ПАТОЛОГИЯ ПЛАЦЕНТЫ ПРИ COVID-19

Патология плаценты при COVID-19

Жуковская С.В., Можейко Л.Ф.

Белорусский государственный медицинский университет, Минск

Zhukovskaya S.V., Mozheiko L.F

Belarusian State Medical University, Minsk

COVID-19 influence on placental pathology

Резюме. Обзор посвящен проблеме изучения влияния нового инфекционного заболевания COVID-19 на состояние функциональной системы«мать - плацента - плод». Представлены результаты актуальных научных исследований, описывающих визуальное и лабораторное подтверждение наличия вируса SARS-CoV-2 в плаценте. Отмечено, что у женщин с заболеванием COVID-19 обнаружены признаки патологии плаценты, свидетельствующие о нарушении как материнского, так и плодового кровотока (материнская и плодная мальперфузия). Среди наиболее часто встречающихся изменений: дециду-альная артериопатия, атероз и фибриноидный некроз, гипертрофия стенок артериол, хорангиоз, ин-трамуральное отложение фибрина и наличие межворсинчатых тромбов. Ключевые слова: коронавирус, COVID-19, SARS-CoV-2, беременность, плацента. Summary. This review is dedicated to the problem of novel infectious disease COVID-19 and its influence on placental pathology. The resutts of contemporary scientific studies describing visual and laboratory confirmation of presence of SARS-CoV-2 in placental tssues are noted. It is stated that women wtth confirmed COVID-19 present with specfic placental lesions confirming maternal and fetal malpeifusion. The most common pathological placental findings are decidual vasculopathy, atherosis and fibrinoid necrosis, mural hypertrophy of membrane arterioles, chorangiosis, intramural fibrin deposition, and intervillous thrombi. Keywords: coronavirus, COVID-19, SARS-CoV-2, pregnancy, placenta.

Влияние вируса SARS-CoV-2 и вызываемого им заболевания COVID-19 на состояние функциональной системы «мать - плацента - плод» представляет значительный научно-практический интерес, что обусловлено глобальным распространением COVID-19 и отсутствием однозначных данных о его влиянии на течение беременности.

Известно, что SARS-CoV-2 относится к семье коронавирусов, имеющих общие характерные особенности: это одноцепочечные инкапсулированные РНК-вирусы со сложным геномом. SARS-CoV-2 обладает менее выраженной патогенностью

в сравнении с наиболее опасными представителями семьи коронави-русов (SARS-CoV и MERS-CoV), однако ассоциирован со значительно более тяжелым течением заболевания в сравнении с относительно безвредными вирусами, которые вызывают у человека широко распространенные острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) с нетяжелым течением: НСМ-ОС43, НСо^ НКи1, Н0М-229Е и НСотбЗ [1].

Быстрое глобальное распространение вируса можно объяснить следующими особенностями:

- способность передаваться от человека к человеку;

- аэрозольный и контактно-бытовой пути передачи;

- возможность вируса длительно существовать на поверхностях;

- высокий индекс репродукции (2,5-3) [1].

Коэффициент летальности от COVID-19, согласно статистическим данным, может достигать 16%. Среди стран с наиболее высокими коэффициентами летальности COVID-19 можно выделить следующие: Бельгия (16,1%), Франция (15,2%), Италия (14,5%) и Великобритания (14,1%) [2, 3].

Согласно данным отчета Всемирной организации здравоохранения от 14.06.2020 года, общее число подтвержденных случаев заболевания COVID-19 достигло 7 670 887; отмечено более 427 097 летальных исходов [4].

На данный момент отсутствуют основания полагать, что беременность является фактором риска тяжелого течения COVID-19, в отличие от инфекций SARS и MERS [5-7]. Однако, согласно результатам систематического обзора и мета-анализа D. Di Mascio и соавт. (2020), заболевание COVID-19 ассоциировано со статистически значимым возрастанием риска преждевременных родов и преэклампсии, с увеличением доли оперативного родоразрешения и ростом перинатальной смертности [8].

Известно, что для ряда вирусных заболеваний характерны специфические изменения в плаценте, например, для цитомегаловирусной инфекции - инфильтрация стромы ворсин лимфоцитами и плазмоцитами, отложения ге-мосидерина в строме и вокруг сосудов, некроз ворсин, очаговый или диффузный виллузит и интервиллузит [9]. В публикации W. Ng и соавт. (2006) были описаны изменения в плацентах у женщин с заболеванием SARS (тяжелый острый респираторный синдром): пери-виллезные и субхориальные отложения фибрина, крупные очаги аваскуляризи-рованных ворсин, инфаркты ворсин [10].

Очевидно, что гистологическое исследование плаценты позволит более глубоко изучить влияние вируса SARS-CoV-2 на состояние функциональной системы «мать - плацента - плод».

Выявление вируса SARS-CoV-2 в плаценте

Впервые визуализация вириона SARS-CoV-2 в плаценте была описана 8 мая 2020 года G. Algarroba и соавт. в журнале «American Journal of Obstetrics and Gynecology». С помощью трансмиссионной электронной микроскопии были обнаружены ви-рионы SARS-CoV-2 в микроворсинах синцитиотрофобласта и мезенхиме терминальных ворсин [11].

Исследуемая плацента получена от беременной 40 лет (паритет беременности - 3, паритет родов - 2), которая была госпитализирована в от-

деление интенсивной терапии и реанимации в сроке гестации 28 недель и 4 дня в связи с септической пневмонией, вызванной COVID-19. В сроке 29 недель и 1 день выполнено экстренное кесарево сечение в связи с ухудшением состояния женщины (метаболический ацидоз, гиперкоа-гуляционный синдром, гипотензия, острый респираторный дистресс-синдром). Масса плода при рождении -1340 г масса плаценты - 271 г (соответствует 75-90 перцентилям). При гистологическом исследовании отмечен очаговый отек ворсин и участок децидуальной ангиопатии на материнской поверхности плаценты [11].

Практически одновременно (12 мая 2020 года) опубликованы результаты исследования H. Hosier и соавт., в которых также описан клинический случай выявления ви-

Рисунок 1. Вирион SARS-CoV-2 в синцитиотрофоб-ласте (ув. х50000, трансмиссионная электронная микроскопия) [11]

руса SARS-CoV-2 в плаценте, полученной от 35-летней женщины с ла-бораторно верифицированным заболеванием COVID-19 [12]. Беременная поступила в стационар в сроке гестации 22-23 недели с характерными для COVID-19 симптомами (фебрильная температура, сухой кашель, миалгия, отсутствие аппетита, тошнота, диарея) и с жалобами на кровотечение из половых путей и боли внизу живота. При поступлении отмечено: повышение артериального давления до 150/100 мм рт. ст. и клинически значимая протеинурия, тахикардия - 110 уд. в 1 минуту, частота дыхания - 22/мин, сатурация кислорода - 99%. На рентгенограмме органов грудной клетки - типичная картина «матового стекла» в левом легком. Лабораторные показатели: превышение уровня печеночных трансаминаз, выраженная тромбоцитопения (40х109/л), удлинение частичного тромбопластиново-го времени и гипофибриногенемия. По результатам тромбоэластографии подтверждена тяжелая коа^лопатия. С учетом тяжести состояния и срока беременности было выполнено прерывание беременности: мифепристон 200 мг пе-рорально, мизопростол 400 мкг буккаль-но, расширение цервикального канала и эвакуация содержимого полости матки.

При гистологическом исследовании плаценты отмечено диффузное перивиллезное отложение фибрина и воспалительная макрофагаль-

ная инфильтрация, а также скопление Т-лимфоцитов, что обнаружили при иммуногистохимическом исследовании для выявления CD68 и CD3. Проведено иммуногистохимическое исследование ткани плаценты (обнаружение spike-белка, характерного для SARS-CoV-2) и выделение РНК вируса SARS-CoV-2 методом гибридизации п з'Ли - выявлена преимущественная локализация вируса в клетках син-цитиотрофобласта (рис. 2).

При проведении электронной микроскопии были получены изображения вирусных частиц SARS-CoV-2 в ци-тозоле клеток плаценты.

Также выполнено исследование методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени: подтверждено наличие вируса SARS-CoV-2 в плаценте, пуповине, слюне и моче пациентки. При секве-нировании генома вируса, выделенного из плаценты, установлено его

Рисунок 2. Гистопатология плаценты при COVID-19. А-С: участок плаценты с гистиоцитарным интервиллузитом (гематоксилин - эозин, ув. х40, х100, х400); C: указателем отмечено межворсинчатое пространство, инфильтрированное иммунными клетками, стрелкой отмечено перивиллезное отложение фибрина; D, E: иммуногистохимическое окрашивание на CD68 - межворсинчатый воспалительный макрофагальный инфильтрат (х40, х400); F: окрашивание на CD3, маркер Т-лимфоцитов (х100); G, H: иммуногистохимическое окрашивание на spike-белок SARS-CoV-2 (преимущественно клетки синцитиотрофобласта; х50, х100); I: выявление РНК вируса SARS-CoV-2 in situ в плаценте

Примечание: иллюстрация является собственностью авторов H. Hosier и соавт. [12].

филогенетическое подобие другим SARS-CoV-2, обнаруженным в той же местности (Коннектикут, США) и за рубежом (Европа и Австралия) [12].

Патология плаценты при COVID-19

В статье S. Chen и соавт. (2020) описаны результаты гистологического исследования 3 плацент, полученных от женщин с подтвержденным COVID-19. Во всех 3 экземплярах обнаружено перивиллезное отложение фибрина, в 1 случае - множественные инфаркты ворсин, еще в 1 - хо-рангиома (гемангиома плаценты) [13]. Также были опубликованы описания двух клинических случаев самопроизвольного прерывания беременности во втором триместре у женщин с COVID-19, при которых выявлена плацентарная патология [12, 14]. В публикации D. Baud и со-авт. (2020) описан острый воспалительный процесс в плаценте, в которой методом ПЦР было подтверждено наличие вируса SARS-CoV-2. При гистологическом исследовании выявлена смешанная воспалительная инфильтрация субхориального пространства (скопление нейтрофилов и моноцитов) и отложения фибрина в межворсинчатом пространстве. Также отмечено наличие фуникулита (воспаление соединительной ткани пуповины), что предполагает острую воспалительную реакцию со стороны плода. Наличие инфекций, вызван-

ных бактериями, грибами и вирусами (кроме SARS-CoV-2), было исключено на основании исследований, проведенных методом ПЦР в режиме реального времени. Следовательно, воспалительные изменения были вызваны непосредственно вирусом SARS-CoV-2 (рис. 3).

Наиболее крупное исследование влияния заболевания COVID-19 на состояние плаценты опубликовано E. Shanes и соавт. в журнале «American Journal of Clinical Pathology» 22 мая 2020 года [15].

В ходе исследования изучены 16 плацент, полученных от женщин с ла-бораторно подтвержденным COVID-19. С целью проведения сравнительного статистического анализа сформированы 2 исторические контрольные группы: контроль 1 - плаценты от 215 женщин с меланомой без метастазирова-ния в плаценту; контроль 2 - плаценты от 17 479 родильниц без COVID-19.

У 4 женщин в исследуемой группе диагноз COVID-19 был выставлен за 25-34 дней до родов; у 2 пациенток - за 6-7 дней до родов; у 10 -коронавирусная инфекция выявлена при поступлении в стационар для родоразрешения. У 10 (62,5%) беременных COVID-19 протекал с наличием клинической симптоматики, при этом двум пациенткам требовалось проведение оксигенотерапии. Необходимости в искусственной вентиляции легких и материнской

Рисунок 3. Патология плаценты при COVID-19. А: нейтрофилы и макрофаги в субхориальном пространстве, свидетельствующие об остром субхорионите (гематоксилин - эозин, ув. х20); В: отложение фибрина в межворсинчатом пространстве и синцитиальные узлы (гематоксилин - эозин, х10); С: фуникулит и ва-скулит (гематоксилин - эозин, х20); D: фуникулит со специфическим окрашиванием для нейтрофилов (иммуногистохимия с миелопероксидазой, х20).

Примечание: иллюстрация является собственностью авторов D. Baud и соавт. [14].

m т ж. ч,ж '•1 .  \ * ^YvW*• *••'•'• Л Чъ. % > ш-1 Шщлл" У/-;;--'' • ". • W ^ - • 1 s ( ' '

• - - " * А - В - - Ъ * • : • • . - -х' х . - , " _ ^ -S * ' ' v - *r - J' - - " , i ' _ ' V ' • — ' - - ^ rf . - _ _ v ^ " , ' ч » Is > Я- " ' •-.II . . Л . .. . - *-  "0 -- - ' • : ^ * i-% NT " » * ' ' • ф ' . ' * ^ ' J A * ^ ' J ' с * S.s - :• v * ••t 4' ' •' • : ••

летальности в исследуемой группе отмечено не было.

Беременность завершилась в срок у 14 женщин, в 1 случае - прежде-временное родоразрешение в сроке 34-35 недель. Также отмечена 1 неразвивающаяся беременность в сроке 16-17 недель - этот случай исключен из дальнейшего статистического анализа. Таким образом, окончательная исследуемая группа составила 15 родильниц.

Состояние всех новорожденных было в пределах нормы: 8-9 баллов

на 1-й и 9 баллов на 5-й минуте жизни по шкале Апгар. Новорожденные обследованы на наличие вируса SARS-Со^2 (мазки из полости носа и горла после первых суток жизни) - не получено ни одного положительного результата. Эти данные свидетельствуют о том, что вертикальная передача вируса не исключена, но маловероятна; морфологические изменения в плаценте объясняются, в первую очередь, инфицированием и воспалительным ответом материнского организма, а

Таблица 1. Патология плаценты при COVID-19

Показатель Группа 1, исследуемая (n=15) Группа 2, исторический контроль 1 (n=215) Группа 3, исторический контроль 2 (n=17 479) ОШ,-2 ОШ1-3 р,-2 р,-3

абс

Признаки материнской мальперфузии

Наличие любого признака 11 (73) 59 (27) 7,754 (44) 7,3 3,4 0,001 0,046

Децидуальная артериопатия 7 (47) 17 (8) 2,816 (16) 5,4 2,4 <0,001 0,004

Атероз и фибриноидный некроз 3 (20) 0 (0) 264 (2) бесконечное 16,3 <0,001 <0,001

Гипертрофия стенок артериол 5 (33) 9 (4) 1,365 (8) 11,4 5,9 0,001 0,001

Признаки плодной мальперфузии

Замедленное созревание ворсин 4 (27) 9 (4) 617 (4) 8,3 9,9 0,006 <0,001

Хорангиоз 4 (27) 11 (5) 889 (5) 6,7 6,8 0,011 0,001

Другие патологические состояния

Отек ворсин 4 (27) 19 (9) 1,532 (9) 3,8 3,8 0,049 0,046

Межворсинчатые тромбы 6 (40) 18 (8) 1,601 (9) 7,3 6,6 0,002 <0,001

не непосредственным инфицированием плода.

Плаценты родильниц с COVID-19 хранились при температуре 4°С, были фиксированы в 10% забуфе-ренном формалине, окрашены гематоксилином и эозином. Важно отметить, что исследование каждого материала проводилось двумя экспертами с целью минимизации риска ошибочных заключений.

При макроскопической оценке выявлено, что в 5 (33,3%) из 15 слу-

чаев масса плаценты была ниже, чем ожидаемая для срока гестации; в 1 (6,7%) - незначительно выше ожидаемой.

По результатам проведения сравнительного анализа патологии плаценты в исследуемой и в двух группах исторического контроля выявлены статистически значимые различия (табл. 1).

В исследуемой группе достоверно чаще встречались признаки материнской мальперфузии: децидуаль-

ная артериопатия, атероз и фибри-ноидный некроз, гипертрофия стенок артериол. Также в плацентах от родильниц с COVID-19 отмечено наличие центральных (1/15) и периферических (3/15) инфарктов ворсин, агглютинация ворсин (3/15); ускоренное созревание ворсин (2/15).

Признаки плодной мальперфузии обнаружены в 12 случаях из 15 исследуемых, однако статистически значи-

мые различия по суммарной частоте выявления в сравнении с историческими контрольными группами отсутствуют (р1-2=0,1; р13=0,09). Достоверно чаще в сравнении с контролем встречались отдельные патологии: замедленное созревание ворсин и хорангиоз. Важно отметить, что хорангиоз в двух случаях обнаружен у женщин с бессимптомным течением СШЮ-19. Выявление хорангиоза при СШЭ-19 интересно

Примечание: иллюстрация является собственностью авторов E. Shanes и соавт. [15].

Рисунок 4. Патологические изменения в плаценте при COVID-19. А: материнская артериола с атерозом и фибриноидным некрозом

тем, что это патологическое изменение может рассматриваться как компенсаторная реакция в ответ на хроническую гипоксию и снижение сатурации кислорода у беременной [16, 17].

Также отмечались такие признаки плодной мальперфузии, как скопления бессосудистых ворсин, отложение фибрина в стенках плодовых сосудов, чрезмерно извитые сосуды пуповины.

У двух пациенток в плаценте наблюдали признаки хронического воспалительного поражения: слабо выраженный лимфоцитарный виллузит и хронический плазмоцитарный дециду-ит. При этом статистически значимой разницы в частоте выявления перечисленных патологических изменений в исследуемой и контрольной группах обнаружено не было (р=0,082).

В 1 случае в плаценте отмечали характерные признаки острой воспалительной реакции матери (хориоамни-онит) и плода (воспаление в артериях пуповины), что соответствует 2-й степени острых инфекционно-воспали-тельных поражений плаценты согласно Международной классификации поражений плаценты (2015) [18].

Авторы обращают внимание на то, что лишь у 1 из 16 исследуемых женщин с COVID-19 наблюдались гипер-тензивные расстройства, следовательно, обнаруженные морфофунк-циональные изменения в плацентах нельзя было объяснить артериальной гипертензией и/или преэклампсией.

Отдельно следует отметить статистически достоверное увеличение частоты обнаружения межворсинчатых тромбов в плацентах, полученных от родильниц исследуемой группы (р1-2=0,002; р1-3=0,0002), что подтверждает выраженное влияние заболевания COVID-19 на систему гемостаза с развитием гиперкоагу-ляционных осложнений [19].

Гистологическая картина обнаруженных патологических изменений в плацентах представлена на рис. 4.

В публикации R. Baergen и со-авт. (2020) представлено описание результатов исследования 20 плацент, полученных от родильниц с подтвержденным COVID-19 (табл. 2). В 16 (80%) случаях родоразрешение происходило при доношенной беременности, в 2 (20%) - преждевременно.

Признаки, свидетельствующие о плодной мальперфузии, выявлены в 9 (45%) случаях. Среди наиболее частых: тромбозы, интраму-ральное отложение фибрина, кари-орексис сосудов и стромы ворсин, наличие аваскуляризированных ворсин. Также следует отметить и другие патологические изменения: признаки материнской мальперфузии (ускоренное созревание ворсин), де-цидуальная артериопатия, виллузит, мекониальная имбибиция и наличие мекониофагов.

Авторы статьи обращают внимание на то, что лишь в 1 случае из 9 при-

Таблица 2. Патология плаценты при COVID-19 (R. Baergen и соавт.) [20]

Признаки плодной мальперфузии Другие патологические изменения

Тромбоз, интрамуральное отложение фибрина Локальные отложения фибрина, межворсинчатые тромбы, очаги хорангиоза

Интрамуральное отложение фибрина Наличие мекония

Кариорексис сосудов и стромы ворсин Наличие мекония

Тромбоз, аваскуляризированные ворсины, интраму-ральное отложение фибрина Наличие мекония

Тромбоз, интрамуральное отложение фибрина Не выявлены

Не выявлены Наличие мекония, материнская мальперфузия

Интрамуральное отложение фибрина, аваскуляризированные ворсины, кариорексис сосудов и стромы ворсин Децидуальная артериопатия, острый хориоамнионит и фуникулит, наличие мекония

Не выявлены Выраженный хронический виллузит, облитерационная ангиопатия

Не выявлены Материнская мальперфузия

Кариорексис сосудов и стромы ворсин Не выявлены

Не выявлены Не выявлены

Интрамуральное отложение фибрина Наличие мекония, ранние признаки острого фунику-лита

Интрамуральное отложение фибрина Хронический базальный виллузит

Не выявлены Материнская мальперфузия

Не выявлены Ретроплацентарная гематома, наличие мекония

Не выявлены Материнская мальперфузия

Не выявлены Инфаркт ворсин, выраженный хронический виллузит

Не выявлены Незначительно выраженный хронический виллузит

Не выявлены Не выявлены

Не выявлены Чрезмерная извитость пуповины, краевое прикрепление пуповины

знаки плодной мальперфузии были обнаружены в сочетании с макроскопическими аномалиями пуповины (расхождение сосудов пуповины в районе прикрепления), которые могли бы привести к подобным

изменениям. В остальных случаях наиболее вероятным фактором, повлиявшим на возникновение патологических процессов в плаценте, авторы считают заболевание СШЮ-19.

Однако в публикациях E. Shanes и соавт. (2020) и R. Baergen и соавт. (2020) отмечено, что выборки являются недостаточно крупными для того, чтобы можно было с уверенностью заявить о достоверном наличии прямых причинно-следственных отношений между инфицированием вирусом SARS-CoV-2 и патологией плаценты [15, 20].

Заключение

Получены доказательства наличия вируса SARS-CoV-2 в плаценте: генетический материал вируса выделен с использованием метода полимеразной цепной реакции, геном вируса секве-нирован и идентифицирован; также ви-рионы визуализированы при проведении электронной микроскопии.

У женщин с заболеванием COVID-19 обнаружены признаки патологии плаценты, свидетельствующие о нарушении как материнского, так и плодового кровотока (материнская и плодная мальперфузия). Среди наиболее часто встречающихся изменений: децидуальная ар-териопатия, атероз и фибриноидный некроз, гипертрофия стенок артери-ол, хорангиоз, интрамуральное отложение фибрина и наличие межворсинчатых тромбов.

Очевидно, что изучение плацент, полученных от женщин с COVID-19, позволит более глубоко и полно изучить влияние вируса SARS-CoV-2 на функциональную систему «мать -плацента - плод», что в свою очередь

даст возможность оптимизировать подходы к оказанию медицинской помощи беременным с COVID-19.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Dömling A., Gao L. // Chemistry. - 2020. - Vol.6, N6. - P.1283-1295.

2. Mortality Analyses [Электронный ресурс]. -Режим доступа: https://coronavirus.jhu.edu/data/ mortality. - Дата доступа: 14.06.2020.

3. Khafaie M., Rahim F // Osong Public Health Res. Perspect. - 2020. - Vol.11, N2. - P.74-80.

4. WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https:// covid19.who.int/. - Дата доступа: 14.06.2020.

5. Yu N., et al. // Lancet Infect Dis. - 2020. - Vol.20, N5. - P.559-564.

6. Yang H., et al. // J. Infect. - 2020. - Vol.81, N1. -e40-e44.

7. Schwartz D. // Archives of Pathology & Laboratory Medicine [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.archivesofpathology.org/doi/10.5858/ arpa.2020-0901-SA. - Дата доступа: 14.06.2020.

8. Di Mascio D., et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. MFM. - 2020. - Vol.2, N2. - P.100-107.

9. Lindholm K., O'Keefe M. // Arc. Pathol. Labor. Med. - 2019. - Vol.143, N5. - P.639-642.

10. Ng W., et al. // Pathology. - 2006. - Vol.38, N3. -P.210-218.

11. Algarroba G., et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https:// www.ajog.org/article/S0002-9378(20)30549-4/ fulltext. - Дата доступа: 15.06.2020.

12. Hosier H., et al. // medRxiv [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.medrxiv.org/ content/10.1101/2020.04.30.20083907v3. - Дата доступа: 15.06.2020.

13. Chen S., et al. // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. -2020. - Vol.49, N5. - P.418-423.

14. Baud D., et al. // JAMA. - 2020. - Vol.323, N21. - P.2198.

15. Shanes E., et al. // Am. J. Clin. Pathol. - 2020. -Vol.154, N1. - P.23-32.

16. Petersen S., et al. // Case Rep. Obstet. Gynecol. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https:// www.hindawi.com/journals/criog/2017/5610945. -Дата доступа: 17.06.2020.

17. Suzuki K., et al. // Congenital Anomalies. -2009. - Vol.49, N2. - P.71-76.

18. Redline R. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2015. -Vol.213, N4. - S21-S28.

19. Song J., et al. // Military Med. Res. - 2020. -Vol.7, N1. - P.19.

20. Baergen R., Heller D. // Pediatr. Dev. Pathol. -2020. - Vol.23, N3. - P.177-180.