СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(ДИМЕТИЛАМИНО)-2-БУТИНИЛАЛКАНОАТОВ
METHOD OF PRODUCING 4-(DIMETHYLAMINO)-2-BUTINYL ALKANOATES

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, в частности к способу получения 4-(диметиламино)-2-бутинилалканоатов общей формулы (1):
3
2
5
4
9
,где R=CH,CH, i-CH
4-(Диметиламино)-2-бутинилалканоаты общей формулы (1) представляют интерес для синтеза веществ, обладающих физиологической активностью.
Известен способ (Ергашев М.С. Химико-фармацевтический журнал, 1987, 21(7), 833-836 получения 4-диметиламино-2-бутинилацетата путем аминометилирования пропаргилового эфира уксусной кислоты диметиламином и параформальдегидом в диоксане в присутствии катализатора ацетата меди при температуре 100-150°С в течение 7-9 часов с выходом продукта реакции 76%.
К недостаткам этого способа следует отнести наличие токсичного растворителя - диоксана, высокую, до 150°С температуру процесса, кроме того, катализатор на основе меди способен образовывать по ходу протекания реакции взрывоопасные ацетилениды меди.
Известен способ (Э.О. Чухаджян, А.Р.Геворкян, Эл.О. Чухаджян, К.Г. Шахатуни. Синтез диалкил(4-гидрокси-2-бутинил)аминов. ЖОрХ, 2000, т.36, вып.9, с.1304-1305) получения аминометилированных пропинолов, в частности диалкил(4-гидрокси-2-бутинил)аминов общей формулы (2) взаимодействием пропинола с дипропил-, дибутиламинами, морфолином и формальдегидом в среде диоксана в присутствии хлорного железа и ацетата меди при нагревании (90-92°С) в течение 60 ч по схеме:
Известным способом не могут быть получены 4-(диметиламино)-2-бутинилалканоаты общей формулы (1):
Известен способ (D.A. Black, B.A. Amdtsen. Copper-Catalyzed Coupling of Imines, Acid Chlorides, and Alkynes: A Multicomponent Route to Propargylamides. Org. Letters, 2004, v.6, №7, 1107-1110) получения замещенных пропаргиламидов (3) взаимодействием терминальных ацетиленов с имином и хлорангидридом карбоновой кислоты в ацетонитриле в качестве растворителя под действием катализатора однохлористой меди по схеме:
Известный способ не позволяет синтезировать 4-(диметиламино)-2-бутинилалканоаты общей формулы (1).
Предлагается новый способ получения 4-(диметиламино)-2-бутинилалканоатов формулы (1).
2
2
3
2
2
3
2
2
1
1
1
1
Сущность способа заключается во взаимодействии пропаргилалканоатов общей формулы RCOCHC=CH, где R=(Me, Et, i-Bu), с N,N,N,N-тетраметилметандиамином в присутствии катализатора Sm(NO)·6НO, взятыми в соотношении пропаргилалканоат: N,N,N,N-тетраметилметандиамин: Sm(NO)·6HO=10:(10-12):(0.3-0.7), предпочтительно 10:12:0.5 ммолей, при температуре 80°С и атмосферном давлении в течение 5-7 ч. Выход 4-(диметиламино)-2-бутинилалканоатов (1) составляет 56-96%. Реакция протекает по схеме:
1
1
4-(Диметиламино)-2-бутинилалканоаты (1) образуются только лишь с участием пропаргилалканоатов и N,N,N,N-тетраметилметандиамина. В присутствии пропаргиловых спиртов, альдегидов, дизамещенных ацетиленов или других диаминов целевые продукты (1) не образуются.
3
2
2
3
2
2
Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Sm(NO)·6НO больше 0.7 ммолей не приводит к существенному увеличению выхода целевых продуктов (1). Использование катализатора Sm(NO)·6HO менее 0.3 ммолей снижает выход 4-(диметиламино)-2-бутинилалканоаты (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 80°С. При более высокой температуре (например, 100°С) увеличиваются энергозатраты на проведение процесса, а при меньшей температуре (например, 50°С) снижается скорость реакции..
1
1
Изменение соотношения исходного N,N,N,N-тетраметилметандиамина в сторону увеличения его содержания по отношению к исходному пропаргилалканоату не приводит к существенному повышению выхода целевых продуктов (1).
Существенные отличия предлагаемого способа:
В известном способе используются в качестве исходных реагентов пропаргиловый эфир уксусной кислоты, параформальдегид, диметиламин, а в качестве катализатора ацетат меди. Реакция идет в среде диоксана. Выход 4-диметиламино-2-бутинилаацетата с участием указанных реагентов составляет 76%, в течение 7-9 часов. Способ имеет следующие недостатки: наличие токсичного растворителя -диоксана, сильного лакриматора - диметиламина, образование в процессе реакции взрывоопасного ацетиленида меди, высокую до 150°С температуру реакции.
1
1
3
2
2
В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются выпускаемый промышленностью N,N,N,N-тетраметилметандиамин и доступные пропаргилалканоаты. Реакция идет без растворителя в присутствии катализатора Sm(NO)·6НO.
Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:
В отличие от известного способа предлагаемый позволяет получать с высокими выходами 4-(диметиламино)-2-бутинилалканоаты формулы (1) без применения токсичных компонентов (диоксана, диметиламина) и образования взрывоопасных соединений.
Способ поясняется следующими примерами:
1
1
3
2
2
ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 10 ммолей пропаргилацетата, 12 ммолей N,N,N,N-тетраметилметандиамина, 0.5 ммолей катализатора Sm(NO)·6НO, перемешивают 6 ч при температуре 80°С. Из реакционной массы выделяют 4-(диметиламино)-2-бутинилацетат с выходом 84%.
Физико-химические характеристики 4-(диметиламино)-2-бутинилацетата (1).
4-(Диметиламино)-2-бутинилацетат
-1
1
2
3
Т. кип 69-70°С (7 мм. рт. ст.),  1.6803. ИК-спектр, ν, см: (N-C) 1210, (R-C-O) 1190, (С-О-С) 1110. Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 2.09 с (3Н, СН),
3
3
2
8
13
2
13
2.9 с (6Н, 2СН), 3.28 с (2Н, 2СН), 4.71 с (2Н, СН). Спектр ЯМР С, 5, м.д.: 20.66, 43.99, 47.91, 52.32, 79.00, 81.89, 170.16, 77.28, 89.92. Найдено, %: С 61.90; Н 8.84; N 7.84; О 21.37; CHNO. Вычислено, % С 61.94; Н 8.39; N9.03; 0 20.65.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.
Таблица 1
п/п
Исходный пропаргил-алканоат
Соотношение пропаргилалканоат: N,N,N<sup>1</sup>,N<sup>1</sup>-тетраметилметандиамин: Sm(NO<sub>3</sub>)<sub>2</sub>·6Н<sub>2</sub>O, ммоль
Время реакции, час
Выход (1), %
1
пропаргил-ацетат
10:12:0.5
6
84
2*
«-«
10:12:0.5
9
76
3**
«-«
10:12:0.5
3
81
4
«-«
10:12:0.5
6
88
5
«-«
10:12:0.5
6
73
6
«-«
10:12: 0.7
6
96
5
«-«
10:12:0.3
6
66
6
«-«
10:12:0.5
7
87
7
«-«
10:12:0.5
5
74
8
пропаргил-пропионат
10:12:0.5
6
71
9
пропаргил-3-метилбутано-ат
10:12:0.5
6
56
* - реакция при температуре 50°С**-реакция при температуре 100°С
Реакции проводили при температуре 80°С без растворителя. 4-(Диметиламино)-2-бутинилпропионат
-1
1
13
2
3
3
2
2
2
9
15
2
Т. кип.91-93°С (7 мм рт. ст.),  1.5285. ИК-спектр, ν, см: (N-C) 1030, (RCO) 1190, (С-О-С) 1180. Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 1.12 т (3Н, СН J=7.6 Гц), 2.29 с (6Н, 2СН), 2.35 кв (2Н, СН, J=7,6 Гц), 3.25 с (2Н, СН), 4.7 с (2Н, СН). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 8.64, 28.62, 44.29, 47.37, 54.05, 79.29, 81.05, 173.24. Найдено, %: С 63.98; Н 8.46; N 8.34; О 19.17; CHNO. Вычислено, % С 63.91; Н 8.88; N 8.28; О 18.93.
4-(Диметиламино)-2-бутинил-3-метил-бутират
-1
1
13
2
3
2
3
2
2
11
19
2
Т. кип.99-101°С (7 мм рт. ст.),  1.5270. ИК-спектр, ν, см: (N-C) 1230, (RCO) 1180, (С-О-С) 1130. Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 0.93 с (6Н, 2СН), 1.80-1,89 м (СН), 1.97 д (2Н, СН, J 6.8 Гц), 2.04 д (6Н, 2СН), 3.04. д (2Н, СН, J 6 Гц), 4.47 с (2Н, СН). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 20.66, 43.99, 47.91, 52.32, 79.00, 81.89, 170.16, 77.28, 89.92. Найдено, %: С 67.29; Н 9.23; N 6.71; О 16.59; CHNO. Вычислено, % С 67.01; Н 9.64; N 7.11; О 16.24.