СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕНСКОЙ ПОЛОВОЙ СФЕРЫ С 5-ФТОРУРАЦИЛОМ И МЕТРОНИДАЗОЛОМ
METHOD FOR TREATING FEMALE GENITAL CANCER WITH 5-FLUOROURACIL AND METRONIDAZOLE

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки медицинского средства, содержащего 5-фторурацил и метронидазол, и может быть использовано для лечения заболеваний женской половой сферы в области онкологии.
Известен 5% раствор фторурацила в ампулах по 5 мл (250 мг) для лечения онкологических заболеваний / М.Д.Машковский. Лекарственные средства. Часть II. Издание 12. Москва, 1996. Изд-во Новая волна. С.520/.
Известно средство для лечения онкологических заболеваний с 5-фторурацилом /Патент РФ №2366423, 2009 г./.
Данное лекарственное средство, обладающее противоопухолевым действием, является наиболее близким аналогом предлагаемого изобретения по технической сущности и достигаемому результату.
Задачей изобретения является расширение арсенала средств для лечения онкологических заболеваний женской половой сферы.
Технический результат - получение нового лекарственного средства отечественного производства в форме инъекционного раствора, содержащего 5-фторурацил и метронидазол, для лечения онкологических заболеваний женской половой сферы, обладающего противоопухолевой и противомикробной активностью, эффективного при инъекционном пути введения больной с равномерным распределением в тканях за счет композиции инъекционного растворителя, с выраженным пролонгированным действием, удобного в применении.
Указанный технический результат достигается тем, что средство для лечения онкологических заболеваний в виде раствора для инъекций, содержащее 5-фторурацил в качестве действующего вещества и в качестве растворителя воду для инъекций, низкомолекулярный полиэтилен, эмульгатор Т-2 и масло оливковое, согласно изобретению дополнительно содержит в качестве действующего вещества метронидазол, а в качестве растворителя лутрол F 127 и кремофор RH 40 при следующем соотношении компонентов, мас.%:
5-Фторурацил
0,087
Метронидазол
0,5
Вода для инъекций
1,841
Низкомолеклуярный полиэтилен
66,527
Эмульгатор Т-2
16,778
Лутрол F 127 (Lutrol F 127)
1,677
Кремофор RH 40 (Cremofor RH 40)
2,520
Масло оливковое
10,070
Все компоненты, входящие в состав средства, разрешены для медицинского применения.
5-фторурацил - РК-ЛС-5№005163, концентрат для приготовления раствора для инфузий во флаконе 250 мг/5 мл №1, 5-фторурацил "Эбеве" Австрия.
Метронидазол (ФС 42-2283-93).
Низкомолекулярный полиэтилен (НМПЭ) молекулярной массы 1500÷5000 (ТУ 6-05-1837-82) представляет собой вязкую, воскообразную, жирную и липкую на ощупь массу, в толстом слое сероватого цвета, без запаха. НМПЭ - смесь полимерных молекул различной длины, для которой характерна надмолекулярная сетчатая структура, состоящая, в свою очередь, из чередующих аморфных и кристаллических областей, способствует пролонгированию действующего вещества в составе композиции.
Масло оливковое (ГФ X) улучшает структуру композиции, понижает вязкость, повышает текучесть.
Эмульгатор Т-2 (ТУ 18-17-05-76) придает массе достаточную упругость, использован в качестве стабилизатора, пластификатора и эмульгатора.
Лутрол F 127 (Lutrol F 127), BASF (Германия) 9003-11-6 способствует пролонгированию действующего вещества в составе композиции.
Кремофор RH 40 (Cremofor RH 40) BASF (Германия) №013635/01-2002 улучшает структуру растворителя, повышает биодоступность введенных в состав действующих веществ за счет поверхностно-активных свойств.
Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими фигурами: на фиг.1 изображена диаграмма показателей изменения пролонгирования действующих веществ 5-фторурацила и метронидазола в инъекционном растворе (Пример 1); на фиг.2 - диаграмма показателей изменения пролонгирования действующих веществ 5-фторурацила и метронидазола в инъекционном растворе (Пример 2).
Предлагаемое лекарственное средство получают следующим образом. На водяной бане расплавляют эмульгатор Т-2 при температуре 70°С в выпарительной чашке. К сплаву добавляют 5% водный раствор 5-фторурацила (5-фторурацил растворяют в воде для инъекций). Водную фазу эмульгируют. К полученному составу добавляют рассчитанное количество предварительно расплавленного НМПЭ, лутрола F 127 и кремофора RH 40. Смесь тщательно перемешивают. К полученной смеси добавляют предварительно измельченный метронидазол (вводят суспензионно) и масло оливковое. Полученную композицию тщательно перемешивают, фильтруют, расфасовывают в стерильные флаконы под обкатку и стерилизуют при 100°С 30 минут.
3
Готовое средство для инъекций представляет собой однородную вязкую массу белого цвета с желтоватым оттенком, плотность 1,3 г/см, рН 6,0. Полученный раствор для инъекций, имеющий вязкую консистенцию, надежно удерживается в тканях при инъекционном введении за счет консистенции и физико-химических свойств композиции инъекционного растворителя, оказывает пролонгированное действие 5-фторурацила и метронидазолаза счет входящих поверхностно-активных веществ, а также удобен и гигиеничен в применении, что объясняется предлагаемой композицией ингредиентов.
Придание лекарственному средству формы инъекционного раствора обеспечивает удобство и гигиеничность применения, стойкость при хранении. Помимо проявления известных свойств, каждый компонент заявляемого состава в совокупности усиливает свое воздействие, что объясняется эффектом их синергизма.
В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что композиция растворителя для инъекций обеспечивает надежную фиксацию лекарственного средства в тканях при инъекционном пути введения с помощью шприца с диаметром иглы 1,5 мм, способствует растворению действующих веществ в заявляемом составе, оказывает пролонгированное действие и повышает фармацевтическую доступность 5-фторурацила и метронидазолаза счет входящих вспомогательных веществ.
Пример 1. Состав 100,0 инъекционного раствора: 5-фторурацил - 0,087; метронидазол - 0,5; вода для инъекций - 1,841; НМПЭ - 66,527; эмульгатор Т-2 - 16,778; лутрол F 127 (Lutrol F 127) - 1,677; кремофор RH 40 (Cremofor RH 40) - 2,520; масло оливковое - 10,070.
Получают инъекционный раствор следующим образом.
На водяной бане расплавляют эмульгатор Т-2 при температуре 70°С в выпарительной чашке. К сплаву добавляют 5% водный раствор 5-фторурацила (5-фторурацил растворяют в воде для инъекций). Водную фазу эмульгируют. К полученному составу добавляют рассчитанное количество предварительно расплавленного НМПЭ, лутрола F 127 и кремофора RH 40. Смесь тщательно перемешивают. К полученной смеси добавляют предварительно измельченный метронидазол (вводят суспензионно) и масло оливковое. Полученную композицию тщательно перемешивают, фильтруют, расфасовывают в стерильные флаконы под обкатку и стерилизуют при 100°С 30 минут.
3
Готовое средство для инъекций представляет собой однородную вязкую массу белого цвета с желтоватым оттенком, плотность 1,3 г/см, рН 6,0. Полученный раствор для инъекций имеет вязкую консистенцию. За счет консистенции и физико-химических свойств композиции инъекционный раствор надежно удерживается в тканях при инъекционном введении, за счет входящих вспомогательных веществ оказывает пролонгированное действие до 4 недель действующих веществ 5-фторурацила и метронидазола, вводимых в заявляемый состав, а также удобен и гигиеничен в применении, что объясняется предлагаемой композицией ингредиентов (Фиг.1). Исследованы структурно-механические свойства с использованием метода разрушения структуры при переходе от малых градиентов к большим и обратно. Образец подвергали постоянной нагрузке в течение определенного времени для достижения полного разрушения на приборе Reotest-2 при температуре 40°С (Таблица 1).
Пример 2. Состав 100,0 инъекционного раствора: 5-фторурацил - 0,087; метронидазол - 0,5; вода для инъекций - 1,841; НМПЭ - 60,527; эмульгатор Т-2 - 16,778; лутрол F 127 (Lutrol F 127) - 1,677; кремофор RH 40 (Cremofor RH 40) - 2,520; масло оливковое - 16,07. Изготавливают раствор для инъекций аналогичным образом. Полученный состав имеет более жидкую консистенцию, но при исследовании структурно-механических свойств данная композиция обладает большей текучестью (Таблица 2) и менее пролонгированным действием действующих веществ, до 3 недель (Фиг.2).
Пример 3. Состав 100,0 инъекционного раствора: 5-фторурацил - 0,087; метронидазол - 0,5; вода для инъекций - 1,841; НМПЭ - 72,527; эмульгатор Т-2 - 16,778; лутрол F 127 (Lutrol F 127) - 1,677; кремофор RH 40 (Cremofor RH 40) - 2,520; масло оливковое - 4,070. Изготавливают раствор для инъекций аналогичным образом. Полученный состав имеет более густую и вязкую консистенцию, но при исследовании структурно-механических свойств данная композиция обладает меньшей текучестью, большей вязкостью, что затрудняет прохождение раствора через иглу шприца, требует усилия (Таблица 3).
Из приведенных примеров видно, что оптимальным с точки зрения консистенции, удобства применения, эффективности лечения является состав, описанный в примере 1.
Таблица 1
Показатели изменения динамической вязкости и напряжения сдвига в зависимости от нагрузки (Пример 1)
№ п/п
Нагрузка, г
5-фторурацил
0,087
Метронидазол
0,5
Вода для инъекций
1,841
Низкомолеклуярный полиэтилен
66,527
Эмульгатор Т-2
16,778
Лутрол F 127
1,677
Кремофор RH 40
2,520
Масло оливковое
10,070
<img file="00000001.tif" he="6" wi="8" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000002.tif" he="5" wi="8" img-content="undefined" img-format="tif" />
1
16,8
342,19
10,75
2
36,8
40,62
24,80
3
56,8
42,60
39,46
4
76,8
34,21
54,21
5
96,8
25,07
68,63
6
116,8
19,59
83,79
7
136,8
14,48
97,37
8
156,8
10,28
112,55
9
176,8
13,19
124,36
10
196,8
10,78
139,86
11
206,8
0
147,75
Таблица 2
Показатели изменения динамической вязкости и напряжения сдвига в зависимости от нагрузки (Пример 2)
№ п/п
Нагрузка, г
5-фторурацил
0,087
Метронидазол
0,5
Вода для инъекций
1,841
Низкомолеклуярный полиэтилен
60,527
Эмульгатор Т-2
16,778
Лутрол F 127
1,677
Кремофор RH 40
2,520
Масло оливковое
16,07
<img file="00000003.tif" he="6" wi="8" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000004.tif" he="5" wi="9" img-content="undefined" img-format="tif" />
1
12,8
15,03
9,60
2
32,8
32,18
23,74
3
52,8
22,74
37,12
4
72,8
18,32
53,87
5
92,8
14,95
67,91
6
112,8
13,82
82,05
7
132,8
11,07
97,43
8
152,8
0
106,48
Таблица 3
Показатели изменения динамической вязкости и напряжения сдвига в зависимости от нагрузки (Пример 3)
№ п/п
Нагрузка, г
5-фторурацил
0,087
Метронидазол
0,5
Вода для инъекций
1,841
Низкомолеклуярный полиэтилен
72,527
Эмульгатор Т-2
16,778
Лутрол F 127
1,677
Кремофор RH 40
2,520
Масло оливковое
4,070
<img file="00000003.tif" he="6" wi="8" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000004.tif" he="5" wi="9" img-content="undefined" img-format="tif" />
1
12,5
109,31
9,14
2
52,5
45,98
39,85
3
92,5
33,77
68,57
4
132,5
28,69
98,20
5
172,5
21,96
128,36
6
218,5
25,78
159,14
7
248,5
0
178,25