ЭКСТРУЗИЯ ГОРЯЧЕГО РАСПЛАВА МНОЖЕСТВЕННЫХ ЧАСТИЦ МОДИФИЦИРОВАННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ

1. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением, включающий одну или более множественных частиц модифицированного высвобождения, имеющих эффективное количество одного или более терапевтических соединений, где множественные частицы включают известный профиль высвобождения лекарственного средства и подвергнуты термической обработке в экструдат в термопластичной полимерной матрице, липидном материале или и в том, и в другом, где условия термической обработки сохраняют преобладание известного профиля высвобождения лекарственного средства множественных частиц при высвобождении из термопластичной полимерной матрицы или липидного материала.
2. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где экструдат включает, по меньшей мере, 80% неповрежденных множественных частиц.
3. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где множественные частицы включают покрытие из полимерной пленки.
4. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где контролирование высвобождения лекарственного средства или принцип защиты лекарственного средства, присущий множественным частицам, включает полимерную матрицу или гидрофобный материал.
5. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где множественные частицы включают энтеросолюбильное покрытие высвобождения лекарственного средства.
6. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где множественные частицы покрыты для продолжительного высвобождения одного или более терапевтических соединений.
7. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где множественные частицы покрыты для обеспечения защиты от влаги для одного или более терапевтических соединений.
8. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где множественные частицы модифицированного высвобождения покрыты дополнительным водорастворимым или кислотнорастворимым верхним покрытием.
9. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.8, где дополнительное водорастворимое или кислотнорастворимое верхнее покрытие включает полимер, выбранный из группы, включающей полиметакрилаты, производные целлюлозы, полисахариды, белки или виниловые полимеры.
10. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где множественные частицы обработаны для минимизации несовместимости между одним или более терапевтическими соединениями и одним или более наполнителями, находящимися в матрице.
11. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где множественные частицы являются покрытыми пленкой гранулами лекарственного средства, покрытыми пленкой пилюлями, загруженными лекарственным средством, или покрытыми пленкой нонпарель с наслоенным лекарственным средством.
12. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где множественные частицы находятся в диапазоне размеров 50-800 мкм, предпочтительно 300-500 мкм.
13. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.3, где покрытие из полимерной пленки множественных частиц включает от 10% до 60% полимера(ов) (процентного соотношения веса), более предпочтительно 20-50% по весу множественных частиц без покрытия.
14. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.3, где один или более полимеров в покрытии из полимерной пленки выбраны из группы, которая включает полиметакрилаты, производные целлюлозы, полисахариды, белки или виниловые полимеры.
15. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.3, где покрытие из полимерной пленки включает пластификатор.
16. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где множественные частицы включают от 5 до 80 вес.% одного или более терапевтических соединений.
17. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где термопластичная полимерная матрица включает один или более компонентов, которые, по меньшей мере, частично являются кристаллическими полимерами с точкой плавления ниже 80°С.
18. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где термопластичный полимер выбран из группы, включающей поли(этиленоксид)-поли(пропиленоксид) сополимер, поли(этиленгликоль) или поли(этиленоксид) с молекулярным весом менее чем приблизительно 1000000.
19. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где весовой процент множественных частиц составляет от 5 до 70 вес.%.
20. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где множественные частицы модифицированного высвобождения растворяются или распадаются в водной среде за менее чем два часа для высвобождения множественных частиц модифицированного высвобождения.
21. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где множественные частицы модифицированного высвобождения дополнительно определены как включающие энтеросолюбильные полимеры или нерастворимые в воде полимеры модифицированного высвобождения, которые высвобождают лекарственное средство посредством диффузии или pH-зависимого растворения полимера.
22. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где множественные частицы модифицированного высвобождения покрыты энтеросолюбильным покрытием, и где менее чем 10% лекарственного средства будет высвобождаться в кислотной среде из лекарственной формы, включающей множественные частицы модифицированного высвобождения с энтеросолюбильным покрытием, и когда среда меняет pH на значение выше 6,8, то более 80% лекарственного средства высвободится за 45 мин в буферной среде, которая приводится в U.S.P.
23. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где множественные частицы модифицированного высвобождения дополнительно включают матрицу-замедлитель, где матрица-замедлитель разрушается или распадается с высвобождением множественных частиц модифицированного высвобождения.
24. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где как матрица, так и множественные частицы модифицированного высвобождения покрыты пленкой, покрыты матрицей или и тем, и другим.
25. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением, включающий одну или более множественных частиц модифицированного высвобождения, имеющих эффективное количество одного или более терапевтических соединений, где множественные частицы включают известный профиль высвобождения лекарственного средства и подвергнуты термической обработке в экструдат в термопластичной полимерной матрице, липидном материале или и в том, и в другом в условиях термической обработки, которые сохраняют целостность множественных частиц во время обработки.
26. Состав по п.25, где экструдат включает, по меньшей мере, 80% неповрежденных множественных частиц.
27. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением, включающий одну или более пилюль модифицированного высвобождения со средним размером частиц 300-3000 мкм, где одна или более пилюль модифицированного высвобождения включают фармацевтически активное вещество, включенное в матрицу одного или более анионных полимеров, и технологическую добавку.
28. Состав по п.27, где менее чем 10% фармацевтически активного вещества высвобождается через 2 ч в имитированной желудочной жидкости с pH 1,2, и, по меньшей мере, 40% - через 2 дополнительных часа в буфере с pH 6,8 или буфере с pH 7,4.
29. Состав по п.27, где более чем 60% фармацевтически активного вещества высвобождается через 2 ч в буфере с pH 6,8 или буфере с pH 7,4.
30. Состав по п.27, где средний размер частиц одной или более пилюль модифицированного высвобождения составляет от 500 до 1000 мкм.
31. Состав по п.27, где размер частиц одной или более пилюль модифицированного высвобождения составляет 200, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000 и 5000 мкм.
32. Состав по п.27, где весовое процентное содержание фармацевтически активного вещества составляет 0,1-70%.
33. Состав по п.27, где весовое процентное содержание фармацевтически активного вещества составляет 5-40%.
34. Состав по п.27, где весовое процентное содержание фармацевтически активного вещества составляет 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 и 80%.
35. Состав по п.27, где один или более анионных полимеров представляют собою сополимер метакрилата и метакриловой кислоты.
36. Состав по п.27, где один или более анионных полимеров выбраны из группы, включающей акриловую кислоту, метакриловую кислоту, винилуксусную кислоту, кротоновую кислоту, аллилуксусную кислоту, 4-метил-4-пентоновую кислоту, винилсульфонат, стиролсульфонат и акриламидометилпропансульфоновую кислоту.
37. Состав по п.36, где сополимер содержит, по меньшей мере, 20% метакриловой кислоты.
38. Состав по п.27, где одна или более пилюль модифицированного высвобождения могут выдержать нагрузку, по меньшей мере, 10Н без того, чтобы подвергнуться растрескиванию или деформации.
39. Состав по п.27, где одна или более пилюль модифицированного высвобождения перенесены в монолитную систему, включающую таблетку, капсулу или любые их комбинации.
40. Способ получения фармацевтического состава с контролируемым высвобождением, включающий этап, на котором смешивают одну или более множественных частиц модифицированного высвобождения, включающих эффективное количество терапевтического соединения, имеющего известный профиль высвобождения лекарственного средства, с термопластичной полимерной матрицей или гидрофильным воском, содержащим матрицу, с помощью термической обработки при условиях, которые сохраняют контролирование высвобождения лекарственного средства, характеристику защиты лекарственного средства или и то, и другое у множественных частиц.
41. Способ по п.40, где термическую обработку выполняют экструзией горячего расплава.
42. Способ по п.40, где экструзию горячего расплава проводят одношнековым или двухшнековым экструдером.
43. Способ по п.40 где множественные частицы включают пленочное покрытие, которое наносят способом сухого покрытия, способом водного покрытия или способом покрытия растворителем.
44. Способ по п.40, где множественные частицы покрывают в устройстве для нанесения покрытия с псевдоожиженным слоем.
45. Способ по п.40, где термическую обработку проводят при температурах менее чем приблизительно 100°С.
46. Способ по п.40, где множественные частицы модифицированного высвобождения формируют в состав замедленного высвобождения посредством покрытия, по меньшей мере, одним из гидрофобных полимеров, гидрофильных полимеров, камедей, материалов, полученных из белков, восков, шеллака, масел и их смесей.
47. Фармацевтическая твердая лекарственная форма, обеспечивающая контролируемое высвобождение терапевтического соединения и включающая фармацевтический состав, полученный по п.40.
48. Фармацевтическая твердая лекарственная форма по п.47, где предпочтительным местом введения является пероральный путь.
49. Фармацевтическая твердая лекарственная форма по п.47 с контролируемым высвобождением, дополнительно определенным как немедленное, продолжительное или длительное высвобождение.
50. Способ получения фармацевтического состава с контролируемым высвобождением, включающего одну или более цилиндрических пилюль модифицированного высвобождения, включающий этапы, на которых:
смешивают фармацевтически активное вещество, один или более анионных полимеров и технологическую добавку для образования смеси;
обрабатывают смесь способом экструзии горячего расплава для образования одной или более экструдированных нитей; и
разрезают экструдированную нить для образования одной или более цилиндрических пилюль модифицированного высвобождения.
51. Способ по п.50, дополнительно включающий этап, на котором наносят покрытие из полимерной пленки на одну или более цилиндрических пилюль модифицированного высвобождения.
52. Способ по п.50, дополнительно включающий этап, на котором сфероидизируют одну или более цилиндрических пилюль модифицированного высвобождения.
53. Способ по п.50, где температура во время способа экструзии горячего расплава не превышает 200°С.
54. Способ по п.50, где температура, по меньшей мере, одной из зон нагрева во время способа экструзии горячего расплава превышает температуру стеклования полимера, по меньшей мере, на 10°С.
55. Способ определения одного или более параметров экструзии для получения фармацевтического состава с контролируемым высвобождением, включающий этапы на которых:
выбирают одну или более множественных частиц модифицированного высвобождения с эффективным количеством одного или более терапевтических соединений, имеющих известный профиль высвобождения лекарственного средства;
смешивают одну или более множественных частиц модифицированного высвобождения с термопластичной полимерной матрицей или гидрофильным воском, содержащим матрицу;
экструдируют множественные частицы с термопластичной полимерной матрицей или гидрофильным воском, содержащим матрицу, при различных условиях для образования экструдата;
определяют профиль высвобождения лекарственного средства для экструдата; и
выбирают термопластичную полимерную матрицу или гидрофильный воск, содержащий матрицу, и условия экструдирования, при которых, по меньшей мере, 80% одной или более множественных частиц модифицированного высвобождения сохраняют известный профиль высвобождения лекарственного средства.