1-[2-(4-БЕНЗИЛ-4-ГИДРОКСИПИПЕРИДИН-1-ИЛ)-ЭТИЛ]-3-(2-МЕТИЛХИНОЛИН-4-ИЛ)-МОЧЕВИНА В ВИДЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО СУЛЬФАТА
1-[2-(4-BENZYL-4-HYDROXYPIPERIDIN-1-YL)-ETHYL]-3-(2-METHYLQUINOLIN-4-YL)-UREA IN CRYSTALLINE SULPHATE FORM

Настоящее изобретение относится к 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевине в виде кристаллического, стехиометрически определенного и негигроскопического сульфата и к способу его получения. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению указанной 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины в виде кристаллического, стехиометрически определенного и негигроскопического сульфата по отдельности или в комбинации с другими соединениями. Настоящее изобретение также относится к композициям, включающим указанную 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевину в виде кристаллического, стехиометрически определенного и негигроскопического сульфата и инертный носитель, которые применимы в качестве антагониста уротензина II.
1-[2-(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевина формулы I, а также способ ее получения в виде свободного основания известны из WO-2004026836. Показано, что 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевина формулы I является активным антагонистом рецептора уротензина II [Martine Clozel et al., in J. Pharmcol. Exp. Ther., 2004, 311, 204-212].
1-[2-(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевина формулы I в виде свободного основания обладает теми недостатками, что она является гигроскопичной, при высокой температуре и высокой влажности меняется ее цвет и при этих условиях она агломерируется в комок. Поэтому указанное соединение формулы I в виде свободного основания непригодно для использования в качестве фармацевтического продукта, поскольку его затруднительно включать в фармацевтические препараты. Кроме того, вследствие указанных выше характеристик крупномасштабное производство и хранение указанного соединения формулы I является затруднительным.
Объектом настоящего изобретения является получение 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины формулы I в стехиометрически определенной и негигроскопической кристаллической форме, которая обладает улучшенными характеристиками, пригодными для использования в качестве фармацевтического продукта, фармацевтического препарата, крупномасштабного производства и хранения.
Настоящее изобретение относится к 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевине формулы I в виде тригидрата сульфата. Сульфат 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины формулы I описан в публикации [Martine Clozel et al., J. Pharmacol Exp. Ther., 2004; DOI: 10.1124/jpet.104.068320], но методика его получения не описана.
Настоящее изобретение также относится к 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевине формулы I в виде дигидрата сульфата.
Настоящее изобретение также относится к способу получения 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины формулы I в виде стехиометрически определенного и негигроскопического сульфата, который включает
a) смешивание 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины формулы I и органического растворителя и прибавление водного раствора серной кислоты или раствора серной кислоты в смеси воды и органического растворителя и перемешивание смеси; или
b) смешивание 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины формулы I и смеси органического растворителя и воды и прибавление водного раствора серной кислоты или раствора серной кислоты в смеси воды и органического растворителя и перемешивание смеси; или
c) прибавление 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины формулы I в виде твердого вещества или растворенной в смеси органического растворителя и воды к водному раствору серной кислоты или к раствору серной кислоты в смеси воды и органического растворителя и перемешивание смеси; или
d) прибавление 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины формулы I в виде твердого вещества или растворенной в органическом растворителе к водному раствору серной кислоты или к раствору серной кислоты в смеси воды и органического растворителя и перемешивание смеси; или
e) гидратирование обладающего неопределенным составом гидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины путем перемешивания в воде, в смеси воды и органического растворителя или путем воздействия атмосферы, обладающей регулируемой относительной влажностью.
В предпочтительном варианте осуществления этого способа сульфатом 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины формулы I является тригидрат сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины.
Кроме того, настоящее изобретение относится к 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевине формулы I в виде стехиометрически определенного и негигроскопического сульфата, получаемого указанным выше способом.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевину формулы I в виде стехиометрически определенного и негигроскопического сульфата, указанного выше, и инертный носитель.
Кроме того, настоящее изобретение относится к солям 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, указанным выше, и к их применению в качестве лекарственных средств.
Вследствие своей способности ингибировать воздействия уротензина II соли 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, описанные выше, можно применять для лечения заболеваний, которые связаны с усилением сужения сосудов, пролиферацией, или других патологических состояний, связанных с воздействиями уротензина II. Примерами таких заболеваний являются гипертензия, атеросклероз, стенокардия или ишемия миокарда, застойная сердечная недостаточность, сердечная недостаточность, сердечные аритмии, почечная ишемия, хроническое заболевание почек, почечная недостаточность, удар, спазм сосудов головного мозга, ишемия головного мозга, слабоумие, мигрень, субарахноидальное кровоизлияние, диабет, диабетическая артериопатия, диабетическая нефропатия, заболевания соединительных тканей, цирроз, астма, хроническое обструктивное заболевание легких, отек легких на больших высотах, синдром Рейно, портальная гипертензия, дисфункция щитовидной железы, отек легких, легочная гипертензия и фиброз легких. Их также можно применять для предупреждения рестеноза после баллонной или стентовой ангиопластики, для лечения рака, гипертрофии предстательной железы, эректильной дисфункции, тугоухости, слепоты, хронического бронхита, астмы, грамотрицательной септицемии, шока, серповидно-клеточной анемии, серповидно-клеточного острого синдрома молочной железы, гломерулонефрита, почечной колики, глаукомы, лечения и профилактики осложнений при диабете, осложнений после операции на сосудах или на сердце или после трансплантации органа, осложнений после лечения циклоспорином, боли, токсикомании, шизофрении, болезни Альцгеймера, тревоги, обсессивно-компульсивного поведения, эпилептических припадков, стресса, депрессии, разных типов слабоумия, нервно-мышечных нарушений, нейродегенеративных заболеваний, а также других заболеваний, связанных с нарушением регуляции уротензина II или рецепторов уротензина II.
Эти композиции можно вводить в энтеральной или пероральной форме, например, в виде таблеток, драже, капсул из желатина, эмульсий, растворов или суспензий, в назальной форме, такой как спреи и аэрозоли, или ректально в форме суппозиториев. Соли 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, как отмечено выше, также можно вводить в виде внутримышечной, парентеральной или внутривенной формы, например в форме растворов для инъекций.
Эти фармацевтические композиции могут содержать соли 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, указанные выше, в комбинации с неорганическими и/или органическими инертными наполнителями, обычными для фармацевтической промышленности, такими как лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или соли этих соединений.
В капсулах из желатина можно использовать растительные масла, воски, жиры, жидкие или полужидкие полиолы и т.п. Для приготовления растворов и сиропов используют, например, воду, полиолы, сахарозу, глюкозу и т.п. Средства для инъекций готовят с использованием, например, воды, полиолов, спиртов, глицерина, растительных масел, лецитина, липосом и т.п. Суппозитории готовят с использованием натуральных или гидрированных масел, восков, жирных кислот (жиров), жидких или полужидких полиолов и т.п.
В дополнение к консервантам композиции могут содержать вещества, повышающие стабильность, вещества, увеличивающие или регулирующие вязкость, вещества, повышающие растворимость, подсластители, красители, вещества, улучшающие вкус, соли для изменения осмотического давления, буферные вещества, антиоксиданты и т.п.
Соли 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, как отмечено выше, также можно применять в комбинации с одним или большим количеством терапевтически полезных веществ, например с α- и β-блокаторами, такими как фентоламин, феноксибензамин, атенолол, пропранолол, тимолол, метопролол, картеолол, карведилол и т.п.; с сосудорасширяющими средствами, такими как гидралазин, миноксидил, диазоксид, флозехинан и т.п.; с антагонистами кальция, такими как дилтиазем, никардипин, нимодипин, верапамил, нифедипин и т.п.; с ингибиторами ангиотензинконвертирующего фермента, такими как цилазаприл, каптоприл, эналаприл, лизиноприл и т.п.; с активаторами кальциевых каналов, такими как пинацидил, хромакалим и т.п.; с антагонистами ангиотензинового рецептора, такими как лосартан, валсартан, кандесартан, ирбесартан, эпросартан, телмисартан и тасосартан и т.п.; с диуретиками, такими как гидрохлортиазид, хлортиазид, ацетоламид, буметанид, фуросемид, метолазон, хлорталидон и т.п.; с симпатолитиками, такими как метилдофа, клонидин, гуанабенз, резерпин и т.п.; с антагонистами эндотелинового рецептора, такими как босертан, клазосентан, тезосентан, дарусентан, атрасентан, энрасентан или ситасентан и т.п.; с антигиперлипидемическими средствами, такими как ловастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, церивастатин, симвастатин и т.п.; и другими терапевтическими средствами, которые используются для лечения высокого артериального давления, сердечно-сосудистого заболевания или других нарушений, описанных выше.
Доза может меняться в широких пределах, но должна быть подобрана в соответствии с конкретным случаем. Обычно доза, вводимая в течение суток в пероральной форме, должна составлять от примерно 3 мг до примерно 3 г, предпочтительно - от примерно 5 мг до примерно 1 г, особенно предпочтительно - от примерно 10 до примерно 300 мг для взрослого человека, обладающего массой тела, равной примерно 70 кг. Дозу предпочтительно следует вводить в виде от 1 до 3 доз одинаковой массы в сутки. Обычно детям вводят меньшие дозы, соответствующие массе тела и возрасту.
Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим аморфные части солей 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, указанных выше.
Термин "степень кристалличности" или "кристаллический" используется для описания кристаллической части материала, не являющейся аморфным материалом, и она определяется, например, по форме линии и фоновой интенсивности на рентгенограмме.
При использовании этих методик степень кристалличности оказывается равной от 90 до 100%. В более предпочтительном варианте осуществления степень кристалличности находится в диапазоне от 92 до 100%. В наиболее предпочтительном варианте осуществления степень кристалличности находится в диапазоне от 95 до 100%.
1
4
3
2
5
3
7
3
7
4
9
4
9
4
9
3
2
5
3
7
3
7
3
2
5
3
7
Термин "органические растворители" при использовании в настоящем изобретении означает растворители или смеси растворителей, таких как C-C-алканолы (СНОН, СНOН, н-СНOН, I-СНOН, н-СНOН, i-CHOH, t-СНOН), кетоны (ацетон, этилметилкетон, метилизобутилкетон), простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метил-трет-бутиловый эфир) или ацетонитрил. Предпочтительными "органическими растворителями" являются СНОН, СНOН, н-СНOН, i-СНOН и ацетон. Наиболее предпочтительными "органическими растворителями" являются СНОН, СНOН, i-СНOН и ацетон.
Термин "раствор серной кислоты" при использовании в настоящем изобретении означает растворы серной кислоты в воде или растворы серной кислоты в смеси воды и органического растворителя, предпочтительно водные растворы. Растворы серной кислоты обладают концентрациями в диапазоне от 0,01 до 10 моль/л, более предпочтительно - концентрациями в диапазоне от 0,1 до 5 моль/л, наиболее предпочтительно - концентрациями в диапазоне от 0,2 до 2 моль/л.
Термин "стехиометрически определенная кристаллическая форма" при использовании в настоящем изобретении означает кристаллические соединения, описанные выше, которые содержат 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевину формулы I, серную кислоту и воду в определенном молекулярном отношении X:Y:Z, где Х и Y равны 1 и Z обозначает число, равное от 0 до 4. В более предпочтительном варианте осуществления Z обозначает число, равное от 0 до 3. В наиболее предпочтительном варианте осуществления Z обозначает число, равное 2 или 3.
Приведенное выше общее описание настоящего изобретения будет дополнительно проиллюстрировано с помощью ряда неограничивающих примеров.
Примеры, соответствующие настоящему изобретению
Перечень аббревиатур:
ДСП - динамическая сорбция пара
ВВ - условия высокого вакуума
мин - минуты
OВ - относительная влажность
КТ - комнатная температура
РГГ - порошковая рентгенография, рентгенограмма.
альфа
Рентгенограммы (РГГ) снимали на приборе Bruker D5000, с использованием излучения Сu-К (1,5418 Ǻ), генератора 40 кВ - 30 мА, в диапазоне от 3 до 40° (2-тета). ДСП исследовали с помощью гравиметрических измерений (10-30 мг образца) при заданной температуре при регулируемой относительной влажности. Измерения проводили с помощью SMS (Surface Measurement Sytems) DVS 1000. Сначала образец сушили (0% OВ) в токе сухого азота при температуре проведения эксперимента. Затем образец подвергали циклическому воздействию атмосферы с разной относительной влажностью (OВ) (обычно при ступенчатом повышении, например, 20, 40, 60 80% OВ и при таком же ступенчатом снижении до 0% OВ). Длительность каждой стадии воздействия OВ была достаточной для установления равновесной массы.
Пример 1
Тригидрат сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины
1-[2-(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевину (1 экв.) растворяют в этаноле при концентрации, равной 25 мас./мас.%, и смесь нагревают при 50°С. Прибавляют водный раствор серной кислоты (1М, 1,1 экв.). Кристаллизацию необязательно инициируют мокрой затравкой соединения примера 1 (0,5%). Суспензию охлаждают до 0°С при скорости охлаждения, равной 15°С/ч, и выдерживают при этой температуре не менее 1 ч, а затем отфильтровывают и промывают водным раствором этанола (50 мас.%/мас.). Твердое вещество сушат при 30°С в потоке влажного азота (50% OВ) и получают искомое соединение чистотой 97,7% с выходом примерно 90%.
Рентгенограмма (РГГ) тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, описанного в примере 1.
На фиг.1 приведена РГГ соединения, описанного в примере 1. В таблице 1 приведены положения пиков и их интенсивности.
При получении этих результатов использовали следующие значения параметров:
Пример 1. Тип: 2-Тета/тета меняются согласованно - Начало: 3,000° - Конец: 40,000° - Шаг: 0,020° - Длительность шага: 1 с - Температура: 25°С (комнатная температура) - Время начала: 2 с - 2-тета: 3,000° - тета: 1,500° - фи: 0,00° DIF - Y: 77,31% - d x by: 1. - WL: 1,54056 - 0-
Таблица 1
Углы 2-тета и интенсивности пиков на рентгенограмме (РГГ) соединения, описанного в примере 1
Угол 2-тета
Значение d
Интенсивность
Интенсивность
[°]
[ангстремы]
[импульсы]
[%]
7,214
12,244
10157
10,3
8,232
10,731
51311
52,2
9,013
9,803
12753
13
10,317
8,567
25230
25,7
10,899
8,111
5260
5,4
11,854
7,46
13398
13,6
12,276
7,204
58045
59,1
12,385
7,141
48973
49,9
13,559
6,525
22869
23,3
13,655
6,479
36267
36,9
13,832
6,397
42274
43
13,924
6,355
67326
68,5
14,267
6,203
15708
16
14,379
6,155
13167
13,4
14,894
5,943
11781
12
15,022
5,893
13629
13,9
15,312
5,782
12705
12,9
15,4
5,749
23092
23,5
15,762
5,618
16170
16,5
16,195
5,468
59851
60,9
16,7
5,304
13660
13,9
17,15
5,166
7580
7,7
17,242
5,139
11781
12
17,322
5,115
15708
16
17,88
4,957
55081
56,1
17,998
4,925
25179
25,6
18,34
4,833
22943
23,4
18,481
4,797
12936
13,2
19,076
4,649
18222
18,6
19,681
4,507
24880
25,3
20,08
4,418
14824
15,1
20,829
4.261
38203
38,9
21,32
4,164
5394
5,5
21,836
4,067
8044
8,2
22,614
3,929
13398
13,6
22,891
3,882
40775
41,5
23,483
3,785
16170
16,5
23,706
3,75
59467
60,5
24,046
3,698
18942
19,3
24,6
3,616
98226
100
25,011
3,557
21021
21,4
25,4
3,504
25257
25,7
25,76
3,456
23231
23,7
25,863
3,442
15246
15,5
26,217
3,396
10395
10,6
26,384
3,375
25209
25,7
27,449
3,247
13110
13,3
28,191
3,163
18423
18,8
29,144
3,062
22638
23
29,305
3,045
32340
32,9
29,9
2,986
12317
12,5
30,08
2,968
9631
9,8
30,56
2,923
19866
20,2
30,997
2,883
20289
20,7
31,155
2,868
12474
12,7
31,809
2,811
6865
7
32,444
2,757
14863
15,1
33,568
2,667
7444
7,6
35,804
2,506
6575
6,7
36,484
2,461
7120
7,2
37,241
2,412
12325
12,5
39,54
2,277
5676
5,8
Следует понимать, что, вследствие небольших изменений условий проведения эксперимента могут наблюдаться небольшие изменения значений 2-тета характеристических пиков на порошковых рентгенограммах.
Информация о кристаллической структуре тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, описанного в примере 1:
25
38
4
9
1
Формула СНNOS
Кристаллический класс
Моноклинный
Пространственная группа Р 1 21/с 1
а
9,90180 (10)
альфа
90,02
b
11,62120 (10)
бета
92,1147 (5)
с
24,4348 (2)
гамма
90,02
Координаты
S1 5 0,61225 0,30855 0,69926 1,00000 0,02322 0,02464 0,02313 0,00167 0,00063 0,00177
O2 4 0,75650 0,31402 0,71730 1,00000 0,02586 0,03254 0,02979 0,00278-0,00447 0,00256
O3 4 0,58955 0,38261 0,65118 1,00000 0,03122 0,04462 0,03211 0,01219-0,00409 0,00430
O4 4 0,57966 0,18851 0,68588 1,00000 0,03488 0,02929 0,04629 -0,00599 0,00578-0,00161
O5 4 0,52793 0,35026 0,74402 1,00000 0,03548 0,03517 0,03507 -0,00384 0,01084-0,00025
C6 1 1,06055 0,14970 0,64896 1,00000 0,02454 0,02130 0,02257 0,00206 0,00058-0,00056
C7 1 1,12232 0,24424 0,61313 1,00000 0,03172 0,02449 0,02891 0,00194 0,00403-0,00495
C8 1 1,11753 0,21849 0,55275 1,00000 0,02995 0,02402 0,02877 0,00430 0,00426-0,00571
C9 1 1,21317 0,14730 0,52949 1,00000 0,03226 0,02742 0,03788 0,00418 0,00723-0,00204
C10 1 1,20706 0,12488 0,47335 1,00000 0,05040 0,02742 0,04308 -0,00375 0,01655-0,00362
C11 1 1,10561 0,17362 0,44020 1,00000 0,05518 0,03689 0,03007-0,00216 0,00308-0,01324
C12 1 1,01004 0,24365 0,46248 1,00000 0,03887 0,03909 0,03499 0,00696-0,00108-0,00786
C13 1 1,01638 0,26594 0,51861 1,00000 0,03167 0,03385 0,03080 0,00592 0,00465-0,00114
С14 1 1,06064 0,19260 0,70839 1,00000 0,02371 0,02675 0,02450-0,00049-0,00073-0,00262
С15 1 0,99245 0,10870 0,74596 1,00000 0,02345 0,02899 0,02040 0,00092-0,00158 0,00013
N16 3 0,84909 0,08816 0,72582 1,00000 0,02198 0,02239 0,02046 0,00057 0,00103-0,00159
С17 1 0,84692 0,03907 0,66903 1,00000 0,02489 0,02614 0,02038-0,00248 0,00158-0,00282
С18 1 0,91619 0,12027 0,62983 1,00000 0,02443 0,02694 0,02117 0,00136 0,00007-0,00088
С19 1 0,77287 0,01423 0,76410 1,00000 0,02965 0,02321 0,02425 0,00293 0,00416-0,00174
С20 1 0,72630 0,08309 0,81299 1,00000 0,03694 0,02660 0,02164 0,00124 0,00755-0,00374
N21 3 0,65520 0,00988 0,84999 1,00000 0,03150 0,03283 0,01998 0,00113 0,00270-0,00819
С22 1 0,70082-0,00650 0,90231 1,00000 0,02529 0,02356 0,02126-0,00087 0,00274-0,00165
N23 3 0,61239-0,07503 0,93170 1,00000 0,02335 0,02555 0,02022 0,00053 0,00116-0,00338
С24 1 0,62202 -0,09992 0,98648 1,00000 0,02275 0,02173 0,02082-0,00006 0,00294 0,00242
С25 1 0,52400-0,17760 1,00846 1,00000 0,02295 0,02371 0,02385 0,00080 0,00346 0,00286
С26 1 0,53177-0,20051 1,06518 1,00000 0,02457 0,02575 0,02287 0,00108 0,00249 0,00319
N27 3 0,63200-0,14985 1,09755 1,00000 0,02772 0,03166 0,01952 0,00063 0,00208 0,00192
С28 1 0,72600-0,08148 1,07716 1,00000 0,02478 0,03071 0,02230-0,00180 0,00144 0,00249
С29 1 0,72175-0,05396 1,02179 1,00000 0,02536 0,02706 0,02325 0,00002 0,00233-0,00077
С30 1 0,83455-0,03727 1,11567 1,00000 0,03160 0,04595 0,02380-0,00433-0,00394-0,00283
С31 1 0,44021-0,27599 1,08943 1,00000 0,03315 0,03296 0,02721 0,00431 0,00675 0,00116
С32 1 0,34335-0,33018 1,05725 1,00000 0,03354 0,03358 0,03909 0,00468 0,00903-0,00618
С33 1 0,33499-0,30941 1,00057 1,00000 0,03129 0,03472 0,03698 0,00074 0,00063-0,00758
С34 1 0,42228-0,23517 0,97654 1,00000 0,02790 0,02945 0,02830 0,00056 0,00076-0,00283
O35 4 0,80651 0,03300 0,92140 1,00000 0,03090 0,04063 0,02968 0,00500 0,00135-0,01196
O36 4 1,13670 0,04565 0,64500 1,00000 0,02594 0,02489 0,02898 0,00159 0,00165 0,00240
O37 4 0,35801 0,20143 0,79365 1,00000 0,04596 0,05690 0,02594 0,00553 0,00357-0,01359
O38 4 0,62759 0,54632 0,79414 1,00000 0,03006 0,03907 0,05616-0,01265-0,00524 0,00291
O39 4 0,90339 0,32234 0,81772 1,00000 0,05421 0,02870 0,04454-0,00971-0,015120,00371
ДСП 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины тригидрата сульфата, описанного в примере 1
В таблице 2 приведены результаты для двух циклов (относительная влажность 0-85%) при измерении ДСП (40°С) тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, описанного в примере 1.
Таблица 2
Данные ДСП для соединения, описанного в примере 1
Целевое значение
Изменение массы (%)
ОВ (%)
Сорбция
Десорбция
Гистерезис
Цикл 1
0,0
0,00
-0,02
20,0
9,71
9,97
0,26
40,0
10,23
10,26
0,03
60,0
10,42
10,40
-0,02
85,0
10,68
10,68
Цикл 2
0,0
-0,02
-0,02
20,0
9,81
9,98
0,17
40,0
10,26
10,28
0,02
60,0
10,42
10,42
0,01
85,0
10,68
10,68
Пример 2
Тригидрат сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины
3
2
4
2
4
3
2
К суспензии 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины (21,36 кг) в СНОН (178 л) в течение 10 мин прибавляют водный раствор НSO (6 л, 9,91%), прозрачный раствор фильтруют и дополнительное количество водного раствора HSO (33,8 л, 1,07 М) прибавляют в течение 45 мин. Раствор охлаждают при -2°С в течение 1,5 ч и перемешивают при температуре от -5 до -9°С в течение 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают охлажденным СНОН (-5°С, 54 л), сушат в токе азота и получают сульфат 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины формулы I в виде обладающего неопределенным составом гидрата. Взвесь полученной таким образом соли в НО (16,2% мас./мас.) перемешивают в течение 3 дней при 25°С. Фильтрование и сушка (30°С) в потоке влажного азота (50% ОВ) дают искомое соединение.
Рентгенограмма (РГГ) тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, описанного в примере 2
На фиг.2 приведена РГГ соединения, описанного в примере 2.
В таблице 3 приведены положения пиков и их интенсивности.
При получении этих результатов использовали следующие значения параметров:
Пример 2. Тип: 2-Тета/тета меняются согласованно - Начало: 3,000° - Конец: 40,000° - Шаг: 0,020° - Длительность шага: 1 с - Температура: 30°С - Время начала: 2 с - 2-тета: 3,000° - тета: 1,500° - фи: 0,00° - Aux1: 0,0 DIF - Y: 77,08% - d x by: 1. - WL: 1,54056 - 0-
Таблица 3
Углы 2-тета и интенсивности полос на рентгенограмме (РГГ) соединения, описанного в примере 2
Угол 2-тета
Значение d
Интенсивность
Интенсивность
[°]
[ангстремы]
[импульсы]
[%]
6,405
13,788
20831
16
8,503
10,39
10816
8,3
8,755
10,092
24436
18,7
8,984
9,835
60489
46,3
9,137
9,671
130592
100
9,461
9,34
26839
20,6
9,784
9,033
24836
19
9,974
8,861
66097
50,6
10,15
8,708
17626
13,5
10,627
8,318
6810
5,2
11,897
7,433
12418
9,5
12,214
7,24
9614
7,4
12,316
7,181
12018
9,2
12,704
6,963
8412
6,4
12,907
6,853
9214
7,1
13,866
6,381
7611
5,8
14,12
6,267
34050
26,1
14,821
5,972
12819
9,8
15,259
5,802
4006
3,1
16,686
5,309
11617
8,9
17,434
5,082
15623
12
17,679
5,013
17225
13,2
17,964
4,934
26439
20,2
18,162
4,88
76112
58,3
18,402
4,817
49272
37,7
18,617
4,762
12018
9,2
19,045
4,656
5208
4
19,983
4,44
16825
12,9
20,09
4,416
34451
26,4
20,371
4,356
13219
10,1
20,717
4,284
32848
25,2
20,822
4,263
50474
38,7
21,105
4,206
30445
23,3
21,41
4,147
20831
16
21,777
4,078
15222
11,7
22,157
4,009
38456
29,4
Угол 2-тета
Значение d
Интенсивность
Интенсивность
[°]
[ангстремы]
[импульсы]
[%]
22,501
3,948
16024
12,3
23,121
3,844
6409
4,9
23,817
3,733
9614
7,4
23,959
3,711
13620
10,4
24,286
3,662
11617
8,9
24,435
3,64
23635
18,1
24,653
3,608
11216
8,6
25,492
3,491
40059
30,7
25,733
3,459
22032
16,9
26,039
3,419
14421
11
26,855
3,317
20029
15,3
27,104
3,287
24035
18,4
27,446
3,247
22032
16,9
27,657
3,223
31646
24,2
27,874
3,198
14822
11,3
28,119
3,171
17225
13,2
28,518
3,127
10415
8
29,444
3,031
7211
5,5
29,722
3,003
16024
12,3
30,224
2,955
14421
11
30,898
2,892
6409
4,9
31,262
2,859
4406
3,4
33,903
2,642
7611
5,8
34,338
2,609
5608
4,3
34,902
2,569
6409
4,9
36,09
2,487
11617
8,9
37,546
2,394
8813
6,7
37,703
2,384
6409
4,9
38,561
2,333
4406
3,4
39,436
2,283
3205
2,5
39,823
2,262
3605
2,8
ДСП тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, описанного в примере 2
В таблице 4 приведены результаты для трех циклов (относительная влажность 0-85%) измерений ДСП (25°С) для тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, описанного в примере 2.
Таблица 4
Данные ДСП для соединения, описанного в примере 2
Целевое значение ОВ (%)
Изменение массы (%)
Сорбция
Десорбция
Гистерезис
Цикл 1
0,0
0,00
-0,01
20,0
11,38
11,94
0,57
40,0
12,00
12,31
0,32
60,0
12,41
12,49
0,08
85,0
12,70
12,70
Цикл 2
0,0
-0,01
0,00
20,0
11,52
11,95
0,43
40,0
12,06
12,32
0,25
60,0
12,41
12,49
0,07
85,0
12,70
12,70
Цикл 3
0,0
0,00
0,08
20,0
11,55
40,0
12,07
60,0
12,40
85,0
12,69
12,69
Пример 3
Дигидрат сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины
3
2
4
2
4
3
К суспензии 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины (21,36 кг) в СНОН (178 л) в течение 10 мин прибавляют водный раствор НSO (6 л, 9,91%). Прозрачный раствор фильтруют и дополнительное количество водного раствора HSO (33,8 л, 1,07 М) прибавляют в течение 45 мин. Раствор охлаждают при -2°С в течение 1,5 ч и перемешивают при температуре от -5 до -9°С в течение 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают охлажденным СНОН (-5°С, 54 л), сушат в токе азота и получают сульфат 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины формулы I в виде обладающего неопределенным составом гидрата. Полученную таким образом соль подвергают воздействию влажной атмосферы (>70% ОВ) при 25°С и получают искомое соединение.
Рентгенограмма (РГГ) тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины, описанного в примере 3
На фиг.3 приведена РГГ соединения, описанного в примере 3. В таблице 5 приведены положения пиков и их интенсивности.
При получении этих результатов использовали следующие значения параметров:
Пример 3. Тип: 2-Тета/тета меняются согласованно - Начало: 4,010° - Конец: 40,010° - Шаг: 0,020° - Длительность шага: 1 с - Температура: 25°С (комнатная температура) - Время начала: 0 с - 2-тета: 4,010° DIF - Y: 79,17% - d x by: 1. - WL: 1,54056 - 0-
Таблица 5
Углы 2-тета и интенсивности полос на рентгенограмме (РГГ) соединения, описанного в примере 3
Угол 2-тета
Значение d
Интенсивность
Интенсивность
[°]
[ангстремы]
[импульсы]
[%]
6,466
13,659
7918
5,9
7,197
12,273
3329
2,5
9,166
9,641
133099
100
9,696
9,115
102939
77,3
9,997
8,841
41811
31,4
10,238
8,634
18611
14
10,369
8,524
18712
14,1
11,693
7,562
12558
9,4
12,307
7,186
6910
5,2
12,736
6,945
4590
3,4
12,907
6,854
7313
5,5
13,644
6,485
5195
3,9
14,044
6,301
11600
8,7
14,188
6,237
23906
18
14,554
6,081
65465
49,2
15,449
5,731
3581
2,7
16,309
5,431
6506
4,9
16,621
5,329
10894
8,2
17,364
5,103
39642
29,8
18,164
4,88
100871
75,8
18,368
4,826
72375
54,4
18,949
4,68
47561
35,7
19,247
4,608
59009
44,3
19,48
4,553
110151
82,8
20,09
4,416
34750
26,1
20,451
4,339
38987
29,3
20,8
4,267
58556
44
21,065
4,214
48468
36,4
21,355
4,158
31976
24
22,126
4,014
41155
30,9
Угол 2-тета
Значение d
Интенсивность
Интенсивность
[°]
[ангстремы]
[импульсы]
[%]
22,511
3,947
32682
24,6
22,655
3,922
37574
28,2
23,944
3,713
14425
10,8
24,373
3,649
32430
24,4
25,179
3,534
41962
31,5
25,45
3,497
39340
29,6
25,902
3,437
33287
25
26,859
3,317
53411
40,1
27,16
3,281
55126
41,4
27,365
3,257
63599
47,8
27,702
3,218
42164
31,7
27,991
3,185
24915
18,7
28,521
3,127
21082
15,8
28,834
3,094
16139
12,1
29,448
3,031
16492
12,4
29,623
3,013
22646
17
30,243
2,953
12458
9,4
30,7
2,91
10188
7,7
31,107
2,873
10844
8,1
31,863
2,806
4842
3,6
32,211
2,777
5447
4,1
33,279
2,69
12962
9,7
33,848
2,646
13517
10,2
34,867
2,571
10037
7,5
35,632
2,518
5951
4,5
35,927
2,498
8776
6,6
36,609
2,453
10440
7,8
37,142
2,419
8070
6,1
37,476
2,398
14475
10,9
38,748
2,322
12508
9,4
39,201
2,296
12962
9,7
39,607
2,274
6456
4,9
Пример 4
Тригидрат сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины
1-[2-(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевину (15,4 кг, 1 экв.) растворяют в этаноле (78 л) и смесь нагревают при 50°С. Водный раствор серной кислоты (1 М, 1,1 экв.) прибавляют в течение 35 мин. Кристаллизацию инициируют мокрой затравкой соединения примера 1 (1%), как это описано ниже. Суспензию охлаждают до 1°С при скорости охлаждения, равной 14°С/ч и выдерживают при этой температуре не менее 11 ч, а затем отфильтровывают и промывают водным раствором этанола (50% мас./мас., 50 л). Твердое вещество сушат при 30°С в потоке влажного азота (33-40% ОВ) и получают искомое соединение чистотой 99,4% с выходом примерно 79%.
Мокрую затравку, использованную в описанной выше методике, получают смешиванием тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины (пример 1, 104 г) с насыщенным раствором (421 г) тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины (пример 1, 73,9 г) в водном растворе этанола (50% мас./мас., 810 г).
Пример 5
Тригидрат сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины
1-[2-(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевину (1,01 кг, 1 экв.) при перемешивании (200±20 об/мин) растворяют в этаноле (3,05 кг) и смесь нагревают при 50°С. Водный раствор серной кислоты (1 М, 1,1 экв.) прибавляют в течение 20 мин. Кристаллизацию инициируют мокрой затравкой соединения примера 1 (1%), как это описано ниже. Полученную смесь выдерживают при 50°С в течение примерно 15 мин, затем ее охлаждают до 0°С при скорости охлаждения, равной 15°С/ч, и выдерживают при этой температуре в течение не менее 1 ч, а затем отфильтровывают и промывают водным раствором этанола (50% мас./мас., 3 кг). Твердое вещество сушат в кондуктивной сушилке с перемешиванием при температуре 35±3°С в потоке влажного азота (45±5% ОВ), необязательно при перемешивании (максимально 70 об/мин) в случае, если влажность осадка ниже 25%, и получают искомое соединение чистотой 99,8% с выходом примерно 94%.
Мокрую затравку, использованную в описанной выше методике, прибавляют двумя порциями и получают смешиванием тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины (пример 1, 6,5 г) с насыщенным раствором (13,9 г для первой порции с добавлением 15,6 г для последующей промывки и второй порции) тригидрата сульфата 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевины (пример 1, 7,0 г) в водном растворе этанола (50% мас./мас., 50,0 г) в течение примерно 2 мин. Первую порцию мокрой затравки готовят не менее чем за 5 мин до использования, чтобы она была надлежащим образом смочена.