АНТИМИКРОБНАЯ ЛИНЗА
ANTIMICROBIAL LENS

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Данное изобретение касается антимикробных линз, а также способов их получения и применения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Контактные линзы коммерчески применяются для улучшения зрения с 1950-ых. Первые контактные линзы были изготовлены из твердых материалов. Они использовались пациентом в часы работы и извлекались для чистки. Современное развитие в данной области дало начало мягким контактным линзам, которые можно носить непрерывно в течение нескольких дней или больше без извлечения для чистки. Хотя многие пациенты предпочитают эти линзы из-за их улучшенного комфорта, эти линзы могут вызывать некоторые реакции, вредные для пользователя. Продолжительное применение данных линз может способствовать росту бактерий или других микробов, в частности Pseudomonas aeruginosa, на поверхностях мягких контактных линз. Накопление бактерий и других микробов может вызывать вредные побочные эффекты, такие как острое покраснение глаз от контактных линз и подобные. Хотя проблема бактерий и других микробов наиболее часто связана с продолжительным использованием мягких контактных линз, накопление бактерий и других микробов также имеет место у пользователей твердых контактных линз.
Были описаны медицинские устройства, изготавливаемые из водопоглощающего полимерного материала с медицинским соединением, имеющим низкую растворимость в водных растворах, таким как антисептическое или радионепроницаемое соединение.
Также были описаны медицинские устройства, включая контактные линзы, содержащие восстановленное или металлическое серебро.
Однако сохраняется необходимость в контактных линзах, которые подавляют рост бактерий или других микробов и/или адгезию бактерий или других микробов на поверхности контактных линз. Кроме того, существует необходимость в получении контактных линз, которые не способствуют адгезии и/или росту бактерий или других микробов на поверхности контактных линз. Также существует необходимость в получении контактных линз, которые подавляют вредные реакции, связанные с ростом бактерий или других микробов.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение касается контактных линз, содержащих, по меньшей мере, одну соль металла и полимер, полученный из реакционной смеси, содержащей, по меньшей мере, один гидрофобный компонент и гидрофильные компоненты в концентрации, обеспечивающей показатель гидрофильности, по меньшей мере, приблизительно 42.
Настоящее изобретение дополнительно касается контактных линз, содержащих, по меньшей мере, одно соединение ионизуемого антимикробного металла и полимер, полученный из реакционной смеси, содержащей, по меньшей мере, один гидрофобный компонент и гидрофильные компоненты в концентрации, обеспечивающей показатель гидрофильности, по меньшей мере, приблизительно 42.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение касается антимикробных линз, содержащих, состоящих по существу из, или состоящих из соли металла, которые демонстрируют допустимое движение на глазу, как описано ниже. Применяемый здесь термин "антимикробные линзы" означает линзы, которые демонстрируют одно или несколько из следующих свойств, подавление адгезии бактерий или других микробов на линзах, подавление роста или размножения бактерий или других микробов на линзах и умерщвление бактерий или других микробов на поверхности линз или в области, окружающей линзы. В данном изобретении адгезия бактерий или других микробов на линзах, рост бактерий или других микробов на линзах и присутствие бактерий или других микробов на поверхности линз вместе называются "микробным заселением". Предпочтительно линзы данного изобретения демонстрируют снижение жизнеспособных бактерий или других микробов до, по меньшей мере, приблизительно 0,5 log и, в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно до 1,0 log (≥90% подавление). Такие бактерии или другие микробы включают в себя организмы, обнаруженные в глазах, в частности Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba species, Staphyloccus. aureus, E. coli, Staphyloccus epidermidis, Serratia marcesens и fusarium solani, но не ограничиваются ими.
Применяемый здесь термин "соединение ионизуемого антимикробного металла" означает любое соединение, содержащее антимикробный катион металла, способный диссоциировать от данного соединения и вымываться из глазного устройства, и связывающий компонент, способный обратимо связывать упомянутый антимикробный катион металла. Данный антимикробный катион металла может быть выбран среди положительно заряженных металлов М, определенных ниже. Связывающий компонент может быть выбран среди лигандов, цеолитов и отрицательно заряженных ионов Х, определенных ниже. Подходящие примеры цеолитов представляют собой алюмосиликаты, такие как описано в ЕР 1050314 и US2003-0043341. Подходящие примеры лигандов включают в себя реакционно-способные лиганды, которые могут быть полимеризованы в полимер линзы, такие как описано в US2003-0044447, и лиганды, которые, когда связываются с антимикробным катионом металла, образуют плохорастворимый комплекс.
а
b
3
3
4
3
4
3
2
4
1-5
2
3
4
+3
+2
+3
+2
+2
+2
+2
+3
+4
+2
+3
+5
+2
+2
+3
+2
+3
+1
+2
+4
+2
+4
+1
+2
+2
+3
+4
+2
-2
-1
-3
-1
-1
-1
-2
-2
-2
-2
-1
-3
-1
-1
-1
-2
-2
-1
-2
-2
-1
-1
-1
+2
+2
+1
+2
+2
+3
+1
+2
+4
+2
+4
+2
+1
+2
+1
+2
+2
+1
+1
+1
Применяемый здесь термин "соль металла" означает любую молекулу, имеющую общую формулу [М][Х], где Х содержит любой отрицательно заряженный ион, а≥1, b≥1, а М представляет собой любой положительно заряженный металл, выбранный из Al, Co, Co, Ca, Mg, Ni, Ti, Ti, Ti, V, V, V, Sr, Fe, Fe, Au, Au, Au, Pd, Pd, Pt, Pt, Cu, Cu, Mn, Mn, Mn, Zn, их комбинаций и подобного, но не ограниченный ими. Примеры Х включают в себя СО , NO , PO , Cl, I, Br, S, O, их комбинации и подобное, но не ограничиваются ими. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления Х включает в себя отрицательно заряженные ионы, содержащие СО , SO , CHCO , PO , Cl, I, Br, S и O, их комбинации и подобные, такие как С-алкилСО . В других вариантах осуществления Х включает в себя СО , SO , Cl, I и Br и их смеси. Используемый здесь термин "соли металлов" не включает в себя цеолиты, описанные в WО03/011351. Эта патентная заявка и все другие заявки, патенты и публикации, цитированные здесь, включены сюда посредством ссылки во всей полноте. В одном варианте осуществления а равно 1, 2 или 3. В одном варианте осуществления b равно 1, 2 или 3. В одном варианте осуществления ионы металлов представляют собой Mg, Zn, Cu, Cu, Au, Au, Au, Pd, Pd, Pt, Pt, Ag и Ag и их смеси. В другом варианте осуществления ион металла содержит Zn, Cu, Cu, Ag, Ag и их смеси. В другом варианте осуществления ион металла содержит Ag. В другом варианте осуществления ион металла представляет собой Ag. Примеры подходящих солей металлов включают в себя сульфид марганца, оксид цинка, сульфид цинка, сульфид меди и фосфат меди, но не ограничиваются ими. Примеры солей серебра включают в себя сульфат серебра, иодат серебра, карбонат серебра, фосфат серебра, сульфид серебра, хлорид серебра, бромид серебра, иодид серебра и оксид серебра, но не ограничиваются ими. В одном варианте осуществления соли серебра представляют собой иодид серебра, хлорид серебра и бромид серебра. В другом варианте осуществления соль серебра содержит иодид серебра.
Линзы данного изобретения представляют собой глазные линзы (подробное описание этих линз следует), и прозрачность данных линз заботит потребителей. Для получения линз, имеющих прозрачность, подходящую для глазных целей, желательно, чтобы диаметр частиц соли металла был меньше чем приблизительно десять микрон (10 мкм), в некоторых вариантах осуществления меньше чем приблизительно 5 мкм и в некоторых вариантах осуществления равен или меньше чем приблизительно 200 нм.
Количество металла в линзах измеряют в расчете на полную массу линз. Когда металлом является серебро, предпочтительное количество серебра составляет от приблизительно 0,00001 мас.% (0,1 ч./млн) до приблизительно 10,0 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0,0001 мас.% (1 ч./млн) до приблизительно 1,0 мас.%, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,001 мас.% (10 ч./млн) до приблизительно 0,1 мас.% в расчете на сухую массу линзы. Что касается добавления солей металлов, молекулярная масса солей металлов определяет преобразование мас.% иона металла в соль металла. Предпочтительное количество соли серебра составляет от приблизительно 0,00003 мас.% (0,3 ч./млн) до приблизительно 30,0 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0,0003 мас.% (3 ч./млн) до приблизительно 3,0 мас.%, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,003 мас.% (30 ч./млн) до приблизительно 0,3 мас.% в расчете на сухую массу линзы.
Применяемый здесь термин "линза" относится к глазному устройству, которое находится в или на глазу. Эти устройства могут обеспечивать оптическую коррекцию, уход за раной, доставку лекарства, диагностическую функцию, косметическое усовершенствование или эффект или комбинацию этих свойств. Термин "линза" включает в себя мягкие контактные линзы, твердые контактные линзы, внутриглазные линзы, поверхностные линзы, глазные вставки и оптические вставки, но не ограничивается ими. Линзы данного изобретения являются оптически чистыми с оптической прозрачностью, сравнимой с такими линзами, как линзы, изготовленные из этафилкона А.
Применяемый здесь термин "допустимое движение на глазу" означает наблюдаемое движение в, по меньшей мере, тесте подъема Джозефсона после, по меньшей мере, одного часа ношения, в некоторых вариантах осуществления после, по меньшей мере, приблизительно 4 часов ношения и в других вариантах осуществления после, по меньшей мере, приблизительно 8 часов ношения. В тесте подъема Джозефсона движение измеряют после, по меньшей мере, минимум 30 минут осадки линзы посредством оценки сопротивления движению линзы при легком давлении пальца на нижнее веко в то время, как пациент смотрит прямо вперед. Тест подъема Джозефсона подробно описан в Contact Lens Practice, Chapman & Hall, 1994, edited by M. Ruben and M. Guillon, pgs. 589-99. Любое наблюдаемое движение указывает на допустимое движение на глазу.
Было обнаружено, что, когда определенная популяция носителей контактных линз носит силиконовые гидрогельные контактные линзы, содержащие, по меньшей мере, одну антимикробную соль металла, данные линзы не демонстрируют какого-либо движения на глазу при использовании теста подъема Джозефсона, в частности после нескольких часов ношения. Заявители с удивлением обнаружили, что, когда данный состав имеет показатель гидрофильности больше чем приблизительно 42, и в некоторых вариантах осуществления больше чем приблизительно 44, и в других вариантах осуществления больше чем приблизительно 45, данные линзы демонстрируют допустимое движение на глазу, когда оцениваются с применением теста подъема Джозефсона, по существу, у всех пациентов. Также было обнаружено, что, по существу, все пациенты демонстрировали наблюдаемое движение на глазу при испытании движения линзы при пристальном и поверхностном взгляде. В этих оценках пациентов просили моргать и смотреть вперед или вверх. Вертикальное движение линзы после моргания субъективно оценивали, используя следующую шкалу: -2 = неприемлемо, нет наблюдаемого движения, -1 = минимальное, но допустимое движение, 0 = оптимальное движение, +1 = среднее, но допустимое движение, +2= избыточное движение, неприемлемо. В одном варианте осуществления было обнаружено, что линзы настоящего изобретения имеют оценки в, по меньшей мере, одном из испытаний пристального или поверхностного взгляда, по меньшей мере, -1, и в некоторых вариантах осуществления от -1 до 0.
Показатель гидрофильности представляет собой сумму относительных гидрофильных вкладов каждого из гидрофильных компонентов в мономерной смеси и может быть вычислен следующим образом. Гидрофильный вклад представляет собой увеличение содержания воды в конечном полимере, обеспечиваемое каждым компонентом, который является, по меньшей мере, настолько гидрофильным, как 2-гидроксиэтилметакрилат (ГЭМА). Гидрофильный вклад может быть вычислен путем приготовления ряда составов с 0, 0,5, 1 и 2 мас.% гидрофильного компонента, гидрофильный вклад которого определяется. В каждом составе количество ГЭМА уменьшается на количество добавляемого гидрофильного компонента. Базовый состав, применяемый для измерений, следующий
28 мас.% SiМАК
31 мас.% мПДМС 1000 (коммерчески доступно от Gelest)
24 мас.% ДМА
8 мас.% 2-гидроксиэтилметакрилата,
1,5 мас.% ТЭГДМА
7 мас.% ПВП (360000) и
0,5 мас.% СGI 819 (коммерчески доступно от Ciba Specialty Chemicals).
Например, если определяют гидрофильный вклад метакриловой кислоты (МАК), данные четырех составов будут:
1
2
3
4
SiМАК
28
28
28
28
МПДМС
31
31
31
31
ДМА
24
24
24
24
ГЭМА
8
7,5
7
6
МАК
0
0,5
1
2
ТЭГДМА
1,5
1,5
1,5
1,5
ПВП
7
7
7
7
СGI 819
0,5
0,5
0,5
0,5
2
Каждый состав смешивается в 3,7-диметил-3-октаноле с отношением реакционно-способный компонент:разбавитель 75:25 и затвердевает в формах контактных линз (Zeonor передний изгиб, полипропиленовый задний изгиб) под видимым светом (лампочки Philips TL-03) в атмосфере азота (<0,5% О) @ 45°±5°С в течение приблизительно 30 минут. Полученные линзы освобождаются из форм, и растворитель обменивается, как описано в примерах, в процедуре 2. Содержание воды для каждого состава измеряют, как здесь описано. Содержание воды откладывают на графике как функцию измеряемого гидрофильного компонента (в этом случае метакриловой кислоты), и наклон полученной линии представляет собой гидрофильный вклад. Так для метакриловой кислоты гидрофильный вклад равняется 6. Гидрофильные вклады, измеренные с помощью вышеописанного способа, для ДМА и ПВП составляют 1 и 2 соответственно.
В этих примерах ГЭМА использовали в качестве изменяемого гидрофильного компонента, и, таким образом, его показатель гидрофильности не может быть измерен с применением вышеописанного способа. Однако содержание воды в гомополимера ГЭМА, полученном с 1,5 мас.% сшивающего агента, составляет приблизительно 40%. Гидрофильный вклад, приписанный ГЭМА, равен 0,4.
Показатель гидрофильности представляет собой сумму произведений концентрации гидрофильного компонента и его гидрофильного вклада. Для базового состава, описанного выше, содержащего 24 мас.% ДМА, 8 мас.% ГЭМА и 7 мас.% ПВП, показатель гидрофильности составляет (1×24)+(0,4×8)+(2×7)=41,2.
Полимерные и макромерные компоненты также могут давать вклад в гидрофильность полученного полимера. Гидрофильный вклад гидрофильных полимеров и макромеров, которые являются нереакционно-способными (такие как ПВП) или имеют только одну реакционно-способную группу и содержат любую гидрофильную функцию, измеряют и вычисляют, как описано выше. Для многофункциональных гидрофильных компонентов гидрофильный вклад может быть установлен, используя монофункциональный эквивалент и последующую процедуру, описанную выше.
Линзы настоящего изобретения могут включать в себя почти любые другие компоненты до тех пор, пока гидрофильные компоненты присутствуют в количествах, достаточных для обеспечения указанных здесь показателей гидрофильности.
Реакционно-способные смеси настоящего изобретения содержат, по меньшей мере, один гидрофильный компонент в концентрациях, достаточных для обеспечения описанных здесь показателей гидрофильности. Этими гидрофильными компонентами являются компоненты, которые, когда смешиваются при 25°С в отношении 1:1 по объему с нейтральной буферизованной водой (рН приблизительно 7,0), образуют гомогенный раствор. Любые из гидрофильных мономеров, известных как пригодные для получения гидрогелей, могут быть использованы.
2
Один класс подходящих гидрофильных мономеров включает в себя акрил- или винилсодержащие мономеры. Такие гидрофильные мономеры сами могут использоваться в качестве сшивающих агентов, однако, когда используют гидрофильные мономеры, имеющие больше чем одну полимеризуемую функциональную группу, их концентрация должна быть ограничена, как обсуждается ниже, чтобы обеспечить контактные линзы, имеющие желаемый модуль. Термин мономеры "винильного типа" или "винилсодержащие" относится к мономерам, содержащим винильную группу (-СН=СН) и обычно высоко реакционно-способным. Известно, что такие гидрофильные винилсодержащие мономеры сравнительно легко полимеризуются. Гидрофильные винилсодержащие мономеры, которые могут быть внедрены в силиконовые гидрогели настоящего изобретения, включают в себя такие мономеры, как N-виниламиды, N-виниллактамы (например, N-винилпирролидон или NВП), N-винил-N-метилацетамид, N-винил-N-этилацетамид, N-винил-N-этилформамид, N-винилформамид. В одном варианте осуществления гидрофильные винилсодержащие мономеры содержат NВП, N-винил-N-метилацетамид или их смеси.
2
3
Мономеры "акрилового типа" или "акрилсодержащие" представляют собой мономеры, содержащие акриловую группу: (СН=СRСОХ), где R обозначает Н или СН, а Х обозначает О или N, которые также известны как легко полимеризующиеся, такие как N,N-диметилакриламид (ДМА), 2-гидроксиэтилметакрилат (ГЭМА), глицеринметакрилат, 2-гидроксиэтилметакриламид, полиэтиленгликольмонометакрилат, метакриловая кислота и акриловая кислота.
Другие гидрофильные мономеры, которые могут применяться в данном изобретении, включают в себя полиоксиэтиленполиолы, имеющие одну или несколько терминальных гидроксильных групп, замещенных функциональной группой, содержащей полимеризуемую двойную связь. Примеры включают в себя полиэтиленгликоль, этоксилированный алкилглюкозид и этоксилированный бисфенол А, прореагировавшие с одним или несколькими мольными эквивалентами оканчивающей группы, такой как изоцианатоэтилметакрилат ("ИЭМ"), метакриловый ангидрид, метакрилоилхлорид, винилбензоилхлорид или подобные, с получением полиэтиленполиола, имеющего одну или несколько терминальных полимеризуемых олефиновых групп, связанных с полиэтиленполиолом через связывающие фрагменты, такие как карбаматные или сложные эфирные группы.
Еще дополнительные примеры представляют собой гидрофильные винилкарбонатные или винилкарбаматные мономеры, описанные в патенте США № 5070215, и гидрофильные оксазолоновые мономеры, описанные в патенте США №4910277. Другие подходящие гидрофильные мономеры будут очевидны специалистам в данной области техники.
В одном варианте осуществления гидрофильный мономер содержит, по меньшей мере, одно соединение из ДМА, ГЭМА, глицеринметакрилата, 2-гидроксиэтилметакриламида, NВП, N-винил-N-метилакриламида, N-метил-N-винилацетамида, полиэтиленгликольмонометакрилата, метакриловой кислоты и акриловой кислоты. В одном варианте осуществления гидрофильный мономер содержит ДМА.
Примеры гидрофильных компонентов, которые применимы для настоящего изобретения, включают в себя ГЭМА, NВП, ДМА, акриловую кислоту, N-винил-N-метилацетамид, глицеринметакрилат, 2-гидроксиэтилметакриламид, N-винил-N-метилакриламид, полиэтиленгликольмонометакрилат, метакриловую кислоту, полимеры и сополимеры, содержащие любые из вышеприведенных, и их комбинации, но не ограничиваются ими. В одном варианте осуществления полученные линзы являются неионными. В этом варианте осуществления примеры подходящих гидрофильных компонентов включают в себя ГЭМА, NВП, ДМА, N-винил-N-метилацетамид, глицеринметакрилат, 2-гидроксиэтилметакриламид, N-винил-N-метилакриламид, полиэтиленгликольмонометакрилат, полимеры и сополимеры, содержащие любые из вышеприведенных, и их комбинации.
Неограничивающие примеры подходящих составов мягких контактных линз включают в себя полимеры и сополимеры поли(мет)акрилатов, включая силикон(мет)акрилаты; поли(мет)акриламиды, поливинилкарбонаты, поливинилкарбаматы, поливиниламиды, поливиниллактамы, полиуретаны, поливиниловые спирты и их комбинации, и подобные, но не ограничиваясь ими.
Реакционные смеси также содержат, по меньшей мере, один гидрофобный компонент. Данные гидрофобные компоненты представляют собой гидрофобные компоненты, которые, когда смешиваются при 25°С в отношении 1:1 по объему с нейтральной буферизованной водой (рН приблизительно 7,0), образуют несмешивающуюся смесь.
Примеры подходящих гидрофобных компонентов включают в себя силиконсодержащие компоненты, фторсодержащие компоненты, компоненты, содержащие алифатические углеводородные группы, имеющие, по меньшей мере, 3 углерода, их комбинации и подобные.
Термин "компонент" включает в себя мономеры, макромеры и преполимеры. "Мономер" относится к соединениям с низкой молекулярной массой, которые могут полимеризоваться в соединения с высокой молекулярной массой, полимеры, макромеры или преполимеры. Используемый здесь термин "макромер" относится к полимеризуемому соединению с высокой молекулярной массой. Преполимеры представляют собой частично полимеризованные мономеры или мономеры, которые способны к дополнительной полимеризации.
Подходящие фторсодержащие компоненты включают в себя, по меньшей мере, две и в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, 3 фторсодержащих группы, и в некоторых вариантах осуществления от 3 до 100 атомов фтора.
"Силиконсодержащий компонент" представляет собой компонент, который содержит, по меньшей мере, одно звено [-Si-O-] в мономере, макромере или преполимере. Предпочтительно весь Si и присоединенный О присутствуют в силиконсодержащем компоненте в количестве больше чем приблизительно 20 мас.% и более предпочтительно больше чем 30 мас.% от общей молекулярной массы силиконсодержащего компонента. Подходящие силиконсодержащие компоненты предпочтительно содержат полимеризуемые функциональные группы, такие как акрилатные, метакрилатные, акриламидные, метакриламидные, винильные, N-виниллактамные, N-виниламидные и стирольные функциональные группы. Примеры силиконсодержащих компонентов, которые являются пригодными в данном изобретении, могут быть найдены в патентах США № 3808178; 4120570; 4136250; 4153641; 4740533; 5034461 и 5070215, и ЕР080539. Эти ссылки описывают много примеров олефиновых силиконсодержащих компонентов.
Подходящие силиконсодержащие компоненты включают в себя соединения с формулой I
где
1
R независимо выбирают из одновалентных реакционно-способных групп, одновалентных алкильных групп или одновалентных арильных групп, причем любая из вышеуказанных может дополнительно содержать функцию, выбранную из гидрокси, амино, окса, карбокси, алкилкарбокси, алкокси, амидо, карбамат, карбонат, галоген или их комбинаций; и одновалентных силоксановых цепей, содержащих 1-100 Si-O повторяющихся звеньев, которые могут дополнительно содержать функцию, выбранную из алкил, гидрокси, амино, окса, карбокси, алкилкарбокси, алкокси, амидо, карбамат, галоген или их комбинаций;
где b = от 0 до 500, причем понятно, что, когда b отличается от 0, b является распределением, имеющим вид, равный установленной величине;
1
1
где, по меньшей мере, один R содержит одновалентную реакционно-способную группу и в некоторых вариантах осуществления от одного до 3 R содержат одновалентные реакционно-способные группы.
1-6
1-6
2-12
2-12
2-12
2-6
1-6
Используемые здесь "одновалентные реакционно-способные группы" означают группы, которые могут подвергаться радикальной и/или катионной полимеризации. Неограничивающие примеры радикально-реакционно-способных групп включают в себя (мет)акрилаты, стирилы, винилы, винилэфиры, Салкил(мет)акрилаты, (мет)акриламиды, Салкил(мет)акриламиды, N-виниллактамы, N-виниламиды, Салкенилы, Салкенилфенилы, Салкенилнафтилы, СалкенилфенилСалкилы, О-винилкарбаматы и О-винилкарбонаты. Неограничивающие примеры катионо-реакционно-способных групп включают в себя винилэфирные или эпоксидные группы и их смеси. В одном варианте осуществления радикально-реакционно-способные группы содержат (мет)акрилат, акрилокси, (мет)акриламид и их смеси.
1
16
6
14
Подходящие одновалентные алкильные и арильные группы включают в себя незамещенные одновалентные С-С алкильные группы, С-С арильные группы, такие как замещенный и незамещенный метил, этил, пропил, бутил, 2-гидроксипропил, пропоксипропил, полиэтиленоксипропил, их комбинации и подобные.
1
1
В одном варианте осуществления b равно нулю, один R является одновалентной реакционно-способной группой и, по меньшей мере, 3 R выбирают из одновалентных алкильных групп, имеющих от одного до 16 атомов углерода, и в другом варианте осуществления из одновалентных алкильных групп, имеющих от одного до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры силиконовых компонентов этого варианта осуществления включают в себя сложный эфир 2-метил-, 2-гидрокси-3-[3-[1,3,3,3-тетраметил-1-[(триметилсилил)окси]дисилоксанил]пропокси]пропила ("SiММА"), 2-гидрокси-3-метакрилоксипропилоксипропил-трис(триметилсилокси)силан, 3-метакрилоксипропилтрис(триметилсилокси)силан ("ТRIS"), 3-метакрилоксипропилбис(триметилсилокси)метилсилан, 3-метакрилоксипропилпентаметилдисилоксан и их комбинации.
1
1
1
1
1
В другом варианте осуществления b равно от 2 до 20, от 3 до 15 или в некоторых вариантах осуществления от 3 до 10; по меньшей мере, один терминальный R содержит одновалентную реакционно-способную группу, и остальные R выбирают из одновалентных алкильных групп, имеющих от 1 до 16 атомов углерода, и в другом варианте осуществления из одновалентных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода. В еще другом варианте осуществления b равно от 3 до 15, один терминальный R содержит одновалентную реакционно-способную группу, другой терминальный R содержит одновалентную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и остальные R содержат одновалентную алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода. Неограничивающие примеры силиконовых компонентов этого варианта осуществления включают в себя полидиалкилсилоксаны, такие как (моно-(2-гидрокси-3-метакрилоксипропил)пропиловый простой эфир, завершенный полидиметилсилоксаном (400-1000 ММ) ("ОН-мПДМС"), монометакрилоксипропил, завершенный моно-н-бутилом, завершенный полидиметилсилоксанами (800-1000 ММ) ("мПДМС").
1
1
В других вариантах осуществления b равно от 5 до 400 или от 10 до 300, оба терминальных R содержат одновалентные реакционно-способные группы, и остальные R независимо выбирают из одновалентных алкильных групп, имеющих от 1 до 18 атомов углерода, которые могут иметь простые эфирные соединения между атомами углерода и могут дополнительно содержать галоген.
1
В другом варианте осуществления от одного до четырех R содержат винилкарбонат или карбамат формулы:
Формула II
где: Y обозначает О-, S- или NН-;
R обозначает водород или метил; d равно 1, 2, 3 или 4; и q равно 0 или 1.
Силиконсодержащие винилкарбонатные или винилкарабаматные мономеры, в частности, включают в себя: 1,3-бис[4-(винилоксикарбонилокси)бут-1-ил]тетраметилдисилоксан; 3-(винилоксикарбонилтио)пропил-[трис(триметилсилокси)силан]; 3-[трис(триметилсилокси)силил]пропилаллилкарбамат; 3-[трис(триметилсилокси)силил]пропилвинилкарбамат; триметилсилилэтилвинилкарбонат; триметилсилилметилвинилкарбонат и
1
1
Когда желательны биомедицинские устройства с модулем ниже приблизительно 200, только одна R будет содержать одновалентную реакционно-способную группу и не больше чем две из остальных R групп будут содержать одновалентные силоксановые группы.
В одном варианте осуществления, когда желательна силиконовая гидрогельная линза, линза настоящего изобретения будет изготавливаться из реакционной смеси, содержащей, по меньшей мере, приблизительно 20 и предпочтительно приблизительно от 20 до 70 мас.% силиконсодержащих компонентов в расчете на полную массу реакционных мономерных компонентов, из которых состоит полимер.
Другой класс силиконсодержащих компонентов включает в себя полиуретановые макромеры со следующими формулами:
Формулы IV-VI
a
1
(*D*A*D*G)*D*D*E;
a
1
E(*D*G*D*A) *D*G*D*E или;
a
1
E(*D*A*D*G)*D*A*D*E
где:
D обозначает алкильный бирадикал, алкильный циклоалкильный бирадикал, циклоалкильный бирадикал, арильный бирадикал или алкиларильный бирадикал, имеющий от 6 до 30 атомов углерода,
G обозначает алкильный бирадикал, циклоалкильный бирадикал, алкильный циклоалкильный бирадикал, арильный бирадикал или алкиларильный бирадикал, имеющий от 1 до 40 атомов углерода и который может содержать простые эфирные, тио или амино связи в основной цепи;
* обозначает уретановые или уреидо связи;
а
составляет, по меньшей мере, 1;
А обозначает двухвалентный полимерный радикал с формулой:
Формула VII
11
1
R независимо обозначает алкильную или фторзамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, которая может содержать простые эфирные связи между атомами углерода; у равно, по меньшей мере, 1; и р обеспечивает массу фрагмента от 400 до 10000; каждый из Е и Е независимо обозначает полимеризуемый ненасыщенный органический радикал, представленный формулой:
Формула VIII
12
13
15
14
где: R обозначает водород или метил; R обозначает водород, алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или -СО-Y-R радикал, где Y обозначает -О-, -S- или -NН-; R обозначает двухвалентный радикал, имеющий от 1 до 12 атомов углерода; Х обозначает -СО- или -ОСО-; Z обозначает -О- или -NН-; Ar обозначает ароматический радикал, имеющий от 6 до 30 атомов углерода; w равно от 0 до 6; х равно 0 или 1; у равно 0 или 1; и z равно 0 или 1.
Предпочтительным силиконсодержащим компонентом является полиуретановый макромер, выраженный следующей формулой:
Формула IХ
16
где R обозначает бирадикал диизоцианата после удаления изоцианатной группы, такой как бирадикал изофорондиизоцианата. Другим подходящим силиконсодержащим макромером является соединение с формулой Х (в которой х+у представляет собой число в диапазоне от 10 до 30), полученное по реакции простого фторэфира, гидрокси-терминированного полидиметилсилоксана, изофорондиизоцианата и изоцианатоэтилметакрилата.
Формула Х
Другие силиконсодержащие компоненты, подходящие для использования в данном изобретении, включают в себя компоненты, описанные в WО 96/31792, такие как макромеры, содержащие полисилоксановые, полиалкиленовые простые эфирные, диизоцианатные, полифторированные углеводородные, полифторированные простые эфирные и полисахаридные группы. Патенты США № 5321108; 5387662 и 5539016 описывают полисилоксаны с полярной фторированной привитой или боковой группой, имеющей атом водорода, прикрепленный к терминальному дифторзамещенному атому углерода. US 2002/0016383 описывает гидрофильные силоксанилметакрилаты, содержащие простые эфирные или силоксанильные связи и сшиваемые мономеры, содержащие полиэфирные и полисилоксанильные группы. Любой из вышеуказанных полисилоксанов также может использоваться в качестве силиконсодержащего компонента данного изобретения.
Другие компоненты, такие как реакционно-способные и нереакционно-способные смачивающие агенты, описанные в US-2003-0162862, US05/06640, US2006-0072069, WО2006/039276, также могут быть включены. Когда применяют смачивающие агенты, также может быть желательно включить совмещающий компонент. Подходящие совмещающие компоненты включают в себя компоненты, которые удовлетворяют тесту совместимости, описанному в US-2003-0162862. Любые из силиконовых компонентов, описанных выше, могут быть превращены в совмещающие компоненты путем внедрения совмещающих групп, таких как гидроксильные группы, в их структуру. В некоторых вариантах осуществления отношение Si к ОН составляет меньше чем приблизительно 15:1 и в других вариантах осуществления от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1. Неограничивающие примеры совмещающих компонентов включают в себя (моно-(2-гидрокси-3-метакрилоксипропил)пропиловый простой эфир, терминированный полидиметилсилоксаном (400-1000 ММ)), "OH-мПДМС", 2-метил-, 2-гидрокси-3-[3-[1,3,3,3-тетраметил-1-[(триметилсилил)окси]дисилоксанил]пропокси]пропиловый сложный эфир "SiMMA", 2-гидрокси-3-метакрилоксипропилоксипропил-трис(триметилсилокси)силан, бис-3-метакрилокси-2-гидроксипропилоксипропилполидиметилсилоксан, их комбинации и подобные.
Альтернативно реакционная смесь может содержать преполимер, как описано в патенте США 6846892 или WО2003/003073.
th
Катализатор полимеризации может быть включен в реакционную смесь. Инициаторы полимеризации включают в себя такие соединения, как лаурилпероксид, бензоилпероксид, изопропилперкарбонат, азобисизобутиронитрил и подобные, которые генерируют свободные радикалы при умеренно повышенных температурах, и фотоинициирующие системы, такие как ароматические альфа-гидроксикетоны, алкоксиоксибензоины, ацетофеноны, ацилфосфиноксиды, бисацилфосфиноксиды и третичный амин плюс дикетон, их смеси и подобные. Иллюстрирующими примерами фотоинициаторов являются 1-гидроксициклогексилфенилкетон, 2-гидрокси-2-метил-1-фенил-пропан-1-он, бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4,4-триметилфенилфосфиноксид (DМВАРО), бис(2,4,6-триметилбензоил)фенилфосфиноксид (Irgacure 819), 2,4,6-триметилбензилдифенилфосфиноксид и 2,4,6-триметилбензоилдифенилфосфиноксид, бензоинметиловый сложный эфир и комбинация камфорохинона и этил 4-(N,N-диметиламин)бензоата. Коммерчески доступные системы инициаторов видимого света включают в себя Irgacure 819, Irgacure 1700, Irgacure 1800, Irgacure 819, Irgacure 1850 (все от Ciba Specialty Chemicals) и инициатор Lucirin TPO (доступный от ВАSF). Коммерчески доступные УФ фотоинициаторы включают в себя Darocur 1173 и Darocur 2959 (Ciba Specialty Chemicals). Эти и другие фотоинициаторы, которые могут быть использованы, описаны в Volume III, Photoinitiators for Free Radical Cationic & Anionic Photopolymerization, 2 Edition by J.V. Crivello&K.Dietliker; edited by G. Bradley; John Wiley and Sons; New York; 1989. Инициатор применяют в реакционной смеси в эффективных количествах, чтобы инициировать фотополимеризацию реакционной смеси, например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 2 частей по массе на 100 частей реакционного мономера. Полимеризация реакционной смеси может быть инициирована, используя подходящий выбор нагрева или видимого или ультрафиолетового света, или другого средства в зависимости от применяемого инициатора полимеризации. Альтернативно инициация может выполняться без фотоинициатора, используя, например, электронный пучок. Однако когда используют фотоинициатор, предпочтительными инициаторами являются бисацилфосфиноксиды, такие как бис(2,4,6-триметилбензоил)фенилфосфиноксид (Irgacure 819) или комбинация 1-гидроксициклогексилфенилкетона и бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4,4-триметилфенилфосфиноксида (DМВАРО), и в другом варианте осуществления способ инициации полимеризации выполняют путем активации видимым светом. Предпочтительным инициатором является бис(2,4,6-триметилбензоил)фенилфосфиноксид (Irgacure 819).
Реакционные компоненты могут смешиваться неразбавленными, образуя ксерогель, или могут смешиваться с, по меньшей мере, одним разбавителем. Подходящие разбавители для обычных и силиконовых гидрогельных контактных линз хорошо известны, и может применяться любой разбавитель, про который известно, что он является подходящим.
Реакционная смесь настоящего изобретения может отверждаться с помощью любого известного способа формования реакционной смеси в производстве контактных линз, включая центробежное литье и статическое литье. Способы центробежного литья описаны в патентах США № 3408429 и 3660545, а способы статического литья описаны в патентах США № 4113224 и 4197266. В одном варианте осуществления контактные линзы данного изобретения формуют путем прямого формования силиконовых гидрогелей, что является экономичным и допускает точное регулирование окончательной формы гидратированной линзы. Для данного способа реакционную смесь помещают в форму, имеющую форму конечного желаемого силиконового гидрогеля, т.е. водно-разбухшего полимера, и реакционную смесь подвергают условиям, в которых мономеры полимеризуются, образуя полимер с формой, соответствующей конечному желаемому продукту.
Линзы настоящего изобретения могут быть покрытыми или непокрытыми. Если линзы покрытые, они могут покрываться рядом агентов, которые применяют для покрытия линз. Например, процедуры, композиции и способы покрытия из WО03/11551, патентов США 6087415, 5779943, 5275838, 4973493, 5135297, 6193369, 6213604, 6200626 и 5760100 могут применяться, и эти заявки и патенты включены сюда посредством ссылки в отношении этих процедур, композиций и способов.
Линзы настоящего изобретения также обладают некоторыми другими желаемыми свойствами, такими как относительная матовость, которая меньше чем приблизительно 200%, в некоторых вариантах осуществления меньше чем приблизительно 150% и в других вариантах осуществления меньше чем приблизительно 100%. Относительную матовость измеряют, используя следующий способ. Матовость измеряют, помещая гидратированную тестируемую линзу в боратный буферизованный раствор в прозрачной стеклянной ячейке 20×40×10 мм при окружающей температуре поверх плоского черного основания, освещая снизу волоконно-оптической лампой (Titan Tool Supply Co. оптоволокно с диаметром световода 0,5", установленное в режим работы 4-5,4) под углом 66° нормально к линзовой ячейке и регистрируя изображение линзы сверху перпендикулярно линзовой ячейке видеокамерой (DVС 1300С:19130 RGВ камера с трансфокатором Navitar TV Zoom 7000), расположенной на 14 мм выше линзовой платформы. Фоновое рассеяние вычитают из рассеяния линзы, вычитая изображение пустой ячейки, используя программное обеспечение ЕРIХ ХСАР V 1.0. После вычитания изображение рассеянного света количественно анализируют, интегрируя по центральным 10 мм линзы, и затем сравнивают с СSI Thin Lens (СSI Flexible Wear (crotofilcon A) партия МL 62900207 Pоwer -1.0), которой произвольно присвоена величина матовости 100. Анализируют четыре линзы, и результаты усредняют, получая величину матовости в процентах от стандартной СSI линзы.
В некоторых вариантах осуществления линзы могут также обладать другими желаемыми характеристиками, такими как модуль, меньший чем приблизительно 200 ф/кв.д., в некоторых вариантах осуществления меньше чем приблизительно 150 ф/кв.д. и в еще других вариантах осуществления меньше чем приблизительно 100 ф/кв.д. Когда состав линзы содержит, по меньшей мере, один силиконсодержащий компонент, полученная линза может желательным образом иметь кислородную проницаемость больше чем приблизительно 50 barrers и в других вариантах осуществления больше чем приблизительно 100 barrers.
Многие из составов линз, указанных выше, могут позволять пользователю вставлять линзы на непрерывный период времени от одного дня до тридцати дней. Известно, что чем дольше линза находится на глазу, тем больше вероятность того, что бактерии и другие микробы размножатся на поверхности этих линз. Поэтому нужно разработать линзы, которые выделяют антимикробные агенты, такие как серебро, на протяжении продолжительного периода времени.
-30
-17
-17
Данное изобретение включает в себя антимикробные линзы, содержащие, состоящие из или состоящие по существу из соли металла, причем мольная растворимость иона металла в чистой воде при приблизительно 25°С от больше чем приблизительно 2,0×10 моль/л до менее чем приблизительно 20 моль/л. Предпочтительными солями металлов являются соли серебра, где ион серебра имеет мольную растворимость от больше чем приблизительно 2,0×10 моль/л до меньше чем приблизительно 0,04 моль/л. Когда используют соединение ионизуемого антимикробного металла, в некоторых вариантах осуществления катион металла соединения ионизуемого антимикробного металла будет иметь мольную растворимость от больше чем приблизительно 2,0×10 моль/л до меньше чем приблизительно 0,04 моль/л.
th
th
sp
2
3
sp
Термины "антимикробные линзы" и "соль металла" имеют вышеуказанные значения и предпочтительные диапазоны. Используемый здесь термин "чистый" означает качество применяемой воды, как определено в CRC Handbook of Chemistry and Physics, 74 Edition, CRC Press, Boca Raton Florida, 1993. Термин "мольная растворимость" означает число молей металла, растворенных или диссоциированных от аниона, на литр воды. Это число получают из произведения растворимости (К), измеренного в чистой воде при 25°С. (Смотри Skoog, D.A. et al. Fundamentals Of Analytical Chemistry, Fifth Edition, Saunders College Publishing, New York, 1988, смотри также опубликованные величины в CRC Handbook of Chemistry and Physics, 74 Edition, CRC Press, Boca Raton Florida, 1993.) Например, если соль металла представляет собой карбонат серебра (AgCO), K выражается с помощью следующего уравнения
2
3
3
+
2-
AgCO(s) → 2Ag(aq) + CO (aq)
sp
K вычисляют следующим образом
sp
3
+
2
2-
K=[Ag] [CO ]
3
2-
+
Так как при растворении карбоната существует один анион карбоната в растворе на каждые два катиона серебра, [CO ]=½ [Ag], уравнение произведения растворимости можно преобразовать, решая его для концентрации растворенного серебра следующим образом
sp
+
2
+
+
3
K=[Ag] (½ [Ag])=½ [Ag]
+
1/3
sp
[Ag]=(2 K)
sp
K может использоваться для вычисления мольной растворимости любой соли металла следующим образом
sp
1/2
Для МХ:[М]=(K)
2
sp
1/3
Для МХ:[М]=(2K)
3
sp
1/4
Для МХ:[М]=(3K)
-30
-17
-9
-5
Соли металлов, имеющие ион металла с мольной растворимостью от приблизительно больше чем приблизительно 2×10 моль/л до меньше чем приблизительно 20 моль/л при измерении при 25°С будут непрерывно высвобождать металл из линз в течение периода времени от одного дня до тридцати дней или более. Предпочтительными солями металлов данного изобретения являются соли серебра, где мольная растворимость иона серебра больше или равна приблизительно 2×10 моль/л. Предпочтительная мольная растворимость составляет от больше или равно 9×10 моль/л до меньше или равно 1×10 моль/л при измерении при 25°С. Предпочтительными солями металлов данного изобретения являются иодид серебра, хлорид серебра и бромид серебра, где иодид серебра является особенно предпочтительным.
Еще дополнительно данное изобретение включает в себя способ снижения вредных явлений, связанных с микробной колонизацией на линзе, расположенной в глазных областях млекопитающих, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из расположения антимикробной линзы, содержащей соль металла, на глазу млекопитающего. Термины "линза", "антимикробная линза" и "соль металла" имеют их вышеуказанные значения и предпочтительные диапазоны. Фраза "вредные явления, связанные с микробной колонизацией" включает в себя контактное глазное воспаление, периферийные язвы, связанные с контактной линзой, покраснение глаза, связанное с контактной линзой, инфильтративный кератит, микробный кератит и подобное, но не ограничивается ими. Термин "млекопитающее" означает любое теплокровное высшее позвоночное, и предпочтительным млекопитающим является человек.
Еще дополнительно данное изобретение включает в себя способ получения антимикробной линзы, содержащей, состоящей по существу из или состоящей из соли металла, где данной способ содержит, состоит по существу из или состоит из смешения данной соли металла с составом линзы и отвердеванием смеси состав линзы/соль металла с формированием линзы. Термин "состав" включает в себя любой ингредиент или комбинацию ингредиентов, которые используют для изготовления антимикробных линз, такой как мономер, преполимеры, сополимеры, макромеры, инициаторы, пигменты, красители, УФ поглощающие агенты и подобные. Примеры таких ингредиентов известны в данной области техники, и некоторые из этих ингредиентов описаны в патентах и патентных заявках глазных линз, цитированных ранее в данной заявке.
Антимикробные соли металлов могут внедряться в линзы настоящего изобретения посредством многочисленных способов, включая способ, содержащий, состоящий по существу из или состоящий из этапов
(а) смешения солевого предшественника с составом линзы, имеющим показатель гидрофильности, по меньшей мере, приблизительно 42;
(b) формования линзы и
(с) обработки линзы металлическим агентом.
Термин "солевой предшественник" относится к любому соединению или композиции (включая водные растворы), которые содержат катион, который может быть замещен ионами металла. Предпочтительно, когда солевой предшественник растворим в составе линзы при приблизительно 1 мкг/мл или больше. Термин "солевой предшественник" не включает в себя цеолиты, описанные в WО03/11351, твердое серебро, описанное в WО02/62402. Предпочтительные количества солевого предшественника в линзе составляют от приблизительно 0,00001 до приблизительно 10,0 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 0,0001 до приблизительно 1,0 мас.%, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1 мас.% в расчете на полную массу мономерной композиции. Примеры солевых предшественников включают в себя неорганические молекулы, такие как хлорид натрия, иодид натрия, бромид натрия, хлорид лития, сульфид лития, сульфид натрия, сульфид калия, тетрахлораргентат натрия и подобные, но не ограничиваются ими. Примеры органических молекул включают в себя лактат тетра-алкиламмония, сульфат тетра-алкиламмония, галогениды четвертичного аммония, такие как хлорид, бромид или иодид тетра-алкиламмония. Предпочтительным солевым предшественником является иодид натрия.
Термин "формование" относится к любому из ряда способов, применяемых для формования линз, которые включают в себя отверждение светом или нагревом, но не ограничиваются ими. Составы линз настоящего изобретения могут быть получены с помощью любого из способов, известных специалистам в данной области техники, таких как взбалтывание или перемешивание, и использованы для получения полимерных изделий или устройств с помощью известных способов.
Например, глазные устройства данного изобретения могут быть приготовлены путем смешения реакционных компонентов и любого растворителя(ей) с инициатором полимеризации и отверждения в соответствующих условиях с формированием продукта, который может быть потом формован в соответствующую форму с помощью обдирания, резки и подобного. Альтернативно реакционная смесь может помещаться в форму и затем затвердевать в соответствующее изделие.
Известны различные способы обработки состава линзы при получении контактных линз, включая центробежное литье и статическое литье. Способы центробежного литья описаны в патентах США № 3408429 и 3660545, а способы статического литья описаны в патентах США № 4113224 и 4197266. Предпочтительным способом получения контактных линз данного изобретения является формование. В данном способе состав линзы помещают в форму, имеющую форму конечной желаемой линзы, и состав линзы подвергают условиям, когда компоненты полимеризуются, давая линзу. Линза может обрабатываться растворителем для удаления разбавителя и его полного замещения водой. Этот способ подробно описан в патентах США № 4495313; 4680336; 4889664 и 5039459, включенных сюда посредством ссылки. Предпочтительным способом отверждения являет облучение, предпочтительно УФ или видимое облучение и наиболее предпочтительно видимым светом.
Термин "металлический агент" относится к любой композиции (включая водные растворы), содержащие ионы металлов. Примеры таких композиций включают в себя водные или органические растворы нитрата серебра, трифлата серебра или ацетата серебра, но не ограничиваются ими, причем концентрация металлического агента в растворе составляет приблизительно 1 мкг/мл или больше. Предпочтительным металлическим агентом является нитрат серебра, где концентрация нитрата серебра в растворе составляет от приблизительно больше или равно 0,0001 до приблизительно 2 мас.%, более предпочтительно от приблизительно больше чем 0,001 до приблизительно 0,01 мас.% в расчете на полную массу раствора. Термин "обработка" относится к любому способу контактирования металлического агента с линзой, где предпочтительным способом является погружение линзы в раствор металлического агента. Обработка может включать в себя нагрев линзы в растворе металлического агента, но предпочтительно, когда обработка выполняется при окружающих температурах.
Еще дополнительно данное изобретение включает в себя способ приготовления антимикробной линзы, содержащей, состоящей по существу из или состоящей из соли металла, где данный способ содержит, состоит по существу из или состоит из этапов
(а) смешения металлического предшественника с составом линзы, имеющим показатель гидрофильности, по меньшей мере, приблизительно 42;
(b) формования линзы и
(с) обработки линзы анионным предшественником.
Термин "металлический предшественник" относится к любой композиции (включая водные растворы), которая содержит катион и противо-анион, где данный противо-анион может замещаться. Примеры металлических предшественников включают в себя трифлат серебра, нитрат меди, сульфат меди, сульфат магния, сульфат цинка и подобные, но не ограничиваются ими. Предпочтительным металлическим предшественником является трифлат серебра. Термин "анионный предшественник" относится к любой композиции (включая водные растворы), которая содержит анион, который замещается на анион металлического предшественника, образуя соль металла. Примеры анионных предшественников включают в себя неорганические молекулы, такие как хлорид натрия, иодид натрия, бромид натрия, хлорид лития, сульфид лития, сульфид натрия, сульфид калия и подобные, но не ограничиваются ими. Примеры анионных предшественников, которые являются органическими молекулами, включают в себя лактат тетра-алкиламмония, сульфат тетра-алкиламмония, галогениды четвертичного аммония, такие как хлорид, бромид или иодид тетра-алкиламмония, но не ограничиваются ими. Предпочтительным анионным предшественником является водный иодид натрия.
И еще дополнительно данное изобретение включает в себя способ приготовления антимикробной линзы, содержащей, состоящей по существу из или состоящей из соли металла, где данный способ содержит, состоит по существу из или состоит из этапов
(а) обработки затвердевшей линзы, полученной из состава линзы, имеющего показатель гидрофильности, по меньшей мере, приблизительно 42, солевым предшественником;
(b) обработки линзы после этапа (а) металлическим агентом.
И еще дополнительно данное изобретение включает в себя способ приготовления антимикробной линзы, содержащей, состоящей по существу из или состоящей из соли металла, где данный способ содержит, состоит по существу из или состоит из этапов
(а) смешения металла с составом линзы, имеющим показатель гидрофильности, по меньшей мере, приблизительно 42;
(b) формования линзы;
(с) обработки линзы после этапа (b) окислительным агентом; и
(d) обработки линзы после этапа (с) анионным предшественником.
Термин "металл" относится к любому металлу, имеющему степень окисления, равную нулю. Примеры металлов включают в себя алюминий, кобальт, кальций, магний, никель, титан, ванадий, стронций, железо, золото, серебро, палладий, платину, медь, марганец и цинк, но не ограничиваются ими. Предпочтительными металлами являются марганец, цинк, медь, золото, платина, палладий и серебро, особенно предпочтительным металлом является серебро. Термин "окислительный агент" включает в себя известные агенты, такие как пероксид водорода и подобные, но не ограничивается ими.
Все вышеуказанные способы могут осуществляться с помощью одного механического устройства или комбинации механических устройств. Например, если соли металлов добавляют к затвердевшим линзам, все этапы добавления этих солей металлов могут выполняться в гидратационной машине, которая функционирует следующим образом. Затвердевшая линза (негидратированная, частично гидратированная или полностью гидратированная линза) может помещаться в одну блистерную упаковку. Раствор солевого предшественника добавляют в эту упаковку и оставляют на время, достаточное, чтобы позволить желаемому количеству солевого предшественника внедриться в линзу, но недостаточное, чтобы вызвать обесцвечивание или помутнение. Время будет варьировать в зависимости от растворимости и концентрации соли и температуры. Подходящие времена (при окружающей температуре) включают в себя до приблизительно 30 минут и предпочтительно приблизительно от 30 секунд до 5 минут и более предпочтительно приблизительно две минуты. Затем раствор солевого предшественника удаляют и раствор металлического агента добавляют в упаковку. Время замачивания для металлического агента может быть выбрано, используя растворимость, концентрацию и температуру. Затем раствор металлического агента удаляют, и линзу промывают несколькими порциями дистиллированной воды с последующей стерилизацией.
И еще дополнительно данное изобретение включает в себя способ приготовления антимикробной линзы, содержащей, состоящей по существу из или состоящей из соли металла, где данный способ содержит, состоит по существу из или состоит из этапов
(а) обработки затвердевшей линзы, полученной из состава линзы, имеющего показатель гидрофильности, по меньшей мере, приблизительно 42, металлическим агентом;
(b) обработки линзы после этапа (а) солевым предшественником.
Чтобы проиллюстрировать данное изобретение, включены последующие примеры. Эти примеры не ограничивают данное изобретение. Они предназначены только предложить способ практического осуществления данного изобретения. Специалисты в области контактных линз, а также другие специалисты могут найти другие способы практического осуществления данного изобретения. Однако эти способы находятся внутри объема данного изобретения.
Следующие способы тестирования использовали в настоящих примерах.
Содержание воды измеряли следующим образом: тестируемые линзы укладывали в упаковочный раствор на 24 часа. Каждую из трех тестируемых линз извлекали из упаковочного раствора, используя тампон с губчатым наконечником, и помещали на промокательный материал, который был смочен упаковочным раствором. Обе стороны линзы контактировали с данным материалом. Используя пинцет, тестируемые линзы помещали на чашку для взвешивания и взвешивали. Еще два набора образцов готовили и взвешивали, как указано выше. Чашку взвешивали три раза, и среднее значение представляло мокрый вес.
Сухой вес измеряли, помещая чашки с образцами в вакуумный сушильный шкаф, который предварительно нагревали до 60°С в течение 30 минут. Вакуум поддерживали до достижения, по меньшей мере, 0,4 дюймов Hg. Вакуумный вентиль и насос отключали, и линзы сушили в течение четырех часов. Открывали клапан сброса, и напускали в шкаф атмосферное давление. Чашки извлекали и взвешивали. Содержание воды вычисляли следующим образом:
Мокрый вес = объединенный мокрый вес чашки и линз - вес чашки для взвешивания
Сухой вес = объединенный сухой вес чашки и линзы - вес чашки для взвешивания
% содержания воды = (мокрый вес-сухой вес) × 100 / сухой вес
Среднее и стандартное отклонение содержания воды вычисляли для указанных образцов.
Смачиваемость измеряли путем измерения динамического краевого угла или ДКУ обычно при 23ºС с боратным буферным раствором, используя весы Wilhelmy. Силу смачивания между поверхностью линзы и боратным буферным раствором измеряли, используя микровесы Wilhelmy, когда полосу образца, отрезанную из центральной части линзы, погружали в данный раствор или вытаскивали из него со скоростью 100 микрон/сек. Использовали следующее уравнение
-1
F=2γpcosθ или θ=cos(F/2γp)
где F обозначает силу смачивания, γ обозначает поверхностное натяжение пробной жидкости, р обозначает периметр образца у мениска и θ обозначает краевой угол. Обычно два краевых угла получали из эксперимента по динамическому смачиванию - наступающий краевой угол и отступающий краевой угол. Наступающий краевой угол получали из части эксперимента по смачиванию, когда образец погружали в пробную жидкость, и эти величины представлены здесь. По меньшей мере, четыре линзы каждого состава измеряли, и представлена средняя величина.
О2
Кислородную проницаемость (Dk) определяли с помощью полярографического способа, в целом описанного в ISО 9913-1:1996(Е), но со следующими изменениями. Измерение выполняли в окружении, содержащем 2,1% кислорода. Это окружение создавали, наполняя тестовую камеру азотом и воздухом при соответствующем соотношении, например, 1800 мл/мин азота и 200 мл/мин воздуха. Величину t/Dk вычисляли, используя подстраиваемое р. Использовали боратный буферный раствор. Темновой ток измеряли, используя окружение из чистого увлажненного азота вместо приложения ММА линз. Линзы не промокали перед измерением. Четыре линзы складывали вместо использования линз различной толщины. Изогнутый датчик использовали вместо плоского датчика. Полученная величина Dk представлена в barrers.
Модуль измеряли, используя ползун растягивающей тестовой машины с постоянной скоростью движения, оборудованной ячейкой нагрузки, которая снижается к исходной измерительной высоте. Подходящая тестовая машина включает в себя Instron модель 1122. Образец формой с утолщенными концами, имеющий длину 0,522 дюйма, ширину "уха" 0,276 дюйма и ширину "шейки" 0,213 дюйма, помещали в зажимы и вытягивали при постоянной скорости натяжения 2 дюйма/мин до его разрыва. Измеряли исходную измерительную длину образца (Lо) и длину образца при разрыве (Lf). Измеряли двенадцать образцов каждого состава, и представляли среднюю величину. Модуль растяжения измеряли при начальной линейной части кривой напряжение/натяжение.
% Si вычисляли на основании структуры и молекулярной массы соединения.
Понятно, что все указанные здесь тесты имеют определенную величину присущей тесту ошибки. Соответственно, представленные здесь результаты следует рассматривать не в виде абсолютных значений, а в виде численных диапазонов, основанных на точности конкретного теста.
ПРИМЕРЫ
Следующие сокращения использовали в данных примерах
акПДМС=бис-3-акрилокси-2-гидроксипропилоксипропилполидиметилсилоксан (ММ 2000, акрилированный полидиметилсилоксан) от Degussa
Синий ГЭМА = продукт реакции синего реагента номер 4 и ГЭМА, как описано в примере 4 или в патенте США №5944853
СGI 1850=1:1 (мас./мас.) смесь 1-гидроксициклогексилфенилкетона и бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4,4-триметилфенилфосфиноксида
СGI 819 = бис(2,4,6-триметилбензоил)- фенилфосфиноксид
DI вода = дистиллированная вода
Д3О = 3,7-диметил-3-октанол
ДМА = N,N-диметилакриламид
ЭГДМА = этиленгликольдиметакрилат
ГЭМА = гидроксиэтилметакрилат
ИПС = изопропиловый спирт
МАК = метакриловая кислота
Макромер = макромер, приготовленный согласно процедуре, описанной в "Приготовлении макромера" в примере 1 из US-2003-0052424-А1
МЦ = метилцеллюлоза
мПДМС = моно-метакрилоксипропил-терминированный полидиметилсилоксан (ММ 800-1000)
Norbloc = 2-(2'-гидрокси-5-метакрилоксиэтилфенил)-2Н-бензотриазол
ч./млн = частей на миллион микрограммов образца на грамм сухой линзы
ОН мПДМС = моно-(3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)пропил-терминированный, моно-бутил-терминированный полиметилсилоксан
ПВП = поливинилпирролидон (К 90)
ПВП 2500 = поливинилпирролидон (ММ 2500)
SiMMA=3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)пропилбис(триметилсилокси)метилсилан
УРСН = упаковочный раствор сульфата натрия
ТАС = трет-амиловый спирт
ТЭГДМА = тетраэтиленгликольдиметакрилат
мас./мас. = масса/полная масса
мас./об. = масса/полный объем
об./об. = объем/полный объем
3М3П = 3-метил-3-пентанол
Следующие композиции готовили для использования
Упаковочный раствор сульфата натрия (УРСН)
Компоненты
Содержание
Вода (мл)
1000
Сульфат натрия (г)
14±0,02
Борат натрия (г)
1,85±0,02
Борная кислота (г)
9,26±0,02
Метилцеллюлоза 4000 сантипуаз (г)
0-0,10
Примеры 1-9
Гидрогельные смеси изготавливали из мономерных смесей, показанных в таблице 1 ниже, используя описанные ниже условия. Все количества вычисляли в мас.% в расчете на массу всех компонентов в мономерной смеси, исключая разбавитель. Реакционные компоненты смешивали с перечисленными разбавителями в течение, по меньшей мере, двух часов перед использованием и дегазировали в течение 15 минут при 127 об/мин и 25°С при 20 мм Hg (27 мбар). Количество использованного разбавителя в расчете на мас.% всех реакционных компонентов и разбавителя указывали в виде % разбавителя.
Таблица 1
Мономеры
Пр.1
Пр.2
Пр.3
Пр.4
Пр.5
Пр.6
Пр.7
Пр.8
Пр.9
МПДМС
31,0
31,0
31,0
25,0
25,0
22,0
27,0
31,0
-
ОНмПДМС
-
-
-
-
-
-
-
-
45,54
SiМАА2
28,0
28,0
28,0
30,0
30,0
30,0
30,0
27,0
-
АкПДМС
-
-
-
5,0
5,0
-
5,0
-
-
ТЭГДМА
1,5
-
1,5
0,5
0,5
-
-
1,5
-
ЭГДМА
-
-
-
-
-
0,75
-
-
-
Макромер
-
-
-
-
-
-
-
-
6,93
ДМА
24,0
25,5
24,0
20,0
20,0
20,0
20,0
25,0
19,8
ГЭМА
6,0
6,0
5,25
8,65
10,25
19,5
7,15
6,0
12,41
ПВП К-90
7,0
7,0
7,0
7,0
7,0
6,0
7,0
7,0
11,88
МАК
-
-
1,0
1,6
-
-
1,6
-
0,99
СGI 1850
0,48
0,48
-
-
-
-
-
0,48
-
СGI 819
-
-
0,23
0,23
0,23
0,23
0,23
-
0,25
Norbloc
2,0
2,0
2,0
2,0
2,0
1,5
2,0
2,0
2,18
Синий ГЭМА
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
% разбавителя
23
23
23
40
40
40
40
40
44,75
Д3О
100
100
100
-
-
-
-
100
-
ТАС
-
-
-
72,5
72,5
72,5
72,5
-
80
ПВП 2500
-
-
-
27,5
27,5
27,5
27,5
-
20
2
Мономерные смеси, перечисленные в таблице 1 выше, загружали в линзовые формы, перечисленные в таблице 2, и отверждали под видимым светом (лампочки Philips TL-03) в атмосфере азота (<0,5% О)@45±5°С. Материалы формы, время затвердевания и профили затвердевания перечислены в таблице 2 ниже. Линзы освобождали из форм, и растворитель экстрагировали, используя процедуры освобождения/обмена растворителя, указанные в таблице 2. После освобождения линзы помещали в банку с раствором иодида натрия (>3 мл на линзу), имеющего номинальную концентрацию NаI в DI/МЦ, указанную в таблице 2, и вращали на валковой мельнице в течение, по меньшей мере, 8 часов. Линзы индивидуально переносили на блистерные чашки, и сопровождающий раствор иодида натрия удаляли. Раствор нитрата серебра добавляли к чашкам (800 мкл на линзу 150 мкг/мл нитрата серебра в дистиллированной воде). После двух минут экспозиции раствор нитрата серебра удаляли, и линзы переносили в банку с DI/МЦ для 30-минутного полоскания на валковой мельнице. Этап полоскания повторяли еще пять раз (30 минут на полоскание), используя свежий раствор DI/МЦ. Линзы уравновешивали в банке с УРСН и упаковывали в 950+/-50 мкл УРСН, используя полипропиленовые чашки и фольгу, и обрабатывали в автоклаве один раз (122,5°С, 30 минут).
Таблица 2
Прим.№
FС/ВС материал
Темп. отвержд. (°С)
Профиль отверждения (мин@мВт/см<sup>2</sup>)
Условия освобождения
Номинально NаI (мкг/мл)
1
ZeonorFinacene
45
8 @ 0,84 @ 4
1
40
2
ZeonorZeonor
45
0,5 @ 0,51,5 @ 11,5 @ 31,5 @ 41,5 @6,2
1
300
3
ZeonorFinacene
45
0,5 @ 0,51,5 @ 11,5 @ 31,5 @ 41,5 @6,2
2
300
4
ZeonorZeonor
80
0,167 @ 1-26,833 @ 4
2
150
5
ZeonorZeonor
80
0,167 @ 1-26,833 @ 4
3
300
6
ZeonorZeonor
80
0,167 @ 1-26,833 @ 4
3
300
7
ZeonorZeonor
80
0,167 @ 1-26,833 @ 4
3
500
8
ZeonorСмесь*
80
0,5 @ 15,33 @ 1,85,33 @ 6
4
450
9
ZeonorСмесь*
80
2,67 @ 1,55,33 @ 6
4
900
Смесь* представляла собой смесь 55 мас.% Zeonor/45 мас.% полипропилена
Процедуры освобождения и обмена растворителя:
Процедура 1:
Формы открывали, и линзы освобождали в 70% ИПС в DI воде. Через 60 минут линзы переносили в: i) 100% ИПС на 60 минут; ii) 70% ИПС в DI воде на 60 минут; iii) 10% ИПС в DI воде на 30 минут; iv) DI воду на 30 минут; v) DI воду с 50 ч./млн метилцеллюлозы (DI/МЦ) на 30 минут, затем сохраняли в свежем DI/МЦ.
Процедура 2:
Формы открывали, и линзы освобождали в 70% ИПС в DI воде на 60 минут. После двух дополнительных смен 70% ИПС в DI воде (60 минут каждая) линзы переносили в: i) DI воду на 30 минут; DI воду с 50 ч./млн метилцеллюлозы (DI/МЦ) на 30 минут, затем сохраняли в свежем DI/МЦ.
Процедура 3:
Формы открывали, и линзы уравновешивали в DI воде в течение 30 минут. Линзы освобождали в 70% ИПС в DI воде (≥30 минут), полоскали в DI воде (≥5 минут) и уравновешивали в DI воде (30 минут, 45±5°С).
Процедура 4:
Формы открывали, и линзы освобождали в 70% ИПС в DI воде. Через 60 минут линзы переносили в: i) 100% ИПС на 60 минут; ii) 70% ИПС в DI воде на 60 минут; iii) DI воду на 30 минут; iv) DI воду на 30 минут; v) оставляли в свежей DI воде (30 минут, 45±5°С).
Содержание воды, наступающий краевой угол, % силикона, содержание серебра, Dk и модуль измеряли, и результаты показаны в таблице 3 ниже.
Таблица 3
Прим.№
% Н<sub>2</sub>О
Наст. краевой угол
% Si
Среднее Ag/линзы (мкг)
Dk
Модуль (ф/кв.д.)
1
37
NT
15
0,2
103
100
2
47
60
15
4,3
108
40
4
42
60
15
2,0
95
78
5
48
46
15
1,5-2,1
82
92
6
39
NT
13
2,8-3,4
91
96
7
39
NT
12
2,8-3,1
46
118
8
51
71
15
3,5-4,9
92
83
9
44
82
14
4,9-5,6
93
50
10
61
70
14
4,6-5,4
55
42
Пример 10
В предыдущих исследования обнаружили, что линзы, изготовленные согласно примеру 1, демонстрируют неприемлемое движение в тесте подъема Джозефсона у небольшого процента пациентов при измерении после 8 часов ношения. Пациенты, которые испытывали неприемлемое движение линзы, равным образом испытывали неприемлемое движение в последующих испытаниях, тогда как пациенты, которые демонстрировали приемлемое движение в тесте подъема Джозефсона при оценке с взглядом вперед и вверх также равным образом демонстрировали это. Следующее исследование проводили, чтобы идентифицировать пациентов, которые испытывали плохое движение линзы, для использования в качестве кандидатов в последующих примерах, изложенных ниже. Линзы готовили согласно примеру 1 и клинически оценивали относительно контактных линз такого же состава, но без какого-либо иодида серебра. Клиническая оценка представляла собой двойное скрытое, случайное, двустороннее пересекающееся исследование с 14 пациентами, осуществляющими данное исследование. Линзы носили в течение, по меньшей мере, 8 часов. Целью исследования было идентифицировать пациентов, которые испытывали плохое движение с линзами примера 1. После приблизительно восьми часов оценивали движение линзы, используя тест подъема Джозефсона, описанный подробно в Contact Lens Practice, Chapman & Hall, 1994, edited by M. Ruben and M. Guillon, pgs. 589-99, и используя следующую шкалу: 2 = избыточное движение, 1 = среднее движение, 0 = оптимальное движение, -1 = минимальное движение, и -2 = отсутствие движения вообще. Двух пациентов идентифицировали как испытывающих движение меньше чем -1.
Пример 11
Линзы примеров 2-9 клинически оценивали на двух пациентах, идентифицированных в примере 10 как испытывающих плохое движение. Каждую линзу оценивали в одном скрытом (объект) исследовании. Каждый комплект линз носили в течение одного дня от 8 до 12 часов. В конце дня оценивали движение линзы для каждой линзы, используя тест подъема Джозефсона. В этом примере результаты движения, по меньшей мере, -1 рассматривали приемлемыми. Результаты показаны в таблице 4 ниже.
Таблица 4
Прим# линзы
Показатель гидрофильности
% приемлемого движения
2
42
0*
3
46
100
4
47
100
5
38
50
6
40
50
7
46
100
8
41
75
9
54
100
* Данные только от одного пациента
Как показано в таблице выше, линзы, имеющие показатель гидрофильности больше чем приблизительно 42, являются равным образом приемлемыми в отношении глазного движения (100%) даже в популяции пациентов, которые демонстрируют склонность к плохому движению линзы, с линзами, содержащими, по меньшей мере, одну соль металла. Также настоящее изобретение обеспечивает силиконовые гидрогельные контактные линзы, содержащие, по меньшей мере, одну соль металла, которые обеспечивают приемлемое глазное движение у, по меньшей мере, приблизительно 90% пациентов и в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 95% пациентов.