СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛЗАМЕЩЕННОГО ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО ПРОИЗВОДНОГО ПОСРЕДСТВОМ СПОСОБА СОЧЕТАНИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СОЕДИНЕНИЯ ПАЛЛАДИЯ
METHOD OF PRODUCING PHENYL-SUBSTITUTED HETEROCYCLIC DERIVATIVE VIA COUPLING METHOD USING PALLADIUM COMPOUND

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу получения фенилзамещенного гетероциклического производного соединения новым способом сочетания между фенилсодержащим производным и гетероциклическим производным. Конкретнее, настоящее изобретение относится к превосходному способу получения фенилзамещенного гетероциклического производного или его интермедиата, которое применимо в качестве ингибитора ксантиноксидазы, используемого в качестве терапевтического средства против подагры и/или гиперурикемии и подобных заболеваний.
Уровень техники
Заболеванием, лежащим в основе подагры, является гиперурикемия, и после ремиссии приступов подагры осуществляют терапевтические способы воздействия для положительной динамики гиперурикемии. Терапевтические средства против гиперурикемии вообще разделяют на лекарственные средства, способствующие выведению мочевой кислоты, и ингибиторы синтеза мочевой кислоты (ингибиторы ксантиноксидазы), и выбирают соответственно в зависимости от статуса и степени заболевания.
Ингибиторы ксантиноксидазы (XOD) включают производные 2-фенилтиазола (патентная литература 1-6, непатентная литература 1), производные 3-фенилизотиазола (патентная литература 7, 8), производные фенилпиразола (патентная литература 9-11), производные 2-фенилоксазола (патентная литература 12) и фенилгетероарильные производные (патентная литература 13). Способы получения, раскрытые в патентной литературе 1-12, являются способами, в которых гетероциклические циклы образуются рядом последовательных реакций и, таким образом, включают большое число стадий. Способ получения, раскрытый в патентной литературе 13, представляет собой процесс, в котором структура образуется путем прямого сочетания между фенильным циклом и гетероциклическим циклом и, таким образом, включает небольшое число стадий. Однако такой способ нуждается в получении соединений бора и поэтому приводит к более высокой стоимости. Поэтому такой способ не является удовлетворительным в смысле малозатратного способа получения с кратковременным процессом.
Как способ получения путем сочетания гетероциклического цикла непосредственно с фенольным циклом в положении связи C-H гетероцикла без использования соединений бора, в литературе описаны способы выполнения реакций сочетания с использованием в качестве катализатора соединений палладия (непатентная литература 2-8), соединений родия (непатентная литература 9), соединений иридия (непатентная литература 10), соединений меди (непатентная литература 11), соединений никеля (непатентная литература 12-13) и соединений кобальта (непатентная литература 14). Из них способ получения с использованием соединений никеля относится к способу получения фенилзамещенного гетероциклического производного, которое является ингибитором ксантиноксидазы (XOD) (непатентная литература 12). Однако не имеется сообщений, в которых фенилзамещенное гетероциклическое производное, которое является целевым соединением в настоящем изобретении, получали бы с использованием металлического катализатора иного, чем соединения никеля. Кроме того, ни один из способов не является удовлетворительным в отношении ограничения субстрата, затрат и выхода.
Способ получения, при котором гетероцикл и фенильный цикл сочетают непосредственно (напрямую) в положении связи C-H фенильного цикла путем использования соединений палладия и соединений меди (непатентная литература 15-22) или соединения палладия и соединений серебра (непатентная литература 22), хорошо известен, но имеется много примеров, когда соединения меди и соединения серебра, которые неблагоприятны для окружающей среды, используются в количестве, эквивалентном или большем, чем количество субстрата (непатентная литература 15-17, 23). Кроме того, даже при условии неиспользования эквивалентного или превышающего количество субстрата (непатентная литература 18-22) способ является неудовлетворительным в отношении ограничения субстрата, затрат и выхода.
Кроме того, отсутствует пример сообщения, что скорость реакции оптимизируется путем использования соединения палладия и соединения меди или соединения палладия и соединения серебра в сочетании с карбоновой кислотой.
Список цитированной литературы
Патентная литература
Патентная литература 1: WO 92/009279, брошюра
Патентная литература 2: публикация не прошедшей экспертизу заявки на патент Японии №6-293746
Патентная литература 3: публикация не прошедшей экспертизу заявки на патент Японии №6-329647
Патентная литература 4: публикация не прошедшей экспертизу заявки на патент Японии №6-345724
Патентная литература 5: публикация не прошедшей экспертизу заявки на патент Японии №10-139770
Патентная литература 6: публикация не прошедшей экспертизу заявки на патент Японии №11-60552
Патентная литература 7: публикация не прошедшей экспертизу заявки на патент Японии №57-85379
Патентная литература 8: публикация не прошедшей экспертизу заявки на патент Японии №6-211815
Патентная литература 9: публикация не прошедшей экспертизу заявки на патент Японии №59-95272
Патентная литература 10: WO 98/018765, брошюра
Патентная литература 11: публикация не прошедшей экспертизу заявки на патент Японии №10-310578
Патентная литература 12: публикация не прошедшей экспертизу заявки на патент Японии №6-65210
Патентная литература 13: WO 2007/097403, брошюра
Непатентная литература
Непатентная литература 1: Heterocycles, 1998: 47, 857
Непатентная литература 2: J, Am. Chem. Soc, 2006: 128, 16496
Непатентная литература 3: J. Org. Chem., 2009: 74, 1826
Непатентная литература 4: Org. Lett., 2009: 10(13), 2909
Непатентная литература 5: Tetrahedron Letters, 2008: 49(6), 1045
Непатентная литература 6: Tetrahedron, 2003: 59(30), 5685
Непатентная литература 7: Chem. A. Eur. J., 2009: 15(6), 1337
Непатентная литература 8: J, Am. Chem. Soc, 2006: 128(2), 581
Непатентная литература 9: J, Am. Chem. Soc, 2008: 130, 14926
Непатентная литература 10: Chem. Comm., 2004: 1926
Непатентная литература 11: J. Am. Chem. Soc, 2007: 129(41), 12404
Непатентная литература 12: Org. Lett., 2009: 11(8), 1733
Непатентная литература 13: Org. Lett., 2009: 11(8), 1737
Непатентная литература 14: Org. Lett., 2003: 5(20), 3607
Непатентная литература 15: Tetrahedron, 2007: 63(9), 1970
Непатентная литература 16: J. Org. Chem., 2009: 74, 5810
Непатентная литература 17: Bull. Chem. Soc. Jpn., 1998: 71, 467
Непатентная литература 18: Org. Lett., 2004: 6(12), 2011
Непатентная литература 19: J. Am. Chem. Soc, 2010: 132, 3674
Непатентная литература 20: Angew. Chem. Int. Ed., 2006: 7781
Непатентная литература 21: Tetrahedron Letters, 2005: 46(8), 1349
Непатентная литература 22: J. Am. Chem. Soc, 2003: 125, 1700
Непатентная литература 23: Angew. Chem. Int. Ed., 2007: 46, 7996
Раскрытие изобретения
Техническая проблема
Целью настоящего изобретения является превосходный, включающий кратковременный процесс, отличающийся от ранее широко известных способов, способ получения фенилзамещенного гетероциклического производного или его промежуточного соединения, которое является ингибитором ксантиноксидазы, используемым в качестве терапевтического средства против подагры и/или гиперурикемии и подобных заболеваний.
В результате больших усилий и исследования с целью решения вышеуказанных проблем авторы пришли к заключению, что фенильный цикл фенилсодержащего производного и гетероциклическое производное в положении связи C-H гетероцикла можно сочетать непосредственно, и желательная реакция сочетания развивается с высокой селективностью к субстрату за счет использования:
(i) соединения палладия,
(ii) лиганда, способного координироваться к соединению палладия, или его соли,
(iii) основания,
1
40
(iv) (C-C)-карбоновой кислоты или ее соли и
(v) по меньшей мере, одной добавки, выбранной из группы, состоящей из меди, серебра и их солей и их комплексов.
Соответственно, настоящее изобретение относится к указанному далее.
[1] Способ, включающий взаимодействие соединения, представленного формулой (1)
,
при этом в формуле (1)
1
R представляет собой атом водорода или атом галогена;
2
R представляет собой атом водорода, цианогруппу, нитрогруппу, атом галогена, формильную группу или галогенметильную группу;
1
8
3
6
A представляет собой атом водорода, (C-C)-алкильную группу, (C-C)-циклоалкильную группу, фенильную группу, атом фтора (только когда X представляет собой связь) или защитную группу для гидроксильной группы (только когда X представляет собой атом кислорода),
1
4
1
4
1
4
3
6
при этом A может быть замещен 1-3 заместителями, такие заместители представляют собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома галогена, (C-C)-алкильной группы, (C-C)алкоксигруппы, (C-C)-алкилтиогруппы, (C-C)-циклоалкильной группы, фенильной группы, феноксигруппы и пиридильной группы;
X представляет собой связь (только когда A представляет собой фенильную группу или атом фтора) или атом кислорода; и Y представляет собой удаляемую группу, и
соединения, представленного формулой (2)
,
при этом в формуле (2)
H представляет собой атом водорода; и
B представляет собой группу, выбранную из следующих структур:
или
3
3a
3b
R представляет собой -COOR или -COR;
3a
1
4
R представляет собой атом водорода, (C-C)-алкильную группу или защитную группу для карбоксильной группы типа сложноэфирной группы;
3b
R представляет собой защитную группу амидного типа для карбоксильной группы, при этом защитная группа образует амид с соседней карбонильной группой;
4
1
4
R представляет собой атом водорода, атом галогена, (C-C)-алкильную группу; и
W представляет собой атом кислорода или атом серы;
в присутствии
(i) соединения палладия,
(ii) лиганда, способного координироваться к соединению палладия, или его соли,
(iii) основания,
1
40
(iv) (C-C)-карбоновой кислоты или ее соли и,
(v) по меньшей мере, одной добавки, выбранной из группы, состоящей из меди, серебра и их солей и их комплексов, с образованием фенилзамещенного гетероциклического производного, представленного следующей формулой (3)
,
при этом в формуле (3)
1
2
3
A, X, R и R имеют такие же значения, какие установлены для формулы (1), B и R имеют такие же значения, какие установлены для формулы (2).
1
5
[2] Способ получения согласно [1], при этом A представляет собой (C-C)-алкильную группу.
[3] Способ получения согласно [1], при этом A представляет собой изобутильную группу.
[4] Способ получения согласно любому из [1]-[3], при этом X представляет собой атом кислорода.
1
[5] Способ получения согласно любому из [1]-[4], при этом R представляет собой атом водорода.
2
[6] Способ получения согласно любому из [1]-[5], при этом R представляет собой цианогруппу.
2
1
4
2
2
1
4
2
1
4
1
4
[7] Способ получения согласно любому из [1]-[6], при этом Y представляет собой атом галогена, -OCO-(C-C)-алкильную группу, -OCO-фенильную группу, -OSO-(C-C)-алкильную группу, -OSO-фенильную группу или диазониевую группу, при этом в Y (C-C)-алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами галогена, и фенильная группа может быть замещена 1-5 необязательными заместителями, выбранными из атомов галогена и (C-C)-алкильных групп.
[8] Способ получения согласно любому из [1]-[7], при этом B представлен группой
.
3
3a
3a
1
4
[9] Способ получения согласно любому из [1]-[8], при этом R представляет собой COOR, и R представляет собой (C-C)-алкильную группу.
4
[10] Способ получения согласно любому из [1]-[9], при этом R представляет собой метальную группу.
[11] Способ получения согласно любому из [1]-[10], при этом соединение палладия представляет собой палладий с нулевой валентностью или соль одновалентного или двухвалентного палладия.
[12] Способ получения согласно любому из [1]-[10], при этом соединение палладия представляет собой палладий с нулевой валентностью или соль двухвалентного палладия.
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
[13] Способ получения согласно любому из [1]-[10], при этом соединение палладия представляет собой ацетат палладия(II) (Pd(OAc)), пропионат палладия(II) (Pd(O(C=O)CHCH)), 2-метилпропаноат палладия(II) (Pd(O(C=O)CH(CH))), пивалат палладия (II) (Pd(OPiv)), 1-адамантанкарбоксилат палладия(II), хлорид палладия(II) (PdCl), бромид палладия(I) (PdBr), бромид палладия(II) (PdBr) или палладий(0).
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
[14] Способ получения согласно любому из [1]-[10], при этом соединение палладия представляет собой ацетат палладия(II) (Pd(OAc)), пропионат палладия(II) (Pd(O(C=O)CHCH)), 2-метилпропаноат палладия(II) (Pd(O(C=O)CH(CH))), пивалат палладия(II) (Pd(OPiv)), хлорид палладия(II) (PdCl), бромид палладия(II) (PdBr) или палладий(0).
3
2
2
2
2
2
[15] Способ получения согласно любому из [1]-[10], при этом соединение палладия представляет собой 2-метилпропаноат палладия(II) (Pd(O(C=O)CH(CH))), пивалат палладия(II) (Pd(OPiv)), хлорид палладия(II) (PdCl), бромид палладия(II) (PdBr) или палладий(0).
[16] Способ получения согласно любому из [1]-[13], при этом лиганд представляет собой лиганд фосфинового типа.
5
6
7
5
6
7
5
6
1
8
1
4
6
12
6
12
2
8
[17] Способ получения согласно любому из [1]-[16], при этом лиганд представляет собой лиганд фосфинового типа, представленный RP(R)R (каждый из R, R и R представляет собой независимо (C-C)-алкильную группу, (C-C)-алкоксигруппу, алициклическую углеводородную группу, (C-C)-арильную группу, гетероарильную группу, (C-C)-арилоксигруппу или гетероарилоксигруппу и R и R могут соединяться вместе с образованием (C-C)-алкиленовой группы).
5
6
7
5
6
3
8
1
8
6
12
[18] Способ получения согласно [17], при этом, что касается лиганда фосфинового типа, представленного RP(R)R, то каждый из R и R представляет собой независимо (C-C)-алкильную группу или алициклическую углеводородную группу, и R7 представляет собой (C-C)-алкильную группу, алициклическую углеводородную группу, (C-C)-арильную группу или гетероарильную группу.
5
6
7
5
6
5
6
[19] Способ получения согласно [18], при этом, что касается лиганда фосфинового типа, представленного RP(R)R, то число атомов водорода, связанных с каждым атомом углерода R и R, равно 0 или 1, при этом R и R связаны с атомом фосфора.
7
3
8
[20] Способ получения согласно [19], при этом R представляет собой (C-C)-алкильную группу или алициклическую углеводородную группу.
[21] Способ получения согласно любому из [1]-[16], при этом лиганд представляет собой три(трет-бутил)фосфин, ди(трет-бутил)метилфосфин, ди(трет-бутил)циклогексилфосфин, трет-бутилдициклогексилфосфин или три(циклогексил)фосфин.
[22] Способ получения согласно любому из [1]-[16], при этом лиганд представляет собой ди(трет-бутил)циклогексилфосфин.
8
9
10
11
12
8
9
10
11
12
8
9
10
11
12
1
8
1
4
6
12
6
12
[23] Способ получения согласно любому из [1]-[16], при этом лиганд представляет собой лиганд фосфинового типа, представленный R(R)PRP(R)R или лиганд аминофосфинового типа, представленный R(R)PRN(R)R, при этом каждый из R, R, R, R и R представляет собой независимо (C-C)-алкильную группу, (C-C)-алкоксигруппу, алициклическую углеводородную группу, (C-C)-арильную группу, гетероарильную группу, (C-C)-арилоксигруппу или гетероарилоксигруппу;
10
11
12
11
12
11
12
1
8
6
12
R представляет собой (C-C)-алкиленовую группу, двухвалентную алициклическую углеводородную группу, (C-C)-ариленовую группу или гетероариленовую группу; и атом азота, связанный с R и R, R и R могут вместе образовывать гетероарильную группу, когда R и R соединяются с атомом азота.
8
9
10
11
12
8
9
10
11
12
8
9
3
8
[24] Способ получения согласно [23], при этом в лиганде фосфинового типа, представленном R(R)PRP(R)R, или лиганде аминофосфинового типа, представленном R(R)PRN(R)R, каждый из R и R представляет собой независимо (C-C)-алкильную группу или алициклическую углеводородную группу.
8
9
10
11
12
8
9
10
11
12
8
9
8
9
[25] Способ получения согласно [24], при этом в лиганде фосфинового типа, представленном R(R)PRP(R)R, или лиганде аминофосфинового типа, представленном R(R)PRN(R)R, число атомов водорода, связанных с каждым атомом углерода R или R, равно 0 или 1, при этом R и R связаны с атомом фосфора или атомом азота.
[26] Способ получения согласно любому из [1]-[25], при этом основание представляет собой гидроксид щелочного металла или элемента группы 2, фторид щелочного металла, фосфат щелочного металла или карбонат или гидрокарбонат щелочного металла или элемента группы 2.
[27] Способ получения согласно любому из [1]-[25], при этом основание представляет собой карбонат или гидрокарбонат щелочного металла.
[28] Способ получения согласно любому из [1]-[25], при этом основание представляет собой карбонат калия, гидрокарбонат калия, карбонат цезия, карбонат натрия или гидрокарбонат натрия.
[29] Способ получения согласно любому из [1]-[25], при этом основание представляет собой карбонат калия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия или гидрокарбонат натрия.
[30] Способ получения согласно любому из [1]-[25], при этом основание представляет собой карбонат калия или гидрокарбонат калия.
1
40
[31] Способ получения согласно любому из [1]-[30], при этом атом углерода карбоксильной группы в α-положении в (C-C)-карбоновой кислоте не является атомом углерода ароматического цикла.
1
40
[32] Способ получения согласно любому из [1]-[31], при этом число атомов водорода, связанных с атомом углерода карбоксильной группы в α-положении в (C-C)-карбоновой кислоте, равно 0 или 1.
1
40
[33] Способ получения согласно любому из [1]-[32], при этом (C-C)-карбоновая кислота содержит одну карбоксильную группу.
1
40
[34] Способ получения согласно любому из [1]-[33], при этом (C-C)-карбоновая кислота состоит только из атомов углерода и атомов водорода как составных атомов, за исключением карбоксильной группы.
1
12
[35] Способ получения согласно любому из [1]-[34], при этом карбоновая кислота представляет собой (C-C)-карбоновую кислоту.
[36] Способ получения согласно любому из [1]-[30], при этом карбоновая кислота представляет собой 2-метилпропановую кислоту или пивалиновую кислоту.
1
40
1
40
[37] Способ получения согласно любому из [1]-[36], при этом используют соль двухвалентного палладия (C-C)-карбоновой кислоты вместо использования независимо соединения палладия (i) и (C-C)-карбоновой кислоты или ее соли (iv).
1
40
1
40
[38] Способ получения согласно любому из [1]-[36], при этом используют соль одновалентной меди или одновалентного серебра (C-C)-карбоновой кислоты вместо использования независимо (C-C)-карбоновой кислоты или ее соли (iv) и добавки (v).
[39] Способ получения согласно любому из [1]-[37], при этом добавка представляет собой медь с нулевой валентностью или соль одновалентной меди.
[40] Способ получения согласно любому из [1]-[38], при этом добавка представляет собой, по меньшей мере, одну добавку, выбранную из группы, состоящей из оксида меди(I), фторида меди(I), хлорида меди(I), бромида меди(I), иодида меди(I), формиата меди(I), ацетата меди(I), пропионата меди(I), 2-метилпропаноата меди(I), 2-этилбутаноата меди(I), 2-метилбутаноата меди(I), 2-метилпентаноата меди(I), 2-метилгексаноата меди(I), 2-метилгептаноата меди(I), 2,2-диметилбутаноата меди(I), 2,3-диметилбутаноата меди(I), 2,2-диметилпентаноата меди(I), 2,3,3-триметилбутаноата меди(I), 2-этилгексаноата меди(I), 2,2-диэтилбутаноата меди(I), 2,2,4-триметилпентаноата меди(I), 2-метилоктаноата меди(I), 2-метилундеканоата меди(I), 2-метилнонаноата меди(I), пивалата меди(I), циклопропаноата меди(I), 2,2,3,3-тетраметилциклопропаноата меди(I), циклопентаноата меди(I) и 1-адамантанкарбоксилата меди(I).
[41] Способ получения согласно любому из [1]-[38], при этом добавка представляет собой, по меньшей мере, одну добавку, выбранную из группы, состоящей из хлорида меди(I), бромида меди(I), 2-метилпропаноата меди(I) и пивалата меди(I).
[42] Способ получения согласно любому из [1]-[38], при этом добавка представляет собой серебро с нулевой валентностью или соль одновалентного серебра.
[43] Способ получения согласно любому из [1]-[38], при этом добавка представляет собой, по меньшей мере, одну добавку, выбранную из группы, состоящей из оксида серебра(I), фторида серебра(I), хлорида серебра(I), бромида серебра(I), иодида серебра(I), формиата серебра(I), ацетата серебра(I), пропионата серебра(I), 2-метилпропаноата серебра(I), 2-этилбутаноата серебра(I), 2-метилбутаноата серебра(I), 2-метилпентаноата серебра(I), 2-метилгексаноата серебра(I), 2-метилгептаноата серебра(I), 2,2-диметилбутаноата серебра(I), 2,3-диметилбутаноата серебра(I), 2,2-диметилпентаноата серебра(I), 2,3,3-триметилбутаноата серебра(I), 2-этилгексаноата серебра(I), 2,2-диэтилбутаноата серебра(I), 2,2,4-триметилпентаноата серебра(I), 2-метилоктаноата серебра(I), 2-метилундеканоата серебра(I), 2-метилнонаноата серебра(I), пивалата серебра(I), циклопропаноата серебра(I), 2,2,3,3-тетраметилциклопропаноата серебра(I), циклопентаноата серебра(I) и 1-адамантанкарбоксилата серебра(I).
[44] Способ получения согласно любому из [1]-[38], при этом добавка представляет собой, по меньшей мере, одну добавку, выбранную из группы, состоящей из хлорида серебра(I), бромида серебра(I), 2-метилпропаноата серебра(I) и пивалата серебра(I).
[45] Способ получения согласно любому из [1]-[44], при этом в процессе реакции также присутствует растворитель.
[46] Способ получения согласно [45], при этом растворитель представляет собой, по меньшей мере, один растворитель, выбранный из группы, включающей алифатические углеводороды (пентан, гексан, гептан, октан, нонан, декан, ундекан, додекан, циклогексан, циклогептан, циклооктан и т.п.), ароматические углеводороды (толуол, ксилол, мезитилен, хлорбензол и т.п.), простые эфиры (диметоксиэтан, циклопентилметиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диметиловый эфир диэтиленгликоля и т.п.), кетоны (ацетон, метилизобутилкетон и т.п.), сложные эфиры (бутилацетат, этилпропионат и т.п.) и их смеси.
Преимущественные эффекты изобретения
1
40
Согласно настоящему изобретению путем селективного сочетания фенилсодержащего производного (соединения, представленного формулой (1)) и гетероциклического производного (соединения, представленного формулой (2)) в присутствии соединения палладия, лиганда, способного образовывать координационную связь с соединением палладия, основания, (C-C)-карбоновой кислоты и одной или нескольких добавок можно получить фенилзамещенное гетероциклическое производное (соединение, представленное формулой (3)) в кратковременном процессе.
Кроме того, фенилзамещенное гетероциклическое производное (соединение, представленное формулой (3)) можно получить с высоким выходом и при низких затратах, так как способ получения включает кратковременный процесс.
Описание воплощений
Термины, используемые в настоящем описании одни или в комбинации, будут поясняться далее. Пояснение к каждому заместителю будет общим для каждой части, если не указано иное. Кроме того, комбинации заместителей и переменных допускаются только тогда, когда такие комбинации дают химически устойчивое соединение, когда заместитель сам замещен двумя или больше группами, такие несколько групп могут существовать у одного и того же или различных атомах углерода до такой степени, при которой образуется устойчивая структура.
В настоящем изобретении термин «атом галогена» обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода.
1
8
В настоящем изобретении термин «(C-C)-алкильная группа» обозначает линейную или разветвленную насыщенную алифатическую углеводородную группу с 1-8 атомами углерода и включает, например, метальную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, 1-метилпропильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 3,3-диметилбутильную группу, н-гептильную группу, н-октильную группу и подобные группы.
1
1
6
1
4
1
8
В настоящем описании термин «C», такой как, например, «C» и т.п., обозначает атом углерода, и последующая цифра показывает число атомов углерода. Например, термин «C-C» обозначает интервал числа атомов углерода от 1 до 6. Не приходится говорить, что в настоящем изобретении, когда число атомов углерода отличается, это означает, что группа имеет число атомов углерода указанного значения. Например, термин «(C-C)-алкильная группа» в пояснении «(C-C)-алкильная группа» обозначает алкил с 1-4 атомами углерода. Число атомов углерода в других группах регулируется этим же правилом.
1
4
1
4
В настоящем изобретении термин «(C-C)-алкоксигруппа» обозначает группу, состоящую из «(C-C)-алкильной группы» и оксигруппы, и включает, например, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропилоксигруппу, изопропилоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутокситруппу, трет-бутоксигруппу и подобные группы.
В настоящем изобретении термин «алициклическая углеводородная группа» обозначает насыщенную алициклическую углеводородную группу с 3-12 атомами углерода, при этом карбоцикл является моноциклическим, бициклическим или трициклическим. Примеры включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу, 1-нонборнильную группу, 2-нонборнильную группу, 7-нонборнильную группу, 1-адамантильную группу, 2-адамантильную группу, 3-норадамантильную группу и подобные группы.
3
8
В настоящем изобретении термин «(C-C)-циклоалкильная группа» обозначает моноциклическую алициклическую углеводородную группу из числа «алициклических углеводородных групп», имеющую 3-8 атомов углерода, и включает, например, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу и подобные группы.
1
8
В настоящем изобретении термин «(C-C)-алкиленовая группа» обозначает двухвалентную линейную или разветвленную алифатическую углеводородную группу с 1-8 атомами углерода и включает, например, метиленовую группу, этиленовую группу, н-пропиленовую группу, н-бутиленовую группу, н-пентиленовую группу, 1-метилпропиленовую группу, н-гексиленовую группу, изогексиленовую группу, 1,1-диметилбутиленовую группу, 2,2-диметилбутиленовую группу, 1,3-диметилбутиленовую группу, н-гептиленовую группу, н-октиленовую группу и подобные группы.
В настоящем изобретении термин «двухвалентная алициклическая углеводородная группа» обозначает двухвалентную алициклическую углеводородную группу с 3-12 атомами углерода, при этом карбоцикл является насыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим. Примеры включают циклопропиленовую группу, циклобутиленовую группу, циклопентиленовую группу, циклогексиленовую группу, циклогептиленовую группу, циклооктиленовую группу, норборниленовую группу, норадамантиленовую группу и подобные группы.
3
8
В настоящем изобретении термин «(C-C)-циклоалкиленовая группа» обозначает двухвалентную моноциклическую алициклическую углеводородную группу из «двухвалентной алициклической углеводородной группы» с 3-8 атомами углерода и включает, например, циклопропиленовую группу, циклобутиленовую группу, циклопентиленовую группу, циклогексиленовую группу, циклогептиленовую группу, циклооктиленовую группу и подобные группы.
6
12
В настоящем изобретении термин «(C-C)-арильная группа» обозначает функциональную группу, образовавшуюся путем элиминирования одного атома водорода, связанного с атомом углерода в цикле ароматического углеводорода с 6-12 атомами углерода, и включает, например, фенильную группу, бифенильную группу, нафтильную группу и подобные группы.
В настоящем изобретении термин «гетероарильная группа» обозначает функциональную группу, образовавшуюся путем элиминирования одного атома водорода из 5-12-членного ароматического гетероцикла с 1-4 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы, атома азота, и включает, например, фурильную группу, тиофурильную группу, пирролильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, тиазолильную группу, оксазолильную группу, индолильную группу, бензотиазолильную группу, бензимидазолильную группу, бензоксазолильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу, пиридильную группу и подобные группы.
6
12
6
12
В настоящем изобретении термин «(C-C)-арилоксигруппа» обозначает группу, состоящую из «(C-C)-арильной группы» и оксигруппы, и включает, например, феноксигруппу, бифенилоксигруппу, нафтилоксигруппу и подобные группы.
В настоящем изобретении термин «гетероарилоксигруппа» обозначает группу, состоящую из «гетероарильной группы» и оксигруппы, и включает, например, фурилоксигруппу, тиофурилоксигруппу, пирролоксигруппу, имидазолоксигруппу, пиразолоксигруппу, тиазолоксигруппу, оксазолоксигруппу, индолоксигруппу, бензотиазолоксигруппу, бензимидазолоксигруппу, бензоксазолоксигруппу. триазолоксигруппу, тетразолоксигруппу, пиридиноксигруппу и подобные группы,
6
12
В настоящем изобретении термин «(C-C)-ариленовая группа» обозначает двухвалентную функциональную группу, образовавшуюся путем элиминирования двух атомов водорода, связанных с атомом углерода ароматического углеводорода с 6-12 атомами углерода, и включает, например, фениленовую группу, бифениленовую группу, нафтиленовую группу и подобные группы.
В настоящем изобретении термин «гетероариленовая группа» обозначает функциональную группу, образовавшуюся путем элиминирования двух атомов водорода из 5-12-членного ароматического гетероцикла с 1-4 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и включает, например, фуриленовую группу, тиофуриленовую группу, пирролиленовую группу, имидазолиленовую группу, пиразолиленовую группу, тиазолиленовую группу, оксазолиленовую группу, индолиленовую группу, бензотиазолиленовую группу, бензимидазолиленовую группу, бензоксазолиленовую группу, триазолиленовую группу, пиридиленовую группу и подобные группы.
1
4
1
4
В настоящем изобретении термин «(C-C)-алктиогруппа» обозначает группу, состоящую из «(C-C)-алкильной группы» и тиогруппы, и включает, например, метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу и подобные группы.
1
8
1
4
6
12
6
12
6
12
1
4
1
4
6
12
6
12
5
6
7
8
9
10
11
12
8
9
10
11
12
8
9
10
11
12
В настоящем изобретении «(C-C)-алкильная группа», «(C-C)-алкоксигруппа», «алициклическая углеводородная группа», «двухвалентная алициклическая углеводородная группа», «(C-C)-арильная группа», «гетероарильная группа», «(C-C)-арилоксигруппа», «гетероарилоксигруппа», «(C-C)-ариленовая группа» и «гетероариленовая группа», существующие в лиганде фосфинового типа, представленного RP(R)R или R(R)PRP(R)R, в лиганде аминофосфинового типа, представленного R(R)PRN(R)R, или лиганде аминного типа, представленного R(R)NRN(R)R, могут быть замещены 1-4 группами, выбранными из группы, состоящей из (C-C)-алкильной группы, (C-C)-алкоксигруппы, (C-C)-арильной группы, гетероарильной группы, (C-C)-арилоксигруппы, гетероарилоксигруппы, первичной аминогруппы, вторичной аминогруппы, галогенметильной группы и подобных групп.
1
4
6
12
В настоящем изобретении термин «первичная аминогруппа» обозначает функциональную группу, в которой группа, выбранная из группы, состоящей из «(C-C)-алкильной группы, алициклической углеводородной группы, (C-C)-арильной группы и гетероарильной группы», и атом водорода соединены с атомом азота аминогруппы, и включает, например, метиламиногруппу, этиламиногруппу, н-пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, н-бутиламиногруппу, изобутиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, циклопропиламиногруппу, циклобутиламиногруппу, циклопентиламиногруппу, циклогексиламиногруппу, циклогептиламиногруппу, циклооктиламиногруппу, 1-норборниламиногруппу, 2-норборниламиногруппу, 7-норборниламиногруппу, 1-адамантиламиногруппу, 2-адамантиламиногруппу, 3-норадамантиламиногруппу, анилиногруппу, бифениламиногруппу, нафтиламиногруппу, фураниламиногруппу, тиофураниламиногруппу, пирролиламиногруппу, имидазолиламиногруппу, пиразолиламиногруппу, тиазолиламиногруппу, оксазолиламиногруппу, индолиламиногруппу, бензотиазолиламиногруппу, бензимидазолиламиногруппу, бензоксазолиламиногруппу, триазолиламиногруппу, тетразолиламиногруппу, пиридиламиногруппу и подобные группы.
1
4
6
12
1
8
В настоящем изобретении термин «вторичная аминогруппа» обозначает функциональную группу, в которой две группы, выбранные независимо из группы, состоящей из «(C-C)-алкильной группы, алициклической углеводородной группы, (C-C)-арильной группы и гетероарильной группы», связаны с атомом азота аминогруппы, или «(C-C)-алкиленовая группа» связана с атомом азота аминогруппы своими двумя связями независимо.
1
4
6
12
Во вторичной аминогруппе примеры функциональной группы, в которой две группы, выбранные независимо из группы, состоящей из «(C-C)-алкильной группы, алициклической углеводородной группы, (C-C)-арильной группы и гетероарильной группы», связаны с атомом азота аминогруппы, которые можно упомянуть, включают диэтиламиногруппу, диизопропиламиногруппу, ди(н-бутил)аминогруппу, диизобутиламиногруппу, ди-трет-бутиламиногруппу, этилметиламиногруппу, этилизопропиламиногруппу, дициклопропиламиногруппу, дициклобутиламиногруппу, дициклопентиламиногруппу, дициклогексиламиногруппу, дициклогептиламиногруппу, дициклооктиламиногруппу, циклопропилметиламиногруппу, циклогексилметиламиногруппу, циклопентилэтиламиногруппу, циклооктил(н-пропил)аминогруппу, метил-1-норборниламиногруппу, этил-2-норборниламиногруппу, н-пропил-7-норборниламиногруппу, изопропил-1-адамантиламиногруппу, изобутил-2-адамантиламиногруппу, циклопропил-3-норадамантил аминогруппу, дифениламиногруппу, бифенилфениламиногруппу, нафтилфениламиногруппу, дифураниламиногруппу, дитиофураниламиногруппу, дипирролиламиногруппу, диимидазолиламиногруппу, дипиразолиламиногруппу, дитиазолиламиногруппу, диоксазолиламиногруппу, дииндолиламиногруппу, дибензотиазолиламиногруппу, дибензимидазолиламиногруппу, дибензоксазолиламиногруппу, дитриазолиламиногруппу, дитетразолиламиногруппу, дипиридиламиногруппу и подобные группы.
1
8
Упоминаемые в данном описании примеры функциональной группы, в которой «(C-C)-алкиленовая группа» связана с атомом азота аминогруппы своими двумя связями независимо, включают азиридиногруппу, азетидиногруппу, пирролидиногруппу, пиперидиногруппу и подобные группы.
1
4
1
4
6
12
6
12
В настоящем изобретении термин «гетероарен» обозначает 5-12-членное ароматическое гетероциклическое соединение с 1-4 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и включает, например, фуран, тиофуран, пиран, имидазол, пиразол, оксазол, индол, бензотиазол, бензимидазол, бензоксазол, триазол, тетразол, пиридин и подобные соединения. Гетероарен в настоящем изобретении используют в качестве монодентатного или бидентатного лиганда. Гетероарен может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, (C-C)-алкильной группы, (C-C)-алкоксигруппы, (C-C)-арильной группы, гетероарильной группы, (C-C)-арилоксигруппы, гетероарилоксигруппы, первичной аминогруппы, вторичной аминогруппы, галогенметильной группы и подобных групп.
В настоящем изобретении термин «галогенметильная группа» обозначает метальную группу, замещенную 1-3 атомами галогена, и включает, например, трифторметильную группу, дифторметильную группу, фторметильную группу, трихлорметильную группу, дихлорметильную группу, хлорметильную группу, трибромметильную группу, дибромметильную группу, бромметильную группу и подобные группы.
2
1
4
2
2
1
4
2
1
4
1
4
+
В настоящем изобретении термин «удаляемая группа» обозначает атом или группу атомов, которая отделяется от реакционного субстрата в реакциях замещения, реакциях элиминирования или подобных реакциях. Примеры такой «удаляемой группы» включают атом галогена, -OCO-((C-C)-алкильную группу), -OCO-(фенильную группу), -OSO-((C-C)-алкильную группу), -OSO-Сфенильную группу), диазониевую группу -(-N≡N) или подобные группы. Кроме того, (C-C)-алкильная группа, которая составляет удаляемую группу, может быть замещена 1-3 атомами галогена, и фенильная группа, которая составляет удаляемую группу, может быть замещена 1-5 необязательными заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена или (C-C)-алкильной группы. Однако заместители указанным не ограничиваются.
rd
th
1
4
1
4
2
Термин «защитная группа для гидроксильной группы» обозначает группу, которая защищает гидроксильную группу. Такие «защитные группы для гидроксильной группы» хорошо известны в технике и классифицируются на защитные группы типа простых эфирных групп, защитные группы типа простых силилэфирных групп, защитные группы типа сложноэфирных групп, защитные группы типа карбонатных групп, защитные группы типа фосфиновых групп, защитные группы типа сульфонатных групп, и т.п. Примеры включают защитные группы для фенола, описанные в «Protective Groups in Organic Synthesis (3 Ed., 1994), (4 Ed., 2006)» T.W.Greene and G.M.Wuts, и подобных изданиях, такие как бензилоксиметильная группа, метоксиэтоксиметильная группа, фенилтиометильная группа, фенацилметильная группа, 4-бромфенацилметильная группа, циклопропилметильная группа, аллильная группа, пропаргильная группа, циклогексильная группа, бензильная группа, о-нитробензильная группа, 4-(диметиламино)карбонилбензильная группа, 4-метилсульфинилбензильная группа, 9-антранилметильная группа, 4-пиколильная группа, триметилсилильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа, трет-бутилдифенилсилильная группа, триизопропилсилильная группа, формильная группа, -(C=O)-((C-C)-алкильная группа), 4-оксопентаноильная группа, пивалоильная группа, метилэфирная группа, 1-адамантилоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа, 4-метилсульфинилбензилоксикарбонильная группа, 2,4-диметилпент-3-илоксикарбонильная группа, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная группа, винилоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа, -(C=O)NH-((C-C)-алкильная группа), метансульфонильная труппа, толуолсульфонильная группа и подобные группы. Однако настоящее изобретение не ограничивается группами, указанными в данном описании в качестве примеров, и можно выбрать любую группу, если ее можно использовать в качестве защитной группы для гидроксильной группы. В данном случае защитную группу для гидроксильной группы как A используют в качестве защитной группы для гидроксильной группы, когда X представляет собой атом кислорода. Например, когда бензильная группа является защитной группой, A-X соответствует PhCH-O-.
rd
th
1
6
В настоящем изобретении термин «сложноэфирная защитная группа для карбоксильной группы» обозначает группу, которая защищает карбоксильную группу путем связывания с атомом кислорода карбоксильной группы, которую защищают в форме сложного эфира. Такая «сложноэфирная защитная группа для карбоксильной группы» включает группы, описанные как защитные группы сложноэфирного типа для карбоксильной группы в «Protective Groups in Organic Synthesis (3 Ed., 1994), (4 Ed., 2006)» T.W.Greene and G.M.Wuts, такие как 9-флуоренилметильная группа, метоксиметильная группа, метилтиометильная группа, тетрагидропиранильная группа, тетрагидрофуранильная группа, метоксиэтоксиметильная группа, 2-(триметилсилил)этоксиметильная группа, бензилоксиметильная группа, пивалоилоксиметильная группа, фенилацетоксиметильная группа, триизопропилсилилметильная группа, п-бромфенацильная группа, α-метилфенацильная группа, п-метоксифенацильная группа, децильная группа, карбоксамидометильная группа, п-азобензолкарбоксамидометильная группа, N-фталимидометильная группа, 2,2,2-трихлорэтильная группа, 2-галогенэтильная группа, ω-хлоралкильная группа, 2-(триэтилсилил)этильная группа, 2-метилтиоэтильная группа, 1,3-дитианил-2-метильная группа, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этильная группа, 2-(п-толуолсульфонил)этильная группа, 2-(2'-пиридил)этильная группа, 2-(п-метоксифенил)этильная группа, 2-(дифенилфосфино)этильная группа, 1-метил-1-фенилэтильная группа, 2-(4-ацетил-2-нитрофенил)этильная группа, 2-цианоэтильная группа, дициклопропилметильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, аллильная группа, металлильная 2-метилбут-3-ен-2-ильная группа, 3-метилбут-2-енильная (или пренильная) группа, 3-бутен-1-ильная группа, 4-(триметилсилил)-2-бутен-1-ильная группа, циннамильная группа, α-метилциннамильная группа, проп-2-инильная (или пропаргильная) группа, фенильная группа, 2,6-диметилфенильная группа, 2,6-диизопропилфенильная группа, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилфенильная группа, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метоксифенильная группа, п-(метилтио)фенильная группа, пентафторфенильная группа, бензильная группа, трифенилметильная группа, дифенилметильная группа, бис(о-нитрофенил)метильная группа, 9-антранилметильная группа, 2-(9,10-диоксо)антранилметильная группа, 5-дибензосуберильная группа, 1-пиренметильная группа, 2-(трифторметил)-6-хромонилметильная группа, 2,4,6-триметилбензильная группа, п-бромбензильная группа, о-нитробензильная группа, п-нитробензильная группа, п-метоксибензильная группа, 2,6-диметоксибензильная группа, 4-(метилсульфинил)бензильная группа, 4-сульфобензильная группа, 4-азидометоксибензильная группа, пиперонильная группа, 4-пиконильная группа, триметилсилильная группа, триэтилсилильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа, изопропилдиметилсилильная группа, фенилдиметилсилильная группа, ди(трет-бутил)метилсилильная группа, триизопропилсилильная группа, (C-C)-алкилтиогруппа, оксазольная группа, 2-алкил-1,3-оксазолиновая группа, 4-алкил-5-оксо-1,3-оксазолидиновая группа, 2,2-бистрифторметил-4-алкил-5-оксо-1,3-оксазолидиновая группа, 5-алкил-4-оксо-1,3-диоксолановая группа, диоксаноновая группа и подобные группы. Однако настоящее изобретение не ограничивается группами, указанными в данном описании в качестве примеров, и такой группой может быть любая группа, способная защищать карбоксильную группу.
rd
th
Термин «защитная группа для карбоксильной группы типа амидной защитной группы» в настоящем изобретении обозначает группу, которая защищает карбоксильную группу, связываясь с карбонильным атомом углерода карбоксильной труппы, защищая ее в форме амида. Такая «защитная группа для карбоксильной группы типа амидной защитной группы» включает защитные группы для карбоксильной группы, описанные в «Protective Groups in Organic Synthesis (3 Ed., 1994), (4 Ed., 2006)» T.W Greene and G.M.Wuts, такие как N,N-диметиламиногруппа, пирролидинильная группа, пиперидинильная группа, 5,6-дигидрофенантридильная группа, о-нитрофениламиногруппа, N-7-нитроиндолильная группа, N-8-нитро-1,2,3,4-тетрагидроиндолильная группа, N-фенилгидразильная группа, N,N'-диизопропилгидразильная группа и подобные группы. Однако настоящее изобретение не ограничивается группами, указанными в данном описании в качестве примеров, и для такой цели может быть использована любая аминогруппа, способная защищать карбоксильную группу.
«Защитная группа» в настоящем изобретении может обеспечиваться твердым материалом, таким как смола или силикагель.
«Диазониевая группа» в настоящем изобретении может образовывать соль. Такая соль включает фторид, хлорид, бромид, иодид, тетрафторборат и подобные соли.
Аббревиатуры, используемые в настоящем изобретении, следующие:
OTf-трифторметансульфонилоксигруппа, OMs-метансульфонилоксигруппа, OTs-толуолсульфонилоксигруппа, Me-метильная группа, Et-этильная группа, н-Pr-н-пропильная группа, изо-Pr-изопропильная группа, изо-Bu-изобутильная группа, трет-Bu-трет-бутильная группа, MeO-метоксигруппа, Ph-фенильная группа, OAc-ацетоксигруппа, 4-MeO-Ph-4-метоксифенильная группа, Cy-циклогексильная группа, Piv-пивалоильная группа.
Настоящее изобретение относится к способу получения, включающему взаимодействие
соединения, представленного приведенной выше формулой (1), и соединения, представленного следующей формулой (2)
,
в присутствии
(i) соединения палладия,
(ii) лиганда, способного координироваться к соединению палладия, или его соли,
(iii) основания,
1
40
(iv) (C-C)-карбоновой кислоты или ее соли и,
(v) по меньшей мере, одной добавки, выбранной из группы, состоящей из меди, серебра и их солей и их комплексов,
с образованием фенилзамещенного гетероциклического производного, представленного формулой (3)
.
1
В вышеуказанных формулах (1) и (3) R представляет собой атом водорода или атом галогена.
1
«Атом галогена» в R предпочтительно представляет собой атом хлора или атом фтора, предпочтительнее атом фтора.
1
В целом, R предпочтительно представляет собой атом водорода.
2
В вышеуказанных формулах (1) и (3) R представляет собой атом водорода, цианогруппу, нитрогруппу, атом галогена, формильную группу или галогенметильную группу.
2
«Атом галогена» в R предпочтительно представляет собой атом брома.
2
«Галогенметильная группа» в R предпочтительно представляет собой хлорметильную группу, дихлорметильную группу, трихлорметильную группу или трифторметильную группу.
2
В целом, R предпочтительно представляет собой цианогруппу, нитрогруппу или формильную группу. Предпочтительна в основном цианогруппа.
1
8
3
8
2
В вышеуказанных формулах (1) и (3) A представляет собой атом водорода, (C-C)-алкильную группу, (C-C)-циклоалкильную группу, фенильную группу, атом фтора (только когда X представляет собой связь) или защитную группу для гидроксильной группы (только когда X представляет собой атом кислорода). В данном описании защитную группу для гидроксильной группы в виде A используют как защитную группу для гидроксильной группы, когда X представляет собой атом кислорода. Например, когда защитной группой является бензильная группа, A-X - соответствует PhCH-O-.
1
4
1
4
1
4
3
6
Кроме того, A может быть замещен 1-3 заместителями, и такой заместитель представляет собой группу, выбранную из труппы, состоящей из атома галогена, (C-C)-алкильной группы, (C-C)-алкоксигруппы, (C-C)-алкилтиогруппы, (C-C)-циклоалкильной группы, фенильной группы, феноксигруппы и пиридильной группы.
1
8
«(C-C)-Алкильная группа» в A предпочтительно представляет собой метальную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную труппу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу или неопентильную труппу. Главным образом, предпочтительными являются изобутильная группа или неопентильная группа, и изобутильная группа является более предпочтительной.
1
5
В целом, A предпочтительно представляет собой (C-C)-алкильную группу.
В вышеуказанных формулах (1) и (3) X представляет собой связь (только когда A представляет собой фенильную группу или атом фтора) или атом кислорода. Главным образом, предпочтителен атом кислорода.
2
1
4
2
2
1
4
2
В вышеуказанной формуле (1) Y представляет собой удаляемую группу. Предпочтительны, главным образом, атом галогена, -OCO-((C-C)-алкильная группа), -OCO-(фенильная группа), -OSO-((C-C)-алкильная группа), -OSO-(фенильная группа) или диазониевая группа.
2
1
4
2
1
4
1
4
Когда удаляемая группа как Y представляет собой «-OCO-((C-C)-алкильную группу)» или «-OSO-((C-C)-алкильную группу)», такая (C-C)-алкильная группа в Y предпочтительно представляет собой метальную группу.
2
1
4
2
1
4
1
4
Когда удаляемая группа как Y представляет собой «-OCO-((C-C)-алкильную группу)» или «-OSO-((C-C)-алкильную группу)», такая (C-C)-алкильная труппа в Y может быть замещена 1-3 атомами галогена. Таким «атомом галогена» предпочтительно является атом фтора, в частности предпочтительна группа, замещенная 3 атомами фтора.
2
2
1
4
1
4
Когда удаляемая группа как Y представляет собой «-OCO-(фенильную группу)» или «-OSO-(фенильную группу)», такая «фенильная группа» в Y может быть замещена 1-5 необязательными заместителями, выбранными из атома галогена и (C-C)-алкильной группы. Такая «(C-C)-алкильная группа» предпочтительно представляет собой метильную группу.
Когда удаляемая группа как Y представляет собой «атом галогена», такой «атом галогена» предпочтительно представляет собой атом иода, атом брома или атом хлора. Предпочтительным является, главным образом, атом иода или атом брома.
«Диазониевая группа» может образовывать соль. Когда удаляемая группа как Y представляет собой «диазониевую группу», как соль диазониевой группы предпочтителен тетрафторборат.
В целом, Y предпочтительно представляет собой атом иода, атом брома, трифторметансульфонилоксигруппу или подобную группу.
В вышеуказанной формуле (2) H представляет собой атом водорода.
3
В вышеуказанных формулах (2) и (3) B представляет собой группу, выбранную из групп приведенных далее формул. Связь с правой стороны каждой нижеследующей формулы является связью с R, связь с левой стороны является связью с атомом водорода в формуле (2) и фенильной группой в формуле (3).
или
Главным образом, предпочтительной является группа формулы
.
3
3a
3b
В вышеуказанных формулах (2) и (3) R представляет собой COOR или COR.
3a
3a
3a
1
4
R представляет собой атом водорода, (C-C)-алкильную группу или защитную группу для карбоксильной группы сложноэфирного типа. В данном случае защитная группа для карбоксильной группы сложноэфирного типа как R защищает карбоксильную группу как замещенную R.
3a
1
4
1
4
R предпочтительно представляет собой атом водорода или (C-C)-алкильную группу и предпочтительнее (C-C)-алкильную группу.
3b
R представляет собой защитную группу для карбоксильной группы амидного типа, которая образует амид с соседней карбонильной группой.
3
3a
3a
1
4
В целом, R предпочтительно представляет собой COOR, и R предпочтительно представляет собой (C-C)-алкильную группу.
4
1
4
В вышеуказанных формулах (2) и (3) R в B представляет собой атом водорода, атом галогена или (C-C)-алкильную группу.
4
«Атом галогена» в R предпочтительно представляет собой атом фтора.
1
4
4
«(C-C)-Алкильная группа» в R предпочтительно представляет собой метальную группу.
4
1
4
В целом, R предпочтительно представляет собой (C-C)-алкильную группу, Предпочтительной является, главным образом, метальная группа.
В вышеуказанных формулах (2) и (3) W в B представляет собой атом кислорода или атом серы.
1
2
3
A, X, R, R и предпочтительная группа в вышеуказанной формуле (3) имеют такие же значения, как для формулы (1), B и R и предпочтительная группа имеют такие же значения, как для формулы (2), соответственно.
Конкретные примеры соединения, представленного формулой (1), приводятся в таблицах 1-4, и конкретные примеры соединения, представленного формулой (2), приводятся в таблицах 5-7. Однако соединения, представленные формулами (1) и (2), не ограничиваются такими конкретными примерами.
Таблица 1
<img file="00000001.tif" he="35" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
№
A
X
R<sup>1</sup>
R<sup>2</sup>
Y
1
изо-Bu
O
H
CN
I
2
изо-Bu
O
H
CN
Br
3
изо-Bu
O
H
CN
Cl
4
изо-Bu
O
H
CN
OTf
5
изо-Bu
O
H
CN
OMs
6
изо-Bu
O
H
CN
OTs
7
изо-Bu
O
H
CHO
I
8
изо-Bu
O
H
CHO
Br
9
изо-Bu
O
H
CHO
Cl
10
изо-Bu
O
H
CHO
OTf
11
изо-Bu
O
H
CHO
OMs
12
изо-Bu
O
H
CHO
OTs
13
изо-Bu
O
H
NO<sub>2</sub>
I
14
изо-Bu
O
H
NO<sub>2</sub>
Br
15
изо-Bu
O
H
NO<sub>2</sub>
Cl
16
изо-Bu
O
H
NO<sub>2</sub>
OTf
17
изо-Bu
O
H
NO<sub>2</sub>
OMs
18
изо-Bu
O
H
NO<sub>2</sub>
OTs
19
изо-Bu
O
H
H
I
20
изо-Bu
O
H
H
Br
21
изо-Bu
O
H
H
Cl
22
изо-Bu
O
H
H
OTf
23
изо-Bu
O
H
H
OMs
24
изо-Bu
O
H
H
OTs
25
изо-Bu
O
H
Br
I
26
изо-Bu
O
H
Br
Br
27
изо-Bu
O
H
Br
Cl
28
изо-Bu
O
H
Br
OTf
29
изо-Bu
O
H
Br
OMs
30
изо-Bu
O
H
Br
OTs
31
(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>
O
H
CN
I
32
(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>
O
H
CN
Br
33
(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>
O
H
CN
Cl
34
(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>
O
H
CN
OTf
35
(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>
O
H
CN
OMs
36
(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>
O
H
CN
OTs
37
(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>
O
H
CHO
I
38
(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>
O
H
CHO
Br
39
(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>
O
H
CHO
Cl
40
(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>
O
H
CHO
OTf
41
(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>
O
H
CHO
OMs
42
(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>
O
H
CHO
OTs
Таблица 2
№
A
X
R<sup>1</sup>
R<sup>2</sup>
Y
43
(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>
О
Н
N02
I
44
(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>
О
Н
N02
Br
45
(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>
О
Н
N02
Cl
46
(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>
О
H
N02
OTf
47
(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>
О
H
N02
OMs
48
(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>
О
H
N02
OTs
49
(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>
О
H
H
I
50
(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>
О
H
H
Br
51
(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>
О
H
H
Cl
52
(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>
О
H
H
OTf
53
(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>
О
H
H
OMs
54
(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>
О
H
H
OTs
55
(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>
О
H
Br
I
56
(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>
О
H
Br
Br
57
(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>
О
H
Br
Cl
58
(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>
О
H
Br
OTf
59
(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>
О
H
Br
OMs
60
(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>CCH<sub>2</sub>
О
H
Br
OTs
61
Бензил
О
H
CN
I
62
Бензил
О
H
CN
Br
63
Бензил
О
H
CN
Cl
64
Бензил
О
H
CN
OTf
65
Бензил
О
H
CN
OMs
66
Бензил
О
H
CN
OTs
67
Бензил
О
H
CHO
I
68
Бензил
O
H
CHO
Br
69
Бензил
O
H
CHO
Cl
70
Бензил
O
H
CHO
OTf
71
Бензил
O
H
CHO
OMs
72
Бензил
O
H
CHO
OTs
73
Бензил
O
H
NO<sub>2</sub>
I
74
Бензил
O
H
NO<sub>2</sub>
Br
75
Бензил
O
H
NO<sub>2</sub>
Cl
76
Бензил
O
H
NO<sub>2</sub>
OTf
77
Бензил
O
H
NO<sub>2</sub>
OMs
78
Бензил
O
H
NO<sub>2</sub>
OTs
79
Бензил
O
H
H
I
80
Бензил
O
H
H
Br
81
Бензил
O
H
H
Cl
82
Бензил
O
H
H
OTf
83
Бензил
O
H
H
OMs
84
Бензил
O
H
H
OTs
Таблица 3
№
A
X
R<sup>1</sup>
R<sup>2</sup>
Y
85
Бензил
О
H
Br
I
86
Бензил
О
H
Br
Br
87
Бензил
О
H
Br
Cl
88
Бензил
О
H
Br
OTf
89
Бензил
О
H
Br
OMs
90
Бензил
О
H
Br
OTs
91
Ph
связь
н
CN
I
92
Ph
связь
H
CN
Br
93
Ph
связь
н
CN
Cl
94
Ph
связь
H
CN
OTf
95
Ph
связь
H
CN
OMs
96
Ph
связь
H
CN
OTs
97
Ph
связь
H
СНО
I
98
Ph
связь
H
CHO
Br
99
Ph
связь
H
CHO
Cl
100
Ph
связь
H
CHO
OTf
101
Ph
связь
H
CHO
OMs
102
Ph
связь
H
CHO
OTs
103
Ph
связь
H
NO<sub>2</sub>
I
104
Ph
связь
H
NO<sub>2</sub>
Br
105
Ph
связь
H
NO<sub>2</sub>
Cl
106
Ph
связь
Н
NO<sub>2</sub>
OTf
107
Ph
связь
Н
NO<sub>2</sub>
OMs
108
Ph
связь
Н
NO<sub>2</sub>
OTs
109
Ph
связь
Н
H
I
100
Ph
связь
Н
H
Br
111
Ph
связь
Н
H
Cl
112
Ph
связь
Н
H
OTf
113
Ph
связь
H
Н
OMs
114
Ph
связь
H
Н
OTs
115
Ph
связь
H
Br
I
116
Ph
связь
H
Br
Br
117
Ph
связь
H
Br
Cl
118
Ph
связь
H
Br
OTf
119
Ph
связь
H
Br
OMs
120
Ph
связь
H
Br
OTs
121
4-MeO-Ph
связь
H
CN
I
122
4-MeO-Ph
связь
H
CN
Br
123
4-MeO-Ph
связь
H
CN
Cl
124
4-MeO-Ph
связь
Н
CN
OTf
125
4-MeO-Ph
связь
Н
CN
OMs
126
4-MeO-Ph
связь
Н
CN
OTs
Таблица 4
№
A
X
R<sup>1</sup>
R<sup>2</sup>
Y
127
4-MeO-Ph
связь
H
СНО
I
128
4-MeO-Ph
связь
H
СНО
Br
129
4-MeO-Ph
связь
H
СНО
Cl
130
4-MeO-Ph
связь
H
СНО
OTf
131
4-MeO-Ph
связь
H
CHO
Oms
132
4-MeO-Ph
связь
H
CHO
Ots
133
4-MeO-Ph
связь
H
NO<sub>2</sub>
I
134
4-MeO-Ph
связь
H
NO<sub>2</sub>
Br
135
4-MeO-Ph
связь
H
NO<sub>2</sub>
Cl
136
4-MeO-Ph
связь
H
NO<sub>2</sub>
Otf
137
4-MeO-Ph
связь
H
NO<sub>2</sub>
Oms
138
4-MeO-Ph
связь
H
NO<sub>2</sub>
Ots
139
4-MeO-Ph
связь
H
H
I
140
4-MeO-Ph
связь
H
H
Br
141
4-MeO-Ph
связь
H
H
Cl
142
4-MeO-Ph
связь
H
H
Otf
143
4-MeO-Ph
связь
H
H
Oms
144
4-MeO-Ph
связь
H
H
Ots
145
4-MeO-Ph
связь
H
Br
I
146
4-MeO-Ph
связь
H
Br
Br
147
4-MeO-Ph
связь
H
Br
Cl
148
4-MeO-Ph
связь
Н
Br
Otf
149
4-MeO-Ph
связь
Н
Br
Oms
150
4-MeO-Ph
связь
Н
Br
Ots
Таблица 5
<img file="00000007.tif" he="27" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
№
R<sup>3a</sup>
R<sup>4</sup>
151
трет-Bu
CH<sub>3</sub>
152
н-Pr
CH<sub>3</sub>
153
изо-Pr
СН<sub>3</sub>
154
Et
СН<sub>3</sub>
155
Me
СН<sub>3</sub>
156
H
СН<sub>3</sub>
157
трет-Bu
Н
158
н-Pr
Н
159
изо-Pr
Н
160
Et
Н
161
Me
Н
162
H
Н
Таблица 6
<img file="00000008.tif" he="26" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
№
R<sup>3a</sup>
R<sup>4</sup>
163
трет-Bu
5-CH<sub>3</sub>
164
н-Pr
5-CH<sub>3</sub>
165
изо-Pr
5-CH<sub>3</sub>
166
Et
5-CH<sub>3</sub>
167
Me
5-CH<sub>3</sub>
168
H
5-CH<sub>3</sub>
169
трет-Bu
Н
170
н-Pr
Н
171
изо-Pr
Н
172
Et
Н
173
Me
Н
174
H
Н
175
трет-Bu
3-F
176
н-Pr
3-F
177
изо-Pr
3-F
178
Et
3-F
179
Me
3-F
180
H
3-F
181
трет-Bu
5-Cl
182
н-Pr
5-Cl
183
изо-Pr
5-Cl
184
Et
5-Cl
185
Me
5-Cl
186
H
5-Cl
Таблица 7
<img file="00000009.tif" he="25" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
№
W
R<sup>3a</sup>
R<sup>4</sup>
187
O
трет-Bu
CH<sub>3</sub>
188
O
н-Pr
CH<sub>3</sub>
189
O
изо-Pr
СН<sub>3</sub>
190
O
Et
СН<sub>3</sub>
191
O
Me
СН<sub>3</sub>
192
O
H
СН<sub>3</sub>
193
O
трет-Bu
Н
194
O
н-Pr
Н
195
O
изо-Pr
Н
196
O
Et
Н
197
O
Me
Н
198
O
H
Н
199
S
трет-Bu
СН<sub>3</sub>
200
S
н-Pr
СН<sub>3</sub>
201
S
изо-Pr
СН<sub>3</sub>
202
S
Et
СН<sub>3</sub>
203
S
Me
СН<sub>3</sub>
204
S
H
СН<sub>3</sub>
205
S
трет-Bu
Н
206
S
н-Pr
Н
207
S
изо-Pr
Н
208
S
Et
Н
209
S
Me
Н
210
S
H
Н
Способ получения в настоящем изобретении характеризуется взаимодействием с использованием
(i) соединения палладия,
(ii) лиганда, способного координироваться к соединению палладия, или его соли,
(iii) основания,
1
40
(iv) (C-C)-карбоновой кислоты или ее соли и,
(v) по меньшей мере, одной добавки, выбранной из группы, состоящей из меди, серебра и их солей и их комплексов.
Соединение палладия
Соединение палладия, используемое в настоящем изобретении, предпочтительно представляет собой палладий с нулевой валентностью или соль одновалентного или двухвалентного палладия.
Соли одновалентного палладия включают, например, дибромдипалладий(I), его гидраты и подобные соли.
Соли двухвалентного палладия включают, например, ацетат палладия(II), пропионат палладия(II), бутаноат палладия(II), 2-метилпропаноат палладия(II), 3-метилбутаноат палладия(II), 2-метилбутаноат палладия(II), 2-этилбутаноат палладия(II), пивалат палладия(II), 3,3-диметилбутаноат палладия(II), 2,2,3,3-тетраметилбутаноат палладия(II),1-адамантанкарбоксилат палладия(II), 2-адамантанкарбоксилат палладия(II), 3-норадамантанкарбоксилат палладия(II), трифторацетат палладия(II), нитрат палладия(II), хлорид палладия(II), бромид палладия(II), иодид палладия(II), ацетилацетонат палладия(II), перхлорат палладия(II), цитрат палладия(II), оксалат палладия(II), циклогексанбутират палладия(II), бензоат палладия(II), стеарат палладия(II), сульфамат палладия(II), карбонат палладия(II), тиоцианат палладия(II), трифторметансульфонат палладия(II), бис(4-диэтиламинодитиобензил)палладий(II), цианид палладия(II), фторид палладия(II), борид палладия(II), борат палладия(II), гипофосфит палладия(II), аммонийсульфат палладия(И), гидроксид палладия(II), циклопентадиентилпалладия(II), их гидраты и подобные соли.
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
Предпочтительны, главным образом, ацетат палладия(II) (Pd(OAc)), пропионат палладия(II) (Pd(O(C=O)CHCH)), 2-метилпропаноат палладия(II) (Pd(O(C=O)CH(CH))), пивалат палладия(II) (Pd(OPiv)), 1-адамантанкарбоксилат палладия(II), хлорид палладия(II) (PdCl), бромид палладия(I) (PdBr), бромид палладия(II) (PdBr) или палладий(0), в частности предпочтительны 2-метилпропаноат палладия(II) (Pd(O(C=O)CH(CH))), пивалат палладия(II) (Pd(OPiv)), бромид палладия(II) (PdBr), хлорид палладия(II) (PdCl) или палладий(0).
Указанные соединения палладия могут быть использованы в комбинации.
В качестве таких соединений палладия может быть использовано соединение, предварительно координированное лигандом. Такое соединения палладия, предварительно координированное лигандом, включает, например, указанные далее соединения палладия. Однако настоящее изобретение ими не ограничивается.
Соединение 11
Лиганд, способный координироваться к соединению палладия, и его соль
Присутствие лиганда, который способен координироваться к соединению палладия в ходе реакции, облегчает соединение фенильного цикла фенилсодержащего производного с гетероциклическим производным в положении связи C-H гетероцикла с хорошей селективностью к субстрату, и таким образом может быть увеличен выход соединения, представленного формулой (3). Такой лиганд, используемый в способе по настоящему изобретению, включает лиганд типа карбоновой кислоты, амидного типа, фосфинового типа, типа оксима, сульфидного типа, типа сульфоновой кислоты, типа 1,3-дикетона, типа основания Шиффа, оксазолинового типа, диаминного типа, углеводородного типа, монооксид углерода, карбенового типа и подобные лиганды. Однако настоящее изобретение не ограничивается указанным. Координирующий атом в лиганде включает атом азота, атом фосфора, атом кислорода, атом серы и т.п. Существуют монодентатные лиганды, имеющие один координирующий атом только в одном положении, и полидентатные лиганды, имеющие координирующие атомы в двух или больше положениях. Лиганды углеводородного типа, монооксид углерода и карбенового типа имеют в качестве координирующего атома атом углерода. Такие лиганды могут использоваться в виде солей.
5
6
7
5
6
7
5
6
1
8
1
4
6
12
6
12
2
8
Монодентатный лиганд включает лиганд фосфинового типа, представленный RP(R)R (в котором каждый из R, R и R представляет собой независимо (C-C)-алкильную группу, (C-C)-алкоксигруппу, алициклическую углеводородную группу, (C-C)-арильную группу, гетероарильную группу, (C-C)-арилоксигруппу или гетероарилоксигруппу; кроме того, R и R могут соединяться вместе с образованием (C-C)-алкиленовой группы), триэтиламин, гетероарилен и подобные соединения.
5
6
7
Лиганд фосфинового типа, представленный RP(R)R, включает, например, трет-бутилдициклогексилфосфин, изобутилдициклогексилфосфин, (н-бутил)дициклогексилфосфин, изопропилдициклогексилфосфин, (н-пропил)дициклогексилфосфин, этилдициклогексилфосфин, метилдициклогексилфосфин, циклопропилдициклогексилфосфин, циклобутилдициклогексилфосфин, трет-бутилдициклооктилфосфин, трет-бутилдициклогептилфосфин, трет-бутилдициклопентилфосфин, трет-бутилдициклобутилфосфин, трет-бутилдициклопропилфосфин, триэтилфосфин, три(н-пропил)фосфин, три(изопропил)фосфин, три(трет-бутил)фосфин, три(н-бутил)фосфин, три(н-октил)фосфин, три(циклооктил)фосфин, три(циклогептил)фосфин, три(циклогексил)фосфин, три(циклопентил)фосфин, три(циклобутил)фосфин, три(циклопропил)фосфин, ди(трет-бутил)метилфосфин, ди(трет-бутил)этилфосфин, ди(трет-бутил)-н-пропилфосфин, ди(трет-бутил)изопропилфосфин, ди(трет-бутил)-н-бутилфосфин, ди(трет-бутил)изобутилфосфин, ди(трет-бутил)неопентилфосфин, трифенилфосфин, три(о-толил)фосфин, три(мезитил)фосфин, три(фенокси)фосфин, три(2-фурил)фосфин, триметоксифосфин, триэтоксифосфин, три(н-пропилокси)фосфин, три(изопропилокси)фосфин, три(н-бутилокси)фосфин, три(изобутилокси)фосфин, три(трет-бутилокси)фосфин, ди(трет-бутил)циклогексилфосфин, ди(изобутил)циклогексилфосфин, ди(н-бутил)циклогексилфосфин, ди(изопропил)циклогексилфосфин, ди(н-пропил)циклогексилфосфин, диэтилциклогексилфосфин, диметилциклогексилфосфин, ди(трет-бутил)циклопентилфосфин, ди(изобутил)циклопентилфосфин, ди(н-бутил)циклопентилфосфин, ди(изопропил)циклопентилфосфин, ди(н-пропил)циклопентилфосфин, диэтилциклопентилфосфин, диметилциклопентилфосфин, ди(трет-бутил)циклооктилфосфин, ди(трет-бутил)циклогептилфосфин, ди(трет-бутил)циклобутилфосфин, ди(трет-бутил)циклопропилфосфин, диметилфенилфосфин, диэтилфенилфосфин, ди(н-пропил)фенилфосфин, ди(изопропил)фенилфосфин, ди(н-бутил)фенилфосфин, ди(изобутил)фенилфосфин, ди(трет-бутил)фенилфосфин, дициклооктилфенилфосфин, дициклогептилфенилфосфин, дициклогексилфенилфосфин, дициклопентилфенилфосфин, дициклобутилфенилфосфин, дициклопропилфенилфосфин, дициклогексил(п-толуил)фосфин, дициклогексил(о-толуил)фосфин, дициклогексил(2,4,6-триметилфенил)фосфин, метилдифенилфосфин, этилдифенилфосфин, (н-пропил)дифенилфосфин, изопропилдифенилфосфин, (н-бутил)дифенилфосфин, изобутилдифенилфосфин, (трет-бутил)дифенилфосфин, циклооктилдифенилфосфин, циклогептилдифенилфосфин, циклогексилдифенилфосфин, циклобутилдифенилфосфин, циклопропилдифенилфосфин, бис(п-сульфонатофенил)фенилфосфинкалий, 2-(2'-дициклогексилфосфинофенил)-1,3-диоксолан, cBRIDP, XPhos(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил), трет-Bu-XPhos, JohnPhos, Cy-JohnPhos, MePhos, трет-Bu-MePhos, SPhos, RuPhos(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил), cataCXium A, cataCXium ABn, cataCXium PtB, cataCXium PCy, cataCXium POMetB, cataCXium POMeCy, cataCXium PIntB, cataCXium PInCy, cataCXium PICy, Q-Phos, JOSIPHOS и подобные соединения.
5
6
7
В отмеченных выше примерах лиганда фосфинового типа, представленного RP(R)R, химические структуры части примеров, указанных в виде сокращений, показаны в данном описании далее.
Соединение 12
8
9
10
11
12
8
9
10
11
12
8
9
10
11
12
8
9
11
12
10
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
1
8
1
4
6
12
6
12
1
8
6
12
Бидентатный лиганд включает лиганд фосфинового типа, представленный R(R)PRP(R)R, лиганд аминофосфинового типа, представленный R(R)PRN(R)R, лиганд аминного типа, представленный R(R)NRN(R)R (при этом каждый из R, R, R и R представляет собой независимо (C-C)-алкильную группу, (C-C)-алкоксигруппу, алициклическую углеводородную группу, (C-C)-арильную группу, гетероарильную группу, (C-C)-арилоксигруппу или гетероарилоксигруппу; R представляет собой (C-C)-алкиленовую группу, двухвалентную алициклическую углеводородную группу, (C-C)-ариленовую группу или гетероариленовую группу; кроме того, когда R и R связаны с атомом азота, атом азота, связанный с R и R, R и R могут вместе образовывать гетероарильную группу, гетероарен, 1,5-циклооктадиен, 2-(диметиламино)этанол и подобные соединения. Кроме того, когда лиганд аминного типа, примеры гетероарильной группы, которая может быть образована атомом азота, связанным с R и R, вместе с R и R, включают пирролильную группу, изоксазолильную группу, пиразолильную группу, оксазолильную группу, имидазолильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу, пиридильную группу, пиримидильную группу, пиридазильную группу, пиразильную группу, тиазолильную группу и подобные группы.
8
9
10
11
12
Лиганд фосфинового типа, представленный R(R)PRP(R)R, включает, например, 1-1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, 1,1'-бис(трет-бутилфосфино)ферроцен, дифенилфосфинометан, 1,2-бис(дифенилфосфино)этан, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан, 1,5-бис(дифенилфосфино)пентан, 1,2-бис(дипентафторфенилфосфино)этан, 1,2-бис(дициклогексилфосфино)этан, 1,3-бис(дициклогексилфосфино)пропан, 1,4-бис(дициклогексилфосфино)бутан, 1,2-бис(ди-трет-бутилфосфино)этан, 1,3-бис(ди-трет-бутилфосфино)пропан, 1,4-бис(ди-трет-бутилфосфино)бутан, 1,2-бис(дифенилфосфино)бензол, BINAP, BIPHEMP, PROPHOS, DIOP, DEGUPHOS, DIPAMP, DuPHOS, NORPHOS, PNNP, SKEWPHOS, BPPFA, SEGPHOS, CHIRAPHOS, DPEphos, ксантфос и подобные соединения.
8
9
10
11
12
Лиганд аминофосфинового типа, представленный R(R)PRN(R)R, включает, например, 2-ди(трет-бутил)фосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, DavePhos, трет-Bu-DavePhos, TrippyPhos, BippyPhos и подобные соединения.
8
9
10
11
12
Лиганд аминного типа, представленный R(R)NRN(R)R, включает, например, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан, тетраметилэтилендиамин, N,N'-диметилэтилендиамин, N,N'-диметилэтилендиамин, 2-аминометилпиридин, (NE)-N-(пиридин-2-илметилиден)анилин и подобные соединения.
Гетероарены включают, например, 2,2'-бипиридил, 4,4'-(трет-бутил)бипиридил, фенантролин, 2,2'-бипиримидил и подобные соединения.
8
9
10
11
12
В отмеченных выше примерах лиганда фосфинового типа, представленного R(R)PRP(R)R, химические структуры части примеров, указанных в виде сокращений, показаны ниже.
Соединение 13
Производные BINAP также включены как BINAP, и конкретные примеры включают
2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил,
2,2'-бис(ди-п-толилфосфино)-1,1'-бинафтил,
2,2'-бис(ди-п-трет-бутилфенилфосфино)-1,1'-бинафтил,
2,2'-бис(ди-м-толил фосфино)-1,1'-бинафтил,
2,2'-бис(ди-3,5-диметилфенилфосфино)-1,1'-бинафтил,
2,2'-бис(ди-п-метоксифенилфосфино)-1,1'-бинафтил,
2,2'-бис(дициклопентилфосфино)-1,1'-бинафтил,
2,2'-бис(дициклогексилфосфино)-1,1'-бинафтил,
2-ди(β-нафтил)фосфино-2'-дифенилфосфино-1,1;-бинафтил,
2-дифенилфосфино-2'-ди(п-трифторметилфенил)фосфино-1,1'-бинафтил и подобные соединения.
Производные BIPHEMP также включены как BIPHEMP, и конкретные примеры включают 2,2'-диметил-6,6'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бифенил, 2,2'-диметил-6,6'-бис(дициклогексил фосфино)-1,1'-бифенил, 2,2'-диметил-4,4'-бис(диметиламино)-6,6'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бифенил, 2,2',4,4'-тетраметил-6,6'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бифенил, 2,2'-диметокси-6,6'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бифенил, 2,2',3,3'-тетраметокси-6,6'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бифенил, 2,2',4,4'-тетраметил-3,3'-диметокси-6,6'-бис(дифенил фосфино)-1,1'-бифенил, 2,2'-диметил-6,6'-бис(ди-п-толилфосфино)-1,1'-бифенил, 2,2'-диметил-6,6'-бис(ди-п-трет-бутилфенилфосфино)-1,1'-бифенил, 2,2',4,4'-тетраметил-3,3'-диметокси-6,6'-бис(ди-п-метоксифенилфосфино)-1,1'-бифенил и подобные соединения.
Лиганд, используемый в способе получения по настоящему изобретению, может быть использован в виде соли. Такая соль включает, например, гидрохлорид, гидробромид, тетрафенилборат, тетрафторборат и подобные соли.
5
6
7
8
9
10
11
12
8
9
10
11
12
В качестве лиганда, используемого в способе получения по настоящему изобретению, предпочтителен, главным образом, лиганд фосфинового типа, более того, предпочтительны лиганд фосфинового типа, представленный RP(R)R, лиганд фосфинового типа, представленный R(R)PRP(R)R, и лиганд аминофосфинового типа, представленный R(R)PRN(R)R.
5
6
R7
5
6
7
5
6
5
6
7
3
8
1
8
6
12
3
8
Что касается лиганда фосфинового типа, представленного RP(R), то каждый из R и R предпочтительно представляет собой независимо (C-C)-алкильную группу или алициклическую углеводородную группу, и, кроме того, предпочтительнее R представляет собой (C-C)-алкильную группу, алициклическую углеводородную группу, (C-C)-арильную группу или гетероарильную группу. Конкретные примеры включают три(трет-бутил)фосфин, три(циклогексил)фосфин, трет-бутилдициклогексилфосфин, ди(трет-бутил)циклогексилфосфин, ди(трет-бутил)метилфосфин, 2-(2'-дициклогексилфосфинофенил)-1,3-диоксолан, XPhos, SPhos, RuPhos, cataCXium A, cataCXium ABn, cataCXium PtB, cataCXium PCy, cataCXium POMetB, cataCXium POMeCy, cataCXium PIntB, cataCXium PInCy, cataCXium PICy, Q-Phos, JOSIPHOS, три(н-бутил)фосфин, три(н-октил)фосфин, их соли и подобные соединения. Предпочтителен, главным образом, фосфин с 0 или 1 атомом водорода, связанным с каждым атомом углерода R и R, при этом R и R связаны с атомом фосфора. Конкретные примеры включают три(трет-бутил)фосфин, три(циклогексил)фосфин, трет-бутилдициклогексилфосфин, ди(трет-бутил)циклогексилфосфин, ди(трет-бутил)метилфосфин, 2-(2'-дициклогексилфосфинофенил)-1,3-диоксолан, XPhos, SPhos, RuPhos, cataCXium A, cataCXium ABn, cataCXium PtB, cataCXium PCy, cataCXium POMetB, cataCXium POMeCy, cataCXium PIntB, cataCXium PInCy, cataCXium PICy, Q-Phos, JOSIPHOS, их соли и подобные соединения. Кроме того, R предпочтительно представляет собой (C-C)-алкильную группу или алициклическую углеводородную группу. Например, предпочтительны три(трет-бутил)фосфин, ди(трет-бутил)метилфосфин, три(трет-бутил)циклогексилфосфин, трет-бутилдициклогексилфосфин, трициклогексилфосфин или их соли и подобные соединения, в частности предпочтительны ди(трет-бутил)метилфосфин или его соль.
8
9
10
11
12
8
9
10
11
12
8
9
8
9
3
8
Что касается лиганда фосфинового типа, представленного R(R)PRP(R)R, и лиганда аминофосфинового типа, представленного R(R)PRN(R)R, то каждый из R8 и R9 предпочтительно представляет собой независимо (C-C)-алкильную группу или алициклическую углеводородную группу. Кроме того, предпочтителен лиганд с 0 или 1 атомом водорода, связанным с каждым атомом углерода R и R, при этом R и R связаны с атомом фосфора или атомом азота. Примеры включают 1,1'-бис(трет-бутил)ферроцен, 1,2-бис(дициклогексилфосфино)этан, 1,3 -(дициклогексилфосфино)пропан, 1,4-бис(дициклогексилфосфино)бутан, 1,2-бис(ди-трет-бутилфосфино)этан, 1,3-бис(ди-трет-бутилфосфино)пропан, 1,4-бис(ди-трет-бутилфосфино)бутан, DavePhos, трет-Bu-DavePhos, TrippyPhos, BippyPhos, их соли и подобные соединения.
Кроме того, лиганд можно использовать путем предварительного координирования к соединению палладия. В таком случае предпочтительно использование предпочтительного лиганда.
Указанные лиганды или соли можно использовать в смешанных комбинациях.
Основание
1
6
1
6
1
4
В ходе реакции выход соединения, представленного формулой (3), можно повысить путем попутного использования оснований. Такими основаниями, используемыми в способе получения по настоящему изобретению, являются, главным образом, хотя и не ограничиваются указанным, гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид щелочного металла (гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид цезия), гидроксид элемента 2 группы (гидроксид магния, гидроксид кальция и гидроксид бария), фторид щелочного металла (фторид лития, фторид натрия, фторид калия и фторид цезия), фосфат щелочного металла (трилитийфосфат, тринатрийфосфат, трикалийфосфат и трицезийфосфат), ацетат лития, ацетат натрия, ацетат калия, карбонат щелочного металла или элемента 2 группы (карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат магния, карбонат кальция и карбонат бария), гидрокарбонат щелочного металла или элемента 2 группы (гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидрокарбонат цезия, гидрокарбонат магния, гидрокарбонат кальция и гидрокарбонат бария), соль металла (C-C)-алкоксида (литиевая соль, натриевая соль, калиевая соль и магниевая соль), соль металла (C-C)-алкил аниона (литиевая соль, натриевая соль, калиевая соль и магниевая соль), галогенид тетра((C-C)-алкил)аммония (фторид, хлорид и бромид), диизопропилэтиламин, трибутиламин, N-метилморфолин, диазабициклоундецен, имидазол и подобные соединения.
1
6
1
6
«(C-C)-Алкоксид» в «соли металла (C-C)-алкоксида (литиевая соль, натриевая соль, калиевая соль и магниевая соль)», используемой в качестве основания в способе получения по настоящему изобретению, включает метоксид, этоксид, н-пропилоксид, изопропилоксид, н-бутилоксид, изобутилоксид, трет-бутилоксид, н-пентилоксид, изопентилоксид, неопентилоксид, 1-метилпропилоксид, н-гексилоксид, изогексилоксид, 1,1-диметилбутилоксид, 2,2-диметилбутилоксид, 3,3-диметилбутилоксид и т.п.
1
6
1
6
«(C-C)-Алкиланион» в «соли металла (C-C)-алкиланиона (литиевая соль, натриевая соль, калиевая соль и магниевая соль)», используемой в качестве основания в способе получения по настоящему изобретению, включает метил-анион, этил-анион, н-пропил-анион, изопропил-анион, н-бутил-анион, изобутил-анион, трет-бутил-анион, н-пентил-анион, изопентил-анион, неопентил-анион, 1-метилпропил-анион, н-гексил-анион, изогексил-анион, 1,1-диметилбутил-анион, 2,2-диметилбутил-анион, 3,3-диметилбутил-анион и т.п.
В качестве основания в способе получения по настоящему изобретению предпочтительны, главным образом, гидроксид щелочного металла или элемента 2 группы, фторид щелочного металла, фосфат щелочного металла, карбонат щелочного металла или элемента 2 группы, гидрокарбонат щелочного металла или элемента 2 группы, и предпочтительными являются карбонат щелочного металла или гидрокарбонат щелочного металла. Более того, предпочтительны карбонат калия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия или карбонат цезия, в частности предпочтительны карбонат калия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия или гидрокарбонат натрия, кроме того, особенно предпочтительны карбонат калия или гидрокарбонат калия.
Указанные основания можно использовать в смешанной комбинации.
1
40
(C-C)-Карбоновая кислота или ее соль
1
40
1
40
В ходе реакции путем добавления (C-C)-карбоновой кислоты можно дополнительно повысить выход и/или скорость реакции. (C-C)-Карбоновую кислоту можно использовать в виде соли. Такая соль включает, например, соли щелочных металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль, литиевая соль и т.п.; соли элементов группы 2, такие как кальциевая соль, магниевая соль и т.п.; соли металлов, такие как алюминиевая соль, соль железа, соль меди, соль серебра и т.п., неорганические соли, такие как аммониевая соль и т.п.; органические соли, подобные солям аминов, такие как соль трет-октиламина, соль дибензиламина, соль морфолина, соль глюкозамина, соль фенилглициалкилэфира, соль этилендиамина, соль N-метилглюкамина, соль гуанидина, соль диэтиламина, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина, соль хлорпрокаина, соль прокаина, соль диэтаноламина, соль N-бензилфениламина, соль пиперазина, соль тетраметиламмония, соль трис(гидроксиметил)аминометана и подобные соли.
1
40
2,4
2,6
(C-C)-Карбоновая кислота содержит 1-40 атомов углерода, включая углерод карбоксильной группы, и может содержать атом галогена, оксогруппу и простую эфирную связь. Примерами являются муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, бутановая кислота, 2-метилпропановая кислота, пентановая кислота, 3-метилбутановая кислота, 2-метилбутановая кислота, пивалиновая кислота, 3,3-диметилбутановая кислота, 2-метилпентановая кислота, 2-метилгексановая кислота, 2-метилгептановая кислота, пентанкарбоновая кислота, гексановая кислота, 4-метилпентановая кислота, 2-этилбутановая кислота, 3-метилпентановая кислота, 2,2-диметилбутановая кислота, 2,3-диметилбутановая кислота, гептановая кислота, 3-метилгексановая кислота, 4-метилгексановая кислота, 5-метилгексановая кислота, 2,2-диметилпентановая кислота, 2,3,3-триметилбутановая кислота, октановая кислота, 2-пропилпентановая кислота, 2-этилгексановая кислота, 3-метилгептановая кислота, 4-метилгептановая кислота, 6-метилгептановая кислота, 2,2-диметилгептановая кислота, 2,2-диэтилбутановая кислота, 2,2,4-триметилпентановая кислота, 2-метилоктановая кислота, 2-метилундекановая кислота, 2-метилнонановая кислота, 2-метилдекановая кислота, 2-этилдекановая кислота, 2,2-диметилундекановая кислота, 2-этилундекановая кислота, 2-пропилдекановая кислота, 2-гексилдекановая кислота, 2-метилпентадекановая кислота, 2-метилгексадекановая кислота, 2-гептилундекановая кислота, 2-метилоктадекановая кислота, пристановая кислота, 2-децилдодекановая кислота, 2-додецилтетрадекановая кислота, 2-тетрадецилгексадекановая кислота, 2-гексадецилоктадекановая кислота, 2-октадецилэйкозановая кислота, α-метилкоричная кислота, циклопропилуксусная кислота, 3-циклопропилпропионовая кислота, циклобутилуксусная кислота, циклопентилуксусная кислота, циклогексилуксусная кислота, циклопентилпропионовая кислота, (2-метилциклопентил)уксусная кислота, циклопентанкарбоновая кислота, 3-оксоциклопентанкарбоновая кислота, циклопропанкарбоновая кислота, циклобутанкарбоновая кислота, циклогексанкарбоновая кислота, циклогептанкарбоновая кислота, 1-метилциклопропанкарбоновая кислота, 2-метилциклопропанкарбоновая кислота, 2,2-диметилциклопропанкарбоновая кислота, 2,2,3,3-тетраметилциклопропанкарбоновая кислота, 2-октилциклопропанкарбоновая кислота, 1-(4-метилфенил)-1-циклопропанкарбоновая кислота, 2-п-толуилциклопропанкарбоновая кислота, 1-(2-фторфенил)циклопропанкарбоновая кислота, 1-(3-фторфенил)циклопропанкарбоновая кислота, 1-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновая кислота, 1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновая кислота, 1-(3-хлорфенил)циклопропанкарбоновая кислота, 2-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновая кислота, 1-(2,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновая кислота, 1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновая кислота, 2-фтор-2-фенилциклопропанкарбоновая кислота, 1-(4-метоксифенил)циклопропанкарбоновая кислота, 2-(4-(трет-бутил)фенил)циклопропанкарбоновая кислота, 2,2-дифторциклопропанкарбоновая кислота, 2,2-дихлорциклопропанкарбоновая кислота, 2-хлор-2-фторциклопропанкарбоновая кислота, 1-трифторметилциклопропанкарбоновая кислота, 2,2-дихлор-1-метилциклопропанкарбоновая кислота, циклопропан-1,1-дикарбоновая кислота, 2,2'-оксидиуксусная кислота, 2,3-диметилциклопропанкарбоновая кислота, 2,2-диметилмалоновая кислота, 2,3-диметилянтарная кислота, 2,2,3-триметилянтарная кислота, 2,2,3,3-тетраметилянтарная кислота, 2,4-диметилглутаровая кислота, 2,2,4-триметилглутаровая кислота, 2,2,4,4-тетраметилглутаровая кислота, 2,5-диметиладипиновая кислота, 2,2,5-триметиладипиновая кислота, 2,2,5,5-тетраметиладипиновая кислота, 2,6-диметилпимелиновая кислота, 2,2,6-триметилпимелиновая кислота, 2,2,6,6-тетраметилпимелиновая кислота, 4-метилциклобутанкарбоновая кислота, 4-этилциклопропанкарбоновая кислота, 3-метилциклобутанкарбоновая кислота, 3-хлорциклобутанкарбоновая кислота, 4-хлорбутанкарбоновая кислота, 3-оксоциклобутанкарбоновая кислота, 3,3-диметилциклобутанкарбоновая кислота, 1-метилциклопентанкарбоновая кислота, 3-циклопентанкарбоновая кислота, 1-метилциклогексанкарбоновая кислота, 4-метилциклогексанкарбоновая кислота, 2-метилциклогексанкарбоновая кислота, 3-метилциклогексанкарбоновая кислота, циклооктанкарбоновая кислота, спиро[2.2]пентан-1-карбоновая кислота, спиро[2.3]гексан-1-карбоновая кислота, бицикло[4.1.0]гептан-7-карбоновая кислота, трицикло[3.2.1.0]октан-3-карбоновая кислота, бицикло[6.1.0] нонан-9-карбоновая кислота, бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновая кислота, бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновая кислота, 7,7-диметилтрицикло[2.2.1.0]гептан-1-карбоновая кислота, 5-норборнен-2-карбоновая кислота, норборнан-2-карбоновая кислота, 1-адамантанкарбоновая кислота, 3-метиладамантан-1-карбоновая кислота, 3-фторадамантан-1-карбоновая кислота, 3,5-диметиладамантан-1-карбоновая кислота, 3-этиладамантан-1-карбоновая кислота, 3-хлорадамантан-1-карбоновая кислота, 3,5,7-триметиладамантан-1-карбоновая кислота, 3-бромадамантан-1-карбоновая кислота, 5-бром-3-метиладамантан-1-карбоновая кислота, 5-бром-3-этиладамантан-1-карбоновая кислота, тетрагидрофуран-2-карбоновая кислота, тетрагидрофуран-3-карбоновая кислота, тетрагидрофуран-4-карбоновая кислота, тетрагидропиран-3-карбоновая кислота, метоксиуксусная кислота, трихлоруксусная кислота, дихлоруксусная кислота, хлоруксусная кислота, фторуксусная кислота, 2-фтор-2-метилпропановая кислота, дифторуксусная кислота, 2-хлорпропановая кислота, 3-фторпропионовая кислота, 2-фторпропионовая кислота, 2-хлорпропионовая кислота, 3-хлорпропионовая кислота, 2-хлорбутановая кислота, 3-хлорбутановая кислота, 4-хлорбутановая кислота, 2-хлор-2-метилпропановая кислота, 3-хлор-2,2-диметилпропановая кислота, 5-хлорпентановая кислота, 2-хлор-3-метилбутановая кислота, 1-фтор-1-хлоруксусная кислота, 2,2-дифторпропионовая кислота, 2,2-дифторбутановая кислота, 2,2-дихлорпропионовая кислота, 2,3-дихлорпропионовая кислота, хлордифторуксусная кислота, трифторуксусная кислота, 3,3,3-трифторпропионовая кислота, 2-метил-4,4,4-трифторбутановая кислота, 4,4,4-трифторбутановая кислота, 2,2,3,3-тетрафторпропионовая кислота, 2,3,3,3-тетрафторпропионовая кислота и подобные кислоты. Однако настоящее изобретение не ограничивается указанным.
1
40
В качестве (C-C)-карбоновой кислоты в способе получения по настоящему изобретению предпочтительна карбоновая кислота, в которой атом углерода карбоксильной группы в α-положении не является атомом углерода ароматического цикла. Примерами являются уксусная кислота, пропионовая кислота, 2-метилпропановая кислота, 2-этилбутановая кислота, пивалиновая кислота, 2-метилбутановая кислота, 2-метилпентановая кислота, 2-метилгексановая кислота, 2-метилгептановая кислота, 2,2-диметилбутановая кислота, 2,3-диметилбутановая кислота, 2,2-диметилпентановая кислота, 2,3,3-триметилбутановая кислота, 2-этилгексановая кислота, 2,2-диэтилбутановая кислота, 2,2,4-триметилпентановая кислота, 2-метилоктановая кислота, 2-метилундекановая кислота, 2-метилнонановая кислота, 2-метилдекановая кислота, 2-этилдекановая кислота, 2,2-диметилундекановая кислота, 2-этилундекановая кислота, 2-пропилдекановая кислота, 2-гексилдекановая кислота, 2-метилпентадекановая кислота, 2-метилгексадекановая кислота, 2-гептилундекановая кислота, 2-метилоктадекановая кислота, пристановая кислота, 2-децилдодекановая кислота, 2-додецилтетрадекановая кислота, 2-тетрадецилгексадекановая кислота, 2-гексадецилоктадекановая кислота, 2-октадецилэйкозановая кислота, 3,5-диметиладамантан-1-карбоновая кислота, циклопропановая кислота, 2,2,3,3-тетраметилциклопропановая кислота, циклопентановая кислота, 1-адамантанкарбоновая кислота, 2-хлор-2-метилпропановая кислота, тетрагидрофуран-2-карбоновая кислота, 2,2'-оксидиуксусная кислота, 2,3-диметилциклопропандикарбоновая кислота, 2,2-диметилмалоновая кислота, 2,3-диметилянтарная кислота, 2,2,3-триметилянтарная кислота, 2,2,3,3-тетраметилянтарная кислота, 2,4-диметилглутаровая кислота, 2,2,4-триметилглутаровая кислота, 2,2,4,4-тетраметилглутаровая кислота, 2,5-диметиладипиновая кислота, 2,2,5-триметиладипиновая кислота, 2,2,5,5-тетраметиладипиновая кислота, 2,6-диметилпимелиновая кислота, 2,2,6-триметилпимелиновая кислота, 2,2,6,6-тетраметилпимелиновая кислота, циклопропан-1,1-дикарбоновая кислота и подобные кислоты.
1
40
Более предпочтительной является, главным образом, (C-C)-карбоновая кислота с 0 или 1 атомом водорода, связанным с карбоксильной группой в α-положении. Примерами являются 2-метилпропановая кислота, 2-этилбутановая кислота, пивалиновая кислота, 2-метилбутановая кислота, 2-метилпентановая кислота, 2-метилгексановая кислота, 2-метилгептановая кислота, 2,2-диметилбутановая кислота, 2,3-диметилбутановая кислота, 2,2-диметилпентановая кислота, 2,3,3-триметилбутановая кислота, 2-этилгексановая кислота, 2,2-диэтилбутановая кислота, 2,2,4-триметилпентановая кислота, 2-метилоктановая кислота, 2-метилундекановая кислота, 2-метилнонановая кислота, 2-метилдекановая кислота, 2-этилдекановая кислота, 2,2-диметилундекановая кислота, 2-этилундекановая кислота, 2-пропилдекановая кислота, 2-гексилдекановая кислота, 2-метилпентадекановая кислота, 2-метилгексадекановая кислота, 2-гептилундекановая кислота, 2-метилоктадекановая кислота, пристановая кислота, 2-децилдодекановая кислота, 2-додецилтетрадекановая кислота, 2-тетрадецилгексадекановая кислота, 2-гексадецилоктадекановая кислота, 2-октадецилэйкозановая кислота, 3,5-диметиладамантан-1-карбоновая кислота, циклопропановая кислота, 2,2,3,3-тетраметилциклопропановая кислота, циклопентановая кислота, 1-адамантанкарбоновая кислота, 2-хлор-2-метилпропановая кислота, тетрагидрофуран-2-карбоновая кислота, 2,3-диметилциклопропандикарбоновая кислота, 2,2-диметилмалоновая кислота, 2,3-диметилянтарная кислота, 2,2,3-триметилянтарная кислота, 2,2,3,3-тетраметилянтарная кислота, 2,4-диметилглутаровая кислота, 2,2,4-триметилглутаровая кислота, 2,2,4,4-тетраметилглутаровая кислота, 2,5-диметиладипиновая кислота, 2,2,5-триметиладипиновая кислота, 2,2,5,5-тетраметиладипиновая кислота, 2,6-диметилпимелиновая кислота, 2,2,6-триметилпимелиновая кислота, 2,2,6,6-тетраметилпимелиновая кислота, циклопропан-1,1-дикарбоновая кислота и подобные кислоты.
1
40
Кроме того, предпочтительна (C-C)-карбоновая кислота с одной карбоксильной группой. Примерами являются 2-метилпропановая кислота, 2-этилбутановая кислота, пивалиновая кислота, 2-метилбутановая кислота, 2-метилпентановая кислота, 2-метилгексановая кислота, 2-метилгептановая кислота, 2,2-диметилбутановая кислота, 2,3-диметилбутановая кислота, 2,2-диметилпентановая кислота, 2,3,3-триметилбутановая кислота, 2-этилгексановая кислота, 2,2-диэтилбутановая кислота, 2,2,4-триметилпентановая кислота, 2-метилоктановая кислота, 2-метилундекановая кислота, 2-метилнонановая кислота, 2-метилдекановая кислота, 2-этилдекановая кислота, 2,2-диметилундекановая кислота, 2-этилундекановая кислота, 2-пропилдекановая кислота, 2-гексилдекановая кислота, 2-метилпентадекановая кислота, 2-метилгексадекановая кислота, 2-гептилундекановая кислота, 2-метилоктадекановая кислота, пристановая кислота, 2-децилдодекановая кислота, 2-додецилтетрадекановая кислота, 2-тетрадецилгексадекановая кислота, 2-гексадецилоктадекановая кислота, 2-октадецилэйкозановая кислота, 3,5-диметиладамантан-1-карбоновая кислота, циклопропановая кислота, 2,2,3,3-тетраметилциклопропановая кислота, циклопентановая кислота, 1-адамантанкарбоновая кислота, 2-хлор-2-метилпропановая кислота, тетрагидрофуран-2-карбоновая кислота и подобные кислоты.
1
40
В частности, более предпочтительна (C-C)-карбоновая кислота, состоящая только из атомов углерода и атомов водорода, за исключением карбоксильной группы. Примерами являются 2-метилпропановая кислота, 2-этилбутановая кислота, пивалиновая кислота, 2-метилбутановая кислота, 2-метилпентановая кислота, 2-метилгексановая кислота, 2-метилгептановая кислота, 2,2-диметилбутановая кислота, 2,3-диметилбутановая кислота, 2,2-диметилпентановая кислота, 2,3,3-триметилбутановая кислота, 2-этилгексановая кислота, 2,2-диэтилбутановая кислота, 2,2,4-триметилпентановая кислота, 2-метилоктановая кислота, 2-метилундекановая кислота, 2-метилнонановая кислота, 2-метилдекановая кислота, 2-этилдекановая кислота, 2,2-диметилундекановая кислота, 2-этилундекановая кислота, 2-пропилдекановая кислота, 2-гексилдекановая кислота, 2-метилпентадекановая кислота, 2-метилгексадекановая кислота, 2-гептилундекановая кислота, 2-метилоктадекановая кислота, пристановая кислота, 2-децилдодекановая кислота, 2-додецилтетрадекановая кислота, 2-тетрадецилгексадекановая кислота, 2-гексадецилоктадекановая кислота, 2-октадецилэйкозановая кислота, 3,5-диметиладамантан-1-карбоновая кислота, циклопропановая кислота, 2,2,3,3-тетраметилциклопропановая кислота, циклопентановая кислота, 1-адамантанкарбоновая кислота и подобные кислоты.
1
34
1
12
Более предпочтительна, главным образом, (C-C)-карбоновая кислота, в частности (C-C)-карбоновая кислота. Примерами являются 2-метилпропановая кислота, 2-этилбутановая кислота, пивалиновая кислота, 2-метилбутановая кислота, 2-метилпентановая кислота, 2-метилгексановая кислота, 2-метилгептановая кислота, 2,2-диметилбутановая кислота, 2,3-диметилбутановая кислота, 2,2-диметилпентановая кислота, 2,3,3-триметилбутановая кислота, 2-этилгексановая кислота, 2,2-диэтилбутановая кислота, 2,2,4-триметилпентановая кислота, 2-метилоктановая кислота, 2-метилундекановая кислота, 2-метилнонановая кислота, циклопентановая кислота, 1-адамантанкарбоновая кислота и подобные кислоты. В основном предпочтительна 2-метилпропановая кислота или пивалиновая кислота.
1
40
1
40
В качестве (C-C)-карбоновой кислоты или ее соли указанные (C-C)-карбоновые кислоты или их соли могут быть использованы в комбинации.
Добавка
В ходе реакции путем добавления, по меньшей мере, одной добавки, выбранной из группы, состоящей из меди, серебра и их солей, можно достичь улучшения выхода соединения, представленного формулой (3), оптимизации скорости реакции, снижения количества соединения палладия и/или подавления побочных реакций и т.п.
Медь и ее соли включают медь с нулевой валентностью, соль одновалентной меди и соль двухвалентной меди. В частности, предпочтительна медь с нулевой валентностью или соль одновалентной меди, Соли одновалентной меди включают, например, галогениды меди(I) (фторид меди(I), хлорид меди(I), бромид меди(I) и иодид меди(I)), карбоксилаты меди(I) (формиат меди(I), ацетат меди(I), пропионат меди(I), 2-метилпропаноат меди(I), 2-этилбутаноат меди(I), 2-метилбутаноат меди(I), 2-метилпентаноат меди(I), 2-метилгексаноат меди(I), 2-метилгептаноат меди(I), 2,2-диметилбутаноат меди(I), 2,3-диметилбутаноат меди(I), 2,2-диметилпентаноат меди(I), 2,3,3-триметилбутаноат меди(I), 2-этилгексаноат меди(I), 2,2-диэтилбутаноат меди(I), 2,2,4-триметилпентаноат меди(I), 2-метилоктаноат меди(I), 2-метилундеканоат меди(I), 2-метилнонаноат меди(I), пивалат меди(I), циклопропаноат меди(I), 2,2,3,3-тетраметилциклопропаноат меди(I), циклопентаноат меди(I), 1-адамантанкарбоксилат меди(I) и подобные соли, хотя ими не ограничиваются), тетрафторборат меди(I), сульфат меди(I), нитрат меди(I), цианид меди(I), тиоцианид меди(I), фосфат меди(I), оксид меди(I), сульфид меди(I), их гидраты и подобные соли.
Предпочтительны, главным образом, оксид меди(I), галогениды меди(I) или карбоксилаты меди(I). В частности, предпочтительны хлорид меди(I), бромид меди(I), 2-метилпропаноат меди(I) или пивалат меди(I).
1
6
Серебро и его соли включают серебро с нулевой валентностью, соль одновалентного серебра и соль двухвалентного серебра, и предпочтительны, главным образом, серебро с нулевой валентностью или соль одновалентного серебра. Соли одновалентного серебра включают, например, галогениды серебра (I) (фторид серебра(I), хлорид серебра(I), бромид серебра(I), иодид серебра(I)), карбоксилаты серебра (I) (формиат серебра(I), ацетат серебра(I), пропионат серебра(I), 2-метилпропаноат серебра(I), 2-этилбутаноат серебра(I), 2-метилбутаноат серебра(I), 2-метилпентаноат серебра(I), 2-метилгексаноат серебра(I), 2-метилгептаноат серебра(I), 2,2-диметилбутаноат серебра(I), 2,3-диметилбутаноат серебра(I), 2,2-диметилпентаноат серебра(I), 2,3,3-триметилбутаноат серебра(I), 2-этилгексаноат серебра(I), 2,2-диэтилбутаноат серебра(I), 2,2,4-триметилпентаноат серебра(I), 2-метилоктаноат серебра(I), 2-метилундеканоат серебра(I), 2-метилнонаноат серебра(I), пивалат серебра(I), циклопропаноат серебра(I), 2,2,3,3-тетраметилциклопропаноат серебра(I), циклопентаноат серебра(I), 1-адамантанкарбоксилат серебра(I) и подобные соли, хотя ими не ограничиваются), тетрафторборат серебра(I), сульфат серебра(I), нитрат серебра(I), цианид серебра(I), тиоцианид серебра(I), карбонат серебра(I), фосфат серебра(I), оксид серебра(I), сульфид серебра(I), (C-C)-алкосилат серебра(I), их гидраты и подобные соли.
Предпочтительны, главным образом, оксид серебра(I), галогенид серебра (I) или карбоксилат серебра (I). В частности, предпочтительны хлорид серебра(I), бромид серебра(I), 2-метилпропаноат серебра(I) или пивалат серебра(I).
Медь, серебро и их соли, используемые в качестве добавки в способе получения по настоящему изобретению, могут использоваться путем образования комплексов. Такие примеры включают комплекс с диметилсульфидом, комплекс с трифенилфосфином, комплекс с триметилфосфином, комплекс с тетрагидрофураном и подобные комплексы.
Такие добавки можно использовать в комбинации.
1
40
1
40
1
40
Вместо использования «соединения палладия» и «(C-C)-карбоновой кислоты или ее солей» независимо можно использовать палладиевые соли карбоновых кислот (например, пропионат палладия(II)) или их комплексы, когда они коммерчески доступны или их легко получить. Подобным образом, соль карбоновой кислоты меди или серебра или их комплексы можно использовать независимо вместо использования «(C-C)-карбоновой кислоты или ее солей» и «добавки». Такие соли (C-C)-карбоновой кислоты включают соли двухвалентного палладия, одновалентной меди или одновалентного серебра.
1
40
1
40
Когда используют соль палладия, соль меди, соль серебра (C-C)-карбоновой кислоты или их комплексы, можно дополнительно использовать «(C-C)-карбоновую кислоту или ее соль».
1
40
Примерами (C-C)-карбоновой кислоты, соль двухвалентного палладия, соль одновалентной меди или соль одновалентного серебра которой коммерчески доступна или ее легко получить, являются муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, 2-метилпропановая кислота, 2-этилбутановая кислота, 2-метилбутановая кислота, 2-метилпентановая кислота, 2-метилгексановая кислота, 2-метилгептановая кислота, 2,2-диметилбутановая кислота, 2,3-диметилбутановая кислота, 2,2-диметилпентановая кислота, 2,3,3-триметилбутановая кислота, 2-этилгексановая кислота, 2,2-диэтилбутановая кислота, 2,2,4-триметилпентановая кислота, 2-метилоктановая кислота, 2-метилундекановая кислота, 2-метилнонановая кислота, пивалиновая кислота, циклопропановая кислота, 2,2,3,3-тетраметилциклопропановая кислота, циклопентановая кислота, 1-адамантанкарбоновая кислота и подобные кислоты.
В способе получения по настоящему изобретению может быть использован восстановитель для восстановления соединений палладия в сочетании с соединением палладия. Примеры включают цинк, магний, триэтилсилан и силан, нанесенные на смолу, силикагель и т.п.
В способе получения по настоящему изобретению в сочетании с соединением палладия может быть использован антиоксидант, который предотвращает окисление соединений палладия. Примеры включают аскорбиновую кислоту и подобные антиоксиданты.
Способ по настоящему изобретению может быть осуществлен в широком интервале температур. Как правило, способ выполняют при 0°C-200°C, предпочтительно при 0°C-150°C. Кроме того, желательно взаимодействие при обычном давлении, однако способ можно осуществлять при повышенном или пониженном давлении. Время реакции составляет 0,1-144 часа, предпочтительно 0,1-48 часов. Реакцию можно осуществлять в атмосферных условиях, однако желателен газ, который не оказывает вредного действия на реакцию, такой как аргон, азот и т.п. Кроме того, при взаимодействии по настоящему изобретению можно применять микроволновое излучение.
Растворители, используемые в настоящем изобретении, включают, хотя особо не ограничиваются указанным, алифатические углеводороды (пентан, гексан, циклогексан, гептан, октан, нонан, декан, ундекан, додекан, циклогептан, циклооктан и т.п.), алифатические галогенсодержащие углеводороды (дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан и т.п.), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол, мезитилен, хлорбензол и т.п.), простые эфиры (диэтиловый эфир, дибутиловый эфир, диметоксиэтан (DME), циклопентилметиловый эфир (СРМЕ), трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметиловый эфир диэтиленгликоля и т.п.), кетоны (ацетон, метилизобутилкетон и т.п.), сложные эфиры (бутилацетат, этилпропионат и т.п.), амиды кислот (диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид (DMA), N-метилпирролидон (NMP), и т.п.), нитрилы (ацетонитрил, пропионитрил и т.п.), диметилсульфоксид (ДМСО), воду, смешанные такие растворители и т.п.
Предпочтительны, главным образом, алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, смешанные такие растворители или подобные растворители.
Количество соединения формулы (2) относительно соединения формулы (1), используемое в способе получения по настоящему изобретению, может находиться в интервале от 1 мол.% до 1000 мол.%. Интервал предпочтительно составляет 50 мол.%-200 мол.%, в частности предпочтителен интервал от 75 мол.% до 125 мол.%.
1
40
Количество соединения палладия, лиганда или его соли или (C-C)-карбоновой кислоты или ее солей, используемых в способе получения по настоящему изобретению, может находиться в интервале 100 мол.% или менее относительно соединения формулы (1) или соединения формулы (2). Предпочтительно интервал составляет 0,001 мол.%-20 мол.%, предпочтительнее 0,01 мол.%-5 мол.%.
Количество добавки, используемой в способе получения по настоящему изобретению, может находиться в интервале 1000 мол.% или менее относительно соединения формулы (1) или соединения формулы (2). Предпочтительно интервал составляет 0,001 мол.%-100 мол.%, предпочтительнее 0,01 мол.%-20 мол.%.
Количество основания, используемого в способе получения по настоящему изобретению, может находиться в интервале 1000 мол.% или менее относительно соединения формулы (1) или соединения формулы (2). Предпочтительно оно находится в интервале 25 мол.%-500 мол.%.
Количество растворителя, используемого в способе получения по настоящему изобретению, может составлять 1000 крат по массе относительно соединения формулы (1) или соединения формулы (2). Предпочтительно оно составляет 0,1 крат-100 крат, Предпочтительнее количество составляет 0,1 крат-20 крат. Кроме того, предпочтительнее количество составляет 0,5 крат-20 крат.
1
40
Порядок добавления соединения формулы (1), соединения формулы (2), соединения палладия, лиганда или его соли, основания, (C-C)-карбоновой кислоты или ее соли, добавки и растворителя, используемых в способе получения по настоящему изобретению, является произвольным, и наиболее подходящий порядок можно выбрать в зависимости от комбинации используемых реагентов.
«Мол.%» представляет собой концентрацию определенного вещества, которую вычисляют путем деления молей материала на 100 молей соответствующего материала.
Соединение, представленное формулой (1), используемое в способе получения по настоящему изобретению, можно получить описанными далее способами. Способ синтеза (1)
1
2
1
В формулах в уравнении реакции X представляет собой атом кислорода, и R, R, A и Y имеют те же значения, какие указаны в формуле (1), L представляет собой удаляемую группу и включает атом галогена, метансульфонилоксигруппу. трифторметансульфонилоксигруппу, п-толуолсульфонилоксигруппу и подобные группы.
Конкретно, соединение, представленное формулой (1), можно получить взаимодействием соединения (a) с соединением (b) в присутствии подходящего основания в подходящих температурных условиях.
Используемые растворители особо не ограничиваются и включают, например, алифатические углеводороды (гексан, циклогексан, гептан и т.п.), алифатические галогенсодержащие углеводороды (дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан и т.п.), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, мезитилен и т.п.), простые эфиры (диэтиловый эфир, дибутиловый эфир, диметоксиэтан (DME), циклопентилметиловый эфир (СРМЕ), тетрагидрофуран, диоксан и т.п.), сложные эфиры (этилацетат, этилпропионат и т.п.), амиды кислот (диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид (DMA), N-метилпирролидон (NMP), и т.п.), нитрилы (ацетонитрил, пропионитрил и т.п.), диметилсульфоксид (ДМСО), воду, смешанные такие растворители и т.п.
1
6
1
6
Используемые основания включают, например, гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фторид калия, фторид цезия, трикалийфосфат, ацетат натрия, ацетат калия и т.п., соли металлов (C-C)-алкоксидов (литиевая соль, натриевая соль, калиевая соль и магниевая соль), соли металлов (C-C)-алкиланионов (литиевая соль, натриевая соль и калиевая соль), диизопропилэтиламин, трибутиламин, N-метилморфолин, диазабициклоундецен, диазабициклооктан, имидазол и подобные соединения.
Например, синтез можно осуществить, обратившись к ссылочным примерам в настоящем изобретении или способам, описанным в «Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004: 14, 2547-2550», и т.п.
Способ синтез (2)
1
2
В формулах в уравнении реакции X представляет собой атом кислорода, и R, R, A и Y имеют те же значения, какие указаны в формуле (1). В данном случае можно использовать реакцию Мицунобу. Например, реакцию можно осуществить в присутствии диэтилазодикарбоксилата (DEAD), диизопропилазодикарбоксилата (DIAD), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (ADDP), 1,1'-азобис(N,N-диметилформамида) (TMAD) или подобного соединения, и в присутствии трифенилфосфина, трибутилфосфина или подобного соединения в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, дихлорметан или толуол и т.п., при температуре, колеблющейся от 0°C до 150°C.
Соединение, представленное формулой (1), можно синтезировать путем взаимодействия с использованием реакции Мицунобу и родственных ей реакций, описанных в «Bull. Chem. Soc. Jpn., 1967:40, 2380», «Synthesis, 1981:1», и «Org. React., 1992:42, 335».
Соединение, представленное формулой (1), также можно синтезировать с использованием других вообще известных методов синтеза простых эфиров. Например, можно обратиться к общим руководствам по органическому синтезу, таким как «Jikken Kagaku Koza 20, 4th Ed., Organic synthesis II, alcohols and amines, pp.187-205, Ed., The Chemical Society of Japan (Maruzen Co., Ltd.)», и подобным изданиям.
Из соединений, представленных формулой (2), соединение, имеющее в качестве B тиазольный цикл, можно синтезировать, например, обратившись к приведенным далее схемам, хотя в некоторых случаях такие соединения доступны коммерчески.
3
4
На вышеуказанной схеме реакций R и R имеют те же значения, какие указаны в формуле (2) в настоящем описании. X' представляет собой атом галогена.
Производные 2-аминотиазола, синтезируемые по вышеуказанной схеме на стадии 1 реакцией циклизации тиазола, можно синтезировать, обратившись к способам, описанным в «Pharmaceutical Chemistry Journal, 2007, 41, 105-108», «Pharmaceutical Chemistry Journal, 2001: 35, 96-98», WO 2005/075435, WO 2005/026137, и т.п. Реакцию на стадии 2 на вышеприведенной схеме можно осуществить, обратившись к «Journal of Heterocyclic Chemistry, 1985: 22, 1621-1630», «Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions, 1: Organic and Bio-Organic Chemistry, 1982: 1, 159-164», и «Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008: 18, 6231-6235». Кроме того, например, производное тиазола, представленное формулой (2), можно синтезировать, обратившись к WO 2002/051849 и WO 2001/062250.
Из соединений, представленных формулой (2), различные соединения, имеющие в качестве B пиридиновый цикл, коммерчески доступны, и многие методы синтеза таких соединений описаны, а также соединения доступны для приобретения, следовательно, такие соединения можно синтезировать с использованием указанных методов.
Из соединений, представленных формулой (2), соединения, в которых B представляет собой изоксазольный цикл или изотиазольный цикл (в формуле (2) W представляет собой атом кислорода или атом серы), хотя они в некоторых случаях коммерчески доступны, можно синтезировать, обратившись, например, к способам, описанным в «Tetrahedron Letters, 1968: 5209-5213», «Synthesis, 1970: 344-350», «Angewandte Chemie, 1967: 79, 471-472» и «Chemische Berichte, 1973: 106, 3291-3311».
Когда соединение, представленное формулой (3) в настоящем изобретении, используют в качестве промежуточного соединения, фенилзамещенное гетероциклическое производное как конечный продукт можно получить реакцией гидролиза и подобными способами.
Осуществление изобретения
Примеры
Настоящее изобретение будет поясняться приведенными далее конкретными примерами.
В приведенных примерах для анализа и очистки используются приборы и т.п., указанные далее.
ТСХ: силикагель E, Merck 60 F254 (0,25 мм)
Колоночная флэш-хроматорафия: Biotage Flash, Si40
Жидкостная хроматография/масс-спектрометрия (ЖХ/МС)
Аналитическая система: SHIMAZU LCMS-2010A
Программное обеспечение: решение LCMS
Условия эксперимента:
колонка: Phenomenex Gemini, 3 мкм 4,6 мм×30 мм;
скорость потока 1,2 мл/мин;
температура измерения 40°C;
2
растворитель A: 5% MeCN/95% HO+0,05% ТФК;
2
растворитель B: 95% MeCN/5% HO+0,05% ТФК;
тип МС ESI+;
напряжение ESI 4,5 кВ;
темп, источника 130°C;
темп, десольватации 320°C.
Таблица 8
Время [мин]
A [%]
B [%]
Поток [мл/мин]
1
0,01
95
5
1,2
2
0,3
60
40
1,2
3
2,3
0
100
1,2
4
3,8
0
100
1,2
5
4,0
95
5
1,2
6
4,5
95
5
0
Используют систему с двумя колонками.
Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ)
Аналитическая система G1315A Hewlett Packard, серия 1100
Программное обеспечение ChemStation для LC 3D
Условия эксперимента:
колонка: Phenomenex Luna Phenyl-Hexyl, 5 мкм, 4, 6×100 мм;
скорость потока 1,0 мл/мин;
длина волны 240 нм;
температура измерения 40°C;
2
растворитель A: 5% MeCN/95% НО+0,05% ТФК;
2
растворитель B: 95% MeCN/5% НО+0,05% ТФК;
градиент:
0⇒1 мин 10% растворителя B;
1⇒14 мин 10⇒70% растворителя B;
14⇒24 мин 70⇒80% растворителя B;
24⇒25 мин 80⇒100% растворителя B;
25⇒30 мин 100% растворителя B;
30⇒32 мин 100⇒10% растворителя B;
32⇒мин 10% растворителя B.
1
1
Ядерный магнитный резонанс (ЯМР): JEOL JNM-AL400 (Н 400 МГц). Величины сдвига при Н-ЯМР приводятся в м.д. с использованием величины сдвига тетраметилсилана (δ 0,0 м.д.) в качестве эталонной величины. Результаты описываются с использованием следующих аббревиатур:
с=синглет, д=дублет, дд=дублет дублетов, т=триплет, к=квартет, м=мультиплет, уш=уширенный сигнал.
1
Сигнал протона карбоновой кислоты в спектрах Н-ЯМР в ссылочных примерах и примерах может не подтверждаться в зависимости от условий измерения, таких как растворитель и т.п.
Ссылочный пример 1
Синтез 5-бром-2-изобутоксибензонитрила
После охлаждения суспензии гидрида натрия (1,64 г, 60% суспензия в минеральном масле, 37,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) до 0°C к ней постепенно добавляют 2-метил-1-пропанол (3,47 мл, 37,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 20 минут. Реакционную смесь снова охлаждают до 0°C, к реакционной смеси постепенно добавляют 2-фтор-5-бромбензонитрил (5,00 г, 25,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 15 часов. По завершении реакции добавляют воду (100 мл), и смесь экстрагируют этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои промывают крепким рассолом (2×50 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия фильтрацией растворитель выпаривают при пониженном давлении, полученное сырое соединение очищают хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=9/1), и получают названное в заголовке соединение (6,04 г). Выход 95%.
1
3
Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,65 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,60 (д, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,81 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,22-2,12 (м, 1H), 1.06 (д, J=6,6 Гц, 6H).
Пример 1
Синтез этил-2-(3-циано-4-изобутоксифенил)-4-метилтиазол-5-карбоксилата
В реакционный сосуд загружают 5-бром-2-изобутоксибензонитрил (5,08 г, 20,0 ммоль), полученный в ссылочном примере 1, этил-4-метилтиазол-5-карбоксилат (3,60 г, 21,0 ммоль), хлорид палладия (5,3 мг, 0,030 ммоль), ди(трет-бутил)циклогексилфосфин (27,4 мг, 0,120 ммоль), 2-метилпропановую кислоту (10,6 мг, 0,120 ммоль), комплекс бромид меди(I)-диметилсульфид (41,1 мг, 0,20 ммоль), карбонат калия (5,80 г, 42,0 ммоль) и толуол (15,2 мл), и смесь перемешивают в атмосфере азота при 25°C в течение 5 минут и затем кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 21 часа. По завершении реакции смесь фильтруют в горячем состоянии для удаления нерастворимого вещества. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, полученное сырое соединение очищают, и получают названное в заголовке соединение (6,11 г). Выход 89%.
1
3
Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,18 (д, J=2,44 Гц, 1Н), 8,09 (дд, J=8,78 Гц, 2,20 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,78 Гц, 1H), 4,36 (к, J=7,07 Гц, 2H), 3,90 (д, J=6,34 Гц, 2H), 2,77 (с, 3H), 2,26-2,16 (м, 1H), 1,39 (т, J=7,19 Гц, 3H), 1,09 (д, J=6,83 Гц, 6H).
Пример 2
Синтез этил-2-(3-циано-4-изобутоксифенил)-4-метилтиазол-5-карбоксилата
В реакционный сосуд загружают 5-бром-2-изобутоксибензонитрил (5,08 г, 20,0 ммоль), полученный в ссылочном примере 1, этил-4-метилтиазол-5-карбоксилат (3,60 г, 21,0 ммоль), хлорид палладия (3,5 мг, 0,020 ммоль), ди(трет-бутил)циклогексилфосфин (11,0 мг, 0,048 ммоль), 2-метилпропановую кислоту (7,0 мг, 0,080 ммоль), бромид меди(I) (28,7 мг, 0,20 ммоль), гидрокарбонат калия (4,21 г, 42,0 ммоль) и толуол (15,2 мл), и смесь перемешивают в атмосфере азота при 25°C в течение 5 минут и затем кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение 8 часов. По завершении реакции смесь фильтруют в горячем состоянии для удаления нерастворимого вещества. Полученное сырое соединение очищают, и получают названное в заголовке соединение (6,38 г). Выход 93%
Пример 3
Синтез этил-2-(3-циано-4-изобутоксифенил)-4-метилтиазол-5-карбоксилата
В реакционный сосуд типа пробирки (60 мл) загружают этил-4-метилтиазол-5-карбоксилат (2,14 г, 12,5 ммоль), 5-бром-2-изобутоксибензонитрил (2,54 г, 10,0 ммоль), полученный в ссылочном примере 1, и ксилол (7,6 мл). После добавления соединений, указанных в таблице 9, таких как соединение палладия (0,025 ммоль), лиганд (0,10 ммоль), основание (21,0 ммоль), карбоновая кислота (0,10 ммоль) и добавка (1,0 ммоль), реактор наполняют азотом и плотно закрывают, непроницаемо для воздуха. Реакционную смесь греют при 140°C и перемешивают в течение 24 часов. По завершении реакции часть реакционного раствора разбавляют ксилолом и ДМСО, и полученный раствор анализируют с измерением методом ВЭЖХ. Процент (%) общей площади соединений А-D и TM (TM обозначает целевое соединение) доводят до 100%, и вычисляют выход целевого материала из % каждой площади ВЭЖХ, Вычисление выхода целевого материала из % каждой площади ВЭЖХ осуществляют, подставляя соответствующие члены в следующую формулу для вычисления:
Выход (%) TM=общее количество TM (моль)/[{общее количество A (моль)+(общее количество C (моль)×2+общее количество TM (моль)}]×100.
Общее количество каждого соединения (моль)=величина площади ВЭЖХ (mAU) каждого соединения/величина площади ВЭЖХ (mAU/моль) на моль каждого соединения.
Результаты приводятся в таблице 9.
Таблица 9
Условия реакции
Площадь ВЭЖХ, %
Вычисленный выход (%)
№ эксперимента
Основание
Палладий
Лиганд
Карбоновая кислота
Добавка
TM
A
B
C
D
TM
1
-
PdCl<sub>2</sub>
трет-Bu<sub>2</sub>PCy
изо-PrCO<sub>2</sub>H
CuBr-SMe<sub>2</sub>
0,1
56,1
43,5
0,0
0,3
0,0
2
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
-
трет-Bu<sub>2</sub>PCy
изо-PrCO<sub>2</sub>H
CuBr-SMe<sub>2</sub>
0,3
55,6
44,1
0,0
0,0
0,2
3
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
PdCl<sub>2</sub>
-
изо-PrCO<sub>2</sub>H
CuBr-SMe<sub>2</sub>
7,7
50,4
41,2
0,2
0,6
5,9
4
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
PdCl<sub>2</sub>
трет-Bu<sub>2</sub>PCy
-
CuBr-SMe<sub>2</sub>
4,2
53,4
42,1
0,0
0,3
3,2
5
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
PdCl<sub>2</sub>
трет-Bu<sub>2</sub>PCy
изо-PrCO<sub>2</sub>H
-
45,7
25,0
28,6
0,0
0,7
43,3
6
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
PdCl<sub>2</sub>
трет-Bu<sub>2</sub>PCy
изо-PrCO<sub>2</sub>H
CuBr-SMe<sub>2</sub>
88,0
0,0
11,5
0,2
0,4
99,3
Аббревиатуры в таблице следующие:
-: не использовали
трет- Bu<sub>2</sub>PCy: ди(трет-бутил)циклогексилфосфин
изо- PrCO<sub>2</sub>H: 2-метилпропановая кислота
CuBr-SMe<sub>2</sub>: комплекс бромид меди(I)-диметилсульфид
Как видно из экспериментов №№1-4, основание, соединение палладия, лиганд и карбоновая кислота являются необходимыми элементами для протекания реакции. Более того, реакция протекает без добавок, как видно в экспериментах №№5 и 6, однако выход целевого соединения в реакции существенно улучшается при введении добавок.
Пример 4
Синтез этил-2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метилтиазол-5-карбоксилата
В реакционный сосуд типа пробирки (60 мл) загружают этил-4-метилтиазол-5-карбоксилат (2,14 г, 12,5 ммоль), 5-бром-2-изобутоксибензонитрил (2,54 г, 10,0 ммоль), полученный в ссылочном примере 1, и растворитель (7,6 мл), соединение палладия (0,025 ммоль), лиганд (0,10 ммоль), основание (21,0 ммоль), карбоновую кислоту (0,10 ммоль), добавку (0,10 ммоль) и восстановитель (0,10 ммоль), указанные в таблице 10. Затем реактор наполняют азотом и плотно закрывают, непроницаемо для воздуха, и растворенную смесь греют при 140°C и перемешивают в течение 24 часов. По завершении реакции часть реакционного раствора разбавляют ксилолом и ДМСО, и полученный раствор анализируют с измерением методом ВЭЖХ. Процент (%) общей площади ВЭЖХ соединений A-D и ТМ доводят до 100%, и вычисляют выход целевого материала из % каждой площади ВЭЖХ. Вычисление выхода целевого материала из % площади ВЭЖХ осуществляют, подставляя соответствующие члены в следующую формулу для вычисления:
Выход (%) TM=общее количество TM (моль) / [{общее количество A (моль)+(общее количество C (моль)×2+общее количество ТМ (моль)}]×100.
Общее количество каждого соединения (моль)=величина площади ВЭЖХ (mAU) каждого соединения/величина площади ВЭЖХ (mAU/моль) на моль каждого соединения.
Результаты приводятся в таблице 10. Примечательно, что эксперимент №22 в таблице 10 выполняют с использованием в качестве растворителя н-бутилацетата, что вызывает конверсию части этиловых эфиров в соединениях TM, B и D в бутиловые эфиры. Таким образом, добавляют и представляют % площади ВЭЖХ соответствующих этиловых эфиров и бутиловых эфиров.
Таблица 10
Условия реакции
Площадь ВЭЖХ, %
Вычисленный выход (%)
№ эксперимента
Растворитель
Основание
Палладий
Лиганд
Карбоновая кислота
Добавка
Восстановитель
TM
A
B
C
D
TM
7
Ксилол
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
PdCl<sub>2</sub>
PCy<sub>3</sub>-HBF<sub>4</sub>
изо-PrCO<sub>2</sub>H
CuBr-SMe<sub>2</sub>
-
83,9
0,0
15,3
0,5
0,3
97,4
8
Ксилол
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
PdCl<sub>2</sub>
трет-Bu<sub>2</sub>PCy
1-ad-CO<sub>2</sub>H
CuCl
-
88,2
0,0
11,5
0,0
0,3
100,0
9
Ксилол
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
PdCl<sub>2</sub>
трет-BuPCy<sub>2</sub>
PivOH
Cu(OAc)
-
84,8
0,0
14,5
0,3
0,4
98,6
10
Ксилол
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
PdCl<sub>2</sub>
трет-Bu<sub>3</sub>P-HBF,
2-Me-BuCO<sub>2</sub>H
CuBr
-
88,5
0,0
11,0
0,0
0,5
100,0
11
Ксилол
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
PdBr<sub>2</sub>
трет-Bu<sub>3</sub>P-HBF<sub>4</sub>
изо-PrCO<sub>2</sub>H
CuBr
-
87,3
0,0
11,7
0,0
1,0
100,0
12
Ксилол
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
PdBr<sub>2</sub>
трет-Bu<sub>2</sub>PCy
1-ad-CO<sub>2</sub>H
CuCl
-
87,8
0,0
11,7
0,0
0,5
100,0
13
Ксилол
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
PdBr<sub>2</sub>
трет-BuPCy<sub>2</sub>
изо-PrCO<sub>2</sub>H
Cu(OAc)
-
83,8
0,0
15Д
0,6
0,4
97,2
14
Ксилол
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
Pd(OPiv)<sub>2</sub>
трет-Bu<sub>2</sub>PCy
-
CuBr
-
87,3
0,0
12,4
0,0
0,2
100,0
15
Ксилол
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
Pd(OPiv)<sub>2</sub>
трет-Bu<sub>2</sub>PCy
PivOH
CuBr
-
88,6
0,0
11,0
0,0
0,4
100,0
16
Ксилол
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
Кротил, димер
трет-Bu<sub>2</sub>PCy
PivOH
CuBr
-
87,9
0,0
11,6
0,0
0,5
100,0
17
Ксилол
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
Pd(dba)<sub>2</sub>
трет-Bu<sub>2</sub>PCy
изо-PrCO<sub>2</sub>H
CuBr
-
87,8
0,0
11,9
0,0
0,3
100,0
18
Ксилол
Na<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
PdCl<sub>2</sub>
трет-Bu<sub>2</sub>PCy
изо-PrCO<sub>2</sub>H
CuBr
-
87,5
0,0
11,3
0,1
1,1
99,3
19
Ксилол
KHCO<sub>3</sub>
PdCl<sub>2</sub>
трет-Bu<sub>2</sub>PCy
изо-PrCO<sub>2</sub>H
CuBr
Et<sub>3</sub>SiH
88,2
0,0
11,2
0,0
0,6
100,0
20
Ксилол
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
PdCl<sub>2</sub>
трет-Bu<sub>2</sub>PCy
изо-PrCO<sub>2</sub>H
CuBr
Zn
86,2
0,0
13,3
0,1
0,4
99,4
21
Ксилол
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
PdCl<sub>2</sub>
трет-Bu<sub>2</sub>PCy
изо-PrCO<sub>2</sub>H
CuBr
-
86,4
0,0
13,2
0,0
0,4
100,0
22
н-Бутилацетат
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
PdCl<sub>2</sub>
трет-Bu<sub>2</sub>PCy
изо-PrCO<sub>2</sub>H
CuBr
-
83,8
0,0
16,1
0,0
0,1
100,0
23
Диглим
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
PdCl<sub>2</sub>
трет-Bu<sub>2</sub>PCy
изо-PrCO<sub>2</sub>H
CuBr
-
81,0
0,0
18,5
0,3
0,2
98,3
24
Ксилол
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
PdCl<sub>2</sub>
трет-Bu<sub>2</sub>PCy
изо-PrCO<sub>2</sub>H
AgCl
-
86,6
0,0
13,0
0,0
0,5
100,0
25
Ксилол
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
PdCl<sub>2</sub>
трет-Bu<sub>2</sub>PCy
н-Гексадек. н-октадек,CO<sub>2</sub>H, n-octadec, CO<sub>2</sub>H
CuBr
-
86,7
0,0
12,1
0,0
1,3
100,0
26
Ксилол
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
PdCl<sub>2</sub>
трет-Bu<sub>2</sub>PCy
3,5-диMe-1-ad-CO<sub>2</sub>H
CuBr
-
88,5
0,0
11,5
0,0
0,0
100,0
27
Ксилол
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
PdCl<sub>2</sub>
Су<sub>2</sub>Р(C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>)-1,3-диоксоран 1,3-dioxorane
изо-PrCO<sub>2</sub>H
CuBr
-
87,3
0,0
12,7
0,0
0,0
100,0
28
Ксилол
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
PdCl<sub>2</sub>
RuPhos
изо-PrCO<sub>2</sub>H
CuBr
-
87,6
0,0
11,5
0,0
0,9
100,0
29
Ксилол
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
PdCl<sub>2</sub>
Xphos
изо-PrCO<sub>2</sub>H
CuBr
-
86,7
0,0
12,1
0,0
1,2
100,0
30
Ксилол
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
PdCl<sub>2</sub>
Sphos
изо-PrCO<sub>2</sub>H
CuBr
-
87,3
0,0
11,5
0,0
1,2
100,0
31
Ксилол
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
PdCl<sub>2</sub>
Cy<sub>2</sub>P(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>PCy<sub>2</sub>
изо-PrCO<sub>2</sub>H
CuBr
-
85,5
0,0
13,6
1,0
0,0
95,5
Как видно из таблицы 10, настоящее изобретение можно осуществлять с использованием различных растворителей, оснований, соединений палладия, лигандов, карбоновых кислот и добавок.
Как видно из примера эксперимента 14, реакция протекает эффективно даже тогда, когда используют как соединение палладия палладиевую соль карбоновой кислоты вместо использования независимо соединения палладия и карбоновой кислоты.
Аббревиатуры в таблице 10 следующие:
3
4
PCy-HBF: тетрафторборат трициклогексилфосфина;
2
трет-BuPCy: трет-бутилдициклогексилфосфин;
2
1-ad-COH: 1-адамантанкарбоновая кислота;
3
4
трет-BuP-HBF: тетрафторборат три-трет-бутилфосфина;
PivOH: пивалиновая кислота;
Cu(ОАс): ацетат меди(I);
2
2-Ме-BuCOH: 2-метилбутановая кислота;
2
Pd(OPiv): пивалат палладия(II);
Кротил, димер: димер хлорида кротилпалладия(II);
2
Pd(dba): бис(дибензилиденацетон)палладий(0);
3
EtSiH: триэтилсилан;
диглим: диметиловый эфир диэтиленгликоля;
2
н-гексадек. н-октадек. COH: 2-гексадецилоктадекановая кислота;
2
3,5-диMe-1-ad-COH: 3,5-диметил-1-адамантанкарбоновая кислота;
2
6
4
СуР(CH)-1,3-диоксоран: 2-(2'-дициклогексилфосфинофенил)-1,3-диоксолан;
2
2
4
2
СуР(CH)РСу: 1,4-бис(дициклогексилфосфино)бутан.
Промышленная применимость
1
40
Новый способ сочетания по настоящему изобретению, включающий сочетание между фенилсодержащим производным, представленным формулой (1), и гетероциклическим производным, представленным формулой (2), в присутствии соединения палладия, лиганда, способного координироваться к соединению палладия, основания, (C-C)-карбоновой кислоты и, к тому же, добавки одного вида или больше с образованием фенилзамещенного гетероциклического производного, представленного формулой (3), применим для получения ингибитора ксантиноксидазы, который является терапевтическим средством против гиперурикемии, или промежуточных соединений для него в кратковременном процессе с высоким выходом и низкой стоимостью.