобождения или для контролируемого высвобождения, получают путем смешивания гранул, содержащихся в части с контролируемым высвобождением и в части с немедленным высвобождением, с фармацевтически приемлемыми добавками, с последующим прессованием в двухслойную или трехслойную таблетку, в которой слои параллельны друг другу с использованием пресса для продукции многослойной таблетки.
Более того, таблетку для перорального введения, имеющую структуру слоя с контролируемым высвобождением в качестве внутреннего слоя и слоя с немедленным высвобождением, охватывающего внутренний слой, получают путем смешивания и прессования гранулятов, содержащихся в части с контролируемым высвобождением, с фармацевтически приемлемой добавкой для предоставления таблетки с внутренним слоем и путем смешивания и прессования гранулятов, содержащихся в части с немедленным высвобождением, с фармацевтически приемлемой добавкой.
Далее, капсульное лекарственное средство для перорального введения, в котором возможно наличие двухфазного контроля высвобождения, можно получать смешиванием гранулятов, содержащихся в части с контролируемым высвобождением и в части с немедленным высвобождением, с фармацевтически приемлемой добавкой, и заполнением смесью капсулы.
Примеры фармацевтических добавок, которые составляют часть с контролируемым высвобождением лекарственного средства по изобретению, включают разбавитель, связующее вещество, дезинтегрирующее вещество, смазочное вещество, стабилизатор, краситель и вкусовую добавку. Предпочтительное количество данных добавок составляет 100-3000 массовых частей относительно 100 массовых частей статина, гиполипидемического средства. Кроме активного ингредиента и вещества контролируемого высвобождения лекарственного средства, соединение по настоящему изобретению может дополнительно содержать такие количества других добавочных ингредиентов, чтобы эффект по настоящему изобретению мог бы не снижаться. Примеры фармацевтически приемлемого разбавителя в качестве указанных выше добавок включают, без ограничения, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, глюкозу, маннит, альгинат, соль щелочноземельного металла, глину, полиэтиленгликоль и дифосфат кальция. Примеры связующего вещества в качестве указанных выше добавок включают, без ограничения, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, высокодиспергированный диоксид кремния, маннит, лактозу, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, натуральную камедь, синтетическую камедь, коповидон и желатин. Примеры дезинтегрирующего средства в качестве указанных выше добавок включают, без ограничения, крахмал или денатурированный крахмал, такой как крахмалгликолят натрия, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинизированный крахмал; глину, такую как бентонит, монтмориллонит и вигум; целлюлозу, такую как микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза; альгинаты, такие как альгинат натрия или альгиновая кислота; перекрестно связанные целлюлозы, такие как кроскармеллоза натрия; камеди, такие как гуаровая камедь и ксантановая камедь; перекрестно связанный полимер, такой как кросповидон; и шипучее лекарственное средство, такой как бикарбонат натрия и лимонная кислота. Примеры смазочных веществ в качестве указанных выше добавок включают, без ограничения, тальк, стеарат магния и стеарат щелочноземельного металла типа кальция, цинка, и т.д., лаурилсульфат, гидрогенизированное растительное масло, бензоат натрия, стеарилфумарат натрия, глицерилмоностеарат и полиэтиленгликоль 4000. Можно использовать другие фармацевтически приемлемые добавки, такие как красители или отдушки.
Хотя в качестве добавок в описанных здесь примерах применяются в качестве добавок микрокристаллическая целлюлоза, крахмалгликолят натрия, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния и т.д., настоящее изобретение никоим образом не ограничено указанными выше добавками, и применение данных добавок может легко определить специалист в данной области.
Лекарственное средство может необязательно включать слой покрытия на поверхности таблетки. Т.е. комбинированное фармацевтическое лекарственное средство амлодипина/симвастатина по настоящему изобретению может составлять форму без покрытия или таблетку с покрытием для лучшей стабильности активных ингредиентов.
Слой покрытия может формироваться на поверхности таблетки с использованием указанных выше ингредиентов общепринятыми способами, такими как способ покрытия в псевдоожиженном слое, и, предпочтительно, способом смазывания форм.
Слой покрытия можно получать с использованием пленкообразователя, адъюванта пленкообразования или их смеси. В частности, слой покрытия можно получать с использованием производного целлюлозы, такого как гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза, производного сахарида, производного поливинила, восков, липидов, желатина и смеси пленкообразователей; полиэтиленгликоля, этилцеллюлозы, глицеридов, оксида титана, диэтилфталата и их смеси в качестве адъюванта пленкообразования.
Слой покрытия предпочтительно содержится в количестве 0,5-15% масс. от общей массы таблетки с покрытием.
Комбинированное фармацевтическое лекарственное средство по настоящему изобретению получают в виде единого комбинированного фармацевтического лекарственного средства, содержащего амлодипин и симвастатин в качестве активных ингредиентов, и его можно вводить один раз в сутки вечером.
Таким образом, по сравнению со случаем введения двух лекарственных средств одновременно или со случаем введения каждого лекарственного средства отдельно с временными интервалами комбинированное фармацевтическое лекарственное средство по настоящему изобретению имеет преимущества в упрощении назначения для лечения, предоставляет преимущество минимизации побочных эффектов и снижения эффективности, вызванного антагонистическими эффектами между лекарственными средствами.
При пероральном введении комбинированное фармацевтическое лекарственное средство по настоящему изобретению характеризуется немедленным высвобождением симвастатина и высвобождает более 80% от исходного количества симвастатина в течение одного часа. Высвобождение амлодипина достаточно контролируется в тонком кишечнике, и оно начинается через 2 часа после введения, и количество, высвобожденное через 3 часа после введения, не превышает 40% исходного количества амлодипина. Предпочтительно, чтобы симвастатин высвобождался более чем на 90% от исходного количества в течение одного часа и чтобы высвобожденное количество амлодипина не превышало 30% исходного количества через 3 часа после введения.
Далее, настоящее изобретение относится к результатам клинического теста, в котором сравнивают терапевтические эффекты (i) введения только коммерчески доступного статина, гиполипидемического средства (симвастатин 20 мг), (ii) одновременного введения коммерчески доступного статина, гиполипидемического средства, и коммерчески доступного дигидропиридина, блокатора кальциевых каналов (безилат амлодипина 5 мг) и, в качестве экспериментальной группы, (iii) хронотерапевтического введения коммерчески доступного статина, гиполипидемического средства, и дигидропиридина, блокатора кальциевых каналов. Хронотерапевтическое введение спланировано таким образом, чтобы скорость высвобождения лекарственных средств соответствовала таковой в комбинированном лекарственном средстве в настоящем изобретении.
В результате установлено, что хронотерапевтическая группа характеризуется заметным увеличением терапевтической эффективности и безопасности по сравнению с группой одновременного введения, и что такая терапевтическая эффективность и безопасность, по-видимому, наблюдается частично из-за изменений концентрации лекарственных средств в плазме и частично из-за полных синергических эффектов двух лекарственных средств.
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для поиска эффективных способов получения комбинированного продукта по настоящему изобретению.
Комбинированное фармацевтическое лекарственное средство по настоящему изобретению можно использовать для профилактики и лечения гипертензии, атеросклероза, гиперлипидемии, ишемических заболеваний головного мозга и сердечно-сосудистой системы, инсульта, ишемической болезни почек и т.д.
Вариант осуществления изобретения
Настоящее изобретение описано более конкретно в следующих примерах. Приведенные здесь примеры, как подразумевается, служат только для иллюстрации настоящего изобретения, но они не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Пример 1. Получение таблеток амлодипина-симвастатина с внутренним слоем
1) Получение слоя амлодипина с контролируемым высвобождением
Предварительно определенные количества амлодипина и микрокристаллической целлюлозы, показанные в таблице 2, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием двухконусного миксера. Смесь помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (GPCG 1: Glatt) и распыляли с раствором связующего вещества (водный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы) с получением гранул, и сушили. Гранулы объединяли с порошками карбомера 71G, и смешивали со стеаратом магния посредством двухконусного миксера. Полученную в результате смесь прессовали с использованием роторного компрессора (MRC-33: Sejong) со скоростью 30 оборотов в минуту (об/мин), предоставляя таблетки с твердостью 7-9 kp, толщиной 3,0 мм и диаметром 5,5 мм.
2) Получение слоя симвастатина
Предварительно определенные количества симвастатина, микрокристаллической целлюлозы и маннита, показанные в таблице 2, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием высокоскоростного миксера. Раствор связующего вещества получали путем растворения в воде гидроксипропилметилцеллюлозы и лимонной кислоты и соединяли со смесью, содержащей основной ингредиент. Полученную таким образом смесь гранулировали с использованием генератора колебаний с ситом № 20, сушили при 60°C с использованием паросушителя и просеивали через сито № 20. Полученную в результате смесь смешивали с бутилированным гидроксианизолом, крахмалгликолятом натрия и коллоидным диоксидом кремния, и в конце смешивали со стеаратом магния с использованием двухконусного миксера.
3) Прессование и покрытие
Композицию, включающую внутренний слой, содержащий амлодипин, и внешний слой, содержащий симвастатин, прессовали с использованием компрессора для продукции покрытых прессованием таблеток (RUD-1: Kilian) со скоростью 30 оборотов в минуту (об/мин) с предоставлением таблеток с твердостью 7-9 kp, толщиной 6,0 мм и диаметром 9,5 мм. На прессованной таблетке формировали слой пленочного покрытия с использованием установки для нанесения покрытий Hi-coater (SFC-30N, Sejong mechanics, Корея), получая, таким образом, многослойные таблетки.
Пример 2. Получение таблеток с двухфазным матриксом амлодипина-симвастатина
1) Получение гранул амлодипина с контролируемым высвобождением
Предварительно определенные количества амлодипина и микрокристаллической целлюлозы, как показано в таблице 2, просеивали через сито № 35 и смешивали. Смесь получали с использованием Kollicoat SR30D в высокоскоростном миксере. Полученную таким образом смесь гранулировали с использованием генератора колебаний с ситом № 20, сушили при 60°C с использованием паросушителя и отбирали по размеру с использованием сита № 20.
2) Получение гранул симвастатина
Предварительно определенные количества симвастатина, микрокристаллической целлюлозы и маннита, показанные в таблице 2, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием высокоскоростного миксера. Раствор связующего вещества получали путем растворения в воде гидроксипропилметилцеллюлозы и лимонной кислоты и соединяли со смесью, содержащей основной ингредиент. Полученную таким образом смесь гранулировали с использованием генератора колебаний с ситом № 20, сушили при 60°C с использованием паросушителя, просеивали через сито № 20 и смешивали с бутилированным гидроксианизолом.
3) Последующее смешивание, прессование и покрытие
Полученную композицию смешивали с использованием двухконусного миксера, добавляли крахмалгликолят натрия и коллоидный диоксид кремния и в конце смешивали со стеаратом магния.
Конечную композицию прессовали с использованием роторного компрессора (MRC-33: Sejong) при скорости 30 оборотов в минуту (об/мин) с получением таблеток с твердостью 7-9 kp, толщиной 6,0 мм и диаметром 9,5 мм. На прессованной таблетке формировали слой пленочного покрытия с использованием установки для нанесения покрытий Hi-coater (SFC-30N, Sejong mechanics, Корея), получая, таким образом, таблетки с двухфазным матриксом.
Пример 3. Получение таблеток с двухфазным матриксом амлодипина-симвастатина
1) Получение гранул амлодипина с контролируемым высвобождением
Предварительно определенные количества амлодипина и микрокристаллической целлюлозы, показанные в таблице 2, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием двухконусного миксера. Смесь помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (GPCG 1: Glatt) и распыляли с раствором связующего вещества (водный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы) с получением гранул. После сушки гранул их покрывали распылением 20% масс. раствора Eudragit RS PO в смеси 1:1 этанола и метиленхлорида.
2) Получение гранул симвастатина
Предварительно определенные количества симвастатина, микрокристаллической целлюлозы и маннита, показанные в таблице 2, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием высокоскоростного миксера. Раствор связующего вещества получали путем растворения в воде гидроксипропилметилцеллюлозы и лимонной кислоты и соединяли со смесью, содержащей основной ингредиент. Полученную таким образом смесь гранулировали с использованием генератора колебаний с ситом № 20, сушили при 60°C с использованием паросушителя, просеивали через сито № 20 и смешивали с бутилированным гидроксианизолом.
3) Последующее смешивание, прессование и покрытие
Полученную композицию смешивали с использованием двухконусного миксера, добавляли крахмалгликолят натрия и коллоидный диоксид кремния и смешивали со стеаратом магния с использованием высокоскоростного миксера.
Конечную композицию прессовали с использованием роторного компрессора (MRC-33: Sejong) при скорости 30 оборотов в минуту (об/мин) с получением таблеток с твердостью 7-9 kp, толщиной 6,0 мм и диаметром 9,5 мм. На прессованной таблетке формировали слой пленочного покрытия с использованием установки для нанесения покрытий Hi-coater (SFC-30N, Sejong mechanics, Корея), получая, таким образом, таблетки с двухфазным матриксом.
Пример 4. Получение многослойных таблеток амлодипина-симвастатина
1) Получение слоя амлодипина с контролируемым высвобождением
Предварительно определенные количества амлодипина и микрокристаллической целлюлозы, показанные в таблице 2, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием двухконусного миксера. Смесь распыляли с раствором связующего вещества (водный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы) с получением гранул. После сушки гранул их покрывали распылением 10% масс. раствора фталата гидроксипропилметилцеллюлозы в смеси 1:1 этанола и метиленхлорида. Покрытые гранулы смешивали со стеаратом магния с использованием двухконусного миксера.
2) Получение слоя симвастатина
Предварительно определенные количества симвастатина, микрокристаллической целлюлозы и маннита, показанные в таблице 2, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием высокоскоростного миксера. Раствор связующего вещества получали путем растворения в воде гидроксипропилметилцеллюлозы и лимонной кислоты и объединения со смесью основных ингредиентов. Полученную таким образом смесь гранулировали с использованием генератора колебаний с ситом № 20, сушили при 60°C с использованием паросушителя и просеивали через сито № 20. Полученную в результате смесь смешивали с бутилированным гидроксианизолом, крахмалгликолятом натрия и коллоидным диоксидом кремния и в конце смешивали со стеаратом магния с использованием двухконусного миксера.
3) Прессование и покрытие
Композицию можно прессовать с использованием компрессора для продукции многослойных таблеток (MRC-37: Sejong). Подробнее, композицию, содержащую симвастатин, помещают в первое входное отверстие для порошка, а композицию, содержащую амлодипин, помещают во второе входное отверстие. Прессование осуществляют в таких условиях, чтобы взаимопроникновение слоев могло быть минимизировано, при скорости 30 оборотов в минуту (об/мин) с предоставлением таблеток с твердостью 7-9 kp, толщиной 6,0 мм и диаметром 9,5 мм. На прессованной таблетке формировали слой пленочного покрытия с использованием установки для нанесения покрытий Hi-coater (SFC-30N, Sejong mechanics, Корея), получая, таким образом, многослойные таблетки.
Пример 5. Получение таблеток амлодипина-симвастатина с двухфазным матриксом
1) Получение гранул амлодипина с контролируемым высвобождением
Предварительно определенные количества амлодипина и микрокристаллической целлюлозы, показанные в таблице 2, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием двухконусного миксера. Смесь помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (GPCG 1: Glatt) и распыляли с раствором связующего вещества (водный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы) с получением гранул. После сушки гранул их покрывали распылением 10% масс. раствора фталата гидроксипропилметилцеллюлозы в смеси 1:1 этанола и метиленхлорида.
2) Получение гранул симвастатина
Предварительно определенные количества симвастатина, микрокристаллической целлюлозы и маннита, показанные в таблице 2, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием высокоскоростного миксера. Раствор связующего вещества получали путем растворения в воде гидроксипропилметилцеллюлозы и лимонной кислоты и соединяли со смесью, содержащей основной ингредиент. Полученную таким образом смесь гранулировали с использованием генератора колебаний с ситом № 20, сушили при 60°C с использованием паросушителя, просеивали через сито № 20 и смешивали с бутилированным гидроксианизолом.
3) Последующее смешивание, прессование и покрытие
Полученную композицию смешивали с использованием двухконусного миксера добавляли крахмалгликолят натрия и коллоидный диоксид кремния и смешивали со стеаратом магния с использованием высокоскоростного миксера.
Конечную композицию прессовали с использованием роторного компрессора (MRC-33: Sejong) при скорости 30 оборотов в минуту (об/мин) с получением таблеток с твердостью 7-9 kp, толщиной 6,0 мм и диаметром 9,5 мм. На прессованной таблетке формировали слой пленочного покрытия с использованием установки для нанесения покрытий Hi-coater (SFC-30N, Sejong mechanics, Корея), получая, таким образом, таблетки с двухфазным матриксом.
Пример 6. Получение многослойных таблеток амлодипина-симвастатина
1) Получение слоя амлодипина с контролируемым высвобождением
Предварительно определенные количества амлодипина и микрокристаллической целлюлозы, показанные в таблице 2, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием двухконусного миксера. Смесь распыляли с раствором связующего вещества (водный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы) с получением гранул. После сушки гранул их покрывали распылением 20% масс. раствора Eudragit RS PO в смеси 1:1 этанола и метиленхлорида. Покрытые гранулы смешивали со стеаратом магния с использованием двухконусного миксера.
2) Получение слоя симвастатина
Предварительно определенные количества симвастатина, микрокристаллической целлюлозы и маннита, показанные в таблице 2, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием высокоскоростного миксера. Раствор связующего вещества получали путем растворения в воде гидроксипропилметилцеллюлозы и лимонной кислоты и объединения со смесью основных ингредиентов. Полученную таким образом смесь гранулировали с использованием генератора колебаний с ситом № 20, сушили при 60°C с использованием паросушителя и просеивали через сито № 20. Гранулы смешивали с бутилированным гидроксианизолом, крахмалгликолятом натрия и коллоидным диоксидом кремния и в конце смешивали со стеаратом магния с использованием двухконусного миксера.
3) Прессование и покрытие
Композицию можно прессовать с использованием компрессора для продукции многослойных таблеток (MRC-37: Sejong). Подробнее, композицию, содержащую симвастатин, помещают в первое входное отверстие для порошка, а композицию, содержащую амлодипин, помещают во второе входное отверстие. Прессование осуществляют в таких условиях, чтобы взаимопроникновение слоев могло быть минимизировано, при скорости 30 оборотов в минуту (об/мин) с предоставлением таблеток с твердостью 7-9 kp, толщиной 6,0 мм и диаметром 9,5 мм. На прессованной таблетке формировали слой пленочного покрытия с использованием установки для нанесения покрытий Hi-coater (SFC-30N, Sejong mechanics, Корея), получая, таким образом, многослойные таблетки.
Пример 7. Получение таблеток амлодипина-симвастатина с внутренним слоем
1) Получение таблеток внутреннего слоя амлодипина
Предварительно определенные количества амлодипина и микрокристаллической целлюлозы, показанные в таблице 2, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием двухконусного миксера. Смесь помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (GPCG 1: Glatt) и распыляли с раствором связующего вещества (водный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы) с получением гранул. После сушки гранул их покрывали распылением 10% масс. раствора фталата гидроксипропилметилцеллюлозы в смеси 1:1 этанола и метиленхлорида. Покрытые гранулы смешивали со стеаратом магния с использованием двухконусного миксера и прессовали с использованием роторного компрессора (MRC-33; Sejong) со скоростью 30 оборотов в минуту (об/мин) для предоставления таблеток с твердостью 7-9 kp, толщиной 3,0 мм и диаметром 5,5 мм, которые использовали в качестве таблеток внутреннего слоя.
2) Получение слоя симвастатина
Предварительно определенные количества симвастатина, микрокристаллической целлюлозы и маннита, показанные в таблице 2, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием высокоскоростного миксера. Раствор связующего вещества получали путем растворения в воде гидроксипропилметилцеллюлозы и лимонной кислоты и объединения со смесью основных ингредиентов. Полученную таким образом смесь гранулировали с использованием генератора колебаний с ситом № 20, сушили при 60°C с использованием паросушителя и просеивали через сито № 20. Гранулы смешивали с бутилированным гидроксианизолом с использованием двухконусного миксера.
3) Прессование и покрытие
Прессование проводили в компрессоре для получения таблеток с внутренним слоем (KUD-1: Kilian) со скоростью 30 оборотов в минуту (об/мин) с использованием таблеток амлодипина для внутреннего слоя и композиции, включающей симвастатин, в качестве внутреннего слоя и внешнего слоя, соответственно, для предоставления таблеток с твердостью 7-9 kp, толщиной 6,0 мм и диаметром 9,5 мм. Посредством установки для нанесения покрытий Hi-coater (SFC-30N, Sejong mechanics, Корея) получали, таким образом, таблетки с внутренним слоем.
Пример 8. Получение таблеток амлодипина-симвастатина с внутренним слоем
1) Получение таблеток внутреннего слоя амлодипина
Предварительно определенные количества амлодипина и микрокристаллической целлюлозы, как показано в таблице 2, просеивали через сито № 35 и смешивали в высокоскоростном миксере. Смесь вводили в высокоскоростной миксер, совмещали с Kollicoat SR30D и гранулировали с использованием генератора колебаний с ситом № 20. После сушки гранул их отбирали по размеру с использованием сита № 20. Отобранные по размеру гранулы смешивали со стеаратом магния с использованием двухконусного миксера и прессовали с использованием роторного компрессора (MRC-33; Sejong) при скорости 30 оборотов в минуту (об/мин) с предоставлением таблеток с твердостью 7-9 kp, толщиной 3,0 мм и диаметром 5,5 мм, которые применяли в качестве таблеток внутреннего слоя.
2) Получение слоя симвастатина
Предварительно определенные количества симвастатина, микрокристаллической целлюлозы и маннита, показанные в таблице 2, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием высокоскоростного миксера. Раствор связующего вещества получали путем растворения в воде гидроксипропилметилцеллюлозы и лимонной кислоты и объединения со смесью основных ингредиентов в высокоскоростном миксере. Полученную таким образом смесь гранулировали с использованием генератора колебаний с ситом № 20, сушили при 60°C с использованием паросушителя и просеивали через сито № 20. Гранулы смешивали с бутилированным гидроксианизолом с использованием двухконусного миксера.
3) Прессование и покрытие
Прессование проводили в компрессоре для получения таблеток с внутренним слоем (KUD-1: Kilian) со скоростью 30 оборотов в минуту (об/мин) с использованием таблеток амлодипина для внутреннего слоя и композиции, включающей симвастатин, в качестве внутреннего слоя и внешнего слоя, соответственно, для предоставления таблеток с твердостью 7-9 kp, толщиной 6,0 мм и диаметром 9,5 мм. Посредством установки для нанесения покрытий Hi-coater (SFC-30N, Sejong mechanics, Корея), получали, таким образом, таблетки с внутренним слоем.
Пример 9. Получение двухфазных капсул амлодипина-симвастатина
1) Получение гранул амлодипина с контролируемым высвобождением
Предварительно определенные количества амлодипина и микрокристаллической целлюлозы, показанные в таблице 2, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием двухконусного миксера. Смесь помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (GPCG 1: Glatt), гранулировали путем распыления раствора связующего вещества (водный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы) и высушивали. После сушки гранул их покрывали распылением 20% масс. раствора фталата гидроксипропилметилцеллюлозы в смеси 1:1 этанола и метиленхлорида.
2) Получение гранул симвастатина
Предварительно определенные количества симвастатина, микрокристаллической целлюлозы и маннита, показанные в таблице 2, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием высокоскоростного миксера. Раствор связующего вещества, полученный путем растворения в воде гидроксипропилметилцеллюлозы и лимонной кислоты, объединяли со смесью основных ингредиентов в высокоскоростном миксере и гранулировали с использованием генератора колебаний с ситом № 20. Гранулы сушили при 60°C с использованием паросушителя и отбирали по размеру с использованием сита № 20. К отобранным по размеру гранулам добавляли бутилированный гидроксианизол и в конце смешивали лекарственное средство с использованием двухконусного миксера.
3) Прессование и покрытие
Полученную в результате указанными выше способами 1) и 2) композицию смешивали с использованием двухконусного миксера и к ней добавляли крахмалгликолят натрия. Смесь перемешивали с использованием двухконусного миксера, далее смешивали с коллоидным диоксидом кремния с использованием двухконусного миксера и в конце смешивали со  стеаратом магния. Полученную в результате смесь вводили во входное отверстие для порошка и заполняли ею капсулы с использованием машины для заполнения капсул.
Пример 10. Получение двухфазных капсул амлодипина-симвастатина
1) Получение гранул амлодипина с контролируемым высвобождением
Предварительно определенные количества амлодипина и микрокристаллической целлюлозы, показанные в таблице 2, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием двухконусного миксера. Смесь помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (GPCG 1: Glatt), гранулировали распылением Kollicoat SR30D и сушили.
2) Получение гранул симвастатина
Предварительно определенные количества симвастатина, микрокристаллической целлюлозы и маннита, показанные в таблице 2, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием высокоскоростного миксера. Раствор связующего вещества, полученный путем растворения в воде гидроксипропилцеллюлозы и лимонной кислоты, объединяли со смесью основных ингредиентов в высокоскоростном миксере и гранулировали с использованием генератора колебаний с ситом № 20. Гранулы сушили при 60°C с использованием паросушителя и отбирали по размеру с использованием сита № 20. Отобранные по размеру гранулы добавляли в конце смешивания с бутилированным гидроксианизолом.
3) Прессование и покрытие
Полученную в результате указанными выше способами 1) и 2) композицию смешивали с использованием двухконусного миксера и к ней добавляли крахмалгликолят натрия. Смесь перемешивали с использованием двухконусного миксера, далее смешивали с коллоидным диоксидом кремния с использованием двухконусного миксера и в конце смешивали со  стеаратом магния. Полученную в результате смесь вводили во входное отверстие для порошка и заполняли ею капсулы с использованием машины для заполнения капсул.
Пример 11. Получение многослойных таблеток амлодипина-ловастатина
1) Получение слоя амлодипина с контролируемым высвобождением
Предварительно определенные количества амлодипина и микрокристаллической целлюлозы, показанные в таблице 3, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием двухконусного миксера. Смесь помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (GPCG 1: Glatt), гранулировали путем распыления раствора связующего вещества (водный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы) и сушили. Гранулы покрывали распылением 10% масс. раствора фталата гидроксипропилметилцеллюлозы в смеси 1:1 этанола и метиленхлорида и в конце смешивали со стеаратом магния с использованием двухконусного миксера.
2) Получение слоя ловастатина
Предварительно определенные количества ловастатина, микрокристаллической целлюлозы и маннита, показанные в таблице 3, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием высокоскоростного миксера. Раствор связующего вещества, полученный путем растворения в воде гидроксипропилметилцеллюлозы и лимонной кислоты, объединяли со смесью основных ингредиентов в высокоскоростном миксере и гранулировали с использованием генератора колебаний с ситом № 20. Гранулы сушили при 60°C с использованием паросушителя и отбирали по размеру с использованием сита № 20. К отобранным по размеру гранулам добавляли бутилированный гидроксианизол, крахмалгликолят натрия и коллоидный диоксид кремния и в конце смешивали со стеаратом магния с использованием двухконусного миксера.
3) Прессование и покрытие
Прессование проводят с использованием компрессора для продукции многослойных таблеток (MRC-37T: Sejong). Подробнее, композицию, содержащую ловастатин, помещают в первое входное отверстие для порошка, а композицию, содержащую амлодипин, помещают во второе входное отверстие. Прессование осуществляют в таких условиях, чтобы взаимопроникновение слоев могло быть минимизировано, при скорости 30 оборотов в минуту (об/мин) с предоставлением таблеток с твердостью 7-9 kp, толщиной 6,0 мм и диаметром 9,5 мм. На прессованной таблетке формировали слой пленочного покрытия с использованием установки для нанесения покрытий Hi-coater (SFC-30N, Sejong mechanics, Корея), получая, таким образом, многослойные таблетки.
Пример 12. Получение многослойных таблеток амлодипина-ловастатина
1) Получение слоя амлодипина с контролируемым высвобождением
Предварительно определенные количества амлодипина и микрокристаллической целлюлозы, как показано в таблице 3, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием двухконусного миксера. Смесь вводили в высокоскоростной миксер, совмещали с Kollicoat SR30D и гранулировали с использованием генератора колебаний с ситом № 20. Гранулы сушили при 60°С с использованием паросушителя и просеивали через сито № 20. Отобранные по размеру гранулы в конце смешивали со стеаратом магния с использованием двухконусного миксера.
2) Получение слоя ловастатина
Предварительно определенные количества ловастатина, микрокристаллической целлюлозы и маннита, показанные в таблице 3, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием высокоскоростного миксера. Раствор связующего вещества, полученный путем растворения в водном растворе гидроксипропилметилцеллюлозы и лимонной кислоты, объединяли со смесью основных ингредиентов в высокоскоростном миксере и гранулировали с использованием генератора колебаний с ситом № 20. Гранулы сушили при 60°C с использованием паросушителя и отбирали по размеру с использованием сита № 20. Отобранные по размеру гранулы смешивали с бутилированным гидроксианизолом, крахмалгликолятом натрия и коллоидным диоксидом кремния и в конце смешивали со стеаратом магния с использованием двухконусного миксера.
3) Прессование и покрытие
Прессование проводят с использованием компрессора для продукции многослойных таблеток (MRC-37T: Sejong). Подробнее, композицию, содержащую ловастатин, помещают в первое входное отверстие для порошка, а композицию, содержащую амлодипин, помещают во второе входное отверстие. Прессование осуществляют в таких условиях, чтобы взаимопроникновение слоев могло быть минимизировано, при скорости 30 оборотов в минуту (об/мин) с предоставлением таблеток с твердостью 7-9 kp, толщиной 6,0 мм и диаметром 9,5 мм. На прессованной таблетке формировали слой пленочного покрытия с использованием установки для нанесения покрытий Hi-coater (SFC-30N, Sejong mechanics, Корея), получая, таким образом, многослойные таблетки.
Пример 13. Получение многослойных таблеток амлодипина-ловастатина
1) Получение слоя амлодипина с контролируемым высвобождением
Предварительно определенные количества амлодипина и микрокристаллической целлюлозы, показанные в таблице 3, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием двухконусного миксера. Смесь помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (GPCG 1: Glatt), гранулировали путем распыления раствора связующего вещества (водный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы) и сушили. Гранулы покрывали распылением 10% масс. раствора фталата гидроксипропилметилцеллюлозы в смеси 1:1 этанола и метиленхлорида и в конце смешивали со стеаратом магния с использованием двухконусного миксера.
2) Получение слоя аторвастатина
Предварительно определенные количества аторвастатина, микрокристаллической целлюлозы и маннита, показанные в таблице 3, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием высокоскоростного миксера. Раствор связующего вещества, полученный путем растворения в воде гидроксипропилметилцеллюлозы и лимонной кислоты, объединяли со смесью основных ингредиентов в высокоскоростном миксере и гранулировали с использованием генератора колебаний с ситом № 20. Гранулы сушили при 60°C с использованием паросушителя и отбирали по размеру с использованием сита № 20. Отобранные по размеру гранулы смешивали с бутилированным гидроксианизолом, крахмалгликолятом натрия и коллоидным диоксидом кремния и в конце смешивали со стеаратом магния с использованием двухконусного миксера.
3) Прессование и покрытие
Прессование проводят с использованием компрессора для продукции многослойных таблеток (MRC-37T: Sejong). Подробнее, композицию, содержащую аторвастатин, помещают в первое входное отверстие для порошка, а композицию, содержащую амлодипин, помещают во второе входное отверстие. Прессование осуществляют в таких условиях, чтобы взаимопроникновение слоев могло быть минимизировано, при скорости 30 оборотов в минуту (об/мин) с предоставлением таблеток с твердостью 7-9 kp, толщиной 6,0 мм и диаметром 9,5 мм. На прессованной таблетке формировали слой пленочного покрытия с использованием установки для нанесения покрытий Hi-coater (SFC-30N, Sejong mechanics, Корея), получая, таким образом, многослойные таблетки.
Пример 14. Получение многослойных таблеток амлодипина-аторвастатина
1) Получение слоя амлодипина с контролируемым высвобождением
Предварительно определенные количества амлодипина и микрокристаллической целлюлозы, как показано в таблице 3, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием двухконусного миксера. Смесь вводили в высокоскоростной миксер, совмещали с Kollicoat SR30D и гранулировали с использованием генератора колебаний с ситом № 20. Гранулы сушили при 60°С с использованием паросушителя и отбирали по размеру с использованием сита № 20. Отобранные по размеру гранулы смешивали со стеаратом магния с использованием двухконусного миксера.
2) Получение слоя аторвастатина
Предварительно определенные количества аторвастатина, микрокристаллической целлюлозы и маннита, показанные в таблице 3, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием высокоскоростного миксера. Раствор связующего вещества, полученный путем растворения в воде гидроксипропилметилцеллюлозы и лимонной кислоты, объединяли со смесью основных ингредиентов в высокоскоростном миксере и гранулировали с использованием генератора колебаний с ситом № 20. Гранулы сушили при 60°C с использованием паросушителя и отбирали по размеру с использованием сита № 20. Отобранные по размеру гранулы смешивали с бутилированным гидроксианизолом, крахмалгликолятом натрия и коллоидным диоксидом кремния и в конце смешивали со стеаратом магния с использованием двухконусного миксера.
3) Прессование и покрытие
Прессование проводят с использованием компрессора для продукции многослойных таблеток (MRC-37T: Sejong). Подробнее, композицию, содержащую аторвастатин, помещают в первое входное отверстие для порошка, а композицию, содержащую амлодипин, помещают во второе входное отверстие. Прессование осуществляют в таких условиях, чтобы взаимопроникновение слоев могло быть минимизировано, при скорости 30 оборотов в минуту (об/мин) с предоставлением таблеток с твердостью 7-9 kp, толщиной 6,0 мм и диаметром 9,5 мм. На прессованной таблетке формировали слой пленочного покрытия с использованием установки для нанесения покрытий Hi-coater (SFC-30N, Sejong mechanics, Корея), получая, таким образом, многослойные таблетки.
Пример 15. Получение таблеток амлодипина-аторвастатина с внутренним слоем
1) Получение таблеток внутреннего слоя амлодипина
Предварительно определенные количества амлодипина и микрокристаллической целлюлозы, показанные в таблице 3, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием двухконусного миксера. Смесь помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (GPCG 1: Glatt), гранулировали распылением раствора связующего вещества (водный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы) и сушили. К гранулам добавляли порошок карбомера 71G и смешивали их со стеаратом магния с использованием двухконусного миксера. Полученную смесь прессовали с использованием роторного компрессора (MRC-33; Sejong) со скоростью 30 оборотов в минуту (об/мин) для предоставления таблеток с твердостью 7-9 kp, толщиной 3,0 мм и диаметром 5,5 мм. Данные таблетки использовали в качестве таблеток внутреннего слоя.
2) Получение слоя аторвастатина
Предварительно определенные количества аторвастатина, микрокристаллической целлюлозы и маннита, показанные в таблице 3, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием высокоскоростного миксера. Раствор связующего вещества, полученный путем растворения в воде гидроксипропилметилцеллюлозы и лимонной кислоты, объединяли со смесью основных ингредиентов в высокоскоростном миксере и гранулировали с использованием генератора колебаний с ситом № 20. Гранулы сушили при 60°C с использованием паросушителя и отбирали по размеру с использованием сита № 20. Отобранные по размеру гранулы смешивали с бутилированным гидроксианизолом, крахмалгликолятом натрия и коллоидным диоксидом кремния и в конце смешивали со стеаратом магния с использованием двухконусного миксера.
3) Прессование и покрытие
Прессование проводили в компрессоре для получения таблеток с внутренним слоем (RUD-1: Kilian) со скоростью 30 оборотов в минуту (об/мин) с использованием таблеток амлодипина для внутреннего слоя и композиции, включающей аторвастатин, в качестве внутреннего слоя и внешнего слоя, соответственно, для предоставления таблеток с твердостью 7-9 kp, толщиной 6,0 мм и диаметром 9,5 мм. Посредством установки для нанесения покрытий Hi-coater (SFC-30N, Sejong mechanics, Корея) на спрессованных таблетках формировали слой пленочного покрытия.
Пример 16. Получение многослойных таблеток лерканидипина-симвастатина
1) Получение слоя лерканидипина с контролируемым высвобождением
Предварительно определенные количества лерканидипина и микрокристаллической целлюлозы, показанные в таблице 3, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием двухконусного миксера. Смесь помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (GPCG 1: Glatt) и распыляли с раствором связующего вещества (водный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы) с получением гранул, и сушили. Гранулы покрывали распылением 6% масс. раствора, полученного путем растворения фталата гидроксипропилметилцеллюлозы в смеси 1:1 этанола и метиленхлорида. Покрытые гранулы в конце смешивали со стеаратом магния с использованием двухконусного миксера.
2) Получение слоя симвастатина
Предварительно определенные количества симвастатина, микрокристаллической целлюлозы и маннита, показанные в таблице 3, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием высокоскоростного миксера. Раствор связующего вещества, полученный путем растворения в воде гидроксипропилметилцеллюлозы и лимонной кислоты, объединяли со смесью основных ингредиентов в высокоскоростном миксере и гранулировали с использованием генератора колебаний с ситом № 20. Гранулы сушили при 60°C с использованием паросушителя и отбирали по размеру с использованием сита № 20. Отобранные по размеру гранулы смешивали с бутилированным гидроксианизолом, крахмалгликолятом натрия и коллоидным диоксидом кремния и в конце смешивали со стеаратом магния с использованием двухконусного миксера.
3) Прессование и покрытие
Прессование проводят с использованием компрессора для продукции многослойных таблеток (MRC-37T: Sejong). Подробнее, композицию, содержащую симвастатин, помещают в первое входное отверстие для порошка, а композицию, содержащую лерканидипин, помещают во второе входное отверстие для порошка. Прессование осуществляют в таких условиях, чтобы взаимопроникновение слоев могло быть минимизировано, при скорости 30 оборотов в минуту (об/мин) с предоставлением таблеток с твердостью 7-9 kp, толщиной 6,0 мм и диаметром 9,5 мм. На прессованной таблетке формировали слой пленочного покрытия с использованием установки для нанесения покрытий Hi-coater (SFC-30N, Sejong mechanics, Корея), получая, таким образом, многослойные таблетки.
Пример 17. Получение многослойных таблеток лерканидипина-симвастатина
1) Получение слоя лерканидипина с контролируемым высвобождением
Предварительно определенные количества лерканидипина и микрокристаллической целлюлозы, как показано в таблице 3, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием двухконусного миксера. Смесь вводили в высокоскоростной миксер, совмещали с Kollicoat SR30D и гранулировали с использованием генератора колебаний с ситом № 20. Гранулы сушили при 60°С с использованием паросушителя и отбирали по размеру с использованием сита № 20. Отобранные по размеру гранулы смешивали со стеаратом магния с использованием двухконусного миксера.
2) Получение слоя симвастатина
Предварительно определенные количества симвастатина, микрокристаллической целлюлозы и маннита, показанные в таблице 3, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием высокоскоростного миксера. Раствор связующего вещества, полученный путем растворения в воде гидроксипропилметилцеллюлозы и лимонной кислоты, объединяли со смесью основных ингредиентов в высокоскоростном миксере и гранулировали с использованием генератора колебаний с ситом № 20. Гранулы сушили при 60°C с использованием паросушителя и отбирали по размеру с использованием сита № 20. Отобранные по размеру гранулы смешивали с бутилированным гидроксианизолом, крахмалгликолятом натрия и коллоидным диоксидом кремния и в конце смешивали лекарственное средство со стеаратом магния с использованием двухконусного миксера.
3) Прессование и покрытие
Прессование проводят с использованием компрессора для продукции многослойных таблеток (MRC-37T: Sejong). Подробнее, композицию, содержащую симвастатин, помещают в первое входное отверстие для порошка, а композицию, содержащую лацидипин, помещают во второе входное отверстие. Прессование осуществляют в таких условиях, чтобы взаимопроникновение слоев могло быть минимизировано, при скорости 30 оборотов в минуту (об/мин) с предоставлением таблеток с твердостью 7-9 kp, толщиной 6,0 мм и диаметром 9,5 мм. На прессованной таблетке формировали слой пленочного покрытия с использованием установки для нанесения покрытий Hi-coater (SFC-30N, Sejong mechanics, Корея), получая таким образом многослойные таблетки.
Пример 18. Получение многослойных таблеток лацидипина-симвастатина
1) Получение слоя лацидипина с контролируемым высвобождением
Предварительно определенные количества лацидипина и микрокристаллической целлюлозы, показанные в таблице 3, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием двухконусного миксера. Смесь помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (GPCG 1: Glatt), гранулировали путем распыления раствора связующего вещества (водный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы) и сушили. Гранулы покрывали распылением 10% масс. раствора, полученного путем растворения фталата гидроксипропилметилцеллюлозы в смеси 1:1 этанола и метиленхлорида и в конце смешивали со стеаратом магния с использованием двухконусного миксера.
2) Получение слоя симвастатина
Предварительно определенные количества симвастатина, микрокристаллической целлюлозы и маннита, показанные в таблице 3, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием высокоскоростного миксера. Раствор связующего вещества, полученный путем растворения в воде гидроксипропилметилцеллюлозы и лимонной кислоты, объединяли со смесью основных ингредиентов в высокоскоростном миксере и гранулировали с использованием генератора колебаний с ситом № 20. Гранулы сушили при 60°C с использованием паросушителя и отбирали по размеру с использованием сита № 20. Отобранные по размеру гранулы смешивали с бутилированным гидроксианизолом, крахмалгликолятом натрия и коллоидным диоксидом кремния и в конце смешивали со стеаратом магния с использованием двухконусного миксера.
3) Прессование и покрытие
Прессование проводят с использованием компрессора для продукции многослойных таблеток (MRC-37T: Sejong). Подробнее, композицию, содержащую симвастатин, помещают в первое входное отверстие для порошка, а композицию, содержащую лацидипин, помещают во второе входное отверстие для порошка. Прессование осуществляют в таких условиях, чтобы взаимопроникновение слоев могло быть минимизировано, при скорости 30 оборотов в минуту (об/мин) с предоставлением таблеток с твердостью 7-9 kp, толщиной 6,0 мм и диаметром 9,5 мм. На прессованной таблетке формировали слой пленочного покрытия с использованием установки для нанесения покрытий Hi-coater (SFC-30N, Sejong mechanics, Корея), получая, таким образом, многослойные таблетки.
Пример 19. Получение многослойных таблеток лацидипина-симвастатина
1) Получение слоя лацидипина с контролируемым высвобождением
Предварительно определенные количества лацидипина и микрокристаллической целлюлозы, как показано в таблице 3, просеивали через сито № 35 и смешивали с применением двухконусного миксера. Смесь перемешивали с применением Kollicoat SR30D в высокоскоростном миксере. Полученную смесь гранулировали с использованием генератора колебаний с ситом № 20, сушили при 60°С с использованием паросушителя и отбирали по размеру с использованием сита № 20. Отобранные по размеру гранулы смешивали со стеаратом магния с использованием двухконусного миксера.
2) Получение слоя симвастатина
Предварительно определенные количества симвастатина, микрокристаллической целлюлозы и маннита, показанные в таблице 3, просеивали через сито № 35 и смешивали с использованием высокоскоростного миксера. Раствор связующего вещества, полученный путем растворения в воде гидроксипропилметилцеллюлозы и лимонной кислоты, объединяли со смесью основных ингредиентов. Эту смесь объединяли, гранулировали с использованием генератора колебаний с ситом № 20, сушили при 60°C с использованием паросушителя и отбирали по размеру с использованием сита № 20. Эти гранулы смешивали с бутилированным гидроксианизолом, крахмалгликолятом натрия и коллоидным диоксидом кремния и в конце смешивали со стеаратом магния с использованием двухконусного миксера.
3) Прессование и покрытие
Прессование проводят с использованием компрессора для продукции многослойных таблеток (MRC-37T: Sejong). Подробнее, композицию, содержащую симвастатин, помещают в первое входное отверстие для порошка, а композицию, содержащую амлодипин, помещают во второе входное отверстие. Прессование осуществляют в таких условиях, чтобы взаимопроникновение слоев могло быть минимизировано, при скорости 30 оборотов в минуту (об/мин) с предоставлением таблеток с твердостью 7-9 kp, толщиной 6,0 мм и диаметром 9,5 мм. На прессованной таблетке формировали слой пленочного покрытия с использованием установки для нанесения покрытий Hi-coater (SFC-30N, Sejong mechanics, Корея), получая, таким образом, многослойные таблетки.
Таблица 2
Ингредиенты
Количества (мг/таблетку)
Примеры
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Слой с контролируемым высвобождением
Малеат амлодипина
6,42
6,42
6,42
6,42
6,42
6,42
6,42
6,42
6,42
6,42
Лерканидипин HCl
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Лацидипин
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Микрокристаллическая целлюлоза
70,83
73,58
71,58
80,83
81,58
70,83
80,83
72,83
81,58
73,58
Kollicoat SR30D<sup>1)</sup>
-
20
-
-
-
-
-
20
-
20
Eudragit RS PO<sup>2)</sup>
-
-
20
-
-
20
-
-
-
-
Карбомер 71G<sup>3)</sup>
10
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Гидроксипропилметилцеллюлоза
2
-
2
2
2
2
2
-
2
-
Фталат гидроксипропил-метилцеллюлозы
10
-
-
10
10
-
10
-
10
-
Стеарат магния
0,75
-
-
0,75
-
0,75
0,75
0,75
-
-
Итого
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
Слой с немедленным высвобождением
Симвастатин
20
20
20
20
20
20
20
20
20
20
Ловастатин
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Аторвастатин
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Микрокристаллическая целлюлоза
57
57
57
57
57
57
57
57
57
57
D-маннит
112,46
112,46
112,46
112,46
112,46
112,46
112,46
112,46
112,46
112,46
Крахмалгликолят натрия
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Бутилированный гидроксианизол
0,04
0,04
0,04
0,04
0,04
0,04
0,04
0,04
0,04
0,04
Гидроксипропилметилцеллюлоза
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
Aerosil 200<sup>4)</sup>
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Лимонная кислота
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Стеарат магния
1,5
1,5
1,5
1,5
1,5
1,5
1,5
1,5
1,5
1,5
Покрывающий слой
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910
2,6
2,6
2,6
2,6
2,6
2,6
2,6
2,6
-
-
Гидроксипропилцеллюлоза
2,6
2,6
2,6
2,6
2,6
2,6
2,6
2,6
-
-
Оксид титана
2,3
2,3
2,3
2,3
2,3
2,3
2,3
2,3
-
-
Тальк
1,5
1,5
1,5
1,5
1,5
1,5
1,5
1,5
-
-
Этанол
64,8
64,8
64,8
64,8
64,8
64,8
64,8
64,8
-
-
Дистиллированная вода
16,2
16,2
16,2
16,2
16,2
16,2
16,2
16,2
-
-
Итого
309
309
309
309
309
309
309
309
300
300
<sup>1)</sup> Kollicoat SR30D - Основной ингредиент: 30% суспензия полиацетата (BASF).
<sup>2)</sup> Eudragit RS PO - Основной ингредиент: сополимер полиметакрилата (BASF).
<sup>3)</sup> Карбомер 71G - Основной ингредиент: карбоксивиниловый полимер (Lubrizol).
<sup>4)</sup> Aerosil 200 - Основной ингредиент: коллоидный диоксид кремния (Degussa).
Таблица 3
Ингредиенты
Количества (мг/таблетку)
Примеры
11
12
13
14
15
16
17
18
19
Слой с контролируемым высвобождением
Малеат амлодипина
6,42
6,42
6,42
6,42
6,42
-
-
-
-
Лерканидипин HCl
-
-
-
-
-
10
10
-
-
Лацидипин
-
-
-
-
-
-
-
4
4
Микрокристаллическая целлюлоза
80,83
72,83
80,83
72,83
70,83
79,25
64,25
78,25
75,25
Kollicoat SR30D<sup>1)</sup>
-
20
-
20
-
-
25
-
20
Eudragit RS PO<sup>2)</sup>
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Карбомер 71G<sup>3)</sup>
-
-
-
-
10
-
-
-
-
Гидроксипропилметилцеллюлоза
2
-
2
-
2
4
-
7
-
Фталат гидроксипропил-метилцеллюлозы
10
-
10
-
10
6
-
10
-
Стеарат магния
0,75
0,75
0,75
0,75
0,75
0,75
0,75
0,75
0,75
Итого
100
100
100
100
100
100
100
100
100
Слой с немедленным высвобождением
Симвастатин
-
-
-
-
-
20
20
20
20
Ловастатин
20
20
-
-
-
-
-
-
-
Аторвастатин
-
-
20
20
20
-
-
-
-
Микрокристаллическая целлюлоза
57
57
57
57
57
57
57
57
57
D-маннит
112,46
112,46
112,46
112,46
112,46
112,46
112,46
112,46
112,46
Крахмалгликолят натрия
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Бутилированный гидроксианизол
0,04
0,04
0,04
0,04
0,04
0,04
0,04
0,04
0,04
Гидроксипропилметилцеллюлоза
5
5
5
5
5
5
5
5
5
Aerosil 200<sup>4)</sup>
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Лимонная кислота
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Стеарат магния
1,5
1,5
1,5
1,5
1,5
1,5
1,5
1,5
1,5
Покрывающий слой
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910
2,6
2,6
2,6
2,6
2,6
2,6
2,6
2,6
2,6
Гидроксипропилцеллюлоза
2,6
2,6
2,6
2,6
2,6
2,6
2,6
2,6
2,6
Оксид титана
2,3
2,3
2,3
2,3
2,3
2,3
2,3
2,3
2,3
Тальк
1,5
1,5
1,5
1,5
1,5
1,5
1,5
1,5
1,5
Этанол
64,8
64,8
64,8
64,8
64,8
64,8
64,8
64,8
64,8
Дистиллированная вода
16,2
16,2
16,2
16,2
16,2
16,2
16,2
16,2
16,2
Итого
309
309
309
309
309
309
309
309
309
<sup>1)</sup> Kollicoat SR30D - Основной ингредиент: 30% суспензия полиацетата (BASF).
<sup>2)</sup> Eudragit RS PO - Основной ингредиент: сополимер полиметакрилата (BASF).
<sup>3)</sup> Карбомер 71G - Основной ингредиент: карбоксивиниловый полимер (Lubrizol).
<sup>4)</sup> Aerosil 200 - Основной ингредиент: коллоидный диоксид кремния (Degussa).
Экспериментальный пример 1: тест сравнения профилей растворения
Тест сравнения профилей растворения проводили с использованием покрытых прессованием таблеток амлодипина/симвастатина, полученных в примере 1, и контрольных лекарственных средств (Zocor: отдельная таблетка симвастатина, MSD, Norvasc: отдельная таблетка амлодипина, Pfizer). В случае теста профиля растворения ингредиента амлодипина раствор для растворения в виде искусственного желудочного сока через 2 часа меняли на искусственный кишечный сок. Конкретный способ тестирования профиля растворения каждого ингредиента описан ниже, и результаты представлены на фиг.1.
Когда тестирование профиля растворения проводили в описанных ниже условиях, в покрытых прессованием таблетках по настоящему изобретению ингредиент симвастатин характеризовался примерно эквивалентным поведением при растворении по сравнению с таковым контрольного лекарственного средства (Zocor), в то время как ингредиент амлодипин характеризовался очень малой скоростью растворения по сравнению с таковой контрольного лекарственного средства (Norvasc). В случае покрытой прессованием таблетки амлодипина/симвастатина по настоящему изобретению степень растворения ингредиента амлодипина везде была в пределах 50% через один час после начала теста, что намного ниже показателей контрольного лекарственного средства (приблизительно 99%).
Как описано выше, в покрытой прессованием таблетке амлодипина/симвастатина по настоящему изобретению амлодипин характеризуется существенно более низкой исходной скоростью растворения, чем симвастатин, в отличие от контрольных лекарственных средств (т.е. отдельной таблетки амлодипина), и, таким образом, таблетка амлодипина/симвастатина с двухфазным матриксом по настоящему изобретению менее вероятно подвергается метаболизму в печени, опережая метаболизм симвастатина.
Способ тестирования амлодипина
Основан на общем способе тестирования на растворимость, описанном в Фармакопее Кореи (8-е издание).
Способ тестирования: способ лопастной мешалки, 75 об/мин.
Раствор для растворения: 0,01 M соляная кислота, 750 мл, 0-2 ч, искусственный кишечный сок при рН 6,8, 1000 мл (через 2 часа).
Способ анализа: спектрофотометрия в УФ-видимом диапазоне (регистрируемая длина волны = максимум 240 нм).
Способ тестирования симвастатина
Основан на части USP X X IX «Таблетка симвастатина».
Способ тестирования: способ лопастной мешалки, 50 об/мин.
Раствор для растворения: буферный раствор с pH=7,0 (0,01 M раствор одноосновного фосфата натрия, содержащий лаурилсульфат натрия 0,5% масс./масс. в качестве поверхностно-активного вещества), 900 мл.
Способ анализа: спектрофотометрия в УФ-видимом диапазоне (регистрируемая длина волны = максимум 247 нм и минимум 257 нм).
Экспериментальный пример 2: тест сравнения профилей растворения
Тест сравнения профилей растворения проводили с использованием комбинированного фармацевтического лекарственного средства амлодипина/симвастатина, полученного в примерах 4 и 10, и контрольных лекарственных средств (Zocor: отдельная таблетка симвастатина, Norvasc: отдельная таблетка амлодипина). Поведение симвастатина и амлодипина при растворении наблюдали, как описано ниже, и в случае теста профиля растворения ингредиента амлодипина раствор для растворения в виде искусственного желудочного сока через 2 часа меняли на искусственный кишечный сок. Конкретный способ тестирования профиля растворения каждого ингредиента описан ниже, и результаты представлены на фиг.2.
Когда тестирование профиля растворения проводили в условиях, описанных ниже в примерах 4 и 10, ингредиент симвастатин характеризовался примерно эквивалентным поведением при растворении по сравнению с таковым контрольного лекарственного средства (Zocor), в то время как ингредиент амлодипин характеризовался очень малой скоростью растворения по сравнению с таковой контрольного лекарственного средства (Norvasc). В случае таблетки амлодипина/симвастатина с двухфазным матриксом по настоящему изобретению степень растворения ингредиента амлодипина везде была в пределах 50% через один час после начала теста, что намного ниже показателей контрольного лекарственного средства (приблизительно 99%).
Как описано выше, в многослойной таблетке амлодипина/симвастатина по настоящему изобретению амлодипин характеризуется существенно более низкой исходной скоростью растворения, чем симвастатин, в отличие от контрольных лекарственных средств (т.е. отдельной таблетки амлодипина), и, таким образом, многослойная таблетка амлодипина/симвастатина по настоящему изобретению менее вероятно подвергается метаболизму в печени, опережая метаболизм симвастатина.
Способ тестирования амлодипина
Основан на общем способе тестирования на растворимость, описанном в Фармакопее Кореи (8-е издание).
Способ тестирования: способ лопастной мешалки, 75 об/мин.
Раствор для растворения: 0,01 M соляная кислота, 750 мл, 0-2 ч, искусственный кишечный сок при рН 6,8, 1000 мл (через 2 часа).
Способ анализа: спектрофотометрия в УФ-видимом диапазоне (регистрируемая длина волны = максимум 240 нм).
Способ тестирования симвастатина
Основан на части USP X X IX «Таблетка симвастатина».
Способ тестирования: способ лопастной мешалки, 50 об/мин.
Раствор для растворения: буферный раствор с pH=7,0 (0,01 M раствор одноосновного фосфата натрия, содержащий лаурилсульфат натрия 0,5% масс./масс. в качестве поверхностно-активного вещества), 900 мл.
Способ анализа: спектрофотометрия в УФ-видимом диапазоне (регистрируемая длина волны = максимум 247 нм и минимум 257 нм).
Экспериментальный пример 3: тест сравнения профилей растворения
Тест сравнения профилей растворения проводили с использованием комбинированного фармацевтического лекарственного средства амлодипина/ловастатина, полученного в примере 11, и контрольных лекарственных средств (Mevacor: отдельная таблетка ловастатина, Norvasc: отдельная таблетка амлодипина, Pfizer). В случае теста профиля растворения ингредиента амлодипина раствор для растворения в виде искусственного желудочного сока через 2 часа меняли на искусственный кишечный сок. Конкретный способ тестирования профиля растворения каждого ингредиента описан ниже, и результаты представлены на фиг.3.
Когда тестирование профиля растворения проводили в условиях, описанных ниже в примере 11, ингредиент ловастатин характеризовался примерно эквивалентным поведением при растворении по сравнению с таковым контрольного лекарственного средства (Mevacor), в то время как ингредиент амлодипин характеризовался очень малой скоростью растворения по сравнению с таковой контрольного лекарственного средства (Norvasc). В случае многослойной таблетки амлодипина/ловастатина по настоящему изобретению скорости растворения ингредиента амлодипина везде были в пределах 50% через один час после начала теста, что намного ниже показателей контрольного лекарственного средства (приблизительно 99%).
Как описано выше, в многослойной таблетке амлодипина/ловастатина по настоящему изобретению амлодипин характеризуется существенно более низкой исходной скоростью растворения, чем ловастатин, в отличие от контрольных лекарственных средств (т.е. отдельной таблетки амлодипина), и, таким образом, многослойная таблетка амлодипина/ловастатина по настоящему изобретению менее вероятно подвергается метаболизму в печени, опережая метаболизм ловастатина.
Способ тестирования амлодипина
Основан на общем способе тестирования на растворимость, описанном в Фармакопее Кореи (8-е издание).
Способ тестирования: способ лопастной мешалки, 75 об/мин.
Раствор для растворения: 0,01 M соляная кислота, 750 мл, 0-2 ч, искусственный кишечный сок при рН 6,8, 1000 мл (через 2 часа).
Способ анализа: спектрофотометрия в УФ-видимом диапазоне (регистрируемая длина волны = максимум 240 нм).
Способ тестирования ловастатина
Основан на части USP X X IX «Таблетка ловастатина».
Способ тестирования: способ лопастной мешалки, 50 об/мин.
Раствор для растворения: буферный раствор с pH=7,0 (0,01 M раствор одноосновного фосфата натрия, содержащий лаурилсульфат натрия 2,0% масс./масс. в качестве поверхностно-активного вещества), 900 мл.
Способ анализа: высокоэффективная жидкостная хроматография.
Регистрируемая длина волны: 230 нм.
Мобильная фаза: Ацетонитрил : 0,02 M одноосновный натрий-фосфатный буфер раствор (pH=4,0) : метанол = 5:3:1.
Колонка: октадецилсилилсиликагель, упакованный в трубку из нержавеющей стали размером 4,6 мм (внутренний диаметр) и 250 мм (длина).
Скорость потока: 1,5 мл/мин.
Экспериментальный пример 4: тест сравнения профилей растворения
Тест сравнения профилей растворения проводили с использованием комбинированного фармацевтического лекарственного средства амлодипина/аторвастатина, полученного в примере 13, и контрольных лекарственных средств (Lipitor: отдельная таблетка аторвастатина, Norvasc: отдельная таблетка амлодипина, Pfizer). В случае теста профиля растворения ингредиента амлодипина раствор для растворения в виде искусственного желудочного сока через 2 часа меняли на искусственный кишечный сок. Конкретный способ тестирования профиля растворения каждого ингредиента описан ниже, и результаты представлены на фиг.4.
Когда тестирование профиля растворения проводили в условиях, описанных ниже в примере 13, ингредиент аторвастатин характеризовался примерно эквивалентным поведением при растворении по сравнению с таковым контрольного лекарственного средства (Lipitor), в то время как ингредиент амлодипин характеризовался очень малой скоростью растворения по сравнению с таковой контрольного лекарственного средства (Lipitor). В случае многослойной таблетки амлодипина/аторвастатина по настоящему изобретению скорости растворения ингредиента амлодипина везде были в пределах 50% через один час после начала теста, что намного ниже показателей контрольного лекарственного средства (приблизительно 99%).
Как описано выше, в многослойной таблетке амлодипина/аторвастатина по настоящему изобретению амлодипин характеризуется существенно более низкой исходной скоростью растворения, чем аторвастатин, в отличие от контрольных лекарственных средств (т.е. отдельной таблетки амлодипина), и, таким образом, многослойная таблетка амлодипина/аторвастатина по настоящему изобретению менее вероятно подвергается метаболизму в печени, опережая метаболизм аторвастатина.
Способ тестирования амлодипина
Основан на общем способе тестирования на растворимость, описанном в Фармакопее Кореи (8-е издание).
Способ тестирования: способ лопастной мешалки, 75 об/мин.
Раствор для растворения: 0,01 M соляная кислота, 750 мл, 0-2 ч, искусственный кишечный сок при рН 6,8, 1000 мл (через 2 часа).
Способ анализа: спектрофотометрия в УФ-видимом диапазоне (регистрируемая длина волны = максимум 240 нм).
Способ тестирования аторвастатина
Основан на общем способе тестирования на растворимость, описанном в Фармакопее Кореи (8-е издание).
Способ тестирования: способ лопастной мешалки, 50 об/мин.
Раствор для растворения: буферный раствор с pH=7,0 (0,01 M раствор одноосновного фосфата натрия, содержащий лаурилсульфат натрия 2% масс./масс. в качестве поверхностно-активного вещества), 900 мл.
Способ анализа: высокоэффективная жидкостная хроматография.
Регистрируемая длина волны: 240 нм.
Мобильная фаза: Метанол: буферный раствор 0,005 M одноосновного фосфата натрия (pH=5,2) : метанол = 37:63 (pH=4,0).
Колонка: октадецилсилилсиликагель, упакованный в трубку из нержавеющей стали размером 4,6 мм (внутренний диаметр) и 250 мм (длина).
Скорость потока: 1,5 мл/мин.
Экспериментальный пример 5: тест сравнения профилей растворения
Тест сравнения профилей растворения проводили с использованием комбинированного лекарственного средства лерканидипина/симвастатина, полученного в примере 16, и контрольных лекарственных средств (Zocor: отдельная таблетка симвастатина, MSD, Zanidip: отдельная таблетка лерканидипина, LG Life Sciences Ltd.). В случае теста профиля растворения ингредиента лерканидипина раствор для растворения в виде искусственного желудочного сока через 2 часа меняли на искусственный кишечный сок. Конкретный способ тестирования профиля растворения каждого ингредиента описан ниже, и результаты представлены на фиг.5.
Когда тестирование профиля растворения проводили в описанных ниже в примере 16 условиях, ингредиент симвастатин характеризовался примерно эквивалентным поведением при растворении по сравнению с таковым контрольного лекарственного средства (Zocor), в то время как ингредиент лерканидипин характеризовался очень малой скоростью растворения по сравнению с таковой контрольного лекарственного средства (Zanidip). В случае многослойной таблетки лерканидипина/симвастатина по настоящему изобретению скорости растворения ингредиента лерканидипина везде были в пределах 50% через один час после начала теста, что намного ниже показателей контрольного лекарственного средства (приблизительно 99%).
Как описано выше, в многослойной таблетке лерканидипина/симвастатина по настоящему изобретению лерканидипин характеризуется существенно более низкой исходной скоростью растворения, чем симвастатин, в отличие от контрольных лекарственных средств (т.е. отдельной таблетки лерканидипина), и, таким образом, таблетка лерканидипина/симвастатина с двухфазным матриксом по настоящему изобретению менее вероятно подвергается метаболизму в печени, опережая метаболизм симвастатина.
Способ тестирования лерканидипина
Основан на общем способе тестирования на растворимость, описанном в Фармакопее Кореи (8-е издание).
Способ тестирования: способ лопастной мешалки, 75 об/мин.
Раствор для растворения: 0,01 M соляная кислота, 750 мл, 0-2 ч, искусственный кишечный сок при рН 6,8, 1000 мл (через 2 часа).
Способ анализа: высокоэффективная жидкостная хроматография.
Регистрируемая длина волны: 356 нм.
Мобильная фаза: Ацетонитрил : 0,01 М фосфатный буферный раствор = 45:55 (pH=4,0).
Колонка: октадецилсилилсиликагель, упакованный в трубку из нержавеющей стали размером 4,6 мм (внутренний диаметр) и 250 мм (длина).
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Способ тестирования симвастатина
Основан на части USP X X IX «Таблетка симвастатина».
Способ тестирования: способ лопастной мешалки, 50 об/мин.
Раствор для растворения: буферный раствор с pH=7,0 (0,01 M раствор одноосновного фосфата натрия, содержащий лаурилсульфат натрия 0,5% масс./масс. в качестве поверхностно-активного вещества), 900 мл.
Способ анализа: спектрофотометрия в УФ-видимом диапазоне (регистрируемая длина волны = максимум 247 нм и минимум 257 нм).
Экспериментальный пример 6: тест сравнения профилей растворения
Тест сравнения профилей растворения проводили с использованием комбинированного лекарственного средства лацидипина/симвастатина, полученного в примере 18, и контрольных лекарственных средств (Zocor: отдельная таблетка симвастатина, MSD, Vaxar: отдельная таблетка лацидипина, GlaxoSmithkline Plc.). В случае теста профиля растворения ингредиента лацидипина раствор для растворения в виде искусственного желудочного сока через 2 часа меняли на искусственный кишечный сок. Конкретный способ тестирования профиля растворения каждого ингредиента описан ниже, и результаты представлены на фиг.6.
Когда тестирование профиля растворения проводили в описанных ниже в примере 18 условиях, ингредиент симвастатин характеризовался примерно эквивалентным поведением при растворении по сравнению с таковым контрольного лекарственного средства (Zocor), в то время как ингредиент лацидипин характеризовался очень малой скоростью растворения по сравнению с таковой контрольного лекарственного средства (Vaxar). В случае многослойной таблетки лацидипина/симвастатина по настоящему изобретению степень растворения ингредиента лацидипина везде была в пределах 50% через один час после начала теста, что намного ниже показателей контрольного лекарственного средства (приблизительно 99%).
Как описано выше, в многослойной таблетке лацидипина/симвастатина по настоящему изобретению лацидипин характеризуется существенно более низкой исходной скоростью растворения, чем симвастатин, в отличие от контрольных лекарственных средств (т.е. отдельной таблетки лацидипина), и, таким образом, многослойная таблетка лацидипина/симвастатина по настоящему изобретению менее вероятно подвергается метаболизму в печени, опережая метаболизм симвастатина.
Способ тестирования лацидипина
Основан на общем способе тестирования на растворимость, описанном в Фармакопее Кореи (8-е издание).
Способ тестирования: способ лопастной мешалки, 75 об/мин.
Раствор для растворения: 0,01 M соляная кислота, 750 мл, 0-2 ч, искусственный кишечный сок при рН 6,8, 1000 мл (через 2 часа).
Способ анализа: высокоэффективная жидкостная хроматография.
Регистрируемая длина волны: 282 нм.
Мобильная фаза: Ацетонитрил : буферный раствор 0,05 М ацетата аммония = 80:20.
Колонка: октадецилсилилсиликагель, упакованный в трубку из нержавеющей стали размером 4,6 мм (внутренний диаметр) и 250 мм (длина).
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Способ тестирования симвастатина
Основан на части USP X X IX «Таблетка симвастатина».
Способ тестирования: способ лопастной мешалки, 50 об/мин.
Раствор для растворения: буферный раствор с pH=7,0 (0,01 M раствор одноосновного фосфата натрия, содержащий лаурилсульфат натрия 0,5% масс./масс. в качестве поверхностно-активного вещества), 900 мл.
Способ анализа: спектрофотометрия в УФ-видимом диапазоне (регистрируемая длина волны = максимум 247 нм и минимум 257 нм).
Экспериментальный пример 7: предварительный клинический тест
Предварительный клинический тест проводили, как описано в таблице 4, для сравнения терапевтических эффектов (i) отдельного введения коммерчески доступной 'таблетки Zocor' (симвастатин 20 мг, MSD), (ii) одновременного введения таблетки Zocor и 'таблетки Norvasc' (безилат амлодипина 5 мг, Pfizer) и, в качестве экспериментальной группы, (iii) хронотерапевтического введения таблетки Zocor и таблетки Norvasc. Хронотерапевтическое введение планировали так, что время высвобождения лекарственных средств соответствовало таковому в комбинированном лекарственном средстве по настоящему изобретению.
Тест проводили для выявления эффекта по настоящему изобретению с использованием стандартов местных и иностранных клинических тестов для разрешения лекарственных средств и путем снижения численности экспериментальных групп. Однако тестируемых субъектов строго контролировали и во время теста жестко следовали стандартам клинического тестирования. Сравнительные результаты клинического теста представлены в таблице 5 и на фиг.7-10.
Таблица 5
Фармакокинетические/фармакодинамические результаты клинического теста
Клинический тест для сравнения хронотерапевтического введения и одновременного введения (Korea University Medical Center)
1
Заболевание
Гипертензия с гиперлипидемией
Гипертензия с гиперлипидемией
Гиперлипидемия
2
Группа
Группа хронотерапев-тического введения (EC)
Группа одновременного введения (ENC)
Группа введения одного симвастатина (SS)
3
Число субъектов
7
9
7
После ежедневного введения в течение 41 суток
4
Систолическое кровяное давление
121 мм рт.ст.
127 мм рт.ст.
-
5
Диастолическое кровяное давление
80 мм рт.ст.
82 мм рт.ст.
-
6
Среднее кровяное давление
94 мм рт.ст.
97 мм рт.ст.
-
7
Пульсовое давление
40 мм рт.ст.
45 мм рт.ст.
-
8
Общий холестерин
158 мг/дл
164 мг/дл
170 мг/дл
9
LDL
88 мг/дл
94 мг/дл
95 мг/дл
10
Нейтральные жиры
107 мг/дл
143 мг/дл
134 мг/дл
11
HDL
61 мг/дл
46 мг/дл
49 мг/дл
12
S-GPT
23 МЕ/л
39 МЕ/л
31 МЕ/л
13
S-GOT
23 МЕ/л
38 МЕ/л
33 МЕ/л
14
CPK
71 МЕ/л
85 МЕ/л
117 МЕ/л
15
r-GPT
38 МЕ/л
46 МЕ/л
28 МЕ/л
16
Щелочная фосфатаза
70 МЕ/л(Нет значимого изменения)
57 МЕ/л(Нет значимого изменения)
59 МЕ/л(Нет значимого изменения)
17
Клинический побочный эффект
Один случай (диарея)
Один случай (утомляемость)Один случай (простуда)
-
18
AUC симвастатиновой кислоты (нг·ч/мл)
14,21
23,4
24,59
19
AUC симвастатина (нг·ч/мл)
24,29
20,29
21,62
20
AUC симвастатина + симвастатиновой кислоты (нг·ч/мл)
38,50
43,73
46,21
21
AUC<sub>0-15</sub> амлодипина (нг·ч/мл)
111,38
107,11
-
1. Группа хронотерапевтического введения характеризовалась более низким систолическим и диастолическим кровяным давлением на 41 сутки ежесуточного введения.
2. Группа хронотерапевтического введения характеризовалась более низким уровнем общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL) на 41 сутки ежесуточного введения, по сравнению с группой одновременного введения и группой введения одного симвастатина.
3. Группа хронотерапевтического введения характеризовалась наивысшей активностью по снижению уровня триглицеридов, патогенетических важных липидов, и группа введения одного симвастатина была на втором месте по снижению уровня триглицеридов, а группа одновременного введения не имела активности по снижению уровня триглицеридов. Хотя основанное на статине средство представляет собой средство, которое ингибирует синтез холестерина, известно, что оно ингибирует синтез триглицеридов на 8-25%, поскольку синтез холестерина является стадией синтеза липопротеинов, определяющей скорость реакции. Группа хронотерапевтического введения и группа введения только симвастатина снижает синтез триглицеридов на 20% и 10%, соответственно, а группа одновременного введения не имела активности по снижению синтеза нейтральных липидов. Одной из причин может быть то, что нежелательное повышение в группе одновременного введения концентрации симвастатина в крови приблизительно на 30% вследствие антагонистического эффекта, оказываемого амлодипином на ферменты печени, как представляется, также приводит к снижению контроля синтеза триглицеридов. Между тем, группа хронотерапевтического введения характеризовалась более низким уровнем синтеза липидов, чем группа введения одного симвастатина. Это может быть связано с активностью амлодипина по снижению уровня липидов.
4. Хорошо известно, что для улучшения состояния при болезнях, связанных с обменом липидов, должен повышаться уровень HDL. Группа хронотерапевтического введения характеризовалась наивысшим повышением уровня HDL.
5. Безопасность лекарственных средств оценивали посредством наблюдения за изменением уровня биомаркеров на 41 сутки ежедневного введения, и результаты были следующими.
1) Хронотерапевтическое введение характеризовалось наиболее подходящими значениями биомаркеров, таких как уровни S-GPT, S-GOT, CPK, γ-GPT и щелочной фосфатазы.
2) В группе одновременного введения уровень симвастатина в плазме превышал таковой в группе хронотерапевтического введения более чем на 30%, что вызывало нежелательное воспаление, связанное с симвастатином.
6. Только два субъекта из всех трех групп характеризовались тремя случаями побочных эффектов. Только один случай диареи наблюдался в группе хронотерапевтического введения, и два случая (усталость и кашель) наблюдались в группе одновременного введения. Концентрация лекарственных средств в плазме менялась следующим образом.
1) Концентрация в плазме симвастатиновой кислоты
При хронотерапевтическом введении концентрация в плазме симвастатиновой кислоты была на 40% ниже, чем при одновременном введении и введении одного симвастатина (таблица 6 и фиг.7). Эти фармакокинетические данные (таблица 6) показывают, что хронотерапевтическое введение превосходит одновременное введение по снижению уровня липидов. (Это значит, что в печени поглощается более высокая концентрация активных симвастатиновых кислот, чем неактивного симвастатина, для ингибирования синтеза холестерина, и данные кислоты более полно метаболизируются в печени с экскрецией через желчный проток, но без попадания в кровь.)
2) Концентрация симвастатина в плазме: как показано в таблице 7 и на фиг.8, три группы были сходны в плане концентрации симвастатина.
3) Значения общей концентрации симвастатина и симвастатиновых кислот, представленные в таблице 8, показывают, что хронотерапевтическое введение характеризуется наиболее низкой концентрацией общего симвастатина в крови, и это значит, что максимальная его концентрация потребляется в печени, и поэтому достигаются наиболее эффективные кривые снижения липида и лучшие показатели биомаркеров (для оценки возможности побочных эффектов).
Таблица 8
Повышение общей концентрации симвастатиновой кислоты и симвастатина
Симвастатин +симвастатиновая кислота
AUC<sub>INF</sub> (нг·ч/мл)
Повышение концентрации в плазме (%)
Среднее
Отклонение
Введение одного симвастатина (SS)
46,21
30,58
-
Одновременное введение (ENC)
43,74
22,92
-5,36
Хронотерапевтическое введение (EC)
38,50
13,40
-16,68
4) Концентрация амлодипина в плазме (таблица 9)
Концентрация амлодипина в плазме близко связана с его активностью по снижению кровяного давления, и также с его гиполипидемической активностью, поскольку амлодипин имеет непрямую активность по снижению уровня липидов путем улучшения состояния при атеросклерозе.
Таблица 9
Концентрация амлодипина в плазме
Амлодипин
AUC<sub>0-15</sub> (нг·ч/мл)
Среднее
Отклонение
Одновременное введение (ENC)
107,11
20,38
Хронотерапевтическое введение (EC)
111,38
17,73
Как показано на фиг.7-9, хронотерапевтическое введение с интервалом времени (симвастатин вначале растворяется и всасывается в печень, а через 3-4 часа амлодипин следует тем же путем) дает возможность симвастатиновым кислотам в виде активной формы полностью образоваться из неактивного симвастатина посредством печеночного фермента цитохрома P450 3A4 и полностью утилизироваться в печени и затем далее метаболизироваться теми же ферментами печени с экскрецией через желчный проток.
Поэтому нежелательно более высокая концентрация симвастатиновых кислот в крови не достигается, как это происходит в группе одновременного введения, где тот же печеночный фермент цитохром P450 3A4 ингибируется амлодипином в присутствии симвастатина в печени, поэтому метаболизм симвастатина является частичным, некоторые из образованных симвастатиновых кислот далее не метаболизируются после их функционирования. И они попадают в кровоток с возникновением нежелательно высокой концентрации симвастатиновых кислот в крови, что может быть источником развития побочных эффектов, таких как мышечное нарушение, такое как рабдомиолизис.
max
Далее, как показано на фиг.10, T (время до достижения максимальной концентрации в плазме) дигидропиридина, блокатора кальциевых каналов, представленного амлодипином, в группе хронотерапевтического введения задерживалась приблизительно на 4-5 часов, и дигидропиридин, блокатор кальциевых каналов, характеризуется замедленной активностью по снижению кровяного давления, поскольку он вводится в 24 часа (ночь). В результате, в отличие от группы обычного одновременного введения, хронотерапевтическое комбинированное лекарственное средство может иметь максимальную активность по снижению давления крови в течение времени с утра до полудня следующего дня, когда среднее кровяное давление является наивысшим.
Как описано выше, хронотерапевтическое введение, спланированное здесь посредством комбинированного лекарственного средства дигидропиридина, блокатора кальциевых каналов, и статина, гиполипидемического средства, ингибирует побочные эффекты статина, гиполипидемического средства, по сравнению с одновременным введением. Здесь хронотерапевтическое введение также обеспечивает максимальный гипотензивный клинический эффект дигидропиридина, блокатора кальциевых каналов.
В таблице 10 сравнивается хронотерапевтическое введение с одновременным введением в плане гиполипидемической эффективности. В группе хронотерапевтического введения таблетки Norvasc (безилат амлодипина 5 мг) и таблетки Zocor (симвастатин 20 мг), которые принимаются вечером с интервалом времени между приемами, более значительно снижается концентрация LDL-холестерина и общего холестерина в плазме, чем в группе одновременного введения.
Как показано на фиг.7-9, комбинированные продукты по настоящему изобретению, как может ожидаться, демонстрируют те же результаты, поскольку лекарственный компонент симвастатин трансформируется в активированную форму в печени ферментом цитохромом P450 и полностью оказывает свое фармакологическое действие в печени, и полностью метаболизируется тем же ферментом печени для экскреции через желчный проток, без антагонистического влияния амлодипина.
Таблица 10
Общий холестерин, HDL, LDL и нейтральный липид (*p<0,05, **p<0,01 по сравнению со скринингом)
Группа
Группа хронотерапев-тического введения (EC)
Группа одновременного введения (ENC)
Группа введения одного Zocor (SS)
Общий холестерин
Скрининг
225±28,0
239±52,9
260±50,7
D41
158±25,1
164±32,9
170±18,9
HDL
Скрининг
61±18,0
48±13,6
52±12,7
D41
61±20,5
46±7,6
49±7,3
LDL
Скрининг
153±14,6
161±43,1
180±44,2
D41
88±11,8
94±31,0
95±24,6
Триглицериды
Скрининг
135±69,3
150±57,3
160±72,4
D41
107±29,1
143±65,2
134±39,0
В таблицах 11 и 12 показаны результаты, относящиеся к кровяному давлению и пульсовому кровяному давлению, соответственно, для группы одновременного введения и группы хронотерапевтического введения. Установлено, что среднее систолическое кровяное давление в положении сидя и среднее диастолическое кровяное давление в положении сидя значимо снижены в группе хронотерапевтического введения. Это наверняка является следствием высокой концентрации амлодипина в крови (фиг.10) в группе хронотерапевтического введения.
В результате группа хронотерапевтического введения характеризуется превосходством в плане гипотензивного действия по сравнению с группой одновременного введения за счет задержки высвобождения амлодипина приблизительно на 4 часа.
Таблица 11
Кровяное давление (*p<0,05, **p<0,01по сравнению со скринингом)
Группа
Группа хронотерапевтического введения (EC)
Группа одновременного введения (ENC)
Систолическое кровяное давление (мм рт.ст.)
Скрининг
148±6,3
150±5,9
D41
121±8,8
127±7,1
D42
117±10,2
125±8,8
Диастолическое кровяное давление (мм рт.ст.)
Скрининг
95±4,0
95±2,8
D41
80±5,4
82±8,1
D42
74±8,2
79±7,3
Среднее кровяное давление (мм рт.ст.)
Скрининг
113±4,5
113±3,6
D41
94±5,8
97±7,1
D42
88±8,6
94±7,5
Таблица 12
Пульсовое кровяное давление и частота пульса (*p<0,05, **p<0,01 по сравнению со скринингом)
Группа
Группа хронотерапевтического введения (EC)
Группа одновременного введения (ENC)
Пульсовое кровяное давление (мм рт.ст.)
Скрининг
53±4,3
55±4,2
D41
40±7,1
45±7,0
D42
43±4,6
46±4,6
Частота пульса (уд./мин)
Скрининг
75±16,2
63±10,1
D41
73±14,8
72±11,5
D42
76±12,5
68±10,5
В заключение, в приведенном выше клиническом тесте установлено, что хронотерапевтическое комбинированное лекарственное средство дигидропиридина, блокатора кальциевых каналов, и статина, гиполипидемического средства, по настоящему изобретению характеризуется значительно улучшенным синергическим действием в плане ингибирования высокого содержания холестерина статином, гиполипидемическим средством, и снижения кровяного давления дигидропиридином, блокатором кальциевых каналов, в той же дозировке по сравнению с одновременным введением двух лекарственных средств за счет эффектов контроля времени высвобождения каждого из лекарственных компонентов.
Возможность промышленного применения
Как указано выше, настоящее изобретение относится к комбинированному продукту двух лекарственных средств, который демонстрирует хронотерапевтические эффекты и синергические эффекты, увеличивая в большей степени эффективность и в меньшей степени безопасность. Таким образом, лекарственное средство с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению основано на теории ксенобиотиков и хронотерапии.
Лекарственное средство по настоящему изобретению включает в качестве активных ингредиентов статин, гиполипидемическое средство, и дигидропиридин, блокатор кальциевых каналов, причем оба они имеют отношение к одному и тому же ферменту цитохрому P450, таким образом, что один воздействует на данный фермент, а другой подвергается его воздействию, и характеризуется тем, что скорости высвобождения указанных выше ингредиентов разные, и растворение и всасывание каждого лекарственного средства инициируется с определенными интервалами времени контролируемым путем. В результате лекарственное средство по настоящему изобретению может лучше использоваться в лечении хронических расстройств кровообращения в фармакологическом, клиническом, научном и экономическом аспекте, по сравнению с одновременным введением двух лекарственных средств без определенного интервала времени без рассмотрения профиля хронотерапевтического ритма.
Комбинированное фармацевтическое лекарственное средство по настоящему изобретению обеспечивает высвобождение лекарственных средств с разными скоростями, чем предотвращает антагонистические эффекты и снижает побочные эффекты, при сохранении синергического действия лекарственных средств. Кроме того, комбинированное фармацевтическое лекарственное средство по настоящему изобретению вводят в виде единичной дозы один раз в сутки, за счет чего предоставляется удобство при лечении и экономии времени врачей при инструктировании пациентов.