ЭТИЛ-2-АМИНО-7,7-ДИМЕТИЛ-2',5-ДИОКСО-5'-ФЕНИЛ-1',2',5,6,7,8-ГЕКСАГИДРОСПИРО[ХРОМЕН-4,3'-ПИРРОЛ]-4'-КАРБОКСИЛАТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
ETHYL-2-AMINO-7,7-DIMETHYL-2',5-DIOXO-5'-PHENYL-1',2',5,6,7,8-HEXAHYDROSPIRO[CHROMEN-4,3'-PYRROL]-4'-CARBOXYLATES AND METHOD FOR PRODUCING THEM

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса спиро[хромен-4,3'-пирролов] и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.
Известны структурные аналоги заявленных соединений - замещенные 8-окса-2-азаспиро[4,5]декан-1,3,7,9-тетраоны, являющиеся продуктами взаимодействия 2,8-диоксаспиро[4,5]декан-1,3,7,9-тетраонов с первичными аминами, образующиеся по следующей схеме (J.Kato, A.Seo, K.Kiso, K.Kudo, S.Shiraishi // Bull. Chem. Soc. Jpn., 1999, 72, 1075):
p
p
t
i
c
n
6
4
6
4
2
6
11
R=Ph, -MeOCH, -NCCH, -Bu, -Pr, PhCH, CH-, -Bu
К недостаткам данного способа относится невозможность получения этил 2-амино-7,7-диметил-2',5-диоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8-гексагидроспиро-[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилатов.
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе этил 2-амино-7,7-диметил-2',5-диоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8-гексагидроспиро[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилатов.
Поставленная задача осуществляется путем кипячения раствора 5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов с малононитрилом или метил цианоацетатом и димедоном в соотношении 1:1:1 по следующей схеме:
1
2
2
1
2
1
2
6
11-c
2
6
11-c
2
6
11-c
I:R=CHPh(а), Ph(б), CH(в), H(г); II: R=CN(а), COOMe(б), III: R=CN, R=CHPh(а), Ph(б), CH(в), H(г); R=COOMe, R=CHPh(д), Ph(е), CH(ж)
Процесс ведут при температуре 80-110°C, а в качестве растворителей используют абсолютный бензол, толуол либо другие апротонные растворители. В качестве основного катализатора добавляют эквимолярные количества триэтиламина.
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения замещенных этил 2-амино-7,7-диметил-2',5-диоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8-гексагидроспиро[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилатов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты, катализаторы, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Этил 2-амино-1'-бензил-7,7-диметил-2',5-диоксо-5'-фенил-3-циано-1',2',5,6,7,8-гексагидроспиро[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилат (IIIa).
31
29
3
5
К раствору 1.0 ммоль соединения (Ia) в 20 мл абсолютного толуола добавляли растворы 1.0 ммоль малононитрила, 1.0 ммоль димедона и 1.0 ммоль триэтиламина, кипятили в течение 2 ч, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из толуола. Выход 89%, т.пл. 243-244°C. Соединение (IIIa) CHNO.
Найдено, %: C 71.02; H 5.47; N 8.08.
Вычислено, %: C 71.11; H 5.58; N 8.03.
Соединение (IIIa) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
2
-1
-1
-1
-1
В ИК спектре соединения (IIIa), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний NH группы при 3399, 3328, 3214 см, цианогруппы при 2191 см, лактамной карбонильной группы при 1734 см, сложноэфирной и кетонной карбонильных групп при 1674 см.
6
2
2
2
8
6
В спектре ПМР соединения (IIIa), записанном в растворе в ДМСО-d, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют два синглета протонов двух метальных групп при 1.01 и 1.08 м.д., дублетные сигналы четырех неэквивалентных протонов метиленовых групп CH и CH в области 2.22-2.69 м.д. с характерными константами спин-спинового взаимодействия (J 15.6 и 17.7 Гц), синглет протонов метиленовой группы бензильного заместителя, синглет протонов группы NH, находящийся в области ароматических протонов 7.06-7.41 м.д., а также триплетный и мультиплетный сигналы протонов этильной группы этоксикарбонильного заместителя при 0.84 и 3.77 м.д. соответственно.
Пример 2. Этил 2-амино-7,7-диметил-3-метоксикарбонил-2',5-диоксо-1',5'-дифенил-1',2',5,6,7,8-гексагидроспиро[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилат (IIIe).
31
30
2
7
К раствору 1.0 ммоль соединения (16) в 15 мл абсолютного бензола добавляли растворы 1.0 ммоль метил цианоацетата, 1.0 ммоль димедона и 1.0 ммоль триэтиламина, кипятили в течение 3 ч, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из толуола. Выход 72%, т.пл. 230-232°C. Соединение (IIIe) CHNO.
Найдено, %: C 68.76; H 5.47; N 5.18.
Вычислено, %: C 68.62; H 5.57; N 5.16.
Соединение (IIIe) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
2
-1
-1
-1
В ИК спектре соединения (IIIa), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний NH группы при 3332, 3247, 3169 см, лактамной и сложноэфирных карбонильных групп при 1694 см и кетонной карбонильной группы при 1657 см.
6
2
2
2
8
6
В спектре ПМР соединения (IIIe), записанном в растворе в ДМСО-d, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют два синглета протонов двух метальных групп при 0.99 и 1.08 м.д., дублетные сигналы четырех неэквивалентных протонов метиленовых групп CH и CH в области 2.20-2.70 м.д. с характерными константами спин-спинового взаимодействия (J 15.8 и 17.5 Гц), синглет метальной группы метоксикарбонильного заместителя при 3.66 м.д., уширенный синглет протонов группы NH, при 7.96 м.д., а также триплетный и мультиплетный сигналы протонов этильной группы этоксикарбонильного заместителя при 0.92 и 3.77 м.д. соответсвенно.
Пример 3. Фармакологическое исследование Этил 2-амино-1'-бензил-7,7-диметил-2',5-диоксо-5'-фенил-3-циано-1',2',5,6,7,8-гексагидроспиро[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилата (IIIa), этил 2-амино-7,7-диметил-3-метоксикарбонил-2',5-диоксо-1',5'-дифенил-1',2',5,6,7,8-гексагидроспиро-[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилата (IIIe) и этил 2-амино-7,7-диметил-3-метоксикарбонил-2',5-диоксо-5'-фенил-1'-циклогексил-1',2',5,6,7,8-гекса-гидроспиро[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилата (IIIж) на наличие анальгетической активности.
Оценку анальгетических свойств соединений (IIIа, е, ж) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин (М.Д.Машковский, Лекарственные средства, т.1, стр.184, М., Медицина, 1978).
Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения (IIIа, е, ж) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.
Таблица.
Анальгетическая активность соединений (IIIа, е, ж).
№ соединения
Доза, мг/кг
Время оборонительного рефлекса через
2 часа
2.5 часа
Контроль 2% крахм. слизь
50
8.95±0.78
10.75±1.63
Анальгин
93 (ЕД<sub>50</sub>)
24.56±4.97
17.56±1.11
IIIа
50
19.08±3.82
19.86±2.38
IIIе
50
19.17±3.52
20.58±2.03
IIIж
50
16.75±1.91
18.00±3.06
Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе этил 2-амино-7,7-диметил-2',5-диоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8-гексагидроспиро[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилаты (IIIа-ж) с хорошими выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.