ПОРОШКОВЫЙ ИНГАЛЯТОР
POWDER INHALATOR

Настоящее изобретение относится к ингалятору для ингаляции порошковых лекарственных средств из содержащих их капсул, вставляемых перед использованием ингалятора в расположенный внутри него капсулодержатель. После помещения капсулы в капсулодержатель пациент может нажать на орган управления, приводимый в движение из исходного положения и взаимодействующий при этом с по меньшей мере одной проникающей в капсулодержатель иглой. При прокалывании капсулы по меньшей мере одной иглой из капсулы высвобождается содержащееся в ней лекарственное средство.
Ингалятор подобного типа описан, например, в ЕР 0703800 В1 или ЕР 0911047 А1. Известный из этих публикаций ингалятор имеет чашевидную нижнюю корпусную деталь и подходящую к ней крышку также чашевидной формы, которые соединены между собой расположенным в краевой зоне шарниром, вокруг которого для пользования ингалятором крышку и нижнюю корпусную деталь можно повернуть друг относительно друга во взаимно противоположные стороны. Помимо этого с шарниром соединены расположенный между нижней корпусной деталью и крышкой мундштук, который также выполнен откидным, и находящаяся под ним пластина с расположенным под ней капсулодержателем. После раскрытия ингалятора путем поворота отдельных его конструктивных элементов в разные стороны в капсулодержатель можно вставить содержащую лекарственное средство капсулу, после чего пластину с капсулодержателем, а также мундштук необходимо повернуть обратно в сторону нижней корпусной детали и проколоть капсулу, нажав на выступающий сбоку из нижней корпусной детали подпружиненный орган управления (кнопку). Затем пациенту необходимо сделать вдох, втянув в себя через мундштук воздух, поток которого захватывает при этом частички лекарственного средства, попадающие тем самым в дыхательные пути пациента.
Однако известные ингаляторы требуют дальнейшего усовершенствования их конструкции для повышения удобства в пользовании ими.
Указанная задача решается в ингаляторе для ингаляции порошковых лекарственных средств из содержащих их капсул, имеющем нижнюю корпусную деталь, фиксируемую на нижней корпусной детали и закрывающую ее пластину, охватываемый нижней корпусной деталью капсулодержатель для помещаемых в него капсул, фиксируемый на пластине мундштук, крышку, которая в закрытом положении закрывает мундштук и фиксируется имеющимся у нее запорным элементом, при этом нижняя корпусная деталь, пластина, мундштук и крышка шарнирно соединены между собой одним единственным шарниром, и орган управления, приводимый в движение из исходного положения и взаимодействующий при этом с по меньшей мере одной проникающей в капсулодержатель иглой. Решение поставленной задачи достигается согласно изобретению за счет того, что орган управления выполнен в виде двухфункционального органа управления, при первом приведении в действие которого происходит отсоединение запорного элемента от нижней корпусной детали, обеспечивающее возможность поворота крышки в открытое положение, а при втором его приведении в действие происходит прокалывание капсулы, причем двухфункциональный орган управления имеет со своей верхней стороны выемку, наклоненную таким образом, что она в виде скошенной плоскости образует поверхность скольжения для запорного элемента.
Важное преимущество изобретения состоит в том, что усилие, необходимое для освобождения крышки из механически зафиксированного положения, прикладывается не непосредственно к ней, а к двухфункциональному органу управления. Благодаря этому обеспечивается необходимое для подготовки ингалятора к применению быстрое и надежное открывание крышки по типу механизма открывания карманных часов.
Для возможности отсоединения крышки от нижней корпусной детали по принципу, аналогичному принципу открывания карманных часов, двухфункциональный орган управления имеет со своей верхней стороны выемку, наклоненную таким образом, что она в виде скошенной плоскости образует поверхность скольжения для запорного элемента и при приведении в действие двухфункционального органа управления и тем самым его перемещении в направлении ингалятора отсоединяет крышку от нижней корпусной детали. Такая выемка может иметь различные размеры. Однако ее минимальный размер должен быть ограничен величиной, при которой еще обеспечивается возможность отсоединения крышки от нижней корпусной детали по принципу, аналогичному принципу открывания карманных часов. Максимальный же размер выемки определяется площадью верхней поверхности двухфункционального органа управления. Для собственно поворота крышки в открытое положение после ее отсоединения от нижней корпусной детали пациент может, как и ранее, взяться за крышку рукой и откинуть ее в полностью открытое положение.
Мундштук, который также выполнен откидным, снабжен согласно изобретению облегчающим его открывание углублением под палец руки, обеспечивающим быстрое, надежное и удобное открывание мундштука, т.е. позволяющим поднять мундштук его поворотом вверх по типу откидной крышки. При этом вышеупомянутое углубление под палец руки может быть отделено от остальной части мундштука разделительным элементом, который выполнен в виде выступа в направлении сужающейся части мундштука. Такое углубление под палец руки расположено при этом вне той части мундштука, которую пациент должен брать в рот для ингаляции. Поверхность мундштука, к которой для его открывания прикасается палец руки, и поверхность мундштука, которую для ингаляции требуется брать в рот, однозначно отделены одна от другой за счет приданной мундштуку формы и его внешнего вида. В соответствии с этим мундштук приобретает улучшенные с точки зрения его визуального восприятия и практичности внешние очертания, благодаря которым не только появляется возможность пользования ингалятором на интуитивном уровне, но и одновременно оптимизируется гигиеничность. Гигиеничностью должен обладать прежде всего мундштук, поскольку именно эта деталь ингалятора при пользовании им берется в рот.
Кроме того, углубление под палец руки может быть согласовано по своим размерам с размерами пальцев взрослых пациентов.
Наличие предлагаемого в изобретении механизма открывания крышки, функционирующего аналогичного механизму открывания карманных часов, а также предлагаемого в изобретении вспомогательного приспособления на мундштуке в виде облегчающего его открывание углубления под палец руки имеет особо важное значение прежде всего при начинающемся приступе астмы, поскольку они обеспечивают удобный захват ингалятора рукой и обладают эффективной компоновкой, что важно прежде всего для тех пациентов, которые в противном случае могут испытывать затруднения в пользовании ингалятором из-за возможного наличия у них артрита или обусловленной иными причинами ограниченной подвижности пальцев.
В одном из предпочтительных вариантов дополнительно к пружинному элементу, расположенному между двухфункциональным органом управления и капсулодержателем и способствующим возврату двухфункционального органа управления в исходное положение, между пластиной и нижней корпусной деталью можно предусмотреть еще по меньшей мере один, способствующий раскрытию ингалятора при приведении в действие двухфункционального органа управления пружинный элемент, который при соответствующих его параметрах обеспечивает скачкообразное выталкивание крышки и/или мундштука и тем самым дополняет механизм открывания, аналогичный механизму открывания карманных часов.
Двухфункциональный орган управления предпочтительно подвижно установлен на пластине или капсулодержателе. В соответствии с этим пластина и/или капсулодержатель образует, соответственно образуют контропору для двухфункционального органа управления, который при его перемещении из исходного положения в соответствующее рабочее положение скользит вдоль пластины, направляемый при этом, например, соответствующей направляющей.
Согласно еще одному предпочтительному варианту двухфункциональный орган управления подпружинен. В этом случае уже в исходном положении двухфункционального органа управления возникает возвращающее усилие, которое после задействования двухфункционального органа управления обеспечивает принудительный его возврат в исходное положение, из которого можно начать, соответственно продолжить процесс ингаляции.
Двухфункциональный орган управления предпочтительно состоит из основного элемента с двумя входящими в него параллельными консольными направляющими планками. Такие консольные направляющие планки выступают при этом внутрь нижней корпусной детали и совместно с соответствующими встроенными элементами и деталями, например, с расположенными на капсулодержателе с его наружной стороны направляющими втулками, служат для направления двухфункционального органа управления при его перемещении из исходного положения в соответствующие рабочие положения и обратно в исходное положение. Таким образом, направленное перемещение иглы, соответственно игл обеспечивается соответственно расположенной сбоку консольной направляющей планкой. При этом в предпочтительном варианте расположенная сбоку консольная направляющая планка, соответственно расположенные сбоку консольные направляющие планки удерживает, соответственно удерживают двухфункциональный орган управления в предварительно напряженном состоянии.
Консольные направляющие планки могут иметь на их обращенном от основного элемента двухфункционального органа управления конце концевые упоры, которые в исходном положении двухфункционального органа управления прилегают к направляющим втулкам на капсулодержателе. За счет этого обеспечивается подпружинивание двухфункционального органа управления.
В соответствии еще с одним предпочтительным вариантом основной элемент двухфункционального органа управления имеет верхнюю и по меньшей мере одну боковую рифленые поверхности. Подобные рифленые поверхности являются не только декоративными элементами, но и позволяют придать двухфункциональному органу управления оптимальную шероховатость, предотвращающую при нажатии на него соскальзывание с него пальца руки. Эти рифленые поверхности расположены на основном элементе двухфункционального органа управления вне предназначенной для собственно ингаляции части ингалятора и поэтому не соприкасаются с губами пациента. Помимо этого такие рифленые поверхности могут занимать меньшую площадь, чем рифление на всей поверхности, но тем не менее гарантируют надежное и быстрое пользование ингалятором в экстренном случае.
В верхней рифленой поверхности в ее ближней в исходном положении двухфункционального органа управления к крышке части предпочтительно предусмотреть выемку под утапливаемый в нее запорный элемент крышки. Внутри такой выемки ее боковая стенка, расположенная со стороны боковой рифленой поверхности основного элемента двухфункционального органа управления, выполнена наклонной и за счет этого при надавливании на основной элемент двухфункционального органа управления образует направляющую поверхность скольжения для запорного элемента, обеспечивая тем самым подъем запорного элемента вместе с крышкой из зафиксированного положения,
Прокалывание капсулы может осуществляться одной или несколькими, предпочтительно двумя, расположенными одна под другой параллельно друг другу иглами, перемещаемыми за счет приведения в действие двухфункционального органа управления и прокалывающими капсулу. При этом направленное перемещение иглы, соответственно игл может обеспечиваться трубчатыми игловводами.
Зафиксированная на нижней корпусной детали пластина предпочтительно выполнена с возможностью ее отсоединения от нижней корпусной детали и поворота вверх от нее по типу откидной крышки. Подобное выполнение закрывающей нижнюю корпусную деталь пластины откидной облегчает доступ внутрь ингалятора для его чистки. Для фиксации пластины на нижней корпусной детали могут использоваться выступающие фиксаторные лапки.
Во всех вариантах выполнения предлагаемого в изобретении ингалятора его двухфункциональный орган управления с по меньшей мере одной проникающей в капсулодержатель иглой можно соединить с пластиной таким образом, чтобы его после отсоединения от нижней корпусной детали зафиксированной на ней пластины можно было поворачивать вместе с ней вверх.
Ниже изобретение более подробно рассмотрено со ссылкой на прилагаемый чертеж, на котором приведено поэлементное изображение ингалятора с двухфункциональным органом управления и мундштуком, снабженным облегчающим его открывание углублением под палец руки.
На прилагаемом к описанию чертеже приведено поэлементное изображение предлагаемого в изобретении ингалятора. Основными его конструктивными элементами являются нижняя корпусная деталь 1, к которой крепится закрывающая ее пластина 9, мундштук 12, снабженный облегчающим его открывание углублением 17 под палец руки и фиксируемый на нижней корпусной детали 1 удерживающими выступами крепежного элемента 11 для закрепления сетки 10, и крышка 13, форма которой дополняет форму нижней корпусной детали 1.
У закрытого ингалятора запорный элемент 14 на крышке 13 заходит за пластину 9 и удерживается в этом положении с силовым замыканием. Выполнение же на запорном элементе 14 уступов в виде утолщений или наплывов позволяет также реализовать геометрическое замыкание. Для заведения запорного элемента 14 на крышке 13 за пластину 9 основной элемент двухфункционального органа 7 управления имеет выемку 8, в которую при закрывании крышки утапливается запорный элемент 14. Выемка 8 имеет скошенную или наклонную боковую стенку и расположена в ближней к крышке части верхней рифленой поверхности 15. Двухфункциональный орган управления 7 для того, чтобы при нажатии на него исключить соскальзывание с него пальца руки, снабжен также рифлением по меньшей мере на одной его боковой поверхности 16.
Для открывания крышки 13 сначала необходимо сместить двухфункциональный орган 7 управления, соответственно надавить на него в направлении ингалятора. При этом запорный элемент 14 на крышке 13 наталкивается на наклонную боковую стенку выемки 8, которая (стенка) при дальнейшем перемещении основного элемента двухфункционального органа 7 управления действует как направляющая поверхность скольжения и обеспечивает освобождение крышки 13.
Нижняя корпусная деталь 1 выполнена чашеобразной формы и полностью охватывает расположенный с нижней стороны пластины 9 капсулодержатель 4. Однако для возможности помещения заполненной лекарственным средством капсулы (не показана) в капсулодержатель 4 необходимо также поднять выполненный откидным мундштук 12. В показанном на чертеже варианте для этого его необходимо подцепить пальцем руки, утапливаемым в предназначенное под него углубление 17.
В открытом положении крышки 13 и мундштука 12 в капсулодержатель 4 через отверстие в пластине 9 можно вставить капсулу. После помещения капсулы в капсулодержатель мундштук 12 опускают обратно в исходное положение, вновь закрывая его за счет фиксации удерживающих выступов крепежного элемента 11, предназначенного для закрепления сетки, в пластине 9. Для высвобождения лекарственного средства из содержащей его капсулы на основном элементе двухфункционального органа 7 управления предусмотрена по меньшей мере одна игла, предпочтительно две, расположенные одна под другой параллельно друг другу иглы 6, которая, соответственно которые при нажатии на двухфункциональный орган 7 управления непрерывно перемещается, соответственно перемещаются вместе с ним в направлении капсулы (не показана) и прокалывает, соответственно прокалывают ее. За таким процессом прокалывания капсулы можно наблюдать через смотровое окошко 2.
Капсулодержатель 4 снабжен по меньшей мере одним трубчатым игловводом, соответственно двумя трубчатыми игловводами, ось которого, соответственно которых ориентирована по направлению перемещения иглы, соответственно игл 6. Подобный(-ые) игловвод(-ы), с одной стороны, обеспечивает(-ют) точное попадание иглы, соответственно игл в капсулу (не показана), а с другой стороны, образует(-ют) дополнительную направляющую для двухфункционального органа 7 управления. Основной же направляющей, обеспечивающей направленное перемещение двухфункционального органа управления, а вместе с ним и игл 6, служат две расположенные по бокам консольные направляющие планки 18. Назначение этих консольных направляющих планок 18 состоит, кроме того, в том, чтобы удерживать двухфункциональный орган 7 управления в предварительно напряженном состоянии. Для этого консольные направляющие планки 18 на их обращенном от основного элемента двухфункционального органа управления конце снабжены концевыми упорами, которые в исходном положении двухфункционального органа 7 управления прилегают к направляющим втулкам на капсулодержателе 4. Эти направляющие втулки расположены с наружной стороны капсулодержателя 4. Между консольными направляющими планками 18 расположена винтовая пружина 5, ось которой проходит параллельно игле, соответственно иглам 6 и длина которой согласована с длиной консольных направляющих планок 18 с таким расчетом, что двухфункциональный орган 7 управления и в исходном положении все еще удерживается в предварительно подпружиненном состоянии.
Отдельные конструктивные элементы ингалятора, а именно: нижняя корпусная деталь 1, пластина 9, мундштук 12 и крышка 13, снабжены отверстиями под шарнирно соединяющую их между собой ось 3, вокруг которой все они могут перемещаться, соответственно поворачиваться друг относительно друга.
2
Предлагаемый в изобретении ингалятор может использоваться для ингаляции всех типов порошковых лекарственных средств, введение которых в организм путем ингаляции целесообразно с терапевтической точки зрения. Наиболее предпочтительны в этом отношении лекарственные средства из группы, включающей антихолинергические средства, β-агонисты, стероиды, ингибиторы PDE IV, антагонисты LTD4 и ингибиторы EGFR-киназы.
Антихолинергические средства, которые можно вводить в организм с помощью предлагаемого в изобретении ингалятора, предпочтительно выбраны из группы, включающей тиотропийбромид, окситропийбромид, флутропийбромид, ипратропийбромид, соли гликопиррония, троспийхлорид, толтеродин, метобромид тропенолового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид скопинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид скопинового эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты, метобромид тропенолового эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты, метобромид тропенолового эфира 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 3,3'-дифторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 3,3'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-фторфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-фторфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира бензиловой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира метилового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-этилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-дифторметилксантен-9-карбоновой кислоты и метобромид скопинового эфира 9-гидроксиметилксантен-9-карбоновой кислоты, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их сольватов и/или гидратов.
2
β-Агонисты, которые можно вводить в организм с помощью предлагаемого в изобретении ингалятора, предпочтительно выбраны из группы, включающей албутерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, изоэтарин, изопреналин, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротеренол, оркипреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, римитерол, ритодрин, салметерол, салмефамол, сотеренот, сульфонтерол, тиарамид, тербуталин, толубутерол, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензолсульфонамид, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, 4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонил}этил]амино}этил]-2(3Н)-бензотиазолон, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанол, 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)-он, 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанол и 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанол, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей, сольватов и/или гидратов.
Стероиды, которые можно вводить в организм с помощью предлагаемого в изобретении ингалятора, предпочтительно выбраны из группы, включающей преднизолон, преднизон, бутиксокортпропионат, RPR-106541, флунисолид, беклометазон, триамцинолон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид, рофлепонид, ST-126, дексаметазон, (S)-фторметиловый эфир 6α,9α-дифтор-17α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17β-карботионовой кислоты, (5)-(2-оксотетрагидрофуран-38-иловый) эфир 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17β-карботионовой кислоты и этипреднол-дихлорацетат (BNP-166), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их солей и производных, их сольватов и/или гидратов.
Ингибиторы PDE IV, которые можно вводить в организм с помощью предлагаемого в изобретении ингалятора, предпочтительно выбраны из группы, включающей энпрофиллин, теофиллин, рофлумиласт, арифло (циломиласт), СР-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), N-(3,5-дихлор-1-оксопиридин-4-ил)-4-дифторметокси-3-циклопропилметоксибензамид, NСS-613, пумафентин, (-)n-[(4aR*, 10bS*)-9-этокси-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-8-метокси-2-метилбензо[s][1,6]нафтиридин-6-ил]-N,N-диизопропилбензамид, (R)-(+)-1-(4-бромбензил)-4-[(3-циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-пирролидон, 3-(циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(4-N'-[N-2-циано-3-метилизотиоуреидо]бензил)-2-пирролидон, цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту], 2-карбометокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол], (R)-(+)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат, (S)-(-)-этил[4-(3-циклoпeнтилoкcи-4-мeтoкcифeнил)пиppoлидин-2-илиден]ацетат, CDP840, Bay-198004, D-4418, PD-168787, Т-440, Т-2585, арофиллин, атизорам, V-11294A, C1-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-тиенил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин и 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(трет-бутил)-9H-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей, сольватов и/или гидратов.
Антагонисты LTD4, которые можно вводить в организм с помощью предлагаемого в изобретении ингалятора, предпочтительно выбраны из группы, включающей монтелукаст, 1-(((R)-(3-(2-(б,7-дифтор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-(2-(2-гидрокси-2-пропил)фенил)тио)метилциклопропануксусную кислоту, 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-дихлортиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-(Е)-этенил)фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)пиклопропануксусную кислоту, пранлукаст, зафирлукаст, [2-[[2-(4-трет-бутил-2-тиазолил)-5-бензофуранил]оксиметил]фенил]уксусную кислоту, МСС-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 и L-733321, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров, необязательно в виде их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей, а также необязательно в виде их солей и производных, их сольватов и/или гидратов.
Ингибиторы EGFR-киназы, которые можно вводить в организм с помощью предлагаемого в изобретении ингалятора, предпочтительно выбраны из группы, включающей цетуксимаб, трастузумаб, ABX-EGF, Mab ICR-62, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(5)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтopфeнил)aминo]-6-[2-((S)-6-мeтил-2-oкcoмopфoлин-4-ил)этoкcи]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-!-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[N-(тетрагидропиран-4-ил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин, 3-циано-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-этоксихинолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-((R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{[4-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[4-(2-оксоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]этокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-аминоциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-3-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-3-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-этоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(пиперидин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{N-[(морфолин-4-ил)карбонил]-N-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-этансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{N-[(пиперидин-1-ил)карбонил]-N-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-xлop-4-фтopфeнил)aминo]-6-{1-[(N-мeтил-N-2-мeтoкcиэтилaминo)кapбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-этилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(N-метансульфонил-N-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(N-ацетил-N-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фтopфeнил)aминo]-6-[транс-4-(N-мeтaнcyльфoнил-N-мeтилaминo)циклoгeкcaн-1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-{N-[(морфолин-4-ил)карбонил]-N-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(5')-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-цианопиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин и 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров, необязательно в виде их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей, их сольватов и/или гидратов.
Под кислотно-аддитивными солями, которые перечисленные выше соединения способны при определенных условиях образовывать с фармакологически совместимыми кислотами, подразумеваются, например, соли из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат и гидро-n-толуолсульфонат, предпочтительны среди которых гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат.
Для ингаляции используются порошковые лекарственные средства, содержащие перечисленные выше действующие вещества, а также их соли, сложные эфиры и комбинации этих действующих веществ, солей и сложных эфиров.