Канцерогенная и мутагенная активность хризотила, обработанного хлоридом железа (III)

[гиена и санитария 4/2013

нагрузке. Вестник Поморского университета. 2008; 3: 12-9.

5. Рюмина Е.А., Мищенко Н.В., Трифонова Т.А. Оценка адаптационных возможностей учащихся второго курса вуза. Здоровье населения и среда обитания. 2012; 5 (230): 40-2.

6. Хаусанова ИЮ. Психолого-педагогические условия сохранения психологического здоровья студентов медицинского колледжа. Медицина труда и промышленная экология. 2010; 6: 28-32.

7. Чубаровский В.В. Первичная профилактика рисковых форм поведения подростков. Гигиена и санитария. 2009; 2: 30-3.

References

1. Artemenkov A.A. Changes in vegetative functions at students in adapting to the mental stress. Gigiena i sanitariya. 2007; 1: 62-4.

2. Karabinskaya O.A., Izatulin V.G., Makarov O.A., Kolesnikova O.V., Kalyagin A.N., Atamanyuk A.B. Evaluation of biomedical and social-hygienic factors influencing the formation of life

of students of medical college Sibirskiy meditsinskiy zhurnal 2011; 3: 112-4.

3. Lichko A.E. Psychopathy and the accentuation of character in adolescents: Patoharakterologicheskie Diagnostic Questionnaire for Adolescents. Sankt-Peterburg: Rech'; 2009. 251 p.

4. Meshkov N.A., Meshkova G.N. Features of psychophysiological adaptation different age children to load the educational Vestnik Pomorskogo universiteta. 2008; 3: 12-9.

5. RyuminaE.A., MishchenkoN.V., TrifonovaT.A. Evaluation ofadap-tive opportunities for students of the second year of high school Zdorov'e naseleniya i sreda obitaniya. 2012;5 (230): 40-2.

6. Khausanova I.Yu. Psycho-pedagogical conditions of preservation of the psychological health of students of medical college . Medit-sina truda i promyshlennaya ekologiya. 2010; 6: 28-32.

7. Chubarovskiy V.V. Primary prevention of risky behaviors adolescents. Gigiena i sanitariya. 2009; 2: 30-3.

Поступила 09.11.12

Профилактическая токсикология и гигиеническое нормирование

О КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 УДК 614.3:691.276]:616-006.04-084

Л. Н. Пылев1, Л. А. Васильева1, О. В. Смирнова1, А. И. Везенцев2, Е. А. Гудкова2, Ф. И. Ингель3

канцерогенная и мутагенная активность хризотила, обработанного хлоридом железа

1ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина”, РАМН, 115478, Москва; 2ФГАОУ «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» Минобрнауки России, 308015, Белгород; 3ФГБУ «НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды им. А. Н. Сысина» Минздрава РФ, 119992, Москва

Работа посвящена изучению роли ионов железа в канцерогенной и мутагенной активности хризотила. Для этого природный хризотил обрабатывали хлоридом железа (III), промывали, измельчали и вводили интра-трахеалъно крысам линии Вистар. Интактный хризотил индуцировал мезотелиомы при введении крысам в 27,9 ± 4,6% случаев, а хризотил, модифицированный хлоридом железа, - в 1,3 ± 1,3%.

Мутагенность тех же образцов изучали в микроядерном тесте при внутрибрюшинном введении мышам Ft (СВА х C57BlJ Полихроматофилъные эритроциты исследовали в костном мозге через 24 ч после внутрибрюшинного введения. Частота полихроматофилъных эритроцитов с микроядрами снизилась с 7,4 ± 0,18 на 1000 при действии хризотила до 2,8 ± 0,42 на 1000 при введении модифицированного образца. Высказывается гипотеза о том, что хлорид железа модифицирует поверхность асбестового волокна, что приводит к снижению индукции свободных радикалов, являющихся основной причиной мутагенного и канцерогенного действия хризотила.

Ключевые слова: хризотил-асбест; канцерогенность; мутагенность in vivo

L. N. Pylev1, L. A. Vasil'eva1, O. V. Smirnova1, A. I. Vezentsev2, E. A. Gudkova2, F. I. Ingel3 — CARCINOGENIC AND MUTAGENIC ACTIVITY OF CHRYSOTILE, PROCESSED WITH IRON CHLORIDE

1The N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center of the Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, Russian federation, 115478; 2National Researching University «Belgorod State University», Belgorod, Russian Federation, 308015; 3A. N. Sysin Research Institute of Human Ecology and Environmental Health», Moscow, Russian Federation, 119121

This work is devoted to the study of the role of iron ions in the carcinogenic and mutagenic activity of chrysotile. For this aim natural chrysotile was treated with ferric chloride (III), washed, crushed and intratracheally introduced into Wistar rats. When administered to rats intact chrysotile induced mesotheliomas in 27,9 ± 4,6% of cases, and chrysotile modified with ferric chloride - in 1,3 ± 1,3%.

Mutagenicity of the same samples was studied in the micronucleus test when administered intraperitoneally to mice F1 (CBA x S57Bl6). Polychromatic erythrocytes in the bone marrow were investigated 24 hours after intraperitoneal administration. The frequency of polychromatic erythrocytes with micronuclei was decreased from 7,4 ± 0,18 by 1000 due to the action of chrysotile, from 2,8 ± 0,42 for 1000 after the introduction of a modified sample.

It is hypothesized that the ferric chloride modifies the surface of asbestos fibers that reduces the induction of free radicals which are the primary cause of and carcinogenic effects of chrysotile.

Key words: chrysotile asbestos, carcinogenicity, mutagenicity in vivo

76

Таблица 1

Дисперсность необработанного и обработанного FeCl3 хризотила

Длина, мкм Менее 5 5-10 10-20 20-100 100-200 Более 200

Содержание, % 3,1 6,1 9,4 42,3 21,1 18,0

Толщина, мкм 0,03-0,07 0,07-0,1 0,1-0,4 0,4-0,6 О Cs 1 т 1 о Более 10

Содержание, % 0,8 0,3 2,1 0,5 3,0 18,9 36,6 37,8

Ни одно канцерогенное вещество не вызывало в мире столь бурной реакции, как асбест, сначала в общем виде, а после запрещения крокидолита и хризотил. В результате занимающиеся проблемой асбеста (асбест - здоровье, асбест - рак) разделились на два лагеря: «противники» -требующие полного запрета хризотила, и «сторонники»

- считающие возможным строго контролируемое его применение, что, с нашей точки зрения, более разумно, конструктивно и правильно. Как известно, любой запрет вызывает вначале реакцию отторжения, затем попытки обхода и, наконец, в ряде случаев отмену запрета, что обычно осуществить значительно труднее, чем запретить. Хризотил (в том числе без примесей) является веществом, способным при высокой степени контакта вызывать у человека рак легких, опухоли вторичных полостей тела (мезотелиомы) и рак гортани [9]. Эта аксиома, уже не требующая дополнительных доказательств,

- еще не достаточное основание для его запрета. Пути борьбы с канцерогенными веществами неоднократно описаны, и один из них - снижение степени (дозы, времени) контакта с человеком. Для хризотила это вполне реальный и эффективный путь профилактики реализации его канцерогенного потенциала. Вместе с тем необходимо знание механизмов этого вида канцерогенеза.

Можно также с уверенностью утверждать, что, несмотря на огромное количество исследований и публикаций, посвященных асбесту, механизм его канцерогенного действия остается неясным. Существует несколько гипотез, которые, на наш взгляд, взаимосвязаны и сводятся по существу к одной - канцерогенность асбеста зависит от физических и химических свойств волокон, которые в свою очередь связаны с вещественным составом и строением его кристаллической решетки. Однако это общее определение не раскрывает существа дела.

В настоящее время наибольшее распространение получила гипотеза, согласно которой канцерогенность асбеста определяется активными радикалами, прежде всего, кислорода (гидроксил- и анион- радикалы) [3, 11]. Эти обладающие большой биоагрессивностью радикалы образуются на поверхности волокна или фибриллы асбеста в местах расположения электрически заряженных активных центров или на мембране и внутри клеток под их воздействием [3, 4]. Число центров зависит от величины, состава и строения поверхности волокна. В соответствии с реакцией Фентона [3] ионы железа являются катализатором этих процессов, и гипотетически можно предположить, что увеличение их количества в асбесте будет вести к интенсификации процесса образования активных кислородных радикалов (АКР) и усилению биоагрессивного (в том числе канцерогенного) эффекта. Экспериментов по изучению связи между содержанием ионов железа в хризотиле и его канцерогенной активностью в хронических опытах на животных нам найти

Для корреспонденции: Ингель Фаина Исааковна, e-mail: fainaingel@mail . ru

не удалось ни на момент начала нашей работы, ни при написании данной статьи.

Следует отметить, что исследований, посвященных роли ионов железа в биологических свойствах асбеста, вообще сравнительно мало. Почти все они проведены на амфиболах, прежде всего крокидолите, содержащем в кристаллической решетке ионов Fe около 27% масс в пересчете на оксиды [12]. Показано, что ионы железа, действительно, играют важную роль в индукции асбестом воспалительных процессов в легочной ткани и цитотоксическом его действии на различные клетки in vitro. Однако при этом выявлен своеобразный дозозависимый эффект его воздействия. Если нативный кро-кидолит, содержащий ионы железа, вызывал выраженные вышеупомянутые эффекты, то нагрузка (overload) ионами железа их резко снижала [12-17].

На модели синтетического хризотила было показано, что не содержащий ионов железа асбест не цитотоксичен, небольшое увеличение ионов железа вело к увеличению радикальной активности и токсичности, однако дальнейшая нагрузка вела к снижению этой активности, т. е. по существу получены те же результаты, что и в опытах с крокидолитом [18].

Данное исследование посвящено изучению роли ионов железа в канцерогенной и мутагенной активности хризотила.

Материалы и методы

Для исследований был взят хризотил баженовского месторождения марки 1-50. Асбест измельчали в агатовой ступке, нагревали до 320 0С в течение 30 мин и делили на две равные части. Одну часть помещали в насыщенный раствор хлорида железа (III). После охлаждения асбест отфильтровывали, промывали в дистиллированной воде, высушивали на воздухе и слегка растирали в ступке до получения однородного порошка. Изучение дисперсности проводили с использованием компьютерной программы, установленной на растровом электронном микроскопе «Quanta 200 3D».

Для изучения канцерогенности образцов использовали крыс линии Вистар: 56 самок и 54 самца в опыте с товарным хризотилом, 37 самок и 43 самца в опыте с хризотилом, обработанным хлоридом железа, и по 50 самок и самцов в контрольном опыте с физиологическим раствором. Образцы (20 мг) вводили находящимся под эфирным наркозом крысам в виде взвеси в физиологическом растворе (0,2 мл) в правую плевральную полость. Контрольным животным вводили 0,2 мл физиологического раствора. Наблюдение за животными проводили ежедневно в течение всей их жизни. Крыс взвешивали 2 раза в месяц в течение первых трех месяцев опыта, а следующие три месяца - ежемесячно. Павших животных вскрывали, кусочки опухолей и внутренних органов после фиксации в 10% растворе нейтрального формалина заливали в парафин. Срезы окрашивали гематоксилин-эозином, при необходимости использовали и другие методы окраски.

77

[гиена и санитария 4/2013

Мезотелиомы у крыс Вистар при внутриплевральном введении обычного и Fe3* хризотила

Таблица 2

№ п/п Группа Пол Исходное число животных Эффект. число животных Мезотелиомы Время обнаружения первой опухоли, мес Средний латентный период, мес

абс. % ± m

1 Товарный хризотил Самки 56 48 12 25,0 ± 6,2

Самцы 54 45 14 31,1 ± 6,9 16 17,6

Всего 110 93 26 27,9 ± 4,6

2 Fe3+ хризотил Самки 37 34 1 2,9 ± 2,9 23,5 23,5

Самцы 43 40 0 -

Всего 80 74 1 1,3 ± 1,3

3 Контроль - физиологиче- Самки 50 47 0 -

ский раствор Самцы 50 42 0 -

Всего 100 89 0 -

Для изучения мутагенности образцов хризотила использовали микроядерный тест в его классическом варианте (внутрибрюшинное введение 20 мг пыли асбеста мышам СВАхС57В16 в 0,5 мл физиологического раствора Fj, полихроматофильные эритроциты исследовали в костном мозге через 24 ч после введения).

Статистическую обработку результатов проводили по критерию t Стьюдента-Фишера и по методу %2. Различия считали значимыми прир < 0,05.

Результаты и обсуждение

Дисперсность образцов хризотила, обработанного и необработанного FeCl3, была идентичной (табл. 1). Общее количество волокон и пучков в образцах составляет около 95%, изометрических частиц - около 5%. Размер последних достигает 135*158 мкм. Большинство пучков хризотила на торцах разветвлено на отдельные волокна. Согласно нашим данным [5], в живом организме под действием, в частности макрофагов и тканевой жидкости, идет процесс расщепления пучков на отдельные волокна, т. е. имеет место увеличение числа единиц канцерогенного и вообще биологического действия асбеста.

Результаты изучения канцерогенной активности обработанного хлоридом железа (III) хризотила по сравнению с нативным асбестом суммированы в табл. 2. Мезотелиомы плевры у крыс Вистар при введении измельченного товарного хризотила были обнаружены суммарно в 27,9% случаев. У животных, которым в полость плевры был введен обработанный FeCl3 асбест, опухоль (саркомоподобная мезотелиома с выраженной гиалинизированной стромой) была найдена у одной крысы-самки (2,9 ± 2,9%), а всего в группе 1,3 ± 1,3% (различия между группами статистически значимы, р < 0,05). У контрольных животных, которым в полость плевры вводили растворитель (физиологический раствор), мезотелиом, как и следовало ожидать, выявлено не было. Хорошо известно, что спонтанно мезотелиомы плевры у крыс не возникают, это неоднократно, в том числе и нами, описано в литературе. У крыс всех трех серий были найдены опухоли и других органов. К ним относятся различного характера гемобластозы (лимфомы легких, брюшной полости и тимомы), опухоли молочной железы (фиброаденомы и аденокарциномы), плоскоклеточный рак матки, аденомы надпочечника и подкожные фибромы. Их локализация и количество полностью укладываются в спектр спонтанных опухолей крыс Вистар. Процент этих опухолей по сериям не

отличается, что также подтверждает их спонтанный характер.

Таким образом, измельченный товарный баженовский хризотил индуцировал мезотелиомы при внутриплевральном введении крысам в 27,9 ± 4,6% случаев. Учитывая однократность введения, это полностью корреспондирует с полученными нами ранее результатами при исследовании хризотила [2, 5]. Однако полной противоположностью оказались данные, полученные при изучении хризотила, обработанного хлоридом железа (III). Канцерогенности у этого образца, по существу, обнаружено не было. Найденная одна мезотелиома (1,3 ± 1,3%) полностью укладывается в это заключение. Хотя она биологически и важна, значимых различий с контролем (где опухоли не найдены) не имеется. Другими словами, наличие ионов Fe3+ на поверхности асбестовых фибрилл и, возможно, заполнивших вакантные позиции в кристаллической решетке [1], блокировало канцерогенный потенциал хризотила.

С целью изучения других видов биоагрессивности, а также возможного механизма этого явления была исследована мутагенность образцов в микроядерном тесте in vivo на мышах (табл. 3). Полученные данные свидетельствуют об отсутствии мутагенных свойств (в данном тесте) у обработанного хлоридом железа (III) хризотила в отличие от обладающего ими нативного хризотила. Помня о выраженной нестабильности АКР и изучении в данном тесте клеток костного мозга, мы ранее писали о возможном мутагенном эффекте перекисей, которые более стабильны и могут достигать отдаленных клеток-мишеней [4].

Таким образом, отсутствие эффекта в данных опытах также может свидетельствовать о блокаде окислительной активности поверхности волокна хризотила, воз-

Таблица 3

Мутагенная активность образцов хризотила в микроядерном тесте на мышах

Показатель Физиологиче- Товарный Fe3+ хризотил

ский раствор хризотил

Количество по- 2,33 ± 0,2 7,4 ± 0,18 2,8 ± 0,42

лихроматофиль-ных ритроцитов с микро-ядрами на 1000 поли-хроматофильных эритроцитов

78

можно, за счет нейтрализации электрически заряженных центров.

При нагревании хризотила происходит некоторое разрыхление волокон в результате удаления сорбированной и конституционной воды. Состав, структура и основные характеристики волокон при этом не изменяются, хризотил не аморфизируется и не переходит в форстерит. Последующая обработка насыщенным раствором хлорида железа (III) приводит к активной сорбции ионов трехвалентного железа в вакантные позиции верхнего октаэдрического слоя волокнистых кристаллов хризотила.

По данным энергодисперсионного анализа, количество железа в образце в пересчете на оксиды увеличивается от 5,5% масс в исходном хризотиле до 28% масс после обработки хлоридом железа (III).

Известно, что при попадании хризотил-асбеста в водный раствор начинается диссоциация октаэдрического слоя, в раствор выделяются ионы магния и гидроксид-группы. При обработке хризотила хлоридом железа (III) среда становится слабощелочной, рН 7,1-7,3. Кроме этого, при воздействии хлорида железа (III) на прокаленный хризотил происходит разрушение и тетраэдрического кремний-кислородного слоя, в результате чего в растворе образуется как кремнекислота, так и ионы SiO2- и HSiO3- .

В слабощелочной среде ионы железа из раствора хлорида железа (III), а также ионы железа, присутствующие в образце хризотил-асбеста, гидратируются с образованием малорастворимого и химически инертного гидроксида железа. В этом соединении железо находится в связанной форме, его валентности полностью насыщены. В таком виде оно не может принимать участие в реакции Фентона [3] и стимулировать образование АКР в биологических средах, в том числе в организме человека.

Параллельно с этим при выходе в раствор кремнекислоты и кремния в ионном виде происходит образование комплексов нерастворимых силикатов с ионами металлов, находящимися в растворе, т. е. ионами магния и железа. Эти силикаты, а также упомянутый выше гидроксид железа сорбируются на поверхности волокон хризотила и образуют экранирующий слой. Такой процесс получил название «эпитаксиальной деструкции». Экранирование поверхности волокон хризотила приводит к ее химической инертности, поскольку возникшие эпитаксии нерастворимы и химически неактивны.

В организме, благодаря возникшему эпитаксиальному слою, волокна хризотила не проявляют биологической активности. Расщепление пучков, т. е. параллельноволокнистых агрегатов, на фибриллы происходит очень медленно. Активные ионы железа выходят постепенно и в небольших количествах и не оказывают соответствующего каталитического действия на образование АКР, следствием чего является снижение биоагрессивности волокон хризотила. В наших экспериментах это проявилось в отсутствии канцерогенной и мутагенной активности.

В литературе имеются данные, в том числе и наши, о снижении канцерогенной активности у асбеста путем нанесения на поверхность волокон различных соединений [5, 8, 10, 19]. При этом также имел место эффект «экранирования», но по существу сугубо «механический». Во всех случаях, включая опыты с FeCl3, можно говорить о «блоке» поверхностных свойств волокна асбеста, однако в экспериментах с хлоридом железа (III) этот «блок» является, в частности, результатом сверхнагрузки (overload) волокна хризотила ионами железа

(с 5,5 до 28% масс). Однако обработка асбеста насыщенным раствором хлорида железа (III) вела к возникновению и других процессов, имеющих отношение к этому «блоку».

Таким образом, приведенные данные позволяют высказать гипотезу, что в тканевых средах живого организма при сверхнагрузке ионами железа (III) фибрилл хризотила происходит не активация синтеза АКР этими ионами, а, напротив, его угнетение за счет образования биологически и химически инертных гидроксидов железа. Кроме этого, образование эпитаксиального слоя на поверхности волокна изменяет ее электрические свойства, заряд и количество активных центров, где и идет синтез АКР, а также другие химически и биологически важные процессы, в частности сорбция канцерогенных веществ и белков, способствующих контакту волокон с мембраной клеток-мишеней, а также, вероятно, и проникновению волокна в их цитоплазму и ядро.

Высказанная гипотеза применима, вероятно, и к амфиболу-крокидолиту, содержащему в кристаллической решетке около 27 массовых % ионов железа, т. е. столько, сколько мы имеем в нашем обработанном хризотиле (28 массовых %). Известно, что крокидолит более канцерогенен, чем хризотил, но связывают это прежде всего с их различной биоперсистентностью [6, 7]. Исходя из гипотезы о ведущей роли АКР в асбестовом канцерогенезе, причина этого может лежать и в большем содержании в крокидоли-те ионов железа (27 массовых % против 3-6 массовых % в хризотиле). Частичным подтверждением этому является снижение биологической активности крокидолита, модифицированного ионами железа (III) [12-17].

С большей долей вероятности можно предположить, что в биологических средах на поверхности модифицированных ионами железа волокон крокидолита идут те же процессы, что описаны нами для Fe3+ хризотила.

Следует, однако, подчеркнуть, что высказанные нами гипотезы и предположения нуждаются в дальнейшем изучении и экспериментальном подтверждении с использованием как физико-химических, так и биологических методов анализа.

Выводы. 1. Обработка нагретого до 320 0С баженовского хризотила насыщенным раствором хлорида железа (III) повышает содержание ионов железа в асбесте с 5,5 до 28 массовых % в пересчете на оксиды. 2. При однократном внутриплевральном введении крысам Вистар 20 мг обычного и модифицированного ионами железа измельченного баженовского хризотила мезотелиомы плевры найдены соответственно в 27,9 и 1,3% случаев. Результаты, полученные с модифицированным асбестом, от контроля (физиологический раствор) значимо не отличались. 3. Мутагенная активность в микроядерном тесте у модифицированного хризотила отсутствовала. 4. Высказана гипотеза, что при обработке хризотила хлоридом железа (III) на поверхности волокон и фибрилл образуется эпитаксиальный слой, который блокирует такие их свойства, как кислотная сила, количество и заряд активных центров, которые играют важную роль в биологических эффектах асбеста. Имеет место также образование химически и биологически инертного гидроксида железа.

Литер атур а

1. Везенцев А. И., Гудкова Е. А., Пылев Л. Н., Смирнова О. В.

К вопросу об изменении поверхностных и биологических

свойств хризотила в асбестоцементе. Строительные материалы. 2008; 9: 26-7.

79

[гиена и санитария 4/2013

2. Пылев Л.Н. Канцерогенная активность хризотил-асбеста при внутриплевральном введении крысам. Вопросы онкологии. 1974: 4: 47-53.

3. Пылев Л.Н., Васильева Л.А., Смирнова О.В., Везенцев А.И., Гудкова Е.А. Активные радикалы кислорода и волокнистый (асбестовый) канцерогенез. Токсикологический вестник. 2009; 1: 27-31.

4. Пылев Л. Н., Смирнова О. В., Васильева Л. А., Везенцев А. И., Наумова Л.Н., Нейман С.М., Смирнова О.В. Влияние модификации поверхности волокон хризотила на его биологическую активность. Гигиена и санитария. 2007; 2: 77-80.

5. Пылев Л. Н., Смирнова О. В., Васильева Л. А, Хрусталев С.

A. , Везенцев А.И., Гудкова Е.А., Наумова Л.Н. Экспериментальное обоснование канцерогенной опасности асбестоцементной промышленности и ее продукции. Гигиена и санитария. 20l0; 6: 61-5.

6. Bernstein D.M., Donaldson K., Decker U., Gaering S., Kunzen-dorf P., Chevalier J., Holm S.E. A biopersistence study following exposure to chrysotile asbestos alone or in combination with fine particles. Inhal.Toxicol. 2008; 20(11): 1009-28.

7. Bernstein D.M., Rogers R.A., Sepulveda R., Donaldson K., Schuler D., Gaering S. et al. Quantification of the pathological response and fate in the lung and pleura of chrysotile in combination with fine particles compared to amosite-asbestos following short-term inhalation exposure. Inhal.Toxicol. 2011; 23(7): 372-91.

8. Brown R.C., Carthew P., Hoskins J.A., Sara E., Simpson C.F. Surface modification can affect the carcinogenicity of asbestos. Carcinogenesis. 1990; 11(10): 1883-5.

9. IARC Special Report: Policy A review of human carcinogens - Part C: metals, arsenic, dusts and fibres. Lyon, France; 2009. March.

10. Maltoni C., Minardi F. Recent results of carcinogenicity bioassays of fibres and other particulate materials. In: Bignon J., Peto

J., Saracci R., eds. Non-occupational exposure to mineral fibres. IARC Sci. Publ. 90. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 1989: 46-53.

11. Kane A.B., Boffetta P., Saracci R., Wilbourn J.D., eds . Mechanisms of fibre carcinogenesis. IARC Sci. Publ. 140. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 1996: 11-125.

12. Pande P., Mosleh T.A., AustA.E. Role of alphavbeta5 integrin receptor in endocytosis of crocidolite and its effect on intracellular glutathione levels in human lung epithelial (A549) cells. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2006; 210(1): 70-7.

13. Shandarenko S.H., Kishko T.O., Chumachenko I.M., Dmytrenko M.P. Asbestos-stimulated changes in nitric oxide and iron metabolism in rats. Ukr Biokhim. Zh. 2011; 83(2): 93-100.

14. Shannahan J.H., Ghio A.J., Schladweiler M.C., McGee J.K., Richards J.H., Gavett S.H., Kodavanti U.P. The role of iron in Libby amphibole-induced acute lung injury and inflammation. Inhal. Toxicol. 2011; 23(6): 313-23.

15. Shannahan J.H., Ghio A.J., Schladweiler M.C., Richards J.H., Andrews D., Gavett S.H., Kodavanti U.P. Transcriptional activation of inflammasome components by Libby amphibole and the role of iron. Inhal. Toxicol. 2012; 24(1): 60-9.

16. Shannahan J.H., Nyska A., Cesta M., Schladweiler M.C., Vallant

B. D., Ward W.O. et al . Subchronic pulmonary pathology, iron overload, and transcriptional activity after Libby amphibole exposure in rat models of cardiovascular disease . Environ. Health Perspect. 2012; 120(1): 85-91.

17. Srivastava R.K., Lohani M., Pant A.B., Rahman Q. Cyto-geno-toxicity of amphibole asbestos fibers in cultured human lung epithelial cell line: role of surface iron. Toxicol. Ind. Health. 2010; 26(9): 575-82.

18. Turci F., Tomatis M., Lesci I.G., Roveri N., Fubini B. The iron-related molecular toxicity mechanism of synthetic asbestos nanofibres: a model study for high-aspect-ratio nanoparticles. Chemistry. 2011; 17(1): 350-8.

19. Van der Meeren A., Fleury J., Nebut M., Monchaux G., Janson X., JaurandM.C. Mesothelioma in rats following intrapleural injection of chrysotile and phosphorylated chrysotile (chrysophos-phate). Int. J. Cancer. 1992; 50(6): 937-42.

Reference s

1. Vezentsev A.I., Gudkova E.A., Pylev L.N., Smirnova O.V On the variation of surface and biological properties of chrysotile asbestos. Stroitel’nye materialy. 2008; 9: 26-7 (in Russian).

2. Pylev L.N. Carcinogenic activity of chrysotile asbestos intrapleural administration to rats. Voprosy onkologii. 1974; 4: 47-53 (in Russian) .

3. PylevL.N., Vasil’evaL.A., Smirnova O.V., VezentsevA.I., Gudkova E.A. Active oxygen radicals, and fibrous (asbestos) carcinogenesis. Toksikologicheskiy vestnik. 2009; 1: 27-31(in Russian).

4. Pylev L.N., Vasil’eva L.A., Vezentsev A.I., Gudkova E.A., Naumova L.N., Neyman S.M., Smirnova O.V. Influence of of chrysotile surface modification on its biological activity. Gigiena i sani-tariya. 2007, 2: 77-80 (in Russian).

5. Pylev L.N., Smirnova O.V., Vasil’eva L.A., Khrustalev S.A., Vezentsev A.I., Gudkova E.A., Naumova L.N. Experimental substantiation of carcinogenic risk of asbestos industry and its products. Gigiena i sanitariya. 2010; 6: 61-5 (in Russian).

6. Bernstein DM, Donaldson K, Decker U, Gaering S, Kunzendorf P, Chevalier J, Holm SE A biopersistence study following exposure to chrysotile asbestos alone or in combination with fine particles . Inhal Toxicol. 2008; 20(11): 1009-28.

7. Bernstein DM, Rogers RA, Sepulveda R, Donaldson K, Schuler D, Gaering S, Kunzendorf P, Chevalier J, Holm SE. Quantification of the pathological response and fate in the lung and pleura of chrysotile in combination with fine particles compared to amosite-asbestos following short-term inhalation exposure Inhal Toxicol. 2011; 23(7): 372-91.

8. Brown RC, Carthew P, Hoskins JA, Sara E, Simpson CF. Surface modification can affect the carcinogenicity of asbestos Carcinogenesis. 1990; 11(10): 1883-5.

9. IARC Special Report: Policy A review of human carcinogens -Part C: metals, arsenic, dusts and fibres. Lyon, France., 2009

10. Maltoni C, Minardi F. Recent results of carcinogenicity bioassays of fibres and other particulate materials . IARC Sci Publ . 1989; (90): 46-53.

11. Mechanisms of Fibre Carcinogenesis Eds A. Kane et al. IARC, Sci Publ. Lyon, France. 1996; 140: 11-125.

12. Pande P, Mosleh TA, Aust AE. Role of alphavbeta5 integrin receptor in endocytosis of crocidolite and its effect on intracellular glutathione levels in human lung epithelial (A549) cells. Toxicol Appl Pharmacol. 2006; 210(1-2): 70-7.

13. Shandarenko SH, Kishko TO, Chumachenko IM, DmytrenkoMP. [Asbestos-stimulated changes in nitric oxide and iron metabolism in rats]. Ukr Biokhim Zh. 2011; 83(2): 93-100. [Article in Ukrainian]

14. Shannahan JH, Ghio AJ, Schladweiler MC, McGee JK, Richards JH, Gavett SH, Kodavanti UP. The role of iron in Libby amphi-bole-induced acute lung injury and inflammation Inhal Toxicol 2011; 23(6): 313-23.

15. Shannahan JH, Ghio AJ, Schladweiler MC, Richards JH, Andrews D, Gavett SH, Kodavanti UP Transcriptional activation of inflammasome components by Libby amphibole and the role of iron. Inhal Toxicol. 2012; 24(1): 60-9.

16. Shannahan JH, Nyska A, Cesta M, Schladweiler MC, Vallant BD, Ward WO, Ghio AJ, Gavett SH, Kodavanti UP. Subchronic pulmonary pathology, iron overload, and transcriptional activity after Libby amphibole exposure in rat models of cardiovascular disease . Environ Health Perspect. 2012; 120(1): 85-91.

17. Srivastava RK, Lohani M, Pant AB, Rahman Q. Cyto-genotoxicity of amphibole asbestos fibers in cultured human lung epithelial cell line: role of surface iron. Toxicol Ind Health. 2010; 26(9): 575-82.

18. TurciF, TomatisM, LesciIG, RoveriN, FubiniB. The iron-related molecular toxicity mechanism of synthetic asbestos nanofibres: a model study for high-aspect-ratio nanoparticles Chemistry 2011; 17(1): 350-8.

19. Van der Meeren A, Fleury J, Nebut M, Monchaux G, Janson X, Jaurand MC Mesothelioma in rats following intrapleural injection of chrysotile and phosphorylated chrysotile (chrysophos-phate) . Int J Cancer. 1992; 50(6): 937-42.

Поступила 21.03.12

80