Гиперпластические процессы энлометрия и неоплазия

ОНКОПАТОЛОГИЯ В ГИНЕКОЛОГИИ

Гиперпластические процессы эндометрия и неоплазия

С. А. Леваков, Т.Д. Гуриев, Н.А. Шешукова

Институт профессионального образования

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский

университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ) - гетерогенная группа преимущественно доброкачественных морфофункциональных изменений в слизистой тела матки, но они могут приобретать характер предракового заболевания с вы-

соким риском возможной малигнизации. В данной статье описаны основные факторы риска развития ГПЭ, этиология, классификация, а также основные виды диагностики и лечения.

Ключевые слова:

гиперпластические процессы эндометрия, неоплазия, предраковое состояние, эндометрий.

Endometrial hyperplastic processes and neoplasia

S.A Levakov, T.D. Guriev, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University,

N.A. Sheshukova Professional Development Institute

Endometrial hyperplastic processes are heterogeneous group of mainly innocent morpho-functional changes of the uterine body mucosa. But they can gain character of a precancer disease with high risk of a possible malignization. In this article major factors of risk of development of GPE are described, it is an etiology, classification, and also main types of diagnostics and treatment. Key words: endometrial hyperplastic processes, neoplasia, precancerous state, endometrium

Согласно данным клинической статистики, за последние годы наблюдается прогрессивное увеличение встречаемости рака эндометрия. Ежегодно в мире выявляют примерно 150 000 новых больных раком тела матки и 42 000 женщин умирает от этой опухоли. Максимальная заболеваемость отмечается в возрасте 65-69 лет и составляет 68,7 на 100 000 женщин. У 20-25% пациенток заболевание диагностируют в репродуктивном возрасте, у 5% больных - моложе 40 лет [6]. Большинство морфологов, гинекологов и онкологов рассматривают рак эндометрия в тесной взаимосвязи с гиперпластическими процессами эндометрия (ГПЭ).

В структуре гинекологических заболеваний ГПЭ встречаются с частотой 15-50%, преимущественно у пациенток позднего репродуктивного и перименопаузального периода. По данным обращаемости, частота ГПЭ в зависимости от их формы и возраста женщины варьирует от 10 до 30%.

В Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (1995) гиперплазии эндометрия выделены в отдельную нозологическую форму:

N85.0 Железистая гиперплазия эндометрия:

кистозная;

железисто-кистозная;

полипоидная.

N85.1 Аденоматозная гиперплазия эндометрия атипичная.

Крайне важной с практической точки зрения остается клинико-морфологическая классификация предраковых ГПЭ, предложенная Г.М. Савельевой и В.Н. Серовым в 1980 г. По предлагаемой авторами классификации предраком эндометрия являются: аденоматоз и адено-матозные полипы в любом возрасте, железистая гиперплазия эндометрия в сочетании с гипоталамическими и нейрообменно-эндокринными нарушениями в любом возрасте, рецидивирующая железистая гиперплазия эндометрия, особенно в пременопаузальном и постменопау-зальном периодах.

К статистически значимым клиническим факторам риска развития ГПЭ относят:

удлинение репродуктивного периода за счет раннего менархе и поздней менопаузы;

отсутствие родов в анамнезе;

наличие избыточной массы тела и ожирения;

гиперлипидемию и наличие инсулинзависимого сахарного диабета;

нарушение менструального цикла, обусловленное ановуляцией;

эндокринное бесплодие;

синдром поликистозных яичников;

эстрогенсекретирующие опухоли яичников;

длительную заместительную терапию эстрогенами в постменопаузе.

Основной причиной развития ГПЭ является длительное действие повышенных концентраций эстрогенов. К избыточной эстрогенной стимуляции могут приводить следующие патологические состояния: функциональные и органические изменения в яичниках (персистенция и атрезия фолликулов, синдром поликистозных яичников, эстрогенсекретирующие опухоли и др.), ожирение, нарушение функции щитовидной железы (гипотиреоз), нарушение функции печени, длительная терапия эстрогенами.

Гиперэстрогения сама по себе не может быть непосредственной причиной возникновения рака эндометрия. Однако высокие концентрации эстрогенов стимулируют пролиферативный потенциал клеток, регулируют процессы ангиогенеза, снижают способность клеток к репарации ДНК и противоопухолевый иммунитет. Таким образом, при патологических состояниях, сопровождающихся гиперэстрогенией, создаются благоприятные условия и предпосылки для опухолевой трансформации эндометрия. Для развития выраженной пролиферации эндометрия наряду с другими факторами существенную роль играет фактор времени эстро-генного влияния.

ГПЭ считается не только эстрогензависимым заболеванием. В развитие и прогрессирование данного патологического состояния вовлечены множество разнообразных факторов, таких как аномальная экспрессия маркеров апоптоза, цитокинов, факторов роста и компонентов экстрацеллюляр-ного матрикса, часто имеющие место при наличии хронического воспалительного процесса в эндометрии.

Вопрос о риске развития злокачественной трансформации ГПЭ по-прежнему остается открытым. Степень риска малигнизации различных вариантов ГПЭ определяется морфологическим состоянием эндометрия и зависит в первую очередь от выраженности клеточного атипизма и в меньшей степени от возраста, состояния яичников, сопутствующих эндокринных заболеваний и др.

В настоящее время, в соответствии с морфологической классификацией ВОЗ, принятой в 1994 г., пересмотренной и оставленной без изменений в 2003 г. в Лионе, выделяют простую и комплексную гиперплазию эндометрия без атипии и простую и сложную атипическую гиперплазию эндометрия.

Основой этой классификации ВОЗ (1994) послужили данные, полученные при изучении перехода различных форм гиперплазии эндометрия в аденокарциному [16]. В этом отношении наиболее вероятен переход атипической гиперплазии эндометрия в карциному, частота

которого варьирует. Примерно у 23-32% больных с атипической гиперплазией развивается рак эндометрия [6]. По данным других исследований, атипическая гиперплазия подвергается злокачественной трансформации почти в 52% наблюдений [15]. Кроме того, отмечается высокая частота сосуществования атипической гиперплазии и фокусов аденокарциномы - 23,9-27% [13].

Риск трансформации гиперплазии без атипии в атипическую составляет 10,5%, а в рак эндометрия - 2% [15]. Возникновение инвазивного рака тела матки при рецидивирующей гиперплазии эндометрия отмечается в 20-30% случаев [2].

К сожалению, несмотря на преимущества данной классификации ВОЗ (1994, 2003), к которой можно отнести выделение более четких критериев гиперпластических поражений эндометрия и соотнесение различных вариантов гиперплазии эндометрия с риском их прогрессии в аденокарциному, воспроизводимость ее оказалась достаточно низкой [17, 18, 20]. И поэтому на основании выявленных недостатков классификации ВОЗ предлагаются различные варианты ее усовершенствования.

В исследовании Н.И. Кондрикова и соавт. [3] были объединены простая и сложная атипическая гиперплазия эндометрия, а также простая и сложная гиперплазия эндометрия. Такой подход был выбран с учетом потенциальной возможности развития аденокарциномы при данных вариантах гиперплазии эндометрия [14, 19], недостаточно четких морфологических критериев диагностики простой атипической гиперплазии эндометрия, что обусловлено редкой встречаемостью данного диагноза и низкой его воспроизводимостью. Средняя конкордантность диагноза простой атипической гиперплазии эндометрия в этих исследованиях была очень низкой - 7%.

Возможности цитологической диагностики поражений эндометрия определяются наличием в мазках тех или иных нормальных или типических клеточных элементов, характером взаимного расположения атипических клеток в тканевых обрывках, комплексах и пластах [11].

При гиперплазии эндометрия без атипии признаки повреждения эндометриальных клеток отсутствуют или выражены незначительно. Отмечаются признаки пролиферации эндометриальных клеток - увеличенное количество железистых клеток в мазке, равномерное умеренное увеличение ядер и цитоплазмы, многочисленные комплексы клеток в виде «пчелиных сот», «торцовой мостовой», железистоподобные структуры, в цитоплазме многих клеток - мелкие мономорфные вакуоли.

Цитологическая картина при атипической гиперплазии со структурной атипией в большинстве случаев не имеет характерных особенностей и мало отличается от таковой при простой железистой гиперплазии. Иногда в эпителиальных пластах можно отметить наличие клеток с более крупными гипохромными ядрами и нечеткой структурой хроматина. Видны отдельные группы клеток и железисто-сосочковые комплексы с атипией ядер, сдвиг ядерно-цитолоплазматического соотношения в сторону ядра, некоторые ядра грубо вакуолизированы. Наблюдаются признаки повреждения эндометриальных клеток: в конгло-

С.А. Леваков, Т.Д. Гуриев, Н.А. Шешукова ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ ЭНДОМЕТРИЯ И НЕОПЛАЗИЯ

мератах клеток эндометрия «смазанность» ядер, анизону-клеоз, умеренный цитолиз, встречаются «голые» ядра.

Гистологическое исследование соскобов эндометрия считается «золотым стандартом» диагностики нормальной и измененной слизистой тела матки. Следует отметить, что важным слагаемым в диагностике ГПЭ остается высокая квалификация патоморфолога.

Для простой гиперплазии эндометрия без атипии характерны неравномерно распределенные железы разных размеров и форм, часть из них имеет кистозное расширение. Выстилка желез соответствует пролиферативной фазе цикла, хотя фигуры митоза крайне редки. Строма богата клетками. Часто наблюдаются разные варианты метаплазии эпителия желез (трубная, эохинофильная), выраженное полнокровие сосудов микроциркуляции. Такие изменения редко прогрессируют в рак и чаще заканчиваются кистозной атрофией, при которой атрофичными становятся и эпителий, и строма [6].

При сложной гиперплазии без атипии имеют место многочисленные увеличенные в размерах железы с эпителием пролиферативного типа. Отличительные признаки сложной гиперплазии - извитость и более тесное расположение желез. Их выстилка многорядно-многослойная, более выраженная, чем при простой гиперплазии, но сохранены ровные контуры просветов желез. Клеточной атипии нет. Тем не менее ряд исследователей в более чем 4% случаев отмечают возможность малигнизации [6].

При атипической гиперплазии железы располагаются близко друг к другу («спина к спине») с пальцеобразными выростами в направление стромы. Помимо вышеописанных изменений, обнаруживают неправильные внутренние контуры выстилки желез. Встречаются различные варианты очаговой метаплазии и гиперплазии эпителия желез, степень его атипии выражена значительно. Сильно развита стратификация, которая сопровождается появлением фестончатого силуэта выстилки. Выраженная атипия эпителиоцитов дополняется утратой полярного расположения клеток, гиперхроматозом некоторых ядер, более заметными ядрышками, увеличением цитоплазматического соотношения. Встречаются очень крупные эпителиоциты, фигуры митоза [3, 6]. В отдельных наблюдениях это требует проведения дифференциальной диагностики с высокодифференцированной аденокарциномой, однако сохранение стромы,типичной для эндометрия, отсутствие признаков инвазивного роста и другие критерии позволяют диагностировать атипическую гиперплазию.

В настоящее время для диагностики гиперпластических изменений и предраковых состояний эндометрия все большее распространение получают компьютерная морфометрия и иммуногистохимический метод. Среди наиболее важных для диагностики гиперплазии эндометрия иммуногистохимических маркеров выделяют: маркер пролиферативной активности К1-67; маркеры апопто-за - сурвивин, Вс1-2, Вах; факторы роста - VEGF, TGF-pl; компоненты внеклеточного матрикса - лизилоксидаза, фибронектин и др.

Полученные нами результаты [4, 10, 12] иммуногисто-химического исследования различных морфологических вариантов ГПЭ показали, что простая и сложная гиперплазия эндометрия без атипии схожи по ряду молекулярно-биологических параметров и характеризуются низкой экспрессией маркера пролиферации Кт-67, VEGF, минимальной и равномерно выраженной экспрессией ШХ и фибронектина. При этом уровни продукции и накопления белка ингибитора апоптоза снижаются, а уровень TGF-pl - повышается. На низкую пролиферативную активность при типической гиперплазии эндометрия указывают и другие авторы [1, 7-9].

При атипической гиперплазии эндометрия отмечается высокая экспрессия Кт-67, активация ангиогенеза и повышенный уровень VEGF, высокая продукция и накопление TGF-pl, ШХ, фибронектина, а также гиперпродукция сур-вивина и Вс1-2, что можно рассматривать как прогностически неблагоприятные факторы развития неоплазии.

На сегодняшний день в арсенале современной медицины имеются разнообразные подходы к лечению ГПЭ -удаление патологически измененного эндометрия, гормональная терапия и оперативное лечение.

Выбор лечебной тактики при наличии ГПЭ должен осуществляться только после морфологической верификации диагноза, она зависит от возраста пациентки, наличия сопутствующей гинекологической патологии и экстрагениталь-ных заболеваний. Одним из наиболее распространенных методов лечения ГПЭ без атипии остается консервативный -проведение гормональной терапии (комбинированные эстроген-гестагенные контрацептивы, прогестагены, анти-прогестины, агонисты гонадолиберина).

При атипической гиперплазии эндометрия назначают медроксипрогестерона ацетат (провера), который действует непосредственно на эндометрий. Дозы и режим введения препарата подбираются индивидуально. Консервативное лечение при наличии атипической гиперплазии проводится под тщательным наблюдением врача-онкогинеколога, с обязательным морфологическим подтверждением эффективности лечения. При желании пациентки осуществить свою генеративную функцию разрешается планирование беременности.

Показаниями к хирургическому лечению ГПЭ являются: рецидивирующая гиперплазия эндометрия, особенно развившаяся на фоне нейроэндокринных заболеваний (сахарный диабет, ожирение и др.); наличие сочетанной патологии органов малого таза (миома матки, аденомиоз, опухоли яичников, заболевания шейки матки); отсутствие эффекта от гормонального лечения; простая и сложная гиперплазия эндометрия с атипией. Возможные виды хирургического лечения ГПЭ - абляция эндометрия (в том числе фотохимическая) и гистерэктомия.

Таким образом, ГПЭ представляют собой гетерогенную группу преимущественно доброкачественных мор-фофункциональных изменений в слизистой тела матки. При появлении в ткани эндометрия разной степени выраженности клеточной атипии ГПЭ приобретают характер предракового заболевания с высоким риском возможной малигнизации.

СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ

Леваков Сергей Александрович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии Института профессионального образования ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России E-mail: kaf.ag.fppov@yandex.ru

ЛИТЕРАТУРА_

1. Бантыш Б.Б. Иммуноморфологические особенности эпителиально-стромальных взаимоотношений при железистой гиперплазии эндометрия: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2011. - 24 с.

2. Вишневская Е.Е. Предопухолевые и злокачественные опухоли женских половых органов. - Минск, 2002. - 416 с.

3. Кондриков Н.И., Асатурова А. В., Могирев-ская О.А. Воспроизводимость диагнозов гиперплазии эндометрия по классификации ВОЗ и по модифицированной (бинарной классификации) // Акуш. и гин. - 2011. -№3. - С. 42-46.

4. Макаров И.О., Овсянникова Т.В., Шешукова Н.А. и др. Онкологические аспекты гиперпластических процессов в эндометрии // Рос. вестн. акуш.-гин. - 2011. -№1. - С. 13-16.

5. Новикова Е.Г., Чулкова О.В., Пронин С.М. Предрак и начальный рак эндометрия у женщин репродуктивного возраста. - М.: МИА, 2005. - 131 с.

6. Пальцев М.А., Аничков Н.М. Патологическая анатомия. - М., 2001. - Т. 2, ч. II. - С. 202-206.

7. Подзолкова Н.М., Кузнецова И.В. Гиперпластические процессы эндометрия. Методические рекомендации. - М., 2007. - 29 с.

8. Сухих Г.Т., Чернуха Г.Е., Сметник В.П. и др. Проли-феративная активность и апоптоз в гиперплазированном эндометрии // Акуш. и гин. - 2005. - №5. - С. 25-29.

9. Чернуха Г.Е. Гиперплазия эндометрия: перспективы развития проблемы // Акуш. и гин. - 2009. - №4. -С. 11-16.

10. Федотова А.С. Разработка прогностических кри-териевразвития атипической гиперплазии эндометрия: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2012. - 24 с.

11. Хмельницкий О.К. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки. -СПб.: SOTIS, 2000.

12. Шешукова Н.А. Гиперпластические процессы эндометрия: клинико-морфологические аспекты, прогностические критерии развития, дифференцированный подход к лечению: Автореф. дис____д-ра мед. наук. - М., 2012. - 48 с.

13. Horn L.C., Schnurbusch U., Hentschel B., Einenkel J. Risk of progression in complex and atypical endometrial hyperplasia: clinicipathologic analysis in cases with and without progestogen treatment II // Int.J. Gynecol. Cancer. - 2004. - Vol. 14, N 2. - P. 348-353.

14. Kurman R.S., Kaminski P.F., Norn's H.S. The behavior of endometrial hyperplasia. A long-term study of «untreated» hyperplasia in 170 patients // Cancer. - 1985. -Vol. 56. - P. 403-412.

15. Liu F.C. Molecular carcinogenesis of endometrial cancer // Taiwanese J. Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 46, N 1. - P. 26-32.

16. Montgomery B.E., Daum G.S., Dunton C.J. Endometrial hyperplasia: a review // Obstet. Gynecol. Surv. - 2004. -Vol. 59. - P. 368-378.

17. Narges I.M., Yarmohammadi M., Ahmadi S.A. Reproducibility determination of WHO classification of endometrial hy-perplasia/well differentiated adenocarcinoma and comparison with computerized morphometric data in curettage specimens in Iran // Diagn. Path. - 2009. - Vol. 4. - P. 4-10.

18. Skov B.G., Broholm H., Engel U. Comprasion of the reproducibility of the WHO classifications of the 1975 and 1994 of endometrial hyperplasia // Int.J. Gynecol. Pathol. -1997. - Vol. 16. - P. 33-37.

19. TakreemA., NargisD.,SadiaR. Incidence of endometrial hyperplasia in 100 cases presenting with polymenorragia/ mehorragia in perimenupausal women // J. Ayub.Med. Coll. Abbottabad. - 2009. - Vol. 21, N 2. - P. 60-63.

20. Zaino R.J., Kanderer J., Trimble C.L. et al. Reproducibility of diagnosis of atypical endometrial hyperplasia: a gynecologic oncology group study // Cancer. - 2006. - Vol. 106. -P. 804-811.