ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ И КОМБИНАЦИИ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая смесь по меньшей мере двух активных ингредиентов или их фармацевтически приемлемых солей, для применения в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения или предотвращения воспалительного расстройства, где:
(a) первый активный ингредиент представляет собой ингибитор хемокинов широкого спектра, и
(b) второй активный ингредиент представляет собой противовоспалительный агент, который при дозах, обычно применяемых для лечения указанного воспалительного расстройства, связан с одним или более побочными эффектами.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная смесь по меньшей мере двух активных ингредиентов или их фармацевтически приемлемых солей является, по существу, гомогенной смесью.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой по меньшей мере один из активных ингредиентов присутствует в смеси в более низких дозах, чем оптимальная доза того же активного ингредиента, вводимого в отдельности.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2 или 3, в которой ингибитор хемокинов широкого спектра представляет собой соединение формулы (I):
где
z представляет собой целое число от 1 до 4 включительно;
k
n
2
k
n
1
1
X представляет собой -CO-Y-(R) или SO-Y-(R);
k равно 0 или 1;
Y представляет собой циклоалкильную или полициклоалкильную группу (такую как адамантильная, адамантанметильная, бициклооктильная, циклогексильная, циклопропильная группа);
или представляет собой циклоалкенильную или полициклоалкенильную группу;
1
каждый R независимо выбран из водорода или алкильного, галогеналкильного, алкокси, галогеналкокси, алкенильного, алкинильного или алкиламино радикала, содержащего от 1 до 20 атомов углерода (например, от 5 до 20 атомов углерода, от 8 до 20 атомов углерода, от 9 до 20 атомов углерода, от 10 до 18 атомов углерода, от 12 до 18 атомов углерода, от 13 до 18 атомов углерода, от 14 до 18 атомов углерода, от 13 до 17 атомов углерода);
1
или каждый R независимо выбран из фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, оксиалкильного, амино, аминоалкильного или аминодиалкильного радикала, и
1
n представляет собой любое целое число от 1 до m, где m представляет собой максимальное количество замещений, допустимых для циклической группы Y (таким образом, что n=1, если k=0, таким образом, что группа R непосредственно связана с карбонильной или сульфонильной группой);
1
альтернативно R может быть выбран из пептидного радикала, например содержащего от 1 до 4 пептидных фрагментов, соединенных вместе пептидными связями (например, пептидного радикала, содержащего от 1 до 4 аминокислотных остатков);
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что соединение формулы (I) имеет структуру формулы (I'):
где
z представляет собой целое число от 1 до 4 включительно;
k
n
2
k
n
1
1
X представляет собой -CO-Y-(R) или SO-Y-(R);
k равно 0 или 1;
Y представляет собой циклоалкильную или полициклоалкильную группу (такую как адамантильная, адамантанметильная, бициклооктильная, циклогексильная, циклопропильная группа);
или представляет собой циклоалкенильную или полициклоалкенильную группу;
1
каждый R независимо выбран из водорода или алкильного, галогеналкильного, алкокси, галогеналкокси, алкенильного, алкинильного или алкиламино радикала, содержащего от 1 до 20 атомов углерода (например, от 5 до 20 атомов углерода, от 8 до 20 атомов углерода, от 9 до 20 атомов углерода, от 10 до 18 атомов углерода, от 12 до 18 атомов углерода, от 13 до 18 атомов углерода, от 14 до 18 атомов углерода, от 13 до 17 атомов углерода);
1
или каждый R независимо выбран из фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, оксиалкильного, амино, аминоалкильного или аминодиалкильного радикала, и
1
n представляет собой любое целое число от 1 до m, где m представляет собой максимальное количество замещений, допустимых для циклической группы Y (таким образом, что n=1, если k=0, таким образом, что группа R непосредственно связана с карбонильной или сульфонильной группой);
1
альтернативно R может быть выбран из пептидного радикала, например содержащего от 1 до 4 пептидных фрагментов, соединенных вместе пептидными связями (например, пептидного радикала, содержащего от 1 до 4 аминокислотных остатков);
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что соединение структуры I' выбрано из следующего списка:
- (S)-3-(2'2'-диметилпропаноиламино)капролактам
- (S)-3-(2'2'-диметилпропаноиламино)тетрагидропиридин-2-он
- (S)-3-(2'2'-диметилпропаноиламино)пирролидин-2-он
- (S)-3-(3'-гидрокси-1'-адамантанкарбониламино)капролактам
(S)-3-(3'-гидрокси-1'-адамантанкарбониламино)тетрагидропиридин-2-он
- (S)-3-(3'-гидрокси-1'-адамантанкарбониламино)пирролидин-2-он
- (S)-3-(3'-хлор-1'-адамантанкарбониламино)капролактам
- (S)-3-(3'-хлор-1'-адамантанкарбониламино)тетрагидропиридин-2-он
- (S)-3-(3'-хлop-1'-адамантанкарбониламино)пирролидин-2-он
- (S)-3-(3'-фтор-1'-адамантанкарбониламино)капролактам
- (S)-3-(3'-фтор-1'-адамантанкарбониламино)тетрагидропиридин-2-он
- (S)-3-(3'-фтор-1'-адамантанкарбониламино)пирролидин-2-он
или фармацевтически приемлемая соль указанных соединений.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 3, 5 или 6, отличающаяся тем, что второй активный ингредиент представляет собой натуральный, полусинтетический или синтетический кортикостероид или миметик кортикостероида.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что кортикостероид представляет собой дексаметазон, бетаметазон, флутиказон, преднизолон, метилпреднизолон, кортизон или гидрокортизон.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 3, 5 или 6, отличающаяся тем, что второй активный ингредиент представляет собой нестероидный противовоспалительный агент (NSAID).
10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что NSAID представляет собой индометацин, сульфасалазин, аспирин, целекоксиб, руфикоксиб, пироксикам или теноксикам, или их аналог.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 3, 5 или 6, отличающаяся тем, что второй активный ингредиент представляет собой агент, снижающий выработку, биодоступность или биологическое действие TNF-α.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что агент, снижающий выработку, биодоступность или биологическое действие TNF-α, выбран из группы, состоящей из этанерцепта, инфликсимаба, адалимумаба и талидомида, или их аналога.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 3, 5, 6, 8, 10 или 12, отличающаяся тем, что активные ингредиенты представляют собой (S)-3-(2'2'-диметилпропаноиламино)тетрагидропиридин-2-он и кортикостероид или миметик кортикостероида, включая дексаметазон, бетаметазон, флутиказон, кортизон, гидрокортизон, преднизолон или метилпреднизолон.
14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 3, 5, 6, 8, 10 или 12, отличающаяся тем, что добавлен один или более дополнительных активных ингредиентов, излечивающих один или более симптомов заболевания, не вызываемого непосредственно воспалением.
15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 3, 5, 6, 8, 10 или 12, отличающаяся тем, что активные ингредиенты совместно с любыми наполнителями и/или носителями приготовлены в виде единой таблетки.
16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 3, 5, 6, 8, 10 или 12, отличающаяся тем, что два из активных ингредиентов объединены химически таким образом, что оба указанных ингредиента сохраняют активность, которой они обладают по отдельности.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что два или более активных ингредиента совместно образуют соль.
18. Применение композиции, содержащей смесь по меньшей мере двух активных ингредиентов или их фармацевтически приемлемых солей, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительного расстройства, где:
(a) первый активный ингредиент представляет собой ингибитор хемокинов широкого спектра, и
(b) второй активный ингредиент представляет собой противовоспалительный агент, который при дозах, обычно применяемых для лечения указанного воспалительного расстройства, связан с одним или более побочными эффектами.
19. Применение фармацевтической композиции по п.18, отличающееся тем, что указанная смесь по меньшей мере двух активных ингредиентов или их фармацевтически приемлемых солей является, по существу, гомогенной смесью.
20. Применение фармацевтической композиции по п.18, отличающееся тем, что по меньшей мере один из активных ингредиентов присутствует в смеси в более низких дозах, чем оптимальная доза того же активного ингредиента, вводимого в отдельности.
21. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.18, 19 или 20, в которой ингибитор хемокинов широкого спектра представляет собой соединение формулы (I):
где
z представляет собой целое число от 1 до 4 включительно;
k
n
2
k
n
1
1
X представляет собой -CO-Y-(R) или SO-Y-(R);
k равно 0 или 1;
Y представляет собой циклоалкильную или полициклоалкильную группу (такую как адамантильная, адамантанметильная, бициклооктильная, циклогексильная, циклопропильная группа);
или представляет собой циклоалкенильную или полициклоалкенильную группу;
1
каждый R независимо выбран из водорода или алкильного, галогеналкильного, алкокси, галогеналкокси, алкенильного, алкинильного или алкиламино радикала, содержащего от 1 до 20 атомов углерода (например, от 5 до 20 атомов углерода, от 8 до 20 атомов углерода, от 9 до 20 атомов углерода, от 10 до 18 атомов углерода, от 12 до 18 атомов углерода, от 13 до 18 атомов углерода, от 14 до 18 атомов углерода, от 13 до 17 атомов углерода);
1
или каждый R независимо выбран из фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, оксиалкильного, амино, аминоалкильного или аминодиалкильного радикала, и
1
n представляет собой любое целое число от 1 до m, где m представляет собой максимальное количество замещений, допустимых для циклической группы Y (таким образом, что n=1, если k=0, таким образом, что группа R непосредственно связана с карбонильной или сульфонильной группой);
1
альтернативно R может быть выбран из пептидного радикала, например содержащего от 1 до 4 пептидных фрагментов, соединенных вместе пептидными связями (например, пептидного радикала, содержащего от 1 до 4 аминокислотных остатков);
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
22. Применение фармацевтической композиции по п.21, отличающееся тем, что соединение формулы (I) имеет структуру формулы (I'):
где
z представляет собой целое число от 1 до 4 включительно;
k
n
2
k
n
1
1
X представляет собой -CO-Y-(R) или SO-Y-(R);
k равно 0 или 1;
Y представляет собой циклоалкильную или полициклоалкильную группу (такую как адамантильная, адамантанметильная, бициклооктильная, циклогексильная, циклопропильная группа);
или представляет собой циклоалкенильную или полициклоалкенильную группу;
1
каждый R независимо выбран из водорода или алкильного, галогеналкильного, алкокси, галогеналкокси, алкенильного, алкинильного или алкиламино радикала, содержащего от 1 до 20 атомов углерода (например, от 5 до 20 атомов углерода, от 8 до 20 атомов углерода, от 9 до 20 атомов углерода, от 10 до 18 атомов углерода, от 12 до 18 атомов углерода, от 13 до 18 атомов углерода, от 14 до 18 атомов углерода, от 13 до 17 атомов углерода);
или каждый R1 независимо выбран из фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, оксиалкильного, амино, аминоалкильного или аминодиалкильного радикала, и
1
n представляет собой любое целое число от 1 до m, где m представляет собой максимальное количество замещений, допустимых для циклической группы Y (таким образом, что n=1, если k=0, таким образом, что группа R непосредственно связана с карбонильной или сульфонильной группой);
1
альтернативно R может быть выбран из пептидного радикала, например содержащего от 1 до 4 пептидных фрагментов, соединенных вместе пептидными связями (например, пептидного радикала, содержащего от 1 до 4 аминокислотных остатков);
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
23. Применение фармацевтической композиции по п.22, отличающееся тем, что соединение структуры I' выбрано из следующего списка:
- (S)-3-(2'2'-диметилпропаноиламино)капролактам
- (S)-3-(2'2'-диметилпропаноиламино)тетрагидропиридин-2-он
- (S)-3-(2'2'-диметилпропаноиламино)пирролидин-2-он
- (S)-3-(3'-гидрокси-1'-адамантанкарбониламино)капролактам
- (S)-3-(3'-гидрокси-1'-адамантанкарбониламино)тетрагидропиридин-2-он
- (S)-3-(3'-гидрокси-1'-адамантанкарбониламино)пирролидин-2-он
- (S)-3-(3'-хлор-1'-адамантанкарбониламино)капролактам
- (S)-3-(3'-хлор-1'-адамантанкарбониламино)тетрагидропиридин-2-он
- (S)-3-(3'-хлор-1'-адамантанкарбониламино)пирролидин-2-он
- (S)-3-(3'-фтор-1'-адамантанкарбониламино)капролактам
- (S)-3-(3'-фтор-1'-адамантанкарбониламино)тетрагидропиридин-2-он
- (S)-3-(3'-фтор-1'-адамантанкарбониламино)пирролидин-2-он
или фармацевтически приемлемая соль указанных соединений.
24. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.18, 20, 22 или 23, отличающееся тем, что второй активный ингредиент представляет собой натуральный, полусинтетический или синтетический кортикостероид или миметик кортикостероида.
25. Применение фармацевтической композиции по п.24, отличающееся тем, что кортикостероид представляет собой дексаметазон, бетаметазон, флутиказон, преднизолон, метилпреднизолон, кортизон или гидрокортизон.
26. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.18, 20, 22 или 23, отличающееся тем, что второй активный ингредиент представляет собой нестероидный противовоспалительный агент (NSAID).
27. Применение фармацевтической композиции по п.26, отличающееся тем, что NSAID представляет собой индометацин, сульфасалазин, аспирин, целекоксиб, руфикоксиб, пироксикам или теноксикам, или их аналог.
28. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.18, 20, 22 или 23, отличающееся тем, что второй активный ингредиент представляет собой агент, снижающий выработку, биодоступность или биологическое действие TNF-α.
29. Применение фармацевтической композиции по п.28, отличающееся тем, что агент, снижающий выработку, биодоступность или биологическое действие TNF-α, выбран из группы, состоящей из этанерцепта, инфликсимаба, адалимумаба и талидомида или их аналога.
30. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.18, 20, 22, 23, 25, 27 или 29, отличающееся тем, что активные ингредиенты представляют собой (S)-3-(2'2'-диметилпропаноиламино)тетрагидропиридин-2-он и кортикостероид или миметик кортикостероида, включая дексаметазон, бетаметазон, флутиказон, кортизон, гидрокортизон, преднизолон или метилпреднизолон.
31. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.18, 20, 22, 23, 25, 27 или 29, отличающееся тем, что добавлен один или более дополнительных активных ингредиентов, излечивающих один или более симптомов заболевания, не вызываемого непосредственно воспалением.
32. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.18, 20, 22, 23, 25, 27 или 29, отличающееся тем, что активные ингредиенты совместно с любыми наполнителями и/или носителями приготовлены в виде единой таблетки.
33. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.18, 20, 22, 23, 25, 27 или 29, отличающееся тем, что два из активных ингредиентов объединены химически таким образом, что оба указанных ингредиента сохраняют активность, которой они обладают по отдельности.
34. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.18, 20, 22, 23, 25, 27 или 29, отличающееся тем, что два или более активных ингредиента совместно образуют соль.
35. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.18, 20, 22, 23, 25, 27 или 29, отличающееся тем, что воспалительное расстройство выбрано из группы, состоящей из аутоиммунных заболеваний, сосудистых расстройств, остеопороза (низкой минеральной плотности кости), роста опухоли, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, отторжения трансплантата органа и/или задержки функционирования трансплантата или органа, псориаза, экземы, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, болезни Крона, синдрома раздраженного кишечника или неспецифического язвенного колита.
36. Способ лечения, смягчения или профилактики симптомов воспалительного заболевания, включающий введение терапевтически эффективного количества композиции по любому из пп.1, 3, 5, 6, 8, 10 или 12.