Новые стратегии комбинированной терапии артериальной гипертензии

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Новые стратегии комбинированной терапии артериальной гипертензии

Губарева И.В.1- 2, Ратова Л.Г.3, Дупляков Д. В.2- 4, Губарева Е.Ю.2

1 НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Самара ОАО "РЖД"», Самара, Россия

- ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Самара, Россия 3 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия 1 ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологичекий диспансер», Самара, Россия

В статье обоснована необходимость адекватной комбинированной терапии артериальной гипертензии (АГ) с использованием нового гипотензивного препарата Консилар-Д24. Указаны органопротективные эффекты рами-прила и индапамида у больных АГ, особенности его влияния на центральную гемодинамику, суточный профиль артериального давления. С учетом результатов международных исследований доказана эффективность комбинации рамиприла и индапамида для лечения АГ и профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

Для цитирования: Губарева И.В., Ратова Л.Г., Дупляков Д.В., Губарева Е.Ю. Новые стратегии комбинированной терапии артериальной гипертензии // Кардиология: новости мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 1. С. 40-46. (1ок 10.24411/2309-1908-2019-11005. Статья поступила в редакцию 22.01.2019. Принята в печать 14.02.2019.

New strategies for combination therapy of arterial hypertension

Ключевые слова:

артериальная

гипертензия,

комбинированная

терапия, рамиприл,

гидрохлоротиазид,

профилактика

сердечно-сосудистых

осложнений

Gubareva I.V. 12, Ratova L.G.3, Duplyakov D.V. 2 4, Gubareva E.Yu.2

1 Road Clinical Hospital at the station of Samara , JSC Russian Railways, Samara, Russia

2 Samara State Medical University, Samara, Russia

3 Almazov National Medical Research Centre, St.Petersburg, Russia

4 Samara Regional Clinical Cardiological Dispensary, Samara, Russia

The article substantiates the need for adequate combination therapy of arterial hypertension (AH) and the use of new antihypertensive drug Konsilar-D24. The organoprotective effects of ramipril and indapamide in patients with hypertension, especially its effects on central hemodynamics, daily blood pressure profile are indicated. Taking into account the results of international studies the effectiveness of a combination of ramipril and indapamide for the treatment of hypertension and prevention of cardiovascular complications is vindicated.

For citation: Gubareva I.V., Ratova L.G., Duplyakov D.V., Gubareva E.Yu. New strategies for combination therapy of arterial hypertension. Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Cardiology: News, Opinions, Training]. 2019; 7

Received 22.01.2019. Accepted for publication 14.02.2019.

Keywords:

arterial hypertension, combined therapy, ramipril, hydrochlorothiazide, prevention of cardiovascular complications

Артериальная гипертензия (АГ) относится к чрезвычайно важным проблемам большинства стран мира, включая Россию. Неоднократно доказано, что рост уровня артериального давления (АД) пропорционален риску развития сердечно-сосудистых заболеваний, в связи с чем нормализация АД и его контроль лежат в основе увеличения продолжительности жизни [1-3].

Необходимость раннего применения комбинированной терапии у больных АГ получает все большее количество доказательств: растет число клинических испытаний, обновляются Европейские рекомендации по сердечнососудистой профилактике [4] и лечению пациента с АГ [5],

появляются новые комбинированные лекарственные формы с фиксированной дозой.

В новых Европейских рекомендациях по лечению пациента с АГ до 1В повышены класс и уровень доказательности инициации терапии двойной фиксированной комбинацией (стратегия одной таблетки) [5]. Сочетания блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ингибитора ангиотензин-превращающего фермента, иАПФ, или блокаторы рецепторов ангиотензина II, БРА) с антагонистами кальция (АК) или тиазидными диуретиками (ТД) предпочтительно в одной таблетке (1А) остаются рекомендованными базовыми комбинациями.

Метаанализ более 40 исследований по лечению АГ показал эффективность использования сочетания 2 антиги-пертензивных препаратов: снижение АД в 5 раз эффективнее в сравнении с удвоением дозы одного стартового препарата [6]. Сочетание 2 антигипертензивных препаратов в большей степени способствует профилактике поражения органов-мишеней и развития ассоциированных заболеваний [7], чем при монотерапии, а назначение фиксированных комбинаций позволяет сократить побочные эффекты и повысить приверженность к лечению [8-9].

Новый препарат Консилар-Д24 - это 1-я уникальная отечественная комбинация иАПФ - рамиприла и диуретика из группы производных сульфонамида - индапамида.

Рамиприл - длительно действующий липофильный иАПФ, не содержащий сульфгидрильных групп. Является пролекарством, метаболизирующимся в печени в активную форму - рамиприлат, после приема пищи быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Биодоступность рамиприла составляет 50-65%. Максимальная концентрация рамиприла в плазме крови достигается в течение 1-2 ч, рамиприлата - через 2-4 ч. Связывание с белками плазмы рамиприлата составляет 56%, период полувыведения - 13-17 ч, что делает возможным назначение препарата 1 раз в сутки.

Эффективная доза рамиприла у разных пациентов варьирует от 2,5 до 10 мг в сутки. При этом эффективность рамиприла в отношении АГ не зависит от пола, возраста и массы тела пациента [10].

Первые исследования, обобщающие опыт клинического применения рамиприла при АГ, появились более 20 лет назад [11-13] и во многом благодаря им расширилась сфера показаний к назначению иАПФ. В настоящее время большим количеством исследований доказано положительное влияние рамиприла на АД, сердечно-сосудистый континуум и улучшение прогноза у широкого спектра больных.

Антигипертензивная эффективность рамиприла была продемонстрирована в постмаркетинговом исследовании CARE (CLinicaL ALtace ReaL-WorLd Efficacy): 11 100 пациентам с мягкой и умеренной АГ в дозе 2,5-10 мг/сут в течение 8 нед рамиприл назначался однократно [14]. К концу периода наблюдения систолическое (САД) и диастоличе-ское (ДАД) артериальное давление снизилось в среднем на 21 и 13 мм рт.ст. соответственно. Снижение ДАД до 90 мм рт.ст. или по крайней мере на 10 мм рт.ст. было достигнуто у 86,0% больных; частота ответа была самой высокой у пожилых людей (87,2%). Снижение САД до 140 мм рт.ст. или по крайней мере на 20 мм рт.ст. наблюдалось у 70,4% больных с изолированной систолической гипертензией.

В исследовании HOPE

и сердечно-сосудистой смертности на 26%. Отмечалось уменьшение частоты инфаркта миокарда (ИМ) на 20%, инсульта - на 32%, включая фатальный, смерти от всех причин - на 16%, реваскуляризации - на 15%, остановки сердца - на 37%, СН - на 23%, диабетических осложнений - на 16%. Частично достигнутый эффект был взаимосвязан с умеренным снижением АД в сравнении с группой плацебо.

Дополнительно в рамках исследования HOPE изучена эффективность рамиприла в профилактике сердечнососудистых осложнений у 3577 больных сахарным диабетом (СД) (Microalbuminuria, Cardiovascular and Renal Outcomes in the Heart Outcomes Prevention Evaluation, MICRO-HOPE) [18]. Как и во всей когорте, выявлено снижение относительного риска ИМ на 22%, инсульта - на 33%, сердечно-сосудистой смерти - на 37%, смерти от любых причин - на 24%, реваскуляризации - на 17% и нефропатии - на 24%. Применение рамиприла в исследовании HOPE привело к снижению относительного риска развития СД на 34% (р<0,001) [19].

Проспективное двойное слепое исследование SECUR (The Study to Evaluate Carotid Ultrasound Changes in Patients Treated With Ramipril and Vitamin E), проводимое в рамках исследования HOPE, сопоставило влияние рамиприла и плацебо на толщину интимы-медии сонной артерии [20]. Скорость увеличения максимальной толщины интимы-медии сонной артерии составила 0,0217 мм в год в группе плацебо и 0,0137 мм в год в группе рамиприла (р=0,033). Таким образом, длительная терапия рамиприлом в стандартной дозе 10 мг привела к замедлению скорости прогрессирования атеросклероза примерно на 50%.

В исследовании HOPE у 980 пациентов имелась легкая почечная недостаточность (сывороточный уровень креа-тинина 1,4-2,3 мг/дл) [21]. Рамиприл снижал риск неблагоприятных исходов у пациентов с нарушенной и нормальной функцией почек (на 20 и 21% соответственно) и предупреждал появление или прогрессирование альбуминурии у пациентов высокого риска, в том числе не страдающих СД.

Нефропротективные свойства рамиприла у больных с недиабетической нефропатией подтверждены исследованием REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy) [22]. В сравнении с плацебо иАПФ замедлял снижение скорости клубочковой фильтрации и снижал частоту удвоения сывороточного уровня креатинина или развития терминальной почечной недостаточности. На основании результатов исследования REIN иАПФ были включены в рекомендации по лечению пациентов с хроническими заболеваниями почек.

В исследованиях AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy), AIREX (AIRE Extension) оценивалось влияние рамиприла на выживаемость больных с СН после ИМ [23]. Наблюдение за пациентами составило в среднем 15 мес. Отмечалось снижение общей смертности на 27% (р=0,002), риск других неблагоприятных исходов (смерть, тяжелая/рефрактерная СН, инфаркт миокарда или инсульт) уменьшался на 19% (р=0,008). Эффект рамиприла не зависел от пола и наличия АГ. В исследовании AIREX наблюдение за пациентами (n=603) было продолжено

КОНСИ ААР-Д24

индапамид + рамиприл

Опиёшопиё&шють

за/ домую шзм

3D 1£

капсул т '

КОНСИААР-Д24

индапамид 4рамиприл

2 ВЕРТЕКС

гипотензивное \

средство

"^Контроль АД 24 часа

У^ Снижает смертность от сердечнососудистых причин на 25 %*

"^Снижает риск развития сахарного диабета на 30 %*

20- г-

* На основании данных исследований HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation); HOPE 2 (The Heart Outcomes Prevention Evaluation 2); RACE (RAmipril Cardioprotective Evaluation study); Blankenberg S, McQueen MJ, Smieja M, Pogue J, Balion C, Lonn E, Rupprecht HJ, Bickel C, Tiret L, Cambien F, Gerstein H, Münzel T, Yusuf S. Реклама.

В E PTE КС 19910Б' Россия- Санкт-Петербург, В. 0., 24 линия, д. 27 А

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПАНИЯ WWWlИВ^ВХа8рЬВГ11

Телефон горячей линии:

8-800-2000-305

в течение 5 лет и к концу периода наблюдения относительный риск смерти в группе рамиприла снизился на 36%.

H. Ш1'епЬегдеп и соавт. [24] в рамках проспективного многоцентрового регистра MITRA PLUS сравнивали влияние терапии рамиприлом и другими иАПФ на прогноз у больных с острым ИМ с подъемом сегмента ST (п=14608). В сравнении с другими иАПФ рамиприл снижал госпитальную смертность на 46% и частоту нефатальных коронарных и сердечно-сосудистых осложнений на 35%, в то время как частота СН недостоверно снизилась на 21%.

Таким образом, спектр показаний к назначению рамиприла включает в себя самые распространенные заболевания сердечно-сосудистой системы и почек. Рамиприл - один из наиболее изученных и безопасных иАПФ. Он является единственной молекулой среди представителей группы, снижающей сердечно-сосудистую смертность у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), и существенно превосходит других иАПФ по улучшению прогноза жизни (выживаемости) у больных с высоким риском после ИМ.

Рамиприл обладает широким спектром лечебных эффектов: высокой антигипертензивной, антиатеросклеро-тической эффективностью, нефропротективной активностью, способностью снижать риск инсульта, риск развития СД и его осложнений.

Преимущества рамиприла перед другими иАПФ были продемонстрированы исследованием канадских ученых, включавшим 7512 пациентов старше 65 лет с острым ИМ и оценивавшим показатели годичной выживаемости на фоне терапии различными иАПФ. В отличие от эналапри-ла, периндоприла, фозиноприла, каптоприла, квинаприла и лизиноприла, применение рамиприла ассоциировалось с лучшей выживаемостью пациентов [25].

Ингибиторы АПФ в комбинации с диуретиком являются оптимальным выбором, при котором усиливаются преимущества и нивелируются недостатки. Препараты потенцируют действие друг друга за счет взаимодополняющего влияния на основные звенья регуляции АД и блокирования контррегуляторных механизмов. Снижение объема циркулирующей жидкости вследствие салуретического действия диуретиков приводит к стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), чему противодействуют иАПФ. У пациентов с низкой активностью ренина плазмы иАПФ обычно недостаточно эффективны, и добавление диуретика, приводящего к повышению активности РААС, позволяет иАПФ реализовать свое действие. Это расширяет круг больных, отвечающих на терапию, и целевые уровни АД достигаются более чем у 80% пациентов. иАПФ предотвращают гипокалиемию и уменьшают возможное негативное влияние диуретической терапии на углеводный, липидный и пуриновый обмен.

Согласно современным российским и зарубежным рекомендациям, тиазидные диуретики являются препаратами 1-й линии для лечения АГ. Индапамид относится к производным сульфонамида и по фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам. Он обладает умеренным салуретическим и диуретическим эффектами, обусловленными ингибированием реабсорбции ионов

натрия, хлора и в меньшей степени ионов калия и магния в проксимальных канальцах почек и в кортикальном сегменте дистального канальца нефрона. Индапамид снижает тонус гладкой мускулатуры артерий и оказывает сосудорасширяющее действие, уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС). Эти эффекты опосредованы снижением реактивности сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II; увеличением синтеза простагландина Е2, обладающего сосудорасширяющей активностью; угнетением тока кальция в гладко-мышечных клетках сосудов.

Время достижения в крови максимальной концентрации индапамида составляет 1-2 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет 71-79%. Индапамид метаболизируется в печени до неактивных метаболитов (около 5-7% принятой дозы препарата выводится почками в неизмененном виде). Период полувыведения составляет в среднем 16 ч. Препарат выводится из организма почками (60-70%) и через кишечник (20-23%) в виде неактивных метаболитов.

Индапамид обладает двойным действием, вследствие чего имеет как кратковременный, так и долгосрочный ан-тигипертензивный эффекты. Краткосрочное действие обусловлено влиянием препарата на проксимальный отдел дистальных канальцев нефрона и представляет собой на-трийуретический эффект, характерный для представителей класса диуретиков. Долгосрочный антигипертензив-ный эффект препарата уникален и возникает благодаря прямому вазодилатирующему действию на гладкомышеч-ные клетки сосудистой стенки.

Индапамид - это препарат, высокая эффективность, безопасность и хорошая переносимость которого доказана множеством крупных международных исследований. Им продемонстрировано наибольшее снижение САД не только среди диуретиков, но и среди всех 16 антигипер-тензивных препаратов различных классов, включенных в метаанализ 80 рандомизированных контролируемых исследований с участием 10 818 пациентов [26].

Исследование X-CELLENT впервые продемонстрировало безопасность индапамида в отношении липидного и углеводного обменов, выраженное снижение пульсового АД и улучшение функции эндотелия при его применении. Была доказана способность индапамида уменьшать суточную вариабельность АД наравне с амлодипином, превосходя по этому показателю сартаны [27].

Органопротекторные свойства индапамида продемонстрированы в ходе крупного многоцентрового исследования LIVE (Left ventricle hypertrophy: Indapamide Versus Enalapril), в котором проводилось сравнительное изучение влияния терапии индапамидом и эналаприлом на регрессию массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ). В исследование были включены 505 пациентов с АГ и увеличением ММЛЖ, которым в течение 1 года назначался индапамид 1,5 мг/сут или эналаприл в дозе 20 мг/сут в один прием. Лечение индапамидом приводило к достоверному снижению ММЛЖ (р<0,001), в группе применения эналаприла таких результатов получено не было. Индапамид в большей степени приводил к регрессии гипертрофии левого желудочка по сравнению с эналаприлом (р<0,049) [28-29].

Нефропротекторный эффект индапамида был продемонстрирован исследованием NESTOR [30]. В течение года у больных АГ и СД типа 2 (n=570) оценивалось влияние индапамида (1,5 мг) и эналаприла (10 мг) на выраженность микроальбуминурии. Различий в выраженности антигипертензивного эффекта выявлено не было: степень снижения САД/ДАД составила 23,8/13 мм рт.ст. в группе индапамида, 1,5 мг и 21/12,1 мм рт.ст. в группе эналаприла. В группе эналаприла отмечено снижение секреции альбумина на 37%, а в группе индапамида - на 45%. Таким образом, нефропротекторный эффект индапамида (1,5 мг) оказался сопоставимым с эналаприлом.

Индапамид входил в состав комбинированной анти-гипертензивной терапии 3 крупных клинических исследований: PROGRESS (Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study), ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation) и HYVET (HYpertension in the Very Elderly Trial) [31-33].

В исследование PROGRESS вошли 2916 больных АГ и 3189 лиц с нормотензией, имеющих в анамнезе инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА). Больным был назначен иАПФ с возможностью дополнительного назначения диуретика индапамида 2,5 мг/сут или плацебо [34]. В общей сложности 58% пациентов, находившихся на активной терапии, получали комбинацию периндопри-ла с индапамидом. Гипотензивная терапия, включающая иАПФ (все пациенты) и индапамид (58 % пациентов), снижала АД в среднем на 9/4 мм рт.ст. и более чем на четверть уменьшала риск повторного инсульта. Особенно значимо снижался риск фатального или инвалидизи-рующего и геморрагического инсульта. Риск последнего уменьшался в 2 раза. Проводимая гипотензивная терапия снижала частоту инсульта не только у больных АГ, но и у больных, квалифицированных как нормотензивные. Гипотензивная терапия снижала общий риск тяжелых сосудистых исходов на 26%, в том числе нефатального ИМ - на 38%. При применении комбинированной терапии частота тяжелого (фатального, инвалидизирующего) инсульта уменьшалась почти в 2 раза, а геморрагического -

в 4 раза. На 2/5 снижалась суммарная частота основных сосудистых исходов. Напротив, в подгруппе больных, получавших один иАПФ (снижение АД на 4,9/2,8 мм рт.ст.), гипотензивная терапия не приводила к существенному уменьшению риска тяжелых сосудистых исходов, включая инсульт.

В исследовании ЬШЕТ все пациенты получали индапамид 1,5 мг, к которому в последующем при необходимости добавлялся иАПФ. Общий объем выборки, рассчитанный для достижения поставленной цели, а именно снижения риска инсульта на 35%, составил 21 000 больных, наблюдаемых в течение 5 лет. Спустя 2 года терапии среднее снижение АД в группе плацебо составило 14,5/6,8 мм рт.ст., в группе активной терапии - 29,5/12,9 мм рт.ст. Соответственно значимые различия между группами составили 15,0/6,1 мм рт.ст. и у 48% больных в группе активной терапии достигли целевого уровня АД при соответствующем показателе в группе плацебо 19,9%. В группе активного лечения отмечено снижение общей смертности на 21% (на 23% - смертности от сердечно-сосудистых причин). Число смертельных и несмертельных инсультов снизилось на 30%, риск фатального инсульта уменьшился на 39%. Еще одним важным результатом исследования, заслуживающим особого внимания, стало снижение фатальных и нефатальных событий, связанных с сердечной недостаточностью, на 64%.

Таким образом, высокая антигипертензивная эффективность иАПФ рамиприла и индапамида не вызывает сомнения и доказана многочисленными исследованиями, продемонстрировавшими их способность снижать риск ССЗ и увеличивать продолжительность жизни у пациентов с АГ. Все вышесказанное свидетельствует о появлении в арсенале терапевтов и кардиологов еще одного препарата - Консилар-Д24, сочетающего в себе такие важные аспекты лекарственных средств, как эффективность, безопасность, и позволяет рекомендовать его в качестве препарата 1-го выбора в лечении артериальной гипертензии.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Губарева Ирина Валерьевна (Gubareva Irina V.) - доктор медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Самара ОАО "РЖД"», Самара, Россия E-mail: irigub@rambler.ru https://orcid.org/0000-0003-1881-024X

Ратова Людмила Геннадьевна (Ratova Ludmila G.) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории организации медицинской помощи ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия E-mail: lratova@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-3109-034X

Дупляков Дмитрий Викторович (Duplyakov Dmitriy V.) - доктор медицинских наук, заместитель главного врача ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер», профессор кафедры кардиологии и сердечнососудистой хирургии Института профессионального образования ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Москва, Россия E-mail: duplyakov@yahoo.com https://orcid.org/0000-0002-6453-2976

Губарева Екатерина Юрьевна (Gubareva Ekaterina Yu.) - аспирант очной формы обучения кафедры внутренних болезней ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Самара, Россия E-mail: ekaterina.ju.gubareva@gmail.com https://orcid.org/0000-0001-6824-3963

ЛИТЕРАТУРА

1. Бойцов С.А., Баланова Ю.А., Шальнова С.А., Деев А.Д. и др. Артериальная гипертония среди лиц 25-64 лет: распространенность, осведомленность, лечение и контроль. По материалам исследования ЭССЕ // Кардиоваскуляр. тер. и профилактика. 2014. Т. 13, № 4. С.

4-14.

2. Калинина А.М., Шальнова С.А., Гамбарян М.Г., Еганян Р.А. и др. Эпидемиологические методы выявления основных хронических неинфекционных заболеваний и факторов риска при массовых обследованиях населения : методическое пособие / под ред. С.А. Бойцова. М., 2015. 96 с.

3. Чазова И.Е., Жернакова Ю.В., Ощепкова Е.В., Шальнова С.А. и др. Распространенность факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции больных артериальной гипертонией // Кардиология. 2014. Т. 54, №10. С. 4-12.

4. Piepoli M.F., Hoes A.W., Agewall S. et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR) // Eur. Heart J. 2016. Vol. 37. P. 2315-2381.

5. Williams B., Mancia G., Spiering W. et al.; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension // Eur. Heart J. 2018. Vol. 39, N 33. P. 30213104.

6. Wald D.S., Law M., Morris J.K., Bestwick J.P. et al. Combination therapy vs monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11 000 participants from 42 trials // Am. J. Med. 2009. Vol. 122. Р. 290-300.

7. Corrao G., Parodi A., Zambon A., Heiman F. et al. Reduced discontinuation of antihypertensive treatment by two-drug combination as first step. Evidence from daily life practice // J. Hypertens. 2010. Vol. 28. Р. 1584-1590.

8. Карпов Ю.А. Новые рекомендации по артериальной гипер-тензии РМОАГ/ВНОК 2010 г.: вопросы комбинированной терапии // РМЖ. Кардиология (Прил.). 2010. № 22. 1290-1297.

9. Кисляк О.А., Похильченко М.В., Шелудько Ю.В. и др. Рациональный подход к назначению комбинированной терапии при артериальной гипертензии: современные рекомендации и собственный опыт // Кардиология. 2014. № 6. С. 81-85.

10. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Ратова Л.Г. В фокусе внимания -ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: рамиприл при артериальной гипертонии // Системные гипертензии. 2011. № 3. С.

5-10.

11. Bauer B., Lorenz H., Zahlten R. An open multicenter study to assess the long-term efficacy, tolerance, and safety of the oral angiotensin converting enzyme inhibitor ramipril in patients with mild to moderate essential hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1989. Vol. 13, suppl. 3. P. 70-74.

12. Bohm R.O., van Baak M.A., Rahn K.H. Studies on the antihypertensive effect of single doses of the angiotensin converting enzyme inhibitor ramipril (HOE 498) in man // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1986. Vol. 30, N 5. Р. 541-547.

13. Villamil A.S., Cairns V., Witte P.U., Bertolasi C.A. A double-blind study to compare the efficacy, tolerance and safety of two doses of the angiotensin converting enzyme inhibitor ramipril with placebo // Am. J. Cardiol. 1987. Vol. 59, N 10. Р. 110D-114D.

14. Kaplan N.M. The CARE Study: a postmarketing evaluation of ramipril in 11,100 patients. The Clinical Altace Real-World Efficacy (CARE) Investigators // Clin. Ther. 1996. Vol. 18, N 4. P. 658-670.

15. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 342, N 3. P. 145-153.

16. Bosch J., Yusuf S., Pogue J. et al. Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomised trial // BMJ. 2002. Vol. 324, N 7339. P. 699-702.

17. Arnold J., Yusuf S., Young J. et al. Prevention of heart failure in patients in the Heart Outcomes Prevention Evaluation study // Circulation. 2003. Vol. 107. P. 1284-1290.

18. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICROHOPE substudy // Lancet. 2000. Vol. 355. P. 253-259.

19. Yusuf S., Gerstein H., Hoogwerf B. et al. Ramipril and the development of diabetes // JAMA. 2001. Vol. 286, N 15. P. 1882-1885.

20. Lonn E., Yusuf S., Dzvik V. et al. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis. The Study to Evaluate Carotid Ultrasound Changes in Patients Treated with Ramipril and Vitamin E (SECURE) // Circulation 2001. Vol. 103. P. 919-925.

21. Mann J., Gerstein H., Pogue J. et al. Renal insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes and the impact of ramipril: the HOPE randomized trial // Ann. Intern. Med. 2001. Vol. 134, N 8. P. 629-636.

22. The GISEN Group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia). Randomized placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric non-diabetic nephropathy // Lancet. 1997. Vol. 349. P. 1857-1863.

23. AIRE Study Group. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure // Lancet. 1999. Vol. 342. P. 821-828.

24. Wienbergen H., Schiole R., Gitt A. et al. Impact of ramipril versus other angiotensin-converting enzyme inhibitors on outcome of unselected patients with ST-elevation myocardial infarction // Am. J. Cardiol. 2002. Vol. 90. P. 1045-1048.

25. Pilote L., Abrahamowicz M. et al. Mortality rates in elderly patients who take different angiotensin-converting enzyme inhibitors after acute myocardial infarction: a class effect? // Ann. Intern. Med. 2004. Vol. 141, N 2. P. 102-112.

26. Fonarow G.C., Stough W.G., Abraham W.T. et al. Characteristics, treatments, and outcomes of patients with preserved systolic function hospitalized for heart failure: a report from the OPTIMIZE-HF Registry // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. Vol. 50, N 8. P. 768-777.

27. London G., Schmiede R., Calvo C. Indapamide SR versus candesartan and amlodipine in hypertension: the X-CELLENT Study // Am. J. Hypertens. 2006. Vol. 19, N 1. P. 113-121.

28. Gosse P., Guez D., Gueret P. et al. Centralized echocardiogram quality control in a multicenter study of regression of left ventricular hypertrophy in hypertension // J. Hypertens. 1998. Vol. 16. P. 531-535.

29. Gosse P., Sheridan D. J., Zannad F. et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1.5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study // J. Hypertens. 2000. Vol. 18, N 1. P. 465-475.

30. Marre M., Puig J. G., Kokot F. et al. Equivalence of indapamide SR and enalapril on microalbuminuria reduction in hypertensive patients with type 2 diabetes: the NESTOR study // J. Hypertens. 2004. Vol. 22. P. 1613-1622.

31. Patel A. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial // Lancet. 2007. Vol. 370. P. 829-840.

32. Beckett N.S., Peters R., Fletcher A.E. et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. P. 1887-1898.

33. Group P.C. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack // Lancet. 2001. Vol. 358. P. 1033-1041.

REFERENCES

1. Boytsov S.A., Balanova Yu.A., Shalnova S.A., et al. Arterial hypertension among 25-64 year olds: prevalence, awareness, treatment and control. Based on the study ESSE. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika [Cardiovascular Therapy and Prevention]. 2014; 13

2. Kalinina A.M., Shalnova S.A., Gambaryan M.G., et al. Main chronic non-infectious diseases and risk factors in epidemiological methods of identification : Methodical textbook. In: S.A. Boytsov

3. Chazova I.E., Zhernakova Yu.V., Oschepkova E.V., et al. Prevalence of cardiovascular diseases risk factors in the Russian population of patients with arterial hypertension. Kardiologiya [Cardiology]. 2014; 54

4. Piepoli M.F., Hoes A.W., Agewall S., et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J. 2016; 37: 2315-81.

5. Williams B., Mancia G., Spiering W., et al.; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018; 39 (33): 3021-104.

6. Wald D.S., Law M., Morris J.K., et al. Combination therapy vs. monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11 000 participants from 42 trials. Am J Med. 2009; 122: 290-300.

7. Corrao G., Parodi A., Zambon A., et. al. Reduced discontinuation of antihypertensive treatment by two-drug combination as first step. Evidence from daily life practice. J Hypertens. 2010; 28: 1584-90.

8. Karpov Yu.A. RMSAH/RSSC 2010 New recommendations for arterial hypertension: issues of combination therapy. RMZh. Kardiologiya

9. Kislyak O.A., Pohilchenko M.V., Sheludko Yu.V., et al. Rational approach to the appointment of combination therapy for hypertension: current recommendations and own experience. Kardiologiya [Cardiology]. 2014;

10. Chazova I.E., Martynyuk T.V., Ratova L.G. The focus of attention angiotensin-converting enzyme inhibitors: ramipril in arterial hypertension. Sistemnye Gipertenzii [Systemic Hypertension]. 2011;

11. Bauer B., Lorenz H., Zahlten R. An open multicenter study to assess the long-term efficacy, tolerance, and safety of the oral angiotensin converting enzyme inhibitor ramipril in patients with mild to moderate essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 1989; 13 (3): 70-4.

12. Bohm R.O., van Baak M.A., Rahn K.H. Studies on the antihypertensive effect of single doses of the angiotensin converting enzyme inhibitor ramipril (HOE 498) in man. Eur J Clin Pharmacol. 1986; 30 (5): 541-7.

13. Villamil A.S., Cairns V., Witte P.U., et al. A double-blind study to compare the efficacy, tolerance and safety of two doses of the angiotensin converting enzyme inhibitor ramipril with placebo. Am J Cardiol. 1987; 59 (10): 110D-4D.

14. Kaplan N.M. The CARE Study: a postmarketing evaluation of ramipril in 11,100 patients. The Clinical Altace Real-World Efficacy (CARE) Investigators. Clin Ther. 1996; 18 (4): 658-70.

15. Yusuf S., Sleight P., Pogue J., et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med. 2000; 342 (3): 145-53.

16. .Bosch J., Yusuf S., Pogue J., et al. Use of ramipril In preventing stroke: double blind randomised trial. BMJ. 2002; 324 (7339): 699-702.

17. Arnold J., Yusuf S., Young J., et al. Prevention of heart failure in patients in the Heart Outcomes Prevention Evaluation study. Circulation. 2003; 107: 1284-90.

18. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICROHOPE substudy. Lancet. 2000; 355: 253-9.

19. Yusuf S., Gerstein H., Hoogwerf B., et al. Ramipril and the development of diabetes. JAMA. 2001; 286 (15): 1882-5.

20. Lonn E., Yusuf S., Dzvik V., et al. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis. The Study to Evaluate Carotid Ultrasound Changes in Patients Treated with Ramipril and Vitamin E (SECURE). Circulation. 2001; 103: 919-25.

21. Mann J., Gerstein H., Pogue J., et al. Renal insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes and the impact of ramipril: the HOPE randomized trial. Ann Intern Med. 2001; 134 (8): 629-36.

22. The GISEN Group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologic in Nefrologia). Randomized placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric non-diabetic nephropathy. Lancet. 1997; 349: 1857-63.

23. AIRE Study Group. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet. 1999; 342: 821-8.

24. Wienbergen H., Schiole R., Gitt A., et al. Impact of ramipril versus other angiotensin-converting enzyme inhibitors on outcome of unselected patients with ST-elevation myocardial infarction. Am J Cardiol. 2002; 90: 1045-8.

25. Pilote L., Abrahamowicz M., et al. Mortality rates in elderly patients who take different angiotensin-converting enzyme inhibitors after acute myocardial infarction: a class effect? Ann Intern Med. 2004; 141 (2): 102-12.

26. Fonarow G.C., Stough W.G., Abraham W.T., et al. Characteristics, treatments, and outcomes of patients with preserved systolic function hospitalized for heart failure: a report from the OPTIMIZE-HF Registry. J Am Coll Cardiol. 2007; 50 (8): 768-77.

27. London G., Schmiede R., Calvo C. Indapamide SR versus candesartan and amlodipine in hypertension: the X-CELLENT Study. Am J Hypertens. 2006; 19 (1): 113-21.

28. Gosse P., Guez D., Gueret P., et al. Centralized echocardiogram quality control in a multicenter study of regression of left ventricular hypertrophy in hypertension. J. Hypertens. 1998; 16: 531-5.

29. Gosse P., Sheridan D.J., Zannad F., et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1.5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study. J Hypertens. 2000; 18 (1): 465-75.

30. Marre M., Puig J.G., Kokot F., et al. Equivalence of indapamide SR and enalapril on microalbuminuria reduction in hypertensive patients with type 2 diabetes: the NESTOR study. J Hypertens. 2004; 22: 1613-22.

31. Patel A. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007; 370: 829-40.

32. Beckett N.S., Peters R., Fletcher A.E., et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008; 358: 1887-98.

33. Group P.C. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet. 2001; 358: 1033-41.