СТРУКТУРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЙ ПОСТНАТАЛЬНОГО МОРФОГЕНЕЗА ОРГАНОВ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПОТОМСТВА, РОЖДЕННОГО В УСЛОВИЯХ ТИРОИДНОЙ ГИПОФУНКЦИИ У МАТЕРИ

DOI: https://doi.org/10.37547/supsci-ojmp-02-01-08

Oriental Journal of Medicine and Pharmacology

ORIENTAL JOURNAL OF MEDICINE AND PHARMACOLOGY

Journal home page: https://www.suppQrtscience.uz/index.php/oimp

Pages: 116-123

STRUCTURAL MECHANISMS OF DISTURBANCES IN POSTNATAL MORPHOGENESIS OF THE IMMUNE SYSTEM ORGANS OF THE OFFSPRING BORN UNDER CONDITIONS OF THYROID HYPOFUNCTION IN THE MOTHER

Azizova F.Kh., Mirtolipova M.A., Makhmudova Sh.I., Ishandzhanova S.Kh., Sabirova D.R.

Tashkent Medical Academy

ABOUT ARTICLE

Key words: maternal hypothyroidism, offspring, postnatal ontogenesis, thymus, lymph nodes, spleen.

Received: 05.02.22 Accepted 12.02.22 Published:24.02.22

Abstract: The purpose of this study was to identify the structural and functional features of the postnatal development of the organs of the immune system of the offspring obtained under conditions of experimental hypothyroidism of pregnant women in the mother.

The experiments were carried out on rat pups obtained from healthy females and obtained from females with experimental hypothyroidism.

Studies have shown that maternal hypothyroidism leads to a disruption in the process of postnatal growth and formation of the immune system organs in offspring, the morphological manifestation of which is a decrease in the areas of the thymus cortex and T-dependent zones of the lymph nodes and spleen compared to the control, a decrease in proliferative activity and an increase in apoptosis T -lymphocytes both in the thymus and in T-dependent zones of peripheral immune organs.

The mechanism of disturbances in the postnatal development of immune organs is based on an imbalance between the processes of apoptosis and proliferation of lymphoid cells, caused by a deficiency of thyroid hormones in the mother.

СТРУКТУРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЙ ПОСТНАТАЛЬНОГО МОРФОГЕНЕЗА ОРГАНОВ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПОТОМСТВА, РОЖДЕННОГО В УСЛОВИЯХ ТИРОИДНОЙ ГИПОФУНКЦИИ У МАТЕРИ

Ф.Х. Азизова, М.А. Миртолипова, Ш.И. Махмудова, С.Х. Ишанджанова, Д.Р. Сабирова

Ташкентская Медицинская Академия

_О СТАТЬЕ_

Ключевые слова: материнский Аннотация: Целью данного

гипотиреоз, потомство, постнатальный исследования явилось выявление онтогенез, тимус, лимфатические узлы, структурно-функциональных селезенка особенностей постнатального развития

органов иммунной системы потомства, полученного в условиях

экспериментальногогипотиреоза беременных у матери.

Опыты проведены на крысятах, полученных от здоровых самок иполученных от самок с

экспериментальным гипотиреозом.

Исследования показали, что материнский гипотиреоз приводит к нарушению процесса постнатального роста и становления органов иммунной системы у потомства, морфологическим проявлением которого являются уменьшение по сравнению с контролем площадей корковой зоны тимуса и Т-зависимых зон лимфатических узлов и селезенки, снижением пролиферативной активности и усилением апоптозаТ-лимфоцитов как в тимусе, так и в Т-зависимых зонах периферических иммунных органов.

В основе механизма нарушений постнатального развития иммунных органов лежит дисбаланс между процессами апоптоза и пролиферации лимфоидных клеток, обусловленный _дефицитом тироидных гормонов у матери.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Среди дисфункций щитовидной железы особое место занимает так называемый «материнский гипотиреоз» (гипотиреоз беременных или гестационный гипотиреоз), который за последние годы привлекает все большее внимание исследователей. Актуальность проблемы гипотиреоза беременных в практике врачей различных специальностей несомненна, поскольку при дефиците тироидных гормонов, необходимых для нормального развития и функционирования практически каждой клетки организма человека, развиваются тяжелые изменения всех без исключения органов и систем [3,4].

Анализ литературы показал, что основное внимание исследователей уделено изучению нервной системы потомства, которые родились от матерей с гипотиреозом беременных [6,7]. Вместе с тем, влияние материнского гипотиреоза на процессы пре- и постнатального развития и функционирования иммунной системы потомства изучено, крайне недостаточно. Имеются лишь единичные работы, указывающие на неблагоприятный эффект экспериментального гипотиреоза у беременных крыс-самок, на некоторые иммунологические и гематологические показатели потомства [5]. Тем не менее, структурно-функциональные механизмы постнатального роста и развития органов иммунной системы, остаются практически не выясненными. Чрезвычайная

злободневность проблемы гипотиреоза беременных, неопределенность и недостаточная изученность его отрицательных последствий на иммунную систему потомства обусловливают высокую степень актуальности проведения дальнейших исследований в этом направлении.

Цель исследования - выявление структурно-функциональных особенностей постнатального развития органов иммунной системы потомства, полученного в условиях экспериментального гипотиреоза беременных у матери.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Гипотиреоз у самок крыс вызывали путем введения регоБантитиреоидного препарата мерказолил из расчета 0,5 мг на 100г массы тела в течение 21 суток (опытная группа). После установления устойчивого снижения концентрации свободных тироидных гормонов (Т4 и Т3), самки оплодотворялись здоровыми самцами. В периоды беременности и кормления грудью самкам продолжали вводить поддерживающую дозу препарата из расчета 0,25 мг на 100г массы тела. Контрольная группа самок получала равный объем стерильного физиологического раствора.

Материалом исследования служили тимус, мезентериальные лимфатические узлы и селезенкапотомства от контрольных и опытных самок на 1, 3, 7, 14, 21 и 30 сутки после рождения.

В работе использованы морфологические, морфометрические, иммуногистохимические и электронно-микроскопические методы исследования.

Для световой микроскопии кусочки тимуса, мезентериальных лимфатических узлов и селезенки фиксировали в 10% нейтральном формалине. После гистологической проводки в спиртах возрастающейконцентрации материал просветляли в ксилоле и заливали в парафин. Гистологические срезы органов толщиной 5-7 мкм окрашивали гематоксилином и эозином.

Для электронно-микроскопических исследований кусочкиорганов фиксировали в 1,25% растворе глутарового альдегида с последующей дофиксацией в1% растворе ОsО4 на фосфатном буфере. После обезвоживания в спиртах и абсолютном ацетоне кусочки заливали в смесь эпона и аралдита. Ультратонкие срезы, полученные на ультратоме LKB-V(Швеция), после контрастирования раствором уранилацетатаи цитратом свинца, изучали в электронном микроскопе JEM-100SX (Япония).

Контроль за развитием и степенью гипотиреоза у крыс самок и их потомства проводили определением концентрации свободных тироксина (Т4), трийодтиронина (Т3), тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Выявлено, что материнский гипотиреоз отрицательно влияет на становление функции щитовиднойжелезы потомства. У всех крысят опытных групп отмеченоснижениеуровня свободныхтироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3), при умеренном повышении концентрации тиреотропного гормона (ТТГ). Наиболеевыраженная тироидная дисфункция наблюдалась на 7-14 сутки после рождения и начиная с 21 суток,отмечено постепенное повышение уровня тироидных гормонов.

У крысят, рожденных от самок с гипотиреозом на 1 -3 сутки после рождениягистоархитектоника тимуса существенно не отличалась от контроля, дольчатое строение органа сохранялось.В паренхиме органа четко разграничивались друг от друга корковая и мозговая зоны. Корковая зона в целом выглядела темной за счет плотного расположения тимоцитов.

На 7-14 сутки после рождения дольчатое строение тимуса, а также четкая дифференцировка корковых и мозговых зон долек сохранялись. Однако, отмечалось умеренное истончение корковой зоны. В большинстве долек корковая зона имела вид узкой полоски, где участки плотно расположенных тимоцитов чередовались светлыми зонами. В большинстве случаев наблюдалось стирание границы между отдельными зонами дольки.

На 14-21 сутки после рождения у опытной группы крысят, наряду с уменьшением размеров долек, в целом, существенно изменялась структура корковой зоны. Довольно часто в ней отмечались светлые участки лизиса, содержащие отдельные тимоциты. В некоторых дольках типичная плотная структура коркового вещества сохранялась лишь фрагментами.

Морфометрические исследования показали отставание темповприроста средней площади дольки тимуса на 11-15%от контрольных показателей. Уменьшение средней площади долек было обусловлено в основном за счет снижения удельного веса корковой

зоны тимуса. Площадь, занимаемая корковой зоной тимуса, уменьшилась на 15-23% по сравнению с контролем. В большинстве долек корковая зона приобретала характер узкой полоски. Также, у крысят, рожденных от самок с гипотиреозом были выявлены определенные нарушения постнатального развития клеток микроокружениятимуса. У опытных крысят, начиная с момента рождения, наблюдалась тенденция к уменьшению числа эпителио-ретикулярных клеток на единицуплощади дольки, особенно в корковой зоне органа.

Материнский гипотиреозво все сроки исследования приводилк ингибированию пролиферативной активности тимоцитов у потомства, особенно, в корковой зоне органа.На 14 сутки после рождения пролиферативный индекс клеток в корковой зонетимуса на 30-35%был ниже аналогичных показателей контроля.Одновременно с этим, материнский гипотиреозспособствовал значительному усилению апоптозатимоцитов. Высокая степень апоптозатимоцитовнаблюдается и при физиологических условиях, но при гипотиреозе матери апоптозтимоцитов достоверно превышал контрольные показатели. Клетки, подвергнутые апоптозу, наиболее часто встречались в корковой зоне тимуса, индекс апоптозатимоцитов в этой зоне в среднем на 35-40% превышал показатели контрольной группы.

Экспериментальный гипотиреоз, вызванный до беременности у самок нарушил процесс морфогенеза также и периферических органов иммунной системы их потомства. Как показывают наши предыдущие исследования, критическим периодом дифференцировки структурно-функциональных тимусзависимых (Т) и тимуснезависимых (В) зон для периферических иммунных органов являются 7-14 сутки постнатальной жизни [1,2]. Именно в этот период происходит наибольшая пролиферативная и миграционная активность иммунокомпетентных клеток, заселающие соответствующие компартменты лимфатических узлов и селезенки.

Морфометрические исследования показали существенное снижение темпов роста и становления лимфоиднойткани периферических иммунных органову потомства, полученного от самок с гипофункцией щитовидной железы.

На 7-14 сутки после рождения у опытной группы крысят отмечалось уменьшениеобщей площади мезентериального лимфатического узлана 14,3% по сравнению с контролем, в основном за счет снижения доли коркового вещества. Вструктуре коркового вещества лимфатического узла уменьшались площади, занимаемые лимфоидными узелками с герминативным центром и без него в1,5-1,7 раза, паракортексом в1,7-2,2 раза.

Иммуногистохимические исследования показали, что материнский гипотиреоз способствовал ингибированию пролиферативной активности лимфоидных клеток лимфатических узлов, особенно, в Т-зависимых зонах органа. Пролиферативный индекс клеток в этих зонах на 10-15% был ниже показателей контроля. В то же время гипотиреоидизм самок привел к значительному увеличению степени апоптоза клеток. Апоптозные клетки наиболее часто встречались впаракортексе (Т-зависимые зоны), по сравнению с лимфатическими фолликулами (В-зависимые зоны). Наибольшее повышение индекса апоптоза наблюдалось на 14-21сутки после рождения, когда показатели опытных животных в 3,2-4,3 раза превышали контрольные цифры.

Морфологические и морфометрические изменения в лимфоидной ткани селезенки, наблюдаемые у потомства опытной группы, в целом носили однотипный с изменениями в лимфатических узлах характер. В селезенке, также наблюдалось отставание темпов формирования иммунокомпетентных структурно-функциональных зон, в значительной степени нарушилось формирование Т-зависимой периартериолярной зоны органа, скорее всего, связанное с дисбалансом между процессами клеточной пролиферации и дифференцировки.

Электронно-микроскопические исследования выявили высокую функциональную активность макрофагов и деструктивные изменения субклеточных органелл лимфоидных клеток. Эти изменения преимущественно наблюдались в Т-зависимых зонах лимфатических узлов и селезенки.

Все это свидетельствует о том, что гипотиреоз у матери в периоды беременности и грудного кормления существенно нарушает процесс постнатального роста и развития как центральных, так и периферических органов иммуногенеза. Материнский гипотиреоз приводит к вторичномугипотиреозу у потомства.

Известно, что тироидныегормоны играют ведущую роль вэмбриональноми постэмбриональном развитии всех органов и тканей, втом числе и иммунной системы. Дефицит тироидных гормонов обуславливает нарушение постнатального развития как тимуса, так и периферических органов иммунной системы потомства. Все это диктует необходимость своевременного распознавания и лечения дисфункций щитовидной железы в детском возрасте, что является основой профилактики вторичных иммунных дефицитов у детей.

ВЫВОДЫ

Материнский гипотиреоз приводит к нарушению процесса постнатального роста и становления органов иммунной системы у потомства. В основе механизма нарушений постнатального развития иммунных органов лежит дисбаланс между процессами апоптоза

и пролиферации лимфоидных клеток, обусловленный дефицитом тироидных гормонов у матери и вторичным гипотиреозом у потомства.

Ранняя диагностика и лечение гипотиреозов у беременных женщин и их детей будет способствовать успешной профилактике вторичных иммунных дефицитов в детском возрасте.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Азизова Ф.Х., Ишанджанова С.Х., ТухтаевС.Н. Постнатальный онтогенез периферических органов иммунной системы у потомства, полученного от матери с гипотиреозом во время беременности//Морфология.-2020.-157, №2-3.-стр.12.

2. Азизова Ф.Х., Тухтаев Н.К., Ишанджанова С.Х. и др. Постнатальный морфогенез иммунных органов у потомства, полученного в условиях экспериментального гипотиреоза у матери//Морфология.-2016.-149, № 3.-стр.10.

3. Grace Mengqin Ge, Miriam T.Y. Leung, Kenneth K.C.Manet all. Maternal thyroid dysfunction during pregnancy and the risk of adverse outcomes in the offspring: a systematic review and meta-analysis//J.Clin.Endocrinol.Metab. - 2020 Dec. 1;105(12):555.

4. John Lazarus. Thyroid Regulation and Dysfunction in the Pregnant Patient//Endotext [Internet].

5. Maria Cecilia Opazo, Henny Haensgen, Karen Bohmwald, Luis F. Venegas et.all Imprinting of maternal thyroid hormones in the offspring//International Reviews Of Immunology.-2017.- 36(1):1-16.

6. Moog N.K., Entringer S. Influence of maternal thyroid hormones during gestation on fetal brain development// Neuroscience. - 2017 Feb.7. - 342:68-100.

7. Sawyer Huget-Penner, Denice S. FeigMaternal thyroid disease and its effects on the fetus and perinatal outcomes//Prenatal Diagnosis.- First published: 17 March 2020.-https://doi.org/10.1002/pd.5684.