СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИГИДРАТА 3-(2,2,2-ТРИМЕТИЛГИДРАЗИНИЙ)-ПРОПИОНАТА
METHOD FOR SYNTHESIS OF DIHYDRATE OF 3-(2,2,2-TRIMETHYLHYDRAZINIUM)-PROPIONATE

Изобретение относится к органической химии, а именно - к способам получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний) - пропионата формулы
Указанное соединение используется в медицине в качестве кардиопротекторного средства, а также в сельском хозяйстве. Фармацевтические препараты на его основе известны под названиями «милдронат» и «мильдоний» («мильдониум»).
Исходным соединением для синтеза дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата являются моноалкилгидразины. Это соединения, которые часто используются как промежуточные при производстве лекарств.
2
4
В настоящее время в научной литературе описаны только два способа синтеза; из гидрата гидразина NH и из нитрозаминов.
2
2
2
2
2
2
2
В случае синтеза аллилгидразина, один из способов состоит в быстром прибавлении 1,28 молей аллилбромида в 8,96 молей моногидрата гидразина, что соответствует мольному соотношению 7. В процессе добавления должна поддерживаться температура ниже 40°С. Полученную реакционную смесь затем в течение 1 часа греют при 70°С с рефлюксом. После экстракции эфиром и дистилляции получают смесь, состоящую из 57% моноаллилгидразина (CH=CHCHNHNH), 11% диаллилгидразина ((CH=CHCH)NNH) и триаллилгидразина.
2
2
2
2
2
4
Применение более высокого соотношения уменьшает количество моноаллилгидразина в пользу диаллилгидразина (выход (CH=CHCH)NNH составляет 34,6%). Недостатками аллилирования являются плохая селективность и то, что аллилгидразин выделяют в виде смесей моно-, ди- и три-аллилгидразин/ вода/ NH (Иоффе B.V. и др. Журн. Орг. Химии (1967) 3(6), 938-8). Сер. Доклады (JP 93-256100; JP 93- 261194; JP 7118218; J/ 7112963).
Стадия выделения полученного продукта очень сложна, т.к. в ней используются разные методы обработки для того, чтобы получить соединение высокой чистоты.
4
4
Второй способ синтеза аллилгидразина состоит в нитрозировании аллиламина при низкой температуре (5°С), сопровождающийся химическим гидрированием (LiAlH) нитрозопроизводного (1-нитрозоаллиламин) в среде эфира. Выход продукта реакции не превышает 42%. Однако с продуктом, полученным на первом этапе, необходимо обращаться с большими предосторожностями из-за его высокой токсичности (соединение очень канцерогенно), а это создает много проблем при его промышленном использовании. Более того, использование LiAlH требует отсутствия следов воды, герметичности емкостей с реагентами и безводными растворителями (эфир диэтиловый), - всего, что может вызвать повышение риска возгорания реакционной смеси.
Известны способы получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата, [пат. США 4481218, кл. оп. 1984, 11.06], в соответствии с которыми это соединение получают из 1,1-диметилгидразина и акриловых эфиров пропионовой кислоты. Полученное соединение алкилируют подходящим алкилирующим агентом, например метихлоридом, метилбромидом, метилиодидом, диметилсульфатом, и т.д. Полученный таким образом галогенид или метилсульфат алкил 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата подвергают гидролизу и/или деионизации соответствующей соли 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата.
Существенным недостатком этого способа является малая эффективность хроматографического метода выделения продукта реакции с использованием сильно основных ионообменных смол, а также необходимость регенерации этих смол, что связано с большим количеством экологически вредных промывных вод.
Стандартный способ щелочного гидролиза эфиров карбоновой кислоты в случае соли алкил-3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата успешно не реализуется до сих пор, потому что существует проблема разделения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата и образующейся неорганической соли.
Известно, что при щелочном гидролизе 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата образуются двойные соли [Лопырев В.А., Долгушин Г.В., Воронков М.Г. Прикладная химия 1,1-диметилгидразина и его производных. Журнал Прикладной химии, 1998, вып.8, т.71, стр.1233-1248].
Разделение этих двойных солей, полученных при гидролизе алкил-3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата хлорида и присутствующих в сыром продукте - дигидрате 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионате, очень сложно.
Прототипом изобретения является способ [W02008028514, кл. С07С 241/02, 243/40, оп. 2008.03.13], по которому двойные соли 3-(2,2,2 -триметилгидразиний) пропионата и солей неорганических кислот (таких, как карбоновая, серная), полученные в результате гидролиза, разделяют в результате насыщения реакционного раствора ангидридами кислот. Это насыщение проводят во время осаждения неорганических солей, а в качестве ангидридов используют, например, диоксид углерода или диоксид серы.
Так, например, двойную соль 3-(2,2,2- триметилгидразиний)пропионата с бромидом калия KBr разделяют на составляющие, при этом неорганическая соль полностью отделяется от 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата простым фильтрованием. Благодаря этому способу получают дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата, который затем подвергают очистке кристаллизацией до 99,5%.
Этот способ пригоден для превращения алкил-3-(2,2,2-триметил гидразиний)пропионата хлорида, бромида или метилсульфата, а также других легкогидролизуемых солей 3-(2,2,2-триметилгидразиний)- пропионата. Количества щелочного агента, который используют, составляет от
эквимолярного до более чем двойного избыта к щелочи, предпочтительно 1,05-2,1 из расчета на соль эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиниий)-пропионата.
Этот прием можно также применять для проведения конверсии таких промежуточных соединений, как метилгалогениды или метилсульфаты 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионовой кислоты. В случае эфиров галогенидов 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата или метилсульфата гидролиз проводят в кислотных условиях, в растворе этанола или пропанола-2, при катализе хлоридом водорода, серной кислотой, фосфорной кислотой, и т.п., с последующей нейтрализацией подходящим неорганическим основанием (например, гидроксидом натрия, калия, кальция или магния, или соответствующим карбонатом). Образовавшиеся двойные соли легко отделяются после насыщения раствора диоксидом углерода или диоксидом серы. В результате проведения этого способа получают дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата, или Мильдоний, чистотой около 99,5%.
Недостатком этого способа является необходимость проведения в растворе спирта - в метаноле, этаноле и/или пропаноле-2, что удорожает процесс, а в случае применения метанола и повышает его вредность.
Перед авторами изобретения стояла задача создания промышленного способа получения дигидрата 3(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата с высоким выходом и высокой чистоты.
4
2
4
Сущность изобретения состоит в том, что проводят способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата, включающий разделение смеси, полученной в результате щелочного гидролиза бромида метилпропионата триметилгидразиния и отделения бромида калия, отличающийся тем, что смесь после отделения KBr обрабатывают ортофосфорной кислотой и смесью моно- и дизамещенного фосфата аммония, в результате чего получают суспензию фосфатов калия в водном растворе триметилгидразиний-пропионата, которую отфильтровывают от фосфатов калия, а полученный раствор фосфата триметилгидразиний-пропионата выкристаллизовывают охлаждением реакционной массы, и отфильтровывают; промывают изопропанолом и передают в другой реактор, где суспендируют изопропанолом и обрабатывают аммиаком, из раствора выделяют двузамещенный фосфат аммония ((NH)HPO), который рециклизуют, охлаждают раствор гидрата триметилгидразиний-пропионата в изопропиловом спирте и добавлением воды гидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата переводят в нерастворимый дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата.
После гидролиза бромида 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-метилпропионата гидроксидом калия в водной среде и отделения бромида калия KBr (гидролиз проводят в водной среде при температуре 30-40° и рН 12 в течение 2 часов) маточник, содержащий ТМГП в водном растворе, обрабатывают 85%-ным раствором ортофосфорной кислоты и смесью моно- и дизамещенного фосфата аммония при 40-60°С до рН 3, в результате чего получают суспензию фосфатов калия в водном растворе фосфатов триметилгидразиний пропионата. Эту суспензию отфильтровывают от фосфатов калия, а полученный раствор фосфата триметилгидразиний-пропионата выкристаллизовывают охлаждением реакционной массы до температуры от -5 до -10°С, после чего отфильтровывают фосфат триметилгидразиний пропионат, промывают его изопропанолом и передают в другой реактор, где суспендируют в изопропаноле и обрабатывают аммиаком при температуре 35-45°С.
4
2
4
Из раствора выделяют двузамещенный фосфат аммония (NH)HPO, который рециклизуют; охлаждают раствор гидрата триметилгидразиний-пропионата в изопропаноле от -5 до -10° и переводят в дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-метилпропионата добавлением воды в объемном соотношении 1:30. Выкристаллизованный дигидрат триметилгидразиний-пропионата отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом и сушат.
Таким образом, отличием разработанного способа от известного ранее является то, что для выделения промежуточный продукт переводят в нерастворимую соль - фосфат триметилгидразиний-пропионат, из которого после обработки аммиаком в изопропаноле с последующей гидратацией выделяют целевой продукт - дигидрат триметилгидразиний-пропионата.
ПРИМЕР ВЫПОЛНЕНИЯ СПОСОБА
В начале проведения способа в реактор 1 (см. чертеж) при перемешивании по линии 8 загружают 500 кг воды и 750 кг бромида метилпропионата триметилгидразиния (МПВr) по линии 9 и около 500 кг КОН.
После проведения гидролиза и расслаивания из реактора отводят раствор бромида калия KBr. К полученному раствору загружают по линии 11 ортофосфорную кислоту и смесь моно- и дизамещенных фосфатов аммония в количестве, обеспечивающем поддержание в реакционной среде в реакторе 1 показателя рН около 3.
Образовавшуюся суспензию передают по линии 12 на фильтр 2, где отделяют однозамещенный фосфат калия, маточный раствор, содержащий фосфаты триметилгидразиний-пропионата, охлаждают и выкристаллизовывают фосфат триметилгидразиний-пропионата, который отфильтровывают.
4
2
4
Отделенный фосфат триметилгидразиний-пропионата промывают изопропиловым спиртом и переносят в реактор 3, где суспендируют в изопропаноле и обрабатывают аммиаком (линия 15) при температуре 37°С. Раствор триметилгидразиний пропионата в изопропаноле фильтре 4 отделяют от двузамещенного фосфата аммония ((NH)HPO), который рециклизуют. Раствор моногидрата триметилгидразиний-пропионата в изопропиловом спирте охлаждают в ректоре 5 до температуры - 7°С, и добавлением воды (подают по линии 18) в объемном соотношении 1: 30 переводят в нерастворимый дигидрат триметилгидразиний-пропионата. Целевой продукт - дигидрат триметилгидразиний-пропионата выделяют на фильтре 6 фильтрацией, а затем передают на сушку в аппарат 7. В результате выход целевого продукта -дигидрата триметилгидразиний-пропионата составляет 75%. Содержание основного вещества в продукте составляет 99,5%.
Таким образом, разработанный способ позволяет решить поставленную задачу - обеспечение высокого выхода и требуемой чистоты продукта.