НОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ 3-ГИДРОКСИ-5-АРИЛИЗОТИАЗОЛА
NOVEL 3-HYDROXY-5-ARYLISOTHIAZOLE DERIVATIVE

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к соединению для модулирования функций сопряженного с G-белком рецептора 40 (GPR40). В частности, настоящее изобретение относится к соединению, содержащему 3-гидрокси-5-арилизотиазольное кольцо формулы (I), соли соединения по настоящему изобретению, сольвату соединения или соли, фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, профилактическим и/или терапевтическим средствам против заболеваний с участием GPR40, в особенности сахарного диабета, и стимуляторам секреции инсулина.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Сахарный диабет подразделяют на сахарный диабет 1 типа (инсулинозависимый сахарный диабет) и сахарный диабет 2 типа (инсулиннезависимый сахарный диабет), а в последние годы в качестве преддиабетического состояния также привлек внимание пограничный сахарный диабет (нарушения толерантности к глюкозе). Сахарный диабет 1 типа характеризуется частичной или полной неспособностью вырабатывать инсулин, который является гормоном, регулирующим уровень глюкозы в крови. Сахарный диабет 2 типа характеризуется индуцированной устойчивостью к инсулину периферических тканей и нарушенной секрецией инсулина. Пограничный сахарный диабет представляет собой патологическое состояние, проявляющееся нарушенной толерантностью к глюкозе (IGT) или нарушенной гликемией натощак (IFG) и ассоциированное с риском развития сахарного диабета 2 типа или осложнений сахарного диабета.
Сахарный диабет обусловлен несколькими предрасполагающими факторами. Он представляет собой заболевание, в общем характеризующееся высоким уровнем глюкозы в плазме крови натощак и после приема пищи или во время перорального теста на толерантность к глюкозе или хронической гипергликемией. Контроль хронической гипергликемии является необходимым в клинической практике и при лечении сахарного диабета. В частности, сниженная секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы может вызывать внезапное повышение уровня глюкозы в крови после приема пищи при сахарном диабете 2 типа или пограничном сахарном диабете. Международное крупномасштабное клиническое испытание показало, что контроль гипергликемии после приема пищи при нарушенной толерантности к глюкозе имеет важное значение для подавления развития и прогрессирования не только сахарного диабета, но также гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний (JAMA, 290, 486-494 (2003) (непатентный документ 1)). На основании указанных открытий Международная Диабетическая Федерация в 2007 году опубликовала новые руководства по лечению сахарного диабета (руководства по контролю уровня глюкозы в крови после приема пищи), в которых осуществление контроля уровня глюкозы в крови после приема пищи рекомендуется в качестве существенно важного для пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов для облегчения сахарного диабета и снижения риска осложнений. В качестве практического шага, в Японии в качестве профилактического средства против сахарного диабета с целью «ингибирования развития сахарного диабета 2 типа с нарушенной толерантностью к глюкозе» было одобрено повышенное введение ингибитора α-глюкозидазы (воглибозы), который представляет собой лекарственное средство для снижения избыточного уровня глюкозы в крови после приема пищи, ассоциированного с сахарным диабетом. Как описано выше, в последние годы наблюдается усиление понимания необходимости нефармакологических и фармакологических методов лечения сахарного диабета и пограничного сахарного диабета, нацеленных на контроль уровня глюкозы в крови после приема пищи.
Сахарный диабет лечат, главным образом, посредством регуляции рациона питания и физической нагрузки. В случае, когда указанные меры неспособны облегчить симптомы, требуется фармакологическое лечение. В качестве профилактических или терапевтических средств против сахарного диабета доступны различные типы лекарственных средств. Среди них, примеры стимуляторов секреции инсулина включают препараты сульфонилмочевины (например, глибенкламид, глимепирид) и быстродействующие стимуляторы секреции инсулина (например, митиглинид), все из которых стимулируют β-клетки поджелудочной железы для ускорения секреции инсулина. Однако известно, что указанные лекарственные средства характеризуются неэффективностью (первичная резистентность, вторичная резистентность) и побочными эффектами, такими как индуцированные гипогликемические эффекты. В качестве новых стимуляторов секреции инсулина стали доступны аналоги (например, эксенатид, лираглутид) глюкагон-подобного пептида-1 (GLP-1), которые представляют собой гормоны, ускоряющие глюкозозависимую секрецию инсулина в β-клетках поджелудочной железы, но они вводятся путем инъекции и известны своими побочными эффектами в виде транзиторных нарушений желудочно-кишечного тракта. Другие примеры стимуляторов секреции инсулина включают ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPP-IV) (например, ситаглиптин, вилдаглиптин), которые ингибируют деградацию нативного GLP-1, но они известны своими побочными эффектами в виде эпифарингита, головной боли и инфекций. Ингибиторы α-глюкозидазы (например, акарбоза, воглибоза) ингибируют расщепление и усвоение углеводов и ограничивают тем самым внезапное повышение уровня глюкозы в крови после приема пищи, но их необходимо принимать непосредственно перед приемом пищи, и они известны своими побочными эффектами, такими как вздутие живота и диарея и значительные нарушения функции печени. Бигуаниды (например, метформин, буформин) представляют собой средства для снижения резистентности к инсулину, повышающие чувствительность к инсулину и ослабляющие тем самым симптомы гипергликемии, но известные своей потенциальной способностью вызывать побочные эффекты, такие как лактоцидоз, тошнота и рвота. Производные тиазолидиндиона (например, пиоглитазон, розиглитазон) представляют собой агонисты рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом, гамма (PPARγ). Указанные производные повышают чувствительность к инсулину в жировой ткани, печени и скелетных мышцах и смягчают тем самым симптомы хронической гипергликемии, но также известны своей способностью вызывать эдему, увеличение веса и значительные побочные эффекты в виде нарушений функции печени. Побочные эффекты указанных лекарственных средств возникают не всегда, но остаются основной помехой для полного удовлетворения лечением. Поэтому повышается потребность в стимуляторах секреции инсулина, в частности, перорально вводимых стимуляторах секреции инсулина, вызывающих меньшее количество проблем и побочных эффектов, обусловленных описанными выше традиционными профилактическими и терапевтическими средствами, и ингибирующих гипергликемию после приема пищи без индукции гипогликемии.
Жирные кислоты играют важную роль в потреблении инсулина в печени и скелетных мышцах, глюкозозависимой секреции инсулина в поджелудочной железе и воспалении, ассоциированном с накоплением жира в жировой ткани. Известна сильная корреляция между повышенным уровнем жирных кислот в плазме крови и развитием сахарного диабета, метаболического синдрома, ожирения и тучности.
6-22
GPR40, один из сопряженных с G-белком рецепторов, относится к семейству рецепторов свободных жирных кислот (FFAR) и активируется насыщенными или ненасыщенными Cжирными кислотами. Сообщалось, что высокая степень экспрессии GPR40 наблюдается в β-клетках поджелудочной железы, где рецептор участвует в секреции инсулина, вызванной жирными кислотами (Nature, 422, 173-176 (2003) (непатентный документ 2)). В последние годы были обнаружены отличные от жирных кислот низкомолекулярные соединения, обладающие агонистическим действием в отношении GPR40, и сообщалось, что агонистическое действие также проявляют тиазолидиндионы, представляющие собой средства для повышения чувствительности к инсулину, и MEDICA 16, представляющий собой гиполипидемическое средство (Biochem. Biophys. Res. Comm., 301, 406-410 (2003) (непатентный документ 3)).
В панкреатических островках Лангерганса, выделенных из нокаутных по GPR40 мышей, стимулирующее действие жирных кислот на глюкозозависимую секрецию инсулина ниже, чем у нормальных мышей. Соответственно предполагается, что вещества, обладающие агонистическим действием в отношении GPR40, такие как жирные кислоты, обладают эффектом ингибирования гипергликемии после приема пищи, основанным на стимулирующем действии жирных кислот на глюкозозависимую секрецию инсулина в поджелудочной железе. Поэтому предполагается, что вещества, обладающие агонистическим действием в отношении GPR40, эффективны в качестве профилактических и терапевтических средств против сахарного диабета или пограничного сахарного диабета.
В исследованиях соединений, обладающих активирующим действием в отношении GPR40, в качестве стимуляторов секреции инсулина или терапевтических средств против сахарного диабета был достигнут прогресс. Методики, относящиеся к соединениям, обладающим агонистическим действием в отношении GPR40, раскрыты, например, в публикации WO 2004/041266 (Патентный документ 1), в публикации WO 2005/086661 (патентный документ 2), в публикации WO 2007/123225 (патентный документ 3), в публикации WO 2008/001931 (патентный документ 4), в публикации WO 2009/054390 (патентный документ 5) и в публикации WO 2009/054423 (патентный документ 6). Однако в указанных документах не раскрыты или не предложены какие-либо соединения, содержащие 3-гидрокси-5-арилизотиазольную группу.
Методика, относящаяся к соединению, содержащему 3-гидрокси-5-арилизотиазольную группу, раскрыта в публикации WO 2005/035551 (патентный документ 7). Однако соединение, раскрытое в патентном документе 7, представляет собой соединение, обладающее ингибирующим эффектом в отношении протеинтирозинфосфатазы 1B (PTP1B), а его структура является в корне отличной от соединений по настоящему изобретению. Другое соединение, содержащее 3-гидрокси-5-арилизотиазольную группу, раскрыто в публикации WO 2000/042029 (патентный документ 8). Однако соединение, раскрытое в патентном документе 8, представляет собой соединение, обладающее ингибирующим эффектом в отношении MAP-киназа-киназы (MEK) и содержащее специфический заместитель в его боковой цепи.
В публикации WO 2008/066131 (патентный документ 9) и в публикации WO 2009/147990 (патентный документ 10) раскрыты соединения, содержащие 3-гидрокси-5-арилизоксазолильную группу, в качестве соединений, обладающих агонистическим действием в отношении сопряженного с G-белком рецептора 120 (GPR120). Однако в указанных документах не раскрыты или не предложены какие-либо соединения, обладающие агонистическим действием в отношении GPR40 или содержащие 3-гидрокси-5-арилизотиазолильную группу, как в настоящем изобретении.
При разработке лекарственных средств должны быть соблюдены различные жесткие критерии применительно к всасыванию, распределению, метаболизму, выделению и другим факторам, а также направленные фармакологические действия. Следует учитывать различные факторы, например, взаимодействие с другими лекарственными средствами, десенсибилизацию или продолжительность действия, всасывание в желудочно-кишечном тракте после перорального введения, скорость достижения тонкого кишечника, скорость всасывания и эффект первого прохождения, органные барьеры, связывание с белками, индукцию или ингибирование метаболизирующих лекарственные средства ферментов, путь выведения и клиренс из организма, и способы применения (места, способы и цели применения). Трудно найти лекарственное средство, которое отвечало бы всем этим критериям.
Сообщалось о нескольких соединениях, обладающих агонистическим действием в отношении GPR40, но к настоящему времени ни одно из них не было выведено на рынок. Вышеупомянутые общие соображения могут также затрагивать указанные агонисты на стадии разработки лекарственных средств. Более конкретно, они испытывают проблемы с применимостью и безопасностью, такие как низкая метаболическая стабильность и затрудненность системного действия при пероральном введении, отрицательные фармакокинетические эффекты, включая характеристики всасывания и устойчивости, ингибирующую активность в отношении гена специфических калиевых каналов сердца человека (hERG), по-видимому, приводящую к аритмии, и индуцирующую или ингибирующую активность в отношении метаболизирующих лекарственные средства ферментов (например, цитохрома P450). Поэтому существует потребность в соединении, которое, насколько это возможно, решает указанные проблемы и по-прежнему обладает высокой эффективностью.
Кроме того, существует потребность в агонисте GPR40, представляющем собой соединение с меньшим количеством описанных выше недостатков или побочных эффектов, чем у вышеупомянутых традиционных лекарственных средств, которые использовались для профилактики или лечения сахарного диабета (в частности, сахарного диабета 2 типа или пограничного сахарного диабета).
ДОКУМЕНТЫ, ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ В НАСТОЯЩЕМ ОПИСАНИИ
Патентные документы
Патентный документ 1: публикация WO 2004/041266
Патентный документ 2: публикация WO 2005/086661
Патентный документ 3: публикация WO 2007/123225
Патентный документ 4: публикация WO 2008/001931
Патентный документ 5: публикация WO 2009/054390
Патентный документ 6: публикация WO 2009/054423
Патентный документ 7: публикация WO 2005/035551
Патентный документ 8: публикация WO 2000/042029
Патентный документ 9: публикация WO 2008/066131
Патентный документ 10: публикация WO 2009/147990
Непатентные документы
Непатентный документ 1: JAMA, 290, 486-494 (2003)
Непатентный документ 2: Nature, 422, 173-176 (2003)
Непатентный документ 3: Biochem. Biophys. Res. Comm., 301, 406-410 (2003)
РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задача, подлежащая решению настоящим изобретением
Принимая во внимание указанные медицинские обстоятельства, связанные с сахарным диабетом, существует потребность в профилактических и терапевтических лекарственных средствах, которые ускоряют секрецию инсулина, в частности глюкозозависимую секрецию инсулина, посредством активации GPR40, и снижают тем самым уровень глюкозы в крови, в частности, ингибируя гипергликемию после приема пищи.
В особенности, существует потребность в перорально вводимых активаторах GPR40, стимуляторах секреции инсулина, профилактических и/или терапевтических средствах против заболеваний с участием GPR40 (в особенности, в профилактических и/или терапевтических средствах против сахарного диабета или ожирения), все из которых обладают высокой безопасностью, отличной эффективностью и высокой селективностью относительно других представителей семейства FFAR или аналогичных рецепторов.
В частности, существуют подлежащие урегулированию вопросы в виде проблем с описанными выше традиционными методиками. Более конкретно, существуют подлежащие урегулированию вопросы по профилактическим и терапевтическим средствам против сахарного диабета: неэффективность (первичная резистентность, вторичная резистентность) и побочные эффекты, такие как индуцированные гипогликемические эффекты, вызванные препаратами сульфонилмочевины и быстродействующими стимуляторами секреции инсулина; транзиторные нарушения желудочно-кишечного тракта, вызванные аналогами GLP-1; побочные эффекты в виде эпифарингита, головной боли и инфекций, вызванные ингибиторами DPP-IV; побочные эффекты, такие как вздутие живота и диарея и значительные нарушения функции печени, вызванные ингибиторами α-глюкозидазы; побочные эффекты, такие как лактоцидоз, тошнота и рвота, вызванные бигуанидами; эдема, увеличение веса и значительные нарушения функции печени, вызванные производными тиазолидиндиона; и так далее. Другие подлежащие урегулированию вопросы включают растворимость, улучшение метаболической стабильности, усиление всасываемости, улучшение фармакокинетических эффектов, снижение ингибирующей активности в отношении hERG и снижение индуцирующей или ингибирующей активности в отношении метаболизирующих лекарственные средства ферментов (например, цитохрома P450). Следовательно, существует потребность в стимуляторах секреции инсулина и профилактических и/или терапевтических средствах против заболеваний с участием GPR40 (в особенности, в профилактических и/или терапевтических средствах против сахарного диабета или ожирения), которые все решают, по меньшей мере, одну из проблем, являются перорально вводимыми млекопитающим, включая человека, и, в особенности, являются клинически применимыми.
Средства решения задачи
В результате упорных исследований с целью решения указанных задач путем получения соединения, обладающего высокой безопасностью и/или отличной эффективностью и модулирующего функции GPR40, авторы настоящего изобретения обнаружили, что производное 3-гидрокси-5-арилизотиазола формулы (I) обладает агонистическим действием в отношении GPR40. Соединение по настоящему изобретению обладает превосходной активностью в плане глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина и обладает сильной ингибирующей активностью в отношении гипергликемии при нагрузке глюкозой.
Эффекты настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), характеризующемуся содержанием 3-гидрокси-5-арилизотиазольного кольца, соли соединения по настоящему изобретению, сольвату соединения или соли; фармацевтической композиции, характеризующейся содержанием в качестве активного ингредиента соединения по настоящему изобретению, фармацевтически приемлемой соли соединения или сольвата соединения или фармацевтически приемлемой соли.
Соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, обладающее агонистическим действием в отношении GPR40, или соединение, обладающее действием по снижению уровня глюкозы в крови, в частности, действием по ингибированию гипергликемии после приема пищи, путем активации GPR40 для ускорения секреции инсулина, в частности, глюкозозависимой секреции инсулина. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по настоящему изобретению, может вводиться перорально и, предположительно, представляет собой стимулятор секреции инсулина или профилактическое и/или терапевтическое средство против заболеваний с участием GPR40, в частности против сахарного диабета (в частности, сахарного диабета 2 типа или пограничного сахарного диабета) или ожирения и тучности.
Группа соединений по настоящему изобретению обладает, по меньшей мере, одной из характеристик, таких как выигрышная растворимость, высокая метаболическая стабильность, превосходные характеристики всасываемости при пероральном приеме, и обладает низкой ингибирующей активностью в отношении канала hERG, а потому является высоко практичной.
НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к представленному в последующих аспектах соединению формулы (I), характеризующемуся содержанием 3-гидрокси-5-арилизотиазольного кольца, соли соединения по настоящему изобретению или сольвату соединения или соли; и фармацевтической композиции или активатору GPR40, характеризующимся содержанием соединения по настоящему изобретению, соли или сольвата соединения в качестве активного ингредиента.
Аспекты настоящего изобретения
[1] Аспект [1] настоящего изобретения
Первый аспект настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I):
,
(где n представляет собой целое число от 0 до 2; p представляет собой целое число от 0 до 4; j представляет собой целое число от 0 до 3; k представляет собой целое число от 0 до 2;
6-14
кольцо A представляет собой Cарильную группу, которая необязательно замещена 1-5 L, или 3-14-членную гетероциклическую группу, которая необязательно замещена 1-5 L;
кольцо B представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или пиримидиновое кольцо;
7
X представляет собой атом кислорода, атом серы или -NR-;
1
1-6
2-6
2-6
1-6
R независимо представляют собой группу, произвольно выбранную из атома галогена, Cалкильной группы, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, Cалкенильной группы, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, Cалкинильной группы, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, Cалкоксигруппы, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, и цианогруппы;
2
1-6
2-6
2-6
1-6
R представляет собой атом водорода, атом галогена, Cалкильную группу, Cалкенильную группу, Cалкинильную группу, Cалкоксигруппу или цианогруппу;
3
4
5
6
7
1-6
1-6
2-6
2-6
R, R, R, R и R независимо представляют собой группу, произвольно выбранную из атома водорода, Cалкильной группы, галогенированной Cалкильной группы, Cалкенильной группы и Cалкинильной группы;
1-10
2-10
2-10
1-10
1-10
1-10
i
a
b
c
L независимо представляют собой атом галогена, -OH, цианогруппу, Cалкильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, Cалкенильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, Cалкинильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, Cалкоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, Cалкенилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, Cалкинилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, арильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, гетероциклическую группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, аралкильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, гетероарилалкильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, арилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, гетероарилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, неароматическую гетероциклическую оксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, аралкилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, гетероарилалкилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, -SH, -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группу или -NRR группу;
a
1-6
1-6
R представляет собой группу, произвольно выбранную из Cалкильной группы и галогенированной Cалкильной группы;
b
c
b
c
1-6
1-6
2-6
2-6
2-7
1-6
1-6
1-6
R и R независимо представляют собой группу, произвольно выбранную из атома водорода, Cалкильной группы, галогенированной Cалкильной группы, Cалкенильной группы, Cалкинильной группы, Cалканоильной группы (алканоильная группа необязательно замещена -OH или Cалкоксигруппой), Cалкилсульфонильной группы, арилкарбонильной группы и гетероциклической карбонильной группы, где R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, 3-8-членную циклическую группу, где в циклической группе один атом углерода необязательно замещен атомом, произвольно выбранным из атома кислорода, атома серы и атома азота (атом азота необязательно замещен Cалкильной группой, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI) или карбонильной группой, и циклическая группа необязательно дополнительно замещена 1-5 заместителями(ями) RII;
1-6
1-6
1-6
1-6
i
2
a
d
e
d
e
b1
c1
b1
c1
где заместители RI могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, и каждый может представлять собой группу, произвольно выбранную из атома галогена, -OH, цианогруппы, Cалкоксигруппы (Cалкоксигруппа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 неароматической(ими) гетероциклической(ими) группой(ами) (гетероциклическая группа необязательно замещена Cалкильной группой), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами)), -NRR группы и неароматической гетероциклической оксигруппы;
1-6
1-6
1-6
i
2
a
d
e
d
e
b1
c1
заместители RII могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, и каждый может представлять собой группу, произвольно выбранную из заместителей RI и Cалкильной группы (Cалкильная группа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами));
d
e
1-6
R и R независимо представляют собой атом водорода или Cалкильную группу;
b1
c1
b1
c1
1-6
2-7
1-6
R и R независимо представляют собой группу, произвольно выбранную из атома водорода, Cалкильной группы, Cалканоильной группы и Cалкилсульфонильной группы, при этом R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, 3-8-членную циклическую группу, где в циклической группе один атом углерода необязательно замещен атомом, произвольно выбранным из атома кислорода, атома серы и атома азота (атом азота необязательно замещен C1-6алкильной группой) или карбонильной группы;
(при условии, что исключено соединение, которое представляет собой 5-(3-фенилметоксифенил)изотиазол-3-ол-1,1-диоксид или 5-(4-(((4-феноксифенил)метокси)метил)фенил)изотиазол-3-ол-1,1-диоксид, и соединение, в котором 3-гидроксиизотиазолильная группа связана с атомом углерода, расположенным рядом с атомом углерода, с которым содержащий Х линкер связан в кольце B, а кольцо A представляет собой 4-йодфенил, 2-хлор-4-йодфенил или 4-йод-2-метилфенил)),
или фармацевтически приемлемую соль соединения или фармацевтически приемлемый сольват соли или фармацевтически приемлемый сольват соединения.
Ниже конкретно описана каждая группа в формуле (I) в соответствии с аспектом [1].
1-6
1-6
1-6
1-6
В объяснении соединения по настоящему изобретению, например, «C» означает, что число составляющих группу атомов углерода, которое представляет собой число атомов углерода в неразветвленной, разветвленной или циклической группе, если не указано иное, равно 1-6. Число составляющих группу атомов углерода включает общее число атомов углерода в группе, содержащей неразветвленную или разветвленную группу, замещенную циклической группой, или циклическую группу, замещенную неразветвленной или разветвленной группой. Следовательно, что касается ациклической группы, то «C» означает «неразветвленную или разветвленную цепь с числом составляющих группу атомов углерода от 1 до 6». Что касается циклической группы, то «C» означает «циклическую группу с числом составляющих кольцо атомов углерода от 1 до 6». Что касается группы, содержащей ациклическую группу и циклическую группу, то «C» означает «группу с общим числом атомов углерода от 1 до 6».
1-6
1-10
1-6
«Алкильная группа» представляет собой неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу. Например, примеры «Cалкильной группы» включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, 1-циклопропилэтил, 2-циклопропилэтил, 2-циклобутилэтил, 2-метилциклопропил и т.п. Примеры «Cалкильной группы» включают в дополнение к группам, упомянутым в качестве «Cалкильной группы», гептил, 1-метилгексил, октил, 2-этилгексил, 1,1-диметилгексил, нонил, децил, циклогептил, циклогексилметил, 2-циклогексилэтил, 4-метилциклогексил, 4,4-диметилциклогексил, 3,3,5,5-тетраметилциклогексил и т.п.
2-6
1-10
1-6
«Алкенильная группа» представляет собой неразветвленную, разветвленную или циклическую алкенильную группу. Например, примеры «Cалкенильной группы» включают винил, аллил, изопропенил, 2-метилаллил, бутенил, пентенил, изопентенил, гексенил, 1-циклопропен-1-ил, 2-циклопропен-1-ил, 1-циклобутен-1-ил, 1-циклопентен-1-ил, 2-циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил, 1-циклогексен-1-ил, 2-циклогексен-1-ил, 3-циклогексен-1-ил, 2,4-циклопентадиен-1-ил, 2,5-циклогексадиен-1-ил и т.п. Примеры «Cалкенильной группы» включают в дополнение к группам, упомянутым в качестве «Cалкенильной группы», гептенил, октенил, ноненил, деценил, 1-циклогептен-1-ил, 1-циклогексен-1-илметил, 4-метил-1-циклогексен-1-ил, 4,4-диметил-1-циклогексен-1-ил, 3,3,5,5-тетраметил-1-циклогексен-1-ил и т.п.
2-6
1-10
1-6
«Алкинильная группа» представляет собой неразветвленную, разветвленную или циклическую алкинильную группу. Например, примеры «Cалкинильной группы» включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п. Примеры «Cалкинильной группы» включают в дополнение к группам, упомянутым в качестве «Cалкинильной группы», гептинил, октинил, нонинил, децинил и т.п.
1-6
1-6
1-6
1-10
1-6
«Алкоксигруппа» представляет собой неразветвленную, разветвленную или циклическую алкоксигруппу и всеобъемлюще группу RO- (что касается Cалкоксигруппы, то R представляет собой Cалкильную группу, приведенную выше). Например, примеры «Cалкоксигруппы» включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, трет-пентилокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 1,2-диметилпропокси, 1-этилпропокси, гексилокси, изогексилокси, 1-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 1,1-диметилбутилокси, 1,2-диметилбутилокси, 2,2-диметилбутилокси, 1,3-диметилбутилокси, 2,3-диметилбутилокси, 3,3-диметилбутокси, 1-этилбутилокси, 2-этилбутилокси, 1,1,2-триметилпропилокси, 1,2,2-триметилпропилокси, 1-этил-1-метилпропилокси, 1-этил-2-метилпропилокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклопропилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, 1-циклопропилэтокси, 2-циклопропилэтокси, 2-циклобутилэтокси, 2-метилциклопропилокси и т.п. Примеры «Cалкоксигруппы» включают в дополнение к группам, упомянутым в качестве «Cалкоксигруппы», гептилокси, октилокси, 2-этилгексилокси, нонилокси, децилокси, циклогептилокси, циклогексилметокси, 2-циклогексилэтокси, 4-метилциклогексилокси, 4,4-диметилциклогексилокси, 3,3,5,5-тетраметилциклогексилокси и т.п.
2-6
2-10
2-6
«Алкенилоксигруппа» представляет собой «алкенильную группу», которая замещена атомом кислорода, обозначая неразветвленную, разветвленную или циклическую алкенилоксигруппу. Например, примеры «Cалкенилоксигруппы» включают винилокси, аллилокси, изопропенилокси, 2-метилаллилокси, бутенилокси, пентенилокси, изопентенилокси, гексенилокси, 1-циклопропен-1-илокси, 2-циклопропен-1-илокси, 1-циклобутен-1-илокси, 1-циклопентен-1-илокси, 2-циклопентен-1-илокси, 3-циклопентен-1-илокси, 1-циклогексен-1-илокси, 2-циклогексен-1-илокси, 3-циклогексен-1-илокси, 2,4-циклопентадиен-1-илокси, 2,5-циклогексадиен-1-илокси и т.п. Примеры «Cалкенилоксигруппы» включают в дополнение к группам, упомянутым в качестве «Cалкенилоксигруппы», гептенилокси, октенилокси, ноненилокси, деценилокси, 1-циклогептен-1-илокси, 1-циклогексен-1-илметокси, 4-метил-1-циклогексен-1-илокси, 4,4-диметил-1-циклогексен-1-илокси, 3,3,5,5-тетраметил-1-циклогексен-1-илокси и т.п.
2-6
2-10
2-6
«Алкинилоксигруппа» представляет собой «алкинильную группу», которая замещена атомом кислорода, обозначая неразветвленную, разветвленную или циклическую алкинилоксигруппу. Например, примеры «Cалкинилоксигруппы» включают этинилокси, 1-пропинилокси, 2-пропинилокси, бутинилокси, пентинилокси, гексинилокси и т.п. Примеры «Cалкинилоксигруппы» включают в дополнение к группам, упомянутым в качестве «Cалкинилоксигруппы», гептинилокси, октинилокси, нонинилокси, децинилокси и т.п.
6-14
Примеры «арильной группы» включают моноциклическую или конденсированную с кольцом Cарильную группу, например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, антрил, фенантрил, аценафтил и т.п., или конденсированную арильную группу, которая частично гидрирована, такую как (1-, 2-, 4- или 5-)инданил, инденил, тетрагидронафтил и т.п. Арильная группа, которая частично гидрирована, означает одновалентную группу, полученную путем удаления любого атома водорода из конденсированного кольца, которое частично гидрировано, а атом водорода, подлежащий удалению, необязательно представляет собой атом водорода во фрагменте ароматического кольца или атом водорода в гидрированном фрагменте конденсированного кольца. Например, тетрагидронафтил включает 1,2,3,4-тетрагидронафталин(-1-ил, -2-ил, -3-ил, -4-ил, -5-ил, -6-ил, -7-ил, -8-ил) и т.п.
Примеры «гетероциклической группы» включают гетероарильную группу и насыщенную или ненасыщенную неароматическую гетероциклическую группу. Выражение «циклический», используемое для этих групп, означает одновалентную группу, полученную путем удаления любого атома водорода из кольца, содержащего 3-14-членное, предпочтительно 3-12-членное, моноциклическое кольцо или конденсированное кольцо, содержащее в дополнение к атомам углерода, по меньшей мере, один (предпочтительно 1-4) гетероатом(а), произвольно выбранный(ые) из N, O и S.
«Гетероарильная группа» может быть моноциклической или конденсированной с кольцом, и моноциклическая гетероарильная группа предпочтительно содержит 5-7 составляющих кольцо атомов и включает, например, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил, 2H-1,2,3-тиадиазинил, 4H-1,2,4-тиадиазинил, 6H-1,3,4-тиадиазинил, 1,4-диазепинил, 1,4-оксазепинил и т.п.
Конденсированная с кольцом гетероарильная группа предпочтительно содержит 8-12 составляющих кольцо атомов и включает одновалентную группу, полученную путем удаления любого атома водорода из конденсированного кольца, образованного путем конденсации 5-7-членного гетероциклического кольца и моноциклической арильной группы или моноциклической гетероарильной группы и т.п. Атом водорода необязательно удален из любого из конденсированных колец.
В частности, упоминаются индолил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, изобензотиенил, бензоксазолил, 1,2-бензизоксазолил, бензотиазолил, 1,2-бензизотиазолил, 1H-бензимидазолил, 1H-индазолил, 1H-бензотриазолил, 2,1,3-бензотиадиазинил, хроменил, изохроменил, 4H-1,4-бензоксазинил, 4H-1,4-бензотиазинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, бензоксазепинил, бензоазепинил, бензодиазепинил, нафтиридинил, пуринил, птеридинил, карбазолил, карболинил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатиинил, тиантренил, фенантридинил, фенантролинил, индолизинил, тиено[3,2-c]пиридил, тиазоло[5,4-c]пиридил, пирроло[1,2-b]пиридазинил, пиразоло[1,5-a]пиридил, имидазо[1,2-a]пиридил, имидазо[1,5-a]пиридил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,5-a]пиримидинил, 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридил, 1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридазинил, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридил, 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидинил и т.п.
Кроме того, упоминается конденсированная с кольцом гетероарильная группа и т.д., которая частично гидрирована, такая как индолинил, дигидробензофуранил, дигидробензоксазолил, дигидробензотиазолил, хроманил, изохроманил, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазинил, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензотиазинил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, тетрагидрохиноксалинил, 1,3-бензодиоксанил, 1,4-бензодиоксанил, 1,3-бензодиоксолил, тетрагидробензоксазепинил, тетрагидробензоазепинил и 6,7,8,9-тетрагидро-5H-циклогепта[b]пиридил. Конденсированная с кольцом гетероарильная группа и т.д., которая частично гидрирована, предпочтительно представляет собой группу, содержащую 8-12 составляющих кольцо атомов, а именно одновалентную группу, полученную путем удаления любого атома водорода из кольца, которая частично гидрирована в конденсированном кольце, образованном конденсацией 5-7-членного гетероциклического кольца и моноциклической арильной группы или моноциклической гетероарильной группы. Атом водорода, подлежащий удалению, необязательно является атомом водорода в арильной группе или в гетероциклическом фрагменте или атомом водорода в гидрированном фрагменте. В случае тетрагидрохинолила примеры частично гидрированной конденсированной с кольцом гетероарильной группы включают 5,6,7,8-тетрагидрохинолил и 1,2,3,4-тетрагидрохинолил. В зависимости от положения в этих группах, из которых удаляют атом водорода, примерами в случае 5,6,7,8-тетрагидрохинолила являются -2-ил, -3-ил, -4-ил, -5-ил, -6-ил, -7-ил и -8-ил, а примерами в случае 1,2,3,4-тетрагидрохинолила являются -1-ил, -2-ил, -3-ил, -4-ил, -5-ил, -6-ил, -7-ил и -8-ил.
Примеры «неароматической гетероциклической группы» включают 3-8-членную насыщенную или ненасыщенную неароматическую гетероциклическую группу, например, азиридинил, азетидинил, оксиранил, оксетанил, тиэтанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тиоланил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил (оксанил), тетрагидротиопиранил, пиперазинил, диоксанил, оксазолинил, изоксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, хинуклидинил, оксепанил и т.п., и «неароматическая гетероциклическая группа» означает одновалентную группу, полученную путем удаления из кольца любого атома водорода.
1-6
1-6
Примеры «неароматической гетероциклической группы (гетероциклическая группа необязательно замещена Cалкильной группой)» включают в дополнение к группам, упомянутым в качестве «неароматической гетероциклической группы», группу, в которой циклическая группа замещена «Cалкильной группой» в любом положении. Например, упоминаются метилазиридинил, метилазетидинил, метилоксиранил, метилоксетанил, метилтиэтанил, метилпирролидинил, метилтетрагидрофурил, метилтиоланил, метилпиразолинил, метилпиразолидинил, метилпиперидинил, метилтетрагидропиранил, метилпиперазинил, метилоксазолинил, метилизоксазолинил, метилоксазолидинил, метилизоксазолидинил, метилтиазолинил, метилизотиазолинил, метилтиазолидинил, метилизотиазолидинил, метилоксадиазолинил, метилоксадиазолидинил, метилморфолинил, метилтиоморфолинил, метилхинуклидинил, метилоксепанил и т.п.
1-6
«Аралкильная группа» представляет собой группу, в которой неразветвленная или разветвленная алкильная группа «Cалкильной группы» замещена «арильной группой», и примеры «аралкильной группы» включают, например, бензил, фенэтил, 3-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 2-(1-нафтил)этил, 2-(2-нафтил)этил, 1-инданилметил, 2-инданилметил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илметил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил и т.п.
1-6
«Гетероарилалкильная группа» представляет собой группу, в которой неразветвленная или разветвленная алкильная группа «Cалкильной группы» замещена «гетероарильной группой», и примеры «гетероарилалкильной группы» включают группы, замещенные «моноциклической гетероарильной группой», такие как пирролилметил, фурилметил, тиенилметил, имидазолилметил, пиразолилметил, оксазолилметил, изоксазолилметил, тиазолилметил, изотиазолилметил, 1,2,3-триазолилметил, 1,2,4-триазолилметил, 1,2,3-оксадиазолилметил, 1,2,4-оксадиазолилметил, 1,3,4-оксадиазолилметил, фуразанилметил, 1,2,3-тиадиазолилметил, 1,2,4-тиадиазолилметил, 1,3,4-тиадиазолилметил, тетразолилметил, пиридилметил, пиридазинилметил, пиримидинилметил, пиразинилметил, 1,2,3-триазинилметил, 1,2,4-триазинилметил, 1,3,5-триазинилметил, 2H-1,2,3-тиадиазинилметил, 4H-1,2,4-тиадиазинилметил, 6H-1,3,4-тиадиазинилметил, 1,4-диазепинилметил, 1,4-оксазепинилметил и т.п., и
группы, замещенные «конденсированной с кольцом гетероарильной группой», такие как индолилметил, изоиндолилметил, бензофуранилметил, изобензофуранилметил, бензотиенилметил, изобензотиенилметил, бензоксазолилметил, 1,2-бензизоксазолилметил, бензотиазолилметил, 1,2-бензизотиазолилметил, 1H-бензимидазолилметил, 1H-индазолилметил, 1H-бензотриазолилметил, 2,1,3-бензотиадиазинилметил, хроменилметил, изохроменилметил, 4H-1,4-бензоксазинилметил, 4H-1,4-бензотиазинилметил, хинолилметил, изохинолилметил, циннолинилметил, хиназолинилметил, хиноксалинилметил, фталазинилметил, бензоксазепинилметил, бензоазепинилметил, бензодиазепинилметил, нафтиридинилметил, пуринилметил, птеридинилметил, карбазолилметил, карболинилметил, акридинилметил, феноксазинилметил, фенотиазинилметил, феназинилметил, феноксатиинилметил, тиантренилметил, фенантридинилметил, фенантролинилметил, индолизинилметил, тиено[3,2-c]пиридилметил, тиазоло[5,4-c]пиридилметил, пирроло[1,2-b]пиридазинилметил, пиразоло[1,5-a]пиридилметил, имидазо[1,2-a]пиридилметил, имидазо[1,5-a]пиридилметил, имидазо[1,2-b]пиридазинилметил, имидазо[1,5-a]пиримидинилметил, 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридилметил, 1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридазинилметил, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридилметил, 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидинилметил, индолинилметил, дигидробензофуранилметил, хроманилметил, тетрагидрохинолилметил, тетрагидроизохинолилметил, 1,4-бензодиоксанилметил, 1,3-бензодиоксолилметил и т.п.
«Арилоксигруппа» представляет собой группу, в которой «арильная группа» замещена атомом кислорода, и ее примеры включают, например, фенокси, 1-нафтилокси, 2-нафтилокси, 2-антрилокси, фенантрилокси, 1-инданилокси, 2-инданилокси, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илокси, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-8-илокси и т.п.
«Гетероарилоксигруппа» представляет собой группу, в которой «гетероарильная группа» замещена атомом кислорода, и ее примеры включают, например, пирролилокси, фурилокси, тиенилокси, имидазолилокси, пиразолилокси, оксазолилокси, изоксазолилокси, тиазолилокси, изотиазолилокси, (2-, 3- или 4-)пиридилокси, пиридазинилокси, пиримидинилокси, пиразинилокси, индолилокси, хинолилокси, изохинолилокси, индолинилокси, дигидробензофуранилокси, хроманилокси, тетрагидрохинолилокси, тетрагидроизохинолилокси, 1,4-бензодиоксанилокси, 1,3-бензодиоксолилокси и т.п.
«Аралкилоксигруппа» представляет собой группу, в которой «аралкильная группа» замещена атомом кислорода, и ее примеры включают, например, бензилокси, фенэтилокси, 3-фенилпропокси, 1-нафтилметокси, 2-нафтилметокси, 2-(1-нафтил)этокси, 2-(2-нафтил)этокси, 1-инданилметокси, 2-инданилметокси, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илметокси, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметокси и т.п.
«Гетероарилалкилоксигруппа» представляет собой группу, в которой «гетероарилалкильная группа» замещена атомом кислорода, и ее примеры включают «моноциклическую гетероарилалкильную группу», замещенную атомом кислорода, такую как пирролилметокси, фурилметокси, тиенилметокси, имидазолилметокси, пиразолилметокси, оксазолилметокси, изоксазолилметокси, тиазолилметокси, изотиазолилметокси, 1,2,3-триазолилметокси, 1,2,4-триазолилметокси, 1,2,3-оксадиазолилметокси, 1,2,4-оксадиазолилметокси, 1,3,4-оксадиазолилметокси, фуразанилметокси, 1,2,3-тиадиазолилметокси, 1,2,4-тиадиазолилметокси, 1,3,4-тиадиазолилметокси, тетразолилметокси, пиридилметокси, пиридазинилметокси, пиримидинилметокси, пиразинилметокси, 1,2,3-триазинилметокси, 1,2,4-триазинилметокси, 1,3,5-триазинилметокси, 2H-1,2,3-тиадиазинилметокси, 4H-1,2,4-тиадиазинилметокси, 6H-1,3,4-тиадиазинилметокси, 1,4-диазепинилметокси, 1,4-оксазепинилметокси и т.п., и
«конденсированную с кольцом гетероарилалкильную группу», которая необязательно частично гидрирована и замещена атомом кислорода, такую как индолилметокси, изоиндолилметокси, бензофуранилметокси, изобензофуранилметокси, бензотиенилметокси, изобензотиенилметокси, бензоксазолилметокси, 1,2-бензизоксазолилметокси, бензотиазолилметокси, 1,2-бензизотиазолилметокси, 1H-бензимидазолилметокси, 1H-индазолилметокси, 1H-бензотриазолилметокси, 2,1,3-бензотиадиазинилметокси, хроменилметокси, изохроменилметокси, 4H-1,4-бензоксазинилметокси, 4H-1,4-бензотиазинилметокси, хинолилметокси, изохинолилметокси, циннолинилметокси, хиназолинилметокси, хиноксалинилметокси, фталазинилметокси, бензоксазепинилметокси, бензоазепинилметокси, бензодиазепинилметокси, нафтиридинилметокси, пуринилметокси, птеридинилметокси, карбазолилметокси, карболинилметокси, акридинилметокси, феноксазинилметокси, фенотиазинилметокси, феназинилметокси, феноксатиинилметокси, тиантренилметокси, фенантридинилметокси, фенантролинилметокси, индолизинилметокси, тиено[3,2-c]пиридилметокси, тиазоло[5,4-c]пиридилметокси, пирроло[1,2-b]пиридазинилметокси, пиразоло[1,5-a]пиридилметокси, имидазо[1,2-a]пиридилметокси, имидазо[1,5-a]пиридилметокси, имидазо[1,2-b]пиридазинилметокси, имидазо[1,5-a]пиримидинилметокси, 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридилметокси, 1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридазинилметокси, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридилметокси, 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидинилметокси, индолинилметокси, дигидробензофуранилметокси, хроманилметокси, тетрагидрохинолилметокси, тетрагидроизохинолилметокси, 1,4-бензодиоксанилметокси, 1,3-бензодиоксолилметокси и т.п.
«Неароматическая гетероциклическая оксигруппа» представляет собой группу, в которой «неароматическая гетероциклическая группа» замещена атомом кислорода, и ее примеры включают, например, 3-8-членную насыщенную или ненасыщенную неароматическую гетероциклическую оксигруппу, такую как азиридинилокси, азетидинилокси, оксиранилокси, оксетанилокси, тиэтанилокси, пирролидинилокси, тетрагидрофурилокси, тиоланилокси, пиразолинилокси, пиразолидинилокси, (1-, 2-, 3- или 4-)пиперидинилокси, дигидропиранилокси, (2-, 3- или 4-)тетрагидропиранилокси ((2-, 3- или 4-)оксанилокси), тетрагидротиопиранилокси, пиперазинилокси, диоксанилокси, оксазолинилокси, изоксазолинилокси, оксазолидинилокси, изоксазолидинилокси, тиазолинилокси, изотиазолинилокси, тиазолидинилокси, изотиазолидинилокси, оксадиазолинилокси, оксадиазолидинилокси, морфолинилокси, тиоморфолинилокси, хинуклидинилокси, оксепанилокси и т.п.
Примеры «атома галогена» включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.
1-6
1-6
«Галогенированная Cалкильная группа» представляет собой группу, в которой «Cалкильная группа» необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена. Например, упоминаются трифторметил, трифторэтил, тетрафторэтил, пентафторэтил и т.п.
2-7
1-6
2-7
1-6
1-6
1-6
«Cалканоильная группа (алканоильная группа необязательно замещена -OH или Cалкоксигруппой)» означает «неразветвленную, разветвленную или циклическую Cалкилкарбонильную группу», которая необязательно замещена -OH или Cалкоксигруппой и представляет собой R-CO- (R представляет собой «Cалкильную группу», которая необязательно замещена -OH или Cалкоксигруппой). Ее примеры включают, например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, гептаноил, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, циклопропилметилкарбонил, 2-метилциклопропилкарбонил, гидроксиацетил, метоксиацетил и т.п.
6-14
«Арилкарбонильная группа» представляет собой группу, в которой карбонильная группа связана с «арильной группой», и ее примеры включают, например, Cарилкарбонил, такой как бензоил и нафтилкарбонил.
«Гетероциклическая карбонильная группа» означает «гетероциклическую карбонильную группу», и ее примеры включают «гетероциклическую группу» (например, гетероарильную группу, насыщенную или ненасыщенную неароматическую гетероциклическую группу и т.п.), с которой связана карбонильная группа, включая карбонильную группу, с которой связана «моноциклическая гетероарильная группа», такую как пирролилкарбонил, фурилкарбонил, тиенилкарбонил, имидазолилкарбонил, пиразолилкарбонил, оксазолилкарбонил, изоксазолилкарбонил, тиазолилкарбонил, изотиазолилкарбонил, 1,2,3-триазолилкарбонил, 1,2,4-триазолилкарбонил, 1,2,3-оксадиазолилкарбонил, 1,2,4-оксадиазолилкарбонил, 1,3,4-оксадиазолилкарбонил, фуразанилкарбонил, 1,2,3-тиадиазолилкарбонил, 1,2,4-тиадиазолилкарбонил, 1,3,4-тиадиазолилкарбонил, тетразолилкарбонил, пиридилкарбонил, пиридазинилкарбонил, пиримидинилкарбонил, пиразинилкарбонил, 1,2,3-триазинилкарбонил, 1,2,4-триазинилкарбонил, 1,3,5-триазинилкарбонил, 2H-1,2,3-тиадиазинилкарбонил, 4H-1,2,4-тиадиазинилкарбонил, 6H-1,3,4-тиадиазинилкарбонил, 1,4-диазепинилкарбонил и 1,4-оксазепинилкарбонил;
карбонильную группу, с которой связана «конденсированная с кольцом гетероарильная группа», которая необязательно частично гидрирована, такую как индолилкарбонил, изоиндолилкарбонил, бензофуранилкарбонил, изобензофуранилкарбонил, бензотиенилкарбонил, изобензотиенилкарбонил, бензоксазолилкарбонил, 1,2-бензизоксазолилкарбонил, бензотиазолилкарбонил, 1,2-бензизотиазолилкарбонил, 1H-бензимидазолилкарбонил, 1H-индазолилкарбонил, 1H-бензотриазолилкарбонил, 2,1,3-бензотиадиазинилкарбонил, хроменилкарбонил, изохроменилкарбонил, 4H-1,4-бензоксазинилкарбонил, 4H-1,4-бензотиазинилкарбонил, хинолилкарбонил, изохинолилкарбонил, циннолинилкарбонил, хиназолинилкарбонил, хиноксалинилкарбонил, фталазинилкарбонил, бензоксазепинилкарбонил, бензоазепинилкарбонил, бензодиазепинилкарбонил, нафтиридинилкарбонил, пуринилкарбонил, птеридинилкарбонил, карбазолилкарбонил, карболинилкарбонил, акридинилкарбонил, феноксазинилкарбонил, фенотиазинилкарбонил, феназинилкарбонил, феноксатиинилкарбонил, тиантренилкарбонил, фенантридинилкарбонил, фенантролинилкарбонил, индолизинилкарбонил, тиено[3,2-c]пиридилкарбонил, тиазоло[5,4-c]пиридилкарбонил, пирроло[1,2-b]пиридазинилкарбонил, пиразоло[1,5-a]пиридилкарбонил, имидазо[1,2-a]пиридилкарбонил, имидазо[1,5-a]пиридилкарбонил, имидазо[1,2-b]пиридазинилкарбонил, имидазо[1,5-a]пиримидинилкарбонил, 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридилкарбонил, 1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридазинилкарбонил, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридилкарбонил, 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидинилкарбонил, индолинилкарбонил, дигидробензофуранилкарбонил, хроманилкарбонил, тетрагидрохинолилкарбонил, тетрагидроизохинолилкарбонил, 1,4-бензодиоксанилкарбонил и 1,3-бензодиоксолилкарбонил, и
карбонильную группу, с которой связана «насыщенная или ненасыщенная неароматическая гетероциклическая группа», такую как азиридинилкарбонил, азетидинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, тетрагидрофурилкарбонил, пиперидинилкарбонил, тетрагидропиранилкарбонил, пиперазинилкарбонил и морфолинилкарбонил.
i
1-6
1-6
i
1-6
1-6
i
1-6
1-6
i
1-6
1-6
a
a
a
a
a
В «-S(O)R группе» i представляет собой целое число от 0 до 2, а R представляет собой группу, произвольно выбранную из Cалкильной группы и галогенированной Cалкильной группы. Если i равно 0, то примеры «-S(O)R группы» включают «Cалкилтиогруппу» и «галогенированную Cалкилтиогруппу», если i равно 1, то примеры «-S(O)R группы» включают «Cалкилсульфинильную группу» и «галогенированную Cалкилсульфинильную группу», а если i равно 2, то примеры «-S(O)R группы» включают «Cалкилсульфонильную группу» и «галогенированную Cалкилсульфонильную группу».
1-6
1-6
1-6
1-6
«Cалкилтиогруппа» означает неразветвленную, разветвленную или циклическую Cалкилтиогруппу, и ее примеры включают, например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, неопентилтио, трет-пентилтио, 1-метилбутилтио, 2-метилбутилтио, 1,2-диметилпропилтио, 1-этилпропилтио, гексилтио, изогексилтио, 1-метилпентилтио, 2-метилпентилтио, 3-метилпентилтио, 1,1-диметилбутилтио, 1,2-диметилбутилтио, 2,2-диметилбутилтио, 1,3-диметилбутилтио, 2,3-диметилбутилтио, 3,3-диметилбутилтио, 1-этилбутилтио, 2-этилбутилтио, 1,1,2-триметилпропилтио, 1,2,2-триметилпропилтио, 1-этил-1-метилпропилтио, 1-этил-2-метилпропилтио, циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио, циклопропилметилтио, циклобутилметилтио, циклопентилметилтио, 1-циклопропилэтилтио, 2-циклопропилэтилтио, 2-циклобутилэтилтио, 2-метилциклопропилтио и т.п. «Галогенированная Cалкилтиогруппа» представляет собой группу, в которой «Cалкилтиогруппа» необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, и ее примеры включают, например, трифторметилтио.
1-6
1-6
1-6
1-6
«Cалкилсульфинильная группа» означает неразветвленную, разветвленную или циклическую Cалкилсульфинильную группу, и ее примеры включают, например, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил, циклопропилсульфинил, циклопропилметилсульфинил, 2-метилциклопропилсульфинил и т.п. «Галогенированная Cалкилсульфинильная группа» представляет собой группу, в которой «Cалкилсульфинильная группа» необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, и ее примеры включают, например, трифторметилсульфинил.
1-6
1-6
1-6
1-6
«Cалкилсульфонильная группа» означает неразветвленную, разветвленную или циклическую Cалкилсульфонильную группу, и ее примеры включают, например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, циклопропилсульфонил, циклопропилметилсульфонил, 2-метилциклопропилсульфонил и т.п. «Галогенированная Cалкилсульфонильная группа» представляет собой группу, в которой «Cалкилсульфонильная группа» необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, и ее примеры включают, например, трифторметилсульфонил.
2
1-6
1-6
d
e
d
e
«-SONRR группа», в которой R и R независимо представляют собой атом водорода или Cалкильную группу, означает сульфамоильную группу, в которой 1 или 2 атом(а) водорода на атоме азота сульфамоильной группы необязательно замещен(ы) «Cалкильной группой». В частности, например, упоминаются сульфамоильная группа, метилсульфамоильная группа, этилсульфамоильная группа, пропилсульфамоильная группа, изопропилсульфамоильная группа, циклопропилсульфамоильная группа, бутилсульфамоильная группа, изобутилсульфамоильная группа, пентилсульфамоильная группа, изопентилсульфамоильная группа, гексилсульфамоильная группа, изогексилсульфамоильная группа, диметилсульфамоильная группа, диэтилсульфамоильная группа, дипропилсульфамоильная группа, диизопропилсульфамоильная группа, дибутилсульфамоильная группа, дипентилсульфамоильная группа, этилметилсульфамоильная группа, метилпропилсульфамоильная группа, этилпропилсульфамоильная группа, бутилметилсульфамоильная группа, бутилэтилсульфамоильная группа, бутилпропилсульфамоильная группа и т.п.
d
e
d
e
1-6
1-6
«-CONRR группа», в которой R и R независимо представляют собой атом водорода или Cалкильную группу, означает карбамоильную группу, в которой 1 или 2 атом(а) водорода на атоме азота карбамоильной группы необязательно замещен(ы) «Cалкильной группой». В частности, например, упоминаются карбамоильная группа, метилкарбамоильная группа, этилкарбамоильная группа, пропилкарбамоильная группа, изопропилкарбамоильная группа, циклопропилкарбамоильная группа, бутилкарбамоильная группа, изобутилкарбамоильная группа, пентилкарбамоильная группа, изопентилкарбамоильная группа, гексилкарбамоильная группа, изогексилкарбамоильная группа, диметилкарбамоильная группа, диэтилкарбамоильная группа, дипропилкарбамоильная группа, диизопропилкарбамоильная группа, дибутилкарбамоильная группа, дипентилкарбамоильная группа, этилметилкарбамоильная группа, метилпропилкарбамоильная группа, этилпропилкарбамоильная группа, бутилметилкарбамоильная группа, бутилэтилкарбамоильная группа, бутилпропилкарбамоильная группа и т.п.
b
c
b
c
b
c
b
c
1-6
1-6
2-6
2-6
2-7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
2-7
1-6
1-6
В «-NRR группе» R и R независимо представляют собой группу, произвольно выбранную из атома водорода, Cалкильной группы, галогенированной Cалкильной группы, Cалкенильной группы, Cалкинильной группы, Cалканоильной группы (алканоильная группа необязательно замещена -OH или Cалкоксигруппой), Cалкилсульфонильной группы, арилкарбонильной группы и гетероциклической карбонильной группы. R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, 3-8-членную циклическую группу, где в циклической группе один атом углерода необязательно замещен атомом, произвольно выбранным из атома кислорода, атома серы и атома азота (атом азота необязательно замещен Cалкильной группой, которая необязательно замещена 1-5 заместителями RI), или карбонильной группой, и циклическая группа необязательно дополнительно замещена 1-5 заместителями RII. Примеры «-NRR группы» включают, например, амино, «моно/диCалкиламино», «галогенированный моно/диCалкиламино», «моно/диCалкениламино», «моно/диCалкиниламино», «Cалканоиламино, который необязательно замещен -OH или Cалкокси», «Cалкилсульфониламино», «арилкарбониламино», «гетероциклический карбониламино» и т.п.
b1
c1
b1
c1
b1
c1
b1
c1
1-6
2-7
1-6
1-6
1-6
2-7
1-6
В «-NRR группе» R и R независимо представляют собой группу, произвольно выбранную из атома водорода, Cалкильной группы, Cалканоильной группы и Cалкилсульфонильной группы. R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, 3-8-членную циклическую группу, где в циклической группе один атом углерода необязательно замещен атомом, произвольно выбранным из атома кислорода, атома серы и атома азота (атом азота необязательно замещен Cалкильной группой), или карбонильной группой. Примеры «-NRR группы» включают, например, амино, «моно/диCалкиламино», «Cалканоиламино», «Cалкилсульфониламино» и т.п.
1-6
1-6
«Моно/диCалкиламино» означает аминогруппу, 1 или 2 атом(а) водорода которой замещен(ы) неразветвленной, разветвленной или циклической «Cалкильной группой». В частности, упоминаются метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, пентиламино, изопентиламино, гексиламино, изогексиламино, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино, циклогексиламино, 1-циклопропилметиламино, 1-циклобутилметиламино, 1-циклопентилметиламино, 1-циклогексилметиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, дипентиламино, этилметиламино, пропилметиламино, пропилэтиламино, бутилметиламино, бутилэтиламино, бутилпропиламино, N-циклопропил-N-метиламино, N-циклобутил-N-метиламино, N-циклопентил-N-метиламино, N-циклогексил-N-метиламино и т.п.
1-6
1-6
«Галогенированный моно/диCалкиламино» представляет собой группу, в которой «моно/диCалкиламино» необязательно замещен 1-5 атомом(ами) галогена. Например, упоминается трифторметиламино.
2-6
2-6
«Моно/диCалкениламино» означает аминогруппу, 1 или 2 атом(а) водорода которой замещен(ы) неразветвленной, разветвленной или циклической «Cалкенильной группой». В частности, упоминаются виниламино, аллиламино, изопропениламино, 2-метилаллиламино, бутениламино, пентениламино, гексениламино, 1-циклопропен-1-иламино, 2-циклопропен-1-иламино, 1-циклобутен-1-иламино, 1-циклопентен-1-иламино, 2-циклопентен-1-иламино, 3-циклопентен-1-иламино, 1-циклогексен-1-иламино, 2-циклогексен-1-иламино, 3-циклогексен-1-иламино, 2,4-циклопентадиен-1-иламино, 2,5-циклогексадиен-1-иламино, дивиниламино, диаллиламино, диизопропениламино, ди(2-метилаллил)амино, дибутениламино, дипентениламино, дигексениламино, ди(1-циклопропен-1-ил)амино, ди(2-циклопропен-1-ил)амино, ди(1-циклобутен-1-ил)амино, ди(1-циклопентен-1-ил)амино, ди(2-циклопентен-1-ил)амино, ди(3-циклопентен-1-ил)амино, ди(1-циклогексен-1-ил)амино, ди(2-циклогексен-1-ил)амино, ди(3-циклогексен-1-ил)амино, ди(2,4-циклопентадиен-1-ил)амино, ди(2,5-циклогексадиен-1-ил)амино и т.п.
2-6
2-6
«Моно/диCалкиниламино» означает аминогруппу, 1 или 2 атом(а) водорода которой замещен(ы) неразветвленной, разветвленной или циклической «Cалкинильной группой». В частности, упоминаются этиниламино, 1-пропиниламино, 2-пропиниламино, бутиниламино, пентиниламино, гексиниламино, диэтиниламино, ди(1-пропинил)амино, ди(2-пропинил)амино, дибутиниламино, дипентиниламино, дигексиниламино и т.п.
2-7
1-6
2-7
1-6
«Cалканоиламино, который необязательно замещен -OH или Cалкокси» означает аминогруппу, атом водорода которой замещен неразветвленной, разветвленной или циклической «Cалканоильной группой (алканоильная группа необязательно замещена -OH или Cалкоксигруппой)». В частности, упоминаются ацетамидо, припионамид, бутиламид, изобутиламид, валерамид, изовалерамид, пиваламид, гексанамид, гептанамид, циклопропанкарбоксамид, циклобутанкарбоксамид, циклопентанкарбоксамид, циклогексанкарбоксамид, 2-метилциклопропанкарбоксамид, гидроксиацетиламино, метоксиацетиламино и т.п.
1-6
1-6
«Cалкилсульфониламино» означает аминогруппу, атом водорода которой замещен неразветвленной, разветвленной или циклической Cалкилсульфонильной группой. В частности, упоминаются метилсульфониламино, этилсульфониламино, пропилсульфониламино, изопропилсульфониламино, циклопропилсульфониламино, циклопропилметилсульфониламино, 2-метилциклопропилсульфониламино и т.п.
6-14
«Арилкарбониламино» означает аминогруппу, атом водорода которой замещен «арилкарбонильной группой». В частности, упоминается Cарилкарбониламино, такой как бензамид и нафтамид.
«Гетероциклический карбониламино» означает аминогруппу, атом водорода которой замещен «гетероциклической карбонильной группой». В частности, упоминаются пирролкарбоксамид, фуранкарбоксамид, тиофенкарбоксамид, имидазолкарбоксамид, пиразолкарбоксамид, пиридинкарбоксамид, индолкарбоксамид, хинолинкарбоксамид, пиперидинкарбоксамид и т.п.
b
c
b1
c1
b
c
b1
c1
Применительно к выражениям «R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, 3-8-членную циклическую группу» и «R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, 3-8-членную циклическую группу», 3-8-членная циклическая группа, в частности, означает, например, одновалентную циклическую группу, полученную путем удаления атома водорода, который связан с атомом азота, из кольца, которое содержит атом азота в дополнение к атомам углерода в 3-8-членной насыщенной или ненасыщенной неароматической гетероциклической группе, которая представляет собой одну из «неароматических гетероциклических групп». Например, упоминаются азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолинил, изоксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, 2-оксопирролидинил и т.п. Что касается R и R, а также R и R, то применительно к выражению «где в циклической группе один атом углерода замещен атомом кислорода, атомом серы или карбонильной группой» примеры циклической группы включают среди вышеупомянутых циклических групп, например, оксазолинил, изоксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, 2-оксопирролидинил и т.п.
b
c
1-6
Что касается R и R, то применительно к выражению «где атом азота замещен Cалкильной группой, которая необязательно замещена 1-5 заместителями RI» примеры циклической группы включают, например, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-этилпиперазин-1-ил, 4-пропилпиперазин-1-ил, 4-трифторметилпиперазин-1-ил и т.п.
b1
c1
1-6
Что касается R и R, то применительно к выражению «где атом азота замещен Cалкильной группой» примеры циклической группы включают, например, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-этилпиперазин-1-ил, 4-пропилпиперазин-1-ил и т.п.
b
c
Что касается R и R, то применительно к выражению «где циклическая группа, кроме того, замещена 1-5 заместителями RII» примеры циклической группы включают, например, 4,4-дифторпиперидин-1-ил.
1-6
1-6
1-6
1-6
i
2
a
d
e
d
e
b1
c1
b1
c1
«Заместитель RI» представляет собой группу, произвольно выбранную из атома галогена, -OH, циано, Cалкоксигруппы (Cалкоксигруппа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 неароматической(ими) гетероциклической(ими) группой(ами) (гетероциклическая группа необязательно замещена Cалкилом), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами)), -NRR группы и неароматической гетероциклической оксигруппы.
1-6
1-6
1-6
i
2
a
d
e
d
e
b1
c1
«Заместитель RII» представляет собой группу, произвольно выбранную из тех же групп, что и в случае «заместителя RI», и Cалкильной группы (Cалкильная группа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами)).
d
e
b1
c1
b1
c1
1-6
1-6
2-7
1-6
1-6
R и R независимо представляют собой атом водорода или Cалкильную группу, а R и R независимо представляют собой группу, произвольно выбранную из атома водорода, Cалкильной группы, Cалканоильной группы и Cалкилсульфонильной группы. R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, 3-8-членную циклическую группу, где в кольце циклической группы один атом углерода необязательно замещен атомом, произвольно выбранным из атома кислорода, атома серы и атома азота (атом азота необязательно замещен Cалкильной группой) или карбонильной группы.
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
i
2
a
d
e
d
e
b1
c1
b1
c1
«Cалкильная группа, которая необязательно замещена 1-5 заместителями RI» представляет собой «Cалкильную группу, которая необязательно замещена 1-5 группой(ами), произвольно выбранной(ыми) из атома галогена, -OH, цианогруппы, Cалкоксигруппы (Cалкоксигруппа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 неароматической(ими) гетероциклической(ими) группой(ами) (гетероциклическая группа необязательно замещена Cалкильной группой), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами)), -NRR группы и неароматической гетероциклической оксигруппы, и ее конкретные примеры включают следующее.
1-6
1-6
Например, «Cалкильная группа, которая необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена», включает в дополнение к «Cалкильной группе» группу, в которой алкильная группа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена. В частности, в дополнение к метилу, этилу, пропилу, изопропилу, бутилу, изобутилу, втор-бутилу и трет-бутилу упоминаются, например, трифторметил, трифторэтил, тетрафторэтил, пентафторэтил и т.п.
1-6
1-6
Например, «Cалкильная группа, которая необязательно замещена 1-5 -OH», включает в дополнение к «Cалкильной группе» группу, в которой алкильная группа необязательно замещена 1-5 гидрокси, и существует много региоизомеров в зависимости от положения замещения. В частности, в дополнение к метилу, этилу, пропилу, изопропилу, бутилу, изобутилу, втор-бутилу и трет-бутилу, например, упоминаются гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксиэтил, 3-гидрокси-1-пропил, 2-гидрокси-1-пропил, 1-гидрокси-1-пропил, 2,3-дигидрокси-1-пропил, 1-гидрокси-1-метил-1-этил, 2-гидрокси-1-метил-1-этил, 4-гидрокси-1-бутил, 3-гидрокси-1-бутил, 2-гидрокси-1-бутил, 1-гидрокси-1-бутил, 3-гидрокси-2-метилпропил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидрокси-2-гидроксиметилпропил, 2-гидрокси-1,1-диметил-1-этил, 1-гидрокси-2-метилпропил, 5-гидрокси-1-пентил, 4-гидрокси-1-пентил, 3-гидрокси-1-пентил, 2-гидрокси-1-пентил, 1-гидрокси-1-пентил, 4-гидрокси-3-метилбутил, 4-гидрокси-2-метилбутил, 4-гидрокси-1-метилбутил, 3-гидрокси-3-метилбутил, 3-гидрокси-2-метилбутил, 3-гидрокси-1-метилбутил, 2-гидрокси-3-метилбутил, 2-гидрокси-2-метилбутил, 2-гидрокси-1-метилбутил, 3-гидрокси-2,2-диметилпропил, 3-гидрокси-1,1-диметилпропил, 3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-метилпропил, 6-гидрокси-1-гексил, 4-гидрокси-1,1-диметил-1-бутил, 4-гидрокси-3,3-диметил-1-бутил, 2-гидроксициклопропил, 4-гидроксициклогексил и т.п.
1-6
1-6
1-6
1-6
Например, «Cалкильная группа, которая необязательно замещена 1-5 Cалкоксигруппой(ами)», включает в дополнение к «Cалкильной группе» группу, в которой алкильная группа необязательно замещена 1-5 «Cалкоксигруппой(ами)». В частности, в дополнение к метилу, этилу, пропилу, изопропилу, бутилу, изобутилу, втор-бутилу и трет-бутилу, например, упоминаются метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил и т.п.
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Например, «Cалкильная группа, которая необязательно замещена 1-5 Cалкоксигруппой(ами), которая(ые) необязательно замещена(ы) 1-5 атомом(ами) галогена», включает в дополнение к «Cалкильной группе» и «Cалкильной группе, которая необязательно замещена 1-5 Cалкоксигруппой(ами)», группу, в которой алкильная группа необязательно замещена 1-5 «Cалкоксигруппой(ами)», которая(ые) необязательно замещена(ы) 1-5 атомом(ами) галогена. В частности, в дополнение к метилу, этилу, пропилу, изопропилу, бутилу, изобутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, метоксиметилу, метоксиэтилу и метоксипропилу, например, упоминаются трифторметоксиметил, трифторметоксиэтил, трифторметоксипропил и т.п.
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
b
c
В качестве альтернативы, алкильная группа необязательно замещена 2-5 группами, выбранными из двух или более из атома галогена, -OH, циано и Cалкоксигруппы (Cалкоксигруппа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами)). Например, упоминается Cалкильная группа, которая замещена одной -OH и одной Cалкоксигруппой, такая как 2-гидрокси-3-метоксипропил и 3-гидрокси-2-метоксипропил и т.п.
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
i
2
a
d
e
d
e
b1
c1
b1
c1
По аналогии, «Cалкенильная группа, которая необязательно замещена 1-5 заместителями RI», включает в дополнение к «Cалкенильной группе» группу, в которой алкенильная группа необязательно замещена 1-5 группой(ами), произвольно выбранной(ыми) из атома галогена, -OH, цианогруппы, Cалкоксигруппы (Cалкоксигруппа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 неароматической(ими) гетероциклической(ими) группой(ами) (гетероциклическая группа необязательно замещена Cалкильной группой), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами)), -NRR группы и неароматической гетероциклической оксигруппы. В частности, в дополнение к винилу, аллилу, изопропенилу, 2-метилаллилу, бутенилу, пентенилу и гексенилу, например, упоминаются трифторвинил, 2-гидроксивинил, 2-метоксивинил, 2-трифторметоксивинил и т.п.
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
i
2
a
d
e
d
e
b1
c1
b1
c1
«Cалкинильная группа, которая необязательно замещена 1-5 заместителями RI», включает в дополнение к «Cалкинильной группе» группу, в которой алкинильная группа необязательно замещена 1-5 группой(ами), произвольно выбранной(ыми) из атома галогена, -OH, цианогруппы, Cалкоксигруппы (Cалкоксигруппа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 неароматической(ими) гетероциклической(ими) группой(ами) (гетероциклическая группа необязательно замещена Cалкильной группой), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами)), -NRR группы и неароматической гетероциклической оксигруппы. В частности, в дополнение к этинилу, 1-пропинилу, 2-пропинилу, бутинилу, пентинилу и гексинилу, например, упоминаются фторэтинил, 2-гидроксиэтинил, 2-метоксиэтинил, 2-трифторметоксиэтинил и т.п.
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
i
2
a
d
e
d
e
b1
c1
b1
c1
«Cалкоксигруппа, которая необязательно замещена 1-5 заместителями RI», включает в дополнение к «Cалкоксигруппе» группу, в которой алкоксигруппа необязательно замещена 1-5 группой(ами), произвольно выбранной(ыми) из атома галогена, -OH, цианогруппы, Cалкоксигруппы (Cалкоксигруппа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами) 1-5 неароматической(ими) гетероциклической(ими) группой(ами) (гетероциклическая группа необязательно замещена Cалкильной группой), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами)), -NRR группы и неароматической гетероциклической оксигруппы. В частности, в дополнение к метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, например, упоминаются трифторметокси, гидроксиметокси, 2-гидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси, 3-гидроксибутокси, 3-гидрокси-3-метилбутокси, 2,3-дигидроксипропокси, 3-гидрокси-2-гидроксиметилпропокси, 3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-метилпропокси, 2-метоксиэтокси, 2-этоксиэтокси, 2-трифторметоксиэтокси, 2-метокси-3-гидроксипропокси, 2-гидрокси-3-метоксипропокси и т.п.
1-6
1-6
1-6
1-6
i
2
1-6
1-6
1-6
i
2
a
d
e
d
e
b1
c1
b1
c1
a
d
e
d
e
b1
c1
«Арильная группа, которая необязательно замещена 1-5 заместителями RII», представляет собой группу, в которой любой атом водорода в «арильной группе» необязательно замещен 1-5 заместителями RII. То есть, «арильная группа, которая необязательно замещена 1-5 заместителями RII», включает в дополнение к «арильной группе» «арильную группу, которая замещена 1-5 группой(ами), произвольно выбранной(ыми) из атома галогена, -OH, цианогруппы, Cалкоксигруппы (Cалкоксигруппа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 неароматической(ими) гетероциклической(ими) группой(ами) (гетероциклическая группа необязательно замещена Cалкильной группой), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами)), -NRR группы, неароматической гетероциклической оксигруппы и Cалкильной группы (Cалкильная группа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами))».
1-6
1-6
1-6
1-6
i
2
1-6
1-6
1-6
i
2
1-6
a
d
e
d
e
b1
c1
a
d
e
d
e
b1
c1
В частности, в дополнение к «арильной группе», например, упоминаются «арильная группа, которая необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена», «арильная группа, которая замещена 1-5 группой(ами), произвольно выбранной(ыми) из «Cалкоксигруппы» (Cалкоксигруппа необязательно замещена атомом галогена, -OH, Cалкоксигруппой, неароматической гетероциклической группой (гетероциклическая группа необязательно замещена Cалкильной группой), -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой, -SONRR группой, -CONRR группой или -NRR группой)», «арильная группа, которая замещена 1-5 группой(ами), произвольно выбранной(ыми) из «Cалкильной группы» (Cалкильная группа необязательно замещена атомом галогена, -OH, C алкоксигруппой, -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой, -SONRR группой, -CONRR группой или -NRR группой)» и т.п. Более предпочтительно, например, упоминаются «арильная группа, которая необязательно замещена 1 или 2 «Cалкильной группой(ами)» и т.п.
1-6
1-6
1-6
1-6
i
2
1-6
1-6
1-6
i
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
i
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
i
a
d
e
d
e
b1
c1
b1
c1
a
d
e
d
e
b1
c1
a
d
e
d
e
b1
c1
a
b1
c1
В качестве альтернативы, арильная группа необязательно замещена 2-5 группами, выбранными из двух или более из атома галогена, -OH, цианогруппы, Cалкоксигруппы (Cалкоксигруппа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 неароматической(ими) гетероциклической(ими) группой(ами) (гетероциклическая группа необязательно замещена Cалкильной группой), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами)), -NRR группы, неароматической гетероциклической оксигруппы и Cалкильной группы (Cалкильная группа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами)). В частности, например, упоминаются «арильная группа, которая необязательно замещена 1 или 2 «Cалкильной(ыми) группой(ами)» и 1 или 2 «Cалкоксигруппой(ами)» (Cалкоксигруппа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 неароматической(ими) гетероциклической(ими) группой(ами) (гетероциклическая группа необязательно замещена Cалкильной группой), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами))» и т.п. Более предпочтительно, например, упоминаются «арильная группа, которая необязательно замещена 1 или 2 из «Cалкильной(ых) группы(групп)» и одной из «Cалкоксигрупп» (Cалкоксигруппа, необязательно замещена 1 или 2 -OH, 1 или 2 Cалкоксигруппой(ами), 1 или 2 неароматической(ими) гетероциклической(ими) группой(ами) (гетероциклическая группа необязательно замещена Cалкильной группой), 1 или 2 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами) или 1 или 2 -NRR группой(ами))» и т.п.
Примеры «арильной группы, которая необязательно замещена 1-5 заместителями RII» более конкретно включают в дополнение к фенилу, нафтилу, инданилу и тетрагидронафтилу, например, (2-, 3- или 4-)фторфенил, (2-, 3- или 4-)хлорфенил, (2-, 3- или 4-)гидроксифенил, (2-, 3- или 4-)метоксифенил, (2-, 3- или 4-)этоксифенил, (2-, 3- или 4-)пропоксифенил, (2-, 3- или 4-)изопропоксифенил, (2-, 3- или 4-)трифторметоксифенил, (2-, 3- или 4-)метилфенил, (2-, 3- или 4-)трифторметилфенил, 3,5-диметоксифенил, (2,6-, 2,5-, 2,4- или 2,3-)диметилфенил, 3,5-дитрифторметилфенил, 4-метокси-2-метилфенил, 4-метокси-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилфенил, 4-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метилфенил, 4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2-метилфенил, 3-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2-метилфенил, 4-(2-гидроксиэтокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-гидроксипропокси)-2-метилфенил, 4-(3-гидроксипропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(2,3-дигидроксипропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-((2R)-2,3-дигидроксипропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-((2S)-2,3-дигидроксипропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпропокси)-2-метилфенил, 4-(3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-метилпропокси)-2-метилфенил, 4-(3-гидроксибутокси)-2-метилфенил, 4-((3S)-3-гидроксибутокси)-2-метилфенил, 4-((3R)-3-гидроксибутокси)-2-метилфенил, 4-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-метилпропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-гидроксибутокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-((3S)-3-гидроксибутокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-((3R)-3-гидроксибутокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-аминопропокси)-2-метилфенил, 4-(3-аминопропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(2-(2-оксо-1-пирролидинил)этокси)-2-метилфенил, 4-(2-(2-оксо-1-пирролидинил)этокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропокси)-2-метилфенил, 4-(3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(2-этоксиэтокси)-2-метилфенил, 4-(2-этоксиэтокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(2-метилсульфонилэтокси)-2-метилфенил, 4-(2-метилсульфонилэтокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-метилсульфонилпропокси)-2-метилфенил, 4-(3-метилсульфонилпропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-((1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси)-2-метилфенил, 4-((1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-((4-гидрокси-1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси)-2-метилфенил, 4-((4-гидрокси-1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-2-метилфенил, 4-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(2-ацетиламиноэтокси)-2-метилфенил, 4-(2-ацетиламиноэтокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-ацетиламинопропокси)-2-метилфенил, 4-(3-ацетиламинопропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(2-метилсульфониламиноэтокси)-2-метилфенил, 4-(2-метилсульфониламиноэтокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-метилсульфониламинопропокси)-2-метилфенил, 4-(3-метилсульфониламинопропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(2-карбамоилэтокси)-2-метилфенил, 4-(2-карбамоилэтокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-карбамоилпропокси)-2-метилфенил, 4-(3-карбамоилпропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(2-метилкарбамоилэтокси)-2-метилфенил, 4-(2-метилкарбамоилэтокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-метилкарбамоилпропокси)-2-метилфенил, 4-(3-метилкарбамоилпропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(2-диметилкарбамоилэтокси)-2-метилфенил, 4-(2-диметилкарбамоилэтокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-диметилкарбамоилпропокси)-2-метилфенил, 4-(3-диметилкарбамоилпропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(2-сульфамоилэтокси)-2-метилфенил, 4-(2-сульфамоилэтокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-сульфамоилпропокси)-2-метилфенил, 4-(3-сульфамоилпропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(2-метилсульфамоилэтокси)-2-метилфенил, 4-(2-метилсульфамоилэтокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-метилсульфамоилпропокси)-2-метилфенил, 4-(3-метилсульфамоилпропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(2-диметилсульфамоилэтокси)-2-метилфенил, 4-(2-диметилсульфамоилэтокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-диметилсульфамоилпропокси)-2-метилфенил, 4-(3-диметилсульфамоилпропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 4-((2R)-2,3-дигидроксипропокси)-3-фтор-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 4-((2S)-2,3-дигидроксипропокси)-3-фтор-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-гидроксипропокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-гидроксипропокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(2,3-дигидроксипропокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпропокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпропокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-метилпропокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-метилпропокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-гидроксибутокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-гидроксибутокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-аминопропокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-аминопропокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(2-(2-оксо-1-пирролидинил)этокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(2-(2-оксо-1-пирролидинил)этокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(2-этоксиэтокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(2-этоксиэтокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(2-метилсульфонилэтокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(2-метилсульфонилэтокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-метилсульфонилпропокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-метилсульфонилпропокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-((1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-((1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-((4-гидрокси-1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-((4-гидрокси-1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(2-ацетиламиноэтокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(2-ацетиламиноэтокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-ацетиламинопропокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-ацетиламинопропокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(2-метилсульфониламиноэтокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(2-метилсульфониламиноэтокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-метилсульфониламинопропокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-метилсульфониламинопропокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(2-карбамоилэтокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(2-карбамоилэтокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-карбамоилпропокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-карбамоилпропокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(2-метилкарбамоилэтокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(2-метилкарбамоилэтокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-метилкарбамоилпропокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-метилкарбамоилпропокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(2-диметилкарбамоилэтокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(2-диметилкарбамоилэтокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-диметилкарбамоилпропокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-диметилкарбамоилпропокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(2-сульфамоилэтокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(2-сульфамоилэтокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-сульфамоилпропокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-сульфамоилпропокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(2-метилсульфамоилэтокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(2-метилсульфамоилэтокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-метилсульфамоилпропокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-метилсульфамоилпропокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(2-диметилсульфамоилэтокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(2-диметилсульфамоилэтокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-диметилсульфамоилпропокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-диметилсульфамоилпропокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 4-(2-гидроксиэтокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(2,3-дигидроксипропокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-гидроксиэтокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-гидроксипропокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-гидроксипропокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(2,3-дигидроксипропокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпропокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпропокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-метилпропокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-метилпропокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-гидроксибутокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-гидроксибутокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-аминопропокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-аминопропокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-(2-оксо-1-пирролидинил)этокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-(2-оксо-1-пирролидинил)этокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-этоксиэтокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-этоксиэтокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-метилсульфонилэтокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-метилсульфонилэтокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-метилсульфонилпропокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-метилсульфонилпропокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-((1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси)-2-гидроксиметилфенил, 4-((1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-((4-гидрокси-1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-((4-гидрокси-1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-ацетиламиноэтокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-ацетиламиноэтокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-ацетиламинопропокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-ацетиламинопропокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-метилсульфониламиноэтокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-метилсульфониламиноэтокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-метилсульфониламинопропокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-метилсульфониламинопропокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-карбамоилэтокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-карбамоилэтокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-карбамоилпропокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-карбамоилпропокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-метилкарбамоилэтокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-метилкарбамоилэтокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-метилкарбамоилпропокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-метилкарбамоилпропокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-диметилкарбамоилэтокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-диметилкарбамоилэтокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-диметилкарбамоилпропокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-диметилкарбамоилпропокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-сульфамоилэтокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-сульфамоилэтокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-сульфамоилпропокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-сульфамоилпропокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-метилсульфамоилэтокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-метилсульфамоилэтокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-метилсульфамоилпропокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-метилсульфамоилпропокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-диметилсульфамоилэтокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-диметилсульфамоилэтокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-диметилсульфамоилпропокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-диметилсульфамоилпропокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, (4-, 5-, 6- или 7-)фтор-1-инданил, (4-, 5-, 6- или 7-)хлор-1-инданил, (4-, 5-, 6- или 7-)бром-1-инданил, (4-, 5-, 6- или 7-)трифторметил-1-инданил, (4-, 5-, 6- или 7-)фтор-2-инданил, (4-, 5-, 6- или 7-)хлор-2-инданил, (4-, 5-, 6- или 7-)бром-2-инданил, (4-, 5-, 6- или 7-)трифторметил-2-инданил и т.п.
1-6
1-6
1-6
1-6
i
2
1-6
1-6
1-6
i
2
a
d
e
d
e
b1
c1
b1
c1
a
d
e
d
e
b1
c1
«Гетероциклическая группа, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII» представляет собой группу, в которой любой атом водорода в «гетероциклической группе» необязательно замещен 1-5 заместителем(ями) RII. А именно, в дополнение к незамещенной «гетероарильной группе» и «неароматической гетероциклической группе», которые, обе, представлены выше в качестве примера «гетероциклической группы» (каждое их этих колец представляет собой одновалентную группу, полученную путем удаления любого атома водорода из кольца, содержащего моноциклическое или конденсированное кольцо, которое представляет собой 3-14-членное кольцо или, предпочтительно, 3-12-членное кольцо, содержащее в дополнение к атомам углерода, по меньшей мере, один гетероатом (предпочтительно 1-4 атом(а)), произвольно выбранный из N, O и S) «гетероциклическая группа, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII» представляет собой «гетероциклическую группу, которая замещена 1-5 группой(ами), произвольно выбранной(ыми) из атома галогена, -OH, цианогруппы, Cалкоксигруппы (Cалкоксигруппа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 неароматической(ими) гетероциклической(ими) группой(ами) (гетероциклическая группа необязательно замещена Cалкильной группой), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами)), -NRR группы, неароматической гетероциклической оксигруппы и Cалкильной группы (Cалкильная группа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами))».
1-6
1-6
1-6
1-6
i
2
1-6
1-6
1-6
i
2
1-6
1-6
1-6
i
2
1-6
1-6
1-6
1-6
i
2
1-6
a
d
e
d
e
b1
c1
a
d
e
d
e
b1
c1
a
d
e
d
e
b1
c1
a
d
e
d
e
b1
c1
Конкретные примеры «гетероциклической группы, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII» включают в дополнение к «гетероциклической группе» «гетероциклическую группу, произвольно замещенную 1-5 атомом(ами) галогена», «гетероциклическую группу, замещенную 1-5 группой(ами), произвольно выбранной(ыми) из «Cалкоксигруппы» (Cалкоксигруппа необязательно замещена атомом галогена, -OH, Cалкоксигруппой, неароматической гетероциклической группой (гетероциклическая группа необязательно замещена Cалкильной группой), -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой, -SONRR группой, -CONRR группой или -NRR группой)», и «гетероциклическую группу, замещенную 1-5 группой(ами), произвольно выбранной(ыми) из «Cалкильной группы» (Cалкильная группа необязательно замещена атомом галогена, -OH, Cалкоксигруппой, -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой, -SONRR группой, -CONRR группой или -NRR группой)». Ее более конкретные примеры включают «гетероарильную группу, замещенную 1-5 группой(ами), произвольно выбранной(ыми) из «Cалкильной группы» (Cалкильная группа необязательно замещена атомом галогена, -OH, Cалкоксигруппой, -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой, -SONRR группой, -CONRR группой или -NRR группой)» и «гетероарильной группы, замещенной 1-5 группой(ами), произвольно выбранной(ыми) из «Cалкоксигруппы» (Cалкоксигруппа необязательно замещена атомом галогена, -OH, Cалкоксигруппой, неароматической гетероциклической группой (гетероциклическая группа необязательно замещена Cалкильной группой), -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой, -SONRR группа, -CONRR группой или -NRR группой)». Ее более предпочтительные примеры включают «гетероарильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 «Cалкильной(ыми) группой(ами)».
1-6
1-6
1-6
1-6
i
2
1-6
1-6
1-6
i
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
i
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
i
a
d
e
d
e
b1
c1
a
d
e
d
e
b1
c1
a
d
e
d
e
b1
c1
a
b1
c1
Кроме того, гетероциклическая группа необязательно замещена во 2-5 положениях группой, выбранной из двух или более из атома галогена, -OH, цианогруппы, Cалкоксигруппы (Cалкоксигруппа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 неароматической(ими) гетероциклической(ими) группой(ами) (гетероциклическая группа необязательно замещена Cалкильной группой), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами)) и Cалкильной группы (Cалкильная группа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами)). Ее конкретные примеры включают «гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1 или 2 «Cалкильной(ыми) группой(ами)» и 1 или 2 «Cалкоксигруппой(ами)» (Cалкоксигруппа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 неароматической(ими) гетероциклической(ими) группой(ами) (гетероциклическая группа необязательно замещена Cалкильной группой), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами))». Ее более предпочтительные примеры включают «гетероарильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 «Cалкильной(ыми) группой(ами)» и одной «Cалкоксигруппой» (Cалкоксигруппа, необязательно замещена 1 или 2 -OH, 1 или 2 Cалкоксигруппой(ами), 1 или 2 неароматической(ими) гетероциклической(ими) группой(ами) (гетероциклическая группа необязательно замещена Cалкильной группой), 1 или 2 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами) или 1 или 2 -NRR группой(ами))».
«Гетероарильная группа» в «гетероциклической группе, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII» может быть моноциклической или конденсированной с кольцом. Моноциклическая гетероарильная группа предпочтительно содержит 5-7-членное кольцо, и ее примеры включают группы, описанные в определении «гетероарильной группы», такие как пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил, 2H-1,2,3-тиадиазинил, 4H-1,2,4-тиадиазинил, 6H-1,3,4-тиадиазинил, 1,4-диазепинил и 1,4-оксазепинил. Конденсированная с кольцом гетероарильная группа предпочтительно содержит 8-12-членное кольцо, и ее примеры включают одновалентную группу, полученную путем удаления любого атома водорода из конденсированного кольца, образованного конденсацией 5-7-членного гетероциклического кольца и моноциклической арильной группы (такой как бензольное кольцо) или моноциклической гетероарильной группы. Атом водорода необязательно удаляют из любого из конденсированных колец. Конкретные примеры включают группы, описанные в определении «гетероарильной группы», такие как индолил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, изобензотиенил, бензоксазолил, 1,2-бензизоксазолил, бензотиазолил, 1,2-бензизотиазолил, 1H-бензимидазолил, 1H-индазолил, 1H-бензотриазолил, 2,1,3-бензотиадиазинил, хроменил, изохроменил, 4H-1,4-бензоксазинил, 4H-1,4-бензотиазинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, бензоксазепинил, бензоазепинил, бензодиазепинил, нафтиридинил, пуринил, птеридинил, карбазолил, карболинил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатиинил, тиантренил, фенантридинил, фенантролинил, индолизинил, тиено[3,2-c]пиридил, тиазоло[5,4-c]пиридил, пирроло[1,2-b]пиридазинил, пиразоло[1,5-a]пиридил, имидазо[1,2-a]пиридил, имидазо[1,5-a]пиридил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,5-a]пиримидинил, 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридил, 1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридазинил, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридил и 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидинил. Ее конкретные примеры также включают конденсированную с кольцом гетероарильную группу, которая частично гидрирована, такую как индолинил, дигидробензофуранил, дигидробензоксазолил, дигидробензотиазолил, хроманил, изохроманил, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазинил, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензотиазинил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, тетрагидрохиноксалинил, 1,4-бензодиоксанил, 1,3-бензодиоксолил, тетрагидробензоксазепинил, тетрагидробензоазепинил и 6,7,8,9-тетрагидро-5H-циклогепта[b]пиридил. Конденсированная с кольцом гетероарильная группа, которая частично гидрирована, предпочтительно содержит 8-12-членное кольцо, а именно одновалентную группу, полученную путем удаления любого атома водорода из конденсированного кольца, которое частично гидрировано и образовано путем конденсации 5-7-членного гетероциклического кольца и моноциклической арильной группы (такой как бензольное кольцо) или моноциклической гетероарильной группы. Любой из атома водорода в арильной группе или в гетероциклическом фрагменте и из атома водорода в гидрированном фрагменте необязательно удален. В случае тетрагидрохинолила примеры частично гидрированной гетероарильной группы с конденсированным кольцом включают 5,6,7,8-тетрагидрохинолил и 1,2,3,4-тетрагидрохинолил. В зависимости от положения в этих группах, из которых удален любой атом водорода, в случае 5,6,7,8-тетрагидрохинолила примерами являются -2-ил, -3-ил, -4-ил, -5-ил, -6-ил, -7-ил и -8-ил, а в случае 1,2,3,4-тетрагидрохинолила примерами являются -1-ил, -2-ил, -3-ил, -4-ил, -5-ил, -6-ил, -7-ил и -8-ил.
Примеры «неароматической гетероциклической группы» в «гетероциклической группе, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII» включают 3-8-членную насыщенную или ненасыщенную неароматическую гетероциклическую группу. Ее конкретные примеры включают азиридинил, азетидинил, оксиранил, оксетанил, тиэтанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тиоланил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил (оксанил), тетрагидротиопиранил, пиперазинил, диоксанил, оксазолинил, изоксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, хинуклидинил и оксепанил. «Неароматическая гетероциклическая группа» означает одновалентную группу, полученную путем удаления любого атома водорода из кольца.
Конкретные примеры «гетероциклической группы, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII» включают пирролил, фурил, пиразолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, индолил, хинолил, дигидробензофуранил, хроманил, 1,3-бензодиоксанил, 1,4-бензодиоксанил, пиперидинил, дигидропиранил и тетрагидропиранил (оксанил). Ее конкретные примеры включают 2-пирролил, 3-пирролил, 2-фурил, 3-фурил, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6-индолил, 7-индолил, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 8-хинолил, 1,4-бензодиоксазин-2-ил, 1,4-бензодиоксазин-3-ил, 1,4-бензодиоксазин-5-ил, 1,4-бензодиоксазин-6-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил и 4-тетрагидропиранил (4-оксанил). Любой атом водорода групп необязательно замещен 1-5 заместителем(ями) RII. Их конкретные примеры включают 1-метилпиразол-4-ил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, (2-, 4-, 5- или 6-)фторпиридин-3-ил, (2-, 4-, 5- или 6-)хлорпиридин-3-ил, (2-, 4-, 5- или 6-)гидроксипиридин-3-ил, (2-, 4-, 5- или 6-)метоксипиридин-3-ил, (2-, 4-, 5- или 6-)метилпиридин-3-ил, (2-, 4-, 5- или 6-)трифторметилпиридин-3-ил, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 4,5-, 4,6- или 5,6-)диметилпиридин-3-ил, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 4,5-, 4,6- или 5,6-)диметоксипиридин-3-ил, 6-метокси-(2-, 4- или 5-)метилпиридин-3-ил, 6-(2-гидроксиэтокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-гидроксипропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(2,3-дигидроксипропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-((2R)-2,3-дигидроксипропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-((2S)-2,3-дигидроксипропокси)-(2- или 4-)метилпиридил-3-ил, 6-((3S)-3-гидроксибутокси)-(2- или 4-)метилпиридил-3-ил, 6-((3R)-3-гидроксибутокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-метилпропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-гидроксибутокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(2-этоксиэтокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(2-метилсульфонилэтокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-метилсульфонилпропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-((1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-((4-гидрокси-1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(2-гидроксиэтокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-гидроксипропокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(2,3-дигидроксипропокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпропокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-метилпропокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-гидроксибутокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(2-этоксиэтокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(2-метилсульфонилэтокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-метилсульфонилпропокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-((1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-((4-гидрокси-1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-(2- или 4-)метоксипиридин-3-ил, 6-(2-аминоэтокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(2-аминоэтокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-аминопропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-аминопропокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(2-ацетиламиноэтокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(2-ацетиламиноэтокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-ацетиламинопропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-ацетиламинопропокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(2-метилсульфониламиноэтокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(2-метилсульфониламиноэтокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-метилсульфониламинопропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-метилсульфониламинопропокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(2-карбамоилэтокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(2-карбамоилэтокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-карбамоилпропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-карбамоилпропокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(2-метилкарбамоилэтокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(2-метилкарбамоилэтокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-метилкарбамоилпропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-метилкарбамоилпропокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(2-диметилкарбамоилэтокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(2-диметилкарбамоилэтокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-диметилкарбамоилпропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-диметилкарбамоилпропокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(2-сульфамоилэтокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(2-сульфамоилэтокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-сульфамоилпропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-сульфамоилпропокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(2-метилсульфамоилэтокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(2-метилсульфамоилэтокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-метилсульфамоилпропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-метилсульфамоилпропокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(2-диметилсульфамоилэтокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(2-диметилсульфамоилэтокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-диметилсульфамоилпропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-диметилсульфамоилпропокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(2-(2-оксо-1-пирролидинил)этокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(2-(2-оксо-1-пирролидинил)этокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(1-пиперидинил)пиридин-3-ил, (2- или 4-)метоксипиримидин-5-ил, 2-(2-гидроксиэтокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-гидроксипропокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(2,3-дигидроксипропокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпропокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-метилпропокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-гидроксибутокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(2-этоксиэтокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(2-метилсульфонилэтокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-метилсульфонилпропокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-((1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-((4-гидрокси-1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(2-гидроксиэтокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-гидроксипропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(2,3-дигидроксипропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-метилпропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-гидроксибутокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-((2R)-2,3-дигидроксипропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-((2S)-2,3-дигидроксипропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-((3S)-3-гидроксибутокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 6-((3R)-3-гидроксибутокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(2-этоксиэтокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(2-метилсульфонилэтокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-метилсульфонилпропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-((1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 6-((4-гидрокси-1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(2-аминоэтокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(2-аминоэтокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-аминопропокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-аминопропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(2-ацетиламиноэтокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(2-ацетиламиноэтокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-ацетиламинопропокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-ацетиламинопропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(2-метилсульфониламиноэтокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(2-метилсульфониламиноэтокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-метилсульфониламинопропокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-метилсульфониламинопропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(2-карбамоилэтокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(2-карбамоилэтокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-карбамоилпропокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-карбамоилпропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(2-метилкарбамоилэтокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(2-метилкарбамоилэтокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-метилкарбамоилпропокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-метилкарбамоилпропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(2-диметилкарбамоилэтокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(2-диметилкарбамоилэтокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-диметилкарбамоилпропокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-диметилкарбамоилпропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(2-сульфамоилэтокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(2-сульфамоилэтокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-сульфамоилпропокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-сульфамоилпропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(2-метилсульфамоилэтокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(2-метилсульфамоилэтокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-метилсульфамоилпропокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-метилсульфамоилпропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(2-диметилсульфамоилэтокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(2-диметилсульфамоилэтокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-диметилсульфамоилпропокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-диметилсульфамоилпропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(2-(2-оксо-1-пирролидинил)этокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(2-(2-оксо-1-пирролидинил)этокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, (2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-)метилхинолин-3-ил, 6-(1-пиперидинил)пиридин-3-ил, 1-метилпиперидин-4-ил и 4,4-дифторпиперидин-1-ил.
1-6
1-6
1-6
1-6
i
2
1-6
1-6
1-6
i
2
a
d
e
d
e
b1
c1
b1
c1
a
d
e
d
e
b1
c1
«Аралкильная группа, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII» представляет собой «аралкильную группу», в которой любой атом водорода необязательно замещен 1-5 заместителем(ями) RII. Другими словами, «аралкильная группа, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII» включает в дополнение к незамещенным группам, представленным в качестве примера «аралкильной группы», «аралкильную группу, которая замещена 1-5 группой(ами), произвольно выбранной(ыми) из атома галогена, -OH, цианогруппы, Cалкоксигруппы (Cалкоксигруппа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 неароматической(ими) гетероциклической(ими) группой(ами) (гетероциклическая группа необязательно замещена Cалкильной группой), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами)), -NRR группы, неароматической гетероциклической оксигруппы и Cалкильной группы (Cалкильная группа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами))». Заместитель(и) аралкильной группы может(могут) быть замещен(ы) либо арильным фрагментом, либо алкильным фрагментом. Ее конкретные примеры включают в дополнение к незамещенному бензилу, фенэтилу, 1-нафтилметилу или 2-нафтилметилу: (2-, 3- или 4-)фторбензил, (2-, 3- или 4-)хлорбензил, (2-, 3- или 4-)гидроксибензил, (2-, 3- или 4-)метоксибензил, (2-, 3- или 4-)трифторметоксибензил, (2-, 3- или 4-)метилбензил, (2-, 3- или 4-)трифторметилбензил, (2,6-, 2,5-, 2,4- или 2,3-)диметилбензил, 3,5-трифторметилбензил, 4-(2-гидроксиэтокси)-2,6-диметилбензил, 4-(2,3-дигидроксипропокси)-2,6-диметилбензил и 4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2,6-диметилбензил.
1-6
1-6
1-6
1-6
i
2
1-6
1-6
1-6
i
2
a
d
e
d
e
b1
c1
b1
c1
a
d
e
d
e
b1
c1
«Гетероарилалкильная группа, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII» представляет собой «гетероарилалкильную группу», в которой любой атом водорода необязательно замещен 1-5 заместителем(ями) RII. Другими словами, «гетероарилалкильная группа, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII» включает в дополнение к незамещенным группам, представленным в качестве примера «гетероарилалкильной группы», «гетероарилалкильную группу, которая замещена 1-5 группой(ами), произвольно выбранной(ыми) из атома галогена, -OH, цианогруппы, Cалкоксигруппы (Cалкоксигруппа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 неароматической(ими) гетероциклической(ими) группой(ами) (гетероциклическая группа необязательно замещена Cалкильной группой), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами)), -NRR группы, неароматической гетероциклической оксигруппы и Cалкильной группы (Cалкильная группа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами))». Заместитель(и) гетероарилалкильной группы может(могут) быть замещен(ы) либо гетероарильным фрагментом, либо алкильным фрагментом. Ее конкретные примеры включают в дополнение к незамещенному пирролилметилу, фурилметилу, пиридилметилу или хинолилметилу: (2-, 4-, 5- или 6-)хлорпиридин-3-илметил, (2-, 4-, 5- или 6-)гидроксипиридин-3-илметил, (2-, 4-, 5- или 6-)метоксипиридин-3-илметил, (2-, 4-, 5- или 6-)метилпиридин-3-илметил, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 4,5- или 4,6-)диметилпиридин-3-илметил, 6-(2-гидроксиэтокси)-2,4-диметилпиридин-3-илметил, 6-(2,3-дигидроксипропокси)-2,4-диметилпиридин-3-илметил и 6-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2,4-диметилпиридин-3-илметил.
1-6
1-6
1-6
1-6
i
2
1-6
1-6
1-6
i
2
a
d
e
d
e
b1
c1
b1
c1
a
d
e
d
e
b1
c1
«Арилоксигруппа, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII» представляет собой «арилоксигруппу», в которой любой атом водорода необязательно замещен 1-5 заместителем(ями) RII. Другими словами, «арилоксигруппа, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII» включает в дополнение к незамещенным группам, представленным в качестве примера «арилоксигруппы», «арилоксигруппу, которая замещена 1-5 группой(ами), произвольно выбранной(ыми) из атома галогена, -OH, цианогруппы, Cалкоксигруппы (Cалкоксигруппы, необязательно замещенной 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 неароматической(ими) гетероциклической(ими) группой(ами) (гетероциклическая группа необязательно замещена Cалкильной группой), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами)), -NRR группы, неароматической гетероциклической оксигруппы и Cалкильной группы (Cалкильная группа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами))». Ее конкретные примеры включают в дополнение к незамещенному фенокси, 1-нафтилокси, 2-нафтилокси, 1-инданилокси или 2-инданилокси: (2-, 3- или 4-)фторфенокси, (2-, 3- или 4-)хлорфенокси, (2-, 3- или 4-)гидроксифенокси, (2-, 3- или 4-)метоксифенокси, (2-, 3- или 4-)трифторметоксифенокси, (2-, 3- или 4-)метилфенокси, (2-, 3- или 4-)трифторметилфенокси, (2,6-, 2,5-, 2,4- или 2,3-)диметилфенокси, 4-(2-гидроксиэтокси)фенокси, 4-(2,3-дигидроксипропокси)фенокси, 4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)фенокси, 4-(2-гидроксиэтокси)-2,6-диметилфенокси, 4-(2,3-дигидроксипропокси)-2,6-диметилфенокси и 4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2,6-диметилфенокси.
1-6
1-6
1-6
1-6
i
2
1-6
1-6
1-6
i
2
a
d
e
d
e
b1
c1
b1
c1
a
d
e
d
e
b1
c1
«Гетероарилоксигруппа, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII» представляет собой «гетероарилоксигруппу», в которой любой атом водорода необязательно замещен 1-5 заместителем(ями) RII. Другими словами, «гетероарилоксигруппа, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII» включает в дополнение к незамещенным группам, представленным в качестве примера «гетероарилоксигруппы», «гетероарилоксигруппу, которая замещена 1-5 группой(ами), произвольно выбранной(ыми) из атома галогена, -OH, цианогруппы, Cалкоксигруппы (Cалкоксигруппа, необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 неароматической(ими) гетероциклической(ими) группой(ами) (гетероциклическая группа, необязательно замещена Cалкильной группой), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами)), -NRR группы, неароматической гетероциклической оксигруппы и Cалкильной группы (Cалкильная группа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами))». Ее конкретные примеры включают в дополнение к пирролилокси, фурилокси, (2-, 3- или 4-)пиридилокси или хинолилокси: (2-, 4-, 5- или 6-)хлорпиридин-3-илокси, (2- или 3-)хлорпиридин-4-илокси, (2-, 4-, 5- или 6-)гидроксипиридин-3-илокси, (2- или 3-)гидроксипиридин-4-илокси, (2-, 4-, 5- или 6-)метоксипиридин-3-илокси, (2- или 3-)метоксипиридин-4-илокси, (2-, 4-, 5- или 6-)метилпиридин-3-илокси, (2- или 3-)метилпиридин-4-илокси, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 4,5- или 4,6-)диметилпиридин-3-илокси, (2,3-, 2,5-, 2,6- или 3,5-)диметилпиридин-4-илокси, 6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-илокси, 6-(2,3-дигидроксипропокси)пиридин-3-илокси, 6-(3-гидрокси-3-метилбутокси)пиридин-3-илокси, 6-(2-гидроксиэтокси)-2,4-диметилпиридин-3-илокси, 6-(2,3-дигидроксипропокси)-2,4-диметилпиридин-3-илокси и 6-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2,4-диметилпиридин-3-илокси.
1-6
1-6
1-6
1-6
i
2
1-6
1-6
1-6
i
2
a
d
e
d
e
b1
c1
b1
c1
a
d
e
d
e
b1
c1
«Неароматическая гетероциклическая оксигруппа, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII» представляет собой «неароматическую гетероциклическую оксигруппу», в которой любой атом водорода необязательно замещен 1-5 заместителем(ями) RII. Другими словами, «неароматическая гетероциклическая оксигруппа, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII» включает в дополнение к незамещенным группам, представленным в качестве примера «неароматической гетероциклической оксигруппы», «неароматическую гетероциклическую оксигруппу, которая замещена 1-5 группой(ами), произвольно выбранной(ыми) из атома галогена, -OH, цианогруппы, Cалкоксигруппы (Cалкоксигруппа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 неароматической(ими) гетероциклической(ими) группой(ами) (гетероциклическая группа необязательно замещена Cалкильной группой), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами)), -NRR группы, неароматической гетероциклической оксигруппы и Cалкильной группы (Cалкильная группа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами))». Например, включена 3-8-членная насыщенная или ненасыщенная неароматическая гетероциклическая оксигруппа, необязательно замещенная 1-5 заместителем(ями) RII. Ее примеры включают в дополнение к пирролидинилокси, тетрагидрофурилокси, пиперидинилокси, дигидропиранилокси или тетрагидропиранилокси(оксанилокси): (2- или 3-)фтороксан-4-илокси, (2- или 3-)хлороксан-4-илокси, (2- или 3-)гидроксиоксан-4-илокси, (2- или 3-)метоксиоксан-4-илокси, (2- или 3-)трифторметоксиоксан-4-илокси, (2- или 3-)метилоксан-4-илокси, (2- или 3-)трифторметилоксан-4-илокси, (2,3-, 2,5-, 2,6- или 3,5-)диметилоксан-4-илокси, 1-метилпиперидин-4-илокси и (1,2- или 1,3-)диметилпиперидин-4-илокси.
1-6
1-6
1-6
1-6
i
2
1-6
1-6
1-6
i
2
a
d
e
d
e
b1
c1
b1
c1
a
d
e
d
e
b1
c1
«Аралкилоксигруппа, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII» представляет собой «аралкилоксигруппу», в которой любой атом водорода необязательно замещен 1-5 заместителем(ями) RII. Другими словами, «аралкилоксигруппа, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII» включает в дополнение к незамещенным группам, представленным в качестве примера «аралкилоксигруппы», «аралкилоксигруппу, которая замещена 1-5 группой(ами), произвольно выбранной(ыми) из атома галогена, -OH, цианогруппы, Cалкоксигруппы (Cалкоксигруппа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 неароматической(ими) гетероциклической(ими) группой(ами) (гетероциклическая группа необязательно замещена Cалкильной группой), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами)), -NRR группы, неароматической гетероциклической оксигруппы и Cалкильной группы (Cалкильная группа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами))». Заместитель(и) аралкилоксигруппы могут быть замещены арильным фрагментом или алкильным фрагментом. Ее конкретные примеры включают в дополнение к бензилокси, фенэтилокси, 1-нафтилметокси или 2-нафтилметокси: (2-, 3- или 4-)фторбензилокси, (2-, 3- или 4-)хлорбензилокси, (2-, 3- или 4-)гидроксибензилокси, (2-, 3- или 4-)метоксибензилокси, (2-, 3- или 4-)трифторметоксибензилокси, (2-, 3- или 4-)метилбензилокси, (2-, 3- или 4-)трифторметилбензилокси, (2-, 3- или 4-)метоксифенэтилокси, (2,6-, 2,5-, 2,4- или 2,3-)диметилбензилокси, 4-(2-гидроксиэтокси)-2,6-диметилбензилокси, 4-(2,3-дигидроксипропокси)-2,6-диметилбензилокси и 4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2,6-диметилбензилокси.
1-6
1-6
1-6
1-6
i
2
1-6
1-6
1-6
i
2
a
d
e
d
e
b1
c1
b1
c1
a
d
e
d
e
b1
c1
«Гетероарилалкилоксигруппа, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII» представляет собой «гетероарилалкилоксигруппу», в которой любой атом водорода необязательно замещен 1-5 заместителем(ями) RII. Другими словами, «гетероарилалкилоксигруппа, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII» включает в дополнение к незамещенным группам, представленным в качестве примера «гетероарилалкилоксигруппы», «гетероарилалкилоксигруппу, которая замещена 1-5 группой(ами), произвольно выбранной(ыми) из атома галогена, -OH, цианогруппы, Cалкоксигруппы (Cалкоксигруппа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 неароматической(ими) гетероциклической(ими) группой(ами) (гетероциклическая группа необязательно замещена Cалкильной группой), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами)), -NRR группы, неароматической гетероциклической оксигруппы и Cалкильной группой (Cалкильная группа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами))». Заместитель(и) гетероарилалкилоксигруппы может(могут) быть замещен(ы) или гетероарильным фрагментом, или алкильным фрагментом. Ее конкретные примеры включают в дополнение к пирролилметокси, фурилметокси, пиридилметокси или хинолилметокси: (2-, 4-, 5- или 6-)хлорпиридин-3-илметокси, (2-, 4-, 5- или 6-)гидроксипиридин-3-илметокси, (2-, 4-, 5- или 6-)метоксипиридин-3-илметокси, (2-, 4-, 5- или 6-)метилпиридин-3-илметокси, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 4,5- или 4,6-)диметилпиридин-3-илметокси, 6-(2-гидроксиэтокси)-2,4-диметилпиридин-3-илметокси, 6-(2,3-дигидроксипропокси)-2,4-диметилпиридин-3-илметокси и 6-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2,4-диметилпиридин-3-илметокси.
В соединении формулы (I) 3-гидроксиизотиазолильная группа представляет собой группу, которая вследствие протонной таутомерии может представлять собой 3(2H)-изотиазолонильную группу, и полученный таутомер включен в формулу (I). Количественное соотношение данной структуры может варьировать в зависимости от того, будет ли соединение формулы (I) находиться в твердом состоянии или в растворенном состоянии в жидкости.
Описание любых конкретных типов таутомеров в любых структурных формулах настоящего описания не предназначено для ограничения настоящего изобретения, а предназначено для представления полного ряда таутомеров, которые являются применимыми.
В частности, например, таутомер, а именно 5-(4-((3-феноксифенил)метокси)фенил)-3(2H)-изотиазолон, соединения, описанного среди соединений примера 1 как 5-(4-((3-феноксифенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол, также классифицирован как соединение примера 1.
[1-1] В соединении формулы (I) в соответствии с аспектом [1]
1-10
2-10
2-10
1-10
1-10
1-10
i
a
b
c
L независимо представляют собой атом галогена, -OH, цианогруппу, Cалкильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, Cалкенильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, Cалкинильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, Cалкоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, Cалкенилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, Cалкинилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, арильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, гетероциклическую группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, аралкильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, гетероарилалкильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, арилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, гетероарилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, неароматическую гетероциклическую оксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, аралкилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, гетероарилалкилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, -SH, -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группу или -NRR группу; и
a
b
c
заместитель(и) RI, заместитель(и) RII, i, R, R, R являются такими же, как определено в аспекте [1].
1-10
2-10
2-10
1-10
1-10
1-10
b
c
[1-1-a] Предпочтительные примеры L включают атом галогена, цианогруппу, Cалкильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, Cалкенильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, Cалкинильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, Cалкоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, Cалкенилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, Cалкинилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, арильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, гетероциклическую группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, аралкильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, гетероарилалкильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, арилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, гетероарилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, неароматическую гетероциклическую оксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, аралкилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, гетероарилалкилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, и -NRR группу (заместитель(и) RI и заместитель(и) RII являются такими же, как определено в аспекте [1]).
1-10
2-10
1-10
1-10
b
c
[1-1-b] Более предпочтительные примеры L включают атом галогена, цианогруппу, Cалкильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, Cалкенильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, Cалкоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, Cалкенилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, арильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, гетероциклическую группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, аралкильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, гетероарилалкильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, арилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, гетероарилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, неароматическую гетероциклическую оксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, аралкилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, гетероарилалкилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, и -NRR группу (заместитель(и) RI и заместитель(и) RII являются такими же, как определено в аспекте [1]).
1-10
2-10
1-10
1-10
[1-1-c] Более предпочтительные примеры L включают атом галогена, цианогруппу, Cалкильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, Cалкенильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, Cалкоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, Cалкенилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, арильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, гетероциклическую группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, аралкильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, арилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, гетероарилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, неароматическую гетероциклическую оксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, и аралкилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII (заместитель(и) RI и заместитель(и) RII являются такими же, как определено в аспекте [1]).
1-10
1-10
1-4
1-10
1-10
1-4
1-10
1-10
1-4
1-10
1-10
1-4
1-6
1-6
1-4
1-6
i
2
1-6
1-6
1-4
a
d
e
d
e
b1
c1
b1
c1
b1
c1
[1-1-d] Наиболее предпочтительные примеры L включают атом галогена, цианогруппу, Cалкильную группу (Cалкильная группа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH или 1-5 Cалкоксигруппой(ами)), Cалкенильную группу (Cалкенильную группу, необязательно замещенную 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH или 1-5 Cалкоксигруппой(ами)), Cалкоксигруппу (Cалкоксигруппу, необязательно замещенную 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH или 1-5 Cалкоксигруппой(ами)), Cалкенилоксигруппу (Cалкенилоксигруппа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH или 1-5 Cалкоксигруппой(ами)), арильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RIIa, гетероциклическую группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RIIa, аралкильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RIIa, арилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RIIa, гетероарилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RIIa, неароматическую гетероциклическую оксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RIIa, или аралкилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RIIa (заместители RIIa являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и каждый представляет собой группу, произвольно выбранную из атома галогена, Cалкоксигруппы (Cалкоксигруппа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH или 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 неароматической(ими) гетероциклической(ими) группой(ами) (гетероциклическая(ие) группа(ы) необязательно замещена(ы) Cалкильной группой), 1-5 -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами)), -NRR группы, неароматической гетероциклической оксигруппы и Cалкильной группы (Cалкильная группа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами)). Замещение одним-тремя заместителем(ями) RIIa является предпочтительным.
Конкретные примеры L включают атом фтора, атом хлора, атом брома, циано, метил, этил, трифторметил, циклопропил, циклогексил, 4,4-диметилциклогексил, винил, аллил, 1-циклогексен-1-ил, 4,4-диметил-1-циклогексен-1-ил, метокси, этокси, изопропокси, циклогексилокси, винилокси, аллилокси, пентенилокси, изопентенилокси, фенил, (2-, 3- или 4-)фторфенил, (2-, 3- или 4-)хлорфенил, (2-, 3- или 4-)гидроксифенил, (2-, 3- или 4-)метоксифенил, (2-, 3- или 4-)этоксифенил, (2-, 3- или 4-)пропоксифенил, (2-, 3- или 4-)изопропоксифенил, (2-, 3- или 4-)трифторметоксифенил, (2-, 3- или 4-)метилфенил, (2-, 3- или 4-)трифторметилфенил, 3,5-диметоксифенил, (2,6-, 2,5-, 2,4- или 2,3-)диметилфенил, 3,5-дитрифторметилфенил, 4-метокси-2-метилфенил, 4-метокси-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилфенил, 4-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метилфенил, 4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2-метилфенил, 3-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2-метилфенил, 4-(2-гидроксиэтокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-гидроксипропокси)-2-метилфенил, 4-(3-гидроксипропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(2,3-дигидроксипропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-((2R)-2,3-дигидроксипропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-((2S)-2,3-дигидроксипропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпропокси)-2-метилфенил, 4-(3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-метилпропокси)-2-метилфенил, 4-(3-гидроксибутокси)-2-метилфенил, 4-((3S)-3-гидроксибутокси)-2-метилфенил, 4-((3R)-3-гидроксибутокси)-2-метилфенил, 4-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-метилпропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-гидроксибутокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-((3S)-3-гидроксибутокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-((3R)-3-гидроксибутокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-аминопропокси)-2-метилфенил, 4-(3-аминопропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(2-(2-оксо-1-пирролидинил)этокси)-2-метилфенил, 4-(2-(2-оксо-1-пирролидинил)этокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропокси)-2-метилфенил, 4-(3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(2-этоксиэтокси)-2-метилфенил, 4-(2-этоксиэтокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(2-метилсульфонилэтокси)-2-метилфенил, 4-(2-метилсульфонилэтокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-метилсульфонилпропокси)-2-метилфенил, 4-(3-метилсульфонилпропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-((1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси)-2-метилфенил, 4-((1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-((4-гидрокси-1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси)-2-метилфенил, 4-((4-гидрокси-1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-2-метилфенил, 4-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(2-ацетиламиноэтокси)-2-метилфенил, 4-(2-ацетиламиноэтокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-ацетиламинопропокси)-2-метилфенил, 4-(3-ацетиламинопропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(2-метилсульфониламиноэтокси)-2-метилфенил, 4-(2-метилсульфониламиноэтокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-метилсульфониламинопропокси)-2-метилфенил, 4-(3-метилсульфониламинопропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(2-карбамоилэтокси)-2-метилфенил, 4-(2-карбамоилэтокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-карбамоилпропокси)-2-метилфенил, 4-(3-карбамоилпропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(2-метилкарбамоилэтокси)-2-метилфенил, 4-(2-метилкарбамоилэтокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-метилкарбамоилпропокси)-2-метилфенил, 4-(3-метилкарбамоилпропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(2-диметилкарбамоилэтокси)-2-метилфенил, 4-(2-диметилкарбамоилэтокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-диметилкарбамоилпропокси)-2-метилфенил, 4-(3-диметилкарбамоилпропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(2-сульфамоилэтокси)-2-метилфенил, 4-(2-сульфамоилэтокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-сульфамоилпропокси)-2-метилфенил, 4-(3-сульфамоилпропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(2-метилсульфамоилэтокси)-2-метилфенил, 4-(2-метилсульфамоилэтокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-метилсульфамоилпропокси)-2-метилфенил, 4-(3-метилсульфамоилпропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(2-диметилсульфамоилэтокси)-2-метилфенил, 4-(2-диметилсульфамоилэтокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 4-(3-диметилсульфамоилпропокси)-2-метилфенил, 4-(3-диметилсульфамоилпропокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 4-((2R)-2,3-дигидроксипропокси)-3-фтор-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 4-((2S)-2,3-дигидроксипропокси)-3-фтор-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-гидроксипропокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-гидроксипропокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(2,3-дигидроксипропокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпропокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпропокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-метилпропокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-метилпропокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-гидроксибутокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-гидроксибутокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-аминопропокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-аминопропокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(2-(2-оксо-1-пирролидинил)этокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(2-(2-оксо-1-пирролидинил)этокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(2-этоксиэтокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(2-этоксиэтокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(2-метилсульфонилэтокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(2-метилсульфонилэтокси)-(2,6-, 2,5- или 2,3-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-метилсульфонилпропокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-метилсульфонилпропокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-((1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-((1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-((4-гидрокси-1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-((4-гидрокси-1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(2-ацетиламиноэтокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(2-ацетиламиноэтокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-ацетиламинопропокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-ацетиламинопропокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(2-метилсульфониламиноэтокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(2-метилсульфониламиноэтокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-метилсульфониламинопропокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-метилсульфониламинопропокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(2-карбамоилэтокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(2-карбамоилэтокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-карбамоилпропокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-карбамоилпропокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(2-метилкарбамоилэтокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(2-метилкарбамоилэтокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-метилкарбамоилпропокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-метилкарбамоилпропокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(2-диметилкарбамоилэтокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(2-диметилкарбамоилэтокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-диметилкарбамоилпропокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-диметилкарбамоилпропокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(2-сульфамоилэтокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(2-сульфамоилэтокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-сульфамоилпропокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-сульфамоилпропокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(2-метилсульфамоилэтокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(2-метилсульфамоилэтокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-метилсульфамоилпропокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-метилсульфамоилпропокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(2-диметилсульфамоилэтокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(2-диметилсульфамоилэтокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 3-фтор-4-(3-диметилсульфамоилпропокси)-2-метилфенил, 3-фтор-4-(3-диметилсульфамоилпропокси)-(2,6- или 2,5-)диметилфенил, 4-(2-гидроксиэтокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(2,3-дигидроксипропокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-гидроксиэтокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-гидроксипропокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-гидроксипропокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(2,3-дигидроксипропокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпропокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпропокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-метилпропокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-метилпропокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-гидроксибутокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-гидроксибутокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-аминопропокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-аминопропокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-(2-оксо-1-пирролидинил)этокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-(2-оксо-1-пирролидинил)этокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-этоксиэтокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-этоксиэтокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-метилсульфонилэтокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-метилсульфонилэтокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-метилсульфонилпропокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-метилсульфонилпропокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-((1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси)-2-гидроксиметилфенил, 4-((1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-((4-гидрокси-1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-((4-гидрокси-1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-ацетиламиноэтокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-ацетиламиноэтокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-ацетиламинопропокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-ацетиламинопропокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-метилсульфониламиноэтокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-метилсульфониламиноэтокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-метилсульфониламинопропокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-метилсульфониламинопропокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-карбамоилэтокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-карбамоилэтокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-карбамоилпропокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-карбамоилпропокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-метилкарбамоилэтокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-метилкарбамоилэтокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-метилкарбамоилпропокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-метилкарбамоилпропокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-диметилкарбамоилэтокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-диметилкарбамоилэтокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-диметилкарбамоилпропокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-диметилкарбамоилпропокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-сульфамоилэтокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-сульфамоилэтокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-сульфамоилпропокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-сульфамоилпропокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-метилсульфамоилэтокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-метилсульфамоилэтокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-метилсульфамоилпропокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-метилсульфамоилпропокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-диметилсульфамоилэтокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(2-диметилсульфамоилэтокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-диметилсульфамоилпропокси)-2-гидроксиметилфенил, 4-(3-диметилсульфамоилпропокси)-6-метил-2-гидроксиметилфенил, (4-, 5-, 6- или 7-)фтор-1-инданил, (4-, 5-, 6- или 7-)хлор-1-инданил, (4-, 5-, 6- или 7-)бром-1-инданил, (4-, 5-, 6- или 7-)трифторметил-1-инданил, (4-, 5-, 6- или 7-)фтор-2-инданил, (4-, 5-, 6- или 7-)хлор-2-инданил, (4-, 5-, 6- или 7-)бром-2-инданил, (4-, 5-, 6- или 7-)трифторметил-2-инданил, 1-метилпиразол-4-ил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, (2, 3- или 4-)пиридил, (2-, 4-, 5- или 6-)фторпиридин-3-ил, (2-, 4-, 5- или 6-)хлорпиридин-3-ил, (2-, 4-, 5- или 6-)гидроксипиридин-3-ил, (2-, 4-, 5- или 6-)метоксипиридин-3-ил, (2-, 4-, 5- или 6-)метилпиридин-3-ил, (2-, 4-, 5- или 6-)трифторметилпиридин-3-ил, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 4,5-, 4,6- или 5,6-)диметилпиридин-3-ил, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 4,5-, 4,6- или 5,6-)диметоксипиридин-3-ил, 6-метокси-(2-, 4- или 5-)метилпиридин-3-ил, 6-(2-гидроксиэтокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-гидроксипропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(2,3-дигидроксипропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-((2R)-2,3-дигидроксипропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-((2S)-2,3-дигидроксипропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-((3S)-3-гидроксибутокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-((3R)-3-гидроксибутокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-метилпропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-гидроксибутокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(2-этоксиэтокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(2-метилсульфонилэтокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-метилсульфонилпропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-((1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-((4-гидрокси-1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(2-гидроксиэтокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-гидроксипропокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(2,3-дигидроксипропокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпропокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-метилпропокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-гидроксибутокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(2-этоксиэтокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(2-метилсульфонилэтокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-метилсульфонилпропокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-((1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-((4-гидрокси-1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-(2- или 4-)метоксипиридин-3-ил, 6-(2-аминоэтокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(2-аминоэтокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-аминопропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-аминопропокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(2-ацетиламиноэтокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(2-ацетиламиноэтокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-ацетиламинопропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-ацетиламинопропокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(2-метилсульфониламиноэтокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(2-метилсульфониламиноэтокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-метилсульфониламинопропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-метилсульфониламинопропокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(2-карбамоилэтокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(2-карбамоилэтокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-карбамоилпропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-карбамоилпропокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(2-метилкарбамоилэтокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(2-метилкарбамоилэтокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-метилкарбамоилпропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-метилкарбамоилпропокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(2-диметилкарбамоилэтокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(2-диметилкарбамоилэтокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-диметилкарбамоилпропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-диметилкарбамоилпропокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(2-сульфамоилэтокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(2-сульфамоилэтокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-сульфамоилпропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-сульфамоилпропокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(2-метилсульфамоилэтокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(2-метилсульфамоилэтокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-метилсульфамоилпропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-метилсульфамоилпропокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(2-диметилсульфамоилэтокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(2-диметилсульфамоилэтокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-диметилсульфамоилпропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-диметилсульфамоилпропокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(2-(2-оксо-1-пирролидинил)этокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(2-(2-оксо-1-пирролидинил)этокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропокси)-(2- или 4-)метилпиридин-3-ил, 6-(3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропокси)-(2,4-, 2,5- или 4,5-)диметилпиридин-3-ил, 6-(1-пиперидинил)пиридин-3-ил, (2, 4- или 5-)пиримидинил, (2- или 4-)метоксипиримидин-5-ил, 2-(2-гидроксиэтокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-гидроксипропокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(2,3-дигидроксипропокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпропокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-метилпропокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-гидроксибутокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(2-этоксиэтокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(2-метилсульфонилэтокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-метилсульфонилпропокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-((1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-((4-гидрокси-1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(2-гидроксиэтокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-гидроксипропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(2,3-дигидроксипропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-метилпропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-гидроксибутокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-((2R)-2,3-дигидроксипропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-((2S)-2,3-дигидроксипропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-((3S)-3-гидроксибутокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 6-((3R)-3-гидроксибутокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(2-этоксиэтокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(2-метилсульфонилэтокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-метилсульфонилпропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-((1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 6-((4-гидрокси-1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(2-аминоэтокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(2-аминоэтокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-аминопропокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-аминопропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(2-ацетиламиноэтокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(2-ацетиламиноэтокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-ацетиламинопропокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-ацетиламинопропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(2-метилсульфониламиноэтокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(2-метилсульфониламиноэтокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-метилсульфониламинопропокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-метилсульфониламинопропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(2-карбамоилэтокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(2-карбамоилэтокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-карбамоилпропокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-карбамоилпропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(2-метилкарбамоилэтокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(2-метилкарбамоилэтокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-метилкарбамоилпропокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-метилкарбамоилпропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(2-диметилкарбамоилэтокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(2-диметилкарбамоилэтокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-диметилкарбамоилпропокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-диметилкарбамоилпропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(2-сульфамоилэтокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(2-сульфамоилэтокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-сульфамоилпропокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-сульфамоилпропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(2-метилсульфамоилэтокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(2-метилсульфамоилэтокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-метилсульфамоилпропокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-метилсульфамоилпропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(2-диметилсульфамоилэтокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(2-диметилсульфамоилэтокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-диметилсульфамоилпропокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-диметилсульфамоилпропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(2-(2-оксо-1-пирролидинил)этокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(2-(2-оксо-1-пирролидинил)этокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, 2-(3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропокси)-4-метилпиримидин-5-ил, 2-(3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил, (2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-)метилхинолин-3-ил, 6-(1-пиперидинил)пиридин-3-ил, 5-пиримидинил, 6-индолил, 3-хинолил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, 4,4-дифторпиперидин-1-ил, 3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил, 4-оксанил, бензил, фенокси, (2-, 3- или 4-)метоксифенокси, (2-, 3- или 4-)метилфенокси, (2,6-, 2,5-, 2,4- или 2,3-)диметилфенокси, (2-, 3- или 4-)пиридилокси, (2-, 4-, 5- или 6-)метоксипиридин-3-илокси, (2- или 3-)метоксипиридин-4-илокси, (2-, 4-, 5- или 6-)метилпиридин-3-илокси, (2- или 3-)метилпиридин-4-илокси, оксан-4-илокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, бензилокси, фенэтилокси, (2-, 3- или 4-)метоксибензилокси, (2-, 3- или 4-)трифторметилбензилокси и (2-, 3- или 4-)метоксифенэтилокси.
1
1-6
2-6
2-6
1-6
[1-2] В соединении формулы (I) в соответствии с аспектом [1] R независимо представляют собой группу, произвольно выбранную из атома галогена, Cалкильной группы, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, Cалкенильной группы, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, Cалкинильной группы, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, Cалкоксигруппы, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, и цианогруппы (заместитель(и) RI являются одинаковыми или отличаются друг от друга и являются такими же, как определено выше для заместителя(ей) RI).
1
1-6
1-6
[1-2-a] Предпочтительные примеры R включают атом галогена, Cалкильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, Cалкоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, и цианогруппу (заместитель(и) RI являются одинаковыми или отличаются друг от друга и являются такими же, как определено выше для заместителя(ей) RI).
1
1
1-4
1-4
[1-2-b] Более предпочтительные примеры R включают атом галогена, Cалкильную группу, которая необязательно замещена 1-5 атомами галогена, Cалкоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 атомами галогена, и цианогруппу. Конкретные примеры R включают атом фтора, атом хлора, атом брома, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, трифторметил, метокси, трифторметокси и циано.
2
1-6
2-6
2-6
1-6
[1-3] В соединении формулы (I) в соответствии с аспектом [1] R представляет собой атом водорода, атом галогена, Cалкильную группу, Cалкенильную группу, Cалкинильную группу, Cалкоксигруппу или цианогруппу.
2
[1-3-a] Предпочтительные примеры R включают атом водорода и атом галогена, и их конкретные примеры включают атом водорода, атом фтора, атом хлора и атом брома.
3
4
5
6
7
3
4
5
6
7
1-6
1-6
2-6
2-6
1-4
[1-4] В соединении формулы (I) в соответствии с аспектом [1] R, R, R, R, R независимо представляют собой группу, произвольно выбранную из атома водорода, Cалкильной группы, галогенированной Cалкильной группы, Cалкенильной группы и Cалкинильной группы. Предпочтительные примеры R, R, R, R, R включают атом водорода и Cалкильную группу.
3
4
5
6
7
[1-4-a] Более предпочтительно R, R, R, R, R представляют собой атом водорода.
7
7
7
[1-5] В соединении формулы (I) в соответствии с аспектом [1] X представляет собой атом кислорода, атом серы или -NR- (R является таким же, как определено выше для R).
[1-5-a] Предпочтительно X представляет собой атом кислорода или -NH-.
[1-5-b] Более предпочтительно X представляет собой атом кислорода.
[1-6] В соединении формулы (I) в соответствии с аспектом [1] j представляет собой целое число от 0 до 3, тогда как k представляет собой целое число от 0 до 2. Предпочтительно, j равно 0, 1 или 2, тогда как k равно 0 или 1. Более предпочтительно, j равно 0 или 1, тогда как k равно 0.
[1-7] В соединении формулы (I) в соответствии с аспектом [1] кольцо B представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или пиримидиновое кольцо. Кольцо B предпочтительно представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо и более предпочтительно бензольное кольцо.
[1-8] В соединении формулы (I) в соответствии с аспектом [1] p представляет собой целое число от 0 до 4. p предпочтительно равно 0 или 1.
[1-9] В соединении формулы (I) в соответствии с аспектом [1] n представляет собой целое число от 0 до 2. n предпочтительно равно 1 или 2 и более предпочтительно 1.
6-14
[1-10] В соединении формулы (I) в соответствии с аспектом [1] кольцо A представляет собой Cарильную группу, которая необязательно замещена 1-5 L, или 3-14-членную гетероциклическую группу, которая необязательно замещена 1-5 L.
[1-10-a] Предпочтительно кольцо A представляет собой фенил, который необязательно замещен 1-5 L, конденсированную арильную группу, которая необязательно замещена 1-5 L и частично гидрирована, 5-7-членную моноциклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена 1-5 L, 8-12-членную гетероарильную группу с конденсированным кольцом, которая необязательно замещена 1-5 L и частично гидрирована, или 3-8-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая необязательно замещена 1-5 L. Его конкретные примеры включают фенил, инданил, тетрагидронафтил, оксазолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, дигидробензофуранил, хроманил, 1,3-бензодиоксанил, пирролидинил и пиперидинил. Они необязательно замещены 1-5 L.
[1-10-b] Более предпочтительно кольцо A представляет собой фенил, который необязательно замещен 1-5 L, инданил, который необязательно замещен 1-5 L, тетрагидронафтил, который необязательно замещен 1-5 L, пиридил, который необязательно замещен 1-5 L, дигидробензофуранил, который необязательно замещен 1-5 L, хроманил, который необязательно замещен 1-5 L, 1,3-бензодиоксанил, который необязательно замещен 1-5 L, пирролидинил, который необязательно замещен 1-5 L, или пиперидинил, который необязательно замещен 1-5 L.
[1-10-c] Кольцо A в формуле (I) предпочтительно представляет собой частичную структурную формулу (A):
,
(где q и r независимо представляют собой целое число от 0 до 4; s представляет собой целое число от 0 до 2; кольцо A' представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или пиримидиновое кольцо; V представляет собой одинарную связь или атом кислорода;
8
a
a
a
d
e
d
e
d
e
d
e
d
e
d
e
b1
c1
b1
c1
b1
c1
1-6
1-6
1-6
i
2
R независимо представляют собой Cалкоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RIII, или неароматическую гетероциклическую оксигруппу; заместитель RIII представляет собой группу, произвольно выбранную из -OH, Cалкоксигруппы, неароматической гетероциклической группы (гетероциклическая группа необязательно замещена Cалкильной группой), -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2, R является таким же, как определено для R в формуле (I)) группы, -SONRR (R и R являются такими же, как определено для R и R в формуле (I)) группы, -CONRR (R и R являются такими же, как определено для R и R в формуле (I)) группы и -NRR (R и R являются такими же, как определено для R и R в формуле (I)) группы;
9
10
10
8
9
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R и R независимо представляют собой атом галогена, Cалкильную группу (Cалкильная группа необязательно замещена 1-5 атомами галогена, 1-5 -OH или 1-5 Cалкоксигруппой(ами)) или Cалкоксигруппу (Cалкоксигруппа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена). В формуле (A) положения связывания кольца A'-V- и R представляют собой любые положения, по которым они могут быть необязательно связаны с бензольным кольцом, а положения связывания R и R представляют собой любые положения, по которым они могут быть необязательно связаны с кольцом A'.
Предпочтительные примеры формулы (A) включают формулу (A1) или формулу (A2):
,
8
9
10
8
(где q, r, s, кольцо A', R, R и R являются такими же, как определено выше в формуле (A), а пунктирные линии и фигуры 3 и 4 или фигуры 3' и 4' показывают положения связывания кольца A', кольца A'-O- или R).
8
В формуле (A1), если положение одинарной связи фенильной группы (положение связывания содержащего X линкерного фрагмента) определено как первое положение, то положение связывания кольца A' предпочтительно находится в третьем или четвертом положениях и более предпочтительно в третьем положении. В формуле (A1), если положение связывания кольца A' с фенильной группой определено как первое' положение, то положение связывания R предпочтительно находится в третьем' или четвертом' положениях.
8
В формуле (A2), если положение одинарной связи фенильной группы (положение связывания содержащего X линкерного фрагмента) определено как первое положение, то положение связывания кольца A'-O- предпочтительно находится в третьем или четвертом положениях и более предпочтительно в третьем положении. В формуле (A2), если положение связывания кольца A' с фенильной группой -O- определено как первое' положение, то положение связывания R предпочтительно находится в третьем' или четвертом' положениях.
[1-10-c-1] В частности, формула (A) предпочтительно представляет собой вышеуказанную частичную структурную формулу (A1).
[1-10-c-2] В частности, формула (A) предпочтительно представляет собой вышеуказанную частичную структурную формулу (A1), где s равно 0 или 1.
[1-10-c-3] Более предпочтительно формула (A) представляет собой формулу (A1a) или формулу (A1b), если в формуле (A1) s равно 1, и формула (A) представляет собой формулу (A1c), если в формуле (A1) s равно 0:
,
8
9
10
9
9
1
2
3
4
1
2
3
(где q, r, R, R и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (A), G, G, G, и G представляет собой =CH- группу, =CR- группу или атом азота (при условии, что если G представляет собой атом азота, то каждый из G и G представляет собой =CH- группу или =CR- группу)).
10
9
1
4
В формуле (A1a), формуле (A1b) или формуле (A1c), если положение одинарной связи фенильной группы (положение связывания содержащего X линкерного фрагмента) определено как первое положение, то R может быть связан во втором, четвертом, пятом или шестом положениях. Положение связывания R находится в любых положениях в кольце, включая G или G.
Формула (A) более предпочтительно представляет собой формулу (A1a) или формулу (A1c).
1
2
3
1
3
2
9
9
9
9
[1-10-c-4] Предпочтительно в формуле (A1a) G представляет собой =CH- группу или =CR- группу, G и G независимо представляют собой =CH- группу, =CR- группу или атом азота. Более предпочтительно, G и G независимо представляют собой =CH- группу или =CR- группу, G представляет собой =CH- группу, =CR- группу или атом азота.
1
2
3
1
3
2
9
9
9
9
Предпочтительно в формуле (A1c) G представляет собой =CH- группу или =CR- группу, G и G независимо представляют собой =CH- группу, =CR- группу или атом азота. Более предпочтительно, G и G независимо представляют собой =CH- группу или =CR- группу, G представляет собой =CH- группу, =CR- группу или атом азота.
10
10
[1-10-c-5] В формуле (A1a), формуле (A1b) или формуле (A1c), если r не равно 0, то, по меньшей мере, одно из положений связывания R предпочтительно представляет собой второе положение, и если r равно 1, то положение связывания R предпочтительно представляет собой второе положение.
1
1
9
9
[1-10-c-6] В формуле (A1a), если положение связывания кольца, содержащего G, с третьим положением фенильной группы определено как первое' положение, если q равно 1, то положение связывания R предпочтительно представляет собой второе' (за исключением случая, когда G представляет собой атом азота) или шестое' положение. Если q равно 2, то положения связывания R предпочтительно представляют собой второе' и шестое' положения, второе' и пятое' положения или пятое' и шестое' положения (за исключением случая, когда положением связывания является атом азота) и более предпочтительно второе' и шестое' положения.
1
1
9
9
В формуле (A1c), если положение связывания кольца, содержащего G, с третьим положением фенильной группы определено как первое' положение, если q равно 1, то положение связывания R предпочтительно представляет собой второе' положение (за исключением случая, когда G представляет собой атом азота) или шестое' положение. Если q равно 2, то положения связывания R предпочтительно представляют собой второе' и шестое' положения, второе' и пятое' положения, второе' и четвертое' положения, четвертое' и шестое' положения или пятое' и шестое' положения (за исключением случая, когда положением связывания является атом азота) и более предпочтительно второе' и шестое' положения.
10
9
9
1
2
3
[1-10-c-7] В формуле (A1a) r предпочтительно равно 0 или 1. Если r равно 1, то положение связывания R предпочтительно представляет собой второе положение. Если G представляет собой =CH- группу или =CR- группу, G представляет собой =CH- группу или атом азота, G представляет собой =CH- группу, а q равно 1 или 2, то положение(я) связывания R более предпочтительно представляет(ют) собой второе' и/или шестое' положение(я).
10
9
9
1
2
3
В формуле (A1c) r предпочтительно равно 0 или 1. Если r равно 1, то положение связывания R предпочтительно представляет собой второе положение. Если G представляет собой =CH- группу или =CR- группу, G представляет собой =CH- группу или атом азота, G представляет собой =CH- группу, а q равно 1 или 2, то положение(я) связывания R более предпочтительно представляет(ют) собой второе' и/или шестое' положение(я).
8
a
d
e
d
e
b1
c1
b1
c1
b1
c1
1-6
1-6
1-6
1-6
i
2
2-7
1-6
1-6
[1-10-c-8] В формуле (A) предпочтительные примеры R включают Cалкоксигруппу (Cалкоксигруппа необязательно замещена 1-5 группой(ами), произвольно выбранной(ыми) из -OH, Cалкоксигруппы, неароматической гетероциклической группы (гетероциклическая группа необязательно замещена Cалкильной группой), -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой, -SONRR группой, -CONRR группой или -NRR группой) и неароматическую гетероциклическую оксигруппу. R и R независимо представляют собой группу, произвольно выбранную из атома водорода, Cалканоильной группы, Cалкилсульфонильной группы и Cалкильной группы. R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, 3-8-членную циклическую группу. В циклической группе один атом углерода необязательно замещен карбонильной группой.
8
1-6
2
Более предпочтительно R представляет собой, например, Cалкоксигруппу, замещенную 1-5 -OH, этокси, метилсульфонилом, сульфамоилом, метилсульфамоилом, диметилсульфамоилом, карбамоилом, метилкарбамоилом, диметилкарбамоилом, -NH, ацетиламино, метилсульфониламино, 2-оксо-1-пирролидинилом или 3-метилоксетан-3-илом и (1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси.
2
Число групп, замещенных -OH, этокси, метилсульфонилом, сульфамоилом, метилсульфамоилом, диметилсульфамоилом, карбамоилом, метилкарбамоилом, диметилкарбамоилом, -NH, ацетиламино, метилсульфониламино, 2-оксо-1-пирролидинилом или 3-метилоксетан-3-илом предпочтительно равно 1 или 2.
8
Конкретные примеры R включают 2-гидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси, 3-гидроксибутокси, 3-гидрокси-3-метилбутокси, 2,3-дигидроксипропокси, (2R)-2,3-дигидроксипропокси, (2S)-2,3-дигидроксипропокси, (3S)-3-гидроксибутокси, (3R)-3-гидроксибутокси, 3-гидрокси-2-гидроксиметилпропокси, 3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-метилпропокси, 2-аминоэтокси, 3-аминопропокси, 2-(2-оксо-1-пирролидинил)этокси, 3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропокси, 2-этоксиэтокси, 2-метилсульфонилэтокси, 3-метилсульфонилпропокси, (1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси, (4-гидрокси-1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси, (3-метилоксетан-3-ил)метокси, 2-ацетиламиноэтокси, 2-ацетиламиноэтокси, 3-ацетиламинопропокси, 2-метилсульфониламиноэтокси, 3-метилсульфониламинопропокси, 2-карбамоилэтокси, 3-карбамоилпропокси, 2-метилкарбамоилэтокси, 3-метилкарбамоилпропокси, 2-диметилкарбамоилэтокси, 3-диметилкарбамоилпропокси, 2-сульфамоилэтокси, 3-сульфамоилпропокси, 2-метилсульфамоилэтокси, 3-метилсульфамоилпропокси, 2-диметилсульфамоилэтокси и 3-диметилсульфамоилпропокси.
9
10
9
10
1-4
1-4
[1-10-c-9] В формуле (A) R и R предпочтительно представляют собой независимо атом галогена, Cалкильную группу, которая необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, Cалкоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, или т.п. Их конкретные примеры включают атом фтора, атом хлора, атом брома, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, трифторметил, метокси, этокси, трифторметокси и трифторэтокси. Более предпочтительно, примеры R включают атом фтора, метил или метокси, а примеры R включают метил.
[1-10-c-10] В формуле (A), если V представляет собой одинарную связь, то среди предпочтительных аспектов L, описанных в аспектах по п. [1-1-d], предпочтительный аспект частичной структурной формулы (A') представляет собой, например, группу, содержащую бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или пиримидиновое кольцо:
,
8
9
(где q, s, кольцо A', V, R и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (A)). Если среди предпочтительных аспектов L, описанных в аспектах по п. [1-1-d], V представляет собой атом кислорода, то предпочтительный аспект частичной структурной формулы (A') представляет собой, например, группу, содержащую бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или пиримидиновое кольцо, которое замещено атомом кислорода.
[1-10-c-11] В формуле (A), формуле (A1) и формуле (A2) q предпочтительно равно 1, 2 или 3, а s предпочтительно равно 0 или 1.
[1-10-c-12] В формуле (A), формуле (A1), формуле (A2), формуле (A1a), формуле (A1b), формуле (A1c) r предпочтительно равно 0 или 1.
[1-10-d] В формуле (I) кольцо A предпочтительно представляет собой частичную структурную формулу (AA):
,
(где f представляет собой целое число от 0 до 2; g представляет собой целое число от 1 до 4; q1 представляет собой целое число от 0 до 4; r1 представляет собой целое число от 0 до 2;
кольцо A'' представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо;
2
i
7
7
7
T представляет собой -CH-, атом кислорода, -S(O)- (i представляет собой целое число от 0 до 2) или -NR (R является таким же, как определено для R в формуле (I));
12
a
a
a
b
c
b
c
b
c
1-6
2-6
2-6
1-6
i
R независимо представляют собой атом галогена, -OH, цианогруппу, Cалкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителем(ями) RI, Cалкенильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителем(ями) RI, Cалкинильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителем(ями) RI, Cалкоксигруппу, необязательно замещенную 1-5 заместителем(ями) RI, -SH, -S(O)R (i представляет собой целое число от 0 до 2, R является таким же, как определено для R в формуле (I)) группу или -NRR (R и R являются такими же, как определено для R и R в формуле (I)) группу;
11
R соответствует L в формуле (I) и является таким же, как определено для L;
заместитель(и) RI является(ются) таким(и) же, как определено в вышеуказанной формуле (I)).
В частности, примеры формулы (AA) включают формулу (AA'):
,
11
12
8
9
(где f, g, r1, кольцо A'', T, R и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (AA), q, s, кольцо A', V, R и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (A), описанной в аспекте [1-10-c], q1-1 представляет собой целое число от 0 до 3).
В частности, примеры формулы (AA) включают формулу (AA1) и формулу (AA2):
,
11
12
(где q1, r1, R и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (AA), g' представляет собой целое число 1 или 2).
[1-10-d-1] В частности, формула (AA) предпочтительно представляет собой формулу (AA1).
[1-10-d-2] В частности, формула (AA) более предпочтительно представляет собой формулу (AA1), где g' равно 1.
[1-10-d-3] Положение связывания содержащего X линкерного фрагмента в содержащем T конденсированном кольце в формуле (AA) представляет собой любое положение, по которому оно может быть необязательно связано в содержащем T кольце и представляет собой формулу (AA1a) или формулу (AA1b), если в формуле (AA1) g' равно 1:
,
11
12
11
12
11
12
(где q1, r1, R и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (AA)). В формуле (AA1a), если положение связывания содержащего X линкерного фрагмента определено как первое положение, то R может быть связан по четвертому, пятому, шестому или седьмому положениям, а R может быть связан по первому, второму или третьему положениям. В формуле (AA1b), если положение связывания содержащего X линкерного фрагмента определено как второе положение, то R может быть связан по четвертому, пятому, шестому или седьмому положениям, а R может быть связан по первому, второму или третьему положениям. В частности, формула (AA) представляет собой формулу (AA1a).
11
[1-10-d-4] В формуле (AA1a) положение замещения R предпочтительно представляет собой четвертое или пятое положение и более предпочтительно четвертое положение.
11
11
[1-10-d-5] Определение и предпочтительные аспекты R в формуле (AA) являются такими же, как определено для L в аспекте [1-1]. Конкретные примеры R включают конкретные примеры L, описанные в аспекте [1-1].
11
Конкретные примеры R включают частичную структурную формулу (A'):
,
8
9
(где q, s, кольцо A', V, R и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (A)). Более конкретно, если среди конкретных групп L, описанных в аспектах по п. [1-1-d], V представляет собой одинарную связь, то формула (A'), например, представляет собой группу, содержащую бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или пиримидиновое кольцо. Если среди конкретных групп L, описанных в аспектах по п. [1-1-d], V представляет собой атом кислорода, то конкретный аспект частичной структурной формулы (A') представляет собой, например, группу, содержащую бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или пиримидиновое кольцо, которое замещено атомом кислорода.
12
12
1-4
[1-10-d-6] В формуле (AA) предпочтительные примеры R включают атом галогена или Cалкильную группу, необязательно замещенную 1-5 атомом(ами) галогена. Конкретные примеры R включают атом фтора, атом хлора, атом брома, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и трифторметил.
[1-10-d-7] В формуле (AA), формуле (AA1), формуле (AA2), формуле (AA1a) и формуле (AA1b) q1 предпочтительно равно 0, 1 или 2, более предпочтительно 1 или 2 и наиболее предпочтительно 1. В формуле (AA') q1-1 предпочтительно равно 0 или 1 и более предпочтительно 0.
[1-10-d-8] В формуле (AA), формуле (AA'), формуле (AA1), формуле (AA2), формуле (AA1a), формуле (AA1b) r1 предпочтительно равно 0 или 1 и более предпочтительно 0.
1
[1-11] Изотиазолильная группа и заместитель R в кольце B в формуле (I) могут быть связаны по второму, третьему, четвертому, пятому или шестому положениям, если положение связывания содержащего X линкерного фрагмента определено как первое положение частичной структурной формулы (B):
,
1
2
(где n, p, кольцо B, R и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (I)).
Предпочтительные примеры формулы (B) включают формулу (B1) или формулу (B2):
,
1
2
1
1
(где n, p, кольцо B, R и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (I)). Если положение связывания содержащего X линкерного фрагмента определено как первое положение, то R может быть связан по второму, третьему, пятому или шестому положениям в формуле (B1), и R может быть связан по второму, четвертому, пятому или шестому положениям в формуле (B2).
[1-11-a] формула (B) предпочтительно представляет собой формулу (B1).
[1-11-b] Более предпочтительные примеры формулы (B) включают формулу (B1a) и формулу (B1b):
,
1
2
(где n, p, R и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (I)).
1
1
1-4
1-4
В формуле (B1a) и формуле (B1b) R предпочтительно представляет собой атом галогена, Cалкильную группу, необязательно замещенную 1-5 атомом(ами) галогена, Cалкоксигруппу, необязательно замещенную 1-5 атомом(ами) галогена, или цианогруппу. В частности, R предпочтительно представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, трифторметил, метокси, трифторметокси или циано. p предпочтительно равно 0 или 1.
2
В формуле (B1a) и формуле (B1b) R предпочтительно представляет собой атом водорода или атом галогена, более конкретно, атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома и более предпочтительно атом водорода. n предпочтительно равно 1 или 2 и более предпочтительно 1.
[1-11-c] Дополнительные предпочтительные примеры формулы (B) включают формулу (B1a).
3
4
5
6
[1-12] В комбинации j, k, X, R, R, R и R в формуле (I) содержащий X линкерный фрагмент, связанный с кольцом A и кольцом B, представляет собой частичную структурную формулу (C):
,
3
4
5
6
(где j, k, X, R, R, R и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (I), и ● представляет собой одинарную связь с кольцом A).
Конкретные примеры формулы (C) включают формулы (c1)-(c6):
.
[1-12-a] Более предпочтительно формула (C) представляет собой формулу (c1), формулу (c2), формулу (c4) или формулу (c5).
[1-12-b] Если кольцо A является моноциклическим, то формула (C) предпочтительно представляет собой формулу (c2) или формулу (c5) и более предпочтительно формулу (c2).
[1-12-c] Если кольцо A представляет собой формулу (AA), то формула (C) предпочтительно представляет собой формулу (c1) или формулу (c4) и более предпочтительно формулу (c1).
[1-13] В соединении формулы (I) в соответствии с аспектом [1] предпочтительное соединение представляет собой соединение формулы (II):
,
1
2
3
4
5
6
8
9
10
(где n, p, j, k, кольцо B, X, R, R, R, R, R и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (I), q, r, s, кольцо A', V, R, R и R являются такими же, как определено в описанной в аспекте [1-10-c] вышеуказанной формуле (A) (за исключением 5-(4-(((4-феноксифенил)метокси)метил)фенил)изотиазол-3-ол-1,1-диоксида)),
или фармацевтически приемлемую соль соединения или фармацевтически приемлемый сольват соли или фармацевтически приемлемый сольват соединения.
1
2
3
4
5
6
8
9
10
В частности, определение и предпочтительные аспекты n, p, q, r, s, j, k, кольца A', кольца B, X, V, R, R, R, R, R, R, R, R и R являются такими же, как определено в любом из аспектов [1-1]-[1-12].
[1-13-a] В соединении формулы (II) в соответствии с аспектом [1-13] соединения могут быть необязательно получены путем необязательной комбинации групп из частичной структурной формулы (A) (слева от левой волнистой линии), частичной структурной формулы (B) (справа от правой волнистой линии), частичной структурной формулы (C) (между двумя волнистыми линиями) в формуле (II):
.
В частности, частичная структурная формула (A) представляет собой группу, произвольно выбранную из формулы (A1), формулы (A2), формулы (A1a), формулы (A1b) и формулы (A1c), описанных в аспектах [1-10-c] и [1-10-c-3], частичная структурная формула (B) представляет собой группу, произвольно выбранную из формулы (B1), формулы (B2), формулы (B1a) и формулы (B1b), описанных в аспектах [1-11] и [1-11-b], а частичная структурная формула (C) представляет собой группу, произвольно выбранную из формул (c1)-(c6), описанных в аспекте [1-12]. Необязательная комбинация каждой формулы образует часть соединения формулы (I) или формулы (II) по настоящему изобретению.
[1-13-a-1] В соединении формулы (II) в соответствии с аспектом [1-13], предпочтительно, частичная структурная формула (A) представляет собой формулу (A1a), формулу (A1b) или формулу (A1c), частичная структурная формула (B) представляет собой формулу (B1a) или формулу (B1b), а частичная структурная формула (C) представляет собой формулу (c2) или формулу (c5). Более предпочтительно, частичная структурная формула (A) представляет собой формулу (A1a) или формулу (A1c), частичная структурная формула (B) представляет собой формулу (B1a), а частичная структурная формула (C) представляет собой формулу (c2). Необязательная комбинация каждой формулы образует часть предпочтительного соединения формулы (I) или формулы (II) по настоящему изобретению.
[1-13-b] Соединение формулы (II) в соответствии с аспектом [1-13] более предпочтительно представляет собой формулу (II-A):
,
1
2
8
9
10
(где n, p, кольцо B, R и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (I), q, r, s, кольцо A', R, R и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (A), описанной в аспекте [1-10-c], пунктирные линии определены так же, как и в формуле (A1), описанной в аспекте [1-10-c], E представляет собой группу, произвольно выбранную из формул (c1)-(c6), которые служат конкретными примерами формулы (C), описанной в аспекте [1-12]).
1
2
8
9
10
В частности, определение и предпочтительные аспекты n, p, q, r, s, кольца A', кольца B, R, R, R, R, R и E являются такими же, как определено в любом из аспектов [1-1]-[1-12].
[1-13-c] Соединение формулы (II) в соответствии с аспектом [1-13] более предпочтительно представляет собой формулу (II-B):
,
1
2
8
9
10
2
(где n, p, R и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (I), q, r, R, R и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (A), описанной в аспекте [1-10-c], G является таким же, как определено в вышеуказанной формуле (A1a), описанной в аспекте [1-10-c-3]).
1
2
8
9
10
2
В частности, определение и предпочтительные аспекты n, p, q, r, R, R, R, R, R и G такие же, как определено в любом из аспектов [1-1]-[1-12].
10
9
8
1-4
1-4
1-6
1-6
2
2
[1-13-c-1] В формуле (II-B) предпочтительно, r равно 0 или 1, а R представляет собой Cалкильную группу. Предпочтительно, q равно 1, 2 или 3, а R независимо представляют собой атом галогена или Cалкильную группу. R представляет собой Cалкоксигруппу (Cалкоксигруппа замещена 1-5 -OH, 1-5 этокси, 1-5 метилсульфонилом, 1-5 сульфамоилом, 1-5 метилсульфамоилом, 1-5 диметилсульфамоилом, 1-5 карбамоилом, 1-5 метилкарбамоилом, 1-5 диметилкарбамоилом, 1-5 -NH, 1-5 ацетиламино, 1-5 метилсульфониламино, 1-5 2-оксо-1-пирролидинилом или 1-5 3-метилоксетан-3-илом) или (1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)оксигруппу. G предпочтительно представляет собой =CH- группу или атом азота.
10
9
8
2-6
2-6
2
2
Более предпочтительно r равно 0 или 1, R представляет собой метильную группу, q равно 1, 2 или 3, R независимо представляет собой атом фтора или метильную группу, R представляет собой Cалкоксигруппу (Cалкоксигруппа представляет собой 1 или 2 -OH, 1 или 2 этокси, 1 или 2 метилсульфонил, 1 или 2 -NH, 1 или 2 ацетиламино, 1 или 2 метилсульфониламино, 1 или 2 2-оксо-1-пирролидинил или 1 или 2 3-метилоксетан-3-ил) или (1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)оксигруппу, а G представляет собой =CH- группу или атом азота.
8
Особенно предпочтительные примеры R включают 2-гидроксиэтоксигруппу, 3-гидроксипропоксигруппу, 3-гидроксибутоксигруппу, 3-гидрокси-3-метилбутоксигруппу, 2,3-дигидроксипропоксигруппу, 3-гидрокси-2-гидроксиметилпропоксигруппу, 2-этоксиэтоксигруппу, 3-(метилсульфонил)пропоксигруппу, 3-аминопропоксигруппу, 3-ацетиламинопропоксигруппу, 3-метилсульфониламинопропоксигруппу, 2-(2-оксопирролидин-1-ил)этоксигруппу, 3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропоксигруппу, (3-метил-3-оксетанил)метоксигруппу и (1,1-диокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)оксигруппу.
[1-13-d] Соединение формулы (II) в соответствии с аспектом [1-13] еще более предпочтительно представляет собой формулу (II-C):
,
1
2
9
10
2
(где n, p, R и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (I), q, r, R и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (A), описанной в аспекте [1-10-c], G являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (A1a), описанной в аспекте [1-10-c-3]).
1
2
9
10
2
В частности, определение и предпочтительные аспекты n, p, q, r, R, R, R, R и G являются такими же, как определено в любом из аспектов [1-1]-[1-12].
10
9
1-4
1-4
[1-13-d-1] В формуле (II-C) предпочтительно, r равно 0 или 1, а R представляет собой Cалкильную группу. Предпочтительно, q равно 1 или 2, а R представляет собой Cалкильную группу.
[1-14] В соединении формулы (I) в соответствии с аспектом [1] предпочтительное соединение представляет собой соединение формулы (III):
,
1
2
3
4
5
6
11
12
(где n, p, j, k, кольцо B, X, R, R, R, R, R и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (I), а f, g, q1, r1, кольцо A'', T, R и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (AA), описанной в аспекте [1-10-d]), или фармацевтически приемлемую соль соединения или фармацевтически приемлемый сольват соли или фармацевтически приемлемый сольват соединения.
1
2
3
4
5
6
11
12
В частности, определение и предпочтительные аспекты n, f, g, p, q1, r1, j, k, кольца A'', кольца B, X, T, R, R, R, R, R, R, R и R являются такими же, как определено в любом из аспектов [1-1]-[1-12].
[1-14-a] В соединении формулы (III) в соответствии с аспектом [1-14] соединения могут быть необязательно получены путем необязательной комбинации групп из частичной структурной формулы (AA) (слева от левой волнистой линии), частичной структурной формулы (B) (справа от правой волнистой линии) и частичной структурной формулы (C) (между двух волнистых линий) в формуле (III):
.
В частности, частичная структурная формула (AA) представляет собой группу, произвольно выбранную из формулы (AA1), формулы (AA2), формулы (AA1a) и формулы (AA1b), описанных в аспектах [1-10-d] и [1-10-d-3], частичная структурная формула (B) представляет собой группу, произвольно выбранную из формулы (B1), формулы (B2), формулы (B1a) и формулы (B1b), описанных в аспектах [1-11] и [1-11-b], а частичная структурная формула (C) представляет собой группу, произвольно выбранную из формул (c1)-(c6), описанных в аспекте [1-12]. Необязательная комбинация каждой формулы образует часть соединения формулы (I) или формулы (III) по настоящему изобретению.
[1-14-a-1] В соединении формулы (III) в соответствии с аспектом [1-14] предпочтительно, частичная структурная формула (AA) представляет собой формулу (AA1a) или формулу (AA1b), частичная структурная формула (B) представляет собой формулу (B1a) или формулу (B1b), а частичная структурная формула (C) представляет собой формулу (c1) или формулу (c4). Более предпочтительно, частичная структурная формула (AA) представляет собой формулу (AA1a), частичная структурная формула (B) представляет собой формулу (B1a), а частичная структурная формула (C) представляет собой формулу (c1). Необязательная комбинация каждой формулы образует часть предпочтительного соединения формулы (I) или формулы (III) по настоящему изобретению.
[1-14-b] Соединение формулы (III) в соответствии с аспектом [1-14] более предпочтительно представляет собой формулу (III-A):
,
1
2
11
12
(где n, p, R, и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (I), q1, r1, R и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (AA), описанной в аспекте [1-10-d], g' является таким же, как определено в вышеуказанной формуле (AA1), описанной в аспекте [1-10-d], а E представляет собой группу, произвольно выбранную из формул (c1)-(c6), которые служат в качестве конкретных примеров формулы (C), описанной в аспекте [1-12]).
1
2
11
12
В частности, определение и предпочтительные аспекты n, g', p, q1, r1, R, R, R, R и E являются такими же, как определено в любом из аспектов [1-1]-[1-12].
[1-14-c] Соединение формулы (III) в соответствии с аспектом [1-14] более предпочтительно представляет собой соединение формулы (III-B):
,
1
2
11
12
(где n, p, R и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (I), а q1, r1, R и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (AA), описанной в аспекте [1-10-d]).
1
2
11
12
В частности, определение и предпочтительные аспекты n, p, q1, r1, R, R, R и R являются такими же, как определено в любом из аспектов [1-1]-[1-12].
11
Примеры особенно предпочтительных аспектов R включают такие же аспекты, что и предпочтительные аспекты L, описанные в [1-1-d].
11
a
d
e
d
e
b1
c1
b1
c1
b1
c1
1-10
1-10
1-4
1-10
1-10
1-4
1-10
1-10
1-4
1-10
1-10
1-4
1-6
1-6
1-4
1-6
i
2
1-6
1-6
1-4
[1-14-c-1] В формуле (III-B) предпочтительно, r1 равно 0. q1 представляет собой целое число 1 или 2. Предпочтительные примеры R включают атом галогена, цианогруппу, Cалкильную группу (Cалкильная группа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH или 1-5 Cалкоксигруппой(ами)), Cалкенильную группу (Cалкенильная группа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH или 1-5 Cалкоксигруппой(ами)), Cалкоксигруппу (Cалкоксигруппа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH или 1-5 Cалкоксигруппой(ами)), Cалкенилоксигруппу (Cалкенилоксигруппа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH или 1-5 Cалкоксигруппой(ами)), арильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RIIa, гетероциклическую группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RIIa, аралкильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RIIa, арилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RIIa, гетероарилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RIIa, неароматическую гетероциклическую оксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RIIa, или аралкилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RIIa (заместитель(и) RIIa является(ются) одинаковыми или отличаются друг от друга, и каждый представляет собой группу, произвольно выбранную из атома галогена, Cалкоксигруппы (Cалкоксигруппа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH или 1-5 Cалкоксигруппой(ами), 1-5 неароматической(ими) гетероциклической(ими) группой(ами) (гетероциклическая(ие) группа(ы) необязательно замещена(ы) Cалкильной группой), 1-5 -S(O)R(i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SONRR группой(ами), 1-5 -CONRR группой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами)), -NRR группы, неароматической гетероциклической оксигруппы и Cалкильной группы (Cалкильная группа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 Cалкоксигруппой(ами) или 1-5 -NRR группой(ами)).
[1-15] Аспекты [1-1]-[1-14] настоящего изобретения, описанные выше соответствующие предпочтительные аспекты и определение заместителей могут быть необязательно объединены с тем, чтобы могли быть необязательно получены предпочтительные аспекты соединения формулы (I) в соответствии с аспектом [1].
[1-16] Примеры предпочтительных в качестве соединения формулы (I) соединений в соответствии с аспектами [1] включают следующее:
5-(4-((3-феноксифенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол (пример 1);
5-(4-((3-феноксифенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (пример 2);
5-(4-(бензилокси)фенил)изотиазол-3-ол (пример 3);
5-(4-(бензилокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (пример 4);
5-(4-(5-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-илокси)фенил)изотиазол-3-ол (пример 5);
5-(4-(5-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-илокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (пример 6);
5-(4-((3-(2,6-диметилфенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол (пример 7);
5-(4-((3-(2,6-диметилфенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (пример 8);
5-(4-((3-(2,6-диметилфенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1,1-диоксид (пример 9);
5-(4-((3-(6-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-4-метилпиридин-3-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (пример 10);
5-(4-((3-(6-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2-метилпиридин-3-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (пример 11);
5-(4-((3-(2,4-диметил-6-(3-гидрокси-3-метилбутокси)пиридин-3-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (пример 12);
5-(4-((3-(2,6-диметил-4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)фенил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (пример 13);
5-(4-((3-(2,6-диметилфенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (пример 14);
5-(4-((3-(2,6-диметилфенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 15);
5-(4-((3-(2,6-диметилфенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (B) (пример 16);
5-(4-((3-(2,6-диметил-4-(2-этоксиэтокси)фенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 17);
5-(4-((3-(2,6-диметил-4-(2-этоксиэтокси)фенил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 18);
5-(4-((3-(2,4-диметил-6-(2-этоксиэтокси)пиридин-3-ил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 19);
5-(4-((3-(6-(2-этоксиэтокси)-2-метилпиридин-3-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 20);
5-(4-((3-(4,6-диметил-2-(2-этоксиэтокси)пиримидин-5-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 21);
5-(4-((3-(2,6-диметил-4-(2-этоксиэтокси)-3-фторфенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 22);
5-(4-((3-(2,6-диметил-4-(3-(метилсульфонил)пропокси)фенил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 23);
5-(4-((3-(2,4-диметил-6-(3-(метилсульфонил)пропокси)пиридин-3-ил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 24);
5-(4-((3-(2-метил-6-(3-(метилсульфонил)пропокси)пиридин-3-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 25);
5-(4-((3-(4,6-диметил-2-(3-(метилсульфонил)пропокси)пиримидин-5-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 26);
5-(4-((3-(2,6-диметил-3-фтор-4-(3-(метилсульфонил)пропокси)фенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 27);
5-(4-((3-(2,6-диметил-4-((1,1-диоксидтетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси)фенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 28);
5-(4-((3-(2,6-диметил-4-((1,1-диоксидтетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси)фенил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 29);
5-(4-((3-(2,4-диметил-6-(3-гидрокси-3-метилбутокси)пиридин-3-ил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 30);
5-(4-((3-(2,6-диметил-4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)фенил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 31);
5-(4-((3-(2,6-диметил-3-фтор-4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)фенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 32);
5-(4-((3-(2,6-диметил-4-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропокси)фенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 33);
5-(4-((3-(2,6-диметил-4-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 34);
5-(4-((3-(2,4-диметил-6-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 35);
5-(4-((3-(2-метил-6-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 36);
5-(4-((3-(4,6-диметил-2-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропокси)пиримидин-5-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 37);
5-(4-((3-(2,6-диметил-3-фтор-4-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропокси)фенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 38);
5-(4-((3-(2,4-диметил-6-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)пиридин-3-ил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 39);
5-(4-((3-(2-метил-6-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)пиридин-3-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 40);
5-(4-((3-(2,6-диметил-4-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)фенил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 41);
5-(4-((3-(2,6-диметил-4-((3-метил-3-оксетанил)метокси)фенил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 42);
5-(4-((3-(2,6-диметил-3-фтор-4-((3-метил-3-оксетанил)метокси)фенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 43);
5-(4-((3-(2,6-диметил-4-(3-(метилсульфонил)пропокси)фенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 44);
5-(4-((3-(2,6-диметил-4-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)фенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 45);
5-(4-((3-(2,6-диметил-4-((3-метил-3-оксетанил)метокси)фенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 46);
5-(4-((3-(2,6-диметил-4-(3-гидроксипропокси)фенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 47);
5-(4-((3-(2,6-диметил-4-(3-гидроксипропокси)фенил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 48);
5-(4-((3-(2,4-диметил-6-(3-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 49);
5-(4-((3-(2-метил-6-(3-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 50);
5-(4-((3-(2,6-диметил-4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 51);
5-(4-((3-(2-метил-6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 52);
5-(4-((3-(2,4-диметил-6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 53);
5-(4-((3-(4,6-диметил-2-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-5-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 54);
5-(4-((3-(4-((2R)-2,3-дигидроксипропокси)-2,6-диметилфенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 55);
5-(4-((3-(4-((2R)-2,3-дигидроксипропокси)-2,6-диметилфенил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 56);
5-(4-((3-(6-((2R)-2,3-дигидроксипропокси)-2-метилпиридин-3-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 57);
5-(4-((3-(2-((2R)-2,3-дигидроксипропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 58);
5-(4-((3-(4-((2R)-2,3-дигидроксипропокси)-2,6-диметил-3-фторфенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 59);
5-(4-((3-(6-((2S)-2,3-дигидроксипропокси)-2-метилпиридин-3-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 60);
5-(4-((3-(2,6-диметил-4-((3S)-3-гидроксибутокси)фенил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 61);
5-(4-((3-(2-метил-6-((3S)-3-гидроксибутокси)пиридин-3-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 62)
5-(4-((3-(2,6-диметил-4-((3R)-3-гидроксибутокси)фенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 63);
5-(4-((3-(2,6-диметил-4-((3R)-3-гидроксибутокси)фенил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 64);
5-(4-((3-(2-метил-6-((3R)-3-гидроксибутокси)пиридин-3-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 65);
5-(4-((1R)-4-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-илокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 66);
5-(4-((1S)-4-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-илокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 67);
5-(4-(4-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-илокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 68);
5-(4-(4-трифторметил-2,3-дигидро-1H-инден-1-илокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 69);
N-[3-[4-[3-[[4-(3-гидрокси-1-оксоизотиазол-5-ил)фенокси]метил]фенил]-3,5-диметилфенокси]пропил]ацетамид (A) (пример 70);
N-[3-[5-[3-[[4-(3-гидрокси-1-оксоизотиазол-5-ил)фенокси]метил]-2-метилфенил]-6-метилпиридин-2-ил]оксипропил]ацетамид (A) (пример 71);
N-[3-[4-[3-[[4-(3-гидрокси-1-оксоизотиазол-5-ил)фенокси]метил]фенил]-3,5-диметилфенокси]пропил]метансульфонамид (A) (пример 72);
5-[4-[[3-[2,5-диметил-4-(3-метилсульфонилпропокси)фенил]фенил]метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 73);
5-[4-[[3-[2,5-диметил-6-(3-метилсульфонилпропокси)пиридин-3-ил]фенил]метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 74);
5-[4-[[3-[4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2,5-диметилфенил]фенил]метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 75);
5-[4-[[3-[4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2,6-диметилфенил]фенил]метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 76);
2-[[4-[3-[[4-(3-гидрокси-1-оксоизотиазол-5-ил)фенокси]метил]фенил]-3,5-диметилфенокси]метил]пропан-1,3-диол (A) (пример 77);
5-[4-[[3-[4-(3-аминопропокси)-2,6-диметилфенил]фенил]метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 78);
5-[2-хлор-4-[[3-[2,4-диметил-6-(3-метилсульфонилпропокси)пиридин-3-ил]фенил]метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 79);
1-оксо-5-[4-[[7-(трифторметил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]окси]фенил]-1,2-тиазол-3-ол (A) (пример 80);
5-[4-[[8-(трифторметил)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 81);
5-[4-[(2,2-диметил-4H-1,3-бензодиоксин-5-ил)метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 82);
5-[4-[[7-(трифторметил)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 83);
5-[4-[(2,6-диметилфенил)метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 84);
5-[4-[(5,5,8,8-тетраметил-6,7-дигидронафталин-2-ил)метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 85);
5-[4-[(2,3-дихлорфенил)метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 86);
5-[4-[(1R)-1-(3-хлорфенил)этокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 87);
5-[4-[(1R)-1-(3-бромфенил)этокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 88);
5-[4-[(3-хлорфенил)метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 89);
5-[4-[(1S)-1-(3-бромфенил)этокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 90);
5-[4-[(3-бром-2-метилфенил)метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 91);
5-[4-[2-(4-метоксифенил)этокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 92);
5-[4-[[3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенил]метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 93);
5-[4-[[3-(2,6-диметилфенил)-2-метоксифенил]метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 94);
5-[4-(2,3-дигидро-1-бензофуран-7-илметокси)фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 95);
5-[4-[[(3S)-1-(2,6-диметилфенил)пиперидин-3-ил]метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 96);
5-[4-[[(3R)-1-(2,6-диметилфенил)пиперидин-3-ил]метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 97);
5-[4-[[3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-метоксифенокси]метил]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 98);
5-[4-[[3-(трифторметил)фенил]метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (пример 99);
5-[4-[2-хлор-4-(трифторметил)фенокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (пример 100);
5-[4-[(3-бромфенил)метиламино]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (пример 101);
5-[4-[(3-бромфенил)метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 102);
5-[4-[(3-бромфенокси)метил]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (пример 103);
5-[3-[(3-бромфенил)метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (пример 104);
5-[4-[(2R)-1-(3-пропан-2-илоксифенил)пропан-2-ил]оксифенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (пример 105);
5-[4-[2-(3-феноксифенил)этокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (пример 106);
5-[4-[[(1R)-4-(2,6-диметилфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 107);
5-[4-[[(1R)-4-(циклогексен-1-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 108);
5-[4-[[(1R)-4-циклопропил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 109);
5-[4-[[(1R)-4-фенил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 110);
5-[4-[[(1R)-4-пиридин-3-ил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 111);
5-[4-[[(1R)-4-(6-метоксипиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксида (A) трифторацетат (пример 112);
5-[4-[[(1R)-4-(2-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксида (A) трифторацетат (пример 113);
5-[4-[[(1R)-4-(2-метоксипиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 114);
5-[4-[[(1R)-4-(4-метокси-2,6-диметилфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 115);
5-[4-[[(1R)-4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 116);
5-[4-[[(1R)-4-[2-(трифторметил)пиридин-3-ил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 117);
5-[4-[[(1R)-4-(6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 118);
5-[4-[[(1R)-4-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксида (A) трифторацетат (пример 119);
5-[4-[[(1R)-4-(4,4-диметилциклогексен-1-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 120);
5-[4-[[(1R)-4-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 121);
5-[4-[[(1R)-4-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксида (A) трифторацетат (пример 122);
5-[4-[[(1R)-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 123);
5-[4-[(4-фенокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 124);
5-[4-[[4-(2-метилпиридин-3-ил)окси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 125);
5-[4-[[4-(2-метоксипиридин-4-ил)окси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 126);
5-[4-[(4-пиридин-4-илокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 127);
5-[4-[[3-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 128);
5-[4-[(4-фенилметокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 129);
5-[4-[[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 130);
5-[4-[(4-циклогексилокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 131);
5-[4-[[4-(оксан-4-илокси)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 132);
5-[4-[[4-(2-этоксиэтокси)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 133);
[5-[4-[[4-(1-метилпиперидин-4-ил)окси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]-1-оксоизотиазол-3-ил]оксинатриевая соль (пример 134);
5-[4-[[(1R)-4-[6-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2-метилпиридин-3-ил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 135);
5-[4-[[(1R)-4-[6-(2-этоксиэтокси)-2-метилпиридин-3-ил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 136);
5-[4-[[(1R)-4-[2-метил-6-(3-метилсульфонилпропокси)пиридин-3-ил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 137);
5-[4-[[(1R)-4-[2,6-диметил-4-(3-метилсульфонилпропокси)фенил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 138);
5-[4-[[(1R)-4-[4-(2-этоксиэтокси)-2,6-диметилфенил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 139);
5-[4-[[(1R)-4-[4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2,6-диметилфенил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 140);
5-[4-[(3-бромфенил)метоксиметил]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (пример 141);
5-(4-((1R)-4-трифторметил-2,3-дигидро-1H-инден-1-илокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 142);
5-(4-((1R)-4-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-илокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 143);
5-[4-[[(1R)-4-(6-фторпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A) (пример 144); и
соли указанных соединений, сольваты соединений или солей, и оптические изомеры соединений, солей или сольватов.
[2] Второй аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, характеризующуюся содержанием в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одного из соединения формулы (I), фармацевтически приемлемой соли соединения и фармацевтически приемлемого сольвата соединения или соли.
[3] Третий аспект настоящего изобретения представляет собой профилактическое средство и/или терапевтическое средство против заболеваний с участием GPR40, характеризующееся содержанием в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одного из соединения формулы (I), фармацевтически приемлемой соли соединения и фармацевтически приемлемого сольвата соединения или соли.
[3-1] В частности, профилактическое средство и/или терапевтическое средство против каждого заболевания из числа сахарного диабета [более конкретно, любого или всех из числа сахарного диабета 1 типа (инсулинозависимый сахарный диабет), сахарного диабета 2 типа (инсулиннезависимый сахарный диабет) и пограничного сахарного диабета (нарушенная толерантность к глюкозе (IGT) и/или нарушенная гликемия натощак (IFG))], ожирения и тучности, характеризующееся тем, что оно содержит в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно из соединения формулы (I), фармацевтически приемлемой соли соединения и фармацевтически приемлемого сольвата соединения или соли. В примеры вышеуказанного профилактического средства и терапевтического средства также включен ингибитор сахарного диабета 2 типа при нарушенной толерантности к глюкозе. В примеры средств также включено терапевтическое средство от сахарного диабета с вторичной резистентностью к препаратам сульфонилмочевины, и при помощи этого терапевтического средства у пациентов с сахарным диабетом (с отсутствием эффекта при введении), у которых не может быть достигнут удовлетворительный гипогликемический эффект даже посредством введения препарата сульфонилмочевины (такого как глибенкламид и глимепирид) или быстродействующего стимулятора секреции инсулина (такого как митиглинид), также может быть достигнут эффект секреции инсулина или гипогликемический эффект.
В этом документе, во взаимосвязи между уровнем глюкозы в крови и заболеванием, сахарный диабет характеризуется уровнем глюкозы в крови натощак, равным 126 мг/дл или более, или повседневным уровнем глюкозы крови или его значением через 2 часа после нагрузки 75 г в пероральном тесте на толерантность к глюкозе (OGTT), равным 200 мг/дл или более. Пограничный сахарный диабет (называемый также нарушениями толерантности к глюкозе) относится к нарушенной гликемии натощак (IFG), при которой уровень глюкозы в крови натощак равен 110 мг/дл или более и менее 126 мг/дл, и/или к нарушенной толерантности к глюкозе (IGT), при которой его значение через 2 часа после нагрузки 75 г в OGTT тесте равно 140 мг/дл или более и менее 200 мг/дл.
Резистентность к инсулину относится к патологическому состоянию, при котором инсулин становится не способен снижать уровень глюкозы в крови в организме, и оценивается в клинической практике путем проведения количественного эугликемического гиперинсулинемического клэмп-теста или HOMA-IR. Известно, что резистентность к инсулину вызывает гиперинсулинемию и становится риском развития артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца.
2
Термин «тучность» определен Японским обществом по изучению ожирения как «патологическое состояние, требующее с медицинской точки зрения снижения веса в том случае, когда присоединяется возникающее в результате ожирения или связанное с ним ухудшение здоровья или когда такое присоединение ожидается». «Ожирение», определенное в этом документе, оценивают путем измерения BMI (индекс массы тела, кг/м). Как правило, у человека с BMI, равным 25 или более, диагностируют ожирение. Примеры результата терапии включают снижение BMI.
[4] Четвертый аспект настоящего изобретения представляет собой стимуляторы секреции инсулина, характеризующиеся содержанием в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одного из соединения формулы (I), фармацевтически приемлемой соли соединения и фармацевтически приемлемого сольвата соединения или соли.
[5] Пятый аспект настоящего изобретения представляет собой активатор GPR40, содержащий одно или несколько из соединения формулы (I), фармацевтически приемлемой соли соединения и фармацевтически приемлемого сольвата соединения или соли.
В аспектах со второго по пятый и в их предпочтительных аспектах более предпочтительные заместители и их сочетания в формуле (I) соответствуют описаниям, представленным в первом аспекте.
50
В каждом аспекте, описанном в пунктах [1]-[5] по настоящему изобретению, предпочтительно использовать соединение, обладающее значением EC, предпочтительно равным 3 мкМ или менее, более предпочтительно 1 мкМ или менее, еще более предпочтительно 300 нМ или менее, и наиболее предпочтительно 100 нМ или менее, если действие агониста GPR40 измеряют соответственно выбранным способом (например, описанный ниже фармакологический тестовый пример 1 (действие агониста на GPR40 человеческого происхождения)).
[6] Шестой аспект настоящего изобретения представляет собой способ получения соединения формулы (I):
,
1
2
3
4
5
6
(где p, j, k, n, кольцо A, кольцо B, R, R, R, R, R и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (I)), характеризующийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы (VI):
,
1
3
4
5
6
(где p, j, k, кольцо A, кольцо B, R, R, R, R и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (I)) с источником тиола (SH), таким как гидросульфид натрия и газообразный сульфид водорода, в инертном реакционном растворителе при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя; полученный тиоловый аддукт подвергают взаимодействию в присутствии галогена и дополнительно в присутствии или в отсутствие основания, в инертном реакционном растворителе при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя с получением соединения формулы (I)-a:
,
1
3
4
5
6
(где p, j, k, кольцо A, кольцо B, R, R, R, R и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (I)); и, при необходимости, соединение формулы (I)-a подвергают взаимодействию в присутствии перкислоты или пероксида, таких как водный пероксид водорода, мета-хлорпербензойная кислота (MCPBA), перуксусная кислота, трифторперуксусная кислота и трет-бутилгидропероксид (TBHP), в инертном реакционном растворителе при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя с получением соединения формулы (I)-b:
,
1
3
4
5
6
(где p, j, k, кольцо A, кольцо B, R, R, R, R и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (I); а m представляет собой целое число 1 или 2),
2
или характеризующийся тем, что фенольную гидроксигруппу соединения формулы (I)-a защищают группой P, выбранной из алкоксиалкильной группы, арилметильной группы, силильной группы, алканоильной группы, ароильной группы, алкилкарбонильной группы и арилметилкарбонильной группы, с получением соединения формулы (B-VI):
,
1
3
4
5
6
2
(где p, j, k, кольцо A, кольцо B, R, R, R, R и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (I); а P представляет собой группу, выбранную из алкоксиалкильной группы, арилметильной группы, силильной группы, алканоильной группы, ароильной группы, алкилкарбонильной группы и арилметилкарбонильной группы);
полученное соединение подвергают взаимодействию в присутствии галогенирующего агента и основания в инертном реакционном растворителе при температуре от -78°C до температуры кипения растворителя; при необходимости полученный продукт реакции подвергают взаимодействию в присутствии соответствующего цианирующего агента, палладиевого катализатора, фосфинового реагента, или тетраметиламмония хлорида, тетрабутиламмония хлорида или т.п. вместо фосфинового реагента, и основания в инертном реакционном растворителе при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя с получением соединения формулы (D-I):
,
1
2
3
4
5
6
2
(где p, j, k, кольцо A, кольцо B, R, R, R, R, R и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (I); а P представляет собой группу, выбранную из алкоксиалкильной группы, арилметильной группы, силильной группы, алканоильной группы, ароильной группы, алкилкарбонильной группы и арилметилкарбонильной группы); при необходимости проводят реакцию окисления атома серы соединения формулы (D-I) в присутствии перкислоты или пероксида, таких как водный пероксид водорода, мета-хлорпербензойная кислота (MCPBA), перуксусная кислота, трифторперуксусная кислота и трет-бутилгидропероксид (TBHP), в инертном реакционном растворителе при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя с получением соединения формулы (D-II):
,
1
2
3
4
5
6
2
(где p, j, k, кольцо A, кольцо B, R, R, R, R, R, R и P являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (D-I); а m представляет собой целое число 1 или 2);
2
и подвергают соединение формулы (D-I) или соединение формулы (D-II) реакции снятия защитной группы P.
[7] Седьмой аспект настоящего изобретения представляет собой способ получения соединения формулы (I):
,
1
2
3
4
5
6
(где p, j, k, n, кольцо A, кольцо B, R, R, R, R, R и R являются такими же, как определено в вышеупомянутой формуле), характеризующийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы (C-I):
,
1
3
4
5
6
(где p, j, k, n, кольцо A, кольцо B, R, R, R, R и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (I); а W представляет собой бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты или трифторборатную соль) с соединением формулы (C-II):
,
2
(где n и R являются такими же, как определено в вышеуказанной формуле (I); а Y представляет собой атом галогена),
в присутствии палладиевого катализатора, фосфинового реагента, или тетраметиламмония хлорида, тетрабутиламмония хлорида и т.п. вместо фосфинового реагента, и основания в инертном реакционном растворителе при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя.
[8] Восьмой аспект настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I-I):
,
2
2
(где R является таким же, как определено в вышеупомянутой формуле (I); Y представляет собой атом галогена; а m представляет собой целое число 1 или 2, при условии, что если m равно 1, то исключен случай, когда Y и R представляют собой атомы хлора), соль соединения или сольват соединения или соли.
В формуле (I-I), если m равно 1, то соединение формулы (I-I) имеет оптические изомеры. Если помимо асимметрии атома кислорода, в другом фрагменте молекулы соединения формулы (I), которое представляет собой соединение по настоящему изобретению, присутствует асимметрия (например, присутствие асимметричного атома углерода), то соединение имеет диастереомеры.
В вышеуказанных аспектах настоящего изобретения термин «терапевтическое средство» означает не только лечение заболеваний или симптомов, но также и ослабление заболеваний или симптомов.
Во всех вышеуказанных аспектах, при использовании термина «соединение» он относится также к «фармацевтически приемлемой соли соединения». Кроме того, существует ситуация, когда соединение по настоящему изобретению содержит асимметрический атом углерода, а потому соединение по настоящему изобретению включает смесь различных стереоизомеров, таких как геометрический изомер, таутомер и оптический изомер, и отдельный стереоизомер. Соединение формулы (I) может обладать аксиальной асимметрией вследствие стерического затруднения, и изомер, обусловленный аксиальной асимметрией (аксиальной хиральностью), также включен в соединение формулы (I). Выделение и очистка таких стереоизомеров может быть проведена специалистом в данной области техники посредством обычной методики путем оптического расщепления или асимметрического синтеза с использованием избирательной кристаллизации или колоночной хроматографии.
В зависимости от типа заместителя соединение формулы (I) по настоящему изобретению может образовывать кислотно-аддитивную соль или соль с основанием. Такая соль особо не ограничена при условии, что эта соль является фармацевтически приемлемой солью. Ее конкретные примеры включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; органическими карбоновыми кислотами, например, алифатической монокарбоновой кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, валериановая кислота, энантовая кислота, каприновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, молочная кислота, сорбиновая кислота и миндальная кислота, ароматической монокарбоновой кислотой, такой как бензойная кислота и салициловая кислота, алифатической дикарбоновой кислотой, такой как щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота и винная кислота, алифатической трикарбоновой кислотой, такой как лимонная кислота, коричная кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, салициловая кислота и N-ацетилцистеин; органическими сульфоновыми кислотами, например, алифатической сульфоновой кислотой, такой как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота и 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, и ароматической сульфоновой кислотой, такой как бензолсульфоновая кислота и пара-толуолсульфоновая кислота; и кислыми аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота; соли (включая помимо моносолей двузамещенные натриевые соли и двузамещенные калиевые соли) с металлом, например, щелочным металлом, таким как литий, натрий, калий и цезий, и щелочноземельным металлом, таким как магний, кальций и барий, соли с металлом, таким как алюминий, железо, медь, никель, кобальт и цинк; соли с органическим основанием, таким как метиламин, этиламин, трет-бутиламин, трет-октиламин, диэтиламин, триэтиламин, циклогексиламин, дибензиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, пиперидин, морфолин, пиридин, лизин, аргинин, орнитин, этилендиамин, N-метилглюкамин, глюкозамин, сложный алкиловый эфир фенилглицина и гуанидин, и соли с глицином, гистидином, холином и аммонием.
Указанные соли могут быть получены обычным способом, включая, например, смешивание эквивалента соединения по настоящему изобретению с раствором, содержащим желаемую кислоту, основание или т.п., сбор желаемой соли путем фильтрования или отгонки растворителя. Соединение по настоящему изобретению или соль соединения могут образовывать сольват с растворителем, таким как вода, этанол и глицерин.
Соль соединения по настоящему изобретению включает моносоль и дисоль. В зависимости от типа заместителя в боковых цепях соединение по настоящему изобретению может одновременно образовывать как кислотно-аддитивную соль, так и соль с основанием. Кроме того, настоящее изобретение охватывает также гидраты, различные фармацевтически приемлемые сольваты и полиморфы кристаллов соединения формулы (I) по настоящему изобретению. В этом документе излишне говорить, что настоящее изобретение не ограничивается соединениями, описанными в представленном ниже разделе «Примеры», и охватывает все соединения формулы (I) по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые соли соединений.
3
14
35
Соединение по настоящему изобретению может быть помечено изотопом (таким как H, C и S).
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЯ ПО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ
Способы получения соединения формулы (I) по настоящему изобретению будут описаны ниже.
Соединение формулы (I) по настоящему изобретению, соль соединения и сольват соединения или соли могут быть получены путем сочетания общеизвестных химических способов получения. Типичные способы получения будут описаны ниже.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
В каждой формуле в представленных ниже способах получения каждое определение кольца A, кольца A', кольца A'', кольца B, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, X, V, T, f, g, n, p, q, q1, q1-1, r, r1, s, j и k является таким же, как каждое определение в формуле (I), формуле (II), формуле (III), формуле (A), формуле (AA), формуле (AA'), описанное в вышеуказанном первом аспекте, если не указано иное.
В способах получения определение m представляет собой целое число 1 или 2.
В способах получения определение g-1 представляет собой целое число от 1 до 3.
В способах получения определение R' представляет собой низшую алкильную группу, такую как метильная группа и этильная группа, если не указано иное.
В способах получения определение R'' представляет собой атом водорода, гидроксигруппу или низшую алкоксигруппу, такую как метоксигруппа и этоксигруппа, если не указано иное.
В способах получения определение Y представляет собой атом галогена, если не указано иное.
В способах получения определение Z представляет собой гидроксигруппу, атом галогена или сульфонилоксигруппу, такую как метансульфонилоксигруппа, пара-толуолсульфонилоксигруппа и трифторметансульфонилоксигруппа, если не указано иное.
В способах получения определение W представляет собой бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты или трифторборатную соль, если не указано иное.
1
2
1
2
1
2
В способах получения, применительно к определениям W и W, если W представляет собой гидроксигруппу, атом галогена или трифторметансульфонилоксигруппу, то W представляют собой бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты или трифторборатную соль, и если W представляет собой бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты или трифторборатную соль, то W представляет собой гидроксигруппу, атом галогена или трифторметансульфонилоксигруппу, если не указано иное.
1
В способах получения определение P представляет собой защитную группу для гидроксигруппы (-OH), тиоловой группы (-SH) или иминогруппы (-NH-), если не указано иное. Примеры защитной группы для гидроксигруппы включают алкоксиалкильную группу, такую как метоксиметильная группа, метоксиэтоксиметильная группа и тетрагидропиранильная группа; арилметильную группу, такую как бензильная группа и трифенилметильная группа; силильную группу, такую как триэтилсилильная группа и трет-бутилдиметилсилильная группа; алканоильную группу, такую как ацетильная группа; ароильную группу, такую как бензоильная группа; алкилкарбонильную группу, такую как метоксикарбонильная группа; и арилметилкарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонильная группа. Примеры защитной группы для тиоловой группы включают арилметильную группу, такую как бензильная группа и трифенилметильная группа; алканоильную группу, такую как ацетильная группа и пивалоильная группа; и ароильную группу, такую как бензоильная группа. Примеры защитной группы для иминогруппы включают алканоильную группу, такую как ацетильная группа; алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа и трет-бутоксикарбонильная группа; арилметоксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонильная группа, пара-метоксибензилоксикарбонильная группа и пара-нитробензилоксикарбонильная группа; арилметильную группу, такую как бензильная группа и трифенилметильная группа; и ароильную группу, такую как бензоильная группа.
2
В способах получения определение P представляет собой защитную группу для фенольной гидроксигруппы, если не указано иное. Примеры защитной группы включают алкоксиалкильную группу, такую как метоксиметильная группа, метоксиэтоксиметильная группа и тетрагидропиранильная группа; арилметильную группу, такую как бензильная группа; силильную группу, такую как триметилсилильная группа и трет-бутилдиметилсилильная группа; алканоильную группу, такую как ацетильная группа и пивалоильная группа; ароильную группу, такую как бензоильная группа; алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонильная группа; и арилметилкарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонильная группа.
3
В способах получения определение P представляет собой защитную группу для иминогруппы (-NH-), если не указано иное. Примеры защитной группы включают арилметильную группу, такую как бензильная группа и трифенилметильная группа; алкоксиалкильную группу, такую как метоксиметильная группа и метоксиэтоксиметильная группа; алкильную группу, такую как трет-бутильная группа; алканоильную группу, такую как ацетильная группа; алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа и трет-бутоксикарбонильная группа; арилметоксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонильная группа, пара-метоксибензилоксикарбонильная группа и пара-нитробензилоксикарбонильная группа; и ароильную группу, такую как бензоильная группа.
-
Способы снятия защиты таких защитных групп различаются в зависимости от химических свойств защитной реакционноспособной группы (гидроксигруппы, тиольной группы или иминогруппы) и использованной защитной группы. Например, для снятия защиты защитная группа ацильного типа, такая как алканоильная группа, алкоксикарбонильная группа и ароильная группа, может быть гидролизирована с применением подходящего основания, такого как гидроксид щелочного металла, включая гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия. Защитная группа алкоксиалкильного типа, такая как метоксиметильная группа, метоксиэтоксиметильная группа и тетрагидропиранильная группа, защитная группа замещенного метоксикарбонильного типа, такая как трет-бутоксикарбонильная группа и пара-метоксибензилоксикарбонильная группа, и защитная группа силильного типа, такая как триэтилсилильная группа и трет-бутилдиметилсилильная группа, могут быть удалены с применением подходящей кислоты, такой как уксусная кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, трифторуксусная кислота и трифторметансульфоновая кислота, или их сочетания. Защитная группа силильного типа также может быть удалена с применением подходящего генерирующего ионы фтора (F) реагента, такого как фторид тетрабутиламмония и фтороводород. Арилметоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонильная группа, пара-метоксибензилоксикарбонильная группа и пара-нитробензилоксикарбонильная группа, и арилметильная группа, такая как бензильная группа, могут быть удалены путем гидрогенолиза с применением катализатора на основе палладированного угля. Бензильная группа может быть удалена путем восстановления по Берчу с применением металлического натрия в жидком аммиаке. Трифенилметильная группа может быть удалена с применением подходящей кислоты, такой как уксусная кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, трифторуксусная кислота и трифторметансульфоновая кислота, или их сочетания. Она также может быть удалена путем восстановления по Берчу с применением металлического натрия в жидком аммиаке и удалена путем гидрогенолиза с применением катализатора на основе палладированного угля.
При получении соединения формулы (I) по настоящему изобретению, если оно содержит реакционноспособную группу, такую как гидроксигруппа, аминогруппа и карбоксигруппа, то такая группа может быть соответствующим образом защищена на любой стадии реакции, и защитная группа может быть удалена на подходящей стадии. Способы введения и удаления таких защитных групп применяются соответствующим образом в зависимости от типа группы, подлежащей защите, или защитной группы. Например, такое введение и удаление может быть выполнено при помощи способов, описанных в [Protective Groups in Organic Synthesis, edited by Greene et al., the fourth edition (2007), John Wiley & Sons].
Jikken Kagaku Koza
На каждой представленной ниже стадии получения, если X представляет собой атом серы, то атом серы может быть окислен после того, как соответствующим образом выбрано промежуточное соединение или другие функциональные группы соответствующим образом защищены, в зависимости от промежуточного соединения или функциональных групп на каждой стадии. В соответствии с известным из литературы способом, например, способом, описанным в [ (Experimental Chemistry Course), the fourth edition, vol. 20, Organic Synthesis V, Oxidation Reaction, pp. 276-280 (1992), Maruzen Co., Ltd.], оксид может быть получен путем осуществления взаимодействия промежуточного соединения в присутствии соединения, подлежащего осуществлению взаимодействия, в присутствии перкислоты или пероксида, таких как водный пероксид водорода, мета-хлорпербензойная кислота (MCPBA), перуксусная кислота, трифторперуксусная кислота, оксон (Oxon) (зарегистрированный товарный знак) (DuPont) и трет-бутилгидропероксид (TBHP), в инертном реакционном растворителе, включая галогенированный растворитель, такой как дихлорметан и хлороформ, ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол и бензол, и полярный растворитель, такой как ацетонитрил, метанол, ацетон и вода, при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя. При проведении реакции окисления выбор окислителя и подходящий выбор эквивалентной массы реагента, температуры реакции, времени реакции, растворителя и т.п. могут позволить получать отдельно сульфоксид и сульфон. Такие сульфоксид и сульфон могут быть разделены в соответствии с традиционными методиками, такими как колоночная хроматография.
Необходимые исходные материалы являются коммерчески доступными или могут быть легко получены из коммерчески доступных продуктов обычными в органической химии способами получения.
Если не указано иное, то реакционные условия в способах получения являются следующими. Температура реакции варьирует от -78°C до температуры кипения растворителя, а время реакции является временем, достаточным для реакции. Примеры инертного реакционного растворителя включают без ограничения ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол и бензол; полярный растворитель, такой как вода, метанол, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и 1,3-диметил-2-имидазолидинон; основный растворитель, такой как триэтиламин и пиридин; галогенированный растворитель, такой как хлороформ, метиленхлорид и 1,2-дихлорэтан; эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; и смешанный из них растворитель. Такие растворители выбраны соответствующим образом в зависимости от реакционных условий. Примеры основания включают без ограничения неорганическое основание, такое как карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидрид натрия; и органическое основание, такое как триэтиламин, пиридин, N,N-диалкиланилин и диизопропиламид лития. Примеры кислоты включают без ограничения неорганическую кислоту, такую как соляная кислота и серная кислота, и органическую кислоту, такую как метансульфоновая кислота и пара-толуолсульфоновая кислота.
Далее будут описаны способы получения, но настоящее изобретение не ограничено указанными способами.
Соединение формулы (I) по настоящему изобретению может быть получено из соединения формулы (VI).
(1) Способы получения соединения формулы (I) по настоящему изобретению будут описаны ниже.
Способ получения A
2
<Если R = H в формуле (I)>
<Стадия 1>
Соединение формулы (VI) подвергают реакции образования изотиазольного кольца. В соответствии с известным из литературы способом, например, способом, описанным в [Heterocyclic Compounds, New Edition, Applications, pp. 41-57 (2004), Kodansha Ltd.], [Chemische Berichte, vol. 94, p. 2950 (1961)] или [Chemische Berichte, vol. 96, p. 944 (1963)], соединение формулы (I)-a может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (VI) с источником тиола (SH), таким как гидросульфид натрия и газообразный сульфид водорода, в инертном реакционном растворителе, таком как метанол, этанол и вода или смешанный из них растворитель, при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя, с последующим осуществлением взаимодействия полученного тиолового аддукта в присутствии галогена, такого как йод и бром, и в присутствии или в отсутствие основания, такого как пиридин и карбонат калия, в инертном реакционном растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат и вода или смешанный из них растворитель, при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя.
<Стадия 2>
Jikken Kagaku Koza
Атом серы в соединении формулы (I)-a окисляют. В соответствии с известным из литературы способом, например, способом, описанным в [(Experimental Chemistry Course), the fourth edition, vol. 20, Organic Synthesis V, Oxidation Reaction, pp. 276-280 (1992), Maruzen Co., Ltd.], соединение формулы (I)-b может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (I)-a в присутствии перкислоты или пероксида, таких как водный пероксид водорода, мета-хлорпербензойная кислота (MCPBA), перуксусная кислота, трифторперуксусная кислота, оксон (зарегистрированный товарный знак) (DuPont) и трет-бутилгидропероксид (TBHP), в инертном реакционном растворителе, включая галогенированный растворитель, такой как дихлорметан и хлороформ, ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол и бензол, и полярный растворитель, такой как ацетонитрил и вода или смешанный из них растворитель, при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя.
В способе получения A соединение формулы (I)-a и соединение формулы (I)-b включают в соединение формулы (I).
Способ получения B
2
<Если R = H в формуле (I)>
<Стадия 1>
Соединение формулы (B-I) подвергают реакции образования изотиазольного кольца. Соединение формулы (B-II) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (B-I) (оно известно из уровня техники или может быть легко получено из известного соединения, как описано ниже в способе получения E, и, например, представляет собой соединение, которое получено путем соответствующей защиты соединения на стадии 2 в описанном ниже примере 1) способом, подобным представленному в способе получения A на <стадии 1>.
<Стадия 2>
2
2
Соединение формулы (B-II) защищают защитной группой P. Соединение формулы (B-III) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (B-II) с защитной группой P способом, подходящим для защитной группы.
<Стадия 3>
1
1
С соединения формулы (B-III) снимают защитную группу P. Соединение формулы (B-IV) (например, соединение на стадии 2 в описанном ниже примере 8) может быть получено снятием защитной группы P с соединения формулы (B-III) способом, подходящим для защитной группы.
<Стадия 4>
Соединение формулы (B-IV) подвергают реакции замещения соединением формулы (B-V).
<Если Z ≠ гидроксигруппа>
Jikken Kagaku Koza
Jikken Kagaku Koza
В соответствии с известным из литературы способом, например, способами, описанными в [ (Experimental Chemistry Course), the fourth edition, vol.20, Organic Synthesis II, Alcohol and Amine, pp. 187-200 and 284-292 (1992), Maruzen Co., Ltd.] и [ (Experimental Chemistry Course), the fourth edition, vol.20, Organic Synthesis VI, Hetero Element- or Main Group Metal Element-Containing Compound, pp. 319-350 (1992), Maruzen Co., Ltd.], соединение формулы (B-VI) может быть получено путем реакции замещения соединения формулы (B-IV) в присутствии соединения формулы (B-V) в присутствии или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, пиридин, гидрид натрия, гидроксид натрия и карбонат калия, в инертном реакционном растворителе, включая галогенированный растворитель, такой как дихлорметан и хлороформ, эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол и бензол, и полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид или смешанный из них растворитель, при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя.
7
<Если Z = гидроксигруппа, X ≠ -NR-, а k=0>
В соответствии с известным из литературы способом, например, способом, описанным в [Journal of Medicinal Chemistry, vol. 51 (23), pp. 7640-7644 (2008)], соединение формулы (B-VI) (например, соединения в описанных ниже примерах 4-1 и 8-3) может быть получено путем реакции Мицунобу соединения формулы (B-IV) в присутствии соединения формулы (B-V) в присутствии фосфорорганического соединения, такого как трифенилфосфин, и азосоединения, такого как сложный эфир азодикарбоновой кислоты и амид азодикарбоновой кислоты, в инертном реакционном растворителе, таком как галогенированный растворитель, таком как дихлорметан и хлороформ, эфирном растворителе, таком как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, ароматическом углеводородном растворителе, таком как толуол и бензол, и полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид или смешанный из них растворитель, при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя.
Соединение формулы (B-V), применяемое на этой стадии, известно из уровня техники или может быть получено из соответствующего известного соединения в соответствии с известным из литературы способом, описанным ниже в способе получения N, способе получения O, способе получения P и способе получения Q. Например, оно может быть получено из соответствующего соединения в соответствии со способами, описанными в [публикации WO 2005/063729, справочные примеры 2 и 3 и т.п.], [публикации WO 2008/001931, схема реакции 2, справочные примеры 15-19 и т.п.] и [публикации WO 2009/054423, примеры получения 12, 24 и 37 и т.п.]. Примеры соединения формулы (B-V) включают соединения, которые получены путем соответствующей защиты соединений в описанных ниже справочном примере 2, справочном примере 3, примере 10-3, примере 124-2 и т.п.
<Если n≠0>
<Стадия 5>
Атом серы в соединении формулы (B-VI) окисляют. Соединение формулы (B-VII) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (B-VI) способом, подобным представленному в способе получения A на <стадии 2>.
<Стадия 6>
2
2
С соединения формулы (B-VII) снимают защитную группу P. Соединение формулы (I) может быть получено снятием защитной группы P с соединения формулы (B-VII) способом, подходящим для защитной группы.
<Если n=0>
<Стадия 7>
2
С соединения формулы (B-VI) снимают защитную группу P. Соединение формулы (I) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (B-VI) способом, подобным представленному в способе получения B на <стадии 6>.
Способ получения C
Jikken Kagaku Koza
Соединение формулы (C-I) подвергают реакции замещения соединением формулы (C-II). В соответствии с известным из литературы способом, например, способами, описанными в [ (Experimental Chemistry Course), the fifth edition, vol. 18, Synthesis of Organic Compound VI, Organic Synthesis Using Metal, pp. 327-352 (2004), Maruzen Co., Ltd.] и [Journal of Medicinal Chemistry, vol. 48 (20), pp. 6326-6339 (2005)], соединение формулы (I) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (C-I) в присутствии соединения формулы (C-II) и в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, бис(дибензилиденацетон)палладий и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), фосфинового реагента, такого как трифенилфосфин, трис(трет-бутил)фосфин, трис(орто-толил)фосфин, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, и органического или неорганического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и фосфат калия, с применением инертного реакционного растворителя, такого как толуол, ксилол, N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид или смешанный из них растворитель, при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя. В качестве альтернативы, оно может быть получено подобным способом с применением хлорида тетраметиламмония, хлорида тетрабутиламмония и т.п. вместо фосфинового реагента.
Используемое на этой стадии соединение формулы (C-II) представляет собой нижеупомянутое соединение формулы (G-III), если n=0, и нижеупомянутое соединение формулы (I-I), если n≠0.
Способ получения D
2
<Если R ≠ атом водорода в формуле (I)>
<Стадия 1>
Соединение формулы (B-VI) подвергают реакции замещения на изотиазольном кольце.
2
<Если R = атом галогена>
В соответствии с известным из литературы способом, например, способом, описанным в [публикации WO 1997/031906, пример 68], соединение формулы (D-I) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (B-VI) в присутствии соответствующего галогенирующего агента, такого как N-фтордибензолсульфонимид, N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид и N-йодсукцинимид, в присутствии основания, такого как н-бутиллитий, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия и бис(триметилсилил)амид калия, в инертном реакционном растворителе, включая галогенированный растворитель, такой как дихлорметан и хлороформ, эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол и бензол, и полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид или смешанный из них растворитель, при температуре от -78°C до температуры кипения растворителя.
2
<Если R = цианогруппа>
2
2
В соответствии с известным из литературы способом, например, способом, описанным в [Tetrahedron Letters, vol. 40 (47), pp. 8193-8195 (1999)], соединение формулы (D-I) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (D-I) (R = I, Br), полученного в способе получения D на <стадии 1> в разделе <если R = атом галогена>, в присутствии соответствующего цианирующего агента, такого как цианид цинка и ферроцианид калия, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий, трис(дибензилиденацетон)дипалладий и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), фосфинового реагента, такого как трифенилфосфин, трис(трет-бутил)фосфин и трис(орто-толил)фосфин, и органического или неорганического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и фосфат калия, или в присутствии хлорида тетраметиламмония, хлорида тетрабутиламмония и т.п. вместо фосфинового реагента, с применением инертного реакционного растворителя, такого как толуол, ксилол, N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид или смешанный из них растворитель, при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя.
<Если n≠0>
<Стадия 2>
Атом серы в соединении формулы (D-I) окисляют. Соединение формулы (D-II) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (D-I) способом, подобным представленному в способе получения A на <стадии 2>.
<Стадия 3>
2
С соединения формулы (D-II) снимают защитную группу P. Соединение формулы (I) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (D-II) способом, подобным представленному в способе получения B на <стадии 6>.
<Если n=0>
<Стадия 4>
2
С соединения формулы (D-I) снимают защитную группу P. Соединение формулы (I) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (D-I) способом, подобным представленному в способе получения B на <стадии 6>.
(2) Далее будут описаны способы получения соединений формулы (VI), формулы (B-I) и формулы (B-II).
Соединения формулы (VI) и формулы (B-I) могут быть получены нижеупомянутыми способами.
Способ получения E
<Стадия 1>
Jikken Kagaku Koza
Соединение формулы (E-I) подвергают алкинилированию. В соответствии с известным из литературы способом, например, способами, описанными в [ (Experimental Chemistry Course), the fourth edition, vol. 19, Organic Synthesis I, Hydrocarbon and Halogenated Compounds, pp. 318-335 (1992), Maruzen Co., Ltd.] и в [публикации WO 2008/066131, справочный пример 1], соединение формулы (E-II) (например, соединение, полученное путем соответствующей защиты соединения в описанном ниже справочном примере 1) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (E-I), которое известно из уровня техники или может быть легко получено из известного соединения, в присутствии соответствующего сложного эфира пропиоловой кислоты, такого как метилпропиолат и этилпропиолат, и оксида меди(II) с применением инертного реакционного растворителя, такого как толуол, ксилол, N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид или смешанный из них растворитель, при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя.
В качестве альтернативы, соединение формулы (E-II) может быть получено путем осуществления взаимодействия в присутствии сложного ортоэфира соответствующей пропиоловой кислоты, такого как 3,3,3-триэтоксипропин, или соответствующего сложного эфира пропиоловой кислоты, такого как метилпропиолат и этилпропиолат, в присутствии йодида меди(I) или бромида цинка в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий, трис(дибензилиденацетон)дипалладий и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), фосфинового реагента, такого как трифенилфосфин, трис(трет-бутил)фосфин и трис(орто-толил)фосфин, и органического или неорганического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, фосфат калия и карбонат калия, с применением инертного реакционного растворителя, такого как толуол, ксилол, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или смешанный из них растворитель, при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя.
<Стадия 2>
Jikken Kagaku Koza
Соединение формулы (E-II) подвергают гидролизу. В соответствии с известным из литературы способом, например, способом, описанным в [ (Experimental Chemistry Course), the fourth edition, vol. 22, Organic Synthesis IV, Acid, Amino Acid, and Peptide, pp. 1-43 (1992), Maruzen Co., Ltd.], соединение формулы (E-III) (например, соединение, полученное путем соответствующей защиты соединения на стадии 1 в описанном ниже примере 1) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (E-II) в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат лития, карбонат натрия и карбонат калия, с применением инертного реакционного растворителя, такого как вода, метанол, этанол, 2-пропанол, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или смешанный из них растворитель, при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя.
<Стадия 3>
Jikken Kagaku Koza
Jikken Kagaku Koza
Соединение формулы (E-III) подвергают реакции амидирования. В соответствии с известным из литературы способом, например, способом, описанным в [ (Experimental Chemistry Course), the fourth edition, vol. 22, Organic Synthesis IV, Acid, Amino Acid, and Peptide, pp. 191-309 (1992), Maruzen Co., Ltd.], соединение формулы (B-I) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (E-III) с водным аммиаком или газообразным аммиаком в присутствии конденсирующего агента, такого как 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (WSC·HCl), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (реагент BOP), хлорангидрид бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты (BOP-Cl), гексафторфосфат 2-хлор-1,3-диметилимидазолиния (CIP) и хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (DMTMM) в инертном реакционном растворителе, включая галогенированный растворитель, такой как дихлорметан и хлороформ, эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол и бензол, полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид, и спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол и 2-пропанол или смешанный из них растворитель, в присутствии или в отсутствие основания, такого как триэтиламин и пиридин при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя. Если соединение формулы (E-III) преобразовано в хлорангидрид кислоты в соответствии со способом, описанным в [ (Experimental Chemistry Course), the fourth edition, vol. 22, Organic Synthesis IV, Acid, Amino Acid, and Peptide, pp. 144-146 (1992), Maruzen Co., Ltd.] и т.п., то соединение формулы (B-I) может быть получено путем осуществления взаимодействия хлорангидрида кислоты в присутствии основания, такого как триэтиламин и пиридин, в инертном реакционном растворителе, включая галогенированный растворитель, такой как дихлорметан и хлороформ, эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол и бензол, и полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид или смешанный из них растворитель, при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя.
<Стадия 4>
1
С соединения формулы (B-I) снимают защитную группу P. Соединение формулы (E-IV) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединение формулы (B-I) способом, подобным представленному в способе получения B на <стадии 3>.
<Стадия 5>
Соединение формулы (E-IV) подвергают реакции замещения соединением формулы (B-V). Соединение формулы (VI) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (E-IV) с соединением формулы (B-V) способом, подобным представленному в способе получения B на <стадии 4>.
Соединение формулы (VI) также может быть получено следующим способом.
Способ получения F
<Стадия 1>
Соединение формулы (F-I) подвергают реакции замещения соединением формулы (B-V). Соединение формулы (F-II) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (F-I), которое известно из уровня техники или может быть легко получено из известного соединения, с соединением формулы (B-V) способом, подобным представленному в способе получения B на <стадии 4>.
<Стадия 2>
Соединение формулы (F-II) подвергают алкинилированию. Соединение формулы (F-III) (например, соединение на стадии 1 в описанном ниже примере 3) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (F-II) способом, подобным представленному в способе получения E на <стадии 1>.
<Стадия 3>
Соединение формулы (F-III) подвергают гидролизу. Соединение формулы (F-IV) (например, соединения в описанных ниже примерах 3-2, 5-1 и 7-1) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (F-III) способом, подобным представленному в способе получения E на <стадии 2>.
<Стадия 4>
Соединение формулы (F-IV) подвергают реакции амидирования. Соединение формулы (VI) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (F-IV) способом, подобным представленному в способе получения E на <стадии 3>.
Соединение формулы (B-II) также может быть получено следующим способом.
Способ получения G
<Стадия 1>
Соединение формулы (G-I) подвергают реакции борирования.
<Если W = сложный эфир бороновой кислоты>
В соответствии с известным из литературы способом, например, способом, описанным в [The Journal of Organic Chemistry, vol. 60, pp. 7508-2665 (1995)], сложный эфир бороновой кислоты формулы (G-II) может быть получен путем осуществления взаимодействия соединения формулы (G-I), которое известно из уровня техники или может быть легко получено из известного соединения, в присутствии сложного диэфира бороновой кислоты, такого как бис(пинаколато)дибор и бис(неопентилгликолято)дибор, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий, трис(дибензилиденацетон)дипалладий и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), в присутствии или в отсутствие фосфинового реагента, такого как трифенилфосфин, трис(трет-бутил)фосфин, трис(орто-толил)фосфин и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, и органического или неорганического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и ацетат калия, или в присутствии или в отсутствие хлорида тетраметиламмония, хлорида тетрабутиламмония и т.п. вместо фосфинового реагента, с применением инертного реакционного растворителя, такого как толуол, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан или смешанный из них растворитель, при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя.
<Если W = бороновая кислота>
В соответствии с известным из литературы способом, например, способом, описанным в [Chemische Berichte, vol. 42, pp. 3090 (1909)], бороновая кислота формулы (G-II) может быть получена путем осуществления взаимодействия соединения формулы (G-I) с применением инертного реакционного растворителя, такого как толуол, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан или смешанный из них растворитель, в присутствии алкиллития, такого как н-бутиллитий и втор-бутиллитий, реактива Гриньяра, такого как хлорид изопропилмагния или металлический магний, с триалкилборатом, таким как триметилборат и триизопропилборат, при температуре от -78°C до комнатной температуры с последующей реакцией с кислотой, такой как соляная кислота и серная кислота, при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя.
<Если W = трифторборат>
2
В соответствии с известным из литературы способом, например, способом, описанным в [Chemical Reviews, vol. 108, pp. 288-325 (2008)], трифторборат формулы (G-II) может быть получен путем осуществления взаимодействия соединения формулы (G-II) (W = сложный эфир бороновой кислоты или бороновая кислота), полученного в способе получения G на <стадии 1> в разделе <если W = сложный эфир бороновой кислоты или бороновая кислота>, в присутствии двузамещенного фторида калия (KHF) с применением инертного реакционного растворителя, такого как метанол, этанол, вода или смешанный из них растворитель, при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя.
<Если W = сложный эфир бороновой кислоты и N-метилиминодиуксусной кислоты (MIDA)>
В соответствии с известным из литературы способом, например, способом, описанным в [Journal of Organometallic Chemistry, vol. 307 (1), pp. 1-6 (1986)], сложный эфир бороновой кислоты и N-метилиминодиуксусной кислоты (MIDA) формулы (G-II) может быть получен путем осуществления взаимодействия соединения формулы (G-II) (W = бороновая кислота), полученного в способе получения G на <стадии 1> в разделе <если W = бороновая кислота>, в присутствии N-метилиминодиуксусной кислоты (MIDA) с применением инертного реакционного растворителя, такого как бензол, толуол, ксилол, диметилсульфоксид или смешанный из них растворитель, при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя.
<Стадия 2>
Соединение формулы (G-II) подвергают реакции замещения соединением формулы (G-III). Соединение формулы (B-II) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (G-II) с соединением формулы (G-III), которое известно из уровня техники или может быть легко получено из известного соединения способом, подобным представленному в способе получения C.
(3) Далее будет описан способ получения соединения формулы (C-I).
Способ получения H
<Стадия 1>
Соединение формулы (H-I) подвергают реакции замещения соединением формулы (B-V). Соединение формулы (H-II) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (H-I), которое известно из уровня техники или может быть легко получено из известного соединения, с соединением формулы (B-V) способом, подобным представленному в способе получения B на <стадии 4>.
<Стадия 2>
Соединение формулы (H-II) подвергают реакции борирования. Соединение формулы (C-I) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (H-II) способом, подобным представленному в способе получения G на <стадии 1>.
<Стадия 3>
Соединение формулы (H-I) подвергают реакции борирования. Соединение формулы (H-III) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (H-I) способом, подобным представленному в способе получения G на <стадии 1>.
<Стадия 4>
Соединение формулы (H-III) подвергают реакции замещения соединением формулы (B-V). Соединение формулы (C-I) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (H-III) с соединением формулы (B-V) способом, подобным представленному в способе получения B на <стадии 4>.
(4) Далее будет описан способ получения соединения формулы (C-II).
Способ получения I
<Если n равно 1 или 2 в вышеупомянутой формуле (C-II)>
Атом серы в соединении формулы (G-III) окисляют. Соединение формулы (I-I) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (G-III) способом, подобным представленному в способе получения A на <стадии 2>.
Соединение формулы (I-I) в способе получения I включено в соединение формулы (C-II).
Соединение формулы (I-I) включает оптические изомеры, если в формуле (I-I) m равно 1. Что касается оптических изомеров, то каждый энантиомер может быть получен специалистом в данной области техники традиционными методиками путем оптического расщепления с применением колоночной хроматографии или асимметричного синтеза. Например, каждый энантиомер может быть получен с применением препаративной хроматографии, описанной в описанном ниже примере 15 на стадии 1.
(5) Соединение формулы (I)-b также может быть получено следующим способом.
Способ получения J
<Если X = атом кислорода в вышеупомянутой формуле (I)-b>
<Стадия 1>
Соединение формулы (E-IV) подвергают реакции образования изотиазольного кольца. Соединение формулы (J-I) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (E-IV) способом, подобным представленному в способе получения A на <стадии 1>.
<Стадия 2>
Атом серы в соединении формулы (J-I) окисляют. Соединение формулы (J-II) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (J-I) способом, подобным представленному в способе получения A на <стадии 2>.
<Стадия 3>
3
3
Соединение формулы (J-II) защищают защитной группой P. Соединение формулы (J-III) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (J-II) с защитной группой P способом, подходящим для защитной группы.
<Стадия 4>
Соединение формулы (J-III) подвергают реакции замещения соединением формулы (B-V). Соединение формулы (J-IV) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения (J-III) с соединением формулы (B-V) способом, подобным представленному в способе получения B на <стадии 4>.
<Стадия 5>
3
3
С соединения формулы (J-IV) снимают защитную группу P. Соединение формулы (I)-b может быть получено снятием защитной группы P с соединения формулы (J-IV) способом, подходящим для защитной группы.
Способ получения K
<Если кольцо A представляет собой частичную структурную формулу (A):
,
а X = атом кислорода в вышеупомянутой формуле (I)-b>
<Стадия 1>
Соединение формулы (H-III) подвергают реакции замещения соединением формулы (K-I). Соединение формулы (K-II) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (H-III), которое известно из уровня техники или может быть легко получено из известного соединения, с соединением формулы (K-I) способом, подобным представленному в способе получения B на <стадии 4>.
<Стадия 2>
Соединение формулы (K-II) подвергают реакции замещения соединением формулы (I-I). Соединение формулы (K-III) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (K-II) и соединения формулы (I-I) способом, подобным представленному в способе получения C.
<Стадия 3>
Соединение формулы (K-III) подвергают реакции замещения соединением формулы (K-IV).
<Если V = одинарная связь>
Соединение формулы (II)-b может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (K-III) с соединением формулы (K-IV) способом, подобным представленному в способе получения C.
<Если V = атом кислорода>
В соответствии с известным из литературы способом, например, способом, описанным в [Tetrahedron Letters, vol. 49, pp. 1851-1855 (2008)], соединение формулы (II)-b может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (K-III) в присутствии соединения формулы (K-IV) в присутствии медного катализатора, такого как йодид меди(I), бромид меди(I), хлорид меди(I) и оксид меди(I), основания, такого как фосфат калия, карбонат калия и трет-бутоксид натрия, и добавки, такой как 1-бутилимидазол, 1-метилимидазол и 2,2'-бипиридин, с применением инертного реакционного растворителя, такого как толуол, ксилол, 1,4-диоксан и N-метилпирролидон или смешанный из них растворитель, при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя.
В соответствии с другим известным из литературы способом, например, способом, описанным в [Journal of the American Chemical Society, vol. 121, pp. 4369-4378 (1999)], соединение формулы (II)-b также может быть получено путем осуществления взаимодействия соединений формулы (K-III) и формулы (K-IV) в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, бис(дибензилиденацетон)палладий и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), фосфинового реагента, такого как (2-бифенил)-ди-(трет-бутил)фосфин, 2-ди-(трет-бутил)-2'-(N,N-диметиламино)бифенил и 2-дициклогексил-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, и основания, такого как фосфат калия, гидрид натрия и трет-бутоксид натрия, с применением инертного реакционного растворителя, такого как дихлорметан, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, толуол, N,N-диметилформамид или смешанный из них растворитель, при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя.
Соединение формулы (K-IV), применяемое на этой стадии, известно из уровня техники или легко может быть получено из известного соединения. В частности, в соответствии с известным из литературы способом, например, способами, описанными в [публикации WO 2005/063729, справочный пример 1 и т.п.], [публикации WO 2008/001931, <стадия 4A> в схеме реакции 2, справочные примеры 1 и 54, и т.п.] и [публикации WO 2009/054423, пример получения 37 и т.п.], соответствующее галогенированное производное может быть получено из соответствующего соединения, а соединение формулы (K-IV) может быть получено путем проведения реакции борирования галогенированного производного способом, подобным представленному в способе получения G на <стадии 1>.
Способ получения L
<Если кольцо A представляет собой частичную структурную формулу (AA'):
,
а X = атом кислорода в вышеупомянутой формуле (I)-b>
<Стадия 1>
Соединение формулы (H-III) подвергают реакции замещения соединением формулы (L-I). Соединение формулы (L-II) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (H-III), которое известно из уровня техники, или может быть легко получено из известного соединения, с соединением формулы (L-I) способом, подобным представленному в способе получения B на <стадии 4>.
<Стадия 2>
Соединение формулы (L-II) подвергают реакции замещения соединением формулы (I-I). Соединение формулы (L-III) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (L-II) с соединением формулы (I-I) способом, подобным представленному в способе получения C.
<Стадия 3>
Соединение формулы (L-III) подвергают реакции замещения соединением формулы (K-IV). Каждое соединение формулы (III)a-b может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (L-III) с соединением формулы (K-IV) способом, подобным представленному в способе получения K на <стадии 3>.
Соединение формулы (L-I) включает оптические изомеры, если атом углерода в содержащем T кольце представляет собой асимметричный атом углерода за счет связывания атома углерода с линкерным фрагментом, содержащем Z. Такие изомеры известны из уровня техники или легко могут быть получены из известного соединения. Каждый энантиомер может быть получен специалистом в данной области техники традиционными методиками путем оптического расщепления с применением колоночной хроматографии или асимметричного синтеза. Например, изомеры разделяют при помощи колонки для разделения оптически активных соединений, и каждая абсолютная конфигурация может быть определена в соответствии с [Agric. Biol. Chem., vol. 46 (10), pp. 2579-2585 (1982)]. Кроме того, энантиомеры могут быть получены в соответствии со способом, описанным в [публикации WO 2009/157418, пример 51 и пример 52].
Каждый энантиомер формулы (L-II), формулы (L-III) и формулы (III)a-b (например, соединения в описанных ниже примерах 66 и 107) может быть получен с применением таких энантиомеров.
(6) Соединение формулы (E-IV) также может быть получено следующим способом.
Способ получения M
<Если X = атом кислорода в вышеупомянутой формуле (E-IV)>
Соединение формулы (F-I) подвергают алкинилированию. Соединение формулы (E-IV) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (F-I), которое известно из уровня техники или может быть легко получено из известного соединения, с амидом пропиоловой кислоты способом, подобным представленному в способе получения E на <стадии 1>.
(7) Далее способ получения соединения формулы (B-V) по настоящему изобретению будет описан более подробно. В качестве типичных примеров будут описаны способы получения соединения формулы (Ba-V), характеризующегося вышеупомянутой частичной структурной формулой (A), и соединения формулы (Bb-V), характеризующегося вышеупомянутой частичной структурной формулой (AA').
Способ получения N
Соединение формулы (N-I) подвергают реакции замещения на бензольном кольце.
<Если V = одинарная связь>
Соединение формулы (Ba-V) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (N-I), которое известно из уровня техники или легко может быть получено из известного соединения, с соединением формулы (N-II) способом, подобным представленному в способе получения C.
<Если V = атом кислорода>
В соответствии с известным из литературы способом, например, способом, описанным в [Tetrahedron Letters, vol. 44, pp. 3863-3865 (2003)], соединение формулы (Ba-V) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (N-I) в присутствии соединения формулы (N-II), в присутствии медного катализатора, такого как ацетат меди(II) и трифторацетат меди(II), и основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и пиридин, с применением инертного реакционного растворителя, такого как дихлорметан, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или смешанный из них растворитель, при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя.
Соединение формулы (N-II), используемое на данной стадии, известно из уровня техники или легко может быть получено из известного соединения. В частности, в соответствии с известным из литературы способом, например, способами, описанными в [публикации WO 2005/063729, справочный пример 1 и т.п.], [публикации WO 2008/001931, <стадия 4A> в схеме реакции 2, справочные примеры 1 и 54 и т.п.] и [публикации WO 2009/054423, пример получения 37 и т.п.], соответствующее галогенированное производное может быть получено из соответствующего соединения. Кроме того, производное бороновой кислоты может быть получено путем осуществления реакции борирования галогенированного производного способом, подобным представленному в способе получения G на <стадии 1>.
Способ получения O
3
4
<Если j=1, R, R = H, а Z = OH в вышеупомянутой формуле (Ba-V)>
<Стадия 1>
Соединение формулы (O-I) подвергают реакции замещения на бензольном кольце.
<Если V = одинарная связь>
Соединение формулы (O-II) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (O-I), которое известно из уровня техники или может быть легко получено из известного соединения, с соединением формулы (N-II) способом, подобным представленному в способе получения N в разделе <если V = одинарная связь>.
<Если V = атом кислорода>
Соединение формулы (O-II) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (O-I) с соединением формулы (N-II) способом, подобным представленному в способе получения N в разделе <если V = атом кислорода>.
<Стадия 2>
Jikken Kagaku Koza
3
3
2
Соединение формулы (O-II) подвергают восстановлению. В соответствии с известным из литературы способом, например, способами, описанными в [(Experimental Chemistry Course), the fourth edition, vol. 26, Organic Synthesis VIII, Asymmetric Synthesis, Reduction, Sugar, and Labelled Compound, pp. 234-245 (1992), Maruzen Co., Ltd.] и т.п., соединение формулы (Ba-V)-O может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (O-II) в присутствии боргидрида натрия, гидрида диизобутилалюминия (DIBAH), литийалюминийгидрида (LAH), литийтриэтоксиалюминийгидрида, борантетрагидрофурана (BH·THF) или борандиметилсульфида (BH·MeS) и т.п., с применением инертного реакционного растворителя, включая эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и 1,4-диоксан, галогенированный растворитель, такой как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан, и спиртовой растворитель, такой как метанол и этанол или смешанный из них растворитель, при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя.
В соответствии с известным из литературы способом, например, способами, описанными в [публикации WO 2005/063729, справочные примеры 2 и 3 и т.п.], [публикации WO 2008/001931, схема реакции 2, справочные примеры 15-19 и т.п.] и [публикации WO 2009/054423, примеры получения 12, 24 и 37 и т.п.], соединение формулы (Ba-V)-O также может быть получено из соответствующего соединения.
Способ получения P
Соединение формулы (P-I) подвергают реакции замещения на кольце A''.
<Если V = одинарная связь>
Соединение формулы (Bb-V) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (P-I), которое известно из уровня техники или может быть легко получено из известного соединения, с соединением формулы (N-II) способом, подобным представленному в способе получения N в разделе <если V = одинарная связь>.
<Если V = атом кислорода>
Соединение формулы (Bb-V) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (P-I) соединением формулы (N-II) способом, подобным представленному в способе получения N в разделе <если V = атом кислорода>.
Способ получения Q
<Если j=0, а Z = OH в вышеупомянутой формуле (Bb-V)>
<Стадия 1>
Соединение формулы (Q-I) подвергают реакции замещения на кольце A''.
<Если V = одинарная связь>
Соединение формулы (Q-II) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (Q-I), которое известно из уровня техники или может быть легко получено из известного соединения, с соединением формулы (N-II) способом, подобным представленному в способе получения N в разделе <если V = одинарная связь>.
<Если V = атом кислорода>
Соединение формулы (Q-II) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (Q-I) соединением формулы (N-II) способом, подобным представленному в способе получения N в разделе <если V = атом кислорода>.
<Стадия 2>
Соединение формулы (Q-II) подвергают восстановлению. Соединение формулы (Bb-V)-Q может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (Q-II) способом, подобным представленному в способе получения N на <стадии 2>.
Соединение формулы (Bb-V)-Q также может быть получено из соответствующего соединения в соответствии с известным из литературы способом, например, способами, описанными в [публикации WO 2005/063729, справочные примеры 2 и 3 и т.п.], [публикации WO 2008/001931, схема реакции 2, справочные примеры 15-19 и т.п.] и [публикации WO 2009/054423, примеры получения 12, 24 и 37 и т.п.].
(8) Соединение формулы (C-I) также может быть получено следующим способом.
Способ получения R
3
4
7
<Если кольцо A характеризуется вышеупомянутой частичной структурной формулой (A), j=1, k=0, R, R = H, а X = NR в вышеупомянутой формуле (C-I)>
Соединение формулы (R-I) подвергают восстановительному аминированию. В соответствии с известным из литературы способом, например, способом, описанным в [The Journal of Organic Chemistry, vol. 61, pp. 3849-3862 (1996)], соединение формулы (Ca-I) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (R-I) (соединение формулы (R-I) включено в соединение формулы (O-II), и оно может быть легко получено из известного соединения, описанного в вышеупомянутом способе получения O на <стадии 1>) с соединением формулы (R-II) (оно известно из уровня техники или легко может быть получено из известного соединения) в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия и цианоборгидрид натрия, в присутствии или в отсутствие каталитического количества уксусной кислоты с применением инертного реакционного растворителя, такого как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, толуол или смешанный из них растворитель, при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя.
Способ получения S
<Если кольцо A характеризуется частичной структурной формулой (AA):
,
j, k=0, а X = NH в вышеупомянутой формуле (C-I)>
Соединение формулы (S-I) подвергают восстановительному аминированию. Соединение формулы (Cb-I) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (S-I) (оно известно из уровня техники или легко может быть получено из известного соединения, описанного выше в способе получения Q на <стадии 1> и т.п.) с соединением формулы (S-II) (оно известно из уровня техники или легко может быть получено из известного соединения) способом, подобным представленному в способе получения R.
СОПУТСТВУЮЩЕЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО,
СОДЕРЖАЩЕЕ СОЕДИНЕНИЕ ПО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ
Соединение и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению могут использоваться в сочетании с другими лекарствами или лекарственными средствами обычным способом, применяемым в медицинской практике. В частности, такое сочетание используют для профилактики, замедления развития и лечения состояния, опосредованного GPR40 агонистом, и более конкретно используют, по меньшей мере, против одного заболевания, выбранного из группы, состоящей из сахарного диабета (сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа и пограничный сахарный диабет (нарушенная толерантность к глюкозе (IGT) и/или нарушенная гликемия натощак(IFG))), резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, ожирения, тучности и различных заболеваний, проистекающих из этих заболеваний или связанных с ними.
Примеры усилителя чувствительности рецепторов к инсулину и противодиабетического лекарства включают 1) агонисты PPARγ (в частности, пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон, циглитазон, дарглитазон, энглитазон, нетоглитазон, и т.п.); 2) бигуанидные средства (в частности, метформин, буформин, фенформин, и т.п.); 3) препараты сульфонилмочевины (в частности, толбутамид, ацетогексамид, хлорпропамид, глибенкламид, гликлазид, глипизид, глимепирид, глипентид, гликвидон, глисоламид, толазамид и т.п.); 4) быстродействующие стимуляторы секреции инсулина (в частности, натеглинид, митиглинид, репаглинид и т.п.); 5) ингибиторы α-гликозидазы (в частности, акарбоза, воглибоза, миглитол, камиглибоза, адипозин, эмиглитат, прадимицин Q, салбостатин и т.п.); 6) инсулин или производные инсулина (в частности, инсулин-цинк-суспензии, инсулин лизпро, инсулин аспарт, нормальный инсулин, NPH инсулин, инсулин гларгин, инсулин детемир, смешанный инсулин и т.п.); 7) GLP-1 и агонисты GLP-1 (в частности, эксенатид, лираглутид, ликсисенатид, таспоглутид и т.п.); 8) ингибиторы DPP-IV (в частности, ситаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, тенелиглиптин, NVP-DPP-728, и т.п.); 9) α-2 антагонисты (в частности, мидаглизол, изаглидол, дериглидол, идазоксан, эфароксан, и т.п.); и 10) ингибиторы SGLT2. Примеры усилителя чувствительности рецепторов к инсулину и противодиабетического лекарственного средства также включают комбинированное лекарственное средство, содержащее два или более из описанных выше компонентов (в частности, пиоглитазон/метформин, пиоглитазон/глимепирид, и т.п.).
Примеры усилителя чувствительности рецепторов к инсулину и противодиабетического лекарственного средства также включают гиполипидемическое средство и дислипидемическое терапевтическое средство. Примеры гиполипидемического средства и дислипидемического терапевтического средства включают 1) ω3 жирные кислоты (в частности, этиликозапентат (препарат EPA-E), докозагексаеновая кислота (ДНК), и т.п.); 2) ингибиторы HMG-CoA редуктазы (в частности, аторвастатин, симвастатин, питавастатин, итавастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, ривастатин, розувастатин, и т.п.); 3) ингибиторы HMG-CoA синтазы; 4) ингибиторы всасывания холестерина (в частности, эзетимиб); 5) ингибиторы ацил-CoA-холестеринацилтрансферазы (ACAT); 6) ингибиторы CETP; 7) ингибиторы скваленсинтазы; 8) антиоксиданты (в частности, пробукол, и т.п.); 9) агонисты PPARα (в частности, клофибрат, этофибрат, фенофибрат, безафибрат, ципрофибрат, гемфиброзил, KRP-101, и т.п.); 10) агонисты PPARδ; 11) агонисты LXR; 12) агонисты FXR (в частности, INT-747, и т.п.); 13) ингибиторы MTTP; 14) ингибиторы скваленэпоксидазы; и 15) ингибиторы всасывания желчных кислот (в частности, холестирамин, колестипол, и т.п.).
Кроме того, примеры усилителя чувствительности рецепторов к инсулину и противодиабетического лекарственного средства также включают средства от ожирения. Конкретные примеры средства от ожирения включают 1) антагонисты CB-1 рецептора (в частности, римонабант, SR-147778, BAY-65-2520, и т.п.); 2) ингибиторы обратного захвата моноаминов (в частности, сибутрамин, мазиндол, и т.п.); 3) ингибиторы обратного захвата серотонина (в частности, флуоксетин, пароксетин, и т.п.); 4) ингибиторы липаз (в частности, орлистат, цетилистат, и т.п.); 5) антагонисты рецептора нейропептида Y (NPY) (в частности, S-2367, и т.п.); 6) антагонисты рецептора пептида YY (PYY); и 7) агонисты адренергического β3 рецептора (в частности, KRP-204, TRK-380/TAC-301, и т.п.).
Лечение может проводиться в сочетании не только с другими лекарственными средствами, но также и с другими видами терапии. Примеры видов терапии включают улучшение качества жизни посредством контроля веса, лечебную физкультуру и диетотерапию, и лучевую терапию.
Против заболеваний с участием GPR40, за исключением сахарного диабета и ожирения, лечение может проводиться в сочетании с лекарственными средствами, используемыми в соответствующих областях.
Примеры сопутствующего лекарственного средства включают, предпочтительно, агонисты PPARγ (более предпочтительно, пиоглитазон и розиглитазон), бигуанидные средства (более предпочтительно, метформин и буформин), препараты сульфонилмочевины (более предпочтительно, глибенкламид, гликлазид и глимепирид), быстродействующие стимуляторы секреции инсулина (более предпочтительно, натеглинид и митиглинид), ингибиторы α-глюкозидазы (более предпочтительно, акарбоза, воглибоза и миглитол), инсулин или производные инсулина и ингибиторы DPP-IV (более предпочтительно, ситаглиптин, вилдаглиптин и алоглиптин).
Сочетанное применение сопутствующего лекарственного средства и традиционных лекарственных средств против заболеваний, описанных выше, позволяет уменьшить дозу традиционных лекарственных средств, что может уменьшить побочные эффекты традиционных лекарственных средств. Излишне говорить, что сочетанный способ с использованием лекарственных средств не ограничивается указанными заболеваниями, и лекарственные средства, подлежащие использованию в сочетании, не ограничиваются вышеуказанными соединениями.
Для использования соединения по настоящему изобретению в сочетании с лекарственным средством, подлежащим использованию в сочетании, они могут представлять собой отдельные препараты или могут представлять собой сочетания лекарственных средств. В виде отдельных препаратов соединение и лекарственное средство могут приниматься в одно и то же время или могут вводиться в разное время.
ПРИГОТОВЛЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ИЛИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ ПО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ
Лекарственные средства по настоящему изобретению вводят в виде фармацевтических композиций.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать, по меньшей мере, соединение формулы (I) или формулы (II) по настоящему изобретению, и их приготавливают в сочетании с фармацевтически приемлемыми добавками. Более конкретно, различные лекарственные формы могут быть приготовлены путем подходящего сочетания соединения по настоящему изобретению и, например, наполнителей (например, лактоза, белый мягкий сахар, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, кремниевая кислота, кукурузный крахмал и картофельный крахмал), связующих веществ (например, целлюлозы (гидроксипропилцеллюлоза (HPC), гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), микрокристаллическая целлюлоза), сахарид (лактоза, маннит, белый мягкий сахар, сорбит, эритрит и ксилит), крахмалы (кукурузный крахмал и картофельный крахмал), желатинизированный крахмал, декстрин, поливинилпирролидон (PVP), макрогол, поливиниловый спирт (PVA)), лубрикантов (например, стеарат магния, стеарат кальция, тальк и карбоксиметилцеллюлоза), разрыхлителей (например, крахмалы (кукурузный крахмал и картофельный крахмал), карбоксиметилкрахмал натрия, кармелоза, кармелоза кальция, кроскармелоза натрия и кросповидон), покровных веществ (например, целлюлозы (гидроксипропилцеллюлоза (HPC), гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC)), сополимеры Е аминоалкилметакрилатов и сополимеры LD метакрилатов), пластификаторов (например, триэтилцитрат и макрогол), маскирующих агентов (например, оксид титана), красителей, вкусоароматизаторов, антисептиков (например, бензалкония хлорид и сложные эфиры парагидроксибензоата), регуляторов тоничности (например, глицерин, хлорид натрия, хлорид кальция, маннит и декстроза), регуляторов pH (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, соляная кислота, серная кислота и буферные растворы, такие как фосфатный буферный раствор), стабилизаторов (например, сахар, сахарный спирт и ксантановая камедь), диспергирующих веществ, антиоксидантов (например, аскорбиновая кислота, бутилированный гидроксианизол (BHA), пропилгаллат и dl-α-токоферол), буферных веществ, консервантов (например, парабен, бензиловый спирт и бензалкония хлорид), отдушек (например, ванилин, l-ментол и розовое масло), солюбилизаторов (например, полиоксиэтиленгидрогенированное касторовое масло, полисорбат 80, полиэтиленгликоль, фосфолипид холестерин и триэтаноламин), усилителей всасывания (например, гликолят натрия, эдетат натрия, капрат натрия, ацилкарнитины и лимонен), желирующих веществ, суспендирующих веществ, эмульгаторов и обычно используемых подходящих добавок и растворителей.
Примеры различных лекарственных форм включают таблетки, капсулы, гранулы, порошки, пилюли, аэрозоли, средства для ингаляции, мази, липкие пластыри, суппозитории, инъекционные препараты, пастилки, жидкости, эссенции, суспензии, экстракты и эликсиры. Лекарственные формы могут быть введены пациенту посредством перорального введения, подкожной инъекции, внутримышечной инъекции, интраназального введения, чрескожного введения, внутривенной инъекции, интраартериальной инъекции, перинейрального введения, эпидурального введения, введения в субдуральную полость, внутрижелудочкового введения, ректального введения, ингаляции или т.п.
Доза соединения по настоящему изобретению обычно составляет от 0,005 мг до 3,0 г, предпочтительно от 0,05 мг до 2,5 г и более предпочтительно от 0,1 мг до 1,5 г в сутки для взрослых, но при необходимости может быть снижена или увеличена в зависимости от симптомов или путей введения.
Соединение может быть введено целиком однократно или может быть введено многократно, будучи разделенным на две - шесть доз, путем перорального введения или парентерального введения, или может быть введено посредством повторного введения, такого как внутривенная инфузия.
Настоящее описание включает в качестве ссылки целые публикации, процитированные в настоящем описании, например, известные из уровня техники документы, публикации нерассмотренных заявок на выдачу патента, публикации патентов и другие патентные документы.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ТЕСТОВЫЕ ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение конкретно описывается ниже со ссылкой на тестовые примеры, но не ограничивается ими.
Последующие фармакологические тестовые примеры 1-7 относятся к способу изучения эффективности соединения по настоящему изобретению.
Фармакологический тестовый пример 1: агонистическое действие в отношении GPR40 человеческого происхождения
4
2+
2
2
50
50
50
Для определения агонистического действия исследуемого соединения использовали клетки линии СНО, стабильно экспрессирующие GPR40 человеческого происхождения. Указанную клеточную линию высевали в 96-луночный планшет с прозрачным дном в количестве 4×10 клеток/100 мкл/лунка. Клеточную линию выращивали в CO-инкубаторе в течение ночи с использованием среды Хэма F-12, содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки, 100 ед/мл пенициллина, 0,1 мг/мл стрептомицина и 400 мкг/мл генетицина. В качестве флуоресцентного индикатора кальция использовали Calcium 4 Assay Kit (производства Molecular Devices). Для приготовления раствора (раствора введения), смешанного со сбалансированным солевым раствором Хенкса (HBSS), содержащим 20 мМ HEPES в равных пропорциях, к 100 мл раствора индикатора кальция добавляли 1 мл пробенецида (производства Invitrogen) в концентрации 77 мг/мл. К клеткам, от которых удаляли культуральный раствор, добавляли 200 мкл раствора введения, и клетки выращивали в CO-инкубаторе в течение 1 часа. Исследуемый раствор разбавляли HBSS, содержащим 20 мМ HEPES, добавляли к клеткам по 50 мкл, и измеряли колебания концентрации Ca при помощи внутриклеточного анализатора ионов. Значения EC исследуемого соединения рассчитывали с использованием кривой дозовой зависимости изменений интенсивности флуоресценции. В Таблице 1 соединения по настоящему изобретению, обладающие значениями EC менее 0,3 мкМ, обозначены как А, и соединения по настоящему изобретению, обладающие значениями EC, равными или большими 0,3 мкМ и меньшими 3 мкМ, обозначены как B.
Фармакологический тестовый пример 2: пероральный тест на толерантность к глюкозе у мышей
Снижение колебаний содержания глюкозы в крови исследуемым соединением при нагрузке глюкозой исследуют с использованием самцов мышей линии C57BL/6J после ночного голодания. Исследуемое соединение разбавляют растворителем (например, 0,5% карбоксиметилцеллюлоза) и перорально вводят до нагрузки глюкозой. Контрольной группе однократно вводят растворитель. Проводят отбор образцов крови до введения соединения (отбор крови до введения), после введения соединения и сразу после нагрузки глюкозой, спустя 15, 30, 60 и 120 минут, и измеряют содержание глюкозы в крови в отобранных образцах крови. Снижение колебаний содержания глюкозы в крови достигают путем перорального введения предпочтительного соединения по настоящему изобретению в дозе от 3 до 10 мг/кг.
Фармакологический тестовый пример 3: тест на растворимость
(1) Растворимость при осаждении ДМСО (кинетическая растворимость)
К 50 мМ фосфатно-солевому раствору (pH 7,4) добавляют 10 мМ раствор соединения по настоящему изобретению в ДМСО до конечной концентрации 100 мкМ. Полученный раствор инкубируют при перемешивании при 600 об/мин в течение 1,5 часов при комнатной температуре и затем фильтруют через фильтровальную пластину (4 мкм, MultiScreen Solubility Filter Plate, Millipore). Измеряют оптическую плотность полученного фильтрата на длине волны максимума поглощения с использованием планшетного ридера (Powerscan HT, (Dainippon Pharmaceutical)). В указанном способе в качестве стандартных растворов для калибровочной кривой приготавливают растворы известных концентраций соединения по настоящему изобретению в ДМСО (1, 3, 10, 30 и 100 мкМ). Для получения калибровочной кривой измеряют оптическую плотность каждого стандартного раствора. Растворимость (мкМ) соединения рассчитывают с использованием значений оптической плотности фильтрата и стандартных растворов.
(2) Растворимость кристаллических веществ (термодинамическая растворимость)
Соединение по настоящему изобретению добавляют в воду до концентрации 1 мг/мл. Полученный раствор инкубируют при 37°C в течение 24 часов, а затем центрифугируют. Полученную надосадочную жидкость анализируют по методу ВЭЖХ, для определения пика при длине волны максимальной абсорбции и таким образом рассчитывают площадь пика. По аналогии, приготавливают растворы известных концентраций тестируемого соединения в ДМСО (0,03, 0,1, 0,3, 1, 3, и 10 мкг/мл) в качестве стандартных растворов для калибровочной кривой. Измеряют площадь пика для каждого из стандартных растворов. Растворимость (мкг/мл) соединения рассчитывают с использованием площадей пиков полученной калибровочной кривой.
Фармакологический тестовый пример 4: тест на метаболическую стабильность
2
К раствору, содержащему микросомы печени (человека или мыши; производства XenoTech) и производящие НАДФН системы (вода с бета-НАДФ, глюкоза-6-фосфат, G-6-PDH(Y) и MgCl) добавляют 10 мМ раствор соединения по настоящему изобретению в ДМСО до конечной концентрации 1 мкМ. Полученный раствор инкубируют при 37°C в течение 20 минут, а затем прекращают реакцию путем добавления ацетонитрила. Реакционный раствор фильтруют с использованием фильтровальной пластины (пластина MultiScreen HTS-HV, Millipore). Тестируемое соединение в фильтрате измеряют по методу высокоэффективной жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии. По аналогии, в качестве контроля проводят измерения в образце в момент времени реакции, равный 0, и из соотношения между образцом с микросомальной реакцией и контролем рассчитывают степень распада (%).
Фармакологический тестовый пример 5: тест на ингибирование hERG по методу пэтч-кламп
kr
Эффект в отношении гена специфических калиевых каналов сердца человека (hERG) измеряют с использованием полностью автоматической системы пэтч-кламп (Patchliner (Nanion)). Для подтверждения I тока через hERG клетки (hERG-HEK (Upstate)) мембранный потенциал поддерживают при -80 мВ, и регулярно подают на клетку деполяризующий импульс. После того как созданный ток становится стабильным, добавляют тестируемое соединение. Эффект тестируемого соединения в отношении канала hERG подтверждают по изменению следового тока, вызванного реполяризующим импульсом при -40 мВ в течение 0,5 секунды после деполяризующего импульса при 40 мВ в течение 0,5 секунды. Стимуляцию проводят с частотой каждые 10 секунд. Измерение проводят при комнатной температуре. Степень ингибирования канала hERG рассчитывают в виде степени понижения (степени подавления) следового тока спустя две минуты после добавления тестируемого соединения относительно максимального следового тока перед добавлением.
Рассчитанная степень ингибирования показывает возможность того, что за индуцированным лекарственным средством продлением QT следуют летальные побочные эффекты (такие, как желудочковая тахикардия и внезапная смерть).
Фармакологический тестовый пример 6: исследование фармакокинетики (фармакокинетика с кассетным введением мышам)
Соединение по настоящему изобретению перорально вводят в виде однократной дозы самцам линии C57BL/6J Jcl в возрасте 7 или 8 недель в концентрации 1 мг/кг (среда представляет собой ДМСО/Tween 80/сверхчистая вода = 1/1/8 и 10 мл/кг), и затем отбирают кровь из брюшной аорты спустя 0,25, 0,5, 1 и 2 часа после введения. Для получения плазмы кровь центрифугируют (3000 об/мин, 15 минут, 4°C), и измеряют тестируемое соединение в плазме с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии. По аналогии, для создания калибровочной кривой измеряют стандартные растворы известных концентраций тестируемого соединения (0,01, 0,02, 0,05, 0,1, 0,2, 0,5 и 1 мкг/мл). Концентрацию (мкг/мл) соединения в плазме рассчитывают с использованием калибровочной кривой, и обозначают максимальную концентрацию в плазме как Cmax (мкг/мл).
Фармакологический тестовый пример 7: испытание на безопасность
Соединение по настоящему изобретению перорально вводят в виде однократной дозы мышам или крысам. В случае, когда гибель или заметные нарушения поведения не наблюдаются, показывается безопасность соединения по настоящему изобретению.
В результате, соединение по настоящему изобретению проявило превосходное агонистическое действие в отношении GPR40 и снизило колебания содержания глюкозы в крови в пероральном тесте на толерантность к глюкозе с однократной дозой у нормальных мышей. В испытании на безопасность отсутствие аномалий указывает на низкую токсичность соединения по настоящему изобретению.
Путем проведения описанных выше тестов было подтверждено, что соединение по настоящему изобретению обладает выигрышными свойствами одновременно в плане растворимости, метаболической стабильности, фармакокинетики и отсутствия ингибирования канала hERG.
Следовательно, предполагается использование соединения по настоящему изобретению в качестве агониста GPR40 для стимуляторов секреции инсулина и профилактических и/или терапевтических средств против сахарного диабета (в частности, сахарного диабета 2 типа или пограничного сахарного диабета), ожирения и тучности.
ПРИМЕР ПРИГОТОВЛЕНИЯ
Здесь и далее в этом документе описаны примеры фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
<b>Пример приготовления 1: таблетки</b>
Соединение примера 2
100 г
Лактоза
137 г
Микрокристаллическая целлюлоза
30 г
Гидроксипропилцеллюлоза
15 г
Карбоксиметилкрахмал натрия
15 г
Стеарат магния
3 г
Вышеуказанные компоненты взвешивают, а затем смешивают до однородного состояния. Смесь формуют в таблетки массой по 150 мг.
<b>Пример приготовления 2: пленочное покрытие</b>
Гидроксипропилметилцеллюлоза
9 г
Макрогол 6000
1 г
Оксид титана
2 г
Вышеуказанные компоненты взвешивают. Затем гидропропилметилцеллюлозу и макрогол 6000 растворяют в воде для диспергирования оксида титана. Полученную жидкость наносят в виде пленочного покрытия на 300 г таблеток из примера приготовления 1 с получением таблеток с пленочным покрытием.
<b>Пример приготовления 3: капсулы</b>
Соединение примера 6
50 г
Лактоза
435 г
Стеарат магния
15 г
Вышеуказанные компоненты взвешивают, а затем смешивают до однородного состояния. С помощью устройства для заполнения капсул твердые капсулы надлежащего качества заполняют смесью массой 300 мг с получением капсул.
<b>Пример приготовления 4: капсулы</b>
Соединение примера 8
100 г
Лактоза
63 г
Кукурузный крахмал
25 г
Гидроксипропилцеллюлоза
10 г
Тальк
2 г
Вышеуказанные компоненты взвешивают, а затем соединение примера 8, лактозу и кукурузный крахмал смешивают до однородного состояния. К полученной смеси добавляют водный раствор гидроксипропилцеллюлозы с получением гранул путем влажной грануляции. Тальк смешивают с гранулами до однородного состояния и твердые капсулы надлежащего качества заполняют смесью массой 200 мг с получением капсул.
<b>Пример приготовления 5: порошки</b>
Соединение примера 11
200 г
Лактоза
790 г
Стеарат магния
10 г
Вышеуказанные компоненты взвешивают, а затем смешивают до однородного состояния с получением 20% порошкообразных лекарственных средств.
<b>Пример приготовления 6: гранулы и мелкодисперсные гранулы</b>
Соединение примера 13
100 г
Лактоза
200 г
Микрокристаллическая целлюлоза
100 г
Частично прежелатинизированный крахмал
50 г
Гидроксипропилцеллюлоза
50 г
Вышеуказанные компоненты взвешивают и соединение примера 13, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и частично прежелатинизированный крахмал смешивают до однородного состояния. К полученной смеси добавляют водный раствор гидроксипропилцеллюлозы (HPC) с получением гранул или мелкодисперсных гранул путем влажной грануляции. Гранулы или мелкодисперсные гранулы высушивают для получения лекарственных форм в виде гранул или мелкодисперсных гранул.
ПРИМЕРЫ
Далее, с целью более детального описания настоящего изобретения, описаны примеры, которые не должны истолковываться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Для измерения спектров ядерного магнитного резонанса (ЯМР) использовали JEOL JNM-ECX400 FT-NMR (производства JEOL Ltd.), JEOL JNM-ECX300 FT-NMR (производства JEOL Ltd.) или JEOL JNM-EX270 FT-NMR (производства JEOL Ltd.). В качестве ЖХ/МС-системы использовали систему Waters Fraction Lynx MS (производства Waters Corporation), и в качестве колонки использовали колонку Sun Fire (4,6 мм×5 см, 5 мкм) (производства Waters Corporation). В качестве подвижной фазы использовали метанол/0,05% водный раствор уксусной кислоты = 1/9 (0 мин)→10/0 (5 мин)→10/0 (7 мин) (условие градиента) или метанол/0,05% водный раствор трифторуксусной кислоты = 1/9 (0 мин)→10/0 (5 мин)→10/0 (7 мин) (условие градиента). В системе препаративного выделения использовали условия градиента, соответствующим образом измененные в зависимости от типа соединения. В настоящем изобретении, при препаративной хроматографии смеси оптических изомеров, энантиомер, характеризующийся высокой скоростью элюирования, обозначается как (A), а энантиомер, характеризующийся низкой скоростью элюирования, обозначается как (B).
Справочный пример 1
Синтез этил-3-(4-гидроксифенил)пропиолата
В соответствии со способом, описанным в публикации WO 2008/066131 (справочный пример 1), целевое соединение (10,5 г) в виде светло-желтого твердого вещества получали из 4-йодфенола (33,0 г).
Справочный пример 2
Синтез 3-(2,6-диметилфенил)бензилхлорида
К 3-(2,6-диметилфенил)бензиловому спирту (51,9 г), синтезированному в соответствии со способом, описанным в публикации WO 2004/041266 (справочный пример 200), постепенно добавляли тионилхлорид (130 мл) и нагревали полученную реакционную смесь до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь по каплям постепенно добавляли к охлажденному на льду метанолу (внутренняя температура: 15°C или ниже), корректировали значение pH полученной реакционной смеси приблизительно до 8 добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия, а затем экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Полученную органическую фазу последовательно промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель и очищали полученный остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент : н-гексан/этилацетат =70/1) с получением целевого соединения (36,1 г) в виде бесцветного масла.
Справочный пример 3
Синтез 2-((3-бром-2-метилфенил)метокси)тетрагидро-2Н-пирана
К суспензии 3-бром-2-метилбензилового спирта (7,80 г) в дихлорметане (78,0 мл) последовательно добавляли 3,4-дигидро-2Н-пиран (7,08 мл) и пара-толуолсульфонат пиридиния (0,97 г) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Из реакционного раствора в условиях пониженного давления отгоняли растворитель и очищали полученный остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент : н-гексан/этилацетат =100/0→95/5) с получением целевого соединения (11,6 г) в виде бесцветного масла.
Справочный пример 4
Синтез 4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)фенола
Раствор 4-гидроксифенилбороновой кислоты (15,0 г) и 2,2-диметил-1,3-пропандиола (11,4 г) в толуоле (100 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 6 часов 30 минут (с использованием аппарата Дина-Старка). Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться и отстаиваться, отфильтровывали из нее выпавшие в осадок вещества, и в условиях пониженного давления отгоняли растворитель с получением целевого соединения (21,6 г) в виде светло-серого твердого вещества.
Справочный пример 5
2-ола
Синтез 4-(5-бром-4,6-диметилпиридин-2-илокси)-2-метилбутан-
В соответствии со способом, описанным в публикации WO 2009/054423 (пример получения 37), целевое соединение (1,50 г) в виде бесцветного масла получали из 5-бром-4,6-диметил-2-гидроксипиридина (1,50 г) и 3-гидрокси-3-метилбутил-4-метилбензолсульфоната (2,11 г).
Справочный пример 6
Синтез сложного эфира 4-гидроксифенилбороновой кислоты и N-метилиминодиуксусной кислоты
Суспензию 4-гидроксифенилбороновой кислоты (10,3 г) и N-метилиминодиуксусной кислоты (11,0 г) в диметилсульфоксиде (37 мл) - толуоле (333 мл) нагревали до температуры кипения в течение 1,5 часов. Из полученной реакционной смеси в условиях пониженного давления отгоняли толуол, реакционную смесь вливали в воду (400 мл), а затем перемешивали полученную реакционную смесь в течение 1,5 часов. Из реакционного раствора отфильтровывали выпавшие в осадок вещества, промывали выпавшие в осадок вещества водой, а затем сушили осадок в условиях пониженного давления с получением целевого соединения (16,4 г) в виде серо-белого твердого вещества.
Пример 1
Синтез 5-(4-((3-феноксифенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ола
<Стадия 1> Синтез 3-(4-гидроксифенил)пропиоловой кислоты
К раствору соединения (1,00 г), полученного в справочном примере 1, в этаноле (5,0 мл) - воде (5,0 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (0,49 г) и перемешивали полученную реакционную смесь при 60-80°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли 1н водный раствор соляной кислоты и экстрагировали полученную реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель с получением целевого соединения (0,85 г) в виде бежевого твердого вещества.
<Стадия 2> Синтез амида 3-(4-гидроксифенил)пропиоловой кислоты
К раствору соединения (0,20 г), полученного в примере 1 (стадия 1), в тетрагидрофуране (3,0 мл) добавляли 1,1'-карбонилимидазол (0,24 г) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 28% водный раствор аммиака (1,0 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали полученную реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель и дважды очищали полученный остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле (NH-силикагель, элюент: этилацетат/метанол = 100/0→0/100; и силикагель, элюент: н-гексан/этилацетат = 70/30→0/100) с получением целевого соединения (45 мг) в виде белого твердого вещества.
<Стадия 3> Синтез амида 3-(4-((3-феноксифенил)метокси)фенил)пропиоловой кислоты
К раствору соединения (40 мг), полученного в примере 1 (стадия 2), при охлаждении на льду добавляли 3-феноксибензиловый спирт (65 мкл) и трифенилфосфин (98 мг) в тетрагидрофуране (1,0 мл) и диэтилазодикарбоксилат (2,2M раствор в толуоле, 0,17 мл) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали полученную реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель и очищали полученный остаток по методу хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 60/40→20/80) с получением неочищенного продукта (75 мг) целевого соединения.
<Стадия 4> Синтез 5-(4-((3-феноксифенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ола
К раствору соединения (70 мг), полученного в примере 1 (стадия 3), в этаноле (3,0 мл) добавляли н-гидрат гидросульфида натрия (34 мг), реакционную систему продували внутри азотом, а затем нагревали полученную реакционную смесь до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли 1н водный раствор соляной кислоты и экстрагировали полученную реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель с получением остатка, к раствору остатка в этаноле (2,0 мл) последовательно добавляли карбонат калия (85 мг) и йод (52 мг), а затем перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси последовательно добавляли 1н соляную кислоту и водный раствор тиосульфата натрия и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель и очищали полученный остаток по методу тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 67/33) с получением неочищенного продукта (20 мг) целевого соединения.
Пример 2
Синтез 5-(4-((3-феноксифенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксида
К суспензии соединения (20 мг), полученного в примере 1 (стадия 4), в дихлорметане (1,0 мл) добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (содержание: 65%, 18 мг) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и экстрагировали полученную реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель и трижды очищали полученный остаток по методу тонкослойной колоночной хроматографии на силикагеле (первый раз - элюент: н-гексан/этилацетат = 67/33; второй раз - элюент: этилацетат/метанол = 80/20 (NH-силикагель); и третий раз - элюент: н-гексан/этилацетат = 67/33) с получением целевого соединения (1,3 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 3
Синтез 5-(4-(бензилокси)фенил)изотиазол-3-ола
<Стадия 1> Синтез этил-3-(4-(бензилокси)фенил)пропиолата
К раствору соединения (1,00 г), полученного в справочном примере 1, в N,N-диметилформамиде (10,0 мл) последовательно добавляли бензилбромид (0,69 мл) и карбонат калия (1,60 г) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали полученную реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель и очищали полученный остаток по методу хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 100/0→80/20) с получением целевого соединения (1,44 г) в виде белого твердого вещества.
<Стадия 2> Синтез 3-(4-(бензилокси)фенил)пропиоловой кислоты
К раствору соединения (1,0 г), полученного в примере 3 (стадия 1), в этаноле (5,0 мл) - воде (5,0 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (0,18 г) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа и при 50°C в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту и экстрагировали полученную реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель с получением целевого соединения (0,87 г) в виде белого твердого вещества.
<Стадия 3> Синтез амида 3-(4-(бензилокси)фенил)пропиоловой кислоты
К раствору соединения (0,72 г), полученного в примере 3 (стадия 2), в тетрагидрофуране (15,0 мл) добавляли триэтиламин (0,44 мл). К полученной реакционной смеси при охлаждении на льду добавляли этилхлороформиат (0,30 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли 28% водный раствор аммиака (1,50 мл) и перемешивали полученную реакционную смесь при охлаждении на льду еще в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляли воду со льдом и экстрагировали полученную реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу последовательно промывали 1н водным раствором соляной кислоты, 1н водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель с получением целевого соединения (0,64 г) в виде белого твердого вещества.
<Стадия 4> Синтез 5-(4-(бензилокси)фенил)изотиазол-3-ола
К суспензии н-гидрата гидросульфида натрия (0,33 г) в этаноле (3,0 мл) добавляли соединение (0,50 г), полученное в примере 3 (стадия 3), и нагревали полученную реакционную смесь до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту и экстрагировали полученную реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель с получением остатка, к суспензии остатка в этаноле (2,0 мл) последовательно добавляли карбонат калия (0,83 г) и йод (0,51 г), а затем перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси последовательно добавляли 1н соляную кислоту и водный раствор сульфита натрия и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре. Из реакционного раствора путем фильтрования собирали выпавшие в осадок вещества с получением целевого соединения (0,35 г) в виде желтого твердого вещества.
Пример 4
Синтез 5-(4-(бензилокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксида
<Стадия 1> Синтез 5-(4-(бензилокси)фенил)-3-(трет-бутилдиметилсилокси)изотиазола
К суспензии соединения (0,10 г), полученного в примере 3 (стадия 4), и имидазола (36 мг) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (80 мг), и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали полученную реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу последовательно промывали водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель и очищали полученный остаток по методу хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 90/10→70/30) с получением целевого соединения (0,10 г) в виде светло-желтого твердого вещества.
<Стадия 2> Синтез 5-(4-(бензилокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксида
К суспензии соединения (40 мг), полученного в примере 4 (стадия 1), в дихлорметане (4,0 мл) при охлаждении на льду добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (содержание: 65%, 35 мг) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и экстрагировали полученную реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель с получением целевого соединения (29 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5
Синтез 5-(4-(5-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-илокси)фенил)изотиазол-3-ола
<Стадия 1> Синтез 3-(4-(5-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-илокси)пропиоловой кислоты
К раствору соединения (0,20 г), полученного в справочном примере 1, при охлаждении на льду добавляли 5-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ол (0,27 г) и трифенилфосфин (0,41 г) в тетрагидрофуране (2,0 мл) и диэтилазодикарбоксилат (2,2M раствор в толуоле) (0,72 мл) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали полученную реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель и очищали полученный остаток по методу хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 100/0→90/10) с получением сложного этилового эфира целевого соединения (0,33 г). К раствору сложного этилового эфира в этаноле (2,5 мл) - воде (2,5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (49 мг) и нагревали полученную реакционную смесь при перемешивании при 60-80°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту и экстрагировали полученную реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель с получением целевого соединения (0,18 г) в виде светло-коричневого твердого вещества.
<Стадия 2> Синтез амида 3-(4-(5-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-илокси)пропиоловой кислоты
В соответствии со способом примера 1 (стадия 2) целевое соединение (75 мг) в виде светло-желтого твердого вещества получали из соединения (0,18 г), полученного в примере 5 (стадия 1).
<Стадия 3> Синтез 5-(4-(5-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-илокси)изотиазол-3-ола
В соответствии со способом примера 1 (стадия 4) целевое соединение (20 мг) получали из соединения (70 мг), полученного в примере 5 (стадия 2).
Пример 6
Синтез 5-(4-(5-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-илокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксида
В соответствии со способом примера 2 целевое соединение (4,0 мг) в виде светло-желтого твердого вещества получали из соединения (20 мг), полученного в примере 5 (стадия 3).
Пример 7
Синтез 5-(4-((3-(2,6-диметилфенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ола
<Стадия 1> Синтез 3-(4-((3-(2,6-диметилфенил)фенил)метокси)фенил)пропиоловой кислоты
К раствору соединения (0,50 г), полученного в справочном примере 1, и соединения (0,61 г), полученного в справочном примере 2, в N,N-диметилформамиде (10,0 мл) добавляли карбонат калия (0,40 г) и йодид калия (44 мг) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали полученную реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель с получением остатка, к раствору остатка в метаноле (15,0 мл) - воде (15,0 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (0,12 г), а затем нагревали полученную реакционную смесь до температуры кипения с обратным холодильником в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту и экстрагировали полученную реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель и растирали полученный остаток с н-гексаном/этилацетатом с получением целевого соединения (0,49 г) в виде молочно-желтого твердого вещества.
<Стадия 2> Синтез амида 3-(4-((3-(2,6-диметилфенил)фенил)метокси)фенил)пропиоловой кислоты
К раствору соединения (0,20 г), полученного в примере 7 (стадия 1), в дихлорметане (2,0 мл) последовательно добавляли оксалилхлорид (96 мкл) и N,N-диметилформамид (одна капля) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением остатка, раствор остатка в тетрагидрофуране (3,0 мл) по каплям при охлаждении на льду добавляли в 28% водный раствор аммиака (1,0 мл), а затем перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением остатка, к остатку добавляли воду, а затем экстрагировали полученную реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель и растирали полученный остаток с диэтиловым эфиром с получением целевого соединения (60 мг) в виде белого твердого вещества.
<Стадия 3> Синтез 3-(4-((3-(2,6-диметилфенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ола
К раствору соединения (115 мг), полученного в примере 7 (стадия 2), в этаноле (2,0 мл) добавляли н-гидрат гидросульфида натрия (250 мг) и нагревали полученную реакционную смесь до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту и экстрагировали полученную реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель с получением остатка, к раствору половины (65 мг) полученного остатка (130 мг) в этаноле (2,0 мл) последовательно добавляли карбонат калия (69 мг) и йод (55 мг), а затем перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси последовательно добавляли 1н соляную кислоту и водный раствор гидросульфита натрия и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель, и растирали полученный остаток этилацетатом с получением целевого соединения (30 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 8
Синтез 5-(4-((3-(2,6-диметилфенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксида
Способ A
В соответствии со способом примера 2 целевое соединение (7,0 мг) в виде светло-желтого твердого вещества получали из соединения (20 мг), полученного в примере 7 (стадия 3).
Способ B
<Стадия 1> Синтез 5-хлор-3-(метоксиметокси)изотиазола
К раствору 5-хлоризотиазол-3-ола (5,00 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (8,42 г) и к полученной реакционной смеси при охлаждении на льду при внутренней температуре 10°C или ниже по каплям добавляли раствор хлорметилметилового эфира (4,45 г) в тетрагидрофуране (25 мл). После завершения покапельного добавления внутреннюю температуру повышали до комнатной температуры и перемешивали реакционную смесь в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали полученную реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель с получением целевого соединения (6,15 г) в виде коричневого масла.
<Стадия 2> Синтез 4-(3-(метоксиметокси)изотиазол-5-ил)фенола
К суспензии соединения (4,00 г), полученного в примере 8 (Способ B, Стадия 1), добавляли 4-гидроксифенилбороновую кислоту (4,61 г), бис(дибензилиденацетон)палладий (1,30 г) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (SPhos; 0,91 г) в 1,4-диоксане (220 мл) и 3M водный раствор фосфата калия (22,3 мл) и нагревали полученную реакционную смесь при перемешивании при 100°C в атмосфере азота в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 2н соляную кислоту для корректировки значения pH реакционной смеси до 3-4 и экстрагировали полученную реакционную смесь этилацетатом (в ходе реакции выпавший в осадок нерастворимый продукт фильтровали через слой целита). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель, полученный остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле и растирали с дихлорметаном с получением целевого соединения (0,80 г) в виде светло-желтого твердого вещества.
<Стадия 3> Синтез 5-(4-((3-(2,6-диметилфенил)фенил)метокси)фенил)-3-(метоксиметокси)изотиазола
В соответствии со способом примера 7 (стадия 1) целевое соединение (0,75 г) в виде бесцветного масла получали из соединения (0,40 г), полученного в примере 8 (Способ B, Стадия 2), и соединения (0,47 г), полученного в справочном примере 2).
<Стадия 4> Синтез 5-(4-((3-(2,6-диметилфенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксида
В соответствии со способом примера 2 целевое соединение (96 мг) в виде светло-желтого твердого вещества получали из соединения (0,73 г), полученного в примере 8 (Способ B, Стадия 3).
Пример 9
Синтез 5-(4-((3-(2,6-диметилфенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1,1-диоксида
К суспензии соединения (30 мг), полученного в примере 7 (стадия 3), в дихлорметане (3,0 мл) добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (содержание: 65%, 60 мг), и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и экстрагировали полученную реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель и очищали полученный остаток по методу тонкослойной хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (7,0 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 10
Синтез 5-(4-((3-(6-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-4-метилпиридин-3-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксида
<Стадия 1> Синтез 5,5-диметил-2-(2-метил-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)метил)фенил)-1,3,2-диоксаборинана
К раствору соединения (2,57 г), полученного в справочном примере 3), и бис(неопентилгликолят)дибора (2,65 г) в 1,4-диоксане (45 мл) добавляли ацетат калия (2,65 г) и аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) и дихлорметана (0,74 г), из внутренней части реакционной системы откачивали газ, а затем нагревали полученную реакционную смесь до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали полученную реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель и очищали полученный остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 100/0→90/10) с получением целевого соединения (2,21 г) в виде бесцветного масла.
<Стадия 2> Синтез 4-(5-бром-4-метилпиридин-2-илокси)-2-метилбутан-2-ола
К суспензии гидрида натрия (к которому было добавлено 40% минерального масла, 0,23 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при охлаждении на льду добавляли 5-бром-2-гидрокси-4-метилпиридин (1,00 г) и перемешивали полученную реакционную смесь в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли 3-гидрокси-3-метилбутил-4-метилбензолсульфонат (1,51 г) и перемешивали полученную реакционную смесь при 60°C в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали полученную реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель и очищали полученный остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 50/50→33/67) с получением целевого соединения (0,92 г) в виде светло-желтого масла.
<Стадия 3> Синтез (3-(6-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-4-метилпиридин-3-ил)-2-метилфенил)метанола
К раствору соединения (2,32 г), полученного в примере 10 (стадия 1), и соединения (2,00 г), полученного в примере 10 (стадия 2), в толуоле (20 мл) последовательно добавляли ацетат палладия (82 мг), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (SPhos, 0,30 г) и 7,3M водный раствор фосфата калия (3,0 мл) и нагревали полученную реакционную смесь до температуры кипения с обратным холодильником в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (40 мл) и воду (10 мл) и нагревали реакционную смесь до температуры кипения с обратным холодильником еще в течение 2 часов. Реакционную смесь разделяли на фазы и фильтровали органическую фазу через слой целита. К полученному фильтрату добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия и экстрагировали фильтрат этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель и очищали полученный остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 70/30→50/50→40/60) с получением целевого соединения (0,48 г) в виде бесцветного масла.
Водную фазу подщелачивали добавлением 1н водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель и очищали полученный остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 70/30→50/50→40/60) с получением целевого соединения (0,89 г) в виде бесцветного масла.
Всего получали 1,37 г целевого соединения в виде бесцветного масла.
<Стадия 4> Синтез 4-(5-(3-((4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)фенокси)метил)-2-метилфенил)-4-метилпиридин-2-илокси)-2-метилбутан-2-ола
К раствору соединения (89 мг), полученного в примере 10 (стадия 3), соединения (49 мг), полученного в справочном примере 4, и три-н-бутилфосфина (86 мг) в тетрагидрофуране (2,0 мл) при охлаждении на льду добавляли 1,1'-азобис(N,N-диметилформамид) (73 мг) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Из реакционного раствора в условиях пониженного давления отгоняли растворитель и очищали полученный остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат) с получением неочищенного продукта (59 мг) целевого соединения в виде бесцветного масла.
<Стадия 5> Синтез 5-хлоризотиазол-3-ол-1-оксида
К суспензии 5-хлоризотиазол-3-ола (31,8 г) в дихлорметане (640 мл) при охлаждении на льду добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (содержание: 65%, 60,7 г) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. К полученному остатку добавляли дихлорметан и отфильтровывали выпавшие в осадок вещества. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления и очищали полученный остаток по методу хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 67/33→60/40) с получением целевого соединения (26,0 г) в виде белого твердого вещества.
<Стадия 6> Синтез 5-(4-((3-(6-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-4-метилпиридин-3-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксида
Суспензию соединения (56 мг), полученного в примере 10 (стадия 4), соединения (17 мг), полученного в примере 10 (стадия 5), бис(дибензилиденацетон)палладия (6,5 мг), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (SPhos, 4,6 мг) и фосфата калия (71 мг) в 1,4-диоксане (4,0 мл) - воде (0,20 мл) нагревали при перемешивании при 100°C в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Полученный остаток дважды очищали по методу тонкослойной колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/этилацетат/метанол = 50/50/5) с получением целевого соединения (6,0 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 11
Синтез 5-(4-((3-(6-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2-метилпиридин-3-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксида
<Стадия 1> Синтез 4-(5-бром-6-метилпиридин-2-илокси)-2-метилбутан-2-ола
В соответствии со способом примера 10 (стадия 2) целевое соединение (1,3 г) в виде светло-желтого масла получали из 5-бром-2-гидрокси-6-метилпиридина (1,0 г).
<Стадия 2> Синтез 3-(6-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2-метилпиридин-3-ил)-2-метилфенил)метанола
В соответствии со способом примера 10 (стадия 3) целевое соединение (1,46 г) в виде бесцветного масла получали из соединения (2,00 г), полученного в примере 11 (стадия 1), и соединения (2,32 г), полученного в примере 10 (стадия 1).
<Стадия 3> Синтез 4-(5-(3-((4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)фенокси)метил)-2-метилфенил)-6-метилпиридин-2-илокси)-2-метилбутан-2-ола
В соответствии со способом примера 10 (стадия 4) целевое соединение (0,10 г) в виде бесцветного масла получали из соединения (0,23 г), полученного в примере 11 (стадия 2), и соединения (0,13 г), полученного в справочном примере 4).
<Стадия 4> Синтез 5-(4-((3-(6-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2-метилпиридин-3-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксида
В соответствии со способом примера 10 (стадия 6) целевое соединение (23 мг) в виде светло-желтого твердого вещества получали из соединения (0,10 г), полученного в примере 11 (стадия 3), и соединения (31 мг), полученного в примере 10 (стадия 5).
Пример 12
Синтез 5-(4-((3-(2,4-диметил-6-(3-гидрокси-3-метилбутокси)пиридин-3-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксида
<Стадия 1> Синтез (3-(2,4-диметил-6-(3-гидрокси-3-метилбутокси)пиридин-3-ил)-2-метилфенил)метанола
В соответствии со способом примера 10 (стадия 3) целевое соединение (1,63 г) в виде бесцветного масла получали из соединения (2,00 г), полученного в справочном примере 5, и соединения (2,21 г), полученного в примере 10 (стадия 1).
<Стадия 2> Синтез 4-(5-(3-((4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)фенокси)метил)-2-метилфенил)-4,6-диметилпиридин-2-илокси)-2-метилбутан-2-ола
В соответствии со способом примера 10 (стадия 4) целевое соединение (43 мг) в виде бесцветного масла получали из соединения (96 мг), полученного в примере 12 (стадия 1), и соединения (60 мг), полученного в справочном примере 4).
<Стадия 3> Синтез 5-(4-((3-(2,4-диметил-6-(3-гидрокси-3-метилбутокси)пиридин-3-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксида
В соответствии со способом примера 10 (стадия 6) целевое соединение (14 мг) в виде светло-желтого твердого вещества получали из соединения (41 мг), полученного в примере 12 (стадия 2), и соединения (12 мг), полученного в примере 10 (стадия 5).
Пример 13
Синтез 5-(4-((3-(2,6-диметил-4-(3-гидрокси-3-метилбутокси) фенил)-2-метилфенил)метокси)фенил)иэотиаэол-3-ол-1-оксида
<Стадия 1> Синтез метил-3-(5,5-диметил-!,3,2-диоксаборинан-2-ил)-2-метилбензоата
В соответствии со способом примера 10 (стадия 1) целевое соединение (0,96 г) в виде светло-оранжевого масла получали из метил-3-бром-2-метилбензоата (1,0 г).
<Стадия 2> Синтез 4-(4-бром-3,5-диметилфенокси)-2-метилбутан-2-ола
В соответствии со способом примера 10 (стадия 2) целевое соединение (5,24 г) в виде бесцветного масла получали из 4-бром-3,5-диметилфенола (3,60 г) и 3-гидрокси-3-метилбутил-4-метилбензолсульфоната (5,09 г).
<Стадия 3> Синтез метил-3-(2,6-диметил-4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)фенил)-2-метилбензоата
В соответствии со способом примера 10 (стадия 3) целевое соединение (0,62 г) в виде коричневого масла получали из соединения (0,46 г), полученного в примере 13 (стадия 1), и соединения (0,50 г), полученного в примере 13 (стадия 2).
<Стадия 4> Синтез (3-(2,6-диметил-4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)фенил)-2-метилфенил)метанола
К суспензии алюмогидрида лития (64 мг) в тетрагидрофуране (8,0 мл) при охлаждении на льду добавляли раствор соединения (0,60 г), полученного в примере 13 (стадия 3), в тетрагидрофуране (2,0 мл) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту и экстрагировали полученную реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель с получением целевого соединения (0,48 г) в виде светло-серого твердого вещества.
<Стадия 5> Синтез 4-(4-(3-((4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)фенокси)метил)-2-метилфенил)-3,5-диметилфенилокси)-2-метилбутан-2-ола
В соответствии со способом примера 10 (стадия 4) неочищенный продукт (0,11 г) целевого соединения в виде светло-желтого твердого вещества получали из соединения (0,23 г), полученного в примере 13 (стадия 4), и соединения (0,17 г), полученного в справочном примере 4.
<Стадия 6> Синтез 5-(4-((3-(2,6-диметил-4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)фенил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксида
В соответствии со способом примера 10 (стадия 6) целевое соединение (18 мг) в виде белого твердого вещества получали из соединения (0,11 г), полученного в примере 13 (стадия 5), и соединения (65 мг), полученного в примере 10 (стадия 5).
Пример 14
Оптическое расщепление 5-(4-((3-(2,6-диметилфенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксида
Соединение (50 мг), полученное в примере 8, подвергали оптическому расщеплению с использованием препаративной хроматографии (колонка: CHIRALPAK IC (2,0 см×25 см) (производства Daicel Chemical Industries, Ltd.), элюент: ацетонитрил/уксусная кислота = 100/0,1 (об./об.), скорость потока: 8 мл/мин, обнаружение: УФ 330 нм, температура колонки: 40°C) с получением каждого энантиомера целевого соединения.
Первичная фракция (25 мг, светло-желтое твердое вещество, >99%ee, время удерживания 5,3 мин (энантиомер A: пример 14-(A)))
Вторичная фракция (25 мг, светло-желтое твердое вещество, >99%ee, время удерживания 7,1 мин (энантиомер B: пример 14-(B)))
Оптическую чистоту и время удерживания определяли в следующих условиях.
Колонка: CHIRALPAK IC (0,46 см см×25 см) (производства Daicel Chemical Industries, Ltd.); элюент: ацетонитрил/уксусная кислота = 100/0,1 (об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; обнаружение: УФ 330 нм; температура колонки: 40°C.
Пример 15
Синтез 5-(4-((3-(2,6-диметилфенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксида (A)
Rac
<Стадия 1> Оптическое расщепление ()-5-хлоризотиазол-3-ол-1-оксида
Соединение (30,5 г), полученное в примере 10 (стадия 5), подвергали оптическому расщеплению с использованием препаративной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AS-H (5 см×25 см) (производства Daicel Chemical Industries, Ltd.), элюент: диоксид углерода/метанол = 86/14 (об./об.), скорость потока: 200 г/с, обнаружение: УФ 238 нм, комнатная температура) с получением каждого энантиомера целевого соединения.
Первичная фракция (14,7 г, белое твердое вещество, >99%ee, время удерживания 4,8 мин (энантиомер A: пример 15-1 (A)))
Вторичная фракция (14,1 г, белое твердое вещество, >98%ee, время удерживания 5,3 мин (энантиомер B: пример 15-1 (B)))
Оптическую чистоту и время удерживания определяли в следующих условиях.
Колонка: CHIRALPAK AD-H (0,46 см×25 см) (производства Daicel Chemical Industries, Ltd.); элюент: метанол/уксусная кислота = 100/0,1 ((об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; обнаружение: УФ 282 нм; температура колонки: 40°C.
<Стадия 2> Синтез 2-(4-((3-(2,6-диметилфенил)фенил)метокси)фенил)-5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинана
В соответствии со способом примера 10 (стадия 4) целевое соединение (1,02 г) в виде желтого масла получали из 3-(2,6-диметилфенил)бензилового спирта (1,00 г) и соединения (0,97 г), полученного в справочном примере 4).
<Стадия 3> Синтез 5-(4-((3-(2,6-диметилфенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксида (A)
В соответствии со способом примера 10 (стадия 6) целевое соединение (55 мг) в виде белого твердого вещества получали из энантиомера A (пример 15-1 (A)) (45 мг), полученного в примере 15 (стадия 1), и соединения (0,10 г), полученного в примере 15 (стадия 2).
Время удерживания целевого соединения на хиральной колонке соответствовало таковому для энантиомера A (пример 14-(A)), полученному в примере 14.
Здесь и далее в этом документе соединения, синтезированные с использованием энантиомера A (пример 15-1(A)), полученного в примере 15 (стадия 1), выражают как «название соединения + (A)», а соединения, синтезированные с использованием энантиомера B (пример 15-1(B)), полученного в примере 15 (стадия 1), выражают как «название соединения + (B)».
Пример 16
Синтез 5-(4-((3-(2,6-диметилфенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксида (B)
В соответствии со способом примера 10 (стадия 6) целевое соединение (58 мг) в виде белого твердого вещества получали из энантиомера B (пример 15-1 (B)) (45 мг), полученного в примере 15 (стадия 1), и соединения (0,10 г), полученного в примере 15 (стадия 2).
Время удерживания целевого соединения на хиральной колонке соответствовало таковому для энантиомера B (пример 14-(B)), полученному в примере 14.
Пример 17
Синтез 5-(4-((3-(2,6-диметил-4-(2-этоксиэтокси)фенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксида (A)
<Стадия 1> Синтез 1-бром-2,6-диметил-4-(2-этоксиэтокси)бензола
В соответствии со способом, описанным в публикации WO 2005/063729 (справочный пример 31), целевое соединение (12,8 г) в виде бесцветного масла получали из 4-бром-3,5-диметилфенола (10,0 г) и 2-хлорэтилэтилового эфира (5,94 мл).
<Стадия 2> Синтез (3-(2,6-диметил-4-(2-этоксиэтокси)фенил)фенил)метанола
К смешанному раствору соединения (6,40 г), полученного в примере 17 (стадия 1), и 3-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты (3,56 г) в 1,4-диоксане (70 мл) - воде (7 мл) последовательно добавляли бис(дибензилиденацетон)палладий (1,35 г), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (SPhos; 1,92 г) и калия фосфата моногидрат (10,8 г), и нагревали полученную реакционную смесь при перемешивании при 100°C в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали полученную реакционную смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель и очищали полученный остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 80/20→75/25) с получением целевого соединения (4,13 г) в виде бесцветного масла.
<Стадия 3> Синтез сложного эфира 4-((3-(2,6-диметил-4-(2-этоксиэтокси)фенил)фенил)метокси)фенилбороновой кислоты и N-метилиминодиуксусной кислоты
В соответствии со способом примера 10 (стадия 4) из соединения (1,50 г), полученного в примере 17 (стадия 2) и соединения (1,49 г), полученного в справочном примере 6, целевое соединение (2,37 г) получали в виде белого аморфного твердого вещества.
<Стадия 4> Синтез 5-(4-((3-(2,6-диметил-4-(2-этоксиэтокси)фенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксида (A)
К раствору соединения (0,20 г), полученного в примере 17 (стадия 3), в 1,4-диоксане (3,7 мл) добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия (1,1 мл) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси последовательно добавляли энантиомер A (пример 15-1 (A)) (74 мг), полученный в примере 15 (стадия 1), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (SPhos; 31 мг) и ацетат палладия (8,4 мг) и нагревали полученную реакционную смесь при перемешивании при 90°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали полученную реакционную смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель и подвергали полученный остаток препаративной очистке по методу ЖХ/МС с получением целевого соединения (9,2 мг) в виде светло-желтого аморфного твердого вещества.
Представленные ниже соединения примеров 18-43 синтезировали тем же способом, что и способ, представленный в примере 17, или аналогичным ему, из соответствующего коммерчески доступного исходного вещества или исходного вещества, синтезированного из общеизвестного соединения через соответствующий замещенный сложный эфир фенилбороновой кислоты.
Пример 18
5-(4-((3-(2,6-Диметил-4-(2-этоксиэтокси)фенил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 19
5-(4-((3-(2,4-Диметил-6-(2-этоксиэтокси)пиридин-3-ил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 20
5-(4-((3-(6-(2-Этоксиэтокси)-2-метилпиридин-3-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 21
5-(4-((3-(4,6-диметил-2-(2-этоксиэтокси)пиримидин-5-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 22
5-(4-((3-(2,6-Диметил-4-(2-этоксиэтокси)-3-фторфенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 23
5-(4-((3-(2,6-Диметил-4-(3-(метилсульфонил)пропокси)фенил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 24
5-(4-((3-(2,4-Диметил-6-(3-(метилсульфонил)пропокси)пиридин-3-ил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 25
5-(4-((3-(2-Метил-6-(3-(метилсульфонил)пропокси)пиридин-3-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 26
5-(4-((3-(4,6-Диметил-2-(3-(метилсульфонил)пропокси)пиримидин-5-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 27
5-(4-((3-(2,6-Диметил-3-фтор-4-(3-(метилсульфонил)пропокси)фенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 28
5-(4-((3-(2,6-Диметил-4-((1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси)фенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 29
5-(4-((3-(2,6-Диметил-4-((1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси)фенил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 30
5-(4-((3-(2,4-Диметил-6-(3-гидрокси-3-метилбутокси)пиридин-3-ил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 31
5-(4-((3-(2,6-Диметил-4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)фенил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 32
5-(4-((3-(2,6-Диметил-3-фтор-4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)фенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 33
5-(4-((3-(2,6-Диметил-4-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропокси)фенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 34
5-(4-((3-(2,6-Диметил-4-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 35
5-(4-((3-(2,4-Диметил-6-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 36
5-(4-((3-(2-Метил-6-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 37
5-(4-((3-(4,6-Диметил-2-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропокси)пиримидин-5-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 38
5-(4-((3-(2,6-Диметил-3-фтор-4-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропокси)фенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 39
5-(4-((3-(2,4-Диметил-6-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)пиридин-3-ил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 40
5-(4-((3-(2-Метил-6-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)пиридин-3-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 41
5-(4-((3-(2,6-Диметил-4-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)фенил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 42
5-(4-((3-(2,6-Диметил-4-((3-метил-3-оксетанил)метокси)фенил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 43
5-(4-((3-(2,6-Диметил-3-фтор-4-((3-метил-3-оксетанил)метокси)фенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 44
Синтез 5-(4-((3-(2,6-диметил-4-(3-(метилсульфонил)пропокси)фенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксида (A)
<Стадия 1> Синтез (3-(2,6-диметил-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)фенил)фенил)метанола
В соответствии со способом примера 17 (стадия 2) целевое соединение (10,4 г) в виде оранжевого твердого вещества получали из 1-бром-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,6-диметилбензола (15,0 г), синтезированного в соответствии со способом, описанным в публикации WO 2005/063729.
<Стадия 2> Синтез сложного эфира 4-((3-(2,6-диметил-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)фенил)фенил)метокси)фенилбороновой кислоты и N-метилиминодиуксусной кислоты
В соответствии со способом примера 17 (стадия 3) целевое соединение (0,24 г) в виде светло-желтого аморфного твердого вещества получали из соединения (0,20 г), полученного в примере 44 (стадия 1).
<Стадия 3> Синтез сложного эфира 4-((3-(2,6-диметил-4-гидроксифенил)фенил)метокси)фенилбороновой кислоты и N-метилиминодиуксусной кислоты
К раствору соединения (4,18 г), полученного в примере 44 (стадия 2), в тетрагидрофуране (70 мл) при охлаждении на льду добавляли 1н раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (14,6 мл) и перемешивали полученную реакционную смесь при охлаждении на льду в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали полученную реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель и очищали полученный остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 33/67→20/80) с получением целевого соединения (1,06 г) в виде бежевого аморфного твердого вещества.
<Стадия 4> Синтез сложного эфира 4-((3-(2,6-диметил-4-(3-(метилсульфонил)пропокси)фенил)фенил)метокси)фенилбороновой кислоты и N-метилиминодиуксусной кислоты
В соответствии со способом примера 17 (стадия 1) целевое соединение (79 мг) в виде белого твердого вещества получали из соединения (0,20 г), полученного в примере 44 (стадия 3), и 3-(метилсульфонил)пропил-4-метилбензолсульфоната (0,14 г), синтезированного в соответствии со способом, описанным в публикации WO 2007/018314.
<Стадия 5> Синтез 5-(4-((3-(2,6-диметил-4-(3-(метилсульфонил)пропокси)фенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксида (A)
В соответствии со способом примера 17 (стадия 4) целевое соединение (15 мг) в виде бежевого твердого вещества получали из соединения (76 мг), полученного в примере 44 (стадия 4).
Представленные ниже соединения примеров 45 и 46 синтезировали тем же способом, что и способ, представленный в примере 44, или аналогичным ему, из соответствующего коммерчески доступного исходного вещества или исходного вещества, синтезированного из общеизвестного соединения через соответствующий замещенный сложный эфир фенилбороновой кислоты.
Пример 45
5-(4-((3-(2,6-Диметил-4-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)фенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 46
5-(4-((3-(2,6-Диметил-4-((3-метил-3-оксетанил)метокси)фенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 47
Синтез 5-(4-((3-(2,6-диметил-4-(3-гидроксипропокси)фенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксида (A)
<Стадия 1> Синтез 1-бром-4-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-2,6-диметилбензола
В соответствии со способом примера 17 (стадия 1) целевое соединение (7,60 г) в виде бесцветного масла получали из 4-бром-3,5-диметилфенола (4,00 г) и 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропилбромида (5,55 г).
<Стадия 2> Синтез (3-(2,6-диметил-4-(3-(трет-бутилдиметилсилил)окси)пропоксифенил)фенил)метанола
В соответствии со способом примера 10 (стадия 4) целевое соединение (1,34 г) в виде коричневого масла получали из соединения (3,60 г), полученного в примере 47 (стадия 1).
<Стадия 3> Синтез сложного эфира 4-((3-(4-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-2,6-диметилфенил)фенил)метокси)фенилбороновой кислоты и N-метилиминодиуксусной кислоты
В соответствии со способом примера 17 (стадия 3) целевое соединение (1,21 г) в виде светло-желтого аморфного твердого вещества получали из соединения (1,20 г), полученного в примере 47 (стадия 2).
<Стадия 4> Синтез 5-(4-((3-(2,6-диметил-4-(3-гидроксипропокси)фенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксида (A)
К раствору соединения (0,20 г), полученного в примере 47 (стадия 3), в 1,4-диоксане (3,2 мл) добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия (0,9 мл) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси последовательно добавляли энантиомер A (пример 15-1 (A)) (62 мг), полученный в примере 15 (стадия 1), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (SPhos; 26 мг) и ацетат палладия (7,1 мг) и нагревали полученную реакционную смесь при перемешивании при 100°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали полученную реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель и растворяли полученный остаток в этаноле (5,0 мл) - тетрагидрофуране (5,0 мл). К полученному раствору добавляли концентрированную соляную кислоту (4,1 мл) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 8 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия для получения слабокислой реакционной смеси, и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель и подвергали полученный остаток препаративной очистке по методу ЖХ/МС с получением целевого соединения (23 мг) в виде светло-желтого аморфного твердого вещества.
Представленные ниже соединения примеров 48-62 синтезировали тем же способом, что и способ, представленный в примере 47, или аналогичным ему, из соответствующего коммерчески доступного исходного вещества или исходного вещества, синтезированного из общеизвестного соединения через соответствующий замещенный сложный эфир фенилбороновой кислоты.
Пример 48
5-(4-((3-(2,6-Диметил-4-(3-гидроксипропокси)фенил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 49
5-(4-((3-(2,4-Диметил-6-(3-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 50
5-(4-((3-(2-Метил-6-(3-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 51
5-(4-((3-(2,6-Диметил-4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 52
5-(4-((3-(2-Метил-6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 53
5-(4-((3-(2,4-Диметил-6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 54
5-(4-((3-(4,6-Диметил-2-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-5-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 55
5-(4-((3-(4-((2R)-2,3-Дигидроксипропокси)-2,6-диметилфенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 56
5-(4-((3-(4-((2R)-2,3-Дигидроксипропокси)-2,6-диметилфенил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 57
5-(4-((3-(6-((2R)-2,3-Дигидроксипропокси)-2-метилпиридин-3-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 58
5-(4-((3-(2-((2R)-2,3-Дигидроксипропокси)-4,6-диметилпиримидин-5-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 59
5-(4-((3-(4-((2R)-2,3-Дигидроксипропокси)-2,6-диметил-3-фторфенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 60
5-(4-((3-(6-((2S)-2,3-Дигидроксипропокси)-2-метилпиридин-3-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 61
5-(4-((3-(2,6-Диметил-4-((3S)-3-гидроксибутокси)фенил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 62
5-(4-((3-(2-Метил-6-((3S)-3-гидроксибутокси)пиридин-3-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 63
Синтез 5-(4-((3-(2,6-диметил-4-((3R)-3-гидроксибутокси)фенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксида (A)
<Стадия 1> Синтез (3R)-3-ацетоксибутокси-4-метилбензолсульфоната
Гидроксигруппу (3R)-3-гидроксибутокси-4-метилбензолсульфоната (35,0 г), синтезированного в соответствии с [Tetrahedron: Asymmetry vol. 5 (1), р.117-118 (1994)], ацетилировали в соответствии с обычным способом с получением целевого соединения (15,6 г) в виде желтого масла.
<Стадия 2> Синтез 4-((3R)-3-ацетоксибутокси)-1-бром-2,6-диметилбензола
В соответствии со способом примера 17 (стадия 1) целевое соединение (4,09 г) в виде бесцветного масла получали из 4-бром-3,5-диметилфенола (5,00 г) и соединения (7,83 г), полученного в примере 63 (стадия 1).
<Стадия 3> Синтез (3-(4-((3R)-3-ацетоксибутокси)-2,6-диметилфенил)фенил)метанола
В соответствии со способом примера 10 (стадия 4) целевое соединение (1,36 г) в виде коричневого масла получали из соединения (2,00 г), полученного в примере 63 (стадия 2).
<Стадия 4> Синтез сложного эфира 4-((3-(4-((3R)-3-ацетоксибутокси)-2,6-диметилфенил)фенил)метокси)фенилбороновой кислоты и N-метилиминодиуксусной кислоты
В соответствии со способом примера 17 (стадия 3) целевое соединение (1,83 г) в виде белого твердого вещества получали из соединения (1,20 г), полученного в примере 63 (стадия 3).
<Стадия 5> Синтез 5-(4-((3-(2,6-диметил-4-((3R)-3-гидроксибутокси)фенил)фенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксида (A)
К раствору соединения (0,40 г), полученного в примере 63 (стадия 4), в 1,4-диоксане (7,0 мл) добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия (2,1 мл), и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси последовательно добавляли энантиомер A (пример 15-1 (A)) (137 мг), полученный в примере 15 (стадия 1), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (SPhos; 57 мг) и ацетат палладия (39 мг), и нагревали полученную реакционную смесь при перемешивании при 100°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и экстрагировали полученную реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель, и растворяли полученный остаток в этаноле (5,0 мл). К полученному раствору добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия (4,9 мл), и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 8 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония для получения слабокислой реакционной смеси, и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель, и подвергали полученный остаток препаративной очистке по методу ЖХ/МС с получением целевого соединения (29 мг) в виде светло-желтого аморфного твердого вещества.
Представленные ниже соединения примеров 64 и 65 синтезировали тем же способом, что и способ, представленный в примере 63, или аналогичным ему, из соответствующего коммерчески доступного исходного вещества или исходного вещества, синтезированного из общеизвестного соединения через соответствующий замещенный сложный эфир фенилбороновой кислоты.
Пример 64
5-(4-((3-(2,6-Диметил-4-((3R)-3-гидроксибутокси)фенил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 65
5-(4-((3-(2-Метил-6-((3R)-3-гидроксибутокси)пиридин-3-ил)-2-метилфенил)метокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 66
Синтез 5-(4-((1R)-4-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-илокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксида (A)
<Стадия 1> Синтез сложного эфира 4-((1R)-4-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-илокси)фенилбороновой кислоты и N-метилиминодиуксусной кислоты
В соответствии со способом примера 17 (стадия 3) целевое соединение (178 мг) в виде аморфного твердого вещества получали из (1S)-4-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-ола (153 мг), который является коммерчески доступным или может быть получен общеизвестным способом.
<Стадия 2> Синтез 5-(4-((1R)-4-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-илокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксида (A)
В соответствии со способом примера 17 (стадия 4) целевое соединение (25 мг) в виде аморфного твердого вещества получали из соединения (178 мг), полученного в примере 66 (стадия 1).
Представленные ниже соединения примеров 67-69 синтезировали тем же способом, что и способ, представленный в примере 66, или аналогичным ему, из соответствующего коммерчески доступного исходного вещества или исходного вещества, синтезированного из общеизвестного соединения через соответствующий замещенный сложный эфир фенилбороновой кислоты.
Пример 67
5-(4-((1S)-4-Бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-илокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 68
5-(4-(4-Хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-илокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 69
5-(4-(4-Трифторметил-2,3-дигидро-1H-инден-1-илокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Представленные ниже соединения примеров 70-76 синтезировали тем же способом, что и способ, представленный в примере 17, или аналогичным ему, из соответствующего коммерчески доступного исходного вещества или исходного вещества, синтезированного из общеизвестного соединения через соответствующий замещенный сложный эфир фенилбороновой кислоты.
Пример 70
N-[3-[4-[3-[[4-(3-Гидрокси-1-оксоизотиазол-5-ил)фенокси]метил]фенил]-3,5-диметилфенокси]пропил]ацетамид (A)
Пример 71
N-[3-[5-[3-[[4-(3-Гидрокси-1-оксоизотиазол-5-ил)фенокси]метил]-2-метилфенил]-6-метилпиридин-2-ил]оксипропил]ацетамид (A)
Пример 72
N-[3-[4-[3-[[4-(3-Гидрокси-1-оксоизотиазол-5-ил)фенокси]метил]фенил]-3,5-диметилфенокси]пропил]метансульфонамид (A)
Пример 73
5-[4-[[3-[2,5-Диметил-4-(3-метилсульфонилпропокси)фенил]фенил]метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 74
5-[4-[[3-[2,5-Диметил-6-(3-метилсульфонилпропокси)пиридин-3-ил]фенил]метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 75
5-[4-[[3-[4-(3-Гидрокси-3-метилбутокси)-2,5-диметилфенил]фенил]метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 76
5-[4-[[3-[4-(3-Гидрокси-3-метилбутокси)-2,6-диметилфенил]фенил]метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Представленные ниже соединения примеров 77 и 78 синтезировали тем же способом, что и способ, представленный в примере 47, или аналогичным ему, из соответствующего коммерчески доступного исходного вещества или исходного вещества, синтезированного из общеизвестного соединения через соответствующий замещенный сложный эфир фенилбороновой кислоты.
Пример 77
2-[[4-[3-[[4-(3-Гидрокси-1-оксоизотиазол-5-ил)фенокси]метил]фенил]-3,5-диметилфенокси]метил]пропан-1,3-диол (A)
Пример 78
5-[4-[[3-[4-(3-Аминопропокси)-2,6-диметилфенил]фенил]метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 79
Синтез 5-[2-хлор-4-[[3-[2,4-диметил-6-(3-метилсульфонилпропокси)пиридин-3-ил]фенил]метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксида (A)
<Стадия 1> Синтез 3-[3-(бромметил)фенил]-2,4-диметил-6-(3-метилсульфонилпропокси)пиридина
[3-[2,4-Диметил-6-(3-метилсульфонилпропокси)пиридин-3-ил]фенил]метанол (0,30 г), синтезированный в соответствии со способами справочного примера 5 и примера 11 (стадия 2), и тетрабромид углерода (0,34 г) растворяли в метиленхлориде (1,8 мл), к полученному раствору добавляли раствор трифенилфосфина (0,34 г) в метиленхлориде (0,9 мл), а затем перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Из реакционного раствора в условиях пониженного давления отгоняли растворитель, и очищали полученный остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 3/2) с получением целевого соединения (0,21 г) в виде бесцветной жидкости.
<Стадия 2> Синтез [2-хлор-4-[[3-[2,4-диметил-6-(3-метилсульфонилпропокси)пиридин-3-ил]фенил]метокси]фенил]бороновой кислоты
В соответствии с описанным ниже способом примера 100 (стадия 2) целевое соединение (84 мг) в виде бежевого аморфного вещества получали из соединения (0,19 г), полученного в примере 79 (стадия 1).
<Стадия 3> Синтез 5-[2-хлор-4-[[3-[2,4-диметил-6-(3-метилсульфонилпропокси)пиридин-3-ил]фенил]метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксида (A)
В соответствии с описанным ниже способом примера 100 (стадия 2) целевое соединение (11 мг) в виде светло-желтого твердого вещества получали из соединения (70 мг), полученного в примере 79 (стадия 2).
Пример 80
Синтез 1-оксо-5-[4-[[7-(трифторметил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]окси]фенил]-1,2-тиазол-3-ола (A)
<Стадия 1> Синтез 6-метил-2-[4-[[7-(трифторметил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]окси]фенил]-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-диона
В соответствии со способом примера 17 (стадия 3) целевое соединение (0,15 г) в виде аморфного вещества получали из 7-(трифторметил)-2,3-дигидробензофуран-3-ола (0,30 г) синтезированного в соответствии со способом, описанным в  публикации WO 2009/157418 (пример 47).
<Стадия 2> Синтез 1-оксо-5-[4-[[7-(трифторметил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]окси]фенил]-1,2-тиазол-3-ола (A)
В соответствии со способом примера 17 (стадия 4) целевое соединение (59 мг) в виде светло-желтого твердого вещества получали из соединения (0,15 мг), полученного в примере 80 (стадия 1).
Представленные ниже соединения примеров 81-99 синтезировали тем же способом, что и способ, представленный в примере 80, или аналогичным ему, из соответствующего коммерчески доступного исходного вещества или исходного вещества, синтезированного из общеизвестного соединения через соответствующий замещенный сложный эфир фенилбороновой кислоты.
Пример 81
5-[4-[[8-(Трифторметил)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 82
5-[4-[(2,2-Диметил-4H-1,3-бензодиоксин-5-ил]метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 83
5-[4-[[7-(Трифторметил)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 84
5-[4-[[(2,6-Диметилфенил)метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 85
5-[4-[(5,5,8,8-Тетраметил-6,7-дигидронафталин-2-ил]метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 86
5-[4-[(2,3-Дихлорфенил)метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 87
5-[4-[(1R)-1-(3-Хлорфенил)этокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 88
5-[4-[(1R)-1-(3-Бромфенил)этокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 89
5-[4-[(3-Хлорфенил)метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 90
5-[4-[(1S)-1-(3-Бромфенил)этокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 9
1
5-[4-[(3-Бром-2-метилфенил)метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 92
5-[4-[2-(4-Метоксифенил)этокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 93
5-[4-[[3-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)фенил]метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 94
5-[4-[[3-(2,6-Диметилфенил)-2-метоксифенил]метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 95
5-[4-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-7-илметокси)фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 96
5-[4-[[(3S)-1-(2,6-Диметилфенил)пиперидин-3-ил]метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 97
5-[4-[[(3R)-1-(2,6-Диметилфенил)пиперидин-3-ил]метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 98
5-[4-[[3-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-2-метоксифенокси]метил]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 99
5-[4-[[3-(Трифторметил)фенил]метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид
Пример 100
Синтез 5-[4-[2-хлор-4-(трифторметил)фенокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксида
<Стадия 1> Синтез [4-[2-хлор-4-(трифторметил)фенокси]фенил]бороновой кислоты
Раствор 2-хлор-1-фтор-4-(трифторметил)бензола (0,95 г), (4-гидроксифенил)бороновой кислоты (0,66 г) и карбоната калия (1,65 г) в DMSO (5,0 мл) нагревали при перемешивании при 130°C в течение 20 часов. Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться и вливали в воду со льдом, значение pH полученной реакционной смеси корректировали приблизительно до 2 добавлением 10% соляной кислоты, а затем экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель, и очищали полученный остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат 100/0→50/50) с получением целевого соединения (0,20 г) в виде белого твердого вещества.
<Стадия 2> Синтез 5-[4-[2-хлор-4-(трифторметил)фенокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксида
К соединению (0,10 г), полученному в примере 100 (стадия 1), добавляли соединение (53 мг), полученное в примере 10 (стадия 5), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (14,5 мг), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (XPhos; 30 мг) и 1,4-диоксан (3,0 мл), к ним добавляли раствор карбоната калия (87 мг) в воде (1,5 мл), а затем нагревали полученную реакционную смесь при перемешивании при 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, к реакционной смеси добавляли 1M соляную кислоту для корректировки значения pH приблизительно до 2, а затем экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель, и очищали полученный остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат 30/70) с получением целевого соединения (95 мг) в виде желтого твердого вещества.
Пример 101
Синтез 5-[4-[(3-бромфенил)метиламино]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксида
<Стадия 1> Синтез N-[(3-бромфенил)метил]-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина
4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (1,0 г) и 3-бромбензальдегид (0,93 г) растворяли в метаноле (15 мл), к полученному раствору добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,2 г), а затем перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли еще 3-бромбензальдегид (0,17 г) и триацетоксиборгидрид натрия (0,6 г), и перемешивали реакционную смесь еще в течение 1,5 часов. К полученной реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель, и очищали полученный остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат 30/1→10/1) с получением целевого соединения (0,67 г) в виде бесцветного масла.
<Стадия 2> Синтез сложного трет-бутилового эфира N-[(3-бромфенил)метил]-N-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]карбаминовой кислоты
Соединение (0,20 г), полученное в примере 101 (стадия 1), растворяли в тетрагидрофуране (5,0 мл), к полученному раствору добавляли триэтиламин (0,14 мл), N,N-диметиламинопиридин (6,3 мг) и ди-трет-бутилдикарбонат (0,14 г), а затем перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Затем реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 30 минут, добавляли к ней еще N,N-диметиламинопиридин (63 мг), а затем нагревали полученную реакционную смесь до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0,14 г) и триэтиламин (0,14 мл), а затем нагревали реакционную смесь до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4,5 часов. Затем к реакционной смеси добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0,14 г), и нагревали реакционную смесь до температуры кипения с обратным холодильником еще в течение 2,5 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель, и очищали полученный остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат 97/3) с получением целевого соединения (0,22 г) в виде бесцветного масла.
<Стадия 3> Синтез 5-[4-[(3-бромфенил)метиламино]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксида
К раствору соединения (50 мг), полученного в примере 101 (стадия 2), в THF (0,5 мл) и воде (0,25 мл) добавляли двузамещенный фторид калия (24 мг), и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. Из реакционного раствора в условиях пониженного давления отгоняли растворитель, и растворяли полученный остаток в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (1,0 мл). К полученному раствору соединения (23 мг), полученного в примере 10 (стадия 5), последовательно добавляли 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (SPhos; 4,2 мг) и бис(дибензилиденацетон)палладий (2,9 мг). Из внутренней части реакционной системы откачивали газ и нагревали реакционную смесь до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, а затем экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель, и растворяли полученный остаток в метиленхлориде (1,0 мл). К полученному раствору добавляли трифторуксусную кислоту (39 мкл), и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Затем к реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (0,39 мл), и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Из реакционного раствора отгоняли растворитель, и подвергали полученный остаток препаративной очистке по методу ЖХ/МС с получением целевого соединения (14 мг) в виде желтого твердого вещества.
Пример 102
Синтез 5-[4-[(3-бромфенил)метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксида (A)
<Стадия 1> Синтез 2-[4-[(3-бромфенил)метокси]фенил]-6-метил-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-диона
3-Бромбензилбромид (0,60 г) и соединение (0,50 г) справочного примера 6 растворяли в диметилформамиде (5,0 мл), к полученному раствору добавляли карбонат калия (0,83 г), а затем нагревали полученную реакционную смесь при перемешивании при 80°C в течение 6 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, к реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали полученную реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель, и очищали полученный остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (0,30 г) в виде бесцветного аморфного вещества.
<Стадия 2> Синтез 5-[4-[(3-бромфенил)метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксида (A)
В соответствии со способом примера 17 (стадия 4) целевое соединение (0,20 г) в виде светло-желтого твердого вещества получали из соединения (0,30 г), полученного в примере 102 (стадия 1).
Пример 103
Синтез 5-[4-[(3-бромфенокси)метил]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксида
<Стадия 1> Синтез [4-[(3-бромфенокси)метил]фенил]бороновой кислоты
3-Бромфенол (0,50 г) растворяли в ацетоне, к полученному раствору добавляли карбонат калия (1,49 г), йодид калия (14 мг) и 4-бромметилфенилбороновую кислоту (0,62 г), а затем нагревали полученную реакционную смесь до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, к реакционной смеси добавляли воду, добавляли 2M соляную кислоту для корректировки значения pH реакционной смеси до 2-3, а затем экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель, и очищали полученный остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (0,45 г) в виде бесцветного твердого вещества.
<Стадия 2> Синтез 5-[4-[(3-бромфенокси)метил]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксида
В соответствии со способом примера 100 (стадия 2) целевое соединение (80 мг) в виде оранжевого твердого вещества получали из соединения (0,21 г), полученного в примере 103 (стадия 1).
Представленное ниже соединение примера 104 синтезировали тем же способом, что и способ, представленный в примере 103, или аналогичным ему, из соответствующего коммерчески доступного исходного вещества через соответствующую замещенную фенилбороновую кислоту.
Пример 104
5-[3-[(3-Бромфенил)метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид
Пример 105
Синтез 5-[4-[(2R)-1-(3-пропан-2-илоксифенил)пропан-2-ил]оксифенил]изотиазол-3-ол-1-оксида
<Стадия 1> Синтез 5-(4-гидроксифенил)-1,2-тиазол-3-ола
В соответствии со способом примера 1 (стадия 4) целевое соединение (7,8 г) в виде бежевого твердого вещества получали из соединения (10 г), полученного в примере 1 (стадия 2).
<Стадия 2> Синтез 5-(4-гидроксифенил)изотиазол-3-ол-1-оксида (A)
Соединение (1,0 г), полученное в примере 105 (стадия 1), суспендировали в ацетоне (20 мл) - воде (10 мл), к полученной суспензии добавляли OXONE (R) (3,2 г), а затем нагревали полученную реакционную смесь при перемешивании при 50°C в течение 1 часа. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и добавляли к фильтрату насыщенный водный раствор тиосульфата натрия до тех пор, пока фильтрат не переставал реагировать с KI индикаторной бумагой. Растворитель в фильтрате отгоняли в условиях пониженного давления приблизительно до половины объема, выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и сушили в условиях пониженного давления с получением целевого соединения (0,90 г) в виде бежевого твердого вещества.
<Стадия 3> Синтез 5-(4-гидроксифенил)-1-оксо-2-тритил-1,2-тиазол-3-она
К соединению (5,0 г), полученному в примере 105 (стадия 2), добавляли молекулярные сита (4A, 10 г), трифенилметилхлорид (26,7 г), диметилформамид (20 мл) и диизопропилэтиламин (9,0 мл), и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, и добавляли к фильтрату этилацетат и воду для экстракции полученной реакционной смеси этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над ангидридом сульфата натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель, и полученный остаток суспендировали в метаноле для фильтрования нерастворимого продукта в полученной суспензии. Полученный фильтрат концентрировали, и очищали полученный остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением смеси (2,0 г), содержащей целевое соединение в виде светло-желтого твердого вещества.
<Стадия 4> Синтез 1-оксо-5-[4-[2(R)-1-(3-пропан-2-илоксифенил)пропан-2-ил]]оксифенил]-2-тритил-!,2-тиазол-3-она
В соответствии со способом примера 10 (стадия 4) целевое соединение (0,31 г) в виде бежевого твердого вещества получали из соединения (0,56 г), полученного в примере 105 (стадия 3), и (S)-1-(3-изопропоксифенил)пропан-2-ола (0,20 г), описанного в публикации WO 2009/147990 (пример 20).
<Стадия 5> Синтез 5-[4-[(2R)-1-(3-пропан-2-илоксифенил)пропан-2-ил]оксифенил]изотиазол-3-ол-1-оксида
Соединение (0,31 г), полученное в примере 105 (стадия 4), растворяли в этилацетате (4,0 мл), к полученному раствору добавляли 4н раствор соляной кислоты в этилацетате (4,0 мл), а затем перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 14 часов. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель, и повторно осаждали полученный остаток в диэтиловом эфире с получением целевого соединения (0,13 г) в виде белого твердого вещества.
Представленное ниже соединение примера 106 синтезировали тем же способом, что и способ, представленный в примере 105, или аналогичным ему.
Пример 106
5-[4-[2-(3-Феноксифенил)этокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид
Пример 107
Синтез 5-[4-[[(1R)-4-(2,6-диметилфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксида (A)
К соединению (50 мг), полученному в примере 66), добавляли 2,6-диметилфенилбороновую кислоту (53 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (7,0 мг), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (XPhos; 12 мг) и 1,4-диоксан (1,0 мл), добавляли к ним раствор карбоната калия (34 мг) в воде (0,5 мл), а затем нагревали полученную реакционную смесь при перемешивании при 100°C в течение 4 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, к реакционной смеси добавляли 1M соляную кислоту для корректировки значения pH реакционной смеси приблизительно до 2, а затем экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над ангидридом сульфата натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель, и подвергали полученный остаток препаративной очистке по методу ЖХ/МС с получением целевого соединения (21 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Представленные ниже соединения примеров 108-123 синтезировали тем же способом, что и способ, представленный в примере 107, или аналогичным ему, используя в качестве исходного вещества соответствующую бороновую кислоту.
Пример 108
5-[4-[[(1R)-4-(Циклогексен-1-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 109
5-[4-[[(1R)-4-Циклопропил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 110
5-[4-[[(1R)-4-Фенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 111
5-[4-[[(1R)-4-Пиридин-3-ил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 112
5-[4-[[(1R)-4-(6-Метоксипиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксида (A) трифторацетат
Пример 113
5-[4-[[(1R)-4-(2-Метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксида (A) трифторацетат
Пример 114
5-[4-[[(1R)-4-(2-Метоксипиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 115
5-[4-[[(1R)-4-(4-Метокси-2,6-диметилфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 116
5-[4-[[(1R)-4-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 117
5-[4-[[(1R)-4-[2-(Трифторметил)пиридин-3-ил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 118
5-[4-[[(1R)-4-(6-(Пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 119
5-[4-[[(1R)-4-(6-Метокси-2-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксида (A) трифторацетат
Пример 120
5-[4-[[(1R)-4-(4,4-Диметилциклогексен-1-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 121
5-[4-[[(1R)-4-(3,6-Дигидро-2H-пиран-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 122
5-[4-[[(1R)-4-(Пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксида (A) трифторацетат
Пример 123
5-[4-[[(1R)-4-(2-Метоксипиримидин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 124
Синтез 5-[4-[(4-фенокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксида (A)
<Стадия 1> Синтез 4-фенокси-2,3-дигидроинден-1-она
К фенилбороновой кислоте (1,0 г) и 4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ону (1,0 г) добавляли метиленхлорид (67 мл), добавляли к ним ацетат меди (II) (1,4 г), молекулярные сита (4A, 1,9 г) и триэтиламин (4,7 мл), а затем перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в атмосфере кислорода в течение 19 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали отфильтрованное вещество этилацетатом. К полученному фильтрату добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия и снова фильтровали полученную смесь через слой целита. Полученный фильтрат разделяли на водную фазу и органическую фазу и экстрагировали водную фазу этилацетатом с целью объединения полученной органической фазы с полученной ранее органической фазой. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над ангидридом сульфата натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель, и очищали полученный остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (1,1 г) в виде оранжевого твердого вещества.
<Стадия 2> Синтез 4-фенокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ола
Соединение (1,03 г), полученное в примере 124 (стадия 1), суспендировали в метаноле (9 мл), к полученной суспензии добавляли боргидрид натрия (87 мг), а затем перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления приблизительно до половины объема, к полученной реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали полученную реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над ангидридом сульфата натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель с получением целевого соединения (1,1 г) в виде желтого масла.
<Стадия 3> Синтез 6-метил-2-[4-[(4-фенокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)окси]фенил]-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-диона
В соответствии со способом примера 10 (стадия 4) из соединения (1,0 г), полученного в примере 124 (стадия 2), получали смесь (0,20 г), содержащую целевое соединение в виде аморфного вещества.
<Стадия 4> Синтез 5-[4-[(4-фенокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксида (A)
В соответствии со способом примера 17 (стадия 4) целевое соединение (17 мг) в виде аморфного вещества получали из соединения (0,20 г), полученного в примере 124 (стадия 3).
Представленные ниже соединения примеров 125-127 синтезировали тем же способом, что и способ, представленный в примере 124, или аналогичным ему, из соответствующего коммерчески доступного исходного вещества или исходного вещества, синтезированного из общеизвестного соединения через соответствующий замещенный сложный эфир фенилбороновой кислоты.
Пример 125
5-[4-[[4-(2-Метилпиридин-3-ил)окси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 126
5-[4-[[4-(2-Метоксипиридин-4-ил)окси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 127
5-[4-[(4-Пиридин-4-илокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 128
Синтез 5-[4-[[3-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил)метокси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксида (A)
В соответствии со способом примера 107 целевое соединение (4 мг) в виде светло-желтого твердого вещества получали из соединения (50 мг), полученного в примере 102.
Пример 129
Синтез 5-[4-[(4-фенилметокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксида (A)
<Стадия 1> Синтез 4-фенилметокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ола
К суспензии 60% гидрида натрия (0,18 г) в диметилформамиде (22 мл) добавляли 4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-он (1,0 г) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси по каплям при 80°C добавляли раствор бензилбромида (1,3 г) в DMF (15 мл) и нагревали полученную реакционную смесь при той же температуре при перемешивании в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляли еще гидрид натрия (0,09 г) и бензилбромид (0,30 г), и нагревали полученную реакционную смесь при перемешивании в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и экстрагировали полученную реакционную смесь этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над ангидридом сульфата натрия. Из органической фазы в условиях пониженного давления отгоняли растворитель, и очищали полученный остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 5/1) с получением 4-бензилокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (1,2 г) в виде белого твердого вещества. Полученное белое твердое вещество подвергали взаимодействию в соответствии со способом примера 124 (стадия 2) с получением целевого соединения (1,1 г) в виде белого твердого вещества.
<Стадия 2> Синтез 6-метил-2-[4-[(4-фенилметокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)окси]фенил]-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-диона
В соответствии со способами примера 124 (стадия 2) и (стадия 3) целевое соединение (1,1 г) в виде бежевого аморфного вещества получали из соединения (1,0 г), полученного в примере 129 (стадия 1).
<Стадия 3> Синтез 5-[4-[(4-фенилметокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксида (A)
В соответствии со способом примера 17 (стадия 4) целевое соединение (28 мг) в виде аморфного вещества получали из соединения (0,10 мг), полученного в примере 129 (стадия 2).
Представленные ниже соединения примеров 130-133 синтезировали тем же способом, что и способ, представленный в примере 129, или аналогичным ему, из соответствующего коммерчески доступного исходного вещества или исходного вещества, синтезированного из общеизвестного соединения через соответствующий замещенный сложный эфир фенилбороновой кислоты.
Пример 130
5-[4-[[4-(2,2,2-Трифторэтокси)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 131
5-[4-[(4-Циклогексилокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 132
5-[4-[[4-(Оксан-4-илокси)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 133
5-[4-[[4-(2-Этоксиэтокси)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 134
Синтез 5-[4-[[4-(1-метилпиперидин-4-ил)окси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]-1-оксоизотиазол-3-ил]оксинатриевой соли
<Стадия 1> Синтез 6-метил-2-[4-[[4-(1-метилпиперидин-4-ил)окси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-диона
В соответствии со способами примера 129 (стадия 1) и (стадия 2) целевое соединение (0,55 г) в виде светло-коричневого твердого вещества получали из 2,3-дигидро-1H-инден-1,4-диола (1,0 г).
<Стадия 2> Синтез 5-[4-[[4-(1-метилпиперидин-4-ил)окси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]-1-оксоизотиазол-3-ил]оксинатрия
К раствору соединения (0,20 г), полученного в примере 17 (стадия 3), в 1,4-диоксане (3,7 мл) добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия (1,1 мл), и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси последовательно добавляли энантиомер A (пример 15-1 (A)) (74 мг), полученный в примере 15 (стадия 1), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (SPhos; 31 мг) и бис(дибензилиденацетон)палладий (26 мг), и нагревали полученную реакционную смесь при перемешивании при 90°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия, из реакционной смеси в условиях пониженного давления отгоняли растворитель, а затем к полученному остатку добавляли воду для фильтрования осажденного твердого вещества. Полученное твердое вещество промывали этанолом и этилацетатом, и суспендировали полученное твердое вещество в этилацетате. Полученную суспензию обрабатывали ультразвуковыми волнами, нерастворимое твердое вещество фильтровали, с последующей промывкой полученного твердого вещества этилацетатом и сушкой твердого вещества в условиях пониженного давления с получением целевого соединения (0,10 г) в виде его натриевой соли в виде светло-коричневого твердого вещества.
Пример 135
Синтез 5-[4-[[(1R)-4-[6-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2-метилпиридин-3-ил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксида (A)
<Стадия 1> Синтез 4-[5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-6-метилпиридин-2-ил]окси-2-метилбутан-2-ола
В соответствии со способом примера 10 (стадия 3) целевое соединение (0,3 г) в виде бесцветного масла получали из соединения (0,3 г) примера 11 (стадия 1).
<Стадия 2> Синтез 5-[4-[[(1R)-4-[6-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-2-метилпиридин-3-ил]-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксида (А)
В соответствии со способом примера 107 целевое соединение (12 мг) в виде бесцветного аморфного вещества получали из соединения (49 мг) примера 135 (стадия 1) и соединения (50 мг) примера 66.
Представленные ниже соединения примеров 136-140 синтезировали тем же способом, что и способ, представленный в примере 135, или аналогичным ему, из соответствующего коммерчески доступного исходного вещества или исходного вещества, синтезированного из общеизвестного соединения через соответствующий замещенный сложный эфир фенилбороновой кислоты.
Пример 136
5-[4-[[(1R)-4-[6-(2-Этоксиэтокси)-2-метилпиридин-3-ил]-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (А)
Пример 137
5-[4-[[(1R)-4-[2-Метил-6-(3-метилсульфонилпропокси)пиридин-3-ил]-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (А)
Пример 138
5-[4-[[(1R)-4-[2,6-Диметил-4-(3-метилсульфонилпропокси)фенил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 139
5-[4-[[(1R)-4-[4-(2-Этоксиэтокси)-2,6-диметилфенил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 140
5-[4-[[(1R)-4-[4-(3-Гидрокси-3-метилбутокси)-2,6-диметилфенил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Пример 141
Синтез 5-[4-[(3-бромфенил)метоксиметил]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксида
<Стадия 1> Синтез [4-[(3-бромфенил)метоксиметил]фенил]бороновой кислоты
В соответствии со способом примера 129 (стадия 1) целевое соединение (0,25 г) в виде бесцветного твердого вещества получали из (3-бромфенил)метанола (0,50 г) и (4-(гидроксиметил)фенил)бороновой кислоты (0,69).
<Стадия 2> Синтез 5-[4-[(3-бромфенил)метоксиметил]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксида
В соответствии со способом примера 100 (стадия 2) целевое соединение (7,8 мг) в виде светло-желтого твердого вещества получали из соединения (0,12 г) примера 141 (стадия 1).
Пример 142
Синтез 5-(4-((1R)-4-трифторметил-2,3-дигидро-1H-инден-1-илокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксида (A)
В соответствии со способом примера 66 целевое соединение синтезировали из (1S)-4-трифторметилиндан-1-ола, синтезированного в соответствии со способом, описанным в публикации WO 2009/157418 (пример 51).
Пример 143
Синтез 5-(4-((1R)-4-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-илокси)фенил)изотиазол-3-ол-1-оксида (A)
В соответствии со способом примера 66 целевое соединение синтезировали из (1S)-4-хлориндан-1-ола, синтезированного в соответствии со способом, описанным в публикации WO 2009/157418 (пример 52).
Пример 144
Синтез 5-[4-[[(1R)-4-(6-фторпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]окси]фенил]изотиазол-3-ол-1-оксид (A)
Целевое соединение синтезировали в соответствии со способом примера 107.
В этом документе, во всех представленных выше примерах, с использованием энантиомера (B) примера 15-1 (B) вместо энантиомера (A) примера 15-1 (A), может быть получен энантиомер (B) соединения, соответствующего каждому примеру.
Структуры конечных соединений, синтезированных в описанных выше примерах 1-144, представлены ниже на фигурах (Структурные формулы 1-5 и Таблицы 2-4). Данные ЖХ/МС и данные ЯМР (без пометки: 400 МГц ЯМР, ∗: 300 МГц ЯМР, ∗∗: 270 МГц ЯМР) указанных конечных соединений примеров также представлены ниже в Таблицах (Таблицы 8-11 и Таблицы 16-18). Структуры промежуточных соединений, соответственно синтезированных в примерах, и соединений справочных примеров представлены ниже на фигурах (Структурные формулы 6-10 и Таблицы 5-7), а данные ЖХ/МС указанных промежуточных соединений и соединений справочных примеров и данные ЯМР (без пометки: 400 МГц ЯМР, ∗: 300 МГц ЯМР, ∗∗: 270 МГц ЯМР) указанных промежуточных соединений и соединений справочных примеров также представлены ниже в Таблицах (Таблицы 12-15 и Таблицы 19-22). В этом документе, применительно к промежуточному соединению, например, соединение, полученное в примере 1 (стадия 1), выражают как «(Пример 1-1)».
Структурная формула 1
Таблица 14
<img file="00000081.tif" he="198" wi="160" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 16
Пример
Данные ЯМР (δ: м.д.) <*: 300 МГц>
1*
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 7,60 (2H, д, J=9 Гц), 7,45-7,34 (3H, м), 7,28-6,89 (9H, м), 5,18 (2H, с)
2
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 11,98 (1H, ушир. с), 7,70 (2H, д, J=9 Гц), 7,45-7,37 (3H, м), 7,24 (1H, д, J=8 Гц), 7,16 (1H, дд, J=7, 7 Гц), 7,13-7,06 (3H, м), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 6,99-6,93 (1H, м), 6,67 (1H, ушир. с), 5,18 (2H, с)
3*
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 11,48 (1H, ушир. с), 7,60 (2H, д, J=9 Гц), 7,53-7,30 (5H, м), 7,11 (2H, д, J=9 Гц), 6,91 (1H, с), 5,18 (2H, с)
4
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 11,28 (1H, ушир. с), 7,82 (2H, д, J=9 Гц), 7,50-7,45 (2H, м), 7,44-7,39 (2H, м), 7,38-7,33 (1H, м), 7,21 (2H, д, J=9 Гц), 7,09 (1H, с), 5,23 (2H, с)
5*
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 7,62 (2H, д, J=9 Гц), 7,45-7,39 (2H, м), 7,33-7,27 (1H, м), 7,14 (2H, д, J=9 Гц), 6,93 (1H, с), 5,96-5,89 (1H, м), 3,30-1,90 (4H, м)
6
(CDCl<sub>3</sub>) 7,74 (2H, д, J=9 Гц), 7,35 (1H, д, J=8 Гц), 7,33-7,22 (2H, м), 7,11 (2H, д, J=9 Гц), 6,65 (1H, с), 5,81 (1H дд, J=7, 4 Гц), 3,21-3,11 (1H, м), 3,01-2,92 (1H, м), 2,68-2,57 (1H, м), 2,30-2,20 (1H, м)
7
(CDCl<sub>3</sub>) 7,53-7,40 (2H, м), 7,50 (2H, д, J=9 Гц), 7,24-7,10 (5H, м), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 6,65 (1H, с), 5,18 (2H, с), 2,03 (6H, с)
8*
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 11,40 (1H, ушир. с), 7,81 (2H, д, J=9 Гц), 7,53-7,43 (2H, м), 7,26-7,08 (7H, м), 7,07 (1H, с), 5,29 (2H, с), 1,96 (6H, с)
9
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 7,75 (2H, д, J=9 Гц), 7,53-7,43 (2H, м), 7,23 (1H с), 7,19-7,07 (6H, м), 6,51 (1H, с), 5,24 (2H, с), 1,96 (6H, с)
10*
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 11,49 (1H, ушир. с), 7,83 (1H, с), 7,81 (2H, д, J=9 Гц), 7,49 (1H, д, J=7 Гц), 7,33-7,23 (1H м), 7,24 (2H, д, J=9 Гц), 7,12 (1H, д, J=7 Гц), 7,03 (1H, с), 6,75 (1H, с), 5,25 (2H, с), 4,38 (1H, с), 4,37 (2H, т, J=7 Гц), 2,03 (3H, с), 1,97 (3H, с), 1,89-1,80 (2H, м), 1,17 (6H, с)
11*
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 11,28 (1H, ушир. с), 7,82 (2H, д, J=9 Гц), 7,48 (1H, д, J=7 Гц), 7,39 (1H, д, J=8 Гц), 7,32-7,23 (1H, м), 7,24 (2H, д, J=9 Гц), 7,12 (1H, д, J=7 Гц), 7,06 (1H, с), 6,66 (1H, д, J=9 Гц), 5,25 (2H, с), 4,38 (1H, с), 4,43-4,33 (2H, м), 2,12 (3H, с), 2,04 (3H, с), 1,89-1,82 (2H, м), 1,18 (6H, с)
12*
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 11,37 (1H, ушир. с), 7,76 (2H, д, J=9 Гц), 7,47 (1H, д, J=7 Гц), 7,30 (1H, дд, J=8, 8 Гц), 7,20 (2H, д, J=9 Гц), 7,03 (1H, д, J=7 Гц), 6,84 (1H, с), 6,58 (1H, с), 5,24 (2H, с), 4,42-4,28 (2H, м), 4,37 (1H, с), 2,00 (3H, с), 1,96 (3H, с), 1,88-1,79 (2H, м), 1,85 (3H, с), 1,17 (6H, с)
13*
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 11,30 (1H, ушир. с), 7,84 (2H, д, J=9 Гц), 7,45 (1H, д, J=7 Гц), 7,33-7,24 (1H, м), 7,26 (2H, д, J=9 Гц), 7,11 (1H, с), 6,99 (1H, д, J=7 Гц), 6,72 (2H, с), 5,27 (2H, с), 4,39 (1H, с), 4,09 (2H, т, J=7 Гц), 1,94 (3H, с), 1,89-1,82 (2H, м), 1,86 (6H, с), 1,19 (6H, с)
Таблица 17
Пример
Данные ЯМР (δ: м.д.) <*: 300 МГц>
14-(A)
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 11,27 (1H, с), 7,81 (2H, д, J=9 Гц), 7,54-7,44 (2H, м), 7,28-7,05 (8H, м), 5,29 (2H, с), 1,95 (6H, с)
14-(B)
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 11,28 (1H, с), 7,81 (2H, д, J=9 Гц), 7,53-7,43 (2H, м), 7,25-7,07 (8H, м), 5,28 (2H, с), 1,95 (6H, с)
15*
(CDCl<sub>3</sub>) 7,74-7,65 (1H, м), 7,70 (2H, д, J=9 Гц), 7,50-7,36 (2H, м), 6,62 (1H, с), 7,23-7,05 (7H, м), 5,19 (2H, с), 2,01 (6H, с)
16*
(CDCl<sub>3</sub>) 7,73-7,57 (1H, м), 7,70 (2H, д, J=9 Гц), 7,50-7,35 (2H, м), 6,62 (1H, с), 7,23-7,05 (7H, м), 5,19 (2H, с), 2,01 (6H, с)
17
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 11,27 (1H, с), 7,80 (2H, д, J=9 Гц), 7,51-7,40 (2H, м), 7,24-7,16 (3H, м), 7,08 (1H, д, J=7 Гц), 7,07 (1H, с), 6,71 (2H, с), 5,27 (2H, с), 4,10-4,05 (2H, м), 3,72-3,66 (2H, м), 3,51 (2H, кв, J=7 Гц), 1,92 (6H, с), 1,14 (3H, т, J=7 Гц)
33
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 11,27 (1H, с), 7,80 (2H, д, J=9 Гц), 7,50-7,40 (2H, м), 7,23-7,18 (3H, м), 7,11-7,06 (1H, м), 7,09 (1H, с), 6,68 (2H, с), 5,26 (2H, с), 3,95 (2H, т, J=6 Гц), 3,39-3,30 (4H, м), 2,21 (2H, т, J=8 Гц), 1,98-1,84 (10H, м)
44
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 7,79 (2H, д, J=9 Гц), 7,50-7,39 (2H, м), 7,23-7,16 (3H, м), 7,11-7,03 (2H, м), 6,71 (2H, с), 5,26 (2H, с), 4,08 (2H, т, J=6 Гц), 3,31-3,24 (2H, м), 3,03 (3H, с), 2,19-2,09 (2H, м), 1,92 (6H, с)
46
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 11,26 (1H, с), 7,80 (2H, д, J=9 Гц), 7,50-7,37 (2H, м), 7,23-7,16 (1H, м), 7,20 (2H, д, J=9 Гц), 7,11-7,05 (2H, м), 6,75 (2H, с), 5,27 (2H, с), 4,49 (2H, д, J=6 Гц), 4,31 (2H, д, J=6 Гц), 4,04 (2H, с), 1,92 (6H, с), 1,37 (3H, с)
47
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 11,27 (1H, с), 7,81 (2H, д, J=9 Гц), 7,49-7,40 (2H, м), 7,24-7,17 (3H, м), 7,08 (2H, д, J=7 Гц), 6,69 (2H, с), 5,27 (2H, с), 4,54 (1H, т, J=5 Гц), 4,03 (2H, т, J=6 Гц), 3,56 (2H, кв, J=6 Гц), 1,91 (6H, с), 1,89-1,82 (2H, м)
56*
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 7,82 (2H, д, J=9 Гц), 7,44 (1H, д, J=8 Гц), 7,31-7,22 (1H, м), 7,24 (2H, д, J=9 Гц), 7,07 (1H, с), 6,97 (1H, д, J=6 Гц), 6,72 (2H, с), 5,25 (2H, с), 4,93 (1H, д, J=5 Гц), 4,66 (1H, т, J=6 Гц), 4,04-3,94 (1H, м), 3,91-3,73 (2H, м), 3,45 (2H, т, J=6 Гц), 3,16 (1H, д, J=5 Гц), 1,93 (3H, с), 1,85 (6H, с)
63
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 11,28 (1H, с), 7,83-7,76 (2H, м), 7,50-7,39 (2H, м), 7,24-7,16 (3H, м), 7,08 (2H, д, J=9 Гц), 6,68 (2H, с), 5,26 (2H, с), 4,58-4,53 (1H, м), 4,09-3,95 (2H, м), 3,87-3,74 (1H, м), 1,91 (6H, с), 1,81-1,68 (2H, м), 1,15-1,08 (3H, м)
66*
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 11,28 (1H, с), 7,83 (2H, д, J=9 Гц), 7,57 (1H, д, J=8 Гц), 7,46-7,41 (1H, м), 7,27-7,19 (1H, м), 7,23 (2H, д, J=9 Гц), 7,11 (1H, с), 6,10 (1H, дд, J=7, 4 Гц), 3,11-2,97 (1H, м), 2,97-2,83 (1H, м), 2,71-2,58 (1H, м), 2,15-2,00 (1H, м)
Таблица 18
Пример
Данные ЯМР (δ: м.д.) <*: 300 МГц>
107
<sup>1</sup>H-ЯМР (ДМСО-D<sub>6</sub>) δ: 11,30 (1H, с), 7,83 (2H, д, J=9 Гц), 7,42 (1H, д, J=7 Гц), 7,36 (1H, т, J=7 Гц), 7,26 (2H, д, J=9 Гц), 7,20-7,11 (3H, м), 7,09 (1H, с), 7,07-7,04 (1H, м), 6,09 (1H, дд, J=4, 6 Гц), 2,65-2,39 (3H, м), 2,04-1,95 (1H, м), 1,94 (3H, с), 1,91 (3H, с)
114*
<sup>1</sup>H-ЯМР (ДМСО-D<sub>6</sub>) δ: 11,29 (1H, с), 8,21 (1H, дд, J=5,2 Гц), 7,84 (2H, д, J=9 Гц), 7,66 (1H, дд, J=7, 2 Гц), 7,47-7,40 (1H, м), 7,33-7,23 (2H, м), 7,26 (2H, д, J=9 Гц), 7,13-7,06 (1H, м), 7,10 (1H, с), 6,10-6,03 (1H, м), 3,86 (3H, с), 2,93-2,80 (1H, м), 2,79-2,51 (2H, м), 2,08-1,93 (1H, м)
115*
<sup>1</sup>H-ЯМР (ДМСО-D<sub>6</sub>) δ: 11,29 (1H, с), 7,84 (2H, д, J=9 Гц), 7,40 (1H, д, J=7 Гц), 7,33 (1H, т, J=7 Гц), 7,26 (2H, д, J=9 Гц), 7,11 (1H, с), 7,05-7,00 (1H, м), 6,71 (2H, с), 6,12-6,04 (1H, м), 3,75 (3H, с), 2,67-2,38 (3H, м), 2,05-1,95 (1H, м), 1,91 (3H, с), 1,88 (3H, с)
124
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 7,74 (2H, д, J=9 Гц), 7,56 (1H, с), 7,37-7,30 (2H, м), 7,28-7,19 (2H, м), 7,14 (2H, д, J=9 Гц), 7,12-7,07 (1H, м), 7,01-6,96 (2H, м), 6,94-6,89 (1H, м), 6,65 (1H, с), 5,91-5,86 (1H, м), 3,12-3,01 (1H, м), 2,92-2,82 (1H, м), 2,68-2,56 (1H, м), 2,28-2,15 (1H, м)
125
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 8,29 (1H, т, J=3 Гц), 7,74 (2H, д, J=9 Гц), 7,28-7,20 (2H, м), 7,13 (2H, д, J=9 Гц), 7,11-7,09 (2H, м), 6,78-6,73 (1H, м), 6,65 (1H, с), 5,92-5,85 (1H, м), 3,19-3,00 (1H, м), 3,00-2,80 (1H, м), 2,73-2,56 (1H, м), 2,55 (3H, с), 2,32-2,17 (1H, м)
129*
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 7,73 (2H, д, J=9 Гц), 7,51 (1H, c), 7,47-7,30 (5H, м), 7,22 (1H, д, J=8 Гц), 7,12 (2H, д, J=9 Гц), 7,05 (1H, д, J=8 Гц), 6,88 (1H, д, J=8 Гц), 6,63 (1H, с), 5,90-5,83 (1H, м), 5,13 (2H, с), 3,23-3,09 (1H, м), 3,05-2,90 (1H, м), 2,71-2,54 (1H, м), 2,31-2,14 (1H, м)
135
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 7,75 (2H, д, J=9 Гц), 7,57 (1H, с), 7,46 (1H, д, J=8 Гц), 7,39 (1H, д, J=8 Гц), 7,35 (1H, т, J=8 Гц), 7,19 (1H, д, J=8 Гц), 7,16 (2H, д, J=9 Гц), 6,66 (1H, с), 6,63 (1H, д, J=8 Гц), 5,96-5,89 (1H, м), 4,58 (2H, т, J=6 Гц), 3,01 (1H, с), 2,98-2,84 (1H, м), 2,77-2,54 (2H, м), 2,30 (3H, с), 2,28-2,14 (1H, м), 2,04 (2H, т, J=6 Гц), 1,34 (6H, с)
137
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 7,76 (2H, д, J=9 Гц), 7,52 (1H, с), 7,46 (1H, д, J=8 Гц), 7,40 (1H, д, J=8 Гц), 7,36 (1H, т, J=8 Гц), 7,19 (1H, д, J=8 Гц), 7,16 (2H, д, J=9 Гц), 6,66 (1H, с), 6,62 (1H, д, J=8 Гц), 5,96-5,89 (1H, м), 4,50 (2H, т, J=6 Гц), 3,32-3,25 (2H, м), 2,98 (3H, с), 2,96-2,83 (1H, м), 2,78-2,55 (2H, м), 2,43-2,33 (2H, м), 2,29 (3H, с), 2,26-2,14 (1H, м)
Таблица 19
Пример
Данные ЯМР (δ: м.д.) <*: 300 МГц, **: 270 МГц >
1-1*
(ДМСО-D<sub>6</sub>) 13,52 (1H, ушир. с), 10,29 (1H, ушир. с), 7,46 (2H, д, J=9 Гц), 6,83 (2H, д, J=9 Гц)
1-2*
(ДМСО-D<sub>6</sub>) 10,19 (1H, ушир. с), 8,01 (1H, ушир. с), 7,54 (1H, ушир. с), 7,38 (2H, дд, J=9, 2 Гц), 6,81 (2H, дд, J=9, 2 Гц)
1-3*
(ДМСО-D<sub>6</sub>) 8,06 (1H, ушир. с), 7,60 (1H, ушир. с), 7,50 (2H, д, J=9 Гц), 7,45-7,35 (3H, м), 7,22 (1H, д, J=7 Гц), 7,20-7,13 (1H, м), 7,11-6,94 (4H, м), 7,07 (2H, д, J=9 Гц), 5,17 (2H, с)
3-1
(CDCl<sub>3</sub>) 7,53 (2H, д, J=9 Гц), 7,44-7,31 (5H, м), 6,95 (2H, д, J=9 Гц), 5,09 (2H, с), 4,28 (2H, кв, J=7 Гц), 1,35 (3H, т, J=7 Гц)
3-2*
(ДМСО-D<sub>6</sub>) 13,62 (1H, ушир. с), 7,58 (2H, д, J=9 Гц), 7,48-7,30 (5H, м), 7,10 (2H, д, J=9 Гц), 5,17 (2H, с)
3-3
(CDCl<sub>3</sub>) 7,50 (2H, д, J=9 Гц), 7,45-7,32 (5H, м), 6,96 (2H, д, J=9 Гц), 5,84 (2H, ушир. с), 5,09 (2H, с)
4-1*
(ДМСО-D<sub>6</sub>) 7,64 (2H, д, J=9 Гц), 7,50-7,31 (5H, м), 7,11 (2H, д, J=9 Гц), 7,09 (1H, с), 5,18 (2H, с), 0,98 (9H, с), 0,32 (6H, с)
5-1*
(CDCl<sub>3</sub>) 7,59 (2H, д, J=9 Гц), 7,34 (1H, д, J=8 Гц), 7,31 (1H, с), 7,24 (1H, д, J=8 Гц), 6,98 (2H, д, J=9 Гц), 5,76 (1H, дд, J=7, 4 Гц), 3,22-3,09 (1H, м), 3,01-2,87 (1H, м), 2,68-2,55 (1H, м), 2,30-2,18 (1H, м)
5-2*
(ДМСО-D<sub>6</sub>) 8,07 (1H, ушир. с), 7,60 (1H, ушир. с), 7,53 (2H, д, J=9 Гц), 7,46-7,39 (2H, м), 7,33-7,27 (1H, м), 7,12 (2H, д, J=9 Гц), 5,95-5,88 (1H, м), 3,13-3,00 (1H, м), 2,97-2,85 (1H, м), 2,67-2,50 (1H, м), 2,12-2,00 (1H, м)
7-1*
(CDCl<sub>3</sub>) 7,56 (2H, д, J=9 Гц), 7,50-7,36 (2H, м), 7,22-7,07 (5H, м), 7,01-6,92 (2H, м), 5,17 (2H, с), 2,01 (6H, с)
7-2*
(CDCl<sub>3</sub>) 7,50-7,43 (1H, м), 7,49 (2H, д, J=9 Гц), 7,42-7,37 (1H, м), 7,22-7,09 (5H, м), 6,96 (2H, д, J=9 Гц), 5,76 (1H, ушир. с), 5,53 (1H, ушир. с), 5,16 (2H, с), 2,01 (6H, с)
8-1*
(CDCl<sub>3</sub>) 6,60 (1H, с), 5,45 (2H, с), 3,54 (3H, с)
8-2*
(CDCl<sub>3</sub>) 10,04 (1H, ушир. с), 7,53 (2H, д, J=9 Гц), 7,11 (1H, с), 6,85 (2H, д, J=9 Гц), 5,43 (2H, с), 3,44 (3H, с)
8-3*
(ДМСО-D<sub>6</sub>) 7,62 (2H, д, J=9 Гц), 7,50-7,28 (2H, м), 7,24-7,00 (8H, м), 5,42 (2H, с), 5,23 (2H, с), 3,42 (3H, с), 1,92 (6H, с)
10-1
(CDCl<sub>3</sub>) 7,77-7,62 (1H, м), 7,42 (1H, д, J=7 Гц), 7,19-7,13 (1H, м), 4,81 (1H, д, J=12 Гц), 4,71 (1H, т, J=4 Гц), 4,50 (1H, д, J=12 Гц), 3,97-3,88 (1H, м), 3,78 (4H, с), 3,59-3,51 (1H, м), 2,50 (3H, с), 1,92-1,48 (6H, м), 1,04 (6H, с)
10-2*
(CDCl<sub>3</sub>) 8,16 (1H, с), 6,63 (1H, с), 4,45 (2H, т, J=7 Гц), 2,33 (3H, с), 2,23 (1H, ушир. с), 1,96 (2H, т, J=7 Гц), 1,29 (6H, с)
Таблица 20
Пример
Данные ЯМР (δ: м.д.) <*: 300 МГц, **: 270 МГц >
10-3
(CDCl<sub>3</sub>) 7,84 (1H, с), 7,42 (1H, д, J=7 Гц), 7,29-7,23 (1H, м), 7,08-7,03 (1H, м), 6,66 (1H, с), 4,77 (2H, д, J=5 Гц), 4,58-4,48 (2H, м), 2,61 (1H, ушир. с), 2,06 (3H, с), 2,04-1,99 (2H, м), 2,00 (3H, с), 1,72-1,65 (1H, м), 1,33 (6H, с)
10-4*
(CDCl<sub>3</sub>) 7,88 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=9 Гц), 7,49-7,44 (1H, м), 7,29-7,22 (1H, м), 7,11-7,06 (1H, м), 6,99 (2H, д, J=9 Гц), 6,66 (1H, с), 5,10 (2H, с), 4,57-4,50 (2H, м), 3,75 (4H, с), 2,59 (1H, ушир. с), 2,07 (3H, с), 2,05-1,98 (2H, м), 2,02 (3H, с), 1,32 (6H, с), 1,02 (6H, с)
10-5
(CDCl<sub>3</sub>) 8,12 (1H, ушир. с), 6,68 (1H, с)
11-1*
(CDCl<sub>3</sub>) 7,61 (1H, д, J=9 Гц), 6,45 (1H, д, J=9 Гц), 4,47 (2H, т, J=7 Гц), 2,54 (3H, с), 2,43 (1H, ушир. с), 1,97 (2H, т, J=7 Гц), 1,29 (6H, с)
11-2
(CDCl<sub>3</sub>) 7,39 (1H, д, J=7 Гц), 7,30 (1H, д, J=8 Гц), 7,27-7,21 (1H, м), 7,07-7,03 (1H, м), 6,61 (1H, д, J=8 Гц), 4,77 (2H, д, J=5 Гц), 4,61-4,51 (2H, м), 3,02 (1H, ушир. с), 2,19 (3H, с), 2,07 (3H, с), 2,02 (2H, т, J=6 Гц), 1,62 (1H, т, J=5 Гц), 1,32 (6H, с)
11-3*
(CDCl<sub>3</sub>) 7,76 (2H, д, J=9 Гц), 7,47-7,41 (1H, м), 7,33 (1H, д, J=8 Гц), 7,28-7,21 (1H, м), 7,12-7,06 (1H, м), 6,99 (2H, д, J=9 Гц), 6,61 (1H, д, J=8 Гц), 5,12 (1H, д, J=12 Гц), 5,08 (1H, д, J=12 Гц), 4,60-4,51 (2H, м), 3,75 (4H, с), 3,00 (1H, ушир. с), 2,20 (3H, с), 2,07 (3H, с), 2,06-1,99 (2H, м), 1,32 (6H, с), 1,02 (6H, с)
12-1*
(CDCl<sub>3</sub>) 7,40 (1H, д, J=8 Гц), 7,30-7,21 (1H, м), 7,00-6,94 (1H, м), 6,51 (1H, с), 4,77 (2H, ушир. с), 4,61-4,47 (2H, м), 3,23 (1H, ушир. с), 2,08 (3H, с), 2,05-1,99 (2H, м), 1,99 (3H, с), 1,89 (3H, с), 1,64 (1H, ушир. с), 1,31 (6H, с)
12-2
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 7,64 (2H, д, J=8 Гц), 7,46 (1H, д, J=8 Гц), 7,32-7,25 (1H, м), 7,04-6,97 (1H, м), 7,02 (2H, д, J=8 Гц), 6,58 (1H, с), 5,16 (2H, с), 4,38 (1H, с), 4,34 (2H, т, J=7 Гц), 3,73 (4H, с), 2,00 (3H, с), 1,94 (3H, с), 1,88-1,80 (2H, м), 1,84 (3H, с), 1,17 (6H, с), 0,95 (6H, с)
13-1*
(CDCl<sub>3</sub>) 7,79 (2H, д, J=8 Гц), 7,20 (1H, т, J=8 Гц), 3,89 (3H, с), 3,80 (4H, с), 2,71 (3H, с), 1,06 (6H, с)
13-2*
(CDCl<sub>3</sub>) 6,67 (2H, с), 4,14 (2H, т, J=6 Гц), 2,39 (6H, с), 2,21 (1H, ушир. с), 1,99 (2H, т, J=6 Гц), 1,32 (6H, с)
13-3*
(CDCl<sub>3</sub>) 7,84 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 7,33-7,25 (1H, м), 7,17 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 6,70 (2H, с), 4,22 (2H, т, J=6 Гц), 3,92 (3H, с), 2,43 (1H, ушир. с), 2,20 (3H, с), 2,03 (2H, т, J=6 Гц), 1,91 (6H, с), 1,35 (6H, с)
13-4*
(CDCl<sub>3</sub>) 7,37 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,30-7,22 (1H, м), 6,98 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,69 (2H, с), 4,78 (2H, д, J=6 Гц), 4,22 (2H, т, J=6 Гц), 2,48 (1H, ушир. с), 2,03 (2H, т, J=6 Гц), 1,98 (3H, с), 1,92 (6H, с), 1,57 (1H, т, J=6 Гц), 1,35 (6H, с)
13-5*
(CDCl<sub>3</sub>) 7,77 (2H, д, J=9 Гц), 7,46-7,41 (1H, м), 7,29-7,22 (1H, м), 7,05-7,00 (1H, м), 7,00 (2H, д, J=9 Гц), 6,70 (2H, с), 5,11 (2H, с), 4,22 (2H, т, J=6 Гц), 3,77 (4H, с), 2,47 (1H, ушир. с), 2,03 (2H, т, J=6 Гц), 1,99 (3H, с), 1,93 (6H, с), 1,35 (6H, с), 1,03 (6H, с)
Справочный пример 1
(CDCl<sub>3</sub>) 7,50 (2H, д, J=9 Гц), 6,83 (2H, д, J=9 Гц), 5,22 (1H, ушир. с), 4,30 (2H, кв, J=7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7 Гц)
Справочный пример 2**
(CDCl<sub>3</sub>) 7,46-7,33 (2H, м), 7,21-7,07 (5H, м), 4,63 (2H, с), 2,03 (6H, с)
Справочный пример 3*
(CDCl<sub>3</sub>) 7,50 (1H, д, J=8 Гц), 7,34 (1H, д, J=8 Гц), 7,04 (1H, дд, J=8, 8 Гц), 4,82 (1H, д, J=12 Гц), 4,71 (1H, т, J=3 Гц), 4,51 (1H, д, J=12 Гц), 3,97-3,82 (1H, м), 3,62-3,53 (1H, м), 2,43 (3H, с), 1,95-1,50 (6H, м)
Справочный пример 4*
(CDCl<sub>3</sub>) 7,71 (2H, д, J=8 Гц), 6,82 (2H, д, J=8 Гц), 4,82 (1H, ушир. с), 3,76 (4H, с), 1,03 (6H, с)
Справочный пример 5
(CDCl<sub>3</sub>) 6,47 (1H, с), 4,47 (2H, т, J=6 Гц), 2,62 (1H, ушир. с), 2,57 (3H, с), 2,35 (3H, с), 1,97 (2H, т, J=6 Гц), 1,30 (6H, с)
Таблица 21
Пример
Данные ЯМР (δ: м.д.) <*: 300 МГц >
15-1 (A)*
(CDCl<sub>3</sub>) 7,65 (1H, ушир. с), 6,69 (1H, с)
15-1 (B)*
(CDCl<sub>3</sub>) 7,71 (1H, ушир. с), 6,69 (1H, с)
15-2*
(CDCl<sub>3</sub>) 7,77-7,68 (2H, м), 7,47-7,34 (2H, м), 7,23-7,03 (5H, м), 6,99-6,92 (2H, м), 5,14 (2H, с), 3,75 (4H, с), 2,02 (6H, с), 1,01 (6H, с)
17-3
(CDCl<sub>3</sub>) 7,45-7,35 (4H, м), 7,18 (1H, с), 7,11-7,06 (1H, м), 6,99 (2H, д, J=9 Гц), 6,69 (2H, с), 5,11 (2H, с), 4,16-4,12 (2H, м), 3,95 (2H, д, J=16 Гц), 3,80 (2H, т, J=5 Гц), 3,75 (2H, д, J=16 Гц), 3,62 (2H, кв, J=7 Гц), 2,53 (3H, с), 1,98 (6H, с), 1,25 (3H, т, J=7 Гц)
44-3*
(ДМСО-D<sub>6</sub>) 7,50-7,37 (2H, м), 7,33 (2H, д, J=9 Гц), 7,16 (1H, с), 7,10-7,02 (1H, м), 6,99 (2H, д, J=9 Гц), 6,70 (2H, с), 5,16 (2H, с), 4,30 (2H, д, J=17 Гц), 4,14-3,97 (4H, м), 3,31-3,22 (2H, м), 3,03 (3H, с), 2,47 (3H, с), 2,20-2,07 (2H, м), 1,91 (6H, с)
47-3
(CDCl<sub>3</sub>) 7,43 (2H, д, J=9 Гц), 7,41-7,36 (2H, м), 7,19 (1H, с), 7,12-7,08 (1H, с), 7,00 (2H, д, J=9 Гц), 6,66 (2H, с), 5,12 (2H, с), 4,07 (2H, т, J=6 Гц), 3,90 (2H, д, J=16 Гц), 3,81 (2H, т, J=6 Гц), 3,75 (2H, д, J=16 Гц), 2,55 (3H, с), 2,04-1,94 (2H, м), 1,99 (6H, с), 0,91 (9H, с), 0,07 (6H, с)
63-4
(CDCl<sub>3</sub>) 7,47-7,35 (4H, м), 7,17 (1H, с), 7,08 (1H, д, J=7 Гц), 6,99 (2H, д, J=9 Гц), 6,63 (2H, с), 5,20-5,06 (2H, м), 5,12 (1H, с), 4,01 (2H, т, J=6 Гц), 3,89 (2H, д, J=16 Гц), 3,74 (2H, д, J=16 Гц), 2,54 (3H, с), 2,12-1,99 (2H, м), 2,05 (3H, с), 1,98 (6H, с), 1,32 (3H, д, J=6 Гц)
66-1
(CDCl<sub>3</sub>) 7,48 (1H, д, J=8 Гц), 7,47 (2H, д, J=9 Гц), 7,35 (1H, д, J=8 Гц), 7,13 (1H, т, J=8 Гц), 7,01 (2H, д, J=9 Гц), 5,84 (1H, дд, J=7, 4 Гц), 3,90 (2H, д, J=16 Гц), 3,76 (2H, д, J=16 Гц), 3,20-3,09 (1H, м), 3,00-2,89 (1H, м), 2,66-2,54 (1H, м), 2,59 (3H, с), 2,27-2,16 (1H, м)
Справочный пример 6*
(ДМСО-D<sub>6</sub>) 9,41 (1H, с), 7,21 (2H, д, J=8 Гц), 6,73 (2H, д, J=8 Гц), 4,27 (2H, д, J=17 Гц), 4,04 (2H, д, J=17 Гц), 2,46 (3H, с)
Таблица 22
Пример
Данные ЯМР (δ: м.д.) <*: 300 МГц >
85-1
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 7,45 (2H, д, J=8 Гц), 7,36-7,31 (2H, м), 7,20 (1H, дд, J=8, 2 Гц), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 4,99 (2H, с), 3,88 (2H, д, J=16 Гц), 3,75 (2H, д, J=16 Гц), 2,56 (3H, с), 1,69 (4H, с), 1,28 (12H, с)
105-1*
<sup>1</sup>H-ЯМР (ДМСО-D<sub>6</sub>) δ: 11,41 (1H, ушир. с), 9,95 (1H, с), 7,47 (2H, д, J=9 Гц), 6,83 (2H, д, J=9 Гц), 6,82 (1H, с)
105-2
<sup>1</sup>H-ЯМР (ДМСО-D<sub>6</sub>) δ: 11,20 (1H, с), 10,39 (1H, с), 7,70 (2H, д, J=9 Гц), 6,98 (1H, с), 6,92 (2H, д, J=9 Гц)
124-3
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 7,47 (2H, д, J=9 Гц), 7,35-7,29 (2H, м), 7,24-7,21 (2H, м), 7,11-7,05 (1H, м), 7,04 (2H, д, J=9 Гц), 6,99-6,95 (2H, м), 6,91-6,87 (1H, м), 5,85-5,79 (1H, м), 3,94 (2H, д, J=16 Гц), 3,77 (2H, д, J=16 Гц), 3,09-2,98 (1H, м), 2,89-2,78 (1H, м), 2,64-2,53 (1H, м), 2,59 (3H, с), 2,24-2,14 (1H, м)
127-1*
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 8,46 (2H, д, J=6 Гц), 7,48 (2H, д, J=9 Гц), 7,38-7,31 (2H, м), 7,08-6,99 (1H, м), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 6,84-6,79 (2H, м), 5,87-5,80 (1H, м), 3,91 (2H, д, J=16 Гц), 3,77 (2H, д, J=16 Гц), 3,06-2,88 (1H, м), 2,86-2,69 (1H, м), 2,67-2,50 (1H, м), 2,60 (3H, с), 2,28-2,11 (1H, м)
135-1*
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 7,92 (1H, д, J=8 Гц), 6,51 (1H, д, J=8 Гц), 4,55 (2H, т, J=6 Гц), 3,77 (4H, с), 2,64 (3H, с), 1,98 (2H, т, J=6 Гц), 1,29 (6H, с), 1,03 (6H, с)
136-1*
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 7,90 (1H, д, J=8 Гц), 6,57 (1H, д, J=8 Гц), 4,52-4,46 (2H, м), 3,81-3,75 (6H, м), 3,77 (6H, с), 3,60 (2H, кв, J=7 Гц), 2,62 (3H, с), 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,03 (6H, с)
137-1*
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 7,93 (1H, д, J=8 Гц), 6,50 (1H, д, J=8 Гц), 4,46 (2H, т, J=6 Гц), 3,77 (4H, с), 3,28-3,20 (2H, м), 2,95 (3H, с), 2,62 (3H, с), 2,40-2,26 (2H, м), 1,04 (6H, с)