Валидация процесса очистки производственного оборудования

май 2003

7^1

ПРОМЫШЛЕННОСТЬ

ПРАКТИКУМ ПО GMP

Константин ГУЗЕВ, д.ф.н., главный технолог, Анна ГУЗЕВА, ФНПП «Ретиноиды»

Валидация процесса очистки производственного

ОБОРУДОВАНИЯ

На современном этапе развития фармацевтических технологий большое внимание уделяется подготовке и обучению персонала, производственным помещениям, чистоте воздуха, подготовке воды и др.

Суверенностью можно сказать, что уже сегодня достаточно подробно определены основные нормы, предъявляемые к качеству воды и воздуха, санитарно-гигиенические требования к помещениям и персоналу. Однако рекомендации по подготовке производственного оборудования (ПО), эффективности его очистки и проведению технологического процесса, на наш взгляд, проработаны недостаточно.

ТРЕБОВАНИЯ К ЧИСТОТЕ ОБОРУДОВАНИЯ

Анализ требований, предъявляемых к чистоте производственного оборудования (табл. 1), свидетельствует о том, что все они имеют общий и носят рекомендательный характер. Из чего следует, что окончательное заключение о правильности проведения операции очистки и успешном проведении этой процедуры может дать только специалист предприятия, хорошо знающий весь технологический процесс. С нашей точки зрения, наиболее приемлемыми для практического использования можно считать требования, сформулированные в МВ 64У-1-97: «Оборудование, используемое для производства только одного лекарственного средства, должно очищаться таким образом, чтобы не допустить смешивания между собой частей различных серий этого лекарственного средства». Другими словами, чистота производственного оборудования может квалифицироваться как удовлетворительная в том случае, если остатки лекарственных и вспомогательных веществ предыдущей загрузки (серии) не оказывают влияния на содержание этих веществ в новой серии препарата. Т.е. оборудование считается чистым, если при изготовлении очередной стандартной загрузки лекарственного препарата не получаются завышенные или

заниженные результаты. Эта трактовка, по нашему мнению, может считаться оптимальной, т.к. требования ОСТ 42-510-98 в отношении полного отсутствия в промывных водах следов лекарственных веществ, входящих в состав ранее изготовленного лекарственного средства, недостижимы. Практика показывает, что всегда можно найти методику, которая покажет даже следовые количества лекарственных веществ. Кроме того, в этом документе нет никаких указаний о вспомогательных веществах, зачастую входящих в состав лекарственного средства в значительных количествах.

ОБОСНОВАНИЕ РЕЖИМА ОЧИСТКИ ПРОИЗВОДСТВЕННОГО ОБОРУДОВАНИЯ I

В данной работе мы уделили внимание проведению стандартной операционной процедуры по очистке производственного оборудования, предназначенного для приготовления 20% эмульсии бензилбен-зоата.

Цель — экспериментально обосновать режим очистки производственного оборудования и определить предельно допустимые и критические значения параметров технологического процесса. Бензилбензоата эмульсия 20% (ФС 423748-99) — высокоэффективное средство для лечения чесотки. В ее состав входит 20% бензилбензоат и по 1% мыла хозяйственного и эмульгатора, остальное — вода очищенная (Патент RU 2024252 с приоритетом от 20.04.94.). При таком составе основным компонентом, определяющим чистоту оборудования, может быть только лекарственное вещество. Поэтому этот параметр оценивали по наличию в промывных водах субстанции бензилбензоата. Установка для приготовления эмульсии бензилбензоата представляет собой за-

крытую систему двух реакторов, соединенных между собой трубопроводом, с врезанным роторно-пульсационным аппаратом и дозатором для фасовки препарата во флаконы. Все элементы установки изготовлены из электрополированной, нержавеющей стали марки 12Х18Н10Т. Реакторы закрыты крышками, предотвращающими попадание в полупродукт механических частиц, микроорганизмов из воздуха, и не имеют «мертвых зон». Оптимальная загрузка — 200 кг продукта. Таким образом, к конструктивным особенностям данного оборудования можно отнести замкнутость всей системы, наличие двух реакторов, соединенных между собой внутренним трубопроводом большого сечения и внешним трубопроводом меньшего сечения, соединенным с дозатором. Количественное определение бензилбен-зоата проводили с помощью спектрофо-тометрической методики, основанной на измерении оптической плотности раствора препарата в спирте этиловом 95% при длине волны 273±2 нм. В качестве раствора сравнения использовали спирт этиловый 95%. Подчинение основному закону светопоглощения сохраняется в пределах концентраций от 0,055 до 0,320 мг/мл. Чувствительность методики составляет 10 мкг/мл, что равняется 0,001%. Разработанная методика позволяет определить 99,57% субстанции бензилбензоата с относительной погрешностью одного определения, равной 0,37%. Погрешность определения бензилбензоата в 20% эмульсии не превышает 1,99%. Полученные данные свидетельствуют, что данная методика отличается достаточной чувствительностью, точностью и воспроизводимостью и поэтому может считаться валидированной для анализа субстанции и эмульсии бен-зилбензоата при составлении соответствующих протоколов.

Анализ субстанции и эмульсии бензил-бензоата основан на его определении в спирте без воды или с ее минимальным содержанием. Поэтому необходимо установить пригодность этой методики

661

май 2003

ВАЛИДАЦИЯ ПРОЦЕССА ОЧИСТКИ ПРОИЗВОДСТВЕННОГО ОБОРУДОВАНИЯ

ТАБЛИЦА 1 | Требования к чистоте и очистке производственного

оборудования, опубликованные в различных НД

Документ Описание требований к производственному оборудованию

Руководство ВОЗ ПО должно служить своему назначению; ПО должно быть установлено таким образом, чтобы снизить риск появления ошибок; ПО должно быть спроектировано так, чтобы его можно было легко и тщательно очищать; ПО должно очищаться и при необходимости стерилизоваться; ПО не должно представлять никакой опасности для продукции; применение для очистки методик с известной эффективностью; проведение испытаний на наличие остатков; перед началом работы ПО должны быть приняты меры, гарантирующие, что оно является чистым и свободным от любого исходного сырья, продуктов, остатков продукта

Комиссия Европейских Сообществ с Приложением То же, что в руководстве ВОЗ. ПО должно храниться только в чистом и сухом виде; ПО должно легко и тщательно очищаться от остатков продукта и подвергаться санитарной обработке; в ПО должны быть сведены к минимуму «мертвые зоны»; следует избегать использования стекла и стремиться к использованию высококачественной, нержавеющей стали. Использование закрытых производственных систем. Очистка ПО должна проводиться в соответствии с письменными, валидированными и утвержденными инструкциями. ПО следует чистить для предотвращения загрязнений, влияющих на безопасность, подлинность, количественное содержание, качество или чистоту продукта; должна проводиться защита чистого ПО от загрязнения до его использования. Перед использованием должна проводиться проверка ПО на чистоту.

МВ 64 У-1-970, Украина То же, что в ВОЗ и ЕС. ПО, используемое для производства нескольких наименований, требуется тщательно очищать до полного отсутствия (с установленной степенью подтверждения) в промывных водах следов компонентов лекарственного средства, которое следует устанавливать в соответствии со стандартными рабочими методиками. ПО, используемое для производства только одного лекарственного средства, должно очищаться таким образом, чтобы не допустить смешивания между собой частей различных серий этого лекарственного средства.

ОСТ 42-510-98, Россия То же, что в ВОЗ, ЕС. ПО, используемое для производства только одного вида лекарственного средства, должно очищаться таким образом, чтобы не допустить смешивания различных серий продукта. ПО, используемое для производства нескольких наименований лекарственных средств, должно очищаться до полного отсутствия в промывных водах следов лекарственных веществ, входящих в состав ранее изготовленного препарата. Перед производством лекарственного средства последующего наименования ПО должно стерилизоваться и при необходимости обрабатываться дезинфицирующими средствами.

для его количественного определения в промывных водах. Пригодность методики для анализа промывных вод была апробирована на модельных смесях раствора стандартного образца бензилбен-зоата с добавлением в его спиртовой раствор, предназначенный для количественного определения, различных количеств воды.

СХЕМА ПРОВЕДЕНИЯ 11111111114111111 Щ

0,1 г бензилбензоата (точная навеска) помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в 30 мл спирта 95% и доводят объем раствора тем же растворителем до метки (раствора А). 2 мл полученного раствора А переносят в мерную колбу вме-

ПРОМЫШЛЕННОСТЬ

стимостью 25 мл, прибавляют 10 мл спирта и перемешивают (раствор без воды). Затем в ряд колб добавляют 2 мл полученного раствора А и воды очищенной (от 0,25 мл до 20 мл или более с шагом в 0,25 мл). Объем раствора доводят до метки спиртом. Измеряют оптическую плотность полученного раствора в максимуме поглощения при длине волны 273 нм на спектрофотометре в кювете с толщиной слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения используют спирт 95%. Добавление воды продолжают до тех пор, пока не обнаружатся какие-либо изменения в величине оптической плотности растворов при определении бензилбензоата.

Результат измерения оптической плотности раствора бензилбензоата (рис. 1) показал, что в интервале содержания воды от 0 до 15% изменения величины оптической плотности не наблюдается. Это доказывает отсутствие какого-либо влияния этого количества воды на получаемые результаты. Увеличение доли воды в большую сторону с 16 до 20% ведет к увеличению оптической плотности изучаемого раствора и получению завышенных результатов, что делает невозможным применение этой методики для аналитических целей. Таким образом, показано, что для количественного определения бензилбензоата в промывной воде предельно допустимое содержание последней не должно превышать 15%.

Дополнительным критерием, свидетельствующим о чистоте оборудования, может служить показатель рН промывной воды, т.к. в состав препарата входит хозяйственное мыло, увеличивающее этот параметр до 10. Контроль водородного показателя проводили непосредственно в образцах промывной воды потенциометрическим методом (ГФXI, вып. 1 с. 132).

МЕТОДИКА ОТБОРА ПРОБ ПРОМЫВНЫХ ВОД

В связи с тем, что нужно обеспечить чистоту реактора, внутреннего трубопровода и трубопровода, связывающего реактор с дозатором, предлагается следующая последовательность условий и мероприятий по отбору проб:

1. Операция очистки реактора проводится сразу после окончания фасовки препарата.

2. Перед заливом в реактор воды необходимо обязательно опустошить его от остатков препарата через нижний сливной кран.

май 2003

ПРОМЫШЛЕННОСТЬ ВАЛИДАЦИЯ ПРОЦЕССА ОЧИСТКИ ПРОИЗВОДСТВЕННОГО ОБОРУДОВАНИЯ

РИСУНОК 1

| Зависимость оптической плотности ф) раствора бензилбензоата (Лтах = 273 нм) от содержания в нем воды

2,0 ,6

О

ос 1,4 — ,2

отн

пло к ка ес 0,8 т -1Л о* 0,524 0,527 0,541 0,531 0,543 0,56 0,549 0,531 0,534 0,542 Уп 0,68 2 ,8 0,

оп 0,2

2 4 6 8 12 16 18 20

содержание воды,%,

РИСУНОК 2

I Содержание бензилбензоата

0,40 0,32 0,24 0,16 0,08 0,00

Светлые столбцы -реактор, темные — трубопровод.

номер пробы

3. В реактор отмеривают по водомеру 50 л холодной водопроводной воды (этап 1). Включают электронагреватели и рамную мешалку. Контроль температуры воды осуществляют с помощью портативного контактного термометра.

4. При нагреве воды плавятся остатки эмульгатора, и он всплывает на поверхность, откуда его удаляют с помощью специального инвентаря. Эта операция очень важна, т.к. вместе с эмульгатором из реактора удаляется и значительная часть оставшегося бензилбензоата. После нагрева воды до 70—75°С отбирают пробу 1 для определения остаточной концентрации бензил-бензоата в реакторе.

5. Одновременно включают роторно-пульсационный аппарат (РПА) и секундомер. Через 1 мин., 2 мин., 4 мин., 6 мин. и 8 мин. отбирают соответственно пробы 2, 3, 4, 5 и 6 в количестве, достаточном для проведения анализа. Анализ количественного содержания в пробах бензилбензоа-

та (момент выравнивания концентрации) будет свидетельствовать об оптимальном времени очистки трубопровода. 6. Для доказательства очистки трубопровода между реактором и дозатором включают дозатор и начинают фасовать промывную воду по 200 г, отбирая каждые 10,

25, 50, 75, и 100 дозы, что будет соответствовать 1 л, 5 л, 10 л, 15 л и 20 л промывных вод. Анализ содержания в пробах бензил-бензоата (момент выравнивания концентрации) будет свидетельствовать об оптимальном времени очистки трубопровода.

7. После завершения отбора проб из дозатора остаток промывных вод из реактора и дозатора сливают в канализацию.

8. Процедуру очистки повторяют еще два раза. В реактор заливают еще дважды 50 л водопроводной воды (этап 2 и 3), нагревают ее до 70—75°С и повторяют все действия так, как описано выше.

Результат определения концентрации бен-зилбензоата в промывных водах (рис. 2) показал, что при первом заполнении реактора водой концентрация лекарственного вещества в ней равняется в среднем 0,005% (пробы 1). Т.е. простое ополаскивание реактора водой, даже горячей, не дает желаемого эффекта. Необходимо обязательное включение РПА в процесс мойки и интенсивная очистка стенок реактора и трубопровода. Промывка внутреннего трубопровода установки с помощью РПА ведет вначале к увеличению доли бензилбензоа-та до 0,237%, а через 8 мин. она выравнивается, снижаясь до 0,160% и 0,137% (пробы 4—6). Промывка внешнего контура «реактор-дозатор» (пробы 7—10) также свидетельствует, что вначале концентрация бен-зилбензоата возрастает с 0,137% до 0,400%, но через 1 минуту (проба 8) снижается до 0,145%, что свидетельствует о выравнивании концентрации в дозаторе и реакторе. Анализ полученных данных показал, что очистка реактора и внутреннего трубопровода происходит при включенном РПА в течение 6—8 мин. Очистка трубопровода наблюдается при прокачке через дозатор 25 доз (5—10 л) промывной воды. Повторное заполнение реактора водой

ПРОМЫШЛЕННОСТЬ

РЕМШииМ

май 2003

ВАЛИДАЦИЯ ПРОЦЕССА ОЧИСТКИ ПРОИЗВОДСТВЕННОГО ОБОРУДОВАНИЯ

РИСУНОК 2

Величина показателя pH в промывных водах в процессе очистки оборудования

pн

12 10 8 б 4 2 0

— этап 1

— этап 2

— этап 3

_1_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_1_

Ю г- 00

Ю г- 00

номер пробы

(этап 2) показало полное повторение полученных закономерностей с той лишь разницей, что концентрация бензилбен-зоата в промывной воде снизилась до 0,043%, т.е. в 460 раз. Проведение этапа 3 очистки снижает долю бензилбензоата в промывной воде до 0,021%, что меньше первоначальной концентрации лекарственного вещества почти в 1000 раз. Таким образом, для полноценной очистки внутренних поверхностей реактора и внутреннего трубопровода достаточно 6-минутного включения РПА. Для такой же эффективной очистки трубопровода системы «реактор-дозатор» достаточно прокачивания 25 доз, что составляет около 5 л промывной воды. Анализ изменения величины рН в промывных водах в процессе проведения очистки (рис. 3) свидетельствует о том, что его уровень на первом же этапе снижается с 10 до 8 и практически не изменя-

ется на всем протяжении выполнения операции. Такой результат свидетельствует, что в промывных водах уже на первом этапе проведения очистки отсутствует мыло, создающее высокий уровень щелочности, что может служить дополнительным подтверждением правильности проведения операции. Итак, показано, что остаточная концентрация лекарственного вещества снижена почти в 1000 раз. Однако непонятно, можно ли считать это оборудование чистым? Нужно ли проводить трехкратный цикл очистки для получения действительно чистого оборудования? Какова должна быть концентрация бензилбензоата в промывной воде, что свидетельствовало бы о чистоте агрегата и его готовности к дальнейшей работе?

Расчеты показывают, что концентрация бензилбензоата в промывной воде после проведения этапа 1 составляет 0,15%.

Масса оставшегося в реакторе вещества составляет лишь 75 г. При приготовлении очередной загрузки препарата его количество по отношению к 40 кг вещества из новой загрузки будет равняться 0,18% и никак не повлияет на качество готового препарата. Следовательно, при переходе от загрузки к загрузке очистка оборудования может проводиться в один этап.

ВЫВОДЫ

1. Показателями, оценивающими чистоту данного производственного оборудования, являются концентрация остаточного бензилбензоата в промывной воде и ее показатель рН.

2. Методики, применяемые для доказательства положительных результатов очистки, обладают достаточной чувствительностью, точностью, воспроизводимостью и достоверностью получаемых результатов.

3. Примененная методика отбора проб со всей очевидностью показывает правильность избранного подхода, обеспечивающего снижение концентрации бензилбен-зоата в 150, 460 и почти в 1000 раз соответственно на 1, 2 и 3 этапах очистки.

4. Расчеты показали, что очистку оборудования целесообразно проводить в один этап.

5. На основании проведенного эксперимента можно оформлять отчет и протокол по валидации стандартной операционной процедуры «Очистка производственного оборудования, применяемого для приготовления эмульсии бензилбензоата».

УВЕЛИЧИВАЮТСЯ ПРОИЗВОДСТВЕННЫЕ МОЩНОСТИ

ООО «Фармакор продакшн» (г. Санкт-Петербург) заявило о запуске новой инвестиционной программы, направленной на расширение ассортимента выпускаемых компанией лекарственных средств. Объем инвестиций в программу составит 250 тыс. долларов. Значительная часть средств уже вложена в приобретение бельгийского, американского и отечественного оборудования. Остальные средства будут направлены на расширение производственных площадей и их оснащение. ООО «Фармакор продакшн» входит в ЗАО «Фармакор». Производственные мощности «Фармакор продакшн» составляют до 45 млн. упаковок в год.

В РЯДАХ АРФП — ПОПОЛНЕНИЕ

В Ассоциации российских фармацевтических производителей появился новый участник — ЗАО «Фарм-синтез». Это научно-исследовательская фармацевтическая компания, разрабатывающая новые лекарства и осуществляющая их производство. Компания образована в 1996 г., ее центральный офис находится в Санкт-Петербурге. ЗАО «Фармсинтез» производит оригинальные лекарственные препараты. Инновационная стратегия ЗАО «Фармсинтез» реализуется на базе научно-производственного химического комплекса Ка-питолово-Кемикалз. Новейшие направления в бизнесе компании — научно-исследовательские работы по синтезу и изучению принципиально новых химико-фармацевтических субстанций и отработке технологии их производства.

Соб. инф.