Способ коррекции эндотелиальной дисфункции триметазидином при ADMA-подобной модели преэклампсии
METHOD OF CORRECTING ENDOTHELIAL DYSFUNCTION WITH TRIMETAZIDINE IN AN ADMA-LIKE MODEL OF PREECLAMPSIA

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции у беременных.
Наиболее близким к заявленному решению является способ коррекции эндотелиальной дисфункции у беременных животных с помощью L-аргинина – субстрата для синтеза оксида азота. Согласно описанию экспериментальных исследований в статье: «Фармакологическая коррекция L-аргинином «ADMA-еNOS-ассоциированных мишеней» при экспериментальной преэклампсии», (Кубанский научный медицинский вестник, №1, 2010 г., стр. 85-92). Неселективный блокатор NO-синтазы N-нитро-L-аргинин-метиловый эфир (L-NAME) вводился внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут, на фоне него производилось введение L-аргинина в дозировке 200 мг/кг внутрижелудочно однократно. На 8-й день от начала эксперимента (22–24-е сутки беременности) под наркозом проводили сосудистые пробы на эндотелийзависимую и эндотелийнезависимую вазодилатацию с расчетом коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД).
Основным недостатком способа является то, что L-аргинин является прямым конкурентом ADMA, и повышение его концентрации приводит только к увеличению субстрата для образования NO и активации NO-синтазы за счет конкурентного вытеснения ADMA. Одним из ведущих патофизиологических факторов снижения активности эндотелиальной NO-синтазы (e-NOS) и развития преэклампсии является плацентарная ишемия [Солоницын А.Н., 2008; Крукиер И.И., 2009; Speer P.D., 2008; Herr F., 2009].  Достичь повышения активности NO-синтазы можно снижением ишемических явлений плаценты и оксидативного стресса за счет ингибирования фермента 3-кетоацил-КоА-тиолазы [Ferrari R., 1990; Hauet T. et al., 1998]. Поэтому результаты коррекции эндотелиальной дисфункции при ADMA-подобной модели патологии у беременных животных с использованием L-аргинина неудовлетворительны.
Задачей изобретения является создание более эффективного способа коррекции эндотелиальной дисфункции при ADMA-подобной модели преэклампсии, включающей использование триметазидина, обладающего метаболическим и антигипоксическим действием.
Задача решается с помощью способа коррекции эндотелиальной дисфункции при ADMA-подобной модели преэклампсии, включающий воспроизведение модели преэклампсии у крыс линии Wistar в течение 7 дней ежедневным с 14 по 20 день беременности внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг, причем, на фоне моделируемой патологии вводят внутрижелудочно через зонд триметазидин ежедневно однократно в дозе 6 мг/кг с 14 по 20 сутки беременности.
Селективно ингибируя фермент 3-кетоацил-КоА-тиолазу [Belardinelli R., Solenghi M., Volpe L., Purcaro A. Trimetazidine improves endothelial dysfunction in chronic heart failure: an antioxidant effect // Europ. Heart J. – 2007. – Vol. 28, N 9. – Р. 1102–1108], триметазидин ингибирует окисление жирных кислот и способствует ускорению гликолиза, что и обуславливает противоишемическое и антиоксидантное действие, препятствует повреждающему действию свободных радикалов и гуморальных факторов, способствует снижению оксидативного стресса.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является эффективный способ коррекции эндотелиальной дисфункции при ADMA-подобной модели преэклампсии с использованием лекарственного средства триметазидина в эксперименте, обладающего метаболическим и антигипоксическим действием, что приводит к выраженной коррекции эндотелиальной дисфункции при моделируемой патологии. Данный эффект связан с выраженным противоишемическим и антиоксидантным действием  триметазидина.
СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ
Опыты проводят на белых беременных крысах самках линии Wistar массой 250-300 г. N-нитро-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводится внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут в течение 7 дней (с 14 по 20 день беременности). Триметазидин вводится внутрижелудочно также с 14 по 20 сутки беременности в дозе 6 мг/кг.
На 21 день беременности под наркозом (хлоралгидрат 300 мг/кг) вводят катетер в правую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляют в правую бедренную вену. Проводят сосудистые пробы на эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВ)- внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг, и эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНЗВ) – внутривенное введение нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг с расчетом коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) – патент №2301015 от 20.06.2007 г. (Бюл. №17).
При статистической обработке данных рассчитывается среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считаются достоверными при p<0,05.
ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ.
Блокада NO-синтазы, вызванная 7-дневным введением L-NAME беременным крысам, приводила к нарушению взаимоотношений вазодилатирующих и вазоконстрикторных механизмов регуляции сосудистого тонуса, о чем свидетельствуют результаты сосудистых проб на эндотелийзависимое расслабление (ацетилхолин) и эндотелийнезависимое (нитропруссид натрия) и увеличение КЭД с 1,21±0,13 у интактных беременных животных до 2,89±0,25 (р<0,05). Кроме этого, наблюдался значительный подъем систолического и диастолического артериального давления с 123,4±3,54 и 83,8±5,47 до 193,6±6,28 и 150,8±80 мм рт. ст. соответственно. Внутрижелудочное введение триметазидина (6 мг/кг) с 14 по 20 сутки беременности приводило к достоверному снижению КЭД до 1,57±0,15, что практически в два раза меньше, чем в группе животных с введением L-NAME (р<0,05), а так же к коррекции систолического и диастолического артериального давления - 152,5±1,99 и 98,1±5,9 мм рт. ст. соответственно. Результаты приведены в таблице 1.
Таким образом, полученные результаты убедительно свидетельствуют о выраженной коррекции эндотелиальной дисфункции в условиях воспроизводимой нами ADMA подобной модели преэклампсии у беременных крыс триметазидином.