Изучение реакции циклопентеноизоксазолинов с бромноватистой кислотой

УДК 547.64

И. П. Антоневич, доцент; Я. М. Каток, ст. преподаватель; С. В. Нестерова, аспирант

ИЗУЧЕНИЕ РЕАКЦИИ ЦИКЛОПЕНТЕНОИЗОКСАЗОЛИНОВ С БРОМНОВАТИСТОЙ КИСЛОТОЙ

The title reaction was studied as the method of functional groups introduction into the cyclopentane ring of cyclopenteneisoxazolines, the key intermediates of prostanoids synthesis within nitrile oxides approach. The reagent - HOBr - was generated in situ by dissolving bromine in water. The interaction of the latter with cyclopenteneisoxazolines containing aliphatic and aromatic side chains gave hydroxybromides and dibromides as the main products. If the aromatic substituent of substrate contained two methoxy-groups the bromination of benzene ring proceeded along with the main AE-reaction. The obtained hydroxybromides are the regioisomers of compounds synthesized recently by two stage scheme including cyclopenteneisoxazolines epoxidation and subsequent epoxide ring cleavage.

Введение. Простагаандины относятся к природным соединениям, которые присутствуют почти во всех тканях млекопитающих и играют важную роль регуляторов функционирования сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной, репродуктивной систем, т. е. затрагивают практически все важнейшие системы организма человека и животных. Затруднения при выделении из природного сырья, высокая лабильность про-стагландинов и широкий спектр биологической активности диктуют необходимость разработки путей полного синтеза данных соединений. В частности, аналоги простагландинов могут быть получены в результате нитрилоксидного (изокса-зольного) подхода (схема 1) [1].

раскрытие оксиранового цикла бромоводородной кислотой (схема 3) [3, 4].

HO,.

HO"

H

R

H

O

N

H

[O]

R HO

NO-N

H

H

R

HO H

O

N

+

R

I

C

III

N

V

O

H

H

O'

Г

N

R

O

X

Y

X

Y

= O H

Схема 1

Разработка схемы синтеза простаноидов в рамках изоксазольного метода на основе цикло-пентеноизоксазолинов 1 включает необходимость решения задачи по введению в циклопентановое кольцо ключевых соединений кислородсодержащих функциональных групп. Данная задача может быть решена с использованием различных химических трансформаций по С=С-связи соединений 1. С этой целью ранее были изучены: 1) реакция окисления перманганатом калия, в результате чего были выделены вицинальные цис-диолы (схема 2) [2]; 2) двухстадийная схема получения бромгид-ринов, которая включает эпоксидирование С=С-связи циклопентанового кольца и последующее

Схема 2

H

H

'O'

Г

N

R

H

[O]

* O

H

'O'

Г

N

R

HBr

Br

HO1'

H

H

'O'

Г

N

R

Схема 3

Основная часть. Настоящее исследование посвящено изучению одного из методов введения ОН-группы и брома в циклопентановое кольцо посредством реакции электрофильного присоединения бромноватистой кислоты (схема 4). В отличие от синтеза бромгидринов через эпоксиды в данном методе целевые соединения доступны в одну, а не в две стадии.

Бромноватистая кислота образуется, как известно, в результате растворения брома в воде

+

R

R

н

н

О'

Г

я

1а-в

НО

н

н

2а, б, г

Г

я

Вг2 + Н2О

Вп н

+

* н О

я

3а, б, г

Я = РЬ

Схема 4

В качестве модельного соединения был выбран 3-фенилциклопент-5-ен[d]-изокса-золин 1а, взаимодействие последнего с бромноватистой кислотой проводили в водно-спиртовой среде.

В результате реакции и последующего хроматографического разделения органиче-

ских продуктов был выделен бромгидрин 2а наряду с дибромпроизводным 3а. Выходы продуктов 2а и 3а составили соответственно 12,1 и 36,5%.

Проведение титульной реакции с 3-изо-бутилциклопент-5-ен^]изоксазолином 1б привело к получению аналогичных продуктов 2б и 3б с выходами 32 и 33% соответственно. С целью повышения выхода целевых бромгидринов было изучено взаимодействие 3-(3,4-диме-токсифенил)-циклопент-5-ен^]изокса-золина 1в с бромноватистой кислотой в присутствии карбоната серебра. Неорганическую соль вводили в реакцию на стадии получения бромно-ватистой кислоты, поскольку в этом случае из реакционной смеси удаляются анионы брома, которые конкурируют с гидроксильным анионом на стадии нуклеофильной атаки. В результате проведения реакции в данных условиях были получены продукты 2г и 3г с выходами 21 и 18% соответственно.

Следует отметить, что в данном случае наряду с присоединением брома по С=С-связи циклопен-теноизоксазолина также наблюдалось замещение водорода на бром по свободному о-положению в бензольном кольце заместителя. Очевидно, это обусловлено сильным активирующим влиянием двух электронодонорных заместителей - меток-сигрупп - в данном субстрате, что обеспечивает протекание 8Е-реакции в мягких условиях. Результаты исследований приведены в таблице.

Таблица

По механизму гипобромирование относится к реакциям электрофильного присоединения (схема 5). Первоначально происходит поляризация молекулы брома под действием полярного растворителя и/или образование бромноватистой кислоты. Далее в электрофильной атаке может участвовать атом брома, несущий частичный положительный заряд, как в молекуле бромновати-стой кислоты, так и в поляризованной молекуле брома. При взаимодействии электрофила с п-электронами субстрата образуется п-аддукт, который в соответствии с классической схемой механизма АЕ-реакции превращается в а-аддукты (А и Б). Последние стабилизируются в виде циклического бромониевого катиона за счет внутримолекулярной атаки неподеленной пары электронов брома. Образование продуктов 2 и 3 достигается в результате последующей транс-атаки нуклеофилов, в роли которых конкурируют вода, гидроксид-анион или анион брома.

Следует отметить, что в результате реакции не наблюдалось образование регио- и диа-стереомерных продуктов с иной стереохимией расположения вводимых функциональных групп. На основании этих данных можно сделать вывод, что первоначальная атака электрофила стереоселективно идет со стороны, противоположной изоксазолиновому гетероциклу. Последующая атака нуклеофила идет со стороны, противоположной циклическому бромониевому катиону, таким образом обеспечивается транс-стереохимия присоединения. При этом атака нуклеофила направлена преимущественно по С-10 (здесь и далее по тексту используется простагландиновая нумерация соединений), что обусловлено несколько большими пространственными затруднениями, создаваемыми гетероциклом, по сравнению с двумя атомами водорода С-9 метиленового звена.

Вг Вг + н-Он

ВТ-Вг-- -Й-

нОВг + нВг

н

,я

іі" + ВТі-Вг-- н

н

'Ох

Вг

Вг5-

I

нон

н

г

я

- О" н О

п-аддукт

-он^

-нВг

я

я

ст-аддукты

Вг©

_н

я

нон

н

О

н

I

,О

н

Вг1

н

н

'О'

г

я

Вг

Вг1

©

Вг

н

н

'О'

г

я

нО

Вг1

я

н

О

Схема 5

1

+

Структура полученных продуктов доказана с помощью спектральных методов. Так, в ИК-спектрах полученных бромгидринов 2а, б, г появляется характеристическая полоса поглощения гидроксильной группы в области 3400-3500 см-і.

В ИК-спектрах дибромидов отсутствует полоса поглощения ОН-группы при наличии полос поглощения замещенного бензольного кольца в случае ароматических заместителей, а в области «отпечатков пальцев» - полосы, отвечающей валентным колебаниям связи С-Br (693, 709 см-1 ).

Относительное транс-расположение элек-трофильного и нуклеофильного фрагментов реагента в аддуктах следует из рассмотренного выше механизма и подтверждается анализом спектральных данных полученных соединений. В спектрах ПМР по сравнению со спектрами исходных соединений исчезают сигналы ви-нильных протонов и наблюдаются сигналы всех протонов, присутствующих в предложенных структурах. Так, для бромгидрина 2а сигнал Н-12 проявляется в виде дублета в области 5,4 м. д. с константой J = 9,2 Гц, обусловленной спин-спиновым взаимодействием с С-8 протоном. Последний проявляется в виде триплета дублетов при 4,21 м. д. Для сравнения следует отметить, что в ПМР-спектре региоизомерного бромгид-рина, который был синтезирован в результате двухстадийной схемы через эпоксидирование циклопентеноизоксазолинов [3, 4], сигналы Н-12 и Н-8 наблюдаются при 5 5,02 и 4,18 м. д. соответственно. Сигнал в области 4,3-4,5 м. д. в спектрах бромгидринов 2 отвечает протону Н-і0, в то время как в дибромидах сигналы аналогичных протонов сдвигаются в несколько более сильное поле (4,2-4,3 м. д.).

Предполагаемая структура подтверждается также данными спектров С ЯМР, в которых проведено отнесение сигналов всех углеродов, присутствующих в предложенных структурных формулах соединений 2а, б, г и За, б, г.

Экспериментальная часть. Контроль за ходом реакции и за индивидуальностью полученных соединений осуществлялся методом ТСХ на пластинках «Kieselgel 60 F254» (Merck), элюент: «эфир - петролейный эфир», проявитель - пары йода или 4%-ный раствор KMnO4. ИК-спектры полученных соединений записаны на ИК-Фурье спектрометре Nexus (Nicolet) в тонком слое для маслообразных продуктов. Спектры іН и і3С ЯМР растворов веществ в СDCl3 записаны на спектрометре Bruker AVANCE (400 МГц), внутренний стандарт -гексаметилдисилоксан.

Выходы продуктов приведены в таблице выше.

Синтез циклопентеноизоксазолинов Іа-в проводился по методике [7].

Карбонат серебра получали по методике [8].

Взаимодействие циклопентеноизоксазолинов 1а, б с бромноватистой кислотой.. К раствору, полученному из 1,78 ммоля циклопентеноизокса-золина 1 и 15 мл спирта, охлажденному на ледяной бане до 0°С, добавили 2 н. №Он до рН = 8,5. Затем из капельной воронки постепенно при перемешивании и температуре 0-5° С прибавили раствор 0,2 мл брома в 20 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре еще 5 ч, после чего оставили на двое суток при температуре около -10°С, контролируя ход реакции с помощью аналитической ТСХ.

К реакционной смеси добавили последовательно 10%-ный раствор тиосульфата натрия до ее обесцвечивания, затем раствор соды до нейтрального рН среды.

Водный спирт удалили на роторном испарителе, остаток экстрагировали эфиром (3^20 мл). Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия, растворитель упарили. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (эфир - петролейный эфир). В результате были выделены бромгидри-ны 2а, б наряду с дибромпроизводными 3а, б.

Транс-6-бром-5-гидрокси-3-фенилцикло-пен-тан^]изоксазолин 2а. Масло. Брутто-формула С^Щ^Вг.

ИК-спектр, см-1: 700, 1450, 1497, 1584, 1600, 3400-3500.

Спектр ПМР (5 м. д., СБС13, / Гц): 7,69 м. (2Н); 7,43 м. (3Н, -Сй); 5,41 д. (1Н, Н-12, / = 9,5); 4,50 т. д. (1Н, Н-10; / = 2,8; / = 2,3; 33 = 0,5); 4,40 уш. с. (1Н, Н-11); 4,21 т. д. (1Н, Н-8, / = 9,5; / = 7,1; ./3 = 2,6); 2,74 м (1Н, Н-9А,

=14,9; /2 = 9,7); 2,17 д. (1Н, Н-9Б, /гем =14,9).

Спектр С13 ЯМР (5 м. д., СБСІ3): 160,4 (С=К); 130,5; 129,0; 127,8; 127,2 (С6Щ; 93,0 (С-12); 75,5 (С-11); 56,6 (С-8); 50,7 (С-10); 36,8 (С-9).

Транс-5,6-дибром-3-фенилциклопентан-м -изоксазолин 3а. Масло. Брутто-формула С^НпШВ^.

ИК-спектр, см-1: 693, 709, 1448, 1497, 1584, 1599.

Спектр ПМР (5 м. д., СБС13, / Гц): 7,62 м. (2Н); 7,42 м. (3Н, -С6Н5); 5,37 д. д. (1Н, Н-12, / = 10,0; /2 = 5,1); 4,50 д. д. (1Н, Н-11, / = 6,2; / = 5,4); 4,30-4,38 м. (2Н, Н-8, Н-10); 2,66-2,75 м. (1Н, Н-9а); 2,48-2,57 м. (1Н, Н-9Б).

Спектр С13 ЯМР (5 м. д., СБСІ3): 160,4 (С=К); 130,5; 129,0; 127,8; 127,2 (С6Щ; 93,0 (С-12); 75,5 (С-11); 56,6 (С-8); 50,7 (С-10); 36,8 (С-9).

Транс-6-бром-5-гидрокси-3-изобутилцик-лопентан^]изоксазолин 2б. Масло. Брутто-формула С10Н16КО2Вг.

ИК-спектр, см-1: 849, 1465, 1541, 1597, 3390-3450.

Спектр ПМР (5 м. д., СБС13, / Гц): 5,00 д. д. (1Н, Н-12, /1 = 10,2; /2 = 1,3); 4,15-4,25 м.. (2Н, Н-10, Н-11); 1,32-1,42 м. (1Н, -СН-); 1,00 д. (3Н, -СН3); 0,92 д. (3Н, -СН3).

Транс -5,6 - дибром - 3 - изобутилциклопен-тан-[<і]изоксазолин 2в. Масло. Брутто-формула СloНl5NQBг2.

ИК-спектр, см-1: 709, 733, 1466, І6І9.

Спектр ПМР (5 м. д., CDCl3, J Гц): 5,12 д. д. (ІН, Н-12, Jl = 9,7; J2 = 5,2); 4,40 д. д. (ІН, Н-ІІ, Jl = 6,4; J2 = 5,2); 4,20-4,24 м. (ІН, Н-10); 1,92-2,02 м. (ІН) + 2,08-2,16 м. (ІН, -С(=ЭД СН2-); 1,2—1,3 м. (ІН, -СН-); 1,01 д. (3Н,-СНз);

0,94 д. (3Н, -СНз).

.Присоединение бромноватистой кислоты к циклопентеноизоксазолину Ів в присутствии карбоната серебра. При перемешивании приготовили смесь 0,5 мл брома в 32 мл воды, к которой небольшими порциями прибавили свежеприготовленный карбонат серебра до полной гомогензации раствора. Полученный раствор постепенно из капельной воронки при перемешивании и температуре 0-5°С прибавили к реакционной смеси, приготовленной из і,75 ммоля циклопентеноизоксазолина, 40 мл спирта с добавлением 2 н. NaOH. Смесь перемешивали при этой температуре еще 5 ч, после чего оставили на двое суток при температуре около - 10°С. Затем добавили последовательно 10%-ный раствор тиосульфата натрия до обесцвечивания и раствор соды до нейтрального рН среды.

Водный спирт удалили на роторном испарителе, остаток экстрагировали эфиром (3^20 мл). Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия, растворитель упарили. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (эфир - петролейный эфир). В результате были выделены бромгидри-ны 2г наряду с дибромпроизводными Зг.

Транс-6-бром-5-гидрокси-3-(5-бром-3,4-ди-ме-

токси)фенилциклопентанУ]изоксазолин 2г. Масло. Брутто-формула С10Н15NQBг2.

ИК-спектр, см-1: 700, 783, 1584, 1598, 2840, 2937, 2972.

Спектр ПМР (5 м. д., CDCl3, J Гц): 7,08 с. (ІН); 7,09 с. (ІН); 5,46 д. (ІН, Н-12, J = 9,7); 4,50 т. д. (ІН, Н-8); Jl = 11,2; J2 = 9,7; J3 = 1,5); 4,40 м. (ІН, Н-10; Jl = 4,0); 4,21 с. (ІН, Н-ІІ); 3,86 с. (3Н, -ОСНз); 3,92 с. (3Н, -ОСНз); 2,50 м. (ІН, Н-9а, J1™ = 14,4; J2 = 9,7; J3 = 4,6); 1,98 м. (ІН, Н-9в, J1™ = 14,5; J2 = 2,0).

Транс-5,6-дибром-3-(5-бром-3,4-димет-ок-си)-фенилциклопентан^]изоксазолин Зг. Масло. Брутто-формула С14Н14NO3Br3.

Спектр ПМР (5 м. д., CDCl3, J Гц): 7,08 с. (ІН); 7,09 с. (ІН); 5,15 д. д. (ІН, Н-12; Jl = 9,0; J2 = 5,0); 4,71 д. т. (ІН, Н-8; Jl = 8,9; J2 = 1,0); 4,28 д. кв. (ІН, Н-10; Jl = 15,0; J2 = 9,0; J3 = 2,0); 4,05 д. д. (ІН, Н-ІІ; Jl = 8,7; J2 = 5,1); 3,87 с.

(3Н, -ОСНз); 3,92 с. (3Н, -ОСНз); 2,10-2,05 м. (2Н, Н-9а +Н-9в; !еи =14,5; J2 = 8,7; J3 = 7,8).

Заключение. Таким образом, реакция цикло-пентеноизоксазолина с раствором брома в воде протекает стереоселективно как транс-присоединение. Кроме того, наблюдается высокая ре-гиоселективность, т. е. преимущественно образуются продукты, в которых ОН-группа находится в С-10-положении. Синтезированные бром-гидрины являются региоизомерами соединений, полученных ранее через эпоксидирование цикло-пентеноизоксазолинов, причем удалось сократить число стадий в синтезе бромгидринов, что немаловажно в любой многостадийной схеме синтеза сложных природных соединений. Использование полученных продуктов в синтезе простаноидов позволяет значительно расширить ассортимент интермедиатов в синтезе новых биологически активных соединений.

Литература

1. Лахвич, Ф. А. Производные изоксазола в синтезе простаноидов / Ф. А. Лахвич, Е. В. Королева // ЖОрХ. - 1999. - Т. 35, вып. 12. -С. І749-І78І.

2. Антоневич, И. П. Изучение перманганат-ного окисления циклопентеноизоксазолинов / И. П. Антоневич, С. В. Нестерова, Я. М. Каток // Труды БГТУ. Сер. IV, Химия и технология орган. в-в. - 2007. - Вып. XV. - С. 14-18.

3. Реакция эпоксидирования циклопенте-ноизоксазолинов / И. П. Антоневич [и др.] // Труды БГТУ. Сер. IV, Химия и технология орган. в-в. - 2005. - Вып. ХШ. - С. 50-52.

4. Антоневич, И. П. Взаимодействие окси-ранил-циклопентаноизоксазолинов с бромистоводородной кислотой / И. П. Антоневич, Я. М. Каток, С. В. Нестерова // Труды БГТУ. Сер. IV, Химия и технология орган. в-в. - 2006. -Вып. XIV. - С. 10-13.

5. Reich, H. Uber Gallensauren undVerwandte Stoffe / H. Reich, T. Reichstein // Helv. Chim. Acta. - 1943. - Vol. 26. - S. 562-585.

6. Органическая химия: учеб. для вузов: в 2 ч. / В. Л. Белобородов [и др.]; под общ. ред. Н. А. Тюкавкиной. - М.: Дрофа, 2002. - Ч. 1: Основной курс. - 640 с.

7. Лахвич, Ф. А. Синтез конденсированных изо-ксазолинов на основе циклопентадиена / Ф. А. Лах-вич, И. П. Антоневич, Я. М. Каток // Докл. НАН Беларуси. - 2006. - Т. 50, № 1. - С. 55-58.

8. McCloskey, C. M. p-J-Glucose-2,3,4,6-

tetraacetate / C. M. McCloskey, G. H. Coleman // Organic Syntheses. - 1955. - Coll. Vol. 3. -

P. 434.