КОМПЛЕКС ДЛЯ УПРАВЛЕНИЯ АНЕСТЕЗИЕЙ

Полезная модель относится к медицине, а именно к анестезиологии, точнее к устройствам для ведения анестезии в ходе операции.
По современным представлениям, управление анестезией предполагает поддержание стадии наркоза, адекватной конкретному этапу периоперационного периода (индукция в наркоз, последующие этапы интра- и постоперационного поддержания анестезии) /далее - «требуемая стадия наркоза»/, что обеспечивается введением анестезиологических препаратов, дозировки которых регулируются в периоперационном периоде в соответствии с интенсивностью ноцицептивного воздействия [1, с.6-73; 2, с.440-445]. Стратегия управления анестезией в настоящее время является недостаточно разработанной, так как требует учета взаимосвязанных реакций систем организма, отвечающих на внешнее воздействие в условиях общей анестезии. Концепция анестезиологической тетрады, включающей в себя четыре обязательных компонента анестезии: сон, анальгезию, миорелаксацию и блокаду вегетативных рефлексов, которая была введена на основе работ [3, 4], не перестает быть актуальной и по сей день [2, с.35-36]. Приведенные четыре основных компонента анестезии /далее - «ОКА»/ отвечают за стабильность требуемой стадии наркоза и безопасность пациента во время операции. На протяжении всей истории анестезиологии идет непрерывный поиск оптимальных методов управления анестезией, которые полностью отвечали бы всем требованиям безопасности [5, с.114-146].
В настоящее время используемые в практической анестезиологии устройства, как правило, оценивают одно или два из перечисленных ОКА с последующим формированием по ним управляющего воздействия. В результате этого в сферу контроля не попадает ряд факторов, которые могут оказывать значимое влияние на проведение анестезии, таких как возможность сочетанного влияния препаратов для наркоза (анестетиков и миорелаксантов) /далее - «ПН»/, инвазивность и продолжительность оперативного вмешательства и т.п. С другой стороны, ведение анестезии только на базе критериев, связанных с ОКА, не дает возможности учитывать фактическую фармакокинетику и фармакодинамику выбранных ПН, а также индивидуальную вариабельность указанных фармакологических характеристик в отношении конкретного пациента. Все это приводит к неадекватному выбору дозировок ПН на протяжении интра- и постоперационного поддержания анестезии, что, в свою очередь, не позволяет осуществлять точную своевременную корректировку фактических концентраций ПН в крови пациента для обеспечения нахождения их в пределах диапазонов значений, необходимых и достаточных для стабильного поддержания требуемой стадии наркоза.
Известно устройство для оценки эффективности анестезии [6], содержащее сетевой компьютер /далее - «СК»/ с программой автоматической обработки медицинских данных; блок регистрации физиологических показателей /далее - «БРФП»/, подключенный к пациенту, в состав которого входят: прибор для записи электроэнцефалограммы /далее, соответственно, - «ЭЭГ», «ПЭЭГ»/ (в том числе при измерении звукового вызванного потенциала /далее - «ЗВП»/), прибор для записи плетизмограммы /далее, соответственно, - «ПМГ», «ПЗП»/, монитор для измерения параметров гемодинамики /далее -«МИГ»/ (артериального давления /далее - «АД»/, электрокардиограммы /далее - «ЭКГ»/, частоты сердечных сокращений /далее - «ЧСС»/, пульсоксиметрии /далее - «ПОМ»/), прибор для капнометрии; аналого-цифровой преобразователь /далее - «АЦП»/; оперативное запоминающее устройство для обработки информации /далее - «ОЗУ»/; дисплей; блок программного управления /далее - «БПУ»/, содержащий модуль для определения биспектрального индекса /далее - «BIS»/, модуль для определения частоты дыхания /далее - «ЧД»/, модуль оценки вариабельности сердечного ритма /далее - «ВСР»/ с определением индексов активности симпатического /далее - «ИАС»/ и парасимпатического /далее - «ИАП»/ отделов вегетативной нервной системы /далее - «ВНС»/, а также модуль связи для приема и передачи медицинских данных через проводные и беспроводные коммуникационные сети с возможностью автоматического отключения дистанционного доступа; модуль с программами введения анестетиков /далее - «МПВА»/, который выполнен разъемным в виде постоянного запоминающего устройства, содержащего матрицу запоминающих элементов с однократной записью информации; дозатор /далее - «ДЗ»/ с насосами для подачи жидкости и газов.
Устройство-аналог [6] не позволяет получить технический результат, достигаемый при реализации заявленной полезной модели, ввиду следующего. С одной стороны, формируемое с помощью рассматриваемого устройства управляющее воздействие основано на общем анализе регистрируемых физиологических показателей (ЭЭГ, ЭКГ, АД, ЧСС, ЧД, ПМГ, ПОМ, капнограмма) и определяемых на их основе индексов, характеризующих проводимую анестезию (BIS, ЗВП, ВСР /ИАС, ИАП/) /далее - «ОКА-параметры аналога»/. При этом, такие показатели как АД и ЧСС обладают относительно низкой анестезиологической информативностью, как при ноцицептивном воздействии на пациента, так и при переходном состоянии от сна к бодрствованию (пробуждении) [7, с.10-21]. Кроме того, указанные показатели не позволяют учитывать сочетанное воздействие ПН на организм пациента, что еще более снижает их информативность. Из совокупности регистрируемых физиологических показателей только ЭЭГ, которая достоверно различается при бодрствовании и на стадиях сна [7, с.10-21], может рассматриваться как показатель, селективно отображающий один из ОКА - сон /далее - «ОКА селективный показатель»/. Соответственно, индексы BIS и ЗВП, основанные на ЭЭГ, можно считать ОКА селективными для стадий сна. Однако имеются сведения о неоднозначных показаниях BIS при введении севофлюрана и кетамина [8], а также данные о случаях пробуждения во время анестезии при соответствии значений BIS стадии сна [9], что обусловливает относительно низкую анестезиологическую информативность указанного индекса. Техника измерения ЗВП не является доступной для онлайн регистрации, так как позволяет производить только дискретный контроль пациента [10, с.243-263]. Кроме того, в основе измеряемого при проведении операции ЗВП лежит внешнее воздействие более низкого уровня, чем инвазивность самой операции, что значимо снижает информативность этого показателя. Индексы ВСР, которые базируются на анестезиологически неинформативном (как было указано выше) показателе - ЧСС, были изначально предназначены для оценки ВНС в состоянии бодрствования [11], в частности, при патологии сердечно-сосудистой системы [12], что может обусловливать крайне низкую анестезиологическую информативность указанных показателей в случае их использования в качестве критериев оценки наркоза при проведении операции. К тому же, имеются данные, свидетельствующие о неоднозначности изменений индексов ВСР при анестезии [13], что, в свою очередь, не позволяет говорить о селективности данных параметров в отношении отображаемого ими ОКА - блокады вегетативных рефлексов. В связи с этим, формируемое с помощью устройства-аналога [6] управляющее воздействие ограничивается, фактически, только одним из ОКА (сон), базируясь, при этом, на анестезиологически неинформативных, не обладающих ОКА селективностью физиологических показателях, часть из которых недоступна для регистрации онлайн.
С другой стороны, конструктивное исполнение известного устройства [6] предусматривает применение стандартного алгоритма подбора фармакологических препаратов при проведении наркоза, реализованного в БПУ в виде расположенных в МПВА программ: программы для введения ПН на этапе индукции пациента в наркоз и программы последующего введения ПН на этапах интраоперационного поддержания анестезии. Таким образом, в матрице запоминающих элементов МПВА содержится информация о принятых в анестезиологии дозировках ПН в периоперационном периоде, основанных на усредненных концентрациях терапевтического интервала каждого конкретного фармакопейного препарата /далее - «рабочие дозировки»/, которые не дают возможности учитывать индивидуальные особенности конкретных пациентов. Использование рабочих дозировок позволяет подобрать для каждого конкретного пациента относительно точно только индукционные дозы, т.к. на этапе индукции в наркоз (в момент активации пусковых механизмов формирования физиологических связей в рамках анестезиологической тетрады) расчетные гипотетические концентрации ПН в плазме крови /далее - «ГРКПН»/, получаемые на основе осредненной фармакокинетики и фармакодинамики, существенно не отличаются от фактических текущих концентраций ПН в плазме крови данного пациента /далее - «ФТКПН» /. Однако на последующих этапах периоперационного периода (в ходе интра- и постоперационного поддержания анестезии) различия между величинами ГРКПН и ФТКПН становятся значимыми, нарастая на протяжении указанного периода, вследствие онлайн адаптации в динамике поддержания анестезии фактической фармакокинетики и фармакодинамики используемых ПН к индивидуальным особенностям данного конкретного пациента /далее - «индивидуализированная фармакокинетика и фармакодинамика», «ИФФ»/. Соответственно, на указанных этапах периоперационного периода рабочие дозировки оказываются физиологически неадекватными. В условиях отсутствия онлайн контроля ИФФ, корректировка физиологически неадекватных рабочих дозировок в зависимости от изменений ОКА-параметров аналога, которые, как было показано выше, сами по себе не являются ОКА селективными и анестезиологически информативными, практически полностью исключает возможность достижения концентраций ПН в плазме крови, необходимых и достаточных для обеспечения соответствия между уровнем текущей инвазивности и проводимой анестезией на всем протяжении операции.
Таким образом, формируемое при реализации устройства-аналога [6] управляющее воздействие, направленное на один из ОКА и базирующееся, с одной стороны, на физиологических показателях, не обладающих анестезиологической информативностью и ОКА селективностью, а также частично недоступных для онлайн регистрации, и, с другой, - на осредненной фармакокинетике и фармакодинамике используемых в периоперационном периоде ПН, не учитывающей индивидуальных особенностей конкретного пациента, является физиологически неадекватным и характеризуется неустойчивыми значениями регистрируемых физиологических показателей. Это приводит к нарушению анестезиологической адекватности физиологических связей, формируемых в рамках анестезиологической тетрады, в результате чего на любом этапе периоперационного периода может иметь место нестабильное поддержание требуемой стадии наркоза, проявляющееся в интраоперационном пробуждении, неадекватном обезболивании, недостаточной миорелаксации и отсутствии подавления избыточных вегетативных реакций, что, в свою очередь, обусловливает возникновение периоперационных осложнений. Так, согласно данным работы [14], частота инцидентов интраоперационного пробуждения при абдоминальных вмешательствах составляла до 16%, что приводило к послеоперационным расстройствам психики в (1,3-7,63)% случаев. По мнению ряда авторов [15, 16], неадекватное послеоперационное обезболивание способствует развитию патологических синдромокомплексов, проявляющихся в избыточных вегетативных реакциях в следующих системах: сердечно-сосудистой (гипертензия, тахикардия, аритмия, острая ишемия миокарда, повышение периферического сопротивления сосудов), дыхательной (снижение дыхательного объема и жизненной емкости легких /далее -«ЖЕЛ»/, альвеолярной вентиляции, нарушение дренажной функции бронхов, ателектазы, гипоксемия, пневмония), желудочно-кишечном тракте (парез желудочно-кишечного тракта, транслокация микрофлоры), ЦНС (формирование хронического послеоперационного болевого синдрома), свертывающей (гиперкоагуляция, тромбозы глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии /далее - «ТЭЛА»/), которые могут вызвать летальные исходы. В частности, по результатам анализа причин 30-суточной летальности в общей хирургии, урологии, ортопедии и сердечно-сосудистой хирургии (по данным 35 рандомизированных контролируемых исследований, около 10000 пациентов), авторами цитируемых работ было установлено, что смертельные исходы наступили вследствие: ТЭЛА, острого инфаркта миокарда, инсульта - в 45% случаев, легочной инфекции - в 35% случаев, прочих причин (кровотечение, хирургическая инфекция и др.) - в 20% случаев. Согласно данным исследователей [17], при абдоминальных операциях у всех наблюдаемых пациентов имело место неадекватное обезболивание, которое приводило к снижению ЖЕЛ на (50-75) %, и, как следствие, к возникновению послеоперационных пневмоний в (18,2-70,0) % случаев. Кроме того, неадекватное интраоперационное обезболивание, по мнению авторов полезной модели, как правило, обусловливает возникновение послеоперационного болевого синдрома, который, как установлено [18], является одной из причин формирования хронической боли, сохраняющейся у пациентов в течение длительного времени. Возникновение хронической боли было зафиксировано, в частности: при ампутациях конечностей - в (30-80) % случаев, после герниопластики - в среднем в 11,5% случаев, после онкологических операций на легких - в среднем в 50% случаев [18]. Неадекватность введения ПН, и, в частности, миорелаксантов, может являться причиной угнетения дыхания, что, как известно [19], вызывает необходимость продленной послеоперационной вентиляции, каждый лишний час которой увеличивает риск развития послеоперационных легочных осложнений (вследствие возможности инфицирования и травмирования дыхательных путей интубационной трубкой и неосвобожденной от флоры дыхательного аппарата дыхательной смесью), которые, в свою очередь, неоправданно увеличивают продолжительность лечения. В частности, в работе [20] показано, что в случае применения продленной вентиляции легких длительность пребывания в стационаре пациентов после абдоминальных операций возрастала на 12 дней.
И наконец, использование внешних сетевых элементов в качестве средств для получения консультативной помощи в условиях быстро изменяющейся анестезиологической ситуации, по мнению авторов полезной модели, является нецелесообразным как из-за возможных сбоев, так и вследствие современной скорости прохождения информации по сети. Учитывая, что сеть является источником вирусов и червей для системы WINDOWS, не исключается возможность заражения СК в составе устройства-аналога, что может привести к отказу работы устройства в целом.
Наиболее близким к заявляемому решению является комплекс для управления анестезией /далее - «КДА»/, реализуемый в рамках системы и способа управления анестезией, анальгезией и амнезией по патенту США №7089927 [21]. КДА, принятый за прототип /далее - «КДА-прототип»/, включает СК; БРФП, подключенный к пациенту, в состав которого входят: ПЭЭГ, МИГ (ЧСС, ударного объема, АД); блок обобщения результатов зарегистрированных данных /далее - «БОР»/, содержащий АЦП, дисплей, модуль для расчета индекса глубины /далее, соответственно, - «DI», «модуль DI» /, модуль для расчета индекса памяти /далее, соответственно, - «MI», «модуль MI» /, модуль для расчета индекса боли /далее, соответственно, - «PI», «модуль PI» /; блок принятия решений /далее -«БПР»/ в виде МПВА, связанный с БОР каналом передачи корректирующей информации; ДЗ с насосами для подачи анестетиков, связанные с БПР каналом передачи управляющей информации.
КДА-прототип [21] не позволяет получить технический результат заявленного решения по следующим причинам. Известный КДА предусматривает регистрацию таких физиологических показателей как ЭЭГ, ЧСС, ударный объем, АД. При этом, для формирования управляющего воздействия используется, фактически, только один из перечисленных показателей - ЭЭГ, которая (непосредственно и через ЗВП) является базой для определения всех индексов, характеризующих проводимую анестезию (DI, MI, PI) /далее - «ОКА-параметры прототипа»/. Однако энцефалография обладает относительно низкой помехоустойчивостью и является недоступной для онлайн регистрации в отдельные моменты периоперационного периода, в частности, во время коагуляции. Кроме того, ЗВП, как уже описывалось выше, не приспособлены для онлайн режима регистрации, и обладают относительно низкой анестезиологической информативностью. Все это снижает объем доступных для онлайн регистрации физиологических данных и обусловливает их относительно низкую анестезиологическую информативность. Согласно приведенной в источнике [21] трактовке, определяемые с помощью КДА-прототипа индексы оценивают, соответственно: DI - изменения в глубине анестезии, MI - наносимую боль, PI - вероятность сохранения в памяти пациента интраоперационных событий. В этой связи, индексы DI и MI могут рассматриваться, по мнению авторов заявленного решения, как показатели, относительно селективно отображающие, соответственно, сон и анальгезию. Пригодность третьего показателя (PI) в качестве критерия ведения анестезии представляется спорной и неоднозначной, т.к. его физиологическое смысловое содержание противоречит современным представлениям о структуре областей сознания и бессознательного и ставит его вне рамок принятой концепции анестезиологической тетрады. Контроль за состоянием блока нейро-мышечной проводимости, являющегося физиологическим отображением миорелаксации, в КДА-прототипе не предусмотрен. Таким образом, управляющее воздействие формируется, фактически, по двум концептуально принятым ОКА, что негативно отражается на физиологической адекватности указанного воздействия. В соответствии с принципами, заложенными в работу рассматриваемого КДА, каждый из упомянутых индексов соотносится с одним определенным ПН: DI - с диприваном, MI - с мидазоламом, PI - с ремифентанилом, и регистрируемое изменение каждого индекса обусловливает коррекцию дозировки только одного, соответствующего ему препарата. Однако, каждый из перечисленных препаратов оказывает воздействие на эндогенные механизмы и сна, и обезболивания, и миорелаксации [22, 23, 24]. Сочетанное влияние указанных препаратов на компоненты ОКА существенно снижает анестезиологическую информативность регистрируемых с помощью КДА-прототипа физиологических параметров и не позволяет говорить об их ОКА селективности. Кроме того, известно, что мидазолам (соотносимый с PI) и диприван (соотносимый с DI) при их сочетанном применении, в силу синергического эффекта, увеличивают время пробуждения пациента после операции [25, с.134].
Конструктивное исполнение КДА-прототипа [21] предусматривает использование для проведения анестезии строго определенного набора стандартных ПН - дипривана, мидазолама и ремифентанила. В МПВА для всех указанных препаратов заложены программы ввода, которые являются базой для функционирования БПР. Так же, как и в устройстве-аналоге [6], в МПВА содержится информация о принятых в анестезиологии рабочих дозировках ПН в периоперационном периоде, которые не дают возможности учитывать индивидуальные особенности пациентов вследствие отсутствия в составе КДА-прототипа блока, содержащего индивидуальные параметры конкретного пациента. Выбор и корректировка рабочих дозировок с использованием тех же принципов, что и в указанном устройстве-аналоге (соответственно, на базе осредненной фармакокинетики и фармакодинамики и в зависимости от изменений ОКА-параметров прототипа, не являющихся ОКА селективными и анестезиологически информативными; при отсутствии онлайн контроля ИАФФ), будет приводить к последствиям, аналогичным перечисленным выше при критике аналога [6], - к неадекватному представлению анестезиологической тетрады и, как следствие, к нестабильному поддержанию требуемой стадии наркоза со всеми его негативными проявлениями (интраоперационное пробуждение, неадекватное обезболивание, недостаточная миорелаксация, отсутствие подавления избыточных вегетативных реакций), обуславливающими возникновение описанных при критике устройства- аналога [6] осложнений.
Задачей и техническим результатом полезной модели является создание КДА, позволяющего осуществлять стабильное поддержание требуемой стадии наркоза независимо от вида используемых ПН, инвазивности и продолжительности хирургического вмешательства, за счет формирования физиологически адекватного, интегрального управляющего воздействия на основе доступных для регистрации онлайн, анестезиологически информативных и ОКА селективных физиологических показателей, а также контролируемой в режиме онлайн с возможностью корректировки, адаптированной с учетом индивидуальных особенностей конкретного пациента фармакокинетики и фармакодинамики каждого из ПН, используемых в периоперационном периоде.
Поставленная задача решается тем, что в КДА, включающем СК; подключенный к пациенту БРФП, содержащий ПЭЭГ и МИГ; БОР, содержащий АЦП и модули для расчета индексов, характеризующих проводимую анестезию; БПР, связанный с БОР каналом передачи корректирующей информации и содержащий в своем составе модуль с программами введения ПН /далее - «МПВПН»/; ДЗ для подачи ПН /далее -«ДЗПН»/, связанные с БПР каналом передачи управляющей информации, согласно полезной модели, БРФП дополнительно содержит ПЗП и прибор для записи акселеромиограммы /далее, соответственно, - «АМГ», «ПАМ»/. Кроме того, КДА дополнен блоком индивидуальных параметров пациента /далее - «БИП»/, в состав которого входит матрица, содержащая индивидуальные данные пациента, причинно-значимые для конкретного оперативного вмешательства, и базу данных фармакологических моделей ПН /далее - «МИДПФМ»/, а также матрица с индивидуально-вариабельными дозировками ПН в течение периоперационного периода /далее - «МИВДПН»/. БИП связан с БПР каналами двусторонней связи (каналами передачи управляющей и корректирующей информации). Наиболее эффективно, когда матрица БИП в качестве индивидуальных данных пациента, причинно-значимых для конкретного оперативного вмешательства /далее - «ИДП»/, содержит данные, характеризующие тип оперативного вмешательства /далее - «ТОВ»/, возраст, массу, пол пациента, наличие аллергических реакций /далее - «НАР»/, объемы дооперационной и предполагаемой во время операции кровопотери /далее - «ОДПК»/ и почечный клиренс.
Достижение обеспечиваемого полезной моделью технического результата обусловлено следующим. Конструктивные особенности заявленного КДА /далее - «ЗКДА»/ (измененная структура БРФП; БИП, как новый блок в составе ЗКДА; введение новых каналов двусторонней связи между БИЛ и БПР при наличии канала связи между БПР и БОР) предусматривают формирование управляющего воздействия как функционала трех информационных потоков, первый из которых представлен параметрами, используемыми для контроля связей в рамках анестезиологической тетрады, а второй и третий (встречные) -параметрами, отражающими ИФФ применяемых ПН, пошагово корректируемыми во взаимосвязи с поступающими данными первого потока.
Первый информационный поток образован совокупностью регистрируемых в БРФП ЗКДА физиологических показателей: ЭЭГ, ПМГ, АМГ, ЧСС, АД /далее - «заявленные регистрируемые физиологические показатели», «ЗРФП»/ и определяемых на их основе индексов /далее -«заявленные индексы», «ЗИ»/: индекса спектральной мощности /далее -«ИСМ»/, перфузионного индекса /далее - «ПИ»/, информационной энтропии /далее - «ИЭ»/ и индекса Train-Of-Four /далее - «TOF»/, характеризующих проводимую анестезию /далее - «ОКА-параметры ЗКДА»/.
Электрическая активность коры головного мозга, которая, как известно, имеет значимые различия при состояниях бодрствования, сна и анестезии, в свете современных представлений [26], соотносится с активностью определенных ядер мозга, являющейся своего рода маркером указанных состояний сознания. Так, установлено, что при NREM-сне и анестезии имеет место инактивация ядер ретикулярной формации моста, ядер предлобной коры, laterodorsal и pedunculopontine tegmental ядер и активация ядра вентролатеральной преоптической области, а в состоянии бодрствования наблюдается противоположный эффект [26]. Получаемый в результате спектрального анализа снимаемой у пациента ЭЭГ ИСМ, представляющий собой значение спектральной мощности Δ-диапазона ЭЭГ, отнесенную к сумме значений спектральных мощностей Δ-, α- и β-диапазонов ЭЭГ [27, с.3-7], по мнению авторов заявленной полезной модели, отражает системное взаимодействие перечисленных выше ядер ЦНС, формирующих механизм сна. При этом, величины ИСМ, как было показано в работе [27, с.10-20], значимо различаются в состояниях сна и бодрствования. В этой связи, указанный индекс может рассматриваться как параметр, селективно отображающий сон.
ПИ представляет собой амплитуду пульсовой волны [28], отражающей активность симпатической системы [29]. Определение ПИ основано на пульсовой оксиметрии, при которой производится измерение сатурации кислорода артериальной крови с использованием красного и инфракрасного света. ПИ определяется как отношение переменной и постоянной составляющих красного или инфракрасного спектра и выражается в процентах [30]. Установлено, что механизм сна предполагает воздействие физиологических агонистов на GABA рецепторы ретикулярной формации в ядре шва (RP) [26, с.1-14] следствием чего является снижение симпатического воздействия на артериовенозные анастомозы, и, соответственно, на тонус периферических сосудов [31], что объективно отражается повышением величины ПИ [32, 33, 34]. По данным работы [27, с.10-20], величины ПИ значимо различаются в состояниях сна и бодрствования. Исходя из изложенного, ПИ можно расценивать как селективный параметр сна. Однако, учитывая, что ПИ отображает состояние только одного из ядер (RP) [35], участвующего в формировании механизма сна, то есть обладает относительно низкой информативностью, в заявленном решении предусмотрено его использование в качестве параметра, характеризующего сон, только для тех моментов периоперационного периода, когда невозможен съем ЭЭГ (например, при коагуляции), и, соответственно, определение ИСМ.
ИЭ применяется для оценки анальгетического компонента тетрады. Известно, что болевая стимуляция и механическое раздражение вызывает возбуждение вегетативной нервной системы [32, 36, 37, 38]. С другой стороны, установлено, что ноцицептивное воздействие и антиноцицептивная защита оказывают влияние на состояние RP, рострального вентрикулолатерального ядра (RVLM), двойного ядра (NA) и моторного ядра блуждающего нерва (DMN), которые, по современным представлениям, образуют на уровне ствола ЦНС замкнутый регуляторный контур вегетативной нервной системы, в рамках которого происходит причинно-значимая коррекция тонуса периферических и магистральных сосудов, а также ЧСС [39]. Учитывая, что любое инвазивное воздействие и ответная реакция организма являются связанными системными динамическими процессами, их оценка, по мнению авторов полезной модели, должна производиться с помощью соответствующих физиологических параметров, способных отражать динамику и в совокупности являться необходимыми и достаточными для характеристики связей внутри указанного регуляторного контура. Используемый в заявленном решении ИЭ представляет собой комплексный показатель, составными частями которого являются:
- информационная энтропия вариабельности ПИ, рассчитываемая по методу Шеннона в виде избыточности энтропии [40, с.450-462] и отражающая вариабельность тонуса периферических сосудов за определенный промежуток времени, что, по мнению авторов полезной модели, позволяет рассматривать указанную составную часть ИЭ как отображение динамической реакции ядра RP на ноцицептивное воздействие;
- информационная энтропия вариабельности скорости пульсовой волны /далее, соответственно, - «R-PWV», «вариабельность R-PWV»/, рассчитываемая по методу Шеннона в виде избыточности энтропии [40, с.450-462]. R-PWV отображает тонус магистральных сосудов и представляет собой отношение расстояния от яремной вырезки до ногтевой фаланги пальца, на котором установлен пульсоксиметрический датчик, ко времени распространения пульсовой волны, получаемого при синхронном измерении временного интервала между пиком зубца R ЭКГ и началом пульсовой волны на ПМГ [41]. Соответственно, вариабельность R-PWV отражает вариабельность тонуса магистральных сосудов за определенный промежуток времени, и является, по мнению авторов полезной модели, отображением динамической реакции ядра RVLM на ноцицептивное воздействие;
- информационная энтропия интегральной вариабельности изменений ЧСС, рассчитываемая по методу Шеннона в виде избыточности энтропии [40, с.450-462], отображающая изменение суммарной активности симпатической и парасимпатической вегетативной нервной системы, и, соответственно, динамическую реакцию ядер RP, RVLM, NA, DMN на ноцицептивное воздействие.
Составляющие ИЭ оценивают при физиологически адекватной частоте дискретизации в диапазоне (0,3-1,5) с за промежуток времени равный одной минуте (значение, экспериментально полученное авторами полезной модели по результатам анализа данных о продолжительности действия различных вариантов ноцицептивных воздействий). Таким образом, ИЭ позволяет оценить реакцию всех ядер, участвующих в формировании ответной реакции симпатической и парасимпатической систем на ноцицептивное воздействие. Величины ИЭ, как было показано в работе [7, с.10-20], в интраоперационном периоде значимо различаются при ноцицептивных воздействиях (интубация, разрез, травматичный этап операции) и в покое (перед разрезом кожи). В связи с этим, данный индекс может рассматриваться как параметр, селективно отражающий инвазивное воздействие на пациента.
4
1
В настоящее время наиболее точным методом мониторирования эффекта миорелаксантов считают продолжительные и объективные (не подверженные влиянию субъективных ощущений наблюдателя) измерения эффективности действия миорелаксанта на специфичную мышцу тела. Этот метод, известный под названием объективного мониторинга нервно-мышечной передачи /далее - «НМП»/, наиболее часто реализуется в клинической практике с помощью акселеромиографии. При акселеромиографии измеряется (с помощью специального прибора) ускорение, идущее от сокращающейся мышцы в ответ на стимуляцию нерва. Оценку НМП проводят в режиме TOF-стимуляции (train-of-four -серия из четырех). Углубление нервно-мышечной блокады угнетает вызванный мышечный ответ при подаче одиночного стимула. Уровень НМП оценивается как процентное отношение амплитуды четвертого отклика (Т) к амплитуде первого отклика (T) (TOF %-ное отношение или TOF). При записи отклика до введения пациенту миорелаксанта значение TOF составляет 100%; при полном блоке НМП - 0%. Соответственно, в процессе уменьшения блока НМП величина TOF будет изменяться в пределах от 0 до 100%. Доказано, что TOF является показателем, специфически характеризующим миорелаксацию [42, с.289-307]. В связи с этим, указанный индекс может рассматриваться как параметр, селективно отражающий третий компонент тетрады.
Известно, что вегетативная блокада (блокада вегетативных рефлексов) характеризуется стабильностью параметров гемодинамических показателей АД и ЧСС [43, с.730-740], значения которых должны находиться в соответствующих нормативных диапазонах [44]. Результаты клинических наблюдений авторов полезной модели свидетельствуют о подчиненном характере четвертого компонента тетрады по отношению к первым трем системно-независимым компонентам ОКА, так как любое изменение как какого-либо из первых трех компонентов, так и системы взаимосвязей между ними не отражается на двух других, но неизбежно приводит к изменению четвертого ОКА. Поэтому стабильное поддержание параметров первых трех компонентов анестезии обусловливает стабильность четвертого компонента ОКА. Тогда, отражающие вегетативную блокаду ЗРФП АД и ЧСС, являясь функционально зависимыми от ЗИ, как правило, будут находиться в соответствующих нормативных диапазонах [44] при устойчивых значениях ЗИ на любом этапе периоперационного периода. Следовательно, регистрируемые в ЗКДА значения АД и ЧСС могут рассматриваться, как дополнительные параметры, отображающие осуществление вегетативной блокады при адекватном функционировании сформированных физиологических связей между первыми тремя компонентами тетрады.
Таким образом, совокупность ОКА-параметров ЗКДА позволяет контролировать все ОКА. При этом, такие ЗРФП, как ПМГ, АМГ, ЧСС и АД, используемые для определения ЗИ - ПИ, ИЭ, TOF и для характеристики блокады вегетативных рефлексов, - доступны для регистрации онлайн на всех этапах периоперационного периода (исходное состояние пациента, индукция в наркоз, последующие этапы интра- и постоперационного поддержания анестезии) без каких-либо ограничений. Учитывая, что ЗРФП ЭЭГ, применяемый для определения ИСМ, не регистрируется, как было отмечено выше, во время коагуляции, предусмотрена качественная оценка сна, как одного из ОКА, с помощью ПИ. В этой связи, совокупность ЗРФП и ЗИ, позволяющая осуществлять онлайн контроль всех компонентов анестезиологической тетрады на всем протяжении проведения анестезии, обусловливает ОКА интегральность формируемого управляющего воздействия. Включение в сферу контроля всех ОКА, при наличии селективности ЗИ, как критериев контроля, дает также возможность полностью исключить вероятность неконтролируемых влияний на проведение анестезии со стороны таких факторов, как сочетанное воздействие ПН на организм пациента, разнонаправленность действия ПН и т.п.
Второй информационный поток представляет собой массив индивидуально-вариабельных дозировок ПН /далее - «ИВДПН»/ в течение периоперационного периода, полученных с помощью специального алгоритма, базирующегося на выявленной авторами полезной модели, отображающей ИФФ функциональной связи ИДП, подобранных для данного конкретного пациента фармакологических моделей каждого из выбранных для использования в периоперационном периоде ПН и концентраций выбранных ПН в плазме крови на каждом из этапов периоперационного периода, устанавливаемых в рамках рекомендованных диапазонов с учетом ИДП и конкретного этапа указанного периода /далее - «целевые концентрации ПН»/. В этой связи, использование ИВДПН позволяет с высокой точностью подбирать для каждого конкретного пациента дозы ПН как при индукции в наркоз, так и на протяжении всех последующих этапов периоперационного периода, т.к ГРКПН, получаемые на основе ИФФ, будут соответствовать или приближаться по значениям к ФТКПН данного пациента на всех этапах проведения анестезии, независимо от продолжительности хирургического вмешательства. Предусмотренная конструкцией ЗКДА возможность ведения анестезии путем совокупного оперирования как критериями, связанными с ОКА, так и критериями, отображающими ИФФ, позволяет комплексно оценивать реакцию пациента на проводимое воздействие, что, в свою очередь, вносит свой вклад в обеспечение интегральности и физиологической адекватности формируемого управляющего воздействия.
Третий информационный поток, формируемый в случае неадекватной реакции пациента, отображающейся в ЗКДА выходом значений одного или более ЗИ за пределы соответствующих диапазонов значений, рекомендованных для текущего этапа периоперационного периода /далее - «рекомендованные диапазоны ЗИ»/, включает в себя значения ИВДПН, селективно откорректированные в соответствии с причинно-значимым ЗИ /далее - «уточненные ИВДПН»/. При реализации ЗКДА происходящее в случае неадекватной реакции пациента автоматическое включение указанного потока в функциональную схему ЗКДА в виде петли обратной связи, позволяет проводить коррекцию этой реакции для текущего момента анестезии путем запуска уточненных ИВДПН по указанной петле. Своевременная коррекция неадекватной реакции пациента способствует достижению в каждый текущий момент проводимой анестезии величин фактических концентраций используемых ПН в плазме крови конкретного пациента, необходимых и достаточных для обеспечения соответствия между уровнем текущей инвазивности и проводимой анестезией, что находит отражение в устойчивой локализации значений каждого из ЗИ данного пациента в пределах соответствующих рекомендованных диапазонов ЗИ /далее - «устойчивые значения ЗИ»/.
Таким образом, предопределенный указанными выше конструктивными особенностями ЗКДА и активируемый при его реализации контур функционального взаимодействия трех информационных потоков (с возможностью корректировки по обратной связи), базирующийся на доступных для регистрации онлайн, анестезиологически информативных и ОКА селективных физиологических показателях, в совокупности с контролируемой в режиме онлайн с возможностью корректировки ИФФ каждого из ПН, используемых в периоперационном периоде, позволяет сформировать физиологически адекватное, интегральное управляющее воздействие на пациента, характеризующееся устойчивыми значениями ЗИ, а также АД и ЧСС. Подобное управляющее воздействие обеспечивает анестезиологическую адекватность физиологических связей, образующихся в рамках анестезиологической тетрады, начиная с индукции в анестезию, и, как следствие, стабильное поддержание требуемой стадии наркоза на всех этапах периоперационного периода, независимо от вида используемых ПН, инвазивности и продолжительности хирургического вмешательства. Это, в свою очередь, позволяет исключить возможность возникновения обусловленных неадекватной анестезией интра- и постоперационных осложнений, в частности, перечисленных при критике аналога [6].
Полезная модель поясняется графическими материалами, где на фиг. представлена блок-схема ЗКДА. При этом, используются следующие обозначения:
1 - БРФП;
2 - пациент;
3 - ПЭЭГ,
4 - ПЗП,
5 - ПАМ,
6 - МИГ,
7 - СК,
8 - БОР,
9 - АЦП,
10 - модуль расчета ИСМ /далее - «МРИСМ»/,
11 - модуль расчета ПИ /далее - «МРПИ»/,
12 - модуль расчета ИЭ /далее - «МРИЭ»/,
13 - модуль расчета TOF /далее - «MTOF»/,
14 - БИЛ,
15 - МИДПФМ,
16 - МИВДПН,
17 - БПР,
18 - МПВПН,
19 - ДЗПН.
В состав заявленного КДА входят следующие блоки и элементы. БРФП 1, включающий ПЭЭГ 3, например «МИЦАР-ЭЭГ-201» («Мицар», Россия); ПЗП 4; ПАМ 5, например «TOF-Watch SX» («Schering-Plough Corporation», США) и МИГ 6 (ЧСС, АД). В качестве ПЗП 4 и МИГ 6 могут быть использованы как отдельные приборы, так и многомодульный монитор, например «КАРДИОЛАН» («ЛАНА-МЕДИКА», Россия). Датчики указанных приборов закреплены на теле пациента 2. СК 7, например ноутбук «Dell Inspiron 6400»(«Dell», Ireland), в котором размещен БОР 8, содержащий АЦП 9, МРИСМ 10, МРПИ 11, МРИЭ 12, MTOF 13. БИП 14 выполнен с возможностью подключения к СК 7 в виде съемного запоминающего устройства, на котором размещены МИДПФМ 15 и МИВДПН 16. МИДПФМ 15 представляет собой набор файлов, содержащих ИДП: ТОВ, возраст, массу, пол пациента, НАР, ОДПК, почечный клиренс, а также базу данных фармакологических моделей ПН. МИВДПН 16 представляет собой файл, включающий элементы, образующие массив ИВДПН в течение периоперационного периода. В качестве БИП 14, как правило, используют флеш-накопители USB 2.0 объемом 2 Gb и более. БОР 8 связан каналом передачи корректирующей информации с БПР 17, выполненным на базе СК 7 и содержащим МПВПН 18. В свою очередь, БПР 17 связан каналами передачи управляющей и корректирующей информации (каналами двусторонней связи) с БИП 14, а также каналом передачи управляющей информации с ДЗПН 19, обеспечивающими подачу ПН пациенту 2.
ЗКДА работает следующим образом. Предварительно определяют ИДП: в первую очередь - ТОВ, которое предполагается выполнить конкретному пациенту; затем - возраст, массу, пол данного пациента, НАР, ОДПК и почечный клиренс. БИП 14 подключают к СК 7. Полученные ИДП заносят в файл МИДПФМ 15. На основе внесенных в файл МИДПФМ 15 сведений о пациенте из базы данных фармакологических моделей ПН (также размещающейся в файлах МИДПФМ 15) производят индивидуальный подбор ПН с последующим выбором соответствующего каждому из этих ПН варианта фармакологической модели согласно ИДП (возраст, масса, пол, НАР). Концентрации выбранных ПН в плазме крови (целевые концентрации ПН) на каждом из этапов периоперационного периода устанавливаются в рамках рекомендованного диапазона, с учетом ИДП (ТОВ, возраст, пол, ОДПК, почечный клиренс) и конкретного этапа периоперационного периода /далее - «уточнения авторов полезной модели»/. С помощью программы расчета, связывающей ИДП (возраст, масса, пол), фармакологические модели подобранных для данного пациента ПН и целевые концентрации указанных ПН, определяют ИВДПН /далее, также - «целевые дозировки ПН»/ и формируют МИВДПН 16. Данная процедура может осуществляться, например с использованием программы «TIVAManagerPro» (свидетельство о государственной регистрации №2009615540 от 06.10.2009 г.). Значения элементов МИВДПН 16 постоянно поступают по каналу передачи корректирующей информации в БПР 17, который посредством МПВПН 18 по соответствующему каналу связи осуществляет управление ДЗПН 19.
На пациенте 2 устанавливаются датчики приборов, входящих в БРПФ 1: датчики для записи ЭЭГ (ПЭЭГ 3), датчики для записи ПМГ (ПЗП 4), датчики для записи АМГ (ПАМ 5), а также датчики для измерения ЧСС, АД (МИГ 6). К пациенту подсоединяют заполненные анестетиками и миорелаксантами шприцы ДЗПН 18 при помощи установленных внутривенно катетеров, например типа «BD VENFLON» («BD», USA), и соединительных модулей, например «BD Connecta» («BD», USA). Затем включают приборы, входящие в БПРФ 1, и регистрируют в режиме онлайн значения ЗРФП (ЭЭГ, ПМГ, АМГ, ЧСС, АД) на всех этапах периоперационного периода. Полученные ЗРФП в аналоговом виде поступают в БОР 8, где в АЦП 9 преобразуются в двоичный код, после чего направляются в МРИСМ 10, МРПИ 11, МРИЭ 12, MTOF 13, в которых производится расчет значений ЗИ, соответственно, ИСМ, ПИ, ИЭ, TOF, например с использованием программы «AMPUWAVE» (свидетельство о государственной регистрации №2008610751 от 13.02.2008 г.) и программы «TOF-Watch SX Monitor Version 1.2» («Schering-Plough Corporation», USA). Затем в БОР 8 осуществляется обработка полученной информации о ЗИ, которая в цифровом виде передается в БПР 17. В БПР 17 производится сопоставление каждого из мониторируемых ЗИ с соответствующими рекомендованными диапазонами ЗИ, приведенными, например в работах [27, с.10-20; 7, с.10-20; 42, с.517-518], и выбор варианта управляющего воздействия на ДЗПН 19. В случае, если значения всех ЗИ находятся в пределах указанных рекомендованных диапазонов, то БПР 17 дает команду МПВПН 18 о выборе программ управления ДЗПН 19, которые обеспечивают скорость инфузии для каждого из ПН, соответствующую значению целевой дозировки данного ПН, передаваемому из МИВДПН 16 по каналу передачи корректирующей информации. Если значение хотя бы одного из ЗИ выходит за пределы соответствующего рекомендованного диапазона, то по каналу передачи управляющей информации от БПР 17 к БИП 14 поступает команда о пересчете целевых дозировок (ИВДПН) с тем, чтобы в рамках рекомендованного диапазона, приведенного, например в работе [2, с.463-476], базируясь на уточнениях авторов полезной модели, скорректировать их значения с учетом изменений причинно-значимого ЗИ /далее - «уточненные целевые дозировки»/ (уточненные ИВДПН) с последующим занесением полученных значений дозировок в МИВДПН 16. Затем БПР 17 дает команду МПВПН 18 о выборе программ управления ДЗПН 19, которые обеспечивают скорость инфузии для каждого из ПН, соответствующую значению уточненной целевой дозировки данного ПН, передаваемому из МИВДПН 16 по каналу передачи корректирующей информации. Описанная процедура формирования и реализации управляющего воздействия, заключающаяся в подборе физиологически адекватных ИВДПН и последующем введении ПН, повторяется до окончания периоперационного периода.
ЗКДА был использован в ходе оперативных вмешательств у 1152 больных в возрасте от 1 года до 90 лет с различными видами хирургической патологии, в том числе: общая хирургия - 173 человека, гинекология - 511 чел., урология - 365 чел., травматология - 57 чел., операции на легких - 46 чел. Лечение проводили на базе ФГУЗ «Клиническая больница №122 им. Л.Г. Соколова ФМБА России». В ходе проведения анестезии в качестве ПН применяли различные анестетики (пропофол, реланиум, дормикум, тиопентал, кетамин, фентанил, севоран) и миорелаксанты (рокурония бромид, цисатракурия безилат), индивидуально подобранные при помощи ЗКДА для каждого пациента. Продолжительность хирургического вмешательства варьировала от одного до двенадцати часов при различных уровнях его инвазивности.
Критериями эффективности проводимой анестезии являлось:
- наличие или отсутствие стабильного поддержания требуемой стадии наркоза. При этом, под стабильным поддержанием требуемой стадии наркоза понимали устойчивость значений всех мониторируемых ЗИ на всех этапах периоперационного периода. Под устойчивостью значений каждого конкретного ЗИ (ИСМ, ПИ, ИЭ, TOF) понимали нахождение величин данного ЗИ на каждом из этапов периоперационного периода в пределах соответствующего рекомендованного диапазона, из числа приведенных в работах [27, с.10-20; 7, с.10-20; 42, с.517-518], или отклонение величин данного ЗИ за пределы указанного диапазона в течение не более, чем одной минуты. Дополнительным контролем наличия вегетативной блокады в периоперационном периоде являлась устойчивость значений ЗРФП АД и ЧСС, которая определялось нахождением величины каждого из указанных ЗРФП на всех этапах периоперационного периода в соответствующем нормативном диапазоне [44] или отклонением указанной величины за пределы соответствующего нормативного диапазона в течение не более, чем одной минуты;
- наличие или отсутствие осложнений, обусловленных нестабильным поддержанием требуемой стадии наркоза. При этом, фиксировали такие интраоперационные и постоперационные осложнения, как:
- интраоперационное пробуждение, наличие которого устанавливали на основе субъективных данных, полученных путем постоперационного опроса пациента;
- неадекватное обезболивание (интра- и постоперационное), а также отсутствие подавления избыточных вегетативных реакций, наличие которых устанавливали по проявлению избыточных вегетативных реакций и их последствий как интраоперационно, так и в постоперационном периоде, выражающихся: в сердечно-сосудистой системе - отклонением ЧСС и АД за пределы нормативных диапазонов в течение одной минуты и более, а также возникновением аритмии, острой ишемии миокарда; в дыхательной системе - снижением дыхательного объема и ЖЕЛ, альвеолярной вентиляции, нарушением дренажной функции бронхов, ателектазами, гипоксемией; в свертывающей системе - гиперкоагуляцией, тромбозами глубоких вен нижних конечностей, ТЭЛА; в ЦНС - формированием хронического болевого синдрома, проявляющегося в отдаленном послеоперационном периоде;
- неадекватная миорелаксация, включающая в себя интраоперационную недостаточную миорелаксацию, которую устанавливали по наличию напряжения мышц передней брюшной стенки оперируемого пациента, мешающего работе хирургов, и постоперационную избыточную миорелаксацию, наличие которой устанавливали по отсутствию самостоятельного дыхания после окончания операции, что требовало продленной послеоперационной искусственной вентиляции легких.
Анализ результатов клинических наблюдений показал, что у всех больных (в 100% случаев) имело место стабильное поддержание требуемой стадии наркоза - отмечалась устойчивость значений всех ЗИ, а также значений ЗРФП АД и ЧСС на всех этапах периоперационного периода. Случаев возникновения осложнений, обусловленных нестабильным поддержанием требуемой стадии наркоза, а также случаев летального исхода отмечено не было.
Таким образом, ЗКДА обеспечивает стабильное поддержание требуемой стадии наркоза независимо от вида используемых ПН, уровня инвазивности и длительности операционного вмешательства при отсутствии осложнений, обусловленных неадекватной анестезией. ЗКДА может успешно применяться во время проведения плановых и экстренных хирургических операций в стационаре, в амбулаторной хирургии и в автономных условиях (полярные станции, подводные лодки и т.п.).
ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ
1. Критические ситуации в анестезиологии: Пер. с англ. / Под ред. Д.М.Габа. - М.: Медицина, 2000. - 440 с.
2. Miller's Anesthesia / Ed. by Ronald D. Miller, M.D., Prof.; Aclas of regional anesthesia procedures ill. by Gwenn Afcon-3ird. - 6ch ed. - Philadelphia (Pa): Elsevier Churchill Livingstone, cop.2005. - 3376 p.
3. Gray, T.C. The role of apnoea in general anesthesia / T.C.Gray, G.J.Rees // Br.J.Anaesth. - 1952. - Vol.2. - P. 891-892.
4. Woodbridge, P.D. Changing concepts concerning depth of anesthesia / P.D. Woodbridge // Anesthesiology. - 1957. - Vol.18. - P. 536-550.
5. Тотальная внутривенная анестезия: Пер. с англ. / Под ред. И. Смит, П. Уайт.- СПб.: Невский диалект, 2002. - 176 с.
6. RU 61135 U1, 27.02.2007.
7. Сальников В.Г. Состояние периферической гемодинамики в периоперационном периоде: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - СПб., 2010. -22 с.
8. Bispectral Index of EEG Does Not Predict Haemodynamic Responses to Laryngoscopy and Intubation Under Sevoflurane Anaesthesia / P. Van Leuven, C. De Deyne, М. Struys et al. // Br. J. Anaesthesia. - 1998. - Vol.80, N2. -A 135.
9. Effect of Ketamine on Bispectral Index and Levels of Sedation / M. Suzuki, H.L. Edumonds Jr., K. Tsueda et al. // Clinical Monitoring and Computing. -1998.-Vol.14, N5.-P. 373.
10. Виноградов В.Л. Мониторинг глубины анестезии / В.В. Лихванцев // Практическое руководство по анестезиологии. - M.: Медицинское информационное агентство, 1998. - С.243-263.
11. Парин В.В., Баевский P.M., Волков Ю.Н., Газенко О.Г. Космическая кардиология.- Л.: Медицина, 1967. - С.206.
12. Явелов И.С., Грацианский Н.А., Зуйков Ю.А. Вариабельность ритма сердца при острых коронарных синдромах: Значение для оценки и прогноза заболеваний. //Кардиология. - 1997. - №2. - С.61 - 67.
13. Neukirchen, M. Sympathetic nervous system: evaluation and importance for clinical general anesthesia / M. Neukirchen, P. Kienbaum // Anesthesiology. - 2008,-Vol.109,№6.-Р. 1113-1131.
14. Федоров С.А. Влияние интранаркозного пробуждения на развитие преходящих расстройств психики у больных в послеоперационном периоде: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - M., 2008. - 22 с.
15. Rodgers A., Walker N., Schug S. Reduction of postoperative mortality and morbidity with epidural or spinal anesthesia: results from overview of randomized trials. // BMJ. - 2000. - V. 321. - P. 1-12.
16. Федоровский Н.М., Овечкин А.М. Фармакотерапия послеоперационного болевого синдрома. Российский медицинский журнал. - 2000. - Т. 15, №6.-С.487-491.
17. Spence A.A., Smith G. Postoperative analgesia and lung function: a comparison of morphine with extradural block. Br J Anaesth. 1971 Feb; 43(2):144-8.
18. Perkins F., Kehlet H. Chronic pain as an outcome of surgery. A review of predictive factors. // Anesthesiology.- 2000.-V. 93.-P. 1123-1133.
19. Каракозов М.Р. Послеоперационное угнетение дыхания: физиологические механизмы и методы коррекции //Сб. Актуальные проблемы медицины критических состояний. Петрозаводск. - 1997. - С.133-143.
20. Lawrence VA, Hilsenbeck SG, Mulrow CD, Dhanda R, Sapp J, Page CP. Incidence and hospital stay for cardiac and pulmonary complications after abdominal surgery. J Gen Intern Med. 1995 Dec; 10(12):671-8.
21. US 7089927 B2, 15.08.2006 (прототип).
22. Mohammadreza S, Azim H. Tracheal intubation without muscle relaxants: a randomized study of remifentanil or alfentanil in combination with thiopental.Ann Saudi Med. 2008 Mar-Apr; 28(2):89-95.
23. Overdyk FJ, Hillman DR. Opioid modeling of central respiratory drive must take upper airway obstruction into account. Anesthesiology. 2011 Jan; 114(1):219-20; author reply 220-1.
24. Kohno Т., Kumamoto E., Baba H., Ataka Т., Okamoto M., Shimoji K., Yoshimura M.Actions of midazolam on GABAergic transmission in substantia gelatinosa neurons of adult rat spinal cord slices. Anesthesiology. 2000 Feb; 92(2):507-15.
25. Stoelting, R. K.; Hillier, S. C. //Handbook of Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice. - Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006. - 1110 р.
26. Mashour G. A. Consciousness, Awareness, and Anesthesia - Cambridge: University Press, 2010.- 275 p.
27. Ширинбеков Н.Р. Мониторинг спектральной мощности электроэнцефалограммы и амплитуды пульсовой волны в интраоперационном периоде: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. -СПб., 2009. -22 с.
28. Masimo signal extraction pulse oximetry / J.M.Goldman, M.T.Petterson, R.J.Kopotic, SJ. Barker // J. Clin. Monit. Comput. - 2000. - Vol.16. - P.475-483.
29. Hertzman, A.B. The vasomotor components in the vascular reactions in the finger to cold / A.B.Hertzman, L.W. Roth // Am. J. Physiol. - 1942. -Vol.136.- P.669-667.
30. Korhonen, I. Photoplethysmography and nociception / I. Korhonen, A. Yli-Hankala // Acta Anaesthesiol. Scand. - 2009. - Vol.53, №8. - P.975-985.
31. Medullary and supramedullary mechanisms regulating sympathetic vasomotor tone / R.A.Dampney, J.Horiuchi, T.Tagawa // Acta Physiol. Scand.-2003.-Vol.177, №3. -P. 209-218.
32. Johnstone, M. Digital vasodilatation: a sign of anaesthesia / M. Johnstone // British Journal of Anaesthesia. - 1974. - Vol.46, №6. - P.414-419.
33. Johnson, J.M. Cardiovascular adjustments to heat stress. In: Handbook of Physiology / J.M. Johnson, D.W.Proppe. - New York: Oxford University Press, 1996. - P.215-243.
34. Clara, M. Die Arterio-Venosen Anastomosen / M. Clara. - Leipzig: J.A. Barth, 1939.-176 p.
35. Central mechanisms underlying short- and long-term regulation of the cardiovascular system / R.A.Dampney, M.J.Coleman, M.A.Fontes et al. // Clin. Exp.Pharmacol. Physiol. - 2002. - Vol.29, №4. - P.261-268.
36. Evaluation of skin vasomotor reflexes by using laser Doppler velocimetry / P.A.Low, C. Neumann, P.J.Dyck et al. // Mayo Clin. Proc. - 1983. - Vol.58.-P. 583-592.
37. Quantification of sympathetic vascular responses in skin by laser Doppler flowmetry / F. Khan, V.A. Spence, S.B. Wilson, N.C. Abbot // Int. J. Microcirc. Clin. Exp.- 1991. - Vol.10. - P.145-153.
38. Kolev, O.I. Influence of intense sound stimuli on skin microcirculation / O.I. Kolev, G. Nilsson, L.Tibbling // Clin. Auton. Res. - 1995. - Vol.5, №4. -P.187-190.
39. Rhoades R., David R.B., 2008; Campos RR, McAllen RM Cardiac inotropic, chronotropic, and dromotropic actions of subretrofacial neurons of cat RVLM Am J Physiol. 1999 Apr;276(4 Pt 2):R1102-11
40. Гайдышев И.П. Анализ и обработка данных: специальный справочник - СПб.: Питер, 2001. - 752 с.
41. Thomas, J.G. A method for continuously indicating blood pressure/ J.G. Thomas // J.Physiol. - 1955. - Vol.129. - P. 75-76.
42. Barash, Paul G; Cullen, Bruce F; Stoelting, Robert K; Cahalan, Michael K; Stock, M. Christine (eds.). Handbook of clinical anesthesia. 6th ed. Philadelphia, Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, 2009. -986р.
43. Вегетативные расстройства: клиника, диагностика, лечение./ Под ред. Вейна А. M.- M.: Медицинское информационное-агентство, 2000.- 752 с.
44. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. Приложение 2 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика" 2008; 7(6).