Влияние кверцетина на течение желудочковых аритмий у больных с острым коронарным синдромом при реперфузионной терапии

УДК: 616.132.2-036.11-008.318-085-036:

ВЛИЯНИЕ КВЕРЦЕТИНА НА ТЕЧЕНИЕ ЖЕЛУДОЧКОВЫХ АРИТМИЙ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ ПРИ РЕПЕРФУЗИОННОЙ ТЕРАПИИ

М.Л.КЕНЖАЕВ, Р.К.ДЖАМАЛДИНОВА, С.Ш.ХАИТОВ, С.Р.КЕНЖАЕВ

INFLUENCE OF QUERCETIN ON THE VENTRICULAR ARRHYTHMIAS IN PATIENTS WITH ACUTE CORONARY ERGOING REPERFUSION THERAPY

M.L.KENJAEV, R.K.DJAMALDINOVA, S. SH.KHAITOV, S.R.KENJAEV

Республиканский научный центр экстренной медицинской помощи

Изучено влияние кверцетина на электрическую стабильность миокарда и выраженность реперфузионных аритмий у больных с острым коронарным синдромом, перенесших первичную коронарную ангиопластику. Выявлено положительное влияние препарата на параметры реполяризации миокарда и течение желудочковых аритмий. Ключевые слова: острый коронарный синдром, электрическая стабильность миокарда, реперфузионные аритмии, кверцетин.

The impact of quercetin on the electrical stability of myocardium and severity of reperfusion arrhythmias in patients with acute coronary syndrome undergoing primary coronary angioplasty has been studied in this investigation. The study revealed a positive effect of quercetin on the parameters of myocardial repolarization and occurrence of ventricular arrhythmias. Key words: acute coronary syndrome, electrical stability of myocardium, reperfusion arrhythmias, quercetin.

Широкое внедрение в клиническую практику чре-скожных вмешательств с целью восстановления коронарного кровотока обусловлено улучшением ближайшего и отдаленного прогноза у больных с острым коронарным синдромом [16]. Своевременное и адекватное восстановление кровотока в инфаркт - связанной артерии приводит к ограничению размеров некроза, улучшению функции левого желудочка и увеличению выживаемости [5, 11]. Установлено, что адекватная ре-перфузия и сохранение жизнеспособного миокарда после первичной коронарной ангиопластики способствует улучшению электрофизиологических характеристик кар-диомиоцитов, расположенных на границе очага ишеми-ческого повреждения - потенциальной детерминанты аритмогенеза при инфаркте миокарда. Благоприятный эффект ангиопластики при этом реализуется через предупреждение ишемического повреждения клеточных мембран кардиомиоцитов, увеличение электрической стабильности миокарда [9].

Известно, что электрическая стабильность миокарда уменьшает выраженность желудочковых нарушений ритма, улучшает выживаемость больных с острым инфарктом миокарда, подвергшихся реперфузионной терапии [12]. Однако, несмотря на несомненную пользу, в некоторых случаях быстрое восстановление коронарного кровотока может вызвать дополнительное повреждение, получившее название реперфузионного повреждения миокарда, которое уменьшает благоприятные эффекты реперфузии, приводит к развитию оглушения миокарда, феномену невосстановленного кровотока, реперфузионным нарушениям ритма сердца [7,15]. Основными механизмами развития реперфузи-онного повреждения являются избыточное образование свободных радикалов и активация перекисного окисления липидов, вегетативный дисбаланс, эндотелиальная дисфункция и микрососудистые повреждения, избыточное поступление ионов кальция из экстрацеллюлярного пространства внутрь кардиомиоцита с последующим нарушением функции митохондрий, что вызывает нарушение метаболизма и функции миокарда [13].

Одним из проявлений реперфузионного повреждения миокарда - реперфузионные аритмии [2]. Показано, что быстрое восстановление кровотока путем первичной коронарной ангиопластики сопровождаются высоким риском развития желудочковых нарушений ритма сердца [9]. Реперфузия ишемизированного миокарда может привести к удлинению интервала QT, вызванного неоднородностью реполяризации желудочков, что может способствовать развитию злокачественных желудочковых нарушений ритма [10]. Считают, что увеличение дисперсии интервала Q-T отражает негомогенность процессов реполяризации и служит маркером электрической нестабильности миокарда, предрасполагающей к развитию желудочковых нарушений ритма [3, 6]. В свою очередь развитие злокачественных желудочковых нарушений ритма ухудшает выживаемость больных с острым коронарным синдромом. В связи коррекция жизнеугрожающих аритмий у больных с острым коронарным синдромом, подвергшихся реперфузионной терапии остается, актуальной проблемой. Профилактика и лечение аритмий, связанных с ишемией и реперфузией, - основная стратегия снижения смертности при инфаркте миокарда. Как известно, профилактическое назначение антиаритмических препаратов не способствовало к улучшению прогноза при инфаркте миокарда. По результатам исследования CAST, профилактическое применение флекаинида привело к увеличению общей смертности и частоты развития внезапной смерти у больных, перенесших ИМ [14]. Учитывая механизмы развития реперфузионного повреждения миокарда, реперфузионных аритмий, патогенетически обоснованным является применение для коррекции желудочковых нарушений ритма у больных острым коронарным синдромом, подвергшихся репер-фузионной терапии препаратов кардиопротективного действия.

Цель исследования: изучение влияния ингибитора 5-липооксигеназы кверцетина на электрическую стабильность миокарда и течение реперфузионных желудочковых нарушений ритма сердца у больных с острым

коронарным синдромом, перенесших первичную коронарную ангиопластику.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование включены 44 больных с острым коронарным синдромом с подъёмом сегмента ST, поступивших в стационар в первые 6 часов от начала заболевания. Средний возраст 61,3±3,8 года, мужчин было 37, женщин - 7. Критериями включения в исследование служили характерная клиническая картина острого коронарного синдрома, наличие стойкого подъёма сегмента ST не менее чем в двух смежных отведениях > 2 мм. Из исследования исключались больные с ранее перенесенным ИМ, тяжёлой сердечной недостаточностью, кардиогенным шоком, полной блокадой левой ножки пучка Гиса, тяжёлыми сопутствующими заболеваниями, влияющими на исход заболевания, случаи, в которых не было достигнуто восстановление кровотока в инфаркт -связанной артерии II-III градации по шкале TIMI и отсутствовала тканевая реперфузия по данным ЭКГ.

В зависимости от получаемого лечения больные были рандомизированы на две группы, сопоставимые по исходным клинико-анатомическим характеристикам. Основную группу (1-я) составили 23 больных, получавших на фоне базисной терапии кверцетин. Базисное лечение включало аспирин, клопидогрел, атенолол, эналаприл, изосорбида динитрат. Кверцетин (Корвитин, Борщаговский ХФЗ, Украина) применялся по следующей схеме: в 1-е сутки - внутривенно в дозе 0,5 г в 50 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 15-20 мин до проведения коронарной ангиопластики, через 2 и 12 ч; на протяжении 2-3-х суток 2 раза в сутки в дозе 0,5 г с интервалом 12 ч; на 4-5-е сутки - 1 раз в сутки однократно в дозе 0,25 г (патент Украины № 127111).

В контрольную группу (2-я) включён 21 больной, которые получали только базисное лечение. Антиаритмическую и диуретическую терапию по показаниям проводили всем больным (табл.).

Таблица. Клинико-анамнестическая характеристика больных

Показатель 1-я группа 2-я группа

Мужчины, абс. 19 18

Средний возраст, лет 62,2±4,3 60,8±3,6

Артериальная гипертензия, абс. 15 13

Стенокардия в анамнезе, абс. 4

Сахарный диабет, абс. 6 4

Локализация ИМ: передний/задний, абс. 16/7 13/8

Время «боль-реперфузия», 5,7±2,1 5,2±2,4

Градация восстановления коро- 4/19 5/16

нарного кровотока по TIMI II/III

ОСН по Киллипу >II класса 6 4

Прием ß-блокаторов, абс.

Всем больным была проведена первичная чрескож-ная транслюминальная ангиопластика. Среднее время от начала симптомов заболевания до проведения ангиопластики составило 5,3±2,7 часа. Эффективность тканевой реперфузии оценивалась по разрешению подъёма сегмента ST с наибольшей исходной элевацией. Критерием эффективности реперфузии при инфаркте задней

стенки ЛЖ служило снижение сегмента ST более чем на 70% от исходной величины, при инфаркте передней локализации - более чем на 50% [8].

Для оценки восстановления тканевой перфузии проанализированы ЭКГ, выполненные перед началом ангиопластики и через 3 часа после вмешательства. С целью оценки негомогенности процессов реполяризации использовались ЭКГ, выполненные до проведения ангиопластики, через 180 мин после вмешательства и к концу первых суток от поступления, записанные со скоростью 50 мм/с. Интервал QT измерялся вручную от начала комплекса QRS до окончания зубца Т, которое определялось как точка возврата зубца Т к изолинии ТР. При наличии волны U интервал QT измерялся до наиболее глубокой точки между Т и U. При невозможности точного определения зубца Т отведение исключалось из анализа. В каждом отведении измерялись три последовательных цикла, интервал QT рассчитывался как среднее из полученных значений. Для расчёта корригированного интервала Q-T (QTc) в соответствии с частотой сердечных сокращений использовали формулу Базетта: QTc=QT/VRR. Не менее восьми отведений, из них как минимум четыре грудных, требовалось для расчета дисперсии интервала QT (QTd). Дисперсия интервала QT определялась как разница между наибольшим и наименьшим значениями интервала QT в любом из 12 отведений.

С целью оценки реперфузионных аритмий всем больным до проведения коронароангиографии начато суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру регистратором MT-100 (Schiller, Швейцария). Результаты монитори-рования ЭКГ проанализированы программным обеспечением MT-200 (Schiller, Швейцария). Анализировались встречаемость и выраженность желудочковых аритмий. Реперфузионными определены аритмии, возникшие в течение суток после восстановления кровотока в инфаркт-связанной артерии. Две последовательных желудочковых экстрасистолы (ЖЭС) были определены как куплет, до 6 последовательных ЖЭС - как групповые, 6 и более ЖЭС продолжительностью до 30 с - неустойчивой и более 30 с - устойчивой желудочковой тахикардией. Ускоренный идиовентрикулярный ритм (УИР) был определен как ритм желудочков с частотой от 60 до 120 ударов в минуту. Фибрилляцией желудочков (ФЖ) были определены нерегулярные осцилляции различной формы и амплитуды при отсутствии дискретного комплекса QRS, сопровождающиеся остановкой кровообращения.

Для статистического анализа результатов исследования использовалась программа Microsoft Office Excel 2003. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка (М±т). Для сравнения средних значений использовался t-тест Стьюдента. Различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

У больных обеих групп до проведения первичной ангиопластики регистрировалось удлинение интервала QT. Достоверных различий между группами в исходных величинах QTc не выявлено (448±29,1 мс в 1-й группе, против 446±32,4 мс во 2-й группе) (рис. 1). После успешной первичной ангиопластики в обеих группах отмечалось уменьшение величины QTc, однако у пациентов 1-й группы снижение этого показателя было более выраже-

М.Л.Кенжаев, Р.К.Джамалдинова, С.Ш.Хаитов, С.Р.Кенжаев

но. Через 180 мин после реперфузии у пациентов 1-й группы показатель QTc уменьшился до 424±21,2 мс,во 2-й группе показатель QTc составил 440±28,3 мс (р<0,05). К концу первых суток заболевания отмечалось дальнейшее уменьшение корригированного интервала QT, однако у больных 1-й группы этот показатель был достоверно ниже, чем у больных 2-1 группы: соответственно 413±28,2 и 427±36,4 мс (р<0,05).

Исходные значения величины QTd у больных 1-й группы были недостоверно выше, чем 2-й группы: 87,2±20,7 и 85,3±21,5 мс (p>0,05) (рис. 2). После репер-фузии в обеих группах наблюдалось снижение дисперсии интервала QT. В динамике через 180 мин и к концу первых суток после реперфузии величина QTd у больных 1-й группы была достоверно ниже, чем 2-й группы: соответственно 71,2±22,2 и 66,7±21,7 мс, 77,4±24,0 и 72,8±23,7 мс (р<0,05).

Также были выявлены различия во встречаемости и выраженности желудочковых нарушений ритма сердца. После восстановления кровотока в инфаркт-связанной артерии развитие фибрилляции желудочков отмечалось у 2 больных 2-й группы. Все случаи фибрилляции желудочков имели место в первые 2 часа после проведения ангиопластики и были успешно купированы дефибрилляцией. В 1-й группе развитие ФЖ не отмечалось.

В течение первых суток после реперфузии неустойчивая желудочковая тахикардия отмечалась у 5,6% больных 1-й группы и у 7,8% больных 2-й группы. Наиболее частое развитие эпизодов неустойчивой желудочковой тахикардии отмечалось в течение первые двух часов по-

сле реперфузии и уменьшалось в течение суток (рис. 3). В течение первых двух часов после реперфузии неустойчивая желудочковая тахикардия у больных 2-й группы встречалась чаще, чем в 1-й группе: 26 и 17% (p<0,01). Через 2 часа после реперфузии в течение суток статистически значимых различий во встречаемости эпизодов неустойчивой желудочковой тахикардии не отмечалось. Устойчивая ЖТ отмечалась у 2 больных 2-й группы и у 1 больного 1-й группы. У 1 пациента 2-й группы ЖТ трансформировалась в ФЖ, которая была купирована дефибрилляцией, у второго больного - внутривенным введением лидокаина. У больного 1-й группы эпизод устойчивой ЖТ также купирован_лидокаином.

Ускоренный идиовентрикулярный ритм в обеих группах отмечался в ранний период реперфузии. Статистически значимых различий во встречаемости УИР по группам не выявлено (рис. 4).

ЖЭС значительно чаще встречались у больных 2-й группы, особенно между 5 и 19 часами после реперфузии (рис. 5). Среднее количество ЖЭС в течение суток в 1-й и 2-й группах было 2,6±0,8 и 4,7±1,8/ч соответственно. После реперфузии ЖЭС высоких градаций (выше III класса по классификации Lown) во 2-й группе встречались чаще, чем в 1-й группе (36 и 23%) (p<0,05).

ОБСУЖДЕНИЕ

В остром периоде инфаркта миокарда наблюдается резкое повышение чувствительности миокарда желудочков к аритмогенным факторам, таким как вегетативный дисбаланс, гемодинамическая перегрузка, электролит-

4 3 2 1 0

1 1 II 1

1* 2* з 1. 5 6 7 8 9 10

о 1-ягруппа  2-я группа

Рис. 3. Встречаемость неустойчивой желудочковой та-хикаодии V больных с остоым кооонаоным синдоомом.

Исходно

Через 180 кои

Конец первых суток

11 -я группа  2-я группа

Рис. 1. Величина корригированного интервала ОТ у больных с острым коронарным синдромом.

4 1

1ГГТ

I

1* 2* 3 4 5 6 1

9 10 11 12 13

1-ягруппа й2-ягруппа

Рис 4. Встречаемость ускоренного идиовентрикулярного ритма у больных острым коронарным синдромом.

Рис. 5. Почасовое распределение числа больных с более чем 10 ЖЭС в час.

Рис. 2. Величина дисперсии интервала ОТ у больных с острым коронарным синдромом.

ные нарушения и др. Все эти факторы приводят к развитию электрической нестабильности миокарда, возникновению жизнеугрожающих желудочковых нарушений ритма. Мы наблюдали увеличение корригированного интервала ОТ и дисперсии интервала ОТ в первые часы острого коронарного синдрома, что согласуется с данными других авторов [15]. Учитывая, что острая ишемия миокарда может приводить к регионарным нарушениям реполяризации, успешная реперфузия должна способствовать к улучшению показателей реполяризации. В исследовании Н.Воппет^ег и соавт. [4], показано улучшение показателей реполяризации у больных с острым инфарктом миокарда после проведения коронарной ангиопластики. В нашем исследовании после проведения реперфузии, в процессе лечения также отмечалось уменьшение величины ОТс и ОТ^ что свидетельствует об улучшении электрофизиологических свойств миокарда. Однако уменьшение ОТс и ОТЙ было более выражено у больных с острым коронарным синдромом, получавших кверцетин.

По данным литературы, восстановление кровотока в инфаркт-связанной коронарной артерии в некоторых случаях приводит к появлению реперфузионного повреждения миокарда, которое может проявляться ре-перфузионными аритмиями [9]. А.А.Мойбенко и соавт. [1] на основании изучения динамики диеновых конъю-гатов показали уменьшение перекисного оксиления ли-пидов после применения кверцетина у больных с инфарктом миокарда после проведения реперфузии. В нашем исследовании применение блокатора 5-липооксигеназы кверцетина до и после проведения реперфузии привело к достоверному улучшению показателей реполяризации, а также улучшению течения аритмического синдрома, что, возможно, связано с уменьшением ишемиче-ского и реперфузионного повреждения миокарда. Так, в группе больных с острым коронарным синдромом, получавших кверцетин, ЖЭС высоких градаций, неустойчивая и устойчивая желудочковая тахикардия встречались достоверно реже, чем в контрольной группе, развитие фибрилляции желудочков не отмечалось, что свидетельствует о положительном влиянии кверцетина на течение желудочковых нарушений ритма у больных с острым коронарным синдромом в первые сутки после проведения первичной коронарной ангиопластики.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Применение кверцетина у больных с острым коронарным синдромом после первичной коронарной ангиопластики приводит к улучшению электрической стабильности миокарда и уменьшению встречаемости и выраженности реперфузионных желудочковых нарушений ритма сердца.

ЛИТЕРАТУРА

1. Мойбенко А.А., Пархоменко А.Н., Кожухов С.Н. Эффективность водорастворимой формы кверцетина при лечении острого коронарного синдрома с элевацией сегмента ST. Здоровье Украины 2004;93.

2. Сулимов В.А. Реперфузионные аритмии. Сердце. Москва 2004;1.

3. Algra A., Tijssen J.G.P., Roelandt R.T.C. et al. QTc prolongation measured by standard 12-lead electrocardiography is an independent risk factor for sudden cardiac death due to cardiac arrest. Circulation 1991, 83:1888-1894.

4. Bonnemeier H., Wlegand U., Bode F. et al. Impact of In-farct-Related Artery Flow on QT Dynamicity in Patients Undergoing Direct Percutaneous Coronary Intervention for Acute Myocardial Infarction. Circulation 2003, 108:2979-2986.

5. Braunwald E. Myocardial reperfusion, limitation of infarct size, reduction of left ventricular dysfunction, and improved survival. Circulation 1989;79:441-444.

6. Day C.R, Mcomb J.M., Campbell R.W.F. QT dispersion: an indicator of arrhythmia risk in patient with long QT intervals. Brit Heart J 1990;63:342-44.

7. Derek M.Y., Derek J.H. Myocardial Reperfusion Injury. New Engl J Med 2007;357:1121-1135.

8. De Lemos, J.A., Braunwald E. ST segment resolution as a tool for assessing the efficacy of reperfusion therapy. J Amer Coll Cardiol 2001;38(5):1283-1294.

9. Grines C.L., Browne K.F., Marco J. et al. Primary angioplasty in myocardial infarction study group. New Engl J Med 1993;328:673-679.

10. Juul-Moller S. Corrected QT-interval during one year follow-up after an acute myocardial infarction. Eur Heart J 1986;7:299-304.

11. Feldman L.J., Himbert D., Juliard J.-M. et al. Reperfusion syndrome: relationship of coronary blood flow reserve to left ventricular function and infarct size. J Amer Coll Cardiol 2000;35:1162-1169.

12. Maurits T.D., Gcrrit J.L., Maartcn L.S. et al. Reperfusion injury in humans: A review of clinical trials on reperfusion injury inhibitory strategies. Cardiovascular Res 2007;74:343-355.

13. Subodh Y., Paul W.M., Richard D.W. et al. Fundamentals of reperfusion injury for the clinical cardiologist. Circulation 2002;105:2332-2336.

14. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigators. New Engl J Med 1989; 321:406-412.

15. Van de Loo A., Arendts W., Hohnloser S.H. Variability of QT dispersion measurements in the surface electrocardiogram in patients with acute myocardial infarction and in normal subjects. Amer J Cardiol 1994;74:1113-1118.

16. Van de Werf F., Ardissino D., Betriu A. et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Europ Heart J 2003; 24:28-66.

УТКИР КОРОНАР СИНДРОМЛИ БЕМОРЛАРДА РЕПЕРФУЗИОН ТЕРАПИЯ УТКАЗИЛГАНДА ЦОРИНЧА АРИТМИЯЛАРИ КЕЧИШИГА КВЕРЦЕТИННИНГ ТАЪСИРИ

М.Л.Кенжаев, Р.К.Джамалдинова, С.Ш.Хаитов, С.Р.Кенжаев Республиканский научный центр экстренной медицинской помощи Бирламчи коронар ангиопластика утказган уткир коронар синдромли беморларда миокарднинг электрик барцарорлигига ва реперфузион аритмиянинг даражасига кверцетиннинг таъсири урганилган. Ушбу дори воси-тасининг миокарднинг реполяризацияси курсаткичларига ва цоринча аритмияларига ижобий таъсир цилиши аницланган.