ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ПРОИЗВОДНОЕ ТАКСАНА, КОТОРАЯ ПРЕДНАЗНАЧЕНА ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ИНФУЗИОННОГО РАСТВОРА, СПОСОБ ЕГО ПРИГОТОВЛЕНИЯ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ
PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING TAXAN DERIVATIVE AND USED FOR PREPARATION OF INFUSION SOLUTION, METHOD FOR PREPARATION AND APPLICATION

Область, к которой относится изобретение
Это изобретение относится к новейшей фармацевтической композиции, содержащей производное таксана - доцетаксель, предназначенной для подготовки инфузионного раствора, метода его приготовления и использования. Этот состав препарата демонстрирует исключительную химическую и физическую стойкость.
Уровень техники
Доцетаксель является химиотерапевтическим средством из группы таксанов, которое имеет противоопухлевое действие. Его готовят полусинтетическим способом, когда исходное соединение 10-деацетилбаксатин III извлекают из хвои тиса ягодного (Taxus baccata), см. ЕР 0253738 и ЕР 0336841 («Авентис Фарма» (Aventis Pharma)). Также известны проведения альтернативных синтезов, которые начинаются из разных естественных таксанов, исходным соединением является, например, 9-дигидро-13-ацетил баккатин из тиса канадского (ЕР 0639186, «Аббот Лаб.» (Abbott Lab.)).
Доцетаксель в живом организме эффективно действует против различных видов опухолей. Его принимают, в частности, в случаях рака груди, а также в случае рака яичников и легких. Позже была описана его эффективность при лечении печеночно-клеточного рака (ЕР1214061, «Авентис Фарма» (Aventis Pharma)) и других злокачественных раковых заболеваний. Механизм действия доцетакселя включает торможение деления клетки с помощью влияния на клеточные микроканальцы, при этом предотвращается их расщепление на канальцевые белки.
Соединения таксана (таксаны), в общем, демонстрируют ограниченную растворимость в воде. Таким образом, соединения, предназначенные для приготовления растворов для парентерального введения, обычно содержат поверхностно-активное соединение и этанол. Этанол является самым лучшим биологически совместимым раствором для введения доцетакселя и других активных соединений из группы таксанов в раствор.
Доцетаксель впервые описали как новейшее, биологически активное соединение во французском патенте FR 2601675 (ЕР 0253 738). Этот патент также заявил о соединении, которое содержит доцетаксель для парентерального, а особенно для внутривенного введения. Для этого состава предложили использовать дополнительные вещества, эти дополнительные вещества являются эмульгаторами, диспергаторами или детергентами (смачивающими реагентами), в частности, пропиленгликоль, растительное масло и впрыскиваемые сложные органические эфиры. В примере, приведенном в вышеуказанном патенте, доцетаксель растворяли в смеси этоксилированного касторового масла и этанола в пропорции 1:1 (в объемном отношении), а смесь, получаемую в результате этого, последовательно растворили в физиологическом растворе в пропорции 1:9 (в объемном отношении). Это лекарственное средство вводили в течение 1 часа после разбавления.
Введение таксанов, в частности, таксола (паклитакселя) в раствор, рассматривается в статье журнала «Journal of the National Cancer Inst.» 82(15), 1990, 1247-59. Здесь описано лекарственное средство, содержащее таксол, который растворяют в микстуре, состоящей из 50% абсолютного спирта и 50% этоксилированного касторового масла (Кремофор EL). Подобным образом в базе данных «Кемикал Эбстрэкт» («Chemical Abstract))) 106(22), 1987 (в выписке №182 581 с) исследуют дополнительную систему растворителей, которая состоит из полиэтиленового-полипропиленового блока-сополимера (Плуроник L64), этанола и полисорбата, который создает стабильный состав препарата с таксолом, применяемый после разбавления водой.
Использование поверхностно-активных соединений (поверхностно-активных агентов, например, Кремофора) в необходимом для растворения количестве лечебно достаточной дозы активного вещества вызывает нежелательные побочные эффекты у пациентов, как, например, расширение венозных сосудов, одышку, пониженное кровяное давление и анафилактический шок (см. «Journal of National Cancer Inst.» 82 (15), 1990, 1247-59 и Weiss et al, J. Clin. Oncol. 8, 1263-1268, 1990).
Более того, впрыскиваемые лекарственные препараты в поверхностно-активное соединение, содержащее небольшое количество этанола, можно растворить в инфузионном растворе только при чрезвычайно энергичном смешивании, которое трудно достичь на клиническом рабочем месте. В соответствие с ЕР 0671912 («Авентис Фарма» (Aventis Pharma)), этот недостаток преодолевается с помощью приготовления промежуточного раствора, состоящего из доцетакселя в поверхностно-активном соединении, и водного раствора со вспомогательным веществом, которое облегчает разбавление промежуточного раствора в растворе водного настоя.
Стабильные лекарственные препараты, содержащие доцетаксель, предназначенный для внутривенного применения, можно готовить с использованием фосфолипидов (см. ЕР 0758231, «Авентис Фарма» (Aventis Pharma)). Их преимуществом является почти полное отсутствие лекарственно неприемлемых органических растворителей.
Другим раствором является лекарственный препарат, в котором доцетаксель соединяется с водорастворимым полимером или водорастворимым хелатирующим агентом (ЕР 0932399, «PG-TXL Company, L.P.»).
Другой способ введения доцетакселя, у которого низкая способность растворения в воде, в раствор для внутривенного применения - это растворение доцетакселя в растительном масле, разбавление водой и включение в липосомы или связи с переносчиками, такими как циклодекстрины или полиэтилен гликолями (ЕР 0667771, «Авентис Фарма» (Aventis Pharma)).
Жировую эмульсию с фосфолипидами и эмульгирующим белком, который можно использовать также для введения доцетакселя в эмульсию липосомов, предлагают в ЕР 1585504 (Компания «Азая Терапевтик Инк.» (Azaya Therapeutics, Inc.)). ЕР 1305006 (ООО «Фармасол» (Pharmasol G.m.b.H.)) описывает эмульсии типа «масло в воде» и «вода в масле», которые не содержат органических растворителей, которые можно использовать для создания лекарственной формулы доцетакселя в качестве впрыскиваемого раствора. Другие препараты в форме жировой эмульсии предложены в патентной заявке WO 2005065676 (Корпорация «Оцука Фарма Фэктори» (Otsuka Pharma Factory Inc.)). Другая патентная заявка того же заявителя описывает препарат, который содержит доцетаксель в растворе этанола и полиэтилен гликоля, который потом смешивают с инфузионным раствором (JP 2005225818).
Проблемой введения лекарственных препаратов с низкой растворимостью в воде (включая доцетаксель) в раствор в основном занимается ЕР 1510206 («Новагали Фарма С.А.» (Novagali Pharma S.A.)), предлагая безводные масляные препараты, которые самопроизвольно образовывают наноэмульсии. Помимо активного агента, они содержат витамин Е, дополнительный растворитель и поверхностно-активное соединение, а также второе биологически-активное соединение. Другой раствор для препаратов с низкой растворимостью в воде описан в ЕР 1246608 (Корпорация «ИмаРкс Терапевтик Инк.» (ImaRx Therapeutics, Inc.)). Заявленный впрыскиваемый раствор содержит, кроме активного вещества, поливинилпиролидон, жирную кислоту и биологически-активное соединение.
ЕР 1560577 (Компания «Бристол Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb Company)) предлагает производные доцетакселя, содержащие атом серы, которые выражаются в виде лекарственной формулы в соединении для внутривенного применения с использованием этанола, полиоксиэтилированного касторового масла и смеси антиоксидантов.

Единственный медикамент, содержащий доцетаксель, который зарегистрирован таким образом, препарат Таксотер описан в ЕР 0522936 («Авентис Фарма» (Aventis Pharma)) - лекарственный препарат, состоящий из раствора доцетакселя в поверхностно-активном соединении (выделенном из полисорбатов, сложных эфиров полиоксиэтиленгликоля, сложных эфиров полиэтиленгликоля и гидрогенизованного касторового масла) с небольшим количеством этанола. Этот основной для применения препарат разбавляют с физиологическим раствором или раствором глюкозы. Инфузионный раствор, который получается в результате, демонстрирует физическую стойкость без присутствия этанола в течение нескольких месяцев. Тот же раствор с содержанием этанола (содержание которого находится в диапазоне менее 0,01 мл/л до 0,05 мл/л) демонстрирует стойкость от 8 до 45 часов (см. ЕР0522936, «Авентис» (Aventis)).
Аналогичный впрыскиваемый раствор заявлен в другом патенте «Авентис Фарма» (Aventis Pharma) (ЕР 0671912), относительно соединений таксана, включая доцетаксель. Этот лекарственный препарат состоит из раствора доцетакселя в поверхностно-активном соединении (выделенном из полисорбатов или сложных эфиров полиоксиэтилен гликоля и глицеридов жирных кислот) с небольшим количеством этанола и разбавляющей добавки. Разбавляющая добавка состоит из органического соединения с молекулярным весом менее 200 или минеральной соли и предотвращает образование гелевой фазы после смешивания вышеуказанного раствора с водным раствором.
Другое воплощение изобретения, предложенное для выражения лекарственной формулы препарата, применяемого внутривенно, который содержит производные таксана с атомом серы. ЕР 1558241 («Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb)) описывает раствор, приготавливаемый с использованием двух емкостей, одна из которых содержит активные соединения в растворе в присутствии буферного раствора, а другая - дополнительный раствор в присутствии буферного раствора. Содержания обеих емкостей необходимо смешать перед применением препарата.
Такие препараты демонстрируют усиленную стойкость во время хранения и последующего разбавления водой, потому что распад производного таксана с помощью пероксидных примесей из полиоксиэтилированного касторового масла, которое служит в качестве дополнительного растворителя, в этих препаратах не происходит.
Предпочтительное соединение лечебного препарата вышеуказанного изобретения включает от 0,001 до 20 мг/мл активного компонента и от 5% до 95% (в объемном отношении) этанола в водном растворе виннокислого буферного раствора в первой емкости и от 1% до 95% (в объемном отношении) полиоксиэтилированного касторового масла в водном растворе виннокислого буферного раствора во второй емкости.
В соответствие с вышеуказанным патентом, раствор лекарственного препарата с приемлемой стабильностью и растворимостью можно легко подготовить с использованием 75% раствора этанола в буферном растворе. Впрочем, для приема пациентами необходимо его растворить в физиологическом растворе или глюкозном растворе из-за высокого содержания этанола. Эта процедура вырабатывает преципитацию, которая заменяется добавкой дополнительного раствора, предпочтительно полиоксиэтилированного касторового масла. Стабильность раствора для введения, которая содержит такой дополнительный раствор, тогда значительно ниже, чем при его отсутствии.
Недавно было обнаружено, что концентрат, содержащий доцетаксель, растворенный в полисорбате 80, и этанол с добавкой цитратного буфера или любого другого физиологически приемлемого буфера, демонстрирует удивительно высокую химическую и физическую стойкость. Определенную стойкость в течение последних нескольких лет не описывали в сходных лекарственных препаратах до сегодняшнего дня. Во время параллельного тестирования в диапазоне времени от 6 до 12 дней, химическая стойкость концентрата, содержащего доцетаксель, превысила в десять -пятнадцать раз химическую стойкость коммерчески доступного препарата Таксотер («Авентис Фарма» (Aventis-Pharrna)). Высокая стойкость подтвердилась также для предварительно приготовленной смеси, полученной с помощью раствора концентрата с вспомогательным растворителем (со-растворителем). Концентрат можно долго хранить в пределах срока хранения для коммерческих целей, и даже после длительного периода хранения, добавки со-растворителя (вспомогательного растворителя) и обычного разбавления медицинским персоналом он формирует стабильный инфузионный раствор.
Описание изобретения
Объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая концентрат, состоящий из следующего:
a) фармацевтически-эффективного количества доцетакселя,
b) соответствующего растворителя,
c) поверхностно-активного агента,
и
d) фармацевтически-эффективного количества буферного раствора,
а также дополнительно вспомогательного растворителя (со-растворителя), который состоит из следующего:
e) водного раствора фармацевтически-эффективного количества поверхностно-активного агента,
а также дополнительно
f) приемлемого органического растворителя и/или фармацевтически-эффективного количества буферного раствора.
Одним аспектом текущего изобретения является то, что фармацевтическая композиция изобретения содержит предварительно приготовленную смесь, которая состоит из смеси концентрата и дополнительного растворителя.
Другой аспект текущего изобретения заключается в том, что фармацевтическая композиция по изобретению содержит предварительно приготовленную смесь, регулируемую относительно формы, подходящей для введения.
Дальнейшим аспектом нашего изобретения является то, что фармацевтическая композиция по изобретению содержит предварительно приготовленную смесь, регулируемую относительно формы, подходящей для введения с помощью добавления водного раствора для вливания, выбранного из группы, состоящей из 0,9% водного раствора натрий хлорида и 5% водного раствора глюкозы.
Подходящим растворителем для фармацевтической композиции лекарственного средства текущего исследования является этанол, а также применяют его смеси с 2-пропанолом или сам 2-пропанол. Подходящим поверхностно-активным агентом в соответствии с текущим изобретением является полисорбат 80.
Этот аспект фармацевтической композиции текущего изобретения показывает, что подходящим буферным раствором является цитратный буфер, виннокислый буфер или лактатный буфер, либо сочетание с минеральной кислотой, предпочтительно с хлористоводородной кислотой или с ее водным раствором.
Объектом текущего изобретения является следующая фармацевтическая композиция, содержащая концентрат, который состоит из следующего:
a) доцетакселя или его гидрата в количестве, которое соответствует количеству от 15 до 85 мг обезвоженного доцетакселя в 1 мл концентрата,
b) этанола в количестве от 3% до 57% (в весовом отношении),
c) полисорбата 80 в количестве от 30% до 96% (в весовом отношении),
а также
-1
-1
d) от 1% до 25% (в весовом отношении) буферного раствора с концентрацией от 47 до 250 ммоль·л моногидрата лимонной кислоты и от 0,17 до 1,40 ммоль·л тринатрийдигидрат цитрата,
а также дополнительно вспомогательный растворитель (со-растворитель), содержащий:
e) полисорбат 80 в количестве от 5% до 35% (в весовом отношении), а также дополнительно
f) от 1% до 10% (в весовом отношении) этанола и/или фармацевтически-эффективного количества буферного раствора.
Предпочтительное воплощение фармацевтической композиции текущего изобретения содержит концентрат, который состоит из следующего:
a) тригидрата доцетакселя в количестве от 16,0 до 85,4 мг, который соответствует количеству от 15 до 85 мг обезвоженного доцетакселя, в 1 мл концентрата,
b) этанола в количестве от 3% до 57% (в весовом отношении),
c) полисорбата 80 в количестве от 30% до 96% (в весовом отношении), а также
-1
-1
d) от 1% до 25% (в весовом отношении) буферного раствора с концентрацией от 47 до 250 ммоль·л моногидрата лимонной кислоты и от 0,17 до 1,40 ммоль·л тринатрийдигидрат цитрата,
а также дополнительно со-растворитель, который содержит:
e) полисорбат 80 в количестве от 5% до 35% (в весовом отношении),
а также дополнительно
f) от 1% до 10% (в весовом отношении) этанола и/или фармацевтически-эффективного количества буферного раствора.
В другом предпочтительном воплощении, фармацевтическая композиция текущего изобретения содержит концентрат, который состоит из следующего:
a) доцетакселя или его гидрата в количестве, которое соответствует количеству от 15 до 85 мг обезвоженного доцетакселя в 1 мл концентрата,
b) этанола в количестве от 3% до 57% (в весовом отношении),
c) полисорбата 80 в количестве от 48% до 58% (в весовом отношении), а также
-1
-1
d) от 1% до 25% (в весовом отношении) буферного раствора с концентрацией от 47 до 250 ммоль·л моногидрата лимонной кислоты и от 0,17 до 1,40 ммоль·л тринатрийдигидрат цитрата,
а также дополнительно со-растворитель (вспомогательный растворитель), содержащий:
e) полисорбат 80 в количестве от 5% до 35% (в весовом отношении),
а также дополнительно
f) от 1% до 10% (в весовом отношении) этанола и/или фармацевтически-эффективного количества буферного раствора.
В дальнейшем предпочтительном воплощении, фармацевтическая композиция текущего изобретения содержит концентрат, который состоит из следующего:
a) тригидрата доцетакселя в количестве от 16,0 до 85,4 мг, что соответствует количеству от 15 до 85 мг обезвоженного доцетакселя, в 1 мл концентрата,
b) этанола в количестве от 3% до 57% (в весовом отношении),
c) полисорбата 80 в количестве от 48% до 58% (в весовом отношении), а также
-1
-1
d) от 1% до 25% (в весовом отношении) буферного раствора с концентрацией от 47 до 250 ммоль·л моногидрата лимонной кислоты и от 0,17 до 1,40 ммоль·л тринатрийдигидрат цитрата,
а также дополнительно со-растворитель (вспомогательный растворитель), который содержит:
e) полисорбат 80 в количестве от 5% до 35% (в весовом отношении),
а также дополнительно
f) от 1% до 10% (в весовом отношении) этанола и/или фармацевтически-эффективного количества буферного раствора.
Объектом текущего изобретения является фармацевтическая композиция, состоящая из производного таксана, содержащего концентрат, который состоит из фармацевтически-эффективного количества доцетакселя в смеси органического растворителя, поверхностно-активного агента полисорбата 80 и буферного раствора.
Еще один аспект изобретения состоит в том, что фармацевтическая композиция изобретения содержит концентрат, регулируемый относительно формы, подходящей для введения с помощью добавления водного раствора для вливаний, выбранного из группы, которая состоит из 0,9% водного раствора натрия хлорида и 5% водного раствора глюкозы.
Также особенность фармацевтической композиции настоящего изобретения заключается в том, что растворитель выбирают из группы, состоящей из этанола, 2-пропанола или их смеси, поверхностно-активным агентом является полисорбат 80, а буферный раствор выбирают из группы, состоящей из цитратного буфера, виннокислого буфера или лактатного буфера.
Объектом настоящего изобретения является следующая фармацевтическая композиция, содержащая концентрат, который состоит из следующего:
a) доцетакселя или его гидрата в количестве, которое соответствует количеству от 15 до 40 мг обезвоженного доцетакселя в 1 мл концентрата,
b) этанола в количестве от 3% до 57% (в весовом отношении),
c) полисорбата 80 в количестве от 30% до 96% (в весовом отношении),
а также
-1
-1
d) от 1% до 25% (в весовом отношении) буферного раствора с концентрацией от 47 до 250 ммоль·л моногидрата лимонной кислоты и от 0,17 до 1,40 ммоль·л тринатрийдигидрат цитрата.
В предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит концентрат, состоящий из следующего:
а) тригидрата доцетакселя в количестве от 16,0 до 42,4 мг, который соответствует количеству от 15 до 40 мг обезвоженного доцетакселя в 1 мл концентрата,
b) этанола в количестве от 3% до 57% (в весовом отношении),
c) полисорбата 80 в количестве от 30% до 96% (в весовом отношении),
а также
-1
-1
d) от 1% до 25% (в весовом отношении) буферного раствора с концентрацией от 47 до 250 ммоль·л моногидрата лимонной кислоты и от 0,17 до 1,40 ммоль·л тринатрийдигидрат цитрата.
В другом предпочтительном воплощении, фармацевтическая композиция текущего изобретения содержит концентрат, который состоит из следующего:
a) доцетакселя или его гидрата в количестве, которое соответствует количеству от 15 до 40 мг обезвоженного доцетакселя в 1 мл концентрата,
b) этанола в количестве от 3% до 57% (в весовом отношении),
c) полисорбата 80 в количестве от 60% до 70% (в весовом отношении),
а также
-1
-1
d) от 1% до 25% (в весовом отношении) буферного раствора с концентрацией от 47 до 250 ммоль·л моногидрата лимонной кислоты и от 0,17 до 1,40 ммоль·л тринатрийдигидрат цитрата.
И еще в другом предпочтительном воплощении, фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит концентрат, который состоит из следующего:
a) тригидрата доцетакселя в количестве от 16,0 до 42,4 мг, что соответствует количеству от 15 до 40 мг обезвоженного доцетакселя, в 1 мл концентрата,
b) этанола в количестве от 3% до 57% (в весовом отношении),
c) полисорбата 80 в количестве от 60% до 70% (в весовом отношении),
а также
-1
-1
d) от 1% до 25% (в весовом отношении) буферного раствора с концентрацией от 47 до 250 ммоль·л моногидрата лимонной кислоты и от 0,17 до 1,40 ммоль·л тринатрийдигидрат цитрата.
Объектом текущего изобретения является следующий метод приготовления фармацевтической композиции изобретения, в котором доцетаксель-производное таксана растворили в растворе, состоящем из растворителя, которым является этанол, 2-пропанол или их смесь, полисорбата 80 и буферного раствора, смешивают с раствором, состоящим из водного раствора этого же растворителя, полисорбата 80, а также дополнительно из буферного раствора, для приготовления предварительно приготовленной смеси, которую впоследствии регулируют относительно формы, подходящей для введения.
Этот аспект метода текущего изобретения состоит в том, что предварительно приготовленную смесь регулируют относительно формы, подходящей для приема с помощью разбавления в пропорции 1-2 частей предварительно приготовленной смеси к 25 частям инфузионного раствора со стерильным водным раствором для вливаний, выбранным из группы, которая состоит из 0,9% водного раствора натрия хлорида и 5% водного раствора глюкозы.
Объектом изобретения является следующий способ приготовления фармацевтической композиции настоящего изобретения, в котором доцетаксель-производное таксана растворили в растворе, состоящем из органического растворителя, которым является этанол, 2-пропанол или их смесь, полисорбата 80 и буферного раствора, чтобы получить концентрат, который впоследствии регулируют относительно формы, подходящей для введения.
Следующий аспект способа приготовления фармацевтической композиции настоящего изобретения имеет место, когда концентрат регулируют относительно формы, подходящей для приема с помощью разбавления в пропорции 1 части концентрата к 19-90 частям инфузионного раствора со стерильным водным раствором для вливаний, выбранным из группы, которая состоит из 0,9% водного раствора натрия хлорида и 5% водного раствора глюкозы.
Данный аспект настоящего изобретения показывает, что фармацевтическую композицию регулируют относительно формы, подходящей для внутривенного введения.
Объектом настоящего изобретения также является использование фармацевтической композиции по изобретению для приготовления медикамента в форме, приемлемой для внутривенного введения, целью которого является лечение разных типов заболеваний рака и других болезней, проявлением которых является аномальная прогрессия клеток.
Объектом текущего изобретения является следующий набор для замедления опухолевого роста, который включает концентрат, состоящий из доцетакселя -производного таксана, приемлемого органического растворителя, поверхностно-активного агента и фармацевтически-эффективного количества буферного раствора, а также со-растворитель (вспомогательный растворитель), содержащий фармацевтически-эффективное количество этого же поверхностно-активного агента, приемлемый органический растворитель и, дополнительно, фармацевтически-эффективное количество буферного раствора, в котором концентрат и со-растворитель нацелены для использования в сочетании, чтобы приготовить предварительную смесь, которую разбавляют со стерильным водным раствором для вливаний перед введением пациенту.
Фармацевтическая композиция по изобретению готовится таким образом, что концентрат и со-растворитель смешивают перед приемом, чтобы подготовить предварительно-приготовленную смесь (основной раствор), которую впоследствии разбавляют с физиологическим раствором (0,9% водного раствора натрий хлорида) или 5% водного раствора глюкозы, сразу перед внутривенным введением.
В предпочтительном соединении, объектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая концентрат доцетакселя в смеси с органическим растворителем, поверхностно-активным агентом и буферного раствора. Для подготовки формы, приемлемой для приема, концентрат растворяют в определенном количестве стерильного водного раствора для вливаний, т.е. 0,9% водного раствора натрий хлорида или 5% водного раствора глюкозы, сразу перед введением пациенту.
Состав текущего изобретения предоставляет предпочтительный способ для приема активного вещества, доцетакселя, поддерживая одновременно его растворимость, существенно увеличивая химическую стойкость фармацевтической композиции во время его хранения и физическую стойкость приготовленных концентрированных растворов и предварительно приготовленной смеси.
Доцетаксель является лекарственным средством, которое стабилизирует клеточные микроканальцы и, в связи с этим, его можно использовать для лечения разных типов раковых заболеваний или других болезней, которые проявляются аномальной прогрессией клеток. Препарат этого изобретения особенно подходит для использования для приготовления медикамента, предназначенного для лечения пациентов, которые страдают от раковых заболеваний или другой гиперпрофилеративной клеточной болезни. Термин «раковая болезнь», как используется здесь, включает не только карциномы мягких и твердых тканей и карциномы крови, а также распространяется на болезни кожи, ткани, органа, кости, хряща, крови и кровеносных сосудов. Термин «раковая болезнь» далее включает первичный и метастазирующие типы раковой прогрессии.
Препарат изобретения предпочтительно предоставляется в форме единиц дозировки в герметизированных ампулах, предпочтительно, в стеклянных ампулах.
Органическим растворителем, который используется в препарате текущего изобретения, предпочтительно является этанол, который является самым лучшим биологически растворимым растворителем для введения доцетакселя, а также других активных веществ группы таксанов в раствор. Кроме этанола можно также использовать 2-пропанол или их смеси.
Концентрация доцетакселя в заявленном препарате предпочтительно составляет 40 мг в одном мл концентрата в лекарственной форме, применяя со-растворитель. Эта концентрация активирует приготовление предварительно приготовленной смеси, которая содержит 10 мг доцетакселя в 1 мл. Тогда эту предварительно приготовленную смесь в необходимом количестве (обычно в пропорции 1-2 частиц предварительно приготовленной смеси к 25 частям инфузионного раствора) растворяют в подходящем водном растворе для вливаний и применяют парентерально в течение одного часа.
Поверхностно-активным агентом, который используют в препарате изобретения, является полисорбат 80, неионогенное, поверхностно-активное, эмульгирующее вещество. Это - сорбитоловое производное, по химическому составу, полиоксиэтилен (20) моноолеат сорбитана.
Этот поверхностно-активный агент выбрали по причине хорошей способности растворения для доцетакселя и способности поддерживать этот препарат в водном растворе в течение длительного периода времени без преципитации. Лекарственные средства, содержащие полисорбат 80, проявили себя более предпочтительными для парентерального введения, по сравнению с препаратами, содержащими этоксилированное касторовое масло относительно разного фармакокинетического поведения полисорбата 80. Это лекарственное средство намного скорее удаляется из плазмы пациентов с помощью гидролиза в присутствии карбоксилэстераза (см. Clin. Pharmakokinetics 2003, 42(7), 665-685).
В концентрате состав текущего изобретения содержит полисорбат 80 в количестве 30-96% в весовом отношении, предпочтительно 48-58% в весовом отношении относительно веса концентрата. Количество, которое содержится во вспомогательном растворителе (со-растворителе), составляет 5-35% в весовом отношении, предпочтительно 16-20% в весовом отношении относительно веса со-растворителя. Таким образом, один миллиграмм доцетакселя в форме, подходящей для применения (в инфузионном растворе) соответствует 11-50 мг полисорбата 80, предпочтительно 24,0-30,0 мг. После приготовления предварительно приготовленной смеси и ее растворения, самая высокая концентрация полисорбата в форме, подходящей для приема, составляет 3,5% в весовом отношении; обычно он изменяется от 0,2 до 1,6% в весовом отношении относительно веса получаемого инфузионного раствора в подходящей форме для введения.
В предпочтительном воплощении препарат изобретения без со-растворителя содержится в концентрате полисорбата 80 в количестве 30-96% в весовом отношении, предпочтительно 60-70% в весовом отношении относительно веса препарата. Таким образом, один миллиграмм доцетакселя в форме, подходящей для приема, соответствует 12-39 мг полисорбата 80, предпочтительно 20-30 мг. После приготовления предварительно приготовленной смеси и ее растворения, самая большая концентрация полисорбата 80 в форме, подходящей для приема, составляет 2,8% в весовом отношении; обычно он изменяется от 0,2 до 1,9% в весовом отношении относительно веса получаемого инфузионного раствора в подходящей для введения форме.
Обнаружили, что для достижения оптимальной стойкости препарата, указанный препарат должен содержать фармацевтически-приемлемый буферный раствор с избытком кислотного компонента. Предпочтительным буферным раствором является цитратный буфер, приготовленный с избытком лимонной кислоты. Буферный раствор предпочтительно составляет 990 мг-5300 мг моногидрата лимонной кислоты и 5-40 мг тринатрийдигидрат цитрата в 100 мл раствора. Виннокислый буфер и лактатный буфер принадлежат к другим лекарственно-приемлемым буферным растворам.
Химическая стойкость концентрата препарата текущего изобретения зависит, по существу, от значения рН, а также от порции водного составляющего. Необходимое значение рН концентрата можно достичь с помощью добавления соответствующего буферного раствора или его сочетания с хлористоводородной кислотой или ее водным раствором. Точное количество этой добавки можно рассчитать на основании известного содержания свободных кислот и основы в полисорбате 80 и требуемого окончательного содержания воды.
Предпочтительное сочетание текущего изобретения содержит концентрат, который состоит из следующего:
a) доцетакселя или его гидрата в количестве, которое соответствует количеству от 15 до 85 мг обезвоженного доцетакселя в 1 мл концентрата,
b) этанола в количестве от 3% до 57% (в весовом отношении),
c) полисорбата 80 в количестве от 30% до 96% (в весовом отношении),
а также
-1
-1
d) от 1% до 25% (в весовом отношении) буферного раствора с концентрацией от 47 до 250 ммоль·л моногидрата лимонной кислоты и от 0,17 до 1,40 ммоль·л тринатрийдигидрат цитрата,
а также дополнительно вспомогательный растворитель, содержащий:
e) полисорбат 80 в количестве от 5% до 35% (в весовом отношении),
а также дополнительно
f) от 1% до 10% (в весовом отношении) этанола и/или лекарственно-эффективного количества буферного раствора.
В предпочтительном воплощении, состав текущего изобретения содержит только концентрат, который состоит из следующего:
a) доцетакселя или его гидрата в количестве, которое соответствует количеству от 15 до 40 мг обезвоженного доцетакселя в 1 мл концентрата,
b) этанола в количестве от 3% до 57% (в весовом отношении),
c) полисорбата 80 в количестве от 30% до 96% (в весовом отношении),
а также
-1
-1
d) от 1% до 25% (в весовом отношении) буферного раствора с концентрацией от 47 до 250 ммоль·лмоногидрата лимонной кислоты и от 0,17 до 1,40 ммоль·л тринатрийдигидрат цитрата.
Особенно предпочтительные сочетания фармацевтической композиции настоящего изобретения показаны подробно в Таблице I.
Настоящее изобретение в дальнейшем проиллюстрировано на следующих примерах, которые не следует расценивать, как дальнейшее ограничение.
Фиг.1-4 представляют графики, которые демонстрируют курс содержания добавок, сформированных с помощью своевременного расщепления доцетакселя в образце концентрата фармацевтической композиции с составом в соответствии с Примером 1. По оси у общее количество добавок (символ ) и количество двух выбранных добавок, которые показывают самое быстрое увеличение (символ ● для 10-оксо-доцетакселя в качестве добавки 1 и  для 7-эпидоксетаксель в качестве добавки 2), обозначено как % веса относительно веса образца. По оси х обозначено время в часах.
Фиг.1 представляет вышеуказанную диаграмму при температуре 25°C;
Фиг.2 представляет вышеуказанную диаграмму при температуре 40°C;
Фиг.3 представляет вышеуказанную диаграмму при температуре 55°C; а также
Фиг.4 представляет вышеуказанную диаграмму при температуре 70°C.
Фиг.5-8 представляют диаграммы, которые показывают курс содержания добавок, которые образовались с помощью своевременного расщепления доцетакселя в образце концентрата фармацевтической композиции с концентрацией в соответствие с Примером 2. По оси у общее количество добавок (символ ) и количество двух выбранных добавок, которые показывают самое быстрое увеличение (символ ● для 10-оксо-доцетакселя в качестве добавки 1 и  для 7-эпидоксетаксель в качестве добавки 2), обозначено как % веса относительно веса образца. По оси х обозначено время в часах.
Фиг.5 представляет вышеуказанную диаграмму при температуре 25°C;
Фиг.6 представляет вышеуказанную диаграмму при температуре 40°C;
Фиг.7 представляет вышеуказанную диаграмму при температуре 55°C; а также
Фиг.8 представляет вышеуказанную диаграмму при температуре 70°C.
Фиг.9 показывает сравнение химической стойкости препарата текущего изобретения с композицией в соответствии с Таблицей IV и коммерчески-доступным медикаментом Таксотер, когда содержание добавок, которые образовались с помощью расщепления доцетакселя, измеряется в зависимости от времени. По оси у, общее количество добавок указано, как % веса относительно веса образца. По оси х обозначено время в часах.
Примеры
Химическая стойкость препарата
Химическую стойкость препарата текущего изобретения протестировали в концентрате. Процентное соотношение суммы добавок и две выбранные добавки, которые демонстрируют самое большое увеличение, сформированные с помощью расщепления доцетакселя, в зависимости от времени, измерили при разных температурах. Заявленный препарат, составы которого показаны в Таблице I, подвергли обработке с помощью температур 25, 40, 55 и 70°C в течение вплоть до 120 часов. Увеличение процентов суммы добавок и отдельно двух основных добавок в образцах определили с помощью анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, см. фиг.1-4, 5-8 и таблицы II и III.
Химическую стойкость заявленного препарата также сравнивали с химической стойкостью двух независимых, параллельно тестируемых партий медикамента Таксотер, коммерчески доступного от компании «Авентис-Фарма» (Aventis-Pharma) (см. фиг.3). Состав препарата настоящего изобретения, составы которого показаны в Таблице IV, был в десять-пятнадцать раз более химически стойким, чем Таксотер в диапазоне времени от 0 до 310 часов при температуре 40°C. Процентные увеличения суммы 10-оксо-доцетакселя и 7-эпидоцетакселя, которые сформировались с помощью расщепления доцетакселя, в зависимости от времени, показаны в Таблице V.
Эти увеличения также оценили с помощью методов анализа математической регрессии, включая распространение периода времени для достижения этой концентрации ограничения добавок. Протестированные композиции лекарственного средства изобретения показывают чрезвычайно низкое увеличение добавок в зависимости от времени; математическая экстраполяция к лабораторной температуре подтвердила высокую стабильность композиции препарата в течение более чем трех лет.
Эта стойкость применяется к новому составу лекарственного средства, которое включает, кроме производного таксана, также этанол, полисорбат 80 и водный раствор буферного раствора. Аналогичные результаты, полученные с использованием альтернативных растворов, не показаны здесь.
Физическая стойкость предварительно приготовленной смеси настоящего изобретения, которую определяют с помощью образования мутности (осадок доцетакселя), длилась, по крайней мере, в течение 2 часов после приготовления предварительно приготовленной смеси (данные не указаны).
Таблица 1
Состав фармацевтической композиции в соответствии с Примерами 1 и 2
Состав
В соответствии с Примером 1
В соответствии с Примером 2
Компонент
Концентрат
Вспомогательный растворитель (со-растворитель)
Концентрат
Вспомогательный растворитель (со-растворитель)
мг/мл
г/100 мл
мг/мл
г/100 мл
Доцетаксель
42,68<sup>1</sup>
-
42,68
-
Этанол
300,0
2,71
380,0
-
Полисорбат 80
570,0
15,67
465,0
19,17
Буферный раствор<sup>2</sup>
80,0
-
100,0
-
Очищенная вода
-
Достаточное количество для 100 мл
-
Достаточное количество для 100 мл
Примечания:
1
Соответствует 40 мг обезвоженного доцетакселя.
2
Состав буферного раствора:
1. Моногидрат лимонной кислоты
1300 мг
2. Тринатрийдигидрат цитрата
40 мг
3. Очищенная вода
Достаточное количество для 100 мл
Пример 1.
Приготовление концентрата
852,8 мг доцетакселя и 6,0 г этанола взвешивают в колбе, а смесь перемешивают, пока вещество полностью не растворится. 11,4 г полисорбата 80 добавляют к раствору, а смесь снова тщательно перемешивают.
-1
-1
Потом готовят водный раствор буферного раствора, который состоит из моногидрата лимонной кислоты и тринатрийдигидрат цитрата с концентрацией в 62 ммоль·л кислоты и 1,4 ммоль·л соли. 1,6 г этого буферного раствора добавляют в колбу, которая содержит раствор доцетакселя в этаноле и полисорбат 80, а смесь перемешивают, пока не образовывается однородный раствор. Концентрация доцетакселя таким образом подготовленного концентрата составляет 40 мг на один миллилитр раствора.
Берется образец таким образом приготовленного концентрата, в котором определяют профиль добавки с помощью анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, 10 мл берут для приготовления предварительно приготовленной смеси, а осадок разделяют на четыре хорошо герметизированных контейнера, которые хранят при температуре 25, 40, 55 и 70°С. В интервале времени в 24, 48, 96 и 120 часов образец берут из каждого контейнера и определяют процентное соотношение добавок в этом образце. Результаты для сумм добавок и две выбранные добавки показаны в Таблице II и на фиг.1-4.
Приготовление вспомогательного растворителя (со-растворителя)
Потом готовят раствор со-растворителя: 2,71 г этанола, 15,67 г полисорбата 80 взвешивают в чистой колбе, а объем смеси регулируют к 100 мл очищенной воды. Потом смесь смешивают до тех пор, пока не образуется однородный раствор.
Приготовление предварительно приготовленной смеси
Предварительно приготовленная смесь готовится с помощью смешивания 10 мл концентрата и 30 мл со-растворителя (вспомогательного растворителя). Концентрация предварительно приготовленной смеси, приготовленной таким образом, составляет 10 мг доцетакселя в 1 мл раствора.
Пример 2
Процесс приготовления тот же, что и в Примере 1. Для приготовления концентрата используют 7,6 г этанола, 9,3 г полисорбата 80 и 2,0 г буферного раствора с тем же составом, как в Примере 1. Вспомогательный растворитель состоит из 19,17% (в весовом отношении) раствора полисорбата 80.
Результаты, относящиеся к химической стойкости, выраженные в качестве процентов суммы добавок, и две выбранные добавки показаны в Таблице III и на фиг.5-8.
Результаты относительно сравнения химической стойкости состава в соответствии с изобретением и коммерчески-доступного медикамента Таксотер подытожены в Таблице V и на фиг.3. Оценку произвели с помощью той же процедуры, как описано в примере 1; использованные составы протестированного препарата показаны в Таблице IV.
Таблица IV
Состав фармацевтической композиции для оценки химического состава по сравнению с коммерчески доступным препаратом.
Компонент
Содержание компонента [мг/мл концентрата]
Состав 1
Состав 2
Состав 3
Состав 4
Состав 5
Доцетаксель<sup>1</sup>
42,67
42,86
43,05
42,76
40,02
Этанол
300,18
300,27
380,14
299,98
300,12
Полисорбат 80
557,73
556,73
477,06
561,14
557,23
Буферный раствор<sup>2</sup>
79,63
80,75
78,73
80,90
82,24
Всего
980,21
980,61
978,98
984,78
979,61
Примечания:
<sup>1</sup>Соответствует 40 мг обезвоженного доцетакселя.
<sup>2</sup>Состав буферного раствора:4. Моногидрат лимонной кислоты…1300 мг5. Тринатрийдигидрат цитрата…40 мг1. Очищенная вода…Достаточное количество для 100 мл
Таблица V
Сравнение химической стойкости состава в соответствии с Таблицей IV и медикамента Таксотер, выраженного в качестве % веса суммы добавок относительно веса образца
Состав 1
Состав 2
Состав 3
Состав 4
Время (ч)
Сумма добавок (%)
Время (ч)
Сумма добавок (%)
Время (ч)
Сумма добавок (%)
Время (ч)
Сумма добавок (%)
0
0,55
0
0,54
0
0,55
0
0,55
24
0,56
48
0,57
96
0,57
73
0,55
48
0,57
120
0,59
168
0,6
120
0,55
98
0,59
168
0,61
335
0,65
232
0,6
-
-
216
0,63
-
-
310
0,6
Состав 5*
Таксотер 1
Таксотер 2
Время (ч)
Сумма добавок (%)
Время (ч)
Сумма добавок (%)
Время (ч)
Сумма добавок (%)
0
0,36
0
1,02
0
0,35
87
0,36
48
1,13
73
0,52
118
0,37
120
1,22
120
0,65
142
0,37
168
1,48
232
0,83
166
0,38
216
1,86
310
1,08
* Состав, содержащий ангидрид доцетакселя