Роль ароматазы в патогенезе первично-овариальной недостаточности

ОБЗОРЫ

© В. А. Савина, В. В. Потин, РОЛЬ АРОмАТАЗЬІ В ПАТОГЕНЕЗЕ

м. А. Тарасова ПЕРВИЧНО-ОВАРИАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН,

Санкт-Петербург

УДК: 618.11-008.64

Первично-овариальная недостаточность яичников является одной из основных причин женского бесплодия. Одной из возможных причин данной патологии могу быть наследственно обусловленные частичные ферментативные дефекты в синтезе эстрогенов. В обзоре представлены данные о ферменте ароматаза р450, отвечающей за конверсию эстрогенов из андрогенов.

Ключевые слова: нормогонадотропная недостаточность яичников; ановуляция; ароматаза; ген ароматазы сур19.

Введение

Нормогонадотропная недостаточность яичников является одной из самых частых причин нарушения менструального цикла и бесплодия. Эта форма овариальной недостаточности, характеризующаяся неизмененным базальным уровнем гонадотропинов в крови, может быть обусловлена экстрагонадными и овариальными факторами. Она наблюдается при дефиците массы тела, гипотиреозе, синдроме поликистозных яичников, генитальном эндометриозе, аутоиммунном оофорите, сахарном диабете 1-го и 2-го типов, надпочечниковой гиперандрогене-мии. Еще в прошлом веке была установлена роль первичноовариальных нарушений в патогенезе нормогонадотропной овариальной недостаточности. Проба с эстрадиолом, моделирующая предовуляторный подъем эстрогенов в крови, оказалась интактной у значительной части женщин с нормогонадотропной ановуляцией. В дальнейшем было установлено, что импульсная секреция эндогенных гонадотропинов гипофизом у этих больных не нарушена, это указывало на неповрежден-ность центральных механизмов регуляции яичников и на роль первично-овариальных факторов в развитии этой патологии [6]. Частым примером одной из форм нормогонадотропной первично-яичниковой недостаточности может служить анову-ляция у женщин с трубным бесплодием, развившимся в результате хронических воспалительных заболеваний внутренних половых органов [3]. Первичность поражения яичников в данном случае не вызывает сомнения. Показано, что причиной анову-ляции у этих больных является недостаточный предовулятор-ный подъем уровня эстрадиола в крови. Одной из возможных причин первично-овариальных нарушений могу быть наследственно обусловленные частичные ферментативные дефекты в синтезе эстрогенов. Можно предположить, что повреждения в гене ароматазы р450, отвечающей за конверсию эстрогенов из андрогенов, могут играть роль в патогенезе данной патологии.

Структура ароматазы р450

Метаболизм эстрогенов из андрогенов катализируется энзимным комплексом, известным как ароматаза. Данный комплекс состоит из двух компонентов: ароматазы цитохрома р450 и флавопротеина никотинамидадениннуклеотид-фосфата в восстановленной форме (НАДФ-Н) цитохром р450 редуктазы. Ароматаза р450 является одним из представителей обширного семейства цитохромов р450 и относится к подгруппе стероидных гидроксилаз [25]. Ферменты цитохрома р450 обнаружены у всех живых организмов. Известно более 11 500 цитохромов, 37 из которых имеются у животных и только 16 у млекопитающих [51]. Функцией

большинства из них является катализация реакции окисления органических веществ. Так, например, энзимы цитохрома р450 участвуют в метаболизме стероидов, арахидоновой кислоты, лекарственных средств, в синтезе и элиминации холестерина, свертывающей системы крови [51]. Ароматаза р450 катализирует превращение С19-андрогенных стероидов в эстрогены, а именно, биосинтеза эстрона из андростендиона, эстради-ола из тестостерона [5]. Данная реакция называется ароматизацией, так как идет присоединение кислорода с образованием фенольного А-кольца, характерного для эстрогенов [66].

Ароматаза p450 человека — это белок из 503 аминокислотных остатков. N-концевой участок молекулы, особенно аминокислотные остатки 10-20, важны для сохранения активной конформации фермента, поскольку, если отщепление первых 10 аминокислот не влияет на активность ароматазы, то отщепление 20 аминокислот уже приводит к снижению ее активности более чем на 95 % [14]. У человека ароматаза p450 обнаружена во многих тканях, и органах, таких как: гонады, головной мозг, жировая ткань, плацента, печень, кожа, кости, кровеносные сосуды, эндометрий, а также в эндометриоидных гетеротопиях, в тканях лейомиомы, при раке эндометрия и раке молочной железы [34, 65].

История открытия ароматазы р450

Открытие эстрогенов и их биологической роли в 1920-е годы дало импульс к изучению структуры, биосинтеза, секереции и функции данных гормонов [45]. Работая независимо друг от друга, в начале 1930-х годов Doisy и Butenandt выделили эстриол, эстрон и эстрадиол [21, 22, 73, 78]. Данные исследования обеспечили понимание специфических механизмов синтеза эстрогенов. Выделение андрогенов и эстрогенов, а также определение их биохимических характеристик в 1930-х годах, позволило выявить сходство между этими двумя группами гормонов и сделать предположение, что С19 стероиды могут превращаться в С18 эстрогены [21, 22, 73, 78, 79]. Zondek в 1934 году предположил, что «женский гормон, постоянно присутствующий в мужском организме, является нормальным физиологическим продуктом метаболизма половых гормонов». В 1937 году Steinach и Kun [67] доказали конверсию андрогенов в эстрогены: мужчинам назначался тестостерон, а затем в моче было обнаружено повышенное содержание эстрогенов.

В 1955 году Meyer установил, что андро-стендион подвергается гидроксилированию в надпочечниках с образованием 19-гидрокси-4-

андростен-3,17-диона [49, 74] и отметил, что «удаление угловой метильной группы С19 является важным этапом в присоединении молекулы водорода к кислороду, что, в свою очередь, приводит к ароматизации стероидного А или В кольца». Он распознал характер реакции 19-гидроксилирования и предположил, что данный процесс является первым шагом в биосинтезе эстрогенов из неароматических стероидов. При этом Meyer полагал, что в конверсии андрогенов в эстрогены участвуют несколько энзимов, и ввел термин «ароматизационного процесса» [49, 74]. Немного позднее, Ryan выдвинул предположение о существовании только одного энзима — ароматазы, и только в 1980-х годах эти данные были подтверждены [45].

В 1956 году Dorfman и Savard продемонстрировали путем использования меченого тестостерона превращение андрогенов в эстрогены в яичниках человека. Meyer и Ryan также определили присутствие реакции ароматизации в различных тканях, включая яичники и плаценту человека

[75].

В начале 1960-х годов было выдвинуто предположение, что 19-оксо-андростендион является промежуточным продуктом между 19-гидрокси-4-андростен-3,17-дионом и эстрогенами. Была определена также последовательность биохимических реакций стероидогенеза: 19-гидроксиандростендион превращается в 19-оксоандростендион, который, в свою очередь, образует тестостерон, подвергающийся ароматизации с образованием эстрогенов. Было замечено, что для реакции требовалось пристутствие кислорода и никотинамидадениннуклеотидфосфата в восстановленной форме (НАДФ-Н) для конверсии обоих 19-оксигенированных андростендио-нов в эстрогены [23, 38, 44, 76, 77].

Активность и распределение ароматазы р450 в яичниках

Активность ароматазы p450 определяется после рождения в гранулезном слое клеток растущего фолликула, который прогрессивно увеличивается, а также в преантральных и в малых антральных фолликулах незрелых яичников. Однако в репродуктивном периоде ароматаза p450 обнаруживается только в антральных, доминантном фолликулах, а также в желтом теле. В пределах наружного слоя клеток гранулезы экспрессия ароматазы p450 самая высокая, а в глубоких слоях она не зафиксирована [58, 69]. Данное распределение энзима не ясно. Возможно, так происходит из-за факторов, выделяемых ооцитом, которые способны ингибировать местное влияние ФСГ, следовательно, и экспрессию ароматазы p450 [41, 43].

Было показано [56], что у женщин с нормальным менструальным циклом выработка ароматазы p450 в яичниках в середине и в конце фолликулярной фазы статистически значимо не различается. При этом уровень эстрадиола в сыворотке крови в это время значительно увеличивается. Это связано с увеличением количества клеток гранулезы в соответствии с развитием фолликула и не зависит от увеличения активности ароматазы на гранулезную клетку фолликула. В желтом теле максимальный уровень экспрессии ароматазы p450 наблюдается в середине второй фазы, далее постепенно снижается и к концу цикла ее выработка крайне мала, что отвечает изменениям уровня эстра-диола в течение второй фазы. Эти данные показывают, что изменения значений эстрадиола в сыворотке крови в течение второй фазы более связаны с изменениями активности ароматазы p450 в течение развития желтого тела и его регресса, чем изменение количества клеток желтого тела. Продукция ароматазы p450 дегенерирующим желтым телом не зафиксирована [56]. Экспрессия ароматазы p450 в желтом теле при беременности находится на высоком уровне, что было доказано в эскперименте на крысах [54].

Экспрессия гена ароматазы cyp19

Ароматаза р450 встречается у всех позвоночных [25]. От 50 % до 90 % пептидных последовательностей данного энзима у рыб и млекопитающих тождественны. Сходство еще более заметно на уровне генома: экзон-интрон границы гена, кодирующего ароматазу р450 человека [14] и костистой рыбы оризии практически идентичны [70]. Эти границы в процессе эволюции не изменились, тогда как размер гена cypl9 у человека составляет 70 Кб, а ген оризии только 2,6 Кб.

Ген ароматазы человека локализуется на 15-й хромосоме и содержит 10 экзонов, причем только 9 из них (II-X) являются кодирующими. При определении последовательности экзонов было обнаружено, что 5’-концы отличаются друг от друга в различных тканях, то есть у ароматазы имеется гистоспецифичность [66].

Было установлено [58, 66], что в каждом типе ткани, где синтезируется ароматаза p450, имеется свой гистоспецифичный промотер. В настоящее время известно 10 таких промо-теров, которые контролируются посредством гистоспецифичных сигнальных путей и продуцируют несколько альтернативных форм эк-зона I, который затем подвергается сплайсингу. Таким образом, несмотря на то, что транскрип-

ты в каждой ткани имеют различные 5’-концы, тем не менее белок, который кодируется этими транскриптами, по структуре одинаков, несмотря на различную локализацию синтеза, то есть существует только один вариант энзима аро-матазы, кодируемый только одним вариантом гена.

У людей известны следующие промотеры: I.1, I.2 и IIa (плацента), I.3 (рак печени), I.4 (нормальные адипоциты, клетки кожи и фетальные гепатоциты), I.5 (фетальные гепатоциты), I.7 (эндотелиальные клетки и опухолевые клетки при раке молочной железы), I.f (мозг) и I.6 (кость). Промотер II запускает транскрипцию в яичниках и располагается непосредственно сразу перед началом стартовой точки трансляции, поэтому он называется также проксимальным или овариальным [66].

У человека способность к продукции овариального эстрадиола впервые появляется в эмбриональном периоде [40]. Экспрессия аро-матазы p450 в яичниках крайне невысока, и не ясно, играет ли она какую-либо роль в регуляции овариального развития, так как, предположительно, наличие эстрогенов не является критичным для нормального созревания яичников [24], что было доказано в ряде экспериментов на грызунах: делеция гена ароматазы не приводила к нарушению формирования яичников [9, 24].

факторы, влияющие на экспрессию ароматазы в клетках гранулезы

Известно, что ФСГ является главным индуктором активности ароматазы в клетках грануле-зы. Для реализации данного эффекта необходимо около 24-48 часов [39]. Стимулирующее действие ФСГ зависит от модулирующих свойств различных факторов. Например, эстрадиол увеличивает действие ФСГ на клетки гранулезы, и эти оба гормона необходимы для осуществления дифференциации и процесса созревания фолликула. Это действие является ключевым в доминировании фолликула. Эстрадиол усиливает стимулированную ФСГ ароматазную активность [11, 39]. Данный эффект эстрадиола опосредован активацией эстрогенового рецептора в, что было показано в эксперименте: у линии мышей, не достигших половой зрелости, с удаленными эстрогеновыми рецепторами в определялась пониженная стимуляция аромата-зы ФСГ [33].

Андрогены также усиливают индуцированную ФСГ экспрессию ароматазы, при этом тестостерон более эффективен, чем эстрадиол, в то время как неароматизированный андроген диги-

дротестостерон обладает такой же активностью, как и эстрадиол. Таким образом, андрогены клеток теки действуют не только как субстрат для синтеза эстрогенов, но также модулируют действие ФСГ через активацию рецепторов андрогенов [39, 72]. Исследования in vitro подтверждают, что андрогены усиливают стимулированный ФСГ стероидогенез путем повышения синтеза цАМФ. У крыс экспрессия рецепторов андрогенов наиболее высока в преантральных/ранних антральных фолликулах, а затем постепенно снижается в процессе созревания фолликула, в то время как экспрессия ароматазы увеличивается [71]. Эти данные подтверждают, что на ранних стадиях созревания фолликула андрогены играют стимулирующую роль в усилении действия ФСГ на экспрессию ароматазы, а в поздних стадиях они служат, главным образом, как субстрат для синтеза эстрогенов [72]. У мышей без рецепторов к андрогенам экспрессия арома-тазы и продукция эстрадиола в яичниках не нарушена, что свидетельствует о том, что присутствие андрогенов не обязательно для экспрессии ароматазы in vivo.

Опосредованная ФСГ стимуляция ароматаз-ной активности потенцируется также инсулиноподобным фактором роста 1 (ИПФР-1) [10, 2б, б8], который усиливает синергизм ФСГ и тестостерона на экспрессию ароматазы [31]. У мышей ароматазная мРНК присутствует только в тех фолликулах, которые имеют рецепторы к ИПФР-1 и ФСГ. Очевидность наличия функциональной связи между ИПФР-системой и рецепторами ФСГ подтверждается тем, что ИПФР -связывающий белок является ингибитором индуцированной ФСГ продукции эстрадиола в гранулезном слое и у мышей, и у людей [27, 55]. Предположительно, ИПФР-1 действует посредством увеличения способности клеток гранулезы отвечать на воздействие ФСГ, что доказывается снижением экспрессии ФСГ-рецепторов у экспериментальной линии мышей без ИПФР-1. Было показано [32], что сам по себе ИПФР-1 у людей повышает продукцию эстрадиола до уровня, сопоставимого с индуцированным ФСГ, при этом вместе они оказывают синергичное влияние. Эстрадиол усиливает экспрессию ИПФР-1 передающих мессенджеров, в свою очередь, ИПФР-1 стимулирует экспрессию эстрогеновых рецепторов в [б3]. Лютеинизирующий гормон подавляет продукцию ароматазы. Ингибирующий эффект ЛГ противоположен стимулирующему действию ФСГ, при этом оба гормона используют аден-латциклазу/цАМФ в качестве своего главного сигнального пути. Разнонаправленные эффек-

ты ФСГ и ЛГ объясняются наличием разной плотности рецепторов к данным гормонам на поверхности клеток гранулезы, существованием специфических внутриклеточных сигналов, а также различной величиной и длительностью сигнала цАМФ [28].

К регулирующим факторам относятся также представители обширного семейства трансформирующего фактора роста в (ТФР-в), являющиеся внеклеточными, секретируемы-ми биологически активными веществами, которые осуществляют свою функцию как па-ракринно, так и аутокринно. Известно более 40 представителей данного семейства [53]. Наиболее изученными являются: ингибин, ак-тивин, антимюллеров гормон, подгруппа ростового дифференцирующего фактора (РДФ) и костного морфогенетического белка (КМБ). В качестве эндокринного регулятора ингибин является функциональным антагонистом акти-вина, тормозя продукцию ФСГ [46, 57], так и, предположительно, в яичниках, путем конкурентного связывания с рецепторами активина [48]. Наряду с этим ингибин увеличивает стимулированный ЛГ синтез андрогенов в клетках теки. Активин стимулирует экспрессию ФСГ-рецепторов в клетках гранулезы и оказывает содружественное действие в регуляции пролиферации и дифференциации на поздних стадиях фолликулогенеза совместно с ФСГ [37]. Однако на сегодня не вполне ясна роль активина и ингибина в развитии фолликула на его ранних стадиях.

Антимюллеров гормон (АМГ) экспрессируется в клетках гранулезы первичных и растущих фолликулов [13]. Матричная РНК рецептора антимюллерова гормона экспрессируется в гранулезных клетках преантральных фолликулов [12], в то время как ооциты и клетки гранулезы растущих фолликулов экспрессируют мРНК рецепторы к АМГ [7]. В исследовании на мышах было показано, что яичники новорожденных мышей, культивированные в присутствии АМГ, содержали на 40 % меньше растущих фолликулов, чем в группе контроля [13]. Эти данные показывают, что АМГ ингибирует ранний рост фолликулов. Механизмы, за счет которых АМГ ингибирует начальный отбор фолликулов, не известны.

Костный морфогенетический белок (КМБ 15) является членом суперсемейства трансформирующего фактора роста р. Он действует па-ракринно и влияет на развитие ооцита и фолликула. Используя блот-анализ, основанный на изучении экспрессии гена, было показано, что КМБ 15 синтезируется только в яичниках.

Полагают, что данный белок может быть вовлечен в процесс созревания ооцитов совместно с родственным протеином — ростовым дифференцирующим фактором 9 (РДФ 9) [19, б9]. РДФ 9 был определен в начале 1990-х как член суперсемейства трансформирующего фактора роста p. РДФ 9 вырабатывается в ооците, действует паракринно. Данный белок участвует в стероидогенезе в клетках гранулезы и клетках теки человека. Так, РДФ 9 способен подавлять цАМФ-зависимую экспрессию мРНК аромата-зы [42]. Предполагается, что отсутствие экспрессии ароматазы в глубоких слоях клеток гранулезы связано с совместным ингибирующим влиянием КМБ 15 и РДФ 9 [б9].

Дефекты гена cyp19

До начала 1990-х годов дефицит аромата-зы р450 считался несовместимым с жизнью [б0]. В 1991 году появляется первое описание японской новорожденной девочки с дефектом гена ароматазы р450 cyp19 [8]. В настоящее время в литературе встречаются сообщения о подобных генных дефектах у новорожденных, подростков и у взрослых обоих полов [8, 15, 18, 35, 3б]. Дефект гена ароматазы р450 cyp19 наследуется аутосомно-рециссивно. Описано несколько дефектов гена cyp19 при которых активность ароматазы р450 может варьировать от 0 до 1,1 % [1б]. Клиническая картина у больных женского пола (кариотип 4б, ХХ) зависит от активности данного фермента и выражается внутриутробной вирилизацией различной степени тяжести, гипергонадотропным гипогонадизмом, недоразвитием вторичных половых признаков, первичной аменореей, бесплодием.

Во время беременности ароматизация надпочечниковых андрогенов плода происходит в плаценте. Так, плацентарная ароматаза превращает андростендион и тестостерон, полученные из материнского и плодового дегидроэпи-андростерон сульфата, в эстрон и эстрадиол, а 1б-ОН-андростендион в эстриол. Таким образом, основные продукты активности плацентарной ароматазы р450 это — эстрон, эстра-диол и эстриол. При дефиците ароматазы р450 плацентарная сульфатаза, 3р-гидроксистероид дегидрогеназа А-4-5-изомераза и 17 Р-гидроксистероид дегидрогеназа способны превращать дегидроэпиандростерон сульфат в тестостерон, это приводит к внутриутробной вирилизации в раннем эмбриональном периоде [б0]. Чем ниже активность ароматазы р450. тем более выражена степень вирилизации. Параллельно во время беременности могут воз-

никнуть признаки маскулинизации и у матери, например, появление акне, снижение тембра голоса, гипертрофия клитора [8,16]. Данные симптомы постепенно исчезают после родов. При нулевой активности ароматазы р450 начало маскулинизации матери отмечено на 12 неделе беременности, около 1 % достаточно для того, чтобы подобные проявления не наблюдались [16]. У больных с дефицитом ароматазы определяется повышенный уровень гонадотропинов и андрогенов, при минимальных значениях эстрогенов в крови. Еще в допубертатном возрасте яичники претерпевают кистозные изменения. Применение гормональной заместительной терапии эстрогенами приводит к нормализации ФСГ и регрессу кист яичников [52]. В эксперименте при делеции гена ароматазы у мышей наблюдалась нормальная закладка и начальное развитие яичников, но в дальнейшем яичники также претерпевали кистозную дегенерацию [9, 24]. Применение препаратов, ингибирующих ароматазу, в исследовании на самках обезьян приводило к значительному повышению уровня ФСГ и андростендиона в сыворотке крови, к снижению уровня эстради-ола, недостаточному подъему лютеинизирую-щего гормона (ЛГ) в предовуляторный период и, следовательно, к ановуляции [30].

Лица с мужским набором хромосом (карио-тип 46, ХY) с дефицитом ароматазы проходят нормальную мужскую дифференцировку, имеют признаки евнухоидизма, отличаются высоким ростом из-за открытия «зон роста» в эпифизах трубчатых костей [60]. До настоящего времени является дискуссионным вопрос о роли эстрогенов в поддержании сперматогенеза и окончательном созревании сперматозоидов. Существует мнение, что мужская половая функция регулируется балансом между андрогенами и эстрогенами, а ароматаза р450 выступает в роли модулятора [61]. Так, при генетически обусловленном недостатке ароматазы р450 уменьшается не только количество сперматозоидов, но и их подвижность [62].

Были изучены возможные последствия недостатка эстрогенов на психосексуальное развитие мужчин и женщин, но подтверждения наличия проблем в гендерной идентичности обнаружено не было [59].

Возможно, существуют мутации гена сур19, приводящие к незначительному снижению активности ароматазы р450, клинически выражающейся первично-овариальной нормогонадотропной недостаточностью яичников. В каждом типе ткани, где синтезируется ароматаза р450, имеется свой гистоспецифичный

промотер, мутации которого теоретически могут приводить к недостатку данного фермента в одном органе.

Как отмечалось ранее, эстрогены и андрогены влияют на многие физиологические и патологические процессы, что обусловлено экспрессией ароматазы р450 в клетках различных тканей. Жировая ткань является основным местом ароматизации андрогенов у мужчин и у женщин в постменопаузальном возрасте [64]. Эстрогены оказывают действие на метаболизм кальция, что используется в профилактике и терапии остеопороза. Ингибиторы ароматазы применяются в терапии эстрогенчувствитель-ных форм рака молочной железы и эндометрия [2, 47], эндометриоза [1, 20, 33], миомы матки и гиперпластических процессов эндометрия [4]. В 2000 году М^аПу и соавторы [50] обосновали целесообразность использования препаратов ингибиторов ароматазы для направленной активации фолликулогенеза. Ими была предложена концепция, согласно которой применение ингибиторов ароматазы в первой половине фолликулярной фазы цикла может способствовать усилению сенситизирующего действия андрогенов на специфические ФСГ-рецепторы клеток гранулезы, поскольку на фоне действия ингибиторов ароматазы создаются условия для накопления андрогенов из-за торможения их аро-матазной конверсии в эстрогены. Результатом этого процесса должно стать усиление способности ФСГ активировать рост фолликулов из-за возросшей чувствительности их специфических ФСГ-рецепторов. Кроме того, наблюдаемое снижение уровня эстрогенов (из-за блокады их образования из андрогенов) должно включать механизм обратной связи, стимулирующий го-надотрофы к образованию ФСГ, подобно тому, как это происходит при применении антиэстро-генных препаратов.

Заключение

Таким образом, в настоящее время накоплено достаточно данных о структуре, активности и локализации ароматазы в яичниках, но количество информации, характеризующей ароматазу р450 в течение нормального менструального цикла, ограничено. Отсутствуют исследования, описывающие ароматазную активность, особенности гена cyp19 при нормогонадотропной первично-овариальной недостаточности яичников. Дальнейшие исследования в данной области помогут более глубоко изучить роль ароматазы р450 в нормальном функционировании яичников и при ановуляторном бесплодии.

Литература

1. Адамян А. В., Осипова А. А., Сонова М. М. Эволюция гормональной терапии эндометриоза // Проблемы репродукции. — 2006. — Т. 12, № 5. — С. 11-16.

2. Вышинская Г. В. Аримидекс в терапии больных раком молочной железы // РМЖ. — 2005. — Т. 13, № 10. — С. 660663.

3. Гинекология от пубертата до постменопаузы: практическое руководство для врачей / Айламазян Э. К. [и др.]. — 2-е изд. — М.: МЕДпресс-информ, 2006. — 491 с.

4. Метаболизм и рецепция эстрогенов при гиперпластических процессах и раке эндометрия / Коломиец Л. А. [и др.]. — Томск.: НТЛ, 2007. — 186 с.

5. Назаренко Т. А., Дмитриев Д. В. Ингибиторы ароматазы в репродуктивной медицине // Проблемы репродукции. — 2007. — № 1. — С. 14-20.

6. Нормогонадотропная первично-яичниковая недостаточность / Потин В. В. [и др.] // Проблемы эндокринологии. — 1990. — Т. 36, № 4. — С. 83-87.

7. A functional bone morfogenetic protein system in the ovary / Shimasaki S. [et al.] // PNAS USA. — 1999. — Vol. 96, N 13. — P. 7282-7287.

8. A new cause of female pseudohermaphroditism: placental aromatase deficiency / Shozu M. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1991. — Vol. 72, N 3 — P. 560-566.

9. A syndrome of female pseudohermaphrodism, hypergonadotropic hypogonadism, and multicystic ovaries associated with missense mutations in the gene encoding aromatase (P450arom) / Conte F. A. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1994. — Vol. 78, N 6. — P. 1287-1292.

10. Actions of growth factors in the follicle / Dorrington J. H. [et al.] // J. Steroid. Biochem. — 1987. — Vol. 27. — P. 405411.

11. Adashi E. Y., Hsueh A. J. Estrogens augment the stimulation of ovarian aromatase activity by follicle-stimulating hormone in cultured rat granulosa cells // J. Biol. Chem. — 1982. — Vol. 257, N 11. — P. 6077-6083.

12. Anti-mullerian hormone and anti-mullerian hormone type II receptor messenger ribonucleic acid expression in rat ovaries during postnatal development the estrous cycle, and gonadotropin-induced follicle gfowth / Baarends W. M. [et al.] // Endocrinology. — 1995. — Vol. 136, N 11. — P. 49514952.

13. Anti-mullerian hormone inhibits initiation of primordial follicle growth in the mouse ovary / Durlinger A. L. [et al.] // Endocrinology. — 2002. — Vol. 143, N 3. — P. 1076-1084.

14. Aromatase cytochrome P450, the enzyme responsible for estrogen synthesis / Simpson E. R. [et al.] // Endocrine Reviews. — 1994. — Vol. 15, N 3. — P. 342-355.

15. Aromatase deficiency caused by a novel P450arom gene mutation: impact of absent estrogen production on serum gonadotropin concentration in a boy / Deladoey K. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1999. — Vol. 84, N 11. — P. 40504054.

16. Aromatase deficiency in a female who is compound heterozygote for two new point mutations in the P450 arom gene:

impact of estrogens on hypergonadotropic hypogonadism, multicystic ovaries, and bone densitometry in childhood / Mullis P. E. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol. 82, N 6. — P. 1739-1745.

17. Behringer R. R., Finegold M. J., Cate R. L. Mullerian-inhibiting substance functional during mammalian sexual development // Cell. — 1994. — Vol. 79, N 3. — P. 415-425.

18. Biochemical and molecular genetic analyses on placental aromatase (P450 arom) deficiency / Harada N. [et al.] // J. Biol. Chem. — 1992. — Vol. 267, N 7. — P. 4781-4785.

19. Bone morphogenetic protein 15 and growth differentiation factor 9 co-operate to regulate granulosa cell function in ruminants / Kenneth P. [et al.] // Reproduction. — 2005. — Vol. 129, N 4. — P. 481-487.

20. Bulin S. E., Zeitoun K. M., Sasano H. Molecular basis for treating endometriosis with aromatase inhibitor // Hum. Reprod. Update. — 2000. — Vol. 6, N 5. — P. 413-418.

21. Butenandt A. Uber die chemische untersuchung der sexual-hormone // Zeitschrift fur Angewandte Chemie. — 1931. — Vol. 44, N 46. — P. 905-908.

22. Butenandt A. Uber «Progynon» ein krystallisiertes weibliches sexualhormon // Die Naturwissenschaften. — 1929. — Vol. 17, N 45. — P. 879.

23. Caspi E., Njar V. C. Concerning the pathway from 19-oxoan-drost-4-ene-3,17-dione to estrone // Steroids. — 1987. — Vol. 50. — P. 347-362.

24. Characterization of mice deficient in aromatase (ArKO) because of targeted disruption of the cyp19 gene / Fisher C. R. [et al.] // PNAS USA. — 1998. — Vol. 95, N 12. — P. 69656970.

25. Conley A., Hinshelwood M. Mammalian aromatases // Reproduction. — 2001. — Vol. 121, N 5. — P. 685-695.

26. Davoren J. B., Hsueh J. W., Li C. H. Somatomedin C augments FSH induced differentiation of cultured rat granulosa cells // Am. J. Physiol. — 1985. — Vol. 249, N1. — P. 26-33.

27. Development of specific antibodies to rat insulin-like growth factor-binding proteins (IGFBP-2 to -6): analysis of IGFBP production by rat granulosa cells / Liu X. J. [et al.] // Endocrinology. — 1993. — Vol. 132, N 3. — P. 1176-1183.

28. Donadeu F. X., AscoliM. The differential effects of the gonadotropin receptors on aromatase expression in primary cultures of immature rat granulosa cells are highly dependent on the density of receptors expressed and the activation of the inositol phosphate cascade // Endocrinology. — 2005. — Vol. 146, N 9. — P. 3907-3916.

29. Ebert A. D., Bartley J., David M. Aromatase inhibitors and cy-clooxygenase-2 (COX-2) inhibitors in endometriosis: new questions — old answers? // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2005. — Vol. 122, N 2. — P. 144-150.

30. Effect of estrogen deprivation on the reproductive physiology of male and female primates / Shetty G. [et al.] //Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. — 1997. — Vol. 61. — P. 157-166.

31. El-Hefnawy T., Zeleznik A. J. Synergism between FSH and activin in the regulation of proliferating cell nuclear antigen

(PCNA) and cyclin D2 expression in rat granulosa cells // Endocrinology. — 2001. —Vol. 142, N 10. — P. 4357-4362.

32. Erickson G. F., Garzo V. G., Magoffin D. A. Insulin-like growth factor-I regulates aromatase activity in human granulosa and granulose luteal cells // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1989. — Vol. 69, N 4. — P. 716-724.

33. Estrogen receptor-beta is critical to granulosa cell differentiation and the ovulatory response to gonadotropins / Couse J. F. [et al.] // Endocrinology. — 2005. — Vol. 146, N 8. — P. 3247-3262.

34. Expression of the gene encoding aromatase cytochrome P450 (CYP19) in fetal tissues / Toda K. [et al.] // Mol. Endocrinol. — 1994. — Vol. 8, N 2. — P. 210-217.

35. Female pseudohermaphroditism (FHP) resulting from aro-matase (P450 arom) deficiency associated with a novel mutation (R457) in the CYP19 gene / Portrat-Doyen S. [et al.] // Horm. Res. — 1996. — Vol. 46. — P. 14-20.

36. Female pseudohermaphroditism associated with a novel homozygous G-to-A (V370-to-M) substitution in the P-450 aro-matase gene / Ludwig M. [et al.] // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. — 1998. — Vol. 11, N 5. — P. 657-664.

37. Findlay J. K. An update on the roles of inhibin, activin and fol-listatin as local regulators of folliculogenesis // Biol. Reprod. — 1993. — Vol. 48, N 1. — P. 15-23.

38. Fishman J., Guzik H., Dixon D. Stereochemistry of estrogen biosynthesis // Biochemistry. — 1969. — Vol. 8, N 11. — P. 4304-4309.

39. Fitzpatrick S. L., Richards J. S. Regulation of cytochrome P450 aromatase messenger ribonucleic acid and activity by steroids and gonadotropins in rat granulosa cells // Endocrinology. — 1991. — Vol. 129, N 3. — 1452-1462.

40. George F. W., Wilson J. D. Conversion of androgen to estrogen by the human fetal ovary // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1978. — Vol. 47, N 3. — P. 550-555.

41. Growth differentiation factor-9 has divergent effects on proliferation and steroidogenesis of bovine granulosa cells / Spicer L. J. [et al.] // J. Endocrinol. — 2006. — Vol. 189, N 2. — P. 329-339.

42. Growth Differentiation Factor-9 Inhibits 3’5’-Adenosine Monophosphate-Stimulated Steroidogenesis in Human Granulosa and Theca Cells / Yamamoto N. [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. — 2002. — Vol. 87, N 6. — P. 2849-2856.

43. Growth differentiation factor-9 stimulates proliferation but suppresses the follicle-stimulating hormone-induced differentiation of cultured granulosa cells from small antral and preovulatory rat follicles / Vitt U. A. [et al.] // Biol. Reprod. — 2000. — Vol. 62, N 2. — P. 370-377.

44. Hahn E. F., Fishman J. Immunological probe of estrogen biosynthesis. Evidence for the 2-hydroxylative pathway in aroma-tization of androgens // J. Biol. Chem. — 1984. — Vol. 259, N3. — P. 1689-1694.

45. History of aromatase: saga of an important biological mediator and therapeutic target / Santen R. [et al.] // J. Endocr. Rev. — 2009. — Vol. 30, N 4. — P. 343-375.

46. Inhibin, aktivin, and follistatin: regulation of folliclestimulaton hormone messenger ribonucleic acid levels / Carroll R. S.

[et al.] // Mol. Endocrinol. — 1989. — Vol. 3, N 12. — P. 19691976.

47. Johnston J. O. Aromatase inhibitors // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. — 1998. — Vol. 33, N 5. — P. 375-405.

48. Lewis K. A. Betaglycan binds inhibin and can mediate functional antagonism of activin signaling // Nature. — 2000. — Vol. 404, N 6776. — P. 411-414.

49. Meyer A. S. Conversion of 19-hydroxy-4-androstene-3,17-dione to estrone by endocrine tissue // Biochim. Biophys. Acta. — 1955. — Vol. 17, N 3. — P. 441-442.

50. Mitwally M. F., Casper R. F. The use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in cases of clomiphene citrate failure // Hum. Reprod. — 2000. — Vol. 178. — P. 71-72.

51. Nelson D. R. Metazoan cytochrome P450 evolution // Biochemistry and Physiology. Part C. — 1998. — Vol. 121. — P. 15-22.

52. Origin of estrogen in normal men and in women with testicular feminization / MacDonald P. C. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1979. — Vol. 49. — P. 905-916.

53. Pangas S. A., Matzuk M. M. Gentic models for transforming gfowth factor beta superfamily signaling in ovarian follicle development // Mol. Cell. Endocrinol. — 2004. — Vol. 225, N 1-2. — P. 83-91.

54. Placental-derived regulators and the complex control of luteal cell function / Gibori G. [et al.] // Recent. Prog. Horm. Res. — 1988. — Vol. 44. — P. 377-429.

55. Potent inhibition of human ovarian steroidogenesis by insulinlike growth factor binding protein-4 (IGFBP-4) / Mason H. D. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1998. — Vol. 83. — P. 284-287.

56. Quantitation of P450 aromatase immunoreactivity in human ovary during the menstrual cycle: relationship between the enzyme activity and immunointensity / Suzuki T. [et al.] // J. Histochem. Cytochem. — 1994. — Vol. 42, N 12. — P. 15651573.

57. Recombinant human inhibin A and recombinant human ac-tivin A regulate pituitary and ovarian function in the adalt female rat / Woodruff T. K. [et al.] // Endocrinology. — 1993. — Vol. 132. — P. 2332-2341.

58. Reproductive Endocrinology / Chedrese P. J. [et al.]. — Canada: Springer, 2009. — 361 p.

59. Role of oestrogen in male sexual behavior: insights from the natural model of aromatase deficiency / Carani C. [et al.] // Clin. Endocrinol. — 1999. — Vol. 51. — P. 517-524.

60. Serdar E. Bulun. Aromatase deficiency and estrogen resistance: conclusions from studies of aromatase-deficient humans // Semin. Reprod. Med. — 2000. — Vol. 18, N 1. — P. 31-39.

61. Serge C., Rex A. Hess. Oestrogens and spermatogenesis // Phil. Trans. R. Soc. — 2010. — Vol. 365, N 1546. — P. 15171535.

62. Serge C., Slaweck W. Aromatase, oestrogens and human male reproduction // Phil. Trans. R. Soc. — 2010. — Vol. 365, N 1546. — P. 1571-1579.

63. Shi F., LaPoltP. S. Relationship between FoxO1 protein levels and follicular development, atresia, and luteinization in the rat ovary // J. Endocrinol. — 2003. — Vol. 179. — P. 195-203.

64. Siiteri P. K. Review of studies on estrogen biosynthesis in the human // Cancer Research. — ї982. — Vol. 42, suppl. — P. 3269-3273.

65. SimpsonE. R. Biology of aromatase in the mammary gland // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. — 2000. — Vol. 5, N 3. — P. 25ї-258.

66. Simpson E. R., Dodson M., Veena R. Expression of the CYP19 (aromatase) gene: an unusual case of alternative promoter usage // The FASEB J. — ї997. — Vol. її. — P. 29-36.

67. Steinach E., Kun H. Transformation of male sex hormones into a substance with the action of a female hormone // Lancet. — ї937. — Vol. їЗЗ. — P. 845.

68. Steinkampf M. P., Mendelson C. R., Simpson E. R. Effects of epidermal growth factor and insulin-like growth factor I on the levels of mRNA encoding aromatase cytochrome P-450 of human ovarian granulosa cells // Mol. Cell. Endocrinol. — ї988. — Vol. 59. — P. 93-99.

69. Stocco C. Aromatase expression in the ovary: Hormonal and

molecular regulation // Steroids. — 2008. — Vol. 73. —

P. 473-487.

70. Structure and promoter analysis of the cytochrome P450 aromatase gene of the teleost fish, medaka (Oryzia Iatipes) / Tanaka M. [et al.] // J. Biochemistry. — ї995. — Vol. її7. —

P. 719-725.

71. TetsukaM., Hillier S. G. Androgen receptor gene expression in rat granulosa cells: the role of follicle-stimulating hormone and steroid hormones // Endocrinology. — 1996. — Vol. 137. — P. 4392-4397.

72. TetsukaM., Hillier S. G. Differential regulation of aromatase and androgen receptor in granulosa cells // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. — 1997. — Vol. 61. — P. 233-239.

73. Thayer S. A., LevinL., Doisy E. A. Characterization of theelol // J. Biol. Chem. — 1931. — Vol. 91. — P. 655-665.

74. The conversion of 4-androstene-3, 17-dione-4-C14 and de-hydroepiandrosterone by bovine adrenal homogenate preparations / Meyer A. S. [et al.] // Acta Endocrinol. — 1955. — Vol. 18. — P. 148-168.

75. The conversion of testosterone-3-C14 to C14-estradiol-17 by human ovarian tissue / Baggett B. [et al.] // J. Biol. Chem. — 1956. — Vol. 221. — P. 931-941.

76. Thompson Jr. E. A., Siiteri P. K. The involvement of human placental microsomal cytochrome P-450 in aromatization // J. Biol. Chem. — 1974. — Vol. 249. — P. 5373-5378.

77. Thompson Jr. E. A., Siiteri P. K. Utilization of oxygen and reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate by human placental microsomes during aromatization of androstenedione // J. Biol. Chem. — 1974. — Vol. 249. — P. 5364-5372.

78. Veler C. D., Thayer S., Doisy E. A. The preparation of the crystalline follicular ovarian hormone: theelin // J. Biol. Chem. — 1930. — Vol. 87. — P. 357-371.

79. Zondek B. Oestrogenic hormone in the urine of the stallion // Nature. — 1934. — Vol. 133, N 3361. — P. 494.

Статья представлена Э. К. Айламазяном, ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта,

Санкт-Петербург

THE ROLE OF AROMATASE IN THE PATHOGENESIS OF PRIMARY OVARIAN DEFICIENCY

Savina V. A., Potin V. V., Tarasova M. A.

Summary: In the literature review the modern data about influence of chemical and medicinal substances on barrier and transport functions of a placenta is cited. Ways of carrying over of various substances, including chemical and medicinal, through a placenta, and as albuminous conveyors (P-glikoprotein, etc.), protecting a protein transmitters foetus are surveyed.

Key words: placenta; barrier and transport function; chemical and medicinal substances; albuminous conveyors.

Адреса авторов для переписки

Савина Валентина Андреевна — аспирант.

ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: vasavina@mail.ru.

Потин Владимир Всеволодович — з. д. н. РФ, профессор, руководитель отделения гинекологической эндокринологии.

ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: iagmail@ott.ru.

Тарасова Марина Анатольевна — д. м. н., профессор.

ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: tarasova@ott.ru.

Savina Valentina Andreevna — PhD student.

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034 Russia, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3.

E-mail: vasavina@mail.ru.

Potin Vladimir Vsevolodovich — PhD, Honoured figure, professor, Head of Gynecological Endocrinilogy Department.

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034 Russia, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3.

E-mail: iagmail@ott.ru.

Tarasova Marina Anatol’evna — MD, PhD, specialist, professor. D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034 Russia, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3.

E-mail: tarasova@ott.ru.