Пренатальные исследования в первом триместре беременности с использованием биохимических маркеров фетоплацентарного комплекса: a2-мгф, в-ХГЧ, РАРР-А, тбг

А.Г. Кудряшов, Е.В. Печковский

ООО «Лабораторная диагностика», г. Новосибирск

ПРЕНАТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПЕРВОМ ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ БИОХИМИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОГО КОМПЛЕКСА: A2-МГФ, р-ХГЧ, РАРР-А, ТБГ

ВВЕДЕНИЕ

Плодово-материнские взаимоотношения реализуются через гуморальные факторы — фетоплацен-тарные протеины и гормоны, что обусловливает интерес к изучению этого вопроса. У некоторых фе-топлацентарных протеинов обнаружена тесная связь между их уровнем в материнской сыворотке крови и внутриутробным поражением плода (врожденные пороки развития, хромосомные синдромы) или патологическим течением беременности (плацентарная недостаточность, выкидыши, преждевременные роды). У некоторых фетоплацентарных протеинов обнаружены свойства маркеров (неотъемлемых признаков), из которых для 1-го триместра беременности наиболее актуальны а2-мик-роглобулин фертильности, свободная р-цепь хори-онического гонадотропина человека, ассоциированный с беременностью протеин плазмы А, трофоб-ластический р1-гликопротеин. Каждый из маркеров выполняет свою определенную функцию по обеспечению развития плодного яйца, что позволяет исследователю получать конкретную информацию. Маркеры могут определяться в фиксированные сроки беременности, и такой подход получил название скрининга. Неоднократное исследование функции плаценты называется мониторингом плацентарной недостаточности (ПН).

ХАРАКТЕРИСТИКА МАРКЕРОВ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОГО КОМПЛЕКСА

а2-Микроглобулин фертильности (а2-МГФ) — димерный гликопротеин, молекулярная масса которого варьирует, по данным различных авторов, от 42 до 56 кД, в зависимости от источника и способа выделения. Впервые а2-МГФ был получен и идентифицирован Д.Д. Петруниным и др. в 1976 г. [1]. Методами иммуногистохимического анализа показа-

но, что а2-МГФ присутствует в эпителии маточных труб, секреторном эндометрии, децидуальной оболочке плаценты и семенных пузырьках. а2-МГФ является специфическим протеином репродуктивной системы человека.

С помощью а2-МГФ предлагается проводить диагностику неполноценной лютеиновой фазы (НЛФ) и осуществлять слежение за развитием внезароды-шевых органов плодного яйца со стадии нидации бластоцисты.

НЛФ — дисфункция яичников, характеризующаяся уменьшением активности желтого тела (ЖТ). Реализация практически всех гинекологических нейрогормональных синдромов происходит через угнетение фолликулогенеза и возникновение слабого ЖТ со сниженной продукцией прогестерона. Однако и нормальная концентрация прогестерона не является гарантией полноценной фазы секреции, так как может нарушаться рецепция гормона децидуальной тканью. Частота НЛФ среди причин бесплодия составляет 25,2 %. а2-МГФ синтезируется только секреторным эндометрием, поэтому он — реальный кандидат на роль маркера НЛФ [2]. М. Ти1рра1а и др. (1995) показали, что у 50 женщин с привычным невынашиванием беременности сывороточный уровень а2-МГФ в лютеи-новую фазу цикла был почти в 2 раза ниже, чем у нормальных фертильных женщин [3].

Процесс оплодотворения происходит в маточной трубе, и в течение пяти суток плодное яйцо развивается автономно, за счет энергетических и пластических резервов яйцеклетки. По истечении пяти суток происходит нидация бластоцисты в эндометрий, находящийся в стадии секреции [4]. Важнейшими условиями развития беременности являются возникновение феноменов иммунотоле-рантности и гормональной гравидопротекции. В имплантации бластоцисты а2-МГФ играет важную роль, как локальный иммуносупрессор, защищая развивающиеся плодное яйцо от иммунного ответа

к

ПРЕНАТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПЕРВОМ ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ БИОХИМИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОГО КОМПЛЕКСА: A2-МГФ, в-ХГЧ, РАРР-А, ТБГ

материнского организма. При беременности содержание а^-МГФ в сыворотке увеличивается вдвое каждые 2,5 дня, достигает максимума к 4-6-й неделе и остается высоким до 12-16 недель, затем начинает уменьшаться, образуя плато после 24-х недель [5].

F. Olajide и др. (1995) обнаружили, что в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО-ПЭ) исследование а2-МГФ предпочтительнее других методов для диагностики наступившей беременности, так как позволяет получить положительный результат уже на 8-12-й день [6]. Исследования L.D. Arthur и др. показали взаимодействие между а2-МГФ и инсулинопо-добными факторами роста [23]. В.И. Кулаков и др. (1999) провели исследования уровней трофоб-ластического Р^гликопротеиа (ТБГ) и а2-МГФ во

11-м и III-м триместрах беременности при физиологическом течении беременности и гестозах различной степени тяжести. Авторы обнаружили достоверные изменения концентраций плацентарных белков в сыворотке при гестозах средней и тяжелой степени, выражавшиеся в одновременном снижении ТБГ и увеличении а2-МГФ. Так как названные белки являются иммуносупрессорами, то выявленные данные послужили показанием к им-муноцитотерапии (ИЦД) аллогенными лимфоцитами мужа или донора. После 1-4-х курсов ИЦТ происходила нормализация концентраций ТБГ и а^-МГФ в сыворотке, сопровождавшаяся регрессией симптомов гестоза [7].

Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) синтезируется как цитотрофобластом и как синци-тиотрофобластом на протяжении всей беременности [8, 9]. По химическим и биологическим свойствам ХГЧ близок к гипофизарным гонадотропинам. Это — гликопротеин, имеющий молекулярную массу 36,7 кД, состоящий из а- и р-субъединиц. а-су-бъединица является общей для гормонов гликопро-теинового ряда, продуцируемых гипофизом (ТТГ, ЛГ, ФСГ). р-субъединица, с молекулярной массой 22,2 кД, обладает специфической гормональной активностью, антигенной структурой и начинает определяться в материнском кровотоке уже на 1-й неделе беременности. Хорионический гонадотропин человека поддерживает жизнеспособность ЖТ до

12-ти недель, а затем индуцирует стероидогенез в плаценте [19]. р-субъединица, обозначается в англоязычной литературе free p-subunit of human chorionic gonadotropin (free p-HCG), а в русскоязычной — свободной р-цепью хорионического гонадот-ропина человека (р-ХГЧ) [10].

Интактный ХГЧ секретируется, преимущественно, в кровь матери. Для проведения пренатальной диагностики предпочтение отдается определению р-ХГЧ, наиболее специфично отражающего свойства этого гормона. Концентрация р-ХГЧ в материнской крови стремительно возрастает в первом триместре беременности с 0-15 МЕ/мл до максимальных значений в 7-8 недель — 220000 МЕ/мл, а затем снижается. Для каждой недели беременности принято

использовать медиану (Мом) р-ХГЧ, и допустимые значения находятся в интервале 0,5-2 Мом [11]. В.Г. Анастасьевой и А.Г. Тарановым (1996) были проведены исследования для расчета нормативов р-ХГЧ при физиологической беременности у женщин г. Новосибирска [12]. Выделяется р-ХГЧ с мочой, что позволяет проводить раннюю диагностику беременности (с 2-3-х недель) тест-полосками методом ИФА.

При возникновении различных видов патологии беременности уровень р-ХГЧ в сыворотке крови матери может как возрастать, так и снижаться. Снижение уровня р-ХГЧ выявлено при угрозе прерывания беременности, связанной со снижением гормональной гравидопротекции, а повышение — при изосерологическом конфликте, сахарном диабете [12, 13, 14] и персистенции ЖТ [15]. В настоящее время показано, что фермент нейтрофиль-ная эластаза является протеазой, ответственным за диссоциацию молекул ХГЧ на субъединицы. В результате увеличения эластазной активности ней-трофилов уровень р-ХГЧ повышается, что можно рассматривать как признак внутриматочного инфицирования (ВМИ), хориоамнионита, плаценти-та [16].

В сроке гестации 10-13 недель р-ХГЧ используется для скрининга на выявление у эмбриона синдромов хромосомных трисомий. Возрастание уровня р-ХГЧ сыворотки крови более 2,5 Мом обнаруживается при трисомии 21 (с-м Дауна), три-сомии 13 (с-м Патау), трисомии 18 (с-м Эдвар-дса) [17, 18, 19, 20].

Ассоциированный с беременностью протеин плазмы А (РАРР-А). Аббревиатура РАРР-А происходит от английского названия pregnancy associated plasma protein-A. РАРР-А принадлежит к семейству цинксодержащих металлопротеаз с молекулярной массой 200 кД, состоит из четырех белковых цепей с включением одного атома цинка. Ген РАР-Р-А локализован в хромосоме 9q.33.1. В сыворотке крови беременных РАРР-А находится в комплексе с проформой основного протеина эозинофилов — РАРР-А/ргоМВР с молекулярной массой 500 кД [21]. Важнейшим свойством комплекса РАРР-А/proMBP является его способность взаимодействовать с инсулиноподобными факторами роста I и II, в связи с чем РАРР-А был идентифицирован как IGF-связывающий протеин (insulin growth factor), принимающий непосредственное участие в регуляции трофических и синтетических процессов репродуктивной сферы. С помощью масс-спектро-метрии было показано, что РАРР-А/proMBP аналогичен протеазе-4 (IGFBP-4), которая в присутствии IGF-II расщепляет белок, связывающий IGF, в результате чего действие инсулиноподобного фактора роста продляется. В течение яичникового цикла IGFBP-4 протеаза участвует в процессах лю-теонизации фолликула и стероидогенеза. Иммуно-гистохимическим анализом РАРР-А обнаружен при беременности и в цитоплазме трофобласта, и на мембране в составе IGFBP-4 протеазы. Повышен-

ная функция IGFBP-4 протеазы, локализованной в плаценте, необходима для стимуляции глюкозо- и аминокислотного транспорта в ворсинки, в поддержании стероидогенеза и для стимуляции инвазии ворсин трофобласта в децидуальную оболочку [22]. Рост сывороточной концентрации РАРР-А зависит от массы плацентарных клеток и к 10-й неделе повышается в 100 раз [23].

РАРР-А in vitro дозозависимо ингибирует про-лиферативную активность лимфоцитов, индуцированную лейкинами или аллогенными клетками, поэтому он входит в группу белков-иммуносупрес-соров [24, 25].

При оценке значений РАРР-А для каждой недели беременности определена Мом и допустимые значения находятся в интервале 0,5-2 Мом. Низкий уровень РАРР-А в первом триместре предшествует спонтанным абортам у 50 % беременных женщин, но его прогностическая ценность несколько ниже, чем у ТБГ [26]. Уровень РАРР-А более 2 Мом отражает компенсаторную активацию трофических и инвазивных процессов при формирующейся ПН [22].

Особый интерес исследования РАРР-А представляют для диагностики синдромов хромосомных трисомий плода по 21-й, 18-й, 13-й хромосомам в первом триместре беременности. Исследования показали, что уровень РАРР-А в сыворотке крови при названных синдромах в сроке 9-13 недель снижается ниже 0,5 Мом [17, 27]. Для синдрома Дауна снижение РАРР-А выявлено в 65 % случаев, для синдромов Эдвардса и Патау — в 70 %, при ложноположительных результатах — в 5 % случаев. A. Aitken M. и др. (1999) обнаружили снижение РАРР-А менее 0,5 Мом при синдроме Корнелии де Ланге [28]. Использование высокоэффективных биохимических (РАРР-А и р-ХГЧ) и ультразвукового (толщина воротникового пространства) маркеров позволяет проводить эффективный скрининг на выявление синдромов хромосомных трисомий плода уже в первом триместре беременности. Результативность комбинированного скрининга достигает 85-90 %. Эти данные были получены в ведущих перинатальных центрах Великобритании, Германии, США и других стран при проведении больших популяционных исследований, с количеством случаев от 3600 до 17000 [17, 18, 19, 20, 22].

Трофобластический p^-гликопротеин (ТБГ) является специфическим плацентарным протеином и характеризует состояние плодовой части плаценты. ТБГ — гликопротеин, состоящий из единственной полипептидной цепи с молекулярной массой 75 кД [29, 30]. Белок имеет электрофоретическую подвижность Р1-глобулина. Молекулярная структура белка термостабильна и устойчива в достаточно широком диапазоне рН — от 4,0 до 10,5 [31, 32]. ТБГ входят в семейство генов раково-эмбриональ-ного антигена [33]. Ген ТБГ локализован на хромосоме 19q13, проанализирована его интронэкзонная организация [34].

Во время беременности ТБГ синтезируется клетками цитотрофобласта и синцитиотрофобластом [30]. На электронных фотографиях с помощью им-мунопероксидазной методики продемонстрировано существование внутриклеточного ТБГ, расположенного вдоль складок эндоплазматического ретикулу-ма, и мембраносвязанного [35]. ТБГ локализован также в клетках хориоэпителиомы [36].

Главной функцией ТБГ при беременности является иммунорегулирующее воздействие на иммуно-компетентные клетки материнского организма для подавления иммунной реактивности материнского организма к развивающемуся плодному яйцу [37]. Л.В. Посисеева и др. (1998) выявили наличие рецепторов к ТБГ в популяции нейтрофилов, В- и Т-лимфоцитов у женщин с гестозами и подавление активности иммунных клеток, реагирующих с ТБГ [5]. ТБГ имеет сродство к ионам железа и способен связываться со стероидными гормонами: 17-Ь-эс-традиолом, эстриолом, кортизолом, что позволяет предполагать его транспортную функцию [32, 38]. Концентрация ТБГ в крови беременной зависит от массы функциональных клеток плаценты, в связи с чем уровень ТБГ прогрессивно возрастает до 28 недель беременности и сохраняется в виде плато до 38 недель, после чего снижается.

ТБГ не изменяется при хромосомных синдромах плода, но рассматривается как самый информативный маркер ПН клеточного типа, что подтверждается многими исследованиями при патологическом течении беременности. Н.М. Мамедалие-ва и др. (1991) выявили снижение уровня ТБГ в сыворотке материнской крови при угрожающем выкидыше [39]. Л.В. Посисеева и др. (1998) обнаружили при гестозах уменьшение концентрации ТБГ в зависимости от степени гестоза [40]. Н.М. Побединский и др. (1999, 2002) зарегистрировали при внутриутробной гипоксии плода и внутриутробной задержке развития плода в 111-м триместре беременности достоверное снижение уровня ТБГ в сыворотке материнской крови как при од-ноплодной, так и при многоплодной беременности [41, 42]. А.Г. Кудряшовым (2002) проведено исследование, выявившее связь между изменением уровня ТБГ при ПН, вызванной ВМИ. Инфекционные возбудители были проранжированы: уреамикоплаз-мы, внеклеточные бактерии, хламидии, вирусы, что подтверждено ИФА- и ПЦР-анализами и морфологическими исследованиями плацент. При ВМИ в 1-м и 11-м триместрах, сопровождающемся кровянистыми выделениями, обнаружено повышение уровня ТБГ. При хроническом ВМИ и при дистрофических изменениях в плаценте выявлено снижение уровня ТБГ на протяжении всей беременности [43].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Использование биохимических маркеров фетоп-лацентарного комплекса в клинической практике акушеров-гинекологов и генетиков позволяет уже в

ПРЕНАТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПЕРВОМ ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ БИОХИМИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОГО КОМПЛЕКСА: А2-МГФ, в-ХГЧ, РАРР-А, ТБГ

первом триместре беременности проводить эффективный скрининг плода на выявление синдромов хромосомных трисомий, а также мониторинг функциональной активности формирующейся плаценты. В зарубежной литературе последних пяти лет (1999-2003 гг.) проявляется большой интерес к биохимическому маркерному скринингу плода на хромосомные синдромы в I-м триместре, в 1013 недель с использованием РАРР-А и р-ХГЧ. По мнению В.С. Горина, В.Н. Серова, С.Г. Жабина и др. (2001) комбинированный пренатальный скрининг хромосомных синдромов плода следует проводить в течении беременности в три этапа [27]:

1. В 10-13 недель — ультразвуковое сканирование с измерением ТВП* + РАРР-А / р-ХГЧ;

2. В 15-18 недель - а-ФП / р-ХГЧ / НЭ** и другие биохимические маркеры;

3. В 20-22 недель - ультразвуковое исследование плода.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Иммунохимическая идентификация органоспецифического а2-глобулина плаценты человека и его содержание в амниотической жидкости /Петрунин Д.Д., Грязнова И.М., Петрунина Ю.П. и др. //БЭБиМ. - 1976. - № 7. - С. 803-804.

2. а2 - микроглобулин фертильности (гликоделин) как маркер функциональной активности эндометрия (обзор литературы) /Бол-товская М.Н., Попов Г.Д., Калинина Е.А. и др. //Проблемы репродукции. - 2000. - № 6. - С. 6-11.

3. Habitual abortionis accompanied by low serum levels of placental protein 14 in the luteal phase of the cycle /Tulppala M., Julkinen M., Tiit-tinen A. et al. //Fertil. Steril. - 1995. - N 64 (4). - P. 792-795.

4. Гистология, цитология и эмбриология: Атлас: Уч. пособие /Под ред. Волковой О.В., Елецкого Ю.К. - М., 1996. - 544 с.

5. Возможности использования ПАМГ-2 в оценке состояния менструальной функции женщин, имевших случаи перинатальной смерти ребенка /Посисеева Л.В., Борзова Н.Ю., Малышкина А.И. и др. //Пробл. эндокрин. в акуш. и гинекол. - М., 1997. - С. 91-92.

6. Olajide, F. Biologycal and clinical siginificance of endometrial protein PP 14 in reproductive endocrinology /Olajide F., Chard T. //Obstet Gynecol Surv. - 1992. - Vol. 47, N 4. - P. 252-257.

7. Плацентарные белки в диагностике и оценке эффективности им-муноцитотерапии у беременных с гестозом /Кулаков В.И., Ходо-ва С.И., Мурашко Л.Е. и др. //Акуш. и гинекол. - 1999. - № 3. -С. 16-19.

8. Кобозева, Н.В. Перинатальная эндокринология: Руков. для врачей /Кобозева Н.В., Гуркин Ю.А. - Лен-д, 1986. - 422 с.

9. Cunningham, P.G. The placental hormones /Cunningham P.G., Mac Donald P.C., Gant N.F. /In: Williams Obstetrics. - Norwalk, CT: Appleton & Lange. - 1989. - P. 67-69.

10. Leo, V. Intact HCG and related molecular forms /Leo V., Paul E.C., Cibley Ph.D., Jennifer K. //DPC A News Magazine from Diagn. Prod. Corp. - Summer, 1998. - P. 10-11.

11. Золотухина, Т.В. Методы пренатальной цитогенетической диагностики /Золотухина Т.В., Кухаренко В.И. //Итоги науки и техники. Серия «Генетика человека». - М., 1990. - Т. 7. - С. 67-105.

Примечание:

ТВП* - толщина воротникового пространства эмбриона НЭ** - неконъюгированный эстриол.

12. Анастасьева, В.Г. Морфофункциональные нарушения фетопла-центарного комплекса при плацентарной недостаточности (современные методы диагностики и лечения) /В.Г. Анастасьева. -Новосибирск, 1997. - 506 с.

13. Справочник по акушерству и гинекологии /Под ред. Г.М. Савельевой. - М., 1998. - 352 с.

14. An asociation between elevated levels of human chorionic gona-dotropin in the midtrimester and adverce pregnancy outcome /Li-epman R.E., Williams M.A., Cheng E.Y. et al. //Am. J. Obstet. Gynecol. - 1993. - Vol. 168. - 6/1. - P. 1852-1857.

15. Marcedly elevated beta-hCG levels in normal singleton gestation with hyperractio luteinalis /Bidus M.A., Ries A., Magann E.F. et al. //Obstet Gynecol. - 2002. - May (5 Pt 2). - P. 958-961.

16. El Farra, K. Will PAPP-A be a biochemical marker for screening of Down's syndrome in the first trimester /El Farra K., Grudzinskas J. //Early Pregnancy. - 1997. - Vol. 1. - P. 4-12.

17. Combined ultrasound and biochemical screening for Down's syndfome in first trimester: a Scotttish multicentre study /Crossley J.A., Aitken D.A., Cameron A.D. et al. //BJOG. - 2002. - Jun. 109 (6). - P. 667-676.

18. Screening for trisomy 21 maternal age, fetal nuchal translucency and maternal serum biochemestry at 11-14 weeks: a German multicenter stady /Kaisenbeng C.S., Gaciorek-Wiens A., Bieliski M. et al. //J. Matern. Fetal. Neonat. Med. - 2002. - Aug. 12 (2). - P. 89-94.

19. Nicolaides, K.H. Increased fetal nuchal translucency at 11-14 weeks /Nicolaides K.H., Heath V., Cicero S. //Prenat. Diagn..- 2002. -Apr. 22 (2). - P. 308-315.

20. Spencer, K. A first trimester 13 trisomy 18 risk algorithm combining fetal nuchal translucency thicknes, maternal serum free beta-hCG and PAPP-A /Spencer K., Nicolaides K.H. //Prenat. Diagn. - 2002. -Oct. 22 (10). - P. 877-879.

21. Fialova, L. Pregnancy associated plasma protein A (РАРР-А): theoretical and clinical aspects /Fialova L., Malbochan I.M. //Bratisl Lec Listy. - 2002. - № 103 (6). - Р. 194-205.

22. Pregnancy associated plasma protein A proteolytic activity is associated with the human cell membrane /Sun I.Y., Overgaard M.T., Ox-vig C. et al. //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Nov. 87 (11). -P. 5235-5240.

23. Белки беременности у небеременных, беременных, рожениц и родильниц /Зорин Н.А., Горин В.С., Зорина Р.М. и др. //Акуш. и гинекол. - 1990. - № 1. - С. 55-57.

24. Сравнительное изучение иммуносупрессивных свойств ассоциированного с беременностью протеина А и альфа-2-гликопротеи-на, а также альфа-2-макроглобулина /Мальцева Н.В., Горин В.С., Жабин С.Г. и др. //Акуш. и гинекол. - 1991. - № 5. - С. 27-29.

25. Влияние ассоциированного с беременностью протеина А на первичную аллогенную культуру лимфоцитов человека /Мусатов В.И., Жабин С.Г., Протопопова Г.В. и др. //Иммунол. -1992. - № 3. - С. 59-60.

26. Pregnancy-specific and pregnancy-associated proteins in threatened abortion /Bersinger N.A., Keller P.J., Natiem A. et al. //Gynecol. En-docrinol. - 1987. - Vol. 1. - P. 379-384.

27. Ассоциированный с беременностью протеин А в диагностике синдрома Дауна и других нарушений перинатального периода /Горин В.С., Серов В.Н., Жабин С.Г. и др. //Акуш. и гинекол. -2000. - № 2. - С. 3-5.

28. Second trimester pregnancy associated plazma protein-A level are reduced in Cornelia de Lange syndrome pregnancies /Aitken D.A., Ireland M., Berry E. et al. //Prenat. Diagn. - 1999. - Vol. 8. - P. 706-710.

29. Татаринов, Ю.С. Трофобластический рггликопротеин, физико-химическая характеристика /Татаринов Ю.С. //Успехи соврем. биол. - 1983. - Т. 95, № 1. - С. 57-59.

30. Physicochemical Stadies of Pregnancy - Specific ^-Glycoprotein: Unusial Ultracultural and Cilcular Didronic Properties /Osborne J., Rosen S., Nillson B. et al. //Biochem. - 1982. - Vol. 21. - P. 5523-5525.

31. Molecucar characterization of the pregnancy specific beta-1-glycop-rotein syntesized from human placenta /Actis L., Vides M., Flury A. et al. //Cell Molec. Biol. - 1981. - Vol. 27. - P. 97-99.

32. Sorensen, S. Pregnancy «specific» beta1-glycoprotein (SP1): purification, characterization, quantification and clinical application in malignancies (a review) /Sorensen S. //Tumor Biol., 1984. - Vol. 5. -P. 275-302.

33. Watanabe, S. Human pregnant-specific beta-1-glycoprotein: a new member of the carcinoembryonic antigen gene family /Watanabe S., Chou J.Y. //Biochem. biophys. Res. Commun. - 1988. - Vol. 162. -P. 762-768.

34. Genetics determination of the throphoblastic ^-glycoprotein /Oika-wa S., Inuzuka C., Kozaki G. et al. //Biochem. biophys. Res. Commun. - 1988. - Vol. 156. - P. 68-72.

35. Pregnancy Specific ^-Glycoprotein - Product of the Sincytiotrophob-last /Horne C., Towler C., Ough-Humphreys R. et al. //Experientia. -1976. - Vol. 32. - P. 1197-1121.

36. Tatarinov, Y. Immunofluoriscent localisation pregnancy - specific ^-globulin in placenta and horiepitelioma /Tatarinov Y., Falalee-va D., Kalashnikov V., Toloknov B. //Nature. - 1976. - Vol. 260. -P. 263-266.

37. Петров, Р.В. Выработка фактора, угнетающего миграцию макрофагов во время беременности и регуляция этого процесса тро-

фобластическим рггликопротеином /Петров Р.В., Сотникова Н.Ю., Бабенова Л.В. //Иммунол. - 1984. - № 3. - С. 73-75.

38. Immunohistochemical localisation of HLA antigens and placental proteins (alfa hCG, beta hCG, CTP, hPL and SP1) in villous and extravillo-us trophoblast in normal human pregnansy: a distinctiv pathway of differention of extravillous trophoblast /Sasagawa M., Yamazaki T., Endo M. et al. //Placenta. - 1987. - Vol. 8. - P. 515-518.

39. Значение определения ТБГ для ранней диагностики и прогнозирования плацентарной недостаточности у женщин с привычным невынашиванием /Мамедалиева Н.М., Калафати Т.И., Сидель-никова В.М. и др. //Акуш. и гинекол. - 1991. - № 11. - С. 21-24.

40. Влияние плацентарных белков на иммунорегуляторные клетки у женщин с нормально протекающей и осложненной гестозом беременностью /Посисеева Л.В., Панова И.А., Анциферова Ю.С. и др. //Акуш. и гинекол. - 1998. - № 5. - С. 35-38.

41. Побединский, Н.М. Исследование плацентарных белков в III триместре беременности у женщин с хронической внутриутробной гипоксией плода /Побединский Н.М., Сулейманова Н.С., Ляшко Е.С. //Акуш. и гинекол. - 1999. - № 4. - С. 15-19.

42. Побединский, Н.М. Исследование плацентарных белков при многоплодной беременности /Побединский Н.М., Титов С.Ю., Ляшко Е.С. //Акуш. и гинекол. - 2002. - № 1. - С. 27-31.

43. Кудряшов, А.Г. Роль трофобластического рггликопротеина в диагностике фетоплацентарной недостаточности и прогнозе течения осложненной беременности /А.Г. Кудряшов: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Томск., 2002. - 22 с.

XI РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ КОНГРЕСС "ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО" Москва, 19-23 апреля 2004 г.

В рамках конгресса проводится конкурс молодых ученых (возраст до 35 лет, без ученой степени).

Прием заявок до 20 января 2004 г., тезисов - до 20 декабря 2003 г.

IV МЕЖДУНАРОДНЫЙ КОНГРЕСС ПО АСТМЕ IX МЕЖДУНАРОДНЫЙ КОНГРЕСС ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ Бангкок, Тайланд, 15-23 февраля 2004 г.

Прием заявок и тезисов до 10 января 2004 г.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ "НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ЛЕЧЕНИИ И РЕАБИЛИТАЦИИ БОЛЬНЫХ С ПАТОЛОГИЕЙ СУСТАВОВ" -

Курган, 24-25 марта 2004г.

Прием заявок и тезисов до 15 января 2004 г.