КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ ИНГИБИТОРА SHP2 И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА

1. Способ лечения субъекта, у которого имеется заболевание или нарушение, ассоциированные с клетками, содержащими мутантный вариант SHP2, включающий введение субъекту аллостерического ингибитора SHP2, при этом мутантный вариант SHP2 содержит мутацию, обеспечивающую чувствительность к аллостерическому ингибитору.
2. Способ по п. 1, где мутация, обеспечивающая чувствительность к аллостерическому ингибитору, выбрана из группы, состоящей из F285S, L262R, S189A, D61G, E69K, T73I, Q506P и их комбинации.
3. Способ по п. 1, где мутация, обеспечивающая чувствительность к аллостерическому ингибитору, выбрана из группы, состоящей из F285S, L262R и S189A.
4. Способ по п. 1, где мутация, обеспечивающая чувствительность к аллостерическому ингибитору, представляет собой D61G.
5. Способ по п. 1, где мутация, обеспечивающая чувствительность к аллостерическому ингибитору, выбрана из группы, состоящей из E69K, T73I и Q506P.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где клетки являются отрицательными по мутации SHP2, обеспечивающей устойчивость к аллостерическому ингибитору.
7. Способ по п. 6, где мутация, обеспечивающая устойчивость к аллостерическому ингибитору, выбрана из группы, состоящей из E76K, P491S, S502P и их комбинации.
8. Способ по п. 6, где мутация, обеспечивающая устойчивость к аллостерическому ингибитору, выбрана из группы, состоящей из E76K и P491S.
9. Способ по п. 6, где мутация, обеспечивающая устойчивость к аллостерическому ингибитору, представляет собой S502P.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где перед введением ингибитора SHP2 определяют наличие в клетках мутации, обеспечивающей чувствительность к аллостерическому ингибитору.
11. Способ по любому из пп. 1-10, где перед введением ингибитора SHP2 определяют отсутствие в клетках мутации, обеспечивающей устойчивость к аллостерическому ингибитору.
12. Способ по любому из пп. 1-11, где аллостерический ингибитор SHP2 выбран из (i) соединения A; (ii) соединения B; (iii) соединения C; (iv) SHP099; (v) соединения, являющегося аллостерическим ингибитором SHP2, любой из формулы I, формулы II, формулы III, формулы I-V1, формулы I-V2, формулы I-W, формулы I-X, формулы I-Y, формулы I-Z, формулы IV, формулы V, формулы VI, формулы IV-X, формулы IV-Y, формулы IV-Z, формулы VII, формулы VIII, формулы IX и формулы X; (vi) TNO155; (vii) соединения из таблицы A1, раскрытого в данном документе; (viii) соединения из таблицы A2, раскрытого в данном документе; и (ix) их комбинации.
13. Способ по любому из пп. 1-12, где заболевание или нарушение выбраны из опухолей гемопоэтической и лимфоидной системы; миелопролиферативного синдрома; миелодиспластических синдромов; лейкоза; острого миелоидного лейкоза; ювенильного миеломоноцитарного лейкоза; рака пищевода; рака молочной железы; рака легкого; рака толстой кишки; рака желудочно-кишечного тракта; нейробластомы; рака мочевого пузыря; рака предстательной железы; глиобластомы; уротелиальной карциномы; карциномы матки; железистой цистаденокарциномы и серозной цистаденокарциномы яичника; параганглиомы; феохромоцитомы; рака поджелудочной железы; адренокортикальной карциномы; аденокарциномы желудка; саркомы; рабдомиосаркомы; лимфомы; рака головы и шеи; рака кожи; рака брюшины; рака кишечника (например, тонкого и/или толстого кишечника); рака щитовидной железы; рака эндометрия; рака желчного протока; рака мягких тканей; рака яичника; рака центральной нервной системы (например, первичной лимфомы ЦНС); рака желудка; рака гипофиза; рака половых путей; рака мочевыводящих путей; рака слюнной железы; рака шейки матки; рака печени; рака глаза; рака надпочечника; рака вегетативного ганглия; рака верхних отделов желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей; рака кости; рака яичка; рака плевры; рака почки; рака полового члена; рака паращитовидной железы; рака оболочки головного мозга; рака вульвы; и меланомы.
14. Способ по любому из пп. 1-12, где заболевание или нарушение представляют собой наследственное нарушение развития, выбранное из группы, состоящей из синдрома Нунан и синдрома LEOPARD.
15. Способ по любому из пп. 1-14, где аллостерический ингибитор SHP2 вводят в эффективном количестве.
16. Способ идентификации субъекта с мутациями SHP2, обеспечивающими восприимчивость к ингибитору SHP2, включающий генотипирование биологического образца от субъекта в отношении мутаций SHP2, где субъекта идентифицируют как восприимчивого к ингибитору SHP2, если мутации SHP2 включают мутацию, обеспечивающую чувствительность к аллостерическому ингибитору.
17. Способ по п. 16, где мутация, обеспечивающая чувствительность к аллостерическому ингибитору, выбрана из группы, состоящей из F285S, L262R, S189A, D61G, E69K, T73I, Q506P и их комбинации.
18. Способ по п. 16, где мутация, обеспечивающая чувствительность к аллостерическому ингибитору, выбрана из группы, состоящей из F285S, L262R и S189A.
19. Способ по п. 16, где мутация, обеспечивающая чувствительность к аллостерическому ингибитору, представляет собой D61G.
20. Способ по п. 16, где мутация, обеспечивающая чувствительность к аллостерическому ингибитору, выбрана из группы, состоящей из E69K, T73I и Q506P.
21. Способ по любому из пп. 16-20, где способ дополнительно включает идентификацию субъекта как не характеризующегося экспрессией мутации SHP2, обеспечивающей устойчивость к аллостерическому ингибитору.
22. Способ по п. 21, где мутация SHP2, обеспечивающая устойчивость к аллостерическому ингибитору, выбрана из группы, состоящей из E76K, P491S, S502P и их комбинации.
23. Способ по п. 21, где мутация, обеспечивающая устойчивость к аллостерическому ингибитору, выбрана из группы, состоящей из E76K и P491S.
24. Способ по п. 21, где мутация, обеспечивающая устойчивость к аллостерическому ингибитору, представляет собой S502P.
25. Способ по любому из пп. 16-24, где аллостерический ингибитор SHP2 выбран из (i) соединения A; (ii) соединения B; (iii) соединения C; (iv) SHP099; (v) соединения, являющегося аллостерическим ингибитором SHP2, любой из формулы I, формулы II, формулы III, формулы I-V1, формулы I-V2, формулы I-W, формулы I-X, формулы I-Y, формулы I-Z, формулы IV, формулы V, формулы VI, формулы IV-X, формулы IV-Y, формулы IV-Z, формулы VII, формулы VIII, формулы IX и формулы X; (vi) TNO155; (vii) соединения из таблицы A1, раскрытого в данном документе; (viii) соединения из таблицы A2, раскрытого в данном документе; и (ix) их комбинации.
26. Способ идентификации субъекта как устойчивого к аллостерическому ингибитору SHP2, включающий генотипирование биологического образца от субъекта в отношении мутаций SHP2, где субъекта идентифицируют как устойчивого к ингибитору SHP2, если мутации SHP2 включают мутацию, обеспечивающую устойчивость к аллостерическому ингибитору.
27. Способ по п. 26, где мутация, обеспечивающая устойчивость к аллостерическому ингибитору, выбрана из группы, состоящей из E76K, P491S, S502P и их комбинации.
28. Способ по п. 26, где мутация, обеспечивающая устойчивость к аллостерическому ингибитору, выбрана из группы, состоящей из E76K и P491S.
29. Способ по п. 26, где мутация, обеспечивающая устойчивость к аллостерическому ингибитору, представляет собой S502P.
30. Способ по любому из пп. 26-29, где аллостерический ингибитор SHP2 выбран из (i) соединения A; (ii) соединения B; (iii) соединения C; (iv) SHP099; (v) соединения, являющегося аллостерическим ингибитором SHP2, любой из формулы I, формулы II, формулы III, формулы I-V1, формулы I-V2, формулы I-W, формулы I-X, формулы I-Y, формулы I-Z, формулы IV, формулы V, формулы VI, формулы IV-X, формулы IV-Y, формулы IV-Z, формулы VII, формулы VIII, формулы IX и формулы X; (vi) TNO155; (vii) соединения из таблицы A1, раскрытого в данном документе; (viii) соединения из таблицы A2, раскрытого в данном документе; и (ix) их комбинации.
31. Диагностический тест на чувствительность к аллостерическому ингибитору SHP2, содержащий зонд из нуклеиновой кислоты, специфичный в отношении мутации SHP2, обеспечивающей чувствительность к аллостерическому ингибитору.
32. Диагностический тест по п. 31, где мутация, обеспечивающая чувствительность к аллостерическому ингибитору, выбрана из группы, состоящей из F285S, L262R, S189A, D61G, E69K, T73I, Q506P и их комбинации.
33. Диагностический тест по п. 31, где мутация, обеспечивающая чувствительность к аллостерическому ингибитору, выбрана из группы, состоящей из F285S, L262R и S189A.
34. Диагностический тест по п. 31, где мутация, обеспечивающая чувствительность к аллостерическому ингибитору, представляет собой D61G.
35. Диагностический тест по п. 31, где мутация, обеспечивающая чувствительность к аллостерическому ингибитору, выбрана из группы, состоящей из E69K, T73I и Q506P.
36. Диагностический тест на нечувствительность к аллостерическому ингибитору SHP2, содержащий зонд из нуклеиновой кислоты, специфичный в отношении мутации SHP2, обеспечивающей устойчивость к аллостерическому ингибитору; где мутация, обеспечивающая устойчивость к аллостерическому ингибитору, необязательно выбрана из E76K, P491S, S502P.