СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА УРОТЕЛИЯ НИЖНИХ ПУТЕЙ

1. Способ лечения карциномы уротелия нижних путей у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества антиметаболита, где антиметаболит доставляют локально в мочевой пузырь, где карцинома уротелия нижних путей представляет собой мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря.
2. Способ по п. 1, где индивидуум не подходит для радикальной цистэктомии.
3. Способ по п. 1 или 2, где индивидуум не может перенести системную химиотерапию и/или химиотерапию средством, отличным от антиметаболита.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где индивидууму не проводят радикальную цистэктомию.
5. Способ лечения карциномы уротелия нижних путей у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества антиметаболита, где антиметаболит доставляют локально в мочевой пузырь, где карцинома уротелия нижних путей является не мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.
6. Способ лечения карциномы уротелия нижних путей у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества антиметаболита, где антиметаболит доставляют локально в мочевой пузырь, где способ дополнительно включает введение индивидууму эффективного количества второго средства.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где антиметаболит представляет собой нуклеозидный аналог.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где антиметаболит представляет собой гемцитабин.
9. Способ по п. 8, где гемцитабин доставляется непрерывно в мочевой пузырь индивидуума в течение от 24 часов до 6 недель.
10. Способ сохранения мочевого пузыря у индивидуума, включающий доставку эффективного количества гемцитабина локально в мочевой пузырь, где гемцитабин доставляется непрерывно в мочевой пузырь индивидуума в течение от 24 часов до 6 недель, где индивидуум имеет карциному уротелия нижних путей.
11. Способ по любому из пп. 8-10, где гемцитабин доставляется непрерывно в мочевой пузырь индивидуума в течение периода от 24 часов до трех недель.
12. Способ по любому из пп. 8-11, где гемцитабин доставляется непрерывно в мочевой пузырь индивидуума в течение 7 суток.
13. Способ по любому из пп. 8-11, где гемцитабин доставляется непрерывно в мочевой пузырь индивидуума в течение 3 недель.
14. Способ по любому из пп. 8-13, где способ включает первый период доставки гемцитабина и второй период доставки гемцитабина.
15. Способ по п. 14, где каждый из первого и второго периодов доставки гемцитабина составляет 7 суток.
16. Способ по п. 14, где каждый из первого и второго периодов доставки гемцитабина составляет 3 недели.
17. Способ по любому из пп. 14-16, где первый и второй периоды доставки гемцитабина разделены периодом покоя, составляющим 14 суток.
18. Способ по любому из пп. 1-17, где антиметаболит доставляют в ходе первой фазы доставки с первой скоростью высвобождения, за которой следует вторая фаза доставки, имеющая вторую скорость высвобождения.
19. Способ по любому из пп. 1-18, где антиметаболит доставляется в дозе от приблизительно 1 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки.
20. Способ по любому из пп. 1-19, где концентрация антиметаболита в моче составляет от приблизительно 0,1 мкг/мл до приблизительно 200 мкг/мл в ходе периода доставки.
21. Способ по п. 20, где концентрация антиметаболита в моче составляет от приблизительно 1 мкг/мл до приблизительно 10 мкг/мл в ходе периода доставки.
22. Способ по п. 20, где концентрация антиметаболита в моче составляет приблизительно 10 мкг/мл в ходе периода доставки.
23. Способ по любому из пп. 1-22, где концентрация антиметаболита в плазме индивидуума составляет менее чем приблизительно 1 мкг/мл.
24. Способ по любому из пп. 1-23, где при доставке антиметаболита соотношение антиметаболита в моче и антиметаболита в плазме индивидуума составляет более чем приблизительно 500:1.
25. Способ по любому из пп. 1-24, включающий
a) первый период доставки антиметаболита, где концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет по меньшей мере приблизительно 0,1 мкг/мл;
b) период покоя; и
c) второй период доставки антиметаболита, где концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 0,1 мкг/мл.
26. Способ по п. 25, где концентрация антиметаболита в моче составляет более чем приблизительно 1 мкг/мл в течение по меньшей мере половины периода покоя.
27. Способ по любому из пп. 1-26, дополнительно включающий введение индивидууму эффективного количества второго средства.
28. Способ по п. 27, где второе средство доставляют системным путем.
29. Способ по п. 27, где второе средство или второе химиотерапевтическое средство доставляют местным путем.
30. Способ по п. 29, где антиметаболит и второе средство доставляют посредством одного устройства для доставки.
31. Способ по любому из пп. 28-30, где второе средство представляет собой иммуномодулирующее средство.
32. Способ по п. 31, где иммуномодулирующее средство представляет собой ингибитор иммунной точки контроля.
33. Способ по п. 32, где ингибитор иммунной точки контроля представляет собой ингибитор белка иммунной точки контроля, выбранный из группы, состоящей из PD-L1, CTLA4, PD-L2, PD-1, B7-H3, B7-H4, HVEM, B- и T-лимфоцитарного аттенюатора (BTLA), ингибиторного рецептора киллерных клеток (KIR), GAL9, TIM3, A2AR, LAG-3, фосфатидилсерина, CD27, TNF-α, CD33, Siglec-5, Siglec-7, Siglec-9 и Siglec-11.
34. Способ по п. 32, где иммуномодулирующее средство представляет собой агонист костимулирующей иммунной молекулы.
35. Способ по п. 34, где костимулирующая иммунная молекула выбрана из группы, состоящей из CD40, OX40, ICOS, CD28, CD137/4-1BB, CD27, IL-10, TGF-бета, рецептора TOR и индуцируемого глюкокортикоидами TNFR-родственного белка GITR.
36. Способ по пп. 27-30, где второе средство представляет собой второе химиотерапевтическое средство.
37. Способ по п. 36, где химиотерапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из паклитаксела, доцетаксела и оксалиплатина.
38. Способ по любому из пп. 1-37, где индивидууму не проводят лучевую терапию.
39. Способ по любому из пп. 1-38, где способ дополнительно включает лучевую терапию.
40. Способ по любому из пп. 1-39, где антиметаболит доставляют в неоадъювантном формате.
41. Способ по любому из пп. 1-39, где антиметаболит доставляют в адъювантном формате.
42. Способ по любому из пп. 1-41, дополнительно включающий третью терапию, включающую хирургическую операцию, где доставку антиметаболита индивидууму начинают во время хирургической операции.
43. Способ по любому из пп. 1-42, где антиметаболит доставляют в мочевой пузырь посредством внутрипузырного устройства для доставки.
44. Способ по п. 43, где внутрипузырное устройство содержит от 100 мг до 500 мг гемцитабина.
45. Способ по п. 44, где внутрипузырное устройство содержит 225 мг гемцитабина.
46. Способ по любому из пп. 43-45, где внутрипузырное устройство содержит корпус, приспособленный для внутрипузырной установки; и дозированную форму, содержащую антиметаболит, где корпус содержи дозированную форму и приспособлен для высвобождения антиметаболита в количестве, эффективном для лечения карциномы уротелия нижних путей.
47. Способ по любому из пп. 43-46, где внутрипузырное устройство для доставки лекарственного средства содержит корпус, определяющий резервуар;
первый элемент, содержащийся в резервуаре, причем первый элемент содержит антиметаболит; и
in vivo
второй элемент, содержащийся в резервуаре в положении, отличном от первого элемента, где второй элемент содержит функциональное средство, которое способствует высвобождению антиметаболита  из корпуса.
48. Способ по любому из пп. 43-47, где внутрипузырное устройство для доставки лекарственного средства содержит корпус, который содержит и контролируемым образом высвобождает антиметаболит и эластично деформируется между формой удержания, приспособленной для удержания устройства в мочевом пузыре индивидуума, и формой установки для прохождения устройства через мочеиспускательный канал индивидуума.
49. Способ по любому из пп. 43-48, где устройство содержит просвет резервуара с лекарственным средством, соединенный с первой стенкой и второй стенкой, где первая стенка является непроницаемой для лекарственного средства и вторая стенка является проницаемой для антиметаболита.
50. Способ по любому из пп. 43-49, где внутрипузырное устройство для доставки лекарственного средства содержит по меньшей мере два просвета резервуара с лекарственным средством.
51. Способ по любому из пп. 43-50, где антиметаболит высвобождается из устройства под действием осмотического давления.
52. Способ по любому из пп. 43-51, где антиметаболит высвобождается из устройства посредством диффузии.
53. Способ по любому из пп. 43-52, где антиметаболит, содержащийся в корпусе, имеет нежидкую форму.
54. Способ по п. 53, где нежидкая форма выбрана из группы, состоящей из таблеток, гранул, порошков, полутвердых веществ, капсул и их комбинаций.
55. Способ по любому из пп. 6-54, где карцинома уротелия нижних путей представляет собой рак мочевого пузыря.
56. Способ по п. 55, где рак мочевого пузыря представляет собой мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря.
57. Способ по п. 55, где рак мочевого пузыря представляет собой не мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря.
58. Способ по любому из пп. 1-4 или 6-55, где рак мочевого пузыря представляет собой локально развернутый рак мочевого пузыря или метастазирующий рак мочевого пузыря.
in situ
59. Способ по любому из пп. 5-55, где рак мочевого пузыря представляет собой карциному .
60. Способ по любому из пп. 1-55, где рак мочевого пузыря представляет собой рефрактерный к БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена) или резистентный к БЦЖ рак или папиллярный рак мочевого пузыря.
61. Способ по любому из пп. 1-60, где индивидуумом является человек.
62. Способ по любому из пп. 1-61, где индивидуум не подходит для системной химиотерапии.
63. Способ по любому из пп. 1-62, где индивидуум имеет нарушение иммунной системы.
64. Способ по любому из пп. 1-63, где индивидуум имеет высокий уровень белка иммунной точки контроля.
65. Способ по любому из пп. 1-63, где индивидуум имеет низкий уровень белка иммунной точки контроля.
66. Способ по любому из пп. 1-65, где индивидуум имеет высокий уровень нуклеозидного переносчика.
67. Способ по любому из пп. 1-65, где индивидуум имеет низкий уровень нуклеозидного переносчика.
68. Способ по любому из пп. 8-67, где способ дополнительно включает определение соотношения гемцитабин/метаболит в моче, где соотношение ниже пороговой величины указывает на эффективное лечение.
69. Набор для лечения карциномы уротелия нижних путей у индивидуума, содержащий: a) антиметаболит и b) иммуномодулирующее средство, где антиметаболит находится в устройстве для локальной доставки в мочевой пузырь.
70. Набор для лечения карциномы уротелия нижних путей у индивидуума, содержащий: a) антиметаболит и b) второе средство, где антиметаболит находится в устройстве для локальной доставки в мочевой пузырь, где карцинома уротелия нижних путей представляет собой мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря.
71. Набор по п. 70, где второе средство представляет собой иммуномодулирующее средство.
72. Набор по п. 69 или 70, где антиметаболит представляет собой гемцитабин.
73. Устройство для доставки, предназначенное для местной доставки антиметаболита и второго средства в мочевой пузырь индивидуума, содержащее: корпус, содержащий антиметаболит и иммуномодулирующее средство, где корпус приспособлен для обеспечения локального высвобождения антиметаболита и второго средства в мочевой пузырь индивидуума.
74. Устройство для доставки по п. 73, где антиметаболит представляет собой гемцитабин.
75. Устройство для доставки по п. 73 или 74, где второе средство представляет собой иммуномодулирующее средство.
76. Способ усиления иммунного ответа против карциномы уротелия нижних путей у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества антиметаболита, где антиметаболит доставляют локально в мочевой пузырь.