Международный и отечественный опыт в сфере регулирования допуска фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ в производство лекарственных препаратов

МЕЖДУНАРОДНЫЙ И ОТЕЧЕСТВЕННЫЙ ОПЫТ В СФЕРЕ РЕГУЛИРОВАНИЯ ДОПУСКА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ В ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Е.Л. Ковалёва, И.А. Баландина, Л.И. Митькина

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России, Москва

Резюме: Проведен анализ этапов становления отечественной системы государственного контроля за допуском в производство лекарственных препаратов фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ. Рассмотрены современные подходы к регулированию использования фармацевтических ингредиентов в ЕС и США.

Ключевые слова: лекарственные средства, фармацевтические субстанции, вспомогательные вещества, контроль качества, международный опыт.

INTERNATIONAL AND LOCAL EXPERIENCE IN THE SPHERE OF REGULATING THE ADMISSION OF ACTIVE PHARMACEUTICAL SUBSTANCES AND EXCIPIENTS FOR MEDICINES MANUFACTURING

E.L. Kovaleva, I.A. Balandina, L.I. Mit’kina

Abstract: The analysis of the phases of the development of the local system of public control of the manufacture of pharmaceutical substances and excipients has been performed. Modern approaches for the management of pharmaceutical ingredients in the EU and the United States have been reviewed.

Key words: pharmaceutical substances, excipients, quality control, international experience.

Важнейшей составляющей государственной политики в сфере здравоохранения является обеспечение гарантированности качества, эффективности и безопасности всех лекарственных средств (ЛС), поступающих в обращение в РФ.

На фармацевтическом рынке РФ присутствуют ЛС, произведенные как в условиях соблюдения международных стандартов GMP, так и ЛС из развивающихся стран, в которых предприятия работают по национальным стандартам. Как правило, препараты из стран СНГ выпускаются на предприятиях, не аттестованных на соответствие GMP. ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [1] установлен срок перехода отечественных производителей на требования GMP к началу 2014 г.

В ЕС и США стандарты GMP применяются в обязательном порядке к производству ЛС. Директива Евросоюза 2004/27/ЕС [2] распространила требования о соблюдении правил GMP на производство определенных вспомогательных веществ. В USP включена общая монография Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Excipients [3], FDA поддерживает использование Руководств по GMP для вспомогательных веществ IPEC — PQG (International Pharmaceutical Excipients Council — Pharmaceutical Quality Group) и ВОЗ [4].

Регистрация лекарственных препаратов является важнейшим звеном государственного регулирования лекарственного рынка по всем параметрам: номенклатура допущенных к продаже препаратов, их

эффективность, безопасность и фармацевтические аспекты качества, информация для врачей и потребителей. В последнее время в регистрационную систему в РФ были внесены значительные изменения в направлении ее сближения с международной практикой и сокращения различий в отношении отечественных и зарубежных препаратов.

В середине 80-х годов выпуск препаратов в СССР сводился к воспроизведению западных аналогов, но при этом отечественная фармпромышлен-ность старалась освоить весь цикл производства — от синтеза субстанций до выпуска готовой лекарственной формы. Согласно Приказу Министерства здравоохранения СССР № 1186 от 16 декабря 1976 г. [5] не разрешалось принимать к рассмотрению в Фармакопейный и Фармакологический комитеты новые фармакологические средства, если при их производстве использовалась импортная субстанция. Регистрация новых препаратов отечественного производства проводилась одновременно с регистрацией субстанций, используемых для их изготовления.

С 1992 г. отмечалось сокращение объема производства субстанций на российских предприятиях [6]. Естественной реакцией отечественных производителей готовых лекарственных форм был переход на использование импортных субстанций.

Приказом Минздравмедпрома № 52 от 21 марта 1994 г. [7] предписывалась обязательная регистрация зарубежных субстанций, используемых в производстве препаратов на предприятиях Российской Федерации.

ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В начале 1996 г. в целях расширения рынка зарубежных субстанций было разрешено не регистрировать до 1 января 1998 г. субстанции зарубежного производства, по номенклатуре которых имелись утвержденные отечественные фармакопейные статьи, при представлении сертификатов качества фирм-производителей (поставщиков) [8].

В 1998 г. был принят Федеральный закон «О лекарственных средствах» [9], в соответствии с которым были разработаны и 1 декабря 1998 г. утверждены Правила государственной регистрации ЛС, определяющие единый порядок организации и проведения государственной регистрации для отечественных и зарубежных ЛС [10]. В этом же году в страну были ввезены субстанции более 400 наименований из более чем 30 стран, так как в среднем в 3 раза снизились объемы производства на российских предприятиях, выпускающих субстанции [11].

В марте 1999 г. было разрешено оформление краткосрочной (однократной) регистрации импортируемых фармацевтических субстанций [12]. Эти субстанции контролировались в Государственном НИИ по стандартизации и контролю лекарственных средств (ГНИИСКЛС) на соответствие требованиям отечественной нормативной документации, монографиям ведущих фармакопей и документации, представленной производителем. Что означала такая краткосрочная регистрация?

Поскольку технология получения субстанции была неизвестна, «за кадром» оставались используемые органические растворители и профиль примесей. При контроле в ГНИИСКЛС оценка качества производилась нередко по нормативной документации с истекшим сроком действия или по монографиям зарубежных фармакопей. Монографии зарубежных фармакопей содержат минимальный набор требований, которым должна отвечать фармацевтическая продукция, находящаяся на рынке, без оценки уровня производства субстанций, учета специфики готовых лекарственных форм, для изготовления которых предназначается субстанция.

В марте 2002 г. Минздравом РФ принято решение [13] о необходимости регистрации всех импортных субстанций в установленном порядке, который предусматривал экспертизу досье на субстанции, включающего материалы по технологии получения, по изучению стабильности субстанции, спецификацию и описание методов оценки качества; утверждение нормативной документации на субстанцию; получение регистрационного удостоверения (номер нормативной документации указывался в регистрационном удостоверении).

С ведением в действие ОСТ 91500.05.00-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» отечественные предприятия, выпускающие субстанции по фармакопейной статье, должны были представить на согласование собственную нор-

мативную документацию, учитывающую специфику технологии получения субстанции, контроля качества. Особенность ситуации, сложившейся в России, заключалась в том, что базовых стандартов на субстанции в виде фармакопейных статей, включенных в Государственную фармакопею XI издания, не было, поэтому оценка уровня представляемой на экспертизу нормативной документации на субстанции ос-ществлялась на основе сравнительного анализа с требованиями монографий на субстанции ведущих зарубежных фармакопей последних изданий или нормативной документации фирмы-инноватора. Качество регистрируемого ЛС должно было соответствовать требованиям фармакопей или фирмы-инноватора.

В 2003 г. как обязательный этап при предрегистра-ционной экспертизе ЛС были введены лабораторная проверка воспроизводимости методик и оценка качества образцов для впервые регистрируемых ЛС, а также в случае внесения изменений в методику проведения испытания.

Проведенный нами анализ показал, что с 2006 по 2010 г. в РФ были зарегистрированы 831 зарубежная и 811 отечественных субстанций. Распределение по странам — заявителям регистрации зарубежных субстанций следующее: 30% — Китай, 16,5% — Индия, 8,2% — Германия, 6% — Швейцария, 6% — Испания, 4,6% — Италия, 3% — Венгрия, на долю стран СНГ приходится менее 2%. Всего в РФ за 5 лет зарегистрированы субстанции из более чем 40 стран.

При регистрации субстанций через посредников зачастую представляемые сведения о технологическом процессе производства не являются полноценными и достоверными.

Нередко российские производители приобретают за рубежом выпускаемый химической промышленностью полупродукт, затем осуществляют стадию очистки и регистрируют в качестве фармацевтической субстанции. Как правило, полупродукт приобретают в Китае. В этом случае российские производители не владеют полной информацией о технологии получения и синтезе полупродукта, по сути, являющегося готовой субстанцией. Проведенный нами анализ показал, что из рассмотренных 113 досье на субстанции 55 отечественных производителей почти в 40% случаев эти субстанции могут называться отечественными с натяжкой, поскольку представляют собой доочищен-ный полупродукт. Более 45% субстанций из числа производимых на основе зарубежного технического продукта относятся к Перечню жизненно необходимых и важнейших лекарственных стредств (ЖНВЛС) [14].

Нами проведено сравнительное изучение подходов к регулированию допуска на рынок фармацевтических субстанций в ЕС и США.

При получении торговой лицензии на лекарственный препарат (по сути — та же регистрация препарата) в ЕС заявитель может выбрать 1 из 2 процедур:

1) представление в EMA (или в соответствующий национальный регуляторный орган — при децентрализованной процедуре) в рамках регистрационного досье на лекарственный препарат мастер-файла на активную субстанцию (ASMF), в который включены: описание производственного процесса, оценка критических этапов способа производства, данные о валидации процесса, контроль качества в процессе производства, сведения о потенциальных примесях и их токсичности, спецификация на субстанцию, описание методов контроля, данные по изучению стабильности, данные анализа серий или полных сведений о производстве субстанции и методах ее контроля. ASMF готовится производителем субстанции и включает в себя 2 раздела, один предназначен для производителей лекарственного препарата (включается в общий технический документ — CTD) и закрытый раздел, который содержит сведения, составляющие коммерческую тайну. Производитель субстанции самостоятельно направляет его в регуляторные органы. Другой вариант, когда с согласия производителя лекарственного вещества производитель лекарственного препарата включает в регистрационное досье на препарат полные сведения о субстанции [15];

2) представление Сертификата соответствия монографии Ph.Eur. на субстанцию (СЕР). Эта процедура была введена в 1994 г., она применима только для субстанций, описанных в Ph.Eur., и не может быть распространена на оригинальные субстанции и полученные по генно-инженерной технологии, из органов и тканей человека. Сертификат выдается Европейским директоратом качества ЛС (EDQM) на основании Резолюции AP-CSP (99) 4-го Комитета по общественному здравоохранению Совета Европы [16—18]. В рамках этой процедуры оценивается чистота лекарственных веществ. В настоящее время сертификация распространена на вспомогательные вещества, лекарственное растительное сырье и лекарственные средства животного происхождения с риском передачи губчатой энцефалопатии.

В 1999 г. введено инспектирование мест производства субстанций в рамках процедуры получения CEP [19]. Инспектирование осуществляется обязательно, если субстанция стерильная, или есть риск заражения губчатой энцефалопатией, или по просьбе заявителя [15, 20].

Досье рассматривается с соблюдением полной конфиденциальности [16]. CEP — это документ, имеющий уникальный идентификационный номер, включающий следующие сведения и данные: наименование субстанции, название компании — владельца Сертификата соответствия и ее адрес, название производителя и его адрес. В Сертификате указываются показатели качества, которые включены дополнительно к требованиям монографии Ph.Eur. (например, «Остаточные органические растворите-

ли», «Размер частиц»), методы контроля и нормы, или только нормы, если они отличаются от принятых в Ph.Eur. (например, по показателю «Микробиологическая чистота» или «Родственные вещества»). При включении дополнительных показателей к сертификату прилагается подробное описание методики контроля; приведено требование о необходимости внесения изменений в досье при любых значительных изменениях производства, которые могут повлиять на качество, эффективность и безопасность субстанции; констатируется, что производство субстанции осуществляется в соответствии с правилами GMP и представленными в досье сведениями и данными; устанавливается дата введения в действие сертификата и срок его действия (5 лет); приводится дата переконтроля субстанции и конкретный вид упаковки.

Сертификат выдается для субстанций, отвечающих стандартам Ph.Eur., даже если монография Ph.Eur. пока еще не может обеспечить полного контроля за их качеством. В этом случае в сертификате будут указаны дополнительные требования и методики испытаний субстанций и одновременно предпринимаются меры по пересмотру монографии Ph.Eur. CEP должен пересматриваться каждые 5 лет, а также в случае любых изменений, затрагивающих сведения и данные, подтверждаемые сертификатом.

Если поставщику субстанции уже выдан CEP, то этот сертификат может быть использован всеми заказчиками данной субстанции (например, в целях получения торговой лицензии на препарат, т.е. его регистрацию). Таким образом, этап изучения качества субстанций отделен от этапа экспертизы документации, сопровождающей заявку на получение торговой лицензии на лекарственный препарат, что способствует сокращению времени, необходимого для проведения процедуры лицензирования препарата, устраняет дублирование при работе, обеспечивает конфиденциальность данных о субстанции [21].

Cертификат признается в странах — членах Европейской фармакопейной комиссии и в странах, заключивших с EDQM соответствующие соглашения (Австралия, Новая Зеландия, Тунис, Канада и др.).

С 2006 г. USP была принята Программа верификации фармацевтических ингредиентов (лекарственных и вспомогательных веществ) [22, 23].

Сертификат соответствия стандартам USP (USP Certificate of Standards Compliance) и знак (Verified USP — «Одобрено USP») выдаются для лекарственных и вспомогательных веществ, прошедших аудит, лабораторные исследования и процесс изучения документации, которые включают:

• проверку соответствия производства требованиям GMP; для производителей вспомогательных веществ признаются действительными результаты инспектирования, проведенного в

ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

течение предшествующих 18 месяцев официальными представителями FDA или Службой здравоохранения Канады, или Министерством здоровья, труда и социального обеспечения Японии, или Агентством по регулированию лекарственных средств и продуктов для здравоохранения Великобритании, Австралийской администрацией лекарственных средств; изучение документации по процессу производства и контролю качества исходных ингредиентов;

лабораторное тестирование образцов, отобранных представителями USP для определения соответствия стандартам на чистоту, эффективность и качество, установленным FDA. В USP должны быть представлены только образцы, произведенные в промышленном масштабе. Серии, произведенные в условиях опытного, лабораторного производства не рассматриваются. Отбор производится, как минимум, от трех партий субстанции;

последующее наблюдение и тестирование ингредиентов, которые получили знак качества «Verified USP». Для поддержания достоверности Сертификата соответствия стандартам USP в последующие годы проводят: 1) оценку и проверку документации путем изучения ежегодного отчета, предоставляемого компанией; 2) аудит (компании проводят самостоятельный аудит и уделяют особое внимание зонам риска, выявленным ранее. USP может провести дополнительный аудит по своему усмотрению); 3) лабораторное исследование выборочных партий.

Предлагаемая процедура допуска вспомогательных веществ в производ ство лекарственных препаратов: ФС — фармакопейная статья

Участники Программы должны представлять информацию обо всех изменениях в производственном процессе или спецификации на субстанцию [22, 23].

Для фармацевтических ингредиентов, которые не описаны в USP, допускается, что они включены в JP или Ph.Eur. или же входят в состав лекарственных препаратов, одобренных FDA, т.е. сфера охвата USP шире, чем Ph.Eur. [22, 23].

Таким образом, в США и ЕС официально существует альтернативая процедура допуска на рынок фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ. EDQM и USP, уполномоченные проводить экспертизу досье на субстанции и вспомогательные вещества, обладают правом выдачи сертификатов соответствия. По сути, эти сертификаты представляют документ, который может быть представлен в FDA и соответственно EMA (или национальные регуляторные органы стран — членов ЕС) взамен необходимых сведений и данных на ингредиенты, входящие в состав ЛП, в рамках общего технического документа на лекарственный препарат (CTD-досье). Сертификация субстанций и вспомогательных веществ позволяет сократить сроки проведения экспертизы досье на лекарственный препарат и в то же время обеспечивает постоянное совершенствование фармакопейных требований, поскольку экспертиза проводится органами, которые занимаются подготовкой фармакопей (EDQM в ЕС и USP в США).

ФЗ «Об обращении лекарственных средств» предусматривает отмену процедуры регистрации фармацевтических субстанций в РФ и вводит новую концепцию допуска фармацевтических субстанций в производство лекарственных препаратов: использовать можно только фармацевтические субстанции, включенные в Государственный реестр ЛС, либо в рамках предре-гистрационной экспертизы лекарственного препарата одновременно проводится рассмотрение досье на используемую фармацевтическую субстанцию.

Фармацевтическая субстанция может быть включена в Государственный реестр ЛС на основании заявления разработчика (производителя) субстанции или уполномоченного им юридического лица при условии проведения в отношении такой субстанции экспертизы качества в порядке, установленном статьей 34 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств». Новая процедура унифицирует требования к отечественным и зарубежным про-

изводителям лекарственных препаратов в отношении используемых лекарственных веществ. Отличие системы, принятой в ЕС и США при экспертизе субстанций, неиспользуемых для производства конкретного лекарственного препарата, от процедуры, введенной Федеральным законом [1] в РФ, заключается в том, что экспертиза субстанций осуществляется фармакопейными органами (EDQM и иБР), что позволяет постоянно совершенствовать подходы к оценке качества субстанций.

Таким образом, концепция регулирования использования фармацевтических субстанций в производстве ЛП, реализуемая в рамках ФЗ «Об обращении лекарственных средств», унифицирует требования к отечественным и зарубежным производителям, регистрирующим лекарственные препараты в РФ, и гармонизирует отечественные нормы и правила с международными.

До 2006 г. в РФ наряду с регистрацией субстанций практиковалась регистрация вспомогательных веществ, осуществлявшаяся на добровольной основе. До настоящего времени в РФ для производства препаратов нередко используют вспомогательные вещества, контроль качества которых осуществляется по ГОСТ или ТУ для реактивов. В настоящее время существует около 30 ФС, регламентирующих качество вспомогательных веществ и отвечающих современному уровню требований. Актуальным остается вопрос создания фармакопейных стандартов на вспомогательные вещества [24]. Согласно письму Росздравнадзора (№ 01И-61/07 от 29 января 2007 г.) [25], в котором были определены требования к комплекту документов и данных в регистрационном досье, сведения об используемых вспомогательных ингредиентах ограничивались представлением сертификатов анализа.

Переход на формат CTD-досье [26] потребует представления подробных сведений и данных о вспомогательных веществах: помимо спецификации, должно быть включено описание методов анализа, данные по валидации аналитических методик, обоснование спецификации, подтверждение безопасности используемых вспомогательных веществ животного происхождения или полученных из органов, тканей, биологических жидкостей человека. Если вспомогательные вещества впервые используются в составе лекарственного препарата или впервые в составе препарата с данным способом применения (введения), дополнительно должно быть включено описание технологического процесса, данные по контролю в процессе производства вспомогательного вещества.

Нами предлагается ввести процедуру экспертизы досье на вспомогательные вещества, которая будет проводиться отдельно от экспертизы лекарственных препаратов. Ее осуществление может быть поручено как экспертам, осуществляющим предре-гистрационную экспертизу лекарственных препаратов, так и структурному подразделению, которое занимается подготовкой ГФ (по аналогии с иБР и EDQM) (см. рисунок).

Для проведения экспертизы необходимо заявление производителя вспомогательного вещества или уполномоченного им юридического лица и представление досье (см. таблицу).

При получении положительного заключения вспомогательное вещество вносится в Реестр вспомогательных веществ для фармацевтического использования, который формирует уполномоченный федеральный орган исполнительной власти (см. рисунок). Реестр может размещаться на сайте, в нем будет содержаться следующая информация о

СТРУКТУРА И СОДЕРЖАНИЕ ДОСЬЕ НА ВСПОМОГАТЕЛЬНОЕ ВЕЩЕСТВО

Структура досье Представляемые документы, сведения и данные

Административные документы Заявление о включении в Реестр вспомогательных веществ фармакопейного качества Название вспомогательного вещества Сертификат качества Сертификат соответствия монографии РИ.Еиг., выданный EDQM, или стандартам иБР, выданный иБР

Общая информация Химическое название вспомогательного вещества, структурная формула, описание, физические, физико-химические, химические и другие свойства, примеси

Данные о производстве вспомогательного вещества Юридический адрес производителя

Данные по контролю качества Нормативная документация (спецификация и описание методов анализа) Данные по валидации аналитических методик Результаты анализа 3 серий Обоснование спецификации Стандартные образцы Подтверждение готовности представления образцов для проведения лабораторной экспертизы Упаковка Результаты исследования стабильности в заявленном виде первичной упаковки

ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

вспомогательных веществах: наименование (МНН, химическое, торговое — при наличии), наименование и адрес производителя, срок годности, условия хранения, номер фармакопейной статьи или в случае ее отсутствия — номер нормативной документации.

Следует ограничить срок действия реестровой записи 5 годами. Внесение изменений, касающихся сведений и данных, представляемых в досье на вспомогательное вещество, должно быть согласовано с уполномоченным органом.

ЛИТЕРАТУРА

Реализация в рамках российской регуляторной системы процедуры самостоятельной экспертизы вспомогательных веществ будет способствовать повышению уровня требований к их качеству, обеспечит создание реестра вспомогательных веществ, соответствующих фармакопейным требованиям, позволит сократить сроки рассмотрения досье на лекарственные препараты. Участие в экспертизе вспомогательных веществ фармакопейного органа позволит ускорить подготовку фармакопейных стандартов на вспомогательные вещества.

1. Об обращении лекарственных средств: федеральный закон № 61-ФЗ от 12.04.2010. [Электронный ресурс] // http://base.garant, ru/12174909/.

2. Directive 2004/27/EC of the European Parliament and of the Council, of 31 March 2004 amending Directive 2001/83/EC on the Community code relating to the medicinal products for human use // Official J. European Communities. 2004. № L-136. P. 34-57.

3. The United States Pharmacopeia. - Rockville: The United States Pharmacopeia Convention, Inc., 2006. - XXIX.

4. United States Pharmacopeia Excipients Verification Program [Электронный ресурс]

// 2007. URL: http://www.usp.org/pdf/EN/US-PVerified/excipientsParticipantManual.pdf

5. О мерах по дальнейшему совершенствованию порядка оформления разрешения к медицинскому применению и передачи для промышленного производства новых лекарственных средств: приказ Министерства здравоохранения СССР № 1186 от 16 декабря 1976 г.

6. Захарова В., Романова С. Производство фармацевтических субстанций сокращается // Ремедиум. 1999. № 12.

С. 18-21.

7. О регистрации зарубежных субстанций: приказ Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации № 52 от 21.03.94 г

8. О частичном изменении приказа от 21.03.94 г. № 52 «О регистрации зарубежных субстанций»: приказ Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации № 40 от 07.02.96 г.

9. О лекарственных средствах: Федер. закон Российской Федерации №

86-ФЗ от 22 июня 1998 г. // Собрание законодательства Российской Федерации. 1998. № 26. Ст. 3006.

10. Правила государственной регистрации лекарственных средств. Утв. Минздравом РФ 1.12.98 г. № 01/29-14.

11. Калинин Ю.Т, Мачула А.И.,

Григорьев М.И. и др. Потеря промышленного потенциала производства фармацевтических субстанций - фактор угрозы стратегической безопасности России. Проблема и предлагаемые пути решения // Химико-фармацевтический журнал. 2000. Т 34. № 9. С. 49-54.

12. Временное Положение «О порядке краткосрочной (разовой) регистрации фармацевтических субстанций, ввозимых в Российскую Федерацию» от 26 марта 1999 г. // Ремедиум. 1999. № 4. С. 34.

13. О порядке регистрации фармацевтических субстанций: письмо Минздрава РФ № 2510/2844-02-032

от 27 марта 2002 г.

14. Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств: распоряжение Правительства Российской Федерации от 30 декабря 2009 г.

№ 2135-р [Электронный ресурс]. (http:// www.rg.ru/2010/01/13/perechenlek-dok.html).

15. Юргель Н.В., Списер Ж.-М.,

Хубиева М.Ю. и др. Контроль качества фармацевтических субстанций в Европейском Союзе. Сертификация на соответствие требованиям Европейской фармакопеи // Фармацевтическая промышленность. 2010. № 1. С. 42-46.

16. Кейтель С. Европейский директорат по контролю качества медицинских препаратов. Структура, задачи и роль Директората в обеспечении безопасности и качества лекарственных средств в Евросоюзе // Стандартизация качества лекарственных средств. Гармонизация требований: сборник докладов международной конференции, Москва, 23-24 октября, 2008 г. М., 2008. С. 10-12.

17. Ляпунов Н.А., Загорий В.А.,

Безуглая В.П. и др. Лицензирование в Европейском Союзе: фармацевтический сектор. Киев: Морион Лтд, 1998. 384 с.

18. European Directorate for the Quality of Medicines. Council of Europe. - Strasbourg.

2006. № 4. 61 p.

19. Pouget C. Viepoints of the parties concerned: EDQM // New developments of the procedure. How to apply for a CEP. International symposium. EDQM. Conference document. - Strousburg, 2001. P. 23.

20. Списер Ж.-М. Система допуска фармацевтических ингредиентов

к использованию в производстве лекарственных средств. Порядок выдачи сертификатов пригодности на фармацевтические субстанции и вспомогательные вещества // Стандартизация качества лекарственных средств. Гармонизация требований: сборник докладов международной конференции, Москва, 23-24 октября 2008 г М., 2008. С. 46-49.

21. Ляпунов Н.А., Загорий В.А.,

Безуглая В.П. и др. Лицензирование

в Европейском союзе: фармацевтический сектор. Киев: Морион Лтд, 1998. - 384 с.

22. United States Pharmacopeia Drug Substance Verification Program [Электронныйресурс]. - 2007. (http://www usp.org/pdf/EN/USPVerified/pivpParticipant-Manual.pdf).

23. United States Pharmacopeia Excipients Verification Program [Электронный ресурс]. -

2007. (http://www.usp.org/pdf/EN/USPVeri-fied/excipientsParticipantManual.pdf).

24. Арзамасцев А.П., Садчикова Н.П.,

Титова А.В. Современный подход к анализу

и стандартизации вспомогательных веществ // Вопросы биологической и медицинской химии. 2009. № 2. С. 14-23.

25. О формировании регистрационного досье: письмо Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения

и социального развития № 01И-61/07 от 29.01.2007 г.

26. Усенко В.А., Ляпунов Н.А., Безуглая Е.П. и др. Фармацевтический сектор: общий технический документ для лицензирования лекарственных средств в ЕС / под ред.

A.В. Стефанова, Т.А. Бухтиаровой,

B.Г Варченко [и др.]. - Киев: Морион,

2002. 255 с.