КОМПОЗИЦИИ АПИКСАБАНА

1. Композиция, содержащая кристаллические частицы апиксабана, имеющие средний размер частиц, равный или меньший, чем около 89 мкм и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
2. Композиция по п.1, в которой указанная композиция содержит Форму N-1 апиксабана.
90
3. Композиция по п.1, в которой частицы имеют D, равный или меньше чем 89 мкм.
90
4. Композиция по любому из пп.1-3, в которой частицы имеют D, равный или меньше чем 50 мкм.
90
5. Композиция по любому из пп.1-3, в которой частицы имеют D, равный или меньше чем 30 мкм.
90
6. Композиция по любому из пп.1-3, в которой частицы имеют D, равный или меньше чем 25 мкм.
max
max
7. Композиция по п.1, которая демонстрирует AUC и/или C, которые составляют по меньшей мере 80% от средних AUC и/или C, наблюдаемых для эквивалентной композиции, отличающаяся только тем, что среднее значение размера частиц апиксабана составляет 89 мкм.
max
max
8. Композиция по п.1, которая демонстрирует AUC и/или C, которые составляют по меньшей мере 80% от средних AUC и/или C, наблюдаемых для эквивалентной композиции, отличающаяся только тем, что среднее значение размера частиц апиксабана составляет 85 мкм.
9. Композиция по любому из пп.1-3, 7, 8, дополнительно содержащая от 1% до 2% по массе поверхностно-активного вещества.
10. Композиция по п.9, в которой поверхностно-активное вещество является лаурилсульфатом натрия.
11. Композиция по любому из пп.1-3, 7, 8, 10 для применения в лечении тромбоэмболического осложнения.
12. Композиция, содержащая кристаллические частицы апиксабана, имеющие средний размер частиц, равный или меньший чем около 85 мкм и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
13. Композиция по п.12, в которой указанная композиция содержит Форму N-1 апиксабана.
90
14. Композиция по п.12, в которой частицы имеют D равный или меньше чем 85 мкм.
90
15. Композиция по любому из пп.12-14, в которой частицы имеют D, равный или меньше чем 50 мкм.
90
16. Композиция по любому из пп.12-14, в которой частицы имеют D, равный или меньше чем 30 мкм.
90
17. Композиция по любому из пп.12-14, в которой частицы имеют D, равный или меньше чем 25 мкм.
18. Композиция по любому из пп.12-14, дополнительно содержащая от 1% до 2% по массе поверхностно-активного вещества.
19. Композиция по п.18, в которой поверхностно-активное вещество является лаурилсульфатом натрия.
20. Композиция по любому из пп.12-14, 19 для применения в лечении тромбоэмболического осложнения.
21. Применение композиции по любому из пп.1-11 в лечении тромбоэмболического осложнения.
22. Применение композиции по любому из пп.12-20 в лечении тромбоэмболического осложнения.
23. Применение композиции по любому из пп.1-11 в приготовлении лекарства для применения в лечении тромбоэмболического осложнения.
24. Применение композиции по любому из пп.12-20 в приготовлении лекарства для применения в лечении тромбоэмболического осложнения.
25. Способ производства таблеток апиксабана, имеющие композицию по любому из пп.1-11, включающий стадии:
(1) смешивания сырья до гранулирования;
(2) дробления сырья от стадии (1) с использованием процессов влажного или сухого гранулирования;
(3) смешивания гранул, полученных на стадии (2), с экстрагранулярным сырьем (вспомогательным веществом для таблетирования гранулята);
(4) прессования смеси со стадии (3) в таблетки; и
(5) покрытия пленкой таблеток со стадии (4).
26. Способ производства таблеток апиксабана, имеющие композицию по любому из пп.12-20, включающий стадии:
(1) смешивания сырья до гранулирования;
(2) дробления сырья от стадии (1) с использованием процессов влажного или сухого гранулирования;
(3) смешивания гранул, полученных на стадии (2), с экстрагранулярным сырьем (вспомогательным веществом для таблетирования гранулята);
(4) прессования смеси со стадии (3) в таблетки; и
(5) покрытия пленкой таблеток со стадии (4).
27. Способ производства таблеток апиксабана, имеющих композицию по любому из пп.1-11, содержащий стадии:
(1) смешивания сырья с апиксабаном с контролируемым размером частиц для образования смеси;
(2) добавления интрагранулярных порций связующего вещества, разрыхлителя и по меньшей мере одного наполнителя к смеси со стадии (1) для образования смеси;
(3) дробление материалов со стадии (2) с использованием процессов влажного или сухого гранулирования,
где процесс сухого гранулирования включает:
распределение интрагранулярного лубриканта с использованием решетки или мельницы; добавление интрагранулярного лубриканта к смеси со стадии (2) и смешивание для формирования пластифицированной смеси;
3
прессование (уплотнение) пластифицированной смеси на ленты с плотностью в диапазоне 1,1 к 1,2 г/см и калибровка уплотненных лент с использованием роликового пресса, и
где процесс влажного гранулирования включает:
влажное гранулирование смеси со стадии (2) с использованием воды для целевой конечной точки и, при необходимости, калибруя влажные гранулы путем пропускания через решетку или мельницу;
удаление воды из гранулята путем высушивания в конвекционной сушильной камере или в сушилке с псевдоожиженным слоем; и калибровка высушенных гранул, путем пропускания через решетку или мельницу;
(4) смешивание гранул, полученных на стадии (3) и экстрагранулярных разрыхлителей в блендере;
(5) распределение интрагранулярного лубриканта с использованием решетки или мельницы и
смешивание с гранулами со стадии (4);
(6) прессование смеси со стадии (5) в таблетки; и
(7) покрытие пленкой таблеток со стадии (6).
28. Способ производства таблеток апиксабана по п.27, в котором применяется процесс сухого гранулирования.
29. Способ производства таблеток апиксабана, имеющих композицию по любому из пп.12-20, содержащий стадии:
(1) смешивания сырья с апиксабаном с контролируемым размером частиц для образования смеси;
(2) добавления интрагранулярных порций связующего вещества, разрыхлителя и по меньшей мере одного наполнителя к смеси со стадии (1) для образования смеси;
(3) дробление материалов со стадии (2) с использованием процессов влажного или сухого гранулирования,
где процесс сухого гранулирования включает:
распределение интрагранулярного лубриканта с использованием решетки или мельницы; добавление интрагранулярного лубриканта к смеси со стадии (2) и смешивание для формирования пластифицированной смеси;
3
прессование (уплотнение) пластифицированной смеси на ленты с плотностью в диапазоне 1,1 к 1,2 г/см и калибровка уплотненных лент с использованием роликового пресса, и
где процесс влажного гранулирования включает:
влажное гранулирование смеси со стадии (2) с использованием воды для целевой конечной точки и, при необходимости, калибруя влажные гранулы путем пропускания через решетку или мельницу;
удаление воды из гранулята путем высушивания в конвекционной сушильной камере или в сушилке с псевдоожиженным слоем; и калибровка высушенных гранул, путем пропускания через решетку или мельницу;
(4) смешивание гранул, полученных на стадии (3) и экстрагранулярных разрыхлителей в блендере;
(5) распределение интрагранулярного лубриканта с использованием решетки или мельницы и
смешивание с гранулами со стадии (4);
(6) прессование смеси со стадии (5) в таблетки; и
(7) покрытие пленкой таблеток со стадии (6).
30. Способ производства таблеток апиксабана по п.29, в котором применяется процесс сухого гранулирования.