Критерии резистентности высокодифференцированного рака щитовидной железы к терапии радиоактивным йодом

При рецидиве высокодифференцированногорака щитовидной железы (ВДРЩЖ) метастатические опухолевые очаги далеко не всегда отвечают на терапию радиоактивным йодом, что резко ухудшает прогноз выживаемости. В статье анализируется современная доказательная база с целью определения критериев резистентности больных ВДРЩЖ к лечению радиоактивным йодом при резектабельном рецидиве опухоли.

Ключевые слова: рак щитовидной железы, терапия радиоактивным йодом, радиойодрезистентные метастазы, мультикиназ-ные ингибиторы, сорафениб

Criteria of well-differentiated thyroid carcinoma resistance to radioiodine therapy

P.O. Rumyantsev1, D.K. Fomin2, U. V. Rumyantseva1

Endocrinology Research Center, Moscow;

2Russian Research Center of Roentgen Radiology, Moscow

In patients with well-differentiated thyroid cancer (WDTC) recurrence the metastatic tumor foci in numerous cases are not responded to radioiodine therapy which seriously deteriorate survival prognosis. In this article the contemporary evidential basis is analyzed so as to determine criteria of the resistance to radiodiodine therapy in inoperable WDTC patients.

Key words: thyroid cancer, radioiodine therapy, radioiodine-resistant metastases, multikinase inhibitors, sorafenib

критерии резистентности высокодифференцированного рака щитовидной железы к терапии радиоактивным йодом

П.О. Румянцев1, Д.К. Фомин2, У.В. Румянцева1

ФГБУ«Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва; 2ФГБУ«Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Москва

Контакты: Павел Олегович Румянцевpavelrum@gmail.com

Тактика лечения больных высокодифференциро-ванным раком щитовидной железы (ВДРЩЖ), к которым относят папиллярный и фолликулярный гистологические типы карциномы, основана на сочетании хирургического, радионуклидного (1311) и гормонального (левотироксин) лечения [1]. На первом этапе выполняется оперативное вмешательство для удаления первичной опухоли, чаще всего в объеме тиреоидэкто-мии, которая дополняется лимфодиссекцией при наличии регионарных метастазов в объеме типовых анатомо-хирургических уровней лимфатических узлов [2]. На втором этапе пациентам умеренной и высокой групп клинического риска (развития рецидива/про-грессирования опухоли), а именно: при неблагоприятном гистопатологическом варианте карциномы (диффузный склерозирующий, высококлеточный и др.); выходе карциномы за пределы капсулы щитовидной железы; регионарных и/или отдаленных метастазах — дополнительно показана адъювантная терапия радиоактивным йодом [3, 4]. Всем пациентам с ВДРЩЖ в послеоперационном периоде назначается терапия ле-вотироксином в дозах, подавляющих секрецию тирео-тропного гормона (ТТГ); при этом степень супрессии ТТГ и длительность последней должны выбираться с учетом риска развития осложнений [5]. Несмотря

на высокую эффективность комбинированного подхода к лечению, в период с 5 до 15 лет после операции у 10—20 % пациентов развивается рецидив опухоли [6, 7].

Послеоперационный сеанс терапии радиоактивным йодом называют радиойодабляцией, и выполняется он с целью выключения (абляции) остатков тирео-идной ткани после хирургического удаления щитовидной железы, что в свою очередь позволяет повысить чувствительность мониторинга уровня тиреоглобули-на крови для раннего выявления рецидива опухоли. После проведения радиойодабляции объектами лечения радиоактивным йодом являются очаги опухоли, накапливающие радиойод в дозах, достаточных для реализации терапевтического эффекта. При проведении радиойодабляции могут быть выявлены дополнительные, ранее не выявленные очаги опухоли, накапливающие радиоактивный йод [8]. Так, при выполнении посттерапевтической сцинтиграфии всего тела до 20 % случаев могут демонстрировать скрытые очаги опухоли, что является показанием для повторного хирургического лечения или продолжения радиойодтерапии (РЙТ) [9]. В тех случаях, когда опухолевые очаги хорошо накапливают йод, предпочтительно используется РЙТ.

Необходимым условием успешного лечения, впрочем, как и диагностики, радиоактивным йодом явля-

ется высокий уровень ТТГ (более 30 МЕ/л). Это достигается либо погружением пациента в гипотиреоидное состояние путем отмены на 4 нед приема левотирок-сина, либо с помощью 2 внутримышечных инъекций рекомбинантного человеческого тиреотропина (Тиро-гена) на фоне эутиреоидного состояния без отмены ле-вотироксина. Данный препарат успешно применяется в других странах с конца прошлого века, однако в РФ не зарегистрирован. Для проведения терапии радиоактивным йодом достижение высокого уровня ТТГ допускается лишь путем отмены тироксина. В течение месяца до диагностики или лечения радиойодом пациент также соблюдает диету, направленную на исключение поступления в организм стабильного йода, который конкурирует с радиоактивным изотопом и приводит к снижению эффективности процедур.

Системная внутритканевая терапия радиоактивным йодом больных ВДРЩЖ основана на способности опухолевых клеток к захвату из кровотока и избирательному накоплению радиойода, что имеет место примерно в 2/3 случаев [10]. Если эта способность достаточно высока и сохраняется в процессе всего курса лечения радиоактивным йодом, то до 43 % пациентов могут рассчитывать на полное излечение, при этом молодой возраст и небольшие размеры метастазов поло-

жительно влияют на прогноз [11]. Наличие резистентности метастатических очагов ВДРЩЖ к лечению радиоактивным йодом значительно ухудшает прогноз выживаемости [11].

У отдельных больных ВДРЩЖ после радиойод-абляции патологическое накопление радиофармпрепарата (РФП) при сканировании всего тела отсутствует, но по данным ультразвукового исследования (УЗИ) и/или компьютерной томографии (КТ) визуализируются очаги опухоли, не накапливающие радиойод. Было показано, что последующая терапия радиоактивным йодом в данной категории пациентов является неэффективной [12].

После успешной радиойодабляции или лечения радиоактивным йодом отдаленных метастазов пациенты подлежат диспансерному наблюдению, которое включает в себя мониторинг уровня тиреоглобулина (ТГ) и антител к ТГ в крови, УЗИ, КТ органов грудной клетки не реже одного раза в год, по показаниям назначается радиойоддиагностика (2—5 мКи на фоне ТТГ > 30 МЕ/л), позитронная эмиссионная томография с Б-дезоксиглюкозой (ФДГ-ПЭТ)/КТ, остеосцинти-графия (рис. 1).

Накопление радиоактивного йода в метастатических очагах ВДРЩЖ может быть неоднородным,

< 6 мес

УЗИ, КТ (МРТ), СВТ

УЗИ, КТ (МРТ), ТТГ, ТГ, АТ-ТГ, ОСГ, РЙД

УЗИ, КТ (МРТ), ТГ, АТ-ТГ

СВТ

Каждые 3-6 мес

УЗИ, КТ (МРТ), ТГ, АТ-ТГ, СВТ, ФДГ-ПЭТ/КТ

Операция

в объеме тиреоид-эктомии ± —: лимфо-диссекция

Радиойод-.абляция

30-100 мКи ,3,1

При СВТ нет ^патологического распределения РФП, очагов опухоли не визуализируется

При СВТ патологическое

распределение РФП, очагов опухоли не визуализируется

При СВТ нет ^патологического распределения РФП, но визуализируются очаги опухоли

Радиойод- ' терапия -3

100-200 мКи 1311

Диспансерное обследование раз в полгода

Накопление в очагах 1311 имеется

Радиойод-терапия

100-200 мКи 1311

Накопление в очагах 1311 отсутствует

Без динамики

Активное динамическое наблюдение — раз в 2-3 мес

Регрессия

опухолевых

очагов

Стабилизация

опухолевых

очагов

Прогресси-рование опухоли

Суммарно

Прогрессиро- вание опухоли

Мультикиназные

ингибиторы

Рис. 1. Алгоритм принятия решений при развитии радиойодрезистентных опухолевых очагов ВДРЩЖ (папиллярного и фолликулярного) Примечание. АТ-ТГ — антитела к ТГ; МРТ — магнитно-резонансная томография; ОСГ — остеосцинтиграфия; РЙД — радиойоддиагностика; СВТ — сцинтиграфия всего тела (проводится всем пациентам после диагностики и терапии радиоактивным йодом).

что нередко наблюдается при больших размерах последних. Это подтверждено двухфазными исследованиями с применением ПЭТ/КТ с !Т-дезоксиглюкозой и 124I, когда на фоне накопления 124I в одних опухолевых очагах в других, не накапливающих йод, но накапливающих !Т-дезоксиглюкозу, регистрируется про-грессирование (феномен "flip-flop") [13, 14]. Именно наличием и объемом последних определяется негативный прогноз заболевания, что является основанием для отказа от системной лучевой терапии радиоактивным йодом и для поиска иных способов системного лечения [15].

В исследовании F. Vaisman et al. (2011) было продемонстрировано, что если регистрируется прогресси-рование метастазов дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ) после адекватного курса лечения радиоактивным йодом с применением лечебных активностей 100 мКи и выше, то дальнейшая терапия 131I будет неэффективной [16].

При резистентных к РЙТ случаях диссеминиро-ванного ДРЩЖ наиболее объективной шкалой оценки опухолевой динамики является система RECIST 1.1 [17]. Во внимание также должен приниматься уровень ТГ в крови, но были описаны случаи снижения уровня последнего на фоне доказанного прогрессирования опухолевых очагов. Эти обстоятельства лишний раз актуализируют необходимость комплексной оценки.

Помимо наблюдений первичной радиойодрези-стентности, показано, что в 25—66 % наблюдений очаги опухоли либо не обладают достаточной (для реализации эффекта радионуклидной лучевой терапии) способностью к накоплению радиоактивного йода изначально, либо теряют ее в процессе лечения радиоактивным йодом. Предположительно это связано со снижением популяции высокодифференцированных опухолевых клеток и накоплением низкодифференцированных, не способных к захвату радиоактивного йода [18]. У пациентов, имеющих низкий уровень накопления радиойода в отдаленных метастазах, недостаточный для реализации постлучевой опухолевой регрессии, выживаемость значительно снижается и обычно не превышает 3—5 лет [11]. При этом попытки применения других методов лечения не увенчались успехом [19, 20].

При превышении суммарной активности радиойода свыше 22 ГБк (600 мКи) повышается риск развития вторичных опухолей, прежде всего лейкемии. Если кумулятивная терапевтическая активность 131I превышает 22 ГБк при условии сохраняющегося накопления в опухолевых очагах, а опухолевого ответа (полной или частичной регрессии опухолевых очагов) не наблюдается, также обсуждается вопрос целесообразности подключения адъювантной противоопухолевой терапии мультикиназными ингибиторами.

Показанием к назначению мультикиназных ингибиторов является прогрессирование хотя бы одного

опухолевого очага и/или появление новых очагов опухоли в течение года.

ТГ не может считаться надежным опухолевым маркером при развитии радиойодрезистентных метастазов в связи с тем, что ассоциированное с этим снижение дифференцировки опухоли отражается, в том числе, и на способности опухолевых клеток вырабатывать ТГ [21].

За захват опухолевыми тироцитами йода из крови отвечает натрий-йодидный симпортер (НЙС), активность которого стимулируется ТТГ и высокий уровень которого, как упоминалось ранее, необходим для выполнения диагностики и лечения рецидива ВДРЩЖ. В последнее время накапливается все больше доказательств того, что работу НЙС ингибируют соматические мутации в онкогенах RET, BRAF, RAS, c-met и пр. [22—25]. На уровень экспрессии рецептора ТТГ и НЙС влияют также механизмы эпигенетической инактивации посредством метилирования промотерных участков генов [26]. Современные представления о молекулярном патогенезе папиллярных и фолликулярных карцином представлены на рис. 2 и 3 соответственно.

От назначения мультикиназных ингибиторов, селективно блокирующих активирующие внутриклеточные тирозинкиназные пути, в частности RET и BRAF, помимо прямого противоопухолевого эффекта вполне можно ожидать восстановление йод-транспортной функции НЙС. Так, один из новых мультикиназных ингибиторов (селуметиниб (AZD6244)), помимо прямого противоопухолевого эффекта (частичная регрессия в 5 и стабилизация в 3 из 12 наблюдений) продемонстрировал восстановление йод-захватной способности опухолевых очагов (в 8 из 12 наблюдений), что является дополнительным положительным эффектом лечения, предоставляя возможность продолжить лечение радиоактивным йодом [27]. В пилотном исследовании по применению дабрафениба в 3 из 5 наблюдений йо-дрезистентных метастазов была отмечена редифферен-цировка опухолевых очагов с восстановлением йод-накопительной способности последних [28].

Решение о назначении системного лечения йод-резистентных метастазов ВДРЩЖ таргетным препаратом, первым из которых в РФ зарегистрирован со-рафениб, или о включении пациента в клиническое исследование должно быть основано на нескольких параметрах: наличии прогрессирования опухолевых очагов в отсутствие иной возможности их лечения, размерах метастазов, риске местных осложнений. Объективную оценку опухолевых очагов и их динамики в процессе наблюдения или лечения необходимо проводить согласно международной системе RECIST 1.1. Пациенты с множественными опухолями более 1—2 см в диаметре с доказанным прогрессиро-ванием очагов в течение не более 12 мес должны рассматриваться для назначения системной терапии. Пациенты с одним или несколькими очагами опухо-

Рис. 2. Сигнальные пути активации в развитии папиллярного рака щитовидной железы. Адаптировано из [30]

Рис. 3. Сигнальные пути активации в развитии фолликулярного рака щитовидной железы. Адаптировано из [30]

ли менее 1 см в диаметре без признаков прогресси-рования последних должны активно наблюдаться [29].

Международная группа экспертов считает, что если один или более метастатических очагов ВДРЩЖ перестают накапливать радиоактивный йод и прогрессируют в размерах, то пациент считается радиойодре-зистентным, лечение радиоактивным йодом необходимо прекратить и начинать таргетную системную терапию потенциально эффективным мультикиназ-ным ингибитором [18].

Резюмируя вышеизложенное, ВДРЩЖ следует считать радиойодрезистентным при наличии одного или нескольких из следующих признаков:

— наличие одного (или более) очага ВДРЩЖ, не подлежащего хирургическому удалению и визуализируемого на КТ/МРТ/'Т-ФДГ-ПЭТ, не накапливающего терапевтическую активность радиоактивного йода при условии адекватно выполненной РЙТ и постлечебной сцинтиграфии всего тела, желательно с использованием однофотонной эмиссионной КТ / КТ;

— доказанное согласно системе КЕС18Т 1.1 про-грессирование опухолевого процесса через <12 мес на фоне РЙТ активностями не менее 3,7 ГБк при условии успешно абляцированного тиреоидного остатка;

— отсутствие регрессии очагов опухоли при суммарной лечебной активности радиоактивного йода более 22 ГБк (600 мКи).

литература

1. Румянцев П.О., Ильин А.А., Румянцева У.В., Саенко В.А. Рак щитовидной железы. Современные подходы к диагностике и лечению.

М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 448 с.

2. Cisco R.M., Shen W.T., Gosnell J.E. Extent of surgery for papillary thyroid cancer: preoperative imaging and role of prophylactic and therapeutic neck dissection. Curr Treat Options Oncol 2012;13(1):1-10.

3. Pacini F., Schlumberger M., Dralle H. et al. European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Eur J Endocrinol 2006;154(6):787-803.

4. American Thyroid Association (ATA) Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer, Cooper D.S., Doherty G.M., Haugen B.R. et al. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2009;19(11):1167-214.

5. Румянцев П.О., Коренев С.В., Румянцева У.В. Современные принципы терапии левотироксином после операции у больных высокодифференцированным раком щитовидной железы. Опухоли головы и шеи 2013;(2):5—8.

6. Eustatia-Rutten C.F., Corssmit E.P., Biermasz N.R. et al. Survival and death causes in differentiated thyroid carcinoma.

J Clin Endocrinol Metab 2006;91(1):313-9.

7. Jonklaas J., Sarlis N.J., Litofsky D. et al. Outcomes of patients with differentiated thyroid carcinoma following initial therapy. Thyroid 2006;16(12):1229-42.

8. Vrachimis A., Schober O.,

Riemann B. Radioiodine remnant ablation in differentiated thyroid cancer after combined endogenous and exogenous TSH stimulation. Nuklearmedizin 2012;51(3):67-72.

9. Солодкий В.А., Фомин Д.К., Подольхова Н.В. и др. Радионуклидная терапия у больных дифференцированным раком щитовидной железы группы низкого риска прогрессирования. Вестник РНЦ рентгенорадиологии МЗ РФ 2012, http:// vestnik.rncrr.ru/vestnik/v12/papers/fomin_ v12.htm.

10. Spitzweg C., Bible K.C., Hofbauer L.C., Morris J.C. Advanced radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer: the sodium iodide symporter and other emerging therapeutic targets. Lancet Diabetes Endocrinol 2014 May 30.

11. Durante C., Haddy N., Baudin E. et al. Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary

and follicular thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(8):2892-9.

12. Sabra M.M., Grewal R.K., Tala H. et al. Clinical outcomes following empiric radioiodine therapy in patients with structurally identifiable metastatic follicular cell-derived thyroid carcinoma with negative diagnostic but positive post-therapy 131I whole-body scans. Thyroid 2012;22(9):877-83.

13. Sgouros G., Kolbert K.S., Sheikh A. et al. Patient-specific dosimetry for 131I thyroid cancer therapy using 124I PET and 3-dimensional-internal dosimetry (3D-ID) software. J Nucl Med 2004;45(8):1366-72.

14. Robbins R.J., Wan Q., Grewal R.K. et al. Real-time prognosis for metastatic thyroid carcinoma based on 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission tomography scanning. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(2):498—505.

15. Leboulleux S., El Bez I., Borget I. et al. Post-Radioiodine Treatment Whole Body Scan in the Era of Fluorodesoxyglucose Positron Emission Tomography for Differentiated Thyroid Carcinoma with

elevated serum thyroglobulin levels. Thyroid 2012 Jun 5.

16. Vaisman F., Tala H., Grewal R.,

Tuttle R.M. In differentiated thyroid cancer, an incomplete structural response to therapy is associated with significantly worse clinical outcomes than only an incomplete thyroglobulin response. Thyroid 2011;21(12):1317-22.

17. Pacini F. Where do we stand with targeted therapy of refractory thyroid cancer? — Utility of RECIST criteria. Thyroid 2008;18(3):279-80.

18. Schlumberger M., Brose M., Elisei R. et al. Definition and management of radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2(5):356-8.

19. Shimaoka K., Schoenfeld D.A., DeWys W.D. et al. A randomized trial of doxorubicin versus doxorubicin plus cisplatin in patients with advanced thyroid carcinoma. Cancer 1985;56(9):2155-60.

20. Droz J.P., Schlumberger M., Rougier P. et al. Chemotherapy in metastatic nonanaplastic thyroid cancer: experience at the Institut Gustave-Roussy. Tumori 1990;76(5):480-3.

21. Kloos R.T. Papillary thyroid cancer: medical management and follow-up. Curr Treat Options Oncol 2005;6(4):323-38.

22. Riesco-Eizaguirre G., Rodriguez I., De la Vieja A. et al. The BRAFV600E oncogene induces transforming growth factor beta secretion leading to sodium iodide symporter repression and increased malignancy in thyroid cancer. Cancer Res 2009;69(21):8317-25.

23. Gao W.L., Wie L.L., Chao Y.G. et al. Prognostic prediction of BRAF(V600E) and its relationship with sodium iodide symporter in classic variant of papillary thyroid carcinomas. Clin Lab 2012;58(9-10):919-26.

24. Yang K., Wang H., Liang Z. et al. BRAFV600E mutation associated with non-radioiodine-avid status in distant metastatic papillary thyroid carcinoma. Clin Nucl Med 2014;39(8):675-9.

25. Sabra M.M., Dominguez J.M., Grewal R.K. et al. Clinical outcomes and molecular profile of differentiated thyroid cancers with radioiodine-avid distant metastases. J Clin Endocrinol Metab 2013;98(5):E829-36.

26. D'Agostino M., Sponziello M., Puppin C. et al. Different expression of TSH receptor and NIS genes in thyroid cancer: role of epigenetics. J Mol Endocrinol 2014;52(2):121-31.

27. Ho A.L., Grewal R.K.,

Leboeuf R. et al. Selumetinib-enhanced radioiodine uptake in advanced thyroid cancer. N Engl J Med 2013;368(7):623-32.

28. Rothenberg S.M., McFadden D.S., Palmer E. et al. Re-differentiation of radioiodine-refractory BRAF V600E-mutant

thryoid carcinoma with dabrafenib: a pilot study. J Clin Oncol (ASCO Meeting Abstracts) 2013;31:6023.

29. Xing M., Haugen B.R., Schlumberger M. Progress in molecular-based management of differentiated thyroid cancer. Lancet 2013;381(9871):1058-69.

30. Sacks W., Braunstein G.D. Evolving approaches in managing radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer. Endocr Pract 2014;20(3):263-75.