СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АЛКИЛ(ФЕНИЛ)-2,5-ДИФЕНИЛ-1Н-ПИРРОЛОВ
PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-ALKYL(PHENYL)-2,5-DIPHENYL-1H-PYRROLES

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности, к новому способу получения 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролов общей формулы (1)
Замещенные пирролы могут найти применение в тонком органическом синтезе в качестве исходных синтонов для создания биологически активных соединений медицинского и сельскохозяйственного назначения. Пиррольный фрагмент молекулы содержится во многих фармацевтических препаратах, проявляющих антимикробные, противовирусные, противогрибковые, противоопухолевые, обезболивающие свойства, а также в витаминах [Д.В. Крыльский, А.И. Сливкин. Гетероциклические лекарственные вещества. Воронеж: Воронежский государственный университет, 2007, 234 с.; G. Yin, Z. Wang, A. Chen, М. Gao. For a detailed list of uses of these heterocycles in a multitude of applications. J. Org. Chem. 2008, 73, 3377-3383; X.L. Hou, Z. Yang, H.N.C. Wong. In Progress in heterocyclic chemistry. G.W. Gribble, T.L. Gilchrist, Eds. Pergamon, Oxford, 2003, 115, 167-205].
2
Известен способ (A. Aponick, C.-Y. Li, J. Malinge, E. F. Marques. An extremely facile synthesis of furans, pyrroles, and thiophenes by the dehydrative cyclization of propargyl alcohols. Org. Lett., 2009, 11, 4624-4627) получения замещенных пирролов общей формулы (2), циклизацией пропаргиловых спиртов в присутствии каталитических количеств Au[P(t-Bu)(o-biphenyl)]Cl (2 мол %) и AgOTf (2 мол. %) в тетрагидрофуране с выходами 91-92% по схеме:
Известным способом не могут быть получены 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролы общей формулы (1).
2
3
2
Известен способ (D. Zhu, J. Zhao, Y. Wei, H. Zhou. A simple and efficient protocol to 1,2,4-substituted pyrroles via a sonogashira coupling - acid-catalyzed cyclization. Synlett. 2011, 15, 2185-2186) получения 4-метил-2-фенил-1H-пирролов общей формулы (3) реакцией терминальных ацетиленов с 2-бромпроп-2-ен-1-амином в присутствии каталитических количеств CuI/PdCl(PPh) с выходами 58-72% по схеме:
Известным способом не могут быть получены 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролы общей формулы (1).
Известен способ (D.J. Gorin, N.R. Davis, and F.D. Toste. Gold(I)-catalyzed intramolecular acetylenic schmidt reaction. JACS. 2005, 127, 11260-11261) получения замещенных пирролов общей формулы (4) путем внутримолекулярной циклизации гомопропаргилазидов, катализируемой комплексами золота, с выходами 41-82% по схеме:
.
Известным способом не могут быть получены 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролы общей формулы (1).
4
Известен способ (D. Suzuki, Y. Nobe, Y. Watai, R. Tanaka, Y. Takayama, F. Sato. Facile preparation of various heteroaromatic compounds via azatitanacyclopentadiene intermediates. JACS, 2005, 127, 7474-7479) получения замещенных пирролов общей формулы (5) путем взаимодействия дизамещенных ацетиленов с Ti(O-i-Pr), i-PrMgCl и нитрилами по схеме:
Известным способом не могут быть получены 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролы общей формулы (1).
Задачей изобретения является разработка нового эффективного способа получения 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролов.
4
9
5
11
6
13
8
17
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
Сущность способа заключается во взаимодействии терминальных ацетиленов общей формулы RC≡CH, где R=CH, CH, CH, СН, Ph с бензонитрилом (PhCN) и EtAlCl в присутствии магния (Mg, порошок), катализатора CpTiCl и BF⋅EtO, взятых в мольном соотношении RC≡CH:PhCN:EtAlCl:Mg:CpTiCl:BF⋅EtO=10:20:(20-30):(16-20):(0,8-1,2):1, предпочтительно 10:20:25:18:1:1 ммоль. Реакцию проводят в тетрагидрофуране, в атмосфере аргона при комнатной температуре и атмосферном давлении. Время реакции 4-8 ч. Выход целевого продукта 55-78%. Реакция протекает по схеме:
2
2
2
3
2
2
3
3
2
i
Целевой продукт (1) образуется только лишь с участием терминальных ацетиленов, бензонитрила, EtAlCl, катализатора CpTiCl, магния (акцептор ионов хлора) и BF⋅EtO. В присутствии других соединений алюминия (например, EtAlCl, EtAl, BuAl, i-BuAlH), других нитрилов (например бутиронитрил), других непредельных соединений (например, дизамещенные ацетилены, α-олефины и дизамещенные олефины) или других металлов (например Al, Cu, Fe) целевые продукты (1) не образуются.
2
Изменение соотношения исходных реагентов в сторону увеличения их содержания по отношению к терминальному ацетилену не приводит к существенному повышению выхода целевого продукта (1). Снижение количества EtAlCl, PhCN или Mg по отношению к терминальному ацетилену уменьшает выход 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролов (1).
2
2
2
2
Проведение указанной реакции в присутствии катализатора CpTiCl больше 1.2 ммолей приводит к образованию побочных продуктов (гексазамещенных бензолов) и существенному уменьшению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора CpTiCl менее 0.8 ммолей снижает выход замещенных пирролов (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при комнатной температуре. При более высокой температуре (например, 40°С) увеличиваются энергозатраты на проведение процесса, а при меньшей температуре (например, 0°С) снижается скорость реакции.
Существенные отличия предлагаемого способа:
i
i
4
В известном способе используются в качестве исходных реагентов PrMgBr, тетраизопропоксититан Ti(OPr), дец-5-ин, α-метокси(бензилокси)ацетонитрил. Способ не каталитический. Синтез осуществляется в две стадии с использованием низких температур (-50°С → -78°С).
2
2
2
3
2
Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов доступных терминальных ацетиленов, этилалюминийдихлорида (EtAlCl), бензонитрила (PhCN), магния (Mg, порошок), катализатора CpTiCl и BF⋅EtO.
Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами.
В отличие от известного способа предлагаемый способ является каталитическим, одностадийным, не требует сильного охлаждения и позволяет получать с высокими выходами 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролы общей формулы (1).
Способ поясняется следующими примерами.
2
2
2
3
2
4
ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, при охлаждении до 0°С в атмосфере аргона помещают 20 мл тетрагидрофурана, 3.5 мл (25 ммолей) EtAlCl, 0.38 г (16 ммоль) магния, 0.248 г (1 ммоль) катализатора CpTiCl. Перемешивают при 0°С в течение 1 ч, после чего добавляют 0.82 г (10 ммоль) гекс-1-ина, 2.06 г (20 ммоль) бензонитрила и 0.14 г (1 ммоль) BFEtO. Реакционную массу перемешивают в течение 6 часов, затем обрабатывают 10%-ным водным раствором NaOH. Добавляют 15-20 мл диэтилового эфира. Органический слой отделяют, водный слой дважды экстрагируют диэтиловым эфиром (15-20 мл), объединенные вытяжки сушат MgSO. Растворитель упаривают на роторном испарителе, продукты выделяют колоночной хроматографией (силикагель L, 180/250 μ; элюент: гексан - этилацетат (100:3). Получают 3-бутил-2,5-дифенил-1H-пиррол формулы (1а) с выходом 73%.
Спектральные характеристики 3-бутил-2,5-дифенил 1H-пиррола (1а).
-1
1
9
8
7
6
4
13
9
8
6
7
4
2
3
5
+
3
3
2
2
2
аром
аром
аром
аром
аром
аром
аром
аром
аром
20
21
ИК-спектр, ν, см: 3442, 3059, 2955, 2927, 2857, 1606, 1455, 1493, 1217, 745, 694. Спектр ЯМР Н, CDCl, δ м.д. : 0.96 т (3Н, С, СН, J=8 Гц), 1.45 секст (2Н, СН, J=8 Гц), 1.67 пент (2Н, СН, J=8 Гц), 2.69 т (2Н, СН, J=8 Гц), 6.53 д (1Н, СН=С, J=2.4 Гц), 7.22-7.54 м (10Н, СН), 8.32 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР С, δ м.д. : 14.04 (С), 22.74 (С), 26.27 (С), 33.34 (С), 108.35 (С), 123.60 (С), 123.71 (С), 126.12 (С), 126.34 (С), 126.77 (С), 128.77 (С), 128.89 (С), 129.32(С), 131.54 (С), 132.56 (С), 133.56 (С). Масс-спектр m/z=275 [М]. Найдено, (%): С 86.34, Н 7.75. CHN. Вычислено, С 87.23, Н 7.69.
Спектральные характеристики 3-пентил-2,5-дифенил 1H-пиррола (1б).
-
1
10
8,9
7
6
4
13
10
9
6
7
8
4
2
3
5
+
3
3
2
2
2
аром
аром
аром
аром
аром
аром
аром
аром
аром
21
23
ИК-спектр, ν, см1: 3441, 3060, 2954, 2926, 2856, 1606, 1493, 1455, 1262, 759, 699. Спектр ЯМР Н, CDCl, δ м.д. : 0.92 т (3Н, С, СН, J=8 Гц), 1.38 м (4Н, СН), 1.70 пент (2Н, СН, J=8 Гц), 2.67 т (2Н, СН, J=8 Гц), 6.53 д (1Н, СН=С, J=2.4 Гц), 7.22-7.54 м (10Н, СН), 8.32 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР С, δ м.д.: 14.31(С), 22.82 (С), 26.76(С), 31.04 (С), 32.12 (С), 108.54(С), 123.81 (С), 123.96 (С), 126.32 (С), 126.54 (С), 126.97 (С), 128.97 (С), 129.09 (С), 129.53(С), 131.75 (С), 132.77 (С), 133.76 (С). Масс-спектр m/z=289 [М]. Найдено, (%): С 86.34, Н 7.75. CHN. Вычислено, С 86.15, Н 8.01.
Спектральные характеристики 3-гексил-2,5-дифенил-1H-пиррола (1в).
-1
1
11
9,10
8
7
6
4
13
11
10
6
8
7
9
4
2
3
5
+
3
3
2
2
2
2
аром
аром
аром
аром
аром
аром
аром
аром
аром
22
25
ИК-спектр, ν, см: 3442, 3059, 2954, 2925, 2856, 1606, 1519, 1456, 1265, 758, 695. Спектр ЯМР Н, CDCl, δ м.д. : 0.91 т (3Н, С, СН, J=8 Гц), 1.34 м (4Н, СН), 1.42 м (2Н, СН), 1.67 пент (2Н, СН, J=8 Гц), 2.67 т (2Н, СН, J=8 Гц), 6.52 д (1Н, СН=С, J=4 Гц), 7.23-7.54 м (10Н, СН), 8.28 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР С, δ м.д. : 14.33(С), 22.88 (С), 26.80 (С), 29.59 (С), 31.33 (С), 32.00 (С), 108.55(С), 123.82 (С), 123.98 (С), 126.33 (С), 126.55 (С), 126.99 (С), 128.98 (С), 129.10 (С), 129.53 (С), 131.76 (С), 132.79 (С), 133.78 (С). Масс-спектр m/z=303 [М]. Найдено, (%): С 87.40, Н 8.22. CHN. Вычислено, С 87.08, Н 8.30.
Спектральные характеристики 3-октил-2,5-дифенил-1H-пиррола (1 г).
1
13
8,9,10,11,12
7
6
4
13
13
11
6
10
9
8
7
11
4
2
3
5
+
3
3
2
2
2
аром
аром
аром
аром
аром
аром
аром
аром
аром
24
29
Спектр ЯМР Н, CDCl, δ м.д. : 0.91 т (3Н, С, СН, J=8 Гц), 1.22-1.42 м (8Н, СН), 1.67 пент (2Н, СН, J=8 Гц), 2.67 т (2Н, СН, J=8 Гц), 6.52 д (1Н, СН=С, J=4 Гц), 7.22-7.56 м (10Н, СН), 8.29 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР С, δ м.д.: 14.12 (С), 22.66 (С), 26.57 (С), 29.31 (С), 29.52 (С), 29.69 (С), 31.14 (С), 31.91 (С), 108.33 (С), 123.60 (С), 123.76 (С), 126.11 (С), 126.33 (С), 126.77 (С), 128.76 (С), 128.88 (С), 129.92 (С), 131.75 (С), 132.62 (С), 133.10 (С). Масс-спектр m/z=331 [М]. Найдено, (%): С 86.69, Н 8.74. CHN. Вычислено, С 86.96, Н 8.82.
Спектральные характеристики 2,3,5-трифенил-1H-пиррола (1 г).
1
4
13
4
3
5
+
3
аром
аром.
2
аром
аром
аром
аром
аром
аром
аром
22
17
Спектр ЯМР Н, CDCl, δ м.д. : 6.57 д (1Н, СН=С, J=2.4 Гц), 7.25-7.70 м (15Н, СН), 8.50 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР С, δ м.д. : 108.60 (С), 123.82 2С (С, С), 125.97 (С), 126.55 (С), 127.00 (С), 127.52 (С), 128.36 (С), 129.34 (С), 132.25 (С), 133.10 (С), 136.38 (С). Масс-спектр m/z=295 [М]. Найдено, (%): С 89.31, Н 5.86. CHN. Вычислено, С 89.46, Н 5.80.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.
Реакции проводили при комнатной температуре в тетрагидрофуране.