Способ получения 4'-(трифторметил)-2,2':6',2''-терпиридина
METHOD OF PRODUCING 4'-(TRIFLUOROMETHYL)-2,2':6',2''-TERPYRIDINE

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 4'-(трифторметил)-2,2':6',2''-терпиридина (1) (далее – терпиридин 1) – эффективного лиганда в катализируемых никелем реакциях кросс-сочетания по Негиши [A. Joshi-Pangu, M. Ganesh, M. R. Biscoe Nickel-Catalyzed Negishi Cross-Coupling Reactions of Secondary Alkylzinc Halides and Aryl Iodides. Org. Lett., 2011. Vol. 13, No. 5, p. 1218 – 1221. doi:10.1021/ol200098d].
В литературе представлено 3 наиболее важных подхода к формированию 2,2':6',2''-терпиридиновой системы: метод, Крёнке, конденсация Поттса, реакция кросс-сочетания с использованием методики Стилле.
Известен способ получения 2,2':6',2''–терпиридинов – метод Крёнке, состоящий из следующих стадий: альдольно-кротоновая конденсация между 2-ацетилпиридином и альдегидом с образованием енона, присоединение по Михаэлю второй молекулы 2-ацетилпиридина, замещение одного из атомов кислорода в образовавшемся 1,5-дикетоне на азотсодержащую группировку и последующих циклизации и окислительной ароматизации. Процесс осуществляют по схеме 1.
Схема 1.
В литературе представлены различные синтетические модификации метода Крёнке, сохраняющие описанный выше подход к созданию терпиридинового фрагмента [F. Krohnke. The specific synthesis of pyridines and oligopyridines. Synthesis. 1976, p. 1-24; M.W. Cooke, P. Tremblay, G.S. Hanan Carboxy-derived (tpy) Ru2+2 complexes as sub-units in supramolecular architectures: The solubilized ligand 4'-(4-carboxyphenyl)-4,4''-di-(tert-butyl)tpy and its homoleptic Ru(II) complex. Inorg. Chim. Acta. 2008. V. 361, p. 2259-2269; Р.Б. Ромашкина, А.Г. Мажуга, Е.К. Белоглазкина, Д.А. Пичугина, М.С. Аскерка, А.А. Моисеева, Р.Д. Рахимов, Н.В. Зык. Серосодержащие производные терпиридина: синтез, координационные свойства, адсорбция на поверхности золота.  Изв. АН, сер. хим. 2012.  Т. 61, с. 2244 – 2260].
o
Примеров получения 4'-фторалкилсодержащих 2,2':6',2''–терпиридинов (в том числе терпиридина 1) методом Крёнке в литературе нет. Это связано с тем, что фторалкилсодержащие альдегиды являются труднодоступными соединениями, склонными к гидратации и полимеризации; трифторацетальдегид, необходимый для синтеза терпиридина 1, при комнатной температуре является газом (Т. кип. = -19C), работа с которым требует специальных синтетических приемов.
Также известен способ получения 2,2':6',2''-терпиридинов – конденсация Поттса [Y.-W. u Zhong, C.-J. Yao, H.-J. Nie. Electropolymerized films of vinyl-substituted polypyridine complexes: Synthesis, characterization, and applications.  Coord. Chem. Rev. 2013. V. 257, p. 1357–1372; K.T. Potts. б, б'-Oligopyridines: A source of new materials. Bull. Soc. Chim. Belg. 1990.  V. 99, p. 741-768; J.-P. Sauvage, M. Ward. A bis(terpyridine)ruthenium(II) catenate. Inorg. Chem. 1991. V. 30, p. 3869-3874].
Способ состоит из следующих стадий: енолят 2-ацетилпиридина или его производного реагирует с сероуглеродом в присутствии метил иодида. Образовавшийся дитиоацеталь α-оксокетона при взаимодействии с одним эквивалентом калиевого енолята 2-ацетилпиридина дает непредельный 1,5–дикетон. Далее непредельный 1,5–дикетон при кипячении в уксусной кислоте с ацетатом аммония циклизуется в 4'-метилтио-2,2':6',2''-терпиридин, после чего происходит замена метилтиогруппы или обессеривание. Процесс осуществляется по схеме 2.
Схема 2
Примеров получения 4'-фторалкилсодержащих 2,2':6',2''–терпиридинов (в том числе терпиридина 1) конденсацией Поттса в литературе нет.
В качестве ближайшего аналога (прототипа) выбран единственный способ получения терпиридина 1 реакцией кросс-сочетания 2,6-дихлор-4-трифторметилпиридина и 2-пиридил-трибутилстаннана в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия в толуоле. [Reza-Ali Fallahpour, Markus Neuburger and Magareta Zehnder New J. Chem. 1999, p. 53-61]. Процесс осуществляют по схеме 3.
Схема 3
1
4
2
4
2
2
В осушенную пламенем колбу добавляют 120 мг (0,56 ммоль) 2,6-дихлор-4-трифторметилпиридина, 511 мг (1.39 ммоль) 2-пиридил-трибутил станнана, 10 мл толуола. Колбу трижды вакуумируют и заполняют сухим аргоном. Далее в реакционную массу добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (под аргоном) и кипятят 20 часов. Мониторинг реакции осуществляют при помощи спектроскопии ЯМР H. По окончании реакции реакционную массу обрабатывают насыщенным раствором NHCl (~5 мл), трижды экстрагируют EtOAc. Объединенные органические экстракты промывают раствором NaCl и сушат над NaSO. Очищают колоночной хроматографией (элюент – смесь CHClи MeOH, 20:1). Выход 30%.
К недостаткам ближайшего аналога (прототипа) следует отнести:
1. Использование труднодоступных, токсичных реагентов: 2-пиридил-трибутил станнана, 2,6-дихлор-4-трифторметилпиридина.
2. Использование в качестве катализатора дорогостоящего тетракис(трифенилфосфин)палладия. Он неустойчив на воздухе (кислород воздуха окисляет палладиевый катализатор, провоцирует гомо-сочетание оловоорганического соединения, снижая выход и затрудняя выделение и очистку целевого продукта), поэтому процесс проводят в атмосфере аргона с использованием тщательно осушенных посуды (открытое пламя газовой горелки), реагентов и растворителей.
3. Трудоёмкость процесса из-за сложного аппаратурного оформления процесса и необходимости подготовительных операций.
1
4. Использование для мониторинга хода реакции дорогостоящего трудоемкого метода спектроскопии ЯМР Н.
Задачей изобретения является разработка простого способа получения терпиридина 1 с использованием доступных, дешевых, стабильных реагентов.
Поставленная задача решается использованием способа получения терпиридина 1 взаимодействием литий (Z)-1,1,1-трифтор-4-оксо-4-(2-пиридинил)-2-бутен-2-олата (далее – дикетоната 2) с ацетатом аммония в диглиме. Процесс осуществляется по схеме 4.
Схема 4
Сущность предложенного способа заключается в следующем. Предлагают новый подход к формированию 2,2':6',2''-терпиридиновой системы – использование реакции дикетоната 2 с ацетатом аммония в диглиме.
Дикетонат 2 доступен, устойчив при хранении, удобен в обращении, не токсичен. Дикетонат 2 получают конденсацией этилового эфира трифторуксусной кислоты с 2-ацетилпиридином под действием гидрида лития с выходом 92%, в синтезах используют в виде технического продукта без дополнительной очистки. [П. А. Слепухин, Н. С. Болтачева, В. И. Филякова, В. Н. Чарушин. Синтез и строение 3-(трифторметил)-1,3-дикетонатов лития, содержащих 2-, 3- или 4-пиридинильные заместители. Изв. Ан, сер. хим. 2019, № 6, с. 1213-1218]. Ацетат аммония – товарный продукт.
Способ получения включает одну химическую стадию – взаимодействие дикетоната 2 с ацетатом аммония в диглиме. (Схема 4).
Способ осуществляют следующим образом. В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, помещают дикетонат 2, диглим, ацетат аммония (двукратный мольный избыток) и кипятят 10 часов. Установлено, что десяти часов достаточно для завершения реакции; уменьшение времени реакции приводит к снижению выхода терпиридина 2, увеличение времени реакции приводит к образованию побочных продуктов реакции – изомерных терпиридинов. По окончании реакции реакционную массу выливают в воду, экстрагируют хлористым метиленом. Выделяют путем хроматографического разделения на силикагеле при элюировании хлористым метиленом, поскольку чистого хлористого метилена достаточно для селективного отделения целевого продукта. Добавление каких-либо дополнительных компонентов в элюент приведет к его необоснованному расходу.
1
19
Состав и структуру терпиридина 1 устанавливают при помощи данных хромато-масс-спектрометрии (ГХ-МС), элементного анализа, ИК и ЯМР (H, F) - спектроскопии.
Изобретение позволяет:
1. Исключить из процесса труднодоступные и токсичные реагенты 2,6-дихлор-4-трифторметилпиридин, 2-пиридил-трибутил станнан, заменив их доступными, нетоксичными, удобными в обращении реагентами – дикетонатом 2 и ацетатом аммония.
2. Исключить из процесса труднодоступный, дорогостоящий, не устойчивый на воздухе катализатор: тетракис(трифенилфосфин)палладий, что существенно упрощает аппаратурное оформление, снижает трудоемкость процесса.
3. Сократить время реакции с 20-ти до 10-ти часов.
4. Упростить контроль за ходом реакции за счет использования метода ТСХ.
Возможность осуществления заявляемого изобретения показана следующим примером.
Пример 1. Получение 4'-(трифторметил)-2,2':6',2''-терпиридина 1.
16
10
3
3
3
3
6
6
3
уд
3
–1
1
19
отн
+
+
2
+
2
+
2
+
К раствору 1.2 г (0.0054 моль) дикетоната 2 в 4 мл диглима добавляют 0.83 г (0.01 моль) ацетата аммония и кипятят 10 часов. Реакционную массу выливают в воду, экстрагируют хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривают, остаток хроматографируют на колонке (элюент – хлористый метилен). Получают 0.28 г (35%) белого порошка. Т. пл. = 144-145°С. Найдено, %: С 63.77; Н 3.38; N 13.96; F 18.95. Брутто-формула: CHFN. Вычислено, %: С 63.79; Н 3.46; N 13.95; F 18.92. ИК спектр (dra), н/см: 1587, 1568, 1468, 1448, 1404, 1374, 1265, 1168, 1124, 1091, 1070, 994, 895, 839, 792, 717, 663, 621. Спектр ЯМР H (500 MHz, CDCl) д м. д.: 8.77 м (2H), 8.74 с (2H), 8.66 д (J = 8.3 Гц, 2H), 7.92 т. д (J = 7.8, 1.5 Гц, 2H), 7.42 м (2H). Спектр ЯМР F (470.5 МГц, CDCl, CF – внутренний стандарт), д (м. д.): 97.12 с (CF). ГХ-МС: ф = 22,91. Масс-спектр, m/z (I, %): 301 (100) [M]; 273 (24); 232 (18) [M- CF]; 223 (16) [M-Py]; 203 (8) [M-Py-HF]; 151 (10); 128 (8); 78 (28) [Py]; 51 (10).