СПОСОБ ПРЕДСКАЗАНИЯ ОТВЕТА НА СЕРДЕЧНУЮ РЕСИНХРОНИЗИРУЮЩУЮ ТЕРАПИЮ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
METHOD FOR PREDICTION OF RESPONSE TO CARDIAC RESYNCHRONISING THERAPY IN PATIENTS WITH CHRONIC HEART FAILURE

Изобретение относится к разделу медицины, а именно к клинической кардиологии, направлено на повышение эффективности лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), улучшение отбора пациентов на проведение сердечной ресинхронизирующей терапии (СРТ).
В настоящее время «золотым стандартом» лечения пациентов с умеренной и выраженной ХСН с расширенным комплексом QRS является СРТ [Priori S.G,  С, Mazzanti A., Blom N., Borggrefe M, Camm J., Elliott P.M., Fitzsimons D., Hatala R., Hindricks G., Kirchhof P., Kjeldsen K., Kuck K.H., Hernandez-Madrid A., Nikolaou N.,  T.M., Spaulding C, Van Veldhuisen D.J. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). Europace (2015); 17 (11): 1601-87]. Для отбора на СРТ используется ряд критериев: II-IV функциональный класс ХСН по классификации NYHA, снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 35%, расширение комплекса QRS электрокардиограммы, наличие блокады левой ножки пучка Гиса, несмотря на адекватное медикаментозное лечение [Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Коротеев А.В., Мареев Ю.В., Овчинников А.Г., Беленков Ю.Н., Васюк Ю.А., Галявич А.С., Гарганеева А.А., Гиляревский С.Р., Глезер М.Г., Козиолова Н.А., Коц Я.И., Лопатин Ю.М., Мартынов А.И. (президент РНМОТ), Моисеев B.C., Ревишвили А.Ш., Ситникова М.Ю., Скибицкий В.В., Соколов Е.И., Сторожаков Г.И., Фомин И.В., Чесникова А.И., Шляхто Е.В. (президент РКО). Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (четвертый пересмотр). Сердечная недостаточность. 2013; 14: 7(81), Ревишвили А.Ш., Ардашев А.В, Бойцов С.А., Бокерия О.Л., Голухова. Е.З., Давтян Ю.Н., Зенин С.А., Кузнецов В.А., Купцов В.В., Лебедев Д.С., Ломидзе Н.Н., Медведев М.М., Недоступ А.В., Неминущий Н.М., Певзнер А.В., Покушалов Е.А., Рзаев Ф.Г., Сопов О.В., Сулимов В.А., Сыркин А.Л., Термосесов С.А., Тюрина Т.В., Шубик Ю.В., Яшин С.М. Клинические рекомендации по проведению электрофизиологических исследований, катетерной абляции и применению имплантируемых антиаритмических устройств. Новая редакция. М.: 2013; 96-127; Priori S.G,  С, Mazzanti A., Blom N., Borggrefe M., Camm J., Elliott P.M., Fitzsimons D., Hatala R., Hindricks G., Kirchhof P., Kjeldsen K., Kuck K.H., Hernandez-Madrid A., Nikolaou N., Norekval T.M., Spaulding C.,Van Veldhuisen D.J. et al. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). Europace (2015); 17 (11): 1601-87. doi: 10.1093/eurheartj/ehv316]. Многочисленные многоцентровые рандомизированные исследования, посвященные оценке эффективности СРТ, свидетельствуют об улучшении качества жизни, увеличении продолжительности жизни, снижении частоты госпитализации по поводу прогрессирования сердечной недостаточности, смертности от ХСН и общей смертности [Priori S.G,  С, Mazzanti A., Blom N., Borggrefe M., Camm J., Elliott P.M., Fitzsimons D., Hatala R., Hindricks G., Kirchhof P., Kjeldsen K., Kuck K.H., Hernandez-Madrid A., Nikolaou N.,  T.M., Spaulding C., Van Veldhuisen D.J. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). Europace (2015); 17(11): 1601-87].
Для оценки эффективности СРТ могут быть использованы различные критерии, такие как показатели клинического ответа, функциональные критерии, лабораторные маркеры или их сочетание при использовании комбинированных моделей [Рекомендации по хсн; Rickard J., Baranowski В., Wilson Tang W.H., Grimm R.A., Niebauer M., Cantillion D., Varma N. Echocardiography Predictors of Long-Term Survival in Patients Undergoing Cardiac Resynchronization Therapy: What Is the Optimal Metric?. Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 2017; 28(4): 410-415; Fornwalt B.K., Sprague W.W., BeDell P., Suever J.D., Gerritse В., Merlino J.D., Fyfe D.A.,  A.R., Oshinski J.N. Agreement is poor among current criteria used to define response to cardiac resynchronization therapy. Circulation. 2010, 11; 121(18):1985-91. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.910778]. Наиболее широко используемым и доказавшим свою высокую прогностическую ценность в оценке ответа показателем является снижение конечно-систолического объема левого желудочка (КСОЛЖ) 15% и более от исходного по результатам двухмерной эхокардиографии. Пациенты с уменьшением КСОЛЖ менее 15% считаются нереспондерами, то есть неответчиками на СРТ [Chung Е. S., Leon A. R., Tavazzi L., Sun J.P., Nihoyannopoulos P., Merlino J., Abraham W.T., Ghio S., Leclercq C, Bax J.J., Yu С.М., Gorcsan J. 3rd, St John Sutton M., De Sutter J., Murillo J. Results of the predictors of response to CRT (PROSPECT) trial. Circulation, 2008; 117(20): 2567-2569. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.743120]. По данным доступной литературы количество нереспондеров достигает 30% [Daubert С, Behar N., Martins R P., Mabo P., Leclercq C. Avoiding non-responders to cardiac resynchronization therapy: a practical guide. European heart journal. 2016; 38(19): 1463-1472. doi: 10.1093/eurheartj/ehw270; Dhesi S, Lockwood E, Sandhu R.K. Troubleshooting Cardiac Resynchronization Therapy in Non-responders, Canadian Journal of Cardiology, 2017. doi: 10.1016/j.cjca.2017.04.007; Zhang Q., Zhou Y., Yu С.M. Incidence, definition, diagnosis, and management of the cardiac resynchronization therapy nonresponder. Curr opin cardiol 2015; 30 (1): 40-9]. Известно, что нереспондеры имеют более высокий риск общей смертности, повышенный риск развития сердечно-сосудистых событий и жизнеугрожающих нарушений ритма сердца в сравнении с респондерами [Rickard J., Baranowski В., Wilson Tang W.H., Grimm R.A., Niebauer M., Cantillion D., Varma N. Echocardiographic Predictors of Long-Term Survival in Patients Undergoing Cardiac Resynchronization Therapy: What Is the Optimal Metric?. Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 2017; 28(4): 410-415; Zhang Q., Zhou Y., Yu С.M. Incidence, definition, diagnosis, and management of the cardiac resynchronization therapy nonresponder. Curr opin cardiol 2015; 30 (1): 40-9]. В связи с чем проблема недостаточного ответа на СРТ является очень актуальной.
С момента первого издания рекомендации по лечению ХСН и имплантации устройств для СРТ претерпевали значительные изменения, вводились дополнительные критерии отбора. Однако, использование более строгих критериев отбора больных для СРТ по длительности и морфологии QRS привели к уменьшению применения СРТ без увеличения уровня хорошего ответа [Sade L.E. Standards and options - How to predict and measure CRT success? EuroEcho-Imaging 2017]. Процент пациентов, не отвечающих на СРТ, даже при отборе с учетом всех общепринятых критериев отбора остается высоким. В связи с чем, поиск новых дополнительных критериев отбора на СРТ, которые позволят улучшить качество отбора и снизить количество нереспондеров является одной из наиболее важных задач применения СРТ.
К тому же, остается до конца не ясным в каком сроке после имплантации необходимо оценивать ответ на терапию. Накопленный опыт имплантации ресинхронизирующих устройств демонстрирует, что срок наступления лучшего ответа очень индивидуален. Некоторые пациенты демонстрируют быстрый ответ на СРТ с выраженной положительной динамикой клинических и функциональных показателей уже в течение первых трех месяцев после имплантации, у других пациентов сроки наступления ответа более длительные [Кузнецов В.А, Мельников Н.Н., Криночкин Д.В., Колунин Г.В., Горбатенко Е.А. Острый гемодинамический эффект сердечной ресинхронизирующей терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Вестник аритмологии. 2013; 74: 50-54; Ghio S., Freemantle N., Scelsi L., Serio A., Magrini G., Pasotti M. et al. Long-term left ventricular reverse remodelling with cardiac resynchronization therapy: results from the CARE-HF trial. European journal of heart failure. 2009; 11(5): 480-488.]. По данным ряда авторов ранний ответ на СРТ ассоциируется со степенью обратимости ремоделирования сердца в отдаленном периоде наблюдения, однако в других более крупных исследованиях такой взаимосвязи выявлено не было [Prinzen F.W., Auricchio A. The "missing" link between acute hemodynamic effect and clinical response. Journal of cardiovascular translational research. 2012; 5(2): 188-195; Mullens, W., Verga, Т., Grimm, R. A. Starling R. C, Wilkoff B. L., Tang W. W. Persistent hemodynamic benefits of cardiac resynchronization therapy with disease progression in advanced heart failure. Journal of the American College of Cardiology, 2009; 53(7): 600-607]. Некоторые пациенты, ответ у которых развивается в отдаленном периоде наблюдения (более 12 месяцев), в течение первого года не демонстрируют положительной динамики КСОЛЖ, увеличения ФВЛЖ и могут быть идентифицированы как нереспондеры [Кузнецов В.А., Солдатова A.M., Криночкин Д.В., Енина Т.Н. Сердечная ресинхронизирующая терапия при хронической сердечной недостаточности: нужно ли ждать быстрого ответа? Журнал Сердечная недостаточность. 2017; 18(3): 172-177. DOI: 10.18087/rhfj.2017.3.2341;_Burns K. V., Gage R. М., Curtin А. Е., Bank A. J. Long-term echocardiographic response to cardiac resynchronization therapy in initial nonresponders. JACC: Heart Failure, 2015; 3(12), 990-997; Ellenbogen K. A., Kron J. Delayed Response to Cardiac Resynchronization: Better Late Than Never. JACC: Heart Failure. 2015. T. 3 (12): 998-1000]. Ранее в своих работах мы показывали, что оценка ответа в строго фиксированные сроки является не совсем верной и может завышать количество нереспондеров [Soldatova A.M., Kuznetsov V.A., Krinochkin D.V., Enina T.N., Gorodniuk I.G. Late best response to cardiac resynchronization therapy is associated with better survival of patients with congestive heart failure. Current Research Cardiology. 2017; Vol 4 (4): 58-60; Kuznetsov V.A., Soldatova A.M., Krinochkin D.V., Enina T.N. Whether we should expect for an early response to cardiac resynchronization therapy. Eur Heart J Cardiovasc Imaging Abstracts Supplement (December 2017). P607: iii132]. В связи с чем, подход не только к отбору таких пациентов, но и к их дальнейшему ведению после имплантации должен быть очень индивидуальными и комплексным с оценкой клинических и функциональных показателей в течение всего периода наблюдения.
Среди многочисленных механизмов, участвующих в развитии ХСН, пристальное внимание исследователей направлено на изучение процессов иммунного воспаления и миокардиального фиброза.
Активация процессов иммунного воспаления при ХСН первоначально имеет адаптационно-компенсаторное значение. Медиаторами иммунного воспаления являются цитокины (фактор некроза опухоли-α, С-реактивный белок (СРБ), интерлейкины). При прогрессировании ХСН наблюдается избыточная продукция цитокинов, которые способны оказывать кардиодепрессивное, мощное отрицательное инотропное действие, а также прямое токсическое действие на миокард. Установлена тесная связь уровней цитокинов с тяжестью клинических проявлений ХСН [Chaturvedi P., Kalani A., Familtseva A., Kamat Р.K., Metreveli N., Tyagi S.C. Cardiac tissue inhibitor of matrix metalloprotease 4 dictates cardiomyocyte contractility and differentiation of embryonic stem cells into cardiomyocytes: Road to therapy. Int J Cardiol. 2015 Apr 1;184:350-63. doi:10.1016/j.ijcard.2015.01.091; 29; Hofmann U., Frantz S. How can we cure a heart "in flame"? A translational view on inflammation in heart failure. Basic research in cardiology, 2013; 108(4):1-19. doi: 10.1007/s00395-013-0356-y; Gullestad L., Ueland Т., Vingeet L.E., Finsen A., Yndestad A., Aukrust P. Inflammatory cytokines in heart failure: mediators and markers. Cardiology, 2012; 122 (1):23-35. doi: 10.1159/000338166]. Повышенная выработка цитокинов стимулирует развитие фиброза вследствие усиления апоптоза кардиомиоцитов, способствует повышению синтеза матриксных металлопротеиназ, в частности матриксной металлопротеиназы - 9 (ММР-9), вызывающей деградацию коллагена и всего экстрацеллюлярного кардиального матрикса, что сопровождается дилатацией полостей сердца и ведет к еще более быстрому прогрессированию ХСН [Кузнецов В. А., Солдатова А. М., Енина Т. Н., Петелина Т.Н. Натрийуретический пептид и медиаторы воспаления у пациентов с различным ответом на сердечную ресинхронизирующую терапию. Журнал Сердечная Недостаточность. 2015; 16(2):88-92. DOI: 10.18087/rhfj.2015.2.2047].
Одним из новых ранних биомаркеров, позволяющих оценивать тяжесть и прогрессирование ХСН является цистатин С. Это небольшой белок из семейства ингибиторов цистеиновых протеаз, главная биологическая роль которого связана с подавлением активности внеклеточных кактепсинов. Цистатин С является сильным и независимым предиктором кардиальной смертности у пациентов, госпитализированных с тяжелой ХСН и имеющих нормальные или мягко нарушенные ренальные функции, в том числе и у пациентов с имплантированными устройствами для СРТ [Iwanaga Y., Miyazaki S. Heart failure, chronic kidney disease, and biomarkers. Circ. J. 2010; 74 (7): 1274-1282; Moran A., Katz R., Smith N.L., Fried L.F., Sarnak M.J., Seliger S.L., Psaty В., Siscovick D.S., Gottdiener J.S., Shlipak M.G. Cystatin С concentration as a predictor of systolic and diastolic heart failure. J. Card. Failure. 2008; 14 (1): 19-26. doi: 10.1016/j.cardfail.2007.09.002; Ruan Z.B., Chen G.C., Ren Y., Zhu L. Prediction efficiency of serum cystatin С for clinical outcome in patients with cardiac resynchronization therapy. Irish Journal of Medical Science (1971-,), 2018;1-6.
https://doi.org/10.1007/s11845-018-1771-8; Yamamoto Т., Shimano M., Inden Y., Miyata S., Inoue Y., Yoshida N., Tsuji Y., Hirai M., Murohara T. Cystatin С as a predictor of mortality and cardiovascular morbidity after cardiac resynchronization therapy. Circ J. 2013;77(11):2751-6. doi: 10.1253/circj.CJ-13-0179]. Некоторые исследователи полагают, что уровень цистатина С линейно связан с риском прогрессирования сердечной недостаточности, а о степени риска быстрого прогрессирования диастолической сердечной недостаточности можно судить по появлению высоких концентраций цистатина С, а с учетом доказанной его корреляции с уровнем NT-proBNP цистатин С может являться объективным маркером оценки работы сердца [Kim ТН, Kim Н, Kim IС (2015) The potential of cystatin-C to evaluate the prognosis of acute heart failure: a comparative study. Acute Card Care 17:72-76; Matana A,  T, Matana  Z (2014) Can the difference in serum concentration of urea and cystatin С be used in diagnosis and prognosis of heart failure? Med Hypotheses 83:401-403]. Согласно исследованию U. Alehagen и соавт., измерение цистатина С в сочетании с NT-proBNP является значимой комбинацией биомаркеров для прогнозирования кардиоваскулярной смертности у пациентов с сердечной недостаточностью [Alehagen U., Dahlstrom U., Lindahl T.L. Cystatin С and NTproBNP, a powerful combination of biomarkers for predicting cardiovascular mortality in elderly patients with heart failure: results from a 10-year study in primary care. Eur. J. Heart Failure.2009; 11 (4): 354-360. doi: 10.1093/eurjhf/hfp024].
В доступной литературе имеются лишь единичные исследования о влиянии СРТ на биомаркеры иммунного воспаления, миокардиального фиброза, экстрацеллюлярного кардиального матрикса, а также их связи с ответом на СРТ [Cai С, Hua W., Ding L.G., Wang J., Chen K.P., Yang X.W. et al. High sensitivity C-reactive protein and cardiac resynchronization therapy in patients with advanced heart failure. J.Geriatr.Cardiol.2014;11:296-302. DOI: 10.11909/j.issn. 1671-5411.2014.04.004; Rordorf R., Savastano S., Sanzo A., Spazzolini C, De Amici M., Camporotondo R. et al. Tumor necrosis factor-α predicts response to cardiac resynchronization therapy in patients with chronic heart failure. Circ. J. 2014;78(9):2232-9. PMID: 24954238; Osmancik P., Herman D., Stros P. Linkova H., Vondrak K., Paskova E. Changes and prognostic impact of apoptotic and inflammatory cytokines in patients treated with cardiac resynchronization therapy. 2013;124(3):190-8. DOI: 10.1159/000346621; Tarquini R., Guerra C.T., Porciani M.C., Michelucci A., Padeletti M., Riccardi G. et al. Effects of cardiac resynchronization therapy on systemic inflammation and neurohormonal pathways in heart failure. Cardiol. J.2009;16(6):545-52. ISSN 1897-5593; Boriani G., Regoli F., Saporito D., Martignani C, Toselli Т., Biffi M. et al. Neurohormones and inflammatory mediators in patients with heart failure undergoing cardiac resynchronization therapy: time courses and prediction response. 2006 Jul;27(7): 1776-86. DOI: 10.1016/j.peptides.2006.02.010, McAloon C.J., Ali D., Hamborg Т., Banerjee P., O'Hare P., Randeva H., Osman F. Extracellular cardiac matrix biomarkers in patients with reduced ejection fraction heart failure as predictors of response to cardiac resynchronisation therapy: a systematic review. Open heart. 2017,4(2), e000639].
Достоверное снижение уровней СРБ и ММР-9 через в раннем периоде наблюдения (3-4 месяца) было описано только у пациентов с СРТ в сравнении с группой контроля [ F.,  V.,  J.G.,  D., Ortego M.,  A.,  I., Navarro X., Lip G.Y., Moro C. Influence of cardiac resynchronization therapy on indices of inflammation, the prothrombotic state and tissue remodeling in systolic heart failure: a pilot study. Thromb Res. 2011 Oct;128(4):391-4. doi: 10.1016/j.thromres.2011.05.022. Epub 2011 Jun 26; Li M., Zhou Y., Zhou Y., Babu K., Wang Y. Improvement in collagen metabolism after 12  cardiac resynchronization therapy in patients with ischaemic cardiomyopathy. Journal of International Medical Research. 2013; 41(1): 200-207. DOI: 10.1177/0300060513475757]. В исследовании Kamioka M. и соавт. исходно и через 6 месяцев после имплантации устройств для СРТ 61 пациенту был исследован уровень СРБ. В группе респондеров смертность, а также, исходный уровень СРБ были достоверно ниже. По результатам исследования уровень СРБ являлся независимым предиктором смерти и неблагоприятного ответа на СРТ [Kamioka М., Suzuki Н., Yamada S., Kamiyama Y., Saitoh S., Takeishi Y. High sensitivity C-reactive protein predicts nonresponders and cardiac deaths in severe heart failure patients after CRT implantation. Int Heart J. 2012;53(5):306-12.]. В исследовании Shinohara Т. и соавт. снижение СРБ также наблюдалось только в группе респондеров [Т Shinohara, N Takahashi, S Saito et al. Effect of cardiac resynchronization therapy on cardiac sympathetic nervous dysfunction and serum C-reactive protein level. Pacing and Clinical Electrophysiology. - 2011. - T. 34. - №. 10. - C. 1225-1230.].
Rubaj А. и соавт. было обследовано 54 пациента, всем пациентам исходно, через 26-28 недель после имплантации устройств для СРТ и через последующие 2 суток отключения стимуляции было проведено эхокардиографическое обследование, определены уровни СРБ и других лабораторных маркеров. В группе нереспондеров в течение наблюдения динамики исследуемых показателей не наблюдалось. В группе респондеров уровень СРБ достоверно снижался на фоне СРТ, причем его динамика имела обратную корреляцию с ФВЛЖ. Отключение СРТ в течение 48 часов привело к достоверному росту всех исследуемых маркеров, в том числе СРБ [Rubaj A., , Oleszczaket K. al. Inflammatory activation following interruption of long-term cardiac resynchronization therapy. Heart and Vessels. - 2012.-C. 1-6.].
В исследовании Szulik M. и соавт. были выявлены сопоставимые исходные уровни ММР-9 в группе респондеров и нереспондеров, а также сопоставимая динамика ММР-9 через 6 месяцев наблюдения [Szulik М, Stabryla-Deska J., Boidol J., Lenarczyk R., Kalarus Z., Kukulski T. Echocardiography-based qualification and response assessment to cardiac resynchronisation therapy in patients with chronic heart failure. The matrix metalloproteinase-9 substudy. Kardiol Pol. 2011;69(10):1043-51].
В исследовании Garcia-Bolao и соавт., включившем 59 пациентов с ХСН и СРТ, оценивалась прогностическая ценность биомаркеров экстрацеллюлярного кардиального матрикса в предсказании ответа на СРТ. По результатам исследования имелась тенденция к более высоким уровням ММР-9 у респондеров на СРТ, однако исходный уровень ММР-9 не являлся предиктором ответа [ I,  В, Macias A, et al. Impact of collagen type I turnover on the long-term response to cardiac resynchronization therapy. Eur Heart J 2008;29:898-906].
Связь уровней цистатина С с ответом на СРТ была оценена в исследовании The BIOCRT Study. Через 6 месяцев 60% пациентов были идентифицированы как респондеры согласно показателю Clinical Composite Score (субъективное улучшение самочувствия, уменьшение функционального класса ХСН по классификации NYHA и отсутствие госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН). Исходный уровень цистатина С выше 1 мг/л был связан с четырехкратным возрастанием риска плохого ответа на СРТ, а также повышенным риском развития значимых сердечно-сосудистых событий в течение двух лет [Chatterjee N. A., Singh J. P., Szymonifka J., Deaflo R. C, Thai W. E., Wai В., Min J.K., Januzzi J.L., Truong Q. A. Incremental value of cystatin С over conventional renal metrics for predicting clinical response and outcomes in cardiac resynchronization therapy: The BIOCRT study. International journal of cardiology. 2016; 205:43-49. doi:10.1016/j.ijcard.2015.12.002].
В исследовании Maass A.H. и соавт. оценивалась диагностическая ценность комплексной модели, включающей 11 клинических, 11 электрокардиографических, 4 эхокардиографических и 16 лабораторных показателей, в предсказании ответа на СРТ [Maass А.Н., Vernooy К., Wijers S.C., van't Sant J., Cramer M.J., Meine M., Allaart C.P., De Lange F.J., Prinzen F.W., Gerritse В., Erdtsieck E., Scheerder C.O.S., Hill M.R.S., Scholten M., Kloosterman M., ter Horst I.A.H., Voors A.A., Vos M.A., Rienstra M. Refining success of cardiac resynchronization therapy using a simple score predicting the amount of reverse ventricular remodelling: results from the Markers and Response to CRT (MARC) study. Europace, 2017. C. euw445.]. Все пациенты (n=240) были включены в исследование согласно действующим европейским и американским рекомендациям по отбору на СРТ [Epstein А.Е., DiMarco J.P., Ellenbogen K.А., Estes N.A., 3rd, Freedman R.A., Gettes L.S. et al. 2012 ACCF/AHA/HRS focused update incorporated into the ACCF/AHA/HRS 2008 guidelines for device-based therapy of cardiac rhythm abnormalities: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation 2013;127:e283-352; Brignole M., Auricchio A., Baron-Esquivias G., Bordachar P., Boriani G., Breithardt O.A. et al. 2013 ESC guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy: the task force on cardiac pacing and resynchronization therapy of the European Society of Cardiology (ESC). Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association (EHRA). Europace 2013;15:1070-118]. Ответ на СРТ оценивался через 6 месяцев после имплантации согласно снижению индекса КСОЛЖ на 15% и более. Авторами была предложена шкала CAVIAR, включающая данные о возрасте пациента, показатели электрокардиографии и эхокардиографии (механическая межжелудочковая задержка и качание верхушки левого желудочка). По результатам мультивариантного анализа ни один из лабораторных показателей не имел связи с ответом на СРТ, оцененном в сроке 6 месяцев [Maass А.Н., Vernooy K., Wijers S.C., van't Sant J., Cramer M.J., Meine M., Allaart C.P., De Lange F.J., Prinzen F.W., Gerritse В., Erdtsieck E., Scheerder C.O.S., Hill M.R.S., Scholten M., Kloosterman M., ter Horst I.A.H., Voors A.A., Vos M.A., Rienstra M. Refining success of cardiac resynchronization therapy using a simple score predicting the amount of reverse ventricular remodelling: results from the Markers and Response to CRT (MARC) study. Europace, 2017. C. euw445].
Вышеприведенные исследования немногочисленны, а полученные результаты достаточно противоречивы. Несомненным недостатком вышеуказанных работ является то, что оценка ответа на СРТ проводилась в строго определенные сроки, то есть 3 или 6 месяцев, что в ряде случаев может не отражать реальную динамику на фоне терапии, поскольку ответ на СРТ и сроки его наступления являются достаточно индивидуальными.
К тому же, большинство этих исследований учитывали только лабораторные показатели и не являлись комплексными.
В качестве прототипа мы взяли одну из наших предыдущих работ, в которой оценивалась связь клинических, лабораторных и эхокардиографических данных с развитием суперответа на СРТ, оцененном в течение всего периода наблюдения [Кузнецов В.А., Солдатова A.M., Криночкин Д.В., Енина Т.Н., Петелина Т.И., Рычков А.Ю. Способ предсказания суперответа на сердечную ресинхронизирующую терапию у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Патент №2623487]. Была предложена модель, основанная на данных о возрасте пациента, длительности периода аортального предызгнания по результатам эхокардиографии и уровню NT-proBNP, которая позволяет предсказать развитие суперответа со специфичностью 71,9% и чувствительностью 82,1%. Способ прогнозирования суперответа является комплексным и включает клинический, эхокардиографический и лабораторный показатели, однако, недостатком прототипа является то, что модель предусматривает оценку показателей механической диссинхронии, которые зависят от опыта исследователя и, как известно, не входят в перечень общепринятых критериев обследования пациентов с ХСН при отборе на СРТ, и требуют дополнительных временных затрат. К тому же, в исследование, на основании которого была создана модель вошли пациенты с шириной QRS <130 мс при наличии критериев механической диссинхронии, которые, согласно действующим рекомендациям по отбору на СРТ, не являются кандидатами для имплантации устройств для СРТ. Необходимо отметить, что предсказание суперответа не позволяет принять решения о необходимости имплантации, так как не позволяет разделить респондеров и нереспондеров, что для практического кардиолога при отборе пациентов является принципиально важным.
Предлагаемый способ предсказания ответа на СРТ отличается тем, что методика основана на общепринятых критериях отбора пациентов и из эхокардиографических показателей включает оценку фракции выброса левого желудочка. Также способ прогнозирования ответа на СРТ включает лабораторные показатели, которые не зависят от опыта и квалификации исследователя. Предложенный способ прогнозирования ответа на СРТ не требует дополнительных затрат по времени при обследовании пациентов. Предлагаемый способ позволяет спрогнозировать развитие ответа на СРТ, другими словами, исключить пациентов, у которых СРТ будет неэффективна, тем самым улучшить качество отбора и уменьшить количество нереспондеров.
Цель настоящего исследования - выявить признаки, связанные с развитием ответа у пациентов с ХСН, направляемых на имплантацию устройств для СРТ; создать модель, используя которую можно было бы на дооперационном этапе предсказывать развитие ответа; проверить полученную модель. В конечном итоге, повысить эффективность лечения пациентов с выраженной ХСН.
Суть предлагаемого нами способа заключается в использовании ЭхоКГ - широко распространенного, безвредного и доступного метода и результатов лабораторного исследования уровней СРБ, ММР-9, цистаитна С.Предлагаемый способ предсказания суперответа на СРТ был разработан следующим образом. Из числа пациентов, включенных в "Регистр проведенных операций сердечной ресинхронизирующей терапии" © Свидетельство о государственной регистрации базы данных №2010620077, зарегистрировано в Реестре базы данных 1 февраля 2010 года, прошедших с 2005 по 2015 год в Тюменском кардиологическом центре комплексное клинико-инструментальное обследование, были исключены пациенты с нестабильной стенокардией с изменениями ST и Т на электрокардиограмме, недавно перенесенным острым инфарктом миокарда или острым нарушением мозгового кровообращения (<6 месяцев), наличием гемодинамически значимых стенозов и окклюзии, многососудистого поражения коронарных артерий без эффективной реваскуляризации миокарда, пациенты с тяжелой соматической патологией, прогностическая продолжительность жизни которых не превышала 1 год, пациенты с отсутствием действующих на сегодняшний день критериев для имплантации, а также пациенты с отсутствием возможности полноценного динамического наблюдения. Полноценное проспективное наблюдение было выполнено у 32 пациентов, направленных для проведения СРТ.
Все пациенты исходно, через 1, 3, 6 месяцев и каждые последующие 6 месяцев после имплантации устройств для СРТ прошли клиническое, эхокардиографическое и лабораторное обследование с определением уровней СРБ, ММР-9, цистатина С. Средний срок наблюдения составил 34,3±11,3 месяца. Эхокардиографию проводили с использованием стационарного ультразвукового аппарата Philips IE-33 - США, мультичастотными датчиками 2,5-5,0 МГц. Применялись стандартные эхокардиографические сечения: парастернально по длинной и коротким осям ЛЖ, апикальные двух-, четырех-, пятикамерные позиции и по длинной оси ЛЖ. Исследование выполнялось в положении пациента на левом боку с приподнятым головным концом. Синхронно с ЭхоКГ автоматически регистрировалось одно отведение ЭКГ. Эхокардиографические синдромы диагностировали согласно стандартным критериям [Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. Практика 2005, 344; Рекомендации по количественной оценке структур и функций камер сердца. Российский кардиологический журнал. 2012, 3(95)]. Размер правого желудочка измеряли в парастернальной позиции по длинной и короткой осям в диастолу на уровне вершины зубца R ЭКГ, либо в точке максимального отдаления стенок желудочка. Размер ЛП определялся в систолу при условии направления курсора строго перпендикулярно его задней стенке. Систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) рассчитывали по модифицированному уравнению Бернулли на основании максимальной скорости трикуспидальной регургитации, измеренной методом допплер-эхокардиографии в режиме непрерывно-волнового допплера. Давление в правом предсердии определяли по величине респираторного индекса нижней полой вены.
ФВЛЖ определяли, рассчитывая объемы ЛЖ по методике дисков (модифицированный алгоритм Simpson) в двухмерном режиме из апикального доступа в позиции двух и четырех камер.
Диагноз ХСН выставлялся на основании Национальных рекомендации по диагностике и лечению ХСН [В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, Г.П. Арутюнов и соавт. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (четвертый пересмотр). Сердечная недостаточность. - Т. 14 - №7 (81). 2013].
По результатам ЭхоКГ оценивался ответ на СРТ. Пациенты считались респондерами при снижении КСОЛЖ на 15% и более в сравнении с исходными показателями в течение всего периода наблюдения, при снижении КСОЛЖ менее 15% пациенты считались нереспондерами, другими словами, при оценке ответа учитывался срок наибольшего снижения КСОЛЖ при условии дальнейшей стабилизации функциональных показателей.
Плазменные уровни ММР-9 исследованы методом твердофазного хемилюминесцентного иммуноферментного анализа (сэндвич-метод) на анализаторе IMMULITE 1000 (Siemens Diagnostics, США). Определение высокочувствительной фракции СРБ в сыворотке крови было проведено иммунотурбидиметрическим методом с использованием аналитических наборов C-REACTIVE PROTEIN hs (BioSystems, Испания) на анализаторе Clima МС-15 (Испания). Количественное определение цистатина с в сыворотке крови проводилось сэндвич-методом с использованием аналитических наборов Human Cystatin С Elisa (BioVendor, Чехия). Измерение оптической плотности проводилось с помощью ридера Stat Fax 4200.
Основными критериями для отбора больных были:
1. ХСН II-IV ФК по классификации NYHA;
2. ФВ ЛЖ±35%;
3. Ширина комплекса QRS более 150 м/сек и/или наличие блокады левой ножки пучка Гиса при ширине QRS>130 мс;
4. Оптимальная медикаментозная терапия в течение последних трех месяцев. Статистический анализ проводился с помощью пакета прикладных программ SPSS 21 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Нормальность распределения оценивали по методу Колмогорова-Смирнова. При нормальном распределении результаты представлены в виде M±SD, где М - среднее значение, sd - стандартное отклонение, при ненормальном - медианы и интерквартильного размаха (Ме[25;75]). При анализе качественных данных в несвязанных группах был использован критерий Хи-квадрат. Для сравнения количественных данных в несвязанных группах при их нормальном распределении был использован t-критерий Стьюдента, при ненормальном - критерий Манна-Уитни. Для выявления предикторов ответа использовалась бинарная логистическая регрессия. Различия считались значимыми при р<0,05.
Рассмотрев особенности клинико-функциональных параметров пациентов, мы поставили перед собой цель - отобрать из множества рассмотренных признаков лишь существенные, то есть имеющие диагностическую ценность при прогнозировании ответа на СРТ. Данных по использованию результатов комбинированного лабораторного и эхокардиографического обследований для предсказания лучшего ответа на СРТ в доступной литературе мы не нашли.
Для решения поставленной задачи мы использовали мультивариантный анализ - бинарную логистическую регрессию. В исходную совокупность переменных были включены признаки, достоверно различающие группы больных. В их число вошли: возраст обследуемых пациентов, ФВЛЖ, систолическое давление в легочной артерии, размер правого желудочка, ММР-9, СРБ, цистатин С, NT-proBNP. В результате анализа были отобраны существенные признаки, характеризующие изобретение, создана модель с четырьмя переменными.
Технический результат выражается формулой расчета значения функции F:
F=3,231+0,344×EF-3,479×CYSTATIN-0,039×ММР9-0,638×CRB,
где переменная EF - фракция выброса левого желудочка в %;
переменная CYSTATIN - уровень цистатина С в нг/л;
переменная ММР9 - уровень матриксной металлопротеиназы - 9 в нг/л;
переменная CRB - уровень С-реактивного белка в нг/л;
(-F)
далее проводят прогнозирование ответа на сердечную ресинхронизирующую терапию (Р): Р=1/(1+е ), при значении Р меньше 0,696 определяют принадлежность к группе нереспондеров, а при значении Р больше или равным 0,696 - к группе респондеров и прогнозируют ответ на сердечную ресинхронизирующую терапию.
Специфичность данной модели составила 92,9%, чувствительность - 83,3%. Площадь под кривой ROC - для нашей модели она составила 0,952 (р<0,001), что соответствует очень хорошему качеству модели.
Таким образом, предлагаемый способ заключается в следующем: после клинического обследования пациента, планируемого на проведение операции по имплантации устройства для СРТ, он проходит эхокардиографическое обследование с оценкой ФВЛЖ и лабораторное обследование с оценкой уровней цистатина С, ММР-9, СРБ. Далее, используя полученную нами формулу, можно с достаточно высокой точностью определить его принадлежность к группе пациентов с планируемым ответом на сердечную ресинхронизирующую терапию, то есть выраженным обратным ремоделированием левого желудочка.
Существенные признаки, характеризующие изобретение и отличающие заявляемое техническое решение от прототипа, проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники и не являющиеся очевидными для специалиста.
Полученный результат еще раз высоко достоверно подтверждает прогностическую значимость основных ключевых механизмов развития и прогрессирования ХСН: иммунного воспаления, фиброза и почечной дисфункции, что подчеркивает необходимость комплексного исследования пациента с ХСН, являющегося претендентом для имплантации устройства для СРТ.
Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе данной и смежных областей медицины.
Предлагаемый способ может быть использован в практическом здравоохранении, не требует специальных условий для проведения, экономичен во времени, прост в эксплуатации. Метод СРТ является дорогостоящим, а использование предлагаемой нами модели позволит проводить более тщательный отбор на данный вид терапии с возможностью прогнозирования ответа, что позволит сократить затраты на его проведение и в конечном итоге приведет к экономии бюджетных средств.
Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности «новизна», «изобретательский уровень», «промышленная применимость».
КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР №1
Больная К., 64 лет, после самообращения поступила в Отделение коронарной недостаточности №3 Филиала НИИ кардиологии «Тюменский кардиологический центр» с жалобами на одышку, боли давящего характера в области грудной клетки при ходьбе в умеренном темпе до 50 метров, боли ноющего характера в левой половине грудной клетки без четкой связи с физическими и эмоциональными нагрузками. В течение последнего года отмечает жалобы на повышение давления до 180/120 мм.рт.ст. Ухудшение самочувствия в течение последних трех месяцев. Постоянный прем препаратов не осуществлялся.
Исходно по данным электрокардиографии: желудочковая экстрасистолия, блокада левой ножки пучка Гиса, QRS 160 мс.
По данным эхокардиографии: Атеросклероз аорты, склероз створок аортального клапана с незначительной регургитацией. Дилатация левых отделов с признаками умеренной митральной недостаточности. На фоне диффузного гипокинеза умеренное снижение сократительной функции сердца (ФВЛЖ 35%), КСОЛЖ 120 мл. Признаки незначительной легочной гипертензии. Эхопризнаки внутрижелудочковой диссинхронии.
При селективной коронарографии (ангиографический комплекс «Diagnost ARC А», Голландия) по методу Judkins ангиографических данных за гемодинамически значимое стенотическое поражение коронарных артерий нет. Дистальные отделы коронарных артерий извиты.
Пациентка была выписана с диагнозом: Артериальная гипертония стадия III, степень 3, риск 4 (очень высокий). Полная блокада левой ножки пучка Гиса. Нарушение ритма по типу частой желудочковой экстрасистолии. ХСН IIА ФК III (NYHA).
Пациентке была назначена медикаментозная терапия по поводу ХСН, назначена плановая госпитализация через три месяца.
Через три месяца при повторной госпитализации пациентка предъявляет жалобы на одышку при минимальной физической нагрузке, отеки нижних конечностей, выраженную слабость, утомляемость, периодически боли давящего характера в левой половине грудной клетки с иррадиацией в левую лопатку, возникающие без связи с физической нагрузкой и купирующиеся самостоятельно.
По данным электрокардиографии: блокада левой ножки пучка Гиса, QRS 162 мс.
По данным эхокардиографии: Атеросклероз аорты, склероз створок аортального клапана с незначительной регургитацией. Дилатация левых отделов с признаками умеренной митральной недостаточности. На фоне диффузного гипокинеза - умеренное снижение насосной функции сердца (ФВЛЖ 35%), КСОЛЖ 120 мл. Признаки незначительной легочной гипертензии. Эхопризнаки внутрижелудочковой диссинхронии.
Лабораторное исследование: Исходный уровень цистатина С - 0,21 нг/л, уровень ММР-9 - 62,45 нг/л, уровень СРБ - 4,09 нг/л.
Используя имеющиеся данные, мы рассчитали сначала значение функции F:
F=3,231 + 0,344 × EF - 3,479 × CYSTATIN - 0,039 × ММР9 - 0,638 × CRB,
= 3,231 + 0,344 × 35 - 3,479 × 0,21 - 0,039 × 62,45 - 0,638 × 4,09=8,134
Затем рассчитали значение вероятности Р:
(-F)
8,134
Р=1/(1+e)=1/(1+2,718)=0,999
Полученное значение Р равное 0,999 позволило у пациентки на дооперационном этапе в дополнение к общепринятым критериям с высокой вероятностью предположить развитие ответа на СРТ.
С учетом клинико-анамнестических данных, прогрессирования симптомов ХСН, неэффективности медикаментозной терапии и высокого риска пациентке был имплантирован постоянный бивентрикулярный кардиостимулятор - Consulta Medtronic с эндокардиальными электродами. В динамике пациентка отмечает субъективное улучшение самочувствия уже через неделю после имплантации.
Выписана с диагнозом: Артериальная гипертония стадия III, степень 3, риск 4 (очень высокий). Полная блокада левой ножки пучка Гиса. Желудочковая экстрасистолия, полиморфная, парная. Постоянный бивентрикулярный ЭКС Consulta Medtronic с эндокардиальными электродами. ХСН IIБ с приступами кардиальной астмы. ФК IV (NYHA). Дислипидемия.
По данным эхокардиографии:
- через 6 месяцев положительная динамика в виде уменьшения объемов (КСОЛЖ 105 мл), ФВЛЖ до 43%, ФК II по NYHA;
- через 12 месяцев положительная динамика, КСОЛЖ 85 мл, ФВЛЖ до 45%, ФК II по NYHA;
- через 18 месяцев - ФВЛЖ 49%, в динамике нормализация размеров левых отделов сердца, КСОЛЖ 55 мл, ФК II по NYHA.
- через 30 месяцев - ФВЛЖ 55%, КСОЛЖ 49 мл, ФК I по NYHA.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет с высокой точностью среди пациентов, планируемых на имплантацию устройств для СРТ прогнозировать у пациента развитие ответа, что обеспечивает эффективный отбор пациентов на имплантацию, а также снижение количества нереспондеров.
КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР №2
Больной Ч., 37 лет, наблюдался в Тюменском кардиологическом научном центре с 2005 года с диагнозом: ИБС. Постинфарктный (2005 г. ) кардиосклероз. Постинфарктная апикальная аневризма левого желудочка. Фибрилляция желудочков. Пароксизмы неустойчивой желудочкововй тахикардии. ХСН IIА. ФКШ (NYHA). Дислипидемия.
Дважды проведена коронароангиография (от 2006 и 2009 гг.): артерии в дистальных отделах истончены, данных за стенотическое поражение артерий нет. В 2009 году пациенту был импланирован постоянный ИВР с функцией кардиовертера-дефибриллятора Virtuoso DR Medtronic с эндокардиальными электродами Medtronic.
В октябре 2011 года был госпитализирован в отделение хирургического лечения сложных нарушений ритма сердца и электрокардиостимуляции Филиала НИИ кардиологии «Тюменский кардиологический центр» с жалобами на одышку смешанного характера при нагрузке (подъем на 2-ой этаж), периодические боли давящего характера в области, учащенно сердцебиение, общую слабость. Отмечает ухудшение состояния с июля 2011 г. По счетчику аритмии зарегистрировано 2 эпизода неустойчивой желудочковой тахикардии (5-65 комплексов).
По данным электрокардиографии зарегистрировано расширение QRS до 160 мс, блокада левой ножки пучка Гиса.
По результатам эхокардиографии: повышение эхогенности стенок аорты. Обширные циркулярные рубцовые изменения миокарда левого желудочка с признаками постинфарктной апикальной аневризмы левого желудочка. Выраженная дилатация левых отделов сердца с признаками умеренной митральной недостаточности. Снижение глобальной сократительной функции ЛЖ (ФВЛЖ 31%). Элементы зонда-электрода в правых отделах сердца. Признаки внутри- и межжелудочковой диссинхронии.
Лабораторное исследование: уровень цистатина С - 0,41 нг/л, уровень ММР-9 - 318,3 нг/л, уровень СРБ - 4,49 нг/л.
Используя имеющиеся данные, мы рассчитали сначала значение функции F:
F=3,231 + 0,344 × EF - 3,479 × CYSTATIN - 0,039 × ММР9 - 0,638 × CRB,=3,231 + 0,344 × 31 - 3,479 х 0,41- 0,039 × 318,3 - 0,638 × 4,49=-2,809
Затем рассчитали значение вероятности Р:
(-F)
-2,809
Р=1/(1+е)=1/(1+2,718)=0,057
Полученное значение Р равное 0,078 позволило у пациента при наличии классических критериев для имплантации (III ФК ХСН по NYHA, ФВЛЖ 31%, QRS 160 мс, БЛНПГ) предположить отсутствие ответа на СРТ.
Пациент заочно консультирован со старшим научным сотрудником отделения ХЛСНРС НИИ им. Мешалкина Романовым А.Б. Рекомендована замена кардиовертера-дефибриллятора на СРТ-Д. Пациенту был имплантирован постоянный ИВР в бивентрикулярном режиме с функцией кардиовертера - дефибриллятора - CONTAK RENEWAL Boston Scientific.
Выписан с диагнозом: ИБС. Постинфарктный кардиосклероз (2005 г. ). Фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия. Постоянный ИВР в бивентрикулярном режиме с функцией кардиовертера - дефибриллятора - CONTAK RENEWAL Boston Scientific (2011 г. ) с эндокардиальными электродами Medtronic (2009 г. ), левожелудочковый электрод (2011 г. ). ХСН IIА ФК III.
По данным эхокардиографии:
- через 6 месяцев размеры полостей сердца без существенной динамики, КСОЛЖ 189 мл, ФВЛЖ до 33%, ФК III по NYHA;
- через 12 месяцев в динамике увеличение полостей сердца, КСОЛЖ 239 мл, ФВЛЖ до 31%, ФК III по NYHA; Проведена оптимизация параметров работы СРТ системы: AV задержка -120 мс, VV задержка - 30 мс;
- через 18 месяцев - ФВЛЖ 33%, размеры полостей сердца без существенной динамики, КСОЛЖ 230 мл, ФК III по NYHA. Проведена оптимизация параметров работы СРТ системы: AV задержка -120 мс, VV задержка - 0 мс;
- через 30 месяцев - ФВЛЖ 30%, без существенной динамики, КСОЛЖ 232 мл, ФК III по NYHA.
Таким образом, пациенту на дооперационном этапе было спрогнозировано отсутствие ответа на СРТ. Однако, с учетом имеющихся критериев для имплантации, пациенту был имплантирован бивентрикулярный кардиостимулятор, положительного эффекта от которого получено не было.