Антимикробная активность левофлоксацина

Антимикробная активность левофлоксацина

С.Д. Митрохин

Левофлоксацин (ЛФ) - антибиотик группы фторхинолонов (торговое название - Таваник). ЛФ представляет собой левовращающий изомер офлок-сацина, гетероциклического производного 6-фторхинолон-карбоновой кислоты [1, 2].

Степень чувствительности микроорганизмов к антибиотикам принято оценивать исходя из среднего уровня максимальных концентраций препарата, которые создаются в сыворотке крови при использовании терапевтических доз.

За этот уровень для фторхиноло-нов принимают чаще всего концентрацию 4 мг/л (так называемая пограничная концентрация). В соответствии с этим к чувствительным относят штаммы, для которых минимальная подавляющая концентрация (МПК) препарата в сыворотке крови составляет 4 мг/л и ниже, дифференцируя микроорганизмы по степени чувствительности:

• высокочувствительные - штаммы с МПК <0,02 мг/л;

• чувствительные - МПК 0,1-1 мг/л;

• умеренно чувствительные - МПК >1-4 мг/л.

Устойчивыми считают штаммы с МПК от >4 до 32 мг/л и выше. В диапазоне 4-8 мг/л такие штаммы оцениваются как умеренно устойчивые, штаммы с МПК >8-32 мг/л рассматриваются как высокоустойчивые [1-7].

Для определения МПК левофлоксацина in vitro используется метод серийных разведений в бульоне или агаре [8, 9]. При оценке действия фторхинолонов in vitro в отношении грамот-

Сергей Дмитриевич Митрохин -

профессор, зав. кабинетом профилактики и лечения бактериальных инфекций Московской городской клинической онкологической больницы № 62.

рицательных бактерий необходимо отметить значительные колебания величин МПК и МПК90 [2].

Активность ЛФ в отношении различных микроорганизмов

Как отмечено выше, ЛФ - это левовращающий изомер рацемической смеси, известной под названием офлоксацин. Офлоксацин характеризуется широким антимикробным спектром при бактерицидном типе действия. Он высокоактивен в отношении практически всех аэробных грамотри-цательных бактерий, за исключением псевдомонад. В отношении грамполо-жительных аэробных бактерий действие офлоксацина оказалось менее выражено: наиболее высокую активность препарат проявляет в отношении стафилококков (как коагулазоположи-тельных, так и коагулазоотрица-тельных); менее выражено его действие на различные штаммы стрептококков, в том числе пневмококков и энтерококков. Важным свойством препарата является активность в отношении внутриклеточных патогенов -хламидий, микоплазм, а также микобактерий [1, 10-16]. Все вышесказанное можно отнести и к левофлоксацину.

Грамотрицательная микрофлора

В табл. 1 приводятся данные о МПК90 левофлоксацина в отношении различных грамотрица-тельных бактерий [2, 3, 12, 17-27]. В табл. 2 приведена сравнительная активность in vitro трех фторхинолонов против штаммов грамотрицательных бактерий, в том числе некоторых

представителей семейства Enterobac-teriaceae [2, 12, 17, 26, 28-38]. В ряде работ in vitro сравнивалась активность ЛФ и офлоксацина в отношении отдельных грамотрицательных бактерий [2, 13, 16, 30, 35]. По этим данным можно сделать вывод, что активность левофлоксацина in vitro в отношении чувствительных к препарату грамот-рицательных микроорганизмов, как правило, в два раза превышает активность офлоксацина и сопоставима с активностью ципрофлоксацина. Большинство штаммов Pseudomonas spp. и Bacteroides spp. являются устойчивыми к ЛФ.

Грамположительная

микрофлора

Сравнительная активность in vitro левофлоксацина, тровафлоксацина и ципрофлоксацина в отношении штам-

Таблица 1. МПК90 левофлоксацина в отношении различных грамотрицательных бактерий

Микроорганизмы Число штаммов МПК90, мг/л

Escherichia coli 100 16

Salmonella spp. 19 0,03

Salmonella typhi 27 0,03

Sаlmonella typhimurium 20 £0,03

Shigella flexneri 50 0,125

Shigella sonnei 51 0,03

Klebsiella spp. 50 0,5

Proteus mirabilis 20 0,125

Proteus vulgaris 14 0,125

Enterobacter aerogenes 32 4

Enterobacter cloacae 27 8

Serratia marcescens 23 4

Citrobacter spp. 21 16

Acinetobacter anitratus 62 1

Acinetobacter lwoffii 18 0,25

Haemophilus influenzae 20 0,125

Neisseria gonorrhoeae 79 0,5

Pseudomonas spp. 21 32

Pseudomonas aeruginosa 152 16

Таблица 2. Сравнительная активность in vitro (МПК90, мг/л) левофлоксацина, тровафлоксацина и ципрофлоксацина в отношении штаммов грамотрицательных бактерий

Микроорганизмы Число штаммов Тровафлоксацин Левофлоксацин Ципрофлоксацин

Pseudomonas aeruginosa 241* 2,0 4,0 1,0

Pseudomonas fluorescens/putida 31 1,0 2,0 4,0

Burkholderia cepacia 23 >16,0 >16,0 >16,0

Stenotrophomonas maltophilia 54 4,0 8,0 16,0

Acinetobacter baumanni 70 16,0 16,0 >16,0

Haemophilus influenzae 30 0,03 0,03 0,03

Moraxella catarrhalis 15 0,03 0,06 0,03

Neisseria gonorrhoeae 25 0,12 0,12 0,12

Bacteroides fragilis (группа) 86** 8,0 >16,0 >16,0

Escherichia coli 102 0,03 0,06 0,016

Klebsiella pneumoniae 122 1,0 1,0 0,5

Proteus vulgaris 44 0,25 0,06 0,03

* В том числе 20 умеренно чувствительных к ципрофлоксацину (МПК - 2,0 мг/л) штаммов.

** В том числе 55 штаммов В. ^адШв, 16 - В. 1Ие1аю1аот1сгоп, 9 - В. ипПогтнв, 5 - В. 7и!да1ив, 1 - В. ^авотв.

Таблица 3. Сравнительная активность in vitro (МПК90, мг/л) левофлоксацина, тровафлоксацина и ципрофлоксацина в отношении штаммов грамположительных микроорганизмов

Микроорганизмы Число штаммов Тровафлоксацин Левофлоксацин Ципрофлоксацин

Staphylococcus aureus, чувствительный к ципрофлоксацину 231* 0,03 0,25 0,5

Staphylococcus aureus, устойчивый к ципрофлоксацину 125** 16,0 >16,0 >16,0

Коагулаза (-) Staphylococcus spp., чувствительный к ципрофлоксацину 209*** 0,12 0,25 0,25

Коагулаза (-) Staphylococcus spp., устойчивый к ципрофлоксацину 125# 16,0 >16,0 >16,0

Streptococcus pneumoniae 366## 0,12 1,0 2,0

Streptococcus viridans 60 0,12 1,0 2,0

Streptococcus agalactiae 77 0,25 1,0 1,0

Streptococcus pyogenes 90 0,12 0,5 0,5

Enterococcus faecalis, чувствительный к ванкомицину 63 16,0 >16,0 >16,0

Enterococcus faecalis, устойчивый к ванкомицину 17 8,0 >16,0 >16,0

Enterococcus faecium, чувствительный к ванкомицину 36 >16,0 >16,0 >16,0

Enterococcus faecium, устойчивый к ванкомицину 43 >16,0 >16,0 >16,0

Clostridium difficile 9 - - -

Clostridium spp. 21### 0,5 1,0 1,0

Peptostreptococcus spp. 9 - - -

* Из них 215 метициллиночувствительных (МБ) штаммов и 16 метициллинорезистентных (МЯ) штаммов. ** Из них 11 МБ-штаммов и 114 МЯ-штаммов.

*** Из них 148 МБ-штаммов и 61 МЯ-штамм.

# Из них 10 МБ-штаммов и 115 МЯ-штаммов.

## Из них к пенициллину чувствительны 132 штамма, 84 - умеренно чувствительны, 150 - устойчивы.

### В том числе 19 штаммов С. регМпдепв, 1 - С. 1е|Иит, 1 - С. Ыз1о!у11сит.

мов грамположительных микроорганизмов приведена в табл. 3 [2, 14, 17, 39-57].

Анализ литературы, посвященной изучению активности ЛФ in vitro в отношении грамположительных кокков,

показал, что нередко результаты одних авторов противоречат результатам, полученным другими. В некоторых исследованиях левофлоксацин проявлял достаточно высокую активность в отношении штаммов золотис-

того стафилококка (в том числе устойчивых к метициллину), а в других МПК90 ЛФ для этих штаммов составляла 16 мг/л.

Более или менее сходные результаты получены по чувствительности к

Таблица 4. Сравнительная активность фторхинолонов в отношении респираторных патогенов

Микроорганизмы ЛФ ОФ ЦФ ГФ МФ ТФ

M. catarrhalis 0,03-0,06 0,03-0,12 0,03-0,06 0,008-0,03 0,06 0,015-0,06

S. pneumoniae 1 2 (1-8) 2 0,03-0,06 0,25 0,12

H. influenzae 0,015-0,03 0,03-0,5 0,015-0,03 0,008-0,015 0,06 0,015-0,06

S. aureus (MS) 0,5 0,5 (0,1-2) 1 0,06 - 0,12

S. pyogenes 1 2 (1-4) 1 0,03 - 0,12

M. pneumoniae 0,5 1 0,5-2,5 0,05-0,125 - 0,25

C. pneumoniae 1 - - 0,06-0,25 1 1

L. pneumophila 0,008-0,016 0,03-0,25 0,015-0,03 0,008-0,016 0,016 <0,004

Обозначения: MФ - моксифлоксацин; ТФ - тровафлоксацин; ГФ - гемифлоксацин; ОФ -офлоксацин; ЦФ - ципрофлоксацин; ЛФ - левофлоксацин.

ЛФ стрептококков, в том числе пневмококков и энтерококков. В отношении штаммов стрептококков левофлокса-цин, по данным различных авторов, проявлял умеренную активность, а большинство штаммов энтерококков было устойчиво к препарату.

Среди грамположительных анаэробных бактерий к ЛФ чувствительными оказались представители рода клостридий (за исключением Clostridium difficile), а умеренно устойчивыми - представители рода пептостреп-тококков.

Респираторные патогены

Особый интерес в связи с направленностью журнала представляют данные об активности ЛФ in vitro против различных инфекционных патогенов респираторного тракта (табл. 4) [15, 37, 38, 42, 45, 46, 56, 58-60]. Анализ представленных данных показывает, что к ЛФ высокочувствительны штаммы моракселл, легионелл и ге-

мофильной палочки. Левофлоксацин также продемонстрировал хорошую активность в отношении штаммов Chlamydia рneumoniae и Legionella pneumophila.

Таким образом, левофлоксацин по активности в отношении грамотрица-тельных и грамположительных респираторных патогенов сопоставим с ци-профлоксацином, тровафлоксацином и моксифлоксацином, уступая лишь гемифлоксацину (последние три препарата - представители нового поколения фторхинолонов), а в отношении внутриклеточных патогенов (хлами-дий, микоплазм) и легионелл с ним конкурирует только гемифлоксацин.

Нозокомиальные штаммы

Для рационального позиционирования ЛФ в стационаре необходимо знать его активность in vitro в отношении различных возбудителей нозокомиальных инфекций. В табл. 5 представлены данные об активности ЛФ

in vitro в отношении госпитальных штаммов грамотрицательных и грам-положительных микроорганизмов в сравнении с другими антибиотиками [2, 15, 22, 24, 28, 32-36, 61-63]. ЛФ по активности в отношении госпитальных штаммов грамотрицательных микроорганизмов сопоставим с ципрофлок-сацином, гатифлоксацином, пипера-циллином/тазобактамом и цефтази-димом, что позволяет с успехом применять этот препарат для лечения нозокомиальных инфекций, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами.

Бактерицидная активность ЛФ

MПK и минимальная бактерицидная концентрация ^Б^ левофлокса-цина обычно практически одинаковы. В большинстве случаев концентрации ЛФ, необходимые для гибели бактерий, равны концентрациям, обеспечивающим подавление их роста, или превышают их всего на одно разведение [57].

По сравнению с ципрофлоксаци-ном, спарфлоксацином и офлоксаци-ном ЛФ обладает более высокой бактерицидной активностью в отношении штаммов S. pneumoniae, устойчивых к пенициллину. Подтверждена выраженная бактерицидная активность ЛФ против различных стафилококков, включая S. aureus.

ЛФ оказывает также выраженное бактерицидное действие на грамотри-цательные микроорганизмы, включая

Таблица 5. Сравнительная активность левофлоксацина in vitro в отношении госпитальных штаммов грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов

Микроорганизмы МПК50/МПК90, мг/л

число штаммов ГатиФ ЛФ ЦФ П/Т имипенем цефтазидим

S. aureus 1285 <0,03/1,0 0,25/2,0 0,25/2,0 <0,5/2,0 <0,06 4,0/8,0

E. faecalis 978 0,125/>4,0 2,0/>4,0 1,0/>4,0 4,0/8,0 1,0/4,0 -

E. faecium 80 4,0/>4,0 >4,0/>4,0 >4,0/>4,0 64,0/>64,0 >8,0/>8,0 -

E. coli 1236 <0,03/0,25 0,06/1,0 <0,03/0,5 2,0/4,0 0,125/0,25 <0,25/0,5

K. pneumoniae 280 <0,03/0,5 0,06/2,0 <0,03/1,0 2,0/16,0 0,125/0,5 <0,25/4,0

P. mirabilis 247 0,125/0,5 0,06/1,0 <0,03/1,0 <0,5/1,0 1,0/2,0 <0,25/1,0

E. cloacae 238 <0,03/0,25 0,06/1,0 <0,06/0,5 4,0/64,0 0,25/1,0 <0,25/32,0

P. aeruginosa 656 0,5/>4,0 0,5/>4,0 0,125/2,0 4,0/16,0 1,0/4,0 1,0/4,0

A. baumannii 154 <0,03/1,0 0,125/2,0 0,25/2,0 <0,5/16,0 0,125/0,25 2,0/8,0

S. maltophilia 85 1,0/4,0 1,0/>4,0 2,0/>4,0 16,0/64,0 - 1,0/8,0

Обозначения: ГатиФ - гатифлоксацин; П/Т - пиперациллин/тазобактам.

P. aeruginosa, Acinetobacter spp. и L. pneumophila [23]. В отношении E. coli левофлоксацин при 2 МПК оказывал бактерицидное действие, обеспечивающее снижение числа колониеобразующих единиц (КОЕ) на 3 lg через 4 ч. При 4 МПК наблюдалось быстрое уничтожение бактерий и снижение числа КОЕ на 4 lg через 2 ч. В последующие 24 ч рост микроорганизмов отсутствовал [23].

Высокая бактерицидная активность сочетается с низкой способностью к селекции устойчивых штаммов бактерий. Так, частота и скорость развития мутаций S. pneumoniae при воздействии левофлоксацином меньше, чем при воздействии ципрофлоксаци-ном и пефлоксацином [23].

Постантибиотический эффект ЛФ

Постантибиотический эффект -продолжающееся подавление роста бактерий после ограниченного по времени воздействия антибиотика (т.е. после удаления антибиотика из питательной среды, используемой для роста микроорганизма). Это потенциально благоприятный эффект антибиотика. В частности, наличием выраженного постантибиотического эффекта in vitro объясняется успешное лечение левофлоксацином при введении один раз в сутки. При концентрации in vitro, в 1-4 раза превышающей МПК, левофлоксацин дает явный постантибиотический эффект, который в случае E. TOli продолжался от 0,7 до 1,9 ч [23]. Пост-

антибиотический эффект длительностью от 1 до 1,6 ч был продемонстрирован также для S. pneumoniae [23].

Заключение

Представленные в литературе данные об активности левофлоксаци-на в отношении различных микроорганизмов показывают, что этот антибиотик с успехом может использоваться как в амбулаторной практике, так и при лечении госпитальных инфекций.

Высокая эффективность и широкие показания к применению лево-флоксацина, тем не менее, не позволяют рассматривать его как средство для лечения всех инфекционных заболеваний бактериальной природы. Препарат слабо активен в отношении энтерококков, не всегда достаточно эффективен при стрептококковой инфекции, существенно ограничена его клиническая эффективность при анаэробной инфекции. Поэтому не должно быть широкого бесконтрольного применения левофлоксацина. Его следует назначать строго по показаниям, с учетом чувствительности возбудителя, тяжести инфекционного процесса, соблюдая дозы и схемы назначения.

Несомненно, что левофлоксацин занимает важное место в терапии инфекций, вызванных высоковирулентными, полирезистентными к антибиотикам штаммами микроорганизмов, при неэффективности других антимикробных средств, а также при необходимости эмпирической антимикробной терапии тяжелых состояний, в том

числе в условиях реанимационных отделений.

Список литературы

1. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Офлокса-цин (таривид). Антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. M., 1996.

2. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхино-лонов в клинической практике. M., 1998.

3. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхи-нолоны. M., 1995.

4. Cambau E., Gutmann L. // Drugs. 1993. V. 45. Suppl. 3. P. 15.

5. Hooper D.C. // Adv. Exp. Med. Biol. 1995. V. 390. P. 49.

6. Hooper D.C. // Clin. Infect. Dis. 2000. V. 30. P. 243.

7. Lipsky B.A., Baker C.A. // Clin. Infect. Dis. 1999. V. 28. P. 352.

8. Fuchs PC. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 1996. V. 40. P. 1633.

9. National Committee for Clinical

Laboratory Standards. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically / 5th ed. Approved standard M7-A5 National Committee for Clinical Laboratory Standards. Wayne, 2000.

10. In vitro Activity of the Quinolones and Related Compounds. The New Generation of Quinolones / Ed. by Siporin C. et al. N.Y., 1990. P. 79-105.

11. CDC STD Treatment Guidelines // MMWR. 1989. V. 38. Suppl. S. 8.

12. Ednic L.M. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 1998. V. 42. P. 1269.

13. Hawley H.B. et al. // Drugs. 1999. V. 58. Suppl. 2. P. 214.

14. Jones M.E. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 1999. V. 43. P. 421.

15. Prosser B.L., Beskid G. // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1995. V. 21. P. 33. S

С полным списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru

Книги издательства “ATM

Клиническая фармакология бронхиальной астмы (авторы Л.М. Огородова, Ф.И. Петровский, Ю.А. Петровская). 160 с.

Монография посвящена фармакотерапии бронхиальной астмы. Рассмотрены и проанализированы с позиций доказательной медицины последние достижения в терапии бронхиальной астмы. В книге излагаются фармакологические механизмы и содержится полная справочная информация о лекарственных препаратах — ингаляционных глюкокортикостероидах, р2-адреномиметиках, теофиллинах, кромонах, антилейкотриенах, антихолинерги-ческих препаратах. Детально освещены вопросы комбинированной терапии и ингаляционных средств доставки препаратов.

Для пульмонологов, терапевтов, клиницистов, врачей общей практики, студентов и аспирантов.

Всю дополнительную информацию можно получить на сайте

www.atmosphere-ph.ru

ґ~