ВЛИЯНИЕ КОМПЛЕКСОНОВ НА ВЫВЕДЕНИЕ ТОКСИЧЕСКИХ МЕТАЛЛОВ, МИКРОЭЛЕМЕНТОВ И СОСТОЯНИЕ БИОКОМПЛЕКСОВ 

ОБЗОРЫ

УДК 615.13/.3-099-085.7

ВЛИЯНИЕ КОМПЛЕКСОНОВ НА ВЫВЕДЕНИЕ ТОКСИЧЕСКИХ МЕТАЛЛОВ, МИКРОЭЛЕМЕНТОВ

И СОСТОЯНИЕ БИОКОМПЛЕКСОВ

Канд. мед. наук О. Г. Архипова

Институт гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР, Москва

Среди ряда приемов и методов лечения интоксикаций металлами в последние годы все большее значение приобретает комплексоноте-рапия. ' ' •

Со времени теоретических исследований Schwarzenbach и Ackermann (1948) и введения Bessman (1952) в клиническую практику ЭДТА-терапии появилось большое число работ, посвященных синтезу и экспериментальному изучению различных комплексообразователей. Широкое применение в медицине нашел, однако, только один препарат— кальций-двунатриевая соль ЭДТА (CaNa2 ЭДТА).

Эффективность этого препарата при свинцовой интоксикации общеизвестна (Bessman; Schubert; Foreman и соавторы; Л. А. Зорина и И. А. Вайнштейн; Д. И. Семенов; И. П. Трегубенко и соавторы; Л. В. Шрайбер и X. 3. Любецкий; О. Г. Архипова; С. И. Ашбель и соавторы). Интересны работы, в которых изучалась возможность обезвреживания им металлоорганических соединений свинца, в частности тетраэтилсвинца (ТЭС). Экспериментальные данные и некоторые клинические наблюдения (Boyd; Kitzmiller и соавторы) показали, что под влиянием ЭДТА уменьшаются симптомы отравления ТЭС и увеличивается выделение свинца с мочой, хотя антидотный эффект ЭДТА при интоксикации ТЭС значительно ниже, чем при отравлении неорганическими соединениями свинца. Эти данные противоречат результатам эксперментальных исследований других авторов (Morelli и Loscalzo), которые нашли, что CaNa2 ЭДТА не только не оказывал защитного действия при отравлении кроликов парами ТЭС, но даже ускорял наступление их смерти.

Инактивация и ускорение выведения из организма других металлов, кроме свинца, а именно марганца, кобальта, кадмия, ванадия и др., показаны многими исследователями (И. Н. Бельгова; Child; Kocher и соавторы; Mitchell; Mitchell и Floyd; Rodier и соавторы; Penalver; Sykora и соавторы; Mallof; Foreman и соавторы).

Ион ртути ЭДТА связывает менее прочно, чем ионы других тяжелых металлов (И. Н. Бельгова). Более прочно ртуть связывается с сульфгидрильными группами, и потому меркаптосоединения более надежны при ртутных интоксикациях, чем CaNa2 ЭДТА (Bell и соавторы) .

Под влиянием Na2 ЭДТА и CaNa2 ЭДТА ускоряется выведение и уменьшается отложение в организме многих радиоактивных металлов:

иттрия (Cohn и соавторы; Vaughan и Tutta; Д. И. Семенов; В. С. Ба-лабуха и соавторы), плутония Ри238 (Д. И. Семенов), церия (Д. И. Семенов; В. С. Балабуха и соавторы; Г. Е. Фрадкин, Catsch).

В ряде экспериментальных и клинических работ исследовано действие гомологов ЭДТА: ДТПА (диэтилентриаминпета-ацетат, пентацин), ДЦГТА (1—2-диаминциклогексантетраацетат) и ПЭПАПА (полиэти-ленполиаминополиацетат), а также соединений, содержащих гетероато-мы в углеродной цепи: CaNa2 тетрауксусной кислоты диаминодиэтило-вого эфира и серусодержащего гомолога (В. С. Балабуха и соавторы).

В. Г. Яшунский сообщил следующие данные о константах устойчивости (Куст ) комплексов ДЦГТА, ДТПА и ЭДТА с рядом металлов (табл. 1).

Таблица 1

Константы устойчивости (Куст.) металлокомплексов ЭДТА, ДЦГТА и ДТПА

Куст Комплексон ^^ Sr2+ Са2+ Fe2+ | Со2+ Zn2+ РЬ2+ Се2+ Cu2+ Hg2+ Fe3+

ДТПА ...... 9,7 10,9 1-6,0 19,3 18,5 18,9 20,4 • 21,5 26,7 27,5

ДЦГТА..... - 12,1 - 18,9  ^ 19,7 16,8 21,3 •- -

ЭДТА ..... 8,6 11,0 14,3 16,3 16,5 18,0 16,0 21,5 21,8 24,0

Из приведенных данных видно, что эти значения для ДТПА во всех случаях несколько выше, чем для ЭДТА.

Эффективность гомологов ЭДТА в отношении различных металлов исследовал ряд авторов (Schubert; Norwood; Д. И. Семенов и И. П. Тре-губенко: В. Г. Яшунский; В. С. Балабуха и соавторы; О. Г. Архипова; А. А. Рубановская). Исследования показали, что в то время как ДЦГТА по эффективности существенно не отличается от ЭДТА и в некоторых случаях стоит ниже его, ДТПА значительно превосходит все известные комплексоны.

И. П. Трегубенко, И. В. Подгорная, И. Я. Постовский и И. Д. Семенов дают следующую картину возрастающей способности аминополи-карбоновых комплексонов в отношении иттрия, церия и свинца:

иттрий: УДА1 <ДЦГТА, ДДТА<ПЭПАПА<ДДТЭ2<ДТПА; церий: УДА<ДЦГТА, ЭДТА<ДДТЭ<ПЭПАПА С ДТПА; свинец: УДА; ДДТЭ<ДЦГТА<ПЭПАПА<ЭДТА, ДТПА.

Литературные данные по комплексообразующим свойствам амино-алкилфосфиновых кислот немногочисленны. В 1949 г. Schwarzenbach и соавторы синтезировали р-аминоэтилфосфиново-Ы-диуксусную, ами-нометилфосфиново-Ы-диуксусную и N-метиламинометилфосфиново-N-диуксусную кислоты. Сравнив их свойства с соответствующими амино-карбоновыми и аминосульфоновыми кислотами, авторы нашли, что фосфиновые кислоты — более сильные комплексообразующие соединения. Позднее появились патентованные заявки Bersvourous и Sjuter на получение бисэтилендиаминотетраметилфосфиновой и никотинил-аминометилфосфиновой кислот. В 1956 г. Westerback и Martell опубликовали данные о константах диссоциации этилендиаминотетраметил-фосфиновой кислоты. М. И. Кабачник и Т. Я. Медведь (1952) разработали общий метод синтеза а-аминоалкилфосфиновых кислот, который открыл широкие возможности для получения различных представителей данного класса соединений.

1 Урамилдиацетат.

2 Диаминодиэтиловый эфир тетраацетата.

6 Гигиена и санитария, № 5

81

О. Г. Архиповой, М. И. Кабачником и Т. Я. Медведь, М. В. Рудо-мино (1964) было найдено, что аминоалкилфосфиновые кислоты образуют устойчивые комплексы с бериллием и ускоряют выведение бериллия (Be) из организма. Ранее исследованная Schubert и соавторами (1959) ауринтрикарбоновая кислота инактивирует бериллий в организме, уменьшая его выведение.

В эксперименте были исследованы также комплексообразующие свойства гексаметафосфата, салициловой, сульфосалициловой и аурин-трикарбоновой кислот, ятрена, атофана, эуфиллина (Schubert;. Ю. П. Москалев и Л. Н. Будко).

Эффективным в различных исследованиях оказался цитрат натрия. Он усиливает выведение из организма свинца, бериллия и тория и мало влияет на выведение стронция. Однако металлы связываются цитратом недостаточно прочно и образующийся комплекс быстро разлагается в организме. Вполне вероятно также, что непрочность цитрат-ного комплекса с металлом обусловлена участием его в метаболических реакциях.

Изложенные данные относятся прежде всего к вопросу ускорения выведения металлов после резорбции в организме.

Средства, направленные на связывание и удаление их из желудочно-кишечного тракта, имеют важное практическое значение, особенно для производств, связанных с пылеобразованием, где не исключено попадание металлической пыли per os. Можно отметить ряд работ с применением ионообменных смол (Michon и Jeanmaire).

В 1939 г. Schieids и соавторы в опытах на крысах установили, что добавление яблочного порошка к диете, содержавшей 33% арсената свинца, понизило ретенцию последнего на 37%. Авторы выделили нерастворимый пектат свинца и пришли к заключению, что положительное действие яблочного порошка связано с адсорбцией этого металла пектином. Работами О. Г. Архиповой, Л. А. Зориной, А. Д. Беззубова и А. И. Хатиной, Н. О. Разумовского, О. Л. Торчинской (1957—1964) установлена эффективность пектина при интоксикациях свинцом, ртутью, марганцем и стронцием.

Эффективность аминополикарбоновых комплексообразователей, обеспечивающих ускорение выведения большого числа металлов, вызвала у некоторых авторов опасения, что при длительном применении комплексонов не исключена возможность выделения наряду с токсическим агентом и микроэлементов, играющих важную роль в жизнедеятельности организма. Экспериментальные и клинические исследования по этому вопросу относятся в основном к комплексону, получившему наибольшее распространение, — ЭДТА.

В настоящее время почти все исследователи признают возможность выведения микроэлементов из организма под влиянием комплексонов. Однако недостаточно освещено физиологическое значение этих потерь. Briegers и Rieders полагают, что такие потери практически несущественны, так как организм быстро их восполняет. Однако Teisinger, Нгуен Ван Хэп, О. Г. Васильева и др. на основании собственных наблюдений считают реальной возможность потери организмом микроэлементов и отрицательного воздействия этого явления на организм. В ряде работ показано, что аминополикарбоновые комплексоны и прежде всего CaNa2 ЭДТА изменяют активность некоторых ферментов: аденозинтрифосфатазы (Friss; Bowen и Kerwin; Kort), щелочной фос-фатазы лейкоцитов (Trubowitz и соавторы), сукциндегидразы (Altmann и Crook), трипсина (Schales), цитохромоксидазы и глицил-гли-циндипептидазы (О. Г. Архипова и соавторы). Однако вопрос этот

остается все еще мало освещенным.

Весьма важное практическое и теоретическое значение имеет подход к оценке эффективности комплексообразователей. Исследования

в ^той области свидетельствуют о том, что взаимодействие хелатов с металлами в организме и их эффективность — функция высокой устойчивости образуемых комплексов и большой концентрации комплексо-абразователя (В. С. Балабуха и Г. Е. Фрадкин).

Е. Шуберт и независимо от него Д. И. Семенов выдвинули положение, что эффективность комплексообразователя находится в прямой зависимости от устойчивости образуемого металлокомплекса и в обратной зависимости от его константы устойчивости с кальцием. Причиной такой зависимости является конкуренция за комплексон между исследуемым металлом и кальцием, концентрация которого в крови очень высока. В этой связи для характеристики комплексообра-зования в организме ими, помимо константы устойчивости (/СуСт ), введено понятие константа вытеснения кальция металлом. Д. И. Семенов полагает, что можно заранее предвидеть, в какой мере эффективен тот или иной комплексообразователь, зная значения последней константы.

Нам представляется, что проблема комплексонотерапии в своих теоретических основах значительно сложнее, чем найденные до сих пор закономерности. Прежде всего имеется значительное несоответствие между значениями КуСт• металлокомплексов и константы вытеснения металлом кальция с выводимыми из организма количествами металлов, которые найдены в эксперименте. Например, кобальт и цинк имеют Куст, на 3 порядка выше, чем марганец, а устойчивость комплекса с медью больше, чем со свинцом. Казалось бы, кобальт и цинк, имеющие более высокие значения Куст- и константы вытеснения, должны были бы выводиться в значительно большей степени, чем марганец, а медь должна была бы выводиться не меньше, чем свинец. Но имеющиеся факты противоречат этому (О. Г. Архипова; А. А. Рубановская, и др.). Кроме того, по данным некоторых исследователей, нет прямой зависимости между дозой комплексона и его эффективностью (Л. Те1зт§ег, А. А. Рубановская; и др.).

Эффективность комплексонов в отношении токсических металлов зависит не только от прочности образуемого комплекса металл—хелат и константы вытеснения металлом кальция, но и от прочности связи извлекаемого металла с биокомплексами организма. Эффективность комплексона является результирующей соотношений устойчивости образуемого им металлокомплекса, степени вытеснения этим металлом кальция и степени устойчивости связей металла с биокомплексами организма.

Таким образом, можно заключить, что комплексоны явились мощными средствами выведения токсических металлов, стоящими вне конкуренции со всеми другими препаратами, применяемыми для выделительной терапии.

ЛИТЕРАТУРА

Архипова О. Г. В кн.: Токсикология новых промышленных химических веществ. М., 1961, в. 2, стр. 125.—Архипова О. Г., Зорина Л. А. В кн.: Материалы 15-й научной сессии Ив-та питания АМН СССР. М., 1964, в. 2, стр. 112.—Ашбель С. И., X и л ь Р. Г., Шатрова С. П. В кн.: Промышленная токсикология и клиника профессиональных заболеваний химической этиологии. М., 1962, стр. 299.—Б а л а б у-х а-П о п ц о в а В. С., Фрадкин Г. Е. Накопление радиоактивных элементов в организме и их выведение. М., 1958.—Б а л а б у х а-П о п д о в а В. С., Разбитная Л. М., Разумовский Н. О. и др. Проблемы выведения из организма долго-живущих радиоактивных изотопов. М., 1962. — Бельгова И. Н. Бюлл. экспер. биол., 1955, т. 40, № 7, стр. 52; Там же, 1956, т. 42, № 8, стр. 51; Фармакол. и токсикол., 1961, № 2, стр. 239.—Васильева О. Г., Зорина Л. А. Тезисы докл. научной сессии, посвящ. вопросам медицинского обслуживания рабочих химической промышленности. Горький, 1959, стр. 56.—Зорина Л. А., В айн штейн И. А. Гиг. труда, 1959, № 1, стр. 7.—Кабачник М. И., М е д в е д ь Т. Я. и др. Докл. АН СССР, 1952, т. 83, № 5, стр. 689.—Москалев Ю. П., Будко Л. Н. Мед. радиол., 1958, № 5, стр. 50.—Рубановская А. А. Гиг. труда, 1960, № 3, стр. 37. В кн.: Материалы по токсикологии радиоактивных веществ. М., 1960, в. 2, стр. 145.—Семенов Д. И. В кн.: Труды Ин-та биологии Уральск, филиала АН СССР (Свердловск), 1957, в. 9.

6*

83

стр. 4.—Тре губенко И. П., Яшунский В. Г., Семенов Д. И. Биохимия, 1961, т. 26, в. 1, стр. 177.—Т р е г у б е н ко И. П., Подгорная И. В., Постов-с к и й И. Я. и др. Радиобиология, 1962, в. 2, стр. 200.—Ш р а й б е р Л. В., Л ю б е ц-к и й X. 3. Тезисы докл. юбилейной научной сессии Ин-та гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР. М., 1957, ч. 1, стр. 16.—Яшунский В. Г. Мед. пром. СССР, 1959, No 4, стр. 29.—Altmann S. М., Crook Е. М., Nature, 1953, v. 171, p. 76.— Bell R. F., Gil Ii land J. С., Dunn W. S., Arch, industr. Hlth, 1955, v. 11, p. 231.— В owen W. J., Kerwin T. D., Fed. Proc., 1954, v. 13, p. 16.—Boy d P. R. et al., Lancet, 1957, v. 1, p. 181. — Bessman S. P. et al., Pediatrics, 1954, v. 14, p. 201 — В rieger H., Rieders F., J. chron. Dis., 1959, v. 9, p. 177.—Catsch A., Strahlentherapie, 1956, Bd. 99, S. 290.—Child G. P., Science, 1951, v. 114, p. 466.— Friess E. Т., Arch. Biochem., 1954, v. 51, p 17.—Idem, Fed. Proc., 1954, v. 13, p 49.—Hardy H. L. et al., J. А. M. A., 1954, v. 154, p. 1171.—К i t z m ill e г К V., С ho la k J., Kehoe R. A., Arch, industr. Hyg., 1954, v. 10, p. 312.—Köcher Z., Eybl V., Sykora J., Arch. int. Pharmacodyn., 1958, v. 115, p. 169.—Korff R. W., Science, 1957, v. 126, p. 308.—M a 1 о f f С. C., Arch, industr. Hlth, 1955, v 11, p. 123.— Michon G., Jeanmaire L., C. R. Acad. Sei. (Paris), 1957, v. 244, p. 396.—M i t-chell W. C., Proc. Soc. exp. Biol. (N. Y.), 1953, v. 83, p. 346.—M i t с h e 11 W. G., Floyd E. P., Proc. Soc. exp. Biol. (N. Y.), 1954, v. 85, p. 206.—Morel li A., Los-calzo В., Folia med. (Napoli), 1955, v. 38, p. 550—N о r w о о d W. D., J. occupat. Med., 1960, v. 2, N 8, p. 371.—P e n a 1 v e r R., Arch, industr. Hlth, 1957, v. 16, p. 64.— Rodier J., Mallet R., Rodi L., Arch. Mai. prof., 1954, v. 15, p. 210.—R u b i n M., Arch, industr. Hyg., 1953, v. 7, p. 142.—Schales О., Proc. Soc. exp. Biol. (N. Y.), 1952, v. 79, p. 75.—S chwarzenbach G., Ackermann H., Helv. chim. Acta, 1948, v. 30, p. 1798.—Schwarzenbach G., Ackermann H., Rucksthul R., Ibid., 1949, v. 32, p. 1175.—Шуберт E. В кн.: Материалы Международной конф. по мирному использованию атомной энергии. М., 1958, т. 13, стр. 332.—Sykora J., Eybl V., Arch, int. Pharmacodyn., 1957, v. 113, p. 148.—Sykora J., Köcher Z., Eybl V., Ibid., 1958, v. 115, p. 158.—Shields J. В., M i t с h e 11 H. H., R u t h W. A., J." Nutr., 1939, v. 18, p. 87.—T e i s i n g e r J., Med. pracy, 1957, т. 8, стр. 1.—Vaughan J. M., Tutta M. L., Lancet, 1953, v. 2, p. 856.—W e s t e r b а с k S. J., Martell A. E., Nature, 1956, v. 178, p. 321.

Поступила 10/XI 1963 r.