ЖИДКИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ КОНЪЮГАТОВ PTH

1. Жидкий фармацевтический состав, где фармацевтический состав содержит конъюгат PTH, буферный агент, агент, регулирующий изотоничность, консервант и необязательно антиоксидант, и где конъюгат РТН содержит фрагмент РТН, который ковалентно и обратимо конъюгирован с растворимым в воде носителем.
2. Жидкий фармацевтический состав по п. 1, где буферный агент выбран из группы, состоящей из янтарной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, уксусной кислоты, глутаминовой кислоты, фумаровой кислоты аспарагиновой кислоты, глутаровой кислоты, фосфорной кислоты, гистидина, глюконовой кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты и их смесей.
3. Жидкий фармацевтический состав по п. 1, где буферный агент выбран из группы, состоящей из янтарной кислоты, молочной кислоты, уксусной кислоты, глутаминовой кислоты, фумаровой кислоты аспарагиновой кислоты, глутаровой кислоты, фосфорной кислоты, гистидина, глюконовой кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты и их смесей.
4. Жидкий фармацевтический состав по п. 1, где буферный агент представляет собой янтарную кислоту.
5. Жидкий фармацевтический состав по п. 1, где агент, регулирующий изотоничность, выбран из группы, состоящей из маннита, трегалозы, сахарозы, раффинозы, желатина, лактозы, двухосновного фосфата кальция, сорбита, ксилита, глицина, гистидина, этанола, гидроксиэтилкрахмала, хлорида калия, хлорида натрия, декстрозы, декстрана, пропиленгликоля и их смесей.
6. Жидкий фармацевтический состав по п. 1, где агентом, регулирующим изотоничность, является маннит.
7. Жидкий фармацевтический состав по п. 1, где консервант выбран из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, бензойной кислоты, фенола, метилпарабена, этилпарабена, пропилпарабена, бутилпарабена, сорбата калия, хлорбутанола, бензилового спирта, нитрата фенилртути, тимеросала, сорбиновой кислоты, сорбата калия, хлоркрезола, бензалкония хлорида, 2-этоксиэтанола, хлоргексидина, хлорбутанола, фенилэтилового спирта, ацетата фенилртути и их смесей.
8. Жидкий фармацевтический состав по п. 1, где консервантом является м-крезол.
9. Жидкий фармацевтический состав по п. 1, где антиоксидант выбран из группы, состоящей из метионина, бутилгидрокситолуола, бутилгидроксианизола, токоферола, пропилгаллата, аскорбиновой кислоты, бисульфита натрия, этилендиаминтетрауксусной кислоты, цистеина, глутатиона, монотиоглицерина, поли(этиленимина), витамина Е, эктоина, морина и их смесей.
10. Жидкий фармацевтический состав по п. 1, где антиоксидантом является метионин.
11. Жидкий фармацевтический состав по п. 1, где фармацевтический состав дополнительно содержит рН-регулирующий агент.
12. Жидкий фармацевтический состав по п. 1, где фрагмент РТН имеет последовательность SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 107, SEQ ID NO: 108, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 112, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 114 или SEQ ID NO: 115.
13. Жидкий фармацевтический состав по п. 1, где фрагмент РТН имеет последовательность SEQ ID NO: 51.
14. Жидкий фармацевтический состав по п. 1, где растворимый в воде носитель содержит полимер.
15. Жидкий фармацевтический состав по п. 14, где полимер выбран из группы, состоящей из 2-метакрилоил-оксиэтила фосфоилхолинов, поли(акриловых кислот), поли(акрилатов), поли(акриламидов), поли(алкилокси) полимеров, поли(амидов), поли(амидоаминов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(аспартамидов), поли(масляных кислот), поли(гликолевых кислот), полибутилентерефталатов, поли(капролактонов), поли(карбонатов), поли(цианоакрилатов), поли(диметилакриламидов), поли(сложных эфиров), поли(этиленов), поли(этиленгликолей), поли(этиленоксидов), поли(этилфосфатов), поли(этилоксазолинов), поли(гликолевых кислот), поли(гидроксиэтилакрилатов), поли(гидроксиэтил-оксазолинов), поли(гидроксиметакрилатов), поли(гидроксипропилметакриламидов), поли(гидроксипропилметакрилатов), поли(гидроксипропилоксазолинов), поли(иминокарбонатов), поли(молочных кислот), поли(сополимеров молочных и гликолевых кислот), поли(метакриламидов), поли(метакрилатов), поли(метилоксазолинов), поли(органофосфазенов), поли(ортосложных эфиров), поли(оксазолинов), поли(пропиленгликолей), поли(силоксанов), поли(уретанов), поли(виниловых спиртов), поли(виниламинов), поли(винилметиловых простых эфиров), поли(винилпирролидонов), силиконов, целлюлоз, карбо метил целлюлоз, гидроксипропил метилцеллюлоз, хитинов, хитозанов, декстранов, декстринов, желатинов, гиалуроновых кислот и производных, функционализированных гиалуроновых кислот, маннанов, пектинов, рамногалактуронанов, крахмалов, гидроксиалкил крахмалов, гидроксиэтил крахмалов и других полимеров на основе углеводов, ксиланов и их сополимеров.
16. Жидкий фармацевтический состав по п. 1, где фармацевтический состав содержит конъюгат РТН, янтарную кислоту, маннит, м-крезол и необязательно антиоксидант.
17. Жидкий фармацевтический состав по п. 1, где фармацевтический состав содержит
конъюгат РТН, в котором фрагмент РТН 0.05-5.0 мг/мл
янтарную кислоту 0.25-24 мг/мл
D-маннит 10-200 мг/мл
м-крезол 1-10 мг/мл,
и где значение рН лежит в интервале от 3.0 до 6.0.
18. Жидкий фармацевтический состав по п. 1, где фармацевтический состав содержит
конъюгат РТН, в котором фрагмент РТН 0.1-5.0 мг/мл
янтарную кислоту 0.25-24 мг/мл
D-маннит 10-200 мг/мл
м-крезол 1-10 мг/мл, и
где значение рН лежит в интервале от 3.0 до 6.0.
19. Жидкий фармацевтический состав по п. 1, где конъюгат РТН имеет формулу (Ia) или (Ib):
где
-D представляет собой фрагмент РТН,
1
-L- представляет собой обратимый линкерный фрагмент, соединенный с фрагментом РТН-D через функциональную группу РТН,
2
-L- представляет собой простую химическую связь или спейсерный фрагмент,
-Z представляет собой растворимый в воде фрагмент-носитель,
х представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 и 16, и
y представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4 и 5.
20. Жидкий фармацевтический состав по п. 19, где х формулы (Ia) представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 6 и 8.
21. Жидкий фармацевтический состав по п. 19, где у формулы (Ib) представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 2, 3, 4 и 5.
22. Жидкий фармацевтический состав по п. 19 или 20, где конъюгат РТН имеет формулу (Ia), и х представляет собой 1.
1
23. Жидкий фармацевтический состав по п. 19, где -D соединен с -L- через азот посредством образования амидной связи.
1
24. Жидкий фармацевтический состав по п. 19, где -L- непосредственно конъюгирован с N-концевой аминной функциональной группой -D.
2
25. Жидкий фармацевтический состав по п. 19, где -L- представляет собой спейсерный фрагмент.
2
26. Жидкий фармацевтический состав по п. 19, где -L- имеет молекулярную массу в интервале от 14 г/моль до 750 г/моль.
2
27. Жидкий фармацевтический состав по п. 19, где -L- имеет длину цепи от 1 до 20 атомов.
2
28. Жидкий фармацевтический состав по п. 19, где -L- имеет формулу (i):
где
1
пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к -L-,
неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к -Z,
n выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 и 18, и
где фрагмент формулы (i) необязательно дополнительно замещен.
29. Жидкий фармацевтический состав по п. 28, где n выбран из группы, состоящей из 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 9.
8-24
30. Жидкий фармацевтический состав по п. 19, где -Z содержит C алкил или полимер.
31. Жидкий фармацевтический состав по п. 19, где -Z содержит полимер.
32. Жидкий фармацевтический состав по п. 19, где -Z содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из 2-метакрилоил-оксиэтила фосфоилхолинов, поли(акриловых кислот), поли(акрилатов), поли(акриламидов), поли(алкилокси) полимеров, поли(амидов), поли(амидоаминов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(аспартамидов), поли(масляных кислот), поли(гликолевых кислот), полибутилентерефталатов, поли(капролактонов), поли(карбонатов), поли(цианоакрилатов), поли(диметилакриламидов), поли(сложных эфиров), поли(этиленов), поли(этиленгликолей), поли(этиленоксидов), поли(этилфосфатов), поли(этилоксазолинов), поли(гликолевых кислот), поли(гидроксиэтилакрилатов), поли(гидроксиэтил-оксазолинов), поли(гидроксиметакрилатов), поли(гидроксипропилметакриламидов), поли(гидроксипропилметакрилатов), поли(гидроксипропилоксазолинов), поли(иминокарбонатов), поли(молочных кислот), поли(сополимеров молочных и гликолевых кислот), поли(метакриламидов), поли(метакрилатов), поли(метилоксазолинов), поли(органофосфазенов), поли(ортосложных эфиров), поли(оксазолинов), поли(пропиленгликолей), поли(силоксанов), поли(уретанов), поли(виниловых спиртов), поли(виниламинов), поли(винилметиловых простых эфиров), поли(винилпирролидонов), силиконов, целлюлоз, карбо метил целлюлоз, гидроксипропил метилцеллюлоз, хитинов, хитозанов, декстранов, декстринов, желатинов, гиалуроновых кислот и производных, функционализированных гиалуроновых кислот, маннанов, пектинов, рамногалактуронанов, крахмалов, гидроксиалкил крахмалов, гидроксиэтил крахмалов и других полимеров на основе углеводов, ксиланов и их сополимер.
33. Жидкий фармацевтический состав по п. 19, где -Z имеет молекулярную массу в интервале от 5 до 200 кДа.
34. Жидкий фармацевтический состав по п. 19, где -Z содержит фрагмент:
35. Способ получения жидкого фармацевтического состава по п. 1, где способ включает стадии
(i) смешивание конъюгата РТН с по меньшей мере буферным агентом, агентом, регулирующим изотоничность, консервантом и необязательно антиоксидантом,
(ii) доведение значения рН смеси согласно стадии (i),
(iii) необязательно фильтрация смеси согласно стадии (ii),
(iv) перенос количеств смеси согласно стадии (ii) или (iii), эквивалентных желаемому числу доз в контейнер,
(v) герметизация контейнера, и
где порядок стадий (ii) и (iii) необязательно может быть обратным.
36 Способ получения жидкого фармацевтического состава по п. 1, где способ включает стадии
(i) смешивание конъюгата РТН с по меньшей мере янтарной кислотой, маннитом, м-крезолом и необязательно антиоксидантом,
(ii) доведение значения рН смеси согласно стадии (i),
(iii) необязательно, фильтрация смеси согласно стадии (ii),
(iv) перенос количеств смеси согласно стадии (ii) или (iii), эквивалентных желаемому числу доз в контейнер,
(v) герметизация контейнера, и
где порядок стадий (ii) и (iii) необязательно может быть обратным.
37. Способ получения по п. 35 или 36, где порядок стадий (ii) и (iii) не изменяют на обратный.
38. Способ получения по п. 36, где конъюгат РТН на стадии (i) смешивают с янтарной кислотой, маннитом, м-крезолом и необязательно антиоксидантом.
39. Применение жидкого фармацевтического состава по п. 1 в качестве лекарственного средства.
40. Применение жидкого фармацевтического состава по п. 1 для получения лекарственного средства для лечения, контроля, отсрочки или предупреждения одного или нескольких заболеваний, которые можно лечить, контролировать, отсрочить или предупредить с помощью РТН.
41. Применение по п. 40, где заболевание выбрано из группы, состоящей из гипопаратиреоидизма, гиперфосфатемии, остеопороза, восстановления перелома, размягчения костей, размягчения костей и остеопороза у пациентов с гипофосфатазией, вызванного стероидами остеопороза, мужского остеопороза, артрита, остеоартрита, незавершенного остеогенеза, фиброзной дисплазии, ревматоидного артрита, болезни Паджета, гуморальной гиперкальцемии, ассоциированной с злокачественным новообразованием, нарушения остеогенеза, периодонтита, перелома костей, алопеции, вызванной химиотерапией алопеции и тромбоцитопении, хронического периодонтита, остеонекроза челюсти и плохо заживающих переломов из-за мутаций гена ALPL.
42. Применение по п. 40 или 41, где заболеванием является гипопаратиреоидизм.