Неврологические нарушения при митохондриальной энцефаломиопатии — лактат-ацидозе с инсультоподобными эпизодами (синдроме MELAS)

Неврологические нарушения при митохондриальной энцефаломиопатии — лактат-ацидозе с инсультоподобными эпизодами

Д.А. Харламов, А.И. Крапивкин, В.С. Сухорукое, Л.А. Куфтина, О.С. Грознова

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии

Neurological disorders system lesion in mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes

D.A. Kharlamov, A.I. Krapivkin, V.S. Sukhorukov, L.A. Kuftina, O.S. Groznova

Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery

Статья посвящена поражению центральной нервной системы и скелетной мускулатуры при синдроме MELAS. Приводятся данные об особенностях наследования синдрома. Указаны гены, мутации в которых приводят к развитию заболевания. Излагаются патофизиологические механизмы и последствия инсультоподобных эпизодов. Представлены результаты оригинального исследования патологических изменений скелетных мышц у детей с синдромом MELAS и их матерей. Описывается патофизиологический «парадокс MELAS», объясняющий возникновение сосудистых нарушений головного мозга и тяжесть течения заболевания. Дается обоснование лечения поражения центральной нервной системы L-аргинином. Приведены данные о медикаментозной терапии синдрома MELAS.

Ключевые слова: дети, синдром MELAS, нервная система, наследование, митохондриальная ДНК, точковые мутации, мышечная биопсия, морфология.

The paper deals with damage to the central nervous system and skeletal muscles in MELAS syndrome. It gives data on the specific features of inheritance of the syndrome. The genes whose mutations lead to the development of the disease are indicated. The pathophysiological mechanisms and sequels of stroke-like episodes are described. The authors present the results of an original study of the pathological changes in skeletal muscles in children with MELAS syndrome and their mothers. They describe the pathophysiological paradox of MELAS, which provides an explanation for the occurrence of cerebrovascular disorders and the severity of the course of the disease. There is a rationale for L-arginine treatment in central nervous system lesion. Data on drug therapy for MELAS syndrome are given.

Key words: children, MELAS syndrome, nervous system, inheritance, mitochondrial DNA, point mutations, muscle biopsy, morphology.

Впервые заболевание, характеризующееся нарушением дыхательной цепи митохондрий, описали в 1962 г. R. Luft и соавт. [1]. К настоящему времени количество болезней, возникающих вследствие мутаций митохондриальной ДНК, настолько велико, что можно говорить о возникновении новой дисциплины — митохондриальной медицины. Особый интерес исследователей вызывает роль митохондри-альных нарушений в развитии заболеваний нервной системы и мышц [2, 3].

© А.В. Филоненко, 2012

Ros Vestn Perinatal Pediat 2012; 4 (2):36-42

Адрес для корреспонденции: Харламов Дмитрий Алексеевич — к.м.н., в.н.с. отдела психоневрологии и эпилептологии МНИИ педиатрии и детской хирургии, рук. Детского научно-практического центра нервно-мышечной патологии

Крапивкин Алексей Игоревич — к.м.н., врач-невролог, зам. главного врача того же института

Сухоруков Владимир Сергеевич — д.м.н., проф., зав. научно-исследовательской лабораторией общей патологии того же института

Куфтина Людмила Андреевна — врач-рентгенолог отделения рентгеновских методов исследования того же института

Грознова Ольга Сергеевна — к.м.н., стн.с. отдела патологии сердечно-сосудистой системы того же института 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

Сложности выявления и диагностики митохон-дриальных расстройств связаны с их генетической гетерогенностью и клиническим полиморфизмом. Из-за того, что аномальные митохондрии распределяются в органах неравномерно (феномен гетероплаз-мии), одна и та же мутация митохондриальной ДНК может проявляться различными клиническими симптомами и синдромами с разной тяжестью клинических проявлений. Яркой иллюстрацией митохондриальной болезни служит синдром митохондриальной энцефаломиопатии, лактат-ацидоза и инсультоподобных эпизодов (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes; MELAS). Синдром MELAS (OMIM №540000) — мультисистемное заболевание, характеризующееся инсультоподобны-ми эпизодами, возникающими в молодом возрасте (до 40 лет), энцефалопатией с судорогами и демен-цией, митохондриальной миопатией с феноменом «рваных» красных волокон и лактат-ацидозом (возможно повышение уровня молочной кислоты в крови без ацидоза) [4]. Обычно заболевание дебютирует в возрасте 6—10 лет. Характерен низкий рост больных. Со стороны внутренних органов может наблюдаться

кардиомиопатия, нарушение проводимости сердца, сахарный диабет, нефропатия и нарушение моторики желудочно-кишечного тракта [5].

Этиология

В основе синдрома MELAS лежат точковые мутации митохондриальной ДНК (мтДНК). Наследование заболевания осуществляется по материнской линии. В настоящее время известно более десяти генов, мутации которых приводят к развитию клинической картины синдрома MELAS (см. таблицу). Основные из них: MTTL1 (OMIM №590050), MTTQ (590030), MTTH (590040), MTTK (590060), MTTC (590020), MTTS1 (590080), MTND1 (516000), MTND5 (516005), MTND6 (516006) и MTTS2 (590085).

В большинстве случаев к развитию синдрома MELAS приводят мутации в генах, кодирующих функции транспортной РНК. Значительно реже мутации возникают в генах, кодирующих синтез полипептидов, включая 3-ю субъединицу цитохром С оксида-зы и 1, 5 и 6-ю субъединицы I комплекса дыхательной цепи. Наиболее распространенной (выявляется примерно у 80% больных) является мутация A3243G в гене MTTL1 транспортной (т)РНК лейцина [6]. При данной мутации тРНК теряет возможность по-слетрансляционной модификации, что ведет к нарушению синтеза митохондриального белка [7].

Генетический и клинический полиморфизм ми-тохондриальных синдромов, в частности, синдрома MELAS, демонстрируют следующие факты: мутация G13513A в 5-й субъединице I комплекса (ND5) может обнаруживаться не только у больных с рассматриваемым синдромом, но и при врожденной оптической нейропатии Лебера и синдроме Ли. Мутация A3243G в небольшом проценте случаев обнаруживается и при синдроме Кернса — Сейра [8]. Сообщается о случае мутации A3243G у больных с синдромом MELAS в сочетании с симптомокомплексом наружной прогрессирующей офтальмоплегии, клиническими и морфологическими признаками карнитиновой

Таблица. Гены, мутации в которых приводят к синдрому MELAS

недостаточности [9]. Эта же мутация была выявлена у 24-летней женщины с митохондриальной энцефа-ломиопатией в сочетании с гипертрофической кар-диомиопатией. Морфологический анализ биоптатов миокарда и скелетной мышцы выявил у нее значительные повреждения митохондрий. Клинического симптомокомплекса синдрома MELAS в данном случае не наблюдалось [10].

Такие факты позволяют сделать предположение о вариабельной фенотипической экспрессивности генного дефекта, которая, вероятно, обусловлена влиянием различных ядерных субстратов. При анализе распределения мутации мтДНК в клетках различных органов было обнаружено, что в тканях селезенки и легкого доля мутантной мтДНК составляла 26 и 45% соответственно, а в скелетной и сердечной мышцах, печени, почках, поджелудочной железе, мозжечке и коре больших полушарий достигала 76— 86% [11]. Возможно, это связано с различной проли-феративной активностью тканей.

Поражение центральной нервной системы

Отличительный клинический признак синдрома MELAS — инсультоподобные эпизоды, которые являются причиной внезапного развития очаговых неврологических нарушений. Чаще всего они локализуются в коре затылочных долей больших полушарий, что приводит к гемианопсии или корковой слепоте; однако могут быть повреждены и другие области мозга. Кроме того, у пациентов с синдромом MELAS могут наблюдаться кальцификаты в базальных ганглиях. В неврологическом статусе эти морфологические изменения проявляются миоклонусом, атаксией, эпизодами нарушения сознания вплоть до комы; со стороны органов чувств выявляются атрофия зрительных нервов, пигментная ретинопатия и снижение слуха [5].

В подавляющем большинстве описанных случаев синдрома MELAS имели место точковые мутации мтДНК, следовательно, родственники со стороны

Символ гена Что кодирует Нуклеотидная позиция на мтДНК

MTTL1 Митохондриальная тРНК лейцина 1 3230—3304

MTTQ Митохондриальная тРНК глутамина 4329—4400

MTTH Митохондриальная тРНК гистидина 12138—12206

MTTK Митохондриальная тРНК лизина 8295—8364

MTTC Митохондриальная тРНК цистеина 5761—5826

MTTS1 Митохондриальная тРНК серина 1 7446—7514

MTND1 1-я субъединица I комплекса дыхательной цепи митохондрий 3307—4262

MTND5 5-я субъединица I комплекса дыхательной цепи митохондрий 12337—14148

MTND6 6-я субъединица I комплекса дыхательной цепи митохондрий 14149—14673

MTTS2 Митохондриальная тРНК серина 2 12207—12265

MTTV Митохондриальная тРНК валина 1602—1670

матери являются вероятными носителями таких мутаций. Известно мало семей, в которых более одного члена имели бы яркие проявления синдрома MELAS. Чаще у родственников со стороны матери описывают олигосимптоматическую клиническую картину с отдельными симптомами синдрома MELAS [12]. Точ-ковые мутации мтДНК могут быть найдены у членов семьи, не имеющих никаких симптомов заболевания.

При поверхностном взгляде инсульт при синдроме MELAS похож на обычный инсульт вследствие тромбоза или эмболии. В действительности инсуль-топодобные эпизоды при синдроме MELAS являются атипичными: они возникают у молодых людей, часто провоцируются инфекционными заболеваниями, могут протекать в виде мигренеподобной головной боли или судорожных приступов. МРТ-сканирова-ние острых инсультоподобных событий при синдроме MELAS обнаруживает нарушения в виде увеличения сигнала в Т2-взвешенном изображении или при FLAIR (Инверсия-восстановление с подавлением сигнала от воды) изображении. Повреждения не совпадают с бассейнами крупных мозговых артерий, но в значительной степени затрагивают кору и подлежащее белое вещество с умеренным поражением глубокого белого вещества [13]. Острые повреждения мозга на МР-томограмме при синдроме MELAS могут изменяться, мигрировать или даже исчезать. Часто наблюдается кальцификация базальных ганглиев [14].

Мозговые ангиограммы у больных с синдромом MELAS выявляют отсутствие выраженной сосудистой патологии: помимо нормальных результатов можно обнаружить увеличение калибра артерий, вен или капиллярную гиперемию [12]. Острые ин-сультоподобные повреждения проявляются как интенсивные сигналы при диффузионно-взвешенном изображении с нормальным или увеличенным значением коэффициента диффузии, что указывает на ва-зогенный отек [15, 16].В противоположность этому при острых ишемических инсультах отмечается увеличение диффузионно-взвешенного сигнала с уменьшением значения коэффициента диффузии, что указывает на цитотоксический отек.

Количественное исследование мозгового кровотока с применением ксенона при компьютерной томографии головного мозга выявляет нормальный или повышенный кровоток в области острого инсуль-топодобного нарушения и отсутствие поражения мозговой ткани.Это доказывает, что инсультоподобные события не являются следствием фокальной ишемии [17]. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) выявляет снижение накопления радионуклидов в области острых и подострых повреждений. Возможно, это вызвано снижением метаболической активности клеток [18, 19]. Примечательно, что ОФЭКТ-сканирование при обследовании

двух пациентов с синдромом MELAS выявило фокальное увеличение накопления за 3 и 6 дней до того, как были обнаружены изменения на компьютерной томограмме в тех же областях, что указывает на локальное увеличение мозгового кровотока, вероятно предшествующего инсультоподобному эпизоду.

Аналогичным образом позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), проведенная за 6 дней до клинического проявления инсультоподобного эпизода, обнаружила увеличение регионального мозгового кровотока в лобной доле. Затем нарушение было выявлено на МР-томограмме [20]. Фокальное увеличение кровотока предшествует острому инсультопо-добному эпизоду и может отражать локальный ответ на увеличение уровня молочной кислоты или нарушение регуляции тонуса сосудов. Некоторые исследования у пациентов с синдромом MELAS показали снижение реакции церебрального кровотока на двуокись углерода или ацетазоламид в условиях церебральной гипертермии, что говорит об утрате сосудистой ауторегуляции [21]. Исследование с помощью ПЭТ у больных с синдромом MELAS установило локальное и общее снижение скорости метаболизма кислорода в головном мозге [20, 22]. Кроме того, при проведении ПЭТ головного мозга у больных с митохондриальными энцефаломиопатиями выявлено снижение потребления кислорода относительно утилизации глюкозы, что подтверждает наличие нарушений процесса окислительного фосфорилирования [22, 23]. С помощью методики ПЭТ с двойной визуализацией с применением диацетил-бис- (Ш-метил-тиосемикарбазона) и F18 флюородеоксиглюкозы для выявления регионального окислительного стресса, исследования метаболизма глюкозы и кровотока в участке инсультоподобного нарушения при синдроме MELAS показано, что окислительный стресс приводит к гиперемии с увеличением метаболизма глюкозы — это играет важную роль в патогенезе ин-сультоподобных эпизодов [24].

Магнитно-резонансная спектроскопия (МРС) выявляет повышение уровня лактата в мозге при синдроме MELAS. Это указывает на компенсаторное усиление анаэробного гликолиза [25, 26]. Уровень лактата в церебральной жидкости, взятой из желудочков мозга, имеет прямую корреляцию с тяжестью неврологического поражения при данном синдроме [26]. МРС демонстрирует снижение уровня высокоэнергетических фосфорных соединений в головном мозге больных с митохондриальными энцефаломио-патиями [27].

Нейроморфологические исследования мозга при синдроме MELAS показывают наличие мульти-фокальных некрозов, располагающихся преимущественно в коре больших полушарий головного мозга и подкорковом белом веществе, а также в мозжечке, таламусе и базальных ганглиях [28]. Поврежде-

ния напоминают области инфаркта, но не совпадают с бассейнами крупных церебральных сосудов. Имеют место также спонгиоформная дегенерация в коре головного мозга, пролиферация капилляров и обеднение нейронами. Аномальные митохондрии и их чрезмерные скопления наблюдаются в гладкой мускулатуре и клетках эндотелия малых артериол (менее 250 мкм в диаметре), а также в капиллярах головного мозга больных с синдромом MELAS [29]. В эпителиальных клетках хориоидальных сплетений также выявляются скопления аномальных митохондрий. Изменения в кровеносных сосудах мозга и хориоидальных сплетениях могут способствовать нарушению гематоэнцефалического барьера, что подтверждается наличием фибриногена в лобной коре у пациентов с синдромом MELAS [28].

Поражение скелетных мышц

Мышечная слабость служит одним из основных проявлений синдрома MELAS. Однако неспецифичность этого симптома не позволяет поставить диагноз. Только при возникновении мигрени, судорог и/или инсультоподобных явлений можно диагностировать дебют синдрома MELAS.

Скрининговыми тестами для синдрома MELAS являются нейровизуализация и исследование уровня лактата в крови. Диагноз может быть подтвержден исследованием ДНК для определения наиболее частых мутаций. В случае отсутствия часто встречающихся точковых мутаций при синдроме MELAS помочь в диагностике может мышечная биопсия. Она позволяет определить наличие «рваных» красных волокон (RRF) и биохимических дефектов дыхательной цепи, связанных в основном с ферментами сукцинатдеги-дрогеназой и цитохромоксидазой.

Изучение биоптатов мышечной ткани у 5 детей с синдромом MELAS и у матерей 3 этих детей [30] выявило у всех детей расширение объема и склероз перимизия разной степени выраженности, у 2 из них — в сочетании с аналогичными изменениями эндо-мизия. Типы мышечных волокон у всех детей были распределены мозаично, без диспропорции. У 1 ребенка отмечено округление контура части мышечных волокон, у 2 — признаки атрофии части волокон по миогенному типу. В мышечных волокнах 4 детей выявлено большое количество регионарных некрозов, признаки фагоцитоза, у 2 — целостно некро-тизированные мионы, у 1 — небольшое количество саркоплазматических масс. У всех детей установлены признаки интраволоконной регенерации.

В некоторых мышечных волокнах у больных были отмечены неравномерные мелкозернистые скопления липидов, чаще расположенные субсарколем-мально. У всех детей в большинстве волокон гликоген распределялся нормально, однако встречалось небольшое количество тонких субсарколеммальных скоплений. У 1 ребенка практически во всех волокнах

обнаружено диффузное расположение многочисленных конгломератов кальция; у остальных пациентов скопления кальция в части волокон располагались субсарколеммально.

У всех детей определялся сукцинатдегидрогеназа-позитивный и цитохромоксидаза-позитивный феномен RRF разной степени выраженности. По балльной системе качественная выраженность RRF при синдроме MELAS соответствовала в основном 3 баллам, иногда 4 баллам. Общая активность сукцинатдеги-дрогеназы и цитохромоксидазы не была изменена.

Ультраструктурно были выявлены скопления митохондрий и их деструкция, участки деструкции саркоплазмы и ядер мионов.

Большая часть скелетной мышечной ткани в био-птатах, взятых у матерей, не имела выраженных па-томорфологических признаков. Однако в отдельных участках небольшое количество мышечных волокон характеризовалось наличием саркоплазматических масс, регионарных некрозов и субсарколеммальных скоплений гликогена и кальция. Нарушений в распределении липидов не было. Отмечались признаки некоторого увеличения регенераторной активности мышечной ткани.

У 2 матерей определялся феномен RRF: у одной

- около 20% от всех волокон, сукцинатдегидроге-наза-позитивный и цитохромоксидаза-позитивный; активность ферментов не была изменена; у другой

- 54% от всех волокон, сукцинатдегидрогеназа-по-зитивный и цитохромоксидаза-негативный при неизмененной активности сукцинатдегидрогеназы и сниженной активности цитохромоксидазы. Ультраструктурно в участках RRF определялись увели -ченные скопления и признаки деструкции митохондрий, деструкция участков цитоплазмы.

При повторной биопсии, проведенной у одной из больных на фоне лечения, по сравнению с состоянием скелетной мышечной ткани в предыдущем биоптате, была выражена положительная динамика. Перимизий был немного склерозирован, эндоми-зий не увеличен. Большая часть мышечных волокон не имела патологических признаков, однако многие из них характеризовались незрелостью. Определялись многочисленные морфологические признаки регенерации скелетной мышечной ткани. При окраске по Косса и суданом черным грубых патологических скоплений кальция и липидов не выявлялось, однако в некоторых волокнах отмечались узкие полоски субсарколеммальных скоплений этих субстратов. В части волокон первого типа отмечался выраженный феномен RRF [30].

Особенности патогенеза синдрома MELAS

Изучение патогенеза заболевания обычно способствует разработке новых методов лечения. Интересной особенностью рассматриваемого синдрома является так называемый «парадокс MELAS», связан-

ный с активностью фермента цитохромоксидазы [5]. Поражение головного мозга и связанная с этим тяжесть течения и высокая смертность при синдроме MELAS являются в большой степени следствием ангиопатической природы заболевания, которая не так характерна для других митохондриальных болезней. При заболеваниях, вызванных нарушением митохондриальной ДНК и характеризующихся наличием феномена «рваных» красных волокон, RRF обычно негативны в отношении активности цито-хромоксидазы. Однако при синдроме MELAS обычно RRF цитохромоксидаза-позитивны, даже если активность данного фермента в клетках уменьшается на 70%. Имеет место пролиферация митохондрий в кровеносных сосудах, носящая название «strongly succinatedehydrogenase-positive vessels» (чрезвычайно сукцинатдегидрогеназа-позитивные сосуды), или SSV. Они также цитохромоксидаза-положитель-ны. С другой стороны, пациенты с миоклонус-эпи-лепсией с рваными красными волокнами (MERRF) также имеют феномен RRF и феномен SSV, но указанные феномены при синдроме MERRF негативны в отношении цитохромоксидазы. Несмотря на высокую степень дыхательных нарушений при синдроме MERRF, именно синдром MELAS, а не синдром MERRF характеризуется большей тяжестью течения и смертностью.

Высказано предположение, что общая активность цитохромоксидазы в мышцах сосудистой стенки пациентов с синдромом MELAS увеличена сверх нормального уровня и что это увеличение является повреждающим и приводит к нарушению уровня циркулирующего оксида азота [31]. Оксид азота, производимый клетками эндотелия сосудов, отвечает за расслабление гладких мышц сосудов и их расширение (вазодилатацию), предотвращает агрегацию тромбоцитов. Оксид азота играет важную роль в контроле тонуса гладких мышц сосудов. Интересно, что оксид азота может связываться с активным центром цитохромоксидазы и замещать связанный с гемом кислород. Таким образом, сосудистые нарушения, наблюдаемые при синдроме MELAS, могут быть связаны с дефицитом оксида азота, необходимого для вазодилатации, из-за повышенного уровня цитохромоксидазы в стенках сосудов.

Однако, если мутация при синдроме MELAS повреждает синтез белков и снижает активность цито-хромоксидазы, как может активность этого фермента быть выше, чем в норме? Это представляется парадоксом и может быть объяснено тем, что даже если общая активность в мышцах относительно снижена, она не снижена в абсолютном значении при большом скоплении митохондрий [5]. В зонах с феноменами SSV и RRF активность цитохромоксидазы на самом деле повышена по сравнению с нормой. Например, даже если активность данного фермента в отдельной

митохондрии составляет только около 1/3 от нормальной, но происходит десятикратное увеличение массы митохондрий в регионе SSV, абсолютный уровень активности цитохромоксидазы в участке SSV повышается приблизительно в 3 раза в сравнении с нормой.

Таким образом, в норме, когда организму необходимо расширение сосудов, он получает для этого достаточное количество оксида азота. Однако при синдроме MELAS вазодилатация отсутствует или задержана, благодаря наличию повышенного уровня цитохром-оксидазы как в регионе SSV, так и в других участках, что снижает концентрацию циркулирующего оксида азота. Нарушение вазодилататции в нужное время и в нужном месте может вызвать инсультоподобные эпизоды, которые являются отличительной чертой синдрома MELAS. Данная гипотеза подразумевает, что повышение уровня оксида азота должно помогать при синдроме MELAS. Применение веществ, повышающих уровень оксида азота, таких как L-аргигин [31], нитроглицерин [31, 32], должно улучшать состояние пациентов. Y. Koga и соавт. изучали эффекты L-ар-гигина в острой фазе инсульта при синдроме MELAS и отметили значительное улучшение при приеме данных препаратов [32].

Лечение синдрома MELAS

Лечение синдрома MELAS включает два основных направления. Первый — посиндромная терапия (основное внимание уделяется эпилепсии, сахарному диабету и пр.). Она не отличается от общепринятых подходов к лечению синдромов. Купирование эпилептических приступов необходимо, поскольку метаболический стресс, возникающий при судорогах, может спровоцировать развитие инсультоподобных эпизодов. Широко применяемые в эпилептологии производные вальпроевой кислоты угнетают функции митохондрий, и их применение нежелательно. При невозможности отменить препарат следует одновременно принимать левокарнитин в дозе до 100 мг/кг в сутки. Следует избегать также назначения фенитоина и барбитуратов. Имеется наблюдение безопасного и эффективного лечения симптоматического миоклонуса ламотриджином у больного с синдромом MELAS и мутацией A3243G [33].

Второе направление лечения — патогенетическое. Поскольку повышение уровня лактата в желудочках мозга коррелирует с тяжестью течения заболевания у больных с мутацией A3243G, проводились попытки лечения дихлорацетатом. Отдельные исследования выявили улучшение состояния пациентов на фоне этой терапии. Однако двойные слепые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования при мутации A3243G не обнаружили улучшения, и исследования были закончены из-за раннего токсического действия препарата на периферические нервы [34]. Наблюдаемое нарушение регуляции то-

нуса сосудов при синдроме MELAS дало основание Y. Koga и соавт. применить L-аргинин, предшественник оксида азота, для стимуляции вазодилатации. С этой же целью может применяться цитруллин [35]. В предварительных открытых исследованиях внутривенное введение L-аргинина сразу после наступления инсультоподобного эпизода улучшало исход, а пе-роральное введение во время межприступной фазы уменьшало частоту и тяжесть инсультоподобных эпизодов [32, 36]. Эти данные требуют подтверждения контролируемыми клиническими исследованиями.

В терапии синдрома MELAS находят применение кортикостероиды. У мужчины 27 лет с синдромом MELAS, вызванным мутацией A3443G, заболевание проявлялось повторными тонико-клоническими судорогами, тяжелой головной болью и инсультопо-добными эпизодами. Применение кортикостерои-дов привело к значительному улучшению состояния, но не смогло предотвратить смерть пациента от эпилептического статуса через год после начала терапии [37]. Кортикостероиды были эффективны у женщины с синдромом MELAS и наружной офтальмоплегией и вторичным дефицитом карнитина [9] и у 12-летнего мальчика с широким спектром клинических проявлений [38]. Возможно применение кортикостероидов в комбинации с L-аргинином, глицеролом и эдараво-ном (антиоксидант) [39].

В настоящее время развивается концепция «энер-готропной» терапии синдрома MELAS, которая включает препараты, действующие на уровне комплексов дыхательной цепи митохондрий.

Коэнзим Q показал хороший эффект при различных митохондриальных энцефаломиопатиях, в том числе и при синдроме MELAS [40]. В большинстве исследований максимальный эффект достигался после 6 мес приема препарата. Коэнзим Q был эффективен при синдроме MELAS в дозе 210 мг/сут в сочетании с токоферолом.

Янтарная кислота также может давать позитивный эффект при синдроме MELAS. Описано наблюдение пациента, у которого проявления деменции, миокло-нуса и гемипареза разрешились после 30 мес применения сукцината в монотерапии в дозе 6 г/сут [41]. Имеются данные об эффективности моногидрата креатина у детей [42].

Подходы к энерготропной терапии в нашей стране отличались от зарубежных. Наши специалисты предпочитали политерапию, воздействие по возможности на различные комплексы дыхательной цепи митохондрий. Так, Е. А. Николаева и соавт. [43] девочке с синдромом MELAS назначали одновременно коэнзим Q в дозе 300 мг/сут и цитомак 4 мл внутримышечно и добились значительного улучшения состояния больной.

В настоящее время все методы, применяемые для лечения наследственных митохондриальных заболеваний, имеют паллиативный характер, они могут улучшить состояние пациента, но не приводят к полному излечению. Разрабатываются новые, генетические методы лечения, например, метод импорта РНК в митохондрии [44]. Пока эти исследования представляют только научный интерес.

ЛИТЕРАТУРА

1. Luft R., Ikkos D., Palmieri G. et al. A case of severe hypermetabolism of nonthyroid origin with a defect in the maintenance of mitochondrial respiratory control: A correlated clinical, biochemical, and morphological study. J Clin Invest 1962; 41: 1776—1804.

2. Вельтищев Ю.Е., Темин П.А., Никанорова М.Ю. и др. Ми-тохондриальные болезни, обусловленные мутациями митохондриальной ДНК. Наследственные болезни нервной системы. Под ред. Ю.Е. Вельтищева, П.А. Темина. М: Медицина 1998; 361—408.

3. Николаева Е.А., Темин П.А. Митохондриальные болезни, сопровождающиеся нарушением нервно-психического развития. Наследственные нарушения нервно-психического развития детей. Под ред. П.А. Темина, Л.З. Казанцевой. М: Медицина 2001; 80—138.

4. Pavlakis S.G., Philips P.C., Di Mauro S. et al. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes: a distinctive clinical syndrome. Ann Neurol 1984; 16: 481—488.

5. Hirano M., Kaufman P., De Vivo D. et al. Mitochondrial neurology I: encephalopathies. Mitochondrial Medicine. S.DiMauro, M.Hirano, E.A.Schon (eds). Informa Healthcare, 2006; 30—35.

6. Goto Y., NonakaI., HoraiS. A mutation in the tRNA (leuUUR) gene associated with the MELAS subgroup of mitochondrial

encephalomyopathies. Nature 1990; 348: 651—653.

7. Yasukawa T., Sazuki T., Ueda T. et al. Modification defect at anticodon woddle nucleotide of mitochondrial tRNAs (leuUUR) with pathogenic mutations of mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes. J Biol Chem 2000; 275: 4251—4257.

8. Hammans S.R., Sweeney M.G., Brockington M. et al. Mito-chondrial encephalopathies: Molecular genetic diagnosis from blood samples. Lancet 1991; 337: 1311—1313.

9. Hsu C.C., Chuang Y.H., Tsai J.L. et al. CPEO and carnitine deficiency overlapping in MELAS syndrome. Acta Neurol Scand 1995; 9: 252—255.

10. Hiruta Y, Chin K., Shitomi K. et al. Mitochondrial encepha-lomyopathy with A to G transition of mitochondrial transfer RNA (Leu(UUR)) 3,243 presenting hypertrophic cardiomyopathy. Intern Med 1995; 34: 7: 670—673.

11. Shoji Y, Sato W, Hayasaka K., Takada G. Tissue distribution of mutant mitochondrial DNA in mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS). J Inherit Metab Dis 1993; 16: 27—30.

12. Hirano M, Pavlakis S. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes (MELAS): current concepts. J Child Neurol 1994; 9: 4—13.

13. Matthews P.M., Tampieri D, Bercovic S.F. et al. Magnetic resonance imaging shows specific abnormalities in the MELAS

syndrome. Neurology 1991; 41: 1043—1046.

14. Sue G.M., Crimmins D.S., Soo Y.S. et al. Neuroradiological features of six kindereds with MELAS tRNALeu A2343G point mutation: implication for pathogenesis. J Neurol Neu-rosurg Psychiat 1998; 65: 233—240.

15. Oppenheim C., Galanaud D., Sanson Y. et al. Can diffusion weighted magnetic resonance imaging help differentiate stroke from stroke-like events in MELAS? J Neurol Neurosurg Psychiat 2000; 69: 248—250.

16. Kolb S.J., Costello F., Lee A.G. et al. Distinguishing ischemic stroke from the stroke-like lesion of MELAS using apparent diffusion coefficient mapping. J Neurol Sci 2003; 216: 11—15.

17. Ooiwa Y, Uematsu Y., Terada T. et al. Cerebral blood flow in mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes. Stroke 1993; 24: 304—309.

18. Watanabe Y., Hashikawa K., Moriwaki H. et al. SPECT finding in mitochondrial encephalomyopathy. J Nucl Med 1998; 39: 961—964.

19. Gropen T., Prohovnik I., Tatemichi T. et al. Cerebral hyperthermia in MELAS. Stroke 1994; 25: 1873—1876.

20. Takahashi S., Tohgi H., Yonezawa H. et al. Cerebral blood flow and oxygen metabolism before and after a stroke-like episode in patients with mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS). J Neurol Sci 1998; 158: 58—64.

21. Clark J.M., Marks M.P., Adalsteinsson E. et al. MELAS: Clinical and pathologic correlation with MRI, xenon/CT, and MR spectroscopy. Neurology 1996; 46: 223—227.

22. Nariai T., Ohno K., Ohta Y. et al. Discordance between cerebral oxygen and glucose metabolism, and hemodynamics in a mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and strokelike episode patients. L Neuroimaging 2001; 11: 325— 329.

23. Frackowiak R.S., Herold S., Petty R.K. et al. The cerebral metabolism of glucose and oxygen measured with positron tomography in patients with mitochondrial diseases. Brain 1988; 111: Pt 5: 1009—1024.

24. Ikawa M., Okazawa H., Arakawa K. et al. PET imaging of redox and energy states in stroke-like episodes of MELAS. Mitochondrion 2009; 9: 144—148.

25. Dubeau F., De Stefano N., Zifkin B. G. et al. Oxidative phos-phorylation defect in the brain of carriers of the tRNA (leuUUR) A3243G mutation in a MELAS pedigree. Ann Neurol 2000; 47: 179—185.

26. Kaufmann P., Shungu D.C., Sano M.C. et al. Cerebral lactic acidosis correlates with neurological impairment in MELAS. Neurology 2004; 62: 1297—1302.

27. Eleff S.M., Barker P.B., Brandband S.J. et al. Phosphorus magnetic resonance spectroscopy of patients with mitochon-drial cytopathies demonstrared decreased levels of brain phos-phocreatine. Ann Neurol 1990; 27: 626—630.

28. Tanji K., Kunimatsu T., Vu T. H. et al. Neuropathological features of mitochondrial disorders. Semin Cell Dev Biol 2001; 12: 6: 429—439.

29. Ohama E., Ohara S., Ikuta F. et al. Mitochondrial angiopathy in cerebral blood vessels of mitochondrial encephalomyopathy. Acta Neuropath 1987; 74: 226—233.

30. Сухорукое В.С. Изменения в скелетных мышцах при «ми-тохондриальных болезнях». Очерки митохондриальной патологии. М: Медпрактика-М 2011; 62—84.

31. Naini A., Kaufmann P., Shanske S. et al. Hypocitrullinemia in patients with MELAS: an insight "MELAS paradox". J Neurol Sci 2005; 229: 187—193.

32. Koga Y, Akita Y, Nishioka J. et al. L-arginine improves the symptoms of strokelike episodes in MELAS. Neurology 2005; 64: 710—712.

33. Costello D.J, Sims K.B. Efficacy of lamotrigine in disabling myoclonus in a patient with an mtDNA A3243G mutation. Neurology 2009; 72: 14: 1279—1280.

34. Kaufmann P., Engelstad K., Wei Y. et al. Dichloroacetate causes toxic neuropathy in MELAS: a randomized, controlled clinical trial. Neurology 2006; 66: 3: 324—330.

35. El-Hattab A.W., Hsu J.W., Emrick L.T. et al. Restoration of impaired nitric oxide production in MELAS syndrome with citrulline and arginine supplementation. Mol Genet Metab 2012; 105: 4: 607—614.

36. Koga Y., Povalko N., Nishioka J. et al. Molecular pathology of MELAS and l-arginine affects. Biochim Biophys Acta 2012; 1820: 5: 608—614.

37. RossiF.N., Okun M., Yachnis A. et al. Corticosteroid treatment of mitochondrial encephalomyopathies. Neurologist, 2002; 8: 313—315.

38. Gubbay S.S., Hankey G.J., Tan N.T. et al. Mitochondrial encephalomyopathy with corticosteroid dependence. Med J Aust 1989; 151: 100—103.

39. Kubota M, Sakakinara Y, Mori M. et al. Beneficial effect of L-arginine for stroke-like episode in MELAS. Brain Dev 2004; 26: 481—483.

40. Chen R.S., Huang C.C., Chu N.S. Coenzyme Q10 treatment in mitochondrial encephalomyopathies. Short-term doubleblind, crossover study. Eur Neurol 1997; 37: 4: 212—218.

41. Oguro H., Iijima K., Takahashi K. et al. Successful treatment with succinate in a patient with MELAS. Intern Med 2004; 43: 427—431.

42. Borchert A., Wilichkowski E, Hanefeld F. Supplementation with creatine monohydrate in children with mitochondrial encephalomyopathies. Muscle Nerve 1997; 20: 1502—1509.

43. Николаева Е.А., Темин П.А., Никанороеа М.Ю. и др. Лечение ребенка с митохондриальным синдромом MELAS (митохондриальная энцефалопатия, лактат-ацидоз, ин-сультоподобные эпизоды). Рос вестн перинатол и педиат 1997; 2: 30—34.

44. Karicheva O.Z., KolesniKova O. A., Schirtz T. et al. Correction of the cosrquences of mitochondrial 3243>G mutation in the MT-TL1 gene causing the MELAS syndrome by tRNA import into mitochondtria. Nucleic Acid Res 2011; 39: 18: 8173—8186.

Поступила 14.06.12