Изменения системы гемостаза при стабильной артериальной гипертензии у детей

Долгих В.В., Гомелля М.В., Филиппов Е.С., Рычкова Л.В., Бугун О.В.

Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека СО РАМН, Иркутский государственный медицинский университет,

г. Иркутск

ИЗМЕНЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПРИ СТАБИЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ДЕТЕЙ

Представлены результаты исследования сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, системы физиологических антикоагулянтов, фибринолиза у 90 детей с артериальной гипертензией и 35 здоровых детей. Выявлено наличие отягощенного тромботического генеалогического анамнеза в 67,6 % случаев, увеличение скорости и степени индуцированной агрегации с аденозиндифосфатом, увеличение активности ФVШ, снижение активности системы ПС, снижение активности плазминогена в группе пациентов с артериальной гипертензией.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сосудисго-громбоцигарный гемостаз; коагуляционный гемостаз; физиологические антикоагулянты; фибринолиз; артериальная гипертензия.

Dolgikh V.V., Gomellya M.V., Filippov E.S., Rychkova L.V., Bugun O.V.

Scientific Center of the Family Health and Human Reproduction Problems SB of RAMS,

Irkutsk State Medical University, Irkutsk HEMOSTASIS IN HYPERTENSION IN CHILDREN

The results of the study of vascular-platelet and coagulation hemostasis system physiological anticoagulants, fibrinolysis in 90 children with arterial hypertension and 35 healthy children. Revealed the presence of aggravated thrombotic genealogical history in 67,6 % of cases, the increase in velocity and extent of induced aggregation with adenosinediphosphate, the increase in activity the coagulation enzyme VIII, reduced activity of the protein C system, the reduction of the activity of plasminogen in the group of patients with arterial hypertension.

KEY WORDS: vascular-platelet-derived hemostasis; coagulation hemostasis; physiological anticoagulants;

fibrinolysis; arterial hypertension.

Тромбозы, как и эссенциальная артериальная гипертензия (ЭАГ) — одна из ведущих причин смертности людей во всем мире [1-5]. Согласно международным исследованиям, ежегодно в мире переносят инсульт 9 млн. и умирают от него 5 млн. человек [6, 7]. В России люди моложе 45 лет с инсультами составляют 5-15 % [8]. В большинстве работ, посвященных проблемам инсульта, анализируется роль в развитии этого осложнения ЭАГ. Однако подавляющее большинство таких исследований касается больных пожилого возраста [9, 10]. Между тем, частота встречаемости ЭАГ среди детей и подростков — 4,8-18 %, а частота тромбозов у детей от 1 до 18 лет составляет 5,3 случаев на 10000 детского населения в год [3-5, 11]. В педиатрии этот важный вопрос изучен недостаточно [3, 9, 10], что дало нам основание для комплексного исследования сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, системы физиологических антикоагулянтов и фибринолиза при стабильной артериальной гипертензии (САГ) у детей.

Цель работы — изучение тромботического генеалогического анамнеза, параметров сосудисто-тром-боцитарного и коагуляционного гемостаза, системы

Корреспонденцию адресовать:

ГОМЕЛЛЯ Марина Владимировна,

664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16, ФГБУ «НЦ ПЗС и РЧ» СО РАМН.

Тел.: 8 (3952) 20-73-67; 8 (3952) 20-76-36. E-mail: marina_gomellya@mail.ru

физиологических антикоагулянтов и фибринолиза при

САГ у детей.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности тромботического генеалогического анамнеза при САГ у детей.

2. Исследовать показатели индуцированной агрегации тромбоцитов с аденозиндифосфатом (АДФ), эпинефрином, коллагеном, ристоцетином, арахи-доновой кислотой при САГ у детей.

3. Исследовать показатели внутреннего, внешнего и общего пути коагуляционного гемостаза при САГ у детей.

4. Исследовать показатели факторов свертывания (Ф) внешнего (ФVII), внутреннего (ФVШ, IX, XI, XII) и общего (ФХ, V, II) механизмов коагуляционного каскада при САГ у детей.

5. Исследовать показатели системы физиологических антикоагулянтов (активность системы протеина С, антитромбина-Ш, протеина С, протеина Б, наличие Лейденовской аномалии) при САГ у детей.

6. Исследовать показатели системы фибринолиза и паракоагуляции (активность плазминогена, активность ФХП, количество растворимых фибрин-мономерных комплексов, Д-димера) при САГ у детей.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

На базе клиники ФГБУ «НЦ ПЗС и РЧ» СО

РАМН обследованы 205 детей в возрасте от 9 до

ИЗМЕНЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПРИ СТАБИЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ДЕТЕЙ

17 лет, из них 170 детей с ЭАГ и 35 практически здоровых детей. Работа с пациентами осуществлялась по этическим стандартам биоэтического комитета ФГБУ «НЦ ПЗС и РЧ» СО РАМН, которые разработаны в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 года и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 266. Получение информированного согласия являлось обязательной процедурой.

Из числа 170 детей с ЭАГ у 90 была диагностирована САГ. Основным критерием САГ были показатели суточного мониторирования уровня артериального давления (АД). САГ диагностировалась при повышении средних значений АД, индексе времени гипертензии более 50 %. У 64 детей с САГ (71,1 %) выявлены предтромботические нарушения гемостаза на основании комплексного исследования сосу-дисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза (1 группа). Контрольную группу (2 группа) составили 35 практически здоровых детей. Группы исследования статистически значимо не различались по возрасту и полу. Применялись клинико-анамнестический, в том числе генеалогический, а также лабораторные, математико-статистические методы. Сбор анамнеза жизни проводили при беседе с ребенком и его родителями с помощью амбулаторной карты (Ф-112у), выписки из родильного дома. Выяснялось наличие заболеваний (особенно тромботических) у родственников ребенка в трех поколениях.

Комплексное исследование индуцированной агрегации тромбоцитов проводили на агрегометре «PACKS-4» по методу Born. Исследовали скорость и максимальный процент агрегации с АДФ (20 мкм), адреналином (300 мкм), коллагеном (10 мкг/мл), ристоцетином (1000 мкг/мл), арахидоновой кислотой (500 мкг/мл). В норме скорость агрегации (V) с АДФ составляет 50-70, эпинефрином — 30-50, коллагеном — 50-80, ристоцетином — 40-70, арахидоновой кислотой — 4070; максимальный процент агрегации с АДФ — 6080 %, эпинефрином — 50-80 %, коллагеном — 70-90 %, ристоцетином — 60-90 %, арахидоновой кислотой — 60-80 %.

В коагулограмме исследовали активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) (норма — 28-40 сек.), протромбиновое время (в % по методу Квика) (норма — 70-140 %), тромбиновое время (норма — 14-21 сек.), фибриноген (по методу Клауса) (нор-

ма — 2-4 г/л); количество растворимых фибрин-мо-номерных комплексов (РФМК) (ортофенантролино-вым методом) (норма — 3-6 мг/мл). Исследование показателей коагуляционного гемостаза проводили на автоматическом коагулометре STA-R Evolution.

Определяли активность ФVII, VIII, IX, XI, XII ФХ, V, II методом коррекции АПТВ на дефицитной по фактору плазме с реагентами на автоматическом коагулометре ACL-200. Диапазон нормальных значений активности составил для ФVIII — 60-150 ±

3.6 %, IX - 60-150 ± 3,6 %, X - 70-120 ± 3,9 %, XI -60-140 ± 2,9 %, XII - 60-140 ± 3,4 %, VII - 60-150 ±

3.6 %, II - 70-120 ± 3,2 %, V - 70-120 ± 3,9 %. Также определяли активность (ристоцетин-кофактор-ную) фактора Виллебранда (ФВ) на формалинизи-рованных тромбоцитах по методу Born на агрегометре «PACKS-4» и содержание антигена ФВ при помощи латексного набора на коагулометре STA-R Evolution. В норме, как активность, так и содержание ФВ, составили 60-150 ± 4,6 %.

Исследовали показатели физиологических антикоагулянтов на автоматическом коагулометре STAR Evolution: активность системы протеина С (системы ПС), антитромбина-III (АТ-III), протеина С (ПС), протеина S (Ж), наличие Лейденовской аномалии методом хромогенных субстратов. Нормы активности: системы ПС - 70-130 %, АТ-III - 80-120 %, ПС -60-140 %, ГО - 60-140 %, резистентности ФV к ан-тикоагулянтному действию системы ПС (Лейденов-ской аномалии) - > 120 сек.

Активность плазминогена исследовали методом хромогенных субстратов (норма - 80-120 %), содержание Д-димера - методом латекс-агглютинации (при помощи моноклональных антител) (норма -< 0,50 г/л) на автоматическом коагулометре STA-R Evolution.

Исследования гемостаза проводили на базе лаборатории гематологии Иркутского областного консультативно-диагностического центра.

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью пакета прикладных программ «Statistica for Windous» версии 6,0 (StatSoft). Статистически значимые различия между двумя группами по количественным признакам определяли с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни, по качественным признакам - с помощью критерия х2 с поправкой Йетса на непрерывность и точного критерия Фишера при численности хотя бы в одной из групп менее

5. Все различия считались статистически значимыми при уровне достоверности р < 0,05.

Сведения об авторах:

ДОЛГИХ Владимир Валентинович, доктор мед. наук, профессор, зам. директора по научной работе, ФГБУ «НЦ ПЗС и РЧ» СО РАМН, г. Иркутск, Россия.

ГОМЕЛЛЯ Марина Владимировна, канд. мед. наук, науч. сотрудник, лаборатория педиатрии и кардиоваскулярной патологии, ФГБУ «НЦ ПЗС и РЧ» СО РАМН; ассистент, кафедра педиатрии ФПК и ППС, ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России, г. Иркутск, Россия. E-mail: marina_gomellya@mail.ru ФИЛИППОВ Евгений Семенович, доктор мед. наук, профессор, зав. кафедрой педиатрии ФПК и ППС, ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России, г. Иркутск, Россия.

РЫЧКОВА Любовь Владимировна, доктор мед. наук, зав. отделом педиатрии, ФГБУ «НЦ ПЗС и РЧ» СО РАМН, г. Иркутск, Россия.

БУГУН Ольга Витальевна, доктор мед. наук, ст. науч. сотрудник, лаборатория кардиоваскулярной патологии и педиатрии, ФГБУ «НЦ ПЗС и РЧ» СО РАМН, г. Иркутск, Россия.

ИЗМЕНЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПРИ СТАБИЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ДЕТЕЙ

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

При исследовании тромботического генеалогического анамнеза у всех обследованных в трех поколениях было установлено, что дети с САГ, имеющие предтромботические нарушения в системе гемостаза, чаще имели отягощенный тромботический генеалогический анамнез (67,6 %), чем здоровые дети (17,5 %) (х2 = 17,83; = 1; р = 0,00001). При этом в семьях

пациентов с нарушениями гемостаза констатированы случаи тромбозов у родственников в возрасте до 55 лет (43,2 %). У членов семей здоровых детей тромбозов в раннем возрасте не отмечалось. Частота встречаемости тромботических состояний у родственников по обеим линиям в группе пациентов с нарушениями гемостаза (32,4 %) была значимо выше, чем среди здоровых лиц (5 %; р^) = 0,002).

При исследовании индуцированной агрегации тромбоцитов было установлено, что у 25,3 % детей при САГ скорость и степень агрегации с АДФ были увеличены и отличались от аналогичных показателей контрольной группы на 37,9 % и 21,8 % (р < 0,001; р < 0,001), соответственно (табл. 1). В контрольной группе увеличение агрегации с АДФ было выявлено у 1 ребенка (2,9 %) (табл. 2).

При исследовании агрегации с адреналином было выявлено, что у 62,6 % детей при САГ (табл. 2) скорость и степень были увеличены и отличались от аналогичных показателей контрольной группы на

32.4 % и 23,5 % (р < 0,001; р < 0,001), соответственно (табл. 1). В контрольной группе изменений агрегации с адреналином не выявлено.

Также у 12 % детей наблюдались изменения агрегации с коллагеном, которые выразились при САГ в увеличении скорости и степени агрегации на 22,1 % и 21,7 % (р < 0,001; р < 0,001), соответственно, по сравнению с показателями контрольной группы. Во 2-й группе изменений агрегации с коллагеном не выявлено.

При исследовании агрегации с арахидоновой кислотой было установлено, что у 66,7 % детей 1 группы скорость и степень были увеличены в среднем на

17.5 % и 14,9 % (р < 0,001), соответственно, при сравнении с контролем (р < 0,01; р < 0,01). Во 2-й группе увеличение агрегации с арахидоновой кислотой было выявлено у 1 ребенка (2,9 %).

При исследовании агрегации с ристоцетином было установлено, что у 40 % детей при САГ скорость и степень были увеличены и отличались от анало-

Таблица 1

Показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у детей с САГ

Группы

1 группа (n = 64) 2 группа (n = 35) рм-и

АДФ-агрегация

v 98,1 ± 2,2 60,2 ± 1,3 < 0,001

% 92,1 ± 2,0 70,3 ± 1,5 < 0,001

Адреналин-агрегация

v 72,5 ± 2,7 40,1 ± 0,5 < 0,001

% 88,7 ± 2,3 65,2 ± 1,4 < 0,001

Коллаген-агрегация

v 87,4 ± 2,4 65,3 ± 1,4 < 0,001

% 101,8 ± 1,8 80,1 ± 1,9 < 0,001

Арахидонат-агрегация

v 72,7 ± 2,7 55,2 ± 1,1 < 0,01

% 85,1 ± 2,5 70,2 ± 1,5 < 0,01

Ристоцетин-агрегация

v 82,5 ± 2,6 55,4 ± 1,1 < 0,001

% 98,6 ± 2,2 75,3 ± 1,7 < 0,001

Примечание: v - скорость агрегации, % - степень агрегации.

Таблица 2

Количество больных САГ с повышенной скоростью

и степенью агрегации тромбоцитов

Группы

1 группа (n = 64) 2 группа (n = 35) Р%

АДФ-агрегация

n 19 1 < 0,001

% 25,3 2,9

Адреналин-агрегация

n 47 0

% 62,6 0

Коллаген-агрегация

n 90

% 12,0 0

Арахидонат-агрегация

n 50 1 < 0,001

% 66,7 2,9

Ристоцетин-агрегация

n 3 О 0

% 40,0 0

гичных показателей контрольной группы на 27,1 %

и 23,3 % (р < 0,001; р < 0,001), соответственно. В

Information about authors:

DOLGIKH Vladimir Valentinovich, doctor of medical sciences, professor, deputy director for scientific work, Scientific center of problems of health of a family and a reproduction of the person from the RAMS, Irkutsk, Russia.

GOMELLYA Marina Vladimirovna, candidate of medical sciences, research associate, laboratory of pediatrics and cardiovascular pathology, Scientific center of problems of health of a family and a reproduction of the person from the RAMS; assistant, pediatrics chair, Irkutsk State Medical University, Irkutsk, Russia. E-mail: marina_gomellya@mail.ru

FILIPPOV Evgeny Semenovich, doctor of medical sciences, professor, head of the department of pediatrics, Irkutsk State Medical University, Irkutsk, Russia.

RYCHKOVA Lyubov Vladimirovna, doctor of medical sciences, head of department of pediatrics, Scientific center of problems of health of a family and a reproduction of the person from the RAMS, Irkutsk, Russia.

BUGUN Olga Vitalyevna, doctor of medical sciences, the senior research associate, laboratory of cardiovascular pathology and pediatrics, Scientific center of problems of health of a family and a reproduction of the person from the RAMS, Irkutsk, Russia.

контрольной группе изменений агрегации с ристоце-тином не выявлено.

Таким образом, было установлено, что у большинства детей с САГ имеется гиперагрегация тромбоцитов практически со всеми индукторами, характеризующаяся достоверным увеличением скорости и степени индуцированной агрегации по сравнению с контролем. Генез указанных изменений может быть связан с продолжительной гемодинамической травмой сосудов при САГ, что закономерно снижает их атромбогенные свойства.

Исследование показателей коагуляционного гемостаза у детей с САГ свидетельствовали о тенденции к гиперкоагуляции. Так, в 1-й группе изменение показателей внутреннего пути активации коагуляционного гемостаза проявлялось укорочением АПТВ у 6,2 % пациентов, изменение показателей внешнего пути активации коагуляционного гемостаза проявлялось укорочением ПВ по Квику у 2,1 % детей, а укорочение ТВ, характеризующего активность общего пути гемостаза, отмечалось у 4,1 % детей. Кроме этого, в 1-й группе 4 детей (11,3 %) имели повышенный уровень фибриногена и 59 (65,6 %) — увеличение РФМК, свидетельствующего о скрытой гиперкоагуляции. У всех детей из 2-й группы исследования показателей АПТВ, ПВ, ТВ, фибриногена и РФМК находились в пределах референтных значений. Среди здоровых детей в 1 случае (2,9 %) было выявлено увеличение уровня РФМК (р^) = 0,00001 при сравнении с 1-й группой). Сравнительный анализ средних значений показателей коагуляционного гемостаза у детей с САГ и здоровых позволил выявить статистически значимые различия (табл. 3).

Показатели АПТВ, ПВ, ТВ при САГ имели несколько меньшие значения, чем в группе здоровых детей, что свидетельствует о гиперкоагуляционной направленности гемостаза при САГ. Однако статистически значимых различий между группами данные показатели не имели (Н = 1,11; р = 0,29 — для АЧТВ; Н = 2,10; р = 0,35 - для ПВ; Н = 1,62; р = 0,44 -для ТВ).

Значимые различия между группами исследования были определены при исследовании фибриногена (Н = 8,29; р = 0,01) и РФМК (Н = 57,88; р = 0,00001). Так, в 1-й группе количество фибриногена было более высоким (3,56 ± 0,81 г/л) и значимо отличалось от показателя во 2-й группе, который составил 3,01 ± 0,56 г/л (и = 183,00; р = 0,01). Количество РФМК в 1-й группе было значимо выше, чем во 2-й (и = 50,00; р = 0,00001). Из числа 42 пациентов с САГ, имеющих увеличение РФМК, количество РФМК было в пределах 6,0-10,0 мг/дл у 26 больных (61,9 %), 10,0-20,0 мг/дл - у 16 больных (38,1 %). Таким образом, статистически значимое увеличение частоты встречаемости повышения уровня фибриногена и количества РФМК у детей с САГ в сравнении со здоровыми детьми свидетельствовало о скрытой гиперкоагуляции при САГ.

При исследовании активности факторов свертывания было установлено, что у 19 детей

Таблица 3

Показатели коагуляционного гемостаза у обследованных детей с САГ

Показатели коагулограммы 1 группа

АПТВ, сек 31,45 ±4,11 33,53 ± 2,68

ПВ по Квику, % 80,94 ± 8,49 82,42 ± 4,55

ТВ,сек 16,84 ± 2,30 17,57 ± 1,29

Концентрация фибриногена, г/л 3,56 ± 0,81* 3,01 ± 0,56

Концентрация РФМК, мг/дл 11,1 ± 2,31* 4,31 ± 0,95

Примечание: * статистически значимые различия при сравнении с группой здоровых подростков (рм-и < 0,001).

и в среднем отличалась от аналогичного показателя контрольной группы на 62,4 % (р < 0,001) (табл. 4). Из числа этих 19 пациентов у 13 больных (68,4 %) активность ФУШ была в диапазоне 150-159 %, у 5 больных (26,3 %) — в пределах 160-169 %, у 1 пациента (5,3 %) — 170-180 %. На основе полученных результатов, а также литературных данных, свидетельствующих о том, что повышение ФVШ является тромбофилическим состоянием [2, 5], можно предположить о наличии патогенетической связи между гиперпродукцией ФVШ и тромботическими осложнениями при ЭАГ. У детей данные нарушения, возможно, являются фоном или даже пусковым механизмом развития предтромботических нарушений.

При исследовании ФХ1 установлено, что у 10 детей (15,6 %) при САГ его активность была увеличена (более 140 %). У больных при САГ активность ФХ1 была значимо выше аналогичного показателя в контрольной группе на 42,4 % (р < 0,001). Из числа этих 10 пациентов у 6 больных (60 %) уровень активности ФХ1 составлял 140-169 %, у 4 больных (40 %) — в пределах 170-199 %. Известно, что ФVШ и ФХ1 участвуют во внутреннем механизме гемостаза. Активация свертывания по этому механизму происходит вследствие контакта крови с коллагеном [2, 5]. Можно предположить, что скрытая гиперкоагуляция по внутреннему пути, выявленная в наших исследованиях, может быть следствием длительной травмы стенок кровеносных сосудов при САГ.

При изучении ФХ11 было установлено, что у 8 детей (12,5 %) его активность была снижена (менее 50 %) по сравнению с контрольными величинами на

62,5 % (р < 0,001). Из числа этих 8 пациентов у

Таблица 4

Изменение показателей факторов свертывания крови у детей при САГ

Показатели факторов свертывания (%) 1 группа (п = 64) 2 группа (п = 35) Р1-2

VII 99,9 ± 3,5

VIII 155,7 ± 2,7 93,3 ± 3,6 < 0,001

IX 86,0 ± 3,8

XI 159,4 ± 2,6 117,0 ± 2,9 < 0,001

XII 39,8 ± 3,5 102,3 ± 3,4 < 0,001

X 146,0 ± 3,0 89,2 ± 3,9 < 0,001

V 141,6 ± 3,9 89,5 ± 3,9 < 0,001

II 110,5 ± 3,2

ИЗМЕНЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПРИ СТАБИЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ДЕТЕЙ

4 больных (50 %) уровень ФХ11 был в пределах 5040 %, у 4 (50 %) — в пределах 39-30 %. Дефицит ФХ11 способен вызывать тромбозы, так как ФХ11 участвует во внутреннем механизме фибринолиза [2, 5]. Следовательно, снижение активности ФХ11 при САГ может способствовать тромботическим осложнениям.

Также наблюдались изменения факторов конечного этапа гемостаза, которые выразились в увеличении активности ФХ (более 120 %) на 56,8 % (р <

0,001), ФV (более 120 %) на 52,1 % (р < 0,001) по сравнению с аналогичными показателями контрольной группы. Увеличение активности ФХ установлено у 8 детей (12,5 %) при САГ, ФV — у 9 (14,1 %). При этом, у всех 8 пациентов с увеличенным уровнем ФХ исследуемый фактор составлял 130-140 %. Из числа 9 пациентов с увеличенным уровнем ФV у 6 больных (66,7 %) исследуемый фактор был в диапазоне 130-140 %, у 2 (22,2 %) — 140-150 %, у 1 (11,1 %) — 150-160 %. На ФХ замыкаются оба механизма свертывания, при этом в процесс вовлекается ФV, играющий роль ускорителя реакции [2, 5]. Вероятно, увеличение активности этих факторов связано с выявленными нами изменениями активности ФVШ, Х1 при САГ у детей.

Изменений активности ФVII, 1Х, II у детей при САГ не было выявлено. Как известно, ФVII активируется ФХПа, а ФVIIа ускоряет активацию Ф1Х [2, 5]. Можно предположить, что отсутствие изменений ФVII может быть обусловлено выявленным в наших исследованиях снижением ФХ11 при САГ у детей, а отсутствие изменений Ф1Х при изучаемой патологии у детей может быть связано с отсутствием изменений ФVII.

О наличии связи между нарастанием активности ФVШ и ряда других с проявлениями эндотели-оза у детей с САГ свидетельствуют изменения активности и содержания ФВ. При исследовании этого кофактора ФVШ установлено, что у 24 детей (37,5 %) при САГ имеется повышение его активности на 78,3 % и антигена на 96,4 % (более 150 %) по сравнению с группой контроля (р < 0,001) (табл. 5). Из числа этих 24 пациентов у 7 больных (29,2 %) уровень активности ФВ был в диапазоне 150-179 %, у 12 (50 %) — 180-199 %, у 5 (20,8 %) — 200 % и более, а уровень антигена ФВ у 3 больных (12,5 %) — 150-179 %, у 2 (8,3 %) — 180-199 %, у 19 (79,2 %) — 200 % и более.

Согласно литературным данным, повышение содержания ФВ может являться как тромбофилией, так и неспецифическим признаком воспаления [2, 5]. Повышение содержания ФВ у 37,5 % детей при САГ, вероятно, свидетельствует о повреждении сосудистого эндотелия.

Таким образом, было установлено, что у детей при САГ имеется скрытая гиперкоагуляция, характеризующаяся увеличением активности Ф свертывания внутреннего (VIII, Х1) и общего путей (Х, V) свертывания крови, снижением активности ФХП на фоне увеличенной активности и содержания ФВ. Выявленные предтромботические нарушения при САГ у детей могут быть как приобретенными, так и врожденными.

При исследовании физиологических антикоагулянтов было установлено, что у 4 детей (6,3 %) при САГ активность системы ПС была снижена (менее 70 %) и отличалась от данного показателя 2-й группы на 65 % (р < 0,001). Во 2-й группе изменений системы ПС не выявлено (табл. 6).

Известно, что система ПС является основной системой первичных антикоагулянтов, которая инактивирует ФVa и VШa. Скрининг нарушений в системе ПС определяет сочетанный или изолированный дефицит ПС и ПБ, а также аномалию Лейдена, которые являются факторами тромбогенного риска. Следовательно, выявленное снижение системы ПС у детей при САГ может способствовать тромботическим осложнениям.

При исследовании ПС было выявлено, что у 4 детей (6,3 %) при САГ его активность была снижена (менее 60 %) и отличалась от данного показателя 2-й группы на 47 % (р < 0,001). Изменений ПС у детей 2-й группы не выявлено. Как известно, ПС осуществляет свои функции при посредстве эндотелиального рецептора ПС. Следовательно, снижение активности ПС при САГ может быть обусловлено продолжительной гемодинамической травмой сосудистого эндотелия.

При исследовании ПБ было выявлено, что у 3 детей (4,7 %) при САГ его активность была снижена (менее 60 %) и отличалась от аналогичного показателя 2-й группы на 61,5 % (р < 0,001). Во 2-й группе изменений ПБ не было выявлено. Как известно, ПБ — кофактор ПС, который инактивирует ФVa и ФVШa, осуществляет свои функции при посредстве эндотелиального рецептора ПС. Не исключается, что снижение активности системы ПБ больных при САГ может быть также обусловлено гемодинамической травмой стенок кровеносных сосудов.

Также наблюдалось изменение АТ-Ш, которое выразилось в снижении его активности (менее 80 %) при САГ на 23,3 % (р < 0,01) у 2 детей (3,1 %) по

Таблица 5

Изменение показателей фактора Виллебранда у детей при САГ

Группы Фактор Виллебранда

исследования Активность

1 группа (п = 64) 180,1 ± 2,2* 202,0 ± 2,1*

2 группа (п = 35) 101,8 ± 4,6 105,6 ± 4,5

Примечание: * статистически значимые различия при сравнении с группой здоровых подростков (рМ-и < 0,001).

Таблица 6

Показатели физиологических антикоагулянтов у детей при САГ

Показатели 1 группа (п = 64) 2 группа (п = 35) Р1-2

Система ПС, % 35,0 ± 3,1 100,0 ± 3,6 < 0,001

АТ-Ш, % 76,0 ± 3,8 99,3 ± 3,5 < 0,01

ПС, % 49,5 ± 3,1 96,5 ± 3,5 < 0,001

ПS, % 36,6 ± 1,8 98,1 ± 3,5 < 0,001

Лейденовская аномалия, сек > 101,8 ± 5,3 > 143,1 ± 4,2 < 0,001

сравнению с показателями контрольной группы. Во 2-й группе изменений активности АТ-Ш не было выявлено. Известно, что АТ-Ш — ингибитор почти всех факторов свертывания. АТ-Ш синтезируется в эндотелии и клетках печени. Снижение АТ-Ш при САГ у детей может быть обусловлено травмой сосудистого эндотелия.

При изучении резистентности ФV к действию системы ПС было установлено, что у 2 детей (3,1 %) при САГ исследуемый показатель был повышен (более 120 сек) в среднем на 43,3 сек (р < 0,001) при сравнении с контрольной группой. В контрольной группе Лейденовская аномалия была выявлена у 1 ребенка (2,9 %). Хорошо известно, что Лейденовская аномалия наследуется по доминантно-аутосомному типу и является причиной риска тромбоза. Выявление Лейденовской аномалии требует проведения генетических методов исследований у детей с САГ и кровных родственников больных.

Таким образом, нарушения в системе физиологических антикоагулянтов при САГ у детей характеризовались снижением активности практически всех исследуемых показателей. Выявленные изменения свидетельствуют о наличии определенного тромбогенного риска при САГ.

При исследовании показателей фибринолиза было выявлено, что активность плазминогена при САГ у 12 детей (18,8 %) была снижена (менее 80 %) и отличалась от аналогичного показателя 2-й группы на 40,5 % (р < 0,01) (табл. 7). Во 2-й группе изменений активности плазминогена не выявлено. Из числа этих 12 пациентов при САГ уровень плазмино-гена был в пределах 80-70 % у 8 больных (66,7 %), у 4 больных (33,3 %) — 69-60 %. Известно, что плаз-миноген является основным ферментом фибриноли-за. Выявленное снижение активности плазминогена у детей при САГ, вероятно, является вторичным тромбогенным фактором и может свидетельствовать о наличии хронической гиперкоагуляции в сосудистом русле, что может способствовать развитию тромбозов.

Данные исследований активности ФХП (как показателя фибринолитической активности плазмы) и количества РФМК (показателя паракоагуляции) приведены выше.

При исследовании Д-димера установлено, что у 2 пациентов (3,1 %) при САГ его количество было увеличено (в пределах 0,50-0,60 г/л) в 1,8 раза по сравнению с контрольной группой (р < 0,01) (табл. 7). Во 2-й группе увеличение количества Д-димера не выявлено. Известно, что Д-димер является продуктом деградации фибрина, маркером тромбинемии. Можно предположить, что скрытая тромбинемия может быть следствием длительной травмы стенок кровеносных сосудов при САГ у детей. Таким образом, установлено, что у детей при САГ имеется скрытая тром-бинемия, характеризующаяся снижением активности плазминогена, увеличением количества Д-димера.

Несмотря на отсутствие у обследованных детей клинически значимых тромботических событий, выявленная активация гемостаза, по нашему мнению, является потенциально опасной, создавая реальные

Таблица 7

Изменение показателей фибринолиза у детей при САГ

Группы Показатели

исследования Плазминоген

1 группа (п = 64) 69,0 ± 4,8* 0,56 ± 0,04*

2 группа (п = 35) 109,5 ± 3,5 0,31 ± 0,02

Примечание: * статистически значимые различия при сравнении с группой здоровых подростков (рМ-и < 0,01).

предпосылки для возникновения тромботических осложнений (особенно при осуществлении инвазивных методов лечения и обследования). У детей при САГ необходимо комплексное исследование гемостаза, в том числе проведение генетических методов исследования. Целесообразно включать исследование гемостаза в план диагностических мероприятий при ЭАГ, начиная с детского возраста, а также проводить коррекцию сдвигов в системе свертывания крови.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, дети с САГ и предтромботичес-кими нарушениями в системе гемостаза имеют отягощенный тромботический генеалогический анамнез в 67,6 % случаев, а также ранние тромбозы у родственников в 43,2 % случаев, при этом отмечено наличие тромботических состояний по обеим линиям родства (32,4 %). У детей с САГ отмечалось значимое увеличение частоты встречаемости предтромбо-тических нарушений в сравнении со здоровыми. В группе пациентов с САГ и предтромботическими нарушениями в системе гемостаза отмечается:

1. Значимое увеличение скорости и степени индуцированной агрегации с АДФ (рМ-и = 0,0001) у 25,3 % детей (рх2 = 0,001), арахидоновой кислотой (рМ-и = 0,0001) у 66,7 % детей (рх2 = 0,001) по сравнению с контролем; адреналином (рМ-и = 0,001), коллагеном (рМ-и = 0,001), ристоцетином (рМ-и = 0,001), при этом в контрольной группе изменений индуцированной агрегации с адреналином, коллагеном, ристоцетином не выявлено.

2. Значимое повышение уровня РФМК по сравнению со здоровыми детьми (рМ-и = 0,00001) у

65,6 % детей (рх2 = 0,001), концентрации фибриногена — по сравнению со здоровыми детьми (рМ-и = 0,005) у 11,3 % детей (рх2 = 0,001). В контрольной группе изменений фибриногена не выявлено, увеличение РФМК выявлено у 2,9 % детей.

3. Значимое увеличение активности ФVШ (рМ-и = 0,0001) у 29,7 % детей (рх2 = 0,001), ФХ! (рМ-и = 0,0001) у 15,6 % детей (рх2 = 0,001), ФХ (рМ-и = 0,001) у 12,5 % детей (рх2 = 0,001), ФV (рМ-и = 0,001) у 14,1 % детей (рх2 = 0,001), снижением активности ФХП (рМ-и = 0,001) у 12,5 % детей (рх2 = 0,001), на фоне увеличенной активности и содержания ФВ (рМ-и = 0,001; рМ-и = 0,001, соответственно) у 37,5 % детей (рх2 = 0,001) по сравнению с контролем. В контрольной группе из-

ИЗМЕНЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПРИ СТАБИЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ДЕТЕЙ

менений факторов свертывания крови не выявлено.

4. Значимое снижение активности системы ПС (рМ-и = 0,0001) у 6,3 % детей (рх2 = 0,001), ПС (рМ-и = 0,0001) у 6,3 % детей (рх2 = 0,001), ПБ (рМ-и = 0,001) у 4,7 % детей (рх2 = 0,001), АТ-Ш (рМ-и = 0,001) у 3,1 % детей (рх2 = 0,001), наличие Лей-деновской аномалии (рМ-и = 0,0001) у 3,1 % детей (рх2 = 0,001) по сравнению с контролем. В кон-

трольной группе изменений активности физиологических антикоагулянтов не выявлено, Лейде-новская аномалия выявлена у 2,9 % детей.

5. Значимое снижение активности плазминогена (рМ-и = 0,0001) у 18,8 % детей (рх2 = 0,001), увеличение Д-димера (рМ-и = 0,0001) у 3,1 % детей (рх2 = 0,001) по сравнению с контролем. В контрольной группе изменений показателей фиб-ринолиза не выявлено.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Benson, R.T. Stroke prevention /Benson R.T., Sacco R.L. //Neurologic Clin. - 2000. - N 19. - P. 309-319.

2. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. Изд. 2-е, доп. /Баркаган З.С., Момот А.П. - М., 2001. - 296 с.

3. Бугун, О.В. Клинико-патогенетические варианты артериальной гипертензии у детей и подростков и обоснование рациональной терапии и реабилитационных программ: автореф. дис. ... докт. мед. наук /Бугун О.В. - Иркутск, 2008. - 34 с.

4. Долгих, В.В. Патогенез эссенциальной артериальной гипертензии у детей /Долгих В.В., Колесникова В.В. - Иркутск, 1999. - 220 с.

5. Гематология/онкология детского возраста /под ред. А.Г. Румянцева, Е.В. Самочатовой - М., 2004. - 792 с.

6. For the EUSI Excutive Commiteе and EUSI Writing Commh^. Prevention /Leys D., Kwiecinski H., Bogouslavsky S. et al. //Cerebrovasc. Dis. 2004. -V. 17(2) - P. 15-21.

7. Гусев, Е.И. Лечение и профилактика инсультов - достижения и перспективы /Гусев Е.И., Мартынов М.Ю., Камчатнов П.Р. //Неотложные состояния в неврологии: сб. - Орел; М., 2007. - С. 13-21.

8. Дифференцированное лечение и профилактика острых нарушений мозгового кровообращения у пациентов молодого возраста /Ва-равская Ю.В., Цывкина Л.П., Котовщикова Е.Ф. и др. //Проблемы патологии системы гемостаза: сб. - Барнаул, 2007. - С. 51-54.

9. Состояние системы свертывания крови при артериальной гипертензии у детей /Чупрова А.В., Хозяинова Ж.В., Соловьев О.Н., Яхонтов Д.А. //Педиатрия. - 1998. - № 6. - С. 48-52.

10. Нефедова, Ж.В. Метаболические и нейрофизиологические аспекты артериальной гипертензии у детей и подростков: автореф. дис. ... докт. мед. наук /Нефедова Ж.В. - Новосибирск, 2007. - 48 с.

11. Подчерняева, Н. Тромбоз в педиатрической практике /Подчерняева Н. //Врач. - 2006. - № 9. - С. 20-23.

REFERENCES:

1. Benson R.T., Sacco R.L. Stroke prevention. Neurologic Clin. 2000; 19: 309-319.

2. Barkagan Z.S., Momot A.P. Diagnosis and treatment of hemostatic disorders controlled. Izdanie 2-e dopolnennoe. Moskva, 2001; 296 (In Russian).

3. Bugun O.V. Clinico-pathogenetic variants of hypertension in children and adolescents and the justification of rational therapy and rehabilitation programs: avtoref. dis. ... dokt. med. nauk. Irkutsk, 2008; 34 (In Russian).

4. Dolgih V.V., Kolesnikova V.V. Pathogenesis of essential hypertension in children. Irkutsk, 1999; 220 (In Russian).

5. Hematology/Oncology childhood. Pod red. A.G. Rumjanceva, E.V. Samochatovoj. Moskva, 2004; 792 (In Russian).

6. Leys D., Kwiecinski H., Bogouslavsky S. et al. For the EUSI Excutive Commitee and EUSI Writing Commitee. Prevention. Cerebrovasc. Dis. 2004, 17(2): 15-21.

7. Gusev E.I., Martynov M.Ju., Kamchatnov P.R. Treatment and prevention of strokes - Achievements and Prospects: sbornik. Orel; Moskva, 2007; 13-21 (In Russian).

8. Varavskaja Ju.V., Cyvkina L.P., Kotovshhikova E.F. i dr. Differential treatment and prevention of stroke in young patients. Problemy patolo-gii sistemy gemostaza: sbornik. Barnaul. 2007; 51-54 (In Russian).

9. Chuprova A.V., Hozjainova Zh.V., Solov'ev O.N., Jahontov D.A. State of the blood coagulation system in patients with arterial hypertension in children. Pediatrija. 1998; 6: 48-52 (In Russian).

10. Nefedova Zh.V. Metabolic and neurophysiological aspects of hypertension in children and adolescents: avtoref. dis. ... dokt. med. nauk. Novosibirsk, 2007; 48 (In Russian).

11. Podchernjaeva N. Thrombosis in pediatric practice. Vrach. 2006; 9: 20-23 (In Russian).