Кисспептин - новый регулятор репродукции: физиологические аспекты

УДК 612.826.4

КИССПЕПТИН - НОВЫЙ РЕГУЛЯТОР РЕПРОДУКЦИИ: ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

© 2016 М.А. Ткачева1, Е.И. Гришина1, А Н. Инюшкин1 1 Самарский национальный исследовательский университет имени академика С.П. Королева

В данной статье рассмотрена физиологическая роль недавно открытого нейропептида, кисспептина, занимающего центральное место в регуляции репродуктивной функции у человека и млекопитающих. Обсуждаются особенности структурно-функциональной организации кисспептиновой системы, а также влияние на неё физиологических аспектов активности нейронов супрахиазматического ядра в исследованиях in vitro.

Ключевые слова: кисспептин, репродукция, гонадотропин-релизинг-гормон.

В настоящее время не подвергается сомнению ключевая роль гипоталамической секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГРГ) в контроле репродуктивной функции у млекопитающих. В то же время при изучении нейронной сети ГРГ клеток в начале 90-х годов были обнаружены особенности, позволяющие говорить о её функциональных ограничениях. В частности, у крыс в этих клетках не было обнаружено экспрессии специфического эстогенового альфа-рецептора [26], что предполагало существование промежуточного пути передачи сигнала обратной связи от гонад. Дальнейшие события, связанные с открытием кисспептина, послужили основой для революционного пересмотра существовавших представлений о ней-роэндокринной регуляции репродукции у млекопитающих и человека.

В 1996 г. был идентифицирован ген KISS1 [36]. В 1999 г. был открыт его рецептор, ассоциированный с G-протеином, и соответствующий ген на Ch19p13 [37], а в 2001 г. был охарактеризован белковый продукт гена KISS1 [45]. Интересно, что первое время после открытия кисспептина, он носил название «метастин» и его изучали в качестве нового ингибитора метастатической активности опухолей. Впервые догадки о том, что кисспептин может участвовать в процессах эндокринной регуляции репродукции, возникли в связи с обнаружением экспрессии кисспептиновых рецепторов KISS1R в плаценте, аденогипофизе и гипоталамусе. Особенный интерес вызвали факты активной экспрессии кисспептина и KISS1R в плаценте, что позволило впервые выделить кисспептин из плацентарных экстрактов человека, а также способность кисспептина при внутривенном введении крысам стимулировать высвобождение окситоцина [34]. В начале 2003 г. было впервые продемонстрировано наличие кисспеп-тина в плазме крови человека, а также установлено, что концентрация кисспептина в плазме значительно возрастает при беременности [27]. Это позволило сделать предположение о том, что кисспептин может выполнять роль плацентарного гормона. Интерес к кисспептину среди эндокринологов значительно вырос в 2003 г. после выхода двух публикаций, в которых было продемонстрировано, что у пациентов, страдающих идиопатическим гипогонадотрофным гипогонадизмом, ген кисспептинового рецептора KISS1R отсутствует или инактивирован вследствие мутации [11, 54]. Использование в экспериментальной практике мышей с нокаутом гена KISS1R позволило выявить ключевую роль этого рецептора и его лиганда кисспеп-тина для репродуктивной эндокринологии [16].

Получены интересные данные о внутриклеточных каскадах, передающих кисспептино-вый сигнал внутрь клетки. После образования связи с кисспептином, KISS1R активирует

фосфолипазу С, что приводит к образованию вторичных внутриклеточных мессенджеров -инозитол-трифосфата и диацилглицерола, которые в свою очередь вызывают выход из депо ионов кальция и активацию протеинкиназы С [10, 38, 42]. Рост концентрации кальция внутри клетки происходит в две фазы, в виде резкого начального повышения, после которого следует более плавный дополнительный рост. Для поддержания второй фазы и продления эффекта реализуется своеобразный механизм перемещения KISS1R, включающий интернализацию, реактивацию и возвращение в мембрану из внутриклеточного пула [41]. Если данный механизм не реализуется, кисспептиновый рецептор после первой фазы роста концентрации кальция подвергается десенситизации.

В настоящее время активно изучается роль кисспептина в патогенезе идиопатического гипогонадотрофного гипогонадизма. В частности, при данном заболевании были обнаружены нулевые мутации генов KISS1R [59] и KISS1 [60]. В целом генетические дефекты на уровне KISS1R и KISS1 обнаруживаются приблизительно в 2 % от общего количества случаев заболевания идиопатическим гипогонадотрофным гипогонадизмом [50]. Кроме этого, в некоторых случаях преждевременного полового созревания центрального генеза были обнаружены активирующие мутации KISS1R [58]. На сегодня доказана ключевая роль кисспептина в регуляции начала полового созревания, в регуляции секреции гонадотропинов, вызванной половыми гормонами, и в контроле фертильности [51]. Дальнейшему росту интереса к данной проблеме способствовало обнаружение репродуктивной функции нейрокинина В. Оказалось, что функционально единая нейронная сеть секретирует кисспептин, нейрокинин В и динорфин - хорошо известный опиоидный ингибитор [21].

У человека нейроны, продуцирующие кисспептин, расположены в ростральной преопти-ческой области и ядре воронки гипоталамуса [29, 53]. Аналогичным образом локализованы нейроны, продуцирующие ГРГ - от преоптической области в направлении ядра воронки. Аксоны этих клеток следуют в направлении срединного возвышения, где происходит секреция ГРГ в портальный кровоток. Последняя осуществляется порционно в виде повторяющихся с определённой частотой выбросов вещества. Аксоны кисспептиновых нейронов образуют густые перикапиллярные сплетения в области стебля воронки, т.е. в месте секреции ГРГ [29]. В данной области мозга грызунов, овец и обезьян обнаружены аксо-соматические, аксо-дендритные и аксо-аксональные контакты между кисспептиновыми аксонами и ГРГ нейронами [9, 29, 52, 61]. При этом известно, что ГРГ нейроны экспрессируют мРНК рецептора KISS1R [23, 30, 40]. Эти данные свидетельствуют о непосредственном участии кисспептина в регуляции секреции ГРГ. Однако у человека и животных, исследованных к настоящему времени, далеко не все ГРГ нейроны получают проекции от кисспептиновых нейронов [9, 29, 52], что свидетельствует об ограниченных возможностях регуляции секреции ГРГ нейронов кисспептином и другими нейропептидами.

Кисспептиновые нейроны осуществляют коэкспрессию других нейромедиаторов и ней-ромодуляторов, в первую очередь, нейрокинина В и динорфина [21]. Это касается ядра воронки у человека [29, 53], а также аналога данного ядра у грызунов и овец, каковым является аркуатное ядро [4, 21, 43]. Во второй популяции кисспептиновых нейронов человека, расположенной в преоптической и перивонтрикулярной области 3 желудочка, коэкспрессии ней-рокинина В и динорфина не происходит, однако, она обнаружена в гомологичной области, входящей в состав аркуатного ядра гипоталамуса грызунов [7]. У крыс и овец кисспептино-вые нейроны также осуществляют коэкспрессию глутамата, и последний является сигналом в петле эстрогенной положительной обратной связи, ответственной за преовуляторный выброс ГРГ. У мышей кисспептин-нейрокинин В-динорфиновые нейроны, расположенные в

преоптической области антеровентрального перивентрикулярного ядра осуществляют коэкс-прессию тирозин-гидроксилазы - ключевого энзима в синтезе дофамина [44]. Эти особенности в экспрессии нейромедиаторов и нейромодуляторов лежат в основе различий в механизмах гипоталамической сигнализации и функций двух популяций кисспептиновых нейронов [46]. Кисспептиновые нейроны ядра воронки и аркуатного ядра оказывают влияние на активность ГРГ нейронов через их тела и нейросекреторные окончания [8, 35, 52]. Порционный выброс ГРГ обеспечивается координированной синергетической активностью нейронной сети кисспептиновых клеток, взаимодействия внутри которой реализуются через рецепторы нейрокинина В и опиоидные каппа-рецепторы, экспрессируемые кисспептиновыми нейронами; в отличие от этого, кисспептиновые рецепторы преимущественно расположены на мембране ГРГ нейронов [25, 35, 43]. Таким образом, стимулирующее влияние нейрокинина В и ингибирующее влияние динорфина через ауторецепторы координируют порционное высвобождение кисспептина, который в свою очередь вызывает выброс порций ГРГ и лютеи-низирующего гормона [43].

Стимуляция ГРГ нейронов кисспептином находится под модулирующим влиянием половых стероидов. На уровне антеровентрального перивентрикулярного ядра, аркуатного ядра и ядра воронки эстрогены и прогестерон модулируют активность кисспептина через рецепторы половых стероидов [14, 15, 22, 55]. В последнее время исследователи всё чаще приходят к заключению о том, что не только кисспептиновые нейроны участвуют в реализации отрицательной и положительной обратной связи в механизмах регуляции активности половых стероидов, но также другие видоспецифические группы могут выполнять те же функции. В частности, у грызунов нейроны антеровентрального перивентрикулярного и аркуатного ядер участвуют в реализации, соответственно, положительной и отрицательной обратной связи [24, 55], тогда как у человека лишь ядро воронки участвует в данных механизмах регуляции сигнализации половых стероидов [44, 53]. Однако не исключено, что и у человека отрицательная и положительная обратная связь опосредованы различными нейронами.

Морфологические особенности кисспептиновых волокон у человека указывают на существование полового диморфизма, который может явиться причиной соответствующих функциональных различий. Гипоталамус у женщин содержит значительно больше кисспептино-вых волокон в ядре воронки и вентральной перивентрикулярной зоне, чем у мужчин. Также обнаруживается выраженное различие в количестве и уровне экспрессии кисспептиновых клеточных тел, обнаруживаемых в ростральной части перивентрикулярной зоны исключительно у женщин [29]. Аналогично, лишь немногочисленные тела нейронов, содержащих кисспептин, присутствуют в ядре воронки мужчин в отличие от того же ядра женщин, содержащего многочисленные тела кисспептиновых нейронов. Половые различия описаны также в аркуатном ядре овец [7]. Преовуляторная положительная обратная связь с участием половых стероидов имеется исключительно у самок, и перивентрикулярная область 3 желудочка взрослых самок мышей и крыс содержит в 10 раз больше кисспептиновых нейронов, чем та же область самцов. В то же время аркуатное ядро, отвечающее за отрицательную обратную связь для половых стероидов не обладает подобным диморфизмом [9, 33].

Половой диморфизм также проявляется и в особенностях ответных реакций на воздействие экзогенного кисспептина. У мужчин кисспептин стимулирует выброс лютеинизирующе-го гормона. У женщин эффекты экзогенно введённого кисспептина более разнообразны и существенно зависят от фазы менструального цикла. Так, действие экзогенного кисспептина в раннюю фолликулярную фазу проявляется слабо, по-видимому, в связи с высокой активно-

стью эндогенного кисспептина [6]. В период менопаузы, сопровождающейся дефицитом половых стероидов, женский организм становится более чувствительным к действию кисспептина; организм женщин, использующих комбинированные контрацептивы на базе эстрогена и прогестерона, оказался почти не чувствительным к действию кисспептина [17]. Напротив, ответ на введение кисспептина во время физиологической преовуляторной фазы оказался наиболее выраженным [12]. Эти факты предполагают существование, в дополнение к соотношению уровня концентрации эстрогенов и прогестерона, других, пока ещё неизвестных факторов, определяющих чувствительность к кисспептину.

Практическая значимость результатов исследования физиологической активности кис-спептина в первую очередь определяется перспективами потенциального клинического использования данного вещества, его аналогов и антагонистов. Одним из состояний, для лечения которых может использоваться кисспептин, является гипоталамическая аменоррея. Механизм развития этого состояния связан с замедлением порционной секреции ГРГ, что приводит к снижению секреции лютеинизирующего гормона по отношению к фолликулостимулирующе-му гормону и, как следствие этого, к низкой фолликулярной активности яичников. Для коррекции перечисленных нарушений может быть предложено введение кисспептина с целью стимуляции секреции ГРГ. При этом оказалось, что подкожное введение кисспептина привело к 10-кратному росту концентрации лютеинизирующего гормона с одновременным ростом концентрации фолликулостимулирующего гормона в 2,5 раза [32]. К сожалению, эти эффекты не привели к значительному росту секреции эстрогенов, и восстановления фолликулогенеза не произошло. Причиной неудачи могла быть кратковременность курса лечения кисспептином. В связи с этим сделана попытка удлинения курса лечения до двух недель с ежедневным двукратным введением кисспептина [31, 32], однако, при этом обнаружилось постепенное снижение лютеинизирующего гормона до исходного уровня, по-видимому, вследствие десенситизации. Несмотря на неудачу, результаты этих работ выглядят обнадёживающе в плане принципиальной возможности использования кисспептина при гипоталамической аменоррее. Во всяком случае, ответная реакция на введение кисспептина в виде роста концентрации лютеинизирую-щего гормона в раннюю фолликулярную фазу при гипоталамической аменорее оказалась приблизительно в 5 раз более выраженной, чем у здоровых женщин.

Другим состоянием, при котором может оказаться потенциально полезным лечение кис-спептином, является гипогонадизм у мужчин с диабетом 2 типа. Эти пациенты часто имеют низкую концентрацию тестостерона и лютеинизирующего гормона в плазме крови, что указывает на гипоталамо-гипофизарный уровень нарушений [18], поэтому, лечение кисспепти-ном может способствовать разрешению проблемы. В выполненных к настоящему времени клинических исследованиях внутривенное введение кисспептина привело к более или менее выраженному (в зависимости от дозировки и курса лечения), вплоть до 5-кратного, росту высвобождения лютеинизирующего гормона [19, 20]. Обнадёживающими являются данные этих исследований о том, что даже продолжительная 11-часовая инфузия кисспептина у данных пациентов не привела к снижению уровня лютеинизирующего гормона (т.е. десенсити-зации не наблюдалось), а также об одновременном росте уровня тестостерона в плазме до физиологического уровня. Вместе с тем для полного обоснования возможности применения кисспептина при гипогонадизе у мужчин с диабетом 2 типа имеющиеся данные необходимо дополнить долгосрочными наблюдениями.

Данные, накопленные к настоящему времени, показывают, что репродуктивная система млекопитающих чувствительна к действию фитоэстрогенов, включая генистеин [47, 48]. Однако количество работ, посвящённых изучению влияния фитоэстрогенов непосредственно на

кисспептиновую систему, крайне ограничено. Экспозиция в постнатальном периоде к гени-стеину - изофлавону, содержащемуся в сое и других бобовых культурах, может привести к преждевременному половому созреванию у самок и стать причиной нерегулярности эстраль-ного цикла [3]. В основе этих нарушений, по всей видимости, лежат изменения онтогенеза гипоталамо-гипофизо-гонадной оси. В частности, продемонстрировано, что воздействие ге-нистеина вызывает уменьшение количества кисспептиновых волокон в гипоталамусе самок в период пубертального перехода [39], что можно рассматривать как «маскулинизацию» кис-спептиновой системы. В другом исследовании генистеин вызывал активацию продукции ГРГ у овариэктомированных самок при заместительном введением гормонов [3]. Влияние гени-стеина и других фитоэстрогенов на кисспептиновую систему самцов пока остаётся неисследованным.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Adewale H.B., Jefferson W.N., Newbold R.R., Patisaul H.B. Neonatal bisphenol-A exposure alters rat reproductive development and ovarian morphology without impairing activation of gonadotropin releasing hormone neurons // Biol. Reprod. 2009. № 81. P. 690-699.

2 Bai Y., Chang F., Zhou R., Jin P.P., Matsumoto H., Sokabe M. Increase of anteroventral periventricular kisspeptin neurons and generation of E2-induced LH-surge system in male rats exposed perinatally to environmental dose of bisphenol-A // Endocrinology. 2011. № 152. P. 1562-1571.

3 Bateman H.L., Patisaul H.B. Disrupted female reproductive physiology following neonatal exposure to phytoestro-gens or estrogen specifi c ligands is associated with decreased GnRH activation and kisspeptin fiber density in the hypothalamus // Neurotoxicology. 2008. № 29. P. 988-997.

4 Burke M.C., Letts P.A., Krajewski S.J., Rance N.E. Coexpression of dynorphin and neurokinin B immunoreactivity in the rat hypothalamus: morphologic evidence of interrelated function within the arcuate nucleus // J. Comp. Neurol. 2006. № 5. P. 712-726.

5 Cao J., Mickens J.A., McCaffrey K.A., Leyrer S.M., Patisaul H.B. Neonatal bisphenol A exposure alters sexually dimorphic gene expression in the postnatal rat hypothalamus // Neurotoxicology. 2012. № 33. P. 23-36.

6 Chan Y.M., Butler J.P., Sidhoum V.F., Pinnell N.E., Seminara S.B. Kisspeptin administration to women: a window into endogenous kisspeptin secretion and GnRH responsiveness across the menstrual cycle // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. № 8. P. E1458-E1467.

7 Cheng G., Coolen L.M., Padmanabhan V., Goodman R.L., Lehman M.N. The kisspeptin/neurokinin B/dynorphin (KNDy) cell population of the arcuate nucleus: sex differences and effects of prenatal testosterone in sheep // Endocrinology. 2010. № 1. P. 301-311.

8 Ciofi P., Leroy D., Tramu G. Sexual dimorphism in the organization of the rat hypothalamic infundibular area // Neuroscience. 2006. № 4. P. 1731-1745.

9 Clarkson J., Herbison A.E. Postnatal development of kisspeptin neurons in mouse hypothalamus; sexual dimorphism and projections to gonadotropin-releasing hormone neurons // Endocrinology. 2006. № 12. P. 5817-5825.

10 Constantin S., Caligioni C.S., Stojilkovic S., Wray S. Kisspeptin-10 facilitates a plasma membrane-driven calcium oscillator in gonadotropin-releasing hormone-1 neurons // Endocrinology. 2009. № 3. P. 1400-1412.

11 De Roux N., Genin E., Carel J., Matsuda F., Chaussain J., Milgrom E. Hypogonadotropic hypogonadism due to loss of function of the KiSS1-derived peptide receptor GPR54 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. № 100. P. 1097210976.

12 Dhillo W.S., Chaudhri O.B., Thompson E.L., Murphy K.G., Patterson M., Ramachandran R., Nijher G.K., Amber V., Kokkinos A., Donaldson M. Kisspeptin-54 stimulates gonadotropin release most potently during the preovulatory phase of the menstrual cycle in women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. № 10. P. 3958-3966.

13 Dickerson S.M., Cunningham S.L., Gore A.C. Prenatal PCBs disrupt early neuroendocrine development of the rat hypothalamus // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2011. № 252. P. 36-46.

14 Foradori C.D., Coolen L.M., Fitzgerald M.E., Skinner D.C., Goodman R.L., Lehman M.N. Colocalization of progesterone receptors in parvicellular dynorphin neurons of the ovine preoptic area and hypothalamus // Endocrinology. 2002. № 11. P. 4366-4374.

15 Franceschini I., Lomet D., Cateau M., Delsol G., Tillet Y., Caraty A. Kisspeptin immunoreactive cells of the ovine preoptic area and arcuate nucleus co-express estrogen receptor alpha // Neurosci. Lett. 2006. № 3. P. 225-230.

16 Funes S., Hedrick J.A., Vassileva G., Markowitz L., Abbondanzo S., Golovko A., Yang S., Monsma F.J., Gustafson E.L. The KiSS-1 receptor GPR54 is essential for the development of the murine reproductive system // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. № 312. P. 1357-1363.

17 George J.T., Anderson R.A., Millar R.P. Kisspeptin-10 stimulation of gonadotrophin secretion in women is modulated by sex steroid feedback // Hum. Reprod. 2012. № 12. P. 3552-3559.

18 George J.T., Millar R.P., Anderson R.A. Hypothesis: kisspeptin mediates male hypogonadism in obesity and type 2 diabetes // Neuroendocrinology. 2010. № 4. P. 302-307.

19 George J.T., Veldhuis J.D., Roseweir A.K., Newton C.L., Faccenda E., Millar R.P., Anderson R.A. Kisspeptin-10 is a potent stimulator of LH and increases pulse frequency in men // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. № 8. P. E1228-E1236.

20 George J.T., Veldhuis J.D., Tena-Sempere M., Millar R.P., Anderson R.A. Exploring the pathophysiology of hypogonadism in men with type 2 diabetes: kisspeptin-10 stimulates serum testosterone and LH secretion in men with type 2 diabetes and mild biochemical hypogonadism // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2013. № 1. P. 100-104.

21 Goodman R.L., Lehman M.N.,Smith J.T., Coolen L.M., de Oliveira C.V., Jafarzadehshirazi M.R., Pereira A., Iqbal J., Caraty A., Ciofi P. Kisspeptin neurons in the arcuate nucleus of the ewe express both dynorphin A and neurokinin B // Endocrinology. 2007. № 12. P. 5752-5760.

22 Goubillon M.L., Forsdike R.A., Robinson J.E., Ciofi P., Caraty A., Herbison A.E. Identification of neurokinin B-expressing neurons as an highly estrogen-receptive, sexually dimorphic cell group in the ovine arcuate nucleus // Endocrinology. 2000. № 11. P. 4218-4225.

23 Han S.K., Gottsch M.L., Lee K.J., Popa S.M., Smith J.T., Jakawich S.K., Clifton D.K., Steiner R.A., Herbison A.E. Activation of gonadotropin-releasing hormone neurons by kisspeptin as a neuroendocrine switch for the onset of puberty // J. Neurosci. 2005. № 49. P. 11349-11356.

24 Herbison A.E. Estrogen positive feedback to gonadotropin-releasing hormone (GnRH) neurons in the rodent: the case for the rostral periventricular area of the third ventricle (RP3V) // Brain Res. Rev. 2008. № 2. P. 277-287.

25 Herbison A.E., de Tassigny X., Doran J., Colledge W.H. Distribution and postnatal development of Gpr54 gene expression in mouse brain and gonadotropinreleasing hormone neurons // Endocrinology. 2010. № 1. P. 312-321.

26 Herbison A.E., Theodosis D.T. Localization of oestrogen receptors in preoptic neurons containing neurotensin but not tyrosine hydroxylase, cholecystokinin or luteinizing hormone-releasing hormone in the male and female rat // Neuroscience. 1992. № 2. P. 283-298.

27 Horikoshi Y., Matsumoto H., Takatsu Y. Dramatic elevation of plasma metastin concentrations in human pregnancy: metastin as a novel placenta-derived hormone in humans // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. № 88. P. 914-919.

28 Howdeshell K.L., Hotchkiss A.K., Thayer K.A., Vandenbergh J.G., vom Saal F.S. Exposure to bisphenol A advances puberty // Nature. 1999. № 401. P. 763-764.

29 Hrabovszky E., Ciofi P., Vida B., Horvath M.C., Keller E., Caraty A., Bloom S.R., Ghatei M.A., Dhillo W.S., Lipo-sits Z. The kisspeptin system of the human hypothalamus: sexual dimorphism and relationship with gonadotropinreleasing hormone and neurokinin B neurons. Eur. // J. Neurosci. 2010. № 11. P. 1984-1998.

30 Irwig M.S., Fraley G.S., Smith J.T., Acohido B.V., Popa S.M., Cunningham M.J., Gottsch M.L., Clifton D.K., Steiner R.A. Kisspeptin activation of gonadotropin releasing hormone neurons and regulation of KiSS-1 mRNA in the male rat // Neuroendocrinology. 2004. № 4. P. 264-272.

31 Jayasena C.N., Nijher G.M., Abbara A., Murphy K.G., Lim A., Patel D., Mehta A., Todd C., Donaldson M., Trew G.H. Twice-weekly administration of kisspeptin-54 for 8 weeks stimulates release of reproductive hormones in women with hypothalamic amenorrhea // Clin. Pharmacol. Ther. 2010. № 6. P. 840-847.

32 Jayasena C.N., Nijher G.M., Chaudhri O.B., Murphy K.G., Ranger A., Lim A., Patel D., Mehta A., Todd C., Rama-chandran R. Subcutaneous injection of kisspeptin-54 acutely stimulates gonadotropin secretion in women with hypothalamic amenorrhea, but chronic administration causes tachyphylaxis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. № 11. P. 4315-4323.

33 Kauffman A.S., Gottsch M.L., Roa J., Byquist A.C., Crown A., Clifton D.K., Hoffman G.E., Steiner R.A., Tena-Sempere M. Sexual differentiation of Kiss1 gene expression in the brain of the rat // Endocrinology. 2007. № 4. P. 1774-1783.

34 Kotani M., Detheux M., Vandenbogaerde A., Communi D., Vanderwinden J.M., Le Poul E., Brezillon S., Tyldesley R., Suarez-Huerta N., Vandeput F. The metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes kisspeptins, the natural ligands of the orphan G protein-coupled receptor GPR54 // J. Biol. Chem. 2001. № 276. P. 34631-34636.

35 Krajewski S.J., Anderson M.J., Iles-Shih L., Chen K.J., Urbanski H.F., Rance N.E. Morphologic evidence that neurokinin B modulates gonadotropin-releasing hormone secretion via neurokinin 3 receptors in the ratmedianeminence // J. Comp. Neurol. 2005. № 3. P. 372-386.

36 Lee J.H., Miele M.E., Hicks D.J., Phillips K.K., Trent J.M.,Weissman B.E.,Welch D.R. KiSS-1, a novel human malignant melanoma metastasis-suppressor gene // J. Natl. Cancer Inst. 1996. № 88. P. 1731-1737.

37 Lee D.K., Nguyen T., O'Neill G.P., Cheng R., Liu Y., Howard A.D., Coulombe N., Tan C.P., Tang-Nguyen A.T., George S.R. Discovery of a receptor related to the galanin receptors // FEBS Lett. 1999. № 446. P. 103-107.

38 Liu X., Lee K., Herbison A.E. Kisspeptin excites gonadotropin-releasing hormone neurons through a phospholipase C/calcium-dependent pathway regulating multiple ion channels // Endocrinology. 2008. № 9. P. 4605-4614.

39 Losa S.M., Todd K.L., Sullivan A.W., Cao J., Mickens J.A., Patisaul H.B. Neonatal exposure to genistein adversely impacts the ontogeny of hypothalamic kisspeptin signaling pathways and ovarian development in the peripubertal female rat // Reprod. Toxicol. 2010. № 31. P. 280-289.

40 Messager S., Chatzidaki E.E., Ma D., Hendrick A.G., Zahn D., Dixon J., Thresher R.R., Malinge I., Lomet D., Carlton M.B. Kisspeptin directly stimulates gonadotropinreleasing hormone release via G protein-coupled receptor 54 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. № 5. P. 1761-1766.

41 Min L., Soltis K., Reis A.C., Xu S., Kuohung W., Jain M., Carroll R.S., Kaiser U.B. Dynamic kisspeptin receptor trafficking modulates kisspeptin-mediated calcium signaling // Mol. Endocrinol. 2014. № 1. P. 16-27.

42 Muir A.I., Chamberlain L., Elshourbagy N.A., Michalovich D., Moore D.J., Calamari A., Szekeres P.G., Sarau H.M., Chambers J.K., Murdock P. AXOR12, a novel human G protein-coupled receptor, activated by the peptide KiSS-1 // J. Biol. Chem. 2001. № 31. P. 28969-28975.

43 Navarro V.M., Gottsch M.L., Chavkin C., Okamura H., Clifton D.K., Steiner R.A. Regulation of gonadotropin-releasing hormone secretion by kisspeptin/dynorphin/neurokinin B neurons in the arcuate nucleus of the mouse // J. Neurosci. 2009. № 38. P. 11859-11866.

44 Oakley A.E., Clifton D.K., Steiner R.A. Kisspeptin signaling in the brain // Endocr. Rev. 2009. № 6. P. 713-743.

45 Ohtaki T., Shintani Y., Honda S., Matsumoto H., Hori A., Kanehashi K., Terao Y., Kumano S., Takatsu Y., Masuda Y. Metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes peptide ligand of a G-protein-coupled receptor // Nature. 2001. № 411. P. 613-617.

46 Ojeda S.R., Dubay C., Lomniczi A., Kaidar G., Matagne V., Sandau U.S., Dissen G.A. Gene networks and the neuroendocrine regulation of puberty // Mol. Cell. Endocrinol. 2010. № 1-2. P. 3-11.

47 Patisaul H.B. Effects of environmental endocrine disruptors and phytoestrogens on the kisspeptin system // Adv. Exp. Med. Biol. 2013. № 784. P. 455-479.

48 Patisaul H.B., Jefferson W. The pros and cons of phytoestrogens // Front. Neuroendocrinol. 2010. № 31. P. 400419.

49 Patisaul H.B., Todd K.L., Mickens J.A., Adewale H.B. Impact of neonatal exposure to the ERalpha agonist PPT, bisphenol-A or phytoestrogens on hypothalamic kisspeptin fi ber density in male and female rats // Neurotoxicology. 2009. № 30. P. 350-357.

50 Pedersen-White J.R., Chorich L.P., Bick D.P., Sherins R.J., Layman L.C. The prevalence of intragenic deletions in patients with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann syndrome // Mol. Human Repr. 2008. № 14. P. 367-370.

51 Pinilla L., Aguilar E., Dieguez C., Millar R.P., Tena-Sempere M. Kisspeptins and reproduction: physiological roles and regulatory mechanisms // Physiol. Rev. 2012. № 3. P. 1235-1316.

52 Ramaswamy S., Guerriero K.A., Gibbs R.B., Plant T.M. Structural interactions between kisspeptin and GnRH neurons in the mediobasal hypothalamus of the male rhesus monkey (Macaca mulatta) as revealed by double immunofluorescence and confocal microscopy // Endocrinology. 2008. № 9. P. 4387-4395.

53 Rometo A.M., Krajewski S.J., Voytko M.L., Rance N.E. Hypertrophy and increased kisspeptin gene expression in the hypothalamic infundibular nucleus of postmenopausal women and ovariectomized monkeys // J. Clin. Endocri-nol. Metab. 2007. № 7. P. 2744-2750.

54 Seminara S.B., Messager S., Chatzidaki E.E., Thresher R.R., Acierno J.S. Jr., Shagouy J.K., Bo-Abbas Y., Kuohung W., Schwinof K.M., Hendrick A.G. The GPR54 gene as a regulator of puberty // New Eng. J. Med. 2003. № 349. P. 1614-1627.

55 Smith J.T., Cunningham M.J., Rissman E.F., Clifton D.K., Steiner R.A. Regulation of Kiss1 gene expression in the brain of the female mouse // Endocrinology. 2005. № 9. P. 3686-3692.

56 Steinberg R.M., Juenger T.E., Gore A.C. The effects of prenatal PCBs on adult female paced mating reproductive behaviors in rats // Horm. Behav. 2007. № 51. P. 364-372.

57 Steinberg R.M., Walker D.M., Juenger T.E., Woller M.J., Gore A.C. Effects of perinatal polychlorinated biphenyls on adult female rat reproduction: development, reproductive physiology, and second generational effects // Biol. Reprod. 2008. № 78. P. 1091-1101.

58 Teles M.G., Bianco S.D.C., Brito V.N., Trarbach E.B., Kuohung W., Xu S., Seminara S.B., Mendonca B.B., Kaiser U.B., Latronico A.C. A GPR54-activating mutation in a patient with central precocious puberty // New Eng. J. Med. 2008. № 358. P. 709-715.

59 Teles M.G., Trarbach E.B., Noel S.D. A novel homozygous splice acceptor site mutation of KISS1R in two siblings with normosmic isolated hypogonadotropic hypogonadism // Eur. J. Endocrinol. 2010. № 163. P. 29-34.

60 Topaloglu A.K., Tello J.F., Kotan L.D. Inactivating KISS1 mutation and hypogonadotropic hypogonadism // New Eng. J. Med. 2012. № 366. P. 629-635.

61 Uenoyama Y., Inoue N., Pheng V., Homma T., Takase K., Yamada S., Ajiki K., Ichikawa M., Okamura H., Maeda K.I. Ultrastructural evidence of kisspeptingonadotrophin-releasing hormone (GnRH) interaction in the median eminence of female rats: implication of axo-axonal regulation of GnRH release // J. Neuroendocrinol. 2011. № 10. P. 863-870.

62 Vandenberg L.N., Colborn T., Hayes T.B., Heindel J.J., Jacobs D.R. Jr., Lee D.H. Hormones and endocrine-disrupting chemicals: low-dose effects and nonmonotonic dose responses // Endocr. Rev. 2012. № 33. P. 378-455.

Рукопись получена: 9 сетября 2016 г. Принята к публикации: 13 сентября 2016 г.

УДК 616-001.1

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТЕЧЕНИЯ РАНЕВОГО ПРОЦЕССА

© 2016 А.А. Супильников1, А.А. Девяткин2, О.Н. Павлова1, О.Н. Гуленко1

1Частное учреждение образовательная организация высшего образования «Медицинский университет «Реавиз»

2ГБУЗ «Самарская городская клиническая больница № 1 им. Н.И. Пирогова»

Раневой процесс - это сложный комплекс местных и общих реакций организма, развивающихся в ответ на повреждение тканей и внедрение инфекции. Он является наиболее распространенным типовым патофизиологическим процессом, сочетающим в себе глубокие физико-химические изменения в органах и тканях с выраженными клиническими проявлениями, существенно влияющим на качество жизни пациента. Несмотря на то, что данный процесс является предметом многих научных изысканий, на сегодняшний день отсутствует единство лечебно-диагностической тактики, а также не разработаны универсальные походы к прогнозированию течения ран. Изучение динамики раневого процесса имеет фундаментальное и прикладное значение. Только имея точное представление о функции каждой из клеток, участвующих в раневом процессе, можно разрабатывать рациональные, объективные, патогенетически обоснованные методы лечения ран и предупреждать широкий спектр осложнений. Единство понимания психофизиологических и молекулярных изменений у пациентов с различной локализацией ран может внести ясность в понимание вопросов прогнозирования течения раневого процесса. При анализе сведений литературы складывается определенное впечатление о достоинствах и недостатках различных методик и представляется возможным оценить их перспективы. Учитывая важность проблемы и ее нерешенность в отношении этиологии и патогенеза, а также индивидуальных особенностей механизмов раневого процесса, мы сосредоточили свое внимание на исторической ретроспективе развития взглядов на раневой процесс.

Ключевые слова: рана, раневой процесс, воспаление, травма.