Иммунопатогенез инфекционной болезни у детей

иммунопатогенез инфекционной болезни у детей

В. В. Иванова, Г. Ф. Железникова, И. В. Шилова

Научно-исследовательский институт детских инфекций, Санкт-Петербург Доклад на III Конгрессе педиатров-инфекционистов России 8 декабря 2004 года

В настоящее время инфекционные заболевания занимают доминирующее место в патологии человека и, по прогнозам экспертов ВОЗ, в XXI веке роль инфекции в структуре общей заболеваемости будет возрастать [1]. По официальным статистическим данным, ежегодно в России регистрируется около 30—40 млн. инфекционных больных, однако, согласно современным представлениям, регистрируемые инфекционные болезни составляют лишь малую часть их истинного распространения, так как вне учета остаются многочисленные легкие клинические и инаппарантные формы. Неоспоримым является то, что детский организм имеет большую восприимчивость к инфекционным факторам, так как существенно отличается от организма взрослого человека по структуре и функциям различных органов и систем. Среди причин смертности у детей, по данным ВОЗ, на долю инфекционных болезней приходится около 63 % [2]. Наиболее актуальными являются острые кишечные инфекции, вирусные гепатиты, коклюш, дифтерия, менингококковая инфекция, инфекционный мононуклеоз. Также важно отметить проблему внутриутробных и оппортунистических инфекций, возникающих в условиях наследственно обусловленного или приобретенного иммунодефицита.

В прошлые времена, говоря о патогенезе (в классификации Колтыпина), рассматривали три составляющие:

токсическая линия

аллергическая линия

септическая линия

В основе современных представлений о патогенезе инфекционных заболеваний все более значимое место занимает иммунопатогенез, который рассматривается через призму взаимоотношений факторов макро- и микроорганизма. факторы макроорганизма в ответ на внедрение инфекционных агентов всегда действуют содружественно и представляют комплекс, состоящий из иммунного, нейроэндокринного и метаболического

Клеточный Гуморальный Клеточный Гуморальный

Рйсунок 1. Основные механизмы иммунитета

звена. Следует также отметить свойства, присущие микроорганизмам, при помощи которых они способны не только укрываться от иммунного контроля при помощи антигенной мимикрии, но и модифицировать иммунный ответ человека.

В свете сказанного, представление о патогенезе мы рассмотрим через призму только одного из этих звеньев — иммунного ответа, от функции которого зависит течение болезни и вопросы адекватной терапии.

Под иммунным ответом в широком смысле понимают всю совокупность защитных реакций иммунной системы организма, направленных на ограничение распространения и элиминацию возбудителя инфекции. Неспецифический компонент ответа обеспечивают факторы врожденного (естественного) иммунитета, а собственно иммунный ответ на антигены возбудителя (адаптивный иммунитет) осуществляют Т- и В-лимфо-циты в кооперации с вспомогательными клетками.

Как неспецифический, так и специфический компонент включает две основные формы ответа — клеточную и гуморальную (рисунок 1).

Основные клетки врожденного иммунитета — моноциты/макрофаги, дендритные клетки, естественные киллеры (ЕК) обеспечивают первый эшелон защиты, одновременно организуя реакции адаптивного иммунитета. Гуморальные факторы врожденного иммунитета представлены естественными (нормальными) антителами, компонентами системы комплемента, белками острой фазы и медиаторами межклеточного взаимодействия — цитокинами, которые запускают воспалительные реакции, местные и системные, а также управляют антигенспецифическим звеном иммунного ответа. Клеточную форму адаптивного иммунитета осуществляют цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) СД4+ и СД8+. Этой форме ответа соответствует воспалительная реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), эффекторными клетками которой являются ЦТЛ и макрофаги, уничтожающие патоген in situ путем киллинга инфицированных клеток или фагоцитоза. Гуморальная форма адаптивного иммунитета представлена антителами изотипов IgM, IgA, IgG, IgE, обладающими специфичностью к различным антигенам микроорганизма. Ключевой клеткой адаптивного иммунитета является Т-лимфоцит, несущий на своей поверхности Т-клеточный рецептор для антигена соответствующей специфичности. Однако для инициации ответа Т-лимфоцита вспомогательная клетка должна преподнести этот антиген в комплексе с молекулой HLA I (для СД8+ Т-клетки) или HLA II (для СД4+ Т-клетки).

Представление антигена Т-лимфоцитам является ключевым звеном специфического иммунного ответа, а его результативность зависит от способности вспомогательных клеток и Т-лимфоцитов взаимодействовать между собой (рисунок 2). В этом взаимодействии решающую роль играют молекулы адгезии, клеточные рецепторы и цито-кины, секретируемые обоими участниками альянса [3].

Если вспомогательные клетки (макрофаги, дендритные клетки, В-лимфоциты) в ответ на стимуляцию

патогеном продуцируют в достаточных количествах цитокины ИЛ-12 и ИЛ-18, Т-лимфоциты дифференцируются в Т-хелперы I типа (Т-х1), осуществляющие клеточный ответ и активирующие макрофаги за счет продукции главного медиатора клеточного иммунитета — интерферона-у (ИфН-у). В случае недостаточности ИЛ-12 и/или ИЛ-18 Т-лимфоциты дифференцируются в Т-х2, стимулирующие антителообразование и подавляющие ответ Т-х1 путем секреции антивоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-13 и ИЛ-10. Активация продукции ИЛ-10 и смещение баланса в сторону Т-х2 могут быть о6условлены вы6росом катехоламинов и глюкокорти-коидов в ответ на стресс, индуцированный мощной бактериальной или вирусной агрессией.

Для успешного развития иммунного ответа необходимо двустороннее взаимодействие макрофагов с Т-лим-фоцитами. В ходе представления антигена Т-лимфоцитам макрофаг активирует их своими цитокинами, но по мере появления активированных антигеном Т-лимфоцитов, они в свою очередь начинают секретировать цитокины, воздействуя ими на макрофаги и другие антигенпредстав-ляющие клетки. Цитокины Т-х1 активируют макрофаги, стимулируя фагоцитоз и внутриклеточный киллинг, дальнейшую презентацию антигена, синтез молекул адгезии и провоспалительных цитокинов (рисунок 3).

Иммуносупрессивный цитокин Т-х2 — ИЛ-10 напротив, подавляет все эти функции, снижая экспрессию Н1.А II адгезионных молекул, продукцию провоспали-тельных монокинов, активных радикалов кислорода и оксида азота (Ы0). За счет этого осуществляется противовоспалительный эффект, направленный на предотвращение повреждающего действия избыточного клеточного ответа. Однако, другие цитокины Т-х2 активируют цитотоксичность макрофагов. Кроме того, при участии антител, продукция которых контролируется Т-х2, осуществляется не только иммунный фагоцитоз, но и другой важный механизм защиты — анти-телозависимый киллинг микроорганизмов. Следовательно, механизмы не только клеточного, но и гуморального иммунитета облегчают макрофагам выполнение их эффекторных функций.

Нормальное функционирование иммунной системы строится на балансе Т-х1 и Т-х2, основанном на равноценной продукции их регуляторных цитокинов, поэтому избыточная активация какого-либо из типов Т-хелперных клонов может направить иммунный ответ по одному из альтернативных вариантов, а хроническая несбалансированность их активации приводит к развитию иммунной патологии.

От баланса двух форм иммунного ответа — клеточного и гуморального — решающим образом зависит эффективность элиминации возбудителя. При этом разные возбудители, в зависимости от места выживания, наиболее эффективно уничтожаются с помощью соответствующей «оркестровки» механизмов иммунной защиты. Так, облигатные внутриклеточные микроорганизмы успешно подавляются клеточным ответом Т-х1 типа, возбудители с двойной локализацией (внутри- и внеклеточной) уничтожаются ответом смешанного Т-х1/Т-х2 типа. Наконец, внеклеточные патогены или токсины бактерий успешнее элиминируются при

Th 2

IL-12 IFNY/

IFNy

- - »

Th 1

IFNy-Ti . TNFa / ''

/IL-12 CD 8+ . yo+

' IFNy

NK/LAK .......---".Т."

«....... IL-2

Рйсунок 2. Взаимодействие клеток в иммунном ответе

гуморальном ответе Т-х2 типа, гарантирующем полноценную продукцию антител [3].

Нарушения в иммунном ответе любого из этих механизмов влекут за собой недостаточность эффекторных функций макрофагов и неполноценность иммунной защиты в целом. При этом индивидуальные колебания параметров иммунитета связаны с особенностями генов, контролирующих иммунный ответ и продукцию цитоки-нов. Поэтому связь антигенов НЬА с определенным иммунным и цитокиновым статусом ассоциируется с определенной иммунопатологией [3].

Адекватный ответ на инфекцию обеспечивается сложной цепью взаимодействий клеток-участников и множества растворимых медиаторов иммунитета, вырабатываемых ими в ходе иммуногенеза. Оптимальное взаимодействие элементов иммунной защиты вырабатывается иммунной системой в онтогенезе путем многократной «тренировки». Поэтому защита от инфекции новорожденного и ребенка первых лет жизни

Неактивированный макрофаг

Toll-R

X

IL-1

IL-1R

Рецепторы: Toll-R, MMR, MFR, LPS-R (CD14, CD18), MSR

Цитокины Th1 — типа

ThO

IL-2, IFN-Y, TNF, IL-12, IL-15, IL-18, IL-22, IL-23, IL-27

Активированный макрофаг

/ \

^ Цитокины Th2 — типа

IL-4, IL-5, IL-1O, IL-13, IL-25

функции: фагоцитоз, презентация антигена, активация эндотелия, Т- и В-лимфоцитов, АТЗЦ, внутриклеточный киллинг

Экспрессия: HLA-II, LFA-1,3; VLA-4,5,6, ICAM-1,2; В7, CD4OL, Fcy RI-III, Fee RI,II; C3 R

Продукция: IL-12, IL-1, TNF, IL-6, IL-8, MAP, MIP, MCP, NO, OH", 02", H202

Рисунок 3. Регуляция функций макрофагов цитокинами Тх1- и Тх2-типов

неполноценна из-за незрелости механизмов врожденного и адаптивного иммунитета. Особенно важно это учитывать при назначении иммунотерапии.

Принципиальное отличие иммунитета новорожденных заключается в отсутствии иммунологической памяти, что иллюстрирует малое число Т-клеток фенотипа памяти в пуповинной крови. Реализация иммунных функций у детей первого года жизни несовершенна, чем объясняется их незащищенность от большинства распространенных инфекций. Основным качественным отличием Т- и В-лимфоцитов новорожденных является незрелость рецепторов, в том числе рецепторов для антигена. Созревание рецепторного аппарата лимфоцитов происходит в течение 5—6 лет, с чем связывают относительный лимфоцитоз у детей младше этого возраста [4]. На первом году жизни слабо вырабатывается основной медиатор клеточного иммунитета — ИфН-у, кроме того, клеточные рецепторы к нему функционально мало активны. Система комплемента созревает только ко 2-му году жизни. Т-хелперы оказывают слабую помощь в антителообра-зовании, поэтому у детей до 1 года синтезируются антитела в основном класса 1дМ. Продукция собственного 1дС начинается с 3-месячного возраста и достигает уровня взрослых только к 7—8 годам. Из субклассов 1дС первыми появляются 1дС3 и 1дС1, тогда как дефицит 1дО и 1дЭ4 в раннем возрасте определяет повышенную чувствительность к пневмококкам, менингококкам, гемофильной палочке. Недостаточность иммунной системы слизистых оболочек обусловлена отсутствием у новорожденных секреторного 1дА (э1дА), который начинает синтезироваться после 3-го месяца и достигает оптимальных концентраций между 2-м и 4-м годами. Пул сывороточного 1дА возрастает до «нормы» (у взрослых) намного медленнее, к 10—12 годам жизни. Проблему для инфектологии представляет не только младший возраст, но и подростковый (12—16 лет), когда повышенная секреция половых гормонов изменяет иммунную реактивность, нарушая баланс клеточного и гуморального звеньев иммунитета в сторону усиления его гуморального звена [4]. Проблему представляют также дети, проживающие в экологически неблагополучных районах, у которых происходит более позднее созревание иммунной системы и наблюдается существенный дисбаланс иммунного ответа, так как повреждающее действие продуктов, загрязняющих окружающую среду, направлено прежде всего на медиаторы межклеточного взаимодействия (цитокины, интерлейки-

ны) и на экспрессию мембранных рецепторов и собственных антигенов (эпитопов) клеток иммунной системы.

Многолетние иммунологические исследования в клиниках Института детских инфекций позволили выявить групповые и возрастные особенности реакций иммунной защиты при ряде вирусных и бактериальных инфекций у детей, а также вскрыть иммунологические основы их неблагоприятного течения или исхода.

Изучая варианты иммуногенеза при ряде инфекций, мы убедились в том, что они могут быть интерпретированы в русле современной концепции фундаментальной иммунологии о гетерогенности иммунного ответа в отношении двух его форм — клеточной и гуморальной. Оказалось, что нет единого образца иммунной защиты при той или иной инфекции. Дети, переносящие любую острую инфекцию, вирусную или бактериальную, могут быть разделены на группы по доминирующему механизму иммунной защиты — клеточному, Т-х1-подобному, или гуморальному, Т-х2-подобному [5]. В зависимости от природы возбудителя преобладание клеточного или гуморального механизма в ходе иммунного ответа определяет степень его эффективности, что проявляется в особенностях клинического течения инфекции.

При оценке профиля иммунного ответа следует учитывать целый ряд иммунологических параметров, неспецифических и специфических. Неспецифические показатели включают способность Т-лимфоцитов к пролиферации под влиянием Т-митогена, а также определение баланса цитокинов Т-х1/Т-х2 типов — ИфН-у и ИЛ-4 в сыворотке крови или культуре. К специфическим параметрам относятся титры антител к антигенам возбудителя и клеточный ответ на эти антигены в реакции торможения миграции лейкоцитов. Суммируя полученные результаты, мы охарактеризовали профиль ведущего механизма иммунной защиты при ряде инфекций, достаточная интенсивность которого обеспечивает циклическое течение инфекции с полным выздоровлением.

Как видно из данных таблицы 1, большинство изученных инфекций успешнее разрешаются при иммунном ответе смешанного типа, включающем и клеточную, и гуморальную форму защиты в острую фазу болезни. По-видимому, это объясняется двойной локализацией указанных вирусов и бактерий — внутри- и внеклеточной.

Установлено, что у детей, переносящих ОРВИ, быстрое выздоровление и меньшее число осложнений наблюдалось при выявлении повышенного содержания активированных Т-лимфоцитов (с высоким уровнем метаболизма), высокой функциональной активности естественных киллеров и способности лейкоцитов продуцировать интерферон, а также повышенной концентрации в1дА и высокой активности лизоцима в носовом секрете [6].

При вирусном гепатите В нами показано, что благоприятный исход заболевания возможен только при наличии иммунного ответа смешанного Т-х1/Т-х2 типа, при котором имеется активация ряда провоспали-тельных цитокинов — фНО-а, ИЛ-1Р, преобладание на ранних сроках болезни цитокина Т-х1 — ИфН-у, приводящее к подавлению репликации вируса. Нормальный баланс цитокинов обеспечивает стимуляцию Т-х2 специфического антителообразования (анти-НВс, анти-НВе, анти-НВв), в результате чего происходит связывание соответствующих антигенов и прекращение свободной их циркуляции в крови [7].

Таблица 1. Профиль эффективного иммунного ответа при некоторых инфекциях

Клеточный

Инфекционный мононуклеоз ОРВИ Дифтерия

Вирусный гепатит С Вирусный гепатит В

Дизентерия Эпидемический паротит

Иксодовый клещевой боррелиоз, без-эритемная форма Иксодовый клещевой боррелиоз, эритемная форма

Псевдотуберкулез

Кишечный иерсиниоз

При эритемной форме иксодового клещевого бор-релиоза появление в остром периоде в крови высоких уровней провоспалительных монокинов (фНО-а, ИЛ-8), цитокина Т-х1 — ИфН-у, Т-х2 — ИЛ-4 и специфических антител, формирование смешанного иммунного ответа Т-х1/Т-х2 типа обеспечивало элиминацию боррелий и клиническое выздоровление [8].

Смещение баланса двух форм защиты в пользу клеточного иммунитета является оптимальным при таких вирусных инфекциях, как инфекционный мононук-леоз и вирусный гепатит С, и ряда бактериальных — например, при дизентерии и атипичной безэритемной форме иксодового клещевого боррелиоза [9—11].

Неэффективность гуморального иммунитета при вирусном гепатите С обусловлена устойчивостью вируса к спе -цифическим антителам, их низкими титрами и медленным появлением. Слабое вируснейтрализующее действие объясняется тем, что из-за высокой скорости мутации постоянно появляется огромное количество новых вирусных вариантов и иммунная система не успевает состязаться с этим процессом. Смещение баланса цитокинов в сторону Т-х1 клона Т-лимфоцитов со значительным повышением сывороточных концентраций главного медиатора клеточного противовирусного ответа — ИфН-у уже на первом месяце болезни являлось необходимым условием выздоровления при НС-вирусной инфекции [7].

При инфекционном мононуклеозе в связи с внедрением вируса в лимфоидные клетки формируются структурные изменения, затрагивающие все звенья иммунной системы. Однако, преобладание ИфН-у и фНО-а приводило к развитию циклического течения ВЭБ-инфекции, а резкий дисбаланс субпопуляций Т-х1/Т-х2 клеток с выбросом ИЛ-4 — к персистентному течению инфекции [12].

Легкое течение безэритемной формы иксодового клещевого боррелиоза с выздоровлением также коррелировало с активацией синтеза ИфН-у при отсутствии реакции со стороны других цитокинов [11].

Гуморальный уклон протективного иммунитета мы установили только при дифтерии. Однако следует оговориться, что здесь речь идет о наиболее патогенетически важном ростке иммунного ответа, а именно, формировании антитоксического иммунитета. Несомненно, что иммунная защита против самого возбудителя должна включать фагоцитоз бактерий, который стимулируется в рамках клеточного ответа, так как

главным фактором активации фагоцитов является цито-кин Т-х1 — ИфН-у [3].

Отклонения от оптимального баланса двух форм иммунной защиты ведут к нарушению процесса сано-генеза и неблагоприятному течению острой инфекции и/или к развитию затяжных, рецидивирующих или хронических форм.

Какие же факторы иммунитета стимулируются в ходе иммуногенеза при инфицировании вирусными или бактериальными агентами? По данным литературы и нашим собственным результатам, в ходе развития адекватного клеточного ответа необходима достаточная стимуляция синтеза его главного медиатора — ИфН-у и провоспалительных монокинов фНО-а и ИЛ-1. С другой стороны, гуморальная форма иммунного ответа заключается в пополнении пула иммуноглобулинов и образовании антител, специфических к антигенам возбудителя. Дефицит этих факторов защиты в острую фазу инфекции является причиной развития осложнений или протяженности инфекционного процесса во времени.

В таблице 2 суммирован набор защитных молекул, дефицит которых в острую фазу заболевания определяет неблагоприятное течение ряда вирусных (слева) и бактериальных (справа) инфекций (по данным исследований НИИДИ).

Так, развитию паротитного панкреатита способствует недостаточность гуморальных механизмов защиты — локальной (в слюнных железах) продукции про-тивопаротитных антител и синтеза 1дА. Такие же отклонения характерны для раннего развития менингита, тогда как в позднем его развитии играет роль дефицит и локального, и системного антителообразования. Па-ротитный орхит на 1-й неделе заболевания развивается у больных с резким дефицитом ИфН-у, а позднее — у пациентов с низким уровнем локального антителооб-разования [13].

Рецидивирующее течение инфекционного мононук-леоза обуславливает недостаточность клеточной формы иммунного ответа, что проявляется в слабой системной продукции ИфН-у и фНО-а на первой неделе заболевания [12].

Затяжное течение острого вирусного гепатита В связано с недостаточностью факторов как клеточного, так и гуморального иммунного ответа на 1-м месяце от начала заболевания. Главная причина перехода ост-

Таблица 2. Иммунопатогенез негладкого течения инфекций

Вирусные инфекции Бактериальные инфекции

форма инфекции Дефицит факторов в острую фазу форма инфекции Дефицит факторов в острую фазу

Эпид. паротит: панкреатит AT лок., IgA Дифтерия тяжелые формы ИЛ-1, АТ, 1дА, 1дМ, 1дв

ранний менингит AT лок., IgA Псевдотуберкулез затяжная форма у-ИфН, АТ

поздний менингит AT лок., AT сист. Киш. иерсиниоз затяжная форма ИЛ-2, АТ

ранний орхит у-ифн Киш. иерсиниоз рецидивирующий ИЛ-2, у-ИфН, АТ

поздний орхит AT лок. Боррелиоз осложненный у-ИфН, фНО-а

Инфекционный мононуклеоз, рецидивы Y-Ифн, фНО-а Боррелиоз хроническая форма у-ИфН, фНО-а, ИЛ-8, АТ

Гепатит В затяжная форма Y-ИфН, фНО-а, ИЛ-1, ИЛ-4, IgA, IgM, IgE

Гепатит С хронический Y-ИфН, ИЛ-1, ИЛ-8, IgA, IgE

рого гепатита С в хронический, по-видимому, кроется в дефиците факторов клеточного звена защиты (ИфН-у и провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-8), наряду с низким исходным уровнем 1дА и 1дЕ [7].

Тяжелые формы дифтерии (распространенная, субтоксическая или токсическая) возникают при слабой продукции антитоксических антител у больных с низким содержанием 1д и недостаточностью главного регуляторного цитокина — ИЛ-1 [14].

Затяжному течению псевдотуберкулеза способствует недостаточная активация в острую фазу и клеточного и гуморального механизмов иммунитета — продукции ИфН-у и специфических антител. Такая же затяжная форма кишечного иерсиниоза развивается в сходных иммунологических условиях — при слабой продукции ИЛ-2 (другого важного медиатора клеточного иммунитета) с одной стороны и недостаточности синтеза про-тивоиерсиниозных антител — с другой. Развитие рецидивов кишечного иерсиниоза обусловлено качественно сходным дефектом острофазового иммунного ответа — недостаточной продукцией обоих медиаторов клеточного иммунитета — ИЛ-2 и ИфН-у, а также антител [15].

Осложненное (среднетяжелое) течение иксодового клещевого боррелиоза связано с дефицитом клеточной формы иммунной защиты — по уровню ИфН-у и фНО-а. В то же время за переход боррелиозной инфекции в хроническую форму, вероятно, несет ответственность неадекватный иммунный ответ в целом, с дефектом как клеточного звена, так и антителообразования [11].

Проблема различий иммунопатогенеза инфекций интересует многих исследователей. Ученые из Российского государственного медицинского университета изучали иммунный ответ у детей с ОРВИ, протекающей с рецидивами стенозирующего ларинготрахеита. У этих пациентов наблюдалась гиперпродукция провоспалительных цитокинов (фНО-а, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8), 1дЕ, на фоне несостоятельности клеток системы мононуклеарных фагоцитов, Т-, В-клеточного звена иммунитета и дефицита системы интерфероногенеза, обусловливающей развитие хронического аллергического воспаления. Также оказалось, что существует связь развития рецидивов стеноза гортани с антигенами Н1.А, ответственных за дефицит в системе мононуклеар-ных фагоцитов, при этом генетически детерминировано снижение числа СД4 с преобладанием Т-х2, индуцирующих В-клетки к избыточному синтезу 1дЕ, наряду со снижением синтеза 1дА. Это сопровождается накоплением иммунных комплексов «1дЕ-аллерген», снижением уровня ИфН-у, в норме ингибирующего синтез 1дЕ, а также нарушением кооперативного взаимодействия между макрофагами, Т-хелперами, Т-супрессорами и В-клетками. Выявленные иммунологические сдвиги патогенетически обосновали назначение иммунокорригирующей терапии в сочетании с бактериальными лизатами [16].

В основе неблагоприятных исходов при внутриутробных инфекциях лежат иммунные механизмы. Цитомега-ловирусная инфекция занимает особое место среди врожденных инфекций. Исследованиями последних лет показаны иммунодепрессивные свойства цитомегалови-руса, способного снижать функциональную активность Т-лимфоцитов, естественных киллеров, макрофагов, продукцию антител, интерлейкинов, интерферонов. формирующаяся недостаточность системы иммунитета в ран-

нем постнатальном периоде является условием для дальнейшей репродукции вируса и фоном для развития рецидивирующих заболеваний различной локализации. Длительно персистируя в организме ребенка, цитомега-ловирус способствует поликлональной активации В-лим-фоцитов, формированию аутоантител и иммунных комплексов, что реализуется в дальнейшем развитием аллергической и аутоиммунной патологии.

Исследования, проведенные в родильном доме г. Ставрополя показали, что врожденная цитомегалови-русная инфекция клинически протекает с преобладанием генерализованных форм, развитием полиорганной патологии, энцефалита или менингоэнцефалита. При иммунологических исследованиях регистрировались признаки комбинированных иммунных нарушений в виде угнетения функциональной активности фагоцитирующих клеток, снижения показателей клеточного звена иммунитета, с недостаточностью относительного и абсолютного содержания Т-лимфоцитов (СД3+) и Т-хелперов (СД4+), абсолютного содержания Т-цитотоксических клеток (СД8+) и естественных киллеров (СД16+) [17].

Иммунный дисбаланс, приводящий к развитию более тяжелых и осложненных форм заболевания, торпидно-му течению и хронизации процесса может поддерживаться дисбиотическими нарушениями слизистых оболочек верхних дыхательных путей и кишечника, что особенно актуально при инфекционных заболеваниях этих отделов. Так, у детей, переносящих ОРВИ на фоне де-компенсированных микроэкологических нарушений, со снижением показателей гуморального иммунного ответа, особенно уровня в1дА, наблюдалось развитие гнойных осложнений (отиты, синуситы) [6]. Супрессия синтеза в1дА и выраженные дисбиотические изменения в толстой кишке при дизентерии обуславливали длительную персистенцию шигелл и формирование ассоциаций шигелл с условно-патогенными микроорганизмами [18].

В целом, полученные нами данные заставляют пересмотреть некоторые традиционные представления. Это касается, например, положения об определяющем значении гуморальной формы иммунного ответа при эпидемическом паротите. По-видимому, репликацию вируса паротита, как и большинство других вирусов, на ранних сроках успешно подавляют клетки, продуцирующие ИфН-у (ЕК, Т-х1). Слабость этого важного звена защиты ведет к раннему развитию ор-хита. В результате лизиса инфицированных клеток естественными киллерами или Т-киллерами вирус и его антигены выходят в межклеточную среду и должны быть нейтрализованы антителами соответствующей специфичности. Течение инфекции, таким образом, зависит от сбалансированности действия клеточных и гуморальных форм ответа, дополняющих друг друга в ходе иммуногенеза. Установленная нами вариабельность механизмов иммунной защиты диктует необходимость нового подхода к назначению средств иммунокорриги-рующей терапии. Очевидно, что иммунокоррекция должна быть направлена на активацию недостающего механизма ответа — клеточного или гуморального.

Заключение

Изучение характера иммунного ответа при ряде инфекций у детей позволило вскрыть ранее неясные стороны иммунопатогенеза этих инфекций и пред-

ложить иммунологические алгоритмы прогноза течения и терапевтической тактики. Многосторонний подход с оценкой основных параметров состояния иммунной системы дал возможность выделить варианты иммуногенеза при разных инфекциях, характеризующиеся определенным балансом Т-х1/Т-х2, спектром и экспрессией про- и антивоспалительных цитоки-нов, динамикой продукции 1д. Каждый вариант иммунного ответа сопряжен с особенностями клинических симптомов, что свидетельствует о неразрывной связи иммунопатогенеза и клиники инфекции. В перспективе диагностика профиля иммунного ответа у каждого больного, с учетом особенностей иммунной защиты при данной инфекции, может быть с успехом использована для своевременного прогноза риска развития осложнений и исхода заболевания. Это открывает возможности для назначения обоснованной упреждающей и, в частности, иммуномодулирующей терапии.

Изучение иммунопатогенетических механизмов инфекционных заболеваний показало, что не существует универсального типа иммунного ответа для всех инфекций. Для одних болезней оптимальным является состояние равновесия между клеточным и гуморальным иммунитетом, для других — эффективная защита и элиминация инфекционного агента достигается трансформацией Т-хелперного ответа в сторону Т-х1 или Т-х2. Немаловажными факторами представляются преморбидное состояние макроорганизма, генетические профили системы Н1.А, нейроэндокринноиммунные взаимодействия, последствия техногенной нагрузки на иммунный статус, а также способность эволюционно сосуществующих с человеком микроорганизмов ускользать от цензорского контроля иммунной системы за счет формирования механизмов подавления продукции интерферонов и цито-кинов и снижения экспрессии молекул НЬА в инфицированных клетках. От выявленных вариантов иммуногенеза зависит эффективность специфической иммунной терапии, которая должна быть направлена на усиление непосредственно того механизма иммунитета, который является наиболее протективным для данной инфекции.

Литература:

1. Учайкин В. ф. Решенные и нерешенные проблемы инфекционной патологии у детей // Детские инфекции. — 2003. — № 4. — С. 3—7.

2. Малеев В. В. Инфекционные болезни в России: проблемы и пути их решения // Инфекционные болезни. — 2004. — Т. 2, №1. — С. 7—11.

3. Хаитов Р. М. Иммунология: Учебник /Р. М. Хаитов, Г. А. Игнатьева, И. Г. Сидорович. — М.: Медицина, 2000. — 432 с.

4. Стефани Д. В. Иммунология и иммунопатология детского возраста. Руководство для врачей / Д. В. Стефани, Ю. Е. Вельти-щев. — М.: Медицина, 1996. — 384 с.

5. Железникова Г. ф. Типы иммунного ответа при острых инфекционных заболеваниях // Ж. микробиол. — 2003. — № 5. — С. 117—120.

6. Мартынова И. А. Этиопатогенетические механизмы формирования осложнений верхних дыхательных путей при острых респираторно-вирусных инфекциях у детей: Автореф. дисс. ... к.м.н. — С.-Пб., 2003. — 20 с.

7. Шилова И. В. Клинико-иммунологическая характеристика вирусных гепатитов В и С у подростков: Автореф. дисс. ... к.м.н. — С.-Пб., 2003. — 21 с.

8. Ранний цитокиновый и иммунный ответ при иксодовом клещевом боррелиозе у детей / Г. ф. Железникова и др. // Медицинская иммунология. — 2002. — № 3. — С. 459—466.

9. Апоптоз и иммунный ответ у детей с острым инфекционным мононуклеозом / Г. ф. Железникова и др. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. — 2000. — № 4. — С. 187—194.

10. Характеристика типов иммунного ответа при острой дизентерии у детей / Г. ф. Железникова и др. // Медицинская иммунология. — 2004. — № 3—5. — С. 307—308.

11. Иммунологические критерии прогноза хронизации безэритем-ной формы иксодового клещевого боррелиоза / Ю. П. Васильева и др. // Медицинская иммунология. — 2003. — № 3—4. — С. 290—291.

12. Иммунологический прогноз течения ВЭБ-инфекции у детей / Г. ф. Железникова и др. // Russian J. Immunology. — 2004. — V. 9. — P. 188.

13. Бехтерева М. К. Роль иммунологической реактивности в развитии клинических форм паротитной инфекции у детей в период массовой вакцинопрофилактики: Автореф. дисс. ... к.м.н. — С.-Пб., 1999. — 23 с.

14. Мельникова А. В. Гуморальные факторы иммунной защиты и иммунорегуляции при разных клинических формах дифтерии у детей: Автореф. дисс. ... к.б.н. — М., 1997. — 22 с.

15. Васякина Л. И. Клинические формы иерсиниозной инфекции и механизмы иммунной защиты у детей: Автореф. дисс. ... к.м.н. — С.-Пб., 2002. — 23 с.

16. Клинико-патогенетическое значение системы мононуклеарных фагоцитов при рецидивирующем крупе у детей / А. А. Щербакова, ф. С. Харламова, О. В. Кладова, В. ф. Учайкин // Детские инфекции. — 2002. — № 1. — С. 17—20.

17. Барычева Л. Ю. Особенности иммунной адаптации у детей раннего возраста с врожденной цитомегаловирусной инфекцией // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. — 2004. — № 3. — С. 48—54.

18. Хусейн Д. Роль этиопатогенетических механизмов в обосновании антимикробной терапии дизентерии флекснера у детей: Автореф. дисс. ... к.м.н. — С.-Пб., 2002. —25 с.

Иммунитет и инфекция:

динамичное противостояние живых систем

Р. И. Атауллаханов, А. Л. Гинубург

ГН) Институт иммунологии МЗ РФ, Москва

Доклад на III Конгрессе педиатров-инфекционистов России 8 декабря 2004 года

Взаимоотношения иммунитета и инфекции определяют развитие очень многих заболеваний. Рассмотрим общие вопросы взаимоотношений иммунитета и инфекции, используя при этом вполне конкретные сведения.

Прежде всего, определим цели сторон в этих взаимоотношениях. Зачем мы нужны инфекции? Как это ни досадно констатировать, инфекция стремится использовать нас в качестве среды обитания. Макроор-