Влияние эпилепсии и антиэпилептической терапии на репродуктивную функцию женщин и состояние здоровья детей, родившихся у женщин с эпилепсией: основные факторы риска (обзор литературы)

РУССКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ

ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

ВЛИЯНИЕ ЭПИЛЕПСИИ И АНТИЭПИЛЕПТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ НА РЕПРОДУКТИВНУЮ ФУНКЦИЮ ЖЕНЩИН И СОСТОЯНИЕ ЗДОРОВЬЯ ДЕТЕЙ, РОДИВШИХСЯ У ЖЕНЩИН С ЭПИЛЕПСИЕЙ: ОСНОВНЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА

Е.В. Бочкарева1, И.Н. Холодова1, Г.С. Коваль1, Л.И. Ильенко1, OA. Пылаева2, К.Ю. Мухин2

INFLUENCE OF EPILEPSY AND ANTIEPILEPTIC THERAPY ON REPRODUCTIVE HEALTH AND THE HEALTH OF CHILDREN, WHO WERE BORN FROM WOMEN WITH EPILEPSY: MAIN RISK FACTORS

E.V. Bochkareva1,1.N. Kholodova1, G.S. Koval1, L.I. Iljenko1, OA Pylaeva2, KYu. Mukhin2

1 — Кафедра госпитальной педиатрии московского факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Росздрава;

2 — Институт детской неврологии и эпилепсии им. Свт. Луки, Москва

Одна из актуальных проблем эпилептологии - особенности лечения эпилепсии у женщин репродуктивного возраста, влияние антиэпилептической терапии на репродуктивную функцию и исходы беременности. В обзоре рассматриваются основные факторы риска для здоровья детей, матери которых страдают эпилепсией, и возможные методы их коррекции. Авторы уделяют особое внимание выбору антиэпилептических препаратов у женщин репродуктивного возраста. Тем не менее, несмотря на существование многочисленных факторов риска, большинство женщин с эпилепсией могут родить здорового ребенка при правильной тактике ведения.

Ключевые слова: эпилепсия, беременность, антиэпилептическая терапия, факторы риска, тератогенез.

One of the actualproblem of epileptology -peculiarities of treatment of epilepsy in women of child-bearing age, influence of antiepileptic therapy on reproductive health and pregnancy outcomes. The review is devoted to main riskfactors for the health of children, who were born from women with epilepsy, and available methods of their corrections. The authors pay special attention on choosing of antiepileptic drugs in women of child-bearing age. However, in spite of many riskfactors, the most of women with epilepsy can bear a healthy child by means of using optimal strategy of management. Key words: epilepsy,pregnancy, antiepileptic therapy, riskfactors, teratogenesis.

Эпилепсия — одно из наиболее часто встречающихся заболеваний нервной системы. Заболеваемость эпилепсией составляет 30 чел. на 100 000, распространенность заболевания — 5-10 человек на 1000 населения. У 20-30% больных заболевание является пожизненным. Эпилепсия встречается во всех возрастных категориях пациентов, как у мужчин, так и у женщин; однако, начало заболевания чаще регистрируется в детском возрасте: приблизительно в 75% случаев эпилептические приступы возникают до 20 лет, причем, наиболее часто, до 19-летнего возраста (К.Ю. Мухин, А.С. Петрухин, 2000). Основой медикаментозного лечения эпилепсии является длительный, иногда — пожизненный, регулярный прием антиэпилептических

препаратов (АЭП). Высокая распространенность эпилепсии в разных возрастных категориях населения требует дифференцированных подходов к ведению больных с учетом возраста и пола пациентов. Одна из актуальных проблем — особенности лечения эпилепсии у женщин репродуктивного возраста.

Влияние эпилепсии и ее лечения на репродуктивную функцию женщин

Предполагается, что как само заболевание (эпилепсиея), так и его лечение (применение АЭП), могут изменять функцию эндокринной системы и приводить к репродуктивным нарушениям у пациентов с эпилепсией (М. Могге11 и соавт., 2002).

Результаты многочисленных исследований показывают снижение фертильности у

© Бочкарева Е.В., Холодова ИН., Коваль Г.С., Ильенко ЛИ., Пылаева ОА., Мухин КЮ., 2011.

Влияние эпилепсии и антиэпилептической терапии на репродуктивную -

функцию женщин и состояние здоровья детей, родившихся у женщин 27

с эпилепсией: основные факторы риска (обзор литературы1) -

Рус. жур. дет. невр.: т. VI, вып. 4, 2011.

ТОМ VI ВЫПУСК 4 2011

женщин с эпилепсией по сравнению с общей популяцией (Kaplan P.W., 2004; Jalava M., Sillanpaa M. и соавт., 1997). Люди, страдающие эпилепсией, реже вступают в брак. У замужних женщин с эпилепсией число детей в среднем меньше ожидаемого. Эта закономерность чаще прослеживается, если эпилепсия начинается в детском возрасте. В нескольких исследованиях показано снижение сексуальности у пациентов, страдающих эпилепсией, особенно при височной эпилепсии. В снижение фертильности у женщин с эпилепсией вносит вклад целый ряд факторов, включая гормональные, социальные и другие факторы (Kaplan P.W., 2004; Kim J.Y., Lee H.W., 2007).

черт лица); алопеция - вальпроаты и карбамазе-пин (Воронкова К.В. и соавт., 2008).

• Повышение риска депрессии, связанное с приемом некоторых АЭП, особенно барбитуратов (G. Barabas, W. Matthews, 1988).

Влияние АЭП на гормональный обмен и связанные с ним нейроэндокринные нарушения возможны у женщин любых возрастных категорий: от подросткового до зрелого и пожилого возраста.

АЭП, индуцирующие или ингибирующие ферменты печени, могут оказывать влияние на уровень женских и мужских половых гормонов (пролактина, эстрадиола, тестостерона, лютеинизирующего и фолликулостимули-рующего гормонов). Индукторы ферментов (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) усиливают метаболизм андрогенов и эстрогенов и уменьшают их концентрацию (что может способствовать развитию гипосексуаль-ности). Ингибиторы ферментов печени (вальпроаты), напротив, повышают уровень андро-гена (гиперандрогения), что патогенетически связано с повышением массы тела и развитием синдрома поликистозных яичников (K. Mikkonen и соавт., 2004).

Особенно выраженное негативное влияние на репродуктивную функцию женщин оказывают препараты вальпроевой кислоты, на что указывают многие авторы, — гиперандрогения может вызывать такие нарушения, как повышение массы тела, нарушения менструального цикла (аменорея, олигоменорея, изменение продолжительности — удлинение, сокращение), ановуляторные циклы, поликистозные изменения в яичниках (до 40%) и синдром поликистозных яичников (который включает кроме изменения структуры яичников также частые ановуляторные циклы и нейроэндокринные нарушения) (M. Morell, G. Montouris, 2004; P. Genton, 2001; J. Isojarvi, J. Tapanainen, 2000; E. Löfgren и соавт., 2007). Предполагается, что индуцированное приемом препаратов вальпроевой кислоты изменение репродуктивной эндокринной функции может возникать в результате ингибирования превращения тестостерона в эстроген или непосредственно (прямым путем) через индукцию биосинтеза андрогенов в тека-клетках (клетках оболочки theca interna) фолликулов яичников (E. Löfgren и соавт., 2007). Увеличение массы тела, обусловленное влиянием вальпроатов на углеводный обмен и развитием гиперинсулинемии (M. Morell, G. Montouris, 2004), наблюдается чаще у

Эффекты заболевания

• Электрические разряды, как в межприступном периоде, так и во время генерализованных и фокальных приступов, могут изменять секрецию гормонов на уровне гипофиза и яичников, что может вызывать нарушения репродуктивной функции. Частота репродуктивных эндокринных нарушений выше у женщин с идиопатичес-кой генерализованной эпилепсией (ИГЭ) и из фокальных форм — при височной эпилепсии (Петрухин А.С. и соавт., 2004).

• Повышен риск гипосексуальности (выше при височной эпилепсии) (Isojarvi J. et al., 2000; Brodie M.J. и соавт., 1997).

• Повышен риск депрессии (как реакция на болезнь), психологических изменений и нарушений социальной адаптации, особенно, при раннем дебюте и тяжелом течении эпилепсии (Пет-рухин А.С. и соавт., 2004).

Эффекты АЭП

• АЭП могут изменять концентрацию половых гормонов в плазме и вносить вклад в развитие репродуктивной дисфункции у людей с эпилепсией (Löfgren E. и соавт., 2007).

— Индукторы ферментов (фенобарбитал, карба-мазепин, фенитоин и др.) — усиливают метаболизм андрогенов и эстрогенов и уменьшают их концентрацию — могут вызвать гипосексуаль-ность (Isojarvi J. et al., 1990; Brodie M.J. и соавт., 1997).

— Ингибиторы ферментов печени (вальпроаты) — повышают уровень андрогена (гиперандрогения) — повышение массы тела, нарушения менструального цикла, поликистозные изменения яичников (K. Mikkonen и соавт., 2004).

• Основные нейроэндокринные нарушения, связанные с приемом АЭП: повышение массы тела, гипер-андрогения, аменорея, олигоменорея, патологическое изменение продолжительности (удлинение, сокращение) менструального цикла, ановулятор-ные циклы, поликистозные изменения в яичниках, синдром поликистозных яичников — преимущественно препараты вальпроевой кислоты (M. Morell, G. Montouris, 2004; P. Genton, 2001; J. Isojarvi, J. Tapanainen, 2000; Löfgren E. и соавт., 2007).

— Увеличение массы тела: вальпроаты, реже — карбамазепин (E. Demir и соавт., 2000).

• Косметические побочные эффекты: фенитоин (гирсутизм, акне, гиперплазия десен, огрубение

женщин и девочек с исходно повышенной массой тела (до начала терапии) и склонностью к конституциональному ожирению (наследственным метаболический синдром), и наиболее выражено в первые 6 месяцев терапии (G. Novak и соавт., 1999).

Увеличение массы тела, чаще связанное с приемом вальпроатов и реже — карбамазепи-на (E. Demir и соавт., 2000), а также другие косметические побочные эффекты АЭП (ассоциированные с приемом фенитоина гирсу-тизм, гиперплазия десен, огрубение черт лица; и алопеция — при приеме вальпроатов и карбамазепина) могут снижать комплаент-ность терапии и служить причиной отказа от приема препарата, особенно у девочек-подростков и молодых женщин. Риск возникновения гиперандрогении, ожирения и поли-кистоза яичников повышается, если лечение вальпроатами начинается ранее 20-летнего возраста, особенно в пубертатном периоде (M. Morell, G. Montouris, 2004; J. Isojarvi и соавт., 2000; P. Genton, 2001; K. Mikkonen и соавт., 2004; L. Vainionpaa; J. Rattya, M. Knip и соавт., 1999). Поликистозные изменения в яичниках могут претерпевать обратное развитие после отмены вальпроатов (M. Morell, G. Montouris, 2004).

Половые гормоны в свою очередь могут оказывать влияние на уровень АЭП. Этим обусловлено колебание концентрации индуцирующих ферменты печени АЭП во время менструального цикла; в то время как стабильная концентрация АЭП в крови способствует достижению эффективного контроля над приступами (N. Foldary-Schaefer, 2004).

АЭП, индуцирующие ферменты печени (фенобарбитал, примидон, фенитоин, карба-мазепин, а также, по данным некоторых авторов, топирамат в дозе более 200 мг в сутки), уменьшают надежность гормональных контрацептивов с низким содержанием эстрогенов (Wang H. и соавт., 2012).

На фоне антиэпилептической терапии возможно развитие остеопороза у женщин, как в климактерическом периоде, так и в молодом возрасте. Индукторы ферментов печени (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и, в меньшей степени, ингибиторы ферментов (вальпроаты) могут оказывать негативное влияние на метаболизм костной ткани и повышать риск развития остеопороза и переломов костей (Pack A.M. и соавт., 2004).

ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

Указанные нейроэндокринные изменения могут приводить к бесплодию и осложнениям течения беременности и родов.

Наконец, при эпилепсии часто встречается сексуальная дисфункция (гипосексуаль-ность, аноргазмия), повышен риск депрессии, возможны психологические изменения и нарушение социальной адаптации, особенно, при приступах, трудно поддающихся лечению и начинающихся в раннем возрасте (Harden C.L., 2007; G. Barabas, W. Matthews, 1988; F. Besag, 2004).

При проведении антиэпилептической терапии у женщин необходимо учитывать следующие особенности (Петрухин A.C. и соавт., 2004):

а возможность негативного влияния АЭП на репродуктивную функцию женщин детородного возраста, течение беременности и родов, а также здоровье потомства и лактацию; а возможность влияния гормональных изменений во время менструального цикла, в течение беременности и в период менопаузы на концентрацию АЭП в крови, а, следовательно, и на эффективность лечения; а влияние АЭП на гормональную контрацепцию; а влияние АЭП на метаболизм костной ткани, и повышение риска развития остеопороза; а повышение частоты депрессий у женщин, страдающих эпилепсией, и возможность коррекции аффективных нарушений при помощи АЭП.

Беременность у женщин с эпилепсией

По существующим оценкам, распространенность эпилепсии у беременных женщин достигает 0,7%. От 0,3% до 0,7% случаев всех беременностей регистрируются у женщин с эпилепсией (Viinikainen K. и соавт., 2006). По данным Hauser W.A. и соавт. (1996), каждые 35 на 1.000 новорожденных рождаются от матерей, страдающих эпилепсией.

Влияние эпилепсии и ее лечения на течение беременности, родов и состояние здоровья потомства

Хотя большинство женщин с эпилепсией могут родить здорового ребенка, эпилепсия у матери значительно повышает риск осложнений беременности и родов. При этом, неблагоприятные последствия связанны с эпилепсией у матери, но не у отца ребенка (Tamer S.K. и соавт., 1996).

Факторы, оказывающие неблагоприятное влияние на нейроэндокринную сферу и репродуктивную функцию женщин с эпилепсией, в свою очередь, приводят и к негативному влиянию на течение беременности и родов, развитие плода и состояние здоровья ребенка.

ТОМ VI ВЫПУСК 4 2011

Основные факторы, оказывающие негативное влияние на состояние здоровья потомства женщин с эпилепсией (Titze K. и соавт., 2008):

1. генерализованные судороги у матери во время беременности и родов (гипоксия);

2. тератогенное влияние АЭП;

3. неблагоприятные социальные и семейные последствия, связанные с хроническим заболеванием у матери.

Международная фармакологическая рабочая группа по изучению связанных со здоровьем исходов беременности при эпилепсии (HOPE — Health Outcomes in Pregnancy and Epilepsy) выделяет четыре фармакологических фактора, играющих критически важную роль в отношении исходов беременности для матери и плода, связанные с воздействием АЭП:

1. гормональная терапия и эндогенные изменения: двусторонние взаимодействия с АЭП;

2. изменения фармакокинетики препаратов во время беременности, роль терапевтического лекарственного мониторинга, и влияние на контроль над приступами и исходы для матери и плода;

3. многочисленные переносчики лекарственных препаратов и изменение их функции во время беременности;

4. грудное вскармливание у матерей, принимающих АЭП (Pennell P.B. и соавт., 2007).

При этом можно выделить 4 основные сферы риска:

1. риск, связанный с повышением частоты судорожных приступов;

2. повышение риска пороков развития у ребенка, связанного с приемом АЭП во время беременности;

3. риск, связанный с грудным вскармливанием;

4. риск нарушения психомоторного развития и поведения ребенка (Kaneko S., 2000).

Риск, связанный с генерализованными судорожными приступами во время беременности

До сих пор мало известно о рисках для матери и плода, связанных с неконтролируемыми приступами, так как рандомизированные исследования, сравнивающие исходы беременности у женщин с активной эпилепсией, получающих и не получающих лечение, не оправданы по этическим соображениям. Однако сообщения, полученные из Со-

единенного Королевства (Adab N. и соавт., 2004), позволяют предположить, что риск материнской смертности выше у женщин с эпилепсией, чем у женщин без эпилепсии, и что этот риск может быть связан с отменой АЭП. В этом же исследовании сообщалось о менее благоприятном исходе в отношении развития когнитивных функций у детей школьного возраста, подвергшихся воздействию частых генерализованных судорожных приступов (ГСП) во внутриутробном периоде. Такие сообщения подтверждают общепринятое мнение врачей о том, что женщины с активной эпилепсией нуждаются в эффективном лечении во время беременности в целях их собственной безопасности и здоровья плода. Неконтролируемые ГСП представляют серьезную опасность для жизни и здоровья матери и плода (Adab N. и соавт., 2004; Sabers A., Tomson T., 2009). Поэтому, несмотря на отсутствие надежных доказательств, считается, что вред ГСП для плода более высок, чем вред от приема АЭП (Battino D., Tomson T., 2007).

Повышение частоты приступов во время беременности приблизительно в 1/3 случаев отмечается многими авторами (Tamer S.K. и соавт., 1996), хотя механизмы этого явления не достаточно ясны и данные об изменении частоты приступов во время беременности различаются в разных исследованиях. В обзоре данных, опубликованных с 1980 года, включавшем анализ 4000 беременностей, повышение частоты приступов было зарегистрировано в среднем в 25% случаев (пределы 13-47%) (Battino D., Tomson T., 2008). По данным Battino D., Tomson T. (2007), во многих случаях частота приступов во время беременности не повышается. В крупном проспективном исследовании анализ 1736 беременностей показал, что в 59% случаев ремиссия приступов сохранялась на протяжении всей беременности (EURAP study group, 2006). Отсутствие приступов, по крайней мере, в течение 9 мес. до наступления беременности повышает вероятность (до 84-92%) сохранения ремиссии во время беременности (Harden C.L. и соавт., 2009). Результаты других исследований также показали, что риск возобновления эпилептических приступов значительно снижается, если в предшествующий беременности год приступы отсутствовали (Vajda F.J.E., 2008).

Возможные механизмы рецидива или учащения приступов во время беременности:

• Изменение соотношения эстрогены/прогестерон в первом триместре беременности.

Снижение во время беременности концентрация некоторых АЭП: ламотриджина, фенитоина и в меньшей степени карбамазепина, а также возможно, леве-тирацетама и активного метаболита окскарбазепина (моногидроксипроизводного) - без коррекции дозы может приводить к повышению частоты приступов. Американская академия неврологии рекомендует проводить мониторинг концентрации ламотриджина, фе-нитоина и карбамазепина во время беременности (Harden C.L. и соавт., 2009).

- Причины снижения уровня АЭП - физиологические изменения во время беременности: увеличение объема плазмы во II и III триместрах беременности - снижается концентрация АЭП при введении в организм прежней дозы; увеличение скорости выведения препаратов из организма, изменение метаболизма некоторых АЭП (например, индукция глюкуронизации ла-мотриджина), изменение связывающей способности белков плазмы, и реже - нарушение абсорбции лекарств (Battino D., Tomson T., 2007).

• Снижение комплаентности в некоторых случаях (в связи с опасением, что АЭП могут вызывать те-рато генный эффект) - может привести к возобновлению и резкому учащению приступов, даже у женщин, находящихся в ремиссии.

• В некоторых случаях провоцирующим фактором развития приступов может служить ограничение сна (Sabers A., Tomson T., 2009).

Таблица 1. Возможные причины повышения частоты приступов во время беременности

Эпилептические приступы во время беременности могут отрицательно влиять на когнитивное развития детей. В исследовании Hirano T. и соавт. (2004) продемонстрирована связь между уменьшением коэффициента развития (Development Quotient — DQ) и эпилептическими приступами у матери во время беременности. При обследовании в возрасте 3 лет показатель двигательного развития был ниже при сложных фокальных приступах у матери, чем при простых фокальных приступах. Риск тератогенного действия АЭП Механизмы тератогенного действия Механизмы тератогенного влияния АЭП

ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

сложны и недостаточно изучены. Наиболее важным механизмом в настоящее время считается дефицит фолатов при приеме валь-проевой кислоты (Semczuk-Sikora A., Semczuk M., 2004). В качестве специфических механизмов тератогенного действия вальпроевой кислоты предлагается ингибирующий эффект вальпроатов на деацетилазы гистонов и изменения генной экспрессии, а также усиление фетального оксидативного стресса, индуцированного вальпроевой кислотой (так как головной мозг более чувствителен к оксида-тивному стрессу, чем другие органы плода) или ингибирующее действие на фолиевую кислоту (Ornoy A., 2009). Один из предполагаемых механизмов формирования пороков развития плода — первичный эффект АЭП на плаценту (на ее функцию и морфологию). В исследовании Semczuk-Sikora A., Semczuk M. (2004) только токсические концентрации вальпроевой кислоты вызывали морфологические изменения в ткани плаценты, включая микроваскулярную дегенерацию цитоплазмы, атрофию синцитиотрофобласта, коллик-вационный некроз некоторых клеток мезенхимы. Токсические, но не терапевтические концентрации вальпроевой кислоты, также изменяли гормональную функцию плаценты, снижая концентрацию хорионического го-надотропина.

Kim J.S. и соавт. (2007) изучали проапоп-тозное действие АЭП (фенитоин, вальпроат и фенобарбитал) в незрелом мозге животных, а также эффекты индуцированных (электрошоком) судорожных приступов. Каждый из этих препаратов вызывал выраженную клеточную гибель нейронов в специфических регионах мозга, в то время как леветирацетам даже в высоких дозах (до 1.500 мг/кг) не оказывал подобного действия. Программируемая клеточная гибель, индуцированная вальпроа-тами, не изменялась после предварительного электросудорожного воздействия. Исследование показало, что некоторые АЭП смещают программируемую клеточную гибель к противоположному концу спектра и провоцируют избыточную гибель нейронов. Авторы идентифицировали, по крайней мере, один АЭП (леветирацетам), который был лишен про-апоптозного эффекта в головном мозге младенцев, даже в высоких дозах (Kim J.S. и соавт., 2007). Целью другого исследования, проведенного той же группой авторов (Kim J.S. и со-

Механизм

Примеры

Гормональный Изменение уровня эстрогенов и прогестерона

Метаболический Задержка натрия и воды

Психологический Стресс, тревога, связанная с беременностью, или другие причины

Фармакокинети-ческий Снижение уровня АЭП в плазме в связи с низкой комплаентностью или изменением клиренса препаратов

Физиологический Депривация сна и физическое напряжение

ТОМ VI ВЫПУСК 4 2011

авт., 2007) явилось изучение потенциальной нейротоксичности трех АЭП (карбамазепин, топирамат и леветирацетам) при их воздействии на развивающийся мозг крыс, в монотерапии или в комбинациях. Выраженность клеточной гибели, индуцированной АЭП, оценивалась в нескольких регионах головного мозга детенышей крыс (на 8 день жизни) при помощи TUNEL-метода — метод определения апоптоза в гистологических срезах (terminal deoxyribonucleotidil transferase — mediated dUTP nickend labeling) через 24 ч после проведения медикаментозной терапии. Карбамазе-пин в монотерапии не усиливал нейродегене-рацию в дозах до 50 мг/кг, однако этот препарат значительно усиливал клеточную гибель в дозе 100 мг/кг. В комбинации с фенитоином карбамазепин в дозе 50 мг/кг, но не 25 мг/кг, значительно усиливал фенитоин-индуциро-ванную клеточную гибель. Хотя топирамат (20-80 мг/кг) в монотерапии не индуцировал нейродегенерацию, во всех дозах этот препарат вызывал экзацербацию фенитоин-инду-цированной нейродегенерации. Леветирацетам (250-1000 мг/кг) в монотерапии не индуцировал клеточную гибель и экзацербацию фенитоин-индуцированной нейродегенера-ции. Из всех изучаемых комбинаций препаратов, только леветирацетам (250 мг/кг) в сочетании с карбамазепином (50 мг/кг) не индуцировал нейродегенерацию. Эти данные подтверждают важность оценки безопасности различных комбинаций АЭП, вводимых в раннем возрасте в период активного развития и подчеркивают неправомерность экстраполяции (суммации) эффектов отдельных АЭП. Хотя карбамазепин и топирамат в монотерапии не индуцировали гибель нейронов, оба препарата при комбинированной терапии способствовали экзацербации фенитоин-ин-дуцированной клеточной гибели. Напротив, в связи с тем, что сопутствующее лечение леве-тирацетамом и карбамазепином не приводило к усилению клеточной гибели в развивающемся мозге, представляется возможным избежать проявлений проапоптозного эффекта, даже при политерапии, путем правильного подбора комбинаций АЭП. Эти препараты, в монотерапии или в комбинации, могут рассматриваться как перспективные АЭП для лечения женщин во время беременности, а также для лечения эпилепсии у недоношенных и новорожденных (Kim J.S. и соавт., 2007).

Пороки развития плода

В 1960-х гг. появились первые сообщения о связи между приемом антиэпилептических препаратов и врожденными аномалиями (Viinikainen K. и соавт., 2006), и связь между приемом АЭП и пороками развития плода активно изучается с 1963 года (Oguni M., Osawa M., 2004). С 1968 г. была установлена связь между приемом АЭП во время беременности и малыми аномалиями развития лица (стигмами дисэмбриогенеза), которые в 14-33% случаев ассоциируются с тератогенным эффектом АЭП (Diaz-Romero R.M. и соавт., 1999). Известно, что антиэпилептическая терапия во время беременности повышает риск пороков развития у плода в целом в 2-3 раза (4-6% против 2-4% у женщин, не страдающих эпилепсией) (Battino D., Tomson T., 2007), а по данным некоторых авторов — в 2-7 раз (Oguni M., Osawa M., 2004). Perucca E. (2005) сообщает о повышение риска при монотерапии в 2-3 раза; при политерапии риск значительно возрастает. В настоящее время считается, что прием АЭП служит основным фактором риска нарушения развития плода у женщин с эпилепсией (Semczuk-Sikora A, Semczuk M., 2004). При этом, отсутствуют доказательство, что повышение риска пороков развития может быть связано с самим заболеванием (эпилепсией), а не его лечением (Perucca E., 2005) или с данными о пороках развития в анамнезе женщин, больных эпилепсией (Thomas S.V. и соавт., 2009). Риск не зависит от формы эпилепсии, так как отсутствовали статистически значимые различия частоты пороков развития в потомстве женщин с генерализованными и фокальными формами эпилепсии (Thomas S.V. и соавт., 2009). По данным крупного исследования Tomson T. и соавт. (2011), отсутствовала связь между типом эпилепсии, ГСП в первом триместре и более высоким риском основных пороков развития.

Учитывая, что спектр клинического применения АЭП выходит за рамки эпилепсии, охватывая также и другие заболевания (например, мигрень, биполярные расстройства, гиперкинезы и др.), проблема тератогенного воздействия АЭП становится еще более актуальной.

Большинство АЭП преодолевают плацентарный барьер и достигают значимых концентраций в тканях плода (Semczuk-Sikora A, Semczuk M., 2004). Основные факторы риска

формирования пороков развития на фоне приема АЭП во время беременности: (1) высокая доза препарата и его концентрация в плазме; (2) политерапия; (3) специфические эффекты определенных АЭП и комбинаций АЭП (Oguni M., Osawa M., 2004).

Наибольший риск пороков развития плода существует при приеме АЭП в I-ом триместре беременности (Perucca E., 2005; Wyszynski D.F. и соавт., 2005).

(1). Зависимость риска от дозы АЭП. Для некоторых АЭП (особенно, для вальпроатов) риск в некоторой степени зависит от дозы препарата (M. Yerby и соавт., 2004; Oguni M., Osawa M., 2004; Vajda F.J. и соавт., 2007). Риск существенно повышается при суточной дозе вальпроатов более 1000 мг (Battino D., Tomson T., 2007). Однократное введение высоких доз вальпроатов вызывает пиковую концентрацию в тканях плода, сопряженную с неблагоприятным эффектом на развитие плода (Alsdorf R., Wyszynski D.F., 2005). Тератогенное действие вальпроатов возрастает в дозе 800-1000 мг или более и на политерапии (так как некоторые другие АЭП потенциирует тератогенный риск вальпроатов) (Ornoy A., 2009; Perucca E., 2005).

Более высокий риск основных пороков развития при приеме ламотриджина в дозах более 200 мг в день был идентифицирован регистром Соединенного Королевства (Morrow J. и соавт., 2006), однако, не подтвердился в последующих исследованиях (Cunnington M. и соавт., 2007; Holmes L.B. и соавт., 2008).

Данные регистра Соединенного Королевства также позволяют предположить более высокий риск при приеме высоких доз карба-мазепина (Morrow J. и соавт., 2006), а результаты недавно проведенного проспективного обсервационного исследования показали, что показатели вербального интеллекта ребенка в возрасте 3х лет находились в обратной зависимости от дозы карбамазепина, принимаемой матерью во время беременности (Meador K.J. и соавт., 2011).

По данным крупного исследования Tomson T. и соавт. (2011), риск основных пороков развития увеличивается в зависимости от дозы при приеме всех оцениваемых АЭП (вальпроаты, карбамазепин, ламотриджин, фенобарбитал). Авторы зарегистрировали особенно высокую частоту пороков развития при приеме вальпроевой кислоты в дозе 1500

ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

мг в день или выше. Частота пороков развития при приеме вальпроевой кислоты в дозах менее 700 мг в день была сходна с аналогичной частотой для карбамазепина в дозе от 400 до 1000 мг в день, для фенобарбитала — в дозе менее 150 мг в день и для ламотриджина в дозе 300 мг в день или выше.

(2). Риск, связанный с политерапией. Риск развития мальформаций и врожденных аномалий значительно выше при политерапии, чем при монотерапии (Oguni M., Osawa M., 2004; Battino D., Tomson T., 2007: Perucca E., 2005; Harden C.L. и соавт., 2009; Meador K. и соавт. 2008; Alsdorf R., Wyszynski D.F., 2005); особенно, при политерапии, включавшей комбинацию двух или более АЭП: фенобарбитал, фенитоин или вальпроат (Meador K. и соавт., 2008). Adab N. и соавт. (2004) сообщают, что риск пороков развития при политерапии выше, чем при монотерапии любым из АЭП.

(3). Специфические тератогенные эффекты определенных АЭП. Ни один из АЭП не является абсолютно безопасным при беременности, поэтому лечение проводится с учетом соотношения риска антиэпилептической терапии для плода и риска, ассоциированного с эпилептическими приступами, для плода и матери. Тем не менее, риск развития мальформаций и врожденных аномалий различается при приеме разных АЭП. Однако абсолютный и относительный риск, связанный с конкретными АЭП, в настоящее время не определен (Harden C.L., 2008; Adab N. и соавт., 2004). Известно, что фенобарбитал, фенитоин, вальпроаты и, в меньшей степени, карба-мазепин обладают более выраженным тератогенным эффектом. Абсолютный риск при приема карбамазепина оценивается как 2,2%, ламотриджина — 3,2%, фенитоина — 3,7%, у не-леченных женщин с эпилепсией риск составляет 3,5%, и при приеме вальпроатов повышается до 6,2% (Harden C.L., 2008).

В связи с отсутствием адекватных данных о сравнительной тератогенности отдельных АЭП и о связи тератогенности с принимаемой дозой препарата, очень важную роль играет информация, полученная из международных регистров эпилепсии и беременности (Tomson T. и соавт., 2011). Последние данные, полученные из многочисленных регистров эпилепсии и беременности (для оценки влияния АЭП) в разных странах мира показали более высокий тератогенный риск вальпроатов

ТОМ VI ВЫПУСК 4 2011

(как в политерапии, так и в монотерапии) по сравнению с другими АЭП (Harden C.L., 2007; Battino D., Tomson T., 2007), а именно, по сравнению с карбамазепином (в 3 раза выше), а также с фенитоином и ламотриджином и с риском у женщин с эпилепсией, не получающих лечения (Harden C.L. и соавт., 2008, 2009).

Недавно проведенный систематический обзор (Harden C.L. и соавт., 2009) показал, что с высокой вероятностью, внутриутробное воздействие вальпроевой кислоты в первом триместре беременности сопряжено с более высоким риском формирования пороков развития плода по сравнению с терапией карба-мазепином, и, возможно, по сравнению с фенитоином или ламотриджином. Последующие исследования с дизайном случай-контроль подтвердили, что, в сравнении с другими антиэпилептическими препаратами, лечение вальпроевой кислотой сопряжено с более высоким риском формирования spina bifida, дефектов межпредсердной перегородки, расщелины неба и краниосиностоза (Jentink J. и соавт., 2010), а карбамазепин связан с более высоким риском развития spina bifida (Jentink J. и соавт., 2010).

Международный регистр по применению антиэпилептических препаратов во время беременности (International Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy — EURAP) — обсервационное когортное исследование, представляющее собой объединение врачей из 42 стран, основанное в 1999 году и в настоящее время включающее более 700 участников. Tomson T. и соавт. (2011) провели проспективное наблюдение 5366 беременностей, протекавших на фоне монотерапии одним из четырех распространенных АЭП, применяемых в разных дозах: карбамазепин, ла-мотриджин, вальпроевая кислота или фенобарбитал. Получены данные за 11 лет наблюдения. Первичной конечной точкой исследования была частота основных пороков развития, выявленных в период до 12 мес. после родов (период катамнестического наблюдения длился 12 мес. и был больше, чем в других исследованиях). Более чем у 58% пациентов на протяжении беременности сохранялась ремиссия приступов, и различия по контролю над приступами и по необходимости коррекции дозы зависели от конкретного АЭП. Авторы оценивали исходы беременности в зависимости от дозы препарата на момент зача-

тия без связи с изменениями дозы в дальнейшем. После исключения беременностей, завершившихся спонтанными абортами, а также случаев хромосомных и генетических аномалий, беременностей, при которых менялось лечение в первом триместре, а также случаев других заболеваний или применяемых методов лечения, которые могли повлиять на исход беременности для плода, оценивалась частота основных пороков развития в качестве исхода 1402 беременностей, протекавших на фоне приема карбамазепина, 1280 —на фоне приема ламотриджина, 1010 — препаратов вальпроевой кислоты, 217 — фенобарбитала. Для всех препаратов было зарегистрировано увеличение частоты основных пороков развития по мере увеличения дозы препарата на момент зачатия. Пороки сердца встречались наиболее часто после приема четырех исследуемых АЭП (особенно, при приеме фенобарбитала (8%) и вальпроевой кислоты в дозе > 1500 мг в день (7%)). Выявлено 11 случаев пороков развития нервной трубки у 1010 пациентов, получавших вальпроевую кислоту, 5 из 1402 случаев — при приеме карбамазепина, и 1 из 217 случаев — при приеме фенобарбитала. Многомерный анализ, включавший 10 ковариант в дополнении к лечению антиэпилептическими препаратами, показал, что риск пороков развития был выше при выявлении основных пороков развития у родителей (отношение шансов — 4,4; 95% ДИ 2,069,23). Отмечена самая низкая частота пороков развития на дозе ламотриджина менее 300 мг в день (2,0% [17 случаев], 95% ДИ 1,193,24) и на дозе карбамазепина менее 400 мг в день (3,4% [5 случаев], 95% ДИ 1,11-7,71). В сравнении с монотерапией ламотриджином в дозе менее 300 мг в день, риск пороков развития был статистически значимо выше при приеме вальпроевой кислоты и фенобарбитала во всех исследуемых дозах, а также при приеме карбамазепина в дозе выше 400 мг в день. Таким образом, на риск основных пороков развития оказывал влияние не только тип антиэпилептического препарата, но также доза и другие переменные величины, что также необходимо учитывать в лечении эпилепсии у женщин детородного возраста.

Самые известные тератогенные эффекты вальпроатов — пороки развития нервной трубки (риск увеличивается в 20 раз — Alsdorf R., Wyszynski D.F., 2005), особенно, spina bifida,

анэнцефалия (крайне редко), пороки развития сердца, мочевыделительных путей, конечностей и другие аномалии скелета, краниофаци-альные аномалии, расщелины губы и неба, дис-морфические черты строения (Alsdorf R., Wyszynski D.F., 2005).

На тератогенность вальпроатов оказывают влияние многие факторы, включая число совместно принимаемых АЭП при политерапии, дозу препарата, различия метаболизма матери и плода, гестационный возраст плода в период проведения терапии вальпроатами и наследственную предрасположенность (Alsdorf R., Wyszynski D.F., 2005). Как и для других АЭП, риск при приеме вальпроатов наиболее высок в I триместре беременности (Wyszynski D.F. и соавт., 2005).

Meador K. и со авт. (2008) представили результаты мета-анализа 59 исследований, включавших 65 533 беременностей у женщин с эпилепсией и 1817024 беременностей у здоровых женщин. Частота пороков развития у потомства женщин с эпилепсией (7,08%; 95% доверительный интервал (ДИ) 5,62, 8,54) была выше, чем у здоровых женщин (2,28%; ДИ 1,46; 3,10). Частота пороков развития плода возрастала на политерапии (16,78%; ДИ 0,51; 33,05) и была наиболее высока при приеме вальпроатов, достигая 10,73% на монотерапии вальпроатами (ДИ 8,16; 13,29).

Diaz-Romero R.M. и соавт. (1999) изучали риск формирования минимальных аномалий лица у детей, матери которых получали АЭП во время беременности. Авторы обследовали 72 доношенных новорожденных с нормальной массой тела (нормотрофия). Проведена оценка 22х антропометрических показателей. У 70 из 72 новорожденных выявлено хотя бы одно измерение, выходящее за пределы средних значений, с тенденцией к расположению стигм дисэмбриогенеза по средней линии. Минимальные аномалии развития чаще встречались в группах новорожденных, матери которых получали фенобарбитал, кло-назепам или политерапию (p < 0,05); специфических различий, связанных с приемом определенного АЭП, выявлено не было.

Fahnehjelm K.T. и соавт. (1999) изучали риск аномалий глаз и нарушений зрения у детей, матери которых получали АЭП во время беременности. Авторы обследовали 43 детей, рожденных женщинами с эпилепсией, и 47 детей здоровых женщин (которые составили

ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

контрольную группу). Всем детям было проведено офтальмологическое исследование, включая исследование глазного дна в среднем в 7 лет 4 мес. Пороков развития глаз выявлено не было, только у одного ребенка, мать которого получала АЭП, был обнаружен нистагм и снижение остроты зрения. Других различий между двумя группами выявлено не было. Авторы сделали вывод о том, что антиэпилептическая терапия во время беременности не повышает риск поражения глаз и нарушения зрения.

Данные Южно-американского регистра позволяют предположить, что прием фенобарбитала ассоциирован с более высоким тератогенным риском, по сравнению с другими АЭП (кроме вальпроевой кислоты), однако эти данные не имеют постоянного характера (Регисса Е., 2005).

№1шап I. и соавт. (1997) исследовали риск пороков развития плода на фоне монотерапии фенитоином и карбамазепином в проспективном, контролируемом, слепом обсервационном исследовании. В исследование было включено 36 матерей, получавших монотерапию карбамазепином, 34 женщины с эпилепсией, получавших фенитоин, и 9 женщин, не получавших лечения во время беременности. Контрольную группу составляли беременные женщины, соответствующие по возрасту, акушерскому анамнезу и социо-экономичес-кому статусу. Микроаномалии развития достоверно чаще встречались у детей, матери которых получали во время беременности любой из препаратов — карбамазепин или фенитоин (р = 0,01) а также у потомства женщин, не страдающих эпилепсией, но получавших фенитоин по другим показаниям (р = 0,03). У женщин с эпилепсией относительный риск микроаномалий плода после лечения фенитоином (2,1) был сходным после воздействия фенитоина (р = 0,006) или карбамазепина (р = 0,01). У детей, матери которых получали фенитоин, выявлено повышение частоты гипертелоризма. Однако такие пороки развития, как высокий лоб, выступающие лобные бугры, гипоплазия коренных зубов, эпикант и микрогнатия, приблизительно с равной частотой встречались как у больных с нелеченной эпилепсий, так и у больных, получавших карбамазепин или фенитоин (в монотерапии).

Для новых АЭП риск тератогенного воздействия точно не установлен. По данным

ТОМ VI ВЫПУСК 4 2011

различных исследований, риск пороков развития при приеме ламотриджина во время беременности в виде монотерапии не высок и не превышает популяционный риск (2-3%). По результатам крупного исследования влияния терапии ламотриджином на исход беременности риск врожденных аномалий составил 1,8% при монотерапии ламотриджином (P. Tennis и соавт., 2002), и не было отмечено грубых врожденных аномалий. Не замечена также связь приема ламотриджина во время беременности с развитием специфических аномалий. Большинство из этих сообщений свидетельствует о наличии рудиментарных дополнительных пальцев кистей рук (A.C. Пет-рухин, 2001). Предполагается возможная связь между дозой ламотриджина и риском пороков развития (Perucca E., 2005). A. Sabers (2004 г.) отмечает, что в связи с относительной безопасностью ламотриджина, этот препарат применяется у беременных женщин чаще, чем другие АЭП. Информация о влияние на плод других новых АЭП немногочисленна.

В одном из последних исследований (Hunt S. и соавт., 2009) получены данные по исходам беременностей у 263 женщин, которые получали леветирацетам в моно- и политерапии во время беременности по поводу эпилепсии с фокальными приступами с/без вторичной генерализации, а так же по поводу миоклонуса и генерализованных приступов в рамках ИГЭ. Основным критерием оценки исхода беременности было возникновение грубых врожденных аномалий развития. Родилось 249 живых новорожденных. У 5 из них отмечались грубые врожденные аномалии развития (их матери принимали леветираце-там в политерапии). У всех 95 матерей, принимавших леветирацетам в монотерапии, дети родились без грубых врожденных аномалий развития. Полученные данные достаточно обнадеживающие, несмотря на небольшое число наблюдений.

Задержка развития, нарушение когнитивных функции и поведения, аутизм. Результаты исследований показали связь между приемом АЭП во время беременности и нарушением психомоторного развития ребенка, когнитивными нарушениями, расстройством поведения и формированием аутистического расстройства (Alsdorf R., Wyszynski D.F., 2005; Holmes G.L. и соавт., 2007; Harden C.L., 2008; Kaplan P.W., 2004; Battino D.,

Tomson T., 2007; Banach R. и соавт., 2010). Предполагается, что воздействие АЭП на мозг ребенка во время беременности и в постна-тальном периоде в процессе грудного вскармливания играет роль в формировании нарушений высших корковых функций.

Применение вальпроатов и возникновение более 5 судорожных приступов во время беременности были независимыми предикторами риска снижения вербального коэффициента интеллекта (IQ) у потомства (Harden C.L., 2007). По данным Harden C.L. и соавт. (2008, 2009), прием вальпроатов, фени-тоина или фенобарбитала в монотерапии ассоциировался с нарушением когнитивных функций у детей. Прием вальпроатов во время беременности связан со снижением риска вербального коэффициента у детей, этот показатель был примерно на 10 баллов ниже, чем в контрольной группе. Карбамазепин не был ассоциирован с риском когнитивных нарушений у потомства. Риск когнитивных нарушений более высок при политерапии (Harden C.L. и соавт., 2009; Harden C.L., 2008; Titze K. и соавт., 2008). Некоторые авторы указывают на возможность транзиторной задержки психомоторного развития у детей, родившихся от матерей с эпилепсией (Kaneko S., 2000).

Titze K. и соавт. (2008) наблюдали 67 детей, рожденных от матерей с эпилепсией, и 49 детей, родившихся от здоровых матерей (контрольная группа); катамнестическое наблюдение проводилось от рождения до подросткового возраста (53 мальчиков, 63 девочки; средний возраст — 14 лет 2 мес., пределы — 1020 лет). Авторы оценивали влияние на интеллектуальное развитие детей в подростковом возрасте ряда факторов — генерализованные судороги у матери во время беременности, прием АЭП во время беременности, и особенности домашней обстановки, занятия с ребенком в семье (опросник HOME — исследование проводилось в возрасте 2 лет). IQ подростков, матери которых получали АЭП во время беременности, был ниже, чем в контрольной группе, как при монотерапии АЭП (IQ в среднем ниже на 6 баллов), так и, особенно, при политерапии (IQ в среднем ниже на 12 баллов). ГСП отмечены у половины матерей с эпилепсией, но не усугубляли отрицательный эффект АЭП на когнитивные функции. Особенности семейной обстановки ока-

зывали вариабельный эффект на интеллект детей. Развитие детей, рожденных от матерей с эпилепсией, оказалось более уязвимым по отношению к неблагоприятной семейной обстановке.

Hirano T. и соавт. (2004) изучали психомоторное развитие детей, родившихся у женщин с эпилепсией. Проведено проспективное исследование, включавшее детей, родившихся у женщин с эпилепсией (n=71), и детей контрольной группы (n=99), соответствующих по возрасту, уровню образования и возрасту матери, а также социально-экономическому статусу семьи. Обследование в возрасте 1,5 лет показало связь уменьшения коэффициента развития (Development Quotient — DQ), включая показатель двигательного и речевого развития или их сочетание, с эпилептическими приступами у матери во время беременности, высокой дозой АЭП во время беременности, и низким показателем окружности головы при рождении. При обследовании в возрасте 3 лет показатель двигательного развития был ниже при сложных фокальных приступах у матери, чем при простых фокальных приступах. Обследование в возрасте 1,5 лет выявило обратную связь между общей суточной дозой АЭП во время беременности с показателем двигательного развития; а обследование в возрасте 3 лет продемонстрировало связь между уровнем образования у матери и показателем развития в нескольких сферах, включая речевую функцию. Негативное влияние АЭП и судорог у матери во время беременности было более выражено в раннем возрасте. В более старшем возрасте основное значение имели такие факторы, как обстановка в семье, уровень образования и способность матери заниматься воспитанием ребенка.

Целью проспективного исследования Koch S. и соавт. (1999) явилась оценка отдаленных эффектов АЭП во время беременности на функцию нервной системы и интеллектуальное развитие детей. Обследование детей проводилось в школьном и подростковом возрасте. В исследовании участвовало 67 детей, родившихся от матерей с эпилепсией (из них в 13 случаев матери не получали АЭП во время беременности, в 31 случаев проводилась монотерапия и в 23 случаях — политерапия), а также 49 детей контрольной группы. Программа обследования включала тест Век-

ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

слера для оценки интеллекта, неврологическое исследование и ЭЭГ. Результаты исследования показали, что именно форма эпилепсии у матери и характер антиэпилептической терапии во время беременности, а не частота приступов, коррелировали с патологическими изменениями на ЭЭГ детей. Частота легких неврологических нарушений была низкой в контрольной группе, увеличивалась в группе детей женщин с эпилепсией, не получавших АЭП во время беременности, и была максимальной на политерапии. Снижение коэффициента интеллекта в подгруппе политерапии было выявлено, главным образом, у детей, матери которых получали примидон. Отмечалась обратная связь коэффициента интеллекта и дозы примидона. Таким образом, негативное влияние на все исследуемые параметры (нарушения на ЭЭГ, минимальная неврологическая дисфункция и коэффициент интеллекта) было наиболее выражено в группе политерапии.

Бапа^ И. и соавт. (2010) провели мета-анализ данных литературы (до апреля 2009 года), посвященных нарушениям когнитивных функций детей, связанным с антиэпилептической терапией во время беременности. Проанализированы результаты 11 исследований (из них 3 исследования, посвященных эффектам вальпроевой кислоты, 5 — кар-бамазепина, 1 — фенитоина и 1 — фенобарбитала). Из включенных в анализ данных: 67 женщин с эпилепсией получали вальпроаты, 151 — карбамазепин, 494 детей, родившихся от здоровых женщин или женщин с эпилепсией, не получающих лечения, составили контрольную группу. Средний общий показатель интеллекта показатель вербального и невербального интеллекта у детей, матери которых получали вальпроаты, составили 83,9 (95% ДИ 64,2, 103,6), 93,7 (95% ДИ 72,6, 114,7) и 88,3 (95% ДИ 69,9, 106,9), соответственно. Аналогичные показатели в контрольной группе составили 102 (95% ДИ 90, 116), 101 (95% ДИ 87, 114) и 99 (95% ДИ 90, 117), соответственно. Таким образом, все показатели интеллекта были достоверно ниже в группе детей, матери которых получали вальпрое-вую кислоту во время беременности, по сравнению с детьми, матери которых не получали АЭП во время беременности. Карбамазепин не вызывал достоверного снижения общего показателя интеллекта и показателя вербаль-

ТОМ VI ВЫПУСК 4 2011

ного интеллекта у детей, по сравнению с детьми в контрольной группе. Однако при анализе в подгруппе детей, матери которых получали карбамазепин, показатель невербального интеллекта по шкале интеллекта Векслера был достоверно ниже при приеме карбамазе-пина во время беременности, чем в контрольной группе.

Результаты ряда исследований показали, что аутистическое поведение также может рассматриваться как отдаленное осложнение антиэпилептической терапии во время беременности (Ornoy A., 2009; Kuwagata M., 2009). Rasalam A.D. и соавт. (2005) изучали возможность влияния антиэпилептической терапии у матери на формирование аутистического поведения детей. Авторы обследовали 626 детей, рожденных от матерей с эпилепсией, получавших АЭП, на протяжении 20-летнего периода. Целью исследования явилось изучение отдаленных эффектов антиэпилептической терапии во время беременности у 260 детей. Из них у 26 детей были отмечены поведенческие или социальные расстройства. 11 детей (6 мальчиков, 5 девочек) отвечали критериям ау-тистического расстройства DSM-IV, и один ребенок (девочка) отвечал диагностическим критериям синдрома Аспергера по DSM-IV. Таким образом, аутистические расстройства были диагностированы у 4,6% обследованных детей, матери которых получали АЭП во время беременности. Средний возраст, в котором было выявлено аутистическое расстройство, составил 5 лет 4 мес. Другие дети из группы, включавшей 26 детей, демонстрировали нарушение речи и коммуникативных функций, однако, не отвечали критериям расстройств аутистического спектра. Из АЭП вальпроат натрия наиболее часто ассоциировался с развитием аутистических проявлений. У 5 из 56 (8,9%) обследованных детей, матери которых получали вальпроат натрия во время беременности в монотерапии, было отмечено развитие аутистического расстройства или синдрома Аспергера. Авторы сделали вывод о том, что антиэпилептическая терапия во время беременности служит фактором риска развития аутистических нарушений у детей.

Возможность развития аутистического расстройства, как отдаленное следствие терапии вальпроатами во время беременности, указывается и другими авторами (Ornoy A., 2009; Kuwagata M., 2009). Данные были полу-

чены в исследованиях на животных и с участием людей. У детей, матери которых получали вальпроаты во время беременности, с более высокой частотой встречаются нарушения развития, проявляющиеся в виде снижения показателя вербального интеллекта и нарушения коммуникативных навыков, входящие в структуру аутистических расстройств. Негативное действие вальпроатов в этом аспекте также возрастает в дозе 1000 мг или более и на политерапии.

Акушерские осложнения, нарушение физического развития и другие риски

Результаты исследования продемонстрировали тенденцию к снижению веса при рождении у детей, матери которых получали АЭП (Vajda F.J. и соавт., 2007), тенденцию к уменьшению росто-весовых показателей в целом (по отношению к гестационному возрасту), а также более вероятное снижение балла по шкале Апгар <7 на 1-й мин (Harden C.L. и соавт., 2009; Tamer S.K. и соавт., 1996). Внутриутробная гипотрофия и недоношенность регистрируется у 7-10% и 4-11% детей, рожденных от матерей с эпилепсией, соответственно (Tamer S.K. и соавт., 1996). Задержка физического развития (также как и задержка интеллектуального развития) может иметь транзи-торный характер; например, в исследовании Hirano T. и соавт. (2004) признаки внутриутробной задержки роста исчезли к 3 годам.

У женщин с эпилепсией чаще встречаются следующие осложнения течения беременно -сти и родов: преэклампсия, разрыв плаценты, полигидроамнион, оперативное родоразре-шение, необходимость проведения кесарева сечения (Tamer S.K. и соавт., 1996); более чем в 2 раза повышен риск кесарева сечения и поздних кровотечений во время беременности, а также более чем в 1,5 раза повышен риск преждевременных родов (который еще более высок у курящих женщин с эпилепсией) (Harden C.L. и соавт., 2009). С другой стороны, некоторые авторы отмечают отсутствие существенного повышения риска акушерских осложнений у женщин с эпилепсией (Battino D., Tomson T., 2007).

У детей, рожденных от женщин с эпилепсией, повышен риск кровотечения в результате дефицита свертывающих факторов, связанных с дефицитом витамина К, а также риск синдромов отмены АЭП (Tamer S.K. и соавт., 1996).

Tamer S.K. и соавт. (1996) сообщают о повышении показателя мертворожденности (от 1,3 до 14%) и повышении показателей перинатальной и неонатальной смертности в 2 раза у детей, родившихся от матерей с эпилепсией, по сравнению с контрольной группой.

Риски, связанные с грудным вскармливанием

В большинстве случаев грудное вскармливание не противопоказано, так как польза, связанная с грудным вскармливанием, перевешивает риск возможного негативного влияния АЭП, поступающих в грудное молоко. Однако, вопрос о том допустимо ли грудное вскармливание, должен решаться индивидуально в каждом конкретном случае (с учетом особенностей лечения) (Kaneko S., 2000). АЭП присутствуют в материнском молоке в концентрациях, зависящих от степени связывания с белками плазмы, а также от особенностей организма ребенка (способности к абсорбции и элиминации). Чем сильнее препарат связывается с белками, тем меньшая его концентрация находится в молоке (например, вальпроаты, имеющие высокий процент связывания с белками плазмы > 90%, поступают в грудное молоко в небольшом количестве < 10%). АЭП с низкой способностью связывания с белками, низким молекулярным весом и высокой липофильностью имеют наибольшую вероятность аккумуляции в грудном молоке (Pennel P.B., 2003; Tomson T., 2005). Вальпроаты, фенитоин и тиагабин, вероятно, не проникают в грудное молоко в клинически значимых количествах, так как имеют высокий процент связывания с белками (>90%) (Harden C.L. и соавт., 2009). Карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин, ламотриджин, топирамат и зонисамид обнаруживаются в грудном молоке в низких или средних концентрациях. Этосуксимид, вигабатрин, габа-пентин, прегабалин и леветирацетам не связываются с белками, поэтому можно ожидать их поступление в грудное молоко в больших количествах; и их концентрация в грудном молоке может быть эквивалентна концентрации в плазме матери. Однако плазменная концентрация АЭП у новорожденных, получающих грудное вскармливание, во всех случаях ниже ожидаемой в связи с высокими показателями элиминации (Tomson T. и соавт., 2007; Johannessen S.I., 2005; Westin A.A. и соавт., 2008).

ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

В связи с незрелостью путей метаболизма лекарственных препаратов у новорожденных существует риск, что некоторые АЭП могут накапливаться в организме ребенка в концентрациях, имеющих фармакологический потенциал. Например, некоторые из «старых» АЭП, проникая в грудное молоко, могут вызывать у ребёнка вялость, гипотонию и слабое сосание (что может стать причиной прекращения грудного вскармливания), а при отмене препарата возможно появление у гипервозбудимости. Подобный эффект продемонстрирован для барбитуратов. Поступление препаратов этой группы в организм ребенка в результате грудного вскармливания сопряжено с риском седа-тивного действия (Kuhnz W. и соавт., 1988). Подо бный риск существует также при приеме АЭП, проходящих глюкоронизацию, включая ламотриджин и моногидроксипроизводное окскарбазепина. Сообщалось, что концентрация ламотриджина в плазме ребенка может достигать 40% от концентрации в плазме матери (Ohman I., 2000). Кроме того, свободная концентрация препарата может быть выше в плазме ребенка, чем в крови матери. В одном из исследований было продемонстрировано, что соотношение плазменной концентрации несвязанного ламотриджина у ребенка и матери составило 30,9%, а соотношение общего ламотриджина — 18,3% (Newport D.J и соавт., 2008). Это же исследование показало значительные межиндивидуальные колебания концентрации АЭП в плазме матери и ребенка. С другой стороны, отсутствуют исследования, демонстрирующие значимые побочные эффекты, связанные с воздействием на организм ребенка ламотриджина, поступающего в грудное молоко (Sabers A, Tomson Т., 2009).

Таблица 2. Содержание АЭП в грудном молоке

АЭП Доля в грудном мо-

локе (% от уровня

АЭП в крови)

Вальпроат < 10

Фенитоин 20

Карбамазепин 40

Фенобарбитал 60

Примидон 80

Ламотриджин 61

86

1опирамат

Окскарбазепин 80

Зонисамид 41-57

ТОМ VI ВЫПУСК 4 2011

Одна из специфических проблем у женщин с эпилепсией, которая может оказывать отрицательное влияние на здоровье потомства — трудности в процессе ухода за ребенком. Женщинам с эпилепсией нужно соблюдать меры предосторожности (особенно, во время кормления, купания и пеленания), чтобы избежать падения и травмирования ребенка в случае развития приступа. Bagshaw J. и соавт. (2007) опубликовали данные опроса 84 женщин с эпилепсией; все участники отметили, что встречаются с проблемами в процессе ухода за ребенком. Матери, страдающие эпилепсией, чаще всего испытывали затруднения в таких ситуациях, как прогулки с ребенком на руках за пределами дома и купание, в то время как кормление грудью реже вызывало проблемы по оценке опрошенных.

Коррекция терапии у женщин детородного возраста

Учитывая отдаленные эффекты антиэпилептической терапии на репродуктивную функцию и исходы беременности у женщин с эпилепсией, необходимо уделять особое внимание выбору АЭП у женщин репродуктивного возраста (Kaplan P.W., 2004). Так как АЭП все шире применяются в лечении не только эпилепсии, но и других нарушений (мигрень, биполярное расстройство, болевые синдромы), рекомендации по коррекции терапии также актуальны и для этих категорий пациентов (Kaplan P.W., 2004).

Так как для плода и матери особенно опасны генерализованные тонико-клонические приступы, лечение эпилепсии во время беременности должно быть направлено на предотвращение ГСП при сведении к минимуму риска для плода и риска, связанного с антиэпилептической терапией в процессе грудного вскармливания (Battino D., Tomson T., 2007).

В соответствии с современными рекомендациями, по возможности, следует избегать назначения вальпроатов и политерапии в первом триместре беременности для снижения риска аномалий развития (Уровень B); по возможности, избегать приема вальпроатов и политерапии на протяжении всей беременности для снижения риска когнитивных нарушений (Уровень B); по возможности, избегать приема фенитоина и фенобарбитала на протяжении всей беременности для снижения риска когнитивных нарушений у потомства (Уровень C) (Harden C.L. и соавт., 2009).

Женщинам с эпилепсией рекомендуется продолжать терапию АЭП во время беременности с применением монотерапии в наименее высокой дозе, требуемой для достижения контроля над приступами (Adab N. и соавт., 2004). Женщинам, принимающим вальпроа-ты и планирующим беременность, рекомендуется замена вальпроатов на другие АЭП (Harden C.L., 2008; Kim J.S. и соавт., 2007; Adab N. и соавт., 2004; Battino D., Tomson T., 2007). Если избежать приема вальпроатов во время беременности невозможно, рекомендуется применение минимально эффективных доз, деление суточной дозы на 2-3 приема; предпочтительно проведение монотерапии (Ornoy A., 2009). Применение монотерапии и уменьшение дозы АЭП во время беременности до разумного минимума позволяет минимизировать риск пороков развития плода (Semczuk-Sikora A, Semczuk M., 2004) и другие риски для плода (Kaneko S., 2000). Желательно, чтобы все изменения АЭП были проведены до зачатия (Battino D., Tomson T., 2007).

В связи с существующими рекомендациями, в последние годы просматривается изменение тенденций в антиэпилептической терапии у девочек-подростков: чаще назначается ламотриджин и реже — вальпроаты и кар-бамазепин. Результаты популяционного обсервационного исследования антиэпилептической терапии у девочек-подростков в Великобритании в период 1993-2006 гг. показали увеличение частоты назначения ламотрид-жина от 0,08 (95% ДИ 0,04-0,12) до 0,80 (95% ДИ 0,70-0,89) на 1000 женщин. Таким образом, частота назначения ламотриджина в этой возрастной группе женщин увеличилась в 10 раз, что сопровождалось существенным снижением частоты назначения карбамазе-пина и вальпроата за последнее десятилетие (Ackers R. и соавт., 2009). С другой стороны, результаты более позднего исследования, основанные на данных международных регистров, показывают, что несмотря на многочисленные предостережения повышенного тератогенного риска, связанного с вальпроевой кислотой, беременные женщины по-прежнему часто получают вальпроаты (Kulaga S. и соавт., 2011; Tomson T. и соавт., 2011), что, по мнению Tomson T. и соавт. (2011), вероятно, связано с отсутствием равноценной альтернативы, особенно у пациентов с ИГЭ.

Рекомендации Американской академии не-

врологии (American Academy of Neurology (AAN)) включают применение в пренаталь-ном периоде витамина K. Риск геморрагических осложнений у новорожденных, матери которых получали АЭП во время беременности, точно не определен (Harden C.L. и соавт., 2009).

Так как во время беременности имеет место индукция метаболизма некоторых АЭП, особенно, ламотриджина и окскарбазепина, необходим тщательный клинический мониторинг и частое определение уровня этих АЭП в плазме. В соответствие с рекомендациями Американской академии неврологии, во время беременности необходим мониторинг ламотриджина, фенитоина и карбамазепина; желательно также контролировать концентрацию леветирацетама и окскарбазепина (активного метаболита — моногидроксипроиз-водного) (Harden C.L. и соавт., 2007, 2009).

Вопрос профилактического эффекта фо-лиевой кислоты широко изучается в последние годы. На фоне терапии фолиевой кислотой зарегистрировано уменьшение частоты пороков развития нервной трубки и других аномалий развития, что подтверждается, однако, не во всех исследованиях. Предполагается, что вальпроаты нарушают обмен фолиевой кислоты, и целесообразность дополнительного введения фолиевой кислоты до начала беременности и во время беременности обусловлена антифолатной активностью вальпро-атов. Рекомендации Американской академии неврологии (American Academy of Neurology (AAN)) включают применение фолиевой кислоты до зачатия и во время беременности в качестве метода профилактики макроаномалий развития плода (Harden C.L. и соавт., 2009; Ornoy A., 2009). Эффективность применения фолиевой кислоты у женщин с эпилепсией изучалась во многих исследованиях. Исследование Morrow J.I. и соавт. (2009) было частью проспективного обсервационного ката-мнестического исследования. В исследование были включены данные о 1935 женщинах с эпилепсией, получавших фолиевую кислоту во время беременности; было идентифицировано 76 случаев макроаномалий развития плода (3,9%; 95% ДИ 3,1-4,9) и 8 случаев пороков развития нервной трубки (0,4%; 95% ДИ 0,2-0,8). У 2375 женщин, которые по-

ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

лучали фолиевую кислоту, но не до поздних сроков беременности (n = 1825) или не получали фолиевую кислоту (n = 550), было идентифицировано 53 случая пороков развития плода (2,2%; 95% ДИ 1,7-2,9) и 8 случаев пороков развития нервной трубки (0,34%; 95% ДИ 0,2-0,7). Таким образом, хотя частота пороков развития была существенно ниже при приеме фолиевой кислоты на протяжении беременности, риск аномалий плода оставался высоким, что вероятно связано с другими механизмами тератогенного влияния вальпрое-вой кислоты (Morrow J.I. и соавт., 2009). Проводились исследования, оценивающие эффективности фолиевой кислоты при приеме других АЭП, не включая вальпроевую кислоту. В исследовании Kjaer D. и соавт. (2008) проведен анализ взаимосвязи между приемом АЭП (фенобарбитал, фенитоин, карба-мазепин, примидон) во время беременности, приемом фолиевой кислоты и частотой пороков развития плода по данным национального регистра беременности и родов. Устанавливалась связь между пороками развития, связанными с приемом АЭП матерью в период 5-12 недель беременности и приемом фолиевой кислоты. Отношение шансов для формирования аномалий развития составило у детей, матери которых получали АЭП, но не получали фолиевую кислоту — 1,47 (95% ДИ 1,13-1,90), и 1,27 (95% ДИ 0,85-1,89) у детей, матери которых получали АЭП и фолиевую кислоту. Результаты этого исследования показали, что риск пороков развития, связанный с приемом матерью во время беременности карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала или примидона, снижается при заместительной терапии фолиевой кислотой, но не в полной мере (Kjaer D. и соавт., 2008).

Несмотря на существование многочисленных рисков для матери и плода, не следует забывать, что большинство женщин с эпилепсией могут родить здорового ребенка. Цель лечения эпилепсии — не только уменьшение частоты приступов, но и повышение качество жизни пациентов. А это понятие включает и возможность создания семьи, рождение и воспитание здоровых детей. Эта цель реальна и достижима при правильной тактике ведения женщин во время беременности.

ТОМ VI ВЫПУСК 4 2011

Библиография

1. Воронкова К.В. и соавт. Рациональная антиэпилептическая фармакотерапия. — М.: Бином пресс, 2008. — 192 с.

2. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Эпилептические синдромы. Диагностика и стандарты терапии (справочное руководство). — М., 2005 — 143 с.

3. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия. — М.: Арт-Бизнес-Центр, 2000. — 320 с.

4. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Эпилептические синдромы у детей: диагностика и лечение (методические рекомендации). — М.: Фармаграфикс, 2000.

5. Петрухин АС., Мухин К.Ю., Калинина Л.В., Пылаева ОА. Ламиктал: поли- и монотерапия эпилепсии // Психиатрия и психофармакотерапия, приложение № 1 Эпилепсия: диагностика и лечение. — 2004. — С. 20-25.

6. Эпилептология детского возраста: руководство для врачей / Под ред. А.С. Петрухина. — М.:Медицина, 2000. — 624 с.

7. Ackers R., Besag F.M., Wade A., Murray M.L., Wong I.C. Changing trends in antiepileptic drug prescribing in girls of child-bearing potential // Arch Dis Child. — 2009. — V. 94(6). — P. 443-7.

8. Adab N., Tudur S.C., Vinten J., Williamson P., Winterbottom J. Common antiepileptic drugs in pregnancy in women with epilepsy// Cochrane Database Syst Rev. — 2004;(3):CD004848.

9. Adab N., Kini U., Vinten J., et al. The longer term outcome of children born to mothers with epilepsy // J Neurol Neurosurg Psychiatry. — 2004. — V. 75. — P. 1575-1583.

10. Alsdorf R., Wyszynski D.F. Teratogenicity of sodium valproate // Expert Opin Drug Saf. — 2005. — V. 4(2). — P. 345-53.

11. Artama M., Auvinen A., Raudaskoski T., Isojarvi I., Isojarvi J. Antiepileptic drug use of women with epilepsy and congenital malformations in offspring // Neurology. — 2005. — V. 64(11). — P. 1874-8.

12. Artama M., Ritvanen A., Gissler M., Isojarvi J., Auvinen A. Congenital structural anomalies in offspring of women with epilepsy — a population-based cohort study in Finland // Int J Epidemiol. — 2006. — V. 35(2). — P. 280-7.

13. Bagshaw J., Crawford P., Chappell B. Problems that mothers' with epilepsy experience when caring for their children. // Seizure. — 2007 Jul 31; [Epub ahead of print]

14. Banach R., Boskovic R., Einarson T., Koren G. Long-term developmental outcome of children of women with epilepsy, unexposed or exposed prenatally to antiepileptic drugs: a meta-analysis of cohort studies // Drug Saf. — 2010. — V. 33(1). — P. 73-9.

15. Barabas G, Matthews WS. Barbiturate anticonvulsants as a cause of severe depression // Pediatrics. — 1988. — V. 82. — P. 284.

16. Battino D., Mamoli D., Messina S., Perucca E., Tomson T. Malformations in the offspring of pregnant women with epilepsy. Presentation of an international registry of antiepileptic drugs and pregnancy (EURAP) // Rev Neurol. — 2002. — V. 34(5). — P. 476.

17. Battino D., Tomson T. Management of epilepsy during pregnancy // Drugs. — 2007. — V. 67(18). — P. 2727-46.

18. Battino D., Tomson T.. Seizure control in pregnancy / In: Panayiotopoulos CP, Crawford P., Tomson T., editors. Epilepsies in girls and women. UK: MEDICINAE, Oxford. — 2008. — P. 138-142.

19. Beghi E., Annegers J.F.; Collaborative Group for the Pregnancy Registries in Epilepsy. Pregnancy registries in epilepsy // Epilepsia. — 2001. — V. 42(11). — P. 1422-1525.

20. Besag F.M. Behavioural effects of the newer antiepileptic drugs: an update // Expert Opin Drug Saf. — 2004. — V. 3 (1). — P. 1-8.

21. Brodie M.J., Johnson F.N. Carbamazepine in the treatment of seizure disorders: efficacy, pharmacokinetics and adverse event profile // Rev. Contemp. Pharmacother. — 1997. — V. 8. — P. 87-122.

22. Bruno M.K., Harden C.L. Epilepsy in Pregnant Women // Curr Treat Options Neurol. — 2002. — V. 4(1). — P. 31-40.

23. Canger R., Battino D., Canevini M.P., Fumarola C., Guidolin L., Vignoli A., Mamoli D., Palmieri C., Molteni F., Granata T., Hassibi P., Zamperini P., Pardi G., Avanzini G. Malformations in offspring of women with epilepsy: a prospective study // Epilepsia. — 1999. — V. 40(9). — P. 1231-6.

24. Craig J., Morrison P., Morrow J., Patterson V. Failure of periconceptual folic acid to prevent a neural tube defect in the offspring of a mother taking sodium valproate // Seizure. — 1999. — V. 8(4). — P. 253-4.

25. Cunnington M., Ferber S., Quarteny G. Effect of dose on the frequency of major birth defects following fetal exposure to lamotrigine monotherapy in an international observational study // Epilepsia. — 2007. — V. 48. — P. 1207-10.

26. Diaz-Romero R.M., Garza-Morales S., Mayen-Molina D.G., Ibarra-Puig J., Avila-Rosas H. Facial anthropometric measurements in offspring of epileptic mothers // Arch Med Res. — 1999. — V. 30(3). — P. 186-9.

27. EURAP study group. Seizure control and treatment in pregnancy: observations from the EURAP Epilepsy Pregnancy Registry // Neurology. — 2006. — V. 66. — P. 354-360.

ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

28. EURAP signals a new era in epilepsy research // Lancet Neurol. - 2011. - V. 10 (7). - P. 591.

29- Fahnehjelm K.T., Wide K., Ygge J., Hellstrom A., Tomson T., Winbladh B., Stromland K. Visual and ocular outcome in children after prenatal exposure to antiepileptic drugs // Acta Ophthalmol Scand. - 1999. - V. 77(5). - P. 530-5.

30. Foldary-Schaefer N., Harden C., Herzog A., Falcone T. Hormones and seizures // Cleveland Clinic J Med. - 2004. -V. 71 (Suppl. 2). - P. 11-8.

31. Fried S., Kozer E., Nulman I., Einarson T.R., Koren G. Malformation rates in children of women with untreated epilepsy: a meta-analysis // Drug Saf. - 2004. - V. 27(3). - P. 197-202.

32. Genton P., Jurgen Bauer, Susan Duncan et al. On the association Between Valproat and Polycystic Ovary Syndrome // Epilepsia. - 2001. - V. 42 (3). - P. 295-304.

33. Harden C.L. Antiepileptic drug teratogenesis: what are the risks for congenital malformations and adverse cognitive outcomes? // Int Rev Neurobiol. - 2008. - V. 83. - P. 205-13.

34. Harden C.L. Pregnancy and epilepsy. // Semin Neurol. - 2007. - V. 27(5). - P. 453-9.

35. Harden C.L., et al.; American Academy of Neurology; American Epilepsy Society. Practice parameter update: management issues for women with epilepsy - focus on pregnancy (an evidence-based review): teratogenesis and perinatal outcomes: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society // Neurology. - 2009. - V. 73(2). - P. 133-41.

36. Harden C.L., et al.; American Epilepsy Society. Management issues for women with epilepsy - focus on pregnancy (an evidence-based review): III. Vitamin K, folic acid, blood levels, and breast-feeding: Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society // Epilepsia. - 2009. - V. 50(5). - P. 1247-55.

37. Harden C.L., Meador K.J., Pennell P.B., et al. Management issues for women with epilepsy-focus on pregnancy (an evidence-based review) - II: Teratogenesis and perinatal outcomes // Epilepsia. - 2009. - V. 50. - P. 1237-46.

38. Harden C.L., et al.; American Academy of Neurology; American Epilepsy Society. Management issues for women with epilepsy-Focus on pregnancy (an evidence-based review): I. Obstetrical complications and change in seizure frequency: Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society // Epilepsia. - 2009. - V. 50(5). - P. 1229-36.

39. Harden C.L. Sexual dysfunction in women with epilepsy // Seizure. - 2007 Dec 27 [Epub ahead of print].

40. Hauser W.A., Annegers J.F., Rocca W.A. Descriptive epidemiology of epilepsy: contributions of population-based studies from Rochester, Minnesota. Mayo Clin Proc - 1996. - V. 71. - P. 576-586.

41. Hauser WA Antiepileptic drugs in pregnancy: refinement of risk estimates // Lancet Neurol. - 2011. - V. 10(7). - P. 592-3.

42. Hirano T., Fujioka K., Okada M., Iwasa H., Kaneko S. Physical and psychomotor development in the offspring born to mothers with epilepsy // Epilepsia. - 2004. - V. 45 Suppl 8. - P. 53-7.

43. Hoffmann K., Dreger C.K., Olins A.L., Olins D.E., Shultz L.D., Lucke B., Karl H., Kaps R., Mbller D., Vay6 A., Aznar J., Ware R.E., Sotelo Cruz N., Lindner T.H., Herrmann H., Reis A., Sperling K. Masnou P., Jami-Ceccomori P. Pregnancy and epilepsy // Rev Neurol (Paris). - 2001. - V. 157(2). - P. 153-61.

44. Hoffmann K., Dreger C.K., Olins A.L., Olins D.E., Shultz L.D., Lucke B., Karl H., Kaps R., Mb ller D., Vay6 A., Aznar J., Ware R.E., Sotelo Cruz N., Lindner T.H., Herrmann H., Reis A., Sperling K. Mutations in the gene encoding the lamin B receptor produce an altered nuclear morphology in granulocytes (Pelger-Huet anomaly) // Nat Genet. - 2002. -V. 31(4). - P. 410-4.

45. Holmes G.L., Harden C., Liporace J., Gordon J. Postnatal concerns in children born to women with epilepsy. // Epilepsy Behav. - 2007. - V. 11 (3). - P. 270-6.

46. Holmes L.B., Baldwin E.J., Smith C.R., et al. Increased frequency of isolated cleft palate in infants exposed to lamotrigine during pregnancy // Neurology. - 2008. - V. 70. - P. 2152-58.

47. Isojarvi J.I., Tapanainen J.S. Valproate, hyperandrogenism, and polycystic ovaries: a report of 3 cases. - Neurol. -2000. - V. 57 (7). - P. 1064-8.

48. Jalava M., Sillanpaa M. Reproductive activity and offspring health of young adults with childhood-onset epilepsy: a controlled study // Epilepsia. - 1997. - V. 38(5). - P. 532-40.

49. Jentink J., Loane M.A., Dolk H., et al. Valproic acid monotherapy in pregnancy and major congenital malformations // N Engl J Med. - 2010. - V. 362. - P. 2185-93.

50. Jentink J., Dolk H., Loane MA., et al. Intrauterine exposure to carbamazepine and specifi c congenital malformations: systematic review and case-control study // BMJ. - 2010. - V. 341. - c6581.

51. Johannessen S.I., Helde G., Brodtkorb E. Levetiracetam in serum and in breastmilk at birth and during lactation // Epilepsia. - 2005. - V. 46. - P. 775-777.

52. Kaaja E., Kaaja R., Hiilesmaa V. Major malformations in offspring of women with epilepsy // Neurology. - 2003. -V. 60(4). - P. 575-9.

ТОМ VI ВЫПУСК 4 2011

53. Kaneko S. Epilepsy, pregnancy, and the child // Epilepsia. - 2000. - V. 41 (Suppl 9). - P. 8-13.

54. Kaneko S., Battino D., Andermann E., Wada K., Kan R., Takeda A., Nakane Y., Ogawa Y., Avanzini G., Fumarola C., Granata T., Molteni F., Pardi G., Minotti L., Canger R., Dansky L., Oguni M., Lopes-Cendas I., Sherwin A., Andermann F., Seni M.H., Okada M., Teranishi T. Congenital malformations due to antiepileptic drugs // Epilepsy Res. - 1999. - V. 33(2-3). - P. 145-58.

55. Kaplan P.W. Reproductive health effects and teratogenicity of antiepileptic drugs // Neurology. - 2004. - V.63 (Suppl 4). - P. 13-23.

56. Kim J.S., Kondratyev A., Tomita Y., Gale K. Neurodevelopmental impact of antiepileptic drugs and seizures in the immature brain. // Epilepsia. - 2007. - V. 48 (Suppl 5). - P. 19-26.

57. Kim J.Y., Lee H.W. Metabolic and hormonal disturbances in women with epilepsy on antiepileptic drug monotherapy. // Epilepsia. - 2007. - V. 48(7). - P. 1366-70.

58. Kim J., Kondratyev A., Gale K. Antiepileptic drug-induced neuronal cell death in the immature brain: effects of carbamazepine, topiramate, and levetiracetam as monotherapy versus polytherapy. // J Pharmacol Exp Ther. -2007. - V. 323(1). - P. 165-73.

59. Kjaer D., Horvath-Puho E., Christensen J., Vestergaard M., Czeizel A.E., Sorensen H.T., Olsen J. Antiepileptic drug use, folic acid supplementation, and congenital abnormalities: a population-based case-control study // BJOG. - 2008. - V. 115(1). - P. 98-103.

60. Koch S., Titze K., Zimmermann R.B., Schroder M., Lehmkuhl U., Rauh H. Long-term neuropsychological consequences of maternal epilepsy and anticonvulsant treatment during pregnancy for school-age children and adolescents // Epilepsia. - 1999. - V. 40(9). - P. 1237-43.

61. Kondo T., Kaneko S., Amano Y., Egawa I. Preliminary report on teratogenic effects of zonisamide in the offspring of treated women with epilepsy // Epilepsia. - 1996. - V. 37(12). - P. 1242-4.

62. Kuhnz W., Kock S., Helge H., et al. Primidone and phenobarbital during lactation period in epileptic women: total and free drug serum levels in the nursed infants and their effects on neonatal behavior // Dev Pharmacol Ther . - 1988. - V. 11. - P. 147-154.

63. Kulaga S., Sheehy O., Zargarzadeh A.H., Moussally K., Berard A. Antiepileptic drug use during pregnancy: perinatal outcomes // Seizure. - 2011. - V. 20(9). - P. 667-72.

64. Kuwagata M., Ogawa T., Shioda S., Nagata T. Observation of fetal brain in a rat valproate-induced autism model: a developmental neurotoxicity study // Int J Dev Neurosci. - 2009. - V. 27(4). - P. 399-405.

65. Leppert D., Wieser H.G. Pregnancy, contraception and epilepsy // Nervenarzt. - 1993. - V. 64(8). - P. 494-503.

66. Lufgren E., Kirsi Mikkonen, Uolevi Tolonen, Arto Pakarinen, Riitta Koivunen, Vilho V. Myllyla, Juha S. Tapanainen, Jouko I.T. Isojarvi Reproductive endocrine function in women with epilepsy: The role of epilepsy type and medication // Epilepsy & Behavior - 2007. - V. 10. - P. 77-83.

67. Luef G.J. Epilepsy and sexuality // Seizure. - 2008 Jan 2 [Epub ahead of print]

68. Masri A., Badran E., Hamamy H., Assaf A., Al-Qudah A.A. Etiologies, outcomes, and risk factors for epilepsy in infants: A case-control study // Clin Neurol Neurosurg. - 2008 Feb 2.

69. Mawer G., Clayton-Smith J., Coyle H., Kini U. Outcome of pregnancy in women attending an outpatient epilepsy clinic: adverse features associated with higher doses of sodium valproate // Seizure. - 2002. - V. 11(8). - P. 512-8.

70. Meador K.J., Baker G.A., Browning N., et al. Foetal antiepileptic drug exposure and verbal versus non-verbal abilities at three years of age // Brain. - 2011. - V. 134. - P. 396-404.

71. Meador K., Reynolds M.W., Crean S., Fahrbach K., Probst C. Pregnancy outcomes in women with epilepsy: a systematic review and meta-analysis of published pregnancy registries and cohorts // Epilepsy Res. - 2008. - V. 81(1). - P. 1-13.

72. Meador KJ, Zupanc ML. Neurodevelopmental outcomes of children born to mothers with epilepsy // Cleveland Clinic J Med. - 2004. - V. 71 (Suppl. 2). - P. 38-41.

73. Meischenguiser R., D'Giano C.H., Ferraro S.M. Major malformations in offspring of women with epilepsy // Neurology. - 2003. - V. 61(11). - P. 1631.

74. Mikkonen K., Vaniopaa K., Pakarinen A.J. et al. Long-term reproducyive endocrine health in yong women with epilepsy during puberty // Neurology. - 2004. - V. 62. - P. 445-50.

75. Miller M., D'Souza J., Zaninelli R. Major malformations in offspring of women with epilepsy // Neurology. -

2003. - v. 61(11). - p. 1631.

76. Morrell M.J., Sarto G.E., Shafer P.O., Borda E.A., Herzog A., Callanan M. Health issues for women with epilepsy: a descriptive survey to assess knowledge and awareness among healthcare providers // J Womens Health Gend Based Med. - 2000. - V.9(9). - P. 959-65.

77. Morrell M.J., Guidice L., Flynn K.L. et al. Predictors of ovulatiry failure in women with epilepsy // Ann Neurol. -2002. - V. 52. - P. 704-11.

ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

78. Morrell M.J., Montouris G.D. Reproductive disturbances in patients with epilepsy // Cleveland Clinic J Med. -2004. - V. 71 (Suppl. 2). - P. 19-24.

79- Morrow J.I., Hunt S.J., Russell A.J., Smithson W.H., Parsons L., Robertson I., Waddell R., Irwin B., Morrison P.J., Craig J.J. Folic acid use and major congenital malformations in offspring of women with epilepsy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2009. - V. 80(5). - P. 506-11.

80. Morrow J.J., Craig J.J. Antiepileptic drugs in pregnancy: current safety and other issues // Expert Opin Pharmacother. - 2003. - V. 4 (4). - P. 445-6.

81. Morrow J., Russell A., Guthrie E., et al. Malformation risks of antiepileptic drugs in pregnancy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register // J Neurol Neurosurg Psychiatry - 2006. - V. 77. - P. 193-98.

82. Novak G.P., Maytal J., Alshansky A. et al. Risk of excessive weight gain in epileptic children treated with valproate // J Child Neurol. - 1999. - V. 14 (8). - P. 490-5.

83. Nulman I., Scolnik D., Chitayat D., Farkas L.D., Koren G. Findings in children exposed in utero to phenytoin and carbamazepine monotherapy: independent effects of epilepsy and medications // Am J Med Genet. - 1997. -V. 68(1). - P.:18-24.

84. Oguni M., Osawa M. Epilepsy and pregnancy // Epilepsia. - 2004. - V. 45 Suppl 8. - P. 37-41.

85. Цhman I., Vitols S., Tomson T. Lamotrigine in pregnancy: pharmacokinetics during delivery, in the neonate and during lactation // Epilepsia. - 2000. - V. 41. - P. 709-713.

86. Ornoy A. Valproic acid in pregnancy: how much are we endangering the embryo and fetus? // Reprod Toxicol. -2009. - V. 28(1). - P. 1-10.

87. Pack A. M., Gidal B., Vazquez B. Bone disease associated with antiepilaptic drugs // Cleveland clinic journal of medicine. - 2004. - V. 71. - (Suppl 2) - P. 42-49.

88. Panayotopoulos C.P. Principles of Therapy in the Epilepsies / In: Panayotopoulos. A Clinical Guide to Epileptic Syndromes and their Treatment. - Springer, 2007. - P. 155-184.

89. Pennell P.B., Gidal B.E., Sabers A., Gordon J., Perucca E.; for the International AED Pharmacology Work Group for the Health Outcomes in Pregnancy and Epilepsy Forum. Pharmacology of antiepileptic drugs during pregnancy and lactation. // Epilepsy Behav. - 2007. - V. 11(3). - P. 263-9.

90. Pennel P.B. Antiepileptic drug pharmacokinetics during pregnancy and lactation // Neurology. - 2003. - V. 61(Suppl 2). - P. 35-42.

91. Penovich P.E., Eck K.E., Economou V.V. Recommendation for care of women with epilepsy // Cleveland Clin J Med. - 2004. - V. 71 (Suppl. 2). - P. 49-58.

92. Perucca E. Birth defects after prenatal exposure to antiepileptic drugs // Lancet Neurol. - 2005. - V. 4(11). - P. 781-6.

93. Rasalam A.D., Hailey H., Williams J.H., Moore S.J., Turnpenny P.D., Lloyd D.J., Dean J.C. Characteristics of fetal anticonvulsant syndrome associated autistic disorder // Dev Med Child Neurol. - 2005. - V. 47(8). -P. 551-5.

94. Sabers A., Gram L. Newer anticonvulsants: comparative review of drug interactions and adverse effects // Drugs. - 2000. - V. 60(1). - P. 23-33.

95. Sabers A., Dam M., Rogvi A. et al. Epilepsy and pregnancy: lamotrigine as main drug used // Acta Neurol Scand. -2004. - V. 109 (1). - P. 9-13.

96. Sabers A., Tomson T. Managing antiepileptic drugs during pregnancy and lactation // Curr Opin Neurol. -2009. - V. 22(2). - P. 157-61.

97. Samren E.B., van Duijn C.M., Christiaens G.C., Hofman A., Lindhout D. Antiepileptic drug regimens and major congenital abnormalities in the offspring // Ann Neurol. - 1999. - V. 46(5). - P. 739-46.

98. Semczuk-Sikora A., Rogowska W., Semczuk M. Influence of valproic acid (depakine I.V.) on human placenta metabolism - experimental model // Ginekol Pol. - 2003. - V. 74(8). - P. 596-602.

99. Semczuk-Sikora A., Semczuk M. Effect of anti-epileptic drugs on human placenta and the fetus // Ginekol Pol. -2004. - V. 75(2). - P. 166-9.

100. Tamer S.K., Misra S., Jaiswal S. The offspring of epileptic mother // Indian J Pediatr. - 1996. - V. 63(4). - P. 523-31.

101. Titze K., Koch S., Helge H., Lehmkuhl U., Rauh H., Steinhausen H.C. Prenatal and family risks of children born to mothers with epilepsy: effects on cognitive development // Dev Med Child Neurol. - 2008. - V. 50(2). - P. 117-22.

102. Thomas S.V., Nair R.R., Jose M., Sarma P.S. Risk of major congenital malformations in the offsprings of women with epilepsy is not related to family history // Epilepsy Res. - 2009. - V. 83(1). - P. 52-7.

103. Tomson T. Gender aspects of pharmacokinetics of new and old AEDs. Pregnancy and breastfeeding // Ther Drug Monit. - 2005. - V. 27. - P. 718-721.

104. Tomson T., Palm R., K^llnn K., et al. Pharmacokinetics of levetiracetam during pregnancy, delivery, in the neonatal period and lactation // Epilepsia. - 2007. - V. 48. - P. 1111-1116.

105. Tomson T., Battino D., Craig J., et al. Pregnancy registries: diff erences, similarities, and possible harmonization // Epilepsia. - 2010. - V. 51. - P. 909-15.

РУССКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ

ТОМ VI ВЫПУСК 4 2011

106. Tomson T., Battino D., Bonizzoni E., Craig J., Lindhout D., Sabers A., Perucca E., Vajda F.; EURAP study group. Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry // Lancet Neurol. - 2011. - V. 10(7). - P. 609-17.

107. Tennis P., Eldridge R.R., and International Lamotrigine Pregnancy Registery Scientific Advisory Committee Preliminary results on pregnancy outcomes in women using lamotrigine // Epilepsia. - 2002. - V. 10. - P. 1161-7.

108. Vajda F.J., Hitchcock A., Graham J., O'Brien T., Lander C., Eadie M. The Australian Register of Antiepileptic Drugs in Pregnancy: the first 1002 pregnancies // Aust N Z J Obstet Gynaecol. - 2007. - V. 47(6). - P. 468-74.

109. Vajda F.J.E., Hitchcock A., Graham J., et al. Seizure control in antiepileptic drug-treated pregnancy // Epilepsia. - 2008. - V. 49. - P. 172-175.

110. Vainionpaa L.K., Rattya J., Knip M. et al. Valproate induced hyperandrogenism during pubertal maturation in girls with epilepsy // Ann Neurol. - 1999- - V. 45 (4). - P. 444-50.

111. Viinikainen K., Heinonen S., Eriksson K., Kalviainen R. Community-based, prospective, controlled study of obstetric and neonatal outcome of 179 pregnancies in women with epilepsy // Epilepsia. - 2006. - V. 47. - P. 186-92.

112. Vorhees C.V. Developmental effects of anticonvulsants // Neurotoxicology. - 1986. - V. 7(2). - P. 235-44.

113. Wang H., Bos J.H., de Jong-van den Berg L.T. Co-prescription of antiepileptic drugs and contraceptives // Contraception. - 2012. - V. 85(1). - P. 28-31.

114. Waters C.H., Belai Y., Gott P.S., Shen P., De Giorgio C.M. Outcomes of pregnancy associated with antiepileptic drugs // Arch Neurol. - 1994. - V. 51(3). - P. 250-3.

115. Westin A.A., Reimers A., Helde G., et al. Serum concentration/dose ratio of levetiracetam before, during and after pregnancy // Seizure. - 2008. - V. 17. - P. 192-198.

116. Wu C.S., Sun Y., Vestergaard M., Christensen J., Ness R.B., Haggerty C.L., Olsen J. Preeclampsia and risk for epilepsy in offspring // Pediatrics. - 2008. - V. 122(5). - P. 1072-8.

117. Wyszynski D.F., Nambisan M., Surve T., Alsdorf R.M., Smith C.R., Holmes L.B.; Antiepileptic Drug Pregnancy Registry. Increased rate of major malformations in offspring exposed to valproate during pregnancy // Neurology. - 2005. - V. 64(6). - P. 961-5.

118. Yerby M.S. Contraception, pregnancy and lactation in women with epilepsy // Baillieres Clin Neurol. - 1996. -V. 5(4). - P. 887-908.

119. Yerby M.S., Kaplan P., Tran T. Risk and managent of pregnancy in women with epilepsy // Cleveland Clin J Med. - 2004. - V. 71 (Suppl. 2). - P. 25-37.