Способ дооперационного прогнозирования вероятности риска лимфогенного метастазирования у больных раком эндометрия Т1 стадии
METHOD FOR PREOPERATIVE RISK PREDICTION OF LYMPHOGENIC METASTASIS IN STAGE T1 ENDOMETRIAL CANCER

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано для определения вероятности лимфогенного метастазирования у больных раком эндометрия Т1 стадии на дооперационном этапе и может быть использовано для объективизации тактики лечения данной категории пациенток.
В Российской Федерации рак эндометрия занимает 1-е место в структуре онкогинекологической патологии. Более чем в 65% случаев рак эндометрия выявляется на 1 клинической стадии процесса, при этом 5-я выживаемость составляет 90%, однако при поражении лимфатических узлов 5-я выживаемость не превышает 50% [8].
При раке эндометрия I стадии одним из факторов, который ассоциируется с риском лимфогенного метастазирования, является степень дифференцировки опухоли. Частота регионарного метастазирования увеличивается в зависимости от уменьшения степени дифференцировки опухоли. При высокодифференцированной опухоли процент лимфогенных метастазов составляет 0,8%, а при низкой степени дифференцировки повышается в 6,3 раза и составляет 5%. [1]. Так же известно, что показатель общей пятилетней выживаемости повышается при проведении лимфаденэктомии пациентам с высоким и промежуточным риском лимфогенных метастазов, в то время как при низком риске данный показатель существенно не меняется [2].
Важнейшим факторам, влияющим на риск регионарного метастазирования, является степень инвазии опухоли в миометрий. По данным ряда авторов пятилетняя безрецидивная выживаемость больных РЭ зависит от глубины инвазии миометрия и составляет 80% при прорастании опухолью менее половины толщины миометрия и 65% при прорастании опухолью более половины толщины миометрия [3, 4, 5].
Таким образом согласно данным консенсуса ESGO, ESMO, ESTRO (2015 г.) [9] показания к лимфодиссекции для эндометриоидного рака I клинической стадии определяются риском, оцениваемым по результатам предоперационного обследования. Выделяют 3 группы риска лимфогенных метастазов, основанных на глубине инвазии опухоли в миометрий и степени ее дифференцировки, если при высоком риске лимфогенных метастазов показано проведение лимфаденэктомии, то для больных промежуточным риском проведение лимфаденэктомии остается на усмотрение лечащего врача.
Для прогнозирования вероятности лимфогенного метастазирования при различных онкологических заболеваниях принято использовать дискриминантные функции, основанные на выборке наиболее значимых признаков, которые способны прогнозировать вероятность наличия метастазов в лимфатические узлы.
Первой моделью прогнозирования риска лимфогенного метастазирования у больных раком эндометрия была модель клиники Mayo Clinic [10, 11]. Данная модель основана на интраоперационной оценки 4 основных параметров, включающих глубину инвазии опухоли в миометрий более 50%, размер опухоли в полости матки более или равному 2 см, степень дифференцировки опухоли (умеренная или низкая) и гистологический тип опухоли (эндометриоидная аденокарцинома). При этом данный способ основан на интраоперационной оценки опухоли и гистологического исследования опухоли, что не позволяет прогнозировать вероятность лимфогенного метастазирования на дооперационном этапе.
В литературе имеются упоминания о способе прогнозирования лимфогенного метастазирования у больных раком эндометрия [7]. Суть способа основывается на измерении уровня онкомаркера СА-125 в сыворотке крови и определении иммуногистохимических маркеров рецептора прогестерона (РП) и Ki67. Пациенты со значением маркера СА-125 ниже 30 МЕ/мл, а также с положительным значением рецептора прогестерона более чем в 50% клеток и Ki67 менее 40% клеток были определены как низкий риск лимфогенного метастазирования. Чувствительность и специфичность модели составили 84,6% и 67,4% соответственно. Недостатком способа является то, что он не учитывает такие важные параметры как степень дифференцировки опухоли, степень инвазии опухоли в миометрий. Также для использования данной модели необходимо проведение иммуногистохимического исследования с определением уровня рецепторов прогестеронов и Ki67, что не всегда является возможно на дооперационном этапе.
При проведении патентного поиска в Российской Федерации нами не найдено способов прогнозирования вероятности лимфогенного метастазирования у больных раком эндометрия Т1 стадии.
Наиболее близким к настоящему способу является способ прогнозирования метастазов в лимфатические узлы при раке эндометрия с измерением уровня онкомаркера СА-125 в сочетании с иммуногистохимическим определением уровня экспрессии рецепторов прогестерона и Ki67 [6]. Суть способа заключается в использовании данных МРТ, включающих такие параметры, как глубина инвазия в миометрий, наличие увеличенных лимфатических узлов, распространение опухоли за пределы тела матки, а также определение уровня онкомаркера СА-125 в сыворотке крови. В группу пациентов с низким риском лимфогенного метастазирования были включены пациенты с уровнем СА-125 менее 35 МЕ/мл, с отсутствием увеличенных лимфатических узлов, глубиной инвазии в миометрий менее 50% толщины миометрия, и отсутствием распространения опухоли за пределы тела матки. Недостатком метода является отсутствие учета степени дифференцировки опухоли, которая является одним из основных факторов риска лимфогенного метастазирования. Также выборка пациентов для создания этой модели включала лишь пациентов азиатской популяции, что на наш взгляд требует проверки ее в гетерогенной популяции.
На данный момент не существует доступных и объективных способов прогнозирования риска лимфогенного метастазирования у больных раком эндометрия Т1 стадии. В связи с этим, нашей целью была разработка способа прогнозирования риска лимфогенного метастазирования у больных раком эндометрия Т1 стадии.
Новая техническая задача - выявления прогностических критериев, ассоциированных с риском лимфогенного метастазирования у больных раком эндометрия Т1 стадии.
Новый технический результат - повышение точности и информативности способа прогнозирования риска лимфогенного метастазирования у больных раком эндометрия Т1 стадии.
3
3
Для достижения нового технического результата в способе дооперационного прогнозирования вероятности риска лимфогенного метастазирования у больных раком эндометрия Т1 стадии, включающий проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) с определением глубины инвазии опухоли в миометрий, распространения опухоли за пределы тела матки, проводят магнитно-резонансную томографию с контрастным усилением и дополнительно определяют объем опухоли, толщину стенки матки и переходной зоны, лимфаденопатию, а также учитывают степень дифференцировки эндометриоидной карциномы по данным гистологического исследования опухоли на дооперационном этапе и оценивают в баллах, при этом, если объем опухоли составляет менее 25 см оценивают в 1 балл, если объем опухоли составляет более 25 см в 2 балла, при наличии инвазии опухоли эндометрия менее  толщины миометрия в 1 балл, при инвазии более  толщины миометрия в 2 балла, при инвазии опухоли до серозного слоя в 3 балла, при распространении опухоли за пределы серозного слоя в 4 балла, при отсутствии инвазии в 0 баллов, толщина стенки матки менее 16 мм в 1 балл, более или равная 16 мм в 2 балла, толщина переходной зоны менее 8 мм в 1 балл, более или равна 8 мм - в 2 балла, наличие лимфаденопатии в максимальном размере, при размере лимфатических узлов менее 10 мм в 1 балл, при размере лимфатических узлов более 10 мм в 2 балла, степень дифференцировки опухоли: высоко дифференцированная в 1 балл; умеренно дифференцированная в 2 балла; низкодифференцированная в 3 балла, недифференцированная в 4 балла, сочетание высоко и умеренно дифференцированной опухоли в 5 баллов, сочетание низкой и умеренной степени дифференцировки в 6 баллов, далее рассчитывают дискриминантные функции Y1 и Y2 по формулам:
Y1=-11,2+2,98*Х1+2,1*Х2+1,9*Х3+7,2*Х4+(-0,38)*Х5+1,5*Х6 (группа больных с низким риском лимфогенного метастазирования)
Y2=-19,86+4,5*Х1+2,96*Х2+(-0,1)*Х3+11,4*Х4+(-0,9)*Х5+2,2*Х6 (группа больных с высоким риском лимфогенного метастазирования).
где,
3
3
X1 - объем опухоли по данным МРТ в см, X1=1 при объеме опухоли менее 25 см, Х=2 при объеме опухоли более 25 см;
Х2 - инвазия опухоли эндометрия, Х2=0 при отсутствии инвазии; Х2=1 при инвазии опухоли менее  толщины эндометрия, Х2=2 при толщине инвазии опухоли более  толщины миометрия, Х2=3 при инвазии опухоли до серозного слоя, Х2=4 при распространении опухоли за пределы серозного слоя;
Х3 - толщина стенки матки, Х3=1 при толщине стенки матки менее 16 мм, Х3=2 при толщине стенки матки более или равной 16 мм;
Х4 - толщина переходной зоны, Х4=1 при толщине переходной зоны менее 8 мм, Х4=2 при толщина переходной зоны более или равен 8 мм;
Х5 - лимфаденопатия в максимальном размере, Х5=1 при размере лимфатических узлов менее 10 мм, Х5=2 при размере лимфатических узлов более 10 мм;
Х6 - степень дифференцировки опухоли, Х6=1 при высокой степени дифференцированная, Х6=2 при умеренно дифференцированной, Х6=3 при низко дифференцированной, Х6=4 при недифференцированной, Х6=5 при сочетании высоко и умеренно дифференцированной опухоли, Х6=6 при сочетании низкой и умеренной степени дифференцировки опухоли и при
Y1>Y2 прогнозируют низкий, а при Y1<Y2, высокий риск лимфогенного метастазирования.
Способ осуществляют следующим образом.
1
2
3
4
5
6
3
3
Для прогнозирования риска лимфогенного метастазирования у больных раком эндометрия Т1 стадии выполняют гистологическое исследование опухоли с определением степени ее дифференцировки после диагностической гистероскопии. Затем на предоперационном этапе проводят магнитно-резонансную томографию с контрастным усилением, по данным которой определяют объем опухоли в полости матки X вычисляемый по формуле: длина (А)*ширина (В)*толщина (С)*0,479, значение менее 25 см оценивается в 1 балл, более 25 см - 2 балла. Далее проводят оценку инвазии опухоли в миометрий Х отсутствие инвазии в миометрий оценивают в 0 баллов, инвазию менее  толщины миометрия оценивают в 1 балл, более  толщины миометрия - 2 балла, инвазию опухоли до серозного слоя в 3 балла и распространение опухоли за пределы серозного слоя - в 4 балла. Затем оценивают толщину стенки матки Х и толщину переходной зоны Х, при этом, в 1 балл оценивают толщину стенки матки менее 16 мм, 2 балла - более или равной 16 мм, толщину переходной зоны менее 8 мм - 1 балл, более или равная 8 мм в 2 балла. Затем оценивают размеры лимфатических узлов (Х) менее 10 мм в диаметре оцениваются в 1 балл, 2 балла - лимфатические узлы более 10 мм в диаметре. Степень дифференцировки (Х) оценивают по результатам предоперационной гистологии. Высокую степень дифференцировки - 1 балл, умеренную - 2 балла, низкую - 3 балла, недифференцированная опухоль - 4 балла, сочетание высокой и умеренной степени - 5 баллов, а низкую и умеренную степени дифференцировки в 6 баллов. Для оценки риска прогнозирования поражения лимфатических узлов рассчитывают дискриминантные функции Y1 и Y2 по вышеуказанным формулам. И, при Y1>Y2, прогнозируют низкий, а при Y1<Y2, высокий риск лимфогенных метастазов.
Клинические примеры:
3
Пример 1. Больная М., 57 лет, с диагнозом рак эндометрия Т1 стадии, выявленным по данным проведенного по месту жительства раздельного диагностического выскабливания полости матки и цервикального канала, верифицированным как эндометриальная аденокарцинома умеренной и высокой степени дифференцировки, Пациентке проведено исследование с применением предлагаемого способа. По данным проведенной на дооперационном этапе магнитно-резонансной томографии с контрастированием было установлено, что объем опухоли матки равен 22,5 см (1), инвазия опухоли менее  толщины миометрия (1), толщина стенки матки 18 мм (2), толщина переходной зоны 8 мм (2), лимфаденопатия в максимальном размере лимфатических узлов более 10 мм (2). При гистологическом исследовании морфологическое строение опухоли соответствовало умеренной и высокодифференцированной эндометриоидной аденокарциноме(5).
Рассчитывали значения дискриминантных функций по формулам:
Y1=-11,2+2,98*Xl+2,l*X2+l,9*X3+7,2*X4+(-0,38)*X5+l,5*X6=-11,2+2,98*1+2,1*1+1,9*2+7,2*2-0,38*2+1,5*5=-11,2+2,98+2,1+3,8+14,4-0,76+7,5=18,82
Y2=-19,86+4,5*Х1+2,96*Х2+(-0,1)*Х3+11,4*Х4+(-0,9)*Х5+2,2*Х6=-19,86+4,5*1+2,96+1-0,1*2+1 l,4*2-0,9*2+2,2*5=-19,86+4,5+2,96-0,2+22,8-l,8+l 1=19,4
Далее оценивали риск поражения лимфоузлов: Y1=18,82; Y2=19,4. Y1<Y2
По результатам исследования больная была отнесена к группе с высоким риском лимфогенного метастазирования. Далее, при гистологическом исследовании в операционном материале выявлен метастаз в лимфатический узел.
3
Пример 2. Больная К., 59 лет, с диагнозом рак эндометрия Т1 стадии. По данным проведенного по месту жительства раздельного диагностического выскабливания полости матки и цервикального канала верифицированна эндометриальная аденокарцинома умеренной степени дифференцировки. Пациентке проведено исследование с применением предлагаемого способа. По данным магнитно-резонансной томографии с контрастированием на дооперационном этапе исследования было установлено, что объем опухоли матки равен 11,4 см (1), инвазия опухоли вплоть до наружного слоя (3), толщина стенки матки 16 мм (2), толщина переходной зоны 7 мм (1), лимфаденопатия в максимальном размере лимфатических узлов менее 10 мм (1). При гистологическом исследовании морфологическое строение опухоли соответствовало умеренно дифференцированной эндометриоидной аденокарциноме(2).
Рассчитывалось значение дискриминантных функций по формуле:
Y1=-11,2+2,98*Х1+2,1*Х2+1,9*Х3+7,2*Х4+(-0,38)*Х5+1,5*Х6=-11,2+2,98*1+2,1*3+1,9*2+7,2*1-0,38*1+1,5*2=-11,2+2,98+6,3+3,8+7,2-0,38+3=11,7
Y2=-19,86+4,5*X1+2,96*X2+(-0,l)*X3+11,4*X4+(-0,9)*X5+2,2*X6=-19,86+4,5*1+2,96*3-0,1*2+11,4* 1 -0,9* 1+2,2*2=-19,86+4,5+8,88-0,2+11,4-0,9+4,4=8,22
Далее оценивали вероятность выявления поражения лимфоузлов: Y1=11,7; Y2=8,22. Y1>Y2.
По результатам исследования больная была отнесена к группе с низким риском лимфогенного метастазирования. При гистологическом исследовании в операционном материале не выявлены метастазы в лимфатические узлы
1
1
Предлагемый способ основан на анализе результатов клинических наблюдений. Был проведен проспективный анализ данных 188 историй болезни пациентов, проходивших лечение в гинекологическом отделении НИИ онкологии Томского НИМЦ с 2014 по 2017 год с диагнозом: рак тела матки. Средний возраст пациентов составил 57,6±9,8 лет. У 74% пациентов (140 больных) диагноз был верифицирован как эндометриоидная аденокарцинома. Из них T стадия процесса выявлена у 72% (100 больных). У 60 пациентов оперативное лечение в объеме экстирпации матки с придатками было дополнено тазовой лимфаденэктомией. При эндометриоидной аденокарциноме лимфогенные метастазы были выявлены у 5 пациентов (8,4%). Всем этим пациентам (n=60) на дооперационном этапе проводилась магнитно-резонансная томография с контрастным усилением на томографе Magnetom Essenza 1,5 Т, фирма Siemens, Германия исследование выполнялось по стандартной методике с использованием внутривенного болюсного контрастирования омнипаком. Для прогнозирования вероятности лимфогенного метастазирования у больных раком эндометрия со стадией T был проведен дискриминантный анализ, включающий такие параметры как возраст, жалобы на момент обращения за медицинской помощью. По данным магнитно-резонансной томографии с контрастированием определялся объем опухоли, интенсивность накопления контраста и его распределение, оценивалась глубина инвазии опухоли в миометрий, наличие ограничения диффузии в опухоли, расположение опухоли в полости матки, толщина стенки матки и переходной зоны, наличие лимфаденопатии лимфоузлов, размеры увеличенных лимфатических узлов, наличие сопутствующей патологии в матке, выявления распада опухоли. По данным дооперационного гистологического исследования оценивалась степень дифференцировки опухоли при эндометриоидном раке эндометрия. Наиболее информативными показателями, взятые в качестве весомых коэффициентов, включенными в модель (Таблица 1) вероятности выявления поражения лимфоузлов по данным магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением в нашем способе явились - объем опухоли, глубина инвазии, толщина стенки матки и переходной зоны, лимфаденопатия, а также учитывалась степень дифференцировки эндометриоидной карциномы по данным гистологического исследования опухоли на дооперационном этапе. Для оценки риска прогнозирования поражения лимфатических узлов рассчитывают дискриминантные функции по уравнениям:
Y1=-11,2+2,98*Х1+2,1*Х2+1,9*Х3+7,2*Х4+(-0,38)*Х5+1,5*Х6 (группа больных с низким риском лимфогенного метастазирования)
Y2=-19,86+4,5*Х1+2,96*Х2+(-0,1)*Х3+11,4*Х4+(-0,9)*Х5+2,2*Х6 (группа больных с высоким риском лимфогенного метастазирования).
где,
3
3
X1 - объем опухоли по данным МРТ в см, X1=1 при объеме опухоли менее 25 см, Х=2 при объеме опухоли более 25 см;
Х2 - инвазия опухоли эндометрия, Х2=0 при отсутствии инвазии; Х2=1 при инвазии опухоли менее  толщины эндометрия, Х2=2 при толщине инвазии опухоли более  толщины миометрия, Х2=3 при инвазии опухоли до серозного слоя, Х2=4 при распространении опухоли за пределы серозного слоя;
Х3 - толщина стенки матки, Х3=1 при толщине стенки матки менее 16 мм, Х3=2 при толщине стенки матки более или равной 16 мм;
Х4 - толщина переходной зоны, Х4=1 при толщине переходной зоны менее 8 мм, Х4=2 при толщина переходной зоны более или равен 8 мм;
Х5 - лимфаденопатия в максимальном размере, Х5=1 при размере лимфатических узлов менее 10 мм, Х5=2 при размере лимфатических узлов более 10 мм;
Х6 - степень дифференцировки опухоли, Х6=1 при высокой степени дифференцированная, Х6=2 при умеренно дифференцированной, Х6=3 при низко дифференцированной, Х6=4 при недифференцированной, Х6=5 при сочетании высоко и умеренно дифференцированной опухоли, Х6=6 при сочетании низкой и умеренной степени дифференцировки опухоли Если значение Y1>Y2 прогнозируют низкий риск лимфогенного метастазирования; если Y1<Y2, то прогнозируют высокий риск лимфогенного метастазирования.
Чувствительность и специфичность полученной дискриминантной модели составила 93,7% и 62,5%, соответственно.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет с большой точностью и информативностью прогнозировать риск развития лимфогенных метастазов у больных раком эндометрия Т1 стадии и объективизировать тактику лечения пациентов.
Источники информации, использованные при составлении описания:
1. Milam MR, Java J, Walker JL, et al. Nodal Metastasis Risk in Endometrioid Endometrial Cancer. Obstetrics and Gynecology. 2012; 119 (2 Pt 1): 286-292. doi: 10.1097/AOG.0b013е318240de51.
2. Chino JP. et al. The influence of radiation modality and lymph node dissection on survival in early-stage endometrial cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Apr 1; 82 (5): 1872-9. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.03.054. Epub 2011 Jun 2.
3. Creasman WT, Morrow CP, Surgical pathologic spread patterns of endometrial cancer. A Gynecologic Oncology Group Study. Cancer. 1987 Oct 15; 60 (8 Suppl): 2035-41.
4. А.В. Налбандян, В.В. Кузнецов, В.М. Нечушкина. Факторы прогноза у больных раком тела матки. Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, т. 17, №3, 2006. С. 30-32.
5. Нечушкина В.М., Морхов К.Ю и др. Факторы риска лимфогенных метастазов при раке тела матки. Онкогинекология. - 2015. - N3. - С 17-24.
6. Sokbom Kang, Woo Dae Kang et al. Preoperative Identification of a Low-Risk Group for Lymph Node Metastasis in Endometrial Cancer: A Korean Gynecologic Oncology Group Study. Journal of Clinical Oncology 2012 30: 12, 1329-1334.
7. Yang B, Shan B, Xue X, et al. Predicting Lymph Node Metastasis in Endometrial Cancer Using Serum CA125 Combined with Immunohistochemical Markers PR and Ki67, and a Comparison with Other Prediction Models. Coppola D, ed. PLoS ONE. 2016;1 l(5): e0155145. doi:10.1371/journal.pone.0155145.
8. American Joint Committee on Cancer 8 edition cancer staging system, 2017.
9. Colombo N, Creutzberg C, Amant F, Bosse T,  A, Ledermann J, Marth C, Nout R, Querleu D, Mirza MR, Sessa C; ESMO-ESGO-ESTRO Endometrial Consensus Conference Working Group.ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference on Endometrial Cancer: diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2016 Jan; 27 (l): 16-41. doi: 10.1093/annonc/mdv484. Epub 2015 Dec 2.
10. Mariani A, Webb MJ, Keeney GL, Haddock MG, Calori G, Podratz КС Low-risk corpus cancer: is lymphadenectomy or radiotherapy necessary? Am J Obstet Gynecol. 2000; 182: 1506-1519. doi: 10.1067/mob.2000.107335. [PubMed]
11. Mariani A, Dowdy SC, Cliby WA, Gostout BS, Jones MB, Wilson TO, et al. Prospective assessment of lymphatic dissemination in endometrial cancer: a paradigm shift in surgical staging. Gynecol Oncol. 2008; 109: 11-18. doi: 10.1016/j.ygyno.2008.01.023. [PMC free article] [PubMed]
Приложение