Нарушения клеточной энергетики при заболеваниях нервной системы

Нарушения клеточной энергетики заболеваниях нервной системы

С.Н. Иллариошкин

Нарушения клеточной энергетики представляют собой один из универсальных механизмов повреждения нейронов при острых и хронических заболеваниях центральной нервной системы. Первичная энергетическая недостаточность имеет место у пациентов с митохондриальными энцефаломиопатиями, тогда как вторичные нарушения окислительного фосфорилирования развиваются в рамках патогенетических каскадов, характерных для церебральной ишемии, болезни Паркинсона и других форм нейродегенеративной патологии, гипоксических поражений мозга и т.д. Лечение указанных заболеваний должно включать воздействие на различные уровни энергетического метаболизма клетки. В рамках применяемого терапевтического комплекса большое значение в последнее время придается препаратам, стабилизирующим дыхательную цепь митохондрий и обладающим дополнительным антиоксидант-ным действием (коэнзим 010 и его структурный аналог идебенон).

Ключевые слова: нейроны, энергетический метаболизм, митохондрии, заболевания центральной нервной системы, идебенон.

Нарушения клеточной энергетики представляют собой один из универсальных патофизиологических механизмов, играющих ключевую роль в развитии поражения центральной нервной системы (ЦНС) при нейродегенеративных, цереброваскулярных, демиелинизирующих, дисметаболи-ческих и других заболеваниях. Причина этого кроется в том, что нейроны являются самым “энергозависимым” типом клеток в организме, метаболические потребности которых в решающей степени обеспечиваются за счет окислительного фосфорилирования.

Можно выделить несколько факторов, делающих нейроны основной мишенью патологического процесса при нарушениях энергетической функции митохондрий:

• преимущественно аэробное окисление субстратов в ЦНС (мозг составляет лишь около 2% массы тела, но потребляет до 20% поступающего в организм кислорода);

• значительное число процессов в клетках мозга, требующих больших затрат энергии (поддержание мембранного потенциала, нейротрансмиссия и выделение синаптических пузырьков, аксональный транспорт, длина пути которого в некоторых типах нейронов может достигать 1 м и т.д.);

• высокое содержание в веществе мозга полиненасыщен-ных жирных кислот, способствующих реакциям перекис-ного окисления липидов;

• высокая концентрация ионов Ре и относительный дефицит антиоксидантных субстратов (глутатион и др.) в клетках мозга;

• постмитотическая природа нейронов (отсутствие клеточных делений и характерной для митозов мембранной динамики способствует накоплению дефектов митохон-

Сергей Николаевич Иллариошкин - профессор, зам. директора по научной работе, Научный центр неврологии РАМН, Москва.

дриальной ДНК и формированию патологических белковых включений).

На рис. 1 схематично представлены основные механизмы поддержания структурно-функциональной целостности нейрона в норме и их нарушение при развитии энергетической недостаточности. Как видно на данной схеме, ведущую роль в жизнеобеспечении нейрона играет стабильный магниевый блок глутаматных ЫМОД-рецепторов. который обеспечивается за счет поддержания мембранного потенциала и деятельности Ыа/К-АТФаз; большое значение имеет также АТФ-зависимая емкость кальциевых депо эндоплазматического ретикулума. При дефиците энергообразования происходит деполяризация мембраны нейрона, раскрываются каналы глутаматных рецепторов, ионы Са2+ в избыточном количестве поступают внутрь клетки и активируют каспазы и другие ферменты, инициирующие реакции аутолиза и апоптоза.

Энергетическая (митохондриальная) недостаточность при заболеваниях нервной системы может быть подразделена на первичную и вторичную.

Первичная энергетическая недостаточность характерна для митохондриальных энцефаломиопатий - особой группы заболеваний, обусловленных структурными, биохимическими и генетическими дефектами митохондрий и митохондриальной ДНК (мтДНК). Дефекты окислительного фосфорилирования при поражении митохондрий по-разному проявляются со стороны конкретных органов и тканей (рис. 2). Одни ткани (головной мозг, миокард) имеют высокую зависимость от аэробного дыхания и поражаются при митохондриальных болезнях в первую очередь, тогда как другие (кожа, костно-хрящевой аппарат, лимфоретикулярная система) обладают низкой чувствительностью к недостатку кислорода и способны переживать значительные нарушения энергопродукции. В результате даже при одном и том же молекулярном дефекте мтДНК у разных больных за-

N

Рис. 1. Основные механизмы поддержания структурно-функциональной целостности нейрона в норме (слева) и их нарушение при развитии энергетической недостаточности (справа). ЭР - эндоплазматический ретикулум. ЫМРД-р - ЫМРД-рецептор.

болевание может проявиться по-разному - в зависимости от того, в каких органах и тканях произошло клональное накопление мутации.

Таким образом, характер и тяжесть клинических проявлений митохондриальных болезней определяются:

• тяжестью мутации мтДНК;

• процентным содержанием мутантной мтДНК в конкретных органах и тканях (феномен гетеро-плазмии);

• энергетической потребностью и функциональным резервом органов и тканей, содержащих мтДНК (их порогом чувствительности к дефектам окислительного фосфорилиро-вания).

Наиболее известными и изученными фенотипами митохондриальных энцефаломиопатий являются синдромы MELAS, MERRF, NARP, синдром Кернса-Сейра, болезнь Ли и др. Эти болезни характеризуются полисистемностью и полиорганностью, наличием острых эпизодов в дебюте заболевания или в его развернутой стадии, углублением симптоматики с возрастом. К типичным проявлениям полисистемной патологии при митохондриальных болезнях относятся: энцефалопатия; миопатия; атрофия зрительных нервов; дегенерация сетчатки; невропатия; нейросенсорная тугоухость; кардиомиопатия; сахарный диабет; гипофизарный нанизм; панцитопения; проксимальная тубулопатия; печеночная недостаточность; синдром мальабсорбции; кетоацидотическая кома и др. Целенаправленный поиск указанной полисистемной и по-лиорганной патологии является ключом к правильной и своевременной диагностике митохондриальных энцефа-ломиопатий.

Вторичная митохондриальная недостаточность с дефицитом клеточной энергетики имеет место при острой и хронической ишемии головного мозга, ряде наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний (болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, хорея Гентингто-на, оливопонтоцеребеллярная атрофия), постгипоксичес-ких и дисметаболических состояниях и т.д.

Так, при острой церебральной ишемии ключевым патогенетическим фактором является образование высокореакционных, токсичных форм свободнорадикального кислорода, повреждающих клеточные и митохондриальные мембраны. Результатом этого, как показывают данные

МР-спектроскопии в клинике и эксперименте, становится резкое снижение уровня фосфорсодержащих энергетических метаболитов в мозговой ткани. Вся дальнейшая последовательность патологических реакций со стороны вещества мозга при остром инсульте включает целый ряд молекулярных событий, как правило сочетающихся друг с другом:

• изменения энергетического метаболизма;

• метаболический ацидоз вследствие повышения утилизации глюкозы клетками (астроцитами, нейронами);

ЦНС

Скелетные мышцы

Эндокринная система

Рис. 2. Относительная энергозависимость органов и тканей (в порядке убывания).

J

Лекция

Ферментный Ферментный Ферментный

комплекс I комплекс II комплекс III

.^-ОДГ 9Н'...............

Ферментный комплекс IV

I стадия гипоксии II стадия гипоксии

II стадия гипоксии

Ферментный комплекс I:

1)активация

2)ингибирование

Ферментный комплекс III: ингибирование

Ферментный комплекс IV: ингибирование

Рис. 3. Острая церебральная ишемия и митохондриальная дыхательная цепь (по Л.Д. Лукьяновой). СДГ - сукцинатдегидрогеназа.

• клеточные реакции (микроглиальная активация, астро-цитоз, патология эндотелия, захват глутамата из синаптической щели, синтез цитокинов и иных сигнальных молекул и др.);

• глутамат-кальциевая эксайтотоксичность;

• высвобождение значительного количества цитокинов и индукция локальных воспалительных реакций;

• формирование аутоиммунного ответа;

• запрограммированная гибель нейронов - апоптоз.

Следует подчеркнуть, что гипоксическое состояние вещества мозга на фоне острой церебральной ишемии -сложный многофазный процесс, в основе которого лежат последовательные изменения свойств митохондриального ферментного комплекса (рис. 3). Исходя из степени тяжести развивающихся нарушений и их последовательной кумуляции можно выделить (по Л.Д. Лукьяновой) гипокси-

ческую стадию I (компенсаторную), далее - стадию II (некомпенсируемую), которая закономерно переходит в стадию III (терминальную).

В наиболее общем виде развитие окислительного стресса и энергетического дефицита при острой церебральной ишемии представлено на рис. 4. Характерно, что многие из этих реакций взаимообусловлены и взаимозависимы. Так, развитие метаболического ацидоза вследствие ишемии сопровождается нарушением связывания Са2+ в митохондриях и эндоплазматическом ретикулу-ме, высвобождением в кислой среде ионов Ре - триггера окислительных реакций, “разрыхлением” клеточных мембран и нарушением микроциркуляции, усугубляющим ишемические расстройства. Таким образом замыкается своеобразный “порочный круг”, разорвать который можно только с помощью препаратов, обладающих комплексным, поливалентным действием (см. далее).

Указанные положения во многом справедливы и для хронической ишемии головного мозга. На фоне хронической ишемии в типичных случаях дефицит энергообразования связан с длительно существующим ограничением притока к мозгу кислорода и глюкозы. При отдельных формах хронических цереброваскулярных заболеваний патогенез энергетической недостаточности может быть более сложным. Так, у пациентов с хронической гипертонической энцефалопатией имеют место плазморрагии и геморрагии в стенку мелких и средних сосудов головного мозга, развивается фиброз и гиалиноз сосудистой стенки, что приводит к ишемии глубоких отделов вещества мозга и нарушению синтеза АТФ. При диабетической ангиоэнцефалопатии и метаболическом синдроме характерная патология сосудов сочетается с гемореологическими сдвигами и нарушением утилизации глюкозы, результатом чего также становится дефицит энергообразования.

В механизмах развития нейродегенеративных заболеваний вторичная митохондриальная дисфункция и энергетическая недостаточность также играют большую роль. Об этом, в частности, свидетельствуют следующие факты:

• раннее снижение интенсивности метаболизма глюкозы в различных отделах мозга по данным позитронно-эмисси-онной томографии при болезнях Альцгеймера, Паркинсона, Гентингтона, оливопонтоцеребеллярной атрофии;

• повышение уровня лактата в веществе головного мозга при хорее Гентингтона по данным МР-спектроскопии;

• обнаружение дефекта комплекса I дыхательной цепи в нейронах черной субстанции, мышце, тромбоцитах и лимфоцитах у пациентов с болезнью Паркинсона;

• воспроизведение основных клинико-морфологических характеристик паркинсонизма при воздействии “мито-

Рис. 5. Окислительный стресс и энергетический дефицит при болезни Паркинсона.

хондриальных” токсинов - МФТП, 6-гидроксидофамина, ротенона, параквата и т.д.

Формирование окислительного стресса и энергетического дефицита в нигральных дофаминпродуцирующих нейронах при болезни Паркинсона представлено на рис. 5. Следует отметить, что этиопатогенетическая роль определенных пестицидов, применяемых в сельском хозяйстве и воздействующих на дыхательную цепь митохондрий, подтверждается эпидемиологическими данными: показано, что распространенность болезни Паркинсона в сельских популяциях среди фермеров почти в 1,4 раза выше, чем в городе, а длительный контакт с паракватом и другими пестицидами повышает риск болезни Паркинсона в 2-6 раз. Интересно, что почти из десятка известных генов семейных форм болезни Паркинсона больше половины кодируют синтез белков, участвующих в биогенезе митохондрий или в окислительно-восстановительных реакциях. При бо-

лезнях Паркинсона, Альцгеймера и других нейродегенера-тивных патологиях описаны также дефекты митохондриальной ДНК в нейронах ядер-мишеней ЦНС.

Возможности терапии. В неврологической клинике в качестве энергокорректоров исследовались самые различные соединения, воздействующие на разные уровни энергетического метаболизма: карнитин, витамин Е, синтетические аналоги глутатиона и другие антиоксиданты, креатин, дихлорацетат, янтарная кислота, коэнзим 010 и др. В большинстве исследований были получены отрицательные результаты, но определенный нейропротективный потенциал при острых и хронических заболеваниях ЦНС показан рядом авторов для коэнзима 010 и его структурных аналогов.

Коэнзим 010 (убихинон) характеризуется комплексным действием: он облегчает транспорт электронов от комплекса I к комплексу III дыхательной цепи, способствует мобилизации субстратов цикла Кребса, обладает анти-оксидантными свойствами. В последние годы значительное внимание привлекает синтетический короткоцепочечный аналог природного коэнзима 010 - идебенон. Данный препарат, выпускаемый в нашей стране под названием Но-бен, обладает преимуществами по сравнению с гидрофобными антиоксидантами (например, витамином Е), так как он напрямую восстанавливает супероксидные радикалы. Как видно на рис. 6, по сравнению с природным коэнзимом 010 идебенон имеет существенно меньшие размеры и, в частности, менее разветвленную боковую цепь, обладает меньшей гидрофобностью и большей антиоксидантной активностью. Кроме того, было показано, что короткая молекула идебенона легко проходит через мембраны, включая структуры гематоэнцефалического барьера.

Основные свойства идебенона как биологически активного соединения следующие:

• активация дыхательного пути митохондрий;

• антиоксидантное действие;

• ингибирование процессов апоптоза;

• стимуляция выработки нейротрофических факторов;

0

1

Л

си си

І I

сн с,

Убихинон

ЬСЧ ЛІНі' ПРЧ л рч сн рч сн £Н1Ч СН ^ СИ унч сн ?н2ч сн сд сн СИ, у сн; у сн; с сн; с сн; с сн, <р сн; сн, ^ сн; сн' у си> V

Ї

сн,

I

сн,

»

сн,

I

сн,

ч

сн,

сн,

і

сн,

1

СИ,

і

сн,

0

1

Идебенон

с"’? А /"

Ї ч

с с

/\/\/\/\/\/\/ сн,о | сн, сн, сн, сн, сн,

сн, сн, сн, сн, сн,он

Рис. 6. Сравнительная структурная характеристика коэнзима 010 (убихинона) и его аналога идебенона (Но-бена).

• центральный противовоспалительный эффект;

• модулирующий эффект в отношении ряда центральных нейротрансмиттеров - ацетилхолина, серотонина, дофамина.

У больных атаксией Фридрейха (наиболее распространенная форма наследственных атаксий, обусловленная патологией митохондриального железосвязывающего белка фратаксина) при применении идебенона в дозе 5 и 10 мг/кг в сутки была продемонстрирована кардиопротек-тивная эффективность препарата и уменьшение биохимических маркеров оксидантного стресса. Более того, у пациентов с атаксией Фридрейха был зарегистрирован дозозависимый эффект в отношении не только сердца, но и неврологической симптоматики при приеме препарата в дозе 15 и 45 мг/кг в течение 6 мес.

При митохондриальных энцефаломиопатиях (синдромы MELAS, MERRF, болезнь Ли и др.) стандартный подход к лечению предполагает применение препаратов из разных групп, обладающих синергизмом в отношении митохондриальных функций.

1. Препараты, являющиеся переносчиками электронов и активаторами дыхательной цепи митохондрий:

- коэнзим Q10 (до 300 мг/сут), идебенон (до 30 мг/кг);

- янтарная кислота (6 г/сут), мексидол, цитофлавин.

2. Кофакторы реакций энергетического обмена:

- никотинамид (до 1 г/сут);

- рибофлавин (100 мг/сут);

- тиамин (300 мг/сут);

- L-карнитин (до 100 мг/кг массы тела в сутки) и др.

3. Антиоксиданты и антигипоксанты:

- идебенон (иногда - до 30 мг/кг);

- токоферол (витамин Е, тролокс) (600-1000 мг/сут).

4. Препараты, способствующие уменьшению степени лактат-ацидоза:

- димефосфон, дихлорацетат (до 200 мг/кг массы тела в сутки).

Как можно видеть, в указанной выше схеме идебенон в равной степени представляет два класса соединений (он действует как активатор дыхательного пути и антиоксидант), что хорошо иллюстрирует уникальность данного препарата для неврологической практики.

Большое число работ посвящено изучению эффективности идебенона при деменциях и синдроме умеренных когнитивных расстройств. У пациентов с болезнью Альц-

геймера (всего в плацебоконтролируемые исследования продолжительностью от 6 мес до 2 лет вошло свыше 1500 пациентов, получавших препарат в дозе от 90 до 360 мг/сут) был выявлен отчетливый дозозависимый положительный эффект в отношении высших функций и повседневной активности. Более того, по мнению Jelic е1 а1. (2003), Мауеих е1 а1. (1999) и других авторов, есть основания обсуждать влияние идебенона на течение болезни Альцгеймера (возможный нейропротективный эффект, нуждающийся в подтверждении). У пациентов с посттрав-матическими когнитивными расстройствами, астенией, а также при синдроме умеренных когнитивных расстройств различного генеза идебенон в дозе 90 мг/сут способствовал улучшению краткосрочной и оперативной памяти, повышению внимания и скорости сенсомоторных реакций.

При цереброваскулярных заболеваниях потенциал идебенона определяется не только благоприятным воздействием на окислительные процессы в нейронах, но и (как показано в работах МапдНапо е1 а1., 1992, и Suno е1 а1., 1989) его дезагрегантными свойствами, связанными с ингибированием фосфолипазы. Описаны хорошие результаты применения идебенона у пациентов с мультиинфаркт-ной деменцией, хронической цереброваскулярной недостаточностью, а также в постинсультном периоде (уменьшение двигательных нарушений, степени инвалидизации, когнитивных расстройств).

Таким образом, основными доказанными показаниями к применению идебенона в неврологии являются:

• когнитивные нарушения (сосудистая деменция, болезнь Альцгеймера и др.);

• реабилитация после инсульта;

• митохондриальные энцефаломиопатии;

• атаксия Фридрейха;

• болезнь Паркинсона и другие нейродегенеративные заболевания;

• метаболический синдром, некоторые формы токсических поражений ЦНС (алкоголизм), акустическая травма и т.д.

Включение в схему лечения широкого круга заболеваний нервной системы препаратов, корригирующих энергетику клетки и функции митохондрий, является патогенетически обоснованным и представляет собой одно из наиболее перспективных направлений современной нейрофармакологии.

N