СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Полезная модель относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и может быть использована для лечения больных с неалкогольной жировой болезнью печени.
В качестве прототипа выбран способ лечения больных с неалкогольной жировой болезнью печени (Колесникова Е.В. Статины и урсодезоксихолевая кислота терапевтические возможности при неалкогольной жировой болезни печени // Современная гастроэнтерология. -2010. - №5(55). - С. 103-108), заключающийся в том, что проводят комбинированную терапию, включающую применение препарата тулип в дозе 20 мг/сут. и препарата урсофальк в дозе 15 мг/кг массы тела ежедневно в течение 6 месяцев.
Причинами, препятствующими достижению ожидаемого технического результата (повышение эффективности лечения), являются: сохраняются существенные патологические сдвиги таких биохимических показателей, как общий билирубин, аланинаминотрансфераза (АлАт), аспартатаминотрансфераза (АсАт), С-реактивный белок (СРБ) и таких иммунологических показателей, как фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а), интерлейкин-6 (ИЛ-6) у преобладающего числа больных с неалкогольной жировой болезнью печени, указывающие на наличие нарушений функционального состояния печени и возможность дальнейшего прогрессирования патологического процесса в печени у больных с данной патологией.
Признаками, совпадающими с существенными признаками заявляемого способа, являются: применение препаратов тулип и урсофальк в суточной дозе 15 мг/кг массы тела.
В основу полезной модели поставлена задача усовершенствования способа-прототипа путем дополнительного применения в схеме лечения препарата лозартан в соответствующих дозировках, что позволяет уменьшить воспаление и замедлить образование фиброза в печени и, таким
образом, обеспечивает достижение ожидаемого технического результата, то есть способствует повышению эффективности лечения.
Поставленная задача решается тем, что в способе лечения неалкогольной жировой болезни печени, включающем использование тулипа и урсофалька в суточной дозе 15 мг/кг массы тела, согласно полезной модели, дополнительно применяют препарат лозартан в дозе 50 мг ежедневно, а препарат тулип назначают в дозе 10 мг в сутки, курс терапии составляет 5-6 месяцев.
Между совокупностью существенных признаков предлагаемого способа и техническим результатом, который может быть достигнут, проявляется следующая причинно-следственная связь: дополнительное применение препарата лозартан в дозе 50 мг в сутки, курсом 5-6 месяцев приводит к снижению концентрации сывороточных провоспалительных цитокинов, увеличению массы функционирующих гепатоцитов, позволяет снизить до нормальных значений такие биохимические показатели, как АлАТ, АсАТ, общий билирубин, СРБ, которые свидетельствуют о нормализации функционального состояния печени, а также позволяет уменьшить воспаление и замедлить образование фиброза в печени и, таким образом, обуславливает достижение ожидаемого технического результата, то есть повышает эффективность проводимой терапии.
Лозартан относится к группе блокаторов рецепторов ангиотензина И, механизм действия препарата заключается в селективной блокаде рецепторов первого типа (ATI). Блокада рецепторов происходит в сосудах, сердце, коре надпочечников, почках, в результате чего уменьшается вазоконстрикция, снижается общее периферическое сопротивление. После приема внутрь, препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация достигается в течение 1 часа для действующего вещества и в течение 2,5-4 часов для активных метаболитов, которые образуются в печени, в результате биотрансформации. Лозартан выводится преимущественно печенью.
Показания к применению лозартана: артериальная гипертензия, снижение риска развития инсульта у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, хроническая сердечная недостаточность, защита функции почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Противопоказания к применению лозартана: повышенная чувствительность к лозартану или к другим компонентам препарата, артериальная гипотензия, гиперкалиемия, дегидратация, беременность и период лактации, возраст до 18 лет, непереносимость лактозы, галактоземия или синдром нарушенного всасывания глюкозы/галактозы.
Использование лозартана в качестве препарата с антифибротический активностью уменьшает воспаление, способствует увеличению массы функционирующих гепатоцитов и замедляет образование фиброза в печени у больных с неалкогольной жировой болезнью печени.
Препарат лозартан проявляет четко выраженный положительный эффект при поражениях печени невирусного и неалкогольного генеза. В частности, лозартан нормализует общее состояние больных и их самочувствие, проявляет антифибротический эффект, способствует снижению уровня медиаторов воспаления, в частности, ФНО-α и ИЛ-6, СРБ, и достижению устойчивой и длительной ремиссии неалкогольной жировой болезни печени, а также существенному уменьшению в будущем частоты обострений этого заболевания и, таким образом, обусловливает достижение задачи полезной модели.
Ранее с целью профилактики прогрессирования патологического процесса в печени больных с неалкогольной жировой болезнью печени комбинация указанных препаратов не использовалась.
Способ заключается в следующем.
Больным с наличием неалкогольной жировой болезни печени, которые требуют проведения лечения, вводят гепатопротектор урсофальк в среднесуточной дозе 15 мг/кг, статин тулип в дозе 10 мг/сут и как
антифибротический препарат - лозартан внутрь по 1 таблетке (50 мг) 1 раз в сутки ежедневно в течение 5-6 месяцев.
13
Критериями эффективности назначения предлагаемого способа лечения наряду с нормализацией биохимических показателей печени является также уменьшение уровня провоспалительных цитокинов (ФНО-α и ИЛ-6), СРБ и улучшение показателей С-метацетинового дыхательного теста при исходящих их измененных показателях, что указывает на снижение воспаления и замедление образования фиброза в печени.
Введение комбинации урсофалька, тулипа и лозартан способствует патогенетически положительным сдвигам биохимических и иммунологических показателей, увеличивает массу функционирующих гепатоцитов у больных с неалкогольной жировой болезнью печени.
13
Вышеуказанная доза лозартана была подобрана 50 мг 1 раз в сутки ежедневно, поскольку именно при данной дозе лозартана у больных с неалкогольной жировой болезнью печени обеспечивается максимальное снижение уровня общего билирубина, активности АлАТ и АсАТ, нормализация уровня ФНО-α, ИЛ-6 и СРБ, улучшение показателей С метацетинового дыхательного теста. При применении дозы менее 50 мг 1 раз в сутки ежедневно, например, 25 мг, необходимого эффекта не достигается, то есть наблюдалось снижение уровня АлАТ, АсАТ, ФНО-α, ИЛ-6 и СРБ, однако данные показатели к нормальным значениям не приходили.
Итак, новыми являются как сама комбинация препаратов урсофальк, тулип и лозартан, которая впервые используется для профилактики прогрессирования патологического процесса в печени у больных с неалкогольной жировой болезнью печени, так и подобранная доза лозартана при данной патологии.
Заявляемый способ был использован для лечения больных с неалкогольной жировой болезнью печени: основная группа (49 человек).
Группа сравнения (40 человек), лечение которой проводилось согласно способа-прототипу. Обе группы больных, находившихся под наблюдением,
были рандомизированы по возрасту, полу, тяжести неалкогольной жировой болезни печени и частоте обострения хронического патологического процесса в печени.
Диагноз неалкогольной жировой болезни печени выставлялся на основании жалоб больных, анамнеза, данных лабораторного (биохимического) и инструментального (УЗИ органов брюшной полости) исследования.
13
После общеклинического обследования у больных двух групп, которые находились под наблюдением, были определены уровни ФНО-α, ИЛ-6, СРБ в сыворотке крови иммуноферментным методом с использованием тест-систем производства ЗАО "Вектор-Бест" и проведен С-метацетиновий дыхательный тест.
13
До начала курса терапии больных с алкогольной жировой болезнью печени в обоих группах - основной, в которой лечение проводилось согласно заявленному способа, и сравнения, в которой лечение осуществлялось по известному способу-прототипу, была однотипная клиническая симптоматика, характеризующаяся наличием общей слабости, недомогания, умеренной тяжести в правом подреберье, снижением аппетита и работоспособности. Из объективных данных, выявленных у обследованных больных, отмечалось увеличение размеров печени, которая выступала на 2-4 см из-под реберного края, болезненность печеночного края при пальпации. По данным УЗИ органов брюшной полости установлено наличие гепатомегалии, повышения эхоплотности и неравномерность эхогенности печени. По данным обследования у больных имели место выраженное увеличение продукции ФНО-α, ИЛ-6, СРБ в сыворотке крови, нарушение функции печени и уменьшение массы функционирующих гепатоцитов по результатам С-метацетинового дыхательного теста.
При повторном обследовании больных после завершения лечения было установлено, что в основной группе в большинстве случаев отмечалось улучшение общего состояния больных, существенное уменьшение частоты и
выраженности предыдущих жалоб, характеризующих наличие обострения неалкогольной жировой болезни печени. В то же время у пациентов группы сравнения значительно чаще сохранялись жалобы, которые были следствием умеренного обострения или неполной ремиссии хронического патологического процесса в печени и характеризовались умеренной тяжестью в правом подреберье, наличием отрыжки, горечью во рту, у ряда больных также отмечались запоры и метеоризм.
В табл. 1 приведены биохимические показатели (М±m) двух групп больных - основной и группы сравнения.
Сравнение динамики биохимических показателей позволило считать, что в основной группе имела место более выраженная положительная динамика данных показателей относительно группы сравнения.
В табл. 2 приведены иммунологические показатели (М±m) двух групп больных - основной и группы сравнения.
Как видно из данных табл.2, изменения концентрации провоспалительных цитокинов в обеих группах больных с неалкогольной жировой болезнью печени были одинаковыми относительно нормы, что свидетельствует о однотиповисти обследованных групп не только в клиническом, но также и иммунологической плане, что очень важно при проведении сравнения динамики цитокинов в основной группе и группе сравнения. Динамика изученных иммунологических показателей существенно отличалась в основной группе и группе сравнения пациентов с диагнозом неалкогольной жировой болезни печени. При практически одинаковых исходных сывороточных показателях ФНО-α и ИЛ-6 в этих группах до начала проведения лечения, после завершения курса терапии было установлено, что в группе больных, которая получала лечение в соответствии с заявленным способом, отмечалась практически полная нормализация содержания изучаемых провоспалительных цитокинов в сыворотке крови. В группе сравнения также имела место положительная динамика со стороны цитокинов, однако она была меньше выражена. Так, в
группе сравнения уровень ФНО-α и ИЛ-6 после лечения был, соответственно, в 1,9 раза и 1,8 раза выше, чем в основной группе.
В табл.3 приведены показатели С-метацетинового дыхательного теста и сывороточные уровни ФНО-α, ИЛ-6 и СРБ у больных в зависимости от стадии фиброза печени.
13
13
2
Из представленных данных отчетливо видно, что на фоне применения заявляемого способа лечения в подгруппах больных с различными стадиями фиброза печени (F1-F3) наблюдается более выраженное снижение концентрации провоспалительных цитокинов и СРБ, по сравнению со способом-прототипом. Так, уровень ФНО-α в подгруппах пациентов с различными стадиями фиброза снизился в 2,3-2,8 раза в основной группе и в 1,3-1,7 раза в группе сравнения. Похожая картина обнаружена для ИЛ-6 и СРБ. Снижение концентрации в сыворотке крови ФНО-α и ИЛ-6 сопровождалась постепенным увеличением кумулятивной дозы СО при проведении С-метацетинового дыхательного теста у больных на всех стадиях фиброза (F1-F3).
13
У больных основной группы с различными стадиями фиброза печени по сравнению с группой больных, получавших лечение по способу-прототипу, после завершения курса лечения в большинстве случаев отмечалась более выраженная положительная динамика показателей С-метацетинового дыхательного теста, СРБ, уровней сывороточных ФНО-α и ИЛ-6.
Применение заявленного способа позволяет обеспечивать практически полную нормализацию изученных биохимических и иммунологических показателей у больных с неалкогольной жировой болезнью печени, а также рядом с ускорением достижения клинико-биохимической ремиссии неалкогольной жировой болезни печени, отмечается снижение образования фиброза в печени и сокращение частоты дальнейшего обострения данного заболевания.
Предложенный способ подтверждается следующими примерами его выполнения.
Пример 1.
Больная Α., 41 год, учитель. Страдает неалкогольной жировой болезнью печени 9 лет. Обострение болезни печени имеют место 4-5 раз в год, неоднократно лечилась в амбулаторных условиях, гастроэнтерологических и терапевтических отделениях. В период очередного эпизода обострения неалкогольной жировой болезни печени жаловалась на общую слабость, снижение аппетита и работоспособности, недомогание, тяжесть в правом подреберье. При осмотре установлено наличие субиктеричности склер, язык обложен желтоватым налетом. Печень выступает на 4 см из-под края реберной дуги, чувствительна при пальпации. Край печени закруглен, при пальпации умеренно болезненный.
По данным УЗИ органов брюшной полости: отмечается умеренное увеличение размеров печени и ее эхоплотности.
Данные биохимического обследования крови до начала лечения: билирубин общий -30,5 мкмоль /л, прямой - 10,4 мкмоль /л, непрямой - 20,1 мкмоль /л; АлАТ - 2,5 ммоль /л, АсАТ - 1,94 ммоль /л; ЩФ - 1341 нмоль / с × л, ГГТП - 74,1 е/л холестерин - 5,7 ммоль/л; СРБ - 10,7 г/л. Уровни провоспалительных цитокинов: ФНО-α - 68,2 пг / мл, ИЛ-6 - 41,4 пг / мл.
13
13
2
Результаты С-метацетинового дыхательного теста: суммарная концентрация СО на 120-й минуте - 14,7%.
Клинический диагноз:
Неалкогольная жировая болезнь печени: неалкогольный стеатогепатит, умеренной степени активности.
Больной А. было назначено лечение в соответствии с заявленным способом в течение 6 месяцев.
Состояние больной А. постепенно улучшилось и выявленная патологическая симптоматика исчезла. Длительность сохранения общей слабости и недомогания составляла 7 суток, снижение аппетита и тяжесть в
правом подреберье и - 6 суток, субиктеричнисть склер - 8 суток, гепатомегалия - 15 суток, болезненность печеночного края при пальпации - 8 суток, обложенность языка налетом - 14 суток, снижение работоспособности - 9 суток.
13
2
Наряду с ликвидацией клинических симптомов заболевания, т.е. обострений патологического процесса в печени, постепенно улучшились также биохимические показатели, характеризующие функциональное состояние печени. На момент завершения курса лечения согласно заявленного способа, были установлены следующие показатели биохимического обследования: билирубин общий - 15,2 мкмоль / л, прямой -3,1 мкмоль / л, непрямой - 12,1 мкмоль / л; АлАТ - 0,46 ммоль / л, АсАТ - 0,4 ммоль / л; ЩФ - 743 нмоль / с × л, ГГТП - 21,1 е / л холестерин - 3,7 ммоль / л; СРБ - 2,7 г / л. Уровни провоспалительных цитокинов: ФНО-α - 17,2 пг / мл, ИЛ-6 - 14,4 пг / мл. Результаты 13С-метацетинового дыхательного теста: суммарная концентрация СO на 120-й минуте - 23,7%.
13
Выявлены четко выраженные положительные сдвиги, направленные на снижение показателей цитолиза, уровня провоспалительных цитокинов и СРБ, улучшение показателей С-метацетинового дыхательного теста, что свидетельствует о снижении воспаления в печени и увеличении массы функционирующих гепатоцитов.
Проведение диспансерного обследования в течение 1 года позволило констатировать сохранение стойкой клинико-биохимической ремиссии в течение этого времени, что свидетельствует о продолжительности достигнутого положительного результата.
Пример 2.
Больной Р, 34 лет, повар, страдает неалкогольной жировой болезнью печени в течение последних 6 лет. Обострения хронического процесса в печени отмечаются 2-3 раза в год, неоднократно получал лечение в стационарных и амбулаторных условиях. В период очередного обострения
неалкогольной жировой болезни печени жаловался на общую слабость, головную боль, недомогание, тяжесть в правом подреберье и вздутие живота.
При осмотре установлено наличие увеличения печени, которая выступает на 3 см с подреберье, язык обложен грязным белым налетом, болезненность печеночного края при пальпации. По данным УЗИ печень умеренно увеличена, повышенной и неравномерной эхогенности.
Данные биохимического обследования крови до начала лечения: билирубин общий - 22,3 мкмоль / л, прямой - 9,2 мкмоль / л, непрямой - 13,1 мкмоль / л; АлАТ - 1,8 ммоль / л, АсАТ - 1,04 ммоль / л; ЩФ - 1101 нмоль / с × л, ГГТП - 62,7 е / л холестерин - 6,2 ммоль / л; СРБ - 8,4 г / л. Уровни провоспалительных цитокинов:
13
13
2
Результаты С-метацетинового дыхательного теста: суммарная концентрация СO на 120-й минуте - 18,3% Клинический диагноз:
Неалкогольная жировая болезнь печени: неалкогольный стеатогепатит, минимальной степени активности.
Больному Р. было назначено лечение согласно заявленного способа в течение 5 месяцев.
Под влиянием проведенного лечения общее состояние больного Р. и его самочувствие постепенно улучшились. Длительность сохранения общей слабости, снижения аппетита, недомогания и тяжести в правом подреберье составляли 7 суток, гепатомегалии - 13 суток, болезненности печени при пальпации - 8 суток, обложенности языка - 14 суток, снижения работоспособности - 6 суток.
На момент завершения курса лечения согласно заявленного способа показатели функциональных проб печени нормализовались: билирубин общий - 14,8 мкмоль / л, прямой - 3,8 мкмоль / л, непрямой - 11 мкмоль / л; АлАТ - 0,52 ммоль / л, АсАТ - 0,34 ммоль / л; ЩФ - 405 нмоль / с × л, ГГТП -22,7 е / л холестерин - 4,2 ммоль / л; СРБ - 1,4 г / л. Уровни провоспалительных цитокинов: ФНО-α - 14,6 пг / мл, ИЛ-6 - 10,9 пг / мл.
3
13
2
Результаты 1С-метацетинового дыхательного теста: суммарная концентрация СО на 120-й минуте - 26,3%.
По данным диспансерного обследования в течение 1 года у больного Р. обострений патологического процесса в печени не было.
Заявленный способ имеет существенные преимущества относительно способа-прототипа, к характеризующиеся ускорением выздоровления больных, достижением устойчивой и длительной клинической ремиссии неалкогольной жировой болезни печени, отсутствием дальнейших ее обострений, а в патогенетическом плане - нормализацией биохимических показателей, снижением уровня провоспалительных цитокинов и СРБ, улучшением показателей 13С-метацетинового дыхательного теста.
Заявленный способ высокоэффективный, простой в применении, хорошо переносится и может использоваться в клинической практике у больных с неалкогольной жировой болезнью печени.