N-(2-ЦИАНОГЕТЕРОЦИКЛИЛ)ПИРАЗОЛОПИРИДОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
N-(2-CYANO HETEROCYCLYL)PYRAZOLO PYRIDONES AS JANUS KINASE INHIBITORS

Предпосылки создания изобретения
Протеинкиназы представляют собой группу ферментов, которые регулируют активность их белков-мишеней путем добавления фосфатной группы к белковому субстрату. Киназы играют важную роль во многих физиологических процессах, включая деление клеток, дифференцировку, клеточный гомеостаз и передачу сигнала. Киназы могут подразделяться по их клеткам-мишеням на серин/треонинкиназы и тирозинкиназы. Тирозинкиназы дополнительно подразделяются на рецепторные тирозинкиназы и нерецепторные тирозинкиназы. Члены семейства Янус-киназ (JAK) млекопитающих представляют собой нерецепторные тирозинкиназы.
Семейство JAK имеет четыре члена: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. JAK1, JAK2 и TYK2 являются универсально экспрессированными, тогда как экспрессия JAK3 ограничена гемопоэтическими клетками. Семейство JAK участвует во внутриклеточной передаче сигнала от >70 различных цитокинов. Цитокины привязаны к клеточной поверхности их рецепторов, что приводит к рецепторной димеризации и последующей активации/фосфорилированию тирозинкиназы JAK. JAK являются либо конститутивно связанными с рецептором или задействуются после связывания цитокина. Конкретные остатки тирозина на рецепторе затем подвергаются фосфорилированию активированными JAK и служат в качестве сайтов слияния для STAT белков. STAT белки, фосфорилированные JAK, димеризуются, а затем перемещаются к ядру, где они специфически связываются с элементами ДНК и активируют генную транскрипцию. JAK1 передает сигналы в сочетании со всеми изоформами JAK в цитокинах зависимым образом.
-/-
-/-
-/-
-/-
JAK имеют важное значение для множества физиологических функций. Это было продемонстрировано с помощью генной инженерии на мышиных моделях, которые являются несовершенными у конкретных JAK. Jak1 мыши умирают в перинатальный период, в то время как Jak2 мыши имеют дефицит эритропоэза и погибают примерно в течение дней E12. Jak3мыши являются жизнеспособными, но имеют фенотип SCID с дефицитом Т-клеток, B клеток и NK клеток. TYK2 мыши демонстрируют особенности синдрома гипер IgE. Эти фенотипы демонстрируют существенную и нелишнюю роль активности JAK in vivo (K. Ghoreschi, A. Laurence, J. J. OʹShea, Immunol. Rev. 228, 273 (2009)).
Кроме того, мутации в ферментах JAK связывают с заболеваниями у людей. Инактивация мутаций в JAK3 (или родственный рецептор общей гамма цепи цитокина) является причиной повреждения SCID фенотипа (J. J. OʹShea, M. Pesu, D. C. Borie, P. S. Changelian, Nat. Rev. Drug Discov. 3, 555 (2004)). Делеции TYK2 приводят к гипер IgG синдрому и повышенному риску инфекции (Y. Minegishi et al., Immunity. 25, 745 (2006)). Имеются сообщения об отсутствии инактивации мутаций у JAK1 или JAK2, согласующиеся с данными по мышам, которые показывают, что мыши с дефицитом JAK1 и JAK2 не являются жизнеспособными. Однако было выявлено несколько мутаций, приводящих к конститутивно активным JAK2, что приводит к миелопролиферативным заболеваниям и подтверждает центральную роль JAK2 в гемопоэзе (O. bdel-Wahab, Curr. Opin. Hematol. 18, 117 (2011)). JAK2 является единственным членом семейства JAK, участвующим в передаче сигнала критических гемопоэтических цитокинов IL-3, GMCSF, EPO и TPO.
Богатство генетических данных мышей и человека, демонстрирующих центральную роль активности JAK киназы при аутоиммунных заболеваниях, гемопоэзе и онкологии, было поддержано при использовании ингибиторов пан-JAK в клинических испытаниях аутоиммунных заболеваний и новообразований у мыши (See K. Ghoreschi, et al, Immunol. Rev. 228, 273 (2009), и A. Quintas-Cardama, H. Kantarjian, J. Cortes, S. Verstovsek, Nat. Rev. Drug Discov. 10, 127 (2011)).
Накоплен большой объем литературы, чтобы связать влияние пути JAK/STAT на различные расстройства и заболевания, включая гиперпролиферативные расстройства и рак, такой как лейкемия и лимфомы, иммунологические и воспалительные расстройства, такие как отторжение трансплантата, астма, хроническая обструктивная болезнь легких, аллергии, ревматоидный артрит, диабет типа I, амиотрофический боковой склероз и рассеянный склероз.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает новые соединения, которые являются ингибиторами JAK. Изобретение также предоставляет способ лечения и профилактики JAK-опосредованных заболеваний и расстройств с использованием новых соединений, а также фармацевтических композиций, содержащих данные соединения.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям или их стереоизомерам:
A выбран из арила и гетероарила;
2
2
X независимо выбран из CH, NH, S и O, где по меньшей мере один X является другим, чем CH;
n равен 0, 1, 2, 3 или 4;
m равен 0, 1, 2, 3 или 4;
p равен 1, 2, 3, 4 или 5;
1
R выбран из:
галогена,
оксо (=O),
0-10
0-10
CалкилиминоCалкила,
1-10
0-1
0-1
0-10
Cалкил(окси)(карбонил)Cалкила,
1-10
0-1
0-1
0-10
Cгетероалкил(окси)(карбонил)Cалкила,
0-10
0-1
0-1
0-10
арилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила,
3-12
0-10
0-1
0-1
0-10
CциклоалкилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила,
0-10
0-1
0-1
0-10
гетероарилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила,
3-12
0-10
0-1
0-1
0-10
(C)гетероциклоалкилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила,
0-10
0-1
0-1
0-10
Cалкил(окси)(карбонил)аминоCалкила,
1-10
0-1
0-1
0-10
(C)гетероалкил(окси)(карбонил)аминоCалкила,
3-12
0-10
0-1
0-1
0-10
CциклоалкилCалкил(окси)(карбонил)аминоCалкила,
0-10
0-1
0-1
0-10
арилCалкил(окси)(карбонил)аминоCалкила,
0-10
0-1
0-1
0-10
гетероарилCалкил(окси)(карбонил)аминоCалкила,
3-12
0-10
0-1
0-1
0-10
(C)гетероциклоалкилCалкил(окси)(карбонил)аминоCалкила,
0-10
0-1
0-1
0-10
Cалкиламино(окси)(карбонил)Cалкила,
1-10
0-1
0-1
0-10
(C)гетероалкиламино(окси)(карбонил)Cалкила,
3-12
0-1
0-1
0-10
Cциклоалкиламино(окси)(карбонил)Cалкила,
0-10
0-1
0-1
0-10
арилCалкиламино(окси)(карбонил)Cалкила,
0-10
0-1
0-1
0-10
гетероарилCалкиламино(окси)(карбонил)Cалкила,
3-12
0-1
0-1
0-10
(C)гетероциклоалкиламино(окси)(карбонил)Cалкила,
0-10
0-10
CалкилсульфонилCалкила,
1-10
0-10
CгетероалкилсульфонилCалкила,
3-12
0-10
0-10
(C)циклоалкилCалкилсульфонилCалкила,
3-12
0-10
0-10
(C)циклогетероалкилCалкилсульфонилCалкила,
0-10
0-10
гетероарилCалкилсульфонилCалкила,
0-10
0-10
арилCалкилсульфонилCалкила,
1-10
0-10
CалкилсульфамоилCалкила,
1-10
0-10
CгетероалкилсульфамоилCалкила,
3-12
0-10
0-10
(C)циклоалкилCалкилсульфамоилCалкила,
3-12
0-10
0-10
(C)циклогетероалкилCалкилсульфамоилCалкила,
0-10
0-10
гетероарилCалкилсульфамоилCалкила,
0-10
0-10
арилCалкилсульфамоилCалкила,
0-10
1-2
(Cалкил)амино,
2
0-10
-CO(Cалкила),
0-10
2
-(Cалкил)COH,
2
2
-SONH,
2
1-10
-SONH(Cалкила),
2
1-10
2
-SON(Cалкил),
2
3
-SOCF,
2
2
-SOCFH,
1-10
0-10
CалкилсульфинилCалкила,
1-10
0-10
CгетероалкилсульфинилCалкила,
3-12
0-10
0-10
(C)циклоалкилCалкилсульфинилCалкила,
3-12
0-10
0-10
(C)циклогетероалкилCалкилсульфинилCалкила,
0-10
0-10
гетероарилCалкилсульфинилCалкила,
0-10
0-10
арилCалкилсульфинилCалкила,
0-10
0-10
CалкилсульфиниламиноCалкила,
1-4
0-10
CациламиноCалкила,
1-10
тиоCалкила,
гидрокси,
0-10
-(Cалкил)OH,
0-10
-Cалкилалкокси,
циано,
1-6
(Cалкил)циано и
1-6
Cгалогеналкила;
2
R выбран из:
галогена,
оксо (=O),
1-10
0-1
0-1
0-10
Cалкил(окси)(карбонил)Cалкила,
3-12
Cциклоалкила,
3-12
0-10
0-1
0-1
0-10
(C)гетероциклоалкилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила,
0-10
0-10
CалкиламиноCалкила,
1-10
0-10
(C)гетероалкиламиноCалкила,
3-12
0-10
0-10
CциклоалкилCалкиламиноCалкила,
0-10
0-10
арилCалкиламиноCалкила,
0-10
0-10
гетероарилCалкиламиноCалкила,
3-12
0-10
0-10
(C)гетероциклоалкилCалкиламиноCалкила,
1-10
Cалкилсульфонила,
3-12
0-10
(C)циклоалкилCалкилсульфонила,
3-12
0-10
(C)циклогетероалкилCалкилсульфонила,
0-10
1-2
(Cалкил)амино,
2
0-10
-CO(Cалкила),
0-10
2
-(Cалкил)COH,
2
3
-SOCF,
2
2
-SOCFH,
1-10
Cалкилсульфинила,
гидрокси,
1-10
-(Cалкил)OH,
0-10
-Cалкилалкокси,
циано,
1-6
(Cалкил)циано и
1-6
Cгалогеналкила, и
1
2
3
где R и R, каждый необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R заместителями;
3
R независимо выбран из:
галогена,
1-10
0-1
0-1
0-10
Cалкил(окси)(карбонил)Cалкила,
1-10
0-1
0-1
0-10
Cгетероалкил(окси)(карбонил)Cалкила,
0-10
0-1
0-1
0-10
арилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила,
3-12
0-10
0-1
0-1
0-10
CциклоалкилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила,
0-10
0-1
0-1
0-10
гетероарилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила,
3-12
0-10
0-1
0-1
0-10
(C)гетероциклоалкилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила,
0-10
1-2
((C)алкил)аминокарбонилокси,
0-10
арил(C)алкиламинокарбонилокси,
2
0-10
-CO(Cалкила),
0-10
2
-(Cалкил)COH,
оксо (=O),
2
2
-SONH,
2
1-10
-SONH(Cалкила),
2
1-10
2
-SON(Cалкил),
2
3
-SOCF,
2
2
-SOCFH,
1-10
Cалкилсульфинила,
амино,
0-10
1-2
(Cалкил)амино,
0-1
0-1
0-10
1-2
-(окси)(карбонил)N(Cалкил),
гидрокси,
1-10
(Cалкил)OH,
1-10
Cалкокси,
1-10
(Cалкил)циано,
циано и
1-6
Cгалогеналкила; и
3
4
1-6
1-6
1-10
2
0-6
1
6
2
0-6
1-10
2
2
2
1-10
2
1-10
2
2
1-6
2
3
2
2
1-10
0-1
1-10
1-6
0-2
2
R необязательно замещен 1, 2 или 3 R заместителями, выбранными из гидрокси, (C)алкила, (C)алкокси, (Cалкил)OH, галогена, COH, -(C)алкилCN, -O(C=O)C-Cалкила, NO, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметила, трифторэтила, -N-C(O)O(C)алкила, Cалкилсульфонила, оксо (O=), аминосульфонила, -SONH, -SONH(Cалкила), -SON(Cалкил), -SOCалкила, -SOCF, -SOCFH, -Cалкилсульфинила, -O()(C)галогеналкила, амино(Cалкил) и NH.
Иллюстративные соединения настоящего изобретения включают, но, не ограничиваясь ими, следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, и их стереоизомеры:
3-(3-((4-(метилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-(4-оксо-3-(фениламино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-(3-((2-метил-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-(3-((2-(трет-бутил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
4-((1-(4-цианотетрагидро-2H-пиран-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-N,N-диметилбензолсульфонамид;
3-(3-((1,1-диоксидо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-(3-((4-(1-амино-2,2,2-трифторэтил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
N-(трет-бутил)-4-((1-(4-цианотетрагидро-2H-пиран-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)бензолсульфонамид;
3-(3-((4-(изопропилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
N-(трет-бутил)-4-((1-(4-цианотетрагидро-2H-пиран-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-N-метилбензолсульфонамид;
3-(3-((4-(трет-бутилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-(3-{[2-(2-метилпропил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-(3-{[2-(1-метилэтил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
метил 5-({1-[4-цианотетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-2-гидроксибензолкарбоксимидоат;
3-{3-[(4-фтор-3-метоксифенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-[3-({4-[1R или 1S)-1-(диметиламино)-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-(3-{[4-(5,5-диметил-3-оксо-2-оксабицикло[2.2.2]окт-1-ил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-(3-{[4-(трет-бутилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил;
3-(3-{[4-(трет-бутилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил;
5-(3-{[4-(трет-бутилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил;
5-(3-{[4-(трет-бутилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил;
3-{3-[(2-фторпиридин-4-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-{3-[(4-цианофенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-{3-[(4-циано-3-фторфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-(4-оксо-3-((4-(1,1,1-трифтор-2-метоксипропан-2-ил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-(3-((2,3-диметил-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-(3-((4-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)-3-метилфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-[4-оксо-3-({4-[2,2,2-трифтор-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-[4-оксо-3-({4-[2,2,2-трифтор-1-пиперазин-1-илэтил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
трет-бутил N-{1-[4-({1-[4-цианотетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)фенил]-2,2,2-трифторэтил}глицинат;
3-[4-оксо-3-({4-[2,2,2-трифтор-1-пирролидин-1-илэтил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-[4-оксо-3-({4-[1-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)этил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-{3-[({[(2,2-диметилциклопропил)амино]-2,2,2-трифторэтил}фенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-[3-({4-[1-(трет-бутиламино)-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-{4-оксо-3-[(4-{2,2,2-трифтор-1-[(1-метилэтил)амино]этил}фенил)амино]-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-[3-({4-[1-(этиламино)-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-[3-({4-[1-азетидин-1-ил-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-[3-({4-[1-(диметиламино)-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-(3-{[4-(1-амино-1-метилэтил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-{3-[(4-{1-метил-1-[(1-метилэтил)амино]этил}фенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-(3-{[1,1-диоксидо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1,2-benzизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
N-трет-бутил-4-({1-[4-цианотетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N-метилбензолсульфонамид;
трет-бутил[5-({1-[4-цианотетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-1,1-диоксидо-1,2-бензизотиазол-2(3H)-ил]ацетат;
3-[3-({4-[(1,1-диметилпропил)сульфонил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-[4-оксо-3-({4-[(1,1,2-триметилпропил)сульфонил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
5-({1-[4-цианотетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N,N-диметилпиридин-2-сульфонамид;
3-{3-[(3,4-диметилфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-(3-{[4-(азетидин-1-илсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-[3-({4-[(3-метилазетидин-1-ил)сульфонил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-[3-({4-[(2,2-диметилморфолин-4-ил)сульфонил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-[3-({4-[(2,2-диметилпирролидин-1-ил)сульфонил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-{3-[(4-{[2,6-диметилморфолин-4-ил]сульфонил}фенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-{3-[(4-{[2-метилморфолин-4-ил]сульфонил}фенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-{3-[(4-{[2,6-диметилморфолин-4-ил]сульфонил}фенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-{3-[(4-{[2-метилазетидин-1-ил]сульфонил}фенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
N-(трет-бутил)-4-((1-(4-цианотетрагидро-2H-пиран-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-N-этилбензолсульфонамид;
3-[3-({4-[1-(циклопропиламино)-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-{3-[(4-{1-[(2,2-диметилпропил)амино]-2,2,2-трифторэтил}фенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-[3-({4-[1-(циклопентиламино)-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-{4-оксо-3-[(4-{2,2,2-трифтор-1-[2-метилпирролидин-1-ил]этил}фенил)амино]-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-{4-оксо-3-[(4-{(2,2,2-трифтор-1-[(2-метилпропил)амино]этил}фенил)амино]-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-[3-({4-[1-(циклобутиламино)-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-(4-оксо-3-((4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(пиридин-4-ил)этил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-(4-оксо-3-((4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)этил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-(4-оксо-3-((4-(3-(трифторметил)пирролидин-3-ил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-[3-({3-метил-3-[(1-метилэтил)амино]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-6-ил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-{3-[(2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-{3-[(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-6-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-[4-оксо-3-({4-[(1R или 1S)-2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-(3-((4-хлор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил;
3-(3-((4-фтор-3-(метилсульфинил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил и
3-(3-{[4-хлор-3-(метилсульфинил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил.
Изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I, и способы лечения или предотвращения заболеваний, опосредованных JAK, с использованием соединений формулы I.
В изобретении использованы следующие определения, если не указано иное.
3
2
3
2
2
3
2
2
2
3
1-6
1
6
1-6
1-4
Как используется в данном описании, за исключением оговоренных случаев, термин "алкил" предназначен для включения насыщенных алифатических углеводородных групп, как с прямой, так и с разветвленной цепью, включая все изомеры, имеющие конкретное число атомов углерода. Для алкильных групп по всему описанию используются общепринятые аббревиатуры, например, метил может быть представлен “Me” или CH, этил может быть представлен “Et” или CHCH, пропил может быть представлен “Pr” или CHCHCH, бутил может быть представлен “Bu” или CHCHCHCH, и т.д. “Cалкил” (или “C-Cалкил”), например, обозначает алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, включая все изомеры, имеющие конкретное число атомов углерода. Cалкил включает все изомеры гексилалкила и пентилалкила, такие как н-, изо-, втор- и трет-бутил, н- и изопропил, этил и метил. “Cалкил” обозначает н-, изо-, втор- и трет-бутил, н- и изопропил, этил и метил.
4
2
2
2
2
Термин “алкилен” относится к насыщенным алифатическим углеводородным группам, как с прямой, так и с разветвленной цепью, включая все изомеры, имеющим конкретное число атомов углерода и имеющим две конечные точки присоединения цепи. Для иллюстрации, термин “незамещенный A-Cалкилен-B” представляет A-CH-CH-CH-CH-B.
Термин "алкокси" представляет линейную или разветвленную алкильную группу с определенным числом атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик.
"Ацил" означает радикал -C(O)R, где R представляет собой необязательно замещенный алкил, алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил и т.д.
"Ациламино" означает радикал -NRRʹ, где R представляет собой H, OH или алкокси, и Rʹ представляет собой ацил, как определено в данном описании.
Термин "алкил" относится к алифатической углеводородной группе, которая может быть линейной или разветвленной и иметь указанное число атомов углерода. Без ограничения, примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил и подобные.
Термин "гетероалкил" относится к алкильной группе, где 1, 2 или 3 атома углерода заменены гетероатомом, независимо выбранным из N, O или S.
"Алкенил" относится к алифатической углеводородной группе, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, и которая может быть прямой или разветвленной и иметь указанное число атомов углерода. Предпочтительно алкенил содержит одну углерод-углеродную двойную связь и может содержать вплоть до четырех неароматических углерод-углеродных двойных связей. Примеры алкенильной группы включают этенил, пропенил, н-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, октенил и деценил.
"Алкинил" относится к алифатической углеводородной группе, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, и которая может быть прямой или разветвленной и иметь указанное число атомов углерода. Без ограничения, примеры подходящих алкинильных групп включают этинил, пропинил, 2-бутинил и 3-метилбутинил.
1-6
“Алкокси” относится к алкил-O- группе, в которой алкильная группа является такой, как описано выше. Cалкокси, например, включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси и подобные.
2
3
2
2
3
3
3
"Алкоксиалкил" относится к алкильной группе, как описано выше, в которой один или более (в частности 1-3) атомов водорода заменены алкоксигруппами. Примеры включают CHOCH, CHCHOCH и CH(OCH)CH.
2
2
2
2
3
3
2
3
"Аминоалкил" относится к алкильной группе, как описано выше, в которой один атом водорода заменен амино, моноалкиламино или диалкиламиногруппой. Примеры включают CHNH, CHCHNHCH и CH(N(CH))CH.
0
0-6
0-6
1-6
Термин “C”, применяемый в таких обозначениях, как “Cалкил”, указывает непосредственно на ковалентную связь; или когда термин представлен в терминах заместителей, Cалкил представляет собой водород или Cалкил. Аналогично, когда целое определение, касающееся определенного числа атомов в группе, равно нулю, это означает, что соседние, прилегающие друг к другу атомы соединены непосредственно связью. Например, в структуре , где s равно целому числу ноль, 1 или 2, данная структура представляет собой , когда s равен нулю.
3-8
3
8
3-7
3-6
5-7
Термин “Cциклоалкил” (или “C-Cциклоалкил”) означает циклическое кольцо алкана, имеющего три-восемь атомов углерода (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил). Термины “Cциклоалкил”, “Cциклоалкил”, “Cциклоалкил” и подобные имеют аналогичные значения.
Термин "галоген" (или “гало”) означает фтор, хлор, бром и йод (альтернативно, обозначенные как фтор (F), хлор (Cl), бром (Br) и йод (I)).
Термин "арил" означает ароматические и поликарбоцикличекие кольцевые системы, где индивидуальные карбоциклические кольца в поликольцевой системе являются конденсированными или присоединены каждое друг к другу посредством простой связи. Подходящие арильные группы включают фенил, нафтил, 2,3-дигидро-1H-инденил и бифенил.
3
8
7
12
7
10
1-6
1-6
1-6
2
Термин “карбоцикл” (и его варианты, такие как “карбоциклический” или “карбоциклил”), как используется в данном описании, если не указано иное, означает (i) C-C моноциклическое, насыщенное или ненасыщенное кольцо или (ii) C-C бициклическую насыщенную или ненасыщенную кольцевую систему. Каждое кольцо в (ii) является или независимым от или конденсированным с другим кольцом, и каждое кольцо является насыщенным или ненасыщенным. Карбоцикл может быть присоединен к остальной части молекулы по любому атому углерода, что приводит к стабильному соединению. Конденсированные бициклические карбоциклы представляют собой подмножество карбоциклов; например, термин "конденсированный бициклический карбоцикл", как правило, означает C-C бициклическую кольцевую систему, в которой каждое кольцо является насыщенным или ненасыщенным, и два соседних атома углерода ковалентно связаны с каждым из колец в кольцевую систему. Конденсированный бициклический карбоцикл, в котором одно кольцо является насыщенным, а другое является насыщенным, представляет собой насыщенную бициклическую кольцевую систему. Конденсированный бициклический карбоцикл, в котором одним кольцом является бензол, а другое является насыщенным, представляет собой ненасыщенную бициклическую кольцевую систему. Конденсированный бициклический карбоцикл, в котором одним кольцом является бензол, а другое является ненасыщенным, представляет собой ненасыщенную кольцевую систему. Насыщенные карбоциклические кольца также относятся к таким, как циклоалкильные кольца, например, циклопропильные, циклобутильные и т.д. Если не указано иное, карбоцикл является незамещенным или замещен Cалкилом, Cалкенилом, Cалкинилом, арилом, галогеном, NH или OH. Множество конденсированных бициклических ненасыщенных карбоциклов представляет собой такие бициклические карбоциклы, в которых одно кольцо является бензольным кольцом, и другое кольцо является насыщенным или ненасыщенным, с присоединением через любой атом углерода, что приводит к стабильному соединению. Иллюстративные примеры этого множества включают следующее:
2
2
2
3
"Цианоалкил" относится к алкильной группе, как описано выше, в которой один атом водорода заменен цианогруппой. Примеры включают CHCN, CHCHCN и CH(CN)CH.
"Циклоалкил" означает карбоциклическую кольцевую систему, имеющую 3-12 атомов углерода кольца; причем указанная кольцевая система может представлять собой (a) моноциклический насыщенный карбоцикл, необязательно конденсированный с бензольным кольцом или частично ненасыщенным карбоциклом, или (b) бициклический насыщенный карбоцикл. Для бициклической системы, или в (a) или (b), кольца поперечно конденсированы с двумя атомами углерода кольца (например, декалин), с одним атомом углерода кольца (например, спиро[2.2]пентан) или через мостиковые группы (например, норборнан). Дополнительные примеры указанных выше значений включают, но, не ограничиваясь ими, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, пергидроиндан, декалин, спиро[4.5]декан, бицикло[2.2.2]октан и подобные.
1-6
3
2
3
2
3
3
“Галогеналкил” относится к алкильной группе, как описано выше, где один или более (в частности 1-5) атомов водорода заменены атомами галогена, вплоть до полной замены всех атомов водорода группой галогенов. Cгалогеналкил, например, включают -CF, -CFCF, -CHCF, CHFCH и подобные.
"Гетероцикл", "гетероциклический" или "гетероциклил" представляет собой моноциклическую или бициклическую 3-12-членную кольцевую систему, в которой по меньшей мере одно кольцо является неароматическим (насыщенным или частично ненасыщенным) и содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N. В бициклической кольцевой системе второе кольцо может представлять собой гетероарил, гетероцикл или насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический карбоцикл, и точка(и) присоединения к остальной молекуле может(гут) находиться на любом кольце. “Гетероциклил” поэтому включает гетероарилы, а также их дигидро и тетрагидро аналоги. Присоединение заместителя гетероциклила может происходить посредством атома углерода или гетероатома.
Примеры гетероциклов (гетероциклилов) включают, но, не ограничиваясь ими, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиаморфолинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, дигидроимидазолил, дигидроиндолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин, 2,3-дигидробензофуранил, бензо-1,4-диоксанил, бензоимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, карбазолил, карболинил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индолинил, индолил, индолазинил, индазолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтпиридинил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолин, изоксазолин, оксетанил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридопиридинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тетрагидропиранил, тетразолил, тетразолопиридил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил, азетидинил, азиридинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, дигидробензоимидазолил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, дигидробензоксазолил, дигидрофуранил, дигидроимидазолил, дигидроиндолил, дигидроизооксазолил, дигидроизотиазолил, дигидрооксадиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиразинил, дигидропиразолил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, дигидрохинолинил, дигидротетразолил, дигидротиадиазолил, дигидротиазолил, дигидротиенил, дигидротриазолил, дигидроазетидинил, метилендиоксибензоил, тетрагидрофуранил и тетрагидротиенил, и их N-оксиды.
3-12
Насыщенная гетероциклическая форма другой разновидности гетероциклов, например, термины "насыщенный гетероциклический и (C)гетероциклоалкил", как правило, означают гетероцикл, как определено выше, в котором вся кольцевая система (или моно- или полициклическая) является насыщенной. Термин "насыщенное гетероциклическое кольцо" означает 4-8-членное насыщенное моноциклическое кольцо или стабильную 7-12-членную бициклическую кольцевую систему, которая содержит атомы углерода и один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S. Иллюстративные примеры включают пиперидинил, пиперазинил, азепанил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил и тетрагидрофурил (или тетрагидрофуранил).
Гетероароматическая форма другой разновидности гетероциклов, например, термин "гетероароматический" (альтернативно, “гетероарил”), как правило, означает гетероцикл, как определено выше, в котором вся кольцевая система (или моно- или полициклическая) представляет собой ароматическую кольцевую систему. Термин "гетероароматическое кольцо" означает 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо или 7-12-членное бициклическое кольцо, которое содержит атомы углерода и один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S. Для бициклического гетероарила только одному кольцу требуется быть гетероароматическим, второе кольцо может быть гетероароматическим или ароматическим, насыщенным или частично ненасыщенным карбоциклом, и точка(и) присоединения к остальной молекуле может(гут) находиться на другом кольце. В случае замещенных гетероарильных колец, содержащих по меньшей мере один атом азота (например, пиридин), такие заместители могут быть такими, что приводит к формированию N-оксида. Примеры гетероарила включают, но, не ограничиваясь ими, фуранил, тиенил (или тиофенил), пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, бензотиенил, бензофуранил, бензимидазол, бензпиразолил, индолил, изоиндолил, индолизинил, индазолил, пуринил, хинолизинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензоксазолил, бензизоксазолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиримидинил, 5,6-дигидропирроло[1,2-b]пиразолил, пирроло[3,2-c]пиридинил, пирроло[2,3-b]пиридинил, тиено[2,3-b]пирролил, фуропиридин и тиенопиридин.
Иллюстративные примеры бициклических гетероциклов включают бензотриазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, индолинил, изоиндолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, хроманил, изохроманил, тетрагидрохинолинил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензо-1,4-диоксинил (например, ), имидазо(2,1-b)(1,3)тиазол, (например, ) и бензо-1,3-диоксолил (например, ). В некоторых контекстах данного описания , альтернативно, представлен как фенил, имеющий в качестве заместителя метилендиоксигруппу, присединенную к двум соседним атомам углерода.
Без ограничения, примеры замещенных гетероарилов включают: изоиндолинон, изоиндолин-1-он, 2,3-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4(5H)-он, 2,3,4,5-тетрагидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид и 1,1-диоксид 2,3,4,5-тетрагидробензо[b]тиофена.
2
2
3
"Гидроксиалкил" относится к алкильной группе, как описано выше, в которой один или более (в частности 1-3) атомов водорода заменены гидроксигруппами. Примеры включают CHOH, CHCHOH и CHOHCH.
Термин “имино” означает двухвалентную группу =NH, присоединенную к алкилу или другим некислотным радикалам, такую как, например, иминометил (HC=NH).
"Алкилен", "алкенилен", "алкинилен", "циклоалкилен", "арилен", "гетероарилен" и "гетероциклилен" относятся к двухвалентным радикалам, полученным путем удаления одного атома водорода из алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, арильной, гетероарильной и гетероциклильной группы, соответственно, каждая из которых является такой, как определено выше.
6
Если прямо не указано иное, “ненасыщенное” кольцо представляет собой частично или полностью ненасыщенное кольцо. Например, “ненасыщенный моноциклический C карбоцикл” означает циклогексан, циклогексадиен и бензол.
Если прямо не указано иное, все диапазоны приведены в данном описании включительно. Например, гетероцикл, описанный, как содержащий от "1 до 4 гетероатомов", означает гетероцикл, который может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома.
Когда любая переменная встречается более чем один раз в любых составляющих или в любой изображающей формуле и в описании соединений изобретения, ее определение при каждом вхождении является независимым от ее определения при каждом другом вхождении. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
2
2
2
2
1
Термин “сульфамоил” является суффиксом для обозначения радикалов, производных сульфамида, таких как -SONH,-SONHR и -SON(RR).
Термин "замещенный" (например, как в “ариле, который необязательно замещен одним или более заместителями...”) включает моно- и полизамещение названным заместителем в степени, в которой такие одиночные и множественные замещения (включая множественные замещения на одном и том же сайте) химически возможны.
Термин "окси" означает атом кислорода (O). Термин "тио" означает атом серы (S). Термин "оксо" означает “=O”. Термин “карбонил” означает “C=O.”
2
3
Когда любая переменная (например, R, R и т.д.) встречается в любом заместителе или в формуле I более чем один раз, ее определение в каждом случае является независимым от ее определения при каждом другом случае. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
1-5
1-6
Согласно стандартной номенклатуре, используемой во всему тексту описания, сначала описывается концевая часть обозначенной боковой цепи, с последующей прилегающей функциональностью в точке присоединения. Например, СалкилкарбониламиноCалкильный заместитель эквивалентен .
1
2
3
В выборе соединений настоящего изобретения, любому специалисту в данной области будет очевидно, что различные заместители, например R, R, R и т.д., должны выбираться в соответствии с хорошо известными принципами взаимосвязи химических структур.
Линии, проведенные в кольцевых системах от заместителей, указывают, что указанная связь может быть присоединена к любому из замещаемых атомов кольца. Если кольцевая система является полициклической, она предназначена для того, чтобы связь была присоединена к любому из подходящих атомов углерода только на ближайшем кольце.
Следует понимать, что заместители и картина замещения на соединениях настоящего изобретения может быть выбрана специалистом в данной области для обеспечения соединений, которые являются химически стабильными и которые могут быть легко синтезированы способами, известными в данной области, а также такими способами, как изложено ниже, из легкодоступных исходных веществ. Если заместитель сам по себе является замещенным более чем одной группой, следует понимать, что это множество групп может быть на одном и том же атоме углерода или на различных атомах углерода, до тех пор, пока не будет получена стабильная структура. Фраза “необязательно замещенный одним или более заместителями” должна подразумеваться как эквивалентная фразе “необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем” и, в таких случаях, в одном из вариантов осуществления "имеющий от нуля до трех заместителей".
3
3
Структурное предоставление соединений, имеющих заместители, заканчивающиеся метильной группой, может быть отображено концевой метильной группой, либо с использованием символов “СН“, например “-СН“, или с помощью прямой линии, указывающей на присутствие группы метил, например , т.е.  и , что имеет эквивалентные значения.
i
j
i
j
i
j
i
j
r
i
j
2
Для определения переменных, содержащих повторяющиеся термины, например, (CRR), где r равен целому числу 2, R является определенной переменной, и R является определенной переменной, значение R может отличаться в каждом случае, в котором он появляется, и значение R может отличаться в каждом случае, в котором он появляется. Например, если R и R независимо выбраны из группы, состоящей из метила, этила, пропила и бутила, тогда (CRR) может представлять собой
"Пациент" включает как человека, так и животных.
“Млекопитающее” означает людей и других млекопитающих животных.
“Терапевтически эффективное количество” означает количество лекарственного средства или фармацевтического средства, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ в ткани, системе, животном или человеке, которого ожидает исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой клиницист.
Термин “терапия” или “лечение” включает облегчение, смягчение, снятие или иным образом снижение признаков и симптомов, связанных с заболеванием или расстройством.
Термин "композиция", как в фармацевтической композиции, предназначен для охвата продукта, состоящего из активного ингредиента(ов) и инертного ингредиента(ов) (фармацевтически приемлемые эксципиенты), который(ые) включает(ют) носитель, а также любой продукт, который является результатом, прямо или косвенно, комбинации, комплексообразования или объединения любых двух или более ингредиентов, или диссоциации одного или более ингредиентов, или других видов реакции или взаимодействия одного или более компонентов. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению охватывают любую композицию, полученную смешиванием соединения формулы I и фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Термин “необязательно замещенный” означает “незамещенный или замещенный”, и поэтому, общие структурные формулы, описанные в данном описании, охватывают соединения, содержащие специальный необязательный заместитель, а также соединения, которые не содержат необязательного заместителя.
3
3
3
2
Каждая переменная определяется независимо, каждый раз, когда это происходит в рамках определений универсальной структурной формулы. Например, когда имеется более чем один заместитель для арил/гетероарила, каждый заместитель независимо выбирают в каждом случае, и каждый заместитель может быть одинаковым или отличаться от другого(их). В качестве другого примера, для группы -(CRR)-, в каждом случае появления двух групп R, они могут быть одинаковыми или различными. Как используется в данном описании, если явно не указано иное, каждая ссылка на конкретное соединение по настоящему изобретению или общую формулу соединений по настоящему изобретению предназначена для включения соединения(ий), а также их фармацевтически приемлемых солей.
В одном из вариантов осуществления изобретения настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, или их стереоизомеры:
A выбран из арила и гетероарила;
2
2
X независимо выбран из CH, NH, S и O, где по меньшей мере один X является другим, чем CH;
n равен 0, 1, 2, 3 или 4;
m равен 0, 1, 2, 3 или 4;
p равен 1, 2, 3, 4 или 5;
1
R выбран из:
галогена,
оксо (=O),
1-10
0-1
0-1
0-10
Cалкил(окси)(карбонил)Cалкила,
1-10
0-1
0-1
0-10
Cгетероалкил(окси)(карбонил)Cалкила,
0-10
0-1
0-1
0-10
арилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила,
3-12
0-10
0-1
0-1
0-10
CциклоалкилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила,
0-10
0-1
0-1
0-10
гетероарилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила,
3-12
0-10
0-1
0-1
0-10
(C)гетероциклоалкилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила,
0-10
0-1
0-1
0-10
Cалкил(окси)(карбонил)аминоCалкила,
1-10
0-1
0-1
0-10
(C)гетероалкил(окси)(карбонил)аминоCалкила,
3-12
0-10
0-1
0-1
0-10
CциклоалкилCалкил(окси)(карбонил)аминоCалкила,
0-10
0-1
0-1
0-10
арилCалкил(окси)(карбонил)аминоCалкила,
0-10
0-1
0-1
0-10
гетероарилCалкил(окси)(карбонил)аминоCалкила,
3-12
0-10
0-1
0-1
0-10
(C)гетероциклоалкилCалкил(окси)(карбонил)аминоCалкила,
0-10
0-1
0-1
0-10
Cалкиламино(окси)(карбонил)Cалкила,
1-10
0-1
0-1
0-10
(C)гетероалкиламино(окси)(карбонил)Cалкила,
3-12
0-1
0-1
0-10
Cциклоалкиламино(окси)(карбонил)Cалкила,
0-10
0-1
0-1
0-10
арилCалкиламино(окси)(карбонил)Cалкила,
0-10
0-1
0-1
0-10
гетероарилCалкиламино(окси)(карбонил)Cалкила,
3-12
0-1
0-1
0-10
(C)гетероциклоалкиламино(окси)(карбонил)Cалкила,
0-10
0-10
CалкилсульфонилCалкила,
1-10
0-10
CгетероалкилсульфонилCалкила,
3-12
0-10
0-10
(C)циклоалкилCалкилсульфонилCалкила,
3-12
0-10
0-10
(C)циклогетероалкилCалкилсульфонилCалкила,
0-10
0-10
гетероарилCалкилсульфонилCалкила,
0-10
0-10
арилCалкилсульфонилCалкила,
1-10
0-10
CалкилсульфамоилCалкила,
1-10
0-10
CгетероалкилсульфамоилCалкила,
3-12
0-10
0-10
(C)циклоалкилCалкилсульфамоилCалкила,
3-12
0-10
0-10
(C)циклогетероалкилCалкилсульфамоилCалкила,
0-10
0-10
гетероарилCалкилсульфамоилCалкила,
0-10
0-10
арилCалкилсульфамоилCалкила,
0-10
1-2
(Cалкил)амино,
2
0-10
-CO(Cалкила),
0-10
2
-(Cалкил)COH,
2
2
-SONH,
2
1-10
-SONH(Cалкила),
2
1-10
2
-SON(Cалкил),
2
3
-SOCF,
2
2
-SOCFH,
1-10
0-10
CалкилсульфинилCалкила,
1-10а
0-10
CгетероалкилсульфинилCалкила,
3-12
0-10
0-10
(C)циклоалкилCалкилсульфинилCалкила,
3-12
0-10
0-10
(C)циклогетероалкилCалкилсульфинилCалкила,
0-10
0-10
гетероарилCалкилсульфинилCалкила,
0-10
0-10
арилCалкилсульфинилCалкила,
0-10
0-10
CалкилсульфиниламиноCалкила,
1-4
0-10
CациламиноCалкила,
гидрокси,
1-10
-(Cалкил)OH,
0-10
-Cалкилалкокси,
циано,
1-6
(Cалкил)циано и
1-6
Cгалогеналкила;
2
R выбран из:
галогена,
оксо (=O),
1-10
0-1
0-1
0-10
Cалкил(окси)(карбонил)Cалкила,
3-12
Cциклоалкила,
3-12
0-10
0-1
0-1
0-10
(C)гетероциклоалкилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила,
0-10
0-10
CалкиламиноCалкила,
1-10
0-10
(C)гетероалкиламиноCалкила,
3-12
0-10
0-10
CциклоалкилCалкиламиноCалкила,
0-10
0-10
арилCалкиламиноCалкила,
0-10
0-10
гетероарилCалкиламиноCалкила,
3-12
0-10
0-10
(C)гетероциклоалкилCалкиламиноCалкила,
1-10
Cалкилсульфонила,
3-12
0-10
(C)циклоалкилCалкилсульфонила,
3-12
0-10
(C)циклогетероалкилCалкилсульфонила,
0-10
1-2
(Cалкил)амино,
2
0-10
-CO(Cалкила),
0-10
2
-(Cалкил)COH,
2
3
-SOCF,
2
2
-SOCFH,
1-10
Cалкилсульфинила,
гидрокси,
1-10
-(Cалкил)OH,
0-10
-Cалкилалкокси,
циано,
1-6
(Cалкил)циано и
1-6
Cгалогеналкил, и
1
2
3
где R и R, каждый необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R заместителями;
3
R независимо выбран из:
галогена,
1-10
0-1
0-1
0-10
Cалкил(окси)(карбонил)Cалкила,
1-10
0-1
0-1
0-10
Cгетероалкил(окси)(карбонил)Cалкила,
0-10
0-1
0-1
0-10
арилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила,
3-12
0-10
0-1
0-1
0-10
CциклоалкилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила,
0-10
0-1
0-1
0-10
гетероарилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила,
3-12
0-10
0-1
0-1
0-10
(C)гетероциклоалкилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила,
0-10
1-2
((C)алкил)аминокарбонилокси,
0-10
арил(C)алкиламинокарбонилокси,
2
0-10
-CO(Cалкила),
0-10
2
-(Cалкил)COH,
оксо (=O),
2
2
-SONH,
2
1-10
-SONH(Cалкила),
2
1-10
2
-SON(Cалкил),
2
3
-SOCF,
2
2
-SOCFH,
1-10
Cалкилсульфинил
амино,
0-10
1-2
(Cалкил)амино,
0-1
0-1
0-10
1-2
-(окси)(карбонил)N(Cалкил),
гидрокси,
1-10
(Cалкил)OH,
1-10
Cалкокси,
1-10
(Cалкил)циано,
циано и
1-6
Cгалогеналкил; и
3
4
1-6
1-6
1-10
2
0-6
1
6
2
0-6
1-10
2
2
2
1-10
2
1-10
2
2
1-6
2
3
2
2
1-10
0-1
1-10
1-6
1-2
2
R необязательно замещен 1, 2 или 3 R заместителями, выбранными из гидрокси, (C)алкила, (C)алкокси, (Cалкил)OH, галогена, COH, -(C)алкилCN, -O(C=O)C-Cалкила, NO, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметила, трифторэтила, -N-C(O)O(C)алкила, Cалкилсульфонила, оксо (O=), аминосульфонила, -SONH, -SONH(Cалкила), -SON(Cалкил), -SOCалкила, -SOCF, -SOCFH, -Cалкилсульфинила, -O()(C)галогеналкила, амино(Cалкил) и NH.
В одном из вариантов осуществления изобретения A выбран из фенила, пиридинила, изоиндолинила, 6,7-дигидробензо[d]тиазолила, 2,3-дигидро-1H-индолила, дигидробензо[d]тиазолила, индолила, 1,3-бензотиазолила, бензодиоксолила, бензо[d][1,3]диоксолила, 2,3-дигидроизоиндолила, хинолинила, хиноксалинила, дигидробензизотиазолила, 2,3-дигидробензо[d]изотиазолила, дигидроинденила, дигидробензофуранила, 2,3-дигидробензофуранила, 2,3-дигидро-1H-инденила, изоиндолила, дигидробензо[b]тиофенила, 2,3-дигидробензо[b]тиофенила и
В другом варианте осуществления A выбран из фенила, пиридинила, изоиндолинила, индолила, 1,3-бензотазолила, бензодиоксолила, бензо[d][1,3]диоксолила, дигидроизоиндолила, хинолинила, хиноксалинила, дигидробензизотиазолила, 2,3-дигидробензо[d]изотиазолила, дигидроинденила, дигидробензофуранила, 2,3-дигидробензофуранила, 2,3-дигидро-1H-инденила, изоиндолила, дигидробензо[b]тиофенила, 2,3-дигидробензо[b]тиофенила и
В одном из вариантов осуществления изобретения A выбран из фенила, пиридинила, бензодиоксолила, бензо[d][1,3]диоксолила, дигидроизоиндолила, хинолинила, хиноксалинила, дигидробензизотиазолила, 2,3-дигидробензо[d]изотиазолила, дигидроинденила, дигидробензофуранила, 2,3-дигидробензофуранила, 2,3-дигидро-1H-инденила, изоиндолила, дигидробензо[b]тиофенила и 2,3-дигидробензо[b]тиофенила.
В еще другом варианте осуществления настоящего изобретения A выбран из фенила, пиридинила, 2,3-дигидро-1H-индолила, 1,3-бензотиазолила, 2,3-дигидроизоиндолила, дигидробензизотиазолила, 2,3-дигидробензо[d]изотиазолила и
В другом варианте осуществления настоящего изобретения A выбран из фенила, дигидробензизотиазолила и 2,3-дигидробензо[d]изотиазолила.
В одном из вариантов осуществления p равен 2, 3, 4 или 5. В из вариантов этого осуществления p равен 3, 4 или 5. В другом варианте p равен 4 или 5.
В одном из вариантов осуществления m равен 0. В другом варианте осуществления настоящего изобретения m равен 1, 2 или 3.
В одном из вариантов осуществления n равен 0. В другом варианте осуществления настоящего изобретения n равен 1, 2 или 3.
2
2
В одном из вариантов осуществления X выбран из CH и O, где по меньшей мере один X является другим, чем CH. В варианте этого осуществления только один X представляет собой O.
2
2
В одном из вариантов осуществления X выбран из CH, NH и S, где по меньшей мере один X является другим, чем CH.
В одном из вариантов осуществления находящаяся в формуле I кольцевая система, образованная , выбрана из тетрагидропиранила, пиперидинила и азетидинила. В варианте этого осуществления кольцевая система представляет собой тетрагидропиранил.
В одном из вариантов осуществления находящаяся в формуле I кольцевая система, находящаяся в формуле I, образованная , выбрана из тетрагидропиранила, оксепанила, пиперидинила и азетидинила. В варианте этого осуществления кольцевая система представляет собой оксепанил или тетрагидропиранил.
1
1
3
1-10
0-1
0-1
0-10
1-10
0-1
0-1
0-10
0-10
0-1
0-1
0-10
3-12
0-10
0-1
0-1
0-10
0-10
0-1
0-1
0-10
3-12
0-10
0-1
0-1
0-10
0-10
0-1
0-1
0-10
0-10
0-1
0-1
0-10
0-10
0-1
0-1
0-10
0-10
0-1
0-1
0-10
0-10
0-1
0-1
0-10
0-10
0-1
0-1
0-10
0-10
0-10
1-10
0-10
3-12
0-10
0-10
3-12
0-10
0-10
0-10
0-10
0-10
0-10
1-10
0-10
1-10
0-10
3-12
0-10
0-10
3-12
0-10
0-10
0-10
0-10
0-10
0-10
0-10
1-2
2
2
2
1-10
2
1-10
2
2
3
2
2
1-4
0-10
1-10
0-10
1-6
1-6
В одном из вариантов осуществления R выбран из: галогена, оксо (=O), Cалкил(окси)(карбонил)Cалкила, Cгетероалкил(окси)(карбонил)Cалкила, арилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила, CциклоалкилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила, гетероарилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила, (C)гетероциклоалкилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила, Cалкил(окси)(карбонил)аминоCалкила, арилCалкил(окси)(карбонил)аминоCалкила, гетероарилCалкил(окси)(карбонил)аминоCалкила, Cалкиламино(окси)(карбонил)Cалкила, арилCалкиламино(окси)(карбонил)Cалкила, гетероарилCалкиламино(окси)(карбонил)Cалкила, CалкилсульфонилCалкила, CгетероалкилсульфонилCалкила, (C)циклоалкилCалкилсульфонилCалкила, (C)циклогетероалкилCалкилсульфонилCалкила, гетероарилCалкилсульфонилCалкила, арилCалкилсульфонилCалкила, CалкилсульфамоилCалкила, CгетероалкилсульфамоилCалкила, (C)циклоалкилCалкилсульфамоилCалкила, (C)циклогетероалкилCалкилсульфамоилCалкила, гетероарилCалкилсульфамоилCалкила, арилCалкилсульфамоилCалкила, (Cалкил)амино, -SONH, -SONH(Cалкила), -SON(Cалкил), -SOCF, -SOCFH, CациламиноCалкила, гидрокси, -(Cалкил)OH, -Cалкилалкокси, циано, (Cалкил)циано и Cгалогеналкила; где R необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R заместителями.
1
1
3
1-10
0-1
0-1
0-10
1-10
0-1
0-1
0-10
0-10
0-1
0-1
0-10
3-12
0-10
0-1
0-1
0-10
0-10
0-1
0-1
0-10
3-12
0-10
0-1
0-1
0-10
0-10
0-10
1-10
0-10
3-12
0-10
0-10
3-12
0-10
0-10
0-10
0-10
0-10
0-10
0-10
1-2
2
2
2
1-10
2
1-10
2
2
3
2
2
1-4
0-10
1-10
0-10
1-6
1-6
В другом варианте осуществления R выбран из: галогена, оксо (=O), Cалкил(окси)(карбонил)Cалкила, Cгетероалкил(окси)(карбонил)Cалкила, арилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила, CциклоалкилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила, гетероарилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила, (C)гетероциклоалкилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила, CалкилсульфонилCалкила, CгетероалкилсульфонилCалкила, (C)циклоалкилCалкилсульфонилCалкила, (C)циклогетероалкилCалкилсульфонилCалкила, гетероарилCалкилсульфонилCалкила, арилCалкилсульфонилCалкила, (Cалкил)амино, -SONH, -SONH(Cалкила), -SON(Cалкил), -SOCF, -SOCFH, CациламиноCалкила, гидрокси, -(Cалкил)OH, -Cалкилалкокси, циано, (Cалкил)циано и Cалогеналкила; где R необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R заместителями.
1
0-10
0-10
1-10
0-1
0-1
0-10
3-12
0-10
0-1
0-1
0-10
0-10
0-1
0-1
0-10
3-12
0-10
0-1
0-1
0-10
0-10
0-1
0-1
0-10
3-12
0-10
0-1
0-1
0-10
0-10
0-10
3-12
0-10
0-10
1-10
0-10
2
2
2
1-10
2
1-10
2
1-10
0-10
1-10
1-10
0-10
1-6
В еще другом варианте осуществления R выбран из: галогена, оксо (=O), CалкилиминоCалкила, Cалкил(окси)(карбонил)Cалкила, CциклоалкилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила, гетероарилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила, (C)гетероциклоалкилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила, Cалкил(окси)(карбонил)аминоCалкила, CциклоалкилCалкил(окси)(карбонил)аминоCалкила, CалкилсульфонилCалкила, (C)циклогетероалкилCалкилсульфонилCалкила, CалкилсульфамоилCалкила, -SONH, -SONH(Cалкила), -SON(Cалкил), CалкилсульфинилCалкила, тиоCалкила, гидрокси, -(Cалкил)OH, -Cалкилалкокси, циано и Cгалогеналкила.
1
1
3
1
10
0-1
0-1
0-10
0-10
0-10
0-10
1-2
2
1-10
2
1-10
2
1-6
В другом варианте осуществления R выбран из: оксо (=O), C-алкил(окси)(карбонил)Cалкила, CалкилсульфонилCалкила, (Cалкил)амино, -SONH(Cалкила), -SON(Cалкил) и Cгалогеналкила; где R необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R заместителями.
1
1
3
2
3
2
2
2
В другом варианте осуществления R выбран из: метилсульфонила, метила, оксо, трет-бутила, --SON(CH), трифторэтила, амино, -SONH(трет-бутила), изопропилсульфонила и -SON((метил)(трет-бутила)), где R необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R заместителями.
1
1
3
В еще другом варианте осуществления R выбран из: трифторэтила, иминометила, оксо, трет-бутилсульфамоила, изобутила, циано, метилтио, фтора, метокси, трет-бутилоксикарбонилметила, хлора, метилсульфонила, метилсульфинила, гидрокси, трет-бутиламинометила, изобутиламинометила, циклопентиламинометила, диметилпропиламинометила, циклобутиламинометила, пиридилметила, диметиламиносульфонила, метила, трифторметила, метиламинометила, пиперазинилметила, трет-бутила, 2,2,2-трифторэтила, оксабицикло[2.2.2]октила, триазолилметила, трет-бутиламиносульфонила, (1,1-диметилпропил)сульфонила, (1,1,2-триметилпропил)сульфонила, диметиламинометила, пирролидинилметила, циклопропиламинометила, изопропиламинометила, этиламинометила, азетидинилсульфонила, морфолинилсульфонила, пирролидинилсульфонила, метоксиэт-2-ила, трет-бутилсульфонила, аминометила, изопропилкарбонила, изопропилсульфонила, изопропила, пиррорлодинила, пиперидинила, триморфолинилметила, пиперидинилкарбонила, азетидинилметила, 1-гидрокси-1-метилэтила, 1-метилэтиламино и гидроксиметила, где R необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R заместителями.
2
2
3
1-10
0-1
0-1
0-10
3-12
0-10
0-10
1-10
0-10
1-2
2
0-10
0-10
2
2
3
2
2
1-10
0-10
1-6
1-6
В одном из вариантов осуществления R выбран из: галогена, Cалкил(окси)(карбонил)Cалкила, Cциклоалкила, CалкиламиноCалкила, Cалкилсульфонила, (Cалкил)амино, -CO(Cалкила), -(Cалкил)COH, -SOCF, -SOCFH, гидрокси, -(Cалкил)OH, -Cалкилалкокси, циано, (Cалкил)циано и Cгалогеналкила, и где R необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R заместителями.
3
1
3
1-10
0-1
0-1
0-10
1-10
0-1
0-1
0-10
0-10
0-1
0-1
0-10
3-12
0-10
0-1
0-1
0-10
0-10
0-1
0-1
0-10
3-12
0-10
0-1
0-1
0-10
0-10
1-2
2
0-10
0-10
2
2
2
2
1-10
2
1-10
2
2
3
2
2
1-10
1-10
1-10
1-6
В одном из вариантов осуществления изобретения R независимо выбран из: галогена, Cалкил(окси)(карбонил)Cалкила, Cгетероалкил(окси)(карбонил)Cалкила, арилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила, CциклоалкилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила, гетероарилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила, (C)гетероциклоалкилCалкил(окси)(карбонил)Cалкила, ((C)алкил)аминокарбонилокси, -CO(Cалкила), -(Cалкил)COH, оксо (=O), -SONH, -SONH(Cалкила), -SON(Cалкил), -SOCF, -SOCFH, амино, гидрокси, (Cалкил)OH, Cалкокси, (Cалкил)циано, циано и Cгалогеналкила, где R необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R заместителями.
3
3
4
1-10
0-1
0-1
0-10
1-10
1-10
1-6
В одном из вариантов осуществления изобретения R независимо выбран из: галогена, Cалкил(окси)(карбонил)Cалкила, оксо (=O), амино, гидрокси, (Cалкил)OH, Cалкокси и Cгалогеналкила; где R необязательно замещен 1, 2 или 3 R заместителями.
3
3
4
1-10
0-1
0-1
0-10
1-6
В одном из вариантов осуществления R независимо выбран из: галогена, Cалкил(окси)(карбонил)Cалкила, амино и Cгалогеналкила, где R необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R заместителями.
3
3
4
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R независимо выбран из: метила, трифторметила, трет-бутила и амино; где R необязательно замещен 1, 2 или 3 R заместителями.
3
3
4
В еще другом варианте осуществления настоящего изобретения R независимо выбран из: метила, этила, фтора, трет-бутила, оксо, трифторметила, трет-бутилоксикарбонила, изопропила, гидрокси, амино, метокси и трет-бутилоксикарбонилметила, где R необязательно замещен 1, 2 или 3 R заместителями.
4
1
6
1
6
1-10
1
6
0-1
1-10
1
6
0-2
2
В одном из вариантов осуществления изобретения R независимо выбран из гидрокси, (C-C)алкила, (C-C)алкокси, (Cалкил)OH, галогена, -O(C=O)C-Cалкила, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметила, трифторэтила, оксо (O=), -O()(C)галогеналкила, амино(C-Cалкил) и NH.
4
2
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R независимо выбран из гидрокси, метила, оксо, трифторметила, метокси, 1-гидрокси-1-метилэтила, амино, метоксиэтила, дифторметила, диметиламино, этила и NH.
2
2
3
3
4
4
В частном варианте настоящего изобретения в соединении формулы I, заместителями являются: A выбран из фенила, дигидробензизотиазолила и 2,3-дигидробензо[d]изотиазолила; m и n, оба равны 0; p равен 4; X представляет собой CH или O, где только один X представляет собой O; R независимо выбран из: метила, трифторметила, трет-бутила и амино; где R необязательно замещен 1, 2 или 3 R заместителями; и R независимо выбран из гидрокси, метила, оксо, трифторметила, метокси, 1-гидрокси-1-метилэтила, амино, метоксиэтила, дифторметила, диметиламино, этила и NH.
2
3
1
1
3
В другом частном варианте настоящего изобретения в соединении формулы I заместителями являются: A выбран из фенила, пиридинила, 2,3-дигидро-1H-индолила, 1,3-бензотиазолила, 2,3-дигидроизоиндолила, дигидробензизотиазолила и 2,3-дигидробензо[d]изотиазолила и ; X представляет собой CH или O, где только один X представляет собой O; p равен 4 или 5; n равен 0; m равен 0, 1, 2, 3 или 4; R независимо выбран из: метила, этила, фтора, трет-бутила, оксо, трифторметила, трет-бутилоксикарбонила, изопропила, гидрокси, амино, метокси и трет-бутилоксикарбонилметила; R выбран из: трифторэтила, иминометила, оксо, трет-бутилсульфамоила, изобутила, циано, метилтио, фтора, метокси, трет-бутилоксикарбонилметила, хлора, метилсульфонила, метилсульфинила, гидрокси, трет-бутиламинометила, изобутиламинометила, циклопентиламинометила, диметилпропиламинометила, циклобутиламинометила, пиридинилметила, диметиламиносульфонила, метила, трифторметила, метиламинометила, пиперазинилметила, трет-бутила, 2,2,2-трифторэтила, оксабицикло[2.2.2]октила, триазолилметила, трет-бутиламиносульфонила, (1,1-диметилпропил)сульфонила, (1,1,2-триметилпропил)сульфонила, диметиламинометила, пирролидинилметила, циклопропиламинометила, изопропиламинометила, этиламинометила, азетидинилсульфонила, морфолинилсульфонила, пирролидинилсульфонила, метоксиэт-2-ила, трет-бутилсульфонила, аминометила, изопропилкарбонила, изопропилсульфонила, изопропила, пирролидинила, пиперидинила, триморфолинилметила, пиперидинилкарбонила, азетидинилметила, 1-гидрокси-1-метилэтила, 1-метилэтиламино и гидроксиметила, где R необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R заместителями.
Оптические изомеры - диастереомеры - геометрические изомеры - таутомеры
Соединения формулы I содержат один или более асимметрических центров и могут также встречаться в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. Настоящее изобретение подразумевает включение всех таких изомерных форм соединения формулы I или в виде одной разновидности или их смесей.
Некоторые соединения, описанные в данном описании, содержат двойные олефиновые связи и, если специально не указано иное, предназначены для включения как E, так и Z геометрических изомеров.
Некоторые соединения, описанные в данном описании, могут иметь различные точки присоединения водорода, называемые таутомерами. Такими примерами могут являться кетоны и их енолы, известные как кето-енольные таутомеры. Индивидуальные таутомеры, а также их смеси охватываются соединениями формулы I.
Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение, которое выбрано из группы, состоящей из соединений примеров, приведенных в данном описании, или их фармацевтически приемлемых солей.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или более асимметрических центров и могут также существовать в виде "стереоизомеров", включая рацематы и рацемические смеси, энантиомерные смеси, отдельные энантиомеры, диастереомерные смеси и индивидуальные диастереомеры. Дополнительные асимметрические центры могут присутствовать в зависимости от различных природных заместителей на молекуле. Каждый такой асимметрический центр будет независимо продуцировать два оптических изомера и предназначен для того, чтобы все возможные оптические изомеры и диастереомеры в смесях и в виде чистых или частично очищенных соединений включались в объем настоящего изобретения. Настоящее изобретение подразумевает включение всех таких изомерных форм таких соединений. Когда связи с хиральным углеродом изображены в виде прямых линий в данных формулах по изобретению, следует понимать, что как (R), так и (S) конфигурации хирального углерода, а значит и оба энантиомера и их смеси включены в данную формулу. Например, формула I показывает структуру класса соединений без конкретной стереохимии. Когда соединения по настоящему изобретению содержат один хиральный центр, термин "стереоизомер" включает как оба энантиомера, так и смеси энантиомеров, такие как конкретная 50:50 смесь, называемая рацемической смесью.
Соединения формулы (I) могут содержать асимметрические или хиральные центры и, таким образом, существовать в различных стереоизомерных формах. Подразумевается, что все стереоизомерные формы соединений формулы (I), а также их смеси, включая рацемические смеси, являются частью настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение охватывает все геометрические и позиционные изомеры. Например, если соединение формулы (I) содержит двойную связь или конденсированное кольцо, обе цис- и транс-формы, а также их смеси, входят в объем настоящего изобретения.
Диастереомерные смеси могут быть разделены на их индивидуальные диастереомеры на основе их физико-химических различий способами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как, например, хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть разделены преобразованием энантиомерной смеси в диастереомерную смесь взаимодействием с подходящим оптически активным соединением (например, с дополнительной хиральностью, такой как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделением диастереомеров и преобразованием (например, гидролизом) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Также некоторые соединения формулы (I) могут представлять собой атропизомеры (например, замещенные биарилы) и считаются частью настоящего изобретения. Энантиомеры могут быть также разделены использованием колоночной хиральной ВЭЖХ.
Также возможно, что соединения формулы (I) могут существовать в различных таутомерных формах, и все такие формы входят в объем настоящего изобретения. Также, например, все кето-енольные и имин-енаминные формы соединения включены в настоящее изобретение.
Все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и подобные) настоящих соединений (включая соли, сольваты, сложные эфиры и пролекарства соединения, а также соли, сольваты и сложные эфиры пролекарств), такие, которые могут существовать благодаря асимметрическим углеродам на различных заместителях, включая энантиомерные формы (которые даже могут существовать в отсутствие асимметрических углеродов), ротамерные формы, атропизомеры и диастереомерные формы, входят в объем настоящего изобретения, также являются позиционными изомерами (такими как, например, 4-пиридил и 3-пиридил). (Например, если соединение формулы (I) включает двойную связь или конденсированное кольцо, обе цис- и транс-формы, а также их смеси, входят в объем настоящего изобретения. Также, например, все кето-енольные и имин-енаминные формы соединения включаются в настоящее изобретение.) Индивидуальные стереоизомеры соединения настоящего изобретения могут, например, быть по существу свободными от других изомеров, или могут содержать примеси, например, в виде рацематов или всех других изомеров, или других выделенных стереоизомеров. Хиральные центры по настоящему изобретению могут иметь S или R конфигурацию, как описано в рекомендациях IUPAC 1974. Использование терминов "соль", "сольват", “сложный эфир”, "пролекарство" и подобных, подразумевает в равной степени применение соли, сольвата, сложного эфира и пролекарства энантиомеров, стереоизомеров, ротамеров, таутомеров, позиционных изомеров, рацематов или пролекарств соединений настоящего изобретения.
В настоящем описании, когда специфическое стереомерное соединение названо с использованием "и" в стереомерном обозначении, "и" указывает на рацемическую смесь энантиомеров. То есть, индивидуальные энантиомеры не были индивидуально разделены.
Когда номенклатура стереомеров включает "или", например, "или" указывает, что хиральное разделение рацемата на индивидуальные энантиомеры выполнено, но фактическая оптическая активность конкретного энантиомера не нуждается в определении.
Независимые синтезы таких диастереомеров или их хроматографическое разделение может быть выполнено, как известно в данной области, подходящей модификацией методик, описанных в данном описании. Их абсолютная стереохимия может быть определена рентгеноструктурной кристаллографией кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, которые получены, если необходимо, из реагентов, содержащих асимметрический центр абсолютной конфигурации. Если требуется, рацемические смеси соединения могут быть разделены так, чтобы индивидуальные энантиомеры были разделенными. Разделение может быть осуществлено способами хорошо известными в данной области, такими как сочетание рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с образованием диастереомерной смеси, с последующим разделением индивидуальных диастереомеров стандартными методами, такими как фракционная кристаллизация или хроматография. Реакция сочетания часто приводит к образованию солей при использовании энантиомерно чистой кислоты или основания. Диастереомерные производные могут быть затем преобразованы в чистые энантиомеры расщеплением добавленного хирального остатка. Рацемические смеси соединения могут быть также разделены непосредственно хроматографическими методами, использующими хиральную стационарную фазу, такие методы хорошо известны в данной области. Альтернативно, любой энантиомер соединения может быть получен стереоселективным синтезом, использующим оптически чистые исходные соединения или реагенты известной конфигурации, способами, хорошо известными в данной области.
Соли
Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает соли, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включая неорганические основания и органические основания. Соли, полученные из неорганических оснований, включают алюминиевые, аммониевые, соли кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и подобные. В частности, предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая присутствующие в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, каффеин, холин, N,Nʹ-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминная смола, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и подобные.
Когда соединение по настоящему изобретению является основным, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глютаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту (ксинафоат) и подобные. В частности, предпочтительными являются лимонная, бромистоводородная, хлористоводородная, мелеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты.
Следует понимать, что, если специально не указано иное, ссылки на соединение формулы I и разновидности его вариантов осуществления, а также на конкретные соединения, подразумевают также включение их фармацевтически приемлемых солей и стереоизомеров.
Более того, некоторые кристаллические формы соединений по настоящему изобретению могут существовать в форме полиморфов, и все такие формы предназначены для включения в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые соединения настоящего изобретения могут образовывать сольваты с водой (гидраты) или общепринятыми органическими растворителями. Такие сольваты входят в объем настоящего изобретения.
Меченые соединения
1
2
В соединениях общей формулы I атомы могут быть представлены в их природном изотопном множестве, или один или более атомов могут быть искусственно обогащенными, в частности изотопом, имеющим такое же атомное число, но атомную массу или численную массу, отличную от атомной массы или численной массы, преимущественно обнаруживаемой в природе. Настоящее изобретение включают все подходящие изотопные варианты соединения общей формулы I. Например, различные формы изотопа водорода (H) включают протий (H) и дейтерий (H). Протий преимущественно представляет собой изотоп водорода, обнаруживаемый в природе. Обогащение дейтерием может приводить к определенным терапевтическим преимуществам, таким как увеличение in vivo полужизни или снижение рекомендованного дозирования, или может обеспечивать соединение, полезное в качестве стандарта для характеризации биологических образцов. Изотопно-обогащенные соединения общей формулы I могут быть получены без излишнего экспериментирования общепринятыми технологиями, хорошо известными специалистам в данной области, или способами, аналогично описанным на схемах и в примерах данного описания, с использованием подходящих изотопно-обогащенных реагентов и/или промежуточных соединений.
Применение
Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция могут быть использованы для лечения или предупреждения множества состояний или заболеваний, опосредованных Янус-киназами, в частности заболеваний или состояний, которые могут быть улучшены ингибированием Янус-киназ, таких как JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2. Такие состояния и заболевания включают, но, не ограничиваясь ими: (1) артрит, включая ревматоидный артрит, ювенильный артрит и псориатический артрит; (2) астму и другие обструктивные заболевания дыхательных путей, включая хроническую астму, позднюю астму, гипер-реактивность дыхательных путей, бронхит, бронхиальную астму, аллергическую астму, наследственную бронхиальную астму, приобретенную бронхиальную астму, вызванную пыльцой астму, рецидивирующую обструкцию дыхательных путей и хроническую обструктивную болезнь легких, включая эмфизему; (3) аутоиммунные заболевания или расстройства, включая определенные для отдельного органа или единичного клеточного типа как аутоиммунное расстройство, например, тиреоидит Хасимото, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный атрофический гастрит при пернициозной анемии, аутоиммунный энцефаломиелит, аутоиммунный орхит, болезнь Гудпасчера, аутоиммунную тромбоцитопению, симпатическую офтальмию, миастению, болезнь Грейвса, первичный билиарный цирроз, хронический агрессивный гепатит, язвенный колит и мембранную гломерулопатию, а также определенные, как вовлеченные в системные аутоиммунные заболевания, например, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, синдром Рейтера, полимиозит-дерматомиозит, системный склероз, узелковый периартериит, рассеянный склероз и буллезный пемфигоид, и дополнительные аутоиммунные заболевания, которые могут быть основаны на B-клетках (гуморальные) или T-клетках, включая синдром Когана, анкилозирующий спондилоартрит, гранулематоз Вегенера, аутоиммунную аллопецию, диабет типа I или диабет, возникающий в подростковом возрасте, и тиреоидит; (4) раковые заболевания или опухоли, включая алиментарный рак/рак желудочно-кишечного тракта, рак толстой кишки, рак печени, рак кожи, включая мастоцитоз и плоскоклеточную карциному, рак груди и молочной железы, рак яичников, рак простаты, лимфому, лейкоз, включая острую миелобластную лейкемию и хроническую миелобластную лейкемию, рак почки, рак легких, рак мышцы, рак костей, рак мочевого пузыря, рак мозга, меланому, включая меланому полости рта и метастатическую меланому, саркому Капоши, миелому, включая множественную миелому, миелопролиферативные расстройства, пролиферативную диабетическую ретинопатию и ангиогенно связанные расстройства, включая солидные опухоли; (5) диабет, включая диабет типа I и осложнения при диабете; (6) заболевания глаз, расстройства или состояния, включая аутоиммунные заболевания глаз, кератоконъюнктивит, весенний конъюнктивит, увеит, включая увеит, связанный с болезнью Бехчета и индуцированный линзами увеит, кератит, герпетический кератит, конический кератит, эпителиальную дистрофию роговицы, кератолейкому, рубцующий пемфигоит, язву Мурена, склерит, офтальмопатию Грава, синдром Фогт-Коянаги-Харада, сухой кератоконъюнктивит (сухой глаз), фликтену, иридоциклит, саркоидоз, эндокринную офтальмопатию, симпатическую офтальмию, аллергический конъюнктивит и неоваскуляризацию глаза; (7) кишечные воспаления, аллергии или состояния, включая болезнь Крона и/или язвенный колит, воспалительные заболевания кишечника, целиакию, проктит, эозинофильный гастроэнтерит и мастоцитоз; (8) нейродегенеративные заболевания, включая болезнь двигательного нейрона, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Хантингтона, церебральную ишемию, или нейродегенеративные заболевания, вызванные травмой, ударом, глутаматной нейротоксичностью или гипоксией; ишемическое/реперфузионное повреждение при инсульте, ишемию миокарда, почечную ишемию, сердечные приступы, гипертрофию сердца, атеросклероз и артериосклероз, гипоксию органа и агрегацию тромбоцитов; (9) заболевания кожи, состояния или расстройства, включая атопический дерматит, экзему, псориаз, склеродермию, зуд и другие состояния зуда; (10) аллергические реакции, включая анафилактический шок, аллергический ринит, аллергический дерматит, аллергическую крапивницу, отек Квинке, аллергическую астму или аллергическую реакцию на укусы насекомых, питание, лекарственные средства или пыльцу; (11) отторжение трансплантата, включая отторжение трансплантата поджелудочного островка, отторжение трансплантата костного мозга, болезнь трансплантат против хозяина, отторжение трансплантата органа и клеток, таких как костный мозга, хрящ, роговица, сердце, межпозвоночный диск, островок, почка, конечности, печень, легкие, мышца, миобласт, нерв, поджелудочная железа, кожа, тонкая кишка или трахея, и ксенотрансплантацию.
Соответственно, другой аспект настоящего изобретения предоставляет способ лечения или предупреждения опосредованных JAK заболеваний или состояний, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I. В одном из вариантов осуществления такие заболевания включают астму и ревматоидный артрит.
Другой аспект настоящего изобретения предоставляет применение соединения формулы I при производстве лекарственного средства для лечения или предупреждения опосредованных JAK заболеваний или состояний.
Одним из аспектов настоящего изобретения является применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или его стереоизомера при производстве лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний, улучшенных ингибированием Янус-киназ JAK1 и JAK2.
Другим аспектом настоящего изобретения является применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или его стереоизомера и второго активного средства при производстве лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний, улучшенных ингибированием Янус-киназ JAK1 и JAK2.
Диапазон доз
Величина профилактической или терапевтической дозы соединения формулы I будет, конечно, зависеть от природы и тяжести состояния, подвергаемого лечению, и особенно от соединения формулы I и пути его введения. Это будет также зависеть от различных факторов, включающих возраст, массу, состояние здоровья, пол, диету, время введения, степень выведения, комбинацию лекарственных средств и реакцию индивидуального пациента. Как правило, ежедневная доза будет составлять от около 0,001 мг до примерно 100 мг на кг массы тела млекопитающего, предпочтительно 0,01 мг до примерно 10 мг на кг. С другой стороны, в некоторых случаях, может быть необходимым применять дозирование вне указанных лимитов.
Количество активного ингредиента, который может быть комбинирован с материалами носителя, для получения единичной дозированной формы, будет варьировать в зависимости хозяина, подвергаемого лечению, и особенно от способа введения. Например, сформулированный состав, предназначенный для перорального введения человеку, может содержать от 0,05 мг до 5 г активного средства, составленного в композицию с подходящим общепринятым количеством носителя, которое будет варьировать от около 5 до примерно 99,95 процентов от общей композиции. В некоторых случаях, единичные дозированные формы могут содержать от около 0,05 до примерно 3 г активного ингредиента. Единичные дозированные формы будут, как правило, содержать от около 0,1 мг до примерно 0,4 г активного ингредиента, обычно 0,1 мг, 0,2 мг, 0,3 мг, 0,4 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг или 400 мг.
Фармацевтическая композиция
Другой аспект настоящего изобретения предоставляет фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I с фармацевтически приемлемым носителем. Для лечения любых опосредованных простаноидами заболеваний соединения формулы I могут вводиться перорально, ингаляцией спреем, местно, парентерально или ректально в единицах дозирования, сформулированных в композиции, содержащие общепринятые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Термин парентеральный, как используется в данном описании, включает подкожные инъекции, технику внутривенного, внутримышечного введения, внутригрудинной инъекции или инфузию. В дополнение к лечению теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, крупный рогатый скот, овцы, собаки, кошки и т.д., соединение настоящего изобретения эффективно при лечении человека.
Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть в форме, подходящей для перорального применения, например, в форме таблеток, лепешки, пастилки, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены согласно любому способу, известному в данной области для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих агентов, вкусовых агентов, красящих агентов и консервантов, в порядке придания фармацевтической привлекательности и вкуса препаратам. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые подходят для производства таблеток. Такие эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связующие агенты, например, крахмал, желатин или аравийскую камедь, и лубриканты, например, стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или они могут быть покрыты известными методами, приводящими к задержке распада и поглощения в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечивая задержку действия в течение длительного периода времени. Например, для задержки времени высвобождения могут быть использованы материалы, такие как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина. Ими можно также покрывать, используя методику, описанную в патентах США 4256108; 4166452 и 4265874, для формирования осмотических терапевтических таблеток для контроля высвобождения.
Композиции для перорального применения также могут быть представлены в форме твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в форме мягких желатиновых капсул, где активные ингредиенты смешаны со смешиваемыми с водой растворителями, такими как пропиленгликоль, ПЭГ и этанол, или масляной средой, такой как арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.
Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с эксципиентами, подходящими для производства водных суспензий. Такие эксципиенты представляют собой суспендирующие агенты, например натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, камедь трагаканта и аравийскую камедь; диспергирующие или увлажняющие агенты могут представлять собой существующий в природе фосфатид, например лецитин, или конденсированные продукты алкиленоксида с жирными кислотами, такие как полиоксиэтиленстеарат, или конденсированные продукты этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, такие как гептадекаэтиленоксицетанол, или конденсированные продукты этиленоксида со сложноэфирной частью, полученной из жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтиленсорбит моноолеат, или конденсированные продукты этиленоксида со сложноэфирной частью, полученной из жирных кислот и гекситовых ангидридов, такие как полиэтиленсорбитан моноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, например этил- или н-пропил п-гидроксибензоат, один или более окрашивающих агентов, один или более ароматизаторов, и один или более подсластителей, таких как сахароза, сахарин или аспартам.
Масляные суспензии могут быть сформулированы суспендированием активного ингредиента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загустители, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, такие как перечислено выше, и ароматизаторы могут быть добавлены для придания приятного вкуса пероральному препарату. Эти композиции могут быть сохранены добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии добавлением воды, обеспечивают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Примеры подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов проиллюстрированы, как приведено выше. Дополнительные эксципиенты, например подсластители, ароматизирующие и окрашивающие агенты, также могут присутствовать.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения также могут быть предоставлены в форме эмульсии масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смеси. Подходящие эмульгирующие агенты могут представлять собой существующие в природе фосфатиды, например, в соевых бобах, лецитин и сложные эфиры или сложноэфирные части, полученные из жирных кислот и гекситовых ангидридов, например, сорбитан моноолеат, и конденсированные продукты указанных сложноэфирных частей с этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбитан моноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители и ароматизаторы.
Сиропы и эликсиры могут быть сформулированы с подсластителями, например, глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие составы могут также содержать мягчительное средство, консервант и ароматизирующие и окрашивающие агенты. Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной инъецируемой водной или маслосодержащей суспензии. Такая суспензия может быть сформулирована, как известно в данной области, с использованием таких подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, которые приведены выше. Стерильные инъецируемые препараты могут также представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально-приемлемом разбавителе или растворителе, например, как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут быть использованы, присутствует вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Coрастворители, такие как этанол, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, также могут быть использованы. Кроме того, стерильные, фиксированные масла, обычно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели, может применяться любое безвкусное фиксированное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение при получении инъецируемых препаратов.
Дозированные формы для введения ингаляцией обычно могут быть сформулированы в форме аэрозолей или сухих порошков. Для композиций, подходящих и/или адаптированных для введения ингаляцией, предпочтительным является, чтобы активное вещество было в форме с уменьшенным размером частиц, и более предпочтительно в форме с уменьшенным размером частиц, полученной или получаемой микронизацией.
В одном из вариантов осуществления медицинский препарат адаптируют для использования с дозирующим ингалятором под давлением (pMDI), который высвобождает отмеренную дозу лекарственного средства при каждом срабатывании. Состав для pMDI может быть в форме растворов или суспензий в галогенированных углеводородных пропеллентах. Тип пропеллента, используемого в pMDI, относится к гидрофторалканам (HFA), также известным как гидрофторуглероды (HFC). В частности, 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134a) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA 227) в настоящее время используют на рынке различных фармацевтических ингаляционных продуктов. Композиция может содержать другие фармацевтически приемлемые эксципиенты для ингаляционного использования, такие как этанол, олеиновая кислота, поливинилпирролидон и подобные.
Герметизированные MDI обычно имеют два компонента. Во-первых, имеется камера, в которой частицы лекарственного средства содержатся под давлением в форме суспензии или раствора. Во-вторых, имеется приемная камера, используемая для захвата и приведения в действие камеры. Как правило, камера будет содержать множественные дозы составленной композиции, хотя возможны камеры с содержанием отдельных доз в виде ячеек. Камера обычно включает выпускной клапан, из которого содержимое камеры может быть выпущено. Медицинский аэрозоль распыляется pMDI с применением силы на камеру нажатием на нажимной пенал приемной камеры, таким образом, открывая выпускной клапан и направляя лекарственные частицы из выпускного клапана через приемную камеру и выпуская из приемной камеры. Выходя из камеры, лекарственные частицы "распыляются" с образованием аэрозоля. Подразумевается, что пациент координирует выпускание аэрозольного лекарственного средства при вдыхании, так что лекарственные частицы попадают пациенту во вдыхаемый поток и направляются в легкие. Как правило, в pMDI используются пропелленты для повышения давления содержимого камеры и продвижения лекарственных частиц при выходе из приемной камеры. В pMDI составленная композиция предоставляется в форме жидкости или суспензии и находится в камере вместе с пропеллентом. Пропеллент может находиться в различных формах. Например, пропеллент может состоять из сжатого газа или сжиженного газа.
В другом варианте осуществления медицинский препарат адаптируют для использования в ингаляторе для сухого порошка (DPI). Композиции для ингаляции, подходящие для использования в DPI, обычно содержат частицы активного ингредиента и частицы фармацевтически приемлемых носителей. Размер частиц активного вещества может варьировать от около 0,1 мкм до примерно 10 мкм; однако, для эффективной доставки в отдаленные участки легких по меньшей мере 95 процентов частиц активного вещества должны иметь размер частиц 5 мкм или меньше. Каждое активное вещество может присутствовать в концентрации 0,01-99%. Однако, как правило, каждое активное вещество присутствует в концентрации от около 0,05 до 50%, обычно около 0,2-20% от общей массы композиции.
Как отмечено выше, в дополнение к активным ингредиентам, ингалируемый порошок предпочтительно включает фармацевтически приемлемый носитель, который может быть составлен из любого фармакологически инертного материала или комбинации материалов, которые являются подходящими для ингаляции. Преимущественно, носители частиц состоят из одного или более кристаллических сахаров; носитель частиц может состоять из одного или более сахарных спиртов или полиолов. Предпочтительно, носителем частиц являются частицы декстрозы или лактозы, особенно лактозы. В вариантах осуществления настоящего изобретения, в которых используются общепринятые ингаляторы для сухого порошка, такие как хандихалер, ротохалер, дискхалер, твистхалер и егкбохалер, размер частиц носителя частиц может составлять интервал от около 10 микрон до примерно 1000 микрон. В определенных случаях данных вариантов осуществления, размер частиц носителя частиц может составлять интервал от около 20 микрон до примерно 120 микрон. В определенных случаях других вариантов осуществления, по меньшей мере 90% по массе частиц носителя составляет размер менее чем 1000 микрон и предпочтительно колеблется от 60 микрон до 1000 микрон. Относительно большего размера, такой носитель частиц дает хороший поток и захватывающие характеристики. Когда присутствует, количество носителя частиц будет, как правило, составлять вплоть до 95%, например, до 90%, преимущественно вплоть до 80% и предпочтительно вплоть до 50% по массе, из расчета на общую массу порошка. Количество любого мелкозернистого материала эксципиента, если присутствует, может составлять вплоть до 50% и преимущественно вплоть до 30%, особенно вплоть до 20% по массе, из расчета на общую массу порошка. Порошок может необязательно содержать эффективный модификатор, такой как L-лейцин или другая аминокислота, и/или металлические соли стеариновой кислоты, такие как стеарат магния или кальция.
Соединения формулы I также могут быть введены в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Такие композиции могут быть получены смешиванием лекарственного средства с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и будет, таким образом, плавиться в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Такими материалами являются кокосовое масло и полиэтиленгликоли.
Для местного применения используют кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединение формулы I. (Для целей данного описания, местное применение должно включать промывание и полоскание ротовой полости.) Составленные композиции для местного применения могут, как правило, содержать фармацевтический носитель, coрастворитель, эмульгатор, усилитель проникновения, консервирующую систему и мягчители.
Комбинации с другими лекарственными средствами
Для лечения и предупреждения опосредованных JAK заболеваний, соединение формулы I может быть совместно введено с другими терапевтическими средствами. Таким образом, в другом аспекте настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции для лечения опосредованных JAK заболеваний, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы I и один или более других терапевтических средств. В частности, для лечения воспалительных заболеваний, ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника, COPD, астмы и аллергического ринита соединение формулы I может быть комбинировано со средствами, такими как: (1) ингибиторы TNF-α, такие как Remicade и Enbrel); (2) неселективные COX-I/COX-2 ингибиторы (такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флубирофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенамовая кислота, индометацин, сулиндак, апазон, пиразолоны такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин); (3) COX-2 ингибиторы (такие как мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб и эторикоксиб); (4) другие средства для лечения ревматоидного артрита, включающие низкодозовый метотрексат, лефуномид, циклесонид, гидроксихлорохин, d-пеницилламин, ауранофин или парентеральное или пероральное золото; (5) ингибитор биосинтеза лейкотриенов, ингибитор 5-липоксигеназы (5-LO) или антагонист активирующего белка 5-липоксигеназы (FLAP), такой как зилеутон; (6) антагонист рецептора LTD4, такой как зафирлукаст, монтелукаст и пранлукаст; (7) ингибитор PDE4, такой как рофлумиласт; (8) антагонисты антигистаминного рецептора H1, такие как цетиризин, лоратадин, дезлоратадин, фексофенадин, астемизол, азеластин и хлорфенирамин; (9) агонист α1- и α2-адреноцептора сосудосуживающего симпатомиметического средства, такого как пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, нафазолина гидрохлорид, оксиметазолина гидрохлорид, тетрагидрозолина гидрохлорид, ксилометазолина гидрохлорид и этилнорэпинэфрина гидрохлорид; (10) антихолинергические средства, такие как ипратропия бромид, тиотропия бромид, окситропия бромид, аклиндиния бромид, гликопирролат, пирензепин и телензепин; (11) агонисты β-адреноцептора, такие как метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, албутерол, сальбутамол, формотерол, сальметерол, тербуталин, орципреналин, битолтерола мезилат и пирбутерол, или метилксантанины, включая теофиллин и аминофиллин, натрия кромогликат; (12) миметик инсулин-подобного фактора роста типа I (IGF-l); (13) ингаляционные глюкокортикоиды со сниженными системными побочными эффектами, такие как преднизон, преднизолон, флунизолид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, циклезонид и мометазона фуроат.
Способы синтеза
Схемы и примеры
Аббревиатуры, использованные в данном описании, имеют следующие сведенные в таблицу значения. Аббревиатуры, не сведенные в таблицу ниже, имеют их общепринятые используемые значения, если не указано иное.
ACN, MeCN
ацетонитрил
BAST
трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры
t-Bu XPhos
2-ди-трет-бутилфосфино-2ʹ,4ʹ,6ʹ-триизопропилбифенил
хиральная SFC
хиральная сверхкритическая жидкостная хроматография
CO<sub>2</sub>
диоксид углерода
Cs<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
карбонат цезия
DBU
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DCE
1,2-дихлорэтан
DCM
дихлорметан
DIPEA
N,N-диизопропилэтиламин
ДМФА
N,N-диметилформамид
ДМСО
диметилсульфоксид
DSC
N,N-дисукцинимидилкарбонат
EDC
3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амин
EtOAc
этилацетат
ГХМС
газовая хроматография/масс-спектрометрия
HATU
гексафторфосфат O-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-N,N,Nʹ,Nʹ-тетраметилурония
HCl
хлористый водород
HOBt
1-гидроксибензотриазол
ВЭЖХ
высокоэффективная жидкостная хроматография
IPA
2-пропанол
LDA
Диизопропиламид лития
m-CPBA
метахлорпероксибензойная кислота
LR
низкое разрешение
LRMS
масс-спектрометрия низкого разрешения
MeI
йодометан
Me-ТГФ
2-метилтетрагидрофуран
Me<sub>4</sub>-t-Bu-X-Phos
ди-трет-бутил[3,4,5,6-тетраметил-2ʹ,4ʹ,6ʹ-три(пропан-2-ил)бифенил-2-ил]фосфан
MgSO<sub>4</sub>
сульфат магния
MP-(OAc)<sub>3</sub>BH
(макропористый) триацетоксиборогидрид на твердой подложке
MPLC
жидкостная хроматография среднего давления
NaH
гидрид натрия
Na<sub>2</sub>SO<sub>4</sub>
сульфат натрия
NaBH<sub>4</sub>
борогидрид натрия
NaHCO<sub>3</sub>
бикарбонат натрия
NaOMe
метоксид натрия
NMO
N-оксид 4-метилморфолина
Pd<sub>2</sub>(dba)<sub>3</sub>
трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
POCl<sub>3</sub>
оксихлорид фосфора (V)
PyBOP
гексафторфосфат (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфония
SEM-Cl
2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид
SiliaCat DPP-Pd
связанный с кремнием дифенилфосфинпалладий (II)
TBAF
тетра-н-бутиламмонийфторид
TBS-Cl
трет-бутилдиметилсилилхлорид
t-BuOH
трет-бутанол
TEA
триэтиламин
ТФУК
трифторуксусная кислота
ТГФ
тетрагидрофуран
TPAP
тетра-н-пропиламмонийперрутенат (VII)
X-Phos
2-дициклогексилфосфино-2ʹ,4ʹ,6ʹ-триизопропилбифенил
HCOOH
муравьиная кислота
Kt-OBu
трет-бутоксид калия
Na<sub>2</sub>S<sub>2</sub>O<sub>5</sub>
метабисульфит натрия
ЯМР
ядерномагнитный резонанс
ТСХ
тонкослойная хроматография
(EtO)<sub>2</sub>P(O)CH<sub>2</sub>CN
диэтил(цианометил)фосфонат
MsCl
метансульфонилхлорид
TsOH
п-толуолсульфоновая кислота
KCN
цианид калия
Si-DMT
димеркаптотриазин на силикагелевой подложке
TMS
триметилсилан
CF<sub>3</sub>TMS
(трифторметил)триметилсилан
Аббревиатуры алкильных групп
Me
метил
Et
этил
n-Pr
нормальный пропил
i-Pr
изопропил
n-Bu
нормальный бутил
i-Bu
изобутил
s-Bu
вторичный бутил
t-Bu
третичный бутил
c-Pr
циклопропил
c-Bu
циклобутил
c-Pen
циклопентил
c-Hex
циклогексил
Способы синтеза
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены согласно следующим общим схемам с использованием подходящих материалов и дополнительно проиллюстрированы соответствующими конкретными примерами. Соединения, проиллюстрированные в примерах, не следует истолковывать, как формирующие только класс, который рассматривается как изобретение. Иллюстративные примеры ниже, таким образом, не ограничиваются перечисленными соединениями или любыми особыми заместителями, и использованы для иллюстративных целей. Нумерация заместителей, как показано на схемах, не нуждается в корреляции при использовании в пунктах формулы изобретения и часто, для ясности, только один заместитель показан присоединенным к соединению, где несколько заместителей подпадают под определения настоящего изобретения, приведенные в данном описании выше.
Специалисту в данной области будет понятно, что могут быть использованы различные вариации условий и процессов при осуществлении следующих методик при получении таких соединений. Изобретение будет проиллюстрировано в следующих, неограничивающих примерах, в которых, если не указано иное:
Все исходные вещества, использованные для получения промежуточных соединений и конечных соединений, описанных в данном описании, получали от коммерческих поставщиков и использовали как таковые по получении.
Все реакции перемешивали (механически, магнитной мешалкой/плоской мешалкой или встряхиванием) и проводили в инертной атмосфере азота или аргона, если специально не указано иное.
Все температуры измерялись в градусах Цельсия (°C), если не указано иное.
Комнатная температура составляет 15-25°C.
Большинство соединений очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, MPLC на силикагеле, перекристаллизацией и/или промыванием (суспендирование в растворителе с последующим отфильтровыванием твердых веществ).
В случае реакционных смесей, проводили последующую тонкослойную хроматографию (ТСХ) и/или ЖХМС и/или ЯМР, и время реакций приводилось только для иллюстрации.
Все конечные продукты анализировали ЯМР и ЖХМС.
Промежуточные соединения анализировали ЯМР и/или ТСХ и/или ЖХМС.
Способ 1
Общие методики получения промежуточных соединений настоящего изобретения описаны на схеме 1. Используя подходящее основание, такое как DBU, в подходящем растворителе, таком как MeCN, EtOH, н-BuOH или трет-BuOH, при температуре от 25 до 110°C, защищенный пиразолопиридон I может быть дополнительно конъюгирован с необязательно замещенными акрилонитрилами, с получением алкилированных защищенных пиразолопиридонов II, промежуточных соединений в синтезах примеров соединений настоящего изобретения. Удаление защиты с соединения II до свободного алкилированного пиридона III можно осуществить с использованием подходящей кислоты, такой как ТФУК, или в условиях гидрирования с использованием Pd на углероде при давлении водорода приблизительно 1 атмосфера, в подходящем растворителе, таком как EtOAc, EtOH, MeOH, или используя комбинацию этих растворителей.
Схема 1
Способ 2
2
3
2
3
3
4
3
4
Общие методики получения примеров соединений настоящего изобретения описаны на схеме 2. Алкилированные 3-аминопиразолопиримидины III (A означает H) подвергают перекрестному сочетанию с арил и гетероарилгалогенидами IV с использованием подходящей каталитической системы палладий-лиганд, такой как Pd(dba) или Pd(dba)∙CHCl и 2-ди-трет-бутилфосфино-2ʹ,4ʹ,6ʹ-триизопропилбифенил (t-Bu XPhos) или ди-трет-бутил[3,4,5,6-тетраметил-2ʹ,4ʹ,6ʹ-три(пропан-2-ил)бифенил-2-ил]фосфан (Me трет-Bu-XPhos), или 2-дициклогексилфосфино-2ʹ,4ʹ,6ʹ-триизопропилбифенил (XPhos). Альтернативно, вместо независимого источника палладия и лиганда может быть использован подходящий прекаталитический комплекс, такой как [t-Bu XPhos Pd G3](Aldrich каталожный # 762229). В конкретных условиях применяют 1-2 эквивалента арил/гетероарилгалогенида относительно пиразолопиримидина с загрузкой 10-25% Pd прекатализатора. Обычно, перекрестное сочетание осуществляют с использованием или 2-пропанола, t-BuOH или трет-амилового спирта в качестве растворителей, используя KOAc или KPO в качестве основания. Реакции обычно осуществляют при 65-80°C, с получением промежуточных соединений V настоящего изобретения.
Схема 2
Способ 3
Общие методики получения примеров соединений настоящего изобретения описаны на схеме 3. Защищенные пиразолопиримидины V подвергают снятию защиты в присутствии кислоты, такой как ТФУК или HCl, с получением незащищенных пиразолопиридонов VI. Альтернативно, в случае гидролитически нестабильных защитных групп пиридона, (например, PG=Bn), удаление защитных групп может быть достигнуто в условиях гидрирования с использованием Pd на углероде в присутствии водорода в подходящем растворителе, таком как EtOAc, EtOH, MeOH, или комбинациях этих растворителей.
Схема 3
Промежуточные соединения
Следующие подробные экспериментальные методики получения химических соединений использовали в примерах синтеза по настоящему изобретению. Данные экспериментальные методики предназначены только для иллюстративных целей и, в любом случае, не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Промежуточное соединение 1
4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин
Стадия 1: 2-(бензилокси)-4-метоксиникотинонитрил
2
3
14
13
2
2
+
К раствору 2-гидрокси-4-метоксиникотинонитрила (60 г, 0,40 моль) в толуоле (0,60 л) добавляли AgCO (0,14 кг, 0,51 моль) и BnBr (87 г, 0,51 моль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов. Полученную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали DCM. Фильтрат концентрировали в вакууме, к остатку добавляли петролейный эфир (100 мл), и твердое вещество отфильтровывали, с получением соединения I-1a в виде твердого вещества. LRMS (ESI) вычислено для CHNO [M+H]: 241, найдено 241.
1
3
H ЯМР (600 МГц CDCl): δ 8,21 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,38 (м, 2H), 7,32 (м, 1H), 6,58 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,51 (с, 2H), 3,99 (с, 3H).
Стадия 2: 4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин
Суспензию 2-(бензилокси)-4-метоксиникотинонитрила (100 г, 410 ммоль) в гидразингидрате (0,20 кг, 4,1 моль) и н-BuOH (600 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 25% этилацетатом в гексанах. Концентрирование требуемых фракций в вакууме давало соединение I-1 в виде твердого вещества.
1
3
H ЯМР (400 МГц CDCl): δ 9,97 (с, 1H), 7,75 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,40 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,24-7,33 (м, 3H), 6,69 (д, J=6,4 Гц, 1H), 5,46 (с, 2H), 4,50 (с, 2H).
Промежуточное соединение 2
3,6-дигидро-2H-пиран-4-карбонитрил
К раствору триметилсиланкарбонитрила (713 г, 7,19 моль) в дихлорметане (2,50 л) в атмосфере азота, добавляли оксан-4-он (600 г, 5,99 моль), с последующим добавлением по каплям триметилсилилтрифторметансульфоната (40,0 г, 180 ммоль) при 0°C. К полученному добавляли пиридин (5 л), с последующим добавлением по каплям фосфорилхлорида (2,74 кг, 17,8 моль), и полученный в результате раствор перемешивали в течение ночи при 70°C, затем гасили выливанием в 20 л смеси лед/вода. pH доводили до 7 водной HCl (2M), и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат экстрагировали дихлорметаном (×3), и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (×2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали перегонкой при пониженном давлении (10 мм Hg) и собирали фракцию при 35°C в виде жидкости.
1
3
H ЯМР (600 МГц, CDCl): δ 6,64 (м, 1H), 4,25 (кв, J=2,9 Гц, 2H), 3,81 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,35 (м, 2H).
Промежуточные соединения I-3A и I-3B
(3S,4R) и (3R,4S)-3-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
2
19
20
5
2
+
К раствору 4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина I-1 (300 г, 1,25 моль) в ACN (6,00 л) в атмосфере азота добавляли 3,6-дигидро-2H-пиран-4-карбонитрил (398 г, 3,65 моль) и DBU (469 г, 3,08 моль). Полученный в результате раствор перемешивали в течение ночи при 80°C, затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 50% этилацетатом в гексанах, с получением твердого вещества. SFC разделение осуществляли с использованием колонки Phenomenex Lux-4 с модификатором 25% метанол в CO. Время удерживания составляло 3,77 минут (промежуточное соединение 3A) и 5,04 минут (промежуточное соединение 3B). LRMS (ESI) вычислено для CHNO[M+H]: 350, найдено 350.
1
3
H ЯМР (600 МГц, CDCl): δ 7,89 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,1 Гц, 2H), 7,41 (т, J=7,1 Гц, 2H), 7,34 (м, 1H), 6,82 (д, J=6,4 Гц, 1H), 5,53 (с, 2H), 4,97 (ушир.с, 2H), 4,40 (дт, J=10,6, 4,7 Гц, 1H), 4,04 (дд, J=11,7, 4,0 Гц, 1H), 4,00 (дд, J=11,7, 4,5 Гц, 1H), 3,74 (т, J=11,4 Гц, 1H), 3,52 (дт, J=11,9, 4,5 Гц, 1H), 3,45 (дт, J=12,1, 1,8 Гц, 1H), 2,23 (дм, J=13,8 Гц, 1H), 2,14 (перекр. дкв, J=13,1, 4,4 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 4
(3R,4S)-3-(3-амино-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (I-4)
12
14
5
2
+
10% Палладий на углероде (1,06 г, 10% масс.) добавляли к раствору (3R,4S)-3-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрила (3,49 г, 10,0 ммоль) (I-3B) в смеси EtOAc (75 мл) и MeOH (25 мл) при комнатной температуре. Колбу герметизировали, дегазировали отсасыванием и заполняли водородом (×3) и встряхивали в атмосфере водорода из баллона при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученную смесь разбавляли MeOH, фильтровали через CELITE (Celite Corporation, Lompo, CA USA), и фильтрат концентрировали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. LRMS (ESI) вычислено для CHNO [M+H]: 260, найдено 260.
Промежуточные соединения 5, 6, 7 и 8
(3R,4S или 3S,4R)-3-(3-Амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил (I-5A) и
(3S,4R или 3R,4S)-3-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил (I-5B)
(3R,4R или 3S,4S)-3-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил (I-6A) и
(3S,4S или 3R,4R)-3-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил (I-6B)
(4R,5S или 4S,5R)-5-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил (I-7A) и
(4S,5R или 4R,5S)-5-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил (I-7B)
(4S,5S или 4R,5R)-5-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил (I-8A) и
(4R,5R или 4S,5S)-5-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил (I-8B)
Стадия 1: оксепан-4-он
К перемешиваемому раствору дигидро-2H-пиран-4(3H)-она (16,8 мл, 0,100 моль) и боронтрифториддиэтилэфирата (25 мл, 0,11 моль) в дихлорметане (400 мл) при -25°C медленно через шприц добавляли (триметилсилил)диазометан (100 мл, 110 ммоль, 2,0M в гексане). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 часов при -25°C. Реакционную смесь разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали дихлорметаном (×3). Органический слой промывали смесью насыщенный водный хлорид аммония/гидроксид аммония (10/1) и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:10 EtOAc:петролейный эфир, с получением оксепан-4-она:
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 3,88-3,84 (м, 4H), 2,71-2,65 (м, 4H), 1,89-1,81 (м, 2H).
Стадия 2: 4-((триметилсилил)окси)оксепан-4-карбонитрил
В 250 мл круглодонную колбу помещали раствор оксепан-4-она (5,8 г, 0,051 моль) в дихлорметане (100 мл). Добавляли йодид цинка (0,81 г, 2,5 ммоль) и триметилсилилцианид (6,04 г, 60,9 моль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 90 минут при комнатной температуре и затем гасили добавлением воды (100 мл). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (×3), и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 3:1 петролейный эфир:EtOAc, с получением 4-((триметилсилил)окси)оксепан-4-карбонитрила:
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 3,78-3,72 (м, 2H), 3,70-3,64 (м, 2H), 2,19-1,83 (м, 6H), 0,26 (с, 9H).
Стадия 3: 2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-карбонитрил и 2,5,6,7-тетрагидрооксепин-4-карбонитрил
1
К раствору 4-((триметилсилил)окси)оксепан-4-карбонитрила (2,0 г, 9,4 ммоль) в пиридине (10 мл) добавляли фосфорилтрихлорид (6,9 мл, 75 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли воду (50 мл) для гашения реакции. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (×3), и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:1 этилацетат:петролейный эфир, с получением смеси 2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-карбонитрила и 2,5,6,7-тетрагидрооксепин-4-карбонитрила (в соотношении 1/2 по данным H ЯМР).
2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-карбонитрил:
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 6,82-6,78 (м, 1H), 3,80-3,69 (м, 4H), 2,64-2,62 (м, 4H), 2,56-2,50 (м, 2H); и
2,5,6,7-тетрагидрооксепин-4-карбонитрил:
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 6,56-6,54 (м, 1H), 4,27-4,25 (м, 2H), 3,86-3,81 (м, 2H), 2,60-2,50 (м, 2H), 1,99-1,97 (м, 2H).
Стадия 4: (3R,4S или 3S,4R)-3-(3-Амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил (I-5A);
(3S,4R или 3R,4S)-3-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил (I-5B);
(3R,4R или 3S,4S)-3-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил (I-6A);
(3S,4S или 3R,4R)-3-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил (I-6B);
(4R,5S или 4S,5R)-5-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил (I-7A);
(4S,5R или 4R,5S)-5-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил (I-7B);
(4S,5S или 4R,5R)-5-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил (I-8A);
(4R,5R или 4S,5S)-5-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил (I-8B).
В продутую азотом колбу добавляли 4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин (6,34 г, 26,5 ммоль) (I-1), смесь 2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-карбонитрила и 2,5,6,7-тетрагидрооксепин-4-карбонитрила (6,5 г, 0,053 моль) и ацетонитрил (24 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 15 минут, затем добавляли 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (9,6 г, 0,053 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 80°C и добавляли воду (30 мл), и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:1 этилацетат:петролейный эфир, с получением смеси изомеров как 3-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрила, так и 5-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрила.
Четыре изомера 3-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрила очищали хиральной препаративной ВЭЖХ на колонке с CHIRALCEL IC-H, 4,6×100 мм, 3 мкм, с использованием 30% этанола (с 0,1% DEA) в гексанах (с 0,1% DEA), с получением требуемых соединений в виде твердых веществ.
(3R,4S или 3S,4R)-3-(3-Амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил элюировался через 3,9 минут (I-5A) и (3S,4R или 3R,4S)-3-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил элюировался через 4,5 минут (I-5B):
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,91 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,52-7,41 (м, 2H), 7,39-7,29 (м, 3H), 6,87 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,58 (с, 2H), 4,54 (с, 1H), 4,62-4,58 (м, 1H), 4,05-4,00 (м, 1H), 3,92-3,78 (м, 2H), 3,53-3,46 (м, 1H), 2,30-2,29 (м, 1H), 2,14-2,01 (м, 3H).
(3R,4R или 3S,4S)-3-(3-Амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил элюировался через 5,4 минут (I-6A) и (3S,4S или 3R,4R)-3-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил элюировался через 6,1 минут (I-6B):
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,90 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,52-7,43 (м, 2H), 7,41-7,37 (м, 3H), 6,82 (д, J=6,4 Гц, 1H), 5,59 (с, 2H), 4,81-4,75 (м, 1H), 4,54 (с, 2H), 4,33-4,21 (м, 2H), 4,04-3,89 (м, 1H), 3,88-3,85 (м,1H), 3,44-3,41 (м, 1H), 2,59-2,54 (м, 1H), 2,08-2,04 (м, 2H), 1,96-1,93 (м, 1H).
Четыре изомера 5-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрила очищали хиральной препаративной ВЭЖХ с использованием CHIRACEL OJ-3, 2,0×250 мм, 3 мкм, элюируя 25% пропан-2-олом (с 0,1% DEA) в гексанах (с 0,1% DEA), с получением требуемых изомеров в виде твердых веществ.
(4R,5S или 4S,5R)-5-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил элюировался через 5,5 минут (I-7A) и (4S,5R или 4R,5S)-5-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил элюировался через 6,7 минут (I-7B):
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,91 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,52 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,45-7,38 (м, 3H), 6,84 (д, J=6,4 Гц, 1H), 5,58 (с, 2H), 4,69-4,63 (м, 1H), 4,53 (с, 2H), 4,01-3,92 (м, 2H), 3,81 (м, 2H), 3,63 (м, 1H), 2,49 (м, 1H), 2,32 (м, 1H), 2,24 (м, 1H), 2,16 (м, 1H).
(4S,5S или 4R,5R)-5-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил элюировался через 8,00 минут (I-8A) и (4R,5R или 4S,5S)-5-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил элюировался через 10,3 минут (I-8B):
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,45-7,37 (м, 3H), 6,81 (д, J=6,4 Гц, 1H), 5,57 (с, 2H), 4,73-4,69 (м, 1H), 4,55 (с, 2H), 4,09-3,98 (м, 1H), 3,91 (м, 2H), 3,86 (м, 1H), 3,37 (с, 1H), 2,91-2,84 (м, 1H), 2,40 (м, 1H), 2,24 (м, 1H), 2,16 (м, 1H).
Промежуточное соединение 9
5-бром-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
3
4
10
8
3
+
5-Бром-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он (100 мг, 0,47 ммоль) растворяли ДМФА (4,7 мл) и перемешивали при 0°C. NaH (38 мг, 0,94 ммоль, 60% масс. дисперсия в масле) осторожно добавляли двумя порциями, и полученной смеси давали перемешиваться при 0°C в течение 15 минут перед добавлением 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (110 мг, 0,47 ммоль). Смеси давали перемешиваться при 0°C в течение 30 минут перед осторожным добавлением насыщенного водного NaHCO (10 мл), и полученную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали MPLC на силикагеле (используя градиентное элюирование смесью 0-20% EtOAc/гексаны). Требуемые фракции идентифицировали, объединяли и концентрировали в вакууме, с получением соединения I-9. LRMS (ESI) вычислено для CHBrFNO [M+H]: 294, найдено: 294.
Промежуточное соединение 10-1
5-бром-2-(трет-бутил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид
Стадия 1: 4-бром-2-метилбензол-1-сульфонилхлорид
3
4
Хлорсульфоновую кислоту (63 г, 0,54 моль) медленно добавляли к охлажденному раствору (0°C) 1-бром-3-метилбензола (10,0 г, 58 ммоль) в CHCl (100 мл). Реакции давали протекать при перемешивании в течение 2 часов при 0°C, затем реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc, и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением соединения I-10a в виде твердого вещества.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,59-7,53 (м, 2H), 2,75 (с, 3H).
Стадия 2: 4-бром-N-(трет-бутил)-2-метилбензолсульфонамид
2
2
2
2
3
2
4
.
К раствору соединения I-10a (2,0 г, 7,4 ммоль) в CHCl (15 мл) добавляли раствор 2-метилпропан-2-амина (0,65 г, 8,9 ммоль) и триэтиламина (0,90 г, 8,9 ммоль) в CHCl(30 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов и затем при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученную смесь промывали 0,1M HCl, насыщенным водным NaHCO, сушили над NaSO, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакуумеПосле удаления растворителя при пониженном давлении, соединение I-10b получали в виде твердого вещества.
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,78 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,63 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,59-7,56 (м, 2H), 2,57 (с, 3H), 1,09 (с, 9H).
Стадия 3: 5-бром-2-(трет-бутил)бензо[d]изотиазол-3(2H)-он 1,1-диоксид
5
6
3
3,
2
4
Смесь HIO (5,9 г, 26 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляли CrO (33 мг, 0,33 ммоль) с последующим добавлением уксусного ангидрида (2,67 г, 26,2 ммоль). Полученный оранжевый раствор охлаждали до 0°C, и добавляли соединение I-10b (1,0 г, 3,3 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 15 минут, реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток экстрагировали EtOAc (×3), объединенные органические слои промывали насыщенным водным NaHCO насыщенным раствором соли, сушили над NaSO, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 5% EtOAc в гексанах, и требуемые фракции концентрировали в вакууме, с получением соединения I-10c в виде твердого вещества.
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,82-8,14 (м, 3H), 1,66 (с, 9H).
Стадия 4: 5-бром-2-(трет-бутил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-1,1-диоксид
3
2
2
4
К раствору соединения I-10c (0,20 г, 0,63 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли BH∙MeS (240 мг, 3,16 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакцию гасили 2M HCl и экстрагировали EtOAc (×2), объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над NaSO, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ТСХ, с получением соединения I-10-1.
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,83-7,56 (м, 3H), 4,55 (с, 2H), 1,46 (с, 9H).
Следуя способу, аналогично описанному выше для промежуточного соединения 10-1, получали следующие промежуточные соединения в таблице 1:
Таблица 1
Промежут. соединен.
Структура
Название
<sup>1</sup>H ЯМР или LRMS
I-10-2
<img file="00000041.jpg" he="18" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-бром-2-(метил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-1,1-диоксид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 7,63-7,60 (м, 2H), 7,5 (с, 1H), 4,25 (с, 2H), 2,89 (с, 3H).
I-10-3
<img file="00000042.jpg" he="16" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-бром-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид
<sup>1</sup>H ЯМР (600 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 7,71 (с, 2H), 7,60 (с, 1H), 4,55 (с, 2H), 3,85 (кв, 2H, J=8,4 Гц).
I-10-4
<img file="00000043.jpg" he="20" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-бром-2,3-дигидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид
<sup>1</sup>H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6): δ 7,96 (ушир.с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,83 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,79 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,44 (д, 2H, J=4,8 Гц).
Промежуточное соединение 11
1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанамин
3
2
4
2
8
8
3
+
К раствору 1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанона (1,00 г, 3,95 ммоль) в толуоле (14 мл) при комнатной температуре, добавляли (по каплям) раствор бис(триметилсилил)амида лития (4,35 мл, 4,35 ммоль, 1M в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и затем добавляли BH∙ТГФ (7,90 мл, 7,90 ммоль, 1M в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, затем гасили при 0°C медленным добавлением водного NaOH (5,93 мл, 11,9 ммоль, 2M). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут, органический слой отделяли и промывали 1Н раствором водного NaOH, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. SFC разделение энантиомеров на неочищенной реакционной смеси осуществляли с использованием CHIRALPAK AZ-H с модификатором 7% метанол в CO: время удерживания = 2,4 (I-11A) и 2,9 (I-11B) минут. LRMS (ESI) вычислено для CHNBrF[M+H]: 254, найдено 254.
1
3
H ЯМР (600 МГц, CDCl): δ 7,53 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,38 (кв, J=7,5 Гц, 1H), 1,78 (ушир.с, 2H).
Промежуточное соединение 12-1
4-бром-N-(трет-бутил)-N-метилбензолсульфонамид
11
17
2
+
К раствору 4-бром-N-(трет-бутил)бензолсульфонамида (1,00 г, 3,42 ммоль) и карбоната калия (0,946 г, 6,84 ммоль) в ДМФА (20,0 мл) добавляли метилйодид (0,43 мл, 6,8 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 часов, затем гасили добавлением воды и экстрагировали EtOAc (×3). Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% EtOAc в гексанах, с получением соединения I-12-1. LRMS (ESI) вычислено для CHNBrOSNa[M+Na]: 328, найдено 328.
1
3
H ЯМР (600 МГц, CDCl): δ 7,69 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,7 Гц, 2H), 2,97 (с, 3H), 1,35 (с, 9H).
2
3
Следующие промежуточные соединения в таблице 2 получали аналогично соединению I-12-1 выше, с использованием CsCO при 50°C или NaH при 0-25°C и промежуточного соединения I-10-4.
Таблица 2
Промежут. соедин.
Структура
Название
LRMS или <sup>1</sup>H ЯМР
I-12-2
<img file="00000046.jpg" he="19" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-бром-2-(2-метоксиэтил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>10</sub>H<sub>13</sub>BrNO<sub>3</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 306, найдено 306
I-12-3
<img file="00000047.jpg" he="19" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
трет-бутил 2-(5-бром-1,1-диоксидобензо[d]изотиазол-2(3H)-ил)ацетат
<sup>1</sup>H ЯМР (600 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 7,65 (с, 2H), 7,54 (с, 2H), 4,59 (с, 2H), 3,95 (с, 2H), 1,44 (с, 9H).
I-12-4A
<img file="00000048.jpg" he="26" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R или S) 5-бром-2,3-диметил-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-1,1-диоксид(SFC разделение осуществляли с использованием CHIRALPAK AS-H, 20% система растворителей 40%/60% MeOH/CH<sub>3</sub>CN. Tr=1,8 минут)
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 7,67-7,65 (м, 2H), 7,56 (с, 1H), 4,30 (м, 1H), 2,90 (с, 3H), 1,56 (д, J=6,0 Гц, 3H). LRMS (ESI) вычислено для C<sub>9</sub>H<sub>11</sub>BrNO<sub>2</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 277, найдено 277.
I-12-4B
<img file="00000049.jpg" he="25" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R или S) 5-бром-2,3-диметил-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-1,1-диоксид(SFC разделение осуществляли с использованием CHIRALPAK AS-H, 20% система растворителей 40%/60% MeOH/CH<sub>3</sub>CN. Tr=2,2 минут)
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 7,67-7,65 (м, 2H), 7,56 (с, 1H), 4,30 (м, 1H), 2,90 (с, 3H), 1,56 (д, J=6,0 Гц, 3H). LRMS (ESI) вычислено для C<sub>9</sub>H<sub>11</sub>BrNO<sub>2</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 277, найдено 277.
Промежуточное соединение 13
1-бром-4-(трет-бутилсульфонил)бензол
2
2
3
2
3
К раствору (4-бромфенил)(трет-бутил)сульфана (1,00 г, 4,08 ммоль) в DCM (10,0 мл) добавляли m-CPBA (2,01 г, 8,97 ммоль, 77% масс.) при комнатной температуре. Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и затем гасили насыщенным водным NaSO и насыщенным водным NaCO. Реакционную смесь экстрагировали DCM (×3), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением соединения I-13 в виде твердого вещества.
1
H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6): δ 7,89 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,7 Гц, 2H), 1,24 (с, 9H).
Промежуточное соединение 14
1-бром-4-((2,3-диметилбутан-2-ил)сульфонил)бензол
2
4
К раствору 1-бром-4-(изопропилсульфонил)бензола (100 мг, 0,38 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл) медленно добавляли LDA (0,19 мл, 0,38 ммоль, 2,9M в смеси ТГФ/гептан/этилбензол) при -78°C. Спустя 1,5 часа, добавляли йодоэтан (91 мкл, 1,1 ммоль), и полученной смеси давали нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Полученную смесь разбавляли насыщенным водным хлоридом аммония, экстрагировали этилацетатом (×3), и объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-40% этилацетат/гексаны, с получением промежуточного соединения I-14-1 в виде твердого вещества.
1
3
H ЯМР (600 МГц, CDCl): δ 7,71 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,2 Гц, 2H), 1,71 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 1,25 (с, 6H), 0,93 (т, J=7,6 Гц, 3H).
Следующее промежуточное соединение в таблице 3 получали аналогично методике, приведенной для соединения I-14-1.
Таблица 3
Промеж. соед.
Структура
Название соединения
ЯМР
I-14-2
<img file="00000052.jpg" he="26" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-бром-4-((2,3-диметилбутан-2-ил)сульфонил)бензол
<sup>1</sup>H ЯМР (600 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 7,73 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,5 Гц, 2H), 2,19 (септет, J=6,4 Гц, 1H), 1,23 (с, 6H), 1,08 (д, 6H, J=6,6 Гц)
Промежуточное соединение 15
5-бром-2-изопропил-2,3-дигидро-1H-изоиндолe
11
14
+
К раствору гидрохлорида 5-бром-2,3-дигидро-1H-изоиндола (2,00 г, 8,53 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли гидрид натрия (0,850 г, 60% в минеральном масле, 21,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 45 минут при 20°C и затем по каплям добавляли 2-йодопропан (2,17 г, 12,8 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 16 часов при 50°C на масляной бане, охлаждали до температуры окружающей среды и гасили добавлением воды (80 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (×3), и объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, с получением соединения I-15 в виде твердого вещества: LRMS (ESI) вычислено для CHBrN [M+H]: 240, 242 (1:1), найдено 240, 242 (1:1);
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,46-7,32 (м, 2H), 7,07 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,92 (д, J=7,8 Гц, 4H), 2,79-2,71 (м, 1H), 1,19 (д, J=6,3 Гц, 6H).
Промежуточное соединение 16
5-Бром-2-изобутилизоиндолин
4
2
4
К смеси гидрохлорида 5-бромизоиндолина (1,50 г, 6,40 ммоль) в MeOH (50 мл) и изобутиральдегида (2,31 г, 32,0 ммоль) добавляли (порциями) NaBH (1,45 г, 38,4 ммоль) при 0°C. Указанную выше смесь перемешивали при 15°C в течение одного часа, затем охлаждали и гасили добавлением воды. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (×3) и объединенные органические фракции промывали насыщенным раствором соли, сушили над NaSO, фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:5 EtOAc/петролейный эфир, с получением соединения I-16 в виде масла.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,41 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,07 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,50 (кв, J=9,3 Гц, 2H), 4,14 (кв, J=10,2 Гц, 2H), 2,87 (кв, J=5,4 Гц, 2H), 2,40-2,35 (м, 1H), 1,03 (д, J=6,9 Гц, 6H).
Промежуточное соединение 17
5-бром-3-метоксибензо[d]изоксазол
2
2
К раствору 5-бром-3-хлорбензо[d]изоксазола (1,74 г, 7,50 ммоль) в MeOH (20,0 мл) добавляли метанолят натрия (2,03 г, 37,5 ммоль) в 20 мл пробирке для микроволнового облучения Biotage (Biotage, Charlotte, NC USA). Пробирку герметизировали и нагревали при 120°C в течение 1,5 часов в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, насыщенным раствором соли, и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, добавляли силикагель, и суспензию концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 10-60% CHCl/гексаны, с получением соединения I-17 в виде твердого вещества.
1
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,02 (д, 1H, J=2,0 Гц), 8,24 (дд, 1H, J=8,7, 2,0 Гц), 7,69 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,15 (с, 3H).
Промежуточное соединение 18
1-(4-Бромфенил)-5,5-диметил-2-оксабицикло[2.2.2]октан-3-он
2
4
15
18
2
+
К 1-бром-4-йодбензолу (600 мг, 2,12 ммоль) в ТГФ (7,1 мл) при -78°C добавляли (по каплям) н-BuLi (1,46 мл, 2,33 ммоль, 1,60M в гексанах), и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов, затем по каплям добавляли раствор метил 2,2-диметил-4-оксоциклогексанкарбоксилата (430 мг, 2,33 ммоль) в ТГФ (1,5 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем гасили выливанием в разделительную воронку, содержащую воду, и экстрагировали этилацетатом (×3). Органические слои объединяли и сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт затем очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-50% EtOAc/гексан. Продукт собирали и концентрировали, с получением соединения I-18 в виде масла. LRMS (ESI) вычислено для CHBrO [M+H]: 309, найдено 309.
Промежуточные соединения 19-1 и 19-2
(R или S) 1-бром-4-(1,1,1-трифтор-2-метоксипропан-2-ил)бензол
Стадия 1: (R или S) 2-(4-бромфенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол
2
4
2
В высушенную в сушильном шкафу круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, в атмосфере N загружали 1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанон (2,0 г, 7,9 ммоль) и ТГФ (13 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°C, и добавляли метилмагнийбромид (17 мл, 23,7 ммоль, 1,4M в простом диэтиловом эфире). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры около 1-2 часов и гасили добавлением насыщенного водного NHCl (10 мл). Полученную смесь экстрагировали EtO (×3), и объединенные органические слои концентрировали в вакууме, с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле, градиентно элюируя смесью гексаны/EtOAc, с получением рацемического 2-(4-бромфенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ола.
1
3
H ЯМР (CDCl, 500 МГц): δ 7,54 (д, J=8,31 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,26 Гц, 2H), 2,44 (с, 1H), 1,78 (с, 3H).
2
Разделения энантиомеров достигали SFC очисткой с использованием хиральной технологии AZ-H с 5% MeOH в CO. Tr=2,6 минут (промежуточное соединение I-19-1A) и 3,2 минут (промежуточное соединение I-19-1B).
9
9
3
9
9
3
+
Промежуточное соединение I-19-1A (S или R)-2-(4-бромфенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол. LRMS (ESI) вычислено для CHBrFO [M+H]+: 269, найдено 269. Промежуточное соединение I-19-1B (S или R)-2-(4-бромфенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол. LRMS (ESI) вычислено для CHBrFO [M+H]: 269, найдено 269.
Стадия 2: (R или S) 1-бром-4-(1,1,1-трифтор-2-метоксипропан-2-ил)бензол (I-19-2A и I-19-2B)
2
4
2
В высушенную в сушильном шкафу круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, в атмосфере N загружали 2-(4-бромфенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол I-19-1A (300 мг, 1,10 ммоль) и ДМФА (3,5 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°C, добавляли гидрид натрия (67 мг, 1,7 ммоль, 60% масс. в минеральном масле), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем добавляли йодометан (0,21 мл, 3,3 ммоль), и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры около 1-2 часов, загасили добавлением насыщенного водного NHCl (10 мл) и экстрагировали EtO (×3). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме, с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле, градиентно элюируя смесью гексаны/EtOAc, с получением соединения I-19-2A. Соединение I-19-2B получали по методике, аналогично описанной выше для соединения I-19-2A, с использованием соединения I-19-1B.
1
3
H ЯМР (CDCl, 500 МГц): δ 7,54 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,23 (с, 3H), 1,76 (с, 3H).
Промежуточное соединение I-20
(4-бром-2-метилфенил)(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанон
К раствору 4-бром-2-метилбензойной кислоты (0,75 г, 3,5 ммоль) в ДМФА (9 мл) добавляли гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида (HATU) (2,6 г, 7,0 ммоль), основание Хунига (2,4 мл, 14 ммоль) и 4,4-дифторпиперидин (0,84 г, 7,0 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 12-16 часов, концентрировали в вакууме, и полученное неочищенное масло очищали хроматографией на силикагеле, градиентно элюируя смесью гексаны/EtOAc, с получением соединения I-20.
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,42-7,37 (м, 2H), 7,05 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,36 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,09 (м, 2H), 1,88 (м, 2H).
Промежуточное соединение I-21
N-(1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтил)-2-метилпропан-2-амин
Стадия 1: 1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанол
2
4
1-(4-Бромфенил)-2,2,2-трифторэтанон (1,73 г, 6,84 ммоль) растворяли в ТГФ (3,4 мл) и обрабатывали борогидридом натрия (0,285 г, 7,52 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь затем негревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали водой и насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 5-30% EtOAc в гексанах, и требуемые фракции концентрировали в вакууме, с получением соединения I-21-1a.
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,56 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,5 Гц, 2H), 5,06-4,96 (м, 1H), 2,63 (д, J=4,5 Гц, 1H).
Стадия 2: 1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат
2
4
Раствор 1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанола (1,5 г, 5,9 ммоль) и 2,6-лютидина (1,10 мл, 9,41 ммоль) в DCE (12 мл) охлаждали до -15°C и по каплям добавляли трифлатный ангидрид (8,82 мл, 8,82 ммоль, 1,0M в DCM). Реакционную смесь перемешивали при температуре от -15°C до комнатной в течение 1 часа, затем разбавляли DCM и промывали водой, 1Н водной HCl и насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме, с получением соединения I-21-1b в виде жидкости.
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,64 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,3 Гц, 2H), 5,85-5,74 (м, 1H).
Стадия 3: N-(1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтил)-2-метилпропан-2-амин
2
4
12
16
3
+
1-(4-Бромфенил)-2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (7,59 г, 19,6 ммоль) растворяли в циклогексане (70 мл) и добавляли 2-метилпропан-2-амин (6,23 мл, 58,8 ммоль), DMAP (0,240 г, 1,96 ммоль) и высушенный карбонат калия в виде порошка (5,42 г, 39,2 ммоль) (высушенный в вакууме при 60°C в течение одного часа). Реакционную смесь нагревали до 75°C и перемешивали в течение 48 часов. Реакционную смесь разбавляли DCM, промывали водой, и объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 2-20% EtOAc в гексанах, и требуемые фракции концентрировали в вакууме, с получением соединения I-21-1 в виде жидкости. LRMS (ESI) вычислено для CHBrFN [M+H]: 310, найдено 310.
Следуя методике, аналогично описанной выше для промежуточного соединения I-21-1, синтезировали следующие промежуточные соединения в таблице 4. В отдельных случаях, общая методика может быть модифицирована без использования DMAP и/или использованием неочищенного продукта как такового, и/или альтернативно, использованием 2,0-3,0 эквивалентов амина и/или 1,5-3,0 эквивалентов высушенного карбоната калия в виде порошка.
Таблица 4
Промежут. соедин.
Структура
Название
ЖХМС
I-21-2
<img file="00000063.jpg" he="20" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>12</sub>H<sub>14</sub>BrF<sub>3</sub>N [M+H]<sup>+</sup>: 308, найдено 308.
I-21-3
<img file="00000064.jpg" he="19" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтил)пропан-2-амин
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>11</sub>H<sub>14</sub>BrF<sub>3</sub>N [M+H]<sup>+</sup>: 296, найдено 296.
I-21-4
<img file="00000065.jpg" he="19" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтил)азетидин
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>11</sub>H<sub>12</sub>BrF<sub>3</sub>N [M+H]<sup>+</sup>: 294, найдено 294.
I-21-5
<img file="00000066.jpg" he="18" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-бромфенил)-N-этил-2,2,2-трифторэтанамин
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>10</sub>H<sub>12</sub>BrF<sub>3</sub>N [M+H]<sup>+</sup>: 282, найдено 282.
I-21-6
<img file="00000067.jpg" he="24" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтил)-4-метилпиперазин
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>13</sub>H<sub>17</sub>BrF<sub>3</sub>N<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 337, найдено 337.
I-21-7
<img file="00000068.jpg" he="23" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтил)пиперазин
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>12</sub>H<sub>15</sub>BrF<sub>3</sub>N<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 323, найдено 323.
I-21-8
<img file="00000069.jpg" he="27" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
трет-бутил 2-((1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтил)амино)ацетат
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>10</sub>H<sub>9</sub>BrF<sub>3</sub>NO<sub>2</sub> [M-C<sub>4</sub>H<sub>9</sub>]<sup>+</sup>: 312, найдено 312.
I-21-9
<img file="00000070.jpg" he="19" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтил)-2,2-диметилциклопропанамин
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>13</sub>H<sub>16</sub>BrF<sub>3</sub>N [M+H]<sup>+</sup>: 322, найдено 322.
I-21-10
<img file="00000071.jpg" he="19" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифтор-N,N-диметилэтанамин
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>10</sub>H<sub>12</sub>BrF<sub>3</sub>N [M+H]<sup>+</sup>: 282, найдено 282.
I-21-11
<img file="00000072.jpg" he="23" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтил)циклопропанамин
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>11</sub>H<sub>12</sub>BrF<sub>3</sub>N [M+H]<sup>+</sup>: 294, 296 (1:1), найдено 294, 296 (1:1).
I-21-12
<img file="00000073.jpg" he="20" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтил)-2,2-диметилпропан-1-амин
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>13</sub>H<sub>18</sub>BrF<sub>3</sub>N [M+H]<sup>+</sup>: 324, 326 (1:1), найдено 324, 326 (1:1).
I-21-13
<img file="00000074.jpg" he="24" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтил)циклопентанамин
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>13</sub>H<sub>16</sub>BrF<sub>3</sub>N [M+H]<sup>+</sup>: 322, 324 (1:1), найдено 322, 324 (1:1).
I-21-14
<img file="00000075.jpg" he="23" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтил)-2-метилпирролидин
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>13</sub>H<sub>16</sub>BrF<sub>3</sub>N [M+H]<sup>+</sup>: 322, 324 (1:1), найдено 322, 324 (1:1).
I-21-15
<img file="00000076.jpg" he="23" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтил)циклобутанамин
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>12</sub>H<sub>16</sub>BrF<sub>3</sub>N [M+H]<sup>+</sup>: 310, 312 (1:1), найдено 310, 312 (1:1).
I-21-16
<img file="00000077.jpg" he="21" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтил)-2-метилпропан-1-амин
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>12</sub>H<sub>14</sub>BrF<sub>3</sub>N [M+H]<sup>+</sup>: 308, 310 (1:1), найдено 308, 310 (1:1).
I-21-17
<img file="00000078.jpg" he="22" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтил)тиоморфолин (пик A ВЭЖХ на Chiralcel OJ-3, 5% EtOH в гексанах, Tr=3,8 минут)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>12</sub>H<sub>14</sub>BrF<sub>3</sub>NS [M+H]<sup>+</sup>: 342, 340 (1:1), найдено 342, 340 (1:1).
I-21-18
<img file="00000079.jpg" he="24" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтил)тиоморфолин (пик B ВЭЖХ на Chiralcel OJ-3, 5% EtOH в гексанах, Tr=6,3 минут)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>12</sub>H<sub>14</sub>BrF<sub>3</sub>NS [M+H]<sup>+</sup>: 342, 340 (1:1), найдено 342, 340 (1:1).
Промежуточное соединение I-22
2-(4-бромфенил)-N-изопропилпропан-2-амин
2
4
12
19
+
2-(4-Бромфенил)пропан-2-амин (0,5 г, 2,3 ммоль) растворяли в DCM (20 мл) и ацетоне (2,5 мл), порциями добавляли затем триацетоксиборогидрид натрия (1,5 г, 7,0 ммоль). Мутную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 5-40% EtOAc в гексанах, и требуемые фракции концентрировали в вакууме, с получением соединения I-22 в виде жидкости. LRMS (ESI) вычислено для CHBrN [M+H]: 256, найдено 256.
Промежуточное соединение 23
(5-бром-2-хлорфенил)(метил)сульфан
5-Бром-2-хлорбензолтиол (0,40 г, 1,8 ммоль) перемешивали в безводном ТГФ (9,0 мл), и одной порцией добавляли гидрид натрия (0,11 г, 2,7 ммоль, 60% масс. в минеральном масле). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут перед добавлением йодометана (0,25 г, 1,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 16 часов, затем разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали в вакууме, с получением соединения I-23-1.
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,22 (с, 1H), 7,19 (м, 2H), 2,48 (с, 3H).
Следуя способу, аналогично описанному выше для соединения I-23-1, получали следующее промежуточное соединение в таблице 5:
Таблица 5
Промежут. соедин.
Структура
Название
ЯМР
I-23-2
<img file="00000082.jpg" he="28" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(5-Бром-2-фторфенил)(метил)сульфан
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 7,31 (дд, J=6,7, 2,4 Гц, 1H); 7,24 (ддд, J=8,6, 4,4, 2,4 Гц, 1H); 6,91 (т, J=9,0 Гц, 1H); 2,47 (с, 3H).
Промежуточное соединение 24
1-((4-бромфенил)сульфонил)азетидин
4
9
11
2
+
To раствору 4-бромбензол-1-сульфонилхлорида (507 мг, 1,98 ммоль) в DCM (6,0 мл) добавляли азетидин (280 мг, 4,90 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь затем гасили добавлением насыщенного водного NHCl, и реакционную смесь экстрагировали DCM (×3). Органические слои промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-60% EtOAc в гексанах, с получением соединения I-24-1 в виде твердого вещества. LRMS (ESI) вычислено для CHBrNOS [M+H]: 278, найдено 278.
1
3
H ЯМР (600 МГц, CDCl): δ 7,73 (д, 2H, J=8,6 Гц), 7,70 (д, 2H, J=8,6 Гц), 3,79 (т, 4H, J=7,4 Гц), 2,11 (пентет, 2H, J=7,9 Гц).
Следуя способу, аналогично описанному выше для соединения I-24-1, получали следующие промежуточные соединения в таблице 6. В некоторых случаях общую методику модифицировали добавлением DIPEA или TEA в реакционную смесь.
Таблица 6
Промеж. соедин.
Структура
Название
LRMS или ЯМР
I-24-2A
<img file="00000084.jpg" he="19" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R или S)-1-((4-бромфенил)сульфонил)-2-метилазетидин(Получен из рацемического вещества, SFC пик 1, CHIRALPAK, AD-H, 10% MeOH в CO<sub>2</sub>, Tr=3,9 мин.)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>11</sub>H<sub>13</sub>BrNO<sub>2</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 292, найдено 292.
I-24-2B
<img file="00000085.jpg" he="20" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R или S)-1-((4-бромфенил)сульфонил)-2-метилазетидин(Получен из рацемического вещества, SFC пик 2, CHIRALPAK, AD-H, 10% MeOH в CO<sub>2</sub>, Tr=4,5 мин.)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>11</sub>H<sub>13</sub>BrNO<sub>2</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 292, найдено 292.
I-24-3A
<img file="00000086.jpg" he="24" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R или S)-4-((4-бромфенил)сульфонил)-2-метилморфолин(Получен из рацемического вещества, SFC пик 1, CHIRALPAK, AD-H, 20% M215 мин.)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>11</sub>H<sub>15</sub>BrNO<sub>3</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 322, найдено 322.
I-24-3B
<img file="00000087.jpg" he="18" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R или S)-4-((4-бромфенил)сульфонил)-2-метилморфолин(Получен из рацемического вещества, SFC пик 2, CHIRALPAK, AD-H, 20% MeOH в CO<sub>2</sub>, Tr=3,9 мин.)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>11</sub>H<sub>15</sub>BrNO<sub>3</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 322, найдено 322.
I-24-4
<img file="00000088.jpg" he="15" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-((4-бромфенил)сульфонил)-3-метилазетидин
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>10</sub>H<sub>13</sub>BrNO<sub>2</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 292, найдено 292.
I-24-5
<img file="00000089.jpg" he="17" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((4-бромфенил)сульфонил)-2,2-диметилморфолин
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>12</sub>H<sub>17</sub>BrNO<sub>3</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 336, найдено 336.
I-24-6
<img file="00000090.jpg" he="20" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(цис)-4-((4-бромфенил)сульфонил)-2,6-диметилморфолин
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>12</sub>H<sub>17</sub>BrNO<sub>3</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 336, найдено 336.
I-24-7
<img file="00000091.jpg" he="18" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(транс)-4-((4-бромфенил)сульфонил)-2,6-диметилморфолин
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>12</sub>H<sub>17</sub>BrNO<sub>3</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 336, найдено 336.
I-24-8
<img file="00000092.jpg" he="16" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-((4-бромфенил)сульфонил)-2,2-диметилпирролидин
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>12</sub>H<sub>17</sub>BrNO<sub>2</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 320, найдено 320.
I-24-9
<img file="00000093.jpg" he="14" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-бром-N,N-диметилпиридин-2-сульфонамид
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>7</sub>H<sub>10</sub>BrN<sub>2</sub>O<sub>2</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 267, найдено 267.
I-24-10
<img file="00000094.jpg" he="21" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-бром-N-(трет-бутил)-N-этилбензолсульфонамид
<sup>1</sup>H ЯМР (600 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 7,69 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,60 Гц, 2H), 3,48 (кв, 2H, J=7,0 Гц), 1,34 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,33 (с, 9H).
Промежуточное соединение I-25
2-(1-(4-бромфенил)этил)-2H-1,2,3-триазол
Стадия 1: 1-бром-4-(1-бромэтил)бензол (I-25a)
К раствору 1-бром-4-этилбензола (5,10 г, 27,6 ммоль) в хлороформе (100 мл) добавляли N-бромскцинимид (5,77 г, 32,4 ммоль) и азобисизобутиронитрил (0,89 г, 5,4 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (100 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:20 этилацетат:гексаны, с получением соединения I-25a.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,44 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,15 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 2,01 (д, J=6,9 Гц, 3H).
Стадия 2: 2-(1-(4-бромфенил)этил)-2H-1,2,3-триазол (I-25)
+
10
10
3
К раствору 1-бром-4-(1-бромэтил)бензола (4,60 г, 17,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (60 мл) добавляли 1H-1,2,3-триазол (1,5 г, 21 ммоль) и карбонат калия (6,04 г, 43,8 ммоль). Данный раствор перемешивали в течение 5 часов при 80°C и затем гасили выливанием в воду (100 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (×3), и объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество растирали со смесью этилацетат/петролейный эфир (1/3, 10 мл) и фильтровали, с получением соединения I-25 и в виде смеси N1 и N2 изомеров, которые могут быть разделены после стадии перекрестного сочетания. ЖХМС (ESI) вычислено длятребуемого изомера N2 CHBrN [M+H]: 252, 254, найдено 252, 254;
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,62 (с, 2H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,82 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 1,96 (д, J=7,2 Гц, 3H).
Промежуточные соединения I-26 и I-27
(R или S)-2-(4-бромфенил)-2-(трифторметил)пиперидин и (R или S)-2-(4-бромфенил)-2-(трифторметил)пиперидин
Стадия 1: 4-бромбензоилхлорид
Раствор 4-бромбензойной кислоты (10,0 г, 49,7 ммоль) в дихлорангидриде сернистой кислоты (59,2 г, 0,50 моль) нагревали при 80°C в течение 16 часов. Смесь затем концентрировали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: Трет-бутил 3-(4-бромбензоил)-2-оксопиперидин-1-карбоксилат
2
4
17
21
4
+
Бис(триметилсилил)амид лития (2,11 мл, 2,11 ммоль, 1,0M в ТГФ) добавляли в раствор трет-бутил 2-оксопиперидин-1-карбоксилата (0,20 г, 1,0 ммоль) в ТГФ (2 мл) при - 78°C. Полученную смесь перемешивали в течение 10 минут, затем добавляли 4-бромбензоилхлорид (0,22 г, 1,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа, затем добавляли насыщенный водный хлорид аммония (20 мл). Погашенную реакционную смесь экстрагировали EtOAc (×3), и объединенные органические слои сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 0-1% EtOAc в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения. LRMS (ESI) вычислено для: CHBrNO [M+H]: 382, 384 (1:1), найдено 382, 384 (1:1).
Стадия 3: 6-(4-бромфенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридин
2
3
2
4
11
13
+
трет-Бутил 3-(4-бромбензоил)-2-оксопиперидин-1-карбоксилат (2,00 г, 5,23 ммоль) объединяли с HC1 (8,0M, 43,6 мл, 0,52 моль) при температуре окружающей среды. Полученный раствор нагревали при 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь затем выливали в насыщенный водный NaCO (50 мл) и экстрагировали EtOAc (×3). Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 0-1% EtOAc в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения. LRMS (ESI) вычислено для: CHBrN [M+H]: 238, 240 (1:1), найдено 238, 240 (1:1);
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,66-7,63 (м, 2H), 7,52-7,47 (м, 2H), 3,90 (м, 2H), 2,59 (м, 2H), 1,88-1,79 (м, 2H), 1,78-1,66 (м, 2H).
Стадия 4: (R или S)-2-(4-бромфенил)-2-(трифторметил)пиперидин и (R или S)-2-(4-бромфенил)-2-(трифторметил)пиперидин
3
2
4
2
12
14
3
+
К раствору 6-(4-бромфенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридина (1,0 г, 4,2 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) последовательно добавляли трифторметансульфоновую кислоту (3,30 г, 22,0 ммоль), гидрофторид калия (3,94 г, 50,4 ммоль) и триметил(трифторметил)силан (5,97 г, 42,0 ммоль) при 0-4°C. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 часов. Реакционную смесь затем гасили насыщенным водным NaHCO (50 мл) с последующей экстракцией EtOAc (×3). Объединенные органические слои сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 0-1% DCM в петролейном эфире, с получением рацемической смеси указанного в заголовке соединения. Указанные соединения затем разделяли SFC с использованием колонки Chiralpak IA, элюируя 15% i-PrOH в CO с получением пика A (I-26) (Tr=4,7 минут) и пика B (I-27) (Tr=5,5 минут). LRMS (ESI) вычислено для CHBrFN [M+H]: 308, 310 (1:1), найдено 308, 310 (1:1);
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,66 (м, 2H), 7,59 (м, 2H), 3,16-3,03 (м, 1H), 2,73-2,63 (м, 1H), 2,50-2,42 (м, 1H), 2,25-1,93 (м, 1H), 1,75 (м, 1H), 1,67-1,53 (м, 3H), 1,33 (м, 1H).
Промежуточное соединение I-28
(R или S)-1-бензил-3-(4-бромфенил)-3-(трифторметил)пирролидин
Стадия 1: 1-бром-4-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)бензол
4
2
4
В высушенную в печи круглодонную колбу в атмосфере азота добавляли метилтрифенилфосфонийбромид (6,35 г, 17,8 ммоль) и ТГФ (13,2 мл). Смесь охлаждали до 0°C, и затем добавляли бис(триметилсилил)амид лития (17,8 мл, 17,8 ммоль, 1M в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C, охлаждали до -78°C, и добавляли 1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанон (3,00 г, 11,9 ммоль). Реакционной смеси давали нагреваться до комнатной температуры около 1 часа и затем гасили выливанием в смесь 1:1 ледяная вода/насыщенный водный раствор NHCl, и водный слой экстрагировали EtOAc (×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением требуемого соединения.
1
3
H ЯМР (600 МГц, CDCl): δ 7,50 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,2 Гц, 2H), 5,96 (с, 1H), 5,75 (с, 1H).
Стадия 2: 1-бензил-3-(4-бромфенил)-3-(трифторметил)пирролидин
3
2
4
В высушенную в печи круглодонную колбу в атмосфере азота добавляли 1-бром-4-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)бензол (0,25 г, 1,0 ммоль), N-бензил-1-метокси-N-((триметилсилил)метил)метанамин (0,51 мл, 2,0 ммоль) и DCM (5 мл). Смесь охлаждали до 0°C, и затем добавляли трифторуксусную кислоту (7,7 мкл, 0,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и нагревали до комнатной температуры около 3 часов, и гасили насыщенным водным NaHCO (20 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (×3), и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением требуемого соединения.
1
3
H ЯМР (600 МГц, CDCl): δ 7,45 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,29-7,35, (м, 4H), 7,21 (м, 3H), 3,66 (м, 2H), 3,18 (м, 1H), 2,77 (м, 1H), 2,58 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 1,25 (м, 1H), 0,85 (м, 1H).
Промежуточное соединение I-29-1
1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифтор-1-(пиридин-2-ил)этанол
3
2
4
Высушенную в печи круглодонную колбу в атмосфере азота загружали (4-бромфенил)(пиридин-2-ил)метаноном (1,00 г, 3,82 ммоль) и ТГФ (5,2 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°C, и добавляли (трифторметил)триметилсилан (2,82 мл, 19,1 ммоль) с последующим медленным по каплям добавлением (экзотермичность) тетрабутиламмонийфторида (4,8 мл, 4,8 ммоль, 1M в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали и нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NaHCO, разбавляли EtOAc, и слои разделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc (×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над NaSO и концентрировали в вакууме. Полученное масло очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 5-50% EtOAc/гексаны, с получением указанного в заголовке соединения.
1
3
H ЯМР (CDCl, 500 МГц): δ 8,59 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,75 (тд, J=7,8, 1,7 Гц, 1H), 7,52-7,44 (м, 5H), 7,36 (м, 1H), 7,00 (ушир.с, 1H).
Следуя методике, аналогично описанной выше для промежуточного соединения I-29-1, синтезировали следующее промежуточное соединение в таблице 7.
Таблица 7
I-29-2
<img file="00000104.jpg" he="23" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифтор-1-(пиридин-4-ил)этанол
<sup>1</sup>H ЯМР (CDCl<sub>3</sub>, 500 МГц): δ 8,45 (ушир.с, 1H), 7,53-7,38 (м, 6H), 7,36-7,31 (м, 2H).
Промежуточное соединение 1-30
6-бром-3-(изопропиламино)-3-метилиндолин-2-он
3
2
4
3
2
4
12
16
2
+
Раствор 6-броминдол-2,3-диона (1,00 г, 4,42 ммоль) и пропан-2-амина (0,392 г, 6,64 ммоль) в EtOH (5 мл) нагревали при 130°C в течение 1 часа при микроволновом облучении. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и избыток EtOH азеотропно отгоняли с толуолом с последующим растиранием иминного промежуточного соединения в диэтиловом эфире, с получением твердого вещества. Иминное промежуточное соединение поглощали диэтиловым эфиром (15 мл) при 0°C, и добавляли BFOEt (0,68 мл, 5,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут. Затем добавляли MeMgBr (1,8 мл, 5,4 ммоль, 3M в ТГФ), и реакционную смесь постепенно нагревали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь гасили водным насыщенным NHCl, разбавляли EtOAc и насыщенным водным NaHCO, и органическую часть отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле при элюировании 0-50% EtOAc в гексанах, затем 0-20% MeOH в DCM давала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества. LRMS (ESI) вычислено для CHBrNO [M+H]: 283, 285 (1:1), найдено 283, 285 (1:1);
1
6
H ЯМР (500 МГц ДМСО-d): δ 10,42 (с, 1H), 7,20 (м, (2H), 6,91 (с, 1H), 2,39 (м, 1H), 1,20 (с, 3H), 1,0 (д, 1H), 0,65 (д, 6H).
Пример 1-1
(3S,4R)-3-(3-((4-(метилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
Стадия 1: (3S,4R)-3-(4-(бензилокси)-3-((4-(метилсульфонил)фенил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
2
3
26
26
5
4
+
К (3S,4R)-3-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрилу (промежуточное соединение 3A) (40,0 мг, 0,114 ммоль), 1-бром-4-(метилсульфонил)бензолу (53,8 мг, 0,229 ммоль), Pddba (26 мг, 0,029 ммоль), трехосновному фосфату калия (48,6 мг, 0,229 ммоль), 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2ʹ,4ʹ,6ʹ-триизопропил-1,1ʹ-бифенилу (41 мг, 0,086 ммоль) в герметичной дегазированной колбе для микроволнового облучения добавляли трет-амиловый спирт (1,53 мл), и реакционную смесь нагревали до 75°C в течение 18 часов. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 5-60% EtOAc в гексанах, с получением требуемого продукта, соединение 1-1a, в виде твердого вещества. LRMS (ESI) вычислено для CHNOS [M+H]: 504, найдено 504.
Стадия 2: (3S,4R)-3-(3-((4-(метилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
19
20
5
4
+
К соединению 1-1a (71 мг, 0,14 ммоль) и Pd/C (15 мг, 10% масс. Pd) добавляли этилацетат (0,71 мл), и пространство реакционной смеси вакуумировали и заполняли газообразным водородом (1 атмосфера). Реакционную смесь затем перемешивали при 25°C в течение ночи, фильтровали через CELITE, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 1-6% метанолом в DCM, с получением твердого вещества, соединение 1-1. LRMS (ESI) вычислено для CHNOS[M+H]: 414, найдено 414.
1
6
H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d): δ 11,23 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 7,89 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,79 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,29 (м, 1H), 6,78 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,92 (дт, J=10,7, 4,6 Гц, 1H), 4,00 (дд, J=11,4, 4,7 Гц, 1H), 3,96 (дд, J=7,7, 4,0 Гц, 1H), 3,75 (дт, J=11,4, 3,7 Гц, 1H), 3,70 (т, J=10,8 Гц, 1H), 3,50 (т, J=11,8 Гц, 1H), 3,14 (с, 3H), 2,20 (д, J=12,1 Гц, 1H), 2,05 (перекр. дкв, J=12,6, 4,5 Гц, 1H).
Следующие соединения примеров, перечисленных в таблице 7, получали с использованием общей методики, аналогично описанной выше для примера 1-1. В отдельных случаях, общую методику модифицировали, чтобы альтернативно использовать KOAc основание вместо 2-ди-трет-бутилфосфино-2ʹ,4ʹ,6ʹ-триизопропил-1,1ʹ-бифенил лиганда, метансульфонат [(2-ди-трет-бутилфосфино-2ʹ,4ʹ,6ʹ-триизопропил-1,1ʹ-бифенил)-2-(2ʹ-амино-1,1ʹ-бифенил)]палладия(II) (t-BuXPhos Pd G3) прекатализатор вместо индивидуального фосфина и источника палладия, и трет-амиловый спирт или ДМФА вместо 2-пропанола. Кроме того, в некоторых случаях перекрестное сочетание может протекать при температурах от 70 до 90°C. В отдельных случаях, реакцию гидрирования альтернативно, осуществляли в MeOH или ТГФ или с использованием подходящего сорастворителя с любым из указанных выше растворителей, способствующих растворению исходных веществ.
Таблица 8
Пример
Структура
Название соединения
LRMS
1-2
<img file="00000108.jpg" he="26" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-(3-((4-(метилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>19</sub>H<sub>20</sub>N<sub>5</sub>O<sub>4</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 414, найдено 414.
1-3
<img file="00000109.jpg" he="26" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-(4-оксо-3-(фениламино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>18</sub>H<sub>18</sub>N<sub>5</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 336, найдено 336.
1-4
<img file="00000110.jpg" he="30" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-(3-((2-метил-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>20</sub>H<sub>21</sub>N<sub>6</sub>O<sub>4</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 441, найдено 441.
1-5
<img file="00000111.jpg" he="35" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-(3-((2-(трет-бутил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>23</sub>H<sub>27</sub>N<sub>6</sub>O<sub>4</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 483, найдено 483.
1-6
<img file="00000112.jpg" he="31" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((1-((3R,4S)-4-цианотетрагидро-2H-пиран-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-N,N-диметилбензолсульфонамид
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>20</sub>H<sub>23</sub>N<sub>6</sub>O<sub>4</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 443, найдено 443.
1-7
<img file="00000113.jpg" he="35" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-(3-((1,1-диоксидо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>21</sub>H<sub>20</sub>N<sub>6</sub>O<sub>4</sub>SF<sub>3 </sub>[M+H]<sup>+</sup>: 509, найдено 509.
1-8
<img file="00000114.jpg" he="29" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-(3-((4-((R или S)-1-амино-2,2,2-трифторэтил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из I-11A)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>20</sub>H<sub>20</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub>F<sub>3 </sub>[M+H]<sup>+</sup>: 433, найдено 433.
1-9
<img file="00000115.jpg" he="28" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-(3-((4-((S или R)-1-амино-2,2,2-трифторэтил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из I-11B)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>20</sub>H<sub>20</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub>F<sub>3 </sub>[M+H]<sup>+</sup>: 433, найдено 433.
1-10
<img file="00000116.jpg" he="30" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(трет-бутил)-4-((1-((3R,4S)-4-цианотетрагидро-2H-пиран-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)бензолсульфонамид
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>22</sub>H<sub>27</sub>N<sub>6</sub>O<sub>4</sub>S<sub></sub>[M+H]<sup>+</sup>: 471, найдено 471.
1-11
<img file="00000117.jpg" he="31" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-(3-((4-(изопропилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>21</sub>H<sub>24</sub>N<sub>5</sub>O<sub>4</sub>S<sub></sub>[M+H]<sup>+</sup>: 442, найдено 442.
1-12
<img file="00000118.jpg" he="33" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(трет-бутил)-4-((1-((3R,4S)-4-цианотетрагидро-2H-пиран-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-N-метилбензолсульфонамид
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>23</sub>H<sub>29</sub>N<sub>6</sub>O<sub>4</sub>S<sub></sub>[M+H]<sup>+</sup>: 485, найдено 485.
1-13
<img file="00000119.jpg" he="31" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-(3-((4-(трет-бутилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>22</sub>H<sub>26</sub>N<sub>5</sub>O<sub>4</sub>S<sub></sub>[M+H]<sup>+</sup>: 456, найдено 454.
1-14
<img file="00000120.jpg" he="20" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-(3-{[2-(2-метилпропил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>24</sub>H<sub>29</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2 </sub>[M+H]<sup>+</sup>: 433, найдено 433.
1-15
<img file="00000121.jpg" he="21" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-(3-{[2-(1-метилэтил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>23</sub>H<sub>27</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2 </sub>[M+H]<sup>+</sup>: 419, найдено 419.
1-16
<img file="00000122.jpg" he="34" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил 5-({1-[(3S,4R)-4-цианотетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-2-гидроксибензолкарбоксимидоат (из I-17)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>20</sub>H<sub>21</sub>N<sub>6</sub>O<sub>4</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 409, найдено 409.
1-17
<img file="00000123.jpg" he="30" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3S,4R)-3-{3-[(4-фтор-3-метоксифенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>19</sub>H<sub>19</sub>N<sub>5</sub>O<sub>3</sub>F [M+H]<sup>+</sup>: 384, найдено 384.
1-18
<img file="00000124.jpg" he="24" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[3-({4-[(1R или 1S)-1-(диметиламино)-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (выделенный в виде свободного пиридона, SFC пик 1 с использованием CHIRACEL OJ-H, 15% MeOH в CO<sub>2</sub>, Tr=6,1 мин.)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>22</sub>H<sub>23</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub>F<sub>3</sub>Na [M+Na]<sup>+</sup>: 461, найдено 483.
1-19
<img file="00000125.jpg" he="27" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[3-({4-[(1S или 1R)-1-(диметиламино)-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (выделенный в виде свободного пиридона, SFC пик 2 с использованием CHIRALCEL OJ-H, 15% MeOH в CO<sub>2</sub>, Tr=7,2 мин.)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>22</sub>H<sub>23</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub>F<sub>3</sub>Na [M+Na]<sup>+</sup>: 461, найдено 483.
1-20
<img file="00000126.jpg" he="38" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3S,4S)-3-(3-{[4-(5,5-диметил-3-оксо-2-оксабицикло[2.2.2]окт-1-ил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (полученный из SFC пик 1 на OBn промежуточного соединения, CHIRALPAK AS-H, 35% MeOH в CO<sub>2</sub> с 0,25% DMEA, Tr=3,6 минут)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>27</sub>H<sub>30</sub>N<sub>5</sub>O<sub>4 </sub>[M+H]<sup>+</sup>: 488, найдено 488.
1-21
<img file="00000127.jpg" he="33" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3S,4S)-3-(3-{[4-(5,5-диметил-3-оксо-2-оксабицикло[2.2.2]окт-1-ил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (полученный из SFC пик 2 на OBn промежуточного соединения, CHIRALPAK AS-H, 35% MeOH в CO<sub>2</sub> с 0,25% DMEA, Tr=4,6 минут)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>27</sub>H<sub>30</sub>N<sub>5</sub>O<sub>4 </sub>[M+H]<sup>+</sup>: 488, найдено 488.
1-22
<img file="00000128.jpg" he="28" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S или 3S,4R)-3-(3-{[4-(трет-бутилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил (полученный из рацемического I-5, пик 1 ВЭЖХ выделение рацемического транс-изомера пиридона с использованием CHIRALPAC IC-3, гексаны (+0,1% TEA):EtOH=1:1, Tr=3,6 минут)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>23</sub>H<sub>28</sub>N<sub>5</sub>O<sub>4</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 470, найдено 470.
1-23
<img file="00000129.jpg" he="28" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3S,4R или 3R,4S)-3-(3-{[4-(трет-бутилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил (полученный из рацемического I-5, пик 2 ВЭЖХ выделение рацемического транс-изомера пиридона с использованием CHIRAPAK IC-3, гексаны (+0,1% TEA):EtOH=1:1, Tr=5,9 минут)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>23</sub>H<sub>28</sub>N<sub>5</sub>O<sub>4</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 470, найдено 470.
1-24
<img file="00000130.jpg" he="26" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4R или 3S,4S)-3-(3-{[4-(трет-бутилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил (полученный из I-6A)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>23</sub>H<sub>28</sub>N<sub>5</sub>O<sub>4</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 470, найдено 470.
1-25
<img file="00000131.jpg" he="25" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3S,4S или 3R,4R)-3-(3-{[4-(трет-бутилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил(полученный из I-6B)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>23</sub>H<sub>28</sub>N<sub>5</sub>O<sub>4</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 470, найдено 470.
1-26
<img file="00000132.jpg" he="29" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(4S,5S или 4R,5R)-5-(3-{[4-(трет-бутилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил (полученный из рацемического I-8, пик 1 ВЭЖХ с использованием CHIRALPAK IC-3 с гексанами (0,1% TEA) и EtOH=1:1, Tr=3,2 мин. на свободном пиридоне)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>23</sub>H<sub>28</sub>N<sub>5</sub>O<sub>4</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 470, найдено 470.
1-27
<img file="00000133.jpg" he="28" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(4R,5R или 4S,5S)-5-(3-{[4-(трет-бутилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил(полученный из рацемического I-8, пик 2 ВЭЖХ с использованием CHIRALPAK IC-3 с гексанами (0,1% TEA) и EtOH=1:1, Tr=5,7 мин. на свободном пиридоне)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>23</sub>H<sub>28</sub>N<sub>5</sub>O<sub>4</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 470, найдено 470.
1-28
<img file="00000134.jpg" he="24" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(4R,5S или 4S,5R)-5-(3-{[4-(трет-бутилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил (полученный из I-7A)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>23</sub>H<sub>28</sub>N<sub>5</sub>O<sub>4</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 470, найдено 470.
1-29
<img file="00000135.jpg" he="24" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(4S,5R или 4R,5S)-5-(3-{[4-(трет-бутилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)оксепан-4-карбонитрил (полученный из I-7B)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>23</sub>H<sub>28</sub>N<sub>5</sub>O<sub>4</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 470, найдено 470.
1-30
<img file="00000136.jpg" he="26" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-{3-[(2-фторпиридин-4-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>17</sub>H<sub>16</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub>F [M+H]<sup>+</sup>: 355, найдено 355.
1-31
<img file="00000137.jpg" he="21" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-{3-[(4-цианофенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>19</sub>H<sub>17</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 361, найдено 361.
1-32
<img file="00000138.jpg" he="24" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-{3-[(4-циано-3-фторфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>19</sub>H<sub>16</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub>F[M+H]<sup>+</sup>: 379, найдено 379.
1-33
<img file="00000139.jpg" he="23" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-(4-оксо-3-((4-((S или R)-1,1,1-трифтор-2-метоксипропан-2-ил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (полученный из I-19-1A)
ЖХМС (ESI) Вычислено для C<sub>22</sub>H<sub>23</sub>F<sub>3</sub>N<sub>5</sub>O<sub>3</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 462, найдено 462.
1-34
<img file="00000140.jpg" he="25" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-(3-(((R или S)-2,3-диметил-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (полученный из I-12-4A)
ЖХМС (ESI) Вычислено для C<sub>21</sub>H<sub>23</sub>N<sub>6</sub>O<sub>4</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 455, найдено 455.
1-35
<img file="00000141.jpg" he="26" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-(3-((4-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)-3-метилфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
ЖХМС (ESI) Вычислено для C<sub>25</sub>H<sub>27</sub>F<sub>2</sub>N<sub>6</sub>O<sub>3</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 497, найдено 497.
1-36
<img file="00000142.jpg" he="28" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[4-оксо-3-({4-[(1R или 1S)-2,2,2-трифтор-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из рацемического I-21-6. Полученный из пика A посредством SFC, Lux-2, 40% EtOH+0,25% DMEA в CO<sub>2</sub>, Tr=7,1 мин. на OBn промежуточного соединения)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>25</sub>H<sub>29</sub>F<sub>3</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 516, найдено 516.
1-37
<img file="00000143.jpg" he="30" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[4-оксо-3-({4-[(1S или 1R)-2,2,2-трифтор-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из рацемического I-21-6. Полученный из пика B посредством SFC, Lux-2, 40% EtOH+0,25% DMEA в CO<sub>2</sub>, Tr=11,5 мин. на OBn промежуточного соединения)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>25</sub>H<sub>29</sub>F<sub>3</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 516, найдено 516.
1-38
<img file="00000144.jpg" he="31" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[4-оксо-3-({4-[(1R или 1S)-2,2,2-трифтор-1-пиперазин-1-илэтил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из рацемического I-21-7. Полученный из пика A посредством SFC, AD-H, 30% 2-пропанол+0,25% DMEA в CO<sub>2</sub>, Tr=4,5 мин. на OBn промежуточного соединения)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>24</sub>H<sub>27</sub>F<sub>3</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 502, найдено 502.
1-39
<img file="00000145.jpg" he="29" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[4-оксо-3-({4-[(1S или 1R)-2,2,2-трифтор-1-пиперазин-1-илэтил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из рацемического I-21-7. Полученный из пика B посредством SFC, AD-H, 30% 2-пропанол+0,25% DMEA в CO<sub>2</sub>, Tr=7,6 мин. на OBn промежуточного соединения)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>24</sub>H<sub>27</sub>F<sub>3</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 502, найдено 502.
1-40
<img file="00000146.jpg" he="35" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
трет-бутил N-{(1R или 1S)-1-[4-({1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)фенил]-2,2,2-трифторэтил}глицинат (из рацемического I-21-8. Полученный из пика A посредством SFC, AD-H, 30% MeOH+0,25% DMEA в CO<sub>2</sub>, Tr=5,6 мин. OBn промежуточное соединение)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>26</sub>H<sub>29</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>4</sub>Na [M+Na]<sup>+</sup>: 569, найдено 569.
1-41
<img file="00000147.jpg" he="35" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
трет-бутил N-{(1S или 1R)-1-[4-({1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)фенил]-2,2,2-трифторэтил}глицинат (из рацемического I-21-8. Полученный из пика B посредством SFC, AD-H, 30% MeOH+0,25% DMEA в CO<sub>2</sub>, Tr=6,4 мин. на OBn промежуточного соединения)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>26</sub>H<sub>29</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>4</sub>Na [M+Na]<sup>+</sup>: 569, найдено 569.
1-42
<img file="00000148.jpg" he="24" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[4-оксо-3-({4-[(1R или 1S)-2,2,2-трифтор-1-пирролидин-1-илэтил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из рацемического I-21-2. Полученный из пика A посредством SFC, IB, 25% MeOH+0,25% DMEA в CO<sub>2</sub>, Tr=4,5 мин. на OBn промежуточного соединения)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>24</sub>H<sub>26</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 487, найдено 487.
1-43
<img file="00000149.jpg" he="29" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[4-оксо-3-({4-[(1S или 1R)-2,2,2-трифтор-1-пирролидин-1-илэтил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из рацемического I-21-2. Полученный из пика B посредством SFC, IB, 25% MeOH+0,25% DMEA в CO<sub>2</sub>, Tr=4,8 мин. на OBn промежуточного соединения)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>24</sub>H<sub>26</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 487, найдено 487.
1-44
<img file="00000150.jpg" he="30" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[4-оксо-3-({4-[(1S или 1R)-1-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)этил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из рацемического I-25. Полученный из пика A посредством SFC, OJ-H, 30% MeOH в CO<sub>2</sub>, Tr=7,4 мин. на OBn промежуточного соединения)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>22</sub>H<sub>23</sub>N<sub>8</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 431, найдено 431.
1-45
<img file="00000151.jpg" he="28" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[4-оксо-3-({4-[(1R или 1S)-1-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)этил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из рацемического I-25. Полученный из пика B посредством SFC, OJ-H, 30% MeOH в CO<sub>2</sub>, Tr=9,2 мин. на OBn промежуточного соединения)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>22</sub>H<sub>23</sub>N<sub>8</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 431, найдено 431.
1-46
<img file="00000152.jpg" he="28" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-{3-[(4S или 4R-{1S или 1R-[(2,2-диметилциклопропил)амино]-2,2,2-трифторэтил}фенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил(из I-21-9. Полученный из Диастереомерного пика A посредством ВЭЖХ, фенилгексил, 65-85% ACN, Tr=15,2 мин. на OBn промежуточного соединения, затем Пик 1 SFC, AD-H, 20% MeOH в CO<sub>2</sub>, Tr=4,3 мин. на пиридоне, конечное соединение)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>25</sub>H<sub>28</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 501, найдено 501.
1-47
<img file="00000153.jpg" he="27" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-{3-[(4S или 4R-{1S или 1R-[(2,2-диметилциклопропил)амино]-2,2,2-трифторэтил}фенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из I-21-9. Полученный из Диастереомерного пика A посредством ВЭЖХ, фенилгексил, 65-85% ACN, Tr=15,2 мин. на OBn промежуточного соединения, затем пик 2 SFC, AD-H, 20% MeOH в CO<sub>2</sub>, Tr=6 мин. на пиридоне, конечное соединение)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>25</sub>H<sub>28</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 501, найдено 501.
1-48
<img file="00000154.jpg" he="28" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-{3-[(4S или 4R-{1S или 1R-[(2,2-диметилциклопропил)амино]-2,2,2-трифторэтил}фенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из I-21-9. Полученный из диастереомерного пика B посредством ВЭЖХ, фенилгексил, 65-85% ACN, Tr=16,5 мин. на OBn промежуточного соединения, затем пик 1 SFC, AS-H, 20% MeOH в CO<sub>2</sub>, Tr=3,9 мин. на пиридоне, конечное соединение)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>25</sub>H<sub>28</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 501, найдено 501.
1-49
<img file="00000155.jpg" he="27" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-{3-[(4S или 4R-{1S или 1R-[(2,2-диметилциклопропил)амино]-2,2,2-трифторэтил}фенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из I-21-9. Полученный из диастереомерного пика B посредством ВЭЖХ, фенилгексил, 65-85% ACN, Tr=16,5 мин. на OBn промежуточного соединения, затем пик 2 SFC, AS-H, 20% MeOH в CO<sub>2</sub>, Tr=6,3 мин. на пиридоне, конечное соединение)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>25</sub>H<sub>28</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 501, найдено 501.
1-50
<img file="00000156.jpg" he="24" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[3-({4-[(1R или 1S)-1-(трет-бутиламино)-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из рацемического I-21-1. Полученный из пика A посредством SFC, Lux-4, 25% EtOH в CO<sub>2</sub>, Tr=5,3 мин. на OBn промежуточного соединения)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>24</sub>H<sub>28</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 489, найдено 489.
1-51
<img file="00000157.jpg" he="26" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[3-({4-[(1S или 1R)-1-(трет-бутиламино)-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из рацемического I-21-1. Полученный из пика B посредством SFC, Lux-4, 25% EtOH в CO<sub>2</sub>, Tr=5,8 мин. на OBn промежуточного соединения)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>24</sub>H<sub>28</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 489, найдено 489.
1-52
<img file="00000158.jpg" he="26" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-{4-оксо-3-[(4-{(1R или 1S)-2,2,2-трифтор-1-[(1-метилэтил)амино]этил}фенил)амино]-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из рацемического I-21-3. Полученный из пика A посредством SFC, AS-H, 15% MeOH+0,25% DMEA в CO<sub>2</sub>, Tr=4,6 мин. на пиридоне, конечное соединение)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>23</sub>H<sub>26</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 475, найдено 475.
1-53
<img file="00000159.jpg" he="25" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-{4-оксо-3-[(4-{(1S или 1R)-2,2,2-трифтор-1-[(1-метилэтил)амино]этил}фенил)амино]-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из рацемического I-21-3. Полученный из пика B посредством SFC, AS-H, 15% MeOH+0,25% DMEA в CO<sub>2</sub>, Tr=6,1 мин. на пиридоне, конечное соединение)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>23</sub>H<sub>26</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 475, найдено 475.
1-54
<img file="00000160.jpg" he="26" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[3-({4-[(1R или 1S)-1-(этиламино)-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из рацемического I-21-5. Полученный из пика A посредством SFC, AS-H, 20% MeOH+0,25% DMEA в CO<sub>2</sub>, Tr=3,6 мин. на пиридоне, конечное соединение)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>22</sub>H<sub>23</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 461, найдено 461.
1-55
<img file="00000161.jpg" he="27" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[3-({4-[(1S или 1R)-1-(этиламино)-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из рацемического I-21-5. Полученный из пика B посредством SFC, AS-H, 20% MeOH+0,25% DMEA в CO<sub>2</sub>, Tr=5,7 мин. на пиридоне, конечное соединение)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>22</sub>H<sub>23</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 461, найдено 461.
1-56
<img file="00000162.jpg" he="26" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[3-({4-[(1R или 1S)-1-азетидин-1-ил-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из рацемического I-21-4. Полученный из пика A посредством SFC, AS-D, 15% EtOH+0,25% DMEA в CO<sub>2</sub>, Tr=7,5 мин. на пиридоне, конечное соединение)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>23</sub>H<sub>24</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 473, найдено 473.
1-57
<img file="00000163.jpg" he="28" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[3-({4-[(1S или 1R)-1-азетидин-1-ил-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из рацемического I-21-4. Полученный из пика B посредством SFC, AS-D, 15% EtOH+0,25% DMEA в CO<sub>2</sub>, Tr=8,5 мин. на пиридоне, конечное соединение)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>23</sub>H<sub>24</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 473, найдено 473.
1-58
<img file="00000164.jpg" he="25" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[3-({4-[(1R или 1S)-1-(диметиламино)-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из рацемического I-21-10. Полученный из пика A посредством SFC, OJ-H, 20% MeOH в CO<sub>2</sub>, Tr=4,2 мин. на пиридоне, конечное соединение)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>22</sub>H<sub>23</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 461, найдено 461.
1-59
<img file="00000165.jpg" he="25" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[3-({4-[(1S или 1R)-1-(диметиламино)-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из рацемического I-21-10. Полученный из пика B посредством SFC, OJ-H, 20% MeOH в CO<sub>2</sub>, Tr=4,8 мин. на пиридоне, конечное соединение)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>22</sub>H<sub>23</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 461, найдено 461.
1-60
<img file="00000166.jpg" he="22" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-(3-{[4-(1-амино-1-метилэтил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>21</sub>H<sub>25</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 393, найдено 393.
1-61
<img file="00000167.jpg" he="25" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-{3-[(4-{1-метил-1-[(1-метилэтил)амино]этил}фенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>24</sub>H<sub>30</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub>Na [M+Na]<sup>+</sup>: 457, найдено 457.
1-62
<img file="00000168.jpg" he="43" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-(3-{[1,1-диоксидо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>21</sub>H<sub>20</sub>FN<sub>6</sub>O<sub>4</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 509, найдено 509.
1-63
<img file="00000169.jpg" he="27" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-трет-бутил-4-({1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N-метилбензолсульфонамид
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>23</sub>H<sub>29</sub>N<sub>6</sub>O<sub>4</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 485, найдено 485.
1-64
<img file="00000170.jpg" he="38" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
трет-бутил[5-({1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-1,1-диоксидо-1,2-бензизотиазол-2(3H)-ил]ацетат
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>25</sub>H<sub>29</sub>N<sub>6</sub>O<sub>6</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 541, найдено 541.
1-65
<img file="00000171.jpg" he="28" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[3-({4-[(1,1-диметилпропил)сульфонил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>23</sub>H<sub>28</sub>N<sub>5</sub>O<sub>4</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 470, найдено 470.
1-66
<img file="00000172.jpg" he="29" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[4-оксо-3-({4-[(1,1,2-триметилпропил)сульфонил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>24</sub>H<sub>30</sub>N<sub>5</sub>O<sub>4</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 484, найдено 484.
1-67
<img file="00000173.jpg" he="29" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-({1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N,N-диметилпиридин-2-сульфонамид
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>19</sub>H<sub>22</sub>N<sub>7</sub>O<sub>4</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 444, найдено 444.
1-68
<img file="00000174.jpg" he="30" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-{3-[(3,4-диметилфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>20</sub>H<sub>22</sub>N<sub>5</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 364, найдено 364.
1-69
<img file="00000175.jpg" he="29" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-(3-{[4-(азетидин-1-илсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>21</sub>H<sub>23</sub>N<sub>6</sub>O<sub>4</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 455, найдено 455.
1-70
<img file="00000176.jpg" he="33" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[3-({4-[(3-метилазетидин-1-ил)сульфонил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>22</sub>H<sub>25</sub>N<sub>6</sub>O<sub>4</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 469, найдено 469.
1-71
<img file="00000177.jpg" he="36" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[3-({4-[(2,2-диметилморфолин-4-ил)сульфонил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>24</sub>H<sub>29</sub>N<sub>6</sub>O<sub>5</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 513, найдено 513.
1-72
<img file="00000178.jpg" he="35" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[3-({4-[(2,2-диметилпирролидин-1-ил)сульфонил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>24</sub>H<sub>29</sub>N<sub>6</sub>O<sub>4</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 497, найдено 497.
1-73
<img file="00000179.jpg" he="38" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-{3-[(4-{[(цис)-2,6-диметилморфолин-4-ил]сульфонил}фенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>24</sub>H<sub>29</sub>N<sub>6</sub>O<sub>5</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 513, найдено 513.
1-74
<img file="00000180.jpg" he="36" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-{3-[(4-{[(2S или 2R)-2-метилморфолин-4-ил]сульфонил}фенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (полученный из I-24-3A)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>23</sub>H<sub>27</sub>N<sub>6</sub>O<sub>5</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 499, найдено 499.
1-75
<img file="00000181.jpg" he="37" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-{3-[(4-{[(2R или 2S)-2-метилморфолин-4-ил]сульфонил}фенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (полученный из I-24-3B)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>23</sub>H<sub>27</sub>N<sub>6</sub>O<sub>5</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 499, найдено 499.
1-76
<img file="00000182.jpg" he="36" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-{3-[(4-{[(транс)-2,6-диметилморфолин-4-ил]сульфонил}фенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>24</sub>H<sub>29</sub>N<sub>6</sub>O<sub>5</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 513, найдено 513.
1-77
<img file="00000183.jpg" he="36" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-{3-[(4-{[(2R или 2S)-2-метилазетидин-1-ил]сульфонил}фенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (полученный из I-24-2A)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>22</sub>H<sub>25</sub>N<sub>6</sub>O<sub>4</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 469, найдено 469.
1-78
<img file="00000184.jpg" he="36" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-{3-[(4-{[(2S или 2R)-2-метилазетидин-1-ил]сульфонил}фенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (полученный из I-24-2B)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>22</sub>H<sub>25</sub>N<sub>6</sub>O<sub>4</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 469, найдено 469.
1-79
<img file="00000185.jpg" he="25" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(трет-бутил)-4-((1-((3R,4S)-4-цианотетрагидро-2H-пиран-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-N-этилбензолсульфонамид
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>24</sub>H<sub>31</sub>N<sub>6</sub>O<sub>4</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 499, найдено 499.
1-80
<img file="00000186.jpg" he="40" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3S,4R)-3-[3-({4-[(1S или 1R)-1-(циклопропиламино)-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из рацемического I-21-11). (полученный из пика A посредством SFC: AS-H, 25% MeOH в CO<sub>2</sub>, Tr=4,1 минут на свободном пиридоне)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>30</sub>H<sub>30</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 473, найдено 473.
1-81
<img file="00000187.jpg" he="40" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[3-({4-[(1R или 1S)-1-(циклопропиламино)-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из рацемического I-21-11. Полученный из пика B посредством SFC, AS-H, 25% MeOH в CO<sub>2</sub>, Tr=7,3 минут на свободном пиридоне)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>30</sub>H<sub>30</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2 </sub>[M+H]<sup>+</sup>: 473, найдено 473.
1-82
<img file="00000188.jpg" he="35" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-{3-[(4-{(1S или 1R)-1-[(2,2-диметилпропил)амино]-2,2,2-трифторэтил}фенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил} тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из рацемического I-21-12. Полученный из пика A посредством SFC: AS-H, 20% MeOH в CO<sub>2</sub>, Tr=2,6 минут на свободном пиридоне)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>25</sub>H<sub>29</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub>Na [M+Na]<sup>+</sup>: 525, найдено 525.
1-83
<img file="00000189.jpg" he="38" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-{3-[(4-{(1R или 1S)-1-[(2,2-диметилпропил)амино]-2,2,2-трифторэтил}фенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил} тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из рацемического I-21-12. Полученный из пика B посредством SFC: AS-H, 20% MeOH в CO<sub>2</sub>, Tr=4,8 минут на свободном пиридоне)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>25</sub>H<sub>29</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub>Na [M+Na]<sup>+</sup>: 525, найдено 525.
1-84
<img file="00000190.jpg" he="37" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[3-({4-[(1S или 1R)-1-(циклопентиламино)-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из рацемического I-21-13. Полученный из пика A посредством SFC: AS-H, 20%MeOH в CO<sub>2</sub>, Tr=4,8 минут на свободном пиридоне)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>25</sub>H<sub>29</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2 </sub>[M+H]<sup>+</sup>: 501, найдено 501.
1-85
<img file="00000191.jpg" he="39" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[3-({4-[(1R или 1S)-1-(циклопентиламино)-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из рацемического I-21-13. Полученный из пика B посредством SFC: AS-H, 20% MeOH в CO<sub>2</sub>, Tr=6,6 минут на свободном пиридоне)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>25</sub>H<sub>28</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2 </sub>[M+H]<sup>+</sup>: 501, найдено 501.
1-86
<img file="00000192.jpg" he="43" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-{4-оксо-3-[(4-{(1R или 1S)-2,2,2-трифтор-1-[(2S или 2R)-2-метилпирролидин-1-ил]этил}фенил)амино]-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из I-21-14. Полученный из диастереомерного пика A посредством SFC: Lux-4, 30% MeOH в CO<sub>2</sub>, Tr=5,1 минут, затем пика 1 посредством SFC: OJ-H, 20% MeOH (с 0,25% DEA) в CO<sub>2</sub>, Tr=4,2 минут на свободном пиридоне)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>25</sub>H<sub>28</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2 </sub>[M+H]<sup>+</sup>: 501, найдено 501.
1-87
<img file="00000193.jpg" he="43" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-{4-оксо-3-[(4-{(1S или 1R)-2,2,2-трифтор-1-[(2R или 2S)-2-метилпирролидин-1-ил]этил}фенил)амино]-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из I-21-14. Полученный из диастереомерного пика A посредством SFC: Lux-4, 30% MeOH в CO<sub>2</sub>, Tr=5,1 минут, затем пика 2 посредством SFC, OJ-H, 20% MeOH (с 0,25% DEA) в CO<sub>2</sub>, Tr=4,7 минут на свободном пиридоне)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>25</sub>H<sub>28</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2 </sub>[M+H]<sup>+</sup>: 501, найдено 501.
1-88
<img file="00000194.jpg" he="44" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-{4-оксо-3-[(4-{(1S или 1R)-2,2,2-трифтор-1-[(2S или 2R)-2-метилпирролидин-1-ил]этил}фенил)амино]-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из I-21-14. Полученный из диастереомерного пика B посредством SFC, Lux-4, 30% MeOH в CO<sub>2</sub>, Tr=5,6 минут, затем пика 1 посредством SFC, Lux-2, 25% MeOH (с 0,25% DEA) в CO<sub>2</sub>, Tr=8,5 минут на свободном пиридоне)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>25</sub>H<sub>28</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 501, найдено 501.
1-89
<img file="00000195.jpg" he="45" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-{4-оксо-3-[(4-{(1R или 1S)-2,2,2-трифтор-1-[(2R или 2S)-2-метилпирролидин-1-ил]этил}фенил)амино]-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из I-21-14. Полученный из диастереомерного пика B посредством SFC, Lux-4, 30% MeOH в CO<sub>2</sub>, Tr=5,6 минут, затем пика 2 посредством SFC, Lux-2, 25% MeOH (с 0,25% DEA) в CO<sub>2</sub>, Tr=9,6 минут на свободном пиридоне)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>25</sub>H<sub>28</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 501, найдено 501.
1-90
<img file="00000196.jpg" he="32" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-{4-оксо-3-[(4-{(1S или 1R)-2,2,2-трифтор-1-[(2-метилпропил)амино]этил}фенил)амино]-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из рацемического I-21-16. Полученный из пика A посредством SFC: AS-H, 20% MeOH (с 0,25% DEA) в CO<sub>2</sub>, Tr=3,2 минут на свободном пиридоне)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>24</sub>H<sub>28</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 489, найдено 489.
1-91
<img file="00000197.jpg" he="35" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-{4-оксо-3-[(4-{(1R или 1S)-2,2,2-трифтор-1-[(2-метилпропил)амино]этил}фенил)амино]-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из рацемического I-21-15. Полученный из пика B посредством SFC: AS-H, 20% MeOH (с 0,25% DEA) в CO<sub>2</sub>, Tr=5,9 минут на свободном пиридоне)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>24</sub>H<sub>28</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2 </sub>[M+H]<sup>+</sup>: 489, найдено 489.
1-92
<img file="00000198.jpg" he="41" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[3-({4-[(1S или 1R)-1-(циклобутиламино)-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из рацемического I-21-15. Полученный из пика A посредством SFC: AS-H, 20% MeOH (с 0,25% DEA) в CO<sub>2</sub>, Tr=4,7 минут на свободном пиридоне)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>24</sub>H<sub>26</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2 </sub>[M+H]<sup>+</sup>: 487, найдено 487.
1-93
<img file="00000199.jpg" he="43" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[3-({4-[(1R или 1S)-1-(циклобутиламино)-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из рацемического I-21-15. Полученный из пика B посредством SFC: AS-H, 20% MeOH (с 0,25% DEA) в CO<sub>2</sub>, Tr=7,6 минут на свободном пиридоне)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>24</sub>H<sub>26</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2 </sub>[M+H]<sup>+</sup>: 487, найдено 487.
1-94
<img file="00000200.jpg" he="27" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-(4-оксо-3-((4-((S или R)-2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(пиридин-4-ил)этил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из SFC пика 1, Chiralpak IC: 35% MeOH в CO<sub>2</sub>, Tr=3,7 минут на свободном пиридоне)
LRMS (ESI) Вычислено для C<sub>25</sub>H<sub>22</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>3</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 511, найдено 511.
1-95
<img file="00000201.jpg" he="29" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-(4-оксо-3-((4-((S или R)-2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(пиридин-4-ил)этил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из SFC пика 2, Chiralpak IC: 35% MeOH в CO<sub>2</sub>, Tr=5,0 минут на свободном пиридоне)
LRMS (ESI) Вычислено для C<sub>25</sub>H<sub>22</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>3</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 511, найдено 511.
1-96
<img file="00000202.jpg" he="25" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-(4-оксо-3-((4-((S или R)-2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)этил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из SFC пика 1, Chiralcel OJ-H: 40% MeOH+0,25% DMEA в CO<sub>2</sub>, Tr=2,7 минут на свободном пиридоне)
LRMS (ESI) Вычислено для C<sub>25</sub>H<sub>22</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>3</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 511, найдено 511.
1-97
<img file="00000203.jpg" he="28" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-(4-оксо-3-((4-((S или R)-2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)этил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из SFC пика 2, Chiralcel OJ-H: 40% MeOH+0,25% DMEA в CO<sub>2</sub>, Tr=6,7 минут на свободном пиридоне)
LRMS (ESI) Вычислено для C<sub>25</sub>H<sub>22</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>3</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 511, найдено 511.
1-98
<img file="00000204.jpg" he="25" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-(4-оксо-3-((4-((S или R)-3-(трифторметил)пирролидин-3-ил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из SFC пика 1, Chiralpak AS-H: 25% MeOH+0,25% DMEA в CO<sub>2</sub>, Tr=3,7 минут на свободном пиридоне)
LRMS (ESI) Вычислено для C<sub>23</sub>H<sub>24</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 473, найдено 473.
1-99
<img file="00000205.jpg" he="24" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-(4-оксо-3-((4-((S или R)-3-(трифторметил)пирролидин-3-ил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (из SFC пика 2, Chiralpak AS-H: 25% MeOH+0,25% DMEA в CO<sub>2</sub>, Tr=4,3 минут на свободном пиридоне)
LRMS (ESI) Вычислено для C<sub>23</sub>H<sub>24</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 473, найдено 473.
1-100
<img file="00000206.jpg" he="27" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[3-({(3R или 3S)-3-метил-3-[(1-метилэтил)амино]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-6-ил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил. (SFC разделения достигали с использованием Chiralpak AD-H: 35% i-PrOH в CO<sub>2</sub>, Tr=3,1 минут на свободном пиридоне)
LRMS (ESI)Вычислено дляC<sub>24</sub>H<sub>28</sub>N<sub>7</sub>O<sub>3 </sub>[M+H]<sup>+</sup>: 462,найдено 462.
1-101
<img file="00000207.jpg" he="27" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[3-({(3S или 3R)-3-метил-3-[(1-метилэтил)амино]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-6-ил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил. (SFC разделения достигали с использованием Chiralpak AD-H: 35% i-PrOH в CO<sub>2</sub>, Tr=7,0 минут на свободном пиридоне)
LRMS (ESI)Вычислено для C<sub>24</sub>H<sub>28</sub>N<sub>7</sub>O<sub>3 </sub>[M+H]<sup>+</sup>: 462, найдено 462.
Пример 2-1
(3S,4S)-3-{3-[(2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
2
3
20
19
6
2
+
(3R,4S)-3-(3-амино-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (52 мг, 0,20 ммоль), 6-бром-2-метилбензо[d]тиазол (50,2 мг, 0,220 ммоль), Pd(dba) (22 мг, 0,024 ммоль), трет-Bu-XPhos (20 мг, 0,048 ммоль) и ацетат калия (39,3 мг, 0,400 ммоль) добавляли в сосуд для микроволнового облучения с последующим добавлением 2-пропанола (2,50 мл). Сосуд герметизировали и дегазировали последовательно вакуумированием/заполнением аргоном (×3). Полученную смесь перемешивали при 85°C в течение 18 часов, затем охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме. Остаток забирали в ДМСО (2,50 мл), фильтровали, и полученный раствор непосредственно очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (5%-50% ацетонитрил в воде с 0,1% ТФУК в качестве модификатора). Фракции, содержащие чистый продукт замораживали и лиофилизировали, с получением (3R,4S)-3-(3-((2-метилбензо[d]тиазол-6-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрила в форме соли ТФУК в виде твердого вещества. LRMS (ESI) вычислено для CHNOS [M+H]: 407, найдено 407.
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 11,24 (д, J=6,3 Гц, 1H), 8,40 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H), 7,83 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=2,3, 8,8 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=5,9, 7,3 Гц, 1H), 6,80 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,93 (дт, J=4,5, 10,7 Гц, 1H), 4,01 (м, 2H), 3,83 (дт, 3,8, J=11,8 Гц, 1H), 3,78 (т, J=10,7 Гц, 1H), 2,79 (с, 3H), 2,25 (д, J=12,6 Гц, 1H), 2,09 (дкв, J=4,7, 12,6 Гц, 1H).
Следующие соединения примеров, перечисленные в таблице 8, получали с использованием общей методики, аналогично описанной выше для примера 2-1. В отдельных случаях, общую методику модифицировали, чтобы альтернативно использовать основание KOAc вместо 2-ди-трет-бутилфосфино-2ʹ,4ʹ,6ʹ-триизопропил-1,1ʹ-бифенил лиганда, метансульфонат [(2-ди-трет-бутилфосфино-2ʹ,4ʹ,6ʹ-триизопропил-1,1ʹ-бифенил)-2-(2ʹ-амино-1,1ʹ-бифенил)]палладия(II) (t-BuXPhos Pd G3) прекатализатор вместо индивидуального фосфина и источника палладия, и трет-амиловый спирт вместо 2-пропанола. Кроме того, в некоторых случаях перекрестное сочетание может протекать при температурах от 70 до 85°C.
Таблица 9
Пример
Структура
Название соединения
LRMS
2-2
<img file="00000209.jpg" he="26" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-{3-[(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-6-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>22</sub>H<sub>23</sub>N<sub>6</sub>O<sub>3</sub>[M+H]<sup>+</sup>: 419, найдено 419.
2-3
<img file="00000210.jpg" he="35" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[4-оксо-3-({4-[(1R или 1S)-2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (полученный из I-19-1A)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>21</sub>H<sub>21</sub>F<sub>3</sub>N<sub>5</sub>O<sub>3</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 448, найдено 448.
2-4
<img file="00000211.jpg" he="37" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[4-оксо-3-({4-[(1R или 1S)-2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (полученный из I-19-1B)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>21</sub>H<sub>21</sub>F<sub>3</sub>N<sub>5</sub>O<sub>3</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 448, найдено 448.
2-5
<img file="00000212.jpg" he="32" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3S,4R)-3-[4-оксо-3-({4-[(1S или 1R)-2,2,2-трифтор-1-тиоморфолин-4-илэтил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (полученный из I-21-18)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>24</sub>H<sub>25</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub>SNa [M+H]<sup>+</sup>: 541, найдено 541.
2-6
<img file="00000213.jpg" he="32" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[4-оксо-3-({4-[(1R или 1S)-2,2,2-трифтор-1-тиоморфолин-4-илэтил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (полученный из I-21-17)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>24</sub>H<sub>25</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub>SNa [M+Na]<sup>+</sup>: 541, найдено 541.
2-7
<img file="00000214.jpg" he="29" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,45)-3-[4-оксо-3-({4-[(2S или 2R)-2-(трифторметил)пиперидин-2-ил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (полученный из I-27)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>24</sub>H<sub>26</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 487, найдено 487.
2-8
<img file="00000215.jpg" he="29" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-[4-оксо-3-({4-[(2R или 2S)-2-(трифторметил)пиперидин-2-ил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (полученный из 1-26)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>24</sub>H<sub>26</sub>F<sub>3</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>: 487, найдено 487.
Пример 3-1
(3R,4S)-3-(3-((4-хлор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
Стадия 1: (3R,4S)-3-(4-(бензилокси)-3-((4-хлор-3-(метилтио)фенил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (3-1a)
2
3
26
25
5
2
+
К (3R,4S)-3-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрилу (I-3A) (0,12 г, 0,34 ммоль), (5-бром-2-хлорфенил)(метил)сульфану (90 мг, 0,38 ммоль), Pddba (38 мг, 0,041 ммоль), ацетату калия (51 мг, 0,52 ммоль), 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2ʹ,4ʹ,6ʹ-триизопропил-1,1ʹ-бифенилу (35 мг, 0,082 ммоль) в сосуде для микроволнового облучения добавляли пропан-2-ол (3,5 мл), и реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 18 часов. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 50-100% EtOAc в гексанах, с получением требуемого продукта, соединение 3-1a. LRMS (ESI) вычислено для CHClNOS [M+H]: 507, найдено 507.
Стадия 2: (3R,4S)-3-(3-((4-хлор-3-(метилтио)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (3-1b)
19
19
5
2
+
(3R,4S)-3-(4-(Бензилокси)-3-((4-хлор-3-(метилтио)фенил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (3-1a) (0,10 г, 0,20 ммоль) перемешивали в 1:1 DCM:ТФУК (2 мл) при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученную смесь затем осторожно разбавляли насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения 3-1b. Остаток использовали далее без дополнительной очистки. LRMS (ESI) вычислено для CHClNOS [M+H]: 416, найдено 416.
Стадия 3: (3R,4S)-3-(3-((4-хлор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
19
19
5
4
+
К соединению 3-1b (0,10 г, 0,24 ммоль) в 1:1 DCM:EtOAc (9,6 мл) добавляли m-CPBA (54 мг, 0,24 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, затем разбавляли насыщенным водным тиосульфатом натрия и экстрагировали EtOAc (×2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным тиосульфатом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с обращенной фазой, с получением соединения 3-1. LRMS (ESI) вычислено для CHClNOS [M+H]: 448, найдено 448.
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 11,18 (с, 1H); 8,82 (с, 1H); 8,72 (д, J=2,8 Гц, 1H); 7,94 (м, 1H); 7,56 (д, J=8,7 Гц, 1H); 7,26 (т, J=6,1 Гц, 1H); 6,75 (д, J=7,3 Гц, 1H); 4,88-4,96 (м, 1H); 3,92-4,04 (м, 2H); 3,72 (т, J=10,8 Гц, 1H); 3,55-3,63 (м, 1H); 3,33-3,43 (м, 4H); 2,15-2,25 (м, 1H); 1,97-2,07 (м, 1H).
Следующие соединения примеров, пересичленных в таблице 9, получали с использованием общей методики, аналогично описанной выше для примера 3-1, используя подходящее количество mCPBA для достижения моноокисления сульфида.
Таблица 10
Пример
Структура
Название соединения
LRMS
3-2
<img file="00000219.jpg" he="37" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-(3-((4-фтор-3-((S или R)-метилсульфинил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (полученный посредством SFC разделения диастереомерной смеси сульфоксидов на свободном пиридоне с использованием CHIRALPAK AD-H с 35%/65% (метанол/CO<sub>2</sub>), пик 1, Tr=3,8 мин.)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>19</sub>H<sub>19</sub>FN<sub>5</sub>O<sub>3</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 416, найдено 416.
3-3
<img file="00000220.jpg" he="37" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-(3-((4-фтор-3-((S или R)-метилсульфинил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (полученный посредством SFC разделения диастереомерной смеси сульфоксидов на свободном пиридоне с использованием CHIRALPAK AD-H с 35%/65% (метанол/CO<sub>2</sub>), пик 2, Tr=6,1 мин.)
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>19</sub>H<sub>19</sub>FN<sub>5</sub>O<sub>3</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 416, найдено 416.
3-4
<img file="00000221.jpg" he="30" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3R,4S)-3-(3-{[4-хлор-3-((S и R)метилсульфинил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
LRMS (ESI) вычислено для C<sub>19</sub>H<sub>19</sub>ClN<sub>5</sub>O<sub>3</sub>S [M+H]<sup>+</sup>: 432, найдено 432.
Биологические анализы
Протокол Jak биохимического анализа HTRF
2
ex
em
50
Способность соединений ингибировать активность JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2 измеряли с использованием очищенного рекомбинантного каталитического домена меченной GST для каждого (Invitrogen JAK1 #M4290, JAK2 #M4290, JAK3 #M4290, TYK2 #M4290) в формате биохимического анализа HTRF. В реакциях использовали обычный пептидный субстрат, LCB-EQEDEPEGDYFEWLW-NH (in-house, собственный). Основа протокола анализа состоит в следующем: Сначала, 250 нл разведенного соединения в ДМСО распределяли в лунки сухого 384-луночного планшета с черным дном (Greiner #781076) с использованием акустической пипетки-дозатора Labcyte Echo 555. Последующие реагенты добавляли с использованием Agilent Bravo. Затем 18 мкл фермента 1.11X и субстрата 1.11X в аналитическом буфере 1X (киназный буфер Invitrogen # PV3189, 2 мм DTT, 0,05% BSA) добавляли в лунки, встряхивали и затем предварительно инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре, давая возможность связыванию соединений уравновеситься. После уравновешивания, добавляли 2 мкл 10X ATP в аналитическом буфере 1X для инициации киназной реакции, и планшеты встряхивали и затем инкубировали при комнатной температуре в течение 120 минут. В конце инкубации для гашения реакции добавляли 20 мкл 2X стоп-буфера (стрептавидин-Dylight 650 (Thermo #84547B/100 мл), Eu-меченное pY20 антитело (Perkin Elmer #AD0067), EDTA, HEPES и Triton). Планшеты встряхивали и центрифугировали, затем инкубировали в течение 60 минут при комнатной температуре и затем считывали с использованием Perkin Elmer Envision (λ=337 нм, λ=665 и 615 нм, TRF время замедления = 20 мкс). HTRF сигнал=10000*665 нм отсчет/615 нм отсчет. После нормализации необработанных контролей, подсчитывали процент ингибирования сигнала HTRF при каждой концентрации соединения. Схему зависимости процента ингибирования от log концентрации соединения приводили в соответствие с 4 параметрами уравнения доза-ответ для вычисления значений IC.
Конечные реакционные условия представляли собой:
Фермент
[E](нМ)
[S](мкМ)
[ATP](мкМ)
[Eu-pY20] (нМ)
[SA-Dylight] (нМ)
JAK1
1,405
0,75
31,8
9
312,5
JAK2
0,052
0,75
8,5
9
312,5
JAK3
0,031
0,75
2,9
9
312,5
TYK2
2,612
0,75
6,9
9
312,5
Концентрация тестируемых соединений составляла 1496, 499, 175, 49,9, 18,7, 6,2, 2,1, 0,75, 0,24, 0,075 и 0,0125 нМ с 1,25% остаточным ДМСО.
Биологические данные
50
50
Соединения примеров по настоящему изобретению оценивали в анализах на связывание JAK1 и JAK2 in vitro, как описано выше. В следующей таблице предоставлены значения JAK1 IC и JAK2 IC, полученные для соединений настоящего изобретения.
Пример
JAK1 IC<sub>50</sub>
JAK2 IC<sub>50</sub>
1-1
7,06
11,47
1-2
0,05
0,35
1-3
0,11
1,39
1-4
0,04
0,34
1-5
0,05
0,15
1-6
0,07
0,21
1-7
0,05
0,29
1-8
0,06
0,22
1-9
0,09
0,29
1-10
0,08
0,21
1-11
0,09
0,34
1-12
0,10
0,30
1-13
0,08
0,21
1-14
0,22
0,41
1-15
0,12
0,27
1-16
0,36
5,04
1-17
0,09
2,52
1-18
0,07
0,13
1-19
0,05
0,08
1-20
0,07
0,30
1-21
0,08
0,28
1-22
17,3
21,2
1-23
0,25
0,69
1-24
12,4
14,7
1-25
2,27
3,43
1-26
0,71
2,13
1-27
22,37
60,73
1-28
5,34
12,65
1-29
4,38
5,91
1-30
0,25
4,65
1-31
0,12
0,96
1-32
0,24
2,11
1-33
0,04
0,09
1-34
0,03
1,18
1-35
0,12
0,16
1-36
0,24
0,27
1-37
0,22
0,33
1-38
0,09
0,13
1-39
0,13
0,17
1-40
0,16
0,78
1-41
0,14
0,60
1-42
0,05
0,13
1-43
0,04
0,08
1-44
0,12
0,18
1-45
0,14
0,21
1-46
0,14
0,21
1-47
0,27
0,43
1-48
0,65
1,73
1-49
0,18
0,30
1-50
0,08
0,09
1-51
0,08
0,14
1-52
0,08
0,11
1-53
0,08
0,09
1-54
0,07
0,14
1-55
0,08
0,12
1-56
0,06
0,14
1-57
0,09
0,22
1-58
0,07
0,13
1-59
0,05
0,08
1-60
0,21
0,59
1-61
0,30
0,30
1-62
0,05
0,29
1-63
0,10
0,30
1-64
0,04
0,30
1-65
0,09
0,26
1-66
0,07
0,16
1-67
0,70
1,92
1-68
0,28
1,83
1-69
0,08
0,30
1-70
0,15
0,65
1-71
0,22
0,70
1-72
0,10
0,20
1-73
0,35
0,70
1-74
0,18
0,52
1-75
0,14
0,54
1-76
0,24
0,82
1-77
0,05
0,17
1-78
0,12
0,24
1-79
0,04
0,08
1-80
0,07
0,15
1-81
0,08
0,15
1-82
0,87
2,56
1-83
0,50
1,06
1-84
0,13
0,15
1-85
0,12
0,14
1-86
0,15
0,23
1-87
0,15
0,30
1-88
0,11
0,09
1-89
0,15
0,14
1-90
0,21
0,40
1-91
0,17
0,21
1-92
0,13
0,19
1-93
0,09
0,11
1-94
0,08
0,15
1-95
0,06
0,09
1-96
0,07
0,15
1-97
0,14
0,18
1-98
0,06
0,17
1-99
0,07
0,16
1-100
0,06
0,05
1-101
0,07
0,05
2-1
0,03
0,89
2-2
0,05
0,16
2-3
0,06
0,39
2-4
0,05
0,27
2-5
0,14
0,15
2-6
0,21
0,24
2-7
0,05
0,06
2-8
0,05
0,05
3-1
1,64
7,44
3-2
0,89
13,73
3-3
1,64
7,44
3-4
1,75
14,63