ЛЕЧЕНИЕ АНОМАЛЬНОГО ОТЛОЖЕНИЯ ВИСЦЕРАЛЬНОГО ЖИРА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РАСТВОРИМЫХ ПОЛИПЕПТИДОВ РЕЦЕПТОРА ФАКТОРА РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ 3 (sFGFR3)

1. Способ лечения или уменьшения аномального отложения жира у пациента, включающий введение пациенту растворимого полипептида рецептора фактора роста фибробластов 3 (sFGFR3), полинуклеотида, кодирующего полипептид sFGFR3, или клетки-хозяина, содержащей полинуклеотид.
2. Способ по п.1, в котором аномальное отложение жира включает отложение висцерального жира.
3. Способ по п.2, в котором:
a) аномальное отложение висцерального жира окружает или связывается с одним или несколькими из следующих органов: сердце, печень, селезенка, почки, поджелудочная железа, кишечник, репродуктивные органы и желчный пузырь;
b) аномальное отложение висцерального жира вызывает заболевание одного или нескольких следующих органов: сердца, легких, трахеи, печени, поджелудочной железы, мозга, репродуктивных органов, артерий и желчного пузыря; или
c) аномальное отложение висцерального жира вызвано дисфункцией эндокринного органа, такого как надпочечник, гипофиз или репродуктивный орган, такой как яичник.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где способ уменьшает или устраняет одно или несколько состояний, связанных с аномальным распределением жира.
5. Способ по п.4, в котором одно или несколько состояний выбраны из группы, включающей обструктивное апноэ во сне, заболевание легких, сердечно-сосудистое заболевание, нарушение обмена веществ, неврологическое заболевание, дислипидемию, гипертензию, атеросклероз, инфаркт миокарда, инсульт, деменцию, бесплодие, нарушения менструального цикла, нарушение регуляции секреции инсулина и нарушение регуляции глюкозы.
6. Способ по п.5, в котором дислипидемия включает аномальный уровень одного или нескольких из триглицеридов, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерина.
7. Способ по п.5, в котором сердечно-сосудистым заболеванием является болезнь сердца или инсульт.
8. Способ по п.5, в котором заболеванием легких является астма и рестриктивная болезнь легких.
9. Способ по п.5, в котором неврологическим заболеванием является деменция или болезнь Альцгеймера.
10. Способ по п.5, в котором нарушением обмена веществ является диабет 2 типа, непереносимость глюкозы, неалкогольная жировая болезнь печени и гепатотоксичность.
11. Способ по п.5, в котором нарушением регуляции секреции инсулина является резистентность к инсулину.
12. Способ по любому из пп. 1-11, в котором пациент не имеет избытка массы тела или не имеет значительных отложений подкожного жира.
13. Способ по любому из пп. 1-12, в котором аномальное отложение жира определяется с помощью антропометрического метода или визуализации.
14. Способ по п.13, в котором антропометрический метод представляет собой индекс массы тела (ИМТ) или соотношение андроидных:гиноидных жиров.
15. Способ по п.13, в котором визуализации включает компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ) и двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (DXA).
16. Способ по любому из пп. 1-15, в котором у пациента не наблюдается значительного аномального отложения жира за пределами живота.
17. Способ по любому из пп. 1-16, в котором пациентом является плод, новорожденный, младенец, ребенок, отрок, подросток или взрослый.
18. Способ по любому из пп. 1-17, где способ уменьшает отложение висцерального жира.
19. Способ по любому из пп. 1-18, в котором полипептид sFGFR3 включает по меньшей мере 50 аминокислотных последовательностей внеклеточного домена природного полипептида рецептора фактора роста фибробластов 3 (FGFR3).
20. Способ по п.19, в котором полипептид sFGFR3 включает 100-370 аминокислотных последовательностей внеклеточного домена рецептора природного фактора роста фибробластов 3 (FGFR3) полипептид.
21. Способ по п.19 или 20, в котором полипептид sFGFR3 включает меньше чем 350 аминокислот внеклеточного домена природного полипептида FGFR3.
22. Способ по любому из пп. 19-21, в котором полипептид sFGFR3 включает Ig-подобный домен C2-типа 1, 2 и/или 3 природного полипептида FGFR3.
23. Способ по любому из пп. 1-22, в котором в полипептиде sFGFR3 отсутствует сигнальный пептид и/или трансмембранный домен, такой как сигнальный пептид и/или трансмембранный домен природного полипептида FGFR3.
24. Способ по любому из пп. 1-23, в котором полипептид sFGFR3 представляет собой зрелый полипептид.
25. Способ по любому из пп. 1-24, в котором полипептид sFGFR3 включает 400 аминокислотных последовательностей или меньше внеклеточного домена природного полипептида FGFR3.
26. Способ по п. 25, в котором полипептид sFGFR3 включает диапазон между 5 и 399 аминокислотных последовательностей внеклеточного домена природного полипептида FGFR3, например, 175, 150, 125, 100, 75, 50, 40, 30, 20, 15 или менее аминокислотных последовательностей внеклеточного домена природного полипептида FGFR3.
27. Способ по п. 26, в котором полипептид sFGFR3 включает аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90%, 92%, 95%, 97% или 99%-ную идентичность последовательности с аминокислотами 401-413 последовательности SEQ ID NO: 8.
28. Способ по п. 27, в котором полипептид sFGFR3 включает аминокислоты 401-413 последовательности SEQ ID NO: 8.
29. Способ по любому из пп. 1-28, в котором в полипептиде sFGFR3 отсутствует тирозинкиназный домен природного полипептида FGFR3.
30. Способ по любому из пп. 1-29, в котором в полипептиде sFGFR3 отсутствует внеклеточный домен природного полипептида FGFR3.
31. Способ по любому из пп. 1-30, в котором полипептид sFGFR3 включает по длине менее 475, 450, 425, 400, 375, 350, 300, 250, 200, 150 или 100 аминокислот.
32. Способ по любому из пп. 1-31, в котором полипептид sFGFR3 включает аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 85%-ную идентичность последовательности с аминокислотными остатками 1-280 последовательности SEQ ID NO: 8.
33. Способ по п.32, в котором аминокислотная последовательность полипептида sFGFR3 имеет 86-100%-ную идентичность последовательности с аминокислотными остатками 1-280 последовательности SEQ ID NO: 8.
34. Способ по любому из пп. 1-33, в котором полипептид sFGFR3 включает аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 85%-ную идентичность с последовательностью любой из SEQ ID NO: 1-7.
35. Способ по п. 34, в котором аминокислотная последовательность полипептида sFGFR3 имеет 86-100%-ную идентичность последовательности с последовательностью любой из SEQ ID NO: 1-7.
36. Способ по любому из пп. 1-35, в котором пациент имеет нарушение задержки роста скелета, ожирение, синдром поликистозных яичников или гиперкортицизм, такой как болезнь Кушинга.
37. Способ по п. 36, в котором нарушением задержки роста скелета является болезнь костной системы, связанная с FGFR3.
38. Способ по п. 37, в котором болезнь костной системы, связанная с FGFR3, выбрана из группы, включающей ахондроплазию, танатофорную дисплазию типа I (TDI), танатофорную дисплазию типа II (TDII), тяжелую ахондроплазию с задержкой развития и черным акантозом (SADDEN), гипохондроплазию, синдром с краниосиностозом, и камптодактилию, высокорослость и синдром потери слуха (CATSHL).
39. Способ по п. 38, в котором болезнью костной системы, связанной с FGFR3, является ахондроплазия.
40. Способ по п. 38, в котором синдром краниосиностоза выбран из группы, включающей синдром Мюнке, синдром Крузона и синдром Крузона с черным акантозом.
41. Способ по любому из пп. 37-40, в котором болезнь костной системы, связанная с FGFR3, вызвана экспрессией у пациента варианта FGFR3, который проявляет лиганд-зависимую избыточную активацию.
42. Способ по п. 41, в котором вариант FGFR3 включает аминокислотную замену остатка глицина остатком аргинина в положении 358 (G358R), как указано в SEQ ID NO: 9.
43. Способ по любому из пп. 36-42, в котором у пациента диагностировано нарушение задержки роста скелета, ожирение, синдром поликистозных яичников или гиперкортицизм, такой как болезнь Кушинга.
44. Способ по любому из пп. 36-43, в котором у пациента проявляется один или более симптомов нарушения задержки роста скелета, выбранный из группы, включающей короткие конечности, короткое туловище, О-образное искривление ног, утиная походка, пороки развития черепа, синдром клеверного листа, краниосиностоз, вормиевы кости, аномалии рук, аномалии ног, удлиненный большой палец кисти и аномалии грудной клетки.
45. Способ по любому из пп. 1-35, в котором у пациента не имеется нарушения задержки роста скелета, такого как болезнь костной системы, связанная с FGFR3.
46. Способ по п. 45, в котором у пациента не имеется болезни костной системы, связанной с FGFR3, выбранной из группы, включающей ахондроплазию, танатофорную дисплазию типа I (TDI), танатофорную дисплазию типа II (TDII), тяжелую ахондроплазию с задержкой развития и черным акантозом (SADDEN), гипохондроплазию, синдром с краниосиностозом, и камптодактилию, высокорослость и синдром потери слуха (CATSHL).
47. Способ по любому из пп. 19-23 и 25-30, в котором природный человеческий полипептид FGFR3 включает аминокислотную последовательность с номером доступа в Базе генетических данных NP_000133.
48. Способ по любому из пп. 1-47, в котором полипептид sFGFR3 связывается с фактором роста фибробластов (FGF).
49. Способ по п. 48, в котором FGF выбран из группы, включающей фактор роста фибробластов 1 (FGF1), фактор роста фибробластов 2 (FGF2), фактор роста фибробластов 9 (FGF9), фактор роста фибробластов 10 (FGF10), фактор роста фибробластов 18 (FGF18), фактор роста фибробластов 19 (FGF19), фактор роста фибробластов 21 (FGF21) и фактор роста фибробластов 23 (FGF23).
d
50. Способ по п. 48 или 49, в котором связывание характеризуется равновесной константой диссоциации (K) от приблизительно 0,2 нм до приблизительно 20 нм.
d
d
51. Способ по п.50, в котором связывание характеризуется K от приблизительно 1 нм до приблизительно 10 нм, где, необязательно, K равно приблизительно 1 нм, приблизительно 2 нм, приблизительно 3 нм, приблизительно 4 нм, приблизительно 5 нм, приблизительно 6 нм, приблизительно 7 нм, приблизительно 8 нм, приблизительно 9 нм или приблизительно 10 нм.
52. Способ по любому из пп. 1-51, в котором аминокислотная последовательность полипептида sFGFR3 представлена SEQ ID NO: 5.
53. Способ по любому из пп. 1-52, в котором полипептид sFGFR3 включает сигнальный пептид, такой как сигнальный пептид природного полипептида FGFR3.
54. Способ по п. 53, в котором сигнальный пептид включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21.
55. Способ по любому из пп. 1-54, в котором полипептид sFGFR3 включает гетерологичный полипептид.
56. Способ по п. 55, в котором гетерологичный полипептид представляет собой фрагмент кристаллизуемого фрагмента иммуноглобулина (область Fc) или сывороточный альбумин человека (HSA).
57. Способ по любому из пп. 1-56, в котором полинуклеотид, кодирующий полипептид sFGFR3, включает последовательность нуклеиновых кислот, имеющую по меньшей мере 85%-ную и вплоть до 100%-ную идентичность последовательности с последовательностью нуклеиновых кислот любой из SEQ ID NO: 10-18.
58. Способ по п. 57, в котором полинуклеотид состоит из любой последовательности нуклеиновых кислот SEQ ID NO: 10-18.
59. Способ по п. 57 или 58, в котором полинуклеотид представляет собой выделенный полинуклеотид.
60. Способ по п. 57 или 58, в котором полинуклеотид находится в векторе.
61. Способ по п. 60, в котором вектор выбран из группы, включающей плазмиду, искусственную хромосому, вирусный вектор, и фаговый вектор.
62. Способ по п. 60 или 61, в котором вектор находится в клетке-хозяине.
63. Способ по п. 62, в котором клетка-хозяин представляет собой выделенную клетку-хозяин.
64. Способ по п. 63, в котором клетка-хозяин представляет собой клетку от пациента.
65. Способ по п. 64, в котором клетка-хозяин была трансформирована полинуклеотидом.
66. Способ по п. 62 или 63, в котором клетка-хозяин представляет собой клетку HEK 293 или клетку CHO.
67. Способ по любому из пп. 1-66, в котором sFGFR3 вводят в виде композиции, содержащей фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель.
68. Способ по п. 67, в котором композицию вводят пациенту в дозе от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг полипептида sFGFR3.
69. Способ по п. 68, в котором композицию вводят в дозе от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг полипептида sFGFR3.
70. Способ по любому из пп. 67-69, в котором композицию вводят ежедневно, еженедельно или ежемесячно.
71. Способ по любому из пп. 67-70, в котором композицию вводят семь раз в неделю, шесть раз в неделю, пять раз в неделю, четыре раза в неделю, три раза в неделю, два раза в неделю, еженедельно, каждые две недели или один раз в месяц.
72. Способ по п. 71, в котором композицию вводят в дозе от приблизительно 2,5 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг полипептида sFGFR3 один или два раза в неделю.
73. Способ по любому из пп. 67-72, в котором композицию вводят путем парентерального введения, энтерального введения или местного применения.
74. Способ по п. 73, в котором композицию вводят путем подкожного введения, внутривенного введения, внутримышечного введения, внутриартериального введения, интратекального введения или внутрибрюшинного введения.
75. Способ по п. 74, в котором композицию вводят путем подкожного введения.
76. Способ по любому из пп. 1-75, в котором пациенту ранее не вводился полипептид sFGFR3.
77. Способ по любому из пп. 1-76, в котором пациентом является человек.
78. Способ по любому из пп. 1-77, в котором полипептид sFGFR3 имеет период полураспада in vivo от приблизительно 2 часов до приблизительно 25 часов.
79. Композиция, содержащая растворимый полипептид рецептора фактора роста фибробластов 3 (sFGFR3), полинуклеотид, кодирующий полипептид sFGFR3, или клетку-хозяина, содержащую полинуклеотид, для лечения или уменьшения аномального распределения жира у нуждающегося в этом пациента.
80. Композиция по п. 79, где аномальное отложение жира включает отложение висцерального жира.
81. Композиция по п. 80, где:
a) отложение висцерального жира связывается или окружает один или несколько из следующих органов: сердце, печень, селезенка, почки, поджелудочная железа, кишечник, репродуктивные органы и желчный пузырь;
b) отложение висцерального жира вызывает заболевание одного или нескольких следующих органов: сердца, легких, трахеи, печени, поджелудочной железы, мозга, репродуктивных органов, артерий и желчного пузыря; или
c) отложение висцерального жира вызвано дисфункцией эндокринного органа, такого как надпочечник, гипофиз или репродуктивный орган, такой как яичник.
82. Композиция по любому из пп. 79-81, где композиция уменьшает или устраняет одно или несколько состояний, связанных с аномальным распределением жира.
83. Композиция по п. 82, где одно или несколько состояний выбраны из группы, включающей обструктивное апноэ во сне, заболевание легких, сердечно-сосудистое заболевание, нарушение обмена веществ, неврологическое заболевание, дислипидемию, гипертензию, атеросклероз, инфаркт миокарда, инсульт, деменцию, бесплодие, нарушения менструального цикла, нарушение регуляции секреции инсулина и нарушение регуляции глюкозы.
84. Композиция по п. 83, где дислипидемия включает аномальный уровень одного или нескольких из триглицеридов, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерина.
85. Композиция по п. 83, где сердечно-сосудистым заболеванием является болезнь сердца или инсульт.
86. Композиция по п. 83, где заболеванием легких является астма и рестриктивная болезнь легких.
87. Композиция по п. 83, где неврологическим заболеванием является деменция или болезнь Альцгеймера.
88. Композиция по п. 83, где нарушением обмена веществ является диабет 2 типа, непереносимость глюкозы, неалкогольная жировая болезнь печени и гепатотоксичность.
89. Композиция по п. 83, где нарушением регуляции секреции инсулина является резистентность к инсулину.
90. Композиция по любому из пп. 79-89, где пациент не имеет избыточного веса или не имеет значительных отложений подкожного жира.
91. Композиция по любому из пп. 79-90, где аномальное отложение жира определяется с помощью антропометрического метода или визуализации.
92. Композиция по п. 91, где антропометрический метод представляет собой индекс массы тела (ИМТ) или соотношение андроидных:гиноидных жиров.
93. Композиция по п. 91, где визуализации включает компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ) и двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (DXA).
94. Композиция по любому из пп. 79-93, где у пациента не наблюдается значительного аномального отложения жира за пределами живота.
95. Композиция по любому из пп. 79-94, где пациентом является плод, новорожденный, младенец, ребенок, отрок, подросток или взрослый.
96. Композиция по любому из пп. 79-95, где композиция уменьшает отложение висцерального жира .
97. Композиция по любому из пп. 79-96, где полипептид sFGFR3 включает по меньшей мере 50 аминокислотных последовательностей внеклеточного домена природного полипептида рецептора фактора роста фибробластов 3 (FGFR3).
98. Композиция по п. 97, где полипептид sFGFR3 включает 100-370 аминокислотных последовательностей внеклеточного домена рецептора природного фактора роста фибробластов 3 (FGFR3) полипептид.
99. Композиция по п. 97 или 98, где полипептид sFGFR3 включает меньше чем 350 аминокислот внеклеточного домена природного полипептида FGFR3.
100. Композиция по любому из пп. 97-99, где полипептид sFGFR3 включает Ig-подобный домен C2-типа 1, 2 и/или 3 природного полипептида FGFR3.
101. Композиция по любому из пп. 79-100, где в полипептиде sFGFR3 отсутствует сигнальный пептид и/или трансмембранный домен, такой как сигнальный пептид и/или трансмембранный домен природного полипептида FGFR3.
102. Композиция по любому из пп. 79-101, где полипептид sFGFR3 представляет собой зрелый полипептид.
103. Композиция по любому из пп. 79-102, где полипептид sFGFR3 включает 400 аминокислотных последовательностей или меньше внеклеточного домена природного полипептида FGFR3.
104. Композиция по п. 103, где полипептид sFGFR3 включает диапазон между 5 и 399 аминокислотных последовательностей внеклеточного домена природного полипептида FGFR3, например, 175, 150, 125, 100, 75, 50, 40, 30, 20, 15 или менее аминокислотных последовательностей внеклеточного домена природного полипептида FGFR3.
105. Композиция по п. 104, где полипептид sFGFR3 включает аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90%, 92%, 95%, 97% или 99%-ную идентичность последовательности с аминокислотами 401-413 последовательности SEQ ID NO: 8.
106. Композиция по п. 105, где полипептид sFGFR3 включает аминокислоты 401-413 последовательности SEQ ID NO: 8.
107. Композиция по любому из пп. 79-106, где в полипептиде sFGFR3 отсутствует тирозинкиназный домен природного полипептида FGFR3.
108. Композиция по любому из пп. 79-107, где в полипептиде sFGFR3 отсутствует внеклеточный домен природного полипептида FGFR3.
109. Композиция по любому из пп. 79-108, где полипептид sFGFR3 включает по длине менее 475, 450, 425, 400, 375, 350, 300, 250, 200, 150 или 100 аминокислот.
110. Композиция по любому из пп. 79-109, где полипептид sFGFR3 включает аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 85%-ную идентичность последовательности с аминокислотными остатками 1-280 последовательности SEQ ID NO: 8.
111. Композиция по п. 110, где аминокислотная последовательность полипептида sFGFR3 имеет 86-100%-ную идентичность последовательности с аминокислотными остатками 1-280 последовательности SEQ ID NO: 8.
112. Композиция по любому из пп. 79-111, где полипептид sFGFR3 включает аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 85%-ную идентичность с последовательностью любой из SEQ ID NO: 1-7.
113. Композиция по п. 112, где аминокислотная последовательность полипептида sFGFR3 имеет 86-100%-ную идентичность последовательности с последовательностью любой из SEQ ID NO: 1-7.
114. Композиция по любому из пп. 79-113, где пациент имеет нарушение задержки роста скелета, ожирение, синдром поликистозных яичников или гиперкортицизм, такой как болезнь Кушинга.
115. Композиция по п. 114, где нарушением задержки роста скелета является болезнь костной системы, связанная с FGFR3.
116. Композиция по п. 115, где болезнь костной системы, связанная с FGFR3, выбрана из группы, включающей ахондроплазию, танатофорную дисплазию типа I (TDI), танатофорную дисплазию типа II (TDII), тяжелую ахондроплазию с задержкой развития и черным акантозом (SADDEN), гипохондроплазию, синдром с краниосиностозом, и камптодактилию, высокорослость и синдром потери слуха (CATSHL).
117. Композиция по п. 116, где болезнью костной системы, связанной с FGFR3, является ахондроплазия.
118. Композиция по п. 116, где синдром краниосиностоза выбран из группы, включающей синдром Мюнке, синдром Крузона и синдром Крузона с черным акантозом.
119. Композиция по любому из пп. 115-118, где болезнь костной системы, связанная с FGFR3, вызвана экспрессией у пациента варианта FGFR3, который проявляет лиганд-зависимую избыточную активацию.
120. Композиция по п. 119, где вариант FGFR3 включает аминокислотную замену остатка глицина остатком аргинина в положении 358 (G358R), как указано в SEQ ID NO: 9.
121. Композиция по любому из пп. 114-120, где у пациента диагностировано нарушение задержки роста скелета, ожирение, синдром поликистозных яичников или гиперкортицизм, такой как болезнь Кушинга.
122. Композиция по любому из пп. 114-121, где у пациента проявляется один или более симптомов нарушения задержки роста скелета, выбранный из группы, включающей короткие конечности, короткое туловище, О-образное искривление ног, утиная походка, пороки развития черепа, синдром клеверного листа, краниосиностоз, вормиевы кости, аномалии рук, аномалии ног, удлиненный большой палец кисти и аномалии грудной клетки.
123. Композиция по любому из пп. 79-113, где у пациента не имеется нарушения задержки роста скелета, такого как болезнь костной системы, связанная с FGFR3.
124. Композиция по п. 123, где у пациента не имеется болезни костной системы, связанной с FGFR3, выбранной из группы, включающей ахондроплазию, танатофорную дисплазию типа I (TDI), танатофорную дисплазию типа II (TDII), тяжелую ахондроплазию с задержкой развития и черным акантозом (SADDEN), гипохондроплазию, синдром с краниосиностозом, и камптодактилию, высокорослость и синдром потери слуха (CATSHL).
125. Композиция по любому из пп. 97-101 и 103-108, где природный человеческий полипептид FGFR3 включает аминокислотную последовательность с номером доступа в Базе генетических данных NP_000133.
126. Композиция по любому из пп. 79-125, где полипептид sFGFR3 связывается с фактором роста фибробластов (FGF).
127. Композиция по п. 126, где FGF выбран из группы, включающей фактор роста фибробластов 1 (FGF1), фактор роста фибробластов 2 (FGF2), фактор роста фибробластов 9 (FGF9), фактор роста фибробластов 10 (FGF10), фактор роста фибробластов 18 (FGF18), фактор роста фибробластов 19 (FGF19), фактор роста фибробластов 21 (FGF21) и фактор роста фибробластов 23 (FGF23).
d
128. Композиция по п. 126 или 127, где связывание характеризуется равновесной константой диссоциации (K) от приблизительно 0,2 нм до приблизительно 20 нм.
d
d
129. Композиция по п. 128, где связывание характеризуется K от приблизительно 1 нм до приблизительно 10 нм, где, необязательно, K равно приблизительно 1 нм, приблизительно 2 нм, приблизительно 3 нм, приблизительно 4 нм, приблизительно 5 нм, приблизительно 6 нм, приблизительно 7 нм, приблизительно 8 нм, приблизительно 9 нм или приблизительно 10 нм.
130. Композиция по любому из пп. 79-129, где аминокислотная последовательность полипептида sFGFR3 представлена SEQ ID NO: 5.
131. Композиция по любому из пп. 79-130, где полипептид sFGFR3 включает сигнальный пептид, такой как сигнальный пептид природного полипептида FGFR3.
132. Композиция по п. 131, где сигнальный пептид включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21.
133. Композиция по любому из пп. 79-132, где полипептид sFGFR3 включает гетерологичный полипептид.
134. Композиция по п. 133, где гетерологичный полипептид представляет собой фрагмент кристаллизуемого фрагмента иммуноглобулина (область Fc) или сывороточный альбумин человека (HSA).
135. Композиция по любому из пп. 79-134, где полинуклеотид, кодирующий полипептид sFGFR3, включает последовательность нуклеиновых кислот, имеющую по меньшей мере 85%-ную и вплоть до 100%-ную идентичность последовательности с последовательностью нуклеиновых кислот любой из SEQ ID NO: 10-18.
136. Композиция по п. 135, где полинуклеотид состоит из любой последовательности нуклеиновых кислот SEQ ID NO: 10-18.
137. Композиция по п. 135 или 136, где полинуклеотид представляет собой выделенный полинуклеотид.
138. Композиция по п. 135 или 136, где полинуклеотид находится в векторе.
139. Композиция по п. 138, где вектор выбран из группы, включающей плазмиду, искусственную хромосому, вирусный вектор, и фаговый вектор.
140. Композиция по п. 138 или 139, где вектор находится в клетке-хозяине.
141. Композиция по п. 140, где клетка-хозяин представляет собой выделенную клетку-хозяин.
142. Композиция по п. 141, где клетка-хозяин представляет собой клетку от пациента.
143. Композиция по п. 142, где клетка-хозяин была трансформирована полинуклеотидом.
144. Композиция по п. 140 или 141, где клетка-хозяин представляет собой клетку HEK 293 или клетку CHO.
145. Композиция по любому из пп. 79-144, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель.
146. Композиция по п. 145, где композиция составлена для введения пациенту в дозе от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг полипептида sFGFR3.
147. Композиция по п. 146, где композиция составлена для введения пациенту в дозе от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг полипептида sFGFR3.
148. Композиция по любому из пп. 145-147, где композиция составлена для введения пациенту ежедневно, еженедельно или ежемесячно.
149. Композиция по любому из пп. 145-148, где композиция составлена для введения пациенту семь раз в неделю, шесть раз в неделю, пять раз в неделю, четыре раза в неделю, три раза в неделю, два раза в неделю, еженедельно, каждые две недели или один раз в месяц.
150. Композиция по п. 149, где композиция составлена для введения пациенту в дозе от приблизительно 2,5 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг полипептида sFGFR3 один или два раза в неделю.
151. Композиция по любому из пп. 145-150, где композиция составлена для введения пациенту путем парентерального введения, энтерального введения или местного применения.
152. Композиция по п. 151, где композиция составлена для введения пациенту путем подкожного введения, внутривенного введения, внутримышечного введения, внутриартериального введения, интратекального введения или внутрибрюшинного введения.
153. Композиция по п. 152, где композиция составлена для введения пациенту путем подкожного введения.
154. Композиция по любому из пп. 79-153, где пациенту ранее не вводился полипептид sFGFR3.
155. Композиция по любому из пп. 79-154, где пациентом является человек.
156. Композиция по любому из пп. 79-155, где полипептид sFGFR3 имеет период полураспада in vivo между от приблизительно 2 часов до приблизительно 25 часов.
157. Применение растворимого полипептида рецептора фактора роста фибробластов 3 (sFGFR3), полинуклеотида, кодирующего полипептид sFGFR3, или клетки-хозяина, содержащей полинуклеотид, кодирующий полипептид sFGFR3, в получении лекарственного средства для лечения или уменьшения аномального распределения жира у пациента, например, способом по любому из пп. 1-78.