Способ определения степени агрессивности течения меланомы кожи
METHOD FOR DETERMINING THE DEGREE OF AGGRESSIVENESS OF THE COURSE OF SKIN MELANOMA

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, может быть использовано для прогноза других злокачественных опухолей и выбора метода лечения.
Количество случаев меланомы за последние десятилетия продолжает неуклонно возрастать, при этом рост заболеваемости меланомой происходит быстрее, чем другими видами рака (Siegel R, MaJ, Zou Z, Jemal A. 2014).
В России прирост заболеваемости меланомой за 10 лет (2002-2012 г.) составил 20.7%, а прирост смертности - 14.7% (Алиев М.Д., Демидов Л.В., Самойленко И.В. и др. 2015 г.).
Выбор метода лечения меланомы осуществляют, преимущественно основываясь на стадии распространения опухоли ее локализации (Клинические рекомендации, Онкология под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. - 2006 г.).
Высокие показатели смертности у таких пациентов связаны с высокой степенью агрессивности течения этой опухоли и низкой эффективностью лечения (Dummer R., Hauschild A., Guggenheim М., et al., 2010).
В последние годы особое внимание при выборе лечения меланомы кожи стали уделять морфологическим особенностям структуры опухоли, наличию рецепторов к таргетным лекарственным препаратам (Д. Бронте, Д. Фаналь, А. Руссо, 2018 г.).
Вместе с тем хорошо известным фактом является то, что ни один из нижеперечисленных факторов не может сам по себе определять прогноз болезни: при опухоли с глубокой инвазией, течение ее может быть менее скоротечным, чем при малоинвазивной; наличие рецепторов к таргетным препаратам не дает полной гарантии успеха в проводимом лечении (Клинические рекомендации под ред. Давыдова М.И., 2015, 2016, 2017 г.). Поэтому при выборе лечебной тактики при меланоме кожи, важным является наиболее полный учет всех факторов, влияющих на прогноз заболевания.
Наиболее близким по достигаемому положительному результату является попытка использовать в качестве критерия агрессивности рака яичников комплексную оценку статистически значимых факторов, характеризующих опухоль и внешние воздействия (Патент №2688008, Лазарев А.Ф., 2018 г.). Однако при меланоме кожи прогноз зависит не только от морфологической структуры опухоли и внешних факторов, но и от ее молекулярно-генетических особенностей, защитно-приспособительных реакций, и чувствительности к лекарственному лечению.
Авторами предлагается способ определения степени агрессивности течения меланомы кожи.
Положительным результатом заявляемого способа является четкое определение степени агрессивности течения заболевания путем дополнительного учета факторов влияющих на прогноз меланомы кожи: отражающих особенности организма пациента, его защитно-приспособительные реакции, морфологическое и молекулярно-генетические особенности опухоли.
Способ осуществляют следующим образом.
У каждого пациента определяют значимые факторы, влияющие на прогноз меланомы (пол, возраст, рост, вес, индекс массы тела, конституция, тип нервной системы, группа крови, резус-фактор, отягощенная наследственность, ультрафиолетовая радиация, характер труда, профессиональные вредности, продолжительность сна, предшествующие заболевания кожи, травма невусов, нарушения гомеостаза, форма опухолевого узла, толщина первичной опухоли, уровень инвазии опухоли по Кларку, наличие изъязвления первичной опухоли, наличие лимфоидной инфильтрации в опухоли, наличие метастазов в региональные лимфатические узлы, наличие отдаленных метастазов, BRAF-онкоген, NRAS-онкоген, KIT-онкоген, ТР-53-онкоген, PTEN-онкоген, CTLA-4-рецепторы, PD-1 и PD-L1-рецепторы, чувствительность к лекарственной терапии).
Опытным путем (на 337 пациентах) установлена статистически значимая степень влияния каждого фактора в баллах: минимальное влияние - 1 балл, двукратное - 2 балла, трехкратное - 3 балла и т.д.
1. Пол:
мужчина - 1 балл
женщина - 2 балла
2. Возраст:
до 40 лет - 2 балла
40-59 лет - 1 балл
60 лет и старше - 2 балла
3. Рост:
до 160 см - 2 балла
160-169 см - 1 балл
170 см и выше - 2 балл
4. Вес:
до 60 кг - 3 балла
60-89 кг - 2 балла
90 г и выше - 1 балл
5. Индекс массы тела:
ИМТ<N - 3 балла
ИМТ=N(18.5-24.5) - 2 балла
ИМТ<N - 1 балл
6. Конституция:
астеник - 3 балла
нормостеник - 2
балла гиперстеник - 1 балл
7. Тип нервной системы:
флегматик - 2 балла
меланхолик - 2 балла
сангвиник - 1 балл
холерик - 1 балл
8. Группа крови:
1-2 - 2 балла
3-4 - 1 балл
9. Резус-фактор:
Rh+ - 1 балл
Rh- - 2 балла
10 Отягощенная наследственность:
нет - 1 балл
есть - 2 балла
11. Воздействие ультрафиолетовой радиации:
нет - 1 балл
есть - 2 балла
12. Характер труда:
умственный - 2 балла
смешанный - 1
балл физический - 2 балла
13. Профессиональные вредности:
нет - 1 балл
есть - 2 балла
14. Продолжительность сна:
до 7 час - 2 балла
7-8 час. - 1 балл
Больше 8 час. - 2 балла
15. Предшествующие заболевания кожи:
нет - 1 балл
есть - 2 балла
16. Травма невуса:
нет - 1 балл
есть - 2 балла
17. Нарушения гомеостаза:
нет - 1 балл
есть - 2 балла
18. Форма опухолевого узла:
поверхностно-распространенная - 1 балл
узловая - 2 балла
19. Толщина первичной опухоли:
до 2 мм - 1 балл
2- 4 мм - 2 балла
больше 4 мм - 3 балла
20. Уровень инвазии по Кларк:
1-2 - 1 балл
3-4 - 2 балла
5-3 балла
21. Наличие лимфоидной инфильтрации в опухоли:
нет - 2 балла
есть - 1 балл
22. Наличие изъявления первичной опухоли:
нет - 1 балла
есть - 2 балл
23. Наличие метастазов в региональных лимфатических узлах:
нет - 1 балл
в 1-3 л/у - 2 балла
в 4х и более - 3 балла и транзиторных
24. Наличие отдаленных метастазов:
нет - 1 балл
в коже, с нормой ЛДГ - 4 балла
в легкие, с нормой ЛДГ - 5 баллов
любые органы с повышением ДГ - 6 баллов
25. BRAF-онкоген:
дикий тип - 1 балл
с мутацией - 2 балла
26. PTEN-онкоген:
дикий тип - 1 балл
с мутацией - 2 балла
27. NRAS-онкоген:
дикий тип - 1 балл
с мутацией - 2 балла
28. KIT-онкоген:
дикий тип - 1 балл
с мутацией - 2 балла
29. TP-53-онкоген:
дикий тип - 1 балл
с мутацией - 2 балла
30. CTLA-4 рецепторы:
нет - 2 балл
есть - 1 балл
31. РД-1 и РД-L рецепторы:
нет - 2 балл
есть - 1 балл
32. Чувствительность к лекарственной терапии:
нет - 2 балл
есть - 1 балл
Минимальное возможное число баллов - 35
Максимальное возможное число баллов - 74
Затем рассчитывают степень агрессивности опухоли по формуле:
где S - степень агрессивности в ед.
Р - факторы влияющие на прогноз в баллах
n - число анализируемых факторов.
Опытным путем (на 337 пациентах) установлено:
I степень агрессивности S=до 1.5 ед.
II степень агрессивности S=1.5-2 ед.
III степень агрессивности S=больше 2 ед.
Степень агрессивности опухоли достоверна при оценке более 50% анализируемых факторов (>16).
При I степени агрессивности меланомы кожи более 95% пациентов переживают пятилетний срок наблюдения;
При II степени агрессивности меланомы кожи продолжительность жизни 95% пациентов составляет 2-5 лет после завершения лечения
При III степени агрессивности меланомы кожи более 95% пациентов не переживают 1 год наблюдения.
При I степени - возможно радикальное хирургическое лечение.
При II степени - показано радикальное комплексное лечение.
При III степени - проводится паллиативное (лучевое, хирургическое, лекарственное лечение) или симптоматическая терапия.
Клинический пример 1
Пациент Н. 36 лет
Диагноз при поступлении - Меланома кожи спины T1N0M0
Определение степени агрессивности меланомы кожи.
В оценку не включены 26-32 факторы.
Заключение. Меланома кожи спины относится к категории I степени агрессивности. Выбрана хирургическая тактика лечения в виде широкого иссечения опухоли с минимальным отступом от опухоли в 2 см. Данная операция выполнена в 2014 г. Контрольный осмотр через 5 лет в 2019 г. - данных за рецидив заболевания нет.
Клинический пример 2
Пациентка К. 29 лет
Диагноз при поступлении: Меланома кожи спины рТ3 N0Mx
В оценку не включены 27-28-29 факторы.
Заключение. Меланома кожи спины относится к II степени агрессивности. Выбрано комплексное лечение с хирургическим иссечением опухоли, с последующей адьювантной иммунотерапией. После выявленного прогрессирования заболевания пациента последовательно назначались иммунотерапия, химиотерапия, комбинированная терапия анти CTLA-4 и PD-1 - ингибиторами, комбинированная терапия BRAF+ MEK- ингибиторами. Получено увеличение общей продолжительности и качества жизни без видимой положительной динамики от применения интерферона, ипилимумаба, ниволумаба, вемурафениба и кобиметиниба. Продолжительность жизни без прогрессирования у данной пациентки составила 9 месяцев, общая продолжительность жизни от начала лечения - 44 мес.
Клинический пример 3
Пациентка С. 78 лет
Диагноз при поступлении: Меланома кожи левой щечной области Т4б N1cM1
В оценку не включены 25-32 факторы.
Заключение: Меланома кожи левой щечной области Т4б N1cM1, относится к III степени агрессивности. Проведено паллиативное хирургическое лечение: иссечение первичной опухоли с сателитным метастазом в коже, с отступом до 4 см и пластикой дефекта перемещенном кожно-фазиальным лоскутом. Пациентка прожила 12 мес. После завершения лечения.
Таким образом, способ позволяет четко определить степень агрессивности течения заболевания и выбор его лечения.