Гипергликемия критических состояний у пациентов без диабета

Гипергликемия критических состояний у пациентов без диабета

Моргунов Л.Ю. ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»,

Медицинский институт, Москва

Обзорная статья посвящена описанию проблем стресс-индуцированной гипергликемии у пациентов, не страдающих сахарным диабетом. Ее частота, по данным разных авторов, достигает 40-90%. Гипергликемия критических состояний ассоциируется с высокой летальностью в отделениях реанимации и плохим прогнозом. Представлены патогенетические особенности стресс-индуцированной гипергликемии, показана ее роль при различных заболеваниях: хирургических, остром инфаркте миокарда, ишемическом инсульте, сепсисе. Описано влияние на прогноз и течение критических состояний вариабельности гликемии и индуцированной инсулинотерапией гипогликемии. Дано описание воздействия на углеводный обмен различными схемами инсулинотерапии. Часть работы посвящена гипергликемии, вызванной использованием энтерального и парентерального питания, а также ее коррекции.

Ключевые слова:

стрессовая гипергликемия, больные в критическом состоянии, инсулин, энтеральное питание, парентеральное питание

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7, № 2. С. 14-25.

doi: doi: 10.24411/2304-9529-2018-12001. Статья поступила в редакцию: 05.03.2018. Принята в печать: 14.05.2018.

Hyperglycemia in critically ill conditions in patients without diabetes mellitus

Morgunov L.Yu. Medical Institute of the Peoples' Friendship University of Russia,

Moscow

The review article is devoted to the description of the problems of the stress hyperglycemia in patients without diabetes mellitus. Its frequency according to the data of different authors reaches 40-90%. Hyperglycemia in critical ill patients is associated with high lethality in the intensive care units and poor prognosis. Pathogenetic features of stress hyperglycemia are presented, its role is shown in various diseases: surgical, acute myocardial infarction, ischemic stroke, sepsis. Influence on the prognosis and course of critical states of the variability of glycemia and insulin-induced hypoglycemia are described. The effect on glucose metabolism of different types of insulin therapy is described. Part of the work is devoted to hyperglycemia caused by the use of the enteral and parenteral nutrition, as well as its correction.

Keywords:

stress hyperglycaemia, critically ill patients, insulin, entheral nutrition, parenteral nutrition

Endocrinology: News, Opinions, Training. 2018; 7 (2): 14-25.

doi: 10.24411/2304-9529-2018-12001. Received: 05.03.2018. Accepted: 14.05.2018.

В связи с высокой частотой развития и негативными последствиями проблема гипергликемии у пациентов без сахарного диабета, находящихся в критическом состоянии, представляется все более актуальной.

Частота стрессовой гипергликемии варьирует от 40 до 90% [1, 2]. Ряд исследователей выявили гипергликемию почти у 50% больных пациентов без сахарного диабета (СД) в течение 48 ч после их поступления в отделения интенсивной

терапии (ОИТ) [3]. Повышение уровня гликемии наблюдается более чем у 50% больных в остром периоде инфаркта миокарда (ИМ) [4], у 40% пациентов в любых критических состояниях и у 80% пациентов после кардиохирургических вмешательств, причем у 80% из них гипергликемия не имеет предшествующего анамнеза СД.

Стрессовая гипергликемия - независимый маркер прогноза тяжести заболевания, а ее величина ассоциируется с более высокой (в 1,74-3 раза) смертностью у пациентов, не страдающих СД, по сравнению с диабетиками [5]. Как показала практика, стресс-индуцированная гипергликемия (уровень >7,8 ммоль/л - 140 мг/дл) у пациентов в критическом состоянии связана с плохим прогнозом [6]. Риск госпитальных осложнений также коррелирует со степенью гипергликемии, при этом более высокий наблюдается у пациентов без анамнеза СД, а улучшение гликемического контроля снижает частоту осложнений и смертности.

Стрессовая гипергликемия является частью адаптивной реакции обмена веществ у пациентов, находящихся в критических состояниях. Она возникает вследствие дисбаланса между секрецией инсулина и развивающейся инсулинорези-стентностью, обусловлена подавлением секреции инсулина на фоне адренергической стимуляции и включает нейроэн-докринные и иммунные механизмы, ведущие к продуцированию глюкозы печенью путем глюконеогенеза и гликоге-нолиза. Стресс-индуцированная гипергликемия включает гипергликемию, инсулинорезистентность и гиперинсулине-мию, возникающие вследствие избыточного выброса кор-тикостероидов и катехоламинов [7]. Например, у пациентов хирургического профиля, госпитализированных в ОИТ в критическом состоянии, чувствительность к инсулину снижена на 50-70% по сравнению со здоровыми лицами, а степень инсулинорезистентности коррелирует с тяжестью состояния, индексом массы тела и энергетическими потребностями [8].

Наряду с провоспалительными цитокинами (фактором некроза опухоли, интерлейкинами-1 и 6 и т.д.) инсулино-резистентность и гиперинсулинемия активируют липолиз, повышая содержание свободных жирных кислот, что приводит к угнетению аэробного окисления глюкозы, усугубляет глюконеогенез и способствует еще большей гипергликемии [9]. Гипергликемия критических состояний также потенцирует оксидативный стресс, дисфункцию митохондрий, апоптоз и альтерацию тканей и в конечном итоге приводит к органной недостаточности [10].

Гипергликемия критических состояний возникает у пациентов с тяжелыми заболеваниями и предшествующей нормальной толерантностью к глюкозе; после инволюции острого состояния уровень гликемии возвращается к нормальному [11]. Хотя механизмы, лежащие в ее основе, включают выброс кортикостероидов, катехоламинов и про-воспалительных медиаторов, гипергликемия у таких больных может быть обусловлена и ятрогенными причинами, например введением симпатомиметиков, глюкокортикоидов и парентеральных растворов, содержащих декстрозу [12].

У ряда пациентов со стрессовой гипергликемией в дальнейшем развивается СД. Так, в ретроспективном когортном исследовании M.P. Plummer и соавт. (2014) [13] оценивали связь между стрессовой гипергликемией и выявлением

СД у лиц, переживших критическое состояние. Стрессовая гипергликемия определялась как уровень глюкозы крови >11,1 ммоль/л (200 мг/дл) в течение 24 ч после поступления в ОИТ. Исследование показало, что стрессовая гипергликемия была выявлена у 2883 (17%) из 17 074 пациентов с исходным отсутствием СД. Заболеваемость СД типа 2 после перенесенного критического состояния составила 4,8% (821 из 17 074). Риск развития СД у пациентов с гипергликемией, вызванной стрессом, был примерно в 2 раза выше, чем у пациентов без нее [отношение рисков (ОР) 1,91 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,62-2,26), р<0,001], и сохранялся с поправками на возраст или тяжесть заболевания.

Стресс-индуцированная гипергликемия, по-видимому, не является маркером смертности у пациентов в критическом состоянии с уже имеющимся СД, в отличие от пациентов без него. Больные СД также толерантны к более низким уровням глюкозы. M.K. Sechterberger и соавт. (2013) [14] сообщили, что летальность в ОИТ возрастает при снижении уровня гликемии <4,9 ммоль/л у недиабетиков и 2,2 ммоль/л у пациентов с СД.

Ретроспективный анализ данных 3297 пациентов с продолжительностью пребывания в ОИТ более 1 дня оценил зависимость между уровнем гликемии от 70 до 140 мг/дл и смертностью у лиц без СД, в том числе при оценке значений гликемии выше или ниже указанного диапазона. После выполнения 85 799 измерений глюкозы крови было выявлено, что 75,5 и 54,8% значений находились в пределах от 70 до 140 мг/дл соответственно (р<0,0001). У лиц без СД смертность составила 8,47 и 15,71% при значениях гликемии выше и ниже целевого диапазона (р<0,0001). Коэффициенты смертности при превышении или снижении целевого гликемического диапазона, рассчитанные по шкале APACHE IV, составили 0,53 и 0,78 соответственно. Независимо от длительности пребывания в ОИТ и тяжести заболевания целевой диапазон гликемии от 70 до 140 мг/дл в 80% случаев ассоциировался с более высокой выживаемостью у пациентов без СД [15].

В последние годы доктрина стрессовой гипергликемии была заменена концепцией дисгликемии и ее трех доменов: гипергликемии, гипогликемии и вариабельности гликемии, каждый из которых независимо связан с повышенным риском смертности. Современные достижения в непрерывном мониторинге глюкозы и разработанные алгоритмы инсу-линовой терапии могут снизить вариабельность гликемии и частоту гипогликемии, но практика пока не подтверждена клиническими исследованиями [16].

Стрессовая гипергликемия, гипогликемия и вариабельность гликемии (ВГ) могут неблагоприятно влиять на исход. Это продемонстрировало ретроспективное когортное исследование 2208 пациентов, общее количество измерений глюкозы у которых составило 11 335. ВГ, определяемая как стандартное отклонение от среднего уровня глюкозы крови и индекса лабильности гликемии, достоверно ассоциировалась (р<0,001) с высокой смертностью в ОИТ. Эта связь сохранялась [отношение шансов (ОШ) 2,023, 95% ДИ 1,4832,758] даже после исключения пациентов с гипогликемией (<60 мг/дл). У пациентов с уровнем сахара в эугликемическом диапазоне, но высоким индексом лабильности гликемии

аналитические обзоры

регистрировалась более высокая летальность (54%) по сравнению с таковой (24%) у пациентов с гипергликемией. У пациентов с уровнем сахара в крови ниже эугликемического диапазона и высоким уровнем лабильности гликемии также отмечалась более высокая смертность (ОР 5,62, 95% ДИ 3,865-8,198), чем у пациентов с гипергликемией, что отражает важность ВГ как прогностического маркера, которая связана с увеличением смертности в ОИТ в большой гетерогенной когорте пациентов [17].

К значительной ВГ приводит лечение вазопрессорами, глюкокортикоидами, использование энтерального и парентерального питания, а также прекращение этой терапии. Ретроспективные исследования показали тесную взаимосвязь ВГ с увеличением смертности. Так, многовариантный логистический регрессионный анализ историй болезни 1548 пациентов, наблюдавшихся в ОИТ, показал, что уровни глюкозы крови вне нормогликемического диапазона, ее более высокий среднесуточный дельта-уровень, более высокое стандартное отклонение уровня глюкозы крови от нормальных значений независимо ассоциировались с больничной смертностью и худшими результатами лечения [18].

В результатах исследования Critical Care (2013) [19] были опубликованы данные о метаболических изменениях, возникающих у пациентов в критическом состоянии, в том числе ассоциации между уровнем гликемии и фатальным исходом. Было показано, что связь между средним уровнем гликемии, высокой ее вариабельностью и смертностью в ОИТ сильнее у недиабетиков по сравнению с пациентами, страдающими СД.

Пациенты в критическом состоянии вследствие развившихся патологических механизмов метаболического стресса также становятся более восприимчивыми к инфекциям, приводящим к увеличению заболеваемости и смертности [20].

Для большинства пациентов, находящихся в ОИТ, рекомендован целевой уровень гликемии между 7,8 и 10,0 ммоль/л (140 и 180 мг/дл). На основании имеющихся в настоящее время доказательств при уровне глюкозы в крови >180 мг/дл должно быть начато внутривенное введение инсулина. После инициации инсулинотерапии уровень гликемии должен поддерживаться в интервале от 140 до 180 мг/дл [21], однако поддержание концентрации глюкозы в крови в выбранном целевом диапазоне является непростой задачей и повышает риск развития потенциально опасной гипогликемии. В результате интенсивной инсулинотерапии часто развивается тяжелая гипогликемия (уровень глюкозы крови <40 мг/дл), которая провоцирует неблагоприятные эффекты, их клиническую эволюцию и увеличивает летальность. У пациентов в критическом состоянии метаболизм глюкозы находится в стадии аллостаза, что приводит к увеличению периферической резистентности к инсулину, вызывает дисбаланс функции ß-клеток, увеличивая секрецию инсулина для поддержания уровней глюкозы в плазме в пределах нормы. Опубликованы многочисленные исследования о коррекции инсулином стресс-индуцированной гликемии и ее вариабельности, а поскольку ВГ независимо связана с увеличением летальности у пациентов в критическом состоянии, протоколы лечения должны быть нацелены и на ее устранение [22].

У пациентов в критическом состоянии плохая периферическая перфузия, поэтому количество глюкозы, достигающей периферического русла, невелико. Следовательно, измерения глюкозы в капиллярной крови становятся менее показательными, чем в артериальной и венозной [23]. Постоянный мониторинг глюкозы в реальном времени - новая технология, которая может прогнозировать развитие гипо- и гипергликемии, способствуя четкой корректировке дозы инсулина и уменьшению вариабельности гликемии. Этот метод, известный как система непрерывного контроля глюкозы (CGMS), позволяет измерять уровень глюкозы в интер-стициальной жидкости каждые 10 с и затем вычисляет ее средний уровень каждые 5 мин. Оценка параметров CGMS у пациентов в критическом состоянии адекватно коррелирует (r=0,89) с измерениями глюкозы в артериальной крови [24]. Сравнительное исследование U. Holzinger и соавт. (2010) [25] показало снижение абсолютного риска гипогликемии на 9,9% при использовании CGMS.

Гипергликемия у пациентов хирургического профиля в периоперационном периоде также ассоциирована со снижением выживаемости, а оптимальное управление гликемией способствует снижению заболеваемости и смертности. В целях быстрой верификации нарушений углеводного обмена у таких пациентов желательна установка монитора глюкозы. Новые разработки для контроля уровня гликемии включают автоматизированные замкнутые системы, основанные на измерениях глюкозы подкожно и методах микродиализа [26].

В последнее десятилетие инсулинотерапия в ОИТ стала предметом пристального внимания как важный аспект лечения. В более ранних исследованиях предполагалось, что жесткий контроль гликемии (целевой уровень 80-110 мг/дл) улучшает клинические исходы у пациентов, находящихся в ОИТ, но в дальнейших работах была показана повышенная смертность таких больных по сравнению с более мягкой коррекцией уровня сахара крови. Хотя интенсивная инсулинотерапия успешно используется для коррекции гликемии у пациентов без СД, особенно хирургического профиля, снижая у них риск гнойных осложнений и смертности, однако она ассоциируется с высокой частотой гипогликемии, что может компенсировать ее потенциальные преимущества [27].

Ретроспективное исследование 351 пациента, поступившего в ОИТ и получающего лечение инфузией инсулина не менее 12 ч, показало следующее: 61,5% не страдали СД, 61,3% составили пациенты хирургического профиля. Средний балл по шкале APACHE II составил 16,8±7,3. Средний уровень гликемии в диапазоне от 6,1 до 8 ммоль/л составил 35% для всех пациентов и 26,2% для пациентов с СД. В диапазоне от 6,1 до 10 ммоль/л находились 63 и 54,6% пациентов соответственно. При инфузии инсулина было зарегистрировано не менее 1 эпизода гипергликемии (>10 ммоль/л), гипогликемии (<4 ммоль/л) или тяжелой гипогликемии (<2,2 ммоль/л) у 68; 9 и 1% пациентов соответственно, ВГ составила 1,9 ммоль/л, а средний гипергликемический индекс -0,77 (межквартильный интервал 0,24-1,63) [28].

Хотя обсервационные и некоторые интервенционные исследования показали, что интенсивная коррекция уровня гликемии в ОИТ может снизить летальность, эти данные не

всегда подтверждаются. Противоречивые результаты могут объясняться различиями в профильности больных в критическом состоянии и коррекцией гипергликемии с использованием различных протоколов лечения. Роль гипогликемии как неизбежного следствия интенсивной инсулинотера-пии окончательно не ясна у пациентов с тяжелыми заболеваниями; она может быть как маркером их тяжести, так и непосредственно связана с развитием неблагоприятных последствий. В настоящее время стрессовая гипергликемия определяется как уровень глюкозы в крови >140 мг/дл без СД в анамнезе и уровне гликированного гемоглобина (HbA1c) >6,5%. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что не существует унитарного оптимального диапазона гликемии для любых пациентов с тяжелыми заболеваниями, и цель должна определяться в каждом конкретном случае. Кроме того, методы, используемые для достижения рекомендованных уровней гликемии, часто оказываются неэффективными, о чем свидетельствует исследование NICE-SUGAR, в котором лишь менее 50% пациентов достигли предопределенной цели. Использование и стандартизация новых методов мониторинга глюкозы могут помочь пациентам достичь желаемых уровней глюкозы с большей безопасностью; рекомендованный целевой диапазон гликемии - 140-180 мг/дл [29].

Целью исследования M.I. Boff и соавт. (2009) [30] была оценка долгосрочного прогноза больных в критических состояниях с жестким контролем гликемии, поступивших в ОИТ в течение года. Анализировали демографические данные, терапию, летальность в период пребывания в стационаре и отсроченную (от 2 лет после выписки) летальность. Пациенты были разделены на 2 группы: с жестким и нежестким контролем гликемии. Из 603 пациентов 102 (16,9%) проводили жесткий контроль (уровень гликемии <150 мг/дл), а 501 (83,1%) - нежесткий. Пациенты с жестким контролем исходно имели большую тяжесть состояния, чем в контрольной группе [по шкалам APACHE II (14±3 против 11±4, р=0,04), SOFA (4,9±3,2 против 3,5±3,4, p<0,001) и TISS (25,7±6,9 против 21,1±7,2, р<0,001)]. У больных с жестким контролем отмечался худший прогноз [острая почечная недостаточность (51 против 18,5%, р<0,001), тяжелая нейропатия (16,7 против 5,6%, p<0,001)] и более высокая смертность во время пребывания в ОИТ (60,7 против 17,7%, p<0,001) и в течение 2 лет после выписки (77,5 против 23,4%; p<0,001).

Демонстрируются и положительные эффекты жесткого гликемического контроля и лечения у пациентов, находящихся в критическом состоянии. Так, 6,5-летний опыт, полученный при обследовании 5365 пациентов, показал значительное снижение смертности у терапевтических и хирургических пациентов при жестком контроле, за исключением пациентов с тяжелой травмой. Наилучший эффект был достигнут у недиабетиков, у которых гипергликемия повышала риск смертности [31].

Крупнейшее рандомизированное исследование выживаемости в ОИТ с использованием алгоритма регуляции уровня глюкозы (NICE-SUGAR) сравнило две стратегии контроля глюкозы при лечении инсулином (целевой уровень гликемии <180 мг/дл в контрольной группе по сравнению с целевым диапазоном 81-108 мг/дл в основной) в выборке из 6104 пациентов. В этом исследовании интенсивный контроль

глюкозы оказался связан с увеличением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний с абсолютной разницей в 5,8% [32]. Метаанализ, проведенный после исследования NICE-SUGAR, не нашел преимуществ интенсивного контроля гликемии и подтвердил связь данной стратегии с высоким риском гипогликемии [33]. Анализ 28-дневной смертности в ОИТ показал отсутствие ее снижения при использовании интенсивной инсулинотерапии, но увеличение выживаемости при применении парентеральной нутритивной поддержки [34].

Интенсивная инсулинотерапия способна снизить летальность, но вызванная ею гипогликемия существенно ухудшает результаты лечения. Ретроспективный обзор результатов лечения пациентов, поступавших в отделение хирургической реанимации в течение 4 лет, оценил риски такой терапии. Пациенты были разделены на группы в зависимости от эпизодов гипер- или гипогликемии: ГИПЕР (>1 эпизод >180 мг/дл, любой <60), ГИПО (>1 эпизода <60 мг/дл, любой >180), ОБА (>1 эпизод <60 и >1 эпизод >180 мг/дл), НОРМО (все эпизоды 60-180 мг/дл), только ГИПЕР (>1 эпизод >180, ни одного <60 мг/дл) и только ГИПО (>1 эпизод <60, ни одного >180 мг/дл). Состояние пациентов оценивали с помощью шкалы APACHE III [коэффициент смертности - смертность/балл шкалы APACHE (С/Ш)]. Оценивали количество неблагоприятных гликемических событий, ассоциированных с летальностью. Гипо- и гипергликемия наблюдались у 18 и 50% пациентов соответственно, общая летальность составила 12,4% (С/Ш = 0,88). Наивысший С/Ш (1,43) наблюдался в группе ОБА, но ГИПО оказалась второй по величине (1,30). В группах без эпизодов гипогликемии (только НОРМО и только ГИПЕР) отмечались самые низкие отношения С/Ш: 0,56 и 0,88. Увеличение числа гипогликеми-ческих эпизодов ассоциировалось с увеличением ОР: 0,69 0Р без гипогликемий, 1,19 для 1-3 эпизодов, 1,35 для 4-6, 1,9 для 7-9 и 3,13 для >10. Таким образом, менее интенсивная коррекция гипергликемии может предотвратить эпизоды гипогликемии, снизить ее вариабельности и уровень летальности [35].

Выводы основных клинических исследований, предназначенных для оценки эффективности интенсивной коррекции гликемии в ОИТ, неоднозначны. Так, достижение строгого нормогликемического целевого диапазона (уровень глюкозы в крови 80-110 мг/дл) путем внутривенного введения инсулина приводило к 32% снижению смертности по сравнению с более гибким контролем глюкозы (целевой диапазон 180-215 мг/дл) в отделении хирургической реанимации. Аналогичное исследование у пациентов, поступивших в ОИТ, выявило снижение смертности только среди пациентов, которые находились в ОИТ более 3 сут, хотя не отмечалось различий в общей смертности. Кроме того, в подгруппе пациентов, остававшихся в ОИТ менее 3 сут, смертность была выше в группе интенсивной терапии, чем в группе нежесткого контроля (ОР 1,09, p=0,05) [36].

Гипергликемия часто встречается у пациентов без СД при остром ишемическом инсульте и ассоциируется с плохим клиническим исходом, повышает нейротоксичность, увеличивает объем инфаркта мозга, активирует воспаление и негативно влияет на сосудистую сеть мозга. Интенсивная

инсулинотерапия, изученная у пациентов с инсультом, показала противоречивые результаты, а ВГ оказалась предиктором его неблагоприятного исхода [37].

Хотя предотвращение стрессовой гипергликемии может обеспечить клиническую нейропротекцию, сохраняется спор о том, достигается ли она при нормогликемии. Для решения этого вопроса R. SonneviLLe и соавт. (2012) [38] сравнили изменения в микроглии, астроцитах и нейронах у пациентов с неконтролируемой гипергликемией, умеренно контролируемой гипергликемией и нормогликемией во время критического состояния. Дополнительно проводили экспериментальные исследования. Анализировали препараты головного мозга у пациентов, умерших в ОИТ, и у кроликов в критическом состоянии. Сравнение проводили у 10 пациентов, рандомизированных на группы нормогликемии (104±9 мг/дл), умеренной гипергликемии (173±32 мг/дл) и 5 - неконтролируемой гипергликемии (254±83 мг/дл). Кролики также были рандо-мизированы на группы с гипергликемией (315±32 мг/дл) или нормогликемией (85±13 мг/дл) и были обследованы через 3 и 7 дней. Для коррекции уровня глюкозы вводили инсулин.

У пациентов с неконтролируемой гипергликемией было выявлено 3,7-6-кратное увеличение активации микроглии, в 54-95% случаев - уменьшение количества и низкая активация астроцитов, более чем 9-кратное увеличение нейро-нального и глиального апоптоза и 1,5-2-кратное увеличение количества поврежденных нейронов в гиппокампе и коре лобной доли (все р<0,05). Большинство этих аномалий нивелировалось умеренной гипергликемией и практически отсутствовало при нормогликемии. Фронтальная кора кроликов, находящихся в критическом состоянии, выявила лишь активацию микроглии, после которой через 7 дней наблюдались аномалии коры в виде гигантских нейронов и астроцитов, аналогичные тем, которые регистрировались у людей, но эволюционировали при нормогликемии. Коррекция гипергликемии инсулином во время критического состояния уменьшала неврологические нарушения, причем активация микроглии оказалась самым ранним потенциально предотвратимым событием.

В исследовании с участием 933 пациентов с ишемиче-ским инсультом и стрессовой гипергликемией режим многократных инъекций инсулина повышал показатели летальности, однако ассоциировался с улучшением неврологической симптоматики по сравнению с традиционной схемой инсули-нотерапии через 30 дней после инсульта, что определялось данными шкалы NIHSS [39].

Метаанализ 15 исследований, посвященных стрессовой гипергликемии у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ), показал увеличение относительного риска летального исхода в 3,9 раза у больных без СД с уровнем гликемии при поступлении >6,1 ммоль/л по сравнению с пациентами с нормогликемией [40]. Однако неизвестно, связан ли режим многократных инъекций инсулина с лучшими результатами выживаемости у пациентов с ОИМ. В исследовании DIGAMI пациенты были рандомизированы на группы в зависимости от инфузии инсулина/глюкозы в течение первых 24 ч, после чего им подкожно вводили инсулин пролонгированного и короткого действия 4 раза в день в течение не менее 3 мес или проводили стандартное лечение СД по усмотрению

врача. Высокий кардиальный риск определялся как отвечающий 2 или более критериям из следующих: возраст >70 лет, анамнез предыдущего ОИМ и застойной сердечной недостаточности и продолжающееся лечение гликозидами. Пациенты были классифицированы на 4 группы в зависимости от назначения инсулина и сердечного риска: 1-я - без инсулина и с низким риском; 2-я - инсулин и низкий риск; 3-я - без инсулина и повышенный риск; 4-я - инсулин и высокий риск. Все остальные алгоритмы лечения ОИМ в группах были сопоставимы. Хотя у пациентов, получавших инфу-зию инсулина/глюкозы, регистрировали небольшое снижение внутрибольничной (9,1% против 11,1%) и 3-месячной (12,4% против 15,6%) летальности, осталось неясным, было это преимущество вызвано интенсивной инсулинотерапией или назначенной позднее базально-болюсной.

Анализ смертности в группах показал, что ее наибольшее снижение наблюдается у пациентов без предшествующего лечения инсулином, где оно составило 51% (19-70%, р=0,004) при последующем наблюдении в течение 1 года [41]. Проведенный в дальнейшем метаанализ 11 рандомизированных клинических испытаний, включавший данный более 23 тыс. пациентов с ОИМ, не продемонстрировал никаких преимуществ интенсивного лечения препаратами инсулина [42].

В исследовании с участием 263 пациентов отделения сосудистой хирургии интенсивный контроль гликемии был связан с уменьшением смертности от всех причин, а также ИМ и острой сердечной недостаточности [43]. Мягкий режим инсулинотерапии (целевой диапазон гликемии - 110150 мг/дл) во время пребывания в стационаре пациентов, перенесших операцию на сердце, был также ассоциирован с 6% снижением уровня инфицирования и снижением смертности от осложнений фибрилляции предсердий на 12% с учетом межгрупповых различий [44].

Взаимосвязь интенсивной инсулинотерапии с тяжестью сепсиса была проанализирована у 191 пациента (целевой диапазон - 80-140 мг/дл) в многоцентровом рандомизированном исследовании VISEP, где ее сравнивали с традиционным лечением. Преимуществ интенсивной инсулинотерапии у пациентов с тяжелым сепсисом не выявили; исследование было остановлено по соображениям безопасности, учитывая высокий риск развития у пациентов гипогликемии [45].

В одноцентровом ретроспективном когортном исследовании, проведенном J. Masse и соавт. (2016) [46], оценили эффективность сахароснижающей терапии у пациентов хирургического профиля в критическом состоянии, получавших инсулины длительного и короткого действия по сравнению с получающими лишь болюсную инсулинотерапию. Регистрировали эпизоды гипогликемии (уровень глюкозы <70 мг/дл); результаты также включали сравнение распределения гликемических событий в 2 группах и описание доли пациентов, переведенных в ОИТ на инсулин длительного действия при выявлении у них гипогликемии на терапии инсулином короткого действия. Критериям исследования соответствовали 120 человек. Гипогликемию значительно чаще отмечали в группе получающих инсулин длительного и короткого действия по сравнению с болюсным режимом инсулинотерапии [17 (28,3%) против 8 (13,3%), р=0,047].

После поправки на индекс массы тела, почечную недостаточность, возраст, оценку по шкале APACHE II вероятность гипогликемии оказалась в 4,1 раза выше у пациентов, получавших инсулин длительного и короткого действия, по сравнению с группой короткого инсулина (р=0,02).

Лечение гипергликемии у пациентов с ожирением, находящихся в критическом состоянии, также является непростой задачей из-за сопутствующих заболеваний, включающих сердечно-сосудистые, дислипидемию, ночное апноэ и дыхательную недостаточность, стеатогепатит, хронические заболевания почек и гипертензию. Метаболические процессы у пациентов с ожирением несколько иные, особенно у обладающих высокой резистентностью к инсулину - маркеру метаболического синдрома. Это усугубляется измененной фармакокинетикой лекарств у пациентов с ожирением. Патологические метаболические процессы, наблюдаемые при ожирении, усиливают изменения, которые имеют место при критической болезни. Ускоряется протеолиз, высвобождаются аминокислоты, которые необходимы для поддержания восстановления тканей, иммунной защиты и синтеза реагентов острой фазы. Гиперкалорийное питание, особенно углеводами, может привести к увеличению заболеваемости, включая гипергликемию, гепатостеатозу, респираторной недостаточности с высокой продолжительностью искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и подавлением иммунитета. Но результаты исследований режимов гипока-лорийного и эукалорического питания у критически больных пациентов с тяжелой формой ожирения противоречат друг другу.

Несмотря на дискуссии о дозе и компонентах нутри-тивной поддержки, существует консенсус в отношении того, что питание должно быть обеспечено предпочтительно энтеральным путем и начинаться в ОИТ максимально быстро. Энтеральное питание ассоциировано с поддержанием целостности кишечника, снижением скорости транслокации бактерий и присоединения инфекций, частоты стрессовых язв, ослаблением окислительного стресса, высвобождением инкретинов и модуляцией системных иммунных реакций. Нутритивная поддержка гипокалорий-ным и высокобелковым питанием - режим, при котором обеспечивается потребность в 60-70% калорийности, способствует устойчивой потере массы тела, обеспечивая при этом достаточное поступление белка для достижения нейтрального или слабоположительного баланса азота, уменьшения потери мышечной массы и заживления ран [47], однако у пациентов с большой массой тела толерантность к глюкозе снижена, поэтому им необходимо назначать более высокие доз инсулина [48].

Во время критических состояний катаболизм белков становится более интенсивным. Его профилактика имеет важное значение и обеспечивается благодаря ранней и адекватной нутритивной поддержке. Сохранение функции желудочно-кишечного тракта путем применения энте-рального питания является «золотым стандартом», однако если потребления белка и калорий недостаточно в течение первых 3 дней пребывания в ОИТ, для снижения заболеваемости и смертности дополнительно назначается парентеральное питание. Энтеральное питание увеличивает риск

гипергликемии у пациентов в критических состояниях, при этом ее риск выше у пациентов без предшествующего диагноза СД, и, следовательно, возникает вопрос о включении энтерального питания в существующие протоколы инсули-нотерапии [49]. Для того чтобы нивелировать возникающий при этом обусловленный гипергликемией метаболический дисбаланс, в обязательном порядке применяются различные режимы инсулинотерапии [50].

Внутривенное введение глюкозы с инсулином и калием уменьшает проявления отрицательного азотистого баланса у любого больного, находящегося в критическом состоянии. При высокой резистентности к инсулину его дозы могут достигать 1,2 ЕД на 1 г вводимой глюкозы. При достижении нормогликемии отмечается быстрое снижение уровней мочевины и калия, что свидетельствует о замедлении процессов катаболизма [51].

Недостаточное питание вследствие критических метаболических и иммунных нейроэндокринных расстройств усугубляется дефицитом энергии и белка, начиная с раннего пребывания в ОИТ. Недостаточное поступление энергии и/или белка связано с негативным прогнозом, избыток вводимых углеводов, липидов и/или белка может привести к гипергликемии, гипер-триглицеридемии, печеночной дисфункции и/или азотемии. Таким образом, необходима индивидуализация питания с клиническим мониторингом и повторной корректировкой, а также использование соответствующих протоколов инсулинотерапии при нутритивной поддержке, способной нивелировать гипергликемию, минимизировать ВГ и эпизоды гипогликемии [52].

Данные наблюдательных исследований показывают, что развитие гипергликемии при использовании парентерального и энтерального питания связано с повышенным риском смерти и инфекционными осложнениями. При этом не существует конкретных руководящих принципов эффективной стратегии коррекции гипергликемии при нутритивной поддержке. Управление гипергликемией у этих пациентов должно включать оптимизацию содержания углеводов и введение инсулина внутривенно или подкожно. Эффективны непрерывная инфу-зия инсулина и его добавление в мешок с питательной смесью, а подкожное введение инсулина длительного действия с корректирующими дозами инсулина короткого действия превосходило стратегию монотерапии инсулином короткого действия у получающих энтеральное питание пациентов [53].

Интенсивная инсулинотерапия, направленная на снижение уровня сахара крови, увеличивает риск гипогликемии. Как правило, для ее предотвращения используется внутривенная декстроза, однако более предпочтительно энтеральное питание, полагают, что назначение гипокалори-ческого энтерального питания превентивно воздействует на гипогликемию. Ретроспективный анализ медицинских карт пациентов, которым проводилась интенсивная терапия инсулином при назначении энтерального или парентерального питания декстрозой, выявил эпизоды гипогликемии у 6,4% из них. При проведении регрессионного анализа энтеральное питание оказалось самым сильным протективным антигипогликемическим фактором (р<0,001) со снижением риска, достигающим 60%; гипокалорическое энтеральное питание демонстрировало большее снижение риска, чем внутривенное введение одной декстрозы [54].

аналитические обзоры

Влияние гиперпротеидного гипокалорического энте-рального питания на клинические исходы у пациентов в критическом состоянии, особенно на тяжесть органной недостаточности, измеренную с помощью шкалы SOFA, оценили в двойном слепом исследовании, в котором 80 пациентов были рандомизированы на получающих гиперпротеидное гипокалорийное или изокалорическое энтеральное питание. Потребление калорий составило при гиперпротеид-ном гипокалорическом питании 15 ккал/кг с 1,7 г/кг белка, изокалорическом - 25 ккал/кг с 20% калорий в виде белка. Оценивали продолжительность пребывания в ОИТ, длительность ИВЛ, 28-дневную летальность, гипергликемические события и потребность в инсулине. Различий по шкале SOFA на исходном уровне не отмечено [7,5 (стандартное отклонение SD 2,9) против 6,7 (SD 2,5), р=0,17]. Общее количество получаемых калорий было одинаково низким в обеих группах (12 ккал/кг в основной группе против 14 ккал/кг в контрольной), но количество получаемого белка различалось (1,4 против 0,76 г/кг, p<0,0001). Интервенционная группа продемонстрировала улучшение показателя SOFA в течение 48 ч [A SOFA 1,7 (SD 1,9) против 0,7 (SD 2,8), р=0,04] и меньшее количество эпизодов гипергликемии в день [1,0 (SD 1,3) против 1,7 (SD 2,5), р=0,017]. Применение энтерального гиперпротеидного гипокалорического питания ассоциировалось с уменьшением полиорганной недостаточности, снижением гипергликемии, тенденцией к уменьшению количества дней пребывания на ИВЛ и продолжительностью пребывания в ОИТ [55]; потребность в инсулине также была существенно меньшей [56].

При поступлении питательного субстрата с низкой постоянной скоростью при помощи инфузомата с регулярным контролем уровня гликемии удается избежать резких колебаний сахара крови. В настоящее время стандартом безопасного парентерального питания (ПП) являются готовые к использованию системы «3 в одном» [57].

Уменьшение концентрации декстрозы в ПП, а также выбор энтеральной формулы, в которой содержание углеводов невелико, является общепринятой стратегией, применяемой на практике, при которой рекомендовано осуществлять синхронизацию питания с внутривенной или подкожной инсулинотерапией, соотносящейся с физиологическим действием инсулина у пациентов, получающих нутритивную поддержку [58].

Изучению эффективного и безопасного протокола энте-рального питания, позволяющего успешно переключать режим введения инсулина через инфузомат на режим подкожных инъекций, было посвящено проспективное рандомизированное исследование пациентов в критическом состоянии, поступивших в ОИТ больницы Beijing Tongren, разделенных случайным образом на 2 группы. Энергия, обеспечиваемая энтеральным питанием, составляла до половины от общей потребности. Основная группа (n=44) получала инсулины гларгин и регуляр; контрольная (n=43) -только инсулин регуляр. Целевой диапазон гликемии составлял 4,4-7,8 ммоль/л (80-140 мг/дл). Если содержание глюкозы в крови превышало 11,1 ммоль/л и диагностировалось дважды, введение инсулина переключалось с подкожных инъекций на внутривенное, при этом использовали

компьютеризированный протокол контроля уровня глюкозы. Если скорость инфузии инсулина была меньше 3 ЕД/ч и продолжалась свыше 6 ч, а уровень глюкозы крови составлял <7,8 ммоль/л, введение инсулина снова менялось на подкожное.

Средний уровень гликемии в основной группе оказался ниже, чем в контрольной (7,58±1,17 против 9,40±1,74 ммоль/л, p>0,05), а отклонение от целевого диапазона - значительно выше [49,72% (534/1074) против 35,61% (219/615), р<0,01]. Стандартное отклонение уровня глюкозы от целевого диапазона в основной группе оказалось значительно меньшим, чем в контрольной (1,89±0,52 против 2,17±0,94 ммоль/л, p<0,05). Количество измерений глюкозы было существенно ниже в основной группе по сравнению с контрольной (7,51±1,31 против 8,15±0,97, p<0,05). Соотношение пациентов, переведенных на введение инсулина через инфузомат, оказалось значительно меньшим в основной группе (9,09 против 44,19%, p<0,01). Число эпизодов гипогликемии (<3,3 ммоль/л) различалось между группами [0,74% (8/1074) против 0,49% (3/615), р=0,75]. Таким образом, протокол ведения пациентов на инсулинах регуляр и гларгин позволил значительно снизить ВГ и количество измерений глюкозы и определил своевременный переход от внутривенного введения инсулина к подкожному [59].

Оценить эффективность и безопасность перехода от непрерывной внутривенной инфузии инсулина короткого действия (или интенсивной терапии инсулином короткого действия) к подкожному введению инсулина НПХ для пациентов в критическом состоянии, получавших энтеральное питание, было целью исследования пациентов с тяжелой травмой. Целевой уровень гликемии составил 70-149 мг/дл. 32 пациента 1-й группы были переведены с непрерывной инфузии инсулина короткого действия на НПХ с коррекционной терапией инсулином короткого действия. 34 пациентам 2-й группы добавили НПХ в их предшествующую терапию инсулином короткого действия. У 38% пациентов регистрировали уровень гликемии <60 мг/дл, а 9% - <40 мг/дл. Гипогликемию чаще выявляли у пациентов старшего возраста (p<0,01), у них же отмечали большую ВГ (p<0,01) или худшие значения НЬА1с (p<0,05). Терапия инсулином НПХ с коррекцией инсулином короткого действия была эффективной для достижения концентрации глюкозы крови в пределах 70-149 мг/дл в течение большей части суток [60].

Применение ПП может привести к гипергликемии у пациентов с резистентностью к инсулину, что увеличивает частоту осложнений. Ее коррекция требует инсулинотерапии, причем инсулин можно вводить подкожно, внутривенно через инфузомат или путем добавления его непосредственно в ПП. Последний метод является потенциально привлекательным по ряду причин: можно вводить инсулин внутривенно с постоянной скоростью наряду с углеводами, а у гипотрофичных пациентов с тонкой подкожной клетчаткой это может предотвратить потребность в частых инъекциях инсулина. Несмотря на потенциальные преимущества, добавление инсулина в ПП остается спорным, в основном в отношении биодоступности инсулина при ПП и связанных с этим опасностей риска гипогликемии. Добавление инсулина

в ПП может обеспечить эффективную коррекцию и снижение частоты гипогликемии на короткий период; этот метод выгодно отличается от использования препаратов инсулина длительного действия. Диапазон доступности инсулина при использовании ПП довольно широк и варьирует от 44 до 95% в зависимости от типа используемого для ПП контейнера и добавок витаминов и микроэлементов [61].

Проспективное когортное контролируемое исследование пациентов, получающих ПП, у которых инсулин начинали вводить, если половина или более измерений гликемии в первые 24 ч после начала ПП превышала 140 мг/дл, показало, что средний уровень гликемии после начала терапии инсулином составил 138±37 мг/дл для пациентов основной группы и 159±46 мг/дл - контрольной (p<0,0001). Пропорция значений гликемии в целевом диапазоне 80-140 мг/дл составляла 60% в основной группе и 35% - в контрольной (p<0,0001). Эпизоды гипогликемии, определяемой как уровень сахара крови <80 мг/дл, регистрировались редко, но чаще в основной группе (3% против 1%, p=0,012). Не отмечалось разницы в суммарной суточной дозе инсулина между группами, хотя пациенты основной группы получали, как правило, базальный инсулин (общая суточная доза 93%), тогда как пациенты контрольной - преимущественно инсулин короткого действия (общая суточная доза 66%). Доза инсулина пролонгированного действия, применяемая для коррекции индуцированной ПП гипергликемии в основной группе, превосходила дозировку инсулина, вводимого ad hoc, а совместное введение инсулина с углеводами в ПП приводило к улучшению гликемического контроля и низкой частоте гипогликемии [62].

При лечении гипергликемии часто наблюдается инсулино-резистентность, вызванная стрессом. В протокол лечения пациентов в критическом состоянии с гипергликемией, резистентной к инсулину, может быть включен метформин. Так, 51 пациент без СД с уровнем сахара в крови >130 мг/дл в течение 3 дней получал интенсивную инсулинотерапию (50 МЕ) или метформин (1000 мг дважды в день). Клиническая оценка проводилась согласно шкалам APACHE II и комы Глазго. Определяли уровень сахара крови, среднее артериальное давление (АД), pH, HCO3 и уровень лактата. 8 пациентов вышли из исследования, а 21 из оставшихся пациентов был назначен инсулин и 23 - метформин. Хотя целевой уровень гликемии (<130 мг/дл) был достигнут через 3 дня лечения метформином (р<0,01), не выявлено существенной разницы в уровне гликемии, АД, рН и HCO3 в группе инсулина по сравнению с группой метформина. Результаты оказались сопоставимы при оценке по шкалам APACHE II и комы Глазго, что заставляет задуматься об изменении протоколов лечения стресс-индуцированной гипергликемии [63].

Таким образом, важность коррекции гипергликемии у пациентов, находящихся в критическом состоянии, сомнений не вызывает. Однако используемые протоколы инсулинотерапии в достаточной степени не отработаны, а постоянное мониторирование уровня гликемии современными системами практически недоступно. Необходимо проведение исследований, направленных на разработку протоколов коррекции гипергликемии у пациентов различного профиля, находящихся в ОИТ, с учетом их возраста, массы тела, получаемой нутритивной поддержки, сопутствующей патологии и тяжести состояния.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ

Моргунов Леонид Юльевич - доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии, гематологии и клинической лабораторной диагностики Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва E-mail: morgunov.l.y@mail.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Dungan K.M., Braithwaite S.S., Preiser J.C. Stress hyperglycaemia // Lancet. 2009. Vol. 373, N 9677. P. 1798-1807.

2. Umpierrez G.E., Isaacs S.D., Bazargan N. et al. Hyperglycemia: an independent marker of in-hospital mortality in patients with undiagnosed diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87, N 3. P. 978-982. doi: 10.1210/jcem.87.3.8341.

3. Plummer M.P., Bellomo R., Cousins C.E., Annink C.E. et al. Dysgly-caemia in the critically ill and the interaction of chronic and acute gly-caemia with mortality // Intensive Care Med. 2014. Vol. 40, N 7. P. 973980. doi: 10.1007/s00134-014-3287-7.

4. Deedwania P., Kosiborod M., Barrett E., Ceriello A. et al. Hyperglycemia and acute coronary syndrome: a scientific statement from the American Heart Association Diabetes Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism // Anesthesiology. 2008. Vol. 109, N 1. P. 14-24. doi: 10.1097/ALN.0b013e31817dced3.

5. Egi M., Bellomo R., Stachowski E., French C.J. et al. Blood glucose concentration and outcome of critical illness: the impact of diabetes // Criti. Care Med. 2008. Vol. 36, N 8. P. 2249-2255. doi: 10.1097/ CCM.0b013e318181039a.

6. Inzucchi S.E. Clinical practice. Management of hyperglycemia in the hospital setting // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 355, N 18. P. 19031911.

7. Martinez-Riquelme A.E. et al. Insulin revisited // Clin. Nutr. 2003. Vol. 22, N 1. P. 7-15.

8. Zaunera A., Nimmerrichter P., Anderwald C., Bischof M. et al. Severity of insulin resistance in critically ill medical patients // Metabolism. 2007. Vol. 56, N 1. P. 1-5.

9. Mechanick J.I. Metabolic mechanisms of stress hyperglycemia // JPEN. J. Parenter. Enteral Nutr. 2006. Vol. 30, N 2. P. 157-163.

10. Mizock B.A. Alterations in fuel metabolism in critical illness: hy-perglycaemia // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 15, N 4. P. 533-551.

11. Dungan K.M., Braithwaite S.S., Preiser J.C. Stress hypergly-caemia // Lancet. 2009. Vol. 373, N 9677. P. 1798-1807. doi: 10.1016/ S0140-6736(09)60553-5.

12. Руднов В.А. Клиническая значимость и возможные пути коррекции гипергликемии при критических состояниях // Consilium Medicum. 2006. Т. 8, № 7. C. 23.

13. Plummer M.P., Finnis M.E., Phillips L.K., Kar P. et al. Stress induced hyperglycemia and the subsequent risk of type 2 diabetes in survivors of critical Illness // PLoS One. 2016. Vol. 11, N 11. Article ID e0165923. doi: 10.1371/journal.pone.0165923.

14. Sechterberger M.K., Bosman R.J., Oudemans-van Straaten H.M., Siegelaar S.E. et al. The effect of diabetes mellitus on the association between measures of glycaemic control and ICU mortality: a retrospective cohort study // Crit. Care. 2013. Vol. 17, N 2. P. R52.

15. Krinsley J.S., Preiser J.C. Time in blood glucose range 70 to 140 mg/dl >80% is strongly associated with increased survival in non-diabetic critically ill adults // Crit. Care. 2015. Vol. 19. P. 179. doi: 10.1186/ s13054-015-0908-7.

16. Balloni A., Lari F., Giostra F. Evaluation and treatment of hyperglycemia in critically ill patients // Acta Biomed. 2017. Vol. 87, 3. P. 329-333.

17. Todi S., Bhattacharya M. Glycemic variability and outcome in critically ill // Indian J. Crit. Care Med. 2014. Vol. 18, N 5. P. 285-290. doi: 10.4103/0972-5229.132484.

18. Meyfroidt G., Keenan D.M., Wang X., Wouters P.J. et al. Dynamic characteristics of blood glucose time series during the course of critical illness: effects of intensive insulin therapy and relative association with mortality // Crit. Care Med. 2010. Vol. 38, N 4. P. 1021-1029.

19. Lheureux O., Preiser J.C. Year in review 2013: critical care - metabolism // Crit. Care. 2014. Vol. 18, N 5. P. 571. doi: 10.1186/s13054-014-0571-4.

20. Mesejo A. Eighth Jesus Culebras Lecture. Critical Care, nutrition and hyperglycemia: a close relationship // Nutr. Hosp. 2017. Vol. 34, N 5. P. 1252-1259. doi: 10.20960/nh.1466.

21. Clodi M., Resl M., Abrahamian H., Foger B., Weitgasser R. Treatment of hyperglycemia in adult, critically ill patients // Wien. Klin. Wochenschr. 2016. Vol. 128, suppl. 2. P. 167-169. doi: 10.1007/s00508-016-0987-8.

22. Farrokhi F., Smiley D., Umpierrez G.E. Glycemic control in non-diabetic critically ill patients // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 25, N 5. P. 813-824. doi: 10.1016/j.beem.2011.05.004.

23. Fahy B.G., Coursin D.B. Critical glucose control: the devil is in the details // Mayo Clin. Proc. 2008. Vol. 83, N 4. P. 394-397.

24. Meyfroidt G., Keenan D.M., Wang X., Wouters P.J. et al. Dynamic characteristics of blood glucose time series during the course of critical illness: effects of intensive insulin therapy and relative association with mortality // Crit. Care Med. 2010. Vol. 38, N 4. P. 1021-1029.

25. Holzinger U., Warszawska J., Kitzberger R., Wewalka M. et al. Real-time continuous glucose monitoring in critically ill patients: a prospective randomized trial // Diabetes Care. 2010. Vol. 33, N 3. P. 467-472.

26. Evans C.H., Lee J., Ruhlman M.K. Optimal glucose management in the perioperative period // Surg. Clin. North Am. 2015. Vol. 95, N 2. P. 337-354. doi: 10.1016/j.suc.2014.11.003.

27. Abdelmalak B.B., Lansang M.C. Revisiting tight glycemic control in perioperative and critically ill patients: when one size may not fit all // J. Clin. Anesth. 2013. Vol. 25, N 6. P. 499-507. doi: 10.1016/j. jclinane.2012.09.006.

28. Gauthier L., Ferguson J., Dube A.I., Nguyen P.V. et al. Assessment of quality of glycemic control in intensive care patients treated with an insulin infusion at a teaching hospital // Can. J. Diabetes. 2014. Vol. 38, N 2. P. 139-143. doi: 10.1016/j.jcjd.2014.01.012.

29. Viana M.V., Moraes R.B., Fabbrin A.R., Santos M.F., Gerchman F. Assessment and treatment of hyperglycemia in critically ill patients // Rev. Bras. Ter. Intensiva. 2014. Vol. 26, N 1. P. 71-76. doi: 10.5935/0103-507X.20140011.

30. Boff M.I., Hetzel M.P., Dallegrave D.M., Oliveira R.P. et al. Profile and long-term prognosis of glucose tight control in intensive care unit -patients: a cohort study // Rev. Bras. Ter. Intensiva. 2009. Vol. 21, N 4. P. 398-403.

31. Krinsley J.S. Glycemic control, diabetic status, and mortality in a heterogeneous population of critically ill patients before and during the era of intensive glycemic management: six and one-half years experience at a university-affiliated community hospital // Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2006. Vol. 18, N 4. P. 317-325.

32. Finfer S., Chittock D.R., Su S.Y., Blair D. et al.; NICE-SUGAR Study Investigators. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360, N 13. P. 12831297.

33. Ling Y., Li X., Gao X. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients: a meta-analysis of randomized controlled trials // Eur. J. Intern. Med. 2012. Vol. 23, N 6. P. 564-574.

34. Marik P.E., Preiser J.C. Toward understanding tight glycemic control in the ICU: a systematic review and metaanalysis // Chest. 2010. Vol. 137, N 3. P. 544-551.

35. Chi A., Lissauer M.E., Kirchoffner J., Scalea T.M., Johnson S.B. Effect of glycemic state on hospital mortality in critically ill surgical patients // Am. Surg. 2011. Vol. 77, N 11. P. 1483-1489.

36. Van den Berghe G., Wilmer A., Hermans G., Meersseman W. et al. Intensive insulin therapy in the medical ICU // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354, N 5. P. 449-461.

37. Gonzalez-Moreno E.I., Camara-Lemarroy C.R., Gonzalez-Gonzalez J.G., Gongora-Rivera F. Glycemic variability and acute ischemic stroke: the missing link? // Transl. Stroke Res. 2014. Vol. 5, N 6. P. 638646. doi: 0.1007/s12975-014-0365-7.

38. Sonneville R., den Hertog H.M., Guiza F., Gunst J. et al. Impact of hyperglycemia on neuropathological alterations during critical illness // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97, N 6. P. 2113-2123. doi: 10.1210/ jc.2011-2971.

39. Staszewski J., Brodacki B., Kotowicz J., Stepien A. Intravenous insulin therapy in the maintenance of strict glycemic control in nondiabetic acute stroke patients with mild hyperglycemia // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2011. Vol. 20, N 2. P. 150-154.

40. Deedwania P., Kosiborod M., Barrett E., Ceriello A. et al. Hyperglycemia and acute coronary syndrome. A scientific statement from the American Heart Association Diabetes Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity and Metabolism // Circulation. 2008. Vol. 117. P. 1610-1619.

41. Malmberg K., Norhammar A., Wedel H., Ryden L. Glycometabolic state at admission: important risk marker of mortality in conventionally treated patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction: long-term results from the Diabetes and Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) study // Circulation. 1999. Vol. 99, N 20. P. 2626-2632.

42. Zhao Y.T., Weng C.L., Chen M.L., Li K.B. et al. Comparison of glucose-insulin-potassium and insulin-glucose as adjunctive therapy in acute

myocardial infarction: a contemporary meta-analysis of randomised controlled trials // Heart. 2010. Vol. 96, N 20. P. 1622-1626.

43. Subramaniam B., Panzica P.J., Novack V., Mahmood F. et al. Continuous perioperative insulin infusion decreases major cardiovascular events in patients undergoing vascular surgery: a prospective, randomized trial // Anesthesiology. 2009. Vol. 110, N 5. P. 970-977.

44. Leibowitz G., Raizman E., Brezis M., Glaser B. et al. Effects of moderate intensity glycemic control after cardiac surgery // Ann. Thorac. Surg. 2010. Vol. 90, N 6. 1825-1832.

45. Brunkhorst F.M., Engel C., Bloos F., Meier-Hellmann A. et al. German Competence Network Sepsis (SepNet) Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358, N 2. P. 125-139.

46. Masse J., Giuliano C.A., Brown S., Paxton R.A. Association between the use of long-acting insulin and hypoglycemia in nondiabetic patients in the surgical intensive care unit // J. Intensive Care Med. 2016. pii: 0885066616677030.

47. Secombe P., Harley S., Chapman M., Aromataris E. Feeding the critically ill obese patient: a systematic review protocol // JBI Database System Rev. Implement Rep. 2015. Vol. 13, N 10. P. 95-109. doi: 10.11124/ jbisrir-2015-2458.

48. Greco A.V. et al. Insulin resistance in morbid obesity: reversal with intramyocellular fat depletion // Diabetes. 2002. Vol. 51. P. 144-151.

49. Davidson P., Kwiatkowski C.A., Wien M. Management of hyperglycemia and enteral nutrition in the hospitalized patient // Nutr. Clin. Pract. 2015. Vol. 30, N 5. P. 652-629. doi: 10.1177/0884533615591057.

50. Limonta A., Gastaldi G., Heidegger C.P., Pichard C. Insulin therapy and parenteral nutrition in intensive care: practical aspects // Rev. Med. Suisse. 2015. Vol. 11, N 467. P. 728-733.

51. Hoffer L.J. Protein and energy provision in critical illness // Am. J. Clin. Nutr. 2003. Vol. 78, N 5. P. 906-911.

52. Schulman R.C., Mechanick J.I. Can nutrition support interfere with recovery from acute critical illness? // World Rev. Nutr. Diet. 2013. Vol. 105. P. 69-81. doi: 10.1159/000341272.

53. Gosmanov A.R., Umpierrez G.E. Management of hyperglycemia during enteral and parenteral nutrition therapy // Curr. Diab. Rep. 2013. Vol. 13, N 1. P. 155-162. doi: 10.1007/s11892-012-0335-y.

54. Kauffmann R.M., Hayes R.M., Van Laeken A.H., Norris P.R. et al. Hy-pocaloric enteral nutrition protects against hypoglycemia associated with intensive insulin therapy better than intravenous dextrose // Am. Surg. 2014. Vol. 80, N 11. P. 1106-1111.

55. Rugeles S.J., Rueda J.D., Díaz C.E., Rosselli D. Hyperproteic hy-pocaloric enteral nutrition in the critically ill patient: A randomized controlled clinical trial // Indian J. Crit. Care Med. 2013. Vol. 17, N 6. P. 343349. doi: 10.4103/0972-5229.123438.

56. Rugeles S., Villarraga-Angulo L.G., Ariza-Gutierrez A., Chaverra-Kornerup S. et al. High-protein hypocaloric vs normocaloric enteral nutrition in critically ill patients: A randomized clinical trial // J. Crit. Care. 2016. Vol. 35. P. 110-114. doi: 10.1016/j.jcrc.2016.05.004.

57. Ferreyra M.E. et al. Lipid peroxidation in total parenteral nutrition bags // Nutr. Clin. Pract. 2008. Vol. 23, N 2. P. 240.

58. Drincic A.T., Knezevich J.T., Akkireddy P. Nutrition and hyperglycemia management in the inpatient setting (meals on demand, parenteral, or enteral nutrition) // Curr. Diab. Rep. 2017. Vol. 17, N 8. P. 59. doi: 10.1007/s11892-017-0882-3.

59. Liu Y., He W., Zhou H., Li T., Xu Y. Management of blood glucose during enteral nutrition in critical patients // Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2012. Vol. 24, N 9. P. 546-549.

60. Dickerson R.N., Wilson V.C., Maish G.O. 3rd, Croce M.A. et al. Transitional NPH insulin therapy for critically ill patients receiving continuous enteral nutrition and intravenous regular human insulin // JPEN J. Parenter. Enteral Nutr. 2013. Vol. 37, N 4. P. 506-516. doi: 10.1177/0148607112458526.

61. McCulloch A., Bansiya V., Woodward J.M. Addition of insulin to parenteral nutrition for control of hyperglycemia // JPEN J. Parenter. Enteral. Nutr. 2017 Aug 1. doi: 10.1177/0148607117722750.

62. Jakoby M.G., Nannapaneni N. An insulin protocol for management of hyperglycemia in patients receiving parenteral nutrition is superior to ad hoc management // JPEN J. Parenter. Enteral. Nutr. 2012. Vol. 36, N 2. P. 183-188. doi: 10.1177/0148607111415628.

63. Panahi Y., Mojtahedzadeh M., Zekeri N., Beiraghdar F. et al. Metformin treatment in hyperglycemic critically ill patients: another challenge on the control of adverse outcomes // Iran J. Pharm. Res. 2011. Vol. 10, N 4. P. 913-939.

REFERENCES

1. Dungan K.M., Braithwaite S.S., Preiser J.C. Stress hyperglycaemia. Lancet. 2009; 373 (9677): 1798-1807.

2. Umpierrez G.E., Isaacs S.D., Bazargan N., et al. Hyperglycemia: an independent marker of in-hospital mortality in patients with undiagnosed diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87 (3): 978-82. doi: 10.1210/jcem.87.3.8341.

3. Plummer M.P., Bellomo R., Cousins C.E., Annink C.E., et al. Dysgly-caemia in the critically ill and the interaction of chronic and acute gly-caemia with mortality. Intensive Care Med. 2014; 40 (7): 973-80. doi: 10.1007/s00134-014-3287-7.

4. Hyperglycemia and acute coronary syndrome: a scientific statement from the American Heart Association Diabetes Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Anesthesiology. 2008; 109 (1): 14-24. doi: 10.1097/ALN.0b013e31817dced3.

5. Egi M., Bellomo R., Stachowski E., French C.J., et al. Blood glucose concentration and outcome of critical illness: the impact of diabetes. Crit Care Med. 2008; 36 (8): 2249-55. doi: 10.1097/CCM.0b013e318181039a.

6. Inzucchi S.E. Clinical practice. Management of hyperglycemia in the hospital setting. N Engl J Med. 2006; 366 (18): 1903-11.

7. Martnez-Riquelme A.E., et al. Insulin revisited. Clin Nutr. 2003; 22 (1): 7-1Э.

8. Zaunera A., et al. Severity of insulin resistance in critically ill medical patients. Metab Clin Exp. 2007; Э6: 1-й.

9. Mechanick J.I. Metabolic mechanisms of stress hyperglycemia. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2006; 30 (2): 1Э7-63.

10. Mizock B.A. Alterations in fuel metabolism in critical illness: hyperglycaemia. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2001; 1Э (4): 333-31.

11. Dungan K.M., Braithwaite S.S., Preiser J.C. Stress hypergly-caemia. Lancet. 2009; 373 (9677): 1798-807. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60553-5.

12. Rudnov V.A. Clinical significance and possible ways of correction of hyperglycemia in critical conditions. Consilium Medicum [Consilium Medicum]. 2006; 8

13. Plummer M.P., Finnis M.E., Phillips L.K., Kar P., et al. Stress induced hyperglycemia and the subsequent risk of type 2 diabetes in survivors of critical Illness. PLoS One. 2016; 11 (11): e0165923. doi: 10.1371/journal. pone.0165923.

14. Sechterberger M.K., Bosman R.J., Oudemans-van Straaten H.M., Siegelaar S.E., et al. The effect of diabetes mellitus on the association between measures of glycaemic control and ICU mortality: a retrospective cohort study. Crit Care. 2013; 17 (2): R52.

15. Krinsley J.S., Preiser J.C. Time in blood glucose range 70 to 140 mg/dl >80% is strongly associated with increased survival in non-diabetic critically ill adults. Crit Care. 2015; 19: 179. doi: 10.1186/s13054-015-0908-7.

16. Balloni A., Lari F., Giostra F. Evaluation and treatment of hyperglycemia in critically ill patients. Acta Biomed. 2017; 87 (3): 329-33.

17. Todi S., Bhattacharya M. Glycemic variability and outcome in critically ill. Indian J Crit Care Med. 2014; 18 (5): 285-90. doi: 10.4103/09725229.132484.

18. Meyfroidt G., Keenan D.M., Wang X., Wouters P.J., et al. Dynamic characteristics of blood glucose time series during the course of critical illness: effects of intensive insulin therapy and relative association with mortality. Crit Care Med. 2010; 38 (4): 1021-9.

19. Lheureux O., Preiser J.C. Year in review 2013: critical care - metabolism. Crit Care. 2014; 18 (5): 571. doi: 10.1186/s13054-014-0571-4.

20. Mesejo A. Eighth Jesús Culebras Lecture. Critical Care, nutrition and hyperglycemia: a close relationship. Nutr Hosp. 2017; 34 (5): 1252-9. doi: 10.20960/nh.1466.

21. Clodi M., Resl M., Abrahamian H., Foger B., et al. Treatment of hyperglycemia in adult, critically ill patients. Wien Klin Wochenschr. 2016; 128 (2): S167-9. doi: 10.1007/s00508-016-0987-8.

22. Farrokhi F., Smiley D., Umpierrez G.E. Glycemic control in non-diabetic critically ill patients. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011; 25 (5): 813-24. doi: 10.1016/j.beem.2011.05.004.

23. Fahy B.G., Coursin D.B. Critical glucose control: the devil is in the details. Mayo Clin Proc. 2008; 83 (4): 394-7.

24. Meyfroidt G., Keenan D.M., Wang X., Wouters P.J., et al. Dynamic characteristics of blood glucose time series during the course of critical illness: effects of intensive insulin therapy and relative association with mortality. Crit Care Med. 2010; 38 (4): 1021-9.

25. Holzinger U., Warszawska J., Kitzberger R., Wewalka M., et al. Real-time continuous glucose monitoring in critically ill patients: a prospective randomized trial. Diabetes Care. 2010; 33 (3): 467-72.

26. Evans C.H., Lee J., Ruhlman M.K. Optimal glucose management in the perioperative period. Surg Clin North Am. 2015; 95 (2): 337-54. doi: 10.1016/j.suc.2014.11.003.

27. Abdelmalak B.B., Lansang M.C. Revisiting tight glycemic control in perioperative and critically ill patients: when one size may not fit all. J Clin Anesth. 2013; 25 (6): 499-507. doi: 10.1016/j.jclinane.2012.09.006.

28. Gauthier L., Ferguson J., Dube A.I., Nguyen P.V., et al. Assessment of quality of glycemic control in intensive care patients treated with an insulin infusion at a teaching hospital. Can J Diabetes. 2014; 38 (2): 139-43. doi: 10.1016/j.jcjd.2014.01.012.

29. Viana M.V., Moraes R.B., Fabbrin A.R., Santos M.F., Gerchman F. Assessment and treatment of hyperglycemia in critically ill patients. Rev Bras Ter Intensiva. 2014; 26 (1): 71-6. doi: 10.5935/0103-507X.20140011.

30. Boff M.I., Hetzel M.P., Dallegrave D.M., Oliveira R.P., et al. Profile and long-term prognosis of glucose tight control in intensive care unit -patients: a cohort study. Rev Bras Ter Intensiva. 2009; 21 (4): 398-403.

31. Krinsley J.S. Glycemic control, diabetic status, and mortality in a heterogeneous population of critically ill patients before and during the era of intensive glycemic management: six and one-half years experience at a university-affiliated community hospital. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 2006; 18 (4): 317-25.

32. Finfer S., Chittock D.R., Su S.Y., Blair D., et al.; NICE-SUGAR Study Investigators. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. N Engl J Med. 2009; 360 (13): 1283-97.

33. Ling Y., Li X., Gao X. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Intern Med. 2012; 23 (6): 564-74.

34. Marik P.E., Preiser J.C. Toward understanding tight glycemic control in the ICU: a systematic review and metaanalysis. Chest. 2010; 137 (3): 544-51.

35. Chi A., Lissauer M.E., Kirchoffner J., Scalea T.M., et al. Effect of glycemic state on hospital mortality in critically ill surgical patients. Am Surg. 2011; 77 (11): 1483-9.

36. Van den Berghe G., Wilmer A., Hermans G., Meersseman W., et al. Intensive insulin therapy in the medical ICU. N Engl J Med. 2006; 354 (5): 449-61.

37. Gonzalez-Moreno E.I., Camara-Lemarroy C.R., Gonzalez-Gonzalez J.G., Gongora-Rivera F. Glycemic variability and acute ischemic stroke: the missing link? Transl Stroke Res. 2014; 5 (6): 638-46. doi: 10.1007/s12975-014-0365-7.

38. Sonneville R., den Hertog H.M., Guiza F., Gunst J., et al. Impact of hyperglycemia on neuropathological alterations during critical illness. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (6): 2113-23. doi: 10.1210/jc.2011-2971.

39. Staszewski J., Brodacki B., Kotowicz J., Stepien A. Intravenous insulin therapy in the maintenance of strict glycemic control in nondiabetic acute stroke patients with mild hyperglycemia. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2011; 20 (2): 150-4.

40. Deedwania P., Kosiborod M., Barrett E., Ceriello A., et al. Hyperglycemia and acute coronary syndrome. A scientific statement from the American Heart Association Diabetes Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity and Metabolism. Circulation. 2008; 117: 1610-9.

41. Malmberg K., Norhammar A., Wedel H., Ryden L. Glycometabolic state at admission: important risk marker of mortality in conventionally treated patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction: long-term results from the Diabetes and Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) study. Circulation. 1999; 99 (20): 2626-32.

42. Zhao Y.T., Weng C.L., Chen M.L., Li K.B., et al. Comparison of glucose-insulin-potassium and insulin-glucose as adjunctive therapy in acute myocardial infarction: a contemporary meta-analysis of randomised controlled trials. Heart. 2010; 96 (20): 1622-26.

43. Subramaniam B., Panzica P.J., Novack V., Mahmood F., et al. Continuous perioperative insulin infusion decreases major cardiovascular events in patients undergoing vascular surgery: a prospective, randomized trial. Anesthesiology. 2009; 110 (5): 970-7.

44. Leibowitz G., Raizman E., Brezis M., Glaser B., et al. Effects of moderate intensity glycemic control after cardiac surgery. Ann Thorac Surg. 2010; 90 (6): 1825-32.

45. Brunkhorst F.M., Engel C., Bloos F., Meier-Hellmann A., et al. German Competence Network Sepsis (SepNet) Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N Engl J Med. 2008; 358 (2): 125-39.

46. Masse J., Giuliano C.A., Brown S., Paxton R.A. Association between the use of long-acting insulin and hypoglycemia in nondiabetic patients in the surgical intensive care unit. J Intensive Care Med. 2016. pii: 0885066616677030.

47. Secombe P., Harley S., Chapman M., Aromataris E. Feeding the critically ill obese patient: a systematic review protocol. JBI Database System Rev Implement Rep. 2015; 13 (10): 95-109. doi: 10.11124/ jbisrir-2015-2458.

48. Greco A.V., et al. Insulin resistance in morbid obesity: reversal with intramyocellular fat depletion. Diabetes. 2002; 51: 144-51.

49. Davidson P., Kwiatkowski C.A., Wien M. Management of hyperglycemia and enteral nutrition in the hospitalized patient. Nutr Clin Pract. 2015; 30 (5): 652-9. doi: 10.1177/0884533615591057.

50. Limonta A., Gastaldi G., Heidegger C.P., Pichard C. Insulin therapy and parenteral nutrition in intensive care: practical aspects. Rev Med Suisse. 2015; 11 (467): 728-30, 732-3.

51. Hoffer L.J. Protein and energy provision in critical illness. Am J Clin Nutr. 2003; 78 (5): 906-11.

52. Schulman R.C., Mechanick J.I. Can nutrition support interfere with recovery from acute critical illness? World Rev Nutr Diet. 2013; 105: 69-81. doi: 10.1159/000341272.

53. Gosmanov A.R., Umpierrez G.E. Management of hyperglycemia during enteral and parenteral nutrition therapy. Curr Diab Rep. 2013; 13 (1): 155-62. doi: 10.1007/s11892-012-0335-y.

54. Kauffmann R.M., Hayes R.M., Van Laeken A.H., Norris P.R., et al. Hypocaloric enteral nutrition protects against hypoglycemia associated with intensive insulin therapy better than intravenous dextrose. Am Surg. 2014; 80 (11): 1106-11.

55. Rugeles S.J., Rueda J.D., Diaz C.E., Rosselli D. Hyperproteic hypocaloric enteral nutrition in the critically ill patient: A randomized

controlled clinical trial. Indian J Crit Care Med. 2013; 17 (6): 343-9. doi: 10.4103/0972^229.123438.

36. Rugeles S., Villarraga-Angulo L.G., Ariza-Gutierrez A., Chaverra-Kornerup S., et al. High-protein hypocaloric vs normocaloric enteral nutrition in critically ill patients: a randomized clinical trial. J Crit Care. 2016; 3Э: 110-4. doi: 10.1016/j.jcrc.2016.0S.004.

37. Ferreyra M.E., et al. Lipid peroxidation in total parenteral nutrition bags. Nutr Clin Pract. 2008; 23: 240.

38. Drincic A.T., Knezevich J.T., Akkireddy P. Nutrition and hyperglycemia management in the inpatient setting (meals on demand, parenteral, or enteral nutrition). Curr Diab Rep. 2017; 17 (8): Э9. doi: 10.1007/ s11892-017-0882-3.

39. Liu Y., He W., Zhou H., Li T., et al. Management of blood glucose during enteral nutrition in critical patients. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2012; 24 (9): Э46-9.

60. Dickerson R.N., Wilson V.C., Maish G.O. 3rd, Croce M.A., et al. Transitional NPH insulin therapy for critically ill patients receiving continuous enteral nutrition and intravenous regular human insulin. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2013; 37 (4): Э06-16. doi: 10.1177/0148607112458526.

61. McCulloch A., Bansiya V., Woodward J.M. Addition of insulin to parenteral nutrition for control of hyperglycemia JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2017 Aug 1. doi: 10.1177/01486071177227Э0.

62. Jakoby M.G., Nannapaneni N. An insulin protocol for management of hyperglycemia in patients receiving parenteral nutrition is superior to ad hoc management. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2012; 36 (2): 183-8. doi: 10.1177/0148607111410628.

63. Panahi Y., Mojtahedzadeh M., Zekeri N., Beiraghdar F., et al. Metformin treatment in hyperglycemic critically ill patients: another challenge on the control of adverse outcomes. Iran J Pharm Res. 2011; 10 (4): 913-9.