Вечные проблемы акушерства - преэклампсия, преждевременные роды

ДИСКУТИРУЕМЫЕ ВОПРОСЫ

Е.А. Девятова

ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», ООО Клиника вспомогательных репродуктивных технологий «Дети из пробирки», Москва

В статье уделено внимание стратегии снижения риска преэклампсии, поскольку ранняя диагностика на доклиническом этапе может потенциально улучшить перинатальный исход. Определена прогностическая значимость концентрации в плазме крови Р^ , sFLt-1 и ингибина А при одноплодной и многоплодной беременности в рамках прена-тального скрининга на преэклампсию и рождение маловесного ребенка. Так как преждевремен-

ные роды - основной фактор, ассоциированный с повышенной частотой осложнений среди новорожденных, обзор посвящен целесообразности применения акушерского пессария для снижения риска преждевременных родов. Большое внимание уделено обсуждению выбора способа родоразре-шения при недоношенной беременности в зависимости от степени недонашивания и характера предлежания плода.

Ключевые слова:

Скрининг преэклампсии и задержки роста плода, fms-подобная тирозинкиназа-1, сосудистый эндотелиальный фактор роста, плацентарный фактор роста, ингибин А, растворимый эндоглин, кесарево сечение, преждевременные роды, тазовое предлежание, многоплодная беременность

Eternal obstetric problems - preeclampsia, preterm delivery

E.A. Devyatova

Peoples' Friendship University, Moscow

Actuality: the article reviews a strategy for identification of pregnancies at risk of preeclampsia. The effective prediction of early preeclampsia potentially improves perinatal outcome. Placental growth factor, soluble fms-like tyrosine kinase-1, and inhibin A role in singleton and multiple-gestation pregnancies for predicting preeclampsia and small for gestational age newborns is observed. In women with a multiple pregnancy, spontaneous

preterm delivery is the leading cause of perinatal morbidity and mortality. We assessed whether a cervical pessary could effectively prevent poor perinatal outcomes. The role of caesarean section in preterm births, breech presentation and twin pregnancies is controversial and lacks good evidence-based guidelines. We reviewed the evidence on the place of caesarean delivery in these important groups.

Key words:

screening for preeclampsia and SGA, vascular endothelial growth factor (VEGF), placental growth factor (PIGF), soluble fms-like tyrosine kinase-l (sFlt-l), inhibin A, soluble endoglin (s-Eng), caesarean, preterm breech, preterm twin delivery, multiple-gestation pregnancies

Преэклампсия - одна из основных причин развития осложнений со стороны матери и плода -развивается у 2-3% беременных. Стратегия снижения риска преэклампсии заключается в ранней диагностике на доклиническом этапе, которая может потенциально улучшить перинатальный исход. Имеются данные о том, что концентрация эндоглина в плазме крови матери (гомодимерный трансмембранный гли-копротеин и его растворимая циркулирующая в крови форма ^Епд) - антиангиогенный фактор, участвующий

в патогенезе преэклампсии) повышается при развитии преэклампсии, также имеются некоторые доказательные данные, что это повышение предшествует клиническому началу заболевания и может наблюдаться, начиная с I триместра беременности. Исследования in vitro показали, что у пациенток с преэклампсией наблюдается повышение экспрессии sEng в плацентарной ткани; в исследованиях на животных введение sEng индуцирует подобный преэклампсии синдром с гипертен-зией и протеинурией. J. Lai, A. Syngetaki, L.C.Y. Poon

и др. изучали потенциальное значение концентрации sEng в сыворотке крови беременных в сроке 30-33 нед беременности для прогнозирования промежуточной и поздней преэклампсии. Установлено, что в тех случаях, когда проспективно развивается преэклампсия, концентрация sEng в материнской сыворотке повышена, и этот показатель обратно пропорционален сроку геста-ции на момент родов. При скрининге промежуточной и поздней преэклампсии по комбинации факторов риска преэклампсии и сывороточному sEng расчетная частота выявления составляла до 64% при частоте ложноположитель-ного результата 10% [3]. Полученные результаты согласуются с данными о предполагаемой роли sEng как антиангио-генного фактора в индукции эндотелиальной дисфункции до клинического начала заболевания.

Эндотелиальная дисфункция, отмечаемая при пре-эклампсии, вероятно, обусловлена высвобождением плацентой различных антиангиогенных факторов в кровеносное русло матери. Растворимая fms-подобная тиро-зинкиназа-1 (sFLt-1) представляет собой антиангиогенный протеин, выполняющий роль мощного ингибитора фактора роста сосудистого эндотелия (vascular endothelial growth factor- VEGF) и плацентарного фактора роста (PIGF). В эпидемиологических исследованиях показано, что концентрация циркулирующих sFlt-1 и PIGF изменяется у женщин с преэклампсией еще до ее развития и коррелирует с тяжелой степенью и ранним началом заболевания. В случаях, где впоследствии развивается преэклампсия, низкий уровень PIGF наблюдается уже в I триместре, а уровень sFlt-1 может начать увеличиваться за 5 нед до начала заболевания. Таким образом, во II триместре соотношение sFlt-1 и PIGF, по-видимому, может служить информативным маркером преэклампсии. Анализ данных проспективного когортного многоцентрового исследования беременностей (n=772) показал, что при одноплодной беременности концентрация циркулирующего sFltl и PIGF ниже, чем при многоплодной беременности [2]. Определена прогностическая значимость концентрации в плазме PIGF , sFlt-1 и ингибина А при одноплодной и многоплодной беременности в рамках пренатального скрининга на преэклампсию и рождение маловесного ребенка, разработаны прогностические модели на основе комбинации этих маркеров.

Boucoiran L., Thissier-Levy S. и соавт. показали, что уже в сроке 12-18 нед снижение уровня PIGF было наиболее сильным предиктором последующего развития преэклампсии и задержки роста плода[2] Новым фактом стала большая прогностическая значимость уровня PIGF для прогнозирования преэклампсии при многоплодных беременностях. На содержание ингибина A, PIGF и sFlt-1 существенное влияние оказывал тип беременности (одноплодная или многоплодная). Более высокий уровень PIGF отмечался у курильщиц, что согласуется с ранее полученными сведениями и отчасти объясняет снижение риска преэклампсии в связи с курением.

При беременности, осложненной задержкой роста плода, в отличие от случаев беременности, осложненной преэклампсией, содержание PIGF у матери снижалось,

но повышения уровня sFLt-1 не отмечено. Это подтверждает гипотезу о том, что снижение содержания Р^ при задержке роста плода не связано с избыточным количеством sFLt-1 [2]. Поскольку уровень PIGF ассоциируется с размерами плаценты, его снижение может отражать плацентарную недостаточность, ведущую к формированию задержки роста плода. Тот факт, что ангиогенные и плацентарные биомаркеры обладают меньшей прогностической ценностью в отношении гипотрофии плода, чем в отношении преэклампсии, может быть обусловлен гетерогенностью причин маловесности при рождении.

В отношении профилактики развития сосудистых осложнений в общей врачебной и акушерской практике хорошо изучены эффекты дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты. Дипиридамол ингибирует захват аденозина тромбоцитами, эндотелиальными клетками и эритроцитами, что в свою очередь приводит к увеличению локальных концентраций аденозина, который влияет на А2-рецепторы тромбоцитов, стимулирует их аденилатциклазу, что сопровождается возрастанием концентрации циклического-3,5-аденозинмонофосфата. Именно этот механизм лежит в основе ингибирования агрегации тромбоцитов. Кроме того, данный механизм позволяет дипиридамолу реализовать вазодилатирующий эффект на локальном уровне, что крайне важно при эндотелиальной дисфункции, важнейшем патогенетическом звене в каскаде развития преэклампсии. Дипиридамол пережил «второе рождение», когда многолетние исследования (п=59), сосредоточенные в этой области акушерства, показали на большой серии клинических случаев (п=37 560) эффективность вышеназванных препаратов для профилактики преэклампсии. В настоящее время дипиридамол и ацетилсалициловая кислота рекомендованы ВОЗ для профилактики сосудистых осложнений гестации [5].

Преждевременные роды являются основным фактором, способствующим развитию перинатальных осложнений и смертности. Что касается срока родоразрешения, то преждевременные роды ассоциируются с повышенной частотой осложнений и смертности среди новорожденных, причем риск обратно пропорционален сроку гестации на момент родоразрешения. Частота преждевременных родов в мире колеблется от 6 до 11% от числа всех родов. Известно, что при многоплодной беременности имеет место повышенный риск преждевременных родов [1]. По данным Liem Б., БсИи^ Е. и соавт., в Голландии приблизительно в 50% случаев при многоплодной беременности роды происходят в сроке до 37 нед, из них в 9% - до 32 нед. В США 60% всех родоразрешений происходит в сроке до 37 нед, у 12% из них - до 32 нед [4]. Нельзя не отметить, что снижение частоты преждевременных родов (ПР) у женщин при многоплодной беременности является крайне актуальной задачей акушерской помощи. Исследования показали, что 17-гидроксипрогестерона капроат и вагинальный прогестерон уменьшают частоту ПР у женщин с одноплодной беременностью и самопроизвольными ПР в анамнезе. Однако применение этих препаратов малоэффективно для профилактики ПР при многоплодной беременности, равно как

и другая тактика (госпитализация, постельный режим, наложение шва на шейку матки). Применение акушерского пессария, вероятно, может служить для профилактики преждевременных родов. Существуют пессарии различных типов и размеров. Ряд механизмов действия акушерского пессария:

1) охватывает шейку матки, тем самым изменяя наклон цервикального канала;

2) снижает степень непосредственной компрессии в области внутреннего зева шейки матки;

3) вероятно распределяет массу матки по диафрагме таза, костно-мышечным структурам и дугласовому пространству;

4) обеспечивает компрессию цервикального канала, предотвращая повреждение шеечной слизистой пробки. Функция шеечной слизистой пробки как иммунологического «привратника», вероятно, обеспечивает профилактику восходящей инфекции, которая в ряде случаев приводит к ПР. Принято считать, что при помощи вышеперечисленных механизмов действия пессарий способен предотвратить преждевременное раскрытие шейки матки и разрыв плодных оболочек.

Однако многоцентровое открытое рандомизированное исследование «ргоМШ» показало, что акушерский пессарий не обеспечивает эффективную профилактику нежелательного перинатального исхода или ПР при многоплодной беременности [4]. В то же время при длине шейки матки менее 25-го перцентиля (<38 мм) пессарий достоверно снижал частоту нежелательного перинатального исхода и ранних ПР. Согласно метаанализу данных отдельных пациенток с многоплодной беременностью и длиной шейки матки 25 мм и менее, отмечено уменьшение частоты нежелательного перинатального исхода у женщин, получавших прогестерон вагинально.

Нельзя забывать и о том, что важными преимуществами пессария являются его низкая стоимость (один пессарий -38 евро) и механический характер его действия, который сводит к минимуму побочные эффекты в отношении плода. Низкая стоимость позволяет использовать акушерский пессарий в развивающихся странах. Данные большинства исследований свидетельствуют о хорошей переносимости пессария: не отмечено различий в частоте развития осложнений. Кроме того, авторы сообщали, что из числа женщин, применявших пессарий, 95% пациенток готовы использовать его повторно или даже рекомендовать другим пациенткам.

Ведутся продолжительные споры о том, как влияет способ родоразрешения на риски для недоношенного плода. При недоношенной беременности кесарево сечение обладает теоретическим преимуществом перед родоразреше-нием через естественные родовые пути. Это преимущество за счет уменьшения продолжительности родоразрешения и его травматичности. В то же время важно помнить о том, что оперативное родоразрешение может сопровождаться техническими сложностями, а при последующих беременностях явиться показанием для проведения повторного кесарева сечения в связи с риском осложнений для матери, в частности риском несостоятельности рубца на матке. При проведении преждевременного родоразрешения часто

присутствует элемент внезапности, связанный с состоянием матери или плода. Понятно, что в таких ситуациях отдается предпочтение кесареву сечению. Пока не установлено, сопровождается ли родоразрешение путем операции кесарева сечения какими-либо преимуществами для ребенка, находящегося в головном предлежании, при спонтанных ПР. Очевидно, что в сравнении с влагалищным родоразрешением кесарево сечение сопряжено с определенным повышением риска для матери. Кроме того, при ранних ПР кесарево сечение может сопровождаться определенными техническими сложностями: нижний сегмент не сформирован, и проведение поперечного разреза в нижнем сегменте матки может оказаться технически невозможным. Кроме того, кесарево сечение оказывается зачастую не столь атравматичным для плода, как принято считать, в особенности, если плод находится в патологическом предлежании. В недавно проведенном систематическом обзоре четырех рандомизированных контролируемых исследований сравнивали тактику планового кесарева сечения и планового вагинального ро-доразрешения при ПР (п=11б) [1]. При этом не удалось обнаружить значимых различий между двумя группами по частоте асфиксии в родах и родовых травм. Таким образом, для оценки целесообразности проведения планового кесарева сечения при ПР нет достаточных доказательств. Однако во многих исследованиях, где сравнивали плановое кесарево сечение с выжидательной тактикой ведения при родораз-решении детьми с низкой массой тела (n=2955), показано, что после кесарева сечения гибель новорожденного менее вероятна, чем после вагинального родоразрешения. Общая частота выполнения кесарева сечения составила 51,7%. Для срока гестации 24-34 нед показано, что смертность среди детей, родившихся путем кесарева сечения, была ниже, чем после родов через естественные родовые пути (13,2% против 21,8%). Однако Biswas A., Su L.L. и соавт. после проведения множественной регрессии не смогли обнаружить какого-либо преимущества в выживаемости детей после кесарева сечения, за исключением подгруппы с признаками хориоамнионита [1]. В то же время после учета дополнительных факторов корригированное отношение шансов летальности новорожденных в сроке ге-стации 32 нед составило 1,69; 33 нед - 1,79; 34 нед - 1,08; 35 нед - 2,31 и 36 нед - 1,98.

Во многих странах при очень ранних ПР (ранее 26 нед гестации) частота родоразрешения путем кесарева сечения за последнее десятилетие существенно возросла. Целесообразность применения кесарева сечения при рождении детей с экстремально низкой массой тела требует дальнейшей оценки и в настоящее время не подтверждена имеющимися данными. При анализе осложнений, связанных со сроком гестации, несмотря на вероятность увеличения частоты перивентрикулярной лейкомаляции и тяжелых внутриже-лудочковых кровоизлияний у глубоко недоношенных новорожденных, родившихся через естественные родовые пути, в исследованиях долгосрочных исходов, связанных с развитием нервной системы, не удалось продемонстрировать значимого влияния способа родоразрешения. Однако мы должны помнить о том, что отсутствие убедительных доказательств в пользу кесарева сечения не означает, что данный

способ родоразрешения при ПР не может быть обоснованным. В частности, данное утверждение не распространяется на случаи родов в тазовом предлежании при недоношенной беременности.

По результатам анализа исследований досрочного родоразрешения при тазовом предлежании наиболее масштабного ретроспективного когортного исследования в Калифорнии (n=14 417) рождение маловесных новорожденных через естественные родовые пути у первородящих ассоциировалось со значительным увеличением неонатальной смертности (у новорожденных весом от 500 до 1000 г - 0R=11,7; 1001-1500 г - 0R=17,0; 1501-2000 г -0R=7,2; 2001-2500 г - 0R=6,6) в сравнении с родоразреше-нием путем кесарева сечения [1]. Исследователи пришли к выводу, что кесарево сечение, вероятно, представляет собой более безопасный способ родоразрешения при недоношенном плоде в тазовом предлежании. При этом трудно сделать однозначный вывод из этих популяционных данных, учитывая, что всего 14% преждевременных родов в ягодичном предлежании происходили через естественные родовые пути. Таким образом, относительно справедливо утверждение о том, что влагалищное родоразрешение при недоношенной беременности, по крайней мере, при весе плода от 750 до 1500 г (26-32 нед), сопровождается повышением летальности новорожденных. Менее очевидное преимущество обнаруживается в случае, если вес плода превышает 1500 г (приблизительный гестацион-ный возраст более 32 нед). Однако обоснованные ответы можно получить лишь при помощи рандомизированного исследования.

В ситуациях, касающихся ранних преждевременных родов при многоплодной беременности (двойня) вопрос выбора метода родоразрешения стоит не менее остро. В настоящее время благодаря совершенствованию медицинской помощи новорожденным и наличию возможности мониторинга состояния плодов большинство исследований поддерживают влагалищный путь родоразрешения для двоен в головном предлежании обоих плодов с предполагаемым весом менее 1700 г, поскольку исход таких родов не связан со способом родоразрешения. Широко дискутируется вопрос о том, благоприятно ли в случае таких размеров плодов кесарево сечение и, в частности, в каком сроке гестации или при какой массе плодов преимущество кесарева сечения может быть неоспоримым. При анализе зависимости летальности от способа родоразрешения при недоношенной двойне (n=4428) показано, что кесарево сечение сопровождалось снижением летальности при массе тела новорожденных 500-749 г (0R=0,4). У младенцев с массой тела более 1000 г способ родоразрешения не был связан с низкой оценкой по шкале Апгар и показателем смертности. В случае недоношенных близнецов весом менее 1500 г данные, касающиеся перинатального исхода, противоречивы. В шведском исследовании краткосрочных и долгосрочных исходов при родоразрешении двойней был также сделан вывод о том, что способ родоразрешения у близнецов весом менее 1500 г не связан с перинатальной летальностью и долгосрочными неблагоприятными исходами [1]. Однако все эти исследования носили ретроспективный характер, и во

многих случаях трактовку результатов усложняли случаи проведения экстренного кесарева сечения по различным показаниям. Поскольку кесарево сечение, несомненно, сопровождается большей частотой осложнений для матери, а очевидных доказательств пользы для новорожденного не получено, вопрос о способе родоразрешения следует решать только после информированного обсуждения с пациенткой.

Выводы

Что касается скрининга преэклампсии, показано, что оценка в 11-13 нед беременности по комбинации материнских факторов риска, сывороточному плацентарному фактору роста, среднему артериальному давлению и пульсационному индексу маточной артерии позволяет эффективно обнаружить до 95% беременностей, где суждено развиться ранней пре-эклампсии.

Нарушение баланса ангиогенных факторов играет важную роль в патогенезе преэклампсии. Чем раньше развивается преэклампсия, тем в большей степени изменены концентрации биомаркеров. Тот факт, что их содержание в большей степени нарушается при многоплодной беременности, может объяснять, почему при многоплодной беременности гораздо выше вероятность развития преэклампсии, которая в этом случае обычно возникает раньше, чем при одноплодной беременности. Важное значение для эффективного обнаружения беременностей с высоким риском ранней преэклампсии в I триместре имеет тот факт, что частоту случаев заболевания потенциально можно уменьшить с помощью фармакотерапии, начатой на ранних сроках беременности.

Полученные данные о том, что применение пессария является эффективным при небольшом укорочении шейки матки (менее 38 мм), однако это не наблюдается в общей популяции женщин с многоплодной беременностью,- все это дает основание полагать, что в дальнейших исследованиях нужно проводить сравнительный анализ применения акушерского пессария и прогестерона при многоплодной беременности в случае наличия риска ПР.

Аргументы, касающиеся преимуществ кесарева сечения при недоношенной беременности, не вполне убедительны. Кесарево сечение при пограничной жизнеспособности плода (в сроке до 26 нед) следует проводить лишь после подробного обсуждения с участием пациентки, неонато-лога и акушера. В настоящее время не существует убедительных доказательств улучшения исхода для недоношенного новорожденного в головном предлежании при родоразрешении (в сроке гестации более 26 нед) путем кесарева сечения, и необходимо проведение рандомизированного исследования достаточной мощности, которое позволит разрешить эту проблему. Кесарево сечение при тазовом предлежа-

нии плода как при доношенной, так и при недоношенной беременности стало стандартным способом родоразрешения, но остается дискуссионной темой. Однако не вызывает сомнений целесообразность данного способа родоразрешения при тазовом пред-

лежании в сочетании с недонашиванием. При многоплодной беременности (двойней) влагалищное родоразрешение в ряде случаев может быть методом выбора (при головном предлежании обоих плодов и массе менее 1700 г).

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ

Девятова Екатерина Александровна - кандидат медицинских наук, акушер-гинеколог, врач ультразвуковой диагностики кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», ООО Клиника вспомогательных репродуктивных технологий «Дети из пробирки», Москва Е-таН: katepiLLar@maiL.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Biswas A., Su L.L., MattarC. Cesarean section for preterm birth and, breech presentation and twin pregnancies // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 27. - P. 209-219.

2. Boucoiran L., Thissier-Levy S., Wu Y.r MD, WeiS. et at. Risks for Preeclampsia and Small for Gestational Age: Predictive Values of Placental Growth Factor, Soluble fms-like Tyrosine Kinase-1, and Inhibin A in Singleton and Multiple-Gestation Pregnancies // Am. J. Perinatal. - 2013. - Vol. 30. -P. 607-612.

3. Lai J., Syngetaki A., Poon L.C.Y., Nucci A., Nicolaides K. H. Maternal Serum Soluble Endoglinat 30-33 Weeks in the

Prediction of Preeclampsia // Fetal Diagn Ther 2013;33:149-155. D01:10.1159/000343220.

4. Liem S., Schuit E., Hegeman A., Bais J. et at. Cervical pessaries for prevention of preterm birth in women witha multiple pregnancy (ProTWIN): a multicentre, open-label randomized controlled trial, www.thelancet. com.http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13) 61408-7.

5. WHO recommendations for prevention and treatment of pre-eclampsia and eclampsia - World Health Organization, 2011.