КОНЪЮГАТЫ ДЛЯ НАПРАВЛЕННОГО ДЕЙСТВИЯ НА АГРЕГАТЫ И ИХ УСТРАНЕНИЯ

1. Конъюгат, содержащий: (а) пептид, конкурирующий с Fc-фрагментом IgG за связывание с Fc-рецептором, и (б) направленную группировку, оказывающую направленное действие на молекулярные агрегаты.
2. Конъюгат по п. 1, где пептид активирует Fc-эффекторную функцию.
3. Конъюгат по п. 1 или 2, где Fc-рецептор выбран из группы, состоящей из: FcγRI, FcγRII и FcγRIII.
4. Конъюгат по любому из пп. 1-3, где Fc-рецептор представляет собой человеческий рецептор.
5. Конъюгат по любому из пп. 1-4, где Fc-рецептор представляет собой человеческий FcγRI (hFcγRI).
6. Конъюгат по п. 2, где Fc-эффекторная функция представляет собой фагоцитоз.
7. Конъюгат по любому из пп. 1-6, где пептид конкурирует с Fc-участком антитела IgG3 или IgG1.
8. Конъюгат по любому из пп. 1-7, где пептид конкурирует с Fc-участком IgG1.
9. Конъюгат по любому из пп. 1-8, где пептид содержит трипептидный мотив LLG.
10. Конъюгат по любому из пп. 1-9, где пептид содержит димер мотива ζP, и где ζ представляет собой гидрофобный остаток.
11. Конъюгат по любому из пп. 1-10, где пептид содержит треонин на N-конце пептида.
12. Конъюгат по любому из пп. 1-11, где пептид содержит глутаминовую кислоту на С-конце пептида.
13. Конъюгат по любому из пп. 1-12, где пептид содержит аминокислотную последовательность TX2CXXζPXLLGCϕXE (SEQ ID NO: 1), где X представляет собой любую аминокислоту, ζ представляет собой гидрофобный остаток и ϕ представляет собой кислую аминокислоту.
14. Конъюгат по любому из пп. 1-13, где пептид специфично связывается с hFcγRI и не демонстрирует перекрестной реактивности в отношении hFcγRII или hFcγRIII.
15. Конъюгат по любому из пп. 1-14, где пептид содержит аминокислотную последовательность AQVNSCLLLPNLLGC (SEQ ID NO: 2).
16. Конъюгат по любому из пп. 1-14, где пептид содержит аминокислотную последовательность AQVNSCLLLPNLLGCGDDK (SEQ ID NO: 3).
17. Конъюгат по любому из пп. 1-16, где один или более чем один аминокислотный остаток пептида метилирован.
18. Конъюгат по любому из пп. 15-17, где аспарагиновый остаток в аминокислотном положении, соответствующем положению 11 в SEQ ID NO: 2 или 3, метилирован.
19. Конъюгат по любому из пп. 15-18, где лейциновый остаток в аминокислотном положении, соответствующем положению 13 в SEQ ID NO: 2 или 3, метилирован.
20. Конъюгат, содержащий два или более конъюгатов по любому из пп. 1-19, связанных друг с другом с образованием димерного или олигомерного пептида.
21. Конъюгат по п. 20, где пептид связывается с двумя hFcγRI и активирует Fc-эффекторную функцию.
22. Конъюгат по п. 20 или 21, содержащий два пептида-миметика Fc, связанные посредством линкера KKKKK (SEQ ID NO: 22).
23. Конъюгат по любому из пп. 1-22, способный привлекать иммунную клетку к молекулярным агрегатам.
24. Конъюгат по любому из пп. 1-23, где иммунная клетка представляет собой клетку моноцитарного происхождения.
25. Конъюгат по п. 24, где иммунная клетка представляет собой макрофаг.
26. Конъюгат по п. 24, где иммунная клетка представляет собой моноцит.
27. Конъюгат по п. 24, где иммунная клетка представляет собой микроглиальную клетку.
28. Конъюгат по любому из пп. 24-27, который связывается с иммунной клеткой и способствует активации иммунной клетки.
29. Конъюгат по любому из пп. 1-28, который способствует фагоцитозу по меньшей мере части молекулярных агрегатов.
30. Конъюгат по любому из пп. 1-29, где направленная группировка оказывает направленное действие на белковые агрегаты.
2
31. Конъюгат по п. 30, где белковые агрегаты содержат агрегаты любого из следующих белков: альфа-синуклеин, белок тау, амилоид-бета, TDP-43, SOD1, FUS, TDP-43, прионный белок, легкая цепь иммуноглобулина, транстиретин, фибриноген, коллаген, островковый амилоидный полипептид, лизоцим, кальцитонин, сывороточный амилоидный белок A, LECT2, амилин, гельзолин, фибриноген А, пролактин, кератоэпителин и β-микроглобулин или их фрагменты или производные, образующие агрегаты.
32. Конъюгат по любому из пп. 1-29, где направленная группировка оказывает направленное действие на липидные агрегаты.
33. Конъюгат по п. 32, где липидные агрегаты представляют собой холестериновые агрегаты.
34. Конъюгат по любому из пп. 1-29, где направленная группировка оказывает направленное действие на полисахаридные агрегаты.
35. Конъюгат по п. 34, где направленная группировка оказывает направленное действие на гликогеновые агрегаты.
36. Конъюгат по любому из пп. 1-35, где направленная группировка является низкомолекулярной.
37. Конъюгат по любому из пп. 1-35, где направленная группировка представляет собой пептид.
38. Конъюгат по любому из пп. 1-35, где направленная группировка представляет собой нуклеиновую кислоту.
39. Конъюгат по любому из пп. 1-35, где направленная группировка представляет собой краситель.
40. Конъюгат по п. 39, где краситель связывается с амилоидом.
41. Конъюгат по п. 39, где краситель выбран из группы, состоящей из: тиофлавина, пентамерной формилтиофенуксусной кислоты (pFTAA), гептамерной формилтиофенуксусной кислоты (hFTAA), конго красного, кристаллического фиолетового, 1-амино-8-нафталинсульфоната (ANS), 4-(дициановинил)-юлолидина (DCVJ), аминобензантрона, Methoxy-XO4, тиазинового красного, Pittsburgh В и их производных, связывающихся с амилоидом.
42. Конъюгат по п. 40, где тиофлавин представляет собой тиофлавин Т или его производное, связывающееся с амилоидом.
2
43. Конъюгат по любому из пп. 39-42, где амилоид содержит любой один или более чем один из следующих белков: альфа-синуклеин, белок тау, амилоид-бета, TDP-43, SOD1, FUS, TDP-43, прионный белок, легкая цепь иммуноглобулина, транстиретин, фибриноген, коллаген, островковый амилоидный полипептид, лизоцим, кальцитонин, сывороточный амилоидный белок A, LECT2, амилин, гельзолин, фибриноген А, пролактин, кератоэпителин и β-микроглобулин.
44. Конъюгат по п. 43, где амилоид содержит лизоцим.
45. Конъюгат по п. 39, где краситель связывается с холестерином.
46. Конъюгат по п. 45, где краситель представляет собой филипин или его производное, связывающееся с холестерином.
47. Конъюгат по п. 39, где краситель связывается с коллагеном.
48. Конъюгат по п. 47, где краситель представляет собой сириус красный, Col-F, Oregon Green 488, пикросириус красный, Light Green SF Yellowish, Fast Green FCF, метиловый синий, водный синий, анилиновый синий и их производные, связывающиеся с коллагеном.
49. Конъюгат по п. 39, где краситель связывается с полисахаридными агрегатами.
50. Конъюгат по п. 49, где краситель связывается с гликогеновыми агрегатами.
51. Конъюгат по п. 49 или 50, где краситель выбран из группы, состоящей из кармина, перйодной кислоты, альцианового синего и диметилметиленового синего.
52. Конъюгат по п. 39, где краситель связывается с нуклеотидными агрегатами.
53. Конъюгат по п. 52, где краситель связывается с агрегатами РНК.
54. Конъюгат по п. 52, где краситель связывается с агрегатами ДНК.
55. Конъюгат по любому из пп. 1-54, где направленная группировка модифицирована для облегчения конъюгации с пептидом.
56. Конъюгат по п. 55, где направленная группировка модифицирована таким образом, что она содержит карбоксильную группу.
57. Конъюгат по п. 56, где карбоксильная группа направленной группировки связана с амино-концом пептида.
58. Конъюгат по п. 55, где направленная группировка модифицирована таким образом, что она содержит аминогруппу.
59. Конъюгат по п. 58, где аминогруппа направленной группировки связана с карбокси-концом пептида.
60. Конъюгат по любому из пп. 1-59, где направленная группировка конъюгирована с пептидом посредством линкера.
61. Конъюгат по п. 60, где линкер выбран из группы, состоящей из нерасщепляемого линкера, гидразоновых линкеров, тиоэфирных линкеров, дисульфидных линкеров, пептидных линкеров и β-глюкуронидных линкеров.
62. Конъюгат по п. 60, где линкер содержит структуру соединения II:
где n равен 1-30 и m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
63. Конъюгат по п. 62, где n равен 1-25, 1-20, 1-15, 1-10, 1-8, 1-6, 1-4, 1-2 или 1.
64. Конъюгат по п. 62, где n равен 2.
65. Конъюгат по любому из пп. 62-64, где m равен 0.
66. Конъюгат по п. 60, где линкер представляет собой β-аланиновый линкер, короткий полиэтиленгликолевый (ПЭГ) линкер или длинный ПЭГ-линкер.
67. Конъюгат по п. 60, где линкер представляет собой β-аланиновый линкер.
68. Конъюгат по любому из пп. 1-67, дополнительно конъюгированный с дополнительной гетерологичной группировкой.
69. Конъюгат по п. 68, где гетерологичная группировка представляет собой биотин.
70. Конъюгат по любому из пп. 1-31, содержащий аминокислотную последовательность AQVNSCLLLPNLLGCGDDK (SEQ ID NO: 3), слитую с тиофлавином Т или его производным.
71. Конъюгат по п. 70, содержащий аминокислотную последовательность AQVNSCLLLPNLLGCGDDK (SEQ ID NO: 3), слитую с соединением I:
72. Конъюгат по любому из пп. 1-71, содержащий структуру соединения III:
1
2
где R представляет собой биотин или водород; где R содержит:
а) соединение IV
б) соединение V
в) соединение VI  или
г) соединение VII
1
73. Конъюгат по п. 72, где R представляет собой биотин.
1
74. Конъюгат по п. 72, где R представляет собой водород.
2
75. Конъюгат по любому из пп. 72-74, где R содержит соединение V
76. Способ лечения амилоидоза, включающий введение одного или более чем одного конъюгата по пп. 1-75.
77. Способ по п. 76, где амилоидоз выбран из группы, состоящей из: AL-амилоидоза, АА-амилоидоза, болезни Альцгеймера, LECT2-амилоидоза, лептоменингеального амилоидоза, старческого системного амилоидоза, семейной амилоидной полинейропатии, гемодиализ-ассоциированного амилоидоза, диабета II типа, болезни Крейтцфельдта-Якоба, синдрома Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, амилоидоза финского типа, церебральной амилоидной ангиопатии, семейного висцерального амилоидоза, первичного амилоидоза кожи, пролактиномы, семейного амилоидоза роговицы, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, церебральной амилоидной ангиопатии, лобно-височной деменции, медуллярного рака щитовидной железы и В2М-амилоидоза.
78. Способ по п. 76 или 77, где амилоидоз представляет собой семейный амилоидоз.
79. Способ по п. 78, где амилоидоз представляет собой системный амилоидоз.
80. Способ снижения уровней агрегата в клетке или ткани, включающий обработку клетки или ткани любым из конъюгатов по пп. 1-75.
81. Композиция, содержащая конъюгат по любому из пп. 1-75 и фармацевтически приемлемый эксципиент.