КОМПОЗИЦИИ, АППЛИКАТОРЫ, НАБОРЫ С КОНЪЮГИРОВАННЫМ ЭСТРОГЕНОМ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

1. Аппликатор, содержащий единичную однократную дозу монофазной фармацевтической композиции, содержащей конъюгированный эстроген и гидрофильный или липофильный эксципиент, где вязкость композиции составляет больше, чем приблизительно 1 Пуаз и меньше, чем приблизительно 30000 Пуаз.
2. Аппликатор по п.1, где конъюгированный эстроген включает два или более конъюгированных эстрогенов.
3. Аппликатор по п.1, где конъюгированный эстроген включает эстронсульфат натрия, эквилинсульфат натрия, 17α-дигидроэквилинсульфат натрия, 17β-дигидроэквилинсульфат натрия, 17α-эстрадиолсульфат натрия, 17β-эстрадиолсульфат натрия, эквиленинсульфат натрия, 17α-дигидроэквиленинсульфат натрия, 17β-дигидроэквиленинсульфат натрия или их сочетание.
4. Аппликатор по п.1, где конъюгированный эстроген включает эстронсульфат натрия, эквилинсульфат натрия, 17α-дигидроэквилинсульфат натрия, 17β-дигидроэквилинсульфат натрия, 17α-эстрадиолсульфат натрия, 17β-эстрадиолсульфат натрия, эквиленинсульфат натрия, 17α-дигидроэквиленинсульфат натрия, 17β-дигидроэквиленинсульфат натрия, Δ8,9-дегидроэстронсульфат натрия или их сочетание.
5. Аппликатор по п.1, где конъюгированный эстроген состоит из сочетания эстронсульфата натрия, эквилинсульфата натрия, 17α-дигидроэквилинсульфата натрия, 17β-дигидроэквилинсульфата натрия, 17α-эстрадиолсульфата натрия, 17β-эстрадиолсульфата натрия, эквиленинсульфата натрия, 17α-дигидроэквиленинсульфата натрия и 17β-дигидроэквиленинсульфата натрия.
6. Аппликатор по п.1, где конъюгированный эстроген состоит из сочетания эстронсульфата натрия, эквилинсульфата натрия, 17α-дигидроэквилинсульфата натрия, 17β-дигидроэквилинсульфата натрия, 17α-эстрадиолсульфата натрия, 17β-эстрадиолсульфата натрия, эквиленинсульфата натрия, 17α-дигидроэквиленинсульфата натрия, 17β-дигидроэквиленинсульфата натрия и Δ8,9-дегидроэстронсульфата натрия.
7. Аппликатор по п.1, где композиция содержит гидрофильную фазу.
8. Аппликатор по п.7, где композиция содержит фармацевтически приемлемый гидрофильный эксципиент, выбранный из группы, состоящей из воды, глицерина, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, полиола, спирта и их сочетаний.
9. Аппликатор по п.1, где композиция содержит липофильную фазу.
10. Аппликатор по п.9, где композиция содержит фармацевтически приемлемый липофильный эксципиент, выбранный из группы, состоящей из сложных эфиров глицерина и жирных кислот, моноглицеридов, диглицеридов, триглицеридов и их сочетаний.
11. Аппликатор по п.9, где композиция содержит фармацевтически приемлемый липофильный эксципиент, выбранный из группы, состоящей из сложных эфиров глицерина и жирных кислот с длиной цепи от 4 до 24 атомов углерода и их сочетаний.
12. Аппликатор по п.9, где композиция содержит фармацевтически приемлемый липофильный эксципиент, выбранный из группы, состоящей из лауриновой кислоты, пальмитиновой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой кислоты, линоленовой кислоты, стеариновой кислоты, миристиновой кислоты и их сочетаний.
13. Аппликатор по п.1, где композиция содержит фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы, состоящей из щелочного средства, стабилизатора, связывающего средства, растворителя, поверхностно-активного вещества, увлажнителя, буферного средства и их сочетаний.
14. Аппликатор по п.13, где щелочное средство представляет собой неорганическое основание, выбранное из группы, состоящей из гидроксидов и оксидов щелочных металлов, щелочноземельных металлов и их сочетаний.
15. Композиция по п.13, где щелочное средство представляет собой органическое основание, содержащее амин.
16. Аппликатор по п.13, где стабилизатор выбран из группы, состоящей из метилпарабена, пропилпарабена, трет-бутилгидрохинона, бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, аскорбиновой кислоты и ее сложных эфиров, витамина E и его сложных эфиров, бисульфита натрия, метабисульфита натрия, 3-дегидрошикимовой кислоты, токоферолов и их сложных эфиров, алкилгаллатов, хелатирующих средств, ЭДТА, динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, лимонной кислоты, бензилового спирта и их сочетаний.
17. Аппликатор по п.13, где связывающее средство выбрано из группы, состоящей из гидрогенизированного растительного масла, полиэтиленгликоля, цетилового спирта, воска из сложных цетиловых эфиров, микрокристаллического воска, парафина, этилового спирта, стеарилового спирта, лаурилового спирта, миристилового спирта, цетостеарилового спирта, белого воска, желтого воска, пчелиного воска, канделильского воска, хлопкового воска, карнаубского воска, воска гвоздичного перца, воска из рисовых отрубей, карбомера, гидроксипропилметилцеллюлозы, гипромеллозы, крахмала, метилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы и их сочетаний.
18. Аппликатор по п.13, где растворитель выбран из группы, состоящей из воды, глицерина, обезвоженного спирта, сложных эфиров глицерина и жирных кислот, лауриловых макроголглицеридов, эфиров полиоксиэтиленалкилов и их сочетаний.
19. Аппликатор по п.13, где поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, полисорбата 80, полоксамера, лауриловых макроголглицеридов, эфиров полиоксиэтиленалкилов и их сочетаний.
20. Аппликатор по п.13, где увлажнитель выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, глицерина, полиола, производных полиолов и их сочетаний.
21. Аппликатор по п.13, где буферное средство выбрано из группы, состоящей из буферов Tris, Tris-ЭДТА, Tris-ацетата, Tris-фосфата, Tris-глицина, фосфатных буферов, фосфата натрия, двухосновного фосфата натрия, фосфата калия, бикарбонатных буферов, ацетатных буферов, аммонийных буферов, цитратных буферов, буферов из органических кислот, цвиттерионных буферов и их производных и сочетаний.
22. Аппликатор по п.1, где композиция по существу не содержит этанола.
23. Аппликатор по п.1, где единичная однократная доза содержит конъюгированный эстроген в количестве приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 10 мг от общей композиции.
24. Аппликатор по п.1, где единичная однократная доза содержит композицию в количестве приблизительно от 100 мг до приблизительно 5 г.
25. Аппликатор по п.1, где единичная однократная доза содержит конъюгированный эстроген в количестве приблизительно от 0,02% до приблизительно 5% от общей массы фармацевтической композиции.
26. Аппликатор по п.1, где аппликатор представляет собой вагинальный аппликатор.
27. Аппликатор по п.1, где вязкость композиции составляет больше, чем приблизительно 1 Пуаз и меньше, чем приблизительно 30000 Пуаз, и где композиция способна покрывать приблизительно до 90% от рассчитанной площади поверхности влагалища человека.
28. Аппликатор по п.1, где вязкость композиции составляет больше, чем приблизительно 1 Пуаз и меньше, чем приблизительно 30000 Пуаз, и где диффузия эстрона или эквилина из композиции через целлюлозоацетатную мембрану составляет приблизительно от 60% до приблизительно 90% за 6 ч.
29. Аппликатор по п.1, где вязкость композиции составляет больше, чем приблизительно 1 Пуаз и меньше, чем приблизительно 30000 Пуаз, и где диффузия эстрона или эквилина из композиции через ткань влагалища человека составляет приблизительно от 30% до приблизительно 90% за 24 ч.
30. Монофазная фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) конъюгированный эстроген и гидрофильный или липофильный эксципиент,
(b) где вязкость композиции составляет больше, чем приблизительно 1 Пуаз и меньше, чем приблизительно 30000 Пуаз, и
(c) где композиция способна покрывать приблизительно до 90% от рассчитанной площади поверхности влагалища человека
31. Монофазная фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) конъюгированный эстроген и гидрофильный или липофильный эксципиент,
(b) где вязкость композиции составляет больше, чем приблизительно 1 Пуаз и меньше, чем приблизительно 30000 Пуаз, и
(c) где диффузия эстрона или эквилина из композиции через целлюлозоацетатную мембрану составляет приблизительно от 60% до приблизительно 90% за 6 ч.
32. Монофазная фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) конъюгированный эстроген и гидрофильный или липофильный эксципиент,
(b)где вязкость композиции составляет больше, чем приблизительно 1 Пуаз и меньше, чем приблизительно 30000 Пуаз, и
(c) где диффузия эстрона или эквилина из композиции через ткань влагалища человека составляет приблизительно от 30% до приблизительно 90% за 24 ч.
33. Набор, содержащий один или несколько аппликаторов, где каждый аппликатор, содержит единичную однократную дозу монофазной фармацевтической композиции, содержащей конъюгированный эстроген и гидрофильный или липофильный эксципиент, где вязкость композиции составляет больше, чем приблизительно 1 Пуаз и меньше, чем приблизительно 30000 Пуаз.
34. Набор по п.33, где аппликатор представляет собой вагинальный аппликатор.
35. Набор по п. 33, дополнительно содержащий напечатанные инструкции по применению набора.
36. Способ лечения состояния при менопаузе у нуждающихся в этом субъектов женского пола, где способ включает введение субъекту женского пола единичной однократной дозы монофазной фармацевтической композиции, содержащей конъюгированный эстроген и гидрофильный или липофильный эксципиент,
где аппликатор, содержит единичную однократную дозу, и
где вязкость композиции составляет больше, чем приблизительно 1 Пуаз и меньше, чем приблизительно 30000 Пуаз.
37. Способ по п.36, где способ включает введение через слизистые.
38. Способ по п.36, где композицию вводят, по меньшей мере, один раз в сутки в течение, по меньшей мере, 2 последующих дней.
39. Способ по п.36, где композицию вводят, по меньшей мере, один раз в сутки в течение, по меньшей мере, 7 последующих дней.
40. Способ по п.36, где композицию вводят, по меньшей мере, дважды в неделю в течение, по меньшей мере, 1 недели.
41. Способ по п.36, где композицию вводят, по меньшей мере, дважды в неделю в течение, по меньшей мере, 2 недель.
42. Способ по п.36, где композицию вводят (a) по меньшей мере, один раз в сутки в течение, по меньшей мере, 7 последующих дней, а затем (b) по меньшей мере, дважды в неделю в течение, по меньшей мере, 2 недель.
43. Способ по п.36, где композицию вводят (a) по меньшей мере, один раз в сутки в течение от 2 до 13 последующих дней, а затем (b) по меньшей мере, дважды в неделю в течение, по меньшей мере, 2 недель.
44. Способ по п.36, где состояние при менопаузе выбрано из группы, состоящей из сухости влагалища, боли при половом контакте, увеличенного риска инфекций, неспособности контролировать мочеиспускание (недержания), увеличенной частоты инфекций мочевых путей, атрофии влагалища, крауроза наружных половых органов, приливов и ночной потливости, утомляемости, эмоциональных изменений (перепады настроения и изменения в половом влечении), нарушений сна (бессонницы), сухой кожи и волос, увеличенного роста волос на лице и теле, ломоты и боли в суставах, головных болей, учащенного сердцебиения (быстрые нерегулярные сердечные сокращения), влагалищного зуда, остеопороза и общего зуда.
45. Способ по п.36, обеспечивающий системное лечение состояния при менопаузе.
46. Способ доставки аппликатора по п.1 нуждающейся в этом женщине, включающий:
(a) регистрацию в читаемом компьютером носителе информации удостоверения доктора, допущенного до выписки аппликатора;
(b) предоставление женщине консультативной информации относительно риска связанного с аппликатором;
(c) получение информированного согласия женщины на получение аппликатора, несмотря на риск;
(d) регистрацию женщины в читаемом компьютером носителе после получения информированного согласия; и
(e) разрешение женщине допуска к аппликатору.