Клинико-функциональные особенности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у подростков с сахарным диабетом 1-го типа

Клинико-функциональные особенности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у подростков с сахарным диабетом 1-го типа

С.Е. Костяков, И.Л. Алимова

Смоленская государственная медицинская академия

Clinical and functional features of gastroesophageal reflux disease in adolescents with type 1 diabetes mellitus

S.E. Kostyakov, I.L. Alimova

Smolensk State Medical Academy

Цель: оценить частоту и особенности течения патологического кислого гастроэзофагеального рефлюкса у подростков, больных сахарным диабетом 1-го типа. Обследованы 52 подростка с сахарным диабетом 1-го типа (1-я группа) с жалобами диспепсического характера. Группу сравнения (2-я группа) составили 45 подростков того же возраста с диспепсической симптоматикой, не болеющих сахарным диабетом 1-го типа. Патологический кислый гастроэзофагеальный рефлюкс диагностировался по результатам суточной рН-метрии пищевода («Гастроскан 24»). Результаты. Изжога встречалась у 11,5% пациентов 1-й группы (во 2-й группе — у 28,8%; р=0,031), катаральный рефлюкс-эзофагит — у 19,2 и 6,6% соответственно (р=0,063). По данным суточной рН-метрии, патологический кислый гастроэзофагеальный рефлюкс выявлен у 48,1% пациентов 1-й группы (во 2-й группе — у 20%; р=0,003). Общее количество кислых рефлюксов, количество кислых рефлюксов длительностью более 5 мин и время наиболее длительного кислого рефлюкса у пациентов 1-й группы были статистически значимо выше, чем во 2-й группе. У 96% больных сахарным диабетом наблюдалось исчезновение суточного паттерна патологического кислого рефлюкса за счет увеличения количества рефлюксов в ночные часы (во 2-й группе — у 55,5%; р=0,023). Корреляционный анализ выявил взаимосвязь патологического кислого гастроэзофагеального рефлюкса у больных сахарным диабетом с резкими и высокоамплитудными экскурсиями гликемии (r=+0,64; р<0,001) и кардиальной автономной ней-ропатией (r=+0,35; р=0,001). Выводы. У 48,1% подростков, больных сахарным диабетом 1-го типа, диагностирована га-строэзофагеальная рефлюксная болезнь, которая характеризуется малосимптомным течением, гипомоторной дискинезией пищевода, исчезновением суточного ритма формирования патологических кислых рефлюксов; установлена ее взаимосвязь с высокой вариабельностью гликемии и кардиальной автономной нейропатией.

Ключевые слова: подростки, сахарный диабет 1-го типа, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

Objection: to estimate the rate and features of pathological acid gastroesophageal reflux in adolescents with type 1 diabetes mellitus. Subjects and methods. Fifty-two adolescents with type 1 diabetes mellitus (Group 1) with dyspeptic complaints were examined. A comparison group consisted of 45 same-age adolescents with dyspeptic symptoms and no type 1 diabetes mellitus (Group 2). Pathological acid gastroesophageal reflux was diagnosed by 24-hour esophageal pH monitoring using a Gastroscan 24. Results. There was heartburn in 11,5 and 28,8% in Groups 1 and 2, respectively (р=0,031) and catarrhal reflux esophagitis in 19,2 and 6,6% in these groups (р=0,063). 24-hour pH monitoring revealed pathological acid gastroesophageal reflux in 48,1 and 20% (р=0,003). The total amount of acid refluxes, the number of longer than 5-minute ones, and the time of the longest acid reflux were statistically significantly higher in Group 1 than those in Group 2. In 96% of the patients with diabetes mellitus, the diurnal pattern of pathological acid reflux ceased due to the increased number ofnocturnal refluxes (55,5% in Group 2; р=0,023). Correlation analysis revealed a relationship between pathological acid gastroesophageal reflux in diabetic patients with dramatic and high-amplitude glycemic excursions (r=+0,64; р<0,001) and cardiac autonomic neuropathy (r=+0,35; р=0,001). Conclusion. Gastroesophageal reflux disease characterized by few symptoms, esophageal hypomotor dyskinesia, disappearance of the diurnal pathological acid reflux pattern and associated with high glycemic variability and cardiac autonomic neuropathy was diagnosed in 48,1% of the adolescents with type 1 diabetes mellitus.

Key words: adolescents, type 1 diabetes mellitus, gastroesophageal reflux disease.

В настоящее время гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь является самой распространенной патологией пищевода с тенденцией к дальнейшему

© С.Е. Костяков, И.Л. Алимова, 2013 Ros Vestn Perinatol Pediat 2013; 5:65-70

Адрес для корреспонденции: Костяков Сергей Евгеньевич — асп. каф. госпитальной педиатрии с курсом неонатологии Смоленской государственной медицинской академии

Алимова Ирина Леонидовна — д.м.н., проф., зав. той же кафедрой, гл. внештатный детский эндокринолог департамента Смоленской области по здравоохранению

214019 Смоленск, пр. М. Конева, д. 30В

увеличению. По данным эпидемиологических исследований, распространенность симптомов заболевания среди населения различных регионов России колеблется от 13,3 до 23,6% [1, 2]. Однако реальная распространенность гастроэзофагеальной рефлюксной болезни превышает представленную вследствие низкой обращаемости пациентов к врачу при легкой форме, доля которой достигает 24—60% в общей структуре заболевания [3—6].

Подростковый возраст является одним из пиковых периодов заболеваемости гастроэзофагеальной реф-

люксной болезни. Частота встречаемости основного симптома — изжоги составляет 22% среди подростков 14—18 лет [7, 8]. Наибольшая частота встречаемости рефлюкс-эзофагитов среди лиц до 18 лет приходится также на подростковый период, при этом преобладает эрозивно-язвенное поражение пищевода [9, 10].

Ведущее место в генезе патологического кислого га-строэзофагеального рефлюкса занимает гипомоторная дисфункция нижнего пищеводного сфинктера, который в нормальных условиях препятствует попаданию желудочного содержимого в пищевод и, таким образом, выступает в роли основного антирефлюксного механизма [11, 12]. По данным эзофагоманометрии, у 75% больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью определяется повышенная частота транзиторных релаксаций нижнего пищеводного сфинктера, а у 40% больных отмечается низкое базальное давление, создаваемое нижним пищеводным сфинктером, — два главных условия, лежащие в основе развития патологического гастроэзофагеального рефлюкса [12, 13].

На сегодняшний день сахарный диабет рассматривается как самостоятельный фактор риска развития га-строэзофагеальной рефлюксной болезни [11, 14]. Так, по данным суточной рН-метрии пищевода гастроэзо-фагеальная рефлюксная болезнь встречается у 18,8— 29,4% взрослых пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. При этом авторы указывают на бессимптомное течение болезни у большинства пациентов [15—17]. В то же время у взрослых пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типов определяется высокая доля (53,5—81,8%) рефлюкс-эзофагита в общей структуре гастроэзофагеальной рефлюксной болезни [18, 19].

В ряде исследований с проведением эзофагома-нометрии у 15—95% взрослых больных сахарным диабетом удалось установить гипотонию нижнего пищеводного сфинктера, а также снижение амплитуды и количества перистальтических сокращений проксимального и среднего отделов пищевода [20—23]. В целом, немногочисленные исследования показывают, что до 66% взрослых пациентов с сахарным диабетом 1-го типа имеют различные варианты моторной дисфункции пищевода разной степени выраженности.

В то же время данных о частоте, особенностях течения моторной дисфункции пищевода при гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни у подростков, больных сахарным диабетом 1-го типа, в доступной литературе мы не встретили.

Цель: оценить частоту и особенности течения патологического кислого гастроэзофагеального рефлюкса у подростков, больных сахарным диабетом 1-го типа.

ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследованы 52 пациента с сахарным диабетом 1-го типа (1-я группа), предъявлявших жалобы диспеп-

сического характера. Возраст обследованных колебался от 12 до 17 лет (14,8±1,5 года). Группу сравнения (2-я группа) составили 45 подростков того же возраста (13,9±1,5 года) с диспепсической симптоматикой, не болеющих сахарным диабетом 1-го типа и не имеющих сопутствующей хронической патологии. Критериями исключения были эндоскопические признаки грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, ожирение, курение и острые диабетические осложнения.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь диагностировалась на основании выявления патологического кислого гастроэзофагеального рефлюкса с помощью суточной рН-метрии пищевода на системе «Гастроскан 24» (ООО «Исток Система», г. Фрязино). При рН-метрическом исследовании кислые гастроэзофагеальные рефлюксы определялись как любые эпизоды закисления пищевода с рН<4,0. Рефлюкс считался патологическим, если длительность всех кислых гастроэзофагеальных рефлюксов превышала 4,5% времени мониторинга рН пищевода за сутки [24]. Для определения влияния экзогенных факторов (прием пищи, физическая активность, изменение положение тела) на кинетическую функцию пищевода отдельно анализировались показатели рН-метрии за дневной (08:00—22:00) и ночной (22:00—08:00) периоды времени. Нормальный, физиологический суточный паттерн характеризуется доминированием рефлюксов в дневной период, которые отличаются продолжительностью не более 5 мин и появляются в основном во время или после приема пищи. В ночной период влияние экзогенных триггерных факторов исключено, поэтому реф-люксы не регистрируются или наблюдаются редкие, единичные, непродолжительные. Кислый рефлюкс считается патологическим, если длительность всех кислых рефлюксов в дневные часы превышает 8,4% времени мониторинга рН пищевода, а в ночной период — 3,5 % [5, 24].

Фиброэзофагогастродуоденоскопия проводилась эндоскопом Pentax FG-24W (Япония).

Статистическая обработка полученных данных выполнена с применением пакета прикладной программы «Statistica 8» (StatSoft Inc., версия 8.0, США). Статистический анализ проводился с помощью набора непараметрических процедур, так как большинство распределений исследуемых признаков отличалось от нормального. Для подсчета уровня значимости бинарных показателей использовался метод х2 Пирсона с поправкой Йетса и точный критерий Фишера. Для сравнения двух величин использовались методы Манна — Уитни (для несвязанных переменных) и Вилкоксона (для связанных переменных), проводился корреляционный анализ Кендалла. За критический уровень значимости принимали р<0,05. Результаты представлены в виде медианы, 25-го и 75-го перцентилей (Ме [25—75]).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

При изучении клинической симптоматики установлено статистически значимое преобладание у пациентов 1-й группы жалоб дискинетического характера на отрыжку, чувство быстрого насыщения, в то же время изжога и болевая симптоматика встречались статистически значимо реже (табл. 1). Более редкую распространенность изжоги и болевой симптоматики у пациентов 1-й группы можно объяснить повышенным порогом болевого восприятия, связанным с повреждением афферентных вегетативных нервных волокон при диабетической автономной нейропа-тии [25], которая диагностирована у 26,9% обследованных больных.

Как представлено на рис. 1, несмотря на более низкую частоту изжоги, распространенность эндоскопически позитивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в виде катарального рефлюкс-эзофагита у пациентов 1-й группы составила 19,2% (у 9 из 52), что в 2,5 раза чаще по отношению к пациентам 2-й группы (у 3 из 45). В то же время по данным суточной рН-метрии патологический кислый гастро-эзофагеальный рефлюкс выявлен у 48,1% (у 25 из 52) больных 1-й группы, что также статистически значимо чаще, чем у пациентов 2-й группы (у 9 из 45).

При анализе рН-метрических характеристик патологического кислого гастроэзофагеального рефлюкса установлено, что у пациентов 1-й группы общая длительность рефлюксов составила 41,0% от общего времени суточного мониторирования и статистически значимо превышала таковую у пациентов 2-й группы, что указывало на более длительную экспозицию агрессивного содержимого гастроэзофагеального реф-люктанта на слизистую оболочку пищевода (табл. 2). Наряду с этим, такие показатели интенсивности патологического кислого гастроэзофагеального реф-люкса, как общее количество кислых рефлюксов, количество кислых рефлюксов более 5 мин и время наиболее длительного кислого рефлюкса, были также статистически значимо выше у пациентов 1-й группы по сравнению с аналогичными показателями во 2-й

ИштпнЛ пвй

I 'irf.Hi ¥ "Ж11

Рис. 1. Частота встречаемости катарального рефлюкс-эзо-фагита и патологического кислого гастроэзофагеального рефлюкса у обследованных пациентов.

группе. Последние два показателя кислого гастро-эзофагеального рефлюкса косвенно указывают на частоту спонтанных релаксаций нижнего пищеводного сфинктера и способность пищевода к самоочищению от агрессивного содержимого рефлюктанта [24], что позволяет предположить наличие более тяжелой гипомоторной дискинезии пищевода у пациентов 1-й группы.

Сравнительный анализ суточного ритма возникновения патологических кислых рефлюксов показал, что у 84% (у 21 из 25) пациентов 1-й группы его характеристики в дневной период носили патологический характер. При этом у 96% (у 24 из 25) пациентов реф-люкс сохранял свои патологические свойства в ночной период (х2=0,89; р=0,34), что указывало на воздействие не только экзогенных, но и эндогенных факторов в генезе патологического кислого гастро-эзофагеального рефлюкса (рис. 2).

У всех 9 пациентов 2-й группы с патологическим кислым гастроэзофагеальным рефлюксом он регистрировался в дневное время. В ночные часы патологический характер рефлюкса сохранялся только у 5 из 9 больных (%2=5,14; р=0,023), что указывало на преобладающее влияние экзогенных факторов над эндогенными в генезе патологического кислого рефлюкса.

Исчезновение суточного ритма возникновения рефлюксов у пациентов 1-й группы дополнительно

Таблица 1. Частота встречаемости жалоб у обследованных пациентов

Жалобы 1-я группа (п=52) 2-я группа (п=45) X2 p

абс. % абс. %

Изжога 6 11,5 13 28,8 4,61 0,031

Отрыжка 41 78,8 25 55,5 6,02 0,014

Тошнота 7 13,4 11 24,4 1,93 0,165

Рвота 8 15,3 6 13,3 0,08 0,774

Боль в эпигастрии 17 32,6 29 64,4 9,75 0,001

Тяжесть в животе 17 32,7 9 20,0 1,98 0,159

Быстрое насыщение 16 30,7 5 11,1 5,50 0,019

Снижение аппетита 13 25,0 18 40,0 2,50 0,114

Таблица 2. рН-метрические характеристики патологического кислого гастроэзофагеального рефлюкса у обследованных пациентов

рН-метрические характеристики 1-я группа (n=25) 2-я группа (n=9) Р

Длительность рН пищевода <4,0, % 41 [16-70] 11 [9-18] 0,019

Общее количество кислых рефлюксов 80 [46-114] 43 [38-48] 0,045

Количество кислых рефлюксов >5 мин 15 [7-26] 8 [3-11] 0,040

Время наиболее длительного кислого рефлюкса, мин 83 [28-138] 38 [17-53] 0,040

длительного кислого рефлюкса при сравнении показателей дневного и ночного периодов суточного рН-мониторинга (табл. 3). Сохранение суточного ритма возникновения рефлюксов у пациентов 2-й группы подтверждается статистически значимым увеличением длительности рН пищевода <4,0, общего количества кислых рефлюксов и количества кислых рефлюк-сов более 5 мин в дневной период суток по сравнению с ночным (см. табл. 3). Сравнительная графическая характеристика циркадного ритма суточных рН-грамм у пациентов 1-й и 2-й групп представлена на рис. 3 и 4.

В современной литературе в качестве факторов риска гастроэзофагеальной рефлюксной болезни при сахарном диабете рассматривается возможная роль нейропатии, декомпенсации углеводного обмена, сопутствующей патологии пищеварительной системы и др. [26, 27]. При корреляционном анализе установлена наибольшая взаимосвязь патологическо-

Таблица 3. рН-метрические характеристики патологического кислого гастроэзофагеального рефлюкса в дневной и ночной периоды у пациентов 1-й и 2-й группы

рН-метрические 1-я группа (n=25) р 2-я группа (n=9) р

характеристики день

Длительность рН пищевода <4,0, % 37 [16-70] 43 [14-59] 0,326 16 [10-23] 10 [1-13] 0,045

Общее количество кислых рефлюксов 51 [27-78] 42 [17-52] 0,189 39 [29-45] 7 [2-14] 0,007

Количество кислых реф-люксов >5 мин 9 [3-18] 5 [2,5-10] 0,045 5 [3-8] 1 [0-4] 0,045

Время наиболее длительного кислого рефлюкса, мин 40,3 [19-113] 63 [25-137] 0,599 24 [10-44,3] 17 [2-52] 0,504

Рис. 3. Суточная рН-грамма пищевода пациентки В., 16 лет, больной сахарным диабетом 1-го типа.

В дневной (красный цвет) и ночной (синий цвет) периоды отмечаются патологические кислые рефлюксы различной интенсивности и продолжительности.

Рис. 2. Частота встречаемости патологического кислого га-строэзофагеального рефлюкса в дневной и ночной периоды у обследованных пациентов.

подтверждается отсутствием статистически значимых различий в длительности рН пищевода <4,0, общем количестве кислых рефлюксов и времени наиболее

Рис. 4. Суточная рН-грамма пищевода пациентки Р., 15 лет, группы сравнения.

В дневной (красный цвет) период отмечаются патологические кислые рефлюксы различной интенсивности и продолжительности, в ночной (синий цвет) период кислые рефлюксы не регистрируются.

Таблица 4. Факторы риска формирования патологического кислого гастроэзофагеального рефлюкса у подростков, больных сахарным диабетом 1-го типа

Фактор Наличие патологического кислого рефлюкса

Кендаллт Р

Возраст, годы -0,06 0,517

Пол (М/Ж) +0,08 0,682

Индекс массы тела, кг/м2 -0,02 0,776

Длительность сахарного диабета 1-го типа, годы +0,14 0,139

НЬА1с, % +0,04 0,688

Вариабельность гликемии по данным суточного мониторирования > 2 о, ммоль/л +0,64 < 0,001

Кардиальная автономная нейропатия +0,35 0,001

Диабетическая нефропатия +0,19 0,057

Диабетическая ретинопатия +0,15 0,122

Диабетическая катаракта +0,09 0,361

го кислого гастроэзофагеального рефлюкса с карди-альной автономной нейропатией и высокой вариабельностью гликемии (табл. 4).

Результаты исследования взаимосвязи особенностей течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов с диабетической кардиальной автономной нейропатией и нестабильной компенсацией углеводного обмена имеют практическое значение и будут представлены в дальнейших самостоятельных публикациях.

ВЫВОДЫ

1. Частота встречаемости патологического кис-

лого гастроэзофагеального рефлюкса у подростков с сахарным диабетом 1-го типа составляет 48,1%, катарального рефлюкс-эзофагита — 19,2%.

2. Клинико-функциональными особенностями гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у подростков, больных сахарным диабетом 1-го типа, являются малосимптомное течение, гипомоторная дискинезия пищевода, исчезновение суточного ритма формирования патологических кислых рефлюксов.

3. Основными факторами риска формирования гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у подростков, больных сахарным диабетом 1-го типа, являются высокая вариабельность гликемии и кардиальная автономная нейропатия.

ЛИТЕРАТУРА

1. Лазебник Л.В, Машарова А.А., Васнев О.С. и др. Гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь у пожилых: эпидемиология, клиника, лечение. Эксп и клин гастроэнтерол 2010; 12: 10—16.

2. Лазебник Л.В, Васильев Ю.В, Машарова А.А. и др. Распространенность гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в Москве: результаты популяционного исследования. Тер архив 2008; 80: 8: 66—68.

3. Рапопорт С.И.Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. М: Медпрактика-М 2009; 12.

4. Циммерман Я.С. Практическая гастроэнтерология. Га-строэзофагеальная рефлюксная болезнь. М: ГЭОТАР-Медиа 2011; 32.

5. Белоусов С.С, Муратов С.В, Ахмад А.М. Гастроэзофаге-альная рефлюксная болезнь и дуоденогастральный реф-люкс. Нижний Новгород: НГМА 2005; 120.

6. Трухманов А.С. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. М: ГЭО-ТАР-Медиа 2010; 8.

7. Мухаметова Е.М, Эрдес С.И. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей: эпидемиология, диагностические критерии, прогноз. РЖГГК 2010; 1: 20: 75—81.

8. Gunasekaran T.S., Dahlberg M, Ramesh P. et al. Prevalence and associated features of gastroesophageal reflux symptoms in a Caucasian-predominant adolescence school population. Dig Dis Sci 2008; 53: 9: 2373—2379.

9. Gilger M.A., El-Serag H.B, Gold B.D. et al. Prevalence of endoscopic findings of erosive esophagitis in children: a population-based study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 47: 2: 141—146.

10. Семенюк Л.А, Санникова Н.Е. Гастроэзофагеальная реф-люксная болезнь и Нр-ассоциированный хронический гастрит у детей и подростков. Альманах клинической медицины 2006; XIV: 101—107.

11. Smout A.J.P.M., Akkermans L.M.A. Normal and disturbed motility of the gastrointestinal tract. Wrightson biomedical publishing LDT. UK-Petersfield; 1992; 313.

12. Российская гастроэнтерологическая ассоциация. Диагностика и лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. М 2010; 19.

13. Титгат Г. Патогенез гастроэзофагеальной рефлюксной

болезни. Эксп и клин гастроэнтерол 2004; 5: 122—126.

14. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Лебедева Е.Г. и др. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. М 2000; 48.

15. Корнеева Н.В. Сравнительная характеристика гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у больных сахарным диабетом 1-го и 2-го типов: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Хабаровск 2011; 25.

16. Федорченко Ю.Л. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь при сахарном диабете и при его сочетании с язвенной болезнью. Тихоокеанский медицинский журнал 2005; 1: 20—23.

17. Корнеева Н.В., Федорченко Ю.Л. Особенности клиники и течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у больных диабетом. Сахарный диабет 2011; 4: 71—74.

18. Lee S.D., Keum B, Chun H.J. et al. Gastroesophageal Reflux Disease in Type II Diabetes Mellitus With or Without Peripheral Neuropathy. J Neurogastroenterol Motil 2011; 17: 3: 274—278.

19. Ariizumi K, Koike T, Ohara S. et al. Incidence of reflux esophagitis and Helicobacter pylori infection in diabetic patients. World J Gastroenterol 2008; 14: 20: 3212—3217.

20. Gustafsson R.J., Littorin B, Berntorp K. et al. Esophageal Dysmotility is More Common Than Gastroparesis in Diabetes Mellitus and is Associated With Retinopathy. Rev Diabet Stud 2011; 8: 2: 268—275.

21. Zhao J., Frnkjaer J.B, Drewes A.M. et al. Upper gastrointestinal sensory-motor dysfunction in diabetes mellitus. World J Gastroenterol 2006; 12: 18: 2846—2857.

22. Gastrointestinal Function in Diabetes Mellitus. Ed. by M. Horowitz, M. Samsom. John Wiley & Sons, Ltd. Chichester, 2004; 394.

23. Holloway R.H., Tippett M.D, Horowitz M. et al. Relationship between esophageal motility and transit in patients with type 1 diabetes mellitus. Am J Gastroenterol 1999; 94: 3150—3157.

24. Рапопорт С.И., Лакшин А.А., Ракитин Б.В. и др. рН-ме-трия пищевода и желудка при заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта. М: Медпрактика-М 2005; 208.

25. Frokjaer J.B, Andersen S.N., Ejskjaer N. et al. Gut Sensation in Diabetic Autonomic Neuropathy. Pain 2007; 131: 3: 320—329.

26. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет: острые и хронические осложнения. М: МИА 2012; 477.

27. Ткачева О.Н, ВерткинА..Л. Диабетическая автономная ней-ропатия. Руководство для врачей. М: Медпрактика 2009; 139—140.

Поступила 11.06.13