ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

1. Ионный комплекс, содержащий катионный полипептид и анионный наполнитель, выбранный из: PEG-карбоновой кислоты; жирной кислоты, содержащей 10 или более атомов углерода; фосфолипида; и их сочетания.
2. Ионный комплекс по п. 1, где молярное отношение катионного пептида к анионному наполнителю находится в диапазоне примерно от 1:1 до 1:10.
3. Ионный комплекс по п. 1, где анионный наполнитель представляет собой жирную кислоту, выбранную из группы, включающей: лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, арахидоновую кислоту, миристолеиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, сапиеновую кислоту, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, вакценовую кислоту, линолевую кислоту, линоэлаидиновую кислоту, α-линоленовую кислоту, арахидоновую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту и фитановую кислоту.
4. Ионный комплекс по п. 3, где жирная кислота представляет собой стеариновую кислоту.
5. Ионный комплекс по п. 1, где анионный наполнитель представляет собой фосфолипид.
6. Ионный комплекс по п. 1, где анионный наполнитель представляет собой 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DSPE)-конъюгированный полиэтиленгликоль.
7. Ионный комплекс по п. 1, где анионный наполнитель имеет следующую структуру:
,
где значение "n" варьирует в зависимости от молекулярной массы, необязательно, где анионный наполнитель представляет собой mPEG-2000-DSPE или mPEG-5000-DSPE.
8. Ионный комплекс по п. 5, где фосфолипид выбран из группы, включающей такие соединения, как: L-α-фосфатидная кислота, 1-олеоил лизофосфатидная кислота, L-α-фосфатидилглицерин, 1,2-ди-О-тетрадецил-sn-глицеро-3-фосфо-(1'-rac-глицерин), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфо-(1'-rac-глицерин), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфо-L-серин, 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфатидная кислота, 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфатидная кислота, mPEG-2000-DSPE, mPEG-5000 DSPE, 1-(1,2-дигексадеканоилфосфатидил)инозитол-4,5-бисфосфат, тринатриевая соль, и 1-(1,2-дигексадеканоилфосфатидил)инозитол-3,4,5-трифосфат, тетранатриевая соль, 1-пальмитоил-2-олеоилфосфатидилглицерин, 1-пальмитоил-2-арахидоноил-sn-глицеро-3-фосфоглицерин, DSPG, DPPG, DEPG, DOPG, DEPA, DOPA, DSPS, DPPS, DEPS, DOPS, L-α-лизофосфатидилсерин, L-α-лизофосфатидилинозитол, тетрадецилфосфоновая кислота, L-α-фосфатидилинозитол-4-фосфат, L-α-фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат, 1,2-дифитаноил-sn-глицеро-3-фосфат, 1,2-ди-O-тетрадецил-sn-глицеро-3-фосфо-(1'-rac-глицерин), mPEG-2000-DSPE, mPEG-5000 DSPE и их смеси.
9. Ионный комплекс по п. 5, где фосфолипид выбран из таких соединений, как: L-α-фосфатидная кислота, 1-олеоил лизофосфатидная кислота, тетрадецилфосфоновая кислота, L-α-фосфатидилглицерин, L-α-фосфатидилинозитол, L-α-фосфатидилсерин, 1,2-ди-O-тетрадецил-sn-глицеро-3-фосфо-(1'-rac-глицерин), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфо-(1'-rac-глицерин), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфо-L-серин, 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфо-L-серин, дистеароил фосфатидилглицерин, дипалмитоил фосфатидилглицерин, 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфатидная кислота (DPPA), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфатидная кислота, mPEG-2000-DSPE, mPEG-5000-DSPE, 1-(1,2-дигексадеканоилфосфатидил)инозитол-4,5-бисфосфат, тринатриевая соль, и 1-(1,2-дигексадеканоилфосфатидил)инозитол-3,4,5-трифосфат, тетранатриевая соль, и их смеси.
10. Ионный комплекс по п. 5, где анионный липид представляет собой 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфатидную кислоту.
11. Ионный комплекс по п. 5, где анионный липид представляет собой mPEG-2000-DSPE, где DSPE обозначает 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин.
12. Ионный комплекс по п. 1, где анионный наполнитель представляет собой PEG-карбоновую кислоту.
13. Ионный комплекс по п. 12, где PEG-карбоновая кислота выбрана из таких соединений, как: PEG-10000-монокарбоксилат, PEG-20000-монокарбоксилат, mPEG-1000-монокарбоксилат, mPEG-2000-монокарбоксилат, mPEG-5000-монокарбоксилат, mPEG-10000-монокарбоксилат, mPEG-20000-монокарбоксилат, mPEG-30000-монокарбоксилат, mPEG-40000-монокарбоксилат, PEG-1000-дикарбоксилат, PEG-2000 дикарбоксилат, PEG-3500-дикарбоксилат, PEG-5000-дикарбоксилат, PEG-7500-дикарбоксилат, PEG-10000-дикарбоксилат и Y-образный PEG-40000-монокарбоксилат.
14. Ионный комплекс по п. 13, где PEG-карбоновая кислота выбрана из таких соединений, как: PEG-5000-монокарбоксилат, PEG-10000-монокарбоксилат, PEG-20000-монокарбоксилат, mPEG-5000-монокарбоксилат, mPEG-10000-монокарбоксилат, mPEG-20000-монокарбоксилат, PEG-5000-дикарбоксилат и PEG-10000-дикарбоксилат.
15. Ионный комплекс по п. 1, содержащий сочетание анионных наполнителей.
16. Ионный комплекс по п. 15, где сочетание анионных наполнителей выбрано из стеариновой кислоты и mPEG-2000-DSPE; DPPA и PEG-10000-дикарбоксилата; ДФФА и mPEG-2000-DSPE; mPEG-2000-DSPE и карбоксиметилцеллюлозы (CMC); и mPEG-2000-DSPE.
17. Ионный комплекс по п. 1, где катионный полипептид содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6 или более положительных зарядов.
18. Ионный комплекс по п. 1, где катионный полипептид представляет собой соединение структурной формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль,
1
где R обозначает Н или С1-С6 ацил;
2
3
4
5
3
4
5
R обозначает -NRR, или -OR, где каждый из R, R и R независимо обозначает Н или С1-С6 алкил;
1
А обозначает аминокислотный остаток, выбранный из Arg, Lys, Orn, His, Nle, Phe, Val, Leu, Trp, Tyr, Ala, Ser, Thr, Gln, Asn, Asp, Glu или TzAla; или
1
А отсутствует; или
1
А обозначает фрагмент, выбранный из необязательно замещенного С1-С12 алкила, необязательно замещенного С6-С18 арила, необязательно замещенного С5-С18 гетероарила, аралкила, в котором арильная часть представляет собой необязательно замещенный С6-С18 арил, а алкильная часть представляет собой необязательно замещенный С1-С12 алкил, или гетероаралкила, где гетероарильная часть представляет собой необязательно замещенный С5-С18 гетероарил, а алкильная часть представляет собой необязательно замещенный С1-С12 алкил;
2
8
2
8
каждый из А и А независимо обозначает остаток аминокислоты, выбранный из Cys, hCys, Pen, Asp, Glu, Lys, Orn, Dbu или Dpr, где пары А и А выбирают таким образом, чтобы обеспечить возможность образования ковалентной связи между соответствующими боковыми цепями;
3
А обозначает аминокислотный остаток, выбранный из Ala, Tle, Val, Leu, Ile, Cha, Pro, Ser, Thr, Lys, Arg, His, Phe, Gln, Sar, Gly, Asn или Aib, или отсутствует;
4
А отсутствует или обозначает аминокислотный остаток, выбранный из необязательно замещенного His, Atc, Ala, QAla, Aib, Sar, Ser, Thr, Pro, Hyp, Asn, Gln, Trp, Tyr, Lys, Arg, sChp, или остаток X, где X обозначает аминокислоту, представленную следующей структурной формулой:
5
А обозначает необязательно замещенный Phe, необязательно замещенный 1-Nal, или необязательно замещенный 2-Nal;
6
А обозначает Arg; и
7
А обозначает Trp,
3
4
где любой аминокислотный остаток может находиться в L- или в D-конфигурации, при условии, что А и А не отсутствуют одновременно.
3
19. Ионный комплекс по п. 18, где А обозначает D-аминокислоту.
4
20. Ионный комплекс по п. 18, где А обозначает L-аминокислоту.
4
21. Ионный комплекс по п. 18, где А отсутствует.
5
22. Ионный комплекс по п. 18, где А представляет собой необязательно замещенный D-Phe.
5
3
2
3
23. Ионный комплекс по п. 21, где А необязательно замещен по любому из пяти ароматических атомов углерода заместителем, выбранным из F, Cl, Br, I, -СН, -ОН, -CN, амина, -NO или -ОСН.
5
24. Ионный комплекс по п. 18, где А обозначает остаток D-аминокислоты, выбранный из:
3
3
3
2
3
3
3
2
3
3
3
2
3
3
3
3
3
3
Phe, Phe(2'-F), Phe(2'-Cl), Phe(2'-Br), Phe(2'-I), Phe(2'-CN), Phe(2'-CH), Phe(2'-OCH), Phe(2'-CF), Phe(2'-NO), Phe(3'-F), Phe(3'-Cl), Phe(3'-Br), Phe(3'-I), Phe(3'-CN), Phe(3'-CH), Phe(3'-OCH), Phe(3'-CF), Phe(3'-NO), Phe(4'-F), Phe(4'-Cl), Phe(4'-Br), Phe(4'-I), Phe(4'-CN), Phe(4'-CH), Phe(4'-OCH), Phe(4'-CF), Phe(4'-NO), Phe(4'-t-Bu), Phe(2',4'-диF), Phe(2',4'-диСl), Phe(2',4'-диBr), Phe(2',4'-диI), Phe(2',4'-ди-CN), Phe(2',4'-ди-СН), Phe(2',4'-ди-OCH), Phe(3',4'-диF), Phe(3',4'-диСl), Phe(3',4'-диВr), Phe(3',4'-диI), Phe(3',4'-ди-CN), Phe(3',4'-ди-СН), Phe(3',4'-ди-ОСН), Phe(3',5'-диF), Phe(3',5'-диСl), Phe(3',5'-диBr), Phe(3',5'-диI), Phe(3',5'-ди-CN), Phe(3',5'-диСН), Phe(3',5'-ди-ОСН), или Phe(3',4',5'-триF).
4
3
2
3
25. Ионный комплекс по п. 18, где А обозначает His, необязательно замещенный по любому замещаемому положению заместителем, выбранным из F, Cl, Br, I, -СН, -ОН, -CN, амина, -NO или -ОСН.
26. Ионный комплекс по п. 18, где катионный полипептид представляет собой соединение, имеющее одну из следующих структурных формул:
(SEQ ID NO: 1)
(SEQ ID NO: 43)
(SEQ ID NO: 44)
(SEQ ID NO: 45)
или его фармацевтически приемлемую соль.
27. Ионный комплекс по п. 18, где катионный полипептид представляет собой соединение, имеющее одну из следующих структурных формул:
(SEQ ID NO: 1)
(SEQ ID NO: 43)
(SEQ ID NO: 44)
(SEQ ID NO: 45)
SEQ ID NO: 62
SEQ ID NO: 14
SEQ ID NO: 15
SEQ ID NO: 15
SEQ ID NO: 63
SEQ ID NO: 64
SEQ ID NO: 10
SEQ ID NO: 9
SEQ ID NO: 8
SEQ ID NO: 5
SEQ ID NO: 34
SEQ ID NO: 65
, SEQ ID NO: 66
или его фармацевтически приемлемую соль.
28. Ионный комплекс по п. 18, где катионный полипептид представляет собой соединение, имеющее одну из следующих структурных формул:
SEQ ID NO: 21
SEQ ID NO: 20
SEQ ID NO: 67
SEQ ID NO: 33
SEQ ID NO: 34
SEQ ID NO: 68
SEQ ID NO: 36
SEQ ID NO: 69
SEQ ID NO: 70
SEQ ID NO: 71
, SEQ ID NO: 72
или его фармацевтически приемлемую соль.
29. Ионный комплекс по п. 18, где катионный полипептид представляет собой соединение, имеющее одну из следующих структурных формул:
SEQ ID NO: 73
SEQ ID NO: 74
SEQ ID NO: 75
SEQ ID NO: 76
SEQ ID NO: 77
SEQ ID NO: 78
SEQ ID NO: 79
SEQ ID NO: 80
SEQ ID NO: 81
SEQ ID NO: 82
, SEQ ID NO: 83
или его фармацевтически приемлемую соль.
4
30. Ионный комплекс по п. 18, где А обозначает аминокислотный остаток, выбранный из Atc, Ala, QAla, Aib, Sar, Ser, Thr, Pro, Hyp, Asn, Gln, замещенного His, Trp, Tyr, Lys, Arg, sChp, или остаток X.
31. Ионный комплекс по п. 30, где катионный полипептид представляет собой соединение, имеющее одну из следующих структурных формул:
2
Ac-Arg-цикло [Cys-D-Ala-His(3-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 6);
2
Ac-Arg-цикло [Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH; (SEQ ID NO: 7);
2
Ac-Arg-цикло [Cys-D-Ala-Trp-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 8);
2
Ac-Arg-цикло [Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 9);
2
Ac-Arg-цикло [Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 10);
Ac-Arg-цикло [Cys-D-Ala-Arg-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 11);
2
Ac-Arg-цикло [Cys-D-Ala-Tyr-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 12);
2
Ac-Arg-цикло [Cys-D-Ala-D-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 13);
2
Ac-Arg-цикло[Cys-D-Ala-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 14);
2
Ac-Arg-цикло [Cys-D-Ala-Pro-D-Phe(p-F)-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 15);
2
Ac-Arg-цикло [Cys-D-Ala-Atc-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 16);
2
Ac-Arg-цикло [Cys-D-Ala-QAla-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 17);
2
Ac-Arg-цикло [Cys-D-Ala-sChp-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 18); или
2
Ac-Arg-цикло [Cys-D-Ala-X-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 19),
или его фармацевтически приемлемую соль.
32. Ионный комплекс по п. 18, где катионный полипептид представляет собой соединение, имеющее одну из следующих структурных формул:
2
Ac-Arg-цикло [hCys-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 20);
2
Ac-Arg-цикло [hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 21);
2
Ac-Arg-цикло [hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Pen]-NH (SEQ ID NO: 22);
Ц
2
Ac-Arg-икло [Glu-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Dpr]-NH (SEQ ID NO: 23);
2
Ac-Arg-цикло [Glu-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Dpr]-NH (SEQ ID NO: 24);
2
Ac-Arg-цикло [hCys-Aib-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 25);
2
Ac-Arg-цикло [hCys-Sar-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 26);
2
Ac-Arg-цикло [hCys-Val-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 27);
2
Ac-Arg-цикло [hCys-D-Val-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 28);
2
Ac-Arg-цикло [hCys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 29);
2
Ac-Arg-цикло [hCys-D-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 30);
2
Ac-Arg-цикло [hCys-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Pen]-NH (SEQ ID NO: 31);
2
Ac-Arg-цикло [D-Pen-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH (SEQ ID NO: 32);
2
Ac-Arg-цикло [Cys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH (SEQ ID NO: 33);
2
Ac-Arg-цикло [Pen-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH (SEQ ID NO: 34);
2
Ac-Arg-цикло [D-hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 35);
2
Ac-Arg-цикло [hCys-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH С; или
2
Ac-Arg-цикло [hCys-D-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 37),
или его фармацевтически приемлемую соль.
33. Ионный комплекс по п. 18, где:
3
А обозначает аминокислотный остаток, выбранный из Tle, Val, Leu, Ile, Cha, Pro, Ser, Thr, Lys, Arg, His, Phe, Gln, Sar, Gly, Asn или Aib; a
4
А обозначает аминокислотный остаток, выбранный из Atc, Ala, QAla, Aib, Sar, Ser, Thr, Pro, Hyp, Asn, Gln, замещенного His, Trp, Tyr, Lys, Arg, sChp, или остаток X.
34. Ионный комплекс по п. 33, где катионный полипептид представляет собой соединение, имеющее одну из следующих структурных формул:
2
Ac-Arg-цикло [Cys-Val-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 38);
2
Ac-Arg-цикло [Cys-D-Val-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 39);
или
2
Ac-Arg-цикло [Cys-D-Val-His(1-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 40),
или его фармацевтически приемлемую соль.
35. Ионный комплекс по п. 18, где катионный полипептид представляет собой соединение, имеющее одну из следующих структурных формул:
2
Ac-TzAla-цикло [Cys-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 41);
или
2
Ac-Glu-цикло [Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 42),
или его фармацевтически приемлемую соль.
36. Ионный комплекс по п. 18, где катионный полипептид представляет собой соединение, имеющее одну из следующих структурных формул:
2
Ac-Arg-цикло [Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 7);
2
Ac-Arg-цикло [Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 9);
или
2
Ac-Arg-цикло [Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 10),
или его фармацевтически приемлемую соль.
37. Ионный комплекс по п. 18, где катионный полипептид представляет собой соединение, имеющее одну из следующих структурных формул:
2
Ac-Arg-цикло [Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 84);
2
Ac-Arg-цикло [Cys-D-Ala-Gln-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 85); или
2
Ac-Arg-цикло [Cys-D-Ala-Asn-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 86),
или его фармацевтически приемлемую соль.
38. Ионный комплекс по п. 18, где катионный полипептид представляет собой соединение, имеющее одну из следующих структурных формул:
Ас-Arg-цикло [Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-ОН (SEQ ID NO: 87);
Ac-Arg-цикло [Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-ОН (SEQ ID NO: 88);
или
Ac-Arg-цикло [Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH (SEQ ID NO: 89),
или его фармацевтически приемлемую соль.
39. Ионный комплекс по п. 1, где катионный полипептид представляет собой соединение, имеющее одну из следующих структурных формул:
2
Ac-Arg-цикло [Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 2);
2
Ac-Arg-цикло [Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 3);
2
Ac-Arg-цикло [Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 4);
или
2
Ac-Arg-цикло [Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 5),
или его фармацевтически приемлемую соль.
40. Ионный комплекс по п. 1, где катионный полипептид представляет собой соединение, имеющее одну из следующих структурных формул:
(SEQ ID NO: 1);
2
Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 10);
2
Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 9);
2
Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 14);
2
Ac-Arg-cyclo[hCys-D-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 30);
2
Ac-Arg-cyclo[hCys-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Pen]-NH (SEQ ID NO: 31);
2
Ac-Arg-cyclo[Cys-Val-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 38);
2
Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Val-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 39);
2
Ac-TzAla-cyclo[Cys-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 41);
2
Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-Trp-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 8);
2
Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-Tyr-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 12);
2
Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-Pro-D-Phe(p-F)-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 15);
2
Ac-Arg-cyclo[hCys-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 20);
2
Ac-Arg-cyclo[hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (SEQ ID NO: 21); или
2
Ac-Arg-cyclo[hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Pen]-NH (SEQ ID NO: 22),
или его фармацевтически приемлемую соль.
41. Ионный комплекс по п. 1, где катионный полипептид выбран из таких соединений, как: лейпролид; бусерелин; гистрелин; госерелин; деслорелин; нафарелин; трипторелин; аворелин; абареликс; цетрореликс; дегареликс; ганиреликс; октреотид; ланреотид; вапреотид; пасиреотид; глюкагон; амилин; прамлинтид; инсулин; глюкагон-подобный пептид 1 (GLP-1); агонист GLP-1; человеческий гормон роста; эксенатид; паратгормон; адренокортикотропный гормон; ботулинический токсин; амилоидный пептид; холецистикинин; кальцитонин, конотоксин; приалт; желудочный ингибирующий пептид; инсулин-подобный фактор роста; рилизинг-фактор гормона роста; противомикробный фактор; глатирамер; нематид; насиритид; пептид ANF; пептид ангиотензина; АКТГ; меланокортин; опиоидный пептид; динорфин; окситоцин; аналоги окситоцина; вазопрессин; аналоги вазопрессина; соматостатин; и аналоги соматостатина.
42. Ионный комплекс по п. 1, где катионный полипептид представляет собой соединение, имеющее следующую структурную формулу:
(SEQ ID NO: 1);
где анионный комплекс представляет собой mPEG-20 00-DSPE и CMC.
43. Ионный комплекс по п. 1, где концентрация катионного полипептида находится в диапазоне от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, необязательно, от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, необязательно, 10 мг/мл.
44. Фармацевтическая композиция, содержащая ионный комплекс по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.
45. Фармацевтическая композиция по п. 44, где фармацевтически приемлемый носитель выбран из группы, включающей PEG, полиол, этанол, ДМСО, NMP, ДМФА, бензиловый спирт, воду, рН-стабилизирующие буферные растворы и их смеси.
46. Фармацевтическая композиция по п. 45, где фармацевтически приемлемый носитель представляет собой PEG со средней молекулярной массой от 100 до 5000.
47. Фармацевтическая композиция по п. 45, где полиол выбран из пропиленгликоля, трипропиленгликоля, глицерина и их смесей.
48. Фармацевтическая композиция по п. 44, где концентрация катионного полипептида находится в диапазоне примерно от 0,01 до 100 мг/мл.
49. Фармацевтическая композиция по п. 48, где концентрация катионного полипептида составляет примерно от 1 до 50 мг/мл.
50. Фармацевтическая композиция по п. 44, где молярное отношение, приведенное с учетом отношения заряда катионного полипептида к заряду анионного наполнителя, выбрано из примерно 1:1, примерно 1:2, примерно 1:3, примерно 1:4, примерно 1:5, примерно 1:6, примерно 1:7, примерно 1:8, примерно 1:9 или примерно 1:10.
51. Фармацевтическая композиция по п. 44, где ионный комплекс выпадает в осадок в физиологической среде, образуя депо лекарственного средства.
52. Фармацевтическая композиция по п. 44, где композиция содержит, по меньшей мере, один другой наполнитель.
53. Фармацевтическая композиция по п. 52, где другой наполнитель выбран из группы, включающей: рН-стабилизирующие буферы, консерванты, поверхностно-активные вещества, стабилизаторы, антиоксиданты, средства, регулирующие тоничность, неионные полимеры и ионные полимеры.
54. Фармацевтическая композиция по п. 44, где катионный полипептид представляет собой соединение, имеющее следующую структурную формулу:
(SEQ ID NO: 1);
где анионный комплекс представляет собой mPEG-2000-DSPE и CMC, и
где дополнительный наполнитель представляет собой D-маннит, необязательно, где концентрация катионного полипептида составляет 10 мг/мл, концентрация mPEG-2000-DSPE составляет 100 мг/мл, концентрация CMC составляет 8 мг/мл, и концентрация D-маннита составляет 22 мг/мл.
55. Способ лечения индивидуума, страдающего от заболевания или расстройства, чувствительного к фармакологической активности катионного полипептида, входящего в состав ионного комплекса по п. 1, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества ионного комплекса по п. 1.
56. Способ по п. 55, где заболевание или расстройство является чувствительным к модуляции рецептора MCR.
57. Способ по п. 56, где заболевание или расстройство выбрано из: леченого диабета типа 1, диабета типа 2, ожирения, резистентности к инсулину и метаболического синдрома.
58. Способ получения ионного комплекса, содержащего катионный полипептид и анионный наполнитель, выбранный из: PEG-карбоновой кислоты; жирной кислоты, содержащей 10 или более атомов углерода; фосфолипида; или их сочетания, который включает:
а) получение смеси анионного наполнителя и водного наполнителя-разбавителя;
b) автоклавирование смеси в условиях, достаточных для стерилизации наполнителя;
c) добавление к смеси наполнителей стерильного раствора, содержащего катионный полипептид и водный разбавитель для пептида.
59. Способ по п. 58, где смесь наполнителей представляет собой суспензию.
60. Способ по п. 58, где смесь наполнителей представляет собой раствор.
61. Способ получения ионного комплекса, содержащего катионный полипептид и анионный наполнитель, выбранный из: PEG-карбоновой кислоты; жирной кислоты, содержащей 10 или более атомов углерода; фосфолипида; и их сочетания, который включает:
a) получение раствора анионного наполнителя и водного наполнителя-разбавителя;
b) фильтрацию раствора, полученного на стадии а, через фильтр 0,2 микрон;
c) добавление к раствору наполнителей, полученному на стадии b, стерильного раствора, содержащего катионный полипептид и водный разбавитель для пептида.
62. Способ получения ионного комплекса, содержащего катионный полипептид и анионный наполнитель, выбранный из: PEG-карбоновой кислоты; жирной кислоты, содержащей 10 или более атомов углерода; фосфолипида; или их сочетания, который включает:
a) получение раствора, содержащего анионный наполнитель, представляющий собой водный наполнитель-разбавитель, и катионный полипептид;
b) стерилизацию полученного раствора путем фильтрации через фильтр 0,2 микрон.