КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ АНТИТЕЛ ПРОТИВ STAPHYLOCOCCUS AUREUS

1. Комбинированный препарат антител против Staphylococcus aureus, включающий
a) антитело, перекрестно нейтрализующее токсины, содержащее по меньшей мере один полиспецифичный сайт связывания, который связывается с альфа-токсином (Hla) и по меньшей мере одним из двухкомпонентных токсинов, выбранным из группы, состоящей из HlgAB, HlgCB, LukSF, LukED, LukS-HlgB, LukSD, HlgA-LukD, HlgA-LukF, LukEF, LukE-HlgB, HlgC-LukD и HlgC-LukF; и
b) антитело против LukGH; и/или
c) OPK-антитело, которое распознает поверхностный белок S. aureus, тем самым индуцируя OPK, в частности, антитело против Ig-связывающего белка (IGBP), содержащее по меньшей мере один связывающий сайт CDR, распознающий любой из IgG-связывающих доменов белка A или Sbi S. aureus.
2. Комбинированный препарат по п. 1, при этом антитело, перекрестно нейтрализующее токсины, обладает перекрестной специфичностью связывания с Hla и по меньшей мере с одним из F-компонентов и/или по меньшей мере с одним из S-компонентов двухкомпонентных токсинов, предпочтительно по меньшей мере с двумя или тремя различными компонентами двухкомпонентных токсинов,
причем предпочтительно F-компонент выбран из группы, состоящей из HlgB, LukF и LukD; а
S-компонент предпочтительно выбран из группы, состоящей из HlgA, HlgC, LukE и LukS.
H
L
3. Комбинированный препарат по п. 1 или 2, при этом перекрестно нейтрализующее токсины антитело включает три определяющих комплементарность участка (CDR1-CDR3) вариабельной области тяжелой цепи антител (V) и три определяющих комплементарность участка (CDR4-CDR6) вариабельной области легкой цепи антител (V), причем
A) антитело включает
a) CDR1, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 1; и
b) CDR2, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 2; и
c) CDR3, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 3; либо
B) антитело представляет собой антитело A, у которого по меньшей мере один из участков CDR1, CDR2, CDR3 является функционально активным вариантом исходного CDR, включающим по меньшей мере одну точечную мутацию в исходном CDR и по меньшей мере на 60% идентичным по последовательности исходному CDR, причем:
a) исходный CDR1 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 1;
b) исходный CDR2 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 2; и
c) исходный CDR3 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 3.
4. Комбинированный препарат по п. 3, при этом
A) антитело включает
a) CDR4, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 32; и
b) CDR5, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 33; и
c) CDR6, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 34; либо
B) антитело представляет собой антитело A, у которого по меньшей мере один из участков CDR4, CDR5, CDR6 является функционально активным вариантом исходного CDR, содержащим по меньшей мере одну точечную мутацию в исходном CDR и по меньшей мере на 60% идентичным по последовательности исходному CDR, причем:
a) исходный CDR4 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 32;
b) исходный CDR5 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 33;
c) исходный CDR6 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 34.
5. Комбинированный препарат по любому из пп. 1-4, при этом антитело против LukGH включает по меньшей мере один сайт связывания, который специфически связывается с комплексом LukGH.
H
L
6. Комбинированный препарат по любому из пп. 1-5, при этом антитело против LukGH содержит вариабельную область тяжелой цепи антител (V), которая включает последовательности CDR1-CDR3 любого из антител, приведенных в таблице 2, или функционально активных вариантов этих CDR, и вариабельную область легкой цепи антител (V), которая включает последовательности CDR4-CDR6 любого из антител, приведенных в таблице 2, или функционально активных вариантов этих CDR, причем предпочтительно антитело против LukGH выбрано из группы, состоящей из её представителей (i)–(viii), в которой:
(i)
A) антитело включае:
a) CDR1, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 86 или SEQ ID 99; и
b) CDR2, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 88; и
c) CDR3, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 90; либо
B) антитело представляет собой антитело A, у которого по меньшей мере один из участков CDR1, CDR2, CDR3 является функционально активным вариантом исходного CDR, содержащим по меньшей мере одну точечную мутацию в исходном CDR и по меньшей мере на 60% идентичным по последовательности исходному CDR, причем:
a) исходный CDR1 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 86 или SEQ ID 99;
b) исходный CDR2 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 88;
c) исходный CDR3 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 90;
(ii)
A) антитело включает
a) CDR1, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 110, SEQ ID 120 или SEQ ID 122; и
b) CDR2, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 112, SEQ ID 121, SEQ ID 123 или SEQ ID 124; и
c) CDR3, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 114; либо
B) антитело представляет собой антитело A, у которого по меньшей мере один из участков CDR1, CDR2, CDR3 является функционально активным вариантом исходного CDR, содержащим по меньшей мере одну точечную мутацию в исходном CDR и по меньшей мере на 60% идентичным по последовательности исходному CDR, причем:
a) исходный CDR1 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 110, SEQ ID 120 или SEQ ID 122;
b) исходный CDR2 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 112, SEQ ID 121, SEQ ID 123 или SEQ ID 124;
c) исходный CDR3 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 114;
(iii)
A) антитело включает
a) CDR1, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 131, SEQ ID 139, SEQ ID 141, SEQ ID 143, SEQ ID 145, SEQ ID 147 или SEQ ID 148; и
b) CDR2, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 133, SEQ ID 140, SEQ ID 142, SEQ ID 144, SEQ ID 146, SEQ ID 149 или SEQ ID 150; и
c) CDR3, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 135; либо
B) антитело представляет собой антитело A, у которого по меньшей мере один из участков CDR1, CDR2, CDR3 является функционально активным вариантом исходного CDR, содержащим по меньшей мере одну точечную мутацию в исходном CDR и по меньшей мере на 60% идентичным по последовательности исходному CDR, причем:
a) исходный CDR1 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 131, SEQ ID 139, SEQ ID 141, SEQ ID 143, SEQ ID 145, SEQ ID 147 или SEQ ID 148;
b) сходный CDR2 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 133, SEQ ID 140, SEQ ID 142, SEQ ID 144, SEQ ID 146, SEQ ID 149 или SEQ ID 150;
c) исходный CDR3 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 135;
(iv)
A) антитело включает
a) CDR1, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 155, SEQ ID 161, SEQ ID 163, SEQ ID 165, SEQ ID 167 или SEQ ID 169; и
b) CDR2, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 156, SEQ ID 162, SEQ ID 168 или SEQ ID 88; и
c) CDR3, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 157; либо
B) антитело представляет собой антитело A, у которого по меньшей мере один из участков CDR1, CDR2, CDR3 является функционально активным вариантом исходного CDR, содержащим по меньшей мере одну точечную мутацию в исходном CDR и по меньшей мере на 60% идентичным по последовательности исходному CDR, причем:
a) исходный CDR1 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 155, SEQ ID 161, SEQ ID 163, SEQ ID 165, SEQ ID 167 или SEQ ID 169;
b) исходный CDR2 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 156, SEQ ID 162, SEQ ID 168 или SEQ ID 88;
c) исходный CDR3 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 157;
(v)
A) антитело включает
a) CDR1, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 171, SEQ ID 181, SEQ ID 183 или SEQ ID 185; и
b) CDR2, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 172, SEQ ID 182, SEQ ID 184 или SEQ ID 186; и
c) CDR3, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 173; либо
B) антитело представляет собой антитело A, у которого по меньшей мере один из участков CDR1, CDR2, CDR3 является функционально активным вариантом исходного CDR, содержащим по меньшей мере одну точечную мутацию в исходном CDR и по меньшей мере на 60% идентичным по последовательности исходному CDR, причем
a) исходный CDR1 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 171, SEQ ID 181, SEQ ID 183 или SEQ ID 185;
b) исходный CDR2 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 172, SEQ ID 182, SEQ ID 184 или SEQ ID 186;
c) исходный CDR3 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 173;
(vi)
A) антитело включает
a) CDR1, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 188, SEQ ID 194, SEQ ID 196, SEQ ID 122, SEQ ID 198, SEQ ID 203 или SEQ ID 204; и
b) CDR2, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 189, SEQ ID 193, SEQ ID 195, SEQ ID 197, SEQ ID 186, SEQ ID 199 или SEQ ID 205; и
c) CDR3, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 190; либо
B) антитело представляет собой антитело A, у которого по меньшей мере один из участков CDR1, CDR2, CDR3 является функционально активным вариантом исходного CDR, содержащим по меньшей мере одну точечную мутацию в исходном CDR и по меньшей мере на 60% идентичным по последовательности исходному CDR, причем
a) исходный CDR1 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 188, SEQ ID 194, SEQ ID 196, SEQ ID 122, SEQ ID 198, SEQ ID 203 или SEQ ID 204;
b) исходный CDR2 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 189, SEQ ID 193, SEQ ID 195, SEQ ID 197, SEQ ID 186, SEQ ID 199 или SEQ ID 205;
c) исходный CDR3 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 190;
(vii)
A) антитело включает
a) CDR1, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 209; и
b) CDR2, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 210; и
c) CDR3, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 211; либо
B) антитело представляет собой антитело A, у которого по меньшей мере один из участков CDR1, CDR2, CDR3 является функционально активным вариантом исходного CDR, содержащим по меньшей мере одну точечную мутацию в исходном CDR и по меньшей мере на 60% идентичным по последовательности исходному CDR, причем
a) исходный CDR1 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 209;
b) исходный CDR2 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 210;
c) исходный CDR3 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 211;
и (viii)
A) антитело включает
a) CDR1, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 218; и
b) CDR2, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 219; и
c) CDR3, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 221; либо
B) антитело представляет собой антитело A, у которого по меньшей мере один из участков CDR1, CDR2, CDR3 является функционально активным вариантом исходного CDR, содержащим по меньшей мере одну точечную мутацию в исходном CDR и по меньшей мере на 60% идентичным по последовательности исходному CDR, причем
a) исходный CDR1 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 218;
b) исходный CDR2 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 219;
c) исходный CDR3 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 221.
7. Комбинированный препарат по п. 5 или 6, при этом антитело против LukGH характеризуется следующим образом
(i)
A) антитело включает:
a) CDR4, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 93 или SEQ ID 103; и
b) CDR5, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 95, SEQ ID 100 или SEQ ID 105; и
c) CDR6, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 97, SEQ ID 101, SEQ ID 107 или SEQ ID 108; либо
B) антитело представляет собой антитело A, у которого по меньшей мере один из участков CDR4, CDR5, CDR6 является функционально активным вариантом исходного CDR, содержащим по меньшей мере одну точечную мутацию в исходном CDR и по меньшей мере на 60% идентичным по последовательности исходному CDR, причем:
a) исходный CDR4 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 93 или SEQ ID 103;
b) исходный CDR5 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 95, SEQ ID 100 или SEQ ID 105;
c) исходный CDR6 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 97, SEQ ID 101, SEQ ID 107 или SEQ ID 108;
(ii)
A) антитело включает
a) CDR4, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 116; и
b) CDR5, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 117 или SEQ ID 125; и
c) CDR6, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 119, SEQ ID 126, SEQ ID 127 или SEQ ID 129; либо
B) антитело представляет собой антитело A, у которого по меньшей мере один из участков CDR4, CDR5, CDR6 является функционально активным вариантом исходного CDR, содержащим по меньшей мере одну точечную мутацию в исходном CDR и по меньшей мере на 60% идентичным по последовательности исходному CDR, причем
a) исходный CDR4 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 116;
b) исходный CDR5 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 117 или SEQ ID 125;
c) исходный CDR6 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 119, SEQ ID 126, SEQ ID 127 или SEQ ID 129;
(iii)
A) антитело включает
a) CDR4, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 137, SEQ ID 151 или SEQ ID 103; и
b) CDR5, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 105; и
c) CDR6, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 138, SEQ ID 152, SEQ ID 153 или SEQ ID 154; либо
B) антитело представляет собой антитело A, у которого по меньшей мере один из участков CDR4, CDR5, CDR6 является функционально активным вариантом исходного CDR, содержащим по меньшей мере одну точечную мутацию в исходном CDR и по меньшей мере на 60% идентичным по последовательности исходному CDR, причем
a) исходный CDR4 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 137, SEQ ID 151 или SEQ ID 103;
b) исходный CDR5 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 105;
c) исходный CDR6 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 138, SEQ ID 152, SEQ ID 153 или SEQ ID 154;
(iv)
A) антитело включает:
a) CDR4, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 159 или SEQ ID 116; и
b) CDR5, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 125; и
c) CDR6, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 160 или SEQ ID 170; либо
B) антитело представляет собой антитело A, у которого по меньшей мере один из участков CDR4, CDR5, CDR6 является функционально активным вариантом исходного CDR, содержащим по меньшей мере одну точечную мутацию в исходном CDR и по меньшей мере на 60% идентичным по последовательности исходному CDR, причем
a) исходный CDR4 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 159 или SEQ ID 116;
b) сходный CDR5 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 125;
c) исходный CDR6 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 160 или SEQ ID 170;
(v)
A) антитело включает
a) CDR4, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 176; и
b) CDR5, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 178; и
c) CDR6, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 180 или SEQ ID 187; либо
B) антитело представляет собой антитело A, у которого по меньшей мере один из участков CDR4, CDR5, CDR6 является функционально активным вариантом исходного CDR, содержащим по меньшей мере одну точечную мутацию в исходном CDR и по меньшей мере на 60% идентичным по последовательности исходному CDR, причем
a) исходный CDR4 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 176;
b) исходный CDR5 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 178;
c) исходный CDR6 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 180 или SEQ ID 187;
(vi)
A) антитело включает
a) CDR4, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 176 или SEQ ID 200; и
b) CDR5, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 178 или SEQ ID 201; и
c) CDR6, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 192, SEQ ID 202 или SEQ ID 207; либо
B) антитело представляет собой антитело A, у которого по меньшей мере один из участков CDR4, CDR5, CDR6 является функционально активным вариантом исходного CDR, содержащим по меньшей мере одну точечную мутацию в исходном CDR и по меньшей мере на 60% идентичным по последовательности исходному CDR, причем
a) исходный CDR4 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 176 или SEQ ID 200;
b) исходный CDR5 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 178 или SEQ ID 201;
c) исходный CDR6 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 192, SEQ ID 202 или SEQ ID 207;
(vii)
A) антитело включает
a) CDR4, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 116; и
b) CDR5, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 125; и
c) CDR6, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 213, SEQ ID 214, SEQ ID 215 или SEQ ID 216; либо
B) антитело представляет собой антитело A, у которого по меньшей мере один из участков CDR4, CDR5, CDR6 является функционально активным вариантом исходного CDR, содержащим по меньшей мере одну точечную мутацию в исходном CDR и по меньшей мере на 60% идентичным по последовательности исходному CDR, причем
a) исходный CDR4 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 116;
b) исходный CDR5 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 125;
c) исходный CDR6 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 213, SEQ ID 214, SEQ ID 215 или SEQ ID 216;
и (viii)
A) антитело включает
a) CDR4, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 176 или SEQ ID 200; и
b) CDR5, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 178; и
c) CDR6, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 224, SEQ ID 180, SEQ ID 226 или SEQ ID 227; либо
B) антитело представляет собой антитело A, у которого по меньшей мере один из участков CDR4, CDR5, CDR6 является функционально активным вариантом исходного CDR, содержащим по меньшей мере одну точечную мутацию в исходном CDR и по меньшей мере на 60% идентичным по последовательности исходному CDR, причем
a) исходный CDR4 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 176 или SEQ ID 200;
b) исходный CDR5 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 178;
c) исходный CDR6 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 224, SEQ ID 180, SEQ ID 226 или SEQ ID 227.
8. Комбинированный препарат по любому из пп. 5-7, при этом антитело против LukGH выбрано из группы, состоящей из
a) антитела, включающего:
a. последовательность CDR1 по SEQ ID 122; и
b. последовательность CDR2 по SEQ ID 123; и
c. последовательность CDR3 по SEQ ID 114; и
d. последовательность CDR4 по SEQ ID 116; и
e. последовательность CDR5 по SEQ ID 117; и
f. последовательность CDR6 по SEQ ID 119;
b) антитела, включающего:
a. последовательность CDR1 по SEQ ID 131; и
b. последовательность CDR2 по SEQ ID 133; и
c. последовательность CDR3 по SEQ ID 135; и
d. последовательность CDR4 по SEQ ID 137; и
e. последовательность CDR5 по SEQ ID 105; и
f. последовательность CDR6 по SEQ ID 138;
c) антитела, включающего:
a. последовательность CDR1 по SEQ ID 167; и
b. последовательность CDR2 по SEQ ID 168; и
c. последовательность CDR3 по SEQ ID 157; и
d. последовательность CDR4 по SEQ ID 159; и
e. последовательность CDR5 по SEQ ID 125; и
f. последовательность CDR6 по SEQ ID 160;
d) антитела, включающего:
a. последовательность CDR1 по SEQ ID 188; и
b. последовательность CDR2 по SEQ ID 189; и
c. последовательность CDR3 по SEQ ID 190; и
d. последовательность CDR4 по SEQ ID 176; и
e. последовательность CDR5 по SEQ ID 178; и
f. последовательность CDR6 по SEQ ID 192; и
e) антитела, включающего:
a. последовательность CDR1 по SEQ ID 198; и
b. последовательность CDR2 по SEQ ID 199; и
c. последовательность CDR3 по SEQ ID 190; и
d. последовательность CDR4 по SEQ ID 200; и
e. последовательность CDR5 по SEQ ID 201; и
f. последовательность CDR6 по SEQ ID 202;
D
−8
−9
либо это функционально активный CDR-вариант любого из вышеприведенных, который обладает сродством связывания с комплексом LukGH со значением K менее 10 М, предпочтительно менее 10 М.
D
2
−9
9. Комбинированный препарат по любому из пп. 1-8, при этом антитело против IGBP содержит перекрестно-специфичный связывающий сайт CDR, распознающий по меньшей мере три из доменов IGBP, выбранных из группы, состоящей из доменов белка A (SpA) и доменов иммуноглобулин-связывающего белка (Sbi) SpA-A, SpA-B, SpA-C, SpA-D, SpA-E, Sbi-I и Sbi-II, причем антитело обладает сродством связывания с SpA-E со значением K менее 5×10 М при определении стандартным методом оптической интерферометрии для F(ab)-фрагментов.
KKAA
10. Комбинированный препарат по п. 9, при этом антитело против IGBP распознает SpA дикого типа по меньшей мере практически с таким же сродством или с существенно более высоким сродством по сравнению с мутантным SpA.
H
L
11. Комбинированный препарат по п. 9 или 10, при этом антитело против IGBP включает вариабельную область тяжелой цепи антител (V), которая характеризуется последовательностями CDR1-CDR3 любого из антител, приведенных в таблице 3, и вариабельную область легкой цепи антител (V), которая характеризуется последовательностями CDR4-CDR6 любого из антител, приведенных в таблице 3, или же функционально активных вариантов CDR из числа вышеприведенных, причем эти последовательности CDR обозначаются по системе нумерации Kabat.
12. Комбинированный препарат по любому из пп. 9-11, при этом антитело против IGBP выбрано из группы, состоящей из её представителей (i)–(vi), в которой
(i)
A) антитело включает
a) CDR1, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 269; и
b) CDR2, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 270; и
c) CDR3, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 271;
а также необязательно включает:
d) CDR4, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 329; и
e) CDR5, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 330; и
f) CDR6, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 331; либо
B) антитело представляет собой антитело A, у которого по меньшей мере один из участков CDR является функционально активным вариантом исходного CDR, включающим по меньшей мере одну точечную мутацию в исходном CDR и по меньшей мере на 60% идентичным по последовательности исходному CDR, причем
a) исходный CDR1 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 69;
b) исходный CDR2 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 70;
c) исходный CDR3 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 71;
d) исходный CDR4 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 329;
e) исходный CDR5 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 330;
f) исходный CDR6 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 331;
(ii)
A) антитело включает
a) CDR1, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 287; и
b) CDR2, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 288; и
c) CDR3, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 289;
а также необязательно включает:
d) CDR4, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 347; и
e) CDR5, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 348; и
f) CDR6, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 349; либо
B) антитело представляет собой антитело A, у которого по меньшей мере один из участков CDR является функционально активным вариантом исходного CDR, включающим по меньшей мере одну точечную мутацию в исходном CDR и по меньшей мере на 60% идентичным по последовательности исходному CDR, причем
a) исходный CDR1 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 287;
b) исходный CDR2 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 288;
c) исходный CDR3 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 289;
d) исходный CDR4 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 347;
e) исходный CDR5 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 348;
f) исходный CDR6 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 349;
(iii)
A) антитело включает
a) CDR1, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 296; и
b) CDR2, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 297; и
c) CDR3, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 298;
а также необязательно включает:
d) CDR4, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 356; и
e) CDR5, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 357; и
f) CDR6, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 358; либо
B) антитело представляет собой антитело A, у которого по меньшей мере один из участков CDR является функционально активным вариантом исходного CDR, включающим по меньшей мере одну точечную мутацию в исходном CDR и по меньшей мере на 60% идентичным по последовательности исходному CDR, причем
a) исходный CDR1 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 296;
b) исходный CDR2 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 297;
c) исходный CDR3 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 298;
d) исходный CDR4 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 356;
e) исходный CDR5 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 357;
f) исходный CDR6 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 358;
(iv)
A) антитело включает
a) CDR1, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 299; и
b) CDR2, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 300; и
c) CDR3, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 301;
а также необязательно включает:
d) CDR4, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 359; и
e) CDR5, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 360; и
f) CDR6, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 361; либо
B) антитело представляет собой антитело A, у которого по меньшей мере один из участков CDR является функционально активным вариантом исходного CDR, включающим по меньшей мере одну точечную мутацию в исходном CDR и по меньшей мере на 60% идентичным по последовательности исходному CDR, причем
a) исходный CDR1 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 299;
b) исходный CDR2 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 300;
c) исходный CDR3 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 301;
d) исходный CDR4 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 359;
e) исходный CDR5 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 360;
f) исходный CDR6 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 361;
(v)
A) антитело включает
a) CDR1, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 302; и
b) CDR2, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 303; и
c) CDR3, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 304;
а также необязательно включает:
d) CDR4, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 362; и
e) CDR5, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 363; и
f) CDR6, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 364; либо
B) антитело представляет собой антитело A, у которого по меньшей мере один из участков CDR является функционально активным вариантом исходного CDR, включающим по меньшей мере одну точечную мутацию в исходном CDR и по меньшей мере на 60% идентичным по последовательности исходному CDR, причем
a) исходный CDR1 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 302;
b) исходный CDR2 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 303;
c) исходный CDR3 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 304;
d) исходный CDR4 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 362;
e) исходный CDR5 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 363;
f) исходный CDR6 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 364;
и (vi)
A) антитело включает
a) CDR1, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 314; и
b) CDR2, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 315; и
c) CDR3, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 316;
а также необязательно включает:
d) CDR4, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 374; и
e) CDR5, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 375; и
f) CDR6, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID 376; либо
B) антитело представляет собой антитело A, у которого по меньшей мере один из участков CDR является функционально активным вариантом исходного CDR, включающим по меньшей мере одну точечную мутацию в исходном CDR и по меньшей мере на 60% идентичным по последовательности исходному CDR, причем
a) исходный CDR1 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 314;
b) исходный CDR2 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 315;
c) исходный CDR3 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 316;
d) исходный CDR4 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 374;
e) исходный CDR5 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 375;
f) исходный CDR6 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID 376.
13. Комбинированный препарат по любому из пп. 1-12, при этом
a) антитело, перекрестно нейтрализующее токсины, включает
a. последовательность CDR1 по SEQ ID 1; и
b. последовательность CDR2 по SEQ ID 2; и
c. последовательность CDR3 по SEQ ID 12; и
d. последовательность CDR4 по SEQ ID 32; и
e. последовательность CDR5 по SEQ ID 33; и
f. последовательность CDR6 по SEQ ID 34;
b) антитело против LukGH включает:
a. последовательность CDR1 по SEQ ID 167; и
b. последовательность CDR2 по SEQ ID 168; и
c. последовательность CDR3 по SEQ ID 157; и
d. последовательность CDR4 по SEQ ID 159; и
e. последовательность CDR5 по SEQ ID 125; и
f. последовательность CDR6 по SEQ ID 160;
c) антитело против IGBP включает:
a. последовательность CDR1 по SEQ ID 299; и
b. последовательность CDR2 по SEQ ID 300; и
c. последовательность CDR3 по SEQ ID 301; и
d. последовательность CDR4 по SEQ ID 359; и
e. последовательность CDR5 по SEQ ID 360; и
f. последовательность CDR6 по SEQ ID 361;
D
−8
−9
либо это функционально активный CDR-вариант любого из вышеприведенных, который обладает сродством связывания с целевым антигеном со значением K менее 10 М, предпочтительно менее 5×10 М.
14. Комбинированный препарат по любому из пп. 1-13, при этом каждое из перекрестно нейтрализующего токсины антитела, антитела против LukGH и антитела против IGBP представляет собой полноразмерное моноклональное антитело, фрагмент такого антитела, содержащий по меньшей мере один домен антитела, включающий сайт связывания, или слитый белок, содержащий по меньшей мере один домен антитела, включающий сайт связывания.
15. Комбинированный препарат по любому из пп. 1-14 для применения при лечении лица, подверженного риску или страдающего от инфекции S. aureus, включающем введение ему эффективного количества антитела для ограничения инфекции у него, ослабления вызванного данной инфекцией заболевания или для подавления патогенеза вызванного S. aureus заболевания типа пневмонии, сепсиса, бактериемии, раневой инфекции, абсцесса, послеоперационной инфекции, эндофтальмита, фурункулеза, карбункулеза, эндокардита, перитонита, остеомиелита или инфекции суставов.
16. Препарат антител против Staphylococcus aureus, включающий одно или несколько антител, специфически распознающих следующие мишени у S. aureus:
a) альфа-токсин (Hla) и по меньшей мере один из двухкомпонентных токсинов, выбранный из группы, состоящей из HlgAB, HlgCB, LukSF, LukED, LukS-HlgB, LukSD, HlgA-LukD, HlgA-LukF, LukEF, LukE-HlgB, HlgC-LukD и HlgC-LukF; и
b) комплекс LukGH; и/или
c) IgG-связывающий домен белка A или Sbi S. aureus; и/или
d) любой поверхностный белок S. aureus, с которым связывается антитело, тем самым индуцируя OPK;
при этом предпочтительно препарат включает по меньшей мере одно антитело, которое является полиспецифичным, и по меньшей мере одно антитело, которое является моноспецифичным.
17. Комбинированный препарат по п. 1 или 2, включающий антитело, перекрестно нейтрализующее токсины, и антитело против LukGH, причем:
a) перекрестно нейтрализующее токсины антитело представлено mAb с обозначением ASN-1; и
b) антитело против LukGH представлено mAb с обозначением ASN-2, при этом:
(i) mAb с обозначением ASN-1 характеризуется 6 последовательностями CDR любого из антител, приведенных в таблице 1, в особенности любого из mAbs с обозначением AB-28, AB-28-10, AB-28-7, AB-28-8 или AB-28-9, либо это функциональный вариант любого из вышеприведенных; и
(i) mAb с обозначением ASN-2 характеризуется 6 последовательностями CDR любого из антител, приведенных в какой-либо из таблиц 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7 или 2.8, в особенности любого из mAbs с обозначением AB-30-3, AB-31, AB-32-9, AB-34-6 или AB-34, либо это функциональный вариант любого из вышеприведенных;
D
−8
−9
при этом предпочтительно функциональный вариант является функционально активным CDR-вариантом любого из вышеприведенных, который обладает сродством связывания с целевым антигеном со значением K менее 10 М, предпочтительно менее 5×10 М.