Производные 2-(пирано[3,2-c]хромен-5-ил)уксусной кислоты и способ их получения
DERIVATIVES OF 2-(PYRANO[3,2-C]CHROMEN-5-YL)ACETIC ACID AND METHOD FOR THEIR PREPARATION

Группа изобретений относится к области органической химии и химии красителей, а именно к ряду новых полифункциональных гетероциклических соединений - производным 2-(пирано[3,2-с]хромен-5-ил)уксусной кислоты Iа-ф, которые могут быть использованы в органическом синтезе как полупродукты и в биохимических исследованиях в качестве флуоресцентных красителей и зондов, и к способу их получения.
,
где:
В научно-технической литературе представлено сравнительно немного способов синтеза пирано[3,2-с]хроменов, не имеющих оксогруппы в положении 5. В основном они построены на (4+2)-циклоконденсации 3-формилхромонов II с СН-кислотными соединениями. Так, реакция 3-формилхромонов II с фенилуксусными кислотами III в присутствии ацетата калия и уксусного ангидрида приводит к образованию пирано[3,2-с]хроменов IV с выходами 73-83% [, М. A facile route to phenyl, phenylsylfanyl and phenylselanyl substituted pyrano[3,2-c]chromenes / M. , R. , P. , A. , H.M. El-Shaaer // Tetrahedron. - 2010. - Vol.66. - P. 1410-1419].
Также известно взаимодействие 3-формилхромонов II с тиазинами V при катализе пиридином (Ру) в среде тетрагидрофурана (THF) [Shutov, R.V. А study of the reactions of 2-aryl-4-hydroxy-6H-1,3-thiazin-6-ones with chromone-3-carboxaldehydes / R.V. Shutov, E.V. Kuklina, B.A. Ivin // Tetahedron Letters. - 2011. - Vol. 52. - P. 266-269]. Одним из продуктов в этой реации являются пирано[3,2-с]хромены VI, выделяемые с выходом 33-65%. Данный синтез осложняется образованием двух побочных продуктов - пирано[2,3-d][1,3]тиазинов и хромонилакриловых кислот.
Нами же предлагается использовать для рециклизации хромонов в пирано[3,2-с]хромены цианацетамид VII, который хорошо зарекомендовал себя как структурный блок для построения кумаринов за счет гладко протекающего присоединения O-нуклеофилов по нитрильной группе [Gyuris, М. Synthesis of 2-amino-3-cyano-4H-chromene-4-carboxamide derivatives by an isocyandide-based domino conjugate addition/O-trapping rearrangement sequence / M. Gyuris, R. , L.G. , G.K. , J. , I. Kanizsai // European Journal of Organic Chemistry. - 2010. - Vol. 2010. - P. 848-851].
Таким образом, задачей предлагаемой группы изобретений является создание ряда неописанных в литературе производных 2-(пирано[3,2-с]хромен-5-ил)уксусной кислоты Iа-ф.
Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение ряда новых полифункциональных гетероциклических соединений (Ia-ф), обладающих флуоресцентными свойствами; простой и эффективный способ их получения из электронодефицитных 3-винилхромонов VIIIa-ф и цианацетамида VII.
Согласно разработанному способу получения взаимодействие 3-винилхромонов VIIIa-ф и цианацетамида VII протекает в этаноле при мольном соотношении 1:1,5 соответственно при температуре 20°С и при катализе третичными аминами - триэтиламином (TEA) или основанием Хюнига (диизопропилэтиламин, DIPEA), применяемыми в количестве 1,5-7,5 эквивалентов.
По завершении реакции проводится очистка реакционной массы от побочно образующихся хромено[4,3-b]пиридинов подкислением уксусной кислотой [Chernov, N.M. A flexible synthetic approach to fluorescent chromeno[4,3-b]pyridines and pyrano[3,2-c]chromenes from electron-deficient 3-vinylchromones / N.M. Chernov, R.V. Shutov, N.Yu. Sipkina, M.N. Krivchun, I.P. Yakovlev // ChemPlusChem. - 2021. - Vol. 86. - P. 1256-1266]. Выделение индивидуальных продуктов Ia-ф затем выполняется путем закисления реакционной массы соляной кислотой с последующим кипячением реакционной массы для гидролиза промежуточно образующихся иминов пирано[3,2-с]хроменов. Выход соединений Ia-ф составляет 23-66%.
1
13
Разработанный способ получения производных 2-(пирано[3,2-с]хромен-5-ил)уксусной кислоты Ia-ф изучен и проверен в лабораторных условиях. Структура и чистота полученных продуктов установлены методами спектроскопии ЯМР Н, С и масс-спектрометрии высокого разрешения (HRMS-ESI). Изучение фотофизических свойств соединений Ia-ф показало их способность к флуоресценции в желто-зеленой области спектра (485-570 нм).
Предлагаемая группа изобретений проиллюстрирована примерами практического осуществления.
Пример 1. Получение этил-2-(3-карбамоил-2-оксо-9-хлор-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетата (Iа).
пл
6
H
3
2
3
2
6
C
2
3
2
3
2
17
14
6
1
13
+
Н
H
Смесь этил-3-(6-хлор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата VIIIa (556 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (303 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 415 мг (выход 57%) соединения Iа в виде желто-зеленого порошка с Т. 203-204°С. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 1.16 (t, J=7.0 Hz, 3Н, ССН), 2.92 (dd, J=8.0, 15.8 Hz, 1Н, H-2'a), 2.98 (dd, J=5.0, 15.8 Hz, 1H, H-2'b), 4.04-4.12 (m, 2H, CHC), 5.88 (dd, J=5.0, 8.0 Hz, 1H, H-5), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H, H-7), 7.50 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H, H-8), 7.57 (d, J=2.5 Hz, 1H, H-10), 7.88 (br. s, 1H, NH), 7.94 (br. s, 1H, NH), 8.39 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР C (100 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 14.45 (CHCH), 39.36 (С-2'), 60.81 (СНСН), 73.13 (С-5), 110.85 (С-4а), 116.78 (С-10а), 117.37 (С-3), 119.92 (С-7), 122.92 (С-10), 126.77 (С-9), 134.04 (С-8), 146.77 (С-4), 152.99 (С-10b), 153.48 (С-6а), 160.64 (CONH), 162.82 (С-2), 169.49 (С-1'). Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na] вычислено для CHClNO: 386.0402; найдено: 386.0408.
Пример 2. Получение этил-2-(3-карбамоил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетата (Iб).
пл
6
H
3
2
3
2
6
C
17
15
6
1
13
+
Смесь этил-3-(4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата VIIIб (488 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (303 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 315 мг (выход 48%) соединения 16 в виде желто-зеленого порошка с Т. 195-197°С. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3Н, СНСН), 2.90 (dd, J=8.2, 15.6 Hz, 1H, H-2'a), 2.96 (dd, J=4.9, 15.6 Hz, 1H, H-2'b), 4.03-4.12 (m, 2H, CHCH), 5.85 (dd, J=4.9, 8.2 Hz, 1H, H-5), 6.97 (d, J=8.3 Hz, 1H, H-7), 7.14 (pseudo t, J=7.6 Hz, 1H, H-9), 7.48 (pseudo t, J=8.0 Hz, 1H, H-8), 7.65 (d, J=7.7 Hz, 1H, H-10), 7.84 (br. s, 1H, NH), 7.96 (br. s, 1H, NH), 8.39 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР C (100 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 14.46, 39.37, 60.77, 72.80, 110.27, 115.36, 116.36, 117.96, 123.04, 123.88, 134.80, 147.04, 154.60, 154.88, 161.04, 163.03, 169.58. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na] вычислено для CHNO: 352.0792; найдено: 352.0801.
Пример 3. Получение этил-2-(3-карбамоил-9-метил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетата (Iв).
пл
6
Н
3
2
3
3
2
6
C
18
17
6
1
13
+
Смесь этил-3-(6-метил-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата VIIIв (516 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (1.52 г, 15 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (1 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (1,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 365 мг (выход 53%) соединения Iв виде желто-зеленого порошка с Т. 210-211°С. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3Н, СНСН), 2.31 (s, 3Н, СН), 2.88 (dd, J=8.1, 15.6 Hz, 1Н, H-2'a), 2.94 (dd, J=5.0, 15.6 Hz, 1Н, H-2'b), 4.03-4.12 (m, 2H, CHCH), 5.80 (dd, J=5.0, 8.1 Hz, 1H, H-5), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 1H, H-7), 7.29 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H, H-8), 7.46 (d, J=2.2 Hz, 1H, H-10), 7.88 (br. d, J=2.5 Hz, 1H, NH), 7.94 (br. d, J=2.5 Hz, 1H, NH), 8.38 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР C (100 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 14.48, 20.53, 39.35, 60.75, 72.67, 110.34, 115.10, 116.11, 117.84, 123.68, 132.23, 135.50, 147.07, 152.82, 154.84, 161.08, 163.05, 169.61. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na] вычислено для CHNO: 366.0948; найдено: 366.0947.
Пример 4. Получение этил-2-(9-бром-3-карбамоил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетата (Iг).
пл
6
H
3
2
6
C
17
14
6
1
13
+
Смесь этил-3-(6-бром-4-оксо-4//-хромен-3-ил)акрилата VIIIг (646 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (303 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 495 мг (выход 61%) соединения Iг в виде желто-зеленого порошка с Т. 226-228°С. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3Н, СНСН), 2.92 (dd, J=8.0, 15.8 Hz, 1H, H-2'a), 2.97 (dd, J=5.0, 15.8 Hz, 1H, H-2'b), 4.03-4.12 (m, 2H, СН3СН2), 5.89 (dd, J=5.0, 8.0 Hz, 1H, H-5), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 1H, H-7), 7.63 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H, H-8), 7.70 (d, J=2.5 Hz, 1H, H-10), 7.88 (br. s, 1H, NH), 7.94 (br. s, 1H, NH), 8.40 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР C (100 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 14.46, 39.35, 60.81, 73.11, 110.83, 114.26, 117.28, 117.37, 120.29, 125.79, 136.89, 146.81, 152.89, 153.92, 160.65, 162.83, 169.50. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na] вычислено для CHBrNO: 429.9897; найдено: 429.9894.
Пример 5. Получение этил-2-(3-карбамоил-2-оксо-9-фтор-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетата (Iд).
пл
6
H
3
2
3
2
HF
HF
HF
6
C
CF
CF
CF
CF
CF
CF
CF
17
14
6
1
13
2
3
3
2
4
4
1
+
Смесь этил-3-(6-фтор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата VIIIд (524 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и DIPEA (388 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 410 мг (выход 59%) соединения Iд в виде желто-зеленого порошка с Т. 208-210°С. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3Н, СНСН), 2.90 (dd, J=8.0, 15.6 Hz, 1H, H-2'a), 2.96 (dd, J=5.0, 15.6 Hz, 1H, H-2'b), 4.04-4.12 (m, 2H, CHCH), 5.84 (dd, J=5.0, 8.0 Hz, 1H, H-5), 7.00 (dd, J=9.0 Hz, J=4.4 Hz, 1H, H-7), 7.34 (pseudotd, J=3.1, 8.8 Hz, J=8.8 Hz, 1H, H-8), 7.40 (dd, J=3.1 Hz, J=8.3 Hz, 1H, H-10), 7.87 (br. s, 1H, NH), 7.94 (br. s, 1H, NH), 8.40 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР C (100 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 14.46, 39.48, 60.79, 72.94, 109.81 (d, J=25.7 Hz), 111.00, 116.29 (d, J=8.8 Hz), 117.25, 119.75 (d, J=8.1 Hz), 121.35 (d, J=24.2 Hz), 146.79, 150.94 (d, J=2.2 Hz), 153.45 (d, J=2.2 Hz), 157.55 (d, J=239.2 Hz), 160.73, 162.86, 169.55. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na] вычислено для CHFNO: 370.0697; найдено: 370.0699.
Пример 6. Получение этил-2-(3-карбамоил-9-нитро-2-оксо-2,5-дигидропирано [3,2-с]хромен-5-ил)ацетата (Iе).
пл
6
H
3
2
3
2
6
C
17
14
2
8
1
13
+
Смесь этил-3-(6-нитро-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата VIIIe (578 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (303 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 195 мг (выход 26%) соединения Iе в виде желто-зеленого порошка с Т. 216-217°С. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 1.15 (t, J=7.1 Hz, 3Н, СНСН), 2.99 (dd, J=8.0, 16.0 Hz, 1Н, H-2'a), 3.06 (dd, J=4.5, 16.0 Hz, 1H, H-2'b), 4.04-4.11 (m, 2H, CHCH), 6.05 (dd, J=4.5, 8.0 Hz, 1H, H-5), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 1H, H-7), 7.92 (br. s, 1H, NH), 7.94 (br. s, 1H, NH), 8.29 (m, 2H, H-8, H-10), 8.42 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР C (100 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 14.43, 40.30, 60.90, 74.33, 110.98, 115.33, 118.30, 118.94, 119.16, 129.43, 142.39, 146.49, 151.87, 159.60, 160.33, 162.63, 169.35. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na] вычислено для CHNO: 397.0642; найдено: 397.0628.
Пример 7. Получение этил-2-(3-карбамоил-9-метокси-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетата (Iж).
пл
6
H
3
2
3
3
2
6
C
18
17
7
1
13
+
Смесь этил-3-(6-метокси-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата VIIIж (548 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (1,52 г, 15 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (1 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (1,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 345 мг (выход 48%) соединения Iж в виде желтого порошка с Т. 194-196°С. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3Н, СНСН), 2.88 (dd, J=8.2, 15.6 Hz, 1H, H-2'a), 2.93 (dd, J=5.3, 15.6 Hz, 1H, H-2'b), 3.81 (s, 3Н, CHO), 4.05-4.13 (m, 2H, CHCH), 5.79 (dd, J=5.3, 8.2 Hz, 1H, H-5), 6.93 (d, J=9.0 Hz, 1H, H-7), 7.09 (m, 2H, H-8, H-10), 7.85 (br. s, 1H, NH), 7.95 (br. s, 1H, NH), 8.39 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР C (100 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 14.49, 40.07, 56.19, 60.76, 72.62, 106.70, 110.77, 115.74, 116.36, 119.28, 121.71, 147.00, 148.80, 154.62, 154.87, 161.03, 163.02, 169.62. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na] вычислено для CHNO: 382.0897; найдено: 382.0904.
Пример 8. Получение этил-2-(3-карбамоил-8-метил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетата (Iз).
пл
6
H
3
2
3
3
2
6
C
18
17
6
1
13
+
Смесь этил-3-(7-метил-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата VIIIз (516 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (303 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 370 мг (выход 54%) соединения Iз в виде желто-зеленого порошка с Т. 223-225°С. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3Н, СНСН), 2.33 (s, 3Н, СН), 2.88 (dd, J=8.2, 15.6 Hz, 1Н, H-2'a), 2.95 (dd, J=5.0, 15.6 Hz, 1Н, H-2'b), 4.04-4.12 (m, 2Н, CHCH), 5.82 (dd, J=5.0, 8.2 Hz, 1Н, Н-5), 6.82 (s, 1Н, Н-7), 6.97 (d, J=8.0 Hz, 1Н, Н-8), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1Н, Н-10), 7.81 (br. s, 1H, NH), 7.95 (br. s, 1Н, NH), 8.37 (s, 1Н, Н-4). Спектр ЯМР С (100 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 14.47, 21.83, 40.62, 60.77, 72.84, 109.55, 112.79, 115.55, 118.23, 123.76, 124.04, 145.94, 147.10, 155.00, 155.13, 161.12, 163.12, 169.59. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na] вычислено для CHNO: 366.0948; найдено: 366.0959.
Пример 9. Получение этил-2-(3-карбамоил-8-метокси-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетата (Iи).
пл
6
H
3
2
3
3
2
6
C
18
17
7
1
13
+
Смесь этил-3-(7-метокси-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата VIIIи (548 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (303 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 400 мг (выход 56%) соединения Iи в виде желтого порошка с Т. 199-200°С. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3Н, СНСН), 2.90 (dd, J=8.0, 15.6 Hz, 1H, H-2'a), 2.95 (dd, J=5.0, 15.6 Hz, 1H, H-2'b), 3.82 (s, 3Н, CHO), 4.05-4.13 (m, 2H, CHCH), 5.83 (dd, J=5.0, 8.0 Hz, 1H, H-5), 6.55 (d, J=2.1 Hz, 1H, H-7), 6.73 (dd, J=2.1, 8.8 Hz, 1H, H-8), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H, H-10), 7.77 (br. d, J=2.5 Hz, 1H, NH), 7.93 (br. d, J=2.5 Hz, 1H, NH), 8.35 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР C (100 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 14.48, 40.61, 56.33, 60.77, 73.24, 102.80, 108.12, 108.29, 110.25, 114.17, 125.49, 147.12, 155.66, 157.15, 161.24, 163.27, 165.04, 169.58. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na] вычислено для CHNO: 382.0897; найдено: 382.0887.
Пример 10. Получение этил-2-(8-гидрокси-3-карбамоил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетата (Iк).
пл
6
H
3
2
3
2
6
C
17
15
7
1
13
+
Смесь этил-3-(7-гидрокси-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата VIIIк (520 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (303 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 360 мг (выход 52%) соединения Iк в виде желтого порошка с Т. 221-223°С. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 1.17 (t, J=7.0 Hz, 3Н, СНСН), 2.84-2.95 (m, 2Н, Н-2), 4.06-4.10 (m, 2Н, СНСН), 5.77 (pseudot, J=5.3 Hz, 1Н, H-5), 6.32 (s, 1H, H-7), 6.57 (d, J=8.5 Hz, 1H, H-8), 7.51 (d, J=8.5 Hz, 1H, H-10), 7.72 (br. s, 1H, NH), 7.93 (br. s, 1H, NH), 8.33 (s, 1H, H-4), 10.65 (br. s, 1H, ОН). Спектр ЯМР C (100 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 14.47, 40.58, 60.76, 73.09, 104.15, 107.03, 107.62, 111.45, 113.34, 125.85, 147.15, 156.25, 157.23, 161.35, 163.41, 164.15, 169.62. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na] вычислено для CHNO: 368.0741; найдено: 368.0744.
Пример 11. Получение этил-2-(3-карбамоил-2,9-диметил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетата (Iл).
пл
6
H
3
2
3
3
3
2
6
C
19
19
6
1
13
+
Смесь этил-3-(6,7-диметил-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата VIIIл (544 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (1,52 г, 15 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (1 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (1,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 385 мг (выход 54%) соединения Iл в виде желто-зеленого порошка с Т. 234-236°С. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d;): δ (м.д.) 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3Н, СНСН), 2.22 (s, 3Н, СН), 2.24 (s, 3Н, СН), 2.86 (dd, J=8.3, 15.6 Hz, 1Н, H-2'a), 2.92 (dd, J=5.0, 15.6 Hz, 1H, H-2'b), 4.04-4.12 (m, 2H, CHCH, 5.78 (dd, J=5.0, 8.3 Hz, 1H, H-5), 6.80 (s, 1H, H-7), 7.41 (s, 1H, H-10), 7.80 (br. s, 1H, NH), 7.94 (br. s, 1H, NH), 8.36 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР C (100 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 14.49, 18.91, 20.37, 39.64, 60.74, 72.69, 109.59, 112.79, 115.24, 118.75, 123.95, 131.37, 144.88, 147.12, 153.17, 155.37, 161.19, 163.15, 169.61. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na] вычислено для CHNO: 380.1105; найдено: 380.1102.
Пример 12. Получение этил-2-(3-карбамоил-2-оксо-8,9-дифтор-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетата (Iм).
пл
6
H
3
2
3
2
HF
HF
6
C
CF
CF
CF
CF
CF
CF
17
13
2
6
1
13
+
Смесь этил-3-(6,7-дифтор-4-оксо-4Я-хромен-3-ил)акрилата VIIIм (560 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и DIPEA (388 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 380 мг (выход 52%) соединения Iм в виде желто-зеленого порошка с Т. 198-199°С. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3Н, СНСН), 2.96 (m, 2Н, Н-2), 4.05-4.12 (т, 2Н, СНСН), 5.90 (dd, J=5.4, 7.5 Hz, 1Н, Н-5), 7.22 (dd, J=6.6, 11.3 Hz, 1H, H-7), 7.70 (pseudot, J=9.2 Hz, 1H, H-10), 7.86 (br. s, 1H, NH), 7.93 (br. s, 1H, NH), 8.39 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР C (100 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 14.45, 40.60, 60.85, 73.45, 107.92 (d, J=21.3 Hz), 110.22, 112.12 (dd, J=2.9, 6.8 Hz), 112.30 (d, J=21.3 Hz), 116.99, 145.80 (dd, J=13.9, 241.4 Hz), 146.84, 151.85 (dd, J=2.2, 11.7 Hz), 152.96, 153.09 (dd, J=13.9, 253.8 Hz), 160.66, 162.85, 169.46. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na] вычислено для CHFNO: 388.0603; найдено: 388.0597.
Пример 13. Получение этил-2-(7-бром-3-карбамоил-9-метил-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетата (Iн).
пл
6
H
3
2
3
3
2
6
C
18
16
6
1
13
+
Смесь этил-3-(8-бром-6-метил-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата VIIIн (674 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (303 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 480 мг (выход 57%) соединения Iн в виде желто-зеленого порошка с Т. 235-237°С. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3Н, СНСН), 2.31 (s, 3Н, СН), 2.84 (dd, J=9.3, 15.5 Hz, 1Н, H-2'a), 2.96 (dd, J=3.8, 15.5 Hz, 1H, H-2'b), 4.07-4.11 (m, 2H, CHCH), 5.94 (dd, J=3.8, 9.3 Hz, 1H, H-5), 7.45 (s, 1H, H-8), 7.58 (s, 1H, H-10), 7.86 (br. s, 1H, NH), 7.94 (br. s, 1H, NH), 8.40 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР C (100 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 14.53, 20.18, 39.36, 60.93, 73.62, 110.74, 110.93, 116.57, 117.06, 123.30, 133.77, 137.70, 146.80, 148.95, 153.68, 160.84, 162.86, 169.33. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na] вычислено для CHBrNO: 444.0053; найдено: 444.0068.
Пример 14. Получение этил-2-(3-карбамоил-9-метил-7-нитро-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетата (Iо).
пл
6
H
3
2
3
3
2
6
C
18
16
2
8
1
13
+
Смесь этил-3-(6-метил-8-нитро-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата VIIIo (606 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (303 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 180 мг (выход 23%) соединения Iо в виде желто-зеленого порошка с Т. 242-244°С. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-δ): δ (м.д.) 1.15 (t, J=7.1 Hz, 3Н, СНСН), 2.39 (s, 3Н, СН), 2.90 (dd, J=9.3, 15.6 Hz, 1Н, H-2'a), 3.00 (dd, J=4.2, 15.6 Hz, 1H, H-2'b), 4.05 (q, J=7.1 Hz, 2H, CHCH), 6.03 (dd, J=4.2, 9.3 Hz, 1H, H-5), 7.79 (s, 1H, H-8), 7.90 (br. s, 1H, NH), 7.94 (br. s, 1H, NH), 8.22 (s, 1H, H-10), 8.43 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР C (100 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 14.34, 20.16, 40.61,60.90, 74.17, 111.15, 117.65, 117.99, 128.74, 129.12, 132.72, 139.26, 145.50, 146.60, 152.37, 160,54, 162.73, 169.18. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na] вычислено для CHNO: 411.0799; найдено: 411.0805.
Пример 15. Получение этил-2-(9-бром-3-карбамоил-8-метокси-2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)ацетата (Iп).
пл
6
H
3
2
3
3
2
6
C
18
16
7
1
13
+
Смесь этил-3-(6-бром-6-метокси-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата VIIIп (674 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (303 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 505 мг (выход 58%) соединения Iп в виде желтого порошка с Т. 252-253°С. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3Н, СНСН), 2.94 (dd, J=7.6, 15.8 Hz, 1Н, H-2'a), 2.98 (dd, J=5.3, 15.8 Hz, 1H, H-2'b), 3.91 (s, 3H, CHO), 4.06-4.14 (m, 2H, CHCH), 5.88 (dd, J=5.3, 7.6 Hz, 1H, H-5), 6.77 (s, 1H, H-7), 7.73 (s, 1H, H-10), 7.80 (br. d, J=2.2 Hz, 1H, NH), 7.92 (br. d, J=2.2 Hz, 1H, NH), 8.37 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР C (100 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 14.49, 39.70, 57.60, 60.82, 73.55, 102.58, 104.49, 108.48, 109.29, 115.09, 127.28, 147.02, 154.19, 156.55, 160.49, 160.92, 163.10, 169.53. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na] вычислено для CHBrNO: 460.0002; найдено: 460.0013.
Пример 16. Получение этил-2-(3-карбамоил-2-оксо-3,12-дигидробензо[h]пирано[3,2-с]хромен-12-ил)ацетата (Iр).
пл
6
H
3
2
3
2
6
C
21
17
6
1
13
+
Смесь этил-3-(4-оксо-4H-бензо[h]хромен-3-ил)акрилата VIIIp (589 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (303 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 500 мг (выход 66%) соединения Iр в виде желтого порошка с Т. 257-259°С. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 1.10 (t, J=7.0 Hz, 3Н, СНСН), 2.98 (dd, J=8.3, 15.6 Hz, 1H, H-2'a), 3.03 (dd, J=5.1, 15.6 Hz, 1H, H-2'b), 4.04-4.12 (m, 2H, CHCH), 6.15 (dd, J=5.1, 8.3 Hz, 1H, H-12), 7.60-7.73 (m, 4H, H-6-9), 7.94 (br. s, 1H, NH), 7.98 (m, 2H, H-10, NH), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 1H, H-5), 8.47 (s, 1H, H-1). Спектр ЯМР C (100 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 14.46, 40.46, 60.82, 73.81, 109.07. 109.97, 115.36, 119.32, 122.67, 122.68, 124.40, 127.43, 128.65, 129.75, 136.42, 147.05, 152.15, 155.69, 161.26, 163.20, 169.55. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na] вычислено для CHNO: 402.0948; найдено: 402.0949.
Пример 17. Получение 2-(3-карбамоил-2-оксо-9-хлор-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-5-ил)уксусной кислоты (Iс).
пл
6
H
6
C
15
10
6
1
13
+
Смесь 3-(6-хлор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акриловой кислоты VIIIc (501 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (303 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 230 мг (выход 34%) соединения Iс в виде желто-зеленого порошка с Т. 275-277°С. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 2.84 (dd, J=8.0, 16.0 Hz, 1Н, H-2'a), 2.90 (dd, J=5.1, 16.0 Hz, 1H, H-2'b), 5.85 (dd, J=5.1, 8.0 Hz, 1H, H-5), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 1H, H-7), 7.52 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H, H-8), 7.60 (d, J=2.5 Hz, 1H, H-10), 7.89 (br. s, 1H, NH), 7.95 (br. s, 1H, NH), 8.38 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР C (100 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 40.59, 73.28, 111.11, 116.90, 117.34, 119.98, 122.98, 126.71, 134.04, 146.83, 153.01, 153.62, 160.70, 162.88, 171.02. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na] вычислено для CHClNO: 358.0089; найдено: 358.0102.
Пример 18. Получение 5-(2-амино-2-оксоэтил)-2-оксо-9-хлор-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-3-карбоксамида (Iт).
пл
6
H
6
C
15
11
2
5
1
13
+
Смесь 3-(6-хлор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акриламида VIIIт (500 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (303 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 420 мг (выход 63%) соединения Iт в виде желто-зеленого порошка с Т. 314-316°С. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 2.64 (dd, J=5.8, 14.7 Hz, 1Н, H-2'a), 2.70 (dd, J=7.8, 14.7 Hz, 1H, H-2'b), 5.80 (dd, J=5.8, 7.8 Hz, 1H, H-5), 7.03 (m, 2H, H-7, NH), 7.41 (br. s, 1H, NH), 7.52 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H, H-8), 7.60 (d, J=2.5 Hz, 1H, H-10), 7.87 (br. s, 1H, NH), 7.95 (br. s, 1H, NH), 8.31 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР C (100 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 40.86, 73.83, 111.55, 116.91, 117.27, 120.13, 122.88, 126.64, 134.01, 146.83, 152.84, 153.79, 160.76, 162.87, 170.17. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na] вычислено для CHClNO: 357.0249; найдено: 357.0248.
Пример 19. Получение 5-(2-диэтиламиноамино-2-оксоэтил)-2-оксо-9-хлор-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-3-карбоксамида (Iу).
пл
6
H
3
2
3
2
6
C
19
19
2
5
1
13
+
Смесь N,N-диэтил-3 -(6-хлор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акриламида VIIIy (612 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (303 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 345 мг (выход 44%) соединения Iу в виде желто-зеленого порошка с Т. 231-233°С. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 0.98 (t, J=7.0 Hz, 6Н, СНСН), 2.90 (dd, J=5.9, 15.9 Hz, 1H, H-2'a), 3.00 (dd, J=6.9, 15.9 Hz, 1H, H-2'b), 3.13-3.31 (m, 4H, CHCH), 5.91 (pseudot, J=6.5 Hz, 1H, H-5), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H, H-7), 7.51 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H, H-8), 7.60 (d, J=2.5 Hz, 1H, H-10), 7.85 (br. d, J=2.1 Hz, 1H, NH), 7.95 (br. d, J=2.1 Hz, 1H, NH), 8.36 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР C (100 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 13.39, 14.69, 37.98, 41.86, 73.86, 111.67, 116.92, 117.09, 119.88, 122.94, 126.55, 133.95, 147.31, 152.93, 153.93, 160.75, 162.88, 167.40. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na] вычислено для CHClNO: 413.0875; найдено: 413.0882.
Пример 20. Получение 2-оксо-9-хлор-5-(цианметил)-2,5-дигидропирано[3,2-с]хромен-3-карбоксамида (Iф).
пл
6
H
6
C
15
9
2
4
1
13
+
Смесь 3-(6-хлор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилонитрила VIIIф (463 мг, 2 ммоль), цианацетамида VII (252 мг, 3 ммоль) и TEA (303 мг, 3 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 20°С в течение суток. Затем реакционную массу подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,5 мл), отфильтровывают выпавший осадок побочного продукта. К фильтрату добавляют соляную кислоту (0,5 мл), кипятят реакционную массу полчаса и охлаждают. Далее отфильтровывают выпавший осадок продукта, промывают этанолом и сушат. Получают 290 мг (выход 46%) соединения Iф в виде желто-зеленого порошка с Т. 279-281°С. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 3.22 (dd, J=4.4, 17.3 Hz, 1Н, H-2'a), 3.32 (dd, J=7.3, 17.3 Hz, 1H, H-2'b), 5.90 (dd, J=4.4, 7.3 Hz, 1H, H-5), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H, H-7), 7.56 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H, H-8), 7.62 (d, J=2.5 Hz, 1H, H-10), 7.91 (br. s, 1H, NH), 7.94 (br. s, 1H, NH), 8.43 (s, 1H, H-4). Спектр ЯМР C (100 МГц, ДМСО-d): δ (м.д.) 23.77, 72.02, 109.61, 116.66, 117.71, 117.74, 119.95, 123.04, 127.19, 134.31, 146.40, 153.07, 153.30, 160.47, 162.74. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [M+Na] вычислено для CHClNO: 339.0143; найдено: 339.0139.
Пример 21. Флуоресцентные свойства производных 2-(пирано[3,2-с]хромен-5-ил)уксусной кислоты (Iа-ф).
-4
abs
em
Спектры флуоресценции растворов исследуемых соединений Iа-ф зарегистрированы на спектрофлуориметре BMG Labtech CLARIOstar. Растворы веществ Ia-ф были приготовлены в этаноле в концентрации 10 моль/л. Длины волн максимумов поглощения (λ) и эмиссии (λ) представлены в таблице 1. Сдвиг Стокса (Δλ) рассчитан по формуле (1):
Из полученных данных следует, что синтезированные пирано[3,2-с]хромены Ia-ф флуоресцируют в желто-зеленой области спектра (485-570 нм) со стоксовым сдвигом 78-148 нм, что делает данные соединения пригодными для применения в качестве флуоресцентных красителей и/или зондов в биохимических исследованиях.