Способ лучевой терапии больных с локорегионарными рецидивами рака предстательной железы после радикальной простатэктомии и наличием единичных отдаленных метастазов
METHOD OF RADIATION THERAPY OF PATIENTS WITH LOCOREGIONAL RECURRENCES OF PROSTATE CANCER AFTER RADICAL PROSTATECTOMY AND PRESENCE OF SINGLE REMOTE METASTASES

Изобретение относится к медицине, а именно к лучевой терапии и касается способа лучевой терапии больных с локорегионарными рецидивами рака предстательной железы (РПЖ) после радикальной простатэктомии (РПЭ) и наличием единичных (1-3) отдаленных метастазов.
Диагностика и лечение рака предстательной железы (РПЖ) является не только одной из ведущих онкоурологических заболеваний, но и одной из главных онкологических проблем в Российской Федерации, а число этих пациентов увеличивается с каждым годом. Так, например, в 2012 году популяция больных злокачественными новообразованиями предстательной железы составила 93,6 на 100.000 населения, а в 2017 году этот же показатель увеличился до 150,2 на 100.000 населения (А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова / Состояние онкологической помощи населению в России в 2017 году) // МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России. - 2018. - С. 17).
В силу ряда факторов у части больных, после выполнения РПЭ, заболевание может прогрессировать как местно в виде локорегионарного рецидива, так и системно, распространяясь лимфогенно и гематогенно в другие органы. Необходимо выделить особую категорию больных с локорегионарными рецидивами РПЖ после РПЭ и единичными (1-3) отдаленными метастазами, которые укладываются в концепцию радикального лечения «олигометастатической болезни». Данная теория была впервые предложена еще в 1995 году Hellman S. и Weichselbaum, которая включает этих пациентов в промежуточную клиническую ситуацию между локализованными опухолями и метастатической болезнью (Hellman S, Weichselbaum RR. Oligometastases. J Clin Oncol. 1995; 13(1):8-10).
В настоящий момент наличие единичных (1-3) метастазов у больных РПЖ расценивается как диссеминация опухолевого процесса, и этой категории пациентов, как правило, назначается системная терапия (гормонотерапия, химиотерапия), которая обладает высоким риском развития токсичности. Концепция лечения «олигометастатической болезни» включает лучевое воздействие не только на первичную опухоль с соблюдением всех онкологических принципов, но радикальное лечение выявленных единичных метастазов. Тем самым происходит регрессия опухолевой массы в организме, что инициирует определенные изменения в иммунной системе организма, и, теоретически, может привести к более высокой противоопухолевой эффективности лечения.
В последнее время в научной литературе все больше появляются публикации, посвященной данной проблеме. Так, Yao Н.Н. et al. в 2014 году, проанализировав результаты исследования проведенного с 2003 по 2013 годы, выделили 13 больных с висцеральными олигометастазами после РПЭ (Yao H.H.1, Hong M.Kh., Corcoran N.M., Siva S., Foroudi F. Advances in local and ablative treatment of oligometastasis in prostate cancer. Asia Рас J Clin Oncol. 2014 - Vol. 10 (№4) - P. 308-21). Локализацией метастазов явились: яички (5 метастазов) и легкие (4 метастаза), остальные локализации включали печень, головной мозг, селезенку и мягкие ткани таза. Больным выполнялось хирургическое удаление всех образований. Им выполнялась: орхэктомия, открытая резекция печени, торакоскопическая и открытая резекция легкого, лапароскопическая спленэктомия, краниотомия с резекцией и брахитерапией. Период наблюдения варьировал от 2 недель до 12 лет. Авторы сделали вывод о том, что удаление висцеральных олигометастазов при РПЖ в отдельных случаях демонстрирует длительные сроки ремиссии без признаков болезни, что свидетельствует об особенностях биологического течения заболевания у каждого конкретного больного.
Известен способ конвенциональной и конформной лучевой терапии больных рецидивами рака предстательной железы, которые проводят в режиме стандартного фракционирования дозы радиотерапии на зоны регионарного метастазирования, ложе ранее удаленной предстательной железы и выявленный рецидив. (King CR, Spiotto МТ. Improved outcomes with higher doses for salvage radiotherapy after prostatectomy. Eur Urol. 2008 Jul; 54(1):88-94. Bernard JR Jr, Buskirk SJ, Heckman MG, et al. Salvage radiotherapy for rising prostate-specific antigen levels after radical prostatectomy for prostate cancer: dose-response analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Mar 1; 76(3):735-740.) Недостатками данного способа являются: длительная продолжительность лучевого лечения (до 37 рабочих дней) и не соблюдение одного из основных онкологических принципов - принцип зональности, который подразумевает включение в объем радиотерапии не только рецидивной опухоли, но и зон регионарного лимфогенного метастазирования.
Нами был разработан и апробирован «Способ лучевой терапии рецидивов рака предстательной железы после радикальной простатэктомии» (патент РФ №2535620, зарегистрирован в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 15 октября 2014 г.) Он заключается в радиотерапии на зону регионарного метастазирования, ложе удаленной предстательной железы и зону рецидива, при этом лучевое воздействие проводят в режиме гипофракционирования с использованием технологии лучевой терапии с модуляцией интенсивности динамическими арками по принципу «симультантного интегрированного буста». Одновременно радиотерапии подвергаются зоны регионарного метастазирования (РОД 1,8 Гр), ложе удаленной предстательной железы (РОД 2,35 Гр) и зоны локорегионарного рецидива (РОД 2,5 Гр), 5 раз в неделю, в количестве 26 фракций. Данный способ лучевой терапии принят за прототип.
Недостатком данного способа является то, что объем облучения не распространяется на единичные отдаленные метастазы.
Задачей заявляемого изобретения является создание нового более эффективного способа лучевой терапии больных с маркерными (биохимическими) и клиническими локорегионарными рецидивами, а также выявленными у этих пациентов единичными отдаленными метастазами рака предстательной железы после хирургического лечения.
Задача решается тем, что способ включает в себя использование онкологических принципов зональности и эскалацию дозы на клинически выявленные проявления болезни, лучевое воздействие на зоны регионарного метастазирования, ложе удаленной предстательной железы, а при выявлении, зону локорегионарного рецидива, а также проведение одновременно с этим в радикальных дозах локального стереотаксического лучевого воздействия на единичные (1-3) отдаленные метастазы в РОД 6,5-9 Гр за 3-5 фракций до СОД 27-32,5 Гр.
Технический результат
Заявляемый способ лучевой терапии больных с локорегионарными рецидивами рака предстательной железы после радикальной простатэктомии и выявленными единичными (1-3) отдаленными метастазами позволяет добиться биохимического и локального контроля болезни, благодаря соблюдению принципа лечения «олигометастатической болезни», который включает радиотерапию не только на рецидивную локорегионарную опухоль, ложе удаленной предстательной железы и регионарные лимфатические узлы таза, но и радикальное лечение выявленных единичных отдаленных метастазов.
Способ осуществляется следующим образом
Лучевая терапия больных с локорегионарными рецидивами рака предстательной железы после радикальной простатэктомии и единичными отдаленными метастазами включает проведение трехмерной конформной лучевой терапии в режиме гипофракционирования, с использованием технологии лучевой терапии с модуляцией интенсивности динамическими арками по принципу симультантного интегрированного «буста» с лучевым воздействием на регионарные лимфатические узлы: общие, наружные и внутренние подвздошные, пресаксальные, запирательные с РОД 1,8 Гр ежедневно, 5 раз в неделю, количестве 26 фракций до СОД 46,8 Гр, ложе удаленной предстательной железы и зону лимфогенного рецидива с РОД 2,35 Гр ежедневно, 5 раз в неделю, в течение 26 фракций до СОД 61,1 Гр, зону местного и лимфогенного рецидива с РОД 2,5 Гр ежедневно, 5 раз в неделю, в течение 26 фракций, до СОД 65 Гр и одновременным гипофракционным стереотаксическим лучевым воздействием на единичные (1-3) отдаленные метастазы в РОД 6,5-9 Гр за 3-5 фракций до СОД 27-32,5 Гр. Выбор величины разовой и суммарной очаговой дозы на область отдаленного метастаза и локорегионарного рецидива определяется: размерами, топографической локализацией и критериями толерантности критических структур: кишечник, почки, спинной мозг, легкие, сердце, трахеи, бронхи, пищевод.
По заявляемому способу лечение проведено 15 пациентам. Средний период наблюдения за данной группой больных составил 19 (±3,5) месяцев с показателем контроля болезни - 80% (12/15 больных). При этом 6 (40%) больных из 15, которые находятся без признаков болезни под наблюдением более 1 года, а 1 пациент более 5 лет. Комбинированное гормонолучевое лечение проводилось 12 (80%) больным, из них 5 (33,3%) - в режиме МАБ, а 7 (46,7%) - аналоги ЛГРГ. У 9 (60%) больных помимо олигометастазов определялась рецидивная опухоль в ложе удаленной предстательной железы.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример №1.
Больной Ф., 1941 г.р.
Диагноз: рак предстательной железы pT3aN0M0, состояние после РПЭ (15.10.2015 г.) Прогрессирование: клинический рецидив, метастатическое поражение костей.
Пациент считает себя больным с 2015 года, когда по поводу морфологически верифицированного рака предстательной железы 15.10.2015 г. была выполнена радикальная простатэктомия с использованием хирургической системы Da Vinci (гистологическое заключение: аденокарцинома, Глисон 7=3+4, рТ3а, R1).
18
В январе 2017 года было зафиксирован подъем значения ПСА до 1,7 нг/мл. По данным МРТ с КУ (от 28.02.17 г.): в ложе удаленной предстательной железы слева от уретры (на уровне 4 часов условного циферблата в аксиальной проекции) на фоне фиброзно-рубцовых изменений выявляется дополнительное образование с неровными контурами, размерами до 4×5 мм с активным накоплением контрастного препарата. Выполнено ПЭТ/КТ с F-фторхолином 25.01.17 г.: определяются очаги патологического накопления РФП в шейке 1-го ребра справа с макс SUV 2,38 и в боковом отрезке 4-го ребра справа с макс SUV 3,39. Таким образом, у пациента было зафиксировано прогрессирование заболевания в виде клинического рецидива РПЖ после РПЭ и наличие единичных метастазов в 1-е и 4-е ребро справа.
С января 2017 года была начата гормонотерапия в неоадъвантном режиме в течение 2-х месяцев аналогами ЛГРГ («Золадекс» 3,6 мг каждые 28 дней).
С 15.03.17 по 19.04.17 проведен курс лучевой терапии по заявленному способу в комбинации с гормонотерапией аналогами ЛГРГ на зоны регионарного метастазирования с РОД 1,8 Гр до СОД 46,8 Гр, область ложе удаленной предстательной железы и семенных пузырьков с РОД 2,35 Гр до СОД 61,1 Гр, область клинического рецидива с РОД 2,5 Гр до СОД 65 Гр и одновременно с этим проведет курс стереотаксической лучевой терапии на выявленные ПЭТ-позитивные метастатические очаги в 1-м и 4-м ребрах справа с подведением РОД 9 Гр (3 фракции) до СОД 27 Гр.
После окончания курса ЛТ гормонотерапия была продолжена в течение 6 месяцев. Острые лучевые повреждения были в виде неоформленного кашицеобразного стула до 2-х раз в день.
При контрольном обследовании через 1 месяц жалоб нет, диареи и дизурии нет. Лучевые повреждения кожи и критических органов - кожи, кишечника, мочевого пузыря, прямой кишки не выявлены.
Через 6 месяцев величина ПСА достигла минимального значения 0,008 нг/мл, которое сохраняется по настоящее время (период наблюдения 24 месяца). В настоящий момент пациент в удовлетворительном состоянии находится под динамическим контролем без признаков болезни.
Пример №2.
Больной Б., 1952 г.р.
Диагноз: рак предстательной железы pT3bpN1M0, состояние после РПЭ (от 02.07.2018 г.) Прогрессирование: клинический рецидив, метастатическое поражение костей. Состояние в процессе гормонотерапии
Пациент считает себя больным с 2018 года, когда по поводу морфологически верифицированного рака предстательной железы была выполнена РПЭ (от 02.07.2018 г.) Гистологическое заключение: аденокарцинома, Глисон 9 (4+5), pT3b, Pn1, V1, L1, R0, pN1(3/24). В послеоперационном периоде начата гормональная терапия, в течение месяца МАБ, затем агонисты ЛГРГ.
По данным ПЭТ-КТ с 68Ga-ПСМА (от 17.09.2018 г.): выявлено метастатическое поражение лимфатического узла в запирательной области слева размерами 5×3 мм с SUV=3,9, специфическое поражение переднего отрезка 4-го ребра справа размерами 8×5 мм с SUV 1,3 и 6-го ребра слева размерами 9×6 мм с SUV 2,2. По данным МРТ с КУ органов малого таза от 04.10.2018 г.: определяется рецидивная опухоль в области левого семенного пузырька размерами 14×10 мм.
С 11.10.18 по 28.11.18 проведен курс лучевой терапии по заявленному способу в комбинации с гормонотерапией аналогами ЛГРГ на зоны регионарного метастазирования с РОД 1,8 Гр до СОД 46,8 Гр, область ложе удаленной предстательной железы и семенных пузырьков, область регионарного рецидива в лимфатическом узле запирательной области слева с РОД 2,35 Гр до СОД 61,1 Гр, область клинического рецидива с РОД 2,5 Гр до СОД 65 Гр и одновременно с этим проведет курс стереотаксической лучевой терапии на выявленные ПЭТ-позитивные метастатические очаги в 4-м ребре справа и 6-м ребре слева с подведением РОД 7 Гр (4 фракции) до СОД 28 Гр.
После окончания курса ЛТ гормонотерапия была продолжена в течение 6 месяцев. Острые лучевые повреждения были в виде легкой слабости, неоформленного кашицеобразного стула до 2-х раз в день, никтурия до 2 раз.
При контрольном обследовании через 1 месяц жалоб нет, диареи и дизурии нет. Лучевые повреждения кожи и критических органов - кожи, кишечника, мочевого пузыря, прямой кишки не выявлены.
Через 6 месяцев величина ПСА достигла минимального значения 0,016 нг/мл. По данным контрольного МРТ-исследования с КУ органов малого таза (от 10.06.17 г.) - без признаков болезни.
В настоящий момент пациент в удовлетворительном состоянии находится под динамическим контролем без признаков болезни.
Пример №3.
Больной С., 1950 г.р.
Диагноз: рак предстательной железы pT3bpN0M0, состояние после РПЭ (от 19.04.2016 г.) Прогрессирование: клинический рецидив, метастатическое поражение костей.
Пациент считает себя больным с 2016 года, когда по поводу морфологически верифицированного рака предстательной железы была выполнена РПЭ (от 19.04.2018 г.) Гистологическое заключение: аденокарцинома, Глисон 8 (5+3), pT3b, Pn0, V0, L0, R0, pN0(0/10).
В октябре 2016 года зафиксирован подъем ПСА до 1,5 нг/мл.
По данным ПЭТ-КТ с 68Ga-ПСМА (от 14.10.2016 г.): выявлено специфическое поражение 5-го поясничного позвонка.
По данным МРТ с КУ органов малого таза от 21.10.2016 г.: определяется рецидивная опухоль в ложе удаленной предстательной железы размерами 7×6 мм.
С октября 2016 года начата гормонотерапия аналогами ЛГРГ.
С 14.11.16 по 19.12.16 проведен курс лучевой терапии по заявленному способу в комбинации с гормонотерапией аналогами ЛГРГ на зоны регионарного метастазирования с РОД 1,8 Гр до СОД 46,8 Гр, область ложе удаленной предстательной железы и семенных пузырьков, с РОД 2,35 Гр до СОД 61,1 Гр, область клинического рецидива с РОД 2,5 Гр до СОД 65 Гр и одновременно с этим проведет курс стереотаксической лучевой терапии на метастатически пораженный 5-й поясничный позвонок с подведением РОД 6,5 Гр (5 фракций) до СОД 32,5 Гр.
После окончания курса ЛТ гормонотерапия была продолжена в течение 6 месяцев. Острые лучевые повреждения были в виде неоформленного кашицеобразного стула до 2-х раз в день.
При контрольном обследовании через 1 месяц жалоб нет, диареи и дизурии нет. Лучевые повреждения кожи и критических органов - кожи, кишечника, мочевого пузыря, прямой кишки не выявлены.
Через 6 месяцев величина ПСА достигла минимального значения 0,008 нг/мл.
В настоящий момент пациент в удовлетворительном состоянии находится под динамическим контролем (период наблюдения - 30 месяцев) без признаков болезни.