ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ АНИОННОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

1. Композиция для доставки анионного лекарственного средства, содержащая:
анионное лекарственное средство в качестве активного ингредиента;
катионное соединение;
амфифильный блок-сополимер; и
по меньшей мере, одну соль полимолочной кислоты, выбранную из группы, состоящей из соединений формул 1-6, как указано ниже,
где анионное лекарственное средство образует комплекс с катионным соединением посредством электростатического взаимодействия, и комплекс заключен в мицеллярной структуре амфифильного блок-сополимера и соли полимолочной кислоты:
[Формула 1]
2
2
2
2
2
2
2
2
где A представляет собой -COO-CHZ-; B представляет собой -COO-CHY-, -COO-CHCHCHCHCH- или -COO-CHCHOCH; R представляет собой атом водорода или ацетил, бензоил, деканоил, пальмитоил, метил или этил; каждый из Z и Y представляет собой атом водорода или метил или фенил; M представляет собой Na, K или Li; n является целым числом от 1 до 30; и m является целым числом от 0 до 20;
[Формула 2]
где X представляет собой метил; Y' представляет собой атом водорода или фенил; p является целым числом от 0 до 25, q является целым числом от 0 до 25, при условии, что p+q является целым числом от 5 до 25; R представляет собой атом водорода или ацетил, бензоил, деканоил, пальмитоил, метил или этил; M представляет собой Na, K или Li; и Z представляет собой атом водорода, метил или фенил;
[Формула 3]
где W-M' представляет собой  или ; PAD выбран из группы, состоящей из D,L-полилактида, D-полилактида, полиминдальной кислоты, сополимера D,L-лактида и гликолевой кислоты, сополимера D,L-лактида и миндальной кислоты, сополимера D,L-лактида и капролактона и сополимера D,L-лактида и 1,4-диоксан-2-она; R представляет собой атом водорода или ацетил, бензоил, деканоил, пальмитоил, метил или этил; и M независимо представляет собой Na, K или Li;
[Формула 4]
1
1
1-10
3
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
6
5
где S представляет собой ; L представляет собой -NR- или -О-, где R представляет собой атом водорода или C алкил; Q представляет собой CH, CHCH, CHCHCH, CHCHCHCH или CHCH; a является целым числом от 0 до 4; b является целым числом от 1 до 10; M представляет собой Na, K или Li; и PAD является, по меньшей мере, одним, выбранным из группы, состоящей из D,L-полилактида, D-полилактида, полиминдальной кислоты, сополимера D,L-лактида и гликолевой кислоты, сополимера D,L-лактида и миндальной кислоты, сополимера D,L-лактида и капролактона и сополимера D,L-лактида и 1,4-диоксан-2-она;
[Формула 5]
или
2
2
где R' представляет собой -PAD-O-C(O)-CHCH-C(O)-OM, где PAD выбран из группы, состоящей из D,L-полилактида, D-полилактида, полиминдальной кислоты, сополимера D,L-лактида и гликолевой кислоты, сополимера D,L-лактида и миндальной кислоты, сополимера D,L-лактида и капролактона и сополимера D,L-лактида и 1,4-диоксан-2-она, M представляет собой Na, K или Li; и a является целым числом от 1 до 4; и
[Формула 6]
1-10
6-20
2
k
2-10
6-20
где X и X' независимо представляют собой водород, C алкил или C арил; Y и Z независимо представляют собой Na, K или Li; m и n независимо являются целыми числами от 0 до 95, при условии, что 5 < m+n < 100; a и b независимо являются целыми числами от 1 до 6; и R представляет собой -(CH)-, C двухвалентный алкенил, C двухвалентный арил или их комбинацию, где k представляет собой целое число от 0 до 10.
2. Композиция по п.1, в которой анионное лекарственное средство представляет собой нуклеиновую кислоту.
3. Композиция по п.2, в которой нуклеиновая кислота является, по меньшей мере, одной, выбранной из группы, состоящей из РНК, ДНК, миРНК (малая интерферирующая РНК), аптамера, антисмыслового ОДН (антисмыслового олигодезоксинуклеотида), антисмысловой РНК, рибозима и ДНКзима.
10-24
4. Композиция по п.3, в которой нуклеиновая кислота имеет, по меньшей мере, один конец, модифицированный одним или более, выбранными из группы, состоящей из холестерина, токоферола и Cжирной кислоты.
5. Композиция по п.1, в которой катионное соединение представляет собой, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, состоящей из катионного липида и катионного полимера.
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
6. Композиция по п.5, в которой катионный липид представляет собой, по меньшей мере, один, выбранный из группы, состоящей из ,-диолеил-,-диметиламмонийхлорида (DODAC), ,-дистеарил-,-диметиламмонийбромида (DDAB), -(1-(2,3-диолеилокси)пропил-,,-триметиламмонийхлорида (DOTAP), ,-диметил-(2,3-диолеилокси)пропиламина (DODMA), 1,2-диацил-3-триметиламмонийпропана (TAP), 1,2-диацил-3-диметиламмонийпропана (DAP), 3β-[-(',','-триметиламиноэтан)карбамоил]холестерина (TC-холестерина), 3β-[-(','-диметиламиноэтан)карбамоил]холестерина (DC-холестерина), 3β-[-('-монометиламиноэтан)карбамоил]холестерина (MC-холестерина), 3β-[-(аминоэтан)карбамоил]холестерина (AC-холестерина), холестериноксипропан-1-амина (COPA), -('-аминоэтан)карбамоилпропантокоферола (AC-токоферола) и -('-метиламиноэтан)карбамоилпропантокоферола (MC-токоферола).
7. Композиция по п.5, в которой катионный липид представлен следующей формулой 7:
[Формула 7]
1
2
11-25
где каждый из n и m составляет от 0 до 12, при условии, что 2≤n + m≤12, каждый из a и b составляет от 1 до 6, и каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из насыщенных и ненасыщенных C углеводородов.
8. Композиция по п.7, в которой n и m независимо составляют от 1 до 9, при условии, что 2≤n + m≤10.
9. Композиция по п.7, в которой а и b составляют от 2 до 4.
1
2
10. Композиция по п.7, в которой каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из лаурила, миристила, пальмитила, стеарила, арахидила, бегенила, лигноцерила, керотила, миристолеила, пальмитолеила, сапиенила, олеила, линолеила, арахидонила, эйкозапентаенила, эруцила, докозагексаенила и керотила.
11. Композиция по п.1, в которой катионный полимер выбран из группы, состоящей из хитозана, гликолевого хитозана, протамина, полилизина, полиаргинина, полиамидоамина (PAMAM), полиэтиленимина, декстрана, гиалуроновой кислоты, альбумина, полимерного полиэтиленимина (PEI), полиамина и поливиниламина.
12. Композиция по п.5, в которой соотношение количеств электрических зарядов катионного липида (N) и анионного лекарственного средства (P) (N/P) составляет от 0,1 до 128.
13. Композиция по п.1, в которой амфифильный блок-сополимер представляет собой двухблочный сополимер типа AB, состоящий из гидрофильного блока А и гидрофобного блока В, где гидрофильный блок А является, по меньшей мере, одним, выбранным из группы, состоящей из полиалкиленгликоля, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, полиакриламида и их производных, и гидрофобный блок В является, по меньшей мере, одним, выбранным из группы, состоящей из сложного полиэфира, полиангидрида, полиаминокислоты, сложного полиортоэфира и полифосфазина.
10-24
14. Композиция по п.13, в которой гидроксильная группа на конце гидрофобного блока В модифицирована, по меньшей мере, одним, выбранным из группы, состоящей из холестерина, токоферола и С жирной кислоты.
15. Композиция по п.14, в которой гидрофильный блок А имеет среднечисленную молекулярную массу от 200 до 50000 дальтон, и гидрофобный блок В имеет среднечисленную молекулярную массу от 50 до 50000 дальтон.
16. Композиция по п.5, в которой соотношение массы комплекса анионного лекарственного средства и катионного липида (а) к массе амфифильного блок-сополимера (b) [а/b * 100] составляет от 0,001 до 100 масс.%.
17. Композиция по п.1, в которой соль полимолочной кислоты представлена формулой 1 или формулой 2.
18. Композиция по п.1, в которой соль полимолочной кислоты имеет среднечисленную молекулярную массу от 500 до 50000 дальтон.
19. Композиция по п.13, содержащая от 10 до 1000 массовых частей амфифильного блок-сополимера и от 5 до 500 массовых частей соли полимолочной кислоты на 1 массовую часть анионного лекарственного средства.
20. Композиция по п.1, в которой поверхностный заряд мицеллы составляет от -20 до 20 мВ.
21. Композиция по п.1, имеющая размер частиц от 10 до 200 нм.
22. Композиция по п.1, дополнительно содержащая вспомогательное средство для лиофилизации.
23. Композиция по п.1, дополнительно содержащая фузогенный липид.
24. Композиция по п.23, в которой фузогенный липид является, по меньшей мере, одним, выбранным из группы, состоящей из дилауроилфосфатидилэтаноламина, димиристоилфосфатидилэтаноламина, дипальмитоилфосфатидилэтаноламина, дистеароилфосфатидилэтаноламина, диолеоилфосфатидилэтаноламина, дилинолеоилфосфатидилэтаноламина, 1-пальмитоил-2-олеоилфосфатидилэтаноламина, 1,2-дифитаноил-3-sn-фосфатидилэтаноламина, дилауроилфосфатидилхолина, димиристоилфосфатидилхолина, дипальмитоилфосфатидилхолина, дистеароилфосфатидилхолина, диолеоилфосфатидилхолина, дилинолеоилфосфатидилхолина, 1-пальмитоил-2-олеоилфосфатидилхолина,  1,2-дифитаноил-3-sn-фосфатидилхолина, дилауроилфосфатидной кислоты, димиристоилфосфатидной кислоты, дипальмитоилфосфатидной кислоты, дистеароилфосфатидной кислоты, диолеоилфосфатидной кислоты, дилинолеоилфосфатидной кислоты, 1-пальмитоил-2-олеоилфосфатидной кислоты, 1,2-дифитаноил-3-sn-фосфатидной кислоты, холестерина и токоферола.
25. Способ получения композиции для доставки анионного лекарственного средства по любому из пп.1-22, содержащий:
(а) растворение анионного лекарственного средства, катионного соединения, амфифильного блок-сополимера и соли полимолочной кислоты в способном к смешению с водой органическом растворителе или смешанном растворителе из водного раствора и органического растворителя;
(b) удаление слоя органического растворителя со стадии (а); и
(c) добавление водного раствора к смеси со стадии (b), в которой органический растворитель удален, с образованием мицелл.
26. Применение композиции для доставки анионного лекарственного средства, где композиция содержит:
анионное лекарственное средство в качестве активного ингредиента;
катионное соединение;
амфифильный блок-сополимер; и
по меньшей мере, одну соль полимолочной кислоты, выбранную из группы, состоящей из соединений формул 1-6, как указано ниже,
где анионное лекарственное средство образует комплекс с катионным соединением посредством электростатического взаимодействия, и комплекс заключен в мицеллярной структуре амфифильного блок-сополимера и соли полимолочной кислоты:
[Формула 1]
2
2
2
2
2
2
2
2
где A представляет собой -COO-CHZ-; B представляет собой -COO-CHY-, -COO-CHCHCHCHCH- или -COO-CHCHOCH; R представляет собой атом водорода или ацетил, бензоил, деканоил, пальмитоил, метил или этил; каждый из Z и Y представляет собой атом водорода или метил, или фенил; M представляет собой Na, K или Li; n является целым числом от 1 до 30; и m является целым числом от 0 до 20;
[Формула 2]
где X представляет собой метил; Y' представляет собой атом водорода или фенил; p является целым числом от 0 до 25, q является целым числом от 0 до 25, при условии, что p+q является целым числом от 5 до 25; R представляет собой атом водорода или ацетил, бензоил, деканоил, пальмитоил, метил или этил; M представляет собой Na, K или Li; и Z представляет собой атом водорода, метил или фенил;
[Формула 3]
где W-M' представляет собой  или ; PAD выбран из группы, состоящей из D,L-полилактида, D-полилактида, полиминдальной кислоты, сополимера D,L-лактида и гликолевой кислоты, сополимера D,L-лактида и миндальной кислоты, сополимера D,L-лактида и капролактона и сополимера D,L-лактида и 1,4-диоксан-2-она; R представляет собой атом водорода или ацетил, бензоил, деканоил, пальмитоил, метил или этил; и M независимо представляет собой Na, K или Li;
[Формула 4]
1
1
1-10
3
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
6
5
где S представляет собой ; L представляет собой -NR- или -О-, где R представляет собой атом водорода или C алкил; Q представляет собой CH, CHCH, CHCHCH, CHCHCHCH или CHCH; a является целым числом от 0 до 4; b является целым числом от 1 до 10; M представляет собой Na, K или Li; и PAD является, по меньшей мере, одним, выбранным из группы, состоящей из D,L-полилактида, D-полилактида, полиминдальной кислоты, сополимера D,L-лактида и гликолевой кислоты, сополимера D,L-лактида и миндальной кислоты, сополимера D,L-лактида и капролактона и сополимера D,L-лактида и 1,4-диоксан-2-она;
[Формула 5]
или
2
2
где R' представляет собой -PAD-O-C(O)-CHCH-C(O)-OM, где PAD выбран из группы, состоящей из D,L-полилактида, D-полилактида, полиминдальной кислоты, сополимера D,L-лактида и гликолевой кислоты, сополимера D,L-лактида и миндальной кислоты, сополимера D,L-лактида и капролактона и сополимера D,L-лактида и 1,4-диоксан-2-она, M представляет собой Na, K или Li; и a является целым числом от 1 до 4; и
[Формула 6]
1-10
6-20
2
k
2-10
6-20
где X и X' независимо представляют собой водород, C алкил или C арил; Y и Z независимо представляют собой Na, K или Li; m и n независимо являются целыми числами от 0 до 95, при условии, что 5 < m+n < 100; a и b независимо являются целыми числами от 1 до 6; и R представляет собой -(CH)-, C двухвалентный алкенил, C двухвалентный арил или их комбинацию, где k представляет собой целое число от 0 до 10.
27. Способ доставки анионного лекарственного средства, содержащий введение композиции пациенту, нуждающемуся в доставке анионного лекарственного средства, где композиция содержит:
анионное лекарственное средство в качестве активного ингредиента;
катионное соединение;
амфифильный блок-сополимер; и
по меньшей мере, одну соль полимолочной кислоты, выбранную из группы, состоящей из соединений формул 1-6, как указано ниже,
где анионное лекарственное средство образует комплекс с катионным соединением посредством электростатического взаимодействия, и комплекс заключен в мицеллярной структуре амфифильного блок-сополимера и соли полимолочной кислоты:
[Формула 1]
2
2
2
2
2
2
2
2
где A представляет собой -COO-CHZ-; B представляет собой -COO-CHY-, -COO-CHCHCHCHCH- или -COO-CHCHOCH; R представляет собой атом водорода или ацетил, бензоил, деканоил, пальмитоил, метил или этил; каждый из Z и Y представляет собой атом водорода или метил, или фенил; M представляет собой Na, K или Li; n является целым числом от 1 до 30; и m является целым числом от 0 до 20;
[Формула 2]
где X представляет собой метил; Y' представляет собой атом водорода или фенил; p является целым числом от 0 до 25, q является целым числом от 0 до 25, при условии, что p+q является целым числом от 5 до 25; R представляет собой атом водорода или ацетил, бензоил, деканоил, пальмитоил, метил или этил; M представляет собой Na, K или Li; и Z представляет собой атом водорода, метил или фенил;
[Формула 3]
где W-M' представляет собой  или ; PAD выбран из группы, состоящей из D,L-полилактида, D-полилактида, полиминдальной кислоты, сополимера D,L-лактида и гликолевой кислоты, сополимера D,L-лактида и миндальной кислоты, сополимера D,L-лактида и капролактона и сополимера D,L-лактида и 1,4-диоксан-2-она; R представляет собой атом водорода или ацетил, бензоил, деканоил, пальмитоил, метил или этил; и M независимо представляет собой Na, K или Li;
[Формула 4]
1
1
1-10
3
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
6
5
где S представляет собой ; L представляет собой -NR- или -О-, где R представляет собой атом водорода или C алкил; Q представляет собой CH, CHCH, CHCHCH, CHCHCHCH или CHCH; a является целым числом от 0 до 4; b является целым числом от 1 до 10; M представляет собой Na, K или Li; и PAD является, по меньшей мере, одним, выбранным из группы, состоящей из D,L-полилактида, D-полилактида, полиминдальной кислоты, сополимера D,L-лактида и гликолевой кислоты, сополимера D,L-лактида и миндальной кислоты, сополимера D,L-лактида и капролактона и сополимера D,L-лактида и 1,4-диоксан-2-она;
[Формула 5]
или
2
2
где R' представляет собой -PAD-O-C(O)-CHCH-C(O)-OM, где PAD выбран из группы, состоящей из D,L-полилактида, D-полилактида, полиминдальной кислоты, сополимера D,L-лактида и гликолевой кислоты, сополимера D,L-лактида и миндальной кислоты, сополимера D,L-лактида и капролактона и сополимера D,L-лактида и 1,4-диоксан-2-она, M представляет собой Na, K или Li; и a является целым числом от 1 до 4; и
[Формула 6]
1-10
6-20
2
k
2-10
6-20
где X и X' независимо представляют собой водород, C алкил или C арил; Y и Z независимо представляют собой Na, K или Li; m и n независимо являются целыми числами от 0 до 95, при условии, что 5 < m+n < 100; a и b независимо являются целыми числами от 1 до 6; и R представляет собой -(CH)-, C двухвалентный алкенил, C двухвалентный арил или их комбинацию, где k представляет собой целое число от 0 до 10.