СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ СТАБИЛЬНЫХ ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И ИХ КОМПОЗИЦИИ

1. Способ введения фармацевтически активного соединения пациенту, включающий стадии:
(a) получение порошкообразной композиции, содержащей фармацевтически активное соединение и белок или гидролизированный белок, где белок или гидролизированный белок имеет массу от 500 Да до 10000000 Да;
(b) смешивание порошкообразной композиции с жидкостью или полутвердым продуктом, с получением стабильного раствора или дисперсии, в которой белок или гидролизированный белок является связанным с фармацевтически активным соединением; и
(c) пероральное введение раствора или дисперсии пациенту.
2. Способ по п.1, где фармацевтически активное соединение и белок или гидролизированный белок присутствуют при отношении от 1:1 до 1:1000; или где композиция содержит от 1% до 30% (мас./мас.) фармацевтически активного соединения и от 90% до 99% (мас./мас.) белка или гидролизованного белка.
3. Способ по п.2, где белок или гидролизированный белок имеет массу от 500 Да до 1000000 Да.
4. Способ по п.1, где композиция является денатурированной или частично денатурированной.
5. Способ по п.1, где размер частиц порошка составляет от 1 до 100 меш.
6. Способ по п.1, где жидкость представляет собой воду или водный раствор.
7. Способ по п.1, где вязкость дисперсии составляет от 1 сП до 450 сП или от 50000 сП до 200000 сП.
8. Способ по п.1, где фармацевтически активное соединение составляет меньше, чем 500 Да.
1A
2
9. Способ по п.1, где фармацевтически активное соединение представляет собой одно или несколько соединений из агонистов рецепторов 5-HT, антагонистов рецепторов 5-HT, агонистов α-адренергических рецепторов, антагонистов α-адренергических рецепторов, агонистов β-адренергических рецепторов, антагонистов β-адренергических рецепторов, ингибиторов ацетилхолинэстеразы, анестезирующих средств, антагонистов рецепторов ангиотензина, ингибиторов ангиотензин-преобразующего фермента, антибиотиков, антихолинергических агентов, антикоагулянтов, антиконвульсантов, антидепрессантов, противодиабетических агентов, противогрибковых агентов, противовоспалительных агентов, антигистаминных средств, антипсихотических агентов, агентов против агрегации тромбоцитов, противовирусных агентов, анксиолитических агентов, лекарственных средств, понижающих уровень холестерина, агонистов допамина, антагонистов допамина, ингибиторов эйкозаноидов, глюкокортикоидов, агентов, блокирующих ионные каналы, ингибиторов моноаминоксидазы B, антагонистов рецепторов N-метил d-аспартата, ингибиторов повторного захвата норэпинефрина, простагландинов, ингибиторов протонного насоса, антагонистов ренина, серотонинэргических средств, стероидных противовоспалительных агентов, трициклических соединений, агонистов тромбоксана A2, триптанов, вазодилаторов или нутрицевтиков.
10. Способ по п.1, где белок или гидролизированный белок представляет собой один или несколько белков из желатина, казеина, сывороточного белка, альбумина или белка сои.
11. Способ по п.10, где желатин выбирают из группы, состоящей из желатина типа A и желатина типа B; где сывороточный белок выбирают из группы, состоящей из альфа-лактальбумина, бета-лактоглобулина, бычьего сывороточного альбумина, гликомакропептида, иммуноглобулина, лактоферрина и лактопероксидазы; где альбумин выбирают из группы, состоящей из бычьего сывороточного альбумина и сывороточного альбумина человека; или где белок сои, выбирают из группы, состоящей из β-конглицинина и глицинина.
12. Способ по п.10, где белок или гидролизированный белок содержит от 70% до 95% (мас./мас.) сывороточного белка или от 80% до 95% (мас./мас.) казеина.
13. Способ по п.1, где композиция дополнительно содержит один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из агентов, усиливающих поглощение, противомикробных агентов, антиоксидантов, буферных агентов, красителей, диспергирующих агентов, ароматизирующих агентов, консервантов, солюбилизирующих агентов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, подсластителей, агентов, маскирующих вкус, агентов, контролирующих вязкость, и витаминов.
14. Способ по п.13, где агент выбирают из группы, состоящей из ахитозана, желатина типа A и желатина типа B; где противомикробный агент выбирают из группы, состоящей из метилпарабена, пропилпарабена, бензоата натрия, пропилбензоата, сорбата натрия, сорбата калия и сорбата кальция; где количество буферного агента приводит к получению дисперсии, имеющей pH от 6-8 или 6,8-7,2; где буферный агент выбирают из группы, состоящей из лимонной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, фосфорной кислоты и их фармацевтически приемлемых солей; где диспергирующий агент выбирают из группы, состоящей из поливинилпирролидина, алкилгидрокси целлюлозы, декстрина, циклодекстрина и полигидрокси спирта; где консервант выбирают из группы, состоящей из этилендиаминтетрауксуной кислоты и сложного 4-гидроксибензойного эфира; где солюбилизирующий агент выбирают из группы, состоящей из полиэтиленгликоля с массой от 200 Да до 1000 Да, сорбитола, полиола гликоля и дипропиленгликоля полиэтилена; где стабилизирующий агент выбирают из группы, состоящей из глицерина, пентаэритритола и альгината натрия; где поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из полиоксиглицерида, каприлата, лаурата, олеата, простого моноэтилового эфира, неионного поверхностно-активного вещества на основе сорбитана, поверхностно-активного вещества на основе полиоксиэтилена сорбитана, смеси эмульгаторов, и токоферол полиэтиленгликоль 1000 сукцината; где подсластитель выбирают из группы, состоящей из сложного L-аспартилфенилаланинметилового эфира, соли сахарина из стевии, цикламатной соли, ацефульфама-K, аспартама, сукралозы, глицирризаната, глюкозы, ксилозы, рибозы, маннозы, фруктозы, декстрозы, сорбитола, маннитола, тимидина и монеллина; где агент, маскирующий вкус, выбирают из группы, состоящей из альгината натрия, ксантановой смолы, каррагенана, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы или натрий карбоксиметилцеллюлозы; или где агент, контролирующий вязкость, выбирают из группы, состоящей из желатина, альгиновой кислоты, агарозы, агара, каррагенана, ксантановой смолы, смолы плодов рожкового дерева, гуаровой смолы, смолы трагаканта, смолы карая, природной смолы, метилцеллюлозы, глюкоманнана, галактоманнана и гуламана.
15. Порошкообразная композиция, содержащая:
фармацевтически активное соединение и
белок или гидролизированный белок с массой больше, чем 500 кДа,
где композиция, когда смешивается с жидкостью или полутвердым продуктом, образует стабильный раствор или дисперсию, пригодную для перорального введения, в которой белок или гидролизированный белок является связанным с фармацевтически активным соединением.
16. Композиция по п.15, где фармацевтически активное соединение и белок или гидролизированный белок присутствуют при отношении от 1:1 до 1: 1000 или где композиция содержит от 1% до 30% (мас./мас.) фармацевтически активного соединения и от 90% до 99% (мас./мас.) белка или гидролизованного белка.
17. Композиция по п.15, где композиция является денатурированной или частично денатурированной.
18. Композиция по п.15, где размер частиц порошка составляет от 1 до 100 меш.
19. Композиция по п.15, где жидкость представляет собой воду или водный раствор.
20. Композиция по п.15, где вязкость дисперсии составляет от 1 до 450 сП, или от 50000 сП до 200000 сП.
21. Композиция по п.15, где фармацевтически активное соединение имеет массу больше, чем 500 Да.
1A
2
22. Композиция по п.15, где фармацевтически активное соединение представляет собой одно или несколько соединений из агонистов рецепторов 5-HT, антагонистов рецепторов 5-HT, агонистов α-адренергических рецепторов, антагонистов α-адренергических рецепторов, агонистов β-адренергических рецепторов, антагонистов β-адренергических рецепторов, ингибиторов ацетилхолинэстеразы, анестезирующих средств, антагонистов рецепторов ангиотензина, ингибиторов ангиотензин-преобразующего фермента, антибиотиков, антихолинергических агентов, антикоагулянтов, антиконвульсантов, антидепрессантов, противодиабетических агентов, противогрибковых агентов, противовоспалительных агентов, антигистаминных средств, антипсихотических агентов, агентов против агрегации тромбоцитов, противовирусных агентов, анксиолитических агентов, лекарственных средств, понижающих уровень холестерина, агонистов допамина, антагонистов допамина, ингибиторов эйкозаноидов, глюкокортикоидов, агентов, блокирующих ионные каналы, ингибиторов моноаминоксидазы B, антагонистов рецепторов N-метил d-аспартата, ингибиторов повторного захвата норэпинефрина, простагландинов, ингибиторов протонного насоса, антагонистов ренина, серотонинэргических средств, стероидных противовоспалительных агентов, трициклических соединений, агонистов тромбоксана A2, триптанов, вазодилаторов или нутрицевтиков.
23. Композиция по п.15, где белок или гидролизированный белок представляет собой один или несколько белков из желатина, казеина, сывороточного белка, альбумина или белка сои.
24. Композиция по п.23, где желатин выбирают из группы, состоящей из желатина типа A и желатина типа B; где сывороточный белок выбирают из группы, состоящей из альфа-лактальбумина, бета-лактоглобулина, бычьего сывороточного альбумина, гликомакропептида, иммуноглобулина, лактоферрина и лактопероксидазы; где альбумин выбирают из группы, состоящей из бычьего сывороточного альбумина и сывороточного альбумина человека, или где белок сои выбирают из группы, состоящей из β-конглицинина и глицинина.
25. Композиция по п.23, где белок или гидролизированный белок содержит от 70% до 95% (мас./мас.) сывороточного белка или от 80% до 95% (мас./мас.) казеина.
26. Композиция по п.15, дополнительно содержащая один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из агентов, усиливающих поглощение, противомикробных агентов, антиоксидантов, буферных агентов, красителей, диспергирующих агентов, ароматизирующих агентов, консервантов, солюбилизирующих агентов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, подсластителей, агентов, маскирующих вкус, агентов, контролирующих вязкость, и витаминов.
27. Композиция по п.26, где агент, усиливающий поглощение, выбирают из группы, состоящей из ахитозана, желатина типа A и желатина типа B; где противомикробный агент выбирают из группы, состоящей из метилпарабена, пропилпарабена, бензоата натрия, пропилбензоата, сорбата натрия, сорбата калия и сорбата кальция; где количество буферного агента приводит к получению дисперсии, имеющей pH от 6 до 8 или от 6,8 до 7,2; где буферный агент выбирают из группы, состоящей из лимонной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, фосфорной кислоты и их фармацевтически приемлемых солей; где диспергирующий агент выбирают из группы, состоящей из поливинилпирролидина, алкилгидрокси целлюлозы, декстрина, циклодекстрина и полигидрокси спирта; где консервант выбирают из группы, состоящей из этилендиаминтетрауксуной кислоты и сложного 4-гидроксибензойного эфира; где солюбилизирующий агент выбирают из группы, состоящей из полиэтиленгликоля с массой от 200 Да до 1000 Да, сорбитола, полиола гликоля и дипропиленгликоля полиэтилена; где стабилизирующий агент выбирают из группы, состоящей из глицерина, пентаэритритола и альгината натрия; где поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из полиоксиглицерида, каприлата, лаурата, олеата, простого моноэтилового эфира, неионного поверхностно-активного вещества на основе сорбитана, поверхностно-активного вещества на основе полиоксиэтилена сорбитана, смеси эмульгаторов и токоферол полиэтиленгликоль 1000 сукцината; где подсластитель выбирают из группы, состоящей из сложного L-аспартилфенилаланинметилового эфира, соли сахарина из стевии, цикламатной соли, ацефульфама-K, аспартама, сукралозы, глицирризаната, глюкозы, ксилозы, рибозы, маннозы, фруктозы, декстрозы, сорбитола, маннитола, тимидина и монеллина; где агент, маскирующий вкус, выбирают из группы, состоящей из альгината натрия, ксантановой смолы, каррагенана, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, макрокристаллической целлюлозы и натрий карбоксиметилцеллюлозы; где агент, контролирующий вязкость, выбирают из группы, состоящей из желатина, альгиновой кислоты, агарозы, агара, каррагенана, ксантановой смолы, смолы плодов рожкового дерева, гуаровой смолы, смолы трагаканта, смолы карая, природной смолы, метилцеллюлозы, глюкоманнана, галактоманнана и гуламана.
28. Жидкий или полутвердый препарат, полученный посредством смешивания порошкообразной композиции по любому из пп.15-27 с жидкостью или полутвердым продуктом.
29. Жидкий препарат по п.28, где жидкость представляет собой водный раствор; и/или где pH находится в пределах между 6 и 8 или в пределах между 6,8 и 7,2.
30. Жидкий препарат по п.28, где вязкость составляет от 1 сП до 450 сП или от 50000 сП до 200000 сП.
31. Способ получения порошкообразной композиции, включающий:
диспергирование белка или гидролизированного белка в водном растворе при первой температуре, находящейся в пределах от 10°C до 50°C, с получением смеси белков;
добавление к смеси белков эффективного количества фармацевтически активного соединения;
до или после добавления соединения к смеси белков, нагревание смеси белков до второй температуры, находящейся в пределах от 23°C до 60°C, где количество белка или гидролизованного белка является избыточным по отношению к эффективному количеству соединения;
охлаждение смеси до третьей температуры, находящейся в пределах от 5°C до 23°C; и
выделение смеси из водного раствора, с получением порошкообразной композиции.
32. Способ по п.31, где белок или гидролизированный белок представляет собой один или несколько белков из желатина, казеина, сывороточного белка, альбумина или белка сои.
33. Способ по п.31, где водный раствор представляет собой воду или буфер и/или где буфер имеет pH между 6 и 8.
34. Способ по п.31, где водный раствор дополнительно содержит один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из агентов, усиливающих поглощение, противомикробных агентов, антиоксидантов, буферных агентов, красителей, диспергирующих агентов, ароматизирующих агентов, консервантов, солюбилизирующихз агентов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, подсластителей, агентов, маскирующих вкус, агентов, контролирующих вязкость, и витаминов.
35. Способ по п.31, где первая температура находится в пределах от 20°C до 25°C; где вторая температура находится в пределах от 25°C до 37°C и/или третья температура находится в пределах от 23°C до 37°C.
36. Набор, содержащий:
(a) порошкообразную композицию, которая может быть смешана с жидкостью с получением стабильного раствора или дисперсии, пригодной для перорального введения пациенту, указанная композиция содержит:
i. 1-30% (мас./мас.) фармацевтически активного соединения и
ii. 70-99% (мас./мас.) белка или гидролизованного белка с массой больше, чем 500 кДа, где указанное соединение является связанным с указанным белком;
(b) жидкость и
(c) инструкции по смешиванию порошкообразной композиции с жидкостью.
1A
2
37. Набор по п.36, где порошкообразная композиция содержит фармацевтически активное соединение, выбранное из группы, состоящей из агонистов рецепторов 5-HT, антагонистов рецепторов 5-HT, агонистов α-адренергических рецепторов, антагонистов α-адренергических рецепторов, агонистов β-адренергических рецепторов, антагонистов β-адренергических рецепторов, ингибиторов ацетилхолинэстеразы, анестезирующих средств, антагонистов рецепторов ангиотензина, ингибиторов ангиотензин-преобразующего фермента, антибиотиков, антихолинергических агентов, антикоагулянтов, антиконвульсантов, антидепрессантов, противодиабетических агентов, противогрибковых агентов, противовоспалительных агентов, антигистаминных средств, антипсихотических агентов, агентов против агрегации тромбоцитов, противовирусных агентов, анксиолитических агентов, лекарственных средств, понижающих уровень холестерина, агонистов допамина, антагонистов допамина, ингибиторов эйкозаноидов, глюкокортикоидов, агентов, блокирующих ионные каналы, ингибиторов моноаминоксидазы B, антагонистов рецепторов N-метил d-аспартата, ингибиторов повторного захвата норэпинефрина, простагландинов, ингибиторов протонного насоса антагонистов ренина, серотонинэргических средств, стероидных противовоспалительных агентов, трициклических соединений, агонистов тромбоксана A2, триптанов, вазодилаторов или нутрицевтиков; или где порошкообразная композиция содержит белок или гидролизированный белок, выбранный из группы, состоящей из желатина, казеина, сывороточного белка, альбумина и белка сои.
38. Набор по п.36, где жидкость содержит один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из агентов, усиливающих поглощение, противомикробных агентов, антиоксидантов, буферных агентов, красителей, диспергирующих агентов, ароматизирующих агентов, консервантов, солюбилизирующих агентов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, подсластителей, агентов, маскирующих вкус, агентов, контролирующих вязкость, и витаминов.