Мукозальный иммунитет респираторного тракта и его роль при профессиональных патологиях

1 МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ

М.Р. Хаитов, Н.И. Ильина, Л.В. Лусс, A.A. Бабахин

Мукозальный иммунитет респираторного тракта и его роль при профессиональных патологиях

ФГБУ ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России, г. Москва

Ключевые слова: мукозальный иммунитет, иммуноглобулин А, аллергический ответ, профессиональная патология респираторного тракта.

В статье изложены современные представления о мукозальном иммунитете (включая структуру и функцию лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой), роли иммуноглобулина А, слизистой оболочки респираторного тракта в аллергическом иммунном ответе. Приведены данные об особенностях мукозального иммунитета при хронических обструктивных заболеваниях легких и астме. Рассмотрены концепция мест-

ного аллергического ответа в слизистой оболочке респираторного тракта, а также изменения мукозального иммунитета при профессиональной респираторной патологии и у спортсменов высших достижений. Приведены сведения о воздействии на респираторную систему химических профессиональных загрязнителей, включая нано-размерные частицы.

Одна из основных функций иммунной системы — оставаться толерантной к «безвредным» антигенам и в то же время осуществлять адекватный ответ по отношению к субстанциям (антигенам), потенциально опасным с точки зрения летальной деструкции тканей организма. В процессе эволюции сформировалась та часть иммунной системы, которая ассоциирована со слизистыми оболочками различных систем организма (желудочно-кишечного, респираторного, урогенитального трактов, а также глазного яблока), — система мукозального иммунитета. Являясь первой линией защиты, основным атрибутом мукозального иммунитета считается секреторный иммуноглобулин А (IgA), играющий протективную и иммуноре-гуляторную роль при воздействии на организм различных компонентов окружающей среды. В этом отношении воздухоносные пути и легкие, находящиеся в прямом контакте и под постоянным воздействием компонентов внешней среды, включая микроорганизмы, аллергены, химические соединения, различные частицы (в том числе наноразмерного диаметра) , обладают мощной иммунной системой

защиты, локализованной в слизистой оболочке. Данный обзор сконцентрирован на освещении патофизиологических механизмов защиты воздухоносных путей, связанных с системой мукозального иммунитета и секреторного IgA, с особым вниманием к мукозаль-ному IgA-ответу при хронической обструктив-ной болезни легких (ХОБЛ), астме и неблагоприятных воздействиях профессиональных вредностей.

Лимфоидная ткань слизистой оболочки

Еще в начале 1960-х годов было показано, что «большие» лимфоциты (лимфо-бласты), которые попадают в кровоток из грудного лимфатического протока, мигрируют в lamina propria стенки кишечника и подвергаются окончательной дифференциров-ке в плазмобласты и плазматические клетки. Большинство циркулирующих лимфобластов экспрессируют поверхностный (секреторный) IgA (sIgA), а в просвете кишечника содержится цитоплазматический IgA. Первоначально предполагалось, что эти лимфоидные клет-

ки происходят в основном из Пейеровых бляшек (ПБ), так как бышо показано, что ПБ и дренирующие мезентериальные лимфоузлы (МЛУ), в отличие от периферических лимфоузлов и селезенки, быши обогащены предшественниками IgA-продуцирующих плазматических клеток в слизистой оболочке кишечника. Было также показано, что распространение плазматических клеток происходит во время распространения мукозальных В-клеток. Таким образом, фракция клеток с цитоплазматическим IgA увеличивается с первоначальных 2% в ПБ до 50% в МЛУ и 75% в грудном лимфатическом протоке и в конечном счете — до 90% в lamina propria кишечника [19].

Дальнейшие исследования привели к формированию понятия «IgA-клеточный цикл», когда бышо показано, что В-клетки, несущие на поверхности иные, чем IgA, классы иммуноглобулинов, так же, как и Т-клетки, когда активируются в ПБ, представлены в слизистой оболочке кишечника. В дальнейшем стало понятно, что различные секреторные эффекторные сайты слизистой оболочки могут «получать» активированные эффекторные В-клетки памяти из различных лимфоидных тканей, ассоцииро-ванныгх со слизистой (ЛТАС) [20; 21]. Это в свою очередь породило представление о том, что мукозальная иммунная система условно имеет индуктивные и эффекторные структуры. Индуктивные структуры включают ЛТАС вместе с лимфоузлами, дренирующими слизистую оболочку, тогда как эффекторные структуры представлены мукозальным эпителием и подлежащей lamina propria, которая содержит стромальные клетки и собственно стро-му (соединительная ткань). Слизистая оболочка и связанные с ней эндокринные железы представляют собой крупнейшую активированную В-клеточную систему организма, основной продукт которой — димерный IgA (содержащий J-цепи) и некоторое количество пен-тамерного IgM. Этот продукт всегда готов для немедленной транспортировки наружу с помощью полимерного иммуноглобулинового рецептора (pIgR), располагающегося в пределах секреторного эпителия, а также в слизьсодержа-щие слои на поверхности слизистой оболочки для обеспечения иммунитета, обусловленного антителами [26].

Следует отметить, что ЛТАС имеет сходство с В-клеточными фолликулами лимфатических узлов, интерфолликулярными Т-клеточными зонами и разнообразными антиген-презентирующими клетками (АПК), но не имеет афферентных лимфатических сосудов и капсулы. Тем не менее ЛТАС контактирует с экзогенными антигенами, находящимися на поверхности слизистой оболочки, напрямую через фолликуло-ассоциированный эпителий (ФАЭ), играющий главную роль в мукозальном иммунитете. Представляя очень малую часть поверхности слизистой оболочки, ФАЭ содержит уникальный тип эпителиальных клеток (М-клетки), первичная функция которых — осуществлять поглощение и перемещение микроорганизмов и другого антиген -ного материала через эпителиальный барьер к дендритным клеткам (ДК) и лимфоцитам, располагающимся в пределах эпителия и даже под ним [28]. ФАЭ отделяется от подлежащего лимфоидного фолликула зоной субэпителиального купола, заполненного Т- и В-клетками, а также ДК, которые эффективно поглощают материал, транспортируемый М-клетками. Некоторые ДК и лимфоциты мигрируют в интраэпителиальные карманы, сформированные М-клетками [38].

ЛТАС присутствует в различных органах и тканях организма, включая желудочно-кишечный тракт, носоглотку, полость рта, легкие, глаза и урогенитальный тракт, и различается анатомически и физиологически. Несмотря на общие черты, присущие перечисленным органам и тканям, мукозальная иммунная система имеет характеристики, отражающие анатомические и физиологические особенности. Основной компонент ЛТАС — это лимфоидная ткань, ассоциированная со стенкой кишечника, включая ПБ, аппендикс и ряд одиночных фолликулов, называемых изолированными лимфоидными фолликулами. Индукция мукозального иммунного ответа осуществляется также за счет ЛТАС, расположенной в носоглотке и бронхах. Более того, небольшое количество ЛТАС-похожих лимфо-идных образований находится в конъюнктиве и гортани. Следует отметить, что IgA является основным изотипом, секретируемым всеми мукозальными поверхностями, за исклю-

чением нижних отделов респираторного и ге-нитального трактов, где основным секретиру-емым классом иммуноглобулинов выступает ^С. У человека IgA существует в виде двух субклассов — 1§А1 и IgA2, присутствующих в различных соотношениях в разных органах и тканях, однако содержание 1§А1 превышает IgA2 во всех органах и тканях, за исключением толстой кишки. Сравнительные изучения структуры молекулы IgA показали, что IgA2 представляет собой филогенетически более позднюю форму. Структурные различия двух субклассов IgA заключаются в различии их а1 и а2 тяжелых цепей молекулы иммуноглобулина на уровне 13-й аминокислотной последовательности шарнирного региона IgA1. Также IgA1 и IgA2 имеют различия в числе, расположении и типе гликозидных связей. В плазме крови примерно 84% молекул принадлежат к и 16% - к ^2 [31; 46].

Слизистая оболочка воздухоносных

путей

Что касается слизистой оболочки воздухоносных путей, то она находится под постоянным воздействием химических, физических, инфекционных и неинфекционных антигенов, а также биотоксинов, представляющих огромную нагрузку на иммунную систему, при объеме вдыхаемого воздуха 7—12-л/мин. Ее поверхность составляет примерно 100 м2, на ней происходят процессы распознавания «опасных» и «неопасных» антигенов, формирования эффективной защиты от патогенов, а также механизмов, препятствующих развитию воспаления. В то время как альвеолярные макрофаги осуществляют «зачистку» от мелкодисперсных частиц и антигенов в дистальных отделах воздухоносных путей ( терминальные и респираторные бронхиолы) и в альвеолах, sIgA составляет основной компонент механизмов «первой линии» защиты в верхних ( нос, глотка, гортань) и нижних (трахея, бронхи и бронхиолы) отделах проводящих воздухоносных путей. Секреторные иммуноглобулины селекционированы путем длительной эволюции для защиты поверхности слизистой оболочки. Они обладают уникальными свойствами для выполнения своей роли в слизистой, такими как высокая антиген-связывающая активность и относительная устойчивость к проте-

олизу со стороны окружающей микрофлоры. Показано, что дисфункция местного иммунитета, в первую очередь дефицит sIgA, лежит в основе многих хронических воспалительных заболеваний слизистых оболочек и способствует развитию аллергии [6]. «Резидентные» клетки в стенке воздухоносных путей могут участвовать в быстром ответе (за счет системы врожденного иммунитета) на раздражители путем секреции ряда медиаторов, обладающих антиинфекционными и противовоспалительными свойствами, таких как: лизо-цим, фосфолипаза А2, а-дефензины, муцины и лектины (сурфактановые белки и галекти-ны), белки булавчатых клеток (прошлое название клеток — клетки Клара) [56]. Более того, эпителиальный клеточный слой представляет собой также физический барьер, обладающий отрицательным электрическим зарядом.

В опытах на животных было показано, что в ткани слизистой оболочки содержатся так называемые интраэпителиаль-ные лимфоциты (ИЭЛ), экспрессирующие yS-T-клеточный рецептор (TCR) и CD8a-гомодимер, в отличие от обычных T-клеток, экспрессирующих ap-TCR (CD3) либо CD4 или CD8ap корецептор. Предполагается, что yS-T-клетки участвуют в иммунном ответе на его ранних стадиях путем распознавания и элиминации инфицированных эпителиальных клеток, экспрессирующих молекулы I класса главного комплекса гистосовме-стимости, что рассматривается как «первая линия» защиты. Предположительно антиинфекционные свойства ИЭЛ связаны с прямым цитолитическим эффектом и/или с активностью Th1-клеток, активацией нейтро-филов и макрофагов, а также стимуляцией выживания эпителиальных клеток посредством продукции факторов роста [30].

IgA — основной фактор мукозального иммунитета

IgA, являясь основным атрибутом му-козального иммунитета, может обеспечивать связь между врожденным и адаптивным иммунитетом. IgA может продуцироваться «нетипичными» В-лимфоцитами (В1-клетки) по так называемому T-независимому пути. Полученные этим путем поликлональные

1^А-антитела играют основную роль в защите «первой линии» до появления адаптивного иммунного ответа. Напротив, «типичные» В-лимфоциты (В2-клетки) трансформируются в ¡^-продуцирующие плазматические клетки по специфическому (Т-зависимому) пути развития адаптивного иммунного ответа после специфической стимуляции в результате взаимодействия АПК и Т-клеток [15; 18].

Считается, что скорость продукции му-козального IgA наивысшая (40 мг/кг-1/день-1) среди продукции других иммуноглобулинов. Количество IgA-продуцирующих плазматических клеток вместе с некоторым количеством ^С-продуцирующих клеток составляет до 20% всех клеток, секретирующих иммуноглобулины в бронхах. IgA, синтезируемый местно, представляет собой полимерную (димерную) изо-форму (pIgA), отличную от сывороточного IgA, который синтезируется плазматическими клетками костного мозга и является мономерной изоформой. Было показано, что мукозальный pIgA ковалентно связан с малым (15 кД) полипептидом, называемым ^цепью, синтезируемым сопутствующими pIgA-продуцирующими клетками. Эта ^цеиь, вероятно, имеет значение при «хоминге» В-клеток в слизистую оболочку, а также при последующем связывании IgA с эпителиальным трансмембранным рецептором (р^И) для полимерного IgA, так как большинство иммуноглобулин-продуцирующих мукозальных плазматических клеток, включая ^С-продуцирующие клетки, экспрессиру-ют этот полипептид [36].

Относительно недавно было показано, что циркулирующие IgA-плазмобласты и IgA-секретирующие плазматические клетки в различных мукозальных тканях экспрессиру-ют ССИ10, рецептор для ССЬ28-лимфоцитов, продуцируемых мукозальными эпителиальными клетками и являющихся субпопуляцией ССИ4+ Т-клеток крови. Однако Т-лимфоциты бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) экспрес-сируют низкий уровень ССИ4, что предполагает неотвечаемость к лигандам ССИ4+, таким как хемокины, продуцируемые моноцитами. Эти легочные Т-лимфоциты экспрессиру-ют высокий уровень СХСИ3 и ССИ5, но эти рецепторы также присутствуют и на большинстве тканевых лейкоцитов, включая кожные покровы и синовиальную жидкость. В экспе-

риментах in vitro показано, что экспрессия хе-мокиновых рецепторов является фенотипспе-цифичной, а не тканеспецифичной, когда Th2-дифференцировка ассоциирована с повышенной регуляцией CCR4 и CCR8, в то время как Thl-клетки экспрессируют в основном CXCR3 и CCR5. Таким образом, пока остается не совсем ясным профиль лимфоцитов, осуществляющих «хоминг» в слизистую оболочку воздухоносных путей и легкие [25; 27; 41].

IgA-иммунный ответ

Учитывая сказанное, последователь -ность событий во время мукозального иммунного ответа можно представить следующим образом. Антиген, попадая на поверхность слизистой оболочки, поглощается М-клетками и транспортируется ими к мукозальным АПК (в основном ДК). Антиген процессируется дендритными клетками, которые после «созревания» мигрируют в области с высоким содержанием Т-клеток. Происходит их активация дендритными клетками либо местно (мукозальные Т-клетки), либо в дренирующих лимфатических узлах (системные Т-клетки). Далее В-клетки активируются мукозальными Т-клетками (моноклональ-ная активация) или напрямую АПК, несущими интактный антиген (поликлональная активация ). Происходят рециркуляция и миграция В-клеток в места слизистой оболочки, где произошла первичная экспозиция (первичная иммунизация) антигеном («хоминг»). Там они подвергаются нескольким функциональным изменениям, связанным с превращением антиген-специфических В-клеток в IgA-продуцирующие плазматические клетки. Процесс включает несколько стадий: 1) переключение продукции иммуноглобулинов на продукцию IgA (class switching), в котором основную роль играет цитокин — трансформирующий фактор роста р; 2) клональ-ная пролиферация антиген-специфичных IgA-коммитированных В-клеток при участии IL-10, IL-2, IL-5 и IL-6, которые происходят из резидентных клеток стенки воздухоносных путей, таких как клетки эпителия бронхов (в случае аллергического ответа переключение В-клеток на продукцию IgE осуществляется при участии IL-4 и/или IL-13, происходящих из тучных клеток или инфильтрирующих Th2-

лимфоцитов); 3) соматическая гипермутация вариабельных областей генов мукозальных плазматических клеток, которая в два раза интенсивнее таковой, наблюдаемой в соответствующих иммуноглобулин-продуцирующих плазматических клетках селезенки. Это обстоятельство, связанное с высокой антигенной нагрузкой на слизистую оболочку, вероятно, позволяет развивать высокую степень «аффинного созревания» мукозального антительного ответа по сравнению с системным ответом. Продуцирующийся в lamina propria pIgA, содержащий J-цепь, должен транспортироваться через эпителий, чтобы попасть в секреторую (бронхиальную) жидкость. Несмотря на то что некоторая часть IgA (преимущественно мономерный сывороточный IgA) может пассивно диффундировать через эпителий (особенно при воспалительных процессах, связанных с экстравазацией плазматических белков), большая часть IgA, обнаруживаемая в секретах, активно транспортируется через бронхиальный эпителий посредством pIgR-обусловленного трансклеточного пути. Экспрессированный на базолатеральном полюсе эпителиальных клеток pIgR связывает pIgA и транспортирует его по направлению к апикальному полюсу, откуда высвобождается экстрацеллюлярная часть рецептора (называемая секреторным компонентом, SC), кова-лентно связанная с pIgA, для генерации sIgA, после чего несвязанный pIgR высвобождает свободный SC в бронхиальный секрет, содержащий sIgA. В исследованиях in vitro показано, что pIgR, экспрессированный в клетках бронхиального эпителия, функционально активируется цитокинами, такими как интерферон у, IL-4 или фактор некроза опухолей а, посредством сигнальных путей, включающих интерферон у регуляторный фактор 1 и ну-клеарный фактор кВ [57; 64].

Функция IgA

Что касается функции IgA, то первоначально предполагалось, что основная роль IgA, продуцируемого на поверхности слизистой оболочки, — нейтрализация бактерий. В опытах in vitro было показано, что sIgA связывается, в частности, с белком А пневмококка, нивелируя его вирулентность [33]. В дальнейшем это положение распространи-

лось и на вирусы, причем было показано, что IgA-содержащие иммунные комплексы формируются в lamina propria. Было также показано, что IgA снижает вязкость секретов в воздухоносных путях и участвует в механизмах комплемент-зависимого микробного лизиса и фагоцитоза, причем IgA-иммунные комплексы способны индуцировать только альтернативный путь активации комплемента. IgA может регулировать активацию лейкоцитов посредством IgA-Fc-рецептора (FcaR) (CD89) через сигнальную у-цепь FcR-гомодимера, который также ассоциирован с высокоаффинным FcsR и TCR. Кроме того, было выяснено, что IgA может тормозить выделение фактора некроза опухолей а из активированных моноцитов, а также опсонизирующий эффект сывороточного IgG в отношении Haemophilus influenza. Это свидетельствует о его противовоспалительных свойствах, отличных от таковых у других иммуноглобулинов. В то же время IgA может запускать процессы фагоцитоза, инактивации патогенов, высвобождения провоспалительных медиаторов фагоцитами. Результат взаимодействия между IgA и лейкоцитами, экспрессирующими FcaR, как было показано в исследованиях альвеолярных макрофагов, экспрессирующих сплайсинговый вариант FcaR, вероятно, зависит от нескольких факторов, таких как стадия преактива-ции, природа стимулов, цитокиновое окружение. В дополнение к изложенному, pIgA или sIgA могут усиливать секрецию фактора некроза опухолей a альвеолярными макрофагами посредством активации нуклеарного фактора кВ. Это свидетельствует о том, что IgA может проявлять как стимулирующее, так и ингибирующее воздействие на врожденный иммунитет [42; 79; 80].

Мукозальный иммунитет при ХОБЛ и астме

Считается, что мукозальная иммунная система играет основную роль при формировании аллергической астмы и ХОБЛ, являющихся основными хроническими легочными воспалительными заболеваниями. Как астма, так и ХОБЛ характеризуются обструкцией воздухоносных путей, причем при астме она вариабельна и обратима, тогда как при ХОБЛ она прогрессирует и является необра-

тимой. ХОБЛ, как правило, ассоциируется с анамнезом курильщика и включает хронический обструктивный бронхит, эмфизему и воспаление малых бронхов, которые прогрессируют со временем и, как правило, носят необратимый характер. Воспаление при ХОБЛ характеризуется присутствием нейтрофилов, ТЫ СБ8 Т-клеток, развитием фиброза вокруг малых бронхов и разрушением альвеол. Были получены противоречивые данные по поводу наличия IgA в БАЛ. Пониженная концентрация IgA в БАЛ отмечалась у некоторых курильщиков с хроническим бронхитом, в то время как в их сыворотке уровень IgA был повышен. Кроме того, отмечено, что у больных тяжелой формой ХОБЛ экспрессия р^И на эпителиальных клетках бронхов была значительно снижена по сравнению с нормальным бронхиальным эпителием. Интересно отметить, что снижение экспрессии р^И носило характер обратной корреляции с перибронхиальной нейтрофильной инфильтрацией. Эти наблюдения согласуются с ранее отмеченной связью между локальной продукцией IgA и воспалением. Иными словами, нейтрофилы могут потенцировать транспорт IgA через нормальный эпителий бронхов посредством активации ядерного фактора кВ и р38 митоген-активированного протеинкиназного пути. Предполагается, что при ХОБЛ реактивность эпителиальных клеток может носить иной характер, не позволяющий осуществить увеличение активности р^И в присутствии активированных нейтрофилов. Таким образом, функционирование IgA-системы в пределах слизистой оболочки бронхов при ХОБЛ, по-видимому, связано с нейтрофильным воспалением, что может вносить определенный вклад в патогенез заболевания с точки зрения связи между пониженной экспрессий р^И в малых воздухоносных путях и обструкцией воздухоносных путей, определяемой по показателям функции внешнего дыхания [16; 48; 58; 59].

К настоящему времени сложилось представление, что астма является гетерогенным заболеванием, имеющим несколько форм (фенотипов), с отличающимися патогенетическими механизмами. Эти механизмы включают аллергические (адаптивный иммунитет) и неаллергические ( врожденный иммунитет) пути

развития, индуцируемые контактом с аллергеном, вирусной инфекцией, оксидативным стрессом и вовлечением большого числа клеток, принадлежащих к системам врожденного и адаптивного иммунитета, включая эозино-филы, базофилы, ТИ2-клетки, ДК, нейтрофи-лы, NKT-клетки, эпителиальные клетки, Th17-клетки и макрофаги. Вместе с тем в патогенез астмы вовлекаются не только цитокины и хемокины, продуцируемые ^2-клетками, но также цитокины IL-17, IL-25, IL-33, TSLP, продуцируемые клетками врожденного иммунитета, включая эпителиальные клетки, у5-клетки, NKT-клетки. Несмотря на то что астма может развиваться за счет нескольких независимых путей, эти пути могут сосуществовать и взаимодействовать [14; 17; 40].

Аллерген-специфический IgA при аллергическом ответе

В ряде исследований показано, что му-козальная и системная продукция IgA, специфичного к аллергену, наблюдается у больных с астмой и аллергическим ринитом. Мукозальный IgA-ответ хорошо выражен у пациентов с аллергическим ринитом после челленджирования аллергеном. Повышение уровня IgA в назальном секрете носит двухфазный характер: во время ранней фазы (через 10—15 минут) и во время поздней фазы. Примечательно, что соотношение IgA/аллер-ген было пониженным в раннюю фазу и повышенным в позднюю фазу. Предположительно это связано с увеличением сосудистой проницаемости в начале ответа и усилением местной продукции IgA и его трансэпителиального транспорта в поздней фазе. Специфический IgA-ответ хорошо изучен в слизистой оболочке носа и бронхов у больных атопической астмой и ринитом, сенсибилизированных к клещам домашней пыли Dermatophagoides farina, пыльце трав и пыльце амброзии. Одновременно с этим у больных с астмой наблюдалось увеличение в БАЛ IgM, что коррелировало с уровнем а2-макроглобулина и IgM сыворотки. Это в свою очередь свидетельствовало о местной продукции, а не о транссудации из периферической крови [12; 54].

При астме мукозальные В-клетки преимущественно осуществляют переключение синтеза классов иммуноглобулинов на С .

Этот процесс контролируется IL-4 и IL-13 и приводит к продукции IgE в слизистой оболочке бронхов в ответ на аллергенную экспозицию. Продукция IgE в слизистой и последующая дегрануляция тучных клеток после перекрестного стягивания клеточно-связанного IgE аллергеном — основной механизм, обеспечивающий воспалительный ответ при астме. Что касается мукозального IgA, то считается, что он все же играет некую роль в аллергическом ответе. Это относится прежде всего к активации и последующей дегрануляции эози-нофилов, которые являются одними из основных клеток, участвующих в воспалении при астме. В экспериментах in vitro показано, что инкубация эозинофилов крови с сывороточным IgA приводит к высвобождению значительных количеств эозинофильного катионно-го протеина, эозинофильной пероксидазы, эо-зинофильного нейротоксина, а также IL-4 и IL-5. Этот эффект IgA опосредуется (по крайней мере, частично) FcaR-рецептором, повышенное содержание которого представлено на эозинофилах от больных бронхиальной астмой. Более того, в опытах in vitro показано, что эозинофилы, полученные от больных ато-пической бронхиальной астмой, не нуждаются в примировании цитокинами IL-4 или IL-5, в отличие от эозинофилов, полученных от здоровых доноров. Это подтверждает представление о том, что in vivo эозинофилы прими-руются (преактивируются), чтобы связывать IgA, и эта преактивация осуществляется по p38 и РИ-киназным путям [7; 23; 51; 69].

Иммуномодулирующие свойства IgA

Считается, что IgA может участвовать в регуляции иммунного ответа посредством модуляции цитокинового профиля. IgA-обуслов-ленная активация эозинофилов ведет к продукции IL-4 и IL-5. В то же время эозинофилы выделяют интерферон у в ответ на активацию CD28, а IgA-комплексы могут ин-гибировать этот эффект через стимуляцию IL-10. Иными словами, IgA может действовать в пользу Th2-ответа посредством модуляции цитокинового ответа эозинофилов, что позволяет рассматривать IgA-ответ как патогенетический механизм при астме наряду с IgE. Вместе с тем известно, что селективный дефицит по IgA в раннем детском возрас-

те рассматривается как фактор риска развития атопии. В экспериментах на мышах показано, что интраназальная обработка мышей антиген-специфическими моноклональными IgA-антителами предупреждает развитие гиперреактивности бронхов, тканевую эозино-филию, продукцию !Ь-4 и !Ь-5 после аллергенного челленджа, т.е. нейтрализация аэроаллергенов с помощью IgA может быть защитным механизмом при индукции толерантности путем высокодозовой аллергенной иммунотерапии, которая индуцирует у пациентов с аллергией переключение с продукции аллерген-специфического ^Е на продукцию аллерген-специфического IgA и ^04 [35; 68; 78].

Локальный аллергический ответ в слизистой оболочке

В последние годы появилось понятие о так называемом локальном аллергическом рините (ЛАР), который характеризуется симптомами, сходными с обычным аллергическим ринитом во время сезона пал-линации, однако при этом не наблюдалось повышения уровня сывороточного аллерген-специфического ^Е [72]. Вместе с тем было показано, что у таких пациентов при отсутствии сывороточного ^Е наблюдается местное повышение уровня специфического ^Е в носовой полости ( отделяемом из носа) или в назальном лаваже, что получило название «энтопия» [61; 62]. Таким образом, ЛАР характеризовался местной продукцией ^Е в полости носа, ТИ2-клеточной инфильтрацией слизистой оболочки носа и положительным назальным провокационным тестом при отсутствии сывороточного аллерген-специфического ^Е [65]. Важно отметить, что со временем пациенты с ЛАР переходят в категорию пациентов с системной атопией и коморбидными аллергическими заболеваниями, такими как бронхиальная астма [66].

Концепция локального ^Е-синтеза при ЛАР была подтверждена на мышиной модели ЛАР. У мышей, сенсибилизированных ин-траназально, наблюдались клиническая картина, сходная с таковой при ЛАР у человека, а также эозинофильная инфильтрация слизистой оболочки носа и местная продукция аллерген-специфического ^Е при отсутствии сывороточного ^Е. Было показано так-

же, что местная (в носовой полости) продукция аллерген-специфического IgE происходит за счет переключения В-клеток с продукции IgM на продукцию IgE (class-switch recombination) путем дифференциации последних в IgE-продуцирующие плазматические клетки. Кроме того, в носовой полости были обнаружены субпопуляции лимфоид-ных клеток врожденного иммунитета группы 2 (ILC2s), характеризующиеся наличием на поверхности ST2 (рецептора для IL-33) и продуцирующие IL-5 и IL-13. Вместе с тем было установлено, что повторная интраназальная сенсибилизация мышей аллергеном приводила к появлению системного (сывороточного) аллерген-специфического IgE (это подтверждает концепцию о естественном течении заболевания путем перехода ЛАР в системный аллергический ринит) и что первым признаком данного процесса может быть обнаружение местных аллерген-специфических Т-клеток [37].

Концепции формирования аллергического ответа

В настоящее время рассматриваются два механизма формирования аллергии. Первый базируется на концепции активации аллергеном №2-клеток, продуцирующих специфичные интерлейкины IL-4, IL-5 и IL-13 [76]. Роль IL-4 и IL-13 как факторов, необходимых для переключения В-клеток на синтез IgE, была показана в экспериментах in vitro [13; 32; 60]. Второй механизм предполагает наличие тканевых лимфоид-ных клеток, относящихся к древним формам иммунных клеток врожденного иммунитета группы 2 (innate lymphoid cells type 2 — ILC2s). Было показано, что, например, при паразитарной инвазии Rag -/- мышей, не имеющих Т- и В-клеток, формировался IgE и наблюдалась продукция IL-4, IL-5, IL-13, за что были ответственны ILC2s-клетки [44]. Существование ILC2s-клеток врожденного иммунитета подтверждено другими авторами, причем к настоящему моменту известны тканевые лимфоидные клетки с характеристиками Т-хелперов [50; 67; 75; 77].

Известно, что в норме IgE присутствуют в периферической крови ( сыворотке или плазме) в минимальном количестве. При формировании сенсибилизации к аллергену кон-

центрация IgE в сыворотке нарастает параллельно с сенсибилизацией клеток-мишеней аллергии (тучных клеток и базофилов), однако сывороточные уровни общего IgE часто не дают правильную информацию о количестве аллерген-специфического IgE. Также наличие специфического IgE не всегда коррелирует с клиническим ответом на причинно значимый аллерген, особенно при длительном течении заболевания, когда вклад IgE может существенно различаться, и другие механизмы становятся более важными в патогенезе заболевания на более поздних стадиях. Тем не менее принято считать, что первичным звеном в цепи патофизиологического процесса является появление аллерген-специфического IgE.

В связи с этим вопрос, где В-клетки осуществляют переключение продукции антител изотипа IgM на изотип IgE (class switch recombination, CSR), является ключевым. Было показано, что в условиях in vitro В-клетки человека проходят CSR-процесс под воздействием IL-4 как прямым путем (с IgM на IgE), так и последовательным (с IgM на IgG, а затем на IgE) [83]. В экспериментальных условиях при паразитарной инфекции мышей N. Brasiliensis наблюдается формирование двух субпопуляций В-клеток, осуществляющих CSR прямым и последовательным путями [82]. Однако другие авторы показали, что переключение изотипов иммуноглобулинов (CSR) на данной модели происходит только прямым путем [71]. Вероятно, последовательное переключение происходит при попадании аллергена в дренирующие лимфоузлы, где могут формироваться Th2-клетки, в то время как прямое переключение соответствует другому типу иммунного ответа, формирующемуся в месте попадания аллергена (локальный синтез IgE) [81].

Ряд исследований были посвящены вопросу локального переключения В-клеток на синтез IgE. Так, было показано прямое переключение В-клеток на синтез IgE в слизистой оболочке носа больных аллергическим ринитом. Это означало попутно, что аллерген-специфические антитела других классов должны отсутствовать [24; 70]. В одном из исследований обнаружено, что прямое переключение В-клеток на синтез IgE происходило у 90% детей от 1 до 7 лет с сенсибилизацией к

пыльце березы и трав [52]. Вместе с тем было показано независимое формирование антител ^Е и как у детей, так и у взрослых к аллергенам шерсти кошки и домашней пыли [34; 63]. Приведенные данные о локальном синтезе ^Е позволяют по-новому взглянуть на патогенез аллергического ринита и бронхиальной астмы, а также обосновать концепцию новых подходов к терапевтическому воздействию через слизистую оболочку воздухоносных путей, в частности возможность подавления аллергического воспаления методом РНК-интерференции [5; 11; 39].

Мукозальный иммунитет при профессиональной респираторной патологии

Существенные изменения мукозального иммунитета выявляются при различных патологических состояниях, вызванных наличием хронического рецидивирующего воспалительного процесса, связанного с инфекцией, воздействием различных факторов внешней среды (стресс, сверхвысокие физические нагрузки, радиация, химические факторы и многие другие). В частности, дисфункция муко-зального иммунитета выявляется у пациентов с хроническим полипозным риносинуситом (ХПРС) [9]. При определении в слюне 60 пациентов с ХПРС показателей мукозального иммунитета, таких как содержание sIgA, лактоферрина, активность лизоцима, получены следующие результаты. Выявлены повышение уровней (0,063±0,01 г/л) и лактоферрина (28107±3358 нг/мл), снижение активности лизоцима (28,99±1,2%). Уровни ^ (0,07±0,004 г/л) и sIgA (0,14±0,018 г/л) оказались в пределах нормы, что может быть одним из факторов рецидивирования назальных полипов. Полученные результаты указывают на целесообразность изучения показателей мукозального иммунитета как дополнительного фактора исследования, позволяющего провести адекватную коррекцию терапии ХПРС.

Мукозальный иммунитет у спортсменов высших достижений

Особый интерес представляет изучение особенностей мукозального иммунитета у лиц, подвергающихся сверхвысоким физическим нагрузкам, типичными представителями кото-

рых являются спортсмены высших достижений. Как известно, у них интенсивные нагрузки сопровождаются высоким уровнем эмоционального и психологического стресса, и эту совокупность можно рассматривать как мощный «триггерный» фактор. Преодоление этого фактора, порог которого индивидуален для каждого человека, ведет к активации гипоталамо-гипофизарно-адреналовой и симпатической систем, а также к изменениям врожденного, мукозального, адаптивного иммунитета и ци-токиновой сети иммунной системы. В США и Европе проведено немало исследований по оценке показателей мукозального иммунитета среди спортсменов. Например, во Франции в команде триатлонистов оценивали содержание IgA в слюне при повторных соревнованиях. Было обнаружено, что интенсивное упражнение, повторяемое ежедневно, оказывает кумулятивное отрицательное воздействие на показатель уровня IgA слюны [43]. Похожие исследования были проведены среди футболистов в Бразилии [49], Великобритании и США. Однако в США были получены и противоречивые данные, которые указывали на то, что снижение IgA слюны не является надежным маркером для определения восприимчивости к инфекциям [74].

Несомненный интерес представляет вопрос о связи между интенсивностью и продолжительностью тренировочных нагрузок и выраженностью изменений в системе мукозального иммунитета. Как известно, дефицит sIgA лежит в основе многих хронических воспалительных заболеваний слизистых оболочек и способствует развитию аллергических реакций [1]. В наших исследованиях, проведенных в клинике ФГБУ ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России, у 61% обследованных спортсменов высших достижений отмечалось снижение содержания sIgA в слюне (табл. 1). Более того, отмечена прямая корреляция между уровнем снижения sIgA в слюне и наличием часто рецидивирующих вирусных инфекций у спортсменов высших достижений (герпесвирусная инфекция, ОРВИ, рецидивирующие риносину-ситы и т.п.) [10].

Снижение уровня sIgA чаще отмечалось у спортсменов с выявленной аллергией. У 64,3% обследованных спортсменов обнару-

Таблица 1 Показатели мукозального иммунитета у спортсменов высших достижений, п=213

Показатель Активность лизоцима, % Лактоферрин, нг/мл ^С, г/л ^А, г/л sIgA, г/л

Нормальные значения 32,8-50,2 1100-4200 0-0,05 0,07-0,12 0,12-0,23

Повышенное содержание, число

Сниженное содержание, число

Нормальное содержание, число

жено также снижение активности лизоцима в слюне, что является показателем ослабления местного иммунитета. У 96% обследованных спортсменов выявлено повышение содержания лактоферрина в слюне. Лактоферрин обладает бактериостатической активностью. Связываясь с ионами Бе3+ и других металлов и лишая бактерии жизненно важных микроэлементов, входящих в состав цитохромов дыхательной цепи (каталазы, пероксидазы), он повышает их восприимчивость к токсическому действию активных форм кислорода [9]. Увеличение содержания лактоферрина в слюне может свидетельствовать о наличии инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей (ВДП) у спортсменов. У 69,1% спортсменов высших достижений выявлено снижение содержания IgА в слюне. Это может свидетельствовать о снижении барьерной функции слизистой оболочки ВДП, что потенциально приводит к повышению инфекционной заболеваемости ВДП. Содержание ^С в слюне у 95,6% обследованных спортсменов было нормальным и только у 4,6% — повышенным. Это соответствует и литературным данным, указывающим, что в нормальной слизистой оболочке ВДП существенных нарушений ^С иммунного ответа не выявляется [10; 29]. Таким образом, у спортсменов высших достижений установлено снижение показателей мукозального иммунитета.

Мукозальный иммунитет при влиянии химических профессиональных загрязнителей

В настоящее время продолжается процесс накопления данных о состоянии здоровья людей, проживающих в экологически неблагоприятных регионах, особенностях их иммунологического и аллергологического статуса. Проблема формирования и становления аллергологического статуса организма пред-

ставляется чрезвычайно важной, так как аллергия является матрицей для формирования и течения многих соматических заболеваний, определяя не только степень тяжести, но и прогноз большинства болезней, трудоспособность и продолжительность жизни человека. Экологический статус, формирующийся под влиянием химических и других техногенных факторов, определяется также концентрацией промышленных предприятий, что, вероятно, следует учитывать при картографии наиболее загрязненных территорий РФ.

Мы определяли параметры мукозаль-ного иммунитета у сотрудников производств, работавших на территориях прошлых мест добычи и переработки урановых руд. Определяли следующие параметры: содержание IgA, ^С, sIgA в слюне персонала ОАО «Гидрометаллургический завод» («ГМЗ») и ОАО «Электромеханический завод» («ЭМЗ»). При анализе показателей мукозального иммунитета у работников ОАО «ГМЗ» и ОАО «ЭМЗ» были выявлены изменения, характеризующиеся повышением содержания sIgА в слюне персонала ОАО «ГМЗ» (у 17,8%) и персонала ОАО «ЭМЗ» (у 9,7%) (табл. 2). Снижение содержания sIgА в слюне выявлено у 2,8% персонала ОАО «ГМЗ» и у 8,3% персонала ОАО «ЭМЗ». Повышение уровня ^С в слюне выявлено у 56,9% сотрудников ОАО «ГМЗ», из них у 12,4% отмечалось повышение всех трех показателей мукозального иммунитета (^С, sIgА), и у 54,8% персонала ОАО «ЭМЗ», из них у 6,8% отмечалось повышение всех трех показателей мукозального иммунитета. 19,2% персонала ОАО «ГМЗ» с повышенным содержанием ^С в слюне имели сопутствующие соматические заболевания, а 11% — аллергические заболевания. Наиболее выраженное повышение уровня ^С в слюне у персонала как ОАО «ГМЗ», так и ОАО «ЭМЗ» отмечалось у лиц, имевших контакт с производствен-

Таблица 2 Показатели мукозального иммунитета у персонала ОАО «ГМЗ» и ООО «ЭМЗ»

Показатели мукозального иммунитета ^С, мг/л ^А, мг/л sIgA, мг/л

Нормальные значения До 50 30-160 70-250

Группы обследованных ОАО «ГМЗ», п=92 ОАО «ЭМЗ», п=73 ОАО «ГМЗ», п=92 ОАО «ЭМЗ», п=73 ОАО «ГМЗ», п=92 ОАО «ЭМЗ», п=73

Нормальное содержание показателей мукозального иммунитета, % 43,1 45,2 73,6 72,6 79,4 82

Повышенное содержание показателей мукозального иммунитета, % Выше 50 мг/л, 56,9% Выше 50 мг/л, 54,8% Выше 160 мг/л, 26,4% Выше 160 мг/л, 23,3% Выше 160 мг/л, 17,8% Выше 160 мг/л, 9,7%

Сниженное содержание показателей мукозального иммунитета, % 0 0 0 Ниже 30 мг/л, 4,1% Ниже 70 мг/л, 2,8%* Ниже 70 мг/л, 8,3%

ным фактором (ПФ) и страдающих аллергическими заболеваниями. Повышение уровня IgА в слюне выявлено у 26,4% обследованных работников ОАО «ГМЗ» и у 23,3% обследованных сотрудников ОАО «ЭМЗ». Снижение содержания IgА в слюне выявлено только у 4,1% персонала ОАО «ЭМЗ». У остальных обследованных лиц уровень IgА в слюне был нормальным.

Одной из существенных проблем нарушения функции слизистой оболочки воздухоносных путей является воздействие на слизистую в основном ВДП производственных факторов, связанных с промышленными аэрозолями (ПА), в угольной, деревообрабатывающей, металлургической, мукомольной, текстильной, хлопкообрабатывающей, машиностроительной, сельскохозяйственной отраслях экономики. Основную группу ПА образуют аэрозоли преимущественно фиброгенно-го и смешанного действия, включающие диоксид кремния и кремнийсодержащие соединения, силикатные и силикатсодержащие соединения, асбест и асбестсодержащие соединения; искусственные волокнистые и минеральные вещества; глину, шамот, бокситы, известняки, цемент; аэрозоли металлов и их сплавов, железорудных и полиметаллических концентратов, а также абразивные и абразивсо-держащие соединения; углеродные пыли (антрацит, кокс, сажа промышленная, алмазы природные и искусственные, углеродные волокнистые материалы); руды полиметаллических, цветных и редких металлов; сварочные аэрозоли, содержащие марганец, хром, никель, соединения фтора, бериллия, свинца, алюминия, цинка, вольфрама, молибдена

и др.; пыли растительного и животного происхождения (хлопка, льна, зерна, табака, древесины, торфа, бумаги, шерсти, пуха, шелка и др.). Весь этот перечень неблагоприятных для организма человека субстанций подпадает под понятие профессиональных производственных вредностей, воздействие которых на слизистую оболочку воздухоносных путей имеет огромное значение в патологии профессиональных заболеваний.

Воздействие промышленных аэрозолей различной концентрации, длительности и интенсивности в течение трудовой деятельности обусловливает развитие патологических изменений ВДП. С увеличением стажа работы в «пылевой» профессии защитные силы слизистой оболочки постепенно истощаются, что приводит к развитию цитохимических и функциональных изменений. Клиническая картина дистрофических изменений, происходящих в области слизистой оболочки ВДП, практически не имеет каких-либо специфических черт и развивается по типу катарального, субатро-фического или гипертрофического ринита, фарингита, ларингита. Особенностями формирования дистрофического процесса являются нисходящий характер изменений и тотальное поражение всех отделов ВДП (носа, глотки, гортани — ринофаринголарингит), прогрессирование процесса по мере увели -чения стажа работы в условиях воздействия ПА. При воздействии значительных концентраций паров и пыли химических веществ с выраженным раздражающим и некротизиру-ющим действием (кислоты, щелочи, соединения никеля, хрома, фтора, мышьяка, пыли цемента) возможно развитие язвенного пора-

жения слизистой оболочки полости носа и как следствие - перфорация носовой перегородки. Ингаляционное поступление ПА в организм создает возможности для неблагоприятного воздействия химического вещества сенсибилизирующего действия на весь респираторный тракт. У работающих в контакте с ПА развиваются не только изолированные, но и тотальные формы аллергических изменений, распространяющиеся на полость носа, глотку и гортань: аллергический ринит, аллергический фарингит, аллергический ринофарин-гит, аллергический ларингит, аллергический фаринголарингит. Характерными особенностями пылевого воздействия на верхние отделы респираторного тракта являются сдвиг рН носового секрета в щелочную сторону, замедление транспортной функции мерцательного эпителия и морфологические изменения слизистой оболочки носовой полости [3].

Патологические процессы в организме работающих в значительной степени зависят как от состояния слизистой оболочки ВДП, так и от состояния реактивных сил организма. Верхние и нижние отделы респираторного тракта в анатомо-физиологическом отношении образуют единое целое, а в условиях целостного организма патологический процесс в одном отделе неблагоприятно отражается на состоянии другого. При затруднении носового дыхания нарушается легочная вентиляция, развиваются гипоксия и гипоксе-мия. Патофизиологические дистрофические процессы в ВДП развиваются постепенно. На ранних стадиях возникает раздражение слизистой оболочки по типу катарального воспаления. При более длительной экспозиции эти изменения трансформируются в субатрофи-ческие и атрофические (чаще) или гипертрофические (реже) процессы. Различные формы хронического воспаления в ВДП имеют определенную патоморфологическую картину, описанную в ряде исследований [2].

Среди респираторных заболеваний, связанных с поражением слизистой оболочки воздухоносных путей, бронхиальная астма, ассоциированная с профессиональной деятельностью (БАПД), занимает особое место. Диагностика и лечение БАПД напрямую связаны с пониманием многофакторности патогенетических механизмов. Клинические про-

явления БАПД сходны с таковыми при бронхиальной астме, не связанной с профессией, однако уникальная связь БАПД с антигенами на рабочем месте дает возможность проведения ранней диагностики и терапии. 90% всех случаев БАПД связаны с сенсибилизацией к антигенам, имеющим высокую молекулярную массу. Низкомолекулярные химические соединения, вызывающие БАПД, как правило, не связаны с ^Е-зависимыми механизмами. Ряд факторов, таких как механизмы врожденного иммунитета, не иммунологические механизмы повреждения эпителия слизистой оболочки, ремоделирование воздухоносных путей, окси-дативный стресс, нейрогенное воспаление и генетические факторы риска, привносят свой вклад в развитие БАПД [22; 45; 47; 73].

Воздействие наночастиц на респираторный тракт

Относительно новым направлением в профпатологии стало изучение патологических процессов, связанных с вдыханием наночастиц (НЧ), в том числе биологического происхождения, образующихся или используемых в современных высокотехнологичных производствах. Как правило, это композитные соединения на основе таких материалов, как окись алюминия, углерод, углеродные нано-трубки, дендримеры, фуллерены, окись железа, полистерены, двуокись кремния (аморфная и кристаллическая) , серебро, двуокись титана, окись цинка и др. Существует несколько предполагаемых механизмов, посредством которых НЧ воздействуют на бронхо-легочный аппарат, а затем на другие системы организма. При попадании НЧ в легкие одним из первых запускается механизм повреждения клеточных белков, липидов и мембран, причем клетки в порядке самозащиты используют запасы антиоксидантов, которые индуцируют состояние клеточного оксидатив-ного стресса. Этот стресс запускает продукцию антиоксидантных энзимов, и если клетка не преодолевает этот стресс, то происходит активация продукции цитокинов и хемо-кинов, что вызывает широкомасштабный про-воспалительный ответ. Причем в экспериментах на животных было показано, что провос-палительная способность НЧ тем выше, чем меньше размер частиц, проникающих в воз-

духоносные пути и легкие. Так, было показано, что для достижения одного и того же воспалительного эффекта требуется в 10 раз меньшая массовая концентрация частиц диаметром 0,02 мкм по сравнению с частицами диаметром 0,25 мкм. Вместе с тем НЧ могут достигать другие «экстрапульмонарные» органы с помощью кровотока, причем некоторые НЧ могут преодолевать гематоэнцефали-ческий барьер и попадать в ткань мозга, где инициируется процесс эндоцитоза или запуск реакции, приводящей к их интернализации. Таким образом, патологический эффект НЧ обладает некоторой специфичностью, зависящей от их структуры и химического строения. В экспериментальных условиях показано, что размер частиц, вводимых в организм млекопитающих, определяет особенности развития иммунологической реакции. Попадание в кровоток частиц диаметром более 1 мкм, несущих, например, коклюшный антиген, приводило к активации ТЫ-клеток, тогда как введение частиц меньшего диаметра вызывало появление популяции ТИ2-клеток. К настоящему времени накоплено недостаточное количество данных о влиянии НЧ на иммунную систему, включая мукозальный иммунитет, поэтому дальнейшие исследования в этом направлении способны пролить свет на новые стороны патогенеза, позволяющие полнее представить картину влияния НЧ на бронхолегочную систему и на организм в целом [4; 8; 53; 55].

Заключение

Имеющиеся сведения, в том числе полученные в последние годы, говорят об исключительной важности мукозального иммунитета с точки зрения его патофизиологической роли в защите организма от внешних раздражителей, в развитии и прогнозе различных заболеваний респираторного тракта. Приведенные литературные и собственные данные указывают на разнообразие механизмов, принимающих участие в мукозаль-ном иммунитете и его изменениях под влиянием повреждающих факторов антропогенного происхождения. Все это предопределяет необходимость изыскания новых возможностей активации защитных систем организма, особенно мукозального иммунитета, для обоснования и разработки современных методи-

ческих подходов и алгоритмов диагностики, профилактики и терапии больных, а также населения, подвергающегося техногенным и другим антропогенным воздействиям.

Литература

1. Беляков И.М. Иммунная система слизистых // Иммунология. 1997. № 4. С. 7-13.

2. Лавренова Г.В., Карпищенко С.А., Нака-тис Я.А. и др. Хронические пылевые риниты // Pathologia Respiratoriae. 2016. T. 22. № 1. С. 29-35.

3. Панкова В.Б., Федина И.Н., Накатис Я.А. и др. Клинико-функциональные нарушения слизистой оболочки верхних дыхательных путей при воздействии промышленных аэрозолей / / Клиническая больница. 2016. T. 17. № 3. С. 12-17.

4. Супотницкий М.В., Паныгина С.А., Волков М.Ю. Оценка потенциальной биологической опасности наночастиц // Ветеринарная медицина. 2009. № 3. С. 12-15.

5. Хаитов М.Р. Биобезопасность и интерференция РНК. Постгеномные процессы, иммунонанотехнологии, новые принципы создания и применения лекарств. М.: ВИНИТИ; Наука, 2012.

6. Хаитов М.Р. Физиология иммунной системы. М.: ВИНИТИ РАН, 2005.

7. Хаитов М.Р., Акимов В.С. Генетическая предрасположенность к развитию бронхиальной астмы и атопии. Подходы к идентификации новых генов, ассоциированных с развитием бронхиальной астмы и атопии // Российский аллергологический журнал. 2004. № 3. С. 67-74.

8. Храмов Е. Н., Соколов А. В., Николаев А. В. и др. Перспективы разработки технических средств контроля санитарно-гигиенических параметров воздуха рабочей зоны высокотехнологичных производств // Медицина экстремальных ситуаций. 2017. № 1. С. 89-96.

9. Цывкина А.А., Лусс Л.В., Царев С.В. и др. Мукозальный иммунитет и его особенности при хроническом полипозном риноси-нусите // Физиология и патология иммун-

ной системы. Иммунофармакогенетика.

2010. Т. 14. № 8. С. 12-15.

10. Шартанова Н.В. Аллергия и спорт: Авто-реф. дисс. ... д-ра мед. наук. М., 2013.

11. Шиловский И.П., Сундукова М.С., Гайси-на А.Р. и др. Интерференция РНК: новый подход в терапии аллергической бронхиальной астмы / / Экспериментальная и клиническая фармакология. 2016. Т. 79. № 4. С. 35-44.

12. Aghayan-Ugurluoglu R., Ball T., Vrtala S. et al. Dissociation of allergen-specific IgE and IgA responses in sera and tears of pollen-allergic patients: A study performed with purified recombinant pollen allergens / / Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2000. Vol. 105. P. 803-813.

13. Akdis M., Burgler S., Crameri R. et al. Interleukins, from 1 to 37, and interferon-y: Receptors, functions, and roles in diseases // Journal of Allergy and Clinical Immunology.

2011. Vol. 127. P. 701-721.

14. Anderson G.P. Endotyping asthma: New insights into pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease // Lancet. 2008. Vol. 372. P. 1107-1119.

15.Ansel K.M., Harris R.B., Cyster J.G., CXCL13 is required for B1 cell homing, natural antibody production, and body cavity immunity // Immunity. 2002. Vol. 16. P. 67-76.

16. Atis S., Tutluoglu B., Salepci B. et al. Serum IgA and secretory IgA levels in bronchial lavages from patients with a variety of respiratory diseases // Journal Investigational Allergology and Clinical Immunology. 2001. Vol. 11. P. 112-117.

17. Barrett N.A., Austen K.F. Innate cells and T helper 2 cell immunity in airway inflammation // Immunity. 2009. Vol. 31. P. 425-437.

18. Baumgarth N. The double life of a B-1 cell: Self-reactivity selects for protective effector functions // Nature Reviews Immunology. 2011. Vol. 11. P. 34-46.

19. Brandtzaeg P. Function of mucosa-asso-ciated lymphoid tissue in antibody formation // Immunological Investigations. 2010. Vol. 39. P. 303-355.

20.Brandtzaeg P., Farstad I.N., Johansen F.-E. et al. The B-cell system of human mucosae and exocrine glands // Immunological Reviews. 1999. Vol. 171. P. 45-87.

21. Brandtzaeg P., Johansen F.-E. Mucosal B cells: Phenotypic characterization, transcriptional regulation, and homing properties // Immunological Reviews. 2005. Vol. 206. P. 32-63.

22.Brooks S.M. Irritant-induced asthma and reactive airways dysfunction syndrome (RADS) // Journal of Allergy and Therapy. 2014. No. 5. P. 174-181.

23.Busse W.W., Lemanske R.F. Asthma // The New England Journal of Medicine. 2001. Vol. 344. P. 350-362.

24.Cameron L., Gounni A.S., Frenkiel S. et al. SsS^ and SsSy switch circles in human nasal mucosa following ex vivo allergen challenge: evidence for direct as well as sequential class switch recombination // Journal of Immunology. 2003. Vol. 171. P. 3816-3822.

25.Campbell D.J., Butcher E.C. Rapid acquisition of tissue-specific homing phenotypes by CD4+ T cells activated in cutaneous or mucosal lymphoid tissues // The Journal of Experimental Medicine. 2002. Vol. 195. P. 135-141.

26. Corthesy B. Roundtrip ticket for secretory IgA: Role in mucosal homeostasis // The Journal of Immunology. 2007. Vol. 178. P. 27-32.

27.Czerkinsky C., Holmgren J. Mucosal delivery routes for optimal immunization: Targeting immunity to the right tissue // Current Topics in Microbiology and Immunology. 2012. Vol. 354. P. 1-18.

28.Fukuoka S., Lowe A.W., Iton K. et al. Uptake through glycoprotein 2 of FimH( + ) bacteria by M cells initiates mucosal immune response // Nature. 2009. Vol. 462. P. 226-230.

29.Hanson L.A., Soderstrom R., Nilssen D.E. et al. IgG subclass deficienc y with or without IgA deficiency // Clinical Immunology and Immunopathology. 1999. Vol. 61. No. 2. P. 970-977.

30.Hayday A.C. Gammadelta cells: A right time and a right place for a conserved third

way of protection // Annual Review of Immunology. 2000. Vol. 18. P. 975-1026.

31. Heier I., Malmstrem K., Sajantila A. et al. Characterization of bronchus — associated lymphoid tissue and antigen-presenting cells in central airway mucosa of children // Thorax. 2011. Vol. 66. P. 151—166.

32.Hellman L. Regulation of IgE homeostasis and the identification of potential targets for therapeutic intervention // Biomedicine and Pharmacotherapy. 2007. Vol. 61. P. 34—49.

33.Hummerschmidt S., Talay S.R., Brandt -zaeg P. et al. SpsA, a novel pneumococcal surface protein with specific binding to secretory immunoglobulin A and secretory component // Molecular Microbiology. 1997. Vol. 25. P. 1113—1124.

34.Jarvis D., Zock J.P., Heinrich J. et al. Cat and dust mite allergen levels, specific IgG and IgG4, and respiratory symptoms in adults // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2007. Vol. 119. P. 697—704.

35.Jutel M., Akdis M., Budak F. et al. IL-10 and TGF-ß cooperate in the regulatory T cell response to mucosal allergens in normal immunity and specific immunotherapy // European Journal of Immunology. 2003. Vol. 33. P. 1205—1214.

36. Kaetzel C.S. The polymeric immunoglobulin receptor: Bridging innate and adaptive immune responses at mucosal surfaces // Immuno-logical Reviews. 2005. Vol. 206. P. 83—89.

37.Kato Y., Akasaki S., Muto-Haenuki Y. et al. Nasal sensitization with ragweed pollen induces local-allergic-rhinitis-like symptoms in mice // PlosOne. 2014. Vol. 9. No. 8. P. 1—11.

38. Kelsall B. Recent progress in understanding the phenotype and function of intestinal dendritic cells and macrophages // Mucosal Immunology. 2008. Vol. 28. P. 1—13.

39.Khaitov M.R., Shilovskiy I.P., Nikono-va A.A. et al. Small interfering RNAs targeted to interleukin-4 and respiratory syn-cytial virus reduce airway inflammation in a mouse model of virus-induced asthma exacerbation // Human Gene Therapy. 2014. Vol. 25. No. 7. P. 642—650.

40.Kim H.Y., DeKruyff R.N., Umetsu D.T. The many paths to asthma: phenotype shaped by innate and adaptive immunity // Nature Immunology. 2010. Vol. 11. P. 577—584.

41. Kunkel E.J., Boisvert J., Murphy K. et al. Expression of the chemokine receptors CCR4, CCR5 and CXCR3 by human tissue-infiltrating lymphocytes // American Journal of Pathology. 2002. Vol. 160. P. 347—355.

42.Kuo T.T., Baker K., Yoshida M. et al. Neonatal Fc receptor: From immunity to therapeutics // Journal of Clininical Immunology. 2010. Vol. 30. P. 777—789.

43.Libicz S., Mercier B., Bigou N. et al. Salivary IgA response of triathletes participating in the French Iron Tour // International Journal of Sports Medicine. 2006. Vol. 27. No. 5. P. 389—394.

44.Licona-Limyn P., Kim L.K., Palm N.W. et al. TH2 allergy and group 2 innate lymphoid cells // Nature Immunology. 2013. Vol. 14. P. 536—542.

45.Lummus Z.L., Wisnewski A.V., Bernstein D.I. Pathogenesis and disease mechanisms of occupational asthma // Immunology and Allergy Clinics of North America. 2011. Vol. 31. No. 4. P. 699—718.

46.Macpherson A.J., McCoy K.D., Johan-sen F.E. et al. The immune geography of IgA induction and function // Mucosal Immunology. 2008. No. 1. P. 11—22.

47.Mapp C.E., Saetta M., Maestrelli P. et al. Mechanisms and pathology of occupational asthma // European Respiratory Journal. 1994. No. 7. P. 544—554.

48.Marshall L.J., Perks B., Ferkol T. et al. IL-8 released constitutively by primary bronchial epithelial cells in culture forms an inactive complex with secretory component // Journal of Immunology. 2001. Vol. 167. P. 2816—2823.

49.Moreira A., Arsati F., Cury P.R. et al. Salivary immunoglobulin a response to a match in top-level brazilian soccer players // Journal of Strength and Conditional Research. 2009. Vol. 23. No. 7. P. 1968— 1973.

50.Morita H., Moro K., Koyasu S. Innate lymphoid cells in allergic and non-allergic

inflammation // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2016. Vol. 138. No. 5. P. 1253-1264.

51. Motegi Y., Kita H., Kato M. et al. Role of secretory IgA, secretory component, and eosinophils in mucosal inflammation // International Archives of Allergy and Immunology. 2000. Vol. 122. P. 25-27.

52.Niederberger V., Niggemann B., Kraft D. et al. Evolution of IgM, IgE and IgG (1-4) antibody responses in early childhood monitored with recombinant allergen components: Implications for class switch mechanisms // European Journal of Immunology. 2002. Vol. 32. No. 2. P. 576-584.

53.Oberdaster G. Pulmonary effect of inhaled ultrafine particles // International Archives of Occupational and Environmental Health. 2001. Vol. 74. No. 1. P. 1-8.

54.Peebles R.S., Hamilton R.G., Lichtenstein L.M. et al. Antigen-specific IgE and IgA antibodies in bronchoalveolar lavage fluid are associated with stronger antigen-induced late phase reactions // Clinical and Experimental Allergy. 2001. Vol. 31. P. 239-248.

55.Peixe T.S., de Souza Nascimento E., Schofield K.L. et al. Nanotoxicology and exposure in the occupational setting // Occupational Diseases and Environmental Medicine. 2015. No. 3. P. 35-48.

56.Phalipon A., Corthesy B. Novel functions of the polymeric Ig receptor: Well beyond transport of immunoglobulins // Trends in Immunology. 2003. Vol. 24. P. 55-58.

57.Pilette C., Durham S.R., Vaerman J.-P. et al. Mucosal immunity in asthma and chronic obstactive pulmonary disease // Proceedings of the American Thoracic Society. 2004. No. 1. P. 125-135.

58.Pilette C., Godding V., Kiss R. et al. Reduced epithelial expression of secretory component in small airways correlates with airflow obstruction in chronic obstructive pulmonary disease // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2001. Vol. 163. P. 185-194.

59.Pilette C., Ouadrhiri Y., Dimanche F. et al. Secretory component is cleaved by neutrophil

serine proteineases but its epithelial production is increased by neutrophils through NF-kB-and p38 mitogen-activated protein kinase-dependent mechanisms // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2003. Vol. 28. P. 485-498.

60.Poulsen L.K., Hummelshoj L. Triggers of IgE class switching and allergy development // Annals of Medicine. 2007. Vol. 39. P. 440456.

61. Pove D.G., Bonnin A.J., Jones N.S. 'Entopy': Local allergy paradigm // Clinical and Experimental Allergy. 2010. Vol. 40. P. 987-997.

62.Pove D.G., Jagger C., Kleinjan A. et al. 'Entopy': Localized mucosal allergic disease in the absence of systemic responses for atopy // Clinical and Experimental Allergy. 2003. Vol. 33. P. 1374-1379.

63. Resch Y., Michel S., Kabesch M. et al. Different IgE recognition of mite allergen components in asthmatic and nonasthmatic children // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2015. Vol. 136. P. 1083-1091.

64.Rojas R., Apodaca G. Immunoglobulin transport across polarized epithelial cells // Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2002. No. 3. P. 944-955.

65.Rondon C., Campo P.W., Togias A. et al. Local allergic rhinitis: Concept, patho-physiology, and management // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2012. Vol. 129. P. 1460-1467.

66.Rondon C., Dona I., Torres M.J. et al. Evolution of patients with nonallergic rhinitis supports convertion to allergic rhinitis // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2009. Vol. 123. P. 1098-1102.

67.Saenz S.A., Sirausa M.C., Monticelli L.A. et al. IL-25 simultaneously elicits distinct populations of innate lymphoid cells and multipotent progenitor type 2 (MPPtype2) cells // Journal of Experimental Medicine. 2013. Vol. 210. P. 1823-1837.

68.Schwarze J., Cieslewicz G., Joethan F. et al. Antigen-specific immunoglobulin-A prevents increased airway responsiveness and lung eosiniphilia after airway challenge in sensitized mice // American Journal of

Respiratory and Critical Care Medicine. 1998. Vol. 158. P. 519-525.

69.Smurthwaite L., Durham S.R. Local IgE synthesis in allergic rhinitis and asthma // Current Allergy and Asthma Reports. 2002. No. 2. P. 231-238.

70.Takhar P., Smurthwaite L., Coker H.A. et al. Allergen drives class switching to IgE in the nasal mucosa in allergic rhinitis // Journal of Immunology. 2005. Vol. 174. P. 5024-5032.

71. Talay O., Yan D., Brightbill H.D. et al. IgE+ memory B cells and plasma cells generated through a germinal-center pathway // Nature Immunology. 2012. Vol. 13. P. 396-404.

72.Tran A.P., Viskery J., Blaiss M.S. Management of rhinitis: Allergic and non-allergic // Allergy Asthma and Immunology Research.

2011. No. 3. P. 148-156.

73.Vandenplas O., Wiszniewska M., Raulf M. et al. EAACI position paper: Irritant-induced asthma // Allergy. 2014. Vol. 69. P. 1141-1163.

74.Vardiman J.P., Riggs C.E., Galloway D.L. et al. Salivary IgA is not a reliable indicator of upper respiratory infection in collegiate female soccer athletes // Applied Physiology Nutrition and Metabolism. 2011. Vol. 36. No. 3. P. 395-404.

75.Walford H.H., Lund S.J., Baum R.E. et al. Increased ILC2s in the eosinophilic nasal polyp endotype are associated with corticosteroid responsiveness // Clinical Immunology. 2014. Vol. 155. P. 126-135.

76.Wambreet E., James E.A., Kwok W.W. Characterization of CD4+ T cell subsets in allergy // Current Opinion in Immunology.

2012. Vol. 24. P. 700-706.

77. West E.E., Kahyap M., Leonard W.J. TS LP: A key regulator of asthma pathogenesis //

Drug Discovery Today: Disease Mechanisms. 2012. No. 9. P. 83-88.

78.Woerly G., Roger N., Loiseau S. et al. Expression of CD28 and CD86 by human eosiniphils and role in the secretion of type 1 cytokines (interleukin 2 and interferon gamma): Inhibition by immunoglobulin A complexes // Journal of Experimental Medicine. 1999. Vol. 190. P. 487-495.

79.Woof J.M., Kerr M.I. The function of immunoglobulin A in immunity // Journal of Pathology. 2006. Vol. 208. P. 270-282.

80.Woof J.M., Mestecky J. Mucosal Immunoglobulins // Immunological Reviews. 2005. Vol. 206. P. 64-82.

81. Wu L.C., Zarrin A.A. The production and regulation of IgE by the immune system // Nature Reviews Immunology. 2014. Vol. 14. P. 247-259.

82.Xiong H., Dolpady J., Wabl M. et al. Sequential class switching is required for the generation of high affinity IgE antibodies // Journal of Experimental Medicine. 2012. Vol. 209. P. 353-364.

83.Zhang K., Mills F.C., Saxon A. Switch circles from IL-4-directed epsilon class switching from human B lymphocytes. Evidence for direct, sequential, and multiple step sequential switch from mu to epsilon Ig heavy chain gene // Journal of Immunology. 1994. Vol. 152. P. 3427-3435.

Kohthktm:

XaHTOB Myca PaxHMOBHH,

äHpeKTOp ^rßy THU, «MHCTHTyT HMMyHO.HOrHH>>

^MEA Pocchh,

äOKTOp MeäHöHHCKHX HayK, npo^eccop, H^eH-KoppecnoHäeHT PAH. Ten. paá.: (499) 617 10 27. E-mail: mr.khaitov@nrcii.ru