СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРА ЗАДЕРЖКИ ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ У МАЛЬЧИКОВ ПУБЕРТАТНОГО ВОЗРАСТА С ЗАДЕРЖКОЙ РОСТА
METHOD FOR DESCRIBING NATURE OF ARRESTED SEXUAL DEVELOPMENT IN BOYS IN PUBERTY WITH GROWTH RETARDATION

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, неврологии и физиотерапии, и может быть использовано для определения характера задержки полового развития у мальчиков пубертатного возраста с задержкой роста.
Известен способ диагностики нарушений полового созревания у мальчиков на основании содержания тестостерона в плазме крови (Старикова Н.Т. Основы клинической андрологии. - М., 1973, с.3).
Однако известный способ выявляет только формы нарушений, обусловленные снижением функциональной активности яичек, и не позволяет определить нарушения полового созревания, вызванные недостаточной чувствительностью специфических рецепторных систем андрогензависимых органов.
3
Известен также способ определения нарушений полового развития у мальчиков путем определения активности поглощения Н-тестостерона клетками кожи в области гениталий. По величине отклонения исследуемых показателей от возрастных норм диагностируют нарушение полового созревания (Авторское свидетельство СССР №1000021, МПК А61В 10/00. Опубл. 28.02.1983 г. Бюл. №8).
3
Недостатком данного способа является его инвазивность и недостаточная информативность, так как определение Н-тестостерона не дает представления о характере нарушения полового развития.
Наиболее близким к предлагаемому по своей технической сущности является способ дифференциальной диагностики функциональной задержки пубертата у мальчиков, включающий определение в их крови концентраций лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и общего тестостерона (Т), сравнение полученных значений со стандартными значениями для детей данной возрастной группы и проведение функционального теста, позволяющего оценить гонадотропную функцию гипофиза у пациентов с нарушенными сроками начала пубертата. Для проведения теста используют диферелин 0,1 мг (трипторелин; Beaufour Ipsen International) - синтетический декапептид, являющийся структурным аналогом гонадолиберина пролонгированного действия. Забор образцов крови после введения препарата осуществляется до и через 1, 4 и 24 часа после его подкожного введения. О пубертатном характере секреции гонадотропинов свидетельствует уровень лютеинизирующего гормона, превышающий 10 мМЕ/л. Более низкое значение свидетельствует о задержке полового развития без выявления его характера (И.И.Дедов, Г.А.Мельниченко. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ. Руководство для практикующих врачей. - М., 2006 г., с.581).
Недостатком способа является его высокая инвазивность (четырехкратный забор крови в течение суток), обязательность многочасового нахождения вблизи лаборатории между этапами пробы, невозможность определения характера задержки полового развития у мальчиков пубертатного возраста с задержкой роста.
Задачей, на решение которой направлено заявленное изобретение, является снижение инвазивности способа и определение характера задержки полового развития у мальчиков пубертатного возраста с задержкой роста.
Технический результат заключается в стимуляции функции гипоталамо-гипофизарной системы, ответственной, в частности, за гормональный профиль.
Поставленная задача решается тем, что в способе дифференциальной диагностики функциональной задержки пубертата у мальчиков, включающем определение в их крови концентраций лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и общего тестостерона, сравнение полученных значений со стандартными значениями для детей данной возрастной группы, по результатам обследования выделяют мальчиков с отсутствием или недостаточностью в их крови концентраций, по меньшей мере, двух гормонов, в том числе тестостерона, и проводят им курс транскраниальной магнитотерапии (ТкМТ) путем воздействия на структуры головного мозга ежедневно в течение 10-12 минут бегущим переменным магнитным полем с частотой 50-100 Гц битемпорально в сканирующем режиме с частотой сканирования поля 8-12 Гц при величине магнитной индукции 15-20 мТл, курсом - 10 процедур. Затем через 1-1,5 месяца повторно определяют концентрацию данных гормонов: ЛГ, ФСГ, Т и в случае повышения концентраций, по меньшей мере, двух гормонов, в том числе тестостерона, не менее чем на 25% от исходных значений делают вывод о функциональном характере задержки полового развития, а при отсутствии повышения или повышении концентраций двух гормонов, в том числе тестостерона, менее чем на 25% от исходных значений - об органическом характере задержки полового развития.
Проведение курса транскраниальной магнитотерапии путем битемпорального воздействия на структуры головного мозга ежедневно в течение 10-12 минут бегущим переменным магнитным полем улучшает кровоток и питание соответствующих структур головного мозга.
Применение бегущего переменного магнитного поля с частотой 50-100 Гц в сканирующем режиме с частотой сканирования поля 8-12 Гц при величине магнитной индукции 15-20 мТл оптимизирует транскраниальное воздействие для детей данного возраста, что нормализует функции гипоталамо-гипофизарной системы, кровообращение в сосудах мозга и питание его тканей, сопровождается улучшением клинических и гормональных показателей, т.е. оказывает восстановительное влияние на течение пубертата у мальчиков с задержкой роста.
Использование магнитной индукции величиной 15-20 мТл экспериментально обосновано и является оптимальным значением для детей данной возрастной категории. При использовании меньших значений нужный эффект от транскраниальной магнитотерапии у обследуемых детей не достигается. При значениях магнитной индукции, превышающих 20 мТл, не исключен риск повреждения тканей головного мозга ввиду спазма микрососудов, как ответная реакция на чрезмерно агрессивное воздействие.
Интервал в 1-1,5 месяца для повторного определения в крови мальчиков концентраций гормонов связан с отсроченным действием магнитного поля на структуры головного мозга и особенностью формирования их ответной реакции с точки зрения продуцирования гормонов.
По данным катамнестического обследования авторами изобретения установлено, что повышение концентраций, по меньшей мере, двух гормонов, в том числе тестостерона, не менее чем на 25% от исходных значений свидетельствует о функциональном характере задержки полового развития, а отсутствие повышения или повышение концентраций двух гормонов, в том числе тестостерона, менее чем на 25% от исходных значений - об органическом характере задержки полового развития.
Способ осуществляется следующим образом.
Обследуют мальчиков пубертатного возраста с задержкой роста путем определения в их крови концентраций гормонов: ЛГ, ФСГ и Т, например, методом иммуноферментного анализа при помощи тест-наборов: фолликулостимулирующий гормон (FSH IRMA), лютеинизирующий гормон (LH IRMA) и др.
Затем сравнивают полученные значения со стандартными значениями для детей данной возрастной группы и по результатам обследования выделяют мальчиков с отсутствием или недостаточностью в их крови концентраций, по меньшей мере, двух гормонов, в том числе тестостерона.
Проводят этим мальчикам транскраниальную магнитотерапию путем воздействия бегущим магнитным полем частотой 50-100 Гц битемпорально в сканирующем режиме при перемещении поля синхронно с двух сторон от височных долей к затылочной области с частотой сканирования 8-12 Гц. Через 1-1,5 месяца повторно определяют концентрацию данных гормонов и по результатам обследования судят о характере задержки полового развития. Т.е. в случае повышения концентраций, по меньшей мере, двух гормонов, в том числе тестостерона, не менее чем на 25% от исходных значений делают вывод о наличии у мальчиков функционального характера задержки полового развития. А при отсутствии повышения или повышении концентраций, по меньшей мере, двух гормонов, в том числе тестостерона, менее чем на 25% от исходных значений делают вывод о наличии у мальчиков органического характера задержки полового развития.
Способ реализован на кафедре пропедевтики детских болезней, детской эндокринологии и диабетологии Саратовского Государственного медицинского университета им. В.И.Разумовского. Проведено обследование 67 мальчиков 13-14 лет с задержкой роста по единому плану, включавшему в себя оценку жалоб, определение стадии полового развития по Таннеру, проведение гормональных исследований: определение в сыворотке крови ЛГ, ФСГ и Т.
При первичном обследовании в пубертатном возрасте основной жалобой была задержка роста и полового развития: среднее значение SDS роста составило -1,2±0,7; половое развитие соответствовало 1-й стадии по Таннеру. Уровни половых гормонов соответствовали допубертатным значениям: среднее значение общего тестостерона было 1,2±0,07 нмоль/л, ЛГ=1,4±0,2 мМЕ/л, ФСГ=1,7±0,4 мМЕ/л.
С целью определения характера задержки пубертата мальчикам была применена транскраниальная магнитотерапия с помощью аппарата "АМО-АТОС" с приставкой «Оголовье» (изготовитель: ООО "ТРИМА" г.Саратов), представляющей собой два излучателя бегущего магнитного поля призматической формы. Воздействие магнитным полем осуществлялось в бегущем режиме с частотой 50-100 Гц и частотой сканирования поля 8-12 Гц при величине магнитной индукции 15-20 мТл ежедневно в течение 10-12 минут, курсом - 10 процедур.
Мальчики с задержкой роста методом случайной выборки были разделены на две группы: 1-я группа (35 человек), которым применялась ТкМТ, и контрольная группа (32 человека) - мальчики, не получавшие ТкМТ (плацебо: излучатели во время процедуры были выключены). Результаты оценивались через 1-1,5 месяца после проведения ТкМТ. По результатам обследования пациенты 1-й группы были разделены на две подгруппы (см. таблицу): 1А - 28 мальчиков, у которых при повторном определении уровней половых гормонов отмечалось их увеличение в среднем на 25% и более от исходных значений, и 1Б - 7 мальчиков, у которых показатели половых гормонов изменились не более чем на 10%. В контрольной группе-плацебо (32 мальчика) показатели половых гормонов увеличились не более чем на 25% от исходных значений.
Таким образом, у 28 мальчиков 1А группы с помощью проведенной транскраниальной магнитотерапии был выявлен функциональный характер задержки полового развития, что позволило в отличие от способа-прототипа исключить дополнительные инвазивные процедуры, многочасовое нахождение вблизи лаборатории между этапами пробы. Отсутствие достоверно положительных результатов у детей контрольной группы-плацебо, которым применялись плацебо - процедуры, доказывает непосредственное влияние магнитного поля на структуры головного мозга и исключает положительный плацебо-эффект.
Таблица
Динамика изменения концентрации гормонов в результате проведения ТкМТ по предлагаемому способу
Показатели
Подгруппа 1А (n=28)
Подгруппа 1Б (n=7)
Контрольная группа-плацебо (n=32)
Гормональный профиль
До проведения ТкМТ
Через 1-1,5 мес. после проведения ТкМТ
До проведения ТкМТ
Через 1-1,5 мес. после проведения ТкМТ
До проведения ТкМТ
Через 1-1,5 мес. после проведения ТкМТ
Т общ., нмоль/л
1,1±0,02
1,39±0,04*
1,25±0,04
1,3±0,05
1,1±0,2
1,16±0,1
ЛГ, мМЕ/л
1,3±0,1
1,69±0,03*
1,4±0,05
1,5±0,06
1,2±0,4
1,3±0,05
ФСГ, мМЕ/л
1,8±0,3
2,304±0,03
1,7±0,3
1,84±0,1
1,7±0,2
1,75±0,07
* Степень достоверности p<0,05 при сравнении показателей до и после проведения пробы.
С целью подтверждения выявленной органической патологии (т.е. нефункциональной) 7 мальчикам 1Б группы, у которых не зафиксирована положительная реакция на проведение транскраниальной магнитотерапии (увеличение уровней половых гормонов не превысило 25%), была проведена стимуляционная проба с диферелином по способу-прототипу, по результатам которой у 6 детей уровень стимулированного ЛГ не превышал 10 мМЕ/л. Данным пациентам был поставлен диагноз гипогонадотропный гипогонадизм (органическая задержка полового развития).
При повторном катамнестическом обследовании через год от начала обследования у 25 (82,3%) мальчиков 1А группы выявлена положительная динамика течения пубертата и увеличение показателей половых гормонов. Это доказывает, что повышение концентраций, по меньшей мере, двух гормонов, в том числе тестостерона, не менее чем на 25% от исходных значений свидетельствует о функциональном характере задержки полового развития, а отсутствие повышения или повышение концентраций двух гормонов, в том числе тестостерона, менее чем на 25% от исходных значений - об органическом характере задержки полового развития.
Пример 1.
2
Пациент А., 14,5 лет. Мальчик поступил на кафедру пропедевтики детских болезней, детской эндокринологии и диабетологии Саратовского Государственного медицинского университета им. В.И.Разумовского с жалобами на задержку роста и полового развития. При первичном осмотре отмечалась задержка физического развития: рост=140 см, вес=32 кг, ИМТ=16,3 кг/м, SDS роста=-2, SDS ИМТ=-1. При оценке полового развития выявлены допубертатные размеры половых органов: объем гонад 3,5/3 мл, длина полового члена 4 см, половое развитие соответствовало 1-й стадии пубертата по Таннеру (P1G1). При гормональном обследовании выявлены низкие значения половых гормонов: ЛГ=1,0 мМе/л, ФСГ=1,6 мМЕ/л, Т=1,7 нмоль/л.
С целью определения характера задержки пубертата пациенту была применена транскраниальная магнитотерапия с помощью аппарата "АМО-АТОС" с приставкой «Оголовье» (регистрационное удостоверение №ФСР 2009/04781). Воздействие осуществлялось переменным магнитным полем в бегущем режиме с частотой 50 Гц и частотой сканирования поля 8 Гц при величине магнитной индукции 15 мТл ежедневно в течение 11 минут, курсом - 10 процедур. Через 1 месяц после проведения магнитотерапии повторно исследовали уровни половых гормонов, составивших: ЛГ=1,27 мМе/л, ФСГ=2,02 мМЕ/л, Т=2,21 нмоль/л. По результатам гормонального обследования выявлено увеличение ЛГ на 27%, ФСГ на 26,25%, Т на 30%. Таким образом, повышение концентрации двух гормонов из трех исследуемых, а именно ЛГ и Т, более чем на 25% свидетельствовало о функциональном характере задержки полового развития.
2
Отдаленные результаты при катамнестическом обследовании пациента спустя 1 год свидетельствовали о значительном улучшении показателей физического и полового развития: рост=148 см, вес=37 кг, ИМТ=16,9 кг/м, SDS роста=-1,6; SDS ИМТ=-0,95; объем гонад 4,5/5 мл, длина полового члена=4,5 см, половое развитие соответствовало 2-й стадии пубертата по Таннеру (P2G2). При гормональном обследовании отмечалось достоверное повышение значений половых гормонов: ЛГ=1,8 мМе/л, ФСГ=2,5 мМЕ/л, Т=4,3 нмоль/л. Таким образом, пусковой механизм в стимуляции гормонального профиля у данного мальчика сохранился на достаточно длительный срок, что привело к улучшению показателей физического и полового развития и подтвердило наличие функционального характера задержки полового развития.
Пример 2.
2
Пациент М., 14 лет. Мальчик поступил на кафедру пропедевтики детских болезней, детской эндокринологии и диабетологии Саратовского Государственного медицинского университета им. В.И.Разумовского с жалобами на задержку роста и полового развития. При обследовании выявлена задержка физического развития: рост=138 см, вес=34 кг, ИМТ=17,8 кг/м, SDS роста=-2,2; SDS ИМТ=-0,16. При оценке полового развития выявлены допубертатные размеры половых органов: объем гонад 3/3 мл, длина полового члена 4 см, половое развитие соответствовало 1-й стадии пубертата по Таннеру (P1G1). При гормональном обследовании выявлены низкие значения половых гормонов: ЛГ=0,6 мМе/л, ФСГ=1,3 мМЕ/л, Т=0,83 нмоль/л.
2
Пациенту была проведена транскраниальная магнитотерапия с помощью аппарата "АМО-АТОС" с приставкой «Оголовье». Воздействие осуществлялось переменным магнитным полем в бегущем режиме с частотой 100 Гц и частотой сканирования поля 12 Гц при величине магнитной индукции 20 мТл ежедневно в течение 10 минут, курсом - 10 процедур. Через 1 месяц после проведения магнитотерапии повторно исследовали уровни половых гормонов, составивших: ЛГ=0,75 мМе/л, ФСГ=1,66 мМЕ/л, Т=1,2 нмоль/л. По результатам гормонального обследования выявлено увеличение ЛГ на 25%, ФСГ на 27,69%, Т на 44,58%. Таким образом, повышение концентрации двух гормонов из трех исследуемых, а именно ЛГ и Т, более чем на 25% свидетельствовало о функциональном характере задержки полового развития. Отдаленные результаты при катамнестическом обследовании пациента спустя 1 год свидетельствовали о значительном улучшении показателей физического и полового развития: рост=142 см, вес=40 кг, ИМТ=19,8 кг/м, SDS роста=-1,43; SDS ИМТ=+0,8; объем гонад 4,5/5 мл, длина полового члена=4,5 см, половое развитие соответствовало 2-й стадии пубертата по Таннеру (P2G2). При гормональном обследовании отмечалось достоверное повышение значений половых гормонов: ЛГ=1,2 мМе/л, ФСГ=2,2 мМЕ/л, Т=1,9 нмоль/л. Таким образом, данный метод определения функциональной задержки полового развития попутно корректирует функциональную задержку полового развития путем проведения дополнительного курса лечения.
Пример 3.
2
Пациент О., 13,5 лет. Мальчик поступил на кафедру пропедевтики детских болезней, детской эндокринологии и диабетологии Саратовского Государственного медицинского университета им. В.И.Разумовского с жалобами на задержку роста и полового развития. При обследовании выявлена задержка физического развития: рост=148 см, вес=35 кг, ИМТ=15,98 кг/м, SDS роста=-1,14; SDS ИМТ=-0,96. При оценке полового развития выявлены допубертатные размеры половых органов: объем гонад 3/3 мл, длина полового члена 3 см, половое развитие соответствовало 1-й стадии пубертата по Таннеру (P1G1). При гормональном обследовании выявлены низкие значения половых гормонов: ЛГ=0,1 мМе/л, ФСГ=1,8 мМЕ/л, Т=1,2 нмоль/л.
С целью определения характера задержки пубертата пациенту была проведена транскраниальная магнитотерапия с помощью аппарата "АМО-АТОС" с приставкой «Оголовье». Воздействие осуществлялось переменным магнитным полем в бегущем режиме с частотой 50 Гц и частотой сканирования поля 8 Гц при величине магнитной индукции 15 мТл ежедневно в течение 11 минут, курсом - 10 процедур. Через 1 месяц после проведения магнитотерапии повторно исследовали уровни половых гормонов, составивших: ЛГ=0,1 мМе/л, ФСГ=1,9 мМЕ/л, Т=1,34 нмоль/л. По результатам гормонального обследования увеличение показателей гормонального профиля (Т, ЛГ, ФСГ) не превышало 25%, что указывало на органическую патологию у данного мальчика.
Для подтверждения органического характера задержки полового развития (выявления гипогонадотропного гипогонадизма) пациенту была проведена диферелиновая проба (0,1 мг). Через 1 час уровень стимулированного ЛГ соответствовал 3,3 мМе/л, через 4 часа - 4,4 мМе/л, через 24 часа - 2,5 мМе/л. Т.е. отсутствие увеличения лютеинизирующего гормона на фоне стимуляции диферелином подтвердило органический характер задержки полового развития. Отдаленные результаты при катамнестическом обследовании данного пациента спустя 1 год показали отсутствие увеличения гормональных показателей и улучшение клинических данных. В связи с чем ребенку была назначена заместительная гормональная терапия.
Таким образом, приведенные примеры подтверждают, что заявленный способ позволяет результативно определить характер задержки полового развития у мальчиков пубертатного возраста с задержкой роста.