ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРТЕНЗИИ ИЛИ ПОВЫШЕННОГО КРОВЯНОГО ДАВЛЕНИЯ
MEDICINAL AGENT FOR TREATMENT OF HYPERTENSION OR HIGH BLOOD PRESSURE

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение имеет отношение к терапевтическому лекарственному средству или профилактическому лекарственному средству для лечения гипертензии или повышенного кровяного давления, или к терапевтическому способу или профилактическому способу для той же цели.
Уровень техники
Для лечения гипертензии используется большое количество лекарственных средств, таких как антагонисты кальция (блокаторы кальциевых каналов), ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы (ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ) и антагонисты рецептора ангиотензина), диуретики, симпатолитические средства (α-блокаторы, β-блокаторы и α, β-блокаторы), вазодилятаторы и тому подобные.
Несмотря на наличие такого большого количества гипотензивных средств, в реальной клинической практике доля пациентов, достигающих нужного уровня кровяного давления, составляет только около 40% (American Journal of Hypertension. 2008; 21: 136-142). В основном, среди пациентов с высокой степенью риска, имеющих, например, такие обстоятельства, как пожилой возраст, диабет, нарушение функции почек, длительный срок заболевания гипертензией и т.п., доля пациентов, достигающих нужного уровня кровяного давления, еще ниже (Journal of Nephrology. 2005; 18: 397-404). Поэтому в последних рекомендациях в отношении гипертензии предлагается сопутствующее лечение двумя или более видами лекарственных средств, и в настоящее время количество случаев сопутствующего лечения увеличивается (The Journal of the American Board of Family Medicine. 2008; 21: 512-521). В некотором количестве случаев для достижения нужного уровня кровяного давления одновременно используется три или более видов лекарственных средств (Journal of Clinical Hypertension. 2007; 9: 26-32). Однако известно, что при одновременном использовании существующих гипотензивных средств не наблюдается аддитивного гипотензивного действия, например, при комбинированном использовании ингибитора АСЕ и β-блокатора и при одновременном применении ингибитора АСЕ и антагониста рецептора ангиотензина (New England Journal of Medicine. 2008; 359: 2417-2428 и Clinical and Experimental Hypertension. 1999; 21: 875-884). Кроме того, вполне вероятно, что побочные действия каждого лекарственного средства станут резко выраженными при одновременном применении, например, такие побочные действия, как брадикардия, наблюдаемая при комбинированном применении дилтиазема, антагониста кальция и (3-блокатора, и метаболические нарушения, включая повышенный уровень мочевой кислоты, повышенный уровень сахара в крови, нарушение уровня липидов и тому подобное, наблюдаемое при одновременном использовании диуретика и β-блокатора (Journal of Cardiovascular Pharmacology 2000; 35: 556-559 и Journal of Hypertension. 2005; 23: 1777-1781). Следовательно, для обнаружения новых вариантов лечения необходимо лекарственное средство, обладающее меньшим количеством побочных действий и механизмом действия, отличным от механизма действия существующих гипотензивных средств.
Выяснилось, что 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазол-карбоновая кислота или ее соль, приемлемая в медицинских целях, обладают способностью понижать уровень мочевой кислоты, оказывать гипотензивное действие с помощью механизма, отличного от механизма действия существующих гипотензивных средств (Japanese National Phase PCT Laid-Open Publication No. 2009-503094).
Раскрытие изобретения
Техническая задача
Целью настоящего изобретения является предоставление терапевтического лекарственного средства или профилактического лекарственного средства для лечения гипертензии или повышенного кровяного давления, при этом лекарственное средство проявляет более сильный гипотензивный эффект посредством механизма, отличного от механизма действия существующих гипотензивных средств, или оказывает менее выраженные побочные действия при одновременном применении с другими гипотензивными средствами. Кроме того, другой целью настоящего изобретения является предоставление терапевтического способа или профилактического способа лечения гипертензии или повышенного кровяного давления, согласно которому лекарственное средство проявляет более сильный гипотензивный эффект посредством механизма, отличного от механизма действия существующих лекарственных средств, или оказывает менее выраженные побочные действия при одновременном применении с другими гипотензивными средствами.
Решение задачи
Авторы настоящего изобретения провели необходимые исследования для решения вышеупомянутой задачи и обнаружили, что специфические средства, каждое из которых может использоваться отдельно, обеспечивают значительно большую лекарственную эффективность при использовании в комбинации, чем при отдельном использовании.
То есть настоящее изобретение имеет отношение к терапевтическому лекарственному средству или профилактическому лекарственному средству для лечения гипертензии или повышенного кровяного давления, содержащему следующие соединения (а) и (b) в качестве активных ингредиентов:
(а) 2-фенилтиазольное соединение, представленное формулой (I):
1
1-8
где R представляет C алкоксигруппу, морфолиновую группу, 4-метилпиперазин-1-ильную группу или пиперидиновую группу;
2
R представляет нитрогруппу или цианогруппу;
2-7
Х представляет карбоксильную группу или С алкоксикарбонильную группу; и
1-6
Y представляет атом водорода или С алкильную группу;
или его фармацевтически приемлемую соль; и
(b) по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из антагонистов кальция, ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы, диуретиков, симпатолитических средств, вазодилятаторов и их фармацевтически приемлемых солей.
Настоящее изобретение также имеет отношение к терапевтическому лекарственному средству или профилактическому лекарственному средству для лечения гипертензии или повышенного кровяного давления, содержащему вышеуказанные (а) и (b) в качестве активных ингредиентов, которые составляют комбинированное лекарственное средство или каждое из них является отдельным лекарственным средством.
Настоящее изобретение дополнительно имеет отношение к терапевтическому лекарственному средству или профилактическому лекарственному средству для лечения гипертензии или повышенного кровяного давления, содержащему вышеуказанные соединения (а) и (b) в качестве активных ингредиентов, которые составляют набор.
Настоящее изобретение также имеет отношение к терапевтическому способу или профилактическому способу лечения гипертензии или повышенного кровяного давления, включающему введение вышеуказанных соединений (а) и (b) в количествах, эффективных для лечения или предотвращения гипертензии или повышенного кровяного давления.
Технический результат
Согласно настоящему изобретению гораздо больший терапевтический или профилактический эффект может быть достигнут при введении двух активных ингредиентов (а) и (b) в комбинации, чем при использовании любого из них в отдельности.
Осуществление изобретения
Активный ингредиент (а), применяемый в настоящем изобретении, представляет собой 2-фенилтиазольное соединение, представленное формулой (I):
1
1-8
где R представляет C алкоксигруппу, морфолиновую группу, 4-метилпиперазин-1-ильную группу или пиперидиновую группу;
2
R представляет нитрогруппу или цианогруппу;
2-7
Х представляет карбоксильную группу или C алкоксикарбонильную группу; и
1-6
Y представляет атом водорода или C алкильную группу;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Активный ингредиент (а) представляет собой, например, 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновую кислоту (непатентованное название - фебуксостат), это соединение можно получить, например, с помощью известного способа, описанного в WO 92/09279.
Активный ингредиент (b), использованный в настоящем изобретении, представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из антагонистов кальция, ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы, диуретиков, симпатолитических средств, вазодилятаторов или их фармацевтически приемлемых солей.
Антагонисты кальция представляют собой средства, снижающие кровяное давление, предотвращая вход кальция в гладкомышечные клетки, которые формируют периферические кровеносные сосуды, и тем самым расширяя кровеносные сосуды. Антагонисты кальция включают, например, амлодипин, нифедипин, низолдипин, нитрендипин, никардипин, нилвадипин, азелнидипин, манидипин, эфонидипин, цилнидипин, аранидипин, бенидипин, фелодипин, барнидипин, дилтиазем, исрадипин и верапамил, из которых предпочтительными являются амлодипин, нифедипин, дилтиазем, фелодипин, цилнидипин и азелнидипин, а более предпочтительными являются амлодипин, нифедипин и дилтиазем.
Ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы включают блокаторы рецепторов ангиотензина (ARB), которые специфически связываются с рецептором ангиотензина II и таким образом подавляют сужение кровеносных сосудов (вазоконстрикцию), задержку жидкости и симпатическое возбуждение, вызванное действием ангиотензина II; ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ), которые предотвращают повышение кровяного давления, подавляя выработку ангиотензина II, повышающего кровяное давление; и ингибиторы ренина, которые предотвращают повышение кровяного давления, подавляя превращение ангиотензиногена в ангиотензин I. ARB включают, например, лозартан, кандесартан, валсартан, телмисартан, олмесартан, ирбесартан, пратосартан и эпросартан, из которых предпочтительными являются валсартан, лозартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан и олмесартан, а более предпочтительными являются лозартан и кандесартан. Ингибиторы АСЕ включают, например, каптоприл, эналаприл, периндоприл, лизиноприл, алацеприл, делаприл, беназеприл, цилазаприл, имидаприл, темокаприл, квинаприл, трандолаприл, рамиприл, фозиноприл и моэксиприл, из которых предпочтительными являются рамиприл, эналаприл, квинаприл, лизиноприл, периндоприл и имидаприл, а более предпочтительными являются рамиприл и эналаприл. Ингибиторы ренина включают, например, алискирен.
Диуретики являются средствами, понижающими кровяное давление, оказывая действие на почки для увеличения экскреции натрия и воды и тем самым уменьшая объем жидкости в организме и объем циркулирующей крови. Диуретики включают, например, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, бензилгидрохлортиазид, индапамид, мефрузид, хлорталидон, трипамид, метикран, триамтерен, фуросемид, эплеренон, спиронолактон, хлортиазид, метолазон, гидрофлуметиазид, метиклотиазид, политиазид, буметанид, этакриновую кислоту, торсемид и амилорид, из которых предпочтительными являются гидрохлортиазид, хлорталидон, трихлорметиазид, фуросемид, эплеренон и спиронолактон.
Симпатолитические средства включают α-блокаторы, β-блокаторы, α, β-блокаторы, и симпатолитические средства центрального действия. α-Блокаторы являются средствами, которые понижают кровяное давление, подавляя сужение периферических кровеносных сосудов и тем самым расширяя кровеносные сосуды. α-Блокаторы являются средствами, которые понижают кровяное давление, снижая частоту ударов сердца и сердечный выброс. α-Блокаторы включают, например, доксазоцин, буназоцин, теразоцин, празоцин, урапидил, алфузоцин, феноксибензамид и фентоламин, из которых предпочтительными являются алфузоцин и урапидил. β-Блокаторы включают, например, атенолол, бисопролол, бетаксолол, метопролол, ацебутолол, целипролол, пропранолол, нипрадилол, тилизолол, надолол, картеолол, пиндолол, пенбутолол, бопиндолол, тимолол и эсмолол, из которых предпочтительными являются метопролол, бисопролол, атенолол и пропранолол. α, β-Блокаторы включают, например, карбедилол, амосулалол, аротинолол, лабеталол и бевантолол, из которых предпочтительным является карбедилол. Симпатолитические средства центрального действия представляют собой средства, понижающие кровяное давление путем стимулирования а2-рецепторов в вазомоторном центре, тем самым подавляя активность симпатических нервов. Симпатолитические средства центрального действия включают, например, клонидин, гуанабенз, гуанфацин и метилдопу.
Вазодилататоры представляют собой средства, понижающие кровяное давление, действуя непосредственно на гладкую мускулатуру сосудов и расширяя кровеносные сосуды. Вазодилататоры включают, например, гидралазин, тодралазин, будралазин, кадралазин и миноксидил.
При желании, активные ингредиенты (а) и (b) можно превратить в их фармацевтически приемлемые соли. Такие соли включают, например, соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и угольная кислота; соли, образованные с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, фталевая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и p-толуолсульфоновая кислота; соли, образованные с аминокислотами, такими как лизин, аргинин, орнитин, глютаминовая кислота и аспарагиновая кислота; соли щелочных металлов, таких как натрий, калий и литий; соли щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний; соли металлов, таких как алюминий, цинк и железо; соли, образованные с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, t-октиламин, диэтиламин, триметиламин, триэтиламин, этилендиамин, пиперидин, пиперазин, пиридин, пиколин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, циклогексиламин, дициклогексиламин, N-метилглюкамин, трис(гидроксиметил)аминометан и N,N'-дибензилэтилендиамин; соли аммония и т.п.
Дозы активных ингредиентов настоящего изобретения являются эффективными дозами для лечения или предотвращения гипертензии и могут зависеть от возраста и веса пациента, типа комбинированной терапии, периодичности лечения, типа желаемого эффекта, способа введения или т.п.
Терапевтическое или профилактическое средство настоящего изобретения содержит только активный ингредиент (а) или его фармацевтически приемлемую соль и активный ингредиент (b) или его фармацевтически приемлемую соль. Эти активные ингредиенты можно смешать вместе и вводить одновременно или можно вводить по отдельности в одно и то же время или последовательно или по отдельности с определенным интервалом. Например, если активные ингредиенты не вводят одновременно, их можно вводить поочередно друг с другом или один из активных ингредиентов можно вводить неизменно перед введением другого.
Терапевтическое или профилактическое средство настоящего изобретения может иметь любую форму, лишь бы оно содержало активный ингредиент (а) или его фармацевтически приемлемую соль и активный ингредиент (b) или его фармацевтически приемлемую соль. Например, активные ингредиенты могут вместе составлять комбинированное лекарственное средство или каждый из них может представлять собой отдельное лекарственное средство. При использовании в описании "комбинированное лекарственное средство" относится к фармацевтическому препарату, содержащему два или более активных ингредиента, тогда как "отдельное лекарственное средство" относится к фармацевтическому препарату, содержащему один активный ингредиент.
Терапевтическое лекарственное или профилактическое средство или терапевтический или профилактический способ настоящего изобретения, в котором оба активных ингредиента являются отдельными лекарственными средствами, подразумевает такое лекарственное средство или такой способ, когда отдельные лекарственные средства, которые можно было использовать по отдельности, используются в комбинации. Таким образом, соответственно, лекарственные средства, содержащие активные ингредиенты, могут принимать различные лекарственные формы. Например, формы этих лекарственных средств могут быть твердыми или жидкими или могут быть твердыми и жидкими; лекарственные формы особенным образом не ограничиваются. Кроме того, способы введения этих лекарственных средств могут быть одинаковыми или разными. Когда оба активных ингредиента представляют собой отдельные лекарственные средства, лекарственные средства могут предоставляться в виде набора, содержащего их комплект. Типичные виды наборов включают блистерную упаковку, в которой оба лекарственных средства в количествах необходимых для конкретного промежутка времени (например, на неделю или больше) в соответствии с режимом дозирования упакованы вместе в одной пластинке и т.п. Кроме того, эти лекарственные средства могут быть упакованы в одну и ту же упаковку, такую как РТР (блистерная упаковка), на завершающем этапе при производстве лекарственных средств, или могут быть помещены в одну упаковку во время назначения в больнице, аптеке и т.п.; виды наборов особенным образом не ограничиваются.
Например, в случае комбинированного лекарственного средства активные ингредиенты, в количествах достаточных для проявления ими соответствующих эффектов, можно объединить вместе при производстве лекарственной формы, такой как таблетка, капсула и жидкий препарат. Соединение активных ингредиентов с получением комбинированного лекарственного средства может происходить на стадии производства лекарственной формы комбинированного лекарственного средства или может происходить непосредственно перед введением. Например, при соединении на стадии производства активные ингредиенты могут быть смешаны вместе в подходящих количествах, затем сформованы и упакованы. Способ придания формы особенным образом не ограничивается; например, средства могут быть смешаны вместе или могут быть нанесены слоями. Когда комбинированное лекарственное средство приготавливают непосредственно перед введением, например, можно хранить активные ингредиенты независимо друг от друга до времени введения, на момент введения смешать вместе средства в жидкой форме или растворить одно из средств в твердой форме, такой как таблетка, пилюля, гранула, порошок или капсула, в другом средстве в жидкой форме, или смешать вместе средства в твердой форме, такой как гранулы или порошок. Смешивание активных ингредиентов непосредственно перед введением может выполняться вручную или с использованием упаковки, которая дает возможность смешать их вместе посредством простого разламывания, разрывания, отделения или тому подобного. Формы комбинированного лекарственного средства включают такие лекарственные формы, как таблетка, пилюля, порошок, жидкий препарат, суспензия, сироп или капсула.
Терапевтическое или профилактическое средство настоящего изобретения можно вводить ежедневно или периодически, при этом ежедневная дозировка может быть введена за один раз или ее можно разделить на две или три дозы. Когда оба активных ингредиента представляют собой отдельные лекарственные средства, количество их доз может быть одинаковым или разным. Кроме того, когда оба средства являются отдельными лекарственными средствами, количество их доз может быть совокупностью количеств раз введений каждого из них. Даже когда для каждого лекарственного средства выбраны разные количества доз, как только что было упомянуто выше, может быть предложено удобное использование, если лекарственные средства предоставляются в виде набора, например блистерной упаковки.
Терапевтическое или профилактическое средство настоящего изобретения можно приготовить известным способом только из их активных ингредиентов или вместе с подходящими добавками, как описано ниже. Конкретные примеры таких лекарственных форм включают препараты для перорального применения, такие как мягкие капсулы, твердые капсулы, таблетки и сиропы, препараты для инъекций или препараты для наружного применения.
Фармацевтический препарат, содержащий активные ингредиенты настоящего изобретения, можно приготовить с применением добавок, обычно используемых при составлении фармацевтических препаратов. Такие добавки включают в случае твердого фармацевтического препарата эксципиент, такой как лактоза, сахароза, глюкоза, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, кристаллическая целлюлоза, слабая безводная кремниевая кислота, синтетический силикат алюминия, магний алюмометасиликат и дикальций фосфат; связующее вещество, такое как кристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон; разрыхлитель, такой как крахмал, натрий карбоксиметилцеллюлоза, кальций карбоксиметилцеллюлоза, кроскармелоза натрия и натрий карбоксиметил крахмал; смазывающее вещество, такое как тальк и стеараты; покрывающее вещество, такое как гидроксиметилпропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат и этилцеллюлоза; красящее вещество; в случае полутвердого фармацевтического препарата основу, такую как белый вазелин; в случае жидкого фармацевтического препарата растворитель, такой как этанол; солюбилизирующее средство, например этанол; консервант, такой как эфиры p-гидроксибензойной кислоты; изотоническое вещество, такое как глюкоза; буферное средство, такое как цитраты; антиоксидант, такой как L-аскорбиновая кислота; хелатный агент, такой как ЭДТА; суспендирующее вещество и/или эмульгатор, такой как полисорбат 80 и т.п.
Гипертензия в настоящем изобретении определяется как систолическое давление крови 140 мм рт.ст. или выше и/или диастолическое давление крови 90 мм рт.ст. или выше. Повышенное кровяное давление в настоящем изобретении определяется как систолическое давление крови 130 мм рт.ст. или выше, но меньше чем 140 мм рт.ст., и/или диастолическое давление крови 85 мм рт.ст. или выше, но меньше чем 90 мм рт.ст.
Примеры
Пример 1
Эффект комбинации фебуксостата и антигипертензивного средства (b) был подтвержден на модели спонтанной гипертензии. В этом случае в качестве характерных примеров антигипертензивного средства (b) использовали лозартан (антагонист рецептора ангиотензина), эналаприл (ингибитор ангиотензин-конвертирующего фермента), амлодипин (блокатор кальциевых каналов) и дилтиазем (блокатор кальциевых каналов). Для эксперимента использовали самцов крыс SHR (спонтанно гипертензивные крысы) возрастом двенадцать недель после прохождения карантина в течение 1 недели или более. В возрасте 15 или 16 недель крыс SHR тренировали на предмет измерения кровяного давления сфигмоманометром путем непрямого измерения с помощью хвостовой манжеты (ВР-2000, Visitech systems, Napa Place, NC, США) в течение 1-2 недель. После завершения тренировки проводили измерение кровяного давления у крыс в возрасте 17-18 недель. Животных разбили на 4 группы (по 10 в каждой), следя за тем, чтобы не вызвать сдвига систолического кровяного давления, и начали введение лекарственного средства. Первой группе (контрольная группа) вводили водопроводную воду. Группам со второй по четвертую вводили раствор (в водопроводной воде) каждого испытываемого вещества. То есть фебуксостат вводили второй группе, каждое из антигипертензивных средств - лозартан, эналаприл, амлодипин или дилтиазем - третьей группе и смесь фебуксостата и антигипертензивных средств, которые вводились третьей группе, - четвертой группе. Дозу каждого средства высчитывали исходя из концентрации в растворе, количества выпитой животными жидкости и веса крыс. После проведения введения в течение 2-6 недель измеряли значение систолического кровяного давления с помощью вышеуказанного метода. Таблицы 1-4 показывают, какие группы были сформированы, испытываемые вещества и их дозировки в день, измеренные значения систолического кровяного давления (среднее значение ± стандартное отклонение: мм рт.ст.). Этот анализ подтвердил антигипертензивное действие введения фебуксостата или антигипертензивного средства (b) по отдельности и синергидное антигипертензивное действие комбинированного введения фебуксостата и антигипертензивного средства (b).
Таблица 1:
Действие фебуксостата, лозартана и их комбинации на кровяное давление
Группа
Испытуемое вещество и доза
Группа 1
водопроводная вода
Группа 2
фебуксостат 3 мг/кг/день
Группа 3
лозартан 3 мг/кг/день
Группа 4
фебуксостат 3 мг/кг/день + лозартан 3 мг/кг/день
Груп.1
Груп.2
Груп.3
Груп.4
До введения
230±4
230±4
232±4
230±2
14-й день после введения
233±4
219±4
215±2
198±3
Таблица 2:
Действие фебуксостата, эналаприла и их комбинации на кровяное давление
Группа
Испытуемое вещество и доза
Группа 1
водопроводная вода
Группа 2
фебуксостат 3 мг/кг/день
Группа 3
эналаприл 3 мг/кг/день
Группа 4
фебуксостат 3 мг/кг/день + эналаприл 3 мг/кг/день
Груп.1
Груп.2
Груп.3
Груп.4
До введения
230±2
230±3
232±5
231±3
42-й день после введения
226±4
213±5
220±5
204±5
Таблица 3:
Действие фебуксостата, амлодипина и их комбинации на кровяное давление
Группа
Испытуемое вещество и доза
Группа 1
водопроводная вода
Группа 2
фебуксостат 3 мг/кг/день
Группа 3
амлодипин 3 мг/кг/день
Группа 4
фебуксостат 3 мг/кг/день + амлодипин 3 мг/кг/день
Груп.1
Груп.2
Груп.3
Груп.4
До введения
227±4
228±4
228±3
228±3
14-й день после введения
229±3
215±4
219±3
207±5
Таблица 4:
Действие фебуксостата, дилтиазема и их комбинации на кровяное давление
Группа
Испытуемое вещество и доза
Группа 1
водопроводная вода
Группа 2
фебуксостат 3 мг/кг/день
Группа 3
дилтиазем 100 мг/кг/день
Группа 4
фебуксостат 3 мг/кг/день + дилтиазем 100 мг/кг/день
Груп.1
Груп.2
Груп.3
Груп.4
До введения
231±4
230±5
229±4
228±5
42-й день после введения
233±3
227±4
231±4
224±5
Промышленная применимость
Настоящее изобретение можно использовать для лечения или предотвращения гипертензии или высокого кровяного давления.