Эффективность и безопасность комбинированного применения альфа1-адреноблокатора доксазозина и ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа уденафила у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы

Эффективность и безопасность комбинированного применения альфа1-адреноблокатора доксазозина и ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа уденафила у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы

С.К. Мартазинова1, П.А. Щеплев2

ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора, Москва; 2кафедра клинической андрологии факультета повышения квалификации медицинских работников ФГБОУВПО «Российский университет дружбы народов», Москва

Контакты: Светлана Константиновна Мартазинова martazinova@yandex.ru

Проведено клинико-лабораторное обследование и лечение 32 мужчин в возрасте от 45 до 73 лет с симптомами нижних мочевых путей (СНМП), обусловленными доброкачественной гиперплазией предстательной железы. У 53,1 % больных отмечалась эректиль-ная дисфункция (ЭД). Все пациенты получали доксазозин (Артезин) от 2 до 4 мг в сутки 1 раз в день. Пациентам с ЭДназначался уденафил (Зидена) 100мг по необходимости. Комбинированная терапия через 12нед показала свою безопасность, позволила снизить СНМП, улучшить эректильную функцию, что отразилось на повышении качества жизни у данной категории больных.

Ключевые слова: доброкачественная гиперплазия предстательной железы, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа, эректиль-ная дисфункция, альфа1-адреноблокаторы, уденафил, зидена, артезин

Efficacy and safety of a combined use of alpha1-blocker doxazosin and phosphodiesterase-5 inhibitor udenafil

in patients with benign prostatic hyperplasia

S.K. Martazinova1, P.A. Scheplev2

'Central Research Institute of Epidemiology, Federal Service on Customers' Rights Protection

and Human Well-being Surveillance, Moscow;

2Department of Clinical Andrology, Faculty for Postgraduate Training of Medical Workers, Peoples' Friendship University of Russia, Moscow

The paper presents the results of examination and treatment in 32 men aged 45 to 73 years with lower urinary tract symptoms caused by benign prostatic hyperplasia. The examination revealed that 53.1 % of patients reported reduced erectile function. All patients received doxazosin (Artezin) from 2 to 4 mg per day 1 time per day. Additional treatment for patients was udenafil (Zidena) 100 mg "on demand". Combination therapy leaded to elimination lower urinary tract diseases symptoms after 12 weeks administration, improve erectile function, thus improving the quality of life in these patients.

Key words: benign prostatic hyperplasia, phosphodiesterase-5 inhibitors, erectile dysfunction, alpha 1-blockers, udenafil, zidena, artezin

Введение

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является распространенным состоянием у мужчин старшей возрастной группы. По данным разных авторов, к 60 годам от 13 до 50 % мужчин страдают данной патологией, а к 80-летнему возрасту примерно у 81 % мужчин имеются морфологические изменения, свойственные ДГПЖ. В среднем у половины таких пациентов происходит макроскопическое увеличение железы, у 20—30 % больных развиваются клинические симптомы нижних мочевых путей (СНМП), требующие лечения [1—3].

Проведенные крупномасштабные эпидемиологические исследования последних лет показали тесную взаимосвязь между СНМП и эректильной дисфункцией (ЭД). Так, по результатам анкетирования 5000 мужчин в возрасте от 30 до 80 лет выявлено, что сочетание СНМП и ЭД отмечено у 72,2 % пациентов и лишь у 27,7 % мужчин СНМП не сопровождались ЭД [4-6].

Механизмы, объясняющие их взаимосвязь, пока еще окончательно не установлены, однако имеется несколько возможных патофизиологических теорий: нарушение и/или снижение синтеза оксида азо-

Е га Е

Е га Е

та (NO) в эндотелии органов малого таза; теория метаболического синдрома и автономной гиперактивности, которая включает в себя гипергликемию, ожирение, гиперлипидемию, гипертензию. Автономная гиперактивность — это дополнительный компонент метаболического синдрома, включающий нарушение регуляции парасимпатического и симпатического тонуса. Нарушение эрекции полового члена обусловлено увеличенным тонусом симпатической системы. Данное утверждение было подтверждено на крысах, у которых преднамеренно моделировали повышенный симпатический тонус [7]. Теория увеличения активности Rho-киназы свидетельствует, что в клетках эндотелия человека каскад реакций c участием Rho-ки-назы ведет к уменьшению активности NO, что впоследствии способствует угнетению расслабления гладкой мускулатуры c возникновением СНМП. Повышенная активность Rho-киназы к тому же отмечается у лиц, страдающих диабетом и гипертензией [8—10]. Исследования указывают на то, что Rho-ки-наза оказывает влияние на ряд факторов, ведущих к повышению активности гладкомышечных клеток, способствующих возникновению ЭД и СНМП, вызванных ДГПЖ, что является связующим механизмом между данными заболеваниями [11]; теория атеросклероза сосудов малого таза показывает, что хроническая ишемия, являясь следствием атеросклероза, впоследствии способствует фиброзированию стро-мального компонента простаты, атрофии шейки мочевого пузыря и снижению сократительной способности гладкомышечного аппарата нижних мочевых путей, что ведет к ЭД и появлению СНМП [12].

Наличие ЭД часто связывают c хроническими заболеваниями, в первую очередь c сердечно-сосудистыми (артериальной гипертензией (АГ), атеросклерозом) и сахарным диабетом. Поражение сосудов полового члена препятствует возникновению эрекции, необходимой для выполнения полового акта. Повышенное артериальное давление (АД) может вызывать ЭД даже при отсутствии атеросклероза [13, 14], поскольку при длительной неконтролируемой АГ стенки артерий утрачивают эластичность, а усиление свободнорадикального процесса и пере-кисного окисления в тканях полового члена приводит к развитию фиброза кавернозной ткани. Так, по данным A.J. Cuellar De Leon et al. [15], полученным при анкетировании 512 пациентов в возрасте от 30 до 86 лет (средний возраст — 63,4 года), ЭД встречается у 46,5 % пациентов c АД. В связи c этим в ряде исследований прицельно изучались сердечно-сосудистые эффекты у лиц c ЭД и сочетанной патологией, в том числе и АГ, и было показано, что гемоди-намические показатели при приеме ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) не отличаются от влияния плацебо. Также была отмечена безопас-

ность их применения у пациентов, получавших гипотензивную терапию [16].

В связи с этим диагностика и лечение СНМП и ЭД, несомненно, представляют собой серьезную медицинскую и социальную проблему.

В настоящее время препаратами выбора, доказавшими свою высокую эффективность и безопасность в лечении СНМП, являются селективные альфа1-адреноблокаторы: альфузозин, теразозин, доксазозин и тамсулозин. Альфа1-адреноблокаторы устраняют гипертонус гладкой мускулатуры стромы предстательной железы, что позволяет нивелировать динамический компонент инфравезикальной обструкции. С другой стороны, доказанное в экспериментах улучшение кровообращения мочевого пузыря, имеющее место на фоне лечения альфа1-адренобло-каторами, приводит к улучшению биоэнергетики де-трузора и восстановлению его сократительной способности [17].

В терапии ЭД препаратами первой линии являются ингибиторы ФДЭ-5. Их эффект основан на селективном ингибировании ФДЭ-5, которая катализирует деградацию циклического гуанозинмоно-фосфата (цГМФ). Препятствуя разрушению цГМФ, ингибиторы ФДЭ-5 усиливают сосудорасширяющий эффект N0 и восстанавливают эрекцию у данной категории больных. К этой группе препаратов относятся: силденафил, варденафил, тадалафил и удена-фил. Их эффективность в отношении восстановления способности проведения полового акта при ЭД составляет 82-85 % [18, 19].

В литературе имеются исследования об эффективности применения ингибиторов ФДЭ-5 в лечении СНМП, учитывающие взаимосвязь СНМП и ЭД у мужчин. Согласно результатам, представленным на 27-м ежегодном Конгрессе Европейской ассоциации урологов, ингибиторы ФДЭ-5 достоверно улучшают СНМП и их можно рассматривать в качестве альтернативной терапии у пациентов с ЭД или без нее [20, 21]. Такой вывод был сделан на основании систематического обзора и метаанализа данных 12 рандомизированных контролируемых исследований, которые включали в общем 3492 пациента. В 7 исследованиях (всего 3214 пациентов) проводилось сравнение ингибиторов ФДЭ-5 и плацебо, а в 5 (всего 216 пациентов) сравнивали комбинированную терапию ингибиторами ФДЭ-5 и альфа-блокаторами с монотерапией аль-фа-блокаторами [22, 23].

Рассматривая в совокупности результаты этих исследований, можно увидеть, что применение ингибиторов ФДЭ-5 в качестве монотерапии было связано с достоверным улучшением балла по Международному индексу эректильной функции (ПЕР) и Международной шкале симптомов простаты (ТРББ), однако максимальная скорость мочеиспу-

скания к концу исследования по сравнению c группой плацебо достоверно не отличалась. При комбинированной терапии ингибиторами ФДЭ-5 и альфа1-блокаторами у пациентов отмечалось достоверное улучшение балла по шкалам МИЭФ-5, IPSS и максимальной скорости мочеиспускания по сравнению c больными, получавшими альфа-бло-каторы в режиме монотерапии. Кроме этого, была показана безопасность такого лечения. Таким образом, комплексная терапия позволяет добиться как уменьшения ирритативной симптоматики, так и улучшения эректильной функции, что, несомненно, улучшает качество жизни пациента [24, 25].

В связи c вышеизложенным целью настоящей работы явилась оценка эффективности и безопасности сочетанного применения альфа 1-адреноблокатора доксазозина (Артезин) и ингибитора ФДЭ-5 удена-фила (Зидена) у больных c СНМП, обусловленными ДГПЖ.

Материалы и методы

Проведено клинико-лабораторное обследование и лечение 32 мужчин в возрасте от 45 до 73 лет (средний возраст — 66,4 года) c СНМП вследствие ДГПЖ. АГ в течение последних 5 лет страдали 23 пациента, АД 170-160/90-80 мм рт. ст. [16]. У 17 (53,1 %) отмечалась ЭД. Диагноз был установлен на основании жалоб, осмотра, данных обследования, включающего: определение уровня общего и свободного простатического специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови (в исследование включались пациенты c уровнем ПСА, не превышающим 4,0 нг/мл), ультразвуковое исследование простаты c определением остаточной мочи, трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ), пальцевое ректальное исследование простаты, урофлоуметрию. Выраженность СНМП и степень нарушения сексуальной функции оценивались на основании стандартных опросников: Международная система суммарной оценки заболеваний простаты в баллах (IPSS), индекс качества жизни (QoL). Для оценки качества эректильной функции использовалось анкетирование по шкале IIEF (International Index of Erectile Function — Международный

Динамика показателей оценки эффективности лечения больных ДГПЖ

индекс эректильной функции — МИЭФ-5) [18] до и через 12 нед после лечения.

Все пациенты получали доксазозин (Артезин) за 2 ч до сна. У 21 пациента суточная доза доксазозина составила 4 мг, у 11 больных — 2 мг. Пациентам с ЭД назначался ингибитор ФДЭ-5 уденафил (Зидена) по необходимости в дозе 100 мг. Два раза в день (утром и вечером) проводилось измерение АД осцилломе-трическим методом. Оценка эффективности комплексной терапии проводилась до лечения и через 12 нед. Также учитывались развитие побочных эффектов и переносимость препаратов. Критериями исключения из исследования были: перенесенные инсульт, инфаркт миокарда или аортокоронарное шунтирование; тяжелая печеночная, почечная недостаточность; заболевания сердечно-сосудистой системы, такие как нестабильная стенокардия или стенокардия, возникающая во время полового акта, хроническая сердечная недостаточность (11—1У функционального класса по классификации NYHA), развившаяся в течение последних 6 мес; камни мочевого пузыря и объем простаты более 100 см3.

Результаты

Согласно полученным до лечения данным, все пациенты имели СНМП, различные по степени выраженности: у 2 (6,2 %) — тяжелая, у 22 (68,7 %) — средняя, у 8 (25 %) — легкая степень. Через 12 нед после проведенного лечения уменьшение СНМП отметили 25 (71,4 %) пациентов (р < 0,05). Суммарный балл по шкале 1Р8Б снизился с 17,5 до 8,3, что составило 51,3 %. Было также установлено снижение индекса QoL с 5,5 до 2,5, и, следовательно, показатель качества жизни улучшился на 35,5 %. Максимальная скорость потока мочи увеличилась на 42,5 % — с 9,4 до 15,6 мл/с. Также отмечалась положительная динамика по выявлению остаточной мочи в мочевом пузыре. У 19 (59 %) пациентов до лечения объем остаточной мочи составил 115 мл, после лечения у 8 (25 %) пациентов объем остаточной мочи составлял 46 мл (таблица).

При оценке эректильной функции до лечения у 17 (53,1 %) пациентов отмечалось ухудшение эрек-

Показатели До лечения После лечения Динамика, %

Суммарный балл по шкале 1Р88 17,5 8,1* —53,1

Качество жизни по шкале QoL 5,3 2,5* 35,5

О , мл/с 9,4 15,6* 45,2

Объем остаточной мочи, мл 115 46* 57,5

Примечание * — p < 0,05.

т а т

АВДРОЛОГИЯ О

И ГЕHИТAЛЬHAЯ ХИРУРГИЯ

ции, у 5 (15,6 %) — эякуляторные расстройства. Через 12 нед лечения уденафилом при анализе показателей по данным опросника МИЭФ-5 отмечалось статистически достоверное их улучшение (р < 0,05). Так, эрек-тильная функция улучшилась на 9,93 ± 4,49 балла. Средний показатель МИЭФ-5 к концу исследования составил 22,5 ± 2,1 по сравнению с исходным показателем 14 ± 1,7 (рисунок).

До лечения Через 12 нед

Динамика средних значений эректильной функции по данным опросника МИЭФ-5;р < 0,05

При анализе показателей АД необходимо отметить, что у пациентов с АГ отмечалось снижение цифр АД на 15—20 мм рт. ст., что способствовало нормали-

зации показателей и не требовало применения дополнительных лекарственных средств. При оценке нежелательных побочных явлений фиксировали все соматические симптомы, возникшие в ходе исследования: головокружение, астения, головная боль, сонливость, ортостатическая гипотония, ощущение сердцебиения, тошнота, затуманивание зрения, тахикардия. При анализе нежелательных побочных действий доксазозина у 3 (9,3 %) пациентов отмечались головокружение, тахикардия в первые дни приема препарата, самостоятельно прошедшие по мере дальнейшего лечения. При приеме уденафила 2 (6,2 %) пациента предъявляли жалобы на приливы крови к лицу.

Выводы

Таким образом, сочетанное применение альфа1-адреноблокатора доксазозина и ингибитора ФДЭ-5 уденафила приводит к уменьшению СНМП, способствует улучшению эректильной функции у больных ДГПЖ.

Комбинация альфа1-адреноблокатора доксазозина и ингибитора ФДЭ-5 уденафила является безопасным способом лечения, хорошо переносится пациентами разных возрастных групп, даже с наличием такой сопутствующей патологии, как АГ.

ЛИТЕРАТУРА

Е га Е

1. Сивков А.В., Аполихин О.И., Патаки К.В. Современный алгоритм обследования и лечения больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Consilium medicum 2004;7(6):516-35.

2. Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И. Применение альфа-адреноблокатора альфузозина у больных с расстройствами мочеиспускания. Consilium medicum 2005;7(7):596-8.

3. Лопаткин Н.А. Клинические рекомендации. М., 2007.

4. Braun M.H., Sommer F., Haupt G. et al. Lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction: co-morbidity or typical 'aging male' symptoms? Results of the 'Cologne Male Survey'. Eur Urol 2003;44:588-94.

5. Miner M., Rosenberg M.T., Perelman M.A. Treatment of lower urinary tract symptoms in benign prostatic hyperplasia and its impact on sexual function. Clin Ther 2006 Jan;28(1):13-25.

6. Rosen R.C., Wei J.T., Althof S.E. et al.; BPH Registry and Patient Survey Steering Committee. Association of sexual dysfunction with lower urinary tract symptoms of BPH and BPH medical therapies: results from the BPH Registry.

Urology 2009 Mar;73(3):562-6. doi: 10.1016/j.urology.2008.05.034. Epub 2009 Jan 23.

7. Ponholzer A., Madersbacher S. Lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction; links for diagnosis, management and treatment. Int J Impot Res 2007;19(6):544-50.

8. Rees R.W., Ziessen T., Ralph D.J. et al. Human and rabbit cavernosal smooth muscle cells express Rho-kinase. Int J Impot Res 2002;14:1-7.

9. Chang S., Hypolite J.A., Changolkar A. et al. Increased contractility of diabetic rabbit corpora smooth muscle in response to endothelin is mediated via Rho-kinase beta. Int J Impot Res 2003;15:53-62.

10. SekoT., Ito M., Kureishi Y. et al. Activation of RhoA and inhibition of myosin phosphatase as important components in hypertension in vascular smooth muscle. Circ Res 2003;92:411-8.

11. Rajasekaran M., White S., Baquir A., Wilkes N. Rho-kinase inhibition improves erectile function in aging male Brown-Norway rats. J Androl 2005;26:182-8.

12. Kozlowski R., Kershen R.T.,

Siroky M.B. et al. Chronic ischemia alters prostate structure and reactivity in rabbits. J Urol 2001;165:1019-26.

13. Mickley H. Incidence and treatment of sexual dysfunction in heart disease. Ugeskr Laeger 2002 Oct 7;164(41):4760-4.

14. Burchardt M., Burchardt T., Anastasiadis A.G. et al. Erectile dysfunction is a marker for cardiovascular complications and psychological functioning in men with hypertension. Int J Impot Res 2001 Oct;13(5):276-81.

15. Cuellar De Leon A.J., Ruiz Garcia V., Campos Gonzalez J.C. et al. Erectile dysfunction in patients with hypertension. Med Clin (Barc) 2002 Oct 26;119(14):521-6.

16. Paick J.S., Kim S.W., Park Y.K. et al.

The efficacy and safety of udenafil [Zydena] for the treatment of erectile dysfunction in hypertensive men taking concomitant antihypertensive agents. J Sex Med 2009 Nov;6(11):3166-76. doi: 10.1111/j.1743-6109.2009.01456.x. Epub 2009 Aug 17.

17. Мазо Е.Б., Шашин М.Н. Клинические направления применения альфа-адреноблокатора доксазозина в лечении симптомов нижних мочевых путей. Consilium medicum 2005;7(7):599-602.

18. Камалов А.А., Дорофеев С.Д., Ефремов Е.А. Современная медикаментозная терапия эректильной дисфунк-

ции железы. Consilium medicum 2006;4(8):57-62.

19. Shon J.H., Ku H.Y., Bae S.Y. et al.

The disposition of three phosphodiesterase type 5 inhibitors, vardenafil, sildenafil, and udenafil, is differently influenced by the CYP3A5 genotype. Pharmacogenet Genomics 2011 Dec;21(12):820-8. doi: 10.1097/FPC.0b013e32834b79e6.

20. Gacci M., Eardley I., Giuliano F. et al. Critical analysis of the relationship between sexual dysfunctions and lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2011 0ct;60(4):809-25. doi: 10.1016/j.eururo.2011.06.037. Epub 2011 Jun 29.

21. Gacci M., Corona G., Salvi M. et al. A systematic review and meta-analysis on

the use of phosphodiesterase 5 inhibitors alone or in combination with a-blockers for lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2012 May;61(5):994-1003. doi: 10.1016/j. eururo.2012.02.033. Epub 2012 Feb 25. Review.

22. Carson C.C. Combination of phosphodiesterase-5 inhibitors and alpha-blockers in patients with benign prostatic hyperplasia: treatments of lower urinary tract symptoms, erectile dysfunction, or both? BJU Int 2006 Apr;97 Suppl 2:39-43; discussion 44-5.

23. Lee J.Y., Cho S.Y., Oh C.Y. et al. Efficacy and safety of combination therapy with mirodenafil and a1-blocker for benign prostatic hyperplasia-induced lower urinary

tract symptoms accompanied by erectile dysfunction: a multicenter, open-label, prospective study. Int J Impot Res 2011 Nov-Dec;23(6):249-56. doi: 10.1038/ ijir.2011.34. Epub 2011 Aug 4.

24. Ding H., Du W., Wang H. et al. Efficacy and safety of udenafil for erectile dysfunction: a meta-analysis of randomized controlled trials. Urology 2012 Jul;80(1):134-9. doi: 10.1016/j. urology.2012.02.014. Epub 2012 Apr 11.

25. Chung B.H., Lee J.Y., Lee S.H. et al. Safety and efficacy of the simultaneous administration of udenafil and an alpha-blocker in men with erectile dysfunction concomitant with BPH/LUTS. Int J Impot Res 2009 Mar-Apr;21(2):122-8. doi: 10.1038/ijir.2009.2. Epub 2009 Feb 5.

E

W

E