Внекишечные проявления воспалительных заболеваний кишечника

Крымский терапевтический журнал-

В помощь практическому врачу

Внекишечные проявления воспалительных заболеваний кишечника

И.Л. Кляритская, Е.И. Стилиди, Е.В. Максимова, Г. Шахбазиди

Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease

I.L. Kliaritskaia, E.I. Stilidi., E.V. Maksimova, G. Shakhbazidi

Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского»

Ключевые слова: воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, внекишечные проявления

Резюме

Основные положения. Большинство внекишечных проявлений (ВП) воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) развиваются параллельно с кишечной активностью заболевания, за исключением анкилозирующего спондилита и увеита. До 50% пациентов с ВЗК имеют опыт, по крайней мере, одного ВП, которое может быть обнаружено до диагностики основного заболевания. ВЗК возникают в результате взаимодействия генетических и экологических факторов. Патология наблюдается преимущественно в развитых странах, однако география быстро меняется. Точная этиология неизвестна, и, следовательно, этиологическая терапия пока не доступна. Маловероятно, что точный патогенез ВЗК будет понятен в ближайшее время, поэтому специалисты должны консультировать пациентов на основе имеющихся знаний.

До 30% пациентов с ВЗК имеют изменения в биохимических показателях печени. Следует обратить внимание на первичный склерозирующий холангит (ПХС), лекарственные поражения печени и болезни печени, ассоциированные с ВЗК. ПХС является наиболее распространенным заболеванием печени, специфическим для ВЗК, и может затронуть до 4-5% пациентов в некоторых географических районах.

Распространенность неалкогольной жировой болезни печени колеблется в пределах от 1,5% до 55% - при язвенном колите и от 1,5% до 39,5% - при болезни Крона.

Заключение. Таким образом, внекишечные поражения поджелудочной железы, печени и желче-выводящей системы при ВЗК требуют повышенного внимания терапевтов, гастроэнтерологов и хирургов. Своевременная и правильная диагностика осложнений со стороны гепатобилиарной системы, их адекватная терапия, безусловно, помогут улучшить прогноз и качество жизни больных ЯК и БК.

Кляритская Ирина Львовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского»; главный внештатный федеральный гастроэнтеролог по Республике Крым и г. Севастополю Министерства здравоохранения Российской Федерации. Контактная информация: klira3@yandex.ru, 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского

Стилиди Елена Игоревна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательногоучреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: aleandreeva1@gmail.com, 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского

Максимова Елена Владимировна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: HelenMaksimovatt@mail.ru, 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского

Шахбазиди Георгия, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральныйуниверситет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: stylian@mail.ru, 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского

Ключевые слова: воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, вне-кишечные проявления

Abstract

Most extra-intestinal manifestations (EIMs) run in parallel with intestinal disease activity, with the exception of ankylosing spondylitis and uveitis. Up to 50% of patients with inflammatory bowel disease (IBD) experience at least one EIM, which can present before IBD is diagnosed.

IBD is a lifelong disease arising from an interaction between genetic and environmental factors. Observed predominantly in the developed countries of the world, although the landscape is quickly changing. The precise etiology is unknown and therefore a causal therapy is not yet available. It is unlikely that the precise pathogenesis of IBD will be understood soon; therefore clinicians have to advise patients based on current knowledge.

Up to 30% of patients with IBD have altered biochemical liver tests. Primary sclerosing cholangitis (PSC), drug-induced liver injury, and liver disease independent of IBD should be considered. PSC is the most common liver disease specific to IBD, and may affect up to 4-5% of patients in some geographical areas. The prevalence of non-alcoholic fatty liver disease ranges between 1.5% to 55% in ulcerative colitis (UC) and 1.5% to 39.5% in Crohn's disease (CD).

Conclusion. Thus, the extra-intestinal lesions of the pancreas, liver and biliary system in IBD require attention internists, gastroenterologists and surgeons. Timely and correct diagnosis of complications in the hepatobiliary system, their adequate therapy will certainly help to improve the prognosis and quality of life in patients with UC and CD.

Keywords: inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, extraintestinal manifestations

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относятся язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК), продолжают оставаться одной из наиболее серьезных проблем в современной гастроэнтерологии.

Уровень распространенности ВЗК значительно уступает другим гастроэнтерологическим заболеваниям, однако по частоте осложнений, тяжести течения и летальности данные заболевания занимают во всем мире одно из ведущих позиций в структуре болезней желудочно-кишечного тракта. Растущий интерес к ВЗК обусловлен, прежде всего, тем, что, несмотря на многолетнюю историю изучения, остается неизвестной их этиология и недостаточно раскрыт патогенез.

Известно, что до 50% пациентов с ВЗК имеют опыт, по крайней мере, одного внекишечного проявления (ВП). Вероятность развития внекишечно-го проявления возрастает с увеличением длительность заболевания и у пациентов, у которых уже есть одно ВП.

Правильная и своевременная диагностика очень важна для успешного лечения. Однако своевременную диагностику затрудняет то, что ВЗК являются системными заболеваниями с крайне разнообразными симптомами. Иногда диагноз устанавливают только через несколько лет после появления первых симптомов.

Одной из наиболее уязвимых при ВЗК является гепатобилиарная система. Заболевания печени и желчных путей являются общими внекишечными проявлениями для ЯК и БК. Некоторые из вышеуказанных заболеваний гепатобилиарной системы являются доброкачественными и требуют только наблюдения, в то время как другие могут привести

к печеночной недостаточности и в дальнейшем к трансплантации печени.

Поражения печени при ВЗК условно разделяются на три основные группы (Табл. 1).

Первичный склерозирующий холангит и ВЗК

Изменения в биохимических показателях печени имеют 30% пациентов с ВЗК. Первичный склерозирующий холангит (ПСХ), являясь наиболее распространенным заболеванием печени у больных ВЗК, наблюдается у 4-5% пациентов с данной патологией. В Северной Европе 70-80% пациентов с ПСХ имеют сопутствующий диагноз ВЗК. ПСХ чаще развивается при язвенном колите, чем при болезни Крона [1].

При обследовании пациентов должны быть исключены причины вторичного склерозирующего холангита, такие как инфекции, иммунодефицит, ишемия, заболевания поджелудочной железы или иммуноглобулин G4 связанные заболевания. Симптомы ПСХ включают недомогание, зуд, лихорадку, озноб, ночную потливость и боль в правом верхнем квадранте живота.

Необходима высокая клиническая осведомленность для ПСХ, так как это заболевание часто проявляется бессимптомно при ВЗК. В некоторых случаях развиваются осложнения ПСХ (Табл. 2). У больных с холестазом, у которых вторичные причины скле-розирующего холангита были исключены, диагноз ПСХ может быть подтвержден при магнитно-резонансной холангиографии.

При своевременной терапии прогноз благоприятный, с 5-летней выживаемостью 85%.

Табл. 1

Поражения печени при ВЗК

№ Группа заболеваний Заболевания

1 заболевания, обусловленные общим с ВЗК патогенетическим механизмом • первичный склерозирующий холангит (ПСХ), • синдромы перекреста (overlap): ПСХ малых протоков/ перихолангит и аутоиммунный гепатит/ПСХ, • IgG4-ассоциированный холангит, • первичный билиарный цирроз;

2 заболевания, возникающие вследствие структурных и физиологических изменений на фоне ВЗК • желчнокаменная болезнь, • тромбоз воротной вены, • абсцесс печени, • гранулематозный гепатит, • амилоидоз;

3 заболевания, связанные с неблагоприятными эффектами медикаментозной терапии ВЗК • лекарственно-индуцированный гепатит и цирроз печени, • реактивация вирусной инфекции гепатитов В и С, • лимфома печени (ассоциированная с приемом биологической терапии).

Больные ВЗК с сопутствующим ПСХ имеют более высокий уровень развития колоректального рака по сравнению с пациентами с ВЗК без ПСХ. Тотальный колит развивается у 55-95% пациентов с ПСХ и ХЗК.

В настоящее время имеется малая доказательная база в отношении терапии ПСХ. Рекомендуются средние дозы (15-20 мг/сут) урсодезоксихолевой кислоты. Следует избегать высоких доз урсодезоксихолевой кислоты (28-30 мг/сут). Анти-TNF терапия не изучена.

Существует острая необходимость в улучшении терапии; несколько терапевтических подходов (терапия желчными кислотами, антифибротическая терапия и применение антибиотиков) находятся на стадии изучения [2].

Единственной терапевтической стратегией, которая может вылечить ПСХ, является трансплантация печени.

В 2016 г. Европейской организацией по изучению ВЗК (European Crohn's and Colitis Organization) были приняты рекомендации по ведению пациентов данной группы (Таблица 3).

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и ВЗК

Распространенность неалкогольной жировой болезни печени колеблется в пределах от 1,5% до 55% при язвенном колите и от 1,5% до 39,5% при болезни Крона. Общая средняя распространенность составляет 23%.

Факторами риска НАЖБП при ВЗК являются метаболический синдром [6] и ВЗК-специфические факторы, такие как внутрибрюшные абсцессы, фистулы, тяжелые колиты, недостаточное питание, потеря белка и применение некоторых лекарственных препаратов (например, кортикостероидов или метотрексата).

НАЖБП реже встречается у пациентов, которые получали биологическую терапию антагонистами фактора некроза опухоли (анти-ФНО). Современная терапия нацелена на лечение заболевания кишечника и улучшение общего состояния питания пациента.

Лекарственное поражение печени и ВЗК

Лабораторный мониторинг показателей печени больным с ВЗК рекомендуется проводить каждые 1-3 месяца. Прием препаратов 5-амино-салицило-

Табл. 2

Осложнения ПСХ и ассоциированные заболевания

Осложнения ПСХ ПСХ-ассоциированные заболевания

- холестаз, - аутоиммунные заболевания

- холангит, щитовидной железы

- холецистолитиаз, - сахарный диабет 1 типа

- холангиокарцинома, - целиакия

- колоректальная карцинома,

- остеопороз,

- авитаминоз,

- стеаторея

- фиброз и стриктуры желчевыводящих путей

Табл. 3

Поражения гепатобилиарной зоны у больных с ХВЗК: рекомендации ЕССО, 2016

ECCO Утверждение Содержание

Утверждение 7A МРТ рекомендуется при постоянных или колеблющихся биохимических показателях холестаза, независимо от симптомов холестаза. Вторичный склерозирующий холангит должен быть исключен при диагностике ПСХ

Утверждение 7В При подозрении ПСХ и нормальных результатах МРТ у пациентов с ВЗК следует рассматривать проведение биопсии печени.

Утверждение 7С Биопсия печени рекомендуется у пациентов с ПСХ с проявлениями аутоиммунного гепатита (АИГ) (например, увеличенные уровни трансаминаз, сывороточного IgG, соответствующие аутоантитела). При высоких сывороточных концентрациях IgG4 и/или повышенном отношении IgG4/IgGl следует незамедлительно рассмотреть вопрос о IgG4-ассоциированном склерозирующем холангите. Ни одна терапевтическая стратегия не уменьшает временной промежуток до трансплантации печени, холангиокарциномы или смерти при ПСХ. Хотя урсодезоксихолевая кислота в дозе 15-20 мг/кг/сут улучшает биохимические показатели печени, более высоких доз следует избегать. Назначение кортикостероидов и/или иммунодепрессантов следует рассматривать у пациентов с признаками АИГ

Утверждение 7E У больных с ПСХ с клиническими или радиологическими признаками стриктуры или холангиокарциномы, рекомендуется холангиопанкреатография с целью диагностики стриктур, поддающихся эндоскопической дилатации (с или без стентирования) и оценки цитологического образца. Рекомендуется профилактическое лечение антибиотиками.

Утверждение 7F Пациентов с ПСХ в терминальной стадии заболевания печени или с изнурительными симптомами холестаза следует рассматривать для трансплантации печени. Трансплантация печени может быть рассмотрена у отдельных пациентов с холангиоцеллюлярной дисплазией при гистологическом исследовании

Утверждение 7G Колоноскопия для пациентов с ПСХ и ВЗК рекомендуется каждые 1-2 года после установления диагноза ПСХ. Рекомендуемой стратегией наблюдения является хромо-эндоскопия с целевой биопсией. У пациентов с ПСХ без признаков ВЗК колоноскопия рекомендуется каждые 5 лет.

Утверждение 7H Рекомендуется ежегодное ультразвуковое исследование для обнаружения поражения желчного пузыря. При подозрении на холангиокарциному МРТ/КТ должно быть выполнено незамедлительно.

Утверждение 7! Помимо ПСХ, у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника может развиться неалкогольная жировая болезнь печени, лекарственное поражение печени, тромбоз портальной и печеночных вен, абсцессы печени, амилоидоз печени и гранулематозный гепатит.

Утверждение 7J Острый панкреатит ассоциируется с желчнокаменной болезнью, употреблением алкоголя, побочными эффектами препаратов (особенно азатиоприна и 6-меркаптопурина) и поражением двенадцатиперстной кишки при БК. Зарегистрированы случаи гранулематозного панкреатита. Боль при хроническом панкреатите редко встречается у пациентов с ВЗК. При контрастировании, наиболее часто встречаются аномалии протоков поджелудочной железы

вой кислоты [5-ASA] редко приводит к развитию гепатита. Повышенные уровни аминотрансфераз наблюдается у 10% пациентов с ВЗК, принимающих метотрексат [3, 4].

Дополнительные факторы риска развития заболеваний печени (например, ожирение и употребление алкоголя) увеличивают риск метотрексат-индуцированного поражения печени [5]. Развитие фиброза печени наблюдается у 8,5% пациентов, получавших метотрексат [6]. Гепатотоксичность азатиоприна и 6-меркаптопурина варьирует от 3% до 15% [7].

Большинство случаев лекарственного поражения развиваются в течение первых нескольких месяцев терапии. Гепатотоксический эффект зави-

сит от дозы и проявляется с увеличением амино-трансфераз и/или показателей холестаза, которые возвращаются к норме после прекращения приема препарата [4, 6]. 81% пациентов с лекарственным поражением печени при приеме азатиоприна переносят 6-меркапопурин.

Тромбоз воротной вены и ВЗК

Тромбоз воротной вены является серьезным осложнением ВЗК, которое чаще возникает в послеоперационном периоде. Развитию тромбоэмболи-ческих осложнений пациенты с ВЗК подвержены значительно чаще, чем популяция в целом. Тромбоз воротной вены и мезентериальный тромбоз, со-

гласно исследованиям клиники Мейо, встречается у 1,2% пациентов с ВЗК, при этом смертность от этого осложнения достигает 50%. Более высокая частота портального тромбоза наблюдается в раннем послеоперационном периоде у молодых женщин. Причины развития тромбоза портальных вен разнообразны.

Рекомендуется профилактика тромбоэмболии во время госпитализации или обострений ВЗК. После установления диагноза необходимо лечение антикоагулянтами в соответствии с международными стандартами.

Амилоидоз печени и ВЗК

Вторичный амилоидоз печени - редкое осложнение ВЗК. Частота развития амилоидоза составляет 0,9% - при БК и 0,07% - при ЯК [9].

Многолетнее активное воспаление кишечника может привести к отложению амилоида в печеночных кровеносных сосудах и синусоидах.

Клинически вторичный амилоидоз печени может проявляться в виде бессимптомной гепатоме-галии, чаще встречается у мужчин с толстокишечной локализацией БК и ЯК. Лечение основано на контроле активности воспалительного процесса в кишечнике, что приводит к уменьшению высвобождения белка острой фазы-сывороточного амилоида А. В настоящее время нет специфической терапии, кроме лечения основного заболевания (язвенного колита или болезни Крона). В качестве дополнительной терапии амилоидоза рекомендовано назначение колхицина 1,2-1,8 мг/сут [10].

Острый панкреатит и ВЗК

Заболеваемость острым панкреатитом составляет 4% - при БК и 1.5-2% - при ЯК. Клинические проявления и течение острого панкреатита при ВЗК подобны общепопуляционным.

Диагноз основывается на присутствии, по меньшей мере, двух из трех критериев: боли в верхних отделах живота, повышенное содержание сывороточной липазы, амилазы (в три раза выше верхней границы нормы), и изменениях в визуализации органов брюшной полости. Данные критерии иногда трудно применять при ВЗК, как боль в животе из-за панкреатита трудно отличить от боли при активном ВЗК [8]. Бессимптомное повышение липазы определяется у 7% пациентов ВЗК.

Хронический панкреатит и ВЗК

Патологические изменения протоков поджелудочной железы, такие как обструкция главного протока, тяжелые аномалии протоков или дилатация, обнаружены у 8% пациентов с БК и 16% с ЯК. Изменения панкреатического протока имеют от 7% до 77% пациентов с ПСХ [9].

Панкреатические аутоантитела встречаются у

одной трети больных БК и 4% ЯК. Аутоантитела коррелируют с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы [10].

Заключение

Таким образом, внекишечные поражения поджелудочной железы, печени и желчевыводящей системы при ВЗК требуют повышенного внимания терапевтов, гастроэнтерологов и хирургов. Своевременная и правильная диагностика осложнений со стороны гепатобилиарной системы, их адекватная терапия, безусловно, помогут улучшить прогноз и качество жизни больных ЯК и БК.

Литература

1. Harbord M, Annese V., Vavricka S.R. The First European Evidence-based

2. Consensus on Extra-intestinal Manifestations in Inflammatory Bowel Disease.

3. Journal of Crohn's and Colitis 2016. — P. 239—254.

4. Lchtenstein G.R, Feagan B.G, Cohen R.D, et al. Serious infection and mortality in patients with Crohn's disease: More than 5 years of follow-up in the TREAT™ registry. Am J Gastroenterol. - 2012; - 107: 1409-1422.

5. Magro F, Peyrin-Biroulet L, Sokol H, et al. Extra-intestinal malignancies in inflammatory bowel disease: Results of the 3rdECCO Pathogenesis Scientific Workshop (III) // J Crohns Colitis. - 2014. - № 8: 31-44.

6. Максимова О.В. Поеднання лжарських уражень печтки i цукрового Ыабету // Крымский терапевтический журнал. - 2011. - № 2. - С. 69-74

7. Кляритская ИЛ, Максимова Е.В. Особенности течения и типа лекарственных поражений печени, эффективности терапии у больных ревматологического профиля в зависимости от факторов риска // Сучасна гастроентерологiя. - 2012. - № 2 (64). - С. 128-134

8. Кляритская ИЛ, Максимова Е.В., Стилиди Е.И. Возможности канцеропревенции с применением урсодезоксихолевой кислоты // Крымский терапевтический журнал. -2015. - № 2. - С. 18-23.

9. Кляритская ИЛ, Максимова Е.В. Гепатотоксичность у пациентов ревматологического профиля: особенности течения, возможности коррекции // Крымский терапевтический журнал. - 2015. - №1 (24).

10. Tillack C, Ehmann LM, Friedrich M, et al. Anti-TNF antibody-induced psoriasiform skin lesions in patients with inflammatory bowel disease are characterised by interferon-y-expressing Th1 cells and IL-17A/IL-22-expressing Th17 cells and respond to anti-T^12/TL-23 antibody treatment. Gut 2014; 63: 567-577.

11. VanAssche G, Dignass A, Reinisch W, et al. The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: Special situations. J Crohn's Colitis 2010; 4: 63-101.

12. Кляритская ИЛ, Стилиди Е.И.., Максимова Е.В. Морбидное ожирение и ассоциированная патология: алгоритм ведения больных // Крымский терапевтический журнал. - 2015. - № 1. - С. 43-48.