АНТИСЕПТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПАРОДОНТА И ПЕРИИМПЛАНТАТНЫХ ТКАНЕЙ
ANTISEPTIC MEDIUM AND METHOD OF APPLICATION IN TREATMENT AND PREVENTION OF INFLAMMATORY DISEASES OF PERIODONTIUM AND PERI-IMPLANT TISSUES

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным препаратам, и касается нового применения лекарственного препарата «Ксидифон» (МНН - этидроновая кислота), а также способа лечения и профилактики воспалительных заболеваний пародонта и периимплантатных тканей.
Проблема профилактики и лечения открытого поражения пародонта занимает одно из ведущих мест в современной стоматологии. Важность этой проблемы определяется широкой распространенностью заболеваний пародонта во всем мире, тяжестью их течения, негативным влиянием на здоровье человека (14). По данным разных авторов, распространенность заболеваний пародонта достигает 98%. И только своевременно начатые и проводимые в соответствующем объеме лечение и профилактика воспалительных заболеваний пародонта могут обеспечить эффект, которого лишь в очень ограниченном масштабе способны достичь самые сложные и дорогостоящие лечебные вмешательства (15).
Дентальная имплантация является неотъемлемой частью современной ортопедической стоматологии. Постановка имлантатов необходима для упрощения изготовления ортопедических конструкций, обеспечения оптимальных условий для благоприятного и длительного пользования протезом (6). При тщательном анализе долговременных исследований состояния дентальных имлантатов установлено, что основной причиной их утраты является периимплантит (7).
В настоящее время известно, что этиопатогенез воспаления по периметру имлантата - периимплантит тождественен развитию воспалительно-деструктивных процессов вокруг естественных зубов (9, 10). В настоящее время вопросы, связанные с профилактикой воспалительных осложнений в тканевом комплексе опорных зон протезных конструкций установленных на дентальных имплантатах, по-прежнему остаются актуальными в ортопедической стоматологии (7).
Желание клиницистов и исследователей оказать суммарное воздействие на многозвеньевой патологический процесс данных нозологических форм свидетельствует об отсутствии надежного и универсального способа его фармакологической коррекции (3).
В настоящее время для профилактики и лечения воспалительных заболеваний пародонта и периимплантатной области используется достаточно широкий арсенал средств фармакотерапии (1). Выбор их определяется необходимостью воздействия, с одной стороны, на микрофлору ротовой полости, с другой, - на патогенетические звенья патологического процесса в пародонте и околоимплантатных тканях (1, 2). Антисептики применяют при всех воспалительных заболеваниях пародонта (11), среди них наиболее часто используют: группу галоидов (йодинол, хлорид йода); детергенты(этоний, биглюконат хлоргексидин, декаметоксин); производные хиноксалина(диоксидин); производные нитрофурана (фурацилин, фуразолидон) (3). Среди препаратов с выраженным антимикробным эффектом выделяют группы антибиотиков. При неосложненных формах воспалительных заболеваний пародонта и периимплантатных тканей их применение необоснованно, так как оно приводит к селективной колонизации ротовой полости устойчивыми к фармакологическому воздействию микроорганизмами и в итоге к дисбактериозу. Одновременно дисбактериоз приводит к значительному нарушению местных защитных факторов, которые начинают оказывать повреждающее воздействие на ткани пародонта и ведут к развитию аутоиммунных поражений (12). В настоящее время ведется поиск новых антисептических средств, которые были бы более продуктивны и не обладали теми недостатками, которые имеют существующие на данный момент антисептики (5). Препараты группы галоидов могут вызвать чувство жжения и даже ожог десен при передозировке, применение хлоргексидина биглюконата вызвает десквамацию эпителия и изменение цвета зубов, соотношение его антимикробного и цитотоксического действия 1:10 - неблагоприятное, производные нитрофурана вызывают развитие аллергических реакций (3).
При длительном применении антисептиков возможна активация процессов перекисного окисления липидов, десквамация эпителия ротовой полости, его гиперплазия и ороговение, воспаление слюнных желез, и как следствие, нарушение слюноотделительной функции (2, 13). Это создает условия для усугубления воспалительно-дистрофических процессов в тканях пародонта и периимплантатной области.
Нарушение рекомендаций по лечению, связанных, в частности, с побочными эффектами препаратов, является весьма частой причиной неожиданно низкой эффективности антимикробной терапии воспалительных заболеваний пародонта (4).
Расширение арсенала средств для лечения и профилактики воспалительных заболеваний пародонта и тканей, окружающих дентальные имплантаты, проявляющих в первую очередь антисептическое действие, является актуальной задачей современной стоматологии. В предлагаемом изобретении впервые в качестве антисептического средства предлагается использовать лекарственный препарат «Ксидифон».
Лекарственное средство «Ксидифон» (8) (Международное непатентованное название - этидроновая кислота) представляет собой:
Химическое название - калий-натриевая соль 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты (16).
Лекарственная форма - 20% раствор для приготовления, 2% раствор для приема внутрь.
Фармакологическое действие - ингибитор остеокластической костной резорбции. Предупреждает выход Са2+ из костей, патологическую кальцификацию мягких тканей, кристаллообразование, рост и агрегацию кристаллов кальция оксалата и кальция фосфата в моче. Поддерживая Са2+ в растворенном состоянии, уменьшает возможность образования нерастворимых соединений Са2+ с оксалатами, мукополисахаридами и фосфатами, предупреждая тем самым рецидивы образования камней. При интерстициальном нефрите оказывает умеренное противовоспалительное действие. Подобно другим комплексонам, ускоряет выведение тяжелых металлов - свинца, олова, стронция, кремния и сурьмы. Не нарушает баланс микроэлементов.
Подтверждена эффективность препарата в комплексной терапии бронхиальной астмы, однако механизм действия до конца не изучен (изменяет биофизическое состояние мембран иммунокомпетентных клеток, стабилизируя их).
Показания к применению: Нефроуролитиаз, гипервитаминоз D, гиперпаратиреоз, гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях, интерстициальный нефрит, остеопороз, в том числе вторичный (лечение и профилактика); остеопения и остеопороз при длительной иммобилизации(профилактика), хроническая интоксикация тяжелыми металлами(свинец, олово, стронций, кремний и сурьма). Способ применения и дозы: «Ксидифон» применяют внутрь, в виде 2% раствора, который получают добавлением к 1 части 20% раствора 9 частей дистиллированной или кипяченой воды, например, 50:450 мл соответственно), за 30 минут до еды. Взрослым и детям старше 10 лет: по 1 столовой ложке (0,3 г) 2-3 раза в день. Первичный курс лечения - 14 дней. При кристаллурии и наличии конкрементов в почках проводят 5-6 курсов с 3-недельными перерывами в течение 1-2 лет. Для профилактики камнеобразования курс - 2-6 месяцев.
Лечение и профилактика остеопороза: 5-7 мг/кг в течение 2-3 месяцев, через 1-2 месяца курс лечения повторяют.
Трабекулярный остеопороз и остеопения у пациентов с ревматоидным артритом: 5-10 мг/кг в 2 приема. Курс лечения - не менее 1 года. Хроническая интоксикация тяжелыми металлами: 10 мг/кг по 7-10 дней каждого месяца.
www.regmed.ru
Бронхиальная астма: курс лечения у взрослых и детей старше 16 лет - не более 30 дней (сведения даны на сайте ).
В настоящее время существует несколько запатентованных лекарственных средств, имеющих в своем составе «ксидифон» (МНН - этидроновая кислота):
Лечебно-профилактическая противоинфекционная губная помада (патент Ru №2299726); способ лечения неврологических нарушений, связанных с хронической формой врожденной вирусной инфекции (патент Ru №2141824); средство для ванн «живая вода» (патент Ru №2157183). Ни в одном из вышеперечисленных изобретений этидроновая кислота не используется в качестве антисептика. В средстве для ванн «живая вода» (патент Ru №2157183) роль «ксидифона» двоякая. Во-первых, как регулятор кальциевого обмена, противоотечное и противовоспалительное средство. А также «ксидифон» в данной композиции несет новую функцию - дополнительного солюбилизатора состава, что способствует стабилизации состава и более длительному удерживанию в нем эфирных масел. Введение «ксидифона» в состав лечебно-профилактической противоинфекционной губной помады (патент Ru №2299726) повышает эффективность помады как лекарственного средства за счет того, что при нанесении на поверхность губ проникает внутрь через эпидермис и встраивается в структуру клеточных мембран, что, в свою очередь, усиливает проницаемость тринатриевой соли фосфонмуравьиной кислоты (активный ингредиент помады) через эпидермис. В способе лечения неврологических нарушений, обусловленных врожденной смешанной вирусной инфекцией (патент Ru №2141824), осуществляемом с помощью наружного средства, наносимого на воротниковую зону и пораженные конечности, «ксидифон» выступает как вещество, оказывающее противовоспалительный эффект, также способствует улучшению микроциркуляции в тканях, обладает мембраностабилизирующим действием, повышает устойчивость тканей к патогенному воздействию, обладает способностью к нормализации кальциевого гомеостаза, а именно повышает сниженную концентрацию данного иона и снижает повышенную, а также нормализует магниевый баланс. Также существует патент на зубной эликсир лечебно-профилактического действия (патент Ru №2088210), содержащий в своем составе «ксидифон» (МНН - этидроновая кислота). Проведенная клиническая апробация зубного эликсира подтверждает эффективность нового препарата по предотвращению образования зубного налета и зубного камня, а также его эффективность как противовоспалительного, антикариесного и антипародонтозного средства. В данном изобретении «Ксидифон» также не представлен в качестве антисептического компонента. «Ксидифон» в составе эликсира предупреждает образование зубного камня за счет способности дезагрегировать образовавшиеся кристаллы зубных камней и переводить их в коллоидное состояние, в котором они легко смываются с зубов. Недостатком данного зубного эликсира является его сложный многокомпанентный состав, трудоемкость производства лекарственного средства. Комплексный лечебный эффект данного изобретения не является суммарным, эффект проявляется только при комплексном использовании всех компонентов. Таким образом, в последние годы ведутся исследования, направленные на изучение механизма и спектра фармакологической активности препарата «Ксидифон» (МНН - этидроновая кислота) (17). В то же время, нет данных о прямом антимикробном действии данного лекарственного вещества. Доказано, что лечение и профилактика патологии пародонта и периимплантатных тканей должны быть комплексными, учитывая всю сложность этиологических и патогенетических взаимоотношений и ограниченность терапевтического эффекта одного отдельно взятого лечебного фактора, в частности противомикробного (1). Задачей предлагаемого изобретения является использование универсального препарата для профилактики и лечения воспалительных заболеваний пародонта и тканей, окружающих имплантат. Поставленная задача решается тем, что помимо доказанных терапевтических эффектов «Ксидифона» (антиоксидантное действие, противовоспалительное, модулятор кислотно-основного состояния полости рта, препятствует образованию минерализованных зубных отложений) (22, 23), обнаружено его прямое антисептическое действие в отношении грамположительной и грамотрицательной флоры.
В ходе разработки предлагаемого изобретения впервые установлено антисептическое действие «Ксидифона». Антисептический эффект установлен в следующих экспериментах.
Определение бактерицидной активности водного раствора этидроновой кислоты
Изучали действие этидроновой кислоты in vitro на типовых представителей грамположительной (Staphylococcus epidermidis) и грамотрицательной (Esherichia coli) бактериальной флоры. Использовали тест-культуры S.epidermidis штамм 51-1 и Е.coli штамм 18М из коллекции кафедры микробиологии и иммунологии ГОУ ВПО НижГМА Росздрава.
Ход работы.
9
Бактерии культивировали на скошенном мясопептонном агаре в течение 24 ч при 37°С. Суспензии микроорганизмов, содержащие 10 микробных тел в 1 мл (начальная концентрация), готовили путем смыва агаровой культуры забуференным физиологическим раствором - ЗФР (рН 7,2-7,4). Стандартизация микробной взвеси проводилась по стандарту мутности Государственного контрольного института медицинских биологических препаратов имени Л.А.Тарасевича для бактерий.
3
В пробирки, содержащие во 1,9 мл раствора этидроновой кислоты в концентрациях 10%, 5%, 2% или 1%, добавляли по 0,1 мл взвеси тестируемых тест-культур S.epidermidis 51-1 или Е.coli 18M в начальной концентрации 10 кл/мл. В контроле вместо этидроновой кислоты использовали ЗФР. Пробы выдерживали 5 минут при температуре 20°С. Затем переносили 0,1 мл суспензии из пробирок на селективные плотные питательные среды для культивирования S.epidermidis (желточно-солевой агар) или Е.coli (среда Эндо). Посев осуществляли по методу Дригальского (сплошным газоном). Посевы инкубировали 24 ч при 37°С. Подсчитывали количество выросших колониеобразующих единиц (КОЕ) на чашках (19, 20, 21).
Эксперименты показали (табица), что 10%, 5%, 2% и 1%-й растворы этидроновой кислоты обладают выраженным дозазависимым бактерицидным эффектом в отношении исследуемых тест-культур.
Таблица
Бактерицидный эффект этидроновой кислоты в системах с S.epidermidis и Е.coli (M±m)
Исследуемые тест-культуры
Концентрация вещества в растворе
Контроль (без препарата) n=9
10%
5%
2%
1%
n=9
n=9
n=9
n=9
Количество КОЕS. epidermidis штамм 51-1
302,6±46,6
9,8±4,4*
13,8±5,6*
55,0±29,1*
104,3±40,3*
Количество КОЕ Е. coli штамм 18M
218,2±34,6
6,2±3,3*
8,2±4,7*
21,2±10,7*
91,0±37,6*
* - достоверность отличий от контроля р<0,05
Разработан способ лечения воспалительных заболеваний пародонта и периимплантатных тканей с использованием лекарственного средства «Ксидифон» (МНН - этидроновая кислота). Способ заключается в использовании водного раствора «Ксидифона» 2-5% концентрации в виде ротовых ванночек продолжительностью не менее 5 минут по 2 раза в день в течение двух недель.
Данный способ обладает относительной простотой, доступен с точки зрения производства и стоимости. Указанные количественные показатели существенны, что установлено экспериментально. Экспозиция данного лекарственного препарата менее 5 минут может приводить к снижению бактерицидного эффекта препарата. Экспозиция в течение 5 минут обеспечивает выраженный клинически значимый бактерицидный эффект. Использование препарата 2 раза в день утром и вечером после чистки зубов в течение двух недель приводит к значимому улучшению пародонтологического статуса и состояния тканей, окружающих дентальный имплантаты. Кратность полоскания более двух раз в день делает неудобным применение препарата и может привести к нежелательным побочным эффектам, как и продление курса лечения свыше двух недель. Проведено изучение эффективности препарата «Ксидифон» на основе этидроновой кислоты как средства коррекции отягощенного пародонтологичекого статуса у пациентов с дентальными имплантатами и как лечебно-профилактическое средство при начальных признаках периимлантита. Также исследованы органолептические свойства препарата «Ксидифон» на основе этидроновой кислоты и оценка субъективных ощущений пациентов на основании опроса после использования полосканий.
Материал и методы. Для поставленных задач использовали специальную анкету, содержащую 7 вопросов по оценке органолептических свойств «Ксидифона» и оценке субъективных ощущений пациентов. Анкетирование проводилось на базе МЛПУ «Стоматологическая поликлиника» Нижегородского района города Нижнего Новгорода после проведенного курса лечения препаратом на основе этидроновой кислоты. Под наблюдением находилось 12 пациентов в возрасте от 24 до 53 лет, находящихся на различных этапах стоматологической имплантации (1 пациент - подготовительный этап, 2 пациента - послеоперационный этап, 4 пациента - на этапе изготовления ортопедических конструкций на имплантатах, 5 пациентов - реабилитационный период). В 83,3% случаев гигиена полости рта не соответствовала должному уровню. При визуальном осмотре полости рта в 91,7% случаев выявлены признаки хронического воспаления в тканях маргинального пародонта: цианоз десен, отек, разрыхление, гипертрофия межзубных сосочков. Они неплотно прилегают к шейкам зубов, при зондировании кровоточат. В области десневого края определяются преимущественно неминерализованные зубные отложения. У 11 из 12 обследуемых сохраняются жалобы на кровоточивость десен при чистке зубов (II степень кровоточивости по Muhlemann). В среднем индекс РМА=26,75%, ПИ=1,33. У всех пациентов отмечали также смещение рН ротовой жидкости в сторону щелочных значений в среднем рН=7,56, что может считаться по мнению Г.Ю.Долговой (2000), результатом интенсивного микробного метаболизма при частичной вторичной адентии, характеризуя снижение защитных свойств слюны, и может поддерживать воспалительные изменения в тканях пародонта (С.И.Сивовол, 2001). При осмотре периимлантатной области сформированной импланто-эпителиальной манжетки у 9 из 12 пациентов в (88,9%) случаев выявлены начальные признаки периимлантита: болезненность при пальпации периимплантатной манжетки, гиперемия, разрыхление и гипертрофия мягких тканей, окружающих имплантаты, кровоточивость после осторожного зондирования импланто-эпителиальной бороздки, определяются мягкие зубные отложения. Всего произведена оценка состояния 28 имплантатов. Разработанный нами способ был применен в клинике: после проведения профессиональных гигиенических мероприятий по показаниям, препарат на основе 2-5% раствора этидроновой кислоты назначался в виде ротовых ванночек 2 раза в день после чистки зубов в течение 2-ух недель, время экспозиции не менее 5 минут, как правило, использовали 3% раствор.
Результаты и обсуждение. Все пациенты, проходившие курс лечения не отмечали местного раздражающего действия данного препарата и других побочных эффектов. Однако 2 из 12 пациентов отмечали нежелательное действие препарата: незначительное изменение вкусовой чувствительности и сухость в полости рта сразу после процедуры. Однако данные нежелательные эффекты не имели клинического значения, быстро купировались и не требовали отмены препарата. Объем полученных результатов еще не является статистически значимым, но уже можно проследить некоторые закономерности: после проведенного лечения наблюдалась тенденция к снижению отека, не отмечалось выраженных гиперемии и цианоза десневых сосочков, происходило уплотнение десневого края, не отмечалось кровоточивости межзубных сосочков после осторожного зондирования десневой борозды. Отсутствовали жалобы на периодически возникающую кровоточивость десен при чистке зубов. По результатам клинических наблюдений прослеживалась положительная динамика стоматологического статуса во всех изучаемых показателях: индекс РМА снижался в среднем на 10,59%, ПИ снизился в среднем до 0,76, показатель рН снизился в среднем до 7, 37, что практически соответствует норме, повысился уровень гигиены полости рта ИГР-У=0,808. У больных с сформированной периимплантатной манжеткой купировались начальные признаки периимплантита: исчезла болезненность при пальпации слизистой оболочки, окружающей имплантаты, при осмотре слизистая оболочка бледно-розовая, упругая при пальпации, плотно прилежит к шейке имплантатов, улучшилось гигиеническое состояние имплантатов, в большинстве случаев отсутствовала кровоточивость после осторожного зондирования импланто-эпителиальной бороздки.
Клинический пример: Пациент В., 24 года, выписка из амбулаторной карты стоматологического больного №20866. В области отсутствующего 46 зуба 06.02.2007 установлен винтовой имплантат фирмы «Ниитоп». На момент осмотра 23.10.2007 пациент проходит реабилитационный период стоматологической имплантации. ИГР-У=1,67 неудовлетворительный, РМА=30,95%, что соответствует гингивиту средней степени тяжести, ПИ=0,96, рН ротовой жидкости = 7,62. Слизистая оболочка маргинальной десны отечная, рыхлая, не плотно прилежит к шейкам зубов, с цианотичным оттенком, в придесневой области определяются обильные мягкие зубные отложения. Периодически возникают жалобы на кровоточивость десен при чистке зубов (II степень кровоточивости по Muhlemann). Слизистая оболочка в области установленного имплантата безболезненна при пальпации, рыхлая, отечная, гиперемированная, после осторожного зондирования появляется обильное кровотечение, что является ранним признаком периимплантита. По данным результатов обследования больному был назначен препарат «Ксидифон» (МНН - этидроновая кислота) 2-5% раствор в виде ротовых ванночек, время экспозиции не менее 5 минут два раза в день после чистки зубов в течение 2 недель, как правило, использовали 3% раствор. При повторном осмотре отмечено значимое улучшение пародонтологического статуса и состояния периимлантатных тканей: РМА=22,62%, ПИ=0,68, рН ротовой жидкости = 7,35. Не отмечалось выраженных гиперемии и цианоза десневых сосочков, происходило уплотнение десневого края, не отмечалось кровоточивости межзубных сосочков после осторожного зондирования десневой борозды. Отсутствовали жалобы на периодически возникающую кровоточивость десен при чистке зубов, бледно-розовая десна плотно прилегала к шейкам зубов. Однако, несмотря на рекомендации, уровень индивидуальных гигиенических мероприятий остался прежним (согласно анамнезу жизни больного В., его работа связана с повышенной напряженностью и загруженностью, что по данным С.В.Большакова (2003), является наиболее частой причиной нарушений инструкций по гигиене полости рта), количество мягких зубных отложений определялось значительно меньше ИГР-У=1,33. При осмотре слизистой оболочки периимплантатной манжетки отсутствовала разрыхленность, гиперемия, при пальпации упругая, безболезненная, после осторожного зондирования выявляется небольшая кровоточивость. Приведенные данные подтвердили эффективность нового способа профилактики и лечения воспалительных заболеваний пародонта и периимплантатных тканей, а также отсутствие побочных нежелательных эффектов. Новое применение препарата позволяет расширить арсенал средств антисептики, обладающих выраженным антисептическим эффектом и соответствующих требованиям, предъявляемым к антисептикам (24, 25). Таким образом, новый способ лечения эффективен, несложен в применении, экономичен. Предлагаемое изобретение позволяет получить при использовании следующий положительный эффект: скорректировать микробный ландшафт ротовой полости без нарушения местного гомеостаза. Предлагаемый способ позволяет эффективно обеспечить мягкое антисептическое действие на микрофлору полости рта в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, относящихся к первичному комплексу причинных факторов воспалительных заболеваний пародонта и периимплантатных тканей, одновременно при этом реализуются другие многочисленные терапевтические эффекты «Ксидифона», воздействующие на сложный многозвеньевой патогенетический процесс данных заболеваний. Полученные в клинике результаты после монотерапии «Ксидифоном» сопоставимы с результатами комплексного лечения пародонтопатий (18).
Список используемой литературы:
1. Аболмасов Н.Н. Стратегия и тактика профилактики заболеваний пародонта. // Стоматология. Москва, 2003, №4 стр.34-39.
2. Дмитриева Л.А. Современные аспекты клинической пародонтологии. М: МЕДпресс 2001, с.128.
3. Дмитриева Л.А., Романов А.Е., Царев В.Н. Клинические и микробиологические аспекты применения антисептиков в комплексном лечении заболеваний пародонта. М.: «МЕДпресс», 2002, 94 с.
4. Иванов B.C. Заболевания пародонта. 3-е изд. М., 2002. Изд-во «МИА», с.296.
5. Зорян А.В. Сравнительная оценка эффективности местного применения групп противовоспалительных препаратов при катаральном гингивите и пародонтите легкой степени. Автореф. дисс…кандидата мед. наук. Москва - 2004.
6. Zinner I.D., Burke T.M. etc. // Выявление и устранение осложнений при ортопедическом лечении с опорой на имплантаты. - Квинтэссенция. - 2000. - №4. - с.51-62.
7. Markus В. Hurzeler, Priv. - Doz. Dr. Периимлантит - проблема будущего. // Квинтэссенция. - 2005. - №1. - с.18.
8. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 15-е изд. М., 2005. Изд-во «Новая волна», с.691.
9. Робустова Т.Г. Имплантация зубов. Хирургические аспекты. М., «Медицина», 2003, с.528-529.
10. Torelli S., Bercy Р. // Incidence and primary prevention of complications related to the placement of dental implants. - Rev.Belge Med Dent. - 2001 - 56(1) - p.35-61.
11. Хельвиг Э., Климек И., Аттин Т. Терапевтическая стоматология: Пер. с нем. Urban & Schwarzenberg. 1999, с.409.
12. Царев В.Н., Ушаков Р.В. Антимикробная терапия в стоматологии. М., МИА. 2004. 144 с.
13. Цепов Л.М., Николаев А.И. Диагностика и лечение заболеваний пародонта. М. «МЕДпресс», 2002, 189 с.
14. Орехова Л.Ю. Заболевания пародонта. М., 2004. Изд-во «Поли Медиа Пресс», с.432.
15. Грудянов А.И., Овчинникова В.В. Профилактика воспалительных заболеваний пародонта. М., 2007. Изд-во «МИА», с.5-6.
16. Инструкция по применению препарата «Ксидифон». Утверждено Фармакологическим комитетом Минздрава России 25 января 2001 г.
17. Булгаков B.C., Колобкова Л.Н. Коррекция кислотно-основного равновесия полости рта как условие достижения антисептического эффекта у больных с воспалительными заболеваниями пародонта. // Вестник РУДН - 2007. - №2. - с.77-80.
18. Сивовол С.И. Клинические аспекты пародонтологии. М., 2001. Изд-во «ТриадаХ», с.121-124.
19. Энциклопедия клинических лабораторных тестов: под ред. Н.Тица / Перевод с англ. под ред. В.В.Меньшикова. М., Изд-во "Лабинформ" - 1997. - 960 с.
20. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / Под ред. В.В.Меньшикова. - М.: Медицина. - 1987. - 368 с.
21. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.
22. Колобкова Л.Н. Значение коррекции Са2+-зависимых изменений кислотно-основного состояния полости рта в комплексной терапии воспалительных заболеваний пародонта в постстрессовом периоде. Автореф. дисс…кандидата мед. наук. Москва - 2006.
23. Михеева Е.А. Применение ксидифона в комплексной терапии хронического генерализованного пародонтита у больных сахарным диабетом второго типа. Дисс. канд. мед. наук. Смоленск. - 2004. - 9-10 с.
24. Царев В.Н., Ушаков Р.В. Антимикробное лечение в стоматологии. // Стоматолог - 2007. - №9. - с.21-22.
25. Харкевич Д.А. Фармакология. М., 2005. Изд-во «ГЭОТАР-Медиа», с.539.