Влияние уровня гемоглобина и гематокрита на успех медикаментозного закрытия артериального протока у недоношенных новорожденных

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Влияние уровня гемоглобина и гематокрита на успех медикаментозного закрытия артериального протока у недоношенных новорожденных

ГБУЗ Калужской области «Калужская областная клиническая больница»

Институт последипломного образования ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России СПбГБУЗ «Детская городская больница № 1»

Дружба А. В.1, Мостовой А.В.1, Карпова А.Л.1, 2, Иевков С.А.3

i

2

3

Эффективность медикаментозной терапии гемодинамически значимого открытого артериального протока (ГЗОАП) достигает 43-76%. Остальные дети нуждаются в клипировании артериального протока. Эффективность медикаментозного лечения пациентов с ГЗОАП зависит от многих факторов. Понимание физиологии артериального протока важно для выхаживания глубоконедоношенных новорожденных.

Цель исследования - анализ и выявление лабораторных факторов, положительно влияющих на эффективность медикаментозного лечения ГЗОАП у недоношенных новорожденных.

Материал и методы. В исследование вошли 70 недоношенных новорожденных с массой тела от 500 до 1500 г, получавшие медикаментозное лечение ГЗОАП ибупрофеном в форме для внутривенного введения. Пациенты были разделены на 2 группы: группа А - эффективное медикаментозное закрытие и группа В - медикаментозное закрытие без эффекта. Проведен статистический анализ клинико-лабораторных показателей для выявления корреляции с эффективностью препарата, получено граничное значение показателей, которые влияют на медикаментозное закрытие.

Результаты. Общая выживаемость в группах А и В составила 87,4%, а эффективность фармакологического закрытия ОАП - 68,6%. Масса тела в группе А (п=31) была 1143,23+140,26 г, больше, чем в группе В (п=39): 901,00+216,16 г (р<0,001), гестационный возраст был 28,20+1,21 >26,31+2,08 нед (р<0,001) соответственно. В группе эффективного закрытия ОАП показатели красной крови оказались значительно выше, чем в группе В: уровень эритроцитов - 4,41+0,77х109 >3,55+0,64х109 (р<0,001), уровень гемоглобина был 162+26,26 >117,21+77 г/л (р<0,001), гематокрит - 44,99+8,43 >34,05+6,90% (р<0,001) соответственно. После проведения математического анализа мы обнаружили, что эффективность применения ибупрофена при лечении ГЗОАП у пациентов с гематокритом выше 42% и гемоглобином выше 144 г/л будет более 82%.

Вывод. Эффективность медикаментозного закрытия ГЗОАП будет лучше при более высоких показателях гемоглобина и гематокрита у недоношенных новорожденных.

Ключевые слова:

открытый артериальный проток, гемоглобин, недоношенный новорожденный

Неонатология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6. № 4. С. 9-15.

сЫ: 10.24411/2308-2402-2018-14001. Статья поступила в редакцию: 05.09.2018. Принята в печать: 10.10.2018.

Influence of hemoglobin and hematocrit levels on the successful medical treatment of patent ductus arteriosus in premature infants

Druzhba A.V.1, MostovoyA.V.1, 1 Kaluga Regional Clinical Hospital

Karpova A.L.'-2, Ievkov S.A.3 2 Institute of Postgraduate Education, Yaroslavl State

Medical University 3 Children's City Hospital # 1, Saint Petersburg

Premature infants need to be pharmacologically treated by hemodynamically significant patent ductus arteriosus in 43-76%. Surgical closure of patent ductus arteriosus will be provided to the non-responded newborns. The efficiency of the medical treatment depends on multiple factors. Therefore, knowledge of physiology on ductus arteriosus is an important for a nursing of extremely premature infants.

Aim of study: to find out useful predictors of the successful pharmacological therapy of hemodynamically significant patent ductus arteriosus in preterm infants by retrospective analysis.

Material and methods. 70 premature infants with patent ductus arteriosus who received medical treatment by intravenous Ibuprofen were included in the study. Patients were divided into 2 groups: Group A - efficient medical treatment (n=31) and Group B - non-efficient medical treatment (n=39). Statistical analysis of clinical and laboratory indicators was performed to determine the correlation with the efficacy of Ibuprofen. We obtained the boundary value of the laboratory parameters that affect the medical treatment.

Results. Survival rate was 87.4% and efficiency of medical treatment was 68.6% for all patients. The body weight (BW) and gestational age (GA) were statistically significant between 2 study groups.

Group A 114.23+140.26 (g) vs group B 901.00+216.16 (g) (p<0.001); group A 28.20+1.21 vs group B 26.31+2.08 (p<0.001). Moreover, we revealed that red blood cell count, level of hemoglobin (Hb) and hematocrit level (Ht) were statically significantly higher in Group A. Red blood cell count 4.41+0.77x109 vs 3.55+0.64x109 (p<0.001), Hb 162+26.26 vs 117.21+77 g/l (p<0.001), Ht 44.99+8.43 vs 34.05+6.90% (p<0.001). Mathematical analysis was shown the correlation between the hemoglobin and hematocrit level and efficacy of Ibuprofen treatment. PDA closure more than 82% has had the newborns with Hb 144 g/l and Ht 42% respectively.

Conclusion. High levels of hemoglobin and hematocrit in premature infants increase PDA closure rate.

Keywords:

patent ductus arteriosus, hemoglobin, hematocrit, preterm infants, premature infants

Neonatology: News, Opinions, Training. 2018; 6 (4): 9-15.

doi: 10.24411/2308-2402-2018-14001. Received: 05.09.2018. Accepted: 10.10.2018.

Лечение гемодинамически значимого открытого артериального протока (ГЗОАП) - одна из частых задач, которую приходится решать при выхаживании глубоконедоношенных новорожденных. Функционирующий гемодинамически значимый артериальный проток приводит к увеличению потребности в проведении искусственной вентиляции легких (ИВЛ) [1], существенно удлиняет сроки пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии [2]; способствует развитию таких тяжелых осложнений, как не-кротизирующий энтероколит, внутрижелудочковые кровоизлияния, ретинопатия недоношенных, бронхолегочная дис-плазия, сепсис, которые нередко приводят к инвалидности или летальному исходу [3]. Известно, что летальность среди недоношенных новорожденных при функционирующем артериальном протоке возрастает в 4-8 раз [4-6].

У недоношенных новорожденных возможны 2 метода лечения ОАП: медикаментозное закрытие и хирургическая коррекция - лигирование или клипирование (при противопоказании к медикаментозному лечению или его неэффективности). Кардиохирургическая помощь в России доступна

не всем недоношенным новорожденным в первые недели жизни, кроме того, операция сопряжена с рядом осложнений. Приоритет отдается медикаментозному закрытию протока. Единственным разрешенным в России препаратом для специфической медикаментозной терапии ОАП у недоношенных новорожденных с гестационным возрастом менее 34 нед является водорастворимый ибупрофен для внутривенного введения (торговое название Педеа). Эффективность медикаментозного лечения описана во многих рандомизированных исследованиях и достигает 43-76% [6-8]. Известно, что вероятность закрытия протока при применении ингибиторов циклооксигеназы находится в обратной зависимости от гестационного возраста ребенка: чем больше степень недоношенности, тем меньше вероятность закрытия протока. Также известно, что эффективность ингибиторов циклооксигеназы повышается при проведении беременной полного курса глюкокортикоидной терапии [9, 10].

Цель нашего исследования заключалась в выявлении предикторов успешной медикаментозной терапии ГЗОАП. Для достижения цели мы поставили перед собой задачу

Таблица 1. Характеристики клинико-лабораторных показателей

Показатель Группа А - препарат Группа В - препарат Уровень

эффективен (n=31) неэффективен (n=39) значимости*

Масса тела при рождении, г 1143,23± 140,26 901,00±216,16 р<0,001

Гестационный возраст, нед 28,20±1,21 26,31±2,08 р<0,001

Нейтрофильный индекс 0,22±0,14 0,21±0,18 p=0,366

Количество тромбоцитов, *109/л 267,55±111,88 314,67±135,36 p=0,116

Количество эритроцитов, *1012/л 4,41±0,77 3,55±0,64 р<0,001

Уровень гемоглобина, г/л 162,29±26,26 117,21±22,77 р<0,001

Уровень гематокрита, % 44,99±8,43 34,05±6,90 р<0,001

* - непарный t-критерий Стьюдента.

определения лабораторных факторов, которые могут положительно влиять на эффективность закрытия ГЗОАП при применении внутривенного ибупрофена.

Материал и методы

Мы ретроспективно проанализировали 70 случаев. В исследование вошли недоношенные новорожденные с массой тела от 500 до 1500 г, получавшие лечение ибу-профеном по поводу ГЗОАП. Критерии исключения - дети с комбинированными врожденными пороками сердца, с множественными пороками развития и дети, рожденные вне родовспомогательных учреждений.

Дети, получившие однократный курс медикаментозной терапии, были разделены на две группы: группа А - эффективное медикаментозное закрытие (n=31) и группа В -медикаментозная терапия без эффекта (n=39). Проведен статистический анализ по следующим клинико-лаборатор-ным показателям: гестационный возраст, масса тела при рождении, нейтрофильный индекс, количество эритроцитов и тромбоцитов, уровень гематокрита и гемоглобина на момент начала терапии ибупрофеном. Статистическую обработку данных проводили с использованием программных средств пакета Statistica 6.0. При оценке количественных показателей вычисляли средние (М), минимальные и максимальные значения признака, а также стандартное отклонение (SD). Для дихотомических показателей определяли абсолютное число (сумму) и процентное соотношение признака. Все вариационные ряды анализировали в отношении характера распределения с использованием критерия Шапиро-Уилка. При нормальном распределении для сравнения применяли непарный t-критерий Стьюдента. В ряде случае при наличии конфаундерных факторов выполняли многомерный статистический анализ, который включал построение многомерных моделей. Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Для выявления граничного значения лабораторных показателей был проведен дискриминантный анализ.

Возраст выявления ГЗОАП в среднем приходился на 34-е сутки жизни. Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) с целью выявления ОАП выполняли планово на 2-5-е сутки жизни с использованием ультразвукового диагностического прибора Siemens Acusón Sequoia 512 (Германия). Определяли следующие ЭхоКГ-признаки ГЗОАП: диаметр протока >1,4 мм/кг; наличие левоправого шунтирования крови по протоку; соотношение левого предсер-

дия и диаметра аорты >1,4 (при высокочастотной вентиляции легких применение этого признака ограничено из-за механического сдавления средостения легочной тканью); конечно-диастолическая скорость кровотока в левой легочной артерии >0,2 м/с; индекс резистентности в средней мозговой артерии >0,8. Результаты ЭхоКГ рассматривали в совокупности с клиническими симптомами.

Ибупрофен назначали согласно рекомендациям Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины «Протокол ведения недоношенных детей с гемодинами-чески значимым функционирующим артериальным протоком» (2010) [11] и инструкции к препарату. Время начала терапии - с 2-х по 6-е сутки жизни. Курс терапии состоял из 3 внутривенных введений препарата с интервалом 24 ч. Дозу рассчитывали в зависимости от массы тела: 1-я инъекция 10 мг/кг; 2-я и 3-я - 5 мг/кг. Средний возраст начала терапии - 3-4-е сутки жизни.

Результаты

Общая выживаемость недоношенных новорожденных составила 87,4%. Причины смерти не были связаны с назначением препарата. Осложнения наблюдались в 4,3% случаев: у 3 из 70 детей на фоне медикаментозной терапии возникла олигурия (снижение диуреза <1 мл/кг в час). Диурез восстановился после назначения дофамина в дозе 3,0 мкг/кг в минуту в течение 12-24 ч, после чего лечение было продолжено.

В нашем исследовании не было найдено статистически значимой разницы в группах по количеству тромбоцитов и нейтрофильному индексу (см. табл. 1).

Результаты нашего исследования подтверждают, что самые значимые факторы, влияющие на эффективность медикаментозного закрытия, - это гестационный возраст и масса тела (р<0,001). Чем они меньше, тем меньше вероятность эффективности препарата [12].

Достоверно значимыми факторами, влияющими на эффективность медикаментозного закрытия протока вне зависимости от массы тела и гестационного возраста, являются показатели красной крови - гемоглобин и гемато-крит. У детей с успешным введением ибупрофена уровень гемоглобина исходно оказался значительно выше, чем в группе неэффективного медикаментозного лечения ОАП (162,29+26,26 против 119,00+22,83 г/л соответственно, р<0,001).

Уровень гематокрита и количество эритроцитов также существенно отличались у пациентов 1-й группы, имея достоверно исходно более высокие значения (р<0,001). Причем важно заметить, что средние показатели красной крови во 2-й группе демонстрируют наличие анемии в раннем неонатальном периоде, чего нельзя сказать о детях 1-й группы.

Для поиска «целевого» уровня гемоглобина и гематокрита, т.е. того уровня, при достижении которого мы можем ожидать существенно большее количество случаев успешного медикаментозного закрытия артериального протока, был выполнен дискриминантный анализ.

В ходе дискриминантного анализа было выявлено, что при уровне гемоглобина более 144 г/л вероятность закрытия ОАП составляет 82,14%. Если уровень гемоглобина ниже 144 г/л, вероятность, что артериальный проток закроется, всего лишь 19,05% (табл. 2, 3, рис. 1). Влияние уровня гемоглобина на эффективность медикаментозного закрытия ОАП имеет высокую статистическую значимость (р<0,001).

Интересный результат получен при многомерном статистическом анализе взаимосвязей основных признаков, влияющих на эффективность медикаментозного закрытия ОАП. При построении многомерных моделей самым важным для прогнозирования эффективности медикаментозного лечения признаком оказалось сочетание критериев - уровня

гемоглобина и гестационного возраста. Максимальная эффективность препарата ибупрофен (90%) отмечена у детей с гестационным возрастом 26-30 нед и уровнем гемоглобина 120-160 г/л (рис. 2).

Обсуждение

В источниках литературы описано вероятное влияние тромбоцитов. Снижение количества тромбоцитов в период медикаментозного лечения ОАП связано со снижением эффективности терапии [13].

Впервые сообщили о влиянии уровня гемоглобина на открытый артериальный проток Ying-Yao Chen и соавт. (Тайвань, 2014). Данное исследование показало, что анемия является одним из факторов риска артериального протока и более низкой эффективности медикаментозного лечения; также сообщалось, что переливание крови чаще требуется в группе детей с неэффективным медикаментозным лечением [14].

Хорошо известно, что в физиологии артериального протока играют ключевую роль два фактора: простаглан-дины группы Е2, которые поддерживают проток открытым, и кислород - вызывает спазм циркулярных мышечных волокон в стенке протока [12]. Медикаментозное закрытие артериального протока направлено на снижение концентрации простагландинов - факторов релаксации

Таблица 2. Дискриминантный анализ уровня гемоглобина

I Группа Hb <144 г/л (n=42) Hb >144 г/л (n=28) I Уровень значимости

А (n=31) 8 (19,05%) 23 (82,14%) p<0,001

B (n=39) 34 (80,95%) 5 (17,86%) p<0,001

Таблица 3. Дискриминантный анализ уровня гематокрита

Группа Ht <42 (n=43) Ht >42 (n=27) Уровень значимости

А (n=31) 9 (21,43%) 21 (77,78%) p<0,001

В (n=39) 33 (78,57%) 6 (22,22%) p<0,001

45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

Hb >144 г/л I Hb <144 г/л

Группа А

Группа B

Рис. 1. Распределение значений гемоглобина в группах эффективного (группа А) и неэффективного (группа В) медикаментозного лечения

240

220

/л200 г

I 180

\о § 160

0

1 140 § 120 Л 100

80

60

22 24 26 28 30

Гестационный возраст, нед

32

34

Рис. 2. Максимальная эффективность медикаментозного лечения открытого артериального протока

мышечных волокон. Возможно, выявленная зависимость закрытия артериального протока от концентрации гемоглобина и гематокрита обусловлена их физиологической ролью - транспортом кислорода к тканям, который необходим для длительной устойчивой констрикции и облитерации протока.

Вывод

Эффективность медикаментозного закрытия ГЗОАП напрямую зависит не только от массы тела и срока гестации, но и от показателей красной крови, а именно от уровня гемоглобина и гематокрита.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Дружба Александра Владимировна - врач ультразвуковой диагностики, врач детский хирург отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных ГБУЗ Калужской области «Калужская областная клиническая больница» Е-таН: aLLeksa20008@gmaiL.com

Мостовой Алексей Валерьевич - кандидат медицинских наук, заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии новорожденных, ассистент кафедры поликлинической терапии, клинической лабораторной диагностики и медицинской биохимии Института последипломного образования ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России Е-таН: vaLmost@maiL.ru

Карпова Анна Львовна - кандидат медицинских наук, заместитель главного врача по детству ГБУЗ Калужской области «Калужская областная клиническая больница», ассистент кафедры поликлинической терапии, клинической лабораторной диагностики и медицинской биохимии Института последипломного образования ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России E-maiL: anna1409@maiL.ru

Иевков Сергей Анатольевич - врач-неонатолог отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных СПбГБУЗ «Детская городская больница № 1» E-maiL: ievkovneo@gmaiL.com

ЛИТЕРАТУРА

1. Clyman R.I. The role of patent ductus arteriosus and its treatments in the development of bronchopulmonary dysplasia // Semin. Perinatol. 2013. Vol. 37, N 2. P. 102-107.

2. Ognean M.L., Boanta O., Kovacs S. Persistent ductus arteriosus in critically III preterm infants // Crit Care Med. 2016. Vol. 2, N 4. P. 175-184.

3. Saldeno Y.P., Favareto V., Mirpuri J. Prolonged persistent patent ductus arteriosus: potential perdurable anomalies in premature infants // Perinatol. 2012. Vol. 32, N 12. P. 953-958.

4. Noori S., McCoy M., Friedlich P. et al. Failure of ductus arteriosus closure is associated with increased mortality in preterm infants // Pediatrics. 2009 Vol. 123. N 1. P. 138-144.

5. Brooks J.M., Travadi J.N., Patole S.K. et al. Is surgical ligation of patent ductus arteriosus necessary? The Western Australian experience of conservative management // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2005. Vol. 90, N 3. P. 235-239.

6. Edstedt-Bonamy A.K., Johansson S., Milerad J. Patent ductus arteriosus. A common clinical problem in extremely premature infants // Lakartidningen. 2000. Vol. 97, N 49. P. 5756-5761.

7. Dersch-Mills D., Alshaikh B., Soraisham A.S. Effectiveness of injectable ibuprofen salts and indomethacin to treat patent ductus arteriosus in preterm infants: Observational Cohort Study // Can. J. Hosp. Pharm. 2018. Vol. 71, N 1. P. 22-28.

8. Карпова А.Л., Карпов Н.Ю., Кондакова Н.Н. и др. Опыт медикаментозного закрытия гемодинамически значимого открытого артериального протока у недоношенных новорожденных на региональном уровне // Неонатология. 2013. № 2. С. 43-48.

9. Chorne N., Jegatheesan P., Lin E. et al. Risk factors for persistent ductus arteriosus patency during indomethacin treatment // J. Pediatr. 2007. Vol. 151, N 6. P. 629-634.

10. Clyman R.I. Mechanisms regulating the ductus arteriosus // Biol. Neonate. 2006. Vol. 89, N 4. P. 330-335.

11. Протокол ведения недоношенных детей с гемодинамически значимым функционирующим артериальным протоком // Методические рекомендации / под ред. Н.Н. Володина. М., 2009. 34 с.

12. Clyman R.I. Ibuprofen and patent ductus arteriosus // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 343. P. 728-730.

13. Sallmon H., Weber S.C., Dirks J. et al. Association between platelet counts before and during pharmacological therapy for patent ductus arteriosus and treatment failure in preterm infants // Front. Pediatr. 2018. Vol. 6. P. 41.

14. Chen Y.Y., Wang H.P., Chang J.T. et al. Perinatal factors in patent ductus arteriosus in very low-birthweight infants // Pediatr. Int. 2014. Vol. 56, N 1. P. 72-76.

REFERENCES

1. Clyman R.I. The role of patent ductus arteriosus and its treatments 2. Ognean M.L., Boanta O., Kovacs S. Persistent ductus

in the development of bronchopulmonary dysplasia. J Semin Perinatol. arteriosus in critically III preterm infants. Crit Care Med. 2016; 2 (4) 2013; 37 (2): 102-7. 175-84.

3. SaLdeno Y.P., Favareto V., Mirpuri J. Prolonged persistent patent ductus arteriosus: potential perdurable anomalies in premature infants. Perinatol. 2012; 32 (12): 953-8.

4. Noori S., McCoy M., Friedlich P., et al. Failure of ductus arteriosus closure is associated with increased mortality in preterm infants. Pediatrics. 2009; 123 (1): 138-44.

5. Brooks J.M., Travadi J.N., Patole S.K., et al. Is surgical ligation of patent ductus arteriosus necessary? The Western Australian experience of conservative management. Arch Dis Child Fetal and Neonatal Ed. 2005; 90 (3): 235-9.

6. Edstedt-Bonamy A.K., Johansson S., Milerad J. Patent ductus arteriosus. A common clinical problem in extremely premature infants. Lakartidningen. 2000; 97 (49): 5756-61.

7. Dersch-Mills D., Alshaikh B., Soraisham A.S. Effectiveness of injectable ibuprofen salts and indomethacin to treat patent ductus arteriosus in preterm infants: Observational Cohort Study. Can J Hosp Pharm. 2018; 71 (1): 22-8.

8. Karpova A.L., Karpov N.Yu., Kondakova N.N., et al. The experience of drug-induced closure of the hemodynamically significant open arterial

duct in premature newborns at regional level. Neonatology. 2013;

9. Chorne N., Jegatheesan P., Lin E., et al. Risk factors for persistent ductus arteriosus patency during indomethacin treatment. J Pediatrics. 2007; 151 (6): 629-34.

10. Clyman R.I. Mechanisms regulating the ductus arteriosus. Biol Neonate. 2006; 89 (4): 330-5.

11. Protocol for handling premature infants with a hemodynamically significant functioning arterial duct. Under editorship of Member of Academy of Sciences RAMS N.N. Volodin, Professor E.N. Baybarina. Moscow; 2009.

12. Clyman R.I. Ibuprofen and patent ductus arteriosus. N Engl J Med. 2000; 343: 728-30.

13. Sallmon H., Weber S.C., Dirks J., et al. Association between platelet counts before and during pharmacological therapy for patent ductus arteriosus and treatment failure in preterm Infants. Front Pediatr. 2018; 6: 41.

14. Chen Y.Y., Wang H.P., Chang J.T., et al. Perinatal factors in patent ductus arteriosus in very low-birthweight infants. Pediatr Int. 2014; 56 (1): 72-6.