Роль макролидов в терапии хронических воспалительных заболеваний нижних дыхательных путей

Роль макролидов в терапии хронических воспалительных заболеваний нижних дыхательных путей

^ С.Н. Авдеев

НИИ пульмонологии ФМБА России

В обзоре анализируется место макролидных антибиотиков в терапии хронических воспалительных заболеваний нижних дыхательных путей. Рассматриваются механизмы противовоспалительного и иммуномодулирующего действия макролидов. Приводятся данные о клинической эффективности макролидов при муковисцидозе, бронхоэктазиях, хронической обструктивной болезни легких, а также обсуждаются вопросы безопасности длительной терапии макролидами.

Ключевые слова: макролиды, неантибактериальные эффекты, хронические заболевания нижних дыхательных путей, муковисцидоз, бронхоэктазии, хроническая обструктивная болезнь легких.

Неантимикробные эффекты макролидов

Макролидные антибиотики широко используются в медицине, в том числе для терапии инфекций нижних дыхательных путей (ДП), таких как пневмония, обострение хронического бронхита и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [1, 2].

В последние годы большое внимание привлекают противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства макролидов [3,

4]. Впервые эти свойства макролидов были продемонстрированы у больных стероидозависимой бронхиальной астмой [5], а затем — у больных диффузным панбронхио-литом, муковисцидозом (МВ), бронхоэктазиями, ХОБЛ и облитерирующим бронхио-литом [4, 6].

Противовоспалительные свойства мак-ролидов тесно связаны с их структурой — иммуномодулирующая активность была выявлена только у 14-членных (эритроми-

Контактная информация: Авдеев Сергей Николаевич, serg_avdeev@list.ru

О Лечебное дело 1.2011

цин, кларитромицин и рокситромицин) и 15-членных (азитромицин) макролидов, но не у 16-членных макролидов (спирамицин, джозамицин) [7]. Сегодня в терапии хронических воспалительных заболеваний ДП (ВЗДП) используются преимущественно макролиды нового поколения — азитромицин или кларитромицин [8]. Несмотря на сходные иммуномодулирующие и противовоспалительные свойства предпочтение чаще всего отдают азитромицину [9]. Связано это с тем, что азитромицин в отличие от кларитромицина практически не подавляет Р-гликопротеин и оксидазную систему СУР3Л4 (изоформа цитохрома Р450), которые участвуют в абсорбции, распределении и элиминации многих лекарств [10]. Эритромицин и кларитромицин оказывают сильное ингибирующее влияние на Р-гликопротеин и СУР3Л4, приводя к повышению концентрации лекарственных препаратов, метаболизм которых связан с этими ферментными системами (например, циклоспорина или такролимуса) [11].

Потенциальные механизмы действия макролидов при хронических ВЗДП.

Еще одним аргументом в пользу назначения азитромицина является его уникальная способность к аккумуляции в тканях: внутриклеточная концентрация препарата превышает внеклеточную более чем в 200 раз, а концентрационный градиент азитромицина (внутри клетки/вне клетки) в макрофагах в 26 раз выше, чем у эритромицина [12]. Тканевая направленность азитромицина объясняет оптимизацию доставки препарата к месту воспаления.

Эффекты макролидов при хронических ВЗДП (рисунок) могут быть обусловлены ингибирующим действием на секрецию [3], на аккумуляцию нейтрофилов и лимфоцитов [7, 13, 14], а также модуляцией бактериального воспаления [4, 6]. Один из наиболее вероятных механизмов действия макролидов при хронических ВЗДП — их способность подавлять нейтрофильное воспаление [15, 16].

Влияние макролидов на факторы воспаления и ремоделирования изучали на модели бронхиальных эпителиальных клеток [15]. К культуре эпителиальных клеток на 48 ч добавляли различные концентрации азитромицина, после чего проводили анализ цитокинов в супернатанте. Азитроми-

цин вызывал выраженное снижение концентрации матриксных металлопротеиназ, интерлейкинов (ИЛ) 6 и 8, а также грануло-цитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. Данные цитокины играют ведущую роль в притоке нейтрофи-лов и ремоделировании ДП при хронических ВЗДП [17].

Описанный антинейтрофильный эффект макролидов очень важен, особенно с учетом того, что глюкокортикостероиды (ГКС) и иммуносупрессанты (азатиоприн, циклоспорин и др.) практически не снижают продукцию ИЛ-8 и даже могут усиливать продукцию ИЛ-8, индуцированную ИЛ-17 [9]. Принципиальным различием между ГКС/иммуносупрессантами и мак-ролидами является то, что макролиды способны ингибировать различные митоген-активированные протеинкиназы, а также уменьшать оксидативный стресс [16].

Эти данные позволяют предположить, что макролиды могут уменьшать выраженность воспаления путем ингибирования компонентов активации врожденной иммунной системы, в то время как ГКС/им-муносупрессанты подавляют активность лимфоцитов, но не оказывают эффекта на

продолжающееся нейтрофильное воспаление. Более того, иммуносупрессанты могут даже усилить продукцию хемокинов, обладающих свойствами хемоаттрактантов для нейтрофилов.

В недавно проведенном экспериментальном исследовании было показано, что ази-тромицин приводит к обратимому подавлению пролиферации гладкомышечных клеток ДП [18]. Предполагается, что азитроми-цин оказывает такое действие только на активно делящиеся клетки, и оно обусловлено его способностью связывать фосфолипиды и менять свойства биологических мембран (сфинголипиды являются регуляторами аутофагии). Антипролиферативные эффекты макролидов могут играть важную роль при терапии хронических ВЗДП.

Возможным механизмом положительного влияния макролидов на воспаление при патологии ДП является их способность модулировать вирулентность бактерий [6]. Макролиды, в том числе и азитромицин, способны уменьшать адгезию Pseudomonas aeruginosa к эпителию слизистых оболочек и коллагену базальной мембраны [19, 20]. При хронических ВЗДП грамотрицатель-ные бактерии, такие как Pseudomonas spp., способны образовывать биопленки. После прикрепления к поверхности эпителия бактерии теряют пили и флагеллы и начинают продуцировать протеины, ответственные за “ощущение кворума”, и экзо-липополисахарид (альгинат). Бактерии, которые находятся внутри биопленок, приобретают защиту от действия антибиотиков. Таким образом, антибиотики, активные в отношении выделенной культуры бактерий, становятся неэффективными против тех же бактерий в состоянии биопленок. Большинство грамотрицательных бактерий резистентны к макролидам. Однако в исследованиях in vitro терапия мак-ролидами при хронической респираторной инфекции P aeruginosa в состоянии биопленок приводила к уменьшению числа жизнеспособных бактерий [21]. Кроме то-

Лечебное дело 1.2011

го, макролиды способны уменьшать формирование биопленок [22, 23].

Макролиды могут ослаблять факторы вирулентности P. aeruginosa, снижая экспрессию флагеллина (основного компонента филаментов) и уменьшая подвижность бактерий [24]. Кроме того, макроли-ды подавляют активность лектинов и синтез основного стрессорного белка GroEL в P aeruginosa [25, 26].

Макролиды при муковисцидозе

К настоящему времени получены достаточно убедительные доказательства, что ма-кролиды оказывают благоприятные эффекты при длительном назначении больным МВ [27—30]. Муковисцидоз характеризуется выраженной воспалительной реакцией со стороны ДП, причем высокий уровень воспаления в ДП у больных МВ присутствует уже в раннем детском возрасте, даже до появления бактериальной колонизации [31]. Данный воспалительный ответ может быть связан с особенностями у больных МВ эпителиальных клеток ДП, которые в присутствии Pseudomonas spp. высвобождают повышенные количества провоспалитель-ных медиаторов [32].

Как и при других хронических ВЗДП, у большей части больных МВ развивается хроническая колонизация ДП условно-патогенными микроорганизмами. Наиболее частым патогеном служит P aeruginosa, которая имеется к возрасту 18 лет у 80% пациентов с МВ [33]. Данная инфекция имеет прогностическое значение: выживаемость больных с колонизацией P. aeruginosa значительно ниже.

В серии работ подтверждена эффективность макролидов у больных МВ. В открытом исследовании, в ходе которого изучалась эффективность ежедневного приема азитромицина у детей с МВ, отмечено умеренное улучшение функции легких после терапии [32]. В другом исследовании 60 больных МВ

Накролиды при заболеваниях бронхов

были рандомизированы в две группы: ази-тромицин (250 мг ежедневно) или плацебо в течение 3 мес [28]. У больных, принимавших азитромицин, было отмечено умеренное улучшение функции легких, уменьшение сывороточной концентрации С-реак-тивного белка, улучшение качества жизни и снижение потребности во внутривенной антибактериальной терапии.

В рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое перекрестное исследование был включен 41 больной МВ (возраст 8—18 лет) [27]. Пациенты получали азитромицин (при массе тела <40 кг — 250 мг/сут, при массе тела >40 кг — 500 мг/сут) или плацебо на протяжении 6 мес. После 2 мес периода “вымывания” больные были переведены на альтернативный режим терапии на срок еще 6 мес. Терапия азитромицином привела к повышению объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВх), однако не было отмечено динамики числа обострений, потребности в антибиотиках, параметров физической выносливости, качества жизни, бактериальной нагрузки, концентрации ИЛ-8 и уровня нейтрофильной эластазы в мокроте.

Самым крупным было многоцентровое рандомизированное двойное слепое плаце-боконтролируемое исследование, в которое включили 185 больных МВ в возрасте старше 6 лет с хронической колонизацией P. aeruginosa и ОФВх >30% от должного [29]. Больные основной группы получали ази-тромицин (в зависимости от массы тела по 250 или 500 мг/сут 3 раза в неделю) на протяжении 24 нед. В результате терапии ОФВ1 в группе азитромицина увеличился на 4,4%, а в группе плацебо снизился на 1,8% (p = 0,001). Кроме того, терапия азитроми-цином привела к снижению риска обострений (отношение рисков 0,65, p = 0,03). Апостериорный анализ показал, что положительные клинические изменения у боль-

ных МВ на фоне терапии макролидами не зависели от динамики ОФВ1 [35].

Механизмы положительного действия макролидов у больных МВ широко дискутируются и, по всей видимости, являются многофакторными [36]. Обоснованной является гипотеза, согласно которой эффективность макролидов при МВ может быть связана с прямым действием препаратов на P. aeruginosa [37—39]. Предположительные механизмы включают:

• ингибирующее влияние макролидов на P. aeruginosa в стационарной фазе;

• снижение продукции факторов вирулентности;

• нарушение формирования биопленок;

• снижение адгезии бактерий к эпителиальным клеткам;

• ингибирование подвижности бактерий;

• синергизм эффекта при назначении с другими антибиотиками [36].

Также вероятно, что при МВ важны и прямые противовоспалительные эффекты макролидов [36—38].

Макролиды у больных бронхоэктазиями

В основе формирования бронхоэктазов лежит воспаление стенок бронхов и бронхиол, а ведущими симптомами заболевания служат кашель, хроническая продукция мокроты, одышка и свистящие хрипы [40]. Терапия бронхоэктазий включает раннее выявление и лечение обострений заболевания, снижение бактериальной нагрузки и уменьшение выраженности воспаления в ДП, обеспечение адекватного дренажа ДП, контроль бронхиальных кровотечений, хирургическую резекцию наиболее пораженных участков легочной ткани [40].

Согласно современным представлениям, при бронхоэктазиях развивается “порочный круг”, объединяющий процессы инфекции, воспаления и высвобождения провоспалительных медиаторов. В препаратах ДП обнаруживают воспалительный

инфильтрат, состоящий из мононуклеар-ных клеток (CD4+ T-лимфоцитов и макрофагов) и нейтрофилов, а также повышение экспрессии ИЛ-8 и других хемоаттрактан-тов — фактора некроза опухоли а (ФНО-а) и лейкотриена В4 [41—44]. У больных с колонизацией ДП потенциально патогенными микроорганизмами наблюдается еще более выраженный воспалительный ответ, при котором в жидкости бронхоальвеолярного лаважа увеличивается содержание нейтрофилов, эластазы, миелопероксида-зы, ФНО-а и ИЛ-8 [41].

Наиболее выраженные нарушения легочной функции и максимальная продукция мокроты отмечаются у больных бронхоэктазиями с хронической колонизацией P. aeruginosa [45]. У таких больных обнаруживают самые высокие концентрации ФНО-а и лейкотриена В4 в сыворотке крови и жидкости бронхоальвеолярного лаважа [44]. Таким образом, бронхоэктазии сопровождаются выраженной воспалительной реакцией со стороны ДП, что связано с бактериальной колонизацией и зависит от бактериальной нагрузки и вида микроорганизма.

В нескольких небольших исследованиях изучали эффекты длительной терапии ма-кролидами у больных бронхоэктазиями. У детей с бронхоэктазами и бронхиальной гиперреактивностью терапия рокситроми-цином (4 мг/кг дважды в сутки в течение 12 нед) привела лишь к небольшим изменениям ОФВх, но способствовала заметному уменьшению степени “гнойности” мокроты и бронхиальной гиперреактивности

[46]. В плацебоконтролируемом исследовании изучалась эффективность терапии эритромицином (500 мг дважды в сутки) в течение 8 нед у 11 пациентов с бронхоэктазиями [47]. У 10 из них в начале исследования из мокроты была выделена P. aeruginosa, а у одного больного — H. influenzae. У больных, получавших терапию макроли-дами, были отмечены положительные изменения спирометрии и уменьшение суточ-

ного объема мокроты, однако не произошло снижения бактериальной нагрузки, лейкоцитоза мокроты и концентрации в ней ИЛ-1а, ИЛ-8, ФНО-а и лейкотриена В4

[47]. В другом исследовании у 11 пациентов с бронхоэктазиями и у 5 пациентов с хроническим бронхитом снизилась продукция мокроты при терапии кларитромицином (400 мг/сут) по сравнению с терапией амоксициллином или цефаклором [48].

Эффективность терапии азитромицином (250 мг 3 раза в неделю) изучали у 39 пациентов с бронхоэктазиями, частыми обострениями (>4 за последние 12 мес) и персисти-рующими симптомами [49]. Терапия макро-лидами привела к умеренному приросту функциональных легочных показателей, достоверному уменьшению числа обострений и улучшению симптомов, причем эти изменения не зависели от колонизации P. aeruginosa. В небольшом перекрестном исследовании у 30 больных бронхоэктазиями, получавших терапию азитромицином (500 мг 2 раза в неделю на протяжении 6 мес), отметили уменьшение числа обострений (5 против 16 случаев; p = 0,019) и снижение отделения мокроты на 15% (p = 0,005) [50]. Полученные данные могут представлять большой интерес и для терапии ХОБЛ с учетом довольно высокой распространенности бронхоэктазий у таких больных [51].

Макролиды у больных ХОБЛ

Имеющиеся данные позволяют сделать вывод о том, что длительная терапия макро-лидами приводит к клиническому улучшению у пациентов с тяжелыми хроническими бронхолегочными заболеваниями, ассоциированными с бактериальной колонизацией и хронической инфекцией ДП. Это служит предпосылкой для проведения исследований по оценке роли макролидов при других, более частых ВЗДП, таких как ХОБЛ. Принимая во внимание важность воспалительной реакции и бактериальной инфекции в

патогенезе ХОБЛ и ее обострений, можно

предположить, что макролиды способны модифицировать течение ХОБЛ [3, 4, 6, 8].

Возможность использования макроли-дов у больных ХОБЛ была проанализирована в нескольких клинических исследованиях. В рандомизированном исследовании, в котором сравнивали эффективность моксифлоксацина и кларитромицина у больных с обострением ХОБЛ, терапия макролидом приводила к клиническому улучшению у 88% пациентов, хотя эради-кация патогена достигалась только у 49% больных [52]. Исследователи объяснили такую диспропорцию между клиническим и бактериологическим ответом на антибактериальную терапию иммуномодулирующими свойствами макролида [53].

В открытом проспективном рандомизированном исследовании проводили сравнение эффективности терапии эритромицином (200—400 мг/сут) и рибофлавином (10 мг/сут) в течение 12 мес у 109 больных ХОБЛ (средний ОФВХ 1,4 л) [54]. У больных, принимавших макролиды, значительно уменьшилась частота обострений (11 против 56 случаев, p = 0,007). Несмотря на полученные обнадеживающие данные, необходимо помнить, что открытый дизайн исследования снижает силу его выводов.

J. Gomez et al. наблюдали за 54 пациентами с длительностью ХОБЛ >10 лет, частыми обострениями (>5 эпизодов в год) и как минимум двумя госпитализациями за последний год [55]. Пациенты получали терапию азитромицином (500 мг/сут в течение первых 3 дней каждых 3 нед) в период с сентября по май; ретроспективное сравнение проводили с группой больных ХОБЛ со сходными характеристиками. Терапия мак-ролидами привела к существенному уменьшению числа обострений (187 против 249, p < 0,001) и госпитализаций (22 против 45, p < 0,05). Во время обострений у больных группы азитромицина были выявлены такие микроорганизмы, как S. pneumoniae (n = 21), P. aeruginosa (n = 6) и K. pneumo-

niae (n = 3). Среди обострений, развившихся в первые 15 дней профилактической терапии макролидами, 21 случай был вызван инфекцией S. pneumoniae с пониженной чувствительностью к макролидам и пени-циллинам. В контрольной группе превалирующими возбудителями были H. influenzae (n = 29) и S. pneumoniae (n = 9; из них

2 штамма со сниженной чувствительностью к азитромицину). Несмотря на не очень строгий дизайн исследования, его результаты свидетельствуют о благоприятном эффекте макролидов у больных ХОБЛ.

В рандомизированном плацебоконтро-лируемом исследовании изучали влияние терапии кларитромицином (500 мг/сут в течение 14 дней) на маркеры воспаления у 30 больных ХОБЛ (средний ОФВХ 36% от должного) [56]. Терапия макролидом не оказала существенного эффекта на функциональные легочные показатели, но привела к снижению концентрации ИЛ-8 и ФНО-а в индуцированной мокроте (p < < 0,05). В другом контролируемом исследовании 67 пациентов со среднетяжелой/тяжелой ХОБЛ (средний ОФВ1 43% от должного) были рандомизированы в группы кларитромицина с замедленным высвобождением (500 мг/сут в течение 3 мес) или плацебо [57]. В отличие от предыдущего исследования все больные принимали ингаляционные ГКС. Терапия кларитроми-цином привела к заметному улучшению качества жизни больных, но не повлияла на функциональные показатели, пройденную за 6 мин дистанцию или сывороточный уровень С-реактивного белка. Во время исследования было зафиксировано 5 обострений ХОБЛ (3 в группе кларитро-мицина и 2 в группе плацебо). Терапия кларитромицином не привела к уменьшению бактериальной нагрузки или к снижению концентраций ИЛ-8, ФНО-а и лейко-триена B4 в мокроте, но способствовала уменьшению общего числа нейтрофилов в мокроте.

Нтты при заболеваниях бронхов

Особое значение для доказательства роли макролидов в лечении больных ХОБЛ имеют три недавно опубликованных исследования. В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании изучали эффективность терапии эритромицином (250 мг дважды в сутки) в течение 12 мес у 109 амбулаторных больных ХОБЛ (средний ОФВХ 50% от должного) [58]. Среди включенных в исследование больных 35% имели не менее трех обострений за предшествующий год. Первичной конечной точкой исследования являлось число среднетяжелых и тяжелых обострений (потребовавших терапии ГКС, антибиотиками или госпитализации в стационар). В ходе исследования было зафиксировано 206 обострений ХОБЛ, 125 из которых отмечены у больных группы плацебо. Относительный риск обострения в группе эритромицина составил 0,65 (р = 0,003), а время до развития первого обострения оказалось больше, чем в группе плацебо, — 89 против 271 дня (p = 0,02). Не выявлено различий между группами по динамике функциональных показателей, бактериальной флоры и биомаркеров (ИЛ-6, ИЛ-8, миело-пероксидаза) в мокроте и сыворотке крови. Таким образом, длительная терапия макро-лидами привела к значительному уменьшению числа обострений у больных ХОБЛ по сравнению с плацебо.

Больные ХОБЛ с трахеостомой находятся в группе очень высокого риска по развитию обострений и госпитализациям в стационар. В многоцентровом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность и безопасность терапии ази-тромицином (500 мг каждые первые 3 дня недели в течение 6 мес) и стандартной терапии у амбулаторных больных тяжелой ХОБЛ с трахеостомой [59]. В исследование было включено 22 пациента (по 11 в группы азитромицина и стандартной терапии), колонизация P. aeruginosa имелась у половины из них. У больных, получавших ази-

тромицин, по сравнению с группой стандартной терапии отмечено значительное уменьшение числа обострений уже в первые

3 мес от начала терапии (2 против 12 случаев, р = 0,001), а также уменьшение числа госпитализаций (0 против 4, р = 0,02). Время до развития первого обострения и время до первой госпитализации было существенно больше у больных группы азитромицина. Кроме того, азитромицин способствовал значительному улучшению качества жизни. При длительном использовании макролид-ного антибиотика не было отмечено серьезных нежелательных эффектов. Таким образом, длительная терапия азитромицином оказалась безопасной и эффективной у больных тяжелой ХОБЛ с трахеостомой.

На XX конгрессе Европейского респираторного общества в Барселоне (2010) Ь.Н. Mygind е! а1. представили результаты самого масштабного и длительного исследования, в котором изучалась эффективность интермиттирующей схемы назначения азитромицина больным ХОБЛ [60]. Это рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование включало 575 больных ХОБЛ (287 человек принимали азитромицин, 288 — плацебо). Средний возраст пациентов составлял 71 год, средний ОФВ1 — 38% от должного. Больные основной группы принимали азитромицин в течение 36 мес (500 мг/сут первые 3 дня каждого месяца). Первичными конечными точками являлись изменения параметров спирометрии, качество жизни, частота и продолжительность обострений, число госпитализаций и летальность. Закончили трехгодичное исследование 55% больных (155 и 163 пациента в группах азитромици-на и плацебо). За время наблюдения умерло 74 больных, принимавших азитромицин, и 81 пациент из группы плацебо (различия недостоверны). Не было также отмечено различий по динамике функциональных показателей и качеству жизни пациентов. Однако у больных группы азитромицина

была меньше средняя суммарная длительность обострений (93 против 111 дней, p = 0,04) и длительность обострений, не потребовавших госпитализации (31 против 42 дней, p = 0,008). Кроме того, они достоверно реже использовали антибиотики или системные ГКС. Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта достоверно чаще наблюдались у больных, принимавших азитромицин (513 против 185 случаев, p = 0,006). Таким образом, профилактический прием азитромицина у больных ХОБЛ приводил к значительному снижению длительности обострений по сравнению с плацебо, но не приводил к улучшению функциональных показателей, качества жизни или выживаемости.

Безопасность длительной терапии макролидами

Несмотря на полученные обнадеживающие данные о возможности длительного использования макролидов у больных хроническими ВЗДП, нельзя не обсудить проблему безопасности такой терапии. Продолжительная терапия макролидами может привести к селекции штаммов микроорганизмов, резистентных к данному классу антибиотиков, что особенно актуально для S. pneumoniae [61, 62]. Повышение доли штаммов S. pneumoniae, нечувствительных к макролидам, было отмечено при длительной терапии эритромицином, кларитроми-цином и азитромицином [55, 63, 64]. Известны случаи, когда терапия макролидами приводила к развитию нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного

тракта, сердца (нарушение внутрисердеч-ной проводимости) и к ототоксичности [29, 50, 56, 65-69].

Частота и тяжесть этих нежелательных эффектов зависят от конкретного макро-лидного препарата, его дозы и длительности терапии. По мнению Р.АЛ. СгоБЫе е! а1., наиболее благоприятным профилем безопасности (в том числе и сердечно-сосудистым) обладает азитромицин [8]. Риск развития нежелательных явлений при высокой частоте сопутствующей патологии у больных ХОБЛ диктует необходимость тщательно мониторировать состояние пациентов при длительной терапии макролидами.

Заключение

Макролидные антибиотики играют важную роль при лечении инфекций нижних ДП благодаря их широкому спектру действия и высокой безопасности. Кроме того, доказано, что макролиды оказывают дополнительные терапевтические эффекты, не зависящие от их антибактериальной активности. Противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства макролидов могут быть востребованы при ведении больных хроническими воспалительными бронхолегочными заболеваниями. Противовоспалительные эффекты макролидов были продемонстрированы при МВ, бронхоэктазиях и ХОБЛ — хронических заболеваниях ДП, характеризующихся выраженной воспалительной реакцией, бактериальной колонизацией и частыми обострениями.

Список литературы

next page »»

Significance of Macrolides in Treatment

of Chronic Inflammatory Diseases of Lower Respiratory Tract

S.N. Avdeev

Significance of macrolides in treatment of chronic inflammatory diseases of lower respiratory tract is reviewed. Mechanisms of anti-inflammatory and immunomodulatory actions of macrolides are shown. Data of clinical effectiveness of macrolides in cystic fibrosis, bronchiectasis and chronic obstructive pulmonary diseases are presented. Safety of prolonged macrolides treatment are discussed.

Key words: macrolides, non-antibacterial effects, chronic inflammatory diseases of lower respiratory tract, cystic fibrosis, bronchiectasis, chronic obstructive pulmonary diseases.

Лечебное дело

of*

l.ZOll

Макролиды при заболеваниях бронхов

Список литературы

1. Gould IM. BTS guidelines on CAP. Thorax 2002; 57: 657

2. Anzueto A. Treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis: antibiotic therapy. Semin Respir Crit Care Med 2000; 21: 97-106.

3. Tamaoki J, Kadota J, Takizawa H. Clinical implications of the immunomodulatory effects of macrolides. Am J Med 2004; 117: Suppl. 9A 5S—11S.

4. Parnham MJ. Immunomodulatory effects of antimicrobials in the therapy of respiratory tract infections. Curr Opin Infect Dis 2005; 18: 125-131.

5. Itkin IH, Menzel ML. The use of macrolide antibiotic substances in the treatment of asthma. J Allergy 1970; 45: 146-162.

6. Cazzola M, Blasi F, Tarsia P, et al. Role of macrolides as immunomodular agents. Clin Pulm Med 2006; 13: 274-281.

7. Takizawa H, Desaki M, Ohtoshi T, et al. Erythromycin modulates IL-8 expression in normal and inflamed human bronchial epithelial cells. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 266-271.

8. Crosbie PAJ, Woodhead MA. Long-term macrolide therapy in chronic inflammatory airway diseases. Eur Respir J 2009; 33:171-181.

9. Vanaudenaerde BM, Meyts I, Vos R, et al. A dichotomy in bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation revealed by azithromycin therapy. Eur Respir J 2008; 32:832-842.

10. Saeki T, Ueda K, Tanigawara Y, Hori R, Komano T. Human P-glycoprotein transports cyclosporin A and FK506. J Biol Chem 1993; 268: 6077-6080.

11. Yee GC, McGuire TR. Pharmacokinetic drug interactions with cyclosporin (Part I). Clin Pharmacokinet 1990; 19: 319-332.

12. Gladue RP, Bright GM, Isaacson RE, Newborg MF. In vitro and in vivo uptake of azithromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at sites of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33: 277-282.

13. Desaki M, Okazaki H, Sunazuka T, Omura S, Yamamoto K, Takizawa H. Molecular mecha-

nisms of anti-inflammatory action of erythromycin in human bronchial epithelial cells: possible role in the signaling pathway that regulates nuclear factor-B activation. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 1581-1585.

14. Kusano S, Kadota J, Kohno S, et al. Effect of roxithromycin on peripheral neutrophil adhesion molecules in patients with chronic lower respiratory tract disease. Respiration 1995; 62: 217-222.

15. Murphy DM, Forrest IA, Ward C, et al. Effect of azithromycin on primary bronchial epithelial cells derived from stable lung allografts. Thorax 2007; 62: 834.

16. Vanaudenaerde BM, Wuyts WA, Geudens N, et al. Macrolides inhibit IL17-induced IL8 and 8-isoprostane release from human airway smooth muscle cells. Am J Transplant 2007; 7: 76-81.

17. Dosanjh A, Robbins RC. Cytokines interleukin 5 and GM-CSF in the BAL fluid of lung transplant patients. Chest1998; 114: 349.

18. Stamatiou R, Paraskeva E, Boukas K et al. Azithromycin has an antiproliferative and autophagic effect on airway smooth muscle cells. Eur Respir J 2009; 34: 721-730.

19. Baumann U, Fischer JJ, Gudowius P, et al. Buccal adherence of Pseudomonas aeruginosa in patients with cystic fibrosis under long-term therapy with azithromycin. Infection 2001; 29: 7-11.

20. Tsang KW, Ng P, Ho PL, et al. Effects of erythromycin on Pseudomonas aeruginosa adherence to collagen and morphology in vitro. Eur Respir J 2003; 21: 401-406.

21. Yanagihara K, Tomono K, Imamura Y, et al. Effect of clarithromycin on chronic respiratory infection caused by Pseudomonas aeruginosa with biofilm formation in an experimental murine model. J Antimicrob Chemother 2002; 49: 867-870.

22. Mitsuya Y, Kawai S, Kobayashi H. Influence of macrolides on guanosine diphospho-D-man-nose dehydrogenase activity in Pseudomonas biofilm. J Infect Chemother 2000; 6: 45-50.

23. Wozniak DJ, Keyser R. Effects of subinhibitory concentrations of macrolide antibiotics on Pseudomonas aeruginosa. Chest 2004; 125: 62S-69S.

Обзоры

24. Kawamura-Sato K, Iinuma Y, Hasegawa T, et al. Effect of subinhibitory concentrations of macrolides on expression of flagellin in Pseudomonas aeruginosa and Proteus mirabilis. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 2869-2872.

25. Sofer D, Gilboa-Garber N, Belz A, et al. “Subinhibitory” erythromycin represses production of Pseudomonas aeruginosa lectins, autoinducer and virulence factors. Chemotherapy 1999; 45: 335-341.

26. Tateda K, Ishii Y, Matsumoto T, et al. Potential of macrolide antibiotics to inhibit protein synthesis of Pseudomonas aeruginosa: suppression of virulence factors and stress response. J Infect Chemother 2000; 6: 1-7.

27. Equi A, Balfour-Lynn IM, Bush A, et al. Long term azithromycin in children with cystic fibrosis: a randomised, placebo-controlled crossover trial. Lancet 2002; 360: 978-84.

28. Wolter J, Seeney S, Bell S, et al. Effect of long term treatment with azithromycin on disease parameters in cystic fibrosis: a randomized trial. Thorax 2002; 57: 212-6.

29. Saiman L, Marshall BC, Mayer-Hamblett N, et al. Azithromycin in patients with cystic fibrosis chronically infected with Pseudomonas aeruginosa: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 1749-56.

30. Southern KW, Barker PM, Solis A. Macrolide antibiotics for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2005; 4.

31. Khan TZ, Wagener JS, Bost T, et al. Early pulmonary inflammation in infants with cystic fi brosis. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 1075-82.

32. DiMango E, Ratner AJ, Bryan R, et al. Activation of NF-kappa B by adherent Pseudomonas aeruginosa in normal and cystic fibrosis respiratory epithelial cells. J Clin Invest 1998; 101: 2598-605.

33. Trulock EP, Edwards LB, Taylor DO, et al. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Twentieth offi cial adult lung and heart-lung transplant report -2003. J Heart Lung Trans 2003; 22: 625-35.

34. Jaffe A, Francis J, Rosenthal M, et al. Longterm azithromycin may improve lung function in

children with cystic fi brosis. Lancet 1998; 351: 420.

35. Saiman L, Mayer-Hamblett N, Campbell P, et al. Heterogeneity of treatment response to azithromycin in patients with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 1008-12.

36. Martinez FJ, Simon RH. Clinical implications of macrolide therapy in chronic sinopulmonary diseases. Curr Pharm Des 2004; 10.

37. Jaffe A, Bush A. Anti-inflammatory effects of macrolides in lung disease. Pediatric Pulmonology 2001; 31: 464-73.

38. Nguyen T, Louie SG, Beringer PM, et al. Potential role of macrolide antibiotics in the management of cystic fi brosis lung disease. Curr Opin Pulm Med 2002; 8: 521-8.

39. Wagner T, Soong S, Sokol S, et al. Effects of azithromycin on clinical isolates of Pseudomonas aeruginosa from cystic fi brosis patients. Chest 2005; 128: 216-20.

40. Barker AF. Bronchiectasis. New Eng J Med 2003; 346: 1383-93.

41. Angrill J, Agusti C, De Celis R, et al. Bronchial inflammation and colonization in patients with clinically stable bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1628-32.

42. Gaga M, Bentley AM, Humbert M, et al. Increases in CD4+ T lymphocytes, macrophages, neutrophils and interleukin 8 positive cells in the airways of patients with bronchiectasis. Thorax 1998; 53: 685-91.

43. Richman-Eisenstat JBY, Jorens PG, Hebert CA, et al. Interleukin-8: an important chemoattrac-tant in sputum of patients with chronic inflammatory airway diseases. Am J Physiol 1993; 264: L413-18.

44. Tsang KW, Chan KN, Ho PL, et al. Sputum elastase in steady-state bronchiectasis. Chest 2000; 117: 420-6.

45. Ho PL, Chan KN, Ip MSM, et al. The effect of Pseudomonas aeruginosa infection on clinical parameters in steady-state bronchiectasis. Chest 1998; 114: 1594-8.

46. Koh YY, Lee MH, Sun YH, et al. Effect of roxithromycin on airway responsiveness in children with bronchiectasis: a double-blind, placebo-controlled study. Eur Respir J 1997; 10: 994-9.

Макролиды при заболеваниях бронхов

47. Tsang KWT, Ho PI, Chan KN, et al. A pilot study of low-dose erythromycin in bronchiectasis. Eur Resp J 1999; 13: 361—4.

48. Tagaya E, Tamaoki J, Kondo M, et al. Effect of a short course of clarithromycin therapy on sputum production in patients with chronic airway hypersecretion. Chest 2002; 122: 213—18.

49. Davies G, Wilson R. Prophylactic antibiotic treatment of bronchiectasis with azithromycin. Thorax 2004; 59: 540-1.

50. Cymbala AA, Edmonds LC, Bauer MA, et al. The disease-modifying effects of twice-weekly oral azithromycin in patients with bronchiectasis. Treat Respir Med 2005; 4: 117-22.

51. O’Brien C, Guest PJ, Hill SL, et al. Physiological and radiological characterisation of patients diagnosed with chronic obstructive pulmonary disease in primary care. Thorax 2000; 55: 635-42.

52. Wilson R, Kubin R, Ballin I, et al. Five day mox-ifl oxacin therapy compared with 7 day clarithromycin therapy for the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. J Antimicrob Chemother 1999; 44: 501-13.

53. Wilson R. Treatment of COPD exacerbations: antibiotics. Eur Respir Rev 2005; 14: 32-8.

54. Suzuki T, Yanai M, Yamaya M, et al. Erythromycin and common cold in COPD. Chest, 2001; 120: 730-3.

55. Gomez J, Bacos V, Simarro E, et al. Estudio prospective y comparative (1994-1998) sobre la infl uencia del tratamiento corto profilactico con azitromicina en pacientes con EPOC evolu-cionada. Rev Esp Quimioterap 2000; 13: 379-83.

56. Basyigit I, Yildiz F, Ozkara SK, et al. The effect of clarithromycin on infl ammatory markers in chronic obstructive pulmonary disease: preliminary data. Ann Pharmacother 2004; 38: 783-92.

57. Banerjee D, Honeybourne D, Khair OA. The effect of oral clarithromycin on bronchial airway inflammation in moderate-to severe stable COPD: a randomized controlled trial. Treat Respir Med 2004; 3: 59-65.

58. Seemungal TAR, Wilkinson TMA, Hurst JR, et al. Long-term erythromycin therapy is associated with decreased chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 1139-1147.

59. Blasi F, Bonardi D, Aliberti S, et al. Long-term azithromycin use in patients with chronic obstructive pulmonary disease and tracheostomy. Pulmon Pharmacol Therap 2010; 23: 200-207.

60. Mygind LH, Pedersen C, Vestbo J, et al. A randomized, placebo-controlled 3 years study of prophylactic azithromycin in 575 patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2010; 36 (Suppl 54): 1018s.

61. Klugman KP, Lonks JR. Hidden epidemic of macrolide-resistant pneumococci. Emer Inf Dis 2005; 11: 802-7.

62. Vanderkooi OG, Low DE, Green K, et al. Predicting antimicrobial resistance in invasive pneumococcal infections. Clin Inf Dis 2005; 40: 1288-97.

63. Aberg JA, Wong MK, Flamm R, et al. Presence of macrolide resistance in respiratory flora of HIV-infected patients receiving either clarithromycin or azithromycin for Mycobacterium avium complex prophylaxis. HIV Clin Trials 2001; 2: 453-9.

64. Kasahara K, Kita E, Maeda K, et al. Macrolide resistance of Streptococcus pneumoniae isolated during long-term macrolide therapy: difference between erythromycin and clarithromycin. J Infect Chemother 2005; 11: 112-4.

65. Iannini PB. Cardiotoxicity of macrolides, ketolides and fluoroquinolones that prolong the QTc interval. Expert Opin Drug Saf 2002; 1: 121-8.

66. Milberg P, Eckardt L, Bruns HJ, et al. Diveregent proarrhythmic potential of macrolide antibiotics despite similar QT prolongation: fast phase 3 repolarization prevents early afterdepolarizations and torsade de pointes. J Pharmacol Exp Therapeut 2002; 303: 218-25.

67. Haydon RC, Thelin JW, Davis WE. Erythromycin ototoxicity: analysis and conclusions based on 22 case reports. Otolaryngol Head Neck Surg 1984; 92: 678-84.

68. Swanson DJ, Sung RJ, Fine MJ, et al. Erythromycin ototoxicity: prospective assessment with serum concentrations and audiograms in a study of patients with pneumonia. Am J Med 1992; 92: 61-8.

69. Wallace MR, Miller LK, Nguyen MT, et al. Ototoxicity with azithromycin. Lancet 1994; 343: 241.