СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТЯЖЕСТИ ДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ
METHOD OF DETECTING SEVERITY OF DEGENERATIVE CHANGES IN BRAIN OF PATIENTS WITH DISSEMINATED SCLEROSIS

Изобретение относится к медицине, точнее к диагностике заболеваний центральной нервной системы, и может найти применение в клинике нервных болезней.
Дегенеративные (атрофические) изменения означают уменьшение количества клеток со снижением функциональной активности ткани. Тотальные и локальные дегенеративные изменения сопровождают ряд неврологических заболеваний и зачастую являются важным критерием тяжести заболевания. Своевременное выявление и определение выраженности локальной и тотальной атрофии помогает клиницисту в выборе тактики лечения.
Рассеянный склероз (PC) - наиболее часто встречающееся аутоиммунное демиелинизирующее заболевание нервной системы человека, поражающее преимущественно лиц молодого возраста и характеризующееся образованием множественных очагов демиелинизации в центральной нервной системе (ЦНС), сопровождающееся тяжелыми дегенеративными изменениями мозга, неуклонно прогрессирующими множественными неврологическими симптомами (нарушения зрения, поражения ствола головного мозга, пирамидные, мозжечковые, чувствительные, тазовые, когнитивные нарушения) и быстрым наступлением инвалидизации. При PC общепризнанным является диффузное поражение белого и серого вещества ЦНС, приводящее к развитию дегенерации головного и спинного мозга. Дегенеративные изменения головного мозга выявляются уже на ранних стадиях PC и прогрессируют по мере развития заболевания, являясь более адекватным показателем тяжести состояния пациентов, чем объем и локализация очагов демиелинизации.
Общепринятым является выделение легкой, умеренной и тяжелой стадии заболевания рассеянным склерозом в зависимости от совокупности имеющихся неврологических нарушений [1. Ильвес А.Г., Прахова Л.Н., Катаева Г.В., Петров A.M., Тютенок С.Н., Тотолян Н.А., Поздняков А.В., Скоромец А.А., Столяров И. Д. Клинико-радиологические (ПЭТ и МРТ) корреляции у больных рассеянным склерозом разной тяжести. Журн. Неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2006, спец. вып.№3 PC. - C.81-86, 2. Ильвес А.Г. Атрофические и метаболические изменения в головном мозге и их связь с неврологическими нарушениями при рассеянном склерозе. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Санкт-Петербург, 2008, - 20 с.]. Причем выбор тактики лечения основан на определении тяжести заболевания. Для пациентов с легкой стадией заболевания считается предпочтительным начинать терапию низкодозными препаратами бета интерферона, которые обладают выраженным противовоспалительным эффектом при минимальном количестве нежелательных явлений. Умеренная стадия требует назначения высокодозных препаратов интерферона бета или специфической антигензависимой терапии глатирамера ацетатом, обладающими как противовоспалительным, так и замедляющим нейродегенерацию действием. При тяжелой стадии методом выбора считается эскалация иммуносупрессии в виде назначения цитостатиков (митоксантрон, циклофосфамид, азатиоприн) [D.S.Goodin, E.M.Frohman, G.P.Garmany, J.Halper, W.H.Likosky, F.D.Lublin, D.H.Silberberg, W.H.Stuart, S.Noort. Disease modifying therapies in multiple sclerosis: Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. Neurology. 58: 2002, 169-178].
В настоящее время тяжесть заболевания чаще всего определяется по клинической картине и зависит от квалификации невролога, что делает выбор тактики лечения недостаточно точным. Даже стандартизированный индекс инвалидизации EDSS [Kurtzke J.F. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology, 1983, Vol.33, №12, P. 1444-1452] предусматривает изменение количества баллов в зависимости от субъективной оценки высококвалифицированного невролога.
Известно исследование, посвященное изучению связи дегенеративных изменений как объективного показателя с тяжестью заболевания. Показано, что локальные дегенеративные изменения подкорковых структур на ранних этапах заболевания (легкая степень) проявляются уменьшением объема чечевицеобразных ядер, и незначительным увеличением объема ликвора. По мере развития заболевания (умеренная степень) в дегенеративный процесс вовлекаются хвостатые ядра и отмечается значимое увеличение объема ликвора, а на поздних этапах (тяжелая степень) - уменьшение объема таламуса и выраженное увеличение объема ликвора [Ильвес А.Г. Атрофические и метаболические изменения в головном мозге и их связь с неврологическими нарушениями при рассеянном склерозе. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Санкт-Петербург, 2008, 20 с.]. В связи с этим определение тяжести дегенеративных изменений является важным для выбора адекватного лечения.
До появления современных методов нейровизуализации:
компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ), прижизненное исследование дегенеративных изменений головного мозга было практически невозможно. В настоящее время основным инструментальным методом выявления дегенеративных изменений в головном мозге является МРТ, так как этот метод обладает наиболее высокой разрешающей способностью и не оказывает лучевой нагрузки на организм. Для проведения количественной оценки степени дегенерации головного мозга по данным МРТ используется расчет относительных объемов ликвора, серого и белого веществ по отношению суммы их площадей к сумме площадей внутричерепного пространства.
Для разделения исходных МРТ изображений на области, соответствующие ликвору, серому и белому веществу, с целью определения их площадей и последующего расчета относительных объемов используются следующие основные методы:
I. Ручная сегментация. Главным недостатком этого метода является невозможность обработки в короткие сроки большого количества материала и относительная субъективность оценки. В связи с этим методика имеет ограниченное применение.
II. Полуавтоматическая сегментация с использованием различных методов выделения границ локальных областей. Методика может использоваться для заранее выбранных исследователем областей с небольшим количеством объектов с четкими границами, например, очагами демиелинизации, объемными образованиями или кровоизлияниями.
III. Наибольшую практическую значимость имеет автоматическая сегментация. В настоящее время существует три основных направления автоматической сегментации: статистическое параметрическое картирование (SPM), генетические алгоритмы, методы k-средних (k-means) и их различные модификации.
Все вышеописанные методы автоматической сегментации дают сходные результаты при обработке высококонтрастных изображений, выполненных на современных томографах, появившихся в последние 5-10 лет. Большинство же медицинских учреждений практического здравоохранения их не имеют, и большинству специалистов приходится работать с низкопольными томографами, дающими малоконтрастные изображения. И даже при наличии современных томографов их нередко используют в режимах, дающих малоконтрастные изображения. Кроме того, при динамическом наблюдении заболевания, которое, как правило, развивается в течение многих лет, приходится анализировать старые малоконтрастные изображения. При обработке малоконтрастных изображений точность результатов автоматической сегментации с использованием вышеуказанных методов значительно снижается.
Наиболее близким к предлагаемому является способ, описанный в работе Позднякова А.В. «Возможности магнитно резонансной томографии в диагностике рассеянного склероза» [автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. СПб, 1994, 18 с.], взятый нами в качестве прототипа. В данной работе на основании данных МРТ впервые сделан вывод о связи тяжести поражения белого вещества головного мозга с течением рассеянного склероза, то есть тяжесть заболевания связана с количеством и объемом выявленных очагов. Следует отметить, что современные данные подтверждают связь дегенеративных изменений в белом веществе с тяжестью PC. Однако способ-прототип имеет существенный недостаток, заключающийся в том, что способ учитывает только дегенерацию белого вещества, что по исследованиям последних лет, в том числе наших, недостаточно для определения тяжести дегенеративных изменений головного мозга.
Технический результат настоящего изобретения состоит в повышении точности определения тяжести дегенеративных изменений в головном мозге посредством МРТ, в том числе с использованием малоконтрастных томографических изображений, за счет выявления и оценки дегенеративных изменений в сером веществе головного мозга.
Этот результат достигается тем, что в известном способе определения тяжести дегенеративных изменений в головном мозге при рассеянном склерозе, включающем магнитно-резонансную томографию, согласно изобретению, получают изображения, взвешенные по Т1 и Т2, с последующим сегментированием изображений внутричерепного пространства на ликвор, белое и серое вещества, при этом при анализе малоконтрастных изображений с низким разрешением предварительно на изображениях, взвешенных по Т2, сегментируют внутричерепное пространство на ликвор и мозговую паренхиму, изображение мозговой паренхимы используют в качестве шаблона, который накладывают на изображения, взвешенные по Т1, и выделяют по нему мозговую паренхиму, сегментируют ее на белое и серое вещества, затем производят расчет относительных объемов ликвора и серого вещества путем определения суммы их площадей к сумме площадей внутричерепного пространства, и о тяжести дегенеративных изменений судят по увеличению относительного объема ликвора и уменьшению относительного объема серого вещества более, чем на статистическую стандартную ошибку от средних значений, полученных от группы здоровых лиц.
Целесообразно сегментирование томографических изображений осуществлять с использованием метода k-средних.
Сегментирование томографических изображений на ликвор, белое и серое вещества, с последующим расчетом их относительных объемов по отношению суммы их площадей к площади внутричерепного пространства используется, в работе [Y.Ge, R.I.Grossman, J.K.Udupa, L.Wei, L.Mannon, M.Polansky, D.L.Kolson. Brain Atrophy in Relapsing Remitting Multiple Sclerosis and Secondary Progressive Multiple Sclerosis: Longitudinal Quantitative Analysis. Radiology 2000; 665-670]. При этом авторами используются высококонтрастные изображения, взвешенные по Т2, полученные на высокопольных МР томографах, на которых четко определяются границы между ликвором, белым и серым веществом. Для анализа же малоконтрастных изображений такой способ оказывается непригодным. В то же время для уточнения диагноза, определения типа течения заболевания и прогноза дальнейшего течения, достаточно часто бывает необходимо исследование предыдущих МРТ изображений, которые нередко оказываются малоконтрастными.
Использование нами изображений, взвешенных по Т1, совместно с Т2, позволяет разделить ликвор, серое и белое вещество, и на малоконтрастных изображениях за счет того, что на Т2 имеются относительно четкие границы между ликвором и мозговой паренхимой, а на изображениях, взвешенных по Т1, четкие границы между серым и белым веществом. Это позволяет использовать изображения, взвешенные по Т2, для разделения ликвора и мозговой паренхимы, с использованием паренхимы в качестве шаблона для выделения ее на изображениях, взвешенных по Т1, с последующим сегментированием на белое и серое вещества. Последующее определение площадей ликвора и серого вещества по 3-10 срезам позволяет рассчитать их относительные объемы как отношение суммы этих площадей к сумме площадей внутричерепного пространства и оценить по ним тяжесть дегенеративных изменений - по увеличению относительного объема ликвора и уменьшению относительного объема серого вещества более, чем на статистическую стандартную ошибку от средних значений, полученных от группы здоровых лиц.
k
Использование метода k-средних позволяет произвести автоматическую сегментацию изображений, путем разбиения на заранее известное число кластеров  путем минимизации среднеквадратичного отклонения на точках каждого кластера:
k
i
i
где  - число кластеров, S - полученные кластеры, и µ - центры масс векторов
Сущность способа поясняется примерами.
Пример 1. Больная А.П.Ш., 29 лет обратилась в ИМЧ РАН 05.12.08 с жалобами на слабость в правых конечностях. Больная была направлена на консультацию поликлиникой с подозрением на рассеянный склероз. Из анамнеза известно, что описанные выше жалобы развились 23.11.08 на фоне полного здоровья.
При осмотре 05.12.08 в неврологическом статусе: легкий горизонтальный нистагм и нарушения координации, правосторонний гемипарез 4 балла. В анализах ликвора от 14.12.08 выявлены изменения, характерные для рассеянного склероза.
Имеющиеся у больной МРТ изображения (фиг.1, где а - изображение, взвешенное по Т1, 6 - изображение, взвешенное по Т2 шестого среза в аксиальной проекции, 1 - очаг демиелинизации) от 02.12.08 являются малоконтрастными, что позволило выявить лишь очаги демиелинизации, характерные для рассеянного склероза.
Установлен диагноз: рассеянный склероз.
Отсутствие высококонтрастных снимков не дало возможность уточнить стадию заболевания.
Для определения тяжести дегенеративных изменений проведен анализ имеющихся данных МРТ. На каждом из десяти выбранных для анализа срезов выделили изображение внутричерепного пространства и повысили его контрастность (фиг.2, где а - изображение, взвешенное по Т1, 6 - изображение, взвешенное по Т2, внутричерепного пространства на шестом срезе в аксиальной проекции). При помощи метода k-средних на изображении, взвешенном по Т2, разделили ликвор и мозговую паренхиму (фиг.3, а - ликвор, 6 - мозговая паренхима). Используя мозговую паренхиму в качестве шаблона, наложили его на изображение, взвешенное по Т1, и удалили ликвор. Таким образом, получили изображение, взвешенное по Т1, мозговой паренхимы (фиг.4 а). На этом изображении методом k-средних разделили мозговую паренхиму на серое и белое вещества (фиг.4, где б - серое вещество, в - белое вещество). Применив этот алгоритм к имеющимся семи срезам, получили набор площадей внутричерепного пространства и площадей ликвора, серого и белого веществ (таб. 1).
Таблица 1
Площади внутричерепного пространства, ликвора, серого и белого веществ больной А.П.Ш.
Серое вещество
Номер среза
Внутричерепное пространство
Ликвор
Кора
Чечевицеобразные ядра
Хвостатые ядра
Таламус
1
4463
984
2822
нет
нет
нет
2
8041
2361
3755
нет
нет
нет
3
10233
3242
4398
нет
нет
нет
4
12174
3917
5288
нет
нет
нет
5
14432
5766
3494
306
нет
нет
По полученным данным площадей указанных структур провели расчет их относительных объемов (по отношению суммы их площадей к сумме площадей внутричерепного пространства). Получены следующие значения: 32.7% для ликвора, 0.5% для чечевицеобразных ядер, 0.6% для хвостатых ядер и 1.5% для таламуса.
Предварительно были найдены средние значения относительных объемов тех же структур, полученных на основе обследования здоровых лиц (30 человек в возрасте от 18 до 52 лет). Они равнялись 31±2% для ликвора, 0.8±0.1% для чечевицеобразных ядер, 0.5±0.1% для хвостатых ядер и 1.4±0.2% для таламуса. Сопоставление этих данных с соответствующими данными больной показало, что у больной объем чечевицеообразных ядер (серое вещество) уменьшен больше, чем на статистическую стандартную ошибку, объем ликвора укладывается в естественный разброс. При этом объем хвостатых ядер и таламуса не отличался от нормальных показателей. Это позволило оценить дегенеративные изменения, как характерные для начальной (легкой) стадии развития рассеянного склероза. На основании полученных данных было принято решение о назначении пациентке иммуномодулирующей терапии препаратом интерферона бета-1а в низкой дозе.
Пример 2. Больная С.Б.К. 43 лет. Болеет рассеянным склерозом в течение 20 лет. Обострения заболевания отмечались один раз в год. Наблюдалась и лечилась по месту жительства. Обратилась в ИМЧ РАН в декабре 2007 для уточнения стадии заболевания и подбора патогенетической терапии. В неврологическом статусе: легкие стволовые, умеренные пирамидные, координаторные, чувствительные, тазовые и когнитивные нарушения.
Анализ результатов малоконтрастных МРТ изображений проведен аналогично примеру 1. Получены следующие значения: ликвор - 34.8% (норма 31±2%), чечевицеобразные ядра 0.3% (норма 0.8±0.1%), хвостатые ядра 0.4% (норма 0.5±0.1%), таламус 1.5% (норма 1.4±0.2%). У больной выявлено значимое увеличение объема ликвора, уменьшение объемов чечевицеобразных и хвостатых ядер. Объем таламуса остался неизменным относительно нормальных показателей. Выявленные изменения характерны для дегенерации умеренной степени. Основываясь на полученных данных, больной была назначена терапия глатирамера ацетатом (копаксоном), обладающим выраженным нейропротективным эффектом. В настоящее время у больной наблюдается клиническая стабилизация, лечение продолжается.
Пример 3. Больная М.В.Т. 30 лет страдает рассеянным склерозом в течение 12 лет. С 2001 года наблюдается в ИМЧ РАН. Получала терапию копаксоном, затем бета-интерферонами в высокой дозе. Летом 2007 года на фоне отмены лечения бета-интерферонами развилось ухудшение состояния, в связи с чем, была госпитализирована в клинику ИМЧ РАН, где был проведен курс кортикостероидной терапии обострения. Для определения дальнейшей тактики лечения выполнена МРТ головного мозга.
Анализ результатов МРТ проведен аналогично примеру 1. Получены следующие значения: ликвор - 38.3% (норма 31±2%), чечевицеобразные ядра 0.2% (норма 0.8±0.1%), хвостатые ядра 0.3% (норма 0.5±0.1%), таламус 0.5% (норма 1.4±0.2%). У больной отмечено значительное увеличение ликвора, а так же уменьшение объема чечевицеобразных и хвостатых ядер. Кроме того, отмечалось значимое уменьшение объема таламуса. Данные изменения характерны для тяжелой дегенерации, клинически характеризующейся неуклонным прогрессированием заболевания. Основываясь на полученных данных, больной была назначена цитостатическая терапия препаратом митоксантрон по схеме, принятой для лечения вторично-прогрессирующего рассеянного склероза. На фоне проводимой в течение года терапии митоксантроном отмечена стабилизация состояния, отсутствие нарастания неврологических симптомов.
К настоящему времени из 263 пациентов, наблюдаемых в ИМЧ РАН с диагнозом рассеянный склероз за 2007-2008, малоконтрастные снимки были у 55 человек в возрасте от 18 до 60 лет, с длительностью заболевания от 1 до 30 лет. С использованием предлагаемого способа было выполнено их обследование, что позволило уточнить степень поражения головного мозга и назначить соответствующую тяжести и стадии заболевания иммуномодулирующую терапию. В результате терапии частота обострений снизилась на 30-35%.
Предлагаемый способ, по сравнению с известными, имеет следующие преимущества:
1. Впервые позволяет определить тяжесть дегенерации по малоконтрастным МРТ изображениям и назначить адекватное лечение.
2. Может быть применен более широко за счет использования аппаратуры предыдущих поколений.
3. Позволяет отслеживать динамику заболевания.
Наряду с диагностикой, определением тяжести заболевания и оценкой результатов лечения больных рассеянным склерозом, предлагаемый способ также может быть использован для оценки степени тяжести и эффективности терапии (в том числе новых и исследуемых методик лечения) повреждений головного мозга иной этиологии: травматических, нейродегенеративных (болезнь Альцгеймера, Пика, Паркинсона), инволюционных (старческое слабоумие), лобно-височной и сосудистой деменции, церебрального паралича, болезни Гентингтона, а также других наследственных заболеваний, лейкодистрофий и эпилепсии.
Способ разработан в ТОУ Институт мозга человека Российской Академии Наук совместно с ФГУ Российским научным центром Радиологии и Хирургических технологий и прошел клиническую апробацию в ИМЧ РАН у 55 больных PC с положительным результатом.