Фармакология хинолонов и фторхинолонов

фармакология хИНОЛОНОВ И ФТОРхИНОЛОНОВ

УДК 615.03

© В. Е. Новиков

Смоленская государственная медицинская академия, г. Смоленск

Ключевые слова:

антибактериальные средства; хинолоны; фторхи-нолоны; ДНК-гираза.

В статье рассматриваются базисные вопросы фармакологии антибактериальных средств хино-лоновой структуры. Приводятся классификация, механизм действия, сравнительная характеристика фармакокинетики и фармакодинамики препаратов нефторированных и фторированных хинолонов разных поколений.

ВВЕДЕНИЕ

К настоящему времени в медицинскую клиническую практику внедрено огромное количество синтетических антибактериальных препаратов. Среди них по выраженности противомикробного эффекта, механизму и спектру действия, частоте применения одно из первых мест занимают соединения, имеющие в своей основе хинолоновую структуру (А. Т Бурбелло,

А. В. Шабров, П. П. Денисенко, 2006; М. Д. Машковс-кий, 2005; Федеральное руководство ..., 2003).

Препараты класса хинолонов используются в клинической медицине с 60-х гг. XX века. По своим фармакодинамическим и фармакокинетическим свойствам они значительно отличаются от других антибактериальных средств, что дает им ряд преимуществ и обеспечивает достаточно высокую антибактериальную эффективность даже против устойчивых, в том числе полирезистентных штаммов микроорганизмов (В. П. Вдовиченко, 2006; Практическое руководство ..., 2007; В. В. Рафаль-ский, И. В. Малев, А. В. Деревицкий, Л. В. Ходне-вич, 2008; Т. М. Hooton, D. Scholes, К. Gupta et al., 2005). Сегодня препараты хинолоновой структуры принято классифицировать на 4 класса или поколения. Первое поколение хинолонов — это нефто-рированные соединения. Вещества 2-4 поколений являются фторированными соединениями и называются фторхинолонами (8, 11). Среди фторхино-лонов выделяют монофторированные, дифториро-

ванные и трифторированные соединения. Общая структура хинолоновых соединений представлена на рис. 1.

классификация хинолонов

1-е поколение (хинолоны нефторированные) Кислота налидиксовая, кислота оксолиниевая, кислота пипемидовая

2-е поколение

Офлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин, ци-

профлоксацин, ломефлоксацин 2Р

3-е поколение

Левофлоксацин, спарфлоксацин*, темафлокса-

цин 3Р*, эноксацин, тосуфлоксацин*, флероксацин*, руфлоксацин*

4-е поколение (фторхинолоны) Моксифлоксацин, клинафлоксацин*, гатифлок-

сацин*, тровафлоксацин 3Р*

Примечание: 2Р — дифторированные, 3Р — трифторированные, остальные монофторированные, * — не зарегистрированные в РФ. Кроме перечисленных препаратов существуют и другие из новых фторхинолонов: алатрофлоксацин, гемифлоксацин, грепафлоксацин, ситафлоксацин, циноксацин, которые не зарегистрированы в РФ.

хинолоны 1-ГО ПОКОЛЕНИЯ

Хинолоны 1-го поколения — это известные кислоты: налидиксовая, оксолиниевая и пипемидовая. Они относятся к нефторированным хинолонам. В настоящее время нефторированные хинолоны имеют ограниченное применение для лечения инфекций мочевыводящих путей и кишечника в качестве препаратов второго ряда, что обусловлено узким спектром их действия (главным образом на грамотрицательные бактерии), низкими концентрациями в сыворотке крови и быстрым развитием резистентности, носящей перекрестный характер среди всей группы (Практическое руководство ..., 2007; Рациональная ..., 2003).

Кислота налидиксовая (невиграмон, неграм) относится к числу первых производных хинолона, получивших практическое применение. Основной спектр ее действия включает грамотрицательные палочки (отсюда название «неграм»). Она эффективна в отношении кишечной палочки, протея, капсульных бактерий (клебсиелл), шигелл, сальмонелл. Оказывает бактериостатическое и бактерицидное действие. Устойчивость бактерий к препарату развивается довольно быстро (иногда спустя несколько дней после начала лечения).

Препарат хорошо всасывается в кишечнике, особенно натощак, но плохо распределяется в тканях. Высокие концентрации создаются только в моче. При щелочной реакции мочи эффект усиливается.

Основное применение — инфекции мочевыводящих путей, вызванные кишечной палочкой, протеем и другими микроорганизмами, чувствительными к кислоте налидиксовой. Препарат проявляет активность в отношении штаммов, устойчивых к антибиотикам и сульфаниламидным препаратам.

Из побочных эффектов возможны диспепсические нарушения, холестаз, аллергические реакции, фотодерматозы, нарушения зрения (снижение остроты зрения, светобоязнь), головная боль, возбуждение ЦНС (снижение судорожного порога), цитопении. Кислота налидиксовая противопоказана при выраженных нарушениях функции печени и почек. Не следует назначать препарат женщинам в первые 3 месяца беременности и детям в возрасте до 2 лет.

Оксолиниевая кислота (грамурин) по спектру антибактериального действия и другим параметрам не имеет существенных преимуществ перед налидиксовой кислотой. В связи с возбуждающим действием на ЦНС следует с осторожностью назначать оксолиниевую кислоту больным эпилепсией и другими заболеваниями ЦНС.

Пипемидовая кислота (палин) в отличие от предыдущих препаратов активна также в отношении синегнойной палочки, золотистого стафилококка, псевдомонад. Эффективна как при острых, так и хро-

нических заболеваниях мочевыводящих путей. Во время лечения пипемидовой кислотой рекомендуется поддерживать усиленный диурез. Препараты пипеми-довой кислоты противопоказаны при беременности.

фторхинолоны

Применяемые сегодня в клинической практике препараты хинолонов представлены преимущественно фторированными соединениями. Фтор-хинолоны — высокоактивные антибактериальные средства, занявшие одно из ключевых мест в лечении инфекционных заболеваний (Практическое руководство ..., 2007; Энциклопедия лекарств ..., 2004). Наиболее эффективными среди них являются офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлокса-цин, ломефлоксацин, норфлоксацин. Считается доказанным, что 6-е положение фтора в молекуле фторхинолонов определяет многие их свойства, а в первую очередь их антибактериальный спектр и эффективность (рис. 1). Учитывая более высокую фармакологическую активность и терапевтическую эффективность фторированных соединений по сравнению с нефторированными хинолонами, были предприняты попытки включения в хинолоновую структуру нескольких атомов фтора. В результате были синтезированы 2-х (ломефлоксацин) и 3-х (темафлоксацин, гатифлоксацин) фторированные хинолоны. Однако эти изменения в молекуле фторхинолонов не придали существенных преимуществ данным препаратам перед монофторироваными соединениями (М. Д. Машковский, 2005; В. Е. Новиков, А. С. Божефатов, 2008).

Основные свойства фторхинолонов:

• широкий спектр антибактериального действия (имеются особенности у препаратов разных поколений);

• бактерицидный тип действия;

• устойчивость к бета-лактамазам;

• высокая противомикробная активность, в т. ч. против бактерий, устойчивых к другим антибактериальным средствам;

• действие на бактерии с внутриклеточной локализацией в организме;

• медленное привыкание микроорганизмов;

• высокая биодоступность при приеме внутрь;

• высокие тканевые и внутриклеточные концентрации;

• продолжительность действия 12 часов и более (введение 1-2 раза в сутки);

• низкая токсичность и хорошая переносимость. Спектр действия. Фторхинолоны имеют широкий спектр действия. Они активны в отношении большинства грамотрицательных бактерий: кокки

Таблица 1. ЦП и ЦП-подобные белки органов и тканей млекопитающих

Препарат Путь введения Биодоступность, % Связыв. с белками плазмы, % Т ‘Дчас Проникно-вениечерез ГЭБ Путь выведения Кратность приема в сутки

Ципрофлоксацин Внутрь, в/в 50-80 20-40 3-4,5 + Почки 2

Норфлоксацин Внутрь 30-40 10-35 4-5 + Почки 2

Офлоксацин Внутрь > 90 8-32 5-7 + Почки 2

Пефлоксацин Внутрь, в/в 100 9 + 2

Ломефлоксацин Внутрь > 95 10 8 + Почки 1-2

Эноксацин Внутрь 80-90 40 3-6 Почки 2

Руфлоксацин Внутрь 60 60 33 1

Гатифлоксацин Внутрь 96 20 8 Почки 1

Гемифлоксацин Внутрь 70 60 8 1

Левофлоксацин Внутрь 99 31 6,9 Почки 1

Моксифлоксацин Внутрь 86 48 12,1 Почки, кишечник 1

Примечание. (+) — проникает хорошо при воспалении

(гоно- и менингококки), кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, гемофильная и синегнойная палочки, хламидии, клебсиеллы, псевдомонады, легионеллы, бруцеллы. Действуют на бактерии, устойчивые к хинолонам 1-го поколения. Менее эффективны в отношении грамположительных бактерий. Не действуют на спирохеты, листерии, анаэробы (М. Д. Машковский, 2005; Рациональная ..., 2003).

фармакокинетика. Основные параметры фармакокинетики фторхинолонов представлены в таблице 1. При приеме внутрь большинство препаратов быстро всасывается в ЖКТ (биодоступность 50-90 %). Прием пищи несколько замедляет всасывание препаратов, но не влияет на полноту всасывания. Антациды и соли двух-валентн ых металлов задержи вают всасы вание. Фторхи -нолоныхорошопроникаютвтканиижидкостиорганизма, в том числе в ЦНС, слизистую оболочку бронхов и носоглотки, суставы, создают высокие концентрации в моче, высокие внутриклеточные концентрации (нейтрофилы, макрофаги, альвеолярные макрофаги). Это дает возможность применять их при различных локализациях инфекционного процесса. Фторхинолоны достаточно долго циркулируют в организме. Выводятся почками (фильтрация, секреция) и внепочечными механизмами (биотрансформация в печени, экскреция с желчью, выведение с фекалиями) (В. П. Вдовиченко, 2006; М. Д. Машковский, 2005; В. Е. Новиков, А. С. Божефа-тов, 2008; Практическое руководство ..., 2007). Показания к применению фторхинолонов:

• инфекции мочевыводящих путей;

• инфекции, передаваемые половым путем;

• кишечные инфекции;

• инфекции желчевыводящих путей;

• хирургические инфекции;

• гинекологические инфекции;

• инфекции дыхательных путей;

• септицемия, бактериемия;

• инфекции центральной нервной системы;

• туберкулез и другие микобактериозы;

• профилактика инфекций (эндокардит, лепра, офтальмологические инфекции, оперативные вмешательства и др.) (Практическое руководство ..., 2007; В. В. Рафальский, И. В. Малев, А. В. Деревицкий, Л. В. Ходневич, 2008; Рациональная ..., 2003). Противопоказания: гиперчувствительность, беременность, кормление грудью, возраст до 18 лет.

Побочные эффекты. Фторхинолоны, как правило, хорошо переносятся пациентами как при приеме внутрь, так и при парентеральном введении. Побочные реакции встречаются не часто (0,5 — 10 %). Вместе с тем под влиянием препаратов фторхино-лонов со стороны органов и систем организма могут быть следующие нежелательные реакции (Рациональная ..., 2003; Д. А. Харкевич, 2005; Энциклопедия лекарств ..., 2004).

ЖКТ: боль или неприятные ощущения в животе, диарея, тошнота, рвота.

ЦНС: головокружение, головная боль, нервозность, сонливость, бессонница. Редко — острый психоз, ажитация, спутанность сознания, галлюцинации, судороги.

Суставы: тендиниты (риск разрыва ахиллова сухожилия). Эта нежелательная реакция является специфичной для фторхинолонов.

Сердце: удлинение интервала Q-T (риск развития аритмий).

Реакции гиперчувствительности (редко): кожная сыпь, зуд, покраснение, одышка, отечность лица или шеи, васкулит.

Интерстициальный нефрит (редко): кровь в моче или мутная моча, повышенная температура, отечность стоп или лодыжек.

Фотосенсибилизация (редко). устойчивость бактерий к фторхинолонам. Вторичная резистентность большинства микроорганизмов к препаратам фторхинолонового ряда развивается относительно медленно. Наиболее вероятны следующие механизмы снижения антибактериальной активности фторхинолонов и формирования резистентных штаммов микроорганизмов (В. Е. Новиков, А. С. Божефатов, 2008; Д. А. Харкевич, 2005).

1. Изменение структуры ферментов-мишеней у микроорганизмов (ДНК-гиразы и топоизоме-разы IV), что лишает препараты биологического субстрата для воздействия.

2. Нарушение транспорта хинолоновых соединений внутрь микробной клетки из-за мутаций генов, контролирующих проницаемость цитоплазматической мембраны (отмечено только у грамотри-цательных бактерий).

3. Уменьшение концентрации препарата в клетке микроорганизма из-за активного выведения во внешнюю среду (феномен выброса) и увеличения синтеза транспортных белков.

сравнительная характеристика фторхинолонов

2-е поколение («грамотрицательные фторхинолоны»). Препараты второго поколения действуют преимущественно на грамотрицательную флору и некоторые грамположительные микроорганизмы (Практическое руководство ..., 2007; Энциклопедия лекарств ..., 2004).

Ципрофлоксацин (ципробай, ципролет). Является «золотым стандартом» среди фторхинолонов. Биодоступность 80 %. Важное значение имеет его активность против кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, кампилобактера, нейсерий и др. Из грампо-ложительной флоры наиболее чувствительны стафилококки (кроме MRSA). Активен в отношении легио-нелл и микобактерии туберкулеза. Умеренно активен в отношении пневмококков, энтерококков, хламидий. Большинство анаэробов устойчиво к действию препарата. Имеет широкие показания к применению в качестве антибактериального средства.

Офлоксацин (таривид, офлоксин) по своим фармакологическим свойствам похож на ципро-флоксацин, несколько эффективнее в отношении грамположительных бактерий (особенно пневмококков). Биодоступность препарата при приеме внутрь составляет около 95 %. Назначается 1 раз в сутки.

Пефлоксацин (абактал). Несколько уступает по антибактериальной активности ципрофлоксаци-ну и офлоксацину. Биодоступность высокая (почти 100 %). Лучше проникает через ГЭБ. Не действует на возбудителя туберкулеза. Эффективен при менингите. Чаще других препаратов группы фторхинолонов вызывает тендиниты.

Норфлоксацин (нолицин) превосходит по активности налидиксовую кислоту, но уступает ципро-флоксацину. Высокие концентрации препарата накапливаются только в ЖКТ и мочевыводящих путях. Применение его ограничено инфекциями мочевыводящих путей, кишечника и предстательной железы (простатит). Эффективен при острой гонорее и инфекции глаз.

Ломефлоксацин (максаквин) обладает меньшей антимикробной активностью по сравнению с другими фторхинолонами. Не действует на синегнойную палочку. Переносится хуже других препаратов 2-го поколения фторхинолонов. Ломефлоксацин показан к применению при инфекциях дыхательных и мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, костей и суставов, энтероколите, холецистите. Эффективен при туберкулезе легких. Назначается внутрь 1 раз в сутки.

3-е поколение («респираторные фторхинолоны»). Фторхинолоны 3-го поколения высокоактивны против пневмококков и внутриклеточных возбудителей (микоплазм, хламидий), часто вызывающих инфекции респираторного тракта (Рациональная ..., 2003; Яковлев В. П., 2002). Действуют они длительно (назначают 1 раз в день).

Левофлоксацин (таваник) превосходит другие хинолоны по активности в отношении пневмококков, включая пенициллинорезистентные, и внутриклеточных возбудителей (хламидии, микоплазмы). Меньше других препаратов этой группы влияет на длительность интервала Q-T Биодоступность при приеме внутрь может достигать 100 %. Клинически значимыми показаниями для применения лево-флоксацина являются респираторные инфекции. Применяется он также при инфекциях мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей.

Спарфлоксацин, по данным клинических исследований, особенно эффективен при инфекциях дыхательных путей, ЛОР-органов, мочеполовой системы, сальмонеллезе, шигеллезе. Однако препарат более токсичен, чем левофлоксацин. При применении спарфлоксацина имеется высокий риск фотосенсибилизации и сердечных аритмий.

4-е поколение («респираторно-антианаэроб-ные фторхинолоны»). Новое поколение фторированных хинолонов, таких как моксифлоксацин, гати-флоксацин и других, обладает значительно большей активностью в отношении грамположительных микроорганизмов в сравнении с предыдущими по-

колениями фторхинолоновых препаратов. Перечисленные препараты, как правило, также активны против неспорообразующих анаэробов и в отношении проблемных возбудителей (В. П. Вдовиченко, 2006;

В. Е. Новиков, А. С. Божефатов, 2008; Рациональная ..., 2003).

Моксифлоксацин (авелокс) отличается высокой активностью в отношении стрептококков, стафилококков, листерий, коринобактерий, в меньшей степени — энтерококков. Активность моксифлоксацина в отношении пневмококков в 4-16 раз выше таковой ципрофлок-сацина и офлоксацина. Препарат эффективен в отношении грамположительных бактерий, устойчивых ко многим другим антибактериальным средствам. Моксифлоксацин обладает высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий: энтеробактерии, нитробактерии, гонококки. Он активен в отношении неспорообразующих анаэробов, действует на хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, легионеллы, а также против микобактерий туберкулеза, в т. ч. полирезистентных штаммов. Уступает левофлоксацину в отношении синегнойной палочки. Биодоступность моксифлоксацина при приеме внутрь составляет 90 %.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленная фармакологическая характеристика синтетических антибактериальных соединений хинолоновой структуры позволяет оптимизировать выбор препаратов группы хинолонов/фторхиноло-нов при инфекционных заболеваниях, вызванных чувствительными к этим препаратам возбудителями. Знания фундаментальных особенностей фармакокинетики и фармакодинамики хинолонов разных поколений имеет высокую практическую значимость в клинической практике при выборе наиболее эффективной фармакотерапии, зависящей не только от типа инфекционного возбудителя, но и ориентированной на конкретного больного.

Литература

1. Бурбелло А. Т., Шабров А. В., Денисенко П. П. Современные лекарственные средства. — СПб. : «Нева», 2006. — 896 с.

2. Вдовиченко В. П. Фармакология и фармакотерапия. — Минск: Асобны Дах, 2006. — 605 с.

3. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. — М.: «Новая волна», 2005. — 1206 с.

4. Новиков В. Е., Божефатов А. С. Антиинфекционные средства. — Смоленск: СГМА, 2008. — 140 с.

5. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова. — Смоленск: МАКМАХ, 2007. — 464 с.

6. Рафальский В. В., Малев И. В., Деревицкий А. В., Ходневич Л. В. Критерии выбора антибактериальной терапии при инфекциях мочевыводящих путей // Медицинские вести регионов. Научно-практический медицинский журнал. — 2008. — №1. — С. 53-59.

7. Рациональная антимикробная фармакотерапия. Руководство для практикующих врачей. Под ред. В. П. Яковлева, С. В. Яковлева. — М.: «Литтерра», 2003. — 780 с.

8. Страчунский Л. С., Козлов С. Н., Дехнич А. В. Клиническая фармакология антибиотиков. — Смоленск: СГМА, 2004. — 128 с.

9. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств, вып. IV. (Формулярная система). Под ред. А. Г. Чучалина, А. И. Вялкова., Ю. Б. Белоусова,

B. В. Яснецова — М., 2003. — 376 с.

10. Харкевич Д. А. Фармакология. — М.: «Геотар-мед», 2005. — 736 с.

11. Чекман И. С. Фармакология. — Киев: ООО «Рада», 2003. — 287 с.

12. Яковлев В. П. Клиническая фармакология нового фторхинолона — левофлоксацина. — Клиническая фармакология и терапия. — 2002. — Т. 11, № 1. —

C. 86-90.

13. Энциклопедия лекарств. Регистр лекарственных средств России / Гл. ред. Г. Л. Вышковский. — М. : ООО «РЛС-2005», 2004. — 1440 с.

14. Hooton T. M., Scholes D., Gupta K. et al. Amoxicillin-clavulanate vs ciprofloxacin for the treatment of uncomplicated cystitis in women: a randomized trial // JAMA. — 2005. — Vol. 293 (8). — P 949-955.

PHARMACOLOGY OF CHiNOLONES AND FLUOROCHiNOLONES

V. E. Novikov

State Medical Academy, Smolensk

Summary. The basic questions of pharmacology of antibacterial drugs of chinolone structure are represented in the article. The classification, mechanism of action and comparative characteristics of pharmacokinetics and pharmacodynamics of the drugs of nonflu-ored and floured chinolones of different generations are described.

Key words: antibacterial drugs; chinolones; fluoro-chinolones; DNA-girasel.