ПИРИДИЛПИПЕРИДИНОВЫЕ АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА ОРЕКСИНОВ
PYRIDYL-PIPERIDINE ANTAGONISTS OF OREXIN RECEPTORS

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Орексины (гипокретины) включают два нейропептида, продуцируемых в гипоталамусе: орексин A (OX-A) (пептид, содержащий 33 аминокислоты) и орексин B (OX-B) (пептид, содержащий 28 аминокислот) (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Обнаружено, что орексины стимулируют потребление пищи у крыс, это позволяет предположить, что физиологическая роль указанных пептидов заключается в опосредовании центрального механизма обратной связи, который регулирует пищевое поведение (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Тот факт, что орексины регулируют состояния сна и бодрствования, открывает потенциально новые подходы к лечению пациентов с нарколепсией или бессонницей (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451). Также показано, что орексины участвуют в пробуждении, подкреплении, обучении и памяти (Harris, et al., Trends Neurosci., 2006, 29 (10), 571-577). Клонированы и охарактеризованы два рецептора орексина млекопитающих. Они принадлежат к суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белком (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585): рецептор орексина-1 (OX или OX1R) селективен по отношению к OX-A, а рецептор орексина-2 (OX2 или OX2R) способен связываться как с OX-A, так и с OX-B. Предположительно физиологические процессы, в которых участвуют орексины, осуществляются при посредстве одного или обоих из двух подтипов рецепторов орексинов, рецептора OX1 и рецептора OX2.
Рецепторы орексинов, обнаруженные в мозге млекопитающих, могут участвовать в развитии разных патологических состояний, таких как депрессия; боязнь; привыкание; обсессивно-компульсивное расстройство; аффективный невроз; депрессивный невроз; невроз тревоги; дистимическое расстройство; поведенческое расстройство; расстройство настроения; половая дисфункция; психополовая дисфункция; расстройство половой функции; шизофрения; маниакальная депрессия; делириозный синдром; деменция; тяжелая задержка умственного развития и дискинезии, такие как болезнь Хантингтона и синдром Туретта; нарушения питания, такие как анорексия, булимия, кахексия и ожирение; зависимость от приема пищи; пищевое поведение, связанное с перееданием и приемом слабительных средств; сердечно-сосудистые заболевания; диабет; нарушения аппетита/вкусовых ощущений; рвота, тошнота; астма; рак; болезнь Паркинсона; синдром/болезнь Кушинга; базофильная аденома; пролактинома; гиперпролактинемия; опухоль/аденома гипофиза; заболевания гипоталамуса; воспалительная болезнь кишечника; дискинезия желудка; язвы желудка; синдром Фрехлиха; болезнь адреногипофиза; болезнь гипофиза; гипофункция адреногипофиза; гиперфункция адреногипофиза; гипоталамический гипогонадизм; синдром Кальмана (аносмия, гипосмия); функциональная или психогенная аменорея; недостаточность функции гипофиза; гипоталамический гипотиреоз; гипоталамическая - надпочечная дисфункция; идиопатическая гиперпролактинемия; связанный с гипоталамическими нарушениями дефицит гормонов роста; идиопатическая недостаточность роста; низкорослость; гигантизм; акромегалия; нарушения биологических и циркодианных ритмов; нарушения сна, связанные с такими заболеваниями, как неврологические нарушения, невропатическая боль и синдром усталых ног; болезни сердца и легких, острая и застойная сердечная недостаточность; гипотензия; гипертензия; задержка мочевыделения; остеопороз; стенокардия; инфаркт миокарда; ишемический или геморрагический инсульт; субарахноидальное кровотечение; язвы; аллергии; доброкачественная гипертрофия простаты; хроническая почечная недостаточность; болезнь почек; нарушение толерантности к глюкозе; мигрень; гипералгезия; боль; повышенная или преувеличенная чувствительность к боли, такая как гипералгезия, каузалгия и аллодиния; острая боль; жгучая боль; атипичная лицевая боль; невропатическая боль; боль в пояснице; комплексный регионарный болевой синдром I и II; артритическая боль; боль при спортивных травмах; боль, связанная с инфекцией, например ВИЧ, боль после химиотерапии; боль после инсульта; послеоперационная боль; невралгия; рвота, тошнота; состояния, связанные с внутренней болью, такие как синдром раздраженного кишечника и стенокардия; мигрень; недержание мочевого пузыря, например неотложное недержание мочи; устойчивость к наркотикам или воздержание от наркотиков; нарушения сна; апноэ во сне; нарколепсия; бессонница; парасомния; синдром десинхронизации физиологических циклов; и нейродегенеративные нарушения, включающие нозологические расстройства, такие как комплекс растормаживания-деменции-паркинсонизма-амиотрофии; паллидопонтонигральная дегенерация; эпилепсия; судорожные нарушения и другие заболевания, связанные с дисфункцией общей системы орексинов.
Некоторые антагонисты рецепторов орексинов раскрыты в патентных публикациях PCT WO 99/09024, WO 99/58533, WO 00/47576, WO 00/47577, WO 00/47580, WO 01/68609, WO 01/85693, WO 01/96302, WO 2002/044172, WO 2002/051232, WO 2002/051838, WO 2002/089800, WO 2002/090355, WO 2003/002559, WO 2003/002561, WO 2003/032991, WO 2003/037847, WO 2003/041711, WO 2003/051368, WO 2003/051872, WO 2003/051873, WO 2004/004733, WO 2004/026866, WO 2004/033418, WO 2004/041807, WO 2004/041816, WO 2004/052876, WO 2004/083218, WO 2004/085403, WO 2004/096780, WO 2005/060959, WO 2005/075458, WO2005/118548, WO 2006/067224, WO 2006/110626, WO 2006/127550, WO 2007/019234, WO 2007/025069, WO 2007/061763, WO 2007/116374, WO 2007/122591, WO 2007/126934, WO 2007/126935, WO 2008/008517, WO 2008/008518, WO 2008/008551, WO 2008/020405, WO 2008//026149, WO 2008/038251.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к пиридилпиперидиновым соединениям, которые представляют собой антагонисты рецепторов орексина и могут использоваться для лечения или предотвращения неврологических и психиатрических нарушений и заболеваний, в развитии которых участвуют рецепторы орексинов. Кроме того, данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, а также к применению указанных соединений и композиций для предотвращения или лечения заболеваний, в развитии которых участвуют рецепторы орексина.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:
где
A выбран из группы, включающей фенил, нафтил и гетероарил;
1a
1b
1c
1
R, R и R могут отсутствовать, если валентность A не допускает такое замещение, а в случае присутствия они могут быть независимо выбраны из группы, включающей
(1) водород,
(2) галоген,
(3) гидроксил,
m
n
1-6
13
(4) -(C=O)-O-Cалкил, где m равен 0 или 1, n равен 0 или 1 (причем, если m равен 0 или n равен 0, присутствует связь) и где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
m
n
3-6
13
(5) -(C=O)-O-Cциклоалкил, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
m
2-4
13
(6) -(C=O)-Cалкенил, где алкенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
m
2-4
13
(7) -(C=O)-Cалкинил, где алкинил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
m
n
m
n
13
(8) -(C=O)-O-фенил или -(C=O)-O-нафтил, где фенил или нафтил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
m
n
13
(9) -(C=O)-O-гетероцикл, где гетероцикл не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
m
10
11
10
11
(10) -(C=O)-NRNR, где R и R независимо выбраны из группы, включающей
(a) водород,
1-6
13
(b) Cалкил, незамещенный или замещенный R,
3-6
13
(c) Cалкенил, незамещенный или замещенный R,
3-6
13
(d) Cалкинил, незамещенный или замещенный R,
3-6
13
(e) Cциклоалкил, незамещенный или замещенный R,
13
(f) фенил, незамещенный или замещенный R, и
13
(g) гетероцикл, незамещенный или замещенный R,
2
10
11
(11) -S(O)-NRR,
q
12
12
10
11
(12) -S(O)-R, где q равен 0, 1 или 2 и где R выбран из определений R и R,
2
(13) -COH,
(14) -CN и
2
(15) -NO;
2a
2b
2c
R, R и R независимо выбраны из группы, включающей:
(1) водород,
(2) галоген,
(3) гидроксил,
m
n
1-6
13
(4) -(C=O)-O-Cалкил, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
m
n
3-6
13
(5) -(C=O)-O-Cциклоалкил, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
m
2-4
13
(6) -(C=O)-Cалкенил, где алкенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
m
2-4
13
(7) -(C=O)-Cалкинил, где алкинил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
m
n
m
n
13
(8) -(C=O)-O-фенил или -(C=O)-O-нафтил, где фенил или нафтил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
m
n
13
(9) -(C=O)-O-гетероцикл, где гетероцикл не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
m
10
11
(10) -(C=O)-NRR,
2
10
11
(11) -S(О)-NRR,
q
12
(12) -S(O)-R,
2
(13) -COH,
(14) -CN и
2
(15) -NO;
3
13
1-6
3-6
R обозначает водород, Cалкил или Cциклоалкил, которые могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из R;
4
5
13
4
5
13
1-6
3-6
R и R независимо выбраны из водорода и Cалкила, который может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из R, или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать Cциклоалкил, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R;
13
R выбран из группы, включающей
(1) галоген,
(2) гидроксил,
m
n
1-6
14
(3) -(C=O)-O-Cалкил, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
n
1-3
(4) -O-(C)перфторалкил,
m
n
3-6
14
(5) -(C=O)-O-Cциклоалкил, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
m
2-4
14
(6) -(C=O)-Cалкенил, где алкенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
m
2-4
14
(7) -(C=O)-Cалкинил, где алкинил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
m
n
m
n
14
(8) -(C=O)-O-фенил или -(C=O)-O-нафтил, где фенил или нафтил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
m
n
14
(9) -(C=O)-O-гетероцикл, где гетероцикл не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R,
m
10
11
(10) -(C=O)-NRR,
2
10
11
(11) -S(O)-NRR,
q
12
(12) -S(O)-R,
2
(13) -COH,
(14) -CN и
2
(15) -NO;
14
R выбран из группы, включающей
(1) гидроксил,
(2) галоген,
1-6
(3) Cалкил,
3-6
(4) -Cциклоалкил,
1-6
(5) -O-Cалкил,
1-6
(6) -О(C=O)-Cалкил,
1-6
(7) -NH-Cалкил,
(8) фенил,
(9) гетероцикл,
2
(10) -COH и
(11) -CN;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Воплощение настоящего изобретения включает соединения формулы Ia:
1a
1b
1c
2a
2b
2C
3
4
5
где A, R, R, R, R, R, R, R, R и R определены в настоящем описании; или их фармацевтически приемлемые соли.
Воплощение настоящего изобретения включает соединения формулы Ia':
Ia'
1a
1b
1c
2a
2b
2c
3
4
5
где A, R, R, R, R, R, R, R, R и R определены в настоящем описании; или их фармацевтически приемлемые соли.
Воплощение настоящего изобретения включает соединения формулы Ia":
1a
1b
1c
2a
2b
2c
3
4
5
где A, R, R, R, R, R, R, R, R и R определены в настоящем описании; или их фармацевтически приемлемые соли.
Воплощение настоящего изобретения включает соединения формулы Ib:
1a
1b
1c
2a
2b
2c
3
где A, R, R, R, R, R, R и R определены в настоящем описании; или их фармацевтически приемлемые соли.
Воплощение настоящего изобретения включает соединения формулы Ic:
1a
1b
1c
2a
2b
2c
3
где R, R, R, R, R, R и R определены в настоящем описании; или их фармацевтически приемлемые соли.
Воплощение настоящего изобретения включает соединения формулы Id:
1a
1b
1c
2a
3
где R, R, R, R и R определены в настоящем описании; или их фармацевтически приемлемые соли.
Воплощение настоящего изобретения включает соединения формулы Ie:
1a
1b
2a
3
где R, R, R и R определены в настоящем описании; или их фармацевтически приемлемые соли.
Воплощение настоящего изобретения включает соединения формулы If:
1a
1b
2a
где R, R и R определены в настоящем описании; или их фармацевтически приемлемые соли.
1
1
1
1
Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых A обозначает фенил. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых A обозначает гетероарил. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых A обозначает пиразолил. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых A обозначает тиазолил.
1a
1b
1c
Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R, R и R независимо выбраны из группы, включающей
(1) водород,
(2) галоген,
(3) гидроксил,
1-6
(4) Cалкил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом, фенилом или нафтилом,
1-6
(5) -O-Cалкил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом или фенилом,
1-6
1-6
2
(6) гетероарил, где гетероарил выбран из триазолила, оксазолила, пирролила, имидазолила, индолила, пиридила и пиримидинила, незамещенных или замещенных галогеном, гидроксилом, Cалкилом, -O-Cалкилом или -NO,
1-6
1-6
2
(7) фенил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом, Cалкилом, -O-Cалкилом или -NO,
1-6
1-6
2
(8) -O-фенил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом, Cалкилом, -O-Cалкилом или -NO, и
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
(9) -NH-Cалкил или -N(Cалкил)(Cалкил), незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом, Cалкилом, -O-Cалкилом или -NO.
1a
1b
1c
Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R, R и R независимо выбраны из группы, включающей
(1) водород,
(2) галоген,
(3) гидроксил,
1-6
(4) Cалкил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом или фенилом или нафтилом,
1-6
(5) -O-Cалкил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом или фенилом,
1-6
(6) гетероарил, где гетероарил выбран из триазолила, оксазолила и пиримидинила, незамещенных или замещенных галогеном, гидроксилом или Cалкилом, и
1-6
(7) фенил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом или Cалкилом.
1a
1b
1c
Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R, R и R независимо выбраны из группы, включающей
(1) водород,
(2) галоген,
1-6
(3) Cалкил,
(4) триазолил,
(5) оксазолил,
(6) пиримидинил и
(7) фенил.
1a
1b
1c
Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R, R и R независимо выбраны из группы, включающей
(1) водород,
(2) хлор,
(3) фтор,
(4) метил,
(5) триазолил,
(6) оксазолил,
(7) пиримидинил и
(8) фенил.
2a
2b
2c
Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R, R и R независимо выбраны из группы, включающей
(1) водород,
(2) галоген,
(3) гидроксил,
1-6
(4) Cалкил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом или фенилом или нафтилом,
1-6
(5) -O-Cалкил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом или фенилом,
1-6
1-6
2
(6) гетероарил, где гетероарил выбран из пирролила, имидазолила, индолила, пиридила и пиримидинила, незамещенных или замещенных галогеном, гидроксилом, Cалкилом, -O-Cалкилом или -NO,
1-6
1-6
2
(7) фенил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом, Cалкилом, -O-Cалкилом или -NO,
1-6
1-6
2
(8) -O-фенил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом, Cалкилом, -O-Cалкилом или -NO, и
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
(9) -NH-Cалкил, или -N(Cалкил)(Cалкил), незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом, Cалкилом, -O-Cалкилом или -NO.
2a
2b
2c
Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R, R и R независимо выбраны из группы, включающей
(1) водород,
(2) галоген,
(3) гидроксил,
1-6
(4) Cалкил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом или фенилом,
1-6
(5) -O-Cалкил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом или фенилом, и
1-6
1-6
1-6
(6) -NH-Cалкил или -N(Cалкил)(Cалкил), незамещенный или замещенный галогеном.
2a
2b
2c
Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R, R и R независимо выбраны из группы, включающей
(1) водород,
(2) галоген,
1-6
(3) Cалкил, незамещенный или замещенный галогеном,
1-6
(4) -O-Cалкил, незамещенный или замещенный галогеном, и
1-6
1-6
1-6
(5) -NH-Cалкил или -N(Cалкил)(Cалкил), незамещенный или замещенный галогеном.
2a
2b
2c
Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R, R и R независимо выбраны из группы, включающей
(1) водород,
(2) хлор,
(3) фтор,
(4) бром,
(5) метокси,
(6) трет-бутокси,
(7) дифторметил и
(8) трифторметил.
2a
2b
2c
Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R, R и R независимо выбраны из группы, включающей
(1) водород,
(2) фтор и
(3) трифторметил.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1-6
3-6
1-6
3-6
Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R обозначает водород, Cалкил или Cциклоалкил. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R отличается от водорода. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R обозначает Cалкил. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R обозначает Cциклоалкил. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R обозначает метил или этил. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R обозначает метил. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R на пиперидиновом цикле находится в транс-конфигурации по отношению к пиридилоксиметильному заместителю. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R на пиперидиновом цикле находится в цис-конфигурации по отношению к пиридилоксиметильному заместителю. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R на пиперидиновом цикле находится в R-конфигурации. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых заместитель в 6-положении пиперидинового цикла находится в R-конфигурации. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых пиридилоксиметильная группа на пиперидиновом цикле находится в R-конфигурации. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых заместитель в 3-положении пиперидинового цикла находится в R-конфигурации.
4
4
4
5
5
5
1-6
1-6
Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R обозначает водород или Cалкил. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R обозначает водород или метил. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R обозначает водород. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R обозначает водород или Cалкил. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R обозначает водород или метил. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R обозначает водород.
Конкретные воплощения настоящего изобретения относятся к соединению, выбранному из группы, включающей соединения приведенных в описании примеров или их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения настоящего изобретения могут содержать один или несколько асимметричных центров и, следовательно, могут встречаться в виде "стереоизомеров", включающих рацематы и рацемические смеси, смеси энантиомеров, индивидуальные энантиомеры, смеси диастереомеров и индивидуальные диастереомеры. В зависимости от природы разных заместителей в молекуле могут присутствовать другие асимметричные центры. Каждый такой асимметричный центр независимо дает два оптических изомера, причем предполагается, что в объем данного изобретения входят все возможные оптические изомеры и диастереомеры в смесях, а также в виде чистых или частично очищенных соединений. Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает все такие изомерные формы указанных соединений. Если в формулах данного изобретения связи хирального атома углерода изображены в виде прямых линий, следует понимать, что хиральный атом углерода может находиться как в (R)-, так и в (S)-конфигурации, следовательно, формула охватывает оба энантиомера и их смеси. Например, формула I показывает структуру класса соединений без учета конкретной стереохимии. Если соединения настоящего изобретения содержат один хиральный центр, термин "стереоизомер" включает оба энантиомера и смеси энантиомеров, такие как, например, смесь 50:50, называемая рацемической смесью.
Независимый синтез указанных диастереомеров или их хроматографическое разделение можно осуществить, как известно в данной области, путем подходящей модификации раскрытых в описании методов. Абсолютную стереохимию диастереомеров можно определить с помощью рентгеновской кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, дериватизированных, если это необходимо, реагентом, содержащим асимметричный центр известной абсолютной конфигурации. При необходимости рацемические смеси соединений можно разделить и выделить индивидуальные энантиомеры. Разделение можно проводить с помощью хорошо известных в данной области методов, таких как получение смеси диастереомеров путем присоединения к рацемической смеси соединений энантиомерно чистого соединения и последующее разделение индивидуальных диастереомеров с помощью стандартных методов, таких как фракционная кристаллизация или хроматография. Реакция присоединения зачастую представляет собой образование солей с использованием энантиомерно чистых кислот или оснований. Затем диастереомерные производные можно превратить в чистые энантиомеры путем отщепления добавленного хирального остатка. Кроме того, рацемическую смесь соединений можно непосредственно разделить хроматографическими методами с использованием хиральных стационарных фаз, указанные методы хорошо известны в данной области. Альтернативно любой энантиомер соединения можно получить путем стереоселективного синтеза с помощью хорошо известных в данной области методов, используя оптически чистые исходные вещества или реагенты с известной конфигурацией.
1-6
1-6
1-8
В соответствии с принятой в данной области терминологией, галоген в данном описании включает фтор, хлор, бром и йод. Подобным образом, C, например, входящий в состав Cалкила, определяют как группу, содержащую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, следовательно, Cалкил конкретно включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил. Группа, определяемая как независимо замещенная заместителями, может иметь разное число таких заместителей. Термин "гетероцикл" в данном описании включает как ненасыщенные, так и насыщенные гетероциклические фрагменты, где ненасыщенные гетероциклические фрагменты (т.е. "гетероарил") включают бензоимидазолил, бензимидазолонил, бензофуранил, бензофуразанил, бензопиразолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотиофенил, бензоксазепин, бензоксазолил, карбазолил, карболинил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индолинил, индолил, индолазинил, индазолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтпиридинил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолин, изоксазолин, оксетанил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридопиридинил, пиридазинил, пиридил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тетразолил, тетразолопиридил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил, а также их N-оксиды, а насыщенные гетероциклические фрагменты включают азетидинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридин-2-онил, пирролидинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тиоморфолинил и тетрагидротиенил, а также их N-оксиды.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным с использованием фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включающих неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные с использованием неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и т.п. Конкретные воплощения включают соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Твердые соли могут существовать в виде нескольких кристаллических структур, а также в виде гидратов. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе природных замещенных аминов, циклических аминов, а также основных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п.
Если соединение настоящего изобретения является основным, соли можно получить с использованием фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включающих неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоты и т.п. Конкретные воплощения включают лимонную, бромистоводородную, хлористоводородную, малеиновую, фосфорную, серную, фумаровую и винную кислоты. Следует понимать, что в данном описании упоминание соединений формулы I предполагает также включение их фармацевтически приемлемых солей.
Настоящее изобретение иллюстрируется с использованием соединений, раскрытых в примерах и в данном описании. Конкретные соединения, входящие в объем настоящего изобретения, включают соединения, выбранные из группы, включающей соединения, раскрытые в нижеследующих примерах, их фармацевтически приемлемые соли и индивидуальные энантиомеры или диастереомеры.
Рассматриваемые соединения можно использовать для регулирования активности рецептора орексина у пациента, такого как млекопитающее, нуждающегося в таком регулировании, которое достигается путем введения эффективного количества соединения. Настоящее изобретение относится к применению соединений, раскрытых в данном описании, в качестве антагонистов активности рецептора орексина. Помимо приматов, в особенности, людей, с помощью способа настоящего изобретения можно лечить ряд других млекопитающих. Настоящее изобретение относится к применению соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли в медицине. Настоящее изобретение также относится к применению соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для подавления активности рецептора орексина или лечения указанных в данном описании нарушений и заболеваний людей и животных.
Субъект, подлежащий лечению с помощью способов настоящего изобретения, как правило, представляет собой млекопитающее, такое как человек мужского или женского пола. Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству рассматриваемого соединения, которое вызывает биологический или медицинский ответ в ткани, системе, животном или человеке, определяемый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом. Обнаружено, что специалист в данной области может воздействовать на неврологические и психиатрические нарушения путем обработки пациента, пораженного такими нарушениями, или путем профилактической обработки пациента, склонного к таким нарушениям, эффективным количеством соединения настоящего изобретения. В данном описании термины "лечение" и "обработка" относятся ко всем способам, приводящим к замедлению, препятствованию, блокированию, подавлению или остановке развития неврологических и психиатрических нарушений, описанных в данном документе, однако они необязательно означают полное устранение всех симптомов нарушения, указанные термины также относятся к профилактической терапии указанных состояний, особенно у пациента, предрасположенного к такому заболеванию или нарушению. Термин "введение" соединения следует понимать как предоставление соединения данного изобретения или пролекарственной формы соединения данного изобретения субъекту, нуждающемуся в этом.
Термин "композиция" в данном описании относится к продукту, содержащему указанные ингредиенты в указанных количествах, а также к продукту, который образуется, непосредственно или косвенно, в результате объединения указанных ингредиентов в указанных количествах. В случае фармацевтической композиции такой термин охватывает продукт, содержащий активный ингредиент (активные ингредиенты) и инертный ингредиент (инертные ингредиенты), который составляет носитель, а также любой продукт, который получают в результате непосредственного или косвенного объединения, комплексирования или агрегации двух или более ингредиентов, или в результате диссоциации одного или нескольких ингредиентов, или в результате других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают все композиции, полученные путем смешивания соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого носителя. Термин "фармацевтически приемлемый" означает, что носитель, разбавитель или наполнитель, к которому относится данный термин, должен быть совместимым с другими ингредиентами композиции и не должен оказывать вредного воздействия на реципиента.
2+
2
2
50
i
Пригодность соединений настоящего изобретения для применения в качестве антагонистов рецепторов орексина OX1R и/или OX2R можно легко определить без излишнего экспериментирования с помощью известных в данной области методов, включающих "FLIPR Ca Flux Assay" (Okumura et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 280:976-981, 2001). Как правило, антагонистическую активность соединений настоящего изобретения в отношении рецепторов OX1 и OX2 определяют с помощью описанного ниже экспериментального метода. Чтобы измерить уровень внутриклеточного кальция, клетки яичника китайского хомячка (CHO), экспрессирующие рецептор орексина-1 или человеческий рецептор орексина-2, выращивают в среде DMEM, модифицированной по Искову, которая содержит 2 мМ L-глутамин, 0,5 г/мл G418, 1% гипоксантин-тимидиновой добавки, 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 10% инактивированной нагреванием фетальной телячьей сыворотки (FCS). Клетки высевают в количестве 20000 клеток/лунка в черные 384-луночные стерильные планшеты Бектона-Дикинсона с прозрачным дном, покрытые поли-D-лизином. Все реагенты получают от GIBCO-Invitrogen Corp. После высевания планшеты инкубируют в течение ночи при 37°C и 5% CO. Получают исходный 1 мМ раствор человеческого орексина-A Ala-6,12, используемого в качестве агониста, в 1% растворе бычьего сывороточного альбумина (BSA) и затем разбавляют его буфером для анализа (HBSS, содержащий 20 мМ HEPES, 0,1% BSA и 2,5 мМ пробенецид, pH 7,4) до конечной концентрации 70 пМ. Получают исходные 10 мМ растворы тестируемых соединений в DMSO, которые затем разбавляют в 384-луночных планшетах вначале DMSO, затем буфером для анализа. В день анализа клетки промывают 3 раза 100 мкл буфера для анализа и затем инкубируют в течение 60 мин (37°C, 5% CO) в 60 мкл буфера для анализа, содержащего 1 мкМ сложный эфир Fluo-4AM, 0,02% плюрониловой кислоты и 1% BSA. Затем раствор для загрузки красителя отсасывают и клетки промывают 3 раза 100 мкл буфера для анализа. В каждой лунке оставляют 30 мкл такого буфера. В планшет-ридере с визуализацией флуоресценции (FLIPR, Molecular Devices) в планшет добавляют растворы тестируемых соединений объемом 25 мкл, инкубируют в течение 5 мин и в конце добавляют 25 мкл раствора агониста. Флуоресценцию измеряют в каждой лунке с интервалами в 1 секунду в течение 5 минут, после чего высоту каждого пика флуоресценции сравнивают с высотой пика флуоресценции, индуцированной под действием 70 пМ раствора орексина-A Ala-6,12 с использованием буфера вместо раствора антагониста. Для каждого антагониста определяют значение IC (концентрация соединения, необходимая для 50% ингибирования ответа агониста). Альтернативно активность соединения можно определить с помощью анализа связывания радиомеченого лиганда (описанного в Bergman et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1425-1430), в котором константу ингибирования (K) определяют в мембранах, полученных из клеток CHO, экспрессирующих либо рецептор OX1, либо рецептор OX2. С помощью указанных анализов можно определить антагонистическую активность соединения настоящего изобретения в отношении собственного рецептора орексина.
50
50
i
1-6
3-6
3
В частности, результаты описанных выше анализов показывают, что соединения нижеследующих примеров обладают антагонистической активностью в отношении крысиного рецептора орексина-1 и/или человеческого рецептора орексина-2, как правило, характеризующейся IC менее чем примерно 50 мкМ. По данным описанных выше анализов многие соединения настоящего изобретения обладают антагонистической активностью в отношении крысиного рецептора орексина-1 и/или человеческого рецептора орексина-2, характеризующейся IC менее чем примерно 100 нМ. По данным анализа связывания радиомеченого лиганда соединения настоящего изобретения также обладают активностью в отношении рецептора орексина-1 и/или орексина-2, как правило, характеризующейся K < 100 нМ. Дополнительные данные приведены в таблице 2. Полученные результаты показывают, что соединения обладают внутренней активностью при применении в качестве антагонистов рецептора орексина-1 и/или рецептора орексина-2. В общий объем настоящего изобретения также входят соединения, обладающие агонистической активностью в отношении рецептора орексина-1 и/или рецептора орексина-2. По сравнению с другими пиперидиновыми соединениями соединения настоящего изобретения обладают неожиданными свойствами, такими как повышенная активность, биодоступность при пероральном применении, метаболическая стабильность и/или селективность. Например, по сравнению с соединениями, которые содержат незамещенный пиперидиновый цикл, соединения настоящего изобретения, в которых R замещен, например, C алкилом или C циклоалкилом, обладают неожиданно высокой активностью в отношении рецептора орексина-1 и/или рецептора орексина-2.
Рецепторы орексинов участвуют в осуществлении широкого диапазона биологических функций. Это позволяет предположить, что указанные рецепторы могут играть роль в ряде патологических процессов у людей или животных других видов. Соединения настоящего изобретения можно использовать для лечения, предотвращения, улучшения, подавления или уменьшения риска ряда неврологических и психиатрических нарушений, ассоциированных с рецепторами орексинов, которые включают одно или несколько из нижеследующих состояний или заболеваний: бессонница, нарушения сна, в этом случае соединения можно использовать для повышения качества сна, улучшения качества сна, повышения эффективности сна, увеличения продолжительности сна; увеличения значения, которое рассчитывают путем деления времени, в течение которого субъект спит, на время, в течение которого субъект пытается заснуть; улучшения инициации сна; уменьшения времени ожидания или наступления сна (время, требующееся для засыпания); уменьшения затруднений при засыпании; повышения непрерывности сна; уменьшения числа пробуждений во время сна; уменьшения периодических пробуждений во время сна; уменьшения ночных пробуждений; уменьшения времени, которое человек проводит в бодрствовании после исходного наступления сна; увеличения общего времени сна; уменьшения фрагментации сна; изменения временного режима, частоты или продолжительности периодов быстрого сна; изменения временного режима, частоты или продолжительности периодов медленного сна (т.е. 3 или 4 стадии); увеличения количества и процентного содержания 2 стадии сна; стимуляции медленного сна; увеличения активности EEG-дельта в процессе сна; уменьшения ночных пробуждений, особенно пробуждений ранним утром; повышения активности в дневное время; уменьшения сонливости в дневное время; лечения или уменьшения сонливости в дневное время; повышения удовлетворенности глубиной сна; повышения продолжительности сна; идиопатическая бессонница; проблемы со сном; инсомния, гиперсомния, идиопатическая гиперсомния, повторяющаяся гиперсомния, наследственная гиперсомния, нарколепсия, прерывистый сон, апноэ во сне, бессонница, ночная миоклония, прерывания быстрого сна, нарушение суточного ритма организма, нарушения сна сменных рабочих, диссомнии, ночной кошмар, инсомнии, связанные с депрессией, эмоциональные нарушения/нарушения настроения, болезнь Альцгеймера или когнитивная недостаточность, а также лунатизм и энурез, и возрастные нарушения сна; вечерняя спутанность при болезни Альцгеймера; состояния, связанные с суточной ритмичностью, а также ментальные и физические нарушения, связанные с пересечением временных зон и с чередующимся графиком сменной работы, состояния, обусловленные лекарственными средствами, которые в качестве побочного эффекта вызывают уменьшение быстрого сна; фибромиалгия; синдромы, характеризующиеся невосстанавливающим сном и мышечной болью, или апноэ во сне, связанное с нарушением дыхания во время сна; состояния, обусловленные пониженным качеством сна; соединения можно использовать для повышения способности к обучению; улучшения памяти; увеличения способности запоминания; пищевые нарушения, связанные с избыточным потреблением пищи, и ассоциированные с ними осложнения, нарушения, связанные с непреодолимым влечением к пище, ожирение (обусловленное любой причиной, в том числе генетическими факторами или факторами окружающей среды), нарушения, связанные с ожирением, такие как переедание и нейрогенная булимия, гипертензия, диабет, повышенные концентрации инсулина в плазме и резистентность к инсулину, дислипидемия, гиперлипидемия, рак эндометрия, молочной железы, простаты и прямой кишки, остеоартрит, обструктивное апноэ во сне, холелитиаз, камни в желчном пузыре, заболевание сердца, аномальные сердечные ритмы и аритмии, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, внезапная смерть, удар, синдром поликистоза яичников, краниофарингиома, синдром Прадера-Вилли, синдром Фрохлиха, дефицит GH, низкий рост в нормальном варианте, синдром Тернера, а также другие патологические состояния, характеризующиеся пониженной метаболической активностью или снижением расхода остаточной энергии в виде процента от общей не содержащей жиров массы, например острый лимфобластный лейкоз детей, метаболический синдром, также известный как синдром X, синдром резистентности к инсулину, аномалии половых гормонов, дисфункция половой и репродуктивной системы, такая как нарушение способности к воспроизведению, бесплодность, гипогонадизм у мужчин и избыточное оволосение у женщин, дефекты эмбриона, связанные с ожирением матери, нарушения подвижности желудочно-кишечного тракта, такие как связанный с ожирением желудочно-пищеводный рефлюкс, респираторные нарушения, такие как синдром ожирения-гиповентиляции (пикквикский синдром), одышка, сердечно-сосудистые нарушения, воспаление, такое как системное воспаление сосудистой сети, артериосклероз, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, боль в нижнем отделе спины, болезнь желчного пузыря, подагра, рак почек, повышенный анестетический риск, указанные соединения позволяют снизить риск вторичных последствий ожирения, например риск гипертрофии левого желудочка; заболевания или нарушения, характеризующиеся аномальной осцилляторной активностью мозга, включающие депрессию, мигрень, невропатическую боль, болезнь Паркинсона, психоз и шизофрению, а также заболевания или нарушения, характеризующиеся аномальной передачей активности, в особенности, через таламус; соединения настоящего изобретения позволяют повысить когнитивную функцию; улучшить память; увеличить сохранение данных в памяти; повысить иммунный ответ; повысить иммунную функцию; улучшить такие состояния, как приливы; ночная потливость; увеличение продолжительности жизни; шизофрения; мышечные нарушения, которые контролируются ритмами возбуждения/релаксации, регулируемыми нервной системой, такими как сердечный ритм, а также другие нарушения сердечно-сосудистой системы; состояния, связанные с пролиферацией клеток, такие как вазодиляция или вазорестрикция и кровяное давление; рак; сердечная аритмия; гипертензия; застойная сердечная недостаточность; состояния мочеполовой системы; нарушения половой функции и способности к воспроизведению; соответствие почечной функции; чувствительность к анестетикам; расстройства настроения, такие как депрессия, или, более конкретно, депрессивные нарушения, например, одиночные или повторяющиеся приступы глубокой депрессии и дистимические нарушения, или биполярные расстройства, например, биполярное расстройство I, биполярное расстройство II и циклотимическое расстройство, расстройства настроения, обусловленные общим состоянием здоровья, и расстройства настроения, вызванные наркотиками; тревожные расстройства, в том числе острый стресс, агорафобия, генерализированное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, панический приступ, паническое расстройство, посттравматический стресс, тревожное расстройство, вызванное разлукой, социофобия, специфичная фобия, тревожное расстройство, вызванное наркотиками, и тревожное расстройство, обусловленное общим состоянием здоровья; острые неврологические и психические нарушения, такие как церебральные дефициты после шунтирования и трансплантации сердца, удар, ишемический инсульт, ишемия головного мозга, травма спинного мозга, травма головы, перинатальная гипоксия, остановка сердца, гипогликемическое повреждение нейронов; хорея Хантингтона; боковой амиотрофический склероз; рассеянный склероз; поражение зрения; ретинопатия; когнитивные расстройства; идиопатическая и обусловленная действием наркотиков болезнь Паркинсона; мышечные спазмы и нарушения, связанные с мышечной спастичностью, в том числе треморы, эпилепсия, судороги; когнитивные расстройства, включающие деменцию (связанную с болезнью Альцгеймера, ишемией, травмой, сосудистыми нарушениями или ударом, инфекцией ВИЧ, болезнью Паркинсона, болезнью Хантингтона, болезнью Пика, болезнью Крейтцфельдта-Джекоба, перинатальной гипоксией, другими общими медицинскими состояниями или наркотической зависимостью); делирий, нарушения памяти или возрастное ухудшение когнитивной функции; шизофрения или психоз, включающий шизофрению (параноидальный, дезорганизованный, кататонический или недифференцированный), шизофреноподобное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройстов, краткое психическое расстройство, общее психическое расстройство, психическое расстройство, обусловленное общим состоянием здоровья, и психическое расстройство, вызванное действием наркотических веществ; нарушения, вызванные действием наркотических веществ, и потреблением наркотиков (в том числе делирий, вызванный действием наркотических веществ, стойкая деменция, стойкое нарушение памяти, психическое расстройство или тревожное расстройство; толерантность, вызывающее зависимость питания, зависимость или синдром отмены наркотических веществ, включающих алкоголь, амфетамины, каннабис, кокаин, галлюциногены, летучие препараты, никотин, опиоиды, фенилциклидин, седативные средства, снотворные средства или транквилизаторы); нарушения движений, включающие акинезии и акинетические-ригидные синдромы (в том числе болезнь Паркинсона, вызванный наркотическими веществами паркинсонизм, постэнцефалитический паркинсонизм, прогрессирующий супрануклеарный паралич, множественная системная атрофия, кортикобазальная дегенерация, комплекс паркинсонизм-ALS деменция и кальцификация базальных ядер головного мозга), синдром хронического переутомления, утомление, в том числе утомление при болезни Паркинсона, утомление при рассеянном склерозе, утомление, вызванное нарушением сна или нарушением суточного ритма, паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами (например, паркинсонизм, вызванный нейролептическими средствами, нейролептический злокачественный синдром, острая дистония, вызванная нейролептическими средствами, острая акатизия, вызванная нейролептическими средствами, поздняя дискинезия, вызванная нейролептическими средствами, и постуральный тремор, вызванный лекарственными средствами), синдром Жилля де ла Туретта, эпилепсия и дискинезии, в том числе тремор (такой как тремор покоя, эссенциальный тремор, постуральный тремор и интенционный тремор), хорея (такая как хорея Сиденгама, болезнь Хантингтона, доброкачественная врожденная хорея, нейроакантоцитоз, симптоматическая хорея, хорея, вызванная наркотическими веществами, и гемибаллизм), миоклония (в том числе генерализованная миоклония и очаговая миоклония), тик (в том числе простой тик, комплексный тик и симптоматический тик), синдром усталых ног и дистония (в том числе генерализованная дистония, такая как идиопатическая дистония, дистония, вызванная наркотическими веществами, симптоматическая дистония и пароксимальная дистония, а также очаговая дистония, такая как блефароспазм, оромандибулярная дистония, спастическая дистония, спастическая кривошея, аксиальная дистония, дистонический писчий спазм и гемиплегическая дистония); дефицит внимания/гиперактивность (ADHD); расстройство поведения; мигрень (в том числе мигрень как головная боль); недержание мочи; толерантность к наркотическим веществам, синдром отмены наркотических веществ (в том числе таких веществ, как опиаты, никотин, табачные продукты, алкоголь, бензодиазепины, кокаин, седативные средства, снотворные средства и др.); психоз; шизофрения; тревожное расстройство (в том числе генерализированное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство); расстройства настроения (в том числе депрессия, мания, биполярные расстройства); невралгия тройничного нерва; тугоухость; шум в ушах; нейронное повреждение, включающее повреждение зрения; ретинопатия; дегенерация желтого пятна глаза; рвота; отек мозга; боль, в том числе состояния острой и хронической боли, тяжелая боль, неустранимая боль, боль при воспалении, невропатическая боль, посттравматическая боль, боль в костях и суставах (остеоартрит), периодическая боль при движении, зубная боль, раковая боль, мышечно-лицевая боль (мышечное повреждение, фибромиалгия), периоперационная боль (общая хирургия, гинекологическая), хроническая боль, невропатическая боль, посттравматическая боль, невралгия тройничного нерва, мигрень и мигрень как головная боль.
Таким образом, в конкретных воплощениях настоящее изобретение предлагает способы повышения качества сна; увеличения продолжительности сна; увеличения продолжительности периода быстрого сна; увеличения 2 стадии сна; уменьшения фрагментации характеров сна; лечения бессонницы; улучшения познавательной способности; увеличения сохранения данных в памяти; лечения или регулирования ожирения; лечения или регулирования депрессии; лечения, регулирования, улучшения или уменьшения риска эпилепсии, в том числе устранение эпилепсии; лечения или регулирования боли, в том числе невропатической боли; лечения или регулирования болезни Паркинсона; лечения или регулирования психоза; или лечения, регулирования, улучшения или уменьшения риска шизофрении у пациента-млекопитающего, нуждающегося в этом, указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения.
Исследуемые соединения также можно использовать в способе предотвращения, лечения, регулирования, улучшения или уменьшения риска упомянутых в описании заболеваний, нарушений и состояний. Доза активного ингредиента в композициях данного изобретения может варьировать, однако количество активного ингредиента должно соответствовать получаемой лекарственной форме. Активный ингредиент можно вводить пациентам (животным и людям), нуждающимся в таком лечении, в дозах, обеспечивающих оптимальную фармацевтическую эффективность. Выбранная доза зависит от желательного терапевтического эффекта, от способа введения и от продолжительности лечения. Доза варьирует от пациента к пациенту в зависимости от природы и тяжести заболевания, массы пациента, индивидуальной диеты пациента, сопутствующего лечения и других факторов, известных специалистам в данной области. Чтобы достичь эффективного подавления активности рецепторов орексинов, пациенту, такому как человек или пожилой человек, как правило, ежедневно вводят дозы в интервале от 0,0001 до 10 мг/кг массы тела. Дозу, обычно составляющую примерно от 0,5 мг до 1,0 г на пациента в день, можно вводить в один или несколько приемов. В одном воплощении дозировочный интервал составляет примерно от 0,5 мг до 500 мг на пациента в день; в другом воплощении примерно от 0,5 мг до 200 мг на пациента в день; и в следующем воплощении примерно от 5 мг до 50 мг на пациента в день. Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получить в виде твердой лекарственной формы, содержащей, например, приблизительно от 0,5 мг до 500 мг активного ингредиента, или содержащей примерно от 1 мг до 250 мг активного ингредиента. Фармацевтическую композицию можно получить в виде твердой лекарственной формы, содержащей примерно 1 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг или 250 мг активного ингредиента. Композиции для перорального введения могут находиться в виде таблеток, содержащих от 1,0 до 1000 мг активного ингредиента, например, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 или 1000 мг активного ингредиента, в соответствии с симптоматической подгонкой дозы для пациента, подлежащего лечению. Соединения можно вводить от 1 до 4 раз в день, например, один или два раза в день.
Соединения настоящего изобретения можно использовать в сочетании с одним или несколькими другими лекарственными средствами для лечения, предотвращения, регулирования, улучшения или уменьшения риска заболеваний или состояний, на которые оказывают влияние соединения настоящего изобретения или другие лекарственные средства, причем сочетание лекарственных средств должно быть более безопасным или более эффективным, чем любое из лекарств, используемое в отдельности. Такое(ие) другое(ие) лекарственное(ые) средство(а) можно вводить с помощью способов и в количествах, обычно используемых для таких средств, одновременно с соединением настоящего изобретения, или последовательно. Если соединение настоящего изобретения вводят одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, можно использовать фармацевтическую композицию в виде стандартной лекарственной формы, содержащей такие другие лекарственные средства и соединение настоящего изобретения. Однако сочетанная терапия также может включать способы лечения, в которых соединение настоящего изобретения и одно или несколько других лекарственных средств вводят в разных перекрывающихся режимах. Также предполагается, что в сочетании с одним или несколькими другими активными ингредиентами соединения настоящего изобретения и другие активные ингредиенты можно использовать в более низких дозах, чем в том случае, когда они используются по отдельности. Соответственно, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают композиции, которые помимо соединения настоящего изобретения содержат один или несколько других активных ингредиентов. Вышеуказанные сочетания включают сочетания соединения настоящего изобретения не только с одним другим активным соединением, но и с двумя или более другими активными соединениями.
Подобным образом, соединения настоящего изобретения можно использовать в сочетании с другими лекарственными средствами, используемыми для предотвращения, лечения, регулирования, улучшения или уменьшения риска заболеваний или состояний, на которые могут воздействовать соединения настоящего изобретения. Такие другие лекарственные средства можно вводить с помощью способов и в количествах, обычно используемых для таких средств, одновременно с соединением настоящего изобретения, или последовательно. Если соединение настоящего изобретения вводят одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, можно использовать фармацевтическую композицию, содержащую такие другие лекарственные средства и соединение настоящего изобретения. Соответственно, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают композиции, которые помимо соединения настоящего изобретения содержат один или несколько других активных ингредиентов.
Отношение массы соединения настоящего изобретения к массе второго активного ингредиента может варьировать и зависит от эффективной дозы каждого ингредиента. Как правило, каждый ингредиент используют в эффективной дозе. Так, например, если соединение настоящего изобретения используют в сочетании с другим средством, отношение массы соединения настоящего изобретения к массе другого средства обычно варьирует примерно от 1000:1 до 1:1000, например примерно от 200:1 до 1:200. Сочетания соединения настоящего изобретения и других активных ингредиентов, как правило, используют в вышеуказанном интервале, однако в каждом случае следует использовать эффективную дозу каждого активного ингредиента. В таких сочетаниях соединение настоящего изобретения и другие активные средства можно вводить отдельно или совместно. Кроме того, введение одного средства можно осуществлять до, одновременно или после введения другого средства (других средств).
Соединения настоящего изобретения можно вводить в сочетании с другими соединениями, которые, в соответствии с известной в данной области практикой, применяются для повышения качества сна, а также для предотвращения и лечения расстройств сна и нарушений сна, такие соединения включают, например, седативные средства, снотворные средства, анксиолитические средства, антипсихотические средства, успокаивающие средства, антигистаминовые средства, бензодиазепины, барбитураты, циклопирролоны, агонисты GABA, антагонисты 5HT-2, в том числе антагонисты 5HT-2A и антагонисты 5HT-2A/2C, антагонисты гистамина, в том числе антагонисты гистамина H3, обратные агонисты гистамина H3, имидазопиридины, слабые транквилизаторы, агонисты и антагонисты мелатонина, мелатонергические средства, другие антагонисты орексина, агонисты орексина, агонисты и антагонисты прокинетицина, пиразолопиримидины, антагонисты кальциевого канала T-типа, триазолопиридины и т.п., такие как: адиназолам, аллобарбитал, алонимид, алпразолам, амитриптилин, амобарбитал, амоксапин, армодафинил, APD-125, бентазепам, бензоктамин, бротизолам, бупропион, бусприон, бутабарбитал, буталбитал, капроморелин, капурид, карбоклорал, хлоральбетаин, хлоральгидрат, хлордиазепоксид, кломипрамин, клоназепам, клоперидон, клоразепат, клоретат, клозапин, коназепам, кипразепам, дезипрамин, декскламол, диазепам, дихлоральфеназон, дивалпроекс, дифенгидрамин, доксепин, EMD-281014, эпливансерин, эстазолам, эсзопиклон, этхлоринол, этомидат, фенобам, флунитразепам, флуразепам, флувоксамин, флуоксетин, фосазепам, габоксадол, глутетимид, галазепам, гидроксизин, ибутаморен, имипрамин, индиплон, литий, лоразенам, лорметазепам, LY-156735, мапротилин, MDL-100907, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, мепробамат, метаквалон, метиприлон, мидафлур, мидазолам, модафинил, нефазодон, NGD-2-73, низобамат, нитразепам, нортриптилин, оксазепам, паральдегид, пароксетин, пентобарбитал, перлапин, перфеназин, фенелзин, фенобарбитал, празепам, прометазин, пропофол, протриптилин, квазепам, рамелтеон, реклазепам, ролетамид, секобарбитал, сертралин, супроклон, TAK-375, темазепам, тиоридазин, тиагабин, траказолат, транилципромаин, тразодон, триазолам, трепипам, трицетамид, триклофос, трифлуоперазин, триметозин, тримипрамин, улдазепам, венлафаксин, залеплон, золазепам, зопиклон, золпидем, а также их соли и сочетания, и т.п., или соединение настоящего изобретения можно вводить в сочетании с физическим методами, такими как фототерапия или электростимуляция.
2
1
В другом воплощении заявляемое соединение можно использовать в сочетании с другими известными в данной области соединениями, которые можно вводить отдельно или в составе той же фармацевтической композиции и которые включают, без ограничения: средства, повышающие чувствительность к инсулину, в том числе (i) антагонисты PPARγ, такие как глитазоны (например, циглитазон; дарглитазон; энглитазон; изаглитазон (MCC-555); пиоглитазон; розиглитазон; троглитазон; туларик; BRL49653; CLX-0921; 5-BTZD), GW-0207, LG-100641 и LY-300512, и т.п.); (iii) бигуаниды, такие как метформин и фенформин; (b) инсулин или инсулиномиметики, такие как биота, LP-100, новарапид, инсулин детемир, инсулин лиспро, инсулин гларгин, инсулин-цинковая суспензия (лент и ультралент); инсулин Lys-Pro, GLP-1 (73-7) (инсулинтропин); и GLP-1 (7-36)-NH); (c) сульфонилмочевины, такие как ацетогексамид; хлорпропамид; диабинез; глибенкламид; глипизид; глибурид; глимепирид; гликлазид; глипентид; гликвуидон; глизоламид; толазамид; и толбутамид; (d) ингибиторы α-глюкозидазы, такие как акарбоза, адипозин; камиглибоза; эмиглитат; миглитол; воглибоза; прадимицин-Q; салбостатин; CKD-711; MDL-25637; MDL-73945; MOR 14 и т.п.; (e) средства, снижающие уровень холестерина, такие как (i) ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (аторвастатин, итавастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, ривастатин, розувастатин, симвастатин и другие статины), (ii) средства, усиливающие абсорбцию/выведение желчных кислот, такие как холестирамин, колестипол, диалкиламиноалкильные производные поперечносшитого декстрана; Colestid; LoCholest и т.п., (ii) никотиновый спирт, никотиновая кислота или ее соли, (iii) агонисты пролиферативно-активаторного рецептора α, такие как производные фенофибриновой кислоты (гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и бензафибрат), (iv) ингибиторы абсорбции холестерина, такие как сложные эфиры станола, бета-ситостерин, стерингликозиды, такие как тиквезид; и азетидиноны, такие как эзетимиб и т.п., и ингибиторы (ацил CoA:холестерин-ацилтрансферазы (ACAT)), такие как авазимиб и мелинамид, (v) антиоксиданты, такие как пробукол, (vi) витамин E и (vii) тиромиметики; (f) агонисты PPARα, такие как беклофибрат, бензафибрат, ципрофибрат, клофибрат, этофибрат, фенофибрат и гемфиброзил; а также другие производные фибриновой кислоты, такие как Atromid, Lopid и Tricor и т.п., и агонисты PPARα, описанные в WO 97/36579, Glaxo; (g) агонисты PPARδ; (h) агонисты PPARα/δ, такие как мураглитазар, и соединения, раскрытые в US 6414002; (i) средства против ожирения, такие как (1) средства, повышающие секрецию гормонов роста, агонисты/антагонисты рецепторов средств, повышающих секрецию гормонов роста, такие как NN703, гексарелин, MK-0677, SM-130686, CP-424391, L-692429 и L-163255; (2) ингибиторы белка тирозинфосфатазы-1B (PTP-1B); (3) лиганды рецепторов каннабиноидов, такие как антагонисты или обратные агонисты рецептора каннабиноида CB, такие как римонабант (Sanofi Synthelabo), AMT-251 и SR-14778, и SR 141716A (Sanofi Synthelabo), SLV-319 (Solvay), BAY 65-2520 (Bayer); (4) серотонергические средства против ожирения, такие как фенфлурамин, дексфенфлурамин, фентермин и сибутрамин; (5) агонисты β3-адренорецептора, такие как AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda), CL-316,243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, трекадрин, зенека D7114, SR 59119A; (6) ингибиторы липазы поджелудочной железы, такие как орлистат (Xenical), Triton WR1339, RHC80267, липстатин, тетрагидролипстатин, тисапонин, диэтилумбеллиферила фосфат; (7) антагонисты нейропептида Y1, такие как BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A; (8) антагонисты нейропептида Y5, такие как GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR226928, FR 240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A и JCF-104; (9) антагонисты рецептора меланиноконцентрирующего гормона (MCH); (10) антагонисты рецептора меланиноконцентрирующего гормона 1 (MCH1R), такие как T-226296 (Takeda); (11) агонисты/антагонисты рецептора меланиноконцентрирующего гормона 2 (MCH2R); (12) антагонисты рецептора орексина, такие как SB-334867-A, а также раскрытые в указанных в описании патентных публикациях; (13) ингибиторы повторного поглощения серотонина, такие как флуоксетин, пароксетин и сертралин; (14) агонисты меланокортина, такие как меланотан II; (15) другие агонисты Mc4r (рецептора меланокортина 4), такие как CHIR86036 (Chiron), ME-10142 и ME-10145 (мелакур), CHIR86036 (Chiron); PT-141 и PT-14 (палатин); (16) агонисты 5HT-2; (17) агонисты 5HT2C (рецептора серотонина 2C), такие как BVT933, DPCA37215, WAY161503, R-1065; (18) антагонисты галанина; (19) агонисты CCK; (20) агонисты CCK-A (холецистокинина-A), такие как AR-R 15849, GI 181771, JMV-180, A-71378, A-71623 и SR14613; (22) агонисты кортикотропин-высвобождающего гормона; (23) модуляторы рецептора гистамина 3 (H3); (24) антагонисты/обратные агонисты рецептора гистамина 3 (H3), такие как гиоперамид, 3-(1H-имидазол-4-ил)пропил N-(4-пентенил)карбамат, клобенпропит, йодфенпропит, имопроксифан, GT2394 (Gliatech) и O-[3-(1H-имидазол-4-ил)пропанол]карбаматы; (25) ингибиторы β-гидроксистероиддегидрогиназы-1 (β-HSD-1); (26) ингибиторы PDE (фосфодиэстеразы), такие как теофиллин, пентоксифиллин, запринаст, силденафил, амринон, милринон, цилостамид, ролипрам и циломиласт; (27) ингибиторы фосфодиэстеразы-3B (PDE3B); (28) ингибиторы транспорта NE (норэпинефрина), такие как GW 320659, дезпирамин, талсупрам и номифенсин; (29) антагонисты рецептора грелина; (30) лептин, в том числе рекомбинантный человеческий лептин (PEG-OB, Hoffman La Roche) и рекомбинантный метионилированный человеческий лептин (Amgen); (31) производные лептина; (32) агонисты BRS3 (рецептора бомбезина подтипа 3), такие как [D-Phe6,бета-Ala11,Phe13,Nle14]Bn(6-14) и [D-Phe6,Phe13]Bn(6-13)пропиламид, а также соединения, раскрытые в Pept. Sci. 2002 Aug; 8(8): 461-75); (33) CNTF (цилиарные нейротрофические факторы), такие как GI-181771 (Glaxo-SmithKline), SR146131 (Sanofi Synthelabo), бутабиндид, PD170292 и PD149164 (Pfizer); (34) производные CNTF, такие как аксокин (Regeneron); (35) ингибиторы повторного поглощения моноамина, такие как сибутрамин; (36) активаторы UCP-1 (разобщающий белок-1), 2, или 3, такие как фитановая кислота, 4-[(E)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафталенил)-1-пропенил]бензойная кислота (TTNPB), ретиноевая кислота; (37) агонисты тиреоидного гормона β, такие как KB-2611 (KaroBioBMS); (38) ингибиторы FAS (синтазы жирных кислот), такие как серуленин и C75; (39) ингибиторы DGAT1 (диацилглицеринацилтрансферазы 1); (40) ингибиторы DGAT2 (диацилглицеринацилтрансферазы 2); (41) ингибиторы ACC2 (ацетил-CoA-карбоксилазы-2); (42) антагонисты глюкокортикоида; (43) ацилэстрогены, такие как олеоилэстрон, раскрытый в del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001); (44) ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DP-IV), такие как изолейцинтиазолидид, валинпирролидид, NVP-DPP728, LAF237, MK-431, P93/01, TSL 225, TMC-2A/2B/2C, FE 999011, P9310/K364, VIP 0177, SDZ 274-444; (46) ингибиторы транспортера дикарбоксилата; (47) ингибиторы транспортера глюкозы; (48) ингибиторы транспортера фосфата; (49) метформин (Glucophage); (50) топирамат (Topimax); и (50) пептид YY, PYY 3-36, аналоги, производные и фрагменты пептида YY, такие как BIM-43073D, BIM-43004C (Olitvak, D.A. et al., Dig. Dis. Sci. 44(3):643-48 (1999)); (51) агонисты рецептора нейропептида Y2 (NPY2), такие как NPY3-36, N-ацетил-[Leu(28,31)] NPY 24-36, TASP-V и цикло-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY; (52) агонисты нейропептида Y4 (NPY4), такие как пептид поджелудочной железы (PP), и другие агонисты Y4, такие как 1229U91; (54) ингибиторы циклооксигеназы-2, такие как эторикоксиб, целекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, лумиракоксиб, BMS347070, тиракоксиб или JTE522, ABT963, CS502 и GW406381, а также их фармацевтически приемлемые соли; (55) антагонисты нейропептида Y1 (NPY1), такие как BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A; (56) антагонисты опиоидов, такие как налмефен (Revex), 3-метоксиналтрексон, налоксон, налтрексон; (57) ингибитор 11β HSD-1 (11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1), такой как BVT 3498, BVT 2733; (58) аминорекс; (59) амфехлораль; (60) амфетамин; (61) бензфетамин; (62) хлорфентермин; (63) клобензорекс; (64) клофорекс; (65) кломинорекс; (66) клортермин; (67) циклекседрин; (68) декстроамфетамин; (69) дифеметоксидин, (70) N-этиламфетамин; (71) фенбутразат; (72) фенизорекс; (73) фенпропорекс; (74) флудорекс; (75) флуминорекс; (76) фурфурилметиламфетамин; (77) левамфетамин; (78) левофацетоперан; (79) мефенорекс; (80) метамфепрамон; (81) метамфетамин; (82) норпсевдоэфедрин; (83) пенторекс; (84) фендиметразин; (85) фенметразин; (86) пицилорекс; (87) фитофарм 57; и (88) зонизамид.
1A
1A
В другом воплощении иссследуемое соединение можно использовать в сочетании с антидепрессантом или анксиолитическим средством, которые включают ингибиторы повторного поглощения норэпинефрина (в том числе трициклические соединения третичных аминов и трициклические соединения вторичных аминов), селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина (SSRI), ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI), обратимые ингибиторы моноаминоксидазы (RIMA), ингибиторы повторного поглощения серотонина и норадреналина (SNRI), антагонисты кортикотропин-высвобождающего фактора (CRF), антагонисты α-адренорецептора, антагонисты рецептора нейрокинина-1, атипичные антидепрессанты, бензодиазепины, агонисты или антагонисты 5-HT, в особенности частичные агонисты 5-HT, и антагонисты кортикотропин-высвобождающего фактора (CRF). Конкретные средства включают амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин и тримипрамин; амоксапин, дезипрамин, мапротилин, нортриптилин и протриптилин; флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин; изокарбоксазид, фенелзин, транилципромин и селегилин; моклобемид: венлафаксин; апрепитант; бупропион, литий, нефазодон, тразодон и вилоксазин; алпразолам, хлордиазепоксид, клоназепам, хлоразепат, диазепам, галазепам, лоразепам, оксазепам и празепам; буспирон, флесиноксан, гепирон и ипсапирон, а также их фармацевтически приемлемые соли.
A
В другом воплощении заявляемое соединение можно использовать в сочетании со средствами против болезни Альцгеймера; ингибиторами бета-секретазы; ингибиторами гаммма-секретазы; средствами, увеличивающими секрецию гормонов роста; рекомбинантным гормоном роста; ингибиторами редуктазы HMG-CoA; NSAID, включающими ибупрофен; витамином E; антителами против амилоидных соединений; антагонистами рецептора CB-1 или обратными агонистами рецептора CB-1; антибиотиками, такими как доксициклин и рифампин; антагонисты рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA), такие как мемантин; ингибиторы холинэстеразы, такие как галантамин, ривастигмин, донепезил и такрин; средствами, увеличивающими секрецию гормонов роста, такими как ибутаморен, ибутаморена мезилат и капрониорелин; антагонисты гистамина H3; агонисты AMPA; ингибиторы PDE IV; обратные агонисты GABA; или агонисты нейронных никотиновых соединений.
В другом воплощении заявляемое соединение можно использовать в сочетании с седативными средствами, снотворными средствами, анксиолитическими средствами, антипсихотическими средствами, успокаивающими средствами, циклопирролонами, имидазопиридинами, пиразолопиримидинами, слабыми транквилизаторами, агонистами и антагонистами мелатонина, мелатонергическим средствами, бензодиазепинами, барбитуратами, антагонистами 5HT-2 и т.п., такими как: адиназолам, аллобарбитал, алонимид, алпразолам, амитриптилин, амобарбитал, амоксапин, бентазепам, бензоктамин, бротизолам, бупропион, бусприон, бутабарбитал, бутальбитал, капурид, карбоклораль, хлоральбетаин, хлоральгидрат, хлордиазепоксид, кломипрамин, клоназепам, клоперидон, клоразепат, клоретат, клозапин, ципразепам, дезипрамин, декскламол, диазепам, дихлоральфеназон, дивалпроекс, дифенгидрамин, доксепин, эстазолам, этхлорвинол, этомидат, фенобам, флунитразепам, флуразепам, флувоксамин, флуоксетин, фосазепам, глутетимид, галазепам, гидроксизин, имипрамин, литий, лоразепам, лорметазепам, мапротилин, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, мепробамат, метаквалон, мидафлур, мидазолам, нефазодон, низобамат, нитразепам, нортриптилин, оксазепам, паральдегид, пароксетин, пентобарбитал, перлапин, перфеназин, фенелзин, фенобарбитал, празепам, прометазин, пропофол, протриптилин, квазепам, реклазепам, ролетамид, секобарбитал, сертралин, супроклон, темазепам, тиоридазин, траказолат, транилципромаин, тразодон, триазолам, трепипам, трицетамид, триклофос, трифлюоперазин, триметозин, тримипрамин, улдазепам, венлафаксин, залеплон, золазепам, золпидем, а также их соли и сочетания, и т.п., или заявляемое соединение можно вводить в сочетании с физическими методами, такими как фототерапия или электростимуляция.
В другом воплощении заявляемое соединение можно использовать в сочетании с леводопой (в присутствии или в отсутствие селективного ингибитора экстрацеребральной декарбоксилазы, такого как карбидопа или бенсеразид), антихолинергическими средствами, такими как бипериден (необязательно в виде соли гидрохлорида или лактата) и гидрохлорид тригексифенидила (бензгексол), ингибиторами COMT, такими как энтакапон, ингибиторами MOA-B, антиоксидантами, антагонисты рецептора аденозина A2a, холинергическими агонистами, антагонистами рецептора NMDA, антагонистами рецептора серотонина и агонистами рецептора допамина, такими как алентемол, бромкриптин, фенолдопам, лисурид, наксаголид, перголид и прамипексол. Следует понимать, что агонист допамина может находиться в виде фармацевтически приемлемой соли, такой как алентемола гидробромид, бромкриптина мезилат, фенолдопама мезилат, наксаголида гидрохлорид и перголида мезилат. Лисурид и прамипексол обычно используют в виде несолевой формы.
В другом воплощении заявляемое соединение можно использовать в сочетании с такими средствами, как ацетофеназин, алентемол, бензгексол, бромкриптин, бипериден, хлорпромазин, хлорпротиксен, клозапин, диазепам, фенолдопам, флуфеназин, галоперидол, леводопа, леводопа с бенсеразидом, леводопа с карбидопой, лисурид, локсапин, мезоридазин, молиндолон, наксаголид, оланзапин, перголид, перфеназин, пимозид, прамипексол, рисперидон, сульпирид, тетрабеназин, тригексифенидил, тиоридазин, тиотиксен или трифлюоперазин.
В другом воплощении заявляемое соединение можно использовать в сочетании с соединением, выбранным из нейролептических средств, относящихся к классам фенотиазинов, тиоксантенов, гетероциклических дибензазепинов, бутирофенонов, дифенилбутилпиперидинов и индолонов. Подходящие примеры фенотиазинов включают хлорпромазин, мезоридазин, тиоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин и трифлюоперазин. Подходящие примеры тиоксантенов включают хлорпротиксен и тиотиксен. Примером дибензазепина является клозапин. Примером бутирофенона является галоперидол. Примером дифенилбутилпиперидина является пимозид. Примером индолона является молиндолон. Другие нейролептические средства включают локсапин, сульпирид и рисперидон. Следует понимать, что нейролептические средства, используемые в сочетании с исследуемым соединением, могут находиться в виде фармацевтически приемлемой соли, такой как хлорпромазина гидрохлорид, мезоридазина безилат, тиоридазина гидрохлорид, ацетофеназина малеат, флуфеназина гидрохлорид, флурфеназина энатат, флуфеназина деканоат, трифлюоперазина гидрохлорид, тиотиксена гидрохлорид, галоперидола деканоат, локсапина сукцинат и молиндона гидрохлорид. Перфеназин, хлорпротиксен, клозапин, галоперидол, пимозид и рисперидон обычно используют в несолевой форме.
В другом воплощении заявляемое соединение можно использовать в сочетании с аноретическим средством, таким как аминорекс, амфехлораль, амфетамин, бензфетамин, хлорфентермин, клобензорекс, клофорекс, кломинорекс, клортермин, циклекседрин, дексфенфлурамин, декстроамфетамин, диэтилпропион, дифеметоксидин, N-этиламфетамин, фенбутразат, фенфлурамин, фенизорекс, фенпропорекс, флудорекс, флуминорекс, фурфурилметиламфетамин, левамфетамин, левофацетоперан, мазиндол, мефенорекс, метамфепрамон, метамфетамин, норпсевдоэфедрин, пенторекс, фендиметразин, фенметразин, фентермин, фенилпропаноламин, пицилорекс и сибутрамин; селективным ингибитором повторного поглощения серотонина (SSRI); галогенированными производными амфетамина, такими как хлорфентермин, клофорекс, клортермин, дексфенфлурамин, фенфлурамин, пицилорекс и сибутрамин; а также с их фармацевтически приемлемыми солями.
В другом воплощении заявляемое соединение можно использовать в сочетании с агонистом опиата, ингибитором липоксигеназы, таким как ингибитор 5-липоксигеназы, ингибитором циклооксигеназы, таким как ингибитор циклооксигеназы-2, ингибитором интерлейкина, таким как ингибитор интерлейкина-1, антагонистом NMDA, ингибитором оксида азота или ингибитором синтеза оксида азота, нестероидным противовоспалительным средством, или цитокин-супрессорным противовоспалительным средством, например, в сочетании с таким соединеним, как ацетаминофен, аспирин, кодеин, фентанил, ибупрофен, индометацин, кеторолак, морфин, напроксен, фенацетин, пироксикам, стероидное обезболивающее средство, суфентанил, сунлиндак, тенидап и т.п. Подобным образом, заявляемое соединение можно вводить с болеутоляющим средством; потенциирующим средством, таким как кофеин, антагонист H2, симетикон, гидроксид алюминия или магния; противоотечным средством, таким как фенилэфрин фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, оксиметазолин, эпинефрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилгекседрин или леводезоксиэфедрин; противокашлевым средством, таким как кодеин, гидрокодон, карамифен, кабетапентан или декстраметорфан; диуретическим средством; и седативным или неседативным антигистаминным средством.
Соединения настоящего изобретения можно вводить с помощью перорального, парентерального (например, путем внутримышечной, внутрибрюшинной, внутривенной, ICV, интрацистернальной инъекции или инфузии, подкожной инъекции или имплантации), ингаляционного, назального, вагинального, ректального, подъязычного или местного способов введения, указанные соединения, по отдельности или вместе, могут входить в состав композиций, находящихся в виде подходящих стандартных лекарственных форм и содержащих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и среды, подходящие для конкретного способа введения. Помимо лечения теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, крупный рогатый скот, овцы, собаки, кошки, обезьяны и др., соединения данного изобретения можно эффективно использовать в применении к людям.
Фармацевтическая композиции для введения соединений данного изобретения обычно находятся в виде стандартных лекарственных форм и могут быть получены с помощью любого из хорошо известных в фармацевтике способов. Все способы включают стадию смешивания активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или нескольких вспомогательных ингредиентов. Как правило, фармацевтические композиции получают путем равномерного и однородного смешивания активного ингредиента с жидким носителем или мелкоизмельченным твердым носителем, или и с тем, и с другим, после чего, при необходимости, продукт формуют с получением желательных форм. Активное целевое соединение входит в состав фармацевтической композиции в количестве, достаточном для достижения желательного воздействия на процесс или состояние заболевания. Термин "композиция" в данном описании относится к продукту, содержащему указанные ингредиенты в указанных количествах, а также к любому продукту, который образуется, непосредственно или косвенно, в результате объединения указанных ингредиентов в указанных количествах.
Фармацевтические композиции для перорального применения можно получить с помощью любого известного в данной области способа промышленного получения фармацевтических композиций, такие композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, включающей подслащивающие средства, ароматизирующие средства, окрашивающие средства и консервирующие средства, обеспечивающие получение фармацевтически элегантных и приятных препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, подходящими для промышленного получения таблеток. Указанные наполнители могут включать, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие средства, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие средства, такие как крахмал, желатин или гуммиарабик, и смазывающие средства, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми, или на них можно нанести покрытие с помощью известных методов, чтобы замедлить дезинтеграцию и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте и посредством этого обеспечить непрерывное действие в течение длительного периода времени. Композиции для преорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент находится в смеси с твердым инертным разбавителем, таким как карбонат кальция, фосфат кальция или каолин, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент находится в смеси с водной или масляной средой, такой как арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло. Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с наполнителями, подходящими для получения водных суспензий. Масляные суспензии можно получить путем суспендирования активного ингредиента в подходящем масле. Также можно использовать эмульсии масло-в-воде. Диспергируемые порошки или гранулы, подходящие для получения водных суспензий путем добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим средством, суспендирующим средством и одним или несколькими консервантами. Фармацевтические композиции соединений настоящего изобретения могут находиться в виде стерильных водных или масляных суспензий для инъекций. Соединения настоящего изобретения также можно вводить ректально в виде свечей. Для местного применения можно использовать кремы, мази, гели, растворы или суспензии и др., содержащие соединения настоящего изобретения. Соединения настоящего изобретения также могут входить в состав композиций, используемых для введения путем ингаляции. Кроме того, соединения настоящего изобретения можно вводить посредством чрескожных пластырей с помощью известных в данной области способов.
3
2
Некоторые способы получения соединений данного изобретения иллюстрируются в нижеследующих схемах и примерах. Исходные вещества получают с помощью известных в данной области или описанных в настоящем документе способов. В данном опиисании используют следующие сокращения: Me: метил; Et: этил; t-Bu: трет-бутил; Ar: арил; Ph: фенил; Bn: бензил; Ac: ацетил; THF: тетрагидрофуран; DEAD: диэтилазодикарбоксилат; DIPEA: N,N-диизопропилэтиламин; DMSO: диметилсульфоксид; EDC: N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид; HOBT: гидроксибензотриазола гидрат; Boc: трет-бутилоксикарбонил; EtN: триэтиламин; DCM: дихлорметан; DCE: дихлорэтан; BSA: бычий сывороточный альбумин; TFA: трифторуксусная кислота; DMF: N,N-диметилформамид; MTBE: метил-трет-бутиловый эфир; SOCl: тионилхлорид; CDI: карбонилдиимидазол; к.т.: комнатная температура; ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография; T3P: 1-пропилфосфиновый ангидрид. Соединения настоящего изобретения можно получить разными способами.
В некоторых случаях конечный продукт можно дополнительно модифицировать, например, путем воздействия на заместители. Такое воздействие может включать, без ограничения, реакции восстановления, окисления, алкилирования, ацилирования и гидролиза, которые хорошо известны специалистам в данной области. В некоторых случаях при проведении вышеуказанных реакций схемы и примеры можно изменять, чтобы облегчить протекание реакций или избежать образования нежелательных продуктов реакций. Нижеследующие примеры приведены для более полного разъяснения изобретения. Указанные примеры являются только иллюстративными и не должны рассматриваться как ограничивающие каким-либо образом объем данного изобретения.
ПРИМЕР A
Метиловый эфир 6-метилникотиновой кислоты (A-2)
A-2
A-2
(масс-спектрометрия низкого разрешения)
Раствор 6-метилникотиновой кислоты (20 г, 146 ммоль) в MeOH (300 мл) обрабатывают газообразным HCl до насыщения растворителя. Реакционную смесь закрывают и перемешивают в течение 1,5 ч при к.т. Смесь обрабатывают снова газообразным HCl до насыщения растворителя, накрывают и перемешивают в течение ночи при 22°C. Раствор концентрируют и получают . Аналитические данные для : LRMS  m/z (M+H): 152,75.
Метиловый эфир 6-метил-3-пиперидинкарбоновой кислоты (A-3)
A-2
2
2
Раствор  (23 г, 152 ммоль) в EtOH (200 мл) обрабатывают 5 мол.% оксида платины (1,728 г, 7,61 ммоль) и уксусной кислотой (8,71 мл, 152 ммоль). Колбу Пара вакуумируют, заполняют H (газ) три раза и перемешивают в атмосфере H (газ) (45 фунт/кв. дюйм, перезагружают 4 раза) при 22°C в течение 3 ч. Смесь фильтруют через целит и фильтрационный кек (слой) промывают MeOH. Фильтрат концентрируют и получают продукт с соотношением цис:транс диастереомеров ~3,5:1. Полученное вещество разбавляют 300 мл MeOH, обрабатывают метоксидом натрия (32,9 г, 183 ммоль), нагревают до 50°C и перемешивают при указанной температуре в течение 4 дней. Смесь охлаждают до 22°C, нейтрализуют до pH 7 концентрированной HCl, фильтруют через целит и концентрируют. Остаток суспендируют в MeOH и снова фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют и получают A-3 (~3:1 транс:цис). Аналитические данные для A-3: LRMS m/z (M+H): 158,9.
6-Метил-3-пиперидинметанол (A-4)
A-4
A-4
Суспензию гидрохлорида амина, ~3:1 транс:цис (500 мг, 2,58 ммоль), в THF (15 мл) медленно обрабатывают гидридом лития алюминия (3,37 мл, 7,75 ммоль) при 22°C. Раствор нагревают до 0°C, перемешивают в течение 20 мин и затем обрабатывают по каплям 0,294 мл воды, 0,294 мл 15% NaOH и 0,882 мл воды последовательно. Натрия сульфат добавляют к смеси. После перемешивания в течение 20 мин при 22°C смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и получают  в виде бесцветного масла. Аналитические данные для : LRMS m/z (M+H): 130,2.
Бензил (2R,5R)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат (A-5)
A-4
A-5
A-5:
2
4
Раствор амина  (350 мг, 2,71 ммоль) в DCM (15 мл) обрабатывают TEA (0,755 мл, 5,42 ммоль) и CBZ-Cl (0,387 мл, 2,71 ммоль). Смесь перемешивают при 22°C и концентрируют. Остаток распределяют между EtOAc и водой. Органическую фазу сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют. Неочищенное вещество очищают путем градиентного элюирования на силикагеле (от 0 до 70% EtOAc в Hex) и получают 377 мг рацемического вещества (~3:1 транс:цис). Транс-диастереомеры отделяют от цис-диастереомеров и разделяют на энантиомеры на хиральной колонке с внешним диаметром 5 см путем изократического элюирования (93:7 гексан:EtOH; 75 мл/мин; 1 впрыск) с детекцией при 215 нм, получая 120 мг , пик 1 (бесцветное масло, 100% ee) и 114 мг фракции пика 2 (бесцветное масло, содержащее 30% цис-изомера, 90% ee). Аналитические данные для  LRMS m/z (M+H): 264. Подобным образом цис-диастереомер можно разделить на энантиомеры, которые затем можно использовать для получения соединений (R,S) и (S,R).
Бензил (2R,5R)-5-{[(5-фторпиридин-2-ил)окси]метил}-2-метилпиперидин-1-карбоксилат (A-6)
A-5
A-6
A-6
3
2
4
Раствор изомера , элюирующегося первым (120 мг, 0,456 ммоль), 5-фтор-2-гидроксипиридина (56,7 мг, 0,501 ммоль) и иммобилизованного на смоле трифенилфосфина (0,254 мл, 0,547 ммоль) в DCM (3 мл) обрабатывают диизопропилазадикарбоксилатом (0,106 мл, 0,547 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи, фильтруют и концентрируют. Неочищенное вещество очищают путем градиентного элюирования на обращенной фазе (от 5 до 95% MeCN в воде (0,1% TFA)), получая чистые фракции, которые концентрируют, разбавляют EtOAc и промывают насыщенным водным раствором NaHCO. Органическую фазу сушат над NaSO, фильтруют, концентрируют и получают  в виде бесцветной пленки. Аналитические данные для : LRMS m/z (M+H): 264.
5-Фтор-2-{[(3R,6R)-6-метилпиперидин-3-ил]метокси}пиридин (A-7)
A-6
A-7
A-7
2
2
Раствор карбамата  (107 мг, 0,299 ммоль) в EtOH (5 мл) обрабатывают 10 мол.% гидроксида палладия-на-угле (20,96 мг, 0,030 ммоль). Колбу вакуумируют и заполняют H (газ) три раза, после чего перемешивают в атмосфере H (газ) (1 атм) при 22°C в течение 40 мин. Смесь фильтруют через шприцевой фильтр. Фильтрат концентрируют и получают  в виде бесцветной пленки. Аналитические данные для : LRMS m/z (M+H): 225.
2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-метилбензойная кислота (A-8)
2
3
2
4
2
2
2
6
A-8
A-8
1
Раствор 2-йод-5-метилбензойной кислоты (4,0 г, 15,3 ммоль) в DMF (10 мл) обрабатывают 1,2,3-триазолом (2,1 г, 30,5 ммоль), CsCO (9,95 г, 30,5 ммоль), CuI (0,145 г, 0,76 ммоль) и транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамином (0,43 г, 3,05 ммоль). Смесь нагревают при 120°C в течение 10 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и промывают EtOAc. Водную фазу подкисляют 1N HCl и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают путем градиентного элюирования на SiO (от 0 до 10% MeOH в CHCl в присутствии 0,1% AcOH), получая 2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-метилбензойную кислоту , которая элюируется раньше, а после нее элюируется нежелательный региоизомер 1-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-метилбензойная кислота. Аналитические данные для : H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) d 12,98 (ушир.с, 1H), 8,04 (с, 2H), 7,72-7,45 (м, 3H), 2,41 (с, 3H) м.д.
5-Фтор-2-({(3R,6R)-6-метил-1-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]пиперидин-3-ил}метокси)пиридин (A-9)
A-7
A-8
A-9
A-9
2
4
3
2
4
(масс-спектрометрия высокого разрешения)
Раствор  (67 мг, 0,299 ммоль) в DMF (1 мл) обрабатывают кислотой  (60,7 мг, 0,299 ммоль), EDC (68,7 мг, 0,358 ммоль), HOBT (54,9 мг, 0,358 ммоль) и триэтиламином (0,167 мл, 1,195 ммоль). После перемешивания при 22°C в течение ночи смесь разбавляют EtOAc и промывают водой три раза. Органическую фазу сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют. Неочищенное вещество очищают путем градиентного элюирования на силикагеле (от 0 до 75% EtOAc в Hex) и получают неочищенное вещество. Полученное вещество очищают путем градиентного элюирования на обращенной фазе (от 5 до 95% MeCN в воде (0,1% TFA), получая чистые фракции, которые концентрируют, разбавляют EtOAc и промывают насыщенным водным раствором NaHCO. Органическую фазу сушат над NaSO, фильтруют, концентрируют и получают  в виде белого твердого вещества. Аналитические данные для : HRMS  m/z (M+H): обнаружено: 410,1993, рассчитано: 410,1987.
ПРИМЕР B
5-Фтор-2-{[(3R,6R)-1-(2-йод-5-метилбензоил)-6-метилпиперидин-3-ил]метокси}пиридин (B-2)
A-7
C-1
A-8
B-2
B-2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
4
К раствору  (325 мг, 1,5 ммоль) в CHCl (50 мл) при 0°C добавляют диизопропилэтиламин (506 мл, 2,9 ммоль) и затем  (447 мг, 1,6 ммоль, получают из  путем обработки SOCl и каталитическим количеством DMF в CHCl). После нагревания до комнатной температуры и перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь распределяют между CHCl и насыщенным водным раствором NaHCO. Слои разделяют, водный слой снова экстрагируют CHCl, объединенные органические слои промывают водой, сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют. Неочищенное вещество очищают путем градиентного элюирования на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в Hex) и получают 530 мг  в виде белого твердого вещества. Аналитические данные для : LRMS m/z (M+H): 469,1.
2-{2-[((2R,5R)-5-{[(5-фторпиридин-2-ил)окси]метил}-2-метилпиперидин-1-ил)карбонил]-4-метилфенил}пиразин (B-3)
B-2
B-3
B-3
3
4
3
3
К раствору  (70 мг, 0,15 ммоль) в DMF (2 мл) добавляют 2-трибутилстаннилпиразин (83 мг, 0,22 ммоль), иодид меди(I) (5,7 мг, 0,03 ммоль), фторид цезия (45 мг, 0,3 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладия(0) (17 мг, 0,015 ммоль). После перемешивания при 80°C в течение ночи реакционную смесь распределяют между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO. Слои разделяют, органический слой промывают водой, насыщенным соляным раствором, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Неочищенное вещество очищают путем градиентного элюирования на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в Hex), затем проводят вторую хроматографию на силикагеле (от 0 до 100% 80:10:10 CHCl:EtOAc:MeOH в CHCl) и получают 20 мг  в виде бесцветной смолы. Аналитические данные для : HRMS m/z (M+H): обнаружено: 421,2011, рассчитано: 421,2034.
ПРИМЕР C
[(3R,6R)-6-метилпиперидин-3-ил]метанол (C-1)
A-5
C-1
C-1
2
2
2
К раствору  (2,75 г, 10,4 ммоль) в MeOH (50 мл) добавляют 20% Pd(OH) на угле (~700 мг), колбу вакуумируют и атмосферу заменяют на H. После перемешивания под давлением H в течение ночи реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют, получая 1,29 г (96%)  в виде белого твердого вещества. Аналитические данные для : LRMS m/z (M+H): 130,2.
{(3R,6R)-6-метил-1-[2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]пиперидин-3-ил}метанол (C-3)
C-1
C-2
B-1
C-3
C-3
2
2
2
2
3
2
4
2
4
К раствору  (675 мг, 5,22 ммоль) в CHCl (70 мл) при 0°C добавляют триэтиламин (2,9 мл, 20,9 ммоль) и затем  (2,17 г, 10,4 ммоль, синтезированный по способу получения  с использованием в качестве исходного соединения 2-йодбензойной кислоты). После нагревания до комнатной температуры и перемешивания в течение ночи реакционную смесь распределяют между CHCl и водой. Слои разделяют, органический слой промывают насыщенным водным раствором NaHCO, водой, сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют, получая 2,46 г желтовато-коричневого твердого вещества, которе представляет собой бис-ацетилированное соединение. Чтобы избирательно гидролизовать сложный эфир, полученное вещество растворяют в 150 мл смеси 1:1 THF/MeOH и добавляют 50 мл 1M LiOH. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре смесь распределяют между EtOAc и 0,5 M NaOH. Слои разделяют, органический слой промывают дважды 0,5 M NaOH, насыщенным соляным раствором, сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют. Неочищенное вещество очищают путем градиентного элюирования на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в Hex) и получают 890 мг  в виде белого твердого вещества. Аналитические данные для : LRMS m/z (M+H): 301,2.
2-Метил-6-({(3R,6R)-6-метил-1-[2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]пиперидин-3-ил}метокси)пиридин (С-4)
C-3
C-4
C-4
4
3
4
К раствору  (50 мг, 0,25 ммоль) в DMF (2 мл) добавляют гидрид натрия (10 мг, 0,25 ммоль, 60% суспензия в масле) и затем 2-фтор-6-метилпиридин (21 мг, 0,18 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи добавляют еще порцию NaH и 2-фтор-6-метилпиридина и перемешивание продолжают в течение еще 8 ч, после чего реакцию гасят насыщенным водным раствором NHCl. Затем смесь распределяют между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO. Слои разделяют, органический слой промывают водой, насыщенным соляным раствором, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Неочищенное вещество очищают путем градиентного элюирования на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в Hex) и получают 70 мг  в виде белого твердого вещества. Аналитические данные для : HRMS m/z (M+H): обнаружено: 392,2059, рассчитано: 392,2081.
ПРИМЕР D
Диметил (3-оксобутил)малонат (D-1)
D-1
D-1
1
1
3
В чистую на вид и сухую круглодонную колбу объемом 100 л, оборудованную дополнительной воронкой, отверстием для введения азота и термопарой, добавляют ацетонитрил и карбонат калия. Добавляют диметилмалонат, после чего полученную смесь охлаждают до 17°C (на бане, содержащей воду со льдом). Затем в течение 3 ч добавляют метилвинилкетон, следя, чтобы внутренняя температура не поднималась выше 26°C. Через 18 ч по данным ВЭЖХ происходит полное превращение. Смесь переносят в экстрактор объемом 100 л, содержащий 60 л MTBE и 20 л воды. Слои разделяют и водный слой снова экстрагируют 20 л MTBE. Объединенные органические слои промывают 20 л воды и оставляют эмульсию осаждаться в течение 5 ч. Затем органический слой фильтруют через solka floc, партию концентрируют, промывают 20 л MTBE и получают 15,1 кг  (80 мас.% по данным H ЯМР, выход 80%). Аналитические данные для :H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 3,69 (с, 6H), 3,40 (т, J=7,3 Гц, 1H), 2,50 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,15-2,06 (м, 5H).
Метил (6R)-6-метил-2-оксопиперидин-3-карбоксилат (D-2)
D-1
D-1
D-2
D-2
2
4
В чистую на вид круглодонную колбу объемом 20 л загружают 7,15 кг 64 мас.%  и упаривают на роторе, чтобы удалить остаток ацетонитрила и MTBE. Концентрация полученного раствора составляет 83 мас.%. В визуально чистый реактор Бучи с рубашкой объемом 100 л, оборудованный верхней мешалкой, добавляют 45 л воды. Инициируют нагревание до 30°C, затем добавляют 852 г NaHPO, 7,2 кг D-аланина, 6,48 кг глюкозы, 22,5 г NAD и 45 г PLP. pH доводят до 7,4, используя NaOH, затем добавляют 450 г трансаминазы ATA-117, 9 г лактатдегидрогеназы и 45 г глюкозодегидрогеназы, после чего сосуд ополаскивают 2,5 л воды. После того как все ферменты перейдут в раствор, добавляют упаренный на роторе раствор  и в конце 2,5 л воды. Инициируют регуляцию pH с использованием 5N NaOH. Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение 42 часов; реакция завершается через 31 час. В реакционный сосуд добавляют 19,4 кг NaCl и 6,0 л 5N HCl, чтобы довести pH до 3,5. Добавляют 20 л ацетонитрила и оставляют перемешиваться в течение 10 мин. Мешалку выключают и реакционную смесь оставляют осаждаться в течение 1 ч. Слой ацетонитрила выпускают; водный слой повторно экстрагируют ацетонитрилом, после чего слои ацетонитрила объединяют. Полученный ацетонитрильный раствор фильтруют через Solka-floc, объединяют со второй партией такого же размера и концентрируют, чтобы удалить и ацетонитрил и воду. Полученное масло содержит высокую концентрацию гетерогенного NaCl. Затем масло растворяют в 50 л EtOAc и переносят в чистую на вид круглодонную колбу объемом 20 л и упаривают на роторе, получая  в виде масла (5,5 кг, 94 мас.%, выход 74%, 99% ee по данным ВЭЖХ на Chiralpak). Аналитические данные для : LRMS (M+H) = 172
(6R)-3-(Гидроксиметил)-6-метилпиперидин-2-он (D-3)
D-2
D-3
D-3
1
В визуально чистый и сухой экстрактор объемом 140 л, оборудованный гликолевым охлаждающим змеевиком, входным отверстием для азота, большим выходным отверстием для газа и термопарой, загружают 18,7 мас.% раствор  в EtOH [4,6 л/кг] и дополнительно 71,4 л EtOH [25,4 л/кг]. Хлорид кальция добавляют 3 порциями в течение 15 мин и затем перемешивают до полного растворения с понижением температуры от 26 до 22°C. Боргидрид натрия добавляют 3 порциями в течение 20 мин. После последнего добавления температуру увеличивают до 25°C. Выделение газа прекращается через 30 мин. Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение 20 ч, устанавливая охлаждение, чтобы поддерживать температуру ниже 22°C. Смесь охлаждают до 5°C, после чего гасят путем осторожного добавления 11,2 л 6N HCl в течение 30 мин, поддерживая температуру ниже 9,5°C. Затем смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Влажная индикаторная бумага при погружении в смесь показывает pH 2. Смесь фильтруют через Solka floc и промывают 2×12 л EtOH. Анализ всех приемников показывает общую массу 2,55 кг (108% AY). Фильтрат объединяют со второй партией такого же размера и концентрируют. После упаривания большей части этанола добавляют 8 л воды, чтобы совместно упарить EtOH и частично солюбилизировать осадок. После переноса 23 л водного слоя в экстрактор объем доводят водой до 31,6 л. Смесь экстрагируют 53 л, затем 2×26,5 л 1-бутанола (анализ ВЭЖХ показывает 92 г, 1,9% теряется в водном слое). Объединенные органические слои промывают 10,5 л насыщенного соляного раствора (анализ ВЭЖХ показывает 419 г, 8,8% теряется в смыве). Анализ показывает в органическом слое 4,21 кг (выход 92%, 96% AY), после чего его концентрируют до минимального объема. Затем его подвергают азеотропной перегонке с 12 л воды и затем с 120 л изопропанола. Анализ KF показывает 0,5% воды при общем объеме ~40 л. Суспензию фильтруют через Solka floc и промывают 2×10 л изопропанола. Фильтрат перемешивают в экстракторе до гомогенного состояния и анализируют на содержание вещества, которое составляет 4,13 кг (94% AY, 1,7:1 dr). Раствор разделяют на две равные порции. Каждую порцию концентрируют до минимального объема, подвергают азеотропной перегонке со 140 л THF и получают  в виде бежевой суспензии (выход 94%). H ЯМР показывает 0,6 экв. изопропанола. Аналитические данные для : LRMS (M+H) = 144
[(6R)-6-метилпиперидин-3-ил]метанол (D-4)
D-3
D-4
D-4
4
4
2
В чистую на вид и сухую 5-горлую круглодонную колбу объемом 100 л, оборудованную механической мешалкой, термопарой, входным отверстием для азота и охлаждающей баней, загружают  (2,07 кг, 1,0 экв.) и THF (20 л, 10 мл/г). Смесь охлаждают до -25°C. В течение 3,5 часов добавляют LiAlH (2,6M раствор, 22,2 л, 4,0 экв.), поддерживая температуру смеси в интервале от -25° до +12°C. При добавлении первых 6 л раствора LiAlH наблюдается значительное выделение газа (H). После завершения добавления смесь оставляют нагреваться до 20°C, затем нагревают с помощью пара до 50°C. Смесь держат при этой температуре в течение 12 ч. GC-FID и LC-MS показывают, что произошло >99% превращения в целевой пиперидин-спирт. Смесь охлаждают до -25°C и затем гасят, используя способ Fieser. В течение 3 ч к смеси добавляют воду (2,2 л), при этом происходит значительное выделение газа и тепла (температуру держат в интервале от -25°C до +13°C). Затем к смеси добавляют 3,75M NaOH (2,2 л) в течение 1,5 ч. И в конце добавляют воду (6,6 л) в течение 1 ч. Смесь охлаждают до 5°C и держат 1,5 ч. Суспензию фильтруют, кек промывают THF (20 л). Получают 1,54 кг (2,33 мас.%.), следовательно, аналитический выход  составляет 82% (dr = 1,7:1, преимущественно транс-изомер). Аналитические данные для : LRMS (M+H) = 130
[(3R,6R)-6-метилпиперидин-3-ил]метанола CSA соль (D-5)
D-4
D-5
В визуально чистый и сухой 5-горлый экстрактор объемом 140 л, оборудованный механической мешалкой, термопарой, входным отверстием для азота и охлаждающим змеевиком, загружают  (3,04 кг, 1,0 экв.) и THF (60 л, 20 мг/г). К смеси добавляют раствор (D)-(+)-CSA (4,37 кг, 0,8 экв.) в THF (4 мл/г, 12 л) в течение 1 ч. Соль кристаллизуется без добавления затравки. После завершения добавления смесь выдерживают 45 мин при 20°C, после чего добавляют MTBE (10 мл/г, 30 л) в течение 45 мин. Смесь выдерживают в течение 45 мин, затем охлаждают до 2°C в течение 45 мин. Смесь оставляют стоять при данной температуре в течение 30 мин, после чего фильтруют. Соль промывают 2×6 мл/г (2×18 л) смесью THF/MTBE 1/1, затем 1×6 мл/г (1×18 л) MTBE и сушат на фритте в атмосфере азота в течение 16 ч, получая 4,46 кг (52%)  в виде белого твердого вещества. Диастереоселективность соли (измеряемая по образцу свободного основания после разрушения соли) составляет 40-50:1.
трет-Бутил (2R,5R)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат (D-6)
D-5
2
2
4
В визуально чистый и сухой экстрактор объемом 140 л, оборудованный гликолевым охлаждающим змеевиком, входным отверстием для азота и термопарой, загружают 40 л дихлорметана и затем  (4,2 кг). К полученной суспензии добавляют триэтиламин одной порциией (4,8 л, выделение тепла не наблюдается) и затем BocO (2,66 кг добавляют в течение 5 мин, наблюдается экзотермический эффект 4°C). Через 30 минут реакционная смесь становится гомогенной. Анализ ЖХМС (через 3 ч) показывает, что исходное вещество израсходовалось полностью. Реакционную смесь разбавляют 2M хлоридом аммония (40 л) и разделяют слои. Органический слой промывают полунасыщенным соляным раствором (20 л) и разделяют слои. Анализ ВЭЖХ неочищенной реакционной смеси показывает 105% AY (2,81 кг). Неочищенную реакционную смесь сушат над NaSO (200 мас.%), фильтруют и переносят в колбу объемом 100 л, где проводят тозилирование.
трет-Бутил (2R,5R)-2-метил-5-({[(4-метилфенил)сульфонил]окси}метил)пиперидин-1-карбоксилат (D-7)
D-6
D-7
D-7
4
4
2
3
В визуально чистый и сухой реактор объемом 100 л, оборудованный механической мешалкой, входным отверстием для азота и термопарой, загружают неочищенный раствор  в дихлорметане (конечный объем доводят до 10 л, примерно 2,2 мл/г). К полученному холодному раствору (0°C) добавляют пиридин (5,5 л, выделение тепла не наблюдается) и затем TsCl (4 порциями в течение 1 ч, выделение тепла наблюдается, но легко регулируется). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч (анализ ВЭЖХ показывает, что исходное вещество израсходовалось полностью). Реакционную смесь переносят в экстрактор объемом 140 л и разбавляют MTBE (7 мл/г), насыщенным раствором NHCl (20 л) водой (10 л). Слои разделяют, органический слой промывают CuSO·5HO (20 л, затем 10 л), насыщенным раствором NaHCO (10 л) и полунасыщенным соляным раствором (10 л). Неочищенный органический слой фильтруют через слой силикагеля (1,5 кг), после чего слой промывают MTBE (10 л). Аналитический выход , измеряемый по полученному раствору, составляет 93% (4,28 кг). Аналитические данные для : LRMS (M-Boc) = 284,0.
трет-Бутил (2R,5R)-5-{[(5-фторпиридин-2-ил)окси]метил}-2-метилпиперидин-1-карбоксилат (D-8)
D-7
D-8
D-8
2
3
В визуально чистую и сухую 5-горлую круглодонную колбу объемом 100 л, оборудованную механической мешалкой, термопарой, входным отверстием для азота и охлаждающей баней, загружают  (3,23 кг, 1,0 экв.) и NMP (65 л, 20 мл/г). Добавляют 5-фтор-2-гидроксипиридин (1,19 кг, 1,25 экв.) и затем CsCO (7,37 кг, 2,7 экв.). Выделение тепла не наблюдается. Смесь нагревают до 60°C и выдерживают при данной температуре в течение 26 ч. ВЭЖХ показывает >99,9% превращения в целевой продукт. Смесь охлаждают до 15°C, реакцию гасят путем добавления воды (65 л) в течение 1 ч, чтобы контролировать выделение тепла (от 15°C до 28°C). Пиперидин-O-пиридин экстрагируют с использованием MTBE (20 мл/г, 65 л). Органический слой промывают 2×10 мл/г 10% LiCl (2×32 л), затем 2×10 мл/г полунасыщенного раствора NaCl (2×32 л). Анализ показывает, что содержание , измеряемое в слое MTBE, составляет 2,16 кг, 79%. Аналитические данные для : HRMS (M+H) = 325,1922.
5-фтор-2-{[(3R,6R)-6-метилпиперидин-3-ил]метокси}пиридин (D-9)
D-8
D-9
D-9
В визуально прозрачную колбу объемом 50 л, оборудованную термопарой и механической мешалкой, загружают раствор  (2,15 кг, 6,63 моль) в MTBE, после чего растворитель заменяют на дихлорметан (11,40 л). Полученную смесь охлаждают до -2°C на бане, содержащей лед/IPA. Затем медленно (в течение 40 минут, T°C = от -1,9°C до 5,5°C, максимум 5,5°C) добавляют TFA (5,5 л, 71,4 моль). После завершения добавления реакционную смесь удаляют из бани со льдом и нагревают до комнатной температуры с помощью теплой воды (начиная с 5,7°C, 50 минут). Реакция завершается через 3,5 часа. После концентрирования при пониженном давлении полученное масло переносят в 100 л экстрактор, содержащий охлажденный перемешиваемый раствор NaOH (3,0N, 1,1 экв., 28 л), и добавляют 30 л MTBE, после чего фазы разделяют. Органический слой промывают 30 л 2N HCl и снова 10 л 2N HCl. Затем водные слои охлаждают (9°C) и добавляют 10N NaOH до достижения pH 13 (T° = 21°C). К полученному раствору добавляют 25 л MTBE и слои разделяют. Наконец, водный слой снова экстрагируют 10 л MTBE. , полученное, по данным количественного анализа ВЭЖХ, с выходом 98% и чистотой >99,7%, используют в следующей реакции как есть. Аналитические данные для : LRMS (M+H) = 225,1
ПРИМЕР E
Метил 2-йод-5-метилбензоат (E-1)
3
E-1
В визуально чистую колбу объемом 100 л, оборудованную механической мешалкой, термопарой и водным холодильником, загружают MeOH (50 л). Затем при перемешивании добавляют 2-йод-5-метилбензойную кислоту (5,85 кг, 22,32 моль). Порциями добавляют концентрированную серную кислоту (0,595 л, 11,16 моль), которая вызывает увеличение температуры от 17°C до 22°C. Смесь постепенно нагревают до достижения внутренней температуры 64,6°C и выдерживают в течение ночи (~18 ч). На следующее утро превращение по данным ВЭЖХ превышает 98%. Колбу охлаждают до 16°C путем помещения на баню со льдом и медленно (в течение 10 минут) добавляют 850 мл 10N NaOH (0,98 экв.), регистрируя pH. По окончанию добавления pH составляет 5-6 (осторожно: если pH превышает 9, в процессе обработки может происходить омыление). Затем раствор концентрируют примерно до 16 л и полученную суспензию переносят в экстрактор объемом 100 л. Колбу промывают 8 л IPAc и 4 л воды, после чего смывы переносят в экстрактор. 32 л IPAc наряду с 10 л 5 мас.% NaHCO и ~10 л 15 мас.% соляного раствора. Слои разделяют и водные слои снова экстрагируют 20 л IPAc. Затем органические слои объединяют и промывают 10 л 15 мас.% соляного раствора. Органические слои собирают, получая  (6,055 кг, 21,93 моль, выход 98%) с чистотой 98,3%.
Метил 5-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (E-2)
E-1
Е-2
2
Раствор  (5,9 кг, 21,37 моль) в iPAc загружают в визульно чистую колбу объемом 100 л, оборудованную механической мешалкой и термопарой. Растворитель раствора меняют на 2-MeTHF (~35 л). Добавляют триэтиламин (8,94 л, 64,1 моль) и раствор дегазируют с использованием N. К перемешиваемому раствору, поддерживая продувание, медленно (в течение 15 минут) добавляют пинаколборан (4,65 л, 32,1 моль). Раствор дополнительно дегазируют в течение 10 минут, добавляют три-о-толилфосфин (0,325 кг, 1,069 моль) и затем ацетат палладия (II) (0,120 кг, 0,534 моль). При этом реакционная смесь сразу становится черной, а температура медленно повышается от 11,5°C до 30°C. В этот момент наблюдается отсроченное выделение тепла и температура реакционной смеси увеличивается до 60°C (в течение 45 минут). Температуру реакционной смеси повышают до 77°C и смесь выдерживают в течение еще 45 минут. Затем аликвоту реакционной смеси подвергают анализу ВЭЖХ, который показывает, что исходное вещество полностью израсходовалось. Источник тепла удаляют, под колбу помещают баню со льдом и реакционную смесь охлаждают в течение 1,5 часов. Очень медленно, чтобы контролировать выделение газа и тепла (в течение 60 минут), добавляют 26 мас.% раствор хлорида аммония, который вызывает образование черного осадка. Супернатант переносят в экстрактор, который уже содержит 40 л воды. Оставшуюся черную взвесь фильтруют на Solka Floc и промывают MTBE (~20 л). Фильтрат загружают в экстрактор. Слои разделяют, в органических слоях согласно результатам анализа содержится  (4,45 кг, 16,11 моль, выход 75%) с чистотой 81,6%, который используют на следующей стадии, как есть.
Метил 5-метил-2-пиримидин-2-илбензоат (E-3)
Е-2
E-3
E-3
2
2
2
2
3
1
Раствор  (4,38 кг, 15,84 моль), полученный на предыдущей стадии, загружают в визуально чистый реактор объемом 100 л, оборудованный механической мешалкой и термопарой. Растворитель смеси заменяют на 2-MeTHF (35 л). Затем добавляют 2-хлорпиримидин (2,18 кг, 19,01 моль) (понижение температуры от 19 до 14°C) и карбонат натрия (5,04 кг, 47,5 моль). К перемешиваемой суспензии добавляют воду (11,67 л) (понижение температуры от 15 до 24°C). Густую взвесь дегазируют N в течение 40 минут, после чего добавляют аддукт PdCl(dppf)-CHCl (0,518 кг, 0,634 моль), который вызывает почернение реакционной смеси. Внутреннюю температуру устанавливают на 74°C и смесь выдерживают в течение 16 ч. Аликвоту подвергают анализу ВЭЖХ, который показывает, что произошло почти полное потребление исходного бороната (превращение >97%). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 12 л воды и 24 л MTBE при перемешивании в течение 10 минут. Полученный раствор фильтруют на Solka floc и переносят в экстрактор объемом 100 л. Колбу дополнительно промывают 4 л MTBE и 4 л воды (×2) и затем еще 4 л MTBE. Слои разделяют, после чего водные слои снова экстрагируют 21,5 л MTBE. Анализ органических слоев показывает наличие биарильного сложного эфира (2,76 кг, 12,09 моль, выход 76%). Органические слои снова загружают в экстрактор, добавляют 1,26 кг Darco KB-G, после чего смесь перемешивают в течение 2 часов и затем фильтруют через Solka floc. Фильтрационный кек промывают 3×10 л MTBE. Анализ тяжелых металлов показывает, что присутствует 427-493 м. д. Pd и 882-934 м.д. Fe. Согласно результатам анализа, получают 2,381 кг  (66% всего, 86% регенерировано из DARCO). Аналитические данные для : H ЯМР (500 МГц, CDCl, 293К, TMS): 8,78 (д, J=4,87 Гц, 2H), 7,97 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,39 (д, J=7,99 Гц, 1H), 7,19 (т, J=4,88 Гц, 1H), 3,75 (с, 3H), 2,44 (с, 3H).
5-Метил-2-пиримидин-2-илбензойная кислота (E-4)
E-3
E-4
E-4
2
6
1
Раствор , полученный на предыдущей стадии, загружают в визуально чистую колбу объемом 100 л через встроенный фильтр, концентрируют и растворитель заменяют на 2-MeTHF (~15 л). К полученному раствору добавляют воду (20 л) и затем гидроксид натрия (10N) (2,60 л, 26,0 моль). После добавления реакционная смесь становится красной, источник тепла устанавливают на 72°C. Смесь выдерживают при этой температуре в течение 1,5 часов, после чего, по данным ВЭЖХ, наблюдается завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают и переносят в экстрактор объемом 50 л. Колбу промывают 4 л воды и 10 л MTBE, которые добавляют к перемешиваемой в экстракторе смеси. Слои разделяют и водную фазу промывают дважды 10 л MTBE. Затем водный слой снова вводят в реактор (100 л) через встроенный фильтр для подкисления. К холодной смеси медленно добавляют 2,3 л 12 N HCl, что вызывает повышение температуры от 7 до 10°C. При этом происходит образование бежевого осадка (pH 1). Полученный осадок фильтруют. Бежевый фильтрационный кек промывают дважды 3 мл/г холодной воды. Затем кек промывают 3 мл/г холодной смеси 15% MTBE/гептан и 15% PhMe/гептан. В конце смесь промывают 1,5 мл/г MTBE комнатной температуры и дважды 3 мл/г гептана комнатной температуры. Затем твердое вещество сушат в потоке N в течение 2 дней и получают  в виде светло-бежевого порошка (2,15 кг, 10,04 моль, выход 97%). Анализ ВЭЖХ показывает, что продукт имеет чистоту 99,2%. Анализ тяжелых металлов показывает, что присутствует 264 м.д. Pd и 19,7 м.д. Fe. Аналитические данные для : H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) 12,65 (с, 1H), 8,85-8,82 (м, 2Н), 7,78 (дд, J=7,89, 2,34 Гц, 1H), 7,49-7,37 (м, 3H), 2,40 (с, 3H).
2-{2-[((2R,5R)-5-{[(5-фторпиридин-2-ил)окси]метил}-2-метилпиперидин-1-ил)карбонил]-4-метилфенил}пиримидин (E-5)
D-9
E-4
E-5
E-5
E-5
E-5
Раствор  (1 кг, 4,46 моль) загружают в визуально чистую и сухую колбу объемом 50 л, оборудованную термопарой и механической мешалкой, после чего растворитель заменяют на DCM (11,00 л). Добавляют DIPEA (2 л, 11,45 моль) и затем к полученному раствору при перемешивании добавляют  (1,22 кг, 5,67 моль). Полученный раствор охлаждают на бане со льдом (12°C). К перемешиваемому раствору через дополнительную воронку добавляют T3P (7,87 л, 13,38 моль), поддерживая температуру реакционной смеси <21°C в течение 1 ч. После завершения добавления реакционная смесь становится желтой и гомогенной. Чтобы облегчить перемешивание, добавляют 2 л DCM. Реакционную смесь нагревают до 44°C (небольшое выделение тепла при 42°C, приводящее к повышению температуры до 46,7°C, и поддерживают указанную температуру в течение 30 мин). Реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение ночи. Через 17 ч реакция не завершается и, чтобы ускорить превращение, добавляют T3P (1,1 л, 1,870 моль). На следующий день (42 ч) считают, что реакция завершилась, в соответствии с данными ВЭЖХ, после чего реакционную смесь охлаждают на бане со льдом до 4°C. Добавляют 20 л воды (первые 1,5 л медленно, затем довольно быстро), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 17°C. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 30 минут. Затем смесь переносят в экстрактор объемом 50 л, содержащий 20 л MTBE. Колбу промывают еще 2 л воды и 4 л MTBE. Слои разделяют, органические слои промывают 20 л 1N NaOH и затем 10 л 1N NaOH. Наконец, органические слои промывают дважды 10 л 15% соляного раствора. Затем органические фракции (количественный анализ ВЭЖХ показывает 1,65 кг) обрабатывают ~50 мас.% Darco KB (750 г) в течение 1,75 ч, фильтруют на Solka floc и промывают 10 мл/г MTBE (1,559 кг, извлечение 94,5%). В визуально чистый и сухой 50 л RBF, оборудованный механической мешалкой, термопарой, обратным холодильником и входным отверстием для азота, загружают неочищенное вещество, полученное на предыдущей стадии (раствор  и все используемые растворители фильтруют через встроенный фильтр 1 мкМ). Растворитель реакционной смеси заменяют на IPAc и конечный объем доводят до 7,5 л (примерно 4 мл/г IPAc). Реакционную смесь нагревают до 75°C (все вещества растворимые), медленно охлаждают до комнатной температуры и вносят в качестве затравки при 45°C 18 г  (вещество, элюирующееся с фронтом, полученное из rex в IPAc/гептан), перемешивают в течение ночи (16 ч) при комнатной температуре, после чего добавляют гептан (6 мл/г) в течение 60 мин. Реакционную смесь выдерживают в течение 1 ч, затем охлаждают до 5°C и перемешивают в течение 30 мин. Затем суспензию переносят на фильтр и промывают смесью IPAC/гептан (2×3 мл/г холодного 15% IPAc) и гептаном (5 мл/г). Оставшееся бежевое твердое вещество сушат в потоке азота в течение 18 ч (обнаружено, что продукт сухой и содержит <0,3 мас.% растворителей). 1,2 кг  выделяют в виде светло-бежевого твердого вещества (99,4 LCAP, >99,5% ee, >99,5% dr, содержание Pd составляет 8 м.д., а KF - 0,1). Аналитические данные для : HRMS m/z (M+H): обнаружено: 421,2067, рассчитано: 421,2035.
ПРИМЕР F
2-({(3R,6R)-1-[5-бром-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-6-метилпиперидин-3-ил}метокси)-5-фторпиридин (F-2)
A-7
F-1
A-8
F-2
F-2
3
4
К раствору 250 мг (1,12 ммоль) , 299 мг (1,12 ммоль)  (полученному по способу получения  с использованием в качестве исходного соединения 5-бром-2-йодбензойной кислоты), 182 мг (1,34 ммоль) 1-гидрокси-7-азабензотриазола и 0,47 мл (3,34 ммоль) триэтиламина в 3 мл DMF добавляют 321 мг (1,67 ммоль) EDC, после чего реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при 50°C. Реакционную смесь распределяют между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO, промывают водой, насыщенным соляным раствором, сушат над MgSO и концентрируют путем роторного упаривания, получая  в виде смолы. Аналитические данные для : ЖХ/МС: вр. уд. = 2,64 мин; m/z (M + H): обнаружено: 474,1; рассчитано: 474,1.
Метил 3-[((2R,5R)-5-{[(5-фторпиридин-2-ил)окси]метил}-2-метилпиперидин-1-ил)карбонил]-4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоат (F-3)
F-2
F-3
F-3
3
4
Монооксид углерода барботируют через раствор 529 мг (1,12 ммоль) , 25 мг (0,11 ммоль) ацетата палладия(II), 46 мг (0,11 ммоль) 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана и 0,62 мл (4,5 ммоль) триэтиламина в 15 мл метанола и 7,5 мл DMSO при 80°C в течение 10 минут. Затем реакционную смесь соединяют с баллоном монооксида углерода и перемешивают при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO, промывают водой, насыщенным соляным раствором, сушат над MgSO и концентрируют упариванием на роторе. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/гексаны) и получают  в виде не совсем белого твердого вещества. Аналитические данные для : ЖХ/МС: вр. уд. = 2,30; m/z (M + H) = обнаружено 454,1; рассчитано 454,2.
3-[((2R,5R)-5-{[(5-фторпиридин-2-ил)окси]метил}-2-метилпиперидин-1-ил)карбонил]-4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензойная кислота (F-4)
F-3
F-4
F-4
2
4
2
К 95 мг (0,21 ммоль)  в 15 мл смеси 1:1:1 MeOH/THF/HO добавляют 0,84 мл (0,84 ммоль) 1M водного раствора гидроксида натрия, после чего смесь перемешивают в течение трех часов при 50°C. Реакционную смесь фильтруют, концентрируют, чтобы удалить органические растворители, разбавляют EtOAc и промывают 1M NaOH три раза. Водные слои подкисляют 1M HCl, промывают три раза DCM и сушат над MgSO. После концентрирования упариванием на роторе остаток суспендируют в EtO/гексанах и концентрируют, получая  в виде белого твердого вещества. Аналитические данные для : ЖХ/МС: вр. уд. = 2,02 мин; m/z (M+H) = обнаружено 440,2; рассчитано 440,2. HRMS (ESI) m/z (M+H): обнаружено 440,1744; рассчитано 440,1729.
ПРИМЕР G
3-[((2R,5R)-5-{[(5-фторпиридин-2-ил)окси]метил}-2-метилпиперидин-1-ил)карбонил]-4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанол (G-1)
[
F-3
G-1
G-1
2
К 175 мг (0,39 ммоль)  в 20 мл THF при 0°C добавляют 1,89 мл (3,78 ммоль) 2M раствор гидрида лития алюминия в THF, после чего смесь при перемешивании оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 3,5 часов. Реакцию гасят 0,15 мл воды, 0,15 мл 15% водного раствора NaOH и 0,45 мл воды, после чего смесь фильтруют через слой целита. После концентрирования упариванием на роторе остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (гексаны/EtOAc), концентрируют, суспендируют в смеси EtO/гексаны и снова концентрируют, получая  в виде белого твердого вещества. Аналитические данные для : ЖХ/МС: вр. уд. = 2,00 мин; m/z (M+H): обнаружено 426,2; рассчитано 426,2. HRMS (ESI) m/z (M+H) обнаружено 426,1943; рассчитано 426,1936.
ПРИМЕР H
2-{[(3R,6R)-1-(5-бром-2-йодбензоил)-6-метилпиперидин-3-ил]метокси}-5-фторпиридин (H-1)
A-7
H-1
H-1
3
4
К раствору 350 мг (1,56 ммоль) , 510 мг (1,56 ммоль) 5-бром-2-йодбензойной кислоты, 255 мг (1,87 ммоль) 1-гидрокси-7-азабензотриазола и 0,65 мл (4,68 ммоль) триэтиламина в 5 мл DMF добавляют 449 мг (2,34 ммоль) EDC, после чего реакционную смесь перемешивают в течение четврех часов при 50°C. Реакционную смесь распределяют между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO, промывают водой, насыщенным соляным раствором, сушат над MgSO и концентрируют упариванием на роторе, получая  в виде смолы. Аналитические данные для .: ЖХ/МС: вр. уд. = 2,81 мин; m/z (M+H): обнаружено 533,0; рассчитано 533,0.
2-{4-Бром-2-[((2R,5R)-5-{[(5-фторпиридин-2-ил)окси]метил}-2-метилпиперидин-1-ил)карбонил]фенил}пиримидин (H-2)
H-1
H-2
H-2
3
4
К суспензии 230 мг (0,43 ммоль) , 207 мг (0,56 ммоль) 2-трибутилстаннилпиримидина, 131 мг (0,86 ммоль) CsF и 8 мг (0,04 ммоль) CuI в 3 мл DMF добавляют 50 мг (0,04 ммоль) тетракистрифенилфосфинпалладия(0), после чего реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 10 минут при 130°C. Реакционную смесь распределяют между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO, промывают водой, насыщенным соляным раствором, сушат над MgSO и концентрируют упариванием на роторе. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/гексаны), получая  в виде желтой смолы. Аналитические данные для : ЖХ/МС: вр. уд. = 2,61 мин; m/z (M + H): обнаружено 485,1; рассчитано 485,1.
Метил 3-[((2R,5R)-5-{[(5-фторпиридин-2-ил)окси]метил}-2-метилпиперидин-1-ил)карбонил]-4-пиримидин-2-илбензоат (H-3)
H-2
H-3
H-3
3
4
Монооксид углерода барботируют через раствор 500 мг (1,03 ммоль) , 23,1 мг (0,10 ммоль) ацетата палладия(II), 43 мг (0,10 ммоль) 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана и 0,57 мл (4,1 ммоль) триэтиламина в 15 мл метанола и 7,5 мл DMSO при 80°C в течение 10 минут. Затем реакционную смесь соединяют с баллоном монооксида углерода и перемешивают при 80°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь распределяют между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO, промывают водой, насыщенным соляным раствором, сушат над MgSO и концентрируют упариванием на роторе. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/гексаны), получая  в виде не совсем белого твердого вещества. Аналитические данные для : ЖХ/МС: вр. уд. = 2,30; m/z (M+H): обнаружено 465,2; рассчитано 465,2. HRMS (ESI) m/z (M+H) обнаружено 465,1944; рассчитано 465,1933.
3-[((2R,5R)-5-{[(5-фторпиридин-2-ил)окси]метил}-2-метилпиперидин-1-ил)карбонил]-4-пиримидин-2-илбензойная кислота (H-4)
H-3
H-4
H-4
2
4
К 150 мг (0,32 ммоль)  в 5 мл каждого из MeOH/THF/HO добавляют 0,97 мл (0,97 ммоль) 1M водного раствора гидроксида натрия, после чего смесь перемешивают в течение 30 мин при 50°C. Реакционную смесь нейтрализуют до pH 7 с использованием 1M HCl и промывают три раза EtOAc. Органические слои промывают насыщенным соляным раствором, сушат над MgSO и концентрируют упариванием на роторе, получая  в виде не совсем белого твердого вещества. Аналитические данные для : ЖХ/МС: вр. уд. = 1,91 мин; m/z (M+H): обнаружено 451,2; рассчитано 451,2. HRMS (ESI) m/z (M+H) обнаружено 451,1761; рассчитано 451,1776.
ПРИМЕР I
2-{[(3R,6R)-1-(2-бром-5-йодбензоил)-6-метилпиперидин-3-ил]метокси}-5-фторпиридин (I-1)
A-7
I-1
I-1
3
4
К раствору 3 г (13,4 ммоль) , 4,59 г (14,1 ммоль) 2-бром-5-йодбензойной кислоты, 2,46 г (16,1 ммоль) моногидрата 1-гидроксибензотриазола и 5,6 мл (40,1 ммоль) триэтиламина в 60 мл DMF добавляют 3,85 г (20,1 ммоль) EDC, после чего реакционную смесь перемешивают в течение восемнадцати часов при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяют между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO, промывают водой, насыщенным соляным раствором, сушат над MgSO и концентрируют упариванием на роторе. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/гексаны), получая  в виде смолы. Аналитические данные для : ЖХ/МС: вр. уд. = 2,75 мин; m/z (M + H): обнаружено 532,9; рассчитано 533,0.
2-{[(3R,6R)-1-(2-бром-5-винилбензоил)-6-метилпиперидин-3-ил]метокси}-5-фторпиридин (I-2)
I-1
I-2
I-2
2
3
2
3
4
К суспензии 6,85 г (12,9 ммоль) , 2,24 г (16,7 ммоль) калия винилтрифторбората и 5,33 г (38,5 ммоль) KCO в 35 мл DMF добавляют 940 мг (1,3 ммоль) PdCl(dppf), после чего реакционную смесь продувают аргоном в течение 5 минут и затем нагревают при 85°C в течение четырех часов. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 3 дня и затем распределяют между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO, промывают водой, насыщенным соляным раствором, сушат над MgSO и концентрируют упариванием на роторе. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/гексаны), получая  в виде смолы. Аналитические данные для : ЖХ/МС: вр. уд. = 2,80 мин; m/z (M + H): обнаружено 433,0; рассчитано 433,1.
4-Бром-3-[((2R,5R)-5-{[(5-фторпиридин-2-ил)окси]метил}-2-метилпиперидин-1-ил)карбонил]бензальдегид (I-3)
I-2
I-3
I-3
3
4
К раствору 4,2 г (9,7 ммоль)  и 5,7 г (26,6 ммоль) периодата натрия в 50 мл THF и 20 мл воды добавляют 1,42 мл (0,11 ммоль) 2,5 мас.% раствор тетраоксида осмия в трет-бутаноле, после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение четырех часов. Реакционную смесь распределяют между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO, промывают водой, насыщенным соляным раствором, сушат над MgSO и концентрируют упариванием на роторе, получая  в виде смолы. Аналитические данные для : ЖХ/МС: вр. уд. = 2,38 мин; m/z (M + H): обнаружено 435,0; рассчитано 435,1.
4-Бром-3-[((2R,5R)-5-{[(5-фторпиридин-2-ил)окси]метил}-2-метилпиперидин-1-ил)карбонил]фенил}метанол (I-4)
{
I-3
I-4
I-4
4
3
4
К раствору 3,94 г (9,1 ммоль)  в 50 мл THF добавляют 5,4 мл (10,9 ммоль) 2M раствора боргидрида лития в THF, после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуры в течение тридцати минут. Реакцию гасят насыщенным водным раствором NHCl и распределяют между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO, промывают водой, насыщенным соляным раствором, сушат над MgSO и концентрируют упариванием на роторе, получая  в виде смолы. Аналитические данные для : ЖХ/МС: вр. уд. = 2,16 мин; m/z (M + H): обнаружено 437,0; рассчитано 437,1.
4-Бром-3-[((2R,5R)-5-{[(5-фторпиридин-2-ил)окси]метил}-2-метилпиперидин-1-ил)карбонил]бензилацетат (I-5)
I-4
I-5
I-5
3
4
К раствору 3,87 г (8,9 ммоль) , 22 мг (0,18 ммоль) DMAP в 50 мл пиридина добавляют 1,67 мл (17,7 ммоль) уксусного ангидрида и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение тридцати минут. Реакционную смесь распределяют между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO, промывают водой, насыщенным соляным раствором, сушат над MgSO и концентрируют упариванием на роторе. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/гексаны), получая  в виде смолы. Аналитические данные для : ЖХ/МС: вр. уд. = 2,55 мин; m/z (M + H): обнаружено 479,0; рассчитано 479,1.
3-[((2R,5R)-5-{[(5-фторпиридин-2-ил)окси]метил}-2-метилпиперидин-1-ил)карбонил]-4-пиримидин-2-илбензилацетат (I-6)
I-5
I-6
I-6
3
4
К суспензии 134 мг (0,28 ммоль) , 310 мг (0,84 ммоль) 2-трибутилстаннилпиримидина, 170 мг (1,12 ммоль) CsF и 16 мг (0,08 ммоль) CuI в 3 мл DMF добавляют 32 мг (0,03 ммоль) тетракистрифенилфенилфосфинпалладия(0), после чего реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 150°C в течение 25 минут. Реакционную смесь распределяют между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO, промывают водой, насыщенным соляным раствором, сушат над MgSO и концентрируют упариванием на роторе. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/гексаны), получая  в виде смолы. Аналитические данные для : ЖХ/МС: вр. уд. = 2,26 мин; m/z (M + H): обнаружено 479,1; рассчитано 479,2.
{3-[((2R,5R)-5-{[(5-фторпиридин-2-ил)окси]метил}-2-метилпиперидин-1-ил)карбонил]-4-пиримидин-2-илфенил}метанол (I-7)
I-6
I-7
I-7
2
3
4
3
3
2
К 830 мг (1,74 ммоль)  в 5 мл каждого из MeOH/THF/HO добавляют 5,2 мл (5,2 ммоль) 1M водного раствора гидроксида натрия, после чего смесь перемешивают в течение трех часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, чтобы удалить органические растворители, и затем распределяют между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO, промывают водой, насыщенным соляным раствором, сушат над MgSO и концентрируют упариванием на роторе. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl:EtOAc:MeOH/CHCl) с последующим концентрированием путем упаривания на роторе, остаток суспендируют в смеси EtO/гексаны и концентрируют, получая  в виде белого твердого вещества. Аналитические данные для : ЖХ/МС: вр. уд. = 1,97 мин; m/z (M + H): обнаружено 437,1; рассчитано 437,2. HRMS (ESI) m/z (M+H): обнаружено 437,1966; рассчитано 437,1983.
2
3
2
3
2
4
Нижеследующие соединения получают с помощью описанных выше способов, используя соответствующим образом замещенный реагент, как указано в приведенных выше схемах реакций и примерах. Нужные исходные вещества являются коммерчески доступными, они описаны в литературе или их может синтезировать специалист в области органического синтеза без излишнего экспериментирования. Некоторые конечные продукты очищают флэш-хроматографией (SiO; с использованием смеси EtOAc/гексаны или другой подходящей системы растворителей) и выделяют в виде свободного основания; альтернативно некоторые продукты очищают методом ВЭЖХ на обращенной фазе (с использованием смеси CHCN/HO, содержащей 0,1% TFA в качестве модифицирующей добавки) и выделяют в виде соли TFA, в этом случае рассчитанные и обнаруженные массы приводятся для свободного основания. Альтернативно фракции, содержащие продукт, подщелачивают NaHCO, экстрагируют EtOAc, сушат над NaSO и концентрируют, получая свободное основание.
Соед.
Структура
Название
HRMS m/z (M+H)
<u>1-1</u>
<img file="00000019.tif" he="32" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-фтор-2-({(3R,6R)-6-метил-1-[5-метил-2-(1,3-тиазол-2-ил)бензоил]пиперидин-3-ил}метокси)пиридин
426,166 обнаружено, 426,1646 рассчитано.
<u>1-2</u>
<img file="00000020.tif" he="28" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-({(3R,6R)-6-метил-1-[5-метил-2-(2<i>Н</i>-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]пиперидин-3-ил}метокси)-5-(трифторметил)пиридин
460,1955 обнаружено, 460,1955 рассчитано.
<u>1-3</u>
<img file="00000021.tif" he="31" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-({(3R,6R)-6-метил-1-[5-метил-2-(2<i>Н-</i>1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]пиперидин-3-ил}метокси)пиридин
392,2095 обнаружено, 392,2081 рассчитано.
<u>1-4</u>
<img file="00000022.tif" he="24" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-фтор-2-({(3R,6R)-6-метил-1-[2-(2<i>Н</i>-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]пиперидин-3-ил}метокси)пиридин
396,1831 обнаружено, 396,1831 рассчитано.
<u>1-5</u>
<img file="00000023.tif" he="26" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-фтор-2-({(3R,6R)-6-метил-1-[(2-метил-5-фенил-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]пиперидин-3-ил}метокси)пиридин
426,164 обнаружено, 426,1646 рассчитано.
<u>1-6</u>
<img file="00000024.tif" he="27" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-фтор-2-({(3R,6R)-6-метил-1-[(1-метил-4-фенил-1<i>Н</i>-пиразол-3-ил)карбонил]пиперидин-3-ил}метокси)пиридин
409,2051 обнаружено, 409,2035 рассчитано.
<u>1-7</u>
<img file="00000025.tif" he="28" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-фтор-2-({(3R,6R)-6-метил-1-[5-метил-2-(1,3-оксазол-2-ил)бензоил]пиперидин-3-ил}метокси)пиридин
410,1875 обнаружено, 410,1875 рассчитано.
<u>1-8</u>
<img file="00000026.tif" he="31" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-фтор-2-({(3R,6R)-1-[5-фтор-2-(2<i>Н</i>-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-6-метилпиперидин-3-ил}метокси)пиридин
414,1747 обнаружено, 414,1736 рассчитано.
<u>1-9</u>
<img file="00000027.tif" he="32" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-({(3R,6R)-1-[5-хлор-2-(2<i>Н</i>-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-6-метилпиперидин-3-ил}метокси)-5-фторпиридин
430,1442 обнаружено, 430,1441 рассчитано.
<u>1-10</u>
<img file="00000028.tif" he="33" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-фтор-2-({(3R,6R)-6-метил-1-[(4-метилбифенил)2-ил)карбонил]пиперидин-3-ил}метокси)пиридин
419,2127 обнаружено, 419,2129 рассчитано.
<u>1-11</u>
<img file="00000029.tif" he="31" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-хлор-2-({(3R,6R)-6-метил-1-[5-метил-2-(2<i>Н</i>-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]пиперидин-3-ил}метокси)пиридин
426,1702 обнаружено, 426,1691 рассчитано.
<u>1-12</u>
<img file="00000030.tif" he="30" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-фтор-4-метил-2-({(3R,6R)-6-метил-1-[5-метил-2-(2<i>Н</i>-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]пиперидин-3-ил}метокси)пиридин
424,2145 обнаружено, 424,2143 рассчитано.
<u>1-13</u>
<img file="00000031.tif" he="32" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-метил-6-({(3R,6R)-6-метил-1-[5-метил-2-(2<i>Н</i>-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]пиперидин-3-ил}метокси)пиридин
406,2241 обнаружено, 406,2238 рассчитано.
<u>1-14</u>
<img file="00000032.tif" he="31" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-метил-2-({(3R,6R)-6-метил-1-[5-метил-2-(2<i>Н</i>-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]пиперидин-3-ил}метокси)пиридин
406,2241 обнаружено, 406,2238 рассчитано.
<u>1-15</u>
<img file="00000033.tif" he="32" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-фтор-2-{[(3R,6R)-6-метил-1-(5-метил-2-пиридин-2-илбензоил)пиперидин-3-ил]метокси}пиридин
420,2082 обнаружено, 420,2082 рассчитано.
<u>1-16</u>
<img file="00000034.tif" he="33" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-фтор-2-{[(3R,6R)-6-метил-1-(5-метил-2-пиридин-3-илбензоил)пиперидин-3-ил]метокси}пиридин
442,1875 обнаружено, 442,1901 рассчитано. (M+Na)
<u>1-17</u>
<img file="00000035.tif" he="37" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-фтор-2-({(3R,6R)-1-[2-(5-фторпиридин-2-ил)-5-метилбензоил]-6-метилпиперидин-3-ил}метокси)пиридин
438,1966 обнаружено, 438,1988 рассчитано.
<u>1-18</u>
<img file="00000036.tif" he="33" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-{4-хлор-2-[((2R,5R)-5-{[(5-фторпиридин-2-ил)окси]метил}-2-метилпиперидин-1-ил)карбонил]фенил}пиримидин
441,1496 обнаружено, 441,1488 рассчитано.
<u>1-19</u>
<img file="00000037.tif" he="32" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-{4-фтор-2-[((2R,5R)-5-{[(5-фторпиридин-2-ил)окси]метил}-2-метилпиперидин-1-ил)карбонил]фенил}пиримидин
425,1786 обнаружено, 425,1784 рассчитано.
<u>1-20</u>
<img file="00000038.tif" he="32" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-фтор-2-({(3R,6R)-6-метил-1-[5-метил-2-(1,3-тиазол-4-ил)бензоил]пиперидин-3-ил}метокси)пиридин
426,1623 обнаружено, 426,1646 рассчитано.
<u>1-21</u>
<img file="00000039.tif" he="31" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-фтор-2-({(3R,6R)-6-метил-1-[5-метил-2-(1<i>Н</i>-пиразол-4-ил)бензоил]пиперидин-3-ил}метокси)пиридин
409,2013 обнаружено, 409,2034 рассчитано.
<u>1-22</u>
<img file="00000040.tif" he="32" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-фтор-2-({(3R,6R)-6-метил-1-[5-метил-2-(2<i>Н</i>-тетразол-2-ил)бензоил]пиперидин-3-ил}метокси)пиридин
411,1917 обнаружено, 411,1939 рассчитано.
<u>1-23</u>
<img file="00000041.tif" he="30" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-фтор-2-({(3R,6R)-6-метил-1-[5-метил-2-(1<i>Н</i>-пиразол-1-ил)бензоил]пиперидин-3-ил}метокси)пиридин
409,2020 обнаружено, 409,2034 рассчитано.
<u>1-24</u>
<img file="00000042.tif" he="23" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-{[(3R,6R)-1-(2-этоксибензоил)-6-метилпиперидин-3-ил]метокси}-5-фторпиридин
373,1924 обнаружено, 373,1922 рассчитано.
<u>1-25</u>
<img file="00000043.tif" he="30" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-{[(3R,6R)-1-(бифенил-2-илкарбонил)-6-метилпиперидин-3-ил]метокси}-5-фторпиридин
405,1975 обнаружено, 405,1973 рассчитано.
<u>1-26</u>
<img file="00000044.tif" he="33" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-фтор-2-({(3R,6R)-6-метил-1-[2-(2-фенилэтил)бензоил]пиперидин-3-ил}метокси)пиридин
433,2287 обнаружено, 433,2286 рассчитано.
<u>1-27</u>
<img file="00000045.tif" he="23" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[((2R,5R)-5-{[(5-фторпиридин-2-ил)окси]метил}-2-метилпиперидин-1-ил)карбонил]-1Н-индол
368,1780 обнаружено, 368,1769 рассчитано.
<u>1-28</u>
<img file="00000046.tif" he="29" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-{2-[((2R,5R)-5-{[(5-фторпиридин-2-ил)окси]метил}-2-метилпиперидин-1-ил)карбонил]фенил}пиримидин
407,1879 обнаружено, 407,1878 рассчитано.
<u>1-29</u>
<img file="00000047.tif" he="33" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-метил-2-({(3R,6R)-6-метил-1-[2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензоил]пиперидин-3-ил}метокси)пиридин
407,2068 обнаружено, 407,2078 рассчитано.
<u>1-30</u>
<img file="00000048.tif" he="35" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-{2-[((2R,5R)-2-метил-5-({[6-(1,3-оксазол-2-ил)пиридин-2-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)пиримидин
456,2026 обнаружено, 456,2030 рассчитано.
<u>1-31</u>
<img file="00000049.tif" he="32" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-{2-[((2R,5R)-5-{[(6-изопропилпиридин-2-ил)окси]метил}-2-метилпиперидин-1-ил)карбонил]фенил}пиримидин
431,2435 обнаружено, 431,2442 рассчитано.
<u>1-32</u>
<img file="00000050.tif" he="33" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-{2-[((2R,5R)-2-метил-5-{[(3-метилпиридин-2-ил)окси]метил}пиперидин-1-ил)карбонил]фенил}-1,3-тиазол-2-амин
423,1842 обнаружено, 423,1849 рассчитано.
<u>1-33</u>
<img file="00000051.tif" he="28" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-фтор-2-({(3R,6R)-1-[2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-6-метилпиперидин-3-ил}метокси)пиридин
414,1738 обнаружено, 414,1736 рассчитано.
<u>1-34</u>
<img file="00000052.tif" he="27" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-{3-фтор-2-[((2R,5R)-5-{[(5-фторпиридин-2-ил)окси]метил}-2-метилпиперидин-1-ил)карбонил]фенил}пиримидин
425,1786 обнаружено, 425,1784 рассчитано.
<u>1-35</u>
<img file="00000053.tif" he="27" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-фтор-2-({(3R,6R)-6-метил-1-[2-(1Н-1,2,4-триазол-5-ил)бензоил]пиперидин-3-ил}метокси)пиридин
396,1833 обнаружено, 396,1830 рассчитано.
<u>1-36</u>
<img file="00000054.tif" he="28" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-хлор-2-({(3R,6R)-6-метил-1-[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]пиперидин-3-ил}метокси)пиридин
412,1516 обнаружено, 412,1535 рассчитано.
<u>1-37</u>
<img file="00000055.tif" he="26" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-фтор-2-({(3R,6R)-6-метил-1-[2-(1Н-пиразол-1-ил)бензоил]пиперидин-3-ил}метокси)пиридин
395,1881 обнаружено, 395,1878 рассчитано.
<u>1-38</u>
<img file="00000056.tif" he="30" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-[((2R,5R)-5-{[(5-фторпиридин-2-ил)окси]метил}-2-метилпиперидин-1-ил)карбонил]-3-фенилпиридин
406,1924 обнаружено, 406,1925 рассчитано.
<u>1-39</u>
<img file="00000057.tif" he="30" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-фтор-2-({(3R,6R)-6-метил-1-[(4-фенилпиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-3-ил}метокси)пиридин
406,1931 обнаружено, 406,1925 рассчитано.
<u>1-40</u>
<img file="00000058.tif" he="29" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-[((2R,5R)-5-{[(5-фторпиридин-2-ил)окси]метил}-2-метилпиперидин-1-ил)карбонил]-2-фенилпиридин
406,1936 обнаружено, 406,1925 рассчитано.
<u>1-41</u>
<img file="00000059.tif" he="28" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-хлор-3-({(3R,6R)-6-метил-1-[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]пиперидин-3-ил}метокси)пиридин
412,1552 обнаружено, 412,1535 рассчитано.
<u>1-42</u>
<img file="00000060.tif" he="27" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-бром-5-({(3R,6R)-6-метил-1-[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]пиперидин-3-ил}метокси)пиридин
456,1039 обнаружено, 456,1030 рассчитано.
<u>1-43</u>
<img file="00000061.tif" he="26" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-хлор-4-({(3R,6R)-6-метил-1-[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]пиперидин-3-ил}метокси)пиридин
412,1553 обнаружено, 412,1535 рассчитано.
В таблице 2 приведены данные, характеризующие описанные в примерах соединения как антагонисты рецепторов орексинов OX1R и/или OX2R, как определено в описанных выше анализах.
Таблица 2
Соед.
Структура
OX1R K<sub>i</sub> (нМ)
OX2R K<sub>i</sub> (нМ)
<u>2-1</u>
<img file="00000062.tif" he="28" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
96
29
<u>А-9</u>
<img file="00000063.tif" he="28" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
1,0
0,24
<u>В-3</u>
<img file="00000064.tif" he="30" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
3,3
0,54
<u>С-4</u>
<img file="00000065.tif" he="28" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
22
0,67
<u>Е-5</u>
<img file="00000066.tif" he="30" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
2,9
0,31
<u>F-4</u>
<img file="00000067.tif" he="30" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
260
410
<u>G-1</u>
<img file="00000068.tif" he="31" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
14
1,7
<u>H-4</u>
<img file="00000069.tif" he="33" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
84
37
<u>I-7</u>
<img file="00000070.tif" he="34" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
30
2,0
<u>1-1</u>
<img file="00000071.tif" he="29" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
1,8
0,24
<u>1-4</u>
<img file="00000072.tif" he="24" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
12
0,37
<u>1-8</u>
<img file="00000073.tif" he="29" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
6,8
0,50
<u>1-10</u>
<img file="00000074.tif" he="31" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
0,71
0,08
<u>1-15</u>
<img file="00000075.tif" he="32" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
3,2
0,35
<u>1-19</u>
<img file="00000076.tif" he="32" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
10
0,53
<u>1-21</u>
<img file="00000077.tif" he="27" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
7,1
0,48
<u>1-24</u>
<img file="00000078.tif" he="18" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
36
1,7
<u>1-27</u>
<img file="00000079.tif" he="18" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
75
10
<u>1-28</u>
<img file="00000080.tif" he="25" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
17
0,67
<u>1-34</u>
<img file="00000081.tif" he="22" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
8,2
0,68
<u>1-37</u>
<img file="00000082.tif" he="25" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
55
1,5
<u>1-38</u>
<img file="00000083.tif" he="28" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
86
1,9
<u>1-42</u>
<img file="00000084.tif" he="26" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
64
3,8
<u>1-43</u>
<img file="00000085.tif" he="24" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
140
22
Хотя настоящее изобретение описывается и иллюстрируется со ссылкой на некоторые конкретные воплощения, специалистам в данной области должно быть ясно, что различные адаптации, изменения, модификации, замены, устранения или добавления процедур и методов можно осуществить, не отступая от сущности и объема данного изобретения.