ТАБЛЕТКА, ПОКРЫТАЯ КИШЕЧНОРАСТВОРИМЫМ ПОКРЫТИЕМ
ENTERIC COATED TABLET

Область техники
[0001] Настоящее изобретение относится к таблетке покрытой кишечнорастворимым покрытием.
Предшествующий уровень техники
[0002] Определенные лекарственные ингредиенты фармацевтических составов являются нестабильными в кислых условиях. Когда общепринятое лекарственное средство, содержащее такой ингредиент, вводят перорально, ингредиент не может полностью продемонстрировать представляющее интерес фармацевтическое действие вследствие разрушения кислотой желудочного сока или т.п.
При этом, в случае терапевтического средства при воспалительном заболевании кишечника, таком как язвенный колит или болезнь Крона, лекарственный ингредиент предпочтительно высвобождается в кишечнике; т.е., в пораженном органе. Одной из форм фармацевтических составов, содержащих такой лекарственный ингредиент, является растворимое в кишечнике лекарственное средство, такое как таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием.
[0003] Конкретно, в различных лекарственных формах, таких как растворимое в кишечнике лекарственное средство, клизма и суппозиторий, коммерчески реализуют и широко используют в качестве соответствующего лечения 5-аминосалициловую кислоту (месалазин) и салазосульфапиридин, которые представляют собой терапевтические ингредиенты при воспалительных заболеваниях кишечника. Среди таких составов, ввиду превосходной пригодности для перорального применения, удобства перемещения, легкости контроля качества и т.д., наиболее широко используют таблетки покрытые кишечнорастворимым покрытием. Примеры таких коммерчески доступных таблетированных продуктов покрытых кишечнорастворимым покрытием включают таблетки покрытые растворимыми в кишечнике покрытиями, которые растворяются во второй жидкости для теста на растворимость (pH: 6,8) фармакопеи Японии, и покрытые растворимыми в кишечнике покрытиями таблетки, которые растворяются при pH 7 или выше. Среди них покрытые растворимыми в кишечнике покрытиями таблетки, которые разработаны для растворения при pH 7 или выше, особенно пригодны для заболеваний кишечника, так как таблетки высвобождают лекарственный ингредиент, когда достигают нижних отделов желудочно-кишечного тракта (от конечного отдела подвздошной кишки до толстой кишки); т.е., пораженного органа.
[0004] В качестве терапевтического лекарственного средства при язве желудка и язве двенадцатиперстной кишки уже применяют полапрецинк, который демонстрирует защитное действие на слизистую желудка и защитное действие на клетки. Недавно проведены исследования применения этого лекарственного средства в качестве клизмы при язвенном колите и нарушений ректальной слизистой (непатентные документы 1-4). При клизменной терапии полапрецинком эндоскопически значимое улучшение наблюдали только в той области, куда достигало содержимое клизмы. Таким образом, очевидно, что общепринятым лекарственным средствам с пероральным введением трудно достичь нижних отделов толстой кишки. Таким образом, с точки зрения соблюдение схемы лечения лекарственным средством для эффективного лечения язвенного колита и нарушений ректальной слизистой посредством применения полапрецинка, необходима таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием большого размера, которая обязательно достигает толстой кишки и в достаточной степени действует на пораженную область.
[0005] Также в связи с кишечнорастворимым покрытием опубликован другой способ. Способ представляет собой pH-зависимое двуслойное растворимое в кишечнике покрытие (патентные документы 1 и 2).
Список цитируемых документов
Патентные документы
[0006] [Патентный документ 1] JP-A-2001-502333
[Патентный документ 2] JP-A-2005-510539
Непатентные документы
[0007] [Непатентный документ 1] http://informahealthcare.com/doi/abs/10.3109/00365521.2013.863963
[Непатентный документ 2] http://ir.jikei.ac.jp/bitstream/10328/7851/1/KKN2011-89.pdf
[Непатентный документ 3] The Journal of JASTRO 21(3/4): 149-154 2009
[Непатентный документ 4] http://kaken.nii.ac.jp/pdf/2011/seika/C-19/34519/21591622seika.pdf
Сущность изобретения
Задачи, подлежащие решению посредством изобретения
[0008] В случае 5-аминосалициловой кислоты в качестве стандартной дозы необходимо вводить три таблетки покрытые кишечнорастворимым покрытием, где каждая содержит 400 мг 5-аминосалициловой кислоты. Таким образом, необходима таблетка, содержащая стандартную дозу 5-аминосалициловой кислоты. Однако когда изготавливают очень большую таблетку покрытую кишечнорастворимым покрытием, содержащую большое количество лекарственного ингредиента и обладающую достаточной ударопрочностью, необходимо увеличивать толщину слоя растворимого в кишечнике покрытия. В этом случае высвобождение лекарственного средства проблемным образом задерживается. И напротив, когда уменьшают толщину покрывающего слоя или количество разбавителя, кислотоустойчивость является плохой, а ударопрочность снижается, что является проблематичным.
В таких условиях целью настоящего изобретения является предоставление таблетки покрытой кишечнорастворимым покрытием, содержащей большое количество лекарственного ингредиента и обладающей достаточной ударопрочностью, без формирования большого слоя растворимого в кишечнике покрытия.
Средства решения задач
[0009] Авторы настоящего изобретения ранее проводили обширные исследования связи покрывающей композиции и свойствами растворяться в кишечнике и ударопрочности таблетки покрытой кишечнорастворимым покрытием, содержащей большое количество активного ингредиента. В результате, обращаясь к патентным документам 1 и 2, большое количество таблеток в процессе нанесения покрытия из двух слоев растворимого в кишечнике покрытия разламывались; а процесс нанесения покрытия из трех слоев для улучшения ударопрочности делал этапы трудоемкими и удлинял время обработки. Таким образом, эти способы были трудными для применении в промышленном получении больших таблеток с технической и экономической точек зрения. Кроме того, в процессе нанесения покрытия каждый слой растворимого в кишечнике покрытия необходимо соответствующим образом контролировать, что делает контроль свойств растворимости в кишечнике сложным. В таких обстоятельствах авторы настоящего изобретения провели дополнительные исследования и выявили, что обеспечивая включение в покрытую двумя слоями таблетку покрывающего слоя с водорастворимым полимером и слоя с кишечнорастворимым покрытием, где покрывающий слой с водорастворимым полимером служит в качестве внутреннего слоя, и регулируя общее количество и количество каждого из двух покрывающих слоев в определенных диапазонах, можно добиться характеристик стабильного высвобождения лекарственного средства в нижних отделах желудочно-кишечного тракта и высокой ударопрочности. Настоящее изобретение осуществлено на основе этого открытия.
[0010] Таким образом, настоящее изобретение относится к следующим [1]-[10]:
2
2
2
[1] Таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием, содержащая (A) сердцевину таблетки, содержащую лекарственный ингредиент и обладающую массой 1000 мг или более; (B) покрывающий слой, содержащий водорастворимый полимер, наносимый на поверхность сердцевины таблетки; и (C) слой с кишечнорастворимым покрытием, растворяющийся при pH 7 или более, который наносят на поверхность покрывающего слоя, содержащего водорастворимый полимер, где суммарное содержание количества полимера в покрывающем слое (B) и количества полимера в покрывающем слое (C) составляет от 10 до 18 мг/см, количество полимера в покрывающем слое (B) составляет от 6 до 12 мг/см, и количество полимера в покрывающем слое (C) составляет от 3 до 6 мг/см;
[2] Таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием по [1] выше, где масса сердцевины таблетки (A) составляет от 1000 до 1500 мг;
[3] Таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием по [1] или [2] выше, содержание лекарственного ингредиента в которой составляет от 700 до 1300 мг;
[4] Таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием по любому из [1]-[3] выше, где водорастворимым полимером являются один или несколько представителей, выбранных из группы, состоящей из простых водорастворимых эфиров целлюлозы;
[5] Таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием по любому из [1]-[4] выше, где слой с кишечнорастворимым покрытием, растворяющийся при pH 7 или более, представляет собой покрывающий слой, формируемый одним или несколькими полимерами, выбранными из группы, состоящей из сополимеров метакриловой кислоты.
[6] Таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием по любому из [1]-[5] выше, с общей массой от 1200 до 1600 мг;
[7] Таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием по любому из [1]-[6] выше, где лекарственный ингредиент представляет собой терапевтическое средство от заболевания толстой кишки.
[8] Таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием по любому из [1]-[6] выше, где лекарственный ингредиент представляет собой терапевтическое средство от воспалительного заболевания кишечника.
[9] Таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием по любому из [1]-[6] выше, где лекарственный ингредиент представляет собой 5-аминосалициловую кислоту; и
[10] Таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием по любому из [1]-[9] выше, с отношением по массе полимера (B/C) покрывающего слоя (B) к покрывающему слою (C) от 1,0 до 2,5.
Эффекты изобретения
[0011] Даже несмотря на то, что таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием по настоящему изобретению содержит большое количество лекарственного ингредиента на таблетку, достигнуты превосходные характеристики высвобождения в нижних отделах желудочно-кишечного тракта и высокая ударопрочность. Таким образом, патологическое состояние, при котором для лечения в качестве разовой дозы, как правило, необходимо множество таблеток, можно лечить в качестве разовой дозы одной таблеткой лекарственного продукта.
Краткое описание чертежей
[0012] [Фиг. 1] Диаграмма, демонстрирующая результаты испытания покрытых таблеток на удар (высота: 60 см).
[Фиг. 2] Диаграмма, демонстрирующая зависимость количества внешнего покрывающего полимера и периода задержки в тесте на растворимость с использованием кишечного сока (pH: 7,2).
Способы осуществления изобретения
2
2
2
[0013] Таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием по настоящему изобретению содержит (A) сердцевину таблетки, содержащую лекарственный ингредиент и обладающую массой 1000 мг или более; (B) покрывающий слой, содержащий водорастворимый полимер, наносимый на поверхность сердцевины таблетки; и (C) слой с кишечнорастворимым покрытием, растворяющийся при pH 7 или более, который наносят на поверхность покрывающего слоя, содержащего водорастворимый полимер, где суммарное содержание количества полимера в покрывающем слое (B) и количества полимера в покрывающем слое (C) составляет от 10 до 18 мг/см, количество полимера в покрывающем слое (B) составляет от 6 до 12 мг/см, и количество полимера в покрывающем слое (C) составляет от 3 до 6 мг/см.
[0014] Сердцевина таблетки (A), используемая в покрытой кишечнорастворимым покрытием таблетке по настоящему изобретению, представляет собой сердцевину таблетки (т.е., непокрытую таблетку), содержащую лекарственный ингредиент и обладающую массой 1000 мг или более. Лекарственный ингредиент предпочтительно представляет собой лекарственное вещество, высвобождаемое в кишечнике, и примеры предпочтительных лекарственных веществ включают нестероидное противовоспалительное средство, противоязвенное терапевтическое средство, противобактериальное средство, пептид, белок и стероид. Из них особенно предпочтительны лекарственные вещества, которые высвобождаются в нижних отделах желудочно-кишечного тракта (от конечного отдела подвздошной кишки до толстой кишки); конкретно, особенно предпочтительны терапевтические лекарственные вещества от воспалительного заболевания кишечника, рака толстого кишечника и т.д. Примеры предпочтительных лекарственных веществ, которые действуют на толстую кишку включают 5-аминосалициловую кислоту (месалазин), салазосульфапиридин, преднизолон, бетаметазон и полапрецинк. Из них более предпочтительна 5-аминосалициловая кислота. 5-аминосалициловую кислоту используют в качестве терапевтического средства при воспалительном заболевании кишечника, таком как язвенный колит или болезнь Крона.
[0015] Масса сердцевины таблетки (A) предпочтительно составляет 1000 мг или более. С точек зрения простоты принятия и удобства перемещения более предпочтительно масса составляет от 1000 до 1500 мг, даже более предпочтительно - от 1200 до 1500 мг. С точек зрения простоты принятия, хорошей ударопрочности, удобства перемещения и применения содержание лекарственного ингредиента в сердцевине таблетки (A) предпочтительно составляет 700 мг или более, более предпочтительно - от 900 до 1300 мг, даже более предпочтительно - от 1000 до 1300 мг.
[0016] В дополнение к лекарственному ингредиенту(ам) сердцевина таблетки (A) может дополнительно содержать добавки, которые, как правило, включают в таблетки, такие как разбавители, дезинтегранты, смазочные средства, связывающие средства, способствующие скольжению средства, ароматизаторы, улучшители запаха и пластификаторы. Общее количество добавок, содержащихся в сердцевине таблетки (A) предпочтительно составляет от 100 до 600 мг, более предпочтительно - от 150 до 400 мг, даже более предпочтительно - от 200 до 400 мг. Примеры разбавителя включают сахарид (например, лактозу, сахарозу, глюкозу или маннит), крахмал, частично пептизированный крахмал, кристаллическую целлюлозу, карбонат кальция, сульфат кальция, и гидрокарбонат натрия. Из них предпочтительны лактоза, маннит, крахмал и кристаллическая целлюлоза, где более предпочтительной является кристаллическая целлюлоза. Примеры дезинтегранта включают крахмал, агар, желатиновый порошок, кристаллическую целлюлозу, кармеллозу натрия, кармеллозу кальция, кроскармеллозу натрия, кросповидон, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия, крахмалгликолят натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу и низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу. Из них предпочтительны кроскармеллоза натрия, кросповидон, крахмалгликолят натрия и низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, где более предпочтительным является крахмалгликолят натрия. Примеры смазочного средства включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, гидрогенизированное растительное масло, макрогол и стеарилфумарат натрия. Из них предпочтительны стеарат кальция и тальк, где более предпочтительным является стеарат магния. Примеры связывающего средства включают крахмал, гуммиарабик, желатин, альгинат натрия, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, повидон, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлозу и карбоксиметилцеллюлозу. Из них предпочтительны повидон, гидроксипропилцеллюлоза и гипромеллоза, где более предпочтительными являются повидон и гипромеллоза. Если необходимо, можно добавлять способствующее скольжению средство. Примеры способствующего скольжению средства включают диоксиды кремния, такие как легкая безводная кремниевая кислота.
[0017] Сердцевину таблетки (A) можно получать общепринятыми известными в данной области способами и можно применять любой из прямого прессования порошка, сухого прессования гранул, полусухого прессования гранул и влажного прессования гранул. Из этих способов предпочтительной является комбинация влажного гранулирования и с последующим сухим прессованием.
[0018] С точки зрения ударопрочности прочность сердцевины таблетки (A) (в продольном направлении) предпочтительно составляет 160 Н или более, более предпочтительно - 170 Н или более, даже более предпочтительно - 180 Н или более. Более конкретно, с точки зрения ударопрочности прочность сердцевины таблетки (A) предпочтительно находится в диапазоне от 160 до 300 Н, более предпочтительно в диапазоне от 170 до 300 Н. Прочность можно измерять измерителем прочности (например, PTB302, производимым PHARMA TEST).
[0019] Таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием по настоящему изобретению на поверхности указанной выше сердцевины таблетки (A) содержит покрывающий слой с водорастворимым полимером (B). Покрывающий слой (B) представляет собой покрывающий слой с водорастворимым полимером, не обладающий свойством растворимости в кишечнике и представляет собой общепринятый покрывающий слой, содержащий в качестве основного ингредиента водорастворимый полимер. Примеры водорастворимого полимера, используемого в покрывающем слой (B), включают простые водорастворимые эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) и гидроксиэтилцеллюлоза; полиэтиленгликоль; желатин; соли альгиновой кислоты; декстрин и водорастворимые производные поливинилового спирта, такие как сополимер поливиниловый спирт-акриловая кислота-метилметакрилат и привитой сополимер поливиниловый спирт-полиэтиленгликоль. Из них предпочтительны простые водорастворимые эфиры целлюлозы, где более предпочтительными являются один или несколько видов, выбранных из гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы.
[0020] Покрывающий слой (B) можно формировать, распыляя раствор, содержащий указанный выше водорастворимый полимер, на сердцевину таблетки (A), а затем высушивая таблетку. Раствор, содержащий водорастворимый полимер, может дополнительно содержать пластификатор, такой как триэтилцитрат, полисольват или полиэтиленгликоль. Примеры растворителя раствора включают воду, этанол и смесь воды-этанола.
[0021] Таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием по настоящему изобретению содержит на поверхности покрывающего слоя (B) слой с кишечнорастворимым покрытием (C), растворяющийся при pH 7 или более. При растворении при pH 7 или более покрывающий слой (C) обеспечивает высвобождение лекарственного ингредиента из покрытой кишечнорастворимым покрытием таблетки по настоящему изобретению в нижних отделах желудочно-кишечного тракта. Полимер, используемый в покрывающем слое (C) для формирования растворимого в кишечнике покрытия, растворяющегося при pH 7 или более, предпочтительно представляет собой сополимеры метакриловой кислоты, более предпочтительно - сополимер метакриловая кислота-метилметакрилат, даже более предпочтительно - один или несколько видов, выбранных из сополимера метакриловой кислоты L, сополимера метакриловой кислоты S и сополимера метакриловой кислоты LD. Даже более предпочтительно используют один или несколько видов, выбранных из сополимера метакриловой кислоты L и сополимера метакриловой кислоты S.
[0022] Покрывающий слой (C) можно формировать, распыляя раствор, содержащий указанный выше полимер, растворяющийся при pH 7 или более, на таблетку, покрытую покрывающим слоем (B), а затем высушивая полученную таблетку. Раствор, содержащий полимер, растворяющийся при pH 7 или более, может дополнительно содержать пластификатор, такой как триэтилцитрат, смазочное средство, такое как тальк, краситель или т.п. Примеры растворителя раствора включают воду, этанол, изопропанол, ацетон и их смеси.
2
2
2
[0023] В таблетке покрытой кишечнорастворимым покрытием по настоящему изобретению суммарное содержание количества полимера в покрывающем слое (B) и количества полимера в покрывающем слое (C) составляет от 10 до 18 мг/см, количество полимера в покрытии (слой B) составляет от 6 до 12 мг/см, и количество полимера в покрывающем слое (C) составляет от 3 до 6 мг/см. Эти характеристики важны с точки зрения придания подходящих характеристик растворимости в кишечнике и превосходной ударопрочности.
2
2
2
2
Когда суммарное количество полимера в покрывающем слое (B) и количество полимера в покрывающем слое (C) составляет менее 10 мг/см, ударопрочность является плохой, тогда как когда суммарное количество составляет более 18 мг/см, время, необходимое для получения таблетки, и период задержки до растворения возрастают, таким образом, не позволяя обеспечить желательное высвобождение лекарственного средства. Таким образом, суммарное количество составляет предпочтительно от 10 до 16 мг/см, более предпочтительно - от 10 до 15 мг/см.
2
2
2
2
[0024] Когда количество полимера в покрывающем слое (B) составляет менее 6 мг/см, ударопрочность является плохой, тогда как когда количество составляет более 12 мг/см, относительное количество полимера в покрывающем слое (C) снижается, таким образом, делая контроль характеристик высвобождения трудным. Таким образом, количество полимера в покрывающем слое (B) предпочтительно составляет от 6 до 11 мг/см, более предпочтительно - от 6 до 10 мг/см.
2
2
2
[0025] Когда количество полимера в покрывающем слое (C) составляет менее 3 мг/см, начинаются сложности с контролем характеристик высвобождения, тогда как когда количество составляет более 6 мг/см, относительное количество полимера в покрывающем слое (B) снижается, таким образом, не позволяя обеспечить достаточную ударопрочность. Таким образом, количество полимера в покрывающем слое (C) предпочтительно составляет от 4 до 6 мг/см.
[0026] С точек зрения промышленного производства, ударопрочности и контроля характеристик высвобождения Отношение по массе полимера (B/C) покрывающего слоя (B) к покрывающему слою (C) предпочтительно составляет от 1,0 до 2,5, более предпочтительно - от 1,5 до 2,5.
[0027] С точки зрения простоты принятия общая масса таблетки покрытой кишечнорастворимым покрытием по настоящему изобретению предпочтительно составляет от 1060 до 1650 мг, более предпочтительно - от 1300 до 1600 мг, даже более предпочтительно - от 1350 до 1550 мг.
[0028] С точки зрения ударопрочности прочность (в продольном направлении) таблетки покрытой кишечнорастворимым покрытием по настоящему изобретению предпочтительно составляет 250 Н или более, более предпочтительно - 260 Н или более. Более конкретно, с точки зрения ударопрочности прочность таблетки покрытой кишечнорастворимым покрытием предпочтительно находится в диапазоне от 250 до 500 Н, более предпочтительно - в диапазоне от 260 до 450 Н. Прочность можно измерять посредством измерителя прочности (например, PTB502, производимого PHARMA TEST).
[0029] Таблетке покрытой кишечнорастворимым покрытием по настоящему изобретению можно придавать форму правильного диска или овала, или она может представлять собой округлую таблетку с одним или несколькими радиусами кривизны. Соотношение сторон покрытой кишечнорастворимым покрытием таблетки по изобретению с точки зрения ударопрочности предпочтительно составляет от 1:1 до 22: 9, более предпочтительно - от 20 до 21: 9 до 10. Толщина таблетки предпочтительно составляет от 6 до 8 мм, более предпочтительно - от 6,5 до 8 мм, более предпочтительно - от 6,5 до 7,8 мм, даже более предпочтительно - от 7,2 до 7,6 мм.
Примеры
[0030] Далее настоящее изобретение подробно описано посредством примеров, которые не следует рассматривать, как ограничивающие изобретение.
[0031] (Ссылочный пример 1)
Смешивали 5-аминосалициловую кислоту (активный ингредиент) (85,7%), кристаллическую целлюлозу (приблизительно от 8,5 до приблизительно 9,5%), крахмалгликолят натрия (3%) и гипромеллозу (1,5 до 2,5%) и подвергали влажному гранулированию, и гранулированный продукт сушили и смешивали со стеаратом магния (приблизительно 0,3%). Смесь прессовали посредством ротационного таблетировочного пресса с получением, таким образом, таблеток, каждой с массой приблизительно 1400 мг и содержащей 1200 мг активного ингредиента. Наибольший диаметр и наименьший диаметр каждой таблетки составляли 20,5 мм и 9,5 мм, соответственно. Среднее значение прочности сердцевины таблетки составляло приблизительно 240 Н (измеряли посредством измерителя прочности PTB302 или PTB502, производимых PHARMA TEST).
[0032] (Сравнительный пример 1)
Покрывающий раствор с составом, представленным в приводимой ниже таблице, распыляли на сердцевины таблеток, полученных в ссылочном примере 1, с формированием, таким образом, на каждой таблетке слоя внешнего покрытия с сополимером метакриловой кислоты S.
[0033]
[Таблица 1]
Ингредиенты
(% масс.)
Сополимер метакриловой кислоты S
7,0
Триэтилцитрат
1,4
Тальк
1,0
Краситель
0,8
Изопропанол
63,9
Ацетон
21,9
Очищенная вода
4,0
[0034] Покрытие проводили посредством барабанного устройства для нанесения покрытий (емкость барабана: приблизительно 10 л). Результаты представлены в таблице 2.
[0035]
[Таблица 2]Результаты теста (без слоя внутреннего покрытия)(Количество прошедших тест продуктов/Количество протестированных продуктов)
Тестируемые характеристики
Кислотоустойчивость (pH 1,2, 2 час)
Испытание на удар(30 см × 10)
Процент разламывания таблеток (%)
Количество сополимера метакриловой кислоты S наружного слоя (мг/см<sup>2</sup>)
4
0/3
1/10
26,6
6
2/3
1/10
9,5
8
2/3
2/10
5,1
Разламывание таблеток: разламывание, приводящее к экспонированию сердцевины таблетки, растрескиванию покрывающей пленки
[0036] Покрывающий слой, формируемый из сополимера метакриловой кислоты, является прочным, но обладает плохими характеристиками эластичности и пластичности. Таким образом, в случае очень больших таблеток, столкновение между таблетками и столкновение таблеток с покрывающим барабаном при вращении покрывающего барабана происходят с большой силой. Даже в случае производства в малом масштабе ряд таблеток проблемным образом разламывались (приводя к экспонированию сердцевины таблеток, растрескиванию покрывающей пленки и т.д.).
2
2
Из числа полученных покрытых таблеток, таблетки с хорошим внешним видом подвергали тесту дезинтеграции, определенному фармакопеей Японии. Конкретно, таблетки тестировали в течение двух часов в первой жидкости (pH: 1,2). После завершения теста определяли внешний вид каждой таблетки. Из трех покрытых 4 мг/см таблеток у всех таблеток наблюдали повреждение покрытия, а из трех покрытых 8 мг/см таблеток повреждение наблюдали у одной таблетки. Таким образом, выявили, что две партии таблеток обладают уровнем кислотоустойчивости более низким, чем уровень, необходимый для растворимых в кишечнике лекарственных средств. Этот результат теста выявил проблемы, возникающие, когда большую сердцевину таблетки непосредственно покрывают слоем с кишечнорастворимым покрытием, формируемым из сополимера метакриловой кислоты. Конкретно, нельзя сформировать однородный покрывающий слой, таким образом, увеличивая вариабельность качества таблеток, и может образовываться тенденция получения таблеток с отсутствием проблем во внешнем виде, но не способным удовлетворять стандартам качества. Кроме того, при получении больших таблеток возникают трудности в прямом способе нанесения, описанном в патентном документе 2.
В испытании на удар в контейнер из нержавеющей стали с высоты 30 см от дна контейнера повторно по 10 раз бросали 10 таблеток каждого типа. При определении внешнего вида таблеток после завершения испытания на удар, процент годной продукции составлял только приблизительно от 10 до приблизительно 20%. Таким образом, возникло предположение, что способ покрытия, в котором сердцевину таблетки непосредственно покрывают слоем сополимера метакриловой кислоты является непригодным способом, учитывая механические усилия, выявляемые на стадии нанесения покрытия и этапе упаковки в фактическом промышленном масштабе, при транспортировке и обычной обработке.
[0037] (Ссылочный пример 2)
Покрывающий раствор с составом, представленным в приводимой ниже таблице, распыляли на сердцевины таблеток, получаемых в ссылочном примере 1, с формированием, таким образом, на каждой таблетке, слоя внутреннего покрытия с гипромеллозой.
[0038]
[Таблица 3]
Ингредиенты
(% масс.)
Гипромеллоза
6,0 9,0
Триэтилцитрат
1,2 или 1,8
Очищенная вода или смесь очищенной воды-безводного этанола
92,8 89,2
[0039] (Пример 1)
На каждую таблетку со слоем внутреннего покрытия из гипромеллозы на ней, полученную в ссылочном примере 2, распыляли покрывающий раствор с составом из таблицы 1, с формированием, таким образом, слой внешнего покрытия из сополимера метакриловой кислоты S.
2
2
2
Покрытие проводили посредством барабанного устройства для нанесения покрытий (емкость барабана: приблизительно 10 л). В испытании на удар в контейнер из нержавеющей стали с указанной высоты от дна контейнера повторно по 10 раз бросали 10 таблеток каждого типа и после испытания на удар определяли внешний вид каждой таблетки. Когда количество внутреннего покрытия (гипромеллозы) составляло от 4 до 8 мг/см площади поверхности сердцевины таблетки, при возрастании количества покрытия возрастала ударопрочность. В случае, когда количество сополимера метакриловой кислоты S, формирующего внешний слой составляло 4 мг, когда количество гипромеллозы, формирующей внутренний слой, составляло 6 мг/см или более, или в случае, когда количество сополимера метакриловой кислоты S, формирующего внешний слой, составляло 3 мг, когда количество гипромеллозы, формирующей внутренний слой, составляло 8 мг/см или более, достигали достаточной ударопрочности (таблица 4 и фиг. 1). Среднее значение прочности таблеток, измеряемое посредством измерителя прочности PTB502 (производства PHARMA TEST), составляло приблизительно 370 Н и приблизительно 400 Н, соответственно.
[0040]
[Таблица 4]Результаты испытания на удар (10 таблеток, 10 раз, количество прошедших тест продуктов/количество тестируемых продуктов)
Количество гипромеллозы во внутреннем слое (мг/см<sup>2</sup>)
4
6
8
10
12
Высота падения
30 см
60 см
30 см
60 см
30 см
60 см
30 см
60 см
30 см
60 см
Количество сополимера метакриловой кислоты S в наружном слое (мг/см<sup>2</sup>)
3
-
-
9/10
8/10
10/10
9/10
-
-
-
-
4
9/10
7/10
10/10
9/10
10/10
10/10
10/10
10/10
10/10
10/10
6
10/10
6/10
10/10
10/10
10/10
10/10
9/10
10/10
10/10
10/10
8
10/10
10/10
10/10
9/10
10/10
10/10
10/10
10/10
10/10
10/10
12
-
-
-
-
10/10
9/10
-
-
-
-
15
-
-
-
-
10/10
9/10
-
-
-
-
18
-
-
-
-
10/10
10/10
-
-
-
-
2
2
2
2
[0041] Полученные таким образом покрытые таблетки подвергали тесту дезинтеграции, определенному фармакопеей Японии, используя первую жидкость (pH: 1,2) в течение двух часов, и после теста дезинтеграции определяли внешний вид каждой таблетки. В случае, когда количество гипромеллозы, формирующей внутренний слой, составляло 4 мг/см, когда количество сополимера метакриловой кислоты S составляло 4 мг/см или более, или в случае когда количество гипромеллозы, формирующей внутренний слой, составляло 6 мг/см, когда количество сополимера метакриловой кислоты S составляло 3 мг/см или более, обеспечивали достаточный уровень кислотоустойчивости, необходимый для растворимых в кишечнике лекарственных средств (таблица 5).
[0042]
[Таблица 5]Результаты теста кислотоустойчивости (pH 1,2, 2 часа)(количество прошедших тест продуктов/количество тестируемых продуктов)
Количество гипромеллозы во внутреннем слое (мг/см<sup>2</sup>)
4
6
8
Количество сополимера метакриловой кислоты S в наружном слое (мг/см<sup>2</sup>)
3
-
3/3
3/3
4
3/3
3/3
3/3
6
3/3
3/3
3/3
8
3/3
-
-
2
2
[0043] В случае лекарственного средства с pH-зависимым контролируемым высвобождением, в котором можно контролировать область направленного высвобождения лекарственного ингредиента желудочно-кишечного тракта вследствие вариации в нем pH, необходимо, чтобы лекарственное средство высвобождало лекарственный ингредиент посредством быстрого растворения покрытия при воздействии на лекарственное средство pH среды области направленного воздействия в желудочно-кишечном тракте. Фиг. 2 представляет собой диаграмму, на которой представлен период задержки (период времени, необходимый для начала высвобождения медицинского ингредиента) покрытой таблетки в тесте на растворимость с использованием разбавленного буфера Mcllvine (pH: 7,2). Как видно из диаграммы, период задержки покрытой таблетки значимо увеличивается в зависимости от количества сополимера метакриловой кислоты S. В случае указанной выше таблетки, когда количество составляло более 6 мг/см, период задержки составлял 60 минут или более. Таким образом, полагают, что количество сополимера метакриловой кислоты S слоя внешнего покрытия составляет предпочтительно от 3 до 6 мг/см.
2
[0044] Учитывая фактическое производство, процесс нанесения покрытия проводили посредством барабанного устройства для нанесения покрытий с емкостью барабана приблизительно 550 л. Время распыления, необходимое для формирования слоев, приведено в таблице 6. Время распыления для завершения процесса производства таблетки в пределах суток, где процесс включает получение покрывающего раствора и сушку после распыления, предпочтительно составляет 6 часов или менее. Таким образом, верхний предел количества внутреннего покрытия (уменьшенного на количество гипромеллозы) довели до 12 мг/см.
[0045]
[Таблица 6]
Загружаемое количество (140 кг)
Время распыления
Внутренний слой
Внешний слой
Количество покрытия<sup>*1</sup> (мг/см<sup>2</sup>)
3
70 мин
4
125 мин
95 мин
6
180 мин
145 мин
8
240 мин
195 мин
10
300 мин
245 мин
12
360 мин
295 мин
*1: такого как гипромеллоза или сополимер метакриловой кислоты S
2
2
2
[0046] На основании указанных выше результатов, включающих ударопрочность, кислотоустойчивость, характеристики растворения в кишечнике и время распыления, суммарное количество полимера в покрывающем слое (B) (слой внутреннего покрытия (водорастворимый полимер)) и количества полимера в покрывающем слое (C) (слой внешнего покрытия (покрывающий слой, растворяющийся при pH 7 или более)) предпочтительно составляет от 10 до 18 мг/см, количество полимера в покрывающем слое (B) предпочтительно составляет от 6 до 12 мг/см, и количество полимера в покрывающем слое (C) предпочтительно составляет от 3 до 6 мг/см.
[0047] (Пример 2)
2
Сердцевины таблеток (приблизительно 140 кг), полученные в ссылочном примере 1, добавляли в барабанное устройство для нанесения покрытий (емкость барабана: приблизительно 550 л). На каждую таблетку распыляли покрывающий раствор с составом из таблицы 7 с формированием, таким образом, слоя внутреннего покрытия с гипромеллозой так, что количество гипромеллозы доводили до 8 мг/см площади поверхности сердцевины таблетки.
[0048]
[Таблица 7]
Ингредиенты
(%)
Гипромеллоза
9,0
Триэтилцитрат
1,8
Безводный этанол
53,5
Очищенная вода
35,7
2
[0049] Затем на каждую из указанных выше таблеток со слоем внутреннего покрытия с гипромеллозой на них распыляли покрывающий раствор с составом из таблицы 1 с формированием, таким образом, слоя внешнего покрытия с сополимером метакриловой кислоты S так, что количество сополимера метакриловой кислоты S доводили до 4 мг/см площади поверхности сердцевины таблетки. Среднее значение прочности таблеток, измеряемое посредством измерителя прочности PTB502 (производимого PHARMA TEST) составляло приблизительно 450 Н.
Как видно из таблицы 8, демонстрирующей результаты теста, выявлено, что полученные таким образом покрытые таблетки обладают достаточным уровнем кислотоустойчивости, необходимым для растворимого в кишечнике лекарственного средства и улучшенной ударопрочностью. При производстве покрытых таблеток в промышленном масштабе процент дефектных (разломанных) таблеток составлял менее 0,1%, что свидетельствует о том, что таблетки в высокой степени способствуют эффективному производству лекарственных продуктов.
[0050]
[Таблица 8]Результаты теста покрытых таблеток
Тест кислотоустойчивости (pH: 1,2, 2 часа)
Испытание на удар
Процент разрушения таблеток (%)
(30 см × 10)
(60 см × 10)
3/3
10/10
10/10
0,095
Количество прошедших тест продуктов/количество тестируемых продуктов
Разламывание таблеток: разламывание, приводящее к экспонированию сердцевины таблетки, растрескиванию покрывающей пленки
[0051] (Ссылочный пример 3)
Смешивали 5-аминосалициловую кислоту (активный ингредиент) (85,7%) и гипромеллозу (приблизительно 2%) и подвергали влажному гранулированию. Гранулированный продукт сушили, а затем смешивали с кристаллической целлюлозой (приблизительно 9,2%), крахмалгликолятом натрия (приблизительно 3%) и стеаратом магния (приблизительно 0,5%). Смесь прессовали посредством ротационного таблетировочного пресса, получая таким образом, таблетки с массой приблизительно 1400 мг и с содержанием активного ингредиента 1200 мг каждая. Наибольший диаметр и наименьший диаметр каждой таблетки составляли 21 мм и 10 мм, соответственно. Среднее значение прочности сердцевины таблеток, измеряемое посредством измерителя прочности PTB302 (производимого PHARMA TEST) составляло приблизительно 170 Н.
[0052] (Пример 3)
2
Покрывающий раствор с составом из таблицы 3 распыляли на сердцевины таблеток, производимых в ссылочном примере 1, с формированием, таким образом, на каждой таблетке, слоя внутреннего покрытия так, что количество гипромеллозы доводили до 6 мг/см площади поверхности сердцевины таблетки.
2
[0053] Затем на полученные таким образом таблетки со слоем внутреннего покрытия с гипромеллозой на них распыляли покрывающий раствор с составом из таблицы 9 с формированием, таким образом, на каждой таблетке слоя внешнего покрытия так, что общее количество сополимеров метакриловой кислоты S и L доводили до 6 мг/см площади поверхности сердцевины таблетки. Среднее значение прочности полученных таблеток прочность, измеряемое посредством измерителя прочности PTB502 (производимого PHARMA TEST), составляло приблизительно от 280 Н до приблизительно 320 Н.
Как видно из таблицы 10, демонстрирующей результаты теста, выявлено, что полученные таким образом покрытые таблетки обладают достаточным уровнем кислотоустойчивости, необходимым для растворимых в кишечнике лекарственных средств, и демонстрируют хорошую ударопрочность.
[0054]
[Таблица 9]
Ингредиенты
(% масс.)
Сополимер метакриловой кислоты S
5,6
4,9
4,2
Сополимер метакриловой кислоты L
1,4
2,1
2,8
Триэтилцитрат
1,4
1,4
1,4
Тальк
1,0
или
1,0
или
1,0
Краситель
0,8
0,8
0,8
изопропанол
63,9
63,9
63,9
Ацетон
21,9
21,9
21,9
Очищенная вода
4,0
4,0
4,0
[0055]
[Таблица 10]Результаты теста покрытых таблеток
Отношение S/L сополимеров метакриловой кислоты
Тест кислотоустойчивости (pH: 1,2, 2 часа)
Испытание на удар
(30 см × 10)
(60 см × 10)
8:2
3/3
10/10
10/10
7:3
3/3
10/10
10/10
6:4
3/3
10/10
9/10
Количество прошедших тест продуктов/количество тестируемых продуктов
[0056] (Пример 4)
2
Покрывающий раствор с составом из таблицы 11 распыляли на сердцевины таблеток, производимых в ссылочном примере 1, с формированием, таким образом, на каждой таблетке, слоя внутреннего покрытия так, что количество привитого сополимера поливинилового спирта-полиэтиленгликоля доводили до 8 мг/см площади поверхности сердцевины таблетки.
[0057]
[Таблица 11]
Ингредиенты
(% масс.)
Привитой сополимер поливинилового спирта-полиэтиленгликоля
20,0
Очищенная вода
80,0
2
[0058] Затем, на полученные таким образом покрытые таблетки со слоем внутреннего покрытия с привитым сополимером поливинилового спирта-полиэтиленгликоля на них распыляли покрывающий раствор с составом из таблицы 1 с формированием, таким образом, на каждой таблетке слоя внешнего покрытия так, что количество сополимера метакриловой кислоты S доводили до количества от 3 до 6 мг/см площади поверхности сердцевины таблетки. Среднее значение прочности получаемых таблеток, измеряемое посредством измерителя прочности PTB502 (производимого PHARMA TEST), составляло приблизительно от 270 Н до приблизительно 300 Н.
Как видно из таблицы 12, демонстрирующей результаты теста, выявлено, что полученные таким образом покрытые таблетки обладают достаточным уровнем кислотоустойчивости, необходимым для растворимых в кишечнике лекарственных средств, и демонстрируют хорошую ударопрочность.
[0059]
[Таблица 12]Результаты теста покрытых таблеток
Количество сополимера метакриловой кислоты S в наружном слое (мг/см<sup>2</sup>)
Тест кислото-устойчивости (pH: 1,2, 2 часа)
Испытание на удар
(30 см × 10)
(60 см × 10)
3
3/3
10/10
10/10
4
3/3
10/10
10/10
6
3/3
10/10
10/10
Количество прошедших тест продуктов/количество тестируемых продуктов
[0060] (Ссылочный пример 4)
Смешивали полапрецинк (активный ингредиент) (60%), кристаллическую целлюлозу (24%), маннит (10%), кросповидон (3%) и гидроксипропилцеллюлозу (приблизительно 2%) и подвергали влажному гранулированию. Гранулированный продукт сушили, а затем смешивали со стеаратом магния (приблизительно 1%). Смесь прессовали посредством ротационного таблетировочного пресса, получая, таким образом, таблетки с массой приблизительно 1167 мг и с содержанием активного ингредиента 700 мг каждая. Наибольший диаметр и наименьший диаметр каждой таблетки составляли 20,5 мм и 9,5 мм, соответственно. Среднее значение прочности сердцевины таблетки, измеряемое посредством измерителя прочности PTB502 (производимого PHARMA TEST), составляло приблизительно 220 Н.
[0061] (Пример 5)
2
Покрывающий раствор с составом из таблицы 3 распыляли на сердцевины таблеток, производимых в ссылочном примере 4, с формированием, таким образом, на каждой таблетке, слоя внутреннего покрытия так, что количество гипромеллозы доводили до 8 мг/см площади поверхности сердцевины таблетки.
2
2
[0062] Затем, на полученные таким образом таблетки со слоем внутреннего покрытия с гипромеллозой на них распыляли покрывающий раствор с составом из таблицы 1 с формированием, таким образом, на каждой таблетке слоя внешнего покрытия так, что количество сополимера метакриловой кислоты S доводили до 4 мг/см или 6 мг/см площади поверхности сердцевины таблетки. Средние значения прочности этих двух типов таблеток, измеряемые посредством измерителя прочности PTB502 (производимого PHARMA TEST), составляли приблизительно 380 Н и приблизительно 430 Н, соответственно.
Как видно из таблицы 13, демонстрирующей результаты теста, выявлено, что полученные таким образом покрытые таблетки обладают достаточным уровнем кислотоустойчивости, необходимым для растворимых в кишечнике лекарственных средств, и демонстрируют хорошую ударопрочность.
[0063]
[Таблица 13]Результаты теста покрытых таблеток
Количество сополимера метакриловой кислоты S в наружном слое (мг/см<sup>2</sup>)
Тест кислото-устойчивости(pH: 1,2, 2 часа)
Испытание на удар
(30 см × 10)
(60 см × 10)
4
3/3
10/10
10/10
6
3/3
10/10
10/10
Количество прошедших тест продуктов/количество тестируемых продуктов