Роль вирусных гепатитов в развитии первичного рака печени в Якутии

ОРИГИНАЛЬНЫЕИССЛЕДОВАНИЯ

Роль вирусных гепатитов в развитии первичного рака печени в Якутии

С. С. Слепцова1,

A. Г. Рахманова2,

B. В. Шаройко3

^ФГАОУ ВПО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова», Якутск

2СПбГУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями»

3ФГАОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет»

Актуальность. Республика Саха (Якутия) считается гиперэндемичным регионом Российской Федерации по распространенности гемоконтактных вирусных гепатитов В, С и D. Оценка и ранжирование факторов риска для формирования цирроза и первичного рака печени у лиц с хроническими вирусными гепатитами В, С и D в Республике Саха (Якутия) является серьезной медицинской проблемой.

Цель исследования - выявить факторы риска развития первичного рака печени среди лиц с хроническими вирусными гепатитами в Республике Саха (Якутия).

Материал и методы. Изучены материалы официальной статистики Территориального управления Роспотреб-надзора РС (Я), данные Якутского республиканского онкологического диспансера и отделения вирусных гепатитов ГБУ РС (Я) «Якутская городская клиническая больница» в 1996-2013 гг. Проведены комплексные общеклинические, серологические и молекулярно-биологические методы исследования с изучением генотипов вирусов гепатитов В, С и D.

Результаты. Установлена высокая частота выявления хронических вирусных гепатитов В, С и D в Республике Саха (Якутия) определившая роль вирусов гепатитов в формировании неблагоприятных исходов, таких как цирроз и первичный рак печени. Доказано влияние наиболее значимых факторов риска формирования цирроза и первичного рака печени при хронических вирусных гепатитах у коренного населения, проживающего в различных географических зонах республики. Раскрыта проблема сочетанного воздействия факторов риска развития первичного рака печени у лиц коренной национальности Республики Саха (Якутия), преимущественно мужского пола, проживающего в сельской местности, заключающаяся в одновременной репликации вирусов гепатитов В, С и D у лиц с генетически обусловленным изменением активностей алкогольдегидрогеназы (АДГ) и альдегидде-гидрогеназы (АльДГ).

Выводы. Картографически выделены регионы Якутии, наиболее пораженные вирусами гепатитов В, С и D, с прогрессирующим течением заболевания до цирроза и цирроза - рака печени, определены генотипы вирусов гепатитов В и D, при которых достоверно чаще развивается первичный рак печени, кроме того отмечено, что со-четанная микст-репликация вирусов гепатитов является фактором риска развития первичного рака печени.

Role of viral hepatitis in the development of primary liver cancer in Yakutia

S.S. Sleptsova1, A.G. Rakhmanova2, V. V. Sharoyko3

'North-Eastern Federal University, Yakutsk

2Center for Prevention and Control of AIDS and InfectiousDiseases, Saint-Petersburg

3Saint Petersburg State University

Ключевые слова:

хронический

вирусный

гепатит, цирроз,

первичный

рак печени,

алкогольде-

гидрогеназа,

альдегид-

дегидрогеназа

Actualite. The Republic of Sakha (Yakutia) is considered as a hyperendemic region of the Russian Federation on the prevalence of hemocontact viral hepatitis B, C and D. The rating and ranking of risk factors for the formation of cirrhosis and primary liver cancer in patients with chronic viral hepatitis B, C and D in the Republic of Sakha (Yakutia) is a serious health care problem.

The purpose of the study. To identify the risk factors for primary liver cancer among people with chronic viral hepatitis in the Republic of Sakha (Yakutia).

Material and methods. The official statistics in the Republic of Sakha (Yakutia), the data of the Yakut republican oncologic dispensary and of viral hepatitis clinic in Yakutsk in the period from 1996 to 2013 were carried out complex clinical, serological and molecular biological research methods to the study of HCV genotype B, C and D.

Results. The high incidence of chronic viral hepatitis B, C and D in the Republic of Sakha (Yakutia) to determine the role of hepatitis viruses in the formation of adverse outcomes such as cirrhosis and primary liver cancer. It proved the impact of the most significant risk factors for the development of cirrhosis and primary liver cancer in chronic viral hepatitis among the indigenous populations living in different geographical areas of the country. Disclosed problem combined effects of risk factors for primary liver cancer in people of indigenous nationality of the Republic of Sakha (Yakutia), predominantly male, living in rural areas, is the simultaneous viral replication of hepatitis B, C and D in people with genetically caused changes in the activity of alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase.

Conclusions. Cartographic isolated regions of Yakutia, the most affected by the virus of hepatitis B, C and D to the progressive course of the disease to cirrhosis and liver cancer. defined The genotype of hepatitis B & D which significantly more likely promoting of primary liver cancer was defined. Also it was noted that the combined mixed-replication of viruses is a risk factor for primary liver cancer.

Keywords:

chronic viral hepatitis, cirrhosis, primary liver cancer, alcohol dehydrogenase, aldehyde dehydrogenase

Актуальность гемоконтактных вирусных гепатитов определяется повсеместным распространением хронических форм заболевания, значимой ролью в формировании неблагоприятных исходов (цирроз и рак) и частой регистрацией среди лиц молодого возраста [6-8]. Республика Саха (Якутия) [РС (Я)] является гиперэндемичной территорией Российской Федерации по заболеваемости хроническими вирусными гепатитами В, С и D [5, 11]. Также Якутия наряду с Бурятией, Тывой и Тюменской областью, входит в число регионов России с максимальными показателями по заболеваемости раком печени, по уровню заболеваемости первичным раком печени среди мужского населения (показатель заболеваемости 22,1 на 100 тыс. населения) занимает 5-ю ранговую позицию в мире после Зимбабве показатель 27,9 на 100 тыс. населения и отдельных провинций стран Юго-Восточной Азии: Южной Кореи (г. Сеул - 46,5 на 100 тыс. населения), Вьетнама (г. Хошимин - 27,1 на 100 тыс. населения) и Китая (г. Шанхай - 23,3 на 100 тыс. населения); среди женского населения (10,2 на 100 тыс. населения) - 3-ю после Южной Кореи (г. Сеул - 13,2 на 100 тыс. населения) и Зимбабве - (11,6 на 100 тыс. населения). Сопоставление показателей заболеваемости раком печени среди населения РС (Я) и Российской Федерации за 2000-2012 гг. выявило превышение этих данных в 4-5 раз по Якутии по сравнению с Российской Федерацией.

Схожесть клинико-лабораторных проявлений первичного рака печени с хроническими прогрессирующими заболеваниями печени вызывает значительные трудности в диагностике рака печени на ранней стадии заболевания, что и обусловливает актуальность данной проблемы. Тяжесть течения гемоконтактных вирусных гепатитов и высокий уровень хронизации связаны с климатическими особенностями Крайнего Севера и наличием имму-нодефицитных состояний, частота которых значительно возрастает из-за неблагоприятной экологической обстановки, характерной для РС (Я).

Цель исследования - изучение многолетней динамики заболеваемости вирусными гепатитами В, С и D и их исходов среди населения РС (Я) и установление факторов риска развития первичного рака печени у инфицированной популяции.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Исследования основаны на изучении динамики многолетней заболеваемости вирусными гепатитами В, С и D и их исходами среди населения РС (Я) с 1996 по 2013 г. Для эпидемиологического раздела работы использовали данные официальной статистики Территориального управления Роспотребнадзора по РС (Я), Федерального государственного учреждения здравоохранения «Центр гигиены и эпидемиологии в Республике Саха (Якутия)». Для оценки распространенности вирусных гепатитов В, С и D в Якутии изучены материалы официальной регистрации МЗ РС (Я). Для расчета показателей, отражающих интенсивность эпидемического процесса при вирусных

гепатитах В и С, также использованы сведения о численности населения республики, Якутска и отдельных районов. Для анализа заболеваемости первичным раком печени в РС (Я) использовали данные Якутского республиканского онкологического диспансера, для подтверждения связи между первичным раком печени и вирусными гепатитами В и С изучали их распространенность по медико-географическим зонам с 2000 по 2010 г. Официальная статистика не учитывает данные о заболеваемости хроническим гепатитом D и циррозами печени вирусной этиологии, поэтому был проведен ретроспективный анализ заболеваемости по данным отделения вирусных гепатитов Якутской городской клинической больницы 2700 пациентов.

При установлении диагноза учитывали эпидемиологические, клинические, биохимические данные, серологические и молекулярно-биологические маркеры вирусных гепатитов.

Активность алкогольдегидрогеназы (АДГ) и альдегид-дегидрогеназы (АльДГ) определяли по начальной скорости образования НАДН при длине волны 340 нм на двухлу-чевом регистрирующем спектрометре «Весктеп» (США).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Заболеваемость впервые установленными формами хронических вирусных гепатитов В и С в РС (Я) значительно превышает аналогичные показатели по Российской Федерации, и эта тенденция прослеживается в течение всего периода наблюдения с наибольшей разницей в 2003-2005 гг. (рис. 1). По итогам 2013 г. в РС (Я) зарегистрирован 701 случай хронических гепатитов, показатель заболеваемости составил 73,1 на 100 тыс. населения.

В структуре хронических вирусных гепатитов доля хронического гепатита В (ХГВ) и хронического гепатита С (ХГС) составила 37,9 и 58,9% соответственно. По данным официальной статистки, в 2013 г. зарегистрировано 266 случаев ХГВ, показатель равен 27,7 на 100 тыс. населения, также впервые выявлено 413 больных с ХГС, показатель заболеваемости - 43,1 на 100 тыс. населения (рис. 2).

За анализируемый период наибольшие показатели заболеваемости ХГВ в Якутии наблюдались в 2003-2006 гг. с последующим снижением до 27,7 к 2013 г. В отношении ХГС наблюдается рост заболеваемости - с 15,4 в 2000 г. до 52,4 в 2011 г., при этом республиканские показатели превысили федеральные на 28,3% (Российская Федерация - 40,2 на 100 тыс. населения). Динамика заболеваемости была исследована с помощью двустороннего критерия Манна-Уитни на уровне значимости 0,05, при этом заболеваемость ХГС, начиная с 2006 г., значимо увеличилась (р=0,0303).

Для анализа заболеваемости хроническими вирусными гепатитами в республике с сентября 2012 г. внедрена автоматизированная программа по учету лиц с хроническими вирусными гепатитами в регионе. Электронный регистр разработан Референс-центром по мониторингу за вирусными гепатитами в рамках пилотного проекта Минздрава России, в данную систему вводятся данные всех лиц с хро-

140 -, 120 -100 -80 -60 -40 3 20 -0

101,7 103

47,3

1

87,6

94,5

80,4 82,7

90,9 88,4

72,9 73,1

51,6 52,5 53,3 56,4 54,5 53,6 52,2 51,6

ш1М

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

РФ  РС

Рис. 1. Заболеваемость впервые установленными хроническими вирусными гепатитами в Республике Саха (Якутия) и Российской Федерации, по данным официальной регистрации

70 60 50 40 30 20 10 0

Чел./на 100 тыс. населения 63,2

57,9 57,9

51,9

5,9

45,7

35,1

51,9,551,2 52,4

42,6 42,9

39,3

40,6

43,1

27,8 27,7

II

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

РФ  ХГС

Рис. 2. Заболеваемость хроническими вирусными гепатитами В и С в Республике Саха (Якутия) в 2000-2013 гг., по данным официальной регистрации

ническим вирусными гепатитами В, С и D, в том числе с исходами в цирроз и первичный рак печени.

На рис. 3 представлена заболеваемость хроническими вирусными гепатитами В, С, D и их исходами (цирроз и рак печени) по медико-географическим зонам республики на основании данных регистра «Хронические вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия)». На декабрь 2013 г., по данным популяционного регистра по республике, на учете состоят 13 098 человек, без учета вирусоносителей гепатита В, из них с хроническими гепатитами - 12 609 (В - 6109, С - 5008, D - 671, микст - 624, неуточненной этиологии - 197), с циррозом печени (ЦП) на учете по республике состоят 422 пациента, с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) - 67 человек.

Наиболее неблагополучными территориями РС (Я), по данным регистра, являются центральная, заполярная и западная зоны, сравнительно низкие показатели наблюдаются в зоне крупных городов и зоне Восточной Якутии, что совпадает с официальной статистикой. Высокий уровень заболеваемости хроническими вирусными гепатитами и их исходами в зонах Центральной, Заполярной и Западной Якутии объясняется недостаточным обеспе-

чением коренного сельского населения, проживающего в этих регионах, квалифицированной медико-санитарной и лечебно-профилактической помощью. Получены достоверные коэффициенты ранговой корреляции (р<0,05) между уровнем заболеваемости хроническими вирусными гепатитами В, С и D в целом с исходами в цирроз (гер=+0,94) и рак печени (г5р=+0,83), а также между хроническим гепатитом D с циррозом (гер=+0,94) и раком печени (г5р=+0,89), отдельно по ХГС и ХГВ статистически достоверной связи не выявлено.

Анализ показателей заболеваемости по медико-географическим зонам в зависимости от половой принадлежности показал, что соотношение заболеваемости у мужчин и женщин составило 1,7:1,0. Высокие показатели среди мужского населения зарегистрированы в зонах Центральной (показатель 31,4+2,6 на 100 тыс. населения) и Заполярной Якутии (показатель 30,1+2,5 100 тыс. населения). Они достоверно различались по сравнению со средними значениями по РС (Я) (р<0,05). Максимальный показатель заболеваемости первичным раком печени среди женщин отмечен в зоне Центральной Якутии (19,6+2,0 на 100 тыс. населения). Соотношения стандартизованных показателей заболеваемости мужского и жен-

ЗАПОЛЯРНАЯ ЗОНА ВОСТОЧНАЯ ЗОНА ЗАПАДНАЯ ЗОНА ЦЕНТРАЛЬНАЯ ЗОНА ЮЖНАЯ ЗОНА ] ЗОНА КРУПНЫХ ГОРОДОВ

Рис. 3. Заболеваемость хроническими вирусными гепатитами В, С, D и их исходы

ского населения отдельных зон колеблются от 1,6:1,0 в Центральной и до 4:1 в Восточной Якутии [2, 5].

На протяжении периода наблюдения показатели заболеваемости раком печени среди сельского населения были выше по отношению к уровню заболеваемости городских жителей и составило 1:2, соответственно 12,9+1,4 и 27,4+2,8 на 100 тыс. населения. В среднем заболеваемость раком печени у лиц коренной национальности была в 2 раза выше, чем среди некоренных жителей.

Под нашим наблюдением находилось 2700 пациентов с хроническими формами вирусных гепатитов, из них 1712 (63,4%) больных с хроническими гепатитами и 988 (36,6%) больных с ЦП. В структуре хронических вирусных гепатитов преобладали больные с ХГВ - 45% случаев,

на втором месте лица с ХГС - 26,3% и доля ХГй в структуре госпитализированной заболеваемости хроническими гепатитами составила 23,4%. Однако среди больных ЦП удельный вес ХГй в цирротической стадии составил 35,3% случаев (349 чел.), ХГВ - 30,6% (392 чел.) и ХГС -25% (247 чел.). Хронический гепатит выявлялся преимущественно у лиц в возрасте до 29 лет (54,3%). Следует отметить, что у данной группы больных в 12,0% случаях диагностирована цирротическая стадия заболевания. Начиная с возрастной группы 40-49 лет преобладают цирротические формы заболевания (рис. 4).

На основании данных серологических и молекулярно-биологических исследований пациенты с хроническими вирусными гепатитами в стадии ЦП (п=354) распреде-

Чел./на 100 тыс. населения

%

60 ] 54,3 50403020100

27,2

24,9

—

8,5

13,8

1,7

5,2

011 I

до 29 30-39 40-49 50-59 60-69 70 и старше

ХГ  ЦП

Рис. 4. Распределение больных хроническим гепатитом и циррозом печени по возрастным группам

лены на 3 группы: больные с ХГВ - 68 (19,2%) человек; с ХШ - 143 (40,4%) человека и с ХГС - 143 (40,4%) (табл. 1). Среди этих больных выявлено 53 случая первичного рака печени, 95% доверительный интервал (ДИ), рассчитанный на основе углового преобразования Фишера, составил 11,2-18,9%. Частота развития рака печени при ХШ составила 18,9%, что было достоверно (р<0,05) выше, чем при ХГВ и ХГС, - 14,7% и 11,2%, соответственно. Всего выявлено 24 случая репликации вирусов, что составило 45,3% - 95% ДИ, рассчитанный на основе углового преобразования Фишера, составил 32,2-58,7%.

Репликативная активность вирусов хронических гепатитов при первичном раке печени наблюдалась чаще при ХШ - 55,6%, что достоверно (р<0,05) выше частоты репликации при ХГВ и ХГС и составило 40 и 31,2% соответственно.

Таблица 1. Число больных с хроническими гепатитами в цирротической стадии с установленным диагнозом первичного рака печени

ХВГ в цирротической стадии Всего больных Выявлен ПРП

Хронический гепатит В 68 10/14,7 4/40,0

Хронический гепатит D 143 27/18,9 15/55,6

Хронический гепатит С 143 16/11,2 5/31,2

Всего 354 53/14,9 24/45,3

Пациенты с раком печени (п=125) в исходе хронического вирусного гепатита были распределены на 3 группы в зависимости от этиологии: 1-ю группу составили больные с ХГВ - 48 (38,4%) человек; 2-ю - пациенты с ХГС -41 (32,8%) человек и 3-ю - больные с ХШ - 36 (28,8%). Анализ молекулярно-биологической характеристики вирусов показал, что у 38 обследованных больных на фоне формирования первичного рака печени сохранялась репликативная активность вирусов. У 67,4% обследованных больных ХШ репликативную активность проявляла РНК HDV, а в 35,3% случаев обнаружена микст-репликация РНК HDV и ДНК HBV, при циррозе печени микст-репликация HBV и HDV обнаружена в 63% случаев, монорепликация HDV у 37% больных с HDV-инфекцией.

Таким образом, микст-репликация HDV и HBV приводит к ЦП достоверно (р<0,05) чаще, а первичный рак печени при монорепликации HDV (р<0,05). Среди пациентов с ХГВ ДНК HBV в ПЦР обнаружена в 76,9% случаев. Репликация РНК-НСТ была сохранена у всех обследованных больных раком печени при ХГС (100%). Полученные результаты свидетельствуют о необходимости проведения противо-

вирусной терапии у больных раком печени в исходе хронических вирусных гепатитов [1, 4, 7].

Изучение сроков развития первичного рака печени у больных с ХВГ показало, что быстрее всего развивается рак при ХШ с микст-репликацией (р<0,05), а не при моно-репликтивной форме HDV (табл. 2). При ХГВ рак развился в среднем через 23,7 года, при ХГС - 21,4.

Генотипирование HBV показало, что в 66,7% случаев обнаруживался генотип D и у 33,3% больных - генотип А НВ^ При вирусном Ш из 6 обследованных с микст-репликацией HBV и HDV у 4 больных HBV представлен генотипом D, у 2 больных - генотипом А, и в этой группе больных изоляты вируса D принадлежали в 4 случаях к I и в 2 - к II генотипам HDV. Из 6 больных с репликацией ДНК HBV, изоляты вируса у 4 пациентов принадлежали к генотипу D, у 2 больных - к генотипу А. Исследование изолятов НСТ показало, что у 4 пациентов с ХГС был обнаружен 1Ь генотип НСТ.

Значительное повышение среднего уровня онкомар-кера а-фетопротеина наблюдали у больных ХШ с раком печени (407,1+46,4 МЕ/мл). Корреляционный анализ выявил умеренную функциональную связь уровня альфа-фетопротеина от стадии и распространения патологического процесса в печени, при ранней стадии заболевания г=0,31 (р<0,05) и при распространенном патологическом процессе г=0,45 (р<0,05).

Среди коренных народов выявляется высокая частота встречаемости атипичной изоформы алкогольдегидроге-назы - АДГ2 в сочетании с отсутствием АльДГ1, т.е. высока вероятность повышения соотношения АДГ к АльДГ и накопления высокотоксичного ацетальдегида выше критической концентрации, что обусловливает прогрессирующее течение заболевания [3].

Как представлено в табл. 3, у коренных жителей республики с ХГВ в стадии цирроза печени уровень АльДГ составил 0,85+0,03 мкмоль/лхмин, что существенно отличается от активности АльДГ среди европеоидов с аналогичным диагнозом - 1,05+0,19 (р<0,01). Соотношения активностей АДГ к АльДГ в обеих группах также достоверно различаются (р<0,01). В группе контроля наблюдаются достоверные различия в активностях АДГ (р<0,001) и АльДГ (р<0,001), а также между соотношениями активностей АДГ к АльДГ (р<0,01) у европеоидов (1,0+0,03) и лиц коренной национальности (1,3+0,2), что подтверждает данные об изначально измененных изоферментных спектрах АДГ и АльДГ среди коренного населения республики. При этом соотношение активностей АДГ к АльДГ направлено в сторону повышения концентрации в организме ацетальдегида выше

Таблица 2. Сроки развития первичного рака печени у больных хроническим вирусным гепатитом с репликативной

активностью

Этиологический фактор Репликативная активность Длительность развития первичного Количество больных

первичного рака печени рака печени, годы абс. %

ХГО (п=17) HDV HDV и HBV 21,2 6,7 11 6 64,7 35,3

ХГВ (п=10) HBV 23,7 10 100,0

ХГС (п=8) Н^ 21,4 8 100,0

Таблица 3. Активности алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы в сыворотке крови при хроническом гепатите В с циррозом печени и в группе контроля

Показатель

Группа АДГ, мкмоль/лхмин АльДГ, мкмоль/лхмин АДГ/АльДГ, нормализованное к контролю

ХГВ-ЦП коренные (n=35) 1,12±0,04 0,85±0,03** 132±44**

европеоиды (n=30) 1,14±0,21 1,05±0,19 109±37

Контроль4 коренные (n=25) 0,21±0,01 16,0±1,5 1,30±0,20##

(здоровые лица) европеоиды (n=42) 0,20±0,07 17,9±2,5 1,00±0,03

&Кершенгольц Б.М., 1992, ** - p относительно европеоидов с ХГВ-ЦП, **- p относительно европеоидов в группе контроля.

нормы, который, подвергая ковалентной модификации белки организма, провоцирует аутоиммунные процессы. Кроме того, известно, что ацетальдегид оказывает гепато-токсическое действие [10-11] и его избыточное накопление ассоциируется с повышенным риском злокачественного перерождения печени [9].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изучение многолетней заболеваемости вирусными гепатитами В, С и D в Республике Саха (Якутия) позволило уточнить частоту различных нозологических форм болезни (хронические гепатиты, цирроз и рак печени).

Среди больных с ХВГ с формированием рака печени, сохраняется высокая репликативная активность вирусов гепатитов В, С и D. Установлено, что первичный рак печени наиболее часто развивается у больных с HBV-

инфекцией, вызванной генотипом D и HDV-инфекцией -генотипом I, НСТ-инфекцией - генотипом 1Ь. Изучение сроков развития первичного рака печени у больных с ХВГ показало, что быстрее всего развивается рак при ХШ с микст-репликацией (р<0,05), а не при монорепликтив-ной форме HDV. Представлено, что соотношение активности изоферментных спектров АДГ и АльДГ у лиц коренной национальности стало закономерным фактором в возникновении первичного рака печени у больных хроническими вирусными гепатитами, в основном среди мужчин, злоупотребляющих алкоголем.

Определение генотипов вирусов гепатита В, С и D в совокупности с другими методами обследования позволяет прогнозировать характер клинического течения заболевания, а также провести ряд комплексных мероприятий медико-социального характера для профилактики цирроза и рака печени у данной категории больных.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Слепцова Снежана Спиридоновна - доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры инфекционных болезней, фтизиатрии и дерматовенерологии медицинского института ФГАОУ ВПО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова», Якутск E-mail: sssleptsova@yandex.ru

Рахманова Аза Гасановна - доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, заместитель главного врача СПбГУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» E-mail: aza.rakhmanova@gmail.com

Шаройко Владимир Владимирович - доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник межкафедральной лаборатории биомедицинской химии Института химии ФГАОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет» E-mail: sharoyko@gmail.com

ЛИТЕРАТУРА_

1. Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит В и Д. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 288 с.

2. Иванов П.М. и др. Гепатология Севера. Якутск: Сфера, 2012. 304 с.

3. Кершенгольц Б.М., Чернобровкина Т.В., Колосова О.Н. Этногенетические особенности устойчивости к алкоголю в популяциях народов Севера // Межрегиональная научно-практическая конференция с международным участием «Экология и здоровье человека на Севере», посвященная 55-летию высшего образования в Якутии. 10-11 ноября, 2012. Якутск, 2012. С. 172-180.

4. Рахманова А.Г., Яковлев А.А. Хронические вирусные гепатиты и ВИЧ-инфекция. СПб., 2011. 164 с.

5. Слепцова С.С. Вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия): автореф. дис____д-ра мед. наук. СПб., 2013. 44 с.

6. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). М.: ВУНМЦ Минздрава РФ, 2003. 384 с.

7. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О. и др. Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2010. Т. 20, №6. С. 4-60.

8. Barazani Y., Hiatt J.R., Tong M.J. et al. Chronic viral hepatitis and hepatocellular carcinoma // World J. Surg. 2007. Vol. 31. P. 1245-1250.

9. Seitz H.K., Stickel F. Acetaldehyde as an underestimated risk factor for cancer development: role of genetics in ethanol metabolism // Genes Nutr. 2010. Vol. 5, N 2. P. 121-128.

10. Wang M., McIntee E. J., Cheng G., Shi Y. et al. Identification of DNA adducts of acetaldehyde // Chem.Res. Toxicol. 2000. Vol. 13, N 11. P. 1149-1157.

11. Rakhmanova A.G., Sleptsova S., Tichonova N. Outcomes of liver transplantation in patients with cirrhosis and cirrhosis-cancer due to hepatitis B, C and D // J. Hepatol. 2014. Vol. 60. P. 205.

REFERENCES_

1. Abdurakhmanov D.T. Chronic hepatitis B and D. Moscow: GEOTAR Media, 2010: 288 P.

2. Ivanov P.M. et al. Hepatology North. Yakutsk: Sphere, 2012: 304 P.

3. Kershengolts B.M., Chernobrovkina T.V., Kolosov O.N. Eth-nogenetic particularly resistant to alcohol in the populations of the North. Mezhregional'naya nauchno-prakticheskaya kon-ferentsiya s mezhdunarodnym uchastiem «Ekologiya i zdorov'e cheloveka na Severe», posvyashchennaya 55-letiyu vysshego obrazovaniya v Yakutii. November 10-11, 2012 [Inter-regional scientific-practical conference with international participation «Ecology and human health in the North», dedicated to the 55th anniversary of higher education in Yakutia. November 10-11, 2012]. Yakutsk, 2012: 172-80.

4. Rakhmanov A.G., Yakovlev A.A. Chronic viral hepatitis and HIV infection. St. Petersburg, 2011: 164 P.

5. Sleptsova S. Viral hepatitis in the Republic of Sakha

(Yakutia): Abstract. Dis____Dr. med. sciences. St. Petersburg,

2013: 44 P.

6. Shakhgildyan I.V., Mikhailov M.I., Onishchen-ko G.G. Parenteral viral hepatitis (epidemiology, diagnosis,

prevention). Moscow: VUNMTS Health Ministry, 2003: 384 P.

7. Yushchuk ND, Klimov EA Znoiko OO and others. The protocol of diagnosis and treatment of patients with viral hepatitis B and C. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii [Ros. Zh. gastroenterol., ge-patol., koloproktol.]. 2010; Vol. 20

8. Barazani Y., Hiatt J.R., Tong M.J. et al. Chronic viral hepatitis and hepatocellular carcinoma. World J Surg. 2007; Vol. 31: 1245-50.

9. Seitz H.K., Stickel F. Acetaldehyde as an underestimated risk factor for cancer development: role of genetics in ethanol metabolism. Genes Nutr. 2010; Vol. 5 (2): 121-8.

10. Wang M., McIntee E. J., Cheng G., Shi Y. et al. Identification of DNA adducts of acetaldehyde. Chem Res Toxicol. 2000; Vol. 13 (11): 1149-57.

11. Rakhmanova A.G., Sleptsova S., Tichonova N. Outcomes of liver transplantation in patients with cirrhosis and cirrhosis-cancer due to hepatitis B, C and D. J Hepatol. 2014; Vol. 60: 205.