ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОНЪЮГАТЫ ИЗ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АГЕНТОВ, СВЯЗЫВАЮЩИХ cMET, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства, содержащий связывающий агент и полезную нагрузку,
где связывающий агент включает:
(i) две или более из CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, которые представляют собой полипептидные последовательности гипервариабельной области легкой цепи (CDR-L), где CDR-L1 выбрана из аминокислотных последовательностей из SEQ ID NO: 1-15, CDR-L2 выбрана из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 16-25, а CDR-L3 выбрана из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 26-36, и
(ii) две или более из CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, которые представляют собой полипептидные последовательности гипервариабельной области тяжелой цепи (CDR-H),
где CDR-H1 выбрана из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 50-61, CDR-H2 выбрана из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 62-78, и CDR-H3 выбрана из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 79-93, а
полезная нагрузка включает пирролобензодиазепиновый токсин и связывающую группу;
где пирролобензодиазепиновый токсин ковалентно связан со связывающей группой, связывающая группа ковалентно связана со связывающим агентом, а связывающий агент специфически связывается с внеклеточным доменом фактора мезенхимально-эпителиального перехода (cMET).
2. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства по п. 1, где пирролобензодиазепиновый токсин имеет структуру химической формулы I:
1
2
где Z и Z оба представляют собой N;
3
4
Z и Z оба представляют собой C;
двойные линии с пунктиром  представляют собой одинарную связь или двойную связь;
3
4
1-4
1
2
1-5
3-6
2-5
5
n составляет от 1 до 10; каждый из R и Rнезависимо представляет собой H или Cалкоксил, а каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из H, Cалкила, Cциклоалкила, Cалкенила и фенила, при необходимости замещенного R;
5
2
6
7
где R выбран из группы, состоящей из –NH, –NHR и пиперазинила, замещенного R, имеющего структуру
,
6
7
1-5
где R включает связывающую группу, а R представляет собой H или Cалкил;
1
2
1
2
1
2
1
2
3
X отсутствует, является защитной группой или включает связывающую группу; X отсутствует, является защитной группой или включает связывающую группу; только один из X, X, R и R включает связывающую группу, а каждый из Y и Y независимо отсутствует, является ОН или SOH;
при условии, что:
1
(i) когда Х включает связывающую группу,  представляет собой N-С,
2
(ii) когда Х включает связывающую группу,  представляет собой N-С,
1
(iii) когда Х включает защитную группу,  представляет собой N-С, и
2
(iv) когда Х включает защитную группу,  представляет собой N-С,
где отсутствие фрагмента указывает на его отсутствие или присутствие одного или нескольких атомов водорода для достижения необходимой валентности.
3. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства п. 1 или 2, где связывающая группа включает структуру химической формулы A:
,
где звездочка указывает точку присоединения к пирролобензодиазепиновому токсину;
волнистой линией обозначена точка присоединения к связывающему агенту; m составляет от 1 до 20; q составляет от 0 до 10, а E является соединительной группой.
4. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства по п. 1 или 2, где связывающая группа включает структуру химической формулы B:
,
где звездочка указывает точку присоединения к пирролобензодиазепиновому токсину; волнистой линией обозначена точка присоединения к связывающему агенту; E представляет собой соединительную группу; v составляет от 0 до 10, а u равен 0 или 1;
где в случае, если u равен 1, t составляет от 1 до 10.
5. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства по любому из пп. 2-4, где защитная группа имеет следующую структуру (D):
,
где звездочка указывает точку присоединения к пирролобензодиазепиновому токсину, а w составляет от 1 до 5.
6. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства по п. 1, где полезная нагрузка включает структуру, выбранную из группы, состоящей из
,
где m равен 8;
,
2
где m равен 8, p равен 3, а X представляет собой защитную группу;
,
где m равен 8;
,
где t равен 8, а v равен 1; и
,
где волнистая линия указывает точку присоединения к связывающему агенту.
2
7. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства по п. 6, где защитная группа X имеет следующую структуру (D):
,
где звездочка указывает точку присоединения к нагрузке, а w составляет от 1 до 5.
8. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства по любому из пп. 1-7, где связывающий агент представляет собой антитело или его связывающий фрагмент.
9. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства по любому из пп. 1-8, где связывающий агент связывается специфически с cMET человека, cMET обезьяны или cMET крысы.
10. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства по любому из пп. 1-9, где связывающий агент специфически связывается с внеклеточным доменом варианта cMET.
11. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства по любому из пп. 1-10, где связывающий агент включает:
CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9 или 10;
CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24 или 25;
CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 34 или 35;
CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 58 или 59;
CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 70 или 71; и
CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 87 или 88.
12. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства по любому из пп. 1-11, имеющий вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 105, 106, 107 и 108, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 46, 47, 48 и 49.
13. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства по любому из пп. 1-12, где последовательность легкой цепи содержит SEQ ID NO: 47, а последовательность тяжелой цепи содержит SEQ ID NO: 108.
14. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства по любому из пп. 1-13 для применения в лечении субъекта, имеющего или предположительно имеющего неопластическое заболевание или рак.
15. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства по п. 14, где неопластическое заболевание или рак включает карциному, саркому, нейробластому, глиобластому, миелому, лимфому, меланому, или солидную опухоль, или опухоль мягких тканей.
16. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства по п. 15, где неопластическое заболевание или рак включает рак мочевого пузыря, рак молочной железы, колоректальный рак, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак пищевода, рак печени, гепатоцеллюлярный рак, гипофарингеальный рак, рак легкого, аденокарциному, рак яичника или рак почки.
17. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства по п. 15 или 16, где неопластическое заболевание или рак включает аденокарциному поджелудочной железы, нейроэндокринный рак поджелудочной железы, колоректальную аденокарциному, злокачественное новообразование тонкой кишки, холангиокарциному, немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ), карциному щитовидной железы, рак пищевода или пищеводно-желудочного перехода (ПЖП), аденокарциному желудка, гепатоцеллюлярную карциному, плоскоклеточную карциному головы и шеи, злокачественное новообразование женских половых путей, карциному молочной железы, трижды негативный рак молочной железы, мелкоклеточную карциному легкого, рак поверхностного эпителия яичника, ретроперитонеальную или перитонеальную саркому, аденокарциному простаты, стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта, глиобластому или неэпителиальный рак яичника.