Роль эндотоксинемии в патогенезе атопического дерматита

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Роль эндотоксинемии в патогенезе атопического дерматита

В.Ю.Васенова1, Ю.С.Федорова1, И.А.Аниховская2

1Российский государственный медицинский университет им. Н.И.Пирогова,

кафедра дерматовенерологии и клинической микологии ФУВ

(зав. кафедрой - проф. Ю.С.Бутов);

2Институт общей и клинической патологии,

ЗАО «Клинико-диагностическое общество»

Приводятся данные о роли эндотоксина в патогенезе различных заболеваний. Обследовано 39 пациентов с атопиче-ским дерматитом, из них 27 мужчин и 12 женщин. У 60% больных атопическим дерматитом выявляется патология ЖКТ. У всех обследованных средние показатели концентрации эндотоксина в общем кровотоке превышают норму. Предложена клиническая характеристика больных в соответствии с вариантом течения АД (IgE-зависимый и IgE-независимый).

Ключевые слова: атопический дерматит, эндотоксин, эндотоксиновая агрессия, IgE

The role of endotoxinemia in the pathogenesis of atopic dermatitis

V.Yu.Vasenova1, Yu.S.Fedorova1, I.A.Anikhovskaya2

1N.I.Pirogov Russian State Medical University,

Department of Dermatovenerology and Clinical Mycology of DIF, Moscow (Head of the Department - Prof. Yu.S.Butov); 2Institute of General and Clinical Pathology,

Closed Joint Stock Company «<Clinical and Diagnostic Society», Moscow

I In the article there are presented the data on the role of endotoxine in pathogenesis of various diseases. 39 patients with atopic dermatitis (AD) (27 men and 12 women) were under investigation. Gastroenteric pathology was found in 60% of patients with

AD. Average indexes of endotoxine concentration in the general blood-groove exceed the norm in all surveyed. The clinical characteristics of patients according to the variant of the AD current (IgE-dependent and IgE-independent) is offered. Keywords: atopic dermatitis, endotoxine, endotoxine aggression, IgE

Согласно данным официальной статистики, в России атопический дерматит диагностируется у 240-250 человек на 100 тыс. обследованного населения. При этом за последние 20 лет заболеваемость выросла вдвое. Этот дерматоз является одним из самых распространенных как у взрослых, так и у детей. Известно, что атопический дерматит (АД) - это сложный симптомокомплекс, относящийся к заболеваниям мультифакториального генеза и полигенного наследования [1]. Вместе с тем факторы, вызывающие его развитие, до настоящего времени недостаточно изучены. Определяющую роль играет IgE-опосредованный механизм,

Для корреспонденции:

Васенова Виктория Юрьевна, доктор медицинских наук,

доцент кафедры дерматовенерологии с курсом клинической микологии ФУВ

Российского государственного медицинского университета им. Н.И.Пирогова

Aдрес: 117292, Москва, ул. Кржижановского, 9/20

Телефон: (495) 125-6620

E-mail: vasenova@mail.ru

Статья поступила 18.03.2009 г., принята к печати 24.02.2010 г.

обуславливающий возникновение аллергического воспаления в коже, индуцируемый цитокинами и медиаторами. Однако встречаются случаи возникновения АД, не связанного с IgE-зависимыми механизмами.

Большого внимания заслуживают исследования, посвященные гетерогенной природе АД. Так, по мнению отечественных [2] и зарубежных [3] специалистов, у отдельной категории больных атопический дерматит формируется на фоне отсутствия аллергенспецифического IgE [4]. При этой форме заболевания кожные проявления возникают в пубертатном или постпубертатном периоде, с легким или среднетяжелым течением, без сопутствующих признаков атопии.

В этой связи выдвинуто предложение подразделить заболевание на два типа: IgE-зависимый «intrinsic», связанный с генетической предрасположенностью и активизацией гуморального звена иммунитета, сопровождающийся бронхиальной астмой, аллергическим ринитом и другими состоя-

ниями, и так называемый «ех^пэю», обусловленный экзогенными факторами развития - IgE-независимый тип [5].

Выделение, как минимум, двух принципиально различных форм атопического дерматита обусловлено различными механизмами развития заболевания и отличиями в клиническом течении, что диктует разные подходы к терапии [6].

Роль желудочно-кишечного тракта

в патогенезе атопического дерматита

Важную роль в генезе АД играет морфофункциональное состояние желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы. Известно, что в раннем детском возрасте большое значение имеют нарушения в системе пристеночного пищеварения, обусловливающие формирование пищевой и бактериальной аллергии, несовершенство ферментных систем, дисбактериоза, приводящие к заболеваниям печени и нарушению обмена веществ [7].

В работах Н.П. Тороповой была показана зависимость тяжести течения АД от характера патологии разных отделов пищеварительного тракта у детей. Были выявлены снижение ацидной функции желудка у 78,3% пациентов, стойкие дискинезии желчевыводящих путей - у 93,3%, гепатоцеллю-лярная недостаточность - у 59,7%, явления холестаза -у 24,4%, снижение внешнесекреторной функции поджелудочной железы - у 64,7%, бактериальное поражение и паразитарная инвазия желчевыводящих путей и кишечника -у 30,5-55,3% больных, нарушающие процессы пищеварения и всасывания, поддерживающие сенсибилизацию и хроническое течение дерматоза. Массивному поступлению антигенов из кишечника в кровяное русло способствуют снижение функциональной активности поджелудочной железы и кислотности желудочного сока и развитие дисбиоза. Количество патогенной микрофлоры находится в обратной зависимости от наличия секреторных иммуноглобулинов и других факторов защиты, которые присутствуют и функционируют в организме здорового человека [8].

В связи с этим особое внимание уделяется изучению влияния эндотоксина на состояние иммунитета и биоценоза как в физиологическом процессе, так и при патологии [9].

Участие эндотоксина в патогенезе

атопического дерматита

Эндотоксин по химической структуре представляет собой липополисахарид (ЛПС). Он относится к биологически активным соединениям и взаимодействует с компонентами сыворотки крови. Выявлено, что альбумин крови высвобождает до 30% молекул ЛПС из внешней мембраны Escherichia coli [10]. Главным структурным компонентом ЛПС является липид А, обеспечивающий токсичность липополисахарида, под влиянием которого происходит активация лейкоцитов и макрофагов, стимулирующих выброс интерферона, интер-лейкинов, фактора некроза опухоли и других медиаторов воспаления. Эндотоксин обеспечивает поликлональную активацию В-клеток, системы комплемента, подавление тканевого дыхания и другие системные эффекты [9].

Эндотоксинемия - это циркуляция в крови липополисаха-ридных субстанций наружных мембран грамотрицательных микроорганизмов - бактериальных эндотоксинов. Присутствие эндотоксина (ЭТ) в системном кровотоке у

практически здоровых людей получило название «системная эндотоксинемия» (СЭЕ), что является физиологической составляющей гомеостаза. В норме всасывание эндотоксина из кишечника тормозится наличием желчных кислот в его просвете [11], при этом в кровоток проникает относительно небольшое количество ЛПС (от 0 до 1,0 ЕУ/мл). В низких концентрациях (до 0,2 ± 0,1 ЕУ/мл) эндотоксин выполняет функцию физиологической защиты, участвует в противоин-фекционном иммунитете в качестве регулятора активации клеток белой крови. При недостаточности функции эндоток-синсвязывающих и эндотоксинэлиминирующих систем в организме происходит избыточное накопление и повышение уровня ЭТ, что характеризуется как «эндотоксиновая агрессия». Ее развитие зависит не только от присутствия в периферической крови избытка ЭТ, но и от недостаточности системы антиэндотоксинового иммунитета. Именно она является ключевой в трансформации физиологического явления «системная эндотоксинемия» в патологический процесс -«эндотоксиновая агрессия». В высоких концентрациях липополисахарид запускает каскад реакций, приводящих к несостоятельности антитоксических механизмов, формируя порочный круг поражения органов и развитие синдрома полиорганной недостаточности [12].

На основании этого перед нами была поставлена задача провести исследование уровня эндотоксина в крови у больных атопическим дерматитом (АД) и выяснить его роль в патогенезе. Это звено патогенеза представляется весьма важным, поскольку открывает новые возможности повышения эффективности корригирующего воздействия на процессы клеточного метаболизма. В литературе имеются единичные сообщения о повышенном уровне ЭТ в плазме крови у больных различными дерматозами [13, 14].

Известно, что кишечная микрофлора является важным физиологическим фактором нормального функционирования кишечника и является полноценным звеном иммунной системы организма. Было показано, что прием пробиотиков снижает число патогенной микрофлоры у больных с АД и играет важную роль в профилактике аллергических реакций [15]. Следовательно, дисбиоз кишечника у пациентов с АД можно рассматривать как предпосылку развития эндотокси-новой агрессии.

Пациенты и методы

Под нашим наблюдением находилось 39 больных атопическим дерматитом (27 мужчин и 12 женщин) в возрасте от 14 до 48 лет. По клиническому течению атопического дерматита пациенты были разделены на две группы (см. таблицу).

В 1-й группе (п = 23) были пациенты с 1дЕ-зависимой формой атопического дерматита. Заболевание у них сопровождалось бронхиальной астмой, астматоидным бронхитом, аллергическим ринитом и другими атопическими реакциями. Болезнь возникала на первом году жизни и характеризовалась распространенным процессом, тяжелым течением в виде разлитой островоспалительной эритемы, папуловези-кулезных и пустулезных сильно зудящих элементов, с поражением лица, ягодиц, туловища, конечностей и волосистой части головы. У взрослых больных преобладала неостровоспалительная эритема с явлениями лихенизации и стойким

В.Ю.Васенова и др. / Вестник РГМУ, 2010, №2, с. 72-75

Таблица. Сравнительная клиническая характеристика IgE-зависимых и IgE-независимых пациентов

Параметры Сопутствующие атопические проявления 1дЕ-зависимые пациенты Астма, ринит 1дЕ-независимые пациенты Нет Норма Нет

Бсогас! 33,9 ± 8,2*,# при среднетяжелой форме 72,95 ± 18,9*,# при тяжелой форме 48,8 ± 19,2*,* 0-2

Концентрация эндотоксина (ЕУ/мл) 1,69* ± 0,31 2,43 ± 0,56*,* 0,19 ± 0,08

ГЛП (у.е. опт. пл.) 137,3 ± 47,3** 86,1 ± 26,1*,* 198,87 ± 0,6

ОАЭ (у.е. опт. пл.) 244,4 ± 57,7* 183,7 ± 54,6*,* 399,33 ± 0,70

Дисбактериоз у 26% у 37,5% нет

Патология ЖКТ у 52% у 57% нет

Эозинофилы (%) 4,16 ± 1,6* 2,1 ± 0,4*,* 2,8 ± 1,1

Уровень 1дЕ (МЕ/мл) 1039 ± 872*,* 48 ± 10** 110 ± 20

АлАт повышена у 10% больных до 54 ± 3 ед/л повышена у 18% больных до 42,5 ± 0,5 ед/л 5-40 ед/л

АсАт норма до 27 ± 2 ед/л повышена у 6% больных до 51 ± 2,5 ед/л 5-40 ед/л

Холестерин повышен у 6,6% больных до 6,3 ± 0,3 мм/л повышен у 38,4% больных до 6,7 ± 1,2 мм/л 3,4-5,2 мМ/л

Билирубин повышен у 27,7% больных до 28 ± 5,5 мкм/л повышен у 25% больных до 23,6 ± 2,3 мкм/л 3,4-18,8 мкм/л

ЛПВП повышены у 14,2% больных до 2,68 ± 1,2 мм/л повышены у 25% больных до 2,41 ± 1,3 мм/л 0,9-2 мМ/л

ЛПНП повышены у 12,4% больных до 3,9 ± 0,5 мм/л повышены у 23% больных до 4,09 ± 0,7 мм/л 1,63-3,34 мм/л

а-амилаза повышена у 7% больных до 166 ± 20,4 ед/л в норме 20-104 ед/л

* p < 0,0001, *p < 0,01 по сравнению с нормой; # p< 0,0001 при сравнении между Ig-зависимыми и Ig-независимыми пациентами.

белым дермографизмом, с упорным течением, отмечалось прогрессирование заболевания с короткими нестойкими ремиссиями или незначительной положительной динамикой.

Во 2-ю группу (n = 16) были включены больные с IgE-неза-висимым вариантом течения АД, у которых отсутствовали сопутствующие атопические проявления. Заболевание манифестировало в юношеском или зрелом возрасте. Провоцирующим фактором чаще всего был стресс, течение болезни у таких пациентов проявлялось локализованным процессом с одним или несколькими эритематозными зудящими очагами на лице и конечностях, легким или среднетя-желым течением, лучше поддающимся терапии. Аллергическую реакцию на определенные продукты питания отмечали 69% обследованных в 1-й группе и 83% - во 2-й группе.

У 52% IgE-зависимых и у 57% IgE-независимых пациентов была выявлена патология ЖКТ: гастрит и гастродуоденит -у 30,4 и 43,75% соответственно; дискинезия ЖВП - у 17,3 и 6,25%; другая патология ЖКТ - у 13 и 12,5%. Дисбактериоз, выражающийся в повышенных концентрациях Coli бактерий и клостридий и в пониженных концентрациях нормальной микрофлоры - бифидо- и лактобактерий, был выявлен у 63,5% больных (26 и 37,5%).

У IgE-зависимых пациентов показатели эндотоксина в сыворотке крови были увеличены в 8 раз, а у IgE-незави-симых - в 12 раз. Показатели АЭИ были снижены в обеих группах, причем у IgE-независимых пациентов уменьшение этих показателей было выражено сильнее. Эти лабораторные изменения свидетельствуют о трансформации физиологического явления «эндотоксинемия» в патологический процесс - «эндотоксиновая агрессия», при этом более выраженные ее признаки наблюдаются в IgE-независимой группе больных.

У 7 человек была проведена эзофагогастроскопия и обнаружены изменения в виде антрального очагового гастрита без рефлюкса и другие признаки гастродуоденита у всех обследованных, а также поверхностный гастрит, дуоденит, дуоденогастральный рефлюкс, повышение антител к H. pylori у 4 из 7 пациентов.

Таким образом, проведенный анализ клинических и лабораторных данных показал, что патология ЖКТ тесно связана с эндотоксиновой агрессией, которая играет большую роль в патогенезе у больных с IgE-независимым вариантом течения

заболевания. Выявленная сопутствующая патология ЖКТ свидетельствует о неспособности организма справляться с интоксикацией, формирующейся в гепатобилиарной системе вследствие избыточного поступления ЭТ из кишечника в системный кровоток и недостаточной функциональной активности макрофагов печени при выведении эндотоксина.

Проведенные предварительные исследования позволяют считать, что патология ЖКТ и, как следствие, эндотоксино-вая агрессия усугубляют течение атопического дерматита и диктуют необходимость совершенствовать терапию.

Литература

1. Скрипкин Ю.К. Кожные и венерические болезни. - М.: Медицина, 1999.

2. Сергеев Ю.В. Атопический дерматит. Современные подходы к диагностике, терапии и профилактике // Медицина для всех. - 2001. - № 2.

3. Brenninkmeijer E.E., Spuls P.I., Legierse C.M. et al. Clinical differences between atopic and atopiform dermatitis // J. Am. Acad. Dermatol. - 2008 Mar. - №58 (3). - P.407-414.

4. Зверькова Ф.А. Болезни кожи у детей раннего возраста. - СПб.: АО «Сотис», 1994. - 235 с.

5. Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика. Материалы Научно-практической программы Союза педиатров России и Международного фонда охраны здоровья матери и ребенка. -2004. - www.pediatr-russia.ru

6. Материалы Конгресса Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии 2002 и 2003 гг. - www.kirovgma.ru/structure.

7. Торопова Н.П., Синявская О.А. Тяжелые и инвалидизирующие формы атопи-ческого дерматита у детей. Методы медико-социальной реабилитации // Рус. мед. журн. - 1997. - №11. - С. 713-720.

8. Рымаренко Н.В. Роль системной эндотоксемии кишечного происхождения в реализации физиологических и патологических процессов в организме // Таврический мед.-биол. вестн. - 2006. - Т.9. - №4. - С.56-58.

9. Яковлев М.Ю. Элементы эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека // Физиология человека. - 2003. - Т.29. - № 4. - С.154-165.

10. Прохоренко И.Р., Белков Д.А. Роль различных белков крови в высвобождении эндотоксинов из клеточной стенки бактерий // Мед. иммунол. - 2003. -№3-4. - С.213-214.

11. Учайкин В.Ф. Инфекционные токсикозы у детей. - М.: Изд-во РАМН, 2002. -248 с.

12. Olson N.C. Biochemical, physiological and clinical aspects of endotoxaemia // Mol. Aspects Med. - 1998. - V.10. - P.511-629.

13. Загртдинова Р.М. Влияние озонотерапии на состояние микроциркуляции у больных псориазом. Актуальные вопросы дерматовенерологии: тезисы научных работ межрегиональной конференции дерматовенерологов. -Казань, 2005. - С.62-63.

14. Шамов Б.А. Роль эндотоксинемии и антибактериального иммунитета при ато-пическом дерматите у детей. Автореф. дис. д.м.н. - Казань. - 2002. - 27 с.

15. Moreno Villares J.M. Prebiotics in infant formulae. Could we modify the immune response? // Ann. Pediatr. - 2008. - №68 (3). - Р.286-294.

Информация об авторах:

Аниховская Ирина Альфредовна, кандидат медицинских наук,

чл.-кор. РАЕН, главный врач ЗАО «Клинико-диагностическое общество»

Института общей и клинической патологии

Адрес: 127220, Москва, ул. Нижняя Масловка, 19

Телефон: (495) 612-4666

E-mail: kdo@4unter.ru

Федорова Юлия Сергеевна, аспирант кафедры дерматовенерологии

и клинической микологии ФУВ Российского государственного медицинского

университета им. Н.И.Пирогова

Адрес: 117292, Москва, ул. Кржижановского, 9/20

Телефон: (499) 125-6620

ИЗ жизни УНИВЕРСИТЕТА

Победители конкурса РГМУ им. Н.И.Пирогова на лучшие учебники и учебно-методические материалы 2010 г.

12 апреля 2010 года на заседании Ученого Совета РГМУ им. Н.И.Пирогова, посвященном Актовому дню, были объявлены итоги ежегодного конкурса на лучшие учебники и учебно-методические материалы. Лауреаты конкурса были отмечены премиями.

I премия:

• Л.И.Кафарская, С.М.Инжеваткина, Н.Н.Володин - за учебник «Microbiology»: Textbook for foreign students of medical universities and academies;

• И.З.Шишков, М.Т.Рюмина, А.М.Блок, А.И.Будов, Е.А.Шумова, Н.В.Телегина, Т.Ф.Кораблева, Г.В.Моисеенко - за учебное пособие «Философия. Культура. Медицина. Теория и история. Лекции по философии и культурологи»;

• Ю.П.Пивоваров, Н.В.Полунина, А.А.Аль Сабунчи, О.И.Янушанец - за учебник «Экология человека»;

• Г.И.Сторожаков, И.И.Чукаева, А.А.Александров, Н.В.Орлова, С.Н.Литвинова, М.В.Соловьева, М.А.Шургая, О.Т.Богова, Ф.А.Евдокимов - за учебник «Поликлиническая терапия»;

• Н.А.Кузнецов, Л.А.Лаберко, Д.В.Луканин, В.Г.Никитин, Г.В.Родоман, Т.В.Семенова, И.Р.Сумеди, С.В.Харитонов, Т.И.Шалаева - за учебник «Общая хирургия».

II премия:

• И.И.Сергеев, Н.Д.Лакосина, О.Ф.Панкова - за учебник «Психиатрия и наркология»;

• В.М.Смирнов, Т.Е.Кузнецова, И.Л.Мясников, Д.С.Свешников - за учебник «Нормальная физиология»;

• Т.В.Зарубина, Б.А.Кобринский - за учебник «Медицинская информатика»;

• Г.А.Самсыгина, Г.Н.Буслаева, Е.В.Мурашко, М.Ю.Щербакова, А.М.Бекарова, Т.А.Бимбасова, Н.П.Брашнина, Т.А.Высоцкая, О.Е.Гуревич, Е.Н.Долгина, Т.А.Дудина, Т.В.Казюкова, О.Б.Ламбург, Н.В.Непокульчицкая, Л.В.Царегородцева, О.И.Ярошевская, Г.О.Бронин - за учебное пособие «Педиатрия. Избранные лекции»;

• В.И.Лучшев, С.Н.Жаров, С.В.Бурова, Т.Я.Чернобровкина, Н.К.Чиквинидзе, Л.И.Кафарская, А.Г.Мустафин (совместно с работниками других учреждений) - за «Атлас инфекционных болезней».

III премия:

• И.М.Корочкин, А.В.Фандеев, Ю.Н.Федулаев, В.Ю.Пивоваров, И.И.Селиванов, Н.Г.Чупеева - за учебное пособие по терапии в двух частях;

• Е.Н.Волкова, А.Н.Проценко, Д.А.Ланге, М.В.Тарасова, И.В.Никитина, Ю.А.Родина, А.А.Григорьева, Е.А.Сорокина, Л.А.Ильин, С.Д.Гусева, А.А.Соболь, Н.А.Добржинская, И.В.Елистратова - за учебно-методическое пособие «Рабочая тетрадь для записей лекций по дерматологии».