Генитальный герпес в практике гинеколога: сложные вопросы – простые ответы

В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ

Генитальный герпес в практике гинеколога: сложные вопросы -простые ответы

Бебнева Т.Н.1, Хамошина М.Б.1, Тулупова М.С.1, 2, Оразмурадов А.А.1, Оразов М.Р.1, Абитова М.З.1

Медицинский институт ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия ! Медицинский центр «Парацельс», Владивосток, Россия

Среди специфических генитальных инфекций особое место занимает генитальный герпес (ГГ). Для гинеколога особенно важны аспекты своевременной диагностики и терапии, в том числе возможность атипичного течения заболевания и передачи вируса при половом контакте от бессимптомного носителя, поскольку ГГ создает предпосылки к вирусной инвазии эндометрия, повышает риски невынашивания беременности и неудач экстракорпорального оплодотворения. Алгоритмы ведения пациенток или супружеских пар должны соответствовать действующим клиническим рекомендациям. В основе терапии ГГ лежит использование аналогов нуклеозидов, позволяющих сократить период клинических проявления (эпизодическая терапия), а также снизить число рецидивов и вероятность передачи вируса партнеру (супрессивная терапия). Данные, основанные на доказательствах, свидетельствуют, что использование ациклического нуклеозида II поколения валацикловира позволяет уменьшить эффективную суточную дозу, быстрее купировать симптомы ГГ, пролонгировать безрецидивный период, повысить комплайентность и безопасность лечения, что делает его препаратом выбора при необходимости супрессивной терапии, в том числе длительной. При ведении пациенток с ГГ, особенно при атипичном или бессимптомном течении инфекции, обязательно их информировать об особенностях течения инфекции и необходимости обследования и лечения половых партнеров, а также о терапии, направленной на первичную профилактику передачи вируса и сокращение числа рецидивов.

Ключевые слова:

генитальный герпес, лечение, супрессивная терапия, специфические генитальные инфекции

Для цитирования: Бебнева Т.Н., Хамошина М.Б., Тулупова М.С., Оразмурадов А.А., Оразов М.Р., Абитова М.З. Генитальный герпес в практике гинеколога: сложные вопросы - простые ответы // Акушерство и гинекология: новости мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 3. С. 112-119. 10.24411/2303-9698-2019-13017. Статья поступила в редакцию 10.06.2019. Принята в печать 01.07.2019.

Genital herpes in practice of gynecologist: complicated questions - simple answers

Bebneva T.N.1, Khamoshina M.B.1, 1 Peoples' Friendship University of Russia (RUDN University), Moscow, Tulupova M.S.12, Orazmuradov A.A.1, Russia

Orazov M.R.1, Abitova M.Z.1 2 "Paracels" Medical Center, Vladivostok, Russia

Among specific genital infections, genital herpes (GH) takes a special place. For a gynecologist, aspects of timely diagnosis and therapy are of prime importance, including possibility of an atypical course of the disease and virus transmission through sexual encounter from asymptomatic carriers, since GH creates opportunities for viral invasion into tissues of endometrium, increases risks of miscarriage and failure to be-

come pregnant after in vitro fertilization. Algorithms for management of patient or married couples shall comply with current clinical practice guidelines. At a fundamental level of GH therapy there is nucleoside analogues usage, which can reduce the period of clinical implications (episodic therapy), as well as reduce number of disease recurrences and viral transmission probability (suppressive therapy). Evidence-based data suggests that valaciclovir usage (second generation' acyclic nucleoside) allow to reduce effective daily dose, reverse HG symptoms faster, prolong delaying time to relapse, increase compliance and safety of therapy. All of this makes valaciclovir the drug of choice if suppressive therapy, including long-term therapy is necessary. When managing patients with GH, especially with an atypical or asymptomatic disease, it is necessary to inform them about features of the infection course and importance for examination and treatment of sex partners, as well as about therapy which is aimed at primary prevention of viral transmission and reducing number of disease recurrences.

Keywords:

genital herpes, treatment, suppressive therapy, specific genital infections

For citation: Bebneva T.N., Khamoshina M.B., Tulupova M.S., Orazmuradov A.A., Orazov M.R., Abitova M.Z. Genital herpes in practice of gynecologist: complicated questions - simple answers. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2019; 7 (3): 112-19. doi: 10.24411/2303-9698-2019-13017. (in Russian) Received 10.06.2019. Accepted 01.07.2019.

Женское здоровье традиционно ассоциируется с внешней привлекательностью и фертильностью. Однако и то, и другое постоянно находится под прицелом инфекций, в том числе репродуктивно значимых. Природа позаботилась об эффективной противоинфекци-онной защите женских половых органов, прежде всего за счет поддержания нормоценоза влагалища, а также путем поддержания должной активности локального и системного иммунитета, находящегося в коммуникации с половыми стероидами. Вместе с тем генитальные инфекции, особенно специфические, остаются чрезвычайно актуальной и сложной проблемой репродуктивного здоровья женщин и супружеских пар [1-3].

В вопросах терапии и профилактики репродуктивно значимых генитальных инфекций одной из нерешенных проблем, традиционно привлекающей внимание клиницистов, остается генитальный герпес (ГГ) - инфекция, вызываемая вирусами простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов (ВПГ-1 и ВПГ-2). Герпес-вирусная инфекция эпидемически широко распространена в современной человеческой популяции и характеризуется многообразием клинических форм [4, 5]. Авторы многочисленных публикаций традиционно отмечают характерные для этой инфекции персистирующее течение, склонность к рецидивам и системный характер осложнений, порождающих коморбидность, ассоциированную со снижением качества жизни пациентов [6-9]. Среди последних наиболее часто упоминаются депрессия и синдром хронической тазовой боли. Для гинеколога также очень важны риски акушерских и перинатальных осложнений, недаром герпес формирует одну (последнюю) букву из аббревиатуры ТЖН-комплекса [3, 9, 10].

Немаловажным аспектом, способствующим хронизации любой инфекции, служит ее запоздалая диагностика. Типичные проявления ГГ - болезненные высыпания в виде пузырьков. В то же время, несмотря на явные симптомы, у 60% пациентов инфекция остается нераспознанной [6]. Во многом это обусловлено тем, что первичная герпетическая

инфекция может протекать бессимптомно или атипично. По мнению ряда авторов, классическая клиническая картина при первом эпизоде заболевания встречается только в 10-25% наблюдений [11]. После первичного эпизода ВПГ персистирует в нервных ганглиях и периодически выделяется со слизистой оболочки половых органов. У каждого 5-го инфицированного это происходит даже при отсутствии симптомов [6]. В результате ВПГ-2 может передаваться при половом контакте партнерам от лиц, которые даже не подозревают о наличии у них инфекции [12-16].

Известно, что ВПГ-1 - возбудитель преимущественно негенитальных форм, а ВПГ-2 - возбудитель, характерный именно для ГГ. Между собой они различаются набором белков-антигенов и некоторыми биологическими свойствами, а также по типичному пути передачи вируса в естественных условиях. Источником заражения всегда, как во время обострения, при наличии клинических проявлений, так и в период латентного течения инфекции, является инфицированный человек. Передача ВПГ может происходить при прямом контакте (бытовой, половой), непрямом (через предметы быта, посуду, игрушки, медицинские инструменты), воздушно-капельным и парентеральным путями (трансплантация органов и тканей, оплодотворение инфицированной донорской спермой). Однако заражение ВПГ-2, как правило, связано с сексуальным дебютом [6, 7, 9, 12, 17].

Первичное инфицирование всегда сопровождается виру-семией, в результате чего ВПГ имеет возможность осесть не только в сенсорных ганглиях, но и в клетках многих органов. Поскольку вирус тропен к форменным элементам крови и иммуноцитам, его проникновение в генетический аппарат клетки влечет за собой снижение активности иммунной системы, вплоть до формирования вторичного иммунодефицита. Это делает невозможной полную элиминацию инфекта и создает предпосылки к развитию вторичных рецидивов за счет распространения вируса из сенсорных ганглиев по периневральным пространствам и повторного достижения им кожи или слизистых. Закономерно, что количество реци-

дивов, тяжесть течения, локализация, распространенность поражения зависят от типа вируса и иммунного статуса человека [12-15, 17, 18].

Практически значимыми для гинекологической практики аспектами являются классификация и верификация ГГ. По МКБ-10 аногенитальная герпетическая вирусная инфекция (herpes simplex) кодируется в разделе A60, в том числе:

А60.0. Герпетические инфекции половых органов и мочеполового тракта.

А60.1. Герпетические инфекции перианальных кожных покровов и прямой кишки.

А60.9. Аногенитальная герпетическая инфекция не-уточненная.

Выделяют герпетическую инфекцию половых органов и мочеполового тракта - герпетический уретрит, герпетический вагинит, герпетический цервицит, герпетический цистит [17]. При всем разнообразии топики поражения чрезвычайно важным для клинициста остается распознавание атипичных форм, которые значительно осложняют постановку диагноза. Чаще всего атипичные симптомы герпеса попросту неверно интерпретируются. У мужчин проявления ГГ могут быть расценены как проявления фолликулита, геморроя, как раздражение после использования презервативов или половой близости, ношения обтягивающей одежды. У женщин симптомы ГГ могут быть интерпретированы как инфекция мочевых путей, неспецифический вагинит, кандидоз, обострение геморроя, раздражение после половой близости или использования продуктов гигиены. Важнейшим постулатом клинициста является необходимость учитывать по умолчанию возможность наличия ГГ при дифференциальной диагностике инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) [4].

В типичных случаях очаг поражения представлен участком ограниченного отека и гиперемии, на фоне которых появляется группа везикул с прозрачным серозным содержимым. Затем везикулы вскрываются с образованием мелких, тесно сгруппированных эрозий или сливаются в более обширный дефект с полициклическим контуром. Возможно присоединение вторичной кокковой флоры. Зачастую одновременно с высыпаниями имеет место реакция со стороны регионарных лимфатических узлов в виде их увеличения и умеренной болезненности. При атипичном течении ГГ в очаге преобладает либо какая-то стадия воспаления (эритема, образование пузырей), либо лишь один из компонентов воспаления (отек, геморрагия, некроз), либо вовсе имеется субъективная неспецифическая симптоматика (зуд). Атипичные формы могут протекать манифестно (буллезная, язвенно-некротическая) или субклинически (микротрещины). Причинами атипичного течения инфекции могут служить изменение цикла развития герпетических элементов в очаге поражения, необычная локализация очага и анатомические особенности подлежащих тканей [7].

К атипичным формам ГГ относят абортивную, отечную, буллезную, геморрагическую и язвенно-некротическую. Абортивная форма характеризуется незначительной гиперемией, отеком, едва заметными папулезными элементами. Субъективные ощущения при этом обычно отсутствуют, может быть легкий зуд. Основными проявлениями отечной формы являются выраженные отек и гиперемия, на фоне

которых везикулы остаются незаметными или отсутствуют. При буллезной форме наряду с типичными везикулами отмечаются более крупные полостные образования (сливные везикулы), которые клинически напоминают пузыри. Похожие стертые проявления у молодых пациенток может давать неактивный наружный генитальный эндометриоз, в том числе при доношенной беременности. Геморрагическая форма ГГ отличается тем, что содержимое везикул имеет геморрагический характер. При язвенно-некротической форме на месте вскрывшихся везикул образуются язвы, которые могут увеличиваться в размерах, сливаться в обширные язвенные поверхности. При абортивном течении очаг поражения бывает представлен папулезным элементом, микроэрозией, отечным пятном на эритематозном фоне. Атипичное течение ВПГ-инфекции, проявляющееся единичными глубокими трещинами слизистой оболочки и подлежащих тканей малых и больших половых губ, сопровождается резкой болезненностью [7]. Эритема и слизисто-гнойные выделения из цер-викального канала могут быть ассоциированы с ВПГ-2 даже при отсутствии типичных герпетических высыпаний [8].

Доказано, что герпес-вирусная инфекция 2-го типа является достоверным фактором риска бактериального вагиноза [19], что требует от клинициста должной настороженности, особенно при рецидивирующем течении бактериального вагиноза.

Один из частых вариантов атипичного течения ГГ - герпес анальной области. При этом очаг поражения представляет собой рецидивирующую «трещину заднего прохода». Поражение анальной области у пациентки может возникнуть в результате затекания отделяемого влагалища и мацерации слизистой оболочки ануса при наличии герпетической инфекции, сопровождающейся обильной экссудацией. При герпетическом поражении уретры и мочевого пузыря отмечаются типичные жалобы: боли и рези в начале/конце мочеиспускания, цисталгия, дизурические явления. При осмотре могут быть выявлены гиперемия наружного отверстия уретры и скудные слизистые выделения [7].

Герпетическое поражение верхнего отдела полового тракта клинически обычно проявляется как неспецифический процесс - как правило, это необильные слизистые выделения из влагалища, периодические боли внизу живота. При гинекологическом осмотре явные признаки воспаления не выявляются, при микроскопическом исследовании отделяемого цервикального канала, влагалища и уретры периодически обнаруживается повышение количества лейкоцитов до 100 и выше в поле зрения [7].

Осложнения перенесенной герпесвирусной инфекции включают постгерпетическую невралгию, вульводинию. Причинами вульводинии могут стать перенесенные инфек-ционно-воспалительные заболевания наружных половых органов, заболевания вульвы дистрофического характера. Способствуют развитию осложнений снижение уровня эстрогенов в период менопаузы, повышенная чувствительность или постоянное раздражение нервов в области вульвы, аллергические реакции на гигиенические средства и ношение белья из синтетических тканей, психогенные причины, физическое или сексуальное насилие [12, 17].

В гинекологической практике равноценным осложнением следует считать нарушение репродуктивной функции.

Его типичным проявлением является привычная потеря беременности [2, 10] вследствие формирования патологического состояния эндометрия с потерей его рецептивности, которое в литературе последних десятилетий определяют как хронический эндометрит (ХЭ) [20]. ХЭ как любое воспалительное заболевание гениталий с учетом этиологического фактора принято подразделять на неспецифический и специфический, возбудителями последнего являются вирусы, гонококк, микоплазмы, грибки, простейшие и пр. По данным ряда исследований, спектр возбудителей, описанный с помощью ПЦР-диагностики в отделяемом из цервикального канала и полости матки у пациенток с ХЭ, включает хламидии (14,9%), генитальный герпес (33,6%), уреаплазмы (37,8%), микоплазмы (11,6%), цитомегаловирус (18,9%) [1]. Заслуживают внимания результаты исследования, посвященного восстановлению рецептивности эндометрия при привычных неудачах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) у пациенток с верифицированным ХЭ, авторы которого обнаружили вирусную инвазию эндометрия у 97,3% женщин изучаемой когорты, в том числе и ГГ [20].

Герпетический эндометрит, как правило, возникает у пациенток, страдающих атипичными или бессимптомными формами ГГ. Он обусловлен длительной персистенцией вируса в эндометрии. Наиболее значимыми клиническими признаками ХЭ вирусно-бактериального генеза служат кровянистые выделения до- и после менструации (55%), вульводиния (42%), привычное невынашивание беременности (34%), маточные кровотечения (30%) [21]. По всей видимости, время диктует и актуальное дополнение этого перечня - неудачи ЭКО, в том числе повторные [20]. Клинически герпетический эндометрит чаще проявляет себя во вторую фазу менструального цикла или во время беременности, что, возможно, обусловлено повышением уровня простагландинов в этот период или супрессией Т-клеточного звена иммунитета, способствующих реактивации персистирующего в эндометрии ВПГ [21].

Согласно действующим клиническим рекомендациям [17], если у пациентки с подозрением на ГГ диагноз подтверждается клинико-лабораторными данными (ПЦР), необходимо начать противовирусную терапию (см. рисунок). По достижению клинической ремиссии переходят к профилактическому этапу ведения, направленному на предупреждение инфицирования здорового партнера. Если ремиссия не достигнута, показан повторный курс противовирусной терапии или супрессивная терапия [7].

Какие терапевтические возможности борьбы с ГГ существуют сегодня? Наиболее распространена эпизодическая терапия аналогами нуклеозидов, которая направлена на сокращение периода клинических проявлений. Супрессивная терапия имеет целью снизить число рецидивов и вероятность передачи ВПГ партнеру. Она показана пациентам с тяжелым или частыми рецидивами (более 6 раз в год) и осложненным течением заболевания, а также при выраженной иммуносупрессии, вторичных психоэмоциональных расстройствах, обусловленных страхом передачи ВПГ [22]. Определенное значение, прежде всего для качества жизни, имеет местное симптоматическое лечение. Кроме того, для профилактики рецидивов используют ряд иммунотропных препаратов [18, 23].

Для терапии ГГ традиционно используются ациклические нуклеозиды ацикловир, валацикловир (Валвир), фамцикловир [17]. Продолжительность курса лечения аци-кловиром при первичном герпесе или рецидиве обычно составляет 5 дней, по 1 таблетке (0,2 г) 5 раз в день или по 2 таблетки (0,4 г) 2 либо 3 раза в сутки соответственно. Фам-цикловир назначают по 0,25 г 3 раза в день (или по 0,75 г 1 раз в сутки) в течение 7 дней. При ГГ применяют те же суточные дозы в течение 5 дней, при рецидивирующем ГГ суточная доза составляет 0,5 г (0,25 г 2 раза в день). Механизм действия фамцикловира идентичен ацикловиру [24, 25].

Рекомендуемая доза валацикловира - 500 мг 2 раза в сутки. В случае первичного герпеса, при тяжелых формах лечение следует начинать как можно раньше и продолжать до 10 дней. Для супрессивной терапии применяют дозировку 500 мг 1 раз в день [18, 25]. Валацикловир является ациклическим нуклеозидом II поколения, который за счет увеличения биодоступности позволяет уменьшить требуемую дозу до 3 г на курс [25]. На фоне использования препарата эпителизация и регресс высыпаний наблюдаются на 3-4 дня раньше в сравнении с ацикловиром [7]. В современных реалиях немаловажно, что валацикловир может быть использован у ВИЧ-положительных пациентов [17, 18, 23-25]. Валвир обладает высокой биодоступностью, системно и специфически воздействует на причину заболевания [25], ускоряет процесс исчезновения симптоматики (кожных высыпаний, зуда) [27], пролонгирует безрецидивный

Алгоритмы ведения пациентки с подозрением на генитальный герпес

период, уменьшает кратность приема и количество таблеток на курс лечения [27, 28]. В связи с этим Валвир (валацикловир) в настоящее время расценивают как препарат выбора для супрессивной терапии ГГ.

Наряду с высокой терапевтической эффективностью [29, 30] препарат отличает простой режим приема (1 таблетка, 500 мг, в день), способствующий формированию комплайент-ности к лечению, а также благоприятный профиль безопасности [18, 25]. Эффективность применения супрессивной терапии следует оценивать через 6-12 мес лечения [27].

Следует подчеркнуть, что валацикловир обладает благоприятным профилем безопасности даже при длительной супрессивной терапии, это подтверждено данными 3 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с участием 1822 ВИЧ-инфицированных пациентов, серопозитивных по вирусу простого герпеса (США, Англия, 1991-2002). Оценка безопасности супрессивной терапии валацикловиром проводилась на протяжении 11 лет. Наиболее частыми побочными эффектами были диарея, головная боль и тошнота [31].

Эффективность противорецидивного лечения ГГ валацикловиром была предметом многочисленных исследований в России и за рубежом. Сопоставимая эффективность терапии валацикловиром в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней и ацикловиром в дозе 200 мг 5 раз в день в течение 5 дней была доказана в рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 739 пациентов, страдавших рецидивирующим ГГ [29]. Терапевтические возможности Валвира курсом по 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней были оценены в Московском центре вирусной патологии

кожи на 30 пациентах с тяжелым течением герпетической инфекции (частота рецидивов 6-8 раз в год). Выявлено, что Валвир быстро и эффективно купирует клинические проявления - уже через 12 ч после первого приема их интенсивность снижалась, а к 3-му дню лечения симптомы исчезали полностью [30]. Согласно инструкции по применению, при рецидиве ГГ рекомендован прием Валвира в дозе 500 мг 2 раза в сутки на протяжении 3 или 5 дней [17, 18, 25].

Немаловажным компонентом ведения пациенток с ГГ является их консультирование, которое должно предусматривать адекватную информацию о свойствах вируса, особенностях течения и реализации ГГ, возможных вариантах терапии, рисках передачи инфекции, в том числе вертикально, особенностях профилактики ВПГ у новорожденных [32]. Необходимо выделить важность предотвращения повторных эпизодов, а также значимость бессимптомного вирусовыделения и возможность сексуально-трансмиссивной передачи инфекции. Пациентка должна знать, что терапия обеспечивает контроль симптомов герпеса, но не уничтожает вирус, а также не влияет на риск возобновления, частоту или тяжесть рецидивов после прекращения приема препарата. Особенно это важно в отношении пациенток, у которых ГГ протекает бессимптомно или атипично [18]. Профилактика ГГ предполагает исключение случайных половых контактов, использование средств барьерной контрацепции, обследование и лечение половых партнеров (уровень доказательности - А) [17].

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ

Бебнева Тамара Николаевна (Bebneva Tamara N.) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины факультета непрерывного медицинского образования Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия E-mail: bebn@mail.ru http:// orcid.org/0000-0001-9524-8962

Хамошина Марина Борисовна (Khamoshina Marina B.) - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия E-mail: khamoshina@mail.ru http:// orcid.org/0000-0003-1940-4534

Тулупова Марина Сергеевна (Tulupova Marina S.) - кандидат медицинских наук, докторант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» (Москва), главный врач медицинского центра «Парацельс», Владивосток, Россия E-mail: paracels.rmdc@yandex.ru

Оразмурадов Агамурад Акмамедович (Orazmuradov Agamurad A.) - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия E-mail: leily_oraz@mail.ru http:// orcid.org/0000-0003-1751-6073

Оразов Мекан Рахимбердыевич (Orazov Mekan R.) - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия E-mail: omekan@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-1767-5536

Абитова Марианна Заурбиевна (Abitova Marianna Z.) - клинический ординатор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия E-mail: AbitovaaMarianna99@yandex.ru

Валвир

валацикловир

УА1_У-Р*и-00157-ООК-РНАРМ

Валацикловир — таблетки, покрытые пленочной оболочкой

ЛИТЕРАТУРА

1. Краснопольский В.И., Серова О.Ф., Туманова В.А. и др. Влияние инфекций на репродуктивную систему женщин // Рос. вестн. акуш.-гин. 2004. Т. 4, № 5. С. 26-29.

2. Тулупова М.С., Хамошина М.Б. Репродуктивное здоровье мужчин в парах, страдающих невынашиванием беременности // Вестн. РУДН. Серю: Медицина. 2011. № 5. С. 274-279.

3. Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Шеленина Л.А., Климова О.И. и др. Терапия вагинальных инфекций: грани проблемы (международные реалии и российский опыт) // Доктор.Ру. Гинекология. Эндокринология. 2013. № 7. С. 13-17.

4. Ashley R.L., Wald A. Genital herpes: review of the epidemic and potential use of type-specific serology // Clin. Microbiol. Rev. 1999. Vol. 12. P. 1-8.

5. Хамошина М.Б. Патология шейки матки и генитальные инфекции у девушек-подростков Приморского края // Сборник материалов I Российского Конгресса «Генитальные инфекции и патология шейки матки». М., 2004. С. 26.

6. Горячкина М.В., Белоусова Т.А. Дерматокосметологические аспекты герпес-вирусной инфекции // Экспер. и клин. дерматокосмето-логия. 2006. № 12. С. 56-60.

7. Кузьмин В.Н. Современный взгляд на клиническое течение, диагностику и терапию генитального герпеса у женщин // Леч. врач. 2009. № 3. С. 42-47.

8. Uuskula A., Raukas E. Atypical genital herpes: report of five cases // Scand. J. Infect. Dis. 2004. Vol. 36, N 1. P. 37-39.

9. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Росаийской Федерации. Простой герпес (ПГ) у взрослых. М., 2016.

10. Посисеева Л.В., Тулупова М.С., Хамошина М.Б. Мужской фактор невынашивания беременности: взгляд на проблему // Доктор.Ру. Ч. 2. Эндокринология. 2013. № 7 (85). С. 56-60.

11. Tronstein E., Johnston C., Huang M.L., Selke S. et al. Genital shedding of herpes simplex virus among symptomatic and asymptomatic persons with HSV-2 infection // JAMA. 2011. Vol. 305, N 14. P. 1441-1449. doi: 10.1001/jama.2011.420.

12. Corey L., Wald A. Genital herpes // Sexually Transmitted Diseases. 3rd ed. / eds K.K. Holmes, P.F. Sparling, P.A. Mardh et al. New York : McGraw-Hill, 1999. P. 285-312.

13. Wald A., Zeh J., Selke S. et al. Virologic characteristics of subclinical and symptomatic genital herpes infections // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333. P. 770-775.

14. Mertz G.J., Benedetti J., Ashley R., Selke S.A. et al. Risk factors for the sexual transmission of genital herpes // Ann. Intern. Med. 1992. Vol. 116. P. 197-202.

15. Wald A. et al. // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 342. P. 845-850.

16. WHO Guidelines for the Treatment of Genital Herpes Simplex Virus. Department of Reproductive Health and Research. Geneva : World Health Organization, 2016. 47 р. URL: http://apps.who.int/

17. Генитальный герпес. Клинические рекомендации. РОДВК, 2016.

18. Patel R. et al. European Guideline for the Management of Herpes. 2010.

19. Esber A.L., Miguel R.D.V., Cherpes T.L., Klebanoff M.A. et al. Risk of bacterial vaginosis among women with herpes simplex virus type 2 infection: a systematic review and meta-analysis // J. Infect. Dis. 2015. Vol. 212, N 1. P. 8-17.

20. Файзуллина Д.И. Эффективность комплексной терапии хронического эндометрита после неудач ЭКО в анамнезе : автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2019. 24 с.

21. Марченко Л.А., Лушкова И.П. Генитальный герпес и его влияние на репродуктивное здоровье женщины // Качество жизни. Медицина. 2004. № 3 (6). С. 39.

22. Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. 5-е изд., перераб. и доп. М. : Деловой экспресс, 2016. 768 с.

23. CDC Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines // MMWR Recomm. Rep. 2015. Vol. 64. P. 1-137.

24. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата фамцикловир. Регистрационный номер: ЛП-001740.

25. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Валвир. Регистрационный номер: ЛП-001723.

26. Spruance S.L., Tyring S.K., DeGregorio B. et. al. A Large-scale, placebo-controlled, dose-ranging trial of peroral valaciclovir for episodic treatment of recurrent herpes genitalis. Valaciclovir HSV Study Group // Arch. Intern. Med. 1996. Vol. 156, N 15. P. 1729-1735.

27. Горячкина М.В., Белоусова Т.А., Эпизодическая и супрессивная терапия простого герпеса ациклическими нуклеозидами // Клин. дер-матол. и венерол. 2014. № 4. С. 68-74.

28. Patel R., Bodsworth N.J., Woolley P. et al. Valaciclovir for the suppression of recurrent genital HSV infection: a placebo controlled study of once daily therapy // Genitourin. Med. 1997. Vol. 73. P. 105109.

29. Bodsworth N.J., Crooks R.J., Borelli S. et al. Valaciclovir versus aciclovir in patient initiated treatment of recurrent genital herpes : a randomised , double blind clinical trial // Genitourin. Med. 1997. Vol. 73. P. 110-116.

30. Халдин А.А., Гилядов А.Д., Быханова О.Н., Исаева Д.Р. Воспроизведенные ациклические синтетические нуклеозиды в этиотропной терапии рецидивов простого герпеса // Клин. дерматол. и венерол. 2014. № 2. С. 75-78.

31. Warren T., Harris J., Brennan C.A. Efficacy and safety of valacy-clovir for the suppression and episodic treatment of herpes simplex virus in patients with HIV // Clin. Infect. Dis. 2004. Vol. 39, N 5. P. 258-266.

32. Посисеева Л.В., Перетятко Л.П., Кулида Л.В., Хамошина М.Б. Плацентарные факторы мертворождаемости: возможности профилактики // Рос. вестн. акуш.-гин. 2014. Т. 14, № 5. С. 83-86.

REFERENCES

1. Krasnopolsky V.I., Serova O.F., Tumanova V.A., et al. The effect of infections on the reproductive system of women. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa [Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist]. 2004; 4

2. Tulupova M.S., Khamoshina M.B. Male reproductive health in couples suffering from miscarriage. Vestnik RUDN. Seriya Meditsina. [Bulletin of Russian Peoples' Friendship University. Series Medicine]. 2011; 5: 274-9.

3. Radzinsky V.E., Khamoshina M.B., Shelenina L.A., Klimova O.I., Leb-edeva M.G., Zamotina I.V. Vaginal infection treatment: different aspects of the problem

4. Ashley R.L., Wald A. Genital herpes: review of the epidemic and potential use of type-specific serology. Clin Microbiol Rev. 1999; 12: 1-8.

5. Khamoshina M.B. Pathology of the cervix and genital infections in adolescent girls of the Primorsky Territory // Collection of materials of the 1st Russian Congress "Genital infections and pathology of the cervix". Moscow, 2004: 26.

6. Goryachkina M.V., Belousova T.A. Dermatocosmetological aspects of herpes virus infection Eksperimental'naya i klinicheskaya dermato-

kosmetologiya [Experimental and clinical dermatocosmetology]. 2006; 12: 56-60.

7. Kuzmin V.N. A modern view of the clinical course, diagnosis and therapy of genital herpes in women.Lechashchiy vrach [Attending doctor]. 2009; 3: 42-7.

8. Uuskula A., Raukas E. Atypical genital herpes: report of five cases. Scand J Infect Dis. 2004; 36 (1): 37-9.

9. Clinical recommendations of the Ministry of Health of the Russian Federation. Herpes simplex (PG) in adults. M., 2016.

10. Posiseeva L.V., Tulupova M.S., Khamoshina M.B. Male contribution to miscarriage: insight into problem. Doctor.Ru. Gynecology. Endocrinology. 2013; 7

11. Tronstein E., Johnston C., Huang M.L., Selke S., et al. Genital shedding of herpes simplex virus among symptomatic and asymptomatic persons with HSV-2 infection. JAMA. 2011; 305 (14): 1441-9. doi: 10.1001/ jama.2011.420.

12. Corey L., Wald A. Genital herpes. In: K.K. Holmes, P.F. Sparling, P.A. Mardh et al. (eds). Sexually Transmitted Diseases. 3rd ed. New York: McGraw-Hill, 1999: 285-312.

13. Wald A., Zeh J., Selke S., et al. Virologie characteristics of subclinical and symptomatic genital herpes infections. N Engl J Med. 1995; 333: 770-5.

14. Mertz G.J., Benedetti J., Ashley R., Selke S.A., et al. Risk factors for the sexual transmission of genital herpes. Ann Intern Med. 1992; 116: 197-202.

15. Wald A., et al. N Engl J Med. 2000; 342: 845-50.

16. WHO Guidelines for the Treatment of Genital Herpes Simplex Virus. Department of Reproductive Health and Research. Geneva: World Health Organization, 2016: 47 p. URL: http://apps.who.int/

17. Genital herpes. Clinical recommendations. RODVK, 2016.

18. Patel R. et al. European Guideline for the Management of Herpes. 2010.

19. Esber A.L., Miguel R.D.V., Cherpes T.L., Klebanoff M.A., et al. Risk of bacterial vaginosis among women with herpes simplex virus type 2 infection: a systematic review and meta-analysis. J Infect Dis. 2015; 212 (1): 8-17.

20. Fayzullina D.I. The effectiveness of complex therapy of chronic endometritis after a history of IVF failure.Autoabstract of Diss. Moscow, 2019. 24 p.

21. Marchenko L.A., Lushkova I.P. Genital herpes and its effect on the reproductive health of women. Kachestvo zhizni. Meditsina. [The Quality of Life. The medicine]. 2004; 3

22. Federal clinical guidelines. Dermatovenerology 2015: Diseases of the skin. Sexually transmitted infections. 5th ed. Moscow: Delovoy ekspress, 2016. 768 p.

23. CDC Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines. MMWR Recomm Rep. 2015; 64: 1-137.

24. Instructions for the medical use of the drug famciclovir. Registration number: LP-001740.

25. Instructions for the medical use of the drug Valvir. Registration number: LP-001723.

26. Spruance S.L., Tyring S.K., DeGregorio B., et al. A Large-scale, placebo-controlled, dose-ranging trial of peroral valaciclovir for episodic treatment of recurrent herpes genitalis. Valaciclovir HSV Study Group. Arch Intern Med. 1996; 156 (15): 1729-35.

27. Goryachkina M.V., Belousova T.A. Episodic and suppressive therapy of herpes simplex using acyclic nucleosides. Klinicheskaya derma-tologiya i venerologiya [Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology]. 2014; 4: 68-74.

28. Patel R., Bodsworth N.J., Woolley P., et al. Valaciclovir for the suppression of recurrent genital HSV infection: a placebo controlled study of once daily therapy. Genitourin Med. 1997; 73: 105-9.

29. Bodsworth N.J., Crooks R.J., Borelli S., et al. Valaciclovir versus aciclovir in patient initiated treatment of recurrent genital herpes: a randomised , double blind clinical trial. Genitourin Med. 1997; 73: 110-6.

30. Халдин А.А. Воспроизведенные ациклические синтетические нуклеозиды. Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya [Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology]. 2014; 2: 75-8.

31. Warren T., Harris J., Brennan C.A. Efficacy and safety of valacy-clovir for the suppression and episodic treatment of herpes simplex virus in patients with HIV. Clin Infect Dis. 2004; 39 (5): 258-66.

32. Posiseeva L.V., Peretiatko L.P., Kulida L.V., Khamoshina M.B. Pla-cental factors of mortinatality: Possibilities of prevention. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa [Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist]. 2014; 14