Двухфазный инсулиновый аналог НовоМикс 30: решение ключевых проблем инсулинотерапии двухфазными человеческими инсулинами у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа

Двухфазный инсулиновый аналог НовоМикс 30: решение ключевых проблем инсулинотерапии двухфазными человеческими инсулинами у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа

Д.м.н. Е.В. СУРКОВА

Biphasic insulin analog NovoMix 30 is a possible solution to overcome key problems of biphasic human insulin therapy for DM type 2 patients

E.V. SURKOVA

ФГБУ Эндокринологический научный центр МЗ РФ, Москва

В обзоре анализируются публикации, посвященные использованию двухфазного аналога инсулина аспарт 30/70 (НовоМикс 30) в терапии пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Рассматриваются клинические и фармакоэкономические преимущества НовоМикс 30 перед двухфазными человеческими инсулинами. Освещаются вопросы клинической инертности врачей и психологической инсулинорезистентности пациентов, а также возможности решения ключевых проблем инсулинотерапии больных сахарным диабетом 2-го типа с помощью двухфазного аналога инсулина аспарт 30/70.

Ключевые слова: сахарный диабет, двухфазный аналоговый инсулин, терапия инсулином.

This review discusses publications on the usage of biphasic analogue insulin aspart 30/70 (NovoMix 30) in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus. Data on the clinical and pharmaco-economic advantages of NovoMix 30 versus biphasic human insulin was analyzed. The problems of doctor's clinical inertia and patient's psychological insulin resistance, as well as possible solutions to key problems of insulin therapy with help of biphasic insulin aspart 30/70 were discussed.

Key words: diabetes mellitus, biphasic insulin analogs, insulin therapy.

Инсулинотерапия при сахарном диабете (СД) 2-го типа — широко обсуждаемая тема. Она привлекает пристальное внимание специалистов в связи с большим числом существующих в этой области проблем.

Пятый выпуск отечественных «Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», опубликованный в 2011 г., предлагает индивидуальные терапевтические цели в отношении показателей углеводного обмена, которые должны определяться возрастом пациента, ожидаемой продолжительностью жизни, наличием осложнений СД и риска тяжелой гипогликемии [1]. Казалось бы, цели лечения становятся более щадящими: для пожилых больных (и/или пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни менее 5 лет) при тяжелых осложнениях (и/или риске тяжелых гипогликемий) рекомендуется целевой уровень НЬА1с <8,0%. Однако, если учесть, что в РФ доля лиц с СД 2-го типа, у которых этот показатель превышает 7,5%, достигает 74,8%, достижение цели лечения вовсе не является простой задачей [2].

Причины неудовлетворительной компенсации СД 2-го типа многообразны и не в последнюю очередь связаны с экономическими факторами, организацией здравоохранения и т.п. Однако особые барьеры на пути эффективной терапии СД обусловлены особенностями восприятия лечебного процесса как пациентами, так и медицинским персоналом.

Феномен клинической инертности (запаздывания начала и интенсификации лечения) при СД в настоящее время хорошо известен. Интенсификация медикаментозной гипогликемизирующей терапии своевременно осуществляется менее чем у половины пациентов с неудовлетворительным гликемическим контролем, причем независимо от того, наблюдается ли пациент врачом общей практики или специалистом-эндокринологом [3]. Клиническая инертность определяется экспертами прежде всего как врачебная проблема [4]. Разумеется, для врача существует немало вполне рациональных опасений, связанных с назначением и лечением инсулином (прежде всего опасения гипогликемии и прибавки массы тела). Однако эти нежелательные явления фактически являются закономерным следствием эффективного действия инсулина. Полностью избавиться от них невозможно, и важнейшая задача — минимизация этих эффектов. Недопустимо, стремясь избежать нежелательных явлений, пренебрегать достижением компенсации.

Приходится признать, что и со стороны пациентов сопротивление инсулинотерапии (вплоть до отказов от назначенного лечения) все еще очень распространено. Так называемая «психологическая инсулинорезистентность» в немалой степени обусловлена опасениями не справиться со сложным режимом инсулинотерапии. Недостаточная уверенность в собственной компетентности для лечения

© Е.В. Суркова, 2012

e-mail: elenasurkova@mail.ru

инсулином свойственна не только пациентам с СД 2-го типа, отказывающимся от инсулинотерапии (в 58,1% случаев), но и тем, кто соглашается с необходимостью такого лечения (в 39,7%) [5]. В исследовании A. Karter и соавт. [6], где пациентов разделили на «неприверженных» лечению (не вводят инсулин более 60 дней после его назначения) и «приверженных» (вводят назначенный инсулин), сложность адаптации доз вызывала опасения у 41% первых и у 12% вторых. Побочных эффектов в целом опасались 44% первых и 12% вторых, и конкретно гипоглике-мий — 43% первых и 16% вторых.

Одним из наиболее эффективных путей профилактики как клинической инертности, так и психологической инсулинорезистентности является выбор препаратов инсулина с наименьшими побочными эффектами, простым режимом введения и доступными алгоритмами адаптации доз. Применение двухфазных, содержащих фиксированные доли инсули-нов короткого и пролонгированного действия (их называют также предварительно смешанными) препаратов (как человеческих, так и аналоговых) получило широкое распространение и в качестве стартового режима, и в качестве этапа интенсификации инсу-линотерапии при СД 2-го типа [1]. Наиболее полно физиологической секреции инсулина соответствует базис-болюсный режим, однако он подразумевает большее число инъекций и сложную систему мероприятий по управлению терапевтическим процессом: частый самоконтроль гликемии, точную оценку содержания углеводов в пище (система хлебных единиц), адаптацию доз инсулина на основании анализа актуальных и предшествовавших показателей гликемии и т.д. В связи с этим очевидно, что базис-болюс-ный режим не вполне доступен всей когорте больных СД 2-го типа, нуждающихся в инсулинотерапии, по крайней мере, на ранних ее этапах. Поэтому применение двухфазных препаратов инсулина — широко распространенная и высокоэффективная альтернатива базис-болюсному режиму.

Двухфазные человеческие инсулины (ДЧИ) имеют некоторые фармакокинетические и фарма-кодинамические ограничения действия, которые могут приводить как к гипергликемии в раннем постпрандиальном периоде, так и к поздней пост-прандиальной гипогликемии. Они также требуют примерно 30-минутной паузы между инъекцией и началом приема пищи, которую, как показывают исследования, большинство пациентов не выдерживают [7, 8]. Предварительно смешанные инсу-линовые аналоги создавались с целью преодоления перечисленных ограничений в действии ДЧИ. В ряде исследований продемонстрированы лучшие постпрандиальные показатели гликемии при терапии двухфазными аналогами по сравнению с ДЧИ [9], меньший риск гипогликемий, особенно ночных [10, 11] и тяжелых [12, 13].

Эти преимущества обусловлены фармакокине-тикой и фармакодинамикой двухфазного инсулина Аспарт 30/701 (НовоМикс 30, «Novo Nordisk», Дания), которые близки к таковым эндогенного инсулина у здоровых людей. В исследовании T. Heise и соавт. [14] продемонстрированы фармакологические преимущества НовоМикс 30 перед ДЧИ с тем же соотношением фракций короткого и продленного действия, выявленные в ходе процедуры 24-часового эугликемиче-ского клэмпа. В числе этих преимуществ более высокая концентрация инсулина в крови (73,1—100,42 Ед/л при использовании НовоМикс 30 против 46,7 Ед/л при использовании ДЧИ) и более короткое время до достижения максимума концентрации (2,1—2,6 ч на НовоМикс 30 против 3,2 ч на ДЧИ).

За последние годы накоплено немало данных, полученных в исследованиях, посвященных переводу декомпенсированных пациентов с СД 2-го типа с ДЧИ на терапию НовоМикс 30. Наиболее крупным из них является исследование PRESENT (Physician's Routine Evaluation of Safety and Efficacy of NovoMix 30 Therapy), проведенное в условиях рутинной практики в 15 странах Азии, Африки и Восточной Европы. В данном открытом, наблюдательном, проспективном 6-месячном исследовании у 3985 пациентов после перевода с ДЧИ на НовоМикс 30 оценивали уровни HbA1c, постпрандиальную гликемию (ППГ) и гликемию натощак (ГН), а также эпизоды гипогликемии [15]. При минимальном увеличении дозы инсулина (в среднем около 4 Ед/сут) достоверно снизились все показатели углеводного обмена: уровень HbA1c: с 9,32+1,64 до 7,70+1,29% (доля пациентов с целевым уровнем HbA1c <7,0% составила 25,1%); ГН: с 11,03+3,65 до 8,03+2,44 ммоль/л; ППГ: с 15,29+4,87 до 10,45+3,22 ммоль/л (рис. 1). Важным обстоятельством явилось отсутствие динамики массы тела при столь выраженном улучшении компенсации заболевания. Также за 6 мес терапии НовоМикс 30 значительно снизилось число эпизодов гипогликемии (доля больных, сообщивших о гипогликемиях): легких — с 37,7 до 20,6%, тяжелых — с 5,0 до 0,4%. Гипогликемии чаще имели место в дневное время (снижение числа сообщивших о них пациентов с 32,4 до 17,2%), чем ночью (снижение с 20,9 до 7,7% соответственно) (рис. 2).

Китайская когорта в исследовании PRESENT, составившая более '/3 его общей популяции, была наиболее успешна в достижении целевого уровня HbA1c < 7,0% при переводе с ДЧИ на НовоМикс 30; доля таких пациентов через 3 мес наблюдения составила 49% [16]. Большую по сравнению с предше-

1Двухфазный инсулин Аспарт 30 представляет собой смесь 30% растворимого компонента ультракороткого действия и 70% длительно действующего протаминированного компонента.

2НовоМикс 30 вводился в режиме 1, 2 и 3 инъекций, ДЧИ — только 1. Указанные концентрации инсулина и время до достижения их максимума — после первой инъекции каждого режима.

Рис. 1. Динамика показателей углеводного обмена (HbA1c, ГПН—глюкоза плазмы натощак, ППГ — постпрандиальная гликемия) в исследовании PRESENT (исходно — до начала терапии, 3 м — 3 мес терапии, 6 м — 6 мес терапии) [15].

Рис. 2. Частота гипогликемий (эпизод/пациент в год) в исследовании PRESENT (исходно — до начала терапии; к окончанию исследования — через 6 мес терапии) [15].

Рис. 3. Динамика уровня НЬА1с от исходного визита к 180-му дню терапии у больных СД 1-го и 2-го типа с предшествующим опытом инсулинотерапии и без такого опыта (НМ30 — Ново-Микс 30; ДЧИ — двухфазный инсулин человека) [18].

ствовавшей терапией ДЧИ удовлетворенность лечением отметили >96,7% пациентов и >84,7% врачей, что было связано не только с эффективностью и безопасностью НовоМикс 30, но также с удобством его применения (возможность введения непосредственно перед или сразу после еды).

По данным недавнего метаанализа, охватившем 9 исследований с участием 1674 больных СД 2-го типа,

применение НовоМикс 30 ассоциировалось с меньшим (на 50%) числом ночных гипогликемий по сравнению с ДЧИ (ОР=0,50; 95% ДИ 0,38-0,67; p<0,01). Достоверных различий в частоте легких гипогликемий при обоих видах терапии выявлено не было, однако количество тяжелых гипогликемий при терапии НовоМикс 30 было на 52% меньше (0Р=0,45; 95% ДИ 0,22-0,93;p<0,05). Различия в уровне HbA1c между пациентами, получавшими тот и другой препарат, отсутствовали; поэтому меньшее количество гипогликемий при использовании НовоМикс 30 не может быть отнесено к различиям в гликемическом контроле, а отражает особенности его фармакодина-мики [17]. Эти данные представляют для медицинских профессионалов особый интерес, так как именно опасения ночных и тяжелых гипогликемий являются наиболее весомым фактором формирования клинической инертности, особенно применительно к пациентам с СД 2-го типа, учитывая их возраст и сопутствующую кардиоваскулярную патологию.

В ретроспективном исследовании C. Morgan и соавт. [18] сравнивали ряд показателей (HbA1c, число случаев гипогликемий и др.) у пациентов с СД 1-го и 2-го типа, получавших ДЧИ или НовоМикс 30 в течение 180 дней. Среди них были лица, ранее не получавшие инсулин, а также те, кто имел опыт инсу-линотерапии. Всего в исследовании приняли участие 7720 пациентов, наблюдавшихся у более чем 350 врачей общей практики в Великобритании. Большинство составляли больные СД 2-го типа (я=6387). Разница между исходным уровнем HbA1c и его уровнем по окончании исследования у больных, получавших НовоМикс 30, была больше, чем у получавших ДЧИ: —0,17% (p<0,003) у ранее не лечившихся инсулином и —0,23% (p<0,007) у тех, кто использовал инсулино-терапию до включения в исследование (рис. 3). Лечение инсулином НовоМикс 30 в сравнении с ДЧИ оказалось ассоциировано со снижением риска гипогликемии (0Р=0,718; 95% ДИ 0,593-0,868; p=0,001). Также было отмечено более редкое прекращение участия в исследовании среди пациентов, получавших НовоМикс 30: 11% против 20% (0Р=0,693; 95% ДИ 0,543—0,884; p=0,003), уже имевших предшествовавший опыт лечения инсулином.

Прибавка массы тела — распространенный нежелательный эффект инсулинотерапии у пациентов с СД 2-го типа. В этом отношении особый интерес представляет исследование M. Velojic-Golubovic и соавт. [19], в которое были включены пациенты с СД 2-го типа (30 мужчин и 20 женщин) с ожирением (ИМТ 34±2 кг/м2), ранее не получавшие инсулин. ДЧИ и НовоМикс 30 назначали в режиме 2 инъекций в дополнение к метформину. Через 3 мес было отмечено снижение уровня HbA1c: на 2,50% у больных, получавших НовоМикс 30, и на 1,18% у получавших ДЧИ (p<0,05). При этом пациенты, получавшие НовоМикс 30, практически не прибавили

в массе тела в отличие от получавших ДЧИ (0,3±0,1 кг против 1,2±0,4 кг).

Имеются данные о благоприятном влиянии НовоМикс 30 на состояние сосудистой стенки. В исследовании, где оценивали суррогатный показатель CAVI (cardio-ankle vascular index), являющийся предиктором развития коронарного атеросклероза, была отмечена его достоверная положительная динамика (с 9,77±1,11 до 9,35±1,17 m/s, p<0,005) через 3 мес после перевода пациентов с ДЧИ на НовоМикс 30 [20]. Авторы связывают данный эффект с известным благоприятным действием НовоМикс 30 на ППГ, являющуюся независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Анализ крупной базы данных в Великобритании [21] позволил оценить соотношение гликемическо-го контроля и доз инсулина у больных СД 2-го типа, которым была начата инсулинотерапия препаратами ДЧИ или НовоМикс 30. Результаты анализа показали, что для достижения одинаковых результатов требуется достоверно меньшее количество Ново-Микс 30, чем ДЧИ (47,7 Ед/сут против 66,63 Ед/сут, p<0,0001). Обсуждая этот феномен, авторы пришли к выводу, что большая эффективность НовоМикс 30 при меньших дозах также может быть связана с его интенсивным воздействием на ППГ.

Следует отметить, что меньшая доза препарата при высокой эффективности обеспечивает прежде всего экономические преимущества. Медицинское сообщество стремится получить доказательства того, что высокая стоимость современных препаратов воплощается в долговременное улучшение медицинских исходов.

Экономической эффективности применения НовоМикс 30 в литературе посвящено несколько исследований. В обзоре W. Valentine и соавт. [22] проанализирован ряд работ, в которых сравнивали Но-воМикс 30 с другими препаратами инсулина (гларгин или ДЧИ); применялись специальные валидирован-ные математические модели. Представлены долго -временные клинические и экономические результаты, полученные на выборках пациентов из разных стран: Великобритании, США, Швеции, Саудовской Аравии, Польши, ЮАР, Южной Кореи и Китая. Авторы констатируют, что применение НовоМикс 30 представляется экономически эффективным терапевтическим выбором для пациентов с СД 2-го типа, не достигающих адекватного гликемического контроля при применении других препаратов инсулина. Преимущества выражаются как в прямой экономии финансовых средств (денежный эквивалент в каждой из стран), так и в показателе, называемом «сохраненные годы качественной жизни» (Quality-Adjusted-Life-Years, QALYs). Экономические преимущества НовоМикс 30 не были выявлены лишь по британской базе данных National Institute for Health and Clinical Excellence, Health Technology Assesment

(NICE HTA). Авторы объясняют это, во-первых, применением иной, чем в остальных выборках, математической модели, а во-вторых, возможной потерей некоторых важных с точки зрения экономической оценки эффектов терапии; NICE HTA ограничивается лишь учетом уровня HbA1c, в отличие от других исследований, учитывающих гипогликемии, индекс массы тела и др.

Наиболее подробно данные по экономической эффективности НовоМикс 30 по сравнению с ДЧИ рассмотрены в публикации J. Palmer и соавт. [23] на примере китайской когорты исследования PRESENT. В работе использовалась математическая модель CORE Diabetes Model, учитывающая стоимость лечения, расходы, связанные с осложнениями, а также смертность от разных причин. Эффективность лечения оценивалась с учетом улучшения уровня HbA1c, снижения массы тела и уменьшения частоты гипогликемий. Результаты показали, что перевод с ДЧИ на НовоМикс 30 соотносится с увеличением ожидаемой продолжительности жизни на 0,38 пациент/лет (9,91 против 9,53) и ростом на 0,9 пунктов показателя «сохраненных лет качественной жизни» (QALYs). Прямые медицинские расходы при этом возрастают на 1751 китайский юань на 1 пациента за счет более высокой стоимости лечения (+ 19,007 юаней) минус расходы, связанные с осложнениями СД (—17,254 юаней) в продолжении жизни пациента. Перевод на НовоМикс 30 ассоциируется с возрастанием показателя экономической эффективности: 1926 юаней на «сохраненный год качественной жизни».

Заключение

Данные приведенных исследований позволяют рассматривать лечение НовоМикс 30 как метод, имеющий преимущества при сравнении с ДЧИ. Пациенты с СД 2-го типа, получающие НовоМикс 30, достигают лучшего гликемического контроля; в ряде исследований продемонстрировано большее, чем при использовании ДЧИ, снижение HbA1c, ГН и, более всего, ППГ. Именно в постпрандиальном периоде НовоМикс 30 действует наиболее эффективно, благодаря особенностям фармакодинами-ки, и именно с благоприятным влиянием на ППГ связывают ряд полезных эффектов препарата. Появляются работы, обнаруживающие ассоциацию применения НовоМикс 30 с улучшением факторов развития сердечно-сосудистых заболеваний. Такие исследования, по-видимому, должны быть продолжены, причем необходимы более продолжительные сроки наблюдения за больными.

НовоМикс 30 демонстрирует преимущества перед ДЧИ и в отношении безопасности. Важнейшим преимуществом препарата является меньшее количество гипогликемий, особенно тяжелых и ночных.

Это обстоятельство позволяет в большой степени преодолеть серьезнейший барьер на пути достижения гликемического контроля — опасения гипогли-кемий со стороны как пациента, так и врача.

НовоМикс 30 безопасен также в отношении прибавки массы тела, и это предоставляет врачу больше свободы в действиях по достижению терапевтических целей у всех больных СД 2-го типа, требующих инсулинотерапии (в том числе у большинства из них, имеющих избыточную массу тела и ожирение).

Показано также, что при использовании НовоМикс 30 требуется меньшая по сравнению с ДЧИ доза для достижения терапевтических целей, и это

важно с экономической точки зрения. При современной фармакоэкономической оценке применения НовоМикс 30 получены обнадеживающие данные в соотношении «затраты — эффективность» по сравнению с ДЧИ.

Для максимально полной реализации всех перечисленных преимуществ НовоМикс 30 необходимы дополнительные воздействия; важнейшим среди них является обучение больных. В то же время для врачей необходимо осознание и преодоление клинической инертности, чему должно помочь четкое следование современным рекомендациям лечения СД и, конкретно, своевременному началу и интенсификации инсулинотерапии при СД 2-го типа.

ЛИТЕРАТУРА

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, 5-й вып. М 2011.

2. Сунцов Ю.И., Болотская Л.Л., Маслова О.В., Казаков И.В. Эпидемиология сахарного диабета и прогноз его распространенности в Российской Федерации. Сахарный диабет 2011; 1: 15—18.

3. Shah D.R., Hux J.E., Laupacis A., Zinman B., Walraven C. Clinical Inertia in Response to Inadequate Glycemic Control. Do specialists differ from primary care physicians? Diabet Care 2005; 28: 3: 600—606.

4. O'Connor P. Commentary - improving diabetes care by combating clinical inertia. Health Serv Res 2005; 40: 6: 1854—1860.

5. Polonsky W.H., FisherL., Guzman S., Villa-Caballero L., Edelman S.V. Psychological insulin resistance in patients with type 2 diabetes. Diabet Care 2005; 28: 10: 2543—2545.

6. Karter A.J., Subramanian U., Saha Ch., Crosson J.G., Parker M.M., Swain B.E., Moffet H.H., Marrero D.G. Barriers to insulin initiation. Diabet Care 2010; 33: 4: 733—735.

7. Heinemann L. Do insulin-treated diabetic patients use an injection-meal-interval in daily life? Diabet Med 1995; 12: 449—450.

8. Overmann H, Heinemann L. Injection-meal interval: recommendations of diabetologistsand how patients handle it. Diabet Res Clin Pract 1999; 43: 137—142.

9. McSorley K.M., Bell P.M., Jacobsen L.V., Kristensen A., Lindholm A. Twice-daily biphasic insulin aspart 30 versus biphasic human insulin 30: a double blind cross-over study in adults with type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2002; 24: 530—539.

10. McNally P.G., Dean J.D., Morris .D., Wilkinson P.D., Compion G., Heller S.R. Used continuous glucose monitoring to measure the frequency of low glucose values when using biphasic insulin aspart 30 compared with biphasic human insulin 30: a double-blind crossover study in individuals with type 2 diabetes. Diabet Care 2007; 30: 1044—1048.

11. RizviA.A., Lightelm R.J. The use ofpremixed insulin analogs in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus: advantages and limitations. Insulin 2007; 2: 68—79.

12. Boehm B.O., Home P.D., Kamp B.N.M., Behrend C., Kamp N.M., Lindhoolm A. Premixed insulin aspart 30 vs. premixed human insulin 30/70 twice daily: a randomized trial in type 1 and type 2 diabetic patients. Diabet Med 2002; 19: 393—399.

13. Boehm B.O., Vaz J.A., BronstedL., Home P.D. Long-term efficacy and safety of biphasic insulin aspart in patients with type 2 diabetes. Eur J Inter Med 2004; 15: 496—502.

14. Heise T., Heinemann L., Hovelmann U, Brauns B, Nosek L, Haahr H.L., Olsen K.J. Biphasic Insulin Aspart 30/70: Pharmacokinetics and Pharmacodynamics Compared With Once-Daily Biphasic Human Insulin and Basal-Bolus Therapy. Diabet Care 2009, 32: 1431—1433.

15. Shestakova M., Sharma S.K., Almustafa M., Min K.W., Ayad N., Azar S.T., Dansiulesku R., Khutsoan D., Guler S. Transferring type 2 diabetes patients with uncontrolled glycaemia from biphasic human insulin to biphasic insulin aspart 30: experiences from the PRESENT study. Curr Med Res Opin 2007; 23: 12: 3209—3214.

16. Gao Y., Guo X. Switching from human insulin to biphasic insulin aspart 30 treatment gets more patients with type 2 diabetes to reach target glycosylated hemoglobin <7%: the results from the PRESENT study. Chinese Med J 2010; 123: 9: 1107—1111.

17. Davidson J.A., Liebl A., Christiansen J.S., Flucher G, Lightelm R.J., Brown D., Gylvin T., Kawamori N. Risk for nocturnal hypoglycemia with biphasic insulin Aspart 30 compared with biphasic human insulin 30 in adults with type 2 diabetes mellitus: a metaanalysis. Clin Ther 2009; 31: 8: 1641—1651.

18. Morgan C.L., EvansM., Toft A.D., Jankin-Jones S., Pool C.D., Currie C.J. Clinical Effectiveness of Biphasic Insulin Aspart 30:70 Versus Biphasic Human Insulin 30 in UK General Clinical Practice: A Retrospective Database Study. Clin Ther 2011; 33: 27—35.

19. Velojic-GolubovicM., MikicD., PesicM., DimicD., Radencovic S., Antic S. Biphasic insulin aspart 30: Better glycemic control than with premixed human insulin 30 in obese patients with Type 2 diabetes. J Endocrinol Inv 2009; 32: 23—27.

20. Ohira M., Endo K., Oyama T., Yamaguchi T., Ban N., Kawana H., Nagayama D., Nagumo A., Saiki A., Murano T., Watanabe H., Miyashita Y., Shirai K. Improvement of postprandial hyperglycemia and arterial stiffness upon switching from premixed human insulin 30/70 to biphasic insulin aspart 30/70. Metabol Clin Experiment 2011; 60: 78—85.

21. Fakhoury W.K.H., Richter H., Christensen T.E. Real-Life Dosage and Clinical Efficacy of Biphasic Insulin Preparations in Patients With Type 2 Diabetes. Adv Ther 2010; 27: 11: 859—869.

22. Valentine W.J., Pollock R.F., Plun-Favreau J., White J. Systematic review of the cost-effectiveness of biphasic insulin aspart 30 in type 2 diabetes. Curr Med Res Opin 2010; 26: 6: 1399—1412.

23. Palmer J.L., Gibbs M., Scheijbeler WKFH, Kotchie R.W., Nielsen S., White J., Valentine W.J. Cost-Effectiveness of Switching to Biphasic Insulin Aspart in Poorly-Controlled Type 2 Diabetes Patients in China. Adv Ther 2008; 25: 8: 752—774.