АЗААДАМАНТАНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ
AZAADAMANTANE DERIVATIVES AND METHODS FOR APPLYING

Предпосылки изобретения
Перекрестные ссылки на родственные заявки
Настоящая патентная заявка заявляет приоритет Временной Патентной Заявки США 60/856992, поданной 6 ноября 2006 года, и Временной Патентной Заявки США 60/908143, поданной 26 марта 2007 года, каждая из этих заявок включена в настоящую заявку посредством ссылки в полном объеме.
Область изобретения
Изобретение относится к азаадамантановым производным и, более конкретно, эфир- или амин-замещенным азаадамантановым производным, композициям, включающим такие соединения, способам профилактики или лечения состояний и заболеваний с использованием таких соединений и композиций, способам получения таких соединений и промежуточным соединениям, получаемым в процессе получения таких соединений.
Описание предшествующего уровня техники
Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR) широко распространены в центральной (ЦНС) и периферической (ПНС) нервной системе. Такие рецепторы играют важную роль в регулировании функции ЦНС, в частности, путем модуляции высвобождения широкого ряда нейротрансмиттера, включая, но необязательно ограничиваясь этим, ацетилхолин, норэпинефрин, допамин, серотонин и GABA. Следовательно, никотиновые рецепторы опосредуют весьма широкий ряд физиологических эффектов, и они были нацелены на терапевтическое лечение расстройств, связанных с познавательной функцией, запоминанием и памятью, нейродегенеративных расстройств, боли, воспаления, психоза, сенсорных расстройств, расстройств настроения и эмоциональных расстройств, среди прочих состояний.
5
Большое количество подтипов nAChR существует в ЦНС и на периферии. Каждые из таких подтипов имеют разные эффекты на регулирование в целом физиологической функции. Типично, nAChRs представляют собой ионные каналы, которые образованы из пентамерного ансамбля белковых субъединиц. По меньшей мере 12 белковых субъединиц, α2-α10 и β2-β4, были идентифицированы в нервной ткани. Эти субъединицы обеспечивают большое разнообразие гомомерных и гетеромерных комбинаций, которые дают разные подтипы рецепторов. Например, преобладающий рецептор, который является ответственным за высокоаффинное связывание никотина в ткани головного мозга, имеет композицию (α4)2(β2)3 (α4β2 подтип), тогда как другая основная популяция рецепторов состоит из гомомерных (α7) (α7 подтип) рецепторов.
Некоторые соединения, такие как никотин растительных алкалоидов, взаимодействуют со всеми подтипами nAChR, что объясняет сильные физиологические эффекты такого соединения. Хотя было показано, что никотин обладает многими благоприятными свойствами, не все эффекты, опосредованные никотином, являются желательными. Например, никотин проявляет желудочно-кишечные и сердечно-сосудистые побочные эффекты, которые проявляются при терапевтических дозах, и его природа, вызывающая зависимость от него, и острая токсичность хорошо известны. Лиганды, которые являются селективными для взаимодействия только с некоторыми подтипами nAChR, предоставляют потенциальную возможность достижения благоприятных терапевтических эффектов с более широким полем безопасности.
Было показано, что α7 и α4β2 nAChR играют существенную роль в улучшении познавательной функции, включая аспекты запоминания, памяти и внимания (Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002). Например, α7 nAChR связывают с состояниями и расстройствами, относящимися к таким как синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), шизофрения, болезнь Альцгеймера (AD), слабовыраженное ухудшение познавательной способности, старческая деменция, деменция, связанная с тельцами Леви, деменция, связанная с синдромом Дауна, деменция, связанная со СПИДом, и синдром Пика, а также воспаление. Подтип α4β2 рецептора связан со вниманием, познавательной способностью, эпилепсией и контролем боли (Paterson and Norberg, Progress in Neurobiology 61, 75-111, 2000), а также отказом от курения или синдромом отмены никотина.
Активность на обоих подтипах nAChR, α7 и α4β2, можно модифицировать или регулировать путем введения селективных в отношении данного подтипа лигандов nAChR. Лиганды могут проявлять свойства антагониста, агониста или частичного агониста. Соединения, которые действуют как аллостерические модуляторы, также являются известными.
Хотя соединения, которые неселективно демонстрируют активность на ряде подтипов никотинового рецептора, включая α4β2 и α7 nAChR, являются известными, желательно было бы обеспечить соединения, которые взаимодействуют селективным образом с α7-содержащими нейронными nAChR, α4β2 nAChR, или α7 и α4β2 nAChRs, по сравнению с другими подтипами.
Краткое описание чертежей
3,7
Фиг.1 представляет собой порошковую рентгенограмму безводного L-битартрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана.
3,7
Фиг.2 представляет собой порошковую рентгенограмму L-битартрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана в форме гидрата.
3,7
Фиг.2A представляет собой термограмму L-битартрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана в форме гидрата, полученную с помощью термогравиметрического анализа (TGA).
3,7
Фиг.3 представляет собой порошковую рентгенограмму безводного дигидрофосфата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана.
3,7
Фиг.4 представляет собой порошковую рентгенограмму дигидрофосфата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана в форме гидрата.
3,7
Фиг.4A представляет собой термограмму дигидрофосфата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана в форме гидрата, полученную с помощью термогравиметрического анализа.
3,7
Фиг.5 представляет собой порошковую рентгенограмму безводного бисукцината (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана.
3,7
Фиг.6 представляет собой порошковую рентгенограмму бисукцината (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана в форме гидрата.
3,7
Фиг.6A представляет собой термограмму бисукцината (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана в форме гидрата, полученную с помощью термогравиметрического анализа.
3,7
Фиг.7 представляет собой порошковую рентгенограмму гидрохлорида (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана, 1/4 гидрата.
3,7
Фиг.8 представляет собой порошковую рентгенограмму гидрохлорида (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана, полуторагидрата.
3,7
Фиг.8A представляет собой термограмму гидрохлорида(4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана, полуторагидрата, полученную с помощью термогравиметрического анализа.
3,7
Фиг.9 представляет собой порошковую рентгенограмму дигидроцитрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана.
3,7
Фиг.10 представляет собой порошковую рентгенограмму моногидроцитрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана.
3,7
Фиг.11 представляет собой порошковую рентгенограмму (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана в форме свободного основания.
Фиг.5, 7, 9 и 11 представляют рентгенограммы, полученные на основании данных монокристалла соответствующего соединения.
Краткое описание изобретения
Изобретение направлено на азаадамантановые производные, композиции, содержащие такие соединения, способы получения таких соединений и промежуточные соединения, получаемые в процессе получения таких соединений. Более конкретно, изобретение относится к эфир- или амин-замещенным азаадамантановым соединениям и соответствующим способам и технологическим процессам.
Один аспект изобретения относится к соединению формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, где
1
a
L представляет собой -O- или -NR-;
1
2
2
3
4
3
5
A представляет собой -Ar, -Ar-L-Arили -Ar-L-Ar;
1
Ar представляет собой арил или гетероарил;
2
Ar представляет собой арил или моноциклический гетероарил;
3
Ar представляет собой арил или гетероарил;
4
Ar представляет собой бициклический гетероарил;
5
Ar представляет собой арил или гетероарил;
2
a
a
2
L представляет собой связь, -O-, -NR-, -C(O)NR- или -CH-;
3
a
2
L представляет собой связь, -O-, -NR- или -CH-; и
a
R представляет собой водород или алкил.
Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения по настоящему изобретению. Такие композиции можно вводить в соответствии со способом по настоящему изобретению, обычно, как часть схемы терапевтического лечения для лечения или профилактики состояний или заболеваний, связанных с nAChR активностью и, более конкретно, α7 nAChR активностью, α4β2 nAChR активностью, или как α7 nAChR активностью, так и α4β2 nAChR активностью.
Еще один аспект изобретения относится к способу модулирования активностей α7 и α4β2 nAChR. Способ применяют для лечения, профилактики, или и для лечения и для профилактики, состояний и заболеваний, вызванных как α7, так и α4β2 nAChR активностью, в частности, у млекопитающих.
Следующий аспект изобретения относится к способу селективного модулирования nAChR активности, например, α7 nAChR активности. Способ применяют для лечения, профилактики, или и для лечения и для профилактики, состояний и заболеваний, связанных с α7 nAChR активностью у млекопитающих. Также рассматривается способ селективного модулирования α4β2 nAChR активности.
Такие способы являются полезными при состояниях и расстройствах, связанных с дефицитом внимания, дефицитом внимания при гиперактивности (ADHD), болезнью Альцгеймера (AD), шизофренией, слабовыраженным ухудшением познавательной способности, возрастным ухудшением памяти (AAMI), старческой деменцией, деменцией, связанной со СПИДом, синдромом Пика, деменцией, связанной с тельцами Леви, деменцией, связанной с синдромом Дауна, шизофренией, отказом от курения, синдромом отмены никотина, боковым амиотрофическим склерозом, болезнью Гентингтона, пониженной функцией ЦНС, связанной с черепно-мозговой травмой, острой болью, послеоперационной болью, хронической болью, воспалительной болью, невропатической болью, бесплодием, нарушением кровообращения, необходимостью роста новых кровеносных сосудов, связанной с заживлением ран, более конкретно, циркуляцией вокруг перекрытия кровотока, необходимостью роста новых кровеносных сосудов, связанной с васкуляризацией кожных трансплантатов, ишемией, воспалением, сепсисом, заживлением ран и другими осложнениями, связанными с диабетом, среди других системных и нейроиммуномодулирующих активностей.
Изобретение также относится к конкретным солям определенных соединений по настоящему изобретению, а также к содержащим их композициям и к способам получения таких соединений и солей.
Далее описаны соединения, включая их соли, композиции, содержащие такие соединения, способы применения соединений и способы получения соединений, а также промежуточные соединения, полученные в таких способах.
Подробное описание изобретения
Определения терминов
Как использовано в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения, следующие термины имеют следующие значения:
Термин "алкенил", как он используется в настоящей заявке, означает углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 10 атомов углерода и содержащий, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь, образованную путем удаления двух атомов водорода. Типичные примеры алкенила включают, но не ограничиваются этим, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.
2
2
3
2
Термин "алкенилен" означает двухвалентную группу, полученную из углеводорода с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 10 атомов углерода, содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь. Типичные примеры алкенилена включают, но не ограничиваются этим, -CH=CH-, -CH=CHCH- и -CH=C(CH)CH-.
Термин "алкенилокси", как он используется в настоящей заявке, означает алкенильную группу, как определено в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через атом кислорода. Типичные примеры алкенилокси включают, но не ограничиваются этим, аллилокси, 2-бутенилокси и 3-бутенилокси.
Термин "алкокси", как он используется в настоящей заявке, означает алкильную группу, как определено в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через атом кислорода. Типичные примеры алкокси включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.
Термин "алкоксиалкокси", как он используется в настоящей заявке, означает алкоксигруппу, как определено в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через другую алкоксигруппу, как определено в настоящей заявке. Типичные примеры алкоксиалкокси включают, но не ограничиваются этим, трет-бутоксиметокси, 2-этоксиэтокси, 2-метоксиэтокси и метоксиметокси.
Термин "алкоксиалкоксиалкил", как он используется в настоящей заявке, означает алкоксиалкоксигруппу, как определено в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры алкоксиалкоксиалкила включают, но не ограничиваются этим, трет-бутоксиметоксиметил, этоксиметоксиметил, (2-метоксиэтокси)метил и 2-(2-метоксиэтокси)этил.
Термин "алкоксиалкил", как он используется в настоящей заявке, означает алкоксигруппу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры алкоксиалкила включают, но не ограничиваются этим, трет-бутоксиметил, 2-этоксиэтил, 2-метоксиэтил и метоксиметил.
Термин "алкоксикарбонил", как он используется в настоящей заявке, означает алкоксигруппу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через карбонильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры алкоксикарбонила включают, но не ограничиваются этим, метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.
Термин "алкоксикарбонилалкил", как он используется в настоящей заявке, означает алкоксикарбонильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры алкоксикарбонилалкила включают, но не ограничиваются этим, 3-метоксикарбонилпропил, 4-этоксикарбонилбутил и 2-трет-бутоксикарбонилэтил.
Термин "алкоксисульфонил", как он используется в настоящей заявке, означает алкоксигруппу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через сульфонильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры алкоксисульфонила включают, но не ограничиваются этим, метоксисульфонил, этоксисульфонил и пропоксисульфонил.
Термин "алкил", как он используется в настоящей заявке, означает углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2- диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.
Термин "алкилкарбонил", как он используется в настоящей заявке, означает алкильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через карбонильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры алкилкарбонила включают, но не ограничиваются этим, ацетил, 1-оксопропил, 2,2-диметил-1-оксопропил, 1-оксобутил и 1-оксопентил.
Термин "алкилкарбонилалкил", как он используется в настоящей заявке, означает алкилкарбонильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры алкилкарбонилалкила включают, но не ограничиваются этим, 2-оксопропил, 3,3-диметил-2-оксопропил, 3-оксобутил и 3-оксопентил.
Термин "алкилкарбонилокси", как он используется в настоящей заявке, означает алкилкарбонильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через атом кислорода. Типичные примеры алкилкарбонилокси включают, но не ограничиваются этим, ацетилокси, этилкарбонилокси и трет-бутилкарбонилокси.
2
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
Термин "алкилен" означает двухвалентную группу, полученную из углеводорода с прямой или разветвленной цепью, содержащему от 1 до 10 атомов углерода. Типичные примеры алкилена включают, но не ограничиваются этим, -CH-, -CH(CH)-, -C(CH)-, -CHCH-, -CHCHCH-, -CHCHCHCH- и -CHCH(CH)CH-.
Термин "алкилсульфинил", как он используется в настоящей заявке, означает алкильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через сульфинильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры алкилсульфинила включают, но не ограничиваются этим, метилсульфинил и этилсульфинил.
Термин "алкилсульфинилалкил", как он используется в настоящей заявке, означает алкилсульфинильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры алкилсульфинилалкила включают, но не ограничиваются этим, метилсульфинилметил и этилсульфинилметил.
Термин "алкилсульфонил", как он используется в настоящей заявке, означает алкильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через сульфонильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры алкилсульфонила включают, но не ограничиваются этим, метилсульфонил и этилсульфонил.
Термин "алкилсульфонилалкил", как он используется в настоящей заявке, означает алкилсульфонильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры алкилсульфонилалкила включают, но не ограничиваются этим, метилсульфонилметил и этилсульфонилметил.
Термин "алкилтио", как он используется в настоящей заявке, означает алкильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через атом серы. Типичные примеры алкилтио включают, но не ограничиваются этим, метилтио, этилтио, трет-бутилтио и гексилтио.
Термин "алкилтиоалкил", как он используется в настоящей заявке, означает алкилтиогруппу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры алкилтиоалкила включают, но не ограничиваются этим, метилтиометил и 2-(этилтио)этил.
Термин "алкинил", как он используется в настоящей заявке, означает углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь. Типичные примеры алкинила включают, но не ограничиваются этим, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.
2
3
2
2
3
2
Термин "алкинилен" означает двухвалентную группу, полученную из углеводорода с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 10 атомов углерода, содержащую, по меньшей мере, одну тройную связь. Типичные примеры алкинилена включают, но не ограничиваются этим, -C=C-, -CHC=C-, -CH(CH)CHC=C-, -C=CCH- и -C=CCH(CH)CH-.
Термин "алкинилокси", как он используется в настоящей заявке, означает алкинильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через атом кислорода. Типичные примеры алкинилокси включают, но не ограничиваются этим, 2-пропинилокси и 2-бутинилокси.
Термин "арил", как он используется в настоящей заявке, означает фенил, бициклический арил или трициклический арил. Бициклический арил представляет собой нафтил, фенил, конденсированный с циклоалкилом или фенил, конденсированный с циклоалкенилом. Типичные примеры бициклического арила включают, но не ограничиваются этим, дигидроинденил, инденил, нафтил, дигидронафталинил и тетрагидронафталинил. Трициклический арил представляет собой антрацен или фенантрен, или бициклический арил, конденсированный с циклоалкилом, или бициклический арил, конденсированный с циклоалкенилом, или бициклический арил, конденсированный с фенилом. Типичные примеры трициклического арильного кольца включают, но не ограничиваются этим, азуленил, дигидроантраценил, флуоренил и тетрагидрофенантренил.
1
2
3
4
Арильные группы по настоящему изобретению могут быть замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкенил, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкоксиалкил, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкил, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, алкилкарбонилокси, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкил, алкилтио, алкилтиоалкил, алкинил, карбокси, карбоксиалкил, циано, цианоалкил, формил, формилалкил, галоген, галогеналкил, гидрокси, гидроксиалкил, меркапто, нитро, -NZZ и (NZZ)карбонил.
Термин "арилалкокси", как он используется в настоящей заявке, означает арильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкоксигруппу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры арилалкокси включают, но не ограничиваются этим, 2-фенилэтокси, 3-нафт-2-илпропокси и 5-фенилпентилокси.
Термин "арилалкоксикарбонил", как он используется в настоящей заявке, означает арилалкоксигруппу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через карбонильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры арилалкоксикарбонила включают, но не ограничиваются этим, бензилоксикарбонил и нафт-2-илметоксикарбонил.
Термин "арилалкил", как он используется в настоящей заявке, означает арильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры арилалкила включают, но не ограничиваются этим, бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил и 2-нафт-2-илэтил.
Термин "арилалкилтио", как он используется в настоящей заявке, означает арилалкильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через атом серы. Типичные примеры арилалкилтио включают, но не ограничиваются этим, 2-фенилэтилтио, 3-нафт-2-илпропилтио и 5-фенилпентилтио.
Термин "арилкарбонил", как он используется в настоящей заявке, означает арильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через карбонильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры арилкарбонила включают, но не ограничиваются этим, бензоил и нафтоил.
Термин "арилокси", как он используется в настоящей заявке, означает арильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через атом кислорода. Типичные примеры арилокси включают, но не ограничиваются этим, фенокси, нафтилокси, 3-бромфенокси, 4-хлорфенокси, 4-метилфенокси и 3,5-диметоксифенокси.
Термин "арилоксиалкил", как он используется в настоящей заявке, означает арилоксигруппу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры арилоксиалкила включают, но не ограничиваются этим, 2-феноксиэтил, 3-нафт-2-илоксипропил и 3-бромфеноксиметил.
Термин "арилтио", как он используется в настоящей заявке, означает арильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через атом серы. Типичные примеры арилтио включают, но не ограничиваются этим, фенилтио и 2-нафтилтио.
Термин "арилтиоалкил", как он используется в настоящей заявке, означает арилтиогруппу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры арилтиоалкила включают, но не ограничиваются этим, фенилтиометил, 2-нафт-2-илтиоэтил и 5-фенилтиометил.
3
Термин "азидо", как он используется в настоящей заявке, означает -N группу.
Термин "карбонил", как он используется в настоящей заявке, означает -C(O)- группу.
2
Термин "карбокси", как он используется в настоящей заявке, означает -COH группу.
Термин "карбоксиалкил", как он используется в настоящей заявке, означает карбоксигруппу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры карбоксиалкила включают, но не ограничиваются этим, карбоксиметил, 2-карбоксиэтил и 3-карбоксипропил.
Термин "циано", как он используется в настоящей заявке, означает -CN группу.
Термин "цианоалкил", как он используется в настоящей заявке, означает цианогруппу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры цианоалкила включают, но не ограничиваются этим, цианометил, 2-цианоэтил и 3-цианопропил.
Термин "циклоалкенил", как он используется в настоящей заявке, означает циклический углеводород, содержащий от 3 до 8 атомов углерода и содержащий, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь, образованную путем удаления двух атомов водорода. Типичные примеры циклоалкенила включают, но не ограничиваются этим, 2-циклогексен-1-ил, 3-циклогексен-1-ил, 2,4-циклогексадиен-1-ил и 3-циклопентен-1-ил.
3,7
3,7
Термин "циклоалкил", как он используется в настоящей заявке, означает моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему. Моноциклические кольцевые системы представлены насыщенной циклической углеводородной группой, содержащей от 3 до 8 атомов углерода. Примеры моноциклических кольцевых систем включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Бициклические кольцевые системы представлены моноциклической кольцевой системой с мостиковой связью, в которой два смежных или не смежных атома углерода моноциклического кольца связаны при помощи алкиленового мостика, образованного одним-тремя дополнительными атомами углерода. Типичные примеры бициклических кольцевых систем включают, но не ограничиваются этим, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан и бицикло[4.2.1]нонан. Трициклические кольцевые системы представлены бициклической кольцевой системой, в которой два не смежных атома углерода бициклического кольца связаны при помощи связи или алкиленового мостика, образованного одним-тремя дополнительными атомами углерода. Типичные примеры трициклических кольцевых систем включают, но не ограничиваются этим, трицикло[3.3.1.0]нонан и трицикло[3.3.1.1]декан (адамантан).
1
2
3
4
Циклоалкильные группы по настоящему изобретению необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, включающей алкенил, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксисульфонил, алкил, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси, алкилсульфонил, алкилтио, алкилтиоалкил, алкинил, карбокси, циано, формил, галогеналкокси, галогеналкил, галоген, гидрокси, гидроксиалкил, меркапто, оксо, -NZZ и (NZZ)карбонил.
Термин "циклоалкилалкил", как он используется в настоящей заявке, означает циклоалкильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры циклоалкилалкила включают, но не ограничиваются этим, циклопропилметил, 2-циклобутилэтил, циклопентилметил, циклогексилметил и 4-циклогептилбутил.
Термин "циклоалкилкарбонил", как он используется в настоящей заявке, означает циклоалкильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через карбонильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры циклоалкилкарбонила включают, но не ограничиваются этим, циклопропилкарбонил, 2-циклобутилкарбонил и циклогексилкарбонил.
Термин "циклоалкилокси", как он используется в настоящей заявке, означает циклоалкильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через атом кислорода, как определено в настоящей заявке. Типичные примеры циклоалкилокси включают, но не ограничиваются этим, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси.
Термин "циклоалкилтио", как он используется в настоящей заявке, означает циклоалкильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через атом серы, как определено в настоящей заявке. Типичные примеры циклоалкилтио включают, но не ограничиваются этим, циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио, циклогептилтио и циклооктилтио.
2
2
Термин "этилендиокси", как он используется в настоящей заявке, означает -O(CH)O- группу, в которой атомы кислорода этилендиоксигруппы привязаны к основной молекулярной группе через один атом углерода с образованием 5-членного кольца, или атомы кислорода этилендиоксигруппы присоединены к основной молекулярной группе через два смежных атома углерода с образованием шестичленного кольца.
Термин "формил", как он используется в настоящей заявке, означает -C(O)H группу.
Термин "формилалкил", как он используется в настоящей заявке, означает формильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры формилалкила включают, но не ограничиваются этим, формилметил и 2-формилэтил.
Термин "гало" или "галоген", как он используется в настоящей заявке, означает -Cl, -Br, -I или -F.
Термин "галогеналкокси", как он используется в настоящей заявке, означает, по меньшей мере, один атом галогена, определенный в настоящей заявке, присоединенный к основной молекулярной группе через алкоксигруппу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры галогеналкокси включают, но не ограничиваются этим, хлорметокси, 2-фторэтокси, трифторметокси и пентафторэтокси.
Термин "галогеналкил", как он используется в настоящей заявке, означает, по меньшей мере, один атом галогена, определенный в настоящей заявке, присоединенный к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры галогеналкила включают, но не ограничиваются этим, хлорметил, 2-фторэтил, трифторметил, пентафторэтил и 2-хлор-3-фторпентил.
Термин "гетероарил", как он используется в настоящей заявке, означает моноциклический гетероарил или бициклический гетероарил. Моноциклический гетероарил представляет собой 5- или 6-членное кольцо, которое содержит по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу. 5-Членное кольцо содержит две двойные связи, а 6-членное кольцо содержит три двойные связи. 5- или 6-членный гетероарил связан с основной молекулярной группой через любой атом углерода или любой замещаемый атом азота, содержащийся в гетероариле, при условии сохранения соответствующей валентности. Типичные примеры моноциклического гетероарила включают, но не ограничиваются этим, фурил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил и триазинил. Бициклический гетероарил состоит из моноциклического гетероарила, конденсированного с фенилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с циклоалкилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с циклоалкенилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим гетероарилом. Бициклический гетероарил связан с основной молекулярной группой через любой атом углерода или любой замещаемый атом азота, содержащийся в бициклическом гетероариле, при условии сохранения соответствующей валентности. Типичные примеры бициклического гетероарила включают, но не ограничиваются этим, азаиндолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензоксадиазолил, бензоизоксазол, бензоизотиазол, бензооксазол, 1,3-бензотиазолил, бензотиенил (или бензотиофенил), циннолинил, фуропиридин, индолил, индазолил, индолинонил, изобензофуран, изоиндолил, изохинолинил, нафтиридинил, оксадиазолил, оксазолопиридин, хинолинил, хиноксалинил, тиадиазолил и тиенопиридинил.
1
2
3
4
Гетероарильные группы по настоящему изобретению необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкенил, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксисульфонил, алкил, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкилтиоалкил, алкинил, карбокси, карбоксиалкил, циано, цианоалкил, формил, галогеналкокси, галогеналкил, галоген, гидрокси, гидроксиалкил, меркапто, нитро, -NZZ и (NZZ)карбонил. Гетероарильные группы по настоящему изобретению, которые замещены гидроксигруппой, могут присутствовать в виде таутомеров. Гетероарильные группы по настоящему изобретению охватывают все таутомеры, включая неароматические таутомеры. Кроме того, гетероатомы азота необязательно могут быть квартенизированы или окислены до N-оксида.
Термин "гетероарилалкокси", как он используется в настоящей заявке, означает гетероарильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкоксигруппу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры гетероарилалкокси включают, но не ограничиваются этим, фур-3-илметокси, 1H-имидазол-2-илметокси, 1H-имидазол-4-илметокси, 1-(пиридин-4-ил)этокси, пиридин-3-илметокси, 6-хлорпиридин-3-илметокси, пиридин-4-илметокси, (6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси, (6-(циано)пиридин-3-ил)метокси, (2-(циано)пиридин-4-ил)метокси, (5-(циано)пиридин-2-ил)метокси, (2-(хлор)пиридин-4-ил)метокси, пиримидин-5-илметокси, 2-(пиримидин-2-ил)пропокси, тиен-2-илметокси и тиен-3-илметокси.
Термин "гетероарилалкил", как он используется в настоящей заявке, означает гетероарил, определенный в настоящей заявке, присоединенный к основной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры гетероарилалкила включают, но не ограничиваются этим, фур-3-илметил, 1H-имидазол-2-илметил, 1H-имидазол-4-илметил, 1-(пиридин-4-ил)этил, пиридин-3-илметил, 6-хлорпиридин-3-илметил, пиридин-4-илметил, (6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил, (6-(циано)пиридин-3-ил)метил, (2-(циано)пиридин-4-ил)метил, (5-(циано)пиридин-2-ил)метил, (2-(хлор)пиридин-4-ил)метил, пиримидин-5-илметил, 2-(пиримидин-2-ил)пропил, тиен-2-илметил и тиен-3-илметил.
Термин "гетероарилалкилкарбонил", как он используется в настоящей заявке, означает гетероарилалкил, определенный в настоящей заявке, присоединенный к основной группе через карбонильную группу, определенную в настоящей заявке.
Термин "гетероарилалкилтио", как он используется в настоящей заявке, означает гетероарилалкильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через атом серы. Типичные примеры гетероарилалкилтио включают, но не ограничиваются этим, фур-3-илметилтио, 1H-имидазол-2-илметилтио, 1H-имидазол-4-илметилтио, пиридин-3-илметилтио, 6-хлорпиридин-3-илметилтио, пиридин-4-илметилтио, (6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метилтио, (6-(циано)пиридин-3-ил)метилтио, (2-(циано)пиридин-4-ил)метилтио, (5-(циано)пиридин-2-ил)метилтио, (2-(хлор)пиридин-4-ил)метилтио, пиримидин-5-илметилтио, 2-(пиримидин-2-ил)пропилтио, тиен-2-илметилтио и тиен-3-илметилтио.
Термин "гетероарилкарбонил", как он используется в настоящей заявке, означает гетероарильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через карбонильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры гетероарилкарбонила включают, но не ограничиваются этим, фур-3-илкарбонил, 1H-имидазол-2-илкарбонил, 1H-имидазол-4-илкарбонил, пиридин-3-илкарбонил, 6-хлорпиридин-3-илкарбонил, пиридин-4-илкарбонил, (6-(трифторметил)пиридин-3-ил)карбонил, (6-(циано)пиридин-3-ил)карбонил, (2-(циано)пиридин-4-ил)карбонил, (5-(циано)пиридин-2-ил)карбонил, (2-(хлор)пиридин-4-ил)карбонил, пиримидин-5-илкарбонил, пиримидин-2-илкарбонил, тиен-2-илкарбонил и тиен-3-илкарбонил.
Термин "гетероарилокси", как он используется в настоящей заявке, означает гетероарильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через атом кислорода. Типичные примеры гетероарилокси включают, но не ограничиваются этим, фур-3-илокси, 1H-имидазол-2-илокси, 1H-имидазол-4-илокси, пиридин-3-илокси, 6-хлорпиридин-3-илокси, пиридин-4-илокси, (6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси, (6-(циано)пиридин-3-ил)окси, (2-{циано)пиридин-4-ил)окси, (5-(циано)пиридин-2-ил)окси, (2-(хлор)пиридин-4-ил)окси, пиримидин-5-илокси, пиримидин-2-илокси, тиен-2-илокси и тиен-3-илокси.
Термин "гетероарилоксиалкил", как он используется в настоящей заявке, означает гетероарилоксигруппу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры гетероарилоксиалкила включают, но не ограничиваются этим, пиридин-3-илоксиметил и 2-хинолин-3-илоксиэтил.
Термин "гетероарилтио", как он используется в настоящей заявке, означает гетероарильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через атом серы. Типичные примеры гетероарилтио включают, но не ограничиваются этим, пиридин-3-илтио и хинолин-3-илтио.
Термин "гетероарилтиоалкил", как он используется в настоящей заявке, означает гетероарилтиогруппу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры гетероарилтиоалкила включают, но не ограничиваются этим, пиридин-3-илтиометил и 2-хинолин-3-илтиоэтил.
Термин "гетероцикл" или "гетероциклический", как он используется в настоящей заявке, означает моноциклический гетероцикл, бициклический гетероцикл или трициклический гетероцикл. Моноциклический гетероцикл представляет собой 3, 4, 5, 6 или 7-членное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбранный из группы, включающей O, N и S. 3- или 4-Членное кольцо содержит один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, N и S. 5-Членное кольцо не содержит совсем или содержит одну двойную связь и содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, включающей O, N и S. 6- или 7-Членное кольцо не содержит совсем или содержит одну или две двойные связи и содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, включающей O, N и S. Моноциклический гетероцикл связан с основной молекулярной группой через любой атом углерода или любой атом азота, содержащийся в моноциклическом гетероцикле. Типичные примеры моноциклического гетероцикла включают, но не ограничиваются этим, азетидинил, азепанил, азиридинил, диазепанил, 1,3-диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиоланил, 1,3-дитианил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолинил, пиразолидинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил (тиоморфолинсульфон), тиопиранил и тритианил. Бициклический гетероцикл представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, конденсированный с фенильной группой, или 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, конденсированный с циклоалкилом, или 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, конденсированный с циклоалкенилом, или 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим гетероциклом. Бициклический гетероцикл связан с основной молекулярной группой через любой атом углерода или любой атом азота, содержащийся в бициклическом гетероцикле. Типичные примеры бициклического гетероцикла включают, но не ограничиваются этим, 1,3-бензодиоксолил, 1,3-бензодитиолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1-бензофуранил, 2,3-дигидро-1-бензотиенил, хроменил и 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил. Трициклический гетероцикл представляет собой бициклический гетероцикл, конденсированный с фенилом, или бициклический гетероцикл, конденсированный с циклоалкилом, или бициклический гетероцикл, конденсированный с циклоалкенилом, или бициклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим гетероциклом. Трициклический гетероцикл связан с основной молекулярной группой через любой атом углерода или любой атом азота, содержащийся в трициклическом гетероцикле. Типичные примеры трициклического гетероцикла включают, но не ограничиваются этим, 2,3,4,4a,9,9a-гексагидро-1H-карбазолил, 5a,6,7,8,9,9a-гексагидродибензо[b,d]фуранил и 5a,6,7,8,9,9a-гексагидродибензо[b,d]тиенил.
1
2
3
4
Гетероциклы по настоящему изобретению необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкенил, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксисульфонил, алкил, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкилтиоалкил, алкинил, карбокси, карбоксиалкил, циано, цианоалкил, формил, галогеналкокси, галогеналкил, галоген, гидрокси, гидроксиалкил, меркапто, оксо, -NZZ и (NZZ)карбонил.
Термин "гетероциклалкокси", как он используется в настоящей заявке, означает гетероциклильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкоксигруппу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры гетероциклалкокси включают, но не ограничиваются этим, 2-пиридин-3-илэтокси, 3-хинолин-3-илпропокси и 5-пиридин-4-илпентилокси.
Термин "гетероциклалкил", как он используется в настоящей заявке, означает гетероцикл, определенный в настоящей заявке, присоединенный к основной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры гетероциклалкила включают, но не ограничиваются этим, пиперидин-4-илметил, пиперазин-1-илметил, 3-метил-1-пирролидин-1-илбутил, (1R)-3-метил-1-пирролидин-1-илбутил, (1S)-3-метил-1-пирролидин-1-илбутил.
Термин "гетероциклалкилкарбонил", как он используется в настоящей заявке, означает гетероциклалкил, определенный в настоящей заявке, присоединенный к основной группе через карбонильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры гетероциклалкилкарбонила включают, но не ограничиваются этим, пиперидин-4-илметилкарбонил, пиперазин-1-илметилкарбонил, 3-метил-1-пирролидин-1-илбутилкарбонил, (1R)-3-метил-1-пирролидин-1-илбутилкарбонил, (1S)-3-метил-1-пирролидин-1-илбутилкарбонил.
Термин "гетероциклалкилтио", как он используется в настоящей заявке, означает гетероциклалкильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через атом серы. Типичные примеры гетероциклалкилтио включают, но не ограничиваются этим, 2-пиридин-3-илэтилтио, 3-хинолин-3-илпропилтио и 5-пиридин-4-илпентилтио.
Термин "гетероциклкарбонил", как он используется в настоящей заявке, означает гетероцикл, определенный в настоящей заявке, присоединенный к основной группе через карбонильную группу, определенную в настоящей заявке.
Термин "гетероциклкарбонилалкил", как он используется в настоящей заявке, означает гетероциклкарбонил, определенный в настоящей заявке, присоединенный к основной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке.
Термин "гетероциклокси", как он используется в настоящей заявке, означает гетероциклильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через атом кислорода. Типичные примеры гетероциклокси включают, но не ограничиваются этим, пиридин-3-илокси и хинолин-3-илокси.
Термин "гетероциклоксиалкил", как он используется в настоящей заявке, означает гетероциклоксигруппу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры гетероциклоксиалкила включают, но не ограничиваются этим, пиридин-3-илоксиметил и 2-хинолин-3-илоксиэтил.
Термин "гетероциклтио", как он используется в настоящей заявке, означает гетероциклильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через атом серы. Типичные примеры гетероциклтио включают, но не ограничиваются этим, пиридин-3-илтио и хинолин-3-илтио.
Термин "гетероциклтиоалкил", как он используется в настоящей заявке, означает гетероциклтиогруппу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры гетероциклтиоалкила включают, но не ограничиваются этим, пиридин-3-илтиометил и 2-хинолин-3-илтиоэтил. Термин "гидрокси", как он используется в настоящей заявке, означает -OH группу.
Термин "гидроксиалкил", как он используется в настоящей заявке, означает, по меньшей мере, одну гидроксигруппу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры гидроксиалкила включают, но не ограничиваются этим, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипентил и 2-этил-4-гидроксигептил.
Термин "гидрокси-защитная группа" или "O-защитная группа" означает заместитель, который защищает гидроксигруппы от нежелательных взаимодействий в процессе синтеза. Примеры гидрокси-защитных групп включают, но не ограничиваются этим, замещенные метиловые эфиры, например, метоксиметил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензил и трифенилметил; тетрагидропиранильные эфиры; замещенные этиловые эфиры, например, 2,2,2-трихлорэтил и трет-бутил; силильные эфиры, например, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил и трет-бутилдифенилсилил; циклические ацетали и кетали, например, метиленацеталь, ацетонид и бензилиденацеталь; циклические ортоэфиры, например, метоксиметилен; циклические карбонаты; и циклические боронаты. Широко используемые гидрокси-защитные группы раскрыты в T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999).
Термин "низший алкенил", как он используется в настоящей заявке, представляет собой подгруппу алкенила, определенного в настоящей заявке, и означает алкенильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода. Примерами низшего алкенила являются этенил, пропенил и бутенил.
Термин "низший алкокси", как он используется в настоящей заявке, представляет собой подгруппу алкоксигруппы, определенной в настоящей заявке, и означает низшую алкильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через атом кислорода, как определено в настоящей заявке. Типичные примеры низшего алкокси включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси и трет-бутокси.
Термин "низший алкил", как он используется в настоящей заявке, представляет собой подгруппу алкила, определенного в настоящей заявке, и означает углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами низшего алкила являются метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил.
Термин "низший алкилтио", как он используется в настоящей заявке, представляет собой подгруппу алкилтиогруппы, и означает низшую алкильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через атом серы. Типичные примеры низшего алкилтио включают, но не ограничиваются этим, метилтио, этилтио и трет-бутилтио.
Термин "низший алкинил", как он используется в настоящей заявке, представляет собой подгруппу алкинила, определенного в настоящей заявке, и означает алкинильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода. Примерами низшего алкинила являются этинил, пропинил и бутинил.
Термин "низший галогеналкокси", как он используется в настоящей заявке, представляет собой подгруппу галогеналкоксигруппы, определенной в настоящей заявке, и означает галогеналкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры низшего галогеналкокси включают, но не ограничиваются этим, трифторметокси, трихлорметокси, дихлорметокси, фторметокси и пентафторэтокси.
Термин "низший галогеналкил", как он используется в настоящей заявке, представляет собой подгруппу галогеналкила, определенного в настоящей заявке, и означает галогеналкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры низшего галогеналкила включают, но не ограничиваются этим, трифторметил, трихлорметил, дихлорметил, фторметил и пентафторэтил.
Термин "меркапто", как он используется в настоящей заявке, означает -SH группу.
Термин "меркаптоалкил", как он используется в настоящей заявке, означает меркаптогруппу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры меркаптоалкила включают, но не ограничиваются этим, 2- меркаптоэтил и 3-меркаптопропил.
2
Термин "метилендиокси", как он используется в настоящей заявке, означает -OCHO- группу, в которой атомы кислорода метилендиоксигруппы присоединены к основной молекулярной группе через два смежных атома углерода.
Термин "азот-защитная группа", как он используется в настоящей заявке, означает группы, предназначенные для защиты аминогруппы от нежелательных взаимодействий в процессе синтеза. Предпочтительными азот-защитными группами являются ацетил, бензоил, бензил, бензилоксикарбонил (Cbz), формил, фенилсульфонил, трет-бутоксикарбонил (Boc), трет-бутилацетил, трифторацетил и трифенилметил (тритил).
2
Термин "нитро", как он используется в настоящей заявке, означает -NO группу.
1
2
1
2
1
2
5
6
1
2
1
2
Термин "NZZ", как он используется в настоящей заявке, означает две группы, Z и Z, которые присоединены к основной группе через атом азота. Z и Z, каждый независимо, выбраны из группы, включающей водород, алкил, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, арил, арилалкил, формил и (NZZ)карбонил. В некоторых случаях, в настоящем изобретении Z и Z, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо. Типичные примеры NZZ включают, но не ограничиваются этим, амино, метиламино, ацетиламино, ацетилметиламино, фениламино, бензиламино, азетидинил, пирролидинил и пиперидинил.
3
4
3
4
3
4
3
4
Термин "NZZ", как он используется в настоящей заявке, означает две группы, Z и Z, которые присоединены к основной группе через атом азота. Z и Z, каждый независимо, выбраны из группы, включающей водород, алкил, арил и арилалкил. Типичные примеры NZZ включают, но не ограничиваются этим, амино, метиламино, фениламино и бензиламино.
5
6
5
6
5
6
5
6
Термин "NZZ", как он используется в настоящей заявке, означает две группы, Z и Z, которые присоединены к основной группе через атом азота. Z и Z, каждый независимо, выбраны из группы, включающей водород, алкил, арил и арилалкил. Типичные примеры NZZ включают, но не ограничиваются этим, амино, метиламино, фениламино и бензиламино.
3
4
3
4
3
4
Термин "(NZZ)карбонил", как он используется в настоящей заявке, означает NZZгруппу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через карбонильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры (NZZ)карбонила включают, но не ограничиваются этим, аминокарбонил, (метиламино)карбонил, (диметиламино)карбонил и (этилметиламино)карбонил.
Термин "оксо", как он используется в настоящей заявке, означает функциональную группу =O.
Термин "сульфинил", как он используется в настоящей заявке, означает -S(O)- группу.
2
Термин "сульфонил", как он используется в настоящей заявке, означает -SO- группу.
Термин "таутомер", как он используется в настоящей заявке, означает протонный сдвиг от одного атома соединения к другому атому того же соединения, где два или несколько отличных по структуре соединений находятся в равновесии друг с другом.
5
Хотя обычно считается, что пометка звездочкой используется для указания того, что точный состав субъединиц рецептора является неопределенным, например, α3β4* указывает рецептор, который содержит белки α3 и β4 в сочетании с другими субъединицами, термин α7, как он используется в настоящей заявке, подразумевает включение рецепторов, в которых точный состав субъединиц рецептора является как определенным, так и неопределенным. Например, как он используется в настоящей заявке, α7 включает гомомерные рецепторы (α7)и рецепторы α7*, которые означают nAChR, содержащие, по меньшей мере, одну субъединицу α7.
Соединения по настоящему изобретению
Соединения по настоящему изобретению могут иметь формулу (I), как описано в кратком описании настоящего изобретения.
В объеме настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению имеют формулу
1
1
2
2
3
3
4
5
где L, Ar, Ar, L, L, Ar, Ar и Ar определены в формуле (I).
1
1
1
В одном варианте воплощения соединения по настоящему изобретению могут иметь формулу (II), где L и Ar имеют значения, определенные выше в формуле (I). В соединениях формулы (II), Ar, более конкретно, может быть выбран из группы, имеющей структуру
1
1
1
1
1
8
11
1
12
15
1
2
1
1
1a
1
1
2
1
3
1
b
c
b
c
1a
b
c
1
1
1
1
1
1
1
12
15
8
11
1
12
15
1
1
2
1
1
1
1
1
a
1
где D, E, F, J, K и X-X, каждый независимо, представляют собой -CR или N; X-X, M и M, каждый независимо, представляют собой CR, N или C; G представляет собой -O-, NR или -S-; Y представляет собой -CR или N; Y представляет собой -CR или N; Y представляет собой NH, -O- или -S-; R представляет собой водород, алкил, алкокси, алкоксикарбонил, циано, галоген, нитро, -NRR, галогеналкил или -C(O)NRR; R представляет собой водород или алкил; R и R, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкоксикарбонил или алкилкарбонил. В группе, представленной Ar, предпочтительно не более чем два из D, E, F, J и K представляют собой N. В группе, представленной Ar, предпочтительно не более чем два в группах X-X или X-X представляют собой N. В группе, представленной Ar, один из X-X представляет собой C. В группе, представленной Ar, M или M представляет собой C. Предпочтительно, Ar представляет собой имидазолил, изоксазолил, фурил, оксазолил, фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, тиофенил, 1,3-тиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, бензоксазолил или 1,3-бензотиазолил. Предпочтительные группы Arпредставляют собой пиридазинил, пиридинил, 1,3-тиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, бензоксазол-2-ил или 1,3-бензотиазол-2-ил. В конкретном варианте воплощения, L представляет собой -O- и Ar имеет значения, определенные в настоящей заявке для формулы (I) или в любом из конкретных или предпочтительных вариантов воплощения. В другом конкретном варианте воплощения, L представляет собой -NR- и Ar имеет значения, определенные в настоящей заявке для формулы (I) или в любом из конкретных или предпочтительных вариантов воплощения.
1
2
2
3
2
В другом варианте воплощения, соединения по настоящему изобретению могут иметь формулу (III), где L, Ar, L и Ar имеют значения, определенные выше для соединения формулы (I). В соединениях формулы (III), Ar, более конкретно, может быть выбран из группы, имеющей структуру
2
2
2
2
2
2
2
2a
2
2a
2a
2
2
3
2
b
c
2a
2
b
c
3
где D, E, F, J и K, каждый независимо, представляют собой -CT или N; G представляет собой -O-, -NR или -S-; в каждой из групп (i), (ii) и (iii), представленных выше, один заместитель, представленный T или R, где R представляет собой T, представляет собой -L-Ar, а другие заместители, представленные T, представляют собой водород, алкил, алкокси, алкоксикарбонил, циано, галоген, нитро или -NRR; R представляет собой водород, алкил или T; и R и R, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкоксикарбонил или алкилкарбонил. Ar, более конкретно, может быть выбран из группы, имеющей структуру
3
3
3
3
3
8
9
10
11
3
16
17
18
19
1
2
3
3
3a
1
2
3
3
3
e
f
3a
e
f
e
f
3
e
f
3
3
3
3
3
3
3
16
19
8
11
3
16
17
18
19
3
1
2
1
1a
2
1
1a
2
1
2
2
3
1
a
2
2
a
2
a
3
где D, E, F, J, K и X, X, X, и X, каждый независимо, представляют собой -CR или N; X, X, X, X, M и M, каждый независимо, представляют собой -CR, N или C; G представляет собой -O-, -NR или -S-; Y и Y представляют собой -CR или N; Y представляет собой NH, -O- или -S-; R представляет собой водород, алкил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, циано, галоген, галогеналкокси, галогеналкил, гидрокси, нитро, RRN- или арил; R представляет собой водород, алкил, алкилкарбонил, тритил или арил, где арил представляет собой, предпочтительно, фенил; R и R, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкоксикарбонил или алкилкарбонил, или R и R, каждый, взятый вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо. Предпочтительная арильная группа для R представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, алкилом или циано. Предпочтительное гетероциклическое кольцо, где каждый R и R, взятые вместе, с образованием кольца, представляет собой пирролидинил, пиперидинил или пиперазинил. В группе, представленной Ar, предпочтительно не более чем два из D, E, F, J и K представляют собой N. В группе, представленной Ar, предпочтительно не более чем два в группах X-X или X-X представляют собой N. В группе, представленной Ar, один из X, X, X или X представляет собой C. В группе, представленной Ar, M или M представляет собой C. Один конкретный вариант воплощения относится к соединениям формулы (III), где L представляет собой -O- или -NR и L представляет собой -O-. Также рассматриваются соединения формулы (III), где L представляет собой -O- или -NR, и L представляет собой связь. Предпочтительно, L представляет собой -O-; и L представляет собой связь в соединениях формулы (III), где Ar и Ar имеют значения, определенные выше для соединения формулы (I) или в конкретных или предпочтительных вариантах воплощения, как описано выше. В одном конкретном варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы (III), где L представляет собой -O- или -NR; Ar представляет собой фенил или гетероарильное кольцо; L представляет собой связь, -O-, -NR-, -CH-, или -C(O)NR-; и Ar представляет собой арил или гетероарильное кольцо, предпочтительно, фенил, пиразинил или пиридил.
1
4
3
5
4
3
5
В другом варианте воплощения, соединения по настоящему изобретению могут иметь формулу (IV), где L, Ar, L и Ar имеют значения, определенные для соединения формулы (1). Предпочтительно, в соединениях формулы (IV), Ar-L-Ar группа представляет собой группу, выбранную из
4
4a
5
6
4
5
6
4
e
f
4a
e
f
e
f
4
4
5
5
6
6
7
7
4
5
6
7
4
5
6
7
4
где Y представляет собой -NR-, -O- или -S-; Y и Y представляют собой -N-, -CR- или C, при условии, что один из Y или Y представляет собой C; R представляет собой водород, алкил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, циано, галоген, галогеналкокси, галогеналкил, гидрокси, нитро, оксо или RRN-; R представляет собой водород или алкил; R и R, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкоксикарбонил или алкилкарбонил, или каждый R и R, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо, предпочтительно, представляет собой пирролидинил, пиперидинил или пиперазинил; X представляет собой -N-, -CRX- или C, X представляет собой -N-, -CRX- или C, X представляет собой -N-, -CRX- или C, и X представляет собой -N-, -CRX- или C, при условии, что только один из X, X, X или X может представлять собой -N-, только один представляет собой C, а остальные должны иметь значения, отличные от -N-, и RX, RX, RX и RX, каждый независимо, представляют собой водород или алкил. Предпочтительно, Ar представляет собой 1,3-бензотиазол-2-ил.
5
1
3
Подходящие и предпочтительные группы для Ar в соединениях формулы (IV) имеют значения, определенные для Ar для соединений формулы (II) или Ar для соединений формулы (III).
Кроме того, изобретение также рассматривает соединения формулы (VI) или соединения формулы (VII)
1
a
или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где L представляет собой -O- или -NR-;
1
2
2
3
4
3
5
1
2
3
4
5
2
a
2
a
3
a
2
1
A представляет собой - Ar, -Ar-L-Ar или -Ar-L-Ar; Ar представляет собой арил или гетероарил; Ar представляет собой арил или гетероарил; Ar представляет собой арил или гетероарил; Ar представляет собой бициклический гетероарил; Ar представляет собой арил или гетероарил; L представляет собой связь, -O-, -NR-, -CH- или -C(O)NR-; L представляет собой связь, -O-, -NR- или -CH-; и R представляет собой водород или алкил.
Кроме того, соединения формулы (VI) или формулы (VII), являются полезными в качестве пролекарств соединений формулы (I).
Конкретные варианты воплощения, рассматриваемые как часть настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются этим, соединения формулы (I) или соли или их пролекарства, например:
3,7
(4s)-4-(6-хлорпиридазин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4r)-4-(6-хлорпиридазин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-(6-фенилпиридазин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4r)-4-(6-фенилпиридазин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[6-(1H-индол-5-ил)пиридазин-3-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4r)-4-[6-(1H-индол-5-ил)пиридазин-3-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[6-(1-бензотиен-5-ил)пиридазин-3-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4r)-4-[6-(1-бензотиен-5-ил)пиридазин-3-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4r)-4-(5-бромпиридин-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-(5-фенилпиридин-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4r)-4-(5-фенилпиридин-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[5-(1H-индол-5-ил)пиридин-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4r)-4-[5-(1H-индол-5-ил)пиридин-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4r)-4-[5-(бензотиен-5-ил)пиридин-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-(6-хлорпиридин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-(6-нитропиридин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-(6-аминопиридин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4r)-4-(6-нитропиридин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4r)-4-(6-аминопиридин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-(5-бромтиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-(тиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-(5-фенилтиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[5-(4-метоксифенил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[5-(3-хлорфенил)тиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[5-(3-хлор-4-метоксифенил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[5-(4-фторфенил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[5-(3,5-дифторфенил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[5-(1H-индол-5-ил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[5-(1H-индол-5-ил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан-1-оксид;
3,7
5-[2-(1-азатрицикло[3.3.1.1]декан-(4s)-илокси)тиазол-5-ил]-индолин-2-он;
3,7
5-[2-(1-азатрицикло[3.3.1.1]декан-1-оксид-(4s)-илокси)тиазол-5-ил]индолин-2-он;
3,7
(4s)-4-[5-(2-трифторметил-1H-индол-5-ил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[5-(1H-индол-4-ил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[5-(1H-индол-6-ил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[5-(1H-индол-3-ил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[5-(пиридин-4-ил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[5-(фуран-2-ил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[5-(фуран-3-ил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[5-(тиен-3-ил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[5-(пиразол-4-ил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-(1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан-1-оксид;
3,7
(4r)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4r)-4-[5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[5-(3-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4r)-4-[5-(3-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[5-(1H-индол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[5-(1H-индол-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[5-(1H-индол-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
(4s)-4-[5-(бензотиен-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.13,7]декан;
3,7
(4s)-4-[5-(пиразол-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-(5-фенокси-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-(5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4r)-4-(5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4r)-4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-(бензотиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4r)-4-(бензотиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-(6-хлорбензотиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4r)-4-(6-хлорбензотиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-(бензоксазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-N-(6-хлорпиридин-3-ил)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан-4-амин;
3,7
(4r)-N-(6-хлорпиридин-3-ил)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан-4-амин;
3,7
(4s)-N-(6-фенилпиридин-3-ил)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан-4-амин;
3,7
(4s)-N-[6-(индол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан-4-амин;
3,7
(4s)-N-(5-бромпиридин-3-ил)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан-4-амин;
3,7
(4s)-N-[5-(индол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан-4-амин;
3,7
(4s)-N-[5-(индол-6-ил)пиридин-3-ил]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан-4-амин;
3,7
(4s)-N-[5-(индол-4-ил)пиридин-3-ил]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан-4-амин;
3,7
(4s)-N-[5-(3-метилфенил)пиридин-3-ил]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан-4-амин;
3,7
(4s)-N-[5-(3-хлорфенил)пиридин-3-ил]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан-4-амин;
3,7
(4s)-4N-[5-(3-хлорфенилфен-3-ил)пиридин-3-ил]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан-4-амин;
3,7
(4s)-4-(пиридин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[(1-оксидопиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4r)-4-(пиридин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[(2-хлорпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[(2-бромпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[(4-хлорпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[(4-метилпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-{[4-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[(5-фторпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[(5-хлорпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[(5-бромпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[(5-йодпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
5-[(4s)-1-азатрицикло[3.3.1.13,7]дек-4-илокси]никотинамид;
3,7
(4s)-4-{[5-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-{[5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-{[5-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-{[5-(4-хлорфенил)пиридин-3-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-(3,4'-бипиридин-5-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[(5-пиримидин-5-илпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4r)-4-[(6-хлорпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[(6-бромпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
5-[(4s)-1-азатрицикло[3.3.1.1]дек-4-илокси]пиридин-2-карбонитрил;
3,7
(4s)-4-[(5-тиен-2-илпиридин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-{[6-(1H-индол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4r)-4-{[6-(1H-индол]-5-ил)пиридин-3-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-{[6-(1H-индол-6-ил)пиридин-3-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4r)-4-{[6-(1H-индол-6-ил)пиридин-3-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
5-{5-[(4s)-1-азатрицикло[3.3.1.1]дек-4-илокси]пиридин-2-ил}-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3,7
(4r)-4-{[6-(1-бензофуран-5-ил)пиридин-3-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[(5,6-дибромпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-(пиридин-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[(5-фторпиридин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[(5-бромпиридин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[(4-бромпиридин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-(3,3'-бипиридин-6-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4r)-4-(3,4'-бипиридин-6-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4r)-4-(3,4'-бипиридин-6-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[(5-пиримидин-5-илпиридин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-{[5-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
6-[(4s)-1-азатрицикло[3.3.1.1]дек-4-илокси]-N-пиридин-4-илпиридин-2-карбоксамид;
3,7
(4s)-4-[(2-хлорпиридин-4-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[(6-метилпиридазин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-(пиримидин-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[(5-бромпиримидин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-(пиримидин-5-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-(пиримидин-4-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[(6-хлорпиримидин-4-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-{[6-(1-тритил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-{[6-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[(6-пиридин-4-илпиримидин-4-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-(пиразин-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
4-[(6-метилпиразин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4r)-4-[(6-фенилпиразин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4r)-4-(1,3-тиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4r)-4-[(5-бром-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-({5-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}окси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-{[5-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
4-{2-[(4s)-1-азатрицикло[3.3.1.1]дек-4-илокси]-1,3-тиазол-5-ил}анилин;
3,7
(4s)-4-[(5-пиридин-3-ил-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4r)-4-[(5-пиридин-3-ил-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[(5-пиримидин-5-ил-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-{[5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1,3-тиазол-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-{[5-(2-пирролидин-1-илпиримидин-5-ил)-1,3-тиазол-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-{[5-(6-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)-1,3-тиазол-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-{[5-(1H-пиразол-1-ил)-1,3-тиазол-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-{[5-(1-тритил-1H-пиразол-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-{[5-(1-пропил-1H-пиразол-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-{[5-(1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-{[5-(1-ацетил-1H-пиразол-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-{[5-(5-метил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[(5-изоксазол-4-ил-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[(4-бром-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4r)-4-[(4-бром-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[(4-хлор-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-{[4-(1H-пиразол-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[(4-пиридин-4-ил-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[(4-пиридин-3-ил-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
2-[(4s)-1-азатрицикло[3.3.1.1]дек-4-илокси]-N-пиридин-4-ил-1,3-тиазол-4-карбоксамид;
3,7
2-[(4s)-1-азатрицикло[3.3.1.1]дек-4-илокси]-N-(4-хлорфенил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид;
3,7
2-[(4s)-1-азатрицикло[3.3.1.1]дек-4-илокси]-N-фенил-1,3-оксазол-4-карбоксамид;
3,7
(4s)-4-{[5-(3-бромфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-{5-[1-азатрицикло[3.3.1.1]дек-4-илокси]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}фенол;
3,7
(4s)-N-пиридин-3-ил-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан-4-амин;
3,7
(4s)-N-(5-бром-6-хлорпиридин-3-ил)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан-4-амин;
3,7
(4s)-N-[6-(1H-индол-6-ил)пиридин-3-ил]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан-4-амин;
3,7
(4s)-N-[6-(1H-индол-3-ил)пиридин-3-ил]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан-4-амин;
3,7
(4s)-4-[5-(1H-индол-5-ил)пиридин-3-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4s)-4-[5-(1H-индол-6-ил)пиридин-3-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4r)-4-[5-(1H-индол-5-ил)пиридин-3-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан;
3,7
(4r)-4-[5-(1H-индол-6-ил)пиридин-3-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан и
3,7
(4r)-4-[5-(1-бензофуран-5-ил)пиридин-3-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде стереоизомеров, в которых присутствуют центры асимметрии или хиральные центры. Эти стереоизомеры представляют собой "R" или "S" в зависимости от конфигурации заместителей вокруг хирального элемента. Термины "R" и "S", используемые в настоящей заявке, представляют собой конфигурации, как определено в IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. В настоящем изобретении рассматриваются различные стереоизомеры и их смеси, и они конкретно включены в объем настоящего изобретения. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры, а также смеси энантиомеров или диастереомеров. Отдельные стереоизомеры соединений по настоящему изобретению могут быть получены синтетически из коммерчески доступных исходных веществ, которые содержат асимметричные или хиральные центры, или путем получения рацемических смесей с последующим разделением, как хорошо известно специалистам в данной области. Примером таких способов разделения является (1) присоединение смеси энантиомеров к хиральному вспомогательному веществу, разделение полученной смеси диастереомеров при помощи перекристаллизации или хроматографии и необязательное выделение оптически чистого продукта из вспомогательного вещества, как описано в Furniss, Hannaford, Smith and Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England, или (2) прямое разделение смеси оптических энантиомеров на хиральных хроматографических колонках или (3) методы фракционированной перекристаллизации.
Более конкретно, соединения по настоящему изобретению могут существовать в формах, представленных формулами (Ia) и (Ib)
1
Аза-адамантановая часть в изомере (Ia) и изомере (Ib) не является хиральной, однако C-4 углерод, по которому присоединен L, считается псевдоасимметричным. Соединения, представленные формулами (Ia) и (Ib), представляют собой диастереомеры. Конфигурационное обозначение структур формулы (Ia) указано как 4r, как было определено в соответствии с Synthesis, 1992, 1080, Becker, D.P.; Flynn, D.L. и как определено в Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel, S.H. Wilen; John Wiley and Sons, Inc. 1994. Кроме того, конфигурационное обозначение структур формулы (Ib) указано как 4s, как было определено с использованием тех же методов.
Изомеры (Ia) и (Ib) можно синтезировать отдельно с использованием индивидуальных стереоизомеров, в соответствии со схемами или экспериментальными способами, описанными в настоящей заявке. Альтернативно, если смеси стереоизомеров используют в синтезе, то изомеры (Ia) и (Ib) можно синтезировать вместе, после чего отдельные изомеры могут быть выделены при помощи хроматографических методов из смеси обоих изомеров. Смеси изомеров также могут быть выделены путем фракционированной кристаллизации солей аминов, содержащихся в соединениях формулы (I), которую осуществляют с использованием энантиомерно чистых карбоновых кислот.
Предусматривается, что смесь обоих изомеров можно использовать для модуляции эффектов nAChRs. Более того, предусматривается, что отдельные изомеры формул (Ia) и (Ib) можно использовать отдельно для модуляции эффектов nAChRs. Поэтому предусматривается, что либо смесь соединений формул (Ia) и (Ib), либо индивидуальные изомеры отдельно, представленные соединениями формулы (Ia) или (Ib), будут эффективными для модуляции эффектов nAChRs и, более конкретно, α7 nAChRs, α4β2 nAChRs или сочетания α7 nAChRs и α4β2 nAChRs и, таким образом, это входит в объем настоящего изобретения.
Более конкретно, предпочтительные соединения, рассматриваемые как часть настоящего изобретения, включают
1
2
3
1
2
3
4
5
где L, L, L, Ar, Ar, Ar, Ar и Ar определены в настоящей заявке.
Кроме того, предусматривается, что применение соединений формулы (V)
которые можно использовать для образования соединений формулы (I), входит в объем настоящего изобретения.
Также предусматривается, что в объем настоящего изобретения входят соединения формулы (VI) и соединения формулы (VII)
1
a
1
2
2
3
4
3
5
1
2
3
4
5
2
8
2
a
3
a
2
a
или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где L представляет собой -O- или -NR-; A представляет собой -Ar, -Ar-L-Ar или -Ar-L-Ar; Ar представляет собой арил или гетероарил; Ar представляет собой арил или моноциклический гетероарил; Ar представляет собой арил или гетероарил; Ar представляет собой бициклический гетероарил; Ar представляет собой арил или гетероарил; L представляет собой связь, -O-, -NR-, -CH- или -C(O)NR-; L представляет собой связь, -O-, - NR- или -CH-; и R представляет собой водород или алкил.
Кроме того, соединения формулы (VI) являются полезными в качестве пролекарства соединения формулы (I). Более того, соединения формулы (VII) также являются полезными в качестве пролекарства соединения формулы (I).
Конкретные варианты воплощения, рассматриваемые как часть настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются этим, соединения формулы (VI), например:
3,7
(4r)-4-(5-бромпиридин-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-(6-хлорпиридин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-(6-нитропиридин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4r)-4-(6-нитропиридин-3-илокси)-1-азатрицикло[[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-(5-бромтиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4r)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-[5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4r)-4-[5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-[5-(3-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4r)-4-[5-(3-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-[5-(1H-индол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-(5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4r)-4-(5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-(бензотиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4r)-4-(бензотиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-(6-хлорбензотиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4r)-4-(6-хлорбензотиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-(бензоксазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-(пиридин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-[(1-оксидопиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4r)-4-(пиридин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-[(2-хлорпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-[(2-бромпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-[(4-хлорпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-[(4-метилпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-{[4-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-[(5-фторпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-[(5-хлорпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-[(5-бромпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-[(5-йодпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
5-[(4s)-1-азатрицикло[3.3.1.1]дек-4-илокси]никотинамид, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-{[5-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-{[5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-{[5-(4-хлорфенил)пиридин-3-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-(3,4'-бипиридин-5-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-[(5-пиримидин-5-илпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-[(6-хлорпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4r)-4-[(6-хлорпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-(5-Фтор-пиридин-2-илокси)-1-аза-трицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4r)-4-(5-Фтор-пиридин-2-илокси)-1-аза-трицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-[(6-бромпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
5-[(4s)-1-азатрицикло[3.3.1.1]дек-4-илокси]пиридин-2-карбонитрил комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-[(5,6-дибромпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-(пиридин-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-[(5-бромпиридин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-[(4-бромпиридин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-(3,3'-бипиридин-6-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-(3,4'-бипиридин-6-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4r)-4-(3,4'-бипиридин-6-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-[(5-пиримидин-5-илпиридин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-[(2-хлорпиридин-4-ил)окси]-1-азатрицикло[[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-[(6-метилпиридазин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-(пиримидин-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-[(5-бромпиримидин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-(пиримидин-5-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-(пиразин-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
4-[(6-метилпиразин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4r)-4-[(6-фенилпиразин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4r)-4-(1,3-тиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-({5-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}окси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-[(5-пиримидин-5-ил-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-{[5-(1-тритил-1H-пиразол-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном;
3,7
(4s)-4-[(4-бром-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном и
3,7
(4s)-4-[(4-хлор-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном.
Конкретные варианты воплощения, рассматриваемые как часть настоящего изобретению, включают, но не ограничиваются этим, соединения формулы (VII), например:
3,7
(4s)-4-[5-(1H-индол-5-ил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан-1-оксид;
3,7
(4s)-5-4-[2-(1-азатрицикло[3.3.1.1]декан-1-оксид-илокси)тиазол-5-ил]индолин-2-он или
3,7
(4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан-1-оксид.
Свойства солей
3,7
Конкретные соли соединений по настоящему изобретению также были идентифицированы и описаны в настоящей заявке. Более конкретно, такие соли представляют собой (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан L-битартрат в негидратированной форме, L-битартрат в форме гидрата, дигидрофосфат в негидратированной форме, дигидрофосфат в форме гидрата, бисукцинат в негидратированной форме, бисукцинат в форме гидрата, гидрохлорид 1/4 гидрат, гидрохлорид полуторагидрат, дигидроцитрат и моногидроцитрат.
3,7
3,7
3,7
Кристаллический твердый (4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан L-битартрат в негидратированной форме может быть идентифицирован при помощи характеристических пиков на его порошковой рентгенограмме (фиг.1). Специалист в области аналитической химии сможет легко идентифицировать кристаллический твердый (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан L-битартрат в негидратированной форме только по одному характеристическому пику на его порошковой рентгенограмме. Положения угла два-тета характеристических пиков на порошковой рентгенограмме (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана L-битартрата в негидратированной форме следующие 4,96±0,20, 9,99±0,20, 11,77±0,20, 14,62±0,20, 14,99±0,20, 18,14±0,20, 18,44±0,20, 19,48±020, 20,05±0,20, 21,02±0,20, 21,38±0,20, 22,76±0,20, 24,74±0,20, 26,65±0,20 и 32,19±0,20.
3,7
3,7
3,7
3,7
Кристаллический твердый (4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан L-битартрат в форме гидрата может быть идентифицирован при помощи характеристических пиков на его порошковой рентгенограмме (фиг.2). Специалист в области аналитической химии сможет легко идентифицировать кристаллический твердый (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан L-битартрат в форме гидрата только по одному характеристическому пику на его порошковой рентгенограмме. Положения угла два-тета характеристических пиков на порошковой рентгенограмме (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана L-битартрата в форме гидрата следующие 4,63±0,20, 9,26±0,20, 13,43±0,20, 13,91±0,20, 15,98±0,20, 17,86±0,20, 21,36±0,20 и 22,33±0,20. TGA (фиг.2A) показывает дегидратацию (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана L-битартрата гидрата.
3,7
3,7
3,7
Кристаллический твердый (4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан дигидрофосфат в негидратированной форме может быть идентифицирован при помощи характеристических пиков на его порошковой рентгенограмме (Фиг. 3). Специалист в области аналитической химии сможет легко идентифицировать кристаллический твердый (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан дигидрофосфат в негидратированной форме только по одному характеристическому пику на его порошковой рентгенограмме. Положения угла два-тета характеристических пиков на порошковой рентгенограмме (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана дигидрофосфата в негидратированной форме следующие 5,14±0,20, 10,31±0,20, 11,20±0,20, 13,17±0,20, 13,47±0,20, 15,61±0,20, 16,69±0,20, 17,27±0,20, 17,50±0,20, 18,56±0,20, 18,90±0,20, 19,41±0,20, 20,93±0,20, 21,80±0,20, 22,53±0,20, 23,96±020, 26,01±0,20 и 26,44±0,20.
3,7
3,7
3,7
3,7
Кристаллический твердый (4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан дигидрофосфат в форме гидрата может быть идентифицирован при помощи характеристических пиков на его порошковой рентгенограмме (фиг.4). Специалист в области аналитической химии сможет легко идентифицировать твердый (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан дигидрофосфат гидрат только по одному характеристическому пику на его порошковой рентгенограмме. Положения угла два-тета характеристических пиков на порошковой рентгенограмме (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана дигидрофосфата гидрата следующие 5,28±0,20, 9,82±0,20, 10,61±020, 13,79±0,20, 14,24±0,20, 15,13±0,20, 16,65±0,20, 16,95±0,20, 18,35±0,20, 19,52±0,20, 19,84±0,20, 21,55±0,20, 23,85±0,20, 24,26±0,20 и 25,80±0,20, TGA (фиг.4A) показывает дегидратацию (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана дигидрофосфата гидрата.
3,7
3,7
3,7
3,7
3
Кристаллический твердый (4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан бисукцинат в негидратированной форме может быть идентифицирован при помощи характеристических пиков на его порошковой рентгенограмме (фиг.5). Специалист в области аналитической химии сможет легко идентифицировать твердый (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан бисукцинат в негидратированной форме только по одному характеристическому пику на его порошковой рентгенограмме. Положения угла два-тета характеристических пиков на порошковой рентгенограмме (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана бисукцината в негидратированной форме следующие 12,53±0,20, 13,50±0,20, 14,76±0,20, 16,98±0,20, 18,07±0,20, 18,34±0,20, 18,35±020, 18,88±0,20, 19,62±0,20, 19,67±0,20, 20,00±0,20, 20,71±0,20, 23,64±0,20, 23,96±0,20, 25,61±0,20 и 36,29±0,20. Кристаллографические параметры элементарной ячейки (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана бисукцината в негидратированной форме также были получены и были определены как имеющие следующие значения: a=12,958(17) Å, b=7,561(10) Å, c=39,66(5) Å и β=94,54(2)° с получением объема ячейки 3873,51 Å, где a, b и c каждый представляют собой репрезентативную длину кристаллической решетки и β представляет собой угол элементарной ячейки. Соль кристаллизуется в моноклинную P21/c пространственную группу.
3,7
3,7
3,7
3,7
Кристаллический твердый (4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан бисукцинат в форме гидрата может быть идентифицирован при помощи характеристических пиков на его порошковой рентгенограмме (фиг.6). Специалист в области аналитической химии сможет легко идентифицировать твердый (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан бисукцинат гидрат только по одному характеристическому пику на его порошковой рентгенограмме. Положения угла два-тета характеристических пиков на порошковой рентгенограмме (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]-декана бисукцината гидрата следующие 8,92±0,20, 10,94±0,20, 11,71±0,20, 13,41±0,20, 14,90±0,20, 17,61±0,20, 17,92±0,20, 18,19±0,20, 19,60±0,20, 22,58±020, 26,19±0,20 и 27,07±0,20, TGA (фиг.6A) показывает дегидратацию (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана бисукцината гидрата.
3,7
3,7
3,7
3,7
3
Кристаллический твердый (4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан гидрохлорид 1/4 гидрат (соль 1: вода 0,25) может быть идентифицирован при помощи характеристических пиков на его порошковой рентгенограмме (Фиг. 7). Специалист в области аналитической химии сможет легко идентифицировать твердый (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан гидрохлорид 1/4 гидрат только по одному характеристическому пику на его порошковой рентгенограмме. Положения угла два-тета характеристических пиков на порошковой рентгенограмме (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]-декана гидрохлорида 1/4 гидрата следующие 5,19±0,20, 12,96±0,20, 13,00±0,20, 14,88±0,20, 14,98±0,20, 15,61±0,20, 17,79±0,20, 18,26±0,20, 18,93±020, 20,02±0,20, 20,67±0,20, 20,86±0,20, 21,72±0,20, 22,38±0,20, 22,55±0,20, 24,09±0,20 и 26,10±0,20. Кристаллографические параметры элементарной ячейки (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана гидрохлорида 1/4 гидрата также были получены и были определены как: a=19,440(7) Å, b=9,969(4) Å, c=35,322(13) Å и β=105,325(17)° с получением объема ячейки 6601,91 Å, где a, b и c каждый представляют собой репрезентативную длину кристаллической решетки и β представляет собой угол элементарной ячейки. Соль кристаллизуется в моноклинную P21/c пространственную группу.
3,7
3,7
3,7
3,7
Кристаллический твердый (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан гидрохлорид полуторагидрат (соль 1:вода 1,5) может быть идентифицирован при помощи характеристических пиков на его порошковой рентгенограмме (Фиг. 8). Специалист в области аналитической химии сможет легко идентифицировать твердый (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан гидрохлорид полуторагидрат только по одному характеристическому пику на его порошковой рентгенограмме. Положения угла два-тета характеристических пиков на порошковой рентгенограмме (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана гидрохлорида полуторагидрата следующие 4,94±0,20, 9,93±0,20, 14,09±0,20, 14,90±0,20, 17,85±0,20, 19,92±0,20, 21,72±0,20, 22,43±0,20, 22,63±0,20 и 23,95±0,20. TGA (фиг.8A) показывает дегидратацию (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана гидрохлорида полуторагидрата.
3,7
3,7
3,7
3,7
3
Кристаллический твердый (4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан дигидроцитрат может быть идентифицирован при помощи характеристических пиков на его порошковой рентгенограмме (фиг.9). Специалист в области аналитической химии сможет легко идентифицировать твердый (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан дигидроцитрат только по одному характеристическому пику на его порошковой рентгенограмме. Положения угла два-тета характеристических пиков на порошковой рентгенограмме (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана дигидроцитрата следующие 7,98±0,20, 11,98±0,20, 12,45±0,20, 15,76±0,20, 16,00±0,20, 17,75±0,20, 18,79±0,20, 18,82±0,20, 20,59±020, 22,25±0,20, 22,61±0,20, 24,16±0,20, 24,79±0,20, 25,06±0,20, 26,21±0,20 и 29,43±0,20. Кристаллографические параметры элементарной ячейки (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана дигидроцитрата также были получены и были определены как: a = 22,651(8) Å, b=9,992(3) Å, c=10,338(4) Å и β=101,961(5)°, с получением объема ячейки 2288,99 Å, где a, b и c каждый представляют собой репрезентативную длину кристаллической решетки и β представляет собой угол элементарной ячейки. Соль кристаллизуется в моноклинную P21/c пространственную группу.
3,7
3,7
3,7
Кристаллический твердый (4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан моногидроцитрат может быть идентифицирован при помощи характеристических пиков на его порошковой рентгенограмме (фиг.10). Специалист в области аналитической химии сможет легко идентифицировать твердый (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан моногидроцитрат только по одному характеристическому пику на его порошковой рентгенограмме. Положения угла два-тета характеристических пиков на порошковой рентгенограмме (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана моногидроцитрата следующие 9,37±0,20, 9,62±0,20, 10,30±020, 11,24±0,20, 12,18±0,20, 13,73±0,20, 15,55±0,20, 16,17±0,20, 16,37±0,20, 16,76±0,20, 18,35±0,20, 18,67±0,20, 18,89±020, 19,98±0,20, 20,48±0,20, 20,94±0,20, 21,54±0,20 и 22,02±0,20.
3,7
3,7
3,7
3,7
3
(4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан в форме свободного основания может быть идентифицирован при помощи характеристических пиков на его порошковой рентгенограмме (фиг.11). Специалист в области аналитической химии сможет легко идентифицировать (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан в форме свободного основания только по одному характеристическому пику на его порошковой рентгенограмме. Положения угла два-тета характеристических пиков на порошковой рентгенограмме свободного основания (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана следующие 7,18±0,20, 10,19±0,20, 13,90±0,20, 14,37±0,20, 14,40±0,20, 14,66±0,20, 15,09±0,20, 15,21±0,20, 18,13±0,20, 18,43±0,20, 19,41±0,20, 19,88±0,20 (два пика), 20,09±0,20, 20,46±0,20, 21,66±0,20, 23,08±0,20, 26,84±0,20, 28,71±0,20 и 30,90±0,20. Кристаллографические параметры элементарной ячейки свободного основания (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана также были получены и были определены как: a=6,4427(17) Å, b=9,895(3) Å, c=13,102(4) Å и α=70,145(4)°, β=81,691 (4)° и γ=73,391 (4)°, с получением объема ячейки 751,787 Å, где a, b и c каждый представляют собой репрезентативную длину кристаллической решетки и α, β и γ, каждый, представляют собой угол элементарной ячейки. Соль кристаллизуется в триклинную Р-1 пространственную группу.
3,7
3,7
3,7
Как использовано в настоящей заявке термин "по существу чистый", когда его используют в отношении соли (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана, относится к соли, которая имеет чистоту больше чем около 90%. Кристаллическая форма (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана не содержит больше чем около 10% какого-либо другого соединения и, в частности, не содержит больше чем около 10% какой-либо другой формы (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана, такой как аморфные, сольватированные формы, несольватированные формы, десольватированные формы и энантиомер.
3,7
3,7
Более предпочтительно, "по существу чистая" соль относится к соли, которая имеет чистоту больше чем около 95%, где кристаллическая форма (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2- илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана не содержит больше чем около 5% какого-либо другого соединения и, в частности, не содержит больше чем около 5% какой-либо другой формы (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана, такой как аморфные, сольватированные формы, несольватированные формы, десольватированные формы и энантиомер.
3,7
3,7
Еще более предпочтительно, "по существу чистая" соль относится к соли, которая имеет чистоту больше чем около 97%, где кристаллическая форма (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана не содержит больше чем около 3% какого-либо другого соединения и, в частности, не содержит больше чем около 3% какой-либо другой формы (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана, так как аморфные, сольватированные формы, несольватированные формы, десольватированные формы и энантиомер.
3,7
3,7
3,7
Предусматриваются также композиции, включающие соли (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]-декана. Подходящая фармацевтическая композиция включает по существу чистую соль (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана, сформулированную вместе с одним или несколькими нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, как описано выше для композиций. Такие композиции, включающие соли (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана, вводят, и их можно использовать в способах по настоящему изобретению, как описано выше для соединений по настоящему изобретению, за исключением того, вместо соединения используют желаемую соль, что должно быть понятно специалистам в данной области. Порошковый рентгеноструктурный анализ (PXRD) образцов осуществляли следующим образом. Образцы для рентгеноструктурного анализа подготавливали распределяя образец тонким слоем на держателе образца и осторожно выравнивая образец предметным стеклом микроскопа. Например, образец можно измельчить до тонкодисперсного порошка при помощи ступки и пестика или при помощи предметных стекол микроскопа для получения образцов с ограниченным количеством. Образцы испытывали в одной из трех конфигураций: круговой держатель сыпучих материалов, кварцевая пластина с нулевым фоном или держатель горячей фазы (установка аналогичная пластине с нулевым фоном).
α1
Дифрактограммы получали с использованием дифрактометра Inel G3000, снабженного излучающим германиевым монохроматором для обеспечения Cu-K излучения. Рентгеновская установка работала при напряжении 40 кВ и токе 30 мА. Inel G3000 снабжен позиционно-чувствительным детектором, который одновременно отслеживает все показатели дифракции. Детектор был откалиброван путем улавливания аттенюированного прямого луча в течение семи секунд с интервалами в 1 градус в диапазоне 90 градусов 2 тета. Калибровку проверяли с использованием положения линии кремния в качестве стандарта (NIST 640c). Образцы помещали на алюминиевый держатель образца и выравнивали при помощи предметного стекла.
Альтернативно, порошковый рентгеноструктурный анализ можно осуществлять с использованием дифрактометра Rigaku Miniflex (30 кВ и 15 мА; источник рентгеновского излучения: Cu; Диапазон: 2,00-40,00° два-тета; Скорость сканирования: 1-5 градусов/минута), или дифрактометра Scintag X1 или X2 (2 кВт рентгеновская трубка с нормальным фокусом либо с жидкоазотным, либо с охлаждаемым германиевым твердофазным детектором Peltier; 45 кВ и 40 мА; источник рентгеновского излучения: Cu; Диапазон: 2,00-40,00° два-тета; Скорость сканирования: 1-5 градусов/минута).
Характерные положения пиков на порошковой рентгенограмме указаны как угловые положения (два-тета) при допустимом отклонении ±0,20°. Отклонение ±0,10° предполагается для использования при сравнении двух порошковых рентгенограмм. На практике, один пик дифрактограммы от одного образца определяется диапазоном положений угла (два-тета), который представляет собой измеренное положение пика ±0,20°, и пик дифрактограммы от другого образца определяется диапазоном положений угла (два-тета), который представляет собой измеренное положение пика ±0,20°, и если эти диапазоны положения пика перекрываются, тогда считается, что эти два пика имеют одинаковое угловое положение (два-тета). Например, если пик дифрактограммы от одного образца определен как имеющий положение пика 5,20°, в сравнительных целях допустимое отклонение позволяет отнесение положения пика в диапазоне 5,00°-5,40°. Если пик для сравнения из другой дифрактограммы определен как имеющий положение пика 5,35°, и допустимое отклонение позволяет отнесение положения пика в диапазоне 5,15°-5,55°, тогда считается, что эти два сравниваемых пика имеют одинаковое угловое положение (два-тета), поскольку имеется перекрытие двух диапазонов положений пиков.
Рентгеноструктурный анализ монокристаллов образцов осуществляли следующим образом. Образцы для рентгеноструктурного анализа получали путем фиксации выбранных монокристаллов на стеклянных штифтах при помощи эпокси адгезива. Данные дифракции рентгеновских лучей собирали с использованием системы Broker с детектором APEX (50 кВ и 40 мА; источник рентгеновского излучения: Mo). Данные собирали при -100°C.
2
Термогравиметрический анализ образцов осуществляли следующим образом. Использовали устройство для термогравиметрического анализа Mettler Toledo Model TGA/SDTA 851e для определения изменения массы против температуры образца. Эксперименты и анализ осуществляли с использованием программы Mettler STARe. Экспериментальные параметры были следующими: масса образца 2-20 мг, помещали в открытый алюминиевый сосуд; скорость нагрева 10°C в минуту, скорость потока, используемого для продувки N, 50 мл в минуту. Образцы нагревали от 25°C до 200°C при скорости 10°C в минуту.
Способы по настоящему изобретению
Соединения и композиции по настоящему изобретению являются полезными для модуляции эффектов nAChRs, и более конкретно α7 nAChRs. В частности, соединения и композиции по настоящему изобретению можно использовать для лечения или профилактики расстройств, модулируемых α7 nAChRs. Типично, такие расстройства можно облегчить при помощи селективной модуляции α7 nAChRs у млекопитающего, предпочтительно, путем введения соединения или композиции по настоящему изобретению, либо отдельно, либо в сочетании с другим активным средством, например, как часть схемы терапевтического лечения.
Кроме того, изобретение относится к способу лечения или профилактики состояний, расстройств или нарушений, модулируемых α7 никотиновым ацетилхолиновым рецептором, α4β2 никотиновым ацетилхолиновым рецептором или двумя вышеуказанными α7 и α4β2 никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами, где такое состояние, расстройство или нарушение выбрано из группы, включающей расстройство памяти, расстройство познавательной способности, нейродегенеративные расстройства или нарушения развития нервной системы или их сочетание, включающему введение терапевтически подходящего количества соединения формулы (I),
a
1
2
2
3
4
3
5
1
2
3
4
5
2
3
2
a
3
a
2
a
или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, где L1 представляет собой -O- или -NR-; A представляет собой -Ar, -Ar-L-Ar или -Ar-L-Ar; Ar представляет собой арил или гетероарил; Ar представляет собой арил или моноциклический гетероарил; Ar представляет собой арил или гетероарил; A представляет собой бициклический гетероарил; Ar представляет собой арил или гетероарил; L представляет собой связь, -O-, -NR-, -CH-, -C(O)NR-; L представляет собой связь, -O-, -NR- или -CH-; и R представляет собой водород или алкил.
Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения или профилактики состояния или расстройства, модулируемого α7 никотиновым ацетилхолиновым рецептором, включающий стадию введения соединения формулы (I), где такое состояние или расстройство выбрано из расстройства памяти, расстройства познавательной способности, нейродегенеративного расстройства и нарушения развития нервной системы.
Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения или профилактики состояния или расстройства, модулируемого α7 никотиновым ацетилхолиновым рецептором, включающий стадию введения соединения формулы (I), где такое состояние или расстройство выбрано из синдрома дефицита внимания, синдрома дефицита внимания при гиперактивности (ADHD), болезни Альцгеймера (AD), слабовыраженного ухудшения познавательной способности, шизофрении, старческой деменции, деменции, связанной со СПИДом, синдрома Пика, деменции, связанной с тельцами Леви, деменции, связанной с синдромом Дауна, бокового амиотрофического склероза, болезни Гентингтона, пониженной функции ЦНС, связанной с черепно-мозговой травмой, острой боли, послеоперационной боли, хронической боли и воспалительной боли.
Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения или профилактики состояния или расстройства, модулируемого α7 никотиновым ацетилхолиновым рецептором, включающий стадию введения соединения формулы (I), где состояние или расстройство представляет собой шизофрению.
Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения или профилактики состояния или расстройства, модулируемого α7 никотиновым ацетилхолиновым рецептором, включающий стадию введения соединения формулы (I) в сочетании с нетипичным антипсихотическим средством.
Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения или профилактики состояния или расстройства, модулируемого α7 никотиновым ацетилхолиновым рецептором, включающий стадию введения соединения формулы (I), где состояние или расстройство представляет собой бесплодие, нарушение кровообращения, необходимость роста новых кровеносных сосудов, связанную с заживлением ран, более конкретно, циркуляцией вокруг перекрытия кровотока, необходимость роста новых кровеносных сосудов, связанную с васкуляризацией кожных трансплантатов, ишемией, воспалением, в частности, связанным с ревматоидным артритом, заживлением ран и другими осложнениями, связанными с диабетом.
Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения или профилактики состояния или расстройства, модулируемого как α7, так и α4β2 никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами, включающий стадию введения соединения формулы (I), где такое состояние или расстройство выбрано из группы расстройств, где участвуют оба никотиновых рецептора α7 и α4β2. Такие расстройства включают синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания при гиперактивности (ADHD), болезнь Альцгеймера (AD), слабовыраженное ухудшение познавательной способности, шизофрению, старческую деменцию, деменцию, связанную со СПИДом, синдром Пика, деменцию, связанную с тельцами Леви, деменцию, связанную с синдромом Дауна, боковой амиотрофический склероз, болезнь Гентингтона, воспаление, артрит различных типов, отказ от курения, синдром отмены никотина, травматическое поражение головного мозга, острую боль, послеоперационную боль, боль при остеоартрите, состояния невропатической и воспалительной хронической боли.
Соединения для способа по настоящему изобретению, включая, но не ограничиваясь этим, соединения, описанные в примерах или специально указанные каким-либо иным образом, могут модулировать и часто обладают сродством в отношении nAChR, и более конкретно α7 nAChR. В качестве лигандов α7 nAChR, соединения по настоящему изобретению могут быть полезными для лечения или профилактики ряда α7 nAChR-опосредованных заболеваний или состояний. Некоторые соединения по настоящему изобретению включают, помимо сродства в отношении α7 nAChR, сродство в отношении α4β2 nAChR.
Например, было показано, что α7 nAChR играют значительную роль в улучшении познавательной функции, включая аспекты запоминания, памяти и внимания (Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002). Как таковые, α7 лиганды являются подходящими для лечения состояний и расстройств, связанных с памятью и/или познавательной способностью, включая, например, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания при гиперактивности (ADHD), болезнь Альцгеймера (AD), слабовыраженное ухудшение познавательной способности, старческую деменцию, деменцию, связанную со СПИДом, синдром Пика, деменцию, связанную с тельцами Леви, и деменцию, связанную с синдромом Дауна, а также нарушения познавательной способности, связанные с шизофренией.
Кроме того, было показано, что α7-содержащие nAChR принимают участие в цитозащитных эффектах никотина как in vitro (Jonnala, R. B. and Buccafusco, J. J., J. Neurosci. Res. 66: 565-572, 2001) так и in vivo (Shimohama, S. et al, Brain Res 779: 359-363, 1998). Более конкретно, нейродегенерация лежит в основе некоторых прогрессирующих расстройств ЦНС, включая, но не ограничиваясь этим, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Гентингтона, деменцию, связанную с тельцами Леви, а также пониженную функцию ЦНС в результате травматического поражения головного мозга. Например, нарушение функции α7 nAChR, вызванное β-амилоидными пептидами, связанными с болезнью Альцгеймера, является ключевым фактором в развитии расстройства познавательной способности, связанного с этим заболеванием (Liu, Q.-S-., Kawai, H., Berg, D. K., PNAS 98: 4734-4739, 2001). Селективные лиганды α7 могут влиять на нейрозащитные пути, приводя к снижению фосфорилирования tau белка, ниперфосфорилирование которого является необходимым для образования сплетения нервных волокон в различных связанных с tau патологиях, таких как болезнь Альцгеймера и различные другие деменции (Bitner et al., Soc. Neuroscience, 2006 abst 325.6). Было показано, что активация α7 nAChR блокирует эту нейротоксичность (Kihara, T. et al., J. Biol. Chem. 276: 13541-13546, 2001). Таким образом, селективные лиганды, которые повышают активность α7, могут противодействовать нарушениям при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях.
Альфа-7 nAChRs также участвуют в аспектах развития нервной системы, например, в образовании нервной ткани головного мозга. (Falk, L. et al, Developmental Brain Research 142:151-160, 2003; Tsuneki, H., et al., J. Physiol. (London) 547:169-179, 2003; Adams, GE., et al., Developmental Brain Research 139:175-187, 2002). Таким образом, α7 nAChR могут быть полезными для профилактики или лечения состояний или расстройств, связанных с нарушением развития нервной системы, например, шизофрении. (Sawa A., Mol. Med. 9:3-9, 2003).
Некоторые соединения, обладающие высоким сродством в отношении α4β2 нейронных никотиновых рецепторов (NNR), как было показано, улучшают такие функции, как внимание и познавательная способность в предклинических моделях, которые имеют отношение к расстройству дефицита внимания/гиперактивности(ADHD), заболеванию, характеризующемуся основными симптомами гиперактивности, невнимательности и импульсивности. Например, ABT-418, полный агонист на α4β2 NNR, является эффективным в различных предклинических моделях познавательной способности. Было показано, что ABT-418, вводимый чрезкожным путем, в контролируемом клиническом испытании с участием 32 взрослых субъектов является эффективным для лечения ADHD в целом, и ухудшения внимания/познавательной способности в частности (Wilens, T.E.; Biederman, J,; Spencer, TJ.; Bostic, J.; Prince, J.; Monuteaux, M.C.; Soriano, J.; Fince, C; Abrams, A.; Rater, M.; Polisner, D. The American Journal of Psychiatry (1999) 156(12), 1931-1937). Подобным образом, ABT-418 показал признаки эффективности в пилотном испытании болезни Альцгеймера. ABT-089, селективный частичный агонист α4β2, как было показано на животных моделях грызунов и приматов, улучшает пониженное внимание, запоминание и память. ABT-089 и другой агонист α4β2 испрониклин показали эффективность в пилотном клиническом испытании. Помимо эффективного действия в отношении познавательной способности, соединения, которые взаимодействуют с α4β2 nAChR, такие как ABT-594 и другие, также являются эффективными в предклинических и клинических моделях боли. Таким образом, лиганды, которые модулируют как α7 так и α4β2 активность, могут иметь более широкий спектр терапевтической эффективности в болезненных состояниях, таких как состояния, связанные с нарушением познавательной способности и внимания, болью, нейродегенеративными заболеваниями, и другие.
Шизофрения представляет собой комплексное заболевание, которое характеризуется нарушением восприятия, познавательной способности и эмоций. Существуют веские доказательства, подтверждающие участие α7 n AChR в этом заболевании, включая измеренный дефицит этих рецепторов у умерших пациентов (Sawa A., Mol. Med 9:3-9, 2003; Leonard, S. Eur. J. Pharmacol. 393: 237-242, 2000). Дефициты сенсорного процессинга (ворота) являются одним из признаков шизофрении. Эти дефициты могут быть нормализованы посредством никотиновых лигандов, которые действуют на α7 nAChR (Adler L. E. et al., Schizophrenia Bull. 24: 189-202, 1998; Stevens, K. E. et al, Psychopharmacology 136: 320-327, 1998). Проводимые в последнее время исследования показали, что стимуляция α4β2 никотинового рецептора также способствует эффектам никотина в мышиной модели DBA/2 сенсорных “ворот” (Radek et al., Psychopharmacology (Berl). 2006 187:47-55. Таким образом, лиганды α7 и α7/α4β2 демонстрируют потенциал для лечения шизофрении.
Ангиогенез, процесс, играющий роль в росте новых кровеносных сосудов, является важным для полезных системных функций, таких как заживление ран, васкуляризация кожных трансплантатов и усиление циркуляции крови, например, повышенной циркуляции вокруг перекрытия кровотока. Было показано, что неселективные агонисты nAChR, такие как никотин, стимулируют ангиогенез (Heeschen, C. et al.., Nature Medicine 7: 833-839, 2001). Улучшенный ангиогенез, как было показано, включает активацию α7 nAChR (Heeschen, C. et al., J. Clin. Invest. 110: 527-536, 2002). Например, улучшение состояний, связанных с воспалением, ишемией, ишемическим заболеванием сердца и заживлением ран, например, у диабетических пациентов, было отнесено к α7 nAChR активности (Jacobi, J., et al., Am. J. Pathol. 161:97-104, 2002). Поэтому лиганды nAChR, которые являются селективными в отношении α7 подтипа, открывают бόльшие возможности стимуляции ангиогенеза с улучшенным профилем побочных эффектов.
Популяция α7 или α4β2 nAChR в спинном мозге модулирует нейротрансмиссионную передачу, что было отнесено за счет облегчающих боль эффектов никотиновых соединений (Cordero-Erausquin, M. and Changeux, J-P. PNAS 98:2803-2807, 2001). Лиганды α7 nAChR или и α7/α4β2 демонстрируют терапевтический потенциал для лечения состояний боли, включая острую боль, послеоперационную боль, а также состояния хронической боли, включая воспалительную боль и невропатическую боль. Более того, α7 nAChRs экспрессируются на поверхности первичных макрофагов, которые участвуют в воспалительном ответе, и активация α7 рецептора ингибирует высвобождение TNF и других цитокинов, которые запускают воспалительный ответ (Wang, H. et al Nature 421:384-388, 2003). Поэтому селективные лиганды α7 демонстрируют потенциал для лечения состояний, включающих воспаление, включая состояния, связанные с различными формами артрита.
Реакция акросом спермы млекопитающего представляет собой экзоцитозный процесс, играющий важную роль в оплодотворении яйцеклетки сперматозоидом. Было показано, что активация α7 nAChR на клетке спермы является существенной для реакции акросом (Son, J.H. and Meizel, S. Biol. Reproduct. 68:1348-1353 2003). Следовательно, селективные α7 средства демонстрируют возможность их применения для лечения расстройств фертильности.
Соединения по настоящему изобретению являются особенно полезными для лечения и профилактики состояния или расстройства, влияющего на память, познавательную способность, нейродегенерацию, развитие нервной системы, и шизофрении.
Ухудшение познавательной способности, связанное с шизофренией, часто ограничивает способность пациентов нормально функционировать, симптом, который не поддается адекватному лечению обычными доступными средствами, например, лечению нетипичным антипсихотическим средством. (Rowley, M. et al., J. Med. Chem. 44: 477-501, 2001). Такое нарушение познавательной способности связывают с расстройством никотиновой холинергической системы, в частности, с пониженной активностью на α7 рецепторах. (Friedman, J. I. et al., Biol Psychiatry, 51: 349-357, 2002). Таким образом, активаторы α7 рецепторов могут обеспечить полезное лечение для улучшения познавательной функции у страдающих шизофренией пациентов, которых лечат нетипичными антипсихотическими средствами. Соответственно, сочетание лиганда α7 nAChR и нетипичного антипсихотического средства может дать бόльшую терапевтическую пользу. Конкретные примеры подходящих нетипичных антипсихотических средств включают, но не ограничиваются этим, клозапин, рисперидон, оланзапин, квайетапин, зипразидон, зотепин, илоперидон и т.п.
Фактические уровни доз активных ингредиентов в фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут варьировать таким образом, чтобы получить количество активного соединения(соединений), которое является эффективным для достижения желаемого терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и способа введения. Выбор уровня доз зависит от активности конкретного соединения, пути введения, тяжести состояния, подлежащего лечению, и состояния и предыдущей истории болезни пациента, которого лечат. Однако специалист в данной области может начать введение с доз соединения, находящихся ниже уровня, необходимого для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозы вплоть до его достижения.
При использовании для указанного выше или другого лечения, одно из соединений по настоящему изобретению в терапевтически эффективном количестве можно применять в чистой форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида или пролекарства, если такая форма существует. Альтернативно, соединение можно вводить в виде фармацевтической композиции, содержащей представляющее интерес соединение в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Фраза "терапевтически эффективное количество" соединения по настоящему изобретению означает количество соединения, достаточное для лечения расстройств, при разумном соотношении польза/риск, которое применимо к любому медицинскому лечению. Однако должно быть понятно, что общий суточный прием соединений и композиций по настоящему изобретению зависит от решения лечащего врача, в соответствии с взвешенной медицинской оценкой. Конкретный уровень терапевтически эффективных доз для любого конкретного пациента зависит от различных факторов, включая расстройство, подлежащее лечению, и тяжесть такого расстройства; активность конкретного используемого соединения; конкретную используемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента; время введения, путь введения и скорость выведения из организма конкретного используемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в сочетании или одновременно с конкретным используемым соединением; и подобные факторы, хорошо известные в области медицины. Например, специалист в данной области может начать введение с доз соединения, находящихся ниже уровня, необходимого для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозы вплоть до достижения желаемого эффекта.
Общая суточная доза соединений по настоящему изобретению для введения человеку или низшему животному находится в пределах от около 0,10 мкг/кг массы тела до около 10 мг/кг массы тела. Более предпочтительные дозы могут находиться в пределах от около 0,10 мкг/кг массы тела до около 1 мг/кг массы тела. Если это желательно, эффективную суточную дозу можно разделить на несколько доз для введения. Следовательно, композиции, представляющие собой разовую дозу, могут содержать такие количества или их субъединицы, которые составляют суточную дозу.
Способы получения соединений по настоящему изобретению
Как это использовано в описаниях схем и примеров, некоторые аббревиатуры имеют следующие значения: Bu означает бутил; DMAP означает 4-диметиламинопиридин; ДМФА означает диметилформамид; DME означает 1,2-диметоксиэтан; EDAC означает гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида, Et означает этил; EtOAc означает этилацетат; экв. означает эквиваленты; HOBt означает гидроксибензотриазол; ВЭЖХ означает высокоэффективную жидкостную хроматографию; mCPBA означает м-хлорпербензойную кислоту; Me означает метил; MeOH означает метанол; OAc означает ацетокси; OTf означает трифторметансульфонат; PdVC означает палладий на углероде; Ph означает фенил; ТГФ означает тетрагидрофуран; и ТСХ означает тонкослойную хроматографию.
Реакции, представленные на схемах, осуществляли в растворителе, который является подходящим для используемых реагентов и веществ и подходящим для осуществляемых преобразований. Для описанных преобразований может потребоваться изменение стадий синтеза или предпочтительный выбор одной конкретной схемы осуществления способа по сравнению с другой для получения желаемого соединения по настоящему изобретению, в зависимости от функциональной группы, присутствующей в молекуле.
Азот-защитные группы можно использовать для защиты аминогруппы, присутствующей в описываемом соединении. Такие способы и некоторые подходящие азот-защитные группы описаны в Greene and Wuts (Protective Группы in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999). Например, подходящие азот-защитные группы включают, но не ограничиваются этим, трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Cbz), бензил (Bn), ацетил и трифторацетил. Более конкретно, защитную группу Boc можно удалить путем обработки кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота. Защитные группы Cbz и Bn можно удалить путем каталитического гидрирования. Ацетильные и трифторацетильные защитные группы можно удалить при помощи гидроксидного иона.
Схема 1
Как показано на схеме 1, соединение формулы 1 (коммерчески доступное от Aldrich Chemical Co., [4746-97-8]), при его обработке тозилметилизоцианидом (TOSMIC, коммерчески доступный от Aldrich Chemical Co., [36635-61-7]) в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, в растворителе, таком как диметиловый эфир этиленгликоля, дает соединение формулы 2. Соединение формулы 2, при его обработке литийалюминийгидридом в ТГФ, дает соединение формулы 3. Соединение формулы 3, при его обработке параформальдегидом вместе с серной кислотой в этаноле, дает соединение формулы 4 (1-азаадамантан-4-он). Более подробное описание синтеза можно найти в Synthesis, 1992, 1080, Becker, D.P; Flynn, D.L.
Схема 2
Как показано на схеме 2, соединения формулы 4 (1-азаадамантан-4-он), при их обработке комплексом боран-ТГФ в ТГФ, образуют комплекс с боранамином, который при его дальнейшей обработке восстановителем, таким как боргидрид натрия в метаноле, дает соединения формулы 5, которые состоят из смеси (r) и (s) изомеров. Соединение формулы 5 можно подвергнуть дальнейшей обработке в соответствии со способами, показанными на схемах 3-11, с получением (rs) смеси соединения формулы (I), или смесь можно разделить на индивидуальные (r) или (s) изомеры и затем обработать в соответствии со способами, показанными на схемах 3-11, с получением одного (r) или (s) изомера соединений формулы (I). Для осуществления разделения (r) изомера и (s) изомера используют обработку соединения формулы 5 реагентами, такими как замещенная бензойная кислота (например, пара-хлорбензойная кислота) и гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (EDAC), в присутствии 4-диметиламинопиридина в растворителе, таком как дихлорметан, которая дает соединения формулы 6 и 7. Смесь соединений формулы 6 и 7 можно разделить путем использования хроматографических процедур, известных специалистам в данной области. Индивидуальные изомеры, соединение формулы 6 или соединение формулы 7, при дальнейшей обработке гидроксидом натрия в смеси ТГФ и воды, дают соединение формулы 8 или соединение формулы 9, соответственно.
Схема 3
1
2
Как показано на схеме 3, соединения формулы 10, которые могут представлять собой либо смесь соединений формулы 8 и 9, либо индивидуальные изомеры, представленные соединением формулы 8 или соединением формулы 9, или соответствующий свободный амин, не содержащий группу борана, при обработке гидридом натрия в ДМФА, трет-бутоксидом калия или бис(триметилсилиламид)ом калия в ТГФ или DMSO, с последующей обработкой соединением соединениями формулы 11, где X представляет собой хлор, бром, фтор или йод, и A имеет значения, определенные для соединений формулы (I), и более конкретно для Ar соединений формулы (II) или аналогично Ar соединений формулы (III), дают соединения формулы 12. Соединения формулы 12, при их обработке либо водным раствором соляной кислоты в ацетоне, либо палладием на углероде в метаноле, дают соединения формулы 13, которые являются репрезентативными соединениями по настоящему изобретению.
Схема 4
1
2
1
2
1
1
1
1
1
1
1a
1a
1
b
c
1a
b
c
1
1
2
Как показано на схеме 4, соединения формулы 15 и 16, каждое, представляют собой соединения формулы A-X, где A представляет собой Ar и определен в формуле (I), и X представляет собой хлор или бром. Соединения формулы 15 и формулы 16 можно получить из соединений формулы HN-Ar, как показано. Соединения формулы HN-Ar (формула 14), где D, E, F, J и K, каждый независимо, представляют собой -CR или N, G представляет собой -O-, -NR или -S-, R представляет собой водород, алкил, алкокси, алкоксикарбонил, циано, галоген, нитро или -NRR, R представляет собой водород или алкил, R и R, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкоксикарбонил или алкилкарбонил, и n имеет значение 0, 1, 2 или 3 для групп, показанных на схеме 4, при их обработке бромидом меди и трет-бутилнитритом в ацетонитриле, дают соединения формулы 15. Альтернативно, соединения формулы 14, где Ar имеет значения, определенные выше для схемы 4, при их обработке медным порошком, водным раствором соляной кислоты, нитритом натрия в водном растворе уксусной кислоты дают соединения формулы 16. Кроме того, когда соединения формулы 15 либо соединения формулы 16 подвергают условиям, показанным на схеме 3, получают соединения формулы 17, которые являются репрезентативными соединениями по настоящему изобретению, которые содержат группу А, определенную как Ar или Ar в формуле (I).
Схема 5
1a
1a
3
2
2
3
2
2
3
Как показано на схеме 5, соединения формулы 18, где G представляет собой -O-, NR или -S- и R представляет собой водород или алкил, при их обработке соединениями формулы 19, где Ar имеет значения, определенные для соединений формулы (I), в присутствии карбоната цезия и растворителя, такого как, но не ограничиваясь этим, ТГФ, дают соединения формулы 20, которые являются репрезентативными соединениями формулы A-X (соединения формулы 11), описанными на схеме 3, где A представляет собой -Ar-L-Ar, как определено в формуле (I). Когда соединения формулы 20 и соединения формулы 10 подвергают обработке в соответствии с условиями, показанными на схеме 3, получают соединения формулы 21. Когда соединения формулы 21 подвергают обработке водным раствором соляной кислоты в ацетоне или палладием на углероде в метаноле, получают соединения формулы 22, которые являются репрезентативными соединениями по настоящему изобретению, которые содержат группу А, определенную как -Ar-L-Ar в формуле (I).
Схема 6
2a
2
2
Как показано на схеме 6, соединения формулы 21, где D, E, J, K и M, каждый независимо, представляют собой -CR-, -CX- или -N-, X представляет собой галоген, галогеналкил, циано или нитро, при их обработке либо трет-бутилнитритом и тетрафторборной кислотой, либо нитритом натрия и тетрафторборной кислотой, дают соединения формулы 24. Соединения формулы 24, при их обработке соединениями формулы 10 в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, либо гидридом натрия в ДМФА, либо трет-бутоксидом калия в ТГФ, либо бис(гексаметилдисилиламин)ом калия в ТГФ, дают соединения формулы 25. Соединения формулы 25, при их обработке либо водным раствором соляной кислоты в ацетоне, либо палладием на углероде в метаноле, дают соединения формулы 26, которые являются репрезентативными соединениями по настоящему изобретению.
Схема 7
2
3
2
2
2
3
2
x
3
3
3
Как показано на схеме 7, соединения формулы 27, где Ar определен в формуле (I) и X представляет собой галоген или -O-трифторметансульфонил, которые можно получить в соответствии со способами, представленными на схемах 3, 4 или 6, при нагревании в присутствии Ar-B(OH), палладиевого катализатора, известного специалистам в данной области, и карбоната калия в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, смесь диоксана и воды, или спиртового растворителя, такого как этанол, в условиях нагревания дают соединения формулы 28, которые являются репрезентативными соединениями по настоящему изобретению, где A представляет собой -Ar-L-Ar и L представляет собой связь. Альтернативно, соединения формулы 30, которые содержат бороновую кислоту или сложный эфир бороновой кислоты, где R представляет собой водород или алкил, которые можно получить в соответствии со способами, описанными в настоящей заявке, при их обработке при помощи Ar-X, где Ar определен в формуле (I) и X представляет собой хлор, бром или -O-трифторметансульфонил, в присутствии палладиевого катализатора, известного специалистам в данной области, и карбоната калия в смеси растворителей, таких как, но не ограничиваясь этим, смесь диоксана и спиртового растворителя, например, этанола, в условиях нагревания также дают соединения формулы 28.
Схема 8
16
19
3
5
4
3
5
Как показано на схеме 8, соединения формулы 10, при их обработке соединениями формулы 32, где X представляет собой хлор, бром или йод, J представляет собой -O- или -S-, и X-X, L и Ar имеют значения, определенные для соединений формулы (IV), в присутствии гидрида натрия в ДМФА, дают соединения формулы 33. Соединения формулы 33 при их обработке водным раствором соляной кислоты в ацетоне или палладием на углероде в метаноле, дают соединения формулы 34, которые являются репрезентативными соединениями по настоящему изобретению, где A представляет собой -Ar-L-Ar.
Схема 9
a
2
z
Z
1
a
Как показано на схеме 9, соединения формулы 4, при их обработке соединениями формулы 35 и восстановителем, таким как, но не ограничиваясь этим, триацетоксиборгидрид натрия, дают соединения формулы 36. Типичные условия для такого преобразования включают перемешивание соединения формулы 4 и соединения формулы 35 в растворителе, таком как ТГФ, в присутствии ледяной уксусной кислоты и/или сульфата магния, с последующим добавлением восстановителя. Альтернативно, соединения формулы 37, которые можно получить путем восстановительного аминирования соединений формулы 4 при помощи амина формулы R-NH, можно подвергнуть дальнейшей обработке соединениями формулы A-X (соединение 11a), где A имеет значения, определенные в формуле (I), и X представляет собой галоген или -Otf, в присутствии палладиевого катализатора, такого как, но не ограничиваясь этим, тетракис(трифенилфосфин)палладий, и основания, такого как, но не ограничиваясь этим, карбоната натрия, также дают соединения формулы 36, которые являются репрезентативными соединениями по настоящему изобретению, где L представляет собой -NR- в соединениях формулы (I).
Схема 10
2
2
2
Как показано на схеме 10, соединения формулы 38, где Ar, E и D имеют значения, определенные для соединения формулы (III), при их обработке соединениями формулы 39, оксидом меди(II) и основанием, таким как карбонат цезия, нагретыми в растворителе, таком как ДМФА, дают соединения формулы 40. Обработка соединений формулы 41 основанием, таким как трет-бутоксид калия, в растворителе, таком как диметилсульфоксид или тетрагидрофуран, затем взаимодействие с соединениями формулы 40 и последующая обработка хлористоводородной кислотой в ацетоне дают соединения формулы 42. Альтернативно, соединения формулы 42 можно получить из соединений формулы 43 путем обработки соединениями формулы 39 в присутствии ацетилацетоната железа, оксида меди(II), основания, такого как карбонат цезия, и нагревания в растворителе, таком как ДМФА.
Схема 11
2
Как показано на схеме 11, сложные эфиры формулы 44, где Ar имеет значения, определенные для соединений формулы (III), и X представляет собой галоген, при их обработке основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития, в растворителе, таком как смесь воды и этанола, при температуре в пределах от 25 до 40°C в течение от 30 минут до 2 часов, дают соединения формулы 45. Соединения формулы 45 можно подвергнуть сочетанию с соединениями формулы 46 в условиях образования амидной связи, которые известны специалистам в данной области, с получением соединений формулы 47. Например, соединения формулы 45 можно объединить с соединениями формулы 46, гидроксибензотриазолом, диметиламинопиридином и гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в растворителе, таком как пиридин, с получением соединений формулы 47. Альтернативно, соединения формулы 45 могут быть преобразованы в соответствующие хлорангидриды кислоты путем взаимодействия в чистом тионилхлориде. Хлорангидриды кислоты затем можно подвергнуть взаимодействию с соединениями формулы 46 в присутствии основания, такого как триэтиламин, в дихлорметане при комнатной температуре или около этого с получением соединения формулы 47. Соединения формулы 47 могут быть преобразованы в соединения формулы 48 с использованием условий, описанных на схеме 3.
Кроме того, соединения формулы (I) могут быть преобразованы в соединения формулы (VII), где азаадамантан существует в виде N-оксида, путем обработки окислителем. Примеры окислителя включают, но не ограничиваются этим, водный раствор перекиси водорода и м-хлорпербензойную кислоту. Реакцию обычно осуществляют в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, ацетонитрил, вода, дихлорметан, ацетон или смесь таких растворителей, предпочтительно смесь ацетонитрила и воды, при температуре от около 0°C до около 80°C, в течение времени от около 1 часа до около 4 дней.
Соединения и промежуточные соединения по настоящему изобретению могут быть выделены и очищены способами, хорошо известными специалистам в области органического синтеза. Примеры традиционных способов выделения и очистки соединений могут включать, но не ограничиваются этим, хроматографию на твердых носителях, таких как силикагель, оксид алюминия или диоксид кремния, дериватизированный алкилсилановыми группами, перекристаллизацию при высокой или низкой температуре с необязательной предварительной обработкой активированным углем, тонкослойную хроматографию, дистилляцию при различных давлениях, сублимацию в вакууме и растирание в порошок, как описано, например, в "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), by Fumiss, Hannaford, Smith and Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England.
Соединения по настоящему изобретению содержат, по меньшей мере, один основной азот, поэтому такое соединение можно обрабатывать кислотой для получения желаемой соли. Например, соединение можно подвергнуть взаимодействию с кислотой с получением желаемой соли. Соль можно собирать любым подходящим способом. Примеры кислот, подходящих для взаимодействия, включают, но не ограничиваются этим, винную кислоту, молочную кислоту, янтарную кислоту, а также миндальную, атролактиновую, метансульфоновую, этансульфоновую, толуолсульфоновую, нафталинсульфоновую, угольную, фумаровую, глюконовую, уксусную, пропионовую, салициловую, хлористоводородную, бромистоводородную, фосфорную, серную, лимонную или оксимасляную кислоту, камфорсульфоновую, яблочную, фенилуксусную, аспарагиновую, глутаминовую и т.п. Предпочтительные соли могут включать, но не ограничиваются этим, пара-толуолсульфонат, L-битартрат, дигидрофосфат, бисукцинат, гидрохлорид, дигидроцитрат и моногидроцитрат. Цитратные соли являются более предпочтительными.
Соединения по настоящему изобретению и способы получения соединений для способа по настоящему изобретению будут более понятны при рассмотрении представленных ниже примеров, которые предназначены в качестве иллюстрации, но не для ограничения объема настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
Способ A: Этерификация
Раствор комплекса 1-азаадамантан-4-ола с N-бораном (1 экв.) и гетероарилгалогенида (1,1 экв.) в безводном ДМФА (0,5-1 M) охлаждали до температуры в пределах от -20 до 0°C и обрабатывали гидридом натрия (1,5 экв.; 95%, Aldrich). Через 15 минут охлаждающую баню удаляли и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Когда комплекс 1-азаадамантан-4-ола с N-бораном был израсходован, как было определено при помощи анализа ТСХ (обычно 1-2 часа), смесь разбавляли водой и перемешивали в течение 1 часа. Полученный твердый продукт собирали при помощи фильтрации, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением желаемого продукта.
Способ B: Этерификация
3
4
Раствор 1-азаадамантан-4-ола (или 1-азаадамантан-4-ола в виде комплекса с N-бораном, 1 экв.) и гетероарилгалогенида (1,1 экв.) в безводном тетрагидрофуране (~0,5 M) охлаждали до 0°C в атмосфере азота и обрабатывали трет-бутоксидом калия в ТГФ (1,0 M; 1 экв.; Aldrich), добавляемым по каплям. Ледяную баню удаляли и смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. После разбавления водой, смесь экстрагировали хлороформом (3×) и объединенные экстракты очищали при помощи флэш-хроматографии (силикагель, элюировали с использованием градиента смеси 5-10% MeOH-CHCl, содержащей 1% NHOH) с получением желаемого продукта.
Способ C: Кислотное деборонирование
4
Суспензию комплекса 1-азаадамантана с N-бораном (1 экв.) в ацетоне (~0,5 M) охлаждали до 0°C и обрабатывали 3н. раствором HCl (4 экв.). Через 15 минут ледяную баню удаляли и смесь перемешивали до тех пор, пока борановый комплекс не был полностью израсходован, как показал анализ ТСХ (борановые комплексы можно визуально отслеживать при помощи окрашивания основным KMnO). pH раствора затем доводили до pH 10 при помощи 5н раствора NaOH, экстрагировали хлороформом (3×) и сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество очищали либо флэш-хроматографией [предварительно наполненные силикагелем картриджи Analogix, 5-50% градиент смеси гидроксид аммония-метанол-хлороформ (2:20:78) в хлороформе], либо при помощи препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP 18, 5 мкм, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/минута, градиент в течение 22 минут 5-95% ацетонитрила в буфере (0,1М раствор бикарбоната аммония, доводили до pH 10 при помощи гидроксида аммония)] с получением желаемого продукта в форме его свободного основания. (Stotter, P.L.; Friedman, M.D; Dorsey, G.O.; Shiely, R.W.; Williams, R.F.; Minter, D.E, Heterocycles 1987, 25, 251).
Способ D: Pd/C-катализируемое деборонирование
Раствор комплекса 1-азаадамантана с N-бораном в метаноле обрабатывали при помощи 10% палладия на углероде (~10% масс.; Aldrich) до тех пор, пока исходное вещество не было полностью израсходовано, как показал анализ ТСХ или ВЭЖХ (обычно в течение ночи). В некоторых случаях, раствор быстро нагревали до 50°C для ускорения реакции. Катализатор удаляли при помощи фильтрации и продукт очищали либо флэш-хроматографией [картриджи Analogix, предварительно наполненные силикагелем, 5-50% градиент смеси гидроксид аммония-метанол-хлороформ (2:20:78) в хлороформе], либо при помощи препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP 18, 5 мкм, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/минута, градиент в течение 22 минут 5-95% ацетонитрила в буфере (0,1М раствор бикарбоната аммония, доводили до pH 10 при помощи гидроксида аммония)] с получением желаемого продукта.
Способ E. Сочетание по методу Сузуки
В колбу с мембранной крышкой загружали азаадамантан, содержащий гетероарилгалогенид (1 экв.), гетероарил-бороновую кислоту или сложный эфир гетероарил-бороновой кислоты (2 экв.), карбонат калия (4 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,04 экв.; Strem). Колбу закрывали, создавали в ней вакуум, продували азотом и загружали смесь растворителей 1,4-диоксана-воды (3:1; ~0,1 M галогенида), добавляемую через мембрану. Смесь затем нагревали до 90°C в течение 3-8 часов. После завершения реакции смесь разбавляли при помощи EtOAc, промывали водой, экстракты сушили над сульфатом магния и фильтровали. Полученное вещество очищали при помощи препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP 18, 5 мкм, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/минута, 5-95% градиент ацетонитрила в буфере (0,1М раствор бикарбоната аммония, доводили до pH 10 при помощи гидроксида аммония), с УФ-детекцией при 254 нм]. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли, концентрировали в вакууме, разбавляли метанолом или этилацетатом и фильтровали с получением желаемого продукта.
Способ F.Сочетание по методу Сузуки в безводных условиях
2
2
В колбу с мембранной крышкой загружали гетероарилгалогенид (1 экв.), гетероарил-бороновую кислоту или сложный эфир гетероарил-бороновой кислоты (2 экв.), карбонат калия (3 экв.), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) в виде комплекса с CHCl (0,2 экв.; Aldrich) и безводный 1,4-диоксан-этанол (1:1; - 0,1 M галогенида). Смесь продували азотом и нагревали до 90°C в течение 2 часов. После охлаждения смесь концентрировали и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP18, 5 мкм, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/минута, 5-95% градиент ацетонитрила в буфере (0,1 М раствор бикарбоната аммония, доводили до pH 10 при помощи гидроксида аммония), с УФ-детекцией при 254 нм]. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли, концентрировали в вакууме, разбавляли метанолом или этилацетатом и фильтровали с получением желаемого продукта в виде свободного основания.
Способ G. Сочетание по методу Сузуки в условиях микроволнового нагревания
2
3
3
2
4
В реакционной трубке для микроволнового нагрева объединяли гетероарилгалогенид (~0,1 ммоль), гетероарил-бороновую кислоту или сложный эфир гетероарил-бороновой кислоты (3 экв.), бис(трифенилфосфин)-палладий(II)хлорид (0,1 экв.; Aldrich) и бифенил-2-илдициклогексилфосфан (0,03 экв.; Strem), с последующим добавлением растворителей 1,4-диоксана (1,0 мл), этанола (1,0 мл) и водного раствора карбоната натрия (1,0 M; 1,0 мл). Трубку герметично закрывали и реакционную смесь нагревали до 150°C при 300 Вт в течение 10 минут в микроволновом реакторе. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли 5% раствором NaCO и экстрагировали при помощи CHCl (3×). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и полученное вещество очищали при помощи препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP18, 5 мкм, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/минута, 5-95% градиент ацетонитрила в буфере (0,1 М раствор бикарбоната аммония, доводили до pH 10 при помощи гидроксида аммония] с получением продукта в форме его свободного основания. Альтернативно, продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ в кислотных условиях [Колонка Waters XTerra RP18, 5 мкм, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/минута, 5-50% градиент ацетонитрила в 0,1% водном растворе ТФУК] с получением трифторацетатной соли.
Способ H. Образование соли
Быстро перемешиваемый раствор свободного основания в этилацетате-этаноле, этаноле или диоксане обрабатывали при помощи либо моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты (1 экв.; Aldrich; добавляли в виде раствора в этилацетате), либо фумаровой кислоты (1 экв., Aldrich; добавляли в виде раствора в метаноле), либо HCl-диоксана (1-2 экв.; 4 M; Aldrich) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2-16 часов осадок собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили с получением указанного в заголовке соединения.
Способ I: Этерификация
Раствор 1-азаадамантан-4-ола (или 1-азаадамантан-4-ола в виде комплекса с N-бораном, 1 экв.) и трет-бутоксида калия (1 экв.) в безводном диметилсульфоксиде (~0,5 M) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли гетероарилгалогенид (2,2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ на колонке с картриджем Waters Nova-Pak HR C18 6 мкм 60 Å Prep-Pak (40×100 мм) с использованием градиента 10% → 100% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония в течение 12 минут, при скорости потока 70 мл/минута, с получением желаемого соединения.
Способ J: Кислотное деборонирование и выделение гидрохлоридной соли
4
Суспензию комплекса 1-азаадамантана с N-бораном (1 экв.) в ацетоне (~0,5 M) охлаждали до 0°C и обрабатывали 3н раствором HCl (4 экв.). Через 15 минут ледяную баню удаляли и смесь перемешивали до тех пор, пока борановый комплекс не был полностью израсходован, как показал анализ ТСХ (борановые комплексы можно визуально отслеживать при помощи окрашивания основным KMnO). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество растворяли в MeOH (~0,1 M) и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь снова концентрировали. Остаток растворяли в минимальном количестве MeOH, затем растирали в порошок при медленном добавлении смеси диэтиловый эфир/MeOH 9:1 с получением желаемого продукта в виде порошка. Продукт выделяли при помощи фильтрации, промывали дополнительным количеством диэтилового эфира и сушили в вакуумной печи в течение ночи.
Способ K. Сочетание по методу Сузуки
В колбу с мембранной крышкой загружали азаадамантан-содержащий гетероарилгалогенид (1 экв.), гетероарил-бороновую кислоту или сложный эфир гетероарил-бороновой кислоты (1,2-2,0 экв.), карбонат цезия (25 экв.) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (0,05 экв.). Колбу закрывали, создавали в ней вакуум, продували азотом и загружали ДМФА (~0,1 M галогенида), добавляемый через мембрану. Смесь затем нагревали до 65°C в течение 18 часов. После завершения реакции смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и экстракты сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Полученное вещество очищали при помощи препаративной ВЭЖХ на колонке с картриджем Waters Nova-Pak HR C18 6 мкм 60Å Prep-Pak (40×100 мм) с использованием градиента 10% → 100% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония в течение 12 минут, при скорости потока 70 мл/минута, с получением желаемого соединения.
Способ L: Удаление кислото-лабильных защитных групп
Смесь соединения с кислото-лабильной защитной группой (например, тритил) (1 экв.) в ацетоне (~0,5 M) охлаждали до 0°C и обрабатывали 3н. раствором HCl (4 экв.). Через 15 минут ледяную баню удаляли и смесь перемешивали вплоть до отщепления защитной группы, как было определено при помощи анализа ТСХ. pH Раствора затем доводили до pH 10 при помощи 5н. раствора NaOH, экстрагировали хлороформом (3×) и сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество очищали либо при помощи флэш-хроматографии [предварительно наполненные силикагелем картриджи Analogix, 5-50% градиент смеси гидроксид аммония-метанол-хлороформ (2:20:78) в хлороформе], либо при помощи препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP 18, 5 мкм, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/минута, градиент в течение 22 минут 5-95% ацетонитрила в буфере (0,1М раствор бикарбоната аммония, доводили до pH 10 при помощи гидроксида аммония)] с получением желаемого продукта в форме его свободного основания.
Пример 1
(4s)-4-(6-Хлорпиридазин-3-илокси)азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 1A
4-(6-Хлорпиридазин-3-илокси)-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
3
+
Получали из 1-азаадамантан-4-ола (3:2 смесь диастереомеров; 150 мг, 0,979 ммоль; см. WO 9215579) и 3,6-дихлорпиридазина (182 мг, 1,22 ммоль; Aldrich), в соответствии со способом B, с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси стереоизомеров: MC (DCI/NH) m/z=266 (M+H).
Пример 1B
(4s)-4-(6-Хлорпиридазин-3-илокси)-азатрицикло[3.3.1.1
]-декан
3,7
4
3
f
4
3
Часть смеси из примера 1A (100 мг, 0,38 ммоль) очищали далее при помощи флэш-хроматографии (25 г силикагель, 2-12% градиент смеси NHOH-MeOH (1:10) в CHCl) с получением указанного в заголовке соединения в виде отдельного стереоизомера: ТСХ R=0,33 [силикагель, NHOH-MeOH-CHCl (1:12:87)].
Пример 1C
(4r)-(6-Хлорпиридазин-3-илокси)1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
4
3
f
4
3
Часть смеси из примера 1A (100 мг, 0,38 ммоль) очищали далее при помощи флэш-хроматографии (25 г силикагель, 2-12% градиент смеси NHOH-MeOH (1:10) в CHCl) с получением указанного в заголовке соединения в виде отдельного стереоизомера:ТСХ R=0,28 [силикагель, NHOH-MeOH-CHCl (1:12:87)].
Пример 1D
(4s)-4-(6-Хлорпиридазин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
1
+
3
13
16
3
7
8
3
2
Получали из продукта примера 1B (28 мг, 0,075 ммоль) и моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты (0016 г, 0,083 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,65 (с, 1H), 1,82 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,17 (с, 2H), 2,26 (д, J=12,5 Гц, 2H), 3,17 (д, J=12,5 Гц, 4H), 3,31 (д, J=13,9 Гц, 2H), 5,55 (т, J=3,2 Гц, 1H), 6,98 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,37 (д, J=9,2 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=226 (М+H); Аналитически рассчитано для CHClNO·CHOS·0,3HO: C, 54,18; H, 5,59; N, 9,84; Найдено: С, 54,16; Н, 5,55; N, 9,22.
Пример 2
4r)-4-(6-Хлорпиридазин-3-илокси)-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
(
1
+
3
13
16
3
7
8
3
Получали из продукта примера 1C (12 мг, 0,045 ммоль) и моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты (9,5 мг, 0,049 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,74 (с, 1H), 2,00-2,23 (м, 6H), 3,02 (д, J=11,9 Гц, 2H), 3,18 (с, 2H), 3,51 (д, J=13,2 Гц, 2H), 5,57 (с, 1H), 7,00 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,38 (д, J=9,2 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=226 (М+H); Аналитически рассчитано для CHClNO·CHOS: C, 54,85; H, 5,52; N, 9,59; Найдено: C, 54,46; H, 5,42; N, 9,37.
Пример 3
(4s)-(6-Фенилпиридазин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, трифторацетат
3,7
1
+
3
19
21
3
2
3
2
2
Получали из продукта примера 1B (31 мг, 0,11 ммоль) и фенилбороновой кислоты (41 мг, 0,34 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом G, с очисткой при помощи препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP 18, 5 мкм, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/минута, 5-50% градиент ацетонитрила в 0,1% водном растворе ТФУК] с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,97 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,22 (с, 1H), 2,41 (д, J=13,2 Гц, 2H), 2,68 (с, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,72 (с, 3H), 5,68 (с, 1H), 7,37 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,47-7,59 (м, 3H), 7,94-8,01 (м, 2H), 8,12 (д, J=9,2 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=308 (М+H); Аналитически рассчитано для CHNO·CHFO·0,5HO: C, 58,60; H, 5,39; N, 9,76; Найдено: C, 58,32; H, 4,98; N, 9,62.
Пример 4
(4r)-4-(6-Фенилпиридазин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
19
21
3
2
Свободное основание указанного в заголовке соединения получали из продукта примера 1C (50 мг, 0,19 ммоль) и фенилбороновой кислоты (46 мг, 0,37 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом G, с последующим преобразованием в HCl соль в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 2,10-2,22 (м, 2H), 2,22-2,33 (м, 3H), 2,66 (с, 2H), 3,51 (д, J=12,5 Гц, 2H), 3,59 (с, 2H), 3,87 (д, J=12,5 Гц, 2H), 5,60 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,39 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,47-7,60 (м, 3H), 7,92-8,03 (м, 2H), 8,13 (д, J=9,5 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=308 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·HCl·0,3HO: C, 65,34; H, 6,52; N, 12,03; Найдено: C, 65,33; H, 6,47; N, 12,01.
Пример 5
(4s)-4-[6-(1Н-индол-5-ил)пиридазин-3-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, дигидрохлорид
3,7
1
+
3
21
22
4
2
2
Свободное основание указанного в заголовке соединения получали из продукта примера 1B (46 мг, 0,17 ммоль) и 5-индолилбороновой кислоты (84 мг, 0,52 ммоль; Maybridge) в соответствии со способом G, с последующим преобразованием в дигидрохлорид в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 2,01 (д, J=13,4 Гц, 2H), 2,25 (с, 1H), 2,41 (д, J=13,4 Гц, 2H), 2,71 (с, 2H), 3,62 (с, 2H), 3,75 (с, 4H), 5,63 (с, 1H), 6,68 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,44 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,62-7,69 (м, 1H), 7,71-7,80 (м, 1H), 7,90 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,62 (д, J=9,5 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=374 (М+H); Аналитически рассчитано для CHNO·2HCl·1,4HO:4HO: C, 56,74; H, 6,08; N, 12,60; Найдено: C, 56,74; H, 6,05; N, 12,44.
Пример 6
(4r)-4-[6-(1H-индол-5-ил)пиридазин-3-илокси)азатрицикло[3.3.1.1
]декан, дигидрохлорид
3,7
1
+
3
21
22
4
2
Свободное основание указанного в заголовке соединения получали из продукта примера 1C (31 мг, 0 11 ммоль) и подвергали сочетанию с 5-индолилбороновой кислотой (55 мг, 0,34 ммоль; Maybridge) в соответствии со способом G. Это вещество преобразовывали в дигидрохлорид в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 2,15 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,25-2,39 (м, 3H), 2,69 (с, 2H), 3,55 (д, J=11,9 Гц, 2H), 3,61 (с, 2H), 3,89 (д, J=12,9 Гц, 2H), 5,52 (т, J=3,2 Гц, 1H), 6,70 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,46 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,65-7,78 (м, 2H), 7,99 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,30 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,72 (д, J=9,5 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=347 (М+H); Аналитически рассчитано для CHNO·HCl·2HCl·HO: C, 57,67; H, 5,99; N, 12,81; Найдено: C, 57,49; H, 5,94; N, 12,56.
Пример 7
Бис(трифторацетат) (4s)-4-[6-(1-бензотиен-5-ил)пиридазин-3-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декана
3,7
1
+
3
21
21
3
2
3
2
Получали из продукта смеси примера 1A (125 мг, 0,470 ммоль) и 2-бензо[b]тиофен-5-ил-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана (171 мг, 0,658 ммоль; Maybridge) в соответствии со способом G. Желаемый стереоизомер выделяли при помощи препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP 18, 5 мкм, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/минута, 5-50% градиент ацетонитрила в 0,1% водном растворе ТФУК] с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,98 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,23 (с, 1H), 2,42 (д, J=13,6 Гц, 2H), 2,69 (с, 2H), 3 60 (с, 2H), 3,73 (с, 4H), 5,70 (с, 1H), 7,39 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,50 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,68 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,95-8,02 (м, 1H), 8,03-8,11 (м, 1H), 8,21 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H). МС (DCI/NH) m/z=364 (М+H); Аналитически рассчитано для CHNOS·1,4CHFO: C, 54,65; H, 4,32; N, 8,03. Найдено: C, 54,61; H, 4,09; N, 8,04.
Пример 8
(4r)-4-[6-(1-бензотиен-5-ил)пиридазин-3-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, бис(трифторацетат)
3,7
1
+
3
21
21
3
2
3
2
2
Разделение стереоизомеров в примере 7 при помощи препаративной ВЭЖХ давало указанное в заголовке соединение: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 2,12-2,34 (м, 5H), 2,67 (с, 2H), 3,51 (д, J=12,2 Гц, 2H), 3,59 (с, 2H), 3,88 (д, J=12,5 Гц, 2H), 5,61 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,38 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,50 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,67 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,96-8,01 (м, 1H), 8,04-8,09 (м, 1H), 8,21 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,44 (д, J=1,4 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=364 (М+H); Аналитически рассчитано для CHNOS·1,1CHFO·0,25HO: C, 56,47; H, 4,62; N, 8,52; Найдено: C, 56,56; H, 4,33; N 8,54.
Пример 9
4r)-4-(5-бромпиридин-2-илокси)азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
(
Пример 9A
1-Азаадамантан-4-ол, комплекс с N-бораном
1
4
Раствор 1-азаадамантан-4-она (29 г, 190 ммоль; см. Becker, D.P.; Flynn, D.L. Synthesis 1992, 1080) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) охлаждали на ледяной бане и обрабатывали при помощи комплекса боран-ТГФ (1,0 M в ТГФ; 200 мл, 200 ммоль; Aldrich), который добавляли по каплям. После перемешивания в течение 30 минут смесь разбавляли метанолом (1000 мл) и тщательно обрабатывали при помощи боргидрида натрия (8,8 г, 230 ммоль; Aldrich), поддерживая внутреннюю температуру около 5-7°C. Смесь перемешивали в течение 2 часов и затем ледяную баню удаляли и перемешивание продолжали в течение 4 часов. Летучие компоненты удаляли на роторном испарителе и остаток растворяли в хлороформе (~500 мл) и промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия. Водный слой экстрагировали хлороформом и органические фазы сушили над сульфатом магния и фильтровали. Полученное вещество очищали при помощи флэш-хроматографии (колонка с силикагелем Analogix 400 г 65×220 мм, 5-95% градиент этилацетата в гексане в течение 50 минут) с получением неразделяемой 3,7:1,0 смеси изомеров [в соответствии с интеграцией сигналов H ЯМР (хлороформ-D) при δ3,96 (т, основной) и δ 3,82 (т, второстепенный)] (33 г, 200 ммоль; 100% выход). Пятно продукта можно визуально наблюдать на пластине ТСХ (силикагель) с использованием окрашивания KMnO.
Пример 9B
4s)-4(4-Хлорбензоилокси)-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
(
Пример 9C
(4r)-4-(4-Хлорбензоилокси)азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
Раствор продукта примера 9A (28 г, 170 ммоль; 3,2:1,0 смесь диастереомеров), 4-хлорбензойной кислоты (28,0 г, 179 ммоль; Aldrich) и 4-диметиламинопиридина (4,2 г, 34 ммоль; Aldrich) в дихлорметане (700 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали при помощи N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимидгидрохлорида (EDAC; 42,0 г, 219 ммоль; Aldrich). Через 1 час смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Раствор быстро промывали 1M раствором HCl (200 мл) затем насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Полученное вещество очищали партиями ~5 г при помощи флэш-хроматографии (колонка с силикагелем Analogix 400 г 65×220 мм, 5-55% градиент этилацетата в гексане в течение 45 минут).
Пример 9B
f
3
16
21
2
1
+
(4s) стереоизомер: ТСХ R=0,49 (силикагель, 3:1 гексан-EtOAc). Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,76 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,06 (с, 1H), 2,16-2,33 (м, 4H), 3,12-3,32 (м, 6H), 5,26 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,45 (дт, J=8,7, 2,4, 2,1 Гц, 2H), 800 (дт, J=8,7, 2,4, 2,1 Гц, 2H). МС (DCI/NH) m/z=321/323 (М+H); Аналитически рассчитано для CHBClNO: C, 62,88; H, 6,93; N, 4,58. Найдено: C, 63,00; H, 6,80; N, 4,50.
f
3
16
21
2
1
+
Пример 9C (4r) стереоизомер: ТСХ R=0,34 (силикагель, 3:1 гексан-EtOAc). Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,84-2,11 (м, 5H), 2,24 (с, 2H), 3,03 (д, J=12,5 Гц, 2H), 3,14 (с, 2H), 3,46 (д, J=13,2 Гц, 2H), 5,16 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,39-7,51 (м, 2H), 7,89-8,05 (м, 2H). МС (DCI/NH) m/z=321/323 (М+H). Аналитически рассчитано для CHBClNO: C, 62,88; H, 6,93; N, 4,58; Найдено: C, 62,83; H, 6,95; N, 4,53.
Пример 9D
(4r)-4-Азатрицикло[3.3.1.1
]декан-4-ол), комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Суспензию продукта примера 9C (10,0 г, 32,7 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали при помощи 5M раствора гидроксид натрия (20 мл) и смесь нагревали до 50°C в течение 4 часов. Смесь разбавляли хлороформом и промывали водой и водную фазу повторно экстрагировали при помощи дополнительного количества хлороформа. Продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (40×170 мм колонка с силикагелем Analogix 80 г, 10-95% градиент этилацетата в гексане) с получением продукта: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 0,82-2,02 (ушир.м, 3H), 1,76 (д, J=11,9 Гц, 2H), 1,83-1,99 (м, 6H), 2,81 (д, J=12,2 Гц, 2H), 3,00 (с, 2H), 3,37 (д, J=12,9 Гц, 2H), 3,82 (с, 1H). МС (DCI/NH) m/z=183 (М+H).
Пример 9E
(4r)-4-(5-Бромпиридин-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
3
3
+
Получали из продукта примера 9D (500 мг, 2,99 ммоль) и 2-хлор-5-бромпиридина (1,15 г, 5,99 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом B, с получением вещества, которое использовали без дополнительной очистки: MC (DCI/NH) m/z=309/311 (M-BH+H).
Пример 9F
(4r)-4-(5-Бромпиридин-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 9E (732 мг, 2,11 ммоль) в соответствии со способом C, с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,73 (с, 1H), 1,95-2,07 (м, 4H), 2,11-2,22 (м, 2H), 2,96 (д, J=12,9 Гц, 2H), 3,13 (с, 2H), 3,45 (д, J=12,9 Гц, 2H), 5,28 (т, J=3,2 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 8,17 (д, J=2,7 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=309/311 (М+H).
Пример 9G
(4r)-4-(5-бромпиридин-2-илокси)азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
3
14
17
2
7
8
3
Получали из продукта примера 9F (70 мг, 0,23 ммоль) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 2,02-2,14 (м, 2H), 2,16-2,26 (м, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,49 (с, 2H), 3,44 (д, J=1,9 Гц, 2H), 3,55 (с, 2H), 3,79 (д, J=12,2 Гц, 2H), 5,31 (т, J=3,6 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=8,8, 0,7 Гц, 1H), 7,19-7,26 (м, 2H), 7,70 (ддд, J=8,3, 1,9, 1,7 Гц, 2H), 7,84 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 8,21 (дд, J=2,7, 0,7 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=309/311 (М+H). Аналитически рассчитано для CHBrNO·CHOS: C, 52,39, H, 5,23, N, 5,82. Найдено: C, 52,29, H, 5,17, N, 5,73.
Пример 10
(4s)-4-(5-фенилпиридин-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 10А
(4s)-4-(1-Азатрицикло[3.3.1.1
]декан-4-ол), комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
3
Суспензию продукта примера 9B (25,0 г, 81,8 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) обрабатывали при помощи 5 M раствора гидроксида натрия (50 мл). Через 1 час смесь нагревали до 50°C в течение 3 часов. Большую часть растворителя удаляли при помощи роторного испарителя и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (колонка с силикагелем Analogix 220 г 65×120 мм, 5-95% градиент этилацетата в гексане) с получением продукта: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 0,87-2,09 (ушир.м, 3H; BH), 1,59 (д, J=12 5 Гц, 2H), 1,78-1,98 (м, 2H), 2,22 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,97-3,18 (м, 6H), 3,96 (т, J=3,4 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=183 (М+H).
Пример 10В
(4s)-4-(1-Азатрицикло[3.3.1.1
]декан-4-ол)
3,7
1
+
Раствор продукта примера 10A (1,00 г, 6,00 ммоль) в ацетоне (30 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали при помощи 3н раствора HCl (10 мл). Через 10 минут ледяную баню удаляли и смесь перемешивали в течение 4 часов. Раствор концентрировали досуха на роторном испарителе и подвергали азеотропной перегонке с метанолом (3×). Полученное белое твердое вещество суспендировали в EtOAc (25 мл), охлаждали до 0°C и в течение приблизительно 1 минуты в смесь барботировали безводный аммиак. После перемешивания в течение дополнительных 15 минут смесь фильтровали, промывали при помощи EtOAc и концентрировали с получением продукта: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,51-1,84 (м, 5H), 2,26 (д, J=11,9 Гц, 2H), 2,36 (с, 1H), 2,99 (д, J=12,9 Гц, 2H), 3,09 (с, 2H), 3,25 (д, J=1,3,6 Гц, 2H), 4,00 (с, 1H). МС (ESI) m/z=154 (М+H).
Пример 10С
(4s)-4-(5-Бромпиридин-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
3
+
Получали из гидрохлоридной соли продукта примера 10B (220 мг, 1,16 ммоль) и 2,5-дибромпиридина (550 мг, 2,30 ммоль; Aldrich) с использованием трет-бутоксида калия в ТГФ (2,4 мл, 2,4 ммоль; 1,0 M; Aldrich), в соответствии со способом B: MC (DCI/NH) m/z=309/311 (M+H).
Пример 10D
4s)-4-(5-Фенилпиридин-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
(
1
+
3
20
22
2
7
8
3
2
Свободное основание указанного в заголовке соединения получали из продукта примера 10C (45 мг, 0,14 ммоль) и фенилбороновой кислоты (25 мг, 0,20 ммоль), в соответствии со способом F, и преобразовывали в пара-толуолсульфонат с использованием процедуры, описанной в способе H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,94 (д, J=13,2 Гц, 2H), 2,20 (с, 1H), 2,36 (с, 5H), 2,41 (с, 1H), 2,57 (с, 2H), 3,58 (с, 2H), 3,70 (с, 4H), 5,47 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,30-7,41 (м, 1H), 7,42-7,51 (м, 2H), 7,56-7,63 (м, 2H), 7,67-7,75 (м, 2H), 8,07 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 8,40 (д, J=2,4 Гц, 1Н). МС (DCI/NH) m/z=307 (М+H); Аналитически рассчитано для CHNO·1,3CHOS·0,5HO: C, 64,81; H, 6,24; N, 5,19. Найдено: С, 64,77; H, 6,30; N, 5,15.
Пример 11
(4r)-4-(5-Фенилпиридин-2-илокси)азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 11A
(4r)-4-(5-Фенилпиридин-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
Получали из продукта примера 9F (496 мг, 1,60 ммоль) и фенилбороновой кислоты (480 мг, 3,1 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом E: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,75 (с, 1H), 2,00-2,25 (м, 6H), 2,98 (д, J=12,9 Гц, 2H), 3,15 (с, 2H), 3,51 (д, J=12,9 Гц, 2H), 5,33 (с, 1H), 6,90-6,96 (м, 1H), 7,30-7,38 (м, 1H), 7,40-7,48 (м, 2H), 7,54-7,61 (м, 2H), 7,94 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 8,35 (д, J=2,4 Гц, 1H). МС (ESI) m/z=307 (М+H).
Пример 11B
(4r)-4-(5-Фенилпиридин-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
3
20
22
2
7
8
3
Получали из продукта примера 11 A (277 мг, 0,904 ммоль) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 2,07-2,19 (м, 2H), 2,20-2,31 (м, 3H), 2,36 (с, 5H), 2,56 (с, 2H), 3,49 (д, J=12,5 Гц, 2H), 3,57 (с, 2H), 3,85 (д, J=12,2 Гц, 2H), 5,38 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,1 Гц, 3H), 7,34-7,42 (м, 1H), 7,43-7,52 (м, 2H), 7,58-7,64 (м, 2H), 7,66-7,74 (м, 3H), 8,14 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 8,45 (д, J=2,4 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=307 (М+H); Аналитически рассчитано для CHNO·CHOS: C, 67,76; H, 6,32; N, 5,85. Найдено: C, 67,70; H, 6,39; N, 5,74.
Пример 12
(4s)-4-[5-(1H-Индол-5-ил)пиридин-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
3
+
Получали из продукта примера 10C (45 мг, 0,14 ммоль) и 5-индолилбороновой кислоты (33 мг, 0,204 ммоль; Maybridge) в соответствии со способом G: MC (DCI/NH) m/z=346 (M+H).
Пример 13
(4r)-4-[5-(1Н-Индол-5-ил)пиридин-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
3
3
22
22
3
2
Получали из продукта примера 9F (45 мг, 0,14 ммоль) и 5-индолилбороновой кислоты (33 мг, 0,204 ммоль; Maybridge) в соответствии со способом Е: Н ЯМР (300 МГц, CHCl) δ м.д. 1,76-1,86 (м, 2H), 2,26 (с, 2H), 2,39 (д, J=11,5 Гц, 2H), 3,26-3,44 (м, 5H), 5,37 (т, J=3,2 Гц, 1H), 6,61 (т, J=2,5 Гц, 1H), 6,85 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,25-7,30 (м, 1H), 7,31-7,41 (м, 1H), 7,48 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,86 (дд, J=8,5, 2,7 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=346 (М+H); Аналитически рассчитано для CHNO·1,6HO: C, 70,79; H, 6,80; N, 11,26; Найдено: C, 70,78; H, 6,44; N, 10,91.
Пример 14
(4r)-4-[5-(Бензотиен-5-ил)пиридин-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 14A
(4r)-4-[5-(Бензотиен-5-ил)пиридин-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
3
+
Получали из продукта примера 9F (45 мг, 0,14 ммоль) и 2-бензо[b]тиофен-5-ил-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана (53 мг, 0,204 ммоль; Maybridge) в соответствии со способом E: MC (DCI/NH) m/z=363 (M+H).
Пример 14B
(4r)-4-[5-(1-Бензотиен-5-ил)пиридин-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
3
22
22
2
7
8
3
Получали из продукта примера 14A (50 мг, 0,14 ммоль) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,94 (д, J=12,9 Гц, 2H), 2,20 (с, 1H), 2,34-2,46 (м, 5H), 2,58 (с, 2H), 3,58 (с, 2H), 3,69 (с, 4H), 5,48 (т, J=3,1 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=8,5, 0,7 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,44 (дд, J=5,6, 0,8 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,5, 1,4 Гц, 1H), 7,62 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,98 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,03-8,10 (м, 2H), 8,44 (дд, J=2,5, 0,8 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=363 (М+H); Аналитически рассчитано для CHNOS·CHOS: C, 65,14; H, 5,66; N, 5,24. Найдено: C, 64,78; H, 5,26; N, 5,18.
Пример 15
(4s)-4-(6-Хлорпиридин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 15A
(4s)-4-(6-Хлорпиридин-3-илокси)азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Смесь продукта примера 10A (1,00 г, 5,99 ммоль), 2-хлор-5-йодпиридина (1,44 г, 6,01 ммоль; Aldrich), йодида меди(I) (110 мг, 0,60 ммоль; Aldrich), орто-фенантролина (220 мг, 1,2 ммоль; Aldrich) и карбоната цезия (3,9 г, 12 ммоль; Aldrich) в толуоле (6 мл) нагревали до 110°C при тщательном перемешивании в течение 3 дней. Черную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и фильтровали через диатомовую землю. Неочищенное вещество очищали при помощи флэш-хроматографии (колонка с силикагелем Analogix 34 г, 5-60% градиент этилацетата в гексане) с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,65-1,75 (м, 2H), 1,96 (с, 1H), 2,16-2,27 (м, 4H), 3,14 (с, 2H), 3,16-3,27 (м, 4H), 4,76 (т, J=3,1 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=8,8, 0,7 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,8, 3,1 Гц, 1H), 8,12 (дд, J=3,1, 0,7 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=279/281 (М+H).
Пример 15B
(4s)-4-(6-Хлорпиридин-3-илокси)азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 15A (210 мг, 0,60 ммоль) в соответствии со способом C: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,67 (с, 1H), 1,83 (д, J=12,9 Гц, 2H), 2,04 (с, 2H), 2,31 (д, J=12,2 Гц, 2H), 3,08-3,18 (м, 4H), 3,22-3,27 (м, 2H), 4,75 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=8,8, 0,7 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,8, 3,1 Гц, 1H), 8,10 (д, J=3,1 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=265/267 (М+H).
Пример 15C
(4s)-4-(6-Хлорпиридин-3-илокси)-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
3
14
17
2
7
8
3
2
Получали из продукта примера 15B (40 мг, 0,15 ммоль) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,90 (д, J=13,2 Гц, 2H), 2,18 (с, 1H), 2,30-2,41 (м, 5H), 2,46 (с, 2H), 3,56 (с, 2H), 3,57-3,74 (м, 4H), 4,88 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,20-7,25 (м, 2H), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=8,8, 3,1 Гц, 1H), 7,70 (дт, J=8,1, 1,9 Гц, 2H), 8,17 (дд, J=3,1, 0,7 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=265/267 (М+H). Аналитически рассчитано для CHClNO·CHOS·0,05HO: C, 57,61; H, 5,78; N, 6,40; Найдено: C, 57,23; H, 5,71; N, 6,34.
Пример 16
(4s)-4-(6-Нитропиридин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан,
гидрохлорид
3,7
Пример 16A
(4s)-4-(6-Нитропиридин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 10A (419 г, 2,51 ммоль) и 5-фтор-2-нитропиридина (420 мг, 2,9 ммоль; см. заявку на патент США 20040209886) в соответствии со способом A: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,68-1,78 (м, 2H), 2,07 (с, 1H), 2,20-2,35 (м, 4H), 3,19-3,34 (м, 6H), 4,74 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=9,0, 2,9 Гц, 1H), 8,26-8,31 (м, 2H). МС (DCI/NH) m/z=290 (М+H).
Пример 16B
(4s)-4-(6-Нитропиридин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
Получали из продукта примера 16A (599 мг, 207 ммоль) в соответствии со способом C. Продукт осаждался из реакционной смеси, таким образом, его собирали при помощи фильтрации и сушили с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,95 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,21 (с, 1H), 2,38 (д, J=13,6 Гц, 2H), 2,53 (с, 2H), 3,59 (с, 2H), 3,61-3,79 (м, 4H), 5,11 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=9,2, 2,7 Гц, 1H), 8,31-8,38 (м, 2H). МС (+ESI) m/z=276 (М+H).
Пример 17
(4s)-4-(6-Аминопиридин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, дигидрохлорид
3,7
Пример 17A
(4s)-4-(6-Аминопиридин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
2
1
+
Раствор продукта примера 16B (380 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ-MeOH (10 мл, 1:1) обрабатывали при помощи никеля Ренея (401 мг, 6,83 ммоль) в атмосфере водорода (60 ф/кв.дюйм = 4,219 кг/см) и смесь нагревали до 50°C в течение 1 часа. После удаления катализатора при помощи фильтрации, продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ [Колонка Waters XTerra RP18, 5 мкм, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/минута, 5-95% градиент ацетонитрила в буфере (0,1 M водный раствор бикарбоната аммония, доводили до pH 10 при помощи гидроксида аммония), с УФ детекцией при 254 нм]. Фракции, содержащие желаемое соединение, объединяли, концентрировали в условиях вакуума, разбавляли метанолом и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,66 (с, 1H), 1,80 (д, J=12,5 Гц, 2H), 1,99 (с, 2H), 2,28-2,39 (м, 2H), 3,01-3,12 (м, 4H), 3,24 (ддд, J=14,1, 2,4, 2,2 Гц, 2H), 4,45 (т, J=3,2 Гц, 1H), 6,57 (дд, J=9,2, 0,7 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=9,0, 2,9 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=3,1, 0,7 Гц, 1H). МС (+ESI) m/z=246 (М+H).
Пример 17B
(4s)-(6-Аминопиридин-3-илокси)азатрицикло[3.3.1.1
]декан, дигидрохлорид
3,7
1
+
14
19
3
2
Получали из продукта примера 17A (81 мг, 0,33 ммоль) и HCl-диоксана (160 мкл, 0,66 ммоль; Aldrich, 4,0 M) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,92 (д, J=12,2 Гц, 2H), 2,19 (с, 1H), 2,34 (д, J=13,2 Гц, 2H), 2,46 (с, 2H), 3,56 (с, 2H), 3,58-3,74 (м, 4H), 4,77 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=9,5, 0,7 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=3,1, 0,7 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=9,5, 2,7 Гц, 1H). МС (+ESI) m/z=246 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·2HCl·0,5HO: C, 51,38; H, 6,78; N, 12,84. Найдено: C, 51,06; H, 6,47; N, 12,68.
Пример 18
(4r)-4-(6-Нитропиридин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 18A
(4r)-4-(6-Нитропиридин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 9D (500 г, 2,99 ммоль) и 5-фтор-2-нитропиридина (500 мг, 3,5 ммоль; см. заявку на патент США 20040209886) в соответствии со способом A: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,84-1,95 (м, 2H), 2,01-2,13 (м, 3H), 2,30 (с, 2H), 3,00 (д, J=12,5 Гц, 2H), 3,15 (с, 2H), 3,48 (д, J=13,6 Гц, 2H), 4,60 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,8, 3,1 Гц, 1H), 8,24-8,30 (м, 2H). МС (DCI/NH) m/z=290 (М+H).
Пример 18B
(4r)-4-(6-Нитропиридин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
Получали из продукта примера 18A (599 мг, 2,07 ммоль) в соответствии со способом C: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,76 (с, 1H), 2,00-2,13 (м, 4H), 2,16-2,28 (м, 2H), 2,99 (д, J=12,9 Гц, 2H), 3,15 (с, 2H), 3,48 (д, J=12,9 Гц, 2H), 4,96 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=9,0, 2,9 Гц, 1H), 8,25-8,36 (м, 2H). МС (+ESI) m/z=276 (М+H).
Пример 18C
(4r)-4-(6-Нитропиридин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
14
17
3
3
7
8
3
2
Получали из продукта примера 18B (25 мг, 0091 ммоль) и моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты (17 мг, 0,091 ммоль; Aldiich) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 2,07-2,30 (м, 5H), 2,36 (с, 3H), 2,51 (с, 2H), 3,47 (д, J=1,9 Гц, 2H), 3,56 (с, 2H), 3,83 (д, J=12,5 Гц, 2H), 5,01 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,79 (дд, J=9,0, 2,9 Гц, 1H), 8,31-8,37 (м, 2H). МС (+ESI) m/z=276 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·CHOS·0,9HO: C, 54,39; H, 5,83; N, 9,06; Найдено: C, 54,32; H, 5,87; N, 8,97.
Пример 19
(4r)-4-(6-Аминопиридин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, дигидрохлорид
3,7
Пример 19A
4r)-4-(6-Аминопиридин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
(
2
1
+
Раствор продукта примера 18B (322 мг, 1,17 ммоль) в смеси ТГФ-MeOH (10 мл, 1:1) обрабатывали при помощи никеля Ренея (400 мг, 6,82 ммоль) в атмосфере водорода (60 ф/кв.дюйм=4,219 кг/см) и смесь нагревали до 50°C в течение 1 часа. После удаления катализатора при помощи фильтрации продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP18, 5 мкм, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/минута, 5-95% градиент ацетонитрила в буфере (0,1 М раствор бикарбоната аммония, доводили до pH 10 при помощи гидроксида аммония), с УФ детекцией при 254 нм]. Фракции, содержащие желаемое соединение, объединяли, концентрировали в условиях вакуума, разбавляли метанолом и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,71 (с, 1H), 1,89-2,01 (м, 4H), 2,10-2,20 (м, 2H), 2,93 (дд, J=12,5, 1,0 Гц, 2H), 3,11 (с, 2H), 3,49 (д, J=12,9 Гц, 2H), 4,45 (т, J=3,4 Гц, 1H), 6,57 (дд, J=8,8, 0,7 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=9,0, 2,9 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=3,1, 0,7 Гц, 1H). МС (+ESI) m/z=246 (М+H).
Пример 19B
(4r)-4-(6-аминопиридин-3-илокси)азатрицикло[3.3.1.1
]декан, дигидрохлорид
3,7
1
+
14
19
3
2
Получали из продукта примера 19A (50 мг, 0,20 ммоль) и HCl-диоксана (100 мкл, 0,41 ммоль; Aldrich, 4,0 M) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 2,00-2,12 (м, 2H), 2,16-2,29 (м, 3H), 2,46 (с, 2H), 3,45 (д, J=12,2 Гц, 2H), 3,55 (с, 2H), 3,81 (д, J=12,2 Гц, 2H), 4,64 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=9,5, 0,7 Гц, 1H), 7,72 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=9,7, 2,9 Гц, 1H). МС (+ESI) m/z=246 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·1,1HO: C, 49,74; H, 6,92; N, 12,43. Найдено: C, 49,57; H, 6,75; N, 12,37.
Пример 20
(4s)-4-(5-Бромтиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 20A
(4s)-4-(5-Бромтиазол-2-илокси)-1-азатрицикло
3,7
[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном
1
+
3
Получали из продукта примера 10A (1,67 г, 10,0 ммоль) и 2,5-дибромтиазола (2,90 г, 11,9 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом A: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,69 (д, J=12,2 Гц, 2H), 2,01 (с, 1H), 2,19 (д, J=12,9 Гц, 2H), 2,39 (с, 2H), 3,13-3,25 (м, 6H), 5,19 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H). МС (DCI/NH) m/z=329/331 (М+H).
Пример 20B
(4s)-4-(5-Бромтиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
Получали из продукта примера 20A (3,1 г, 94 ммоль) в соответствии со способом C: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,68 (с, 1H), 1,87 (д, J=11,5 Гц, 2H), 2,10-2,31 (м, 4H), 3,04-3,17 (м, 6H), 5,22 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H).
Пример 20C
(4s)-4-(5-Бромтиазол-1-илокси)-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
12
15
2
7
8
3
2
Получали из продукта примера 20B (80 мг, 0,25 ммоль) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,94 (д, J=13,2 Гц, 2H), 2,18 (с, 2H), 2,28 (д, J=13,2 Гц, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,61 (с, 2H), 3,56 (с, 2H), 3,57-3,74 (м, 4H), 5,37 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,23 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 2H). Аналитически рассчитано для CHBrNOS·CHOS·0,5HO: C, 45,97; H, 4,87; N, 5,64; Найдено: C, 45,64; H, 4,63; N, 5,57.
Пример 21
(4s)-4-(Тиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 21A
(4s)-4-(Тиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
3
Раствор продукта примера 20B (93 мг, 0,30 ммоль) в этаноле (3 мл) обрабатывали при помощи 10% Pd/C (10 мг; Aldrich) под баллоном водорода при тщательном перемешивании в течение 7 часов. Смесь фильтровали для удаления катализатора, промывая метанолом. Соединение очищали при помощи препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP 18 5 мкм, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/минута, 5-95% градиент ацетонитрила в буфере (0,1 М раствор бикарбоната аммония, доводили до pH 10 при помощи гидроксида аммония) в течение 22 минут, с УФ-детекцией при 254 нм]. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,68 (с, 1H), 1,87 (д, J=11,9 Гц, 2H), 2,18 (с, 2H), 2,27 (д, J=12,9 Гц, 2H), 3,04-3,17 (м, 6H), 5,16 (т, J=3,4 Гц, 1H), 6,88 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,12 (д, J=3,7 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=237 (М+H).
Пример 21B
(4s)-4-(Тиазол-2-илокси)азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
3
12
16
2
7
8
3
Получали из продукта примера 21A (30 мг, 0,13 ммоль) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,94 (д, J=13,2 Гц, 2H), 2,18 (с, 1H), 2,31 (д, J=13,6 Гц, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,61 (с, 2H), 3,56 (с, 2H), 3,58-3,74 (м, 4H), 5,33 (т, J=3,4 Гц, 1H), 6,94 (д, J=3,7 Гц, 2H), 7,15 (д, J=4,1 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,5 Гц, 2H). МС (DCI/NH) m/z=237 (М+H); Аналитически рассчитано для CHNOS·CHOS: C, 55,86; H, 5,92; N, 6,86. Найдено: C, 55,48; H, 5,95; N, 6,84.
Пример 22
(4s)-4-(5-Фенилтиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 22A
(4s)-4-(5-Фенилтиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 20B (100 мг, 0,317 ммоль) и фенилбороновой кислоты (80 мг, 0,66 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом E: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,70 (с, 1H), 1,89 (д, J=11,9 Гц, 2H), 2,18-2,35 (м, 4H), 3,09-3,19 (м, 4H), 5,22 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,25-7,32 (м, 1H), 7,34-7,42 (м, 3H), 7,47-7,53 (м, 2H). МС (DCI/NH) m/z=313 (М+H).
Пример 22B
(4s)-4-(5-Фенилтиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
3
18
20
2
7
8
3
Получали из продукта примера 22 A (85 мг, 0,27 ммоль) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,96 (д, J=13,2 Гц, 2H), 2,20 (с, 1H), 2,28-2,39 (м, 5H), 2,66 (с, 2H), 3,58 (с, 2H), 3,60-3,76 (м, 4H), 5,38 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,27-7,34 (м, 1H), 7,35-7,42 (м, 2H), 7,44 (с, 1H), 7,48-7,54 (м, 2H). МС (DCI/NH) m/z=313 (М+H); Аналитически рассчитано для CHNOS·CHOS: C, 61,96; H, 5,82; N, 5,78. Найдено: C, 61,71; H, 5,74; N, 5,71.
Пример 23
(4s)-4-(5-(4-Метоксифенил)-тиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 23A
(4s)-4-[5-(4-Метоксифенил)-тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 20B (100 мг, 0,317 ммоль) и 4-метоксифенилбороновой кислоты (100 мг, 0,66 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом E: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,69 (с, 1H), 1,89 (д, J=11,9 Гц, 2H), 2,21 (с, 2H), 2,29 (д, J=12,9 Гц, 2H), 3,08-3,17 (м, 4H), 3,26-3,29 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 5,18 (т, J=3,4 Гц, 1H), 6,91-6,97 (м, 2H), 7,26 (с, 1H), 7,42 (ддд, J=9,3, 2,7, 2,5 Гц, 2H). МС (DCI/NH) m/z=343 {М+H).
Пример 23B
(4s)-4-[5-(4-Метоксифенил)-тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
19
22
2
2
7
8
3
Получали из продукта примера 23A (87 мг, 0,25 ммоль) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,95 (д, J=12,9 Гц, 2H), 2,19 (с, 1H), 2,32 (д, J=13,6 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,64 (с, 2H), 3,57 (с, 2H), 3,59-3,76 (м, 4H), 3,81 (с, 3H), 5,34 (т, J=3,4 Гц, 1H), 6,90-6,99 (м, 2H), 7,23 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,29 (с, 1H), 7,39-7,47 (м, 2H), 7,71 (д, J=8,1 Гц, 2H). МС (ESI) m/z=343 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·CHOS: C, 60,68; H, 5,88; N, 5,44. Найдено: C, 60,57; H, 5,87; N, 5,37.
Пример 24
(4s)-4-[5-(3-Хлорфенил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 24A
(4s)-4-[5-(3-Хлорфенил)тиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
Получали из продукта примера 20B (100 мг, 0,317 ммоль) и 3-хлорфенилбороновой кислоты (100 мг, 0,66 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом E: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,69 (с, 1H), 1,89 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,18-2,35 (м, 4H), 3,08-3,18 (м, 4H), 3,26-3,29 (м, 2H), 5,24 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,29 (дт, J=8,1, 16 Гц, 1H), 7,36 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,43 (ддд, J=7,6, 1,5, 1,4 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,54 (т, J=1,7 Гц, 1H). МС (ESI) m/z=347/349 (М+H).
Пример 24B
(4s)-4-[5-(3-Хлорфенил)тиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
18
19
2
7
8
3
2
Получали из продукта примера 24A (96 мг, 0,28 ммоль) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,96 (д, J=13,2 Гц, 2H), 2,20 (с, 1H), 2,27-2,39 (м, 5H), 2,66 (с, 2H), 3,58 (с, 2H), 3,61-3,76 (м, 4H), 5,40 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,31 (дт, J=7,8, 1,7 Гц, 1H), 7,37 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,44 (дт, J=7,5, 1,7 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,55 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,67-7,75 (м, 2H). МС (ESI) m/z=347/349 (М+H). Аналитически рассчитано для CHClNOS·CHOS·0,2HO: C, 57,45; H, 5,28; N, 5,36. Найдено: C, 57,13; H, 5,31; N, 5,10.
Пример 25
(4s)-4-[5-(3-Хлор-4-метоксифенил)тиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 25A
(4s)-4-[5-(3-Хлор-4-метоксифенил)тиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
Получали из продукта примера 20B (100 мг, 0,317 ммоль) и 3-хлор-4-метоксифенилбороновой кислоты (120 мг, 0,63 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом E: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,70 (с, 1H), 1,89 (д, J=11,9 Гц, 2H), 2,17-2,35 (м, 4H), 3,09-3,18 (м, 4H), 3,26-3,30 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 5,21 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,40 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,4 Гц, 1H). МС (ESI) m/z=377/379 (М+H).
Пример 25B
(4s)-4-[5-(3-Хлор-4-метоксифенил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
19
21
2
2
7
8
3
2
Получали из продукта примера 25A (105 мг, 0,278 ммоль) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,96 (д, J=13,2 Гц, 2H), 2,20 (с, 1H), 2,32 (д, J=12,9 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,65 (с, 2H), 3,58 (с, 2H), 3,60-3,76 (м, 4H), 3,91 (с, 3H), 5,37 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8 1 Гц, 2H), 7,35 (с, 1H), 7,41 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,1 Гц, 2H). МС (ESI) m/z=377/379 (М+H). Аналитически рассчитано для CHClNOS·CHOS·0,2HO: C, 56,50; H, 5,36; N, 5,07. Найдено: C, 56,15; H, 5,40; N, 5,02.
Пример 26
(4s)-4-[5-(4-Фторфенил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
3
l8
19
2
7
8
3
Свободное основание получали из продукта примера 20B (75 мг, 0,24 ммоль) и 4-фторфенил-бороновой кислоты (73 мг, 0,46 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом E и затем преобразовывали в соль с использованием процедуры, описанной в способе H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,91-2,01 (м, 2H), 2,19 (с, 1H), 2,32 (д, J=13,5 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,64 (с, 2H), 3,52-3,77 (м, 6H) 5,38 (с, 1H), 7,14 (д, J=24,1 Гц, 2H), 7,37-7,40 (м, 1H), 7,48-7,58 (м, 2H), 7,70 (д, 8,1 Гц, 2H). МС (DCI/NH) m/z=331. Аналитически рассчитано для CHFNOS·CHOS: C, 59,74; H, 5,41; N, 5,57. Найдено: C, 53,36; H, 5,13; N, 5,50.
Пример 27
(4s)-4-[5-(3,5-Дифторфенил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
3
18
18
2
2
7
8
3
Свободное основание получали из продукта примера 20B (75 мг, 024 ммоль) и подвергали сочетанию с 3,5-дифторфенил-бороновой кислотой (75 мг, 0,46 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом E, а затем преобразовывали в соль с использованием процедуры, описанной в способе H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,96 (д, J=15,2 Гц, 2H), 2,18 (с, 1H), 2,32 (д, J=14,9 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,63 (с, 2H), 3,49-3,76 (м, 6H), 5,41 (с, 1H), 6,79-6,97 (м, 1H), 7,15-7,19 (м, 2H), 7,21-7,24 (м, 2H), 7,58 (с, 1H), 7,71 (м, 2H). МС (DCI/NH) m/z=349. Аналитически рассчитано для CHFNOS·CHSO: C, 57,68; H, 5,03; N, 5,38. Найдено: C, 55,49; H, 5,17; N, 5,14.
Пример 28
(4s)-4-[5-(1H-индол-5-ил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 28A
(4s)-4-[5-(1H-Индол-5-ил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
3
Получали из продукта примера 20B (110 мг, 0,349 ммоль) и 5-индолилбороновой кислоты (140 мг, 0,72 ммоль; Frontier) в соответствии со способом E: MC (DCI/NH) m/z=352.
Пример 28B
(4s)-4-[5-(1H-индол-5-ил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
3
20
21
3
7
8
3
2
Получали из продукта примера 28A (72 мг, 0,20 ммоль) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,96 (д, J=13,6 Гц, 2H), 2,20 (с, 1H), 2,29-2,38 (м, 5H), 2,65 (с, 2H), 3,59-3,75 (м, 6H), 5,34 (т, J=3,2 Гц, 1H), 6,46 (д, J=3,4 Гц, 1H), 7,19-7,32 (м, 5H), 7,40 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,65-7,74 (м, 3H). МС (DCI/NH) m/z=352 (М+H); Аналитически рассчитано для CHNOS·CHOS·0,25HO: C, 61,40; H, 5,63; N, 7,96. Найдено: C, 61,36; H, 5,64; N, 7,86.
Пример 29
(4s)-4-[5-(1H-Индол-5-ил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан-1-оксид
3,7
1
+
3
Раствор продукта примера 28A (105 мг, 0,30 ммоль) в метаноле (4 мл) обрабатывали при помощи 3-хлорпербензойной кислоты (mCPBA; 70-75%; 71,0 мг, 0,30 ммоль; Aldrich) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Полученное вещество очищали при помощи препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP18, 5 мкм, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/минута, 5-95% градиент ацетонитрила в буфере (0,1 М раствор бикарбоната аммония, доводили до pH 10 при помощи гидроксида аммония] с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,70-2,02 (м, 2H), 2,10-2,29 (м, 1H), 2,29-2,47 (м, 1H), 2,58-2,78 (м, 2H), 3,57-3,67 (м, 5H), 5,32 (т, J=3,3 Гц, 1H), 6,46 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,26 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,27-7,31 (м, 2H), 7,36-7,42 (м, 1H), 7,66 (д, J=1,3 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=368 (М+H).
Пример 30
(4s)-5-4-[2-(1-Азатрицикло[3.3.1.1
]декан-4-илокси)тиазол-5-ил]-индолин-2-он
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 20B (200 мг, 0,63 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-она (260 мг, 1,0 ммоль; см. заявку на патент США 20050245531) в соответствии со способом E: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,52-1,79 (м, 1H), 1,80-2,00 (м, 2H), 2,07-2,43 (м, 4H), 3,00-3,20 (м, 5H), 3,35 (с, 2H), 5,20 (т, J=3,2 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,35 (дд, J=8,1, 2,0 Гц, 1H), 7,43 (д, J=1,7 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=368 (M+H).
Пример 31
(4s)-5-4-[2-(1-Азатрицикло[3.3.1.1
]декан-1-оксид-илокси)тиазол-5-ил]индолин-2-он
3,7
1
+
3
Раствор продукта примера 30 (100 мг, 0,27 ммоль) в метаноле (4 мл) обрабатывали при помощи 3-хлорпербензойной кислоты (mCPBA; 70-75%; 71,0 мг, 0,30 ммоль; Aldiich) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Полученное вещество очищали при помощи препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP18, 5 мкм, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/минута, 5-95% градиент ацетонитрила в буфере (0,1 М раствор бикарбоната аммония, доводили до pH 10 при помощи гидроксида аммония] с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,71-1,94 (м, 2H), 2,07-2,26 (м, 2H), 2,29-2,45 (м, 1H), 2,58-2,80 (м, 2H), 3,44-3,75 (м, 8H), 5,34 (т, J=3,2 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,35 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 1H), 7,43 (д, J=1,3 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=384 (М+H).
Пример 32
(4s)-4-[5-(2-трифторметил-1H-индол-5-ил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
3
21
20
3
3
7
8
3
Свободное основание указанного в заголовке соединения получали из продукта примера 20B (100 мг, 0,30 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)-1Н-индола (197 мг, 0,64 ммоль; патентная заявка США 2005043347) в соответствии со способом E и затем преобразовывали в соль, в соответствии с процедурой, описанной в способе H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,96 (д, J=12,2 Гц, 2H), 2,13 (с, 1H), 2,32 (с, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,60 (с, 2H), 3,48-3,71 (м, 6H), 5,35 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 7,22 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,34-7,39 (м, 1H), 7,48 (с, 2H), 7,71 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,78 (с, 1H). МС (DCI/NH) m/z=420 (М+H). Аналитически рассчитано для CHFNOS·CHOS: C, 56,84; H, 4,77; N, 7,10; Найдено: C, 55,39; H, 4,57; N, 7,02.
Пример 33
(4s)-4-[5-(1H-индол-4-ил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
3
20
21
3
7
8
3
2
Свободное основание указанного в заголовке соединения получали из продукта примера 20B (110 мг, 0,349 ммоль) и индол-4-бороновой кислоты (120 мг, 0,72 ммоль; Frontier) в соответствии со способом E и затем преобразовывали в соль в соответствии с процедурой, описанной в способе H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,97 (д, J=12,2 Гц, 2H), 2,21 (с, 1H), 2,28-2,44 (м, 5H), 2,68 (с, 2H), 3,58 (с, 2H), 3,62-3,77 (м, 4H), 5,39 (с, 1H), 6,71 (дд, J=3,4, 1,0 Гц, 1H), 7,09-7,19 (м, 2H), 7,23 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,34 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,37-7,43 (м, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,71 (д, J=8,1 Гц, 2H). МС (DCI/NH) m/z=352 (М+H); Аналитически рассчитано для CHNOS·CHOS·0,2HO: C, 61,50; H, 5,62; N, 7,97. Найдено: C, 61,48; H, 5,59; N, 7,91.
Пример 34
(4s)-4-[5-(1H-индол-6-ил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
3
20
21
3
7
8
3
2
Свободное основание указанного в заголовке соединения получали из продукта примера 20B (110 мг, 0,349 ммоль) и индол-6-бороновой кислоты (120 мг, 0,72 ммоль; Frontier) в соответствии со способом E и затем преобразовывали в соль в соответствии с процедурой, описанной в способе H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,96 (д, J=14,2 Гц, 2H), 2,21 (с, 1H), 2,28-2,46 (м, 5H), 2,66 (с, 2H), 3,58 (с, 2H), 3,61-3,77 (м, 4H), 5,35 (т, J=3,2 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=3,1, 1,0 Гц, 1H), 7,12-7,25 (м, 3H), 7,27 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,45-7,51 (м, 1H), 7,55 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,1 Гц, 2H). МС (DCI/NH) m/z=352 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·CHOS·0,2HO: C, 61,50; H, 5,62; N, 7,97; Найдено: C, 61,48; H, 5,59; N, 7,91.
Пример 35
(4s)-4-[5-(1H-индол-3-ил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 35A
(4s)-4-[5-(1-бензолсульфонил-1H-индол-3-ил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
3
+
Получали из продукта примера 20B (110 мг, 0,349 ммоль) и 1-фенилсульфонил-1Н-индол-3-илбороновой кислоты (220 мг, 0,72 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом E: MC (DCI/NH) m/z=492 (M+H).
Пример 35B
(4s)-4-[5-(1H-индол-3-ил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
2
4
3
20
21
3
7
8
3
1
+
Раствор продукта примера 35A (150 мг, 0,31 ммоль) и карбоната калия (100 мг, 0,76 ммоль) в метаноле (3 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 90 минут. После охлаждения растворитель удаляли, остаток растворяли в воде и смесь экстрагировали этилацетатом (3×). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением свободного основания указанного в заголовке соединения. Это вещество преобразовывали в соль в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,96 (д, J=12,9 Гц, 2H), 2,21 (с, 1H), 2,30-2,40 (м, 5H), 2,66 (с, 2H), 3,58 (с, 2H), 3,62-3,79 (м, 4H), 5,35 (т, J=3,6 Гц, 1H), 7,08-7,25 (м, 4H), 7,29 (с, 1H), 7,39-7,44 (м, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,67-7,77 (м, 3H). МС (DCI/NH) m/z=352 (М+H); Аналитически рассчитано для CHNOS·CHOS: C, 61,93; H, 5,58; N, 8,02; Найдено: C, 61,56; H, 5,20; N, 7,77.
Пример 36
(4s)-4-[5-(пиридин-4-ил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, бис(пара-толуолсульфонат)
3,7
Пример 36A
(4s)-4-[5-(Пиридин-4-ил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 20B (100 мг, 0,317 ммоль) и 4-пиридилбороновой кислоты (100 мг, 0,814 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом E: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,70 (с, 1H), 1,90 (д, J=11,9 Гц, 2H), 2,19-2,34 (м, 4H), 3,09-3,19 (м, 4H), 5,31 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,53-7,58 (м, 2H), 7,78 (с, 1H), 8,46-8,52 (м, 2H). МС (DCI/NH) m/z=314 (М+H).
Пример 36B
(4s)-4-[5-(Пиридин-4-ил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, бис(пара-толуолсульфонат)
3,7
1
+
17
19
3
7
8
3
2
Получали из продукта примера 36A (77 мг, 0,24 ммоль) и моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты (93 мг, 049 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,98 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,22 (с, 1H), 2,26-2,39 (м, 8H), 2,69 (с, 2H), 3,59 (с, 2H), 3,63-3,78 (м, 4H), 5,57 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,5 Гц, 4H), 7,67-7,74 (м, 4H), 8,12-8,17 (м, 2H), 8,25 (с, 1H), 8,67-8,73 (м, 2H). МС (ESI) m/z=314 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·2CHOS·2HO: C, 56,29; H, 5,39; N, 6,35; Найдено: C, 56,03; H, 5,29; N, 6,12.
Пример 37
(4s)-4-[5-(фуран-2-ил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, бис(пара-толуолсульфонат)
3,7
1
+
3
16
17
2
2
7
8
3
Свободное основание указанного в заголовке соединения получали из продукта примера 20B (101 мг, 0,32 ммоль) и 2-фурилбороновой кислоты (53 мг, 0,48 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом E и затем преобразовывали в соль в соответствии с процедурой, описанной в способе H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,96 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,19 (с, 1H), 2,33 (д, J=13,6 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,64 (с, 2H), 3,52-3,77 (м, 6H), 5,36 (с, 1H), 6,52 (д, J=21,0 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,33 (с, 1H), 7,51 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 2H). МС (DCI/NH) m/z=304 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·CHOS: C, 58,21; H, 5,52; N, 5,90; Найдено: C, 55,59; H, 5,18; N, 5,55.
Пример 38
(4s)-4-[5-(фуран-3-ил)тиазол-2-илокси]азатрицикло[3.3.1.1
]декан, бис(пара-толуолсульфонат)
3,7
1
+
3
16
17
2
2
7
8
3
Свободное основание указанного в заголовке соединения получали из продукта примера 20B (101 мг, 0,32 ммоль) и 3-фурилбороновой кислоты (106 мг, 0,99 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом E и затем преобразовывали в соль в соответствии с процедурой, описанной в способе H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,96 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,19 (с, 1H), 2,33 (д, J=13,6 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,64 (с, 2H), 3,52-3,77 (м, 6H), 5,36 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,23 (д, J=8,1 Гц, 3H), 7,67-7,74 (м, 4H). МС (DCI/NH) m/z=304 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·CHOS: C, 58,21; H, 5,52; N, 5,90; Найдено: C, 55,77; H, 4,99; N, 5,57.
Пример 39
(4s)-4-[5-(тиен-3-ил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, бис(пара-толуолсульфонат)
3,7
1
+
3
16
17
2
2
7
8
3
Свободное основание указанного в заголовке соединения получали из продукта примера 20B (110 мг, 0,35 ммоль) и 3-тиофенбороновой кислоты (77 мг, 0,60 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом E и затем преобразовывали в соль в соответствии с процедурой, описанной в способе H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,96 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,19 (с, 1H), 2,32 (д, J=13,9 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,64 (с, 2H), 3,51-3,78 (м, 6H), 5,36 (с, 1H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,30 (дд, J=5,1, 1,4 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,42-7,52 (м, 2H), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 2H). МС (DCI/NH) m/z=320 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·CHSO: C, 53,74; H, 5,13; N, 8,55; Найдено: C, 53,51; H, 5,37; N, 10,89.
Пример 40
(4s)-4-[5-(Пиразол-4-ил)тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, бис(пара-толуолсульфонат)
3,7
1
3
Получали из продукта примера 20B (111 мг, 0,315 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тритил-1H-пиразола (272 мг, 0,624 ммоль; JP 2005232071) в соответствии со способом E, с последующим удалением защитной группы, используя процедуру или способ L, и образованием соли в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,96 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,19 (с, 1H), 2,32 (д, J=13,9 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,64 (с, 2H), 3,51-3,78 (м, 6H), 5,36 (с, 1H), 7,13-7,31 (м, 3H), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,80 (с, 2H). МС (DCI/NH) m/z=304 (М+H).
Пример 41
(4s)-4-(5-Бром-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 41A
(4s)-4-(5-Бром-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
Получали из продукта примера 10A (1,3 г, 8,0 ммоль) и 2,5-дибром-1,3,4-тиадиазола (2,1 г, 8,8 ммоль; полученного как описано в Yasuda, T.; Imase, T; Sasaki, S; Yamamoto, T. Macromolecules 2005, 38, 1500) в соответствии со способом A: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,72 (д, J=1,9 Гц, 2H), 2,03 (с, 1H), 2,17 (д, J=12,9 Гц, 2H), 2,48 (с, 2H), 3,15-3,26 (м, 6H), 5,34 (т, J=3,6 Гц, 1H).
Пример 41B
(4s)-4-(5-Бром-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
Получали из продукта примера 41A (1,35 г, 4,09 ммоль) в соответствии со способом C: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,68 (с, 1H), 1,84-1,95 (м, 2H), 2,24 (с, 4H), 3,07-3,17 (м, 4H), 3,25-3,29 (м, 2H), 5,34 (т, J=3,1 Гц, 1H). МС (ESI) m/z=316/318 (М+H).
Пример 41C
(4s)-4-(5-Бром-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
11
14
3
7
8
3
Получали из продукта примера 41B (80 мг, 0,25 ммоль) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,96 (д, J=14,2 Гц, 2H), 2,19 (с, 1H), 2,30 (д, J=13,9 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,68 (с, 2H), 3,57 (с, 2H), 3,59-3,76 (м, 4H), 5,47 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,66-7,74 (м, 2H). МС (ESI) m/z=316/318 (М+H). Аналитически рассчитано для CHBrNOS·CHOS: C, 44,26; H, 4,54; N, 8,60. Найдено: C, 44,35; H, 4,58; N, 8,61.
Пример 42
(4s)-4-(1,3,4-Тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 42A
4s)-4-(1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
] декан
3,7
(
1
+
3
Раствор продукта примера 41B (100 мг, 0,32 ммоль) в этаноле (3 мл) обрабатывали при помощи 10% Pd/C (10 мг; Aldrich) под баллоном водорода при тщательном перемешивании в течение 3 дней. Поскольку реакция не доходила до завершения, реакционную смесь фильтровали для удаления катализатора, промывали этанолом и повторно подвергали реакционным условиям с использованием свежего Pd/C. Через 6 часов смесь фильтровали и соединение очищали при помощи препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP18, 5 мкм, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/минута, 5-95% градиент ацетонитрила в буфере (0,1 M водный раствор бикарбоната аммония, доводили до pH 10 при помощи гидроксида аммония) в течение 22 минут, с УФ-детекцией при 254 нм]. Фракции, содержащие желаемое вещество, объединяли и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,69 (с, 1H), 1,90 (д, J=13,6 Гц, 2H), 2,20-2,33 (м, 4H), 3,07-3,20 (м, 4H), 5,30 (т, J=2,9 Гц, 1H), 8,88 (с, 1H). МС (DCI/NH) m/z=238 (М+H).
Пример 42B
(4s)-4-(1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
3
11
15
3
7
8
3
2
Получали из продукта примера 42A (38 мг, 0,16 ммоль) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,96 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,20 (с, 1H), 2,31 (д, J=13,2 Гц, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,70 (с, 2H), 3,58 (с, 2H), 3,61-3,77 (м, 4H), 5,46 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,1 Гц, 2H), 8,94 (с, 1H). МС (DCI/NH) m/z=238 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·CHOS·0,3HO: C, 52,10; H, 5,73; N, 10,13. Найдено: С, 51,94; Н, 5,69; N, 9,76.
Пример 43
(4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
Пример 43A
1-Азаадамантан-4-ол, комплекс с N-бораном
1
3
4
Раствор азаадамантан-4-она (29 г, 190 ммоль, см. Becker, D. P.; Flynn, D.L. Synthesis, 1992, 1080) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) охлаждали в ледяной бане и обрабатывали при помощи комплекса боран-ТГФ (1,0 M в ТГФ; 200 мл, 200 ммоль; Aldrich), который добавляли по каплям. После перемешивания в течение 30 минут реакционную смесь разбавляли метанолом (1000 мл) и осторожно обрабатывали при помощи боргидрида натрия (8,8 г, 230 ммоль; Aldrich), поддерживая внутреннюю температуру около 5-7°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов и затем ледяную баню удаляли и перемешивание продолжали в течение 4 часов. Летучие компоненты удаляли на роторном испарителе и остаток растворяли в хлороформе (~500 мл) и промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия. Водный слой экстрагировали хлороформом и органические фазы сушили над сульфатом магния. Полученное вещество очищали при помощи флэш-хроматографии (колонка с силикагелем Analogix 400 г 65×220 мм, 5-95% градиент этилацетата в гексане в течение 50 минут) с получением неразделяемой смеси изомеров 3,7:1,0 [в соответствии с интеграцией сигналов H ЯМР (CDCl) при δ 3,96 (т, основной) и δ 3,82 (т, второстепенный)]. Пятно продукта можно визуально наблюдать на пластине ТСХ (силикагель) с использованием окрашивания KMnO.
Пример 43B
(4s)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]дек-4-иловый эфир 4-хлорбензойной кислоты, комплекс с N-бораном
3,7
и
Пример 43C
(4r)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]дек-4-иловый эфир 4-хлорбензойной кислоты, комплекс с N-бораном
3,7
Раствор комплекса 1-азаадамантан-4-ола с N-бораном (28 г, 170 ммоль; 3,2:1,0 смесь диастереомеров), 4-хлорбензойной кислоты (28,0 г, 179 ммоль; Aldrich) и 4-диметиламинопиридина (4,2 г, 34 ммоль; Aldrich) в дихлорметане (700 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали при помощи N-(3-диметиламинопропил)-N'- этилкарбодиимидгидрохлорида (42,0 г, 219 ммоль; Aldrich). Через 1 час реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Раствор быстро промывали 1M раствором HCl (200 мл), затем насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушили над сульфатом магния. Полученное вещество очищали партиями по ~5 г при помощи флэш-хроматографии (колонка с силикагелем Analogix 400 г 65×220 мм, 5-55% градиент этилацетата в гексане в течение 45 минут).
Пример 43B
f
3
3
16
21
2
1
+
: Основной (4s) изомер: ТСХ R=0,49 (силикагель, 3:1 гексан-EtOAc). Н ЯМР (300 МГц, CHCl) δ м.д. 1,76 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,06 (с, 1H), 2,16-2,33 (м, 4H), 3,12-3,32 (м, 6H), 5,26 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,45 (дт, J=8,7, 2,4, 2,1 Гц, 2H), 8,00 (дт, J=8,7, 2,4, 2,1 Гц, 2H). МС (DCI/NH) m/e=321/323 (М+H). Аналитически рассчитано для CHBClNO: C, 62,88, H, 6,93, N 4,58; Найдено: C, 63,00, H, 6,80, N, 4,50.
Пример 43C
f
3
3
16
21
2
1
+
: второстепенный (4r) изомер: ТСХ R=0,34 (силикагель, 3:1 гексан-EtOAc). Н ЯМР (300 МГц, CHCl) δ м.д. 1,84-2,11 (м, 5H), 2,24 (с, 2H), 3,0,3 (д, J=12,5 Гц, 2H), 3,14 (с, 2H), 3,46 (д, J=13 2 Гц, 2H), 5,16 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,39-7,51 (м, 2H), 7,89-8,05 (м, 2H). МС (DCI/NH) m/e=321/323 (М+H). Аналитически рассчитано для CHBClNO: C, 62,88, H, 6,93, N, 4,58; Найдено: С, 62,83; H, 6,95, N, 4,53.
Пример 43D
(4s)-Азатрицикло[3.3.1.1
]декан-4-ол, комплекс с N-бораном
3,7
3,7
1
+
3
3
Суспензию комплекса (4s)-1-азатрицикло[3.3.1.1]дек-4-илового эфира 4-хлорбензойной кислоты с N-бораном (пример 43B, 25,0 г, 81,8 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) обрабатывали при помощи 5 M раствора гидроксида натрия (50 мл). Через 1 час реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 3 часов. Большую часть растворителя удаляли при помощи роторного испарителя и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (колонка с силикагелем Analogix 220 г 65×120 мм, 5-95% градиент этилацетата в гексане) с получением указанного в заголовке продукта: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 0,87-2,09 (ушир.м, 3H; BH), 1,59 (д, J=12,5 Гц, 2H), 1,78-1,98 (м, 2H), 2,22 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,97-3,18 (м, 6H), 3,96 (т, J=3,4 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=m/e 183 (М+H).
Пример 43E
2-Хлор-5-фенил-[1,3,4]тиадиазол
1
+
3
3
Перемешиваемую суспензию 2-амино-5-фенил-[1,3,4]тиадиазола (645 г, 36,4 ммоль; Aldrich) и меди (230 мг, 3,6 ммоль; Aldrich) в хлористоводородной кислоте (36 мл, 12 M) и ледяной уксусной кислоте (180 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали при помощи раствора нитрита натрия (2,64 г, 38,2 ммоль; Aldrich) в воде (12 мл), который добавляли по каплям в течение 40 минут. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов смесь выливали в ледяную воду. Водный раствор экстрагировали хлороформом (3×) и объединенные экстракты промывали последовательно 5% раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Неочищенное вещество фильтровали через короткую пробку из силикагеля с использованием хлороформа с получением указанного в заголовке продукта: Н ЯМР (300 МГц, CHCl) δ м.д. 7,46-7,55 (м, 3H), 7,85-7,93 (м, 2H). МС (DCI/NH) m/e 197/199 (М+H).
Пример 43F
(4s)-4-(5-Фенил-[1,3,4]тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
3,7
1
+
3
Раствор комплекса (4s)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан-4-ола с N-бораном (пример 43D, 2,31 г, 13,8 ммоль) и 2-хлор-5-фенил-[1,3,4]тиадиазола (пример 43E, 2,78 г, 14,1 ммоль) в безводном ДМФА (20 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали при помощи гидрида натрия (500 мг, 20,8 ммоль; Aldrich, 95%). Наблюдали интенсивное выделение пузырьков, и раствор становился оранжевым. Через 15 минут охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и перемешивали в течение ночи. Полученный осадок собирали при помощи фильтрации, промывали водой и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке продукта: Н ЯМР (300 МГц, CHCl) δ м.д. 1,73 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,04 (с, 1H), 2,22 (д, J=13,2 Гц, 2H), 2,54 (с, 2H), 3,17-3 28 (м, 6H), 5,38 (т, J=3,6 Гц, 1H), 7,42-7,51 (м, 3H), 7,77-7,87 (м, 2H). МС (+ESI) m/e 328 (М+H).
Пример 43G
(4s)-4-(5-Фенил-[1,3,4]тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан (A-913958.0)
3,7
3,7
1
+
17
19
3
Суспензию комплекса (4s)-4-(5-фенил-[1,3,4]тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана с N-бораном (пример 43F, 580 мг, 1,77 ммоль) в ацетоне (18 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали при помощи 3н. раствора HCl (6 мл). Суспензия медленно становилась прозрачной, и затем начиналось образование осадка. Через 20 минут ледяную баню удаляли и смесь перемешивали в течение 2 часов. Раствор затем подщелачивали при помощи 5н. раствора NaOH до pH 10, экстрагировали хлороформом (3×) и сушили над безводным сульфатом магния. Полученное вещество очищали при помощи флэш-хроматографии [колонка с силикагелем Analogix 34 г 25 мм, 5-50% градиент смеси гидроксид аммония-метанол-хлороформ (2:20:78) в хлороформе]. Полученное вещество подвергали дальнейшей очистке при помощи препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP18 5 мкм, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/минута, 5-95% градиент ацетонитрила в буфере (0,1 M аммонийбикарбонат, доводили до pH 10 при помощи гидроксида аммония) в течение 22 минут, с УФ детекцией при 254 нм]. Фракции, содержащие желаемое вещество (только центр пика), объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,71 (с, 1H), 1,92 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,29 (с, 4H), 3,10-3,21 (м, 4H), 3,30-3,38 (м, 2H), 5,35 (т, J=3,1 Гц, 1H), 7,46-7,54 (м, 3H), 7,80-7,89 (м, 2H). МС (+ESI) m/e 314 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS: C, 65,15, H, 6,11, N, 13,41. Найдено: C, 64,94, H, 6,10, N, 13,41.
Пример 44
(4s)-4-(5-Фенил-1,3,4тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан-1-оксид
3,7
1
+
Раствор продукта примера 43B (50 мг, 0,16 ммоль) в метаноле (3 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали при помощи 3-хлорпербензойной кислоты (70-75%; 39 мг, 0,16 ммоль; Aldrich). Через 30 минут ледяную баню удаляли и перемешивание продолжали в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (колонка с силикагелем Analogix 15 г, 5-50% градиент смеси гидроксид аммония-метанол-хлороформ (2:20:78) в хлороформе) с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,85 (д, J=13,2 Гц, 2H), 2 20 (д, J=12,9 Гц, 2H), 2,37 (с, 1H), 2,77 (с, 2H), 3,50-3,59 (м, 4H), 3,63-3,72 (м, 2H), 5,49 (т, J=3,6 Гц, 1H), 7,48-7,55 (м, 3H), 7,82-7,88 (м, 2H). МС (+ESI) m/z=330 (М+H).
Пример 45
(4r)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, фумарат
3,7
Пример 45A
(4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
Получали из продукта примера 9D (500 мг, 2,99 ммоль) и 2-хлор-5-фенил-1,3,4-тиадиазола (600 мг, 3,05 ммоль; WO2003094831) в соответствии со способом A: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,87-2,08 (м, 5H), 2,51 (с, 2H), 3,00 (дд, J=13,4, 1,2 Гц, 2H), 3,14 (с, 2H), 3,46 (д, J=13,6 Гц, 2H), 5,31 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,43-7,49 (м, 3H), 7,80-7,85 (м, 2H). МС (+ESI) m/z=328 (М+H).
Пример 45B
(4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 45A (960 мг, 2,90 ммоль) в соответствии со способом C: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,76 (с, 1H), 2,06 (д, J=11,9 Гц, 2H), 2,17-2,29 (м, 4H), 3,04 (д, J=12,9 Гц, 2H), 3,16 (с, 2H), 3,45 (д, J=13,6 Гц, 2H), 5,37 (с, 1H), 7,47-7,53 (м, 3H), 7,81-7,88 (м, 2H). МС (DCI/NH) m/z=314 (М+H).
Пример 45C
(4r)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)азатрицикло[3.3.1.1
]декан, фумарат
3,7
1
+
17
19
3
4
4
4
Получали из продукта примера 45B (860 мг, 2,74 ммоль) и фумаровой кислоты (318 мг, 2,74 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 2,06-2,32 (м, 5H), 2,70 (с, 2H), 3,49 (д, J=12,5 Гц, 2H), 3,56 (с, 2H), 3,80 (д, J=12,2 Гц, 2H), 5,42 (т, J=3,4 Гц, 1H), 6,69 (с, 2H), 7,49-7,55 (м, 3H), 7,82-7,88 (м, 2H). МС (+ESI) m/z=314 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·CHO: C, 58,73; H, 5,40; N, 9,78; Найдено: C, 58,79; H, 5,52; N, 9,70.
Пример 46
(4s)-4-[5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 46A
(4s)-4-[5-(4-Фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 10A (254 мг, 1,5 ммоль) и 2-бром-5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазола (402 мг, 1,5 ммоль; WO 2003044020) в соответствии со способом A: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,26 (с, 1H), 1,74 (д, J=12,2 Гц, 2H), 2,05 (с, 1H), 2,22 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,54 (с, 2H), 3,17-3,33 (м, 6H), 5,33-5,47 (м, 1H), 7,08-7,24 (м, 2H), 7,76-7,96 (м, 2H). МС (DCI/NH) m/z=346 (М+H).
Пример 46B
(4s)-4-[5-(4-Фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
3
17
18
3
7
8
3
Продукта примера 46A (204 мг, 0,59 ммоль) подвергали процедуре снятия защиты в соответствии со способом C и преобразовывали в пара-толуолсульфонат с использованием процедуры, описанной в способе H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,99 (д, J=13,6 Гц, 2H), 2,21 (с, 1H), 2,32 (с, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,73 (с, 2H), 3,52-3,81 (м, 6H), 5,52 (с, 1H), 7,19-7,32 (м, 4H), 7,71 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,85-7,95 (м, 2H). МС (DCI/NH) m/z=332 (М+H). Аналитически рассчитано для CHFNOS·CHOS: C, 57,24; H, 5,20; N, 8,34; Найдено: C, 56,08; H, 5,16; N, 8,31.
Пример 47
(4r)-4-[5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 47A
(4r)-4-[5-(4-Фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 9D (203 мг, 1,22 ммоль) и 2-бром-5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазола (316 мг, 1,22 ммоль; см. WO 2003044020) в соответствии со способом A: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,70 (с, 1H), 1,96-2,08 (м, 2H), 2,12-2,23 (м, 4H), 3,01 (д, J=12,9 Гц, 2H), 3,16 (с, 2H), 3,49 (д, J=13,2 Гц, 2H), 5,46 (с, 1H), 7,08-7,19 (м, 2H), 7,75-7,87 (м, 2H). МС (DCI/NH) m/z=346 (М+H).
Пример 47B
(4r)-4-[5-(4-Фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
3
17
18
3
7
8
3
Продукта примера 47A (204 мг, 0,59 ммоль) подвергали процедуре снятия защиты в соответствии со способом C и преобразовывали в пара-толуолсульфонат с использованием процедуры, описанной в способе H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 2,05-2,32 (м, 5H), 2,36 (с, 3H), 2,71 (с, 2H), 3,42-3,63 (м, 4H), 3,81 (д, 12,5 Гц, 2H), 5,41 (с, 1H), 7,18-7,32 (м, 4H), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,90 (дд, J=8,9, 5,2 Гц, 2H). МС (DCI/NH) m/z=332 (М+H). Аналитически рассчитано для CHFNOS·CHOS: C, 57,21; H, 5,20; N, 8,34; Найдено: C, 55,19; H, 5,40; N, 8,02.
Пример 48
(4s)-4-[5-(3-Фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 48A
2-Бром-5-(3-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол
4
1
+
Интенсивно перемешиваемую суспензию бромида меди (II) (1,37 г, 0,615 ммоль; Acros) и амилнитрила (1,20 г, 10,2 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) обрабатывали при помощи 5-(3-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-иламина (1,00 г, 0,512 ммоль; Aldrich), который добавляли по порциям. Смесь перемешивали в течение ночи, гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали простым эфиром (2×). Объединенные органические фазы сушили (MgSO), фильтровали, концентрировали и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (колонка с силикагелем Analogix 12 г, 5-85% градиент этилацетата в гексане) с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 7,29-7,38 (м, 1H), 7 57 (тд, J=8,1, 5,8 Гц, 1H), 7,71-7,79 (м, 2H). МС (+ESI) m/z=259/261 (М+H).
Пример 48B
(4s)-4-[5-(3-Фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 10A (257 мг, 1,5 ммоль) и продукта примера 48A (398 мг, 1,5 ммоль) в соответствии со способом A: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,26 (с, 1H), 1,74 (д, J=12,2 Гц, 2H), 2,05 (с, 1H), 2,22 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,54 (с, 2H), 3,17-3,33 (м, 6H), 5,33-5,47 (м, 1H), 7,10-7,25 (м, 1H), 7,37-7,53 (м, 1H), 7,54-7,70 (м, 2H). MC (DCI/NH) m/z=346 (М+H).
Пример 48C
(4s)-4-[5-(3-Фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
-
3
17
18
3
7
8
3
Продукт примера 48B (245 мг, 0,71 ммоль) подвергали процедуре снятия защиты в соответствии со способом C и преобразовывали в пара-толуолсульфонат с использованием процедуры, описанной в способе H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,99 (д, J=13,6 Гц, 2H), 2,21 (с, 1H), 2,32 (с, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,73 (с, 2H), 3,52-3,81 (м, 6H), 5,52 (с, 1H), 7,23 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,25-7,32 (м, 1H), 7,497,58 (м, 1H), 7,62-7,73 (м, 4H). MC (DCI/NH) m/z=332 (М+H). Аналитически рассчитано для CHFNOS·CHOS: C, 57,24; H, 5,20; N, 8,34; Найдено: C, 56,97; H, 4,90; N, 8,22.
Пример 49
(4r)-4-(5-фторенил-[1,3,4]тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 49A
(4r)-4-[5-(3-Фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 9D (203 мг, 1,38 ммоль) и продукта примера 48A (398 мг, 1,5 ммоль) в соответствии со способом A: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,70 (с, 1H), 1,96-2,08 (м, 2H), 2,12-2,23 (м, 4H), 3,01 (д, J=12,9 Гц, 2H), 3,16 (с, 2H), 3,49 (д, J=13,2 Гц, 2H), 5,46 (с, 1H), 7,08-7,19 (м, 2H), 7,75-7,87 (м, 2H). MC (DCI/NH) m/z=346 (М+H).
Пример 49B
(4r)-4-[5-(3-Фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
3
17
18
3
7
8
3
Продукт примера 49A (245 мг, 0,71 ммоль) подвергали процедуре снятия защиты в соответствии со способом C и преобразовывали в пара-толуолсульфонат с использованием процедуры, описанной в способе H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 2,05-2,32 (м, 5H), 2,36 (с, 3H), 2,71 (с, 2H), 3,42-3,63 (м, 4H), 3,81 (д, J=12,5 Гц, 2H), 5,41 (с, 1H), 7,18-7,32 (м, 4H), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,90 (дд, J=8,9, 5,3 Гц, 2H). MC (DCI/NH) m/z=332 (М+H). Аналитически рассчитано для CHFNOS·CHOS: C, 57,21; H, 5,20; N, 8,34; Найдено: C, 55,19; H, 5,40; N, 8,02.
Пример 50
(4s)-4-[5-(1Н-индол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 50A
(4s)-4-[5-(1Н-индол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
Получали из продукта примера 10A (131 мг, 0,785 ммоль) и 2-бром-5-(1H-индол-5-ил)-1,3,4-тиадиазола (200 мг, 0,714 ммоль; см. WO 2003044020) в соответствии со способом B, с очисткой при помощи флэш-хроматографии (колонка с силикагелем Analogix 80 г 40×120 мм, 5-95% градиент этилацетата в гексане) с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,73 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,05 (с, 1H), 2,24 (д, J=12,9 Гц, 2H), 2,55 (с, 2H), 3,18-3,27 (м, 6H), 5,36 (т, J=3,6 Гц, 1H), 6,64 (ддд, J=3,4, 2,0, 1,0 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=3,2, 2,5 Гц, 1H), 7,46 (ддд, J=8,6, 0,8, 0,7 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 8,04-8,07 (м, 1H), 8,35 (с, 1H). МС (+ESI) m/z=353 (М+H).
Пример 50B
(4s)-4-[5-(1Н-индол-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
19
20
4
7
8
3
2
Свободное основание указанного в заголовке соединения получали из продукта примера 50A (140 мг, 0,38 ммоль) в соответствии со способом D и затем преобразовывали в пара-толуолсульфонат с использованием процедуры, описанной в способе H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,22 (с, 1H), 2,29-2,40 (м, 5H), 2,73 (с, 2H), 3,59 (с, 2H), 3,63-3,79 (м, 4H), 5,47 (т, J=3,2 Гц, 1H), 6,56 (дд, J=3,2, 0,8 Гц, 1H), 7,19-7,27 (м, 2H), 7,34 (д, J=3,4 Гц, 1H), 7,49 (ддд, J=8,6, 0,8, 0,7 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 7,71 (ддд, J=8,3, 2,0, 1,9 Гц, 2H), 8,04 (дд, J=1,7, 0,7 Гц, 1H). МС (+ESI) m/z=353 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·CHOS·0,2HO: C, 59,12; H, 5,42; N, 10,61; Найдено: C, 58,77; H, 5,11; N, 10,35.
Пример 51
(4s)-4-[5-(1Н-индол-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 51A
(4s)-4-[5-(1Н-индол-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
3,
Получали из продукта примера 41B (100 мг, 0,316 ммоль) и индол-6-бороновой кислоты (102 мг, 0,632 ммоль; Frontier) в соответствии со способом F: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,71 (с, 1H), 1,92 (д, J=12,2 Гц, 2H), 2,26-2,37 (м, 5H), 3,12-3,22 (м, 5H), 5,33 (т, J=3,1 Гц, 1H), 6,52 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,39 (д, J=1 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,3, 1,5 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,87-7,92 (м, 1H). МС (+ESI) m/z=353 (М+H).
Пример 51B
(4s)-4-[5-(1Н-индол-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
19
20
4
7
8
3
2
Получали из продукта примера 51A (18 мг, 0,052 ммоль) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,99 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,22 (с, 1H), 2,30-2,41 (м, 5H), 2,73 (с, 2H), 3,59 (с, 2H), 3,64-3,78 (м, 4H), 5,49 (т, J=3,4 Гц, 1H), 6,53 (дд, J=3,2, 0,8 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,40 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,71 (ддд, J=8,3, 2,0, 1,9 Гц, 2H), 7,89-7,92 (м, 1H). МС (+ESI) m/z=353 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·CHOS·1,5HO: C, 56,61; H, 5,66; N, 10,16; Найдено: C, 56,65; H, 5,49; N, 9,89.
Пример 52
(4s)-4-[5-(1Н-индол-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
3
19
20
4
7
8
3
Свободное основание указанного в заголовке соединения получали из продукта примера 41B (190 мг, 0,60 ммоль) и индол-4-бороновой кислоты (192 мг, 1,19 ммоль; Frontier) в соответствии со способом F и преобразовывали в пара-толуолсульфонат с использованием процедуры, описанной в способе H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,96 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,19 (с, 1H), 2,33 (д, J=13,5 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,64 (с, 2H), 3,52-3,77 (м, 6H), 5,36 (с, 1H), 7,04 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,17-7,27 (м, 3H), 7,43 (д, J=3,4 Гц, 1H), 7,49 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 2H). МС (DCI/NH) m/z=354 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·CHOS: C, 59,92; H, 5,38; N, 10,68; Найдено: C, 56,90; H, 5,11; N, 10,13.
Пример 53
(4s)-4-[5-(бензотиен-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
3
19
19
3
2
7
8
3
Свободное основание указанного в заголовке соединения получали из продукта примера 41B (193 мг, 0,60 ммоль) и 2-(бензо[b]тиофен-5-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (317 мг, 0,74 ммоль; Maybridge) в соответствии со способом F и преобразовывали в пара-толуолсульфонат с использованием процедуры, описанной в способе H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,96 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,19 (с, 1H), 2,33 (д, J=13,6 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,64 (с, 2H), 3,52-3,77 (м, 6H), 5,36 (с, 1H), 7,22 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,49 (д, J=54 Гц, 1H), 7,67-7,75 (м, 3H), 7,85 (дд, J=8,4, 1,7 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,32 (д, J=1,7 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=370 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·CHOS: C, 57,65; H, 5,02; N, 7,76; Найдено: C, 56,45; H, 4,59; N, 7,45.
Пример 54
(4s)-4-[5-(пиразол-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, бис(пара-толуолсульфонат)
3,7
Пример 54A
(4s)-4-[5-(1-тритил-1Н-пиразол-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 41B (120 мг, 0,38 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тритил-1Н-пиразола (335 мг, 0,77 ммоль; JP 2005232071) в соответствии со способом F: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,70 (с, 1H), 1,96-2,08 (м, 2H), 2,12-2,23 (м, 4H), 3,01 (д, J=12,9 Гц, 2H), 3,16 (с, 2H), 3,49 (д, J=13,2 Гц, 2H), 5,46 (с, 1H), 7,16 (дд, J=6,8, 3,0 Гц, 6H), 7,29-7,38 (м, 9H), 7,87 (с, 1H), 7,95 (с, 1H). МС (DCI/NH) m/z=546 (М+H).
Пример 54B
(4s)-4-[5-(пиразол-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, бис(пара-толуолсульфонат)
3,7
1
+
3
14
17
5
7
8
3
Свободное основание указанного в заголовке соединения получали из продукта примера 54A (100 мг, 0,18 ммоль) в соответствии со способом L и затем преобразовывали в пара-толуолсульфонат с использованием процедуры, описанной в способе H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,99 (д, J=13,6 Гц, 2H), 2,21 (с, 1H), 2,32 (с, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,73 (с, 2H), 3,52-3,81 (м, 6H), 5,52 (с, 1H), 7,23 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,1 Гц, 2H), 8,09 (ушир.с, 2H). МС (DCI/NH) m/z=304 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·CHOS: C, 53,03; H, 5,30; N, 14,73; Найдено: C, 52,48; H, 5,03; N, 14,46.
Пример 55
(4s)-4-(5-Фенокси-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 55A
2-Бром-5-фенокси-1,3,4-тиадиазол
1
+
Раствор 2,5-дибром-1,3,4-тиадиазола (1,00 г, 4,10 ммоль; полученного, как описано в Yasuda, T.; Imase, T.; Sasaki, S.; Yamamoto, T, Macromolecules 2005, 38, 1500) и фенола (188 мг, 2,00 ммоль; Aldrich) в безводном тетрагидрофуране (4 мл) обрабатывали при помощи карбоната цезия (2,0 г, 6,0 ммоль) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли хлороформом, фильтровали через целит и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (колонка с силикагелем Analogix 40×120 мм 80 г, хлороформ) с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 7,28-7,35 (м, 3H), 7,41-7,49 (м, 2H). МС (+ESI) m/z=257/259 (М+H).
Пример 55B
(4s)-4-(5-Фенокси-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
17
19
3
2
7
8
3
2
Соединение продукта примера 10A (100 мг, 0,599 ммоль) и продукта примера 55A (180 мг, 0,700 ммоль) обрабатывали в соответствии со способом A и полученный продукт преобразовывали в указанное в заголовке соединение, используя процедуры, описанные в способе C, с последующим использованием процедуры, описанной в способе H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,95 (д, J=13,2 Гц, 2H), 2,18 (с, 1H), 2,29 (д, J=13,9 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,66 (с, 2H), 3,56 (с, 2H), 3,58-3,74 (м, 4H), 5,41 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,19-7,26 (м, 2H), 7,28-7,36 (м, 3H), 7,43-7,51 (м, 2H), 7,68-7,73 (м, 2H). МС (+ESI) m/z=330 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·CHOS·0,5HO: C, 56,45; H, 5,53; N, 8,23; Найдено: C, 56,11; H, 5,38; N, 8,02.
Пример 56
(4s)-4-(5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 56A
(4s)-4-(5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 10A (515 мг, 3,1 ммоль) и 2-бром-5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазола (682 мг, 3,1 ммоль; см. JP 58140084) в соответствии со способом A: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,26 (с, 1H), 1,42 (с, 9H), 1,74 (д, J=122 Гц, 2H), 2,05 (с, 1H), 2,22 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,54 (с, 2H), 3,17-3,33 (м, 6H), 5,33-5,47 (м, 1H). МС (DCI/NH) m/z=308 (М+H).
Пример 56B
(4s)-4-(5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
3
15
23
3
7
8
3
Свободное основание указанного в заголовке соединения получали из продукта примера 56A (929 мг, 3,02 ммоль) в соответствии со способом C и затем преобразовывали в пара-толуолсульфонат с использованием процедуры, описанной в способе H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,42 (с, 9H) 1,99 (д, J=13,6 Гц, 2H), 2,21 (с, 1H), 2,32 (с, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,73 (с, 2H), 3,52-3,81 (м, 6H), 5,52 (с, 1H), 7,23 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 2H). МС (DCI/NH) m/z=294 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·CHOS: C, 56,75; H, 6,71; N, 9,02. Найдено: C, 56,62; H, 6,81; N, 8,98.
Пример 57
(4s)-4-(5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 57A
(4r)-4-(5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 9D (200 мг, 1,2 ммоль) и 2-бром-5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазола (270 мг, 1,2 ммоль; см. JP 58140084) в соответствии со способом A: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,42 (с, 9Н), 1,70 (с, 1Н), 1,96-2,08 (м, 2H), 2,12-2,23 (м, 4H), 3,01 (д, J=12,9 Гц, 2H), 3,16 (с, 2H), 3,49 (д, J=13,2 Гц, 2H), 5,46 (с, 1H). МС (DCI/NH) m/z=308 (М+H).
Пример 57B
(4r)-4-(5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
3
15
23
3
7
8
3
Свободное основание указанного в заголовке соединения получали из продукта примера 57A (106 мг, 0,34 ммоль) в соответствии со способом C и затем преобразовывали в пара-толуолсульфонат с использованием процедуры, описанной в способе H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,42 (с, 9H), 2,05-2,32 (м, 5H), 2,36 (с, 3H), 2,71 (с, 2H), 3,42-3,63 (м, 4H), 3,81 (д, J=12,5 Гц, 2H), 5,41 (с, 1H), 7,23 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 2H). МС (DCI/NH) m/z=294 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·CHOS: C, 56,75; H, 6,71; N, 9,02. Найдено: C, 54,04; H, 6,43; N, 8,41.
Пример 58
(4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-оксадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 58A
(4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-оксадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
Получали из продукта примера 10A (100 мг, 0,599 ммоль) и 2-бром-5-фенил-1,3,4-оксадиазола (148 мг, 0,658 ммоль; Vachl, P.; Toth, L. M. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 7157) в соответствии со способом A, с последующим преобразованием в свободный амин с использованием процедуры, описанной в способе C: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,71 (с, 1H), 1,94 (д, J=13,6 Гц, 2H), 2,25-2,37 (м, 4H), 3,09-3,21 (м, 4H), 5,25 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,49-7,59 (м, 3H), 7,90-7,99 (м, 2H). МС (+ESI) m/z=298 (М+H).
Пример 58B
(4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-оксадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
Получали из продукта примера 58A (77 мг, 1,77 ммоль) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 2,00 (д, J=13,6 Гц, 2H), 2,23 (с, 1H), 2,30-2,41 (м, 5H), 2,73 (с, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,63-3,80 (м, 4H), 5,36 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,51-7,63 (м, 3H), 7,67-7,74 (м, 2H), 7,92-7,99 (м, 2H). МС (+ESI) m/z=298 (М+H).
Пример 59
(4r)-4-(5-Фенил-1,3,4-оксадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 59A
(4r)-4-(5-Фенил-1,3,4-оксадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
Получали из продукта примера 9D (100 мг, 0,599 ммоль) и 2-бром-5-фенил-1,3,4-оксадиазола (148 мг, 0,658 ммоль; Vachl, P.; Toth, L. M. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 7157) в соответствии со способом A, с последующим преобразованием в свободный амин с использованием процедуры, описанной в способе C: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,76 (с, 1H), 2,05 (д, J=11,9 Гц, 2H), 2,19-2,30 (м, 4H), 3,05 (д, J=12,9 Гц, 2H), 3,17 (с, 2H), 3,46 (д, J=13,2 Гц, 2H), 5,27 (с, 1H), 7,49-7,59 (м, 3H), 7,91-7,97 (м, 2H). МС (+ESI) m/z=298 (М+H).
Пример 59B
(4r)-4-(5-Фенил-1,3,4-оксадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
17
l9
3
2
Получали из продукта примера 59A (45 мг, 0,15 ммоль) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 2,05-2,17 (м, 2H), 2,21-2,34 (м, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,73 (с, 2H), 3,53 (д, J=12,5 Гц, 2H), 3,59 (с, 2H), 3,82 (д, J=12,5 Гц, 2H), 5,27 (т, J=3,6 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,50-7,63 (м, 3H), 7,70 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,90-7,98 (м, 2H). МС (+ESI) m/z=298 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO: C, 61,39; H, 5,80; N, 8,95. Найдено: C, 61,11; H, 5,83; N, 8,91.
Пример 60
(4s)-4-(Бензотиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 60A
(4s)-4-(Бензотиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
Получали из продукта примера 10A (100 мг, 0,599 ммоль) и 2-хлорбензотиазола (102 мг, 0,599 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом A: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,71 (д, J=12,9 Гц, 2H), 2,00-2,07 (м, 1H), 2,25 (д, J=13,2 Гц, 2H), 2,50 (с, 2H), 3,18-3,35 (м, 6H), 5,43 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,21-7,28 (м, 1H), 7,34-7,41 (м, 1H), 7,63-7,68 (м, 2H). МС (+ESI) m/z=301 (М+H).
Пример 60B
(4s)-4-(Бензотиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
Получали из продукта примера 60A (180 мг, 0,60 ммоль) в соответствии со способом C: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,70 (с, 1H), 1,86-1,95 (м, 2H), 2,23-2,35 (м, 4H), 3,13-3,22 (м, 4H), 5,43 (т, J=3,1 Гц, 1H), 7,25 (ддд, J=8,3, 7,0, 1,0 Гц, 1H), 7,37 (тд, J=7,7, 12 Гц, 1H), 7,59-7,64 (м, 1H), 7,70-7,75 (м, 1H). МС (+ESI) m/z=287 (М+H).
Пример 60C
(4s)-4-(Бензотиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
16
18
2
7
8
3
2
Получали из продукта примера 60B (131 мг, 0,457 ммоль) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,97 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,21 (с, 1H), 2,28-2,39 (м, 5H), 2,71 (с, 2H), 3,59 (с, 2H), 3,64-3,78 (м, 4H), 5,57 (т, J=3,6 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,28 (тд, J=7,6, 1,4 Гц, 1H), 7,40 (тд, J=7,6, 14 Гц, 1H), 7,61-7,65 (м, 1H), 7,71 (дт, J=8,4, 1,9 Гц, 2H), 7,74-7,78 (м, 1H). МС (+ESI) m/z=287 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·CHOS·0,2HO: C, 59,77; H, 5,76; N, 6,06; Найдено: C, 59,63; H, 5,81; N, 5,76.
Пример 61
(4r)-4-(Бензотиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 61A
(4r)-4-(Бензотиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
Получали из продукта примера 9D (100 мг, 0,599 ммоль) и 2-хлорбензотиазола (102 мг, 0,599 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом A: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,90-2,09 (м, 5H), 2,46 (с, 2H), 2,99 (д, J=12,9 Гц, 2H), 3,14 (с, 2H), 3,48 (д, J=13,2 Гц, 2H), 5,33 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,24 (ддд, J=8,3, 7,0, 1,0 Гц, 1H), 7,33-7,41 (м, 1H), 7,62-7,69 (м, 2H). МС (+ESI) m/z=287 (М+H).
Пример 61B
(4r)-4-(Бензотиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
Получали из продукта примера 61A (180 мг, 0,60 ммоль) в соответствии со способом C: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,72-1,80 (м, 1H), 2,02-2,14 (м, 2H), 2,15-2,29 (м, 4H), 3,03 (дд, J=13,1, 1,2 Гц, 2H), 3,16 (с, 2H), 3,46 (д, J=13,2 Гц, 2H), 5,41-5,48 (м, 1H), 7,25 (тд, J=7,7, 1,2 Гц, 1H), 7,37 (тд, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,62 (дт, J=8,1, 0,7 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=7,6, 1,2 Гц, 1H). МС (+ESI) m/z=287 (М+H).
Пример 61C
(4r)-4-(Бензотиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
16
18
2
7
8
3
Получали из продукта примера 61B (123 мг, 0,429 ммоль) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 2,07-2,19 (м, 2H), 2,20-2,31 (м, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,69 (с, 2H), 3,50 (д, J=12,5 Гц, 2H), 3,57 (с, 2H), 3,80 (д, J=12,5 Гц, 2H), 5,49 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,28 (тд, J=7,6, 1,0 Гц, 1H), 7,40 (тд, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,63-7,79 (м, 4H). МС (+ESI) m/z=287 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·CHOC: C, 60,24; H, 5,71; N, 6,11. Найдено: C, 60,36; H, 5,73; N, 6,18.
Пример 62
(4s)-4-(6-хлорбензотиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 62A
(4s)-4-(6-хлорбензотиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
Получали из продукта примера 10A (102 мг, 0,610 ммоль) и 2,6-дихлорбензотиазола (122 мг, 0,599 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом A: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,72 (д, J=12,2 Гц, 2H), 2,04 (с, 1H), 2,24 (д, J=12,9 Гц, 2H), 2,48 (с, 2H), 3,17-3,34 (м, 6H), 5,41 (т, J=3,6 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=9,0, 2,2 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,63 (д, J=2,0 Гц, 1H). МС (+ESI) m/z=335/337 (М+H).
Пример 62B
(4s)-4-(6-Хлорбензотиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
Получали из продукта примера 62A (184 мг, 0,55 ммоль) в соответствии со способом C: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,65 (с, 1H), 1,79-1,89 (м, 2H), 2,19-2,35 (м, 4H), 3,12-3,22 (м, 4H), 3,27-3,36 (м, 2H), 5,43 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,61 (д, J=2,0 Гц, 1H).
Пример 62C
(4s)-4-(6-Хлорбензотиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
16
17
2
7
8
3
Получали из продукта примера 62B (138 мг, 0,430 ммоль) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,97 (д, J=12,9 Гц, 2H), 2,21 (с, 1H), 2,27-2,39 (м, 5H), 2,71 (с, 2H), 3,58 (с, 2H), 3,63-3,78 (м, 4H), 5,58 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,39 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,82 (д, J=2,0 Гц, 1H). МС (+ESI) m/z=321/323 (М+H). Аналитически рассчитано для CHClNOS·CHOS: C, 56,03; H, 5,11; N, 5,68. Найдено: C, 56,12; H, 5,14; N, 5,65.
Пример 63
(4r)-4-(6-Хлорбензотиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 63A
(4r)-4-(6-Хлорбензотиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 9D (102 мг, 0,610 ммоль) и 2,6-дихлорбензотиазола (122 мг, 0,599 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом A: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,88-2,10 (м, 5H), 2,45 (с, 2H), 2,99 (дд, J=13,2, 1,4 Гц, 2H), 3,14 (с, 2H), 3,46 (д, J=13,2 Гц, 2H), 5,31 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,64 (д, J=2,0 Гц, 1H). МС (+ESI) m/z=321/323 (М+H-BH).
Пример 63B
(4r)-4-(6-Хлорбензотиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
Получали из продукта примера 63A (190 мг, 0,57 ммоль) в соответствии со способом C: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,67-1,78 (м, 2H), 1,98-2,23 (м, 5H), 3,00 (дд, J=13,2, 1,0 Гц, 2H), 3,16 (с, 2H), 3,51 (д, J=13,2 Гц, 2H), 5,46 (с, 1H), 7,28-7,34 (м, 1H), 7,56 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,62 (д, J=2,7 Гц, 1H). МС (+ESI) m/z=321/323 (М+H).
Пример 63C
(4r)-4-(6-Хлорбензотиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
16
17
2
7
8
3
2
Получали из продукта примера 63B (152 мг, 0,474 ммоль) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 2,07-2,19 (м, 2H), 2,20-2,31 (м, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,68 (с, 2H), 3,50 (д, J=11,9 Гц, 2H), 3,57 (с, 2H), 3,79 (д, J=12,5 Гц, 2H), 5,50 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,39 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,70 (ддд, J=8,3, 2,0, 1,9 Гц, 2H), 7,81 (д, J=2,4 Гц, 1H). МС (+ESI) m/z=321/323 (М+H). Аналитически рассчитано для CHClNOS·CHOS·0,4HO: C, 55,22; H, 5,20; N, 5,60; Найдено: C, 55,00; H, 5,19; N, 5,64.
Пример 64
(4s)-4-(Бензоксазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
Пример 64A
(4s)-4-(Бензоксазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
Получали из продукта примера 10A (103 мг, 0,616 ммоль) и 2-хлорбензоксазола (100 мг, 0,86 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом A: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,74 (д, J=12,2 Гц, 2H), 2,06 (с, 1H), 2,27 (д, J=12,9 Гц, 2H), 2,50 (с, 2H), 3,19-3,34 (м, 6H), 5,29 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,17-7,30 (м, 2H), 7,35-7,40 (м, 1H), 7,48 (дд, J=7,5, 1,7 Гц, 1H).
Пример 64B
(4s)-4-(Бензоксазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
-
Получали из продукта примера 64A (141 мг, 0,496 ммоль) в соответствии со способом D: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,71 (с, 1H), 1,87-1,98 (м, 2H), 2,232,36 (м, 4H), 3,11-3,22 (м, 4H), 3,32-3,39 (м, 2H), 5,32 (т, J=2,9 Гц, 1H), 7,17-7,31 (м, 2H), 7,39-7,46 (м, 2H). МС (+ESI) m/z=271 (М+H).
Пример 64C
(4s)-4-(Бензотиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, пара-толуолсульфонат
3,7
1
+
16
18
2
2
7
8
3
2
Получали из продукта примера 64B (124 мг, 0,459 ммоль) и моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты (87 мг, 0,46 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 2,00 (д, J=13,2 Гц, 2H), 2,23 (с, 1H), 2,29-2,41 (м, 5H), 2,72 (с, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,63-3,80 (м, 4H), 5,43 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,18-7,34 (м, 4H), 7,45 (дд, J=7,5, 1,4 Гц, 2H), 7,71 (ддд, J=8,3, 2,0, 1,9 Гц, 2H). МС (+ESI) m/z=271 (М+H). CHNO·CHOS·HO: C, 59,98; H, 6,13; N, 6,08. Найдено: C, 59,77; H, 6,18; N, 6,33.
Пример 65
(4s)-4-N-(6-Хлорпиридин-3-ил)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан-4-амингидрохлорид
3,7
Пример 65A
(4s)-4-N-(6-Хлорпиридин-3-ил)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]-декан-4-амин
3,7
Пример 65B
(4r)-4-N-(6-Хлорпиридин-3-ил)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан-4-амин
3,7
3,7
2
4
3
2
3
3
Раствор 1-азатрицикло[3.3.1.1]декан-4-она (1,51 г, 10 ммоль; см. Becker, D. P.; Flynn, D. L. Synthesis 1992, 1080) в HOAc (50 мл) обрабатывали при помощи 3-амино-6-хлорпиридина (1,90 г, 15 ммоль; Aldrich), безводного NaSO (18,5 г, 0,13 моль; Aldrich) и NaBH(OAc) (4,22 г, 20 ммоль; Aldrich) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 часов. После завершения реакции твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток осторожно подщелачивали при помощи насыщенного водного раствора NaCO (pH 10), экстрагировали при помощи CHCl (3×100 мл) и объединенные экстракты очищали при помощи флэш-хроматографии [силикагель, гидроксид аммония-метанол-хлороформ (2:10:90)] с получением указанных в заголовках соединений:
Пример 65A
1
+
3
(4s) стереоизомер: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,74-1,94 (м, 4H), 1,97-2,10 (м, 2H), 2,18-2,43 (м, 2H), 3,23-3,28 (м, 2H), 3,33-3,45 (м, 4H), 3,78 (с, 1H), 6,84-7,36 (м, 2H), 7,69-7,94 (м, 1H). МС (DCI/NH) m/z=264/266 (М+H).
Пример 65B
1
+
+
3
(4r) стереоизомер: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,71-1,93 (м, 4H), 2,02-2,26 (м, 4H), 2,90-3,03 (м, 2H), 3,08-3,16 (м, 2H), 3,35-3,46 (м, 2H) 3,67 (с, 1H), 7,03-7,10 (м, 1H), 7,11-7,17 (м, 1H), 7,74 (д, J=3,05 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=264 (М+H), 266 (М+H).
Пример 65C
(4s)-4-N-(6-Хлорпиридин-3-ил)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан-4-амин, гидрохлорид
3,7
1
+
-
3
14
18
3
2
Получали из продукта примера 65A (100 мг, 0,38 ммоль) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,812,10 (м, 2H), 2,11-2,23 (м, 1H), 2,23-2,48 (м, 4H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,64-3,81 (м, 4H), 3,98 (с, 1H), 7,36-7,56 (м, 2H), 7,98 (д, J=2,7 Гц, 1H). МС МС (DCI/NH) m/z=264/266 (М+H). Аналитически рассчитано для CHClN·1,15HCl·1,65HO: C, 50,13; H, 6,75; N, 12,53. Найдено: C, 50,01; H, 6,35; N, 12,15.
Пример 66
(4r)-4-N-(6-Хлорпиридин-3-ил)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан-4-амин, тригидрохлорид
3,7
1
+
3
14
18
3
2
Получали из продукта примера 65B (100 мг, 0,38 ммоль) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 2,08-2,52 (м, 7H), 3,40-3,61 (м, 4H), 3,75-3,90 (м, 3H), 7,54-7,68 (м, 2H), 8,03 (д, J=3,0 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=264/266 (М+H). Аналитически рассчитано для CHClN·3,15HCl·1,2HO: С, 42,01; Н, 5,93; N, 10,50. Найдено: С, 42,29; Н, 5,56; N, 10,10.
Пример 67
4s)-4-N-(6-Фенилпиридин-3-ил)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан-4-амин, дигидрохлорид
3,7
(
Пример 67A
(4s)-4-N-(6-Фенилпиридин-3-ил)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан-4-амин
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 65A (200 мг, 0,76 ммоль) и фенилбороновой кислоты (121 мг, 1,0 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом E: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,58-1,77 (м, 1Н), 1,78-1,92 (м, 2Н), 1,90-2,02 (м, 2Н), 2,16-2,42 (м, 3Н), 3,06-3,41 (м, 7Н), 3,75 (с, 1Н), 7,17 (дд, J=8,6, 2,8 Гц, 1Н), 7,26-7,34 (м, 1Н), 7,59-7,70 (м, 3Н), 7,73-7,83 (м, 2Н), 8,09 (д, J=2,7 Гц, 1Н). МС (DCI/NH) m/z=306 (М+Н).
Пример 67B
(4s)-4-N-(6-Фенилпиридин-3-ил)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан-4-амин, дигидрохлорид
3,7
1
+
3
20
23
3
2
Получали из продукта примера 67A (150 мг, 0,49 ммоль) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,93-2,08 (м, 2H), 2,15-2,26 (м, 1H), 2,26-2,51 (м, 4H), 3,55-3,63 (м, 2H), 3,66-3,82 (м, 4H), 4,12-4,19 (м, 1H), 7,52-7,70 (м, 3H), 7,76-7,85 (м, 2H), 7,99 (дд, J=9,2, 2,7 Гц, 1H), 8,08 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,20 (д, J=2,7 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=306 (М+H). Аналитически рассчитано для CHN·2HCl·0,9HO: C, 60,25; H, 7,08; N, 9,58. Найдено: C, 60,24; H, 6,92; N, 9,47.
Пример 68
(4s)-4-N-[6-(Индол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан-4-амин, дигидрохлорид
3,7
Пример 68A
(4s)-4-N-[6-(Индол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан-4-амин
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 65A (200 мг, 0,76 ммоль) и 5-индолилбороновой кислоты (160 мг, 1,0 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом E: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,62-1,76 (м, 1H), 1,80-190 (м, 2H), 1,93-2,02 (м, 2H), 2,21-2,39 (м, 2H), 3,13-3,17 (м, 2H), 3,18-3,30 (м, 4H), 3,77-3,86 (м, 1H), 6,49 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,6, 2,8 Гц, 1H), 7,24 (д, J=3,4 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,52-7,62 (м, 2H), 7,95 (с, 1H), 8,06 (д, J=2,4 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=345 (М+H).
Пример 68B
(4s)-4-N-[6-(Индол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан-4-амин, дигидрохлорид
3,7
1
+
3
20
23
3
2
Получали из продукта примера 68A (110 мг, 0,32 ммоль) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,88-2,07 (м, 2H), 2,13-2,28 (м, 1H), 2,28-2,51 (м, 4H), 3,55-3,63 (м, 2H), 3,68-3,83 (м, 4H), 4,09-4,14 (м, 1H), 6,62 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,40 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 7,60-7,65 (м, 1H), 7,97 (дд, J=9,2, 2,7 Гц, 1H), 8,03-8,16 (м, 2H). МС (DCI/NH) m/z=345 (М+H). Аналитически рассчитано для CHN·2HCl·2,5HO: C, 57,14; H, 6,76; N, 12,12; Найдено: C, 57,22; H, 6,63; N, 11,77.
Пример 69
(4s)-4-N-(5-Бромпиридин-3-ил)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан-4-амин, дигидрохлорид
3,7
Пример 69A
(4s)-4-N-(5-Бромпиридин-3-ил)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан-4-амин
3,7
3,7
1
+
3
Получали из 1-азатрицикло[3.3.1.1]декан-4-она (1,51 г, 10 ммоль; см. Becker, D.P.; Flynn, D. L. Synthesis 1992, 1080) и 3-амино-5-бромпиридина (2,06 г, 12 ммоль; Aldrich) в соответствии с процедурой, описанной в примере 65A: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,81-1,99 (м, 2H), 2,02-2,15 (м, 1H), 2,17-2,40 (м, 4H), 3,44-3,51 (м, 2H), 3,53-3,66 (м, 4H), 3,91 (с, 1H), 7,26-7,41 (м, 1H), 7,84 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,01 (д, J=2,7 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=308/310 (М+H).
Пример 69B
(4s)-4-N-(5-Бромпиридин-3-ил)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан-4-амин, дигидрохлорид
3,7
1
+
3
14
18
3
2
Получали из продукта примера 69A (50 мг, 0,16 ммоль) в соответствии со способом H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,89-2,04 (м, 2H), 2,15-2,49 (м, 5H), 3,53-3,61 (м, 2H), 3,64-3,81 (м, 4H), 4,08 (ушир.с, 1H), 8,03 (дд, J=2,37, 1,70 Гц, 1H), 8,20 (д, J=1,36 Гц, 1H), 8,28 (д, J=2,37 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=308/310 (М+H). Аналитически рассчитано для CHBrN·2HCl·1,1HO: C, 41,94; H, 5,58; N, 10,48; Найдено: C, 42,13; H, 5,26; N, 10,13.
Пример 70
(4s)-4-N-[5-(Индол-5-ил)пиридин-3-ил]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан-4-амин
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 69A (150 мг, 0,50 ммоль) и 5-индолилбороновой кислоты (160 мг, 1,0 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом E: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,59-1,77 (м, 1H), 1,79-1,93 (м, 2H), 1,93-2,07 (м, 2H), 2,28-2,32 (м, 2H), 3,10-3,32 (м, 6H), 3,88 (с, 1H), 6,51 (дд, J=3,0, 0,7 Гц, 1H), 7,27 (д, J=3,4 Гц, 1H), 7,30-7,34 (м, 1H), 7,36 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,78 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,93 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,03 (д, J=1,7 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=345 (М+H).
Пример 71
(4s)-4-N-[5-(Индол-6-ил)пиридин-3-ил]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан-4-амин, бис(трифторацетат)
3,7
1
+
3
22
24
4
2
3
2
2
Получали из продукта примера 69A (100 мг, 0 325 ммоль) и 6-индолилбороновой кислоты (130 мг, 0,807 ммоль; Frontier) в соответствии со способом F, с очисткой при помощи ВЭЖХ, используя кислотную среду, с получением трифторацетата: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,95-2,04 (м, 2H), 2,18-2,45 (м, 5H), 3,59 (м, 2H), 3,72 (м, 4H), 4,15 (с, 1H), 6,53 (дд, J=3,2, 0,8 Гц, 1H), 7,33-7,41 (м, 2H), 7,68-7,77 (м, 2H), 8,03-8,07 (м, 1H), 8,10 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,32 (д, J=1,0 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=345 (М+H). Аналитически рассчитано для CHN·2,3CHFO·HO: C, 51,22; H, 4,41; N, 8,98; Найдено: C, 51,17; H, 4,75; N, 8,98.
Пример 72
(4s)-4-N-[5-(Индол-4-ил)пиридин-3-ил]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан-4-аминфумарат
3,7
1
+
3
22
24
4
4
4
4
2
Свободное основание указанного в заголовке соединения получали из продукта примера 69A (100 мг, 0,325 ммоль) и 4-индолилбороновой кислоты (130 мг, 0,807 ммоль; Frontier) в соответствии со способом F, с последующим преобразованием в фумарат с использованием процедуры, описанной в способе H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,90-1,95 (м, 2H), 2,15-2,19 (м, 1H), 2,32-2,45 (м, 4H), 3,50-3,58 (м, 2H), 3,62-3,73 (м, 4H), 4,04 (с, 1H), 6,56 (дд, J=3,2, 0,8 Гц, 1H), 6,69 (с, 2H), 7,09 (дд, J=7,1, 1,0 Гц, 1H), 7,16-7,24 (м, 1H), 7,32 (д, J=3,4 Гц, 1H), 7,41-7,45 (м, 2H), 8,04 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,12 (д, J=1,7 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=345 (М+H). Аналитически рассчитано для CHN·1,5CHO·0,7HO: C, 63,31; H, 5,96; N, 10,55. Найдено: C, 63,05; H, 5,95; N, 10,74.
Пример 73
(4s)-N-[5-(3-Метилфенил)пиридин-3-ил]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан-4-амин, фумарат
3,7
1
+
3
21
25
3
4
4
4
2
Свободное основание указанного в заголовке соединения получали из продукта примера пример 69A (100 мг, 0,325 ммоль) и мета-толилбороновой кислоты (110 мг, 0,808 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом F, с последующим преобразованием в фумарат с использованием процедуры, описанной в способе H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,83-1,98 (м, 2H), 2,08-2,26 (м, 1H), 2,27-2,40 (м, 4H), 2,41 (с, 3H), 3,50-3,59 (м, 2H), 3,60-3,80 (м, 4H), 3,97-4,08 (м, 1H), 6,70 (с, 2H), 7,17-7,59 (м, 5H), 7,93-8,18 (м, 2H). МС (DCI/NH) m/z=320 (М+H). Аналитически рассчитано для CHN·2CHO·1,6HO: C, 60,01; H, 6,29; N, 7,24; Найдено: C, 59,88; H, 6,55; N, 7,54.
Пример 74
(4s)-4-N-[5-(3-Хлорфенил)пиридин-3-ил]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан-4-амин, бис(трифторацетат)
3,7
1
+
3
20
22
3
2
3
2
2
Получали из продукта примера 69A (100 мг, 0,325 ммоль) и мета-хлорфенилбороновой кислоты (101 мг, 0,650 ммоль; Aldrich) в соответствии с процедурой, описанной в способе F: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,86-2,06 (м, 2Н), 2,15-2,26 (м, 1H), 2,26-2,54 (м, 4H), 3,53-3,65 (м, 2H), 3,64-3,83 (м, 4H), 4,14 (с, 1H), 7,48-7,58 (м, 2H), 7,60-7,70 (м, 1H), 7,74-7,80 (м, 1H), 7,89 (с, 1H), 8,10-8,24 (м, 2H). МС (DCI/NH) m/z=340/342 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNCl·2,5CFOH·1,2HO: C, 46,44; H, 4,19; N, 6,50; Найдено: C, 46,23; H, 4,17; N, 6,67.
Пример 75
(4s)-4-N-[5-(3-Хлорфенилфен-3-ил)пиридин-3-ил]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан-4-амин, бис(трифторацетат
3,7
)
1
+
3
26
26
3
2
3
2
Получали из продукта примера 69A (100 мг, 0,325 ммоль) и мета-хлорфенилбороновой кислоты (101 мг, 0,650 ммоль; Aldrich) в соответствии с процедурой, описанной в способе F: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,88-2,11 (м, 2H), 2,15-2,28 (м, 1H), 2,27-2,49 (м, 4H), 3,54-3,64 (м, 2H), 3,65-3,87 (м, 4H), 4,07-4,28 (м, 1H), 7,36-7,44 (м, 1H), 7,48 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,61-7,70 (м, 2H), 7,71-7,76 (м, 2H), 7,78 (дт, J=7,7, 1,6 Гц, 1H), 7,94 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,37 (с, 1H). МС (DCI/NH) m/z=416/418 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNCl·2,2CHFO: C, 54,76; H, 4,26; N, 6,30; Найдено: C, 54,75; H, 4,15; N, 6,12.
Пример 76
(4s)-4-(Пиридин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 76A
(4s)-4-(Пиридин-3-илокси)азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 10A (84,2 мг, 0,51 ммоль) и 3-фторпиридина (66 мкл, 0,77 ммоль) в соответствии со способом I: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,65-1,69 (м, 2H), 2,03 (ушир.с, 1H), 2,26-2,31 (м, 4H), 3,19-3,27 (м, 6H), 4,58 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,23-7,24 (м, 2H), 8,25-8,27 (м, 1H), 8,34-8,36 (м, 1H). МС (DCI/NH) m/z=245 (М+H).
Пример 76B
(4s)-4-(Пиридин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
14
18
2
Получали из продукта примера 76A (69,8 мг, 0,27 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,94-1,99 (м, 2H), 2,22 (ушир.с, 1H), 2,35-2,38 (м, 2H), 2,55 (ушир.с, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,64-3,77 (м, 4H), 5,15 (т, J=3,2 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=9,0, 5,6 Гц, 1H), 8,34-8,38 (м, 1H), 8,50 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,77 (д, J=2,7 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=231 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·2,05HCl: C, 55,12; H, 6,62; N, 9,18; Cl, 23,82. Найдено: C, 54,91; H, 6,79; N, 9,04; Cl, 23,59.
Пример 77
(4s)-4-[(1-Оксидопиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 77A
(4s)-4-[(1-Оксидопиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 10A (85,2 мг, 0,51 ммоль) и N-оксида 3-фторпиридина (87,2 мг, 0,77 ммоль) в соответствии со способом I: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,67-1,71 (м, 2H), 2,03 (ушир.с, 1H), 2,19-2,26 (м, 4H), 3,15-3,27 (м, 6H), 4,54 (т, J=3,4 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,7, 6,4 Гц, 1H), 7,91-7,93 (м, 1H), 8,00 (т, J=2,0 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=261 (М+H).
Пример 77B
(4s)-4-[(1-Оксидопиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
14
18
2
2
2
Получали из продукта примера 77A (100,4 мг, 0,39 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,93-1,97 (м, 2H), 2,21 (ушир.с, 1H), 2,33-2,38 (м, 2H), 2,53 (ушир.с, 2H), 3,58 (с, 2H), 3,64-3,76 (м, 4H), 5,08 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=8,8, 6,1 Гц, 1H), 7,88 (ддд, J=8,8, 2,4, 1,0 Гц, 1H), 8,37 (ддд, J=6,1, 1,9, 1,0 Гц, 1H), 8,66 (app т, J=2,0 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=247 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·2HCl·0,6HO: C, 50,95; H, 6,47; N, 8,49; Cl, 21,48. Найдено: C, 51,18; H, 6,39; N, 8,48; Cl, 21,27.
Пример 78
(4r)-4-(Пиридин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 78A
(4r)-4-(Пиридин-3-илокси)-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 9D (85,0 мг, 0,51 ммоль) и 3-фторпиридина (66 мкл, 0,77 ммоль) в соответствии со способом I: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,83-1,87 (м, 2H), 1,99-2,14 (м, 3H), 2,26 (ушир.с, 2H), 2,29-2,96 (м, 2H), 3,12 (с, 2H), 3,49-3,53 (м, 2H), 4,44 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,23-7,24 (м, 2H), 8,26 (т, J=3,0 Гц, 1H), 8,33-8,34 (м, 1H). МС (DCI/NH) m/z=245 (М+H).
Пример 78B
(4r)-4-(Пиридин-3-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
14
18
2
Получали из продукта примера 78A (81,0 мг, 0,33 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 2,12-2,16 (м, 2H), 2,25-2,29 (м, 2H), 2,54 (ушир.с, 2H), 3,47-3,51 (м, 2H), 3,58 (с, 2H), 3,83-3,87 (м, 2H), 5,07 (т, J=3,4 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=8,72, 5,55 Гц, 1H), 8,37-8,41 (м, 1H), 8,50-8,52 (м, 1H), 8,79 (д, J=2,78 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=231 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·2,1HCl: C, 54,80; H, 6,60; N, 9,13; Cl, 24,26. Найдено: C, 54,72; H, 6,87; N, 9,06; Cl, 24,37.
Пример 79
(4s)-4-[(2-Хлорпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 79A
4s)-4-[(2-Хлорпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
(
1
+
3
3
Получали из продукта примера 10A (85,1 мг, 0,51 ммоль) и 2-хлор-3-фторпиридина (141,6 мг, 1,08 ммоль) в соответствии со способом I: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,66-1,70 (м, 2H), 2,06 (ушир.с, 1H), 2,26 (ушир.с, 2H), 2,35-2,40 (м, 2H), 3,16-3,28 (м, 6H), 4,62 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,20-7,21 (м, 2H), 8,04-8,06 (м, 1H). МС (DCI/NH) m/z=294 (М+NH-H).
Пример 79B
(4s)-4-[(2-Хлорпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
14
17
2
2
Получали из продукта примера 79A (110,6 мг, 0,40 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,92-1,96 (м, 2H), 2,22 (ушир.с, 1H), 2,41-2,48 (м, 4H), 3,58 (с, 2H), 3,62-3,74 (м, 4H), 5,02 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=8,3, 4,8 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=8,1, 1,4 Гц, 1H), 8,01 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=265 (М+H). Аналитически рассчитано для CHClNO·1,65HCl·0,4HO: C, 50,63; H, 5,90; N, 8,43; Cl, 28,29. Найдено: C, 50,80; H, 5,66; N, 8,43; Cl, 28,29.
Пример 80
(4s)-4-[(2-Бромпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан,
гидрохлорид
3,7
Пример 80A
4s)-4-[(2-Бромпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
(
1
+
3
Получали из продукта примера 10A (88,0 мг, 0,53 ммоль) и 2-бром-3-фторпиридина (146,3 мг, 0,83 ммоль) в соответствии со способом I: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,67-1,71 (м, 2H), 2,06 (ушир.с, 1H), 2,27 (ушир.с, 2H), 2,38-2,42 (м, 2H), 3,17-3,29 (м, 6H), 4,64 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,13-7,16 (м, 1H), 7,20-7,24 (м, 1H), 8,04 (дд, J=4,4, 1,6 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=323 (М+H).
Пример 80B
(4s)-4-[(2-Бромпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
14
17
2
Получали из продукта примера 80A (92,7 мг, 0,29 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,92-1,96 (м, 2H), 2,22 (ушир.с, 1H), 2,44-2,49 (м, 4H), 3,58 (с, 2H), 3,63-3,75 (м, 4H), 5,05 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,5, 4,8 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,3, 1,5 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=4,8, 1,4 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=309 (М+H). Аналитически рассчитано для CHBrNO·2HCl: C, 44,00; H, 5,01; N, 7,33. Найдено: C, 44,00; H, 5,16; N, 7,23.
Пример 81
(4s)-4-[(4-Хлорпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 81A
(4s)-4-[(4-Хлорпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан,
комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
3
Получали из продукта примера 10A (81,0 мг, 0,49 ммоль) и 4-хлор-3-фторпиридина (131,7 мг, 1,00 ммоль) в соответствии со способом I: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,67-1,71 (м, 2H), 2,05 (ушир.с, 1H), 2,31-2,38 (м, 4H), 3,16-3,28 (м, 6H), 4,69 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,36 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,19 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H). МС (DCI/NH) m/z=294 (М+NH-H).
Пример 81B
(4s)-4-[(4-Хлорпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
14
17
2
2
Получали из продукта примера 81A (88,6 мг, 0,32 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,96-2,00 (м, 2H), 2,24 (ушир.с, 1H), 2,40-2,44 (м, 2H), 2,57 (ушир.с, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,66-3,77 (м, 4H), 5,21 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,98 (д, J=5,9 Гц, 1H), 8,40 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,80 (с, 1H). МС (DCI/NH) m/z=265 (М+H). Аналитически рассчитано для CHClNO·1,75HCl·1,65HO: C, 46,93; H, 6,20; N, 7,82; Cl, 27,21. Найдено: C, 47,03; H, 5,90; N, 7,82; Cl, 26,92.
Пример 82
(4s)-4-[(4-Метилпиридин-3-ил)окси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 82A
(4s)-4-[(4-Метилпиридин-3-ил)окси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 10A (82,7 мг, 0,50 ммоль) и 3-фтор-4-метилпиридина (117,7 мг, 1,06 ммоль) в соответствии со способом I: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,67-1,71 (м, 2H), 2,03 (ушир.с, 1H), 2,24-2,31 (м, 7H), 3,19-3,28 (м, 6H), 4,65 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,11 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,13-8,14 (м, 2H). МС (DCI/NH) m/z=259 (М+H).
Пример 82B
(4s)-4-[(4-Метилпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
l5
20
2
2
Получали из продукта примера 82A (46,0 мг, 0,18 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,97-2,02 (м, 2Н), 2,24 (ушир.с, 1H), 2,34-2,38 (м, 2H), 2,58-2,60 (м, 5H), 3,60 (с, 2H), 3,69-3,79 (м, 4H), 5,18 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,93 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,40 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H). МС (DCI/NH) m/z=245 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·2HCl·1,15HO: C, 53,31; H, 7,25; N, 8,29; Cl, 20,98. найдено: C, 53,34; H, 7,27; N, 8,31; Cl, 20,81.
Пример 83
(4s)-4-{[(4-Трифторметил)пиридин-3-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 83A
(4s)-4-{[(4-Трифторметил)пиридин-3-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 10A (86,0 мг, 0,52 ммоль) и 3-фтор-4-(трифторметил)пиридина (139,1 мг, 0,84 ммоль) в соответствии со способом I: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,67-1,71 (м, 2H), 2,04 (ушир.с, 1H), 2,26-2,35 (м, 4H), 3,20-3,31 (м, 6H), 4,82 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,50 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,39-8,43 (м, 2H). МС (DCI/NH) m/z=313 (М+H).
Пример 83B
(4s)-4-{[(4-Трифторметил)пиридин-3-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
15
17
3
2
2
Получали из продукта примера 83A (76,3 мг, 0,24 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,93-1,97 (м, 2H), 2,21 (ушир.с, 1H), 2,33-2,38 (м, 2H), 2,57 (ушир.с, 2H), 3,59 (с, 2H), 3,65-3,71 (м, 4H), 5,22 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,42 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,70 (с, 1H). МС (DCI/NH) m/z=299 (М+H). Аналитически рассчитано для CHFNO·1,15HCl·0,55HO: C, 51,45; H, 5,54; N, 8,00; Cl, 11,64. Найдено: C, 51,60; H, 5,72; N, 8,03; Cl, 11,59.
Пример 84
(4s)-4-[(5-Фторпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 84A
(4s)-4-[(5-Фторпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 10A (84,2 мг, 0,50 ммоль) и 3,5-дифторпиридина (100,2 мг, 0,87 ммоль) в соответствии со способом I: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,66-1,71 (м, 2H), 2,03 (ушир.с, 1H), 2,24-2,27 (м, 4H), 3,19-3,28 (м, 6H), 4,58 (т, J=3,2 Гц, 1H), 6,98 (дт, J=10,2, 2,4 Гц, 1H), 8,15 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,8-8,19 (м, 1H). МС (DCI/NH) m/z=263 (М+H).
Пример 84B
(4s)-4-[(5-Фторпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
14
17
2
Получали из продукта примера 84A (105,8 мг, 0,40 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,93-1,97 (м, 2H), 2,21 (ушир.с, 1H), 2,34-2,39 (м, 2H), 2,54 (ушир.с, 2H), 3,59 (с, 2H), 3,65-3,76 (м, 4H), 5,10 (т, J=3,2 Гц, 1H), 8,09 (дт, J=10,2, 2,4 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=2,3, 14 Гц, 1H), 8,58 (д, J=2,3 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=249 (М+H). Аналитически рассчитано для CHFNO·1,85HCl: C, 53,25; H, 6,02; N, 8,87; Cl, 20,77. Найдено: C, 53,03; H, 5,97; N, 8,87; Cl, 20,48.
Пример 85
(4s)-4-[(5-Хлорпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 85A
(4s)-4-[(5-Хлорпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 10A (85,9 мг, 0,51 ммоль) и 3,5-дихлорпиридина (108,0 мг, 0,73 ммоль) в соответствии со способом I: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,66-1,70 (м, 2H), 2,03 (ушир.с, 1H), 2,23-2,27 (м, 4H), 3,19-3,28 (м, 6H), 4,58 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,23-7,25 (м, 1H), 8,23-8,24 (м, 2H). МС (DCI/NH) m/z=279 (М+H).
Пример 85B
(4s)-4-[(5-Хлорпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
14
17
2
Получали из продукта примера 85A (57,7 мг, 0,21 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,92-1,96 (м, 2Н), 2,21 (ушир.с, 1Н), 2,34-2,39 (м, 2H), 2,51 (ушир.с, 2H), 3,58 (с, 2H), 3,63-3,75 (м, 4H), 5,06 (т, J=3,4 Гц, 1H), 8,09-8,10 (м, 1H), 8,45 (д, J=1,98 Гц, 1H), 8,54 (д, J=2,38 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=265 (М+H). Аналитически рассчитано для CHClNO·2HCl: C, 49,80; H, 5,67; N, 8,30; Cl, 31,50. Найдено: C, 49,64; H, 5,82; N, 8,15; Cl, 31,30.
Пример 86
(4s)-4-[(5-Бромпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 86A
(4s)-4-[(5-Бромпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 10A (85,3 мг, 0,51 ммоль) и 3-бром-5-фторпиридина (141,8 мг, 0,81 ммоль) в соответствии со способом I: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,66-1,70 (м, 2H), 2,03 (ушир.с, 1H), 2,23-2,26 (м, 4H), 3,19-3,28 (м, 6H), 4,57 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,39-7,40 (м, 1H), 8,26 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,23 (д, J=2,0 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=323 (М+H).
Пример 86B
(4s)-4-[(5-Бромпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
l4
17
2
Получали из продукта примера 86A (105,1 мг, 0,33 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,92-1,96 (м, 2H), 2,21 (ушир.с, 1H), 2,34-2,38 (м, 2H), 2,51 (ушир.с, 2H), 3,58 (с, 2H), 3,64-3,75 (м, 4H), 5,07 (т, J=3,6 Гц, 1H), 8,26-8,27 (м, 1H), 8,55-8,62 (м, 2H). МС (DCI/NH) m/z=309 (М+H). Аналитически рассчитано для CHBrNO·1,85HCl: C, 44 54; H, 5,06; N, 7,42. Найдено: C, 44,51; H, 4,99; N, 7,36.
Пример 87
(4s)-4-[(5-Йодпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 87A
(4s)-4-[(5-Йодпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 10A (86,3 мг, 0,52 ммоль) и 3-фтор-5-йодпиридина (186,1 мг, 0,84 ммоль) в соответствии со способом I: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,66-1,70 (м, 2H), 2,03 (ушир.с, 1H), 2,23-2,26 (м, 4H), 3,19-3,28 (м, 6H), 4,56 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,57-7,57 (м, 1H), 8,28 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,46 (д, J=1,7 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=371 (М+H).
Пример 87B
(4s)-4-[(5-Йодпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
14
17
2
Получали из продукта примера 87A (67,3 мг, 0,18 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,91-1,95 (м, 2H), 2,20 (ушир.с, 1H), 2,34-2,38 (м, 2H), 2,50 (ушир.с, 2H), 3,56 (с, 2H), 3,64-3,75 (м, 4H), 5,07 (т, J=3,2 Гц, 1H), 8,43-8,45 (м, 1H), 8,62 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,66 (д, J=1,6 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=357 (М+H). Аналитически рассчитано для CHINO·2,25HCl: C, 38,30; H, 4,62; N, 6,34. Найдено: C, 38,37; H, 4,43; N, 6,39.
Пример 88
5-[(4s)-1-Азатрицикло[3.3.1.1
]дек-4-илокси]никотинамид, гидрохлорид
3,7
Пример 88A
5-[(4s)-1-Азатрицикло[3.3.1.1
]дек-4-илокси]никотинамид
комплекс с N-бораном
3,7
,
1
+
3
Получали из продукта примера 10A (86,0 мг, 0,52 ммоль) и 5-фторникотинамида (102,0 мг, 0,73 ммоль) в соответствии со способом I: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,66-1,70 (м, 2H), 2,04 (ушир.с, 1H), 2,23-2,26 (м, 4H), 3,19-3,23 (м, 6H), 4,58 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,54-7,56 (м, 1H), 8,49 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,59 (д, J=1,7 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=288 (М+H).
Пример 88B
5-[(4s)-1-Азатрицикло[3.3.1.1
]дек-4-илокси]никотинамид, гидрохлорид
3,7
1
+
3
15
19
3
2
Получали из продукта примера 88 A (16,9 мг, 0,059 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,94-1,99 (м, 2H), 2,23 (ушир.с, 1H), 2,37-2,41 (м, 2H), 2,57 (ушир.с, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,67-3,77 (м, 4H), 5,19 (т, J=3,39 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=2,7, 1,4 Гц, 1H), 8,83 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,85 (д, J=1,7 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=274 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·2,65 HCl: C, 48,70; H, 5,90; N, 11,36. Найдено: C, 48,45; H, 6,17; N, 11,44.
Пример 89
4s)-4-{[5-(1H-Пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
(
Пример 89A
(4s)-4-{[5-(1-Тритил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
3
Получали из продукта примера 86A (83,6 мг, 0,26 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тритил-1H-пиразола (155,3 мг, 0,36 ммоль) в соответствии со способом K: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,76-1,81 (м, 2H), 1,90 (ушир.с, 1H), 2,23-2,26 (м, 4H), 3,22-3,26 (м, 4H), 3,34-3,39 (м, 2H), 4,65 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,17-7,22 (м, 6H), 7,32-7,37 (м, 9H), 7,66 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 8,16 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,32 (д, J=2,0 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=539 (М-BH+H).
Пример 89B
(4s)-4-{[5-(1H-Пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
17
20
4
2
Получали из продукта примера 89A (47,0 мг, 0,085 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,95-1,99 (м, 2H), 2,23 (ушир.с, 1H), 2,39-2,43 (м, 2H), 2,57 (ушир.с, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,68-3,78 (м, 4H), 5,24 (т, J=3,2 Гц, 1H), 8,34 (с, 2H), 8,47-8,48 (м, 1H), 8,55 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,77 (д, J=1,4 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=297 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·2HCl·2HO: C, 50,38; H, 6,47; N, 13,82. Найдено: C, 50,51; H, 6,57; N, 13,76.
Пример 90
(4s)-4-{[(5-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 90A
(4s)-4-{[(5-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 86A (102,7 мг, 0,32 ммоль) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (94,7 мг, 0,46 ммоль) в соответствии со способом K: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,66-1,70 (м, 2H), 2,04 (ушир.с, 1H), 2,28-2,32 (м, 4H), 3,19-3,28 (м, 6H), 3,97 (с, 3H), 4,63 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,26-7,28 (м, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 8,18 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,39 (д, J=2,0 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=325 (М+H).
Пример 90B
(4s)-4-{[(5-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
18
22
4
2
Получали из продукта примера 90A (92,2 мг, 0,28 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,95-1,99 (м, 2H), 2,23 (ушир.с, 1H), 2,38-2,42 (м, 2H), 2,57 (ушир.с, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,70-3,79 (м, 4H), 3,98 (с, 3H), 5,26 (т, J=3,2 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,46-8,47 (м, 1H), 8,57 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,73 (д, J=1,6 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=311 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·2HCl·1,55HO: C, 52,57; H, 6,67; N, 13,62; Cl, 17,24. Найдено: C, 52,79; H, 6,62; N, 13,44; Cl, 17,03.
Пример 91
(4s)-4-{[5-(1H-Пиразол-1-ил)пиридин-3-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
Пример 91A
3-Фтор-5-(1H-пиразол-1-ил)пиридин
1
+
8
6
3
3
3-Бром-5-фторпиридин (300 мг, 1,705 ммоль), 1H-пиразол (180 мг, 2,64 ммоль), ацетилацетонат железа (181 мг, 0,511 ммоль), оксид меди(II)(13,6 мг, 0,170 ммоль) и карбонат цезия (1,11 г, 3,41 ммоль) суспендировали в ДМФА (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 60 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между этилацетатом (3×30 мл) и водой (100 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили (сульфат натрия). Эту смесь затем концентрировали и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (400 МГц, метанол-D4) δ м.д. 6,55-6,65 (м, 1H), 7,80 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,10 (дт, J=9,9, 2,3 Гц, 1Н), 8,38 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,42 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 8,93 (с, 1Н). МС (ESI) m/z=163 (M+H). Аналитически рассчитано для CHFN·0,15CHOH: C, 61,99; H, 4,48; N, 32,42. Найдено: С, 62,30; Н, 4,12; N, 32,21.
Пример 91B
(4s)-4-{[5-(1H-Пиразол-1-ил)пиридин-3-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, бисгидрохлорид
3,7
1
+
17
20
4
2
Продукт примера 10A (23,7 мг, 0,142 ммоль) и трет-бутоксид калия (18,2 мг, 0,162 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (0,3 мл) и перемешивали при 25°C в течение 1 часа. По каплям добавляли раствор продукта примера 91A (22 мг, 0,135 ммоль) в ДМСО (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 часов. Смесь растворяли в ДМФА (2 мл), фильтровали и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP18 5 мкм, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/минута, 5-95% градиент ацетонитрила в буфере (0,1 М раствор бикарбоната аммония, доводили до pH 10 при помощи гидроксида аммония) в течение 22 минут, с УФ детекцией при 254 нм]. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли, концентрировали в условиях вакуума и затем обрабатывали, как описано в способе C. Полученную смесь в 3н. HCl концентрировали досуха и перемешивали в смеси диэтиловый эфир/MeOH 10:1. Осадок фильтровали и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (400 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,98 (м, 2Н), 2,24 (ушир.с, 1Н), 2,41 (м, 2Н), 2,60 (ушир.с, 2Н), 3,61 (ушир.с, 2Н), 3,70-3,80 (м, 4Н), 5,33 (т, J=3,2 Гц, 1Н), 6,65-6,71 (м, 1Н), 7,88 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 8,56-8,77 (м, 3Н), 9,04 (с, 1Н). МС (ESI) m/z=297 (M+H). Аналитически рассчитано для CHNO·2HCl·1,6HO: C, 51,29; H, 6,38; N, 14,07; Cl, 17,81. Найдено: С, 51,21; H, 6,18; N, 13,87; Cl, 17,96.
Пример 92
(4s)-4-{[(5-(4-Хлорфенил)пиридин-3-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 92A
(4s)-4-{[(5-(4-Хлорфенил)пиридин-3-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 86A (82,6 мг, 0,26 ммоль) и 4-хлорфенилбороновой кислоты (66,3 мг, 0,42 ммоль) в соответствии со способом K: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,67-1,71 (м, 2H), 2,03 (ушир.с, 1H), 2,28-2,32 (м, 4H), 3,19-3,28 (м, 6H), 4,66 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,35-7,37 (м, 1H), 7,44-7,51 (м, 4H), 8,32 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,0 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=355 (М+H).
Пример 92B
(4s)-4-{[(5-(4-Хлорфенил)пиридин-3-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
20
21
2
2
Получали из продукта примера 92A (52,4 мг, 0,15 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,95-1,99 (м, 2H), 2,24 (ушир.с, 1H), 2,40-2,44 (м, 2H), 2,59 (ушир.с, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,68-3,78 (м, 4H), 5,26 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,58-7,62 (м, 2H), 7,81-7,85 (м, 2H), 8,51 (дд, J=2,7, 1,4 Гц, 1H), 8,74 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,79 (д, J=1,4 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=341 (М+H). Аналитически рассчитано для CHClNO·2HCl·1,5HO: C, 54,50; H, 5,95; N, 6,36; Cl, 24,13. Найдено: C, 54,80; H, 5,86; N, 6,31; Cl, 23,79.
Пример 93
(4s)-4-(3,4'-Бипиридин-5-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 93А
5-Фтор-3,4'-бипиридин
f
3
1
+
Получали из 3-бром-5-фторпиридина (439,0 мг, 2,50 ммоль) и пиридин-4-илбороновой кислоты (509,9 мг, 3,73 ммоль) в соответствии со способом K, за исключением того, что продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (этилацетат, R=0,21) вместо препаративной ВЭЖХ: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 7,50-7,51 (м, 2H), 7,65 (дт, J=9,1, 2,4 Гц, 1H), 8,56 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,73-8,76 (м, 3H). МС (DCI/NH) m/z=175 (М+H).
Пример 93B
(4s)-4-(3,4'-Бипиридин-5-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 10A (84,0 мг, 0,50 ммоль) и продукта примера 93A (111,3 мг, 0,64 ммоль) в соответствии со способом I: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,68-1,72 (м, 2H), 2,05 (ушир.с, 1H), 2,30-2,32 (м, 4H), 3,20-3,30 (м, 6H), 4,68 (т, J=3,1 Гц, 1H), 7,43-7,44 (м, 1H), 7,48-7,50 (м, 2H), 8,40 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,53 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,72-8,74 (м, 2H). МС (DCI/NH) m/z=322 (М+H).
Пример 93C
(4s)-4-(3,4'-Бипиридин-5-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
19
21
3
2
Получали из продукта примера 93B (141,8 мг, 0,44 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,95-1,99 (м, 2H), 2,24 (ушир.с, 1H), 2,41-2,45 (м, 2H), 2,59 (ушир.с, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,70-3,78 (м, 4H), 5,31 (т, J=3,39 Гц, 1H), 8,52-8,54 (м, 1H), 8,57-8,60 (м, 2H), 8,82 (д, J=2,71 Гц, 1H), 8,95 (д, J=1,36 Гц, 1H), 9,00-9,02 (м, 2H). МС (DCI/NH) m/z=308 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·3HCl·2HO: C, 50,40; H, 6,23; N, 9,28. Найдено: C, 50,70; H, 6,23; N, 9,23.
Пример 94
(4s)-4-[(5-Пиримидин-5-илпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 94A
(4s)-4-[(5-Пиримидин-5-илпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 86A (101,0 мг, 0,31 ммоль) и пиримидин-5-илбороновой кислоты (53,1 мг, 043 ммоль) в соответствии со способом K: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,68-1,73 (м, 2H), 2,06 (ушир.с, 1H), 2,30-2,32 (м, 4H), 3,20-3,30 (м, 6H), 4,70 (т, J=3,1 Гц, 1H), 7,40-7,41 (м, 1H), 8,44 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,49 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,98 (с, 2H), 9,29 (с, 1H). МС (DCI/NH) m/z=323 (М+H).
Пример 94B
(4s)-4-[(5-Пиримидин-5-илпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 94A (24,0 мг, 0,074 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,95-1,99 (м, 2H), 2,24 (ушир.с, 1H), 2,41-2,45 (м, 2H), 2,59 (ушир.с, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,70-3,78 (м, 4H), 5,31 (т, J=3,4 Гц, 1H), 8,66-8,68 (м, 1H), 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,6 Гц, 1H), 9,26 (с, 2H), 9,32 (с, 1H). МС (DCI/NH) m/z=309 (М+H).
Пример 95
(4r)-4-(6-Хлор-пиридин-3-илокси)-аза-трицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Примеры 95A1, 95A2, 95A3 и 95A4
3,7
(4s)-4-(6-Хлор-пиридин-3-илокси)-аза-трицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном(95A1),
3,7
(4r)-4-(6-Хлор-пиридин-3-илокси)-аза-трицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном (95A2),
3,7
(4s)-4-(5-Фторпиридин-2-илокси)-1-аза-трицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном (95A3) и
3,7
(4r)-4-(5-Фтор-пиридин-2-илокси)-1-аза-трицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном (95A4)
3,7
3,7
3,7
3,7
Раствор продукта примера 9A (2,4:1 смесь диастереомеров; 3,34 г, 20 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл) обрабатывали при помощи бис(триметилсилил)амида калия (4,0 г, 20 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли 2-хлор-5-фторпиридин (2,6 г, 20 ммоль) и смесь нагревали при 60°C в течение 2 часов. Смесь очищали при помощи флэш-хроматографии [200 г силикагель, элюирование при помощи смеси гексан-этилацетат (градиент от 100% до 60% в течение 72 минут при скорости потока 40 мл/минута)]. Собирали четыре продукта: (4s)-4-(6-хлор-пиридин-3-илокси)-1-аза-трицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном (95A1); (4r)-4-(6-Хлор-пиридин-3-илокси)-аза-трицикло-[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном (95A2); (4s)-4-(5-Фторпиридин-2-илокси)-1-аза-трицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном (95A3) и (4r)-4-(5-Фтор-пиридин-2-илокси)-1-аза-трицикло[3.3.1.1]декан, комплекс с N-бораном (95A4).
Пример 95B
(4r)-4-(6-Хлор-пиридин-3-илокси)-аза-трицикло-[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 95A2 (750 мг, 2,69 ммоль) в соответствии со способом C, с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,75 (с, 1H), 1,97-2,08 (м, 4H), 2,14-2,25 (м, 2H), 2,95 (с, 1H), 2,99 (с, 1H), 3,14 (с, 2H), 3,45 (с, 1H), 3,49 (с, 1H), 4,74 (с, 1H), 7,33-7,38 (м, 1H), 7,45-7,52 (м, 1H), 8,09 (д, J=3,1 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/е=265/267 (М+H).
Пример 95C
(4r)-4-(6-Хлор-пиридин-3-илокси)-аза-трицикло-[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
14
17
2
Получали из продукта примера 95B (120 мг, 0,453 ммоль) в соответствии со способом H, с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 2,04-2,29 (м, 5H), 2,47 (с, 2H), 3,43 (с, 1H), 3,46 (с, 1H), 3,55 (с, 2H), 3,80 (с, 1H), 3,84 (с, 1H), 4,81 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,8, 3,4 Гц, 1H), 8,18 (д, J=3,1 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/e=265, 267 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNClO·1,5HCl: C, 52,64; H, 5,84; N, 8,77. Найдено: C, 52,44; H, 5,86; N, 8,68.
Пример 96
(4s)-4-[(6-Бромпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 96A
(4s)-4-[(6-Бромпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 10A (81,6 мг, 0,49 ммоль) и 2-бром-5-фторпиридина (160,8 мг, 0,91 ммоль) в соответствии со способом I: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,65-1,69 (м, 2H), 2,03 (ушир.с, 1H), 2,20-2,26 (м, 4H), 3,15-3,27 (м, 6H), 4,54 (т, J=3,1 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=8,8, 3,1 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,09 (д, J=3,4 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=323 (М+H).
Пример 96B
(4s)-4-[(6-Бромпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
14
17
2
Получали из продукта примера 96A (111,3 мг, 0,35 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,89-1,93 (м, 2H), 2,19 (ушир.с, 1H), 2,34-2,38 (м, 2H), 2,47 (ушир.с, 2H), 3,56-3,72 (м, 6H), 4,90 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,7, 3,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,18 (д, J=3,2 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=309 (М+H). Аналитически рассчитано для CHBrNO·1,2HCl: C, 47,62; H, 5,17; N, 7,94. Найдено: C, 47,62; H, 5,17; N, 7,90.
Пример 97
5-[(4s)-1-Азатрицикло[3.3.1.1
]дек-4-илокси]пиридин-2-карбонитрил, гидрохлорид
3,7
Пример 97А
5-[(4s)-1-Азатрицикло[3.3.1.1
]дек-4-илокси]пиридин-2-карбонитрил, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
4
Получали из продукта примера 10A (88,1 мг, 0,53 ммоль) и 5-фторпиколинонитрила (61,5 мг, 0,50 ммоль) в соответствии со способом I: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,69-1,73 (м, 2H), 2,06 (ушир.с, 1H), 2,22-2,27 (м, 4H), 3,21-3,30 (м, 6H), 4,68 (т, J=3,1 Гц, 1H), 7,24-7,28 (м, 1H), 7,66 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,41 (д, J=3,6 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=287 (М+NH).
Пример 97B
5-[(4s)-1-Азатрицикло[3.3.1.1
]дек-4-илокси]пиридин-2-карбонитрил, гидрохлорид
3,7
1
+
3
15
17
3
2
Получали из продукта примера 97A (54,8 мг, 0,20 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,91-1,95 (м, 2H), 2,20 (ушир.с, 1H), 2,34-2,39 (м, 2H), 2,50 (ушир.с, 2H), 3,57 (с, 2H), 3,61-3,74 (м, 4H), 5,04 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,8, 3,1 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,49 (д, J=3,1 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=256 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·HCl·HO: C, 61,75; H, 6,22; N, 14,40; Cl, 12,15. Найдено: C, 61,64; H, 6,41; N, 14,36; Cl, 12,24.
Пример 98
(4s)-4-[(5-Тиен-2-илпиридин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
3
Свободное основание указанного в заголовке соединения получали из продукта примера 10C (50 мг, 0,16 ммоль) и 2-тиофенбороновой кислоты (29 мг, 0,23 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом G и преобразовывали в пара-толуолсульфонат с использованием процедуры, описанной в способе H: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,92 (д, J=13 6 Гц, 2H), 2,19 (с, 1H), 2,32-2,46 (м, 6H), 2,55 (с, 2H), 3,57 (с, 2H), 3,68 (с, 4H), 5,46 (с, 1H), 6,93 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=5,1, 3,4 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,37 (дд, J=15,3, 4,4 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,97 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 8,38 (д, J=2,7 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=313 (М+H).
Пример 99
(4s)-4-[6-(1H-Индол-5-ил)пиридин-3-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, дигидрохлорид
3,7
1
+
3
22
23
3
2
Получали из продукта примера 15B (165 мг, 0,623 ммоль) и 1H-индол-5-илбороновой кислоты, используя реакцию сочетания Сузуки при нагревании в микроволновой печи, описанную в способе G, и процедуру образования соли, описанную в способе H, с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,96 (с, 1H), 2,00 (с, 1H), 2,24 (с, 1H), 2,40 (с, 1H), 2,44 (с, 1H), 2,59 (с, 2H), 3,61 (с, 2H), 3,74 (с, 4H), 5,19 (т, J=3,2 Гц, 1H), 6,66 (дд, J=3,2, 0,8 Гц, 1H), 7,43 (д, J=3,4 Гц, 1H), 7,59-7,64 (м, 1H), 7,64-7,68 (м, 1H), 8,16 (дд, J=1,9, 0,8 Гц, 1H), 8,31-8,35 (м, 1H), 8,36-8,41 (м, 1H), 8,61 (д, J=2,0 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/e=346 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·2HCl·HO: C, 60,55; H, 6,24; N, 9,63. Найдено: C, 60,71; H, 6,38; N, 9,39.
Пример 100
(4r)-4-[6-(1H-Индол-5-ил)пиридин-3-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, трифторацетат
3,7
1
+
.
3
22
23
3
2
3
2
Получали из продукта примера 95B (135 мг, 0,510 ммоль) и 1H-индол-5-илбороновой кислоты, используя реакцию сочетания Сузуки при нагревании в микроволновой печи, описанную в способе G, и процедуру образования соли, описанную в способе H, с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 2,06-2,30 (м, 5H), 2,52 (с, 2H), 3,44 (с, 1H), 3,49 (с, 1H), 3,57 (с, 2H), 3,86 (с, 1H), 3,90 (с, 1H), 4,84-4,86 (м, 1H), 6,52 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,26-7,30 (м, 1H), 7,46 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,59-7,67 (м, 2H), 7,83 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,37 (д, J=2,7 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/e=346 (М+Н). Аналитически рассчитано для CHNO·1,17CHFO: C, 61,05; H, 5,09; N, 8,78. Найдено: С, 60,98; H, 4,98; N, 8,75.
Пример 101
(4s)-4-[6-(1H-Индол-6-ил)пиридин-3-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, тригидрохлорид
3,7
1
+
3
22
23
3
2
Получали из продукта примера 15B (115 мг, 0,434 ммоль) и 1H-индол-6-илбороновой кислоты, используя реакцию сочетания Сузуки при нагревании в микроволновой печи, описанную в способе G, и процедуру образования соли, описанную в способе H, с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,93-2,05 (м, 2H), 2,24 (с, 1H), 2,40 (с, 1H), 2,44 (с, 1H), 2,59 (с, 2H), 3,61 (с, 2H), 3,67-3,81 (м, 4H), 5,19 (т, J=3,2 Гц, 1H), 6,61 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,48-7,55 (м, 2H), 7,82 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,31-8,36 (м, 1H), 8,36-8,42 (м, 1H), 8,62 (д, J=2,4 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/e=346 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·3HCl·0,3HO: C, 57,42; H, 5,83; N, 9,13. Найдено: C, 57,46; H, 5,98; N, 9,01.
Пример 102
(4r)-4-[6-(1H-Индол-6-ил)пиридин-3-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, дигидрохлорид
3,7
1
+
3
22
23
3
2
Получали из продукта примера 95B (125 мг, 0,472 ммоль) и 1H-индол-6-илбороновой кислоты, используя реакцию сочетания Сузуки при нагревании в микроволновой печи, описанную в способе G, и процедуру образования соли, описанную в способе H, с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 2,11-2,34 (м, 5H), 2,58 (с, 2H), 3,49 (с, 1H), 3,54 (с, 1H), 3,60 (с, 2H), 3,87 (с, 1H), 3,92 (с, 1H), 5,09 (т, J=3,4 Гц, 1H), 6,61 (дд, J=3,2, 0,8 Гц, 1H), 7,49-7,54 (м, 2H), 7,83 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 8,32-8,38 (м, 1H), 8,38-8,43 (м, 1H), 8,61 (д, J=2,7 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/e=346 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·2HCl·2,2HO: C, 57,69; H, 6,47; N, 9,17. Найдено C, 57,35; H, 6,26; N, 8,95.
Пример 103
5-{5-[(4s)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]дек-4-илокси]пиридин-2-ил}-1,3-дигидро-2H-индол-2-он, дигидрохлорид
3,7
1
+
}
3
22
23
3
2
2
Получали из продукта примера 15B (185 мг, 0,699 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-она, используя реакцию сочетания Сузуки при нагревании в микроволновой печи, описанную в способе G, и процедуру образования соли, описанную в способе H, с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,93-2,00 (м, 2H), 2,23 (с, 1H), 2,39 (с, 1H), 2,43 (с, 1H), 2,56 (с, 2H), 3,58-3,78 (м, 8H), 5,09-5,16 (м, 1H), 7,10 (д, J=8,5 Гц 1H), 7,73-7,82 (м, 2H), 8,10-8,23 (м, 2H), 8,57 (д, J=2,7 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/e=362 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·2HCl·HO: C, 58,64, H, 6,02; N, 9,29. Найдено: C, 58,64; H, 5,99; N, 9,11.
Пример 104
(4r)-4-[6-(Бензофуран-5-ил)пиридин-3-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, трифторацетат
3,7
1
+
3
22
22
2
2
2
3
2
Получали из продукта примера 95B (165 мг, 0,623 ммоль) и 2-(бензофуран-5-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, используя реакцию сочетания Сузуки при нагревании в микроволновой печи, описанную в способе G, и процедуру образования соли, описанную в способе H, с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 2,07-2,30 (м, 5H), 2,52 (с, 2H), 3,45 (с, 1H), 3,49 (с, 1H), 3,57 (с, 2H), 3,86 (с, 1H), 3,90 (с, 1H), 4,87 (т, J=3,2 Гц, 1H), 6,91 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,8, 3,1 Гц, 1H), 7,79-7,88 (м, 3H), 8,13 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,42 (д, J=2,4 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/e=347 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·1,15CHFO: C, 61,12; H, 4,89; N, 5,87. Найдено: C, 60,98; H, 4,74; N, 5,87.
Пример 105
(4s)-4-[(5,6-Дибромпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 105A
(4s)-4-[(5,6-Дибромпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 10A (108,6 мг, 0,65 ммоль) и 2,3-дибром-5-фторпиридина (24,5 мг, 0,96 ммоль), в соответствии со способом I: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,67-1,70 (м, 2H), 2,03 (ушир.с, 1H), 2,22-2,24 (м, 4H), 3,19-3,28 (м, 6H), 4,55 (т, J=3,1 Гц, 1H), 7,49 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,06 (д, J=2,7 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=401 (М+H).
Пример 105B
(4s)-4-[(5,6-Дибромпиридин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
14
16
2
2
Получали из продукта примера 105A (142,3 мг, 0,35 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,89-1,93 (м, 2H), 2,18 (ушир.с, 1H), 2,33-2,37 (м, 2H), 2,46 (ушир.с, 2H), 3,56-3,71 (м, 6H), 4,92 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,91 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,19 (д,J=2,8 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=387 (М+H). Аналитически рассчитано для CHBrNO:1,5HCl: C, 37,98; H, 3,98; N, 6,33. Найдено: C, 37,98; H, 4,07; N, 6,30.
Пример 106
(4s)-4-(Пиридин-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 106A
(4s)-4-(Пиридин-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан,
комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
3
Получали из продукта примера 10A (101,3 мг, 0,61 ммоль) и 2-хлорпиридина (120 мг, 1,06 ммоль) в соответствии со способом I: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,63-1,67 (м, 2H), 2,01 (ушир.с, 1H), 2,23-2,29 (м, 4H), 3,17-3,30 (м, 6H), 5,29 (т, J=3,1 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,85-6,89 (м, 1H), 7,56-7,62 (м, 1H), 8,11 (дд, J=5,2, 2,0 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=260 (М+NH-H).
Пример 106B
(4s)-4-(Пиридин-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
14
18
2
Получали из продукта примера 106A (53,7 мг, 0,22 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,96-2,00 (м, 2H), 2,23 (ушир.с, 1H), 2,34-2,39 (м, 2H), 2,58 (ушир.с, 2H), 3,59 (с, 2H), 3,67-3,71 (м, 4H), 5,44 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,30-7,34 (м, 1H), 7,42 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,16-8,22 (м, 1H), 8,30-8,32 (м, 1H). МС (DCI/NH) m/z=231 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·2HCl: C, 55,45; H, 6,65; N, 9,24; Cl, 23,38. Найдено: C, 55,43; H, 6,67; N, 9,10; Cl, 23,49.
Пример 107
(4s)-4-(5-Фтор-пиридин-2-илокси)-аза-трицикло[3.3.1.13,7]декан, дигидрохлорид
3,7
1
+
3
14
17
2
2
Получали из продукта примера 95A3 (4s)-4-(5-фтор-пиридин-2-илокси)-1-аза-трицикло[3.3.1.1]декана, комплекса с N-бораном (200 мг, 0,763 ммоль), используя процедуру кислотного деборонирования, описанную в способе С, и процедуру образования соли, описанную в способе H, с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,89 (с, 1H), 1,94 (с, 1H), 2,18 (с, 1H), 2,33 (с, 1H), 2,37 (с, 1H), 2,52 (с, 2H), 356 (с, 2H), 3,61-3,72 (м, 4H), 5,38 (т, J=3,2 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=9,3, 3,9 Гц, 1H), 7,58 (ддд, J=9,2, 7,8, 3,1 Гц, 1H), 8,01 (д, J=3,1 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/e=249 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNFO·2,9HCl·HO: C, 45,20; H, 5,93; N, 7,53. Найдено: C, 45,29; H, 6,11; N, 7,48.
Пример 108
(4s)-4-[(5-Бромпиридин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 108A
(4s)-4-[(5-Бромпиридин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
f
3
3
1
+
Получали из продукта примера 10A (419,0 мг, 2,51 ммоль) и 5-бром-2-хлорпиридина (592,4 мг, 3,08 ммоль) в соответствии со способом I, за исключением того, что продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (2,5% этилацетат в дихлорметане, R=0,39) вместо препаративной ВЭЖХ: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,63-1,67 (м, 2H), 1,99 (ушир.с, 1H), 2,23-2,29 (м, 4H), 3,17-3,28 (м, 6H), 5,22 (т, J=3,1 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,15 (д, J=2,0 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=338 (М+NH-H).
Пример 108B
(4s)-4-[(5-Бромпиридин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
14
17
2
Получали из продукта примера 108A (151,9 мг, 0,47 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,90-1,94 (м, 2H), 2,18 (ушир.с, 1H), 2,33-2,37 (м, 2H), 2,52 (ушир.с, 2H), 3,54-3,71 (м, 6H), 5,41 (т, J=3,2 Гц, 1H), 6,85 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 8,19 (д, J=2,7 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=309 (М+H). Аналитически рассчитано для CHBrNO·1,15HCl: C, 47,89; H, 5,21; N, 7,98. Найдено: C, 47,91; H, 5,14; N, 7,84.
Пример 109
(4s)-4-[(4-Бромпиридин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 109A
(4s)-4-[(4-Бромпиридин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
3
Получали из продукта примера 10A (86,7 мг, 0,51 ммоль) и 4-бром-2-фторпиридина (166,3 мг, 0,95 ммоль) в соответствии со способом I: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,63-1,67 (м, 2H), 2,00 (ушир.с, 1H), 2,20-2,28 (м, 4H), 3,17-3,28 (м, 6H), 5,27 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,00 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=4,8, 1,,6 Гц, 1H), 7,94 (д, J=4,8 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=338 (М+NH-H).
Пример 109B
(4s)-4-[(4-Бромпиридин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
14
17
2
Получали из продукта примера 109A (41,8 мг, 0,13 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,90-1,94 (м, 2H), 2,19 (ушир.с, 1H), 2,33-2,38 (м, 2H), 2,53 (ушир.с, 2H), 3,57 (ушир.с, 2H), 3,62-3,72 (м, 4H), 5,44 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,17-7,21 (м, 2H), 8,01 (д, J=5,4 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=309 (М+H). Аналитически рассчитано для CHBrNO·1,15HCl: C, 47,89; H, 5,21; N, 7,98. Найдено: C, 47,99; H, 5,06; N, 7,82.
Пример 110
(4s)-4-(3,3'-Бипиридин-6-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 110А
(4s)-4-(3,3'-Бипиридин-6-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 108A (118,8 мг, 0,37 ммоль) и пиридин-3-илбороновой кислоты (69,3 мг, 0,56 ммоль) в соответствии со способом K: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,66-1,70 (м, 2H), 2,02 (ушир.с, 1H), 2,26-2,34 (м, 4H), 3,19-3,32 (м, 6H), 5,35 (т, J=3,2 Гц, 1H), 6,88-6,91 (м, 1H), 7,38 (дд, J=7,9, 4,8 Гц, 1H), 7,80-7,83 (м, 2H), 8,34 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,61 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,79 (д, J=2,0 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=322 (М+H).
Пример 110B
(4s)-4-(3,3'-Бипиридин-6-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
19
21
3
2
Получали из продукта примера 110A (58,5 мг, 0,18 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,94-1,98 (м, 2H), 2,22 (ушир.с, 1H), 2,37-2,41 (м, 2H), 2,59 (ушир.с, 2H), 3,59 (ушир.с, 2H), 3,66-3,75 (м, 4H), 5,56 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,14-8,22 (м, 2H), 8,61 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,83 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,88-8,92 (м, 1H), 9,19 (д, J=2,4 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=308 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·2HCl·HO: C, 57,29; H, 6,33; N, 10,55; Cl, 17,80. Найдено: C, 57,21; H, 64,2; N, 10,46; Cl, 17,63.
Пример 111
(4s)-4-(3,4'-Бипиридин-6-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 111A
6-Фтор-3,4'-бипиридин
f
3
1
+
Получали из 5-бром-2-фторпиридина (881 мг, 5,00 ммоль) и пиридин-4-илбороновой кислоты (979 мг, 7,96 ммоль) в соответствии со способом K, за исключением того, что продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (10% этанола в этилацетате, R=0,32) вместо препаративной ВЭЖХ: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 7,08 (дд, J=8,5, 3,0 Гц, 1H), 7,48-7,50 (м, 2H), 8,01-8,07 (м, 1H), 8,51 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,72-8,74 (м, 2H). МС (DCI/NH) m/z=175 (М+H).
Пример 111B
(4s)-4-(3,4'-Бипиридин-6-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 10A (101,1 мг, 0,62 ммоль) и продукта примера 111A (107,3 мг, 0,62 ммоль) в соответствии со способом I: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,66-1,70 (м, 2H), 2,02 (ушир.с, 1H), 2,25-2,34 (м, 4H), 3,19-3,32 (м, 6H), 5,35 (т, J=3,2 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,47-7,49 (м, 2H), 7,88 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 8,43 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,67-8,68 (м, 2H). МС (DCI/NH) m/z=322 (М+H).
Пример 111C
(4s)-4-(3,4'-Бипиридин-6-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
19
21
3
2
Получали из продукта примера 111B (134,6 мг, 0,42 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,95-1,99 (м, 2H), 2,22 (ушир.с, 1H), 2,37-2,41 (м, 2H), 2,60 (ушир.с, 2H), 3,36 (ушир.с, 2H), 3,71 (ушир.с, 4H), 5,61 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,36-8,42 (м, 3H), 8,83-8,87 (м, 3H). МС (DCI/NH) m/z=308 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·1,8HCl·1,45HO: C, 57,17; H, 6,49; N, 10,53; Cl, 15,99. Найдено: C, 57,43; H, 6,85; N, 10,17; Cl, 16,12.
Пример 112
(4r)-4-(3,4'-Бипиридин-6-илокси)азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 112A
(4r)-4-(3,4'-Бипиридин-6-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 9D (100,1 мг, 0,60 ммоль) и продукта примера 111A (109,6 мг, 0,63 ммоль) в соответствии со способом I: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,97-2,03 (м, 5H), 2,31 (ушир.с, 2H), 2,94-2,99 (м, 2H), 3,13 (с, 2H), 3,49-3,53 (м, 2H), 5,24 (т, J=2,8 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,46-7,48 (м, 2H), 7,88 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 8,42 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,67-8,68 (м, 2H). МС (DCI/NH) m/z=322 (М+H).
Пример 112B
(4r)-4-(3,4'-Бипиридин-6-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан,
гидрохлорид
3,7
1
+
3
19
21
3
2
Получали из продукта примера 112A (123,8 мг, 0,39 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 2,11-2,17 (м, 2H), 2,24-2,28 (м, 3H), 2,57 (ушир.с, 2H), 3,46-3,52 (м, 2H), 3,58 (ушир.с, 2H), 3,83-3,87 (м, 2H), 5,52 (т, J=2,8 Гц, 1H); 7,15 (д, J=8,8 Гц, 1H); 8,35-8,42 (м, 3H); 8,85-8,86 (м, 3H). МС (DCI/NH) m/z=308 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·2,4HCl·2,25HO: C, 52,41; H, 6,46; N, 9,65; Cl, 19,54. Найдено: C, 52,28; H, 6,33; N, 9,54; Cl, 19,69.
Пример 113
(4s)-4-[(5-Пиримидин-5-илпиридин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 113A
(4s)-4-[(5-Пиримидин-5-илпиридин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 108A (102,3 мг, 0,32 ммоль) и пиридин-3-илбороновой кислоты (61,1 мг, 0,49 ммоль) в соответствии со способом K: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,67-1,71 (м, 2H), 2,03 (ушир.с, 1H), 2,25-2,34 (м, 4H), 3,19-3,32 (м, 6H), 5,36 (т, J=3,1 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=8,7, 2,8 Гц, 1H), 8,35 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,91 (с, 2H), 9,22 (с, 1H). МС (DCI/NH) m/z=323 (М+H).
Пример 113B
(4s)-4-[(5-Пиримидин-5-илпиридин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 113A (58,5 мг, 0,18 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,94-1,98 (м, 2H), 2,22 (ушир.с, 1H), 2,37-2,41 (м, 2H), 2,59 (ушир.с, 2H), 3,59 (ушир.с, 2H), 3,66-3,75 (м, 4H), 5,56 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,12-8,17 (м, 2H), 8,56 (д, J=2,8 Гц, 1H), 9,06 (с, 2H), 9,15 (с, 1H). МС (DCI/NH) m/z=309 (М+H).
Пример 114
(4s)-4-{[5-(1H-Пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 114A
Комплекс (4s)-4-{[5-(1-тритил-H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декана
3,7
1
+
3
3
Получали из продукта примера 108A (48,5 мг, 0,15 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тритил-1H-пиразола (109,9 мг, 0,25 ммоль) в соответствии со способом K: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,76-1,81 (м, 2H), 1,99 (ушир.с, 1H), 2,25-2,30 (м, 4H), 3,16-3,25 (м, 6H), 5,27 (т, J=3,2 Гц, 1H), 6,77 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,17-7,21 (м, 6H), 7,32-7,37 (м, 9H), 7,56 (с, 1H), 7,67 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=568 (М+NH-H).
Пример 114B
(4s)-4-{[5-(1H-Пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
17
20
4
2
Получали из продукта примера 114A (44,4 мг, 0,080 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,93-1,97 (м, 2H), 2,21 (ушир.с, 1H), 2,36-2,41 (м, 2H), 2,57 (ушир.с, 2H), 3,58 (ушир.с, 2H), 3,66-3,75 (м, 4H), 5,45 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,12 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 8,25 (с, 2H), 8,47 (д, J=1,7 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=297 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·2HCl·1,15HO: C, 52,11; H, 6,30; N, 14,30. Найдено: C, 52,14; H, 6,33; N, 14,24.
Пример 115
6-[(4s)-1-Азатрицикло[3.3.1.1
]дек-4-илокси]-N-пиридин-4-илпиридин-2-карбоксамид
3,7
Пример 115A
6-Хлор-N-(пиридин-4-ил)пиколинамид
1
+
6-Хлорпиколиновую кислоту (0,50 г, 3,17 ммоль) растворяли в тионилхлориде (5,0 мл) и перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Тионилхлорид выпаривали и добавляли 4-аминопиридин (0,28 г, 2,98 ммоль), триэтиламин (0,415 мл, 2,98 ммоль) и дихлорметан (50 мл). Раствор перемешивали при 25°C в течение 18 часов. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном (50 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Органический слой сушили (сульфат натрия) и концентрировали, остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (500 МГц, метанол-D4) δ м.д. 7,71 (дд, J=7,9, 0,9 Гц, 1H), 7,91-7,95 (м, 2H), 8 05 (т, J=7,8 Гц, 1H), 8,20 (дд, J=7,6, 0,6 Гц, 1H), 8,43-8,52 (м, 2H). МС (ESI) m/z=335 (М+H).
Пример 115B
-[(4s)-1-Азатрицикло[3.3.1.1
]дек-4-илокси]-N-пиридин-4-илпиридин-2-карбоксамид, фумарат
3,7
6
1
+
4
4
4
20
22
4
2
4
4
4
Получали из продукта примера 115A (134 мг, 0,574 ммоль) и продукта примера 10B (80 мг, 0,522 ммоль) в соответствии со способом B, с получением свободного основания. Затем его подвергали взаимодействию с фумаровой кислотой в соответствии со способом H с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,91-2,01 (м, 2H), 2,20 (ушир.с, 1H), 2,37-2,46 (м, 2H), 2,58 (ушир.с, 2H), 3,58 (с, 2H), 3,67-3,81 (м, 4H), 5,80 (т, J=3,2 Гц, 1H), 6,69 (с, 2H, CHO), 7,18 (дд, J=8,2, 0,6 Гц, 1H), 7,86-7,90 (м, 3H), 7,97 (дд, J=8,2, 7,3 Гц, 1H), 8,48 (д, J=6,1 Гц, 2H). МС (ESI) m/z=351 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·1,05CHO: C, 61,54; H, 5,59; N, 11,86. Найдено: C, 61,40; H, 5,76; N, 11,78.
Пример 116
(4s)-4-[(2-Хлорпиридин-4-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 116A
(4s)-4-[(2-Хлорпиридин-4-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 10A (82,8 мг, 0,50 ммоль) и 4-бром-2-хлорпиридина (85 мкл, 0,77 ммоль) в соответствии со способом I: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,67-1,71 (м, 2H), 2,03 (ушир.с, 1H), 2,19-2,27 (м, 4H), 3,19-3,25 (м, 6H), 4,64 (т, J=3,4 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=5,8, 2,4 Гц, 1H), 6,85 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,22 (д, J=5,8 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=279 (М+H).
Пример 116B
(4s)-4-[(2-Хлорпиридин-4-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
14
17
2
2
Получали из продукта примера 116A (86,6 мг, 0,31 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,93-1,97 (м, 2H), 2,21 (ушир.с, 1H), 2,31-2,35 (м, 2H), 2,52 (ушир.с, 2H), 3,59 (ушир.с, 2H), 3,66-3,76 (м, 4H), 5,17 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=6,4, 2,4 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,38 (д, J=6,4 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=265 (М+H). Аналитически рассчитано для CHClNO·2HCl·0,3HO: C, 49,01; H, 5,76; N, 8,17. Найдено: C, 49,18; H, 5,85; N, 7,92.
Пример 117
(4s)-4-[(6-Метилпиридазин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 117A
(4s)-4-[(6-Метилпиридазин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 10A (83,7 мг, 050 ммоль) и 3-хлор-6-метилпиридазина (100,6 мг, 0,78 ммоль) в соответствии со способом I: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,65-1,69 (м, 2H), 2,00 (ушир.с, 1H), 2,20-2,24 (м, 2H), 2,42 (ушир.с, 2H), 3,18-3,30 (м, 6H), 5,50 (т, J=3,6 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,8 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=260 (М+H).
Пример 117B
(4s)-4-[(6-Метилпиридазин-3-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
14
19
3
Получали из продукта примера 117A (28,2 мг, 0,11 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,97-2,01 (м, 2H), 2,23 (ушир.с, 1H), 2,35-2,39 (м, 2H), 2,64 (ушир.с, 2H), 2,81 (с, 3H), 3,60 (ушир.с, 2H), 3,68-3,78 (м, 4H), 5,58 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,98 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,22 (д, J=9,1 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=246 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·2,25HCl: C, 51,37; H, 6,54; N, 12,84. Найдено: C, 51,37; H, 6,70; N, 12,90.
Пример 118
(4s)-4-(Пиримидин-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 118A
(4s)-4-(Пиримидин-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 10A (86,3 мг, 0,52 ммоль) и 2-хлорпиримидина (99,2 мг, 0,87 ммоль) в соответствии со способом I: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,65-1,70 (м, 2H), 2,02 (ушир.с, 1H), 2,30-2,40 (м, 4H), 3,19-329 (м, 6H), 5,27 (т, J=3,4 Гц, 1H), 6,96 (т, J=4,8 Гц, 1H), 8,52 (д, J=4,8 Гц, 2H). МС (DCI/NH) m/z=246 (М+H).
Пример 118B
(4s)-4-(Пиримидин-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
13
17
3
2
Получали из продукта примера 118A (61,6 мг, 0,25 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,92-1,97 (м, 2H); 2,21 (ушир.с, 1H), 2,38-2,41 (м, 2H), 2,57 (ушир.с, 2H), 3,58 (ушир.с, 2H), 3,64-3,74 (м, 4H), 5,48 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,15 (т, J=4,9 Гц, 1H), 8,60 (д, J=4,8 Гц, 2H). МС (DCI/NH) m/z=232 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·HCl·0,1HO: C, 57,93; H, 6,81; N, 15,59; Cl, 13,15. Найдено: C, 57,74; H, 6,60; N, 15,55; Cl, 13,38.
Пример 119
(4s)-4-[(5-Бромпиримидин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 119A
(4s)-4-[(5-Бромпиримидин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
3
Получали из продукта примера 10A (81,5 мг, 0,49 ммоль) и 5-бром-2-хлорпиримидина (135,6 мг, 0,70 ммоль) в соответствии со способом I: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,66-1,70 (м, 2H), 2,02 (ушир.с, 1H), 2,29-2,33 (м, 4H), 3,19-3,29 (м, 6H), 5,21 (т, J=3,2 Гц, 1H), 8,53 (с, 2H). МС (DCI/NH) m/z=339 (М+NH-H).
Пример 119B
(4s)-4-[(5-Бромпиримидин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
13
16
3
Получали из продукта примера 119A (20,4 мг, 0,063 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,92-1,96 (м, 2H), 2,20 (ушир.с, 1H), 2,36-2,40 (м, 2H), 2,56 (ушир.с, 2H), 3,58-3,73 (м, 6H), 5,42 (т, J=3,4 Гц, 1H), 8,68 (с, 2H). МС (DCI/NH) m/z=310 (М+H). Аналитически рассчитано для CHBrNO·HCl: C, 45,04; H, 4,94; N, 12,12. Найдено: C, 45,22; H, 5,24; N, 11,90.
Пример 120
(4s)-4-(Пиримидин-5-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 120A
(4s)-4-(Пиримидин-5-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
3
Получали из продукта примера 10A (88,4 мг, 0,53 ммоль) и 5-фторпиримидина (92,0 мг, 0,94 ммоль) в соответствии со способом I: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,68-1,73 (м, 2H), 2,05 (ушир.с, 1H), 2,24-2,29 (м, 4H), 3,18-3,29 (м, 6H), 4,65 (т, J=3,2 Гц, 1H), 8,46 (с, 2H), 8,89 (с, 1H). МС (DCI/NH) m/z=261 (М+NH-H).
Пример 120B
(4s)-4-(Пиримидин-5-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
13
17
3
Получали из продукта примера 120A (91,5 мг, 0,37 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,92-1,96 (м, 2H), 2,21 (ушир.с, 1H), 2,36-2,41 (м, 2H), 2,53 (ушир.с, 2H), 3,58 (с, 2H), 3,63-3,75 (м, 4H), 5,08 (т, J=3,2 Гц, 1H), 8,79 (с, 2H), 8,93 (с, 1H). МС (DCI/NH) m/z=232 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·2HCl: C, 51,33; H, 6,30; N, 13,81. Найдено: C, 51,59; H, 6,70; N, 13,80.
Пример 121
(4s)-4-(Пиримидин-4-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
4
4
4
Получали из продукта примера 10B (89 мг, 0,581 ммоль) и гидрохлорида 4-хлорпиримидина (98 мг, 0,651 ммоль) в соответствии со способом B с получением свободного основания. Затем его подвергали взаимодействию с фумаровой кислотой в соответствии со способом H с получением указанного в заголовке соединения в виде фумарата: Н ЯМР (500 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,90-1,99 (м, 2H), 2,19 (ушир.с, 1H), 2,30-2,38 (м, 2H), 2,55 (ушир.с, 2H), 3,56 (ушир.с, 2H), 3,61-3,72 (м, 4H), 5,59 (т, J=3,2 Гц, 1H), 6,69 (с, 2H, CHO), 7,01 (дд, J=6,0, 1,1 Гц, 1H), 8,51 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,74 (с, 1H). МС (ESI) m/z=232 (М+H).
Пример 122
(4s)-4-[(6-Хлорпиримидин-4-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
4
4
4
Продукт примера 10B (73 мг, 0,437 ммоль) и трет-бутоксид калия (51 мг, 0,454 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (2,5 мл) и перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Добавляли 4,6-дихлорпиримидин (111 мг, 0,743 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 часов. Смесь растворяли в ДМФА (2 мл), фильтровали и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP18 5 мкм, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/мин, градиент ацетонитрила в буфере 5-95% (0,1 М раствор бикарбоната аммония, доводили до pH 10 при помощи гидроксида аммония) в течение 22 минут, с УФ-детекцией при 254 нм]. Фракции, содержащие желаемое вещество, объединяли, концентрировали в условиях вакуума и затем обрабатывали, как описано в способе C, с получением свободного основания. Затем его подвергали взаимодействию с фумаровой кислотой в соответствии со способом H с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (400 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,89-2,01 (м, 2H), 2,18 (ушир.с, 1H), 2,27-2,39 (м, 2H), 2,53 (ушир.с, 2H), 3,55 (ушир.с, 2H), 3,59-3,72 (м, 4H), 5,58 (т, J=3,1 Гц, 1H), 6,68 (с, 2H, CHO), 7,10 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H). МС (ESI) m/z=266 (М+H).
Пример 123
(4s)-4-{[6-(1-Тритил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
Пример 123A
4-Хлор-6-(1-тритил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин
1
+
3
В реакционной трубке для микроволнового нагрева объединяли 4,6-дихлорпиримидин (480 мг, 3,22 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тритил-1H-пиразол (1,28 г, 2,93 ммоль; JP 2005232071), бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид (82 мг, 0,117 ммоль), карбонат натрия (776 мг, 7,32 ммоль), с последующим добавлением растворителей 2-пропанола (90 мл) и воды (3,0 мл). Колбу закрывали и реакционную смесь нагревали до 108°C в течение 30 минут в микроволновом ректоре. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяли между этилацетатом (2×100 мл) и водой (200 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфат натрия) и концентрировали при пониженном давлении и полученное вещество очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 7,11-7,22 (м, 6H), 7,28-7,41 (м, 9H), 7,81-7,83 (м, 1H), 8,23-8,26 (м, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,75-8,78 (м, 1H). МС (DCI/NH) m/z=423 (М+H).
Пример 123B
(4s)-4-{[6-(1-Тритил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
Получали из продукта примера 10B (80 мг, 0,522 ммоль) и продукта примера 123A (243 мг, 0,574 ммоль) в соответствии со способом B: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,63 (ушир.с, 1H), 1,76-1,85 (м, 2H), 2,05 (ушир.с, 2H), 2,23-2,32 (м, 2H), 3,11-3,21 (м, 4H), 3,24-3,34 (м, 2H), 5,41 (т, J=3,1 Гц, 1H), 6,81 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,14-7,21 (м, 6H), 7,29-7,36 (м, 9H), 8,05 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,62 (д, J=0,9 Гц, 1H). МС (ESI) m/z=540 (М+H).
Пример 124
(4s)-4-{[6-(1-Пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
16
19
5
2
Суспензию продукта примера 123 (76 мг, 0,141 ммоль) в ТГФ (10 мл) обрабатывали при помощи 3н раствора HCl (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь распределяли между водным раствором карбоната натрия (1,0 M, 100 мл) и смесью хлороформ-изопропанол (4:1, 200 мл). Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфат натрия) и концентрировали при пониженном давлении и полученное вещество очищали при помощи препаративной ВЭЖХ на колонке с картриджем Waters Nova-Pak HR C18 6 мкм 60Å Prep-Pak (40×100 мм), используя градиент от 10% до 100% ацетонитрила в 10 мм водного раствора ацетата аммония в течение 12 минут, при скорости потока 70 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (500 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,70 (ушир.с, 1H), 1,88 (м, 2H), 2,12 (ушир.с, 2H), 2,29-2,36 (м, 2H), 3,12-3,20 (м, 4H), 3,27-3,35 (м, 2H), 5,47 (т, J=3,1 Гц, 1H), 7,17 (д, 0,9 Гц, 1H), 8,26 (с, 2H), 8,62 (д, J=0,9 Гц, 1H). МС (APCI) m/z=298 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·0,5HO: C, 62,73; H, 6,58; N, 22,86. Найдено: C, 62,66; H, 6,53; N, 22,76.
Пример 125
(4s)-4-[(6-Пиридин-4-илпиримидин-4-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
Пример 125A
4-Хлор-6-(пиридин-4-ил)пиримидин
1
+
В герметично закрываемую пробирку загружали 4,6-дихлорпиримидин (252 мг, 1,690 ммоль), триметил(фенил)олово (345 мг, 1,432 ммоль), толуол (10 мл) и тетракис(трифенилфосфин)-палладий(0) (66,2 мг, 0,057 ммоль). Реакционную смесь дегазировали при помощи азота и затем нагревали при 120°C в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли активированный уголь и реакционную смесь фильтровали через фритту и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (500 МГц, метанол-D4) δ м.д. 8,16-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,71-8,79 (м, 2H), 9,11 (д, J=0,9 Гц, 1H). МС (ESI) m/z=192 (М+H).
Пример 125B
(4s)-4-[(6-Пиридин-4-илпиримидин-4-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
Комплекс указанного в заголовке соединения с бораном получали из продукта примера 10A (48 мг, 0,287 ммоль) и продукта примера 125A (55 мг, 0,287 ммоль) в соответствии со способом B. Затем обрабатывали, как описано в способе C, с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (400 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,74 (ушир.с, 1H), 1,85-1,96 (м, 2H), 2,18 (ушир.с, 2H), 2,29-2,44 (м, 2H), 3,15-3,24 (м, 4H), 3,32-3,37 (м, 2H), 5,55 (т, J=2,7 Гц, 1H), 7,54 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,09-8,13 (м, 2H), 8,68-8,72 (м, 2H), 8,83 (д, J=0,9 Гц, 1H). МС (ESI) m/z=309 (М+H).
Пример 126
(4s)-4-(Пиразин-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 126A
(4s)-4-(Пиразин-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
3
3
+
Получали из продукта примера 10A (82,5 мг, 0,49 ммоль) и 2-хлорпиразина (80 мкл, 0,91 ммоль) в соответствии со способом I: MC (DCI/NH) m/z=261 (M+NH-H).
Пример 126B
(4s)-4-(Пиразин-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
13
17
3
Получали из продукта примера 126A (18,2 мг, 0,074 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (400 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,92-1,96 (м, 2H), 2,21 (ушир.с, 1H), 2,36-2,40 (м, 2H), 2,56 (ушир.с, 2H), 3,58 (ушир.с, 2H), 3,64-3,74 (м, 4H), 5,49 (т, J=3,2 Гц, 1H), 8,15-8,18 (м, 2H); 8,32 (д, J=1,4 Гц, 1H); МС (DCI/NH) m/z=232 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·1,32HCl: C, 55,88; H, 6,61; N, 15,04. Найдено: C, 56,22; H, 6,43; N, 14,68.
Пример 127
4-[(6-Метилпиразин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 127A
4-[(6-Метилпиразин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
3
3
+
Получали из продукта примера 9A (101,4 мг, 0,61 ммоль) и 2-хлор-6-метилпиразина (100,7 мг, 0,78 ммоль) в соответствии со способом I: MC (DCI/NH) m/z=261 (M+NH-H).
Пример 127B
4-[(6-Метилпиразин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
14
18
2
2
Получали из продукта примера 127A (18,2 мг, 0,074 ммоль) в соответствии со способом J: 3,1:1,0 смесь изомеров [в соответствии с интеграцией Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 5,53 (т, J=3,22, основной) и 5,42 (т, J=3,39, второстепенный)]. МС (DCI/NH) m/z=246 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·1,5HCl·0,65HO: C, 53,94; H, 7,05; N, 13,48; Cl, 17,06. Найдено: C, 54,17; H, 7,26; N, 13,52; Cl, 16,80.
Пример 128
(4r)-4-[(6-Фенилпиразин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
Пример 128A
2-Хлор-6-фенилпиразин
f
3
1
+
Получали из 2,6-дихлорпиразина (1,01 г, 6,78 ммоль) и фенилбороновой кислоты (946,7 мг, 7,76 ммоль) в соответствии со способом K, за исключением того, что продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (ДХМ, R=0,37) вместо препаративной ВЭЖХ: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 7,46-7,53 (м, 3H), 7,94-7,98 (м, 2H), 8,22 (с, 1H), 8,63 (с, 1H). МС (DCI/NH) m/z=191 (М+H).
Пример 128B
(4r)-4-[(6-Фенилпиразин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 9D (163,6 мг, 0,98 ммоль) и продукта примера 128A (99,0 мг, 0,52 ммоль) в соответствии со способом I: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,89-2,06 (м, 5H), 2,37 (ушир.с, 1H), 2,97-3,01 (м, 2H), 3,15 (с, 2H), 3,51-3,55 (м, 2H), 5,33 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,50-7,56 (м, 3H), 8,00-8,05 (м, 2H), 8,53 (с, 1H), 8,94 (с, 1H). МС (DCI/NH) m/z=322 (М+H).
Пример 128C
(4r)-4-[(6-Фенилпиразин-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
19
21
3
2
Получали из продукта примера 128B (45,1 мг, 0,14 ммоль) в соответствии со способом I: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 2,20-2,31 (м, 5H), 2,62 (ушир.с, 2H), 3,34-3,54 (м, 2H), 2,59 (ушир.с, 2H), 3,86-3,91 (м, 4H), 5,56 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,47-4,55 (м, 3H), 8,04-8,08 (м, 2H), 8,25 (с, 1H), 8,73 (с, 1H). МС (DCI/NH) m/z=308 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·1,25HCl·HO: C, 61,51; H, 6,59; N, 11,33; Cl, 11,95. Найдено: C, 61,36; H, 6,49; N, 11,30; Cl, 11,93.
Пример 129
(4r)-4-(1,3-Тиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 129A
(4r)-4-(1,3-Тиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 9D (168,7 мг, 1,01 ммоль) и 2-хлортиазола (162,5 мг, 1,36 ммоль) в соответствии со способом I: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,87-2,01 (м, 5H), 2,39 (ушир.с, 1H), 2,94-2,98 (м, 2H), 3,12 (с, 2H), 3,43-3,48 (м, 2H), 5,12 (т, J=3,4 Гц, 1H), 6,70 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,11 (д, J=4,0 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=251 (М+H).
Пример 129B
(4r)-4-(1,3-Тиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
12
16
2
Получали из продукта примера 129A (125,7 мг, 0,50 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 2,07-2,11 (м, 2H), 2,22-2,28 (м, 3H), 2,62 (ушир.с, 1H), 3,46-3,57 (м, 4H), 3,75-3,79 (м, 4H), 5,25 (т, J=3,4 Гц, 1H), 6,99 (д, J=3,73 Гц, 1H), 7,20 (д, J=3,73 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=237 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·1,91HCl: C, 47,11; H, 5,90; N, 9,16. Найдено: C, 47,47; H, 5,51; N, 9,10.
Пример 130
(4r)-4-(5-Бром-тиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, тозилат
3,7
Примеры 130A1 и 130A2
(4r)-4-(5-Бром-тиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
(130A1)
3,7
и (4s)-4-(5-Бром-тиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан (130А2)
3,7
1
+
1
+
3
3
Раствор продукта примера 9A (2,4:1 смесь диастереомеров; 334 мг, 2,0 ммоль) и 2,5-дибромтиазола подвергали реакции этерификации, описанной в способе B, с получением смеси диастереомеров в виде комплекса с N-бораном. Диастереомеры разделяли при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, с получением 4r-изомера в качестве второстепенного продукта и 4s-изомера в качестве основного продукта. Затем каждый изомер подвергали процедуре кислотного деборонирования, описанной в способе C, с получением указанных в заголовке соединений 130A1 и 130A2. Второстепенный продукт 130A1: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,70-1,75 (м, 1H), 1,95-2,13 (м, 4H), 2,17 (д, J=2,1 Гц, 1H), 2,21 (д, J=2,4 Гц, 1H), 2,97 (д, J=1,4 Гц, 1H), 3,01 (д, J=1,4 Гц, 1H), 3,13 (с, 2H), 3,37 (с, 1H), 3,41 (с, 1H), 5,23 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H). МС (DCI/NH) m/e=315, 317 (М+H). Основной продукт 130А2: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,67 (с, 1H), 1,85 (с, 1H), 1,89 (с, 1H), 2,13-2,30 (м, 4H), 3,05-3,16 (м, 4H), 3,26 (с, 1H), 5,22 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H). МС (DCI/NH) m/e=315, 317 (М+H).
Пример 130B
4r)-4-(5-Бром-тиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, тозилат
3,7
(
1
+
3
12
l5
2
7
8
3
Получали из продукта примера 130A1 (32 мг, 0,101 ммоль), следуя процедуре образования соли, описанной в способе H, с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 2,00-2,28 (м, 5H), 2,37 (с, 3H), 2,59 (с, 2H), 3,46 (д, J=12,2 Гц, 2H), 3,55 (с, 2H), 3,73 (с, 1H), 3,77 (с, 1H), 5,28 (т, J=3,6 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,23 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 2H). МС (DCI/NH) m/e=315, 317 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNBrOS·CHOS: C, 46,82; H, 4,76; N, 5,75. Найдено C, 46,72; H, 4,42; N, 5,68.
Пример 131
(4s)-4-({5-[4-(Трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}окси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 131A
4s)-4-({5-[4-(Трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}окси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
(
1
+
3
Получали из продукта примера 20A (65,0 мг, 0,20 ммоль) и 4-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты (74,8 мг, 0,36 ммоль) в соответствии со способом K: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,69-4,73 (м, 2H), 2,03 (ушир.с, 1H), 2,22-2,26 (м, 2H), 2,43 (с, 2H), 3,19-3,24 (м, 6H), 5,42 (т, J=3,4 Гц, 1H), 6,81-6,84 (м, 2H), 7,27 (с, 1H), 7,43-7,47 (м, 2H). МС (DCI/NH) m/z=411 (М+H).
Пример 131B
(4s)-4-({5-[4-(Трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}окси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
19
19
3
2
2
Получали из продукта примера 131A (45,7 мг, 0,11 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,95-1,99 (м, 2H), 2,21 (ушир.с, 1H), 2,31-2,35 (м, 2H), 2,66 (ушир.с, 2H), 3,58 (ушир.с, 2H), 3,63-3,73 (м, 4H), 5,41 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,30-7,32 (м, 2H), 7,48 (с, 1H), 7,59-7,64 (м, 2H). МС (DCI/NH) m/z=397 (М+H). Аналитически рассчитано для CHFNOS·1,15HCl·0,35HCl: C, 51,32; H, 4,73; N, 6,30; Cl, 9,17. Найдено: C, 51,42; H, 4,77; N, 6,29; Cl, 9,05.
Пример 132
(4s)-4-{[5-(4-Хлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
Продукт примера 20A (50 мг, 0,152 ммоль) и 4-хлорфенилбороновую кислоту (30,9 мг, 0,198 ммоль) обрабатывали, как описано в примере 123A, с получением указанного в заголовке соединения в виде комплекса с N-бораном. Затем его обрабатывали, как описано в способе C. Полученную смесь в 3н. растворе HCl концентрировали досуха и перемешивали в смеси 10:1 диэтиловый эфир/MeOH. Осадок фильтровали и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида: Н ЯМР (500 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,91-2,03 (м, 2H), 2,21 (ушир.с, 1H), 2,27-2,38 (м, 2H), 2,66 (ушир.с, 2H), 3,58 (ушир.с, 2H), 3,62-3,76 (м, 4H), 5,40 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,37-7,42 (м, 2H), 7,47 (с, 1H), 7,48-7,53 (м, 2H). МС (ESI) m/z=347 (М+H).
Пример 133
4-{2-[(4s)-1-Азатрицикло[3.3.1.1
]дек-4-илокси]-1,3-тиазол-5-ил}анилин
3,7
1
+
В герметично закрываемой пробирке объединяли продукт примера 20A (50 мг, 0,152 ммоль), 4-(трет-бутоксикарбониламино)фенилбороновую кислоту (46,8 мг, 0,198 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид (4,3 мг, 6,08 мкмоль) и водный раствор карбоната натрия (1,0 M, 0,38 мл), с последующим добавлением 2-пропанола (1,2 мл). Сосуд нагревали до 93°C в течение 90 минут. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяли между этилацетатом (2×50 мл) и водой (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфат натрия) и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество очищали при помощи препаративной ВЭЖХ на колонке с картриджем Waters Nova-Pak HR C18 6 мкм 60Å Prep-Pak (40 мм ×100мм), используя градиент от 10% до 100% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония в течение 12 минут, при скорости потока 70 мл/минута, с получением белого твердого вещества. Твердое вещество затем обрабатывали, как описано в способе C, с получением свободного основания. Затем его подвергали взаимодействию со смесью HCl-диоксан в соответствии со способом H, с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (500 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,91-2,04 (м, 2H), 2,21 (ушир.с, 1H), 2,28-2,39 (м, 2H), 2,66 (ушир.с, 2H), 3,59 (ушир.с, 2H), 3,62-3,75 (м, 4H), 5,40 (т, J=3,3 Гц, 1H), 7,17-7,30 (м, 2H), 7,45 (с, 1H), 7,52-7,63 (м, 2H). МС (ESI) m/z=328 (М+H).
Пример 134
(4s)-4-(5-(Пиридин-3-ил)тиазол-2-илокси-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, тозилат
3,7
1
+
3
Получали из основного продукта примера 130A2 (31 мг, 0,098 ммоль) и пиридин-3-илбороновой кислоты, используя реакцию сочетания Сузуки при нагревании в микроволновой печи, описанную в способе G, и процедуру образования соли, описанную в способе H, с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,95 (с, 1H), 1,99 (с, 1H), 2,20 (с, 1H), 2,31 (с, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,66 (с, 2H), 3,55-3,75 (м, 6H), 5,43 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,47 (дд, J=8,5, 5,4 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,70 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,96-8,02 (м, 1H), 8,45-8,49 (м, 1H), 8,72 (д, J=2,0 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/e=314 (М+H).
Пример 135
(4r)-4-(5-(Пиридин-3-ил)тиазол-2-илокси-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, тозилат
3,7
Получали из второстепенного продукта примера 130A1 (40 мг, 0,127 ммоль) и пиридин-3-илбороновой кислоты, используя реакцию сочетания Сузуки при нагревании в микроволновой печи, описанную в способе G, и процедуру образования соли, описанную в способе H, с получением указанного в заголовке соединения:
1
+
3
17
19
3
7
8
3
Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 2,04-2,30 (м, 5H), 2,36 (с, 3H), 2,65 (с, 2H), 3,43-3,84 (м, 6H), 5,35 (т, J=3,6 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,47 (дд, J=8,1, 4,7 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,70 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,99 (дт, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=5,1, 1,4 Гц, 1H), 8,71 (д, J=2,4 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/e=314 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·1,05CHOS: C, 59,18; H, 5,59; N, 8,50. Найдено: C, 59,02; H, 5,43; N, 8,55.
Пример 136
(4s)-4-[(5-Пиримидин-5-ил-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
Пример 136A
(4s)-4-[(5-Пиримидин-5-ил-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
Получали из продукта примера 20A (95,2 мг, 0,29 ммоль) и пиримидин-5-илбороновой кислоты (59,2 мг, 0,48 ммоль) в соответствии со способом K: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,70-1,74 (м, 2H), 2,05 (ушир.с, 1H), 2,21-2,25 (м, 2H), 2,45 (с, 2H), 3,20-3,25 (м, 6H), 5,29 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 8,81 (с, 2H), 9,13 (с, 1H). МС (DCI/NH) m/z=329 (М+H).
Пример 136B
(4s)-4-[(5-Пиримидин-5-ил-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, гидрохлорид
3,7
1
+
3
16
18
4
Получали из продукта примера 136A (17,3 мг, 0,053 ммоль) в соответствии со способом J: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,95-2,00 (м, 2H), 2,21 (ушир.с, 1H), 2,31-2,36 (м, 2H), 2,68 (ушир.с, 2H), 3,59 (с, 2H), 3,63-3,75 (м, 4H), 5,47 (т, J=3,6 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 8,98 (с, 2H), 9,07 (с, 1H). МС (DCI/NH) m/z=315 (M+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·2HCl: C, 49,62; H, 5,20; N, 14,46. Найдено: C, 49,86; H, 5,23; N, 14,26.
Пример 137
(4s)-4-{[5-(2-Метоксипиримидин-5-ил)-1,3-тиазол-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
17
20
4
2
К раствору продукта примера 20A (80 мг, 0,243 ммоль), в ДМФА (2,5 мл) добавляли 2-метоксипиримидин-5-илбороновую кислоту (70,4 мг, 0,457 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид (8,5 мг, 0,012 ммоль) и карбонат цезия (206 мг, 0,632 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и распределяли между этилацетатом (2×30 мл) и водой (30 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили (сульфат натрия) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением комплекса N-борана, который затем обрабатывали, как описано в способе C. Полученную смесь в 3н. растворе HCl концентрировали досуха и перемешивали в смеси 10:1 диэтиловый эфир/MeOH. Осадок фильтровали и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида: Н ЯМР (500 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,94-2,02 (м, 2H), 2,22 (ушир.с, 1H), 2,28-2,38 (м, 2H), 2,62-2,71 (м, 2H), 3,59 (ушир.с, 2H), 2,62-3,79 (м, 4H), 4,04 (с, 3H), 5,43 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 8,71-8,75 (м, 2H). МС (ESI) m/z=345 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·1,3HCl: C, 52,11; H, 5,48; N, 14,30. Найдено: C, 52,08; H, 5,52; N, 14,33.
Пример 138
(4s)-4-{[5-(2-Пирролидин-1-илпиримидин-5-ил)-1,3-тиазол-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
К раствору продукта примера 20A (62 мг, 0,188 ммоль) в ДМФА (2,0 мл) добавляли 2-(пирролидин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин (78 мг, 0,283 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид (6,6 мг, 9,42 мкмоль) и карбонат цезия (153 мг, 0,471 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли метанолом (4,0 мл), фильтровали и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP18 5 мкм, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/минута, 5-95% градиент ацетонитрила в буфере (0,1 М раствор бикарбоната аммония, доводили до pH 10 при помощи гидроксида аммония) в течение 22 минут, с УФ-детекцией при 254 нм]. Фракции, содержащие желаемый комплекс с N-бораном, объединяли, концентрировали в условиях вакуума и обрабатывали, как описано в способе C. Полученное свободное основание преобразовывали в тозилат с использованием процедуры, описанной в способе H: Н ЯМР (400 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,93-2,01 (м, 2H), 2,11-2,17 (м, 4H), 2,18-2,23 (м, 1H), 2,27-2,34 (м, 2H), 2,36 (с, 12H), 2,65 (ушир.с, 2H), 3,56-3,60 (м, 2H), 3,62-3,75 (м, 8H), 5,43 (т, J=3,5 Гц, 1H), 7,19-7,26 (м, 8H), 7,55 (с, 1H), 7,67-7,73 (м, 8H), 8,72 (с, 2H). МС (APCI) m/z=384 (М+H).
Пример 139
(4s)-4-{[5-(6-Пиперазин-1-илпиридин-3-ил)-1,3-тиазол-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
21
27
5
К раствору продукта примера 20A (75 мг, 0,228 ммоль) в ДМФА (2,0 мл) добавляли 1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазин (99 мг, 0,342 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид (8,0 мг, 0,011 ммоль) и карбонат цезия (186 мг, 0,570 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли метанолом (2,0 мл), фильтровали и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP18 5 мкм, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/минута, градиент 5-95% ацетонитрила в буфере (0,1 М раствор бикарбоната аммония, доводили до pH 10 при помощи гидроксида аммония) в течение 22 минут, с УФ-детекцией при 254 нм]. Фракции, содержащие свободное основание, объединяли, концентрировали в условиях вакуума и затем обрабатывали, как описано в способе H, с получением тозилата: Н ЯМР (400 МГц, метанол-D4) δ м.д 1,92-2,00 (м, 2H), 2,14-2,23 (м, 1H), 2,27-2,34 (м, 2H), 2,36 (с, 9H), 2,65 (ушир.с, 2H), 3,39-3,45 (м, 4H), 3,58 (с, 2H), 3,61-3,76 (м, 4H), 3,91-3,97 (м, 4H), 5,41 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,18-7,24 (м, 6H), 7,26 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,66-7,73 (м, 6H), 8,04 (дд, J=9,2, 2,5 Гц, 1H), 8,18 (д, J=2,1 Гц, 1H). МС (ESI) m/z=398 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·2,75TsOH: C, 55,50; H, 5,67; N, 8,04. Найдено: C, 55,31; H, 5,88; N, 7,93.
Пример 140
(4s)-4-{[5-(1Н-Пиразол-1-ил)-1,3-тиазол-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
-
15
18
4
Продукт примера 20B (100 мг, 0,304 ммоль), 1H-пиразол (32,1 мг, 0,471 ммоль), ацетилацетонат железа (32,2 мг, 0,091 ммоль), оксид меди(II) (24 мг, 0,030 ммоль) и карбонат цезия (198 мг, 0,608 ммоль) суспендировали в ДМФА (0,5 мл) и перемешивали при 90°C в течение 60 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли метанолом (3,0 мл), фильтровали и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP18 5 мкм, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/минута, 5-95% градиент ацетонитрила в буфере (0,1 М раствор бикарбоната аммония, доводили до pH 10 при помощи гидроксида аммония) в течение 22 минут, с УФ-детекцией при 254 нм]. Фракции, содержащие свободное основание, объединяли, концентрировали в условиях вакуума и затем обрабатывали при помощи метанола (0,3 мл) и смеси HCl-диэтиловый эфир (0,5 M, 3 мл). После перемешивания в течение 10 минут при комнатной температуре осадок фильтровали и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида: Н ЯМР (500 МГц, метанол-D4) δ м.д 1,90-2,01 (м, 2H), 2,21 (ушир.с, 1H), 2,27-2,38 (м, 2H), 2,66 (ушир.с, 2H), 3,58 (ушир.с, 2H), 3,613,75 (м, 4H), 5,42 (т, J=3,3 Гц, 1H), 6,50 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,68 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,05 (д, J=2,4, Гц, 1H). МС (ESI) m/z=303 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·1,2HCl: C, 52,05; H, 5,59; N, 16,19. Найдено: C, 52,14; H, 5,79; N, 15,83.
Пример 141
(4s)-4-{[5-(1-Тритил-1Н-Пиразол-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
Пример 141A
(4s)-4-{[5-(1-Тритил-1Н-Пиразол-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
К раствору продукта примера 20B (1,06 г, 3,23 ммоль) в ДМФА (32 мл) добавляли 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тритил-1H-пиразол (1,83 г, 4,20 ммоль; JP 2005232071), бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид (113 мг, 0,161 ммоль) и карбонат цезия (2,57 г, 7,87 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между водой (250 мл) и этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфат натрия) и концентрировали при пониженном давлении и полученное вещество очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,62-1,72 (м, 2H), 1,96-2,03 (м, 1H), 2,16-2,24 (м, 2H), 2,39 (ушир.с, 2H), 3,11-3,24 (м, 6H), 5,17 (т, J=2,9 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 7,11-7,22 (м, 6H), 7,29-7,36 (м, 9H), 7,43 (д, J=0,6 Гц, 1H), 7,73 (д, J=0,6 Гц, 1H). МС (APCI) m/z=545 (М-BH+H).
Пример 141B
(4s)-4-{[5-(1-Тритил-1Н-Пиразол-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
Суспензию продукта примера 141A (60 мг, 0,107 ммоль) в ацетоне (3,0 мл), обрабатывали при помощи HCl (3н, 1,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли гидроксид натрия (2,5 M, 2,0 мл) и реакционную смесь распределяли между водой (50 мл) и хлороформом (3×30 мл). Объединенные органические экстракты сушили (сульфат натрия) и концентрировали при пониженном давлении и полученное вещество очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,79-1,88 (м, 2H), 2,21 (ушир.с, 1H), 2,32-2,39 (м, 2H), 2,65 (ушир.с, 2H), 3,43-3,59 (м, 6H), 5,25 (т, J=3,1 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 7,12-7,20 (м, 6H), 7,29-7,36 (м, 9H), 7,45 (с, 1H), 7,73 (с, 1H). МС (APCI) m/z=545 (М+H).
Пример 142
(4s)-4-{[5-(1-Пропил-1Н-Пиразол-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
18
24
4
2
Раствор продукта примера 20A (120 мг, 0,365 ммоль) в 2-пропаноле (2,5 мл) объединяли с 1-пропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразолом (103 мг, 0,438 ммоль), хлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (12,8 мг, 0,018 ммоль) и водным раствором карбоната натрия (1,0 M, 0,91 мл). Реакционную смесь дегазировали при помощи азота и затем нагревали при перемешивании при 100°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь пропускали через фритту из стекловолокна, концентрировали, растворяли в ДМФА (2 мл) и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP18 5 мкм, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/минута, 5-95% градиент ацетонитрила в буфере (0,1 М раствор бикарбоната аммония, доводили до pH 10 при помощи гидроксида аммония) в течение 22 минут, с УФ-детекцией при 254 нм]. Фракции, содержащие и желаемое свободное основание и N-борановый комплекс, объединяли и концентрировали в условиях вакуума. Затем их обрабатывали, как описано в способе C. Полученную смесь в 3н. растворе HCl концентрировали досуха и перемешивали в смеси 10:1 диэтиловый эфир/MeOH. Осадок фильтровали и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде тригидрохлорида: Н ЯМР (400 МГц, метанол-D4) δ м.д. 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,91 (гексан, 7,4 Гц, 2H), 1,96-2,02 (м, 2H), 2,22 (ушир.с, 1H), 2,27-2,37 (м, 2H), 2,66 (ушир.с, 2H), 3,59 (ушир.с, 2H), 3,63-3,75 (м, 4H), 4,19 (т, J=7,1 Гц, 2H), 5,38 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 8,08 (с, 1H). МС (ESI) m/z=345 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·2,75HCl·0,7HO: C, 47,27; H, 6,20; N, 12,25; Cl, 21,32. Найдено: C, 46,98; H, 6,21; N, 12,60; Cl, 21,18.
Пример 143
(4s)-4-{[5-(1-Изобутил-1Н-Пиразол-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
19
26
4
2
К раствору продукта примера 20A (95 мг, 0,289 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) добавляли 1-изобутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (87 мг, 0,346 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид (10,1 мг, 0,014 ммоль) и карбонат цезия (235 мг, 0,722 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и затем нагревали при пермешивании при 65°C в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли метанол (2,0 мл) и реакционную смесь пропускали через фритту из стекловолокна (и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP18 5 мкм, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/минута, 5-95% градиент ацетонитрила в буфере (0,1 М раствор бикарбоната аммония, доводили до pH 10 при помощи гидроксида аммония) в течение 22 минут, с УФ-детекцией при 254 нм]. Фракции, содержащие комплекс с N-бораном, объединяли и концентрировали в условиях вакуума. Затем их обрабатывали, как описано в способе C. Полученную смесь в 3н. растворе HCl концентрировали досуха и перемешивали в смеси 10:1 диэтиловый эфир/MeOH. Осадок фильтровали и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида: Н ЯМР (400 МГц, метанол-D4) δ м.д. 0,91 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,90-2,01 (м, 2H), 2,10-2,24 (м, 2H), 2,28-2,36 (м, 2H), 2,64 (ушир.с, 2H), 3,58 (ушир.с, 2H), 3,61-3,75 (м, 4H), 3,95 (д, J=7,4 Гц, 2H), 5,34 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,65 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,85 (д, J=0,9 Гц, 1H). МС (ESI) m/z=359 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·1HCl·0,25HO: C, 57,13; H, 6,94; N, 14,03; Cl, 8,88. Найдено: C, 57,08; H, 7,07; N, 14,13; Cl, 8,92.
Пример 144
(4s)-4-{[5-(1-Ацетил-1Н-Пиразол-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
Пример 144A
(4s)-4-{[5-(Пиразол-4-ил)-тиазол-2-илокси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, бисгидрохлорид
3,7
1
+
15
18
4
Продукт примера 141A (128 мг, 0,229 ммоль) обрабатывали, как описано в способе L. Полученную смесь в 3н. растворе HCl концентрировали досуха и перемешивали в смеси 10:1 диэтиловый эфир/MeOH. Осадок фильтровали и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде бисгидрохлорида: Н ЯМР (400 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,93-2,01 (м, 2H), 2,22 (с, 1H), 2,27-2,37 (м, 2H), 2,66 (с, 2H), 3,59 (с, 2H), 3,62-3,75 (м, 4H), 5,40 (т, J=3,1 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 8,22 (с, 2H). МС (APCI) m/z=303 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·2HCl: C, 48,00; H, 5,37; N, 14,93; Cl, 18,89. Найдено: C, 47,86; H, 5,64; N, 14,57; Cl, 18,58.
Пример 144B
(4s)-4-{[5-(1-Ацетил-1Н-Пиразол-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
17
20
4
2
Суспензию продукта примера 144A (80 мг, 0,213 ммоль) в уксусной кислоте (1,0 мл) обрабатывали при помощи уксусного ангидрида (1,00 г, 9,80 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали досуха и добавляли метанол (1,0 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 минут осадок фильтровали и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида: Н ЯМР (500 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,93-2,01 (м, 2H), 2,21 (ушир.с, 1H), 2,27-2,35 (м, 2H), 2,65 (ушир.с, 2H), 2,67 (с, 3H), 3,58 (ушир.с, 2H), 3,62-3,75 (м, 4H), 5,39 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 8,47 (с, 1H). МС (APCI) m/z=345 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·1,5HCl: C, 51,16; H, 5,43; N, 14,04. Найдено: C, 51,42; H, 5,19; N, 13,81.
Пример 145
(4s)-4-{[5-(5-Метил-1-фенил-1Н-Пиразол-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
-
К раствору продукта примера 20A (139 мг, 0,422 ммоль) в 2-пропаноле (2,7 мл) добавляли 5-метил-1-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (100 мг, 0,352 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид (12,4 мг, 0,018 ммоль) и водный раствор карбоната натрия (1,0 M, 0,88 мл). Реакционную смесь дегазировали при помощи азота и перемешивали при 100°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь пропускали через фритту из стекловолокна, концентрировали, растворяли в MeOH (2,0 мл) и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP18 5 мкм, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/минута, 5-95% градиент ацетонитрила в буфере (0,1 M водный раствор аммонийбикарбонат, доводили до pH 10 при помощи гидроксида аммония) в течение 22 минут, с УФ детекцией при 254 нм]. Фракции, содержащие и желаемое свободное основание и N-борановый комплекс, объединяли, концентрировали в условиях вакуума и обрабатывали, как описано в способе C. Полученную смесь в 3н. растворе HCl концентрировали досуха и перемешивали в смеси 10:1 диэтиловый эфир/MeOH. Осадок фильтровали и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида: Н ЯМР (400 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,93-2,02 (м, 2H), 2,21 (ушир.с, 1H), 2,212,36 (м, 2H), 2,37-2,43 (м, 3H), 2,66 (ушир.с, 2H), 3,58 (ушир.с, 2H), 3,60-3,77 (м, 4H), 5,38 (ушир.с, 1H), 7,15-7,21 (м, 1H), 7,45-7,53 (м, 3H), 7,53-7,60 (м, 2H), 7,71-7,78 (м, 1H). МС (ESI) m/z=393 (М+H).
Пример 146
(4s)-4-{[5-Изоксазол-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
15
17
3
2
4
К раствору продукта примера 20A (100 мг, 0,304 ммоль) в 2-пропаноле (2,0 мл) добавляли 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол (71,1 мг, 0,365 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид (10,7 мг, 0,015 ммоль) и водный раствор карбоната натрия (1,0 M, 0,76 мл). Реакционную смесь дегазировали при помощи азота и нагревали при перемешивании при 100°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь пропускали через фритту из стекловолокна, концентрировали, растворяли в MeOH (2,0 мл) и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP18 5 мкм, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/минута, 5-95% градиент ацетонитрила в буфере (0,1 М раствор бикарбоната аммония, доводили до pH 10 при помощи гидроксида аммония) в течение 22 минут, с УФ-детекцией при 254 нм]. Фракции, содержащие желаемое свободное основание и N-борановый комплекс, объединяли, концентрировали в условиях вакуума и обрабатывали, как описано в способе C. Полученное вещество переносили в 3н. раствор HCl, концентрировали досуха и перемешивали в смеси 10:1 диэтиловый эфир/MeOH. Осадок фильтровали и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде тригидрохлорида: Н ЯМР (400 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,90-2,02 (м, 2H), 2,20 (ушир.с, 1H), 2,25-2,39 (м, 2H), 2,64 (ушир.с, 2H), 3,58 (ушир.с, 2H), 3,60-3,75 (м, 4H), 5,36 (т, J=3,3 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,43 (с, 1H). МС (ESI) m/z=304 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·2,95HCl·0,45NHCl: C,41,42; H, 5,04; N, 11,11. Найдено: C, 41,35; H, 4,99; N, 11,05.
Пример 147
(4s)-4-[(4-Бром-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
Пример 147A
(4s)-4-[(4-Бром-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
Получали из продукта примера 10A (600 мг, 3,59 ммоль) и 2,4-дибромтиазола (1047 мг, 4,31 ммоль) в соответствии со способом B: Н ЯМР (500 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,70-1,78 (м, 2H), 1,96 (ушир.с, 1H), 2,11-2,19 (м, 2H), 2,36 (ушир.с, 2H), 3,14 (ушир.с, 2H), 3,15-3,24 (м, 4H), 5,21 (т, J=3,4 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H). МС (APCI) m/z=329 (М+H).
Пример 147B
(4s)-4-[(4-Бром-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
12
15
2
2
Получали из продукта примера 147A (455 мг, 1,38 ммоль) в соответствии со способом C: Н ЯМР (500 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,68 (ушир.с, 1H), 1,83-1,93 (м, 2H), 2,19 (ушир.с, 2H), 2,21-2,30 (м, 2H), 3,10-3,16 (м, 4H), 3,25-3,29 (м, 2H), 5,22 (т, J=3,2 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H). МС (ESI) m/z=315/317 (М+H). Аналитически рассчитано для CHBrNOS·0,3HO: C, 44,95; H, 4,90; N, 8,74. Найдено: C, 44,78; H, 4,62; N, 8,60.
Пример 148
(4s)-4-[(4-Бром-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
4
4
4
12
15
2
4
4
4
Комплекс с N-бораном указанного в заголовке соединения получали из продукта примера 9D (117 мг, 0,700 ммоль) и 2,4-дибромтиазола (191 мг, 0,784 ммоль) в соответствии со способом B. Затем его обрабатывали, как описано в способе C, с получением свободного основания, которое затем преобразовывали в фумарат с использованием процедуры, описанной в способе H: Н ЯМР (500 МГц, метанол-D4) δ м.д. 2,05-2,12 (м, 2H), 2,18-2,28 (м, 3H), 2,60 (ушир.с, 2H), 3,46 (м, 2H), 3,54 (ушир.с, 2H), 3,70-3,80 (м, 2H), 5,28 (т, J=3,4 Гц, 1H), 6,69 (с, 2H; CHO), 6,93 (с, 1H). МС (ESI) m/z=315/317 (М+H). Аналитически рассчитано для CHBrNOS·1,15CHO:: C, 44,43; H, 4,40; N, 6,24. Найдено: C, 44,62; H, 4,36; N, 6,12.
Пример 149
(4s)-4-[(4-Хлор-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
Пример 149A
(4s)-4-[(4-Хлор-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
1
+
3
2
Получали из продукта примера 10A (66 мг, 0,395 ммоль) и 2,4-дихлортиазола (66,9 мг, 0,435 ммоль) в соответствии со способом B: Н ЯМР (500 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,64-1,86 (м, 2H), 1,96 (ушир.с, 1H), 2,06-2,22 (м, 2H), 2,36 (ушир.с, 2H), 3,10-3,25 (м, 6Н), 5,20 (т, 3,4 Гц, 1H), 6,74 (с, 1H). МС (DCI/NH) m/z=300 (М+NH).
Пример 149B
(4s)-4-[(4-Хлор-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
12
15
2
Свободное основание получали из продукта примера 149A (80 мг, 0,281 ммоль) в соответствии со способом C. Полученное вещество переносили в 3н. раствор HCl, концентрировали досуха и перемешивали в смеси 10:1 диэтиловый эфир/MeOH. Осадок фильтровали и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида: Н ЯМР (500 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,91-2,02 (м, 2H), 2,20 (ушир.с, 1H), 2,24-2,33 (м, 2H), 2,63 (ушир.с, 2H), 3,57 (ушир.с, 2H), 3,61-3,81 (м, 4H), 5,37 (т, J=3,2 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H). МС (ESI) m/z=271 (М+H). Аналитически рассчитано для CHClNOS·1,0HCl: C, 46,91; H, 5,25; N, 9,12; Cl, 23,08. Найдено: C, 46,64; H, 5,01 ;N, 8,92; Cl, 23,06.
Пример 150
(4s)-4-{[4-(1Н-Пиразол-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
15
18
4
2
В герметично закрываемой пробирке объединяли продукт примера 147A (50 мг, 0,152 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тритил-1H-пиразол (86 мг, 0,198 ммоль; JP 2005232071), бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид (5,3 мг, 7,60 мкмоль), карбонат цезия (121 мг, 0,371 ммоль) и ДМФА (1,5 мл). Пробирку нагревали при 65°C в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяли между этилацетатом (3×10 мл) и водой (100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили (сульфат натрия) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением тритил-защищенного комплекса N-борана в виде белого твердого вещества. Твердое вещество затем обрабатывали, как описано в способе L, с получением свободного основания. Затем его подвергали взаимодействию с моногидратом пара-толуолсульфоновой кислоты в соответствии со способом H с получением указанного в заголовке соединения в виде бистозилата: Н ЯМР (400 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,91-2,01 (м, 2H), 2,20 (ушир.с, 1H), 2,27-2,34 (м, 2H), 2,36 (с, 6H; TsOH), 2,68 (ушир.с, 2H), 3,58 (ушир.с, 2H), 3,63-3,77 (м, 4H), 5,46 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 4H; TsOH), 7,70 (д, J=8,3 Гц, 4H; TsOH), 8,35 (с, 2H). МС (ESI) m/z=303 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·2,2TsOH·0,7HO: C, 52,63; H, 5,37; N, 8,07. Найдено: C, 52,46; H, 5,19; N, 8,21.
Пример 151
(4s)-4-[(4-Фенил-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
К раствору продукта примера 147A (71 мг, 0,216 ммоль) в 2-пропаноле (3,0 мл) и воде (1,0 мл) добавляли фенилбороновую кислоту (34,2 мг, 0,280 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид (6,1 мг, 8,6 мкмоль) и водный раствор карбоната натрия (2,5 M, 0,54 мл). Реакционную смесь дегазировали при помощи азота и затем нагревали при перемешивании при 90°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом (5,0 мл), пропускали через фритту из стекловолокна, концентрировали и очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением комплекса N-борана. Затем его обрабатывали, как описано в способе C. Полученное вещество переносили в 3н. раствор HCl, концентрировали досуха и перемешивали в смеси 10:1 диэтиловый эфир/MeOH. Осадок фильтровали и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида: Н ЯМР (500 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,93-2,03 (м, 2H), 2,22 (ушир.с, 1H), 2,31-2,41 (м, 2H), 2,73 (ушир.с, 2H), 3,59 (ушир.с, 2H), 3,67-3,77 (м, 4H), 5,51 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,27-7,32 (м, 1H), 7,33-7,47 (м, 2H), 7,77-7,90 (м, 2H). МС (ESI) m/z=313 (М+H).
Пример 152
(4s)-4-[(4-Пиридин-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
17
19
3
2
Продукт примера 147A (65 мг, 0,198 ммоль) растворяли в 2-пропаноле (1,5 мл). Добавляли пиридин-4-бороновую кислоту (31,6 мг, 0,257 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид (5,6 мг, 7,90 мкмоль) и водный раствор карбоната натрия (1,0 M, 0,49 мл) и реакционную смесь дегазировали при помощи азота и нагревали при перемешивании при 90°C в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом (5,0 мл), пропускали через фритту из стекловолокна, концентрировали и очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением комплекса N-борана. Затем его обрабатывали, как описано в способе C. Полученное вещество переносили в 3н. раствор HCl, концентрировали досуха и перемешивали в смеси 10:1 диэтиловый эфир/MeOH. Осадок фильтровали и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида: Н ЯМР (500 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,92-2,08 (м, 2H), 2,23 (ушир.с, 1H), 2,28-2,40 (м, 2H), 2,75 (ушир.с, 2H), 3,61 (ушир.с, 2H), 3,75 (ушир.с, 4H), 5,62 (т, J=3,3 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,50 (д, J=6,4 Гц, 2H), 8,80 (д, J=6,4 Гц, 2H). МС (APCI) m/z=314 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·2,15HCl·2,35HO: C, 47,0,3; H, 6,00; N, 9,68; Cl, 17,56. Найдено: C, 47,20; H, 6,25; N, 9,62; Cl, 17,56.
Пример 153
(4s)-4-[(4-Пиридин-3-ил-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
В реакционной трубке для микроволнового нагрева объединяли продукт примера 147A (70 мг, 0,213 ммоль), пиридин-3-илбороновую кислоту (26,1 мг, 0,213 ммоль), бис(трифенилфосфин)-палладий(II)хлорид (5,2 мг, 7,45 мкмоль) и карбонат натрия (56,4 мг, 0,532 ммоль) с последующим добавлением растворителей 2-пропанола (2,5 мл) и воды (0,83 мл). Трубку герметично закрывали и реакционную смесь нагревали до 105°C в течение 10 минут в микроволновом реакторе. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли 2-пропанолом (5,0 мл), пропускали через фритту из стекловолокна, концентрировали и очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением комплекса N-борана. Затем его обрабатывали, как описано в способе C, с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (500 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,71 (ушир.с, 1H), 1,86-1,93 (м, 2H), 2,24-2,34 (м, 4H), 3,14-3,22 (м, 4H), 3,31-3,35 (м, 2H), 5,37 (т, J=2,9 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,46 (ддд, J=8,1, 4,9, 0,8 Гц, 1H), 8,25 (ддд, J=8,2, 2,1, 1,5 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=4,9, 1,5 Гц, 1H), 9,00 (дд, J=2,3, 0,8 Гц, 1H). МС (APCI) m/z=314 (М+H).
Пример 154
2-[(4s)-1-Азатрицикло[3.3.1.1
]дек-4-илокси]-N-пиридин-4-ил-1,3-тиазол-4-карбоксамид
3,7
Пример 154A
2-Бром-N-(пиридин-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
1
+
Этил 2-бромтиазол-4-карбоксилат (97 мг, 0,409 ммоль) растворяли в смеси растворителей этанола (15 мл) и воды (7,5 мл) и обрабатывали при помощи водного раствора гидроксида натрия (2,50 M, 2,54 мл). Смесь перемешивали при 35°C в течение 30 минут и затем распределяли между этилацетатом (100 мл) и HCl (1,0 M, 100 мл). Органическую фазу сушили (сульфат натрия) и концентрировали с получением карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. К раствору этого вещества в пиридине (5 мл) добавляли 4-аминопиридин (46,1 мг, 0,490 ммоль), HOBt (78 мг, 0,511 ммоль), DMAP (10,0 мг, 0,082 ммоль) и EDAC (117 мг, 0,613 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем фильтровали через фритту. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ [колонка с картриджем Waters Nova-Pak HR C18 6 мкм 60Å Prep-Pak (40×100 мм), 10%-100% градиент ацетонитрила в 10 мм водного раствора ацетата аммония в течение 12 минут, при скорости потока 70 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (400 МГц, метанол-D4) δ м.д. 7,83-7,90 (м, 2H), 8,40 (с, 1H), 8,43-8,46 (м, 2H). МС (ESI) m/z=284/286 (М+H).
Пример 154B
2-[(4s)-1-Азатрицикло[3.3.1.1
]дек-4-илокси]-N-пиридин-4-ил-1,3-тиазол-4-карбоксамид
3,7
1
+
-
4
4
4
18
20
4
2
4
4
4
2
Комплекс с N-бораном указанного в заголовке соединения получали из продукта примера 10A (32,3 мг, 0,194 ммоль) и продукта примера 154A (50 мг, 0,176 ммоль) в соответствии со способом B. Затем его обрабатывали, как описано в способе C, с получением свободного основания, которое преобразовывали в фумарат с использованием процедуры, описанной в способе H: Н ЯМР (500 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,92-2,04 (м, 2H), 2,21 (ушир.с, 1H), 2,292,38 (м, 2H), 2,70 (ушир.с, 2H), 3,59 (ушир.с, 2H), 3,64-3,82 (м, 4H), 5,62 (т, J=3,1 Гц, 1H), 6,71 (с, 2H; CHO), 7,85-7,87 (м, 2H), 7,88 (с, 1H), 8,46 (д, J=4,6 Гц, 2H). МС (ESI) m/z=357 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNOS·1,55CHO·1,65HO: C, 51,35; H, 5,25; N, 9,90. Найдено: C, 51,52; H, 5,47; N, 9,75.
Пример 155
2-[(4s)-1-Азатрицикло[3.3.1.1
]дек-4-илокси]-N-(4-хлорфенил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид
3,7
Пример 155A
2-хлор-N-(4-хлорфенил)оксазол-4-карбоксамид
1
+
6
3
4
Получали из этил 2-хлороксазол-4-карбоксилата (83,5 мг, 0,475 ммоль) и 4-хлоранилина (60,5 мг, 0,475 ммоль), как описано в пример 154A: Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 7,37-7,45 (м, 2H), 7,81-7,89 (м, 2H), 8,91 (с, 1H), 10,45 (с, 1H). МС (DCI/NH) m/z=274 (М+NH).
Пример 155B
2-[(4s)-1-Азатрицикло[3.3.1.1
]дек-4-илокси]-N-(4-хлорфенил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид
3,7
1
+
4
4
4
Комплекс с N-бораном указанного в заголовке соединения получали из продукта примера 10A (38,9 мг, 0,233 ммоль) и продукта примера 155A (57 мг, 0,222 ммоль), используя способы, описанные в примере 122. Затем его преобразовывали сначала в свободное основание, как описано в способе C, а затем в фумарат в соответствии со способом H: Н ЯМР (400 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,93-2,05 (м, 2H), 2,20 (ушир.с, 1H), 2,26-2,36 (м, 2H), 2,70 (ушир.с, 2H), 3,57 (ушир.с, 2H), 3,59-3,77 (м, 4H), 5,36 (ушир.с, 1H), 6,66-6,75 (м, 2H), 7,31-7,40 (с, 2H; CHO), 7,64-7,72 (м, 2H), 8,05-8,15 (с, 1H). МС (APCI) m/z=374 (М+H).
Пример 156
2-[(4s)-1-Азатрицикло[3.3.1.1
]дек-4-илокси]-N-фенил-1,3-оксазол-4-карбоксамид
3,7
Пример 156A
2-хлор-N-фенилоксазол-4-карбоксамид
1
+
Получали из этил 2-хлороксазол-4-карбоксилата (45,4 мг, 0,258 ммоль) и анилина (24 мг, 0,258 ммоль), как описано в пример 154A: Н ЯМР (500 МГц, метанол-D4) δ м.д. 7,13-7,18 (м, 1H), 7,32-7,38 (м, 2H), 7,65-7,71 (м, 2H), 8,53 (с, 1H). МС (APCI) m/z=223 (М+H).
Пример 156B
2-[(4s)-1-Азатрицикло[3.3.1.1
]дек-4-илокси]-N-фенил-1,3-оксазол-4-карбоксамид
3,7
1
+
19
21
3
3
2
Комплекс с N-бораном указанного в заголовке соединения получали из продукта примера 10A (33 мг, 0,198 ммоль) и продукта примера 156A (42 мг, 0,189 ммоль), используя способы, описанные в Примере 122. Затем его обрабатывали, как описано в способе C, с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (500 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,70 (ушир.с, 1H), 1,86-1,95 (м, 2H), 2,23-2,32 (м, 4H), 3,13-3,19 (м, 4H), 3,32-3,36 (м, 2H), 5,30 (т, J=2,9 Гц, 1H), 7,12-7,17 (м, 1H), 7,32-7,38 (м, 2H), 7,65-7,69 (м, 2H), 8,04 (с, 1H). МС (ESI) m/z=340 (М+H). Аналитически рассчитано для CHNO·0,05HO: C, 67,06; H, 6,25; N, 12,35. Найдено: C, 66,77; H, 6,04; N, 12,73.
Пример 157
(4s)-4-{[5-3-бромфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]окси}-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
1
+
6
Получали из продукта примера 10B и 2-(3-бромфенил)-5-хлор-1,3,4-тиадиазола (Zubets, I.V.; Boikov, Yu.A; Viktorovskii, I.V.; V'yunov, K.A. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1986, 10, 1416-1419) в соответствии со способом B: Н-ЯМР (ДМСО-d) δ 8,02 (м, 1H), 7,86 (д, J=9 Гц, 1H), 7,73 (д, J=9 Гц, 1H), 7,49 (т, J=9 Гц, 1H), 5,28 (м, 1H), 3,2-3,15 (м, 3H), 3,02-30 (м, 5H), 2,16-2,13 (м, 5H), 1,84-1,79 (2H), 1,56 (м, 1). МС (ESI) m/z=394, 392 (М+H) (4%); 136 (100%).
Пример 158
(4s)-4-{5[1-азатрицикло[3.3.1.1
]дек-4-илокси]1,3,4-тиадиазол-2-ил}фенол
3,7
Пример 158A
2-(4-(бензилокси)фенил)-5-бром-1,3,4-тиадиазол
Указанное в заголовке соединение получали из 4-(бензилокси)бензоилхлорида, использую методику, описанную у Vachal, P.; Toth, L. M. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 7157-7161.
Пример 158B
(4s)-4-({5-[4-(бензилокси)фенил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}окси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, комплекс с N-бораном
3,7
Соединение, полученное в примере 158A, объединяли с соединением, полученным в примере 10A, используя методику, описанную в способе A.
Пример 158C
(4s)-4-({5-[4-(бензилокси)фенил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}окси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан
3,7
Соединение, полученное в примере 158B, преобразовывали в указанное в заголовке соединение в соответствии со способом C.
Пример 158D
(4s)-4-{5-[1-азатрицикло[3.3.1.1
]дек-4-илокси]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}фенол
3,7
2
Соединение, полученное в примере 158C, гидрировали (~15 ф/кв.дюйм=1,055 кг/см) в присутствии палладия на углероде (~10 мас.%) в этаноле. Удаление растворителя при помощи фильтрации и концентрирование в вакууме давали в результате указанное в заголовке соединение.
Пример 159
(4s)-N-Пиридин-3-ил-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан-4-амин бис(4-метилбензолсульфонат), полугидрат
3,7
3,7
1
+
3
14
19
3
7
8
3
2
Пиридин-3-амин (143 мг, 1,52 ммоль) добавляли к раствору 1-азатрицикло[3.3.1.1]декан-4-она (151 мг, 1,00 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл). Добавляли безводный сульфат натрия (1,82 г, 12,8 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 10 минут добавляли триацетоксиборгидрид натрия (412 мг, 1,94 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю с промывкой хлороформом (5 мл). Фильтрат концентрировали в условиях вакуума и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (элюировали смесью хлороформ-метанол-концентрированный гидроксид аммония, 90:10:1) с получением бесцветной смолы. Ее объединяли с моногидратом 4-метилбензолсульфоновой кислоты (29 мг) в кипящей смеси этилацетата (5 мл) и EtOH (0,5 мл) и охлаждали до комнатной температуры. Через 30 часов продукт собирали при помощи фильтрации, промывали этилацетатом (2 мл) и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,91-2,00 (м, 3H), 2,14-2,33 (м, 5H), 2,36 (с, 6H), 3,57 (с, 2H), 3,69 (с, 4H), 4,03 (с, 1H), 7,23 (д, J=7,9 Гц, 4H), 7,70 (д, J=8,3 Гц, 4H), 7,72-7,77 (м, 1H), 7,81-7,87 (м, 1H), 8,01 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,18 м.д. (д, J=2,8 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=230 (М+H); Аналитически рассчитано для CHN·2CHOS·0,5HO: C, 57,71; H, 6,23; N, 7,21. Найдено: С, 57,78; H, 6,03; N, 7,19.
Пример 160
(4s)-N-(5-бром-6-хлорпиридин-3-ил)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан-4-амин, 4-метилбензолсульфонат
3,7
3,7
1
+
3
14
17
3
7
8
3
Сульфат магния (1,80 г, 15 ммоль) и 5-бром-6-хлорпиридин-3-амин (310 мг, 1,49 ммоль) добавляли к раствору 1-азатрицикло[3.3.1.1]декан-4-она (151 мг, 1,00 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 10 минут, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (412 мг, 1,94 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов, затем концентрировали в условиях вакуума досуха. Белый твердый остаток суспендировали в этилацетате (3 мл), наносили сверху на колонку с силикагелем и элюировали при помощи смеси хлороформ-метанол-концентрированный гидроксид аммония (90:10:1) с получением розового твердого вещества. Это вещество нагревали с этилацетатом (3 мл) и добавляли раствор моногидрата 4-метилбензолсульфоновой кислоты (40 мг, 1 экв.) в теплом этилацетате (1 мл). Добавляли дополнительное количество этилацетата (3 мл) и EtOH (3 мл) при нагревании, доводя смесь до гомогенности. После охлаждения до комнатной температуры и далее до -10°C смесь фильтровали и собирали твердое вещество, промывали этилацетатом (3 мл) и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,91 (ушир.д, J=13,1 Гц, 2H), 2,11-2,21 (м, 1H), 2,22-2,32 (м, 4H), 2,36 (с, 3H), 3,54 (с, 2H), 3,59-3,72 (м, 4H), 3,91 (с, 1H), 7,23 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,47 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,85 м.д. (д, J=2,8 Гц, 1H); МС (DCI/NH) m/z=342/344/346 (М+H); Аналитически рассчитано для CHNClBr·CHOS: C,48,99; H, 4,89; N, 8,16. Найдено: C, 48,95; H, 4,66; N, 8,02.
Пример 161
(4s)-N-[6-(1H-индол-6-ил)пиридин-3-ил]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан-4-амин
3,7
1
+
3
Свободное основание указанного в заголовке соединения получали из продукта примера 65A (150 мг, 0,57 ммоль) и индол-6-бороновой кислоты (190 мг, 1,2 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом E: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,70 (с, 1H), 1,82-1,92 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 2,28 (д, J=11,2 Гц, 2H), 3,13-3,29 (м, 4H), 3,31-3,44 (м, 4H), 3,84 (с, 1H), 7,18 (дд, J=8,6, 2,9 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,54-7,68 (м, 1H), 7,97 (д, J=6,8 Гц, 2H), 8,03 (д, J=9,2 Гц, 2H), 8,13 (д, J=3,1 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=345 (М+H).
Пример 162
(4s)-N-[6-(1H-индол-3-ил)пиридин-3-ил]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан-4-амин
3,7
Пример 162A
(4s)-N-[6-(1-Бензолсульфонил-1H-индол-3-ил)пиридин-3-ил]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан-4-амин
3,7
3
+
Получали из продукта примера 65A (150 мг, 0,569 ммоль) и 1-фенилсульфонил-1Н-индол-3-илбороновой кислоты (350 мг, 1,2 ммоль; Aldrich) в соответствии со способом E: MC (DCI/NH) m/z=485 (M+H).
Пример 162B
(4s)-N-[6-(1H-индол-3-ил)пиридин-3-ил]-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан-4-амин
3,7
2
4
3
1
+
Раствор продукта примера 162A (50 мг, 0,103 ммоль) и карбоната калия (34 мг, 0,25 ммоль) в метаноле (3 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 90 минут. После охлаждения растворитель удаляли, остаток растворяли в воде и смесь экстрагировали при помощи этилацетата (3×). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением свободного основания указанного в заголовке соединения: Н ЯМР (300 МГц, метанол-D4) δ м.д. 1,68 (с, 1H), 1,86 (д, J=14,9 Гц, 2H), 1,96 (с, 2H), 2,29 (д, J=12,2 Гц, 2H), 3,09-3,29 (м, 8H), 3,81 (с, 1H), 7,01-724 (м, 3H), 7,40 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,50-7,61 (м, 2H), 7,98 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,07 (д, J=2,4 Гц, 1H). МС (DCI/NH) m/z=345 (М+H).
Композиции по настоящему изобретению
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Композиции включают соединения по настоящему изобретению, сформулированные вместе с одним или несколькими нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями. Фармацевтические композиции могут быть сформулированы для перорального введения в твердой или жидкой форме, для парентеральной инъекции или для ректального введения.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель", как он используется в настоящей заявке, означает нетоксичный, инертный твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующее вещество или вспомогательное вещество для формулирования композиции любого типа. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, масло семян хлопчатника, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический физиологический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатно-буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, агенты высвобождения, агенты покрытия, подсластители, отдушки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции, если специалист, занимающийся составлением фармацевтической композиции, сочтет это необходимым.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить человеку и другим млекопитающим перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, местно (например, в форме порошков, мазей или капель), буккально или в форме перорального или назального спрея. Термин "парентерально", как он используется в настоящей заявке, относится к способу введения, включая внутривенную, внутримышечную, интраперитонеальную, интрастернальную, подкожную, внутрисуставную инъекцию и инфузию.
Фармацевтические композиции для парентеральной инъекции включают фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для реструктурирования в стерильные растворы или дисперсии для инъекций. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п. и подходящие смеси таких веществ), растительные масла (такие как оливковое масло) и используемые для инъекций органические сложные эфиры, такие как этилолеат, или подходящие смеси таких веществ. Подходящую текучесть композиции можно поддерживать, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц, в случае дисперсий, и путем использования поверхностно-активных веществ.
Эти композиции также могут содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие вещества, эмульгаторы и диспергирующие вещества. Обеспечить предотвращение действия микроорганизмов можно при помощи различных антибактериальных и противогрибковых средств, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и т.п. Также может быть желательным включение изотонических веществ, например, сахаров, хлорида натрия и т.п. Пролонгированную абсорбцию фармацевтической формы для инъекций можно получить путем использования веществ, замедляющих абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.
В некоторых случаях, для продления времени действия эффект лекарственного средства, часто желательно замедлить абсорбцию лекарственного средства из подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно осуществить путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с низкой водорастворимостью. Скорость абсорбции лекарственного средства может зависеть от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, парентерально вводимое лекарственное средство можно вводить путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном носителе.
Суспензии, помимо активных соединений, могут содержать суспендирующие вещества, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакант и смеси таких веществ.
Если это желательно, и для более эффективного их распределения соединения по настоящему изобретению могут быть включены в системы медленного высвобождения или направленной доставки, такие как полимерные матрицы, липосомы и микросферы. Их можно стерилизовать, например, при помощи фильтрации через удерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих веществ в форме стерильной твердой композиции, которую можно растворять в стерильной воде или какой-либо другой стерильной используемой для инъекций среде непосредственно перед использованием.
Используемые для инъекций депо-формы получают путем образования микроинкапсулированных матриц лекарственного средства в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственного средства и полимера и природы конкретного используемого полимера, можно контролировать скорость высвобождения лекарственного средства. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Депо-препараты для инъекций также получают путем заключения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые являются совместимыми с тканями организма.
Композиции для инъекций можно стерилизовать, например, при помощи фильтрации удерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих веществ в форме стерильной твердой композиции, которую можно растворять в стерильной воде или какой-либо другой стерильной используемой для инъекций среде непосредственно перед использованием.
Препараты для инъекций, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций можно сформулировать в соответствии со способами, известными из уровня техники, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и агентов суспендирования. Стерильные препараты для инъекций также могут представлять собой стерильный раствор, суспензию или эмульсию для инъекций, в нетоксичном, парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, раствор в 1,3-бутандиоле. Из приемлемых наполнителей и растворителей, которые можно использовать, можно указать воду, раствор Рингера, U.S.P., и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно используют в качестве среды для растворения или суспендирования. Для этих целей можно использовать любое светлое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для получения препаратов для инъекций используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах одно или несколько соединений по настоящему изобретению смешивают с, по меньшей мере, одним инертным фармацевтически приемлемым носителем, таким как цитрат натрия или дикальций фосфат, и/или a) наполнителями или веществами, создающими объем, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и салициловая кислота; b) связующими, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и аравийская камедь; c) увлажнителями, такими как глицерин; d) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; e) замедляющими растворение веществами, такими как парафин; f) ускорителями абсорбции, такими как соединения четвертичного аммония; g) смачивающими веществами, такими как цетиловый спирт и глицеринмоностеарат; h) абсорбентами, такими как каолин и бентонит; и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и смеси таких веществ. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственная форма также может включать буферные вещества.
Твердые композиции подобного типа также можно использовать в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием лактозы или молочного сахара, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей.
Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области фармацевтического формулирования. Они необязательно могут содержать агенты, делающие композицию непрозрачной, и также могут иметь такую композицию, которая обеспечивает высвобождение, только или преимущественно, активного ингредиента(ингредиентов), в определенной части кишечного тракта, замедленным образом. Примеры веществ, полезных для замедления высвобождения активного вещества, могут включать полимерные вещества и воски.
Композиции для ректального или вагинального введения, предпочтительно, представляют собой суппозитории, которые могут быть получены путем смешивания соединения по настоящему изобретению с подходящими нераздражающими носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела, и поэтому плавятся в прямой кишке или влагалище с высвобождением активного соединения.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активного соединения, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в фармацевтике, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие вещества и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоли, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, масло семян хлопчатника, масло земляного ореха, кукурузное масло, масло из зародышей семян, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбитана, и смеси таких веществ. Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции также могут включать адъюванты, такие как смачивающие вещества, эмульгирующие и суспендирующие вещества, подсластители, отдушки и ароматизаторы.
Лекарственные формы для местного или чрезкожного введения соединения по настоящему изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, препараты для ингаляций или пластыри. Желаемое соединение по настоящему изобретению смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, как это необходимо. Офтальмологические препараты, ушные капли, глазные мази, порошки и растворы также предусматриваются как включенные в объем настоящего изобретения.
Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, помимо активного соединения по настоящему изобретению, животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремневую кислоту, тальк и оксид цинка, или смеси таких веществ.
Порошки и спреи могут содержать, помимо соединения по настоящему изобретению, лактозу, тальк, кремневую кислоту, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси таких веществ. Спреи могут дополнительно содержать традиционные препелленты, такие как хлорфторуглеводороды.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в форме липосом. Как это известно, из уровня техники, липосомы обычно получают из фосфолипидов или других липидных веществ. Липосомы получают при помощи монослойных или многослойных гидратированных жидких кристаллов, которые диспергируют в водной среде. Можно использовать любой нетоксичный, физиологически приемлемый и метаболизируемый липид, способный образовывать липосомы. Композиции по настоящему изобретению в форме липосом могут содержать, помимо соединения по настоящему изобретению, стабилизаторы, консерванты и т.п. Предпочтительными липидами являются природные и синтетические фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), которые используют по отдельности или вместе.
Способы образования липосом известны из уровня техники. См., например, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), p.33 et seq.
Лекарственные формы для местного введения соединения по настоящему изобретению включают порошки, спреи, мази и препараты для ингаляции. Активное соединение смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами, буферами или пропеллентами. Офтальмологические препараты, глазные мази, порошки и растворы также предусматриваются как включенные в объем настоящего изобретения. Также особенно полезными являются водные жидкие композиции по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в форме фармацевтически приемлемых солей. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к тем солям, которые, в соответствии со взвешенной медицинской оценкой, являются подходящими для использования в контакте с тканями человека и низших животных, без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и соответствуют разумному соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны из уровня техники. Соли могут быть получены in situ в процессе конечного выделения и очистки соединений по настоящему изобретению, либо отдельно путем взаимодействия свободного основания с подходящей органической кислотой. Репрезентативные кислотно-аддитивные соли могут быть получены с использованием различных подходящих кислот, например, включая, но не ограничиваясь этим, уксусную, адипиновую, альгиновую, лимонную аспарагиновую, бензойную, бензолсульфоновую, масляную, камфорную, камфорсульфоновую, угольную, диглюконовую, глицерофосфорную, гептановую, гексановую, фумаровую, хлористоводородную, бромистоводородную, иодистоводородную, 2-оксиэтансульфоновую (изетионовую), молочную, малеиновую, метансульфоновую, никотиновую, 2-нафталинсульфоновую, щавелевую, памовую, пектиновую, надсерную, 3-фенилпропионовую, пикриновую, пивалиновую, пропионовую, янтарную, серную, винную, тиоциановую, фосфорную, глутаматовую, пара-толуолсульфоновую и ундекановую кислоты.
Конкретные примеры кислот, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, включают такие неорганические кислоты, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как щавелевая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, винная кислота и лимонная кислота.
Основно-аддитивные соли могут быть получены in situ в процессе конечного выделения и очистки соединений по настоящему изобретению путем взаимодействия группы, содержащей карбоновую кислоту, с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого металлического катиона, или с аммиаком или органическим первичным, вторичным или третичным амином. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются этим, катионы на основе щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и т.п., и нетоксичные катионы четвертичного аммиака и амина, включая аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, диэтиламин, этиламин и т.п. Другие репрезентативные органические амины, полезные для образования основно-аддитивных солей, включают этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин и пиперазин.
Также, основные азот-содержащие группы могут быть квартенизированы с использованием таких веществ, как низшие алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты; длинноцепочечные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и иодиды; арилалкилгалогениды, такие как бензил- и фенэтилбромиды, и т.п. Таким образом, получать водо- или масло-растворимые или диспергируемые продукты.
Термин "фармацевтически приемлемое пролекарство" или "пролекарство", как он используется в настоящей заявке, представляет такие пролекарства соединений по настоящему изобретению, которые, в соответствии со взвешенной медицинской оценкой, являются подходящими для использования в контакте с тканями человека и низших животных, без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и соответствуют разумному соотношению польза/риск, и являются эффективными для их предполагаемого использования. Пролекарства по настоящему изобретению могут быстро преобразовываться in vivo в исходное соединение формулы (I), например, путем гидролиза в крови. Подробное обсуждение представлено в T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V.14 of the A.C.S. Symposium Series, а также в Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987).
Настоящим изобретением также предусматриваются фармацевтически приемлемые соединения, которые при их введении пациенту, нуждающемуся в этом, могут быть преобразованы путем in vivo биопреобразования в соединения формулы (I).
Определение биологической активности
3
3
3
Для определения эффективности репрезентативных соединений по настоящему изобретению в качестве лигандов для α7 n AChRs, соединения по настоящему изобретению оценивали в соответствии анализом связывания с [H]-метилликаконитином (MLA) или анализом связывания с [H]-DPPB. Для определения эффективности репрезентативных соединений по настоящему изобретению в качестве лигандов для α4β2 nAChRs, соединения по настоящему изобретению оценивали в соответствии анализом связывания [H]-цитизина, который осуществляли, как описано ниже.
Связывание с [
H]-цитизином
3
3
3
2
2
2
2
50
i
50
i
50
D
Связывание с α4β2 nAChR подтипом определяли в соответствии с условиями, которые представляли собой модифицированную процедуру, описанную в Pabreza LA, Dhawan, S, Kellar KJ, [H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm 39: 9-12, 1991. Фракции, обогащенные мембранами из головного мозга крыс минус мозжечок (ABS Inc., Wilmington, DE), медленно оттаивали при 4°C, промывали и ресуспендировали в 30 объемах BSS-Tris буфера (120 мМ NaCl/5 мМ KCl/2 мМ CaCl/2 мМ MgCl/50 мм Tris-Cl, pH 7,4, 4°C). Образцы, содержащие 100-200 мкг белка и 0,75 нМ [H]-цитизина (30 Ки/ммоль; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA), инкубировали в конечном объеме 500 мкл в течение 75 минут при 4°C. Семь log-разбавленные концентрации каждого соединения испытывали в двух повторах. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ (-)-никотина. Связанную радиоактивность выделяли при помощи вакуумной фильтрации на предварительно смоченных стекловолоконных фильтровальных пластинах (Millipore, Bedford, MA) с использованием 96-луночного фильтровального устройства (Packard Instruments, Meriden, CT) и затем быстро промывали при помощи 2 мл охлажденного льдом BSS буфера (120 мМ NaCl/5 мМ KCl/2 мМ CaCl/2 мМ MgCl). Добавляли в каждую лунку сцинтилляционный коктейль Packard MicroScint-20 (40 мкл) и определяли радиоактивность с использованием устройства Packard TopCount. Значения ИК определяли методом нелинейной регрессии с использованием программы Microsoft Excel. Значения K рассчитывали из значений ИКс использованием уравнения Cheng-Prusoff, где K=ИК/(1+[Лиганд]/K).
Связывание [
H]-Метилликаконитином (MLA)
3
3
3
2
2
i
50
i
50
i
50
D
Связывание с α7 nAChR подтипом определяли в соответствии с условиями, аналогичными тем, которые использовали для анализа связывания с [H]-цитизином. Фракции, обогащенные мембранами из головного мозга крыс минус мозжечок (ABS Inc., Wilmington, DE), медленно оттаивали при 4°C, промывали и ресуспендировали в 30 объемах BSS-Tris буфера (120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl, 2 мМ MgCl и 50 мМ Tris-Cl, pH 7,4, 22°C). Образцы, содержащие 100-200 мкг белка, 5 нМ [H]-MLA (25 K/ммоль; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA) и 0,1% бычьего сывороточного альбумина (BSA, Millipore, Bedford, MA), инкубировали в конечном объеме 500 мкл в течение 60 минут при 22°C. Семь log-разбавленные концентрации каждого соединения испытывали в двух повторах. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ MLA. Связанную радиоактивность выделяли при помощи вакуумной фильтрации на стекловолоконных фильтровальных пластинах, предварительно смоченных 2% BSA, с использованием с использованием 96-луночного фильтровального устройства (Packard Instruments, Meriden, CT) и затем быстро промывали при помощи 2 мл охлажденного льдом BSS. Добавляли в каждую лунку сцинтилляционный коктейль Packard MicroScint-20 (40 мкл) и определяли радиоактивность с использованием устройства Packard TopCount. Значения ИК определяли методом нелинейной регрессии с использованием программы Microsoft Excel. Значения K рассчитывали из значений ИКс использованием уравнения Cheng-Prusoff, где K=ИК/(1+[Лиганд]/K).
Связывание с [
H]-DPPB
3
3
3
3
3
2
2
i
50
i
50
i
50
D
[H]-DPPB, [H)-(S,S)-2,2-диметил-5-(6-фенилпиридазин-3-ил)-5-аза-2-азониа-бицикло[2.2.1]гептаниодид, связывание с подтипом α7 nAChR определяли с использованием фракций, обогащенных мембранами из головного мозга крыс минус мозжечок или коры головного мозга человека (ABS Inc, Wilmington, DE). Клеточные осадки после центрифугирования оттаивали при 4°C, промывали и ресуспендировали при помощи Polytron при установке на 7 в 30 объемах BSS-Tris буфера (120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl, 2 мМ MgCl и 50 мМ Tris-Cl, pH 7,4, 4°C). Семь log-разбавленные концентрации испытываемых соединений, содержащих 100-200 мкг белка и 0,5 нМ [H]-DPPB (62,8 K/ммоль; R46V, Abbott Labs), инкубировали в конечном объеме 500 мкл в течение 75 минут при 4°C, в двух повторах. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ метилликаконитина. Связанную радиоактивность собирали на Millipore Multiscreen, FB пластинах, предварительно смоченных 0,3% PEI, с использованием клеточного харвестера Packard, промывали при помощи 2,5 мл охлажденного льдом буфера и радиоактивность определяли с использованием бета-счетчика Packard TopCount Microplate. Значения ИК определяли методом нелинейной регрессии с использованием программы Microsoft Excel. Значения K рассчитывали из значений ИКс использованием уравнения Cheng-Prusoff, где K=ИК/(1+[Лиганд]/K). [H]-DPPB получали в соответствии с процедурами получения, описанными ниже.
Получение [Метил-
H]-2,2-Диметил-5-(6-фенилпиридазин-3-ил)-5-аза-2-азониа-бицикло[2.2.1]гептан; иодида
3
3
3
[Метил-H]-2,2-диметил-5-(6-фенил-пиридазин-3-ил)-5-аза-2-азониа-бицикло[2.2.1]гептан; иодид, используемый в анализе связывания с [H]-DPPB, получали в соответствии со следующими процедурами.
Стадия 1: Получение трет-бутил (S,S)-5-(6-Фенилпиридазин-3-ил)-2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата
3
+
Триэтиламин (20 мл) добавляли к суспензии трет-бутил (S,S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (3,43 г, 17,3 ммоль, Aldrich Chemical Company) и 3-хлор-6-фенилпиридазина (3,30 г, 17,3 ммоль, Aldrich Chemical Company) в толуоле (50 мл) и смесь нагревали в атмосфере азота при 100°C в течение 7 дней. Темную смесь охлаждали до комнатной температуры и полученный осадок выделяли при помощи фильтрации, промывали толуолом (15 мл) и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (3,00 г). Фильтрат концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, с получением дополнительного продукта (0,41 г, общий выход 3,41 г, 56%): MC (DCl/NH) m/z 353 (M+H).
Стадия 2: Получение(S,S)-2-метил 5-(6-фенилпиридазин-3-ил)-2.5-диаза-бицикло[2.2.1]гептана
2
2
3
4
+
Продукт, полученный на стадии 1 (3,41 г, 9,7 ммоль), растворяли в муравьиной кислоте (20 мл) и обрабатывали формалином (37 мас.%, 1,0 г, 12,3 ммоль). Смесь нагревали при 100°C в течение 1 часа и раствор коричневого цвета охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя CHCl-CHOH-NHOH (95:5:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета (2,50 г, 96%): MC (DCI/NH3) m/z 267 (M+H).
3
3
Стадия 3: Получение [H]-(S,S)-2,2-диметил-5-(6-фенилпиридазин-3-ил)-5-аза-2-азониа-бицикло[2.2.1]гептаниодида ([H]-DPPB)
3
[H]Метилиодид в толуоле (250 мКи в 0,1 мл, 85 Ки/ммоль, American Radiolabeled Chemicals, Inc.) объединяли с раствором продукта, полученного на стадии 2, в дихлорметане (0,788 мг, 2,96 мкмоль в 0,45 мл). Сосуд закрывали и смеси давали прореагировать в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли метанол и растворители выпаривали с получением 42 мКи. Продукт переносили для поглощения в метанол для ВЭЖХ очистки.
Стадия 4: Очистка методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ)
3
3
3
Около 7 мКи [H]-DPPB упаривали досуха и остаток растворяли в общем количестве около 4,5 мл ацетонитрил:вода:TFA (15:85:0,1). Примерно 0,9 мл на вводимую пробу вносили в колонку Phenomenex Luna C18(2) (5 микрон, 250 мм ×4,6 мм ВД) с использованием системы Agilent HPLC. [H]-DPPB элюировали с использованием градиента подвижной фазы от 10% B до 20% B в течение 20 минут, где подвижная фаза A=0,1% трифторуксусной кислоты в воде, и подвижная фаза B=0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, при скорости потока приблизительно 1 мл/мин. Для детекции пиков и получения хроматограмм использовали УФ-детектор Agilent, установленный на 275 нм. Фракции, содержащие [H]-DPPB, собирали примерно при времени 14 минут с использованием устройства для сбора фракций Agilent. Фракции объединяли и растворители выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в 200-градусном этаноле (2 мл) с получением 0,7 мКи.
Стадия 5: Определение чистоты и специфической активности
3
[H]-DPPB анализировали с использованием системы Agilent 1100 series HPLC, состоящей из четырехкомпонентного насоса, автоматического пробоотборника и фотодиодного УФ-детектора. Детектор радиоактивности Packard Radioomatic А 500 соединяли с системой ВЭЖХ. Для радиодетекции использовали 500 мкл проточную ячейку и 3:1 соотношение сцинтилляционной жидкости Ultima-Flo M подвижной фазы ВЭЖХ. Анализы осуществляли с использованием колонки Phenomenex Luna C18(2) (5 микрон, 250 мм × 4,6 мм ВД). Подвижная фаза состояла из градиента, начиная с 10% B с постепенным увеличением до 20% B в течение 20 минут, с последующим постепенным увеличением до 90% B в течение 1 минуты и удерживанием при 90% B в течение 9 минут, где подвижная фаза A=0,1% трифторуксусной кислоты в воде, и подвижная фаза B=0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле. Скорость потока устанавливали приблизительно 1 мл/мин, и УФ-детекцию осуществляли при 275 нм.
i
i
i
i
i
-цитизин
MLA
i
MLA
i
-цитизин
i[3H]-DPPB
3
3
3
3
3
3
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению имели K значения от около 0,1 нМ до около 10 мкМ при испытании в анализе [H]-MLA, многие соединения имели Kменьше чем 1 мкМ. Другие предпочтительные соединения демонстрировали значения связывания с [H]-Цитизином для соединений по настоящему изобретению в пределах от около 0,1 нМ до, по меньшей мере, 10 мкМ. Некоторые предпочтительные соединения показали более высокую активность на α7 рецепторах по сравнению с α4β2 рецепторами. При определении таких предпочтительных соединений обычно учитывали Kзначение, определенное в анализе MLA, относительно Kзначения, определенного анализом связывания [H]-цитизина, например, при помощи формулы D=KH/Ki, D больше чем около 50. Альтернативно, Kзначение, определенной в анализе [H]-DPPB, можно использовать вместо Ki, например, при помощи формулы D'=KH/K, D' больше чем около 50.
Соединения по настоящему изобретению являются лигандами α7 nAChRs и/или лигандами α4β2, которые модулируют функцию α7 nAChRs и/или α4β2 лигандов путем изменения активности рецептора или передачи сигнала. Соединения могут быть обратными агонистами, которые ингибируют основную активность рецептора, или антагонистами, которые полностью блокируют действие активирующих рецептор агонистов. Соединения также могут быть частичными агонистами, которые частично блокируют или частично активируют α7 nAChR рецептор, или агонистами, которые активируют рецептор. Связывание с α7 никотиновым рецептором также запускает ключевые сигнальные процессы с участием различных киназ и фосфатаз и белок-белок взаимодействий, которые обладают важными эффектами в отношении памяти, цитопротекции, транскрипции генов и модификации заболеваний.
Способы по настоящему изобретению
Соединения и композиции по настоящему изобретению являются полезными для модуляции эффектов nAChR, и более конкретно α7 nAChRs. В частности, соединения и композиции по настоящему изобретению можно использовать для лечения и профилактики расстройств, модулируемых α7 nAChR. Типично, такие расстройства можно облегчить при помощи селективной модуляции α7 nAChR у млекопитающего, предпочтительно, путем введения соединения или композиции по настоящему изобретению, либо отдельно, либо в сочетании с другим активным средством, например, как часть схемы терапевтического лечения. Также, некоторые соединения по настоящему изобретению обладают сродством в отношении α4β2 nAChR, помимо α7 nAChR, и ожидают, что селективные соединения, обладающие двойным сродством в отношении обоих подтипов рецептора, также будут обеспечивать благоприятные эффекты.
Соединения по настоящему изобретению, включая но не ограничиваясь этим, соединения, описанные в примерах, обладают сродством в отношении nAChR, и более конкретно α7 nAChR. В качестве α7 nAChR лигандов, соединения по настоящему изобретению могут быть полезными для лечения и профилактики ряда α7 nAChR-опосредованных заболеваний или состояний.
Например, было показано, что α7 nAChR играют важную роль в улучшении познавательной функции, включая аспекты запоминания, памяти и внимания (Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002). Таким образом, α7 лиганды являются подходящими для лечения расстройств познавательной способности, включая, например, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), болезнь Альцгеймера (AD), слабовыраженное ухудшение познавательной способности, старческую деменцию, деменцию, связанную со СПИДом, синдром Пика, деменцию, связанную с тельцами Леви, и деменцию, связанную с синдромом Дауна, а также нарушения познавательной способности, связанные с шизофренией.
Кроме того, было показано, что α7-содержащие nAChR принимают участие в нейрозащитных эффектах никотина как in vitro (Jonnala, R. B. and Buccafusco, J. J., J. Neurosci. Res. 66: 565-572, 2001), так и in vivo (Shimohama, S. et al, Brain Res 779: 359-363, 1998). Более конкретно, нейродегенерация лежит в основе некоторых прогрессирующих расстройств ЦНС, включая, но не ограничиваясь этим, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Гентингтона, деменцию, связанную с тельцами Леви, а также пониженную функцию ЦНС в результате травматического поражения головного мозга. Например, нарушение функции α7 nAChRs, вызванное β-амилоидными пептидами, связанными с болезнью Альцгеймера, является ключевым фактором в развитии расстройства познавательной способности, связанного с этим заболеванием (Liu, Q.-S-., Kawai, H., Berg, D. K., PNAS 98: 4734-4739, 2001). Было показано, что активация α7 nAChR блокирует такую нейротоксичность (Kihara, T. et al., J. Biol. Chem. 276: 13541-13546, 2001). Таким образом, селективные лиганды, который повышают α7 активность, могут противодействовать нарушениям, вызванным болезнью Альцгеймера и другими нейродегенеративными заболеваниями.
Шизофрения представляет собой комплексное заболевание, которое характеризуется нарушением восприятия, познавательной способности и эмоций. Существуют веские доказательства, подтверждающие участие α7 nAChR в этом заболевании, включая измеренный дефицит этих рецепторов у умерших пациентов (Leonard, S. Eur. J. Pharmacol. 393: 237-242, 2000). Дефициты сенсорного процессинга (ворота) являются одним из признаков шизофрении. Эти дефициты могут быть нормализованы посредством никотиновых лигандов, которые действуют на α7 nAChR (Adler L. E. et al., Schizophrenia Bull. 24: 189-202, 1998; Stevens, K. E. et al, Psychopharmacology 136: 320-327, 1998). Таким образом, лиганды α7 демонстрируют потенциал для лечения шизофрении.
Ангиогенез, процесс, играющий роль в росте новых кровеносных сосудов, является важным для полезных системных функций, таких как заживление ран, васкуляризация кожных трансплантатов и усиление циркуляции крови, например, повышенной циркуляции вокруг перекрытия кровотока. Было показано, что неселективные агонисты nAChR, такие как никотин, стимулируют ангиогенез (Heeschen, C. et al., Nature Medicine 7: 833-839, 2001). Улучшенный ангиогенез, как было показано, включает активацию α7 nAChR (Heeschen, C. et al., J. Clin. Invest. 110: 527-536, 2002). Поэтому лиганды nAChR, которые являются селективными в отношении α7 подтипа, открывают бόльшие возможности стимуляции ангиогенеза с улучшенным профилем побочных эффектов.
Популяция α7 nAChR в спинном мозге модулирует нейротрансмиссионную передачу, что было отнесено за счет облегчающих боль эффектов никотиновых соединений (Cordero-Erausguin, M. and Changeux, J-P. PNAS 98:2803-2807, 2001). Лиганды α7 nAChR демонстрируют терапевтический потенциал для лечения состояний боли, включая острую боль, послеоперационную боль, а также состояния хронической боли, включая воспалительную боль и невропатическую боль. Более того, α7 nAChR экспрессируются на поверхности первичных макрофагов, которые участвуют в воспалительном ответе, и активация α7 рецептора ингибирует высвобождение TNF и других цитокинов, которые запускают воспалительный ответ (Wang, H. et al Nature 421:384-388, 2003). Поэтому селективные лиганды α7 демонстрируют потенциал для лечения состояний, включающих TNF-опосредованные заболевания, например, ревматоидный артрит, болезнь Крона, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, отторжение трансплантата органа, острое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органа, хроническое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органа, септический шок, синдром токсического шока, депрессия и ревматоидный спондилит.
Реакция акросом спермы млекопитающего представляет собой экзоцитозный процесс, играющий важную роль в оплодотворении яйцеклетки сперматозоидом. Было показано, что активация α7 nAChR на клетке спермы является существенной для реакции акросом (Son, J.H. and Meizel, S. Biol. Reproduct. 68: 1348-1353 2003). Следовательно, селективные α7 средства демонстрируют возможность их применения для лечения расстройств фертильности.
Соединения по настоящему изобретению являются особенно полезными для лечения и профилактики состояния или расстройства, влияющего на память, познавательную способность, нейродегенерацию и шизофрении.
Ухудшение познавательной способности, связанное с шизофренией, часто ограничивает способность пациентов нормально функционировать, симптом, который не поддается адекватному лечению обычными доступными средствами, например, лечению нетипичным антипсихотическим средством. (Rowley, M. et al., J. Med. Chem. 44: 477-501, 2001). Такое нарушение познавательной способности связывают с расстройством никотиновой холинергической системы, в частности, с пониженной активностью на α7 рецепторах. (Friedman, J. I. et al., Biol. Psychiatry, 51: 349-357, 2002). Таким образом, активаторы α7 рецепторов могут обеспечить полезное лечение для улучшения познавательной функции у страдающих шизофренией пациентов, которых лечат нетипичными антипсихотическими средствами. Соответственно, сочетание лиганда α7 nAChR и нетипичного антипсихотического средства может дать бόльшую терапевтическую пользу. Конкретные примеры подходящих нетипичных антипсихотических средств включают, но не ограничиваются этим, клозапин, рисперидон, оланзапин, квайетапин, зипразидон, зотепин, илоперидон и т.п.
Фактические уровни доз активных ингредиентов в фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут варьировать таким образом, чтобы получить количество активного соединения(соединений), которое является эффективным для достижения желаемого терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и способа введения. Выбор уровня доз зависит от активности конкретного соединения, пути введения, тяжести состояния, подлежащего лечению, и состояния и предыдущей истории болезни пациента, которого лечат. Однако специалист в данной области может начать введение с доз соединения, находящихся ниже уровня, необходимого для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозы вплоть до достижения желаемого эффекта.
При использовании для указанного выше или другого лечения, одно из соединений по настоящему изобретению в терапевтически эффективном количестве можно применять в чистой форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида или пролекарства, если такая форма существует. Альтернативно, соединение можно вводить в виде фармацевтической композиции, содержащей представляющее интерес соединение в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Фраза "терапевтически эффективное количество" соединения по настоящему изобретению означает количество соединения, достаточное для лечения расстройств, при разумном соотношении польза/риск, которое применимо к любому медицинскому лечению. Однако должно быть понятно, что общий суточный прием соединений и композиций по настоящему изобретению зависит от решения лечащего врача, в соответствии со взвешенной медицинской оценкой. Конкретный уровень терапевтически эффективных доз для любого конкретного пациента зависит от различных факторов, включая расстройство, подлежащее лечению, и тяжесть такого расстройства; активность конкретного используемого соединения; конкретную используемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента; время введения, путь введения и скорость выведения из организма конкретного используемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в сочетании или одновременно с конкретным используемым соединением; и подобные факторы, хорошо известные в области медицины. Например, специалист в данной области может начать введение с доз соединения, находящихся ниже уровня, необходимого для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозы вплоть до достижения желаемого эффекта.
Общая суточная доза соединений по настоящему изобретению для введения человеку или низшему животному находится в пределах от около 0,010 мг/кг массы тела до около 1 г/кг массы тела. Более предпочтительные дозы могут находиться в пределах от около 0,010 мг/кг массы тела до около 100 мг/кг массы тела. Если это желательно, эффективную суточную дозу можно разделить на несколько доз для введения. Следовательно, композиции, представляющие собой разовую дозу, могут содержать такие количества или их субъединицы, которые составляют суточную дозу.
Соединения по настоящему изобретению являются лигандами α7 nAChR, которые модулируют функцию α7 nAChR путем изменения активности рецептора или передачи сигнала. Соединения могут быть обратными агонистами, которые ингибируют основную активность рецептора, или антагонистами, которые полностью блокируют действие активирующих рецептор агонистов. Соединения также могут быть частичными агонистами, которые частично блокируют или частично активируют α7 nAChR рецептор, или агонистами, которые активируют рецептор. Связывание с α7 рецептором также запускает ключевые сигнальные процессы с участием различных киназ и фосфатаз и белок-белок взаимодействий, которые обладают важными эффектами в отношении памяти, цитопротекции, транскрипции генов и модификации заболеваний. Поэтому введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (1) млекопитающему обеспечивает способ селективной модуляции эффектов α4β2, α7, или обоих α4β2 и α7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.
Более того, введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) млекопитающему обеспечивает способ лечения или профилактики состояния или расстройства, выбранного из группы, включающей синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), болезнь Альцгеймера (AD), слабо выраженное ухудшение познавательной способности, старческую деменцию, деменцию, связанную со СПИДом, синдром Пика, деменцию, связанную с тельцами Леви, деменцию, связанную с синдромом Дауна, боковой амиотрофический склероз, болезнь Гентингтона, отказ от курения, синдром отмены никотина, нарушение функции ЦНС, связанное с черепно-мозговой травмой, острую боль, послеоперационную боль, хроническую боль, воспалительную боль, невропатическую боль, бесплодие, необходимость развития новых кровеносных сосудов, связанное с заживлением ран, необходимость роста новых кровеносных сосудов, связанную с васкуляризацией кожных трансплантатов, и недостаток циркуляции, более конкретно циркуляции вокруг перекрытия кровотока, ревматоидный артрит, болезнь Крона, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, отторжение трансплантата органа, острое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органа, хроническое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органа, септический шок, синдром токсического шока, депрессия и ревматоидный спондилит. Более предпочтительно, введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) млекопитающему обеспечивает способ лечения расстройств познавательной способности, нейродегенеративных расстройств и шизофрении. Более того, соединения формулы (I) также можно вводить в сочетании с нетипичным антипсихотическим средством.
Получение солей
Пример A
Безводный(4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-азатрицикло[3.3.1.1
]декан L-битартрат
3,7
3,7
Свободное основание (4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана (21,5 мг, 0,07 ммоль) растворяли в 1,0 мл 200-градусного этанола. При этом 11,75 мг L-винной кислоты (0,08 ммоль) растворяли в 250 мкл 200-градусного этанола. Раствор L-винной кислоты добавляли по каплям к раствору свободного основания (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.13,7]декана при перемешивании. Сосуд удаляли с магнитной пластины для перемешивания после добавления. Безводный L-битартрат кристаллизовался при выстаивании.
Пример B
(4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан L-битартрат, гидрат
3,7
3,7
3,7
Безводный твердый (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан L-битартрат (60 мг) суспендировали в воде (500 мкл) при температуре окружающей среды. Гидрат (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана L-битартрата постепенно кристаллизовали.
Пример C
Безводный (4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан дигидрофосфат
3,7
3,7
3,7
Свободное основание (4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана (20 мг, 0,064 ммоль) растворяли в 1,0 мл метанола. Тем временем 5 мкл 85% фосфорной кислоты (0,073 ммоль) разбавляли 245 мкл метанола. Раствор фосфорной кислоты затем по каплям добавляли к раствору свободного основания (4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана при перемешивании. Сосуд удаляли с магнитной пластины для перемешивания после добавления. Безводный дигидрофосфат кристаллизовался при выстаивании.
Пример D
Гидрат (4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декандигидрофосфата
3,7
3,7
Безводный твердый (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декандигидрофосфат подвергали условиям высокой влажности. Гидрат (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.13,7]декандигидрофосфата постепенно кристаллизовался.
Пример E
Безводный(4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан бисукцинат
3,7
3,7
3,7
Свободное основание (4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана (20 мг, 0,064 ммоль) растворяли в 1,0 мл 2-пропанола (или тетрагидрофурана). Тем временем янтарную кислоту (8,25 мг, 0,07 ммоль) растворяли в 500 мкл 2-пропанола (или тетрагидрофурана). Оба раствора нагревали до 50°C. Раствор янтарной кислоты затем добавляли по каплям к раствору свободного основания (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана при перемешивании при 50°C. После этого сосуд удаляли с нагревательной пластины/магнитной пластины для перемешивания. Безводный бисукцинат кристаллизовался при выстаивании и охлаждался естественным образом до температуры окружающей среды.
Пример F
Гидрат (4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]деканбисукцината
3,7
3,7
Безводный твердый (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.13,7]деканбисукцинат (25 мг) суспендировали в 100 мкл воды при температуре окружающей среды. Гидрат (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]деканбисукцината постепенно кристаллизовался.
Пример G
(4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан гидрохлорид, 1/4 гидрат (1 часть соли: 0,25 частей воды)
3,7
3,7
Свободное основание (4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.13,7]декана (40 мг, 0,13 ммоль) растворяли в 2,0 мл 200-градусного этанола. Концентрированный раствор HCl (5н, 30 мкл, 0,15 ммоль) разбавляли 220 мкл 200-градусного этанола. Разбавленный раствор HCl добавляли к раствору свободного основания (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана при перемешивании. Сосуд удаляли с магнитной пластины для перемешивания, растворителю давали испариться. Гидрохлорида 1/4 гидрат постепенно кристаллизовался.
3,7
Для получения монокристалла гидрохлорида (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана, 1/4 гидрата для данного эксперимента использовали супернатант, полученный в описанном выше эксперименте. Растворителю давали медленно испариться. Постепенно образовывались монокристаллы гидрохлорида 1/4 гидрата.
Пример H
Гидрохлорид (4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декана, полуторагидрат (1 часть соли: 1,5 части воды)
3,7
3,7
3,7
Твердый гидрохлорид (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана, 1/4 гидрат, 50 мг, суспендировали в 200 мкл воды. Гидрохлорид (4s)-4-(5-Фенил-1,3.4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана, полуторагидрат, постепенно кристаллизовался.
Пример I
(4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, дигидроцитрат
3,7
3,7
3,7
3,7
Свободное основание (4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана (63 мг, 0,2 ммоль) растворяли в 1,0 мл метанола. Лимонную кислоту (41 мг, 0,21 ммоль) растворяли в 0,5 мл метанола. Раствор лимонной кислоты добавляли к раствору свободного основания (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана при перемешивании. После добавления сосуд удаляли с магнитной пластины для перемешивания растворителю давали медленно испариться. (4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан дигидроцитрат постепенно кристаллизовался.
3,7
3,7
3,7
Для получения монокристалла(4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана дигидроцитрата, (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан дигидроцитрат (20 мг) растворяли в 0,8 мл смеси вода/2-пропанол (1:6, об/об) при 50°C. В раствор вносили затравку, представляющую собой твердый (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан дигидроцитрат, и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды в герметично закрытом сосуде. Постепенно образовывались монокристаллы.
Пример J
(4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декан, моногидроцитрат
3,7
3,7
3,7
3,7
Свободное основание (4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана (62 мг, 0,2 ммоль) растворяли в 1,5 мл метанола. Лимонную кислоту (19 мг, 0,1 ммоль) растворяли в 0,5 мл метанола. Раствор лимонной кислоты добавляли к раствору свободного основания (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана при перемешивании. (4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декан моногидроцитрат постепенно кристаллизовался при перемешивании.
Пример K
Свободное основание (4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1
]декана
3,7
3,7
3,7
3,7
Для получения монокристалла свободного основания (4s)-4-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана свободное основание (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана (13 мг) растворяли в 1,0 мл 2-пропанола. Растворителю давали медленно испариться. Постепенно образовывались монокристаллы свободного основания (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана.
3,7
3,7
Также предусматривается способ получения соли лимонной кислоты (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана путем перекристаллизации (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1]декана в лимонной кислоте и метаноле.
Должно быть понятно, что приведенное выше подробное описание и поясняющие примеры являются исключительно иллюстративными и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения, который определяется исключительно прилагаемой формулой изобретения и ее эквивалентами. Специалистам в данной области будут очевидны различные изменения и модификации раскрываемых вариантов воплощения. Такие изменения и модификации, включая, без ограничения, те, которые относятся к химическим структурам, заместителям, производным, промежуточным соединениям, способам получения, составам композиций и/или способам применения по настоящему изобретению, могут быть осуществлены без отступления от сути и объема настоящего изобретения.