ХИНУКЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ (ГЕТЕРО)АРИЛЦИКЛОГЕПТАНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ МУСКАРИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
QUINUCLIDINE DERIVATIVES OF (HETERO) ARYLCYCLOHEPTANE CARBOXYLIC ACIDS AS MUSCARINE RECEPTOR ANTAGONISTS

Настоящее изобретение относится к циклоалкилзамещенным алкиловым эфирам полициклических аминоспиртов, к способу их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим их, к способу получения фармацевтических композиций, к их применению в терапии и промежуточным соединениям, применяемым в их получении.
1
2
3
4
5
1
2
3
Мускариновые рецепторы представляют собой семейство рецепторов, сопряженных с белком G (GPCR), включающее пять членов семейства M, M, M, M и M. Из пяти мускариновых подтипов три (M, M и М) известны как оказывающие физиологические воздействия на ткань легких человека.
Парасимпатические нервы представляют собой основной путь для рефлекторного бронхостеноза дыхательных путей человека и опосредуют тонус дыхательных путей посредством высвобождения ацетилхолина на мускариновых рецепторах. Тонус дыхательных путей повышен у пациентов с респираторными расстройствами, такими как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), и по этой причине были разработаны антагонисты мускариновых рецепторов для использования в лечении заболеваний дыхательных путей. Антагонисты мускариновых рецепторов, в клинической практике часто называемые антихолинергетиками, получили широкое распространение в качестве терапии первой линии для индивидуумов с COPD, и их применение было подробно рассмотрено в литературе (например, Lee et al., Current Opinion in Pharmacology 2001, 1, 223-229).
При использовании для лечения респираторных расстройств антагонисты мускариновых рецепторов обычно вводят посредством ингаляции. Однако при введении посредством ингаляции значительная часть антагонистов мускариновых рецепторов часто абсорбируется в большой круг кровообращения, что приводит к описанным побочным эффектам, таким как сухость во рту. Кроме того, большинство мускариновых антагонистов имеет относительно короткую продолжительность действия, что требует их введения несколько раз в сутки. Такой режим многократного суточного дозирования не только неудобен для пациента, но также создает значительный риск неадекватного лечения из-за несоблюдения пациентом режима лечения, связанного со схемой применения, включающей частые повторы дозирования.
Следовательно, сохраняется потребность в новых соединениях, которые способны блокировать мускариновые рецепторы. В частности, существует потребность в новых мускариновых антагонистах, которые имеют высокую эффективность и пониженные системные побочные эффекты при введении посредством ингаляции. Кроме того, существует потребность в новых мускариновых антагонистах, которые обладают большей длительностью действия при дозировании посредством ингаляции и которые пригодны для дозирования либо один, либо два раза в сутки.
В WO 98/04517 описаны арилциклопропановые, арилциклобутановые, арилциклопентановые и арилциклогексановые карбоновые эфиры, обладающие антимускариновой активностью в отношении гладких мышц мочевого пузыря.
Поставленная задача решается тем, что предложено соединение формулы (I):
где
1
2
1-6
R и R вместе с атомом углерода, к которому они оба непосредственно присоединены, образуют 7-членное циклоалкильное кольцо, которое возможно может быть замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и Cалкила;
3
R представляет собой фенил или 5-6-членное гетероарильное кольцо;
4
R представляет собой группу формулы (II)
где
2
2
Y представляет собой -CHCH-, и замещение кольца группы (II) может происходить по положениям 3 или 4;
5
R представляет собой группу формулы (IV)
где
w равен 0 или 1;
6
1-4
1-6
2
1-6
1-6
2
R представляет собой Cалкилен, возможно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, Салкокси, NH, NH(Салкил) и N(Cалкил);
если w равен 0, то у равен 0; если w равен 1, то у равен 0 или 1;
8
Q представляет собой О, -CONR- или -С(O)O-;
7
1
2
2
7
1-4
1-4
R представляет собой циклическую группу Cyc или Cалкиловую группу, где Cалкильная группа возможно может быть замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из циклической группы Cyc и -OCyc; и R дополнительно может представлять собой водород;
1
2
26
1-6
1-6
каждый из Cyc и Cyc независимо представляет собой арил, гетероарил или 3-8-членное алифатическое карбоциклическое кольцо, каждый из которых возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, OR, фенила и Cалкила, где фенил или Cалкил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила;
8
R представляет собой водород;
26
1-6
1-6
R представляет собой водород или Cалкил, где Cалкил возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила;
и где гетероарильная группа может быть моноциклической и бициклической и содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
и Х представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.
1
2
3
Предпочтительным является соединение по изобретению, где R и R вместе с атомом углерода, к которому они оба непосредственно присоединены, образуют 7-членное циклоалкильное кольцо, и R представляет собой фенил.
4
Также предпочтительным является соединение по изобретению, где R представляет собой группу формулы (IIa)
5
Также предпочтительным является соединение по изобретению, где R представляет собой
1-4
7
-Cалкилен-Q-R;
где Q представляет собой O, -CONH- или -С(O)O-;
7
1
1-4
1-4
1-4
3
R представляет собой водород, Cyc или Cалкильную группу, где Cалкильная группа возможно может быть замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из фенила и фенокси, где фенил и фенокси могут возможно быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, циано, Cалкокси и OCF; и
1
1-4
1-4
1-4
Cyc представляет собой фенил или 5-6-членное гетероарильное кольцо, каждый из которых возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, Cалкокси, фенила и Cалкила, где фенил и Cалкил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила.
5
Более предпочтительным является соединение по изобретению, где R представляет собой
1-4
1
-Cалкилен-Q-Cyc;
1
1-4
1-4
1-4
где Q представляет собой -CONH-; и Cyc представляет собой 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, Cалкокси, фенила и Cалкила, где фенил и Cалкил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила.
1
2
3
5
Еще более предпочтительным является соединение по изобретению, где R и R вместе с атомом углерода, к которому они оба непосредственно присоединены, образуют 7-членное циклоалкильное кольцо, R представляет собой фенил, и где R представляет собой
1-4
1
-Cалкилен-Q-Cyc;
1
1-4
1-4
1-4
где Q представляет собой -CONH-; и Cyc представляет собой 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, Cалкокси, фенила и Cалкила, где фенил и Cалкил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила.
Наиболее предпочтительным является соединение, выбранное из
(3R)-1-метил-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-1-(3-феноксипропил)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-1-[2-(изоксазол-3-иламино)-2-оксоэтил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-1-(4-фторбензил)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-1-бензил-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-[3-(трифторметокси)бензил]-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-1-(3,4-дифторбензил)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-1-(3-метоксибензил)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-1-(2-феноксиэтил)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-1-[2-(бензилокси)этил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-1-[2-(изоксазол-3-иламино)-2-оксоэтил]-3-({[1-(2-тиенил)циклогептил]карбонил}окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-1-[2-оксо-2-(пиразин-2-иламино)этил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-1-[2-оксо-2-(пиридазин-3-иламино)этил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-1-{2-оксо-2-[(2-феноксиэтил)амино]этил}-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-1-{2-[(5-метилизоксазол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-1-{2-[(6-хлорпиридазин-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-1-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-1-[2-(2-нафтил)этил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-1-[2-(3-метоксифенил)этил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-1-[2-(5-метил-2-тиенил)этил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-(2-фенилэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-{2-[3-(трифторметил)фенил]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-1-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-1-[2-(4-цианофенил)этил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-1-{2-[(6-хлорпиразин-2-ил)амино]-2-оксоэтил}-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-1-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]метил}-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-1-{2-[(5-метилпиразин-2-ил)амино]-2-оксоэтил}-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-1-(карбоксиметил)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-1-[2-(3-хлорфенил)этил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-1-(2-амино-2-оксоэтил)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-1-{2-оксо-2-[(3-фенилпропил)амино]этил}-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,
(3R)-1-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)этил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X и
(3R)-1-{2-[(3-метилизоксазол-5-ил)амино]-2-оксоэтил}-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X;
где Х представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.
Согласно изобретению также предложена фармацевтическая композиция для применения в лечении хронического обструктивного заболевания легких, содержащая соединение формулы (I), как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем.
Соединения формулы (I) содержат анион X, ассоциированный с положительным зарядом на четвертичном атоме азота. Анион Х может представлять собой любой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной (например, двухвалентной) кислоты. В одном воплощении изобретения Х может представлять собой анион неорганической кислоты, например хлорид, бромид, иодид, сульфат, нитрат или фосфат; или анион подходящей органической кислоты, например ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, метансульфонат, пара-толуолсульфонат, бензолсульфонат или нападизилат (нафталин-1,5-дисульфонат) (например, хеминападизилат).
Очевидно, что некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в сольватированных, например гидратированных, а также несольватированных формах. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные формы. Некоторые соединения формулы (I) способны существовать в стереоизомерных формах. Очевидно, что изобретение охватывает все геометрические и оптические изомеры соединений формулы (I) и их смеси, включая рацематы. Таутомеры и их смеси также образуют аспект настоящего изобретения.
В контексте настоящего описания изобретения термин «гетероарил» означает ароматические циклические системы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и включает моноциклические и бициклические гетероароматические кольца. Примеры 5-6-членных гетероарильных колец согласно настоящему изобретению включают тиенил, фуранил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тиазолил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил и триазолил. Примеры бициклических гетероароматичесикх колец включают конденсированные бициклические кольцевые системы, где оба кольца являются ароматическими или, альтернативно, одно кольцо является ароматическим и другое кольцо является неароматическим. В 6,6- или 6,5-конденсированных бициклических кольцевых системах, где одно кольцо является ароматическим, а другое кольцо является неароматическим, такое неароматическое кольцо может быть замещено оксо (=O) так, что в кольце образуется кетоновая, амидная или мочевинная функциональная группа. Если не указано иное, гетероарильные группы могут быть соединены посредством углерода или азота. Примеры 5-6-членных гетероарильных колец по настоящему изобретению включают тиенил, фуранил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тиазолил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил и триазолил. Примеры бициклических гетероароматических колец включают индолил, индазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил и хиноксалинил.
Термин «алифатическое гетероциклическое кольцо» означает неароматические моноциклические и бициклические кольца, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Примеры 4-8-членных алифатических гетероциклических колец по настоящему изобретению включают пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, гомопиперазинил, гомопиперидинил и азетидинил.
"Арил" означает ароматические карбоциклические кольца, например фенил или нафтил. Термин «алифатическое карбоциклическое кольцо» означает неароматические карбоциклические кольца, как моноциклические, так и бициклические. Примерами 3-8-членных алифатических карбоциклических колец являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Термин "циклоалкил" означает насыщенные моноциклические карбоциклические кольца. Циклоалкильные группы являются моноциклическими, например циклопентил или циклогексил. Галоген представляет собой, например, фтор, хлор или бром.
2
2
2
3
2
4
Если не указано иное, в контексте настоящей заявки алкильные группы и группировки могут иметь прямую или разветвленную цепь и включают, например, метил, этил, н-прпил, изопропил или трет-бутил. Термин "алкилен" означает бивалентные алкильные группы, например -СН-, -СНСН- и -CH(CH)CH-. В контексте настоящей заявки алкиленовые группы могут включать циклоалкильные кольца, например, примером Cалкилена является
В контексте настоящей заявки, когда констатируется, что группа возможно может быть замещена одним или более заместителями, эта группа может быть незамещенной или замещенной; в случае замещения группа в основном замещена одним, двумя или тремя заметителями. В общем случае, гидроксильная группа не присоединена к атому углерода, который является сосоедним с атомом азота.
1
2
В одном воплощении изобретения R и R вместе с атомом углерода, к которому они оба непосредственно присоединены, образуют группу формулы (VIII)
1-4
1-4
где q равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и каждый R независимо представляет собой галоген, гидроксил и Cалкил. Если циклоалкильное кольцо замещено более чем одним заместителем R, то атомы углерода в циклоалкильном кольце возможно могут иметь один или два заместителя. В дополнительном аспекте данного воплощения q равен 0, 1 или 2; и каждый R независимо представляет собой галоген, гидроксил или Cалкил. В еще одном аспекте данного воплощения q равен 0.
3
В одном воплощении изобретения R представляет собой фенил или тиенил.
3
В одном воплощении изобретения R представляет собой фенил.
1
2
3
В одном воплощении данного изобретения R и R вместе с атомом углерода, к которому они оба непосредственно присоединены, образуют незамещенное 7-членное циклоалкильное кольцо, и R представляет собой незамещенный фенил.
4
2
2
В одном воплощении изобретения R представляет собой группу формулы (II), Y представляет собой -СНСН-, и замещение на кольце в группе (II) находится в положении 3.
4
В одном воплощении изобретения R представляет собой группу формулы (IIa)
3
5
В одном воплощении настоящего изобретения предлагается соединение формулы (IX), где R представляет собой фенил или тиенил, и R и Х такие, как определено в формуле (I)
5
В соединениях формулы (I) R представляет собой группу формулы (IV)
В одном воплощении изобретения w равен 0 и у равен 0.
6
1-4
В одном воплощении изобретения w равен 1 и R представляет собой Cалкилен.
6
1-4
В одном воплощении изобретения w равен 1, R представляет собой Cалкилен, и у равен 0.
6
1-4
В одном воплощении изобретения w равен 1, R представляет собой Cалкилен, у равен 1, и Q представляет собой О, -CONH- или -С(O)O-.
6
1-4
В одном воплощении изобретения w равен 1, R представляет собой Cалкилен, у равен 1, и Q представляет собой О или -CONH-.
6
1-4
В одном воплощении изобретения w равен 1, R представляет собой Cалкилен, у равен 1, и Q представляет собой -CONH- или -С(O)O-.
7
1
2
1-4
В одном воплощении изобретения R представляет собой циклическую группу Cyc или группу Cалкил, возможно замещенную циклической группой Cyc.
1
2
1-4
3
1-4
1-4
В одном воплощении изобретения Cyc и Cyc представляют собой фенил или 5-6-членный гетероарил, причем фенил или 5-6-членный гетероарил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, Cалкокси, OCF, фенила и Cалкила, причем фенил или Салкил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила. Примеры 5-6-членных гетероарильных групп согласно данному воплощению включают изоксазолил и фуранил.
1
1-4
3
1-4
1-4
В одном воплощении изобретения Cyc представляет собой фенил, нафтил или 5-6-членный гетероарил, причем фенил, нафтил или 5-6-членный гетероарил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, Cалкокси, OCF, фенила и Cалкила, причем фенил или Cалкил возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила. Примеры 5-6-членных гетероарильных групп согласно данному воплощению включают изоксазолил, пиразинил, пиридазинил и фуранил.
2
1-4
3
1-4
1-4
В одном воплощении изобретения Cyc представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, причем фенил или 5-6-членный гетероарил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, Салкокси, OCF, фенила и Cалкила, причем фенил или Cалкил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила. Примеры 5-6-членных гетероарильных групп согласно данному воплощению включают изоксазолил и фуранил.
5
1-4
1-4
1-4
1-4
3
1-4
1-4
В одном воплощении изобретения R представляет собой Cалкил, причем Cалкил возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, Cалкокси, фенила, нафтила, фуранила, тиенила и фенокси, причем фенил, нафтил, фуранил, тиенил или группа фенокси возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, Cалкокси, OCF и Салкила, причем Салкил возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила.
5
1-4
1-4
1-4
3
1-4
1-4
В одном воплощении изобретения R представляет собой Cалкил, причем Cалкил возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из фенила, фуранила и фенокси, причем фенил, фуранил или группа фенокси возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, Cалкокси, OCF и Cалкила, причем Cалкил возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила.
5
1-4
1-4
1-4
3
3
В одном воплощении изобретения R представляет собой Cалкил, причем Cалкил возможно может быть замещен фенилом, фуранилом или фенокси, причем фенил, фуранил или группа фенокси возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, Cалкила, ОМе, CF и OCF.
5
В одном воплощении изобретения R представляет собой
1-4
7
-Cалкилен-Q-R;
где Q представляет собой O, или -CONH-, или -С(O)O-;
7
1
1-4
1-4
1-4
3
R представляет собой Cyc или Cалкильную группу, причем Салкильная группа возможно может быть замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из фенила и фенокси, причем фенил и фенокси возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, циано, Cалкокси и OCF; и
1
1-4
1-4
1-4
Cyc представляет собой фенил или 5-6-членное гетероарильное кольцо, каждый из которых возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, Cалкокси, фенила и Cалкила, причем фенил и Cалкил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила.
5
1
1-4
В одном воплощении изобретения R представляет собой -Cалкилен-Q-Cyc;
1
1-4
1-4
1-4
где Q представляет собой -CONH-; и Cyc представляет собой 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, Cалкокси, фенила и Cалкила, причем фенил или Cалкил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила. Примеры 5-6-членного гетероарила согласно данному воплощению включают изоксазолил, пириазинил и пиридазинил.
5
1
2
В одном воплощении изобретения R представляет собой -CH-Q-Cyc;
1
1-4
1-4
1-4
где Q представляет собой -CONH-; и Cyc представляет собой 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, Cалкокси, фенила и Cалкила, причем фенил или Cалкил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила. Примеры 5-6-членного гетероарила согласно данному воплощению включают изоксазолил, пиразинил и пиридазинил.
5
1
2
В одном воплощении изобретения R представляет собой -CH-Q-Cyc;
1
1-4
где Q представляет собой -CONH-; и Cyc представляет собой 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный Cалкилом. Примеры 5-6-членного гетероарила согласно данному воплощению включают изоксазолил, пиразинил и пиридазинил.
5
1
1-4
В одном воплощении изобретения R представляет собой -Cалкилен-Q-Cyc;
1
1-4
где Q представляет собой -CONH-; Cyc представляет собой 5-членный гетероарил, возможно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и Cалкила. Пример 5-членного гетероарила согласно данному воплощению представляет собой изоксазолил.
26
26
1-4
1-4
1-4
В одном воплощении изобретения R представляет собой водород или Cалкил, причем Cалкил возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила. В одном воплощении изобретения R представляет собой водород или Cалкил.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (X)
1-4
1-4
1-4
1-4
3
3
5
где q равен 0, 1 или 2; каждый R независимо представляет собой галоген, гидроксил или Cалкил; R представляет собой фенил; R представляет собой Cалкил, причем Cалкил возможно может быть замещен фенилом, фуранилом или фенокси, причем фенил, фуранил или группа фенокси возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, Cалкила, OMe и OCF; и Х представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (XI)
1-4
3
где q равен 0, 1 или 2; каждый R независимо представляет собой галоген, гидроксил или Cалкил; R представляет собой фенил;
5
1-4
1-4
1-4
1-4
3
1-4
1-4
R представляет собой Cалкил, причем Cалкил возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, Cалкокси, фенила, нафтила, фуранила, тиенила и фенокси, причем фенил, нафтил, фуранил, тиенил или группа фенокси возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, циано, Cалкокси, OCF и Cалкила, причем Cалкил возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила;
и Х представляет фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (XII)
1-4
1-4
1-4
3
5
1
1
где q равен 0, 1 или 2; каждый R независимо представляет собой галоген, гидроксил или Cалкил; R представляет фенил; R представляет собой -Cалкилен-Q-Cyc; где Q представляет собой -CONH-; Cyc представляет собой 5-членный гетероарил, возможно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и Cалкила; и Х представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (XIII)
1-4
3
где q равен 0, 1 или 2; каждый R независимо представляет собой галоген, гидроксил или Cалкил; R представляет собой фенил;
5
7
1-4
R представляет собой -Cалкилен-Q-R;
Q представляет собой О, -CONH-;
7
1
1-4
1-4
1-4
3
R представляет собой водород, Cyc или Cалкильную группу, причем Cалкильная группа возможно может быть замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из фенила и фенокси, причем фенил и фенокси возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, циано, Cалкокси и OCF; и
1
1-4
1-4
1-4
Cyc представляет собой фенил или 5-6-членное гетероарильное кольцо, каждый из которых возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, Cалкокси, фенила и Cалкила, причем фенил и Cалкил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила;
и Х представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.
4
Соединения по настоящему изобретения, где R представляет собой группу формулы (IIa), содержат хиральный центр в положении 3 хинуклидинилового кольца, то есть в положении, отмеченном звездочкой (*) в изображении формулы (IIa) в данном описании изобретения ниже
4
4
В одном воплощении настоящего изобретения R представляет собой группу формулы (IIa), где стереохимическая конфигурация в положении 3 хинуклидинилового кольца представляет собой (R), при обозначении согласно системе Кана-Ингольда-Прелога. (R)-Стереоизомер по данному воплощению может быть представлен в виде смеси с (S)-стереоизомером. Например, (R)-стереоизомер может быть представлен в виде рацемической (1:1) смеси с (S)-стереоизомером. Однако в дополнительном аспекте данного воплощения предлагается оптически чистое соединение формулы (I), где R представляет собой группу формулы (IIa), и где стереохимическая конфигурация в положении 3 хинуклидинилового кольца представляет собой (R).
В контексте настоящего описания изобретения термин «оптически чистый» определен в терминах энантиомерного избытка (э.и.), который рассчитывают из отношения разности между количествами соответствующих присутствующих энантиомеров и суммы этих количеств, выраженного в виде процента. Для иллюстрации, препарат, содержащий 95% одного энантиомера и 5% другого энантиомера, имеет энантиомерный избыток (э.и.) 90% [то есть (95-5)/(95+5)×100]. Оптически чистое соединение по настоящему изобретению имеет э.и. по меньшей мере 90%. В одном воплощении данного изобретения оптически чистое соединение имеет э.и. по меньшей мере 95%. В дополнительном воплощении изобретения оптически чистое соединение имеет э.и. по меньшей мере 98%.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (IX), как определено выше в данном описании изобретения, где стереохимическая конфигурация в положении 3 хинуклидинилового кольца представляет собой (R). В дополнительном аспекте данного воплощения соединение формулы (IX) является оптически чистым.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (X), как определено выше в данном описании изобретения, где стереохимическая конфигурация в положении 3 хинуклидинилового кольца представляет собой (R). В дополнительном аспекте данного воплощения соединение формулы (X) является оптически чистым.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (XI), как определено выше в данном описании изобретения, где стереохимическая конфигурация в положении 3 хинуклидинилового кольца представляет собой (R). В дополнительном аспекте данного воплощения соединение формулы (XI) является оптически чистым.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (XII), как определено выше в данном описании, где стереохимическая конфигурация в положении 3 хинуклидинилового кольца представляет собой (R). В дополнительном аспекте данного воплощения соединение формулы (XII) является оптически чистым.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (XIII), как определено выше в данном описании, где стереохимическая конфигурация в положении 3 хинуклидинилового кольца представляет собой (R). В дополнительном аспекте данного воплощения соединение формулы (XIII) является оптически чистым.
5
В одном воплощении настоящего изобретения R не является метилом.
5
В одном воплощении настоящего изобретения R не является метилом или незамещенным бензилом.
5
В одном воплощении настоящего изобретения R не является метилом, незамещенным бензилом или замещенным бензилом.
Фармацевтически приемлемые анионы согласно данному воплощению включают хлорид, бромид и иодид.
1
2
3
1-6
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединений формулы (I), который включает взаимодействие соединения формулы (XIV), где R, R и R такие, как определено в формуле (I), или его Cалкилового эфира, ангидрида кислоты или галогенангидрида кислоты,
с соединением формулы (XV), где Y такой, как определено в формуле (I), и гидроксильная группа в (XV) находится в положении 3 или 4
с получением соединения формулы (Va)
1
2
3
5
5
где R, R и R такие, как определено в формуле 1, и затем взаимодействие (Va) с соединением R-LG, где LG представляет собой уходящую группу (например, галоген), и R такой, как определено в формуле (I): и возможно
- превращение соединения в другое соединение формулы (I),
- образование фармацевтически приемлемой соли с анионом моно- или поливалентной кислоты.
1-6
Взаимодействие соединения (XIV) (или его Cалкилового эфира) с соединением (XV) можно удобно осуществить в присутствии подходящего растворителя, такого как гептан, толуол или дихлорметан, при температуре в интервале от 0 до 100°С. В одном воплощении изобретения соединение (XIV) может удобно принимать форму галогенангидрида кислоты (например, хлорангидрида), который может быть получен путем взаимодействия кислоты с подходящим реагентом (например, тионилхлоридом или оксалилхлоридом) в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или толуол, при темпеартуре в интервале от 0 до 100°С.
5
Взаимодействие соединений (V) и R-LG можно удобно осуществить в присутствии подходящего растворителя, такого как дихлорметан или ацетонитрил, при температуре в интервале от 0 до 100°С.
3
3
1
2
1
2
1
2
3
2
1-6
Соединения формулы (XIV) можно удобно получать путем добавления металлоорганического соединения RMet (XVII), где R такой, как определено в формуле (I), и Met представляет собой подходящий металл, с соединением формулы RRC(=O) (XVIII), где R и R такие, как определено в формуле (I), с образованием спирта RRRCOH (XIX). Спирт (XIX) можно затем превратить в алкиловый эфир, и алкиловый эфир затем превратить в кислоту (XIV) путем обработки алкилового эфира щелочным металлом и гашения CO. Кислота (XIV) возможно может быть превращена в ее Cалкиловый эфир, ангидрид кислоты или галогенангидрид кислоты.
3
1
2
3
1-6
2
1-6
1-6
Взаимодействие соединений (XVII) и (XVIII) можно удобно осуществить в присутствии подходящего растворителя, такого как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир при температуре в интервале от -20°С до 100°С. В соединениях структуры RMet (XVII) Met может представлять собой галогенид лития, натрия, калия или магния. Превращение спирта RRRCOH (XIX) в его алкиловый эфир можно удобно осуществлять путем обработки соединения Cалкил-LG, где LG представляет собой уходящую группу (например, галоген), в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или ацетонитрил с подходящим основанием, таким как триэтиламин, диизопропилэтиламин или гидрид натрия при температуре в интервале от 0°С до 90°С. Полученный алкиловый эфир может быть затем удобно превращен в структуру формулы (XIV) посредством обработки смесью натрия и калия в растворителе, таком как диэтиловый эфир, при температуре в интервале от 0°С до -80°С и гашения CO. Может быть выполнена дополнительная обработка кислоты с образованием Салкилового эфира путем обработки Сспиртом в растворителе, таком как метанол, с кислотным катализатором, таким как толуолсульфоновая кислота, или посредством обработки кислоты TMS-диазометаном или диазометаном в смеси растворителей, такой как тетрагидрофуран/метанол. Может быть осуществлена дополнительная обработка кислоты с образованием ангидрида или галогенангидрида кислоты посредством обработки оксалилхлоридом или сульфонилхлоридом в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре в интервале от -20°С до 40°С.
Соединения (XV) или имеются в продаже, или могут быть получены способами, соответствующими или аналогичными описанным в литературе; смотри, например, ЕР 188255, Leonard et. al. J. Org. Chem. 1963, 28, 1499 и US 005318977.
Специалистам в данной области техники очевидно, что в способах по настоящему изобретению некоторые функциональные группы, такие как гидроксильные, карбоксильные или аминогруппы в исходных реагентах или промежуточных соединениях, могут нуждаться в защите защитными группами. Таким образом, получение соединений формулы (I) может вовлекать на некоторой стадии удаление одной или более защитных групп. Защита и удаление защиты функциональных групп описаны в "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, T.W.Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) и "Protecting Groups", P.J.Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994).
Соединения по настоящему изобретению демонстрируют полезные фармацевтические свойства. Например, соединения по изобретению демонстрируют более высокие активности, чем аналогичные соединения, содержащие циклопентильные, циклогексильные и циклооктильные кольца. Кроме того, соединения также демонстрируют более сильное связывание с белками плазмы, чем аналогичные соединения, содержащие циклогексильные и циклопентильные кольца. Более сильное связывание с белками плазмы может быть полезным свойством для соединений, вводимых посредством ингаляции, так как оно может уменьшить влияние любого системного действия, которым может обладать соединение.
Соединения формулы (Va) не были ранее получены. Кроме того, данные некватернизированные соединения также демонстрируют активность в качестве антихолинергических агентов и представляют интерес для применения в лечении состояний мочевыводящих путей, таких как гиперактивный мочевой пузырь. Соответственно, в настоящем изобретении также предложено соединение формулы (V) или его соль присоединения кислоты
где
1
2
1-4
R и R вместе с атомом углерода, к которому они оба непосредственно присоединены, образуют 7-членное циклоалкильное кольцо, которое возможно может быть замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и Салкила,
3
4
R представляет собой фенил или 5-6-членное гетероарильное кольцо, R представляет собой группу формулы (VI)
где
2
2
Y представляет собой -CHCH-, и замещение кольца в группе (VI) может происходить по положениям 3 или 4.
1
2
3
4
Для соединений формулы (V) воплощения изобретения включают те, в которых каждый из R, R, R и R такой, как определено в данном описании изобретения выше в воплощениях изобретения, относящихся к соединениям формулы (I).
Соли присоединения кислоты соединений формулы (V) включают соль гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат или н-толуолсульфонат.
Соединения формулы (V) по настоящему изобретению включают.
(3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октан,
(3R)-3-{[(1-тиенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октан
и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
Соединения по изобретению обладают активностью в качестве лекарственных средств, в частности в качестве антихолинергических агентов, включающих антагонисты мускариновых рецепторов (М1, М2 и М3), в частности антагонисты М3. Заболевания и состояния, которые можно лечить соединениями, включают:
1) дыхательные пути: обструктивные заболевания дыхательных путей, включая астму, включая бронхиальную, аллергическую, врожденную, приобретенную, вызванную нагрузкой, лекарственную (включая вызванную аспирином и NSAID (нестероидными противовоспалительными средствами)) и вызванную пылью астму, как периодическую, так и постоянную, и всех степеней тяжести, и другие случаи гиперчувствительности дыхательных путей; хроническое обструктивное заболевание легких (COPD); бронхит, включая инфекционный и эозинофильный бронхит; эмфизему; бронхоэктаз; муковисцидоз; саркоидоз; аллергический альвеолит и родственные заболевания; гиперчувствительный пневмонит; фиброз легкого, включая криптогенный фиброзирующий альвеолит, идиопатическую интерстициальную пневмонию, фиброз, осложняющий противоопухолевую терапию, и хроническую инфекцию, включая туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнения после трансплантации легкого; васкулитные и тромботические расстройства сосудистой сети легкого, и легочную гипертензию; противокашлевую активность, включающую лечение хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенный кашель; острые и хронический ринит, включая медикаментозный ринит, и вазомоторный ринит; постоянный и сезонный аллергический ринит, включая невротический ринит (сенная лихорадка); назальный полипоз; острую вирусную инфекцию, включающую простуду, и инфекцию, обусловленную респираторно-синцитиальным вирусом, грипп, коронавирус (включая SARS) и аденовирус;
2) кости и суставы: поражения кожи ревматического или подагрического происхождения, связанные с остеоартритом/остеоартрозом или включающие остеоартрит/остеоартроз, как первичные, так и вторичные к, например, врожденной дисплазии бедра; шейный и поясничный спондилит, и боль в спине и шее; ревматоидный артрит и болезнь Стилла; серонегативные спондилоартропатии, включая анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, реактивный артрит и недифференцированную спондартропатию; септический артрит и другие связанные с инфекцией артропатии, и поражения костей, такие как туберкулез, включая болезнь Потта и полиартрит Понсе; острый и хронический кристалл-индуцированный синовит, включая подагру, заболевание, обусловленное отложением полифосфата кальция, и связанное с апатитом кальция, воспаление сухожилий, синовиальной сумки и синовиальное воспаление; болезнь Бехчета; первичный и вторичный синдром Шегрена; системный склероз и ограниченная склеродерма; системная эритематозная волчанка, смешанное заболевание соединительной ткани, и недифференцированное заболевание соединительной ткани; воспалительные миопатии, включая дерматомиозиты и полимиозиты; ревматическая полимиалгия; ювенильный артрит, включая идиопатические воспалительные поражение кожи ревматического или подагрического происхождения любого суставного распределения и ассоциированные синдромы, и ревматизм и его системные осложнения; васкулит, включая гигантоклеточный артериит, синдром Такаясу, синдром Черджа-Стросс, узелковый полиартериит, микроскопический полиартериит, и васкулит, ассоциированный с вирусной инфекцией, аллергические реакции, криоглобулины и парапротеины; поясничная боль; семейная средиземноморская лихорадка, синдром Макла-Уэлса, и семейная ирландская лихорадка, заболевание Кикуши; лекарственная артралгия, тендонитиды и миопатии;
3) боль и реконструкция соединительной ткани при костно-мышечном повреждении в результате травмы [например, спортивные травмы] или заболевания: поражение кожи ревматического или подагрического происхождения (например, ревматоидный артрит, остеоартрит, подагра или кристаллическая артропатия), другое заболевание суставов (такое как дегенерация межпозвоночного диска или дегенерация височно-челюстного сустава), заболевание реконструкции кости (такое как остеопороз, заболевание Педжета или остеонекроз), полихондриты, склеродерма, смешанное заболевание соединительной ткани, спондилоартропатии или периодонтальное заболевание (такое как периодонтит);
4) кожа: псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит или другие экзематозные дерматозы, и реакции гиперчувствительности замедленного типа; фито- и фотодерматит; себорейный дерматит, герпетиформный дерматит, красный плоский лишай, лишай склерозирующий и атрофический, гангренозная пиодермия, кожный саркоид, дискоидная красная волчанка, пемфигус, пемфигоид, буллезный эпидермолиз, крапивница, болезнь Квинке, васкулит, токсическая эритема, кожная эозинофилия, очаговая алопеция, облысение мужского типа, синдром Свита, синдром Вебера-Кристиана, полиморфная эритема; целлюлит, как инфекционный, так и неинфекционный; панникулит; кожная лимфома, немеланомный рак кожи и другие диспластические повреждения; расстройства, индуцированные лекарственными средствами, включая стойкую лекарственную сыпь;
5) глаза: блефарит; конъюнктивит, включая постоянный и весенний аллергический конъюнктивит; ирит; передний и задний увеит; хориоидит; аутоиммунные, дегенеративные или воспалительные расстройства, воздействующие на сетчатку; офтальмит, включая симпатический офтальмит; саркоидоз; инфекции, включая вирусные, грибковые и бактериальные;
6) желудочно-кишечный тракт: глоссит, гингивит, периодонтит; воспаление пищевода, включая рефлюкс; эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, колит, включая неспецифический язвенный колит, проктит, анальный зуд; целиакия, синдром раздраженного кишечника и пищевые аллергии, которые могут оказывать эффекты, отдаленные от пищеварительного тракта (например, мигрень, ринит или экзема);
7) абдоминальные: гепатит, включая аутоиммунный, алкогольный и вирусный; фиброз и цирроз печени; холецистит; панкреатит, как острый, так и хронический;
8) мочеполовые: нефрит, включая интерстициальный и гломерулонефрит; нефротический синдром; цистит, включая острый и хронический (интерстициальнй) цистит и хроническую язву мочевого пузыря; острый и хронический уретрит, простатит, эпидидимит, оофорит и сальпингит; вульвовагинит; болезнь Пейрони; эректильная дисфункция (как мужская, так и женская);
9) отторжение аллотрансплантата: острое и хроническое после, например, трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи или роговицы или после переливания крови; или хроническая реакция «трансплантат против хозяина»;
10) ЦНС (центральная нервная система): болезнь Альцгеймера и другие дементные расстройства, включая CJD (болезнь Крейцфельда - Якоба) и nvCJD (атипичный вариант болезни Крейтцфельда-Якоба); амилоидоз; рассеянный склероз и другие димиелинизирующие синдромы; церебральный атеросклероз и васкулит; височный артериит; астенический бульбарный паралич; острая и хроническая боль (острая, периодическая или постоянная, либо центрального, либо периферического происхождения), включая висцеральную боль, головную боль, мигрень, невралгию тройничного нерва, атипичную лицевую боль, суставную боль и боль костей, боль, вызываемую раком и инвазией опухоли, невропатические болевые синдромы, включая диабетическую, постгерпетическую и HIV-ассоциированные нейропатии; нейросаркоидоз; осложнения центральной и периферической нервной системы в результате злокачественных, инфекционных или аутоиммунных процессов;
11) другие аутоиммунные и аллергические расстройства, включая тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, болезнь Аддисона, сахарный диабет, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, эозинофильный фасциит, гипер-IgE-синдром, антифосфолипидный синдром;
12) другие расстройства с воспалительной или иммунологической составляющей; включая синдром приобретенного иммунодефицита (AIDS), проказу, синдром Сезари и паранеопластические синдромы;
13) сердечно-сосудистые: атеросклероз, затрагивающий коронарное и периферическое кровообращение; перикардит; миокардиит, воспалительные и аутоиммунные кардиомиопатии, включая миокардиальный саркоид; ишемические реперфузионные повреждения; эндокардит, вальвулит, и аортит, включая инфекционный (например, сифилитический); васкулит; расстройства проксимальных и периферических вен, включая флебит и тромбоз, включая тромбоз глубоких вен и осложнения варикозных вен;
14) онкология: лечение обычных видов рака, включая опухоли простаты, молочной железы, легкого, яичниковый, поджелудочной железы, кишечника и толстой кишки, желудка, кожи и мозга, и злокачественное развитие, влияющее на костный мозг (включая лейкемию) и лимфопролиферативные системы, такие как лимфома Ходжкина и неходжкинская лимфома; включая профилактику и лечение метастатического заболевания и рецидивов опухоли, и паранеопластические синдромы;
15) желудочно-кишечный тракт: целиакия, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, микроскопический колит, недифференцированный колит, расстройство раздраженного кишечника, синдром раздраженного кишечника, невоспалительная диарея, пищевые аллергии, которые оказывают действие, отдаленное от пищеварительного тракта, например мигрень, ринит и экзема.
Соответственно, в настоящем изобретении дополнительно предложено соединение формулы (I), как определено выше в данном описании изобретения, для применения в терапии.
В другом аспекте изобретения предложено применение соединения формулы (I), как определено выше в данном описании изобретения, в изготовлении лекарственного средства для применения в терапии.
В контексте настоящего описания изобретения термин "терапия" также включает "профилактику", если нет конкретных указаний на иное. Термины "терапевтический" и "терапевтически" следует интерпретировать соответственно.
В дополнительном аспекте изобретения предложен способ лечения болезненного состояния млекопитающего, страдающего от указанного заболевания или подверженного риску указанного заболевания, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), как определено выше в данном описании изобретения.
В настоящем изобретении также предложено соединение формулы (I), как определено выше в данном описании изобретения, для лечения хронического обструктивного заболевания легких (COPD) (такого как необратимое COPD).
Также в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), как определено выше в данном описании изобретения, для лечения астмы.
В настоящем изобретение также предложено применение соединения формулы (I), как определено выше в данном описании изобретения, в лечении хронического обструктивного заболевания легких (COPD) (такого как необратимое COPD).
В настоящем изобретении также предложено применение соединения формулы (I), как определено выше в данном описании изобретения, в лечении астмы.
В настоящем изобретении также предложено применение соединения формулы (I), как определено выше в данном описании изобретения, в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении хронического обструктивного заболевания легких (COPD) (такого как необратимое COPD).
В настоящем изобретении также предложено применение соединения формулы (I), как определено выше в данном описании изобретения, в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении астмы.
Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ лечения хронического обструктивного заболевания легких (COPD) (такого как необратимое COPD) у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I), как определено выше в данном описании изобретения.
Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ лечения астмы у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I), как определено выше в данном описании изобретения.
С целью применения соединения по изобретению для терапевтического лечения теплокровного животного, такого как человек, указанный ингредиент обычно готовят в виде препарата согласно общепринятой фармацевтической практике в виде фармацевтической композиции.
Следовательно, в другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по изобретению, как определено выше в данном описании изобретения, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, разбавитель или носитель. В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложен способ получения указанной композиции, который включает смешивание активного ингредиента с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем. В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция, например, содержит от 0,05 до 99% масс.(процент по массе), например от 0,05 до 80% масс., например от 0,10 до 70% масс., например 0,10 до 50% масс., активного ингредиента, где все массовые проценты основаны на общей композиции.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить способом, общепринятым для болезненного состояния, которое требуется лечить, например посредством местного (такого как в легкие и/или в дыхательные пути или на кожу), перорального, ректального или парентерального введения. Для данных целей соединения по данному изобретению можно готовить в виде препарата способами, известными в данной области техники, в форме, например, аэрозолей, сухих порошковых композиций, таблеток, капсул, сиропов, порошков, гранул, водных или масляных растворов или суспензий, (липидных) эмульсий, диспергируемых порошков, суппозиториев, мазей, кремов, капель и стерильных инъецируемых водных или масляных растворов или суспензий.
Подходящая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляет собой композицию, пригодную для перорального введения в стандартной лекарственной форме, например таблетка или капсула, которая содержит от 0,1 мг до 1 г активного ингредиента.
В другом аспекте фармацевтическая композиция по изобретению представляет собой композицию, пригодную для внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекции. Каждый пациент может получать, например, внутривенную, подкожную или внутримышечную дозу от 0,01 мг/кг до 100 мг/кг соединения, например в интервале от 0,1 мг/кг до 20 мг/кг по данному изобретению, причем композицию вводят от 1 до 4 раз в сутки. Внутривенную, подкожную и внутримышечную дозу можно давать посредством болюсной инъекции. Альтернативно, внутривенную дозу можно давать посредством непрерывного вливания в течение некоторого периода времени. Альтернативно, каждый пациент будет получать суточную пероральную дозу, которая приблизительно эквивалентна суточной парентеральной дозе, причем композицию вводят от 1 до 4 раз в сутки.
Другая подходящая фармацевтическая композиция по данному изобретению представляет собой композицию, пригодную для ингаляционного введения, так как ингаляция является особенно полезным способом для введения соединений по изобретению при лечении респираторных заболеваний, таких как хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) или астма. При введении посредством ингаляции соединения формулы (I) можно использовать эффективно в дозах, находящихся в микрограммовом диапазоне, например 0,1-500 мкг, 0,1-50 мкг, 0,1-40 мкг, 0,1-30 мкг, 0,1-20 мкг, 0,1-10 мкг, 5-10 мкг, 5-50 мкг, 5-40 мкг, 5-30 мкг, 5-20 мкг, 5-10 мкг, 10-50 мкг, 10-40 мкг, 10-30 мкг или 10-20 мкг активного ингредиента.
В одном воплощении изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению, как определено выше в данном описании изобретения, вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем, приготовленная в виде препарата для ингаляционного введения.
При введении посредством ингаляции можно использовать дозирующие ингаляционные устройства для введения активного ингредиента, диспергированного в подходящем пропелленте и в присутствии или в отсутствие дополнительных эксципиентов, таких как этанол, поверхностно-активные вещества, скользящие или стабилизирующие агенты. Подходящие пропелленты включают углеводородные, хлорфторуглеродные и гидрофторалкановые (например, гептафторалкановые) пропелленты или смеси любых таких пропеллентов. Предпочтительными пропеллентами являются Р134а и Р227, каждый из которых можно использовать самостоятельно или в комбинации с другими пропеллентами и/или поверхностно-активными веществами и/или другими эксципиентами. Также можно использовать распыляемые водные суспензии или, предпочтительно, растворы с корректировкой или без корректировки до подходящего рН и/или тоничности либо в виде однодозовых или многодозовых композиций.
Ингаляторы сухого порошка можно использовать для введения активного ингредиента, самостоятельно или в комбинации в фармацевтически приемлемым носителем, в последнем случае либо в виде тонкоизмельченного порошка, либо в виде упорядоченной смеси. Ингалятор сухого порошка может быть однодозовым или многодозовым и в нем можно использовать сухой порошок или содержащую порошок капсулу.
Устройства: дозирующий ингалятор, небулайзер и ингалятор сухого порошка - хорошо известны, и доступно множество таких устройств.
Кроме того, изобретение относится к комбинированным терапиям, где соединение по изобретению, или фармацевтическую композицию, или препарат, содержащий соединение по изобретению, вводят одновременно или последовательно или в виде комбинированного препарата с другим терапевтическим агентом или агентами для лечения одного или более перечисленных состояний.
В частности, для лечения воспалительных расстройств, таких как (но без ограничения ими) ревматоидный артрит, остеоартрит, астма, аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), псориаз и воспалительное заболевание кишечника, соединения по изобретению можно смешивать с агентами, перечисленными ниже.
Нестероидные противовоспалительные агенты (ниже NSAID), включающие неселективные ингибиторы циклооксигеназы СОХ-1/СОХ-2, применяемые местно или системно (такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, фторбипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенаминовая кислота, индометацин, сулиндак, азапропазон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин); селективные ингибиторы СОХ-2 (такие как мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, ламарококсиб, парекоксиб и эторикоксиб); ингибирующие циклооксигеназу доноры оксида азота (CINOD); глюкокортикостероиды (введенные местным, пероральным, внутримышечным, внутривенным или внутрисуставными путями); метотрексат; лефлуномид; гидроксихлорохин; D-пеницилламин; ауранофин или другие парентеральные или пероральные препараты золота; анальгетики; диацереин; внутрисуставные средства, такие как производные гиалуроновой кислоты; и биологически активные добавки, такие как глюкозамин.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению вместе с цитокином или агонистом или антагонистом функции цитокинов (включая агенты, которые действуют на сигнальные пути цитокина, такие как модуляторы системы SOCS), включая альфа-, бета- и гамма-интерфероны; инсулиноподобный фактор роста типа 1 (IGF-1); интерлейкины (IL), включая IL-17, и антагонисты или ингибиторы интерлейкина, такие как анакинра; ингибиторы фактора некроза опухолей альфа (TNF-α), такие как моноклональные анти-TNF антитела (например, инфликсимаб; адалимумаб и CDP-870), и антагонисты рецептора TNF, включая молекулы иммуноглобулина (такие как этанерсепт) и низкомолекулярные агенты, такие как пентоксифиллин.
Кроме того, изобретение относится к комбинации соединения по изобретению вместе с В-лимфоцитами, нацеленными с помощью моноклонального антитела (такого как CD20 (ритуксимаб), MRA-aIL16R и Т-лимфоциты, CTLA4-Ig, HuMax Il-15).
3
3
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению с модулятором функции хемокинового рецептора, таким как антагонист CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 и CCR11 (для семейства С-С); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 и CXCR5 (для семейства С-Х-С) и CXCR1 для семейства C-X-С.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению с ингибитором матриксной металлопротеазы (ММР), то есть стромелизинами, коллагеназами и желатиназами, а также аггреканазой; главным образом коллагеназой-1 (ММР-1), коллагеназой-2 (ММР-8), коллагеназой-3 (ММР-13), стромелизин-1 (ММР-3), стромелизин-2 (ММР-10) и стромелизин-3 (ММР-11) и ММР-9 и ММР-12, включая агенты, такие как доксициклин.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению и ингибитора биосинтеза лейкотриена, ингибитора 5-липоксигеназы (5-LO) или антагониста белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP), такой как зилеутон; АВТ-761; фенлеутон; тепоксалин; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-замещенный)-тиофен-2-алкилсульфонамид; 2,6-ди-трет-бутилфенолгидразоны; метокситетрагидрофуранов, таких как Zeneca ZD-2138; соединение SB-210661; пиридинилзамещенное 2-цианонафталиновое соединение, такое как L-739,010; 2-цианохинолиновое соединение, такое как L-746,530; или индольное или хинолиновое соединение, такое как MK-591, MK-886 и BAY×1005.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению и антагониста рецептора лейкотриенов (LT) B4, LTC4, LTD4 и LTE4, выбранных из группы, состоящей из фенотиазин-3-илов, таких как L-651,392; амидиносоединений, таких как CGS-25019c; бензоксаламинов, таких как онтазоласт; бензолкарбоксимидамиды, такие как BIIL 284/260; и соединения, такие как зафирлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (MK-679), RG-12525, Ro-245913, иралукаст (CGP 45715А) и BAY×7195.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению и ингибитора фосфодиэстеразы (PDE), такого как метилксантанин, включая теофиллин и аминофиллин; селективного ингибитора PDE изофермента, включая ингибитор PDE4, ингибитор изоформы PDE4D или ингибитор PDE5.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению и антагониста гистаминового рецептора типа 1, такого как цетиризин, лоратидин, дезлоратадин, фексофенадин, акривастин, терфенадин, астемизол, азеластин, левокабастин, хлорфенирамин, прометазин, циклизин или мизоластин; применяемой перорально, местно или парентерально.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению и ингибиторов протонного насоса (такого как омепразол) или гастропротективного антагониста гистаминового рецептора типа 2.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению и антагониста гистаминового рецептора типа 4.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению и сосудосуживающего симпатомиметического агента на основе агониста адренорецептора альфа-1/альфа-2, такого как пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин, нафазолина гидрохлорид, оксиметазолина гидрохлорид, тетрагидрозолина гидрохлорид, ксилометазолина гидрохлорид, трамазолина гидрохлорид или этилнорэпинефрина гидрохлорид.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению и агониста бета-адренорецептора (включая бета-рецептор подтипов 1-4), такого как изопреналин, сальбутамол, формотерол, салметерол, тербуталин, орципреналин, битолтерола мезилат, пирбутерол или индакатерол или его хиральный энантиомер.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению и хромона, такого как кромогликат натрия или недокромил натрия.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению с глюкокортикоидом, таким как флунисолид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, циклесонид или мометазона фуроат.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению с агентом, который модулирует гормональный ядерный рецептор, такой как PPAR.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению вместе с иммуноглобулином (Ig) или препаратом Ig или антагонистом или антителом, модулирующим функцию Ig, таким как анти-IgE (например, омализумаб).
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению и другого системного или применяемого местно противовоспалительного агента, такого как талидомид или его произодное, ретиноид, дитранол или кальципотриол.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению и к комбинациям аминосалицилатов и сульфапиридина, таким как сульфасалазин, месалазин, балсалазид и олсалазин; и иммуномодулирующим агентам, таким как тиопурины, и к кортикостероидам, таким как будесонид.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению вместе с антибактериальным агентом, таким как производное пенициллина, тетрациклин, макролид, бета-пактам, фторхинолон, метронидазол, ингаляционный аминогликозид; противовирусный агент, включая ацикловир, фамцикловир, валацикловир, ганцикловир, цидофовир, амантадин, римантадин, рибавирин, занамавир и оселтамавир; ингибитор протеазы, такой как индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир; нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, такой как диданозин, ламивудин, ставудин, залцитабин или зидовудин; или ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, такой как невирапин или ифавиренц.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению и сердечно-сосудистого агента, такого как блокатор кальциевых каналов, блокатор бета-адренорецепторов, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), антагонист рецепторов ангиотензина-2; гиполипидемического агента, такого как статин или фибрат; модулятора морфологии клеток крови, такого как пентоксифиллин; тромболитического или антикоагулирующего средства, такого как ингибитор агрегации тромбоцитов.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению и агента ЦНС, такого как антидепрессант (такой как сертралин), противопаркинсонического лекарственного средства (такого как депренил, L-допа, ропинирол, прамипексол, ингибитор МАОВ (моноаминоксидаза В), такой как селегин и расагилин, ингибитор comP, такой как тасмар, А-2-ингибитор, ингибитор обратного захвата дофамина, антагонист NMDA (N-метил-D-аспартата), агонист никотина, агонист дофамина или ингибитор нейрональной синтазы окиси азота), или лекарственного средства против болезни Альцгеймера, такого как донепезил, ривастигмин, такрин, ингибитор СОХ-2 (циклооксигеназы-2), пропентофиллин или метрифонат.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению и агента для лечения острой или хронической боли, такого как анальгетик центрального или периферического действия (например, опиоид или его производное), карбамазепин, фенитоин, натрия вальпроат, амитриптилин или другие антидепрессантные агенты, парацетамол или нестероидный противовоспалительный агент.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению вместе с применяемым парентерально или местно (включая ингаляцию) локальным обезболивающим агентом, таким как лигнокаин или его производное.
Соединение по настоящему изобретению также можно использовать в комбинации с антиостеопорозным агентом, включая гормональный агент, такой как ралоксифен, или бифосфонат, такой как алендронат.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению вместе с (1) ингибитором триптазы; (2) антагонистом фактора активации тромбоцитов (PAF); (3) ингибитором интерлейкинпревращающего фермента (ICE); (4) ингибитором IMPDH; (5) ингибиторами молекул адгезии, включая антагонист VLA-4; (6) катепсином; (7) ингибитором киназы, таким как ингибитор тирозиновой киназы (такой как Btk, Itk, Jak3 или MAP, например гефитиниб или иматиниба мезилат), сериновой/треониновой киназы (такой как ингибитор киназы MAP, например р38, JNK, протеинкиназы А, В или С или IKK) или киназы, участвующей в регуляции клеточного цикла (такой как циклинзависимая киназа); (8) ингибитором глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы; (9) антагонистом кинин-B1 или -В2-рецептора; (10) противоподагровым агентом, например колхицином; (11) ингибитором ксантиноксидазы, например аллопуринолом; (12) агентом, способствующим выведению мочевой кислоты, например пробеницидом, сульфинпиразоном или бензбромароном; (13) агентом, усиливающим секрецию гормона роста; (14) трансформирующим фактором роста (TGFβ); (15) тромбоцитарным фактором роста (PDGF); (16) фактором роста фибропластов, например основным фактором роста фибропластов (bFGF); (17) гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF); (18) капсаициновым кремом; (19) антагонистом рецепторов тахикинина NK1 или NK3, таким как NKP-608C, SB-233412 (талнетант) или D-4418; (20) ингибитором эластазы, таким как UT-77 или ZD-0892; (21) ингибитором TNF-альфа-превращающего фермента (ТАСЕ); (22) ингибитором индуцибельной синтазы окиси азота (iNOS); (23) молекулами, гомологичными хемоаттрактантным рецепторам, экспрессируемым в ТН2-клетках (такими как антагонист CRTH2); (24) ингибитором Р38; (25) агентом, модулирующим функцию Toll-подобных рецепторов (TLR); (26) агентом, модулирующим активность пуринергических рецепторов, таким как Р2Х7; или (27) ингибитором активации транскрипционного фактора, таким как NFkB, API или STATS.
Соединение по изобретению также можно использовать в комбинации с имеющимся терапевтическим агентом для лечения рака, например, подходящие агенты включают:
(1) антипролиферативное/антинеопластическое лекарственное средство или их комбинация, которое используется в медицинской онкологии, такое как алкилирующий агент (например, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотистый иприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан или нитрозомочевина); антиметаболит (например, антифолат, такой как фторпиримидинподобный 5-фторурацил или тегафур, ралтитраксед, метотрексат, цитозин-арабинозид, гидроксимочевина, гемцитабин или паклитаксел); противоопухолевый антибиотик (например, антрациклин, такой как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-C, дактиномицин или митрамицин); антимитотический агент (например, алкалоид винка, такой как винкристин, винбластин, виндезин или винорелбин, или таксоид, такой как таксол или таксотер); или ингибитор топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксин, такой как этопозид, тенипозид, амсакрин, топотекан или кампотецин);
(2) цитостатический агент, такой как антиэстроген (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен или иодоксифен), негативный регулятор рецепторов эстрогена (например, фулвестрант), антиандроген (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид или кипротерона ацетат), антагонист LHRH (высвобождающего фактора лютеинизирующего гормона) или агонист LHRH (например, гозерелин, лейпролеин или бусерелин), прогестоген (например, мегестерола ацетат), ингибитор ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол или эксеместан) или ингибитор 5α-редуктазы, такой как финастерид;
(3) агент, ингибирующий инвазию раковых клеток (например, ингибитор металлопротеиназы, такой как маримастат, или ингибитор функции рецепторов активатора плазминогена урокиназного типа);
N
N
М
(4) ингибитор функции фактора роста, например антитело к фактору роста (например, анти-erbb2 антитело трастузумаб или анти-erbb1 антитело цетуксимаб [С225]), ингибитор фарнезилтрансферазы, ингибитор тирозинкиназы или ингибитор серин/треонинкиназы, ингибитор семейства эпидермальных факторов роста (например, ингибитор тирозинкиназ семейства EGFR, такой как -(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, AZD1839), -(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, OSI-774) или 6-акриламидо--(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (CI 1033)), ингибитор семейства факторов роста тромбоцитов или ингибитор семейства фактора роста гепатоцитов;
(5) антиангиогенный агент, например агент, который ингибирует эффекты васкулярного эндотелиального фактора роста (например, антитело к васкулярному эндотелиальному фактору роста бевацизумаб, соединение, раскрытое в WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 или WO 98/13354), или соединение, которое действует посредством другого механизма (например, линомид, ингибитор функции интегрина αvβ3 или ангиостатин);
(6) агент, повреждающий сосуды, такой как комбретастатин А4, или соединение, раскрытое в WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 или WO 02/08213;
(7) агент, используемый в антисмысловой терапии, например направленный на одну из мишеней, перечисленных выше, такой как ISIS 2503, анти-ras антисмысловой;
(8) агент, используемый в генно-терапевтическом методе, например в методе замены аберрантных генов, таких как аберрантный р53 или аберрантный BRCA1 или BRCA2, методе GDEPT (ген-направленной ферментной пролекарственной терапии), например, с использованием цитозиндеаминазы, тимидинкиназы или бактериального фермента нитроредуктазы, и методах увеличения толерантности пациента к химиотерапии или радиотерапии, таких как генная терапия мультилекарственной резистентности; или
(9) агент, используемый в иммунотерапевтическом методе, например в ex vivo и in vivo методах усиления иммуногенности опухолевых клеток пациента, таких как трансфицирование цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов, методы снижения анергии Т-клеток, методы, использующие трансфицированные иммунные клетки, такие как цитокинтрансфицированные дендритные клетки, методы с использованием цитокинтрансфицированных линий опухолевых клеток и методы с использованием антиидиотипических антител.
В дополнительном воплощении в настоящем изобретении предложен фармацевтический продукт, содержащий, в комбинации, первый активный ингредиент, который представляет собой соединение формулы (I), как описано выше в данном описании изобретения, и по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент, выбранный из
- ингибитора фосфодиэстеразы,
- агониста β2-адренорецептора,
- модулятора функции хемокиновых рецепторов,
- ингибитора функции киназы,
- ингибитора протеазы,
- стероидного агониста глюкокортикоидных рецепторов и
- нестероидного агониста глюкокортикоидных рецепторов.
Фармацевтический продукт согласно данному воплощению может, например, представлять собой фармацевтическую композицию, содержащую первый и дополнительный активные ингредиенты в смеси. Альтернативно, фармацевтический продукт может, например, содержать первый и дополнительный активные ингредиенты в отдельных фармацевтических препаратах, подходящих для одновременного, последовательного или раздельного введения пациенту, нуждающемуся в этом. Фармацевтический продукт по данному воплощению особенно применим в лечении респираторных заболеваний, таких как астма, COPD или риниты.
Примеры ингибитора фосфодиэстеразы, который можно использовать в фармацевтическом продукте согласно данному воплощению, включают ингибитор PDE4, такой как ингибитор изоформы PDE4D, ингибитор PDE3 и ингибитор PDE5. Примеры включают следующие соединения:
(Z)-3-(3,5-дихлор-4-пиридил)-2-[4-(2-инданилокси-5-метокси-2-пиридил]пропеннитрил,
N-[9-амино-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло[3,2,1-jk][1,4]бензодиазепин-3(R)-ил]пиридин-3-карбоксамид (Cl-1044),
3-(бензилокси)-1-(4-фторбензил)-N-[3-(метилсульфонил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
(1S-экзо)-5-[3-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-4-метоксифенил]тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон (Атизорам),
N-(3,5,дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид (AWD-12-281),
β-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-пропанамид (CDC-801),
N-[9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло[3,2,1-jk][1,4]бензодиазепин-3(R)-ил]пиридин-4-карбоксамид (Cl-1018),
цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота (Циломиласт),
8-амино-1,3-бис(циклопропилметил)ксантин (Ципамфиллин),
N-(2,5-дихлор-3-пиридинил)-8-метокси-5-хинолинкарбоксамид (D-4418),
5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)-2-иминотиазолидин-4-он (Дарбуфелон),
а
2-метил-1-[2-(1-метилэтил)пиразоло[1,5-]пиридин-3-ил]-1-пропанон (Ибудиласт),
2-(2,4-дихлорфенилкарбонил)-3-уреидобензофуран-6-ила метансульфонат (Лиримиласт),
(-)-(R)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)-5-метилоксазолидин-2-он (Мезопрам),
(-)-цис-9-этокси-8-метокси-2-метил-1,2,3,4,4а, 10b-гексагидро-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)-бензо[с][1,6]нафтиридин (Пумафентрин),
3-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-4-пиридил)-4-(дифторметокси)бензамид (Рофлумиласт),
N-оксид Рофлумиласта,
5,6-диэтоксибензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота (Тибенеласт),
2,3,6,7-тетрагидро-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-3-метил-4Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-он (треквинзин) и
3-[[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]метил]-N-этил-8-(1-метилэтил)-3H-пурин-6-амин (V-11294A).
2
2
2
Примеры агониста β-адренорецептора, который можно использовать в фармацевтическом продукте согласно данному воплощению, включают метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, албутерол, салбутамол (например, в виде сульфата), формотерол (например, в виде фумарата), салметерол (например, в виде ксинафоата), тербуталин, орципреналин, битолтерол (например, в виде мезилата), пирбутерол или индакатерол. Агонист β-адренорецептора по данному воплощению может представлять собой β-агонисты длительного действия, например салметерол (например, в виде ксинафоата), формотерол (например, в виде фумарата), бамбутерол (например, в виде гидрохлорида), кармотерол (ТА 2005, химически идентифицированный как 2(1Н)-хинолон, 8-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-[[2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]моногидрохлорид, [R-(R*,R*)], также идентифицированный под регистрационным номером Chemical Abstract Service 137888-11-0 и раскрытый в патенте US 4579854), индакатерол (CAS №312753-06-3; QAB-149), производные форманилида, например 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(формиламино)-4-гидроксифенил]-2-гидроксиэтил}амино)гексил]окси}бутил)-бензолсульфонамид, как раскрыто в WO 2002/76933, производные бензолсульфонамида, например 3-(4-{[6-({(2R)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамид, как раскрыто в WO 2002/88167, ариланилиновые агонисты рецепторов, как раскрыто в WO 2003/042164 и WO 2005/025555, производные индола, как раскрыто в WO 2004/032921 и US 2005/222144, и соединения GSK 159797, GSK 159802, GSK 597901, GSK 642444 и GSK 678007.
Примеры модулятора функции хемокиновых рецепторов, который можно использовать в фармацевтическом продукте согласно данному воплощению, включают антагонист рецепторов CCR1.
Примеры ингибитора функции киназы, которую можно использовать в фармацевтическом продукте согласно данному воплощению, включают ингибитор киназы р38 и ингибитор IKK.
Примеры ингибитора протеазы, который можно использовать в фармацевтическом продукте согласно данному воплощению, включают ингибитор нейтрофильной эластазы или ингибитор ММР12.
Примеры стероидного агониста глюкокортикоидного рецептора, который можно использовать в фармацевтическом продукте согласно данному воплощению, включают будесонид, флутиказон (например, в виде пропионатного эфира), мометазон (например, в виде фуроатного эфира), беклометазон (например, в виде 17-пропионатого или 17, 21-дипропионатного эфиров), циклесонид, лотепреднол (как, например, этабонат), этипреднол (как, например, диклоацетат), триамцинолон (например, в виде ацетонида), флунисолид, зотиказон, флумоксонид, рофлепонид, бутиксокорт (например, в виде пропионатого эфира), преднизолон, преднизон, типредан, стероидные эфиры, например 6α,9α-дифтор-17α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17β-карботиокислоты S-фторметиловый эфир, 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-пропионилокси-андроста-1,4-диен-17β-карботиокислоты S-(2-оксотетрагидрофуран-3S-ил)овый эфир и 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-17α-[(4-метил-1,3-тиазол-5-карбонил)окси]-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карботиокислоты S-фторметиловый эфир, стероидные эфиры согласно DE 4129535, стероиды согласно WO 2002/00679, WO 2005/041980 или стероиды GSK 870086, GSK 685698 и GSK 799943.
Примеры модулятора нестероидного агониста глюкокортикоидного рецептора, который можно использовать в фармацевтическом продукте согласно данному воплощению, включают модуляторы, описанные в WO 2006/046916.
Настоящее изобретение далее поясняется следующими неограничивающими Примерами.

2
В примерах ЯМР-спектр определяли на спектрофотометре Varian Unity Inova при частоте протонов 300 или 400 МГц. MS-Спектр (масс-спектр) определяли или на спектрофотометре Agilent 1100 MSD G1946D или на спектрофотометре Hewlett Packard HP1100 MSD G1946A. Разделения посредством препаративной HPLC выполняли, применяя колонку Waters Symmetry или Xterra, используя в качестве элюента смесь 0,1% водная трифторуксусная кислота : ацетонитрил, 0,1% водный раствор аммиака : ацетонитрил или 0,1% ацетат аммония : ацетонитрил. SCX и NH-ионообменную смолу приобретали от Varian Incorporated. Наименования IUPAC генерировали, используя компьютерную программу ACDLabs Name.
Пример 1: (3R)-3-{[(1-Фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октан
а) 1-Фенилциклогептанол
4
К магнию (1,2 г) в безводном тетрагидрофуране (60 мл) в атмосфере азота добавляли кристалл йода, затем бромбензол (7,85 г) с такой скоростью, чтобы поддерживать реакционную смесь при постоянной дефлегмации. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут, затем осторожно добавляли циклопентанон (4,48 г). После перемешивания в течение 10 минут добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) и реакционную смесь разделяли между водой (100 мл) и изогексаном (100 мл). Органический слой сушили (MgSO) и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (7,6 г) в виде масла.
1
3
H ЯМР (299,946 МГц, CDCl) δ 7.53-7.47 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 1H), 2.07 (ddd, 2H), 1.97-1.50 (m, 11H).
б) 1-Метокси-1-фенилциклогептан
4
1-Фенилциклогептанол (Пример 1а) (7,6 г) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл) и добавляли гидрид натрия (60% в масле, 2,0 г). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 5 минут и добавляли йодметан (7,1 г). Смесь поддерживали при 60°С в течение ночи и затем добавляли дополнительные количества гидрида натрия (60% в масле, 2,0 г) и йодметана (7,1 г), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 70 часов. Реакционную смесь разделяли между водой (100 мл) и изогексаном (100 мл) и органический слой отделяли, сушили (MgSO) и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (11,31 г).
1
3
H ЯМР (299,946 МГц, CDCl) δ 7.43-7.37 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.12-1.88 (m, 4H), 1.88-1.45 (m, 8H).
в) 1-Фенилциклогептанкарбоновая кислота
4
Калий (2,62 г) и натрий (0,52 г) нагревали вместе при 120°С в минеральном масле в атмосфере азота в течение 30 минут и затем охлаждали до комнатной температуры. Масло удаляли и заменяли эфиром (100 мл), добавляли 1-метокси-1-фенилциклогептан (Пример 1б) (4,9 г) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и добавляли при перемешивании твердую углекислоту (~20 г). Давали возможность реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и осторожно в атмосфере азота добавляли воду (150 мл). Водный слой отделяли, нейтрализовали концентрированной соляной кислотой и экстрагировали диэтиловым эфиром (150 мл). Органический слой сушили (MgSO) и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (4,15 г) в виде масла.
1
3
H ЯМР (299,946 МГц, CDCl) δ 7.40-7.20 (m, 5H), 2.49-2.35 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.76-1.47 (m, 8H).
г) Метил-1-фенилциклогептанкарбоксилат
4
1-Фенилсуциклогептанкарбоновую кислоту (Пример 1в) (4,15 г) кипятили с обратным холодильником в метаноле (150 мл) и концентрированной соляной кислоте (5 мл) в течение 24 часов. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в эфире, который промывали водой (100 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл) и водой (100 мл), сушили (MgSO) и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (3,5 г) в виде масла.
1
3
H ЯМР (299,946 МГц, CDCl) δ 7.37-7.18 (m, 5H), 3.63 (s, 3H), 2.47-2.35 (m, 2H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.70-1.48 (m, 8H).
Пример 1 (3R)-3-{[(1-Фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октан
1
1
4
Метил-1-фенилциклогептанкарбоксилат (Пример 1 г) (1,0 г) и (R)-хинуклидин-3-ол (имеющийся в продаже у Acros Organics), (0,39 г) кипятили с обратным холодильником в гептане (50 мл), содержащем натрий (~5 мг), в аппарате Дина-Старка в течение 24 часов. Гептан (20 мл) заменяли толуолом (20 мл) и кипячение с обратным холодильником продолжали в течение 3 суток. Реакционную смесь разделяли между водой (50 мл) и эфиром (50 мл) и эфирный слой отделяли, сушили (MgSO) и упаривали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с силикагелем, элюируя смесью этилацетат/триэтиламин (99/1) с получением указанного в заголовке соединения (0,83 г) в виде масла. Количество минорного (S)-изомера, присутствующего в (R)-хинуклидин-3-оле, которое оценивали, используя хиральную HPLC, должно быть менее 0,5%.
+
m/e 328 [M+H]
1
3
H ЯМР (299,946 МГц, CDCl) δ 7.35-7.27 (m, 4H), 7.23-7.16 (m, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 3.12 (ddd, 1H), 2.79-2.32 (m, 7H), 2.16-1.98 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.70-1.34 (m, 12H).
Пример 2: (3R)-1-метил-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана иодид
К (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октану (Пример 1) (0,78 г) в ацетонитриле (30 мл) добавляли йодометан (0,8 мл). После выстаивания в течение ночи растворитель удаляли и остаток сушили в глубоком вакууме, затем растирали с эфиром с получением указанного в заголовке соединения (847 мг).
+
m/e 342 [M]
1
6
H ЯМР (299,947 МГц, DMSO-D) δ 7.39-7.29 (m, 4H), 7.28-7.21 (m, 1H), 5.07-4.99 (m, 1H), 3.83 (ddd, 1H), 3.44-3.19 (m, 4H), 3.19-3.04 (m, 1H), 2.94 (s, 3Н), 2.46-2.24 (m, 2H), 2.23-2.08 (m, 2H), 2.03-1.76 (m, 3Н), 1.75-1.41 (m, 10H).
Пример 3: (3R)-1-(3-феноксипропил)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
К (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октану (Пример 1) (0,15 г) в ацетонитриле (2 мл) добавляли 3-феноксипропилбромид (0,197 г). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 36 часов и ацетонитрил удаляли. Твердое вещество растирали дважды со смесью этилацетат/изогексан, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (140 мг).
+
m/e 462 [M]
1
6
H ЯМР (299,947 МГц, DMSO-D) δ 7.45-7.19 (m, 7Н), 7.03-6.90 (m, 3H), 5.07 (s, 1Н), 4.02 (t, 2Н), 3.96-3.82 (m, 1Н), 3.54-3.27 (m, 3Н), 3.19 (d, 1H), 3.12-2.92 (m, 1Н), 2.45-2.25 (m, 4Н), 2.24-1.79 (m, 7Н), 1.78-1.41 (m, 10H).
Пример 4: (3R)-1-[2-(изоксазол-3-иламино)-2-оксоэтил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
а) 2-бром-N-изоксазол-3-ил-ацетамид
3-Аминоизоксазол (1,14 г) растворяли в дихлорметане (50 мл) и добавляли карбонат натрия (3,74 г). Медленно, при перемешивании, добавляли бромацетилхлорид (1,12 мл) и суспензию перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь промывали водой (2×50 мл), сушили и упаривали. Продукт перекристаллизовывали из смеси дихлорометан/изогексан с получением указанного в подзаголовке соединения (2,3 г).
1
3
H ЯМР (299,946 МГц, CDCl) δ 8.94 (s, 1Н), 8.34 (s, 1Н), 7.06 (s, 1Н), 4.03 (s, 2Н).
б) (3R)-1-[2-(изоксазол-3-иламино)-2-оксоэтил]-3-{[(1-фенилциклогептил)-карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
К (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октану (Пример 1) (0,12 г) в ацетонитриле (3 мл) добавляли 2-бром-N-изоксазол-3-ил-ацетамид (Пример 4а) (75 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и ацетонитрил удаляли при пониженном давлении. Твердое вещество перекристаллизовывали дважды с этилацетатом, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (140 мг).
+
m/e 452 [M]
1
6
H ЯМР (299,947 МГц, DMSO-D) δ 11.76 (s, 1H), 8.90 (dd, 1H), 7.44-.21 (m, 5Н), 6.90 (s, 1H), 5.12 (t, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.17-4.05 (m, 1H), 3.73-3.50 (m, 4Н), 3.47-3.21 (m, 1H), 2.44-2.26 (m, 2H), 2.26-2.07 (m, 2H), 2.07-1.85 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 1H), 1.68-1.41 (m, 10H).
Пример 5: (3R)-1-(4-фторбензил)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]-окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
К (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октану (Пример 1) (0,1 г) в ацетонитриле (5 мл) добавляли 4-фторбензиламид (0,15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и ацетонитрил удаляли при пониженном давлении. Твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетат/изогексан, фильтровали, промывали смесью этилацетат/изогексан и сушили с получением указанного в заголовке соединения (120 мг).
+
m/e 436 [M]
1
6
H ЯМР (299,947 МГц, DMSO-D) δ 7.55 (dd, 2H), 7.42-7.18 (m, 7H), 5.11-5.00 (m, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.87-3.73 (m, 1H), 3.47-3.21 (m, 3H), 3.20-3.08 (m, 1H), 3.08-2.90 (m, 1H), 2.42-2.19 (m, 2H), 2.18-2.03 (m, 2H), 2.01-1.76 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 1H), 1.61-1.39 (m, 10H).
Пример 6: (3R)-1-бензил-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
К (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октану (Пример 1) (0,1 г) в ацетонитриле (5 мл) добавляли бензилбромид (0,15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и ацетонитрил удаляли при пониженном давлении. Твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетат/изогексан, фильтровали, промывали небольшим количеством смеси этилацетат/изогексан и сушили с получением указанного в заголовке соединения (145 мг).
+
m/e 418 [M]
1
6
H ЯМР (299,947 МГц, DMSO-D) δ 7.60-7.45 (m, 5Н), 7.37-7.13 (m, 5Н), 5.12-4.98 (m, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.88-3.76 (m, 1H), 3.48-3.26 (m, 3H), 3.18 (d, 1H), 3.10-2.93 (m, 1H), 2.40-2.19 (m, 2H), 2.18-2.03 (m, 2H), 2.01-1.77 (m, 2H), 1.76-1.61 (m, 1H), 1.61-1.43 (m, 10H).
Пример 7: (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-[3-(трифторметокси)бензил]-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
К (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октану (Пример 1) (0,1 г) в ацетонитриле (5 мл) добавляли 3-трифторметоксибензилбромид (0,15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуры в течение ночи и ацетонитрил удаляли при пониженном давлении. Твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетат/изогексан, фильтровали, промывали смесью этилацетат/изогексан и сушили с получением указанного в подзаголовке соединения (160 мг).
+
m/e 502 [M]
1
6
H ЯМР (299,947 МГц, DMSO-D) δ 7.44 (t, 1H), 7.36-7.17 (m, 3Н), 7.17-7.01 (m, 5Н), 5.12-5.02 (m, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.92-3.78 (m, 1H), 3.51-3.28 (m, 3Н), 3.20 (d, 1H), 3.12-2.94 (m, 1H), 2.46-2.20 (m, 2Н), 2.19-2.05 (m, 2Н), 2.04-1.80 (m, 2Н), 1.78-1.62 (m, 1H), 1.61-1.45 (m, 10H).
Пример 8: (3R)-1-(3,4-дифторбензил)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
К (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октану (Пример 1) (0,1 г) в ацетонитриле (5 мл) добавляли 3,4-дифторбензилбромид (0,15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуры в течение ночи и ацетонитрил удаляли при пониженном давлении. Твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетат/изогексан, фильтровали, промывали смесью этилацетат/изогексан и сушили с получением указанного в заголовке соединения (100 мг).
+
m/e 454 [M]
1
6
H ЯМР (299,947 МГц, DMSO-D) δ 7.70-7.55 (m, 2Н), 7.42-7.19 (m, 6Н), 5.11-5.03 (m, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.86-3.74 (m, 1H), 3.48-3.25 (m, 3Н), 3.15 (d, 1H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.44-2.21 (m, 2Н), 2.19-2.05 (m, 2Н), 2.03-1.76 (m, 2Н), 1.75-1.60 (m, 1H), 1.61-1.44 (m, 10H).
Пример 9: (3R)-3-{[(1-Фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
К (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октану (Пример 1) (0,1 г) в ацетонитриле (2,5 мл) добавляли 2-трифторметил-5-бромметилфуран (0,12 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и ацетонитрил удаляли при пониженном давлении. Твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетат/изогексан, фильтровали, промывали смесью этилацетат/изогексан и сушили с получением указанного в подзаголовке соединения (47 мг).
+
m/e 476 [М]
1
6
H ЯМР (299,947 МГц, DMSO-D) δ 7.43-7.39 (m, 1Н), 7.37-7.20 (m, 5Н), 7.06 (d, 1Н), 5.10-5.02 (m, 1Н), 4.69 (s, 2Н), 3.94-3.82 (m, 1Н), 3.51-3.27 (m, 3Н), 3.22 (d, 1Н), 3.16-2.99 (m, 1Н), 2.43-2.22 (m, 2Н), 2.21-2.07 (m, 2Н), 2.04-1.80 (m, 2Н), 1.79-1.65 (m, 1Н), 1.64-1.38 (m, 10H).
Пример 10: (3R)-1-(3-метоксибензил)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
К (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октану (Пример 1) (0,1 г) в ацетонитриле (5 мл) добавляли 3-метоксибензилбромид (0,15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуры в течение ночи и ацетонитрил удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и осаждали изогексаном, и надосадочную жидкость, содержащую непрореагировавший бензилбромид, осторожно отделяли. Остаток сушили с получением указанного в подзаголовке соединения (52 мг).
+
m/e 448 [M]
1
6
H ЯМР (299,947 МГц, DMSO-D) δ 7.44 (t, 1H), 7.36-7.17 (m, 5H), 7.17-7.01 (m, 3Н), 5.12-5.02 (m, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.92-3.78 (m, 1H), 3.80 (s, 3Н), 3.51-3.28 (m, 3Н), 3.20 (d, 1H), 3.12-2.94 (m, 1H), 2.46-2.20 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 2H), 2.04-1.80 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 1H), 1.61-1.45 (m, 10H).
Пример 11: (3R)-1-(2-феноксиэтил)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 3, используя (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октан (Пример 1) и 2-феноксиэтилбромид.
+
m/e 448 [M]
1
6
H ЯМР (299,947 МГц, DMSO-D) δ 7.45-7.12 (m, 7Н), 7.10-6.90 (m, 3Н), 5.14-4.99 (m, 1H), 4.49-4.33 (m, 2H), 4.09-3.92 (m, 1H), 3.81-3.64 (m, 1H), 3.63-3.44 (m, 2H), 3.23-3.05 (m, 1H), 2.4-2.22 (m, 4Н), 2.22-2.06 (m, 2H), 2.04-1.82 (m, 4Н), 1.79-1.65 (m, 2Н), 1.65-1.41 (m, 8Н).
Пример 12: (3R)-1-[2-(бензилокси)этил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 3, используя (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октан (Пример 1) и [(2-бромэтокси)метил]бензол.
+
m/e 462 [М]
1
6
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO-D) δ 7.41-7.28 (m, 9H), 7.26-7.21 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.87-3.74 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.41-2.23 (m, 3H), 2.19-2.08 (m, 2H), 2.03-1.80 (m, 4H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.63-1.41 (m, 8H).
Пример 13: (3R)-1-[2-(изоксазол-3-иламино)-2-оксоэтил]-3-({[1-(2-тиенил)циклогептил]карбонил}окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
а) 1-[5-(триметилсилил)-2-тиенил]циклогептанол
К 1,4-дибромтиофену (8,46 г) в эфире (125 мл) добавляли бутиллитий в гексане (14 мл 2,5 М раствора) при -78°С в атмосфере азота. Через 15 минут добавляли хлортриметилсилан (3,8 г). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, перемешивали в течение 30 минут и снова охлаждали до -78°С. Добавляли бутиллитий в гексане (14 мл 2,5 М раствора) и через 15 минут добавляли циклогептанон (3,93 г). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (50 мл) и продукт экстрагировали изогексаном (2×250 мл), который сушили и упаривали с получением 1-[5-(триметилсилил)-2-тиенил]циклогептанола (9,4 г).
1
3
H ЯМР (299,946 МГц, CDCl) δ 7.08 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 2.21-1.98 (m, 4H), 1.90 (s, 1H), 1.85-1.40 (m, 8H), 0.30 (s, 9H).
б) [5-(1-Метоксициклогептил)-2-тиенил](триметил)силан
4
К 1-[5-(триметилсилил)-2-тиенил]циклогептанолу (Пример 13а) (9,4 г), растворенному в тетрагидрофуране (200 мл), добавляли гидрид натрия (60% в масле, 2,52 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут и добавляли йодметан (8,05 г). Смесь перемешивали при 65°С в течение ночи с обратным холодильником и затем добавляли дополнительные количества гидрида натрия (60% в масле, 1,0 г) и йодметана (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение еще 24 часов с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали и осторожно добавляли воду (200 мл). Реакционную смесь экстрагировали изогексаном (2×200 мл) и органический слой отделяли, сушили (MgSO) и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (10,66 г), содержащего некоторое количество масла от гидрида натрия.
1
3
H ЯМР (299,946 МГц, CDCl) δ 7.08 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.17 (dd, 2H), 2.04 (dd, 2H), 1.82-1.40 (m, 8H), 0.30 (s, 9H).
в) Метил-1-(2-тиенил)циклогептанкарбоксилат
Калий (1,42 г) и натрий (0,4 г) нагревали вместе при 120°С в минеральном масле в атмосфере азота в течение 30 минут и затем охлаждали до комнатной температуры. Масло удаляли и заменяли эфиром (100 мл) и добавляли [5-(1-метоксициклогептил)-2-тиенил](триметил)силан (Пример 13б) (5,0 г), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и добавляли при перемешивании твердую углекислоту (~20 г). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и осторожно добавляли воду (100 мл) в атмосфере азота. Когда металл был нейтрализован, реакционную смесь наливали в делительную воронку. Образовались три слоя, средний из которых представлял собой соль промежуточного соединения. Его упаривали досуха, затем нагревали с обратным холодильником в метаноле (125 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоте (10 мл) в течение ночи. Метанол удаляли, добавляли воду (50 мл) и продукт экстрагировали эфиром (2×50 мл), который сушили и выпаривали. Продукт очищали на диоксиде кремния, элюируя смесью изогексан/2,5% этилацетат. Целевую фракцию упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (1,9 г).
1
3
H ЯМР (299,946 МГц, CDCl) δ 7.18 (dd, 1H), 6.96-6.90 (m, 2H), 3.66 (s, 3Н), 2.54 (dd, 2H), 2.10 (dd, 2H), 1.69-1.49 (m, 8H).
г) (3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил 1-(2-тиенил)циклогептанкарбоксилат
4
Метил-1-(2-тиенил)циклогептанкарбоксилат (Пример 13в) (0,27 г) и (R)-хинуклидин-3-ол (0,288 г) нагревали с обратным холодильником в толуоле (100 мл), содержащем гидрид натрия (~10 мг), в аппарате Дина-Старка в течение 24 часов. Реакционную смесь разделяли между водой (50 мл) и эфиром (2×50 мл) и эфирный слой отделяли, сушили (MgSO) и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на оксиде кремния, элюируя смесью этилацетат/триэтиламин (99/1) с получением указанного в заголовке соединения (0,24 г) в виде масла.
+
m/e 334 [M+H]
д) (3R)-1-[2-(изоксазол-3-иламино)-2-оксоэтил]-3-({[1-(2-тиенил)циклогептил]карбонил}окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
К (3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ила 1-(2-тиенил)циклогептанкарбоксилату (Пример 13 г) (0,12 г) в ацетонитриле (5 мл) добавляли 2-бром-N-изоксазол-3-ил-ацетамид (Пример 4а) (73,8 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и продукт подвергали кристаллизации. Твердое вещество перекристаллизовывали три раза с этилацетатом, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (103 мг).
+
m/e 458 [M]
1
6
H ЯМР (299,947 МГц, DMSO-D) δ 11.79 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.16-5.07 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.19-3.99 (m, 1H), 3.77-3.56 (m, 4H), 3.56-3.41 (m, 1H), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.33-2.10 (m, 2H), 2.09-1.65 (m, 6H), 1.63-1.46 (m, 8H).
Пример 14: (3R)-1-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 3, используя (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октан (Пример 1) и 1-(бромацетил)пирролидин.
+
m/e 439 [M]
1
6
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO-D) δ 7.38-7.30 (m, 4H), 7.24 (tt, 1H), 5.14-5.08 (m, 1H), 4.31-4.21 (m, 2H), 4.12-4.03 (m, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.58 (t, 2H), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 4H), 2.42-2.26 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 2H), 2.02-1.86 (m, 5Н), 1.85-1.64 (m, 3Н), 1.69-1.43 (m, 10H).
Пример 15: (3R)-1-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 3, используя (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октан (Пример 1) и 1-(бромацетил)морфолин.
+
m/e 455 [M]
1
6
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO-D) δ 7.38-7.30 (m, 4H), 7.25 (tt, 1H), 5.15-5.08 (m, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 8H), 3.46 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.42-2.26 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 2H), 2.02-1.87 (m, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.65-1.47 (m, 10H).
Пример 16: (3R)-1-[2-оксо-2-(пиразин-2-иламино)этил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 3, используя (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октан (Пример 1) и 2-бром-N-пиразин-2-илацетамид.
+
m/e 463 [М]
1
6
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO-D) δ 11.37 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.50-8.46 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 4H), 7.27-7.21 (m, 1H), 5.16-5.08 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.69-3.56 (m, 4H), 3.48-3.38 (m, 1H), 2.44-2.26 (m, 3H), 2.25-2.04 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 3H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.68-1.45 (m, 8H).
Пример 17: (3R)-1-[2-оксо-2-(пиридазин-3-иламино)этил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 3, используя (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октан (Пример 1) и 2-бром-N-пиридазин-3-илацетамид.
+
m/e 463 [M]
1
6
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO-D) δ 11.68 (s, 1H), 9.06 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.39-7.30 (m, 4H), 7.27-7.21 (m, 1H), 5.15-5.10 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.16-4.06 (m, 2H), 3.69-3.56 (m, 4H), 3.46-3.36 (m, 1H), 2.43-2.27 (m, 2H), 2.24-2.10 (m, 2H), 2.04-1.89 (m, 3Н), 1.84-1.71 (m, 1H), 1.68-1.45 (m, 8H).
Пример 18: (3R)-1-{2-оксо-2-[(2-феноксиэтил)амино]этил}-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 3, используя (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октан (Пример 1) и 2-бром-N-(2-феноксиэтил)ацетамид.
+
m/e 505 [M]
1
6
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO-D) δ 8.82 (t, 1H), 7.38-7.21 (m, 7Н), 6.98-6.91 (m, 3Н), 5.12-5.07 (m, 1H), 4.12-3.97 (m, 4H), 3.64-3.46 (m, 4H), 3.37-3.27 (m, 3Н), 3.18 (s, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.42-2.25 (m, 2H), 2.19-2.10 (m, 2H), 2.00-1.82 (m, 3Н), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.65-1.44 (m, 8H).
Пример 19: (3R)-1-[2-(3-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 3, используя (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октан (Пример 1) и 2-бром-1-(3-фторфенил)этанон.
+
m/e 464 [M]
1
6
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO-D) δ 7.85-7.77 (m, 2H), 7.71-7.59 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 4H), 7.29-7.23 (m, 1H), 5.20-5.14 (m, 3H), 4.16-4.06 (m, 1H), 3.69-3.54 (m, 4H), 3.50-3.37 (m, 1H), 3.30 (d, 1H), 2.44-2.29 (m, 2H), 2.27-2.11 (m, 2H), 2.06-1.92 (m, 3H), 1.89-1.74 (m, 1H), 1.68-1.45 (m, 8H).
Пример 20: (3R)-1-{2-[(5-метилизоксазол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 3, используя (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октан (Пример 1) и 2-бром-N-(5-метилизоксазол-3-ил)ацетамид.
+
m/e 466 [M]
1
6
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO-D) δ 11.55 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 4H), 7.28-7.20 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.15-5.07 (m, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.15-4.06 (m, 1H), 3.67-3.53 (m, 4H), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.30-3.28 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.39-2.27 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 3H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.70-1.43 (m, 8H).
Пример 21: (3R)-1-{2-[(6-хлорпиридазин-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 3, используя (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октан (Пример 1) и 2-бром-N-(6-хлорпиридазин-3-ил)ацетамид.
+
m/e 497 [M]
1
6
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO-D) δ 11.88 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.39-7.30 (m, 4Н), 7.28-7.21 (m, 1H), 5.15-5.08 (m, 1H), 4.40-4.31 (m, 2Н), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.69-3.55 (m, 4Н), 3.47-3.30 (m, 2Н), 2.42-2.27 (m, 2Н), 2.23-2.11 (m, 2Н), 2.03-1.86 (m, 3Н), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.69-1.43 (m, 8Н).
Пример 22: (3R)-1-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 3, используя (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октан (Пример 1) и 2-бром-N-(3-фторфенил)ацетамид.
+
m/e 479 [M]
1
6
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO-D) δ 10.86 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.38-7.28 (m, 5Н), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.03-6.95 (m, 1H), 5.17-5.09 (m, 1H), 4.35-4.23 (m, 2Н), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.71-3.57 (m, 4Н), 3.49-3.36 (m, 1H), 2.42-2.27 (m, 2Н), 2.24-2.10 (m, 2Н), 2.03-1.85 (m, 3Н), 1.84-1.70 (m, 1H), 1.69-1.43 (m, 9Н).
Пример 23: (3R)-1-[2-(2-нафтил)этил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 3, используя (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октан (Пример 1) и 2-(2-бромэтил)нафталин.
+
m/e 482 [M]
1
6
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO-D) δ 7.40-7.31 (m, 4Н), 7.29-7.22 (m, 2Н), 6.93 (s, 1Н), 6.88 (d, 1Н), 6.84 (dd, 1H), 5.12-5.06 (m, 1Н), 3.97-3.87 (m, 1Н), 3.76 (s, 3Н), 3.60-3.36 (m, 6Н), 3.26 (d, 1Н), 3.14-3.02 (m, 1Н), 3.02-2.85 (m, 2Н), 2.44-2.27 (m, 2Н), 2.23-2.11 (m, 2Н), 2.03-1.83 (m, 3Н), 1.78-1.65 (m, 1Н), 1.66-1.43 (m, 8Н).
Пример 24: (3R)-1-[2-(3-метоксифенил)этил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 3, используя (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октан (Пример 1) и 1-(2-бромэтил)-3-метоксибензол.
+
m/e 462 [M]
1
6
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO-D) δ 7.40-7.31 (m, 4Н), 7.29-7.22 (m, 2Н), 6.93 (s, 1Н), 6.88 (d, 1Н), 6.84 (dd, 1Н), 5.12-5.06 (m, 1Н), 3.97-3.87 (m, 1Н), 3.76 (s, 3Н), 3.60-3.40 (m, 5Н), 3.26 (d, 1Н), 3.14-3.02 (m, 1Н), 3.02-2.85 (m, 2Н), 2.44-2.27 (m, 2Н), 2.23-2.11 (m, 2Н), 2.03-1.83 (m, 3Н), 1.78-1.65 (m, 1Н), 1.66-1.43 (m, 9Н).
Пример 25: (3R)-1-[2-(5-метил-2-тиенил)этил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 3, используя (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октан (Пример 1) и 2-(2-бромэтил)-5-метилтиофен.
+
m/e 452 [М]
1
6
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO-D) δ 7.38-7.31 (m, 4Н), 7.28-7.22 (m, 1Н), 6.76 (d, 1Н), 6.67 (dd, 1Н), 5.10-5.02 (m, 1Н), 3.91-3.82 (m, 1Н), 3.52-3.34 (m, 5Н), 3.23 (d, 1Н), 3.19-2.98 (m, 3Н), 2.40 (s, 3Н), 2.38-2.27 (m, 2Н), 2.22-2.13 (m, 2Н), 2.03-1.82 (m, 3Н), 1.74-1.41 (m, 10H).
Пример 26: (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-(2-фенилэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 3, используя (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октан (Пример 1) и (2-бромэтил)бензол.
+
m/e 432 [М]
1
6
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO-D) δ 7.39-7.22 (m, 10H), 5.12-5.06 (m, 1Н), 3.94-3.86 (m, 1Н), 3.55-3.46 (m, 1Н), 3.42 (t, 4Н), 3.24 (d, 1Н), 3.11-3.01 (m, 1Н), 3.01-2.88 (m, 2Н), 2.43-2.27 (m, 2Н), 2.23-2.13 (m, 2Н), 2.05-1.82 (m, 3Н), 1.77-1.65 (m, 1Н), 1.65-1.42 (m, 9Н).
Пример 27: (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-{2-[3-(трифторметил)фенил]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 3, используя (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октан (Пример 1) и 1-(2-бромэтил)-3-(трифторметил)бензол.
+
m/e 500 [M]
1
6
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO-D) δ 7.75 (s, 1H), 7.68-7.57 (m, 3Н), 7.40-7.31 (m, 4Н), 7.28-7.22 (m, 1H), 5.13-5.08 (m, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.56-3.39 (m, 5Н), 3.26 (d, 1H), 3.18-3.00 (m, 3Н), 2.44-2.28 (m, 2Н), 2.22-2.13 (m, 2Н), 2.05-1.82 (m, 3Н), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.66-1.43 (m, 9Н).
Пример 28: (3R)-1-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 3, используя (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октан (Пример 1) и 5-(2-бромэтил)-1,3-бензодиоксол.
+
m/e 476 [M]
1
6
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO-D) δ 7.39-7.31 (m, 4Н), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 5.99 (s, 2Н), 5.12-5.05 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 4Н), 3.21 (d, 1H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.93-2.79 (m, 2Н), 2.43-2.27 (m, 2Н), 2.21-2.13 (m, 2Н), 2.03-1.80 (m, 3Н), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.64-1.44 (m, 9Н).
Пример 29: (3R)-1-[2-(4-цианофенил)этил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 3, используя (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октан (Пример 1) и 4-(2-бромэтил)бензонитрил.
+
m/e 457 [M]
1
6
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO-D) δ 7.85 (dd, 2Н), 7.54 (d, 2H), 7.39-7.31 (m, 4Н), 7.25 (td, 1H), 5.12-5.07 (m, 1Н), 3.92-3.85 (m, 1Н), 3.52-3.37 (m, 5Н), 3.23 (d, 1H), 3.14-3.00 (m, 3Н), 2.42-2.27 (m, 2H), 2.21-2.13 (m, 2H), 2.03-1.85 (m, 3Н), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.65-1.46 (m, 9Н).
Пример 30: (3R)-1-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)этил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 3, используя (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октан (Пример 1) и 2-(2-бромэтил)-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион.
+
m/e 501 [M]
1
6
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO-D) δ 7.95-7.85 (m, 4Н), 7.38-7.31 (m, 4Н), 7.28-7.22 (m, 1H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.01-3.91 (m, 3Н), 3.56-3.37 (m, 5Н), 3.30-3.27 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.45-2.27 (m, 2H), 2.26-2.12 (m, 2H), 2.01-1.81 (m, 3Н), 1.75-1.41 (m, 10H).
Пример 31: (3R)-1-{2-[(6-хлорпиразин-2-ил)амино]-2-оксоэтил}-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 3, используя (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октан (Пример 1) и 2-бром-N-(6-хлорпиразин-2-ил)ацетамид.
+
m/e 497 [M]
1
6
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO-D) δ 11.69 (s, 1Н), 9.24 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.38-7.31 (m, 4Н), 7.27-7.22 (m, 1H), 5.15-5.09 (m, 1H), 4.37-4.27 (m, 2Н), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.69-3.57 (m, 4Н), 3.42 (dd, 1H), 2.43-2.27 (m, 2Н), 2.24-2.10 (m, 2Н), 2.04-1.85 (m, 3Н), 1.84-1.71 (m, 1H), 1.69-1.46 (m, 9Н).
Пример 32: (3R)-1-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]метил}-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 3, используя (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октан (Пример 1) и 1-[1-(бромметил)циклопропил]-4-хлорбензол.
+
m/e 492 [M]
1
6
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO-D) δ 7.49 (dd, 2Н), 7.42 (dd, 2Н), 7.39-7.33 (m, 2Н), 7.29-7.23 (m, 3Н), 4.98-4.93 (m, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.64 (ddd, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.34-3.23 (m, 2Н), 3.22-3.07 (m, 2Н), 2.94-2.81 (m, 2Н), 2.37-2.27 (m, 2Н), 2.17 (s, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 1H), 1.65-1.37 (m, 8Н), 1.35-1.21 (m, 1H), 1.16-1.06 (m, 2Н), 1.06-0.99 (m, 1H), 0.99-0.92 (m, 1Н).
Пример 33: (3R)-1-{2-[(5-метилпиразин-2-ил)амино]-2-оксоэтил}-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 3, используя (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октан (Пример 1) и 2-бром-N-(5-метилпиразин-2-ил)ацетамид.
+
m/e 477 [M]
1
6
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO-D) δ 11.28 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.38-7.31 (m, 4Н), 7.27-7.22 (m, 1H), 5.16-5.08 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.69-3.55 (m, 4Н), 3.46-3.27 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.42-2.29 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 3H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.70-1.45 (m, 8Н).
Пример 34: (3R)-1-(карбоксиметил)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
а) (3R)-1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октан
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 3, используя (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октан (Пример 1) и трет-бутилбромацетат.
+
m/e 442 [M]
1
6
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO-D) δ 7.38-7.30 (m, 4Н), 7.25 (tt, 1H), 5.14-5.09 (m, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.61-3.47 (m, 4Н), 3.39-3.28 (m, 1Н), 2.42-2.27 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 2H), 2.02-1.86 (m, 3H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.69-1.45 (m, 9H), 1.47 (s, 9H).
б) (3R)-1-(карбоксиметил)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
(3R)-1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октан (0,950 г) растворяли в трихлоруксусной кислоте (2 мл) и оставляли стоять в течение 3,5 часов. Раствор упаривали досуха и остаточное масло растворяли в ацетонитриле (30 мл) и толуоле (30 мл). Раствор упаривали досуха и процедуру повторяли. Полученное масло растворяли в ацетонитриле (30 мл) и добавляли диэтиловый эфир (80 мл). Полученные кристаллы (R)-1-(карбоксиметил)-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (0,600 г) собирали посредством фильтрации, промывали эфиром и сушили.
2
+
m/e 342 [M+H-CO]
1
6
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO-D) δ 7.38-7.29 (m, 4Н), 7.27-7.22 (m, 1H), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.26-4.16 (m, 2H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.61-3.46 (m, 4Н), 3.44-3.34 (m, 1H), 2.41-2.26 (m, 2H), 2.21-2.10 (m, 2H), 2.02-1.83 (m, 3H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.68-1.44 (m, 9Н).
Пример 35: (3R)-1-[2-(3-хлорфенил)этил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 3, используя (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октан (Пример 1) и 1-(2-бромэтил)-3-хлорбензол.
+
m/e 466 [M]
1
6
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO-D) δ 7.47-7.43 (m, 1Н), 7.41-7.32 (m, 5Н), 7.30-7.22 (m, 3Н), 5.12-5.06 (m, 1Н), 3.92-3.83 (m, 1Н), 3.52-3.35 (m, 5Н), 3.23 (d, 1H), 3.10-2.90 (m, 3Н), 2.43-2.27 (m, 3Н), 2.22-2.14 (m, 2Н), 2.04-1.82 (m, 3Н), 1.78-1.65 (m, 1Н), 1.65-1.45 (m, 8Н).
Пример 36: (3R)-1-(2-амино-2-оксоэтил)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
К (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октану (Пример 1) (0,05 г) в ацетонитриле (1 мл) добавляли 2-бромацетамид (0,021 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток и ацетонитрил удаляли потоком азота. Твердое вещество промывали этилацетатом и помещали в глубокий вакуум, затем перемешивали с водным раствором аммиака (33%, 1 мл) в течение двух суток. Аммиак и воду удаляли потоком азота и последние следы удаляли при глубоком вакууме с получением указанного в заголовке продукта (42 мг).
+
m/e 385 [M]
1
6
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO-D) δ 7.93 (s, 1Н), 7.71 (s, 1Н), 7.39-7.29 (m, 4Н), 7.28-7.21 (m, 1Н), 5.12-5.05 (m, 1Н), 4.11-3.94 (m, 1Н), 4.00 (s, 2Н), 3.64 (d, 1Н), 3.61-3.47 (m, 2Н), 3.46-3.29 (m, 1Н), 2.42-2.27 (m, 2Н), 2.21-2.10 (m, 2Н), 2.00-1.83 (m, 3Н), 1.80-1.42 (m, 11Н).
Пример 37: (3R)-1-{2-оксо-2-[(3-фенилпропил)амино]этил}-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 3, используя (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октан (Пример 1) и 2-бром-N-(3-фенилпропил)ацетамид.
+
m/e 503 [M]
1
6
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO-D) δ 8.60 (t, 1H), 7.37-7.26 (m, 6Н), 7.26-7.16 (m, 4Н), 5.12-5.06 (m, 1H), 4.08-3.98 (m, 4Н), 3.64-3.47 (m, 5Н), 3.38-3.28 (m, 2Н), 3.14 (d, 1H), 3.11 (d, 1H), 2.60 (t, 1H), 2.41-2.25 (m, 2Н), 2.20-2.10 (m, 2Н), 2.00-1.83 (m, 3H), 1.73 (квинтет, 2Н), 1.67-1.43 (m, 8H).
Пример 38: (3R)-1-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)этил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 3, используя (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октан (Пример 1) и 4-(2-бромэтил)-2-хлор-1-метоксибензол.
+
m/e 496 [M]
1
6
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO-D) δ 7.44 (d, 1H), 7.39-7.32 (m, 4Н), 7.28-7.23 (m, 2Н), 7.13 (d, 1H), 5.13-5.05 (m, 1H), 3.94-3.81 (m, 1H), 3.84 (s, 3Н), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.45-3.29 (m, 4Н), 3.24 (d, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.99-2.83 (m, 2Н), 2.44-2.28 (m, 2Н), 2.23-2.13 (m, 2Н), 2.04-1.81 (m, 3Н), 1.77-1.66 (m, 1H), 1.66-1.40 (m, 9Н).
Пример 39: (3R)-1-{2-[(3-метилизоксазол-5-ил)амино]-2-оксоэтил}-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
а) 2-бром-N-(3-метилизоксазол-5-ил)ацетамид
3-Метилизоксазол-5-амин (2,9 г) и карбонат калия (9,8 г) суспендировали в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре, по каплям добавляли 2-бромацетилбромид (6 г). Смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Добавляли воду (0,3 мл) вместе с дополнительным количеством карбоната калия (3 г) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 минут. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл). Комбинированные органические экстракты сушили над сульфатом магния и затем упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/изогексан (50:50), с получением указанного в подзаголовке соединения (4,8 г).
1
3
H ЯМР (299,946 МГц, CDCl) δ 11.97 (s, 1Н), 6.16 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.19 (s, 3H).
К (3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октану (Пример 1) (0,1 г) в ацетонитриле (2 мл) добавляли 2-бром-N-(3-метилизоксазол-5-ил)ацетамид (Пример 39а) (74 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуры в течение ночи и ацетонитрил удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан (10:90), с получением указанного в заголовке соединения (75 мг).
+
m/e 466 [M]
1
6
H ЯМР (299,947 МГц, DMSO-D) δ 7.41-7.29 (m, 4H), 7.29-7.20 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.16-5.07 (m, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.68-3.52 (m, 4H), 3.45-3.34 (m, 2H), 2.42-2.27 (m, 2H), 2.24-2.10 (m, 4H), 2.04-1.43 (m, 14H).
Получение сравнительных Примеров 1-9, упоминаемых в Таблице 3
Сравнительный Пример 1: (3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ила 1-фенилциклогептанкарбоксилат
4
К метил-1-фенилциклогептанкарбоксилату (1,8 г) и (R)-хинуклидин-3-олу (1,1 г) в толуоле (100 мл) добавляли гидрид натрия (100 мг, 80% в масле). Смесь нагревали до дефлегмации в аппарате Дина-Старка в течение 20 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли воду (125 мл). Полученный органический слой отделяли, сушили (MgSO) и упаривали до масла, которое очищали на силикагеле, элюируя этилацетатом, содержащим 2% триэтиламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (1,2 г).
+
m/e 300 [M+H]
1
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO) δ 7.29-7.39 (m, 4H), 7.20-7.27 (m, 1H), 4.55-4.62 (m, 1H), 2.98 (add, 1H), 2.41-2.68 (m, 4H), 2.19-2.26 (m, 1H), 1.14-1.90 (m, 13H).
Сравнительный Пример 2: (3R)-1-метил-3-{[(1-фенилциклопентил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана иодид
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 2, используя (3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил 1-фенилциклопентана карбоксилат (сравнительный Пример 1) и йодметан.
+
m/e 314 [M]
1
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO) δ 7.31-7.42 (m, 4Н), 7.23-7.30 (m, 1Н), 4.95-5.01 (m, 1Н), 3.80 (ddd, 1Н), 3.14-3.43 (m, 5Н), 2.94 (s, 3Н), 2.56-2.64 (m, 2Н), 2.09-2.15 (m, 1Н), 1.78-2.02 (m, 4Н), 1.63-1.75 (m, 5Н), 1.49-1.59 (m, 1Н).
Сравнительный Пример 3: (3R)-1-[2-оксо-2-(пиразин-2-иламино)этил]-3-{[(1-фенилциклопентил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 3, используя (3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил 1-фенилциклопентана карбоксилат (сравнительный Пример 1) и 2-бром-N-пиразин-2-илацетамид.
+
m/e 435 [M]
1
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO) δ 11.36 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.45-8.50 (m, 2Н), 7.22-7.43 (m, 5Н), 5.03-5.10 (m, 1Н), 4.29-4.36 (m, 2Н), 4.04-4.14 (m, 1Н), 3.56-3.72 (m, 4Н), 3.42-3.54 (m, 1Н), 2.56-2.70 (m, 2Н), 2.16-2.25 (m, 1Н), 1.57-2.03 (m, 10H).
Сравнительный Пример 4: (3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ила 1-фенилциклогексанкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу сравнительного Примера 1, используя метил-1-фенилциклогексанкарбоксилат и (R)-хинуклидин-3-ол.
+
m/e 314 [M+H]
1
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO) δ 7.42-7.31 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 1H), 4.68-4.62 (m, 1H), 3.01 (ddd, 1H), 2.68-2.35 (m, 6H), 1.82-1.16 (m, 14H).
Сравнительный Пример 5: (3R)-1-метил-3-{[(1-фенилциклогексил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана иодид
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу сравнительного Примера 2, используя (3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ила 1-фенилциклогексанкарбоксилат (сравнительный Пример 4) и иодметан.
+
m/e 328 [M]
1
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO) δ 7.33-7.44 (m, 4H), 7.24-7.30 (m, 1H), 5.00-5.07 (m, 1H), 3.82 (ddd, 1H), 3.11-3.43 (m, 5H), 2.94 (s, 3H), 2.32-2.45 (m, 2H), 2.11-2.17 (m, 1H), 1.22-1.97 (m, 12H).
Сравнительный Пример 6: (3R)-1-[2-оксо-2-(пирази-2-иламино)этил]-3-{[(1-фенилциклогексил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 3, используя (3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ила 1-фенилциклогексанкарбоксилат (сравнительный Пример 4) и 2-бром-N-пиразин-2-илацетамид.
+
m/e 449 [M]
1
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO) δ 11.37 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.44-8.51 (m, 2H), 7.33-7.46 (m, 4H), 7.22-7.30 (m, 1H), 5.07-5.17 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.08-4.17 (m, 1H), 3.56-3.72 (m, 4H), 3.44-3.56 (m, 1H), 2.34-2.45 (m, 2H), 2.22 (s, 1H), 1.21-2.02 (m, 12H).
Сравнительный Пример 7: (3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ила 1-фенилциклооктанкарбоксилат
а) 1-Фенилциклооктанол
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 1а, используя циклооктанон (5,04 г), с получением требуемого соединения (8,5 г).
1
3
H ЯМР (299,946 МГц, CDCl) δ 7.56-7.47 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 1H), 2.13-1.82 (m, 4H), 1.83-1.65 (m, 4H), 1.64-1.46 (m, 7H).
б) 1-Метокси-1-фенилциклооктан
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 1б, используя 1-фенилциклооктанол (сравнительный Пример 7а) (8,5 г), с получением требуемого соединения (12 г неочищенного вещества).
1
3
H ЯМР (299,946 МГц, CDCl) δ 7.44-7.38 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.10 (dd, 2H), 1.96 (dd, 2H), 1.82-1.36 (m, 10Н).
в) 1-Фенилциклооктанкарбоновая кислота
Указанное в подзаголовке соединение получали посредством методики Примера 1в, используя 1-метокси-1-фенилциклооктан (Пример 2(б)) (8 г), с получением требуемого соединения (1,6 г).
1
3
H ЯМР (299,946 МГц, CDCl) δ 7.40 (d, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.23 (t, 1H), 2.38 (dd, 2H), 2.18 (dd, 2H), 1.72-1.34 (m, 10H).
г) Метил-1-фенилциклооктанкарбоксилат
4
1-Фенилциклооктанкарбоновую кислоту (Пример 2(в)) (1,6 г) нагревали с обратным холодильником в метаноле (150 мл) и концентрированной соляной кислоте (10 мл) в течение 48 часов. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в эфире (100 мл,) который промывали водой (100 мл), насыщенным гидрокарбонатом натрия (50 мл) и водой (100 мл), сушили (MgSO) и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (1,6 г) в виде масла.
1
3
H ЯМР (299,946 МГц, CDCl) δ 7.43-7.18 (m, 5H), 3.62 (s, 3H), 2.44-2.31 (m, 2H), 2.24-2.07 (m, 2H), 1.71-1.39 (m, 10H).
Сравнительный Пример 7: (3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ила 1-фенилциклооктанкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу сравнительного Примера 1, используя метил-1-фенилциклооктилкарбоксилат (сравнительный Пример 7(г)) и (R)-хинуклидин-3-ол.
+
m/e 342 [M+H]
1
H ЯМР (399,826 МГц, DMSO) δ 7.17-7.39 (m, 5Н), 4.71-4.77 (m, 1Н), 3.12 (ddd, 1Н), 2.14-2.86 (m, 10H), 1.06-1.93 (m, 14Н).
Сравнительный Пример 8: (3R)-1-метил-3-{[(1-фенилциклооктил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана иодид
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу сравнительного Примера 2, используя (3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ила 1 -фенилциклооктилкарбоксилат (сравнительный Пример 7) и иодметан.
+
m/е 356 [М]
Сравнительный Пример 9: (3R)-1-[2-оксо-2-(пиразин-2-иламино)этил]-3-{[(1-фенилциклооктил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид
Указанное в заголовке соединение получали посредством методики, аналогичной методу Примера 3, используя (3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил 1-фенилциклооктилкарбоксилат (сравнительный Пример 7) и 2-бром-N-пиразин-2-илацетамид.
+
m/e 477 [M]
Фармакологический анализ
Анализ активности М3-рецептора
50
3
3
3
3
Афинность (pIC) соединений к M-рецептору определяли с помощью конкурентного связывания [H]N-метилскополамина (NMS) с клеточными мембранами СНО-K1 (яичников китайских хомячков), экспрессирующими человеческие мускариновые ацетилхолиновые рецепторы M (M-ACh), в формате анализа сцинтилляционной близости (SPA).
3
3
3
3
3
2
50
50
Гранулы SPA предварительно покрывали мембранами и затем инкубировали в количестве 2 мг бусинок на лунку с последовательными разведениями соединений по изобретению, 0,2 нМ [H]NMS, половинной Kd (экспериментально определенная константа диссоциации) и аналитическим буфером (20 мМ HEPES рН 7,4, содержащий 5 мМ MgCl). Анализ проводили в конечном объеме 200 мкл, в присутствии 1% (об./об.) диметилсульфоксида (DMSO). Общее связывание [H]NMS определяли в отсутствие конкурентного соединения и неспецифическое связывание [H]NMS определяли в присутствии 1 мкМ атропина. Планшеты инкубировали в течение 16 часов при комнатной температуре и затем считывали на Wallac Microbeta™, используя нормированый H-протокол. Определяли значение pIC, определяемое как отрицательный логарифм концентрации соединения, требующейся для 50%-ного снижения специфического связывания [H]NMS. В Таблице 1 показаны цифровые значения pIC для некоторых типичных Примеров.
Таблица 1
Соединение из Примера №
pIC<sub>50</sub>
1
10,2
2
8,5
3
10,3
4
10,2
10
8,5
16
10,1
50
В Таблице 2 приведены величины IC для соединений из Примеров.
Таблица 2
Пример №
М3 связывание IC<sub>50</sub>
Пример №
М3 связывание IC<sub>50</sub>
Пример №
М3 связывание IC<sub>50</sub>
1
+++
15
++
29
++
2
++
16
+++
30
+
3
+++
17
+++
31
+++
4
+++
18
+++
32
++
5
+
19
+++
33
+++
6
+
20
+++
34
+
7
+
21
+++
35
+++
8
+
22
+++
36
+++
9
+
23
+++
37
++
10
++
24
+++
38
+++
11
+++
25
+++
39
+++
12
+++
26
+++
13
+++
27
+++
14
++
28
+++
М3 связывание: IC<sub>50</sub><2 нМ "+++"; IC<sub>50</sub> 2-10 нМ "++"; IC<sub>50</sub>>10 нМ "+"; NT - не исследовали.
50
3
Одной из особенностей соединений по настоящему изобретению является то, что они содержат циклогептильное кольцо (С7 кольцо). Как показано в Таблице 3, включение циклогептильного кольца в соединения по настоящему изобретению придает соединениям значительно более высокие значения pIC M-активностей, чем у других идентичных соединений, содержащих циклопентильное (С5), циклогексильное (С6) или циклооктильное (С8) кольца.
Таблица 3
Данные М3 pIC<sub>50</sub> для типичных Примеров по изобретению (С7) и сравнительных Примеров, содержащих циклопентильные (С5), циклогексильные (С6) и циклооктильные (С8) кольца
pIC<sub>50</sub> циклогептильного (С7) соединения
pIC<sub>50</sub> сравнительных соединений, содержащих циклопентильное (С5), циклогексильное (С6) или циклооктильное (С8) кольцо вместо циклогептильного (С7)
С7
С5
С6
С8
10,2 (Прим.1)
8,7 (сравн. Прим. 1)
8,9 (сравн. Прим.4)
9,1 (сравн. Прим.7)
8,5 (Прим.2)
7,4 (сравн. Прим.2)
7,3 (сравн. Прим.5)
7,4 (сравн. Прим.8)
10,1 (Прим.16)
9,5 (сравн. Прим. 3)
9,7 (сравн. Прим.6)
9,5 (сравн. Прим.9)
Измерение связывания белков плазмы
Степень связывания белков плазмы определяли посредством равновесного диализа соединения между плазмой человека и водным буфером при 37°С и определения концентрации соединения в плазме и буфере с помощью HPLC-MS/MS.
Способ
Диализные ячейки (порог отсечения по молекулярной массе 5000) готовили путем промывания водой с последующим выдерживанием в буфере для диализа в течение минимум 1 часа. Буфер для диализа представлял собой изотонический забуференный раствор с рН 7,4. Исходные растворы соединения в диметилсульфоксиде готовили с концентрацией 0,5 ммоль. Замороженную объединенную человеческую плазму получали от добровольцев.
Исходные растворы соединения в DMSO добавляли к плазме в отношении 10 мкл DMSO на каждый мл плазмы. Это давало 1% DMSO в растворе плазмы с присутствием каждого соединения в концентрации 5 мкМ.
Затем готовили диализные ячейки и одну половину ячеек заполняли 750 мкл буфера для диализа и другую половину клеток - 750 мкл раствора соединения в плазме. Подготовленные ячейки закрывали и помещали в камеру термостата при 37°С. Затем такие ячейки вращали в течение минимум 4 часов для уравновешивания.
После уравновешивания 500 мкл образцов буфера отбирали и добавляли во флаконы для HPLC вместе с 100 мкл плазмы (образец в 6-кратно разбавленной плазме) и 100 мкл образцов плазмы отбирали и добавляли во флаконы HPLC вместе с 500 мкл буфера для диализа (образец в 6-кратно разбавленной плазме).
Затем образцы анализировали, используя HPLC-MS/MS. Четырехточечную калибровочную кривую получали посредством разбавлений исходных растворов 6-кратно разбавленной плазмой с концентрациями 0,013 мкмоль, 0,05 мкмоль, 0,25 мкмоль и 1,25 мкмоль, которые вводили в данном порядке, за которым следовали образец буфера и затем образец плазмы.
Расчет
Концентрацию соединения в образцах определяли, используя версию 4.1 программы MassLynx (созданную Waters/Micromass), которая автоматически рассчитывала калибровочную кривую и концентрацию соединения в клетках. Связывание белков плазмы определяли из калибровочной кривой как процент соединения, связанного в человеческой плазме (% связывания), используя следующее уравнение:
Для Примера 16 измеренное значение связывания белков человеческой плазмы с использованием способа, описанного выше, составляло 94% связывания.
Метахолининдуцированный бронхостеноз in vivo
2
Морских свинок линии Dunkin-Hartley (300-600 г) поставляли в соответствии с установленными нормами разведения. Животным давали определенные дозы исследуемого соединения или средства доставки либо посредством ингаляции находящимся в сознании морским свинкам или посредством интратрахеального закапывания (0,5 мл/кг) при восстанавливаемой газовой анестезии (5% галотан). Животным давали возможность восстановиться от анестезии перед измерением бронхостеноза. Вплоть до 48 часов после введения дозы морских свинок окончательно анестезировали пентобарбитоном натрия (60 мг/кг), трахею канюлировали для искусственной вентиляции и яремную вену канюлировали для внутривенного введения метахолина. Морских свинок вентилировали, используя дыхательный насос постоянного объема (вентилятор Harvard Rodent модель 683) со скоростью 60 вдохов/мин и дыхательным объемом 5 мл/кг во время хирургической подготовки. Функцию легких (легочная резистентность и растяжимость) определяли у анестезированных и вентилируемых морских свинок, используя систему легочных измерений Flexivent (SCIREQ, Монреаль, Канада), соединенную с трахеальной канюлей. Животных вентилировали (квазисинусоидальная схема вентилирования) с частотой 60 вдохов/мин с дыхательным объемом 5 мл/кг. Использовали положительное давление в конце выдоха 2-3 см HO. Сопротивление дыханию определяли, используя аппарат для "моментального снимка" Flexivent (длительность 1 секунда, частота 1 Гц). Легочную резистентность и растяжимость определяли до и после внутривенного введения метахолина (3, 10 и 30 мкг/кг). Рассчитывали максимальное увеличение резистентности после метахолиновой провокации и определяли действие исследуемого соединения на метахолининдуцированные изменения легочных функций.
Процент ингибирования бронхостеноза рассчитывали для каждой дозы метахолина следующим образом:
[Изменение резистентности в группе, обработанной носителем - Изменение резистентности в группе, обработанной соединением] × 100 / [Изменение резистентности в группе, обработанной носителем]
Подавление пилокарпининдуцированного слюноотделения с помощью интраназально введенных соединений.
2
Морских свинок (450-550 г) поставляли Harlan UK или David Hall, Staffs UK, и они акклиматизировались к оборудованию, предназначенному для применения, в течение минимум трех суток перед использованием. Морских свинок случайным образом распределяли в группы лечения и взвешивали. Каждое животное легко анестезировали (4% галотан) и интраназально вводили соединение или носитель (0,5 мл/кг) вплоть до 24 часов до провокации пилокарпина. В исследуемый момент времени морских свинок окончательно анестезировали уретаном (25%-ный раствор в HO, 1,5 г/кг). После того, как достигали достаточной анестезии (отсутствие рефлекса пальцев стопы на щипок), каждому животному в рот помещали впитывающую салфетку на 5 минут для осушения остаточной слюны, эту салфетку удаляли и заменяли новой предварительно взвешенной салфеткой на 5 минут для установления значения исходного продуцирования слюны. В конце данного 5-минутного периода салфетку удаляли и взвешивали. Новую предварительно взвешенную салфетку помещали в рот, затем каждому животному подкожно вводили под кожу на загривке пилокарпин (0,6 мг/кг при 2 мл/кг). Салфетку удаляли, взвешивали и заменяли новой предварительно взвешенной салфеткой каждые 5 минут вплоть до 15 минут.
Продуцирование слюны рассчитывали путем вычитания массы предварительно взвешенной салфетки из массы салфетки, взвешенной после каждого 5-минутного периода, и данные количества суммировали для получения накопления слюны за 15 минут. Каждый 5-минутный период можно было проанализировать в дополнение к целому 15-минутному периоду регистрации данных. Исходное продуцирование слюны предполагали постоянным и умножали на три для получения значения для исходного продуцирования слюны через 15 минут.
Подавление слюны, полученное с помощью соединения, можно рассчитать с помощью следующего уравнения: (1-(тест-исходное значение) / (носитель-исходное значение))*100.