Хиральные трифторметилированные монотерпеновые тиоацетаты и тиолы пинанового ряда
CHIRAL TRIFLUOROMETHYLATED MONOTERPENE THIOACETATES AND PINHOLE THIOLS

Изобретение относится к синтезу новых терпеновых тиоацетатов и тиолов пинановой структуры, содержащих трифторметильную группу, которые могут быть использованы в органическом синтезе энантиомерно-чистых биологически активных веществ в качестве промежуточных продуктов и индукторов хиральности.
Согласно литературным данным, такие монотерпеновые аналоги, как трифторметилированные производные иминоспиртов, кетонов и (S-аминоспиртов, полученных из камфоры - важные интермедиаты в синтезе хиральных индукторов и органокатализаторов [Е. Obijalska, G. Mloston, A. Linden, Н. Heimgartner.Trifluoromethylation of camphorquinone and its monoimine derivatives. Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 1676-1683].
В литературе встречаются такие аналоги как (-)-2-трифтор-1-фурил этанол, проявляющий антибактериальную активность против грамположительных и грамотрицательных бактерий, и противогрибковую активность против мицелиальных грибков и грибков брожения [S. Tflatanabe, Т. Fujita, М. Sakamoto, Y. Mino, Т. Kitazume. Trifluoromethylation and pentafluoroethylation of terpenoid carbonyl compounds used in perfumery. Journal of Fluorine Chemistry 1995, 73, 21-26].
Другой структурный аналог полученных соединений 2-трифторметил-2-адамантол обладает активностью против вируса гриппа А [W. DeGrado, J. Wang. Adamantane Analogs. - Патент US 0270917 (A1) - 2012].
Трифторметилированное соединение со схожей структурой (5r,8r)-3-(4-хлоро-4-метилбифенил-3-ил)-4-гидрокси-8-метокси-8-(трифторметил)-1-азаспиро[4.5]декан-3-ен-2-он проявляет противоопухолевую активность [N. Liu, K. Thede, U. Monning, А. Scholz, C.-S. Hilger, U. Bomer, R. Fischer. Substituted 3-(biphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one. - Патент US 9278925 (B2) - 2016].
Изобретение направлено на расширение арсенала средств и получение новым трифторметил-производных монотерпеноидов, которые могут быть использованы в органическом синтезе энантиомерно-чистых биологически активных веществ в качестве промежуточных продуктов и индукторов хиральности. Представленные соединения одни из первых серасодержащих веществ среди соединений подобной структуры. В этом заключается технический результат.
Структурные аналоги полученных соединений проявляют антибактериальную активность против грамположительных, грамотрицательных бактерий, в частности штамма Acinetobacter baumannii, противогрибковую - против мицелиальных грибков, грибков брожения, в том числе штамма Candida albicans, противовирусную - против вируса гриппа А, противоопухолевую, антиоксидантную и мембранопротекторную активности. Технический результат заключается в расширении арсенала средств, в том, что представленные соединения одни из первых серасодержащих веществ среди соединений подобной структуры.
Технический результат достигается тем, что новые хиральные CF3-содержащие монотерпеновые тиоацетат и тиол получены в виде индивидуальных диастереомеров, которые определены как:
Способ получения трифторметил-производных монотерпеноидов осуществляется следующим образом.
3
комн
2
4
В двугорлую колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником, охлажденную до -30° - 0°С в атмосфере аргона поместили 1.34 ммоль тиоацетата. После охлаждения вещества прилили 6.72 ммоль TMSCF в 0.5 мл THF, по истечении 5 мин перемешивания, добавили 0.37 ммоль CsF. Ход реакции контролировали методом ТСХ (элюент - петролейный эфир : этилацетат 10:1). Полученную смесь перемешивали в течение 3 суток, при температуре от -30° до t. Полученный триметилсилиловый эфир подвергли кислотному гидролизу раствором HCl. Затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над NaSO. Растворитель отгоняли при пониженном давлении.
Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикателе.
Для подбора оптимальных условий реакции варьировали такие параметры, как температура охлаждающей бани, время перемешивания, и соотношение тиол - трифторметилтриметилсилан - фторид цезия. Было отмечено, что наилучшие результаты в синтезе 1 достигаются при соотношении субстрат : реагент : активатор, равному 1 - 5 - 0.3 соответственно. При более высокий температурах идет большее образование побочных продуктов.
Синтез трифторметилированного монотерпеновопо тиоацетата 1 проводили с использованием тиоацета 3, полученного по известной методике [F. Martinez-Ramos, М.Е. Vargas-Diaz, L. Chacon-Garcia, J. Tamariz. Highly diastereoselective nucleophilic additions using a novel myrtenal-derived oxathiane as a chiral auxiliary. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 3095-3103].
1
13
1
13
13
1
13
1
1
1
1
1
13
1
13
3
2
2
4
ИК-спектры регистрировали на ИК-Фурье спектрометре Shimadzu IR Prestige 21 в ок. KBr. Температуры плавления определяли на приборе Gall encamp- Sanyo. Спектры ЯМР Н и С регистрировали на спектрометре Bruker Avance-300 (300.17 МГц для H и 75.48 МГц для С) в CDCl в качестве растворителя и внутреннего стандарта. Спектры ЯМР С регистрировали в режиме J-модуляции. Полное отнесение сигналов Н и С выполняли с помощью двумерных гомо- (H-H COSY, Н-Н NOESY) и гетероядерных экспериментов (Н-С HSQC, H-С НМВС). Угол оптического вращения измеряли на автоматизированном цифровом поляриметре PolAAr3001 фирмы Optical Activity. Для тонкослойной хроматографии использовали пластины Sorbfil, элюенты - петролейный эфир: этилацетат - 10:1, CHCl, в качестве проявителей - растворы KMnO, ванилина. Растворители использовали без дополнительной очистки. Для колоночной хроматографии применяли силикагель Alfa Aesar (0.06-0.2 мм), элюент - петролейный эфир: этилацетат - 10:1.
Новые соединения демонстрируются следующими примерами.
Пример 1.
3
2
4
В двугорлую колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником, охлажденную до 0°С в атмосфере аргона поместили 1.34 ммоль 2-тиоацетата вербанона 3, 6.72 ммоль тифторметилтриметилсилана TMSCF в 0.5 мл THF. После охлаждения смеси, при перемешивании добавили 0.37 ммоль CsF. Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем убрали охлаждение. Реакционная смесь перемешивалась в течение 3 суток при комнатной температуре. После этого порциями добавили 6 мл HCl и 10 мл этанола перемешивали при комнатной температуре в течение ночи до полного исчезновения силилового эфира. Затем добавили 7 мл этилацетата и экстрагировали водный слой этилацетатом. После этого обработали раствор насыщенным раствором NaCl. Объединенные органические фазы сушили над NaSO. Растворитель отгоняли в вакууме. Продукты реакции выделили методом колоночной хроматографии. Выход 1 составил 37%, de >99%, выход побочного продукта 5 составил 31%.
3
f
3
3
3
3
3
F
F
3
3
-1
13
19
S-((1R,2S,4S,5S)-4-гидрокси-2,6,6-триметил-4-(трифторметил)бицикло[3.1.1]гептан-2-ил)этантиоат (1). Выход: 37%, de >99%; бесцветн. кристаллы; т.пл. 89-90°С;  (с 0.9, CHCl); R 0.19 (петролейный эфир: этилацетат 10:1). ИК-спектр (KBr, ν, см): 3422 (ОН), 1663 (S-C=O), 1161, 1126 (CF). Спектр ПМР (300 МГц, CDCl, δ, м.д., J/Гц): 1.27 (3Н, с, Н-8), 1.41 (3Н, с, СН-9), 1.89 (3Н, с, СН-10), 1.87-1.94 (1Н, м, Н-7α), 2.19-2.41 (5Н, м, Н-5, Н-7β, Н-1, Н-3α, ОН), 2.26 (3Н, с, Н-2'), 2.83 (1Н, д, J=17.6, Н-3β). Спектр ЯМР С (75 МГц, CDCl, δ, м.д.): 26.2 (С-7), 26.3 (С-8), 2 В. 9 (С-9), 29.3 (С-10), 31.2 (С-2'), 40.3 (С-6), 41.0 (С-3), 46.6 (С-5), 50.5 (С-1), 56.1 (С-2), 71.3 (квартет, J=30.2, С-4), 126.3 (квартет, J=286.1, С-11), 197.0 (С-1'). Спектр ЯМР F (282 МГц, CDCl, δ, м.д.): -80.2 (3F, с, CF-11).
3
f
3
3
3
3
3
F
F
3
-1
13
19
(1S,2S,5S)-4,6,6-триметил-2-(трифторметил)бицикло[3.1.1]гепт-3-ен-2-ол (5). Выход: 31%; коричнево-оранжев. кристаллы; т.пл. 61,5-62,5°С;  (с 1.1, CHCl); R 0.36 (петролейный эфир: этилацетат 10:1). ИК-спектр (KBr, ν, см): 3323 (ОН), 1173, 1134 (CF). Спектр ПМР (300 МГц, CDCl, δ, м.д., J/Гц): 1.10 (3Н, с, Н-8), 1.43 (3Н, с, СН-9), 1.79-1.85 (1Н, м, Н-7α), 1.83 (3Н, с, СН-10), 1.97 (1Н, уш.с, ОН), 2.08 (1Н, т, J=5.1, Н-5), 2.39 (1Н, т, J=5.9, Н-1), 2.49 (1Н, дт, J=9.9, 5.6, Н-7β), 5.34 (1Н, с, Н-3). Спектр ЯМР С (75 МГц, CDCl, δ, м.д.): 23.1 (С-10), 23.5 (С-8), 26.9 (С-9), 33.9 (С-7), 44.5 (С-6), 46.7 (С-5), 47.7 (С-1), 113.4 (С-3), 77.2 (квартет, J=29.9, С-4), 125.7 (квартет, J=287.1, С-11), 154.0 (С-2). Спектр ЯМР F (282 МГц, CDCl, δ, м.д.): -80.3 (3F, с, CF3-11).
Структура S-((1R,2S,4S,5S)-4-гидрокси-2,6,6-триметил-4-(трифторметил)бицикло[3.1.1]гептан-2-ил)этантиоата 1 по данным РСА
Пример 2.
4
2
2
4
В двугорлуюколбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником, при охлаждении на льду с NaCl в атмосфере аргона, поместили 0.30 ммоль трифторметилированного 2-тиоацетата вербанона 1 и 2 мл сухого диэтилового эфира. К раствору порциями прикапывали 0.30 ммоль LiAlH. Полученную смесь перемешивали в течение 10 минут, за ходом реакции следили по ТСХ. По окончанию реакции в смесь добавили 10 мл диэтилового эфира, 0,5 мл этанола, перемешивали в течение 10 мин. Затем в реакционную смесь добавили 1 мл 10%-го раствора HCl и 5 мл НО и перемешивали до расслоения. Далее водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над NaSO. Из полученной смеси тиол 2 выделили методом колоночной хроматографии. Выход 6 составил 73%.
3
f
2
2
3
3
3
3
3
F
F
-1
13
(1S,2S,4S,5R)-4-меркапто-4,6,6-триметил-2-(трифторметил)бицикло[3.1.1]гептан-2-ол (2). Выход: 73%; светло-желт, масл. жидк.;  (с 0.7, CHCl); R 0.46 (CHCl). ИК-спектр (KBr, ν см): 3425 (ОН), 1165, 1127 (CF). Спектр ПМР (300 МГц, CDCl, δ, м.д., J/Гц): 1.23 (3Н, с, Н-8), 1.40 (3Н, с, СН-9), 1.72 (3Н, с, СН-10), 1.87-2.03 (3Н, м, Н-7α, Н-1, ОН), 2.13 (1Н, с, SH), 2.16-2.25 (2Н, м, Н-5, Н-3α), 2.42 (1Н, дт, J=11.9, 6.2, Н-7β), 2.75 (1Н, д, J=17.6, Н-3β). Спектр ЯМР С (75 МГц, CDCl, δ, м.д.): 26.3 (С-8), 27.2 (С-7), 28.9 (С-9), 34.5 (С-10), 40.6 (С-6), 43.9 (С-3), 46.8 (С-5), 48.8 (С-2), 55.5 (С-1), 77.0 (квартет, J=30.0, С-4), 126.3 (квартет, J=286.1, С-11).
Таким образом, получены новые индивидуальные хиральные трифторметилированные монотерпеновые тиоацетаты и тиолы, которые могут быть использованы в органическом синтезе для получения биологически активных веществ.
Синтез и использование трифторметилированных монотерпеновых тиолов не зафиксированы в литературных источниках, однако трифторметилированные тиолы, как и их нефторированные монотерпеновые аналоги, могут быть использованы в синтезе N-замещенных фторсодержащих сульфинамидов, сульфиниминов, дисульфидов и сульфидов, проявляющих биологическую активность.
Примером использования монотерпеновых тиолов в качестве интермедиатов в синтезе N-замещенных фторсодержащих сульфинамидов, является получение этил (R)-2,2-дифтор-3-(2-гидроксифенил)-3-(((S)-((1R,3S,4R,6S)-4,7,7-триметилбицикло[4.1.0]гептан-3-ил)сульфинил)амино)пропаноата, проявляющего противогрибковую активность против штамма Candida albicans [Д. Судариков, Ю. Крымская, Н. Ильченко, П. Слепухин, С. Рубцова, А. Кучин. Синтез и биологическая активность фторсодержащих аминопроизводных на основе 4-карантиола. Известия Академии наук. Серия химическая. 2018, 4, 731-742].
В этой работе также описан (R,1R,3S,4R,6S)-4,7,7-триметил-N-((S)-2,2,2-трифтор-1-(2-гидроксифенил)этил)бицикло[4.1.0]гептан-3-сульфинамид, полученный на основе 4-каранола, который проявляет противомикробную активность против штамма Acinetobacter baumannii.
Другим примером использования монотерпеновых тиолов является синтез (S,1S,2R,3S,5R)-2-(гидроксиметил)-6,6-диметил-N-(4-нитробензил)бицикло[3.1.1]гептан-3-сульфинамида, обладающего антиоксидантной и мембранопротекторной активностью [D. Sudarikov, Y. Krymskaya, О. Shevchenko, P. Slepukhin, S. Rubtsova, A. Kutchin. Synthesis and Antioxidant Activity of Carane and Pinane Based Sulfenimines and Sulfinimines. Chem. Biodiversity. 2019, 16, e1900413].