СЛИТЫЕ БЕЛКИ ИНТЕРЛЕЙКИНА 15 И ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СПОСОБЫ

1. Слитый белок, содержащий:
первую структурную единицу: субъединицу рецептора интерлейкина 15 (IL15R) или ее фрагмент;
вторую структурную единицу: активный интерлейкин 15 (IL15);
третью структурную единицу: Fc-фрагмент антитела, расположенный на С-конце указанного слитого белка; и
первый линкерный сегмент, ковалентно связывающий первую, вторую и третью структурные единицы,
причем на N-конце указанного слитого белка находится первая структурная единица, а вторая структурная единица расположена между первой структурной единицей и третьей структурной единицей.
2. Слитый белок, содержащий:
первую структурную единицу: субъединицу рецептора интерлейкина 15 (IL15R) или ее фрагмент;
вторую структурную единицу: активный IL15;
третью структурную единицу: Fc-фрагмент антитела, расположенный на С-конце указанного слитого белка; и
линкерный сегмент L1, ковалентно связывающий первую, вторую и третью структурные единицы,
причем на N-конце указанного слитого белка находится вторая структурная единица, а первая структурная единица расположена между второй структурной единицей и третьей структурной единицей.
3. Слитый белок по п. 1 или 2, где субъединица IL15R выбрана из α-субъединицы, β-субъединицы и γ-субъединицы.
4. Слитый белок по п. 3, где субъединица IL15R представляет собой α-субъединицу.
5. Слитый белок по любому из пп. 1-3, где фрагмент представляет собой суши-домен α-субъединицы IL15R, имеющий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID No. 4.
6. Слитый белок по любому из пп. 1-3, где IL15 представляет собой IL15 человека или мыши.
7. Слитый белок по п. 6, где IL15 представляет собой IL15 мыши.
8. Слитый белок по п. 7, где IL15 мыши имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID No. 1.
9. Слитый белок по любому из пп. 1-8, где Fc-фрагмент антитела содержит Fc-фрагмент человека.
10. Слитый белок по п. 9, где Fc-фрагмент антитела содержит IgG1-Fc человека, имеющий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID No. 3.
11. Слитый белок по любому из пп. 1-10, где линкерный сегмент L1 содержит несколько GGGS (SEQ ID NO: 43).
12. Слитый белок по любому из пп. 1-10, где первый линкерный сегмент, связанный с третьей структурной единицей, содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID No. 9.
13. Слитый белок по любому из пп. 1-10, где линкерный сегмент L1, связывающий первую и вторую структурные единицы, содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID No. 8.
14. Слитый белок по любому из пп. 1-13, дополнительно содержащий:
четвертую структурную единицу, расположенную на N-конце указанного слитого белка: внеклеточный домен β-субъединицы рецептора IL15 (RB);
линкерный сегмент L2, ковалентно связывающий четвертую структурную единицу и остальные структурные единицы указанного слитого белка,
при этом первая структурная единица ковалентно связана с С-концом четвертой структурной единицы, а вторая структурная единица расположена между первой структурной единицей и третьей структурной единицей, и
при этом линкерный сегмент L2 может распознаваться и гидролизоваться протеолитическим ферментом, специфично экспрессируемым в микроокружении опухоли.
15. Слитый белок по любому из пп. 1-13, дополнительно содержащий:
четвертую структурную единицу, расположенную на N-конце указанного слитого белка: внеклеточный домен β-субъединицы рецептора IL15 (RB);
линкерный сегмент L2, ковалентно связывающий четвертую структурную единицу и остальные структурные единицы указанного слитого белка,
при этом вторая структурная единица ковалентно связана с С-концом четвертой структурной единицы, а первая структурная единица расположена между второй структурной единицей и третьей структурной единицей, и
при этом линкерный сегмент L2 может распознаваться и гидролизоваться протеолитическим ферментом, специфично экспрессируемым в микроокружении опухоли.
16. Слитый белок по п. 14 или 15, где аминокислотная последовательность RB имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID No. 6.
17. Слитый белок по любому из пп. 14-16, где протеолитический фермент, специфично экспрессируемый в микроокружении опухоли, представляет собой матриксную металлопротеиназу.
18. Гомодимерный или гетеродимерный белок, содержащий слитый белок по любому из пп. 1-17.
19. По существу очищенный белок по любому из пп. 1-18.
20. Полинуклеотид, кодирующий белок по любому из пп. 1-19.
21. Фармацевтическая композиция, содержащая белок по любому из пп. 1-19 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель.
22. Способ лечения заболевания или состояния, включающий:
введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества белка по любому из пп. 1-19 или фармацевтической композиции по п. 21,
где указанное заболевание или состояние выбрано из гиперплазии, солидной опухоли или злокачественного заболевания кроветворной системы.
23. Применение белка по любому из пп. 1-19 и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, носителя или разбавителя для получения лекарственного средства для лечения или уменьшения выраженности заболевания или нарушения.
24. Линия клеток, содержащая полинуклеотид, кодирующий белок по любому из пп. 1-19.