ИНГИБИТОР АССОЦИИРОВАННОГО С ФУНКЦИЕЙ ЛИМФОЦИТОВ АНТИГЕНА-1 (LFA-1), СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПОЛИМОРФ

1. Способ синтеза соединения формулы I
или его соли, включающий стадии:
a) проведения гидролиза соединения формулы АА
где R представляет собой углеродсодержащий фрагмент или силилсодержащий фрагмент,
с основанием в двухфазной среде; и
b) выделения указанного соединения формулы I или его соли.
2. Способ по п. 1, в котором указанная двухфазная среда включает водный раствор ацетона.
3. Способ по п. 2, в котором указанный водный раствор ацетона представляет собой примерно 30%-й водный раствор ацетона.
4. Способ по п. 2, в котором указанный водный раствор ацетона присутствует в количестве, составляющем от примерно 1:1 до примерно 5:1 по массе относительно соединения формулы АА.
5. Способ по п. 1, в котором указанное основание представляет собой гидроксид натрия.
6. Способ по п. 5, в котором указанный гидроксид натрия добавляют в количестве, составляющем от примерно 1,0 до примерно 1,5 эквивалента.
7. Способ по п. 6, в котором указанный гидроксид натрия добавляют в количестве примерно 1,2 эквивалента.
8. Способ по п. 1, дополнительно включающий применение катализатора межфазного переноса.
9. Способ по п. 8, в котором указанный катализатор межфазного переноса представляет собой четвертичную аммонийную соль.
10. Способ по п. 9, в котором указанная четвертичная аммонийная соль представляет собой тетрабутиламмония гидроксид.
11. Способ по п. 8, в котором указанный катализатор межфазного переноса присутствует в количестве, составляющем от примерно 0,01 эквивалента до примерно 0,5 эквивалента.
12. Способ по п. 1, в котором R представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из низшей алкильной, низшей алкенильной, низшей алкинильной, цикло(низшей)алкильной, цикло(низшей)алкенильной, арильной, аралкильной, гетероциклильной и гетероарильной групп.
13. Способ по п. 1, в котором соединение формулы АА представляет собой
14. Способ по п. 1, дополнительно включающий очистку указанного соединения формулы I путем перекристаллизации.
15. Способ по п. 14, в котором указанную перекристаллизацию проводят с помощью водного раствора ацетона.
16. Реакционная смесь, содержащая соединение формулы I
или его соль и дополнительно содержащая соединение формулы АА
где R представляет собой углеродсодержащий фрагмент или силилсодержащий фрагмент.
17. Реакционная смесь по п. 16, дополнительно содержащая один или более растворителей.
18. Реакционная смесь по п. 17, в которой указанные один или более растворителей выбраны из группы, состоящей из воды, ацетона, метилэтилкетона, диоксана и их смесей.
19. Реакционная смесь по п. 16, дополнительно содержащая воду и ацетон.
20. Реакционная смесь по п. 16, где указанная реакционная смесь является двухфазной.
21. Реакционная смесь по п. 16, дополнительно содержащая основание.
22. Реакционная смесь по п. 21, в которой указанное основание представляет собой гидроксид натрия.
23. Реакционная смесь по п. 16, дополнительно содержащая катализатор межфазного переноса.
24. Реакционная смесь по п. 23, в которой указанный катализатор межфазного переноса представляет собой четвертичную аммонийную соль.
25. Реакционная смесь по п. 23, в которой указанный катализатор межфазного переноса представляет собой тетрабутиламмония гидроксид.
26. Реакционная смесь по п. 16, в которой R представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из низшей алкильной, низшей алкенильной, низшей алкинильной, цикло(низшей)алкильной, цикло(низшей)алкенильной, арильной, аралкильной, гетероциклильной и гетероарильной групп.
27. Реакционная смесь по п. 16, в которой соединение формулы АА представляет собой
28. Реакционная смесь по п. 27, дополнительно содержащая воду, ацетон, гидроксид натрия и тетрабутиламмония гидроксид или их соли.
29. Способ очистки соединения формулы
или его соли, включающий стадии:
a) получения неочищенного соединения формулы I или его соли и перекристаллизации указанного неочищенного соединения с помощью водного раствора ацетона; и
b) выделения указанного соединения формулы I или его соли путем удаления водного раствора ацетона.
30. Способ по п. 29, в котором указанный водный раствор ацетона используют в количестве, составляющем примерно 7 объемов.
31. Способ по п. 29, в котором указанный водный раствор ацетона представляет собой примерно 30%-й водный раствор ацетона.
32. Способ по п. 29, дополнительно включающий добавление модификатора рН с получением рН менее примерно 5.
33. Способ по п. 32, где в указанном способе получают рН от примерно 1 до примерно 5.
34. Способ по п. 32, в котором указанный модификатор рН выбран из органической или минеральной кислоты.
35. Способ по п. 32, в котором указанный модификатор рН представляет собой хлористоводородную кислоту.
36. Способ по п. 29, в котором указанное удаление водного раствора ацетона осуществляют путем фильтрования.
37. Способ по п. 29, где указанный способ осуществляют в течение периода времени, составляющего от примерно 1 часа до примерно 48 часов.
38. Композиция, содержащая соединение формулы I
или его соль и дополнительно содержащая воду и ацетон.
39. Композиция по п. 38, дополнительно содержащая модификатор рН, где указанная композиция имеет рН от примерно 1 до примерно 5.
40. Композиция по п. 38, где указанная композиция нагрета до температуры выше комнатной.
41. Выделенное соединение формулы I
где указанное соединение синтезировано согласно способу по п. 1.
42. Выделенное соединение по п. 41, где указанное соединение имеет оптическую чистоту >98%.
43. Соединение формулы I
где указанное соединение представляет собой полиморфную форму II.
44. Полиморф по п. 42, где указанный полиморф характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, содержащей пики при углах отражения 20, составляющих примерно 10,8, 16,4 и 21,8 градуса.
45. Полиморф по п. 42, где указанный полиморф характеризуется небольшой эндотермой при примерно 38°С.
46. Полиморф по п. 42, где указанный полиморф характеризуется переходом плавления при примерно 156°С.
47. Полиморф по п. 42, где указанный полиморф получен из кристаллической формы I в ацетоне и н-гептане.
48. Твердая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и дополнительно содержащая соединение формулы I:
где указанное соединение представляет собой полиморфную форму II.
49. Композиция по п. 47, где указанная композиция содержит по меньшей мере примерно 50% по массе полиморфной формы II.
50. Композиция по п. 47, где указанная композиция содержит менее примерно 5% по массе полиморфной формы II
51. Композиция по п. 47, дополнительно содержащая одну или большее количество твердых форм, выбранных из группы, состоящей из аморфной формы, формы I, формы III, формы IV, формы V и формы VI.
52. Композиция по п. 50, где указанная композиция содержит по меньшей мере примерно 50% по массе полиморфной формы II
53. Композиция по п. 47, где указанная композиция содержит менее примерно 5% по массе полиморфной формы II
54. Выделенное соединение формулы I
где указанное соединение очищено согласно способу по п. 29.