СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ САРКОИДОЗА ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ И ТУБЕРКУЛЁЗА У МУЖЧИН
DIFFERENTIAL DIAGNOSTIC TECHNIQUE FOR RESPIRATORY SARCOIDOSIS AND TUBERCULOSIS IN MALES

Изобретение относится к медицине, в частности терапии, пульмонологии, фтизиатрии. Оно может быть использовано в клинике для дифференциальной диагностики саркоидоза органов дыхания и туберкулеза у мужчин.
Значительный удельный вес среди причин диссеминированных процессов в легких занимают туберкулез и саркоидоз органов дыхания, который встречается в последние годы все чаще. Между данными заболеваниями приходится проводить дифференциальную диагностику и это зачастую составляет трудности, поскольку при диссеминированном туберкулезе, который не сопровождается деструкцией легочной ткани, бывает сложно обнаружить микобактерии, особенно в ранние сроки. Также саркоидоз и туберкулез обладают сходными морфологическими проявлениями, и гистологическая картина биоптата далеко не всегда позволяет получить полную картину диагноза.
Наиболее эффективным методом дифференциальной диагностики саркоидоза органов дыхания и туберкулеза является биопсия легких, слизистой оболочки бронхов, внутригрудных лимфатических узлов. Эффективность метода составляет 80-85% [С.Е. Борисов и соавт. // Пробл. туберкулеза. - 2003. - №11. - С.42-55].
Недостатком данного способа является его инвазивность.
Известен способ дифференциальной диагностики, заключающийся в определении макрофагально-моноцитарных элементов бронхоальвеолярной жидкости. Для туберкулеза характерно преобладание малых, резко базофильных макрофагов с высоким содержанием кислой фосфатазы. Для саркоидоза органов дыхания характерно наличие большего количества светлых клеток крупного размера без включений, моноцитов и вакуолизированных макрофагов с мелкими включениями в цитоплазме и низкой активностью кислой фосфатазы [Г.М. Николаева и соавт. // Пробл. туберкулеза. - 1989. - №11. - С.33-37].
Недостатком данного способа является необходимость проведения фибробронхоскопии у больных и отсутствие четких данных об эффективности метода.
Есть способ дифференциальной диагностики туберкулеза и саркоидоза органов дыхания, основанный на определении уровня общего липидного фосфора (ОЛФ) в бесклеточной фракции бронхоальвеолярной жидкости. При содержании ОЛФ выше 21,36 мкмольР/л утверждают о вероятности 98,3%, что у пациента нет туберкулеза [А.Д. Таганович, И.Л. Котобич, Г.Л. Бородина // Пробл. туберкулеза. - 2002. - №8. - С.23-26].
Недостатками данных методов является тот факт, что в данных случаях необходимо проведение фибробронхоскопии и наличие аппаратуры для выполнения двухмерной тонкослойной хроматографии с целью получения отдельной фракции дипальмитоилфосфатидилхолина.
Техническим результатом предлагаемого способа является повышение уровня достоверности и объективизации диагностики с целью своевременного назначения необходимого лечения и рационального проведения комплекса терапевтических мероприятий, а также упрощение дифференциальной диагностики туберкулеза и саркоидоза органов дыхания.
Сущность предложенного способа состоит в том, что в сыворотке крови пациентов методом иммуноферментного анализа (ИФА) определяют количество прогестерона при первичном обследовании, затем вычисляют коэффициент вероятности P по формуле:
<mrow><mi>Р</mi><mo>=</mo><mfrac><mn>1</mn><mrow><msup><mi>е</mi><mrow><mo>−</mo><mo stretchy="false">(</mo><mn>3,243942</mn><mo>−</mo><mn>0,8692291</mn><mo>×</mo><msub><mi>Х</mi><mn>1</mn></msub><mo stretchy="false">)</mo></mrow></msup><mo>+</mo><mn>1</mn></mrow></mfrac></mrow>
, где P - коэффициент вероятности того, что бинарный отклик примет значение 1;
e - основание натурального логарифма, равное примерно 2,718282;
3,243942 - полученный нами коэффициент смещения;
(-0,8692291) - полученный нами коэффициент наклона;
1
X - значение уровня прогестерона у конкретного пациента в нмоль/л,
и при значении P выше 0,61 пациента относят к группе пациентов с активным туберкулезом, при значении P ниже чем 0,61 - к группе с саркоидозом органов дыхания.
Способ осуществляется следующим образом. У всех мужчин, которым необходимо проведение дифференциальной диагностики саркоидоза органов дыхания и активной формой туберкулеза при первичном обследовании натощак в 9 утра берут кровь из вены, центрифугируют и в сыворотке определяют уровень прогестерона методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью наборов реагентов «СтероидИФА-прогестерон-01» (Россия) согласно инструкции завода изготовителя.
Полученную цифру уровня прогестерона вставляют в предложенную нами формулу:
<mrow><mi>Р</mi><mo>=</mo><mfrac><mn>1</mn><mrow><msup><mi>е</mi><mrow><mo>−</mo><mo stretchy="false">(</mo><mn>3,243942</mn><mo>−</mo><mn>0,8692291</mn><mo>×</mo><msub><mi>Х</mi><mn>1</mn></msub><mo stretchy="false">)</mo></mrow></msup><mo>+</mo><mn>1</mn></mrow></mfrac></mrow>
, где P - коэффициент вероятности того, что бинарный отклик примет значение 1;
e - основание натурального логарифма, равное примерно 2,718282;
3,243942 - полученный нами коэффициент смещения;
(-0,8692291) - полученный нами коэффициент наклона;
1
X - значение уровня прогестерона у конкретного пациента в нмоль/л.
Таким образом, получаем коэффициент вероятности P, который говорит о вероятности принадлежности данного пациента к той или другой группе больных. При значении Р выше 0,61 пациента следует отнести к группе с активным туберкулезом, при значении P ниже чем 0,61 пациента следует отнести к группе с саркоидозом органов дыхания.
Для удобства применения данная модель (формула) автоматизирована в статистическом калькуляторе Excel MS Office 2003.
Пример 1. Больной Ш., 39 лет, находился на обследовании в пульмонологическом отделении Клинической больницы №1 г. Смоленска. Изменения в легких выявлены при флюорографическом обследовании. При поступлении состояние больного удовлетворительное, жалобы на небольшую слабость. Кожные покровы и видимые слизистые нормальной окраски, чистые. Периферические лимфоузлы не увеличены. Тоны сердца ясные, пульс ритмичный, 76 в минуту. Артериальное давление 120/80 мм рт.ст. Грудная клетка обычной формы. Перкуторно-легочный звук; аускультативно - дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. Частота дыхательных движений 14 в минуту. Язык чистый, живот мягкий, при пальпации безболезненный. Печень не выступает из-под края реберной дуги. Общий анализ крови, биохимические показатели крови в пределах нормальных значений. Общий анализ мочи без патологии. В мокроте микобактерии туберкулеза не найдены. На компьютерной томографии: двусторонний диссеминированный процесс в нижних отделах легких, внутригрудная лимфаденопатия до 26 мм. ФВД, ФБС, ФГДС, УЗИ органов брюшной полости, почек, щитовидной железы без патологии. По результатам гистологического исследования был выставлен диагноз саркоидоз ВГЛУ и легких, II Б стадия.
Методом ИФА был определен уровень прогестерона. Он составил 8,3 нмоль/л. Посчитанный коэффициент вероятности Р у данного больного составил 0,018, соответственно, менее 0,61. Это свидетельствовало в пользу того, что пациента следует отнести к группе больных с саркоидозом органов дыхания.
Пример 2. Больной И., 24 года, поступил в отделение смоленского областного противотуберкулезного стационара с жалобами на умеренный кашель со светлой мокротой, потливость по ночам 16.03.2013. Был в семейном контакте по туберкулезу, химиотерапии не получал. Последняя флюорография легких, выполнявшаяся 2011 г., описана как нормальная. 6.03.2013 при рентгенографии обнаружена очагово-интерстициальная диссеминация в верхних отделах легких, сочетающаяся с небольшим количеством выпота в левом реберно-диафрагмальном синусе. Клинические и биохимические анализы крови в норме. Проба Манту с 20 ТЕ: папула 10 мм. При ФБС выявлены косвенные признаки давления внутригрудных лимфоузлов. Проводилась дифференциальная диагностика между диссеминированным туберкулезом в фазе инфильтрации МБТ(-) и саркоидозом легких 2 стадии.
Методом ИФА был определен уровень прогестерона. Он составил 2,1 нмоль/л. Посчитанный коэффициент вероятности P у данного больного составил 0,81, соответственно, выше 0,61. Это свидетельствовало в пользу того, что пациента следует отнести к группе больных с активным туберкулезом.
Был начат курс противотуберкулезной химиотерапии, который привел к постепенному рассасыванию легочных и плевральных изменений, улучшению самочувствия. Диагноз туберкулеза был подтвержден 2 месяца спустя положительным посевом промывных вод бронхов (была выделена 1 колония МБТ).
Приведенные примеры иллюстрируют информативность заявляемого способа для дифференциальной диагностики диссеминированного туберкулеза и саркоидоза легких, что и определяет перспективность применения заявленного способа во фтизиопульмонологической клинике.
Обработка данных проводилась с помощью статистического калькулятора Excel MS Office 2003.
Всего было обследовано 61 пациент. Больные были разделены на две группы: с диагнозом саркоидоз органов дыхания (n=31, Me=6,1, SD=3,5) и диагнозом диссеминированный туберкулез легких (n=30, Ме=2,67, SD=0,41). Таким образом, всю выборку пациентов можно представить в номинальной дихотомической шкале, где условное обозначение 0 соответствует пациенту с диагнозом саркоидоз органов дыхания, а условное обозначение 1 соответствует пациенту с диагнозом диссеминированный туберкулез легких.
У группы пациентов с диагнозом туберкулез и группы пациентов с диагнозом саркоидоз проверялась гипотеза о нормальности распределения уровня прогестерона на уровне значимости α=0,05 с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. В двух группах не удалось отвергнуть гипотезу о нормальности распределения на заданном уровне значимости, таким образом, распределения уровня прогестерона в обеих группах носили характер Гауссова.
Для создания классифицирующего функционала мы использовали уравнение логистической регрессии, где предиктором выступал уровень прогестерона, а бинарным откликом являлась группа пациента (0 - пациент с диагнозом саркоидоз, 1 - пациент с диагнозом туберкулез). Для нахождения коэффициентов уравнения логистической регрессии использовался метод максимального правдоподобия с использованием квазиньютоновского метода оптимизации.
∧
∧
∧
∧
∧
Получены следующие коэффициенты уравнения: коэффициент смещения 3,243942, коэффициент наклона (-0,8692291). Проверка значимости отличия коэффициентов от нуля проводилась при помощи статистики Вальда, использующей распределение x2. Оба коэффициента статистически значимо отличались от нуля (значение x2 для коэффициента смещения составило 13,70691 при p<0,05; значение x2 для коэффициента наклона составило 12,32945 при p<0,05). Для оценки статистической значимости всего уравнения в целом вычисляли статистику x2 с помощью метода максимального правдоподобия. В нашем случае x2=29,529 при P<0,05.
Таким образом, уравнение статистически значимо. Получена формула:
<mrow><mi>Р</mi><mo>=</mo><mfrac><mn>1</mn><mrow><msup><mi>е</mi><mrow><mo>−</mo><mo stretchy="false">(</mo><mn>3,243942</mn><mo>−</mo><mn>0,8692291</mn><mo>×</mo><msub><mi>Х</mi><mn>1</mn></msub><mo stretchy="false">)</mo></mrow></msup><mo>+</mo><mn>1</mn></mrow></mfrac></mrow>
, где P - коэффициент вероятности того, что бинарный отклик примет значение 1;
e - основание натурального логарифма, равное примерно 2,718282;
3,243942 - полученный нами коэффициент смещения;
(-0,8692291) - полученный нами коэффициент наклона;
1
X- значение уровня прогестерона у конкретного пациента в нмоль/л.
∧
Для полученной модели (формулы) коэффициент R2=0,38213, процент конкордации составил 88,525%.
Для оценки качества бинарной классификации был проведен ROC - анализ (ReceiverOperatorCharacteristic) модели. Площадь под ROC-кривой составила 0,81129 (AUC=0,81129), что соответствует очень хорошему качеству модели. При стандартном подходе к выбору порога отсечения (cut-offvalue), т.е. когда порогом отсечения является Р=0,5, чувствительность метода составляет 77,419%, специфичность 100%.
При проведении поиска оптимального порога отсечения (optimalcut-offvalue) было найдено следующее значение: Р=0,61. При этом чувствительность метода составила 80,645%, специфичность 90%, процент конкордации составил 86,885%.
Таким образом, при подстановке уровня прогестерона пациента в приведенную выше формулу получаем коэффициент вероятности P, который говорит о вероятности принадлежности данного пациента к той или другой группе больных. При значении P выше 0,61 пациента следует отнести к группе с активным туберкулезом, при значении Р ниже чем 0,61 пациента следует отнести к группе с саркоидозом органов дыхания.
Для удобства применения данная модель (формула) автоматизирована в статистическом калькуляторе Excel MS Office 2003.
Преимуществами предлагаемого способа является простота, экономичность по сравнению с большинством имеющихся методов, он менее инвазивен (не требует выполнения фибробронхоскопии), более достоверен, объективен и прост, что облегчает дифференциальную диагностику СОД и туберкулеза у мужчин и позволяет своевременно назначить необходимое лечение и рациональное проведение комплекса терапевтических мероприятий.