Сравнительный анализ эффективности различных схем лечения диффузного остеопороза у пациентов с вибрационной болезнью

ПРОБЛЕМЫ СТАНДАРТИЗАЦИИ В .ЗДРАВООХРАНЕНИИ, 5-6, 2014

БЮЛЛЕТЕНЬ КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ ЛЕЧЕНИЯ ДИФФУЗНОГО ОСТЕОПОРОЗА У ПАЦИЕНТОВ С ВИБРАЦИОННОЙ БОЛЕЗНЬЮ

Е.Е. Алешечкина1, Т.В. Шелехова, С.И. Богословская, В.В. Рощепкин, И.В. Пронина

Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского

Проблема остеопороза при различных заболеваниях (в том числе при вибрационной болезни) — одна из актуальных в медицине. Обследовано 272 пациента с вибрационной болезнью от воздействия общей и локальной вибрации на различных стадиях процесса и длительностью заболевания от 1 до 25 лет. На основании анализа изменений показателей денситометрии, маркеров костного метаболизма, цитокинового профиля после проведенной терапии тремя различными группами лекарственных препаратов выявлены особенности костного ремоде-лирования у больных с вибрационной болезнью и определены способы фармакологической коррекции.

Ключевые слова: вибрационная болезнь, остеопороз, остеопеничес-кийсиндром

Остеопороз как междисциплинарная проблема является одним из важнейших вопросов современного здравоохранения. Известно много факторов, приводящих к снижению минеральной плотности костной ткани (МПКТ), — возраст, наследственность, прием глюкокортикои-дов, патология эндокринной системы, длительная иммобилизация и т. д. [1]. Среди них определенное место занимает вибрационная болезнь от воздействия общей или локальной виб-

1 Алешечкина Елена Евгеньевна — врач невролог, клинический фармаколог; Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского, клиника профпатологии и гематологии; 410012, Саратов, ул. Большая Казачья, 112; +7 (917)-213-62-61; e-mail: aleshechkina-elena@mail.ru.

рации. По данным Росстата, 36,8% работающего населения заняты на производстве в условиях воздействия вредных факторов с риском развития профессиональных заболеваний. Вибрационная болезнь развивается у 24,9% работающих на вредных производствах [2]. В связи с этим изучение особенностей остеопороза у больных с вибрационной болезнью и определение подходов к фармакологической коррекции данной патологии поможет в профилактике и лечении этого профессионального заболевания.

В настоящее время патогенез остеопороза изучен всесторонне, выявлены и подробно описаны роль клеток остеогенеза, факторов, регулирующих их деятельность, интерлейкинов, системы, состоящей из рецептора-активатора ядерного

БЮЛЛЕТЕНЬ КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА

фактора кВ (RANK), его лиганда (RANKL) и ос-теопротегерина и т. д. Однако вопросы, касающиеся особенностей снижения МПКТ при вибрационной болезни, в литературе освещены недостаточно и посвящены, в основном, воздействию локальной вибрации на костную ткань [3] или влиянию разнообразных и многочисленных вредных (химических, механических) производственных факторов на остеогенез [4] и организм в целом [5].

Цель исследования — выявить специфичность костного обмена у пациентов с вибрационной болезнью и определить наиболее эффективные группы лекарственных средств для коррекции диффузного остеопороза.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 272 мужчины в возрасте от 37 до 80 лет с вибрационной болезнью и остеопорозом или остеопеническим синдромом. Длительность заболевания вибрационной болезнью составляет от 1 года до 25 лет. Все пациенты были разделены на 2 основные группы: 114 человек с вибрационной болезнью от воздействия общей вибрации и 118 — от воздействия локальной вибрации. В 2 контрольные группы по 20 человек вошли пациенты с вибрационной болезнью от общего и локального воздействия. Пациенты основных групп получали лечение по поводу остеопороза, контрольных групп — терапию не получали. Пациенты каждой из основных групп методом случайной выборки были разделены на 3 подгруппы: 1-я — получала препарат кальция и витамина Д (Кальций-сандоз форте 500 мг и Этальфа 1 мкг) длительностью по 2 мес с 2-месячным перерывом в течение 1 года; 2-я — антирезорб-тивную терапию — Фороза 70 мг 1 раз в неделю в течение 1 года; 3-я — комплексное лечение (Кальций-сандоз форте, Этальфа, Фороза) в указанном выше режиме.

Критерии включения в исследование пациентов с вибрационной болезнью: клинические, рентгенологические, ультразвуковые признаки заболевания, подтвержденные функциональными исследованиями.

Критерии включения в исследование пациентов с остеопорозом и остеопеническим синдромом: снижение показателя минеральной плотности костной ткани Т-seore (отношение фактической костной массы данного пациента к пиковой костной массе здоровых доноров) в величинах стандартного отклонения SD, рассчитываемого в процентах. В норме данный показатель находится в пределах до —1 SD, при остепени-ческом синдроме от —1 до —2,5 SD, при остеопорозе от —2,5 SD и ниже.

Критерии исключения из исследования: возраст менее 30 лет, наличие заболеваний, влияющих на костный метаболизм: гиперпаратиреоз, тиреотоксикоз, синдром и болезнь Иценко-Кушинга, сахарный диабет, ревматические заболевания, злокачественные новообразования, заболевания крови, длительная иммобилизация, прием медикаментов, влияющих на костный метаболизм.

Динамика изменений состояния костной ткани исследовалась исходно, через 6 и 12 мес по следующим показателям: денситометрии (на ультразвуковом денситометре (УЗД) и методом двухэнергети-ческой абсорбциометрии); исследованию маркеров костного метаболизма в крови (ионизированный кальций, щелочная фосфатаза (ЩФ), тартратрезис-тентная кислая фосфатаза (КФ)); определению ин-терлейкина — 4 (ИЛ-4), интерлейкина — 6 (ИЛ-6), остеопротегерина (ОПГ) (исходно и через 6 мес).

Клинические и инструментальные исследования проводились на базе кафедры клинической фармакологии, кафедры и клиники профпатологии и гематологии ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздрава России» в амбулаторных и стационарных условиях в 2012—2013 гг.

Статистическая обработка данных осуществлялась при помощи статистической программы STATISTIKA 6.0. Применились следующие методы: тест Колмогорова-Смирнова, критерий Манна-Уит-ни, критерий Вилкоксона. Результаты исследования считались достоверными при р < 0,05 и представлены в виде — Ме [25%; 75%], где Ме — медиана, 25-й и 75-й перцентиль.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Согласно результатам исследования, показатели УЗД и двухэнергетической абсорбциометрии коррелировали между собой (р < 0,05), поэтому при анализе полученных данных мы ориентировались на показатели УЗД. Наиболее выраженный прирост МПКТ был получен в подгруппах пациентов, получавших Са-сандоз и Этальфу при любой форме вибрационной болезни, независимо от исходного уровня УЗД, и составил от 0,3 до 0,5 SD. Применение комбинированной терапии привело к увеличению показателя от 0,2 до 0,3 SD, а лечение Форозой выявило тенденцию к снижению минеральной плотности кости: при воздействии общей вибрации показатели УЗД снизились на 0,3 SD, — локальной вибрации на 0,2 SD (табл. 1, 2). Динамика изменений маркеров костеобразования —

ю

00

Таблица 1

Динамика показателей костного ремоделирования у пациентов с вибрационной болезнью от воздействия общей вибрации с остеопорозом и остеопеническим синдромом

Показатели Основная группа больных с остеопорозом Основная группа больных с остеопеническим синдром Контрольная группа Ме (25%; 75%) п = 20

Кальций-сандоз, Этальфа Ме (25%;75%) п= 16 Фороза Ме (25%; 75%) п= 16 Кальций- сандоз, Этальфа, Фороза Ме (25%; 75%) п= 17 Кальций-сандоз, Этальфа Ме (25%; 75%) п = 22 Фороза Ме (25%; 75%) п = 22 Кальций-сандоз, Этальфа, Фороза Ме (25%; 75%) п = 21

УЗД исходно

УЗД через 6 мес (вБ) -2,4 (-2,8;-2,3)* —2,6 (—3,4;—2,6)* -2,8 (-3,7; -2,3)* -1,6 -2,1; -1,8)* -2,1* (-2,5; -1,5) -1,8 —2,2; — 1,5)* —2,2(—2,6;—1,5) *

УЗД через 12 мес (ББ) —2,3 (—2,6;—2,1) + —2,8( —3,4;—2,7)+# —2,7(—3,6;—2,3)+&" -1,4 -1,9; -1,0) + —2,1 (—2,6;—1,5)+# -1,8( —2,2;—1,5)+& —2,5(—2,8;—1,8)+л

Са ++ исходно

Са ++ через 6 мес 1,10 (1,08; 1,15)* 1,07 (1,00; 1,12)* 1,02 (0,98; 1,15)* 1,12 1,00; 1,20) * 1,05 (1,03; 1,12) 1,16 1,15; 1,28) 1,22 (1,16; 1,28)*

Са ++ через 12 мес 1,15 (1,10;1,16) + 1,07(1,02; 1,11)+# 1,05 (1,00; 1,16)+& 1,13 1,00; 1,20) + 1,05 (1,02; 1,10)# 1,15 1,12; 1,30) 1,17(1,12;1,24)+л

ЩФ исходно

ЩФ через 6 мес (ед/л) 162(145;168)* 94 (90;95)* 90 (86; 98)* 257 165;309)* 138 (120; 200) 230 190;290)* 197(152;246)*

ЩФ через 12 мес

КФ исходно

КФ через 6 мес (ед/л) 5,2 (3,5; 5,4)* 5,4 (4,0; 5,8)* 4,3 (3,5; 5,8)* 5,4 4,0; 6,0)* 5,1 (4,8; 5,2)* 5,2 4,0; 6,2) 5,9 (5,4;6,4)*

КФ через 12 мес (ед/л) 5,3 (4,8; 5,4) + 5,3 (4,0; 5,7) + 4,3 (3,1; 5,8)+& 5,6 6,0; 5,2) + 5,0 (4,9; 5,3)+# 5,3 3,9; 6,0)& 6,4 (6,0; 6,7) +

ИЛ-4 исходно

ИЛ-4 через 6 мес (пг/мл) 2,58 (2,24; 4,20)* 2,30 (1,92;2,72)*# 2,78 (2,14; 3,20)*л 2,61 2,46; 3,88) 2,57 (2,11; 3,86) 2,79 2,48; 4,15) 3,10 (2,2; 3,74)*л

ИЛ-6 исходно

ИЛ-6 через 6 мес (пг/мл) 2,92 (1,12; 3,61)* 2,70 (2,68; 3,20)* 2,89 (2,10; 4,20) 2,89 1,98; 4,02) 2,89 (2,56; 3,36)* 2,72 2,24; 3,72)* 2,75 (1,22; 3,95)*

ОПГ исходно

ОПГ через 6 мес (пг/мл) 11,80 (10,48; 12,23)* 3,15 (3,10;3,28)*# 3,98(3,20;4,12)*&л 14,61 13,48; 16,32)* 7,12 (6,70; 8,20)# 8,22 7,73; 9,15)*& 4,55(2,20;7,45)*л

Примечания: * — статистически значимые (р < 0,05) различия исходных показателей и через 6 мес внутри каждой группы; + — статистически значимые (р < 0,05) различия исходных показателей и через 12 мес внутри каждой группы;

# — статистически значимые (р < 0,05) различия исходных показателей и через 12 мес (для показателей ИЛ-4, ИЛ-6, ОПГ сравнение исходно и через 6 мес) между группами лечения «Кальций-сандоз форте» + «Этальфа» и «Фороза» внутри группы с остеопорозом или остеопеническим синдромом;

& — статистически значимые (р <0,05) различия исходных показателей и через 12 мес (для показателей ИЛ-4, ИЛ-6, ОПГ сравнение исходно и через 6 мес) между группами лечения «Кальций-сандоз форте» + «Этальфа» и комплексной терапией тремя препаратами внутри группы с остеопорозом или остеопеническим синдромом;

" — статистически значимые (р< 0,05) различия исходных показателей и через 12 мес (для показателей ИЛ-4, ИЛ-6, ОПГ сравнение исходно и через 6 мес) между группами лечения препаратом «Фороза» и комплексной терапией тремя препаратами внутри группы с остеопорозом или остеопеническим синдромом.

Таблица 2

Динамика показателей костного ремоделирования у пациентов с вибрационной болезнью от воздействия локальной вибрации с остеопорозом и остеопеническим синдромом

Основная группа больных с остеопорозом Основная группа больных с остеопеническим синдром Контрольная группа Me (25%; 75%) п = 20

Показатели Кальций-сандоз, Этальфа Me (25%;75%) п= 16 Фороза Me (25%; 75%) п= 16 Кальций-сандоз, Этальфа, Фороза Me (25%; 75%) п= 17 Кальций - сандоз, Этальфа Me (25%; 75%) п = 22 Фороза Me (25%; 75%) п = 22 Кальций - сандоз, Этальфа, Фороза Ме (25%; 75%) п = 21

УЗД исходно

УЗД через 6 мес (вБ) -2,4 (-2,6; -2,0)* -3,1 (-3,4;-2,6)* -2,6 (-3,2; -2,5)* -1,7 -1,9; -1,0)* -2,1 (-2,3; -1,6)* -1,7 (-2,5; -1,6)* -2,2 (-2,6;-1,7)*

УЗД через 12 мес (ББ) -2,2 (-2,5; -2,0)+ —3,2 (—3,6; —2,4)# —2,4(—3,2;—2,4)+&" -1,5 -1,8; -1,0) + —2,2 (—2,4; —1,7)+# —1,6(—2,3;—1,4)+&" —2,5(—2,8;—2,2) +

Са ++ исходно

Са ++ через 6 мес 1,08 (1,05; 1,12)* 1,08 (1,0; 1,20)* 1,10 (0,98; 1,14)* 1,12 1,10; 1,20)* 1,20 (1,10; 1,22)* 1,18 (1,03; 1,24)* 1,19(1,10; 1,28) *

Са ++ через 12 мес 1,10 (1,06; 1,14) + 1,10 (1,02; 1,20) 1,10 (0,98; 1,14) + 1,14 1,11; 1,18) 1,19 (1,09; 1,21)+# 1,16 (1,03; 1,22)" 1,10 (1,0; 1,15) +

ЩФ исходно

ЩФ через 6 мес (ед/л) 176(104;187)* 100 (96; 225) 187(98;267)* 275 215;296)* 213(98;250) 298 (154; 320)* 205 (158; 278)*

ЩФ через 12 мес (ед/л) 245(104;320)+ 102 (96; 228)# 286(96;300)+л 300 288; 325) + 212 (100; 251 )# 319 (278; 322)+&" 171(120;218)+

КФ исходно

КФ через 6 мес (ед/л) 5,2 (5,1; 5,5)* 4,4 (3,6; 5,7) 5,2 (3,0; 5,4)* 5,7 5,6; 6,7)* 5,5 (3,0; 5,6) 3,8 (3,0; 5,2)* 5,7 (5,1; 6,2)*

КФ через 12 мес (ед/л) 5,5 (5,4; 5,7) + 4,2 (3,5; 5,8)# 5,2 (3,0; 5,4)+& 5,8 5,6; 6,8) + 5,3 (3,1; 5,7)+# 3,6 (3,0; 5,2)& 6,2 (5,7; 6,6) +

ИЛ-4 исходно

ИЛ-4 через 6 мес

ИЛ-6 исходно

ИЛ-6 через 6 мес

ОПГ исходно

ОПГ через 6 мес (пг/мл) 12,95 (12,87; 13,01)* 3,21 (3,11 ; 3,27) *# 4,01 [3,61; 6,01)*&" 13,88 13,76; 14,56)* 5,60 (3,08; 8,20)*# 7,25 (3,72; 8,30)*&л 4,54 (3,00; 6,45) *

to

CD

Примечания: * — статистически значимые (р < 0,05) различия исходных показателей и через 6 мес внутри каждой группы; + — статистически значимые (р < 0,05) различия исходных показателей и через 12 мес внутри каждой группы;

# — статистически значимые (р < 0,05) различия исходных показателей и через 12 мес (для показателей ИЛ-4, ИЛ-6, ОПГ сравнение исходно и через 6 мес) между группами лечения «Кальций-сандоз форте» + «Этальфа» и «Фороза» внутри группы с остеопорозом или остеопеническим синдромом;

& — статистически значимые (р <0,05) различия исходных показателей и через 12 мес (для показателей ИЛ-4, ИЛ-6, ОПГ сравнение исходно и через 6 мес) между группами лечения «Кальций-сандоз форте» + «Этальфа» и комплексной терапией тремя препаратами внутри группы с остеопорозом или остеопеническим синдромом;

" — статистически значимые (р< 0,05) различия исходных показателей и через 12 мес (для показателей ИЛ-4, ИЛ-6, ОПГ сравнение исходно и через 6 мес) между группами лечения препаратом «Фороза» и комплексной терапией тремя препаратами внутри группы с остеопорозом или остеопеническим синдромом.

ПРОБЛЕМЫ СТАНДАРТИЗАЦИИ В .ЗДРАВООХРАНЕНИИ, 5-6, 2014

Рис. 1. Сравнения величин остеопротегерина при остеопорозе Примечание. 3,12—13,17 пг/мл — нормальные величины остеопротегерина.

* — статистически значимые (р < 0,05) различия показателей остеопротегерина через 6 мес внутри каждой подгруппы лечения.

увеличение уровня ионизированного кальция получено практически во всех подгруппах лечения. Исключение составляет подгруппа комбинированной терапии при остеопорозе с локальной вибрацией (минус 0,01 ммоль/л за 12 мес). Наиболее выраженная положительная динамика уровня ионизированного кальция наблюдается при применении Са-сандоз и Этальфы при общей вибрации и остеопорозе — на 0,13 ммоль/л за 12 мес (р < 0,05) (см. табл. 1, 2). Уровень ЩФ дал положительный прирост у пациентов с осте-опорозом независимо от вида вибрационной болезни (при общей вибрации на 136 ед./л и локальной — на 145 ед./л), у пациентов с исходной ос-теопенией при вибрационной болезни от общей вибрации показатели ЩФ выросли на 107 ед./л, а при вибрационной болезни от локальной вибрации — на 90 ед./л. Полученные данные касаются пациентов, получавших Са-сандоз и Этальфу (р < 0,05). При лечении Форозой изменения уровня ЩФ незначительные, а комбинированной терапией пациентов с вибрационной болезнью от воздействия общей вибрации с остеопорозом рост уровня ЩФ составил 4 ед./л, с остеопенией 8 ед./л, а при вибрационной болезни от воздействия локальной вибрации увеличение составило соответственно на 188 и 81 ед./л (см. табл. 1, 2).

Колебания уровня тартрат-резистентной кислой фосфатазы незначительны, в пределах нормальных показателей, имеют тенденцию к повышению на 0,4 ед./л у пациентов с вибрационной болезнью от воздействия общей вибрации с осте-

опенией и на 0,5 ед./л у пациентов с вибрационной болезнью от воздействия локальной вибрации с остеопорозом, получавших терапию Са-сандоз форте и Этальфой (см. табл. 1, 2).

Имея много общих признаков с воспалительным процессом, костное ремоделирование на современном уровне рассматривается с точки зрения действия интерлейкинов, в частности, ИЛ-4, ИЛ-6, системы RANK, RANKL и ОПГ [6]. Наиболее значимая динамика показателей остеопро-тегерина выявлена в подгруппе пациентов, принимавших Са-сандоз форте и Этальфу (р < 0,05), особенно выраженная динамика данного показателя наблюдается у пациентов с локальной вибрацией и остеопорозом — на 9,84 пг/мл (рис. 1), у пациентов с локальной вибрацией и остеопенией — на 8,72 пг/мл (рис. 2), с общей вибрацией и остеопорозом — на 9,78 пг/мл (см. рис. 1) (см. табл. 1, 2).

ИЛ-4 обладает антирезорбтивным действием, а ИЛ-6, являясь стимулятором остеокластогене-за, способствует резорбции кости. Динамика показаний ИЛ-4 в нашем исследовании имеет тенденцию к снижению при остеопорозе и остеопе-ниченском синдроме с общей вибрацией (от 2,61 до 2,58 пг/мл и от 2,67 до 2,61 пг/мл соответственно) в подгруппе лечения Са-сандоз форте и Этальфой и незначительно повышается в подгруппах лечения Форозой, 3-компонентной терапией. При локальной вибрации с различными показателями УЗД уровень ИЛ-4 повышается во всех подгруппах лечения. При этом все показате-

БЮЛЛЕТЕНЬ КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА

Рис. 2. Сравнения величин остеопротегерина при остеопеническом синдроме Примечание. 3,12—13,17 пг/мл — нормальные величины остеопротегерина.

* — статистически значимые (р < 0,05) различия показателей остеопротегерина через 6 мес внутри каждой подгруппы лечения.

ли остаются в пределах нормы (р < 0,05). Уровень ИЛ-6 практически без динамики, что позволяет высказать предположение о низком уровне костной резорбции при вибрационной болезни.

Динамика показателей в контрольных группах, не получавших терапию, следующая: показатели УЗД в течение года снизились на 0,6 SD во всех группах пациентов независимо от вида вибрации, показатели кальция ионизированного уменьшились на 0,13 ммоль/л у пациентов с вибрационной болезнью от воздействия общей вибрации и на 0,19 ммоль/л у пациентов с вибрационной болезнью от воздействия локальной вибрации, уровень ЩФ с отрицательной динамикой на 164 и 97 ед./л у пациентов с вибрационной болезнью от воздействия общей и локальной вибрации соответственно, тартратрезистентная КФ возросла на 1,1 ед./л в группе пациентов с вибрационной болезнью от воздействия общей вибрации и на 0,9 ед./л в группе пациентов с вибрационной болезнью от воздействия локальной вибрации, значения ИЛ-4, ИЛ-6, ОПГ изменялись незначительно (см. табл. 1, 2). Полученные результаты свидетельствуют о том, что отсутствие коррекции нарушений костного ремодели-рования у пациентов с вибрационной болезнью может приводить к прогрессированию выявленных нарушений.

Таким образом, полученные данные могут свидетельствовать о патогенетическом влиянии

вибрации на развитие остеопороза, в основном за счет с нарушения процессов костеобразования в ремоделировании костной ткани. Предпочтительно использовать препараты кальция и витамина Д в интермиттирующем режиме при фармакологической коррекции выявленных нарушений.

ЛИТЕРАТУРА

1. Руководство по остеопорозу / Под редакцией Л.И. Беневоленской. М., 2003. С. 77—88.

2. Бабанова С.А., Вакурова Н.В., Азовскова Т.А. Вибрационная болезнь. Оптимизация диагностических и лечебных мероприятий. Монография. Самара: ГБОУ ВПО СамГМУ ООО «Офорт». 2012.

3. Любченко П.Н., Дмитрук Л.И., Фонин О.П., Николаева В.В., Саратцева В.М. К вопросу об эффективности местного лечения ксидифоном остеопоротических изменений в кистях у больных вибрационной болезнью // Медицина труда и промышленная экология. 2007. № 12. С. 39—42.

4. Вербовой А.Ф. Научные основы патогенеза остеопе-нического синдрома при различных формах производственных остеопатий: Автореф. дис ... на соискание ученой степени д-ра мед. наук. Санкт-Петербург. 2002.

5. Махонько М.Н., Шкробова Н.В. Краткий обзор о стеклопластике как о современной профессиональной вредности // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2012. № 8. С. 114— 116.

6. Риггз Б.Л., Мелтон III Л.Дж. Остеопороз, этиология, диагностика, лечение. М.: Бином, 2000. С. 15—85.