Биохимические маркеры алкогольной и опиатной зависимости

БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ АЛКОГОЛЬНОЙ И ОПИАТНОЙ ЗАВИСИМОСТИ

© В. В. Востриков, В. П. Павленко, П.Д. Шабанов

Ленинградский областной наркологический диспансер;

Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова, Санкт-Петербург

Ключевые слова____________________________________

моноаминоксидаза В; ГАМК; рецепторы гпутамата; рецепторы опиоидов; алкоголизм; опиатная зависимость

Востриков В.В., Павленко В.П., Шабанов П.Д. Биохимические маркеры алкогольной и опиатной зависимости // Обзоры по клин, фармакол. и лек. терапии. 2004. — Т. 3, № 3. — С. 18-55'.

В обзоре рассматриваются нейромедиаторные и иммунологические свидетели (маркеры) алкогольной и опиатной зависимости. Основное внимание уделено анализу активностимоноаминоксидазы (МАО) типа В, содержанию и обмену гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), иммунологической активности фрагментов глутаматных и опиоидных рецепторов в процессе формирования зависимости. Важность изучения этих и других показателей определяется достаточно выраженной и постоянно повторяющейся их изменчивостью при определении показателей в крови больных алкоголизмом и опийной наркоманией. Подчеркивается, что при формировании алкогольной зависимости наибольшее значение имеют показатели нейромедиаторного обмена (активность МА О В, содержание ГАМКи фрагментов глутаматных рецепторов), тогда как при опийной наркомании диагностическое значение имеет содержание фрагментов опиатных и глутаматных рецепторов и в меньшей степени активность МАО В и содержание ГАМК.

Библ. 475 назв.

Злоупотребление алкоголем и наркотиками становится все более острой проблемой не только медицинского, но и социально-экономического характера [Иванец Н.Н. и др., 1997]. Массовое злоупотребление этими веществами приводит к увеличению числа случаев отравления, травматизма, насильственных преступлений и т.п. [Фридман Л.С., 1998; Кошкина Е.А., 2002]. Отмечено, что потребление наркотиков и злоупотребление алкоголем наиболее характерно для молодежи, в том числе подростков и детей. Так, за период с 1984 по 1997 г. оно возросло в 13 раз [Кошкина Е.А., 2001].

Несомненно, что эти факторы значительно влияют на формирование личности, ее характерологических особенностей и интересов, на социальный статус человека [Козлов А.А., Рохлина М.Л., 2001]. В связи с этим смертность от хронической алкогольной и наркотической интоксикации и связанных с ними расстройств здоровья составляет все более значительную долю в общей смертности населения [Кошкина Е.А., 2003].

На современном уровне знаний факт генетической предрасположенности к алкоголю считается доказанным [Анохина И.П., 1997; Anokhina I.P. et al., 2000; Comings D.E., Blum К., 2000; Rothham-mer F. et al., 2000; Lichtermann D. et al., 2000; Анохина И.П. и др., 2001; Hallman J. et al., 2001]. Исследования, проведенные в России и в других странах, показали, что у детей отца-алкоголика риск формирования алкоголизма повышен в 7-10 раз. В последнее время появились данные: у половины (точно у 49%) больных опийной наркоманией отмечается наследственная отягощенность алкоголизмом [Иванец Н.Н., Винникова М.А., 2001; Анохина И.П., 2003].

Формирование алкогольной и наркотической зависимости, абстинентного синдрома и толерантности обусловлено нарушением функционирования различных биохимических и физиологических процессов, многие из которых можно рассматривать как первичные патогенетические факторы развития заболевания [Koob G.F. 1998; Anokhina I.P. et al., 2000; Шабанов П.Д., Штакельберг О.Ю., 2000; Анохина И.П. и др., 2001; Иванец Н.Н., 2001; Le A.D. et al., 2001; Шабанов П.Д., 2002]. К таким факторам можно отнести усиленное образование в печени ацетальдегида из этанола при его избыточном поступлении в организм [Шабанов П.Д., Калишевич С.Ю., 1998], повреждающее воздействие токсических веществ (алкоголь, наркотики, летучие токсические вещества, высокие дозы лекарственных препаратов) на мембраны клеток мозга и образование в ткани мозга алкалоидов с морфиноподобным действием [Буров Ю.В., Ведерникова Н.Н., 1985; Lieber, 1994], торможение синтеза РНК и белков мозга [Векшина Н.А., 1992; Minami М., Satoh М., 1995; Cowen M.S. et al., 1998; RezvaniA. et al., 1999], изменение функциональной

активности нейромедиаторных.систем мозга [Ка-лишевич С.Ю. и др., 1994; Не Х.Р. et al., 1998; Ailing С., 1999; Anokhina I.P. et al., 2000; Le A.D. et al., 2001; Анохина И.П., 2002; Ван Ри Ж.М., 2002; Шабанов П.Д., 2002] и.т. д.

Нейробиологические исследования в последние годы затрагивают молекулярные, клеточные и поведенческие аспекты действия алкоголя и опиатов на головной мозг. Доказано, что даже небольшие дозы алкоголя и опиатов изменяют специфическую активность регуляторных белков мембран, участвующих в передаче нервного импульса в ряде нейромедиаторных систем, таких как моноаминоксидаза, ГАМК-, глицин-, глутаматергических, в последнем случае в их эффект вовлекаются NMDA-рецепторы [Не Х.Р. jetal., 1998; Kalluri H.S.G. et al., 1998; Беспалов Ф.Ю., Звартау Э.Э., 2000; Анохина И.П. и др., 2001; Иванец Н.Н. 2001; Le A.D. et al., 2001; Драво-лина О.А- и др., 2002]. Вышеперечисленные нейро-медиаторные системы также активно задействованы в формировании и поддержании патологической зависимости и развитии толерантности.

Анализ результатов нейрохимических исследований позволяет сделать вывод о принципиальном единстве центральных механизмов зависимости от этанола и опиатов [Шабанов П.Д., Штакельберг О.Ю., 2000; Анохина И.П. и др., 2001; Иванец Н.Н. 2001; Анохина И.П. и др., 2002]. Значительная роль в патогенезе как алкоголизма, так и опийной наркомании отводится различным нарушениям именно нейрохимических процессов [KoobG.F. et al., 1992; Koob G.F., 1998; He Х.Р. et al., 1998; Morrow A.L. et al., 2001; Анохина И.П., 2002, 2003; Беспалов А.Ю., 2003]. Изучение воздействия наркотических средств и алкоголя на организм животных (крысы, морские свинки, мыши, обезьяны) и человека показали, что значительную роль в развитии физической зависимости, абстинентном синдроме и толерантности играют нейрорецепторы [Не Х.Р. et al., 1998; LawPing-Yee, Loh H. H., 1999; Чернобровкина Т.В., 1999; Morrow A.L. et at., 2001; Шабанов П.Д., 2002]. Учитывая, что изменения нейромедиации является основным звеном формирования алкогольной и опийной зависимости, можно предположить, что именно в этой системе и на этом уровне следует вести поиск нарушений нейрохимической медиации.

Функционирование мозговых систем, участвующих в формировании систем подкрепления (награды), традиционно представляется в виде взаимодействия трех основных нейромедиаторных составляющих: дофаминергической, опиоидергической [Анохина И.П., 2000; Шабанов П.Д. и др., 2002; Анохина И.{п. и др., 2001, 2002] и ГАМК-ергической [KoobG.F. etal., .1992; KoobG.F., 1998]. В последние годы отмечается роль еще одной нейромедиатор-ной системы — глутаматергической [Белозерцева И.В., Беспалов А.Ю., 1998;.Не Х.Р. et al., 1998; Kotlinska J., Bialla G., 1999; Анохина И.П. и др., 2000; Беспалов А.Ю., 2003]. Наиболее часто анализиру-

ется роль дофамина, который рассматривается в качестве универсального проводника подкрепляющих свойств алкоголя, опиатов и других, безусловно, подкрепляющих стимулов [Анохина И.П. и др., 2001; Шабанов П.Д. и др., 2002; Иванец Н.Н. 2001; Анохина И.П., 2002]. Так, было установлено, что ц-опи-атные рецепторы участвуют в процессах развития физической зависимости и толерантности к алкоголю, морфину и героину у крыс, мышей и к изменению поведения — снижению потребления этих веществ. Посредством ингибиторных Є-белков активация опиоидных рецепторов приводит к переходу ІЧМОА-подтипа глутаматных рецепторов в более активное состояние [Драволина О.А. и др., 2002].

. Несмотря на интенсивные исследования в области поиска нейрохимических и молекулярных коррелят действия наркотических средств, до сих пор нет достаточно простых, объективных и легко воспроизводимых тестов для оценки состояния пациента в той или иной стадии заболевания алкогольной или наркотической зависимостью.

1.1. ОСОБЕННОСТИ НАРУШЕНИЯ НЕЙРОМЕДИАТОРНОГО ОБМЕНА ГАМК ПРИ АЛКОГОЛИЗМЕ И ОПИЙНОЙ НАРКОМАНИИ

Функциональная роль ГАМК в ЦНС. Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) — основной центральный эндогенный тормозной медиатор, угнетающий пре- и постсинаптические разряды, уменьшающий возбудимость постсинаптических мембран, способный вызывать как гиперполяризацию, так и деполяризацию мембран клеток, содержащих ГАМК-рецепторы. Повышенное ее содержание в тканях мозга сопровождается понижением возбудимости и судорожной готовности моторных зон головного мозга. Нейротрансмиттерные функции ГАМК осуществляются посредством влияния на ГАМК-рецепто-ры, присутствующие во всех областях и отделах головного мозга и некоторых эффекторных органах, но в различных соотношениях. Данный медиатор присутствует только в тканях ЦНС, главным образом в сером веществе головного и спинного мозга [Siegel G.J. et al., 1993; Оленев С.Н., 1995; Сергеев П.В. и др., 1999]. К областям, содержащим наиболее высокую концентрацию ГАМК, относятся черное вещество, бледный шар, гипоталамус и мозжечок [Оленев С.Н., 1995]. Согласно ряду данных [Шульговский В.В., 1990; Оленев С.Н., 1995; Сергеев П.В. и др.,

1999], около 50% нейронов в ЦНС являются ГАМК-ергическими. В головном мозге ГАМК выполняет функцию главного тормозного медиатора, при этом отмечено, что она не проникает через гематоэнце-фалический барьер [Шульговский В.В., 1990; Ашмарин И.П., Стукалов П.В., 1996; Фридман Л.С. и др., 1998; Сергеев П.В. и др., 1999] и оказывает влияние на транспорт и утилизацию глюкозы.

ТОМ Э/2004/Э

ОБЗОРЫ по клинической фармакологии и лекарственной терапии I

Цикл превращений ГАМК в головном мозге включает три сопряженные энзиматические реакции, получивших название ГАМК-шунта [Розанов В.А., и др., 1989; Винницкая Г.Г., Лелевич У.В., 1995; Телуш-кин П.К., ШидловскаяТ.Е., 1996]. В общем виде основные метаболические превращения ГАМК образуют так называемый цикл Робертса, включающийся в дальнейшем в цикл Кребса. Ферментативный распад и инактивацию ГАМК обусловливает ГАМК-трансфе-раза (ГАМК-Т). Рассматривая метаболизм гамма-аминомасляной кислоты, следует отметить, что ее пути превращения и действия на организм следует изучать в тесной взаимосвязи не только с глутаминовой кислотой, являющейся основным субстратом синтеза ГАМК, но и с самими глутаматными рецепторами, входящими в группу основных возбуждающих рецепторов [МашунинТ.М., 1990; Ашмарин И.П., Сту-калов П.В., 1996; Wilce Р.А., 1996; Dahchour A. et al., 1998; Tsai G.E. etal., 1998]. Изучению биохимических превращений ГАМК в нервной ткани посвящены многочисленные исследования, обобщенные в ряде обстоятельных публикаций [Сытинский И.А., 1977; Ак-сентьев К.С., Левинский М.Б., 1990; Siegel G.J. etal., 1993; Ашмарин И.П., Стукалов П.В., 1996; Шульгов-ский В.В.,1997; Сергеев П.В. и др., 1999].

По локализации различают пре- и постсинапти-ческие ГАМК-рецепторы, а также центральные и периферические. Фармакологически ГАМК-рецепторы подразделяют на бикукуллинчувствительные и баклофенчувствительные. Рецепторный белок пост-синаптической мембраны состоит из нескольких субъединиц, способных взаимодействовать с ГАМК [Ашмарин И.П., Стукалов П.В., 1996; Дамбино-ва С.А., Каменская М.А., 1996; Сергеев П.В. и др., 1999; Smith T.A.D., 2001]. Механизм функционирования этих подтипов ГАМК-рецепторов в самом общем виде заключается в модуляции транспорта ионов CI", К+, Са2+ через нейрональную мембрану. Фармакологически различают два типа субъединиц ГАМК-рецепторов: ГАМК-А и ГАМК-В [Siegel G.J. et al., 1993; Дамбинова С.А:, Каменская М.А., 1996; Сергеев П.В. и др., 1999; Smith T.A.D., 2001]. ГАМК-А рецепторы — бикукуллинчувствительные, быстродействующие, сопряженные с ионными каналами для CI-, содержащие специфические участки связывания различных биологически активных соединений. Функция ГАМК-А рецепторов связана с возникновением постсинаптического тормозного потенциала за счет усиления входа Cl~ в клетку и развития гиперполяризации ее мембраны [Jaffe H.J., Martin W.R., 1990; Дамбинова С.А., Каменская М.А., 1996; Фридман Л.С. и др., 1998; Cupello A. et al., 1998; Сергеев П.В. и др., 1999]. ГАМК-В рецепторы — баклофенчувствительные, медленнодействующие, пресинаптические рецепторы, ассоциированные через G-белок с каналами для ионов К+ и Са2+. Стимуляция ГАМК-В рецептора также сопровождается развитием постсинаптического тормозного потенциала, однако его возникновение обусловлено увеличением выхода калия из клетки [Jaffe H.J., Mar-

tin W.R., 1990; Дамбинова С.А., Каменская М.А., 1996; Smith T.A.D., 2001]. Кроме того, существуют ГАМК-рецепторы, имеющие высокое и низкое сродство к ГАМК, но их соотношение с ГАМК-А- и ГАМК-В-рецепторами пока неизвестно.

С помощью различных методов исследования показано, что ГАМК-А рецепторы, «мозгоспецифические» бензодиазепиновые рецепторы, барбитуровые и пикротоксиновые рецепторы совместно с хлорным йонофором образуют единый супрамоле-кулярный комплекс [Buck K.J., Harris R.A., 1992; Дамбинова С.А., Каменская М.А., 1996]. Воздействуя на белковый субстрат мембраны ГАМК-рецеп-торов, медиатор изменяет структуру белковых молекул этих рецепторов. Стимуляция обеих субъединиц ГАМК-рецепторов повышает проницаемость мембраны нервных клеток, сопровождаясь развитием постсинаптического тормозного потенциала, и их чувствительность к возбуждающим стимулам снижается. Оба типа рецепторов проявляют сходный профиль фармакологической активности. Весьма подробные сведения о функции и структуре этого комплекса можно найти как в отечественных, так и в зарубежных обзорах последних лет [Jaffe H.J., Martin W.R., 1990; Buck K.J., Harris R.A., 1992; Siegel G.J. et al., 1993; Ашмарин И.П., Стукалов П.В., 1996; Дамбинова С.А., Каменская М.А., 1996].

Под влиянием ГАМК ослабляются или полностью блокируются условные оборонительные и слюноотделительные рефлексы, а также рефлексы избегания. Обнаружено антагонистическое действие ГАМК по отношению к действию ацетилхолина. Тормозящий эффект ГАМК обнаружен при действии этого медиатора на нейроны различных отделов головного мозга [Minano F.J. etal., 1992]. Имеются данные, свидетельствующие о том, что ГАМК участвует в формировании охранительного торможения, и ее содержание повышается при утомляющей физической нагрузке, что характеризует ГАМК как медиатор, выполняющий трофическую функцию [Siegel G.J. etal., 1993].

Трофическая функция ГАМК прослеживается и в процессе онтогенетического развития мозга, где индуктором этого процесса является окислительное фосфорилирование ГАМК [Olney J.W. etal., 2002] и тесно связана с дендритным и аксональным развитием. ГАМК принимает участие в регуляции моторной активности, поддержании судорожного порога, формировании эмоционального поведения. ГАМК-ергическая система участвует в осуществлении условных рефлексов, организации процессов обучения и памяти [Шабанов П.Д., 2002]. При этом она тесно взаимодействует с другими нейромедиа-торными системами мозга: дофаминергической, холинергической и глутаматергической.

Изучению биохимических превращений ГАМК в нервной ткани посвящены многочисленные исследования [Сытинский И.А. и др., 1965; Сытинский И.А., 1977; Раевский К.С., Георгиев В.П., 1986; Хухо Ф., 1990; Siegel G.J. et al., 1993; Девойно Л.В., Ильюченок Р.Ю., 1993; Оленев С.Н., 1995; Аш-

марин И.П., Стукалов П.В., 1996; Бурн Г.Р., Робертс Дж.М., 1998; Smith T.A.D., 2001]. В настоящее время продолжаются всесторонние исследования ГАМК-ергической системы: биосинтез ГАМК, ее высвобождение, обратный захват и др. Были получены сведения об участии ГАМК в регуляции сердечно-сосудистой системы, секреции гормонов, процессов сна, специальных сенсорных функций.

Многочисленность ферментных систем, участвующих в синтезе и деградации ГАМК, а также мульти-функциональное строение ГАМК-рецепторов делает ГАМК-ергическую систему в целом объектом для воздействия многочисленных психотропных ядов и веществ, а также участником патогенеза при развитии абстинентных состояний [Карандашова Г.Ф. и др., 1993; OhkumaS., KatsuraM., 1997; Маркова И.В. идр., 1998; Крупицкий Е.М., 1998]. Выявлены параллели между фармакологическими эффектами опиатов, этанола, барбитуратов и бензодиазепинов и изменениями синтеза и метаболизма ГАМК, что создает объективные предпосылки о вовлечении системы ГАМК в механизмы многих метаболических расстройств нервной системы. Установлено, что нарушение этой системы связано с проявлениями эпилепсии, хореи Геттингтона [Mattoo S.K., Khura-na Н., 1999], паркинсонизма [Lloyd K.G. et al., 1989] и некоторых других поражений экстрапирамидной системы, а также ряда некоторых психических заболеваний [Алиев Н.А., 1985; Аксентьев С.Б., Левинс-кий М.В., 1990; Houser C.R., 1991; Black J.L. et al., 1998; Pozdeev V.K., Gurina A.V., 1998; Tinsley J.A. et al., .1998; Алиев 3.H., 2000; Beasley C.L. et al., 2002]. В исследованиях K.G.Lloyd и соавторов (1989) показано, что у больных с депрессией снижен уровень ГАМК в спиномозговой жидкости и в плазме, также отмечено снижение функции ГАМК-ергической системы мозга у больных алкоголизмом, подобно больным с фобиями [Malka В., Ollat Н., 1987]. Существует также представление о наличии общих ГАМК-ер-гических звеньев в нейробиологических механизмах тревоги, депрессии и алкогольных психозов [Emrich Н.М., Wolf B., 1990; Бураков A.M., 1996; NuttD., 1999; Алиев З.Н., 2000].

Нейромедиаторный обмен ГАМК при алкоголизме и опийной наркомании. В последние годы значительное внимание в механизмахдействия этанола на ЦНС уделяют ГАМК-ергической системе и самой ГАМК, рассматриваемой как эндогенный медиатор! опосредующий влияние различных нейро-тропны'х веществ путем влияния на специфические рецептары [Гриненко А.Я. идр., 1993; Крупицкий Е.М., 1998; Маркова И.В. и др., 1998; Головко С.И. и др., 1999; Dahchour A., De Witte P., 2000; Davis К.М., Wu J.Y, 2001 ]. Литературные данные свидетельствуют о том, что нарушение активности и метаболизма ГАМК может иметь отношение к развитию клинических синдромов, связанных со злоупотреблением этанолом [Nille U., 2000; Шабанов П.Д., 2002]. Установлено, что хроническое введение этанола и формирование патологического влечения к нему приво-

дит к снижению содержания и активности ГАМК в различных отделах мозга, чувствительных к действию этанола [Faingold С. et al., 2000], в частности в коре, полосатом теле, гиппокампе, мозжечке. При этом М.Morales и соавторы (1998) считают, что ГАМК-ергическая система центрального ядра миндалины является ключевой нейрональной мишенью острого воздействия этанола. Также предполагают, что некоторые биохимические и поведенческие эффекты этанола обусловлены повышением активности тормозящей системы ГАМК (Hodge C.W., Aiken A.S., 1996; Nie Z. et al., 2000).

В более детальном исследовании Н.П. Кануннико-вой и соавторов [2000] был проведен сравнительный анализ обмена ГАМК в базальных ганглиях и лимбической коре мозга крыс на разных стадиях формирования и развития экспериментального алкоголизма. В лимбической коре мозга крыс, предпочитающих этанол, обнаружено снижение активности ГАМК-ами-нотрансферазы на 18% по сравнению с контролем. В экспериментах А.С. Grobin и соавторов (1998) было найдено, что имеет место ослабление функциональной активности ГАМК-бензодиазёпинового рецепторного комплекса у предрасположенных к развитию экспериментального алкоголизма животных. Определенная роль ГАМК-ергических систем в патогенезе патологического влечения к алкоголю и некоторых других проявлений алкоголизма была установлена в ряде основополагающих исследований [Сытинский И.А., 1980,1982; Буров Ю.В., Ведерникова Н.Н., 1985; Раевский К.С., Георгиев В.П., 1986; Кануннио-ва Н.П., 1989; Зиматкин С.М., 1995; Sherif F.M. et al., 1997; Davis K.M., Wu J.Y, 2001].

Электрофизиологическими и биохимическими исследованиями доказано, что этанол влияет на комплекс рецептор ГАМК-А/хлорный канал, вызывая значительное повышение входа отрицательно заряженного иона CI' внутрь клетки [Зефиров А.Л., Сит-дикова Г.Ф., 2002; Шабанов П.Д., 2002]. Следует отметить, что электрофизиологические методы исследования при этом либо не доказывают эффектов алкоголя на систему ГАМК [ВоуА. etal., 1990; Карандашова Г.Ф. идр., 1993; Крупицкий Е.М., 1998], либо только констатируют их наличие [Vetulani J., 1999; van Zundert В. et al., 2000]. С другой стороны, в ряде работ были обнаружены параллельные изменения активности ГАМК-ергических систем мозга и уровня ГАМК в плазме крови людей, что позволяет предположить, что содержание ГАМК в крови в определенной мере отражает состояние ГАМК-ергических механизмов ЦНС [Карандашова Г.Ф. и др., 1993; Крупицкий Е.М., Гриненко А.Я., 1996; Sherif F.M. et al., 1997; Крупицкий E.M. идр., 1999].

В литературе имеются указания на существенную роль нарушений функционирования ГАМК-ергической системы мозга и обмена ГАМК в механизмах формирования и развития не только алкогольной мотивации и зависимости, но и в генезе алкогольного абстинентного синдрома [Potokar J. et al., 1996; Vetulani J., 1999; Nille U., 2000]. Согласно

данным ряда авторов [Фридман Л.С. и др., 1998; ЧернобровкинаТ.В., 1992; 1999], после однократного приема этанола содержание ГАМК в целом снижается. В других исследованиях, напротив, установлено повышение уровня этого медиатора. Данные литературы относительно активности фермента, участвующего в обмене ГАМК при алкоголизме, также несколько противоречивы. М.А. Javors и соавторы (1998) эти противоречия объясняют тем, что эксперименты проводились в различные фазы действия алкоголя и при различные его дозах, a A. Roy и соавторы (1990) вообще ставят под сомнение участие ГАМК в развитии алкогольного абстинентного синдрома и формирование чувства тревоги у больных алкоголизмом. При этом В. van Zundert и соавторы (2000) в опытах на мышах отмечали резистентность ГАМК-А рецепторов к действию этанола. Повышение уровня ГАМК в ткани мозга при длительной алкоголизации рассматривают при этом как компенсаторную реакцию организма.

По-видимому, причинами увеличения ГАМК в крови у больных алкоголизмом является блокада этано-: лом ГАМК-аминотрансферазы, катаболизирующей этот нейромедиатор, стимулирующее влияние этанола на ГАМК-рецептор/хлорионный комплекс и увеличение активности фермента глутаматдекарбо-ксилазы, участвующей в образовании ГАМК [Сытинский И.А. и др., 1965; Ticku М.К., 1989; Машунин Т. М., 1990]. Установлено [Nille U., 2000], что этанол может быстро реагировать с ГАМК-чувствительными рецепторами. Несмотря на то что взаимодействие этанола с ГАМК-ергическими системами только частично объясняет его фармакологическое действие, этанол действительно потенцирует действие ГАМК в ГАМК-рецепторе/хлорном канале [Ulrichsen J. et al., 1988; Harris R.A., Allan A.M., 1989; Шабанов П.Д. Калише-вич С.Ю., 1998; Шабанов П.Д., 2002]. В частности, предполагают, что для алкогольной зависимости важен опосредованный ГАМК ток ионов хлора [Inoue М. etal., 1986; KostowskiW, Bienkowski P., 1999].

Отмечена тесная связь системы ГАМКсдофамин-и глутаматергической системами, а именно повышение активности ГАМК-ергической системы приводит к ослаблению активности этих систем и наоборот [Анохина И.П., Коган Б.М., 1988; Векшина Н.Л., 1992; Доведова Е.Л., 1996; Dahchour A., De Witte Р., 2000; Davis К.М., Wu J.Y, 2001]. Поскольку ГАМК является модулятором функций дофаминергической нейро-медиаторной системы, можно полагать, что дефицит ГАМК является одной из причин, приводящих к развитию при ААС нарушений в метаболизме катехоламинов, которые, как считают, играют центральную роль в патогенезе ААС [Сытинский И.А., 1982; Анохина И.П., Коган Б.М., 1988; Blum К., Payn Т.Е., 1991; АнохинаИ.П., 1995; Фридман Л.С. идр., 1998; Nille U., 2000; Алиев З.Н., 2000; Де Витт Ф., 2002].

Анализ современных данных показывает, что система ГАМК не играет роли в контроле за потреблением этанола, но имеет значение при проявлении некоторых фармакологических эффектов этанола,

в частности, депримирующих, а функциональное ослабление этой системы в период отмены этанола, способствует формированию абстинентного со-стояния и возникновение психических и неврологических расстройств у больных алкоголизмом [Шабанов П.Д. Калишевич С.Ю., 1998; June H.L. et al., 1998; Nille U., 2000; Шабанов П.Д., 2002]. В других исследованиях показано участие ГАМК-ерги-ческой нейромедиаторной системы в механизмах развития толерантности к этанолу [Nille U., 2000].

Таким образом, многие биохимические, поведенческие и генетические [Noble Е.Р. et al., 1998; Comings D.E., Blum К., 2000; Rothhammer F. et al., 2000] исследования доказывают взаимодействия между этанолом и рецептором ГАМК. Различия в результатах экспериментов по острому и хроническому влиянию этанола на опосредованное ГАМК перемещение иона хлора могут быть объяснены недостаточностью изученности молекулярных механизмов, лежащих в основе активации, модуляции и регуляции ионных каналов.

Одной из важнейших нейрохимических систем, участвующих в реализации ряда эффектов опиатов, является система у-аминомасляной кислоты. Доказано, что хроническая интоксикация опиатами вызывает дисбаланс в определенных системах нейромедиации. В реализации эффектов действия наркотиков опийной группы принимают участие многие биологически активные вещества, и не последнюю роль в этих эффектах принимает и ГАМК-ергическая нейромедиаторная система [Мещеряков А.Ф., Судаков С.К., 1991; KoobG.F., NestlerE.J., 1997; KoobG.F., 1998; Судаков С.К., Судаков К.В., 2003]. Однако расстройства деятельности этой системы не обнаруживают четкой корреляции с развитием синдрома зависимости, хотя они, несомненно, определяют некоторые симптомы заболевания [Koob G.F. et al., 1992; Фридман Л.С. и др., 1998; Kreek M.J., 2001].

В работах М.Н. Курбат и В.В. Лелевич (2000) показано, что при острой морфиновой интоксикации наибольшие изменения наблюдаются при введении морфина в дозе 10 мг/кг и заключаются в превалировании процессов возбуждения, а при хроническом введении морфина отмечается повышение тормозных аминокислот в коре. При этом наиболее выраженное угнетение катаболизма ГАМК и накопление' аминокислот-нейромедиато-ров возбуждения наблюдали через 7 дней после отмены морфина, степень их изменений варьировала в зависимости от изученного отдела мозга. М. Nicolodi и F. Sicuteri (1997) также подтверждают данный эффект при остром воздействии опиатов, указывая, что возбуждающий компонент в действии опиатов известен с 1929 года. Было сделано предположение, что этот эффект, вероятно, является следствием активации метаболизма возбуждающих аминокислот, которые участвуют в проявлении боли, при этом активация ГАМК-рецепторов противодействует активации возбуждающих аминокислот, вызванной опиатами.

Отмечено, что системное введение и высокие концентрации морфина и агонистов опиатных рецепторов снижали выделение ГАМК [Андреев Б.В. и др., 1991; RennoW. М. etal., 1992; ОленевС.Н., 1995; Фоменко А.И. и др., 1999] и увеличивали ее высвобождение на стадии лишения морфина у экспериментальных животных [Koob G., 1992; Cheing В., Williams J.T., 1998; Фоменко А.И. и др., 1999;Черно-бровкинаТ.В., 1999]. Экспериментальные исследования You Zhi-Bing и соавторов (1996) показали, что системное введение морфина непосредственно в зоны головного мозга экспериментальных животных вызывало долговременное возрастание внеклеточного содержания ГАМК в черной субстанции, тогда как концентрации дофамина заметно не изменялись. Активация высвобождения ГАМК в черной субстанции происходит, вероятно, посредством активации ц-подтипа опиоидных рецепторов, так как влияние морфина на уровни ГАМК в этой области подавляется низкими дозами налоксона. A. Capasso и L. Sorrentino (1997) в опытах in vitro при остром воздействии морфина также отмечали взаимодействие ГАМК и опиатных рецепторов на уровне ц- иг|-рецеп-торов. Выявлена тесная функциональная взаимосвязь между ГАМК-ергической системой и отменой опиатов на уровне |j- и г|-рецепторов [Шабанов П.Д., Штакельберг О.Ю., 2000; Шабанов П.Д., 2002].

А.Г. Виницкая и Е.М. Дорошенко (2000) считают, что в поздние сроки после отмены морфина в головном мозге крыс отмечен серьезный дисбаланс в фон-де.свободных аминокислот и увеличение содержания аминокислот-нейромедиаторов возбуждения по отношению к ГАМК. Эти изменения могут приводить к активизации процессов возбуждения в ЦНС и к появлению рецидивов симптомов абстиненции даже в отдаленные сроки после прекращения потребления морфина, а также могут способствовать повышению наркотической мотивации. Наиболее выраженные сдвиги в метаболизме ГАМК и других нейроактивных аминокислот отмечены через 7 дней после отмены наркотика, когда проявились выраженные нарушения баланса между тормозными и возбуждающими ней-ромедиаторными аминокислотами. Это указывает на формирование в ЦНС метаболических предпосылок к генерации симптомов абстинентного синдрома.

Кроме того, опиаты могут нарушать экспрессию генов, кодирующих опиоидные нейротрансмиттеры, а также влиять на G-белки, которые служат трансдукторами между генерирующими сигналы рецепторами и вторичными мессенджерами, такими, как циклическая АМФ (цАМФ). Было сделано предположение о роли в процессе отмены опиатов цАМФ-зависимого механизма и торможение аденил-атциклазы, происходящее под влиянием длительного воздействия морфина [Cheivg В., Williams J.T., 1998; ShojiY, et al., 1999; Шабанов П.Д., 2002].

Отмечено, что опиаты опосредованно стимулируют дофаминовую систему путем торможения ГАМК-ергических нейронов [Dewey Stephen, 1996; Vetula-ni J., 1999], что доказывается применением препара-

тов, оказывающих влияние на ГАМК-ергическую систему мозга, при лечении наркомании. Показателен в этом случае геминеврин, который, действуя опосредованно через ГАМК-ергическую систему на дофа-минергическую передачу, нормализует баланс кате-холамйнергической системы, нарушающийся при хронической интоксикации опиатами.

Подобные острые и хронические эффекты опиатов и нарушения при их отмене наблюдались в исследованиях и других авторов, при этом сделано предположение о существовании функциональной взаимосвязи между ГАМК-ергической системой и состоянием лишения опиатов [Grunberg N.E., 1994; Johnson P.I., Napier Т. С., 1996; Capasso А., 1999; Сергеев П.В. и др., 1999; Чернобровкина Т.В., 1999; Шабанов П.Д., 2002] и об участии ГАМК в процессах позитивного подкрепления при формировании опийной наркомании [Grunberg N. Е., 1994; Оле-нев С.Н., 1995; Шабанов П.Д., 2002].

1.2. ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЯ АКТИВНОСТИ МАО ТРОМБОЦИТОВ ПРИ АЛКОГОЛИЗМЕ И ОПИЙНОЙ НАРКОМАНИИ

Роль МАО в метаболизме катехоламинов. Интерес к исследованию моноаминоксидазы (МАО) определяется ее важной ролью в процессах медиации нервных импульсов, четкой локализацией в мембранных структурах и способностью к изменениям субстратной специфичности при различных патологических состояниях [Анохина И. П., 1975; Singer Т. Р. et al., 1979; Горкин В.З., 1981; Буров Ю.В., Ведерникова Н.Н., 1985; Горошинская И.А., 1994; Uzbe-covM.G., Shikhov S.N., 1995; Зиматкин С.М., 1995; Травенко Е.Н., 1997; Meszaros Z. et al., 1998; Crem-niter D. et al., 1998; Крупицкий Е.М. и др., 1999; Gor-wood P., 2001]. Это делает возможным установление непосредственной связи между функциональной активностью нервной системы и изменением свойств МАО. К настоящему времени достаточно хорошо изучена роль МАО в регуляции внутринейронального уровня моноаминовых медиаторов.

Моноаминоксидаза [амин: кислород оксидоре-дуктаза (дезаминирующая) (содержащая флавин) К.Ф. 1.4.3.4.] является ферментом митохондриальных мембран и играет центральную роль в метаболизме биогенных аминов, многие из которых выполняют нейромедиаторные функции в живых организмах [Singer Т. P. etal., 1979; Горкин В.З., 1981; Буров Ю.В., Ведерникова Н.Н., 1985; Mondovi В., 1985; Раевский К.С., Георгиев В.П., 1986; Горошинская И.А., 1994; TsydikV.F. etal., 1997; Травенко Е.Н., 1997; Сергеев П.В. и др., 1999; Eriksson М., 2000]. Значительное число исследований последнего времени в изучение принципов функционирования МАО позволило выявить важное значение этого фермента в развитии ряда нейропсихических расстройств и

наркологических заболеваний [Буров Ю.В., Ведерникова Н.Н., 1985; Oreland L., 1993; Tsydik V.F. et al., 1997; Glover V. et al., 1998; Oreland L. et al., 1998; Крупицкий E.M. и др., 1999; Войтенко H.H. и др., 1999; Anokhina I.P. et al., 2000; Gorwood P., 2001; Cas-toldi A.F. et al., 2001]. Отмечено, что ведущую причину развития патологии в нарушении метаболизма катехоламинов и, особенно, в ослаблении дофаминовой медиации, определяет МАО, скорость биосинтеза и распада которых она контролирует. МАО является единственным ферментом медиаторного обмена, субстратами которого в норме является целая группа нейромедиаторов. Это основной фермент обмена катехоламинов и серотонина, он катализирует дезаминирование гистамина после его метилирования [Горкин В.З., 1981; Mondovi В., 1985; Горошин-скаяИ.А., 1994; Ашмарин И.П., Стукалов П.В., 1996; Virkkunen М, Linnoila М., 1997; Scorza Ma.C. et al.,

1997]. Изменение субстратной специфичности при патологических состояниях в еще большей мере расширяет круг веществ, испытывающих влияние МАО. Поскольку нарушение мембранных структур является одной из первичных реакций на экстремальные

" воздействия, мембранная локализация МАО определяет особую чувствительность этого фермента к различным патологическим состояниям.

В настоящее время различают два основных типа МАО: МАО-А и МАО-В [Горкин В.З., 1981; Волошина О.Н., Москвитина Т.А., 1985; Горошинская И.А., 1994; Ашмарин И.П., Стукалов П.В., 1996; Ramsay R.R., 1998; Anthenelli R.M. etal. 1998], различающихся между собой субстратной специфичностью [Горошинская И.А., 1994; Doble А., 1995; Tsydik V.F. et al., 1997; Травенко E.H., 1997; Anthenelli R.M. et al.

1998]. Моноаминоксидаза нейронов представлена В-формой, которая преимущественно катализирует окислительное дезаминирование бензиламина и фе-нилэтиламина. Отмечено, что окисление дофамина происходит преимущественно при участии МАО типа В [Markham A. et al., 1986; Ross S.В., 1987; Доведова Е.Л., 1996; Berggren U. etal., 2000]. В глиальных клетках представлена преимущественно форма А, катализирующая норадреналин и серотонин [Gloyer V. etal., 1987; Liccione J., AzzaroA.J., 1988], а также форма В. МАО типа В играет важную роль в регуляции действия симпатомиметических аминов.

Она связана с глиальными элементами и участвует в осуществлении детоксикационной функции печени и желудочно-кишечного тракта [MuphyD.L. 1985; Major L.F. et al., 1985; Kennedy N.P. et al., 1992; Meszaros Z., 1998]. Кроме того, оба типа МАО могут дезаминировать дофамин, тирамин и триптамин. Субстратами МАО, помимо медиаторов моноамино-вой природы при патологических состояниях, становятся ГАМК, гомокарнозин, гистамин, то есть работа всех основных медиаторных систем (кроме холинер-гической) начинает в значительной степени зависеть от состояния МАО.

Подробные сведения о структуре и свойствах МАО содержатся в значительном числе обзорных

публикаций [Горкин В.З., 1981; Промыслов М.Ш., 1984; Markham A. et al., 1986; Ross S.В., 1987; Горошинская И.А., 1994; Ашмарин И.П. и др., 1995; Стукалов П.В., 1996; Медведев А.Е., 1996; Scorza М.С. et al., 1997; Tsydik V.F. et al., 1997; Soyka M. at al., 2000].

Изменение активности и субстратной специфичности МАО ведет к дискоординации работы многих медиаторных систем. В частности, ингибирование МАО типа А способствует повышению уровня моноаминов и препятствует нормальной терминации их медиаторного действия, что ведет к возрастанию функциональной активности симпатоадреналовой системы, оказывающей тормозящее действие на ГАМК-ергическую систему мозга [Коган Б.М. и др., 1995; Ашмарин И.П., Стукалов П.В., 1996; Крупицкий Е.М. и др., 1999]. Однако помимо опосредованного норадренергической системой тормозного действия на ГАМК-ергическую систему, МАО оказывает и прямое влияние на уровень тормозных медиаторов ГАМК и гомокарнозина в условиях патологических состояний [Анохина И.П., 1975; Riederer Р. 1979;. Горошинская И.А., 1994; Ашмарин И.П., Стукалов П.В., 1996]. Отмечено, что при развитии ряда патологических состояний, когда задействовано нарушение катехолам и нового обмена, также, как и при старении организма, соотношение между двумя формами МАО нередко изменяется в пользу МАО-В [Буров Ю.В., Ведерникова Н.Н., 1985; Oreland L., 1998; Горошинская И.А., 1994]. Рядом исследований показано, что в условиях снижения активности МАО окисление катехоламинов может идти с образованием веществ хиноидного типа [Анохина И.П., Коган Б.М., 1988], в том числе адренохро-ма и адренолютина, обладающих психотомимети-ческим действием [Налбадян P.M., 1986]. Также при ингибировании активности обоих типов МАО наблюдается увеличение содержания биогенных аминов в ЦНС, что может обусловливать развитие галлюцинаций [Гриненко А.Я. и др., 1993].

Отмеченное при многих состояниях снижение активности МАО в тромбоцитах, плазме крови и различных тканях в значительной мере отражает соответствующие изменения в ЦНС [Anokhina I.P., 1988; Sherif F. et al., 1992; Гриненко А.Я. и др., 1993; Оле-нев С.Н., 1995; MeszarosZ. etal., 1998; Krupitskii Е.М. etal., 1999; Shih J.C. et al., 1999], поскольку имеются сообщения о правомерности рассмотрения тромбоцитов в качестве периферической метаболической модели моноаминсодержащих нейронов ЦНС[ОгеихС., LaunayJ.M., 1985].

Острое воздействие этанола на активность МАО тромбоцитов. Множественные и разнообразные эффекты этанола на ЦНС не оставляют сомнений в их влиянии на функцию основных нейромеди-аторных систем. Один из основных эффектов этанола связан с нарушением метаболизма биогенных аминов, особенно дофамина [Гриненко А.Я. и др., 1993; Анохина И.П., 1995; Ашмарин И.П., Стукалов П.В., 1996; Бураков А.М., 1996; Ferren С. et al.,

1996; TsydikV.F. etal., 1997; Berggren U., 2000; Алиев 3.H., 2000]: Установлено, что однократное введение этанола вызывает реакцию моноаминергичес-ких нейромедиаторных систем: увеличение высвобождения катехоламинов, в частности, дофамина и его метаболитов [Анохина И.П., 1984; Овчинникова Л.Н. и др., 1989; Коган Б.М., Анохина И.П., 1990; TsydikV.F. et al., 1997; Алиев З.Н., 2000; Soyka М. at al., 2000] в главной морфологической структуре приложения действия данных психотропных веществ — лимбической области головного мозга [Zimatkin S.M. et al., 1997]. Бифазный ответ катехо-ламиновой нейромедиации на однократный прием алкоголя, вероятно, формируется благодаря лабильности пресинаптических альфа-адренорецеп-торов, повышение сродства которых к лигандам приводит к уменьшению высвобождения катехоламинов и угнетению катехоламиновой нейромедиации [Ильюченок Р.Ю., Девойно Л.В., 1993].

Как уже указывалось в предыдущем разделе, ключевым ферментом катаболизма катехоламинов является МАО [Горкин В.З., 1981; Буров Ю.В., Ведерникова Н.Н-., 1985; Ильюченок Р.Ю., Девойно Л.В., 1993; Горошинская И.А., 1994; TsydikV.F. et al., 1997; Scorza Ma.C. et al., 1997; Сергеев П.В. и др., 1999; Berggren U., 2000; Eriksson М., 2000], обладающая высокой чувствительностью к действию психотропных веществ, являющаяся мембраносвязанным белком, активность которого зависит от состояния митохондриальных мембран. В связи с тем что первичной реакцией клетки на воздействие психотропных веществ является нарушение мембранной структуры, изменение активности и субстратной специфичности МАО определяет ее особую роль в оценке степени нарушения функциональной активности нервной системы.

Исследованиями И.П.1 Анохиной (1984, 1995, 2000) и рядом других авторов [Доведова Е.Л., 1996; MeszarosZ. et al., 1998; Berggren U., 2000; Heinz A. et al., 2001; Де Витт Ф., 2002] установлена прямая зависимость изменения активности МАО и уровня катехоламинов (дофамина, норадреналина, серотонина). Отмечено, что воздействие этанола в группе здоровых испытуемых вызывало снижение активности МАО-В тромбоцитов как in vivo [May Т., Rom-melspacher H., 1994; Ibbotson T. et al., 1997; Darstein M. et al., 1998; Крупицкий E.M. и др., 1999], так и in vitro [Hoffman PL. et al., 1988; Pietrini P. et al., 1988; May Т., Rommelspacher H., 1994] или, по крайней мере, тенденцию к ингибированию [Крупицкий Е.М. и др., 1999]. Следует отметить, что максимальное ингибирование этанол оказывают именно на В-форму МАО [Tabakoff В. etal., 1985; Буров Ю.В., Ведерникова Н.Н'., 1985; Youdim М.В.Н., Riederrer P., 1988; Крупицкий Е.М. и др., 1999]. Предполагают, что однократное введение этанола увеличивает высвобождение дофамина и ускорение его метаболизма [Сытинский И.А., 1980; Оленев С.Н., 1995], а некоторые их токсические эффекты могут быть опосредованы активацией МАО типа В и последующим исто-

щением пула фенилэтиламина, в частности, при воздействии этанола [Овчинникова Л.Н., и др., 1989; Медведев А.Е. и др., 1995]. При этом изменяется не только активность тромбоцитарной МАО, но и ее каталитические свойства вне зависимости от дозы вво-димого этанола [Горошинская И.А., 1994; Ашмарин И.П., Стукалов П.В., 1996; Virkkunen М., Linnoila М., 1997; Scorza М.С. etal., 1997].

При сравнительных исследованиях непосредственного влияния этанола на активность МАО типа В у больных алкоголизмом и здоровых испытуемых in vitro было показано, что этанол оказывает более выраженное ингибирующее действие на активность фермента у больных алкоголизмом [Tabakoff В. et al., 1985; Крупицкий Е.М. и др., 1999]. Индивидуальное постоянство уровня МАО при многократном определении, особенности ингибирования этанолом ее активности, независимость от изменения состояния (абстиненция, психоз, депрессия) и лечения, семейный характер низкой активности фермента подтверждают гипотезу о наследственной детерминации уровня МАО [Oreland L. et al., 1983; Анохина И.П., 2001; Hallman J. et al., 2001; Анохина И.П., 2002; Comings D.E., Blum К., 2002] и дают возможность использовать данный признак в качестве генетического маркера [Helander A., Tabakoff В., 1997; Oreland L. et al., 1998; Войтенко Н.Н. и др., 1999; Shih J.C. etal., 1999; Castoldi A.F. etal., 2001; Gorwood P., 2001; Анохина И.П., 2002]. При этом точность диагностирования алкоголизма может достигать 73% [Tabakoff В. etal., 1988; Hoffman P.L. etal., 1988].,

Сопоставление результатов различных исследований приводит к заключению что, несмотря на различные химические структуры и фармакологические эффекты, у психотропных веществ, вызывающих развитие синдрома зависимости, имеются общие звенья в механизме их действия.

Особенности изменения активности МАО тромбоцитов при алкоголизме и опийной наркомании. При рассмотрении вопроса об активности МАО при хроническом алкоголизме следует отметить, что таких работ мало, и они носят противоречивый характер [Сытинский И.А., 1982; Буров Ю.В., Ведерникова Н.Н., 1985; Lykouras Е. etal., 1987; Овчиннико-ваЛ.Н. идр., 1988; Анохина И.П., 1995; Медведев А.Е. и др., 1995; Войтенко Н.Н. идр., 1999; Крупицкий Е.М. идр., 1999; Fathi S. etal., 1992]. Ряд авторов в своих исследованиях отмечают, что активность МАО головного мозга крыс после длительной (34-недельной) алкоголизации не изменялась [Породенко В.А. и др., 1995; Maeztu A.I. et al., 1997; Oreland L., 1998]. При этом у больных алкоголизмом, умерших от сопутствующих заболеваний, обнаружена сниженная активность ферментов разрушения катехоламинов — МАО типа А в гипоталамусе и хвостатом ядре и МАО типа В в гипоталамусе [Oreland L., 1998].

Многочисленные исследования позволяют сделать заключение о наличии прямой корреляции между выраженностью симптоматики ААС и активностью МАО-В тромбоцитов [Коган Б.М..Анохина И.П., 1990;

Гриненко А.Я. и др., 1993; Ailing С., 1999; Krupit-sky Е.М. etal., 1998; Крупицкий Е.М. и др., 1999]. При ААС снижается активность моноаминоксидазы, мета-болизирующей дофамин. Происходит падение энзиматической активности как МАО типа В в тромбоцитах, так и МАО плазмы крови [Анохина И.П. и др., 1995; Гриненко А.Я. и др., 1993; Krupitsky Е.М. et al., 1998; Крупицкий Е.М., 1998]. При этом активность МАО-В в первый день ААС у больных алкоголизмом была снижена более чем в 2 раза по сравнению со значениями в группе здоровых испытуемых, к 4-5 дню происходило повышение до уровня нормальных значений исходно значительно сниженной активности фермента [Krupitsky Е.М. etal., 1998].

В связи с этим активность МАО типа В можно рассматривать, с одной стороны, как звено патогенеза, а с другой, — как индикатор выраженности ААС: на высоте ААС активность фермента резко снижена, а по мере купирования абстинентного синдрома наблюдается ее постепенное повышение, причем последнее, по-видимому, играет значительную роль в нормализации уровней обмена биогенных аминов в крови [Анохина И.П., 1984; Алиев З.Н., 2000]. Снижение активности МАО крови и тромбоцитов, по-видимому, является одной из причин увеличения уровня дофамина в крови при ААС [Анохина И. П., 1984; КоганБ.М., АнохинаИ.П., 1990; ЗвартауЭ.Э., 1990; Krupitsky Е.М. etal., 1998; Berggren U., 2000]. Необходимо отметить, что динамика активности МАО в тромбоцитах при ААС имеет особый интерес, поскольку состояние метаболических систем тромбоцитов, в первую очередь, связанных с обменом моноаминов, непосредственно отражает состояние соответствующих метаболических систем нейронов ЦНС, что позволяет рассматривать тромбоциты как периферическую метаболическую модель моноаминсодержащих нейронов ЦНС [DreuxC., LaunayJ.M., 1985].

Особый интерес представляет гистохимическое исследование моноаминоксидазы, поскольку данный фермент является мембранносвязанным белком и его активность зависит от состояния клеточных мембран, являющихся мишенями прямого воздействия этанола [Tabakoff В. et al., 1985, 1987]. Рядом экспериментальных исследований показано, что антенатальная алкоголизация вызывает нарушения активности МАО у потомства, выявляемые в постнатальном периоде [Дроздов А.З. и др., 1990; Коломеец И.С., Узбеков М.Г., 1991]. В экспериментах на крысах, которые являлись потомками алко-голизированных самцов и самок, была отмечена стимуляция активности МАО-В более чем в два раза. Наряду со стимуляцией моноаминоксидаз, у потомства алкоголизированных крыс обнаружено также появление новых ферментативных реакций, что может свидетельствовать о качественном модифицировании каталитической активности МАО [Го-рошинская И.А., 1994; Анохина И.П., 1995; Soyka М. at al., 2000].

Следует отметить, что в условия патологии, в частности, при алкоголизме, МАО характеризуется не

просто снижением активности, но и возникновением как бы новой патологической системы, носящей дезадаптационный характер и играющей роль патогенного фактора для организма, выходя из-под контроля физиологических регуляторных систем [Горкин В.З., 1981; Овчинникова Л.Н. идр., 1989; Анохина И.П., 1995].

При определении моноаминоксидазной активности тромбоцитов больных алкоголизмом наблюдается четкая зависимость между изменением состояния больных и показателями активности МАО [Анохина И.П., 1995; Oreland L. et al., 1998]. Патологические изменения активности МАО тромбоцитов могут являться одним из факторов возникновения характерных изменений функции дофаминовой системы при алкоголизме. Относительное прогностическое значение может иметь и выявленная стабильно низкая активность МАО сыворотки крови больных алкоголизмом, достоверно отличающаяся от показателей здоровых людей [Крупицкий Е.М., 1998; Крупицкий Е.М. идр., 1999]. При этом самый низкий уровень активности фермента отмечается среди больных, имеющих родственников-алкоголи-ков первой степени родства.

Отмечено, что при ряде патологических состояний имеют место как генетически детерминированные и обнаруживаемые на протяжении всей жизни индивидуума, так и транзиторные снижения активности МАО (не связанные с ее трансформацией) в тромбоцитах периферической крови [Горкин В.З., 1981; Медведев А.Е. и др., 1995; Oreland L. et al., 1998; IturriaS.J. etal., 1999; Parsian A., 1999; JuoS.H. et al., 1999 Анохина И.П. и др., 2001].

По мнению И.П. Анохиной (1995), формирование порочного круга зависимости от психоактивных веществ лежит в основе формирования психической зависимости. При длительном употреблении наркотиков развиваются компенсаторные явления, в частности подавление активности ферментов, контролирующих превращение катехоламинов (дофамина в норадреналин) — моноаминоксидазы, дофамин-(3-гидроксилазы. Таким образом, имеется общее звено в развитии наркотической зависимости при злоупотреблении различными психоактивными веществами — влияние на катехоламиновую нейромедиацию в системе подкрепления.

В литературе достаточно сведений об изменении состояния катехоламиновой нейромедиации при опийной наркомании [Nutt D.J., 1996; Koob G.F., Nestler E.J., 1997; Анохина И.П. и др., 2000; Vetula-ni J., 1999; Wise R.A., 2000; Разводовский Ю.Е., Дорошенко Е.М., 2002; Шабанов П.Д., 2002]. Однако собственно работ о состоянии моноаминоксидазной активности крайне мало, и в большой степени они лишь косвенно указывают на изменение фермента. В частности, в опытах L.G. Schmidt и соавторов (1997), V.F. Tsydik и соавторов (1997) были выявлены однонаправленные изменения соотношения А и В форм моноаминоксидазы в серотонинергиче-ских нейронах, астроцитах и эндотелии капилляров

на стадии лишения животных морфина после хронического введения.

В связи с отсутствием воспроизводимых и убедительных данных об изменении состояния активности моноаминоксидазы при опийной наркомании эта тема представляется достаточно актуальной и, без сомнения, подлежит дальнейшему изучению.

1.3. СОСТОЯНИЕ ГЛУТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ ПРИ АЛКОГОЛИЗМЕ И ОПИЙНОЙ НАРКОМАНИИ

Функциональная роль глутаматных рецепторов в ЦНС. В соответствии с современными знаниями глутаматные рецепторы, представляющие генетически детерминированные многокомпонентные макромолекулярные структуры, расположены на поверхности пре- и постсинаптических мембран. Глутаматные рецепторы (GluRs), согласно их структуре и механизмам действия, подразделяются на два типа: так называемые метаботропные (медленнодействующие) и ионотропные (быстродействующие) рецепторы [Дамбинова С.А., 1989; Blacksto-пе С. D. et al., 1992.; McBain C.J., Mayer M.L., 1994; Ашмарин И.П., Стукалов П.В., 1996; DanyszW., Parsons C.G., 1998; Dunah A.W. et al.; 1999]. Однако следует отметить, что на сегодняшний день точная молекулярная организация глутаматных рецепторов, в частности, наиболее изученного NMDA-подтипа рецепторов, окончательно не выяснена, хотя моделирование этих рецепторов на сегодняшний день проводится достаточно активно [Баскин И.И. и др., 2002; Изнак А.Ф., 2003].

Ионотропные рецепторы глутамата ассоциированы с ионными каналами и имеют множество подтипов и субъединиц (NR1, NR2A, NR2B и т.д.), выделяемых в зависимости от их фармакологических свойств и связывания с селективными лигандами [Дамбинова С.А., Каменская М.А., 1996; Monaghan D.T., Wenthold R.T., 1997; Ottersen О.P., 1998; DanyszW., ParsonsC.G., 1998; Dunah A.W. etal., 1999; Зефиров А.Л., Ситдикова Г.Ф., 2002]. Так, на основании взаимодействия глутаматных рецепторов с аналогами молекулы глутамата выделено четыре класса постсинаптических глутаматных рецепторов: рецепторы N-метил-О-аспартата (NMDA), квисква-лата (АМРА-тип), каинатные рецепторы (КА) и метаботропные [ДамбиноваС.А., 1989; Keinanen К. etal., 1990; Bahr В. A. etal., 1992; Hall R.A. etal., 1992; Дамбинова С.А. и др., 1992; McBain C.J., Mayer M.L., 1994; Michaelis Е.К., 1996; Гранстрем O.K., 1998; Shigemoto R. et al., 1998].

Функционирование глутаматергического синапса осуществляется во взаимодействии различных типов GluRs [Monyer Н. et al., 1994; Bahr В.A. et al., 1996; Соловьев M.M., Гришин E.B., 1997; Das S. et al., 1998; Dunah A.W. et al., 1999; Сергеев П.В. и др., 1999; Баскин И.И. и др., 2002; Изнак А.Ф., 2003].

В спокойном состоянии NMDA-рецепторы ингибированы ионами внеклеточного Мд2+, однако, как показали С. Vilmann и соавторы (1999), при дефиците ионов магния в глутаматных и NMDA-рецепторах возрастает возбуждение. При этом происходит увеличение проницаемости мембраны для ионов Na+, К+ и Са2+, что является пусковым механизмом для целого каскада реакций, происходящих затем в глу-таматергическом синапсе [Michaelis Е.К., 1996; Shigetada N. et al., 1998; Федин А.И., 2001; Баскин И.И. и др., 2002]. Опосредованная через глутаматные рецепторы активация Са2+ потока является, по-видимому, ключевым моментом в опосредованном глутаматными рецепторами нейрональном ответе посредством стимуляции кальмодулинзависи-мой киназы II и тирозинкиназы [Nakanishi S. et al., 1998; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2002]. Стимуляция этих ферментов приводит, вероятно, к активации передающих сигнал каскадов, что в конечном итоге изменяет регуляцию транскрипции [Ашмарин И.П., Стукалов П.В., 1996; Беспалов Ф.Ю., Звартау Э.Э., 2000]. При этом магний может выступать в качестве модулятора эффектов глутаминовой кислоты и глицина, снимая торможение этих аминокислот при действии их антагонистов. Глутамат также взаимодействует с семейством G-белков, связываясь с ме-таботропными рецепторами, которые или активируют фосфолипазу С, или уменьшают активность аде-нилатцикпазы [Соловьев М.М., Гришин Е.В., 1997].

Нейротоксические процессы при избыточным высвобождении глутамата и входе Са2+ в клетку связаны с появлением радикалов окиси азота и супероксид анионов, которые приводят к дегенерации и гибели нейронов [Mody I. et al., 1988; Morato G.S., Khanna J.M., 1996; Meldrum B.S., 1998; Minana M.D. et al., 1998; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2002]. Дефицит глутаматергической функции оказывает значительное влияние на различные подкорковые нейромедиаторные системы. В целом, происходит растормаживание норадрен-, дофамин- и серото-нинергических нейронов, приводящее к повышению активности соответствующих медиаторов [Tha-noa Р.К. et al., 1992; McBain C.J., Mayer M.L., 1994].

Глутаматные рецепторы представлены и в клетках глии — астроцитах и олигодендроцитах [Дамбинова С.А., 1989; Steinhauser С. et al., 1996]. Глиальные клетки также обладают АМРА-, КА- и метаботропными глутаматными (но не NMDA-) рецепторами. Таким образом, глия отвечает за возрастание концентрации внеклеточного глутамата и способна индуцировать нейрональный ответ на глутамат (через NMDA-рецепторы). Глутаматные рецепторы глиальных клеток, будучи активированными, параллельно с активацией GluRs в нейронах, модулируют экспрессию генов. GluRs оказывают влияние на экспрессию ранних c-fos генов, и изменения в ЦНС, вызванные индукцией этих генов, играют важную роль во время раннего развития мозга так же, как и во взрослом состоянии [PopoviciT., 1988; Gordis Е. etal., 1990; Крылова О.Ю., 1994; Lerea L.S., McNamara, J.O.,

1994; Соловьев М.М., Гришин Е.В., 1997]. Вполне возможно, что генные дефекты могут прямо или опосредованно модифицировать экспрессию глута-матных рецепторов и их функции.

Доказано, что вызванное глутаматом возбуждение нейронов является одним из основных механизмов, ответственных за развитие мозга на ранних стадиях [Tremblay Е. etal. ,1988; Sheng М. etal., 1994; Kumari М., Ticku М.К., 1998; Wilce Р.А., 1999]. In vivo глутаматные рецепторы оказывают влияние на образование синапсов в зрительных путях мозга и обусловливают элонгацию нейритов [Brewer G.J. et al., 1989]. В своих исследованиях R. Mathias (2000) показал, что после экстраполяции на человека данных, полученных на крысах, можно сделать предположение, что мозг человека наиболее чувствителен к блокаде NMDA-рецепторов во время внутриутробного развития (III триместр беременности) и во время первых двух лет жизни. В культурах ткани глутаматные рецепторы положительно влияют на выживание гранулярных клеток мозжечка [Cavazos J.E. et al., 1994; Pocock J.M. etal., 1998].

GluRs, будучи основными возбуждающими рецепторами, в мозге вовлечены в интегративные функции ЦНС [Schoepp D.D., Conn P.J., 1993; Meld-rum В.S., 1994; Оленев С.Н., 1995; Сергеев П.В. и др., 1999; Изнак А.Ф., 2003]. Аппликация веществ, нарушающих глутаматергическую передачу, приводит к изменению в сенсорной и моторной функциях [Гранстрем O.K., 1998]. Особую роль GluRs играют в процессах обучения и запоминания [Seeburg PH. etal. 1995; Шабанов П.Д., 2002]. Изучение долговременной потенциации in vitro установило пусковое значение активации метаботропных и NMDA-рецеп-торов при образовании долговременной потенциации и АМРА-опосредованного возбуждения в ее поддержании [Bliss T.V.P., Collingridge G.L., 1993; Colley Р.А., Routtenberg А., 1993]. Идентифицированы участки ствола мозга, в которых глутамат контролирует дыхание и кардиоваскулярные функции. NMDA-рецепторы также играют важную роль в механизмах, ведущих к повреждению мозговых структур в результате инсульта, эпилепсии и ишемии [Meldrum В.S., 1994; Tsai G. etal., 1995; Гусев E. И. и др., 1996; Илюхина А.Ю., 1997; Федин А.И. , 2001].

Избыточная активация'глутаматергических путей приводит ко многим патологическим состояниям нервной системы [Звартау Э.Э., 1990; Greenamy-reJ.T., Porter R.H., 1994; Meldrum В.S., 1994, 1995; Изнак А.Ф., 2003]. Также эти процессы активируют пусковые механизмы, приводящие к повреждению и гибели нейронов при инсультах [Doble А., 1995; Илюхина А.Ю., 1997; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2002], эпилепсии [Дамбинова С.А. 1990; Громов С.А. и др., 1997; CzuczwarS.J. etal., 1998], ишемии [Benveniste Н. et al., 1984; Ikonomidou Ch. et al, 1995; Ганнушкина И.В., 1996; Michaelis, 1997] и при различныххроническихнейродегенеративныхзаболеваниях [Garcia-Ladona F.J. et al., 1994; Ferri R. et al., 1996; Беспалов А.Ю., 2003]. Возрастание в плаз-

ме крови концентрации глутамата отмечено в семьях пациентов с прямой генерализованной эпилепсией [Delgado-Escueta A.V. et al., 1994; Селезнева Н.Д. и др., 2002].

Обсуждаются возможные эффекты гипофункции NMDA-рецепторов в патогенезе шизофрении [Meldrum В.S., 1994; Olney J.W., 1995; Изнак А.Ф., 2003]. Блокаторы NMDA-рецепторов, такие как кетамин и т. п., способны вызывать у человека состояния, близкие к острому шизоидному психозу [Крупицкий Е.М., Гриненко А.Я., 1996; Jansen K.L.R., 1997; Бурн Г.Р., Робертс Дж.М., 1998], и провоцировать у крыс ней-родегенеративные кортиколимбические изменения [Беспалов А.Ю., ЗвартауЭ.Э., 2000; Olney J.W. etal., 2002]. В настоящее время в литературе имеются свидетельства участия рецепторов глутамата в развитии болезни Альцгеймера [Ferri R. etal., 1996; Гаврилова С.И. и др., 2002; Гаврилова С.И. и др., 2002; Селезнева Н.Д. и др., 2002].

Функциональное состояние глутаматерги-ческой рецепции при развитии зависимости от этанола и опиатов. Доказано, что острые эффекты этанола и опиатов могут быть опосредованны, кроме ГАМК, другой нейромедиаторной системой, в частности, системой глутаминовой кислоты, или глутамата, и рецепторами NMDA [Johnson P.I., Napier Т.С. , 1996; Мао J., 1999; Faingold С. et al., 2000]. В экспериментах на животных и клинических исследованиях показано, что алкоголь изменяет активность глутаматергической системы мозга, а при морфи-новом пристрастии происходит активация NMDA-рецепторов [Lovinger D.M., 1993; Tsai G. et al., 1995; Michaelis E.K., 1996; Akerman K.E.O. et al., 1997; Calton J.L. et al., 1999; Devaud L.L., 2001]. Данные о том, что этанол и опиаты тормозят активность глутамата (торможение возбуждения), находятся в соответствии с результатами экспериментов об их потенциации активности ГАМК [Tsai G.E. et al., 1998; Mao J., 1999; Wilce P.A., 1999]. При этом обнаружено, что они осуществляют свои эффекты на глутаматергическую передачу в основном через блокирование ответов NMDA-рецепторов и изменение их функциональной характеристики [Hoffman PL. et al., 1988; Lovinger D., 1997; Grover C.A. et al., 1998; Mao J., 1999; ЧернобровкинаТ.В., 1999] и, как следствие, во время острой абстиненции ингибирование освобождения глутамата вносит дополнительный вклад в подавление активности дофаминовых нейронов, что опосредуется усиленным освобождением ГАМК [Schummers J., Browning M.D., 1997; Manzo-ni О.J., Williams J.Т., 1999]. При этом в своих исследованиях A. Bespalov и соавторы (1997) показали, что различные участки и субъединицы рецепторного комплекса N-метил-О-аспартата принимают различное участие в формировании проявлений толерантности к морфину как дискриминационному стимулу и как к веществу, воздействующему на поведение.

В электрофизиологических исследованиях на культуре нервных клеток гиппокампа было обнаружено действие даже очень низких доз алкоголя и

опиатов на ионные токи, опосредуемые NMDA-pe-цепторами [LovingerD. etal., 1997; Grover С.A. etal.,

1998]. При этом вызывалось дозозависимое уменьшение ионных токов, и степень уменьшения ионных токов, связанных с NMDA-рецептором, коррелировала с выраженностью интоксикационных эффектов, ими обусловленных. Эти данные предполагают, что торможение активности NMDA-рецепторов может частично объяснить возникновение поведенческих эффектов и нарушение когнитивных процессов при алкогольной и опийной интоксикации [Jorio K.R. etal., 1993; Tsai G., Coyle J.T., 1998]. Показано, что малые и средние дозы этих веществ нарушают процессы обучения и памяти с вовлечением механизма длительной потенциации, опосредованного NMDA-рецепторами [Bliss T.V.P., Collingridge G.L., 1993; Шабанов П.Д., 2002].

P.L. Hoffman и соавторы (1988) на первичной культуре клеток мозжечка обнаружили, что NMDA дозозависимо стимулирует захват Са2+, а этанол блокирует данную стимуляцию и продукцию циклической ГМФ (цГМФ) [Tsai G. et al., 1995; Gruol D.L. et al., 1997]. Более того, в срезах гиппокампа алкоголь и морфин блокируют длительную потенциацию, вызванную кальцием [Bliss T.V.P., Collingridge G.L., 1993; Tsai G. et al., 1995; Шабанов П.Д., 1998; Pourmotabbed A. et al., 1998]. Другим предполагаемым механизмом действия этанола и опиатов является блокирование способности глицина повышать активность цГМФ, опосредованную NMDA-рецепторами [Hoffman P.L. et al., 1988; Peoples R.W., Weight F.F., 1992; Smith S.E., Meldrum B.S., 1992] при этом J. Kotlinska и G. Bialla (1999) выдвигают свое предположение о том, что глициновые компоненты на рецепторном комплексе N-метил-О-аспартата включаются в формирование эффекта «награды», вызываемого любыми веществами, способными вырабатывать зависимость. Эти допущение вероятны, поскольку глицин может исполнять роль коаго-ниста NMDA-рецептора и совместная активация глицинового и NMDA-рецепторов может повышать чувствительность к этанолу. Схожую картину изменений отметили I.K. Но, и S. Tokuyama (1997), а также G. Martin и соавторы (1999) при исследованиях действия морфина на состояние глутаматных рецепторов, отмечая, что развитие толерантности и зависимости от него сопровождается изменениями нейропередачи, опосредуемой рецепторами NMDA и их нейроадаптации [Martin G. et al., 1999].

Следует отметить, что острые эффекты этанола и опиатов на NMDA-рецепторы в основном тормозящие (угнетение ионых токов), хроническое употребление этих веществ, напротив, увеличивает величину ответов, опосредованных рецепторами NMDA, что, по-видимому, является результатом адаптивных перестроек в рецепторе [Kalluri Н. et al., 1998; ГоловкоС.И. и др., 1999; Беспалов А.Ю., Звар-тау Э.Э., 2000]. При алкоголизме и опийной наркомании отмечается гиперпродукция NMDA-рецепторов в мембранных синаптосомах и связанное с

этим увеличение их чувствительности к глутамату. М.Е. Fundytus и T.J. Coderre (1997) и несколько позже J. Kotlinska (2001) сделали предположение, что хроническое воздействие морфина вызывает де-сенситизацию глутаматных рецепторов, что влечет за собой развитие состояния зависимости. Увеличение экспрессии NMDA-рецепторов можно объяснить блокирующим действием алкоголя и опиатов на модуляторный глициновый сайт и последующим компенсаторным увеличением экспрессии рецептора [Peoples R.W., Weight F.F., 1992; McBain C.J., MayerM.L., 1994]. Как следствие, при острой отмене психотропных веществ развивается гиперчувствительность GluRs, что вызывает увеличение активности постсинаптических норадренергических нейронов вплотьдоглутаматнойэксайтотоксичности [Dodd P.R., Lewohl J.M., 1998; Fadda F., Rossetti Z.L., 1998], которой можно объяснить развитие судорог, делирия и Корсаковского синдрома [Grant К.A. et al., 1990; Tsai G. et al., 1995; Громов С. А. др., 1997; Беспалов А. Ю., ЗвартауЭ.Э., 2000; Yang Li etal., 2001]. Многообразие подтипов NMDA-рецепторов, функция которых чувствительна к фармакологической блокаде отдельных участков рецепторного комплекса, определяет возможность избирательного развития толерантности к тем или иным эффектам морфина и этанола [Белозерцева И.В., Беспалов А.Ю., 1998].

В экспериментах на животных было показано, что эффект угнетения этанолом и опиатами длительной потенциации, опосредованной субъединицами глу-таматного рецепторами, обратимы при его отмене [Snell L.D. et al., 1997; Dunbar S.A., Pulai I.J., 1998; Fadda F., Rossetti Z.L., 1998; Kalluri H.S.G. etal., 1998; Де Витт Ф., 2002]. He исключено, что с изменениями в функционировании системы глутамат^МОАсвяза-ны нарушения деятельности центральной нервной системы при алкогольном синдроме плода [Gordis Е. et al., 1990; Altura В.Т. et al., 1996; Tsai G., Coyle J.T., 1998; Benuskova L. et al., 2001; Olney J.W. et al., 2002], которого пока не найдено при опийной наркомании.

Уровень аутоантител к глутаматным рецепторам при алкоголизме и опийной наркомании. Установлено, что в основе нейродегенеративных поражений ЦНС лежат аутоиммунные реакции, причиной которых является повышенная иммунологическая реактивность организма, в частности, в отношении мозгоспецифических антигенов, связанная с предварительной сенсибилизацией организма ко всему их набору или части из них [Ройт А., 1991; Ганнушкина И.В., 1996; Морозове. Г. и др., 1996; Тото-лян А., Лучакова О.С., 2002]. Как показывает анализ литературы, одним из информативных показателей степени деструкции нервной ткани являются специфические рецепторы клеток головного мозга, которые вовлекаются в аутоиммунные механизмы больного организма [Дамбинова С.А. и др., 1990, 1992; Gahring L.C. et al., 1995; Twyman, R. E. et al., 1995; Rogers S.W. et al., 1996; Морозов С. Г. и др., 1996; Ilyukhina А., 1998]. В частности, изменение титра аутоантител было обнаружено при шизофрении

[Ветлугина Т.П., Семке В.Я., 2001], паркинсонизме, хорее Геттингтона, эпилепсии [Не Х.Р. et al., 1995; Гранстрем O.K. и др., 1997] и других хронических заболеваниях нервной системы [Белопасов В.В. и др., 1994; Гусев Е. И. и др., 1996; Rogers S.W. et al., 1996; Илюхина А.Ю., 1997; Базарова В.Г. и др., 2000; Глоба О.В. и др., 2000; Тотолян А., Лучакова О.С., 2002]. Так, при болезни Паркинсона выявлено аномальное снижение титра аутоантител, при болезни Вильсона и Альцгеймера — их повышение [Усано-ва М.П. и др., 2000].

Следует отметить, что в отношении опийной наркомании и алкоголизма исследователи наблюдали схожую картину изменения иммунного статуса, как и при любом заболевании, где отмечается деструкция нервной ткани [Изыкенова Г.А. и др., 1995; Гамалея Н.Б. и др., 1998; Webster N.R., 1998; Попыхов Д.А. и др., 1999; КлюшкинТ.П., Глушко А.А., 2002]. Т.К. Eisenstein (1996) в своих работах отметил, что длительное употребление опиоидов и развитие опиатной зависимости сопровождается снижением функциональной активности иммунной си-ь стемы; Подобные изменения иммунного статуса при алкоголизме показала О.А. Васильева и соавторы (1997), отмечая у больных снижение общего количества Т- и В-лимфоцитов, что было наиболее выражено при абстинентном состоянии. В.А. Томи-лин (1997) показал, что антиопиатные антитела, синтезируемые иммунной системой при поступлении свободного морфина в организм, обладают выраженной биологической активностью и участвуют . в формировании опиатной зависимости, при этом специфика иммунной системы позволяет в короткое время восстановить в крови соответствующий уровень антиопиатных антител, что может объяснить быстрое формирование физической зависимости от морфина уже после его единичных инъекций. С.А. Дамбиновой (1990) и Г.А. Изыкеновой (1996) было высказано предположение о том, что более перспективным в плане диагностики является выделение индивидуальных (или группы) антигенов, имеющих непосредственное отношение к патогенетическим механизмам деструктивных или метаболических нарушений в ткани головного мозга.

Анализ литературы показал, что исследования по вопросу о состоянии уровня аутоантител к глутамат-ным рецепторам при злоупотреблении алкоголем и опиатами практически не встречаются. Только в последнее время стали появляться работы о состоянии иммунной системы и уровня аутоантител к различным нейромедиаторам [Девойно Л.В., Ильюче-нок Р.Ю., 1993; Molnar Е. et al., 1993; Fomina V.G., DavydovaT.V., 1997; HeX.P. etal., 1998; Гамалея Н.Б. и др., 2001] и ферментам [Гамалея Н.Б. и др., 1998, 2002] приданной наркологической патологии [Гамалея Н.Б. и др., 1992, 1994, 2001, 2002; Гамалея Н.Б., Наумова Т.А., 2002].

Единичные данные об уровне титра аутоантител к глутаматным рецепторам у больных алкоголизмом в период ремиссии при острой и хронической ише-

мии головного мозга приводит А. Ю. Илюхина (1997). В своих исследованиях она отмечает, что у данной категории больных уровень аутоантител к 1ЧМйА-рецепторам в крови в фазу ремиссии был выше средних значений этого показателя и имел тенденцию к дальнейшему повышению.

Изучение состояния глутаматергической системы при опийной наркомании также бедно исследованиями. Единичные работы по изучению состояния титра аутоантител к глутаматным рецепторам по данной проблеме, как правило, проводились совместно с изучением этого показателя у больных с другой патологией ЦНС. В своей работе А.В. Харитонов и соавторы (2001) проводили исследования состояния субъединиц глутаматного рецептора у больных с опийной наркоманией и эпилепсией. Было отмечено, что повышенный уровень аутоантител к С1иР1 -субъединице глутаматного рецептора у больных опийной наркоманией отмечался в 13% случаев. При этом содержание аутоантител к МР2А-субъеди-нице глутаматного рецептора в сыворотке больных опийной наркоманией и здоровых доноров существенно не отличалось между собой.

1.4. СОСТОЯНИЕ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ ПРИ АЛКОГОЛИЗМЕ И ОПИЙНОЙ НАРКОМАНИИ

Опиоидные рецепторы и их роль в ЦНС. Опи-оидные рецепторы — стереоспецифические, высокоаффинные места связывания опиатов. В организме опиоидные рецепторы и нейропептиды выполняют одну из основных физиологических функций — соблюдение баланса между системами наказания (отрицательные эмоции) и удовольствия (положительные эмоции), эмоциональными и мотивационными процессами [Анохина И.П., 1995; ЗвартауЭ.Э. и др., 1997; Vetulani J., 1999; Анохина И.П. и.др., 2000; MazumdarS. К., 2000; Шабанов П.Д., Штакель-берг О.Ю., 2000; Анохина И.П., 2002; Драволина О.А. и др., 2002]. Функционирование мозговых систем «награды» традиционно представляют в виде взаимодействия трех основных нейромедиаторных составляющих: дофамин-, опиоид- и ГАМК-ергиче-ской систем, а в последние годы отмечают роль и глутаматергической системы [Koob G.F. etal., 1992; Девойно Л.В., Ильюченок Р.Ю., 1993; Koob G.F., 1998; БеспаловА.Ю., ЗвартауЭ.Э., 2000]. Нейроби-ологическим субстратом «награждающих» свойств опиоидов являются области мозга, имеющие непосредственное отношение или связанные с лимбическими структурами мозга [Isackson P.J. etal., 1991; Shippenberg T.S., Elmer G.I., 1998; Чернобровки-наТ.В., 1999; Анохина И.П., 2002]. Экспериментально было показано существование основного проводящего пути, представленного дофаминергическими проекциями (покрышка среднего мозга, прилежащее ядро перегородки) и имеющего отношение к

подкреплению и «награде» [Шульговский В.В., 1997; Драволина О.А. и др., 2002; Шабанов П.Д., 2002]. Плотность опиоидных рецепторов в различных областях, рассматриваемых в качестве субстрата подкрепляющего действия опиатов, детально рассмотрена в работах А. Mansour и соавторов (1995). В норме некоторое количество опиоидных рецепторов постоянно связано с эндогенными опиоидами, которые модулируют активность нейронных ансамблей, обеспечивающих механизмы подкрепления («награды») и действуют как аналгетики, устраняя боль любого генеза. В последнее время значимость опиоидных систем обусловлено и тем, что они принимают активное участие в этиологии и патогенезе некоторых неврологических, психических и наркологических заболеваний [Ашмарин И.П. и др., 1996]. Нельзяютрицать их участие и в формировании психофизиологических свойств личности[Анохина И. П. и др., 2000; Шабанов П.Д., ШтакельбергО.Ю., 2000; Козлов А.А., Рохлина М.Л., 2001].

Опиоидные рецепторы по своему составу гете-рогенны и классифицируются на основе взаимодействия со специфическими лигандами. Они подразделяются на три основных типа: ц-рецепторы (эталонный лиганд — морфин), к-рецепторы (эталонный лиганд — кетоциклазоцин), 8-рецепторы, лигандами для которых являются эндогенные опиоидные пептиды [Minami М., Satoh М., 1995; Сергеев П.В. и др., 1999; Law Ping-Yee, Loh Н.Н., 1999; Драволина О.А. и др., 2002], различно распределенных по структурам головного мозга и локализованных преимущественно на пресинаптических окончаниях аксонов других нейронов. Их возбуждение тормозит высвобождение из аксонов медиаторов, что и является причиной модулирующего влияния эндо- и экзогенных опиатов на функцию центральной и периферической нервной системы. Следует отметить, что ни для одного типа опиоидных рецепторов не описано специфического агониста или антагониста, при этом все опиатные агонисты/антагонисты в той или иной степени могут взаимодействовать с различными типами опиоидных рецепторов [Dykstra L.A., 1997; Mazumdar S.К., 2000]. В работах Т. Reisine и G.l. Bell (1993), Т. Rei-sine и G. Pasternak (1995) дана фармакологическая классификация лигандов опиоидных рецепторов, которые были подразделены на 3 группы: агонисты (морфин, метадон, героин, фентанил, промедол и др.); агонисты-антагонисты (бупренорфин, бу-торфанол, циклазоцин, налорфин, пентазоцин, трамадол); антагонисты (налоксон, налтрексон, налмефен). В последующих исследованиях [Зайцев С.В. и др., 1993; Narita, Tseng, 1998; Akil et al., 1998; Булаев В.М., 1999] было выделено еще нескольких подтипов опиоидных рецепторов и отмечена возможность существования ц- и 5-рецепторов в виде одного рецепторного комплекса, связывающегося с (3-эндорфином [Rothman et al., 1991; Minami М., Satoh М., 1995; Gumusel В. et al., 1997]. У каждого типа опиоидных рецепторов имеются

свои физиологические функции и паттерны распределения в органах и тканях, что определяет спектр фармакологического действия веществ, взаимодействующих с этими рецепторами [Сергеев П.В. и др., 1999; Драволина О.А. и др., 2002].

В настоящее время выделены новые группы опиоидных пептидов (динорфины, неоэндорфины и др.). Синтезировано большое число их аналогов, которые применяются главным образом в экспериментальных исследованиях [Law Ping-Yee, Loh Н.Н., 1999; Mazumdar S.К., 2000; Шимановский Н.Л., Гуревич К.Г., 2001; Драволина О.А. и др., 2002]. Их изучение способствовало появлению новых направлений в исследовании функции мозга, а также определило новые подходы к лечению ряда нервных и психических заболеваний [Ашмарин И.П. и др.,

1996]. В экспериментальной фармакологии в пределах вышеуказанных групп рецепторов выделяют подгруппу рецепторов (д-1, д-2, 8-1, 8-2, к-1, к-2, к-3), которые специфически реагируют на экзогенные лиганды. Практического значения это более детальное подразделение опиатных рецепторов не имеет [Булаев В.М., 1999]. Наиболее полно описаны ц-, к- и о(сигма)-рецепторы.

Принято считать, что морфин активирует преимущественно ц.-тип опиоидных рецепторов, потенцирует действие Ала2-, Лей5-энкефалина, дельторфи-нов и некоторых других аналогов энкефалинов. Вместе с тем эти лиганды не обладают абсолютной специфичностью и могут частично взаимодействовать с разными субтипами опиоидных рецепторов. ц.-Ре-цепторы преимущественно связывают морфин и находятся в областях, вовлеченных в аналгезию, участвуют в процессах эйфории, седации, гипотермии, миоза и угнетения дыхания. Активация этих рецепторов вызывает ухудшение процессов обучения и памяти, угнетение перистальтики кишечника, также отмечена способность ц-рецепторов участвовать в формировании зависимости от опиатов. ц-Рецепто-ры также выявляются и (3-эндорфином. Активация к-рецепторов приводит к спинальной анапгезии, ми-озу, угнетению сгибательных рефлексов и седации. С к-рецепторами связывают минимальное угнетение дыхания, незначительную способность вызывать зависимость, дисфорию, психотомиметический эффект, ухудшение процессов обучения и памяти. Про-тотипным лигандом для этого типа рецепторов является кетоциклазоцин и бензоморфановые препараты. о-Тип рецепторов при активизации вызывает тахикардию и участвует в развитии психотических реакций. Отмечено, что с этим типом рецепторов могут связываться различные вещества, не имеющие отношения копиоидам (фенциклидин). 5-Рецепторы имеют высокое сродство к энкефалинам и локализованы в лимбической системе и задних рогах спинного мозга. Считается, что 5-рецепторы принимают участие в анапгезии и регуляции некоторых видов поведения — пищевого, полового и других. В спинном мозге опиоиды ингибируют спиноталамические но-цицептивные нейроны.

Согласно традиционным взглядам, активация всех типов опиоидных рецепторов приводит к угнетению аденилатциклазы, активации лигандуп-равляемых калиевых каналов и подкреплении потенциалзависимых кальциевых каналов [Herz А., 1993; Reisine Т., Bell G.I., 1993; Дамбинова С.А., Каменская М.А., 1996; Akil Н. et al., 1998]. Посредством включения G-белков активизация ц- и 8-рецепторов приводит к ингибированию аденилатциклазы, усилению фосфолипазной активности и активации калиевых каналов [Evans C.J. et al., 1992; Авдонин П.В., 1994; Law Ping-Yee, Loh Н.Н., 1999; Макаренкова В.П. и др., 2000], а к- и 8-ре-цепторы ингибируют открытие потенциалзависимых кальциевых каналов, что ведет к пре- или по-стсинаптической модуляции [Авдонин П.В., 1994; Minami М., Satoh М., 1995; Шимановский Н.Л., Гуревич К.Г., 2000]. В работах В.М. Sharp и соавторов (1996), Law Ping-Yee и Н.Н. Loh (1999), Р.А. Zaki и соавторов (2000) показаны различия в регуляции сигнальных каскадов д- и 8-опиоидных рецепторов на уровне взаимодействия с лигандами, G-белками и на уровне фосфорилирования рецепторных белков. Отмечено дозозависимое повышение содержания внутриклеточного кальция агонистами 8-опиоидных рецепторов, при этом показано, что концентрации (3-эндорфина модулируют повышение содержания кальция в клетках. Было высказано предположение, что экспрессия данных рецепторов позитивно связана с накоплением кальция и негативно — с аденил-атциклазой, предположена возможность регуляции популяции опиоидных рецепторов на уровне транскрипции. Посредством ингибирования G-белков, активация опиоидных рецепторов приводит, в частности, NMDA-подтип глутаматных рецепторов в более активное состояние, что соответствует запуску систем, обеспечивающих адаптивные изменения [Беспалов А.Ю., ЗвартауЭ.Э., 2000; Драволина О.А. и др., 2002].

Семейство опиоидных нейропептидов включа-ет.свыше 30 представителей, имеющих общие особенности химической структуры [Herz А., 1993; Ашмарин И.П., Стукалов П.В., 1996; Dhawan В. et al., 1996; Булаев В.М., 1999]. Они содержат в качестве активного центра мет- и лейэнкефалиновые последовательности [Хухо Ф., 1990; Ашмарин И.П., Стукалов П.В., 1996] и являются липопротеидами. Роль липидных компонентов и окружения опиоидных рецепторов в связывании опиоидов пока не ясна. Все рецепторы нейропептидов являются медленными, метаботропными рецепторами. Фармакологическими исследованиями [Illes P., Farsang С., 1988; Akil Н. et al., 1998; Szukalski В., 1998; Шимановский Н.Л., Гуревич К.Г., 2000] было показано, что опиоидные рецепторы связывают большое число синтетических и природных лигандов — морфин, дигидроморфин, норморфин, левор-фанол и др. [Amara S.G.,' Kuhar M.J., 1993; Сергеев П.В. и др., 1999]. Эндогенные пептиды (эндор-

фины, энкефалины, динорфины) взаимодействуют с опиоидными рецепторами аналогично морфину и являются их агонистами. Было установлено, что в подкрепляющих зонах мозга имеются опиоид-подобные субстанции, такие как энкефалины и эндорфины, которые взаимодействуют с опиоидными рецепторами [Minami М., Satoh М., 1995; Сергеев П.В. и др., 1999; Vassarino A.L., Kastin A.J.,

2000].

За последние годы накоплено большое количество информации, посвященной выяснению роли опиоидных рецепторов в организме, их лигандам, роли опиоидной системы в развитии различных патологических состояний организма. Полный обзор этой информации изложен в большом количестве работ российских и зарубежных исследователей [Зайцев С.В. и др., 1993; Reisine Т., Bell G.I., 1993; Minami М., Satoh М., 1995; Оленев С.Н., 1995; Szukalski В., 1998; Сергеев П.В. и др., 1999; Law Ping-Yee, Loh Н.Н., 1999; Беспалов А.Ю., Звар-тау Э.Э., 2000; Шимановский Н.Л., Гуревич К.Г., 2000; Драволина О.А. и др., 2002; Шабанов П.Д., 2002].

Участие опиоидных рецепторов в патогенезе развития зависимости от этанола и при опийной наркомании. Исходя из представлений о ведущих механизмах алкогольной зависимости, можно сказать, что опиоидная система играет одну из основных ролей в патогенезе развития алкоголизма. Изучение зависимости степени повреждения структуры и функций опиоидных рецепторов ЦНС при воздействии этанола и характера проявления симптомов алкоголизма имеет одно из приоритетных значений. К настоящему времени опубликовано большое количество исследований, посвященных взаимодействию опиоидной системы и этанола, по их поведенческим эффектам и фармакологическому действию [Буров Ю.В., Ведерникова Н.Н., 1985; Blum К., Payn Т.Е., 1991; Зайцев С.В. и др., 1993; Ашмарин И.П. и др., 1996; Koob G.F., Nestler E.J., 1997; Бурн Г.Р., Робертс Дж.М., 1998; Vetulani J., 1999; Mazumdar S.К., 2000; Ван Ри Ж.М., 2002].

Отмечено, что этанол, связываясь преимущественно с одним или несколькими опиоидными рецепторами, модулирует их эффекты, что предполагает их полиморфизм и участие в эффектах этанола [Шабанов П.Д., Калишевич С.Ю., 1998; Сергеев П.В., 1999; Soyka М., SchutzCh.G., 2001]. Результаты исследований подтверждают более или менее значительное участие опиатных рецепторов в механизмах развития алкоголизма. На основании полученных к настоящему времени данных можно считать, что основной причиной нарушения в обмене катехоламинов является дисбаланс в системе эндогенных опиоидных нейропептидов [Зайцев С.В. и др., 1993; Анохина И.П., 1995; Cowen M.S. et al., 1998; Radel М., Goldman D., 2001]. Это предположение было подтверждено в экспериментах И.П. Анохиной (1989, 1995) и Н.К. Харченко (2000), когда при однократном введении алкоголя на фоне премеди-кации налоксоном отсутствовало характерное вли-

яние алкоголя на обмен катехоламинов. При этом введение блокаторов опиатных рецепторов (налок-сон, налорфин) животным увеличивало потребление ими этанола, а также вызывало развитие ААС у этанолзависимых крыс. Нарушения катехоламино-вой системы, вероятно, в значительной мере обусловлены вызванными алкоголем дисфункциями опиоидных структур и изменениями их модулирующего влияния на нейромедиаторы.

Острое и хроническое воздействие этанола меняет содержание, активность и метаболизм лей- и мет-энкефалинов, при этом хроническое введение этанола значительно снижает уровень энкефалинов в базальных ганглиях, гипоталамусе, полосатом теле и гипофизе [Turchan J. et al., 1996; Шабанов П.Д., Ка-лишевичС.Ю., 1998; Cowen M.S., Lawrence A.J., 1999; Харченко Н.К., 2000; Шабанов П.Д., 2002]. Следует отметить, что хроническое потребление этанола приводит к заметному снижению рецепторной плотности в различных областях ЦНС, сродства опиоидных рецепторов к своим природным лигандам и, в первую очередь, к изменению синтеза и содержания (3-эн-дорфина в тканях [Звартау Э.Э. и др., 1997; Булаев В.М., 1999]. Степень проявления эффекта при этом зависит от изучаемой области головного мозга [Зайцев С.В. и др., 1993; McBride W.J. et al., 1997; Cowen M.S., Lawrence A.J., 1999]. В мозге предрасположенных к этанолу животных отмечена разная активность эндогенной системы опиоидов и определяется меньшее содержание метэнкефалина и меньшая концентрация (3-эндорфина в гипоталамусе животных со сформированным алкоголизмом и наследственно предрасположенных к алкоголизму [Буров Ю.В., Ведерникова Н.Н., 1985; Оленев С.Н., 1995; Winkler A., Spanagel R., 1998]. В работе A. Herz(1997). было показано, что прием алкоголя приводит к повышению выброса в кровь p-эндорфина, энкефалинов и динорфинов, оказывающих модулирующее влияние на мезолимбическую дофаминергическую систему. При этом хроническое введение этанола увеличивает не только выброс, но и синтез Р-эндор-фина [Yasunaga F. et al., 1998]. Те же данные были получены и в опытах J. Turchan и соавторов (1996), где показано, что хроническое введение этанола усиливает активность продинорфиновой системы, но не влияет на биосинтез проэнкефалина в мезолимби-ческой системе крыс. Хроническое введение этанола приводит к достоверному изменению числа и аффинности опиоидных рецепторов [McBride W.J. et al., 1997], однако имеющиеся литературные данные во многом противоречивы, но сходятся в одном: эффекты зависят от дозы, длительности введения этанола и от вида экспериментальных животных. Как показывают С.В. Зайцев и соавторы (1993), М. Soyka и Ch.G. Schutz (2001), все обнаруженные изменения в регуляции опиоидной системы при хроническом введении этанола затрагивали в основном о-рецепторы (снижение их сродства к селективным лигандам при хроническом введении этанола крысам) и не затрагивали связывание с ц- и к-рецепторами.

Изменения в метаболизме эндогенных опиоидов имеют самую непосредственную связь с патогенезом ААС, который в общих чертах характеризуется остаточным дефицитом эндорфинов и энкефалинов и возрастанием неоккупированных опиоидных рецепторов [NilleU., 2000; SoykaM., SchutzCh.G., 2001; Шабанов П.Д., 2002]. Так, после длительного (до 10 мес) употребления крысами этанола обнаружено снижение пула p-эндорфина в коре больших полушарий, полосатом теле и продолговатом мозге, при этом развитие симптоматики ААС сопровождалось еще более значительным уменьшением р-эндорфи-на в коре и продолговатом мозге [Анохина И.П., 1989; Шабанов П.Д., Калишевич С.Ю., 1998; Nille U., 2000]. Подобная картина отмечается у больных алкоголизмом при ААС, когда снижение p-эндорфина наблюдается в плазме крови [Крупицкий Е.М., 1998; Панченко Л.Ф. и др. 2002] и спиномозговой жидкости [Харченко Н.К., 2000]. В связи с этим можно предположить, что сниженные уровни эндогенных опиоидов в мозге обусловливают влечение к этанолу, который можно рассматривать как фактор нормализации гуморальных систем «вознаграждения».

Таким образом, обзор научных данных дает основание достоверно утверждать, что этанол изменяет синтез эндогенных опиоидов, причем эффект во многом определяется наследственными и конституциональными факторами [Buck K.J., Harris R.A., 1991; Зайцеве.В. идр., 1993; Cowen M.S. et al., 1998; Soyka М., Schutz Ch.G., 2001].

В последнее десятилетие значительно возросло количество исследований, посвященных изучению действия наркотических средств на мозг животных и человека. В ряде исследований показана важная роль опиоидных нейрорецепторов и эндогенных опиоидов пептидной и непептидной природы, участвующих в механизмах боли, мотивационных и эмоциональных процессах, в реализации действия наркотиков, в частности, в механизмах развития физической зависимости, абстиненции, толерантности [Terwilliger R.Z. et al., 1991; Weiss F. et al., 1992; Dworkin S.I. et al., 1993; Зайцев С.В. и др., 1993; Bhargava H.N., 1994; Douglass J. et al., 1995; Ko-obG.F., 1998; Филатова Е.Г., Вейн A.M., 1999; Беспалов Ф.Ю., Звартау Э.Э., 2000].

Систематическое употребление наркотических средств приводит к выраженным изменениям в функции мозга и поведении: от потери нервных клеток в определенных областях мозга до физической зависимости и пароноидального психоза [Ikonomi-dou Ch., Turski L., 1995; Ашмарин И.П. и др., 1996]. Необходимо отметить, что прием наркотических средств ведет к изменению транскрипции определенных генов, которые модулируют уровень нейрорецепторов и канальных белков, а также их фосфо-рилирование [Nestler E.J., 1992; Дамбинова С.А., Каменская М.А., 1996; Law Ping-Yee, Loh Н. Н., 1999; Zaki PA. et al., 2000]. С другой стороны, проблема развития физической наркотической зависимости связана с состоянием рецепторной системы мозга,

регулирующей и/или модулирующей синаптическую активность нейронов [Aceto M.D. et al., 1986; Abdelhamid E.E., Takemori A.E., 1991; Bhargava H.N., 1994; Martin T.J. et al., 1995; Звартау Э.Э. и др.,

1997]. Считают, что гетерогенность эффектов морфина обусловлена его воздействием на опиоидные рецепторы разных подтипов [NapierT.C. et al., 1996]. При этом J.J. Rady и соавторы (1999) отметили, что избирательность морфина и его аналогов в отношении опиоидных рецепторов зависит от генотипа.

Являясь ключевым звеном в осуществлении эффектов морфина и его аналогов, опиоидные системы в значительной степени изменяют свое состояние при хроническом потреблении [Зайцев С.В. и др., 1993; Harrison L.M. et al., 1998; Драволина О.А. и др., 2002]. В этом случае развивается функциональный дефицит опиоидной системы, происходит усиленное выделение эндорфина, стимуляция д- и 5-опиоидных рецепторов [Sim L.J. et al., 1996]. В опытах на крысах наблюдали значительное снижение сродства опиоидных рецепторов к энкефалинам и снижение метаболизма этих нейропептидов [Панченко Л.Ф. и др., 2002]. Было установлено, что наиболее активно в процессах развития физической зависимости и толерантности к морфину и героину у крыс и мышей и в изменении их поведения (снижения потребления наркотика) участвуют д-ре-цепторы [Abdelhamid Е.Е., Takemori А.Е., 1991; Rothman R.B. et al., 1991; Aceto M.D. et al., 1986; Martin T.J. etal., 1995]. В опытах С. Alcaraz и соавторов (1996) показано, что опиоидная толерантность/ зависимость, а также гиперчувствительность одновременно и независимо могут развиваться в д-опи-оидных рецепторах. Сделан вывод, что хроническое воздействие морфина приводит к снижению активирующего воздействия д-опиоидов на G-белки в ряде структур ствола мозга, в частности, на мезо-лимбическую дофаминергическую передачу [Minamoto Y et al., 1992; Tanda G. et al., 1997], что может иметь значение для развития толерантности и состояния зависимости [Sim L.J. et al., 1996; Harrison L.M. etal., 1998; OzaitaA. etal., 1999].

В настоящее время к категории предпочитаемых веществ, вероятных внутренних факторов подкрепления, относятся некоторые из опиоидных нейропептидов: p-эндорфин, энкефалины (в большей мере лей энкефалин) и нейротензин [Gerrits M.A.F.M. etal.,

1999]. С этой точки зрения существо наркомании состоит в подмене внешним химическим агентом естественного внутреннего химического вознаграждения. Экзогенные опиаты — морфин и его аналоги — являются эквивалентами опиоидов, взаимодействуя с теми же классами рецепторов головного мозга, что и опиоидные нейропептиды и участвуют в нейро-биологических механизмах наркотической зависимости. Опиаты изменяют концентрацию р-эндорфи-на, энкефалина и других опиоидных пептидов в мозге [Prezewlocki et al., 1979; Borg et al., 1985] и, как предполагают, влияют на синтез мозговых пептидов [Seizengeretal., 1984]. Следует отметить, что опиаты

также вмешиваются в катехоламинергическую, серо-тонинергическую и глутаматергическую нейротрансмиссию [Мао J., 1990; Зайцев С.В. и др., 1993; NuttD.J., 1999; Fundytus М.Е., CoderreT.J., 1997; Tanda G. etal., 1997; Сергеев П.В. и др., 1999; Громов Л.А., Филоненко М.А., 2000; Драволина О.А. и др., 2002].

Известно, что определенный уровень эндогенных опиоидов в совокупности с другими факторами имеет значение в формировании функционально-подвижного порога боли [Jaffe J.H., Martin W.R.,; 1990; Law Ping-Yee, Loh H.H., 1999], различной реакции на возрастающие по силе стимулы [Koob G.F., Nest-ler E.J., 1997; Morgan D. et al., 1999], формировании биологических мотиваций и т. п. [Herz А., 1997; Gerrits M.A.F.M. et al., 1999; Головко А.И. и др., 2000; Ван Ри Ж.М., 2002; Драволина О.А. и др., 2002]. Кроме того, содержание эндогенных опиоидов может временно изменяться при состоянии стресса, воздействии болевых раздражителей, акупунктурной стимуляции или введении экзогенных опиоидов [Minami М., Satoh М., 1995; Shippenberg T.S., EI-merG.I., 1998; Sato Т. etal., 1999; Vassarino A.L., Kas-tin A.J., 1999; Фисенко В.П., 2001; Драволина О.А. и др., 2002]. Совершенно очевидно, что основой формирования наркотической зависимости является дисбаланс нейрохимического субстрата функциональных систем мозга, ответственных за формирование влечений. Согласно системным представлениям И.П. Анохиной (1995), в организме существует своего рода функциональная система, полезным приспособительным результатом которой является определенный уровень оптимального содержания эндогенных опиоидов. Одним из воздействий, влекущих отклонение уровня содержания эндогенных опиоидов, кроме вышеперечисленных факторов, является введение морфина или морфиноподобных веществ. Возникает феномен толерантности, приводящий к исчезновению аналгетического эффекта исходной дозы морфина при его хроническом введении, что требует увеличения дозы морфина с последующим развитием толерантности уже к данной дозе и т. д. В частности, у толерантных к морфину животных было установлено низкое содержание эндогенных опиоидов в структурах головного мозга, гипофизе и в плазме [Morgan D. et al., 1999].

Все эти изменения можно рассматривать как адаптивную реакцию опиоидных систем мозга на чрезмерную стимуляцию опиоидных рецепторов, имеющую место при хроническом введении морфина и его аналогов. В этой связи при прекращении приема наркотиков будет наблюдаться значительный дефицит природных энкефалинов. Следовательно, механизм развития опийной наркомании можно отнести к категории достаточно обоснованной гипотезы. Однако молекулярные механизмы опийной наркомании до сих пор недостаточно изучены, а литературные данные во многом противоречивы. До настоящего времени остается открытым вопрос и о механизмах формирования индивидуальной чувствительности к наркотикам.

Уровень аутоантител копиоидным рецепторам при алкоголизме и опийной наркомании. В литературе достаточно сведений об изменении опиоид-ных систем, в частности, уровня p-эндорфина и рецепторного комплекса, при приеме алкоголя и алкогольной зависимости [Зайцев С.В. и др., 1993; KoobG.F., Nestler E.J., 1997; Булаев В.М., 1999; Vetulani J., 1999; MazumdarS.K., 2000; Харченко Н.К., 2000; Шабанов П.Д., 2002]. Однако собственно работ о состоянии уровня аутоантител копиоидным рецепторам при алкогольной патологии крайне мало, и, главным образом, они касались диагностики злоупотребления алкоголем [Гамалея Н.Б. и др., 2001]. В частности, было выявлено, что у большинства больных алкоголизмом с разной степенью выраженности заболевания возрастает уровень антител к морфиноподобным соединениям [Ашмарин И.П. и др., 1996], также обнаружено повышение уровня антител к тканям мозга и печени [Морозов С.Г. и др., 1996; Гамалея Н.Б., Наумова Т.А., 2002], показана связь между процессами аутоиммунизации организма, нарушением функции опиоидных рецепторов и употреблением этанола [Ашмарин И.П., Стукалов П.В., 1996; Гамалея Н.Б. и др., 2002].  <

В связи с малоизученностью данной темы вопрос о наличии и состоянии титра аутоантител к опи-оидным рецепторам при алкоголизме остается открытым.

В экспериментах и клинике было установлено, что под влиянием психоактивных веществ происходит специфическая активация иммунной системы [BhargavaH.N., 1991; EisensteinT.K. etal., 1993; Гамалея Н.Б'., 1994; Изыкенова Г.А. и др., 1995; NairM.P. et al., 1998; Клюшкин Т.П., Глушко А.А., 2002]. Однако вопрос о структурах-мишенях мозга, которые первыми реагируют на воздействие наркотиков, запуская цикл поведенческих, физиологических и биохимических изменений организма, пока изучен недостаточно. Была выдвинута гипотеза о том, что ц- и 8-опиоидные рецепторы являются мишенями-структурами мозга, которые специфически чувствительны: к наркотическим средствам опиоидного типа. В работах ряда исследователей [Weiss F. et al., 1992; Dworkin S.I. et al., 1992; Панченко Л.Ф. и др., 1995; Harrison L.M. etal., 1998; Макаренкова В.П. и др., 2000; Смит Д. и др., 2002] отмечено непосредственное изменение иммунноактивности опиоидных рецепторов мозга, в частности, ц- и 5-рецепто-ров в гипоталамусе крыс, при воздействии героина и морфина, при этом наблюдали резкое снижение количества опиоидных рецепторов в этих структурах для крыс, самовводящих героин. В экспериментах на животных отмечено, что длительное хроническое введение морфина в организм различных животных индуцирует у них синтез специфических антиморфиновых антител [Тронников С.И. и др., 1992; ПаршинА.Н., 1994;ТронниковС.И., 1994; Панченко Л.Ф. и др., 1996]. В литературе имеются многочисленные сообщения о том, что антитела к морфину, индуцируемые у животных конъюгированным

антигеном морфин-белок или свободным морфином, обладают способностью связывать этот наркотик и устранять его физиологическое действие (снижать аналгетические и токсические эффекты) и тем самым способствовать развитию толерантности [Евсеев В.А. и др., 1995; Колюжный Л.В. и др., 1998; ПанченкоЛ.Ф. и др., 2002; Головко А.И. и др., 2003].

Согласно литературным данным, при опийной наркомании обнаружено повышение уровней различных видов антител и, в частности, аутоантител [Мягкова М.А. и др., 1989; Bhargava H.N., 1991; Gamaleya N.B., 1993; Изыкенова Г.А., 1996; Бычков Е.Р. и др., 2001; Востриков В.В. и др., 2001; Гамалея Н.Б., Наумова Т.А., 2002]. В клинических исследованиях выявлено, что в сыворотке крови практически здоровых людей определяется невысокий уровень естественных антиморфиновых антител, обладающих низкой аффинностью [Мягкова М.А. и др., 1989]. В то же время у больных опийной наркоманией отмечается достаточно выраженная «напряженность» гуморального иммунитета, выражающаяся в повышении уровня и активности аутоантител к целому спектру белков нервной ткани, что, вероятно, предполагает истощение механизмов гуморального иммунитета на более поздних этапах болезни [Панченко Л.Ф. и др., 1996; Мягкова М.А. и др., 2001].

Было найдено, что у морфинизированных крыс и больных опийной наркоманией в крови присутствуют антитела к различным нейромедиаторам [Bychkov E.R. etal., 2001; Клюшкин Т.П., Глушко А.А., 2002; Мягкова М.А., ПанченкоЛ.Ф., 2002]. Г.А. Изыкенова и соавторы (1995) высказали предположение об участии клеточных рецепторов мозга в аутоиммунных процессах, когда опиатные рецепторы могут служить маркерами нарушения метаболизма мозга при длительном воздействии наркотиков. Было показано, что аутоантитела к фрагментам опиоидных рецепторов — даларгинсвязывающим белкам — можно определить в течение первых 5-6 месяцев потребления наркотических средств, что свидетельствует о быстрой реакции иммунной системы млекопитающих [Изыкенова Г.А. и др., 1995]. Также была показана связь между процессами аутоиммунизации организма, нарушением функции опиоидных рецепторов и употреблением наркотических веществ [Изыкенова Г.А., Таранова Н.П., 1991; Изыкенова Г.А. и др., 1995; Панченко Л.Ф. и др., 1996; Колюжный Л.В. и др., 1998]. При этом антиопиоид-ные антитела, синтезируемые иммунной системой при поступлении свободного морфина в организм, обладали выраженной биологической активностью, что позволяет предположить их участие в формировании опиатной зависимости [Томилин В.А., 1997].

В работе С.В. Литвиновой и соавторов (2000) показана тесная взаимосвязь энкефалиназного и иммунного компонентов механизмов формирования морфинной толерантности. Об этом свидетельствовало одновременное снижение активности энкефа-линазы антиноцицептивной системы, снижение титра морфинных аутоантител параллельно с увеличе-

нием антител к морфину и проявление четкого аналитического эффекта под действием ингибитора энкефалиназы или малых доз налоксона.

Отмечено, что среди больных опийной наркоманией, находящихся в длительной ремиссии от 5 месяцев до 3 лет, наблюдался высокий уровень аутоантител в крови [Бычков Е.Р. и др., 2001; Востриков В.В. и др., 2001], что свидетельствует о длительной циркуляции аутоантител к специфическим антигенам мозга независимо от срока давности приема наркотиков. В исследованиях Е.Р. Бычкова и соавторов (2001) более высокий уровень аутоантител отражает длительность приема наркотиков. Отмечено, что появление аутоантител к опиоидным рецепторам мозга являются объективным показателем деструктивных процессов мембраны нервных клеток и нарушения гематоэнцефалического барьера при употреблении наркотических веществ. По мнению некоторых исследователей [Изыкенова Г.А. и др., 1995; Изыкенова Г.А., 1996; Морозове. Г. и др., 1996; Bychkov E.R. et al., 2001], именно характер аутоиммунных реакций определяет выраженность деструктивных процессов в головном мозге.

Экспериментальное изучение влияния героина на мозг показало, что однократное воздействие наркотиков приводит к разрушению опиоидных рецепторов, осколки которых, попадая в кровь, вызывают иммунную реакцию организма с образованием аутоантител (ААТ) к ним [Изыкенова Г.А. и др., 1995; Востриков В.В. и др., 2001; Bychkov E.R. et al., 2001]. Е.Р. Бычков и соавторы (2001) показали, что измерение в сыворотке крови человека повышенного уровня аутоантител к фрагментам д- и 5-опиоидных рецепторов по сравнению с установленной нормой является основой выявления группы риска по опийной наркомании, при этом высокий уровень аутоантител у больных опийной наркоманией регистрировали у 71 % при длительности заболевания более 1 года. Также было отмечено [Томилин В.А., 1997], что более высокий уровень аутоантител выявлялся при опийном

абстинентом синдроме, чем у больных в течение ремиссии. Эти антитела, взаимодействуя с эндогенными лигандами, обладающими р-эндорфинподобной иммунореактивностью, препятствуют восстановлению опиоидной системы организма, чем существенно удлиняют и обостряют состояние абстиненции.

Эти же данные подтверждены и в нашей работе [Востриков В.В. и др., 2001], где в ходе исследований было показано увеличение число д- и 8-опио-идных рецепторов в структурах мозга человека и уровня аутоантител к ним у больных опийной наркоманией, который коррелировал с длительностью протекания заболевания и интенсивностью употребления наркотических средств. Было показано, что при ингаляционном употреблении героина в первые 5 месяцев уровень аутоантител к ц- и 5-опиоидным рецепторам в крови больных существенно не отличался от уровня аутоантител в крови здоровых людей. Однако уровень аутоантител возрастал в 6-8 раз уже через один год такого употребления наркотика [Востриков В.В. и др., 2001].

При всей широте исследования данного вопроса роль иммунологических перестроек организма в механизме формирования толерантности к опиатам и зависимости от них на сегодня остается открытым.

В наших исследованиях, в которые было включено 264 больных, из них 117 пациентов с алкогольной зависимостью и 147 злоупотребляющих опиатами, мужчин в возрасте от 18 до 44 лет, проводили биохимическое исследование крови с определением содержания ГАМК, активности МАО-В, уровней аутоантител к ММОА-рецепторам и их субъединице ^2А, уровней аутоантител к опиатным рецепторам (МООР). ; •

Изучение содержания ГАМК, активности МАО-В и уровня аутоантител к ММОА-рецепторам у больных алкоголизмом. В первой серии исследований оценивали биохимические показатели крови больных алкоголизмом в острой стадии заболевания (алкогольный абстинентный синдром — ААС) и при ремиссии (табл. 1). Из таблицы видно, что в наибольшей.

Таблица 1. Содержание ГАМК, активность МАО-В и уровень аутоантител к ЫМОА-рецепторам у больных алкоголизмом в разные сроки алкогольного абстинентного синдрома и периода становления ремиссии

Показатель Содержание ГАМК, нг/мл

Контроль, п = 29 (здоровые добровольцы) 52,6 ±1,1 84,5 ±3,2 0,49 ±0,02 0,16 ± 0,01

1-й день 38,1 ±3,1*** 74,7 + 3,4 0,5 + 0,06 0,14 ± 0,02

5-й день 42,0 ±4,4* 77,9 ±2,9 0,5 ±0,05 0,14 ±0,02

10-й день 38,7 ± 4,1 ** 82,8 ±3,8 0,5 ±0,04 0,14 ±0,02

20-й день 38,7 ±3,5*** 83,5 ±4,4 0,43 ±0,07 0,14 ±0,02

30-й день 40,4 ±2,2*** 81,7 ±3,3 0,41 ±0,07 0,14 ± 0,02

40-й день 44,2 ± 8,0 81,4 ±3,4 0,56 ±0,21 0,14 ± 0,02

45-й день  45,8 ±11,5 81,8 ±3,3 Нет Нет

Примечание. * — р<0,05; ** — р<0,01; *** — р<0,001 по отношению к контрольной группе.

степени меняется содержание ГАМК в крови. В острый период ААС и в период становления ремиссии содержание нейромедиатора уменьшается на 50-30%, восстанавливаясь до контрольных знамений лишь к 40-45 дню. Другие исследованные показатели при этом существенно не меняются. Наиболее стабильными были уровни аутоантител к глутаматным рецепторам и их субъединице МЯ2А. В активности МАО-В отмечена лишьтенденция (недостоверная статистически) ксни-жению активности фермента в первую неделю ААС.

Если у больных в период ААС развивался острый психоз, проявлявшийся главным образом галлюцинаторным синдромом, то уровень ГАМК снижался существенно (как правило, более чем в 2 раза, а на 3-й день — более чем в 3 раза), оставаясь сниженным в течение всего периода наблюдения (1,5 мес). Активность МАО-В менялась незначительно с общей тенденцией к снижению. Только на 30-й день регистрировали умеренное повышение активности фермента. Уровни аутоантител к ММОА-рецепторам не менялись. При этом уровни аутоантител к субъединице ЫР2А глутаматного рецептора умеренно снижались, что указывает на их меньшую стабильность при хронической алкогольной интоксикации, сопровождающейся галлюцинозом.

Таким образом, в целом картина изменений при алкоголизме, осложненном острым психозом, со-

впадает с таковой ААС, однако степень этих изменений более выражена у психотических больных.

В период становления ремиссии (в наших исследованиях этот период изучали от 1 до 13 мес) отмечали более мозаичное изменение исследованных показателей. Так, наиболее лабильным показателем остается содержание ГАМК, которое в течение всего периода наблюдений (более 1 года) у больных алкоголизмом было пониженным. Степень этого понижения составляла от 15 до 40% от уровня здоровых добровольцев (табл. 2).

Приблизительно в диапазоне 10-25% колебалась активность МАО-В, что указывает на относительно стабильный характер этого показателя. Напротив, уровень аутоантител к ММОА-рецепторам несколько повышался (с 0,49 ± 0,02 у здоровых испытуемых до 0,56 ± 0,05 у больных алкоголизмом, п = 117, р<0,001). При этом в процессе становления ремиссии регистрировали как повышение (по основным исследуемым срокам), так и умеренное снижение (5,5 мес, 10,5-13 мес) показателя, то есть динамика изменений была разнонаправленной. В противоположность этому, средний уровень аугоантител к субъединице МЯ2А глутаматного рецептора не менялся, хотя в определенные периоды становления ремиссии (2,5 мес, 3,5-5 мес и особенно 12,5-13 мес) уровень аутоантител был существенно ниже, чем в

Таблица 2. Содержание ГАМК, активность МАО-В и уровень аутоантител к ИМОА-рецептораму больных алкоголизмом в период становления ремиссии

Время ремиссии, мес Содержание ГАМК, нг/мл Активность МАО-В, нмоль/мл/ч Уровень аутоантител к глутаматным рецепторам, нг/мл Уровень аутоантител к ЫИгА-субъединице, нг/мл

Контроль, п=27 (здоровые добровольцы) ,57,5 ± 12,1 1 84,5 ±3,2 0,49 ±0,02 0,16 ± 0,01

1 мес 35,6 ±2,6*** 79,9 ±2,4 0,51 ±0,08 0,16 ± 0,02

1,5 мес 37,7 ±4,7“ 81,2 ±2,6 0,50 ± 0,12 0,15 ± 0,03

2 мес '38,8 ±4,9** 79,9 ±3,8 ' 0,52 ±0,09 0,18 ± 0,03

2,5 мес ! 46,1 ±4,9 98,8 ± 10,2 0,52 ± 0,05 0,08 ±0,05*

3 мес 33,2 ±4,4*** 76,1 ±4,9 0,60 ±0,07 0,24 ±0,05

3,5 мес 37,5 ±6,6** 87,1 ±4,7 0,51 ±0,04 0,12 ± 0,03

4 мес 37,7 ± 16,8** 78,4± 10,9 0,57 ±0,05 0,11 ±0,04

5 мес 36,4 ±9,8** 71,8 ± 6,1 0,49 ±0,20 0,13 ± 0,02

5,5 мес 40,7 ± 10,2* 69,7 ± 10,5 0,36 ±0,10* 0,20 ±0,05

6 мес 46,4 ±11,1 80,9 ±8,0 0,48 + 0,03 0,19 ± 0,07

7 мес 34,7 ±2,9* 95,1 ± 21,6 0,57 ±0,29 0,22 ±0,23

8 мес 48,6 ± 6,6 83,3 ±3,9 0,67 + 0,2 0,17 ±0,09

9 мес 46,4 ± 10,2 73,6 ± 11,0 0,58 ±0,30 0,24 ± 0,12

10 мес 36,0 ±28,2 87,2 ±15,1 0,55 ±0,33 0,23 ±0,11

10,5 мес 55,4 ±8,6 63,5 ±8,7 - 0,31 ±0,07* 0,24 ±0,05

12 мес 55,7 ±3,0 77,2 ±0,0 0,42 ±0,13 0,24 ± 0,10

12,5 мес '48,9 ±5,9* 80,2 ±2,9 0,25 ± 0,10** 0,05 ±0,03“

13 мес 43,2 ±23,3 89,3 ± 10,5 0,33 ±0,20 0,09 ±0,06

Всего, п = 117 42,9 ±3,8* 80,6 ± 1,6 0,56 ±0,05*** 0,16 ± 0,01

Примечание. * — р<0,05; **'— р<0,01; *** — р<0,001 по отношению к контрольной группе.

Таблица 3. Содержание ГАМК, активность МАО-В и уровень аутоантител к NМйА-рецепторам у больных алкоголизмом, перенесших в анамнезе алкогольный психоз или приступы судорожных припадков, в период формирования ремиссии

Показатель Содержание ГАМК, нг/мл Активность МАО-В, нмоль/мл/ч Уровень аутоантител к глутаматным рецепторам, нг/мл Уровень аутоантител к ЫН2А-субъединице, нг/мл

Контроль, п = 39 (здоровые добровольцы) 52,6 ±1,1 84,5 ±3,2 0,49 ±0,02 0,16 + 0,01

Больные с острым психозом в анамнезе, ремиссия 4-5 мес, п = 26 34,6 ±2,6** 79,1 ±3,1 0,43 ±0,05 0,14 ± 0,01

Больные с судорожными припадками в анамнезе, ремиссия 1,5-2 мес, п = 9 20,0 ±8,5*** 74,8 ±25,9 0,84 + 0,18* 0,16 ±0,09

Примечание. *р — <0,05; ** — р<0,01; *** — р<0,001 по отношению к контрольной группе.

контроле, в другие же периоды (3 мес, 5,5-7 мес, 9-12 мес) он повышался.

У этих пациентов в процессе формирования ремиссии (2-5 мес) было отмечено уже наблюдавшееся нами явление снижения содержания ГАМК в крови. Уровень ГАМК при этом снижался вдвое у пациентов с острым психозом в анамнезе и в 2,5 раза с судорожными припадками в анамнезе. При этом если другие показатели в группе больных с психозом не менялись, то у пациентов с припадками в анамнезе уровень аутоантител к ММОА-рецепторам повышался почти вдвое. Это соответствует результатам и других исследователей (ДамбиноваС.А. и др., 2002), которые регистрировали повышение активности глу-таматергической системы у лиц, страдающих эпилепсией или иными судорожными припадками.

Весьма любопытные данные были получены при изучении больных алкоголизмом, перенесших в анамнезе алкогольный психоз или приступы судорожных припадков (табл. 3). У этих пациентов в процессе формирования ремиссии (2-5 мес) было отмечено уже наблюдавшееся нами явление снижения содержания ГАМК в крови. Уровень ГАМК при этом снижался вдвое у пациентов с острым психозом в анамнезе и в 2,5 раза с судорожными припадками в анамнезе. При этом если другие показатели в группе больных с психозом не менялись, то у пациентов с припадками в анамнезе уровень аутоантител к ММОА-рецепторам повышался почти вдвое.

Таким образом, у больных алкоголизмом отмечены достаточно устойчивые и повторяющиеся биохимические признаки заболевания: это снижение содержания ГАМК, умеренные колебания активности МАО-В и уровней аутоантител к ЫМОА-рецепторам и их субъединице ЫР2А в сыворотке крови. При этом степень изменений зависит от состояния пациента и времени воздержания от употребления алкоголя. При ААС изменения более выражены, чем в процессе формирования ремиссии. Перенесенный острый психоз или судорожные припадки более значимо сказываются на изменении исследованных показателей. И наконец, в процессе становления ремиссии, охватывающем около 1 года, изменения в системе ГАМК, МАО-В, аутоантител к глутаматным рецепторам сохраня-

ются, что создает предпосылки для лабораторного использования этих показателей как биохимических маркеров состояния пациента.

Изучение содержания ГАМК, активности МАО-В и уровня аутоантител к ЫМОА- и МООИ-рецепторам у больных опийной наркоманией. Во второй серии исследований также оценивали биохимические (содержание ГАМК и активность МАО-В) и иммунологические (уровень аутоантител к д-опиатным рецепторам — МйОЯ, ЫМРА-рецеп-торам и их субъединице ЫР2А) показатели крови больных опийной наркоманией в острой стадии заболевания (опийный абстинентный синдром) и в период становления ремиссии. Данные этой серии представлены ниже.

Из табл. 4 видно, что в период абстиненции уровень ГАМК в крови оставался значительно ниже соответствующих значений здоровых добровольцев (контроля). При этом обращает на себя внимание, что устойчиво сниженный уровень ГАМК сохраняется вплоть до 45 дней после наркотического эксцесса, то есть охватывает весь период абстиненции и начало становления ремиссии. Это подчеркивает важность соблюдения соответствующих терапевтических мероприятий в течение всего времени нахождения пациента в стационаре (до 45 дней по рекомендации Минздрава РФ). По отдельным выделенным группам существенных колебаний не отмечали, величины снижения уровня ГАМК составляли, как правило, 40-50% от уровня здоровых добровольцев.

Сходную закономерность наблюдали при оценке активности МАО-В тромбоцитов в крови. В этом случае активность фермента также снижалась, хотя величины этого снижения были существенно меньше, чем при определении уровня ГАМК, составляя, как правило, 15-20%, редко до 25%. Тем не менее сниженные показатели активности фермента сохранялись вплоть до 45 дней от момента последней наркотизации.

В противоположность этому уровень аутоантител к ММОА-рецепторам у всех наркозависимых повышался более чем в 2-2,5 раза (табл. 5).

Несмотря на проводимое лечение, показатели титра аутоантител к ММОА-рецептору не норма-

Таблица 4. Содержание ГАМК (нг/мл) у больных опийной наркоманией в разные сроки абстинентного синдрома и периода

становления ремиссии

Ден2исследования - Все наркозависимые

Здоровые добровольцы (контроль) 57,5 + 12,0

, 1-й день 30,6 ± 3,5*** 24,0 ± 1,7** 31,3 ± 3,8*

3-й день 33,5 ±3,6*** 34,6 ±8,4 32,0 ±4,0* ;

' 7-й день , 37,4 ±2,7*** 30,6 + 4,8* . 33,9 ±4,0

\ 10-й день 37,5 + 4,4** 35,0 ±6,5 37,5 ±4,4

! 20-й день ' 35,5 ±2,6*** 38,3 ±5,6 32,0 ±3,2*

30-й день 25,0 ±1,7*** 37,9 ±6,4 25,0 ± 1,9**

45-й день 32,0 ±2,2*** — —

Примечание. * — р<0,05; ** — р<0,01; *** — р<0,001 по отношению к контрольной группе.  - ,   . . '

лизовались в течение месяца, указывая, что данный признак является диагностически значимым. В. то же время существенных различий между показателями в разных подгруппах не отмечали. Это говорит в пользу предположения о значимости признака (титра аутоантител к ММОА-рецепторам) как фактора наличия самой наркотизации, а не оценки преимущественно потребляемых видов наркогенов. В противоположность этому титр аутоантит.ел к МВ2А-субъединйце глутаматных рецепторов увеличивался менее значимо (в целом на 25-30%), причем имелись различия по выделенным группам пациентов (табл. 6). ,

Таблица 5. Уровень аутоантител к ЫМОА-рецепторам (нг/мл) у больных наркоманией 6 и становления ремиссии   - , I период абстинентного синдрома

День: исследования Все наркозавйсимые

‘ Здоровые добровольцы (контрЬль) 0,25 ±0,01

' 1-й день 0,57 + 0,01*** 0,57 ± 0;02*** 0,61 ±0,12**

\ 3-й день . , 0,59 ±0,03* * 0,61 ±0,05*** 0,51+0,13*-

| 7-й день 0,61 ±0,05** 0,61 ±0,20 0,59 + 0,09***

I 10-й день 0,64 ±0,09* 0,64 ±0,04*** 0,54 ± 0,19

1 20-й день 0,60 ±0,05* 0,61 ±0,17* 0,48 ±0,06***

30-й день 0,61 ±0,04** 0,61 ±0,21 0,61 ±0,08***

Примечание. * — р<0,05;, ** — р<0,01;

р<0,001 по отношению к контрольной группе.

Таблица 6. Уровень аутоантител кИЯ2А-субъединице глутаматныхрецепторов (нг/мл) у больных наркоманией в период абстинентного синдрома и становления ремиссии

День исследования

Все наркозависимые

Наркозависимые с сочетанным употреблением разных опиатов

Наркозависимые с чередованием употребления разных опиатов

ЗдороЕ ые добровольцы контроль) • 0,16 ± 0,01

- »1-йдень 0,18 ± 0,05 .0,23 ±0,21 0,14 ±0,03

3-й день 0,20 ±0,06 „ 0,22 ±0,12 0,-13 ±0,09

7-й день. 0,19 ± 0,06 0,28 ±0,20 0,14 ±0,04

« 10-й день 0,17 ±0,06 0,20 ±0,03*** 0,17 ±0,06

- ;20-й день 0,16 ± 0,03 . 0,21 ±0,02*** 0,16 ± 0,05

‘30-йдень ' • 0,13 ±0,04 0,19 ± 0,01 ** 0,13 ±0,02** -

Примеч  эние. * — р<0,05; ** — р<0,01; *** — р<0,001 по отношению к контрольной группе. » зэ

ТОМ з/ (0 О О * \ 0) ОБЗОРЫ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ |

Таблица 7. Уровень аутоантител кц-опиатным (МПОЯ) рецепторам (нг/мл) у больных наркоманией в период абстинентного синдрома и становления ремиссии

_ Все наркозависимы День исследования Г

Здоровые добровольцы (контроль) 0,29 ±0,01

1-й день 0,39 ±0,03** 0,39 ±0,08 0,42 ±0,04**

3-й день 0,43 ±0,07 0,45 ± 0,18 0,41 ±0,08

7-й день 0,42 ±0,04** 0,32 ±0,04 0,34 + 0,01**

10-й день 0,37 ±0,03* 0,39 ±0,03** 0,39 ±0,03**

20-й день 0,41 ±0,03*** 0,38 ±0,04* 0,41 ±0,05*

30-й день 0,38 ±0,02*** 0,39 ±0,03*** 0,41 ±0,09

45-й день 0,42 ±0,05* 0,38 ±0,03** 0,45 ±0,06***

Примечание. * — р<0,05; ** — р<0,01; *** — р<0,001 по отношению к контрольной группе.

Так, в группе наркозависимых с сочетанным употреблением разных опиатов титр аутоантител к МВ2А-субъединице глутаматных рецепторов возрастал более существенно, особенно в первую неделю абстиненции. По-видимому, этот диагностический признак (МЯ2А-субъединица глутаматных рецепторов) важен не только для оценки наркотизации в целом, но и для отдельных видов наркогенов. Подтверждением данного предположения могут рассматриваться результаты с изучением уровня аутоантител к МОСШ-рецепторам (табл. 8). В этом случае максимальное увеличение титра антител наблюдали преимущественно у пациентов, не использовавших комбинирование наркотических веществ (3-я группа). При этом в первые 7-10 дней абстиненции повышение титра аутоантител было приблизительно равным во всех группах. В дальнейшем титр аутоантител возрастал в большей степени у па- циентов, придерживавшихся потребления какого-то одного наркогена. В настоящее исследование было также включено изучение активности МАО-В и титра аутоантител к ц-рецепторам у больных опийной наркоманией в процессе становления ремиссии (от 1,5 мес до 4 лет). Данные представлены в табл. 8. Видно, что активность МАО-В у наркозависимых пациентов в процессе становления ремиссии меняется незначительно. Тем не менее отмечали определенное (на 7-10%) повышение активности фермента вплоть до 4 лет ремиссии. В противоположность этому титр аутоантител к МООЯ-рецептору оставался устойчиво повышенным и не зависел от сроков воздержания от наркотика (ремиссии). Таким образом, анализ 5 биохимических и иммунологических показателей (уровень ГАМК, активность МАО-В, титр аутоантител к1ММРА-рецепто-рам, к ЫВ2А-субъединице глутаматного рецептора

Таблица 8. Активность МАО-В и уровень аутоантител к МООЯ-рецепторам у больных опийной наркоманией (общая группа) в разные сроки становления ремиссии

Ремиссия, мес Активность МАО-В, нмоль/мг/ч Уровень аутоантител к МООЯ-рецепторам, нг/мл

Здоровые добровольцы (контроль) (П = 24) 84,5 ±3,2 0,29 ±0,01

1 83,7 ±6,1* 0,35 ±0,002**

1,5 - 97,3 ±8,1 - - 0,42 ±0,05*

2 83,7 ±8,3* 0,34 ±0,02***

2,5 .. 86,8 ±4,3* 0,37 ±0,04*

3 85,9 ±6,2* 0,39 ±0,01***

3,5 88,4 ±8,2*. 0,42 ±0,02***

6 89,1 ±3,3* 0,40 ±0,01***

8 90,7 ±8,3* 0,40 ±0,08

8,5 91,4 ±5,6* 0,38 ±0,01***

. До 2 лет 91,7 ±8,3* 0,41 ±0,09

2-4 года 90,1 ±5,3* 0,39 ±0,04*

Примечание. Каждое значение объединяет исследование проб не менее чем у 12-15 пациентов. * — р<0,05; ** — р<0,01; *** — р<0,001 по отношению к контрольной группе.

и МОСЖ-рецептору) свидетельствует, что в период опийного абстинентного синдрома и период становления ремиссии (до 45 дней от момента прекращения !наркотизации), и в период длительного воздержания от употребления опиатов все исследованные клинико-лабораторные показатели меняются в той или иной степени. Наиболее значимыми признаками являются устойчиво сниженный уровень ГАМК и повышение уровня аутоантител к ЫМРА- и опиатным рецепторам, которые регистрируются у всех наркозависимых пациентов. Активность МАО-В и титр аутоантител к М32А-субъединице глутамат-ного рецептора при этом меняются незначительно. По-видимому, значимым признаком-маркером при употреблении наркотических средств опийной группы является титр аутоантител к МОСЖ-рецепторам, который сохраняется повышенным вплоть до 4 лет ремиссии.

Рассматривая общую картину динамики изменений .биохимических и иммунологических показателей крови при развитии опийного абстинентного йиндрома, можно отметить постоянное и стабильное снижение уровня ГАМК’аналогично динамике при ААС и остром алкогольном психозе. При этом уровень исследуемых аутоантител к ЫМйА- и МООЙ--рецепторам остается высоким, что говорит о постоянных динамических деструктивных процессах^эт^х рецепторов. В то же время в группах больных, употребляющих опиаты, на различных сроках формирования ремиссии можно отметить незначительные изменения активности МАО-В, что говорит о стабильности фермента при данной патологии. При этом стабильно высокие цифры уровня аутоантител к МООП-рецепторам подтверждают высказанные ранее предположения (Бычков Е.Р. и др., 2000, 2001; Востриков В.В. и др., 2001) о длительной динамике деструктивных процессов в опиатных рецепторах вне зависимости от давности последнего приема опиатов у больных наркоманией.

Заключение. У больных алкоголизмом выявлены достаточно устойчивые и повторяющиеся биохимические признаки заболевания: снижение содержания ГАМК, умеренные колебания активности МАО-В и уровней аутоантител к ЫМОА-рецепторам и их субъединице МР2А в сыворотке крови. Степень

биохимических изменений у больных алкоголизмом

I

зависит от состояния пациента и времени воздержания от употребления алкоголя. При алкогольном абстинентном синдроме изменения более выражены, чем в процессе формирования ремиссии. Перенесенный острый психоз или судорожные припадки более;значимо сказываются на изменении исследованных показателей. В процессе становления ремиссии, охватывающем около 1 года, изменения в системе ГАМК, МАО-В, а также аутоантител к глута-матн1э1м рецепторам сохраняются, что создает предпосылки для лабораторного использования этих показателей как биохимических маркеров состояния пациента. У больных опийной наркоманией в перйод опийного абстинентного синдрома и пе-

риод становления ремиссии (до 45 дней от момента прекращения наркотизации) наиболее значимыми диагностическими признаками являются устойчиво сниженный уровень ГАМК и повышение уровня аутоантител к ІММОА- и ц.-опиатным (МООИ) рецепторам, которые регистрируются у всех наркозависимых пациентов. Активность МАО-В и титр аутоантител к МЯ2А-субъединице глутаматного рецептора при этом меняются незначительно. В период длительного воздержания от употребления опиатов значимым биохимическим маркером является титр аутоантител к МООИ-рецепторам, который сохраняется повышенным вплоть до 4 лет ремиссии.

Литература

1. Авдонин П. В. Рецепторы и внутриклеточный кальций. — М.: Наука. — 1994. — 295 с.

2. Аксентьев К. С., Левинский М. Б. ГАМК-рецепторный комплекс и механизмы действия . некоторых антиконвульсантов //Ж. невропатол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. — 1990. — Т. 90,

№ 1. - С. 136-146.

3. Алиев Н.А. Нейромедиаторныё механизмы регуляции иммунных реакций у больных шизофренией //

Ж. невропатол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. —

1985. -Т. 85, № 9. -С. 1382-1385.

4. Алиев З.Н. Содержание нейромедиаторных аминокислот в крови больных с алкогольным делирием //Ж. невропатол. и психиатр, им.

С.С. Корсакова. - 2000. - Т. 100, № 6. - С. 62-63.

5. Андреев Б.В., Белозерцева И.В., Дунаевский В.В, и др. Влияние ГАМК-ергических средств на формирование опиатной зависимости и купировании абстинентного синдрома в эксперименте и клинике // Профилактика рецидивов при алкоголизме и наркоманиях. — СПб., 1991. — С. 102-106.

6. Анохина И. П. Нарушение функции дофаминовой системы при алкоголизме // Биологические основы алкоголизма /Под ред. Г.В. Морозова М., 1984. —

С. 25-23.

7. Анохина И. П. Роль опиатной системы в механизмах формирования алкогольной зависимости // Вопр. наркологий. — 1989. — № 3. — С. 3-11.

8. Анохина И. П. Биологические механизмы зависимости от психоактивных веществ // Вопр. наркологии. —! 1995. — № 2. — С. 27-31.

9. Анохина И.П. Наследственная предрасположенность к злоупотреблению психоактивными веществами // Психиатр, и психофармакотерапия. — 2001. — Т. 3,

№ 3. - С. 59-65.

10. Анохина И.П. Нейрохимия и генетика наркомании: перспективы новых подходов к лечению //  Фармакотерапия наркоманий: фундаментальные и клинические исследования. Тез. Междунар. рабоч. совещания. — СПб., 2003. — С. 3.

11. Анохина И. П. Основные биологические механизмы алкогольной и наркотической зависимости // Руководство по наркологии / Под ред.

Н.Н. Иванца. — М.: Медпрактика-М. — 2002. — Т. 1 — С. 33-41.

12. Анохина И. П., Арзуманов Ю.Л., Веретинская А.Г. и др. Диагностика генетической

предрасположенности к зависимости от психоактивных веществ. // Проблемы диагностики и лечения алкоголизма и наркоманий / Под ред.

Н.Н. Иванца. — М.: Анахарсис, 2001. — С. 6-31.

13. Анохина И.П., Веретинская А.Г., Васильева Г.Н., Овчинников И. В. О единстве биологических механизмов индивидуальной предрасположенности к злоупотреблению различными психоактивными веществами // Физиол. человека. —2000. — Т. 26, №6.-С. 74-81.

14. Анохина И.П., Коган Б.М. Нарушение различных звеньев катехоламиновой нейромедиации при алкоголизме // Вопр. наркологии. — 1988. — А1° 3. — С. 3-6.

15. Ашмарин И. П., Каразеева Е. П., Стукалов П. В. Биохимические пути в исследовании механизмов психических и нервных болезней // Нейрохимия / Под ред. И.П. Ашмарина, П.В. Стукалова. — М.: Медицина. — 1996. — С. 415-435.

16. Ашмарин И.П., Стукалов П.В. Нейрохимия. — М.: Медицина. — 1996. — 469 с.

17. Бажин А.А. Клиника, профилактика, лечение алкоголизма и наркоманий. — СПб.: Знание,

1999. - 118 с.

18. Базарова В. Г., Гаппоева М. У., Гранстрем О. К. и др. Исследование уровня аутоантител к субъединицам глутаматных рецепторов АМРА-типа, основных факторов клеточного и гуморального иммунитета

в крови больных эпилепсией // Нейроиммунология.

' 9-я научно-практич. конф. неврологов. — СПб.,

2000. - С. 9-10.

19. Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д. и др. Лабораторные методы исследования системы гомеостаза. — Томск, 1980. —310 с.

20. Баскин И.И., Беленикин М.С., Екимова Е.В. и др. Молекулярное моделирование глутаматных рецепторов // Успехи физиол. наук. — 2002. — Т. 32, № 2. - С. 44-58.

21. Белозерцева И. В., Беспалов А.Ю. Канальные блокаторы ИМОА-рецепторного комплекса и толерантность к аналгетическому эффекту морфина у мышей // Эксперим. и клин, фармакол. болеутол. средств. — СПб.: СПбГМУ, 1998. —

С. 34-42.

22. Белопасов В. В., Хрусталева Н.А., Гроппа С.А. и др. Иммунологические показатели структурного повреждения мозговой ткани в различные периоды травматической болезни головного мозга //

Ж. невропатол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. —

1994. - Т. 90, N9 1. - С. 136-146.

23. Беспалов А.Ю. Роль ЫМЭА рецепторов в лекарственной зависимости: фокус на условнорефлекторных механизмах // Фармакотерапия наркоманий: фундаментальные и клинические исследования. Тез. Междунар. рабоч. совещания. — СПб., 2003. — С. 5.

24. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов ЫМОА-рецепторов. — СПб.: Невский Диалект. — 2000. — 297 с.

25. Болдырев А.А. Двойственная роль свободнорадикальных форм кислорода в ишемическом мозге // Нейрохимия. — 1995. — Т. 12, №3. - С. 3-13.

26. Булаев В. М. Опиоидные рецепторы, их лиганды и алкоголизм // Новости науки и техн. Сер. Мед. Алкогол. болезнь / ВИНИТИ. — 1999. — №2. — С. 1-5.

27. Бураков А. М. Фармакологическая и немедикаментозная терапия аффективных

расстройств у больных алкоголизмом: Дис.... канд. мед. наук. — СПб., 1996. — 162с.

28. Бурн Г.Р., Робертс Дж. М. Лекарственные рецепторы и фармакодинамика // Базисная и клиническая фармакология / Под ред. Б. Г. Катцунга. Перевод с англ. под ред. Э.Э.Звартау. — М., СПб.: Бином — Невский Диалект. — 1998. — Т. 1. —

С. 22-52.

29. Буров Ю.В., Ведерникова Н.Н. Нейрохимия и фармакология алкоголизма. — М., 1985. — 240 с.

30. Бычков Е.Р., Востриков В.В., Крупицкий Е.М. и др. Исследование уровня аутоантител к опиатным рецепторам в крови больных опийной наркоманией // Вопр. мед. химии. — 2001. —

№ 5. - С. 547-553.

31. Бычков Е.Р., Востриков В. В., Крупицкий Е.М. и др. Антитела к фрагменту опиатного рецептора у больных опийной наркоманией // Нейроиммунология. 9-я научно-практ. конф. неврологов. — СПб., 2000. — С. 15-16.

32. Ван Ри Ж. М. Роль эндогенных опиоидов в динамике аддиктивного поведения // Современные проблемы наркологии. Междунар. научно-прак. конф. — М., 2602. - С. 3-4.

33. Васильева О.А., Черенько В.Б., Бохан Н.А., Семке

B.Я. Иммунологические аспекты алкоголизма //

Мед. биол. и соц. аспекты наркол. — М.: Рос. гос. мед. ун-т., 1997. — С. 15-17.

34. Векшина Н.А. Свойства дофаминовых и ГАМК-рецепторов мозга у крыс с хронической алкогольной интоксикацией при различных сроках лишения этанола // Эксперим. иклинич. фармакол. — 1992. — Т. 55, № з. _ с. 65-67.

35. Ветлугина Т.П., Семке В.Я. Клиническая психонейроиммунология на современном этапе // Сиб. вестн. психиатрии и наркол. — 2001. — № 3. —

C. 34-36.

36. Виницкая А.Г., Дорошенко Е.М. Особенности обмена ГАМК и содержание ее предшественников в головном мозге крыс после хронической морфиновой интоксикации //Биохимические аспекты жизнедеятельности биологических систем: Сб. научн. трудов съезда биохимиков Беларуси. — Гродно, 2000. — С. 58-61.

37. Винницкая Г.Г., Лялевич У.В. Характеристика ГАМК-шунта в различных структурах головного мозга крыс при синдроме отмены этанола // Вест. АН Белорус., сер. биохим. наркология. — 1995. —

N9 4. - С. 87-90.

38. Войтенко Н.Н., Барыкина Н.Н., Колпаков В. Г. Моноаминоксидаза мозга у генетически предрасположенных к маятникообразным движениям крыс в позднем онтогенезе // Вопр. мед. химии. — 1999. — № 3. — С. 12-14.

39. Волошина О.Н., Москвитина Т.А. Способ определения монооксидазной активности тромбоцитов //Лаб. дело. - 1985. -№ 5.- С. 289-291.

40. Востриков В.В., Бычков Е.Р., Крупицкий Е.М., Гриненко А.Я., Дамбинова С.А. Уровень аутоантител к фрагменту опиатного рецептора как маркер опийной наркомании. //Нейроиммунология. 9-я научно-практич. конф. — СПб., 2001. — С. 48-49.

41. Вырупаев К.В., Говорин Н.В. Продукция цитокинов и антител к морфину у больных опийной наркоманией // Нейроиммунология. 9-я научно-практич. конф. неврологов. — СПб., 2000. — С. 19-20.

42. Гэврилова С. И., Жариков Г. А., Калын Я. Б. и др. Акатинол мемантин: новый подход в лечении болезни

Альцгеймера // Психиатр, и психофармакотерапия. — 2002. - Т. 4, № 3. - С. 109-113.

43. ГзМалея Н.Б. Особенности гуморального иммунитета у больных наркоманиями // Вопр. наркологии. — 1990: — № 2. — С. 15-19.

44. Гамалея Н.Б., Елагина Э.И., Леви М.И., Паршин А. Н. Выявление антител к морфину в сыворотках больных опийной наркоманией с помощью твердофазного иммуноферментного анализа

с (}-лактамазой // Вопр. наркологии. — 1991. —

№3. - С. 10-13.

45. Гзмалея Н.Б. Иммунологическая характеристика и иммунодиагностика опийной наркомании: Дис.... д-ра мед. наук. — М.: ГНЦ наркологии М3 РФ. —

1992. -231с.

46. Гамалея Н. Б., Дронова В. М., Небаракова Т. П. .Исследование влияния морфина

на Е-розеткообразование лимфоцитами периферической крови больных алкоголизмом // Вопр. наркологии. — 1992. — № 1. —. С. 53-58.

47. Гамалея Н.Б., Ульянова Л.И., Климова С.Н. и др. Особенности клеточного и гуморального иммунитета у больных алкоголизмом в абстинентном состоянии.и в ремиссии // Вопр. наркологии. — 1994. — №3. — С. 45-48.

48. Гзмалея Н. Б. Диагностика хронической опийной интоксикации и ее осложнений по выявлению в  кро'ви антител к морфину // Вопр. наркологии. —

1998.-№ 2.-С. 47-53.

49. ГаМалея Н.Б., Кузьмина Т.Н., Шимановская Л. С., Мартемьянова Е.В. Иммунодиагностические критерии хронической алкогольной интоксикации у людей//Матер. Междунар. конф. психиатров. — М.,

1998. - С. 305-306.

50. Гамалея Н.Б., Кузьмина Т.И., Небаракова Т.П., Исаевич Л. В. Экспресс-диагностика алкогольной интоксикации с помощью иммуноферментного , анализа // Проблемы диагностики и лечения алкоголизма и наркоманий / Под ред.

Н.Н. Иванца. — М.: Анахарсис, 2001. — С. 95-108.

51. Гамалея Н.Б., Кузьмина Т.И., Шостак О.А. и др. Разработка гистохимического метода выявления рецепторов к дофамину и морфину на лимфоцитах периферической крови и оценка состояния этих рецепторов у трезвых малопьющих людей и лиц в алкогольном опьянении // Современные проблемы наркологии. Междунар. научно-прак. конф. — М., 2002. - С. 5-6.

52. Гамалея Н.Б., Наумова Т.А. Состояние иммунитета у больных алкоголизмом и наркоманией //Руководство по наркологии: Т. 1. /Под ред. Н.Н. Иванца,-М.: Медпрактика-М. — 2002. — С. 94-23.

53. Гзннушкина И. В. Патофизиологические механизмы нарушений мозгового кровообращения и новые направления в их профилактике и лечении//Ж. неврол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. — 1996. —

Т. ёб, N3 1.-0. 14-18.

54. Глора О.В., Сорокина Е.Г., Арсеньева Е.И. и соавт. Аутоантитела к глутаматным рецепторам у детей с эпилепсией // Нейроиммунология. 9-я научно-практич. конф. неврологов. — СПб., 2000. —

С. 26-27.

55. Голрвко С. И., Зефиров С.Ю., Головко А.И. и др. Функциональное состояние рецепторов глутамата при воздействиях этанолом // Вопр. мед. химии. —

1999. - Т. 45, № 5. - С. 368-374.

56. Голрвко А. И., Коноплин Д.А., Некрасов Ю. А. и др. Нейрохимия опиатной наркомании // Нейрохимия. —

2000.-Т. 17.-С. 3-2. .

57. Головко А. И., Леонтьев Л. В., Головко С.И. и др. Механизмы клеточной толерантности к опиатам и опиоидам // Наркология. — 2003. — № 1. —

С. 15-21.

58. Гэркин В. 3. Аминоксидазы и их значение в медицине. — М.: Медицина. — 1981. — 320 с.

59. Гэрошинская И.А. Роль изменения каталитических свойств моноаминоксидазы мозга в ответной реакции организма на экстремальные воздействия (обзор) // Вопр. мед. хим. — 1994, — Т. 35, №2. —

С. 2-10.

60. Гранстрем О. К. Изучение свойств глутаматных рецепторов АМРА-типа мозга крыс на модели эпилепсии, вызванной имплантацией кобальта: Дис. ... канд. биол. наук. — 1998. — 162с. •

61. Гранстрем О.К., Ван Рин Т., Войскил Р.А.,

Дамбинова С.А. Аутоантитела к фрагменту АМРА/ квисквалатного типа глутаматного рецептора при модельной эпилепсии у крыс // Нейрохимия. —

1997. - Т. 14, № 2. - С. 34-41.

62. Гриненко А.Я., Крупицкий Е.М., Шабанов П. Д. и др. Нетрадиционные методы лечения алкоголизма. СПб.: Гиппократ. — 1993. — 192с.

63. Громов Л.А., Филоненко М.А. Моноаминергические механизмы абстинентного синдрома при наркомании //Ж. акад. мед. наук Укра!ни. — 2000. — Т. 6, N3 1.-С. 127-136.

64. Громов С.А., Хорошев С.К., Поляков Ю.И. и др. Клинико-биохимические исследования

при эпилепсии.//Ж- неврол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. — 1997, № 9. — С. 46-50.

65. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Изыкенова Г.А. и др. Изучение уровня аутоантител к глутаматным рецепторам в сыворотке крови у больных в остром периоде ишемического инсульта //Ж. неврол. и психиатр.

им. С.С. Корсакова. — 1996. — №5. — С. 68-72.

66. Гусев Е.И., Скворцова В. И. Глутаматная нейротрансмиссия и метаболизм кальция в норме и при ишемии головного мозга // Успехи физиол. наук. - 2002. - Т. 33, № 4. - С. 80-93.

67. Дамбинова С.А,, Савинов А.Ю., Городинский А.И. Создание иммунодиагностикума для раннего выявления эпилепсии // Соврем, направления создания медиц. диагностикумов. — М.,

1990. - С. 19.

68. Дамбинова С.А. Нейрорецепторы глутамата. Л.: Наука. — 1989. — 190 с.

69. Дамбинова С.А., Изыкенова Г.А., Сиренко В. В. и др. Фармакологическая характеристика, иммунохимическая идентификация и исследование локализации квисквалатных рецепторов головного мозга крысы и человека //Ж. эволюц. биохим. и физиол. - 1992. - Т. 28, № 2. - С. 201-210.

70. Дамбинова С.А-., Каменская М.А. Молекулярные. механизмы передачи импульса в мембранах нейронов. Ионные каналы, рецепторы // Нейрохимия/Под ред. И.П. Ашмарина, П.В. Стука-* лова. — М.: Медицина. — 1996. — С. 245-295.

71. Де Витт Ф. Увеличение концентрации возбуждающих аминокислот в период отнятия алкоголя и при повторных отнятиях // Современные проблемы наркологии. Междунар. научно-прак. конф.-М., 2002.-С. 5.

72. Девойно Л. В., Ильюченок РЮ. Нейромедиаторные системы в психонейроиммуномодуляции: дофамин, серотонин, ГАМК, нейропептиды. — Новосибирск: ЦЭРИС. - 1993. - 129 с.

73. Дейк К. Алкогольная патология печени //

Наркология. — 2002. — №4. — С. 21-23.

74. Доведова E.J1. Метаболизм нейромедиаторов в условиях дисфункции дофаминергической системы и его коррекция пептидами // Нейрохимия. —

1996.-Т. 13, №3,-С. 216.

75. Драволина О.А., Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Подкрепляющие свойства опиатов: нейробиология и нейрофармакология //Героиновая наркомания: актуальные проблемы. Сб. науч. трудов /Под ред. Э.Э. Звартау. - СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2002. -

С. 5-33.

76. Дроздов А.З., Христолюбова Н.А., Анохина И.П. Активность некоторых ферментов метаболизма катехоламинов в мозге крыс с различным отношением к потреблению этанола и у их потомства // Вопр. наркологии. — 1990. — № 3. —

С. 14-20.

77. Евсеев В.А., Баширова Л.А., Ветрилэ Л.А. и др. Иммунопатогения экспериментальной наркомании и подходы к ее иммунотерапии // Вопр. наркологии. —

1995. -№ 1,- С. 33-39.

78. Зайцев С.В., Ярыгин К.Н., Варфоломеев С.Д. Наркомания. Нейропептид-морфиновые рецепторы. — М.: Изд-во МГУ, 1993. — С. 52-66.

79. Звартау Э.Э., Беспалов А.Ю., Кузьмин А. В. и др. Модуляция подкрепляющих эффектов аддиктивных средств рецепторными лигандами. //4-й Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство». Тез. докл. — М.,

1997. -С. 261.

80. Зефиров А.Л., Ситдикова Г.Ф. Ионные каналы нервного окончания // Успехи физиол. наук. —

2002. - Т. 32, №4. - С. 3-33.

81. Зиматкин С. М. Метаболизм этанола в мозге // Нейрохимия. — 1995. — № 2. — С. 19-23.

82. Зиматкин С.М., Цыдик В. Ф. Метод дифференциального гистохимического исследования активности форм А и Б МАО мозга // Нейрохимия. — 1995. — №2. — С. 47-51.

83. Иванец Н.Н., Анохина И.П., Стрелец Н.В. Современное состояние проблемы наркоманий в России//Вопр. наркологии. — 1997. — № 3. — С. 4-8.

84. Иванец Н.Н., Винникова М.А. Героиновая зависимость. — М.: Медпрактика-М, 2001. — 128 с.

85. ИзнакА.Ф. Нейрональная пластичность и терапия аффективных расстройств // Психиатр, и психофармакотерапия. — 2003. — Т. 5, № 5. — С. 187-190.

86. Изыкенова Г.А. Аутоантитела к нейрональным рецепторам — маркеры деструкции мозга: диагностическая значимость для наркомании, пароксизмальных состояний и ишемий // Rep. Dept. Physiology and Pharmacology, Bowman Gray School of Medicine, USA. - 1996. - P. 34-35.

87. Изыкенова Г. А. Новая тест-система для диагностики опиатной наркомании // Нейрохимия и фармакология наркомании и алкоголизма. — СПб.,

1996. - С. 28.

88. Изыкенова Г. А., Сиренко В. В., Дамбинова С .А. Выявление аутоантител к даларгинсвязывающим белкам в крови больных наркоманией // Вопр. наркологии. — 1995. — № 1. — С. 45-49.

89. Изыкенова Г.А., Сиренко В.В., Дамбинова С.А. Иммунодиагностика опийной наркомании // Вопр. наркологии. — 1995. — № 1. — С. 45-49.

90. Изыкенова Г.А., Таранова Н.П. Опиатсвязывающие белки синаптических мембран головного мозга крыс //Нервная система. Проблемы нейрохимии. — Л.: Изд-во ЛГУ, 1991. Вып. 30. — С. 43-49.

91. Илюхина А.Ю. Динамика накопления аутоантител к глутаматным рецепторам ИМИА-типа в крови больных в остром периоде церебрального инсульта: Дис. ... канд. мед. наук. — СПб., 1997. — 139 с.

92. Калишевич С.Ю., Гончаров О.В., Рыльский Ю.Н. и др. Коррекция нарушений памяти у больных алкоголизмом, черепно-мозговую травму// Вопр. наркологии. — 1998. —№3,— С. 38-41.

93. Канунниова Н.П. К вопросу о механизмах действия этанола на ГАМК-систему мозга. — Гродно,

1989. -9 с.

94. Канунникова Н.П., Виницкая А.Г., Шалавина Е.Г., Мойсеенок А.Г. Модифицированные производные гомотаурина и система ГАМ К в мозге крыс на фоне отмены этанола //Биохимические аспекты жизнедеятельности биологических систем. Сб. научн. тр. съезда биохимиков Беларуси. — Гродно,

2000. - С. 116-119.

95. Карандашова Г.Ф., Крупицкий Е.М., Петров В.Н. и др. Исследование концентрации гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в плазме крови больных алкоголизмом // Вопр. мед. химии. —

1993. - Т. 39, № 2. - С. 36-37.

96. Кибитов А.О., Анохина И.П. Тяжесть течения алкоголизма и структура гена тирозингидроксилазы // Современные проблемы наркологии. Междунар. научно-прак. конф. — М., 2002. - С. 8-9.

97. Кпюшкин Т.П., Глушко А.А. Аутоантитела к фактору роста нервов — биомаркер нейротоксичности психоактивных веществ // Современные проблемы наркологии. Междунар. научно-прак. конф. — М.,

2002. - С. 9-10.

98. Коган Б.М., Дроздов А. 3., Андрианова Е.П. и др. Некоторые показатели состояния катехоламиновой . и индоламиновой систем у подростков с семейной отягощенностью, страдающих психопатиями //

Вопр. наркологии. — 1995. —N5 1, — С. 24-29.

99. Коган Б.М., Анохина И.П. Диагностическое и прогностическое значение исследования механизмов катехоламиновой нейромедиации при алкоголизме // Вопр. наркологии. — 1990. —№4,— С. 3-5.

100. Козлов А.А., Рохлина М.Л. Зависимость формирования наркоманической личности от предиспонирующих факторов // Ж. неврол. и психиатр, им. Корсакова. — 2001. — № 5. —

С. 16-20.

101. Коломеец И.С., Узбеков М.Г. Нарушение активности моноаминоксидазы головного мозга при антенатальной алкоголизации и ее коррекция восстановленным глутатионом //Ж. неврол. и психиатр, им. Корсакова. — 1991. — Т. 91, № 10. — С. 67-70.

102. Колюжный Л.В., Литвинова С.В., Калюжный А.Л. и др. Антитела к морфину в механизмах морфинной резистентности, морфинной толерантности и действия антагониста. // Эксперим. и клин, фармакол. - 1998. - Т. 61, № 1. - С. 21-24.

103. Кошкина Е.А. Распространенность алкоголизма и наркомании среди населения России // Психиатр, и психофармакотерапия. — 2002. — Т. 4, № 3. —

С. 87-89.

104. Кошкина Е.А. Распространенность наркомании в России //Фармакотерапия наркоманий: фундаментальные и клинические исследования.

Тез. Междунар. рабочего совещания. — СПб.,

2003.-С. 12-13.

105. Крупицкий Е.М. Фармакологический, фармакопсихо-терапевтический и немедикаментозный подходы к стабилизации ремиссий при алкоголизме: Дис.... д-ра мед. наук. — СПб., 1998. — 335 с.

106. Крупицкий Е.М., Гриненко А.Я. Стабилизация ремиссий при алкоголизме. — СПб.: Гиппократ. —

1996.-96 с.

107. Крупицкий Е.М., Карандашова Г.Ф., Востриков В.В. и др. Ингибирующее действие этанола на активность моноаминоксидазы типа Б тромбоцитов у бс/льных алкоголизмом // Вопр. мед. хим. —

1999. - Т. 45, № 6. - С. 489-493.

108. Крылова О.Ю. Экспрессия гена с-(оз в мозге при остром и хроническом действии морфина: Дис. ... канд. мед. наук. — М.: ГНЦ наркологии М3 РФ,

1994- - 232 с.

109. КурбатМ. Н, Лелевич В. В. Особенности метаболизма нейроактивных аминокислот в коре большого мозга крыс при интоксикации морфином // Вопр. мед. химии. — 2000. — №2. — С. 38-44.

110. Лелевич В.В., Виницкая А.Г., Дорошенко Е.М., Нефедов Л. И. Состояние обмена ГАМК и содержание ее предшественников в головном мозге крыс при хронической морфиновой интоксикации и коррекции аминокислотами // Нейрохимия. — 200Ь..-Т. 17, N9 3.-С. 202-206.

111. Литвинова С.В., Шульговский В.В., Грудень М.А. и . др. Комплексное изучение нейрохимических и иммунных механизмов морфинной толерантности; эффекты налоксона // Патол. физиол. и эксперим. терапия. — 2000. — № 1. — С. 6-9.

112. Майер К,-П. Гепатит и последствия гепатита: Практическое руководство: Перевод с нем. /Под. ред, А.А. Шептулина. — М.: Гэотар, 1999. — 432с.

113. Макаренкова В. П., Кост Н.В., Щурин М.Н. и др. Экспрессия дельта- и мю- опиоидных рецепторов на дендритных клетках человека и мыши// Нейроиммунология. 9-я научно-практич. конф. неврологов. — СПб., 2000. — С . 74-75.

114. Маркова И.В., Афанасьев В.В., Цыбулькин Э.К., Неженцев М. В. Клиническая токсикология детей и подростков. — СПб.: Интермедика, 1998. — 304 с.

115. Машунина Т.М. Содержание гамма-аминомасляной кислоты и активность глутаматдекарбоксилазы в плазме крови здоровых людей // Вопр. мед. химии. - 1990. - Т. 36, №2. - С. 22-24.

116. Медведев А. Е. Трибулин — эндогенный ингибитор моноаминоксидаз // Вопр. мед. хим. — 1996. —

Т. 42, №2.- С. 95-103.

117. Медведев А.Е., Камышинская Н. С., Киркель А.З. и др. Роль моноаминоксидаз в молекулярных механизмах развития алкоголизма и токсикоманий и подходы к их лечению // 2-й Рос. нац. конгресс « Человек и лекарство». Тез. докладов. — М., 1995. — С. 207.

118. Мещеряков А.Ф., Судаков С.К. Центральные механизмы формирования морфиновой зависимости // Вопр. наркологии. — 1991. — №2. — С. 33-39.

119. Морозов С. Г., Гнедко Б. Б., Панченко Л. Ф., и др. Аутоантитела к белкам ткани мозга при патологии неравной системы // Нейрохимия. — 1996. — Т. 13, №2. -С. 98-102.

120. Мягкова М.А., Лушникова М.В., Полевая О.Ю. Иммунохимические свойства естественных и индуцированных антител человека к морфину // Вопр. наркологии. — 1989. — № 4. — С. 7-11.

121. Мягкова М.А., Брюн Е.А., Копоров С.Г. и др. Иммуноглобулины, связывающие опиоидные пептиды, биогенные амины и опиаты, у больных

наркоманией // Суд.-мед. экспертиза. —2001. —

Т. 44, № 1. - С. 18-0.

122. Мягкова М.А., Панченко Л.Ф. Естественные антитела к эндогенным биорегуляторам в патогенезе наркомании // Наркология. —2002. —

№ 10. - С. 31-48.

123. Налбадян Р. М. Медьсодержащие белки мозга и их значение в этиологии шизофрении// Нейрохимия. — 1986. — Т. 5, № 1. — С. 74-84.

124. Нужный В. П. Механизмы развития, клинические формы и терапия соматической патологии при хронической алкогольной интоксикации // Руководство по наркологии / Под ред. Н.Н.

Иванца. — М., Медпрактика-М, 2002. — Т. 1. —

С. 74-93.

125. Овчинникова Л.Н. Природные модуляторы функций аминоксидаз // Вопр. мед. хим. — 1988. — Т. 34,

№ 6. - С. 16-23.

126. Овчинникова Л.Н., Горкин В.З.. Анохина И.П. Особенности изменения каталитических свойств мембраносвязанных моноаминоксидаз при алкогольной интоксикации //Вопр. мед. хим. —

1989. - Т. 43, N° 2. - С. 124-128. ,

127. Оленев С.Н. Нейробиология — 95. — СПб.:

СПбГПМА, 1995. -247 с.

128. ПанченкоЛ.Ф., Морозов С.Г., Сокур.М.И., Дородных Т.Ю. Уровень аутоантител к антигенам нервной ткани при опийной наркомании // Вопр. наркологии. — 1995. — N9 4. — С. 45-47.

129. Панченко Л.Ф., Морозов С .Г., Гнеденко Б. Б. Об изменениях уровней аутоантител к белкам мозга

- у больных опийной наркоманией // Вопр. наркологии. — 1996. — N9 1. — С. 60-65.

130. Панченко Л. Ф., Судаков С. К., Гуревич К. Г. Роль . опиоидных рецепторов в патогенезе наркомании и алкоголизма // Руководство по наркологии / Под ред. Н.Н. Иванца. — М.: Медпрактика-М, 2002. —

Т. 1.-С. 42-61.

131. Паршин А.Н. Специфические антитела к морфину при хронической опийной интоксикации и их диагностическое значение: Дис. ... канд. мед. наук. М.: ГНЦ наркологии М3 РФ, 1994. — 230 с.

132. ПопыховД.А., Поляков Д.Н., Кочкурова О. В. -К механизму формирования неврологических расстройств при хронической интоксикации веществами, вызывающими психофизическую зависимость //Актуал. пробл. патофизиол. Науч. конф. - СПб., 1999. - С. 112-113.

133. Породенко В.А., Травенко Е.Н., Бондаренко С.И. Алкогольокисляющие ферменты и моноаминоксидазы печени при комбинированных отравлениях этанолом и димедролом // Кубанские науч. мед. вести. — 1995. — № 5-6. — С. 86-88.

134. Породенко В.А., Травенко Е.Н. Состояние моноаминоксидаз крови и печени при смертельных алкогольных интоксикациях // Суд.-мед. экспертиза. — 1999. — 42, № 4. — С. 22-24.

135. Промыслов М.Ш. Обмен веществ в мозге

и его регуляция при черепно-мозговой травме. —

М., 1984.-88 с.

136. Пятницкая И.Н. Наркомании: Руководство для врачей. — М.: Медицина. — 1994. — 544 с.

137. Раевский К.С., Георгиев В.П. Медиаторные аминокислоты: нейрофармакологические и нейрохимические аспекты. — М., 1986. —240 с.

138. Разводовский Ю.Е., Дорошенко Е.М. Коррекция содержания нейроактивных соединений ЦНС крыс при хронической морфиновой интоксикации

и синдроме отмены // Нейрохимия. — 2002. — Т. 19, №2.-С. 129-137.

139. Розанов В.А.,- Копелевич В.М., Савицкий И.В. Изменения в системе ГАМК головного мозга при многократном инъецировании пиридоксаль-5-фосфата и его шиффова основания с ГАМК// Вопр. мед. химии. — 1989. — Т: 35, № 2. — С. 42-46.

140. РойтА. Основы иммунологии. — М.: Мир, 1991. — 316с.

141. Савченков В.В., Сиволап Ю.П., Калуджерович Л.В. Употребление алкоголя больными опийной наркоманией //Ж. невропатол. и психиатрии. —

2000. - Т. 100, №10.- С. 30-31.

142. Селезнева Н.Д., Гаврилова С.И., Герасимова Н.П. и др. Сравнительная эффективность холинергической, глутаматергической и нейропротективной терапии при болезни Альцгеймера // Психиатр, и психофармакотерапия. — 2002. — Т. 4, № 6. — С. 215-218.

143. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. — Волгоград: Семь ветров, 1999. — 640 с.

144. Смит Д., Люпина Ю.В., Мартин Т., Ким С. Участие ц-опиатных рецепторов ростральной и каудальной областей прилежащего ядра в реализации положительно-подкрепляющих свойств героина у крыс // Наркология. — 2002. — №2. — С. 10-14.

145. Соловьев М.М., Гришин Е.В. Молекулярная организация ионотропных глутаматных рецепторов // Нейрохимия. — 1997. — Т. 14, №2. — С. 154-167.

146. Судаков С.К., Судаков К. В. Церебральные механизмы опиатной зависимости // Наркология. —

2003. — № 1. — С. 38-43.

147. Сытинский И.А. Гамма-аминомасляная кислота — медиатор торможения. — Л., 1977. —321 с.

148. Сытинский И. А. Биохимические основы действия этанол а на центральную нервную систему. — М.: Медицина, 1980. — 191 с.

149. Сытинский И.А. Этанол и обмен веществ. — Минск, 1982. - 286 с.

150. Сытинский И.А., Бернштамм В.А., Прияткина Т.М. Активность глутаматдекарбоксилазы и содержание гамма-аминомасляной кислоты в различных отделах головного мозга // Нервная система. —

1965. -№6,- С. 19-26.

151. Телушкин П.К., Шидловская Т.Е. Активность ферментов и содержание субстратов ГАМК-шунта в мозге крыс при многократном воздействии гипогликемических доз инсулина // Вопр. мед. химии. - 1996. - Т. 42, № 4. - С. 306-311.

152. Томилин В.А. Иммунный статус при опиатной зависимости//Мед.-биол. и соц. аспекты наркол. — М.: Рос. гос. мед. ун-т, 1997. — С. 128-133.

153. Тотолян А., Лучакова О.С. Антитела к галакто-цереброзидам мозга в сыворотке и церебральной жидкости больных рассеянным склерозом // Успехи физиол. наук. — 2002. — №4. — С. 38-44.

154. Травенко Е.Н. Трансформация моноаминоксидаз печени как показатель хронической алкоголизации // Правовые и организационные вопросы судебной медицины и экспертной практики. Сб. науч. работ. Киров, гос. мед. ин-та. — Киров, 1997. —

С. 121-125.

155. Тронников С.И., Веретинская А.Г., Гамалея Н.Б., Кузнецова М. Н. Роль антител к медиаторам в адаптации организма к хроническому воздействию морфина // Тез. докл. 1 Съезда иммунологов России. — Новосибирск, 1992. — С. 483.

156. Тронников С. И. Роль антител к нейромедиаторам в механизмах формирования опийной зависимости: дис.... канд. мед. наук. — М.: ГНЦ наркологии М3 РФ, 1994.-234 с.

157. Тюрин Ю.Н., Макаров А.А. Статистический анализ данных на компьютере / Под ред. В. Э. Фигурнова. — М.: ИНФА-М., 1998. - 528 с.

158. Урбах В.Ю. Математическая статистика для биологов и медиков. — М., 1964. — 336 с.

159. Усанова М.П., Морозов С. Г., Полещук В. В. и др. Аутоантитела к гепаринсвязывающим мембранным белкам нервной ткани при болезни Вильсона // Нейроиммунология. 9-я научно-практич. конф. неврологов. — СПб., 2000. — С. 9-10.

160. Успенский А. Е. Токсикологическая характеристика этанола//Итоги науки и техники. Сер.:

Токсикология. — М., 1984. — Т. 13 — С. 6-56.

161. Федин А. И. Современная концепция патогенеза и лечения острой ишемии мозга //Лечение ишемии мозга. Тез. научно-практич. конф. — М., 2001. — С. 9-13.

162. Филатова Е.Г., ВейнА.М. Болевые синдромы: фармакология боли // Рос. мед. журнал. — 1999. —

Т. 7, №9. - С. 8-11.

163. Фисенко В. П. Нейрохимические закономерности действия опиоидных анальгетиков на кору головного мозга // Бюл. эксперим. биол. и мед. —.

2001.-Т. 132, N97.-С. 4-12.

164. Фоменко А.И., Донченко Г.В., Степаненко С.П. Влияние хронического введения морфина на рецепцию NAD и ГАМК-бензодиазепинового комплекса синаптических мембран // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1999. — Т. 127, N9 3. —

С. 295-298.

165. Фридман Л. С., Флеминг Н.Ф., Робертс Д.X., и др. Наркология. — М.: Бином — Невский диалект,

1998.-318 с.

166. Харитонова А. В., Бычков Е.Р., Поляков Ю.И. и др. . Сравнение методов латекс агглютинации и иммунофермкетного анализа при определении антител к опиатным и глутаматным рецепторам // Нейроиммунология. 9-я научно-практич. конф. неврологов. — СПб, 2000. — С. 25-26.

167. Харченко Н.К. Роль опиоидной системы в механизмах формирования алкогольной зависимости // Рос. физиол. журн. им.

И.М.Сеченова. - 2000. - Т. 46, №5. - С. 9- 13.

168. Хухо Ф. Нейрохимия. Основы и принципы. — М.:

Мир, 1990. - 236 с.

169. Цыдик В.Ф., Лелевич В.В., Зиматкин С.М. Моноаминоксидаза ствола головного мозга крысы при воздействии алкоголя // Биохимические аспекты жизнедеятельности биологических систем. Сб. научн. трудов съезда биохимиков Беларуси. —

Гоодно, 2000. — С. 293-296.

170. Чернобровкина Т. В. Биология аддиктивного поведения. Современные концепции формирования влечения к потреблению психоактивных веществ

(ПАВ) // Проблемы современной наркологии и психиатрии в России и за рубежом. Теория и практика, обмен опытом. Респ. сб. науч. трудов / Под ред. Т.В. Чернобровкиной. — М.: РОО РГМУ. —

1999. - С. 241-250.

171. Чернобровкина Т. В. Энзимопатии при алкоголизме. — Киев: Здоровья. — 1992. — 312 с.

172. Чехонин В. П. и др. Роль глиоспецифических антигенов в диагностике нервно-психических заболеваний //Ж. невропатол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. - 1990. - Т. 90, Л/е 6. - С. 138-147.

173. Шабанов П.Д. Основы наркологии. — СПб.: Лань,

2002. - 560 с.

174. Шабанов П.Д. Калишевич С.Ю. Биология алкоголизма. — СПб.: Лань, 1998. — 272 с.

175. Шабанов П.Д., Штакельберг О.Ю. Наркомании: патрпсихология, клиника, реабилитация / Под ред.

А.Я. Гриненко. — СПб.: Лань, 2000. — 368 с.

176. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Мещеров Ш.К. Дофамин и подкрепляющие системы мозга. — СПб: . Лауь, 2002. — 208 с.

177. Шимановский Н.Л., Гуревич К. Г. Биохимическая фармакология опиоидных рецепторов // Нейрохимия. — 2000. — Т. 17, № 4. — С. 259-266.

178. Штарк М. Б. Мозгоспецифические белки (антигены) и функции нейрона. — М.: Медицина. — 1985. —381 с.

179. Шульговский В. В. Физиология центральной нервной системы. — М.: МГУ, 1997. —341 с.

180. Abdelhamid Е.Е., Takemori А.Е. Characteristics of mu and delta opioid binding sites in striatal slices of morphine tolerant and dependent mice // Eur. J. Pharmacol. - 1991. - Vol. 198. - P. 157-163.

181. AcetoM.D., Dewey W.L. Portoghese P.S., Takemori A.E. Effect of p-funaltrexamine (pFNA) on morphine dependence in rats and monkeys//Eur. J.

Pharmacol. - 1986. - Vol. 123. - P. 387-393.

182. Akerman K.E.O., Eugblom A.C., Courtny M.J. Effectof ligand operated ion channel //Alcohol and Alcohol. —

1997. - Vol. 32, N3.-P. 327.

183. AkilH. Endogenous opioid: overview and current issues // Drug Alcohol Depend. — 1998. - Vol. 51.-P. 127-140.

184. Alam S.М., Travers P. J., WungJ.L. etal. T-cell-receptor affinity and thymocyte positive selection // Nature. —

1996. - Vol. 381. - P. 616-617.

185. Alcaraz C., Vargas M.L., Milanes M.V. Chronic naloxone-induced supersensitivity affects neither tolerance to nor physical dependence on morphine . -at hypothalamus-pituitary-adrenocortical axis // Neuropeptides. — 1996. — Vol. 30, N 1. — P. 29-36.

186. Aliyn S.U., Sewell R.D.E. Effects ofbeta-phenylethylamine on locomotor activity, body temperature and ethanol blood concentrations during acute ethanol intoxication // Psychopharm. — 1987. — Vol\ 93, N1.-P. 69-71.

187. AHyp S.U., Upahi L. In vivo relationship between monoamine oxidase type В and alcohol dehydroquase: Effects of ethanol and phenylethylamine // Life Sci. — 1988. - Vol. 43, N4. - P. 345-356.

188. Ailing C. The biological mechanisms underlying alcohol dependence // Ugeskr Laeger. — 1999. — Vol. 13,

N l\61(50). - P. 6912-6917.

189. AltOra B.T., Zhang Aimin, Altura B.M. Differential actions of alcohol on peripheral, umbilical — placental and cerebral blood vessels: Implications for ' hypertension, fetal alcohol syndrome, stroke and alcohol toleranse //Alcohol and Cardiovax. Syst. — Bethesda, 1996. — P. 615-645.

190. Arrlara S.G.; Kuhar M.J. Neurotransmitter transporters: recent progress //Annu. Rev. Neurosci. — 1993,

N /|б. - P. 73-93.

191. Anokhina I. P. Dopamine (DA) function disturbances in alcoholism: Role of factors // 4th Congr. Int. Soc. Bidmed. Res. Alcohol: Satell. Symp. Alcohol and Genet. Sapporo, 1988.—P. 10.

192. Anthenelli R.M., TippJ., Li Т.К. etal. Platelet monoamine oxidase activity in subgroups of alcoholics and controls: results from the collaborative study on the genetics of alcoholism //Alcohol. Clin. Exp. Res. —

1998. - Vol. 22, N3.- P. 598-604. , i

i

TOM 3/2004/3

193. BahrB. A., Vodyanoy V., Hall R. A. etal. Functional Reconstitution of 3-Amino-3-Hydroxy-5-Methyllisoxazole-4-Propionate (AMPA) receptors from rat brain//J. Neurochemistry. — 1992. — Vol. 59,

N5.- P. 1979-1982.

194. BahrB.A., Hoffman K.B., KesslerM., etal. Distinct Distribution of 1 -amino-3-hydroxy-5-metil-4-isoxazolepropionate (AMPA) Receptor subunits and a related 53,000 Mr antigen (GR53) in brain tissue // Neuroscience. - 1996. - Vol. 74, N3.-P. 707-721.

195. Beasley C.L., ZhangZ.J., Patten I., Reynolds G.P. Selective deficits in prefrontal cortical GABAergic neurons in schizophrenia defined by the presence of calcium-binding proteins // Biol. Psychiatry. —2002. — Vol. 52, N7. -P. 708-715.

196. BeharK. L., Rothman D. L., Petersen K. F. etal. Preliminary evidence of low cortical GABA levels in localized {1} H-MR spectra of alcohol-dependent and hepatic encephalopathy patients //Amer. J.

Psychiat. - 1999. - Vol. 156, N6.- P. 952-954.

197. Benuskova L., Rema V., Armstrong-James M., Ebner F.F. Theory for normal and impaired experience-dependent plasticity in neocortex of adult rats // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.-2001. - Vol. 98, N 5.-

P. 2797-2802.

198. Benveniste H., DrejerJ., Schusboe A. etal. Elevation of the extracellular concentrations of glutamate and aspartate in rat hippocampus during transient cerebral ischemia monitored by intracerebral microdialysis//J: Neurochem. -1984. - Vol. 43. - P. 1369-1374.

199. Berggren U., Fahlke C., Balldin J. Alcohol-dependent patients with neuroendocrine evidence for reduced dopamine d(2) receptor function have decreased platelet monoamine oxidase-B activity//Alcohol Alcohol. - 2000. - Vol. 35, N 2. - P. 210-211.-

200. Berggren U., Fahlke C., Balldin J. Transient increase in . platelet monoamine oxidase B activity during early abstinence in alcoholics: implications for research // Alcohol Alcohol. - 2000. - Vol. 35, N4, - P. 377-080.

201. Bespalov A.Y., Balster R.L., Beardsley P.M. N-methyl-D-aspartate receptor antagonists and the development of tolerance to the discriminative stimulus effects of morphine in rats// J. Pharmacol, and Exp. Ther. —

1999. - Vol. 290, N1.-P. 20-27.

202. Bhargava H.N. Diversity of agents that modify opioid tolerance, physical dependence, abstinence syndrome, and self-administrative behavior//J. Pharmacol.

Rev. - 1994. - Vol. 46. - P. 293-324.

203. Bhargava H.N. Opioid systems and the immune function // Stress and Immunity/Ed. by N. P. Plotnikoff, A.Murgo, R.E.Faith, J.Wybran. — Boca Rato: CRC Press,

1991.-P. 329-342.

204. Black J.L., Barth E.M., Williams D.E., Tinsley J. A. Stiff-man syndrome. Results of interviews and psychologic testing//Psychosomatics. — 1998. — Vol. 39, N 1. — -P. 38-44.

205. Blackstone, C. D., Moss, S. J., Martin, L. J. etal.  Biochemical characterization and localization of non- . N-methyl-D-aspartate glutamat receptor in rat brain // J. Neurochemistry. — 1992Vol: 58, N 3. —

P. 1118-1126.

206. Bliss T.V.P., Collingridge G.L. A synaptic model of memory: Long-term potentiation in the hippocampus// Nature.. - 1993. - Vol. 361.- P. 31-39.

207. Blum K., Payn T.E. Alcohol and the addictive brain. — N.Y.: Free Press, 1991. — 212 p.

208. Bozarth M.A. Brain reward system and abuse / Ed. be J. Engel. — Oreland: Raven Press, 1987. — P. 1-17.

209. Buck K.J., Harris R.A. Neuroadaptive responses

to chronic ethanol// Alcoholism: Clin, and Exp. Res. —

1991,- Vol. 15, N3,- P. 460-470.

210. Bychkov E.R, Vostrikov V.V., Karandashova G.F. etal. Autoantibodies to synthetic peptide fragment of mu-delta opiate receptors in diagnostics of opiate abuse. // Psychopharmacol. and Biol. Narcol. — 2001. — N. 2. — P. 137-138.

211. Calton J.L., Wilson W.A., Moore S.D. Reduction of voltage-dependent currents by ethanol contributes to inhibition of NMDA receptor-mediated excitatory synaptic transmission //Brain Res. — 1999. — Vol. 816, N1.-P. 142-148.

212. Capasso A. GABA [B] receptors are involved in the control of acute opiate withdrawal in isolated tissue // Progr. Neuro-Psychopharmacol. and Biol. Psychiat. —

1999. - Vol. 23, N2.- P. 289-299.

213. Capasso A., Sorrentino L. GABA [A] receptor antagonists reduce acute opiate withdrawal in vitro // Pharmacol. Res. — 1997. — Vol. 35. — P. 51.

214. Castoldi A.F., CocciniT., Manzo L. Biological markers of neurotoxic diseases. //Funct Neurol. —2001. —

Vol. 16. - P. 39-44.

215. Cavazos J. £., Das I., Sutula T. P. Neuronal loss induced in limbic pathways by kindling: evidence for induction of hippocampal sclerosis by repeatit briae seizures// J. Neuroscience. — 1994. — Vol. 14, N 5. — P. 3106-3121.

216. Cheing B., Williams J. T. Increased opioid inhibition of GAB A release in nucleus accumbens during morphine withdrawal //J. Neurosci. — 1998. — Vol. 18, N 17.-P. 7033-7039.

217. Colley P.A., Routtenberg A. Long-term potentiation as synaptic dialogue // Brain Res. Rev. — 1993. —

Vol. 18.- P. 115-122.

218. Comings D.E., Blum K. Reward deficiency syndrome: genetic aspects of behavioral disorders // Prog. Brain Res. - 2000. - Vol. 126. - P. 325-341.

219. Cowen M.S., Lawrence A. J. The role ofopioid-dopamine interactions in the induction and maintenance of ethanol consumption // Progr. Neuro-Psychopharmacol. and Biol. Psychiat. — 1999. —

Vol. 23, N7.- P. 1171-1212.

220. Cowen M.S., RezvaniA., Jarrott B., Lawrence A. J. Distribution of opioid peptide gene expression in the limbic system of Fawn-Hooded (alcohol-preferring) and Wistar-Kyoto (alcohol-non-preferring) rats //Brain Res. - 1998. - Vol. 796, N1-2,- P. 323-326.

221. Cremniter D, Despierre PG, Batista G. The risk of suicide //Presse Med. — 1998. — Vol. 19, N27(40). — P. 2151-2156.

222. CupelloA., Rapallino M.V., Hyden H. A GABA activated CL- extrusion mechanism in the deiters neuron //

J. Neurochem. ^ 1998. - Vol. 71, N 71. - P. 84.

223. Czuczwar S.J., KleinrokZ., TurskiW.A. Excitatory amino acid receptors in the patomechanism and treatment of epilepsy//J. Neurochem. — 1998. — Vol. 71, N2.— P. 76.

224. Dahchour A., De Witte P. Taurine blocks the glutamate increase in the nucleus accumbens microdialysate

of ethanol-dependent rats // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2000. - Vol. 65, N2.- P. 345-350.

225. Dahchour A., De Witte P., Bolo N. etal. Central effects of acamprosate: part 1. Acamprosate blocks the glutamate increase in the nucleus accumbens microdialysate in ethanol withdrawn rats // Psychiatry Res. - 1998. - Vol. 82, N 2. - P. 107-114.

226. DambinovaS.A., GromovS.A., Polyakov Yu.I., HorshevS.K. Application of paroxyzmal activiti test (PA-test) in diagno-

sis of epilepsy and control of the disease course//

X Conference on Epilepsy. — Warsaw, 1994. — P. 95.

227. Dambinova S.A., Gorodinsky A.I., Demina M.N. Immunosorbent for epilepsy and the risk group identification PCT/SU 91/00123. Eur. Patent Application 91911818. 1 PCT/SU 91/00123 // Eur. Patent Bull. - 93/96. - 08. 09. 93 WO 93/00586 (07.01.93 93/02), 0558747.

228. Danysz W., Parsons C.G. Glycin and N-methyl-D-aspartate receptors: Physiological significance and possible therapeutic application // Pharmacol. Rev. — 1998. - Vol. 50. - P. 597-664.

229. Darstein M., Albrecht C., Lopez-Francos L. etal.

Release and accumulation of neurotransmitters in the rat brain: acute effects of ethanol in vitro and effects of long-term voluntary ethanol intake // Alcohol Clin. Exp. Res. - 1998. - Vol. 22, N 3. - P. 704-709.

230. Das S., Sasaki Y.F., Rothe T. etal. Increased NMDA current and spine density in mice lacking the NMDA receptor subunit NR3A // Nature. — 1998. —

Vol. 393. - P. 815-825.

231. Davis K.M., WuJ.Y. Role of glutamatergic and GABAergic systems in alcoholism //J. Biomed. Sci. —

2001. - Vol. 8, N1.-P. 7-19.

232. Delgado-Escueta A.V., Serratosa J., Liu A. etal. Progress in mapping human epilepsy genes//

Epilepsia. — 1994. — Vol. 35, Suppl. — S29-S40.

233. Devaud L.L. Ethanol dependence has limited effects on GABA or glutamate transporters in rat brain. // Alcohol Clin. Exp. Res. - 2001. - Vol. 25, N 4.-

P. 606-611.

234. DeweyS. Opioid and GABAergic modulation of dopamine release: PET and in vivo microdialysis studies // Pap.

58th Annu. Sci. Meet. Coll. Probl. Drug Depend. — NIDA Res. Monogr., 1996. - Vol. 174. - P. 52.

235. Dhawan S., Cesselin F., RaghubirR. etal. International union of pharmacology. XII. Classification of opioid receptors // Pharmacol. Rev. — 1996. — Vol. 48, N4. — P. 567-592.

236. DobleA. Excitatory amino acid receptors and neurodegeneration //Therapie. — 1995. — Vol. 50. —

P. 319-337.

237. Dodd PR., Lewohl J.M. Cell death mediated by amino acid transmitter receptors in human alcoholic brain damage: conflicts in the evidence //Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1998. - Vol. 30, N 844. - P. 50-58.

238. Douglass J., McKinzie A.A., Couceyro P. PCR differential display identifies a rat brain mRNA that is transciptionally regulated by cocaine and amphetamine // J. Neurosci. — 1995. — Vol. 15. —

P. 2471-2481.

239. Dreux C., Launay J.M. La plaquette sauguine: un modele neuronal dans les affectios psychiatriques// Encephale. - 1985. - Vol. 11, N2.- P. 57-64.

240. Dunah A.W., Yasuda R.P., LuoJ. etal. Biochemical studies of the structure and function of the N-methyl-D-aspartate subtype of glutamate receptors//Mol. Neurobiol. - 1999. - Vol. 19. - P. 151-179.

241. Dunbar S.A., Pulai I.J. Repetitive opioid abstinence causes progressive hyperalgesia sensitive to N-methyl-D-aspartate receptor blockade in the rat// J. Pharmacol. Exp. - 1998. - Vol. 284. - P. 678-686.

242. Dworkin S.I., Porrino L.J., Smith J.E. Neurobiological substrates of opioid abuse // The neurobiology of opiates/Ed. by R.P. Hammer, Jr. — Boca Raton:

CRC Press, 1993. - P. 333-360.

243. Dykstra L.A., Preston K.L., Bigelow G.E. Receptor mechanisms of agonist-antagonist opioids in non-

humans and humans // Probt. Drug Depend. Proc.

58th Annu. Sci. Meet. Coll Probt. Drug Depend. — Rickville, 1997.-P. 1.

244. Eisenstein T.K., Bussiere J.L., Roger T.J., AdierM.W. Immunosuppressive effects of morphine on immune responses in mice //Adv. Exp. Med. Biol. — 1993. —

Vol. 335.-P. 41-52.

245. Eisenstein T. K. Effects of opioids on immune function and host defense to infection // Pap. 58th Annu. Sci. Meet. Coll. Probt. Drug Depend. — NIDA Res. Monogr.

1996. - Vol. 174. - P. 32-33.

246. Emrich H.M., WolfR. Recens neurochemical and pharmacological aspects of pathogenesis and therapy of affective psyhoses // Pharmacol, and Toxicol. —

1990. - Vol. 66, N3.-P. 5-12.

247. Evans C.J., Keith Jr.D.E., Morrison H. etal. Cloning of delta oopioid receptors by functional expression // Science. - 1992. - Vol. 258. - P. 1952-1955.

248. Fadda F., Rossetti Z.L. Chronic ethanol consumption: from neuroadaptation to neurodegeneration. //

Progr. Neurobiol. — 1998. — Vol. 56, N4. —

P. 385-431.

249. Faihgold C., Li Y., Evans M. S. Decreased GABA and increased glutamate receptor-mediated activity on inferior colliculus neurons in vitro are associated with susceptibility to ethanol withdrawal seizures //

Brain Res. -.2000. - Vol. 868, N2.-P. 287-295.

250. FathiS., MaeztuA.I., Oreland L. etal. The activity of monoamine oxidase in brains form chronic alcoholics // J. Neuronal. Transmiss. — 1992. — Vol. 36, N 2. — P. 70-81.

251. Ferri R., Dal Gracco S., Elia M. et al. Scalp topographic mapping of middle-latency somatosensory evoked potentials in nornal aging and dementia // Neurophysiol. Clin. — 1996. —

Vot 26.- P. 331-319.

252. Fuhdytus M.E., Coderre T.J. Attenuation of precipitated . morphine withdrawal symptoms by acute i.e. v. administration of a group II mGluR agonist// Brit.

J. Pharmacol. - 1997. - Vol. 121, N3,-P. 511-514.

253. Gahring L.C., Twyman R.E., Greenlee J.E., Rogers S. W. Antibodies to neuronal glutamate receptors in pacients wittp paraneoplastic neurodegenerative syndrome enhance receptor activation // Mol. Med. — 1995. —

Vol\ 1, N 3: — P. 245-253.

I

254. Gamaleya N.B. Antibodies to drugs as indicators of chronic drug use. An alternative to toxicological hair analysis//Forensic Sci. Intern. — 1993. — Vol. 63. —

P. 285-293.

255. Gar^cia-Ladona F.J., Palacios J.M., ProbstA. etal. Excitatory amino acidAMPA receptor mRNA localization in several regions of normal and neurological disease affected human brain. An in situ hybridization histochemistry study // Mol. Brain Res. — 1994. —

Vol\ 21. - P. 75-84.

256. Ge^rits M.A.F.M., Wiegant V.M., Van Ree J.M. Endogenous opioids implicated in the dynamics of experimental drug addiction: An in vivo autoradiographic analysis // Neuroscience. — 1999. — l/o/! 89, N4. - P. 1219-1227.

257. Glower V., Oxenkrug G., Vedvedev A., Sandler M. Endogenous regulators of monoamine oxidases in the CN'S//J. Neurochem. - 1995. - Vol. 71, N 1. - P. 35.

258. GI oyer V., Willoughby J., Sandler M. Histochemical localisation of MAO A and B in brain //Pharmacol, and Toxicol. - 1987. - Vol. 60, N1.-P. 22.

259. Gordis E., AlberyR.L., ArcherL.D. etal. Alcohol and health // 7th Spec. Rep. USA Congr. — Rockville: Govt. Print. Off., 1990. - P. 1-289.

260. Gorwood P. Biological markers for suicidal behavior in alcohol dependence //Eur. Psychiatry. — 2001. —

Vol. 16, N7.-P. 410-417.

261. Grant K.A., ValveriusP, Hundspith M., TabakoffB. Ethanol withdraval seizures and the NMDA receptor complex // Eur. J. Pharmacol. — 1990. — Vol. 176,

N3.-P. 289-296.

262. Greenamyre J.T. Porter R.H. Anatomy and physiology of glutamate in the CNS // Neurology. — 1994. —.

Vol. 44. — P. S7-13.

263. Grobin A.C., Matthews D.B., Devaud L.L., MorrowA.L. The role of GABA (A) receptors in the acute and chronic effects of ethanol // Psychopharmacology (Berl). —

1998. - Vol. 139, N 1-2. - P. 2-19.

264. Grover C.A., Wallace K.A., Lindberg S.A. etal. Ethanol inhibition of NMDA currents acutely dissociated medial septum/diagonal band neurons from ethanol dependent rats // Brain Res. — 1998. — Vol. 782, N1-2.- P. 43-52.

265. Grover C.A., Wallace K.A., Lindberg S.A., Frye G.D. Ethanol inhibition of NMDA currents in acutely dissociated medial septum/diagonal band neurons from ethanol dependent rats // Brain Res. — 1998. — Vol. 782, N1-2,- P. 43-52.

266. Grunberg N. E. Biological processes relevant to drugs

of dependence // Addiction. — 1994. — Vol. 89, N 11. — P 1443-1446. . '

267. Gruol D.L., Parsons K.L., Dijulio N. Acut ethanol alters calcium signals elicited by glutamate receptor agonists and K+ depolarization in cultured cerebelar Purkinje neurons // Brain Res. — 1997. — Vol. 773, N 1-2. —

P. 82-89.

268. Gumusel B., Hao O., Hyman A. etal. Nociceptin: an endogenous agonist for central opioid like 1 (ORL1) receptors possesses systemic vasorelaxant properties // Life Sci. - 1997: - Vol. 60, N8.-P. 141-145.

269. Hall, R. A.., Kessler, M., Lunch, G. Evidence thathigh-and low-affinity DL- Amino-3-Hydroxy-5-Methyllisoxazole-4-Propionate (AMPA) binding sites reflect membrane-dependent states of a single receptor//J. Neurochemistry. — 1992. — Vol. 59,

N6.- P. 1997-2004.

270. Hallman J., Persson M., Klinteberg B. Female alcoholism: differences between female alcoholics .with and without a history of additional substance misuse // Alcohol Alcohol. — 2001. — Vol. 36, N6. —

P. 564-571.

271. Harris R.A., Allan A.M. Alcohol intoxication: ion channels and genetics // FASEB Jornal. — 1989. —

Vol. 3, N6,- P. 1689-1695.

272. Harrison L.M., Abba J.K., Zadina J.E. Opiate Tolerance and Dependence: Receptors, G-proteins, and Antiopiates// J. Chromatography. — 1998. —

Vol. 691,-P. 126-130.

273. HeX.P, Patel M., Whitney K.D. etal. Glutamate receptor GluR3 antibodies and death of cortical cells// Neuron. - 1998. - Vol. 20, N 1,- P. 153-163.

274. Hedlund L., Wahlstrom G. The effect of diazepam on voluntary ethanol intake in a rat model of alcoholism // Alcohol Alcohol. - 1998. - Vol. 33, N3.-P. 207-219.

275. Heinz A., Mann K, Weinberger D.R., Goldman D. Serotonergic dysfunction, negative mood states, and response to alcohol // Alcohol Clin. Exp. Res. —

2001. - Vol. 25,. N4.- P. 487-495.

276. HelanderA., TabakoffB. Biochemical markers

of alcohol use and abuse: experiences from the Pilot Study of the WHO/ISBRA Collaborative Project on state and trait markers of alcohol. Int. Soc. Biomed. Res.

on Alcoholism // Alcohol Alcohol. — 1997. Vol. 32,

N2.-P. 133-144.

277. HerzA. Handbook of experimental pharmacology.

Vol. 104/1: Opioids 1. — Berlin: Springer-Verlag, 1993.

278. HerzA. Endogenous opioid systems and alcohol addiction // Psychopharmacology (Berl). — 1997. —

Vol. 129, N2.-P. 99-111.

279. HeX.P., Patel M., Whitney K.D. etal. Glutamate receptor GluR3 antibodies and death of cortical cells // Neuron. - 1998. - Vol. 20, N1.-P. 153-163.

280. Ho I.K., Tokuyama S. Critical role of glutamate during opioid withdrawal// Probl. Drug Depend. — 1997. — P. 1.

281. Hodge C. W., Aiken A.S. Discriminative stimulus function of ethanol: Role ofGABA [A] receptors in the nucleus accumbens //Alcoholism. — 1996. — Vol. 20, N7. —

P. 1221-1228.

282. Hoffman P.L., LeeJ.M., Saito T. etal. Platelet enzyme activities in alcoholics//4-th Cong. Int. Soc. Biomed. Res. Alcohol: Satel. Symp. Alcohol and Genet. Sapporo,

1988. - P. 16.

283. Hopp T.P., Woods K.R. Prediction of protein antigenic determinants from amino acid sequences // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1981. - Vol. 6. - P. 3824-3828.

284. Houser C.R. GABA neurons in seizure disorders: a review of immunocytochemical studies // Neurochem. Res. - 1991.- Vol. 16.-C. 295-308.

285. Ibbotson T., Field M.J., Boden PR. Effect of chronic ethanol treatment in vivo on excitability in mouse cortical neurones in vitro //Brit. J. Pharmacol. —

1997. - Vol. 122, N5.- P. 956-962.

286. Ikonomidou Ch., Turski L. Exitotoxity and neurodegenerative diseases // Cur. Opin. Neurol. — 1995. - Vol. 8. - P. 487-497.

287. Illes P., Farsang C. Regulatory Roles of Opioid Peptides. — Weinhem, New York: VCH, 1988.

288. Inoue M., Oomura Y., Yakushiji T., Akaike N. Intracellular calcium ions decrease the affinity of the GABA receptors// Nature. - 1986. - Vol. 324. - P. 156-158.

289. Isackson P.J., Huntsman M. M., Murray K. D., Gall C. M. BDNF mRNA expression is increased in adult rat forebrain after limbic seizures: temporal patterns

of induction distinct from NGF// Neuron. — 1991. —

Vol. 6. - P. 937-948.

290. Iturria S.J., Williams J.T., Almasy L. etal. An empirical test of the significance of an observed quantitative trait locus effect that preserves additive genetic variation // Genet Epidemiol. — 1999. — Vol. 17, Suppl. 1. —

P. S169-S173.

291. Izykenova G.A. Autoantibodies to NMDA-receptor fragment in pacients serum in diagnostics of acute stroke// J. Neurochem. — 1998. — Vol. 71, Suppl. 2. — P. 14.

292. Izykenova G.A., Sirenko V.V., Dambinova S.A. The comparison ofdalargin binding proteins, isolated from human and rat brain // J. Neurochem. — 1995. —

Suppl. 1.-P.S 162B.

293. JaffeJ.H., Martin W.R. Opioid analgesics and antagonists // The Pharmacological basis of therapeutics/Ed. byA.G. Gilman, T.W. Rail, A.S.

Nies. — N.Y.: Pergamon Press, 1990. — P. 485-521.

294. Jansen K.L.R. The ketamine model of the near-death experience: a central role for the NMDA receptor//

J. Near-Death Stud. - 1997. - Vol. 16, N 1.-P. 5-27.

295. Javors M. A., King Th. S., ChangX. etal Characterization of chloride efflux form GT1-7 neurons: lack of effect of ethanol on GABA [A] response // Brain Res. - 1998. - Vol. 780, N2.- P. 183-189.

296. Johnson P.I., Napier T. C. Morphine modulates GABA-and glutamate-evoked responses in ventral pallidal

neurons // Pap. 58th Annu. Sci. Meet. Coll. Probl.

Drug Depend. — NIDA Res. Monogr., 1996. —

Vol. 174. - P. 152.

297. Jorio K.R., Hoffman P.L., TabakoffB. Enhanced glutamate-induced cytotoxycity in cerebellar granule cells exposed chronically to ethanol //Alcoholism. : Clin. And Exp. Res. - 1993. - Vol. 17, N2.-P. 475.

298. June H.L., Cason Ch.R., Cheatham G. etal. GABA [A]-benzodiazepine receptors in the striatum are involved in the sedation produced by a moderate, but not an intoxicating ethanol dose in outbred Wistar rats//Brain Res. - 1998. - Vol. 794, N1.-P. 103-118.

299. Juo S.H., Pugh E.W., Baffoe-Bonnie A. etal. Possible linkage of alcoholism, monoamine oxidase activity and P300 amplitude to markers on chromosome

12q24//Genetio Epidemiol. — 1999. — Vol. 17,

Suppl. 1.-P. S193-S198.

300. Kalluri H.S.G., Mehta A.K., Ticku M.K. Up-regulation

of NMDA receptor subunits in rat brain following chronic ethanol treatment // Mol. Brain Res. — 1998. — Vol. 58,

N 1-2. - P. 221-224.

301. Keinanen K., Wisden W., Sommer B. etal A family of AMPA-selective glutamate receptors // Science. —

1990. - Vol. 249. - P. 556-560.

302. Kennedy N.P., Henehan G.T.M., Tipton K.F. The influence of chronic ethanol fiiding on duodenal and hepatic monoamine oxidase (EC 1.4.3.4.) in rats//

Proc. Nutr. Soc. - 1992. - Vol. 51, N1.-P. 9.

303. Knoll J. Strategy in drug research /Ed. by J.F.Keverling Buisman. Amsterdam: Elsevier, 1982. — P. 107 — 135.

304. Koob G.F. Drug abuse and alcoholism. Overview//Adv. Pharmacol. - 1998. - Vol. 42. - P. 969-977.

305. Koob G.F., Maldonado R., Stimus L. Neuronal substrates of opiate withdrawal// Trends Neurosci. —

1992. - Vol. 15. - P. 186-191.

306. Koob G.F., NestlerE.J. Neurobiology of drug addiction// J. Neuropsych, and Clin. Neurosci. — 1997. — Vol. 9, N3.-P. 482-429.

307. Kostowski IN, Bienkowski P. Discriminative stimulus effects of ethanol: neuropharmacological characterization //Alcohol. — 1999. — Vol. 17, N 1. —

P. 63-80.

308. Kotlinska J. NMDA antagonists inhibit the development of ethanol dependence in rats//Pol. J. Pharmacol. —

2001. - Vol. 53, N 1.-P. 47-50.

309. Kotlinska J., Bialla G. Effects of the NMDA/glycine receptor antagonist, L-701,324, on morphine — and cocaine-induced place preference // Pol. J.

Pharmacol. - 1999. - Vol. 51, N4.- P. 323-330.

310. KreekM.J. Drug addictions. Molecular and cellular endpoints//Ann. N. Y. Acad. Sci. —2001. — Vol. 937. — P. 27-49.

311. KreekM.J. Rationale for maintenance pharmacotherapy of opioid dependence //Addictive States/Ed. byC.P.O'Brien and J.H.Jaffe. —N.Y.:

Raven Press; 1992. — P. 205-230.

312. Krupitskii E.M., Karandashova G.F., Vostrikov V.V. etal. Ethanol inhibits platelet monoamine oxidase type В activity in patients with alcoholism // Vopr. Med.

Khim. - 1999. - Vol. 45, N 6. - P. 489-493.

313. Krupitsky E.M., Karandashova G.V., Vostrikov V.V. etal. Autoantibodies to GluReceptor-1 fragment

and monoamine oxidase activity of blood platelets in abstinent alcoholic patients // J. Neurochem. —

1998. - Vol. 71, Suppl. 1.-P. S85D.

314. KumariM., Ticku M.K. Ethanol and regulation

of the NMDA receptor subunits in fetal cortical neurons // J. Neurochem. - 1998. - Vol. 70, N 4. - P. 1467-1473.

315. Laemli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 // Nature. — 1970. - Vol. 227. - P. 680-685.

316. Law Ping-Yee, Loh H. H. Regulation of opioid receptor activities//J. Pharmacol, and Exp. Ther. — 1999. —

Vol. 289, N2.- P. 607-624.

317. Le A.D., Kiianmaa K., Cunningham C.L. etal. Neurobiological processes in alcohol addiction. // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 2001. — Vol. 25, Suppl. 5. (ISBRA) — P. 144S-151S.

318. Lefebvre Ch., Tasiemski A., SalzetM. Peptides opioides, substances opiacees et reponse immunitaire // M/S: Med. Sci. - 2000. - Vol. 16, N2.-P. 235-242.

319. Lerea, L. S., McNamara, J.O. lonotropic glutamate receptor subtypes avtivate c-fos transcription by distinct calcium-requiring intracellular signaling pathways// J. Neuron. —1994. — Vol. 10. — P. 31-41.

320. LeshnerA.I. What we know: drug addiction is a brain disease // Principle of addiction medicine. Second Edition/Ed. byA.W.Graham, T.K.Schultz. — 1998. —

P. 29-36.

321. Liccione J., Azzaro A.J. Different roles for type A and type B monoamine oxidase in regutating synaptic dopamine at D1 and D2 receptor associated with adenosin-3-5-cyclic monophosphate (ciclic AMP) forrpation //Arch. Pharmacol. — 1988. — Vol. 337,

N2,- P. 151-158. ;

322. Lichtermann D., Franke P., Maier W. etal. Pharmacogenomics and addiction to opiates // Eur. J. Pharmacol. - 2000. - Vol. 410, № 2-3. - P. 269-279.

323. Little H.J. Alcohol as a stimulant drug //Addiction. —

2000. - Vol. 95, N 12.-P. 1751-1753.

324. Littleton J., Littl H. Current concepts of ethanol dependence //Addiction. — 1994. — Vol. 89, N 11. —

P. 1{397-1412.

325. LloydK.G., Zivcovic S., Seatton B. etal. The gabaergic hypotesis of depression. Proc. 11-th Annu. Met. Can: College Neuropsychopharmacol., Montreal, 1988// Progr. Neuro-Psychopharmacol. and Biol. Psychiat. —

1989. - Vol. 13, N 3-4.

326. Lorise C., Gahring Ph.D., Scott W. etal. Autoantibodies to glutamate receptor subunit GluR2 in nonfamilial olivopontocerebellar degeneration //Neurology. —

1997.- Vol. 48, N2.-P. 239-240.

I

327: Lovjnger D. Alcohols and neurotransmitter gated ion channels//Naunin-Schmideberg’s Arch. Pharmacol. —

1997. - Vol. 356. - P. 267-282.

328. Lovjnger D. M. Excitotoxicity and alcohol-related brain damage //Alcoholism: Clin. And Exper. Res. — 1993. — Vol\ 17, N 1. — P. 19-27.

j

329. Lykouras E, Mousas G., Markianos M. Platelet monoamine oxidase and plasma dopamin-5-hydroxylase activities in non-abstinent chronic alcoholics. Rejation

to clinic parameters // Drug and Alcohol Depend. —

1987. - Vol. 19, N4.-P. 363-368.

330. Mansour A., FoxC.A., Akil H., Watson S.J. Opioid-rec'eptor mRNA expression in the rat CNS: anatomical and functional implications // Trends Neurosci. —

1995. - Vol. 18.- P. 22-29.

331. Ma'eztu A.I., Ballesteros J., Callado L.F., Gutierrez M., Meana J.J. The density of monoamine oxidase B sites is not altered in the postmortem brain of alcoholics // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 1997. - Vol. 21, N 8.-

P. \479-1483.

332. Malka R., OllatH. GABA et alcohol// Encephale. —

1987. - Vol. 13, Spec, issue. - P. 187-192.

333. Manzoni O.J., Williams J.T. Presynaptic regulation of glutamate release in the ventral tegmental area

during morphine withdrawal //J. Neurosci. — 1999. — Vol. 19, N 15. - P. 6629-6636.

334. Mao J. NMDA and opioid receptors: Their interactions in antinociception, tolerance and neuroplasticity// Brain Res. Rev. — 1999. — Vol. 30, N 3. —

P. 289-304.

335. Markham A., Morgan R.M., Rowlands P. etal. Cd2+ may cause changes in transmitter function by inhibiting monoamine oxidase activity // Biochem. Soc. Trans. —

1986. - Vol. 14, N 2. - P. 454-455.

336. Martin G., Ahemd S.H., Blank T. etal. Chronic morphine treatment alters NMDA receptor-mediated synaptic transmission in the nucleus accumbens //

J. Neurosci. - 1999. - Vol. 19, N20. - P. 9081-9089.

337. Martin G., Przewlocki R., Siggins G.R. Chronic morphine treatment selectively augments metabotropic glutamate receptor-induced inhibition of N-methyl-D-aspartate receptor-mediated neurotransmission in nucleus-accumbens //

J. Pharmacol, and Exp. Ther. — 1999. — Vol. 288, N1.-P. 30-35.

338. Martin T.J., Dworkin S.I., Smith J.E. Alkylation of mu opioid receptors by (3-funaltrexamine) in vivo comparison of the effects on in situ binding and heroin self-administration in rats. //J. Phannacol. Exp. Ther. —

1995. - Vol. 272. - P. 1135-1140.

339. Mathias R. Ketamine, PCP, and alcohol trigger widepsread cell death in the brains of developing rats// NIDA Notes. - 2000. - Vol. 15, N2.- P. 6-7.

340. Mattoo S.K, Khurana H. Huntington's disease and alcohol abuse // Neurol. India. — 1999. — Vol. 47, N1.-P. 68-70.

341. MayT., Rommelspacher H. Monoamine oxidase (MAO; E. C. 1.4.3.4) characteristics of platelets influenced by in vitro and vivo ethanol on alcoholics and on control subjects//Neural Transm. Suppl. — 1994. — Vol. 41. — P. 69-73.

342. MazumdarS. K. Science of addiction // Everyman’s Sci. - 2000. - Vol. 34, N4.- P. 173-177.

343. McBain C.J., Mayer M.L. N-methyl-D-aspartate receptor structure and function // Physiol. Rev. —

1994. - Vol. 74. - P. 723-760.

344. McBride W.J., CharnetK., McKinzie D.L. etal. Regional CNS densities of MU-opioid receptors in alcohol-naive rats from the P and NP lines. Abstr. Res. Soc.

Alcoholism Annu. Sci. Meet., San Francisco, 1997// Alcoholism. - 1997. - Vol. 21, N3. Suppl. - P. 105A.

345. McKenney J.D.,i Towers G.H.W., Abbott T.S. : Monoamine oxidase inhibitors in South American hallucinogenic plants. Parts 2: Constituents oforolly-active Myristicaceous hallucinogens // J. Ethno-pharmacol. - 1984. - Vol. 12, N 12. - P. 179-211.

346. Meldrum B.S. Neurotransmission in epilepsy// Epilepsia. — 1995. — Vol. 36, Suppl. 1. — P. S30-35.

347. Meldrum B.S. The glutamate synapse as a therapeutical target: perspectives for the future //

Progr. Brain Res. — 1998. — Vol. 116. — P. 441-458.

348. Meldrum B.S. The role ofglulamate in epilepsy and other — CNS disorders // Neurology. — 1994. — Vol. 44, Suppl. 8. - P. S14-S23.

349. Meldrum BS. Neurotransmission in epilepsy//

Epilepsia. - 1995. - Vol. 36, Suppl. 1. P. S30-S35.

350. MeszarosZ., BorcsiczkyD., MateM. etal. PlateletMAO-B activity and serotonin content in patients with dementia: effect of age, medication, and disease // Neurochem.

Res. - 1998. - Vol. 23, N6.-P. 863-868.

351. Michaelis E.K. Glutamate Neurotransmission: characteristics of NMDA receptors in the mammalian

brain // Neur. Not. Meg. — 1996. — Vol. 2, N 2. —

P: 3-11.

352. Minami M., Satoh M. Molecular biology of the opioid receptors: structures, functions and distributions // Neurosci. Res. - 1995. - Vol. 23, N2.-P. 121-145.

353. Minamoto Y., Itano T., Tokuda M. etal. In vivo microdialysis of amino acid neurotransmitlers in the hippocampus in amygdaloid kindled rat// Brain Res. —

1992. - Vol. 573. - P. 345-348.

354. Minana M.D., Hermonegildo C., Montolin C. etal. Excitatory amino acid and NMDA receptor in molecular mechanisms of ammonia neurotoxicity //

J. Neurochem. — 1998. — Vol. 71, Suppl. 2. — P. 58.

355. Minano F.J., Meneres S.M.S., Sancibrian M. etal. GABAA receptors in the amygdala: role in feeding in fasted and satiated rats // Brain Res. — 1992. —

Vol. 586, N1.-P. 104-110.

356. Modyl., Stanton P.K., Heinemann U. Activation ofN-meth-yl-D-aspartate receptors parallels changes in cellular and synaptic properties of dentate granule cells after kindling //J. Neurophysiol. — 1988. — Vol. 59. —

P. 1033-1053.

357. Molnar, E., Baude, A., Richmond, S. A. etal. Biochemical and immunochemical characterization

of antipeptide anti bodies to a cloned GluR 1 glutamate receptor subunit: cellular and subceluular distribution in the rat forebrain // Neuroscience. — 1993. — Vol. 53, N 2. - P. 307-326.

358. Monaghan D.T., WentholdR.T. The lonotropic glutamate receptors. Totowa: Humana Press, 1997.

359. Mondovi B. Structure and function of amine oxidase. Bocca Raton, Florida, 1985. — 422 p.

360. MonyerH., BurnashevN., Laurie D.J. etal. Developmental and regional expression in the rat brain and functional properties of four NMDA receptors // Neuron. - 1994. - Vol. 12. - P. 529-540.

361. Morales M., Criado J. R., Sanna P. P. etal. Acute ethanol induces c-fos immunoreactivity in GABAergic neurons of the central nucleus of the amygdala // Brain Res. - 1998. - Vol. 798, N1-2,- P. 333-336.

362. Morgan D., Cook Ch. D., Picker M.J. Sensitivity to the discriminative stimulus and antinociceptive effects of m opioids: Role of strain of rat, stimulus intensity, and intrinsic efficacy at the m opioid receptor//J. Pharmacol, and Exp. Ther. — 1999. — Vol. 289, N2. —

P. 965-975.

363. Morrow A. L., VanDoren M.J., Penland S.N., Matthews

D.B. The role of GABA-ergic neuroactive steroids in ethanol action, tolerance and dependence // Brain Res. Rev. - 2001. - Vol. 37, N 1-3. - P. 98-109.

364. Murphy V. A., Johansson C. E. Adrenergic induced enhancement of brain-blood system permeability to small nonelectrolits // J. Cereb. Blood Flow andMetab. - 1985. - Vol. 5, N 3. P. 401-412.

365. NairM.P., Schwartz S.A., Polasani R. etal. Immunoregulatory effects of morphine on human lymfocytes // Clin. Diagn. Lab. Immunol. — 1997. —

N2.- P. 127-132.

366. NakanishiS., Nakajima Y., Masu M. etal. Glutamate receptors: brain function and signal transduction // Brain Res. Rev. - 1998. - Vol. 26. - P. 230-235.

367. Napier T.C., LiaoJ.-X., Mitrovicl. Opioid-induced effects in the rat ventral pallidum: Intra- and extracellular recordings. 58th Annu. Sci. Meet. Coll. Probl. Drug Depend., 1996//NIDA Res. Monogr. —

1996. - Vol. 174. - P. 151.

368. Narita M., Tseng L.F. Evidence fo the existence of the beta-endorfin-sensitive «epsiion-opioid

receptor» in the brain: The mechanisms of epsilon-mediated antinociception // Jpn. Pharmacol. — 1998. — Vol. 76. - P. 233-253.

369. NestlerE.J. Molecular mechanisms of drug addiction. // J. Neurosci. - 1992. - Vol. 12. - P. 2439-2450.

370. NestlerE.J., Aghajanian G.K. Molecular and cellular basis of addiction // Science. — 1997. — Vol. 278. —

P. 58-62.

371. NieZ., Madamba S.G., Siggins G.R. Ethanol enhances g-aminobutyric acid responses in a subpopulation of nucleus accumbens neurons: Role of metabotropic glutamate receptors// J. Pharmacol, and Exp. Ther. —

2000. - Vol. 293, N2.-P. 654-661.

372. Nicolodi М., Sicuteri F. Acitons of morphine in controls, neuropathic pain sufferers and nociceptive pain sufferers. Interaction of EAAs and gabaergic system //

Int. J. Tissue React. — 1997. — Vol. 19, N 1-2. —

P. 118-119.

373. Nille Urs. Zur Neurobiologie des Alkoholismus // Abhaengigkeiten. — 2000. — Vol. 6, N 3. — P. 27-31.

374. Noble E.P., Zhang X., Ritchie Т., Lawford B.R. etal. D2 dopamine receptor and GABA (A) receptor beta3 subunit genes and alcoholism. // Psychiatry Res. —

1998. - Vol. 16, N81(2). - P. 133-147.

375. Norato G.S., Khanna J.M. N-methyl-D-aspartate receptors nitric oxid and ethanol tolerance // Brain J. Med. and Biol. Res. - 1996. - Vol. 29, N1.-P. 1415-1426.

376. Nutt D. Alcohol and the brain. Pharmacological insights for psychiatrists // Brit. J. Psychiatry. — 1999. —

Vol. 175. - P. 114-119.

377. Nutt D.J. Addiction: Brain mechanisms and their treatment implications // Lancet. — 1996. —

Vol. 8993.-P. 31-36.

378. Ohkuma S., Katsura M. Neurotransmitter receptor functions in alcohol dependence //Nippon Rinsho. —

1997. - Vol. 55. - P. 473-478.

379. OlneyJ.W. Glutamate receptor hypofunction in schizophrenia?//Arch. Gen. Psychiatry. — 1995. —

Vol. 52.-P. 998-1007.

380. OlneyJ.W., Wozniak D.F., FarberN.B. etal. The enigma of fetal alcohol neurotoxicity // Ann. Med. —2002. —

Vol. 34, N2.- P. 109-119.

381. Oreland L., Ekblom J., Garpenstrand H., Hallman J. Biological markers, with special regard to platelet monoamine oxidase (trbc-MAO), for personality and personality disorders // Adv. Pharmacol. — 1998. —

Vol. 42. - P. 301-304.

382. Oreland L. Monoamine oxidase: Basic and clinical aspects. — Utrecht: USP, 1993. — 384 p.

383. Oreland L., Ekblom J., Garpenstrand H., Hallman J. Biological markers, with special regard to platelet monoamine oxidase (trbc-MAO), for personality and personality disorders // Adv. Pharmacol. — 1998. —

Vol. 42. - P. 301-304.

384. Oreland L., WiborgA., Winblad B. etal. The activity of monoamine oxidase -A and -B in brains form chronic alcoholics // J. Neuronal Transmiss. — 1983. — Vol. 56, N1.-P. 73-83.

385. Ottersen O.P. Organization of glutamate receptors at the synapse// J. Neurochem. — 1998. — Vol. 71, suppl. 2. — P. 2.

386. OzaitaA., Escriba P.V., Ventayol P. etal. Regulation of G protein — coupled receptor kinase 2 in brains of opiate-treated rats and human opiate addicts//

J. Neurochem. — 1998. — Vol. 70, N 3. —

P. 1249-1257.

387. Parsian A. Sequence analysis of exon 8 of MAO-A gene in alcoholics with antisocial personality and normal

controls // Genomics. — 1999. — Vol. 55, N 3. —

P. 290-295.

388. Peoples R.W., Weight F.F. Ethanol inhibition of N-methyl-D-aspartate-activated ion current in rat hippocampal neurons is not competitive with glycine // Brain Res. - 1992. - Vol. 571, N 2. - P. 342-344.

389. PietriniP., Guazzelli M., Bongioanni P. etal. Attivita monoamino-ossidasica nei trombociti di etilisti cronici// Ale. et benessere: Opin. Confronto: 6 Congr. Naz., Firenze, 1988. Abstr. Bologna, 1988. — Vol. 2. — P. 90.'

390. Pocock J.M., Kingham P.J., Cuzner M.L. Microglial interations with cerebellar granule neurones: implications for neuronal signalling survival//

J. ‘Neurochem. — 1998. — Vol. 71, suppl. 2. — P. 58.

391. PopoviciT., Barbin, G., Ben-Ari, Y. Kainic acid induced seizures increase c-fos like protein in hippocampus // Eur. J. Pharmacol. - 1988. - Vol. 150. - P. 405-406.

392. PotokarJ., CouplandN., Glue P. etal. Flumazenilin alcohol withdrawal: a double-blind placebo-controlled study//Alcohol Alcohol. - 1996. - Vol. 31.N5.-

P. 605-611.

393. PourmotabbedA., Motamedi F., Fathollahi Y. etal. Involvement ofNMDA receptors and voltage-dependent calcium channels on augmentation of longterm potentiation in hippocampal CA1 area of morphine dependent rats // Brain Res. — 1998. — Vol. 804, N 1. — P. 125-134.

394. PozdeevV.K., GurinaA.V. Neurochemistry of the epileptic activity focus // J. Neurocham. — 1998. —

Vol. 71, suppl. 1. - P. 15.

395. Radel M., Goldman D. Pharmacogenetics of alcohol response and alcoholism: The interplay of genes and environmental factors in thresholds for alcogolism // Drug Metab. and Disposit. — 2001. — Vol. 29, N 4(2). — P. 489-494.

396. RadyJ.J., Elmer G.I., Fujimoto J.M. Opioid receptor selectivity of heroin given intracerebroventriculary differs in six strains of inbred mice // J. Pharmacol, and Exp. Ther. - 1999. - Vol. 288, N 2.-

P. 438-445.

397. Ramsay R.R. Mechanistic studies on MAO — implications for the A and B forms in situ //

J. Neurochem. — 1998. — Vol. 71, suppl. 1. — P. 35.

398. Reisine T., Bell G. I. Molecular biology of opioid receptor// Trends Neurosci. — 1993. — Vol. 16. — P. 506-510.

399. Reisine T., Pasternak G. Opioid analgesics and antagonists. Chapter23//Goodman & Gilman’s The pharmacological baisis of therapeutics. 9th edition / Ed. bylJ.G. Hardman’s et al. — New York: McGraw-Hill,

1996.-P. 521-555.

400. Renno W. M., Mullet M.A., BeitzA.J. Syatemic morphine reduces GABAA release in the lateral but not the medial portion of the midbrain periaqueductal gray of the rat//Brain Res. — 1992. — Vol. 594, N2. —

P. 221-232.

401. ReouxJ.P, Saxon A. J., Malte C.A. etal. Divalproex sodium in alcohol withdrawal: a randomized doubleblind placebo-controlled clinical trial // Alcohol Clin.

Exp. Res. -2001.- Vol. 25, N9.- P. 1324-1329.

402. Riederer P., Reinolds G.P., BikmayerW. etal. Monoamine oxidase and their selective inhibition. — Oxford: Pergamon Press, 1979.—P. 133-137.

403. Rogawski MA. Therapeutic potential of excitatory amino acid antagonists: channel blockers and 2,3-benzodia-zepines // Trends Pharmacol. Sci. 1993. — Vol. 14. —

P. 325-331.

404. Rogers S. W., Twyman R.E., Gahring L.C. The role

of autoimmunity to glutamate receptors in neurological

disease // Mol. Med. Today. — 1996. Vol. 2, N 2. —

P. 76-81.

405. Rommelspacher H., May Т., Dufeu P. etal. Longitudinal observations of monoamine oxidase В in alcoholics: differentiation of marker characteristics //Alcohol Clin. Exp. Res. - 1994. - Vol. 18, N 6. - P. 1322-1329.

406. Ross S.B. Distribution of the two forms of monoamine oxidase within monoaminergic neurons of the guinea pig brain //Neurochem. — 1987. — Vol. 48, N2. —

P. 609-614.

407. Rothhammer F., Rothhammer P., Llop E. Genetics of

addictive disorders//Rev. Med. Chit. — 2000. —

Vol. 128, N11.- P. 1279-1282.

408. Rothman R.B., LongJ.B., Bykov V. etal. Up-regulation of the opioid receptor complex by the chronic administration of morphine: a biochemical marker related to the development of tolerance and dependence // Peptides. — 1991. — Vol. 12. —

P. 151-160.

409. Rothman R.B., OlneyJ. W. Excitotoxyti and the NMDA receptors. //Neuroscience. — 1990. — Vol. 10. —

P. 216-222.

410. Roy A., DejougJ.; Ferraro Th. etal. CSFgamma-aminobutyric acid in alcoholics and control subjects // Amer. J. Psychiat. — 1990. Vol. 147, N 10. —

P. 1294-1296.

411. Sato Т., Sakurada Sh., TakahashiN. etal. Contribution of spinal m[ 1 ]-opioid receptors to morphin-induced antinociception // Eur. J. Pharmacol. — 1999. —

Vol. 369, N2.-P. 183 - 187.

412. Scatchard G. The attractions of proteins forsmoll molecules and ions // Ann. N.Y.Acad. Sci. — 1949. —>. Vol. 51. - P. 660-672.

413. SchmidtL.G., DufeuP., HeinzA. etal. Serotonergic dysfunction in addiction: effects of alcohol, cigarette smoking and heroin on platelet 5-HT content// Psychiatry Res. - 1997. - Vol. 10, N 72(3). - P. 177-185.

414. Schoepp, D. D., Conn P. J. Metabotropic glutamate receptors in brain function and patology// TIPS. —

1993. - Vol. 14. - P. 13-20.

415. Schukit M.A. Drug and alcohol abuse. A clinical guide to diagnosis and treatment. 3th ed. NY: Plenum,

1993. -307p.

416. Schummers J., Browning M. D. Evidence for a role for GABA (A) receptors in ethanol's inhibition of LTP. Abstr. Res. Soc. Alcoholism Annu. Sci. Meet., San Francisco, Calif., 1997//Alcoholism. - 1997. - Vol. 21, N 3, suppl. — P. 71A.

417. Scorza Ma.C., Carrau C., Silveira R. etal. Monoamine oxidase inhibitory properties of some methoxylated and alkylthio amphetamine derivatives // Biochem. Pharmacol. - 1997. - Vol. 54, N 12. - P. 1361-1369.

418. Sebzda E., Wallace ILA., Mayer J., Yeung R.S.M. etal. Positive and negative thymocyte selection induced by different concentrations of a single peptide //

Science. — 1994. — Vol. 263. — P. 1615-1618.

419. Seeburg P.H., Burnashev N., KohrG. etal. The NMDA receptor channel: molecular design of a coincidence detector//Recent Progr. Horm. Res. — 1995. —

Vol. 50. - P. 19-34.

420. Sharp B.M., McKean D.J., Shahabi N.A. Opiates, opiate receptors and signal transduction in lymphoid tissue // Pap. 58th Annu. Sci. Meet. Coll. Probl. Drug Depend. — NIDA Res. Monogr. - 1996. - Vol. 174.- P. 31.

421. ShengM., Cummings J., Rolau L.A., Jan Y.N. Changing subunit composition of heteromeric NMDA receptors during development of rat cortex //Nature. — 1994. — Vol. 368. - P. 144-147.

422. SherifF., Hllman Y., Oreland L. Low platelat gamma-aminobutyrate aminotransferase and amine oxidase activities in chronic alcoholic patients //Alcoholism: Clin. AndExper. Res. - 1992. - Vol. 16. - P. 1014-1020.

423. SherifF. M., Tawati A.M., Ahmed S.S., Sharif S.I.

Basic aspects of GABA-transmission in alcoholism, with particular reference to GABA-transaminase. // Eur. Neuropsychopharmacol. — 1997. — Vol. 7, N 1. — P. 1-7.

424. Shigemoto R., Kinoshita A., Wada E. etal. Differential presynaptic localization ofmetabolotropic glutamate receptor subtypes in the rat hippocampus // J. Neuroscience. - 1997. - Vol. 17, N 19.-P. 7503-7522.

425. Shigetada N., YoshiakiN., MasayukiM. etal. Glutamate receptors: brain function and signal transduction // Brain Res. Rev. - 1998. - Vol. 26. - P. 230-235.

426. Shih J.C., Chen K., Ridd M.J. Monoamine oxidase: from genes to behavior//Annu. Rev. Neurosci. — 1999. — Vol. 22. - P. 197-217.

427. Shippenberg T.S., Elmer G. I. The neurobiology of opiate reinforcement// Crit. Rev. Neurobiol. — 1998. — Vol. 12. - P. 267-303.

428. Siegel G.J., Agranoff B.W., Albers R.W., Molinoff P.B. Basic Neurochemistry. New York, 1993. — 622 p.

429. Singer T.P. etal. Monoamine oxidase: Structure, function and altertd functions. — New York, 1979. — 369p. .

430. Sim L.J., SelleyD.E., Dworkin S., Childers S.R. Effects of chronic morphine treatment on Mu opioid-stimulated [{35}S]GTP-gS autoradiography//Pap. 58th Annu.

Sci. Meet. Coll. Probl. Drug Depend. — NIDA Res. Monogr. - 1996. - Vol. 174. - P. 154.

431. Smith SE, Meldrum BS. The glycine-site NMDA receptor antagonist, R- ( +)-cis-3-melhyl-3-amino-

1 -hydroxypyirrolid-2-one, 'L-687, 414 is anticonvulsant in baboons // Eur. J. Pharrmacol. — 1992. — Vol. 211. — P. 109-111.

432. Smith T.A. Type A gamma-aminobutyric acid (GABA [A]j receptor subunits and benzodiazepine binding: significance to clinical syndromes and their treatment// Brit.

J. Biomed. Sci. -2001,- Vol. 58, N2.-P. 111-121.

433. Snell L.D., BhaveS.V., TabakoffB., Hoffman PL. Chronic ethanol exposure modifies N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) subunit ratio in primary neuronal cultures. Abstr. Res. Soc. Alcoholism Annu. Sci. Meet., San Francisco, Calif., 1997//Alcoholism. —

1997. - Vol. 21, N3, Suppl. - P. 72A.

434. Soyka M, BondyB, Benda E. etal. Platelet monoamine oxidase activity in alcoholics with and without a family history of alcoholism // Eur. Addict. Res. — 2000. Vol. 6, N2.- P. 57-63.

435. Soyka M., SchutzCh.G. Neurobiology of alcoholism.

Recent findings and possible implications for treatment// Alcohol in Health and Disease. — New York; Basel,

2001. - P. 207-224.

436. Steinhauser, Ch., Gallo V. News on glutamate receptors in glial cells //TINS. -1996. - Vol. 19, N8.-P. 339-345.

437. Stewart S., Jones D., Day S. P. Alcoholic liver disease: new insight into mechanisms and preventative strategies // Trends Mol. Med. — 2001. — Vol. 9. —

P. 408-413.

438. Sutton J., Simmonds H. Effects of acute and chronic pentobarbitone on the gamma-aminobutiric acid system in rat brain // Biochem. Pharmacol. — 1974. — Vol. 23. - P. 1801-1808.

439. Szukalski B. Receptory opioidowe i ich endogenne ligandy//Aik. i narkomania. — 1998, N 1. — C. 9-18.

440. Tabakoff S., Hoffman P.L., LeeJ. M. etal. Differences in platelet enzym activity between alcoholics

and nonalcoholics // N. Engl. J. Med. — 1988. —

Vol. 318, N3. - P. 134-139.

441. Tabakoff B., Hoffman PL., Liljeguist S. Effects of ethanol on the activity of brain enzymes // Enzyme. —

1987,- Vol. 37, N 1-2. - P. 70-86.

442. TabakoffB., LeeJ.M., De Leon-Jones F. et al. Ethanol inhibits the activity of the В form of monoamine oxidase in human platelet and brain tissue //Psychopharm. — 1985. - Vol. 87, N2.- P. 152-156.

443. TandaG., Pontieri F.E., DiCh.G. Cannabinoid and heroin activation ofmesolimbic domapine transmission by a common m[1] opioid receptor mechanism//Science. —

1997. - Vol. 276, N5321.-P. 2048-2050.

444. TerwilligerR.Z., Beitner-Jonson D., Sevarino K.A. etal. A general role for adaptation in G-proteins

and the cyclic AMP system in mediating the chronic actions of morphine and cocaine on neuronal function// Brain Res. - 1991. - Vol. 548. - P. 100-110.

445. Thanoa P.K., Jhamandas Kh., Beninger R.J. NMDA unilaterally into the dorsal striatum of rats produces contralateral circling: antagonism by 2-amino-7-phosphonoheptanoic acid and cis-flupenthixol// Brain Res. - 1992. - Vol. 589, N1,-P. 55-61. •

446. Tinsley J.A., Barth E.М., Black J.L., Williams D.E. Psychiatric consultations in stiff-man syndrome // J. Clin. Psychiatry. - 1997. - Vol. 58, N 10. - C. 444-449.

447. Tremblay E., Roisin M.P., RepresaA. etal. Transient increased density of NMDA binding sites in the developing rat hippocampus // Brain Res. — 1988. — Vol. 461.- P. 393-396.

448. TsaiG., Gastfriend D.R., Coyle J. T. The glutamatergic basis of human alcoholism //Amer. J. Psychiatry. —

1995. - Vol. 152, N3.- P. 332-340.

449. Tsai G.E., Coyle J.T. The role of glutamatergic neurotransmission in the pathophysiology of alcoholism. //Annu. Rev. Med. Selec. Top. Clin. Sci. —

1998. - Vol. 49. - P. 173-184.

450. Tsai G.E., Ragan P., Chang R. etal. Increased glutamatergic neurotransmission and oxidative stress after alcohol withdrawal// Amer. J. Psychiat. — 1998. — Vol. 155, N6.-P. 726-732.

451. TsaiG., Coyle J.T. The role of glutamatergic neuro-transmission in the pathophysiology of alcoholism // Annu. Rev. Med.: Selec. Top. Clin. Sci. — 1998. —

Vol. 49. - P. 173-184.

452. Tsydik V.F., Lelevich V.V., Zimatkin S.M. State of monoamine oxidase: The izoenzyme compozition reflects the neurotransmitter catabolizm of rat brain// Alcohol and Alcohol. - 1997. - Vol. 32, N 3. - P. 360.

453. Тиски M.K. Ethanol and the benzodiazepine-GABA receptor-ionophore complex//Experientia. — 1989. — Vol. 45, N 5. - P. 413-418.

454. Turchan J., Lason W., Labuz D., Przewlocka B. Effect of ethanol on opioid systems and receptors in the rat mesolimbic system. 5th Days Neuropsychopharmacol. «Decade Brain», Ustron-Jaszowiec, 1996// Pol. J. Pharmacol. - 1996. - Vol. 48, N 5. - P. 542.

455. Twyman, R. £., Gahring, L. C., Spiess, J., Rogers S. W. Glutamate receptor antibodies activate a subset

of receptors and reveal an agonist binding site // Neuron. - 1995. - Vol. 14. - P. 755-762.

456. Ulrichsen J., Clemmesen L., Barry D., Hemmingsen R. The GABA-benzodiazepine receptor chloide channel complex during repeated of physical ethanol dependence in the rat// Psychopharmacology. —

1988. - Vol. 96, N2.- P. 227-231.

457. Uzbecov M.G., Shikhov S.N. Chronic ethanol treatmen alters main catalytic properties of brain and liver

459.

460.

monoamine oxidase in rat. //Behav. Pharmacol. —

1995. - Vol. 6, suppl. 1.-P. 10.

458. Van Zundert B., Albarran F.A., Aguaya L.G. Effects

of chronic ethanol treatment on g-aminobutyric acid [A] and glycine receptors in mouse glycinergic spinal neurons // J. Pharmacol, and Exp. Ther. — 2000. —

Vol. 295, N1,-P. 423-429.

Vassarino A.L:, KastinA.J. Endogenous opiates: 1999// Peptides. - 2000. - Vol. 2-P. 1975 - 2034.

Vetulani J. Biology of drug addiction // Pol.

J. Pharmacol. - 1999. - Vol. 51, N3.-P. 271-272.

461. Vilmann C., StrutzN., North T., Hollmann M.

Investigation by ion channel domain transplantation of rat glutamate receptor subunit, orphan receptops and subunit//Eur. J. Neurosci. — 1999. — Vol. 11,

N5.-P. 1765-1778.

462. Virkkunen M, Linnoila M. Serotonin in early-onset alcoholism // Recent Dev. Alcohol. — 1997. —

Vol. 13.- P. 173-189.

Warr G. W. Purification of antibodies//Antibody as'a tool/Ed. byJ.J. Marchalonis and G.W. Warr.

Great Britain, 1982. — Chapter 3. — P. 59-96.

Watkins J.C., Olverman H.J. Agonists and antagonists for,excitatory amino acid receptors // Trends Neurosci. - 1987. - Vol. 10. - P. 265-272.

465. Webster N. R. Opiodis and the immune system // Brit.  J. Anaesth. - 1998. - Vol. 81, N6.- P. 835-836.

466. Weiss F., Hurd Y.L., Ungerstedt U. etal. Neurochemical correlates of cocaine and ethanol self-administration // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1992. - Vol. 254. - P. 220-241.

467. Wilce PA. Molecular basis of ethanol dependence and related brain damage // Fukushima Med. J. —

1996. - Vol. 46, N3.- P. 265-266.

463.

464.

468. Winkler A., Spanagel R. Differences in the kappa opioid receptor mRNA content in distinct brain regions

of two inbred mice strains // NeuroReport. — 1998. — Vol. 9, N7.- P. 1459-1464.

469. Wise R.A. Addiction becomes a brain disease// Neuron. - 2000. - Vol. 26, N 1,-P. 27-33.

470. Yang L, Long C., Faingold C.L. Neurons in the deep layers of superior colliculus are a requisite component of the neuronal network for seizures during ethanol withdrawal // Brain Res. — 2001. — Vol. 920, N 1-2. —

P. 134-141.

471. Yasunaga F., Ikawa K., Hayashi T. et al. Effect oflow-dose acute ethanol ingestion on human plasma levels, of b-endorphin and vasoactive intestinal peptide // Pharm. and Pharmacol. Commun. — 1998. — Vol. 4,

N 11. - P. 553-557.

472. You Zhi-Bing, Herrera-Marschitz М., Nylanderl. etal. Effect of morphine on dynorphin В and GABA release in the basal ganglia of rats // Brain Res. — 1996. —

Vol. 710, N1-2:-P. 241-248.

473. Youdim М. B.H., Riederrer P. Monoamine oxidase B:

a misunderstood and misjudged enzyme // Pharmacol. Res. Commun. — 1988. — Vol. 20, N4, suppl. —

P. 9-14. .

474. Zaki P.A., Keith D.E., Brine G.A., Carroll F.I., Evans Ch.J. Ligand-induced changes in surface m-opioid receptor number: Relationship to G protein activation?//

J. Pharmacol, and Exp. Ther. — 2000. — Vol. 292, N 3. — P. 1127-1134.

475. Zimatkin S.М., Tsydik V.F., Lelevich V.V. Alcohol consumption alters monoamine oxidase activities in brain structures: relation to ethanol craving // Cas Lek Cesk. - 1997. Vol. 136, N21. - P. 666-669.