СПОСОБ ИНДИВИДУАЛИЗИРОВАННОЙ ВНУТРИАРТЕРИАЛЬНОЙ ИНФУЗИИ ХИМИОПРЕПАРАТА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ГОЛОВЫ И ШЕИ
METHOD OF PERSONALIZED INTRA-ARTERIAL CHEMOTHERAPEUTIC AGENT INFUSION DURING TREATMENT OF SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF HEAD AND NECK

Изобретение относится к медицине, а именно к оторинолярингологии, онкологии, рентгенэндоваскулярным методам диагностики и лечения, медицинской радиологии
Лечение плоскоклеточного рака головы и шеи представляет большую социальную и медицинскую проблему. Основным радикальным методом лечения до сих пор считается хирургическое лечение. К сожалению, большинство больных обращаются за помощью уже на далеко зашедших стадиях процесса, когда сохранение органа является проблематичным. Более чем 60% больных поступают на лечение с местно-распространенными формами опухолей [Матякин Е.Г., Алферов В.С. Химиотерапия опухолей головы и шеи. Материалы Второй Российской онкологической конференции «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей», 8-10 декабря 1998 г., Москва]. Кроме того, несмотря на многолетнее совершенствование техники вмешательств и расширение объема вмешательств, одно только хирургическое лечение не в состоянии обеспечить стабильные отдаленные результаты. Пятилетняя выживаемость оперированных больных при 4 стадии рака головы и шеи не превышает 25% [Hart A.A., Mak-Kregar S., Hilgers F.J. et al. The importance of correct stage grouping in oncology. Results of a nationwide study of oropharyngeal carcinoma in The Netherlands. / Cancer 1995; 75: 2656-2662].
Почти все оперированные больные становятся инвалидами, поскольку при операции частично или целиком удаляется больной орган (гортань, глотка, нижняя челюсть, язык и т.п.). Поэтому для лечения распространенных злокачественных новообразований головы и шеи было предложено использовать лучевую терапию и химиотерапию. С начала 90-х годов ХХ столетия на основании больших рандомизированных исследований было показано, что органосохраняющее лечение с использованием последовательной или одномоментной химиолучевой терапии плоскоклеточного рака головы и шеи не уступает по показателю общей выживаемости хирургическому лечению и хирургическому лечению с последующей лучевой терапией (New Engl. J Med 1991, 324: 1685-90; Eur. Arch. Otorhinilaryngol. 2010 Nov 25 Epub ahead of print PMID 21107854).
Сама по себе химиотерапия долгое время не считалась эффективным самостоятельным методом лечения и рассматривалась лишь как этап, предшествующий лучевому или хирургическому лечению. Внедрение в клиническую практику химиопрепаратов на основе платины и таксанов позволило эту ситуацию изменить и уже говорить о возможности существенного увеличения пятилетней выживаемости больных плоскоклеточным раком головы и шеи (Hoffmann TK., Systemic therapy strategies for head-neck carcinomas: Current status, GMS Curr Top Otorhinolaryngol Head Neck Surg. 2012;11: Doc03. doi: 10.3205/cto000085. Epub 2012 Dec 20).
Основной целью исследований, проводимых в этом направлении, стала разработка методов, позволяющих локализовать противоопухолевый химиопрепарат в тканях опухоли. Наиболее актуальным и эффективным методом явилась внутриартериальная селективная полихимиотерапия (Пачес А.И., Огольцова Е.С., Поляков Б.И., Титиевская В.В., Шелина В.Н., Шенталь В.В. Регионарная внутриартериальная химиотерапия злокачественных опухолей головы и шеи. - М.: Медицина,1974, С.150; Hirai T., Korogi Y., Hamatake S. et al. Stages III and IV squamous cell carcinoma of the mouth: three-year experience with superselective intra-arterial chemotherapy using cisplatin prior to definitive treatment. Cardiovasc. Intervent. Radiol. 1999; №22 (3):201-205; Образцов И.Г. Опыт применения регионарной внутриартериальной химиотерапии при злокачественных опухолях головы и шеи // Журнал вушних, носових і горлових хвороб. – 2000. – №1. – С.51-54; Ковтуненко А.В. Химиотерапия плоскоклеточного рака гортани // Український журнал екстремальної медицини імені Г.О.Можаєва 2009, №1, т.10. - с.100-110).
Авторы, использовавшие введение химиопрепаратов в общую сонную артерию, отмечали, что применение внутриартериальной химиотерапии в качестве начального этапа комбинированного лечения рака гортани позволяет завершить радикальную терапию у большинства больных. Ее применение у больных в поздних IIIа, IIIб стадиях рака гортани позволяет уже после 2 курсов терапии достигать частичной регрессии (Набиев А.К., Арыбжанов Д.Т. Внутриартериальная химиотерапия при раке гортани, Сибирский онкологический журнал, 2007, приложение 2, с.77-78). Недостатком указанной методики является ее нацеленность на перевод больного в состояние условной операбельности, то есть химиолучевое лечение не рассматривается у большинства больных как самостоятельное лечение, приводящее к излечению больного. Кроме того, совершенно очевидно, что внутриартериальное введение химиопрепарата в общую сонную или даже наружную сонную артерию приводит к значительному размыванию химиопрепарата кровью и распределению всей дозы вводимого химиопрепарата по всем ветвям этих крупных артерий. Таким образом, значительная часть химиопрепарата оказывается не в ткани опухоли, а в здоровых тканях. Это приводит не только к снижению эффективности лечения, но возникновению побочных эффектов или осложнений химиотерапии.
Одним из способов решения этой проблемы является более избирательное (селективное) введение химиопрепарата в артерию, непосредственно кровоснабжающую пораженный орган, или мелкую артериальную ветвь, питающую саму опухоль. Так ряд авторов на начальных этапах становления метода внутриартериальной химиотерапии использовали для введения химиопрепарата ветви наружной сонной артерии путем ретроградной их катетеризации через доступ из поверхностной височной артерии (Пачес А.И., Огольцова Е.С., Поляков Б.И., Титиевская В.В., Шелина В.Н., Шенталь В.В. Регионарная внутриартериальная химиотерапия злокачественных опухолей головы и шеи. - М.: Медицина, 1974, С.150). Недостатком используемой этими авторами методики является высокая частота осложнений, непосредственно связанных с катетеризацией и локальных реакций. По данным этих авторов: «На 173 катетеризации магистральных сосудов нами зарегистрировано 47 осложнений, связанных с техникой операции…».  Использование ретроградного доступа было обусловлено стремлением проводить длительную химиоинфузию. Концепция длительной регионарной химиотерапии существует до сих пор. В последнее десятилетие используют пункционный доступ к поверхностной височной артерии со стороны поражения и ретроградное проведение катетера в наружную сонную артерию. Эта методика позволяет снизить чистоту осложнений, связанных с катетеризацией артериальных сосудов головы (Nakasato T. et al.  Superselective continuous arterial infusion chemotherapy through the superficial temporal artery for oral cavity tumors. Am. J. Neuroradiol. 2000; Vol.21: 1917-1922).
Ретроградный доступ через бедренную артерию является более безопасным с точки зрения снижения частоты осложнений и технически более легким. Недостатком является лишь невозможность длительного нахождения катетера в ветвях наружной сонной артерии с последующим его удалением, поскольку на всем протяжении катетера на его поверхности происходит оседание фибрина и образование микротромбов. Вследствие этого фактора, обуславливающего повышение риска нарушения мозгового кровообращения, настроенность на проведение именно длительной химиоинфузии делает этот метод небезопасным. Однако использование современных препаратов на основе платины (цисплатин, карбоплатин) позволяет значительно ускорить проведение химиоинфузии, делая ее относительно безопасной и дает шанс на проведение более селективной терапии, когда химиопрепарат вводится непосредственно в артерию питающую опухоль.
2
2
Процедура селективной доставки препаратов солей платины непосредственно в артерии, питающие опухоль гортани, с последующей лучевой терапией, предложенная K.T.Robbins и названная RADPLAT, по мнению многих исследователей обладает наибольшей эффективностью среди всех органосохраняющих методов лечения местнораспространенного рака гортани [Robbins K.T., Vicario D., Seagren S., Weisman R. et al. A target supradose cisplatin chemoradiation protocol for advanced head and neck cancer / Am J Surg.- 1994. - Nov, 168(5) 419-22; Robbins K.T., Fontanesi J., Wong F.S., Vicario D. et al. A novel organ preservation protocol for advanced carcinoma of the larynx and pharynx / Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1996 aug; 122(8): 853-7; Kumar P., Robbins K.T. Treatment of advanced head and neck cancer with intra-arterial cisplatin and concurrent radiation therapy: the “RADPLAT” protocol / Curr Oncol Rep. 2001 Jun 3(1): 59-65; Alkureishi L.W., de Bree R., Ross G.L. RADPLAT: an alternative to surgery? / Oncologist 2006 May; 11(5): 469-80]. Такая химиолучевая терапия позволяет у больных IV стадией рака гортани обеспечить контроль за заболеванием в 98% случаев, и достигнуть пятилетней выживаемости 53% [Robbins K.T., Kumar P., Wong F.S., Hartsell W.F. et al. Target chemoradiation for advanced head and neck cancer: analysis of 213 patients / Head Neck 2000 Oct; 22(7):687-93]. Сущность данного метода заключается в введении сверхвысоких доз цисплатина (150 мг/м площади поверхности тела) непосредственно в артерии, питающие опухоль, и одновременной нейтрализации цисплатина, попадающего в системный кровоток и соответственно в другие органы при помощи тиосульфата натрия, вводимого внутривенно в дозах от 9 до 12 мг/м. Поскольку внутриартериальное введение солей платины сопровождается лучевой терапией, являясь вариантом химиолучевого лечения, то метод был назван RADPLAT (RADiation and PLATinum) процедурой или по имени автора – процедурой Роббинса. Внутриартериальное введение цисплатина проводится при этом через микрокатетер, помещенный в артерию, питающую опухоль (Robbins K.T., Vicario D., Seagren S., Weisman R. et al. A target supradose cisplatin chemoradiation protocol for advanced head and neck cancer / Am J Surg.- 1994. - Nov, 168(5) 419-22; Robbins K.T., Fontanesi J., Wong F.S., Vicario D. et al. A novel organ preservation protocol for advanced carcinoma of the larynx and pharynx / Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1996 aug; 122(8): 853-7; Kumar P., Robbins K.T. Treatment of advanced head and neck cancer with intra-arterial cisplatin and concurrent radiation therapy: the “RADPLAT” protocol / Curr Oncol Rep. 2001 Jun 3(1): 59-65; Alkureishi L.W., de Bree R., Ross G.L. RADPLAT: an alternative to surgery? \ Oncologist 2006 May; 11(5): 469-80). Этот метод лечения основывается на известном факте, что эффективность химиотерапевтического воздействия цисплатина, являющегося основным компонентом почти всех современных схем химиотерапии плоскоклеточного рака головы и шеи, находится на пределе переносимости человеческим организмом и является дозо-зависимым, и в соответствии с предоженной  Robbins K.T. гипотезой «декадозового эффекта», когда доза цисплатина, вводимого в человеческий организм, в десятки раз превышает максимально допустимую дозу – является самым эффективным из методов химиотерапии солями платины.
2
Однако указанный способ имеет ряд недостатков: во-первых, он связан с введением сверхвысоких доз химиопрепаратов (цисплатин 150 мг/м, раз в неделю, четырехкратно на протяжении лечения); во-вторых, продолжительность введения цисплатина по публикациям различных авторов крайне мала, составляя по публикациям самого К.T.Robbins 3-5 мин; в-третьих, используемая одновременно с внутриартериальной химиотерапией лучевая терапия в указанных режимах  - конвенциальное с разовой наружной фракцией 180-200 сГр и суммарной дозой 68-72 Гр, в совокупности повышают частоту возникновения побочных эффектов, вызывая реакции со стороны слизистой оболочки (мукозиты, серозиты), подавление кроветворения и нейротоксические реакции [Proctor E., Robbibs T.K., Vieira F., Hanchett C. et al. Postoperative complications after chemoradiation for advanced head and neck cancer / Head & Neck, 2004 march, 272-77]; в четвертых, нейтрализация токсичных солей платины проводится одновременным внутривенным введением тиосульфата натрия, что технически усложняет проведение процедуры.
Анализируя указанные выше недостатки методики можно отметить следующее.
Во-первых, попытки снизить дозу цисплатина предпринимаются. Японские исследователи, имеющие солидный опыт ларингэктомии в сочетании или без последующей лучевой терапии, опубликовали в 2009 году свой опыт химиолучевого лечения 8 больных распространенным раком гортани при помощи болюсной инфузии цисплатина в верхнюю щитовидную артерию в дозе 75 мг на пациента. Внутриартериальные инфузии осуществляли не ретроградно, а через бедренный доступ один раз в неделю. Также проводилась системная нейтрализация цисплатина тиосульфатом натрия. Облучение проводили по схеме 1,8-2,0 Гр на фракцию один раз в день, на протяжении пяти дней в каждую неделю. Общая продолжительность лечения составляла 7 недель. Полный клинический ответ был достигнут во всех случаях. Общие токсические проявления были средне выражены. Никаких тромбоэмболических осложнений и осложнений, связанных с доступом, не наблюдали. Была достигнута 2-летняя общая и свободная от заболевания заболеваемость 64% и 76% соответственно, и авторами сделан вывод о приемлемости такой схемы химиолучевого лечения в качестве органосохраняющего лечения, позволяющего избежать ларингэктомии (Nakashima T., Mihoki T., Ono T., Umeno H., Tanaka N. Selective (intra-arterial), rapid infusion chemo-radiotherapy to preserve the larynx in advanced laryngeal carcinoma: preliminary results. J Laryngol Otol. 2009 May; 123 Suppl 31:30-4). Поскольку число пролеченных больных мало, делать далеко идущие выводы преждевременно, но указанная методика является менее агрессивной. Вместе с тем, опять использовано введение цисплатина без учета объемной скорости инфузии и также использована процедура системной нейтрализации цисплатина тиосульфатом натрия, усложняющая лечение. Возможно это связано с тем, что существенный вклад в снижение общей выживаемости больных плоскоклеточным раком головы и шеи вносит летальность, непосредственно обусловленная химиотерапией (Corry J., Peters L.J., Rischin D. Optimising the therapeutic ratio in head and neck cancer / Lancet Oncol. 2010 Mar, 11(3): 287-91; Comment in Lancet Oncol. 2010 Jun; 11(6): 511-2; Lancet Oncol. 2010 Jun; 11(6): 512-3).
Во-вторых, самым дискутабельным моментом техники вмешательства является быстрое введение солей платины через микрокатетер, помещенный в артерию, непосредственно питающую опухоль. Микрокатетер не может пропустить объем раствора больше, чем указано в его номинале. Для микрокатетеров Progreat, Maestro Merit, Maraрhon – различных фирм производителей максимальная объемная скорость инфузии составляет не более 8 мл/с. Если учесть, что препараты платины разводятся в 600 мл физиологического раствора, то даже при объемной скорости 8 мл/с. даже концентрат цисплатины будет введен не менее, чем за 75 с. При этом раствор химиопрепарата подается в тонкий кровеносный сосуд через микрокатетер под очень высоким давлением, а пациент испытывает сильную боль, что требует во время лечения седации больного и проведения анестезиологического пособия. Если же учесть, что цисплатин должен разводиться в физиологическом растворе до необходимых концентраций в объеме до 2 л, то совершенно очевидно, что тонкий кровеносный сосуд диаметром около 2 мм (верхняя щитовидная артерия, нижняя щитовидная артерия, восходящая гортанная артерия и т.д.) просто не в состоянии вместить за 3-5 мин столько жидкости и произойдет сброс химиопрепарата через коллатеральные сосуды в системный кровоток. Именно этим объясняется необходимость введения в системный кровоток тиосульфата натрия, ковалентно связывающего цисплатин.
В-третьих, помимо методики облучения, описываемой в начале 90-х годов ХХ века, существует множество других методик лучевой терапии. В настоящее время могут использоваться методика мультифракционирования дозы. Именно поэтому появились публикации, где методика называется не RADPLAR, а multi-RADPLAT (Robbins K.T. , Kumar P., Harris J., McCulloch T., Cmelak A. et al. Supradose intra-arterial cisplatin and concurrent radiation therapy for the treatment of stage IV head and neck squamous cell carcinoma is feasible and efficacious in a multi-institutional setting: results of Radiation Therapy Oncology Group Trial 9615. J Clin Oncol. 2005 Mar 1; 23(7):1447-54. PMID: 15735120 [PubMed - indexed for MEDLINE]). Кроме того, в последние годы активно внедряется в клиническую практику не разновидности дистанционной гамма-терапии, а принципиально другая – 3-D конформная лучевая терапия.
В-четвертых, нейтрализация токсичных солей платины, проводимая одновременно с внутривенным введением тиосульфата натрия, не только технически усложняет проведение процедуры, но и делает уязвимой саму концепцию «декадозового эффекта», поскольку химиопрепарат цисплатин вводится лишь в одну маленькую артерию, питающую больной орган или саму опухоль, а каждый орган головы и шеи снабжается множеством артерий, и, следовательно, нейтрализующий агент – тиосульфат натрия попадает в большом количестве в пораженный орган и в саму опухоль. Необходимость поиска новых менее агрессивных методов лечения обсуждается. Так в 2010 году «Ланцет» - один из самых авторитетных медицинских журналов опубликовал целую дискуссию по высказанному мнению, что менее агрессивная, чем RADPLAT процедура может стать новым стандартом органосохраняющего лечения местнораспространенного рака гортани, поскольку существенный вклад в снижение общей выживаемости больных плоскоклеточным раком головы и шеи вносит летальность, непосредственно обусловленная самой химиотерапией. Летальность от высокодозной химиотерапии цисплатином может достигать 6% (Corry J., Peters L.J., Rischin D. Optimising the therapeutic ratio in head and neck cancer / Lancet Oncol. 2010 Mar, 11(3): 287-91; Comment in Lancet Oncol. 2010 Jun; 11(6): 511-2; Lancet Oncol. 2010 Jun; 11(6): 512-3).
Технический результат – снижение выраженности токсических реакций на химиотерапевтическое лечение, устранение осложнений и летальных исходов, связанных с проведением самого лечения, устранение патологических изменений функции почек, повышением общей одногодичной выживаемости до 94%.
Технический результат достигают следующим образом. Рентгеноэндоваскулярное вмешательство по поводу местнораспространенного злокачественного новообразования головы и шеи проводят в рентгеноперационной, оснащенной цифровым ангиографом, с использованием стандартных интрадюсеров 5F, катетеров JR, или «multipurpose» 5F, J -0,035 проводника и гидрофильного 0,035 проводника и нейонного рентгеноконтрастного раствора.
Для диагностики патологии дуги аорты и крупных сосудов, идущих к голове и шее, включая диагностику области деления общей сонной артерии на наружную и внутреннюю сонные артерии, выполняют  ангиографию дуги аорты.
До начала лечения пациенту с плоскоклеточным раком органов головы и шеи  проводят обследование с использованием диагностических методов, входящих в стандарт обследования. Оценивают локализацию опухоли и степень вовлечения лимфатических узлов. При этом следует учесть, что орган всегда имеет несколько источников кровоснабжения. На первый взгляд кажется очевидным, что введение химиопрепаратов при внутриартериальной химиотерапии нужно осуществлять именно на стороне расположения опухоли.
Однако в связи с тем, что существует множество индивидуальных вариантов анатомии сосудов головы и шеи, как показывает клинический опыт и данные литературы, встречаются ситуации, когда на стороне поражения артерия слабо развита или вообще отсутствует, а кровоснабжение опухоли осуществляется преимущественно из артериальных сосудов, идущих с противоположной стороны.
Таким образом, для осуществления способа необходимо выполнение непосредственно в рентгеноперационной ангиографиического исследования с целью выявления доминантного источника кровоснабжения опухоли у конкретного пациента.
Предпосылкой для разработки способа послужило использование разработанной схемы введения контраста с пошагово изменяемой сростью в доминантные кровоснабжающие сосуды опухоли с последующей оценкой при помощи ангиографии достигнутого эффекта.
Была выполнена селективная катетеризация наиболее развитой и хорошо проходимой артерии и последовательно серия селективных ангиографий со ступенчато возрастающей объемной скоростью введения контрастного раствора, например, ультравист, омнипак. Продолжительность каждой съемки должна составлять не менее 3 с. Исходное первое значение объемной скорости введения контраста устанавливают в зависимости от диаметра исследуемого сосуда, но не менее 0,25 мл/с. Вторую съемку производят при объемной скорости введения контраста 0,5 мл/с, третью съемку производят при объемной скорости введения контраста 0,75 мл/с. Пошаговое увеличение скорости введения контраста и ангиографического исследования в течение 3 мин осуществляют до тех пор, пока не увидят на снимках забрасывание контраста уже на второй секунде съемки из доминантного кровоснабжающего сосуда назад в недоминантый.
Эмпирически установлено, что визуально хорошо отмечаемое на второй секунде контрастирование недоминантного сосуда за счет забрасывания констраста из доминантного происходит при превышении скорости введения контраста в доминантный сосуд собственной объемной скорости кровотока в нем не более чем на 1/6 (16,7%).
2
С учетом установленного описанным выше способом ориентировочного значения объемной скорости кровотока в доминантном кровоснабжающем сосуде у пациента далее проводят инфузию в этот сосуд препарата солей платины, например цисплатин, карбоплатин. Объемная скорость введения должна может быть равной или не более чем на 16,7% превышающей собственную объемную скорость кровотока в этом сосуде. Объем вводимого препарата рассчитывают из соотношения 75-100 мг/м площади поверхности тела пациента.
Затем в тот же сосуд вводят 5-фторурацил со скоростью инфузии, равной или не более чем на 16,7% превышающей собственную объемную скорость кровотока в этом сосуде. Объем вводимого препарата не менее 250 мл.
Поскольку цисплатин, карбоплатин, 5-фторурацил и ряд других химиопрепаратов, используемых для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи, имеют высокую степень связывания с местными тканями, их внутриартериальное введение селективно в сосуд, питающий опухоль, в указанном режиме способствует максимальному контакту опухолевых клеток с химиопрепаратом, но при этом минимизирует утечку химиопрепарата в системный кровоток.
Частичный сброс  химиопрепарата через шунтирующие сосуды внутри самого органа и в системный кровоток можно расценивать как благоприятный фактор, поскольку свидетельствует о достижении максимального заполнения доминантных сосудов химиопрепаратом во время объемно контролируемой инфузии.
2
Указанный способ был апробирован за период с июня 2013 г. по февраль 2015 г. при химиолучевом лечении 84 пациентов местнораспространенным III стадии T3N1М0 плоскоклеточным раком головы и шеи, из которых 50 пациентов с раком гортани, 23 пациента с раком гортаноглотки, 11 пациентов раком ротоглотки. Во всех случаях использовали внутриартериальное введение цисплатина в дозе 75 мг/м для каждого пациента. Эта доза вдвое ниже, чем используется при классической процедуре RADPLAT. При заболевании гортани и гортаноглотки цисплатин вводили в верхние щитовидные артерии, при раке ротоглотки – в лицевые артерии. Системный антидот тиосульфат натрия не вводили ни в одном случае. Ни в одном случае не наблюдали токсических реакций 4 степени, а токсические реакции 3 степени, желудочно-кишечные и гематологические возникли всего у 6 (7%) пациентов. Не было ни одного осложнения, связанного с проведением самого лечения, и ни одного летального исхода. На следующий день у всех пациентов был получен полный ответ и лучевая терапия проведена по радикальной программе. При динамическом исследовании никаких патологических изменений функции почек не выявлено. В течение одного года наблюдения умерли двое больных раком ротоглотки и трое больных раком гортаноглотки. Таким образом, общая одногодичная выживаемость составила 94%. Этот показатель сопоставим с результатами, полученными при использовании технологии RADPLAT.