Способ оптимизации показаний к внутриутробным внутрисосудистым гемотрансфузиям плоду при гемолитической болезни
METHOD FOR OPTIMIZING INTRAURETHRAL INTRAVASCULAR HEMOTRANSFUSION INDICATIONS OF FETUS IN A HAEMOLYTIC DISEASE

Изобретение относится к области медицины, а именно к лучевой диагностике, акушерству и гинекологии и может быть использовано врачами данных специальностей.
Значительным достижением медицинской науки и техники в современный период времени явилось открытие и внедрение магнитно-резонансной томографии (МРТ) для детального исследования органов и тканей, а также применения этой диагностической методики при поражении центральной нервной системы (ЦНС) внутриутробного плода при гемолитической болезни наряду с ультразвуковым исследованием [1.Ultrasound Obstet Gynecol. 2004 Apr;23(4):333-40. «Fetal brain imaging: a comparison between magnetic resonance imaging and dedicated neurosonography»; 2.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2018 Sep;228:6-12. doi: 10.1016/j.ejogrb.2018.05.044. Epub 2018 Jun 6. «Contribution of fetal brain MRI in management of severe fetal anemia.»; 3.Mailath-Pokorny M, Kasprian G, Mitter C et al (2012) Magnetic resonance methods in fetal neurology. Semin Fetal Neonatal Med 17:278–284; 4.Malamateniou C, Malik SJ, Counsell SJ et al (2013) Motioncompensation techniques in neonatal and fetal MR imaging. AJNR Am J Neuroradiol 34:1124–1136].
Антенатальное МРТ исследование показало себя перспективным методом в качестве дополнения к ультразвуковому исследованию (УЗИ), но сравнительная диагностическая эффективность этих методов долгое время была плохо определена.
Согласно данным исследования национального института исследований в области здравоохранения Соединенного королевства, МРТ предоставила дополнительную диагностическую информацию в 49%, изменила прогностическую информацию не менее чем в 20% и привела к изменению клинической тактики более чем в трех случаях [5.Lancet. 2017 Feb 4;389(10068):538-546. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31723-8. Epub 2016 Dec 15. «Use of MRI in the diagnosis of fetal brain abnormalities in utero (MERIDIAN): a multicentre, prospective cohort study.»].
Учитывая, что среди иммунологически обусловленных осложнений беременности ведущее место занимает гемолитическая болезнь плода и новорожденного (ГБПН), которая развивается вследствие несовместимости крови матери и плода по различным эритроцитарным антигенам, несмотря на внедрение профилактики резус-сенсибилизации путем введения иммуноглобулина, существует ряд не до конца изученных вопросов, что обуславливает необходимость в продолжение научных разработок в этой  области,  создание научно-обоснованного алгоритма ведения беременности и родов при Rh-сенсибилизации, а также профилактических мероприятий. По зарубежным данным, гемолитическая болезнь (ГБ) диагностируется у 0,5% новорожденных, занимая второе место среди причин мертворождения [6.Айламазян Э.К. Кордоцентез в антенатальной диагностике, терапии, и хирургии болезней плода. // Вестник PAMH.-1998.-N 1.-С.6-11; 7.Акулова К.Г., Бадюк Е.Е. Значение иммунологического фактора в развитии анемии у новорожденных с гемолитической болезнью // Вопросы охраны материнства и детства.-1977.-№ 6.-С.64.; 8.Asian J Transfus Sci. 2011 Jan; 5(1): 3–7. «Hemolytic disease of the fetus and newborn: Current trends and perspectives»].
Последние пять лет заболеваемость гемолитической болезнью новорожденных (ГБН) в России сохраняется на одном уровне: 0,6 — 0,8%, что составляет 2,17% в структуре заболеваемости новорожденных. Общая летальность от гемолитической болезни новорожденного (ГБН) составляет 0,65%, а среди недоношенных новорожденных - 3,95%. В перинатальной смертности ГБН занимает пятое место и составляет 2,5%.
Развитие гемолитической болезни (ГБ) у новорожденных, родившихся от женщин с резус-сенсибилизацией, составляет 63%.
Известна пренатальная диагностика гемолитической болезни плода (ГБП) основанная на неинвазивном определении максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии (Vps СМА), величина которой, начиная с конца II триместра беременности, имеет выраженную корреляцию с уровнями гематокрита и гемоглобина в крови плода, получаемой при кордоцентезе. Этот диагностический критерий является эффективным до 35-й недели беременности. В дальнейшем обратная зависимость между Vps СМА и уровнем гемоглобина у плода нарушается.
По современным данным, увеличение Vps СМА более 1,5 МоМ свидетельствует о наличие тяжелой степени гемолитической болезни плода, что требует проведения диагностического кордоцентеза, с целью подтверждения степени анемии у плода и дальнейшего внутриутробного внутрисосудистого переливания крови.
Однако, несмотря на высокую диагностическую ценность Vps СМА в определении анемического синдрома, этот метод не позволяет определить степень повреждения ЦНС внутриутробного плода при ГБ различной степени тяжести, что приводит к неадекватной терапии и неблагоприятным перинатальным исходам в случае развития церебральной ишемии.
На сегодняшний день МРТ представляет собой наиболее современный и совершенно безвредный метод визуализации, позволяющий детально рассмотреть анатомию головного мозга плода. МРТ внутриутробного плода применяется для диагностики разных нозологий, таких как врожденные пороки развития плода, в том числе аномалий развития его центральной нервной системы. Кроме того, этот метод широко используется для диагностики цереброваскулярной ишемии у взрослых пациентов. Однако в мировой практике пока не накоплено достаточно данных для морфометрической характеристики отдельных структур головного мозга плода при гемолитической болезни, не определены количественные диагностические критерии и их прогностическое значение для оценки целесообразности проведения внутриутробных внутрисосудистых гемотрансфузий при гемолитической анемии различной степени тяжести.
Известно применение метода МРТ для диагностики таких нозологий как врожденные пороки развития плода, в том числе аномалий развития его центральной нервной системы [AJNR Am J Neuroradiol. 2018 Jun;39(6):1164-1169. doi: 10.3174/ajnr.A5628. Epub 2018 Apr 19. Volumetric Brain MRI Study in Fetuses with Congenital Heart Disease.; Pediatr Radiol. 2018 Oct 6. doi: 10.1007/s00247-018-4272-z. [Epub ahead of print] Fetal brain morphometry on prenatal magnetic resonance imaging in congenital diaphragmatic hernia.; Rev Assoc Med Bras (1992). 2018 Jan;64(1):11-14. doi: 10.1590/1806-9282.64.01.11. Microcephaly caused by congenital Zika virus infection and viral detection in maternal urine during pregnancy.]. Кроме того, этот метод широко используется для диагностики цереброваскулярной ишемии у взрослых пациентов [Sensors (Basel). 2013 Jun; 13(6): 6981–7003. Published online 2013 May 27. doi:  10.3390/s130606981 PMCID: PMC3715273 PMID: 23711462 Magnetic Resonance Imaging of Ischemia Viability Thresholds and the Neurovascular Unit].
На сегодняшний день МРТ представляет собой наиболее современный и совершенно безвредный метод визуализации, позволяющий детально рассмотреть анатомию головного мозга плода [Construction of a deformable spatiotemporal MRI atlas of the fetal brain: evaluation of similarity metrics and deformation models. Gholipour A, Limperopoulos C, Clancy S, Clouchoux C, Akhondi-Asl A, Estroff JA, Warfield SK. Med Image Comput Comput Assist Interv. 2014;17(Pt 2):292-9. PMID: 25485391].
Однако в мировой практике пока не накоплено достаточно данных для морфометрической характеристики отдельных структур головного мозга плода при гемолитической болезни, не определены количественные диагностические критерии и их прогностическое значение для оценки целесообразности проведения внутриутробных внутрисосудистых гемотрансфузий при гемолитической анемии различной степени тяжести.
Задача изобретения заключается в разработке способа оптимизации показаний к внутриутробным внутрисосудистым гемотрансфузиям плоду при гемолитической болезни.
Технический результат: способ позволяет профилактировать тяжелые гипоксически-ишемические поражения ЦНС новорожденных и оптимизировать тактику ведения беременности у пациенток с ГБП путем установления степени анемии у плода с ишемическими повреждениями его головного мозга. При выраженном повреждении ЦНС при средне-тяжелой степени делают заключение о необходимости проведении внутриутробных внутрисосудистых гемотрансфузий, а если ЦНС плода не повреждена, то делают заключение, что проведение гемотрансфузий не требуется, но показано динамическое наблюдение и обследование.
Заявляется способ оптимизации показаний к внутриутробным внутрисосудистым гемотрансфузиям плоду при гемолитической болезни на основе комплексной оценки результатов пренатального инструментального обследования плода, заключающийся в том, что определяют значения пиковой систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии плода (Vps СМА), выраженной в см/с, общего количества участков ишемических повреждений головного мозга плода (КУ), общего объема ишемических повреждений (ОО), количества участков ишемических повреждений в теменной доле (КТ), общего объема ишемических повреждений в теменной доле (ОТ) и вычисляют интегральный показатель R по формуле:
R = K1×VpsСМА + K2×КУ + K3×ОО + K4×КТ + K5×ОТ + const
где:
VpsСМА – пиковая систолическая скорость кровотока в средней мозговой артерии плода (см/с),
КО - общее количество очагов ишемии в головном мозге плода,
ОО – общий объем очагов ишемии в головном мозге плода (мм3),
КТ – количество очагов ишемии в теменной доле головного мозга,
ОТ – общий объем очагов ишемии в теменной доле головного мозга (мм3),
К1, К2, К3, К4, – расчетные коэффициенты, где:
К1 = 0,01, К2 = - 0,02, К3 = 0,04,  К4 = 0,28, К5 = 0,01)
сonst  = – 0,26
при R ≥ 0,5 делают заключение о выраженном повреждении ЦНС внутриутробного плода, требующем проведения внутриутробных внутрисосудистых  гемотрансфузий, а при R < 0,5 делают заключение, что плод не поврежден, проведения гемотрансфузий не требуется, показано динамическое наблюдение и обследование.
Для достижения поставленной цели беременным с ГБП проводят ультразвуковое исследование с вычислением VpsСМА плода и МРТ с определением объема и локализации ишемических очагов его головного мозга.
Исследование проводят в утренние часы, когда двигательная активность плода минимальна.
Ультразвуковое исследование проводят на аппаратах экспертного класса с цветным допплеровским картированием. Измерение максимальной систолической скорости кровотока выполняют в проксимальном отделе средней мозговой артерии плода, на 1–2 мм выше ее отхождения от виллизиева круга при угле инсонации, равном нулю. Полученные величины максимальной систолической скорости кровотока выражают в см/с.
Магнитно-резонансные исследования выполняют на высокопольных МРТ аппаратах с индукцией магнитного поля 1,5Т. Для обнаружения патологии в веществе головного мозга плодов применяют протокол, основанный на Т1- и Т2- взвешенных изображениях и DWI. Полученные значения ИКД сравнивают с двумя значениями b-фактора (b0 и b700).  Оценивают количество и объем ишемических очагов в головном мозге плода и локализацию поражения.
При математической обработке данных (множественная регрессия), было сформировано решающее правило оптимизации показаний к внутриутробным внутрисосудистым гемотрансфузиям плоду при гемолитической болезни с учетом поражения его головного мозга, на основании вычисления интегрального показателя R, имеющего следующий вид:
R = K1×VpsСМА + K2×КУ + K3×ОО + K4×КТ + K5×ОТ + const
где: R – интегральный показатель,
Vps СМА – пиковая систолическая скорость в средней мозговой артерии (см/с),
КУ – общее количество участков ишемических повреждений головного мозга,
ОО – общий объем участков ишемических повреждений головного мозга (мм3),
КТ – количество участков ишемических повреждений в теменной доле,
ОТ - общий объем участков ишемических повреждений в теменной доле (мм3),
К1, К2, К3, К4, К5 – коэффициенты (К1 = 0,01, К2 = - 0,02, К3 = 0,04, К4 = 0,28, К5 = 0,01)
сonst  = – 0,26.
Далее установлено, что при R ≥ 0,5 имеют место выраженные признаки повреждения ЦНС плода, требующие проведения внутриутробных внутрисосудистых гемотрансфузий; при R<0,5 – ЦНС плода не повреждена, проведение гемотрансфузий не требуется, показано динамическое наблюдение за состоянием плода.
Чувствительность и специфичность метода, рассчитанная на основании ROC-анализа в рамках программы MedCalc, составляет 100%.
Клинический пример 1.
Больная N, 30лет. В анамнезе одни преждевременные роды и одни срочные роды. Срок беременности на момент поступления в стационар 25-26 недель. Группа крови и резус фактор O (I), Rh (-), титр антирезусных антител 1: 1795.
По данным УЗИ выявлены признаки гемолитической болезни плода: Vps СМА 72,6 см/с, что соответствует тяжелой степени анемии, с развитием иммунной водянки (асцит, гидроперикард), отек плаценты. При проведении МРТ головного мозга плода в режимах t1w, t2w, t2 gre, dwi на 1,5Т сканере GE HD Signa HD были выявлены 2 ишемических очага общим объемом 2,91 мм3 в перивентрикулярных отделах правой теменной доли. Показатель R, рассчитанный по предлагаемому способу, составил 1,14, что, согласно предлагаемому способу, является показанием для проведения внутриутробного переливания крови плоду. Перед переливанием пациентке был проведен кордоцентез, подтверждена анемия тяжелой степени у плода – Hb 49,71 г/л, Ht 16,83%. Пациентке было выполнено внутриутробное внутрисосудистое переливание крови плоду. После переливания была отмечена положительная динамика в виде снижении Vps СМА до 52,4 см/с, уменьшения размеров ишемических очагов в головном мозге плода на 20%, при сохранении характеристики МР-сигналов только в режиме t2w, а также уменьшения избыточного скопления жидкости в плевральных полостях и в брюшной полости, что свидетельствует об эффективности внутриутробного внутрисосудистого переливания крови. В последующем пациентке потребовалось проведение еще 3 гемотрансфузий плоду в связи с сохраняющимися признаками внутриутробного поражения по данным лабораторного обследования и интегрального показателя R. Беременность удалось пролонгировать до срока жизнеспособного плода. В 32 - 33 недели пациентке было проведено абдоминальное родоразрешение, извлечена живая недоношенная девочка, массой 2150 г, с оценкой по шкале Апгар 6/7 баллов, без признаков иммунной водянки. Группа крови и резус фактор новорожденной O(I), Rh (-), гемоглобин при рождении 114 г/л, гематокрит 31,5%. В связи с сохраняющейся умеренной анемией новорожденной потребовалось проведение обменно-заменного переливания крови. По результатам нейросонографии, проведенной в первые сутки жизни ребенка, выявлен 1 ишемический очаг общим объемом 1,2 мм3 в перивентрикулярных отделах правой теменной доли.
Клинический пример 2.
Больная К, 35 лет. В анамнезе одни срочные оперативные роды. Срок беременности при поступлении 29 недель. Группа крови и резус фактор А (II), Rh (-), титр антирезусных антител 1:1171.
УЗИ: Vps СМА 50,1 см/с, что соответствует анемии средней степени тяжести.
МРТ в тех же режимах (t1w, t2w, t2 gre, dwi на 1,5Т сканере GE HD Signa HD): выявлено 3 ишемических очага общим объемом 2,51 мм3, из них 2 очага в теменной доле, общим объемом 2,05 мм3 и 1 очаг в лобной доле, объемом 0,46 мм3.
Показатель R, рассчитанный по предлагаемому способу, составил 0,86, что характеризует тяжелое повреждение ЦНС внутриутробного плода и диктует необходимость проведения гемотрансфузии. При проведении кордоцентеза подтверждена анемия средней степени тяжести - Hb 85,10 г/л, Ht 26,13%.
Пациентке было выполнено внутриутробное внутрисосудистое переливание крови плоду. После переливания Vps СМА снизилась до 24,5 см/с, уменьшилось общее количество ишемических очагов в головном мозге плода: из 3-х остался 1 в лобной доле, объемом 0,34 мм3, из теменной доли ишемические очаги исчезли.
Повторных гемотрансфузий плоду не потребовалось. Пациентка была родоразрешена способом операции кесарева сечения в 34 – 35 недель беременности иным акушерским показаниям, родился мальчик, массой 2350 г, с оценкой по Апгар 7 – 8 баллов, без признаков анемии: гемоглобин при рождении 138 г/л, гематокрит 43,5%. Группа крови и резус фактор ребенка  AB(IV), Rh (-). Гипоксически-ишемических очагов в ЦНС плода по результатам нейросонографии на 1 сутки жизни не найдено.
Таким образом, предлагаемый способ оптимизации показаний к внутриутробным внутрисосудистым гемотрансфузиям плоду при гемолитической болезни с учетом пренатальной МР диагностики ишемических повреждений его головного мозга позволяет профилактировать тяжелые гипоксически-ишемические поражения ЦНС новорожденных у данного контингента больных и оптимизировать тактику ведения беременности у пациенток с ГБП.