СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ АЦИКЛОВИРА 2/3 ГИДРАТА
METHOD OF PREPARING ACYCLOVIR 2/3 HYDRATE

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к приготовлению нуклеозидного лекарственного препарата ацикловира (ACV) 2/3 гидрата.
Уровень техники
Ацикловир - новый ингибитор HBV-ДНК (HBV-DNA) полимеразы, имеющий широкий спектр антивирусной активности против вирусов животных и человека.
Kristi (Int. J. Phar. 1996, 139, 231-235) сообщил о некоторых кристаллических формах ацикловира, включающих 2/3 гидрат, нестабильную безводную форму и безводную (стабильную) форму 1 и безводную форму 2. Результаты показали, что, по сравнению с другими формами, 2/3 гидрат имеет большую растворимость в воде и соответственно, большую биодоступность и пригоден для приготовления антивирусных препаратов. Ацикловир в Европейской фармакопее - это 2/3 гидрат. Однако процесс приготовления и данные по РСА (XRD) для ацикловира 2/3 гидрата не был описан. Yang (Arch. Pharm.Res. 2008, 2008, 31, 231-234) обнаружил, ацикловир гидрат (форма 3), который, согласно измерению методом термогравиметрического анализа (TGA), теряет около 6,74% веса.
Раскрытие изобретения
Техническая задача, которая должна быть решена в настоящем изобретении, предложить простой и пригодный для промышленного производства способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата (т.е. ACV 2/3 гидрата).
Для решения этой технической задачи изобретение применяет следущую технологическую схему:
Способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата включает: смешивание ацикловира с водой в весовом отношении 1:5~50, растворение при 50~100°С, фильтрацию, охлаждение фильтрата до 0~30° для осаждения кристаллов, сбор кристаллов фильтрацией и высушивание кристаллов при 0~150°С в течение 0,5~24 часов для получения ацикловира 2/3 гидрата.
На этапе сушки настоящего изобретения следует правильно контролировать условия высушивания для получения качественного ацикловира 2/3 гидрата с содержанием воды 5,1% по весу. Специалист в данной области для получения ацикловира 2/3 гидрата может выполнять этап сушки обычным образом. Например, если этап сушки выполняют при высокой температуре (например, выше 100°С) и выдерживают дольше, кристаллы легко теряют слишком много воды, и поэтому содержание воды может быть меньше 5,1%. Обычно, когда содержание воды в кристаллах после сушки становится меньше 5,1%, кристаллы могут быть помещены в условия 60-80% относительной влажности воздуха на 8~10 часов для получения ацикловира 2/3 гидрата. Для улучшения эффективности сушки можно применять вакуум.
В настоящем изобретении время, требуемое для осаждения кристаллов, составляет 1~24 часа.
Кроме того, ацикловир и воду предпочтительно смешивают в весовом отношении 1:10~15.
Предпочтительно фильтрат охлаждают до 20~30°С и выдерживают 4~10 часов для осаждения кристаллов.
Предпочтительно кристаллы высушивают при 50~100°С 5~12 часов для получения ацикловира 2/3 гидрата.
В настоящем изобретении рекомендуют осуществлять приготовление ацикловира 2/3 гидрата следующим образом: ацикловир и воду смешивают в весовом отношении 1:5~50 и растворяют при 50-100°С. Затем смесь фильтруют. Фильтрат охлаждают до 20~30°С и выдерживают 4~10 часов для осаждения кристаллов. Кристаллы собирают фильтрацией и затем высушивают при 50~100°С в течение 5~12 часов для получения ацикловира 2/3 гидрата.
Ацикловир 2/3 гидрат по изобретению демонстрирует следующие характерные пики, выраженные как значения 2 Θ и межплоскостного расстояния d на рентгеновской (Х-ray) дифракционной картине, полученной облучением порошка Cu-Кα.
Пик
2θ (°)
Межплоскостное расстояние d (Å)
1
около 7,0
около 12,7
2
около 10,5
около 8,4
3
около 13,1
около 6,8
4
около 16,1
около 5,5
5
около 18,3
около 4,9
6
около 21,0
около 4,2
7
около 24,9
около 3,7
8
около 26,2
около 3,4
9
около 29,2
около 3,0
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
Согласно настоящему изобретению, ацикловир 2/3 гидрат демонстрирует пики поглощения около 3522 см, около 3471 см, около 3438 см, около 3294 см, около 3180 см, около 2854 см, около 2698 см, около 1716 см, около 1631 см, около 1610 см, около 1483 см, около 1388 см, около 1182 см, около 1105 см, около 1049 см и около 902 см в инфракрасном диапазоне спектра поглощения (KBr таблетка).
Ацикловир 2/3 гидрат по изобретению при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризуется потерей 5,1% веса.
Процесс приготовления по настоящему изобретению прост и удобен для промышленного производства. Согласно настоящему изобретению, ацикловир 2/3 гидрат имеет следующие преимущества:
(1) Он имеет свойства, требуемые для крупномасштабного приготовления лекарственных препаратов: например, он имеет точку температурной деструкции выше 250°С, хорошую текучесть и объемную плотность, которые способствуют крупномасштабному приготовлению лекарственных препаратов и промышленному производству.
(2) Он имеет хорошую стабильность кристаллического состояния. Тест на стабильность демонстрирует, что ацикловир 2/3 гидрат, полученный согласно настоящему изобретению, может храниться более одного года при комнатной температуре и относительной влажности менее 50%. За время хранения кристаллическая структура не изменяется, и содержание не уменьшается, что полностью удовлетворяет спецификации Европейской фармакопеи. Его можно хранить в темном, прохладном и сухом месте длительное время.
Краткое описание чертежей
Фигура 1 демонстрирует рентгеновскую (Х-ray) дифракционную картину порошка ACV 2/3 гидрата согласно настоящему изобретению.
Фигура 2 демонстрирует TGA спектр ACV 2/3 гидрата согласно настоящему изобретению.
Фигура 3 демонстрирует рентгеновскую дифракционную картину монокристалла ACV 2/3 гидрата согласно настоящему изобретению
Фигура 4 демонстрирует спектр поглощения в инфракрасном диапазоне ACV 2/3 гидрата согласно настоящему изобретению.
Описание предпочтительного варианта осуществления
Далее приведены примеры, детально иллюстрирующие настоящее изобретение. Эти примеры не следует истолковывать как ограничивающие.
Пример 1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
Смесь ацикловира (10 г) и воды (120 мл) нагревали до 95°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 5 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 20 час для получения кристаллов ацикловира (9,8 г) с чистотой 99,6% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2 Θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей около 5,1% веса. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см, около 3471 см, около 3438 см, около 3294 см, около 3180 см, около 2854 см, около 2698 см, около 1716 см, около 1631 см, около 1610 см, около 1483 см, около 1388 см, около 1182 см, около 1105 см, около 1049 см и около 902 см.
Пример 2
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
Смесь ацикловира (10 г) и воды (150 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 5 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 20 час для получения кристаллов ацикловира (9,6 г) с чистотой 99,7% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2 Θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей около 5,1% веса. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см, около 3471 см, около 3438 см, около 3294 см, около 3180 см, около 2854 см, около 2698 см, около 1716 см, около 1631 см, около 1610 см, около 1483 см, около 1388 см, около 1182 см, около 1105 см, около 1049 см и около 902 см.
Пример 3
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 10 ч для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2 θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr)) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см, около 3471 см, около 3438 см, около 3294 см, около 3180 см, около 2854 см, около 2698 см, около 1716 см, около 1631 см, около 1610 см, около 1483 см, около 1388 см, около 1182 см, около 1105 см, около 1049 см и около 902 см.
Пример 4
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 10 ч для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 70°С в течение 20 ч для получения кристаллов ацикловира (9,5 г) с чистотой 99,5% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики около 3522 см, около 3471 см, около 3438 см, около 3294 см, около 3180 см, около 2854 см, около 2698 см, около 1716 см, около 1631 см, около 1610 см, около 1483 см, около 1388 см, около 1182 см, около 1105 см, около 1049 см и около 902 см.
Пример 5
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 10 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 100°С в течение 5 час и затем помещали в условия 80% относительной влажности воздуха на 8 часов для получения кристаллов ацикловира (9,5 г) с чистотой 99,5% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2 Θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) демонстрировал пики поглощения около 3522 см, около 3471 см, около 3438 см, около 3294 см, около 3180 см, около 2854 см, около 2698 см, около 1716 см, около 1631 см, около 1610 см, около 1483 см, около 1388 см, около 1182 см, около 1105 см, около 1049 см и около 902 см.
Пример 6
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 10 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 120°С в течение 5 час и затем помещали в условия 60% относительной влажности воздуха на 10 часов для получения кристаллов ацикловира (9,5 г) с чистотой 99,5% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см, около 3471 см, около 3438 см, около 3294 см, около 3180 см, около 2854 см, около 2698 см, около 1716 см, около 1631 см, около 1610 см, около 1483 см, около 1388 см, около 1182 см, около 1105 см, около 1049 см и около 902 см.
Пример 7
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 10 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили при 150°С в течение 3 час и затем помещали в условия 70% относительной влажности воздуха на 10 часов для получения кристаллов ацикловира (9,5 г) с чистотой 99,5% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см, около 3471 см, около 3438 см, около 3294 см, около 3180 см, около 2854 см, около 2698 см, около 1716 см, около 1631 см, около 1610 см, около 1483 см, около 1388 см, около 1182 см, около 1105 см, около 1049 см и около 902 см.
Пример 8
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
Смесь ацикловира (10 г) и воды (150 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 0°С, выдерживали 12 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 20 час для получения кристаллов ацикловира (9,9 г) с чистотой 99,7% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см, около 3471 см, около 3438 см, около 3294 см, около 3180 см, около 2854 см, около 2698 см, около 1716 см, около 1631 см, около 1610 см, около 1483 см, около 1388 см, около 1182 см, около 1105 см, около 1049 см и около 902 см.
Пример 9
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
Смесь ацикловира (10 г) и воды (150 мл) нагревали до 100°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 0°С, выдерживали 24 часа для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 20 час для получения кристаллов ацикловира (9,9 г) с чистотой 99,7% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см, около 3471 см, около 3438 см, около 3294 см, около 3180 см, около 2854 см, около 2698 см, около 1716 см, около 1631 см, около 1610 см, около 1483 см, около 1388 см, около 1182 см, около 1105 см, около 1049 см-1 и около 902 см.
Пример 10
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
Смесь ацикловира (10 г) и воды (150 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 30°С, выдерживали 12 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 24 час для получения кристаллов ацикловира (9,7 г) с чистотой 99,7% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см, около 3471 см, около 3438 см, около 3294 см, около 3180 см, около 2854 см, около 2698 см, около 1716 см, около 1631 см, около 1610 см, около 1483 см, около 1388 см, около 1182 см, около 1105 см, около 1049 см и около 902 см.
Пример 11
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
Смесь ацикловира (10 г) и воды (150 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 30°С, выдерживали 24 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 12 час для получения кристаллов ацикловира (9,8 г) с чистотой 99,8% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см, около 3471 см, около 3438 см, около 3294 см, около 3180 см, около 2854 см, около 2698 см, около 1716 см, около 1631 см, около 1610 см, около 1483 см, около 1388 см, около 1182 см, около 1105 см, около 1049 см и около 902 см.
Пример 12
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 50°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 0°С, выдерживали 1 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 24 час для получения кристаллов ацикловира (9,6 г) с чистотой 99,8% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см, около 3471 см, около 3438 см, около 3294 см, около 3180 см, около 2854 см, около 2698 см, около 1716 см, около 1631 см, около 1610 см, около 1483 см, около 1388 см, около 1182 см, около 1105 см, около 1049 см и около 902 см.
Пример 13
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
Смесь ацикловира (10 г) и воды (150 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20°С, выдерживали 5 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 20 час для получения кристаллов ацикловира (9,9 г) с чистотой 99,7% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 100 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см, около 3471 см, около 3438 см, около 3294 см, около 3180 см, около 2854 см, около 2698 см, около 1716 см, около 1631 см, около 1610 см, около 1483 см, около 1388 см, около 1182 см, около 1105 см, около 1049 см и около 902 см.
Пример 14
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
Смесь ацикловира (10 г) и воды (100 мл) нагревали до 98°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20°С, выдерживали 5 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Полученное твердое вещество сушили при 150°С в течение 0,5 час для получения кристаллов ацикловира (9,7 г) с чистотой 99,7% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 100 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см, около 3471 см, около 3438 см, около 3294 см, около 3180 см, около 2854 см, около 2698 см, около 1716 см, около 1631 см, около 1610 см, около 1483 см, около 1388 см, около 1182 см, около 1105 см, около 1049 см и около 902 см.
Пример 15
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 10 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Полученное твердое вещество сушили при комнатной температуре в течение 24 час для получения кристаллов ацикловира (9,9 г) с чистотой 99,5% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кα, обнаруживала характерные пики при 2θ и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см, около 3471 см, около 3438 см около 3294 см, около 3180 см, около 2854 см, около 2698 см, около 1716 см, около 1631 см, около 1610 см, около 1483 см, около 1388 см около 1182 см, около 1105 см, около 1049 см и около 902 см.