Патогенетические аспекты комбинированной терапии полипов эндометрия у женщин с ожирением в постменопаузе

ГИНЕКОЛОГИЯ

ШИНИИ1

ffivi

патогенетические аспекты комбинированной терапии полипов эндометрия у женщин с ожирением в постменопаузе

Ю. А. Гончарова, к.м.н.; ГБУ РО «Онкодиспансер», г. Ростов-на-Дону

В последние годы отмечается подъем научного интереса к проблемам постменопаузального периода в связи с увеличением продолжительности жизни женщин. Анализ структуры внутриматочной патологии в клинических исследованиях, объединяющих большое количество пациенток в постменопаузе, показал, что большинство составляют пациентки с полипами эндометрия — 55,1%. Особенности клинической манифестации, ограниченные возможности консервативного лечения полипов эндометрия при наличии сопутствующих экстрагенитальных заболеваний, а также высокая частота рецидивирования патологического процесса (44,1 — 64,7%) и риск малигни-зации полипов (0,3—45,1%) объясняют актуальность данной проблемы.

К факторам риска пролиферативных процессов эндометрия вне зависимости от возраста относятся также ожирение, инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсу-линемия (ГИ). Так, у подавляющего большинства больных с гиперпластическими процессами эндометрия отмечается яичниковая гиперандрогения, сочетающаяся с гиперинсулинизмом. На сегодняшний день нет единой точки зрения на то, что первично при полипах эндометрия — гиперинсулинемия или гиперандрогения, либо это различные проявления одних и тех же генетически запрограммированных нарушений. Однако, по мнению ряда авторов, ИР является патогенетическим звеном пролиферативных явлений вообще и в слизистой матки в частности. В настоящий момент ИР определяется как нарушение биологического ответа на экзогенный или эндогенный инсулин. ИР проявляется как метаболическими нарушениями в обмене углеводов, жиров и белков, так и сдвигами митотических процессов, а именно: нарушением роста и дифференцировки клеток, синтеза ДНК, регуляции транскрипции генов. Несмотря на тесную связь инсулинорезистентности и пролиферативных процессов в генитальной сфере, что обусловлено трофическим и митогенным действием инсулина, взаимосвязь между клиническими проявлениями полипов эндометрия, их рецидивированием после хирургического лечения и инсулинорезистентно-стью не изучена, что также определяет актуальность исследования.

В связи с вышеизложенным, целесообразным является исследование широкого круга факторов риска возникновения полипов эндометрия у женщин в постменопаузе с сочетанной эндокринной патологией с целью возможной их модификации и принятия правильной тактики лечения, для обеспечения дальнейшего развития малоинвазивных хирургических методик лечения больных с внутриматочной патологией путем эффективной их комбинации с системным назначением патогенетически оправданных средств.

Целью настоящего исследования явилось повышение эффективности лечения полипов эндометрия у женщин с ожирением в постменопаузе путем оптимизации органосохраняющего оперативного лечения назначением гормонотерапии и метаболических препаратов.

Были обследованы 157 женщин с ожирением в постменопаузе, из них у 127 пациенток на основании данных гистероскопии, раздельного диагностического выскабливания полости матки и гистологического исследования соскобов был установлен диагноз «полип эндометрия», а у 30 женщин полипы эндометрия отсутствовали. Фокусы атипии эндометрия в полипах отсутствовали. На первом этапе исследования происходило формирование клинической и контрольной групп пациенток.

Критериями включения пациентов в исследование являлись: постменопауза; полипы эндометрия, подтвержденные гистологически; ожирение (индекс массы тела более 30); инсулинорезистентность (индекс ин-сулинорезистентности HOMA-IR более 2,77); согласие пациентов.

Критерии исключения пациентов из группы обследованных: длина полости матки по зонду более 10 см и менее 6 см; наличие деформации полости матки суб-мукозной миомой, обширными синехиями, внутриматоч-ной перегородкой; злокачественные заболевания эндометрия и шейки матки; опухоли яичников.

Исходно у пациенток выделенных групп проводили исследование гинекологического и гормонального статусов, оценку инсулинорезистентности, изучение взаимосвязи между инсулинорезистентностью, половыми и тропными гормонами, пролиферацией эндометрия по экспрессии маркера пролиферации №-67.

Выбор метода лечения пациенток определяли путем анализа морфологического характера процесса, длительности заболевания, эффекта предшествующей гормональной терапии, наличия рецидивирования, сопутствующих гинекологической и экстрагенитальной патологий.

Всем пациенткам кроме лабораторных, инструментальных и гинекологических методов проводили специальные методы обследования.

УЗИ, цветовое допплеровское картирование, доппле-рометрия. Эхографическое исследование органов малого таза и допплеровское исследование проводились с использованием ультразвукового прибора Acuson XP 128/10 трансабдоминальным (3,5 МГц) и трансвагинальным (7 МГц) датчиками по стандартной методике.

Гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание. Эндоскопическое исследование проводилось с использованием аппаратуры Karl Storz (Германия). Оценивали размеры, форму полости матки, наличие деформации, цвет, толщину, складчатость эндометрия.

www.akvarel2002.ru

ер©

ги риаи

Прицельная полипэктомия в 1, 2 и 3 группах больных осуществлялась манипуляционными щипцами через операционный канал гистероскопа с оптикой 12 мм; при выявлении утолщенного эндометрия и его обрывков проводили дополнительное выскабливание слизистой оболочки матки. В качестве дестенционной среды использовали 5% раствор глюкозы, подаваемый с помощью аппарата Hysteromat, внутриматочное давление не превышало 100 мм рт.ст. Абляция места прикрепления полипа осуществлялась по монополярной методике. В качестве активного электрода использовался игольный, петлевой (для резекции) или шариковый (для коагуляции) электрод, подключенный к электрохирургическому блоку с мощностью тока 60—100 Вт.

Аспирационная биопсия эндометрия осуществлялась при помощи пайпеля.

Гистологичекое исследование соскобов и аспиратов из полости матки осуществлялось по общепринятой методике (Хмельницкий О. К., 1994). Удаленные фрагменты ткани фиксировали в 10% забуференном (фосфатном) нейтральном формалине, подвергали обработке с помощью аппарата гистологической проводки тканей фирмы Pool Scientific Instruments (Швейцария) и заливали в парафин. Суммарное время фиксации, проводки и заливки материала не превышало 24 часов. Затем с каждого блока делали не менее 10 ступенчатых срезов толщиной 4 мкм с последующей окраской гематоксилин-эозином.

Иммуногистохимическое исследование эндометрия проводили с оценкой экспрессии маркера пролиферации Ю-67 (Рыков В. А., 1999). Использовали моноклональные антитела к Ki-67 (клон MIB-1, DAKO, Дания). Степень распространения иммуногистохими-ческой метки Ki-67 оценивали по методу гистологического счета quickscore: АхВ, где А — процент позитивно окрашенных клеток путем подсчета не менее чем 1000 клеток в 10 полях зрения, оцененный по степеням от 1 до 5 баллов (1 — 0 — 20%; 2 — 21—40%; 3 — 41—60%; 4 — 61—80; 5 — 81—100%), В — интенсивность окраски (1 — слабая, 2 — умеренная, 3 — высокая). Выделяли низкий (1—5 баллов), средний (6—10 баллов), высокий (11—15 баллов) индекс метки (Рыков В. А., 1999).

У всех больных трех групп, перенесших гистеро-резектоскопию, были изучены особенности течения раннего и отдаленного послеоперационного периода. Критериями эффективности лечения явились, кроме оценки клинических проявлений, радикальность удаления полипа эндометрия и отсутствие рецидивов заболевания. Для этого на 6 и 12 месяцев наблюдения были использованы объективные методы: УЗИ, цветовое допплеровское картирование, допплерометрия, гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание полости матки, взятие аспиратов из полости матки, гистологическое исследование соскобов и аспиратов. Исследование органов малого таза, аспирационную биопсию эндометрия осуществляли в начале исследования, а также через 6 и 12 месяцев наблюдения. Гистероскопию с раздельным диагностическим выскабливанием полости и шейки матки проводили два раза — в начале исследования и через 12 месяцев наблюдения.

Определение концентрации гормонов: лютеинизиру-ющего (ЛГ), фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ),

пролактина (ПЛ), эстрадиола (Е2), ^a-оксипрогестерона (^-ОПГ), тестостерона (Т) проводили при взятии крови из локтевой вены утром натощак до и после лечения. Определение содержания гормонов крови осуществляли на 3—5-й день после диагностического выскабливания. Концентрацию гормонов в сыворотке крови определяли иммунофлюоресцентным методом с использованием иммуноферментных тест-систем Delfia (Wallac Oy, Finland).

Определение индекса инсулинорезистентности у больных проводили по методу НОМА (homeostasis model assessment). Нормальным считали показатель индекса HOMA-IR менее 2,77.

Наряду с этим инсулинорезистентность оценивали с помощью других известных математических моделей на основе определения инсулина и глюкозы плазмы натощак с вычислением показателей:

• соотношение глюкозы и инсулина плазмы

натощак (ГПНО/ИРИО);

• индекс Raynaud — 40/ИРИО;

• индекс инсулинорезистентности натощак

FIRI = (ГПНО х ИРИО)/25

• количественный индекс чувствительности

к инсулину QUICKI = 1/(log ИРИ + log ГПН), где

ИРИ — иммунореактивный инсулин натощак,

ГПН — глюкоза плазмы натощак.

Кроме того, у больных проводили исследование биохимических показателей крови: общий анализ крови и мочи, содержание общего холестерина (ХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛНП) и триглицеридов (ТАГ) в сыворотке крови, взятой после 12-часового голодания.

Степень ожирения у больных оценивали по индексу массы тела (ИМТ), который рассчитывали по формуле ИМТ = вес (кг) / рост (м)2.

Для определения типа ожирения у больных измеряли окружности талии (ОТ) и бедер (ОБ). Центральный (абдоминальный) тип ожирения выявляли у пациенток при ИМТ>30 и объеме талии более 80 см, соотношении ОТ/ОБ более 0,8.

Все статистические процедуры проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 7.0.

В зависимости от организации лечения пациентки были разделены на 5 групп:

1 группа (n=31) — полипы эндометрия удаляли путем гистерорезектоскопии;

2 группа (n=32) — после гистерорезектоскопической полипэктомии назначали бигуаниды;

3 группа (n=32) — после полипэктомии назначали аго-нисты гонадотропин-рилизинг-гормонов;

4 группа (n=32) — полипы эндометрия лечили консервативно с назначением бигуанидов и агонистов гона-дотропных рилизинг-гормонов ввиду отказа пациенток от хирургического лечения патологии;

5 группа (n=30) — женщины в постменопаузе с ожирением без патологии эндометрия.

Возраст обследованных колебался от 48 до 72 лет (в среднем 60,5±1,1 года). Длительность постменопаузы в течение 5—9 лет встречалась у половины больных во всех группах. Длительность патологии эндометрия в четырех группах была равномерно распределена в диапазонах до 1 месяца, от 6 месяцев до 1 года, 1—4 года,

www.akvarel2002.ru

ГИНЕКОЛОГИЯ

ШИНИИ1

шя

г* раеавв

5—9 лет. Длительность основного заболевания от 10 лет и более встречалась редко. Из сопутствующей патологии у трети женщин встречались мелкие интрамураль-ные миоматозные узлы матки размером до 1,5—2 см, а в 12,5—21,9% — аденомиоз. Различий по частоте сопутствующей гинекологической патологии в группах не наблюдалось ф>0,05). Рецидивирующий характер ПЭ отмечали в 1 группе — 8 женщин (25,8%), во 2 группе — 9 (28,1%), в 3 группе — 7 (21,9%) и в 4 группе — 10 женщин (31,3%).

У всех обследованных больных из сопутствующих экстрагенитальных заболеваний имелось ожирение: по соотношению ОТ к ОБ был установлен абдоминальный тип ожирения, который встречался во всех группах (1 — 90,3%, 2 — 93,8%, 3 — 90,6%, 4 — 87,5%, 5 — 90,0%), и была выявлена инсулинорезистентность периферических тканей, поскольку индекс резистентности HOMA-^ превышал 2,77.

У больных клинической группы толщина М-эха составила 6,4±0,2 мм. Размеры полипов варьировали от 4 до 25 мм (в среднем 7,7±0,5 мм). Значения экспрессии №-67 и диапазон колебания приходились на средний уровень пролиферативной активности метки в железистой ткани как самого полипа (10,5±0,3), так и окружающего эндометрия (6,1±0,5). Чаще всего выявлялись железисто-фиброзные полипы (69,4%), железистые полипы встречались в 22% случаев, железисто-кистоз-ные — в 5,5% и фиброзные — в 3,1%. Фокусы атипии эндометрия в полипах отсутствовали. Полипы эндометрия чаще локализовались в трубных углах матки (40,1%), области дна (19,7%) и боковой стенки (22%) матки.

При гистероскопической резекции полипов использовали следующую тактику. В 25,8% использовали кюретаж, гистероскопические микроинструменты — ножницы и щипцы. Железистые полипы удаляли при кюретаже. Мелкий полип, имеющий фиброзный и/или мышечный компонент, особенно в трубном углу, удаляли гистероскопическими инструментами. Средний полип в трубном углу, на дне матки или ее стенке на тонкой или умеренно выраженной ножке удаляли при кюрета-же с последующей резекцией ножки с помощью эндо-хирургических инструментов. Крупный полип на ножке захватывали щипцами, откручивали, а затем проводили гистерорезекцию его ножки. Электрохирургическое иссечение полипов проводили при их больших размерах, плотной волокнистой структуре, локализации в трудных для полипэктомии местах (трубные углы), наличии у фиброзных, фиброзно-железистых полипов широкой ножки, в условиях пристеночных полипов на широком основании. Полипэктомия с электрокоагуляцией места его прикрепления была осуществлена в 74,2%. Абляцию эндометрия электрохирургическим методом осуществляли для удаления оставшихся частей полипов и их ножек с глубиной деструкции 4—5 мм. При больших размерах полипов (2 см и более) в 22,1% использовали петлевой электрод при осторожных «бритвенных» движениях, в остальных случаях (71,6%) — шариковый электрод. При широком основании полипа место его прикрепления в 3,1% обрабатывали методом вапоризации. Таким образом, тактика проведения самой полипэктомии определялась величиной полипа, лока-

лизацией и толщиной его основания, а также морфологической структурой (фиброзирование ножки).

Интраоперационные осложнения встречались у 2 больных. У 1 пациентки 2 группы наблюдалась гипергидратация и гипонатриемия в результате избыточной интравазации. Больной назначили диуретики внутривенно и солевой раствор. У 1 больной 1 группы наблюдалось кровотечение при глубокой резекции, которое было купировано путем электрокоагуляции сосуда шаровым электродом.

После операции мажущие кровяные выделения из половых путей наблюдались от 3 до 8 дней и заканчивались самостоятельно. В первую неделю после операции у 66 пациенток (69,5%) отмечались тянущие боли внизу живота.

В послеоперационный период у 5 больных (5,3%) наблюдалась гематометра: в 1 группе — у 2 женщин (6,5%), во 2 — у 1 (3,2%) и в 3 группе — у 2 пациенток (6,3%). Осложнение в виде гематометры было определено после УЗИ органов малого таза. У 2 больных (2,1%) — по 1 пациентке из 1 и из 3 группы — наблюдался системный воспалительный ответ с повышением температуры, выраженными воспалительными изменениями крови. Назначение антибиотиков и препаратов, регулирующих свертываемость крови и фибринолиз, позволили купировать геморрагические и воспалительные последствия оперативного вмешательства.

Таким образом, у больных с полипами эндометрия в постменопаузе проведение гистероскопии позволило верифицировать диагноз с точностью 100%; дифференцировать полип по типу, количеству, размеру, вторичным изменениям; оценить состояние окружающего эндометрия и выработать тактику лечения — кюретаж, полипэктомию микроинструментами, раздельное диагностическое выскабливание, локальную абляцию с использованием электрокоагуляции либо резекцию эндометрия полностью.

Контрольный осмотр полости матки с оценкой качества полипэктомии, последующее гистологическое исследование биоматериала служили для профилактики рецидива. Редкие интраоперационные (2,1%) и ранние послеоперационные (7,4%) осложнения свидетельствовали о безопасности и эффективности ги-стерорезектоскопии у женщин с полипами эндометрия в постменопаузе.

Через 6 месяцев от начала лечения рецидив полипов по данным трехмерного эхографического исследования наблюдался у одной больной из 1 группы; во 2 и 3 группах рецидивов не наблюдалось. Рецидив образовался в трубном углу, где были использованы только механические микроинструменты, а коагуляцию не проводили ввиду плохого доступа. Через 12 месяцев по данным УЗИ частота рецидивов возросла и составила 6,3% по всей клинической группе. Проведение гистероскопии и гистологического исследования соскобов эндометрия позволило верифицировать диагноз рецидивов в большем проценте случаев (8,4%).

Распределение числа рецидивов по группам было следующим. Чаще всего рецидивы встречались в 1 группе (п=5, 16,1%). Применение метформина во 2 группе и бусерелина в 3 группе после полипэктомии привело к урежению рецидивов до единичных случаев (соответственно п=2, 6,3%; п=1, 3,1%). В 1 группе в четырех

случаях из пяти (80%) рецидивы полипов имели отличную от первичного процесса локализацию. Во 2 группе причиной рецидива у двух пациенток была широкая ножка основания. При этом для электрокоагуляции использовались шариковый и петлевой электроды, а вапоризацию не проводили. У одной больной рецидив обнаружили после удаления одиночного полипа. Однако после гистологического исследования эндометриаль-ного материала полипы эндометрия оказались множественными, но мелкими (3—4 мм).

Синтетические аналоги гонадотропин-рилизинг-гор-монов тормозят секрецию ЛГ и ФСГ клетками передней доли гипофиза, в результате чего у больных снижался стероидогенез в яичниках. Так, у больных 3 группы через год наблюдения ЛГ снизился на 18%, ФСГ — на 28,9%, а эстрадиол — на 33,7%. Снижение тропных и половых гормонов сказалось на снижении экспрессии маркера пролиферации К1-67 на 52,9%. Использование аналогов гонадотропин-рилизинг-гормонов не привело к изменению инсулинорезистентности и сдвигам параметров углеводного обмена, что можно считать проявлением метаболической безопасности в отношении углеводного обмена.

У больных 2 группы назначение метформина после полипэктомии через год наблюдения привело только к снижению эстрадиола на 21,2%; содержание тропных гормонов и прогестерона не изменилось. Изменение уровня эстрадиола в крови могло быть связано с ограничением гиперэстрогении за счет снижения объема секреции эстрогенов неяичникового происхождения (жировая ткань), так как у больных снижался ИМТ на 10,8% и ОТ на 6%. Использование метформина привело к снижению уровня тощаковой глюкозы, гликозилированного гемоглобина и иммунореактивного инсулина, что сопровождалось снижением инсулинорезистентности. Изменение инсулинорезистентности периферических тканей со снижением эстрогена крови привело к снижению пролиферативной активности эндометрия на 40% и как следствие — к единичному рецидивированию патологического процесса.

Таким образом, наиболее эффективным лечение полипов эндометрия было при сочетании гистерорезекции и гормональной терапии и при сочетании гистероре-зекции и назначении метформина, снижающего инсу-линорезистентность. Возобновление патологического процесса чаще всего происходило при оперативной тактике лечения больных без последующего воздействия на интенсивность пролиферации эндометрия.

На основании проведенного исследования разработана модель расчета прогнозирования рецидивов полипов

эндометрия у женщин с ожирением в постменопаузе (патент на изобретение от 10.04.2013, рег. №2478959).

Суть математической модели такова: у пациенток с полипами эндометрия при эхографическом трансвагинальном исследовании определяют толщину М-эхо в мм и продольный размер полипа эндометрия (РП) в мм, оценивают наличие ожирения (Ож), определяют содержание в крови фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в МЕ/л и эстрадиола (Е2) в пг/мл, рассчитывают индекс инсулинорезистентности (НОМД-!Я = глюкоза крови натощак (ммоль/л) * иммунореактивный инсулин крови (мкЕД/мл) / 22,5), учитывают стратегию лечения (СтрЛ) (1 балл — удаление полипа путем ги-стерорезектоскопии, 2 балла — удаление полипа путем гистерорезектоскопии с назначением после операции в течение 6 месяцев агониста гонадотропных рилизинг-гормонов бусерелина, 3 балла — удаление полипа путем гистерорезектоскопии с лечением в течение 6 месяцев после операции бусерелином и мет-формином), а затем определяют вероятность развития рецидивов полипа эндометрия (р) через 1 год после операции по формуле:

р=1/(1+е-(-7'38+13'95*2)), где

2= —0,57+0,07*М-эхо+0,24*0ж—0,02*ФСГ+0,02*Е2+0,12*!Р—0,15*СтрЛ, е=2,72 — основание натурального логарифма.

При этом при превышении значения вероятности уровня 0,7 прогнозируют высокий риск повторного рецидиви-рования, при значении вероятности в пределах 0,5—0,7 прогнозируют умеренный риск рецидивирования, и при значении вероятности в пределах 0—0,5 прогнозируют низкий риск повторного рецидивирования.

ВЫВОД

В настоящем исследовании доказано, что пролифе-ративная активность эндометрия у женщин с ожирением в постменопаузе обусловлена как изменением уровня тропных и половых гормонов, так и чувствительностью периферических тканей к инсулину. Как следствие, наиболее выраженная клиническая эффективность лечения полипов у данной категории пациенток по ограничению пролиферативной активности эндометрия и рецидивирования патологического процесса наблюдается при комбинации гистерорезекции полипа с агонистом гонадотропинов, а также при сочетании ги-стерорезекции полипа с метформином в послеоперационный период.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бочкарева Н. В., Коломиец Л. А., Чернышова А. Л. // Сибирский онкологический журнал. — 2010. — Т. 41. — №5. — С. 71—77.

2. Коломиец Л. А., Бочкарева Н. В., Чернышова А. Л. Рак эндометрия и метаболический синдром. — Томск: Иван Федоров, 2010. — 228 с.

3. Кузнецова И. В. Гиперпластические процессы эндометрия. — М., 2009. — 48 с.

4. Рыков В. А. Морфология полипов эндометрия (формы и прогноз). Медицина на рубеже веков. — Новокузнецк, 1999. — С. 129—131.

5. Каппушева Л. М., Комарова С. В., Ибрагимова З. А., Коган О. М. Выбор метода терапии гиперплазии эндометрия в перименопаузе // Акушерство и гинекология. — 2005. — №6. — С. 37—42.

6. Хитрых О. В. Современные аспекты проблемы полипов эндометрия в постменопаузе // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2007. — №6. — С. 54—58.

7. Lacey J. V., George J., Mutter L. // Cancer Res. — 2008. — Vol. 68 (14). — P. 6014—6020.

8. Matthews D. R., Hosker J. P., Rudenski A. S. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta+cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man // Diabetologia. — 1985. — Vol. 28. — P. 412—419.

9. Shen Z. Q., Zhu H. T., Lin J. F. // Obstet. Gynecol. — 2008. — Vol. 112 (2Pt2). — P. 465—467.

www.akvarel2002.ru