Роль биомаркеров в диагностике и прогнозировании эффективности современной терапии ревматоидного артрита

БИОМАРКЕРЫ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМАХ ПАТОЛОГИИ

© коллектив авторов, 2013

Е.Н. Александрова, А.А. Новиков, Е.Л. Насонов

РОЛЬ БИОМАРКЕРОВ В ДИАГНОСТИКЕ И ПРОГНОЗИРОВАНИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ СОВРЕМЕННОЙ ТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

ФГБУ "Научно-исследовательский институт ревматологии" РАМН, 115522, Москва

Ревматоидный артрит (РА) является одним из наиболее тяжелых и распространенных системных воспалительных аутоиммунных заболеваний. Современная лабораторная диагностика РА включает определение широкого спектра биомаркеров (аутоантитела, показатели острой фазы воспаления, цитокины, маркеры активации эндотелия, субпопуляции лимфоцитов, продукты метаболизма костной и хрящевой ткани, генетические маркеры) в крови, синовиальной жидкости и синовиальной ткани. Наряду с традиционными методами иммунодиагностики все шире применяют мультиплексный анализ биомаркеров, основанный на генетических, транскриптамных и протеомных технологиях. Результаты определения биомаркеров являются важным инструментом для ранней диагностики, оценки активности, тяжести течения, прогноза болезни и эффективности проводимой терапии. Среди биомаркеров, ассоциирующихся с РА, наибольшее клиническое значение имеют аутоантитела (ревматоидный фактор класса IgM, антитела к цитруллинированным белкам) и острофазовые показатели (СОЭ, С-реактивный белок), которые относятся к диагностическим критериям РА и могут использоваться при оценке прогноза этого заболевания. На основе мультипараметрического анализа 12 ключевых белков сыворотки крови разработан новый индекс активности РА (Vectra DA). В настоящее время выявлены потенциальные биомаркеры, позволяющие осуществлять иммунологический мониторинг и прогнозирование эффективности терапии РА генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП). Разработаны лабораторные тесты для оценки иммуногенности ГИБП и диагностики латентной туберкулезной инфекции у больных РА на фоне терапии данной группой лекарственных средств.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, диагностика, прогнозирование, биомаркеры, ревматоидный фактор, антитела к цитруллинированным белкам, острофазовые показатели, цитокины, маркеры метаболизма костной и хрящевой ткани, молекулы адгезии, В-клетки, мультиплексный анализ, генно-инженерные биологические препараты

E.N. Aleksandrova, A.A. Novikov, E.L. Nasonov

THE ROLE OF BIOMARKERS IN DIAGNOSTICS AND FORECASTING OF EFFECTIVENESS OF MODERN THERAPY OF RHEUMATOID ARTHRITIS

The research institute of rheumatology of the Russian academy of medical sciences, 115522 Moscow, Russia The rheumatoid arthritis is one of the most severe and widespread systemic inflammatory autoimmune diseases. The modern laboratory diagnostic of rheumatoid arthritis includes detection of large spectrum of biomarkers (autoantibodies, indicators of acute phase of inflammation, cytokines, markers of activation of endothelium, subpopulations of lymphocytes, products of metabolism of bone and cartilaginous tissue, genetic markers) in blood, synovialfluid, and synovial tissue. Alongside with common techniques of immunodiagnostics, the multiplex analysis of biomarkers based on genetic, transcript and proteomic technologies is applied. The results of identification of biomarkers are an important instrument of early diagnostics, activity evaluation, severity of disease course and disease prognosis and effectiveness of applied therapy. Among biomarkers associated with rheumatoid arthritis the most clinical value have antibodies (rheumatoid factor class IgM, antibodies to citrullinized proteins) and acute phase indicators (erythrocyte sedimentation rate, С-reactive protein) which are diagnostic criteria of rheumatoid arthritis and can be used in evaluation of prognosis of this disease. On basis of multi-parametric analysis of 12 key proteins of blood serum the new index of activity of rheumatoid arthritis (Vectra DA) is developed. Nowadays, the potential biomarkers are detected providing to implement immunologic monitoring and prognosis of effectiveness of therapy of rheumatoid arthritis with genetic engineering biologic preparations. The laboratory tests are developed to evaluate immunogenicity of genetic engineering biologic preparations and diagnostic of latent tuberculosis infection in patients with rheumatoid arthritis against the background of therapy with using this group of pharmaceuticals.

Key words: rheumatoid arthritis, diagnostic, prognosis, biomarkers, rheumatoid factor, antibodies to citrullinized protein, acute phase indicator, cytokine, markers of bone and cartilaginous metabolism, molecules of adhesion, B-cells, multiplex analysis, genetic engineering biologic preparation

Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и систем-

Для корреспонденции: Александрова Елена Николаевна, науч. сотр. Адрес: Москва, Каширское шоссе, 34, А Тел.: 8(499)614-09-33 E-mail: irramnlab@rambler.ru

ным воспалительным поражением внутренних органов [1]. В основе патогенеза РА лежит генетически детерминированная и индуцированная факторами внешней среды (курение, инфекции и др.) персистирующая активация приобретенного и врожденного иммунного ответа против разнообразных патогенов, что ведет к потере иммунологической толерантности в отношении собственных антигенов организма [1, 2]. Важной особенностью иммунопатологического процесса при РА являются дефект В-клеточной толерантности, сопровождающийся продукцией аутоантител, и антигенспе-

цифическая активация СБ4+ Т-лимфоцитов по ТЫ-типу с преобладанием синтеза провоспалительных цитокинов (ин-терлейкин - ИЛ-12, интерферон у - ИФНу, фактор некроза опухоли а - ФНОа, ИЛ-ф, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-15, ИЛ-17, ИЛ-18) над противовоспалительными (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13, трансформирующий фактор роста в - ТФРв) цитокинами [3, 4]. РА - одно из наиболее тяжелых и распространенных системных воспалительных аутоиммунных заболеваний, которое при отсутствии ранней диагностики и своевременной адекватной терапии отличается прогрессирующим деструктивным поражением суставов, снижением функциональной активности, инвалидизацией и сокращением продолжительности жизни пациентов [1].

Современная лабораторная диагностика РА включает определение широкого спектра биомаркеров (аутоантитела, показатели острой фазы воспаления, цитокины, маркеры активации эндотелия, субпопуляции лимфоцитов, продукты метаболизма костной и хрящевой ткани, генетические маркеры) в крови, синовиальной жидкости и синовиальной ткани (табл. 1) [5, 6]. Наряду с "классическими", униплексными методами иммунодиагностики (иммуноферментный анализ - ИФА, непрямая реакция иммунофлюоресценции, нефелометрия, хемилюминесценция и др.) все шире применяют мультиплексный анализ биомаркеров, основанный на генетических, эпигеномных, транскриптомных и протеомных технологиях с использованием ДНК- и белковых микрочипов, полимеразно-цепной реакции, проточной цитометрии, при этом наиболее перспективными в ревматологии являются протеомные исследования [6, 7]. Результаты определения

лабораторных биомаркеров позволяют получить объективную информацию о характере иммунопатологических нарушений при РА и являются важным инструментом для ранней диагностики, оценки активности, тяжести течения, прогноза болезни и эффективности проводимой терапии [5, 6, 8-10]. Среди биомаркеров, ассоциирующихся с РА, наибольшее клиническое значение имеют аутоантитела (ревматоидный фактор (РФ) класса ^М, АТ к цитруллинированным белкам

- АЦБ) и острофазовые показатели (СОЭ, СРБ), которые относятся к диагностическим критериям РА и могут использоваться при оценке прогноза этого заболевания [11].

Общая характеристика лабораторных биомаркеров РА. Аутоантитела. В сыворотке крови и синовиальной жидкости у больных РА выявляют большое количество органоне-специфических аутоантител, включая РФ (АТ IgМ, ^А и ^О классов, реагирующие с Бс-фрагментом ^О), АЦБ (антипе-ринуклеарный фактор, антикератиновые АТ, антифилаггри-новые АТ, АТ к цитруллинированному фибриногену, АЦЦП, АТ к модифицированному цитруллинированному виментину

- АМЦВ, АТ к цитруллинированной а-энолазе), АТ к кар-бамилированным белкам (СаЬР) и ряд других АТ (к ГА-33/ ЬпКМР-А2, иммуноглобулинсвязывающему белку Bip/p68, глюкозо-6-фосфат изомеразе, кальпастатину, коллагену II типа, негистоновым хромосомальным белкам НМО1/2) [12, 13]. В настоящее время основными серологическими маркерами РА являются ^М РФ и АЦЦП [11].

IgМ РФ - чувствительный, но недостаточно специфичный маркер для диагностики РА (табл. 2), так как обнаруживается в сыворотках при других ревматических заболева-

Таблица 1

Лабораторные биомаркеры РА

Показатель Клиническое значение

активность рентгенологическая прогрессия тяжесть течения оценка эффективности терапии

Аутоантитела:

IgM РФ* + + +

АЦЦП* + + +

АМЦВ + + + +

Маркеры острой фазы воспаления:

СОЭ* + + +

СРБ* + + + +

SAA + +

Кальпротектин + +

Цитокины, хемокины, факторы роста:

ФНОа, ИФНу, ИЛ-lß, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-15, ИЛ-17, рИЛ-6Р, YKL-40, MIF, MCP-1, VEGF, EGF-1 и др. + + +

Маркеры активации эндотелия:

Е-селектин, pVCAM-1, pICAM-1 + +

Маркеры хрящевого метаболизма:

COMP, ММП, HELIX-II, ICTP, CTX-II + + + +

Маркеры костного метаболизма:

RANKL, OPG, CTX-I, ßCTX, PINP, PIIANP, остеокальцин + + + +

Субпопуляции лимфоцитов:

Т-регуляторные клетки, В-клетки + + +

Генетические маркеры:

HLA-DRB1 (*0101, *0102, *0401, *0404, *0405, *0408, *1001, *1402), PTPN22, TRAF1-C5, PAD14) + +

Примечание. * - биомаркеры, вошедшие в классификационные критерии АСК/ЕиЬАИ 2010 г. Здесь и в табл. 2-4 и тексте: РФ - ревматоидный фактор; АЦЦП - антитела (АТ) к циклическому цитруллинированному пептиду; АМЦВ - АТ к модифицированному цитруллинированному виментину; СРБ - С-реактивный белок; SАА - сывороточный амилоидный белок.

ниях, хронических инфекциях, злокачественных новообразованиях и в пожилом возрасте. В высокой концентрации IgM РФ является полезным маркером для прогнозирования быстропрогрессирующего деструктивного поражения суставов и системных проявлений при РА [8, 9, 14, 15]. АЦЦП - более высокоспецифичный диагностический маркер РА, особенно на ранней стадии болезни, по сравнению с IgM РФ (см. табл. 2) [8, 9, 14, 15]. Определение уровня АЦЦП имеет важное значение для диагностики серонегативного по IgM РФ РА (частота обнаружения АЦЦП у IgM РФ-отрицательных больных РА составляет 20-40%), дифференциальной диагностики РА от других ревматических заболеваний, прогнозирования тяжелого эрозивного поражения суставов при РА [8, 9, 11, 14, 15]. Обнаружение АЦЦП в сыворотке крови служит предиктором развития РА у здоровых лиц (ОР: 15,9) и у пациентов с ранним недифференцированным артритом (ОР: 25-37,8) [8]. В последние годы широкое распространение в лабораторной диагностике РА получило исследование содержания АМЦВ. Положительные результаты определения уровня АМЦВ в сыворотке крови могут служить дополнительным диагностическим маркером РА при отрицательных результатах определения содержания IgM РФ и АЦЦП. АМЦВ обладают более высокой или сходной диагностической чувствительностью, но меньшей диагностической специфичностью для диагностики РА по сравнению с АЦЦП (см. табл. 2) [8, 9]. АМЦВ являются полезным маркером для прогнозирования тяжелого эрозивного поражения суставов у больных РА (ОР: 7,3) [8]. Повышение уровня АМЦВ лучше ассоциируется с клинико-лабораторными показателями воспалительной активности РА, чем АЦЦП [9].

В настоящее время IgM РФ и АЦБ рассматривают как различные системы аутоантител, что позволяет выделить два клинико-лабораторных субтипа РА (АТ ЦБ-позитивный и АЦБ-негативный), отличающихся по молекулярным механизмам патогенеза, тяжести течения и подходам к проводимой терапии. АЦБ-позитивный РА ассоциируется с определенными генетическими маркерами (НЪА-ОКВ1, PTPN 22, PAD14, TRAF1-C5, STAT4, OLIG3-AIP3) и внешними факторами (курение и др.), характеризуется ускоренной рентгенологической прогрессией деструктивного поражения суставов, тяжелым течением болезни с повышением общей летальности и более частым развитием коморбидных состояний [8, 16].

Маркеры острой фазы воспаления. При РА процесс системного хронического воспаления сопровождается повышением СОЭ и концентрации таких острофазовых белков, как СРБ, SAA, кальпротектин, фибриноген, и др. [5, 6, 9]. СОЭ

- высокочувствительный, но неспецифичный и нестабильный маркер системного воспаления. На результаты определения СОЭ влияют возраст, пол, уровень фибриногена, РФ, гипергаммаглобулинемия, анемия и другие факторы [17]. Измерение СОЭ может быть полезным для мониторирования активности РА (является компонентом индекса активности DAS28 - disease activity score). При раннем РА повышение СОЭ отражает активность и рентгенологическую прогрессию заболевания [18]. СРБ - классический острофазовый белок плазмы крови, который рассматривается как наиболее чувствительный лабораторный маркер инфекции, воспаления и тканевого повреждения. На фоне воспаления уровень СРБ в сыворотке крови быстро возрастает в 100 раз и более [19]. Определение содержания СРБ является полезным тестом для оценки активности патологического процесса (учитывается при подсчете индексов активности DAs28 и sDAI

- simplified disease activity index), прогнозирования тяжелого деструктивного поражения суставов, дифференциальной

Таблица 2

Диагностическая точность определения уровня IgM РФ и АЦБ при РА

Показатель IgM РФ АЦЦП АМЦВ

РА ранний РА

Диагностическая чувствительность, % 50-90 49-91 39-71 77

Диагностическая специфичность, % 80-93 73-99 93-99 89

Предсказательная ценность положительных результатов, % 84 87,5 96 60

Предсказательная ценность отрицательных результатов, % 89 86,5 81 82

Отношение правдоподобия положительных результатов 4,86 12,46-17,3 6,03 7,24

Отношение правдоподобия отрицательных результатов 0,38 0,36-0,2 0,74 0,28

ИОС-анализ (площадь под кривой) 0,8 0,9 0,9 0,9

диагностики РА и системной красной волчанки [19, 20]. СРБ - более стабильный, валидированный и воспроизводимый маркер воспаления, чем СОЭ. При подсчете БА828 использование именно уровня СРБ, а не СОЭ позволяет достоверно оценить минимальную активность заболевания [21]. СРБ считается более специфичным маркером для определения активности РА, чем СОЭ, поскольку его синтез в гепатоци-тах стимулируется провоспалительными цитокинами (ИЛ-1, ФНОа и ИЛ-6). Основными факторами несовпадения СОЭ и СРБ служат инфекции, почечная недостаточность и низкий уровень альбумина в крови [22]. 8АА - предшественник амилоидного белка А, основного компонента амилоидных отложений при вторичном амилоидозе. 8АА может являться более чувствительным показателем воспалительной активности по сравнению с уровнем СРБ, о чем свидетельствует повышение сывороточной концентрации 8АА у 40% больных РА с нормальными значениями СРБ [23]. Повышенный уровень 8АА в крови позволяет прогнозировать развитие вторичного амилоидоза у больных РА и снижение выживаемости пациентов с данной патологией [24]. Кальпротектин - кальций-связывающий белок 8100, продуцируемый активированными нейтрофилами и макрофагами синовиальной оболочки. Уровень кальпротектина в сыворотке крови отражает выраженность синовиального воспаления и является независимым предиктором эрозивного поражения суставов при РА [25].

Цитокины. Среди провоспалительных цитокинов, синтезируемых активированными Т-клетками, макрофагами и В-клетками, ключевую роль в развитии аутоиммунного хронического воспаления и суставной деструкции при РА играют ФНОа, ИЛ-6 и ИЛ-ф. Данные цитокины способствуют развитию локальных провоспалительных эффектов, вызывая активацию эндотелия и накопление лейкоцитов в полости сустава, секрецию протеаз и ММП, индуцируют костную деструкцию и образование паннуса; приводят к аутоиммунным нарушениям, стимулируя образование ТЫ7-клеток и диффе-ренцировку В-лимфоцитов в зрелые плазматические клетки, секретирующие аутоантитела и иммуноглобулины; проявляют системные эффекты в виде продукции гепатоцитами белков острой фазы воспаления, анемии, поражения ЦНС [4, 9, 10]. Полагают, что перечисленные механизмы биологической активности наиболее выражены у ИЛ-6, имеющего фундаментальное значение в регуляции иммунного ответа, воспаления, гемопоэза и костного метаболизма. Повышение уровня ИЛ-6 и его растворимых рецепторов в сыворотке крови коррелирует со стадией РА, титрами РФ, лейкоцитарной инфильтрацией синовиальной ткани, тяжестью деструктивного поражения суставов и дисфункцией эндотелия [26]. Важным суррогатным маркером воспаления и потенциальным предиктором развития РА служат растворимые (р) рецепторы ФНОа II типа (рФНОР-П), сывороточная концен-

трация которых повышается за 12 лет до появления первых клинических симптомов заболевания [27]. Результаты мультиплексного анализа 16 цитокинов и их рецепторов в донорских сыворотках показали, что повышение уровня ФНОа и рФНОР-I, а также ИЛ-1а, ИЛ-ф, ИЛ-4, ИЛ-10 и антагониста рецептора ИЛ-1 (ИЛ-lra) может на пять лет предшествовать клинической манифестации РА [28]. При измерении 23 ци-токинов в синовиальной жидкости обнаружено селективное транзиторное повышение концентрации ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-17, ИЛ-15, основного фактора роста фибробластов (FGF) и эпидермального фактора роста (EGF) у больных ранним РА в течение первых 3 мес после появления клинических симптомов заболевания и повышение уровня ИФНу у пациентов с недифференцированным, псориатическим и другими вариантами неревматоидного персистирующего артрита на ранней стадии болезни [29]. W. Hueber и соавт. [30], проанализировавшие сывороточную панель из 22 цитокинов, выявили при раннем РА достоверное повышение концентрации ИЛ-1а, ИЛ-12р40, ИЛ-13, ФНОа, ИФНу - индуцибельного белка (IP-10), моноцитарного хемоаттрактного белка (MCP)-1, эо-таксина, а при псориатическом артрите и спондилоартрите -только уровня ИЛ-8. Результаты тестирования 25 цитокинов в сыворотках больных ранним РА позволили S. Syversen и соавт. [31] сделать вывод об ассоциации уровня эотаксина с рентгенологической прогрессией суставной деструкции. W. de Jager и соавт. [32] выявили достоверное повышение уровня ФНОа, макрофагального ингибирующего фактора (MIF), MCP-1a, макрофагального белка воспаления (MIP)-1a, эотаксина, CXC22, ИФНу- индуцибельного монокина (MIG)-9 в крови у больных ювенильным идиопатическим артритом по сравнению с таковым у доноров. При этом в синовиальной жидкости у больных повышение концентрации ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-15, MCP-1, MIP-1a и IP-10 было более выраженным, чем в плазме крови. Недавно были получены данные о повышении концентрации адипоцитокинов (лептин, адипонектин, висфатин и резистин) в сыворотках у больных РА [33]. Показано, что уровень адипокинов ассоциируется с воспалительной активностью заболевания и рентгенологическими признаками суставной деструкции. При этом гиперпродукция висфатина коррелирует с рентгенологическим прогрес-сированием РА, в то время как повышенный уровень лептина выявляют у больных с менее выраженными эрозивными изменениями в суставах.

Маркеры метаболизма костной и хрящевой ткани. Важную роль в деструкции хрящевой и костной ткани при РА играют ММП, представляющие собой энзимы, синтезируемые макрофагами и синовиальными фибробластами под влиянием провоспалительных медиаторов и способные расщеплять компоненты внеклеточного матрикса соединительной ткани. ММП-3 - один из основных ферментов, ответственных за деградацию экстрацеллюлярного матрикса. При РА концентрация ММП-3 возрастает как в синовиальной жидкости, так и в периферической крови, и положительно коррелирует с активностью заболевания, рентгенологическими изменениями в суставах, СОЭ и концентрацией СРБ [34]. У пациентов с активным РА отмечены значительное снижение уровня такого маркера костного образования, как остеокальцин, и возрастание показателей костной деструкции (N-телопептид коллагена I типа, дезоксипиридинолин) по сравнению с таковыми у больных в стадии ремиссии [35]. Повышенная сывороточная концентрация олигомерного матриксного белка хряща (COMP), продукта деградации коллагена I типа (CTX-I), лиганда рецептора активатора транскрипционного фактора NF-kB (RANKL) и дисбаланс соотношения RANKL/ остеопротегерин (OPG) могут служить предикторами развития тяжелого деструктивного поражения суставов [36].

Мультипараметрические индексы. На основе мультипа-раметрического анализа биомаркеров разработан новый индекс активности болезни (Vectra DA, Crescendo Bioscience, США), который наиболее объективно отражает сложность и разнообразие молекулярных механизмов патогенеза РА. Для

оценки индекса Vectra DA производят измерение сывороточной концентрации 12 ключевых белков (сосудистая клеточная молекула адгезии - VCAM-1, EGF, васкулоэндотелиаль-ный фактор роста - VEGF, ИЛ-6, рФНОР-I, ММП-1, ММП-3, хрящевой гликопротеин-39 - YKL-40, лептин, резистин, СРБ и SAA), ассоциирующихся с отдельными компонентами DAS28 (количеством болезненных и припухших суставов, общей оценкой состояния здоровья пациента) [37].

Роль лабораторных биомаркеров в оценке эффективности терапии РА генно-инженерными биологическими препаратами

Значительный прогресс в лечении РА связан с активной, тщательно контролируемой терапией базисными противовоспалительными препаратами (метотрексат, лефлуномид и др.) на ранних стадиях болезни и разработкой нового класса лекарственных средств - ГИБП, к которым относят моноклональные АТ к определенным детерминантам иммунокомпетентных клеток или провоспалительных ци-токинов и рекомбинантные белки, селективно блокирующие ведущие звенья иммунопатогенеза РА [38]. Создание ГИБП позволило сформулировать новую стратегическую цель фармакотерапии РА - достижение ремиссии заболевания, а не только клинического улучшения и замедления темпов костной деструкции [39]. Для лечения РА применяют ГИБП с различными механизмами действия (ингибиторы ФНОа, ИЛ-6, костимуляции Т-клеток, опосредованной CD28-CD80/86, анти-В-клеточные препараты). В настоящее время выделены потенциальные биомаркеры, позволяющие осуществлять иммунологический мониторинг и прогнозирование эффективности терапии ГИБП при РА (табл. 3, 4) [10, 40-45].

Ингибиторы ФНОа. В большинстве исследований на фоне применения ингибиторов ФНОа в сыворотках у больных РА отмечают значительное (до 30-60%) снижение концентрации IgM РФ и уменьшение титров IgA/IgG РФ [46, 47]. Кроме того, в ходе терапии инфликсимабом (ИФ) у 14% больных РА происходит отрицательная, а у 8% - положительная IgM РФ-сероконверсия [10]. В отличие от IgM РФ сывороточный уровень АЦЦП под действием ингибиторов ФНОа, как правило, не меняется [10, 46, 47]. Показано, что высокий уровень IgM РФ, IgA РФ и АЦЦП до начала лечения ассоциируется с неудовлетворительным клиническим ответом на ингибиторы ФНОа [48, 49]. Отсутствие эффективного ответа на терапию ИФ в ряде случаев сопровождается достоверным нарастанием титров антинуклеарных АТ и IgG/IgM-АТ к кардиодипину, что может свидетельствовать об аутоиммунизации, индуцируемой данным препаратом [10]. Практически все ингибиторы ФНОа вызывают быстрое (в течение 1 мес, а иногда уже после первого введения препарата) снижение уровня маркеров острой фазы воспаления (СОЭ и СРБ) [10, 46, 47].

I. Sekigawa и соавт. [50] впервые изучили влияние ИФ на белково-пептидный профиль сыворотки/плазмы крови у 10 больных РА с использованием метода масс-спектрометрии. По данным авторов, через 24 ч после введения ИНФ идентифицируются белки, участвующие в ФНОа-зависимых механизмах активации NF-kB (FAM62A/MBC2) и регенерации суставного хряща (ростовой фактор соединительной ткани - CTGF). Сходные результаты были получены R. Dwivedi и соавт. [51] через 12 нед после начала терапии ИФ; они обнаружили у пациентов с хорошим ответом на препарат 20% изменение концентрации 39 белков, регулируемых ФНОа или NF-kB. По данным S. Fabre и соавт. [52], среди 33 больных РА, получавших этанерцепт (ЭТЦ), положительный ответ на препарат ассоциировался с повышением сывороточной концентрации MCP-1 и EGF-1 с 0-х по 90-е сутки лечения и повышенным базальным уровнем СРБ и EGF-1. При многоступенчатом протеомном исследовании уровня сывороточных белков был идентифицирован профиль из 24 аутоантител и цитокинов, позволяющий прогнозировать ответ на терапию

Лабораторный мониторинг при терапии ГИБП

Лабораторное исследование Ингибиторы ФНОа РТМ* ТЦЗ** АБЦ***

Рутинные лабораторные тесты

IgG, IgM, IgA

HBV-инфекция

HCV- инфекция

Диагностика туберкулезной инфекции

IgM РФ

IgA РФ

АЦЦП

АНФ

анДНК

IgG и IgM аКЛ

АТ к экстрагируемым ядерным антигенам

СОЭ

СРБ

SAA

ИЛ-6 •

рИЛ-6Р •

ММП-3 • •

B-клетки (CD19+), %

Субпопуляции В-клеток •

Концентрация ингибитора ФНОа в крови •

Концентрация РТМ в крови •

HACA • •

HAHA •

BAFF •

Уровень липидов в крови •

Абсолютное количество нейтрофилов •

Показатели функции печени (билирубин, АЛТ, АСТ) ' •

Примечание.  - до начала терапии;  - в ходе терапии; • - дополнительные исследования; АНФ - антинуклеарный фактор; анДНК - АТ к нативной ДНК; аКЛ - АТ к кар-диолипину; HACA - АТ человека к химерным АТ; НАНА - АТ человека к химерным АТ. Здесь и в табл. 4 и в тексте: * - ритуксимаб, ** - тоцилизумаб, *** - абатацепт.

ЭТЦ у больных РА [53]. Базальная экспрессия ФНОа в синовиальной ткани служит предиктором хорошего ответа на терапию ИФ у больных РА [54].

У ответчиков на терапию ингибиторами ФНОа описано снижение уровня ММП-1, ММП-3, COMP и повышение концентрации остеокальцина в сыворотке крови [55-57]. Низкий исходный уровень COMP у больных РА ассоциируется с хорошим ответом на адалимумаб (АДА) [58], а уменьшение сывороточной концентрации RANKL и соотношения RANKL/ OPG до начала терапии позволяет прогнозировать развитие ремиссии (DAS < 2,6) на фоне применения ИФ и АДА [59].

Выявлены полиморфизмы генов G^A ФНОа в позиции 308, ФНОР (1b676T>G), ИЛ-1Ь, ИЛ-10, 158 V/F Fcy RIIIA, ассоциирующиеся с положительным ответом на терапию ингибиторами ФНОа, однако данные остаются противоречивыми [40, 44, 45].

Моноклональные АТ к CD20-антигену В-лимфоцитов (РТМ). В течение 3-6 мес после курса РТМ у больных РА наблюдается снижение титров IgM/IgA РФ и АМЦВ в сыво-

Таблица 3 ротке крови на 30-85%. В отличие от РФ и АМЦВ сывороточный уровень АЦЦП под действием РТМ практически не изменяется [10, 60, 61]. При лечении РТМ у больных РА отмечены отрицательные сероконверсии по ^М РФ (20%) и АЦЦП (7%) [10, 61]. В материалах многочисленных исследований убедительно показано, что серопозитивность по РФ и/или АЦЦП и высокий уровень этих ау-тоантител в сыворотке крови до начала лечения служат предикторами хорошего ответа на терапию РТМ при РА [42, 43, 45, 61]. РТМ вызывает значительное снижение уровня СРБ и СОЭ на 8-16-й неделе у всех ответчиков и нормализацию этих показателей к 24-й неделе у больных РА с хорошим ответом на препарат [10, 61, 62].

РТМ индуцирует быстрое снижение количества СБ19+ В-лимфоцитов периферической крови у больных РА через 2-4 нед после инфузии препарата, которое сохраняется в течение 24 нед [42, 43, 45, 61]. При анализе уровня периферических В-клеток у больных РА методом высокочувствительной проточной цитометрии выявлен более эффективный ответ на РТМ при полной деплеции В-клеток после первого введения препарата [63]. Важным индикатором полной В-клеточной деплеции и эффективности лечения РТМ у больных РА считают позднее восстановление количества СБ27+ СБ20+-клеток памяти в периферической крови (не ранее чем через два года после окончания терапии) [64]. Серия исследований посвящена изучению влияния РТМ на морфологию синовиальной ткани у больных РА. Показано, что полная деплеция различных субпопуляций В-лимфоцитов (особенно СБ22+ В-клеток) ассоциируется с более выраженным эффектом РТМ [63, 65]. Наоборот, массивная инфильтрация синовиальной ткани СБ20+ В-клетками и плазматическими клетками (СБ79а+ СБ20-) до начала анти-В-клеточной терапии позволяет прогнозировать у больных РА развитие резистентности к РТМ [66].

Лечение РТМ приводит к снижению концентрации основных классов иммуноглобулинов (^О, ^М, ^А ) в сыворотках у больных РА, однако в целом их средний уровень остается в пределах нормы. Снижение уровня ^М (30-50%) на 24-й неделе после применения РТМ выражено в значительно большей степени, чем снижение концентрации ^О и ^А (< 10%) [43, 60, 61].

М. В1от и соавт. [67] обнаружили в сыворотках у больных РА снижение концентрации ИЛ-4, ИЛ-15, ОМ-С8Б, ИФНу, ФНОа, ИЛ-1Р, ИЛ-17, ИЛ-12, ИЛ-13 и ИЛ-7 в первые 6 мес лечения РТМ, а изменение уровня ИЛ-6, ИЛ-10 и моноцитарного воспалительного белка МГР-1Р - уже через 6 ч после назначения данного препарата. При этом снижение концентрации ИЛ-6 через 6 ч и кратковременное повышение уровня МГР-1 через 2 ч после первой инфузии препарата рассматривается в качестве возможных предикторов хорошего ответа на терапию РТМ. При изучении панели из 12 цитокинов у больных РА на фоне терапии РТМ показано, что на 90-е сутки после введения препарата концентрация МСР-1 и ЕОБ в сыворотках ответчиков значительно превышает таковую у больных с отсутствием

Таблица 4

Лабораторные показатели эффективности терапии ГИБП

Показатель Ингибито- РТМ ТЦЗ АБЦ

ры ФНОа

IgM РФ

IgA РФ

IgG РФ

АЦЦП

АМЦВ

СОЭ

СРБ

SAA

ФНОа

ИФНу

ИЛ-lß

ИЛ-2

ИЛ-4

ИЛ-6

ИЛ-7

ИЛ-8

ИЛ-10

ИЛ-12

ИЛ-13

ИЛ-15

ИЛ-17

GM-CSF

рИЛ-6Р

YKL-40

MIF

MIP

MCP-1

EGF-1

VEGF

ММП-1

ММП-3

RANKL

Остеокальцин

COMP

ßCTX

P1NP

pIIANp

HELIX-II

cTX-I IcTp

В-клетки (CD19+), %

Полная деплеция В-клеток после первого введения препарата CD27+ В-клетки памяти BAFF

IgM IgE IgG

о

о

о

Примечание.  - снижение на фоне терапии;  - повышение на фоне терапии, • - высокий уровень является предиктором клинического ответа на терапию, о - низкий уровень является предиктором клинического ответа на терапию,  - потенциальный предиктор клинического ответа на терапию.

ответа. При анализе кинетики цитокинового профиля при лечении РТМ с 0-х по 90-е сутки выявлено достоверное снижение сывороточного уровня СРБ и ИЛ-6 в группе ответчиков, а ИЛ-8 и EGF - в группе больных РА, не отвечающих на проводимую терапию [68]. R. Thurlings и соавт. [69] обнаружили связь между снижением концентрации ИЛ-6, ИЛ-15, ИЛ-22, ИЛ-23, IFNy, ФНОа, CCL19, CXCL3, CCL12 через 4 нед после курса РТМ и клиническим эффектом через 24 нед. По нашим данным, у больных РА с хорошим/умеренным эффектом РТМ на 8-й неделе снижалась концентрация ИЛ-lß, ИЛ-lra, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-13, GM-CSF, ИФНу, MCP-1; на 24-й неделе - уровень ИЛ-lß, ИЛ-lra, ИЛ-2, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-15, FGF, GM-CSF, ИФНу, ФНОа, на 40-й неделе - содержание ИЛ-9. У пациентов с отсутствием клинического эффекта РТМ через 8 нед после назначения препарата выявлено существенное (> 30%) повышение концентрации ИЛ-8, а через 40 нед - снижение содержания ИЛ-2 и повышение уровня MIP-1ß. Развитие клинического ответа через 40 нед применения РТМ сопровождалось повышением уровня ИЛ-17 и MIP-1ß на 8-й неделе терапии. Кроме того, эффективность РТМ ассоциировалась с повышением базального уровня ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-15, ИЛ-17, ИФНу и VEGF [70].

Кроме того, потенциальными предикторами эффективности РТМ при РА являются низкий уровень В-клеточного активирующего фактора (BAFF) в сыворотке крови; уменьшение экспрессии генов, индуцированных ИФН I типа (IFN signature); полиморфизм генов FcyRIIIA (V158/F158) и ИЛ-6 (C/G-174); гиперэкспрессия генома вируса Эпштейна-Барр [43].

На фоне терапии РТМ в сыворотке крови у больных РА отмечены падение уровня продукта деградации коллагена I типа ßcTX, коррелирующее со снижением воспалительной активности заболевания, а также повышение концентрации маркеров формирования костной ткани - N-терминального пропепти-да проколлагена I типа (P1NP) и остеокальцина [71, 72].

Моноклоналъные АТ к рецепторам ИЛ-6 (ТЦЗ). Терапия ТЦЗ сопровождается снижением концентрации IgM/IgA РФ и АМЦВ в крови на 30-80% по сравнению с исходным уровнем к 2-24-й неделе терапии, не оказывая существенного влияния на концентрацию АЦЦП. При этом у 9,5% IgM РФ-позитивных и у 5% АЦЦП-позитивных больных РА наблюдают сероконверсию в отрицательные результаты [73, 74]. Высокопозитивный базальный уровень IgM РФ и АМЦВ является предиктором достижения ремиссии болезни по индексу CDAI (clinical disease activity index) через 24 нед после начала терапии ТЦЗ [74, 75]. Назначение ТЦЗ приводит к быстрому и стойкому снижению СОЭ и уровня СРБ до нормальных значений со 2-й по 24-ю неделю терапии [74, 76].

Имеются данные о повышении уровня ИЛ-6 и рИЛ-6Р в крови у больных РА на 2-6-й неделе после инфузии ТЦЗ, при этом повышение сывороточного уровня ИЛ-6 на фоне лечения ТЦЗ связано не с увеличением продукции данного цитокина, а с нарушением его клиренса через ИЛ-6Р, которые заблокированы ТЦЗ [74, 77]. Концентрация свободного ИЛ-6 при РА в течение всего времени лечения ТЦЗ четко отражает продукцию эндогенного ИЛ-6 и положительно коррелирует с активностью заболевания. К 24-й неделе терапии ТЦЗ у больных РА прослеживается четкая тенденция к снижению уровня ИЛ-6 в крови [74]. По данным J. Yamana и соавт. [78], на

о

j

24-й неделе терапии ТЦЗ в сыворотках пациентов с хорошим/умеренным эффектом лечения выявляют значительное снижение уровня ИЛ-2, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-12, GM-CSF и ФНОа, а у больных с хорошим эффектом терапии - снижение концентрации ИЛ-2, ИЛ-7, ИЛ-10, ИЛ-12, GM-CSF и IFNy. В отличие от РТМ лечение ТЦЗ характеризуется снижением сывороточной концентрации большего количества цитокинов (ИЛ-lb, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-15, ИЛ-17, FGF, GM-CSF, ИФНу, IP-10, MCP-1, MIP-1a, MIP-1ß, ФНОа, VEGF), а также более высокой скоростью ее снижения уже на 2-4-й неделе после первой инфузии [79].

Терапия ТЦЗ вызывает дозозависимое снижение содержания в сыворотке крови показателей разрушения хряща N-пропептида коллагена IIA типа (PIIANP), спирального пептида коллагена II типа (HELIX-II) и MMn-3. Также лечение ТЦЗ сопровождается падением концентрации маркеров костной деструкции CTX-I и карбокситерминального телопептида коллагена I типа (ICTP). Следует отметить, что снижение уровня ICTP, HELIX-II, MMn-3 более выражено у ответчиков, чем у больных с отсутствием ответа на терапию ТЦЗ [80].

Согласно современным представлениям, ТЦЗ можно рассматривать в качестве потенциального анти-В-клеточного препарата. На 12-24-й неделе терапии ТЦЗ у больных РА выявлено нарушение дифференцировки и снижение количества непереключенных (CD27+IgD+) и переключенных (CD27+IgD-) В-клеток памяти, а также уменьшение количества IgG+ и IgA+ В-лимфоцитов в периферической крови, которое коррелирует со снижением сывороточного уровня IgG и IgA [81]. Имеются данные о достоверном снижении концентрации IgG, IgA и IgM в сыворотке крови при РА на фоне терапии ТЦЗ [74].

Ингибитор костимуляции Т-клеток (АБЦ). По данным клинических исследований, через 24 нед после начала терапии АБЦ индуцирует снижение концентрации IgM РФ на 38,4%, а через 48 нед - на 45% исходного уровня, при этом к 48-й неделе применения препарата отмечены случаи негативных сероконверсий по IgM РФ и АЦЦП (18,5 и 7,1% соответственно) [82]. Показано, что пациенты с РА, позитивные по АЦЦП, лучше отвечают на терапию АБЦ, чем АЦЦП-негативные [83].

Лабораторные методы оценки иммуногенности ГИБП. Одним из факторов снижения клинической эффективности ГИБП является их потенциальная иммуногенность. Отсюда значительный интерес представляют тест-системы, позволяющие измерять концентрацию АТ человека к химерным (HACA) и человеческим (HAHA) моноклональным терапевтическим АТ, а также уровень ГИБП в сыворотке крови с помощью РИА и ИФА [84].

ИФН-тесты для выявления туберкулезной инфекции у больных РА на фоне терапии ГИБП. Больные РА, получающие иммуносупрессивную терапию с использованием ГИБП, являются группой повышенного риска заболевания туберкулезом. Применение ингибиторов ФНОа увеличивает риск развития туберкулезной инфекции в 5-10 раз по сравнению с небиологическими методами лечения. В последние годы наряду с кожным туберкулиновым тестом для выявления латентной туберкулезной инфекции и активного туберкулеза у больных РА при планировании и в ходе лечения ингибиторами ФНОа, применяют новые, более чувствительные и специфичные лабораторные тесты - QuantiFeron (QFT)-TB Gold In -Tube (Celestis, Австралия) и T-SPOT.TB (Oxford Immunotec, Великобритания), основанные на измерении ex vivo продукции ИФНу, высвобождаемого CD4+ Т-лимфоцитами в ответ на стимуляцию специфичными антигенами Mycobacterium tuberculosis ESAT-6, CFP-10 и TB7.7 [85].

Таким образом, применение современных иммунологических и молекулярно-биологических методов исследования позволяет идентифицировать индивидуальные профили ла-

бораторных биомаркеров и тем самым радикально улучшить раннюю диагностику РА (возможно, на доклинической стадии), оценку активности и тяжести заболевания, прогнозирование исходов патологического процесса и ответа на проводимое лечение. Перспективы иммунодиагностики РА связаны с поиском и валидацией новых высокочувствительных и специфичных молекулярных маркеров иммунного ответа и воспаления на основе геномных, транскриптомных и про-теомных технологий.

ЛИТЕРАТУРА

1. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Балабанова Р.М. Ревматоидный артрит. В кн. : Насонов Е.Л., Насонова В.А., ред. Ревматология. Национальное руководство. М.: Гэотар-Медиа; 2008: 290-331.

2. McInnes I.B., Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 2011; 365: 2205-19.

3. Samuels J., Ng Y.S., Coupillaud C. et al. Impaired early В cell tolerance in patients with rheumatoid arthritis. J. Exp. Med. 2005; 201: 1659-67.

4. Brennan F.M., McInnes I.B. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis. J Clin. Invest. 2008; 118: 3537-45.

5. Carrasco R., Barton A. Biomarkers of outcome in rheumatoid arthritis. Rheumatology Reports. 2010; 2: e3.doi: 10.4081/rr2010e.3.

6. Mease P.J. The potential roles for novel biomarkers in rheumatoid arthritis assessment. Clin. Exp. Rheumatol. 2011; 29: 567-74.

7. ChandraP.E., Sokolove J., HippB.G. et al. Novel multiplex technology for diagnostic characterization of rheumatoid arthritis. Arthritis Research&Therapy. 2011; 13: R102.Avaiable at: http: //arthritis-re-search.com/content/13/3/R102.

8. Taylor P., Gartemann J., Hsieh J., Creeden J. A systematic review of serum biomarkers anti-cyclic citrullinated peptide and rheumatoid factor as tests for rheumatoid arthritis. Autoimmune Dis. 2011; 2011: 815038. doi: 10.4061/2011/815038.

9. Новиков А.А., Александрова Е.Н., Черкасова М.В. и др. Современные методы лабораторной диагностики ревматоидного артрита. Науч.-практич. ревматол. 2010; 1: 31-45.

10. Александрова Е.Н., Новиков А.А., Диатроптов М.Е., Насонов Е.Л. Подходы к прогнозированию терапии генно-инженерными биологическими препаратами при ревматоидном артрите. Науч.-практич. ревматол. 2009; Приложение 3: 3-17.

11. AletahaD., Neogi T., Silman A. et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria. Arthritis Rheum. 2010; 62: 2569-81.

12. vanBoekelM.A., VossenaarE.R., van denHoogenF.H., van Venrooij W.J. Autoantibody systems in rheumatoid arthritis: specificity, sensitivity and diagnostic value. Arthritis Res. 2002; 4: 87-93.

13. Shi J., Knevel R., Suwannalai P. et al. Autoantibodies recognizing carbamylated proteins are present in sera of patients with rheumatoid arthritis and predict joint damage. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011; 108: 17372-7.

14. NishimuraK., SugiyamaD., Kogata Y. et al. Meta-analysis: diagnostic accuracy of anti-cyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis. Ann. Intern. Med. 2007; 146: 797-808.

15. Aggarwal R., Liao K., Nair R. et al. Anti-citrullinated peptide antibody assays and their role in the diagnosis of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2009; 61: 1472-83.

16. Klareskog L., Catrina A.I., Paget S. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2009; 373: 659-72.

17. Sox H.C., Liang M.H. The erythrocyte sedimentation rate. Guidelines for rational use. Ann. Intern. Med. 1986; 104: 515-23.

18. vanLeeuwenM.A., vanRijswijkM.H., van derHeijdeD.M. et al. The acute-phase response in relation to radiographic progression in early rheumatoid arthritis: a prospective study during the first three years of the disease. Br. J. Rheumatol. 1993; 32 (Suppl. 3): 9-13.

19. PepysM.B., HirschfieldG.M. C-reactive protein: a critical update. J. Clin. Invest. 2003; 111: 1805-12.

20. Combe B., DougadosM., GoupilleP., CantagrelA. et al. et al. Prognostic factors for radiographic damage in early rheumatoid arthritis: a multiparameter prospective study. Arthritis Rheum. 2001; 44: 1736-43.

21. Wells G., Becker J., Teng J. et al. Validation of the Disease Activity Score 28 (DAS28) disease progression in patients with rheumatoid

and EULAR response criteria based on CRP against arthritis, and comparison with the DAS28 based on ESR. Ann. Rheum. Dis. 2009; 68: 954-60.

22. Costenbader K.H., Chibnik L.B., Schur PH. Discordance between erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein measurements: clinical significance. Clin. Exp. Rheum. 2007; 25: 746-9.

23. Cunnane G., Grehan S., Geoghegan S. et al. Serum amyloid A in the assessment of early inflammatory arthritis. J. Rheumatol. 2000; 27: 58-63.

24. Gillmore J.D., LovatL.B., Persey M.R. et al. Amyloid load and clinical outcome in AA amyloidosis in relation to circulating concentration of serum amyloid A protein. Lancet. 2001; 358: 24-9.

25. HammerH.B., 0degardS., SyversenS.W. et al. Calprotectin (a major S100 leucocyte protein) predicts 10-year radiographic progression in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69: 150-4.

26. Fonseca J.E., Santos M.J., Canhao H., Choy E. Interleukin-6 as a key player in systemic inflammation and joint destruction. Autoimmun Rev. 2009; 8: 538-42.

27. Karlson E.W., Chibnik L.B., Tworoger S.S. et al. Biomarkers of inflammation and development of rheumatoid arthritis in women from two prospective cohort studies. Arthritis Rheum. 2009; 60: 641-52.

28. J0rgensenK.T., WiikA., PedersenM. et al. Cytokines, autoantibodies and viral antibodies in premorbid and postdiagnostic sera from patients with rheumatoid arthritis: case-control study nested in a cohort ofNor-wegian blood donors. Ann. Rheum. Dis. 2008; 67: 860-6.

29. Raza K., Falciani F., Curnow S.J. et al. Early rheumatoid arthritis is characterized by a distinct and transient synovial fluid cytokine profile of T cell and stromal cell origin. Arthr. Res. Ther. 2005; 7: R784-95.

30. Hueber W., Tomooka B.H., Zhao X. et al. Proteomic analysis of secreted proteins in early rheumatoid arthritis: anti-citrulline autoreac-tivity is associated with up regulation of proinflammatory cytokines. Ann. Rheum. Dis. 2007; 66: 712-9.

31. Syversen S.W., Goll G.L., Haavardsholm E.A. et al. A high serum level of eotaxin (CCL 11) is associated with less radiographic progression in early rheumatoid arthritis patients. Arthr. Res. Ther. 2008; 10: R28.

32. Jager W., Hoppireijs E.P.A.H., Wulffraat N.M. et al. Blood and synovial fluid cytokines signatures in patients with juvenile idiopatic arthritis a cross-sectional study. Ann. Rheum. Dis. 2007; 66: 589-98.

33. Rho Y.H., Solus J., Sokka T. et al. Adipocytokines are associated with radiographic joint damage in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2009; 60: 1906-14.

34. Posthumus M., Limburg P., Westra J. et al. Serum matrix metalloproteinase 3 levels in comparison to C-reactive protein in periods with and without progression of radiological damage in patients with early rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheum. 2003; 21: 465-72.

35. Seriolo B., Ferretti V., Sulli A., Caratto E., Fasciolo D., Cutolo M. Serum osteocalcin levels in premenopausal rheumatoid arthritis patients. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002; 966: 502-7.

36. Syversen S.W., Goll G.L., van der Heijde D. et al. Cartilage and bone biomarkers in rheumatoid arthritis: prediction of 10-year radiographic progression. J. Rheumatol. 2009; 36: 266-72.

37. Curtis J.R., van der helm-van Mil A.H., Knevel R. et al. Validation of a novel multibiomarker test to assess rheumatoid arthritis disease activity. Arthritis Care&Research. 2012; 64: 1794-803.

38. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита - взгляд в 21 век. Клин. медицина 2005; 6: 8-12.

39. Smolen J.S., Aletaha D., Bijsma J.W.J. et al. For the T2T Expert Committee. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69: 631-7.

40. Bansard C., Lequerré T., Daveau M. et al. Can rheumatoid arthritis responsiveness to methotrexate and biologics be predicted? Rheumatology (Oxford). 2009; 48: 1021-8.

41. Gibbons L.J., Hyrich K.L. Biologic therapy for rheumatoid arthritis. Clinical efficacy and predictors of response. Biodrugs. 2009; 23: 111-24.

42. Benucci M., ManfrediM., Puttini P.S., Atzeni F. Predictive factors of response to rituximab therapy in rheumatoid arthritis: What do we know today? Autoimmun. Rev. 2010; 9: 801-3.

43. АлександроваЕ.Н., НовиковА.А., Соловьев С.К., ТоргашинаА.В.,

Насонов Е.Л. В-клетки при аутоиммунных ревматических заболеваниях. В кн.: Насопов Е.Л., ред. Апти-В- клеточная терапия в ревматологии: фокус па ритуксимаб. M.: ИMА-ПРЕСС; 2012: 8-43.

44. Marotte H., Miossec P. Biomarkers to prediction of TNFа blockers response in rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine. 2010; 77: 297303.

43. Emery P., Dörner T. Optimising treatment in rheumatoid arthritis: a review of potential biological markers of response. Ann. Rheum. Dis. 2011; 70: 20бЗ-70.

46. Bobbio-Pallavicini F., Alpini C., Caporali R. et al. Autoantibody profile in rheumatoid arthritis during long-term infliximab treatment. Arthritis Res. Ther. 2004; б: R.264-72.

47. Bruns A., Nicaise-Roland P., Hayem G. et al. Prospective cohort study of effects of infliximab on rheumatoid factor, anti-cyclic cit-rullinated peptide antibodies and antinuclear antibodies in patients with long-standing rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine. 2009; 76: 248-33.

48. Bobbio-Pallavicini F., Caporali R., Alpini C. et al. High IgA rheumatoid factor levels are associated with poor clinical response to tumor necrosis factor alpha inhibitors in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2007; 66: 302-7.

49. Potter C., Hyrich K. L., Tracey A. et al. Association of rheumatoid factor and anti-cyclic citrullinated peptide positivity, but not carriage of shared epitope or PTPN22 susceptibility variants, with anti-tumour necrosis factor response in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2009; б8: б9-74.

30. SekigawaI., YanagidaM., IwabuchiK. et al. Protein biomarker analysis by mass spectrometry in patients with rheumatoid arthritis receiving anti-tumor necrosis factor-alpha antibody therapy. Clin. Exp. Rheumatol. 2008; 26: 261-7.

31. Dwivedi R.C., Dhindsa N., Krokhin O.V. et al. The effects of infliximab therapy on the serum proteome of rheumatoid arthritis patients. Arthr. Res. Ther. 2009; 11: R32.

32. Fabre S., Dupuy A.M., Dossat N. et al. Protein biochip array technology for cytokine profiling predicts etanercept responsiveness in rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Immunol. 2008; 133: 188-93.

33. Hueber W., Tomooka B.H., Batliwalla F. et al. Blood autoantibody and cytokine profiles predict response to anti-tumor necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis. Arthr. Res. Ther. 2009; 11: R76.

34. Wijbrandts C.A., DijkgraafM.G., KraanM.C. et al. The clinical response to infliximab in rheumatoid arthritis is in part dependent on pretreatment tumour necrosis factor alpha expression in the synovi-um. Ann. Rheum. Dis. 2008; 67: 1139-44.

33. Catrina A.I., Lampa J., Ernestam S. et al. Anti-tumour necrosis factor (ТОТ)-а therapy (etanercept) down-regulates serum matrix met-alloproteinase (MMP)-3 and MMP-1 in rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2002; 41: 484-9

36. Meliha Crnkic M., Mänsson B., Larsson L. et al. Serum cartilage oligomeric matrix protein (COMP) decreases in rheumatoid arthritis patients treated with infliximab or etanercept. Arthr. Res. Ther. 2003, 3: R181-R183.

37. VisM., Havaardsholm E.A., Haugeberg G. et al. Evaluation of bone mineral density, bone metabolism, osteoprotegerin and receptor activator of the NF kappa B ligand serum levels during treatment with infliximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2006; 63: 1493-9.

38. Morozzi G., Fabbroni M., Bellisai F. et al. Low serum level of COMP, a cartilage turnover marker, predicts rapid and high ACR70 response to adalimumab therapy in rheumatoid arthritis. Clin. Rheu-matol. 2007; 26: 1333-8.

39. González-Alvaro I., Ortiz A.M., Tomero E.G. et al. Baseline serum RANKL levels may serve to predict remission in rheumatoid arthritis patients treated with TNF antagonists. Ann. Rheum. Dis. 2007; 66: 1673-8.

60. Cornec D., Avouac J., Youinou P., Saraux A. Critical analysis of rituximab-induced serological changes in connective tissue diseases. Autoimmun. Rev. 2009; 8: 313-9.

61. Александрова Е.Н., Авдеева А.С., Лукина Г.В., Новиков А.А., Черкасова М.В., Попкова Т.В. и др. Клипико-иммупологические эффекты анти-В-клеточной терапии у больных ревматоидным артритом. Науч.-практич. Ревматол. 2012; 1: 14-21.

62. Higashida J., Wun T., Schmidt S., Naguwa S.M. et al. Safety and

efficacy of rituximab in patients with rheumatoid arthritis refractory to disease modifying antirheumatic drugs and anti-tumor necrosis factor-alpha treatment. J. Rheumatol. 2005; 32: 2109-15.

63. DassS., RawstronA.C., VitalE.M. et al. High sensitivity В cell analysis predicts response to rituximab therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008; 58: 2993-9.

64. LeandroM.J., Cambridge G., EhrensteinM.R., Edwards J.C.W. Reconstitution of peripheral blood В cell after depletion with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006; 54: 613-20.

65. VosK., Thurlings R.M., Wijbrandts C.A. et al. Early effects of ritux-imab on the synovial cell infiltrate in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2007; 56: 772-8.

66. Teng Y.K., Levarht E.W., Toes R.E. et al. Residual inflammation after rituximab treatment is associated with sustained synovial plasma cell infiltration and enhanced В cell repopulation. Ann. Rheum. Dis. 2009; 68: 1011-6.

67. BlomM., WeninkM., Huijbens R. et al. Altered circulating cytokine pattern after administration of rituximab is correlated with response to therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008; 58: 450.

68. Fabre S., Gvisset C., Tatem L. et al. Protein biochip array technology to monitor rituximab in rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Immunol. 2008; 155: 395-402.

69. ThurlingsR.M., BoumansM.J.H., VosK. et al. Early changes in serum levels of cytokines and chemokines are predictive of the response to rituximab treatment in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2009; 60 (Suppl.): 630 (1686).

70. Новиков А.А., Александрова Е.Н., Попкова Т.В., Линева О.Г., Авдеева А.С., Новикова Д.С. и др. Роль мультиплексного анализа цитокинов в оценке эффективности ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита. Науч.-практич. ревматол. 2011; 3: 51-7.

71. MagriniF., Mitchell V., Karl J. et al. Correlation of serum biochemical markers with response to treatment of rheumatoid arthritis with rituximab. Ann. Rheum. Dis. 2005; 64 (Suppl. III): 427.

72. Wheater G., Hogan V., Teng O. et al. Suppression of bone turnover by Rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69 (Suppl. 3): 547.

73. Sato M., Takemura M., Shimizu K. et al. Effect of tocilizumab on anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor in patients with rheumatoid arthritis Ann. Rheum. Dis. 2012; 71 (Suppl. 3): 655.

74. Авдеева А.С., Александрова Е.Н., Панасюк Е.Ю., Новиков А.А., Черкасова М.В., Насонов Е.Л. Влияние терапии тоцилизумабом на иммунологические показатели у больных ревматоидным артритом. Науч-практич. ревматол. 2012; 50 (3): 25-32.

75. Kawashiri S., Kawakami A., Iwamoto N., Fujikawa K. et al. In rheumatoid arthritis patients treated with tocilizumab, the rate of clinical disease activity index (CDAI) remission at 24 weeks is superior in those with higher titers of IgM-rheumatoid factor at baseline. Mod. Rheumatol. 2011; 21: 370-4.

76. GenoveseM.C., McKay J.D., NasonovE.L. et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum. 2008; 58: 2968-80.

77. Nishimoto N., Terao K., Mima T. et al. Mechanisms and pathologic significances in increase in serum interleukin-6 (IL-6) and soluble IL-6 receptor after administration of an anti-IL-6 receptor antibody, tocilizumab, in patients with rheumatoid arthritis and Castleman disease. Blood. 2008; 112: 3959-64.

78. Yamana J., Iwahashi M., Kim M. et al. T-cell-related cytokines are inhibited in response to tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis in contrast with TNF Inhibitor. Arthritis Rheum. 2011, 63; (Suppl.): S18 (51).

79. Novikov A., Alexandrova E., Panasiuk E., Avdeeva A., Nasonov E. Characteristics of a cytokine profile of peripheral blood following interleukin 6-receptor antagonist Tocilizumab (TCZ) therapy for rheumatoid arthritis (RA). Ann. Rheum. Dis. 2011; 70 (Suppl. 3): 720.

80. Garnero P., Thompson E., Woodworth T. et al. Rapid and sustained improvement in bone and cartilage turnover markers with the anti-interleukin-6 receptor inhibitor tocilizumab plus methotrexate

in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate: results from a substudy ofthe multicenter double-blind, placebo-controlled trial of tocilizumab in inadequate responders to methotrexate alone. Arthritis Rheum. 2010; 62: 33-43.

81. Roll P., Muhammad K., Schumann M. In vivo effect of the anti interleukin-6 receptor inhibitor tocilizumab on the B-cell compartment. Arthritis Rheum. 2011; 63: 1255-64.

82. Huizinga T., Emery W., Westhovens P. et al. Rate of anti-cyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor seroconversion in patients with undifferentiated arthritis or early rheumatoid arthritis treated with abatacept. Arthritis Rheum. 2011; 63 (Suppl. 10): 2232.

83. Gottenberg J.E., Ravaud P., Cantagrel A., Combe B., Flipo R.M., Schaeverbeke T. et al. Positivity for anti-cyclic citrullinated peptide is associated with a better response to abatacept: data from the 'Orencia and Rheumatoid Arthritis' registry. Ann. Rheum. Dis. 2012; 71: 1815-9.

84. Krieckaert C., Rispens T., Wolbink G. Immunogenicity of biological therapeutics: from assay to patient. Cur. Opin. Rheumatol. 2012; 24: 306-11.

85. Menzies D., Pai M., Comstock G. Meta-analysis: new tests for the diagnosis of latent tuberculosis infection: areas of uncertainty and recommendations for research. Ann. Intern. Med. 2007; 146 34054.

REFERENCES

1. Nasonov E.L., Karateev D.E., Balabanova R.M. Rheumatoid arthritis. In: Nasonov E.L., Nasonova V.A., eds. Rheumatology. National manual. Moscow: Geotar-Media; 2008: 290-331(in Russian).

2. McInnes I.B., Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 2011; 365: 2205-19.

3. Samuels J., Ng Y.S., Coupillaud C. et al. Impaired early B cell tolerance in patients with rheumatoid arthritis. J. Exp. Med. 2005; 201: 1659-67.

4. Brennan F.M., McInnes I.B. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis. J Clin. Invest. 2008; 118: 3537-45.

5. CarrascoR., BartonA. Biomarkers ofoutcome in rheumatoid arthritis. Rheumatology Reports. 2010; 2: e3.doi: 10.4081/rr2010e.3.

6. Mease P.J. The potential roles for novel biomarkers in rheumatoid arthritis assessment. Clin. Exp. Rheumatol. 2011; 29: 567-74.

7. Chandra P.E., Sokolove J., Hipp B.G. et al. Novel multiplex technology for diagnostic characterization of rheumatoid arthritis. Arthritis Research&Therapy. 2011; 13: R102.Avaiable at: http: // arthritis-research.com/content/13/3/R102.

8. Taylor P., Gartemann J., Hsieh J., Creeden J. A systematic review of serum biomarkers anti-cyclic citrullinated peptide and rheumatoid factor as tests for rheumatoid arthritis. Autoimmune Dis. 2011; 2011: 815038. doi: 10.4061/2011/815038.

9. Novikov A.A., Aleksandrova E.N., Cherkasova M.V. et al. Current methods of laboratory diagnosis of rheumatoid arthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2010; 1: 31-45 (in Russian).

10. Aleksandrova E.N., Novikov A.A., Diatroptov M.E., Nasonov E.L. Approaches to predict biological therapy in rheumatoid arthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2009; Suppl. 3: 3-17 (in Russian).

11. AletahaD., Neogi T., Silman A. et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria. Arthritis Rheum. 2010; 62: 2569-81.

12. van BoekelM.A., VossenaarE.R., van denHoogenF.H., van Venrooij W.J. Autoantibody systems in rheumatoid arthritis: specificity, sensitivity and diagnostic value. Arthritis Res. 2002; 4: 87-93.

13. Shi J., Knevel R., Suwannalai P. et al. Autoantibodies recognizing carbamylated proteins are present in sera of patients with rheumatoid arthritis and predict joint damage. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011; 108: 17372-7.

14. NishimuraK., SugiyamaD., Kogata Y. et al. Meta-analysis: diagnostic accuracy of anti-cyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis. Ann. Intern. Med. 2007; 146: 797-808.

15. Aggarwal R., Liao K., Nair R. et al. Anti-citrullinated peptide antibody assays and their role in the diagnosis of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2009; 61: 1472-83.

16. Klareskog L, Catrina AI, Paget S. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2009; 373: 659-72.

17. SoxH.C., LiangM.H. The erythrocyte sedimentation rate. Guidelines for rational use. Ann. Intern. Med. 1986; 104: 515-23.

18. van Leeuwen M.A., van Rijswijk M.H., van der Heijde D.M. et al. The acute-phase response in relation to radiographic progression in early rheumatoid arthritis: a prospective study during the first three years of the disease. Br. J. Rheumatol. 1993; 32 (Suppl. 3): 9-13.

19. PepysM.B., Hirschfield G.M. C-reactive protein: a critical update. J. Clin. Invest. 2003; 111: 1805-12.

20. Combe B., Dougados M., Goupille P., Cantagrel A. et al. et al. Prognostic factors for radiographic damage in early rheumatoid arthritis: a multiparameter prospective study. Arthritis Rheum. 2001; 44: 1736-43.

21. Wells G., Becker J., Teng J. et al. Validation of the Disease Activity Score 28 (DAS28) disease progression in patients with rheumatoid and EULAR response criteria based on CRP against arthritis, and comparison with the DAS28 based on ESR. Ann. Rheum. Dis. 2009; 68: 954-60.

22. Costenbader K.H., Chibnik L.B., Schur P.H. Discordance between erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein measurements: clinical significance. Clin. Exp. Rheum. 2007; 25: 746-9.

23. Cunnane G., Grehan S., Geoghegan S. et al. Serum amyloid A in the assessment of early inflammatory arthritis. J. Rheumatol. 2000; 27: 58-63.

24. Gillmore J.D., LovatL.B., Persey M.R. et al. Amyloid load and clinical outcome in AA amyloidosis in relation to circulating concentration of serum amyloid A protein. Lancet. 2001; 358: 24-9.

25. Hammer H.B., 0degard S., Syversen S.W. et al. Calprotectin (a major S100 leucocyte protein) predicts 10-year radiographic progression in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69: 150-4.

26. Fonseca J.E., Santos M.J., Canhao H., Choy E. Interleukin-6 as a key player in systemic inflammation and joint destruction. Autoimmun Rev. 2009; 8: 538-42.

27. Karlson E.W., Chibnik L.B., Tworoger S.S. et al. Biomarkers of inflammation and development of rheumatoid arthritis in women from two prospective cohort studies. Arthritis Rheum. 2009; 60: 641-52.

28. J0rgensenK.T., WiikA., PedersenM. et al. Cytokines, autoantibodies and viral antibodies in premorbid and postdiagnostic sera from patients with rheumatoid arthritis: case-control study nested in a cohort of Norwegian blood donors. Ann. Rheum. Dis. 2008; 67: 860-6.

29. Raza K., Falciani F., Curnow S.J. et al. Early rheumatoid arthritis is characterized by a distinct and transient synovial fluid cytokine profile of T cell and stromal cell origin. Arthr. Res. Ther. 2005; 7: R784-95.

30. Hueber W., Tomooka B.H., Zhao X. et al. Proteomic analysis of secreted proteins in early rheumatoid arthritis: anti-citrulline autoreac-tivity is associated with up regulation of proinflammatory cytokines. Ann. Rheum. Dis. 2007; 66: 712-9.

31. Syversen S.W., Goll G.L., Haavardsholm E.A. et al. A high serum level of eotaxin (CCL 11) is associated with less radiographic progression in early rheumatoid arthritis patients. Arthr. Res. Ther. 2008; 10: R28.

32. Jager W., Hoppireijs E.P.A.H., Wulffraat N.M. et al. Blood and synovial fluid cytokines signatures in patients with juvenile idiopatic arthritis a cross-sectional study. Ann. Rheum. Dis. 2007; 66: 589-98.

33. Rho Y.H., Solus J., Sokka T. et al. Adipocytokines are associated with radiographic joint damage in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2009; 60: 1906-14.

34. Posthumus M., Limburg P., Westra J. et al. Serum matrix metallo-proteinase 3 levels in comparison to C-reactive protein in periods with and without progression of radiological damage in patients with early rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheum. 2003; 21: 465-72.

35. Seriolo B., Ferretti V., Sulli A., Caratto E., Fasciolo D., Cutolo M. Serum osteocalcin levels in premenopausal rheumatoid arthritis patients. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002; 966: 502-7.

36. Syversen S.W., Goll G.L., van der Heijde D. et al. Cartilage and bone biomarkers in rheumatoid arthritis: prediction of 10-year radiographic progression. J. Rheumatol. 2009; 36: 266-72.

37. Curtis J.R., van der helm-van Mil A.H., Knevel R. et al. Validation of a novel multibiomarker test to assess rheumatoid arthritis disease activity. Arthritis Care&Research. 2012; 64: 1794-803.

38. NasonovE.L. Pharmacotherapy of rheumatoid arthritis - a look into the 21st century. Klinicheskaya meditsina. 2005; 6: 8-12 (in Russian).

39. Smolen J.S., Aletaha D., Bijsma J.W.J. et al. For the T2T Expert Committee. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69: 631-7.

40. Bansard C., Lequerré T., Daveau M. et al. Can rheumatoid arthritis responsiveness to methotrexate and biologies be predicted? Rheumatology (Oxford). 2009; 48: 1021-8.

41. Gibbons L.J., Hyrich K.L. Biologic therapy for rheumatoid arthritis. Clinical efficacy and predictors of response. Biodrugs. 2009; 23: 111-24.

42. Benucci M., Manfredi M., Puttini P.S., Atzeni F. Predictive factors of response to rituximab therapy in rheumatoid arthritis: What do we know today? Autoimmun. Rev. 2010; 9: 801-3.

43. Aleksandrova E.N., Novikov A.A., Solov'ev S.K., Torgashina A.V., Nasonov E.L. B-cells in autoimmune rheumatic disases. B kh.: Nasonov E.L., ed. Anti-B-cell therapy in rheumatology; focus on rituximab. Moscow: IMA-PRESS; 2012: 8-45 (in Russian).

44. Marotte H., Miossec P. Biomarkers to prediction of TNFa blockers response in rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine. 2010; 77: 297-305.

45. Emery P., Dörner T. Optimising treatment in rheumatoid arthritis: a review of potential biological markers of response. Ann. Rheum. Dis. 2011; 70: 2063-70.

46. Bobbio-Pallavicini F., Alpini C., Caporali R. et al. Autoantibody profile in rheumatoid arthritis during long-term infliximab treatment. Arthritis Res. Ther. 2004; 6: R.264-72.

47. Bruns A., Nicaise-Roland P., Hayem G. et al. Prospective cohort study of effects of infliximab on rheumatoid factor, anti-cyclic cit-rullinated peptide antibodies and antinuclear antibodies in patients with long-standing rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine. 2009; 76: 248-53.

48. Bobbio-Pallavicini F., Caporali R., Alpini C. et al. High IgA rheumatoid factor levels are associated with poor clinical response to tumor necrosis factor alpha inhibitors in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2007; 66: 302-7.

49. Potter C., Hyrich K. L., Tracey A. et al. Association of rheumatoid factor and anti-cyclic citrullinated peptide positivity, but not carriage of shared epitope or PTPN22 susceptibility variants, with anti-tumour necrosis factor response in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2009; 68: 69-74.

50. Sekigawa I., Yanagida M., Iwabuchi K. et al. Protein biomarker analysis by mass spectrometry in patients with rheumatoid arthritis receiving anti-tumor necrosis factor-alpha antibody therapy. Clin. Exp. Rheumatol. 2008; 26: 261-7.

51. Dwivedi R.C., Dhindsa N., Krokhin O.V. et al. The effects of infliximab therapy on the serum proteome of rheumatoid arthritis patients. Arthr. Res. Ther. 2009; 11: R32.

52. Fabre S., Dupuy A.M., Dossat N. et al. Protein biochip array technology for cytokine profiling predicts etanercept responsiveness in rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Immunol. 2008; 153: 188-95.

53. Hueber W., Tomooka B.H., Batliwalla F. et al. Blood autoantibody and cytokine profiles predict response to anti-tumor necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis. Arthr. Res. Ther. 2009; 11: R76.

54. Wijbrandts C.A., DijkgraafM.G., KraanM.C. et al. The clinical response to infliximab in rheumatoid arthritis is in part dependent on pretreatment tumour necrosis factor alpha expression in the synovi-um. Ann. Rheum. Dis. 2008; 67: 1139-44.

55. Catrina A.I., Lampa J., Ernestam S. et al. Anti-tumour necrosis factor (TNF)-a therapy (etanercept) down-regulates serum matrix met-alloproteinase (MMP)-3 and MMP-1 in rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2002; 41: 484-9

56. Meliha Crnkic M., Mánsson B., Larsson L. et al. Serum cartilage oligomeric matrix protein (COMP) decreases in rheumatoid arthritis patients treated with infliximab or etanercept. Arthr. Res. Ther. 2003, 5: R181-R185.

57. VisM., Havaardsholm E.A., Haugeberg G. et al. Evaluation of bone mineral density, bone metabolism, osteoprotegerin and receptor activator of the NF kappa B ligand serum levels during treatment with infliximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2006; 65: 1495-9.

58. Morozzi G., Fabbroni M., Bellisai F. et al. Low serum level of COMP, a cartilage turnover marker, predicts rapid and high ACR70 response to adalimumab therapy in rheumatoid arthritis. Clin. Rheu-matol. 2007; 26: 1335-8.

59. González-Alvaro I., Ortiz A.M., Tomero E.G. et al. Baseline serum

RANKL levels may serve to predict remission in rheumatoid arthritis patients treated with TNF antagonists. Ann. Rheum. Dis. 2007; 66: 1675-8.

60. Cornec D., Avouac J., Youinou P., Saraux A. Critical analysis of rituximab-induced serological changes in connective tissue diseases. Autoimmun. Rev. 2009; 8: 515-9.

61. Aleksandrova E.N., Avdeeva A.S., Lukina G.V., Novikov A.A., Cherkasova M.V., Popkova T.V. et al. Clinical and immunological effects of anti-B-cell therapy in patients with rheumatoid arthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2012; 1: 14-21 (in Russian).

62. Higashida J., Wun T., Schmidt S., Naguwa S.M. et al. Safety and efficacy of rituximab in patients with rheumatoid arthritis refractory to disease modifying antirheumatic drugs and anti-tumor necrosis factor-alpha treatment. J. Rheumatol. 2005; 32: 2109-15.

63. DassS., RawstronA.C., VitalE.M. et al. High sensitivity B cell analysis predicts response to rituximab therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008; 58: 2993-9.

64. LeandroM.J., Cambridge G., EhrensteinM.R., Edwards J.C.W. Reconstitution of peripheral blood B cell after depletion with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006; 54: 613-20.

65. Vos K., Thurlings R.M., Wijbrandts C.A. et al. Early effects of ritux-imab on the synovial cell infiltrate in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2007; 56: 772-8.

66. Teng Y.K., Levarht E.W., Toes R.E. et al. Residual inflammation after rituximab treatment is associated with sustained synovial plasma cell infiltration and enhanced B cell repopulation. Ann. Rheum. Dis. 2009; 68: 1011-6.

67. BlomM., WeninkM., Huijbens R. et al. Altered circulating cytokine pattern after administration of rituximab is correlated with response to therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008; 58: 450.

68. Fabre S., Gvisset C., Tatem L. et al. Protein biochip array technology to monitor rituximab in rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Immunol. 2008; 155: 395-402.

69. ThurlingsR.M., BoumansM.J.H., VosK. et al. Early changes in serum levels of cytokines and chemokines are predictive of the response to rituximab treatment in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2009; 60 (Suppl.): 630 (1686).

70. Novikov A.A., Aleksandrova E.N., Popkova T.V., Lineva O.G., Avdeeva A.S., Novikova D.S. et al. The role of the multiplex analysis of cytokines in the evaluation of the effectiveness of rituximab in the treatment of rheumatoid arthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2011; 3: 51-7 (in Russian).

71. Magrini F., Mitchell V., Karl J. et al. Correlation of serum biochemical markers with response to treatment of rheumatoid arthritis with rituximab. Ann. Rheum. Dis. 2005; 64 (Suppl. III): 427.

72. Wheater G., Hogan V., Teng O. et al. Suppression of bone turnover by Rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69 (Suppl. 3): 547.

73. Sato M., Takemura M., Shimizu K. et al. Effect of tocilizumab on anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor in patients with rheumatoid arthritis Ann. Rheum. Dis. 2012; 71 (Suppl. 3): 655.

74. Avdeeva A.S., Aleksandrova E.N., Panasyuk E.Yu., Novikov A.A., CherkasovaM.V., NasonovE.L. Effect of tocilizumab therapy on im-munological parameters in patients with rheumatoid arthritis. Nauch-no-prakticheskaya revmatologiya. 2012; 50 (3): 25-32 (in Russian).

75. Kawashiri S., Kawakami A., Iwamoto N., FujikawaK. et al. In rheumatoid arthritis patients treated with tocilizumab, the rate of clinical disease activity index (CDAI) remission at 24 weeks is superior in those with higher titers of IgM-rheumatoid factor at baseline. Mod. Rheumatol. 2011; 21: 370-4.

76. Genovese M.C., McKay J.D., Nasonov E.L. et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheu-matic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum. 2008; 58: 2968-80.

77. Nishimoto N., Terao K., Mima T. et al. Mechanisms and pathologic significances in increase in serum interleukin-6 (IL-6) and soluble IL-6 receptor after administration of an anti-IL-6 receptor antibody, tocilizumab, in patients with rheumatoid arthritis and Castleman disease. Blood. 2008; 112: 3959-64.

78. Yamana J., Iwahashi M., Kim M. et al. T-cell-related cytokines are inhibited in response to tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis in contrast with TNF Inhibitor. Arthritis Rheum. 2011, 63; (Suppl.): S18 (51).

79. Novikov A., Alexandrova E., Panasiuk E., Avdeeva A., Nasonov E. Characteristics of a cytokine profile of peripheral blood following in-terleukin 6-receptor antagonist Tocilizumab (TCZ) therapy for rheumatoid arthritis (RA). Ann. Rheum. Dis. 2011; 70 (Suppl. 3): 720.

80. Garnero P., Thompson E., Woodworth T. et al. Rapid and sustained improvement in bone and cartilage turnover markers with the anti-interleukin-6 receptor inhibitor tocilizumab plus methotrexate in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to metho-trexate: results from a substudy of the multicenter double-blind, placebo-controlled trial of tocilizumab in inadequate responders to methotrexate alone. Arthritis Rheum. 2010; 62: 33-43.

81. Roll P., Muhammad K., Schumann M. In vivo effect of the anti inter-leukin-6 receptor inhibitor tocilizumab on the B-cell compartment. Arthritis Rheum. 2011; 63: 1255-64.

82. Huizinga T., Emery W., Westhovens P. et al. Rate of anti-cyclic cit-rullinated peptide antibody and rheumatoid factor seroconversion in patients with undifferentiated arthritis or early rheumatoid arthritis treated with abatacept. Arthritis Rheum. 2011; 63 (Suppl. 10): 2232.

83. Gottenberg J.E., Ravaud P., Cantagrel A., Combe B., Flipo R.M., Schaeverbeke T. et al. Positivity for anti-cyclic citrullinated peptide is associated with a better response to abatacept: data from the 'Or-encia and Rheumatoid Arthritis' registry. Ann. Rheum. Dis. 2012; 71: 1815-9.

84. Krieckaert C., Rispens T., Wolbink G. Immunogenicity of biological therapeutics: from assay to patient. Cur. Opin. Rheumatol. 2012; 24: 306-11.

85. Menzies D., Pai M., Comstock G. Meta-analysis: new tests for the diagnosis of latent tuberculosis infection: areas of uncertainty and recommendations for research. Ann. Intern. Med. 2007; 146 340-54.

Поступила 05.03.13