Значение современных методов функциональной диагностики в клинических исследованиях лекарственных средств, применяемых в кардиологической практике

© КОЛЛЕКТИВАВТОРОВ, 2014 УДК 615.22+615.036.8

Значение современных методов функциональной диагностики в клинических исследованиях лекарственных средств, применяемых в кардиологической практике

А.Б. Прокофьев, С.Г. Руднев, В.Ф. Маринин, И.В. Кукес

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127051, Москва, Россия

Резюме: Описаны современные методы функциональной диагностики и компьютерного ЭКГ-анализа в кардиологической практике. Приведены данные литературы о влиянии антиаритмических лекарственных средств, тромболитиков, триме-тазадина на показатели электрической стабильности миокарда и частоту возникновения жизненно-опасных аритмий. Показана целесообразность применения ЭКГ высокого разрешения, дисперсионного картирования сердца, анализа альтернаций зубца Т, турбулентности сердечного ритма и дисперсии интервала QT при планировании клинических исследований сердечно-сосудистых лекарственных средств. Анализ данных литературы показал, что не все методы являются высокочувствительными, особенно при применении их по отдельности. Это диктует необходимость их комплексного использования и выбора комбинаций лекарственных препаратов в соответствии с задачами, поставленными в клиническом исследовании.

Ключевые слова: функциональная диагностика; электрокардиография; микроальтернация ЭКГ; картирование сердца; клиническое исследование лекарственных средств.

Библиографическое описание: Прокофьев АБ, Руднев СГ, Маринин ВФ, Кукес ИВ. Значение современных методов функциональной диагностики в клинических исследованиях лекарственных средств, применяемых в кардиологической практике. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2014; 3: 19—23.

IMPORTANCE OF MODERN FUNCTIONAL DIAGNOSTICS IN CLINICAL TRIALS OF DRUGS USED IN CARDIOLOGY PRACTICE A.B. Prokofiev, S.G. Rudnev, V.F. Marinin, I.V. Kukes

Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, 127051, Moscow, Russia

Резюме: The present review describes modern methods of functional diagnostics and computer ECG analysis in cardiology practice. It provides with literature data on the impact of antiarrhythmic drugs, thrombolytics, trimetazadine on indicators of myocardial electrical stability and the incidence of life-threatening arrhythmias. It shows the reasonability of using high resolution ECG, cardiac dispersion mapping, T-wave alternations analysis, heart rate turbulence and dispersion of QT interval when planning clinical trials of cardiovascular drugs. The analysis of the literature data showed that not all methods are highly sensitive, especially when used separately, which necessitates using them in complex as well as a careful selection of drug combinations depending on the goals of clinical trials.

Ключевые слова: functional diagnostics; electrocardiography; ECG microalternations; cardiac mapping; drug clinical trials.

Bibliographic description: Prokofiev AB, Rudnev SG, Marinin VF, Kukes IV. Importance of modern functional diagnostics in clinical trials of drugs used in cardiology practice. Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products Bulletin 2014; 3: 19-23.

На сегодняшний день развитие новых методов оценки функций сердца, связанных с его электрической активностью, достигло уровня широкого проникновения в клинику и, что не менее важно, стало использоваться в исследованиях действия различных лекарственных средств (ЛС), прежде всего в оценке их противоаритмических и аритмогенных свойств. Электрокардиография (ЭКГ) по-прежнему является быстро развивающейся областью науки и клинической практики. Важнейшей тенденцией современного этапа ее развития является расширение круга диагностических задач, которые могут решаться с использованием новых ЭКГ-методов функциональной диагностики. Они разрабатываются на основе и с привлечением последних достижений электрофизиологии, биофизики, информатики, математического моделирования и компьютерных технологий [1].

Непрерывно накапливаются знания и опыт в оценке и диагностике физиологических и патологических состояний с использованием принципиально новых диагностических подходов. В современных компьютерных электрокардиографических системах реализуется более строго биофизически обоснованный подход к параметризации кардиоэлектрического потенциала, требующий специального преобразования измеренных сигналов отведений на основе дополнительных сведений о физической структуре сердца и тела [2—4]. Используются математические модели с интеграцией известных принципов врачебной логики и биофизических данных в единой алгоритмической схеме.

Существует ряд новых технологий, которые не только являются многообещающими для будущего, но уже сегодня находят свое применение в повседневной клинической практике для диагностики ишемии миокарда и оценки нарушений электрических

свойств миокарда. При анализе ЭКГ-сигнала, кроме выявления аритмий и измерения смещения сегмента ST, могут быть измерены и другие электрофизиологические переменные. К методам анализа таких переменных относятся: альтернация зубца Т — TWA (T-Wave Alternans), дисперсия интервалов QT, QRS и зубца T, электрокардиография высокого разрешения (ЭКГ ВР), метод дисперсионного картирования (ДК), турбулентности сердечного ритма (ТСР) и др. [1].

Использование данных методов для оценки эффективности новых ЛС, применяемых в кардиологической практике, приобретает особое значение, так как параметры, определяемые с помощью данных методик, являются маркерами внезапной смерти, а влияние ЛС на них — важной составляющей оценки эффективности и безопасности ЛС.

Рассмотрим значение некоторых современных методов функциональной диагностики при исследовании ЛС, применяемых в кардиологии.

Электрокардиография высокого разрешения. Электрокардиография высокого разрешения - ЭКГ ВР (поздние потенциалы желудочков — ППЖ, поздние потенциалы предсердий - ППП) является методом регистрации и измерения низкоамплитудных (5—20 мкВ) высокочастотных (свыше 20—50 Гц) электрических сигналов, которые локализуются в конце комплекса QRS или начале сегмента ST и называются поздними потенциалами желудочков. Положительный тест на ППЖ является отражением задержки проведения и наличия морфологического субстрата механизма re-entry (причина угрожающих жизни аритмий).

Наибольший вклад в клиническое изучение метода внес M. Simson, выявивший взаимозависимость между ППЖ и индуцируемостью желудочковой тахикардии [5]. Как следует из данных литературы, метод ЭКГ ВР и, в первую очередь, метод Симсона с анализом ППЖ может быть использован в комплексном анализе аритмогенного и проаритмогенного действия антиаритмических препаратов [6, 7]. Согласно существующей в настоящее время точке зрения, метод должен быть использован в качестве стандартной процедуры обследования при решении вопроса о назначении и/или отмене антиаритмической терапии и для дополнительного контроля эффективности лечения.

Если успешное хирургическое лечение устойчивой желудочковой тахикардии с использованием эндокардиальной резекции аритмогенного участка ассоциировалось с исчезновением ППЖ [8], то связь эффективности антиаритмических препаратов (ААП) и изменений ЭКГ ВР менее определенная. Так, Patterson E. и соавт. [9] не могли по изменениям характеристик ППЖ или эпикардиальных электрограмм предсказать эффект ААП. В этих исследованиях выявлена избирательность действия ААП в зоне патологического проведения. Heisel A. и соавт. приводят данные эффекта реперфузии после тромбо-лизиса на показатели ЭКГ ВР — в случае успешной тромболитической терапии частота выявления ППЖ

в отдаленном постинфарктном периоде снижается с 39 до 14% (p<0.05) [10].

Влияние лечения антиаритмическими препаратами на параметры поздних потенциалов предсердий недостаточно изучено. Имеются лишь единичные сообщения об увеличении продолжительности зубца Р на фоне проводимой терапии у больных с пароксизмами мерцания и трепетания предсердий. После отмены препаратов наблюдалась регрессия имевших место изменений. Так, Chauvin и соавт. провели анализ воздействия амиодарона у 46 больных с пороксиз-мальной формой фибрилляции предсердий (ФП) на показатели ЭКГ ВР и не установили положительной корреляции между вызванными ААП изменениями параметров временного анализа ЭКГ ВР и эффективностью амиодарона [11].

Таким образом, по данным исследований, используемые параметры ЭКГ ВР изменяются под влиянием ряда антиаритмических препаратов, однако возможность предсказания антиаритмического эффекта и эффективности по динамике их изменения пока представляется затруднительной. Видимо, для окончательного выяснения роли ЭКГ ВР в контроле лечения нарушений ритма сердца необходимо дальнейшее совершенствование самих методов выявления ППЖ и проведение многоцентровых исследований.

Дисперсия интервала QT. Дисперсия (вариабельность) интервала QT представляет собой разницу между максимальным и минимальным значениями длительности интервала QT в 12 стандартных отведениях электрокардиограммы [12]. Согласно имеющимся данным литературы, в качестве одного из маркеров электрической нестабильности сердца может выступать увеличенная дисперсия интервала QT [13, 14].

Данный термин был впервые предложен в 1990 году С.Р. Day, J.M. McComb и R.W. Campbell [15]. Основным фактором, способствующим уменьшению QT-дисперсии, является коррекция патологического процесса, который привел к ее увеличению.

Проведено достаточно большое количество работ, посвященных изучению динамики дисперсии интервала QT при применении кардиологических ЛС. Так, C.P. Day и соавт. [16] изучили изменения QT-дисперсии у 67 пациентов с острым инфарктом миокарда. На фоне приема соталола было зарегистрировано значительное достоверное (р<0,05) снижение дисперсии интервала QT. Помимо этого, у пациентов группы, принимавших соталол, реже регистрировались жизненно-опасные нарушения ритма и случаи смерти в результате аритмии по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо.

E. Kountouris и соавт. [17] провели рандомизированное двойное-слепое проспективное исследование влияния триметазидина на дисперсию QT у 55 больных в возрасте до 80 лет, перенесших первый острый инфаркт миокарда. У больных, получающих тримета-зидин, отмечалось более выраженное и достоверное

уменьшение дисперсии интервала QT в первую неделю острого инфаркта миокарда по сравнению с группой контроля, что свидетельствует об уменьшении негомогенности процессов реполяризации желудочков. Cui G и соавт. установили уменьшение гетерогенности реполяризации при лечении верапамилом, пропранололом, амиодароном и соталолом больных ишемической болезнью сердца (ИБС) [18]. Ornek E. и соавт. отметили снижение дисперсии интервала QT при проведении тромболитической терапии у больных инфарктом миокарда, что приводило к достоверному снижению случаев возникновения реперфузи-онных аритмий [19].

Турбулентность сердечного ритма (ТСР). Суть метода заключается в кратковременном двухфазном колебании длительности сердечных циклов после экстрасистолы — первоначальном уменьшении и последующем увеличении. Обе фазы опосредованы преимущественно парасимпатической нервной системой. Они менее выражены у лиц с угнетенным ба-рорефлексом, подавляются атропином и могут быть воспроизведены искусственно с помощью программированной электрокардиостимуляции. У пациентов, перенесших инфаркт миокарда, патологическая ТСР показала себя независимым предиктором неблагоприятных событий с относительным риском смерти 2,8—11,4 при однофакторном и 3,1—5,9 — при многофакторном анализе. ТСР, как правило, являлась очень сильным предиктором смерти во всех исследованиях, в которых использовался показатель общей смертности как первичная конечная точка (клинические исследования MPIP, EMIAT, CAST, ISAR-HRT, ISAR- RISK, ISAR-SWEET).

Существуют некоторые ограничения использования ТСР как предиктора риска смерти. Во-первых, оценка ТСР требует наличия синусового ритма. Пациенты с отсутствием синусового ритма, например, при ФП, исключаются из исследований, хотя известно, что ФП значительно увеличивает риск смерти. Кроме того, в большинстве исследований по ТСР пожилые пациенты (старше 75 лет) исключались. Как известно из исследования ATRAMI, вегетативная система теряет часть своей прогностической ценности с возрастом [20]. Аналогичные наблюдения были сделаны и для ТСР в исследовании ISAR-HRT [21]. ТСР оказалась значимым предиктором внезапной смерти у лиц в возрасте только >65 лет [22]. Оценка ТСР также подразумевает наличие желудочковой экстрасистолии (ЖЭ) и в большинстве исследований пациенты без ЖЭ были исключены из анализа (например, MPIP, EMIAT, ATRAMI).

Таким образом, только будущие исследования помогут выявить у больных с высоким риском сердечно-сосудистых событий, определенных на основе оценки турбулентности сердечного ритма, эффективность профилактических и лечебных мероприятий.

Дисперсионное картирование ЭКГ. Метод дисперсионного картирования (ДК) ЭКГ основан на

компьютерном формировании карты электрических микроальтернаций ЭКГ-сигнала.

Получены данные о целесообразности использования метода ДК для контроля за эффективностью терапии у пациентов артериальной гипертонией [23], хронической сердечной недостаточностью [24], ишемической болезнью сердца [25, 26].

В перспективе предстоит понять связь показателей ДК ЭКГ с электрофизиологической основой изменений миокарда, их взаимосвязь со всем спектром нарушений перфузии миокарда (спящий, оглушенный миокард и прекондиционирование), возможной гетерогенностью регионарной перфузии миокарда и метаболического баланса, а также показателями ок-сидативного стресса. Определить возможности использования метода при планировании клинических исследований ЛС, применяемых в кардиологический практике, можно будет после получения ответов на эти вопросы.

Анализ альтернации зубца Т. Регулярное изменение амплитуды и/или полярности зубца Т от комплекса к комплексу носит название «альтернации зубца Т». Альтернация зубца Т является одним из наиболее грозных признаков электрической нестабильности миокарда [27-29].

В Международном руководстве по ведению пациентов с желудочковыми аритмиями и предотвращении внезапной сердечной смерти оценка «QT динамики» и визуальной альтернации зубца Т при холте-ровском мониторировании относят к первому классу показаний у больных групп риска с классом доказательности А [30].

Сложным остается ответ на вопрос, касающийся проведения исследований альтернации зубца Т на фоне приема антиаритмических препаратов. Было выявлено, что бета-блокаторы уменьшают величину альтернации зубца Т и у данных пациентов вероятность выявления положительного результата теста мала [31]. Эффекты антиаритмических препаратов I класса, таких как прокаинамид, и препаратов III класса, таких как соталол и амиодарон, исследовались на небольших группах пациентов. Все препараты, по-видимому, сокращают величину альтернации зубца Т, но значимость данного влияния еще не определена [31].

Таким образом, проведенный анализ показал, что методики функциональной диагностики в кардиологии активно развиваются. Накоплен определенный опыт их применения в кардиологической практике. Однако не все методы являются высокочувствительными, особенно при применении их по отдельности. Вероятно, при клинических исследованиях ЛС необходимо комплексное применение методов функциональной диагностики, что позволит повысить достоверность полученных данных, а, следовательно, более точно оценить эффективность и безопасность ЛС. Однако предстоит определить оптимальный набор методов и разработать соответствующие критерии их интерпретации.

ЛИТЕРАТУРА

REFERENCES

1. Грачев СВ. Новые методы электрокардиографии. М.: Техносфера; 2007.

2. Иванов ГГ, Сула АС. Дисперсионное ЭКГ-картирование: теоретические основы и клиническая практика. М.: Техносфера; 2009.

3. Иванов ГГ, Агафошина ЕВ, Печерских АА, Халаби Г, Аманбоев АЖ. Критерии диагностики преходящей ишемии миокарда по данным ДК при проведении тредмил-теста у больных ИБС. Функциональная диагностика 2012; 1: 30-34.

4. Рябыкина ГВ, Сахно ТА, Соболев АВ. Развитие методов исследования электрического поля сердца в Отделе новых методов диагностики . Кардиологический вестник 2010; 5(1): 56-61.

5. Simson MB. Use of signal in the terminal QRS complex to identify patients with ventricular tachycardia after myocardial infarction. Circulation 1981; 64: 235-42.

6. Simson MB, Unterrver WI, Spielman SR et al. Relation between late potentials on the body surface and directly recorded fragmented electrograms in patients with ventricular tachycardia. Am J Cardiology 1983; 51: 105-12.

7. Simson MB, Kindwall E, Buxton AE et al. Signal-averaging of the ECG in the management of patients with ventricular tachycardia: Prediction of antiarrhythmic drug efficacy. In: Brugada P, Wellen HHJ. Cardiac Arrhythmias: where to go from here? Mount Kisco, NY: Futura: 1987. P. 299-310.

8. Breithardt G, Borggrefe M, Karbenn U. Clinical significance and limitations of ventricular latepotentials. In: Rosen MR, Palti I, eds. Lethal arrhytmias resulting from miocardial ischemia and infarction. Boston; 1989. P. 254-6.

9. Patterson E, Gibson JK, Lucchesi BR. Electrophysiologic actions of lido-caine in a canine model of chronic ischemic damage: arrhythmogenic actions of lidocaine. JCardiovasc Pharmacol 1982; 4: 925-34.

10. Heisel A, Jung J, Ozbek C. Effects of reperfusion after thrombolysis for myocardial infarction on the signal-average electrocardiogram. Int J Cardiol 1996; 55(1): 57-60.

11. Chauvin M, Brechenmacher C. P-wave signal-averaged-ECG (P-SAECG) for detecting patients at risk of atrial Fibrillation: the influence of amiodarone therapy. Ist Cardiostim Pan SlavianInternational Congress on Cardiac Pacing and Electrophysiology; 1993 (Abstr). P. 65.

12. Turan F, Degertekin M, Abik E. Shortening of prolongation QT-dispersion after coronary stent implantation . Am Heart J 1998; 9: 339-43.

13. Karagounis L, Anderson J, Moreno F. Multivariante associates of QT dispersion in patients with acute myocardial infarction: primacy of patency status of the infarct-related artery. TEAM-3 investigators. Thrombolysis with eminase in acute myocardial infarction. Am Heart J 1998; 135: 1035-7.

14. Enar R, Pehlivanoglu S, Uzunhasan A. The relation between early ventricular tachycardia and QT dispersion in patients with acute myocardial infarction treated with thrombolytic therapy. Heart dis 2001; 10: 58-62.

15. Yunus A, Gillis A, Traboulsi M et al. Effect of coronary angioplasty on precordial QT-dispersion. Am J Cardiol 1997; 79: 1339-42.

16. Day CP, McComb JM, Matthews J, Campbell RW. Reduction in QT dispersion by sotalol following myocardial infarction . Eur Heart J 1991; 12: 423-7.

17. Kountouris E, Pappa E, Pappas K et al. Metabolic management of coronary heart disease: adjunctive treatment with trimetazidine decreases QT dispersion in patients with a first acute myocardial infarction. Cardiovasc Drug Ther 2001; 14: 315-21.

18. Cui G, Sen L, Uppal P. Effect of amiodaron, sematidine, andsotalol on QT-dispersion. Am J Card 1994; 74: 896-900.

19. Ornek E, Duran M, Ornek D, Demir?elik BM, Murat S, Kurtul A, g?ek?ioglu H, £etin M, Kahveci K, Doger C, £etin Z. The effect of thrombolytic therapy on QT dispersion in acute myocardial infarction and its role in the prediction of reperfusion arrhythmias. Niger J Clin Pract. 2014 Mar-Apr; 17(2): 183-7.

20. La Rovere MT, Bigger JT, Marcus FI et al. Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction. ATRAMI (autonomic tone and reflexes after myocardial infarction) investigators. Lancet 1999; 351: 478-84.

21. А^Ью! P, Bauer A, Schneider R, Schmidt G. (2005). Impact of age on prognostic significance of heart rate turbulence (abstract). Circulation 2005; 112: U456.

22. Stein PK, Sanghavi D, Sotoodehnia N et al. Association of Holter-based measures including T-wave alternans with risk of sudden cardiac death in the community-dwelling elderly: the Cardiovascular Health Study. J Elec-trocardiol 2010; 43: 251-9.

23. Литвякова ИВ, Мухарлямов ФЮ. Современные технологии диагностического мониторинга функционального состояния организма в качестве оценки эффективности и безопасности комплексной физической реабилитации больных артериальной гипертензией. Вестник восстановительной медицины 2011; 1: 13-17.

24. Осипова ИВ, Соболева АБ, Воробьев РИ. Электрическая нестабильность миокарда и эндотелиальная дисфункция у больных с

1.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

Grachev SV. New methods of electrocardiography. Moscow: Tehnosfera; 2007 (in Russian).

Ivanov GG, Sula AS. ECG dispersion mapping: theoretical foundations and clinical practice. Moscow: Tehnosfera; 2009 (in Russian). Ivanov GG, Agafoshina EV, Pecherskih AA, Halabi G, Amanboev AJ. Criteria for the diagnosis of transient myocardial ischemia according to DC during the treadmill test in patients with coronary artery disease. Funkt-sionalnaya diagnostika 2012; 1: 30-34 (in Russian). Ryabykina GV, Sahno TA, Sobolev AV. Development of methods for studying the heart electric field in the Department of new diagnostic methods. Kardiologicheskiy vestnik 2010; 5(1): 56-61 (in Russian). Simson MB. Use of signal in the terminal QRS complex to identify patients with ventricular tachycardia after myocardial infarction. Circulation 1981; 64: 235-42.

Simson MB, Unterrver WI, Spielman SR et al. Relation between late potentials on the body surface and directly recorded fragmented electrograms in patients with ventricular tachycardia. Am J Cardiology 1983; 51: 105-12. Simson MB, Kindwall E, Buxton AE et al. Signal-averaging of the ECG in the management of patients with ventricular tachycardia: Prediction of antiarrhythmic drug efficacy. In: Brugada P, Wellen HHJ. Cardiac Arrhythmias: where to go from here? Mount Kisco, NY: Futura: 1987. P. 299-310. Breithardt G, Borggrefe M, Karbenn U. Clinical significance and limitations of ventricular latepotentials. In: Rosen MR, Palti I, eds. Lethal arrhytmias resulting from miocardial ischemia and infarction. Boston; 1989. P. 254-6. Patterson E, Gibson JK, Lucchesi BR. Electrophysiologic actions of lidocaine in a canine model of chronic ischemic damage: arrhythmogenic actions of lidocaine. JCardiovasc Pharmacol 1982; 4: 925-34. Heisel A, Jung J, Ozbek C. Effects of reperfusion after thrombolysis for myocardial infarction on the signal-average electrocardiogram. Int J Cardiol 1996; 55(1): 57-60.

Chauvin M, Brechenmacher C. P-wave signal-averaged-ECG (P-SAECG) for detecting patients at risk of atrial Fibrillation: the influence of amiodarone therapy. Ist Cardiostim Pan SlavianInternational Congress on Cardiac Pacing and Electrophysiology; 1993 (Abstr). P. 65.

Turan F, Degertekin M, Abik E. Shortening of prolongation QT-dispersion after coronary stent implantation . Am Heart J 1998; 9: 339-43. Karagounis L, Anderson J, Moreno F. Multivariante associates of QT dispersion in patients with acute myocardial infarction: primacy of patency status of the infarct-related artery. TEAM-3 investigators. Thrombolysis with eminase in acute myocardial infarction. Am Heart J 1998; 135: 1035-7. Enar R, Pehlivanoglu S, Uzunhasan A. The relation between early ventricular tachycardia and QT dispersion in patients with acute myocardial infarction treated with thrombolytic therapy. Heart dis 2001; 10: 58-62. Yunus A, Gillis A, Traboulsi M et al. Effect of coronary angioplasty on precordial QT-dispersion. Am J Cardiol 1997; 79: 1339-42. Day CP, McComb JM, Matthews J, Campbell RW. Reduction in QT dispersion by sotalol following myocardial infarction . Eur Heart J 1991; 12: 423-7. Kountouris E, Pappa E, Pappas K et al. Metabolic management of coronary heart disease: adjunctive treatment with trimetazidine decreases QT dispersion in patients with a first acute myocardial infarction. Cardiovasc Drug Ther 2001; 14: 315-21.

Cui G, Sen L, Uppal P. Effect of amiodaron, sematidine, andsotalol on QT-dispersion. Am J Card 1994; 74: 896-900.

Ornek E, Duran M, Ornek D, Demir^elik BM, Murat S, Kurtul A, Qgekgoglu H, £etin M, Kahveci K, Doger C, £etin Z. The effect of thrombolytic therapy on QT dispersion in acute myocardial infarction and its role in the prediction of reperfusion arrhythmias. Niger J Clin Pract. 2014 Mar-Apr; 17(2): 183-7. La Rovere MT, Bigger JT, Marcus FI et al. Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction. ATRAMI (autonomic tone and reflexes after myocardial infarction) investigators. Lancet 1999; 351: 478-84.

Arthel P, Bauer A, Schneider R, Schmidt G. (2005). Impact of age on prognostic significance of heart rate turbulence (abstract). Circulation 2005; 112: U456.

Stein PK, Sanghavi D, Sotoodehnia N et al. Association of Holter-based measures including T-wave alternans with risk of sudden cardiac death in the community-dwelling elderly: the Cardiovascular Health Study. J Elec-trocardiol 2010; 43: 251-9.

Litvyakova IV, Muharlyamov FYu. Modern technology diagnostic monitoring of the functional state of the organism as the efficacy and safety of complex physical rehabilitation of patients with hypertension. Vestnik vosstanovitelnoy meditsiny 2011; 1: 13-17 (in Russian). Osipova IV, Soboleva AB, Vorobiev RI. Electrical instability of the myocardium and endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure.

25.

26.

ХСН. В кн.: Материалы XI Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология-2009». С. 197-8.

Рябыкина ГВ, Вишнякова НА, Блинова ЕВ, Кожемякина ЕШ, Соболев АВ, Бритов АН. Возможности метода дисперсионного картирования ЭКГ для оценки распространенности сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2010; 3: 98-105. Салех МС. Исследование диагностических возможностей метода дисперсионного картирования в оценке нарушения коронарного кровотока и электрофизиологических свойств миокарда у больных ишемической болезнью сердца: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Москва; 2010.

27. Zareba W, Moss AJ et al. T wave alternans in idiopathic long QT syndrome. J Am Coll Cardiol 1994; 27: 1541-46.

28. Букия ИР, Царегородцев ДА, Сулимов ВА. Турбулентность ритма сердца и микровольтная альтернация зубца T у больных с гипертрофией микокарда. Вестник аритмологии 2013; 73: 34-42.

29. Sulimov V., Okisheva Е., Tsaregorodtsev D. Non-invasive risk stratification for sudden cardiac death by heart rate turbulence and microvolt T-wave alternans in patients after myocardial infarction. Europace 2012; 14(12): 1786-92.

Zipes D, Camm J, Borggrefe M et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for Management of Patients WithVentricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death. A Report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for Management of Patients With Ventricular Arrhythmiasand the Prevention of Sudden Cardiac Death). Circulation 2006; 114: 385-48. Бокерия ОЛ, Базаев ВА, Санакоев МК. Микровольтная альтернация Т-волны: механизмы и применение как предиктора внезапной сердечной смерти. Анналы аритмологии 2010; 1: 11-20.

30.

31.

In: Materials of XI All-Russian scientific educational forum «Cardiology 2009». P. 197-8 (in Russian).

Ryabykina GV, Vishnyakova NA, Blinova EV, Kozhemyakina ESh, Sobolev AV, Britov AN. Possibilities of ECG dispersion mapping to assess the prevalence of cardiovascular disease. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilak-tika 2010; 3: 98-105 (in Russian).

Saleh MS. Investigation of diagnostic possibilities of the method of dispersion mapping in the evaluation of disorders of coronary blood flow and electrophysiological properties of the myocardium in patients with coronary heart disease. Cand.Med.Sci [thesis]. Moscow; 2010 (in Russian).

27. Zareba W, Moss AJ et al. T wave alternans in idiopathic long QT syndrome. J Am Coll Cardiol 1994; 27: 1541-46.

Bukia IR, Tsaregorodcev DA, Sulimov VA. Turbulence heart rhythm and mikrovoltnaya T-wave alternans in patients with myocardial hypertrophy. Vestnik aritmologii 2013; 73: 34-42.

Sulimov V., Okisheva E., Tsaregorodtsev D. Non-invasive risk stratification for sudden cardiac death by heart rate turbulence and microvolt T-wave alternans in patients after myocardial infarction. Europace 2012; 14(12): 1786-92.

Zipes D, Camm J, Borggrefe M et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for Management of Patients WithVentricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death. A Report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for Management of Patients With Ventricular Arrhythmiasand the Prevention of Sudden Cardiac Death). Circulation 2006; 114: 385-48.

31. Bokeriya OL, Bazaev VA, Sanakoev MK. Mikrovolt T-wave alternans: mechanisms and use as a predictor of sudden cardiac death. Annaly aritmologii 2010; 1: 11-20 (in Russian).

25.

26.

28.

29.

30.

ОБ АВТОРАХ:

AUTHORS:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Российская Федерация, 127051, Москва, Петровский бульвар, 8.

Прокофьев Алексей Борисович. Заместитель директора Центра клинической фармакологии, д-р мед. наук.

Руднев Станислав Григорьевич. Старший научный сотрудник отдела взаимодействия лекарственных средств и рациональной фармакотерапии Центра клинической фармакологии, канд. мед. наук. Маринин Валерий Федорович. Ведущий научный сотрудник отдела взаимодействия лекарственных средств и рациональной фармакотерапии Центра клинической фармакологии, д-р мед. наук.

Кукес Илья Владимирович. Старший научный сотрудник отдела персонализированной медицины и клинической фармакогенетики Центра клинической фармакологии, канд. мед. наук.

АДРЕС ДЛЯ ПЕРЕПИСКИ:

Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation

of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation,

8 Petrovsky Boulevard, Moscow, 127051, Russian Federation.

ProkofievAB. Deputy head of Clinical Pharmacology Center. Doctor of Medical

Sciences.

RudnevSG. Senior researcher of Department of drug interactions and rational pharmacotherapy of Clinical Pharmacology Center. Candidate of Medical Sciences.

Marinin VF. Leading researcher of Department of drug interactions and rational pharmacotherapy of Clinical Pharmacology Center. Doctor of Medical Sciences.

Kukes IV. Senior researcher of Department of personalized medicine and clinical pharmacogenetics. Candidate of Medical Sciences.

Прокофьев Алексей Борисович; elmed@yandex.ru

Статья поступила 08.07.2014 г.

Принята к печати 04.08.2014г.