Основные эффекты, вызываемые ингибиторами SGLT2 у больных сахарным диабетом типа 2, и механизмы, которые их определяют

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Основные эффекты, вызываемые ингибиторами БС1_Т2 у больных сахарным диабетом типа 2, и механизмы, которые их определяют

Салухов В.В., Котова М.Е.

ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, Санкт-Петербург, Россия

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа ^SGLT2) - сегодня один из самых перспективных и современных классов сахароснижающих препаратов. Обладая уникальным механизмом действия, на уровне почки индуцируя хроническую глюкозурию, иSGLT2 обеспечивают множество клинических преимуществ, включая снижение уровня гликированного гемоглобина, массы тела, артериального давления, мочевой кислоты. Но особое внимание эти препараты вызвали, когда продемонстрировали снижение сердечно-сосудистых и почечных событий у больных сахарным диабетом типа 2. Ввиду того что эти эффекты не связаны с гликемическим контролем, в экспертном сообществе продолжается поиск причин и механизмов подобного влияния на кардиоваскулярный риск. В настоящем обзоре оцениваются основные результаты 3 исследований: EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58, посвященных кардиоваскулярной безопасности эмпаглифлозина, канаглифлозина и дапаглифлозина соответственно. Приведенные исследования, а также экспериментальные работы позволили расширить представление о ключевых механизмах действия препаратов группы иSGLT2. Основными механизмами следует признать глюкозурию, натрийурез и осмотический диурез, снижение массы тела за счет висцерального жира, кетогенез на фоне гиперглюкагонемии, снижение уровня внутриклеточного кальция, модуляцию симпатического тонуса, что подробно рассматривается в настоящем обзоре.

Ключевые слова:

сахарный диабет типа 2, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, сердечнососудистая безопасность, сердечно-сосудистая недостаточность, EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58

Для цитирования: Салухов В.В., Котова М.Е. Основные эффекты, вызываемые ингибиторами SGLT2 у больных сахарным диабетом типа 2, и механизмы, которые их определяют // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 3. С. 61-74. doi: 10.24411/2304-9529-2019-13007

Статья поступила в редакцию 10.07.2019. Принята в печать 28.08.2019.

Main effects caused by SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes and the mechanisms that determine them

Salukhov V. V., Kotova M.E. Military Medical Academy named after S.M. Kirov, Saint Petersburg, Russia

Today sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2) are one of the most promising and modern classes of glucose-lowering drugs. Possessing a unique mechanism of action, at the kidney inducing chronic glycosuria level, SGLT2 inhibitors provide many clinical benefits, including a decrease in HbA1c levels, body weight and blood pressure, and uric acid. But these drugs attracted special attention when they demonstrated a decrease in cardiovascular and renal events in patients with type 2 diabetes. Due to these effects not been associated with glycemic control, the expert community continues to determine the causes and mechanisms of such an effect on

cardiovascular risk. This review assesses the main results of three clinical studies on the cardiovascular safety of empagliflozin, canagliflozin and dapagliflozin, respectively - EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58. The studies above, as well as experimental work, allowed us to expand our understanding of the key mechanisms of drugs in the SGLT2 inhibitors class. The main mechanisms should be recognized as glycosuria, natriuresis and osmotic diuresis, weight loss due to visceral fat, ketogenesis on the background of hyperglycemia a decrease in the level of intracellular calcium, modulation of sympathetic tone, which are discussed in detail in this review.

Keywords:

type 2 diabetes, inhibitors of sodium glucose cotransporter type 2, cardiovascular safety, cardiovascular failure, EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58

For citation: Salukhov V.V., Kotova M.E. Main effects caused by SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes and the mechanisms that determine them. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (3): 61-74. doi: 10.24411/2304-9529-2019-13007 (in Russian) Received 10.07.2019. Accepted 28.08.2019.

Современное управление сахарным диабетом типа 2 (СД2) подразумевает охват множества терапевтических целей, направленных на предотвращение микро-и макроваскулярных осложнений этого заболевания [1]. Многофакторный контроль, направленный на нормализацию гипергликемии, артериальной гипертензии, дислипидемии, массы тела, приводит к более значимому позитивному влиянию на сердечно-сосудистые исходы, чем контроль какого-либо одного из факторов риска [2].

Это в сочетании с многофакторным патогенезом СД2 диктует необходимость либо использования комбинированной терапии, либо назначения препаратов с многомерными механизмами действия, которые не только позволяют достигать гликемических целей, но и оказывают различные плей-отропные эффекты [3].

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иSGLT2) сегодня являются одним из самых инновационных классов сахароснижающих препаратов. Их применение обеспечивает для пациентов ряд значимых клинических преимуществ, к которым, помимо уменьшения уровня гли-кированного гемоглобина (НЬА1с), можно отнести снижение массы тела, артериального давления (АД), мочевой кислоты. Кроме того, в ходе многочисленных исследований получены убедительные данные об отдаленных эффектах данной группы препаратов на сердечно-сосудистую систему и почки. За последние годы проведен ряд рандомизированных клинических исследований (РКИ), посвященных кар-диоваскулярной безопасности иSGLT2, результаты которых определили новое понимание патогенетических механизмов СД2 и наряду с этим поставили множество вопросов о причинах столь выдающейся эффективности этих препаратов в коррекции сердечно-сосудистых и почечных исходов [4-6].

Однако упомянутые РКИ проводили с целью оценки непосредственного влияния иSGLT2 на сердечно-сосудистые исходы, при этом не изучали механизмы, обусловливающие столь выраженные преимущества данной группы препаратов.

Анализу основных результатов РКИ, изучавших кардио-васкулярную безопасность глифлозинов и механизмов, определивших их эффективность у больных СД2, и посвящен данный обзор.

Рандомизированные клинические исследования ингибиторов SGLT2

На настоящий момент завершены 3 крупных исследования кардиоваскулярной безопасности препаратов класса иSGLT2: EMPA-REG OUTCOME, посвященное эмпаглифлозину, CANVAS Program (CANVAS, CANVAS-R), в ходе которого оценивали канаглифлозин, и DECLARE-TIMI 58, изучавшее влияние дапаглифлозина. Следует отметить, что в этих РКИ изучались разные когорты пациентов, что затрудняет сопоставление эффективности обсуждаемых препаратов. В табл. 1 приведены основные исходные характеристики пациентов, включенных в эти исследования.

В результате исследования у больных на фоне приема эмпаглифлозина и канаглифлозина было продемонстрировано 14% снижение относительного риска (ОР) развития первичной комбинированной конечной точки - 3р-МАСЕ (смерть от сердечно-сосудистых причин, случаи нелетальных инфарктов миокарда и нелетальных мозговых инсультов). Только применение эмпаглифлозина у больных из группы очень высокого кардиоваскулярного риска привело к 38% снижению ОР смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) по сравнению с плацебо, 32% снижению ОР общей смертности по сравнению с плацебо, а также 35% уменьшению количества госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности (ХСН) (табл. 2).

Аналогичную эффективность в отношении снижения госпитализаций по поводу ХСН продемонстрировали канаглифлозин и дапаглифлозин. Последующее изучение субанализов этих исследований показало, что снижение числа госпитализаций по поводу сердечной недостаточности на фоне приема иSGLT2 наблюдается как у пациентов, уже имевших данное заболевание, так и без ХСН [7]. Это обстоятельство наводит на мысль, что механизм действия данных препаратов не только замедляет прогрессирование ХСН, но и предупреждает ее развитие.

Примечательно, что сопоставление данных субанализов когорт пациентов, имеющих множественные факторы риска и применявших канаглифлозин или дапаглифлозин, показало нейтральное влияние этой терапии на частоту достижения 3p-MACE [8]. Не менее интересен тот факт, что сравне-

Таблица 1. Сравнительная характеристика исследований кардиоваскулярной безопасности ингибиторов SGLT2

Показатель EMPA-REG OUTCOME CANVAS Program DECLARE-TIMI 58

Количество пациентов, п 7020 10 142 17 160

Длительность исследования, годы 3,1 3,6 4,2

Возраст пациентов, годы 63,1 63,3 63,8

ИМТ, кг/м2 30,6 31,9 32,1

НЬ^ % 8,1 ± 0,8 8,2 ± 0,9 8,3 ± 1,2

Длительность СД2, годы 13,5 11

Доля пациентов с подтвержденными ССЗ, % 99 66 41

Доля пациентов с сердечной недостаточностью, % 9,9 14,4 10

Доля пациентов со сниженной почечной функцией (СКФ <60 мл/мин), % 26 20 7

Доля пациентов с альбуминурией > 30 мг/г, % 40,6 30,2 30,2

Доля пациентов, получающих базальную инсулинотерапию, % 48 50 41

Примечание. ИМТ - индекс массы тела; СД2 - сахарный диабет типа 2; ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания; СКФ - скорость клубочковой фиксации; * >10 лет - 57%.

ние в когортах, более сопоставимых с популяцией EMPA-REG OUTCOME (с подтвержденными ССЗ), выявило преимущество канаглифлозина в виде большего снижения ОР достижения 3р-МАСЕ (18%) и не показало статистически значимого влияния на 3p-MACE дапаглифлозина (рис. 1).

Также в этих РКИ оценивали влияние обсуждаемых препаратов на почечные события [9]. Результаты оценивали по комбинированной почечной точке - возникновению нефропатии или ее прогрессированию (с некоторым варьированием суррогатных критериев). Как следует из табл. 2, пациенты, принимавшие эмпаглифлозин, или канаглифло-зин, или дапаглифлозин, по сравнению с группой плацебо

характеризовались значительно более низким риском развития нефропатии или ее ухудшения, что позволяет уверенно отнести иSGL2 к препаратам с нефропротективной эффективностью. Примечательно, что в исследовании EMPA-REG у больных группы очень высокого кардиоваску-лярного риска эмпаглифлозин имел большое преимущество в плане нефропротекции по сравнению с другими иSGLT2, поскольку характеризовался меньшим числом больных, нуждающихся в лечении изучаемым препаратом в течение обозначенного количества лет, отражающим терапевтическую мощность воздействия препарата на выбранный показатель.

EMPA-REG OUTCOME (эмпаглифлозин) 100% подтвержденных ССЗ

3р-МАСЕ Госпитализация по поводу СН 0,8 | ф

0,65 1 А I

1 9 1

CANVAS Program (канаглифлозин) 66% подтвержденных ССЗ

3р-МАСЕ Госпитализация по поводу СН 3р-МАСЕ для пациентов с подтвержденными ССЗ 0,8 |-• 0,67 |-•-1 0,82 |-•- -1 -1

DECLARE-TIMI 58 (дапаглифлозин) 41% подтвержденных ССЗ

3р-МАСЕ Госпитализация по поводу СН 3р-МАСЕ для пациентов с подтвержденными ССЗ 0,93

0,73 |-•- W 0,90

W

Снижение ОР

[I 14%)

[I 14%)

OP

0,86

0,93

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,1

Лучше изучаемый препарат Лучше препарат сравнения

Рис. 1. Влияние эмпаглифлозина, канаглифлозина и дапаглифлозина на частоту достижения 3р-МАСЕ и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности

ДИ - доверительный интервал; ОР - относительный риск.

1

Таблица 2. Основные сердечно-сосудистые и почечные исходы в исследованиях кардиоваскулярной безопасности ингибиторов

Показатель EMPA-REG OUTCOME CANVAS Program DECLARE-TIMI 58 |

ОР (95% ДИ) ЧБНЛ/ 2,6 года (NNT)* ОР (95% ДИ) ЧБНЛ/ 3,6 года (NNT)* ОР (95% ДИ) ЧБНЛ/ 4,2 года (NNT)*

0,86 0,86 0,93 Первичная комбинированная конечная точка (0,74-0,99) 63 (0,75-0,97) 44 (0,84-1,03) - (3р-МАСЕ) р<0,001 р<0,001 р=0,017

Первичная двойная конечная точка 0,83 (сердечно-сосудистая смертность/ Не оценивалась (0,73-0,95) 111 госпитализации по поводу СН) р=0,005

Вторичные точки

Сердечно-сосудистая смертность 0,62 (0,49-0,77) р<0,001 45 0,87 (0,72-1,06) - 0,98 (0,82-1,17) -

Общая смертность 0,68 (0,57-0,82) р<0,001 39 0,87 (0,74-1,01) - 0,93 (0,82-1,04) -

Нелетальный инфаркт миокарда 0,87 (0,7-1,09) - 0,85 (0,72-1,06) - 0,89 (0,77-1,01) -

Нелетальный инсульт 1,24 (0,92-1,67) - 0,90 (0,71-1,15) - 1,01 (0,84-1,21) -

Госпитализация по поводу СН 0,65 (0,5-0,85) р<0,002 71 0,67 (0,52-0,87) р=0,002 63 0,73 (0,61-0,88) р=0,005 43

Комбинированная почечная точка (возникновение нефропатии или ее ухудшение)** 0,86 (0,74-0,99) р<0,001 16 0,86 (0,75-0,97) р<0,001 78 0,76 (0,67-0,87) р=0,017 77

Примечание. СН - сердечная недостаточность; * ЧБНЛ (NNT) - число больных, нуждающихся в лечении изучаемым препаратом в течение обозначенного количества лет, чтобы предотвратить один указанный неблагоприятный исход (показатель тем лучше, чем меньше значение и короче срок). Рассчитывается для статистически значимых результатов; ** почечные исходы в EMPA-REG OUTCOME включали удвоение креатинина сыворотки, инициацию заместительной почечной терапии или смерть от почечных причин; в CANVAS - снижение СКФ на 40%, инициацию заместительной почечной терапии или смерть от почечных причин; в DECLARE-TIMI 58 - снижение скорости клубочковой фильтрации на 40% до 60 мл/мин, инициация заместительной почечной терапии, трансплантация почки, смерть от почечных или сердечно-сосудистых причин.

В настоящий момент продолжаются исследования новых препаратов класса иSGLT2 - сотаглифлозина и эрту-глифлозина, результаты клинических испытаний будут представлены в ближайшее время [10, 11]. В табл. 3 приведены некоторые сведения, характеризующие эти исследования.

Механизмы ингибирования натрий-глюкозного котранспортера 1-го и 2-го типа

Механизмам почечной реабсорбции глюкозы в настоящий момент уделяется большое внимание. Главная роль в них принадлежит натрий-глюкозному котранспортеру, кодирующемуся геном Б1С5А [7]. На сегодняшний день известно 13 типов котранспортеров семейства SGLT, наиболее подробно из них изучены первые два типа: SGLT1 и SGLT2, имеющие различные функциональные особенности.

В проксимальном канальце почек в сегменте S1 функционирует механизм вторичного активного транспорта, который

в апикальной мембране осуществляется белком-котранспор-тером SGLT2 (рис. 2). Этот котранспортер обладает низкой аффинностью, но большой емкостью, он одновременно и однонаправленно переносит натрий (N8+) и глюкозу в соотношении 1:1. Катион натрия, проходящий через апикальную мембрану эпителиальных клеток проксимального канальца, создает электрохимический градиент, который позволяет глюкозе пассивно проникать в клетку. С помощью SGLT2 к концу проксимального извитого канальца реабсорбируется около 90% профильтровавшегося количества глюкозы [12].

Ниже по течению в сегменте S3 проксимального канальца находится еще один белок-котранспортер - SGLT1, расположенный также на апикальной мембране, но обладающий низкой емкостью и высокой аффинностью. Важной особенностью SGLT1 является способность переносить на одну молекулу глюкозы два катиона натрия. Большее количество энергии за счет большего числа катионов натрия позволяет SGLT1 транспортировать оставшуюся глюкозу более эффективно по более выраженному электрохимическому градиенту, доводя содержание глюкозы во вторичной моче практически до нуля [13].

Таблица 3. Продолжающиеся клинические исследования новых препаратов группы ингибиторов Б01_Т2

1 Параметры исследования I SCORED (сотаглифлозин) I VERTIS-CV (эртуглифлозин) 1

Количество пациентов, п 10 500 8238

Характеристика пациентов по наличию факторов риска или подтвержденных ССЗ Пациенты с факторами сердечнососудистого риска 99% пациентов с подтвержденными ССЗ

Доля пациентов с СН, % Не опубликовано 22

Первичная комбинированная конечная точка Смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт, нефатальный инсульт, госпитализация по поводу СН Смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт, нефатальный инсульт

Госпитализации по поводу СН, достижение комбиниро-

Вторичные исходы Прогрессирование почечной недостаточности, смерть от любых причин ванной почечной конечной точки

Планируемая дата завершения исследования Март 2022 г. Сентябрь 2019 г.

Примечание. СН - сердечная недостаточность; ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания.

Переход глюкозы, поступившей из просвета канальца, в кровь околоканальцевых капилляров является пассивным. Он обеспечивается переносчиком GLUT2, который находится в базальной мембране, и движим химическим градиентом глюкозы (так называемая облегченная диффузия). Реабсорбция глюкозы происходит большей частью в начальных отделах проксимального канальца. Если увеличивается профильтровавшееся количество глюкозы, то по мере насыщения переносчиков в начальных отделах проксимального канальца в процесс реабсорбции вовлекаются дистальные сегменты проксимального канальца, и ценная для организма глюкоза практически полностью реабсорби-руется [12].

Важную роль в отведении N8+ из внутриклеточных к внеклеточным пространствам играет натрий-калиевая помпа (натрий-калиевая аденозинтрифосфатаза, N8+/K+-АТФаза), располагающаяся в базальной мембране клетки. Осуществляемый NNa+Д+-АТФазой активный перенос N8+ не только обеспечивает реабсорбцию натрия из канальцев в кровь, но и поддерживает его низкую внутриклеточную концентрацию, что позволяет обеспечивать пассивный транспорт глюкозы из почечного канальца внутрь клетки [14].

Ренальные прямые и непрямые эффекты ингибиторов БС1Т2

В соответствии с механизмом действия к прямым эффектам иSGLT2 относят глюкозурию, натрийурез и связанный с ними повышенный осмотический диурез. Прием иSGLT2 у здоровых добровольцев вызывает значительное выведение глюкозы с мочой с варьированием глюкозурии, по данным различных источников, в диапазоне 30-90 г глюкозы в сутки, обусловленной, по-видимому, индивидуальными особенностями испытуемых. Важно отметить, что у пациентов с СД2, учитывая их гипергликемию, можно ожидать более выраженного глюкозурического эффекта, и, напротив, при снижении почечной функции у больных уменьшается выведение глюкозы ввиду снижения фильтрационной способности почек.

Натрийурез - это второй важнейший эффект ингиби-рования SGLT2, который непосредственно ассоциирован с глюкозурией, поскольку каждая нереабсорбированная молекула глюкозы приводит к выведению катиона натрия. Однако можно предположить, что натрийурез может иметь преходящий характер, поскольку вызываемая им активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) будет способствовать компенсаторному увеличению реабсорбции натрия ниже по течению. Через некоторое время выведение избытка натрия, индуцированное гипергликемией, прекратится и установится новый - сниженный относительно исходного баланс натрия в организме [9].

Активное выведение натрия и глюкозы - осмотически активных агентов повышает диурез, который также является прямым и даже целевым эффектом иSGLT2, поскольку у больных СД2, как показали исследования последнего десятилетия, более высокое содержание натрия и гиперволемия в организме, чем у здоровой популяции. Высокая точка приложения их механизма действия на уровне проксимальных канальцев нефрона делает иSGLT2 уникальными диуретиками, лишенными привычных недостатков традиционных групп мочегонных препаратов. Экспертное сообщество при анализе результатов исследования EMPA-REG OUTCOME указывает на снижение объема циркулирующей крови (ОЦК) как один из ключевых факторов, определивших пользу для сердечно-сосудистой системы [15, 16]. Может ли раннее расхождение кривых Каплана-Мейера, которое было продемонстрировано в РКИ при применении эмпаглифлозина, канаглифлозина и дапаглифлозина, объясняться повышением осмотического диуреза, если традиционные группы диуретиков в аналогичных исследованиях не влияли на сердечно-сосудистые исходы [17]? Недавние работы доказывают важные различия между иSGLT2 и традиционными диуретиками. Так, в сравнительном исследовании дапаглифлозина и гидрохлортиазида применение только первого препарата приводило к уменьшению объема плазмы с одновременным увеличением массы эритроцитов, наблюдаемым в течение 12 нед терапии [18]. В другом исследовании сравнение дапаглифлозина с буметанидом из группы петлевых

Апикальная Проксимальный каналец мембрана

Pi

Na+

Pi

Na+

SGLT2

S1

NaPi-IIa/c

Na+

Базальная мембрана

GLUT2 Глюкоза

K+

Na+/K+-АТФаза

Глюкоза GLUT9-L

GLUT1/2 Глюкоза

Na+/K+-АТФаза

Рис. 2. Основные белки-переносчики в почках, задействованные при применении ингибиторов SGLT2

SGLT2, кодируемый геном SLC5A2, располагается в сегменте S1 почечных проксимальных канальцев и обеспечивает реаб-сорбцию 90% отфильтрованной глюкозы. SGLT1, кодируемый геном SLC5A1, находится в сегменте S3 проксимального канальца почки. Им осуществляется практически полная реаб-сорбция оставшейся глюкозы. Белки - переносчики GLUTI и GLUT2 обеспечивают пассивную диффузию глюкозы из эпителиальных клеток почечных канальцев. Ыа+/К+-АТФаза осуществляет активный перенос Na+ из клеток и за счет электрохимического градиента Na+ обеспечивает энергию, необходимую для транспорта глюкозы. Котранспортеры фосфата натрия NaPi-IIa и NaPi-IIc конкурируют с SGLT1 и SGLT2 за энергию градиента Na+, необходимую для активного транспорта. Адаптировано из [14].

диуретиков показало, что оба препарата способствуют снижению уровня натрия и уменьшению объема интерстициаль-ной жидкости, но дапаглифлозин при этом почти не влиял на уменьшение внутрисосудистого объема плазмы, в то время как буметанид был связан с заметно большим его снижением [19]. По-видимому, именно эта способность иSGLT2 выборочно регулировать объем интерстициальной жидкости с незначительным влиянием на внутрисосудистый объем наделяет их уникальными диуретическими свойствами (рис. 3). Важно отметить, что у больных с застойной СН нередко происходит перераспределение водных секторов со снижением внутрисосудистого объема, и традиционные диуретики только усугубляют ситуацию, приводя к рефлекторной активации РААС и других нейрогуморальных систем.

К непрямым эффектам иSGLT2 следует отнести их влияние на внутрипочечную гемодинамику. Так, возрастание на фоне их приема натрийуреза увеличивает доставку Na+ в дистальный каналец нефрона к macula densa (слепое пятно), которое является своеобразным сенсором состава жидкости и скорости потока. Увеличение концентрации Na+, активируя аденозин-зависимые пути, восстанавливает и запускает механизм канальцево-клубочковой обратной связи, приводя к сужению приносящей артериолы в клубочке. Вследствие этого происходит снижение внутриклубочковой гипертен-зии и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Вероятно, именно быстрым снижением гиперфильтрации после начала приема глифлозинов и объясняется характерная для всего класса начальная депрессия СКФ, а уменьшением внутриклу-бочковой гипертензии - снижение альбуминурии и в целом нефропротективные свойства иSGLT2 [9, 20].

Непрямые эффекты иSGLT2 касаются также снижения уровня мочевой кислоты и повышения уровня фосфора в крови. Необходимо отметить, что на фоне ингибирования реабсорбции глюкозы, вызванного применением иSGLT2, возрастает содержание глюкозы в нижележащих сегментах канальцев нефрона. Это активирует белок-переносчик GLUT9, который, являясь антипортером (переносящим в противоположных направлениях) глюкозы и мочевой кислоты, начинает более интенсивно реабсорбировать молекулы глюкозы из канальцевого просвета, на обратном ходу усиленно экскретируя молекулу мочевой кислоты в канальцевую жидкость. Таким образом, глюкозурия способствует выведению мочевой кислоты, приводя к снижению ее сывороточного уровня [21].

Фосфат, как и глюкоза, реабсорбируется натрий-зависимыми котранспортерами NaPi-IIa и NaPi-IIc. Интересной особенностью является то, что эти котранспортеры также используют энергию электрохимического градиента ионов натрия, конкурируя за нее с натрий-глюкозными котранспортерами. Таким образом, ингибирование SGLT2 может косвенно усиливать канальцевую реабсорбцию фосфата, увеличивая содержание фосфора в сыворотке крови [22] (см. рис. 2).

Кроме изложенных эффектов, имеются единичные и противоречивые сообщения о других изменениях содержания электролитов в сыворотке крови, связанных с применением иSGLT2.

иБйЬТ2

Петлевые диуретики

Интерсти- Внутри-циальный сосудистый объем объем

Ма+ Интерсти- Внутри-циальный сосудистый объем объем

Рис. 3. Приоритетное снижение объема интерстициальной жидкости ингибиторами Б01_Т2 на фоне сопоставимого с петлевыми диуретиками натрийуреза [17, 19]

1. Возможно небольшое увеличение содержания сывороточного магния, также обусловленное его усиленной реаб-сорбцией [23].

2. Описаны случаи незначительного повышения уровня сывороточного калия [24], предположительно вызванного его перераспределением из внутриклеточной во внеклеточную жидкость в условиях повышенного содержания глюка-гона и сниженного уровня инсулина. При этом в реальной клинической практике гиперкалиемия не регистрируется, поэтому нельзя исключить погрешность наблюдения, связанную с влиянием на уровень калия хронических заболеваний почек, использованием у этой когорты больных калийс-берегающих диуретиков и блокаторов РААС, которые могут усугублять данный феномен [25].

Экстраренальные эффекты ингибиторов БС1_Т2

Метаболические эффекты

Первым из наиболее значимых метаболических эффектов иSGLT2 следует назвать снижение НЬА1с. Хроническая глюкозурия, вызываемая их приемом, является основой снижения уровня НЬА1с. При исходном уровне НЬА1с 7,9-8,2% (на фоне приема метформина) добавление препаратов группы глифлозинов обеспечивало его снижение на 0,4-0,8% [26, 27].

При этом различные препараты данной группы оказывают практически идентичное сахароснижающее влияние: при сравнении непосредственных эффектов кана-глифлозина в дозе 300 мг и дапаглифлозина в дозе 10 мг на уровень НЬА1с отмечается его среднее снижение на 0,77 и 0,5 % соответственно [28]. Однако нельзя не принимать во внимание и другие возможные механизмы снижения НЬА1с - повышение чувствительности к инсулину и улучшение секреции инсулина за счет снижения глюкозоток-сичности [29].

Определенный интерес вызывает отсутствие гипогликемии у здоровых добровольцев на фоне приема иSGLT2. Это связано прежде всего со стимуляцией эндогенной продукции глюкозы в печени, которая, развиваясь при уровне гликемии <5 ммоль/л, компенсирует потерю глюкозы с мочой, тем самым предотвращая гипогликемию [12]. Помимо этого, иSGLT2 вызывают повышение уровня глюка-гона в плазме крови. Некоторые авторы считают, что повышенная секреция глюкагона опосредована прямым рецеп-торным воздействием иSGLT2 на а-клетки поджелудочной железы [30], но можно предположить, что а-клетки используют и другие сенсоры, учитывающие глюкозурию и существенное снижение уровня циркулирующего инсулина.

Важнейшим по значимости в патогенезе СД2 метаболическим эффектом иSGLT2 является снижение массы тела [30]. Основным механизмом, который определяет этот эффект, также является глюкозурия, способствующая выведению избытка калорий с мочой. По данным Е. Ferrannini и соавт., пациенты с СД2, получавшие эмпаглифлозин (25 мг) в течение 90 нед ежедневно, дополнительно теряли 206 ккал/день. При постоянном потреблении и подобном дополнительном расходе можно спрогнозировать среднюю потерю массы тела за этот период 11,1 кг у женщин и 11,4 кг у мужчин. Однако реальное снижение массы оказалось существенно меньше расчетных значений: 3,2 кг у женщин и 3,1 кг у мужчин. Расхождение между наблюдаемой и ожидаемой потерей массы становилось все более очевидным после 18 нед терапии эмпаглифлозином, когда масса тела достигла плато, уравновесив потребление и новый регулярный расход. Эти результаты убедительно свидетельствуют о компенсаторном увеличении потребления пищи испытуемых на фоне приема эмпаглифлозина, по-видимому, за счет повышения аппетита [31].

Важно отметить: несмотря на относительно небольшое снижение массы тела, вызываемое иSGLT2, в значительной степени это происходит за счет уменьшения абдоминального

(висцерального) жира, что находит свое подтверждение в пропорциональном увеличении высокомолекулярного ади-понектина, снижении уровня лептина, улучшении чувствительности к инсулину и регрессии других метаболических изменений [32].

Кетогенез

В настоящий момент имеются убедительные данные о повышении уровня кетоновых тел у пациентов на фоне терапии иSGLT2. Индуцируемое ингибиторами SGLT2 хроническое выведение ~40-70 г глюкозы в условиях низкоуглеводной диеты у больных СД2 вызывает сдвиг в энергетическом обмене к использованию жировых субстратов [33]. Подобно тому как это происходит на кетогенной диете, глюкодефицитный метаболизм приводит к усилению липо-лиза жировой ткани с запуском кетогенеза. Действительно, в одном исследовании 4-недельный прием эмпаглифлозина в дозе 25 мг у больных СД2 ежедневно приводил к двукратному увеличению натощакового уровня р-гидроксибути-рата - с 0,25 до 0,56 ммоль/л [34]. Важно учитывать, что в условиях гипергликемии и инсулинорезистентности кар-диомиоциты используют в качестве основного энергетического субстрата свободные жирные кислоты, что снижает метаболическую гибкость миокарда и быстро приводит к его фиброзу с последующим развитием СН. Присоединение СН у пациента с СД2 только усугубляет неэффективный энергетический метаболизм в миокарде.

Появление кетоновых тел заметно улучшает эффективность работы дыхательной цепи в митохондриях кардиоми-оцитов, поскольку р-гидроксибутират - более эффективный источник энергии, чем жирные кислоты, которому требуется меньше кислорода для производства аденозинтрифосфор-ной кислоты [35].

Лучшим доказательством приоритетности для миокарда р-гидроксибутирата как высокоэффективного энергетического субстрата является эксперимент, проведенный с 8 здоровыми добровольцами, которым в течение 390 мин проводили инфузию либо физиологического раствора, либо Na-3-гидроксибутирата, чтобы потом оценить на позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией, поглощение миокардом 18-фтордезоксиглю-козы (как модель глюкозы) или Na-3-гидроксибутирата. В результате исследования констатировано, что миокард даже в присутствии глюкозы прежде всего поглощал Na-3-гидроксибутират, и это сопровождалось вазодилата-цией и увеличением кровотока в миокарде на 75% [36].

Поэтому дополнительное образование р-гидроксибу-тирата и его использование в качестве альтернативного источника энергии рассматриваются как одно из мощных положительных кардиопротективных влияний.

Еще один метаболический феномен, который ассоциирован с умеренной гиперкетонемией, - увеличение гемо-концентрации, которая также наблюдается при применении иSGLT2. Увеличение гематокрита, несомненно, может приводить к повышению доставки кислорода в ткани и, таким образом, улучшать энергетический метаболизм в миокарде, а также в других органах и тканях. Кроме обсуждаемого выше механизма, связанного с натрийурезом и сниже-

нием ОЦК, рост гематокрита также ассоциирован с мягким кетозом, который индуцируют иSGLT2. Действительно, в исследованиях показано, что экспериментальная гиперке-тонемия (пероральное введение кетонов здоровым добровольцам) статистически достоверно на 30% увеличивает содержание эритропоэтина в крови и активность костного мозга как отражение стимулированного эритропоэза [37].

Гемодинамические (кардиоваскулярные) эффекты

Согласно современным представлениям, кардиопро-тективные эффекты в рамках иSGLT2 обусловлены вторичными механизмами, находящимися за пределами гли-кемического контроля. Первоосновой всех последующих гемодинамических эффектов являются натрийурез и осмотический диурез. Важнейшим следствием этих процессов становится снижение объема циркулирующей жидкости и АД. Снижение АД происходит за счет как систолического, так и диастолического давления, без компенсаторной рефлекторной активации симпатической нервной системы [38]. В исследованиях, посвященных оценке суточного профиля АД у больных СД2, выявлено, что эмпаглифлозин снижает систолическое АД в течение всех суток, однако в ночные часы гипотензивное действие иSGLT2 несколько ослабевает [39]. По-видимому, это обусловлено снижением в ночной межпищевой период глюкозурии и натрийуреза, а также замедлением почечного кровотока и/или снижением СКФ из-за горизонтального положения тела во время сна. Кроме снижения АД, есть все основания полагать, что иSGLT2 приводит к снижению ригидности сосудов, поскольку в исследованиях с эмпаглифлозином у молодых пациентов с неос-ложненным течением сахарного диабета типа 1 было отмечено, что препарат снижал скорость пульсовой волны сонной и лучевой артерии [40], вероятно, связанную с влиянием на медиаторы жесткости сосудов. Таким образом, иSGLT2, снижая ОЦК, АД и жесткость сосудов, уменьшают пред- и постнагрузку на миокард, приводя к уменьшению потребления кислорода, улучшают насосную функцию левого желудочка.

Известно, что на фоне метаболических изменений при СД2 и СН в кардиомиоцитах повышается концентрация ионов натрия и кальция. При этом их содержание в митохондриях снижается, что, соответственно, способствует снижению энергетической и окислительно- восстановительной активности митохондриальных структур [41, 42].

Рассматривая кардиоваскулярные эффекты, нельзя забывать, что повышенный уровень внутриклеточного кальция также ассоциирован с развитием эндотелиальной дисфункции [42].

В настоящее время доказано, что ключевой регулятор энергетического баланса клетки - аденозинмонофосфат-активируемая (АМФ-активируемая) протеинкиназа в условиях СН снижает свою активность, что приводит к активизации катаболизма глюкозы, параллельно снижая анаболические процессы в клетке [43]. Важным эффектом АМФ-активируемой протеинкиназы также является участие в регуляции тонуса сосудов и в подавлении процесса воспаления [44].

Активные формы кислорода участвуют в оксидативном стрессе и являются одной из важнейших причин эндоте-лиальной дисфункции, определяющей развитие СН [45].

Дизрегулированный ионный обмен, сниженная активность АМФ-активируемой протеинкиназы и повышение активных форм кислорода наряду с активацией РААС, избыточной продукцией цитокинов и адипокинов составляют основу развития воспалительного процесса [46]. Хроническое воспаление приводит к индукции фиброза, запрограммированной гибели клеток, составляющим патогенетическую основу ремоделирования сердца. Таким образом, непосредственное положительное воздействие иSGLT2 на перечисленные механизмы может предупреждать развитие неблагоприятных кардиоваскулярных эффектов. В условиях гипергликемии при СД2 иSGLT2 оказывают положительный эффект на кар-диомиоциты за счет уменьшения содержания в них ионов натрия и кальция, а также ингибируя активность натриево-водородного антипортера 1 ^НЕ-1), что способствует восстановлению энергетического состояния миоцитов за счет активного синтезирования аденозинтрифосфата в митохондриях [47, 48].

До сих пор недостаточно изучены механизмы, приводящие к снижению маркеров СН при использовании глифлози-нов. Так, по результатам одного из исследований пациентов с СД2 на фоне приема канаглифлозина в дозе 300 мг, выявлено снижение уровня предсердного натрийуретического пептида и NT-pro-BNP, в то время как активность ренина плазмы возросла.

Симпатическая активность ингибиторов 5СИГ2

Значительная часть хронических заболеваний: ишемиче-ская болезнь сердца (в том числе осложненная СН), гипер-

тоническая болезнь, СД2, синдром обструктивного апноэ во сне, - сопровождаются хронической гиперактивацией симпатической нервной системы [49]. Симпатическая гиперактивность служит основным механизмом нарушения гоме-остаза натрия и воды в почках за счет повышения жесткости артериальной стенки и развития эндотелиальной дисфункции, провоцируя таким образом отек [50]. Если предположить, что SGLT2 участвует в активации симпатической нервной системы, то иSGLT2 будет уменьшать сенсорную нервную деятельность почек параллельно с подавлением активации центральных рефлекторных механизмов, способствующих ее системной активации.

Исследование, основанное на данном предположении, проведенное на крысах с метаболическим синдромом, показало улучшение циркадного ритма симпатической активности на фоне использования иSGLT2 [51].

Частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое расценивается как показатель симпатического влияния, при этом более высокая ЧСС у пациентов с СД2 ассоциирована с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений [52]. В ходе клинических исследований лузе-оглифлозина в качестве монотерапии у пациентов с СД2 была изучена динамика ЧСС покоя до и через 12 нед лечения [53, 54]. Показано, что при исходной ЧСС <70 в минуту изменений по данному показателю на фоне терапии не отмечалось, однако если ЧСС составляла >70 в минуту, то на фоне лечения зафиксировано ее значимое снижение. Такая динамика позволила предположить, что лузе-оглифлозин влияет на повышенную ЧСС, обусловленную гиперактивностью симпатической нервной системы, у пациентов с СД2 [54].

^ Гиперинсулинемия ^ Гиперлептинемия

Кетоз

^ Тонус почечной афферентной иннервации

^ Симпатическое влияние на почки

^ Симпатическое влияние на сердце

^ Симпатическое влияние на сосуды

Коррекция задержки жидкости

^ Активность неприлизина

^ Перегрузка объемом ^ Давление ^ Фиброз

Т Напряжение и реактивность сосудов

Т Натрийуретические пептиды

^ Тубулоинтерстициальная нагрузка

^ Ренин-ангиотензиновая система

Рис. 4. Гипотетический механизм влияния ингибирования 861_Т2 на симпатическую гиперактивацию у больных сахарным диабетом типа 2

ПЕРВИЧНАЯ ТОЧКА

ПРИЛОЖЕНИЯ ингибиторов SGLT2

Метаболические эффекты

Гемодинамические эффекты

Петля Генле

U

Ингибирование реабсорбций GLU и Na+ в проксимальном канальце нефрона

Глюкозурия Глюкозотоксичность I HbA1c I Урикозурия Висцеральный жир I Глюкодефицитный метаболизм: Инсулин I Глюкагон t Инсулинорезистентность I

ТГ I ЛПВП 4 Урикемия I

Осмотический диурез Натрийурез t ОЦК I

АД I

Р-Окисление ЖК Кетогенез

Канальцево-клубочковая обратная связь Клубочковая гиперфильтрация I Внутриклубочковая гипертензия I

Кетоновые тела /

Эритропоэтин 1 t

Гематокрит \

Жировая ткань I Воспаление I АД I

Кардио- и нефропротекция

Рис. 5. Интегральная схема кардио- и нефропротективных механизмов при ингибировании SGLT2

АД - артериальное давление; ЖК - жирные кислоты; ЛПВП - липопротеины высокой плотности; ОЦК - объем циркулирующей крови; ТГ - триглицериды; HbA1c - гликированный гемоглобин; GLU - глюкоза.

Таким образом, влияние на гиперактивность симпатической нервной системы у пациентов с СД2 - перспективная гипотеза, требующая дальнейшего изучения (рис. 4).

Заключение

Метаболические и сердечно-сосудистые риски у больных СД2 представляют серьезную угрозу для их продолжительности жизни. Появляются новые данные, свидетельствующие о том, что у пациентов с СД2 гипергликемия играет небольшую роль в прогрессировании ССЗ, а метаболические факторы риска, такие как резистентность к инсулину, гипертензия, ожирение и дислипидемия, являются основными виновниками развития и прогрессирования ССЗ. Следовательно, при ведении пациента с СД2 необходимо принять комплексный подход к контролю факторов риска, в основе которого должен лежать принцип изменения прогноза и увеличения продолжительности жизни.

На настоящий момент в арсенале врачей имеется более 10 классов различных сахароснижающих препаратов, однако до недавнего времени среди них отсутствовали лекарственные средства с доказанным положительным влиянием на сердечно-сосудистые и почечные события.

Интересно, что новый класс антигипергликемических препаратов - иSGLT2 - продемонстрировал многообещающие результаты в недавних клинических исследованиях с точки зрения обеспечения снижения кардиоваскулярного риска у больных СД2 независимо от гликемического контроля.

При этом впервые в арсенале врача появилась группа препаратов, которые обладают столь комплексным влиянием на самые различные нарушения метаболизма. Действительно, применение иSGLT2, снижающих НЬА1с, массу тела, инсулинорезистентность и уровень инсулина, уменьшающих

АД и гиперурикемию, улучшающих насосную функцию миокарда и его геометрию, нивелирующих симпатическую гиперактивацию и в целом индуцирующих позитивные кардио-ренальные изменения, является одной из самых выгодных стратегий терапии коморбидного пациента, что позволило нам ранее определить этот феномен как «метаболический тюнинг» [20].

Несомненно, попытка объяснить влияние иSGLT2 на сердечно-сосудистую систему и почки отдельными метаболическими или гемодинамическими механизмами условна, в контексте иSGLT2 эти эффекты в существенной степени перекрываются: например, вызванное иSGLT2 снижение АД может быть связано не только с натрийуре-зом, но и со снижением жесткости сосудистой стенки, а также с уменьшением массы тела. Как, впрочем, и снижение жесткости сосудистой стенки у больного СД2 может быть вызвано атеросклерозом, инсулинорезистентностью, ожирением, артериальной гипертензией и гипергликемией. Однако именно синергичностью метаболических и гемодинамических изменений, вызываемых иSGLT2, можно объяснить непревзойденную эффективность данной группы препаратов для снижения рисков наиболее значимых карди-оваскулярных и почечных событий (рис. 5).

Эффективное воздействие иSGLT2 на углеводный обмен, положительные метаболические изменения и гемодинамические эффекты, доказанное снижение рисков неблагоприятных кардиоваскулярных событий вызывают пристальный интерес к клиническому применению препаратов данной группы и требуют дальнейшего изучения их многофакторного влияния с целью управления СД2 и его исходами.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

38%

Относительное снижение риска сердечнососудистой смерти

в дополнение к стандартной терапии*5'"

Для пациентов с СД2, АГ и ИБС, которые находятся на терапии МЕТФОРМИНОМ2 5*

СРАЖАЙТЕСЬ С СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СМЕРТНОСТЬЮ СЕЙЧАС КАК НИКОГДА!

Джардинс показал раннее снижение риска СС-смерти2'6 Снижение СС-смертности вне зависимости от уровня НЬА1с7 Снижение относительного риска госпитализаций по причине СН2

' Г 1  -т * щЁШ $ ' .гJ . _ Vi',..

Джардинс -

единственный пероральный сахароснижающий препарат, зарегистрированный в РФ для снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с СД21

*В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME 95% пациентов получали антигипертензивную терапию, >99% имели установленное ССЗ, >75% пациентов имели ИБС. №=0.62 (95% ДИ: 0,49-1,77) р<1,001

'Выполнялся оптимальный стандарт лечения пациентов согласно локальный руководствам, а именно проводилась терапевтическая коррекция факторов сердечно-сосудистого риска [включая диспипидемию и артериальную гипертанзию] и фоновая сахароснижаюгцая терапия.

СД 2 - сахарный диабет 2 типа; ИБС - ишемическая Болезнь сердца; ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания; ИМ - инфаркт миокарда; АГ - артериальная гипертензия.

1. Инструкция го применению лекарственного препарата для медицинского применения ДЖАРДИНС, ЛП-002735. 2. Zinman В. Wanner С, Lachin JM. et al; EMPA-REGOUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22]:2117-2128. 3. Zinman B. Inzucchi SE. Lachin JM. et at. Rationale, design, and baseline characteristics of a randomized, placebo-controlled cardiovascular outcome trial of empagliflozin IEMPA-REG OUTCOMERI. Caidiovasc Diabetot. 20U;13[102). doi:10.11В6Д475-2840-13-lDZ. 4. Piepoli KlF. Hoes AW. Agowall S. et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J.

2016:37(291:2315-2381.5. Davies MJ et al.. Manageme............ .................. ......................... '

(EASO). Oiahetologia. 2018 Oct 5. doi: 10.1 D07/s00125-0 JACC 2018:3.363 -9.7. Inzucchi S. et al. Does baseline HbAlc or study of diabetes: 2017. Poster 916. КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ДЖАРДИНС.

Регистрационное удостоверение: ЛП-002735. Торговое наименование: ДЖАРДИНС. Международное непатентованное наименование: эмпаглифлозин. Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Состав. 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: активное вещество: эмпаглифлозин - 10,000 мг/25,000 мг. Фармакотерапевтическая группа. Гиппгликемическое средство для перорального применения - ингибитор натрийзависимпго переносчика гпюкозы 2 типа. Код ATX: А10ВК03. Показания к применению. Для терапии сахарного диабета 2 типа у взрослых пациентов с неадекватным гликемическим контролем в дополнение к диетотерапии и физическим упражнениям: в качестве монотерапии; в качестве комбинированной терапии с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин. Препарат показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском* в комбинации со стандартной терапиеи сердечно-сосудистых заболеваний с целью снижения: общей смертности за счет снижения сердечно-сосудистой смертности; сердечно-сосудистои смертности или госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Противопоказания. Гиперчувствительность к змпаглифлозину и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата; сахарный диабет 1 типа; диабетический кетпацидоз; редкие наследственные нарушения [дефицит лактазы. непереносимость лактпзы, глюкозо-галактозная мальабсорбция]: пачечная недостаточность при СКФ <45 мл/мин/1,73 м2; беременность и период грудного вскармливания; возраст старше В5 лет; применение в

Джардинс

¡арного диабета 2 типа у взрослых пациентов с неадекватны! Препарат показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа и В1 дистои смертности или госпитализации по поводу сердечной чсшацпциа, редапс поъледы ^нные нарушения [дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция]- почечная недостаточное ..г..________________________________________________„„__________

комбинации с аналогами глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности]; возраст до 18 лет [в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности), С осторожностью. Пациенты с риском развития гиповолемии [применение гипотензивных препаратов со случаями артериальной гипотензии в анамнезе]; при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, приводящих к потере жидкости; воздаст старше 75 лет; применение в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином; инфекции мочеполовой системы; диета с низким содержанием углеводов; диабетический кетоацидоз в анамнезе; низкая секреторная активность бета-клеток поджелудочной железы. Применение при беременности и в период грудного вскармливаннг

Применение эмпаглифлозина во время беременности противопоказано ввиду недостаточности данных по эффективности и безопасности. Данные, полученные в доклинических иши исключается риск воздействия на новорожденных и детей при грудном вскармливании. Применение эмпаглифлозина в период грудного вскармливания противопоказано. При следует прекратить. Способ применения и дозы. Монотерапия или комбинированная терапия. Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг |1 таблетка дозировкой 10 мг] 1 ра

обеспечивает адекватного гликемического контроля, доза может быть увеличена до 25 мг [1 таблетка дозировкой 25 мг] 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза составляет 11......г____г_.

совместном применении препарата ДЖАРДИНС с производными сульфонилмочевины или с инсулином может потребоваться снижение дозы производных сульфонилмочевины/инсулина из-за лекарственного препарата. При пропуске дозы пациенту следует принять препарат, как только он об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в течение одних суток, применение недостаточностью при СКФ менее й мл/мин/1,73 мг противопоказано. Терапию препаратом ДЖАРДИНС не слезет начинать у пациентов с СКФ менее 60 мл/мин/1,73 мг; в сл^ае снижения

1ниях у животных, свидетельствуют о проникновении эмпаглифлозина в грудное молоко. Не . умости применения эмпаглифлозина в период грудного вскармливания кормление грудью сутки. Препарат следует принимать внутрь, запивая водой. В случае если суточная доза 10 мг не г. Препарат ДЖАРДИНС может приниматься независимо от приема пищи в любое время дня. При 1иска развития гипогл икем ии. Действия при пропуске приема одной или нескольких доз в особых труппах пациентов. Применение препарата у пациентов с почечной ее 60 мл/мин/1,73 м? требуется коррекция дозы

.................г.................................г____________________г.........г-.._г_.-..„-..„.....не следует , . ....

эмпаглифлозина до 10 мг/сутки или сохранение на уровне 10 мг/сугки, при снижении менее 45 мл/минЛ,?3 м^тврапия должна бьгть прекращена. Пациентам с

пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или у находящихся на гемодиализе. Пациентам с нарушениями функции печени коррекции дозы не требуется. Побочное действие. Общая частота нежелательных реакций у пациентов', получавших эмпаглифлозин или

................СКФ на фоне терапии препаратом менее 61..........

более бО мл/мин/1,73 мг коррекции дозы не требуется. Эмпаглифлозин не должен применяться у

плацебо в клинических исследованиях, была сходной. Наиболее частой нежелательной реакцией была гипогликемия, отмечавшаяся при применении эмпаглифлозина в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулина. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших эмпаглифлозин в плацебоконтролируемых исследованиях, представлены с указанием их абсолютной частоты. Категории частоты определяются следующим образом: очень частые Ы/10), частые [от И/100 до <1/10], нечастые [от »1/1000 до <1/100]. Очень частые. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гипогликемия [при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином). Частые. Инфекционные и паразитарные заболевания: вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции, инфекции мочевыводящих путей (в том числе пиелонефрит и уросепсис]. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: увеличение мочевыделения. Общие расстройства и нарушения в месте введения. Жажда. Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации липидов в плазме крови. Нечастые. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница. Нарушения со стороны сосудов: гиповолемия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: дизурия. Лабораторные и инструментальные данные: снижение скорости клубочковой фильтрации, повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение гематокрита. Полный перечень нежелательных реакций с указанием их абсолютной частоты представлен в инструкции

г. снижение е указа!

препарат не следует применять пациентам с такими редкими наследственными нарушениями, как дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. Клинические исследования показали, что лечение эмпаглифлоэином не приводит к увеличению сердечно-сосудистого риска. Применение эмпаглифлозина в дозе 25 мг не приводит к удлинению интервала QT. Эмпаглифлозин не изучался в комбинации с аналогами ГПП-1. Условиг годности. 3 года. Не следует принимать препарат по истечении срока годности. Условия отпуска. По рецепту. Полная информация представлена в инструкции по м

вин хранения. При температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок

ООО «Берингер Ингельхайм»

125171 РФ, Москва, Ленинградское шоссе, 16А, стр. 3

Тел.: +7 [495) 544 5044; 8 800 700 9993; факс: +7 (495) 544 5620

E-mail: ¡nfo.ru0boehnnger-ingeLheim.com

www.boehringer-ingelheim.com

Информация для специалистов здравоохранения

PC-RU-ЮОШ, ноябрь 2018

^Boehringer Ingelheim

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Салухов Владимир Владимирович (Salukhov Vladimir V.) - доктор медицинских наук, доцент, начальник 1-й кафедры (терапии усовершенствования врачей) ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, Санкт-Петербург, Россия E-mail: vlasaluk@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-1851-0941

Котова Маргарита Евгеньевна (Kotova Margarita E.) - врач-эндокринолог 1-й клиники (терапии усовершенствования врачей) им. проф. Н.С. Молчанова ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова», Санкт-Петербург, Россия E-mail: me.kotova22@gmail.com https://orcid.org/0000-0001-5753-2698

ЛИТЕРАТУРА

1. Cubbon R.M. , Adams B., Rajwani A., Mercer B.N. et al. Diabetes mellitus is associated with adverse prognosis in chronic heart failure of ischaemic and non-ischaemic aetiology // Diabetes Vasc. Dis. Res. 2013. Vol. 10. P. 330-336. doi: 10.1177/1479164112471064

2. Gaede P., Oe, lgaard J., Carstensen B. et al. Years of life gained by multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: 21 years follow-up on the Steno2 randomised trial // Diabetologia. 2016. Vol. 59. P. 2298-2307.

3. Шаронова Л.А., Вербовой А.Ф. Место глифлозинов в управлении сахарным диабетом 2 типа // Фарматека. 2019. Т. 26. № 4. С. 105-110. https: //dx.doi.org/10.18565/pharmateca. 2019.4.105-11

4. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., Fitchett D. et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. P. 2117-2128.

5. Neal B., Perkovic V., Mahaffey K.W. et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 377. P. 644-657.

6. Wiviott S.D., Raz I., Bonaca M.P. et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 380. P. 347-357.

7. Wright E.M., Hirayama B.A., Loo D.F. Active sugar transport in health and disease // J. Intern. Med. 2007. Vol. 261. P. 32-43.

8. Zelniker T.A., Wiviott S.D., Raz I. et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials // Lancet. 2019. Vol. 393. P. 31-39.

9. Cherney D.Z., Perkins B.A., Soleymanlou N. et al. Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus // Circulation. 2014. Vol. 129. P. 587-597.

10. Cannon C.P., McGuire D., Pratley R. et al. Design and baseline characteristics of the evaluation of ertug, iflozin efficacy and safety cardiovascular outcomes trial (VERTIS-CV) // Am. Heart J. 2018. Vol. 206. P. 11-23.

11. Woo V., Connelly K., Lin P., McFarlane P. The role of sodium glucose cotransporter-2 (SGLT-2) inhibitors in heart failure and chronic kidney disease in type 2 diabetes // Curr. Med. Res. Opin. 2019. Vol. 37, N 7. doi: 10.1080/03007995.2019.1576479

12. Ferrannini E. Sodium-glucose cotransporters and their inhibition: clinical physiology // Cell. Metab. 2017. Vol. 26. P. 27-38.

13. Wright E.M., Loo D.D., Hirayama B.A. Biology of human sodium glucose transporters // Physiol. Rev. 2011. Vol. 91. P. 733-794.

14. Beitelshees A.L., Leslie B.R., Taylor S.I. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors: a case study in translational research // Diabetes. 2019. Vol. 68. P. 1109-1120.

15. Inzucchi S.E., Zinman B., Fitchett D. et al. How does empagliflozin reduce cardiovascularmortality? Insights from a mediation analysis of the EMPA-REG OUTCOME trial // Diabetes Care. 2018. Vol. 41. P. 356-363.

16. Шестакова М.В., Бойцов С.А., Драпкина О.М., Демидова Т.Ю. и др. Резолюция промежуточного совещания экспертного совета по результатам исследования EMPA-REG OUTCOME // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2016. Т. 12. № 2. С. 186-190.

17. Verma S., McMurray J.J.V. SGLT2 Inhibitors and mechanisms of cardiovascular benefit: a state-of-the-art review // Diabetologia. 2018. Vol. 61, N 10. P. 2108-2117.

18. Hallow K.M., Helmlinger G., Greasley P.J., McMurray J.J.V. Why do SGLT2 inhibitors reduce heart failure hospitalization? A differential volume regulation hypothesis // Diabetes Obes. Metab. 2018. Vol. 20. P. 479-487.

19. Wilcox C.S., Shen W., Boulton D.W., Leslie B.R., Griffen S.C. Interaction between the sodium-glucose-linked transporter 2 inhibitor dapagliflozin and the loop diuretic bumetanide in normal human subjects // J. Am. Heart Assoc. 2018. Vol. 7. P. e007046.

20. Салухов В.В., Демидова Т.Ю. Эмпаглифлозин как новая стратегия управления исходами у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким кардиоваскулярным риском // Сахарный диабет. 2016. Т. 19. № 6. С. 494-510.

21. Chino Y., Samukawa Y., Sakai S. et al. SGLT2 inhibitor lowers serum uric acid through alteration of uric acid transport activity in renal tubule by increased glycosuria // Biopharm. Drug Dispos. 2014. Vol. 35. P. 391-404.

22. Blau J.E., Bauman V., Conway E.M. et al. Canagliflozin triggers the FGF23/1,25- dihydroxyvitamin D/PTH axis in healthy volunteers in a randomized crossover study // JCI Insight. 2018. Vol. 3. P. e99123.

23. Tang H., Zhang X., Zhang J. et al. Elevated serum magnesium associated with SGLT2 inhibitor use in type 2 diabetes patients: a meta-analysis of randomised controlled trials // Diabetologia. 2016. Vol. 59. P. 2546-2551.

24. Weir M.R., Kline I., Xie J., Edwards R., Usiskin K. Effect of canagliflozin on serum electrolytes in patients with type 2 diabetes in relation to estimated glomerular filtration rate (eGFR) // Curr. Med. Res. Opin. 2014. Vol. 30. P. 1759-1768.

25. Бабак А.В., Халимов Ю.Ш., Шевченко Н.В. Динамика суточной экскреции электролитов и некоторых сердечно-сосудистых показателей у больных сахарным диабетом 2- го типа и гипертонической болезнью после однократного приема эмпаглифлозина // C6. тез. VIII (XXV) Всероссийского диабетологического конгресса с международным участием. М. : ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России; ОО «Российская ассоциация эндокринологов». 2018. С. 176-177.

26. Bailey C.J., Gross J.L., Pieters A., Bastien A., List J.F. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 2223-2233.

27. Lavalle-Gonza , ez F.J., Januszewicz A., Davidson J. et al. Efficacy and safety of canagliflozin compared with placebo and sitagliptin in patients with type 2 diabetes on background metformin monotherapy: a randomised trial // Diabetologia. 2013. Vol. 56. P. 2582-2592.

28. Sha S., Polidori D., Farrell K. et al. Pharmacodynamic differences between canagliflozin and dapagliflozin: results of a randomized, doubleblind, crossover study // Diabetes Obes. Metab. 2015. Vol. 17. P. 188-197.

29. Ferrannini E., Muscelli E., Frascerra S. et al. Metabolic response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in type 2 diabetic patients // J. Clin. Invest. 2014. Vol. 124. P. 499-508.

30. Bonner C., Kerr-Conte J., Gmyr V. et al. Inhibition of the glucose transporter SGLT2 with dapagliflozin in pancreatic alpha cells triggers glucagon secretion // Nat. Med. 2015. Vol. 21. P. 512-517.

31. Ferrannini G., Hach T., Crowe S., Sanghvi A. et al. Energy balance after sodium-glucose cotransporter 2 inhibition // Diabetes Care. 2015. Vol. 38. P. 1730-1735.

32. Аметов А.С., Пашкова Е.Ю., Шарафетдинов А.С., Жигарева А.В. Роль и место ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа в многофакторном управлении сахарным диабетом типа 2 // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8. № 1. С. 8-16. doi: 10.24411/2304-9529-2019-11001

33. Mudaliar S., Polidori D., Zambrowicz B., Henry R.R. Sodium-glucose cotransporter inhibitors: effects on renal and intestinal glucose transport: from bench to bedside // Diabetes Care. 2015. Vol. 38. P. 2344-2353.

34. Ferrannini E., Baldi S., Frascerra S. et al. Shift to fatty substrate utilization in response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in subjects without diabetes and patients with type 2 diabetes // Diabetes. 2016. Vol. 65. P. 1190-1195.

35. Cotter D.G., Schugar R.C., Crawford P.A. Ketone body metabolism and cardiovascular disease // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2013. Vol. 304. P. H1060-H1076.

36. Gormsen L.C., Svart M., Thomsen H.H. et al. Ketone body infusion with 3-hydroxybutyrate reduces myocardial glucose uptake and increases blood flow in humans: a positron emission tomography study // J. Am. Heart Assoc. 2017. Vol. 6. P. e005066. doi: 10.1161/JAHA.116.005066

37. Lauritsen K.M., Sondergaard E., Svart M. et al. Ketone body infusion increases circulating erythropoietin and bone marrow glucose uptake // Diabetes Care. 2018. Vol. 41, N 12. P. e152-e154. https:// doi.org/10.2337/dc18-1421

38. Rajasekeran H., Lytvyn Y., Cherney D.Z. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibition and cardiovascular risk reduction in patients with type 2 diabetes: the emerging role of natriuresis // Kidney Int. 2016. Vol. 89. P. 524-526.

39. Tikkanen I., Narko K., Zeller C., Green A. et al. Empagliflozin reduces blood pressure in patients with type 2 diabetes and hypertension // Diabetes Care. 2014. Vol. 38. P. 420-428.

40. Cherney D.Z.I., Perkins B.A., Soleymanlou N., Maione M. et al. The renal hemodynamic effect of SGLT2 inhibition in patients with type 1 diabetes // Circulation. 2014. Vol. 129. P. 587-597.

41. Despa S. Myocyte [Na+]I dysregulation in heart failure and diabetic cardiomyopathy // Front. Physiol. 2018. Vol. 9. P. 1303. doi: 10.3389/ fphys.2018.01303

42. Murphy E., Eisner D.A. Regulation of intracellular and mitochondrial sodium in health and disease // Circ. Res. 2009. Vol. 104. P. 292-303. doi: 10.1161/ CIRCRESAHA.108.189050

43. Merovci A., Mari A., Solis-Herrera C. et al. Dapagliflozin lowers plasma glucose concentration and improves b-cell function // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 100. P. 1927-1932.

44. Cordero M.D., Williams M.R., Ryffel B. AMP-activated protein kinase regulation of the NLRP3 inflammasome during aging //

Trends Endocrinol. Metab. 2018. Vol. 29. P. 8-17. doi: 10.1016/j.tem. 2017.10.009

45. Munzel T., Gori T., Keaney J.F., Maack C., Daiber A. Pathophysiological role of oxidative stress in systolic and diastolic heart failure and its therapeutic implications // Eur. Heart J. 2015. Vol. 36. P. 2555-2564. doi: 10.1093/ eurheartj/ehv305

46. Frati G., Schirone L., Chimenti I., Yee D. et al. An overview of the inflammatory signalling mechanisms in themyocardiumunderlying the development of diabetic cardiomyopathy // Cardiovasc. Res. 2017. Vol. 113. P. 378-388. doi: 10.1093/cvr/cvx011

47. Hamouda N.N., Sydorenko V., Qureshi M.A., Alkaabi J.M. et al. Dapagliflozin reduces the amplitude of shortening and Ca2+ transient in ventricular myocytes from streptozotocin-induced diabetic rats // Mol. Cell. Biochem. 2014. Vol. 400. P. 57-68. doi: 10.1007/s11010-014-2262-5

48. Baartscheer A. , Schumacher C.A., Belterman C.N.W., Coronel R. et al. [Na+ ]i and the driving force of the Na+/Ca2+-exchanger in heart // Cardiovasc. Res. 2003. 57. 986-995. doi: 10.1016/S0008-6363(02)00848-9

49. Sano M. A new class of drugs for heart failure: SGLT2 inhibitors reduce sympathetic overactivity // J. Cardiol. 2018. Vol. 71. P. 471-476. https://doi.org/10.1016/jjjcc.2017.12.004

50. Hijmering M.L., Stroes E.S., Olijhoek J., Hutten B.A. et al. Sympathetic activation markedly reduces endothelium-dependent, flow-mediated vasodilation // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. Vol. 39. P. 683-688.

51. Rahman A., Fujisawa Y., Nakano D., Hitomi H., Nishiyama A. Effect of a selective SGLT2 inhibitor, luseogliflozin, on circadian rhythm of sympathetic nervous function and locomotor activities in metabolic syndrome rats // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2017. Vol. 44. P. 522-525.

52. Hillis G.S., Hata J., Woodward M., Perkovic V. et al. Resting heart rate and the risk of microvascular complications in patients with type 2 diabetes mellitus // J. Am. Heart. Assoc. 2012. Vol. 1. P. e002832.

53. Sano M. Hemodynamic effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors // J. Clin. Med. Res. 2017. Vol. 9. P. 457-460.

54. Sano M., Chen S., Imazeki H., Ochiai H., Seino Y. Changes in heart rate in patients with type 2 diabetes mellitus after treatment with luseogliflozin: Subanalysis of placebo controlled, double-blind clinical trials // J. Diabetes Investig. 2018. Vol. 9, N 3. P. 638-641. doi: 10.1111/jdi.12726

REFERENCES

1. Cubbon R.M., Adams B., Rajwani A., Mercer B.N., et al. Diabetes mellitus is associated with adverse prognosis in chronic heart failure of ischaemic and non-ischaemic aetiology. Diabetes Vasc Dis Res. 2013; 10: 330-6. doi: 10.1177/1479164112471064

2. Gaede P., Gellgaard J., Carstensen B., et al. Years of life gained by multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: 21 years follow-up on the Steno2 randomised trial. Diabe-tologia. 2016; 59: 2298-307.

3. Sharonova L.A., Verbovoy A.F. The place of glyflozins in the management of type 2 diabetes mellitus. Farmateka [Pharmateca]. 2019; 26

4. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., Fitchett D., et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015; 373: 2117-28.

5. Neal B., Perkovic V., Mahaffey K.W., et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017; 377: 644-57.

6. Wiviott S.D., Raz I., Bonaca M.P., et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019; 380: 347-57.

7. Wright E.M., Hirayama B.A., Loo D.F. Active sugar transport in health and disease. J Intern Med. 2007; 261: 32-43.

8. Zelniker T.A., Wiviott S.D., Raz I., et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 2019; 393: 31-9.

9. Cherney D.Z., Perkins B.A., Soleymanlou N., et al. Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus. Circulation. 2014; 129: 587-97.

10. Cannon C.P., McGuire D., Pratley R., et al. Design and baseline characteristics of the evaluation of ertugliflozin efficacy and safety cardiovascular outcomes trial (VERTIS-CV). Am Heart J. 2018; 206: 11-23.

11. Woo V., Connelly K., Lin P., McFarlane P. The role of sodium glucose cotransporter-2 (SGLT-2) inhibitors in heart failure and chronic

kidney disease in type 2 diabetes. Curr Med Res Gpin. 2019; 37 (7). doi: 10.1080/03007995.2019.1576479

12. Ferrannini E. Sodium-glucose cotransporters and their inhibition: clinical physiology. Cell Metab. 2017; 26: 27-38.

13. Wright E.M., Loo D.D., Hirayama B.A. Biology of human sodium glucose transporters. Physiol Rev. 2011; 91: 733-94.

14. Beitelshees A.L., Leslie B.R., Taylor S.I. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors: a case study in translational research. Diabetes. 2019; 68: 1109-20.

15. Inzucchi S.E., Zinman B., Fitchett D., et al. How does empagliflozin reduce cardiovascularmortality? Insights from a mediation analysis of the EMPA-REG GUTCGME trial. Diabetes Care. 2018; 41: 356-63.

16. Shestakova M.V., Boytsov S.A., Drapkina G.M., Demidova T.Yu., et al. The interim experts' council resolution on the EMPA-REG GUTCGME TRIAL issues. Ratsionalnaya farmakoterapiya v kardiologii [Rational Pharmacotherapy in Cardiology]. 2016; 12

17. Verma S., McMurray J.J.V. SGLT2 Inhibitors and mechanisms of cardiovascular benefit: a state-of-the-art review. Diabetologia. 2018; 61 (10): 2108-17.

18. Hallow K.M., Helmlinger G., Greasley P.J., McMurray J.J.V. Why do SGLT2 inhibitors reduce heart failure hospitalization? A differential volume regulation hypothesis. Diabetes Gbes Metab. 2018; 20: 479-87.

19. Wilcox C.S., Shen W., Boulton D.W., Leslie B.R., Griffen S.C. Interaction between the sodium-glucose-linked transporter 2 inhibitor dapagliflozin and the loop diuretic bumetanide in normal human subjects. J Am Heart Assoc. 2018; 7: e007046.

20. Salukhov V.V., Demidova T.Yu. Empagliflozin as a new management strategy on outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. Sakharni Diabet [Diabetes Mellitus]. 2016; 19

21. Chino Y., Samukawa Y., Sakai S., et al. SGLT2 inhibitor lowers serum uric acid through alteration of uric acid transport activity in renal tubule by increased glycosuria. Biopharm Drug Dispos. 2014; 35: 391-404.

22. Blau J.E., Bauman V., Conway E.M., et al. Canaglfllozln triggers the FGF23/1,25- dihydroxyvitamin D/PTH axis in healthy volunteers in a randomized crossover study. JCI Insight. 2018; 3: e99123.

23. Tang H., Zhang X., Zhang J., et al. Elevated serum magnesium associated with SGLT2 inhibitor use in type 2 diabetes patients: a metaanalysis of randomised controlled trials. Diabetologia. 2016; 59: 2546-51.

24. Weir M.R., Kline I., Xie J., Edwards R., Usiskin K. Effect of canagliflozin on serum electrolytes in patients with type 2 diabetes in relation to estimated glomerular filtration rate (eGFR). Curr Med Res Opin. 2014; 30: 1759-68.

25. Babak A.V., Khalimov Yu.Sh., Shevchenko N.V. Dynamics of daily excretion of electrolytes and some cardiovascular parameters in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension after a single dose of em-pagliflozin. In: Collection of abstracts VIII

26. Bailey C.J., Gross J.L., Pieters A., Bastien A., List J.F. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2010; 375: 2223-33.

27. Lavalle-Gonzâl ez F.J., Januszewicz A., Davidson J., et al. Efficacy and safety of canagliflozin compared with placebo and sitagliptin in patients with type 2 diabetes on background metformin monotherapy: a randomised trial. Diabetologia. 2013; 56; 2582-92.

28. Sha S., Polidori D., Farrell K., et al. Pharmacodynamic differences between canagliflozin and dapagliflozin: results of a randomized, doubleblind, crossover study. Diabetes Obes Metab. 2015; 17: 188-97.

29. Ferrannini E., Muscelli E., Frascerra S., et al. Metabolic response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in type 2 diabetic patients. J Clin Invest. 2014; 124: 499-508.

30. Bonner C., Kerr-Conte J., Gmyr V., et al. Inhibition of the glucose transporter SGLT2 with dapagliflozin in pancreatic alpha cells triggers glucagon secretion. Nat Med. 2015; 21: 512-7.

31. Ferrannini G., Hach T., Crowe S., Sanghvi A., et al. Energy balance after sodium-glucose cotransporter 2 inhibition. Diabetes Care. 2015; 38: 1730-5.

32. Ametov A.S., Pashkova E.Yu., Sharafetdinov A.S., Zhigareva A.V. The role and place of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors in multifactorial management of type 2 diabetes mellitus. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (1): 8-16. (in Russian) doi: 10.24411/2304-9529-2019-11001

33. Mudaliar S., Polidori D., Zambrowicz B., Henry R.R. Sodium-glucose cotransporter inhibitors: effects on renal and intestinal glucose transport: from bench to bedside. Diabetes Care. 2015; 38: 2344-53.

34. Ferrannini E., Baldi S., Frascerra S., et al. Shift to fatty substrate utilization in response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in subjects without diabetes and patients with type 2 diabetes. Diabetes. 2016; 65: 1190-5.

35. Cotter D.G., Schugar R.C., Crawford P.A. Ketone body metabolism and cardiovascular disease. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013; 304: H1060-76.

36. Gormsen L.C., Svart M., Thomsen H.H., et al. Ketone body infusion with 3-hydroxybutyrate reduces myocardial glucose uptake and increases blood flow in humans: a positron emission tomography study. J Am Heart Assoc. 2017; 6: e005066. doi: 10.1161/JAHA.116.005066

37. Lauritsen K.M., Sondergaard E., Svart M., et al. Ketone body infusion increases circulating erythropoietin and bone marrow glucose uptake.

Diabetes Care. 2018; 41 (12): e152-4. https://doi.org/10.2337/dc18-1421

38. Rajasekeran H., Lytvyn Y., Cherney D.Z. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibition and cardiovascular risk reduction in patients with type 2 diabetes: the emerging role of natriuresis. Kidney Int. 2016; 89: 524-6.

39. Tikkanen I., Narko K., Zeller C., Green A., et al. Empagliflozin reduces blood pressure in patients with type 2 diabetes and hypertension. Diabetes Care. 2014; 38: 420-8.

40. Cherney D.Z.I., Perkins B.A., Soleymanlou N., Maione M., et al. The renal hemodynamic effect of SGLT2 inhibition in patients with type 1 diabetes. Circulation. 2014; 129: 587-97.

41. Despa S. Myocyte [Na+]I dysregulation in heart failure and diabetic cardiomyopathy. Front Physiol. 2018; 9: 1303. doi: 10.3389/ fphys.2018.01303

42. Murphy E., Eisner D.A. Regulation of intracellular and mitochon-drial sodium in health and disease. Circ Res. 2009; 104: 292-303. doi: 10.1161/ CIRCRESAHA.108.189050

43. Merovci A., Mari A., Solis-Herrera C., et al. Dapagliflozin lowers plasma glucose concentration and improves b-cell function. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100: 1927-32.

44. Cordero M.D., Williams M.R., Ryffel B. AMP-activated protein kinase regulation of the NLRP3 inflammasome during aging. Trends Endocrinol Metab. 2018; 29: 8-17. doi: 10.1016/j.tem.2017.10.009

45. Munzel T., Gori T., Keaney J.F., Maack C., Daiber A. Pathophysiological role of oxidative stress in systolic and diastolic heart failure and its therapeutic implications. Eur Heart J. 2015; 36: 2555-64. doi: 10.1093/ eurheartj/ehv305

46. Frati G., Schirone L., Chimenti I., Yee D., et al. An overview of the inflammatory signalling mechanisms in themyocardiumunderlying the development of diabetic cardiomyopathy. Cardiovasc Res. 2017; 113: 378-88. doi: 10.1093/cvr/cvx011

47. Hamouda N.N., Sydorenko V., Qureshi M.A., Alkaabi J.M., et al. Dapagliflozin reduces the amplitude of shortening and Ca2+ transient in ventricular myocytes from streptozotocin-induced diabetic rats. Mol Cell Biochem. 2014; 400: 57-68. doi: 10.1007/s11010-014-2262-5

48. Baartscheer A., Schumacher C.A., Belterman C.N.W., Coronel R., et al. [Na+ ]i and the driving force of the Na+/Ca2+-exchanger in heart. Cardiovasc Res. 2003; 57: 986-95. doi: 10.1016/S0008-6363(02)00848-9

49. Sano M. A new class of drugs for heart failure: SGLT2 inhibitors reduce sympathetic overactivity. J Cardiol. 2018; 71: 471-6. https:// doi.org/10.1016/j.jjcc.2017.12.004

50. Hijmering M.L., Stroes E.S., Olijhoek J., Hutten B.A., et al. Sympathetic activation markedly reduces endothelium-dependent, flow-mediated vasodilation. J Am Coll Cardiol. 2002; 39: 683-8.

51. Rahman A., Fujisawa Y., Nakano D., Hitomi H., Nishiyama A. Effect of a selective SGLT2 inhibitor, luseogliflozin, on circadian rhythm of sympathetic nervous function and locomotor activities in metabolic syndrome rats. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2017; 44: 522-5.

52. Hillis G.S., Hata J., Woodward M., Perkovic V., et al. Resting heart rate and the risk of microvascular complications in patients with type 2 diabetes mellitus. J Am Heart Assoc. 2012; 1: e002832.

53. Sano M. Hemodynamic effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors. J Clin Med Res. 2017; 9: 457-60.

54. Sano M., Chen S., Imazeki H., Ochiai H., Seino Y. Changes in heart rate in patients with type 2 diabetes mellitus after treatment with luseogliflozin: Subanalysis of placebo controlled, double-blind clinical trials. J Diabetes Investig. 2018; 9 (3): 638-41. doi: 10.1111/jdi.12726