Современные возможности противоопухолевой химиотерапии при немелкоклеточном раке легкого

СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ПРИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ЛЕГКОГО

М.Г. Матяш, В.Е. Гольдберг

НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН

История химиотерапии немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) является одной из самых медленно развивающихся [55].

Наиболее эффективными при лечении немелкоклеточного рака легкого до настоящего времени считались платиносодержащие комбинации [2, 47, 52], которые, по данным метаанализа, увеличивают, хоть и ненамного (в среднем на 2,3 мес), продолжительность жизни по сравнению с лучшими видами поддерживающей терапии [26, 57].

Особенно часто используемыми платиносодержащими режимами при НМРЛ считаются комбинация цишлатина и этопозида [37] с общей эффективностью около 30%, а также комбинация карбоплатина и этопозида [6] с общей эффективностью около 25%.

Частичная регрессия зарегистрирована у 41% больных, получавших полихимиотерапию цисплатином, ифосфамидом и вепезидом; при этом медиана выживаемости составила 10,5 мес

[33]. Несколько большая эффективность данной комбинации цитостатиков зафиксирована в другом исследовании [45], в которое были включены больные только с местнораспространенным НМРЛ: после трех курсов химиотерапии общий эффект составил 48%.

Режим химиотерапии цисплатин/этопозид/ эпирубицин также достаточно хорошо зарекомендовал себя, показав общую эффективность на уровне 49% [16]. При распространенном немелкоклеточном раке легкого использование режима цисплатин/этопозид/5-фторурацил позволило достигнуть общего эффекта в 28,6% случаев при медиане выживаемости 7 мес, что, по мнению авторов, соответствует показателям эффективности

при применении режима цисплатин/этопозид

[34]. Показано, что добавление митомицина С к комбинации цисплатин/этопозид улучшает результаты лечения и может считаться стандартной схемой химиотерапии НМРЛ [5]. Общий эффект зарегистрирован у 35% больных при медиане выживаемости 8,1 мес и 1-годичной выживаемости у 32%.

В рандомизированном исследовании EORTC проведено сравнение эффективности комбинаций цисплатин/паклитаксел и цисплатин/тенипозид [22]. Частота объективных эффектов при использовании комбинации с тенипозидом была достоверно ниже по сравнению с комбинацией цисплатин/паклитаксел (29 и 47% соответственно), однако это не оказало влияния на общую продолжительность жизни, которая была одинаковой в сравниваемых группах (9,1 и 9,3 мес соответственно). Учитывая меньшую токсичность режима с тенипозидом, авторы сделали вывод о равноценности двух изученных комбинаций. Кроме того, полученные данные свидетельствуют, что комбинация цисплатин/тенипозид относится к числу наиболее эффективных при лечении больных немелкоклеточным раком легкого.

Одним из известных режимов, используемых в Европе, является комбинация цисплатина, ифосфамида и митомицина С [46]. Достаточно высокоактивной зарекомендовала себя при местнораспространенном НМРЛ (Ка) и схема химиотерапии цисплатин/виндезин/митомицин С [24]: после двух курсов общий эффект составил 64%; при этом у 3 из 39 пациентов зафиксирована полная регрессия, подтвержденная морфологически при торакотомии.

Обнадеживающие результаты получены также при использовании карбоплатина в комбинации с винбластином и митомицином С: общая эффективность составила 38,6% с морфологически подтвержденной полной регрессией у одного пациента [42].

Было проведено необычное исследование [40] по изучению эффективности режима химиотерапии с включением двух препаратов платины

- цисплатина и карбоплатина — у больных рас пространенным НМРЛ. Такая комбинация, учи тывая различные спектры токсических эффектов, позволяла вводить достаточно высокие дозы дан ных препаратов. Общая эффективность состави ла 38,5%.

Согласно результатам части исследований, в которых также использовался метаанализ, проведение химиотерапии платиносодержащими комбинациями цитостатиков оказывало тоже положительный эффект на симптомы заболевания и улучшало качество жизни [5, 9]. Однако до недавних пор роль химиотерапии при НМРЛ ставилась под сомнение [29].

В последние годы ряд новых препаратов, таких как таксаны (паклитаксел и доцетаксел), гем-цитабин, ингибиторы топоизомеразы 1, навель-бин, продемонстрировали активность при НМРЛ как в виде монохимиотерапии, так и в комбинации с другими препаратами [19, 29, 41]. Используемые в качестве монохимиотерапии данные препараты показали следующую эффективность: паклитаксел — 21—24%, доцетаксел — 28—33%, гемцитабин - 20-30%, эдатрексат - 10-30%, ири-нотекан—20—32%, навельбин—29—35%, топотекан

- 0-47% [28]. Создание указанных активных про тивоопухолевых препаратов с новыми механизма ми действия открывает перед исследователями многообещающие перспективы и позволяет рас сматривать химиотерапию как важную часть стан дартного лечения метастатического НМРЛ [29].

По данным японских исследователей [53], общая эффективность гемцитабина в качестве монохимиотерапии составила 26% за счет достижения частичных регрессий. Гемзар эффективен у больных неоперабельным НМРЛ, а в режиме монохимиотерапии, несомненно, оказывает симптоматический эффект и улучшает качество жизни этой категории пациентов [1]. Режим ОР (гемцитабин/цисплатин) продемонстрировал некоторое увеличение непосредственной эффек-

тивности в сравнении с вышеупомянутой схемой М1Р (митомицин/ифосфамид/цисплатин), однако это не повлияло на показатели безрецидивной и общей выживаемости [13]. Имеются данные о большей эффективности комбинации гемцитабина и цисплатина в сравнении с комбинацией цисплатина с этопозидом [48]. Показано, что эффективность режима гемцитабин/цисплатин зависит от периодичности повторения курсов химиотерапии [10]: при 3-недельном цикле общая эффективность оказалась значительно выше, чем при 4-недельном, и составила 65,3%, при этом у одного из 25 пациентов была зафиксирована полная регрессия.

Результаты последних рандомизированных исследований свидетельствуют о более высокой эффективности нескольких новых комбинаций, которые позволяют получить объективный противоопухолевый эффект у 40—60% больных с немелкоклеточным раком легкого [2].

Так, общая эффективность комбинации ви-норельбин/цисплатин составила 40% [23], у одного из 35 больных удалось получить полную регрессию; отмечены достаточно высокие показатели выживаемости: медиана выживаемости -15,7 мес, одногодичная выживаемость — 56%. Изучена эффективность режима винорель-бин/цисплатин/ифосфамид у пациентов с III— IV стадиями НМРЛ [7]. Показано, что общий эффект составил 47,8%, причем у 6% больных зафиксирована полная регрессия. Средняя медиана выживаемости составила 12 мес (у пациентов с III стадией — 19,9 мес, а при метастатическом процессе —10 мес).

В качестве 1-й линии химиотерапии НМРЛ предложена схема с включением таких препаратов, как доцетаксел, винорельбин, цисплатин [21], при этом общая эффективность составила 29%, а у одного пациента зафиксирована морфологически подтвержденная полная регрессия опухоли. Эффективность режима с использованием доце-таксела и цисплатина, без включения в схему лечения винорельбина, оказалась значительно ниже и составила 21,3% [8], при этом у одного пациента также зарегистрирована полная регрессия. Значительно большую активность продемонстрировал при лечении местнораспространенного НМРЛ режим цисплатин/винорельбин: число общих эффектов достигло 56,7%, а медиана выживаемости - 12,85 мес [18]. Высокая эффектив-

ность отмечена также при использовании режима доцетаксел/ифосфамид/цисплатин - 67% [15].

При использовании в качестве полихимиотерапии паклитаксела и карбоплатина общая эффективность составила 38% [32] за счет частичных регрессий, а при использовании паклитаксела и цисплатина — 43%, причем у 2 из 40 больных была зафиксирована полная регрессия [51]. Доктор К. Ке11у (1999) представила результаты рандомизированного исследования, в ко- _ тором больные получали лечение комбинацией PV (цисплатин/винорельбин) или РС (пакли-таксел/карбоплатин): показано, что схемы обладают одинаковой эффективностью, однако режим РС имеет, гораздо лучшую переносимость. Ввиду высокой эффективности и умеренной токсичности именно комбинацию паклитаксела и карбоплатина решено считать стандартной для лечения распространенного НМРЛ.

Еще более высокие показатели эффективности лечения получены при применении режима карбоплатин/доцетаксел/гемцитабин: исследователям удалось достигнуть полной регрессии у 8,8% больных и частичной регрессии у 37,7% [43]. При проведении рандомизированного исследования [21] двух режимов — БР (доцетак-сел/цисплатин) и БО (доцетаксел/гемцитабин) — показана одинаково высокая эффективность: общий эффект составил 31 и 34%, одногодичная выживаемость — 46 и 41%, продолжительность жизни — 12 и 11 мес, соответственно. Данное исследование показало, что для эффективного лечения больных НМРЛ можно использовать комбинации без включения препаратов, производных платины. Многообещающую активность показывают комбинации винорельбина с другими «неплатиновыми» препаратами [27].,

Прекрасные результаты получены при применении режима доцетаксел/винорельбйн [31]. Частота общего эффекта составила 51%, а показатель одногодичной выживаемости - 76%. Это самый высокий показатель одногодичной выживаемости, который был когда-либо получен у больных метастатическим НМРЛ. Несколько ниже (на уровне 51% с медианой выживаемости 14 мес и одногодичной выживаемостью 60%) оказалась эффективность химиотерапии с использованием Двух названных препаратов в другом исследовании [38]. В данной работе доказан синергизм действия доцетаксела и винорельбина.

Другим примером «бесплатиновой» комбинации является назначение винорельбина и гемци-табина [12]: общая эффективность составила 73%, при этом у одного из 40 больных, включенных в исследование, получена полная регрессия. Показано, что большую роль играет последовательность введения этих двух цитостатиков, так как ранее при применении последовательности гемцитабин/винорельбин показатели эффективности были значительно хуже.

Достаточно эффективными оказались схемы полихимиотерапии гемцитабин/эпирубицин и гемцитабин/паклитаксел. Так, при применении гемцитабина и эпирубицина общая эффективность составила 49%, при этом у 3 из 43 больных зафиксирована полная регрессия, медиана продолжительности жизни - 42 нед, а одногодичная выживаемость — 49% [56]. Общая эффективность при проведении полихимиотерапии гемцитаби-ном и паклитакселом составила 38%, а медиана продолжительности жизни — 38 нед [36].

В исследовании, проведенном с использованием двух режимов полихимиотерапии — пакли-таксел/ифосфамид и навельбин/ифосфамид, также показана достаточно высокая эффективность (общий эффект — 38 и 31% соответственно при медиане выживаемости 8,5 и 7,4 мес) [44].

Между тем производные платины все же остаются основополагающими при составлении новых комбинаций для лечения больных немелкоклеточным раком легкого. Так, японские исследователи использовали сочетание цисплатина и приема UFT внутрь [39]. Частота объективного эффекта зафиксирована на уровне 38%, медиана продолжительности жизни — 13 мес, а одногодичная выживаемость — 54%. Достаточно эффективной оказалась и комбинация цисплатина с новым антиметаболитом МТА: общая эффективность составила 44% при медиане продолжительности жизни 12,4 мес [35].

Сочетание новых цитостатиков и препаратов платины значительно повышаег эффективность лечения, что подтверждается в исследовании режима цисплатин/митомицин С/винорельбин [11], использованного при лечении местнораспространенного НМРЛ: общий эффект составил 78,1%, 9,4% при этом за счет полных регрессий, подтвержденных морфологически при торако-томии. Достаточно эффективным оказался и режим полихимиотерапии с комбинацией гемцита-

бин/ифосфамид/цисплатин [54]. Общая

эффективность была около 43% (из них полная регрессия у 3% больных) при медиане выживаемости 52 нед.

Объективный эффект при применении ири-нотекана и этопозида зарегистрирован в 22,8% случаев [25], а иринотекана и цисплатина — в 28,8% [14]. В исследовании, проведенном доктором N. Ма8^а е! а1. (1999), сравнивались комбинации PV (цисплатин/виндезин), Р! (циспла-тин/иринотекан) и монохимиотерапия ириноте-каном. Непосредственная эффективность и медиана времени до прогрессирования были достоверно лучше для комбинации Р^ общая эффективность при этом составила 43%, а одногодичная выживаемость — 49%. На основании этого исследования японские ученые пришли к выводу, что комбинация цисплатина и иринотекана должна быть новым стандартом для лечения больных немелкоклеточным раком легкого.

Таким образом, можно говорить, что сегодня на смену старым комбинациям (цисплатин/этопозид, цисплатин/винорельбин) приходят новые (карбоплатин/паклитаксел, цишлатин/ иринотекан), которые будут приняты в качестве стандарта проведения 1-й линии химиотерапии у больных НМРЛ. Внедрение этих комбинаций в течение последних 10 лет увеличило частоту объективных эффектов с 15—20 до 25—35%, среднюю продолжительность жизни с 6 до 810—12 мес и одногодичную выживаемость с 2025 до 35—45%. Это, по мнению одного из ведущих химиотерапевтов России С.А. Тюляндина (1999), можно считать пусть медленным, но реальным прогрессом в лечении НМРЛ.

На данный момент не разработаны стандартные рекомендации для проведения химиотерапии 2-й линии у больных, ранее получавших комбинированную химиотерапию с включением производных платины. Исследования в этом направлении единичны и находятся на начальном этапе. Известно, что распространенный метастатический немелкоклеточный рак легкого, который прогрессирует изначально при проведении платиносодержащих режимов химиотерапии, имеет плохой прогноз [50]. Хотя паклитаксел является активным препаратом для 1-й линии лекарственного лечения НМРЛ, 24-часовая его инфузия показала минимальную активность в качестве режима 2-й линии. Пролонгированные 96-часовые

инфузии паклитаксела в данной ситуации оказались более эффективными: у тех больных, которым удалось провести не менее двух курсов, была зафиксирована стабилизация процесса, а медиана выживаемости составила 8 мес [50].

Показана достаточно высокая эффективность доцетаксела в среднетерапевтических дозах (ОЭ -32%) по сравнению с высокой дозой доцетаксела (ОЭ — 21%) или комбинацией ифосфамида и винорельбина (ОЭ - 19%) [171. Эти результаты совпадают с данными другого исследования [49], в котором больным с прогрессированием после ранее проведенной химиотерапии 1-й линии с включением производных платины назначали либо доцетаксел, либо симптоматическую терапию. Время до прогрессирования и продолжительность жизни были достоверно больше при проведении химиотерапии.

Таким образом, результаты представленных исследований, свидетельствуют, что доцетаксел в дозе 75 мг/м2 увеличивает число больных, живущих более одного года, и является сегодня стандартом для проведения химиотерапии 2-й линии у больных НМРЛ, ранее получавших химиотерапию с включением производных платины.

H.И. Переводчиковой [3] сформулированы современные возможности химиотерапии НМРЛ:

I. При диссеминированном НМРЛ комбини рованная химиотерапия с использованием про изводных платины может контролировать забо левание и улучшает выживаемость больных по сравнению с использованием одной симптома тической терапии.

2. Производные платины пока остаются ос новой современной комбинированной терапии.

3. Использование новых противоопухолевых препаратов, в первую очередь таксанов, навель-бина, гемцитабина в сочетании с производными платины, позволяет достичь более высокого уровня выживаемости больных с распространен ным НМРЛ.

4. Лг,в настоящего времени ни одна из эффек тивных современных комбинаций не может дос товерно быть признана лучшей.

ЛИТЕРАТУРА

I. Абдылбаев Т.А., Гарин А.М., Базин КС. Результаты II фазы клинического изучения гемзара у больных немелкоклеточным раком легкого// Материалы III ежегодной Российской онкол. конф. СПб., 1999. С. 141.

2. Горбунова В.А. Неоадъювантная химиотерапия немелкоклеточного рака легкого // Материалы II ежегодной Российской онкол. конф. «Современные тенденции разви тия лекарственной терапии опухолей». М., 1998. С. 94102.

3. Переводчикова Н.И. Химиотерапия немелкоклеточного рака легкого - состояние проблемы в 2000 г. // Практич. онкол. 2000. № 3. С. 29-37.

4. Хансен X. Лечение распространенного немелкоклеточного рака легкого // Материалы III ежегодной Россий ской онкол. конф. СПб., 1999. С. 32.

5. АНМ.А., KrautM.J., Valdivieso M. et al. A phase IL study of mitomycin C, etoposide, and cisplatin in advanced non-small cell lung cancer// Cancer Invest. 2000. 18(1): 1-5.

6. Bardet E., Riviere A., Charloux A. et al. A phase II trial of radiochemotherapy with daily carboplatin, after induc tion chemotherapy (carboplatin and etoposide), in locally ad vanced nonsmall-cell cancer: final analysis // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1997. 38(1): 163-8.

7. Barone C, CorciD.C, PozzoC. et al. Vinorelbine and alternating cisplatin and ifosfamide in the treatment of nonsmall cell lung cancer // Oncology. 2000. 58(1): 25-30.

8. Belani СР., Bonomi P., Dobbs T. et al. Multicenter phase II trial of docetaxel and cisplatin combination in patients with non-small cell lung cancer (Meeting abstract) // Proc. Annu Meet. Am. Soc. Clin. Oncol. 1997. 16: A. 1660.

9. Bunn P.A., Kelly K. New chemotherapeutic agents pro long survival and improve quality of life in non-small cell lung cancer: a review of the literature and future directions // Clin. Cancer Res. 1998.5: 1087-1100.

10. Castella.no D., Lianes P., Paz-Ares L A phase II study of a novel gemcitabine plus cisplatin regimen adminis tered every three weeks for advanced non-small-cell lung can cer // Ann. Oncol. 1998. Apr. 9(4): 457-9.

11. Chella A., Lucchi M., Ribechini A. et al. Preoperative chemotherapy for stage IIIA (N2) non-small-cell lung cancer//Eur. J. Surg. Oncol. 1995. 21(4): 393-7.

12. Chen Y.M., Whang-Peng J., PerngR.P. et al. A mul ticenter phase II study of gemcitabine (GEM) and vinorelbine (VNR) in patients with advanced stage IIIB-IV non-small cell lung cancer // American Society of Clinical Oncology 35th An nual Meeting. Atlanta, 1999. A. 1856.

13. Crino L, Scagliotti G. V., Ricci S. et al. Gemcitabine and cisplatin versus mitomycin, ifosfamide, and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: A randomized phase III study of the Italian Lung Cancer Project // J. Clin. Oncol. 1999. 17: 3522-3530.

14. DeVore R.F., Jonson D.H., Crawford! et al. Phase II study of irinotecan plus cisplatin in patients wiyh advanced non-small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. 1999. 17: 27102720.

15. Donnellan P.P., Crown J.P. The development of do cetaxel (Taxotere) in non-small cell lung cancer- docetaxel in new combinations and new schedules: an overview of ongoing and future developments // Semin. Oncol. 1997. 24(4 Suppl. 14): 18-21.

16. Filipazzi V., Cattaneo M.T., Rho B. et al. Cisplatin plus epirubicin and etoposide followed by irradiation plus lo-nidamine in stage III non-small-cell lung cancer // Oncology. 1993. 50(1):10-13.

17. Fossetla F.V., DeVore R., Kerr R. et al. Phase in trial of docetaxel 100 mg/m2 or 75 mg/m2 vs vinorelbine/ifosfamide for non-small cell lung cancer (NSCLC) pre viously treated with platinum-based chemotherapy (PBC) // American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting. Atlanta, 1999. A. 1776.

18. Frontini L, Candido P., Cattaneo M.T. et al. Cis-platin-vinorelbine combination chemotherapy in locally ad vanced non-small lung cancer // Tumori. 1996. 82(1): 57-60.

19. Fukuoka M., Yoshikawa A. Therapeutic strategy for advanced non-small cell lung cancer // Gan To Kagaku Ryoho. 1995. 22(1): 37-44.

20. Georgoulias V., Androulakis N., Bouros D. et al. Combination chemotherapy with docetaxel, vinorelbine and cisplatin as first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer: a multicenter phase II study of the Greek Cooperative Group for Lung Cancer // Lung Cancer.1998. 21(3): 213-220.

21. Georgoulias V., Papadakis E., Alexopoulos A. et al. Docetaxel plus cisplatin versus docetaxel plus gemcitabine chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: a pre liminary analysis of a multicenter randomized phase II trial // American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting. Atlanta, 1999. A. 1778.

22. Giaccone G., Splinter Т., Postmus P. et al. Pacli-taxel-cisplatin versus teniposide-cisplatin in advanced nonsmall cell lung cancer//Proc. ASCO .1996. 15: 373.

23. Goedhals L, Vorobiof D.A., Bezwoda W. et al. Phase II trial of i.v. vinorelbine and cisplatin in inoperable lo cally advanced or disseminated non-small-cell lung cancer: the South African experience // Curr. Med. Res. Opin. 1999. 15(3): 185-192.

24. Goldberg M., Burkes R.L. Induction chemotherapy for stage IIIA unresectable non-small cell lung cancer: the To ronto experience and an overview // Semin. Surg. Oncol. 1993. 9(2): 108-113.

25. Goto E., Nishiwski Y., Saijo N. et al. Proc Annu A phase II study of irinotecan (CPT-11) and etoposide (VP-16) for metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Japanese Clinical Oncology Group (JCOG) trial (Meeting abstract) // Meet. Am. Soc. Clin. Oncol. 1995. 14: A. 1108.

26. Hansen H.H. Is there any impact of new drugs on the outcome of lung cancer. 23rd ESMO Congress, Educational programme. European Society for Medical Oncology. 1998: 27-31.

27. Herbst R.S., Lilenbaum R. Gemcitabine and vinorel bine combinations in the treatment of non-small cell lung can cer //Semin. Oncol. 1999. Oct. 29(5 Suppl. 16): 67-70.

28. Jahanzeb M., Ihde D.C. Chemotherapy of Lung Cancer. In. «The Chemotherapy source book» Second edition / Ed. by H.C.Perry. 1996. P. 1103-1124.

29. Jassem J. Chemotherapy of advanced non-small cell lung cancer//Ann. Oncol. 1999. 10 Suppl. 6: 77-82.

30. Kelly K., Pan Z, WoodM.E. et al. A phase I study of paclitaxel, etoposide, and cisplatin in extensive stage small cell lung cancer//Clin. Cancer Res. 1999. Nov. 5(ll): 3419-3424.

31. Krug L.M., Kris M. G, Grant S. С et al. Phase II trial of dose dense docetaxel plus vinorelbine with prophylactic filgrastim (G-CSF) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) // American Society of Clinical Or.cology 35th An nual Meeting. Atlanta, 1999. A. 1775.

32. Longer C.J., Movsas В., Hudes R. et al. Induction paclitaxel and carboplatin followed by concurrent chemora-diotherapy in patients with unresectable, locally advanced non-small cell lung carcinoma: report of Fox Chase Cancer Center study // Semin. Oncol. 1997. 24(4 Suppl.12): SI 2-89-S12-95.

33. Levitan N., Dowlati A., Craffey M. et al. A brief in tensive cisplatin-based outpatient chemotherapy regimen with filgrastim and megestrol acetate support for advanced nonsmall cell lung cancer: results of a phase II trial // Lung Can cer. 1998. 22(3): 227-234.

34. Lynch T.J. Jr., Kaas F., Kalish L.A. et al. Cisplatin, 5-fluorouracil and etoposide for advanced non-small cell lung cancer//Cancer. 1993. 71(10):2953-2957.

35. Manegold C, Gatzemeier U., PawelJ. et al. Phase II trial of MTA (multitargeted antifolate, LY231514)/cisplatin in patients with advanced non-small cell lung cancer // American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting. Atlanta, 1999. A. 1780.

36. Martin C, Isla D., Gonzalez-Larriba E. et al. A phase II study of biweekly gemcitabine/paclitaxel in advanced non-small cell lung cancer // American Society of Clinical On cology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999. A. 1780.

37. Masuda N, Fukuoka M., Negoro S. et al. Random ized trial comparing cisplatin (CDDP) and irinotecan (CPT-11) versus CDDP and vindesine (VDS) versus CPT-11 alone in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), a multicenter phase III study // American Society of Clinical Oncology 35* Annual Meeting. Atlanta, 1999. A. 1784.

38. Miller V.A., Krug L.M., Nag K.K. et al. Phase II trial of docetaxel and vinorelbine in patients with advanced non-small cell lung cancer // J. Clin. Oncol. 2000.18(6): 1346-1350.

39. Nakai Y, Saita J., Koinumaru S. et al. A phase II trial of oral UFT and cisplatin in patients with advanced nonsmall cell lung cancer // American Society of Clinical Oncol ogy 35th Annual Meeting. Atlanta, 1999. A.1866.

40. Nakanishi R., Ките Т., Mitsudomi Т. et al. Com bined carboplatin and cisplatin therapy in patients with ad vanced non-small cell lung cancer // Am. J. Clin. Oncol. 1997. 20(1): 31-5.

41. Negoro S., Fukuoka M. Recent progress in chemo therapy for advanced lung cancer. Gan To Kagaku Ryoho. 1995. 22(4): 451-460.

42. Paccagnella A., Favaretto A., Oniga F. et al. Mitomycin C, vinhlastine, and carboplatin regimen in patients with non-small-cell lung cancer. A phase II trial // Cancer. 1996. 78(8): 1701-1707.

43. Pectasides D., Aspropotamitis A., Halikia A. et al. Combination chemotherapy with carboplatin, docetaxel, and gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer: A phase II study //J. Clin. Oncol. 1999. 17: 3816-3821.

44. Perry M.C., Me D.C., Herndon J.E. 2"rf et al. Paclitaxel/ifosfamide or navelbine/ifosfamide chemotherapy for ad vanced non-small cell lung cancer // Lung Cancer. 2000. 28(1): 63-68.

45. Pujol J.L., Lafontaine Т., Quantin X. et al. Neoadjuvant etoposide, ifosfamide, and cisplatin followed by con comitant thoracic radiotherapy and continuous cisplatin in-

fusion in stage Illb non-small cell lung cancer // Chest. 1999.115(1): 144-150.

46. ReboulF., Vincent P., Chauvet B. et al. Concomitant chemoradiotherapy for inoperable non-small cell carcinoma of the lung (NSCLC): results of continuous infusion cis-platinum in 85 patients (Meeting abstract). Non-serial 1993.

47. Reboul F., Brewer Y., Vincent P. et al. Mitomycin/ifosfamide/platinum (MIP) chemotherapy with early con current radiotherapy for Stage III non-small-cell lung cancer: Feasibility and preliminary results (Meeting abstract). Nonserial 1996.

48. Ricci S., Antonuzzo A., Galli L. et al. Combination chemotherapy with two different schedules of gemcitabine (GEM) plus cisplatin (CDDP) in patients with stage IIIB-IV NSCLC: A multicentric randomized phase II study // American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting. Atlanta, 1999. A. 1853.

49. Shepherd F., Ramlau R., Mattson K. et al. Random ized study of Taxotere (TAX) versus supportive care (BSC) in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients previously treated with platinum-based chemotherapy // American Society of Clinical Oncology 35* Annual Meeting. Atlanta, 1999. A. 1784.

50. Socinski M.A., SteagallA., GillenwaterH. Second-line chemotherapy with 96-hour infusional paclitaxel in refrac tory non-small cell lung cancer // Cancer Invest. 1999. 17(3): 181-188.

51. Sorensen J.B., Wedervang K., Dombernowsky P. Preliminary results of a phase II study of paclitaxel and cis platin in patients with non-small cell lung cancer // Semin. On col. 1997. Aug. 24(4 Suppl. 12): 18-20.

52. Stewart L.A., Pignon J., Arriagada R. et al. A metaanalysis using individual data patient from randomized clinical trials of chemotherapy in non-small cell lung cancer survival in the supportive care setting (abstr.) // Proc. ASCO. 1994. 13: 1118.

53. Takada M,, Negoro S., Eudo S. et al. Activity of gemcitabine in non-small cell lung cancer: results of the Japan gemcitabine group (A) phase II study // Cancer Chemother. Phwtmcol. 1998. 41(3): 217-22.

54. Vadell-Nadal C, Nogue-Aliguer M., Fabregat-Mayol X. et al. A phase II trial of the combination of gemcit abine, ifosfamide and cisplatin in the treatment of advanced non-small cell lung cancer // Lung Cancer. 2000. May. 28(2): 109-115.

55. Van Zandwijk N., Dalesio O. Platinum-based chemo therapy in non-small cell lung cancer: the experience of the European Organization for the Research and Treatment of Cancer // Semin. Oncol. 1994. 21(3 Suppl. 6): 66-71.

56. Van Putten J. W.G., Fokkeme E., Smeets J. et al. Phase II study of high-dose epirubicin (EPI) and gemcitabine (GEM) in patients with advanced non-small cell lung cancer // American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting. Atlanta, 1999. A. 1879.

57. Webb A., O'Brien M.E.R. Where to go with new expensive treatments in NSCLC? // Br. J. Cancer. 1998. 78: 159-162.

Поступила 25.03.03