ОКСАЗОЛИДИНОНЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И/ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ РАССТРОЙСТВ СЕРДЕЧНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ
OXAZOLIDINONES FOR TREATING AND/OR PREVENTING CARDIAC EMBARRASSMENTS

Настоящее изобретение относится к применению селективных ингибиторов фактора коагуляции Xa, в частности, к оксазолидинонам формулы (I), для лечения и/или профилактики расстройств сердечной деятельности и/или нарушений, связанных с расстройствами сердечной деятельности, а также к их применению для получения фармацевтического препарата для лечения и/или профилактики расстройств сердечной деятельности и/или нарушений, связанных с расстройствами сердечной деятельности.
Оксазолидиноны формулы (I) известны из WO А01/047919 и действуют, в частности, как селективные ингибиторы фактора коагуляции Xa и как антикоагулянты.
Оксазолидиноны формулы (I) селективно ингибируют фактор коагуляции Xa. Антитромбический эффект ингибитора фактора Xa был продемонстрирован в многочисленных моделях животных (сравни U. Sinha, P. Ku, J. Malinowski, В. Yan Zhu, R.M. Scarborough, C.K. Marlowe, P.W. Wong, P. Hua Lin, S.J. Hollenbach, Antithrombotic and hemostatic capacity of factor Xa versus thrombin inhibitors in models of venous and arteriovenous thrombosis, European Journal of Pharmacology 2000, 395, 51-59; A. Betz, Recent advances in Factor Xa inhibitors, Expert Opin. Ther. Patents 2001,11, 1007; K. Tsong Tan, A. Makin, G.Y.H. Lip, Factor X inhibitors, Exp.Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 199; J. Ruef, H.A. Katus, New antithrombotic drugs on the horizon, Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781; M.M. Samama, Synthetic direct and indirect factor Xa inhibitors, Thrombosis Research 2002, 106, V267; MX. Quan, J.M. Smallheer, The race to an orally active Factor Xa inhibitor, Recent advances, J. Current Opinion in Drug Discovery & Development 2004, 7, 460-469) и в клинических исследованиях на пациентах (The Ephesus Study, Blood 2000, 96, 490a; The Penthifra Study, Blood 2000, 96, 490a; The Pentamaks Study, Blood 2000, 96, 490a-491a; The Pentathlon Study, Blood 2000, Vol 96, 491a). Поэтому ингибиторы фактора Xa могут использоваться предпочтительно в лекарственных средствах для профилактики и/или лечения тромбоэмболических осложнений.
Селективные ингибиторы фактора Xa демонстрируют широкое терапевтическое окно. В многочисленных моделях животных было продемонстрировано, что селективные ингибиторы фактора Xa проявляют антитромбический эффект, не продляя или только минимально продляя время кровотечения (сравни RJ Leadly, Coagulationfactor Xa inhibition: biological background and rationale, Curr. Top.Med. Chem. 2001, 1, 151-159). Поэтому индивидуальная дозировка для антикоагулянтов класса селективных ингибиторов фактора Xa не требуется.
TH
Расстройство сердечной деятельности, являющееся синонимом застойной сердечной недостаточности (ЗСН) или порока сердца или острой и хронической сердечной недостаточности, представляет собой патофизиологическое состояние, при котором сердце не способно качать кровь в степени, соразмерной с потребностью метаболизирующих тканей, или способно качать кровь только при повышенном давлении наполнения (W S Colucci, E.Braunwald. Pathophysiology of Heart Failure page 394-420 in Heart Disease, A Textbook of Cardiovascular Medicine, ed. E. Braunwald, WB Saunders Company, 5 edition). Это обычно происходит по причине нарушения сокращения сердечной мышцы, то есть из-за инфаркта миокарда или гипертензии. При наличии нарушения сократимости миокарда или чрезмерной гемодинамической нагрузке, имеющей место в желудочке, или в обоих случаях, сердце зависит от ряда адаптивных механизмов для поддержания его насосной функции. Одним важным механизмом, например, является процесс перестройки сердца в ответ на начальный патологический случай, который может привести к прогрессивному ухудшению сердечной функции.
Патофизиологические особенности расстройств сердечной деятельности включают хроническое прокоагулянтное состояние крови, предрасполагающее к томбоэмболизму. Клинические исследования продемонстрировали увеличенный уровень венозного и артериального тромбоза в случаях ЗСН [White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation 2003; 107 (23 suppl 1): 14-18]. Существует убедительное доказательство связи повышенного содержания маркеров гиперкоагуляции и тромбических осложнений с неблагоприятным исходом у пациентов и с увеличенным коэффициентом заболеваемости и смертности. Повышенный уровень фактора некроза опухолей, комплекса антитромбина-тромбина (ТАТ), D-димера, фрагмента протромбина F1+2, фибринопептида, IL-6 свидетельствуют о повышенной активности коагуляции (Garg RK et al. Prog Cardiovasc Dis. 1998; 41:225-236. Davis CJ et al. Int J Cardiol 2000; 75:15-21).
Гиперкоагуляция, венозный и артериальный тромбоз, включая, например, легочную эмболию (РЕ), инфаркт миокарда, инсульт, могут ухудшить сердечную функцию, могут вызвать декомпенсацию и могут повредить другой орган и ткани человека с ЗСН, тем самым увеличивая заболеваемость и смертность. Кроме того, ЗСН может влиять на исход болезни пациентов с тромбозом и РЕ и ухудшить исход обоих состояний.
В дополнение к их важной роли в активации системы коагуляции, приводящей к гиперкоагуляции и тромбозу, Фактор Xa и тромбин, как известно, демонстрируют различные плеотропные эффекты. Таким образом, они являются мощными митогенами, которые вызывают пролиферацию. Они вызывают и/или усиливают сужение кровеносных сосудов. Передача сигналов тромбином приводит к провоспалительному выбросу цитокина. Лечение с ингибиторами фактора Xa, помимо их ингибирования свертывания крови, может подавить митогенетический, сосудосуживающий и воспалительный стимул фактора Xa и тромбина, последнего ингибированием образования тромбина.
Антитромбическая терапия или с аспирином, или с варфарином привела к сокращению уровня клинических осложнений по сравнению с пациентами, которые не получали антитромбические препараты. Антикоагуляционная терапия варфарином также уменьшила уровень госпитализации при ЗСН, но за счет увеличения уровней массивных кровотечений. Использование аспирина может увеличить риск госпитализации при ЗСН. [1) Dunkman WB, Johnson GR, Carson РЕ, Bhat G, Farrell L, Cohn JN. Incidence of thromboembolic events in congestive heart failure. The V-HEFT VA Cooperative Studies Group.Circulation 1993; 87 (6 Suppl): V194-V1101. 2) Loh E, Sutton MS, Wun CC, et al. Ventricular dysfunction and risk of stroke after myocardial infarction. N Engl J Med 1997; 336; 251-257. 3) The CONSENSUS Trial Study Group. Effect of enalapril on mortility in severe congestive heart failure. Results of Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987, 316:1429-1435. 4) Dries DL, Rosenberg YD, Waclawiw MA, Domanski MJ. Ejection fraction and risk of thromboembolic events in patients with systolic dysfunction and sinus rhythm: evidence for gender differences in the studies of left ventricular dysfunction trials. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 1074-1080].
Неожиданным образом было обнаружено, что селективные ингибиторы фактора коагуляции Xa, в частности, оксазолидиноны формулы (I), являются также подходящими для профилактики и/или лечения расстройств сердечной деятельности и/или нарушений, связанных с расстройствами сердечной деятельности.
Настоящее изобретение, таким образом, относится к применению селективных ингибиторов фактора Xa для получения лекарственных средств или фармацевтических композиций для лечения и/или профилактики расстройств сердечной деятельности и/или нарушений, связанных с расстройствами сердечной деятельности.
Настоящее изобретение предпочтительно относится к применению соединения формулы (I)
Bioorg. Med. Chem
в котором
1
R означает 2-тиофин, который замещен в положении 5 радикалом из группы хлор, бром, метил или трифторметил,
2
R означает D-A-:
где:
радикал "А" означает фенилен; где:
группа "А", определенная выше, при необходимости, может быть замещена в мета-положении относительно связи с оксазолидиноном одним или двумя радикалами из группы фтор, хлор, азот, амино, трифторметил, метил или циано,
радикал "D" означает насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, который соединен через атомом азота с "А", у которого есть карбонильная группа в прямой близости к связывающему атому азота, и в котором кольцевой углеродный член может быть замещен гетероатомом из ряда S, N и O; и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и сольваты их солей для получения лекарственных средств или фармацевтических композиций для лечения и/или профилактики расстройств сердечной деятельности и/или нарушений, связанных с расстройствами сердечной деятельности.
Особое предпочтение отдается в этой связи применению соединения 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-мормолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тио-фенекарбоксамид (ривароксабан; пример 1), имеющего следующую формулу
и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и сольватов их солей для получения лекарственных средств или фармацевтических композиций для лечения и/или профилактики расстройств сердечной деятельности, и/или нарушений, связанных с расстройствами сердечной деятельности.
До настоящего времени оксазолидиноны были описаны фактически только как антибиотики и в нескольких случаях также как ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) и антагонисты фибриногена (Review: В. Riedl, R. Endermann, Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9, 625), и небольшая 5-[ациламинометил] группа (предпочтительно 5-[ацетиламинометил]) оказывается необходимой для антибактериального эффекта.
Замещенные арил- и гетероарилфенилоксазолидиноны, в которых монозамещенный или полизамещеный фенилный радикал может быть связан с атомом N оксазолидинонового кольца и который может иметь в положении 5 оксазолидинонового кольца незамещенный остаток N-метил-2-тиофенкарбоксамида, и их использование в качестве веществ с антибактериальной активностью раскрыты в патентах США US 5929248, US 5801246, US 5756732, US 5654435, US 5654428 и US 5565571.
Кроме того, бензамидин-содержащие оксазолидиноны известны как синтетические промежуточные соединения в синтезе ингибитора фактора Xa или антагонистов фибриногена (WO-A-99/31092, ЕР-А-623615).
Соединения согласно изобретению являются соединениями формулы (I), их солями, сольватами и сольватами их солей, соединения формулы, упомянутой ниже, охватываются формулой (I) и солями, сольватами и сольватами их солей и соединениями, упомянутыми ниже, как практические примеры, охватываемые формулой (I), и соли, сольваты и сольваты их солей, поскольку соединения формулы, упомянутой ниже, охватываемые формулой (I), уже не являются солями, сольватами и сольватами солей.
В зависимости от их структуры соединения согласно изобретению могут существовать в стерео-изомерных формах (энантиомеры, диастеромеры). Настоящее изобретение поэтому включает энантиомеры или диастеромеры и соответствующие их смеси. Из таких смесей энантиомеров и/или диастеромеров, стереоизометрически гомогенные компоненты могут быть выделены известным способом.
Поскольку соединения согласно изобретению могут существовать в таутомерных формах, настоящее изобретение включает все таутомерные формы.
В качестве соли в контексте настоящего изобретения предпочтительны физиологически безопасные соли соединений согласно изобретению. Также включены соли, которые сами по себе не являются подходящими для фармацевтических применений, но могут, например, применяться для выделения или очистки соединений согласно изобретению.
Физиологически безопасные соли соединений согласно изобретению включают соли присоединения кислоты минеральных кислот, карбоксильных кислот и сульфокислот, например, соли соляной кислоты, гидробромноватой кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, толуолсульфокислоты, бензосульфокислоты, нафталин-эдисульфокислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и бензойной кислоты.
Физиологически безопасные соли соединений согласно изобретению также включают соли обычных оснований, такие как, например, и предпочтительно соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), щелочноземельные соли (например, соли кальция и магния) и соли аммония, полученные из аммиака или органических аминов с 1-16 атомами C, такие как, например, и предпочтительно этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, N-метил-морфолин, аргинин, лизин, этилдиамин и N-метилпиперидин.
В контексте изобретения те формы соединений согласно изобретению, которые в твердом или жидком состоянии формируют комплекс, взаимодействуя с молекулами растворителя, описаны как сольваты. Гидраты - это определенная форма сольватов, в которых взаимодействие происходит с водой. В контексте настоящего изобретения гидраты предпочтительны в качестве сольватов.
Кроме того, настоящее изобретение также включает пролекарства соединений согласно изобретению. Термин "пролекарства" включает соединения, которые могут быть сами по себе биологически активными или неактивными, но преобразованы в соединения согласно изобретению (например, метаболически или гидролитически) во время их нахождения в теле.
В контексте настоящего изобретения, если не определено иначе, заместители имеют следующие значения:
Насыщенный 5-или 6-членный гетероцикл, который связан через атом азота с "А", который имеет карбонильную группу в прямой близости к связывающему атому азота, и в котором кольцевой углеродный член может быть замещен гетероатомом из ряда S, N и O, могут быть упомянуты, например, как: 2-оксо-пирролидин-1-ил, 2-оксо-пиперидин-1-ил, 2-оксо-пиперазин-1-ил, 2-оксо-морфолин-1-ил, 3-оксо-тиоморфолин-4-ил, 2-оксо-1,3-оксазолидин-1-ил, 2-оксо-1,3-оксазинан-1-ил, 2-оксо-имидазолидин-1-ил и 2-оксо-тетрагидропиримидин-1-ил.
Соединения формулы (I) могут быть также получены в варианте способа, [А] реагированием соединений общей формулы (II)
в которых
2
радикал R имеет вышеуказанные значения,
с карбоксильными кислотами общей формулы (III)
в которых
1
радикал R имеет вышеуказанные значения,
или иначе с соответствующими карбонильными галидами, предпочтительно карбонильными хлоридами, или иначе с соответствующими симметричными или смешанными карбоксильными ангидридами карбоксильных кислот общей формулы (III), определенной выше,
в инертных растворителях, в случае необходимости, в присутствии активирующего или связующего реагента и/или основы, чтобы получить соединения общей формулы (I)
или иначе в варианте способа
[В] преобразованием соединений общей формулы (IV)
в которых
1
радикал R имеет вышеуказанные значения,
с подходящим селективным агентом окисления в инертном растворителе в соответствующий эпоксид общей формулы (V)
в которой
1
радикал R имеет вышеуказанные значения,
и они реагируют в инертном растворителе, в случае необходимости, в присутствии катализатора, с амином общей формулы (VI)
в которой
2
радикал R имеет вышеуказанные значения,
первоначально получая соединения общей формулы (VII)
в которой
1
2
радикалы R и R имеют вышеуказанные значения,
и
последующей циклизации в инертном растворителе в присутствии фосгена или эквивалента фосгена, такого как, например, карбонилдиимидазол (CDI) с соединениями общей формулы (I).
Растворители, подходящие для способов, описанных выше, являются в этих случаях органическими растворителями, которые инертны при условиях реакции. Они включают галогенуглеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтилен или трихлорэтилен, эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, гликоль диметил эфир или диэтилен гликоль диметил эфир, спирты, такие как метанол, этанол, н-пропалон, изопропиловый спирт, н-бутанол или тетра-бутанол, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан или циклогексан, диметилформамид, диметил сульфоксид, ацетонитрил, пиридин, гексаметил-фосфорный триамид или вода.
Подобным образом возможно использовать смеси растворителей, составленные из вышеупомянутых растворителей.
Активирующие или связывающие агенты, подходящие для способов, описанных выше, являются в этих случаях реактивами, обычно используемыми в этих целях, например, N'-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимид·HCl,
2
N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-гидрокси-1Н-бензотриазол·HO и т.п.
Подходящими основаниями являются обычные неорганические или органические основания. Они предпочтительно включают гидроокиси щелочных металлов, такие как, например, гидроокись натрия или калия или карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или калия или метанолат натрия или калия или этанолат натрия или калия или калий трет-бутоксид или амиды, такие как амид натрия, литий бис-(триметилсилил) амид или литий диизопропиламид, или амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, диизопропиламин, 4-N,N-диметиламинопиридин или пиридин.
Основание может использоваться в данных случаях в количестве от 1 до 5 молей, предпочтительно от 1 до 2 молей, из расчета на 1 моль соединений общей формулы (II).
Реакции обычно протекают в диапазоне температур от -78°C до температуры флегмы, предпочтительно в диапазоне от 0°C до температуры флегмы.
Реакции могут проводиться при атмосферном давлении, повышенном или пониженном давление (например, в диапазоне от 0,5 до 5 бар), обычно при атмосферном давлении.
Подходящими селективными агентами окисления также как и готовыми эпоксидами и для окисления, которые произвольно происходят от сульфона, сульфоксида или N-окисида, являются, например, м-хлоропербензойная кислота (МСРВА), натрий метапериодат, N-оксид N-метилморфолин (NMO), монопероксифталевая кислота или осмий тетроксид.
Условия, используемые для получения эпоксидов, являются общепринятыми для этих процессов получения.
Для ознакомления с более детальными условиями для процесса окисления, который осуществляют, в случае необходимости, при получении сульфона, сульфоксида или N-оксида, ссылка может быть сделана на следующую литературу: M.R. Barbachyn и др. J. Med. Chem. 1996, 39, 680 и WO А 97/10223.
Соединения формул (II), (III), (IV) и (VI) известны по существу специалисту в данной области или могут быть получены обычными методами. Оксазолидиноны, в частности, 5-(аминометил)-2-оксооксазолидины известны в WO А 98/01446; WO А 93/23384; WO А 97/03072; J.A. Tucker et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 3727; S.J. Brickner et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 673; W.A. Gregory et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 1673.
Способ синтеза соединений общей формулы (I) детально описан в WO А 01/047919.
Для цели настоящего изобретения "расстройства сердечной деятельности" включают, в частности, серьезные нарушения, такие как порок сердца, хроническая сердечная недостаточность, сердечная недостаточность с застойными явлениями, комбинированная право-левожелудочковая недостаточность, острая сердечная недостаточность, острая декомпенсированная сердечная недостаточность, систолическая сердечная недостаточность, диастолическая сердечная недостаточность, правосторонняя сердечная недостаточность, левосторонняя сердечная недостаточность, сердечная недостаточность, желудочковая недостаточность, хроническая желудочковая недостаточность, сердечная декомпенсация, гиперсистолическая сердечная недостаточность, гипосистолическая сердечная недостаточность, кардиомиопатия, дилатационная кардиомиопатия и гипертрофическая кардиомиопатия.
Для цели настоящего изобретения «нарушения, связанные с расстройствами сердечной деятельности», включают, в частности, прогрессирующее ухудшение сердечной деятельности, декомпенсацию сердца и повреждения других органов и тканей, вызванные декомпенсацией, гиперкоагуляцию, артериальные и венозные тромбоэмболические осложнения, легочную эмболию (PE), инфаркт миокарда и инсульт.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики расстройств сердечной деятельности и/или нарушений, связанных с расстройствами сердечной деятельности человека или животных, с использованием эффективного количества селективного ингибитора фактора Xa или лекарственного средства, включающего, по крайней мере, один селективный ингибитор фактор Xa в комбинации с одним или более фармакологически приемлемыми вспомогательными добавками или наполнителями.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики расстройств сердечной деятельности и/или нарушений, связанных с расстройствами сердечной деятельности человека или животных, с использованием эффективного количества, по крайней мере, одного соединения формулы (I) или лекарственного средства, включающего, по крайней мере, одно соединение формулы (I) в комбинации с одним или более фармакологически приемлемыми вспомогательными добавками или наполнителями.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики расстройств сердечной деятельности и/или нарушений, связанных с расстройствами сердечной деятельности человека или животных, с использованием эффективного количества, по крайней мере, соединения 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамид или лекарственного средства, содержащего, по крайней мере, соединение 5-хлор-7У-({(56)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбокс-амид в комбинации с одной или более фармацевтически приемлемой добавкой или наполнителями.
Настоящее изобретение также касается лекарственных средств и фармацевтических композиций, включающих, по крайней мере, одно соединение формулы (I) согласно изобретению вместе с одной или более фармакологически приемлемыми вспомогательными веществами или наполнителями, такие лекарственные средства и фармацевтические композиции могут использоваться для упомянутых выше показаний.
В одном из вариантов осуществления изобретение касается способа предотвращения образования тромбов в микроциркуляторном и макроциркуляторном русле, где способ включает введение при хроническом состоянии млекопитающему терапевтически эффективного количества, по крайней мере, одного соединения формулы (I), такого как ривароксабан.
В другом варианте осуществления способ касается улучшения выживаемости, которое происходит у млекопитающего, при этом способ включает этапы введения при хроническом состоянии млекопитающему терапевтически эффективного количества, по крайней мере, одного соединения формулы (I), такого как ривароксабан, где частота ранее указанных состояний уменьшена относительно частоты, установленной по признанному стандарту лечения.
В другом варианте осуществления соединения формулы (I) являются подходящими для уменьшения заболеваемости и смертности для широкого спектра людей с расстройствами сердечной деятельности, который также означает пациентов с сердечной недостаточностью с и без клапанов искусственного сердца, пациентов с фибрилляцией предсердий, ишемической болезнью сердца, госпитализированных пациентов по причине их болезней (с медицинской точки зрения больных пациентов).
В другом варианте осуществления ривароксабан является подходящим, чтобы уменьшить заболеваемость и смертность для широкого спектра людей с расстройствами сердечной деятельности, который также означает пациентов с сердечной недостаточностью с и без клапанов искусственного сердца, пациентов с фибрилляцией предсердий, ишемической болезнью сердца, госпитализированных пациентов по причине их болезней (с медицинской точки зрения больных пациентов).
В другом варианте осуществления способ предусматривает сокращение числа госпитализаций, необходимых для лечения человека, при этом способ включает стадии назначения при хроническом состоянии млекопитающему терапевтически эффективного количества, по крайней мере, одного соединения формулы (I), таких как ривароксабан, где частота ранее указанного состояния уменьшена относительно частоты, установленной по признанному стандарту лечения.
В другом варианте осуществления способ предусматривает заместительную терапию для млекопитающего другим антикоагулянтом и антитромбоцитарную терапию, которые представляют основные стандарты лечения, при этом способ включает стадии назначения при хроническом состоянии млекопитающему терапевтически эффективного количества, по крайней мере, одного соединения формулы (I), такого как ривароксабан. Частота состояний, которые наблюдаются у млекопитающего, равна или уменьшена относительно частоты, установленной по признанному стандарту лечения, которое было заменено.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение также имеет отношение к комбинациям
А) соединений формулы (I) вместе с
В) другими фармацевтическими препаратами, особенно с ингибиторами агрегации тромбоцитов, антикоагулянтами, фибринолитиками, антилипотропными, коронарными препаратами и/или сосудорасширяющими средствами.
"Комбинациями" в контексте настоящей заявки являются не только фармацевтические препаративные формы, которые включают все компоненты (так называемые комбинации с установленной дозой), и пакеты комбинаций, которые содержат все компоненты отдельно друг от друга, но также и компоненты, которые вводятся одновременно или временными интервалами, обеспечивая их использование для профилактики и/или лечения той же самой болезни. Кроме того, возможно объединить два или больше препарата вместе, которые являются двойными или многокомпонентными комбинациями, соответственно.
Индивидуальные препараты комбинаций известны из литературы и главным образом коммерчески доступны.
Ингибиторами агрегации тромбоцитов являются, например, ацетилсалициловая кислота (как Аспирин), тиклопидин (Тиклид) и клопидогрел (Плавике), или антагонисты интегрина как, например, антагонисты гликопротеина IIb/IIIa как, например, абциксимаб, эптифибатид, тирофибан, ламифибан, лефрадафибан и фрадафибан.
Антикоагулянты, например, гепарин (UFH), низкомолекулярный гепарин (LMWH) как, например, тинзапарин, цертопарин, парнапарин, надропарин, ардепарин, эноксапарин, ревипарин, далтепарин, данапароид и прямые ингибиторы тромбина (DTI).
Прямыми ингибиторами тромбина являются, например:
- Эксанта (ксимелагатран)
- Рендикс (дабигатран)
- AZD-0837 [AstraZeneca Annual Report 2006, March 19th, 2007]
- SSR-182289A [J. Lorrain al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2003, 304, 567-574; J.-M. Altenburger et al. 2004, 12, 1713-1730]
- TGN-167 [S. Combe et al. Blood 2005, 106, abstract 1863 (ASH 2005)]
- N-[(Бензилокси)карбонил]-D-фенилаланил-N-(1R)-1-(дигидроксиборанил)-4-метоксибутил]-L-пролинамид [WO 2005/084685]
- Софигатран [WHO Drug Information 2007, 21, 77]
- МСС-977 [Mitsubishi Pharma website pipeline 2006, July 25th, 2006]
- MPC-0920 [Press Release: «Myriad Genetics Begins Phase 1 Trial of Anti-Thrombin Drug МРС-0920», Myriad Genetics Inc, May 2nd, 2006]
Активаторы плазминогена (тромболитики/фибринолитики) такие как, например, тканевой активатор плазминогена (t-PA), стрептокиназа, ретеплаза и урокиназа.
Антилипемические средства такие как HMG-CoA-(3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим A) ингибиторы редуктазы как, например, ловастатин (Мевакор; США 4 231 938), симвастатин (Зокор; США 4444784), правастатин (Правахол; США 4346227), флувастатин (Лескол; США 5354772) и аторвастатин (Липитор; США 5273995).
Коронарные средства/сосудорасширяющие средства в особенности АСЕ (фермент, превращающий ангиотензин) ингибиторы, как, например, каптоприл, лизиноприл, эналаприл, рамиприл, цилазаприл, беназеприл, фозиноприл, хинаприл и периндоприл, или антагонисты рецептора AII (ангиотензин II), как, например, эмбусартан (США 5863930), лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, эпросартан и темисартан, или антагонисты β-адренорецептора, как, например, карведилол, альпренолол, бисопролол, ацебутолол, атенолол, бетаксолол, картеолол, метопролол, надолол, пенбутолол, пиндолол, пропанолол и тимолол, или антагонисты альфа 1 адренорецептора, как, например, празозин, биназозин, доксазозин и теразозин, или мочегонные средства, как, например, гидрохлоротиазид, фуросемид, буметанид, пиретанид, торасемид, амилорид и дигидралазин, или антагонисты альдостерона, как, например, спиронолактон и эплеренон, или позитивные инотропные препараты как, например, дигоксин, или блокаторы канала кальция, как, например, верапамил и дилтиазем, или производные дигидропиридина, как, например, нифедипин (Адалат) и Нитрендипин (Байотензин), или доноры оксида азота, как, например, изосорбид-5-мононитрат, изосорбид-динитрат и глицеролтринитрат, или соединения, которые вызывают увеличение циклического гуанозин монофосфата (cGMP), как, например, стимуляторы растворимой гуанилат циклазы (WO 98/16223, WO 98/16507, 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569, WO 00/21954, WO 00/66582, WO 01/17998, WO 01/19776, WO 01/19355, WO 01/19780, WO 01/19778, WO 07/045366, WO 07/045367, WO 07/045369, WO 07/045370, WO 07/045433).
Кроме того, настоящее изобретение относится к препаратам, которые включают, по крайней мере, одно соединение согласно изобретению, вместе с одним или более инертными, нетоксичными и фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, также как к их использованию в вышеупомянутых целях.
Соединения согласно изобретению могут действовать системно и/или местно. Поэтому их можно назначать в подходящем виде, как, например, перорально, парентерально, ингаляционно, назально, сублингвально, буккально, ректально, дермально, трансдермально, конъюнктивально или через слуховой ход или как имплантат или стент.
Для этих способов введения соединения согласно изобретению можно назначать в подходящих формах введения.
Для перорального назначения формы введения, которые действуют в соответствии с уровнем техники, высвобождающие соединение согласно изобретению быстро и/или в измененном режиме, которые содержат соединения согласно изобретению в кристаллической и/или аморфной и/или растворенной форме, такие как, например, таблетки (непокрытые или покрытые таблетки, например, с устойчивым к желудочному соку или с отсроченным растворением или нерастворимым покрытиями, которые контролируют высвобождение соединения согласно изобретению), таблетки, быстро распадающиеся в полости рта или пленки/пластинки, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), драже, гранулы, пилюли, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы, являются подходящими.
Парентеральное введение может осуществляться с пропусканием шага абсорбции (например, внутривенное, внутриартериальное, внутрисердечное, интраспинальное или люмбальное введение) или включая абсорбцию (например, внутримышечное, подкожное, внутрикожное, чрескожное или внутрибрюшинное введение). Подходящие формы введения для парентерального введения включают инъекции и инфузионные препараты в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.
Для других способов введения, например, ингаляционных форм (включая порошковые ингаляторы и небулайзеры), носовые капли, растворы или спреи, таблетки для лингвального, сублингвального или буккального введения, таблетки, пленки/пластинки или капсулы, свечи, оральные или глазные препараты, вагинальные капсулы, водные суспензии, (лосьоны, смешиваемые смеси), липофильные суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пасты, пены, присыпки, имплантаты или стенты являются подходящими.
Пероральное или парентеральное введение, в особенности пероральное и внутривенное введение, являются предпочтительными.
Соединения согласно изобретению могут быть преобразованы в установленные формы введения. Это может быть сделано известным способом, смешиванием с инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми добавками. Эти добавки включают носители (например, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу или маннит), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы и диспергаторы или смачивающие агенты (например, додецилсульфат натрия, полиокси сорбитанолеат), связывающие вещества (например, поливинилпирролидон), синтетические и естественные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиокислители такие как, например, аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты такие как, например, окиси железа) и отдушки или исправители запаха.
В общем, чтобы достигнуть эффективных результатов в парентеральном введении было обнаружено выгодное контролирование количества от 0,001 до 30 мг/кг, предпочтительно от 0,01 до 1 мг/кг массы тела. При пероральном введении дозировка составляет 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,01 до 30 мг/кг и очень предпочтительно от 1 до 30 мг/кг массы тела.
Тем не менее, иногда может быть необходимо, отступить от упомянутых количеств, а именно, в зависимости от массы тела, способа введения, индивидуальной реакции на активное вещество, способа получения и времени или интервала, в течение которого проводится введение. Таким образом, в некоторых случаях может быть достаточно обойтись меньшим количеством, чем вышеупомянутое минимальное количество, в то время как в других случаях установленный верхний предел должен быть увеличен. В случае введения больших количеств может быть желательно разделить их на несколько отдельных введений в течение дня.
Настоящее изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами, которые никоим образом не ограничивают изобретение.
Проценты, в нижеследующих тестах и примерах, если не заявлено иначе, представлены по массе, частями по массе. Отношение растворителя, степень разбавления и концентрации, которые упоминаются для жидкостей/жидких растворов, каждый являются основанным на объеме.
Примеры
А Примеры получения
Исходные вещества
Синтез исходных веществ детально описан в WO А 01/047919.
Примеры синтеза
Примеры синтеза детально описаны в WO А 01/047919.
В Оценка физиологической активности
1. Физиологическая активность соединений формулы (I)
Соединения формулы (I) действуют, в частности, как селективные ингибиторы фактора Xa коагуляции и не ингибируют, или также ингибируют только при отчетливо более высоких концентрациях, другие протеазы серина, такие как плазмин или трипсин.
50
50
Ингибиторы фактора Xa коагуляции называют «селективными», когда их значения IC для ингибирования фактора Xa являются 100-кратными, предпочтительно 500-кратными, в особенности 1000-кратными, меньшими чем значение IC для ингибирования других протеаз серина, в особенности плазмина и трипсина, ссылки, были сделаны относительно опытных методов для селективности опытных методов Примеров A.1) и A.2), описанный ниже.
Особенно эффективные биологические свойства соединений формулы (I) могут быть установлены следующими методами.
a) Описание теста (in vitro)
a.1) Измерение ингибирования фактора Xa
Ферментативную активность человеческого фактора Xa (FXa) измеряли посредством преобразования FXa-спецефического хромогенного основания. В этом случае, фактор Xa удаляет p-нитроанилин из хромогенного основания. Определения проводили в пластинах микротитра следующим образом.
50
Испытуемые вещества растворяли в различных концентрациях в диметилсульфоксиде и инкубировали с человеческим FXa (0,5 нм/л, растворяли в 50 млм/л буфера Триса [C,C,C-Трис (гидроксиметил)-аминометане], 150 млм/л NaCl, BSA 0,1% (бычьего сывороточного альбумина), pH фактор=8,3) при 25°C в течение 10 минут. Чистый диметилсульфоксид служит контролем. Затем добавляли хромогенное основание (150 µмоль/л Pefachrome FXa от Pentapharm). После инкубации при 25°C в течение 20 минут определяли поглощение при 405 нм. Поглощения испытуемых смесей с испытуемым веществом сравнивали с контрольными смесями без испытуемого вещества, и на основании сравнения вычисляли значения IC.
a.2) Определение селективности
50
Селективное ингибирование FXa было продемонстрировано исследованием ингибирования испытуемыми веществами других человеческих протеаз серина, таких как трипсин, плазмин. Ферментативную активность трипсина (500 мЕд/мл) и плазмина (3,2 нм/л) определяли при растворении этих ферментов в буфере Триса (100 млм/л, 20 млм/ CaCl2, pH фактор=8,0) и инкубировании с испытуемым веществом или растворителем в течение 10 минут. Затем начинали ферментативную реакцию путем добавления соответствующих определенных хромогенных веществ (Chromozym Trypsin из Мангейма Boehringer, Chromozym Plasmin из Мангейма Boehringer), и поглощение определяли при 405 нм по истечении 20 минут. Все определения осуществляли при 37°C. Поглощения испытуемых смесей с испытуемым веществом сравнивали с контрольными образцами без испытуемого вещества, и на основании сравнения вычисляли значения IC.
a.3) Определение эффекта антикоагуляции
Эффект антикоагуляции испытуемых веществ определяли в пробирке в человеческой плазме. С этой целью человеческую кровь добавляли в 0,11 молярный раствор цитрата натрия в соотношении цитрат натрия/кровь, равном 1/9. Кровь тщательно перемешивали после взятия и центрифугировали приблизительно при 2000 g в течение 10 минут. Надосадочную жидкость удаляли пипеткой. Протромбиновое время (РТ, синоним: тест скорости) определяли в присутствии переменных концентраций испытуемого вещества или соответствующего растворителя, используя коммерчески доступный набор для тестов (Neoplastin из Мангейма Boehringer). Испытуемые соединения инкубировали с плазмой при 37°C в течение 10 минут. Затем коагуляцию индуцировали добавлением тромбопластина, и определяли время начала коагуляции. Определили концентрацию испытуемого вещества, которая вызывает удвоение времени протромбина.
b) Определение антитромбического эффекта (in vivo)
b) Модель артериовенозного шунта (крыса)
Не получающих пищу крыс мужского пола (линия: HSD CPB:WU), весом 200-250 г обезболивали раствором Rompun/Ketavet (12 мг/кг/50 мг/кг). Образование тромба в артериовенозном шунте вызывали методом, основанным на методе, описанном Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214. С этой целью левую яремную вену и правую каротидную артерию выделяли. Формировали проходящий вне организма шунт между этими двумя сосудами, используя полиэтиленовую трубку длиной 10 см (РЕ 60). Эту полиэтиленовую трубку соединяли в середине с другой полиэтиленовой трубкой длиной 3 см (PE 160), которая содержала нить нейлона, имеющую шероховатость, сформированную петлю, чтобы произвести тромбогенную поверхность. Искусственное кровообращение поддерживали в течение 15 минут. Затем шунт удаляли, и немедленно взвешивали нить нейлона с тромбом. Чистый вес нити нейлона определяли перед началом эксперимента. Испытуемые вещества вводили или внутривенно через вену на хвосте или орально с искусственным питанием бодрствующим животным перед установкой искусственного кровообращения.
C Практические примеры фармацевтических композиций.
Соединения согласно изобретению могут быть преобразованы в фармацевтические препараты следующим образом:
Таблетки:
Компоненты:
100 мг соединения согласно изобретению, 50 мг лактозы (моногидрат), 50 мг крахмала кукурузы (нативного), 10 мг поливинилпирролидон (PVP 25) (BASF Co., Людвигсхафен, Германия) и 2 мг стеарата магния.
Таблетки весом 212 мг, диаметром 8 мм, радиусом кривизны (изгиба) 12 мм.
Получение:
Смесь соединения согласно изобретению, лактозы и крахмала гранулируют с 5% раствором (м/м) PVP в воде. После высушивания гранулы смешивают со стеаратом магния в течение 5 мин. Эту смесь сжимают обычным прессом для таблеток (формат таблеток: смотри выше). Для сжатия используют рекомендуемую силу сжатия 15 kN.
Пероральная дозированная суспензия:
Композиция:
1000 мг соединения согласно изобретению, 1000 мг этанола (96%), 400 мг Rhodigel (ксантановая камедь производства FMC Co., Пенсильвания, США) и 99 г воды
10 мл пероральной суспензии соответствует единичной дозе в 100 мг соединения
Получение:
Родигел суспендируют в этаноле, и соединение согласно изобретению добавляют к суспензии. Воду добавляют при перемешивании. Смесь перемешивают в течение приблизительно 6 часов до завершения набухания Родигеля.
Пероральный дозированный раствор:
Компоненты:
500 мг соединения согласно изобретению, 2,5 г полисорбата и 97 г полиэтиленгликоля 400. 20 г перорального раствора соответствует единичной дозе в 100 мг соединения согласно изобретению.
Получение:
Соединение согласно изобретению суспендируют при перемешивании в смеси полиэтиленгликоля и полисорбата. Процесс перемешивания продолжается до полного растворения соединения согласно изобретению.
Раствор для внутривенного введения:
Соединение согласно изобретению растворяют в физиологически совместимом растворе (например, изотонический раствор хлорида натрия, 5% раствор глюкозы и/или 30% раствор PEG 400) до концентрации ниже предельной растворимости. Раствор стерилизуют фильтрованием и переливают в стерильные и апирогенные емкости для инъекции.