Прогнозирование положительного защитного эффекта фенспирида у больных с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей

УДК 616.233-002-001.18/.19-08:001.18

А.В.Колосов, А.Г.Приходько

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНОГО ЗАЩИТНОГО ЭФФЕКТА ФЕНСПИРИДА У БОЛЬНЫХ С ХОЛОДОВОЙ ГИПЕРРЕАКТИВНОСТЬЮ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

ГУ Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания СО РАМН

РЕЗЮМЕ

С целью повышения эффективности клинического применения фенспирида (эреспала, «Сервье») было проведено исследование, в котором приняли участие 14 больных хроническим бронхитом. У всех пациентов была диагностирована холодовая гиперреактивность дыхательных путей. На основе полученных данных было выведено дискриминантное уравнение, позволяющее прогнозировать положительный эффект фенспирида у больных с холодовой гиперреактивностью.

SUMMARY

A.V.Kolosov, A.G.Prichodko

POSITIVE PROGNOSIS FOR FENSPIRID PROTECTIVE EFFECT IN PATIENTS WITH COLD AIRWAY HYPERREACTIVITY

We performed a study to improve clinical effect of fenspirid (erespal, “Servie”). We examined 14 patients with chronic bronchitis. All patients had cold airway hyperreactivity. The study resulted in discriminant equation which allows to prognose positive effect of fenspirid in patients with cold hyperreactivity.

Несомненным фактом остается увеличение распространенности хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), основу которой составляет хронический обструктивный бронхит. Характерной чертой является его непрерывное прогрессирование, что выражается уменьшением диаметра воздухоносных путей и усугублением вентиляционно-перфузионного несоответствия. Актуальной проблемой на сегодняшний день считается подход к лечению хронического бронхита у больных с диагностированной холодовой гиперреактивностью дыхательных путей. По полученным нами раннее данным известно, что фенспирид обладает способностью влиять на степень выраженности холодовой гиперреактивности, однако вопрос о прогнозировании эффективности на данный момент остается открытым [1]. Цель настоящего исследования состояла в изучении влияния препарата фенспирида холодовую гиперреактивность дыхательных путей и возможность прогнозирования его положительного эффекта у больных хроническим бронхитом (ХБ).

Материалы и методы исследования

В исследовании приняли участие 14 больных, страдающих хроническим бронхитом (7 мужчин, 7

женщин, средний возраст 36,31±11,86 лет, возрастной диапазон 16-59 лет). Критериями отбора больных были показатели кривой «поток-обьем» форсированного выдоха (ПОФВ) - исходный ОФВ^80 %. Диагноз ХБ основывался на общепринятых критериях: ежедневный кашель с мокротой в течение 3 мес. или более в году на протяжении 2 лет и более; отсутствие в анамнезе типичных приступов удушья, атопии, подтвержденной кожными тестами, эозинофи-лии крови и мокроты, нормальные значения ]£ Е; отсутствие других заболеваний, сопровождающихся кашлем и одышкой; суточная вариабельность ОФВ1 менее 10%. Критериями исключения больных служили инфекция дыхательных путей в течение 1 мес., предшествовавшего исследованию, а также любые клинически значимые состояния, которые противопоказаны к проведению холодовой пробы [3] и способные искажать оценку эффективности препарата. Для решения поставленной задачи использовался инструментальный комплекс «Эрих Егер» (Германия). Для проведения холодовой бронхопровокационной пробы использовалось устройство для охлаждения вдыхаемого воздуха. Источником холодного воздуха служил модифицированный кондиционер БК-1500, снабженный системами для термо - и спирометрии.

Проба проводилась путем гипервентиляции в течение 3 минут охлажденной до -200С воздушной смесью, содержавшей 5% СО2. Уровень вентиляции поддерживался строго индивидуально и соответствовал 60% от должной максимальной вентиляции легких, рассчитанной по формуле: ДМВЛ=должная ОФВ1 х 35. Продолжительность и уровень вентиляции были выбраны в соответствии с рекомендациями

В.КАББоий Й а1., 1986; КСате Й а1., 1989. Особенностью пробы являлось то, что испытуемый поддерживал заданную глубину и частоту дыхания стабильными на протяжении всего исследования.

Вентиляционная функция легких до и после холодовой провокации оценивалась по данным ПОФВ. Контрольные исследования выполнялись перед началом холодовой провокации и после нее на 1 и 5 минутах восстановительного периода. Анализировались следующие показатели: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1), жизненная емкость легких (ЖЕЛ), пиковая объемная скорость выдоха (ПОС), ОФВ1/ЖЕЛ (индекс Тиффно), мгновенная объемная скорость выдоха на уровне 25, 50, 75% ФЖЕЛ, соответственно, МОС25, МОС50, МОС75. Рассчитывалась разница между их абсолютными значе-

ниями до и после изокапнической гипервентиляции холодным воздухом (ИГХВ) в % от исходной величины. Основным критерием оценки служило падение ОФВ1 более чем на 10% от исходной величины сразу после провокации и более, чем на 15% через 5 минут после нее [4]. Этим же больным проводились пробы с беротеком и атровентом по стандартной методике. Фенспирид назначался в виде сиропа в разовой дозе 80 мг за 2,5 часа до обследования.

Статистический анализ полученного материала проводился на основе стандартных методов вариационной статистики с оценкой достоверности различий по критерию Стьюдента (t), использованием корреляционного и дискриминантного анализов.

Результаты исследования и их обсуждение

Включенные в исследование пациенты полностью его завершили. Исходные показатели вентиляционной функции легких представлены в таблице 1. Анализ сравниваемых групп по исходным показателям спирографии не выявил достоверных различий в этих группах. Обязательным этапом исследования являлось проведение холодовой бронхопровокационной пробы (табл. 2).

Проведенное исследование показало эффективность препарата фенспирида у 64% больных хроническим бронхитом с зарегистрированной холодовой гиперреактивностью дыхательных путей.

Сравнивались две группы: в первую вошли больные, у которых отмечался положительный эффект, вторую -больные, не имеющие этого признака (табл. 3). Анализ результатов показал, что группы с положительным и отрицательным эффектом при применении фенспирида во время холодовой пробы, достоверно отличаются по показателям: ОФВ1

(p<0,01), ОФВ!/ЖЕЛ (p<0,01), ПОС (p<0,05), МОС75 (р<0,01) .

Таблица 1

Исходные показатели внешнего дыхания сравниваемых групп

Таблица 2

Изменения параметров внешнего дыхания при проведении холодовой пробы

Показатель I группа II группа

ДЖЕЛ -6,95±2,6 -10,07±1,77 р>0,05

ДФЖЕЛ -10,06±2,56 -10,15±1,32 р>0,05

ДОФВ1 -11,56±2,52 -22,67±1,61 р<0,01

ДОФВ1/ЖЕЛ -6,22±1,77 -13,74±1,71 р<0,01

ДПОС -9,37±2,59 -17,83±1,95 р<0,05

ДМОС50 -26,32±4,28 -33,67±3,18 р>0,05

ДМОС75 -27,43±4,1 -44,37±3,33 р<0,01

Примечание: здесь и далее Д - изменение параметров в % от сходного значения.

Таблица 3

Изменение параметров внешнего дыхания после изокапнической гипервентиляции холодным воздухом на фоне однократного приема фенспирида, %

Показатель I группа II группа

ДЖЕЛ -2,15±1,69 -8,40±1,69 р<0,001

ДФЖЕЛ -3,26±1,27* -10,88±3,38 р<0,01

ДОФВ1 -6,03±1,73**П -24,00±1,76 р<0,001

ДОФВ1/ЖЕЛ -3,65±1,25 -15,58±2,75 р<0,001

ДПОС -7,12±3,29 -19,00±3,55 р<0,01

ДМОС50 -11,75±3,54** -39,06±4,87 р<0,001

ДМОС75 -18,55±4,83 -43,80±5,21 р<0,01

Примечание: * - отмечена достоверность различий параметров внешнего дыхания после проведения ИГХВ при однократном приеме фенспирида по сравнению с исходными данными. * - р<0,05, ** - р<0,01.

Вероятность различия этих групп рассчитывалась с использованием стандартных методов вариационной статистики с оценкой достоверности различий по t-критерию Стьюдента для коррелированных выборок. При анализе среднегрупповых значений параметров внешнего дыхания достоверность различия составила р<0,01.

Согласно плана исследования всем больным проводилась ингаляционная проба с бронхолитиками: р2-агонистом - беротеком и м-холинолитиком - ат-ровентом по стандартной методике (табл. 4, 5).

Показатель I группа II группа

ЖЕЛ, л 4,52±0,37 4,33±0,25 p>0,05

ФЖЕЛ, л 4,53±0,37 4,32±0,2 р>0,05

ОФВ1, л 3,32±0,26 3,22±0,24 р>0,05

ОФВ1/ЖЕЛ, % 73,63±4,77 73,26±2,72 р>0,05

ПОСвыд., л/с 8,45±0,54 7,68±0,54 р>0,05

МОС25, л/с 6,13±0,63 6,6±1,01 р>0,05

МОС50, л/с 3,38±0,36 3,28±0,55 р>0,05

МОС75, л/с 1,37±0,19 1,38±0,27 р>0,05

Таблица 4

Изменение параметров внешнего дыхания после беротека

Показатель I группа II группа

ДЖЕЛ 1,64±1,26 5,23±3,1 р>0,05

ДФЖЕЛ 0,95±1,87 3,41±1,77 р>0,05

ДОФВ1 5,27±3,33 9,3±2,64 р>0,05

ДОФВ1/ЖЕЛ 0,72±1,56 5,13±1,9 р>0,05

ДПОС 4,02±2,13 0,44±2,89 р>0,05

ДМОС25 19,72±8,75 7,51±8,03 р>0,05

ДМОС50 13,17±6,14 24,61±9,86 р>0,05

ДМОС75 14,44±10,46 23,23±12,03 p>0,05

Таблица 5

Изменение параметров внешнего дыхания после атровента

Показатель I группа II группа

ДЖЕЛ -0,63±1,76 -2,71±4,75 р>0,05

ДФЖЕЛ 1,76±1,16 1,54±1,18 р>0,05

ДОФВ1 5,37±1,79 5,96±1,19 р>0,05

ДОФВ1/ЖЕЛ 5,79±3,6 9,46±4,68 р>0,05

ДПОС 4,29±2,06 7,8±3,2 р>0,05

ДМОС25 12,00±3,68 16,18±4,52 р>0,05

ДМОС50 17,11±7,17 20,00±2,72 р>0,05

ДМОС75 10,83±6,51 21,13±4,30 р>0,05

Мы не нашли достоверных различий показателей между группами при применении беротека и атро-вента (см. табл.4, 5). Проведенный анализ исследования эффективности препарата фенспирида по результатам провокационных проб с холодным воздухом выявил закономерности, в частности: эффект фенспирида зависит от степени выраженности холодовой гиперреактивности дыхательных путей и уровня возникновения бронхоконстрикции. Первый факт выражается в достоверном отличии (р<0,001) групп по показателю ОФВ1 при проведении изокап-нической гипервентиляции холодным воздухом. Второй обусловлен достоверным отличием (р<0,01) групп по изменению МОС75. На основе этих параметров выведено дискриминантное уравнение:

D=0,813ДМОС75(х) + 1,784ДОФВ1(х).

Пошаговым дискриминантным анализом уравнение было преобразовано и имеет следующий вид:

D=3,465ДОФВ1(х),

где D-дискриминантная функция. ДОФВ1(х) - из-

менение показателя после ИГХВ в % от исходной величины. ДМОС75(х) - изменение показателя после ИГХВ в % от исходной величины.

При значении D меньше -59,3 с высокой степенью вероятности (99,87%) можно прогнозировать положительный эффект от применения фенспирида. Таким образом, в результате проведенного

исследования разработан способ достоверного прогнозирования эффективности использования препарата.

Положительный эффект воздействия фенспирида можно объяснить воздействием на все уровни воспаления, в частности на важнейшие медиаторы воспаления, в том числе такие, как простагландины (ПГ) и лейкотриены (ЛТ). Именно поэтому эреспал угнетает экссудацию и развитие отека в первой фазе воспаления, а за счет ингибиции хемотаксиса и высвобождения цитокинов тормозит переход процесса в клеточную фазу. Продукты метаболизма арахидо-новой кислоты по циклооксигеназному пути, П^2сс и тромбоксан А2, участвуют в формировании гиперреактивности дыхательных путей посредством стимуляции чувствительных окончаний n.vagus [5]. Продукты метаболизма арахидоновой кислоты по липок-сигеназному пути ЛТВ4, ЛТС4, ЛТЕ4 повышают в экспериментах на животных чувствительность гладких мышц бронхов к воздействию констрикторных агентов [12]. Общепризнано участие еще одного метаболита арахидоновой кислоты - фактора активации тромбоцитов (ФАТ) в формировании гиперреактивности бронхов. ФАТ рассматривается как общая эффекторная субстанция анафилаксии, индуцирует агрегацию тромбоцитов, выделение ими серотонина, гистамина, III и IV факторов тромбоцитов, что приводит не только к бронхоспазму, но и к нарушению микроциркуляции. ФАТ также способствует выделению нейтропептидов в легких и оказывает влияние на реакции местного иммунитета [11], непосредственно повышает проницаемость сосудов дыхательных путей, что приводит к выходу плазмы, нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов и усиливает продукцию Ig E, выступая как медиатор гиперчувствительности немедленного типа [2]. Показано, что ФАТ - единственное вещество, вызывающее неспецифическую гиперреактивность бронхов у здоровых лиц [10] .

Определенную роль в формировании повышенной чувствительности и реактивности бронхов могут играть гипертрофия и гиперплазия гладкой мускулатуры [8]. Увеличение массы гладкой мускулатуры дыхательных путей, по-видимому, способствует повышению бронхиальной реактивности у больных с тяжелым течением бронхита. Однако эти факторы не могут быть причиной гиперреактивности бронхов временного характера. Повышение внутриклеточно-

го содержания Са2+ сопровождается повышением чувствительности и реактивности бронхов [12]. Этим же механизмом опосредованы также его спазмолитическое действие в отношении гладкой мускулатуры бронхиального дерева и нормализация процесса секреции слизи. Это нашло подтверждение в экспериментах, в которых было показано, что сенсибилизированные мышцы дыхательных путей могут укорачиваться больше, чем несенсибилизирован-ные.

Можно предположить, что быстрый эффект все же достигается влиянием на адренэргические рецепторы гладкой мускулатуры, возможно с одновременным воздействием на холодовые рецепторы. Дополнительным фактором раздражения чувствительных нервных окончаний в слизистой дыхательных путей служит избыточное испарение влаги с поверхности, что приводит к гиперосмолярности слизистой. По мнению C.M.Smith, S.D.Anderson (1989), последняя может служить даже более мощным раздражающим стимулом. Одной из вероятных причин холодовой гиперреактивности дыхательных путей может служить исходная повышенная активность тучных клеток [9, 13]. Вероятно антигистаминовый эффект достигается снижением активности тучных клеток, воздействуя на Щ- рецепторы.

По-видимому, бактериальное повреждение оказывает p-блокирующее действие на гладкую мускулатуру бронхов, и вызывает трансформацию Р-рецепторов в а-рецепторы, воздействие на которые адреналина приводит к бронхоконстрикторно-му эффекту. Стоит отметить, что фенспирид обладает способностью влиять на а-рецепторы, оказывая ингибирующее воздействие.

Выводы

1. Однократный прием фенспирида оказывает положительный эффект у больных хроническим бронхитом с холодовой гиперреактивностью.

2. Разработано дискриминантное уравнение, позволяющее прогнозировать положительный эффект фенспирида у больных с холодовой гиперреактивностью.

ЛИТЕРАТУРА

1. А.В.Колосов, А.Г.Приходько. Доказательство быстрого защитного эффекта однократным приемом фенспирида у больных хроническим бронхитом с холодовой гиперреактивностью дыхательных пу-тей//Бюл.физиол. и патол. дыхания.-2002.- Вып.13.-С. 67-68.

2. Орлов С.М., Власов А.А., Савельева В.Ф. и др. Влияние фосфолипидного фактора активации тромбоцитов на пролиферацию В-лимфоцитов периферической крови здоровых доноров и больных бронхиальной астмой//Бюл.эксперим.биол. и мед.-1991.-№4.-С.392-397.

3. Перельман Ю.М., Приходько А.Г. Диагностика холодовой гиперреактивности дыхательных путей: Методические рекомендации.-Благовещенск, 1998.-8 с.

4. Приходько А.Г. Клинико-функциональная характеристика холодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных хроническим бронхитом. Автореф. ...канд.мед.наук.-Благовещенск, 1999.-22 с.

5. Aizawa H., Hirose T.A. Possible mechanism of airway hyperresposiveness in duced by prostaglandin F2a and thromboxan A2//Prostagl., Leukotrienes and Essent. Fatty Acids.-1988.-Vol.33, №3.-P.185-189.

6. Cold air test: a simplified method for airway reactivity/B.K.Assoufi, M.B .Dally, A.J.Newman-Taylor, D.M.Denison//Bull.Eur.Physiopathol.Respir.-1986.-Vol.22.-P.349-357.

7. Influence of the duration of inhalation of cold dry air on the resulting bronhoconstriction in asthmatic sub-jects/N.Caire, A. Cartier, H.Ghezzo, J.L.Malo//Eur. Res-pir.J.-1989.-Vol.2.-P.741-745.

8. Emprey D.W. Mechanisms of bronchial hyperreac-tivity//Eur.J.Respir.Dis. -1982.-Vol.63 .-P.33- 42.

9. Cold -induced bronchospasm in normal and sensitized rabbits/Y.Jammes, P.Barthelemy, M.Fornaris, Ch.Grimaud//Respir.Physiol.-1986.-Vol.63.-P.347-360.

10. Lichterfeld A., Frey G., Brecht H. Der Plattelen-aktivienrende Factor (PAF) und seine mogliche Rolle beim Asthma bronchiale//Prax.Klin.Pheumol.-1988.-Bd.42, №4.-S.123-131.

11. Mencia-Huerta J., Hosford D., Braquet P. Acute and longterm pulmonary effects of plateled-activating fac-tor//Clin.Exp.J.Allergy.-1989.-Vol.19, №2.-P.125-142.

12. Murlas Ch.G. Pathogenesis of airway hyperreac-tivity//Chest.-1988.-Vol.93, №6.-P.1278-1280.

13. Naclerio R.M., Proud D., Kagey-Sobotka A. et al. Cold dry air induced rhinitis: Effect of inhalation and exhalation through the nose//J. Appl. Physiol.-1995.-Vol.79, №2.- P.467-471.

14. Smith C.M., Anderson S.D. A comparison between the airway response to isocapnic hyperventilation and hypertonic saline in subjects with asthma// Eur.Respir.J.-1989.-Vol.2.-P.36-43.