1'-АРИЛ-4'-ГИДРОКСИ-3'-ЦИННАМОИЛ-2Н,4Н-СПИРО[ФУРО[3,2-с]ХРОМЕН-3,2'-ПИРРОЛ]-2,4,5'(1'Н)-ТРИОНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
1'-ARYL-4'-HYDROXY-3'-CYNNAMOYL-2H,4H-SPIRO[FURO[3,2-c]CHROMEN-3,2'-PYRROL]-2,4,5'(1'H)-TRIONES EXHIBITING ANALGESIC ACTIVITY, AND METHOD FOR PRODUCING THEM

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пирролов] и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемые взаимодействием 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (Ia-е) с димедоном (II) в соотношении 1:1 в кипящем абсолютном бензоле в течение 10-50 мин образуются к 3′-ароил-4′-гидрокси-1′-(2-гидроксифенил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[1-бензофуран-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′H,5Н)-трионы (IIIа-е) (Тутынина Н.М., Рачева Н.Л., Масливец В.А., Алиев З.Г., Масливец А.Н. // ЖОрХ. 2013. Т. 49, вып. 1. С. 101-104.):
6
4
6
4
6
4
2
6
4
6
4
I, III, Ar=Ph (а), CHOMe-4 (б), CHBr-4 (в), CHNO-4 (г), CHOEt-4 (д), CHF-4 (е).
К недостаткам данного способа относится невозможность получения 1′-арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′H)-трионов.
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 1′-арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′Н)-трионов.
Поставленная задача осуществляется путем кипячения в абсолютном толуоле метил 1-арил-3-циннамоил-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилатов (Силайчев П.С., Филимонов В.О., Слепухин П.А., Масливец А.Н. // ЖОрХ. 2012, Т. 48, С. 563-567) (Ia-в) с 4-гидрокси-2Н-хромен-2-оном (II) по схеме:
6
4
6
4
I, III Ar=Ph (а), CHMe-4 (б), CHOMe-4 (в).
Процесс ведут путем выдерживания раствора реагентов в среде абсолютного толуола при температуре 108-110°C в течение 2-3 часов.
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 1′-арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′H)-трионов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 4′-Гидрокси-1′-фенил-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′H)-трион (IIIa).
29
17
7
К раствору 1.0 ммоль соединения (Iа) в 15 мл абсолютного толуола добавляли 1 ммоль соединения (II), кипятили 3 часа, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовали из смеси толуол-этилацетат (5:1). Выход 78%, т.пл. 253-254°C (толуол-этилацетат). Соединение (IIIa) CHNO.
Найдено, %: С 70.84; Н 3.46; N 2.82.
Вычислено, %: С 70.88; Н 3.49; N 2.85.
Соединение (IIIa) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМФА и ДМСО, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в алканах и воде, дающее положительную пробу на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III).
-1
-1
-1
-1
В ИК спектре соединения (IIIa), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной гидроксильной группы при 3208 см, лактонных карбонильных групп фуранового и хроменового структурных фрагментов при 1852 и 1725 см, лактамной карбонильной группы пиррольного структурного фрагмента при 1715 см, кетонной карбонильной группы и двойной связи циннамоильного заместителя при 1675 и 1650 см.
6
транс
3
В спектре ПМР соединения (IIIa), записанном в растворе в ДМСО-d, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют дублеты протонов двойной связи циннамоильного заместителя при 7.57 и 7.75 м.д. с константами спин-спинового взаимодействия характерной для транс-замещенных алкенов (J 15.8 Гц).
Пример 2. 4′-Гидрокси-1′-(4-метилфенил)-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро-[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′H)-трион (IIIб).
30
19
7
К раствору 1.0 ммоль соединения (Iб) в 15 мл абсолютного толуола добавляли 1 ммоль соединения (II), кипятили 2 часа, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовали из смеси толуол-этилацетат (5:1). Выход 80%, т.пл. 236-237°C (толуол-этилацетат). Соединение (IIIб) CHNO.
Найдено, %: С 71.23; Н 3.75; N 2.74.
Вычислено, %: С 71.28; Н 3.79; N 2.77.
Соединение (IIIб) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМФА и ДМСО, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в алканах и воде, дающее положительную пробу на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III).
-1
-1
-1
-1
В ИК спектре соединения (IIIб), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной гидроксильной группы при 3183 см, лактонных карбонильных групп фуранового и хроменового структурных фрагментов при 1840 и 1738 см, лактамной карбонильной группы пиррольного структурного фрагмента при 1717 см, кетонной карбонильной группы и двойной связи циннамоильного заместителя при 1664 и 1651 см.
6
транс
3
В спектре ПМР соединения (IIIб), записанном в растворе в ДМСО-d, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют дублеты протонов двойной связи циннамоильного заместителя при 7.60 и 7.74 м.д. с константами спин-спинового взаимодействия характерной для транс-замещенных алкенов (J 15.8 Гц).
13
6
<mrow><mi>C</mi><mn>3</mn><mo>'</mo><mo>−</mo><munder accentunder="true"><mi>C</mi><mo stretchy="true">_</mo></munder><mo>=</mo><mi>O</mi></mrow>
b
a
a
В спектре ЯМР С соединения (IIIб), записанном в растворе в ДМСО-d, кроме сигналов атомов углерода ароматических заместителей и связанных с ними групп, а также двойной связи циннамоильного заместителя, присутствуют сигналы атомов углерода кетонной карбонильной группы
при 182.46 м.д., лактамной карбонильной группы С5′=O при 165.82 м.д., лактонных карбонильных групп С2=O при 157.63 м.д. и С4=O при 155.18 м.д., сигнал спиро-углеродного атома при 67.85 м.д., а также сигналы атомов углерода гетероциклической системы спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррола]: С4′ при 170.89 м.д., C9 при 163.53 м.д., C5 при 154.83 м.д., C3 при 101.80 м.д.
Соединение (IIIв) синтезировали аналогично.
Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе 1′-арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′Н)-трионы (IIIа-в) с хорошими выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.
Пример 3. Фармакологическое исследование 1′-арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′H)-трионов (IIIa, в), на наличие анальгетической активности.
Оценку анальгетических свойств соединений (IIIа, в) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. Pharmacol and Exper. Gher. 1953., 385-393). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия.
Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения (IIIа, в) обладают выраженной анальгетической активностью на уровне или превышающей таковую у препарата сравнения. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.