Арбидол в комплексной терапии сочетанного поражения респираторного и желудочно-кишечного трактов у детей

Вопросы терапии

Арбидол в комплексной терапии сочетанного поражения респираторного и желудочно-кишечного трактов у детей

Е. А. Дондурей, Л. В. Осидак, Е. Г. Головачева, А. К. Голованова, Л. Н. Гладченко, Е. К. Костицина

ГУ НИИ гриппа РАМН, ДИБ Н 5 им. Н. ф. Филатова, Санкт-Петербург

В контролируемом исследовании обоснована и доказана лечебная эффективность и безопасность включения Арбидола в комплексную терапию детей с сочетанным поражением респираторного и ЖК трактов. Из 150 пациентов > 2 лет 75 получили апробируемый препарат и 75 — плацебо. Наблюдались достоверно более быстрая ликвидация всех симптомов инфекционного заболевания, улучшение показателей иммунного статуса. Ключевые слова: сочетанное поражение, вирусы, ОРВИ, ОКИ, Арбидол

ARBIDOL REMEDY USED FOR COMPREHENSIVE TREATMENT OF COMBINED LESIONS OF RESPIRATORY AND GASTROENTERIC TRACTS

E. A. Dondurey, L. V. Osidak, E. G. Golovachyova, A. K. Golovanova, L. N. Gladchenko, E. K. Kostitsina

Research Institute of Influenza, Head Board, Group Reporting to Russian Academy of Medical Sciences, Children's Infectious Diseases Hospital № 5, St. Petersburg

The investigators engaged in the supervised study have substantiated the medical effectiveness and safety of the «Arbidol» remedy used for the comprehensive treatment of infants of two years of age and younger. Of 150 infants 75 were administered the remedy under test and the remaining 75 patients were administered placebo. The investigators have noticed that all the symptoms of the infectious disease vanish faster and more credibly and the immune status has become better.

Key terms: combined lesion, virus, acute respiratory viral infection, acute intestinal infectious disorder, Arbidol

Сопутствующее поражение желудочно-кишечного (ЖК) тракта регистрируется примерно у каждого пятого ребенка, госпитализированного в стационар по поводу ОР3 [1—3].

Интерес к данной проблеме возник еще в 60-е годы прошлого столетия, но до сих пор отсутствуют четкие критерии для дифференциальной диагностики ЖК дисфункции при ОР3 в зависимости от этиологии (вирусная или бактериальная). В результате многим детям с диареей при ОРВИ необоснованно назначается антибактериальная терапия, усугубляющая депресси-рующее действие вирусного возбудителя на иммунный статус ребенка [2, 3].

По данным большинства исследователей, в том числе и нашим, ведущая роль в возникновении рассматриваемой группы заболеваний принадлежит вирусным инфекциям (около 80% случаев) [1—4]. Поэтому в качестве стартовой терапии в комплексе с патогенетическими средствами желательно назначение противовирусных и/или интерферониндуцирующих препаратов, а в отношении антимикробного лечения целесообразна выжидательная тактика [4— 6].

Арбидол (Arbidol) производства ОАО «Дальхим-фарм» (Россия), производное индола — один из немногих противовирусных средств, разрешенных для применения в детской практике. В основе его действия лежит ингибирование слияния вирусной оболочки с мембранами клеточных эндосом во время проникновения вируса в клетку. На клеточных культурах установлена высокая эффективность препарата по отношению к различным серотипам вирусов гриппа, в том числе и A (H5N1) птиц, а также к АД-, РС- и корона- (в том числе возбудителю SARS) вирусам. По имеющимся данным, арбидол также обладает интерферониндуци-рующей и иммуномодулирующей активностью [7, 8].

Успешное применение препарата в комплексной терапии ОРВИ и ротавирусной инфекции у детей, при

отсутствии противопоказаний к его применению, позволили провести настоящее исследование [9—11].

Материалы и методы исследования

Испытания препарата проводились в осен-не-весенний период 2005—2006 гг. по регламентированному стандарту условий и тестов рандомизированных клинических испытаний в соответствии с рекомендациями ВО3, директивами М3 Рф и фармакологического комитета.

Обследовано 150 детей ^ 2 лет с сочетанным поражением респираторного и ЖК трактов, получавших стационарное лечение в инфекционно-боксовых отделениях ДИБ № 5 им. Н. ф. Филатова.

По очередности поступления с использованием таблицы случайных чисел были сформированы 2 группы по 75 пациентов (дети первой группы получили апробируемый препарат в дополнение к общепринятой базисной терапии; второй — только базисную). В случае неэффективности проводимого лечения или присоединения (выявления) бактериальной инфекции, больной получал соответствующую антибактериальную терапию и исключался из исследования.

Наблюдаемые группы были сопоставимы по доминирующим признакам. Число пациентов младше 3 и старше 7 лет было почти одинаковым (около 40,0%), а возрастная группа от 4 до 6 лет была самой малочисленной (22,7—20,0% соответственно).

Сопутствующая патология наблюдалась в 46,7— 34,7% случаев соответственно, и была представлена различными проявлениями дермато- или респираторного аллергоза (в 16,0—12,0% случаев), хроническими заболеваниями ЛОР органов, частыми ОР3 в анамнезе и т. д.

У всех пациентов заболевание имело среднетяже-лую форму течения. В 24,0—21,3% случаев соответственно группам наблюдения, был диагностирован

Таблица 1. Клиническая эффективность Арбидола при ОР3 + ОКИ у детей

бронхит, в единичных случаях — отит, фебрильные судороги и кровотечение из носа.

Длительность наблюдения составила от 7 до 14 дней в зависимости от характера течения заболевания. У всех пациентов двукратно (до назначения препарата и перед выпиской) исследовались: общий анализ крови, мочи, копрограмма.

Этиология заболевания устанавливалась на основании исследования материалов из носоглотки методами ИфЛ, ИфА и ПЦР; фекалий — посевы для выявления бактериальной флоры, ИфА и методом просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ); а также серологически (РНГА, ИфА, РСК) [12].

Из показателей иммунного статуса проводилось определение содержания секреторного иммуноглобулина A (slgA) в носовых смывах; IgE в сыворотке крови; уровней сывороточного, спонтанного и индуцированного интерферонов а- и у- [13, 14].

Статистическая обработка полученных данных проводилась на ПК Pentium Ill с помощью пакета прикладных программ Stat Soft Statistica v 6.0 с использованием параметрических и непараметрических критериев.

Результаты и их обсуждение

У большинства обследованных детей (в 72,4—85,3% случаев соответственно) регистрировалась вирусная этиология заболевания. Из респираторных патогенов наиболее часто выявлялись АД- и гриппозные вирусы в виде моно- и микст вариантов. Практически у трети детей в инфекционном процессе принимали участие ^ 2 возбудителей с преобладанием ассоциаций АД-, PC- и вирусов гриппа.

По данным всех методов исследования фекалий вирусные агенты обнаруживались примерно у каждого второго пациента с преобладанием рота-, норо- и то-ровирусов. Несколько реже выявлялись коронавирусы и лишь в единичных случаях — АД- и энтеровирусы.

Из бактериальных возбудителей в небольшом проценте случаев имело место обнаружение условно-патогенной флоры (УПф), в том числе: золотистого стафилококка, клебсиеллы и грибов рода кандида.

У всех пациентов отмечено острое начало заболевания с подъема температуры тела ^ 37,5 "С (в

64,0% случаев ^ 38,6 °С), других проявлений интоксикации (головной боли, недомогания, адинамии или беспокойства, снижения аппетита), развития кишечного синдрома (рвота, боль в животе, разжижение стула) и катаральных симптомов в носоглотке (ринит, кашель, осиплость голоса, гиперемия дужек и задней стенки глотки).

Включение Арбидола на ранних сроках заболевания (1—2 день) в комплексную терапию детей с соче-танным поражением респираторного и ЖК трактов способствовало достоверному сокращению (в отличие от пациентов контрольной группы) продолжительности интоксикации, лихорадки, катаральных явлений в носоглотке, а также симптомов ЖК дисфункции: рвоты и разжиженного стула. Достаточно узкий 99%-й доверительный интервал (ДИ) для среднего позволяет считать полученные данные точными и клинически значимыми (табл. 1).

Уже с первых дней наблюдения в основной группе (в отличие от сравниваемой), отмечалось достоверное сокращение числа пациентов с выраженными проявлениями заболевания: через 12 часов число лиц с температурой тела ^ 38,6 "С сократилось с 64,0 до 26,7% (в сравниваемой группе — с 62,7 до 41,4%); признаки интоксикации сохранялись лишь в 19,3% случаев (в контроле — в 60,0% случаев). На вторые сутки отмечено достоверное сокращение числа пациентов с катаральными симптомами в носоглотке (до 77,3 и 96,0% соответственно) и дисфункцией ЖК тракта (до 44,0 и 57,3% соответственно), в основном за счет более быстрой нормализации стула (р < 0,05) (рис. 1).

Внутрибольничные суперинфекции, среди которых преобладали ОКИ или ОР3 + ОКИ, на фоне применения Арбидола наблюдались достоверно реже, чем в контрольной группе (в 5,2 против 14,2% случаев, р < 0,05), что свидетельствовало о наличии у препарата определенной профилактической эффективности.

В целом, наблюдалось достоверное сокращение острого периода всего инфекционного процесса. У детей, получавших Арбидол, он длился 5,1 + 0,74 дня, а в контрольной группе — 7,1 + 1,43 (табл. 1, рис. 1).

Лечебная эффективность Арбидола была оценена, в основном, как отличная и хорошая (в 40,0 и 39,0% случаев, в отличие от 10,7 и 48,4% — в контрольной группе, р < 0,001).

Динамика показателей периферической крови у детей обеих групп соответствовала фазности развития инфекционного процесса, при этом ни в одном случае не отмечено повышения числа эозинофилов, что подтверждало отсутствие у апробируемого препарата ал-лергизирующего действия.

При поступлении патологические изменения в анализах мочи (повышенное содержание белка, лейко- и эритроцитурия) наблюдались у каждого третьего госпитализированного ребенка (в 26,7 и 34,7% случаев соответственно). Они ликвидировались при повторном исследовании в 1,55 раза чаще у получавших Арби-дол. При копрологическом обследовании выявлена сходная закономерность (табл. 2).

Примерно у каждого второго обследованного пациента имели место те или иные отклонения от нормы в исходных иммунологических показателях. При пер-

Клинические симптомы Продолжительность симптомов в днях

Арбидол, п = 75 Контроль, п = 75

Повышенная 1° тела 2,12 ± 0,12* 2,80 ± 0,14 2,08; 2,16

Интоксикация 2,48 ± 0,12* 3,08 ± 0,14 2,44; 2,52

Катаральные явления в носоглотке 4,83 ± 0,17* 5,69 ± 0,22 4,31; 5,35

Желудочно-кишечные симптомы 1,87 ± 0,12* 2,37 ± 0,13 1,83; 1,91

Острый период заболевания 5,1 ± 0,74* 7,1 ± 1,43 4,87; 5,33

п — число пациентов, * — р < 0,05 по отношению к контрольной группе

> | С[Фармстандарт)

препарат первого выбора для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ в педиатрической практике

• Арбидол стимулирует синтез эндогенного интерферона и обладает прямым противовирусным действием

• Арбидол снижает риск заболевания гриппом и ОРВИ во время эпидемии в 7,5 раза

• Арбидол снижает тяжесть течения гриппа и ОРВИ

• Арбидол предупреждает развитие постгриппозных осложнений

• Арбидол" показан для детей с 2-х лет*

www.arbidol.ru

1

ЛЕЧЕНИЕ ГРИППА и ОРВИ ПРОФИЛАКТИКА ГРИППА и ОРВИ

Принимать в течение 3-5 дней 4 раза в сутки каждые 6 часов В период эпидемии принимать 3 недели 2 раза в неделю При контакте с больными принимать 10-14 дней ежедневно

Детям 2-6 лет по 0,05 г

*за более подробной информацией следует обратиться к инструкции по медицинскому применению ООО «Фармстандарт», тел.: +7 (495) 970-00-30/32

у гриппа НЕТбудущего

Таблица 2. Динамика анализов мочи и копрограммы у детей с ОР3 + ОКИ на фоне Арбидола

Препарат Порядок исследования Число детей Обнаружены патологические изменения

Моча Копрограмма

Арбидол I 75 20/26,7 47/62,6

II 68 2/2,9* 8/11,7*

Коэффициент улучшения 9,2 5,3

Контроль I 75 26/34,7 50/66,7

II 67 4/5,9* 21/31,3*

Коэффициент улучшения 5,9 2,13

I — показатели при поступлении; II — то же при выписке; * — различия показателей достоверны по отношению к 1 исследованию

вом исследовании у трети детей отмечалось повышенное содержание общего 1дЕ в сыворотке крови и у большинства — низкий уровень з1дА в носовых смывах (основной фактор местного иммунитета) (табл. 3).

При динамическом наблюдении у больных, получавших Арбидол, отмечалось достоверное повышение содержания в1дА (в 84,0 против 30,8% случаев — в контроле) и снижение уровня общего сывороточного IдЕ (в 49,3 против 7,7% случаев в сравниваемой группе).

Включение Арбидола в комплексную терапию оказывало положительное влияние и на динамику ин-терферонового статуса, способствуя повышению функциональной активности иммунокомпетентных клеток. На его фоне достоверно увеличивалась как спонтанная, так и индуцированная продукция ИфН-а и у, что сопровождалось повышением содержания этих цито-кинов в сыворотке крови пациентов (табл. 4).

Включение Арбидола в комплексную терапию детей способствовало достоверному сокращению длительности обнаружения антигенов респираторных вирусов, особенно возбудителей гриппа и КВИ, в соско-бах из носа. Уже на 2 сутки после его приема число положительных находок антигенов вирусов гриппа у детей достоверно уменьшилось с 14,7 до 4,1%, в отличие от детей контрольной группы, где различия не были достоверными (с 11,6 до 5,3%). Кроме того, в эти же сроки на фоне приема препарата наблюдалось более выраженное сокращение обнаружения числа микстинфекций — в 2,6 раз и только в 1,6 раз — на фоне базисной терапии. Достоверные различия сохранялись и на 3—4 сутки, когда у всех детей основной группы результаты обследования были отрицательными, а у пациентов контрольной число положительных находок составляло 10,5%.

Применение Арбидола не вызывало субъективных жалоб у детей, их родителей и обслуживающего персонала. Ни в одном случае не отмечено каких-либо нежелательных эффектов на введение препарата, осложняющих течение инфекционного процесса, в том числе и среди детей с проявлениями дермато- и респираторного аллергозов. Эти данные подтверждались динамикой уровня общего IдЕ (в контрольной группе у достоверно большего числа детей имело место его повышение).

Переносимость апробированного препарата была оценена, в основном, как хорошая (в 92,0% случаев) и лишь в 8,0% случаев — как удовлетворительная.

Заключение

Наблюдение за динамикой клинических и лабораторных показателей в исследуемых группах показало, что назначение Арбидола детям в возрасте ^ 2 лет в ранние сроки сочетанного поражения рес-

а. Лихорадка

б. Интоксикация

% д. Острый период заболевания

100-

р < 0,05

— Контроль

— Арбидол

Контроль супер Арбидол супер

Рисунок 1. Продолжительность симптомов (в днях) у детей с сочетанным поражением респираторного и ЖК трактов на фоне Арбидола

Таблица 3. Динамика уровня иммуноглобулинов у детей с ОР3 + ОКИ на фоне Арбидола

Частота выявления указанного уровня Ig у детей

IgE

Арбидол, п = 30 Контроль, п = 35 Арбидол, п = 30 Контроль, п = 30

I II I II I II I II

N 65,8 65,8 73,1 50,0 20,0 42,4** 20,0 16,4*

> N 34,2 34,2 26,9 50,0

< N 80,0 58,0*,** 80,0 83,6*

ft 32,9* 76,9 84,0** 30,8

49,3* 7,7 12,0** 58,2

= 17,8 15,4 4,0 9,1

M ± m 53,0 ± 6,1 44,0 ± 4,8 40,3 ± 6,3 55,4 ± 5,8 1,1 ± 0,05 1,4 ± 0,1* 1,2 ± 0,06 1,1 ± 0,04

п — число детей, I — при поступлении, II — при выписке; * — различия показателей достоверны по отношению к контролю

Таблица 4. Динамика показателей Ж статуса у детей с сочетанным поражением респираторного и ЖК трактов на фоне Арбидола

Тип IFN Порядок исследования Арбидол, п = 50 Контроль, п = 55

Уровень Динамика Уровень Динамика

> N N > N N ft 4 «

Продукция а-IFN in vitro Индуцир ованная I 30,0 70,0 30,9 69,1

II 16,0* 84,0* 62,0* 32,0 6,0 32,7 67,3 41,8 47,3 10,9

III 22,0* 78,0* 26,0 64,0 10,0 43,6 56,4 23,6 72,8 3,6

Спонтанная 38,0 42,0 78,2 21,8

64,0** 36,0 52,0 24,0* 24,0* 80,0 20,0 50,9 41,8 7,3

III 44,0* 56,0* 18,0 64,0 18 67,3 32,7 14,5 60,0 25,5

Сывороточный a-IFN 56,0 44,0 63,6 36,4

56,0 44,0 44,0* 36,0* 20,0 50,0 50,0 27,3 58,2 14,5

III 18,0 82,0 8,0 78,0 14,0 27,3 72,7 12,7 61,8 25,5

Продукция Y-IFN in vitro Индуцир ованная 100,0 0,0 100,0

96.0 4,0 80,0* 20,0 0,0 98,2 1,8 52,7 41,8 5,5

III 98,0 2,0 28,0 72,0 0,0 100,0 0,0 14,5 60,0 25,5

Спонтанная 32,0 68,0 30,9 69,1

32,0 68,0 46,0 32,0 22,0 36,4 63,6 40,0 32,7 27,3

III 22,0 78,0 16,0 58,0 26,0 23,6 76,4 12,7 52,8 34,5

Сывороточный Y-IFN 30,0 70,0 18,2 81,8

II 40* 60* 48,0* 28,0* 24,0 20,0 80,0 27,3 43,6 29,1

III 16,0 84,0 20,0 50,0 30,0 9,1 90,9 20,0 49,1 30,9

* — различия достоверны по отношению к контрольной группе

пираторного и ЖК трактов способствовало более быстрому выздоровлению пациентов. Имело место достоверное сокращение продолжительности основных проявлений инфекционного процесса (лихорадочного периода, интоксикации, катаральных симптомов в носоглотке и проявлений кишечного синдрома).

Введение препарата способствовало нормализации функций ведущих факторов защиты: достоверному повышению уровня в1дА в носовых смывах и способности лейкоцитов к индуцированной продукции интерферонов.

Кроме того, показана профилактическая эффективность Арбидола, проявлявшаяся достоверным умень-

шением числа внутрибольничных суперинфекций у детей основной группы.

Учитывая полученные данные о лечебной эффективности и безопасности введения препарата, можно рекомендовать включение Арбидола в комплексную терапию детей с сочетанным поражением респираторного и ЖК трактов.

Литература:

1. Опыт изучения ОРВИ с гастроинтестинальным синдромом у детей / Е. А. Дондурей и др. // Совр. технологии диагн. и лечения детей и подростков: Сб. науч. трудов. — СПб, 2005. — Вып. 2. — С. 62.

2. феклисова Л. В. Клинико-лабораторная характеристика кишечных и респираторных инфекций у детей: Автореф. дисс. ... д.м.н. — М., 1975. — 29 с.

3. Шастина Г. В. Морфологические изменения кишечника при острых респираторных вирусных, микоплазменной и сочетан-ных инфекциях: Автореф. дисс. ... д.м.н. — Л., 1988. — 30 с.

4. Эффективность Анаферона детского при смешанных инфекциях у детей / Е. А. Дондурей и др. // Детские инфекции. — 2006. — Т. 5, № 1. — С. 55—60.

5. Воротынцева Н. В. Острые кишечные инфекции у детей / Н. В. Воротынцева, Л. Н. Мазанкова. — М.: Медицина, 2001. — 480 с.

6. Сергеева Н. В. Клинико-патогенетическая характеристика острых кишечных инфекций вирусной этиологии у детей и тактика рациональной терапии: Автореф. дисс. ... к.м.н. — СПб, 2004. — 20 с.

7. Особенности вирусспецифического действия препарата арбидол / И. А. Ленева и др. // Арбидол: Новые данные. — М.: Мастерлек, 2004. — С. 3—13.

8. Ленева И. А. Механизм вирусспецифического действия препарата арбидол: Автореф. дисс. ... д.б.н. — СПб, 2005. — 34 с.

9. Дриневский В. П. Острые респираторные инфекции у детей и подростков: Практ. руководство / В. П. Дриневский, Л. В. Осидак, Л. М. Цыбалова. — СПб.: Спецлит., 2003. — 183 с.

10. Химиопрепараты в терапии гриппа и других респираторных вирусных инфекций у детей / В. П. Дриневский и др. // Антибиотики и химиотерапия. — 1998. — Т. 43. — Вып. 9. — С. 29—34.

11. Противовирусный препарат «Арбидол» как перспектива этиотропной терапии ротавирусной инфекции у детей /

B. ф. Учайкин и др. // Детские инфекции. — 2004. — № 3 (8). — С. 34—39.

12. Методические рекомендации по лабораторным методам диагностики гриппа и других ОР3 / Приложение 4 к Приказу Минздрава РАМП № 101/46 от 19.04.93. — 1995. —

C. 28—43.

13. Кетлинский С. А. Иммунология для врача / С. А. Кетлинский, Н. Н. Калинина. — СПб: Гиппократ, 1998. — 156 с.

14. Ершов ф. И. Система интерферона в норме и при патологии. — М.: Медицина, 1996. — 240 с.

дисбактериоз кишечника

как осложнение антибактериальной терапии

С. В. Бельмер

РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ, МОСКВА

В статье представлен анализ результатов коррекции антибиотикассоциированного дисбактериоза кишечника препаратом Линекс у 8 детей в возрасте от 6 до 12 мес. и 19 детей в возрасте от 1 года до 5 лет. Развитие дисбактериоза у этих детей можно было связать с применением пероральных антибиотиков из группы пенициллинов и цефалоспоринов по поводу острых заболеваний органов дыхания.

Ключевые слова: дисбактериоз кишечника, дети, пробиотики, Линекс

INTESTINAL DYSBACTERIOSIS AS POST-ANTIBACTERIAL-TREATMENT COMPLICATION

S. V. Belmer

Russian State Medical University, Moscow

The article presents the assessment data on the results of correction of antibioticassociated intestinal dysbacteriosis with the use of the Linex preparation (the examination involved eight infants from 6 to 12 months of age and nineteen children from 1 to 5 years of age). Progression of dysbacteriosis in the examined children could be assigned to the administration of peroral antibiotics belonging to the penicillin/ cephalosporin group that are used to cure disorders in the respiratory system.

Key terms: intestinal dysbacteriosis, infants/children, pro-biotics, Linex

Микробиоценоз желудочно-кишечного тракта в значительной степени определяет состояние здоровья человека, являясь, по-существу, органом, ответственным за ряд ключевых метаболических процессов в организме. Многочисленные факторы, влияющие на состав кишечной микрофлоры, способны нарушить течение физиологических процессов и даже привести к тяжелым патологическим состояниям. Качественное и/или количественное изменение состава кишечной микрофлоры называют дисбактериозом (дисбиозом, в более широком смысле) кишечника. Дисбактериоз всегда вторичен. Частой причиной его развития являются заболевания органов пищеварения, в первую очередь, сопровождающиеся нарушениями переваривания и кишечного всасывания, приводящими к изменению условий существования микроорганизмов. Другая причина развития дисбактериоза кишечника — применение антибиотиков, прямо подавляющих жизнедеятельность кишечных микроорганизмов и существенно меняющих

«микробный пейзаж» желудочно-кишечного тракта. Дисбактериоз кишечника, не являясь заболеванием (следовательно, он не может быть диагнозом), представляет собой важный патологический процесс в желудочно-кишечном тракте, который следует учитывать при определении тактики лечения больного.

Комплекс патологических сдвигов в составе кишечной микрофлоры с соответствующими клиническими проявлениями, связанный с дисбактериозом, развившимся вследствие применения антибиотиков, в зарубежной литературе часто обозначают как антибиотикассоцииро-ванная диарея (antibiotic associated diarrhea). В то же время, термин «антибиотикассоциированный дисбак-териоз кишечника» (ААД) можно считать более патогенетически обоснованным. Частота ААД, по данным различных авторов, колеблется от 5 до 39%. Естественно, что у этих пациентов практически всегда эндоскопически и гистологически можно выявить признаки колита, что послужило основанием для применения