ЛЕЧЕНИЕ ЗАВИСИМОСТИ И РАССТРОЙСТВА ПОБУЖДЕНИЙ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРОВ ФДЭ7
TREATMENT OF ADDICTION AND IMPULSE-CONTROL DISORDERS USING PDE7 INHIBITORS

Перекрестные ссылки на родственные заявки
В этой заявке заявлен приоритет к заявкам №№ 61/411,431, поданной 8 ноября 2010, 61/411,437, поданной 8 ноября 2010 и 61/482,944, поданной 5 мая 2011, описания которых включены в настоящий документ в качестве ссылки во всем своем объеме.
I. Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее описание относится к профилактике и лечению наркомании и поведенческих зависимостей с применением ингибиторов фосфодиэстеразы 7 (ФДЭ7), отдельно или в сочетании с другими терапевтическими агентами или агентами от зависимостей.
II. Уровень техники
Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) определяет наркоманию как неоднократное принятие вещества, несмотря на знание и возникновение вредных эффектов. Наркомания является хроническим рецидивирующим заболеванием, характеризуемым потерей контроля над применением вещества, навязчивым поиском вещества и стремлением принять вещество, упорным его применением, несмотря на негативные последствия, и физической и/или психологической зависимостью от вещества. Наркомания обычно следует курсу привыкания, отмены, навязчивым принятием вещества, поиском вещества, практикой аддиктивного поведения и возврата. Наркотическая зависимость и привыкание являются предметом внимания общественности со значительным социальным и экономическим влиянием на зависимого и общество, так как играет основную роль в росте насилия и распространении инфекционных заболеваний. Наркотические вещества включают алкоголь, кофеин, никотин, каннабис (марихуану) и производные каннабиса, опиаты и другие морфиноподобные опиоидные агонисты, такие как героин, фенциклидин и фенциклидиноподобные соединения, седативные снотворные средства, такие как бензодиазепины и барбитураты и психостимуляторы, такие как кокаин, амфетамины и амфетаминоподобные лекарственные средства, такие как декстроамфетамин и метиламфетамин.
Алкоголь является одним из веществ, наиболее часто вызывающих привыкание на глобальном уровне. Кроме того, алкоголизм приводит к серьезным заболеваниям печени и сердечно-сосудистой системы и создает зависимость, приводящую к тяжелым умственным расстройствам, социальным проблемам и тяжелым последствиям, включающим распад семьи, трагические несчастные случаи и снижение эффективности на работе. Согласно ВОЗ, потребление алкоголя вызывает 20-30% случаев рака пищевода и печени, цирроза печени, убийств, эпилепсии и дорожно-транспортных происшествий по всему миру. Глобально, алкоголизм является причиной около 1,8 миллионов смертей в год. Навязчивое поведение в отношении потребления алкоголя является основным симптомом расстройства. В последнее время было исследовано несколько подходов к тому, чтобы помочь алкоголикам не только контролировать потребление алкоголя, но также влечение к алкоголю и рецидивы (Monti et al., J Stud Alcohol 54:235-45 (1993); Volpicelli et al., Arch Gen Psychiatry 49:876-880 (1992); и O'Brien Science 278: 66-70 (1997)).
Лекарственные средства, такие как налтрексон, акампросат, ондансетрон, дисульфирам, гамма гидроксибутират (ГГБ) и топирамат тестировали на потенциальное терапевтическое действие на алкогольную зависимость, принадлежащие к нескольким классам (Volpicelli et al. 1992; O'Brien et al. 1997). Было доказано, что некоторые из данных фармакотерапевтических средств, такие как налтрексон, акампросат и дисульфирам, могут применяться и одобрены для лечения алкоголизма. Среди этих лекарственных средств не селективный опиоидный антагонист налтрексон в настоящее время считается наилучшим фармакологическим средством. Однако, несмотря на некоторые многообещающие результаты, ни одно из данных лекарственных средств, включая налтрексон, не является достаточно эффективным при алкоголизме и прогноз остается плохим.
Никотин является одним из наиболее широко применяемых веществ, вызывающих зависимость, и никотиновая зависимость является наиболее распространенной формой наркотической зависимости. По оценкам ВОЗ в мире насчитывается 1,25 миллиардов курильщиков, что является одной третью от всего населения в возрасте старше 15. Также по оценкам ВОЗ 5 миллионов смертей каждый год является прямым результатов применения табака, что делает никотиновую зависимость самой значительной отдельной профилактируемой причиной смерти во всем мире. В промышленно развитых странах, 70-90% случаев рака легких, 56-80% случаев хронических респираторных заболеваний и 22% случаев сердечно-сосудистых заболеваний связано с никотиновой зависимостью. Курение сигарет связано с 430000 смертей в год только в США, и по оценкам стоит нации 80 миллиардов долларов в год, затрачиваемых на лечение. Табак вовлечен в одну треть всех случаев рака, включая рак легких, рта, глотки, гортани, пищевода, шеи, почек, уретры и мочевого пузыря. Общая смертность от рака у курильщиков в два раза выше по сравнению с не курящими. Курение также вызывает заболевания легких, такие как хронический бронхит и эмфизема; усугубляет симптомы астмы; и повышает риск сердечных заболеваний, включая удар, сердечный приступ, заболевания сосудов и аневризмы. По оценкам, 20% случаев смерти от сердечных заболеваний вызвано курением. Беременные курящие женщины подвержены большему риску преждевременных родов, спонтанного аборта и рождения ребенка со сниженной массой тела, чем не курящие.
Никотин играет роль в повышенных уровнях нейротрансмиттерного допамина, который активирует пути подкрепления для регулирования чувства удовольствия и для медиирования желания потреблять никотин. Симптомы, связанные с отменой никотина, включают тягу, раздражительность, гнев, враждебность, агрессию, усталость, депрессию и ухудшение познавательной способности, что приводит зависимого к поиску большего количества никотина. Факторы окружающей среды и психологический стресс являются дополнительными факторами, мотивирующими курильщиков потреблять никотин. Повторяющееся применение никотина приводит к развитию привыкания, что требует больших доз никотина для получения того же эффекта.
Большинство терапевтических подходов, разработанных для никотиновой зависимости, демонстрируют только умеренный успех в предотвращении тяги, что обуславливает высокую степень неудач при попытках бросить курить. Лечение включает применение продуктов, заменяющих никотин, антидепрессантов, агентов против гиперчувствительности и поведенческую терапию.
По оценкам Национального института токсикомании 72 миллиона американцев, около трети населения, пробовали марихуану. Острые последствия применения марихуаны включают проблемы с памятью и обучением, искаженное восприятие, невозможность решения проблем, потерю координации и усиленное сердцебиение. Длительная зависимость может вызвать те же респираторные проблемы, которые характерны для курильщиков табака, такие как ежедневный кашель, образование мокроты, повышенный риск легочных инфекций и повышенный риск развития рака головы, шеи и легких. Депрессия, тревога и проблемы на работе могут быть связаны с применением марихуаны. Длительное применение марихуаны может взывать привыкание с постоянным применением, что нарушает ритм жизни. Тяга и симптомы отмены, такие как раздражительность, повышенная агрессия, бессонница и тревога делают невозможным для зависимого прекратить использовать марихуану. Не существует медицинского лечения для лечения зависимости от марихуаны и рецидива.
По оценкам ВОЗ имеется 13 миллионов людей, зависимых от опиоидов, во всем мире, включая 9 миллионов зависимых от героина. Более 25% зависимых от опиоидов умирают от суицида, насильственной смерти или инфекционной болезни, такой как ВИЧ и гепатит, в течение 10-20 лет от начала зависимости. Привыкание и физическая зависимость может развиться в течение двух-трех дней. Хотя зависимость и привыкание к опиоидным агентам являются известным явлением, в последнее время эта проблема сильно возросла (Compton and Volkow, Drug Alcohol Depend 83 Suppl1: S4-7 (2006A) и Compton and Volkow, Drug Alcohol Depend 81(2): 103-7 (2006B)). Эпидемиологический осмотр молодежи в Соединенных Штатах в 2003 показал, что опиоидные обезболивающие средства являются наиболее часто используемыми незаконными препаратами среди средних школьников (учащихся 12 года обучения), уступающими только марихуане (Delva et al., Am J Public Health 95(4): 696-702 (2005)). Более того, за последние несколько лет отмечено значительное повышение применения опиоидных лекарственных средств в Соединенных Штатах, и даже больший рост проблем, связанных с таким применением. Такое быстрое увеличение применения и проблем привлекает особенно внимание, так как оно является прямой дорогой к опиоидной зависимости (Siegal et al., Am Fam Physician 67: 942-945 (2003)).
Согласно недавним эпидемиологическим данным, 4,7% (т.е., 11,0 миллионов) резидентов в Соединенных Штатах в возрасте более двенадцати лет имели зависимость от опиоидных лекарственных средств в 2002 и 13,7% этих людей (т.е., 1,5 миллиона) отвечают критериям DSM-IV расстройство применения опиоидов (American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. (1994); Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Mortality Data from the Drug Abuse Warning Network, 2002, (2004)). Согласно недавнему обзору Compton and Volkow, ежегодное количество случаев зависимости от опиоидных аналгетиков взросло от 628000 начинающих в 1990 до 2,4 миллиона начинающих в 2001 (Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Overview of Findings from the 2002 National Survey on Drug Use and Health, (2003); Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Emergency Department Trends From the Drug Abuse Warning Network, Final Estimates 1995-2002, (2003)). Одной из причин, способствующих росту опиоидной зависимости, является повышенное применение аналгетиков на фоне медицинских рекомендаций. Кратковременное применение опиоидного лекарственного средства редко связано с привыканием. Наоборот, продолжительное лечение этими агентами связано с развитием зависимости у вплоть до 18% пациентов.
Целью лечения опиатной зависимости, а также зависимости от других типов веществ, является прерывание применения опиоида при минимизации болезненного синдрома отмены и профилактика рецидивов. Современное лечение включает замену вызвавшего зависимость лекарственного средства на замещающий агонист опиоидного рецептора и/или смешанный агонист/антагонист. Альтернативный подход включает применение антагониста опиоидного рецептора для блокирования эффекта агониста. Антагонисты не дают облегчения боли или других симптомов отмены; скорее они могут выделить отмену, и их терапевтическое применение связано с увеличением случайной передозировки опиоидных агонистов и повышением смертности. Применение агонистов с более низким сродством с рецептором дает менее тяжелые симптомы отмены, но может вызвать зависимость к заменяющему опиату. Также многие замещающие терапии занимают 3-6 месяцев, что дает возможность зависимым прекратить лечение на середине.
Психостимуляторы, такие как кокаин и амфетамины, временно вызывают эйфорию, повышенную активность и увеличение физических возможностей человека. Эти вещества сначала увеличивают трансмиссию допамина, но долговременное применение вещества вызывает снижение активности допамина, что приводит к нарушению подкрепляющей системы мозга и дисфории. По оценкам ВОЗ, 33 миллиона людей во всем мире имеют зависимость от амфетаминов.
Хроническая кокаиновая зависимость вызывает гиперстимулирование, тахикардию, гипертонию, мидриаз, мышечные судороги, бессонницу, крайнюю нервозность, галлюцинации, паранойю, агрессивное поведение и депрессию. Передозировка кокаина может вызвать дрожь, конвульсии, горячку и смерть из-за аритмии сердца и сердечно-сосудистой недостаточности. Было показано, что деспирамин, амантадин и бромокриптин снижают симптомы отмены кокаина.
Симптомы отмены амфетамина включают изменения ЭЭГ, усталость и умственную депрессию. Привыкание развивается со временем и может быть связано с тахикардией, слуховыми и зрительными галлюцинациями, бредом, тревогой, параноидальным психозом, усталостью, спутанностью сознания, потерей памяти и продолжительной депрессией с суицидальными намерениями. Современное лечение зависимости от амфетамина включает фенотиазины, галоперидол и хлорпромазин для галлюцинаций, но потенциальные побочные эффекты этих лекарственных средств включают ортостатическую гипотензию и тяжелые экстрапирамидальные расстройства моторики. Пациенты, имеющие зависимость от психостимуляторов, иногда проходят психологическую отмену, а также физиологическую отмену, что повышает вероятность рецидива.
В прошлом, лечение наркомании было сфокусировано на поведенческой терапии, однако зависимость от большинства этих веществ с высокой степенью зависимости, тяжело прервать. В частности, зависимость от алкоголя, кокаина и героина считается хроническим, рецидивирующим заболеванием. Также часто встречается одновременная зависимость от нескольких вещества, таких как никотин, героин, кокаин и алкоголь.
Длительная хроническая природа многих зависимостей и высокая степень рецидивов является значительной проблемой при лечении зависимости от веществ и алкоголя, так что понимание нейробиологических основ рецидива является центральным вопросом при исследовании зависимости. Эмоциональные и экологические факторы (внешнее воздействие) перечислены среди основных причин рецидива. Например, известно, что определенные стрессовые условия, такие как потеря работы и экономические трудности, или воздействие, предшествующее присутствию алкоголя, в первую очередь связаны с его применением, таким как бутылка предпочтительного вина или атмосфера бара может в значительной степени спровоцировать рецидив у детоксифицированных бывших алкоголиков.
Существует две основные теории для объяснения продолжительности зависимого поведения при зависимости от вещества или алкоголя, гомеостатические гипотезы и гипотезы условий окружающей среды.
Гомеостатические гипотезы относят риск рецидива к нейроадаптивным изменениям и разрушению нейроэндокринного гомеостаза, что, как полагают, лежит в основе тревоги, нарушения поведения и соматических симптомов, которые сопровождают острую отмену, и которые могут длиться в течение значительного периода времени, во время которых происходит фаза так называемой "затянувшейся отмены". Эта точка зрения, поэтому, подразумевает облегчение дискомфорта и негативного действия в качестве мотивационной базы для рецидива.
Гипотезы условий окружающей среды основаны на наблюдениях, что рецидив часто связан с включающими вещество окружающими стимулами. Эта точка зрения утверждает, что определенные стимулы окружающей среды, которые связаны с поощряющим действием вещества через классические условия, вызывает субъективные состояния, которые стимулируют к возобновления приема вещества. Гомеостатическая и окружающая гипотезы не являются взаимоисключающими. Фактически, гомеостатические и окружающие факторы по всей вероятности оказывают дополняющее действие в том, что возникновение связанных с веществом окружающих стимулов могут увеличить восприимчивость к рецидиву, передаваемому гомеостатическими нарушениями.
Более конкретно, существует необходимость в данной области техники в новых способах лечения и профилактики зависимости и рецидивов с применением агентов против зависимости. Данное изобретение отвечает этой необходимости, представляя способы и фармацевтические композиции, применяемые для лечения и профилактики зависимости и рецидивов.
III. Сущность изобретения
В данном изобретении представлен способ лечения или профилактики зависимости определением того, является ли пациент зависимым или повержен риску развития зависимости с последующим введением ингибитора фосфодиэстеразы 7 (ФДЭ7), эффективного для пациента для лечения или профилактики зависимости.
В одном аспекте изобретения, пациент имеет зависимость от вызывающего зависимость агента. Примеры вызывающих зависимость агентов включают алкоголь, никотин, марихуану, производные марихуаны, опиоидные агонисты, бензодиазпины, барбитураты и психостимуляторы. В одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является алкоголь. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является никотин. В еще одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является опиоид, например, морфин, метадон, фентанил, суфентанил, кодеин, оксикодеин и героин. В еще одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является психостимулятор, например, кокаин, амфетамин или производное амфетамина. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является кокаин.
В одном аспекте изобретения, пациент страдает зависимостью к аддиктивному или навязчивому поведению или страдает от расстройства побуждений. В другом аспекте изобретения, пациент страдает от первичного расстройства побуждений, т.е. расстройства побуждений, при котором расстройство является первичным расстройством, а не расстройством, которое является либо ятрогенным (вторичным к медицинскому лечению), либо которое является вторичным к другому первичному заболеванию или расстройству. Аддиктивное или навязчивое поведение, которое характерно для первичного расстройства побуждений, включает следующее: компульсивное переедание, патологическое влечение к азартным играм, патологическое использование электронных устройств, патологическое использование электронных видеоигр, патологическое использование электронных коммуникационных устройств, патологическое использование сотовых телефонов, зависимость от порнографии, сексуальная зависимость, навязчивая трата денег, анорексия, булимия, синдром эпизодического нарушения контроля, клептомания, пиромания, трихотилломания, компульсивные занятия спортом и компульсивная переработка. В другом варианте, аддиктивное или компульсивное поведение включает компульсивное переедание. В другом аспекте изобретения, аддиктивное или компульсивное поведение включает обсессивно-компульсивное расстройство.
В одном аспекте изобретения, агенты, ингибирующие ФДЭ7, для лечения зависимости выбирают из следующих описанных здесь: формула 1A, формула 1B, формула 29, формула 30, формула 31, формула 32, формула 33, формула 34, формула 35, формула 36, формула 37, формула 38, формула 39, формула 40, формула 41, формула 42, формула 43A, формула 43B, формула 44, формула 45, формула 46, формула 47, формула 48, формула 49, формула 50, формула 51, формула 52, формула 53, формула 54, формула 6A, формула 6B, формула 6C, формула 6D, формула 6E, формула 6F, формула 6G, формула 6H, формула 16A, соединение 1, соединение 2, соединение 3 и соединение 4.
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
В одном аспекте изобретения, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC для ингибирования ФДЭ7A и/или ФДЭ7B активности менее около 1 мкМ. В одном варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC для ингибирования ФДЭ7A и/или ФДЭ7B активности менее около 100 нМ. В другом варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC для ингибирования ФДЭ7A и/или ФДЭ7B активности в более 5 раз меньше, чем IC для ингибирования активности ФДЭ7A и IC для ингибирования активности ФДЭ7B. В другом варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC для ингибирования активности ФДЭ10 в более 5 раз меньше, чем IC для ингибирования активности ФДЭ7A и IC для ингибирования активности ФДЭ7B. В еще одном варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC для ингибирования активности ФДЭ3 в более 10 раз меньше, чем IC для ингибирования активности ФДЭ7A и/или IC для ингибирования активности ФДЭ7B. В другом варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC для ингибирования активности ФДЭ3 и ФДЭ4 в более 10 раз меньше, чем IC для ингибирования активности ФДЭ7A и IC для ингибирования активности ФДЭ7B. В еще одном варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC для ингибирования активности ФДЭ4 и ФДЭ8 в более 10 раз меньше, чем IC для ингибирования активности ФДЭ7A и IC для ингибирования активности ФДЭ7B. В другом варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC для ингибирования активности ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ4, ФДЭ8, ФДЭ10 и ФДЭ11 в более 10 раз меньше, чем IC для ингибирования активности ФДЭ7A и IC для ингибирования активности ФДЭ7B. В еще одном варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, является селективным ингибитором ФДЭ7, для которого наименьшее значение IC для ингибирования активности ФДЭ7A и IC для ингибирования активности ФДЭ7B меньше, чем одна десятая от IC, которое агент показывает для ингибирования любого другого фермента ФДЭ из семейств ферментов от ФДЭ1-6 до ФДЭ8-11. В другом варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, является высоко селективным ингибитором ФДЭ7, для которого наименьшее значение IC для ингибирования активности ФДЭ7A и IC для ингибирования активности ФДЭ7B меньше, чем одна пятидесятая от IC, которое агент показывает для ингибирования любого другого фермента ФДЭ из семейств ферментов от ФДЭ1-6 до ФДЭ8-11. В еще одном варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет молекулярную массу менее около 450 г/моль. В другом варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, способен проникать через гематоэнцефалический барьер.
50
50
50
50
В данном изобретении представлен способ лечения или профилактики зависимости определение того, имеет ли пациент зависимость или подвержен риску развития зависимости, с последующим введением химического соединения, которое ингибирует активность ФДЭ7. Химическое соединение имеет следующие характеристики: (i) IC для ингибирования активности ФДЭ7A и/или ФДЭ7B менее около 1 мкМ; и (ii) IC для ингибирования активности ФДЭ3 более чем в 10 раз меньше IC для ингибирования активности ФДЭ7A и/или IC для ингибирования активности ФДЭ7B.
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
В одном варианте, химическое соединение имеет IC для ингибирования активности ФДЭ7A и/или ФДЭ7B менее около 100 нМ. В другом варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC для ингибирования активности ФДЭ1B в более 5 раз меньше, чем IC для ингибирования активности ФДЭ7A и IC для ингибирования активности ФДЭ7B. В другом варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC для ингибирования активности ФДЭ10 в более 5 раз меньше, чем IC для ингибирования активности ФДЭ7A и IC для ингибирования активности ФДЭ7B. В другом варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC для ингибирования активности ФДЭ4 в более 10 раз меньше, чем IC для ингибирования активности ФДЭ7A и IC для ингибирования активности ФДЭ7B. В еще одном варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC для ингибирования активности ФДЭ8 в более 10 раз меньше, чем IC для ингибирования активности ФДЭ7A и IC для ингибирования активности ФДЭ7B. В другом варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC для ингибирования активности ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ4, ФДЭ8, ФДЭ10 и ФДЭ11 в более 10 раз меньше, чем IC для ингибирования активности ФДЭ7A и IC для ингибирования активности ФДЭ7B. В еще одном варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, является селективным ингибитором ФДЭ7, для которого наименьшее значение IC для ингибирования активности ФДЭ7A и IC для ингибирования активности ФДЭ7B меньше, чем одна десятая от IC, которое агент показывает для ингибирования любого другого фермента ФДЭ из семейств ферментов от ФДЭ1-6 до ФДЭ8-11. В другом варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, является высоко селективным ингибитором ФДЭ7, для которого наименьшее значение IC для ингибирования активности ФДЭ7A и IC для ингибирования активности ФДЭ7B меньше, чем одна пятидесятая от IC, которое агент показывает для ингибирования любого другого фермента ФДЭ из семейств ферментов от ФДЭ1-6 до ФДЭ8-11. В еще одном варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет молекулярную массу менее около 450 г/моль. В другом варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, способен проникать через гематоэнцефалический барьер.
В одном аспекте изобретения, пациент имеет зависимость от вызывающего зависимость агента. Примеры вызывающих зависимость агентов включают алкоголь, никотин, марихуану, производные марихуаны, опиоидные агонисты, бензодиазпины, барбитураты и психостимуляторы. В одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является алкоголь. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является никотин. В еще одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является опиоид, например, морфин, метадон, фентанил, суфентанил и героин. В еще одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является психостимулятор, например, кокаин, амфетамин или производное амфетамина. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является кокаин.
В одном аспекте изобретения, пациент страдает зависимостью к аддиктивному или навязчивому поведения или страдает от расстройства побуждений. В другом аспекте изобретения, пациент страдает от первичного расстройства побуждений, т.е. расстройства побуждений, при котором расстройство является первичным расстройством, а не расстройством, которое является либо ятрогенным (вторичным к медицинскому лечению), либо которое является вторичным к другому первичному заболеванию или расстройству. Аддиктивное или навязчивое поведение, которое характерно для первичного расстройства побуждений, включает следующее: компульсивное переедание, патологическое влечение к азартным играм, патологическое использование электронных устройств, патологическое использование электронных видеоигр, патологическое использование электронных коммуникационных устройств, патологическое использование сотовых телефонов, зависимость от порнографии, сексуальная зависимость, навязчивая трата денег, анорексия, булимия, синдром эпизодического нарушения контроля, клептомания, пиромания, трихотилломания, компульсивные занятия спортом и компульсивная переработка. В другом варианте, аддиктивное или компульсивное поведение включает компульсивное переедание. В другом аспекте изобретения, аддиктивное или компульсивное поведение включает обсессивно-компульсивное расстройство.
В данном изобретении также представлен способ лечения или профилактики зависимости, включающий получение пациентом, страдающим зависимостью, ингибитора фосфодиэстеразы 7 (ФДЭ7) и дополнительного терапевтического агента, где каждый ингибитор ФДЭ7 и дополнительный терапевтический агент играет роль в эффективном лечении или профилактике зависимости. Дополнительные терапевтические агенты включают, например, антагонисты опиоидов, смешанные частичные агонисты/антагонисты опиоидов, антидепрессанты, противоэпилептические средства, противорвотные средства, антагонисты рецептора рилизинг-фактора-1 кортикотропина (РФК-1), селективные антагонисты серотонина-3 (5-HT3), антагонисты 5-HT2A/2C и антагонисты каннабиноидного рецептора-1 (КБ1).
Примеры антагонистов опиоида включают налтрексон и налмефен. Примеры антидепрессантов включают флуоксетин, митразапин и бупропион. Примеры противоэпилептических средств включают топирамат, леветирацетам и габапентин. Анталармин является примером антагониста рецептора РФК-1. Онденстером является примером селективного антагониста серотонина-3 (5-HT3). Примером антагониста каннабиноидного рецептора-1 (КБ1) является римонабант и танарабант. Бупренорфин является примером смешанных частичных агонистов/антагонистов опиоидов. Примеры агонистов опиоида включают морфин, метадон, фентанил, суфентанил и героин.
В одном аспекте, пациент имеет зависимость от агента, вызывающего зависимость, например, алкоголя, никотина, марихуаны, производных марихуаны, агониста опиоида, бензодиазепина, барбитурата и психостимулятора. В одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является алкоголь и дополнительным терапевтическим агентом является антагонист опиоида, такой как налтрексон, или смешанный частичный агонист/антагонист опиоида, такой как бупренорфин. В другом варианте, пациент имеет зависимость от психостимулятора, такого как кокаин, амфетамин, производное амфетамина или метамфетамин, и дополнительным терапевтическим агентом является антидепрессант, такой как бупропион. В еще одном варианте, пациент имеет зависимость от никотина, и дополнительным терапевтическим агентом является антидепрессант, такой как бупропион.
В другом аспекте пациент имеет зависимость от аддиктивного или навязчивого поведения, такого как первичное расстройство побуждений, включающее, например, патологическое влечение к азартным играм, компульсивное переедание, патологическое использование электронных устройств, патологическое использование электронных видеоигр, патологическое использование электронных коммуникационных устройств, патологическое использование сотовых телефонов, зависимость от порнографии, сексуальная зависимость, навязчивая трата денег, анорексия, булимия, синдром эпизодического нарушения контроля, клептомания, пиромания, трихотилломания, компульсивные занятия спортом и компульсивная переработка. В одном варианте, зависимость от аддиктивное или навязчивое поведение включает компульсивное переедание и дополнительным терапевтическим агентом является топирамат. В другом аспекте изобретения, пациент, лечимый в соответствии с настоящим изобретением, страдает обсессивно-компульсивным расстройством.
В данном изобретении представлен способ профилактики рецидива использования агенты, вызывающего зависимость или практики аддиктивного или навязчивого поведения, лечением пациента, который находится в периоде отмены или ограниченного или сниженного использования, агента, вызывающего зависимость или аддиктивное или навязчивое поведение, через введение пациенту ингибитора ФДЭ7. В данном изобретении также представлен способ профилактики рецидива аддиктивного или навязчивого поведения, связанного с первичным расстройством побуждений, лечением пациента, который находится в периоде ремиссии или ограниченного или сниженного возникновения, аддиктивного или навязчивого поведения, связанного с первичным расстройством побуждений, через введение пациенту ингибитора ФДЭ7. В данном изобретении также представлен способ профилактики рецидива аддиктивного или навязчивого поведения, связанного с первичным расстройством побуждений, лечением пациента, который находится в периоде ремиссии или ограниченного или сниженного возникновения, аддиктивного или навязчивого поведения, связанного с первичным расстройством побуждений, через введение пациенту ингибитора ФДЭ7. Дополнительные терапевтические агенты, которые участвуют в эффективной профилактике рецидива, могут вводиться с ингибитором ФДЭ7. Такое лечение может проводиться у пациента, который был ранее лечен различными терапиями, против зависимости, которые уже не используются.
В одном аспекте, рецидив применения агентов, вызывающих привыкание, таких как алкоголь, никотин, марихуана, производные марихуаны, агонисты опиоида, бензодиазепины, барбитураты и психостимуляторы предотвращается введением Ингибиторов ФДЭ7. В предпочтительном варианте, предотвращается рецидив использования кокаина, амфетамина или метамфетамина.
В другом аспекте, рецидив аддиктивного или навязчивого поведения, в частности, аддиктивное или навязчивое поведение, связанное с первичным расстройством побуждений, предотвращается введением ингибитора ФДЭ7. В предпочтительном варианте, предотвращается рецидив следующего поведения: компульсивное переедание, патологическое влечение к азартным играм, патологическое использование электронных устройств, патологическое использование электронных видеоигр, патологическое использование электронных коммуникационных устройств, патологическое использование сотовых телефонов, зависимость от порнографии, сексуальная зависимость, навязчивая трата денег, анорексия, булимия, синдром эпизодического нарушения контроля, клептомания, пиромания, трихотилломания, компульсивные занятия спортом и компульсивная переработка. В одном варианте, аддиктивным или навязчивым поведением является компульсивное переедание, вызванное стрессом. В другом варианте, пациента лечат для профилактики рецидива аддиктивного или навязчивого поведения, связанного с обсессивно-компульсивным расстройством.
В данном изобретении представлена фармацевтическая композиция, которая включает ингибитор ФДЭ7 и дополнительный терапевтический агент, где и ингибитор ФДЭ7 и дополнительный терапевтический агент вовлечены в эффективное лечение или профилактику зависимости. Также представлены стандартные лекарственные формы фармацевтической композиции.
В одном аспекте изобретения, пациент страдает зависимостью от агента, вызывающего зависимость. Примеры агентов, вызывающих привыкание, включают алкоголь, никотин, марихуану, производные марихуаны, агонист опиоида, бензодиазепины, барбитураты, кокаин и другие психостимуляторы. В одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является алкоголь. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является никотин. В еще одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является опиоид, например, морфин, метадон, фентанил, суфентанил и героин. В еще одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является психостимулятор, например, кокаин, амфетамин или производное амфетамина. В предпочтительном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является кокаин.
В одном аспекте изобретения, пациент имеет зависимость от аддиктивного или навязчивого поведения или страдает расстройством побуждений. В другом аспекте изобретения, пациент страдает первичным расстройством побуждений, т.е., расстройством побуждений, при котором расстройство является первичным расстройством, а не расстройством, которое является либо ятрогенным (вторичным к медицинскому лечению), либо вторичным к другому первичному заболеванию или расстройству. Аддиктивное или навязчивое поведение, которое является первичным расстройством побуждений, включает следующее: компульсивное переедание, патологическое влечение к азартным играм, патологическое использование электронных устройств, патологическое использование электронных видеоигр, патологическое использование электронных коммуникационных устройств, патологическое использование сотовых телефонов, зависимость от порнографии, сексуальная зависимость, навязчивая трата денег, анорексия, булимия, синдром эпизодического нарушения контроля, клептомания, пиромания, трихотилломания, компульсивные занятия спортом и компульсивная переработка. В предпочтительном варианте, аддиктивным или навязчивым поведением является компульсивное переедание. В другом аспекте изобретения, пациент, лечимый в соответствии с настоящим изобретением, имеет обсессивно-компульсивное расстройство.
В одном варианте, дополнительным терапевтическим агентом фармацевтической композиции является антагонист опиоида, смешанный частичный агонист/антагонист опиоида, антидепрессант, противоэпилептическое средство, противорвотное средство, антагонист рецептора рилизинг-фактора-1 кортикотропина (РФК-1), селективный антагонист серотонина-3 (5-HT3), антагонист 5-HT2A/2C и антагонист каннабиноидного рецептора-1 (КБ1).
Примеры антагонистов опиоида включают налтрексон или налмефен. Примеры антидепрессантов включают флуоксетин, миртазапин или бупропион. Примеры противоэпилептических средств включают топирамат, леветирацетам и габапентин. Анталармин является примером антагониста рецептора РФК-1. Онденстером является примером селективного антагониста серотонина-3 (5-HT3). Примером антагониста каннабиноидного рецептора-1 (КБ1) является римонабант и танарабант. Бупренорфин является примером смешанных частичных агонистов/антагонистов опиоидов.
В одном аспекте, пациент страдает зависимостью от агента, вызывающего зависимость, например, спирта, никотина, марихуаны, производного марихуаны, агониста опиоида, бензодиазепина, барбитурата и психостимулятора. В одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является спирт и дополнительным терапевтическим агентом является антагонист опиоида, такой как налтрексон, или смешанный антагонист/частичный агонист опиоида, такой как бупренорфин. В другом варианте, агентом, вызывающим зависимость, является никотин и дополнительным терапевтическим агентом является варениклин. В другом варианте, пациент имеет зависимость от психостимулятора, такого как кокаин, амфетамин, производное амфетамина, или метамфетамин, и дополнительным терапевтическим агентом является антидепрессант, такой как бупропион. В еще одном варианте, пациент имеет зависимость от никотина, и дополнительным терапевтическим агентом является антидепрессант, такой как бупропион. В другом варианте, пациент имеет зависимость от более одного агента, вызывающего привыкание, и дополнительным терапевтическим агентом является антагонист опиоида, такой как налтрексон, или смешанный антагонист/частичный агонист опиоида, такой как бупренорфин.
В данном изобретении представлен набор для лечения или профилактики зависимости. Набор включает первый контейнер, содержащий ингибитор ФДЭ7, и второй контейнер, содержащий дополнительный терапевтический агент. И ингибитор ФДЭ7 и дополнительный терапевтический агент участвуют в эффективном лечении или профилактике зависимости.
В одном варианте, дополнительным терапевтическим агентом фармацевтической композиции является антагонист опиоида, смешанный частичный агонист/антагонист опиоида, антидепрессант, противоэпилептическое средство, противорвотное средство, антагонист рецептора рилизинг-фактора-1 кортикотропина (РФК-1), селективный антагонист серотонина-3 (5-HT3), антагонист 5-HT2A/2C и антагонист каннабиноидного рецептора-1 (КБ1).
Примеры антагонистов опиоида включают налтрексон или налмефен. Примеры антидепрессантов включают флуоксетин, миртазапин или бупропион. Примеры противоэпилептических средств включают топирамат, леветирацетам и габапентин. Анталармин является примером антагониста рецептора РФК-1. Онденстером является примером селективного антагониста серотонина-3 (5-HT3). Примером антагониста каннабиноидного рецептора-1 (КБ1) является римонабант и танарабант. Бупренорфин является примером смешанных частичных агонистов/антагонистов опиоидов.
В одном аспекте, пациент страдает зависимостью от агента, вызывающего зависимость, например, спирта, никотина, марихуаны, производного марихуаны, агониста опиоида, бензодиазепина, барбитурата и психостимулятора. В одном варианте, агентом, вызывающим зависимость, является спирт и дополнительным терапевтическим агентом является антагонист опиоида, такой как налтрексон, или смешанный антагонист/частичный агонист опиоида, такой как бупренорфин. В другом варианте, пациент имеет зависимость от психостимулятора, такого как кокаин, амфетамин, производное амфетамина или метамфетамин, и дополнительным терапевтическим агентом является антидепрессант, такой как бупропион. В еще одном варианте, пациент имеет зависимость от никотина, и дополнительным терапевтическим агентом является антидепрессант, такой как биропион. В другом варианте, пациент имеет зависимость от более одного агента, вызывающего привыкание, и дополнительным терапевтическим агентом является антагонист опиоида, такой как налтрексон, или смешанный антагонист/частичный агонист опиоида, такой как бупренорфин.
В другом аспекте изобретения, пациенту, подверженному риску развития зависимости от агента, вызывающего зависимость, вводят вещество, вызывающее зависимость в сочетании с ингибитором ФДЭ7. Например, пациенту, которому вводят агонист опиоида для облегчения острой или хронической боли, вводят агонист опиоида в сочетании с ингибитором ФДЭ7, чтобы обеспечить обезболивание без привыкания или с меньшим привыканием. Примеры агентов, вызывающих привыкание, которые могут вводиться в сочетании с ингибитором ФДЭ7, в сочетании с фиксированной дозой или в виде набора, включают бензодиазепины, барбитураты и обезболивающие средства, включающие алфентанил, аллилпродин, алфапродин, анилеридин бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, циклазоцин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетил бутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, фентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леваллорфан, леворфанол, левофенацилморфан, лофенитанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, налбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, норморфин, норпипанон, опий, оксикодон, OXYCONTIN, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназрцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, профептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен суфентанил, трамадол, тилидин, их соли, смеси любых представленных выше препаратов и смешанные μ-агонисты/антагонисты.
В некоторых вариантах, для любых описанных здесь способов и композиций применяют следующие ингибиторы ФДЭ7: формула 1A, формула 1B, формула 29, формула 30, формула 31, формула 32, формула 33, формула 34, формула 35, формула 36, формула 37, формула 38, формула 39, формула 40, формула 41, формула 42, формула 43A, формула 43B, формула 44, формула 45, формула 46, формула 47, формула 48, формула 49, формула 50, формула 51, формула 52, формула 53, формула 54, формула 6A, формула 6B, формула 6C, формула 6D, формула 6E, формула 6F, формула 6G, формула 6H, формула 16A, соединение 1, соединение 2, соединение 3, and соединение 4.
IV. Краткое описание чертежей
Данное изобретение более подробно описано с помощью примеров со ссылками на прилагаемые чертежи, на которых:
ФИГУРА 1 демонстрирует эффект OMS182056, ингибитора ФДЭ7, на самостоятельный прием кокаина у крыс.
ФИГУРА 2 демонстрирует эффект OMS181869, ингибитора ФДЭ7, на самостоятельный прием кокаина у крыс.
ФИГУРА 3 демонстрирует эффект SKF82958, агониста допамина D1, на самостоятельный прием кокаина у крыс.
ФИГУРА 4 демонстрирует эффект OMS182056, ингибитора ФДЭ7, на вызванный примированием кокаина рецидив у крыс.
ФИГУРА 5 демонстрирует эффект SKF82958, агониста допамина D1, на вызванный примированием кокаина рецидив у крыс.
ФИГУРА 6 демонстрирует эффект OMS182056, ингибитора ФДЭ7, на реакцию на не усиленный рычажный пресс у крыс.
ФИГУРА 7 демонстрирует эффект SKF82958, агониста допамина D1, на реакцию на не усиленный рычажный пресс у крыс.
ФИГУРА 8 демонстрирует эффект OMS182056, ингибитора ФДЭ7, на реакцию на рычажный пресс у крыс на первый день умирания после наступления зависимости от кокаина.
ФИГУРА 9 демонстрирует эффект OMS182056, ингибитора ФДЭ7, на вызванный йохимбином рецидив у крыс.
ФИГУРА 10 демонстрирует эффект OMS182401, ингибитора ФДЭ7, на вызванный йохимбином рецидив у крыс.
ФИГУРА 11 демонстрирует эффект OMS182056, ингибитора ФДЭ7, на вызванный раздражителем рецидив у крыс.
ФИГУРЫ 12A-12D демонстрируют эффект OMS182401, ингибитора ФДЭ7, на стресс, вызывающий компульсивное переедание у крыс. ФИГУРА 12A показывает результаты для контрольных животных, у которых отсутствовал стресс и ограничения по питанию. ФИГУРА 12B показывает результат экспериментальных животных, у которых отсутствовал стресс, но были ограничения по питанию. ФИГУРА12C показывает результат экспериментальных животных, у которых был стресс, но отсутствовали ограничения по питанию. ФИГУРА 12D показывает результат экспериментальных животных, у которых был стресс и были ограничения по питанию.
ФИГУРА 13 демонстрирует эффект OMS182401, ингибитора ФДЭ7, на вызванный раздражителем рецидив у крыс.
ФИГУРА 14 демонстрирует хронический эффект OMS182401, ингибитора ФДЭ7, на самостоятельный прием кокаина у крыс.
ФИГУРА 15 демонстрирует эффект OMS182401, ингибитора ФДЭ7, на самостоятельный прием никотина у крыс в модели короткого доступа.
ФИГУРА 16 демонстрирует эффект OMS182401, ингибитора ФДЭ7, на самостоятельный прием никотина у крыс в модели длительного доступа.
ФИГУРА 17 демонстрирует эффект OMS182401, ингибитора ФДЭ7, на первый день умирания при самостоятельном приеме никотина.
ФИГУРА 18 демонстрирует эффект OMS182401, ингибитора ФДЭ7, на вызванное раздражителем возобновление поиска никотина.
ФИГУРА 19 демонстрирует эффект OMS182401, ингибитора ФДЭ7, на вызванное йохимбином возобновление поиска никотина.
ФИГУРА 20 демонстрирует эффект OMS182399, ингибитора ФДЭ7, на самостоятельный прием никотина у крыс в модели короткого доступа.
V. Подробное описание предпочтительных вариантов
Данное изобретение основано на неожиданном открытии авторов данного изобретения, что селективные ингибиторы циклического нуклеотида фосфодиэстеразы 7 типа (ФДЭ7) вызывают значительное снижение рецидивов зависимости. С применением крысиных моделей, снижение было продемонстрировано на пациентах, зависимых от агентов, вызывающих привыкание, и у пациентов, которые демонстрируют навязчивое поведение.
A. Способы лечения и профилактики зависимостей с применением ингибитора ФДЭ7
Таким образом, данное изобретение включает способы лечения или профилактики зависимости, включающие введение одного или более ингибиторов ФДЭ7 пациенту, имеющему зависимость или подверженному риску развития зависимости. В различных вариантах, пациент страдает зависимостью от агента, вызывающего зависимость, или поведением, включающим, но не ограниченным ими, любые типы агентов, вызывающих привыкание, и поведения, описанных здесь. Пациент может быть физически или физиологически зависим от вещества или поведения; пациент может быть психологически зависим; или пациент может быть физически и психологически зависим. Пациент может быть зависим от одного или более агента, вызывающего зависимость, или типа поведения.
В данном описании, если контекст четко не указывает иное, "лечить" и подобные слова, такие как "лечение", "лечение" и т.д., представляют подход к получению предпочтительных или желаемых результатов, включая, предпочтительно, клинические результаты. Лечение может включать необязательное снижение или облегчение заболевания или состояния (например, зависимости или рецидива применения или поведения), или задержку развития заболевания или состояния (например, зависимости или рецидива применения или поведения).
В данном описании, если контекст четко не указывает иное, "предотвращать" и подобные слова, такие как "профилактика," "предотвращение" и т.д., представляют подход к профилактике наступления или возобновления заболевания или состояния (например, зависимости или рецидива применения или поведения) или профилактике возникновения или возобновления симптомов заболевания или состояния, или, необязательно, подход к задержке наступления или возобновления заболевания или состояния, или задержке наступления или возобновления симптомов заболевания или состояния.
В данном описании термин "ФДЭ7" используется в общем для обозначения всех продуктов трансляции, кодированных транскриптами любого или обоих из двух генов: ФДЭ7A и/или ФДЭ7B.
В данном описании, термин "агент, ингибирующий ФДЭ7" или "ингибитор ФДЭ7" относится к агенту, такому как химическое соединение, пептид или молекула нуклеиновой кислоты, который прямо или косвенно ингибирует или блокирует активность фосфодиэстеразы ФДЭ7A, ФДЭ7B или ФДЭ7A и ФДЭ7B. В некоторых случаях, агент может связываться или взаимодействовать непосредственно с белком ФДЭ7. Агент, который связывается с ФДЭ7, может ингибировать или блокировать активацию ФДЭ7 любыми подходящими средствами, такими как связывание цАМФ или лиганда субстрата с ФДЭ7. В других случаях, агент, ингибирующий ФДЭ7, может косвенно ингибировать активность ФДЭ7, например, через снижение экспрессии белка ФДЭ7. В некоторых случаях, агент, ингибирующий ФДЭ7, может ингибировать активность ФДЭ7 через изменение клеточного распределения ФДЭ7, например, вмешательством в ассоциацию между ФДЭ7 и межклеточным якорным белком.
В данном описании, термин "млекопитающий пациент" включает всех млекопитающих, включая, без ограничения, человека, не человекоподобных приматов, собак, кошек, лошадей, овец, коз, коров, кроликов, свиней и грызунов.
В общем, пациент получает эффективное количество ингибитора ФДЭ7. В данном описании, "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" вещества, например, ингибитора ФДЭ7, составляет количество, достаточное для достижения желаемого биологического или физиологического эффекта, такого как благоприятный результат, включая клинические результаты. Например, в контексте лечения зависимости с применением способа в соответствии с настоящим изобретением, эффективным количеством ингибитора ФДЭ7 является такое количество, которое достаточно для снижения или прерывания применения агента, вызывающего зависимость. В случае аддиктивного поведения, эффективным количеством является количество ингибитора ФДЭ7, которое достаточно для снижения или прекращения пациентом аддиктивного поведения.
В одном варианте, терапевтически эффективной дозой является количество агента, ингибирующего ФДЭ7, достаточное для ингибирования активности фермента ФДЭ7 а нейронной клетке. В другом варианте способов в соответствии с настоящим изобретением, терапевтически эффективной дозой является количество агента, ингибирующего ФДЭ7, достаточное для ингибирования активности фермента ФДЭ7 в полосатых нейронах или прилежащем ядре. Определение эффективной дозы агента, ингибирующего ФДЭ7, достаточного для пересечения клеточной мембраны и ингибирования активности фермента ФДЭ7 в клетке может проводиться с применением клеточного исследования для ингибирования ФДЭ7, такого, как описано в Smith S.J. et al., Molecular Pharmacology 66(6): 1679-1689 (2004), включенной сюда в качестве ссылки. Определение эффективной дозы агента, ингибирующего ФДЭ7, достаточного для ингибирования активности фермента ФДЭ7 в полосатом теле, может проводиться с применением анализа для измерения эффекта агента, ингибирующего ФДЭ, на уровни цАМФ в полосатом теле, как описано в Siuciak J.A. et al., Neuropharmacology 51: 386-396 (2006), включенной сюда в качестве ссылки.
Согласно определенным вариантам данного изобретения, пациент получает только ингибитор ФДЭ7, хотя в других вариантах, пациенту дают ингибитор ФДЭ7 в сочетании с дополнительным терапевтическим агентом. Понятно, что эффективное количество любого или обоих ингибитора ФДЭ7 и дополнительного терапевтического агента может отличаться для агента, вводимого отдельно и в сочетании. Например, если ингибитор ФДЭ7 и дополнительный терапевтический агент действуют синергетически, то меньшее количество ингибитора ФДЭ7, меньшее количество дополнительного терапевтического агента, или меньшее количество обоих ингибитора ФДЭ7 или дополнительного терапевтического агента может потребоваться для достижения того же терапевтического эффекта, который обеспечивается либо ингибитором ФДЭ7, либо дополнительным терапевтическим агентом по отдельности. В других вариантах, то же количество ингибитора ФДЭ7 и дополнительного терапевтического агенты применяют для получения улучшенного терапевтического эффекта по отношению к терапевтическому эффекту, который достигается при применении ингибитора ФДЭ7 или дополнительного терапевтического агента по отдельности.
Согласно определенным вариантам данного изобретения, пациент получает ингибитор ФДЭ7 в сочетании с терапевтическим агентом, вызывающим зависимость, где доза терапевтического агента, вызывающего зависимость, определяется для достижения желаемого терапевтического эффекта, и доза ингибитора ФДЭ7 определяется для устранения или снижения возможности развития зависимости от терапевтического агента, вызывающего зависимость.
Пациентом может быть любое животное, включая млекопитающее, и, особенно, человек.
В одном аспекте изобретения, у пациента сначала определяется или диагностируется зависимость или риск развития зависимости, диагностическим тестированием, наблюдением или анализов лечащего врача. Эффективное количество ингибитора ФДЭ7, или эффективное количество ингибитора ФДЭ7 и одного дополнительного терапевтического агента, затем определяется для пациента для лечения или профилактики зависимости. В другом аспекте изобретения, у пациента сначала определяется или диагностируется зависимость или риск развития зависимости, диагностическим тестированием, наблюдением или анализов лечащего врача, но у пациента не диагностируется или определяется диабет или другое инсулиновое расстройство. Эффективное количество ингибитора ФДЭ7, или эффективное количество ингибитора ФДЭ7 и одного дополнительного терапевтического агента, затем определяется для пациента для лечения или профилактики зависимости. Доза ингибитора ФДЭ7, или ингибитора ФДЭ7 и одного дополнительного терапевтического агента, может быть конкретно определена лечащим врачом для лечения или профилактики зависимости, а не любого другого расстройства или заболевания.
В конкретных вариантах, пациент страдает от или подвержен риску развития зависимости от любого агента, вызывающего физическую зависимость, или аддиктивного или навязчивого поведения, включая, например, любое из описанных ниже. В конкретных вариантах, пациент имеет зависимость от алкоголя, кокаина, никотина, марихуаны, опиата или другого агониста опиоида или метамфетамина или другого психостимулятора, или фенциклидина и производных фенциклидина. В другом варианте, пациент страдает от первичного расстройства побуждений. В еще одном варианте, пациент страдает от обсессивно-компульсивного расстройства. В еще одном варианте, пациент имеет историю неоднократных диет и подвержен риску компульсивного переедания.
В конкретных вариантах, пациент подвержен риску развития зависимости или рецидива в применении агента, вызывающего зависимость, или практики аддиктивного поведения, если пациент ранее был зависим от того же или другого агента, вызывающего зависимость, или аддиктивного или навязчивого поведения. В определенном варианте, пациент считается подверженным риску зависимости или рецидива в применении агента, вызывающего зависимость, или практики аддиктивного поведения, если пациент физиологически зависим от агента, вызывающего зависимость, или аддиктивного или навязчивого поведения, даже если пациент не имеет больше физической зависимости. В одном варианте, аддиктивным поведением является компульсивное переедание. Пациенты, подверженные риску компульсивного переедания, обычно имеют, по крайней мере, одно из представленного ниже в истории болезни: повторяющиеся ограничения пищи или йо-йо диеты, еда в ответ на окружающий стресс, предпочтение высоко питательной или высококалорийной пище, еда после насыщения и еда до наступления дискомфорта. В другом варианте, пациент страдает от первичного расстройства побуждений.
В определенных вариантах, пациент имеет зависимость или подвержен риску развития зависимости от терапевтического агента, получаемого пациентом для лечения заболевания или расстройства, например, лекарственного средства против боли. В родственном варианте, пациент подвержен риску злоупотребления терапевтического агента, вызывающего привыкание, такого как лекарственного средства против боли. Злоупотребление агента, вызывающего привыкание, в определенных вариантах, понимается как применение агента по причинам, отличным от, или дополняющим предписанное применение. В такой ситуации пациент может получать терапевтический агент, вызывающий привыкание, и ингибитор ФДЭ7, отдельно или в сочетании с дополнительным терапевтическим агентом. Например, пациент, страдающий от боли, или подверженный риску боли, может получать агонист опиоида и ингибитор ФДЭ7, для получения обезболивания и профилактики или лечения зависимости к агонисту опиоид.
В различных вариантах, пациент получает ингибитор ФДЭ7 в то же время, когда пациент получает агент, вызывающий привыкание, после того, как пациент непрерывно принимал агент, вызывающий привыкание, или до того как пациент начнет принимать агент, вызывающий привыкание.
Агенты, вызывающие привыкание
Термин "зависимость" используется для описания повторяющегося намерения человека участвовать в определенном действии, несмотря на вредные последствия для здоровья человека, состояние ума или социальную жизнь. Термин часто используют для определения наркомании, но его также применяют для описания других навязчивых состояний, таких как игорная зависимость и компульсивное переедание. Факторы, которые рассматриваются как причины зависимости, включают генетические, биологические/фармакологические и социальные факторы.
В настоящее время медицинское сообщество сделало тщательное теоретическое разделение между физической или физиологической зависимостью (характеризуемыми симптомами отмены) и психологической зависимостью (иногда называемой просто зависимость). Зависимость в настоящее время довольно узко определена как "неконтролируемое, компульсивное использование." Если отсутствуют ущерб или повреждения у пациента или другого субъекта, то клинически оно может считаться компульсивным, но до некоторой степени оно не относится к "зависимости". На практике, два вида зависимостей (физиологическая зависимость и психологическая зависимость) не всегда легко различить. Зависимости часто имеют физические и психологические компоненты.
"Физическая зависимость" (или "наркомания") относится к состоянию, возникающему при привычном применении вещества, где отрицательные симптомы физической отмены возникают при внезапном прекращении. Примеры агентов, вызывающих привыкание, для которых может развиться физическая зависимость, включают никотин, опиоиды, барбитураты, бензодиазепины, алкоголь, т.е., этиловый спирт, ГГБ и метаквалон.
Стимуляторы, которыми обычно злоупотребляют, такие как препараты класса кокаина или амфетамина, как полагают, не вызывают значительной физической зависимости. Однако их потенциал к крайней психологической зависимости может вынуждать потребителя потреблять количества, которые становятся физически опасными, но угрожающие жизни эффекты отмены не выявлены.
В данном описании, "агент(ы), вызывающий привыкание" включают любые и все агенты, к которым у пациента может развиться зависимость, либо физическая, либо психологическая, либо обе. Как отмечено выше, зависимость включает зависимость от химических веществ, таких как препараты, например, этиловый спирт, никотин или кокаин, а также зависимость от других видов поведения, например, расстройства компульсивного переедания, патологического влечения к азартным играм, патологического использования электронных устройств, например, BlackBerry, патологического использования электронных видеоигр, патологического использования электронных коммуникационных устройств, патологического использования сотовых телефонов, зависимости от порнографии, сексуальной зависимости, обсессивно-компульсивного расстройства, навязчивой траты денег, синдрома эпизодического нарушения контроля, клептомании, пиромании, трихотилломании, компульсивных занятий спортом и компульсивной переработки.
В данном описании "расстройство компульсивного переедания" или "компульсивное переедание" включает, по крайней мере, один из следующих симптомов: потребление больших количеств пищи, еда после насыщения, быстрая еда, ощущение того, что пищевое поведение выходит из-под контроля, еда значительных количеств пищи при отсутствии голода, частое применение диет, возможно без потери веса, еда в одиночку, депрессия или отвращение к себе из-за пищевых привычек, еда в ответ на стресс. Расстройство компульсивного переедания отличается от булимии и компульсивного синдрома очистки.
Агенты, вызывающие привыкание, включают вызывающие зависимость восстановительные вещества, такие как вызывающие зависимость лекарственные средства. Примеры агентов, вызывающих привыкание, включают, но не ограничены ими, алкоголь, например, этиловый спирт, гамма гидроксибутират (ГГБ), кофеин, никотин, каннабис (марихуану) и производные каннабиса, опиаты и другие морфиноподобные агонисты опиоида, такие как героин, фенциклидин и фенциклидиноподобные соединения, седативные снотворные средства, такие как бензодиазепины, метаквалон, меклоквалон, этаквалон и барбитураты и психостимуляторы, такие как кокаин, амфетамины и родственные амфетамину лекарственные средства, такие как декстроамфетамин и метиламфетамин. Другие примеры включают ЛСД, псилоцибин, экстази и другие галлюциногены. Примеры лекарственных средств, вызывающих привыкание, включают, например, бензодиазепины, барбитураты и обезболивающие лекарственные средства, включая алфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, циклазоцин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетил бутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен фентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леваллорфан, леворфанол, левофенацилморфан, лофенитанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, налбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, норморфин, норпипанон, опий, оксикодон, OXYCONTIN, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, профептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен суфентанил, трамадол, тилидин, их соли, смеси любых из них, смешанные μ-агонисты/антагонисты, и подобные.
В определенных вариантах, пациент может иметь зависимость к агонисту опиоида. Термины "агонист опиоида", "опиоид" и "опиат" применяют взаимозаменяемо и используют для обозначения группы веществ которые, до различной степени, подобны опиуму или морфину по своим свойствам. В основном их применяют для облегчения боли. Эти агенты работают через связывание с опиоидными рецепторами, которые находятся в основном в центральной нервной системе и желудочно-кишечном тракте. Опиаты также являются агентами, вызывающими привыкание. Опиаты включают алфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, ароморфин, бензилморфин, бета-гидрокси 3-метилфентанил, безитрамид, карфентанил, клонитазен, кодеин, дезоморфин, декстроморамид, диацетилморфин (героин), диампромид, дигидрокодеин, дигидроэторфин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, эторфин, фентанил, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, ЛММ, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, метапон, метазоцин, метадон, метадил ацетат, метопон, морфин, мирофин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, норморфин, норпипанон, опий, оксикодон, оксиморфон, папаверин, фенадоксон, феноморфан, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, профептазин, промедол, проперидин, пропоксифен, ремифентанил, суфентанил, тебаин, тилдин и трамадол.
Природные опиаты включают кодеин, морфин, носкапин, параверин и тебаин. Полусинтетические опиоиды включают диацетилморфин, гидрокодон, гидроморфон, леворфанол, метапон, налорфин, налоксон, налтрексон, оксикодон, оксиморфон и трамадол. Синтетические опиоиды включают этогептазин, фентанил, леворфанол, меперидин, метадон, феназоцин, пропоксифен и суфентанил.
Три широких класса опиатов включают фенантрены, фенилгептиламины и фенилпиперидины. Примеры фенантренов включают кодеин, эторпин, гидрокодон, гидроморфон, морфин, оксикодон и оксиморфон. Примеры фенилгептиламинов включают димегептанол, дименоксадол, дипипанон, изометадон, метадон, метадил ацетат и пропоксифен. Примеры фенилпиперидинов включают алфентанил, алфапродин, бета-промедол, карфентанил, фентанил, лофентанил, меперидин, проперидин и суфентанил.
Конкретные психостимуляторы включают, в качестве примера, амфетамин, кокаин, декстроамфетамин, метамфетамин, пемолин, Риталин, Аддералл и метилендиоксиметамфетамин.
Хотя пациент может иметь зависимость от одного агента, вызывающего привыкание, или поведения, часто пациент имеет зависимость от двух или более агентов, вызывающих привыкание или типов поведения. Зависимость от двух или более агентов, вызывающих привыкание, или типов аддиктивного поведения называют полизависмостью.
B. Способы лечения и профилактики зависимости с применением ингибитора(ов) ФДЭ7 в сочетании с другими терапевтическими агентами
Ингибиторы ФДЭ7 могут эффективно применяться в сочетании с одним или более дополнительными терапевтическими агентами для лечения или профилактики зависимости, включая зависимость от одного или более агентов, вызывающих привыкание, описанных здесь, и компульсивного или аддиктивного поведения. Следовательно, данное изобретения включает способы лечения или профилактики зависимости, включающие ведение пациенту, зависимому от агента, вызывающего привыкание, одного или более ингибитора(ов) ФДЭ7 и одного или более дополнительного(ых) терапевтического(их) агента(ов), в котором каждый из ингибиторов ФДЭ7 и дополнительных терапевтических агентов участвует в эффективном лечении или профилактике зависимости. В одном варианте, пациент получает, или ему вводят один ингибитор ФДЭ7 и один дополнительный терапевтический агент. В другом варианте, пациент зависим от двух или более агентов, вызывающих привыкание.
Ингибитор ФДЭ7 и дополнительный терапевтический агент могут вводиться в одно и то же время (т.е., одновременно), или могут вводиться один за другим (т.е., последовательно). В общем, и ингибитор ФДЭ7 и дополнительный терапевтический агент присутствуют в организме пациента в одно и то же время в течение одного и того же периода и в количестве, достаточном для получения терапевтической пользы для пациента, т.е., при лечении или профилактике рецидивов применения (или возобновления) агента, вызывающего привыкание, или компульсивного или аддиктивного поведения. Ингибитор ФДЭ7 и дополнительный терапевтический агент могут вводиться одинаковым или разными путями введения. Обычно ингибитор ФДЭ7 и дополнительный терапевтический агент каждый дают пациенту стандартным способом введения коммерчески доступной или другой фармацевтической композиции. В одном варианте, ингибитор ФДЭ7 и дополнительный терапевтический агент дают совместно с применением композиции, содержащей оба агента.
Дополнительным терапевтическим агентом, даваемым в сочетании с ингибитором ФДЭ7, может быть любой терапевтической агент, который обеспечивает эффективное лечение или профилактику зависимости. Например, дополнительным терапевтическим агентом может быть лекарственное средство, применяемое для лечения зависимости, или лекарственное средство, применяемое для облегчения побочных эффектов, связанных с физиологической отменой агента, вызывающего привыкание. Кроме того, дополнительным терапевтическим агентом может быть любое лекарственное средство, которое влияет на нейротрансмиссию серотонина мозга, такое как селективный ингибитор повторного поглощения серотонина (СИППС) и ингибиторы повторного поглощения трициклического и тетрациклического серотонина и норэпинефрина (ИППСН), описанные ниже, и агонисты серотонина, такие как суматриптан, эргоновин, дигидроэрготамин и буспирон. В определенных вариантах, дополнительным терапевтическим агентом является антагонист опиоида, включая смешанные частичные агонисты/антагонисты опиоида, антидепрессант, противоэпилептическое средство, противорвотное средство, антагонист рецептора рилизинг-фактора-1 кортикотропина (РФК-1), селективный антагонист серотонина-3 (5-HT3), антагонист 5-HT2A/2C, такой как миансерин, миртазапин и кетансерин, и антагонисты каннабиноидного рецептора-1 (КБ1), включая, но не ограничиваясь ими, описанные здесь терапевтические агенты.
В одном варианте, агентом, вызывающим привыкание, является алкоголь, и дополнительным терапевтическим агентом является антагонист опиоида или смешанный антагонист/частичный агонист опиоида. В конкретном варианте, антагонистом опиоида является налтрексон. В другом варианте, смешанным антагонистом/частичным агонистом опиоида является бупренорфин.
В одном варианте, агентом, вызывающим привыкание, является алкоголь, и дополнительным терапевтическим агентом является топирамат или леветирацетам.
В одном варианте, агентом, вызывающим привыкание, является никотин, и дополнительным терапевтическим агентом является антидепрессант. В конкретном варианте, антидепрессантом является бупропион.
В одном варианте, агентом, вызывающим привыкание, является кокаин, и дополнительным терапевтическим агентом является бупренорфин.
В одном варианте, агентом, вызывающим привыкание, является психостимулятор, и дополнительным терапевтическим агентом является антидепрессант. В конкретном варианте, антидепрессантом является бупропион.
В одном варианте, аддиктивным поведение является компульсивное переедание, и дополнительным терапевтическим агентом является антидепрессант или противоэпилептическое средство. В одном конкретном варианте, антидепрессантом является сибутрамин. В другом конкретном варианте, антидепрессантом является флуоксетин. В одном конкретном варианте, противоэпилептическим агентом является топирамат.
В одном варианте, агентом, вызывающим привыкание, является никотин, и дополнительным терапевтическим агентом является противоэпилептический агент. В конкретном варианте, противоэпилептическим агентом является леветирацетам. В другом конкретном варианте, противоэпилептическим агентом является налтрексон.
В одном варианте, пациент зависим от одного или более агентов, вызывающих привыкание, и дополнительным терапевтическим агентом является антагонист опиоида или смешанный частичный агонист/антагонист опиоида. В конкретном варианте, смешанным частичным агонистом/антагонистом опиоида является бупренорфин.
В одном варианте, пациент зависим от алкоголя и никотина, и дополнительным терапевтическим агентом является противоэпилептический агент. В конкретном варианте, противоэпилептическим агентом является налтрексон.
Для лечения алкогольной зависимости сочетания, вводимые в соответствии с настоящим изобретением, включают ингибитор ФДЭ7 и агонист опиоида или смешанный частичный агонист/антагонист опиоида, ингибитор ФДЭ7 и антидепрессант, ингибитор ФДЭ7 и антагонист/обратный агонист рецептора КБ1, ингибитор ФДЭ7 и варениклин, ингибитор ФДЭ7 и акампросат, и ингибитор ФДЭ7 и дисульфирам.
Для лечения зависимости от психостимулятора, сочетания, вводимые в соответствии с настоящим изобретением, включают, например, ингибитор ФДЭ7 и антидепрессант или ингибитор ФДЭ7 и частичный агонист/антагонист опиоида, например, бупренорфин.
Для лечения зависимости от никотина, сочетания, вводимые в соответствии с настоящим изобретением, включают, например, ингибитор ФДЭ7 и антидепрессант, ингибитор ФДЭ7 и никотин (в качестве замены в пероральных, чрескожных или других обычных препаратах), ингибитор ФДЭ7 и антагонист опиоида, ингибитор ФДЭ7 и антагонист/обратный агонист рецептора КБ1, и ингибитор ФДЭ7 и варениклин. В одном варианте, агент, вызывающий привыкание, такой как никотин, и ингибитор ФДЭ7 вводят вместе с применением чрескожного. В другом аспекте изобретения, набор, включающий множество чрескожных пластырей, включающих дозы никотина в уменьшенных количествах и дозы ингибитора ФДЭ7 в постоянных или уменьшенных количествах, представлены для последовательного применения пациентом, зависимым от никотина, для отлучения пациента от зависимости от никотина.
Для лечения зависимости от поливещества сочетания, вводимые в соответствии с настоящим изобретением, включают, например, ингибитор ФДЭ7 и агонист опиоида или смешанный антагонист/частичный антагонист опиоида.
Для лечения игромании, сочетания, вводимые в соответствии с настоящим изобретением, включают, например, ингибитор ФДЭ7 и антидепрессант или ингибитор ФДЭ7 и агент, влияющий на нейротрансмиссию допамина, например, прямой или косвенный антагонист допамина.
Эффективное количество любого или обоих ингибитора ФДЭ7 и дополнительного терапевтического агента может быть пониженным при введении в сочетании, по сравнению с введением по отдельности. Например, если ингибитор ФДЭ7 и дополнительный терапевтический агент действуют дополнительно или синергетически, тогда пониженное количество ингибитора ФДЭ7, пониженное количество дополнительного терапевтического агента, или пониженное количество обоих ингибитора ФДЭ7 или дополнительного терапевтического агента может потребоваться для достижения того же терапевтического эффекта, который обеспечивается либо ингибитором ФДЭ7, либо дополнительным терапевтическим агентом по отдельности.
1. Антагонисты опиоида
Антагонист опиоида действует на один или более опиоидные рецепторы. Было описано, по крайней мере, три типа опиоидных рецептора, мю, каппа и дельта опиоидные рецепторы, и антагонисты опиоида обычно классифицируют по их действию на опиоидные рецепторы. Антагонисты опиоида могут антагонизировать центральные рецепторы, периферийные рецепторы или оба типа. Налоксон и налтрексон являются широко применяемыми антагонистами опиоида, которые являются конкурентными в том, что они связываются с опиоидными рецепторами с большим сродством, чем агонисты, но не активируют рецепторы. Это эффективно блокирует рецептор, предотвращая реакцию тела на опиаты и эндорфины.
Многие антагонисты опиоида не являются чистыми антагонистами, но также обладают незначительным действием частичного агониста опиоида, и могут вызывать обезболивающее действие при введении в высоких дозах у не получавших опиоиды пациентов. Примеры таких соединений включают налорфин и леваллорфан. Однако обезболивающее действие этих лекарственных средств ограничено и сопровождается дисфорией, наиболее вероятно из-за действия каппа опиоидного рецептора. Так как они вызывают эффект отмены опиоида у людей, которые принимают, или принимали ранее, полные агонисты опиоида, эти лекарственные средства считаются антагонистами.
Налоксон является одним примером антагониста опиоида, который не обладает действием частичного агониста. Вместо этого, он является слабым обратным агонистом мю опиоидных рецепторов, и его применяют для лечения передозировки опиоида.
Конкретные примеры антагонистов опиоида, которые могут применяться в соответствии с настоящим изобретением, включают алвимопан, биналторфимин, бупренорфин, циклазоцин, циклорфан, ципридим, диникотинат, бета-финалтрексамин, леваллорфан, метилналтрексон, налбуфин, налид, налмефен, налмексон, налорфин, налорфин диникотинат, налоксон, налоксоназин, налтрендол, налтрексон, налтриндол, оксилорфан и пентазоцин.
2. Антидепрессанты
Антидепрессанты включают лекарственные средства, применяемые для лечения депрессии. Полагают, что три нейротрансмиттера, вовлеченные в депрессию, включают серотонин, допамин и норэпинефрин. Определенные типы антидепрессантов повышают уровни одного или более из этих нейтротрансмиттеров в мозге, блокируя их повторную абсорбцию.
Было идентифицировано несколько различных классов антидепрессантов, включая селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина (СИППС), ингибиторы повторного поглощения трициклического и тетрациклического серотонина и норэпинефрина (ИППСН), ингибиторы повторного поглощения норэпинефрина (ИППН), ингибиторы повторного поглощения норэпинефрина и допамина (ИППНД), азаспироны, ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) и атипичные антидепрессанты.
СИППС включают, например, церикламин, циталопрам, кломипрамин, цианодотиепин, дапоксетин, дулоксетин, эсциталопрам, фемоксетин, флуоксетин, флувоксамин, ифоксетин, имипрамин, индалпин, инделоксазин, литоксетин, лофепрамин, миансерин, милнаципран, миртазапин, нефазадон, нортриптилин, пароксетин, сертралин, сибутрамин, томоксетин, тразодон, венлафаксин и зимелдин.
Амитриптилин, амоксапин, битриптилин, кломипрамид, демексиптилин, дезипрамин, дибензепин, диметакрин, дотиепин, доксепин, имипрамин, иприндол, лофепрамин, мапротилин, мелитрацен, метапрамин, миансерин, миртазпин, нортриптилин, пропизепин, протриптилин, квинипрамин, сетиптилин, тианептин и тримипрамин являются трициклическими и тетрациклическими антидепрессантами.
ИППСН включают, например, амоксапин, атомоксетин, бицифадин, дезипрамин, десвенлафаксин, дулоксетин, мапротилин, милнаципран, нефазодон, ребоксетин, сибутрамин и венлафаксин.
Низоксетин, нортриптилин, рибоксетин, талсупрам и томоксетин являются примерами ИППН.
ИППНД включают, например, бупропион, гидроксибупропион и тезофензин.
Азаспироны включают, например, буспирон, гепирон, ипсапирон, тандоспирон и тиаспирон. Буспирон является анксиолитическим средством (частичным агонистом при 5-HT1 ауторецепторах), которое может применяться с антидепрессантом, таким как СИППС.
Конкретные ИМАО включают, например, амифламин, брофаромин, клоргилин, альфа-этилтриптамин, ипроклозид, ипрониазид, изокарбоксазид, мебаназин, моклобемид, ниаламид, паргилин, фенелзин, фенипразин, пирлиндол, сафразин, селегилин, толоксатон и транлципромин.
Атипичные антидепрессанты включают, например, амесергид, аминептин, бенактизин, бупропион, клозапин, фезоламин, левопротилин, литий, медифоксамин, миансерин, минаприн, оланзапин, оксафлозан, окситриптан, ролипрам, тенилоксазин, тофенацин, тразодон, триптофан и вилоксазин.
3. Противоэпилептические агенты
Противосудорожные, также называемые противоэпилептическими, агенты (ПЭА) являются отдельной группой лекарственных средств, применяемых для профилактики возникновения приступов эпилепсии и биполярных расстройств. ПЭА подавляют быстрое и избыточное сжигание нейронов, которое вызывает приступ, и/или предотвращают распространение приступа в мозге и предлагают защиту от возможных эксцитотоксических эффектов, которые могут вызвать повреждение мозга. Многие противосудорожные средства блокируют натриевые каналы, кальциевые каналы, рецептора АМРА или рецепторы NMDA.
Противоэпилептические агенты включают, но не ограничены ими, бензодиазепины, барбитураты, валпроаты, агенты ГАМК, иминостилибены, гидантоины, антагонисты NMDA, блокаторы натриевых каналов и сукцинамиды.
Бензодиазепины включают, например, алпразолам, хлордиазепоксид, хлоразепат, клобазам, клоназепам, диазепам, галазапам, лоразепам, оксазепам и празепам.
Барбитураты, применяемые в качестве противоэпилептических агентов, включают, например, амобарбитал, мепобарбитал, метилфенобарбитал, пентобарбитал, фенобарбитал и примидон.
Валпроаты, применяемые в качестве противоэпилептических агентов, включают, например, валпроат натрия, валпроевую кислоту, натриевую соль валпроевой кислоты и валпромид.
Противоэпилептические агенты ГАМК включают, например, габапентин, лозигамон, прегабалин, ретигабин, руфинамид и вигабатрин.
Карбамазепин и окскарбазепин являются примерами иминостилбенов.
Гидантоины включают, например, фосфенитоин натрий, мефенитоин и фенитоин натрий.
Антагонисты NMDA, такие как гаркосерамид, применяют в качестве противоэпилептических агентов.
Блокаторы натриевых каналов, такие как ламотригин, также являются противоэпилептическими агентами.
Сукцинимиды включают, например, этосуксимид, метсуксимид и фенсуксимид.
Другие противоэпилептические лекарственные средства включают ацетазоламид, бриверацетам, производное каннабиса CBD, кломтиазол эдизилат, дивалпроэкс натрий, фелбамат, изовалерамид, лакозамид, ламотригин, леветирацетам, метансульфонамид, талампанел, тиагабин, топирамат, сафинамид, селетрацетам, соретолид, стирипентол, султиам, валроцемид и зонизамид.
4. Противорвотные агенты
Противорвотные агенты включают лекарственные средства, эффективные против рвоты и тошноты. Противорвотные агенты обычно применяют для лечения укачивания и побочных эффектов опиоидных обезболивающих, общих анестетиков и химиотерапии.
Классификации противорвотных агентов включают, например, антагонисты рецептора 5-гидрокситриптамина 3 (5-HT3), антагонисты гецептора гистамина, антагонисты рецептора допамина, антагонисты мускаринового рецептора, антагонисты рецептора ацетилхолина, антагонисты каннабиноидного рецептора, ингибиторы лимбической системы, антагонисты рецептора NK-1, кортикостероиды, антагонисты тахикинина, агонисты ГАМК, каннабиноиды, бензодиазепины, антихолинергические агенты и ингибиторы вещества Р.
Антагонисты 5-HT3 рецептора включают, например, алозетрон, азасетрон, бемесетрон, цилансетрон, доласетрон, гранисетрон, индисетрон, итасетрон, ондансетрон, палоносетрон, прописетрон, рамосетрон, рензаприд, трописетрон и затосетрон.
Кортикостероидные противорвотные агенты включают дексаметазон и метилпреднизолон.
Ингибиторы лимбической системы включают алпразолам, лоразепам и мидазолам.
Антагонисты рецептора допамина включают дифенгидрамин, дронабинол, галоперидол, метоклопрамид и прохлопреразин.
Антагонисты рецептора NK-1, применяемые в качестве противорвотного средства, включают апрепитант и морфолин, и примером агониста ГАМК является пропофол.
Тиэтилпиразин является антагонистом рецептора гистамина.
Антагонисты или агонисты каннабиноидного рецептора, применяемые в качестве противорвотного средства, включают дронабинол, набилон, римонабант, танарабаут и тетрагидроканнабинол.
Примеры других противорвотных агентов включают ацетиллейцин, моноэтаноламин, ализаприд, бензквинамид, биэтанаитин, бромоприд, буклизин, хлорпромазин, клебоприд, циклизин, дименгидринат, дифениодол, домперидон, дранизетрон, меклизин, металлтал, метопимазин, оксипендил, пипамазин, пипрингидринат, скополамин, тиопроперзаин и триметобензамид.
5. Антагонисты канабиноидного рецептора
Каннабиноидные рецепторы представляют собой класс суперсемейства сопряженного с G-белком рецептора. Их лиганды известны как каннабиноиды. В настоящее время существуют два известных подтипа, КБ1, который экспрессируется в основном в мозге, но также в легких, печени и почках, и КБ2, который в основном экспрессируется в иммунной системе и кроветворных клетках. Также полагают, что существуют новые каннабиноидные рецепторы, то есть не КБ1 и не КБ2, которые экспрессируются в эндотелиальных клетках и в ЦНС. Антагонисты каннабиноидного рецептора могут быть селективными либо к КБ1, либо к КБ2 рецептора. Данное изобретение охватывает применение антагонистов любого или обоих КБ1 и КБ2 рецептора.
Агенты, вызывающие привыкание, (например, алкоголь, опиаты, дельта(9)-тетрагидроканнабинол (дельта(9)-ТГК) и психостимуляторы, включая никотин) вызывают множество хронически рецидивирующих расстройств взаимодействием с эндогенными нейронными проводящими путями в мозге. В частности, они имеют общее свойство активирования мезолимбической допаминовой подкрепляющей системы мозга, и фактически все наркотики повышают уровни допамина в прилежащем ядре. Рецепторы каннабиноида-1 (КБ1) экспрессируются в такой подкрепляющей цепи мозга и модулируют выделяющее допамин действие дельта(9)-ТГК и никотина.
Римонабант (SR141716), антагонист рецептора КБ1, блокирует и выделяющее допамин, и дискриминационное и поддерживающее действие дельта(9)-ТГК у животных. Хотя блокада рецептора КБ1 обычно не эффективна при снижении самостоятельного приема кокаина у грызунов и приматов, она снижает восстановление подавленного поиска кокаина, вызванного связанного с кокаином определенного стимула и инъекциями дозы кокаина. Также блокада рецептора КБ1 является эффективной для снижения поиска никотина, вызванного повторным раздражением связанным с никотином стимулом. В клинических исследованиях у человека, римонабант блокировал субъективные эффекты дельта(9)-ТГК у человека и предотвращал рецидив курения у бывших курильщиков.
Другие примеры антагонистов каннабиноидного рецептора КБ1 включают SR141716A (римонабант), розанабант, таранабант и CP-945598.
C. Способы лечения и профилактики рецидива
Рецидив применения или возобновление относится к процессу возвращения к применению алкоголя или другого агента, вызывающего привыкание или к практике аддиктивного поведения после периода абстиненции от, или пониженного применения, агента, вызывающего привыкание или практики аддиктивного поведения. В определенных ситуациях, рецидив применения агента, вызывающего привыкание, относится к возврату к применению агента, вызывающего привыкание пациентом, который перенес физическую отмену агента, вызывающий привыкание. Обычно пациент переносит физическую отмену агента, вызывающего привыкание, во время отсутствия применения или ограниченного или пониженного применения агента, вызывающего привыкание. В одном варианте, рецидив применения возникает у пациента, который ранее перенес лечение эффективным количеством агента против зависимости для снижения или прекращения применения агента, вызывающего привыкание, но который больше не принимает эффективное количество агента против зависимости. Средства против агента, вызывающего привыкание, включают любые и все агенты, применяемые для лечения или профилактики зависимости или симптомов отмены.
Алкоголизм, как и много других зависимостей, является хроническим рецидивирующим расстройством, характеризуемым высокой степенью рецидивов. Двумя основными факторами, вызывающими рецидивирующее поведение, являются стресс и условия окружающей среды (O'Brien et al. 1997; Monti et al. 1993; Shaham et al. 1995), которые, вероятно, способствуют рецидиву стремления к алкоголю через различные механизмы в мозге. Например, похоже, что активация мезолимбической допаминовой системы через зависимый от опиоида механизм (или через прямые изменения в трансмиссии допамина в базально-латеральном ядре миндалины) медиирует эффект связанной с веществом реакции (Liu and Wiess 2002; Ciccocioppo et al. 2001), и похоже, что экстрагипоталамический ФРК в опорном ядре краевой полоски и ядре срединного шва медиирует вызванное стрессом возобновление поискового поведения в отношении вещества (Erb et al 1998; Shaham et al. 1995; Le et al. 2000).
Несколько доказательств позволяют предположить, что молекулярные механизмы, лежащие в основе рецидива зависимости, являются общими для различных классов веществ, вызывающих привыкание. Пристрастие к наркотикам и потеря стресса и стимулов окружающей среды; два основных фактора, влияющих на возобновление применения наркотика.
Хроническая наркомания вызывает нейроадаптивные изменения не только в системах, вовлеченных в острые подкрепляющие эффекты этанола, но также в других мотивационных системах, особенно регулирующих стресс механизмах в мозге. Стресс играет установленную роль в инициации и сохранении наркомании, и является основной определяющей рецидива у пациентов в состоянии абстиненции. (Brown, et al., J Studies Alcohol 56:538 (1995); Marlatt, Relapse prevention: introduction and overview of the model, in Relapse Prevention: Maintenance Strategies in the Treatment of Addictive Behaviours, Guilford, London, (1985); McKay, et al., Drug Alcohol Dep., 38, 35, (1995); и Wallace, J Subst Abuse Treat, 6:95, (1989)). Значимость стресса в поиске наркотика также была в достаточной мере задокументирована в литературе о животных. Физический, социальный и эмоциональный стресс может способствовать приобретению или усилению самостоятельного приема кокаина, героина и этанола у грызунов и не человекообразных приматов. (Goeders and Guerin, Psychopharmacology, 114, 63, (1994); Haney, et al., Brain Res., 698, 46, (1995); Ramsey and Van Ree, Brain Res., 608, 216, (1993); Ahmed and Koob, Psychopharmacology, 132, 289, (1997); Shaham and Stewart, Psychopharmacology 119:334 (1995); Nash and Maickel, Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 12, 653, (1988); Mollenauer, et al., Pharmacal. Biochem. Behav., 46, 35, (1993); Blanchard, et al., Pharmacal. Biochem. Behav. 28, 437, (1987) and Higley, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 7261, (1991)). Также было показано, что стрессовые стимулы вызывают возобновление приема кокаина, героина и этанола у не зависимых от наркотиков животных, после экстинкции, и эти открытия являются экспериментальной основой для роли стресса в рецидиве. (Ahmed and Koob (1997); Shaham, Psychopharmacology, 111, 477, (1993); and Shaham and Stewart (1995)).
Традиционно считают, что вызванный стрессом поиск наркотиков медиируется через активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси. Однако, новые доказательства позволяют предположить, что система не-нейроэндокринного рилизинг-фактора кортикотропина (РФК) в центральном ядре миндалины (ЦяМ) может играть значительную независимую роль в регулировании аддиктивного поведения, связанного со стрессом. ЦяМ насыщено иммунореактивными клеточными телами РФК, окончаниями и рецепторами, и такая нейронная система РФК вовлечена в медиирование поведенческих и эмоциональных реакций на стрессовые стимулы. (Dunn and Berridge, Brain Res Brain Res Rev, 15, 71, (1990); and Koob et al., Semin Neurosci 6:221 (1994)). Например, иммобилизационный стресс повышает внеклеточные уровни РФК в ЦяМ, в о время как антра-ЦяМ инъекция антагониста рецептора РФК, α-спирального РФК9-41, снижает поведенческие признаки тревоги, вызванной социальными и окружающими факторами стресса (Merali et al., J Neurosci., 18, 4758, (1998); Merlo Pich et al., J Neurosci., 15, 5439, (1995); Heinrichs et al., Brain Res., 581, 190 (1992); Swiergiel et al., Brain Res, 623, 229 (1993)). Тревога и стрессоподобные симптомы являются основными для синдромов отмены алкоголя. Учитывая свидетельство роли РФК нейронов в ЦяМ в регулировании эмоциональных и анксиогенных эффектов стресса, похоже, что анксиогенные и стрессоподобные последствия отмены веществ, вызывающих зависимость, могут быть медиированы системой РФК в ЦяМ.
Изменения в регулировании активности системы РФК в ЦяМ могут представлять критический нейроадаптивный механизм, ответственный за развитие зависимости и компульсивного поиска наркотика.
Данные, приведенные выше, идентифицируют нейроадаптивные изменения в мозговых схемах и расстройство в стрессовых системах, как важный элемент в компульсивном поиске наркотика. Другим важным фактором в долговременном аддиктивном потенциале веществ, вызывающих зависимость, является улучшение их поощряющего действия с определенными окружающими стимулами. Окружающие сигналы, неоднократно связанные с субъективным действием веществ, вызывающих зависимость, включая алкоголь, могут вызвать пристрастие к наркотикам или вызвать автоматические поведенческие реакции (Miller and Gold 1994; Tiffany and Carter 1998), которые, в конечном счете, могут привести к рецидиву. (Childress et al., Conditioned craving and arousal in cocaine addiction: A preliminary report, in NIDA Research Monograph 81, (1988); Ehrman et al., Psychopharmacology, 107, 523, (1992); Monti et al., J Stud Alcohol 54:235-45 (1993); Pomerleau et al., Addict. Behav., 8, 1, (1983); Stormark et al., Addict. Behav., 20, 571, (1995); Miller and Gold Ann. Clin. Psychiatry, 6, 99, (1994); and Tiffany and Carter, J Psychopharmacol. 12, 23, (1998)). Изученные реакции на связанные с наркотиками стимулы могут, поэтому, клинически вносить вклад в высокие степени рецидива, связанного с кокаином и другими видами наркомании.
Данные из работающих моделей реакции-возобновления, разработанных для исследования поискового поведения наркотиков, связанных с влиянием связанных с наркотиком окружающих сигналов у крыс показывают, что дискриминационные стимулы, предвещающие доступность кокаина, этанола или героина, достоверно вызывают сильное восстановление поискового поведения в отношении наркотиков при отсутствии доступности других веществ. (Weiss et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 4321, (2000); Katner et al., Neuropsychopharmacology, 20, 471, (1999); Katner and Weiss, Alcohol Clin Exp Res. 23:1751 (1999); and Gracy et al., Pharmacal. Biochem. Behav., 65, 489, (2000)). Эффект реакции-возобновления таких стимулов показывает заметную резистентность к экстинкции с неоднократным приемом и, в случае кокаина, все еще может наблюдаться через несколько месяцев насильственной абстиненции. Дополнительно, в случае этанола, было обнаружено, что поисковое поведение в отношении наркотика, вызванное этанол-предвещающими дискриминационными стимулами, усиливается у генетически предпочитающих алкоголь P крыс по сравнению с не предпочитающих алкоголь (NP) и невыбранных крыс Wistar. (Weiss and Ciccocioppo, Soc. Neurosci. Abstr., 25, 1081, (1999)). Это наблюдение демонстрирует, что генетическая предрасположенность к повышенному потреблению этанола отражается также большей подверженности к мотивирующим эффектам этанольными стимулами (т.е., усиленному поиску наркотика в условиях, где поведение непосредственно не вызывается самим этанолом). Вместе эти открытия сильно поддерживают гипотезу того, что изученные реакции на связанные с наркотиком стимулы являются значительным фактором при долговременной восприимчивости к рецидиву.
У человека риск рецидива включает множество определяющих, которые, вероятно, взаимодействуют. Например, наркотические стимулы могут увеличить восприимчивость к рецидиву, вызванную затянутыми симптомами отмены, возникающими при нейроадаптивных изменениях у зависимых пациентов. Интерактивные эффекты, усиливающие риск рецидива, также могут существовать между мотивирующими эффектами стресса и связанными с наркотиком стимулами. Недавние работы, посвященные этим вопросам, подтвердили, что могут быть продемонстрированы аддиктивные взаимодействия между эффектами реакции-возобновления связанных с этанолом стимулов и стрессом, и что эти эффекты усиливаются у крыс ч историей зависимости от этанола. (Liu and Weiss, Soc. Neurosci. Abstr. 26, 786(2000)).
В экспериментальных лабораториях возобновление поиска наркотика получают при введении антагонист α-2 адренорецептора йохимбина, который, повышая сгорание и выделение норадреналиновых клеток мозга, действует как фармакологический фактор стресса. Стресс, вызванный пробой с провокацией конфликтного поведения ударами электрическим током по лапам при содержании животных парами и вызванное йохимбином восстановления поискового поведения в отношении наркотика являются ценными экспериментальными моделями для исследования, вызванного стрессом рецидива принятия алкоголя (Lee et al., Neuropsychopharmacology 29:686-93 (2004) and Le et al., Psychopharmacology 150:317-24 (2000)).
Как показано в приведенных примерах, ингибиторы ФДЭ7 значительно снижают вызванный стрессом рецидив применения агента, вызывающего привыкание (Пример 1). Эти данные показывают, поэтому, что ингибиторы ФДЭ7 обладают анти-рецидивными свойствами.
Интересно, что различные отчеты показали, что не селективный антагонист опиатного рецептора налтрексон снижает потребность в питье, вызванную представлением алкогольных стимулов у людей, страдающих алкоголизмом (Monti et al. 1993, supra) и снижает эффективность алкогольного стимула к восстановлению уменьшенной реакции при ранее наркотик-спаренного рычага у крыс (Katner et al. 1999, supra). Однако налтрексон не снижает рецидивное поведение, вызванное стрессом (Le A.D. Psychopharmacology 1998).
В подобном варианте данное изобретение включает способ лечения или профилактики рецидива применения агента, вызывающего привыкание, или практики аддиктивного или навязчивого поведения, включающий введение эффективного количества ингибитора ФДЭ7 пациенту, который ранее принимал пониженное количество или не принимал агент, вызывающий привыкание, или практику аддиктивного или навязчивого поведения в ответ на эффективное количество другого вида терапии против зависимости, где пациент больше не получает эффективное количество терапии против зависимости. Терапия против зависимости может включать любое лекарственное средство против зависимости или может быть не фармакологической терапией, такой как психологическое консультирование, психотерапия или гипноз. Рецидив применения может быть спровоцирован стрессом.
В определенных вариантах, пациент больше не получает эффективное количество агента против зависимости, так как пациент становится невосприимчивым к агенту, так, что концентрация в плазме крови агента против зависимости, которая была ранее эффективна при лечении зависимости, более не является эффективной. В других вариантах, пациент больше не получает эффективное количество агента против зависимости, так как пациент теперь имею меньшую концентрацию в плазме крови агента против зависимости, и такая пониженная концентрация в плазме крови не является эффективной.
В определенных вариантах способов в соответствии с настоящим изобретением, пациент находится в периоде абстиненции от, или ограниченного или сниженного потребления агента, вызывающего привыкание, или практики аддиктивного или навязчивого поведения. Этот период абстиненции или ограниченного или пониженного применения может составлять, например, по крайней мере, 24 часа, по крайней мере, 48 часов, по крайней мере, 3 дня, по крайней мере, 5 дней, по крайней мере, одну неделю, по крайней мере, 2 недели, по крайней мере, 1 месяц, по крайней мере, 2 месяца, по крайней мере, 4 месяца, по крайней мере, 6 месяцев, по крайней мере, 9 месяцев, по крайней мере, один год, по крайней мере, 2 года, или по крайней мере, 5 лет.
В другом варианте, данное изобретение включает способ лечения или профилактики рецидива применения агента, вызывающего привыкание, включающий введение ингибитора ФДЭ7 и антагониста опиоида пациенту, который находится в состоянии физиологической отмены агента, вызывающего привыкание.
В еще одном варианте, данное изобретение включает способ лечения или профилактики рецидива применения агента, вызывающего привыкание, включающий введение ингибитора ФДЭ7 и антагониста КБ1, например, дисульфирама, топирамата, леветирацетама, СИППС или андансетрона, пациенту, который находится в состоянии физиологической отмены агента, вызывающего привыкание.
В конкретных вариантах, рецидив применения провоцируется стрессом, фактором окружающей среды или обоими.
Хотя способы в соответствии с настоящим изобретением могут практиковаться на пациентах, зависимых от одного агента, вызывающего привыкание, они также могут применяться у пациентов, зависимых от двух или более агентов, вызывающих привыкание. Также, хотя эти способы могут применяться для профилактики рецидива применения агента, вызывающего привыкание, от которого пациент отвыкает, они также могут быть адаптированы для профилактики рецидива применения или начала применения агента, вызывающего привыкание, отличного от того от которого отвыкает пациент.
D. Фармацевтические композиции, способы введения, лекарственные формы, наборы
В данном изобретении установлена эффективность применения сочетаний ингибитора ФДЭ7, в сочетании с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, такими как антагонисты опиоида, антидепрессанты, противоэпилептические агенты, противорвотные агенты и антагонисты рецептора КБ1. Таким образом, данное изобретение также включает композиции, содержащие один или более ингибиторов ФДЭ7 и один или более дополнительные терапевтические агенты, такие как антагонисты опиоида, смешанные антагонисты опиоида/частичный агонист, антидепрессанты, противоэпилептические агенты, противорвотные агенты, антагонисты рецептора РФК1 и антагонисты рецептора КБ1.
В конкретных вариантах, композиция содержит один ингибитор ФДЭ7 и один дополнительный терапевтический агент. В определенных вариантах, дополнительным терапевтическим агентом является антагонист опиоида или смешанный антагонист/частичный агонист опиоида. В одном варианте, антагонистом опиоида является налтрексон. В другом варианте, смешанным частичным агонистом/антагонистом опиоида является бупренорфин. В определенных вариантах, дополнительным терапевтическим агентом является антидепрессант. В конкретном варианте, антидепрессантом является бупропион. В определенных вариантах, дополнительным терапевтическим агентом является противоэпилептическое средство, противорвотное средство или антагонист опиоида или смешанный частичный агонист/антагонист опиоида.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться пациенту в виде фармацевтической композиции или состава. В конкретных вариантах, фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть в любой форме, которая позволяет вводить композицию пациенту. Например, композиция может быть в виде твердого вещества, жидкости или газа (аэрозоли). Типовые пути введения включают, без ограничения, пероральный, местный, парентеральный, подъязычный, ректальный, вагинальный и интраназальный. Термин парентеральный в данном описании включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, эпидуральные, интрастернальные инъекции или вливания.
Фармацевтические композиции, применяемые в соответствии с настоящим изобретением, включают ингибитор ФДЭ7, другой терапевтический агент и фармацевтически приемлемый разбавитель, наполнитель или носитель. "Фармацевтически приемлемые носители" для терапевтического применения хорошо известны в области фармацевтики и описаны, например, в Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985). Например, может применяться стерильный физиологический раствор и физиологический раствор с фосфатным буфером при физиологическом pH. Консерванты, стабилизаторы, красители и даже вкусовые добавки могут быть в составе фармацевтической композиции. Например, бензоат натрия, сорбиновая кислота и сложные эфиры п-гидроксибензойной кислоты могут быть добавлены в качестве консервантов. Id. при 1449. Кроме того, могут применяться антиоксиданты и суспендирующие агенты.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением обычно составлены так, чтобы позволить активным ингредиентам, содержащимся в них, быть биодоступными при введении композиции пациенту. Композиции, которые вводят пациенту, могут принимать форму одной или более лекарственной формы, где, например, таблетка, капсула или крахмальная капсула может быть однократной лекарственной формой, и контейнер, содержащий сочетание агентов в соответствии с настоящим изобретением в форме аэрозоли, может содержать множество доз.
В конкретных вариантах, композицию, содержащую ингибитор ФДЭ7 и другой терапевтический агент, вводят одной или более дозами таблетированной формы, обычно для перорального введения. Таблетированная композиция может быть, например, композицией с немедленным выделением, композицией с контролируемым выделением или композицией с пролонгированным выделением. В одном варианте, таблетированная композиция содержит эффективное количество композиции, содержащей ингибитор ФДЭ7 и другой терапевтический агент. В конкретных вариантах, таблетка содержит около 1, 5, 10, 20, 30, 50 100, 150, 200, 250 или 300 мг ингибитора ФДЭ7, и около 1, 5, 10, 20, 30, 50 100, 150, 200, 250 или 300 мг другого терапевтического агента.
Данное изобретение также включает стандартные лекарственные формы фармацевтических композиций, содержащих ингибитор ФДЭ7 и другой терапевтический агент. Каждая стандартная лекарственная форма содержит терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением, при применении в рекомендованном количестве. Например, стандартная лекарственная форма может включать терапевтически эффективное количество в одной таблетке, или стандартная лекарственная форма может включать терапевтически эффективное количество в двух или более таблетках, так, что прописанное количество включает терапевтически эффективное количество.
В конкретных вариантах, ингибитор ФДЭ7 дают пациенту в количестве 0,1-1000 мг/сутки, 1-1000 мг/сутки, 10-100 мг/сутки или 25-50 мг/сутки. В одном варианте, пиоглитазон дают пациенту в количестве около 30 мг/сутки.
Определенные сочетания ингибиторов ФДЭ7 и других терапевтических агентов могут быть не легко адаптируемыми для соформулирования. Например, один из агентов может быть более пригоден для внутривенного введения, а другой агент может быть более пригоден для перорального введения. Или период полувыведения из сыворотки для двух агентов может быть таким, что один необходимо вводить более часто, чем другой. Следовательно, данное изобретение охватывает наборы, содержащие одну или более стандартных лекарственных форм ингибитора ФДЭ7 и одну или более стандартных лекарственных форм терапевтического агента так, чтобы две стандартные лекарственные формы пациент получал терапевтически эффективным образом.
В одном варианте, данное изобретение включает набор, содержащий стандартные лекарственные формы ингибитора ФДЭ7 и стандартные лекарственные формы никотина. В одном варианте, стандартные лекарственные формы никотина включают множество различных стандартных лекарственных форм никотина, где различные лекарственные формы никотина включают понижающиеся количества, которые могут вводиться друг за другом в течение периода времени так, чтобы преодолеть зависимость и совершить отмену никотина. Стандартные лекарственные формы никотина могут быть, например, в виде чрескожного пластыря, жевательной резинки или пастилки.
E. ФДЭ7 белки и ингибирующие агенты
Фосфодиэстераза циклического нуклеотида 7 типа (ФДЭ7) идентифицирована как уникальное семейство, основанное на его первичной последовательности аминокислот и различной ферментной активности. ФДЭ гены, идентифицированные как ФДЭ7 (ФДЭ7A и ФДЭ7B), кодируют для цАМФ-специфических ФДЭ. биохимические и фармакологические характеристики ФДЭ7 показывают высокое сродство цАМФ-специфической ФДЭ (Km=0,2 мкМ), на которые не влияет ни цГМФ, ни селективные ингибиторы других ФДЭ. Фермент ФДЭ7 селективно разрушает цАМФ и характеризуется как фермент, который не ингибируется ролипрамом, селективным ингибитором ФДЭ4, которая является отдельным, цАМФ-специфическим семейством ФДЭ. Было идентифицировано два подтипа в семействе ФДЭ7, ФДЭ7A (Michael, T., et al., J Biol. Chem. 268(17):12925-12932, 1993; Han, P., et al., J Biol. Chem. 272(26):16152-16157, 1997) и ФДЭ7B (патент США № 6,146,876; Gardner, C., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 272(1):186-192, 2000; and Saski, T., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 20 271(3):575-583, 2000). Два генных продукта демонстрируют 70% идентичность в C-концевых каталитических доменах (Hetman J.M., et al., PNAS 97(1):472-476 (2000).
ФДЭ7A имеет три сплайс-варианта (ФДЭ7A1, ФДЭ7A2 и ФДЭ7A3); эти варианты создаются через альтернативный сплайсинг на обоих N- и C-концах (Bloom, T.J., and J.A. Beavo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93:14188-14192, 1996). Последовательность нуклеотида ФДЭ7A, вариант транскрипта 1, доступна в общественных базах данных под номером NM 002603. Человеческий белок ФДЭ7A1 (SEQ ID NO: 2, кодированный SEQ ID NO: 1) имеет 456 аминокислот и мигрирует при средней молекулярной массе 53-55 кДа на пониженном ДСН-ПААГ.
Последовательность нуклеотидов ФДЭ7A, вариант транскрипта 2, доступна в общественных базах данных под номером NM_002604. Человеческий белок ФДЭ7A2 (SEQ ID NO: 4, кодированная SEQ ID NO: 3) имеет 424 аминокислоты.
Белок ФДЭ7A имеет область около 270 аминокислот в карбокси конце, которая демонстрирует значительное сходство (гомология ~23%) с аналогичными областями других цАМФ-гидролизующих ФДЭ. Эта область служит в качестве каталитического домена. Амино-концевая область этого белка отклоняется от такой области других ФДЭ и предположительно медиирует отличительные и регулирующие свойства, уникальные для данного семейства ферментов.
Белковая последовательность человеческой ФДЭ7B доступна в общественных базах данных под номером NM_018945, в виде SEQ ID NO:6, кодированная SEQ ID NO:5. Были описаны три сплайс-варианта ФДЭ7B: ФДЭ7B1, ФДЭ7B2 и ФДЭ7B3. ФДЭ7B опубликована в WO 01/62904, патенте США № 6,146,876.
ФДЭ7B2 и ФДЭ7B3 имеют уникальные N-концевые последовательности. Человеческие ФДЭ7B генные продукты имеют среднюю молекулярную массу 53-55 кДа на пониженной ДСН-ПААГ (Sasaki, T., Kotera, J., Omori, K., Biochemical J 361:211-220, 2002). Как и в ФДЭ7A, ФДЭ7B имеет в значительной степени сохраненную область около 270 аминокислот, общую для всех ФДЭ на карбокси окончании, которая служит в качестве каталитического домена. Так же как и у белка ФДЭ7A, амино-концевая область белка ФДЭ7B отклоняется и предположительно играет роль в отличительных и регулирующих свойствах, уникальных для отдельных семейств ФДЭ. Белок ФДЭ7B демонстрирует гомологию к другим цАМФ-зависимым ФДЭ (23%) в каталитическом домене. Полипептид ФДЭ7B на 61% гомологичен ФДЭ7A, согласно WO 2004/044196.
ФДЭ7 также уникально локализована у млекопитающих, по отношению к другим семействам ФДЭ. Экспрессия ФДЭ7A определена в большинстве анализированных тканей, включая мозг, сердце, почки, скелетным мышцы, селезенку и матку (Bloom, et al., PNAS 93:14188, 1996). В мозге ФДЭ7A широко распространена в нейронных и не нейронных популяциях клеток (Miro, et al., Synapse 40:201, 2001). Значительная экспрессия ФДЭ7A в мозге, включая подкорковые узлы и черное вещество, обеспечивает теоретическую базу для роли ФДЭ7A в функциях мозга.
В практике способов данного изобретения, типовые агенты, ингибирующие ФДЭ7, которые ингибируют активность фосфодиэстеразы ФДЭ7, включают: молекулы, которые связываются с ФДЭ7 и ингибируют активность фермента ФДЭ7 (такие, как ингибиторы с небольшими молекулами или блокирующие пептиды, которые связываются с ФДЭ7 и снижают ферментную активность), и молекулы, которые снижают экспрессию ФДЭ7 на транскрипционном и/или трансляционном уровне (такие, как ФДЭ7 молекулы антисмысловой нуклеиновой кислоты, ФДЭ7 специфические РНКи молекулы и ФДЭ7 рибозимы), тем самым предотвращая ФДЭ7 от расщепления цАМФ. Агент, ингибирующий ФДЭ7, может применяться отдельно в качестве первичной терапии, или в сочетании с другими терапевтическими средствами (такими как агонисты рецептора допамина) в качестве адъювантной терапии для улучшения терапевтической пользы, как описано выше.
Ингибирование ФДЭ7 характеризуется, по крайней мере, одним из следующих изменений, которые возникают в результате введения агента, ингибирующего ФДЭ7 в соответствии со способами в соответствии с настоящим изобретением: ингибирование ФДЭ7-зависимого ферментного расщепления 3'-фосфодиэфирной связи в цАМФ с получением 5'-аденозинмонофосфата (5'-АМФ), снижение уровня экспрессии ФДЭ7 в гене или белке, измеренное, например, анализом экспрессии гена (например, анализом ОТ-ПЦР) или белковым анализом (например, вестерн-блоттингом).
В некоторых вариантах, агент, ингибирующий ФДЭ7, является молекулой или композицией, которая ингибирует экспрессию ФДЭ7A, ФДЭ7B или обеих ФДЭ7A и ФДЭ7B, такой как антисмысловой или небольшой ингибируюший нуклеотид (например, киРНК), который специфически гибридизируется с клеточной мРНК и/или геномной ДНК, соответствующей генам целевой ФДЭ7 так, чтобы ингибировать их транскрипцию и/или трансляцию, или рибозим, который специфически расщепляет мРНК целевой ФДЭ7.
Эффективность агентов, ингибирующих ФДЭ7
50
50
50
В одном варианте, агентом, ингибирующим ФДЭ7, применяемым в способах в соответствии с настоящим изобретением, является соединение, которое является достаточно эффективным для ингибирования ферментной активности ФДЭ7 (ФДЭ7A, ФДЭ7B или ФДЭ7A и ФДЭ7B) при IC ≤ 1 мкМ, предпочтительно менее около 0,1 мкМ. В одном варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, достаточно эффективен для ингибирования ферментной активности ФДЭ7 (ФДЭ7A, ФДЭ7B или ФДЭ7A и ФДЭ7B) при IC от около 0,1 до около 500 нМ. В одном варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7, является эффективным для ингибирования ферментной активности ФДЭ7 (ФДЭ7A, ФДЭ7B, или ФДЭ7A и ФДЭ7B) при IC от около 1 до около 100 нМ.
50
Типовые способы определения IC для ФДЭ7 (ФДЭ7A или ФДЭ7B) ингибирующего агента хорошо известны в данной области техники, например, сцинтилляционный анализ сближения (САС), описанный у Bardelle et al., Anal Biochem 15:275(2):148-55 (1999).
ФДЭ7A или ФДЭ7B селективные ингибирующие агенты
50
50
50
В одном варианте, ингибитором ФДЭ7, применяемым в способах в соответствии с настоящим изобретением, является агент, ингибирующий ФДЭ7A. В одном варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7A, эффективен для ингибирования ферментной активности ФДЭ7A при IC от около 0,1 до около 500 нМ. В одном варианте, ингибитор ФДЭ7A имеет IC от около 1 до около 100 нМ. В подходящем анализе для определения IC для ингибитора ФДЭ7A применяют рекомбинантные человеческие ферменты ФДЭ7A2 экспрессированные в бакуловирусной системе. Этот метод анализа является модификацией анализа САС, описанного у Bardelle et al. выше.
В некоторых вариантах, агент, ингибирующий ФДЭ7, демонстрирует тизоцим-селективное действие против ФДЭ7A. ФДЭ7A селективный ингибирующий агент снижает активность ФДЭ7A в, по крайней мере, два раза больше, чем активность ФДЭ7B, более предпочтительно, в, по крайней мере, 10 раз, по крайней мере, 20 раз, по крайней мере, 50 раз или, по крайней мере, 100 раз. В некоторых вариантах, агент, ингибирующий ФДЭ7A, является ингибирующим агентом, который в, по крайней мере, 10 раз (например, в, по крайней мере, 20 раз или, по крайней мере, 50 раз или, по крайней мере, 100 раз) более селективный в ингибировании активности ФДЭ7A, по сравнению с ферментной активностью любой другой ФДЭ (ФДЭ1-6, 7B и 8-11).
50
50
50
50
В одном варианте, ингибитор ФДЭ7B имеет IC от около 0,1 до около 500 нМ. В одном варианте, агент, ингибирующий ФДЭ7B, является достаточно эффективным для ингибирования ферментной активности ФДЭ7B при IC от около 0,1 до около 500 нМ. В одном варианте, ингибитор ФДЭ7B имеет IC от около 1 до около 100 нМ. Способы определения IC для ингибитора ФДЭ7B хорошо известны в данной области техники, такие, как анализ, описанный у Bardelle et al., выше.
В некоторых вариантах, ингибитор ФДЭ7 демонстрирует изоцим-селективное действие против ФДЭ7B. Селективный агент, ингибирующий ФДЭ7B, снижает активность ФДЭ7B в, по крайней мере, два раза больше, чем активность ФДЭ7A, более предпочтительно, по крайней мере, в 10 раз, по крайней мере, в 20 раз, по крайней мере, в 50 раз или, по крайней мере, в 100 раз. В некоторых вариантах, агентом, ингибирующим ФДЭ7B, является ингибирующий агент, который, по крайней мере, в 10 раз (например, по крайней мере, в 20 раз или, по крайней мере, в 50 раз или, по крайней мере, в 100 раз) более селективный для ингибирования активности ФДЭ7B, чем ферментной активности других ФДЭ (ФДЭ1-6, 7A и 8-11).
Селективность ФДЭ7 по сравнению с другими ФДЭ
50
50
50
В некоторых вариантах, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC для ингибирования активности ФДЭ1B более чем в 5 раз (например, по крайней мере, 10 раз, по крайней мере, 20 раз или, по крайней мере, 50 раз или, по крайней мере, 100 раз) меньше, чем IC для ингибирования активности ФДЭ7A и IC для ингибирования активности ФДЭ7B. С другой стороны, ингибитор ФДЭ7 является более эффективным (в 5 раз, 10 раз, 20 раз, 50 раз или 100 раз) в ингибировании активности ФДЭ7A или ФДЭ7B (в зависимости от того, в отношении какого, ФДЭ7A или ФДЭ7B изоцима ингибитор ФДЭ7 является наиболее эффективным), чем в ингибировании активности ФДЭ1B. Для целей данного описания, в качестве примера, это свойство может быть еще более просто установлено, так как ингибитор ФДЭ7 более эффективен (в 5 раз, 10 раз, 20 раз, 50 раз или 100 раз) в ингибировании активности ФДЭ7, чем в ингибировании активности ФДЭ1B.
Двойное ингибирование обеих ФДЭ7 и ФДЭ1B может предоставлять дополнительное преимущество при лечении расстройств движения, основанное на докладе, что делеция гена для ФДЭ1B у мышей, у которых стимулирован метаболизм допамина, и где животные были сенсибилизированы на действие допаминергических агонистов (Siuciak, et al., Neuropharmacology 53(1): 113-23 (2007)).
50
50
50
В некоторых вариантах, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC для ингибирования активности ФДЭ10 более чем в 5 раз (например, по крайней мере, 10 раз или, по крайней мере, 20 раз или, по крайней мере, 50 раз ил, по крайней мере, 100 раз) меньше, чем IC для ингибирования активности ФДЭ7A и IC для ингибирования активности ФДЭ7B. Двойное ингибирование обеих ФДЭ7 и ФДЭ10 может предоставлять дополнительное преимущество при лечении расстройств движения, основанное на докладе, что селективные ингибиторы ФДЭ10 вызывают повышение уровней цАМФ в полосатом теле (Siuciak J.A. et al., Neuropharmacology 51(2):386-96 (2006)).
50
50
50
В некоторых вариантах, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC для ингибирования активности ФДЭ3 более в 10 раз (например, по крайней мере, 20 раз, по крайней мере, 50 раз или, по крайней мере, 100 раз) меньше IC для ингибирования активности ФДЭ7A и IC для ингибирования активности ФДЭ7B. Это происходит из-за того, что введение селективных ингибиторов ФДЭ3 пациенту с сердечной недостаточностью показало увеличение смертности (Packer M. et al., N Engl J Med. 325(21):1468-75 (1991)).
50
50
50
В некоторых вариантах, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC для ингибирования активности ФДЭ4 более чем в 10 раз (например, по крайней мере, 20 раз, по крайней мере, 50 раз или, по крайней мере, 100 раз) меньше IC для ингибирования активности ФДЭ7A и IC для ингибирования активности ФДЭ7B. Это происходит из-за того что делеция одного из генов ФДЭ4 у мышей привела к сердечной миопатии (Lehnart S.E. et al., Cell 123(1):25-35 (2005)).
50
50
В некоторых вариантах, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет has половину эффективной максимальной дозы ("ED") в in vivo анализе ингибирования ФДЭ4 (например, успокоение или ингибирование уровней ФНО альфа после лечения эндотоксином) более чем в 10 раз (например, по крайней мере, 20 раз, по крайней мере, 50 раз или, по крайней мере, 100 раз) меньше ED в in vivo анализе ингибирования ФДЭ7A и ФДЭ7B (например, профилактике рецидива зависимости от кокаина или других психостимуляторов). Согласно этим вариантам было определено, что некоторые соединения, обладающие двойным ингибирующим действием ФДЭ4/ФДЭ7, обладает большей селективностью против ФДЭ7, чем против ФДЭ4 in vivo, по сравнению с селективностью ФДЭ4/ФДЭ7 соединения, как определено в in vitro анализе.
50
50
50
В некоторых вариантах, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC для ингибирования активности ФДЭ3 и активности ФДЭ4 более чем в 10 раз (например, по крайней мере, 20 раз, по крайней мере, 50 раз или, по крайней мере, 100 раз) меньше IC для ингибирования активности ФДЭ7A и IC для ингибирования активности ФДЭ7B.
50
50
50
В некоторых вариантах, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC для ингибирования активности ФДЭ8 более чем в 10 раз (например, по крайней мере, 20 раз, по крайней мере, 50 раз или, по крайней мере, 100 раз) меньше IC для ингибирования активности ФДЭ7A и IC для ингибирования активности ФДЭ7B.
50
50
50
В некоторых вариантах, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC для ингибирования активности ФДЭ4 и активности ФДЭ8 более чем в 10 раз (например, по крайней мере, 20 раз, по крайней мере, 50 раз или, по крайней мере, 100 раз) меньше IC для ингибирования активности ФДЭ7A и IC для ингибирования активности ФДЭ7B. Согласно этому варианту известно, что семейства ФДЭ, которые специфически/преференциально гидролизуют цАМФ, включают ФДЭ4, ФДЭ7 и ФДЭ8.
50
50
50
В некоторых вариантах, агент, ингибирующий ФДЭ7, имеет IC для ингибирования активности ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ4 и ФДЭ8, ФДЭ10 и ФДЭ11 более чем в 10 раз меньше IC для ингибирования активности ФДЭ7A и IC для ингибирования активности ФДЭ7B. Согласно этому варианту, известно, что семейства ФДЭ, которые специфически/преференциально гидролизуют цАМФ, включают ФДЭ4, ФДЭ7 и ФДЭ8 и ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ10 и ФДЭ11 семейства и демонстрируют значительное действие против обоих цАМФ и цГМФ.
50
50
50
В некоторых вариантах, агентом, ингибирующим ФДЭ, является селективный ингибитор ФДЭ7 для которого наименьшее значение IC для ингибирования активности ФДЭ7A и IC для ингибирования активности ФДЭ7B меньше, чем одна десятая (например, одна двадцатая, одна пятидесятая или одна сотая) IC, которую агент имеет для ингибирования любого другого фермента ФДЭ из семейства ферментов ФДЭ1-6 и ФДЭ8-11.
50
50
Селективный ингибитор ФДЭ7 может быть идентифицирован, например, по сравнению способности агента ингибировать активность фермента ФДЭ7 (ФДЭ7A, ФДЭ7B или ФДЭ7A и ФДЭ7B) с его способностью ингибировать ферменты ФДЭ из других семейств ФДЭ. Например, может анализироваться способность агента ингибировать активность ФДЭ7, а также ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ4, ФДЭ5, ФДЭ6, ФДЭ8, ФДЭ9, ФДЭ10 и ФДЭ11. Отношение IC ингибирования для каждого изозима ФДЭ(1-6 и 8-11) к IC ингибирования ФДЭ7 (т.е., более чувствительной ФДЭ7A или ФДЭ7B) может быть определено стандартным in vitro, in vivo или ex vivo анализом, таким как описано здесь.
В некоторых вариантах, ингибитор ФДЭ7 является селективным для ФДЭ7 и практически не активен против других ФДЭ (например, ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ4 и ФДЭ8, ФДЭ10 и ФДЭ11) из-за нацеливания ингибитора ФДЭ7 на одну или более целевые ткани, такие как мозг и/или скелетные мышцы. Как описано здесь, ФДЭ7 уникально локализована у млекопитающих по отношению с другими семействами ФДЭ. В мозге ФДЭ7A широко распределена в популяциях нейронных и не нейронных клеток, включая подкорковые узлы и черное вещество (Miro et al., Synapse 40:201, 2001). ФДЭ7B экспрессируется в мозге и полосатом теле (Reyes-Irisarri et al., Neuroscience 132:1173, 2005).
Типы агента, ингибирующего ФДЭ7
Агент, ингибирующий ФДЭ7, может быть агентом любого типа включая, но не ограничиваясь ими, химическое соединение, белок или полипептид, пептидомиметик, молекулу нуклеиновой кислоты или рибозим. В некоторых вариантах, агентом, ингибирующим ФДЭ7, являются ингибиторы с маленьком молекулой, включающие природные и синтетические вещества, которые имеют низкую молекулярную массу (т.е., менее около 450 г/моль), такие как, например, пептиды, пептидомиметики и не пептидные ингибиторы, такие как химические соединения.
Химические соединения:
Ингибиторы ФДЭ7, применяемые в соответствии с настоящим изобретением, включают агенты, которые вводят обычным методом (например, пероральным, внутримышечным, подкожным, чрескожным, трансбуккальным, внутривенным и т.д.) в кровоток и они в конечном счете транспортируются через сосудистую систему через гематоэнцефалический барьер для ингибирования ФДЭ7 в мозге. Следовательно, для этих способов введения ингибиторы ФДЭ7 обладают способностью пересекать гематоэнцефалический барьер. Ингибиторы ФДЭ, описанные ниже, которые обладают способностью пересекать гематоэнцефалический барьер (например, имеют молекулярную массу менее около 450 г/моль и достаточно липофильны), применяют в способах данного изобретения и вводят способом, который в конечном счете позволяет транспортировать ингибиторы в мозг через кровоток.
Далее представлено описание типовых ингибиторов ФДЭ7, применяемых в способах в соответствии с настоящим изобретением.
В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в EP 1 454 897, WO 2003/053975 и US 20050148604, каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулы:
Заместители представленных выше соединений определены следующим образом:
А является N или C,
B является атомом водорода или атомом галогена,
1
3-7
R является необязательно замещенным C циклоалкилом или трет-бутилом,
2
R является водородом, метилом или этилом,
3
5
6
7
2
5
6
8
8
5
6
8
2
9
8
2
9
l-3
l-6
R является водородом, нитро, циано или атомом галогена, NRR, C(=X)R, SONRR, OR, NRCONRR, NRSOR, NRCOR, гетероарильной группой, необязательно замещенной С алкилом, необязательно замещенным С алкенилом или необязательно замещенным насыщенным или ненасыщенным гетероциклоалкил,
4
1-3
R является водородом или C алкокси, замещенным, при желании, одним или более атомами фтора,
5
6
1-6
1-4
1-3
2
5
6
9
7
7
R и R одинаковые или разные, и являются атомами водорода, необязательно замещенными C алкилом, необязательно замещенным гетероциклоалкилом или необязательно замещенным ацилом или, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолино, тиоморфолино, пиперазинил или гомопиперазинил, каждая из этих групп необязательно замещена необязательно замещенным C алкилом, OH, C алкокси, COH, NRR, оксогруппой, NRCOR или C(=O)R,
7
1-6
8
5
6
R является необязательно замещенным C алкилом, OH, OR или NRR,
8
1-6
R является водородом, необязательно замещенной C алкильной группой или необязательно замещенным гетероциклоалкилом,
9
1-6
R является необязательно замещенной C алкильной группой, и
X является O, S или NH.
В указанных выше соединениях, "необязательно замещенный" означает необязательно замещенную линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, такую как метил, этил, пропил или циклогексил; гидроксильную группу; цианогруппу; алкоксигруппу, такую как метокси или этокси; необязательно замещенную аминогруппу, такую как амино, метиламино или диметиламино; необязательно замещенную ацильную группу, такую как ацетил или пропионил; карбоксильную группу; необязательно замещенную арильную группу, такую как фенил или нафтил; необязательно замещенную гетероарильную группу, такую как пиридинил, тиазолил, имидазолил или пиразил; необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, такую как пиперазинил или морфонил; необязательно замещенную карбамоильную группу; необязательно замещенную амидогруппу; атом галогена, такой как хлор, фтор или бром; нитрогруппу; необязательно замещенную сульфоновую группу; необязательно замещенную сульфониламидогруппу; оксогруппу; мочевинную группу; и необязательно замещенную линейную, разветвленную или циклическую алкенильную группу, такую как этенил, пропенил или циклогексенил.
3
Примеры гетероарильной группы R включают 5-7-членную моноциклическую гетероарильную группу, имеющую 2-8 атомов углерода и содержащую 1-4 гетероатома, включающих атомы кислорода, атомы азота или атомы серы, и полициклическую гетероарильную группу, содержащую два или более одинаковых или разных моноциклических соединений, конденсированных вместе, примеры моноциклических и полициклических гетероарильных групп включают пиррол, фурил, тиенил, имидазолил, тиазолил, пиридил, пиразил, индолил, хинолил, изохинолил и тетразолил.
В одном варианте, ингибитор ФДЭ7, применяемый в данном изобретении, имеет формулу:
В других вариантах, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулы:
В другом варианте, ингибитор ФДЭ7, применяемый в способах данного изобретения, имеет формулу:
В других вариантах, ингибиторы ФДЭ7 применяемые в способах данного изобретения, имеют формулы:
Получение указанных выше соединений описано в EP 1 454 897, WO 2003/053975 и US 20050148604.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в US 2002/0198198, WO 2002/076953, WO 2002/074754, WO 2006/092691, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4623-4626 и Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4627-4631, каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулы:
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
1
2
3
4
(a) X, X, X и X, одинаковые или разные, выбирают из:
1
2
3
4
N, при условии, что не более двух из групп X, X, X и X одновременно являются атомом азота или
1
1
C-R, где R выбирают из:
1
Q, или
2
низшего алкила, низшего алкенила или низшего алкинила, где эти группы не замещены или замещены одной или несколькими группами Q;
5
5
группы X-R, где
5
X выбирают из:
одинарной связи,
2
6
6
6
7
6
6
7
низшего алкилена, низшего алкенилена или низшего алкинилена; необязательно прерванных 1 или 2 гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, где атомы углерода этих групп не замещены или замещены одной или несколькими группами, одинаковыми или разными, выбирают из SR, OR, NRR, =O, =S или =NR, где R и R одинаковые или разные, выбирают из водорода или низшего алкила, и
5
2
2
3
3
R выбирают из арила, гетероарила, циклоалкила, необязательно прерванного C(=O) или 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, циклоалкенила, необязательно прерванного C(=O) или 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, или бициклической группы, где эти группы не замещены или замещены одной или несколькими группами, выбранными из Q, гетероарила или низшего алкила, необязательно замещенного Q;
1
2
где Q, Q и Q3 одинаковые или разные, выбирают из:
2
3
2
2
2
2
2
2
3
4
2
3
4
2
3
4
3
2
2
2
3
4
водорода, галогена, CN, NO, SOH, P(=O)(OH), OR, OC(=O)R, C(=O)OR, SR, S(=O)R, NRR, Q-R, Q-NRR, NR-Q-NRR или NR-Q-R, где Q выбирают из C(=NR), C(=O), C(=S) или SO, R выбирают из водорода или низшего алкила и R, R и R, одинаковые или разные, выбирают из:
2
n
2
n
2
n
2
водорода, низшего алкила, необязательно прерванного C(=O), (CH)арила, (CH)-гетероарила, (CH)-циклоалкила, необязательно прерванных C(=O) или 1 или 2 гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, где n является целым числом, выбранным из 0, 1, 2, 3 или 4;
3
3
2
3
3
2
3
6
6
6
6
7
6
7
2
6
7
6
7
8
8
где эти группы не замещены или замещены одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, CN, CH, SOH, SOCH, CF, C(=O)NHSOCH, OR, COOR, C(=O)R, NRNR, C(=O)NRR или SONRR, где R и R одинаковые или разные выбирают из водорода или низшего алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из OR, COOR или NRR где R и R являются водородом или низшим алкилом, и
6
7
3
4
2
R и R, и/или, R и R, вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-8-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или более гетероатома, выбранных из O, S, S(=O), SO или N и которые могут быть замещены,
4-8-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или более гетероатомов, выбранных из O, S или N, и которое может быть замещено низшим алкилом, или,
низший алкил, необязательно замещенный OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' или COOR', где R' и R'' одинаковые или разные, выбирают из H, низшего алкила, необязательно замещенного OR или COOR, где R является водородом или низшим алкилом, и R' и R'' вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-8-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранных из O, S, или N; или
9
9
2
2
2
10
10
11
10
11
(b) X является O, S или NR, где R выбирают из водорода, CN, OH, NH, низшего алкила, низшего алкенила или низшего алкинила, где эти группы не замещены или замещены циклоалкилом, необязательно прерванным 1 или 2 гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, циклоалкенилом, необязательно прерванным 1 или 2 гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, арилом, гетероарилом, OR или NRR, где R и R одинаковые или разные выбирают из водорода или низшего алкила;
12
12
2
2
2
10
10
11
10
11
(c) Y выбирают из O, S или N-R, где R выбирают из водорода, CN, OH, NH, низшего алкила, низшего алкенила или низшего алкинила, где эти группы не замещены или замещены циклоалкилом, необязательно прерванным 1 или 2 гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, циклоалкенилом, необязательно прерванным 1 или 2 гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, арилом, гетероарилом, OR или NRR, где R и R одинаковые или разные выбирают из водорода или низшего алкила;
2
13
13
2
2
2
14
14
15
14
14
14
15
(d) Z выбирают из CH-NO, O, S или NR, где R выбирают из водорода, CN, OH, NH, арила, гетероарила, циклоалкила, необязательно прерванного одним или несколькими гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, циклоалкенила, необязательно прерванного одним или несколькими гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, C(=O)R, C(=O)NRR, OR или низшего алкила, незамещенного или замещенного одой или несколькими группами, одинаковыми или разными, которые выбирают из OR или NRR;
14
15
14
15
R и R независимо выбирают из водорода или низшего алкила, или R и R, вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-8-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранных из O, S или N, и которые могут быть замещены низшим алкилом;
1
3
16
17
16
17
2
2
14
14
15
14
14
14
15
(e) Z выбирают из H, CH или NRR, где R и R одинаковые или разные выбирают из водорода, CN, арила, гетероарила, циклоалкила, необязательно прерванного одним или несколькими гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, циклоалкенила, необязательно прерванного одним или несколькими гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, C(=O)R, C(=O)NRR, OR или низшего алкила, незамещенного или замещенного одной или несколькими группами, выбранными из OR или NRR,
14
15
14
15
16
17
R и R выбирают из водорода или низшего алкила, и R и R и/или R и R, вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-8-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из O, S или N, и которое может быть замещено низшим алкилом;
(f) A является циклом, выбранным из:
где
1
2
3
4
5
6
2
18
18
2
2
2
2
19
20
19
20
19
19
19
19
20
A, A, A, A, A и A одинаковые или разные выбирают из O, S, C, C(=O), SO, SO или NR, где R is выбирают из водорода, арила, гетероарила, циклоалкила, необязательно прерванного одним или несколькими гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, циклоалкенила, необязательно прерванного одним или несколькими гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, низшего алкила, незамещенного или замещенного арилом, гетероарилом, циклоалкилом, необязательно прерванным одним или несколькими гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, циклоалкенилом, необязательно прерванным одним или несколькими гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO или N, CN, NRR, C(=O)NRR, OR, C(=O)R или C(=O)OR, где R и R одинаковые или разные выбирают из водорода или низшего алкила;
* является атомом углерода, который является общим для цикла A и основного цикла, содержащего X и/или Y;
21
21
22
21
21
22
2
19
20
19
19
19
19
20
19
20
19
20
21
21
22
21
21
22
21
22
19
20
21
22
каждый атом углерода A незамещен или замещен 1 или 2 группами, одинаковыми или разными, выбранными из низшего алкила, необязательно замещенного OR, NRR, COOR или CONRR, низшего галоалкила, CN, F, =O, SONRR, OR, SR, C(=O)OR, C(=O)NRR или NRR, где R и R, одинаковые или разные, выбирают из водорода или низшего алкила, необязательно замещенного OR, NRR, COOR или CONRR, где R и R, одинаковые или разные, выбирают из водорода или низшего алкила, и R и R, и/или, R и R, вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-8-членное гетероциклическое кольцо;
1
2
3
4
5
6
два атома цикла A, которые не являются соседними, могут быть связаны 2, 3 или 4 атомами углерода, которые могут быть прерваны 1 гетероатомом, выбранным из O, S или N; при условии, что не более двух групп A, A, A, A, A и A одновременно являются гетероатомом; и
их таутомерные формы, их рацемические формы, их изомеры и их фармацевтически приемлемые производные.
2
2
В описанных выше соединениях галоген включает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительные галогены включают F и Cl. Низший алкил включает прямые и разветвленные углеродные цепи, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких алкильных групп включают метил, этил, изопропил и трет-бутил. Низший алкенил включает прямые и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и, по крайней мере, одну двойную связь. Примеры таких алкенильных групп включают этенил, 3-бутен-1-ил, 2-этенилбутил и 3-гексен-1-ил. Низший алкинил включает прямые и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и, по крайней мере, одну тройную связь. Примеры таких алкинильных групп включают этинил, 3-бутин-1-ил, пропинил, 2-бутин-1-ил и 3-пентин-1-ил. Низший галоалкил включает низший алкил, определенный выше, замещенный одним или более галогенами. Примером галоалкила является трифторметил. Арил включает ароматический карбоцикл, содержащий от 6 до 10 атомов углерода. Примером арильной группы является фенил. Гетероарил включает ароматические циклы, которые содержат от 5 до 10 атомов в кольце, от 1 до 4 которых независимо выбирают из группы, включающей O, S и N. Типовые гетероарильные группы имеют 1, 2, 3 или 4 гетероатома в 5- или 6-членном ароматическом кольце. Примеры таких групп включают тетразол, пиридил и тиенил. Типовой циклоалкил содержит от 3 до 8 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Термин "прерывается" означает, что в основной цепи атом углерода замещен гетероатомом или группой, как определено здесь. Например, в "циклоалкиле или циклоалкениле, необязательно прерванных C(==O) или 1 гетероатомом, выбранным из O, S, S(==O), SO или N", термин "прерывается" означает, что C(==O) или гетероатом может заменять атом углерода кольца. Примеры таких групп включают морфолин или пиперазин. Циклоалкенил включает 3-10-членный циклоалкил, содержащий, по крайней мере, одну двойную связь. Гетероциклические кольца включают гетероарил, определенный выше, и циклоалкил или циклоалкенил, определенный выше, прерванный 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из O, S, S(==O), SO или N. Бициклические заместители относятся к двум циклам, которые являются одинаковыми или разными, и которые выбирают из арила, гетероциклического кольца, циклоалкила или циклоалкенила, конденсированных вместе с получением указанных бициклических заместителей. Примером бициклического заместителя является индолил.
В одном варианте, ингибитор ФДЭ7, применяемый в способах данного изобретения, имеет формулу:
В других вариантах, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулы:
Получение указанных выше соединений описано в US 2002/0198198, WO 2002/076953, WO 2002/074754, WO 2006/092691, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4623-4626 и Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4627-4631.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в EP 1 193 261, WO 2002/28847, US 20030045557, патенте США № 7,122,565, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4607-4613 и Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4615-4621, каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
Y является S или O;
1
1
10
2
10
2
10
1
4
1
2
6
4
R является C-C алкилом, C-C алкенилом, C-C алкинилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероциклом, арилом или полициклической группой; каждая из которых необязательно замещена одной или несколькими группами X-R, одинаковыми или разными, где X является одинарной связью, низшим алкиленом, C-C алкениленом, циклоалкиленом, ариленом или двухвалентным гетероциклом, и R является:
2
(1) H, =O, NO, CN, галогеном, низшим галоалкилом, низшим алкилом, сложным биоэфиром карбоновой кислоты;
5
5
5
2
5
5
3
5
5
5
(2) COOR, C(=O)R, C(=S)R, SOR, SOR, SOR, SR, OR;
7
8
7
8
2
7
8
7
8
2
2
7
8
7
8
7
8
9
8
9
8
2
7
8
7
8
7
8
5
6
5
6
5
2
5
9
10
9
10
2
9
10
2
2
9
10
9
10
9
10
(3) C(=O)NRR, C(=S)NRR, C(=CH-NO)NRR, C(=N-CN)NRR, C(=N-SONH)NRR, C(=NR)NHR, C(=NR)R, C(=NR)NHR, C(=NR)R, SONRR или NRR, где R и R, одинаковые или разные, выбирают из OH, R, R, C(=O)NRR, C(=O)R, SOR, C(=NR)NHR, C(=NR)R, C(=CH-NO)NRR, C(=N-SONH)NRR, C(=N-CN)NRR или C(=S)NRR;
2
2
10
2
10
R является низшим алкилом, C-C алкенилом, C-C алкинилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероциклом, арилом; каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, одинаковыми или разными, которые выбирают из:
(1) H, сложного биоэфира карбоновой кислоты, низшего галоалкила, галогена,
5
5
2
5
(2) COOR, OR, SOR,
2
11
12
11
12
11
12
11
12
5
6
5
6
5
2
5
9
10
2
9
10
9
10
2
2
9
10
9
10
9
10
(3) SONRR, C(=O)NRR, NRR, где R и R, одинаковые или разные выбирают из OH, R, R, C(=O)NRR, C(=O)R, SOR, C(=S)NRR, C(=CH-NO)NRR, C(=N-CN)NRR, C(=N-SONH)NRR, C(=NR)NHR или C(=NR)R;
3
2
3
2
1
4
2
6
2
6
R является X-R', где X является одинарной связью или группой, выбранной из C-C алкилена, C-C алкенилена, C-C алкинилена, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, одинаковыми или разными, которые выбирают из:
1
3
3
4
(1) H, C-C алкила, C-C циклоалкила, арила, гетероцикла, =O, CN,
5
5
(2) OR, =NR; или
13
14
13
14
5
6
5
6
5
2
5
9
10
2
9
10
9
10
9
10
(3) NRR, где R и R, одинаковые или разные, выбирают из R, R, C(=O)NRR, C(=O)R, SOR, C(=S)NRR, C(=CHNO)NRR, C(=NR)NHR или C(=NR)R;
3
3
17
3
2
6
2
6
17
R' является циклоалкилом, циклоалкенилом, арилом, гетероциклом или полициклической группой; каждая из которых необязательно замещена одной или несколькими группами X-R, где X является одинарной связью, низшим алкиленом, C-C алкениленом, C-C алкиниленом, циклоалкиленом, ариленом, двухвалентным гетероциклом или двухвалентной полициклической группой, и R является:
2
(1) H, =O, NO, CN, низшим галоалкилом, галогеном, сложным биоэфиром карбоновой кислоты, циклоалкилом,
5
5
5
2
5
5
3
5
5
5
(2) COOR, C(=O)R, C(=S)R, SOR, SOR, SOR, SR, OR;
15
16
15
16
15
16
2
2
15
16
2
15
16
2
15
16
15
16
15
16
9
16
9
16
15
16
15
16
5
6
5
6
5
2
5
9
10
2
9
10
9
10
2
2
9
10
9
10
9
10
(3) C(=O)NRR, C(=S)NRR, C(=N-CN)NRR, C(=N-SONH)NRR, C(=CH-NO)NRR, SONRR, C(=NR)NHR, C(=NR)R, C(=NR)NHR, C(=NR)R или NRR, где R и R, одинаковые или разные, выбирают из OH, R, R, C(=O)NRR, C(=O)R, SOR, C(=S)NRR, C(=CHNO)NRR, C(=N-CN)NRR, C(=N-SONH)NRR, C(=NR)NHR или C(=NR)R,
5
(4) гетероциклом, необязательно замещенным одной или несколькими группами R;
5
6
2
6
2
6
4
4
4
4
4
4
2
6
где R и R, одинаковые или разные, выбирают из H, низшего алкила, C-C алкенила, C-C алкинила, X-циклоалкила, X-циклоалкенила, X-арила, X-гетероцикла или X-полициклической группы, где X является одинарной связью, низшим алкиленом или C-C алкениленом;
20
20
20
каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, одинаковыми или разными, выбранными из галогена, =O, COOR, CN, OR, O-низшего алкила, необязательно замещенного OR, C(=O)-низшего алкила, низшего галоалкила,
5
18
19
20
где X является одинарной связью или низшим алкиленом и R, R и R, одинаковые или разные, выбирают из H или низшего алкила;
6
6
6
6
6
6
21
21
2
n
21
22
21
22
X-гетероциклом, X-арилом, X-циклоалкилом, X-циклоалкенилом или X-полициклической группой, где X является одинарной связью или низшим алкиленом, эти группы необязательно замещены одной или несколькими группами, одинаковыми или разными, которые выбирают из галогенов, COOR, OR или (CH)NRR, где n равно 0, 1 или 2, и R и R, одинаковые или разные выбирают из H или низшего алкила;
9
2
2
R выбирают из H, CN, OH, низшего алкила, O-низшего алкила, арила, гетероцикла, SONH, или
5
18
19
где X является одинарной связью или низшим алкиленом, и R и R, одинаковые или разные, выбирают из H или низшего алкила;
10
R выбирают из водорода, низшего алкила, циклопропила или гетероцикла;
или их фармацевтически приемлемые производные.
3
В описанных выше соединениях, арил относится к ненасыщенному карбоциклу, содержащему исключительно атомы углерода в кольцевой структуре, количество которых составляет от 5 до 10, включая фенил, нафтил или тетрагидронафтил. Гетероцикл относится к ненасыщенному или насыщенному моноциклу, содержащему от 1 до 7 атомов углерода в циклической структуре и, по крайней мере, один гетероатом в циклической структуре, такой как азот, кислород или сера, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов, одинаковых или разных, выбранных из атомов азота, серы и кислорода. Подходящие гетероциклы включают морфолинил, пиперазинил, пирролидинил, пиперидинил, пиримидинил, 2- и 3-фуранил, 2- и 3-тиенил, 2-пиридил, 2- и 3-пиранил, гидроксипиридил, пиразолил, изоксазолил, тетразол, имидазол, триазол и подобные. Полициклические группы включают, по крайней мере, два цикла, одинаковые или разные, которые выбирают из арильных, гетероцикла, циклоалкильных, циклоалкенильных групп, конденсированных вместе с получением указанной полициклической группы, такой как 2- и 3-бензотиенил, 2- и 3-бензофуранил, 2-индолил, 2- и 3-хинолинил, акридинил, хиназолинил, индолил бензо[1,3]диоксолил и 9-тиоксантил. Бициклические группы относятся к двум циклам, одинаковым или разным, которые выбирают из арила, гетероцикла, циклоалкила или циклоалкенила, конденсированных вместе с получением указанной бициклической группы. Галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду. Низший алкил относится к алкилу, линейному или разветвленному, и содержит от 1 до 6 атомов углерода. Примеры низших алкильных групп включают метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, изобутил, н-бутил, пентил, гексил и подобные. Алкенил относится к линейной или разветвленной ненасыщенной цепи атомов углерода, содержащей одну или несколько двойных связей, предпочтительно, одну или две двойные связи. Алкинил относится к линейной или разветвленной ненасыщенной цепи атомов углерода, содержащей одну или несколько тройных связей, предпочтительно, одну или две тройные связи. Низший галоалкил относится к низшему алкилу, замещенному одним или несколькими галогенами; предпочтительно, низшие галоалкильные группы включают пергалоалкильные группы, такие как CF. Циклоалкил относится к насыщенному монокарбоциклу, содержащему от 3 до 10 атомов углерода; включая циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Циклоалкенил относится к ненасыщенному карбоциклу, содержащему от 3 до 10 атомов углерода. Примеры подходящего циклоалкенила включают 3-циклогексен и 3-циклогептен. Сложный биоэфир карбоновой кислоты имеет классическое значение; известным сложным биоэфиром карбоновой кислоты является тетразол-5-ил, C(=O)N(H)OH, изоксазол-3-ил, гидрокситиадиазолил, сульфонамидо, сульфонилкарбоксамидо, фосфоновая кислота, фосфонамидо, фосфиновая кислота, сульфоновые кислоты, ацилсульфонамидо, меркаптоазол, ацилцианамиды.
В одном варианте, ингибитор ФДЭ7, применяемый в способах данного изобретения, имеет формулу:
В других вариантах, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулы:
Получение указанных выше соединений описано в EP 1 193 261, WO 02/28847, US 20030045557, патенте США № 7,122,565, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4607-4613 и Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4615-4621.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7 применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в WO 2004/111054, US 20060128728 и US 20070270419, каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулы:
.
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
1
3-8
R является замещенной или незамещенной C циклоалкильной группой или трет-бутильной группой;
2
1-3
R является атомом водорода или C алкильной группой;
3
5
6
7
0-2
8
R является группой: NRR, C(=O)R или S(O)R;
4
1-3
R является атомом водорода или C алкоксильной группой, которая не замещена или замещена одним или более атомами фтора;
5
6
1-6
5
6
R и R одинаковые или разные, являются атомом водорода, замещенной или незамещенной C алкильной группой, замещенной или незамещенной ацильной группой, замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группой и замещенным или незамещенным гетероциклоалкильным кольцом, образованным с атомом азота, который связывает R и R;
7
9
5
6
R является группой: OR или NRR;
8
5
6
1-6
R является атомом водорода, атомом галогена, группой: NRR, замещенной или незамещенной C алкильной группой или замещенной или незамещенной арильной группой;
9
1-6
R является атомом водорода или замещенной или незамещенной C алкильной группой;
или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
1
3
3
8
1
3
1
6
1
3
3
8
1
3
В указанных выше соединениях, термин "C-С алкильная группа" включает прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода. Термин "C-С циклоалкильная группа" включает циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 8 атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклооктил. Термин "гетероциклоалкильная группа" включает 3-7-членную гетероциклическую группу, содержащую одинаковые или разные 1-4 гетероатома, такие как кислород, азот или сера, и их примеры могут включать пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, морфолинил и азетидинил. Термин "C-C алкоксигруппа" означает алкоксигруппу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода. Термин "ацильная группа" означает ацильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода. Термин "арильная группа" включает фенил, нафтил, бифенильную группу, содержащую от 6 до 12 атомов углерода и термин "гетероарильная группа" включает 5-7-членную моноциклическую или полициклическую группу, содержащую от 2 до 8 атомов углерода и одинаковые или разные 1-4 гетероатома, таких как атомы кислорода, азота, серы. Примеры включают пиррол, фурил, тиенил, имидазолил, тиазолил, пиразинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, тетразолил, пиридинил, пиразолил, пиридазинил и пиримидинил. Примеры подходящих заместителей "замещенной или незамещенной C-C алкильной группы" включают гидроксильную группу и атом галогена, и примеры подходящих заместителей "замещенной или незамещенной ацильной группы" включают атом галогена и нитрогруппу. Примеры подходящих заместителей "замещенной или незамещенной арильной группы" включают C-C алкил, атом галогена, аминогруппу, ацильную группу, амидную группу, гидроксильную группу, ациламиногруппу, карбоксильную группу и сульфонильную группу. Примеры подходящих заместителей "замещенной или незамещенной C-C циклоалкильной группы" включают C-C алкил, гидроксильную группу и оксогруппу, и примеры подходящих заместителей "замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группы" могут включать карбоксигруппу, ацильную группу, алкоксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, ациламиногруппу, гидроксильную группу, оксогруппу, этилендиоксигруппу, метильную группу, этильную группу и гидроксиэтильную группу.
В других вариантах, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулы:
Получение указанных выше соединений описано в WO 2004/111054, US 20060128728 и US 20070270419.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в патенте США № 6,903,109, US 20040082578, WO 2003/088963 и US 20060154949, каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
1
(a) R выбирают из группы, включающей:
5
5
1-8
1-8
20
21
20
21
1-8
3-7
(i) COR, где R выбирают из H, необязательно замещенного C прямым или разветвленным алкилом, необязательно замещенным арилом и необязательно замещенным арилалкилом; где заместители на алкильной, арильной и арилалкильной группах выбирают из C алкокси, фенилацетилокси, гидрокси, галогена, п-тозилокси, мезилокси, амино, циано, карбоалкокси или NRR, где R и R независимо выбирают из группы, включающей водород, C прямой или разветвленный алкил, C циклоалкил, бензил или арил;
6
6
1-8
1-8
20
21
20
21
1-8
3-7
(ii) COOR, где R выбирают из H, необязательно замещенного C прямого или разветвленного алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного арилалкила; где заместители на алкильной, арильной и арилалкильной группах выбирают из C алкокси, фенилацетилокси, гидрокси, галогена, п-тозилокси, мезилокси, амино, циано, карбоалкокси или NRR, где R и R независимо выбирают из группы, включающей водород, C прямой или разветвленный алкил, C циклоалкил, бензил или арил;
(iii) циано;
4
(iv) лактон или лактам, образованный с R;
7
8
7
8
1-8
3-7
(v) CONRR, где R и R независимо выбирают из H, C прямого или разветвленного алкила, C циклоалкил, трифторметила, гидрокси, алкокси, ацила, алкилкарбонила, карбоксила, арилалкила, арила, гетероарила и гетероциклила; где алкил, циклоалкил, алкокси, ацил, алкилкарбонил, карбоксил, арилалкил, арил, гетероарил и гетероциклил могут быть замещены карбоксилом, алкилом, арилом, замещенным арилом, гетероциклилом, замещенным гетероциклилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гидроксаминовой кислотой, сульфонамидом, сульфонилом, гидрокси, тиолом, алкокси или арилалкилом;
7
8
или R и R, взятые вместе с атомом азота, которому они присоединены, образуют гетероциклильную или гетероарильную группу;
(vi) сложный эфир карбоновой кислоты или сложный биоэфир карбоновой кислоты, включая необязательно замещенные гетероарильные группы;
2
3-7
2
(b) R выбирают из группы, включающей необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный C циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, где гетероциклилом является 1,3-диоксолан или фуран, или R является
3
(c) R является от одной до четырех группами, независимо выбранными из группы, включающей:
1-8
3-7
1-8
1-4
1-8
1-8
(i) водород, гало, C прямой или разветвленный алкил, арилалкил, C циклоалкил, C алкокси, циано, C карбоалкокси, трифторметил, C алкилсульфонил, галоген, нитро, гидрокси, трифторметокси, C карбоксилат, арил, гетероарил, и гетероциклил;
10
11
10
11
1-8
3-7
10
11
(ii) NRR, где R и R независимо выбирают из H, C прямого или разветвленного алкила, арилалкила, C циклоалкила, карбоксиалкила, арила, гетероарила или гетероциклила, или R и R, взятые вместе с атомом азота, которому они присоединены, образуют a гетероциклильную или гетероарильную группу;
12
13
12
13
1-3
30
31
2
p
30
31
2
p
12
13
30
31
(iii) NRCOR, где R выбирают из водорода или алкила, и R выбирают из водорода, алкила, замещенного алкила, C алкоксила, карбоксиалкила, RRN(CH), RRNCO(CH), арила, арилалкила, гетероарила или гетероциклила, или R и R, взятые вместе с карбонильной группой образуют карбонил-содержащую гетероциклильную группу, где R и R независимо выбирают из H, OH, алкила и алкоксиа, и p равен целом числу от 1 до 6, где алкильная группа может быть замещена карбоксилом, алкилом, арилом, замещенным арилом, гетероциклилом, замещенным гетероциклилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гидроксаминовой кислотой, сульфонамидом, сульфонилом, гидрокси, тиолом, алкокси или арилалкилом;
4
1-3
13
14
13
14
1-6
1-3
3-7
1-8
1-4
1-8
1-8
13
14
(d) R выбирают из группы, включающей (i) водород, (ii) C прямой или разветвленный алкил, (iii) бензил и (iv) NRR, где R и R независимо выбирают из водорода и C алкила; где C алкильная и бензильная группы необязательно замещены одной или более группами, выбранными из C циклоалкила, C алкокси, циано, C карбоалкокси, трифторметила, C алкилсульфонила, галогена, нитро, гидрокси, трифторметокси, C карбоксилата, амино, NRR, арила и гетероарила; и
(e) X выбирают из S и O;
и их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров и пролекарств.
1
3
4
2
15
16
15
16
1-8
3-7
15
16
В альтернативном варианте, R, R и R такие, как описано выше, и R является NRR, где R и R независимо выбирают из водорода, C прямого или разветвленного алкила, арилалкила, C циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила, или R и R, взятые вместе с атомом азота, которому они присоединены, образуют гетероциклильную или гетероарильную группу.
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
В указанных выше соединениях, "алкил" относится к прямому, циклическому или разветвленному алкилу. Алкильная группа может быть необязательно замещена одной или более группами, такими как галоген, OH, CN, меркапто, нитро, амино, C-C-алкил, C-C-алкоксил, C-C-алкилтио, C-C-алкиламино, ди(C-C-алкил)амино, (моно-, ди-, три- и пер-) галоалкил, формил, карбокси, алкоксикарбонил, C-C-алкил-CO-O-, C-C-алкил-CONH-, карбоксамид, гидроксаминовая кислота, сульфонамид, сульфонил, тиол, арил, арил(C-C)алкил, гетероциклил и гетероарил. Термин "сложный биоизоэфир" определен как "группы или молекулы, которые имеют химические и физические свойства, обладающие очень похожими биологическими свойствами." (Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, M. E. Wolff, ed. Fifth Edition, Vol. 1, 1995, Pg. 785). Термин "ацил" в данном описании, применяемый отдельно или как часть замещающей группы, означает органический радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода (разветвленный или прямой), полученный из органической кислоты удалением гидроксильной группы. "Арил" или "Ar,", применяемый отдельно или как часть замещающей группы, является карбоциклическим ароматическим радикалом, включающим, но не ограниченным ими, фенил, 1- или 2-нафтил и подобные. Карбоциклический ароматический радикал может быть замещен независимо на от 1 до 5 атомах водорода галогеном, OH, CN, меркапто, нитро, амино, C-C-алкилом, C-C-алкоксилом, C-C-алкилтио, C-C-алкиламино, ди(C-C-алкил)амино, (моно-, ди-, три- и пер-) галоалкилом, формилом, карбокси, алкоксикарбонилом, C-C-алкил-CO-O-, C-C-алкил-CO-NH- или карбоксамидом. Иллюстративные арильные радикалы включают, например, фенил, нафтил, бифенил, фторфенил, дифторфенил, бензил, бензоилоксифенил, карбоэтоксифенил, ацетилфенил, этоксифенил, феноксифенил, гидроксифенил, карбоксифенил, трифторметилфенил, метоксиэтилфенил, ацетамидофенил, толил, ксилил, диметилкарбамилфенил и подобные. Термин "гетероарил" относится к циклическому, полностью ненасыщенному радикалу, содержащему от пяти до десяти атомов в кольце, где один атом кольца выбирают из S, O и N; 0-2 атома кольца являются дополнительными гетероатомами, независимо выбранными из S, O и N; и оставшиеся атомы кольца являются углеродом. Радикал может быть соединен с остальной молекулой через любые атомы кольца. Термины "гетероцикл", "гетероциклический" и "гетероцикл" относятся к необязательно замещенной, полностью или частично насыщенной циклической группе, которая, например, является 4-7-членной моноциклической, 7-11-членной бициклической или 10-15-членной трициклической системой колец, которая имеет, по крайней мере, один гетероатом на, по крайней мере, одном атоме углерода, составляющем кольцо. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может иметь 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, где гетероатомы азота и серы могут быть дополнительно окислены. Атомы азота могут быть необязательно кватернизированы. Гетероциклическая группа может быть присоединена на любом гетероатоме или атоме углерода.
В других вариантах, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулы:
Получение указанных выше соединений описано в патенте США № 6,903,109, US 20040082578, WO 2003/088963 и US 20060154949.
1
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в патенте США № 6,958,328, WO 2002/085894 и US 20030212089, каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. Эти ингибиторы ФДЭ7 имеют такую же формулу, как описанные выше (например, патент США № 6,903,109), за исключением того, что R не является сложным эфиром карбоновой кислоты или сложным биоэфиром карбоновой кислоты. Получение этих соединений описано в патенте США № 6,958,328, US 20030212089 и WO 2002/085894.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в WO 2006/004040 и EP 1 775 298, каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
.
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
1
3-8
R является замещенной или незамещенной C алкильной группой, замещенной или незамещенной циклоалкильной группой или замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группой (например, циклогексилом, циклогептилом или тетрагидропиранилом);
2
1-3
R является атомом водорода или замещенной или незамещенной C алкильной группой (например, метилом);
3
1-3
R является атомом водорода, замещенной или незамещенной C алкильной группой или атомом галогена; и
4
5
6
2
7
R является замещенной или незамещенной арильной группой, замещенной или незамещенной гетероарильной группой или группой CONRR или COR,
5
6
1-6
7
8
8
9
10
5
6
где R и R, одинаковые или разные, является атомом водорода; C алкильной группой, которая может быть замещена атомом галогена, замещенной или незамещенной арильной группой, замещенной или незамещенной гетероарильной группой, замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группой, замещенной или незамещенной циклоалкильной группой, группой NRCOR, COR, NRR; замещенной или незамещенной циклоалкильной группой; замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группой; замещенной или незамещенной арильной группой; замещенной или незамещенной гетероарильной группой; или замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группой, где кольцо формируется с атомом азота, связывающим R и R;
7
1-3
где R является атомом водорода или замещенной или незамещенной C алкильной группой;
8
7
9
10
где R является замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группой или группой OH, OR, или NRR;
9
10
1-3
2
7
5
6
где R и R являются, одинаковые или разные, атомом водорода; замещенной или незамещенной C алкильной группой, замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группой; замещенным или незамещенным ацилом; группой SOR или замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группой, где кольцо формируется с атомом азота, связывающим R и R;
или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
1
8
1
3
1
6
В указанных выше соединениях, термин "циклоалкильная группа" означает циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода. Термин "гетероциклоалкильная группа" означает 3-7-членную моноциклическую или полициклическую гетероциклическую группу, содержащую одинаковые или разные 1-4 гетероатома, таких как атомы кислорода, азота или серы, и примеры могут включать пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, морфолинил, азетидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, гексагидропирролидинил, октагидроиндолидинил, октагидрохинолидинил, октагидроиндолил и их оксо производные. Термин "арильная группа" может включать ароматическую углеводородную группу, которая включает монобензольное кольцо или связывающее или конденсированное бензольное кольцо, такое как фенил, нафтил, бифенил и подобные; и дициклическую или трициклическую группу, которая включает бензольное кольцо, конденсированное с циклоалкилом или гетероциклическим кольцом, такую как 1,2,3,4-тетрагидронафталин, 2,3-дигидроинден, индолин, кумарон и подобные. Термин "гетероарильная группа" включает 5-7-членную моноциклическую гетероарильную группу или полициклическую гетероарильную группу и содержит 2-8 атомов углерода с 1-4 гетероатомами, такими как атомы кислорода, азота, серы, где полициклическая гетероарильная группа имеет конденсированную систему колец из одинаковых или разных моноциклических гетероарильных или бензольных колец; или полициклическую группу, которая включает гетероарильную группу, конденсированную с циклоалкильным или гетероциклоалкильным кольцом. Примеры подходящих заместителей в соответствии с настоящим изобретением могут включать прямую, разветвленную или циклическую C-C алкильную группу, которая может быть замещена одним или более метилом, этилом, пропилом, изопропилом, н-бутилом, т-бутилом, циклогексилом, циклогептилом, метоксиметилом, гидроксиметилом, трифторметилом, C-C алкоксигруппой, атомом галогена и гидроксильной группой; гидроксильную группу; цианогруппу; замещенную или незамещенную алкоксигруппу, такую как метокси, этоксигруппа; аминогруппу, которая может быть замещена C-C алкильной группой или ацильной группой, такую как амино, метиламино, этиламино, диметиламино, ациламино и подобные; карбоксигруппу; замещенную или незамещенную сложную эфирную группу; фосфатную группу; сульфоновую группу; замещенную или незамещенную арильную группу; замещенную или незамещенную гетероарильную группу; насыщенную или ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена; замещенную или незамещенную карбамоильную группу; замещенную или незамещенную амидную группу; замещенную или незамещенную тиоамидную группу; атом галогена; нитрогруппу; замещенную или незамещенную сульфоновую группу; замещенную или незамещенную сульфониламид группу; оксогруппу; замещенную или незамещенную мочевинную группу; прямую, разветвленную или циклическую алкенильную группу, такую как этенил, пропенил, циклогексенил и подобные.
В других вариантах, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулы:
Получение указанных выше соединений описано в EP 1 775 298 и WO 2006/004040.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в WO 2004/111053 и US 20060128707, каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулы:
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
4
А является N или CR;
B является N или CH;
1
3-8
R является замещенной или незамещенной C циклоалкильной группой или трет-бутильной группой;
2
1-6
R является атомом водорода или C алкильной группой;
3
1-6
2-6
5
6
7
2
7
8
8
7
8
2
7
R является атомом водорода; нитрогруппой; цианогруппой; атомом галогена; гетероарильной группой; замещенной или незамещенной C алкильной группой; замещенной или незамещенной C алкенильной группой; насыщенной или ненасыщенной гетероциклоалкильной группой, которая замещена или не замещена; группой NRR, C(O)R, SOR, OR, NRCOR, NRSOR;
4
1-3
R является атомом водорода или C алкоксигруппой, которая не замещена или замещена одним или более атомами фтора;
5
6
1-6
R и R, одинаковые или разные, являются атомом водорода; замещенной или незамещенной C алкильной группой; замещенной или незамещенной ацильной группой; или замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группой;
7
1-6
8
5
6
R является атом водорода; замещенной или незамещенной C алкильной группой; замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группой; OH; OR или NRR;
8
1-6
R является атом водорода, замещенной или незамещенной C алкильной группой; или замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группой;
или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
1
6
2
6
1
6
3
8
В указанных выше соединениях, термин "C-C алкильная группа" относится к прямой или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и термин " C-C алкенильная группа" относится к прямой или разветвленной алкильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода. Термин "циклоалкильная группа" относится к циклоалкильной группе, содержащей от 3 до 8 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Термин "гетероциклоалкильная группа" относится к 3-7-членной гетероциклической группе, содержащей одинаковые или разные 1-4 гетероатома, таких как атомы кислорода, азота или серы, и примеры могут включать пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, морфолинил, азетидинил и гомопиперазинил. Термин "гетероарильная группа" относится к 5-7-членной моноциклической или полициклической группе, содержащей 2-8 атомов углерода и одинаковые или разные 1-4 гетероатома, таких как атомы кислорода, азота или серы. Примеры включают пиррол, фурил, тиенил, имидазолил, тиазолил, пиразинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, тетразолил, пиридинил, пиразолил, пиридазинил и пиримидинил. "Атом галогена" включает фтор, хлор, бром и йод. Примеры подходящих заместителей "замещенной или незамещенной C-C алкильной группы", "замещенной или незамещенной C-C циклоалкильной группы", "замещенной или незамещенной алкенильной группы", "замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группы" и "замещенной или незамещенной ацильной группы" включают прямую или разветвленную, или замещенную или незамещенную алкильную группу, такую как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил; гидроксильню группу; цианогруппу; алкоксигруппу, такую как метокси и этокси; замещенную или незамещенную аминогруппу, такую как амино, метиламино, этиламино и диметиламино; замещенную или незамещенную ацильную группу, такую как ацетил и пропионил; замещенную или незамещенную арильную группу; замещенную или незамещенную гетероарильную группу; насыщенную или ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, которая замещена или незамещена; замещенную или незамещенную карбамоильную группу; замещенную или незамещенную амидную группу; атом галогена; нитрогруппу; замещенную или незамещенную сульфоновую группу; оксогруппу; мочевинную группу; прямую или разветвленную или циклическую алкенильную группу, которая замещена или незамещена, такую как этенил, пропенил и циклогексенил.
В других вариантах, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулы:
Получение указанных выше соединений описано в US 20060128707 и WO 2004/111053.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в Патенте США № 6,617,357, US 20020156064 и Molecular Pharmacology, 66:1679-1689, 2004, каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
1
a
b
a
b
1-6
R является NRR где R и R независимо являются H или C алкилом, или является 5-7-членным кольцом, содержащим атомы углерода или атомы углерода и один или более дополнительные гетероатомы, выбранные из O, N или S;
2
1-8
1-3
1-3
3-6
2-8
2-4
2-4
3-6
R является H, C алкилом, C алкил-Ar, C алкил-C циклоалкилом, C алкенилом, C алкенил-Ar или C алкенил-C циклоалкилом, где Ar является замещенным или незамещенным фенилом;
3
2
7
1
a
b
a
b
1-6
R является NO, гало, CN, C(O)OR, COR или NRR, где R и R независимо являются H или C алкилом;
4
1-6
a
b
7
1-8
2
2
8
1-3
2
3
R является H, OC алкилом, гало, C(O)NRR, C(O)OR, C алкилом, OCHF, CHOR, OC алкил-Ar или CHNHC(O)CH;
5
R является H, гало или алкилом;
6
1-8
1-4
R является C алкилом, ОC алкилом или гало;
7
R является водородом или сложным эфиром или группой, образующей амид;
8
1-6
R является водородом или C алкилом;
или их фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В одном варианте, ингибитор ФДЭ7, применяемый в способах данного изобретения, имеет формулу:
Получение описанных выше соединений описано в патенте США № 6,617,357, US 20020156064 и Molecular Pharmacology, 66:1679-1689,2004.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в патенте США № 6,852,720, EP 1 348 433 и WO 2003/082277, каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
1
4
5
2
4
4
5
4
n
4
n
4
5
1
6
4
4
5
2
4
4
5
1
a
1
1
6
a
1
6
R является группой, выбранной из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где группы необязательно замещены одной или более группами, одинаковыми или разными, выбранными независимо друг от друга из галогена, трифторметила, нитро, циано, оксо, NRR, COR, CONRR, OR, S(O)R, S(O)NRR, тетразолила и (C-C) алкила, который необязательно замещен 1-3 группами, одинаковыми или разными, выбранными независимо друг от друга из OR, NRR и COR; где n являетсяn целым числом от 0 до 2, включительно, R и R являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга являются атомом водорода или группой формулы X-R, где X является одинарной связью или (C-C) алкиленовой группой и R является группой, выбранной из (C-C) алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила,
2
1
6
2
6
2
6
R является группой, выбранной из (C-C) алкила, (C-C) алкенила, (C-C) алкинила, арила и циклоалкила,
3
1
6
6
6
7
6
2
6
6
7
m
6
m
6
7
6
7
6
2
7
2
7
2
6
7
8
6
7
8
6
7
1
4
6
7
2
b
2
1
6
b
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
8
1
6
R является группой, выбранной из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, эти группы необязательно замещены одной или более группами, одинаковыми или разными, выбранными независимо друг от друга из галогена, нитро, циано, трифторметила, оксо, (C-C) алкила, OR, NRR, COR, COR, CONHOH, CONRR, S(O)R, S(O)NRR, NRCOR, NRSOR, N(SOR), NRCONRR, C(=NCN)NRR, NRC(=NCN)NRR и тетразолила, необязательно замещенного (C-C) алкилом, где m являетсяn целым числом от 0 до 2 включительно, R и R являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга являются атомом водорода или группой формулы XR, где X является одинарной связью или (C-C) алкиленовой группой, R является группой, выбранной из (C-C) алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, эти группы необязательно замещены 1-3 группами, одинаковыми или разными, выбранными независимо друг от друга из гидрокси, (C-C) алкокси, (C-C) алкила, амино, моно(C-C) алкиламино, ди(C-C) алкиламино (где каждый алкиламино, одинаковый или разный, независимо друг от друга), карбокси, (C-C) алкоксикарбонила и бензила, и R является атомом водорода или (C-C) алкильной группой;
их рацемической формой, их изомером, их N-оксидом или их фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Получение описанных выше соединений описано в патенте США № 6,852,720, EP 1 348 433 и WO 2003/082277.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в Патенте США № 6,753,340, US 20030191167, EP 1 348 701 и WO 2003/082839, каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
1a
1
6
1
6
R является группой, выбранной из водорода, (C-C) алкила и арил(C-C) алкила,
1b
4
5
2
4
4
5
4
n
4
n
4
5
1
6
4
4
5
2
4
4
5
1
a
1
1
6
a
1
6
R является группой, выбранной из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где эти группы необязательно замещенным одной или более группами, одинаковыми или разными, выбранными независимо друг от друга из галогена, трифторметила, нитро, циано, оксо, NRR, COR, CONRR, OR, S(O)R, S(O)NRR, тетразолила и (C-C)алкила, который необязательно замещен 1-3 группами, одинаковыми или разными, выбранными независимо друг от друга из OR, NRR и COR, где n являетсяn целым числом от 0 до 2 включительно, R и R являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга являются атомом водорода или группой формулы X-R, где X является одинарной связью или (C-C) алкиленовой группой, и R является группой, выбранной из (C-C) алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила,
2
1
6
2
6
2
6
R является группой, выбранной из (C-C) алкила, (C-C) алкенила, (C-C) алкинила, арила и циклоалкила,
3
1
6
6
6
7
6
2
6
6
7
m
6
m
6
7
6
7
6
2
7
2
7
2
6
7
8
6
7
8
6
7
1
4
6
7
2
b
2
1
6
b
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
8
1
6
R является группой, выбранной из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где эти группы необязательно замещены одной или более группами, одинаковыми или разными, выбранными независимо друг от друга из галогена, нитро, циано, трифторметила, оксо, (C-C) алкила, OR, NRR, COR, COR, CONHOH, CONRR, S(O)R, S(O)NRR, NRCOR, NRSOR, N(SOR), NRCONRR, C(=NCN)NRR, NRC(=N-CN)NRR и тетразолила, необязательно замещенного (C-C) алкилом, где m является целым числом от 0 до 2 включительно, R и R, одинаковые или разные, независимо друг от друга являются атомом водорода или группой формулы X-R, где X является одинарной связью или (C-C) алкиленовой группой, R является группой, выбранной из (C-C) алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где эти группы необязательно замещены 1-3 группами, одинаковыми или разными, выбранными независимо друг от друга из гидрокси, (C-C) алкокси, (C-C) алкила, амино, моно(C-C) алкиламино, ди(C-C) алкиламино (каждый алкиламино одинаковый или разный, независимо друг от друга), карбокси, (C-C) алкоксикарбонила и бензила, и R является атомом водорода или (C-C) алкильной группой, или
их рацемической формой, их изомером, их N-оксидом или их фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Получение описанных выше соединений описано в патенте США № 6,753,340, US 20030191167, EP 1 348 701 и WO 2003/082839.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в патенте США № 6,849,638, US 20030119829 и WO 2002/088138, каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
1
2
4
5
1
2
8
R и R независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, полностью насыщенный гетероцикл, содержащий 2-6 атомов углерода и 1-2 гетероатомов, выбранных из NH, S и O, арил, содержащий 6-12 атомов углерода, который может быть замещен алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкинилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода, галоген, галоалкил, содержащий 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкокси, содержащий 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арил, содержащий 6-12 атомов углерода или гетероарил, содержащий 4-11 атомов углерода и 1, 2 гетероатомов, выбранных из N, S и O, гетероарил, содержащий 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатомов, выбранных из N, S и O, который может быть замещен алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкинилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, галогеном, галоалкилом, содержащим 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкокси, содержащим 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арилом, содержащим 6-12 атомов углерода или гетероарилом, содержащим 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатомов, выбранных из N, S и O, и R-R или R и R объединены с получением, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-7-членного насыщенного кольца, которое может содержать 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, включающей NH, NR, S и O, или объединены с получением, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-7-членного ненасыщенного кольца, которое может содержать 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, включающей N, S и О,
9
10
где указанное насыщенное или ненасыщенное кольцо может быть замещено 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей OH, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, полностью насыщенный гетероцикл, содержащий 2-6 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из NH, S, и О, галоген, галоалкил, содержащий 1-2 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода, галоалкокси, содержащий 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало и R-R; или
1
2
R и R объединены, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 8-10-членного бициклического насыщенного кольца;
3
2
R выбирают из группы, включающей NH, S, S(=O) и О;
4
2
R выбирают из алкила, содержащего 1-8 атомов углерода, алкенила, содержащего 2-8 атомов углерода, алкинила, содержащего 2-8 атомов углерода, C(=C), S(=O) и C(=O)O;
5
6
7
R выбирают из водорода, OH, алкила, содержащего 1-8 атомов углерода, алкенила, содержащего 2-8 атомов углерода, алкинила, содержащего 2-8 атомов углерода, алкокси, содержащего 1-8 атомов углерода, арила, содержащего 6-12 атомов углерода, который может быть замещен алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкинилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, галогеном, галоалкилом, содержащим 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкилом, содержащим 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арилом, содержащим 6-12 атомов углерода, и гетероарилом, содержащим 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и O, гетероарилом, содержащим 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатомами выбранными из N, S и О, который может быть замещен алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкинилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, галогеном, галоалкилом, содержащим 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкокси, содержащим 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арилом, содержащим 6-12 атомов углерода и гетероарилом, содержащим 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и O, циклоалкилом, содержащим 3-7 атомов углерода, полностью насыщенным гетероциклом, содержащим 2-6 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из NH, S и о, и NRR,
6
7
6
7
R и R независимо выбирают из водорода, алкила, содержащего 1-8 атомов углерода, алкенила, содержащего 2-8 атомов углерода и алкинила, содержащего 2-8 атомов углерода, или R и R объединены, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с получением 5-7-членного ненасыщенного кольца, которое может содержать 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из N, S и О, или с получением 5-7-членного насыщенного кольца, которое может содержать 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из NH, S и О;
8
11
12
R выбирают из алкила, содержащего 1-8 атомов углерода, алкенила, содержащего 2-8 атомов углерода, алкинила, содержащего 2-8 атомов углерода, R-R, циклоалкила, содержащего 3-7 атомов углерода, полностью насыщенного гетероцикла, содержащего 2-6 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из NH, S и О, арила, содержащего 6-12 атомов углерода, который может быть замещен алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкинилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, галогеном, галоалкилом, содержащим 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкокси, содержащим 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арилом, содержащим 6-12 атомов углерода или гетероарилом, содержащим 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатомов, выбранных из N, S и O, гетероарилом, содержащим 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и О, который может быть замещен алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкинилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, галогеном, галоалкилом, содержащим 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкокси, содержащим 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арилом, содержащим 6-12 атомов углерода, или гетероарилом, содержащим 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и О;
9
R выбирают из алкила, содержащего 1-8 атомов углерода, алкенила, содержащего 2-8 атомов углерода и алкинила, содержащего 2-8 атомов углерода,
10
R выбирают из OH, арила, содержащего 6-12 атомов углерода, который может быть замещен алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкинилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, галогеном, галоалкилом, содержащим 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкокси, содержащим 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арилом, содержащим 6-12 атомов углерода или гетероарилом, содержащим 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и O, и гетероарилом, содержащим 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и O, который может быть замещен алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкинилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, галогеном, галоалкилом, содержащим 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкокси, содержащим 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арилом, содержащим 6-12 атомов углерода, или гетероарилом, содержащим 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатомов, выбранных из N, S и O;
11
R выбирают из алкила, содержащего 1-8 атомов углерода, алкенила, содержащего 2-8 атомов углерода, и алкинила, содержащего 2-8 атомов углерода; и
12
R выбирают из циклоалкила, содержащего 3-7 атомов углерода, полностью насыщенного гетероцикла, содержащего 2-6 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из NH, S и О, арила, содержащего 6-12 атомов углерода, который может быть замещен алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкинилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, галогеном, галоалкилом, содержащим 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкокси, содержащим 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арилом, содержащим 6-12 атомов углерода или гетероарилом, содержащим 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатомов, выбранных из N, S и O, и гетероарилом, содержащим 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и O, который может быть замещен алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкинилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, галогеном, галоалкилом, содержащим 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкокси, содержащим 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арилом, содержащим 6-12 атомов углерода или гетероарилом, содержащим 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и O;
и их фармацевтически приемлемых солей.
Получение этих соединений описано в патенте США № 6,849,638, US 20030119829 и WO 2002/088138.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в US 2005222138 и WO 2003/064389, каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
1
2
1-8
R и R каждый независимо являются, (1) атомом водорода или (2) C алкилом, или
1
2
R и R взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Cyc1,
1
2
где R и R одновременно не являются атомом водорода;
3
4
Z является (1) CRR, (2) О, (3) S или (4) связью;
3
4
1-8
1-8
R и R каждый независимо являются, (1) атомом водорода, (2) C алкилом, (3) C алкокси или (4) гидрокси, или
3
4
R и R взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Cyc1 или C(O);
5
6
1-8
R и R каждый независимо являются, (1) атомом водорода или (2) C алкилом, или
5
6
R и R взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Cyc1;
1
2
3
4
5
6
3-10
10
Cyc1, который представлен R и R, R и R, R и R независимо является (1) C циклоалкилом или (2) 3-10-членным моноциклическим гетерокольцом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, и Cyc1 может быть замещен R;
10
1-8
1-8
11
2
12
13
R является (1) C алкилом, (2) C алкокси, (3) гидрокси, (4) COOR, (5) оксо, (6) SOR или (7) COR;
11
1-8
R является атомом водорода или C алкилом;
12
13
1-8
1-8
R и R являются (1) C алкилом или (2) фенилом, который может быть замещен C алкилом;
7
8
1-8
1-8
14
15
16
2-8
2-8
51
52
2-8
1-8
1-8
51
52
53
54
55
56
2
57
2
58
59
2-8
14
1-8
60
1-8
61
1-8
1-8
1-8
1-8
2
65
137
R и R каждый независимо являются, (1) атомом водорода, (2) C алкилом, (3) C алкокси, (4) гидрокси, (5) циано, (6) атомом галогена, (7) COOR, (8) CONRR, (9) Cyc2, (10) C алкенилом, (11) C алкинилом, (12) NRR, (13) нитро, (14) формилом, (15) C ацилом, (16) C алкилом, замещенным гидрокси, C алкокси, Cyc2, NRR или NR-Cyc2, (17) NRCOR, (18) NRSOR, (19) SONRR, (20) C алкенилом, замещенным COOR, (21) CH=N-OH, (22) C алкилен-NR-( C алкилен)-R, (23) C алкилтио, (24) C алкилом, замещенным 1-3 атомами галогена, (25) C алкокси, замещенным 1-3 атомами галогена, (26) C алкокси, замещенным Cyc2, (27) О-Cyc2, (28) OSOR или (29) CH=N-OR;
14
1-8
R является атомом водорода или C алкилом;
15
16
1-8
R и R каждый независимо являются атомом водорода или C алкилом;
51
52
58
59
1-8
R и R, R и R каждый независимо являются атомом водорода или C алкилом;
53
54
56
60
1-8
R, R, R и R каждый независимо являются атомом водорода или C алкилом;
55
1-8
1-8
57
1-8
R является атомом водорода, C алкилом или C алкокси; R является C алкилом;
61
62
63
R является NRR или гидрокси;
62
63
1-8
R и R каждый независимо являются атомом водорода или C алкилом;
(далее обозначен как кольцо) является Cyc2, где группой, присоединенной к карбонилу, является углерод;
7
8
3-15
R, R и Cyc2, представленные кольцом, каждый независимо являются, (1) C моно-, би- или трициклическим (конденсированным или спиро)карбокольцом или (2) 3-15-членным моно-, би- или трициклическим (конденсированным или спиро)гетерокольцом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы;
17
17
Cyc2 может быть замещено 1-5 R или R';
17
1-8
2-8
1-8
1-8
1-8
18
19
20
1-8
2-8
1-8
1-8
21
22
23
24
2
25
26
27
28
29
30
31
32
2
33
34
2
35
64
R является (1) C алкилом, (2) C алкенилом, (3) C алкинилом, (4) C алкокси, (5) C алкилтио, (6) гидрокси, (7) атомом галогена, (8) нитро, (9) оксо, (10) карбокси, (11) формилом, (12) циано, (13) NRR, (14) фенилом, фенокси или фенилтио, которые могут быть замещены 1-5 R, (15) C алкилом, C алкенилом, C алкокси или C алкилтио, которые могут быть замещены 1-5 R (16) OCOR, (17) CONRR, (18) SONRR (19) COOR, (20) COCOOR, (21) COR, (22) COCOR, (23) NRCOR, (24) SOR, (25) NRSOR или (26) SOR;
18
19
31
34
1-8
R и R, R и R каждый независимо являются атомом водорода или C алкилом;
20
21
1-8
1-8
36
R и R являются C алкилом, C алкокси, гидрокси, атомом галогена, нитро, или COOR;
22
64
1-8
R и R каждый независимо являются C алкилом;
23
24
25
26
1-8
R, R, R и R каждый независимо являются атомом водорода, C алкилом или фенилом;
27
28
29
30
32
33
35
1-8
2-8
1-8
37
1-8
1-8
1-8
2
R, R, R, R, R, R и R являются (1) C алкилом, (2) C алкенилом, (3) C алкилом, замещенным 1-5 R, (4) дифенилметилом, (5) трифенилметилом, (6) Cyc3, (7) C алкилом или C алкенилом, замещенным Cyc3, (8) C алкилом, замещенным O-Cyc3, S-Cyc3 или SO-Cyc3;
36
1-8
R является атомом водорода или C алкилом;
37
1-8
1-8
38
R является C алкокси, C алкилтио, бензилокси, атомом галогена, нитро или COOR;
38
1-8
2-8
R является атомом водорода, C алкилом или C алкенилом;
3-15
Cyc3 является (1) C моно-, би- или трициклическим (конденсированным или спиро)карбокольцом или (2) 3-15-членным моно-, би- или трициклическим (конденсированным или спиро)гетерокольцом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы;
39
Cyc3 может быть замещено 1-5 R;
39
1-8
2-8
2-8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
40
41
42
2
43
44
45
2
46
47
48
49
50
R является (1) C алкилом, (2) C алкенилом, (3) C алкинилом, (4) C алкокси, (5) C алкилтио, (6) гидрокси, (7) атомом галогена, (8) нитро, (9) оксо, (10) циано, (11) бензилом, (12) бензилокси, (13) C алкилом, C алкокси или C алкилтио, замещенным 1-5 R, (14) фенилом, фенокси, фенилтио, фенилсульфонилом или бензоилом, которые могут быть замещены 1-5 R, (15) OCOR, (16) SOR, (17) NRCOR, (18) SONRR, (19) COOR или (20) NRR;
40
R является атомом галогена;
41
1-8
1-8
R является C алкилом, C алкокси, атомом галогена или нитро;
42
43
45
1-8
R, R и R являются C алкилом;
44
48
1-8
R и R являются атомом водорода или C алкилом;
46
47
49
50
1-8
R и R, R и R каждый независимо являются атомом водорода или C алкилом;
17
66
1-8
2-8
2-8
n
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
2
91
92
93
94
95
96
97
98
2
99
100
2
101
102
103
R' является (1) SH, (2) NRCHO, (3) Cyc5, (4) C алкилом, C алкенилом или C алкинилом, замещенным Cyc5, (5) CO-(NH-остаток аминокислоты-CO)-OH, (6) NRCONRR, (7) CONRNRR, (8) CONROR, (9) CONRCOR, (10) C(S)NRR, (11) CONRC(S)COOR, (12) NRCOCOOR, (13) NRCOOR, (14) CONRC(S)R, (15) OCOR, (16) SOR, (17) CONRR, (18) SONRR, (19) COOR, (20) COCOOR, (21) COR, (22) COCOR, (23) NRCOR, (24) SOR, (25) NRSOR или (26) NRR;
n является целым числом 1 или 2;
66
73
75
77
79
81
83
85
97
100
102
1-8
R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R являются атомом водорода или C алкилом;
67
68
70
71
1-8
R и R, R и R каждый независимо являются атомом водорода или C алкилом;
89
91
1-8
1-8
1-8
R и R являются (1) атомом водорода, (2) C алкилом, (3) фенилом или (4) C алкилом, замещенным циано или C алкокси;
103
R является Cyc6;
69
72
74
76
78
80
82
84
86
87
88
90
92
1-8
2-8
2-8
1-8
104
1-8
2-8
1-8
2
R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R являются (1) атомом водорода, (2) C алкилом, (3) C алкенилом, (4) C алкинилом, (5) C алкилом, замещенным 1-5 R, (6) дифенилметилом, (7) трифенилметилом, (8) Cyc6, (9) C алкилом или C алкенилом, замещенным Cyc6 или (10) C алкилом, замещенным O-Cyc6, S-Cyc6 или SO-Cyc6;
104
1-8
1-8
105
106
107
108
109
3
3
2-8
2-8
110
2
111
1-8
1-8
R является (1) C алкокси, (2) C алкилтио, (3) бензилокси, (4) атомом галогена, (5) нитро, (6) COOR, (7) циано, (8) NRR, (9) NCOR, (10) гидрокси, (11) SH, (12) SOH, (13) S(O)OH, (14) OSOH, (15) C алкенилокси, (16) C алкинилокси, (17) COR, (18) SOR или (19) C алкокси или C алкилтио, замещенным гидрокси;
105
1-8
1-8
R является атомом водорода, C алкилом или C алкенилом;
106
107
1-8
R и R каждый независимо являются атомом водорода или C алкилом;
108
1-8
R является атомом водорода или C алкилом;
109
111
1-8
R и R являются C алкилом;
110
1-8
R является C алкилом или атомом галогена;
93
94
95
96
98
99
101
2-8
1-8
128
29
1-8
2-8
1-8
2
128
106
107
108
109
3
3
2-8
2-8
110
2
111
1-8
1-8
R, R, R, R, R, R и R являются (1) C алкинилом, (2) C алкилом, замещенным R который может быть замещен 1-4 R, (3) Cyc8, (4) C алкилом или C алкенилом, замещенным Cyc8 или (5) C алкилом, замещенным O-Cyc8, S-Cyc8 или SO-Cyc8; R является (1) циано, (2) NRR, (3) NRCOR, (4) гидрокси, (5) SH, (6) SOH, (7) S(O)OH, (8) OSOH, (9) C алкенилокси, (10) C алкинилокси, (11) COR, (12) SOR или (13) C алкокси или C алкилтио, замещенным гидрокси;
129
104
R имеет те же значения, что R;
112
Cyc5 и Cyc6 могут быть замещены 1-5 R;
112
1-8
2-8
2-8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
113
114
115
2
116
117
118
2
119
120
121
122
123
124
125
126
1-8
127
R является (1) C алкилом, (2) C алкенилом, (3) C алкинилом, (4) C алкокси, (5) C алкилтио, (6) гидрокси, (7) атомом галогена, (8) нитро, (9) оксо, (10) циано, (11) бензилом, (12) бензилокси, (13) C алкилом, C алкокси или C алкилтио, замещенным 1-5 R, (14) фенилом, фенокси, фенилтио или бензоилом, которые могут быть замещены 1-5 R, (15) COR, (16) SOR, (17) NRCOR, (18) SONRR, (19) COOR, (20) NRR, (21) COR, (22) CONRR, (23) SH, (24) C алкилом, замещенным гидрокси или NR-бензоилом или (25) Cyc7;
113
R является атомом галогена;
114
1-8
1-8
R является C алкилом, C алкокси, атомом галогена или нитро;
115
116
118
1-8
R, R и R являются C алкилом;
117
121
124
127
1-8
R, R, R и R являются атомом водорода или C алкилом;
119
120
122
123
125
126
1-8
R и R, R и R, R и R каждый независимо являются атомом водорода или C алкилом;
1-8
1-8
Cyc7 может быть замещен 1-5 группами, выбранными из (1) C C алкила, (2) C алкокси, (3) атома галогена или (4) нитро;
130
l31
Cyc8 может быть замещен R и также может быть замещен 1-4 R;
130
124
125
126
1-8
127
R является (1) COR, (2) CONRR, (3) SH, (4) C алкилом, замещенным гидрокси или NR-бензоилом или (5) Cyc7;
131
112
R имеет те же значения, что R;
3-15
Cyc5, Cyc6, Cyc7 и Cyc8 являются (1) C моно-, би- или трициклическим (конденсированным или спиро)карбокольцом или (2) 3-15-членным моно-, би- или трициклическим (конденсированным или спиро)гетерокольцом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы;
17'
1-8
1-8
1-8
где если R является Cyc5, Cyc5 не является фенилом, который может быть замещен 1-5, выбранными из C алкила, C алкокси, гидрокси, атома галогена, нитро, COOH или COO(C алкила);
где Cyc7 не является фенилом;
5-7
Cyc4 является (1) C моноциклическим карбокольцом или (2) 5-7-членным моноциклическим гетерокольцом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; (далее обозначено пунктирной линией;) и (далее обозначено линией b;) являются (1) связью или (2) двойной связью;
9
R (1) отсутствует или (2) является атомом водорода;
где
9
(1) если пунктирная линия является связью, пунктирная линия b является двойной связью и R отсутствует,
9
6
(2) если пунктирная линия является двойной связью, пунктирная линия b является связью и R является атомом водорода и R отсутствует, и
(3) 2-(3,3-диметил-3,4-дигидро-(2H)-изохинолин-1-илиден)-1-фенилэтан-1-он исключен, или их фармакологически приемлемая соль.
Получение этих соединений описано в US 2005222138 и WO 2003/064389.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в WO 2003/057149, который полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
1
2
(1) X выбирают из галогена и NRR,
3
(2) Y выбирают из NR, S и О, при условии, что Y не является S, когда X является Cl,
1
2
4
5
1
2
6
6
7
8
(3) R и R независимо выбирают из водорода, алкила, содержащего 1-8 атомов углерода, алкенила, содержащего 2-8 атомов углерода, алкинила, содержащего 2-8 атомов углерода, циклоалкила, содержащего 3-7 атомов углерода, полициклоалкила, содержащего 5-9 атомов углерода, гетероциклоалкила, содержащего 2-6 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из NH, S и О, арила, содержащего 6-12 атомов углерода, которые могут быть замещены алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкинилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, галогеном, галоалкилом, содержащим 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкокси, содержащим 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арилом, содержащим 6-12 атомов углерода или гетероарилом, содержащим 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и O, гетероарилом, содержащим 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и O, которые могут быть замещены алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкинилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, галогеном, галоалкилом, содержащим 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкокси, содержащим 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арилом, содержащим 6-12 атомов углерода или гетероарилом, содержащим 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатомов, выбранных из N, S и O, и RR или R и R объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с получением 5-7-членного моноциклического насыщенного кольца, которое необязательно содержит дополнительные гетероатомы, выбранные из группы, включающей NH, NR, S и О, или объединены, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с получением 6-10-членного конденсированного полициклического насыщенного кольца, которое необязательно содержит 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, включающей NH, NR, S и О, 0 или объединены, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с получением 5-7-членного ненасыщенного кольца, которое необязательно содержит 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, включающей N, S и О, где указанное моноциклическое насыщенное кольцо, полициклическое насыщенное кольцо или ненасыщенное кольцо может быть замещено 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей OH, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, гетероциклоалкил, содержащий 2-6 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из NH, S и О, галоген, галоалкил, содержащий 1-2 атома углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода, галоалкокси, содержащий 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало и RR,
3
(4) R выбирают из водорода, алкила, содержащего 1-8 атомов углерода, алкенила, содержащего 2-8 атомов углерода, алкинила, содержащего 2-8 атомов углерода, циклоалкила, содержащего 3-7 атомов углерода, и гетероарила, содержащего 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатомов, выбранных из N, S и O, которые могут быть замещены алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкинилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, галогеном, галоалкилом, содержащим 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкокси, содержащим 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арилом, содержащим 6-12 атомов углерода, или гетероарилом, содержащим 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатомов, выбранных из N, S и O,
4
2
(5) R выбирают из алкила, содержащего 1-8 атомов углерода, алкенила, содержащего 2-8 атомов углерода, алкинила, содержащего 2-8 атомов углерода, C(=O), S(=O) и C(=O)O,
5
9
10
(6) R выбирают из водорода, OH, алкила, содержащего 1-8 атомов углерода, алкенила, содержащего 2-8 атомов углерода, алкинила, содержащего 2-8 атомов углерода, алкокси, содержащего 1-8 атомов углерода, тиокси, содержащего 1-8 атомов углерода, арила, содержащего 6-12 атомов углерода, которые могут быть замещены алкилом содержащим 1-6 атомов углерода, алкенилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкинилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, галогеном, галоалкилом, содержащим 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкокси, содержащим 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арилом, содержащим 6-12 атомов углерода или гетероарилом, содержащим 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатомов, выбранных из N, S и O, гетероарилом, содержащим 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатомов, выбранных из N, S и O, которые могут быть замещены алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкинилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, галогеном, галоалкилом, содержащим 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкокси, содержащим 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арилом, содержащим 6-12 атомов углерода или гетероарилом, содержащим 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатомов, выбранных из N, S и O, циклоалкилом, содержащим 3-7 атомов углерода, гетероциклоалкилом, содержащим 2-6 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из NH, S и О и NRR,
6
7
(7) R и R независимо выбирают из алкила, содержащего 1-8 атомов углерода, алкенила, содержащего 2-8 атомов углерода и алкинила, содержащего 2-8 атомов углерода,
8
(8) R выбирают из OH, арила, содержащего 6-12 атомов углерода, который может быть замещенным алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкинилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, галогеном, галоалкилом, содержащим 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, галоалкокси, содержащим 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арилом, содержащим 6-12 атомов углерода или гетероарилом, содержащим 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатомов, выбранных из N, S и O, и гетероарилом, содержащим 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатомов, выбранных из N, S и O, которые могут быть замещены алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, алкенилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкинилом, содержащим 2-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, галогеном, галоалкилом, содержащим 1-6 атомов углерода и количество атомов галогена вплоть до уровня пергало, арилом, содержащим 6-12 атомов углерода или гетероарилом, содержащим 4-11 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и O;
9
10
9
10
11
(9) R и R независимо выбирают из водорода, алкила, содержащего 1-8 атомов углерода, алкенила, содержащего 2-8 атомов углерода и алкинила, содержащего 2-8 атомов углерода, или R и R объединены, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с получением 5-7-членного, ненасыщенного кольца, которое может содержать 1-2 дополнительных гетероатомов, выбранных из N, S и O, или с получением 5-7-членного насыщенного кольца, которое может содержать 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из NH, NR, S и О;
1
(10) R выбирают из алкила, содержащего 1-8 атомов углерода, алкенила, содержащего 2-8 атомов углерода и алкинила, содержащего 2-8 атомов углерода и их фармацевтически приемлемых солей.
Получение этих соединений описано в WO 2003/057149.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в US 20030092721, патенте США № 7,022,849, WO 2002/102315 и US 2006116516, каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в соответствии с настоящим изобретением, имеют формулу:
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
1
R является H или алкилом;
R2 является (a) гетероарилом или гетероциклом, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1, T2, T3; или (b) арилом, конденсированным с гетероарильным или гетероциклильным кольцом, где объединенная система колец может быть необязательно замещена от одной до трех группами T1, T2, T3;
4
4
4
4
3
4
3
4
3
2
4b
L является (a) OR, C(O)R, C(O)OR, SR, NRR, C(O)NRR, NRSOR, галогеном, нитро или галоалкилом; или (b) алкилом, арилом, гетероарилом, гетероцикло или циклоалкилом, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1a, T2a и/или T3a;
1
2
3
4a
Y, Y и Y независимо являются (a) водородом, гало или -OR; или (b) алкилом, алкенилом или алкинилом, любой из которых может быть необязательно замещенным от одной до трех группами T1b, T2b и/или T3b;
3
4
R и R независимо являются H, алкилом, алкенилом, арилом, (арил)алкилом, гетероарилом, (гетероарил)алкилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, гетероцикло или (гетероцикло)алкилом, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1a, T2a и/или T3a; или
3
4
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием 4-8-членного гетероциклокольца, необязательно замещенного от одной до трех группами T1a, T2a и/или T3a;
4a
R является водородом, алкилом, алкенилом, арилом, гетероарилом, (арил)алкилом, (гетероарил)алкилом, гетероцикло, (гетероцикло)алкилом, циклоалкилом или (циклоалкил)алкилом, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1b, T2b и/или T3b;
4b
R является алкилом, алкенилом, арилом, (арил)алкилом, гетероарилом, (гетероарил)алкилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, гетероцикло или (гетероцикло)алкилом, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1a, T2a и/или T3a;
Z является N или CH;
T1-1b, T2-2b и T3-3b каждый независимо являются:
(1) водородом или T6, где T6 является (i) алкилом, (гидрокси)алкилом, (алкокси)алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, циклоалкенилом, (циклоалкенил)алкилом, арилом, (арил)алкилом, гетероцикло, (гетероцикло)алкилом, гетероарилом или (гетероарил)алкилом; (ii) группой (i), которая замещена одной или более одинаковыми или разными группами (i); или (iii) группой (i) или (ii), которые независимо замещены одной или более группами (2)-(13) из определения T1-1b, T2-2b и T3-3b;
(2) -OH или -OT6;
(3) -SH или -ST6;
t
t
(4) -C(О)H, -C(О)T6 или -O-C(O)T6, где t равно 1 или 2;
3
t
t
(5) -SOH, -S(О)T6 или S(О)N(T9)T6;
(6) гало;
(7) циано;
(8) нитро;
(9) -T4-NT7T8;
(10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8;
(11) -T4-N(T10)-T5-T6;
(12) -T4-N(T10)-T5-H; и
(13) оксо;
t
T4 и T5 каждый независимо являются одинарной связью, T11S(О)T12-, T11C(O)T12-, T11C(S)T12, T11ОT12, T11ST12, T11OC(O)T12, T11C(O)OT12, T11C(=NT9a)T12, или T11C(O)C(O)T12;
T7, T8, T9, T9a и T10 являются:
(1) каждый независимо водородом или группой представленной в определении T6, или
(2) T7 и T8 вместе могут быть алкиленом или алкениленом, составляющим 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами, к которым они присоединены, где кольцо не замещено или замещено одной или более группами, перечисленными в определении T1-1b, T2-2b и T3-3b, или
(3) T7 или T8, вместе с T9, может быть алкиленом или алкениленом, составляющим 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами азота, к которым они присоединены, где кольцо не замещено или замещено одной или более группами, перечисленными в определении T1-1b, T2-2b и T3-3b, или
(4) T7 и T8 или T9 и T10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием группы N=CT13T14, где T13 и T14 каждый независимо являются H или группой, представленной в определении T6; и Т11 и T12 каждый независимо является одинарной связью, алкиленом, алкениленом или алкиниленом.
Получение этих соединений описано в US 20030092721, патенте США № 7,022,849, WO 2002/102315 и US 2006116516.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в патенте США № 6,838,559, U.S. 20030100571 и WO 2002/102314, каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в соответствии с настоящим изобретением, имеют формулы
и
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
1
R является H или алкилом;
2
R является (a) гетероарилом или гетероцикло, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1, T2, T3; (b) арилом, замещенным от одной до трех группами T1, T2, T3 при условии, что по крайней мере, одна из T1, T2, T3 отлична от H; или (c) арилом, конденсированным с гетероарильным или гетероциклокольцом, где объединенная система колец может быть необязательно замещена от одной до трех группами T1, T2, T3;
Y является алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, арилом, гетероцикло, гетероарилом, (арил)алкилом или (гетероарил)алкилом, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1a, T2a, T3a;
4
J является (a) водородом, гало или OR, или (b) алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, гетероарилом, гетероцикло или циклоалкилом, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1b, T2b, T3b;
4
4
3
4
3
2
4a
Z является (a) OR, SR, NRR, NRSOR, галогеном, нитро, галоалкилом; или (b) алкилом, арилом, гетероарилом, гетероцикло или циклоалкилом, любой из которых может быть необязательно замещенным от одной до трех группами T1c, T2c, T3c;
3
R является H, алкилом, алкенилом, арилом, (арил)алкилом, гетероарилом, (гетероарил)алкилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, гетероцикло или (гетероцикло)алкилом, любой из которых может быть необязательно независимо замещен, если позволяет валентность, от одной до трех группами T1c, T2c, T3c;
4
R является алкилом, алкенилом, арилом, (арил)алкилом, гетероарилом, (гетероарил)алкилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, гетероцикло или (гетероцикло)алкилом, любой из которых может быть необязательно независимо замещен, если позволяет валентность, от одной до трех группами T1d, T2d или T3d; или
3
4
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием 4-8-членного гетероциклокольца, необязательно замещенного от одной до трех группами T1c, T2c или T3c;
4a
R является водородом, алкилом, алкенилом, арилом, гетероарилом, (арил)алкилом, (гетероарил)алкилом, гетероцикло, (гетероцикло)алкилом, циклоалкилом или (циклоалкил)алкилом, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1d, T2d или T3d;
T1, T1a, T1b, T1c, T1d, T2, T2a, T2b, T2c, T2d, T3, T3a,
T3b, T3c и T3d (далее обозначенные как T1-1d, T2-2d и T3-3d) независимо являются
(1) водородом или T6, где T6 является
(a) алкилом, (гидрокси)алкилом, (алкокси)алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, циклоалкенилом, (циклоалкенил)алкилом, арилом, (арил)алкилом, гетероцикло, (гетероцикло)алкилом, гетероарилом или (гетероарил)алкилом;
(b) группой (a) которая сама замещена одной или более одинаковыми или разными группами (a); или
(c) группой (a) или (b), которая независимо замещена одной или более (предпочтительно, 1-3) следующими группами (2)-(13) из определения T1-1d, T2-2d и T3-3d,
(2) OH или OT6,
(3) SH или ST6,
t
t
(4) C(O)H, C(O)T6 или OC(O)T6, где t равно 1 или 2;
3
t
t
(5) SOH, S(O)T6 или S(O)N(T9)T6,
(6) гало,
(7) циано,
(8) нитро,
(9) T4NT7T8,
(10) T4N(T9)-T5NT7T8,
(11) T4N(T10)-T5-T6,
(12) T4N(T10)-T5H,
(13) оксо,
t
T4 и T5 каждый независимо являются одинарной связью, Т11-S(O)T12, Т11-C(O)-T12, Т11-C(S)-T12, Т11-O-T12, -T11S-T12, -T11OC(O)-T12, -Т11-C(O)O-T12, -T11C(=NT9a)-T12 или Т11-C(O)-C(O)-T12;
T7, T8, T9, T9a и T10 являются
(1) каждый независимо водородом или группой, представленной в определении T6, или
(2) T7 и T8 вместе могут быть алкиленом или алкениленом, образовывать 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами, к которым они присоединены, где кольцо не замещено или замещено одной или более группами, перечисленными в определении T1-1d, T2-2d и T3-3d, или
(3) T7 или T8, вместе с T9, может быть алкиленом или алкениленом, составляющим 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами азота, к которым они присоединены, где кольцо не замещено или замещено одной или более группами, перечисленными в определении T1-1d, T2-2d и T3-3d, или
(4) T7 и T8 или T9 и T10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием группы N=CT13T14, где
T13 и T14 каждый независимо являются H или группой, представленной в определении T6; и
Т11 и T12 каждый независимо является одинарной связью, алкиленом, алкениленом или алкиниленом.
Получение этих соединений описано в патенте США № 6,838,559, U.S. 20030100571 и WO 2002/102314.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в патенте США № 7,087,614, U.S. 20030162802 и WO 2002/102313, каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах в соответствии с настоящим изобретением, имеют формулу:
Заместители представленных выше соединений описаны ниже.
В близком варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
1a
2a
R является водородом или алкилом; R является
1
2
W является S; X является алкокси; и X является алкилом;
3a
4a
t
t
6
Z* является галоген, галоалкилом, оксазолилом, NRR, C(O)-N(H)-алкилен-COOH или фенилом, который не замещен или замещен гетероарилом, COH или COT;
3a
R является водородом или алкилом;
4a
3a
4a
R является алкилом, алкокси, незамещенным или замещенным (гетероарил)алкилом, незамещенным или замещенным гетероцикло, незамещенным или замещенным (гетероцикло)алкилом или (арил)алкилом, где арильная группа замещена одной или двумя группами T1 и/или T2 и/или далее замещена группой T3; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенное или замещенное гетероциклокольцо;
5a
5a
6a
6a
3
2
8a
8a
R является незамещенным или замещенным (гетероарил)алкилом или (арил)алкилом, где арильная группа замещена одной или двумя группами T1 и/или T2 и/или далее замещена группой T3; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенное или замещенное гетероциклокольцо; R является водородом или алкилом; J* является водородом или алкилом; T1 и T2 независимо являются алкокси, алкоксикарбонилом, гетероарилом, SOH или SOR, где R является алкилом, амино, алкиламино или диалкиламино; или T1 и T2 вместе с арильным кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическое кольцо; T3 является H, алкилом, гало, галоалкилом или циано; t равно 1 или 2; и T6 является алкилом, галоалкилом, циклоалкилом, алкокси или гетероарилом.
Получение этих соединений описано в патенте США № 7,087,614, U.S. 20030162802 и WO 2002/102313.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в US 20030104974, WO 2002/088080 и WO 2002/088079, каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах в соответствии с настоящим изобретением, имеют формулы:
и
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
1
2
3
4
3
4
5
6
R является H или алкилом; R является необязательно замещенным гетероарилом или 4-замещенным арилом; R является водородом или алкилом; R является алкилом, необязательно замещенным (арил)алкилом, необязательно замещенным (гетероарил)алкилом, необязательно замещенным гетероцикло или необязательно замещенным (гетероцикло)алкилом; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием необязательно замещенного гетероциклокольца; R является алкилом, необязательно замещенным (арил)алкилом или необязательно замещенным (гетероарил)алкилом; и R является водородом или алкилом.
В близком варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
1a
2a
3a
4a
3a
4a
3a
4a
5a
6a
7a
2
8a
8a
где R является H или алкилом; R является необязательно замещенным гетероарилом; Z является галогеном, алкилом, замещенным алкилом, галоалкилом или NRR; R является водородом или алкилом; R является алкилом, необязательно замещенным (гетероарил)алкилом, необязательно замещенным гетероцикло, необязательно замещенным (гетероцикло)алкилом или (арил)алкилом, где арильная группа замещена одной или двумя группами T1 и T2, и необязательно далее замещена группой T3; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием необязательно замещенного гетероциклокольца; R является (арил)алкилом, где арильная группа замещена одной или двумя группами T1 и T2 и необязательно далее замещена группой T3; R является водородом или алкилом; R является водородом или алкилом; T1 и T2 независимо являются алкокси, алкоксикарбонилом, гетероарилом или SOR, где R является алкилом, амино, алкиламино или диалкиламино; или T1 и T2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать кольцо (например, бензодиоксол); T3 является H, алкилом, гало, галоалкилом или циано.
В другом близком варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
1b
2b
3b
4b
5b
2
v
6b
6b
1
2
1-3
1
2
2
4
5
1
2
7
8
9
7
8
9
2
2
2
2
2
2
2
2
8
9
где R является Н или алкилом; R является необязательно замещенным гетероарилом; R является H или алкилом; R является необязательно замещенным (арил)алкилом; R является H, алкилом или C(O)(CH)OYR, где Y является связью или C(O), R является водородом или алкилом и v является целым числом от 0 до 2; J и J независимо являются необязательно замещенным C алкиленом, при условии, что J и J оба не являются более чем C алкиленом; X и X являются необязательными заместителями, связанными с любым доступным атомом углерода в одном или обоих J и J, их независимо выбирают из водорода, OR, NRR, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, арила, замещенного арила, гетероциклоалкила или гетероарила; R является водородом, алкилом, замещенным алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, замещенным циклоалкилом, C(O)алкилом, C(O)замещенным алкилом, C(O)циклоалкилом, C(O)замещенным циклоалкилом, C(O)арилом, C(O)замещенным арилом, C(O)O-алкилом, C(O)O-замещенным алкилом, C(O)гетероциклоалкилом, C(O)гетероарилом, арилом, замещенным арилом, гетероциклоалкилом и гетероарилом; и R и R независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, алкенил, алкинил, C(O)алкил, C(O)замещенный алкил, C(O)циклоалкил, C(O)замещенный циклоалкил, C(O)арил, C(O)замещенный арил, C(O)O-алкил, C(O)O-замещенный алкил, C(O)гетероциклоалкил, C(O)гетероарил, S(O)алкил, S(O)замещенный алкил, S(O)циклоалкил, S(O)замещенный циклоалкил, S(O)арил, S(O)замещенный арил, S(O)гетероциклоалкил, S(O)гетероарил, арил, замещенный арил, гетероциклоалкил и гетероарил, или R и R, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное гетероциклоалкильное или гетероарильное кольцо.
В другом близком варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах в соответствии с настоящим изобретением, имеют формулу:
1c
2c
3c
4c
4
5
1
2
7
8
9
где R является Н или алкилом; R является необязательно замещенным гетероарилом; R является Н или алкилом; R является необязательно замещенным (арил)алкилом; и X и X являются необязательными заместителями, связанными с любым доступным атомом углерода в одном или обоих J и J, их независимо выбирают из водорода, OR, NRR, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, арила, замещенного арила, гетероциклоалкила или гетероарила.
Получение этих соединений описано в US 20030104974, WO 2002/088080 и WO 2002/088079.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в US 20030092908 и WO 2002/087513, каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
1
R является водородом или алкилом;
2
R является (a) гетероарилом или гетероцикло, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1, T2, T3; (b) арилом, замещенным от одной до трех группами T1, T2, T3 при условии, что по крайней мере, одна из T1, T2, T3 отлична от H; или (c) арилом, конденсированным с гетероарилом или гетероциклокольцом, где объединенная система колец может быть необязательно замещена от одной до трех группами T1, T2, T3;
3
4
3
2
4a
4
4
Z является NRR, NRSOR, OR, SR, галоалкилом или галогеном;
3
4
R и R независимо являются H, алкилом, алкенилом, арилом, (арил)алкилом, гетероарилом, (гетероарил)алкилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, гетероцикло или (гетероцикло)алкилом, любой из которых может быть необязательно независимо замещен, если позволяет валентность, от одной до трех группами T1a, T2a или T3a; или
3
4
R и R, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероцикло или гетероарильное кольцо, необязательно независимо замещенное, если позволяет валентность, от одной до трех группами T1a, T2a или T3a;
4a
R является алкилом, алкенилом, арилом, (арил)алкилом, гетероарилом, (гетероарил)алкилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, гетероцикло или (гетероцикло)алкилом, любой из которых может быть необязательно независимо замещен, если позволяет валентность, от одной до трех группами T1a, T2a или T3a;
3b
4b
R и R независимо являются H, алкилом, алкенилом, арилом, (арил)алкилом, гетероарилом, (гетероарил)алкилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, гетероцикло или (гетероцикло)алкилом;
5
R является
(1) водородом или циано;
(2) алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, арилом, (арил)алкилом, гетероцикло, (гетероцикло)алкилом, гетероарилом или (гетероарил)алкилом, любой из которых может быть необязательно независимо замещен, если позволяет валентность, от одной до трех группами T1b, T2b или T3b; или
6
6
2
6a
(3) C(O)R, C(O)OR, C(O)-C(O)OR или SOR;
6
3b
4b
3b
4b
R является H, алкилом, алкенилом, NRR, гетероцикло, (гетероцикло)алкилом, (гидрокси)алкилом, (алкокси)алкилом, (арилокси)алкилом, (NRR)алкилом, гетероарилом, арилом или (арил)алкилом, любой из которых может быть необязательно независимо замещен, если позволяет валентность, от одной до трех группами T1b, T2b или T3b;
6a
3b
4b
3b
4b
R является алкилом, алкенилом, NRR, гетероцикло, (гетероцикло)алкилом, (гидрокси)алкилом, (алкокси)алкилом, (арилокси)алкилом, (NRR)алкилом, гетероарилом, арилом или (арил)алкилом, любой из которых может быть необязательно независимо замещен, если позволяет валентность, от одной до трех группами T1b, T2b или T3b;
1
2
1-3
1
2
2
J и J независимо являются необязательно замещенным C алкиленом, при условии, что J и J оба не являются более чем C алкиленом; и
T1-1b, T2-2b и T3-3b каждый независимо являются
(1) водородом или T6, где T6 является (i) алкилом, (гидрокси)алкилом, (алкокси)алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, циклоалкенилом, (циклоалкенил)алкилом, арилом, (арил) алкилом, гетероцикло, (гетероцикло)алкилом, гетероарилом или (гетероарил)алкилом; (ii) группой (i), которая сама замещена одной или более одинаковыми или разными группами (i); или (iii), группой (i) или (ii), которая независимо замещена одной или более (предпочтительно, 1-3) из следующих групп (2)-(13) из определения T1-1b, T2-2b и T3-3b,
(2) OH или OT6,
(3) SH или ST6,
t
t
(4) C(O)H, C(О)T6 или OC(O)T6, где t равно 1 или 2,
3
t
t
(5) SOH, S(О)T6 или S(О)N(T9)T6,
(6) гало,
(7) циано,
(8) нитро,
(9) T4-NT7T8,
(10) T4-N(T9)-T5-NT7T8,
(11) T4-N(T10)-T5-T6,
(12) T4-N(T10)-T5H,
(13) оксо,
t
T4 и T5 каждый независимо являются (1) одинарной связью, (2) Т11-S(O)T12, (3) Т11-C(O)-T12, (4) Т11-C(S)-T12, (5) -Т11-O-T12, (6) Т11-S-T12, (7) Т11-O-C(O)-T12, (8) T11-C(O)-O-T12, (9) T11-C(=NT9a)-T12 или (10) T11-C(O)-C(O)-T12,
T7, T8, T9, T9a и T10,
(1) каждый независимо являются водородом или группой, представленной в определении T6, или
(2) T7 и T8 вместе могут быть алкиленом или алкениленом, образовывать 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами, к которым они присоединены, где кольцо не замещено или замещено одной или более группами, перечисленными в определении T1-1b, T2-2b и T3-3b, или
(3) T7 или T8, вместе с T9, может быть алкиленом или алкениленом, составляющим 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами азота, к которым они присоединены, где кольцо не замещено или замещено одной или более группами, перечисленными в определении T1-1b, T2-2b и T3-3b, или
(4) T7 и T8 или T9 и T10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием группы N=CT13T14, где T13 и T14 каждый независимо являются H или группой, представленной в определении T6; и
Т11 и T12 каждый независимо является одинарной связью, алкиленом, алкениленом или алкиниленом.
Получение этих соединений описано в US 20030092908 и WO 2002/087513.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в US 20040127707 и WO 2002/085906, каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
1
R является 1-2C-алкокси или 1-2C-алкокси, который полностью или преимущественно замещен фтором,
2
R является фтором, бромом или хлором,
3
4
R и R оба являются водородом или вместе образуют дополнительную связь,
5
6
m
2m
7
n
2n
5
9
2
p
2p
12
26
R является R, CH-R, CH-C(O)R, CH(R), CH-Y-арилом1, R или R, где
6
61
62
R 1-8C-алкил, 3-10C-циклоалкил, 3-7C-циклоалкилметил, 3-7C-алкенил, 3-7Cалкинил, фенил-3-4C-алкенил, 7-10C-полициклоалкил, нафтил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, изохинолинил, хинолинил, инданил, индазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, оксазолил, тиазолил, N-метилпиперидил, тетрагидропиранил, 6-метил-3-трифторметил-пиридин-2-ил, 1,3,4-триметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил, 3-тиофен-2-ил[1,2,4]тиадиазол-5-ил, 1,1-диоксид-тетрагидротиофен-3-ил, 1-оксо-1,3-дигидро-изобензофуран-5-ил, 4-(4-ил-бут-1-окси)бензойная кислота или незамещенный или R и/или R замещенный фенильный радикал, где
61
R является гидроксилом, 1-4C-алкилом, 1-4C-алкокси, нитро, циано, галогеном, карбоксилом, гидроксикарбонил-1-4C-алкилом,1-4C-алкоксикарбонилом, гидрокси-1-4C-алкилом, амино, моно- или ди-1-4C-алкиламино, 1-4C-алкилкарбониламино, аминокарбонилом, моно- или ди-1-4C-алкиламинокарбонилом, аминосульфонилом, моно- или ди-1-4C-алкиламиносульфонилом, 4-метилфенилсульфонамидо, имидазолилом; тетразол-5-илом, 2-(1-4C-алкил)тетразол-5-илом или 2-бензилтетразол-5-илом и
62
R является 1-4C-алкилом, 1-4C-алкокси, нитро или галогеном,
7
2
71
72
R является гидроксилом, галогеном, циано, нитро, нитрокси(O-NO), карбоксилом, карбоксифенилокси, фенокси, 1-4C-алкокси, 3-7C-цидоалкокси, 3-7C-циклоалкилметокси, 1-4C-алкилкарбонилом, 1-4C-алкилкарбонилокси, 1-4C-алкилкарбониламино, 1-4C-алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моно- или ди-1-4C-алкиламинокарбонилом, амино, моно- или ди-1-4C-алкиламино или незамещенным или R и/или R замещенным пиперидилом, пиперазинилом, пирролидинилом или морфолинилом, где
71
R является гидроксилом, 1-4C-алкилом, гидрокси-1-4C-алкилом или 1-4C-алкоксикарбонилом, и
72
R является 1-4C-алкилом, карбоксилом, аминокарбонилом или 1-4C-алкоксикарбонилом,
8
81
82
R является незамещенным или R и/или R замещенным фенилом, нафтилом, фенантренилом или антраценилом, где
81
R является гидроксилом, галогеном, циано, 1-4C-алкилом, 1-4C-алкокси, карбоксилом, аминокарбонилом, моно- или ди-1-4C-алкиламинокарбонилом, 1-4C-алкилкарбонилокси, 1-4Cалкоксикарбонилом, амино, моно- или ди-1-4C-алкиламино, 1-4C-алкилкарбониламино или 1-4C-алкокси, который полностью или преимущественно замещен фтором, и
82
R является гидроксилом, галогеном, 1-4C-алкилом, 1-4C-алкокси или 1-4C-алкокси, который полностью или преимущественно замещен фтором,
9
q
2q
R является CH-фенилом,
Y является связью или О (кислородом),
1
10
11
Арил является незамещенным фенилом, нафтилом, пиридилом, пиразинилом, пиридазинилом, пиримидинилом, хиназолинилом, хиноксалинилом, циннолинилом, изохинолилом, хинолилом, кумаринилом, бензимидазолилом, бензоксазолилом, бензотиазолилом, бензотриазолилом, N-бензосукцинимидилом, имидазолилом, пиразолилом, оксазолилом, тиазолилом, фурилом, тиенилом, пирролилом, 2-(1-4C-алкил)-тиазол-4-илом или фенилом, замещенным R и/или R, где
10
11
R является гидроксилом, галогеном, нитро, циано, 1-4C-алкилом, трифторметилом, 1-4C-алкокси, карбоксилом, гидроксикарбонил-1-4C-алкилом, 1-4C-алкилкарбонилокси, 1-4C-алкоксикарбонилом, амино, моно- или ди-1-4C-алкиламино, 1-4C-алкилкарбониламино, аминокарбонилом, моно- или ди-1-4C-алкиламинокарбонилом, имидазолилом или тетразолилом, и R является гидроксилом, галогеном, нитро, 1-4C-алкилом или 1-4C-алкокси,
m является n целым числом от 1 до 8, n являетсяn целым числом от 1 до 4, p являетсяn целым числом от 1 до 6, q является целым числом от 0 до 2,
12
R является радикалом формулы (a) ,
13
2
14
2
2
r
15
2
s
2
16
17
2
r
18
2
s
19
1
2
3
14
20
21
22
23
15
20
21
16
20
21
где R является S(O)-R, S(O)-(CH)R, (СН)-S(O)R, C(O)R, C(O)-(СН)R, (СН)-C(O)-R, гетарилом, арилом или арилом-1-4C-алкилом, R является 1-4C-алкилом, 5-диметиламинонафталин-1-илом, N(R)R, фенилом или фенилом, замещенным R и/или R, R является N(R)R, R является N(R)R,
17
20
21
18
20
21
19
20
21
22
23
24
20
21
20
21
R является 1-4C-алкилом, гидроксикарбонил-1-4C-алкилом, фенилом, пиридилом, 4-этил-пиперазин-2,3-дион-1-илом, 2-оксо-имидазолидин-1-илом или N(R)R, R является N(R)R, R является N(R)R, фенилом, фенилом, замещенным R и/или R и/или R, R и R независимо друг от друга являются водородом, 1-7C-алкилом, 3-7C-циклоалкилом, 3-7C-циклоалкилметилом или фенилом, или R и R вместе и с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-морфолинильное кольцо, 1-пирролидинильное кольцо, 1-пиперидинильное кольцо, 1-гексагидроазепино кольцо или 1-пиперазинильное кольцо формулы (b) ,
25
22
23
24
где R является пирид-4-илом, пирид-4-илметилом, 1-4C-алкилдиметиламино, диметиламинокарбонилметилом, N-метилпиперидин-4-илом, 4-морфолиноэтилом или тетрагидрофуран-2-илметилом, R является галогеном, нитро, циано, карбоксилом, 1-4C-алкилом, трифторметилом, 1-4C-алкокси, 1-4C-алкоксикарбонилом, амино, моно- или ди-1-4C-акиламино, аминокарбонил 1-4C-алкилкарбониламино или моно- или ди-1-4C-алкиламинокарбонилом, R является галогеном, амино, нитро, 1-4C-алкилом или 1-4C-алкокси, R является галогеном,
1
2
22
23
3
22
23
Гетарил является пиримидин-2-илом, тиено-[2,3-d]пиримидин-4-илом, 1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-илом, тиазолилом, имидазолилом или фуранилом, Арил является пиридилом, фенилом или фенилом, замещенным R и/или R, Арил является пиридилом, фенилом, фенилом, замещенным R и/или R, 2-оксо-2H-хромен-7-илом или 4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенилом,
r является n целым числом от 1 до 4, s являетсяn целым числом от 1 до 4,
26
R является радикалом формулы (c) ,
27
28
2
t
29
2
u
30
4
2
28
31
34
35
36
37
29
32
33
30
32
33
31
32
33
где R является C(O)R, (СН)-C(O)R, (СН)R, Арилом, Гетарилом, фенилпроп-1-ен-3-илом или 1-метилпиперидин-4-илом, R является водородом, 1-4C-алкилом, OR, фуранилом, индолилом, фенилом, пиридилом, фенилом, замещенным R и/или R или пиридилом, замещенным R и/или R, R является N(R)R, R является N(R)R, тетрагидрофуранилом или пиридинилом, R является 1-4C-алкилом, R является водородом, 1-4C-алкилом, 3-7C-циклоалкилом или 3-7C-циклоалкилметилом, R является водородом, 1-4C-алкилом, 3-7C-циклоалкилом или 3-7C-циклоалкилметилом, или
32
33
R и R вместе и с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-морфолинильное, 1-пирролидинильное, 1-пиперидинильное или 1-гексагидроазепинильное кольцо,
4
34
35
36
37
34
35
36
37
Арил является фенилом, пиридилом, пиримидинилом, фенилом, замещенным R и/или R, пиридилом, замещенным R и/или R, R является галогеном, нитро, 1-4C-алкилом, трифторметилом или 1-4C-алкокси, R является галогеном или 1-4C-алкилом, R является галогеном, нитро, 1-4C-алкилом, трифторметилом или 1-4C-алкокси, R является галогеном или 1-4C-алкилом,
2
Гетарил является индол-4-илом, 2-метилхинолин-4-илом, 5-хлор-6-оксо-1-фенил-1,6-дигидропиридазин-4-илом, 3-фенил-1,2,4-тиадиазол-5-илом или 3-o-толил-1,2,4-тиадиазол-5-илом,
2
t является целым числом от 1 до 4, u является целым числом от 1 до 4, v являетсяn целым числом от 1 до 2, X является -C(O)- или -S(О)- и солей этих соединений.
Получение этих соединений описано в US 20040127707 и WO 2002/085906.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в патенте США № 6,818,651, US 20040044212 и WO 2002/040450, каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
1
2
1
2
или R является водородом и R является фтором, хлором, бромом, циано, трифторметилом или фенокси, или R является водородом, фтором, хлором, бромом, трифторметилом или циано, и R является водородом, R' и R'' оба являются водородом или вместе являются связью, и Ar является фенильным радикалом формулы IIa, IIb или IIс
3
где R является водородом, гидроксилом, нитро, амино, карбоксилом, аминокарбонилом, 1-4C-алкокси, трифторметокси, 1-4C-алкоксикарбонилом или моно- или ди-1-4C-алкиламинокарбонилом,
4
R является 1-4C-алкил, нафталинилом, 5-диметиламинонафталин-1-иомл, фенилэтен-2-илом, 3,5-диметилизоксазол-4-илом, 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-илом, 6-хлор-имидазо[2,1b]-тиазол-5-илом или является фенильным или тиофеновым радикалом, который не замещен или замещен одним или более одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, циано, 1-4C-алкил, трифторметил, 1-4C-алкокси, который замещен, полностью или в основном, фтором, 1-4C-алкокси, 1-4C-алкилкарбониламино, 1-4C-алкоксикарбонилом, фенилсульфонилом или изоксазолилом, или
их гидрат, сольват, соль, гидрат соли или сольвата или сольват соли.
Получение этих соединений описано в патенте США № 6,818,651, US 20040044212 и WO 2002/040450.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в WO 2002/040449, который полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
.
(21)
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
1
2
или R является водородом и R является фтором, хлором, бромом, циано, трифторметилом или фенокси, или
1
2
R является водородом, фтором, хлором, бромом, трифторметилом или циано и R является водородом,
R' и R'' оба являются водородом или вместе являются связью,
3
4
5
6
2
R является водородом, гидроксилом, нитро, амино, карбоксилом, аминокарбонилом, 1-4Cалкокси, трифторметокси, 1-4C-алкоксикарбонилом и R является C(O)-X-R, N(H)-C(O)-R или N(H)-C(O)-N(H)-R, где
X является О или N(H),
5
R является водородом, 1-4C-алкилом, 3-7C-циклоалкилметилом, 6,6-диметилбицикло[3,3,I]гепт-2-илом, 3-7C-алкинилом, 1-4C-алкилкарбонил-1-4C-алкилом, аминокарбонил-1-4C-алкилом, фуран-2-илметилом, 2-пиридин-2-илет-1-илом, 2-пиридин-3-илметилом, N-метилпиперидин-3-илом, 1-бензилпиперидин-4-илом, морфолин-4-илет-2-илом, морфолин-4-илет-1-илом, 2-бензо[1,3]диоксол-4-илет-1-илом, хроман-4-илом, 1-метоксикарбонил-2-индол-3-илет-1-илом, 1,3-бис-метоксикарбонилпроп-1-илом, 1-метоксикарбонил-3-метилсульфанилет-1-илом, 1-метоксикарбонил-2-тиазол-2-илет-1-илом или 4-метилтиазол-5-илет-2-илом, или является a бензильным-, фенилет-1-ильным или 1-метоксикарбонил-2-фенилет-2-ильным радикалом, который не замещен или замещен одним или более радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, трифторметил и фенил,
6
R является 2,4-дихлорфеноксиметилом, 2-трет-бутоксикарбониламино-эт-1-илом, 1-ацетилпиперидин-4-илом, Ar1 или Ar2-CH=CH-,
где Ar1 является 3-хлорфенилом, 4-трифторметоксифенилом, 3-феноксифенилом, индол-5-илом, 2-метилпиридин-5-илом, хинолин-6-илом или 2-бензотиазол-6-илом, Ar2 является фуран-2-илом, фуран-3-илом, тиофен-2-илом, индол-3-илом, 3-трифторметилфенилом, 3-метоксифенилом или пиридин-3-илом,
7
R является 1-4C-алкилом, 3-7C-алкенилом, 3-7C-циклоалкилом, 1-этоксикарбонил-2-фенилет-1-илом, тиофен-2-илет-1-ил или фенильным радикалом, который не замещен или замещен одним или более радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, циано, 1-4C-алкил, трифторметил, 1-4C-алкилтио, 1-4C-алкокси, 1-4C-алкокси, который полностью или преимущественно замещен фтором, 1-4C-алкилкарбонилом и фенокси, или
их солью.
Получение этих соединений описано в WO 2002/040449.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в WO 2001/098274, который полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
5
5
2
5
W, X, Y и Z, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый является атомом азота или C(R) группой [где R является водородом или атомом галогена или алкилом, галоалкилом, алкокси, галоалкокси, гидрокси, -NO или -CN группой] при условии, что два или более из W, X, Y и Z являются C(R) группами;
1
2
3
1
1
r
2
6
s
1
2
1
6
7
7
7
7
8
8
7
2
2
7
3
7
2
7
2
7
7
8
7
8
7
8
7
7
7
8
7
8
7
8
2
7
8
7
2
8
7
8
9
9
7
8
9
7
2
8
9
7
8
1
2
3
R, R и R, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый является атомом или группой -L(Алк)L(R), где L и L, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый является ковалентной связью или связующим атомом или группой, r равен нулю или целому числу 1, Алк является алифатической или гетероалифатической цепью, s является целым числом 1, 2 или 3 и R является водородом или атомом галогена или группой, выбранной из алкила, -OR [где R является атомом водорода или необязательно замещенной алкильной группой], -SR, NRR [где R такой, как определен для R и может быть одинаковым или разным], -NO, CN, COR, SOH, S(O)R, SOR, OCOR, CONRR, OCONRR, CSNRR, OCR, OCOR, N(R)COR, N(R)CSR, S(O)NRR, SONRR, N(R)SOR, N(R)CON(R)(R) [где R является атомом водорода или необязательно замещенной алкильной группой], N(R)CSN(R)(R), N(R)SON(R)(R), C(R)=NO(R), циклоалифатической, гетероциклоалифатической, арильной или гетероарильной группой]; при условии, что один или более из R, R или R является заместителем, отличным от атома водорода;
4
R является необязательно замещенным фенилом, 1- или 2-нафтилом, пиридилом, пиримидинилом, пиридазинилом или пиразинилом; и
их солей, сольватов, гидратов и N-оксидов.
Получение этих соединений описано в WO 2001/098274.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в WO 2001/074786, который полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
.
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
1
R является арильной или гетероарильной группой;
2
2
2
2
3
3
А, B, P и E, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый является атомом азота или C(R) группой [где R является водородом или атомом галогена или алкильной, галоалкильной, алкокси, галоалкокси, гидрокси, -NO или -CN группой] при условии, что два или более из A, B, D и E являются C(R) группами; X является атомом кислорода или серы или N(R) группой, где R является атомом водорода или алкильной группой;
4
4
1
1
r
2
5
s
1
2
5
6
6
6
6
7
7
6
2
2
6
3
6
2
6
2
6
6
7
6
7
7
7
6
6
6
7
6
7
6
7
2
6
7
6
2
7
6
7
8
8
6
7
8
6
2
7
8
6
7
4
Q, R, S и T, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый является атомом азота или группой C(R) [где R является атомом или группой -L(Алк)L(R), где L и L, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый является ковалентной связью или связующим атомом или группой, r равен нулю или целому числу 1, Алкил является алифатической или гетероалифатической цепью, s является целым числом 1, 2 или 3 и R является водородом или атомом галогена или группой, выбранной из алкила, OR [где R является атомом водорода или необязательно замещенным алкильной группой], SR, NRR [где R такой, как определен для R и может быть одинаковым или разным], NO, CN, COR, SOH, S(O)R, SOR, OCOR, CONRR, OCONRR, CSNRR, OCR, OCOR, N(R)COR, N(R)CSR, S(O)NRR, SONRR, N(R)SOR; N(R)CON(R)(R) [где R является атомом водорода или необязательно замещенным алкильной группой], N(R)CSN(R)(R), N(R)SON(R)(R), C(R)=NO(R), циклоалифатической, гетероциклоалифатической, арильной или гетероарильной группой]; при условии, что один или более из Q, R, S и T являются C(R) группами; и их солей, сольватов, гидратов и N-оксидов.
Получение этих соединений описано в WO 2001/074786.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в WO 2000/068230, который полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
4
4
X-Y-Z является NR-C=N или N=C-NR;
1
R является H, алкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилалкилом, гетероарилалкилом или гетероциклоалкилом;
2
8
8
9
13
3
R является OR, NRR, SR, алкилом или CF;
3
3
8
R является галогеном, алкилом, CF или OR;
4
R, который может быть присоединен к любому из X или Z, является остатком, выбранным из
6
где присоединение происходит в любом положении насыщенного кольца, при условии, что присоединение не происходит в положении, соседнем с V, и насыщенное кольцо может быть замещено в любом положении одним или более R;
n
5
A, B, D и E, одинаковые или разные, каждый является ClR, N или N-О;
7
m
14
n
14
1
2
V является O, S, NR или C(LR)(LR);
n
5
Q и W, одинаковые или разные, каждый является CLR или N;
7
T является O, S или NR;
1
2
15
2
L и L, одинаковые или разные, каждый является C(R);
m и n, одинаковые или разные, каждый является 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
5
8
8
9
2
10
11
12
2
11
12
11
12
13
2
13
13
13
3
2
R, одинаковые или разные, каждый является H, галогеном, алкилом, циклоалкилом, OR, NRR, COR, CONRR, CONHOH, SONRR, SONR, COR, SOR, SOR, SR, CF, NO или CN;
6
8
8
9
2
10
11
12
2
11
12
11
12
13
2
13
13
13
3
R является H, алкилом, циклоалкилом, OR, NRR, COR, CONRR, SONRR, SONR, COR, SOR, SOR, SR, CF, CN или =O;
7
R является H или алкилом;
8
R является H, алкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом, арилалкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, гетероцикло или гетероциклоалкилом;
9
8
R является R или алкилкарбонилом, алкоксикарбонилом, алкилсульфонилом, циклоалкилкарбонилом, циклоалкоксикарбонилом, циклоалкилсульфонилом, циклоалкилалкилкарбонилом, циклоалкилалкоксикарбонилом, циклоалкилалкилсульфонилом, арилкарбонилом, арилсульфонилом, гетероарилкарбонилом, гетероарилсульфонилом, гетероциклокарбонилом, гетероциклосульфонилом, арилалкилкарбонилом, арилалкоксикарбонилом, арилалкилсульфонилом, гетероарилалкилкарбонилом, гетероарилалкоксикарбонилом, гетероарилсульфонилом, гетероциклоалкилкарбонилом, гетероциклоалкоксикарбонилом или гетероциклоалкилсульфонилом; или
8
9
NRR является гетероциклическим кольцом, таким как морфолин;
10
R является H, алкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилалкилом, гетероарилалкилом или гетероциклоалкилом;
11
12
8
11
12
R и R, одинаковые или разные, каждый является R, или NRR является гетероциклическим кольцом, таким как морфолин;
13
R является алкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом, арилалкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, гетероцикло или гетероциклоалкилом;
14
8
8
9
2
10
11
12
2
11
12
11
12
13
2
13
13
13
3
2
14
8
8
9
13
8
8
9
13
R, одинаковые или разные, каждый является H, алкилом, циклоалкилом, OR, NRR, COR, CONRR, CONHOH, SONRR, SONR, COR, SOR, SOR, SR, CF, NO и CN, при условии, что если оба m и n равны 0, если один из R является OR, NRR или SR, другой не является OR, NRR или SR; и
15
R является H, алкилом или F; или
их фармацевтически приемлемых солей.
Получение этих соединений описано в WO 2000/068230, полностью включенном сюда в качестве ссылки.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в US 20040106631, EP 1 400 244 и WO 2004/026818, каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
.
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
1
2
1
6
1
6
4
4
4
5
4
4
5
2
4
5
1
2
3
4
m равно 1, 2 или 3; R является метилом, хлором, бромом или фтором; R является -Q-Q-Q-Q или (C-C)алкилом, указанный (C-C)алкил замещен от одного до трех OR, COOR, NRR, NRC(=O)R, C(=O)NRR или SONRR;
4
1
6
6
3
2
6
7
2
3
7
7
2
6
7
8
7
8
2
7
8
R является (C-C) алкилом, замещенным от одного до трех F, CN, S(=O)R, SOH, SOR, SR, C(=O)-NH-SO-CH, C(=O)R, NR'C(=O)R, NR'SOR, C(=O)NRR, O-C(=O)NRR или SONRR;
5
1
6
6
3
2
6
7
2
3
7
7
2
6
7
8
7
8
2
7
8
R является H или (C-C) алкилом, необязательно замещенным от одного до трех F, CN, S(=O)R, SOH, SOR, SR, C(=O)-NH-SO-CH, C(=O)R, NR'C(=O)R, NR'SOR, C(=O)NRR, O-C(=O)NRR или SONRR; или
1
6
указанный (C-C) алкил
4a
4a
3
9
4a
9
4a
5a
9
4a
5a
4a
4a
5a
2
4a
5a
9
4a
2
3
(1) замещен от одного до трех OC(=O)R, SR, S(=O)R, C(=NR)R, C(=NR)-NRR, NR-C(=NR)-NRR, NRCOOR, NR-C(=O)NRR, NR-SO-NRR, NR-C(=NR)-R или NR-SO-R; и
4a
4a
4a
4a
5a
4a
4
5a
2
4a
5a
(2) необязательно замещен одним или двумя OR, COOR, C(=O)-R, NRR, NRC(=O)R, C(=O)NRR или SONRR;
9
3
2
3
2
2
1
6
3
1
6
6
3
2
6
2
3
7
7
7
7
7
8
7
8
7
2
6
7
8
2
7
8
R является H, CN, OH, OCH, SOCH, SONH или (C-C) алкилом; и R является (C-C) алкилом, необязательно замещенным от одного до трех F, CN, S(=O)R, SOH, SOR, C(=O)-NH-SO-CH, OR, SR, COOR, C(=O)R, O-C(=O)NRR, NRR, NR'C(=O)R, NR'SOR, C(=O)NRR или SONRR;
4a
5a
1
6
6
3
2
6
2
3
7
7
7
7
7
8
7
8
7
2
6
7
8
2
7
8
R и R одинаковые или разные являются H или (C-C) алкилом, необязательно замещенным от одного до трех F, CN, S(=O)R, SOH, SOR, C(=O)-NH-SO-CH, OR, SR, COOR, C(=O)R, O-C(=O)NRR, NRR, NR'C(=O)R, NR'SOR, C(=O)NRR или SONRR;
1
1
6
1
6
2
1
6
2
3
4
Q является одинарной связью или (C-C) алкиленом; Q является насыщенным 4-6-членным гетероциклилом, содержащим один или два О или N; Q является (C-C) алкиленом; Q является 4-8-членным, ароматическим или не ароматическим гетероциклилом, содержащим от 1 до 4 O, S, S(=O), SO или N, указанный гетероциклил необязательно замещен от одного до трех OR, NRR', -CN или (C-C) алкилом;
1
6
R является H или (C-C) алкилом;
6
1
6
R является (C-C) алкилом, необязательно замещенным одним или двумя OR';
7
8
1
6
R и R, одинаковые или разные, являются H или (C-C) алкилом, необязательно замещенным одним или двумя OR';
9
3
2
3
2
2
1
6
R является H, CN, OH, OCH, SOCH, SONH или (C-C) алкилом;
1
6
1
6
R' является H или (C-C) алкилом; и R" является H или (C-C) алкилом;
2
1
3
4
при условии, что (1) атом Q, связанный с Q, является атомом углерода; и (2) атом Q, связанный с Q, является атомом углерода;
или их рацемической формы, изомера, фармацевтически приемлемого производного.
Получение этих соединений описано в US 20040106631, EP 1 400 244 и WO 2004/026818.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в патенте США № 6,936,609 и US 20040249148, каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
1
6
10
1
6
1
6
2
5
6
5
6
1
6
5
6
1
6
1
6
R является (C-C)-арилом, который необязательно одинаково или различно замещен радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, формил, карбамоил, циано, гидроксил, трифторметил, трифторметокси, нитро, (C-C)-алкил или (C-C)алкокси и, необязательно, радикалом формулы SONRR, где R и R независимо друг от друга являются водородом или (C-C)-алкилом, или NRR является 4-8-членным гетероциклилом, связанным через атом азота, необязательно одинаково и различно замещенным радикалами, выбранными из группы, включающей оксо, галоген, (C-C)-алкил и (C-C)-ацил,
2
R является насыщенным или частично ненасыщенным углеводородным радикалом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода,
3
R является метилом или этилом,
7
7
1
6
1
3
А является O, S или NR, где R является водородом или (C-C)-алкилом, необязательно замещенным (C-C)-алкокси,
1
3
E является связью или (C-C)-алкандиилом,
4
6
10
3
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
8
9
R является (C-C)-арилом или 5-10-членным гетероарилом, где арил и гетероарил необязательно одинаково или различно замещены радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, формил, карбоксил, карбамоил, -SOH, аминосульфонил, циано, гидроксил, трифторметил, трифторметокси, нитро, (C-C)-алкил, (C-C)алкокси, 1,3-диоксапропан-1,3-диил, (C-C)-алкилтио, (C-C)-алкилсульфинил и (C-C)-алкилсульфонил, конец -NRR необязательно замещенный метилом, 5-6-членный гетероарил или фенил,
8
9
1
6
1
6
где R и R независимо друг от друга являются водородом, (C-C)-алкилом или (C-C)-ацилом, или их солей.
Получение этих соединений описано в патенте США № 6,936,609 и US 20040249148.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в WO 2006/092692, который полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулы:
где n является целым числом от 1 до 4, и где имеются стереоцентры, где каждый центр может быть независимо R или S.
Получение этих соединений описано в WO 2006/092692.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в US 2006229306 and WO 2004/065391, каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
1
2
R и R либо
(1) независимо являются:
(a) атомом водорода;
(b) группой, выбранной из алкильной, алкенильной и алкинильной группы, где каждая алкильная, алкенильная и алкинильная группа независимо необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, гидрокси, алкокси, арилокси, алкилтио, гидроксикарбонила, алкоксикарбонила, моно- и ди-алкиламиноацила, оксо, амино и моно- и ди-алкиламино групп; или
2
n
6
6
(c) группой формулы (CH)-R, где n является целым числом от 0 до 4, и R является циклоалкильной или циклоалкенильной группой;
1
2
(2) R и R, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, где кольцо является насыщенным или ненасыщенным и необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, алкила, гидрокси, алкокси, ацила, гидроксикарбонила, алкоксикарбонила, алкилендиокси, амино, моно- и ди-алкиламино, моно- и ди-алкиламиноацила, нитро, циано и трифторметила;
3
2
n-G
R является группой формулы (CH), где n являетсяn целым числом от 0 до 4 и G является моноциклической или бициклической арильной или гетероарильной группой, включающей от нуля до четырех гетероатомов, где группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из:
(1) атомов галогена;
(2) алкильных и алкиленовых группу, где каждая алкильная и алкиленовая группа независимо необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена; и
(3) фенила, гидрокси, гидроксиалкила, алкокси, алкилендиокси, арилокси, алкилтио, амино, моно- и диалкиламино, ациламино, нитро, ацила, гидроксикарбонила, алкоксикарбонила, циано, дифторметокси и трифторметокси;
4
R является атомом водорода, алкильной или арильной группой.
Получение этих соединений описано в US 2006229306 и WO 2004/065391.
Другие соединения, применяемые в способах данного изобретения, включают производные имидазопиридин (WO 2001/34601), производные дигидропурина (WO 2000/68203), производные пиррола (WO 2001/32618), производные бензотиопираноимидазолона (DE 19950647), гетероциклические соединения (WO 2002/87519), производные гуанина (Bioorg. Med. Chem. Lett. 11:1081-1083, 2001) и производные бензотиенотиадиазина (Eur. J Med. Chem. 36:333, 2001). Описание каждой опубликованной заявки на патент и статьи в журнале, перечисленных выше, полностью включено сюда в качестве ссылки.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в WO 2008/130619, который полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
(29)
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
2
X является SO или SO,
R1 является H или алкилом,
R2 является алкилом или галогеном.
В конкретных вариантах, R1 является Me. В других конкретных вариантах, R1 является F. В определенных вариантах, R2 является т-Bu. В конкретных вариантах, R1 является метилом. В более конкретных вариантах, соединения выбирают из:
В близком варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
где
R1 является алкилом,
R2 является арилом или гетероарилом,
R3 является алкилом, арилом, циклоалкилом или алкиларилом.
В конкретных вариантах, R1 является метилом. В определенных вариантах, R2 является фуранилом или тиофенилом. В других конкретных вариантах, R2 является замещенным фенилом или бензилом. в предпочтительных вариантах, R3 является изо-бутилом. В более конкретных вариантах, соединения выбирают из:
В другом близком варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
где
R1 является нитрилом или алкилкарбоксилатом,
R2 является алкилом, арилом или гетероарилом.
В конкретных вариантах, R1 является нитрилом или метилкарбоксилатом. В определенных вариантах, R2 является пятичленным гетероарилом. В более конкретных вариантах, R2 является фуранилом или тиенилом. В других вариантах, R2 является шестичленным арилом. В более конкретных вариантах, R2 является замещенным фенилом.
В другом близком варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
где
R1 является алкилом, алкенилом или алкилкарбоновой кислотой,
R2 является галогеном.
1-4
В определенных вариантах, R1 является бутилом. В других вариантах, R1 является концевым алкенилом. В более конкретных вариантах, R1 является аллилом или винилом. В других вариантах, R1 является Cалкилом. В конкретных вариантах R1 является метилкарбоновой кислотой. В определенных вариантах, R2 является Cl или Br. В более конкретных вариантах, соединения выбирают из:
В других близких вариантах, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
где
R1 является CO или алкиловым спиртом, R2 является алкилом, R3 является алкокси и C4 и C9 стереоцентры независимо являются (R) или (S).
В определенных вариантах R1 является карбонилом или 2-метилпропан-1-олом. В определенных вариантах, R2 является метилом. В определенных вариантах, R3 является метокси. В более конкретных вариантах соединения выбирают из:
В другом близком варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах в соответствии с настоящим изобретением, имеют формулу:
где
R1 является водородом, гидроксилом, карбонилом или алкиловым спиртом,
R2 и R3 независимо выбирают из водорода, алкила, алкилкарбоксилата или карбоновой кислоты,
R4 является водородом или алкилом,
R5 является водородом, алкилом, гидроксилом или ацетатом,
R6 является водородом или алкокси, и C4 и C9 стереоцентры независимо являются (R) или (S).
В определенных вариантах R1 является 2-метилпропан-1-олом. В конкретных вариантах, R2 является метилом. В определенных вариантах, R2 является метилкарбоксилатом. В конкретных вариантах, R2 и R3 оба являются метилом. В других вариантах, R2 является метилом и R3 является метилкарбоксилатом. В конкретных вариантах, R4 является изо-пропилом. В конкретных вариантах, R5 является метилом. В определенных вариантах, R6 является метокси. В более конкретных вариантах соединения выбирают из:
В указанных выше соединениях термины "алкил", "алкенил" и префикс "алк-" относится к, включительно, группам с прямой или разветвленной цепью и циклическим группам, т.е. циклоалкилу и циклоалкенилу. Если не указано иначе, эти группы содержат от 1 до 20 атомов углерода, где алкенильные группы содержат от 2 до 20 атомов углерода. Предпочтительные группы имеют вплоть до 10 атомов углерода. Циклические группы могут быть моноциклическими или полициклическими и предпочтительно содержат от 3 до 10 атомов углерода в кольце. Примеры циклических групп включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, адамантил, норборнан и норборнил. Это также справедливо для групп, имеющих префикс "алкил-", таких как алкилкарбоновая кислота, алкиловый спирт, алкилкарбоксилат, алкиларил и подобных. Примеры подходящих групп алкилкарбоновой кислоты включают метилкарбоновую кислоту, этилкарбоновую кислоту и подобные. Примеры подходящих алкиловых спиртов включают метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, 2-метилпропан-1-ол и подобные. Примеры подходящих алкилкарбоксилатов включают метилкарбоксилат, этилкарбоксилат и подобные. Примеры подходящих алкиларильных групп включают бензил, фенилпропил и подобные.
Термин "арил" в данном описании включает карбоциклические ароматические кольца или системы колец. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, бифенил, флуоренил и инденил. Термин "гетероарил" включает ароматические кольца или системы колец, которые содержат, по крайней мере, один гетероатом в кольце (например, O, S, N). Подходящие гетероарильные группы включают фурил, тиенил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, индолил, изоиндолил, тиазолил, пирролил, тетразолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, бензофуранил, бензотиофенил, карбазолил, бензоксазолил, пиримидинил, бензимидазолил, хиноксалинил, бензотиазолил, нафтиридинил, изоксазолил, изотиазолил, пуринил, хиназолинил и так далее.
Арильные и гетероарильные группы могут быть не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкокси, метилендиокси, этилендиокси, алкилтио, галоалкил, галоалкокси, галоалкилтио, галоген, нитро, гидрокси, меркапто, циано, карбокси, формил, арил, арилокси, арилтио, арилалкокси, арилалкилтио, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкокси, гетероарилалкилтио, амино, алкиламино, диалкиламино, гетероциклил, гетероциклоалкил, алкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, галоалкилкарбонил, галоалкоксикарбонил, алкилтиокарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, арилоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, арилтиокарбонил, гетероарилтиокарбонил, алканоилокси, алканоилтио, алканоиламино, арилкарбонилокси, арилкарбонилтио, алкиламиносульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, арилдиазинил, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, арилалкилсульфониламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, арилкарбониламино, арилалкилкарбониламино, арилкарбониламиноалкил, гетероарилкарбонилaмино, гетероарилалкилкарбониламино, алкилсульфониламино, алкенилсульфониламино, арилсульфониламино, арилалкилсульфониламино, гетероарилсульфониламино, гетероарилалкилсульфониламино, алкиламинокарбониламино, алкениламинокарбониламино, ариламинокарбониламино, арилалкиламинокарбониламино, гетероариламинокарбониламино, гетероарилалкиламинокарбониламино и, в случае гетероциклила, оксо. Если другие группы описаны как "замещенные" или "необязательно замещенные", эти группы также могут быть замещены одним или более из указанных выше заместителей.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в WO 2008/142550, который полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
m равен 0, 1 или 2, n равен 0, 1, 2 или 3,
X является O, S или N-CN,
1
R является галогеном или CN,
2
A является одинарной связью, CH, О или S,
2
2
1-6
1-6
2
3
B является одинарной связью, CH или OCH, каждый R является независимо галогеном, (C)алкилом (необязательно замещенным 1-3 атомами фтора), OH, (C)алкилтио или CN, R выбирают из следующих групп (i)-(x):
1-6
1-6
R является H или (C)алкилом (необязательно замещенным 1-3 атомами фтора), R' является (C)алкилом (необязательно замещенным 1-3 атомами фтора), или их фармацевтически приемлемых солей, сольвата, полиморфа или пролекарства.
В указанных выше соединениях, термин "алкил" является одновалентной, прямой или разветвленной, насыщенной углеводородной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, неопентил, н-гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2-этилбутил и 2,2-диметилбутил. Предпочтительные алкильные группы включают метил и этил, особенно метил.
Где указано, алкильные группы могут быть замещены 1-3 атомами фтора. Замещение может быть в любом положении алкильной цепи. Предпочтительно, такие фторированные алкильные группы содержат от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно, 1 или 2 атома углерода. Моно-, ди- и трифторметильные группы (особенно трифторметил) и моно-, ди- и трифторэтильные группы (особенно 2,2,2-трифторэтил) особенно предпочтительны.
1-4
Термин "алкокси" включает "алкил-О-", где "алкил" такой, как определен выше, либо в максимально широком аспекте, ибо в предпочтительном аспекте. Предпочтительные алкоксигруппы включают группы, особенно, метокси и этокси. Термин "алкилтио" включает "алкил-S-", где "алкил" такой, как определен выше, либо в максимально широком аспекте, ибо в предпочтительном аспекте. Предпочтительные алкилтиогруппы включают (C)алкилтиогруппы, особенно метилтио и этилтио. Термин "галоген" включает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительными галогеновыми группами являются фтор и хлор.
Предпочтительно, m равно 0 или 1, более предпочтительно, 1.
Предпочтительно, n равно 0 или 1, более предпочтительно, 0.
Предпочтительно, X является О или N-CN, более предпочтительно, О.
1
Предпочтительно, R является F или Cl, более предпочтительно, Cl.
Предпочтительно, A является одинарной связью или О, более предпочтительно, О.
2
3
Если группа B является OCH, атом кислорода присоединен к бензольному кольцо, и метиленовая группа к группе R.
Предпочтительно, B является одинарной связью.
2
Предпочтительно, R является F или Cl, более предпочтительно, F.
3
Предпочтительно, R является группой (i), (ii), (iii), (iv), (v) или (vi), более предпочтительно, группой (i) или (ii), и особенно, группой (ii).
3
3
3
В одном варианте, группа -B-R присутствует в положении 2 фенильного кольца (положение группы A является положением 1). В других вариантах, группа -B-R присутствует в положении 3. В других вариантах, группа -B-R присутствует в положении 4.
Ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают такие, в которых каждую переменную в указанной выше формуле выбирают из подходящих и/или предпочтительных групп для каждой переменной. Даже более предпочтительно, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают те, в которых каждую переменную в указанной выше формуле выбирают из более предпочтительной или наиболее предпочтительной группы для каждой переменной.
В близком варианте, следующие ингибиторы ФДЭ7 применяют в способах в соответствии с настоящим изобретением:
5-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)]-2-фторбензойная кислота,
3-(8'-хлор-2-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'илбензойная кислота,
5-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-4'-ил)]-2-фторбензойная кислота,
8-хлор-5'-[4-фтор-3-(2H-тетразол-5-ил)фенил]-1'H-спиро[циклогексан-1,4'хиназолин]-2'(3'H)-он,
[3-(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)фенокси]уксусная кислота,
2-{(8'-хлор-2'-оксо-2,3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'ил)окси}-3-фторбензойная кислота,
2-{(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклопентан-1,4'-хиназолин]-5'окси}-3-фторбензойная кислота,
3-хлор-2-{(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси}бензойная кислота,
3-хлор-2-{(8'-фтор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'хиназолин]-5'-ил)окси}бензойная кислота,
8'-хлор-5'-[2-фтор-6-(2H-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[4-фтор-2-(1H-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклогексан-1,4'хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[6-фтор-2-(1H-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклогексан-1,4'хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[4-фтор-2-(1H-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклопентан-1,4'хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[6-фтор-2-(1H-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклопентан-1,4'хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[6-хлор-2-(1H-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклопентан-1,4'хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[2-(1H-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклопентан-1,4'-хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[2-(1H-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[2-фтор-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенокси]-1'Hспиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[2-фтор-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'H)-он,
2-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'ил)окси]-3-фтор-N-(метилсульфонил)бензамид,
N-{2-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси]-3-фторфенил}-1,1,1-трифторметансульфонамид,
{2-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'ил)окси]-3-фторфенил}уксусная кислота,
{2-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'ил)окси]фенокси}уксусная кислота,
{4-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин-5'-ил)окси]фенокси}уксусная кислота,
метил 2-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси]-3-фторбензоат,
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства.
В другом близком варианте, следующие ингибиторы ФДЭ7 применяют в способах в соответствии с настоящим изобретением:
8'-хлор-5'-[2-фтор-6-(2H-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спироциклогексан-1,4'хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[4-фтор-2-(1H-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклогексан-1,4'хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[6-фтор-2-(1H-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклогексан-1,4'- хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[4-фтор-2-(1H-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклопентан-1,4'хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[6-фтор-2-(1H-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклопентан-1,4'-хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[6-хлор-2-(1H-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклопентан-1,4'хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[2-(1H-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклопентан-1,4'хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[2-(1H-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'H)-он,
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства.
Наиболее предпочтительны следующие соединения:
8'-хлор-5'-[2-фтор-6-(2H-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[4-фтор-2-(1H-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклогексан-1,4'хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[6-фтор-2-(1H-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклопентан-1,4'хиназолин]-2'(3'H)-он,
8'-хлор-5'-[2-(1H-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклогексан-1,4'хиназолин]-2'(3'H)-он,
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства.
Получение этих соединений описано в WO 2008/142550.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в US 7498334, US 2005/0059686 и WO 2003/055882, каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
X является фенилом или Het, каждый из которых не замещен, монозамещен или полизамещен R1 и/или R2, R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, являются, A, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA' или Hal, R' и R2 вместе альтернативно являются -OCH2O- или -OCH2CH2O-, R3 является А, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NHB, NAA', NHCOA, NHCOOA, NHCOB, NHCOOB, COOH, COOA, COOB, CONH2, CONHA, CONHB, CONAA' или Hal, R4 является разветвленным или неразветвленным алкилом или алкенилом, содержащим вплоть до 10 атомов углерода, который может быть замещен от 1 до 5 F и/или Cl атомами, и/или где одна или две CH2 группы могут быть замещены O, S, SO, SO2, NH, NA, NHCO, NACO, NHCOO или NACOO, или циклоалкилом, или циклоалкенилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, где одна или две CH2 группы могут быть замещены O, S, SO, SO2, SO2NH, SO2NA, NH, NHA, NHCONH, NACONH, NACONA, NHCO, NACO, NHCOO или NACOO, R5 является OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA' или Hal, R6 является H, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA' или Hal, A и A' каждый, независимо друг от друга, являются, разветвленным или неразветвленным алкилом или алкенилом, содержащим вплоть до 10 атомов углерода, который может быть замещен от 1 до 5 F и/или Cl атомами, и/или где одна или более CH2 групп могут быть замещены O, S, SO, SO2, NH, NR7, NHCO, NR7CO, NHCOO или NR7COO. A и A' вместе альтернативно являются алкиленом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, где одна или две CH2 группы могут быть замещены CHR7, CHR7R8, O, S, SO, SO2, NH, NR7, NHCO, NR7CO, NHCOO или NR7COO. B является фенилом или Het, каждый из которых не замещен, монозамещен или полизамещен R1 и/или R2, Het является ароматическим 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-3 N, О и/или S атомов, которое не замещено или монозамещено, дизамещено или тризамещено by A'', Hal или CF3, R7 и R8 каждый, независимо друг от друга, являются, разветвленным или неразветвленным алкилом или алкенилом, содержащим вплоть до 5 атомов углерода, который может быть замещен от 1 до 5 F и/или Cl атомами, и/или где одна или более CH2 группы могут быть замещены O, S, SO, SO2 или NH, A'' является алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, и Hal является F, Cl, Br или I, и их фармацевтически приемлемых производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях.
В близком варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают соединения указанной выше формулы, где R5 является OH, которые также могут быть в виде таутомеров формулы:
В указанных выше соединениях, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах в соответствии с настоящим изобретением, включают оптически активные формы (стереоизомеры), энантиомеры, рацематы, диастереомеры и гидраты и сольваты этих соединений. Термин сольват соединения включает добавление молекул инертного растворителя в соединения для объединения из благоприятного действия. Сольваты включают, например, моногираты, дигидраты или алкоголяты.
В указанных выше соединениях, термин фармацевтически приемлемое производное означает, например, соли указанных выше соединений и так называемые пролекарства. Термин пролекарство означает, например, указанные выше соединения, которые были модифицированы, например, с алкильной или ацильной группами, сахарами или олигопептидами, и которые быстро расщепляются в организме с выделением активных соединений. Они также включают биоразлагаемые полимерные производные указанных выше соединений, как описано, например, в Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
В указанных выше соединениях, значения всех радикалов, которые возникают более одного раза, являются независимыми друг от друга.
А и A' предпочтительно являются алкилом, более предпочтительно, алкилом, который замещен от 1 до 5 атомами фтора и/или хлора, более предпочтительно, алкенилом.
В указанных выше формулах алкил, предпочтительно, не замещен и имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода и предпочтительно является метилом, этилом, трифторметилом, пентафторэтилом или пропилом, более предпочтительно, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор-бутилом или трет-бутилом, но также н-пентилом, неопентилом, изопентилом или н-гексилом. Особенно предпочтительными являются метил, этил, трифторметил, пропил, изопропил, бутил, н-пентил, н-гексил или н-децил.
A'' предпочтительно является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, например метилом, этилом или пропилом, более предпочтительно, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор-бутилом или трет-бутилом, но также н-пентилом, неопентилом, изопентилом или н-гексилом. Особенно предпочтительными являются метил, этил, пропил, изопропил или бутил.
Циклоалкил предпочтительно содержит 3-7 атомов углерода и, предпочтительно, является циклопропилом или циклобутилом, более предпочтительно, циклопентилом или циклогексилом, также циклогептилом; особенно предпочтительным является циклопентил.
Алкенил предпочтительно является винилом, аллилом, 2- или 3-бутенилом, изобутенилом или втор-бутенилом; также предпочтительно является 4-пентенилом, изопентенилом или 5-гексенилом.
Алкилен предпочтительно не разветвлен и предпочтительно является метиленом или этиленом, более предпочтительно, пропиленом или бутиленом.
Hal предпочтительно является F, Cl или Br, также I.
Радикалы R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными и предпочтительно находятся в положении 2 или 4 фенильного кольца. Они являются, например, независимо друг от друга, A или Hal, или вместе являются метилендиокси.
Однако, предпочтительно, каждый из них является метилом, этилом, пропилом, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бензилокси, но также фтор-, дифтор- или трифторметокси, или 1-фтор-, 2-фтор-, 1,2-дифтор-, 2,2-дифтор-, 1,2,2-трифтор- или 2,2,2-трифторэтокси, также фтором или хлором.
R1 особенно предпочтительно является фтором, хлором, метилом, этилом или пропилом.
R2 особенно предпочтительно является фтором, хлором, метилом, этилом или пропилом.
X предпочтительно является фенильным радикалом, который монозамещен R1 или является незамещенным Het.
X особенно предпочтительно является 2-хлорфенилом, 2-фторфенилом, 4-метилфенилом, 3-хлорфенилом или 4-хлорфенилом.
Het предпочтительно является, например, незамещенным 2- или 3-фурилом, 2- или 3-тиенилом, 1-, 2- или 3-пирролилом, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолилом, 2-, 3- или 4-пиридилом, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинилом, более предпочтительно, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-илом, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-илом, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-илом, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-илом, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-илом, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-илом или 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-илом.
R3 предпочтительно является, например, COOA" или COOH.
R4 предпочтительно является, например, неразветвленным или разветвленным алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, который может быть замещен 1-5 F или Cl атомами, предпочтительно метилом, этилом, трифторметилом, пентафторэтилом или пропилом, более предпочтительно, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор-бутилом или трет-бутилом, но также н-пентилом, неопентилом, изопентилом или н-гексилом. Особенно предпочтительными являются метил, этил, трифторметил, пропил, изопропил, бутил, н-пентил, н-гексил или н-децил.
R5 предпочтительно является Cl или OH.
R6 предпочтительно является H.
В указанных выше соединениях, по крайней мере, один из указанных радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше.
В близком варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают следующие соединения, где X является фенильным радикалом, который монозамещен R1 или является незамещенным Het; R1 является А или Hal; R3 является COOA'' или COOH; R4 является неразветвленным или разветвленным алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, который может быть замещен 1-5 F или Cl атомами; R5 является Cl или OH; и R6 является H;
В других близких вариантах, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают следующие соединения, где X является фенильным радикалом, который монозамещен R1 или является незамещенным Het, R1 является А или Hal, R3 является COOA'' или COOH, R4 является неразветвленным или разветвленным алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, который может быть замещен 1-5 F или Cl атомами, R5 является Cl или OH, R6 является H, Het является фурилом, тиенилом, пирролилом, имидазолилом, пиридилом или пиримидинилом, A and A'' каждый, независимо друг от друга, являются, неразветвленным или разветвленным алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, который может быть замещен 1-5 F или Cl атомами, Hal является F, Cl или Br, и их фармацевтически приемлемые производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси в любых соотношениях.
Получение указанных выше соединений, а также исходных материалов для их получения, описаны в литературе (например, в стандартных трудах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), для уточнения условий реакций, которые известны и подходят для указанных реакций. Также могут применяться варианты, которые известны сами по себе, но не описаны более подробное.
В другом близком варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах в соответствии с настоящим изобретением, включают:
этил 5-изопропил-4-оксо-7-п-толил-4,7-дигидро-3H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-6-карбоксилат, этил 5-метил-4-оксо-7-(3-хлорфенил)-4,7-дигидро-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат, этил 5-метил-4-оксо-7-(2-хлорфенил)-4,7-дигидро-3Hпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат, этил 5-метил-4-оксо-7-(2-фторфенил)-4,7-дигидро-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат, этил 5-пропил-4-оксо-7-(2-хлорфенил)-4,7-дигидро-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат, этил 5-метил-4-оксо-7-(4-хлорфенил)-4,7-дигидро-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат, этил 5-метил-4-оксо-7-п-толил-4,7-дигидро-3H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-6-карбоксилат, метил 5-метил-4-оксо-7-(2-хлорфенил)-4,7-дигидро-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат, метил 5-метил-4-оксо-7-фенил-4,7-дигидро-3H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-6-карбоксилат, метил 5-метил-4-оксо-7-(2-тиенил)-4,7-дигидро-3H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-6-карбоксилат, и их фармацевтически приемлемые производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси в любых соотношениях.
Получение указанных выше соединений описано в US 7498334 и WO 2003/055882.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в патенте США № 6884800 и WO 01/36425, каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
R1 и R2, независимо друг от друга, каждый означают A1, OA1, SA1 или Hal, A1 означает H, A, алкенил, циклоалкил или алкиленциклоалкил, A является алкилом, имеющим 1-10 атомов углерода, Hal является F, Cl, Br или I и x является O, S, SO или SO2, и их физиологически приемлемые соли и/или сольваты.
В указанных выше соединениях, A является алкилом, содержащим 1-10 атомов углерода, и содержащим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода и, предпочтительно, является метилом, этилом или пропилом, более предпочтительно, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор-бутил или трет-бутилом, но также н-пентилом, неопентилом, изопентилом или гексилом. В этих радикалах 1-7 H атомов также могут быть замещены F и/или Cl. A поэтому также является, например, трифторметилом или пентафторэтилом. Циклоалкил имеет 3-9 атомов углерода и, предпочтительно, является, например, циклопентилом или циклогексилом. Алкенил имеет 2-10 атомов углерода, является линейным или разветвленным и, предпочтительно, является винилом, пропенилом или бутенилом. Алкиленциклоалкил имеет 4-10 атомов углерода и является, например, метиленциклопентилом, этиленциклопентилом, метиленциклогексилом или этиленциклогексилом. R1 и R2 предпочтительно означают, в каждом случае независимо друг от друга, H, фтор, хлор, метил, этил, пропил, метокси, этокси, пропокси, метилтио, циклопентил или циклогексил.
В близком варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают следующие соединения, где
X является S;
X является S, R1 является H;
X является S, R1 является F или Cl;
X является S, R2 является H;
X является S, R2 является F или Cl;
X является S, R1 является H, R2 является F или Cl;
X является S, R1 является F или Cl, R2 является H;
X является S; A1 является H или A, A является алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
X является S, R1 и R2, независимо друг от друга, каждый является A1 или Hal, A1 является H или A, A является алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атомов углерода, Hal является F или Cl;
и их фармацевтически приемлемые соль и сольваты.
В другом близком варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают следующие соединения:
10-Хлор-3-имидазол-I-ил-2,3-дигидро-1Н-пиридo[3,2,1-kl]фенотиазин, 4-хлор-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1Н-пиридo[3,2,1-kl]фенотиазин, 10-метокси-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1Н-пиридo[3,2,1-kl]фенотиазин, 10-пропокси-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1Н-пиридo[3,2,1-kl]фенотиазин, 10-метилтио-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1Н-пиридo[3,2,1-kl]фенотиазин, 10-фтор-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1Н-пиридo[3,2,1-kl]фенотиазин, 4,10-дихлор-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1Н-пиридo[3,2,1-kl]фенотиазин, 10-трифторметил-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1Н-пиридo[3,2,1-kl]фенотиазин, 4-циклопентокси-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1H-пиридo[3,2,1-kl]фенотиазин, 10-хлор-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1Н-7-ркса-11b-азабензо[de]-антрацен и 10-хлор-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1H-пиридo[3,2,1-kl]фенотиазин 7,7-диоксид.
Получение этих соединений описано в патенте США № 6,884,800 и WO 01/36425.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в Патенте США № 6,531,498 и WO 01/32175, каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
R1, R2, R3, R4 каждый, независимо друг от друга, являются, Hal, OA1, SA1, A, H, COOA1, CN или CONA1A2,
R5 является COOА1, CN или CONА1A2,
А1, A2 каждый, независимо друг от друга, являются, H, A, алкенилом, циклоалкилом или алкиленциклоалкилом,
A является алкилом, содержащим от 1 до 10 C атомов,
Hal является F, Cl, Br или I,
и их физиологически приемлемые соли и/или сольваты.
В указанных выше соединениях, A является алкилом, содержащим 1-10 C атомов и имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 C атомов и предпочтительно является метилом, этилом или пропилом, также предпочтительно изопропилом, бутилом, изобутилом, втор-бутилом или трет-бутилом, но также является н-пентилом, неопентилом, изопентилом или гексилом. Также возможно замещать 1-7 H атомов в радикалах F и/или Cl. A поэтому также является, например, трифторметилом или пентафторэтилом.
Циклоалкил имеет 3-9 C атомов и, предпочтительно, является, например, циклопентилом или циклогексилом. Алкенил имеет 2-10 C атомов, является линейным или разветвленным и, предпочтительно, является винилом, пропенилом или бутенилом.
Алкиленциклоалкил имеет 4-10 C атомов и является, например метиленциклопентилом, этиленциклопентилом, метиленциклогексилом или этиленциклогексилом.
В близком варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают соединения, где
R1 является H;
R1 и R2 являются H;
R1 является H и R2 является F или Cl;
R1, R2 каждый, независимо друг от друга, являются, H или Hal;
R1, R2 каждый, независимо друг от друга, являются, H или Hal, А1, A2 каждый, независимо друг от друга, являются, H или A;
А1, A2 каждый, независимо друг от друга, являются, H или A;
R1, R2 каждый, независимо друг от друга, являются, H или Hal, А1, A2 каждый, независимо друг от друга, являются, H или A, A является алкилом, содержащим 1, 2, 3 или 4 C атома, Hal является F или Cl.
В другом близком варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах в соответствии с настоящим изобретением, включают соединения:
5-[2-(2-Фтор-4-гидроксифениламино)винил]-4-циано-3-фенилизоксазол,
5-[2-(2,4-Дифторфениламино)винил]-4-циано-3-фенилизоксазол,
5-[2-(3-Метилтиофениламино)винил]-4-циано-3-фенилизоксазол,
5-[2-(2,4-Диметоксифениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлорфенил)изоксазол,
5-(2-Амино-2-фенилвинил)-4-метиламинокарбонил-3-фенилизоксазол,
5-(2-Фениламиновинил)-4-метоксикарбонил-3-фенилизоксазол,
5-[2-(4-Карбоксифениламино)винил]-4-циано-3-фенилизоксазол,
5-[2-(4-Карбоксифениламино)винил]-4-метоксикарбонил-3-фенилизоксазол,
5-[2-(5-Хлор-2-гидроксифениламино)винил]-4-циано-3-фенилизоксазол,
5-[2-(3,4-Диметилфениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлорфенил)изоксазол,
5-[2-(4-Хлорфениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлорфенил)изоксазол,
5-(2-Фениламиновинил)-4-циано-3-(2-хлорфенил)изоксазол,
5-[2-(4-Метоксифениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлорфенил)изоксазол,
5-[2-(4-Карбоксифениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлорфенил)изоксазол,
5-[2-(2-Фтор-4-гидроксифениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлорфенил)изоксазол,
5-[2-(4-Фторфениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлорфенил)изоксазол,
5-[2-(3,5-дихлорфениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлорфенил)изоксазол,
5-[2-(3-Хлорфениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлорфенил)изоксазол,
5-(2-Фениламиновинил)-4-циано-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,
5-[2-(4-Хлорфениламино)винил]-4-циано-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,
5-(2-Фениламиновинил)-4-метоксикарбонил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,
5-[2-(4-Хлорфениламино)винил]-4-метоксикарбонил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,
5-[2-(4-Карбоксифениламино)винил]-4-метоксикарбонил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,
5-[2-(2,4-Дифторфениламино)винил]-4-циано-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,
5-[2-(2,4-дихлорфениламино)винил]-4-циано-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,
5-[2-(4-Карбоксифениламино)винил]-4-циано-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,
5-[2-(3,5-дихлорфениламино)винил]-4-циано-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,
5-[2-(4-Метоксифениламино)винил]-4-циано-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,
5-[2-(2,4-Диметоксифениламино)винил]-4-циано-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,
5-[2-(2-Фенилфениламино)винил]-4-циано-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,
5-[2-(4-Метилфениламино)винил]-4-циано-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,
5-(2-Фениламиновинил)-4-циано-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол,
5-[2-(4-Карбоксифениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол,
5-[2-(4-Хлорфениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол,
5-[2-(3-Метоксифениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол,
5-[2-(4-Хлорфениламино)винил]-4-метоксикарбонил-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол,
5-(2-Фениламиновинил)-4-метоксикарбонил-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол,
5-[2-(2,4-дихлорфениламино)винил]-4-метоксикарбонил-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол,
5-(2-Фениламиновинил)-4-циано-3-фенилизоксазол,
5-[2-(3-Трифторметоксифениламино)винил]-4-циано-3-фенилизоксазол,
5-[2-(4-Метоксифениламино)винил]-4-циано-3-фенилизоксазол,
5-[2-(4-Метоксифениламино)винил]-4-метоксикарбонил-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол,
5-[2-(3-Метилтиофениламино)винил]-4-циано-3-фенилизоксазол,
5-[2-(2,4-Дифторфениламино)винил]-4-циано-3-фенилизоксазол,
5-[2-(2-Фтор-4-гидроксифениламино)винил]-4-циано-3-фенилизоксазол.
Получение этих соединений описано в патенте США № 6531498 и WO 01/32175.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в US 7491742 и WO 2001/29049, каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
R1 является H, A, бензилом, индан-5-илом, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-илом, дибензотиен-2-илом или фенилом, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен Hal, A, A-CONH, бензилокси, алкокси, COOH или COOA, R2 является H или A, X является О или S, Hal является F, Cl, Br или I, A является алкилом, содержащим от 1 до 6 C атомов, и их физиологически приемлемые соли и/или сольваты.
В указанных выше соединениях, A является алкилом, содержащим 1-6 C атомов, и содержит 1, 2, 3, 4, 5 или 6 C атомов, и предпочтительно является метилом, этилом или пропилом, также предпочтительно, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор-бутилом или трет-бутилом, но также н-пентилом, неопентилом, изопентилом или гексилом. A является также циклоалкилом, таким как, например, циклогексил. Алкокси предпочтительно является метокси, этокси, пропокси или бутокси. Hal предпочтительно является F или Cl. A-CO--NH предпочтительно является ацетамидо.
В близком варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из следующих соединений:
1-Фенил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-Бензил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-Циклогексил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-Циклопентил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-Бутил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-Изопропил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-Пропил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-Этил[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-Метил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, [1]Бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 2-Метил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-Фенил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-Бензил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-Циклогексил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-Циклопентил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-Бутил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-Изопропил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-Пропил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-Этил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-Метил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, [1]Бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 2-Метил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-(2-Хлорфенил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(4-Метилфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(4-Фторфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(2,4-Диметилфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(3-Хлорфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(2,4-дихлорфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)он, 1-(2,5-дихлорфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(4-Ацетамидофенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(2-Фторфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(3-Фторфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(2-Бензилоксифенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)он, 1-(2,6-Диметилфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(Индан-5-ил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(2-Метоксифенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(2,3-Диметилфенил)[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-(1H)-4-он, 1-(2,3-дихлорфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(3-Хлор-4-метилфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(2,5-Диметилфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(4-Хлорфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(1,2,3,4-Тетрагидронафталин-5-ил)-[1]бензопирано-[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(Дибензотиен-2-ил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(3-Метоксифенил)[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(4-Карбокси-2-метилфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он и их физиологически приемлемые соли и/или сольваты.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в патенте США № 6,737,436 и WO 01/32618, которые полностью включены сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
R1 и R2, независимо друг от друга, каждый означает H, A, OA, SA или Hal,
R3 является H или A,
R4 является A или NH2,
R5 является H, NH2, NHA или NA2,
A является алкилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, алкенилом, циклоалкилом или алкиленциклоалкилом,
Hal является F, Cl, Br или I,
и их физиологически приемлемые соли и/или сольваты.
В указанных выше соединениях, A является алкилом, содержащим 1-10 атомов углерода, и содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода и, предпочтительно, является метилом, этилом или пропилом, более предпочтительно, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор-бутилом или трет-бутилом, но также н-пентилом, неопентилом, изопентилом или гексилом. В эти радикалах 1-7 H атомов также могут быть замещены F и/или Cl. Поэтому A также является, например, трифторметилом или пентафторэтилом.
A также является циклоалкилом, содержащим 3-8 атомов углерода и, предпочтительно, является, например, циклопентилом или циклогексилом.
A также является алкенилом. Алкенил содержит 2-10 атомов углерода, является линейным или разветвленным и является, например, винилом, пропенилом или бутенилом. A также является алкиленциклоалкилом. Алкиленциклоалкил содержит 4-10 атомов углерода и, предпочтительно, является, например, метиленциклопентилом, этиленциклопентилом, метиленциклогексилом или этиленциклогексилом.
R1 и R2 предпочтительно каждый означает, независимо друг от друга, H, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, S-метил, S-этил, F или Cl.
R3 предпочтительно является H, метилом или этилом.
R4 предпочтительно является метилом, этилом, пропилом, бутилом или NH2.
R5 предпочтительно является H, амино, метиламино, этиламино, диметиламино или диэтиламино.
В близком варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают соединения указанной выше формулы, где R1 и R2 оба не являются H, и где если один из R1 или R2 является H, другой не может быть CH3, OCH3 или Cl.
В другом близком варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают соединения, где
R1, R2, R3 и R5 являются H и R4 является метилом;
R1 является 4-Cl, R2 является H, R3 является этилом, R4 является амино и R5 является H;
R1 и R2 являются H, R3 является этилом, R4 является метилом и R5 является амино;
R1 и R2 являются H, R3 является этилом, R4 является амино и R5 является H;
R1 и R2 являются H, R3 является этилом, R4 является H и R5 является амино;
R1 является 3-Cl, R2 является 4-О-метилом, R3 является этилом, R4 является амино и R5 является H;
R1 является 3-Cl, R2 является 4-О-метилом, R3 является этилом, R4 является метилом и R5 является амино;
R1 является 4-ОCF3, R2 является H, R3 является этилом, R4 является амино и R5 является H;
R1 является 3-Cl, R2 является 4-О-метилом, R3 является этилом, R4 является амино и R5 является H;
R1 является 3-Cl, R2 является 4-О-метилом, R3 является этилом, R4 является метилом и R5 является амино;
R1 является 4-ОCF3, R2 является H, R3 является этилом и R4 является амино и R5 является H.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в патенте США № 6,613,778 и WO 01/34601, которые полностью включены сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
R1 является CONR4R5,
R2 является H или A,
R4 и R5, независимо друг от друга, каждый означает H или А1,
R3 является Hal,
Hal является F, Cl, Br или I,
A является алкилом, содержащим 1-4 атома углерода,
А1 является алкилом, содержащим 1-10 атомов углерода,
X является алкиленом, содержащим 1-4 атома углерода, где этиленовая группа также может быть замещена двойной или тройной связью,
и их физиологически приемлемые соли и/или сольваты.
В указанных выше соединениях, A является алкилом, содержащим 1-4 атома углерода, и содержит 1, 2, 3 или 4 атома углерода и, предпочтительно, является метилом, этилом или пропилом, кроме того, предпочтительно, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор-бутилом или трет-бутилом. 1-7 H атомов в радикалах также могут быть замещены F и/или Cl. A поэтому также является, например, трифторметилом или пентафторэтилом.
А1 является алкилом, содержащим 1-10 атомов углерода, и содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода и, предпочтительно, является метилом, этилом или пропилом, кроме того, предпочтительно, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор-бутилом или трет-бутилом, но также н-пентилом, неопентилом, изопентилом или гексилом. 1-7 H атомов в радикалах также могут быть замещены F и/или Cl. А1 поэтому также является, например, трифторметилом или пентафторэтилом.
X является алкиленом, содержащим 1-4 атома углерода, предпочтительно, метиленом, этиленом, пропиленом или бутиленом, где одна этиленовая группа также может быть замещена двойной или тройной связью. X поэтому также является, например, -CH2-CH=CH-H2- или -C≡C-.
В близком варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают следующие соединения:
2-(3-Бутил-7-хлор-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илсульфанил)-N,N-диметилацетамид
2-(3-бутил-7-хлор-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илсульфанил)ацетамид,
2-(3-бутил-7-хлор-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илсульфанил)пропионамид,
2-(3-бутил-7-хлор-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илсульфанил)бутирамид,
2-(3-бутил-7-хлор-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илсульфанил)-N-гексилацетамид,
2-(3-бутил-7-хлор-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илсульфанил)-N-октилацетамид,
диметиламид 4-(3-бутил-7-хлор-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илсульфанил)-бут-2-еновой кислоты.
В другом близком варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают следующие соединения, где
R3 является Cl;
R3 является Cl и X является алкиленом, содержащим 1-4 атома углерода;
R3 является Cl, X является алкиленом, содержащим 1, 2, 3 или 4 атома углерода и А1 является алкилом, содержащим 1, 2, 3 или 4 атома углерода.
Получение этих соединений описано в патенте США № 6,613,778 и WO 01/34601.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в WO 2008/113881 и ES P 200700762, которые полностью включены сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
n
n
A является конденсированным карбоцикло или гетероцикло, содержащим 5, 6 или 7 членов и может быть насыщенным или ненасыщенным; пунктирная линия означает, независимо, одинарную или двойную связь; X и Y выбирают независимо из группы, включающей алкил, водород, =O, =S, -N (алкил), -N(арил), арил, О-алкил, О-арил, алкил-S и -S-арил; и R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, алкил, галоалкил, арил, циклоалкил, (Z)-арил, гетероарил, -OR3; -C(O)OR3, -(Z)-C(O)OR3 и -S(O) или их фармацевтически приемлемая соль, производное, пролекарство или стереоизомер.
Исключение: если A является незамещенным бензолом, X=O, Y=S, если A является незамещенным бензолом, X=O, Y=O, если A является незамещенным бензолом, X=O, Y=S-Me, если A является незамещенным тиофеном, X=O, Y=S и если A является незамещенным бензотиофеном, X=O, Y=S.
В близких вариантах, указанные выше соединения составляют фармацевтическую композицию, которая включает терапевтически эффективное количество указанных выше соединений или их смесей, их соли, производного, пролекарства, сольвата или фармацевтически приемлемого стереоизомера, вместе с носителем, адъювантом или фармацевтически приемлемым наполнителем, для ВВ введения пациенту.
В других близких вариантах, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах в соответствии с настоящим изобретением, включают следующие соединения: 4-оксо-2-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин и его производные, выбранные из следующей группы:
6-Бром-2,3,4-тетрагидрохиназолин, 6-Бром-(2,6-дифторфенил)-4-оксо-2-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин, 6-Бром-(2,3,4-трифторфенил)-4-оксо-2-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин, 6-Бром-(2-бромфенил)-4-оксо-2-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин, 3-(2,6-Дифторфенил)-8-метил-4-оксо-2-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин, 3-(2,3,4-Трифторфенил)-8-метил-4-оксо-2-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин и 3-(2-Бромфенил)-8-метил-4-оксо-2-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин.
В другом близком варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах в соответствии с настоящим изобретением, включают следующие соединения: 2-метилтио-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин и его производные, выбранные из следующей группы:
6-Бром-(2,6-дифторфенил)-2-метилтио-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин, 6-Бром-(2,3,4-трифторфенил)-2-метилтио-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин, 6-Бром-(2-бромфенил)-2-метилтио-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин, 3-Фенил-8-метил-2-метилтио-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин, 3-(2,6-Дифторфенил)-8-метил-2-метилтио-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин, 3-(2,3,4-Трифторфенил)-8-метил-2-метилтио-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин и 3-(2-Бромфенил)-8-метил-2-метилтио-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин.
В другом близком варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах в соответствии с настоящим изобретением, включают следующие соединения: 2,4-дитиоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин и его производные, выбранные из следующей группы:
3-Фенил-2,4-дитиоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин, 3-(2,6-Дифторфенил)-2,4-дитиоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин и 3-(2,3,4-Трифторфенил)-2,4-дитиоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин.
В другом близком варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах в соответствии с настоящим изобретением, включают следующие соединения: (2-метилтио-4-тиоксо-3,4-дигидрохиназолин) и его производные, выбранные из следующей группы:
3-Фенил-2-метилтио-4-тиоксо-3,4-дигидрохиназолин, 3-(2,6-Дифторфенил)-2-метилтио-4-тиоксо-3,4-дигидрохиназолин, 3-(2,3,4-Трифторфенил)-2-метилтио-4-тиоксо-3,4-дигидрохиназолин и 3-(2-Бромфенил)-2-метилтио-4-тиоксо-3,4-дигидрохиназолин.
Получение указанных выше соединений описано в WO 2008/113881.
В близком варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, описаны в ES P 200700762, полностью включенном сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулы:
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в патенте США № 7,214,676 и U.S. 2007/0049558, каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают следующие соединения:
Спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 6'-Метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, Спиро[циклогептан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 7'-Метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 6'-Фенилспиро[циклогептан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Хлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 7'-хлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 5'-хлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-метилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 6'-хлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-бромспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-фторспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 6'-метилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 5',8'-дихлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 6',7'-дихлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 5',6-дихлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 6'-фенилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-йодспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Бромспиро[циклобутан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Бромспиро[циклогептан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Бром-4-метилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Бромспиро[бицикло[3,2,1]октан-2-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 6',8'-дихлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-йодспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-фенилспиро[циклогептан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-фенилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-метилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-(3-пиридил)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-(4-пиридил)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 6'-(4-карбоксифенил)-8'-хлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 6'-(3-карбоксифенил)-8'-хлорспиро(циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-(1H-индол-5ил)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-(2-пиридил)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-(3-диметиламинопроп-1-инил)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-(3-метиламинопроп-1-инил)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-[4-(3-N-диметиламинопропилкарбоксамид)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-хлор-6'-[4-(2-N-диметиламиноэтилкарбоксамид)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-[3-(3-N-диметиламинопропилкарбоксамид)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)он, 8'-хлор-6'-[3-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-[3-(2-N-диметиламиноэтилкарбоксамид)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Хлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-тион, 8'-Хлор-2'цианоиминоспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин, 8'-хлор-6'-[4-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-[4-(4-(2-морфолин-4-илэтил)пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'хлор-6'-[4-(4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-[4-(4-(2-гидроксиэтокси)этил)пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, Спиро[циклогексан-1-9'-(8',9'-дигидро)пиразоло[4',3'-f]хиназолин]-7'(6'H)-он, 8'-Хлор-5'-метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 5',8'-дифторспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Хлор-5'-метилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Хлор-6'-(морфолин-4-ил)метилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Хлор-5'-гидроксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Хлор-5'-гидрокси-6'-йодспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Хлор-6'-йод-5'-метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Хлор-6'-циано-5'метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Хлор-5'-[2-(4-морфолино)этокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Хлор-5'-[2-диметиламиноэтокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Хлор-5'-(2-аминоэтокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Хлор-5'-[2-(метиламино)этокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Хлор-5'-[2-(2-аминоэтокси)этокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Хлор-5'-[3-диметиламинопропокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Хлор-5'-этоксикарбонилметоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 5'-карбоксиметокси-8'-хлор-спиро[циклогексан-1-4'(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 5'-карбоксипропокси-8'-хлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-5'-(3-сульфопропокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Хлор-5'-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Хлор-5'-(2-гидроксиэтокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Хлор-5'-(5-этоксикарбонилфуран-2-илметокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Хлор-5'-(5-карбоксифуран-2-илметокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'Хлор-5'-цианометоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Хлор-5'-(1H-тетразол-5-илметокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Хлор-5'-(5-гидрокси-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Хлор-6'йод-5'-[2-диметиламиноэтокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 6'-(4-карбоксифенил)-8'-хлор-5'-метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 6'-(3-карбоксифенил)-8'-хлор-5'-метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-[2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-[2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-[4-(пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-[4-карбамоилфенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-6'-[4-((1-метилпиперидин-4-ил)-пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-хлор-5'-метокси-6-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'Трифторметилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Хлор-6'-цианометилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Хлор-5'-(3-диметиламино-2-гидроксипропокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Хлор-5'-(3-метиламино-2-гидроксипропокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Хлор-5'-[2-(этоксикарбонилметиламино)этокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, гидрохлорид 8'-Хлор-5'-[2-(карбоксиметиламино)этокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-она, 8'-Хлор-5'-(2-метансульфониламино-2-оксоэтокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он, 8'-Хлор-5'-(2-[(5-метилизоксазол-3-илметил)амино]этокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'H)-он.
Получение этих соединений описано в патенте США № 7,087,614, U.S. 2007/0049558 и WO 2002/074754.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, и двойные ингибиторы ФДЭ4/7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных в US 7,087,614, US 2003/0162802 и WO 2002/102313, которые полностью включены сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают энантиомеры, диастереомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты соединений указанной выше формулы.
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
R1 является Н или алкилом;
R2 является (a) гетероарилом или гетероцикло, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1, T2, T3; (b) арилом, замещенным от одного до трех группы T1, T2, T3 при условии, что по крайней мере, один из T1, T2, T3 не является H; или (c) арилом, конденсированным с гетероарилом или гетероциклокольцом, где объединенная система колец может быть необязательно замещена от одной до трех группами T1, T2, T3;
Z является (a) -OR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -SR4, -NR3R4, -C(O)NR3R4, -NR3SO2R4c, галогеном, нитро, галоалкилом; или (b) алкилом, арилом, гетероарилом, гетероцикло или циклоалкилом, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1a, T2a T3a;
J является (a) водородом, гало, -OR4a или (b) алкилом, алкенилом или алкинилом, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1b, T2b или T3b;
L является (a) водородом, -OR4b, -C(O)R4b, -C(O)OR4b, -SR4b, -NR5R6, - C(O)NR5R6, -NR5SO2R4d, галогеном, галоалкилом, нитро или (b) алкилом, арилом, гетероарилом, гетероцикло или циклоалкилом, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1c, T2c или T3c;
R3 и R4 независимо являются H, алкилом, алкенилом, арилом, (арил)алкилом, гетероарилом, (гетероарил)алкилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, гетероцикло или (гетероцикло)алкилом, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1a, T2a или T3a;
или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием 4-8-членного гетероциклокольца, необязательно замещенного от одной до трех группами T1a, T2a или T3a;
R4a является водородом, алкилом, алкенилом, арилом, гетероарилом, (арил)алкилом, (гетероарил)алкилом, гетероцикло, (гетероцикло)алкилом, циклоалкилом или (циклоалкил)алкилом, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1b, T2b или T3b;
R4b является водородом, алкилом, алкенилом, арилом, гетероарилом, (арил)алкилом, (гетероарил)алкилом, гетероцикло, (гетероцикло)алкилом, циклоалкилом или (циклоалкил)алкилом, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1c, T2c или T3c;
R4c и R4d независимо являются алкилом, алкенилом, арилом, (арил)алкилом, гетероарилом, (гетероарил)алкилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, гетероцикло или (гетероцикло)алкилом, любой из которых может быть необязательно замещенным от одной до трех группами T1a, T2a или T3a;
R5 и R6 независимо являются H, алкилом, алкенилом, арилом, (арил)алкилом, гетероарилом, (гетероарил)алкилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, гетероцикло или (гетероцикло)алкилом, любой из которых может быть необязательно независимо замещен, если позволяет валентность, от одной до трех группами T1c, T2c или T3c;
или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием 4-8-членного гетероциклокольца, необязательно замещенного от одной до трех группами T1c, T2c или T3c;
T1-1с, T2-2c и T3-3c каждый независимо являются (1) водородом или T6, где T6 является (i) алкилом, (гидрокси)алкилом, (алкокси)алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, циклоалкенилом, (циклоалкенил)алкилом, арилом, (арил)алкилом, гетероцикло, (гетероцикло)алкилом, гетероарилом или (гетероарил)алкилом; (ii) группой (i), которая сама замещена одной или более одинаковыми или разными группами (i); или (iii) группой (i) или (ii), которая независимо замещена одной или более (предпочтительно, 1-3) следующими группами (2)-(13) из определения T1-1с, T2-2c и T3-3c (2) -OH или -OT6, (3) -SH или -ST6, (4) -C(O)tH, -C(O)tT6 или -O-C(O)T6, где t равно 1 или 2; (5) -SO3H, -S(O)T6 или S(O)tN(T9)T6, (6) гало, (7) циано, (8) нитро, (9) -T4-NT7T8, (10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8, (11) -T4-N(T10)T5-T6, (12) -T4-N(T10)-T5-H, (13) оксо,
T4 и T5 каждый независимо являются (1) одинарной связью, (2) -Т11-S(O)t-T12-, (3) -Т11-C(O)-T12-, (4) -Т11-C(S)-T12-, (5) -Т11-O-T12-, (6) -Т11-S-T12-, (7) -Т11-О-C(O)-T12-, (8) -Т11-C(O)-O-T12-, (9) -Т11-C(=NT9a)-T12- или (10) -Т11-C(O)-C(O)T12,
T7, T8, T9, T9a и T10 (1) каждый независимо являются водородом или группой, представленной в определении T6, или (2) T7 и T8 вместе могут быть алкиленом или алкениленом, образуя 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами, к которым они присоединены, где кольцо не замещено или замещено одной или более группами, перечисленными в определении T1-1e, T2-2c и T3-3c, или (3) T7 или T8, вместе с T9, может быть алкиленом или алкениленом, образуя 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами азота, к которым они присоединены, где кольцо не замещено или замещено одной или более группами, перечисленными в определении T1-1c, T2-2c и T3-3c, или (4) T7 и T8 или T9 и T10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием группы -N=CT13T14, где T13 и T14 каждый независимо являются H или группой, представленной в определении T6;
и Т11 и T12 каждый независимо являются (1) одинарной связью, (2) алкиленом, (3) алкениленом или (4) алкиниленом.
В близком варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах в соответствии с настоящим изобретением включают указанные выше соединения, где:
Z является (a) галогеном, алкокси, галоалкилом, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)NR3R4; (b) арилом или гетероарилом любой из которых может быть необязательно замещен одной или более T1a, T2a, T3a (особенно, циано, необязательно замещенным алкилом, (гидрокси)алкилом, -OH, -OT6, -ST6, -SOtT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8 или -T4N(T10)-T5-T6); (c) необязательно замещенным алкилом (особенно, замещенным одной или более -OH, -COtH, -COtT6, -T4-NT7T8, -T4-N(T10)T5-H или -T4-N(T10)-T5-T6);
J является (a) H или (b) алкилом или алкенилом, любой из которых может быть необязательно замещен (особенно, одной или более -OH, -OT6, -COtH или -COtT6);
L является (a) H; (b) галогеном, алкокси, галоалкилом, -NR5R6, -C(O)OR4b, -C(O)NR5R6; (c) арилом или гетероарилом, любой из которых может быть необязательно замещен одной или более T1c, T2c, T3c (особенно, циано, необязательно замещенным алкилом, (гидрокси)алкилом, -OH, -OT6, - ST6, -SOtT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8 или -T4N(T10)-T5-T6); или (d) необязательно замещенным алкилом (особенно, замещенным одной или более -OH, -COtH, -COtT6, -T4-NT7T8, -T4-N(T10)-T5-H, или; -T4-N(T10)-T5-T6);
R1 является Н или алкилом;
R2 является (a) гетероарилом (более предпочтительно, тиазолилом или оксазолилом) необязательно замещенным от одной до трех группами T1, T2, T3, предпочтительно, включающими H, алкил, галоалкил, гало, гетероарил, циано, C(O)tT6, OT6, -T4NT7T8; (b) арилом, замещенным от одной до трех группами T1, T2, T3 (предпочтительно, включающими гетероарил (предпочтительно, имидазолил, оксазолил или тиазолил, любой из которых может быть далее необязательно замещен), циано, C(O)tT6, S(O)tN(T9)T6, гало алкил и галоалкил); или (c) арилом, конденсированным с гетероциклокольцом (например, 2,3-дигидро-1Н-индолом, связанным через арильное кольцо, хинолилом, связанным через арильное кольцо (особенно, хинол-6-илом), хиназолинилом, связанным через арильное кольцо (особенно, хиназолин-7-илом), циннолинилом, связанным через арильное кольцо (особенно, циннолин-6-илом), изохинолинилом, связанным через арильное кольцо (особенно, изохинол-6-ил) и фталазинилом, связанным через арильное кольцо (особенно, фталазин-6-илом)), где объединенная система колец может быть необязательно замещена от одной до трех группами T1, T2, T3 (особенно гало, OH, OT6, алкилом, -COtH, -COtT6 или -C(O)NT7T8);
R3 является H или необязательно замещенным алкилом (особенно замещенным одной или более - OH или -OT6);
R4 является (a) водородом; (b) (арил)алкилом, где арильная группа необязательно независимо замещена одной или более группами T1a, T2a, T3a (особенно, необязательно замещенным алкилом, гало, циано, нитро, (гидрокси)алкилом, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, гетероцикло или гетероарилом); (c) (гетероарил)алкилом, где гетероарильная группа необязательно независимо замещена одной или более группами T1a, T2a, T3a (особенно, необязательно замещенным алкилом, гало, циано, нитро, (гидрокси)алкилом, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, гетероцикло или гетероарилом); (d) (гетероцикло)алкилом, где гетероциклогруппа необязательно независимо замещена одной или более группами T1a, T2a, T3a (особенно, необязательно замещенным алкилом, гало, циано, нитро, оксо, (гидрокси)алкилом, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, гетероцикло или гетероарилом); (e) алкилом, необязательно независимо замещенным одной или более группами T1a, T2a, T3a (особенно, OH, -OT6, -COtH, -COtT6, -T4NTT8 или -T4-N(T10)-T5-T6); (f) гетероцикло, необязательно независимо замещенным одной или более группами T1a, T2a, T3a (особенно, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным аралкилом, необязательно замещенным гетероцикло, циано, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, оксо, гидрокси(алкилом), (алкокси)алкилом, -T4-N(T10)-T5-T6 или -T4-NT2T8);
или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное гетероциклокольцо (особенно, пирролидинил, пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, диазапанил или 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил), необязательно замещенное от одной до трех группами T1a, T2a, T3a (особенно, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным аралкилом, необязательно замещенным гетероцикло, циано, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, оксо, гидрокси(алкилом), (алкокси)алкилом, -T4-N(T10)-T5-T6 или -T4-NT7T8);
R5 является водородом или алкилом;
R6 является (a) водородом; (b) (арил)алкилом, где арильная группа необязательно независимо замещена одной или более группами T1c, T2c, T3c (особенно необязательно замещенным алкилом, гало, циано, нитро, (гидрокси)алкилом, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4-N(T10)-T5-T6, гетероцикло или гетероарилом); (c) (гетероарил)алкилом, где гетероарильная группа необязательно независимо замещена одной или более группами T1c, T2c, T3c (особенно необязательно замещенным алкилом, гало, циано, нитро, (гидрокси)алкилом, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4-N(T10)-T5-T6, гетероцикло или гетероарилом); (d) (гетероцикло)алкилом, где гетероциклогруппа необязательно независимо замещена одной или более группами T1c, T2c, T3c (особенно необязательно замещенным алкилом, гало, циано, нитро, оксо, (гидрокси)алкилом, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4-N(T10)-T5-T6, гетероцикло или гетероарилом); (e) алкилом, необязательно независимо замещенным одной или более группами T1c, T2c, T3c (особенно -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8 или -T4-N(Т10)-T5-T6); (f) гетероцикло, необязательно независимо замещенным одной или более группами T1c, T2c, T3c (особенно необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным аралкилом, необязательно замещенным гетероцикло, циано, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, оксо, гидрокси(алкилом), (алкокси)алкилом, -T4-N(Т10)-T5-T6 или -T4-NT7T8);
или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное гетероциклокольцо (особенно, пирролидинил, пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, диазапанил или 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил), необязательно замещенное от одной до трех группами T1c, T2c, T3c (особенно, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным аралкилом, необязательно замещенным гетероцикло, циано, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, оксо, гидрокси(алкилом), (алкокси)алкилом, -T4-N(T10)-T5-T6 или -T4-NT7T8).
В другом близком варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах в соответствии с настоящим изобретением, включают указанные выше соединения, где:
Z является (a) галогеном, алкокси, галоалкилом, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)NR3R4; (b) арилом или гетероарилом, любой из которых может быть необязательно замещен одной или более T1a, T2a, T3a, выбранными из циано, необязательно замещенного алкила, (гидрокси)алкила, -OH, -OT6, -ST6, -SOtT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8 или -T4N(T10)-T5-T6, где T4 является связью или -C(O); T5 является -C(O)- или -C(O)O-; T6 является алкилом или галоалкилом; T7 и T8 независимо являются H; алкилом, необязательно замещенным циклоалкилом, гетероарилом, гидрокси или -NT7T8 циклоалкил; или арилом, необязательно замещенным галогеном; или T7 и T8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклокольца, необязательно замещенные (гидрокси)алкилом, COtH или COtT6, T10 является водородом; (c) алкилом, необязательно замещенным одной или более -OH, -COtH, -COtT6, -T4-NT7T8, -T4-N(T10)-T5-H или -T4-N(T10)-T5-T6, где T4 является -C(O)-; T5 является -алкилен-О-; T6 является алкилом; T7 и T8 независимо являются H, алкилом, циклоалкилом, арилом, (арил)алкилом (необязательно замещенным как описано в определении R4) или гетероцикло (необязательно замещенным как описано в определении R3 и R4, объединенных с получением гетероциклокольца); и T10 является H;
J является (a) H или (b) алкилом или алкенилом, любой из которых может быть необязательно замещен одной или более -OH, -OT6, -COtH или -COtT6, где T6 является алкилом;
L является (a) H; (b) галогеном, алкокси, галоалкилом, -NR5R6, -C(O)OR4b, -C(O)NR5R6; (c) арилом или гетероарилом, любой из которых может быть необязательно замещен одной или более T1c, T2c, T3c, выбранными из циано, необязательно замещенного алкила (особенно, замещенного COtH или COtT6), (гидрокси)алкила, -OH, -OT6, -ST6, -SOtT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8 или -T4N(T10)-T5-T6, где T4 является связью или -C(O)-; T5 является -C(O)- или -C(O)O-; T6 является алкилом или галоалкилом; T7 и T8 независимо являются H; алкилом, необязательно замещенным циклоалкилом, гетероарилом, гидрокси или -NT7T8; циклоалкилом; или арилом, необязательно замещенным галогеном; или T7 и T8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклокольцо, необязательно замещенное (гидрокси)алкилом, COtH или COtT6; T10 является водородом; (d) алкилом, необязательно замещенным одной или более -OH, -COtH, COtT6, -T4-NT7T8, -T4-N(T10)-T5-H или -T4-N(T10)-T5-T6, где T4 является -C(O)-; T5 является -алкилен-О-; T6 является алкилом; T7 и T8 независимо являются H, алкилом, циклоалкилом, арилом, (арил)алкилом (необязательно замещенным как описано в определении R4) или гетероцикло (необязательно замещенным как описано в определении R3 и R4, объединенных с получением гетероциклокольца); и T10 является H;
R1 является Н или алкилом;
R2 является (a) гетероарилом (более предпочтительно, тиазолилом или оксазолилом), необязательно замещенным от одной до трех группами T1, T2, T3, предпочтительно включающими H, алкил, галоалкил, гало, гетероарил, циано, C(O)tT6, OT6, -T4NT7T8; (b) арилом, замещенным от одного до трех группы T1, T2, T3 (предпочтительно включающих гетероарил (предпочтительно, имидазолил, оксазолил или тиазолил, любой из которых может быть далее необязательно замещен), циано, C(O)tT6, S(O)tN(T9)T6, гало алкил и галоалкил); или (c) арилом, конденсированным с гетероциклокольцом (например, 2,3-дигидро-1H-индолом, связанным через арильное кольцо), где объединенная система колец может быть необязательно замещена от одной до трех группами T1, T2, T3 (особенно гало, -OH, -OT6, алкилом, -COtH, -COtT6 или -C(O)NT7T8);
R3 является H или необязательно замещенным алкилом (особенно замещенным одной или более -OH или -OT6);
R4 является (a) водородом; (b) (арил)алкилом, где арильная группа необязательно независимо замещена одной или более группами T1a, T2a, T3a, выбранными из необязательно замещенного алкила, гало, циано, нитро, (гидрокси)алкила, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4N(T10)-T5-T6, гетероцикло или гетероарила), где T4 является связью, -SO2- или -C(O)-; T5 является -SO2- или -алкилен-О-; T6 является алкилом или циклоалкилом; T7 и T8 независимо являются H или алкилом; и T9 и T10 являются водородом; (c) (гетероарил)алкилом, где гетероарильная группа необязательно независимо замещена одной или более группами T1a, T2a, T3a, выбранными из необязательно замещенного алкила, гало, циано, нитро, оксо, (гидрокси)алкила, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, гетероцикло или гетероарила), где T4 является связью, -SO2- или -C(O)-; T5 является -SO2- или -алкилен-О-; T6 является алкилом или циклоалкилом; T7 и T8 независимо являются H или алкилом; и T9 и T10 являются водородом; (d) (гетероцикло)алкилом, где гетероциклогруппа необязательно независимо замещена одной или более группами T1a, T2a, T3a, выбранными из необязательно замещенного алкила, гало, циано, нитро, (гидрокси)алкила, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, гетероцикло или гетероарила) где T4 является связью, -SO2- или -C(O)-; T5 является -SO2- или -алкилен-О-; T6 является алкилом или циклоалкилом; T7 и T8 независимо являются H или алкилом; и T9 и T10 являются водородом; (e) алкилом, необязательно независимо замещенным одной или более группами T1a, T2a, T3a, выбранными из -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8 или -T4-N(T10)-T5-T6), где T4 является связью; T5 является -C(O)-; T6 является алкилом; T7 и T8 независимо являются H или алкилом; и T10 является водородом; гетероцикло, необязательно независимо замещенным одной или более группами T1a, T2a, T3a, выбранными из необязательно замещенного алкила (особенно, замещенного -T4NT7T8), необязательно замещенного арила (особенно, замещенного галогеном или галоалкилом), циано, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, оксо, гидрокси(алкила), (алкокси)алкила, -T4-N(T10)-T5-T6 или -T4- NT7T8), где T4 является связью или -C(O)-; T5 является -C(O)-, -SO2- или -алкилен-C(O)O-; T6 является алкилом, алкокси или гетероарилом; T7 и T8 независимо являются H, алкилом или циклоалкилом; или T7 и T8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное гетероциклокольцо;
или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклокольцо, выбранное из пирролидинила, пиперадинила, пиперазинила, морфолинила, диазапанила или 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ила), любой из которых необязательно независимо замещен от одной до трех группами T1a, T2a, T3a, выбранными из необязательно замещенного алкила (особенно, замещенного -T4NT7T8), необязательно замещенного арила (особенно, замещенного галогеном или галоалкилом), циано, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, оксо, гидрокси(алкила), (алкокси)алкила, -T4-N(Т10)-T5-T6 или -T4-NT7T8), где T4 является связью или -C(O)-; T5 является -C(O)-, -SO2- или -алкилен-C(O)O-; T6 является алкилом, алкокси или гетероарилом; T7 и T8 независимо являются H, алкилом или циклоалкилом; или T7 и T8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное гетероциклокольцо;
R5 является водородом или алкилом;
R6 является (a) водородом; (b) (арил)алкилом, где арильная группа необязательно независимо замещена одной или более группами T1c, T2c, T3c, выбранными из необязательно замещенного алкила, гало, циано, нитро, (гидрокси)алкила, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -TNT7T8, -T4-N(Т10)-T5-T6, гетероцикло или гетероарила), где T4 является связью, -SO2- или -C(О)-; T5 является -SO2- или -алкилен-О-; T6 является алкилом или циклоалкилом; T7 и T8 независимо являются H или алкилом; и T9 и T10 являются водородом; (c) (гетероарил)алкилом, где гетероарильная группа необязательно независимо замещена одной или более группами T1c, T2c, T3c, выбранными из необязательно замещенного алкила, гало, циано, нитро, оксо, (гидрокси)алкила, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(Т10)-T5-T6, гетероцикло или гетероарила), где T4 является связью, -SO2- или -C(O)-; T5 является -SO2- или -алкилен-О-; T6 является алкилом или циклоалкилом; T7 и T8 независимо являются H или алкилом; и T9 и T10 являются водородом; (d) (гетероцикло)алкилом, где гетероциклогруппа необязательно независимо замещена одной или более группами T1c, T2c, T3c, выбранными из необязательно замещенного алкила, гало, циано, нитро, (гидрокси)алкила, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -T4NT7T8, -T4-N(Т10)-T5-T6, гетероцикло или гетероарила), где T4 является связью, -SO2- или -C (О)-; T5 является -SO2- или -алкилен-О-; T6 является алкилом или циклоалкилом; T7 и T8 являются независимо H или алкилом; и T9 и T10 являются водородом; (e) алкилом, необязательно независимо замещенным одной или более группами T1c, T2c, T3c, выбранными из -OH, -OT6, -OCtH, -COtT6, -T4NT7T8 или -T4-N(Т10)-T5-T6), где T4 является связью; T5 является -C(O)-; T6 является алкилом; T7 и T8 независимо являются H или алкилом; и T10 является водородом; гетероцикло, необязательно независимо замещенным одной или более группами T1c, T2c, T3c, выбранными из необязательно замещенного алкила (особенно, замещенного -T4NT7T8), необязательно замещенного арила (особенно, замещенного галогеном или галоалкилом), циано, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, оксо, гидрокси(алкила), (алкокси)алкила, -T4-N(T10)-T5-T6 или -T4- NT7T8, где T4 является связью или -C(O)-; T5 является -C(O)-, -SO2- или -алкилен-C(O)O-; T6 является алкилом, алкокси или гетероарилом; T7 и T8 независимо являются H, алкилом или циклоалкилом; или T7 и T8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное гетероциклокольцо;
или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклокольцо, выбранное из пирролидинила, пиперадинила, пиперазинила, морфолинила, диазапанила или 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ила), любой из которых необязательно независимо замещен от одной до трех группами T1a, T2a, T3a, выбранными из необязательно замещенного алкила (особенно, замещенного -T4NT7T8), необязательно замещенного арила (особенно, замещенного галогеном или галоалкилом), циано, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, оксо, гидрокси(алкила), (алкокси)алкила, -T4-N(T10)-T5-T6 или -T4-NT7T8, где T4 является связью или -C (О)-; Т5 является -C (О)-, -SO2- или -алкилен-C(O)O-; T6 является алкилом, алкокси или гетероарилом; T7 и T8 независимо являются H, алкилом или циклоалкилом; или T7 и T8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное гетероциклокольцо.
В другом близком варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах в соответствии с настоящим изобретением, включают следующие соединения:
этиловый эфир 2-[[4-[[[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; трифторацетат этилового эфира 2-[[4-[[(3,4-диметоксифенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолeкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(4-метоксифенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(3-метоксифенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(2-метоксифенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[[4-(1-пиперазинил)-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(2-этоксифенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(2,5-диметоксифенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(3,5-диметоксифенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(2,6-диметилфенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[[4-(метоксикарбонил)фенил]метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(3-бромфенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил)амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[метил(3-пиридинилметил)амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[[4-(1-пиперазинил)-6-[[[4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[(фенилметил)амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[[4-(4-метил-1-пиперазинил)-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[[2-(1-метилэтокси)этил]амино]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(аминокарбонил)-1-пиперидинил]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(2-(1H-имидазол-4-ил)этил]амино]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-6-[[3-(4-морфолинил)пропил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[(2-метокси-1-метилэтил)амино]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-6-[[(тетрагидро-2-фуранил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[2-(аминокарбонил)-1-пирролидинил]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[метил(3-пиридинилметил)амино]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[2-(диэтиламино)этил]метиламино]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-6-[[3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[[4-(4-метил-1-пиперазинил)-6-[[[(4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[2-[(ацетиламино)этил]амино]-6-[[[(4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(4-этил-1-пиперазинил)-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(4-ацетил-1-пиперазинил)-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[2-(диметиламино)этил]амино]-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(аминокарбонил)-1-пиперазинил]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5- тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(3-гидрокси-1-пирролидинил)-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[(4-гидроксибутил)амино]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[(2,3-дигидроксипропил)амино]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[(4-амино-1-пиперидинил)-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(4-диметиламино-1-пиперидинил)-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-6-(метиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты,; этиловый эфир 2-[4,6-бис-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-илпиримидин-2-иламино]тиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-аминопиперидин-1-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4,6-бис-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-оксопиперидин-1-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-метил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-диметилметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-6-(4-диметилметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-6-(4-диметилметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-6-(4-гидроксипиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[4-(4-гидроксипиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-илпиримидин-2-иламино]тиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[(4-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-6-хлор-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-6-хлор-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-(диметиламино)-1-пиперидинил]-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[1-пиперизинил]-6-метил-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(4-амино-1-пиперидинил)-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты,; этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-метил-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]-6-метил-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(3-оксопиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(аминокарбонил)-1-пиперизинил]-6-метил-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[1-морфолинил]-6-метил-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-оксо-1-пиперизинил]-6-[[(1,1-диоксидо-3-оксо-1,2-бензизотиазол-2-(3H)-ил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-оксо-1-пиперизинил]-6-[[(4-(этилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-оксо-1-пиперизинил]-6-[[(4-(гидроксисульфонил)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4(диметиламино)пиперизин-1-ил)-6-(4-((1-пирролидинил)карбонилметил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(аминокарбонил)-1-пиперазинил]-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(4-амино-1-пиперидинил)-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты,; этиловый эфир 2-[[4-[4-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]-6-[4-[тетразол-5-ил]-4-гидроксипиперидин-1-ил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-метил-1-пиперазинил]-6-[N-метил-N[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-[[(4-(гидроксисульфонил)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(4-цианофенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; трифторацетат (1:1); этиловый эфир 2-[[4-[[[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-6-(4-морфолинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-[(1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4,дион-8-ил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(2-(диметиламино)этил)пиперазин-1-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-6-[метил(3-пиридинилметил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-3-гидроксиметилпиперидин-1-ил]-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(3,4-дигидро-6,7-дигидрокси-2(1H)-изохинолинил)-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат 1:1); этиловый эфир 2-[[4-[4-[(метоксиацетил)амино]-1-пиперидинил]-6-[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(3,4-диметоксифенил)метил]амино]-6-[4-(диметиламино)-1-пиперидинил]-2-пиримидинил]амино]-4-метилтиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-(гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]-6-[4-(диметиламино)-1-пиперидинил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-(диметиламино)-1-пиперидинил]-6-[метил(3-пиридинилметил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-(гидрокси)пиперидин-1-ил]-6-[4-(метоксикарбонил)-1-пиперидинил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-(гидрокси)пиперидин-1-ил]-6-[4-(метил)-4-(гидрокси)-1-пиперидинил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(3-оксопиперазин-1-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(4-цианофенил)метил]амино]-6-[4-диметиламино)-1-пиперидинил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[[(3-нитрофенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат (1:1); этиловый эфир 2-[[4-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(диметиламино)пиперазин-1-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-6-(3-(аминокарбонил)-1-пиперазинил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-6-(4-метил-1-пиперазинил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-(аминокарбонил)-1-пиперидинил]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]-6-[Nметил-N-(3-пиридинилметил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-метилпиперазин-1-ил]-6-[[(3,4-диметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[пиперазин-1-ил]-6-[[(4-карбоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-гидроксиметилпиперидин-1-ил]-6-[[N-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]]-N(метил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-карбоксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[пиперазин-1-ил]-6-[[(3,4-диметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(4-формил-1-пиперазинил)-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-(гидрокси)-4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[4-диметиламино-1-пиперидинил]-6-[[(тетрагидро-2-фуранил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[пиперазин-1-ил]-6-[[N-метил-N-(5-тетразолилметил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-морфолинил]-6-[4-[тетразол-5-ил]-4-гидроксипиперидин-1-ил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-[[(1,1-диоксидо-3-оксо-1,2-бензизотиазол-2-(3H)ил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-(1-метил-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(аминокарбонил)-1-пиперидинил]-6-[[N-метил-N-(3-пиридинилметил)]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-гидроксиметил-1-пиперидинил]-6-[[(4-(этилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-[4-[тетразол-5-ил]-4-гидроксипиперидин-1-ил]2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-трет-бутилоксикарбониламино-1-пиперидинил]-6-[[N-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]]-N-(метил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(4-цианофенил)метил]амино]-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат (1:1); этиловый эфир 2-[[4-[4-[[(2-этокси-2-оксоэтил)амино]карбонил]-1-пиперазинил]-6-[метил(3-пиридинилметил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат (1:1); этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(3-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидинил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[4-морфолинил]-6-[[(тетрагидро-2-фуранил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[(тетрагидро-2-фуранил)метил]амино]-6-[[N-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]]-N(метил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-морфолинил]-6-[[(4-(гидроксисульфонил)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[бис-4,6-(4-циано-1-пиперидинил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-(циклопентиламинокарбонил)-1-пиперазинил]-6-[N-метил-N-(3-пиридинилметил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-6-(4-метил-1-пиперизинил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(3-карбоксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-метилпиперазин-1-ил]-6-[3-(ацетиламино)-1-пирролидинил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(аминокарбонил)-1-пиперазинил]-6-[[N-метил-N-(3-пиридинилметил)]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[2-метил-3-оксолпиперизинил]-6-[4-метил-1-пиперазинил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(аминокарбонил)-1-пиперазинил]-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(аминокарбонил)-1-пиперидинил]-6-(4-диметиламино-1-пиперидинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[1-пиперазинил]-6-[[N-метил-N-(2-фурилметил)]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(4-метоксикарбонилфенил)метил]амино]-6-(4-диметил-1-пиперидинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат (1:1); этиловый эфир 2-[[4-[3-оксо-1-пиперазинил]-6-[[(4-(метилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-оксо-1-пиперазинил]-6-[[(4-(пропилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(аминокарбонил)-1-пиперидинил]-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[бис-4,6-(4-гидрокси-4-метил-1-пиперидинил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[4-диметиламино-1-пиперидинил]-6-[[(2-оксо-1-пирролидинил)пропил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-оксо-1-пиперазинил]-6-[[(4-(изопропилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(3-гидроксиметил-1-пиперидинил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-[[(2-(4-морфолинил)этил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; метиловый эфир 2-[[4-[[[4-(этиламиносульфонил)фенил]метил]амино]-6-метокси-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат (1:1); этиловый эфир 2-[[4-[4-морфолинил]-6-[(1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4,диoн-8-ил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-[[(4-(этилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[трет-бутилоксикарбонил-1-пиперазинил]-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(аминокарбонил)-1-пиперидинил]-6-[[(3,4-диметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-этоксикарбонил-1-пиперазинил]-6-[[N-метил-N-(5-тетразолилметил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-оксо-1-пиперизинил]-6-[[(4-(циклопропилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-гидроксиметил-1-пиперидинил]-6-[[(4-(метилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-диметиламино-1-пиперазинил)-6-(4-трет-бутилоксикарбониламино-1-пиперидинил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-метоксиметил-1-пиперидинил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-гидроксиэтил-1-пиперидинил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-(гидрокси)-4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-морфолинил]-6-[4-[1-метил-1-гидроксиэтил]-1-пиперидинил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(3-оксо-1-пиперизинил]-6-[[3-пиридил]окси]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-метил-1-пиперазинил]-6-[(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-морфолинил]-6-[[(4-(метилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-оксо-1-пиперазинил]-6-[(1-окса-3,8-диазоспиро[4.5]декан-2,4,диoн-8-ил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-[[(4-(карбокси)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-(гидрокси)-4-(4-бромфенил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-морфолинил]-6-[[(4-этилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(аминокарбонил)-1-пиперазинил]-6-[[(3,4-диметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-формил-1-пиперазинил]-6-[[(3-(5-(1H)тетразолил)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]-6-[[N-метил-N-(5-тетразолилметил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-метил-1-пиперазинил]-6-[[(2,5-диметил)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропил]амино]-6-[N-метил-N-(3-пиридинилметил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[(1-морфолинил)]-6-[[N-метил-N-(5-тетразолилметил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-метил-1-пиперазинил]-6-[4-[метилсульфониламино]-1-пиперидинил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-[[(2,5-диметил)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[[4-(4-морфолинил)-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(3-гидрокси-1-пиперидинил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[[4-(4-метил-1-пиперазинил)-6-[метил(3-пиридинилметил)амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-оксо-1-пиперазинил]-6-[[(2-(5-(1H)тетразолил)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-4-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[(2-фуранилметил)амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат (1:1); этиловый эфир 2-[[4-[[(3,4-диметоксифенил)метил]амино]-6-(4-морфолинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[метил(3-пиридинилметил)амино]-6-[[(тетрагидро-2-фуранил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[(4-гидрокси-1-пиперидинил)]-6-[[N-метил-N-(5-тетразолилметил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-[(4-(гидрокси)-4-(фенилметил)пиперидин-1-ил)]пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-диметиламино-1-пиперазинил)-6-[[2-(1-морфолинил)этил]амино]пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-[[(3-пиридинилметил)]окси]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(аминокарбонил)-1-пиперидинил]-6-[[(2,6-диметилфенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-[[(4-(метилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-[[(4-(пропилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(аминокарбонил)-1-пиперидинил]-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(3,4-дигидро-6,7-диметокси-2(1H)изохинолинил)-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-формил-1-пиперазинил]-6-[[N-метил-N-(5-тетразолилметил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(4-карбоксифенил)метил]амино]-6-[4-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(4-карбоксифенил)метил]амино]-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, моногидрохлорид; этиловый эфир 4-Метил-2-[[4-(4-метил-1-пиперазинил)-6-[[(тетрагидро-2-фуранил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(4-карбоксифенил)метил]амино]-6-[3-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[[4-[[(2-метоксиэтил)амино]карбонил]фенил]метил]амино]-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат (1:1); этиловый эфир 2-[4,6-бис-(1-морфолинил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(аминокарбонил)-1-пиперазинил]-6-[[Nметил-N-(5-тетразолилметил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[метил(3-пиридинилметил)амино]-6-[4-морфолинил]-2-пиридинилметил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(аминокарбонил)-1-пиперазинил]-6-[[[4-(метоксикарбонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-хлор-6-[(1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4,дион-8-ил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]-6-[[N-метил-N-(5-тетразолилметил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(гидроксиметил)-1-пирролидинил]-6-[[N-метил-N-(5-тетразолилметил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[метил(фенилметил)амино]-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(диметиламино)-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-[[(3-(5-(1H)тетразолил)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-гидроксиметил-1-пиперидинил]-6-[[(4-(пропилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-гидроксиметил-1-пиперидинил]-6-[[(4-(циклопропилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[3-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-тетрагидропиранил]окси-6-[[N-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]]-N-(метил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-метил-1-пиперазинил]-6-[(4-метоксифенил)окси]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-[[[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]пиримидин-2-иламино]тиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-изопропил-6-(4-сульфамоилбензиламино)пиримидин-2-иламино]-4-метил-тиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[4-(4-сульфамоилбензиламино)-6-метилпиримидин-2-иламино]тиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[4-(4-сульфамоилбензиламино)-6-гидроксиметилпиримидин-2-иламино]тиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-[4-(1H-тетразол-5-ил)бензиламино]пиримидин-2-иламино]тиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-[4-(1H-тетразол-5-ил)-бензиламино]пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[4-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-6-[4-(1H-тетразол-5-ил)бензиламино]пиримидин-2-иламино]тиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[4-морфолин-4-ил-6-[4-(1H-тетразол-5-ил)бензиламино]пиримидин-2-иламино]тиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(3-карбамоилпиперидин-1-ил)-6-[4-(1H-тетразол-5-ил)бензиламино]пиримидин-2-иламино])-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-6-[4-(1H-тетразол-5-ил)бензиламино]пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-6-[4-(1H-тетразол-5-ил)бензиламино]пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(3-N,N-диэтилкарбамоил-1-пиперидинил)-6-[4-(1H-тетразол-5-ил)бензиламино]пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(3-гидрокси-1-пирролидинил)-6-[4-(1H-тетразол-5-ил)бензиламино]пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[[[2-[4-морфолин-4-ил]этил]амино-6-[4-(1H-тетразол-5-ил)бензиламино]пиримидин-2-иламино]тиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-метил-2-[[[4-гидроксил]бутил]амино-6-[4-(1H-тетразол-5-ил)бензиламино]пиримидин-2-иламино]тиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-формил-1-пиперазинил)-6-[4-(1H-тетразол-5-ил)бензиламино]пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(4-хлорфенил)метил]амино]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(4-аминосульфонилфенил)метил]амино]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-морфолино-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(3,4-диметоксифенил)метил]амино]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]дец-8-ил)-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-4-фенилпиперидинил]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(4-метилсульфонилфенил)метил]амино]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-гидроксипиперидинил]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-этоксикарбонилпиперидинил]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-пиперидинил-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[N-метилпиперазинил-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[N-(2-фурилкарбонил)пиперазинил-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[N-ацетил[1,4-диазепил]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[N-метил-N-(N-метил-4-пиперидинил)амино]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[N-метил-[1,4]-диазепил]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-N,N-диметоксиэтиламино-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[(1',4)-бипиперидинил]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[(4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-[4-(1H-тетразол-5-ил)фенил]пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-метансульфонилбензиламино)-6-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-пиримидин-4-ил-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-цианофенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-ацетилфенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксиметилфенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксифенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-метансульфонилбензиламино)-6-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-метансульфинилфенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-(амино)фенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-карбоксиметилфенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-(трифторметилкарбониламино)фенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-(этоксикарбонилметил)фенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(3-(циано)фенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-(метоксикарбонил)фенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(2-(метокси)-5-пиридинил)-6-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-трет-бутилоксикарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-eн-8-ил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-метил-1-пиперазинил)-6-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-морфолинил)-6-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-морфолинил)-6-(3-пиридинил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(пиперадин-4-ил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-гидроксипиперидинил]-6-(3,5-диметил-4-изоксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-трет-бутоксикарбониламинофенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-цианофенил)-6-(4-метансульфонилбензиламино)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-метансульфонилфенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-метансульфанилфенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-карбоксифенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-карбоксифенил)-6-(3-оксопиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-карбоксифенил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-карбоксифенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-карбоксифенил)-6-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-карбоксифенил)-6-(3-R-гидрокспиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-карбоксифенил)-6-(3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-ацетил[1,4]диазепан-1-ил)-6-(4-карбоксифенил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-карбоксифенил)-6-[N-метил-N-(1-N-метилпиперидин-4-ил)амино]пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-карбоксифенил)-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-карбоксифенил)-6-(4-сульфамоилбензиламино)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[5-аллил[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-6-хлор-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-5-метил-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат (1:3); этиловый эфир 2-[[4-[[[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-5-метил-6-(4-морфолинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[5-аллил[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-6-(4-метилпиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[5-[2-[2-метилпроп-3-ен]]-4-[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-6-(4-метилпиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[[(3,4,5-(триметокси)фенил]метил]амино]-5-метил-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат; этиловый эфир 2-[[4-[[5-[2,3-пропандиол][4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-6-(4-метилпиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[[3,4,5-(триметокси)фенил]метил]амино]-5-метил-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат; этиловый эфир 2-[[4-[[5-[2-[2-метилпроп-3-ен]]-4-[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-6-хлор-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-5-метил-6-(4-третбутилоксикарбонил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[N-[[3,4,5-(триметокси)фенил]метил]-N-метиламино]-5-метил-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4,6-бис-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4,6-бис-(3-оксопиперазин-1-ил)-5-[этоксикарбонилметил]пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4,6-бис-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метоксипиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[N-[[3,4,5-(триметокси)фенил]метил]-Nметиламино]-5-метокси-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[3-пиридил]метилокси]-5-(2-пропенил-6-(4-морфолинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[(4-этоксикарбонилметил-6-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[(4-этоксикарбонилметил-6-[3-оксо-1-пиперазинил]пиримидин-2-ил)амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; 2-[(4-карбоксиметил-6-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновая кислота; этиловый эфир 2-[4-морфолин-4-ил-6-[(3,4,5-триметоксифенилкарбамоил)метил]пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[2-оксо-2-(3-оксопиперазин-1-ил)этил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(4-сульфамоилбензиламино)-6-[(4-сульфамоилбензилкарбамоил)метил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-[2-(1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]дец-8-ил)-2-оксоэтил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[(4-хлорфенил)метилкарбамоил]метил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[2-(4-этоксикарбонилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(2-оксо-2-пиперидин-1-илэтил)-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[2-[4-(фуран-2-карбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[(циклогексилметилкарбамоил)метил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[2-(4-ацетил-[1,4]диазепан-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[метил(1-метилпиперидин-4-ил)карбамоил]метил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[2-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[[бис-(2-метоксиэтил)карбамоил]метил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(2-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-2-оксоэтил)-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-этоксикарбонил-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-карбоксил-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(карбоксиметилкарбамоил)-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-метилсульфанилбензил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-метансульфинилбензил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-метансульфонилбензил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-метил-1-пиперазинил]-6-[N-метил-N-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-трифторметил-5-тиазолкарбоновой кислоты; 2-[[4-[4-метилпиперазин-1-ил]-6-(N-метил-N-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-цианотиазол; 2-метоксиэтиловый эфир 2-[[4-[4-метилпиперазин-1-ил]-6-метил-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; бутиловый эфир 2-[[4-[4-гидроксипиперидин-1-ил]-6-[N-метил[[N-[(3,4,5-триметоксифенил)метил][N-метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; бутиловый эфир 2-[[4-[1-морфолинил]-6-[[2-[1-морфолинил]этил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[[4-[4-метил-1-пиперазинил]-6-[[N-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]]-N-(метил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-изопропил-5-тиазолкарбоновой кислоты; метиламид 2-[[4-[4-метил-1-пиперазинил]-6-[[N-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]]-N(метил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-[4-(2-диизопропиламиноэтилкарбамоил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-[4-(3-диметиламинопропилкарбамоил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-[4-(циклогексилметилкарбамоил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-[4-(пиридин-4-илметилкарбамоил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-[4-(изобутилкарбомoил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-[4-(N-циклогексил-N-метилкарбамоил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-[4-(N-циклопропилметил-N-пропилкарбамоил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-[4-(4-этоксикарбонилпиперидин-1-карбамоил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-[4-(3-гидроксиметилпиперидин-1-карбонил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-[4-(N-2-гидроксиэтилN-этилкарбамоил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-[4-(тиоморфолин-1-карбонил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; этиловый эфир 2-[4-[4-(морфолин-1-карбонил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; и этиловый эфир 2-[4-[4-(4-хлорфенилкарбамоил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; или их стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
В другом близком варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемый в способах в соответствии с настоящим изобретением, включают следующие соединения:
или их стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
Получение этих соединений описано в Патенте США № 7,087,614, U.S. 20030162802 и WO 2002/102313.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или конкретно описанных в US 2007/0129388 и WO 2007/063391, каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
3-6
1-4
1-2
m равно 0, 1 или 2; X является O, S или N--CN; R является F, Cl или CN; A является C циклоалкиленовой группой, необязательно замещенной C алкильной группой; и B является одинарной связью или C алкиленовой группой; или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа или пролекарства.
В указанных выше соединениях, термин "алкилен" включает двухвалентную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1 или 2 атома углерода. Примеры алкиленовой группы включают метилен, этилен и метилметилен, предпочтительно, метилен.
Термин "циклоалкилен" включает двухвалентную насыщенную карбоциклическую цепь, содержащую от 3 до 6 атомов углерода. Примеры циклоалкиленовой группы включают циклопропилен (например, 1,1-циклопропилен и цис- и транс-1,2-циклопропилен), циклобутилен (например, 1,1-циклобутилен, цис- и транс-1,2-циклобутилен и цис- и транс-1,3-циклобутилен), циклопентилен (например, 1,1-циклопентилен, цис- и транс-1,2-циклопентилен и цис- и транс-1,3-циклопентилен) и циклогексилен (например, 1,1-циклогексилен, цис- и транс-1,2- циклогексилен, цис- и транс-1,3-циклогексилен) и цис- и транс-1,4-циклогексилен). Предпочтительные примеры включают циклобутилен и циклогексилен, более предпочтительно, циклобутилен, даже более предпочтительно, 1,3-циклобутилен и наиболее предпочтительно, транс-1,3-циклобутилен.
Термин "алкил" включает одновалентную прямую или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1 - 4 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Предпочтительные примеры включают метил и этил, особенно метил.
1-4
Циклоалкиленовая группа необязательно замещена C алкильной группой. Предпочтительно, алкильным заместителем, если присутствует, является метильная или этильная группа, более предпочтительно, метильная группа. Алкильный заместитель, если присутствует, может быть в любом положении кольца, но, предпочтительно, находится в положении 1 (т.е., то же положении, что и группа карбоновой кислоты).
Предпочтительно, m равно 1 или 2, более предпочтительно, 1.
Предпочтительно, X является О или N-CN, более предпочтительно, О.
Предпочтительно, R является F или Cl, более предпочтительно, Cl.
Предпочтительно, A является циклобутиленовой или циклогексиленовой группой, необязательно замещенной метильной группой. Более предпочтительно, A является циклобутиленовой группой. Даже более предпочтительно, A является 1,3-циклобутиленовой группой, особенно a транс-1,3-циклобутиленовой группой.
Предпочтительно, B является одинарной связью или метиленовой группой. Более предпочтительно, B является одинарной связью.
В другом варианте, ингибитор ФДЭ7, применяемый в способах данного изобретения, выбирают из следующих соединений:
цис-3-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'ил)окси]циклобутанкарбоновой кислоты; транс-3-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'Hспиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси]циклобутанкарбоновой кислоты; 3-[(8'-фтор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'ил)оксиметил]циклобутанкарбоновой кислоты; транс-3-[(8'-циано-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'Hспиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси]циклобутанкарбоновой кислоты; 1-[(8'-фтор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)оксиметил]циклобутанкарбоновой кислоты; транс-3-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'Hспиро[циклогептил-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси]циклобутанкарбоновой кислоты; и транс-3-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклопентил-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси]циклобутанкарбоновой кислоты; или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа или пролекарства.
Получение указанных выше соединений описано в US 2007/0129388 и WO 2007/063391.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают соединение ASB16165 (моногидрат 1-циклогексил-N-[6-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-3-пиридинил]-3-метил-1H-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамида), описанное у Kadoshima-Yamaoka, K. et al., "ASB16165, a novel inhibitor for phosphodiesterase 7A (PDE7A), suppresses IL-12-induced IFN-g production by mouse activated T lymphocytes," Immunology Letters 122:193-197, 2009, включенной сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибитор ФДЭ7, применяемый в способах данного изобретения, имеет формулу:
Способы получения указанного выше соединения описаны в WO 2006/004040.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают соединение YM-393059 (дифумарат (±)-N-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-4-[2-(4-метокси-3-метилфенил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-1-ил]бензолсульфонамид), описанное у Yamamoto, S. et al., "The effects of a novel phosphodiesterase 7A and -4 dual inhibitor, YM-393059, on T-cell-related cytokine production in vitro and in vivo." European Journal of Pharmacology 541:106-114, 2006, полностью включенной сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных у Martinez et al., "Benzyl derivatives of 2,1,3-benzo- and benzothieno 3,2-aathiadiazine 2,2-dioxides: first phosphodiesterase 7 inhibitors," J Med. Chem. 43:683-689, 2000, полностью включенной сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают следующие соединения:
1-[(4-метоксифенил)карбонилметил]бензотиено-[3,2-a]-1,2,6-тиадиазин-4(3H)-он 2,2-диоксид; и 1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-2,1,3-бензотиадиазин-4(3H)-он 2,2 диоксид.
Получение указанных выше соединений описано в J Med. Chem. 43:683-689, 2000.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных у Castro, A. et al., "CODES, a novel procedure for ligand-based virtual screening: PDE7 Inhibitors as an application example," J Med. Chem. 43:1349-1359, 2008, полностью включенной сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают следующие соединения:
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулы:
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
X=O или S,
R=H, Ph, 4-ОMePh, 2,6-диFPh, 2,3,4-триFPh, 2-BrPh, Bn, нафтилом или Me.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают следующие соединения:
5.2.4. 3-(2,3,4-трифторфенил)-2-тиоксо-(1H)-хиназолин-4-он;
5.3.2. 3-фенил-2-тиоксо-(1H)-тиено[3,2-d]пиримидин-4-он;
5.3.3. 3-(2,6-дифторфенил)-2-тиоксо-(1H)-тиено[3,2-d]пиримидин-4-он; и
5.4.2. 3-(2,6-дифторфенил-2-тиоксо-(1H)-бензо[4,5]-тиено[3,2-d]-пиримидин-4-он.
Получение указанных выше соединений описано в J Med. Chem. 43:1349-1359, 2008.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают BMS-586353, как описано у Yang, G. et al., "Phosphodiesterase 7A-deficient mice have functional T cells," J Immunol 171:6414-6420, 2003, полностью включенной сюда в качестве ссылки.
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных у Pitts, W.J. et al., "Identification of purine Inhibitors of Phosphodiesterase 7 (PDE7)," Bioorg. Med. Chem. Lett. 14:2955-2958, 2004 и Kempson, J. et al., "Fused pyrimidine based inhibitors of phosphodiesterase 7 (PDE7): synthesis and initial structure-activity relationships," Bioorg. Med. Chem. Lett. 15:1829-1833, 2005, каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах в соответствии с настоящим изобретением, имеют формулу:
Для указанных выше соединений определены следующие заместители:
1
R является
2
R является
где этильная группа может быть присоединена в положении 7 или 9.
В близком варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулы:
В другом близком варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, имеют формулу:
где X= CH2, CH2CH2 или OCH2;
Ar является
и NRR' является
В другом варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, выбирают из соединений, в общем или подробно описанных у Kang, N.S. et al., "Docking and 3-D QSAR studies of dual PDE4-PDE7 inhibitors" Molecular Simulation 33:1109-1117, 2007, полностью включенной сюда в качестве ссылки. В одном варианте, ингибиторы ФДЭ7, применяемые в способах данного изобретения, включают следующие соединения:
и
Способы получения указанных выше соединений описаны в Molecular Simulation 33:1109-1117,2007.
Полипептидные или пептидные ингибиторы
В некоторых вариантах, агент, ингибирующий ФДЭ7, содержит изолированные ФДЭ7 полипептидные или пептидные ингибиторы, включая изолированные природные пептидные ингибиторы и синтетические пептидные ингибиторы, которые ингибируют активность ФДЭ7. В данном описании, термин "изолированные ФДЭ7 полипептидные или пептидные ингибиторы" относится к полипептидам или пептидам, которые ингибируют ФДЭ7-зависимое расщепление цАМФ через связывание с ФДЭ7, конкурируя с ФДЭ7 для связывания с субстратом и/или непосредственно взаимодействуя с ФДЭ7 для ингибирования ФДЭ7-зависимого расщепления цАМФ, которые являются практически чистыми и практически не содержащими другие вещества, которые они могут содержать в природе, до степени, практической и подходящей для их предполагаемого использования.
Пептидные ингибиторы успешно применяют in vivo для вмешательства во взаимодействие протеин-протеин и каталитические сайты. Например, пептидные ингибиторы для адгезивных молекул, структурно родственные ЛФК-1, недавно были одобрены для клинического применения при коагулопатиях (Ohman, E.M., et al., European Heart J 16:50-55, 1995). Были описаны короткие линейные пептиды (<30 аминокислот), которые предотвращают или вмешиваются в интегрин-зависимую адгезию (Murayama, О., et al., J Biochem. 120:445-51, 1996). Более длинные пептиды, имеющие длину от 25 до 200 аминокислотных остатков, также успешно применяют для блокировки интегрин-зависимой адгезии (Zhang, L., et al., J Biol. Chem. 271(47):29953-57, 1996). В общем, более длинные пептидные ингибиторы имеют большее сродство и/или более медленные скорости диссоциации, чем короткие пептиды, и поэтому могут быть эффективными ингибиторами. Циклические пептидные ингибиторы также были описаны как эффективные ингибиторы интеринов in vivo для лечения воспалительных заболеваний у человека (Jackson, D.Y., et al., J Med. Chem. 40:3359-68, 1997). Один из способов получения циклических пептидов включает синтез пептидов, где концевыми аминокислотами пептида являются цистеины, что позволяет пептиду существовать в циклической форме через дисульфидное связывание между концевыми аминокислотами, что улучшает сродство и скорость диссоциации in vivo для лечения кроветворных неоплазм (например, патент США № 6,649,592 Larson).
Синтетические ФДЭ7 пептидные ингибиторы
Ингибирующие ФДЭ7 пептиды, применяемые в способах данного изобретения, представлены последовательностями аминокислот, которые имитируют целевые области, важные для ферментной активности ФДЭ7, такие как каталитический домен ФДЭ7. ФДЭ7A и ФДЭ7B идентичны на 70% в каталитическом домене. (Hetman, J.M., et al., PNAS 97(1):472-476, 2000.). Каталитический домен ФДЭ7A1 начинается с аминокислотного остатка 185 до 456 в SEQ ID NO:2. Каталитический домен ФДЭ7A2 начинается с аминокислотного остатка 211 до 424 в SEQ ID NO:4. Каталитический домен ФДЭB начинается с аминокислотного остатка 172 до 420 в SEQ ID NO:6. Ингибирующие пептиды, применяемые в практике способов данного изобретения, имеют размер от около 5 аминокислот до около 250 аминокислот. Также можно применять молекулярное моделирование и рациональный молекулярный дизайн для создания и отбора пептидов, которые имитируют молекулярную структуру ФДЭ7 каталитических областей и ингибируют ферментную активность ФДЭ7. Молекулярные структуры, применяемые для моделирования, включают CDR области анти-ФДЭ7 моноклональных антител. Способы идентификации пептидов, которые связываются с определенной целью, хорошо известны в данной области техники. Например, молекулярный импринтинг может применяться для de novo конструирования макромолекулярных структур, таких как пептиды, которые связываются с определенной молекулой. См., например, Shea, K.J., "Molecular Imprinting of Synthetic Network Polymers: The De Novo Synthesis of Macromolecular Binding and Catalytic Sties," TR1P 2(5), 1994.
Иллюстративным примером одного из способов получения имитаторов ФДЭ7 связующих пептидов представлен ниже. Функциональные мономеры связывающей области анти-ФДЭ7 антитела, которые демонстрируют ингибирование ФДЭ7 (шаблон) полимеризуют. Затем шаблон вынимают, затем полимеризуют второй класс мономеров в оставшемся пространстве шаблона с получением новой молекулы, которая обладает одним или более желаемыми свойствами, которые подобны шаблону. Кроме получения пептидов таким образом, другие ФДЭ7 связывающие молекулы, которые являются агентами, ингибирующими ФДЭ7, такие как полисахариды, нуклеозиды, лекарственные средства, нуклеопротеины, липопротеины, углеводы, гликопротеины, стероиды, жиры и другие биологически активные материалы, также могут быть получены. Этот способ применяют для создания множества биологических имитаторов, которые более стабильны, чем их природные аналоги, так как их обычно получают свободнорадикальной полимеризацией функциональных мономеров с получением соединения с не биоразлагаемой основной цепью.
Ингибирующие ФДЭ7 пептиды могут быть получены с применением методик, хорошо известных в данной области техники, таких как твердофазный метод синтеза, изначально описанный у Merrifield в J Amer. Chem. Soc. 85:2149-2154, 1963. Может быть проведен автоматизированный синтез, например, с применением Applied Biosystems 431A Peptide Synthesizer (Foster City, Calif.) согласно инструкциям производителя. Могут применяться другие методы, например, описанный у Bodanszky, M., et al., Peptide Synthesis, second edition, John Wiley & Sons, 1976, а также в других работах, известных специалистам в данной области техники. Пептиды также могут быть получены с применением стандартных методов генной инженерии, известных специалисту в данной области техники.
Предполагаемый ингибирующий ФДЭ7 пептид может быть протестирован на способность действовать в качестве агента, ингибирующего ФДЭ7, с применением одного или нескольких анализов, включая, например, анализ ФДЭ7 фосфодиэстеразы.
Экспрессия ингибиторов ФДЭ7
В некоторых вариантах способов в соответствии с настоящим изобретением агент, ингибирующий ФДЭ7, является ингибитором экспрессии ФДЭ7, способным ингибировать ФДЭ7-зависимое расщепление цАМФ (ФДЭ7A, ФДЭ7B или обоих). На практике этого варианта изобретения, типовые ингибиторы экспрессии ФДЭ7 включают ФДЭ7 антисмысловые молекулы нуклеиновой кислоты (такие как антисмысловая мРНК, антисмысловая ДНК или антисмысловые олигонуклеотиды), ФДЭ7 рибозимы и ФДЭ7 РНКи молекулы.
Антисмысловые РНК и ДНК молекулы непосредственно блокируют трансляцию ФДЭ7 мРНК гибридизацией с ФДЭ7 мРНК и предотвращают трансляцию ФДЭ7 белка. Антисмысловая молекула нуклеиновой кислоты может быть создана множеством путей при условии, что она способна вмешиваться в экспрессию ФДЭ7. Например, антисмысловая молекула нуклеиновой кислоты может быть создана инвертированием кодирующей области (или ее части) ФДЭ7A1 эДНК (SEQ ID NO:1), ФДЭ7A2 эДНК (SEQ ID NO:3) или ФДЭ7B эДНК (SEQ ID NO:5) по отношению к ее обычной ориентации для транскрипции для того, чтобы позволить транскрипцию ее комплемента. Способы создания и введения смысловых олигонуклеотидов хорошо известны в данной области техники и описаны, например, у Mautino et al., Hum Gene Ther 13:1027-37, 2002; и Pachori et al., Hypertension 39:969-75, 2002, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки.
Антисмысловая молекула нуклеиновой кислоты обычно практически идентична, по крайней мере, части целевого гена или генов. Однако нет необходимости в том, чтобы нуклеиновая кислота была полностью идентична для ингибирования экспрессии. Обычно более высокая гомология может применяться для компенсации применения более короткой антисмысловой молекулы нуклеиновой кислоты. Минимальный процент идентичности обычно больше 65%, но более высокий процент идентичности может давать более эффективную репрессию экспрессии эндогенной последовательности. Обычно предпочтителен гораздо больший процент идентичности, более около 80%, хотя более предпочтительный вариант включает от около 95% до абсолютной идентичности.
Антисмысловая молекула нуклеиновой кислоты не обязательно должна иметь тот же шаблон интрона или экзона, что и целевой ген, и не-кодирующие сегменты целевого гена могут быть также эффективны для достижения антисмыслового подавления экспрессии целевого гена, как и кодирующие сегменты. Последовательность ДНК из, по крайней мере, около 8 или так далее нуклеотидов может применяться в качестве антисмысловой молекулы нуклеиновой кислоты, хотя предпочтительная более длинная последовательность. В данном изобретении типовым примером полезного агента, ингибирующего ФДЭ7, является антисмысловая ФДЭ7 молекула нуклеиновой кислоты которая, по крайней мере, на девяносто процентов идентична комплементу части ФДЭ7А1 эДНК, состоящему из последовательности нуклеиновой кислоты SEQ ID NO:1. Другим типовым примером полезного агента, ингибирующего ФДЭ7, является антисмысловая ФДЭ7 молекула нуклеиновой кислоты которая, по крайней мере, на девяносто процентов идентична комплементу части ФДЭ7А2 эДНК, состоящему из последовательности нуклеиновой кислоты SEQ ID NO:3. Другим типовым примером полезного агента, ингибирующего ФДЭ7, является антисмысловая ФДЭ7 молекула нуклеиновой кислоты которая, по крайней мере, на девяносто процентов идентична комплементу части ФДЭ7B эДНК, состоящему из последовательности нуклеиновой кислоты SEQ ID NO:5.
A
Направленность антисмысловых олигонуклеотидов на связывание ФДЭ7 мРНК является другим механизмом, который может применяться для снижения уровня синтеза белка ФДЭ7. Например, синтез полигалактуроназы и рецептора ацетилхолина мускаринового типа 2 ингибируется антисмысловыми олигонуклеотидами, направленными на их соответствующие последовательности мРНК (патент США № 5,739,119 Cheng и патент США № 5,759,829 Shewmaker). Далее, примеры антисмыслового ингибирования были продемонстрированы с ядерным белком циклином, геном множественной лекарственной резистентности (MDG1), ICAM-1, E-селектином, STK-1, стриарным рецептором GABA и человеческим EGF (см., например, патент США № 5,801,154 Baracchini; патент США № 5,789,573 Baker; патенте США № 5,718,709 Considine; и патенте США № 5,610,288 Reubenstein).
Была описана система, которая позволяет специалисту в данной области техники определить, какой из олигонуклеотидов применяется в соответствии с настоящим изобретением, которая включает пробы для подходящих сайтов в целевой мРНК с применением расщепления Rnase H в качестве индикатора доступности последовательностей внутри транскриптов. Scherr, M., et al., Nucleic Acids Res. 26:5079-5085, 1998; Lloyd, et al., Nucleic Acids Res. 29:3665-3673, 2001. Смесь антисмысловых олигонуклеотидов, которые комплементарны определенным областям ФДЭ7 транскрипта, добавляют в клеточные экстракты, экспрессирующие ФДЭ7, и гибридизируют для получения RNAseH незащищенного сайта. Этот способ может быть объединен с компьютеризированной отборкой последовательности, которая может дать оптимальный выбор последовательности для антисмысловых композиций на основе их относительной способности образовывать димеры, парные вертикали или другие вторичные структуры, которые будут снижать или запрещать специфическое связывание с целевой мРНК в клетке хозяина. Такие анализ вторичных структур и выбор целевого сайта могут проводиться с применением программы для анализа праймера OLIGO (Rychlik, I., 1997) и программы алгоритма BLASTN 2.0.5 (Altschul, S.F., et al., Nucl. Acids Res. 25:3389-3402, 1997). Антисмысловые соединения, направленные на целевую последовательность, предпочтительно содержат от около 8 до около 50 нуклеотидов в длину. Антисмысловые олигонуклеотиды, содержащие от около 9 до около 35 или так далее, нуклеотидов особенно предпочтительны. Авторы данного изобретения охватывают все олигонуклеотидные композиции в интервале 9-35 нуклеотидов (т.е., 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 или 35 или так далее в длину), которые особенно предпочтительны для практики способов на основе антисмысловых олигонуклеотидов в соответствии с настоящим изобретением. Крайне предпочтительными целевыми областями ФДЭ7 мРНК являются такие, которые находятся на или близко к AUG кодону инициации трансляции, и те последовательности, которые практически комплементарны 5' областям мРНК, например, от 0 до +10 областям нуклеотидной последовательности ФДЭ7 гена (SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:5).
Термин "олигонуклеотид" в данном описании относится к олигомеру или полимеру рибонуклеиновой кислоты (РНК) или дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) или их миметикам. Этот термин также охватывает олигонуклеооснования, состоящие из природных нуклеотидов, сахаров и ковалентных интернуклеозидных (основной цепи) связей, а также олигонуклеотиды, имеющие не природные модификации. Эти модификации позволяют придавать определенные желаемые свойства, которые не присущи природным олигонуклеотидам, такие как пониженная токсичность, повышенная стабильность в отношении разложения нуклеазы, и улучшенное поглощения клетками. В иллюстративных вариантах антисмысловые соединения в соответствии с настоящим изобретением отличаются от природной ДНК модификациями фосфодиэфирной основной цепи для продления жизни антисмыслового олигонуклеотида, где фосфатные заместители замещены фосфортиоатами. Также один или оба конца олигонуклеотида могут быть замещены одним или более производными акридина, которые вставлены между соседними основными парами в нити нуклеиновой кислоты.
Другой альтернативой антисмысла является применение "РНК-интерференция" (РНКи). Двухспиральные РНК (дсРНК) могут вызывать выключение гена у млекопитающих in vivo. Вероятно, природная функция РНКи и со-подавления является защитой генома от внедрения подвижных генетических элементов, таких как ретротранспозоны и вирусы, которые образуют аберрантные РНК или дсРНК в клетке хозяина, когда они становятся активными (см., например, Jensen, J., et al., Nat. Genet. 21:209-12, 1999). Двухспиральная молекула РНК может быть получена синтезом двух спиралей РНК, способных образовывать двухспральную молекулу РНК, где каждая имеет длину от около 19 до 25 (например, 19-23 нуклеотидов). Например, молекула дсРНК, применяемая в способах данного изобретения, может содержать РНК, соответствующую части, по крайней мере, одной из SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:5 и их комплемента. Предпочтительно, по крайней мере, одна спираль РНК имеет 3' «липких» конца из 1-5 нуклеотидов. Синтезированные спирали РНК объединяют в условиях, которые образуют двухспиральную молекулу. Последовательность РНК может включать, по крайней мере, 8 нуклеотидных частей из SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:3 или SEQ ID NO:5 при общей длине 25 нуклеотидов или менее. Создание миРНК последовательностей для этой цели доступно специалисту в данной области техники. Доступны коммерческие сервисы, которые создают миРНК последовательность и гарантируют, по крайней мере, 70% снижение экспрессии (Qiagen, Valencia, CA). Примеры ФДЭ7 кшРНК и миРНК коммерчески доступны Sigma-Aldrich -
-Company (продукт # SHDNA_-NM_002603; SASI_Hs01_00183420 - SASI_Hs01_00010490).
дсРНК может вводиться в виде фармацевтической композиции и переноситься другими известными способами, где нуклеиновую кислоту вводят в желаемую целевую клетку. Широко применяемые способы переноса гена включают фосфат кальция, DEAE-декстран, электропорацию, микроинъекции и вирусные способы. Такие способы описаны в Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., 1993. Терапевтические молекулы нуклеиновой кислоты могут быть модифицированы для преодоления гематоэнцефалического барьера. Например, было продемонстрировано, что фосфортиолатный антисмысловой олигонуклеотид, направленный на Abeta среднюю область амилоидного предшественника белка (APP) через i.c.v. введение, сможет обращать дефицит познавательной способности и памяти в модели болезни Альцгеймера у мышей. Banks W.A. et al., Journal of Pharm. and Exp. Therapeutics, 297(3):1113-1121, 2001.
Рибозимы:
В некоторых вариантах, агентом, ингибирующим ФДЭ7, является рибозим, который специфически расщепляет мРНК целевой ФДЭ7, такой как ФДЭ7A, ФДЭ7B или обеих. Рибозимы, которые направлены на ФДЭ7, могут применяться в качестве агента, ингибирующего ФДЭ7, для снижения количества и/или биологической активности ФДЭ7. Рибозимы являются каталитическими РНК молекулами, которые могут расщеплять молекулы нуклеиновой кислоты, имеющие последовательность, которая полностью или частично гомологична последовательности рибозима. Возможно создавать трансгены рибозима, которые кодируют РНК рибозимы, которые специфически создают пару с целевой РНК и расщепляют фосфодиэфирную основную цепь в определенном месте, тем самым функционально деактивируя целевую РНК. Про проведении такого расщепления рибозим сам не изменяется и поэтому способен рециркулировать и расщеплять другие молекулы. Включение последовательностей рибозима в антисмысловые РНК придает им РНК-расщепляющую активность, тем самым повышая активность антисмысловых конструктов.
Рибозимы, применяемые в практике данного изобретения, обычно содержат гибридизирующую область из, по крайней мере, около девяти нуклеотидов, которые комплементарны в нуклеотидной последовательность, крайней мере, части целевой ФДЭ7 мРНК, и каталитическую область, которая адаптирована для расщепления целевой ФДЭ7 мРНК (см. европейский патент № 0 321 201; WO 88/04300; Haseloff, J., et al., Nature 334:585-591, 1988; Fedor, M.J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:1668-1672, 1990; Cech, T.R., et al., Ann. Rev. Biochem. 55:599-629, 1986).
Рибозимы либо могут быть нацелены непосредственно на клетки в форме РНК олигонуклеотидов, содержащих последовательности рибозимов, либо их вводят в клетки в виде вектора экспрессии, кодирующего желаемую рибозимую РНК. Рибозимы могут применяться и наноситься тем же способом, который описан для антисмысловых полинуклеотидов.
Антисмысловые РНК и ДНК, рибозимы и РНКи молекулы, применяемые в способах данного изобретения, могут быть получены любым способом, известным в данной области техники для синтеза ДНК и РНК молекул. Они включают методики химического синтеза олигодезоксирибонуклеотидов и олигорибонуклеотидов, хорошо известные в данной области техники, такие как, например, твердофазный химический синтез фосфорамидита. Альтернативно, РНК молекулы могут быть созданы in vitro и in vivo транскрипцией ДНК последовательностей, кодирующих антисмысловую РНК молекулу. Такие ДНК последовательности могут быть введены во множество векторов, которые включают подходящие промоторы РНК полимеразы, такие как T7 или SP6 промоторы полимеразы. Альтернативно, антисмысловые эДНК конструкты, которые синтезируют антисмысловую РНК постоянно или индуцируемо, в зависимости от применяемого промотора, могут быть введены стабильно в колонии клеток.
Различные хорошо известные модификации ДНК молекул могут быть введены как средство повышения стабильности и времени полужизни. Полезные модификации включают, но не ограничены ими, добавление фланкирующих последовательностей рибонуклеотидов или дезоксирибонуклеотидов к 5' и/или 3' концам молекулы, или применение фосфортиоата или 2' О-метила вместо фосфодиэстеразных связей в основной цепи олигодезоксирибонуклеотида.
IV. МЕТОДЫ СКРИННИНГА ИНГИБИТОРОВ ФДЭ7, ПРИМЕНЯЕМЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАВИСИМОСТИ
50
50
50
50
50
50
50
50
50
В другом аспекте представлены способы идентификации агента, который ингибирует активность ФДЭ7, применяемого для лечения зависимости у млекопитающих, нуждающихся в таковом. Способы этого аспекта изобретения включают: (a) определение IC для ингибирования активности ФДЭ7 для каждого из множества агентов; (b) выбор агентов из множества агентов, имеющих IC для ингибирования активности ФДЭ7 менее около 1 мкМ; (c) определение IC для ингибирования ФДЭ4 активности агентов, имеющих IC для ингибирования активности ФДЭ7 менее около 1 мкМ; (d) идентификация агентов, применяемых для лечения зависимости выбором соединений, имеющих IC для ингибирования активности ФДЭ4 в 10 раз большей, чем IC для ингибирования ФДЭ7; и (e) оценка активности идентифицированных соединений в модели системы зависимости, где агент, который имеет IC для ингибирования ФДЭ7 менее около 1 мкМ и IC для ингибирования активности ФДЭ4 в 10 раз больше, чем IC для ингибирования ФДЭ7, определяют как эффективный для лечения зависимости в животной модели, что является показателем агента, ингибирующего ФДЭ7, применяемого для лечения зависимости у млекопитающих.
Типовые агенты, которые могут применяться в практике способов этого аспекта изобретения, включают молекулы, которые связываются с ФДЭ7 и ингибируют ферментную активность ФДЭ7 (такие как маленькие молекулы ингибиторов или блокирующих пептидов, которые связываются с ФДЭ7 и снижают ферментную активность) и молекулы, которые снижают экспрессию ФДЭ7 на транскрипционном и/или трансляционном уровне (такие как ФДЭ7 антисмысловые молекулы нуклеиновой кислоты, ФДЭ7 специфические РНКи молекулы и ФДЭ7 рибозимы), тем самым предотвращая ФДЭ7 от расщепления цАМФ.
V. ОБЩЕЕ ОПИСАНИЕ КОМПОЗИЦИИ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ
В одном аспекте, в изобретении представлен способ лечения зависимости, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таковом, количества агента, ингибирующего ФДЭ7, эффективного для ингибирования ферментной активности ФДЭ7, где такое ингибирование ферментной активности ФДЭ7 является основным терапевтическим способом действия ингибитора ФДЭ7 в лечении зависимости. Зависимости включают зависимости от агентов, вызывающих привыкание, или от аддиктивного поведения. Агенты, вызывающие привыкание, включают, без ограничений, психостимуляторы, алкоголь, опиоиды и никотин. Предпочтительным психостимулятором для лечения зависимости с применением ингибиторов ФДЭ7 является кокаин или метамфетамин. Предпочтительным аддиктивным поведением для лечения с применением ингибиторов ФДЭ7 является компульсивное переедание.
Для всех химических соединений, ингибирующих ФДЭ7, применяемых в способе в соответствии с данным изобретением, включены все возможные стереоизомеры и геометрические изомеры. Соединения включают не только рацемические соединения, но также оптически активные изомеры. Если агент, ингибирующий ФДЭ7, желателен в качестве единственного энантиомера, он может быть получен либо разделением конечного продукта, либо стереоспецифическим синтезом либо из изомерно чистого исходного материала, либо с применением хирального вспомогательного реагента, например, см. Ma, Z., et al., Tetrahedron: Asymmetry 8(6):883-888, 1997. Разделение конечного продукта, промежуточного соединения или исходного материала может проводиться любым подходящим способом, известным в данной области техники. Дополнительно, в ситуациях, где возможны таутомеры соединений, данное изобретение включает все таутомерные формы соединений.
Агенты, ингибирующие ФДЭ7, которые содержат кислотные группы, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с подходящими катионами. Подходящие фармацевтически приемлемые катионы включают катионы щелочного металла (например, натрия или калия) и щелочноземельного металла (например, кальция и магния). Фармацевтически приемлемые соли агента, ингибирующего ФДЭ7, которые содержат щелочной центр, включают кислотно-аддитивные соли, образованные с фармацевтически приемлемыми кислотами. Примеры включают гидрохлорид, гидробромид, сульфат или бисульфат, фосфат или гидрофосфат, ацетат, бензоат, сукцинат, фемарат, малеат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, метанфульгонат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат. В свете вышесказанного, любая ссылка на соединения, применяемые в способе данного изобретения включает агент, ингибирующий ФДЭ7, а также его фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут терапевтически вводиться в виде чистого химического вещества, но предпочтительно вводить агент, ингибирующий ФДЭ7, в виде фармацевтической композиции или состава. Следовательно, данное изобретение также включает фармацевтические композиции или составы, включающие агент, ингибирующий ФДЭ7, или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и, необязательно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Подходящие носители совместимы с другими ингредиентами композиции и не вредны для пациента. Соединения в соответствии с данным изобретением также могут поставляться в системах доставки для получения замедленного выделения или улучшенного поглощения или активности соединения, таких как липосомная или гидрогелевая система для инъекций, микрочастицы, наночастицы или мицелльная система для пероральной или парентеральной доставки, или ступенчатая капсульная система для пероральной доставки.
Гематоэнцефалический барьер
В некоторых вариантах, агент, ингибирующий ФДЭ7, вводят так, чтобы он прошел или обошел гематоэнцефалический барьер. Предпочтительно агент, ингибирующий, соединение или композицию, вводимую в способе лечения, может проходить через гематоэнцефалический барьер в достаточных количествах и с достаточной скоростью так, чтобы обеспечить лечения расстройства движения. Способы прохода агентами гематоэнцефалического барьера известны в данной области техники и включают минимизацию размера агента, добавление гидрофобных факторов, которые способствуют проходу, и конъюгирование с молекулой носителя, которая обладает значительной способностью проходить через гематоэнцефалический барьер.
50
50
В некоторых вариантах, эффективным агентом, ингибирующим ФДЭ7, является количество, которое достигает концентрации в ткани мозга на уровне или выше IC для активности данного агента, ингибирующего ФДЭ7. В некоторых вариантах, агент, ингибирующий ФДЭ7, вводят способам и в дозе, которые дают пиковую концентрацию в около 1, 1,5, 2, 2,5, 5, 10, 20 или более раз, чем IC концентрация для ингибирования ФДЭ7A или ФДЭ7B.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: ингибирование ФДЭ7 снижает рецидив зависимости от кокаина и снижает хронический самостоятельный прием кокаина
Способность ингибирования ФДЭ7 снижать прием кокаина демонстрируют на крысиной модели зависимости от кокаина. Гидрохлорид кокаина (полученный от National Institute on Drug Abuse, Bethesda, MD) растворяют в стерильном физиологическом растворе в концентрации 0,25 мг/0,1 мл. Раствор препарата или носителя вливают в объеме 0,1 мл каждые 4 с. Два ингибитора ФДЭ7 формулы 1A (OMS182056) и 1B (OMS181869), выше, тестируют на воздействие на самостоятельный прием кокаина. Ингибиторы ФДЭ7 дают перорально (OS) через зонд за 12 часов и 1 час до начала приема кокаина.
Используют самцов крыс Wistar с массой тела от 180 до 200 г во время прибытия в лабораторию. Крыс делят на группы по три особи в виварии с контролируемой влажностью и температурой (22°C) с циклом день/ночь 12 ч:12 ч (включение, 17:00; выключение, 05:00) со свободным доступом к пище и воде. Через неделю после прибытия крысам имплантируют силиконовый катетер в правую яремную вену.
Крыс приучают потреблять кокаин в 2-ч ежедневных сессиях режима обучения с фиксированным отношением числа реакций и подкреплений, где каждая реакция приводит к получению 0,25 мг/0,1 мл жидкого раствора кокаина. Тренировку самостоятельного приема кокаина продолжают до достижения стабильного исходного уровня реагирования (менее чем 10% изменения в течение 3 последовательных дней, рассчитанные для каждой конкретной крысы). В этот момент начинают тестирование препарата.
Крыс лечат ингибиторами ФДЭ7 (0,0, 0,3, 1,0 и 3,0 мг/кг), которые дают OS за 12 часов и за 1 час до начала самостоятельного приема. Количество реакций на активные и не активные рычаги записывают. Между тестированием препарата делают 3-дневный перерыв. Во время этих перерывов самостоятельный прием кокаина продолжают для повторного установления реакции исходного уровня.
Результаты показаны на фигурах 1 и 2. Лечение либо OMS182056, либо OMS181869 значительно не снижают самостоятельный прием кокаина.
Ингибиторы ФДЭ7 повышают клеточные уровни цАМФ через снижение разложения цАМФ через активность фосфодиэстеразы. Клеточные уровни цАМФ также повышают через активацию Gs-селективных сопряженных с G белком рецепторов, например, рецептора допамина D1. Для тестирования эффекта повышения уровней цАМФ через активацию рецептора D1, агонист рецептора D1 SKF82958 вводят крысам, как описано выше, для определения его действия на самостоятельный прием кокаина. SKF82958 вводят в количестве 1,0 мг/кг. Результаты показаны на фигуре 3. В первый час после обработки наблюдается значительное снижение самостоятельного введения при обеих дозах. Через два часа после обработки тенденция к снижению самостоятельного приема не была значительной. Однако животные также демонстрируют в значительной степени аномальное поведение и являются очень агрессивными, что позволяет предположить, что их способность нажимать рычаг снижается введением SK82958 с кокаином. Демонстрируемое поведение было таким же, как поведение после передозировки кокаина.
Таким образом, хотя оба, ингибиторы ФДЭ7 и агонисты допамина D1 могут повышать клеточные уровни цАМФ, эти два класса агентов дают очень разный эффект при введении с кокаином.
Ингибиторы ФДЭ7 и агонисты допамина D1 затем тестируют для определения их воздействия на вызванный приемом кокаина рецидив. Крыс тренируют на самостоятельный прием кокаина как описано выше, и затем помещают в условия экстинкции. Кокаин заменяют физиологическим раствором. После значительного снижения нажатия рычага начинают процедуры восстановления. Крыс обрабатывают носителем или агентом, и через десять минут вводят кокаин. Нажатие рычага считают в течение оного часа после введения кокаина. Результаты для ингибитора ФДЭ7 OMS182056 показаны на фигуре 4. Введение OMS182056 не оказывает значительного действия на вызванную приемом кокаина реакцию. Результаты для агониста допамина D1 SKF82958 показаны на фигуре 5. Обработка SKF82958 значительно снижает нажатие рычага, вызванное приемом кокаина. Однако, как и выше, животные, обработанные SKF82958, демонстрируют значительное аномальное поведение. Снова, введение ингибиторов ФДЭ7 и агониста рецептора D1 показывает очень разные результаты у животных с зависимостью от кокаина.
Ингибитор ФДЭ7 OMS182056 и агонист допамина D1 SKF82958 вводят без кокаина во время периода экстинкции для определения того, имеют ли эти агенты аддиктивные свойства. Результаты показаны на фигурах 6 и 7. Ни один агент не вызывает повышенное нажатие рычага крысами при введении только его. OMS182056 демонстрирует незначительную, но статистически не значимую тенденцию во время пониженного нажатия рычага. Таким образом, ни один из агентов не обладает аддиктивными свойствами.
OMS182056 тестируют на его действие на поиск кокаина сразу же после экстинкции. Крыс тренируют на самостоятельный прием кокаина как описано выше, и затем помещают в условия экстинкции. На первый день кокаин заменяют физиологическим раствором, OMS182056 (1,0 и 3,0 мг/кг) вводят крысам и считают нажатия рычага. Результаты показаны на фигуре 8. OMS182056 в дозе 3 мг/кг значительно снижает поиск кокаина в начале процесса экстинкции.
OMS182056 тестируют на действие на поиск кокаина после вызванного стрессом рецидива зависимости. Сначала тестируют вызванный йохимбином рецидив. Крыс тренируют на самостоятельный прием кокаина как описано выше, и затем помещают в условия экстинкции. Для фазы восстановления через день после последней сессии экстинкции крысам вводят йохимбин (1,25 мг/кг) и через тридцать минут помещают в рабочую камеру и отслеживают нажатия рычага в течение тридцати минут. Известно, что введение антагониста α-2 адренорецептора йохимбина, повышающее сгорание и выделение клеток норадреналина в мозге, действует как фармакологический фактор стресса и усиливает рецидив поиска алкоголя. (Le et al., Psychopharmacology 179:366-73 (2005)). Результаты показаны на фигуре 9. В дозах 1,0 и 3,0 мг/кг OMS182056 демонстрирует значительное действие на профилактику вызванного стрессом рецидива зависимости от кокаина. Дополнительный ингибитор ФДЭ7, в соответствии с формулой 6 выше (OMS182401), также тестируют на его действие на поиск кокаина после вызванного стрессом рецидива зависимости в дозах 0,3 и 3,0 мг/кг. Результаты показаны на фигуре 10. Во всех трех дозах OMS182401 демонстрирует значительное действие на профилактику вызванного стрессом рецидива зависимости от кокаина.
OMS182056 тестируют на его действие на поиск кокаина после вызванного стимулом рецидива зависимости. Крыс тренируют на самостоятельный прием кокаина, с добавлением визуального или обонятельного стимула и помещают в условия экстинкции без кокаина. Для фазы восстановления, через день после последней сессии экстинкции крыс повторно обрабатывают ранее изученными стимулами. Отслеживают нажатия рычага, результаты показаны на фигуре 11. Хотя результаты не были статистически значимыми, введение повышенных количеств OMS182056 (1,0 или 3,0 мг/кг) показывает тенденцию к зависимому от дозы снижению рецидива у животных. OMS182401 также тестируют на его действие на поиск кокаина после вызванного стимулом рецидива зависимости. Результаты показаны на фигуре 13. Тестируют три концентрации OMS182401: 0,3 мг/кг, 1,0 мг/кг и 3,0 мг/кг, и результаты были статистически значимыми для всех трех концентраций. Введение повышенных количеств OMS182401 дает статистически значимое, зависимое от дозы снижение вызванного стимулом рецидива у животных.
OMS182401 также тестируют на его действие на самостоятельный прием кокаина в течение более длительного периода времени. Крысам хирургически имплантируют катетеры в яремную вену и позволяют восстанавливаться в течение одной недели. Затем животных подвергают ежедневным шестичасовым (длительный доступ) тренировочным сессиям, где каждое нажатие активного рычага вызывает подачу 0,25 мг кокаина. Через одну неделю соотношение повышают так, что пять нажатий рычага требуется для получения того же количества кокаина. Тренировку животных продолжают в течение около шести недель. После достижения стабильной скорости нажатия активного рычага в течение шести последовательных дней, животным вводят в.б. носитель или лекарственное средство (4,5 мг/кг) два раза в сутки. Усиленные реакции оценивают в течение двухчасовых периодов.
Результаты показаны на фигуре 14. Хроническое введение OMS182401 снижает самостоятельный прием кокаина в крысиной модели длительного доступа. Эффект OMS182401 остается стабильным в течение, по крайней мере, семи дней обработки. Самостоятельный примем кокаина возвращается до базового уровня при остановке обработки OMS182401. Ни одно из тестированных соединений не изменяет нажатие не активного рычага. Данные не показаны. Этот эксперимент подтверждает ингибиторов ФДЭ7, наблюдаемую в острых моделях лечения зависимости от кокаина, и показывает, что OMS182401 согласуется с хроническим дозированием.
Пример 2: ингибирование ФДЭ7 снижает компульсивное переедание в ответ на стресс
Восстановление компульсивного переедания получают у экспериментальных животных при сочетании повторяющихся ограничений питания и стресса. (Cifani et al, Psychopharmacology 204:113-125 (2009). Для данного изобретения вызванное стрессом компульсивное переедание тестируют по Cifani. Крыс помещают в отдельные клетки и дают корм и воду без ограничения в течение двух недель перед экспериментом. Во время эксперимента крысам дают один или два источника пищи: стандартный корм для крыс или высоко питательную пищу (ВПП); смесь 52% шоколадного крема Nutella TM, 33% гранулы крысиного корма и 15% воды (5,33 ккал/г; 56%, 31% и 7% углеводов, жира и белка, соответственно).
Крыс делят на четыре группы. Отдельные группы подвергают следующим 8-дневным циклам, три последовательных раза. Крысам дают ФДЭ7 или носитель на 25 день.
(1) Контрольная группа - без ограничений, без стресса (БО + БС). Крысы имеют корм в свободном доступе в течение четырех дней. На 5 и 6 дни они получают корм без ограничений и ВПП в течение двух часов. На 7 и 8 дни крысам дают корм без ограничений. На 25 день животных не подвергают стрессу.
(2) Ограничения, без стресса (О+БС). Крысам ограничивают корм до 66% от обычного поглощения в течение четырех дней. На 5 и 6 дни они получают корм без ограничений и ВПП в течение двух часов. На 7 и 8 дни крысам дают 66% от нормального поглощения корма. На 25 день животных не подвергают стрессу.
(3) Без ограничений, стресс (БО+С). Крысы имеют корм в свободном доступе в течение четырех дней. На 5 и 6 дни они получают корм без ограничений и ВПП в течение двух часов. На 7 и 8 дни крысам дают корм без ограничений. На 25 день животных подвергают стрессу.
(4) Ограничения и стресс (О+С). Крысам ограничивают корм до 66% от обычного поглощения в течение четырех дней. На 5 и 6 дни они получают корм без ограничений и ВПП в течение двух часов. На 7 и 8 дни крысам дают 66% от нормального поглощения корма. На 25 день животных подвергают стрессу.
Стресс вызывают помещением ВПП в недосягаемый контейнер в пределах видимости и обоняния животного на пятнадцать минут, затем позволяют животным есть ВПП.
На 25 день после подвергания стрессу подходящих животных, животным вводят ингибитор ФДЭ7 OMS182401 (1,0 или 3,0 мг/кг) или контрольный носитель. Через дин час животным дают ВПП и корм без ограничений. Поглощение ВПП измеряют через два часа. Результаты показаны на фигурах 12A-12D.
Во всех группах животные едят повышенные количества ВПП в течение двухчасового периода. В БО+БС, БО+С и О+БС группах введение OMS182401 не оказывает значительного влияния на количество ВПП, поглощаемое животными. В О+С группе исходная скорость поглощения ВПП и общее количество, съеденное за 2 часа, были больше, чем в других 3 группах. Таким образом, О+С состояние моделирует компульсивное переедание у человека. Кроме того, в группе О+С животные, которым вводят 3,0 мг/кг OMS182401, поглощали меньше ВПП, чем другие животные. К концу двухчасового периода различие в поглощении ВПП между контрольными животными и животными, которым дают 3,0 мг/кг OMS182401, было значительным. Таким образом, введение ингибитора ФДЭ7 OMS182401 снижает вызванное стрессом компульсивное переедание в крысиной модели состояния.
Пример 3: ингибирование ФДЭ7 облегчает зависимость от никотина
Способность ингибирования ФДЭ7 снижать применение никотина демонстрируют на крысиной модели зависимости от никотина. Используют самцов крыс Wistar с массой тела от 180 до 200 г в момент прибытия в лабораторию. Крыс помещают в группы по три особи в виварии с контролируемой влажностью и температурой (22°C) с циклом день/ночь 12 ч:12 ч (включение, 17:00; выключение, 05:00) со свободным доступом к пище и воде.
Крысам хирургически имплантируют катетеры в яремную вену и дают восстановиться в течение одной недели. Животных подвергают ежедневному двухчасовому (короткий доступ) или шестичасовому (длительный доступ) тренингу, где каждые три нажатия активного рычага вызывают доставку 0,03 мг никотина. После достижения стабильной скорости нажатия активного рычага, животным вводят в.б. носитель или лекарственное средство (либо OMS182401, либо OMS182399, другой ингибитор ФДЭ7 формулы 6 выше) за пятнадцать минут до начала тестирования. Измеренным показателем является количество усиленных реакций в течение двух часов. Период полувыведения OMS182401 у крыс составляет 1,7-4,9 часа. Результаты показаны на фигурах 15 (OMS182401, короткий доступ), 16 (OMS182401, длительный доступ) и 20 (OMS182399, короткий доступ). ФДЭ7 ингибирование OMS182401 снижает самостоятельный прием никотина в зависимости от дозы в обеих крысиных моделях, короткого и длительного доступа. ФДЭ7 ингибирование OMS182399 снижает самостоятельный прием никотина в дозе 3,0 мг/кг и 9,0 мг/кг в крысиной модели короткого доступа. Соединения не изменяют нажатие не активного рычага в любом случае.
Способность ФДЭ7 ингибирования усиливать никотиновую экстинкцию продемонстрирована в крысиной модели зависимости от никотина. Крыс тренируют до стабильного уровня самостоятельного приема никотина. Активный рычаг не связан с какой-либо усиленной наградой. До первой сессии экстинкции животным вводят носитель или OMS182401. Считают общее количество реакций на активном рычаге во время первой сессии экстинкции. Результаты показаны на фигуре 17. OMS182401 усиливают никотиновую экстинкцию в статистически значимой степени.
Способность ФДЭ7 ингибирования снижать применения никотина после вызванного стимулом восстановления продемонстрирована на крысиной модели зависимости от никотина. Крыс тренируют до стабильной степени самостоятельного приема никотина и до различий между доступностью никотина и физиологического раствора. Во время никотиновых сессий присутствует тон (7 кГц, 70 дБ) и стимулирующий свет (над активным рычагом), включаемый после реакций. Во время сессий физиологического раствора, тестируемые клетки всегда освещены маяком и белый шум включается после каждой реакции. После фазы дискриминации следует период экстинкции, который продолжается до того, как нажатие рычага не снизится до менее 20% от стабильной степени. Для тестирования соединения вводят носитель или OMS182401, и животных помещают в условия никотинового стимула. Общее количество реакций на активном рычаге подсчитывают в течение первого часа условий никотинового стимула. Результаты показаны на фигуре 18. ФДЭ7 ингибирование OMS182401 снижает вызванный стимулом никотиновый рецидив у животных. Реакция на не активный рычаг не изменяется введением OMS182401.
Способность ФДЭ7 ингибирования снижать применение никотина после вызванного стрессом восстановления демонстрируют на крысиной модели с применением йохимбина, α2-адренергического антагониста, в качестве источника стресса. Йохимбин действует как фармакологический источник стресса и усиливает рецидив поиска никотина. OMS182401 тестируют на его действие на поиск никотина. Крыс тренируют до стабильной степени самостоятельного приема никотина. Активный рычаг не связан с усиленным вознаграждением (экстинкция), и степень нажатия "активного" рычага снижается в течение нескольких сессий. Когда степень нажатия рычага снижается до менее чем 20% от стабильной степени, животным вводят 1,25 мг/кг йохимбина в.б. либо с носителем, либо с тестируемым соединением. Общие реакции на активном рычаге подсчитывают в течение первого часа после введения йохимбина. Результаты показаны на фигуре 19. ФДЭ7 ингибирование OMS182401 снижает вызванный стрессом рецидив поиска никотина у животных. Реакция на не активный рычаг не изменяется введением йохимбина или OMS182401.
Хотя иллюстративные варианты были показаны и описаны, должно быть понятно, что различные изменения могут быть сделаны в данном изобретении, не выходя за его объем.