СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ГИДРОКСИМОРФОЛИНА
METHOD FOR THE PRODUCTION OF N-HYDROXY MORPHOLINE

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения N-гидроксиморфолина, который применяется в качестве полупродукта в органическом синтезе, например, в синтезе лекарственных препаратов.
Известен способ получения N-гидроксиморфолина, основанный на реакции фталата N-окиси морфолина с водным раствором аммиака (М. A. Thorold Rogers. Aliphatic Hydroxylamines. Part I. Preparation. [Reprint Order Yo. 5802.1] J. Chem. Soc, 1955, 769-772). Главным недостатком данного подхода является использование дорогого исходного соединения.
Также известен общий способ получения N-гидроксипроизводных вторичных аминов, основанный на окислительных методах (US 3467711 Опуб.: 12.07.1967). Общий метод окисления вторичных аминов заключается в их обработке водным раствором пероксида водорода, взятого в небольшом избытке. После чего реакционную массу обрабатывают соляной кислотой и концентрируют. Концентрат обрабатывают гидроксидом калия, образовавшееся масло сушат над поташом и подвергают вакуумной перегонке. Выход N-гидроксипроизводных вторичных аминов по данной методике не превышает 55%, а полученный продукт содержит до 30% исходного вторичного амина. Низкие выход и чистота продукта делают данную методику неэффективной.
Другим известным способом получения N-гидроксиморфолина является его получение из N-окисей N-замещенного морфолина (O'Neil, I.А.; Cleator, Е.; Tapolczay, D.J.A convenient synthesis of secondary hydroxylamines / Tetrahedron Letters, 2001, 42, pp.8247-8249). Данный способ технологически и экономически не оправдан, поскольку требует получения N-окисей третичных производных морфолина, что приводит к увеличению количества технологических операций и себестоимости продукта.
Наиболее близок к предложенному решению патент, взятый нами за прототип (RU 2439066 Опуб.: 10.01.2012).
Окисление морфолина проводят в присутствии электрофильных реагентов - соединений, способных принимать электроны, например, тригидрата гексафторацетона, нингидрина. Так получают сырой (неочищенный) N-гидроксиморфолин (190 г, выход 92%, чистота 85%). Очистку авторы работы производят через промежуточную стадию получения соли N-гидроксиморфолина с я-толуолсульфоновой кислотой и последующим ее разложением карбонатом натрия в ацетоне. Выход по этому способу составляет 60% относительно исходного морфолина.
Существенным недостатком данного способа получения N-гидроксиморфолина является сложность выделения продукта реакции, что связано с необходимостью проведения ряда технологических операций, таких как двукратное упаривание реакционного раствора, экстрагирование и разделение фаз. Применение экстракции ведет к образованию большого количества жидких отходов. Необходимость использования электрофильных катализаторов, в частности гексафторацетона, значительно усложняет реализацию данного процесса в промышленности. Это связано с необходимостью применения дополнительных мер охраны труда работников, т.к. гексафторацетон и его тригидрат являются токсичными соединениями.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является разработка нового, экологически безопасного способа получения N-гидроксиморфолина без использования электрофильных катализаторов, а также снижение числа технологических операций, что в итоге приводит к уменьшению себестоимости конечного продукта и уменьшению количества жидких отходов.
Технический результат достигается за счет окисления морфолина гидроперитом в среде высокополярного растворителя в присутствии связывающего воду реагента в специально подобранных условиях проведения процесса. Полученный продукт не требует дополнительной очистки.
В общем случае синтез осуществляется следующим образом. К раствору морфолина в полярном органическом растворителе добавляют соединение, способное устойчиво связывать воду. Далее в реакционную массу небольшими порциями вносят гидроперит таким образом, чтобы температура реакционной массы не превышала 50°С. При превышении указанной температуры наблюдается значительное увеличение побочных продуктов окисления. Дополнительный нагрев реакционной массы не требуется - реакция обладает ярко выраженным тепловым эффектом. Далее добавляют оставшееся количество гидроперита, а реакционную массу охлаждают. Температуру реакции поддерживают в диапазоне от 40 до 50°С, меняя интенсивность охлаждения. При температуре менее 40°С скорость реакции снижается. Необходимость прекращения охлаждения определяют по завершению тепловыделения, после чего реакционной массе дают остыть до комнатной температуры (20-25°С) без дополнительного охлаждения. При охлаждении реакционной массы происходит завершение окисления морфолина комплексом пероксида водорода и мочевины. Охлаждение реакционной массы способствует выделению избытка мочевины и гидроперита в виде осадка, который легко отделяют фильтрованием. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая N-гидроксиморфолин в виде желтоватого масла.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Получение N-гидроксиморфолина в ацетонитриле без связывающего воду агента.
К раствору 8,7 г морфолина (0,1 моль) в 50 мл ацетонитрила прибавляют 18,8 г (0,2 моль) гидроперита, тщательно перетертого в фарфоровой ступке. Реакционную массу нагревают при перемешивании до 35°С, после чего нагрев прекращают, поскольку начинается интенсивное тепловыделение за счет протекания реакции. Температуру реакционной массы поддерживают в интервале от 40 до 50°С, изменяя интенсивность охлаждения реакционной массы. Примерно через 30 минут интенсивное тепловыделение завершается. Охлаждение убирают и дают реакционной массе остыть на воздухе до 23°С. Далее реакционную массу охлаждают до минус 19°С и фильтруют от мочевины и ее комплексов. Фильтрат выпаривают на роторном испарителе при температуре бани 50°С и давлении 150 мм рт.ст. Получают 10,2 г желтоватой маслянистой жидкости. Чистота целевого продукта 70%.
Пример 2. Получение N-гидроксиморфолина в ацетонитриле в присутствии цеолита.
К раствору 8,7 г морфолина (0,1 моль) в 50 мл ацетонитрила прибавляют 6 г цеолита в форме шариков и 18,8 г (0,2 моль) гидроперита, тщательно перетертого в фарфоровой ступке. Дают реакционной массе разогреться до 42°С за счет теплового эффекта реакции, после чего начинают охлаждение реакционной массы посредством бани с водой и льдом. Температуру реакционной массы поддерживают в интервале от 40 до 50°С, изменяя интенсивность охлаждения реакционной массы. Примерно через 30 минут интенсивное тепловыделение завершается. Охлаждение убирают и дают реакционной массе остыть на воздухе до 23°С. Далее реакционную массу охлаждают до минус 19°С и фильтруют от мочевины, ее комплексов и цеолита. Фильтрат выпаривают на роторном испарителе при температуре бани 50°С и давлении 150 мм рт. ст.Получают 9,91 г желтоватой маслянистой жидкости. Чистота целевого продукта 76%.
Пример 3. Получение N-гидроксиморфолина в ацетонитриле в присутствии хлорида кальция.
К раствору 8,7 г морфолина (0,1 моль) в 50 мл ацетонитрила прибавляют 6 г безводного хлорида кальция и 18,8 г (0,2 моль) гидроперита, тщательно перетертого в фарфоровой ступке. Дают реакционной массе разогреться до 42°С за счет теплового эффекта реакции, после чего начинают охлаждение реакционной массы посредством бани с водой и льдом. Температуру реакционной массы поддерживают в интервале от 40 до 50°С, изменяя интенсивность охлаждения реакционной массы. Примерно через 60 минут интенсивное тепловыделение завершается. Охлаждение убирают и дают реакционной массе остыть на воздухе до комнатной температуры. Реакционная масса расслаивается на два слоя, которые разделяют на делительной воронке. Верхний слой собирают и выпаривают на роторном испарителе при температуре бани 50°С и давлении 150 мм рт.ст. Получают 8,76 г желтоватой маслянистой жидкости. Чистота целвевого продукта 45%.
Пример 4.
Получение N-гидроксиморфолина в ацетонитриле в присутствии безводного карбоната калия.
К раствору 8,7 г морфолина (0,1 моль) в 50 мл ацетонитрила прибавляют 6 г безводного карбоната калия и 18,8 г (0,2 моль) гидроперита, тщательно перетертого в фарфоровой ступке. Дают реакционной массе разогреться за счет теплового эффекта реакции до 42°С, после чего начинают охлаждение реакционной массы посредством бани с водой и льдом. Температуру реакционной массы поддерживают в интервале от 40 до 50°С, изменяя интенсивность охлаждения реакционной массы. Примерно через 30 минут интенсивное тепловыделение завершается. Охлаждение убирают и дают реакционной массе остыть на воздухе до 23°С.Далее реакционную массу охлаждают до минус 19°С и фильтруют от мочевины, ее комплексов и карбоната калия. Фильтрат выпаривают на роторном испарителе при температуре бани 50°С и давлении 150 мм рт.ст. Получают 10,1 г желтоватой маслянистой жидкости. Чистота целевого продукта 90%.
Результаты опытов в обобщенном виде приведены в таблицах 1-4. В опытах, представленных таблицах 1-3, соотношение морфолин : гидроперит равно 1:2.
Как видно из таблицы 1, водоотнимающие реагенты влияют в разной степени на протекание реакции. Цеолит и карбонат калия способствуют образованию N-гидроксиморфолина, а хлористый кальций способствует образованию побочных продуктов реакции.
Как видно из таблицы 2, оптимальным температурным интервалом проведения реакции является диапазон 40-50°С. При более низких значениях температуры снижается конверсия морфолина, при более высоких - увеличивается количество побочных продуктов.
Как видно из таблицы 3, наилучшие результаты достигаются при использовании полярных органических растворителей. В бензоле увеличивается количество побочных продуктов реакции. При использовании в качестве растворителя воды усложняется процесс выделения продукта реакции.
Как видно из таблицы 4, оптимальное соотношение морфолина и гидроперита составляет от 1:1,75 до 1:2,25. При использовании меньшего количества гидроперита снижается выход продукта, а использование большего его количества приводит к значительному росту примесей.
Таким образом, нами было установлено, что N-гидроксиморфолин с высоким выходом и чистотой может быть получен посредством взаимодействия морфолина и гидроперита в среде полярного органического растворителя в присутствии средства, связывающего воду.
Использование гидроперита вместо водного раствора пероксида водорода, который использовался в прототипе, позволяет сократить процесс выделения N-гидроксиморфолина до двух основных стадий: фильтрования реакционной массы от твердого осадка и выпаривания растворителя из фильтрата.
Как показали наши исследования, при использовании полярных органических растворителей (ацетона, ацетонитрила, N,N-диметилформамида, диметилсульфоксида, метанола, этанола, пропанола-2, пропанола-1, хлороформа, дихлорметана и этилацетата), лучшие результаты были достигнуты при применении ацетонитрила, этилацетата, хлористого метилена.
Из обследованных сорбентов для связывания выделяющейся в ходе реакции воды наилучшие результаты были достигнуты при использовании безводного карбоната калия.
Полученный таким образом N-гидроксиморфолин не содержит воды, и может быть использован без дополнительной очистки.