СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ У БОЛЬНЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
METHOD OF TREATING BENIGN HYPERPLASTIC ENDOMETRIAL PROCESSES IN PATIENTS WITH METABOLIC SYNDROME

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и касается лечения доброкачественных гиперпластических процессов эндометрия, протекающих на фоне метаболического синдрома.
Проблема выбора рациональной лечебной тактики при гиперпластических процессах эндометрия продолжает оставаться одной из самых актуальных в современной гинекологии. Общеизвестно, что наиболее существенным фактором риска их развития является наличие у женщины метаболических нарушений. К настоящему времени усилиями исследователей различных специальностей сформулирована концепция метаболического синдрома X, согласно которой ожирение преимущественно андроидного типа, артериальная гипертензия, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе являются звеньями единой цепи обменных расстройств, ведущим звеном в которой является инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия (В.Mozzanega, R.Mioni, M.Granzotto, 2004; R.G.Richards, D.M.Klotz, M.R.Bush, 2001).
Существенные трудности в лечении вызывает сам метаболический синдром, так как он сопровождается соматическими нарушениями (ожирение, сахарный диабет, гипертензия и т.п.), что ограничивает использование медикаментозных средств, усиливает побочные эффекты от проводимой терапии, усложняет подбор дозы используемых препаратов (А.Ф.Завалко, 2008).
Анализ патентной и научно-медицинской литературы позволил установить, что для лечения гиперпластических процессов эндометрия в основном используются либо гормональные способы лечения, либо хирургические, направленные на радикальное удаление эндометрия или матки в целом.
Известен способ лечения гиперпластических процессов эндометрия (патент РФ №2347567, 27.02.2009), заключающийся во внутривенном введении раствора фотосенсибилизатора «Фотодитазин» в дозе 0,5-1,0 мг/кг. Через 1,5-2 часа после инфузии вводят в полость матки внутриматочный световод и облучают полость матки лазером фракционно в течение 30-45 минут.
Недостатком данного способа являются то, что данный способ лишает пациентку репродуктивной функции.
Известен способ гестагенотерапии гиперпластических процессов эндометрия (патент РФ №2325911, 10.06.2008). Для этого производят индивидуальную оценку связывающих свойств рецепторов прогестерона эндометрия в цитозольной фракции биоптата эндометрия. Уровень рецепторов прогестерона определяют радиолигандным методом. Вычисляют величину специфического связывания препаратов с полученными рецепторами прогестерона. Препаратом выбора считают соединение с наибольшим значением величины специфического связывания. Недостатками данного способа являются дорогостоящий радиолигандный способ определения рецепторов, требующий специальной лаборатории.
Известен способ лечения гиперпластических процессов в эндометрии, сочетающихся с миомой матки (патент РФ №2317103, 20.02.2008). Для этого дополнительно к гистологическому исследованию соскобов эндометрия, в которых определяют количественное содержание и плотность распределения рецепторов половых стероидных гормонов, подсчитывают процент и плотность распределения эстроген-индуцированного белка - PS2. При низком содержании рецепторов половых гормонов и одновременно при низком или отрицательном показателе PS2 проводят радикальное оперативное лечение либо аблацию эндометрия; при воспалительном процессе и при низком или отрицательном содержании рецепторов к половым гормонам, но положительном показателе PS2 предварительно проводят противовоспалительную терапию, после чего - гормонотерапию; при нормальном и высоком содержании рецепторов половых гормонов и положительном уровне PS2 учитывают размер и характер миоматозных узлов и при диаметре узлов менее 3 см (кроме субмукозных миом) проводят гормонотерапию, при наличии одиночных узлов диаметром 3-5 см и субмукозных миом проводят консервативную миомэктомию с последующей гормонотерапией, при диаметре миоматозных узлов свыше 5 см и/или при множественных миомах назначают аГнРГ и консервативную миомэктомию, а затем курс гормонотерапии.
Недостатками данного способа являются дорогостоящий радиолигандный способ определения рецепторов, требующий специальной лаборатории.
Известен способ лечения гиперпластических процессов эндометрия (патент РФ №2214823, 27.10.2003). При установлении диагноза гиперпластический процесс эндометрия гистологическое исследование для его подтверждения проводят одновременно с выявлением возбудителей инфекций, передающихся половым путем. После этого независимо от возраста пациента проводят антибактериальную терапию с учетом выявленного возбудителя в сочетании с неспецифической иммуностимулирующей терапией. Названный процесс ведут, регулярно контролируя состояние эндометрия и излеченность от возбудителей инфекции, передающихся половым путем. Курс гормонотерапии начинают при отрицательных результатах контроля на наличие возбудителей упомянутых инфекций и проводят его по завершению курса антибактериальной терапии после полного обновления призматического эпителия. При этом антибактериальную и неспецифическую иммуностимулирующую терапию пациент получает одновременно с половым партнером. Для обнаружения возбудителей инфекции, передающихся половым путем, и контроля излеченности от них производят комплексное клинико-лабораторное исследование, которое включает не менее двух методов диагностики.
Недостатком данного способа является отсроченное назначение гормональной терапии тем пациенткам, которые в ней нуждаются, что может увеличивать вероятность перехода к более тяжелым формам гиперпластических процессов эндометрия.
Известен способ лечения метаболического синдрома Х (патент РФ №2143902, 10.01.2000), который осуществляют путем проведения больным 5 сеансов плазмафереза с интервалом в 2 суток, заключающегося в эвакуации 25% циркулирующей плазмы за сеанс с предварительным введением физиологического раствора с антиагрегантом тренталом и неполной компенсацией плазмопотери путем введения 400 мл физиологического раствора с добавлением эссенциале в дозе 10 мл.
Недостатком данного способа является инвазивный метод лечения, требующий дорогостоящих расходных материалов и госпитализации в стационар.
Известен способ лечения «метаболического синдрома х» (патент РФ №2132190, 27.06.1999), для этого проводят мониторирование артериального давления и больным с предутренней гипертензией вводят препарат ЦИНТ на ночь, а больным с дневной гипертензией - утром. Начальная доза препарата составляет 0,1 мг, а затем 0,1-0,6 мг.
Недостатком данного способа является, что лечение проводится только одного из множества проявлений метаболического синдрома, в частности артериальной гипертензии, а не основного заболевания.
Известен способ и средство для лечения доброкачественных гиперпластических процессов эндометрия (патент РФ №2275194, 27.04.2006). Для этого после гистероскопии в качестве альтернативы гормональным препаратам вводят Индинол в дозе 200 мг в сутки в течение 2-х месяцев, затем дозу снижают до 100 мг в сутки и вводят в течение 2-х последующих месяцев. При этом одновременно начинают введение Кипферона по 1 свече интравагинально ежедневно в течение 10 дней.
Недостатком данного способа является то, что лечение назначается без учета этиопатогенеза развития гиперплазии эндометрия.
Прототипом данного изобретения избран способ лечения больных с яичниковыми формами гиперандрогении и рецидивирующей гиперплазией эндометрия, заключающийся в применении метформина (Г.Е.Чернуха, В.П.Сметник. Применение метформина у больных с яичниковыми формами гиперандрогении и рецидивирующей гиперплазией эндометрия. Гинекология. 2000; 6 (2)).
Сущность способа-прототипа состоит в том, что пациенткам, имеющим рецидивирующие гиперпластические процессы эндометрия и признаки метаболического синдрома в виде синдрома инсулинорезистентности, наличия абдоминального ожирения и яичниковой гиперандрогении, назначают 12-недельный курс метформином. Лечение метформином (Сиофор-500, «Berlin-Chemie AG», Германия) проводилось после окончания основного курса терапии (агонистами ГнРГ или прогестагенами), проведения контрольной гистероскопии с диагностическим выскабливанием и гистологической верификации исчезновения гиперплазии эндометрия. Препарат назначают в суточной дозе 1500 мг (500 мг × 3 раза в день) в течение 12 и более недель. На фоне проводимого лечения больным рекомендуют обычный режим питания и образ жизни.
Данный способ обладает рядом несовершенств:
1. Авторами рекомендуется проведение монотерапии метаболического синдрома, применяя только метформин, хотя известно, что к основным видам немедикаментозного воздействия при ИР и МС относятся физическая нагрузка, диета (в том числе и такая, которую многие называют просто «здоровым питанием») и отказ от курения (Р.Г.Оганов, 2001).
2. Метаболическая терапия проводится после окончания курса гормональной терапии, тогда как во время проведения терапии сохраняется каскад биохимических нарушений, таких как гиперинсулинизм, инсулинорезистентность, дислипидемия и, как следствие, гиперандрогения, что само по себе является предпосылкой для рецидива гиперплазии эндометрия.
3. Для гормонального лечения части пациенток используются дорогостоящие аналоги ГнРГ.
Задача заявляемого изобретения: разработать патогенетически обоснованный метод лечения гиперпластических процессов эндометрия у больных с метаболическим синдромом без использования гормональных препаратов.
Поставленная задача решается следующим образом: пациенткам с гиперпластическими процессами эндометрия, протекающими на фоне метаболического синдрома, проводят исследование уровня прогестерона в сыворотке крови иммуноферментным методом. При уровне прогестерона ≥8,0 нмоль/л пациенткам назначают только метаболическую терапию, заключающуюся в гипокалорийной диете и увеличенной физической нагрузке в сочетании с приемом метформина в дозе от 1000 мг в сутки. В случаях, когда концентрация прогестерона определялась менее 8,0 нмоль/л, пациенткам дополнительно проводят исследование лептина в сыворотке крови иммуноферментным методом. При значениях лептина ниже 57,18 нг/мл назначают вышеописанную метаболическую терапию. Если концентрация лептина превышает 57,18 нг/мл, пациентам проводят комбинированную (метаболическую и гормональную) терапию, заключающуюся в приеме метформина 1000 мг × 2 раза в день, дюфастона по 10 мг × 2 раза в день с 16 по 25 день менструального цикла, гипокалорийной диете с ограничением каллоража до 1500 ккал в сутки и дозированной физической нагрузке в виде ходьбы начиная с 10 минут и постепенно увеличивая до 40 минут в день.
Технический результат, достигаемый при решении поставленной задачи, выражается в дифференцированной тактике лечения и профилактики гиперпластических процессов эндометрия, протекающих на фоне метаболического синдрома, в части случаев без использования гормональных препаратов.
Андидиабетические бигуаниды, среди которых наиболее популярен метформин, способны стимулировать периферическую утилизацию глюкозы, обладают умеренным гипоинсулинемическим, весоредуцирующим и гиполипидемическим эффектом и оказывают влияние на продукцию гормонов жировой ткани, прежде всего лептина. Повышение уровня лептина в крови, как правило, коррелирует с массой тела и способно препятствовать овуляции и выработке прогестерона в яичниках (G.E.Hale, C.L.Hugbes, 2002). Метформин - препарат, ингибирующий глюконеогенез в печени, усиливающий утилизацию глюкозы и увеличивающий чувствительность к инсулину, который более 30 лет успешно используется для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета. Метформин всегда следует применять в дополнение к общему изменению образа жизни, а не в качестве замены усиленной физической нагрузки и улучшения диеты (В.А.Бурлев, 2006).
Данный подход к терапии гиперпластических процессов эндометрия можно объяснить тем, что у пациентов с более высоким уровнем лептина, по-видимому, имеется выраженное увеличение подкожно-жировой клетчатки в сравнении с объемом висцерального жира, и, следовательно, менее выраженная степень метаболического синдрома, поскольку из работ Е.Н.Макаровой (2007) известно, что лептин в большей степени характеризует именно объем подкожно-жировой клетчатки, а не висцеральных, биохимически более активных жировых отложений. Следовательно, для предупреждения рецидива гиперплазии эндометрия у пациенток с исходно низким уровнем прогестерона и высоким уровнем лептина требуется комплексное воздействие на все звенья этиопатогенеза гиперпластических процессов эндометрия.
Подробное описание способа:
Пациенткам с гиперпластическими процессами эндометрия после проведения гистероскопии и диагностического выскабливания стенок полости матки с обязательным гистологическим исследованием полученного материала проводят определение уровня глюкозы крови натощак, уровней холестерина высокой плотности и триглицеридов энзиматическим колориметрическим методом набором реагентов фирмы «ОЛЬВЕКС ДИАГНОСТИКУМ» (Россия). Также производят измерение уровня артериального давления и измерение окружности талии по общепринятым методикам. При подтверждении диагноза метаболический синдром с целью выбора адекватной тактики лечения проводят исследование уровня прогестерона в сыворотке крови в срок с 3-го по 8-ой день менструального цикла иммуноферментным методом наборами DBC Inc (Канада) по соответствующему протоколу.
Промывочный буфер готовят согласно инструкции к набору. В лунки планшета, покрытые антителами к прогестерону человека, вносят по 25 мкл стандартов или опытных проб. Во все лунки вносили по 200 мкл раствора иммуноферментного конъюгата. Инкубируют планшет при комнатной температуре в течение 60 минут. Промывают планшет трижды промывочным буфером на вошере. В каждую лунку вносят по 200 мкл субстратного раствора и инкубируют при комнатной температуре в течение 15 минут, защищая от света. Останавливают цветную реакцию добавлением 100 мкл останавливающего раствора в каждую лунку. Измерение оптической плотности при 450 нм и обсчет результатов проводят на фотометре MULTILABEL COUNTER 1420 (Финляндия). В компьютерное обеспечение прибора вводят численные значения концентраций гормонов в стандартных растворах и получают после измерения концентрацию гормона в опытных пробах. Уровень прогестерона в сыворотке крови пациента выражают в нмоль/л.
При уровне прогестерона 8,0 нмоль/л и выше пациенткам проводят метаболическую терапию, состоящую из приема метформина в дозе от 1000 мг в сутки, гипокалорийной диеты (индивидуально рассчитывают суточную калорийность для гипокалорийного питания согласно Приказа №330 от 05.08.2003 г. МЗ РФ с учетом возраста, массы тела и энергетических затрат. Индивидуально составляют меню-раскладку на день с учетом суточной калорийности, выдаются таблицы с содержанием нутриентов в продуктах питания, перечень рекомендуемых для гипокалорийного питания продуктов), также рекомендуют увеличенную физическую нагрузку в виде интенсивной ходьбы: 1-ая неделя 10 минут ежедневно; 2-ая неделя 20 минут ежедневно; 3-ая неделя 30 минут ежедневно; 4-ая и последующие недели 40 минут ежедневно (Е.Н.Андреева, О.Р.Григорян, 2006).
В тех случаях, когда концентрация прогестерона менее 8,0 нмоль/л, пациенткам дополнительно проводят исследование лептина в сыворотке крови иммуноферментным методом наборами DBC Inc (Канада) по соответствующему протоколу. Перед исследованием сыворотку крови и растворы калибраторов разводят в соотношении 1:10 рабочим буфером. Промывочный буфер и раствор стрептавидинпероксидазного конъюгата готовят согласно инструкции к набору. Во все лунки планшета, покрытые мышиными моноклональными антителами к лептину человека, вносят по 20 мкл разведенных калибраторов и исследуемых образцов. В каждую лунку вносят по 80 мкл антилептинбиотинилированного конъюгата. Инкубируют планшет на шейкере в течение 1 часа при комнатной температуре. По окончании инкубации промывают лунки планшета промывочным буфером 3 раза на промывочном устройстве для микропланшетов ELISA WASHER HUMAN (USA). Затем во все лунки вносят по 100 мкл раствора стрептавидинпероксидазного конъюгата. Инкубируют планшет при комнатной температуре в течение 30 минут на шейкере при комнатной температуре. Промывают планшет 3 раза промывочным буфером, как описано выше. Во все лунки вносят по 100 мкл раствора субстрата и инкубируют в течение 10-15 минут, защищая от прямых солнечных лучей. Останавливают цветную реакцию добавлением 50 мкл стоп-реагента в каждую лунку. Измерение оптической плотности при 450 нм и обсчет результатов проводят на фотометре MULTILABEL COUNTER 1420 (Финляндия). В компьютерное обеспечение прибора вводят численные значения концентраций лептина в калибровочных растворах и получают после измерения концентрацию лептина в опытных пробах в нг/мл.
При значениях лептина ниже 57,18 нг/мл назначают вышеописанную метаболическую терапию. Если концентрация лептина превышает 57,18 нг/мл, проводят комбинированную (метаболическую и гормональную) терапию, заключающуюся в приеме метформина 1000 мг × 2 раза в день, дюфастона по 10 мг × 2 раза в день с 16 по 25 день менструального цикла, гипокалорийной диете с ограничением каллоража до 1500 ккал в сутки и дозированной физической нагрузке в виде ходьбы начиная с 10 минут и постепенно увеличивая до 40 минут в день.
Работоспособность заявляемого способа подтверждается следующими клиническими примерами.
Пример 1. Больная К-р, 26 лет. История болезни №409/125. Поступила в гинекологическое отделение РНИИАП 28.01.2008 г. Диагноз: Гиперпластический процесс эндометрия. Метаболический синдром. При проведении гистероскопии обнаружены признаки гиперпластического процесса эндометрия, подтвержденного гистологическим заключением (г/а железисто-кистозная гиперплазия эндометрия пролиферативного типа). При обследовании были обнаружены следующие признаки метаболического синдрома: ИМТ - 35,43, окружность талии - 102 см, глюкоза крови натощак составила 5,9 ммоль/л, триглицериды - 1,5 ммоль/л, холестерин липопротеидов высокой плотности - 1,3 ммоль/л. Пациентка отмечала подъемы систолического АД до 140 мм рт.ст. При гормональном обследовании прогестерон сыворотки крови имел значение - 8,5 нмоль/л.
После проведенного обследования больной назначена метаболическая терапия, заключающаяся в приеме метформина 1000 мг × 2 раза в день, гипокалорийная диета с ограничением каллоража до 1500 ккал в сутки и дозированная физическая нагрузка в виде ходьбы начиная с 10 минут и постепенно увеличивая до 40 минут в день.
Через 3 месяца проведен УЗ-контроль и пайпель-диагностика, при которых отмечено отсутствие гиперплазии эндометрия.
Через 6 месяцев проведена повторная гистероскопия с последующим гистологическим исследованием эндометрия, в котором отсутствовала гиперплазия. Также у пациентки отмечена нормализация метаболических изменений (ИМТ - 28,95, окружность талии - 89 см, глюкоза крови натощак составила 5,3 ммоль/л, триглицериды - 1,3 ммоль/л, холестерин липопротеидов высокой плотности - 1,2 ммоль/л. Пациентка отмечала нормализацию артериального давления).
Пример 2. Больная В-ая, 31 года. История болезни №7409/2197. Поступила в гинекологическое отделение РНИИАП 27.11.2008 г. Диагноз: Гиперпластический процесс эндометрия. Метаболический синдром. При проведении гистероскопии обнаружены признаки гиперпластического процесса эндометрия, подтвержденного гистологическим заключением (г/а железисто-кистозная гиперплазия эндометрия пролиферативного типа). При обследовании были обнаружены следующие признаки метаболического синдрома: ИМТ - 33,09, окружность талии - 89 см, глюкоза крови натощак составила 6,5 ммоль/, триглицериды - 1,8 ммоль/л, холестерин липопротеидов высокой плотности - 1,1 ммоль/л. Подъемов АД пациентка не отмечала. При гормональном обследовании прогестерон сыворотки крови имел значение - 7,9 нмоль/л. В связи с этим пациентке дополнительно проведено определение уровня лептина. Лептин имел значение - 56,96 нг/мл. Так как уровень лептина не превышал 57,18 нг/мл, это позволило выбрать тактику лечения в виде метаболической терапии, заключающейся в приеме метформина 1000 мг × 2 раза в день, гипокалорийной диете с ограничением каллоража до 1500 ккал в сутки и дозированная физической нагрузке в виде ходьбы начиная с 10 минут и постепенно увеличивая до 40 минут в день.
Через 6 месяцев проведена повторная гистероскопия с последующим гистологическим исследованием эндометрия, в котором отсутствовала гиперплазия. Также у пациентки отмечена нормализация метаболических изменений (ИМТ - 26,76, окружность талии - 76 см, глюкоза крови натощак составила 4,2 ммоль/л, триглицериды - 1,3 ммоль/л, холестерин липопротеидов высокой плотности - 1,3 ммоль/л).
Пример 3. Больная К-ова., 38 лет. История болезни №2294/732. Поступила в гинекологическое отделение РНИИАП 22.04.2008 г. Диагноз: Гиперпластический процесс эндометрия. Метаболический синдром. При проведении гистероскопии обнаружены признаки гиперпластического процесса эндометрия, подтвержденного гистологическим заключением (г/а железисто фиброзный полип на фоне железисто-кистозной гиперплазия эндометрия пролиферативного типа). При обследовании были обнаружены следующие признаки метаболического синдрома: ИМТ - 31,91, окружность талии - 97 см, глюкоза крови натощак составила 5,9 ммоль/л, триглицериды - 2,3 ммоль/л, холестерин липопротеидов высокой плотности - 1,2 ммоль/л. Пациентка отмечала подъемы систолического АД до 140 мм рт.ст. При гормональном обследовании прогестерон сыворотки крови имел значение - 7,5 нмоль/л. Так как уровень прогестерона был менее 8,0 нмоль/л, назначено исследование лептина. Лептин составил - 57,52 нг/мл. В связи с тем что уровень лептина превышал значение 57,18 нг/мл, выбрана тактика лечения в виде назначения комбинированной (метаболической и гормональной) терапии, заключающаяся в приеме метформина 1000 мг × 2 раза в день, дюфастона по 10 мг × 2 раза в день с 16 по 25 день менструального цикла, гипокалорийной диете с ограничением каллоража до 1500 ккал в сутки и дозированной физической нагрузке в виде ходьбы, начиная с 10 минут и постепенно увеличивая до 40 минут в день.
Через 6 месяцев проведена повторная гистероскопия с последующим гистологическим исследованием эндометрия, в котором отсутствовала гиперплазия. Также у пациентки отмечена нормализация метаболических изменений (ИМТ - 26,89, окружность талии - 85 см, глюкоза крови натощак составила 4,7 ммоль/л, триглицериды - 1,8 ммоль/л, холестерин липопротеидов высокой плотности - 1,4 ммоль/л).
Заявляемым методом нами было пролечено 75 пациенток, из них 25 стандартным способом с использованием гормональной терапии, 43 пациентки получили только метаболическую терапию и 7 человек пролечены комбинированным способом, сочетая метаболическую и гормональную терапию.
Таким образом, заявляемый способ более эффективен по сравнению с известными и обладает рядом преимуществ:
1. Позволяет дифференцированно подойти к выбору лечебной тактики у больных с гиперплазией эндометрия.
2. Позволяет сохранить, а в ряде случае восстановить репродуктивную функцию.
3. Предложенный способ лечения воздействует на этиопатогенетические основы развития гиперпластических процессов эндометрия и позволяет в ряде случаев избежать гормонального лечения.
4. Данный способ лечения нацеливает пациентов на изменение образа жизни (снижение массы тела, увеличение физической нагрузки).
5. Для лечения используются экономически доступные препараты.
Заявляемый способ апробирован на достаточном по объему клиническом материале и может быть рекомендован к широкому использованию в клинической практике.