ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМБИНАЦИЯ, КОМПОЗИЦИЯ И КОМБИНИРОВАННЫЙ СОСТАВ, СОДЕРЖАЩИЕ АКТИВАТОР ГЛЮКОКИНАЗЫ И АКТИВАТОР РЕЦЕПТОРА PPAR, И СПОСОБ ИХ ПРИГОТОВЛЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
PHARMACEUTICAL COMBINATION, COMPOSITION, AND COMBINED COMPOSITION, CONTAINING GLUCOKINASE ACTIVATOR AND PPAR RECEPTOR ACTIVATOR, AND THEIR PREPARATION METHOD, AND THEIR USE

Приоритетная заявка
По настоящей заявке испрашивается приоритет по заявке на патент Китая № 201810556685.6, поданной 31 мая 2018, описание изобретения которой включено в настоящий документ посредством ссылки во всей полноте.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, композиции и комбинированному составу с фиксированной дозой (FDC), включающему лекарственное средство активатор глюкокиназы (ГКА) и лекарственное средство-партнер, к способу их получения и к их применению для лечения некоторых заболеваний.
Более конкретно, настоящее описание относится к фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или пероральному твердому составу из комбинации с фиксированной дозой, содержащей лекарственное средство-активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер, и к способу их получения. Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой, содержащего активатор глюкокиназы, для лечения и/или профилактики одного или нескольких заболеваний и медицинских нарушений, включая диабет I типа, диабет II типа, неалкогольную жировую болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, нарушение толерантности к глюкозе, нарушение уровня глюкозы в крови натощак, ожирение и гипертонию. Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики одного или нескольких заболеваний и медицинских нарушений, включающему применение терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой, раскрытых в настоящей заявке, у субъекта, нуждающегося в этом.
Предшествующий уровень техники
Сахарный диабет стал распространенным заболеванием во всем мире, с 425 миллионами пациентов по всему миру и 120 миллионами пациентов в Китае (Международная федерация диабета, Diabetes Atlas, 2015). Диабет II типа, то есть инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM), встречается у более 90% пациентов с диабетом. Диабет II типа - это гипергликемическая хроническая метаболическая дисфункция, возникающая в результате дисбаланса гомеостаза глюкозы в крови в организме человека, вызванного нарушением секреции инсулина и инсулинорезистентностью. Баланс глюкозы в крови человеческого организма в основном координируется двумя гормонами, которые контролируют уровень глюкозы в крови, включая инсулин и глюкагон.
Глюкозосенсорная глюкокиназа (ГК) воспринимает изменения глюкозы в крови, регулирует секрецию гормонов-мессенджеров, контролирующих глюкозу, инсулина и глюкагона, а также GLP-1 (глюкагоноподобного пептида-1) и представляет собой сенсорную систему для регуляции равновесного уровня глюкозы в крови человека. Гормоны, контролирующие глюкозу, контролируют накопление глюкозы во время поглощения глюкозы и поставку глюкозы во время голодания, обеспечивая регуляцию равновесия уровня глюкозы в крови человека. Органами, участвующими в хранении глюкозы, являются в основном печень, мышцы и жировая ткань. Под действием глюкозы и инсулина в крови глюкоза поглощается и превращается в гликоген печени, мышечный гликоген и триглицериды. Главным органом, отвечающим за поставку глюкозы, является печень. Под действием глюкозы и глюкагона в крови печень поставляет глюкозу в организм человека посредством синтеза глюкозы в печени и вывода глюкозы из печени. Инсулин также может эффективно регулировать активность натрий-глюкозного ко-транспортера SGLT-2. Когда уровень глюкозы в крови повышается, глюкоза, выделяемая почками, реабсорбируется для хранения глюкозы в организме. Поглощение глюкозы и выход глюкозы из печени, а также использование глюкозы различными органами составляют операционную систему для поддержания равновесия глюкозы в крови человека. Координированная работа сенсорной системы и операционной системы глюкозы представляет собой выборочную регуляцию равновесия глюкозы в крови человека.
У пациентов с диабетом нарушение функции и экспрессии глюкокиназы, а также дисфункция сенсора приводит к дисфункции ранней фазы секреции глюкозо-контролирующих гормонов, влияя на поглощение и выработку глюкозы и приводя к гипергликемии после приема пищи и натощак. Аномальная передача сигналов гормонов, контролирующих глюкозу, вызывает аномальные функции и экспрессию ключевых белков в исполнительной системе поглощения и вывода глюкозы, формируя аномальное рабочее состояние, ведущее к диабету II типа.
Существующие пероральные гипогликемические средства для лечения диабета обычно действуют на один орган, контролирующий глюкозу, и не могут эффективно лечить проблему несбалансированного гомеостаза глюкозы в крови. Активаторы глюкокиназы представляют собой класс новых лекарств, разработанных для лечения или улучшения патологического состояния пациентов с диабетом II типа. Например, ((S)-2-[4((2-хлорфенокси)-2-оксо-2,5-дигидропиррол-1-ил]-4-метилпентановой кислоты [1-((R)-2,3-дигидроксипропил)-1H-пиразол-3-ил]-амид (в дальнейшем обозначаемый как HMS5552) позволяет эффективно улучшить функцию сенсора глюкозы у пациентов с диабетом, и в настоящее время является наиболее многообещающим средством для лечения диабета с целью решения вышеуказанных клинических задач.
Краткое изложение сущности изобретения
Пациенты с диабетом во время лечения часто сталкиваются с такой ситуацией, когда активаторы рецепторов PPAR сами по себе не эффективны, и уровень глюкозы в крови невозможно контролировать до идеального уровня, особенно после периода применения. В связи с этим изобретатели обнаружили, что комбинация активатора рецептора PPAR и активатора глюкокиназы может значительно улучшить гипогликемический эффект активатора рецептора PPAR и снизить риск для безопасности; таким образом, была получена фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированный состав, содержащий активатор глюкокиназы и активатор рецептора PPAR, раскрытые в настоящей заявке.
Более конкретно, комбинация активатора рецептора PPAR и активатора глюкокиназы позволяет улучшить функцию множества органов пациентов на средней и поздней стадиях, и хорошо лечить диабет и сопутствующие заболевания и осложнения. Количество таблеток, принимаемых пациентами, было уменьшено, а соблюдение режима лечения пациентами улучшено, общая доза лекарств, обеспечивающих такой же терапевтический эффект, была уменьшена, а максимальная эффективность была достигнута при самой низкой дозе. Это оказывает хорошее влияние и имеет практическое значение для лечения или профилактики одного или нескольких заболеваний из диабета типа I, диабета типа II, гипергликемии, нарушения толерантности к глюкозе, ожирения и других симптомов.
С другой стороны, комбинированный состав с фиксированной дозой, содержащий активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер (второй активный фармацевтический ингредиент или несколько таких ингредиентов), описанный в настоящей заявке, не только имеет лучшие терапевтические эффекты, чем при однократном применении каждого из этих двух или более лекарств, но также решает технические проблемы, которые обычно существуют для комбинированных составов. Комбинированный состав с фиксированной дозой, раскрытый в настоящей заявке, может обеспечивать одновременное высвобождение двух или более активных ингредиентов с однородным содержанием и позволяет оптимизировать скорость растворения активных ингредиентов, содержащихся в составе, в частности, ускоряя высвобождение активных ингредиентов, содержащихся в составе, при pH среды тонкой кишки. Это способствует своевременному или одновременному поступлению лекарств в органы-мишени - кишечник, островки поджелудочной железы и печень, достигая клинических преимуществ таргетинга в отношении нескольких органов и синергетического гипогликемического эффекта, а также демонстрируя лучший терапевтический эффект и снижение токсических или побочных эффектов. Кроме того, комбинированный состав с фиксированной дозой, содержащий активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер (второй активный фармацевтический ингредиент или несколько таких ингредиентов), описанный в настоящей заявке, также имеет короткое время распадаемости и хорошие характеристики растворения и/или обеспечивает высокую биодоступность активатора глюкокиназы у пациентов.
Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию и комбинированный состав с фиксированной дозой, содержащий активатор глюкокиназы, такой как HMS5552 со следующей структурой, или его меченный изотопом аналог, или его фармацевтически приемлемую соль, и другое пероральное гипогликемическое средство, особенно твердый состав, такой как твердый состав для перорального применения, такой как таблетка,
В частности, настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или комбинированный состав с фиксированной дозой, содержащий лекарственное средство активатор глюкокиназы, такой как HMS5552, или его фармацевтически приемлемую соль, и активатор рецептора PPAR. Примеры активатора рецептора PPAR включают росиглитазон, пиоглитазон, чиглитазар и их фармацевтически приемлемую соль.
Более конкретно, в настоящем описании также предлагается комбинированный твердый состав с фиксированной дозой, содержащий лекарственное средство-активатор глюкокиназы, такое как HMS5552 или его фармацевтически приемлемая соль, и лекарственное средство-партнер, такое как росиглитазон. Твердый состав предпочтительно представляет собой таблетку, или предпочтительно таблетку с покрытием. В одном варианте осуществления активатор глюкокиназы HMS5552 находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель.
Более конкретно, в настоящем описании также предлагается комбинированный твердый состав с фиксированной дозой, содержащий лекарственное средство-активатор глюкокиназы, такое как HMS5552 или его фармацевтически приемлемая соль, и лекарственное средство-партнер, такое как пиоглитазон. Твердый состав предпочтительно представляет собой таблетку, и предпочтительно таблетку с покрытием. В одном варианте осуществления активатор глюкокиназы HMS5552 находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или комбинированный состав с фиксированной дозой из лекарственного средства-активатора глюкокиназы и лекарственного средства-партнера (второго активного фармацевтического ингредиента или нескольких таких ингредиентов), приготовленные способом сухой или влажной обработки. Режим высвобождения фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой, раскрытых в настоящей заявке, представляет собой быстрое высвобождение двух или более активных фармацевтических ингредиентов.
В настоящем изобретении также предлагается фармацевтический состав, содержащий лекарственное средство-активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер (второй активный фармацевтический ингредиент или несколько таких ингредиентов), который имеет короткое время распадаемости и хорошие характеристики растворения и/или обеспечивает высокую биодоступность активатора глюкокиназы у пациентов. В настоящем описании также предлагается способ приготовления фармацевтической композиции или фармацевтического состава из комбинации фиксированной дозы лекарственного средства-активатора глюкокиназы и лекарственного средства-партнера (второго активного фармацевтического ингредиента или нескольких таких ингредиентов, таких как росиглитазон и пиоглитазон) посредством способа сухой или влажной обработки. Способ сухой обработки включает сухое прессование (таблетирование) и сухое гранулирование; а способ влажной обработки включает влажное гранулирование.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав, содержащий лекарственное средство-активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер (второй активный фармацевтический ингредиент или несколько таких ингредиентов), и способ профилактики, замедления, задержки или лечения метаболического нарушения (особенно диабета II типа).
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав, содержащий лекарственное средство-активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер (второй активный фармацевтический ингредиент или несколько таких ингредиентов), и способ улучшения контроля уровня глюкозы в крови у нуждающихся в этом пациентов, особенно пациентов с диабетом II типа.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав, содержащий лекарственное средство-активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер, и способ улучшения контроля уровня глюкозы в крови у пациентов с недостаточным контролем уровня глюкозы в крови.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав, содержащий лекарственное средство-активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер, и способ профилактики, замедления или задержки нарушения толерантности к глюкозе (IGT), нарушения уровня глюкозы в крови натощак (IFG), гипертонии, инсулинорезистентности и/или прогрессирования метаболического синдрома до диабета II типа.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию и фармацевтический состав, содержащий лекарственное средство-активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер, и способ профилактики, замедления, задержки или лечения заболевания или расстройства, включая осложнения диабета.
Другие объекты настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области техники из описания и примеров.
Краткое описание вариантов осуществления изобретения
Первый аспект настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав, содержащие следующие компоненты, способ их получения и их применение для лечения диабета и родственных заболеваний:
(a) активатор глюкокиназы, который представляет собой соединение, выбранное из следующей формулы, или его фармацевтически приемлемую соль, его аналог, меченный изотопом, кристаллическую форму, гидрат, сольват, или диастереомерную или энантиомерную форму; предпочтительно активатором глюкокиназы является HMS5552; или предпочтительно HMS5552 присутствует в форме твердой дисперсии,
;
(b) активатор рецептора PPAR; и
(c) одно или несколько вспомогательных веществ.
Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав, содержащие следующие компоненты, способ их получения и их применение для лечения диабета и родственных заболеваний:
(а) активатор глюкокиназы, который представляет собой соединение HMS5552, или его фармацевтически приемлемую соль, его аналог, меченный изотопом, кристаллическую форму, гидрат, сольват, диастереомерную или энантиомерную форму; предпочтительно активатором глюкокиназы является HMS5552; также в качестве варианта, HMS5552 присутствует в форме твердой дисперсии;
(b) росиглитазон, пиоглитазон, или их фармацевтически приемлемую соль, их аналог, меченный изотопом, кристаллическую форму, гидрат, сольват, или диастереомерную или энантиомерную форму; и
(c) одно или несколько вспомогательных веществ.
В частности, один аспект настоящего изобретения также относится к фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции и фармацевтическому составу, содержащему комбинацию из фиксированной дозы твердой дисперсии HMS5552 и лекарственного средства-партнера (например, росиглитазона, пиоглитазона); а также к способу их получения и к их применению.
Определения
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют те же значения, которые обычно понимаются специалистами в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение, но в случае противоречия определения в этом описании имеют преимущественную силу.
Как используется в описании и формуле изобретения, формы единственного числа включают формы множественного числа, если контекст явно не диктует иное.
Если не указано иное, все проценты (%) в описании представляют собой массовые проценты (% по массе).
Все числовые значения или выражения, относящиеся к количеству компонентов, условиям процесса и т.д., используемые в описании и формуле изобретения, следует понимать, как измененяемые термином «примерно» во всех случаях. Термин «примерно», когда относится к количеству или диапазону числовых значений, означает, что указанное количество или диапазон числовых значений является приблизительным значением в пределах экспериментальной вариабельности (или в пределах статистической экспериментальной ошибки). Следовательно, количество или диапазон числовых значений может варьировать, например, в пределах ±5 процентов от количества или диапазона числовых значений.
Все диапазоны, включающие одни и те же компоненты или свойства, включают конечные точки, которые можно независимо комбинировать. Поскольку эти диапазоны являются непрерывными, они включают каждое значение между минимальным и максимальным значениями. Также следует понимать, что любой числовой диапазон, цитируемый в настоящей заявке, предназначен для включения всех поддиапазонов в этом диапазоне.
Когда в настоящем раскрытии используется диапазон для определения физических свойств, таких как молекулярная масса или химические свойства, он должен включать все комбинации и субкомбинации диапазона и конкретных вариантов осуществления в нем. Термин «содержащий» (и связанные с ним термины, такие как «составляющий» или «включающий» или «имеющий») включает варианты осуществления, которые представляют собой, например, любые комбинации веществ, композиций, способов или процессов и т.д., и «состоящие из описанных функций» или «по существу состоящие из описанных функций».
Как используется в описании и формуле изобретения, термин «и/или» следует понимать, как «альтернативный или оба» связанных компонента, то есть компоненты существуют совместно в некоторых случаях, и существуют отдельно в других случаях. Множественные компоненты, перечисленные с помощью термина «и/или», следует понимать одинаково, то есть «один или несколько» связанных компонентов. В дополнение к компонентам, специально обозначенным в разделе «и/или», при необходимости могут присутствовать другие компоненты, независимо от того, связаны они или не связаны с этими конкретно идентифицированными компонентами. Следовательно, в качестве неограничивающего примера, когда «A и/или B» используются для соединения открытого конечного слова, такого как «содержащий», в одном варианте осуществления оно может относиться только к A (при необходимости содержащему компоненты, отличные от B); в другом варианте осуществления оно может относиться только к B (при необходимости содержащему компоненты, отличные от A); в еще одном варианте осуществления оно относится к A и B (при необходимости содержащим другие компоненты) и т.д.
Следует понимать, что, если явно не указано иное, в любом способе, который включает более одного шага или одного действия, заявленных в настоящей заявке, порядок шагов и действий способа не обязательно ограничивается порядком шагов и действий описанного способа.
Аббревиатуры, используемые в настоящем описании, имеют общие значения в областях химии, биологии и составления рецептур.
Если не указано иное, термин «активатор рецептора PPAR» или любые представляющие его вещества (такие как, например, «росиглитазон, пиоглитазон») в контексте настоящего изобретения также включает любую фармацевтически приемлемую соль, кристаллическую форму, гидрат, сольват, диастереомер или энантиомер.
HMS5552 (прежнее название - RO5305552, а английское наименование - Дорзаглиатин) имеет химическое название (S)-2-[4-(2-хлорфенокси)-2-оксо-2,5-дигидропиррол-1-ил]-4-метил-пентановой кислоты [1-((R)-2,3-дигидроксипропил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид.
Если не указано иное, проценты по массе (масс.%) представляют собой процент от общей массы фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтического состава.
Твердая дисперсия (SD) относится к твердой дисперсионной системе, образованной путем высокодисперсной обработки одного или нескольких активных фармацевтических ингредиентов с неактивными адъювантами или носителями.
EUDRAGIT - это торговое название синтетического фармацевтического адъюванта. Он включает сополимеры метакриловой кислоты и сополимеры сложного эфира метакрилата, вместе именуемые полиакриловыми смолами. Адъюванты на основе полиакриловой смолы делятся на разные модели в зависимости от их состава, пропорции и степени полимеризации. Среди них Eudragit-E представляет собой полимер диметиламиноэтилметакрилата и метакрилата; Eudragit-L представляет собой полимер метакриловой кислоты и метилметакрилата с отношением свободного карбоксила: сложного эфира 1:1; и Eudragit-S представляет собой полимер метакриловой кислоты и метилметакрилата с отношением свободного карбоксила: сложного эфира 1:2.
Используемый в настоящей заявке термин «таблетка» включает прессованные фармацевтические составы всех форм и размеров, с покрытием или без покрытия.
Термины «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» относятся к количеству агента, достаточному для обеспечения необходимого биологического результата. Биологический результат может заключаться в уменьшении и/или облегчении признаков, симптомов или причин заболевания, или в любом другом необходимом изменении биологической системы. Например, «эффективное количество» для терапевтического применения представляет собой необходимое количество композиции, содержащей соединение в качестве активного ингредиента, как раскрыто в настоящей заявке, для обеспечения клинически значимого уменьшения заболевания. Подходящее «эффективное» количество в любом индивидуальном варианте осуществления может быть определено рядовым специалистом в данной области техники с использованием рутинных экспериментов. Таким образом, выражение «эффективное количество» обычно относится к количеству, при котором активное вещество оказывает терапевтическое действие.
Используемые в настоящей заявке термины «лечить» или «лечение» являются синонимами термина «предотвращать» и предназначены для обозначения задержки развития заболеваний, профилактики развития заболеваний и/или уменьшения тяжести таких симптомов, которые имеются или должны развиваться. Таким образом, эти термины включают облегчение существующих симптомов заболевания, предотвращение дополнительных симптомов, облегчение или предотвращение основных метаболических причин симптомов, ингибирование расстройства или заболевания, например, предотвращение развития расстройства или заболевания, облегчение расстройства или заболевания, индукцию регресса расстройства или заболевания, облегчение состояния, вызванного заболеванием или расстройством, или прекращение симптомов заболевания или расстройства.
Под «фармацевтически приемлемым» или «фармакологически приемлемым» подразумевается материал, который не является нежелательным с биологической или иной точки зрения, т.е. материал, который может быть введен индивидууму без проявления минимума нежелательных биологических эффектов или без вредного взаимодействия с любыми другими компонентами композиции, в которой он содержится.
Используемый в настоящей заявке термин «субъект» охватывает млекопитающих и животных, не являющихся млекопитающими. Примеры млекопитающих включают любого члена класса млекопитающих: людей, приматов, не являющихся людьми, таких как шимпанзе, и других видов приматов и обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши, морские свинки и т.п., но не ограничиваются ими. Примеры немлекопитающих включают птиц, рыб и тому подобных, но не ограничиваются ими. В одном варианте настоящего изобретения млекопитающим является человек.
Соединение в качестве активного ингредиента в фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (например, комбинированном составе с фиксированной дозой), содержащем активатор глюкокиназы, описанный в настоящей заявке, может формировать соль. Под ссылкой на соединение, раскрытое в настоящей заявке, подразумевается ссылка на его соли, если не указано иное. Термин «соль (соли)», как используется в настоящей заявке, обозначает кислотные соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами, а также основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими основаниями. Кроме того, когда соединение содержит как основной компонент, такой как пиридин или имидазол, но не ограничиваясь ими, так и кислотный компонент, такой как карбоновая кислота, но не ограничиваясь ей; могут формироваться цвиттерионы («внутренние соли»), и включены в термин «соль (соли)», который используется в настоящей заявке. Фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, хотя другие соли также применимы. Соли соединения могут быть образованы, например, путем взаимодействия соединения с таким количеством, как эквивалентное количество, кислоты или основания в такой среде, как среда, из которой осаждается соль, или в водной среде (лиофилизация после реакции).
Различные соединения и соли, сольваты, сложные эфиры и пролекарства, а также их полиморфы предназначены для включения в описание.
Следует понимать, что используемая в настоящей заявке терминология предназначена для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения. Кроме того, хотя любые способы, устройства и материалы, подобные или эквивалентные описанным здесь, могут быть использованы на практике или при тестировании изобретения, предпочтительные способы, устройства и материалы описаны ниже.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показано влияние на глюкозу крови после глюкозной нагрузки у нормальных мышей ( n = 10) с применением росиглитазона отдельно и комбинации HMS5552 и росиглитазона; и
0-120 мин
на фиг. 2 показано влияние на AUC (площадь под фармакокинетической кривой, описывающей зависимость "концентрация/время" за период 0-120 мин) после глюкозной нагрузки у нормальных мышей ( n = 10; ***, P < 0,001) с применением росиглитазона отдельно и комбинации HMS5552 и росиглитазона.
Подробное описание вариантов осуществления изобретения
Один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическому составу, такому как комбинированный состав с фиксированной дозой из активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) и лекарства-партнера (например, росиглитазона, пиоглитазона). Состав может быть порошком, гранулой, таблеткой, капсулой, саше или другими твердыми формами. В частности, один аспект настоящего раскрытия относится к таблетке, содержащей комбинацию фиксированной дозы активатора глюкокиназы и лекарственного средства-партнера (например, росиглитазона, пиоглитазона).
В конкретном аспекте настоящего изобретения фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав включает:
(1) активатор глюкокиназы или его фармацевтически приемлемую соль, или его меченный изотопом аналог, его кристаллическую форму, гидрат, сольват, диастереомерную или энантиомерную форму; предпочтительно активатором глюкокиназы является HMS5552; более в качестве варианта, HMS5552 присутствует в форме твердой дисперсии, такой как твердая дисперсия (например, высушенный распылением порошок), содержащая полимерный носитель;
(2) активатор рецептора PPAR; предпочтительно выбранный из росиглитазона, пиоглитазона или их фармацевтически приемлемой соли, аналога, меченного изотопом, кристаллической формы, гидрата, сольвата, диастереомерной или энантиомерной формы; и/или
(3) наполнитель (наполнители); и/или
(4) связующий агент (агенты); и/или
(5) дезинтегрант (дезинтегранты); и/или
(6) лубрикант (лубриканты) или глидант (глиданты); и/или
(7) покрывающий агент (агенты).
В одном варианте осуществления, раскрытом в настоящей заявке, фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав может также содержать одно или несколько вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из одного или нескольких связующих агентов; одного или нескольких разбавителей (наполнителей); одного или нескольких дезинтегрантов; одного или нескольких лубрикантов; одного или нескольких глидантов; одного или нескольких поверхностно-активных веществ или смачивающих агентов; одного или нескольких антиоксидантов; и одного или нескольких агента (агентов) для формирования покрытия.
Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, или фармацевтический состав
Активатор глюкокиназы + активатор рецептора PPAR
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическому составу (в качестве варианта, комбинированному составу с фиксированной дозой), который включает:
(а) активатор глюкокиназы, который представляет собой соединение, представленное следующими формулами, или его фармацевтически приемлемую соль, его аналог, меченный изотопом, кристаллическую форму, гидрат, сольват, или диастереомерную или энантиомерную форму:
<img file="00000004.jpg" he="51" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />HMS5552
<img file="00000005.jpg" he="51" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000006.jpg" he="51" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000007.jpg" he="51" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(b) активатор рецептора PPAR;
в качестве альтернативы активатор рецептора PPAR выбран из группы, состоящей из росиглитазона или росиглитазона малеата, пиоглитазона или пиоглитазона гидрохлорида, и чиглитазара; и
(c) одно или несколько вспомогательных веществ;
при этом вышеупомянутые лекарственные средства (а) и (b) используются одновременно, по отдельности или последовательно.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) массовое отношение активатора глюкокиназы к активатору рецептора PPAR составляет примерно от 50:1 до 1:10, в качестве варианта, примерно от 25:1 до 1:5, или еще в качестве варианта, примерно 1:10, примерно 1:5, примерно 1:2, примерно 1,67:1, примерно 3,33:1, примерно 5:1, примерно 6,25:1, примерно 6,67:1, примерно 12,5:1, примерно 18,75:1 или примерно 25:1.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) активатор глюкокиназы присутствует в дозе (в качестве варианта, единичной дозе) в диапазоне примерно от 1 мг до 200 мг, или, в качестве варианта, примерно от 25 мг до 100 мг, в качестве варианта, где доза (предпочтительно единичная доза) активатора глюкокиназы составляет примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе активатор рецептора PPAR присутствует в дозе (в качестве варианта, единичной дозе) в диапазоне примерно от 1 до 50 мг, или, в качестве варианта, примерно от 4 мг до 15 мг, в качестве варианта, где доза (в качестве варианта, единичная доза) активатора рецептора PPAR составляет примерно 1 мг, примерно 2 мг, примерно 4 мг, примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 12 мг, примерно 14 мг или примерно 15 мг, или, еще в качестве варианта, примерно 4 мг или примерно 15 мг; в качестве варианта, активатором рецептора PPAR является росиглитазон или пиоглитазон.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) вышеупомянутый активатор глюкокиназы представляет собой соединение HMS5552, или его аналог, меченный изотопом, или фармацевтически приемлемую соль,
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) активатор глюкокиназы присутствует в форме твердой дисперсии.
В одном варианте осуществления твердая дисперсия получена с помощью распылительной сушки, горячего плавления или лиофилизации активатора глюкокиназы или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли вместе с полимерным носителем.
В одном варианте осуществления количество активатора глюкокиназы в твердой дисперсии, на основе общей массы твердой дисперсии, может варьировать примерно от 1% до 99% по массе, или предпочтительно от 10% до 90% по массе. В одном варианте осуществления количество активатора глюкокиназы составляет примерно 1 масс.%, примерно 2 масс.%, примерно 3 масс.%, примерно 4 масс.%, примерно 5 масс.%, примерно 6 масс.%, примерно 7 масс.%, примерно 8 масс.%, примерно 9 масс.%, примерно 10 масс.%, примерно 11 масс.%, примерно 12 масс.%, примерно 13 масс.%, примерно 14 масс.%, примерно 15 масс.% , примерно 16 масс.%, примерно 17 масс.%, примерно 18 масс.%, примерно 19 масс.%, примерно 20 масс.%, примерно 21 масс.%, примерно 22 масс.%, примерно 23 масс.%, примерно 24 масс.%, примерно 25 масс.%, примерно 26 масс.%, примерно 27 масс.%, примерно 28 масс.%, примерно 29 масс.%, примерно 30 масс.%, примерно 31 масс.%, примерно 32 масс.%, примерно 33 масс.%, примерно 34 масс.%, примерно 35 масс.%, примерно 36 масс.%, примерно 37 масс.%, примерно 38 масс.%, примерно 39 масс.%, примерно 40 масс.%, примерно 41 масс.%, примерно 42 масс.%, примерно 43 масс.%, примерно 44 масс.%, примерно 45 масс.%, примерно 46 масс.%, примерно 47 масс.%, примерно 48 масс.%, примерно 49 масс.%, примерно 50 масс.%, примерно 51 масс.%, примерно 52 масс.%, примерно 53 масс.%, примерно 54 масс.%, примерно 55 масс.%, примерно 56 масс.%, примерно 57 масс.%, примерно 58 масс.%, примерно 59 масс.%, примерно 60 масс.%, примерно 61 масс.%, примерно 62 масс.%, примерно 63 масс.%, примерно 64 масс.%, примерно 65 масс.%, примерно 66 масс.%, примерно 67 масс.%, примерно 68 масс.%, примерно 69 масс.%, примерно 70 масс.%, примерно 71 масс.%, примерно 72 масс.%, примерно 73 масс.%, примерно 74 масс.%, примерно 75 масс.%, примерно 76 масс.%, примерно 77 масс.%, примерно 78 масс.%, примерно 79 масс.%, примерно 80 масс.%, примерно 81 масс.%, примерно 82 масс.%, примерно 83 масс.%, примерно 84 масс.%, примерно 85 масс.%, примерно 86 масс.%, примерно 87 масс.%, примерно 88 масс.%, примерно 89 масс.%, примерно 90 масс.%, примерно 91 масс.%, примерно 92 масс.%, примерно 93 масс.%, примерно 94 масс.%, примерно 95 масс.%, примерно 96 масс.%, примерно 97 масс.%, примерно 98 масс.% или примерно 99 масс.%, или в любом диапазоне между ними.
В одном варианте осуществления количество активатора глюкокиназы в твердой дисперсии, на основе общей массы твердой дисперсии, составляет примерно от 1% до 20% по массе, примерно от 2% до 40% по массе, примерно от 30% до 60% по массе, примерно от 60% до 80% по массе, примерно от 70% до 90% по массе или примерно от 80% до 100% по массе.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) активатор глюкокиназы присутствует в форме твердой дисперсии, и массовое отношение твердой дисперсии активатора глюкокиназы к активатору рецептора PPAR составляет примерно от 100:1 до 1:5, в качестве варианта, примерно от 50:1 до 2:5, или, еще в качестве варианта, примерно 1:5, примерно 2:5, примерно 1:1, примерно 3,33:1, примерно 6,67:1, примерно 10:1, примерно 12,5:1, примерно 13,3:1, примерно 25:1, примерно 37,5:1, или примерно 50:1.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) активатор глюкокиназы представляет собой соединение HMS5552, его меченный изотопом аналог или его фармацевтически приемлемую соль, которые объединены с полимерным носителем для получения твердой дисперсии путем распылительной сушки, горячего плавления или лиофилизации, и т.д.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) полимерный носитель в твердой дисперсии выбран из полимера на основе полипропиленовой смолы, который представляет собой полимерное соединение, полученное в результате полимеризации акриловой кислоты (или метакриловой кислоты и ее сложных эфиров, таких как метиловый эфир, этиловые эфиры и т.п.) (в качестве мономера), или полученное в результате полимеризации двух мономеров (бинарной полимеризации) или трех мономеров (тройной полимеризации) в определенном соотношении с использованием акриловой кислоты и метакриловой кислоты (или ее сложного эфира, такого как метиловый эфир, этиловый эфир, диметиламиноэтиловый эфир и т.д.).
В одном варианте осуществления полимерный носитель, используемый в твердой дисперсии в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой), выбран из группы, состоящей из сополимера бутилметакрилата, диметиламиноэтилметакрилата и метилметакрилата; сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата; сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата; сополимера этилакрилата, метилметакрилата и хлортриметиламиноэтилметакрилата; сополимера этилакрилата и метилметакрилата; сополимера метакриловой кислоты, метилакрилата и метилметакрилата, и сополимера метакриловой кислоты и бутилакрилата.
В одном варианте осуществления вышеупомянутый полимерный носитель выбран из группы, состоящей из сополимера бутилметакрилата, диметиламиноэтилметакрилата и метилметакрилата (1:2:1), сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:2), сополимера этилакрилата, метилметакрилата и хлортриметиламиноэтилметакрилата (1:2:0,2), сополимера этилакрилата, метилметакрилата и хлортриметиламиноэтилметакрилата (1:2:0,1), сополимера этилакрилата и метилметакрилата (2:1), сополимера метакриловой кислоты и бутилакрилата (35:65), сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:1), сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата (35:65).
В одном варианте осуществления вышеупомянутый полимерный носитель представляет собой Eudragit, включая Eudragit-E, Eudragit-L, Eudragit-S, Eudragit-RL и Eudragit-RS, при этом Eudragit-E получают полимеризацией диметиламинометакрилата и других нейтральных метакрилатов, включая сополимеры диметиламиноэтилметакрилата и метакрилата; Eudragit-L и Eudragit-S получают полимеризацией метакриловой кислоты и метакрилатов в различных соотношениях, включая сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата с 1:1 свободного карбоксила: сложного эфира или сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата с 1:2 свободного карбоксила: сложного эфира; типы Eudragit-RL и Eudragit-RS представляют собой сополимер акриловой кислоты, содержащий несколько групп четвертичного амина и метакрилата, включая сополимер акриловой кислоты, содержащий 10% группы четвертичного амина и метакрилата, и сополимер акриловой кислоты, содержащий 5% группы четвертичного амина и метакрилата.
В одном варианте осуществления упомянутый выше полимерный носитель выбран из группы, состоящей из:
Eudragit-E100, который представляет собой сополимер бутилметакрилата, диметиламиноэтилметакрилата и метилметакрилата (1:2:1), включая Eudragit-E-PO;
Eudragit-L100, сополимер метакриловой кислоты типа A, который представляет собой анионный сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:1); и
Eudragit-S100, который представляет собой сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:2).
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) полимерный носитель в твердой дисперсии HMS5552 представляет собой сополимер метакриловой кислоты типа A (анионный сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:1)), в качестве варианта, Eudragit или, еще в качестве варианта, Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) (в качестве варианта, массовое отношение HMS5552 к Eudragit-L100 в твердой дисперсии HMS5552 составляет примерно от 1:10 до 10: 1, примерно от 1: 9 до 9: 1, примерно от 2: 3 до 9: 1, примерно от 3: 4 до 9: 1, примерно от 4: 5 до 9: 1, примерно от 5: 6 до 9: 1 или примерно от 1: 1 до 9: 1; альтернативно, примерно от 2: 3 до 4: 1, примерно от 3: 4 до 4: 1, примерно от 4: 5 до 4: 1, примерно от 5: 6 до 4: 1 или примерно от 1: 1 до 4: 1; альтернативно, примерно от 2: 3 до 7: 3, примерно от 3: 4 до 7: 3, примерно от 4: 5 до 7: 3, примерно от 5: 6 до 7: 3 или примерно от 1: 1 до 7: 3; альтернативно, примерно от 2: 3 до 3: 2, примерно от 3: 4 до 4: 3, примерно от 4: 5 до 5: 4 или примерно от 5: 6 до 6: 5; альтернативно, примерно от 1: 4 до 4: 1, примерно от 3: 7 до 7: 3, примерно от 2: 3 до 3: 2, примерно от 3: 4 до 4: 3, примерно от 4: 5 до 5: 4 или примерно от 5 : 6 до 6: 5, или в любом диапазоне между ними.
В качестве варианта, в одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) массовое отношение HMS5552 к Eudragit-L100 в твердой дисперсии HMS5552 составляет примерно 1:1, примерно 2:3, примерно 3:2, примерно 1:4, примерно 4:1, примерно 3:4, примерно 4:3, примерно 4:5, примерно 5:4, примерно 5:6, примерно 6:5, примерно 7:3, примерно 3:7, примерно 1:9, примерно 9:1, или в любом диапазоне между ними.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) второй активный ингредиент представляет собой росиглитазон (или росиглитазона малеат). Вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) и росиглитазона (или росиглитазона малеата) содержит (по массе): примерно 1-98% активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 0,1-25% росиглитазона или росиглитазона малеата; примерно 0-90% наполнителя (наполнителей); примерно 1-25% связующего агента (агентов); примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,1-10% лубриканта (лубрикантов), примерно 0-3% глиданта (глидантов), и примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия. Фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированный состав с фиксированной дозой) готовят способом влажного гранулирования или способом сухого гранулирования, в качестве варианта, способом влажного гранулирования.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) и росиглитазона (или росиглитазона малеата), доза (в качестве варианта, единичная доза) активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) составляет примерно от 1 мг до 200 мг. Альтернативная доза (в качестве варианта, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет от 5 мг до 100 мг. В качестве варианта, доза (в качестве варианта, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 20 мг, примерно 25 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 75 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, или в любом диапазоне между ними. Еще в качестве варианта, доза (в качестве варианта, единичная доза) активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) составляет примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг. В качестве варианта, в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) HMS5552 присутствует в форме твердой дисперсии.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или фармацевтически приемлемой соли) и росиглитазона (или росиглитазона малеата), на основе количества росиглитазона, доза (в качестве варианта, единичная доза) росиглитазона (или росиглитазона малеата) составляет примерно от 2 мг до 8 мг, или, в качестве варианта, доза (в качестве варианта, единичная доза) составляет примерно 2 мг, примерно 4 мг или примерно 8 мг. В качестве варианта, в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) HMS5552 присутствует в форме твердой дисперсии.
В фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) по настоящему изобретению специфические варианты осуществления доз (в качестве варианта, единичные дозы) HMS5552 и росиглитазона (или росиглитазона малеата) являются следующими:
(1) примерно 25 мг HMS5552 и примерно 4 мг росиглитазона (или примерно 5,30 мг росиглитазона малеата);
(2) примерно 50 мг HMS5552 и примерно 4 мг росиглитазона (или примерно 5,30 мг росиглитазона малеата);
(3) примерно 75 мг HMS5552 и примерно 4 мг росиглитазона (или примерно 5,30 мг росиглитазона малеата); и
(4) примерно 100 мг HMS5552 и примерно 4 мг росиглитазона (или примерно 5,30 мг росиглитазона малеата);
в качестве варианта, в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) HMS5552 присутствует в форме твердой дисперсии.
В одном варианте осуществления альтернативная лекарственная форма фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтического состава (в качестве варианта, комбинированного состава с фиксированной дозой) по настоящему изобретению представляет собой таблетку.
В одном варианте осуществления вышеупомянутая таблетка представляет собой комбинированную таблетку с фиксированной дозой активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) и росиглитазона (или росиглитазона малеата).
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку 25 мг активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/4 мг росиглитазона (или количество росиглитазона малеата, из которого можно получить указанное количество росиглитазона)), содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 25 мг активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 4 мг росиглитазона (или такое количество росиглитазона малеата, которое позволяет получить указанное количество росиглитазона); примерно 0-75% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-15% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов), и примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия; в качестве варианта, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, или, в качестве варианта, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, или, в качестве варианта, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (предпочтительно комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку 50 мг активатора глюкокиназы (предпочтительно HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/4 мг росиглитазона (или количество росиглитазона малеата, из которого можно получить указанное количество росиглитазона)), содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 50 мг активатора глюкокиназы (предпочтительно HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 4 мг росиглитазона (или такое количество росиглитазона малеата, которое позволяет получить указанное количество росиглитазона); примерно 0-75% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-15% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов), и примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия ; предпочтительно вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, или предпочтительно твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, или предпочтительно содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку 75 мг активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/4 мг росиглитазона (или количество росиглитазона малеата, из которого можно получить указанное количество росиглитазона)), содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 75 мг активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 4 мг росиглитазона (или такое количество росиглитазона малеата, которое позволяет получить указанное количество росиглитазона); примерно 0-75% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-15% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов), и примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия; в качестве варианта, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, или, в качестве варианта, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, или, в качестве варианта, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку 100 мг активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/4 мг росиглитазона (или количество росиглитазона малеата, из которого можно получить указанное количество росиглитазона)) содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 100 мг активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 4 мг росиглитазона (или такое количество росиглитазона малеата, которое позволяет получить указанное количество росиглитазона); примерно 0-75% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-15% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов), и примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия; в качестве варианта, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, или, в качестве варианта, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, или, в качестве варианта, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой), второй активный ингредиент представляет собой пиоглитазон (или пиоглитазона гидрохлорид). Вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли и пиоглитазона (или пиоглитазона гидрохлорида) содержит (по массе): примерно 1-85% активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 0,1-25% пиоглитазона (или пиоглитазона гидрохлорида); примерно 0-90% наполнителя (наполнителей); примерно 1-25% связующего агента (агентов); примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,1-10% лубриканта (лубрикантов), примерно 0-3% глиданта (глидантов), и примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия. Фармацевтическую композицию или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированный состав с фиксированной дозой) готовят способом влажного гранулирования или способом сухого гранулирования, в качестве варианта, способом влажного гранулирования.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) и пиоглитазона (или пиоглитазона гидрохлорида), доза (в качестве варианта, единичная доза) активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) составляет примерно от 1 мг до 200 мг. В качестве варианта, доза (в качестве варианта, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 20 мг, примерно 25 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 75 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, или в любом диапазоне между ними. Еще в качестве варианта, доза (в качестве варианта, единичная доза) активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) составляет примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг. В качестве варианта, в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) HMS5552 присутствует в форме твердой дисперсии.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) и пиоглитазона (или пиоглитазона гидрохлорида), доза (в качестве варианта, единичная доза) пиоглитазона (или пиоглитазона гидрохлорида) составляет примерно от 15 мг до 45 мг, или в качестве варианта, доза (в качестве варианта, единичная доза) составляет примерно 15 мг, примерно 30 мг, или примерно 45 мг. В качестве варианта, в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) HMS5552 присутствует в форме твердой дисперсии.
В фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированном составе с фиксированной дозой по настоящему изобретению специфические варианты осуществления доз (в качестве варианта, единичных доз) HMS5552 и пиоглитазона (или пиоглитазона гидрохлорида) являются следующими:
(1) примерно 25 мг HMS5552 и примерно 15 мг пиоглитазона (или примерно 15,91 мг пиоглитазона гидрохлорида);
(2) примерно 50 мг HMS5552 и примерно 15 мг пиоглитазона (или примерно 15,91 мг пиоглитазона гидрохлорида);
(3) примерно 75 мг HMS5552 и примерно 15 мг пиоглитазона (или примерно 15,91 мг пиоглитазона гидрохлорида);
(4) примерно 100 мг HMS5552 и примерно 15 мг пиоглитазона (или примерно 15,91 мг пиоглитазона гидрохлорида);
в качестве варианта, в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве варианта, комбинированном составе с фиксированной дозой) HMS5552 присутствует в форме твердой дисперсии.
В одном варианте осуществления предпочтительная лекарственная форма фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтического состава (в качестве варианта, комбинированная лекарственная форма с фиксированной дозой) по настоящему изобретению представляет собой таблетку.
В одном варианте осуществления вышеупомянутая таблетка представляет собой комбинированную таблетку с фиксированной дозой активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) и пиоглитазона (или пиоглитазона гидрохлорида).
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку 25 мг активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/15 мг пиоглитазона (или количество пиоглитазона гидрохлорида, из которого можно получить указанное количество пиоглитазона)) содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 25 мг активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога, или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 15 мг пиоглитазона (или количество пиоглитазона гидрохлорида, из которого можно получить указанное количество пиоглитазона); примерно 0-75% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-15% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 1-10% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-3% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия ; в качестве варианта, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, или в качестве варианта, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, или в качестве варианта, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку 50 мг активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/15 мг пиоглитазона (или количество пиоглитазона гидрохлорида, из которого можно получить указанное количество пиоглитазона)) содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 50 мг активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога, или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 15 мг пиоглитазона (или количество пиоглитазона гидрохлорида, из которого можно получить указанное количество пиоглитазона); примерно 0-75% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-15% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 1-10% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-3% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия ; в качестве варианта, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, или, в качестве варианта, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, или, в качестве варианта, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку 75 мг активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/15 мг пиоглитазона (или количество пиоглитазона гидрохлорида, из которого можно получить указанное количество пиоглитазона)) содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 75 мг активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога, или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 15 мг пиоглитазона (или количество пиоглитазона гидрохлорида, из которого можно получить указанное количество пиоглитазона); примерно 0-75% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-15% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 1-10% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-3% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия ; в качестве варианта, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, или, в качестве варианта, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, или, в качестве варианта, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку 100 мг активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/15 мг пиоглитазона (или количество пиоглитазона гидрохлорида, из которого можно получить указанное количество пиоглитазона)) содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 100 мг активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога, или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 15 мг пиоглитазона (или количество пиоглитазона гидрохлорида, из которого можно получить указанное количество пиоглитазона); примерно 0-75% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-15% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 1-10% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-3% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия; в качестве варианта, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, или, в качестве варианта, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, или, в качестве варианта, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированный состав с фиксированной дозой) дополнительно содержит другие вспомогательные вещества, которые включают один или смесь разбавителей, вкусоароматических агентов (ароматизаторов), подсластителей и красителей, но не ограничиваются ими.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированный состав с фиксированной дозой), раскрытые в настоящей заявке, при необходимости содержат один или несколько наполнителей (разбавителей). Примеры наполнителей включают производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза или лигноцеллюлоза (включая микрокристаллическую целлюлозу и силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу), лактозу, безводную лактозу или моногидрат лактозы, сахарозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал, декстрозу, маннитол (включая маннитол Pearlitol SD 200), фруктозу, ксилитол, сорбитол, кукурузный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, неорганические соли, такие как карбонат кальция, фосфат кальция, дикальций фосфат, сульфат кальция, связующее вещество из декстрина/глюкозы, мальтодекстрин, прессованный сахар и другие известные совместимые агенты или наполнители, или смесь двух или более из них, но не ограничиваются ими.
Примеры предпочтительных наполнителей (разбавителей) включают микрокристаллическую целлюлозу (MCC), силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу (SMCC), лактозу, маннитол, сорбитол, дигидрофосфат кальция (дигидрат), кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал и порошкообразную целлюлозу. Другими предпочтительными наполнителями (разбавителями) являются микрокристаллическая целлюлоза и силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза. Микрокристаллическую целлюлозу можно получить от нескольких поставщиков, включая Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 105 и Avicel PH 200, производимые FMC Corporation.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированный состав с фиксированной дозой), раскрытые в настоящей заявке, при необходимости содержат один или несколько связующих агентов. Примеры включают карбоксиметилцеллюлозу (включая карбоксиметилцеллюлозу натрия), гидроксипропилцеллюлозу (включая гидроксипропилцеллюлозу EXF), кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон (PVP), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC) (включая гидроксипропилметилцеллюлозу 2208), лактозу, сахарозу, аравийскую камедь, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы и восковые связующие агенты, такие как карнаубский воск, парафиновый воск, цетиловый воск, полиэтилен или микрокристаллический воск, и другой обычный связующий агент и/или смесь двух или более из них, но не ограничиваются ими. Кроме того, в дополнение к вышеуказанным связующим агентам, связующие агенты, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают альгиновую кислоту, микрокристаллическую целлюлозу, декстрин, желатин, амилопектин, жидкую глюкозу, гуаровую камедь, метилцеллюлозу, полиэтиленоксид, повидон и сироп, и их комбинацию, но не ограничиваются ими.
Альтернативные варианты осуществления связующего агента включают гидроксипропилцеллюлозу (HPC), гидроксипропилметилцеллюлозу (HMPC), поливинилпирролидон (повидон), гидроксиэтилцеллюлозу, крахмал 1500 и поливидон. Другими альтернативными связующими агентами являются гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированный состав с фиксированной дозой), раскрытый в настоящей заявке, при необходимости содержит один или несколько дезинтегрантов. Примеры дезинтегрантов, подходящих для использования в настоящем изобретении, включают кроскармеллозу, кросповидон, лактозу, сахарозу, крахмал, картофельный крахмал, прежелатинизированный крахмал, кукурузный крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия, крахмагликолят натрия, микрокристаллическую целлюлозу, легкий ангидрид кремниевой кислоты, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и другие известные дезинтегранты, но не ограничиваются ими.
В одном варианте осуществления дезинтегрант выбран из одного или нескольких из модифицированного крахмала, модифицированного полимера целлюлозы или поликарбоновой кислоты, конкретно выбранных из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, кросповидона, крахмалгликолята натрия, полакрилина калия и КМЦ кальция. В одном варианте осуществления дезинтегрант представляет собой кросповидон. В другом варианте осуществления дезинтегрант представляет собой крахмалгликолят натрия. В другом варианте осуществления дезинтегрантом является кроскармеллоза натрия. Кроскармеллоза натрия NF типа A доступна в продаже под торговым наименованием «Ac-di-sol».
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированный состав с фиксированной дозой), раскрытый в настоящей заявке, содержит один или несколько лубрикантов. Примеры лубрикантов, подходящих для использования в настоящем описании, включают стеарат магния, стеарат цинка, стеарат кальция, тальк, карнаубский воск, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеарилфумарат натрия, лаурилсульфат натрия, глицерилпальмитат стеарат, пальмитиновую кислоту, миристиновую кислоту и гидрогенизированные растительные масла (включая гидрогенизированное касторовое масло) и жиры, и другие известные лубриканты и/или смесь двух или более из них, но не ограничиваются ими.
В одном варианте осуществления варианты осуществления лубриканта включают стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия, гидрогенизированное касторовое масло и их смеси. Другим возможным лубрикантом является стеарат магния, стеарилфумарат натрия или их смесь.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированный состав с фиксированной дозой), раскрытые в настоящей заявке, содержат один или несколько глидантов и/или антиадгезивных агентов. Примеры глидантов и/или антиадгезивных агентов, подходящих для использования в настоящем изобретении, включают диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, силикат магния, фосфат кальция, трисиликат магния, тальк и другие формы диоксида кремния, такие как агрегированный силикат и гидратированный силикагель, но не ограничиваются ими.
В одном варианте осуществления, варианты осуществления глиданта включают коллоидный диоксид кремния, фосфат кальция, силикат магния и тальк или их смесь. Возможным вариантом глиданта является коллоидный диоксид кремния.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированный состав с фиксированной дозой), раскрытые в настоящей заявке, также может при необходимости содержать одно или несколько поверхностно-активных веществ или смачивающих агентов. Поверхностно-активное вещество может быть анионным, катионным или нейтральным поверхностно-активным веществом. Анионное поверхностно-активное вещество включает лаурилсульфат натрия, лаурилсульфонат натрия, олеилсульфат натрия и лаурат натрия, смешанные со стеаратом и тальком. Катионное поверхностно-активное вещество включает бензалкония хлорид и алкилтриметиламмония бромид. Нейтральное поверхностно-активное вещество включает моноолеат глицерина, сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, сложный эфир поливинилового спирта и сорбитана. Варианты смачивающего агента включают полоксамер, полиоксиэтиленалкиловый эфир, полиоксиэтиленовое производное касторового масла и полиоксиэтиленстеарат.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве варианта, комбинированный состав с фиксированной дозой), раскрытые в настоящей заявке, также может при необходимости содержать антиоксидант для обеспечения химической стабильности. Примеры антиоксиданта, подходящего для использования в настоящем изобретении, включают токоферол, аскорбиновую кислоту, сложный эфир галловой кислоты, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, тиоглицерин, метабисульфит калия, пропионовую кислоту, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, метабисульфит натрия и сульфит натрия и их комбинацию, но не ограничиваются ими.
В одном варианте осуществления антиоксидант выбран из группы, состоящей из α-токоферола, γ-токоферола, δ-токоферола, натуральных экстрактов, обогащенных токоферолом, L-аскорбиновой кислотой и ее натриевой или кальциевой солью, аскорбилпальмитата, пропилгаллата, октилгаллата, лаурилгаллата, бутилированного гидрокситолуола (BHT) и бутилированного гидроксианизола (BHA). В одном из вариантов осуществления антиоксидант представляет собой BHT или BHA.
В одном варианте осуществления предпочтительный состав из комбинированного состава с фиксированной дозой, раскрытый в настоящей заявке, представляет собой таблетку, полученную способом прессования. На таблетку может быть нанесено покрытие, и альтернативные примеры покрывающих субстратов включают сахарные покрывающие субстраты, субстраты для водорастворимого пленочного покрытия, субстраты для энтеросолюбильного пленочного покрытия и т.п.
Сахарозу используют в качестве покрывающего субстрата на основе сахара. Кроме того, один или несколько компонентов, выбранных из порошка талька, осажденного карбоната кальция, желатина, аравийской камеди, амилопектина, карнаубского воска и т.п., также можно использовать в комбинации.
Примеры водорастворимого пленочного покрывающего субстрата включают целлюлозные полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза и тому подобное; синтетические полимеры, такие как поливинилацеталь диэтиламиноацетат, аминоалкилметакрилатный сополимер E [Eudragit E (торговое название)], поливинилпирролидон и т.п.
Примеры субстрата энтеросолюбильного пленочного покрытия включают целлюлозные полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, карбоксиметилэтилцеллюлоза, целлюлозы ацетат фталат и т.п.; акриловый полимер, такой как сополимер L метакриловой кислоты [Eudragit-L (торговое название)], сополимер метакриловой кислоты LD [Eudragit L-30D55 (торговое название)], сополимер метакриловой кислоты S [Eudragit-S (торговое название)] и т.п.
Альтернативные примеры добавок для покрытия включают пластификаторы, такие как поливиниловый спирт (PVA), полиэтиленгликоль (PEG), пропиленгликоль, триэтилцитрат, касторовое масло, полисорбат и т.п., или смесь двух или более из них; замутнители, такие как диоксид титана и тому подобные; красители, пигменты и лаки, такие как красный оксид железа (оксид железа), желтый оксид железа и т.п.; и глиданты, такие как тальк и т.п.
В одном варианте осуществления таблетка может быть покрыта, например, смесью гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, где смесь содержит диоксид титана и/или другие красители, такие как оксид железа, красители и лаки; смесь поливинилового спирта (ПВС) и полиэтиленгликоля (ПЭГ); или любой другой подходящий агент для покрытия с немедленным высвобождением. Покрытие обеспечивает маскировку вкуса и дополнительную стабильность конечной таблетке. Коммерчески доступным материалом покрытия является Opadry, такой как Opadry 03K12429, который представляет собой предварительно приготовленную порошковую смесь, поставляемую Colorcon.
В одном варианте осуществления в фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав (предпочтительно комбинированный состав с фиксированной дозой), раскрытые в настоящей заявке, при необходимости также могут быть добавлены подсластители и/или ароматизаторы.
В одном варианте осуществления вышеупомянутый связующий агент представляет собой поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлозу или гидроксипропилметилцеллюлозу; вышеупомянутый наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, дигидрофосфат кальция, маннитол, кукурузный крахмал или прежелатинизированный крахмал; вышеупомянутым дезинтегрантом является кроскармеллоза натрия, кросповидон или крахмалгликолят натрия, вышеупомянутым лубрикантом является стеарат магния или стеарилфумарат натрия, а вышеуказанным глидантом является коллоидный диоксид кремния.
В одном варианте осуществления вышеупомянутый связующий агент представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, вышеупомянутый наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу или лактозу, вышеупомянутый дезинтегрант представляет собой кроскармеллозу натрия, кросповидон или крахмалгликолят натрия, вышеупомянутым лубрикантом является стеарат магния или стеарилфумарат натрия, а вышеупомянутым глидантом является коллоидный диоксид кремния.
В одном варианте осуществления вышеупомянутый связующий агент представляет собой поливинилпирролидон, вышеупомянутый наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу или силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу, вышеупомянутый дезинтегрант представляет собой кроскармеллозу натрия или кросповидон, вышеупомянутым лубрикантом является стеарат магния или стеарилфумарат натрия, а вышеупомянутым глидантом является коллоидный диоксид кремния.
В одном варианте осуществления вышеупомянутый связующий агент представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу, вышеупомянутый наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу или лактозу, вышеупомянутый дезинтегрант представляет собой кроскармеллозу натрия, кросповидон или крахмалгликолят натрия, вышеупомянутым лубрикантом является стеарат магния или стеарилфумарат натрия, а вышеупомянутым глидантом является коллоидный диоксид кремния.
В одном варианте осуществления вышеупомянутый связующий агент представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, вышеупомянутый наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу или лактозу, вышеупомянутый дезинтегрант представляет собой кроскармеллозу натрия, а вышеупомянутый лубрикант представляет собой стеарат магния или стеарилфумарат натрия.
В одном варианте осуществления вышеупомянутый связующий агент представляет собой поливинилпирролидон, вышеупомянутый лубрикант представляет собой стеарат магния, а вышеупомянутый глидант представляет собой коллоидный диоксид кремния.
Способ приготовления
В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию или комбинированный состав с фиксированной дозой, раскрытые в настоящей заявке, получают путем влажного гранулирования (с высоким усилием сдвига и/или в псевдоожиженном слое). Гранулирование - это способ, при котором связующий агент (агенты) добавляют в растворитель для приготовления раствора связующего агента, а затем добавляют или непосредственно вносят в гранулятор для получения влажных гранул. Способ влажного гранулирования включает следующие этапы:
(1) добавление активного фармацевтического ингредиента активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552) и лекарственного средства-партнера (в качестве варианта, росиглитазона или пиоглитазона) в гранулятор;
(2) добавление необязательного наполнителя (наполнителей) (например, микрокристаллической целлюлозы, силиконизированной микрокристаллической целлюлозы или лактозы) в смесь, полученную на этапе (1);
(3) добавление необязательного дезинтегранта (дезинтегрантов) (например, кроскармеллозы натрия, кросповидона или крахмалгликолята натрия) в смесь, полученную на этапе (1) или (2);
(4) для гранулирования с высоким усилием сдвига, добавление связующего агента (агентов) (например, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона или гидроксипропилметилцеллюлозы) в чистую воду для приготовления раствора связующего агента, а затем добавление его в гранулятор для гранулирования при перемешивании. Для гранулирования в псевдоожиженном слое два активных фармацевтических ингредиента добавляют в псевдоожиженный слой, и раствор связующего агента, который представляет собой водный раствор, приготовленный из связующего агента (агентов) и чистой воды, распыляют в псевдоожиженный слой сжатым воздухом;
(5) отбор по размеру полученных влажных гранул на подходящей мельнице для получения влажных гранул подходящего размера;
(6) для гранул, полученных гранулированием с высоким усилием сдвига, сушка на поддоне в печи или сушка в сушилке с псевдоожиженным слоем; а для гранул, полученных гранулированием в псевдоожиженном слое, сушка в псевдоожиженном слое;
(7) измельчение гранул на подходящем измельчителе для получения сухих гранул подходящего размера;
(8) добавление в подходящем миксере необязательного наполнителя (наполнителей) (разбавителя (разбавителей), такого как микрокристаллическая целлюлоза) и необязательного дезинтегранта (дезинтегрантов) (например, кроскармеллозы натрия) и смешивание с сухими гранулами;
(9) добавление лубриканта (лубрикантов) (например, стеарата магния и стеарилфумарата натрия) в смесь с этапа (8);
(10) добавление необязательного глиданта (глидантов) (например, коллоидного диоксида кремния) в смесь с этапа (9);
(11) фасовка смеси обработанных лубрикантом гранул с этапа (9) или (10) во флаконы, пакеты или капсулы, или прессование ее в таблетку необходимой формы; и
(12) при необходимости, нанесение пленочного покрытия на полученные таблетки.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция, раскрытая в настоящей заявке, приготовлена путем влажного гранулирования (высоким сдвиговым усилием и/или в псевдоожиженном слое). Гранулирование - это способ, при котором связующий агент (агенты) и второй активный ингредиент добавляют в растворитель для приготовления раствора (или суспензии) связующего агента, а затем добавляют в гранулятор для получения влажных гранул. Способ влажного гранулирования включает следующие этапы:
(1) добавление активного фармацевтического ингредиента активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552) в гранулятор;
(2) добавление необязательного наполнителя (наполнителей) (например, микрокристаллической целлюлозы, силиконизированной микрокристаллической целлюлозы или лактозы) в смесь с этапа (1);
(3) добавление необязательного дезинтегранта (дезинтегрантов) (например, кроскармеллозы натрия, кросповидона или крахмалгликолята натрия) в смесь, полученную на этапе (1) или (2);
(4) для гранулирования с высоким усилием сдвига, добавление связующего агента (агентов) (например, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона или гидроксипропилметилцеллюлозы) в растворитель для равномерного диспергирования или растворения, а затем добавление второго активного ингредиента (предпочтительно росиглитазона или пиоглитазона) в определенном количестве для диспергирования или растворения с образованием однородной связующей системы. Систему добавляют в гранулятор для гранулирования при перемешивании. Для гранулирования в псевдоожиженном слое активный фармацевтический ингредиент, такой как HMS5552, добавляют в псевдоожиженный слой, и связующую систему, которая представляет собой раствор или суспензию, приготовленную из связующего агента (агентов) и чистой воды или органического растворителя (например, этанола), распыляют в псевдоожиженный слой с помощью сжатого воздуха;
(5) отбор по размеру полученных влажных гранул на подходящей мельнице для получения влажных гранул подходящего размера;
(6) для гранул, полученных гранулированием с высоким усилием сдвига, сушка на поддоне в печи или сушка в сушилке с псевдоожиженным слоем; а для гранул, полученных гранулированием в псевдоожиженном слое, сушка в псевдоожиженном слое;
(7) измельчение гранул на подходящем измельчителе для получения сухих гранул подходящего размера;
(8) в подходящем смесителе, добавление необязательного наполнителя (наполнителей) (разбавителя (разбавителей), такого как микрокристаллическая целлюлоза) и необязательного дезинтегранта (дезинтегрантов) (например, кроскармеллозы натрия), и смешивание с сухими гранулами;
(9) добавление лубриканта (лубрикантов) (например, стеарата магния и стеарилфумарата натрия) в смесь с этапа (8);
(10) при необходимости, добавление необязательного глиданта (глидантов) (например, коллоидного диоксида кремния) в смесь с этапа (9);
(11) фасовка смеси обработанных лубрикантом гранул с этапов (9) или (10) во флаконы, пакеты или капсулы, или прессование их в таблетку необходимой формы; и
(12) при необходимости, нанесение пленочного покрытия на полученные таблетки.
Способ сухой обработки (прямое прессование или сухое гранулирование) включает следующие этапы:
(1) добавление активного фармацевтического ингредиента активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552) и лекарственного средства-партнера (предпочтительно росиглитазона или пиоглитазона) в резервуар для смешивания;
(2) добавление необязательного наполнителя (наполнителей) (например, микрокристаллической целлюлозы, силиконизированной микрокристаллической целлюлозы или лактозы) в смесь на этапе (1);
(3) добавление необязательного связующего агента (агентов) (например, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона или гидроксипропилметилцеллюлозы) в смесь, полученную на этапе (1) или (2);
(4) добавление лубриканта (лубрикантов) или глиданта (глидантов) в смесь с этапа (3), и перемешивание;
(5) фасовка смеси с этапа (4) во флаконы, пакеты или капсулы, прессование смеси с этапа (4) в таблетку необходимой формы, или обработка смеси с этапа (4) роликовым компрессором;
(6) предварительное перемешивание смеси с этапа (3) с последующим ее раскатыванием валком, если смесь обрабатывали на этапе (4) роликовым компрессором; при необходимости измельчение гранул на подходящей мельнице для получения гранул необходимого размера;
(7) в подходящем смесителе добавление необязательного разбавителя (разбавителей) к гранулам, полученным на этапе (6), для улучшения характеристик прессования;
(8) добавление необязательного дезинтегранта (дезинтегрантов) (например, кроскармеллозы натрия, кросповидона или крахмалгликолята натрия) в смесь с этапа (7);
(9) добавление необязательного лубриканта (лубрикантов) или глиданта (глидантов), в смесь с этапа (8);
(10) фасовка смеси обработанных лубрикантом гранул с этапа (9) во флаконы, пакеты или капсулы, или прессование ее в таблетку необходимой формы; и
(11) при необходимости, нанесение пленочного покрытия на таблетки, полученные на этапе (5) или этапе (10).
В одном варианте осуществления, раскрытом в настоящей заявке, активатор глюкокиназы в фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированном составе с фиксированной дозой, раскрытых в настоящей заявке, находится в форме твердой дисперсии, которую можно получить способом, выбранным из группы, состоящей из способа распылительной сушки, способа сушки в псевдоожиженном слое, способа с использованием растворителя, способа экструзии из расплава и т.п.
Один из вариантов осуществления, раскрытый в настоящей заявке, представляет собой способ приготовления твердой дисперсии активатора глюкокиназы способом распылительной сушки, который включает этапы:
(1) приготовление раствора для распылительной сушки, включая растворение полимерного носителя и активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552) в растворителе;
(2) распылительная сушка, включая регулирование температуры входящего воздуха, количества входящего воздуха, скорости потока и давления распыляемого воздушного потока, скорости распыления раствора и т.п.
В варианте осуществления, раскрытом в настоящей заявке, растворитель, используемый для приготовления твердой дисперсии активатора глюкокиназы, включает алканолы, сложные эфиры, нитрилы, циклоалканы, ароматические углеводороды, кетоны и т.п., но не ограничивается ими. В частности, растворитель выбирают из группы, состоящей из безводного этанола, метанола, изопропанола, этилацетата, ацетона, ацетонитрила, изобутанола, н-гексана, бензола и толуола. Растворитель может быть одним растворителем, смешанным растворителем или смесью органического растворителя и воды.
Способы и применение для лечения и/или профилактики заболеваний
Другой вариант осуществления, раскрытый в настоящей заявке, относится к способу или применению композиции или состава (предпочтительно комбинированной фармацевтической композиции с фиксированной дозой или комбинированного состава с фиксированной дозой), содержащих активатор глюкокиназы, описанный в настоящей заявке, для лечения и/или профилактики следующих заболеваний и медицинских расстройств, особенно одного или нескольких заболеваний, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушенной толерантности к глюкозе, нарушения уровня глюкозы в крови натощак и гипергликемии; включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции или состава (предпочтительно комбинированной фармацевтической композиции с фиксированной дозой или комбинированного состава с фиксированной дозой), раскрытых в настоящей заявке:
- предотвращение, замедление прогрессирования, задержка или лечение метаболического нарушения, выбранного из группы, состоящей из сахарного диабета 1 типа, сахарного диабета 2 типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения уровня глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения и метаболического синдрома; или
- улучшение гликемического контроля и/или снижение уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы в плазме после приема пищи и/или уровня гликозилированного гемоглобина HbA1c в плазме; или
- предотвращение, замедление, задержка или отмена прогрессирования от нарушенной толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности и/или метаболического синдрома до сахарного диабета 2 типа; или
- предотвращение, замедление прогрессирования, задержка или лечение состояния или расстройства, выбранного из группы, состоящей из осложнений сахарного диабета, таких как катаракта, а также микро- и макрососудистых заболеваний, таких как нефропатия, ретинопатия, невропатия, дисфункция обучения и памяти, нейродегенеративные или когнитивные нарушения, кардио- или цереброваскулярные заболевания, ишемия тканей, диабетическая стопа или язвы, артериосклероз, гипертония, эндотелиальная дисфункция, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, инсульт, окклюзия периферических артерий, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, нарушение сердечного ритма и рестеноз сосудов; или
- снижение массы тела и/или жира организма, или предотвращение увеличения массы тела и/или жира организма, или содействие снижению массы тела и/или жира организма; или
- предотвращение, замедление, задержка или лечение дегенерации бета-клеток поджелудочной железы и/или снижения функциональности бета-клеток поджелудочной железы и/или улучшение и/или восстановление или защита функциональности бета-клеток поджелудочной железы и/или восстановление функциональности секреции инсулина поджелудочной железы; или
- для предотвращения, замедления, задержки или лечения заболеваний или состояний, связанных с аномальным накоплением печеночного или эктопического жира; или
- сохранение и/или улучшение чувствительности к инсулину и/или для лечения или предотвращения гиперинсулинемии и/или инсулинорезистентности; или
- для предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения диабета, впервые возникшего после трансплантации (NODAT) и/или посттрансплантационного метаболического синдрома (PTMS); или
- для предотвращения, задержки или уменьшения осложнений, связанных с NODAT и/или PTMS, включая микро- и макрососудистые заболевания и события, отторжение трансплантата, инфекцию и смерть; или
- для лечения гиперурикемии и состояний, связанных с гиперурикемией; или
- неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольного стеатогепатита.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения диабета типа II путем перорального введения терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции или состава (в качестве варианта, комбинированной фармацевтической композиции с фиксированной дозой или комбинированного состава с фиксированной дозой), содержащих активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер, описанное в настоящей заявке, для субъекта, нуждающегося в лечении. В одном из вариантов осуществления субъектом, нуждающимся в лечении, является человек. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция находится в форме таблетки. Композиция или состав (в качестве варианта, комбинированная фармацевтическая композиция с фиксированной дозой или комбинированный состав с фиксированной дозой), содержащие активатор глюкокиназы, описанный в настоящей заявке, могут быть применены один раз в сутки (QD), два раза в сутки (BID) или три раза в сутки (TID).
В частности, настоящее изобретение относится к следующим конкретным вариантам осуществления.
Вариант осуществления I: Активатор глюкокиназы + активатор рецептора PPAR (например, росиглитазон)
Решение 1. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой, содержащий:
(а) активатор глюкокиназы, который представляет собой соединение, представленное следующими формулами, или его фармацевтически приемлемую соль, его аналог, меченный изотопом, кристаллическую форму, гидрат, сольват, или диастереомерную или энантиомерную форму,
<img file="00000004.jpg" he="51" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />HMS5552
<img file="00000005.jpg" he="51" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000006.jpg" he="51" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000007.jpg" he="51" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(b) активатор рецептора PPAR; и
(c) одно или несколько вспомогательных веществ;
при этом вышеупомянутые лекарственные средства (а) и (b) используются одновременно, отдельно или последовательно.
Решение 2. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 1, где массовое отношение активатора глюкокиназы и активатора рецептора PPAR составляет примерно от 50:1 до 1:10, предпочтительно примерно от 25:1 до 1:5, или более предпочтительно примерно 1:10, примерно 1:5, примерно 1:2, примерно 1,67:1, примерно 3,33:1, примерно 5:1, примерно 6,25:1, примерно 6,67:1, примерно 12,5:1, примерно 18,75:1, или примерно 25:1.
Решение 3. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 1 или 2, где активатор глюкокиназы составляет примерно 1-98 масс.%; а активатор рецептора PPAR составляет примерно 1-25 масс.%.
Решение 4. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из решений 1-3, где активатором глюкокиназы является соединение HMS5552, представленное следующей формулой, или фармацевтически приемлемая соль, аналог, меченный изотопом, его кристаллическая форма, гидрат, сольват, диастереомерная или энантиомерная форма,
.
Решение 5. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из решений 1-4, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии.
Решение 6. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 5, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, а полимерный носитель представляет собой сополимер метакриловой кислоты типа A (анионный сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:1)), предпочтительно Eudragit или еще, в качестве варианта, Eudragit-L100.
Решение 7. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 6, где массовое отношение активатора глюкокиназы к полимерному носителю составляет примерно от 1:10 до 10:1, в качестве варианта, примерно от 1:9 до 9:1, примерно от 1:4 до 4:1, примерно от 3:7 до 7:3, примерно от 2:3 до 3:2, примерно от 3:4 до 4:3, примерно от 4:5 до 5:4 или примерно от 5:6 до 6:5, или, еще в качестве варианта, примерно 1:1, примерно 2:3, примерно 3:4, примерно 4:5 или примерно 5:6, или в любом диапазоне между ними.
Решение 8. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из решений 1-7, где активатор рецептора PPAR выбран из группы, состоящей из росиглитазона (или росиглитазона малеата), пиоглитазона (или пиоглитазона гидрохлорида), чиглитазара и их фармацевтически приемлемой соли.
Решение 9. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из решений 1-8, где активатор глюкокиназы присутствует в дозе (в качестве варианта, единичная доза) в диапазоне примерно от 1 мг до 200 мг, в качестве варианта, примерно от 25 мг до 100 мг, и предпочтительно доза (в качестве варианта, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг.
Решение 10. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из решений 1-9, где активатор рецептора PPAR присутствует в дозе (в качестве варианта, единичной дозе) в диапазоне примерно от 1 мг до 50 мг, или в качестве варианта, примерно от 4 мг до 15 мг, в качестве варианта, доза (в качестве варианта, единичная доза) активатора рецептора PPAR составляет примерно 1 мг, примерно 2 мг, примерно 4 мг, примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 12 мг, примерно 14 мг или примерно 15 мг, или более в качестве варианта, примерно 4 мг или примерно 15 мг; в качестве варианта, активатор рецептора PPAR представляет собой росиглитазон или пиоглитазон.
Решение 11. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из решений 1-10, где одно или несколько вспомогательных веществ выбраны из группы, состоящей из связующих агентов, наполнителей, дезинтегрантов, лубрикантов, глидантов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, антиоксидантов, ароматизаторов, подсластителей, красителей и агента (агентов) для формирования покрытия.
Решение 12. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из решений 1-11, который представляет собой таблетку.
Решение 13. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 12, который представляет собой таблетку с покрытием.
Решение 14. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 13, где таблетка с покрытием представляет собой таблетку с пленочным покрытием, а пленкообразующий агент включает:
пленкообразующий субстрат (субстраты), такой как гипромеллоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или их смесь;
необязательный пластификатор (пластификаторы), такой как поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полисорбат или их смесь;
необязательный краситель (красители), такой как красный оксид железа, желтый оксид железа или их смесь;
необязательный замутнитель (замутнители), такой как диоксид титана, и
необязательный глидант (глиданты).
Решение 15. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 14, где таблетка с покрытием представляет собой таблетку с пленочным покрытием, а пленкообразующим агентом является Opadry.
Решение 16. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из решений 1-15, содержащий (по массе):
примерно от 1 до 98% активатора глюкокиназы (в качестве карианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли), в качестве карианта, HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
примерно 0,1-25% росиглитазона;
примерно 0-90% наполнителя (наполнителей);
примерно 1-25% связующего агента (агентов);
примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов);
примерно 0,1-10% лубриканта (лубрикантов);
примерно 0-3% глиданта (глидантов); и
примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия.
Решение 17. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 16, включающие (по массе):
- примерно 1-75% активатора глюкокиназы (в качестве карианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога, или фармацевтически приемлемой соли), в качестве карианта, HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 0,1-15% росиглитазона;
- примерно 0-90% наполнителя (наполнителей);
- примерно 1-10% связующего агента (агентов);
- примерно 1-10% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,1-5% лубриканта (лубрикантов);
- примерно 0-3% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия.
Решение 18. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 16, где дозы (в качестве карианта, единичные дозы) ингредиентов составляют (по массе):
- примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг активатора глюкокиназы, или, в качестве карианта, HMS5552;
- примерно 2 мг, примерно 4 мг или примерно 8 мг росиглитазона;
- примерно 0-90% наполнителя (наполнителей);
- примерно 1-25% связующего агента (агентов);
- примерно 1-15% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,1-10% лубриканта (лубрикантов);
- примерно 0-3% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия.
Решение 19. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18 (комбинированный состав с фиксированной дозой в качестве карианта, представляет собой таблетку 25 мг HMS5552/4 мг росиглитазона или соответствующее количество росиглитазона малеата), включающие компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 25 мг HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 4 мг росиглитазона или соответствующее количество росиглитазона малеата;
- примерно 0-75% наполнителя (наполнителей);
- примерно 2-8% связующего агента (агентов);
- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия.
Решение 20. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18 (комбинированный состав с фиксированной дозой в качестве карианта, представляет собой таблетку 50 мг HMS5552/4 мг росиглитазона или соответствующее количество росиглитазона малеата), включающие компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 50 мг HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 4 мг росиглитазона или соответствующее количество росиглитазона малеата;
- примерно 0-75% наполнителя (наполнителей);
- примерно 2-8% связующего агента (агентов);
- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия.
Решение 21. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18 (комбинированный состав с фиксированной дозой в качестве карианта, представляет собой таблетку 75 мг HMS5552/4 мг росиглитазона или соответствующее количество росиглитазона малеата), включающие компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 75 мг HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 4 мг росиглитазона или соответствующее количество росиглитазона малеата;
- примерно 0-75% наполнителя (наполнителей);
- примерно 2-8% связующего агента (агентов);
- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия.
Решение 22. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18 (комбинированный состав с фиксированной дозой в качестве карианта, представляет собой таблетку 100 мг HMS5552/4 мг росиглитазона или соответствующее количество росиглитазона малеата), включающие компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 100 мг HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 4 мг росиглитазона или соответствующее количество росиглитазона малеата;
- примерно 0-75% наполнителя (наполнителей);
- примерно 2-8% связующего агента (агентов);
- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия.
Решение 23. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18, содержащий примерно 50 мг твердой дисперсии, примерно 5,30 мг росиглитазона малеата, примерно 177,20 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 7,50 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 7,50 мг кроскармеллозы натрия, примерно 2,50 мг стеарата магния и примерно 7,50 мг Opadry, где твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 25 мг HMS5552.
Решение 24. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18, содержащий примерно 100 мг твердой дисперсии, примерно 5,30 мг росиглитазона малеата, примерно 127,20 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 7,50 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 7,50 мг кроскармеллозы натрия, примерно 2,50 мг стеарата магния и примерно 7,50 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 50 мг HMS5552.
Решение 25. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18, содержащий примерно 150 мг твердой дисперсии, примерно 5,30 мг росиглитазона малеата, примерно 123,70 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 9,00 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 9,00 мг кроскармеллозы натрия, примерно 3,00 мг стеарата магния и примерно 9,00 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 75 мг HMS5552.
Решение 26. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18, содержащий примерно 200 мг твердой дисперсии, примерно 5,30 мг росиглитазона малеата, примерно 63,09 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 9,00 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 9,00 мг кроскармеллозы натрия, примерно 3,00 мг стеарата магния и примерно 9,00 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 100 мг HMS5552.
Решение 27. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18, содержащий примерно 50 мг твердой дисперсии, примерно 5,30 мг росиглитазона малеата, примерно 177,20 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 7,50 мг поливинилпирролидона, примерно 7,50 мг кроскармеллозы натрия, примерно 2,50 мг стеарата магния и примерно 7,50 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 25 мг HMS5552.
Решение 28. Способ приготовления фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой по любому из решений 1-27, включающий добавление активных ингредиентов в одно или несколько вспомогательных веществ для гранулирования, в качестве карианта, последующую фасовку полученной смеси гранул во флакон, саше или капсулу, или прессование в таблетку необходимой формы; или, еще в качестве карианта, дальнейшее нанесение покрытия на полученную таблетку.
Решение 29. Способ приготовления фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой согласно решению 28, где приготовление проводят влажным гранулированием (с высоким сдвигом и/или в псевдоожиженном слое) или сухой обработкой (прямым прессованием или сухим гранулированием).
Решение 30. Способ приготовления фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой в соответствии с любым из решений 28-29, где активатор глюкокиназы готовят в форме твердой дисперсии.
Решение 31. Способ получения фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой согласно любому из решений 28-30, где активатор глюкокиназы и второй или несколько активных ингредиентов также могут быть приготовлены вместе в форме комбинированной твердой дисперсии (то есть твердой дисперсии, содержащей два или более активных ингредиента).
Решение 32. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из решений 1-27, которые используют для предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы состоящий из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольного стеатогепатита, инсулинорезистентности и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы в плазме после приема пищи и/или уровня гликозилированного гемоглобина HbA1c в плазме; или предотвращения, замедления, задержки или усугубления осложнений сахарного диабета.
Решение 33. Способ предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения уровня глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольного стеатогепатита, инсулинорезистентности и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы в плазме после приема пищи и/или уровня гликозилированного гемоглобина HbA1c в плазме; или предотвращения, замедления, задержки или усугубления осложнений сахарного диабета, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой по любому из решений 1-27.
Решение 34. Применение фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой по любому из решений 1-27 при производстве лекарственного средства для предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения уровня глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольного стеатогепатита, инсулинорезистентности и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы в плазме после приема пищи и/или уровня гликозилированного гемоглобина HbA1c в плазме.
Вариант осуществления II: активатор глюкокиназы + активатор рецептора PPAR (например, пиоглитазон)
Решение 1. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой, содержащий:
(а) активатор глюкокиназы, который представляет собой соединение, представленное следующими формулами, или его фармацевтически приемлемую соль, аналог, меченный изотопом, кристаллическую форму, гидрат, сольват, диастереомерную или энантиомерную форму,
<img file="00000004.jpg" he="51" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />HMS5552
<img file="00000005.jpg" he="51" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000006.jpg" he="51" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000007.jpg" he="51" wi="93" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(b) активатор рецептора PPAR; и
(c) одно или несколько вспомогательных веществ;
при этом вышеупомянутые лекарственные средства (а) и (b) используют одновременно, отдельно или последовательно.
Решение 2. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 1, где массовое отношение активатора глюкокиназы и активатора рецептора PPAR составляет примерно от 50:1 до 1:10, в качестве карианта, примерно от 25:1 до 1:5, или, еще в качестве карианта, примерно 1:10, примерно 1:5, примерно 1:2, примерно 1,67:1, примерно 3,33:1, примерно 5:1, примерно 6,25:1, примерно 6,67:1, примерно 12,5:1, примерно 18,75:1 или примерно 25:1.
Решение 3. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 1 или 2, где активатор глюкокиназы составляет примерно 1-95 масс.%; а активатор рецептора PPAR составляет примерно 0,1-25 масс.%.
Решение 4. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из решений 1-3, где активатор глюкокиназы представляет собой соединение HMS5552, представленное следующей формулой, или его фармацевтически приемлемую соль, аналог, меченный изотопом, кристаллическую форму, гидрат, сольват, или диастереомерную или энантиомерную форму,
.
Решение 5. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из решений 1-4, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии.
Решение 6. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 5, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, а полимерный носитель представляет собой сополимер метакриловой кислоты типа A (анионный сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:1)), в качестве карианта, Eudragit или, еще в качестве карианта, Eudragit-L100.
Решение 7. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 6, где массовое отношение активатора глюкокиназы к полимерному носителю составляет примерно от 1:10 до 10:1, в качестве карианта, примерно от 1:9 до 9:1, примерно от 1:4 до 4:1, примерно от 3:7 до 7:3, примерно от 2:3 до 3:2, примерно от 3:4 до 4:3, примерно от 4:5 до 5:4 или примерно от 5:6 до 6:5, или, еще в качестве карианта, примерно 1:1, примерно 2:3, примерно 3:4, примерно 4:5 или примерно 5:6, или в любом диапазоне между ними.
Решение 8. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из решений 1-7, где активатор рецептора PPAR выбран из группы, состоящей из росиглитазона (или росиглитазона малеата), пиоглитазона (или пиоглитазона гидрохлорида), чиглитазара и их фармацевтически приемлемой соли.
Решение 9. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из решений 1-8, где активатор глюкокиназы присутствует в дозе (в качестве карианта, единичной дозе) в диапазоне примерно от 1 мг до 200 мг, в качестве карианта, примерно от 25 мг до 100 мг, или, в качестве карианта, где доза (в качестве карианта, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг.
Решение 10. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из решений 1-9, где активатор рецептора PPAR присутствует в дозе (в качестве карианта, единичной дозе) в диапазоне примерно от 1 мг до 50 мг, или, в качестве карианта, примерно от 4 мг до 15 мг, в качестве карианта, доза (в качестве карианта, единичная доза) активатора рецептора PPAR составляет примерно 1 мг, примерно 2 мг, примерно 4 мг, примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 12 мг, примерно 14 мг или примерно 15 мг, или, еще в качестве карианта, примерно 4 мг или примерно 15 мг; в качестве карианта, активатор рецептора PPAR представляет собой росиглитазон или пиоглитазон.
Решение 11. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из решений 1-10, где одно или несколько вспомогательных веществ выбраны из группы, состоящей из связующих агентов, наполнителей, дезинтегрантов, лубрикантов, глидантов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, антиоксидантов, ароматизаторов, подсластителей, красителей и покрывающих агентов.
Решение 12. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из решений 1-11, которые представляют собой таблетку.
Решение 13. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 12, которые представляют собой таблетку с покрытием.
Решение 14. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 13, где таблетка с покрытием представляет собой таблетку с пленочным покрытием, а пленкообразующий агент содержит:
пленкообразующий субстрат (субстраты), такой как гипромеллоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или их смесь;
необязательный пластификатор (пластификаторы), такой как поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полисорбат или их смесь;
необязательный краситель (красители), такой как красный оксид железа, желтый оксид железа или их смесь;
необязательный замутнитель (замутнители), такой как диоксид титана, и
необязательный глидант (глиданты).
Решение 15. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 14, где таблетка с покрытием представляет собой таблетку с пленочным покрытием, а пленкообразующим агентом является Opadry.
Решение 16. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из решений 1-15, содержащие (по массе):
примерно от 1 до 95% активатора глюкокиназы, в качестве карианта, HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
примерно 1-65% пиоглитазона или пиоглитазона гидрохлорида;
примерно 0-80% наполнителя (наполнителей);
примерно 1-25% связующего агента (агентов);
примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов);
примерно 0,1-10% лубриканта (лубрикантов);
примерно 0-3% глиданта (глидантов); и
примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия.
Решение 17. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 16, содержащий (по массе):
примерно 1-85% активатора глюкокиназы (в качестве карианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога, или фармацевтически приемлемой соли), в качестве карианта, HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
примерно 5-25% пиоглитазона или пиоглитазона гидрохлорида;
примерно 0-90% наполнителя (наполнителей);
примерно 1-25% связующего агента (агентов);
примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов);
примерно 0,1-10% лубриканта (лубрикантов), и
примерно 0-3% глиданта (глидантов).
Решение 18. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 16, где дозы (в качестве карианта, единичные дозы) ингредиентов составляют (по массе):
- примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг активатора глюкокиназы, или, в качестве карианта, HMS5552;
- примерно 15 мг, примерно 30 мг или примерно 45 мг пиоглитазона или количество пиоглитазона гидрохлорида, которое позволяет получить указанное количество пиоглитазона;
- примерно 0-90% наполнителя (наполнителей);
- примерно 1-25% связующего агента (агентов);
- примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,1-10% лубриканта (лубрикантов);
- примерно 0-3% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия.
Решение 19. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18 (комбинированный состав с фиксированной дозой в качестве карианта, представляет собой таблетку 25 мг HMS5552/15 мг пиоглитазона или соответствующее количество пиоглитазона гидрохлорида), включающий компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 25 мг HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 15 мг пиоглитазона или соответствующее количество пиоглитазона гидрохлорида;
- примерно 0-90% наполнителя (наполнителей);
- примерно 1-25% связующего агента (агентов);
- примерно 1-8% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия.
Решение 20. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18 (комбинированный состав с фиксированной дозой в качестве карианта, представляет собой таблетку 50 мг HMS5552/15 мг пиоглитазона или соответствующее количество пиоглитазона гидрохлорида), включающий компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 50 мг HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 15 мг пиоглитазона или соответствующее количество пиоглитазона гидрохлорида;
- примерно 0-90% наполнителя (наполнителей);
- примерно 1-25% связующего агента (агентов);
- примерно 1-8% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия.
Решение 21. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18 (комбинированный состав с фиксированной дозой в качестве карианта, представляет собой таблетку 75 мг HMS5552/15 мг пиоглитазона или соответствующее количество пиоглитазона гидрохлорида), включающий компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 75 мг HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 15 мг пиоглитазона или соответствующее количество пиоглитазона гидрохлорида;
- примерно 0-90% наполнителя (наполнителей);
- примерно 1-25% связующего агента (агентов);
- примерно 1-8% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия.
Решение 22. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18 (комбинированный состав с фиксированной дозой в качестве карианта, представляет собой таблетку 100 мг HMS5552/15 мг пиоглитазона или соответствующее количество пиоглитазона гидрохлорида), включающий компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 100 мг HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии HMS5552, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве карианта, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 15 мг пиоглитазона или соответствующее количество пиоглитазона гидрохлорида;
- примерно 0-90% наполнителя (наполнителей);
- примерно 1-25% связующего агента (агентов);
- примерно 1-8% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% агента (агентов) для формирования покрытия.
Решение 23. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18, содержащий примерно 150 мг твердой дисперсии, примерно 15,91 мг пиоглитазона гидрохлорида, примерно 113,09 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 9,00 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 9,00 мг кроскармеллозы натрия, примерно 3,00 мг стеарата магния и примерно 9,00 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 75 мг HMS5552.
Решение 24. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18, содержащий примерно 200 мг твердой дисперсии, примерно 15,91 мг пиоглитазона гидрохлорида, примерно 73,09 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 9,00 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 9,00 мг кроскармеллозы натрия, примерно 3,00 мг стеарата магния и примерно 9,00 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 100 мг HMS5552.
Решение 25. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18, содержащий примерно 100 мг твердой дисперсии, примерно 15,91 мг пиоглитазона гидрохлорида, примерно 260,09 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 12,00 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 8,00 мг кроскармеллозы натрия, примерно 4,00 мг стеарата магния и примерно 12,00 мг Opadry, где твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 50 мг HMS5552.
Решение 26. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18, содержащий примерно 50 мг твердой дисперсии, примерно 15,91 мг пиоглитазона гидрохлорида, примерно 216,09 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 9,00 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 6,00 мг кроскармеллозы натрия, примерно 3,00 мг стеарата магния и примерно 9,00 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 25 мг HMS5552.
Решение 27. Способ приготовления фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой по любому из решений 1-26, включающий добавление активных ингредиентов в одно или несколько вспомогательных веществ для гранулирования, в качестве варианта, дальнейшую фасовку полученной смеси гранул во флакон, саше или капсулу, или прессование в таблетку необходимой формы; еще, в качестве варианта, дальнейшее нанесение покрытия на полученную таблетку.
Решение 28. Способ получения фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой согласно решению 27, где приготовление проводят влажным гранулированием (с высоким сдвигом и/или псевдоожиженным слоем) или сухой обработкой (прямым прессованием или сухим гранулированием).
Решение 29. Способ приготовления фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой в соответствии с любым из решений 27-28, где активатор глюкокиназы готовят в форме твердой дисперсии.
Решение 30. Способ приготовления фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой согласно любому из решений 27-29, где активатор глюкокиназы и второй или несколько активных ингредиентов также могут быть приготовлены вместе в форме комбинированной твердой дисперсии (то есть твердой дисперсии, содержащей два или более активных ингредиента).
Решение 31. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из решений 1-26, который используют для лечения или предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы состоящий из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольного стеатогепатита, инсулинорезистентности и/или метаболического синдрома; или для улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы в плазме после приема пищи и/или уровня гликозилированного гемоглобина HbA1c в плазме; или предотвращения, замедления, задержки или усугубления осложнений сахарного диабета.
Решение 32. Способ лечения или предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения уровня глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольного стеатогепатита, инсулинорезистентности и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы в плазме после приема пищи и/или уровня гликозилированного гемоглобина HbA1c в плазме; или предотвращения, замедления, задержки или усугубления осложнений сахарного диабета, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой по любому из решений 1-26.
Решение 33. Применение фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой по любому из решений 1-26 при производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения уровня глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольного стеатогепатита, инсулинорезистентности и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы в плазме после приема пищи и/или уровня гликозилированного гемоглобина HbA1c в плазме.
Следующие ниже примеры дополнительно описывают и иллюстрируют варианты осуществления в пределах объема настоящего изобретения. Однако настоящее изобретение не ограничивается примерами, и различные модификации и замены, сделанные на основе технологии, раскрытой в настоящей заявке, находятся в пределах объема защиты настоящего изобретения.
Примеры
Приготовление комбинированной таблетки активатора глюкокиназы
Химические вещества, используемые в настоящем описании, можно приобрести у таких компаний, как Shin-Etsu, Япония; Evonik, Германия; J.T. Baker, США; SCR, Китай; Ashland, США; FMC США; JRS, Германия; Colorcon, США; Capsugel, BASF, Zhenxing, Китай; и т.д. Производственное оборудование, инструмент для аналитических испытаний и т.п. можно приобрести у таких компаний, как Sartorius, Nikon, Sympatec, Bruker, Gea Niro, Korsch, Erweka, Agilent, Quadro Engineering, Канада; Waters, США; TA, США; SOTAX, Швейцария; Mettler Toledo Instrument, Ньюарк, Делавэр.
I. Приготовление твердой дисперсии активатора глюкокиназы.
1.1 Приготовление раствора твердой дисперсии для распылительной сушки
Пример 1A (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 1:9)
6,75 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T. Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 0,75 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.
Пример 2А (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 3:7)
5,25 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T. Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 2,25 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.
Пример 3A (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 5:5)
3,75 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T. Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 3,75 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.
Пример 4A (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 7:3).
2,25 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T. Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 5,25 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.
Пример 5A (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 8:2)
1,5 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T. Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 6 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.
Пример 6А (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 9:1)
0,75 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T. Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 6,75 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.
Пример 7A (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 6:4)
3,0 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T. Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 4,5 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.
Пример 8A (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 4:6)
4,5 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T. Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 3,0 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.
Пример 9A (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 5:5)
187,5 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (Zhenxing, Китай). После полного растворения добавляли 187,5 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 2500 мл раствора.
1.2 Приготовление твердой дисперсии активатора глюкокиназы
Твердая дисперсия активатора глюкокиназы была приготовлена путем распылительной сушки раствора, приготовленного выше. Нумерация полученной твердой дисперсии соответствует нумерации приведенных выше примеров. Устройства для сушки распылением, которые подходят для настоящего описания, включают устройства для сушки распылением, производимые компаниями Niro GEA Process Engineering Inc., Buchi Labortechnik AG, ProCept и SPX ANHYDROUS, но не ограничиваются ими. Сушка распылением может быть выполнена путем выбора соответствующей температуры сухого газа на входе, количества на входе, скорости подачи и давления распыления, чтобы капли были достаточно высушены, когда они достигают стенки устройства. Это может гарантировать, что высушенные капли будут по существу твердыми и будут находиться в форме мелкого порошка, который не будет прилипать к стенке, и который не составит труда собрать в циклоне. Полученный порошок подвергают вторичной сушке, чтобы убедиться, что продукт соответствует требованиям качества.
Описание производственного процесса для приготовления твердой дисперсии активатора глюкокиназы путем распылительной сушки.
3
Твердые дисперсии были приготовлены распылительной сушкой раствора, полученного в приведенных выше примерах 1A-8A, где температура воздуха на входе распылительной сушилки составляла 90-150°C, скорость потока входящего воздуха составляла 0,3-0,5 м/мин, скорость воздушного потока составляла 15-30 л/мин, а скорость распыления вышеуказанных растворов составляла 5-7 мл/мин. Твердые дисперсии 1-8 получали распылительной сушкой.
Твердая дисперсия была приготовлена распылительной сушкой раствора, полученного в приведенном выше примере 9A, где температура воздуха на входе распылительной сушилки составляла 90-150°C, скорость потока входящего воздуха составляла 20-30 кг/ч, скорость воздушного потока составляла 3-30 кг/ч, а скорость распыления вышеуказанных растворов составляла 5-200 мл/мин. Твердая дисперсия 9 была получена распылительной сушкой.
Твердые дисперсии 1-9 получали в соответствии со способом, описанным выше, в котором:
массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 1 составил 10%; массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 2 составил 30%; массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 3 составил 50%; массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 4 составил 70%; массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 5 составил 80%; массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 6 составил 90%; массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 7 составил 60%; массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 8 составил 40%; и массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 9 составил 50%.
II. Приготовление комбинированной таблетки
2.1 Приготовление комбинированной таблетки способом влажного гранулирования с высоким усилием сдвига
Твердая дисперсия HMS5552, полученная в соответствии с приведенными выше примерами приготовления твердой дисперсии активатора глюкокиназы и лекарственного средства-партнера, была добавлена во влажный гранулятор с высоким усилием сдвига. Добавляли наполнитель (например, микрокристаллическую целлюлозу, силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу или лактозу) и дезинтегрант (например, кроскармеллозу натрия, кросповидон или крахмалгликолят натрия). Добавляли часть связующего порошка и перемешивали в течение 5 минут при перемешивании с высоким усилием сдвига. Подготовленный раствор связующего агента (например, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона или гидроксипропилметилцеллюлозы) добавляли к указанной выше сухой смеси при перемешивании с высоким усилием сдвига в течение 1-6 минут для гранулирования. Влажные гранулы измельчали на мельнице Comil для получения влажных гранул подходящего размера. Влажные гранулы сушили на поддоне в печи при температуре примерно 60°C или в сушилке с псевдоожиженным слоем (при температуре входящего воздуха 40-60°C) в течение 20-40 минут. Затем высушенный материал измельчали с помощью измельчителя до получения гранул подходящего размера. После измельчения к гранулам добавляли микрокристаллическую целлюлозу или силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу (для наполнителя, включающего экстрагранулярную часть) и дезинтегрант (например, кроскармеллозу натрия, кросповидон или крахмалгликолят натрия), и смесь перемешивали в барабанном смесителе. Затем к смеси добавляли лубрикант (стеарат магния или стеарилфумарат натрия) и/или необязательно глидант (микронизированный силикагель) и тщательно перемешивали. Смесь с лубрикантом прессовали на роторном таблеточном прессе для получения таблеток (простых таблеток, сердцевин таблеток без покрытия) различной массы и формы таблеток, соответствующих разной прочности. При необходимости полученные таблетки покрывали пленкой Opadry II, и масса увеличивалась примерно на 3%, в результате чего получали таблетки с пленочным покрытием.
Пример 1B: комбинированная таблетка HMS5552 + росиглитазон (дозировка: 25 мг/4 мг).
Состав композиции
Единичная доза, количество/мг
Масс.%
Росиглитазона малеат*
5,30
2,12
HMS5552 твердая дисперсия**
50,00
20,00
Микрокристаллическая целлюлоза
177,20
70,88
Гидроксипропилцеллюлоза
7,50
3,00
Кроскармеллоза натрия
7,50
3,00
Стеарат магния
2,50
1,00
Общая масса сердцевины таблетки
250,00
100,00
Opadry
7,50
3,00
Общая масса таблетки, покрытой оболочкой
257,50
-
*5,30 мг росиглитазона малеата эквивалентно 4 мг ангидрата свободного основания росиглитазона.
** 50,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 25 мг HMS5552.
Пример 2B: комбинированная таблетка HMS5552 + росиглитазон (дозировка: 50 мг/4 мг).
Состав композиции
Единичная доза, количество/мг
Масс.%
Росиглитазона малеат*
5,30
2,12
HMS5552 твердая дисперсия **
100,00
40,00
Микрокристаллическая целлюлоза
127,20
50,88
Гидроксипропилцеллюлоза
7,50
3,00
Кроскармеллоза натрия
7,50
3,00
Стеарат магния
2,50
1,00
Общая масса сердцевины таблетки
250,00
100,00
Opadry
7,50
3,00
Общая масса таблетки, покрытой оболочкой
257,5
-
*5,30 мг росиглитазона малеата эквивалентно 4 мг ангидрида свободного основания росиглитазона.
** 100,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 50 мг HMS5552.
Пример 3B: комбинированная таблетка HMS5552 + росиглитазон (дозировка: 75 мг/4 мг).
Состав композиции
Единичная доза, количество/мг
Масс.%
Росиглитазона малеат*
5,30
1,77
HMS5552 твердая дисперсия**
150,00
50,00
Микрокристаллическая целлюлоза
123,70
41,23
Гидроксипропилцеллюлоза
9,00
3,00
Кроскармеллоза натрия
9,00
3,00
Стеарат магния
3,00
1,00
Общая масса сердцевины таблетки
300,00
100,00
Opadry
9,00
3,00
Общая масса таблетки, покрытой оболочкой
309,00
-
* 5,30 мг росиглитазона малеата эквивалентно 4 мг ангидрата свободного основания росиглитазона.
**150,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 75 мг HMS5552.
Пример 4B: комбинированная таблетка HMS5552 + росиглитазон (дозировка: 100 мг/4 мг).
Состав композиции
Единичная доза, количество/мг
Масс.%
Росиглитазона малеат*
5,30
1,77
HMS5552 твердая дисперсия**
200,00
66,67
Микрокристаллическая целлюлоза
73,70
24,57
Гидроксипропилцеллюлоза
9,00
3,00
Кроскармеллоза натрия
9,00
3,00
Стеарат магния
3,00
1,00
Общая масса сердцевины таблетки
300,00
100,00
Opadry
9,00
3,00
Общая масса таблеток, покрытых оболочкой
309,00
-
*5,30 мг росиглитазона малеата эквивалентно 4 мг ангидрата свободного основания росиглитазона.
** 200,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 100 мг HMS5552.
Пример 5B: комбинированная таблетка HMS5552 + пиоглитазон (дозировка: 75 мг/15 мг).
Состав композиции
Единичная доза, количество/мг
Масс.%
Пиоглитазона гидрохлорид*
15,91
5,30
HMS5552 твердая дисперсия**
150,00
50,00
Микрокристаллическая целлюлоза
113,09
37,70
Гидроксипропилцеллюлоза
9,00
3,00
Кроскармеллоза натрия
9,00
3,00
Стеарат магния
3,00
1,00
Общая масса сердцевины таблетки
300,00
100,00
Opadry
9,00
3,00
Общая масса таблетки, покрытой оболочкой
309,00
-
* 15,91 мг пиоглитазона гидрохлорида эквивалентно 15 мг ангидрата свободного основания пиоглитазона.
** 150,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 75 мг HMS5552.
Пример 6B: комбинированная таблетка HMS5552 + пиоглитазон (дозировка 100 мг/15 мг).
Состав композиции
Единичная доза, количество/мг
Масс.%
Пиоглитазона гидрохлорид*
15,91
5,30
HMS5552 твердая дисперсия**
200,00
66,67
Микрокристаллическая целлюлоза
63,09
21,03
Гидроксипропилцеллюлоза
9,00
3,00
Кроскармеллоза натрия
9,00
3,00
Стеарат магния
3,00
1,00
Общая масса сердцевины таблетки
300,00
100,00
Opadry
9,00
3,00
Общая масса таблетки, покрытой оболочкой
309,00
* 15,91 мг пиоглитазона гидрохлорида эквивалентно 15 мг ангидрата свободного основания пиоглитазона.
** 200,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 100 мг HMS5552;
2.2 Приготовление комбинированной таблетки способом влажного гранулирования в псевдоожиженном слое.
Твердая дисперсия HMS5552, полученная в соответствии с приведенными выше примерами приготовления твердой дисперсии активатора глюкокиназы и лекарственного средства-партнера, была добавлена в гранулятор с псевдоожиженным слоем. Добавляли необязательный наполнитель (например, микрокристаллическую целлюлозу). Приготовленный раствор связующего агента (например, поливинилпирролидона) распыляли в смесь в псевдоожиженном слое в течение 20-60 минут для гранулирования, а затем сушку продолжали в сушилке с псевдоожиженным слоем (с температурой воздуха на входе 40-60°C). Затем высушенный материал измельчали с помощью измельчителя до получения гранул подходящего размера. После измельчения к гранулам добавляли микрокристаллическую целлюлозу или силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу (для состава, содержащего экстрагранулярный наполнитель) и смесь перемешивали в барабанном смесителе. Затем к смеси добавляли лубрикант (стеарат магния) и/или при необходимости глидант (микронизированный силикагель) и тщательно перемешивали. Смесь с лубрикантом прессовали на роторном таблеточном прессе для получения таблеток (простых таблеток, сердцевин таблеток без покрытия) различной массы и формы таблеток, соответствующих разной прочности. При необходимости на полученные таблетки наносили пленочное покрытие, и масса увеличивалась примерно на 3%, в результате чего получали таблетки с пленочным покрытием.
Пример 7B: комбинированная таблетка HMS5552 + росиглитазон (дозировка: 25 мг/4 мг).
Состав композиции
Единичная доза, количество/мг
Масс.%
Росиглитазона малеат*
5,30
2,12
HMS5552 твердая дисперсия**
50,0
20,0
Микрокристаллическая целлюлоза
177,20
70,88
Поливинилпирролидон
7,50
3,00
Кроскармеллоза натрия
7,50
3,00
Стеарат магния
2,50
1,00
Общая масса сердцевины таблетки
250,0
100,0
Opadry
7,50
3,00
Общая масса таблетки, покрытой оболочкой
257,50
-
* 5,30 мг росиглитазона малеата эквивалентно 4 мг ангидрата свободного основания росиглитазона.
** 50,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 25 мг HMS5552.
2.3 Получение комбинированной таблетки способом сухого гранулирования.
Твердая дисперсия HMS5552, полученная в соответствии с приведенными выше примерами приготовления твердой дисперсии активатора глюкокиназы и лекарственного средства-партнера, была добавлена в резервуар для смешивания. Добавляли наполнитель (например, микрокристаллическую целлюлозу) и связующий агент (например, гидроксипропилцеллюлозу) и тщательно перемешивали. Затем смесь раскатывали на валковом грануляторе для уплотнения, и полученный брусок ломали и измельчали в дробилке для получения гранул подходящего размера. После измельчения к гранулам добавляли необязательную микрокристаллическую целлюлозу или силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу (для наполнителя, содержащего экстрагранулярную часть) и дезинтегрант (например, кроскармеллозу натрия), и смесь перемешивали в барабанном смесителе. Затем к смеси добавляли лубрикант (стеарат магния или стеарилфумарат натрия) и/или при необходимости глидант (микронизированный силикагель) и тщательно перемешивали. Смесь с лубрикантом прессовали на роторном таблеточном прессе для получения таблеток (простых таблеток, сердцевин таблеток без покрытия) различной массы и формы таблеток, соответствующих разной прочности. При необходимости полученные таблетки покрывали пленкой Opadry II, и масса увеличивалась примерно на 3%, в результате чего получали таблетки с пленочным покрытием.
Пример 8B: комбинированная таблетка HMS5552 + пиоглитазон (дозировка: 50 мг/15 мг).
Состав композиции
Единичная доза, количество/мг
Масс.%
Пиоглитазона гидрохлорид*
15,91
3,98
HMS5552 твердая дисперсия**
100,0
25,00
Микрокристаллическая целлюлоза
260,09
65,02
Гидроксипропилцеллюлоза
12,00
3,00
Кроскармеллоза натрия
8,00
2,00
Стеарат магния
4,00
1,00
Общая масса сердцевины таблетки
400,00
100,00
Opadry
12,00
3,00
Общая масса таблетки, покрытой оболочкой
412,00
-
* 15,91 мг пиоглитазона гидрохлорида эквивалентно 15 мг ангидрата свободного основания пиоглитазона.
** 100,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 50 мг HMS5552.
2.4 Приготовление комбинированной таблетки прямым прессованием порошковой смеси.
Твердая дисперсия HMS5552, приготовленная в соответствии с приведенными выше примерами приготовления твердой дисперсии активатора глюкокиназы и лекарственного средства-партнера, была предварительно смешана до однородности в соответствии с принципом геометрической прогрессии, а затем добавлена в смесительный резервуар. Наполнитель (например, микрокристаллическая целлюлоза), дезинтегрант (например, кроскармеллоза натрия) и необязательный глидант (микронизированный силикагель) добавляли к гранулам и перемешивали в барабанном смесителе. Затем к смеси добавляли лубрикант (стеарат магния или стеарилфумарат натрия) и дополнительно тщательно перемешивали. Смесь с лубрикантом прессовали на роторном таблеточном прессе для получения таблеток (простых таблеток, сердцевин таблеток без покрытия) различной массы и формы таблеток, соответствующих разной прочности. При необходимости полученные таблетки покрывали пленкой Opadry II, и масса увеличивалась примерно на 3%, в результате чего получали таблетки с пленочным покрытием.
Состав композиции комбинированной таблетки, описанной в вышеуказанном процессе приготовления, был следующим:
Пример 9B: комбинированная таблетка HMS5552 + пиоглитазон (дозировка: 25 мг/15 мг).
Состав композиции
Единичная доза, количество/мг
Масс.%
Пиоглитазона гидрохлорид*
15,91
5,30
HMS5552 твердая дисперсия**
50,00
16,67
Микрокристаллическая целлюлоза
216,09
72,03
Гидроксипропилцеллюлоза
9,00
3,00
Кроскармеллоза натрия
6,00
2,00
Стеарат магния
3,00
1,00
Общая масса сердцевины таблетки
300,00
100,00
Opadry
9,00
3,00
Общая масса таблетки, покрытой оболочкой
309,00
-
* 15,91 мг пиоглитазона гидрохлорида эквивалентно 15 мг ангидрата свободного основания пиоглитазона.
** 50,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 25 мг HMS5552.
III. Тест растворения in vitro комбинированного состава, содержащего активатор глюкокиназы.
Скорость растворения таблетки тестировали лопастным способом из Китайской Фармакопеи (издание 2015). Тестировали растворение HMS5552 и другого лекарственного средства-партнера в среде с pH 6,8, соответственно. Через 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут и 60 минут, соответственно отбирали 5 мл образцов для анализа ВЭЖХ.
Согласно вышеупомянутой методике испытаний, несколько таблеток с вышеупомянутыми фиксированными дозами и соответствующие им отдельные таблетки были испытаны на их растворение, и результаты показаны ниже.
Таблица 1. Результаты растворения комбинированных таблеток с фиксированной дозой, полученных в Примере 2B.
Момент времени
Скорость растворения (%)
5 мин
15 мин
30 мин
45 мин
60 мин
Пример 2B-HMS5552, 50 мг
80,2
97,4
100,1
100,8
101,9
Пример 2B-росиглитазон, 4 мг
47,1
80,4
88,5
92,3
94,0
Таблица 2. Результаты растворения комбинированных таблеток с фиксированной дозой, полученных в Примере 3B.
Момент времени
Скорость растворения (%)
5 мин
15 мин
30 мин
45 мин
60 мин
Пример 3B-HMS5552, 75 мг
67,2
91,4
99,5
101,7
102,6
Пример 3B-росиглитазон, 4 мг
58,8
81,9
94,2
95,7
96,7
Из приведенных выше результатов растворения комбинированных составов с фиксированной дозой можно видеть, что растворение комбинированных составов с фиксированной дозой, раскрытых в настоящей заявке, удовлетворяет требованиям к составу с быстрым высвобождением.
IV. Физические свойства комбинированных составов, содержащих активатор глюкокиназы
Согласно соответствующим инструментам и методикам, описанным в Фармакопее, были протестированы физические свойства нескольких таблеток с вышеупомянутыми фиксированными дозами. Результаты описаны ниже.
Таблица 3. Физические свойства сердцевин комбинированных таблеток с фиксированной дозой, полученных в различных примерах.
Ингредиент
Дозировка (HMS5552 / росиглитазон), мг
25/4
50/4
75/4
100/4
25/4
Соответствующий пример
Пример 1В
Пример 2В
Пример 3В
Пример 4В
Пример 7В
Форма таблетки
Круглая, двояко-выпуклая
Круглая, двояко-выпуклая
Круглая, двояко-выпуклая
Круглая, двояко-выпуклая
Круглая, двояко-выпуклая
Размер сердцевины таблетки, мм
9,00
9,00
9,00
9,00
9,00
Цвет
Белый
Белый
Белый
Белый
Белый
Масса/ мг
250
250
300
300
250
Прочность/ КР (среднее значение)
≥ 7
≥ 7
≥ 7
≥ 7
≥7
Время дезинтеграции (мин)
≤10
≤10
≤10
≤10
≤10
Истираемость, %
≤0,5
≤0,5
≤0,5
≤0,5
≤0,5
Таблица 4. Физические свойства ядер комбинированных таблеток с фиксированной дозой, полученных в различных примерах
Ингредиент
Дозировка (HMS5552/ пиоглитазон), мг
75/15
100/15
50/15
25/15
Соответствующий пример
Пример 5В
Пример 6В
Пример 8В
Пример 9В
Форма таблетки
Круглая, двояко-выпуклая
Круглая, двояко-выпуклая
Круглая, двояко-выпуклая
Круглая, двояко-выпуклая
Размер сердцевины таблетки, мм
9,00
9,00
9,00
9,00
Цвет
Белый
Белый
Белый
Белый
Масса/ мг
300
300
400
300
Прочность/ КР (среднее значение)
≥10
≥10
≥10
≥10
Время дезинтеграции (мин)
≤10
≤10
≤10
≤10
Истираемость, %
≤0,5
≤0,5
≤0,5
≤0,5
V. Исследование фармакодинамики комбинированных составов, содержащих активатор глюкокиназы.
Пример 1С
Исследование влияния комбинации активатора глюкокиназы и лекарства-партнера на толерантность глюкозы/сахарозы у нормальных мышей.
У нормальных мышей-самцов C57BL/6J после голодания в течение 6 часов перорально применяли контрольный растворитель, 20 мг/кг росиглитазона или комбинацию 10 мг/кг HMS5552 и 20 мг/кг росиглитазона, соответственно; и спустя 1 час перорально применяли 2 г/кг глюкозы. Кровь отбирали из хвостовой вены до применения препарата (-60 минут), перед применением глюкозы (0 минут) и спустя 15, 30, 60 и 120 минут после применения глюкозы, и определяли содержание глюкозы в цельной крови. Анализировали площадь под кривой уровня глюкозы от 0 до 120 минут (AUC0-120 мин, ммоль/л*м), и сравнивали с группой, которой давали контрольный растворитель. Результаты показали, что гипогликемический эффект комбинации 10 мг/кг HMS5552 и 20 мг/кг росиглитазона существенно превышает эффект монотерапии 20 мг/кг росиглитазона, со статистически достоверной разницей с P<0,001.
Росиглитазон, лекарственное средство, повышающее чувствительность тканей к инсулину, относящееся к классу тиазолидиндионов, является активатором рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (PPAR), который обладает эффектом снижения глюкозы в крови путем повышения чувствительности скелетных мышц, печени и жировой ткани к инсулину, и обладает хорошим клиническим эффектом при неалкогольном стеатогепатите. HMS5552, новый активатор глюкокиназы, позволяет улучшать функцию островков поджелудочной железы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, способствует секреции инкретина, снижает инсулинорезистентность, и оказывает двойное терапевтическое воздействие на снижение уровня глюкозы в крови натощак и после приема пищи. Для пациентов, у которых не удается контролировать уровень глюкозы в крови с помощью активатора рецептора PPAR, и пациентов с сахарным диабетом, сопровождающимся неалкогольным стеатогепатитом, комбинация активатора рецептора PPAR и HMS5552 может обеспечить более эффективный контроль уровня глюкозы в крови, снижает риск осложнений диабета, и обладает эффектом лечения неалкогольного стеатогепатита.
Вышеупомянутое исследование эффективности HMS5552 в сочетании с существующими пероральными лекарствами от диабета показывает, что комбинированное использование может улучшить эффективность HMS5552 или существующих гипогликемических средств, снизить риски безопасности и улучшить медицинские эффекты. Комбинированные составы для перорального приема с фиксированной дозой, разработанные с HMS5552 и существующими пероральными лекарственными средствами для лечения диабета, в настоящее время являются наиболее многообещающими комбинированными средствами для лечения диабета для решения вышеуказанных клинических задач.