ВНУТРИПРОТОКОВЫЕ СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

1. Способ лечения субъекта, страдающего от расстройства молочной железы, причем способ включает доставку внутрипротоково субъекту композиции, содержащей реполяризующий агент, способный реполяризовать M2-поляризованные макрофаги, или блокирующий агент, способный блокировать M2 поляризацию макрофагов, или оба.
2. Способ стимулирования повышенной чувствительности к химиотерапии у субъекта, страдающего от расстройства молочной железы, включающий введение внутрипротоково субъекту композиции, содержащей реполяризующий агент или блокирующий агент или оба, где введение композиции стимулирует повышенную чувствительность к химиотерапии.
3. Способ селективного снижения количества M2 макрофагов у субъекта, страдающего от расстройства молочной железы, включающий внутрипротоковое введение субъекту композиции, содержащей реполяризующий агент или блокирующий агент или оба.
4. Способ по любому из предшествующих пунктов, где фенотип M2 макрофагов представляет собой один или более из M2a фенотипа, M2b фенотипа и M2c фенотипа, или их комбинации.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, где внутрипротоковое введение композиции, содержащей реполяризующий агент или блокирующий агент или оба, приводит в результате к одному или более из:
a. снижения M2 макрофагов;
b. увеличения M1-макрофагов;
c. гомеостазу M1/M2-макрофагов;
d. снижению высвобождния противовоспалительных цитокинов, хемокинов или факторов роста;
e. повышению высвобождения провоспалительных цитокинов, хемокинов или факторов роста;
f. повышению противоопухолевой активности макрофагов;
g. повышению инфильтрации цитотоксических T-лимфоцитов в TME; и
h. повышению T-клеточной активации.
6. Способ по любому из предшествующих пунктов, где внутрипротоковое введение композиции, содержащей реполяризующий агент или блокирующий агент или оба, приводит в результате к снижению одного или более из популяции макрофагов, выбранной из группы, состоящей из:
a. F4/80+ макрофаги;
b. Grl- макрофаги;
c. CD63+ макрофаги
d. CD206+ макрофаги;
e. CD200R клетки/макрофаги;
f. MARCO+ макрофаги;
g. CD68+/CD68+ макрофаги;
h. CD68+/CD163+ макрофаги;
i. Tie2R+ клетки/макрофаги;
j. CD11b+/VEGF-R1+ макрофаги;
k. CCR2+ миелоидные клетки/макрофаги;
l. MerTK+ макрофаги;
low
high
m. CD11b/MHCII/CCR2+/F4/80+/CD64+/MerTK+ макрофаги;
n. CD11b+Grl-/F4/80+ макрофаги;
low
o. CD45+/CD11b+/Ly6G-/Ly6C/F4/80+ макрофаги;
p. CD11b+/F4/80+/MHCII+/Ly6C- макрофаги;
q. CD45+/CD11b+/F4/80+/Tie2+/CD31- макрофаги; и
r. CD45+/F480+/Tie2-/CD31- макрофаги.
7. Способ по любому из предшествующих пунктов, где внутрипротоковое введение композиции, содержащей реполяризующий агент или блокирующий агент или оба, приводит в результате к увеличению одного или более из популяции макрофагов, выбранной из группы, состоящей из:
high
high
a. CD11b/MHCIIмакрофаги;
b. HLA-DRα+ макрофаги;
c. CD64+ макрофаги;
d. CD86+ макрофаги;
e. CD80+ макрофаги;
f. CD68+/CD80+ макрофаги;
g. CD64+ макрофаги; и
high
high
low
high
h. Ly6C/CX3CR1/CCR2-/CD62L-/CD43(Ly6C) макрофаги.
8. Способ по любому из предшествующих пунктов, где внутрипротоковое введение реполяризующего агента или блокирующего агента или обоих, снижает у субъекта один или более из
a. антиогенеза опухоли;
b. инвазии опухоли;
c. метастаза;
d. иммуносупрессии;
e. хеморезистентости; и
f. высвобождения противовоспалительных цитокинов, хемокинов и факторов роста.
9. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где реполяризующий агент выбран из группы, состоящей из фенретинида (4-гидрокси(фенил)ретинамида, 4-HPR); IL-12; IFNγ, miR127, miR155, и miR223, ферумокситола, ингибиторов: CSF-1, CSF-1R, IL-10, IL-10R, TGFβ, аргиназы 1 (Arg1), M2 макрофаговых фагоцитарных рецепторов (таких как A, B, MARCO); гистондеацетилазы (HDACi), DICER, IRF4/STAT4/STAT6 сигнального пути; IL-4, IL-13, IL-17, PPARγ, KLF4, KLF6; микроРНК-146 членов семейства, таких как (микроРНК-146a), let7 членов семейства (таких как let-7c), микроРНК-9, микроРНК-21, микроРНК-47, микроРНК-187; CCR-CCl2 осевой передачи сигнала; CCL2/MCP-1 синтеза; плацентарного фактора роста (PlGF) (HRG) и C/EBPβ (PI3Kγ делеции); AMPKα1 (метформин), p50-p50 NFκB, NADPH оксидазы (NOX) (NOX 1 и NOX 2), Rbpj, Notch сигнального пути; активаторов CD40 и CD40L; IRF1, IRF5, STAT1 (таких как IFNγ, вадимезан (DMXAA)) и STAT3; активаторов ядерного фактора каппа B, агонистов toll-подобного рецептора (TLR), таких как имиквимод, синтетические неметилированные цитозин-гуаниновые (CpG) олигодезоксинуклеотиды (CpG-ODNs), p65-p50 NFκB, MyD88, miR127, miR155 и miR223, или их комбинации.
10. Композиция по п. 9, где один или более HDACi выбран из группы, состоящей из TMP195, MC1568, TMP269, (арилоксопропенил)пирролилгидроксамата), трихостатина A, трапоксина B, гидрохлорида тубастатина A (анти-HDAC7), панобиностата, субероиланилидгидроксамовой кислоты (SAHA), ингибитора I класса и II класса вориностата (Volinza Merck), ромидепсина (Istodax); депсипептида, FK-228), белиностата (PXD-101), панобиностата (LBH589), дациностата (LAQ824), SB939, чидамида, пан-HDAC ингибиторов (таких как гивиностат (ITF2357), PCI 2478, R306465 (JNJ-16241199), ресминостат (4SC-201)), вальпроевой кислоты, масляной кислоты, фенилбутирата, AN9/пиванекса, селективных HDAC ингибиторы I класса бензамидов или аминоаналидов (таких как CI-994, энтиностата (SNDX-275/MS-275), моцетиностата (MGCD0103), абексиностата (PCI-24781), квизиностата (JNJ-26481585), HBI-8000, кеветрина, CUDC-101, AR-42, CHR-2845, CHR-3996, 4SC-202, CG200745, ACY-1215, ME-344 и сульфорафана, или их комбинации.
11. Композиция по п. 9, где MARCO ингибитор выбран из группы, состоящей из анти-MARCO антитела (такого как ab103311, моноклональные ED31, PLK-1, ABN 1389), анти-MARCO ScFv, Fab, Fab' и Fab2, анти-MARCO ScFv мРНК, анти-MARCO микроРНК, MARCO антисмысловой РНК, MARCO киРНК, анти-MARCO DNA, анти-MARCO олигонгуклеотидов, анти-MARCO пептидных ингибиторы, или их комбинации.
12. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где один или более блокирующих агентов выбраны из группы, состоящей из анти-CSF-1 ингибиторов, анти-CSF-1R ингибиторов, анти-MCP-1 ингибиторов, анти-IL-4 ингибиторов (таких как пасколизумаб, питакинра и дупилумаб), анти-IL-13 ингибиторов (таких как анрукинзумаб, лебрикизунаб и тралокинумаб), анти-IL-4/IL-13 двойных ингибиторов, таких как дуплимаб, STAT3 ингибиторов (таких как сорафениб, сунитиниб, WP1066 и ресвератрол), и STAT6 ингибиторов (таких как фенретинид (4-HPR), лефлуномид, TMX264 и AS1217499), или их комбинации.
13. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
14. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где композиция дополнительно содержит дополнительный терапевтический агент.
15. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов контрольных точек, антигормональных агентов, стероидов, антрациклинов, лекарственных средств, замещающих тироидный гормон, лекарственных средств, направленных на тимидилат (таких как доцетаксел, гемцитабин, паклитаксел или карбоплатин и пегилированный липосомальный доксорубицин), ДНК гипометилирующих агентов (таких как азацитидин или децитабин), транстузумаба, адо-транстузумаб эмтанзина, пертузумаба, абемациклиба, палбоциклиба, клеточной терапии, такой как химерные антигенные рецепторные/T-клеточные (CAR-T) терапии, и другие адоптивные клеточные терапии.
16. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где антигормональный агент выбран из группы, состоящей из тамоксифена, цис-тамоксифена, эндоксифена, дезметилтамоксифена, лазофоксифена, ралоксифена, бензотиофена, базедофоксифена, арзоксифена, мипроксифена, левормелоксифена, дролоксифена, кломифена, идоксифена, торемифена, EM652 и ERA-923, фульвестранта, ARN-810, или CH498, анастразола, эксеместана и летрозол, или их комбинации.
17. Композиция по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая ингибитор контрольной точки, выбранный из группы, состоящей из анти-PD-1 (таких как ниволумаб), анти-PD-1L (таких как атезолизумаб (MPDL3280), авелумаб (MSB0010718C), дурвалумаб, MDX-1105), анти-CTLA4 (например, ипилимумаб) и анти-LAG-3 (таких как IMP321, BMS-986016 и GSK2831781), или их комбинации.
19
18. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где композиция дополнительно содержит визуализирующий агент, краситель или контрастный агент, выбранный из группы, состоящей из хелатов гадолиния, суперпарамагнитных наночастиц на основе оксида железа (SPION), F перфторуглеродных наночастиц, и других магнитных репортерных генов, таких как металлобелковые MRI зонды.
19. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где композицию формулируют в виде липосомы, наночастицы, микрочастицы, микросферы, нанокапсулы, наносферы, липидной частицы, везикулы, мицеллы или экзосомы.
20. Композиция по п. 19, где поляризующий агент или блокирующий агент или оба содержатся в липосоме, микрочастице, микросфере, нанокапсуле, наносфере, липидной частице, везикуле, мицелле или экзосоме.
21. Композиция по п. 19 или 20, где поляризующий агент или блокирующий агент или оба содержатся на липосоме, микрочастице, микросфере, нанокапсуле, наносфере, липидной частице, везикуле, мицелле или экзосоме.
22. Композиция по любому из пп. 19-21, где наночастица представляет собой липидную наночастицу.
23. Композиция по любому из пп. 19-22, где наночастица дополнительно покрыта агентом, нацеленным на клетки.
24. Композиция по п. 23, где агент, нацеленный на клетки, нацелен на молекулу клеточной поверхности, селективную для M2-макрофагов.
25. Композиция по п. 24, где молекула, клеточной поверхности, специфичная для M2-макрофагов, выбрана из группы, состоящей из IL-13Rα, CD163, CD206, CD200R, MerTK, фагоцитарного рецептора A, фагоцитарного рецептора B, MARCO, и F4/80.
26. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где композицию формулируют в виде депо состава.
4
8
27. Способ по любому из пп. 19-26, где субъекту вводят внутрипротоково композицию, содержащую 1·10-1·10 липосом, микрочастиц, микросфер, нанокапсул, наночастиц, наносфер, липидных частиц, везикул или экзосом на единичную дозу.
28. Способ по любому из предшествующих пунктов, где композицию, содержащую реполяризующий агент или блокирующий агент или оба, вводят в виде единичной дозы или множества доз.
29. Способ по любому из предшествующих пунктов, где расстройство молочной железы представляет собой рак молочной железы.
30. Способ по любому из предшествующих пунктов, где рак молочной железы выбраны из группы, состоящей из протоковой карциномы in situ (DCIS), лобулярной карциномы in situ (LCIS), инвазивной (или инфильтрирующей) лобулярной карциномы (ILC), инвазивной (или инфильтрирующей) протоковой карциномы (IDC), микроинвазивной карциномы молочной железы (MIC), воспалительного рака молочной железы, ER-позитивного (ER+) рака молочная железа, положительного по рецептору прогестерона (PR+) рака молочной железы, ER+/ PR+ рака молочной железы, ER-отрицательного (ER-) рака молочной железы, HER2+ рака молочной железы, трижды негативного рака молочной железы (т.е. ER-/PR-/Her2- рака молочной железы; "TNBC"), аденоидно-кистозной (аденоцистной) карциномы, аденоскваматозной карциномы слабой степени, медуллярной карциномы, муцинозной (или коллоидной) карциномы, папиллярной карциномы, канальцевой карциномы, метапластической карциномы или микропапиллярной карциномы.
31. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий осуществление химиотерапии, радиотерапии или клеточной терапии, на субъекте.
32. Способ по п. 31, где химиотерапия, радиотерапия или клеточная терапия или их комбинация снижает размер опухоли или иммуносупрессию или оба.
33. Изделие, содержащее композицию, содержащую реполяризующий агент или блокирующий агент или оба, один или более контейнеров, упаковочный материал, этикетку или листок-вкладыш, и необязательно, устройство.
34. Изделие по п. 33, где устройство представляет собой иглу и шприц, канюлю, катетер, микрокатетер, осмотический насос или устройство для инкапсуляции.
35. Изделие по п. 33 или 34, дополнительно содержащее дополнительный терапевтический агент.