Использование внутривенных иммуноглобулинов в клинической практике

Непрерывное профессиональное образование

Е.К. Донюш

Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии, Москва

Использование внутривенных иммуноглобулинов в клинической практике

Контактная информация:

Донюш Елена Кронидовна, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела геморрагических заболеваний с курсом гемофилии ФГУ «Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии» Минздравсоцразвития РФ Адрес: 105077, Москва, ул. Верхняя Первомайская, д. 48/15, тел.: (495) 465-99-09 Статья поступила: 28.03.2011 г., принята к печати: 11.04.2011 г.

Иммуноглобулины — важнейший компонент иммунной защиты, принимающий участие в противоинфекционной резистентности организма и регулирующий течение различных иммунных реакций. Иммуноглобулины для внутривенного введения являются наиболее часто используемыми препаратами, изготовленными из плазмы крови доноров. Потребность в препаратах в течение последних 15-20 лет неуклонно растет, а показания к применению с учетом современных высокотехнологических методов производства и очистки расширяются. В статье представлены современные данные о составе препаратов, механизмах действия, показаниях к применению различных групп внутривенных иммуноглобулинов (стандартные, гипериммунные, обогащенные), неблагоприятных реакциях на введение. Ключевые слова: иммуноглобулины, профилактика, лечение, неблагоприятные реакции, дети.

Введение

Иммуноглобулины (ИГ, — важнейший компонент иммунной защиты, который принимает участие в противоинфекционной резистентности организма и регулирует течение различных иммунных реакций [1-3]. Иммуноглобулины широко применяются в клинической практике внутривенно, внутримышечно и орально для лечения пациентов с острыми или хроническими инфекционными заболеваниями и аутоиммунной патологией [4].

Иммуноглобулины для внутривенного введения (ВВИГ) являются наиболее используемыми препаратами, изготовленными из плазмы крови доноров. Они относятся к фармацевтической группе Медицин-

ские иммунобиологические препараты (код J06BA02 по Анатомо-терапевтическо-химической [АТХ] классификации) [4].

Механизм действия ВВИГ основан на использовании биологических и иммунорегуляторных свойств Ig, входящих в их состав [5, 6]. Иммуноглобулины обеспечивают:

• увеличение бактерицидной активности сыворотки, стимуляцию фагоцитоза, нейтрализацию некоторых бактериальных токсинов;

• блокаду дифференцировки В лимфоцитов, продуцирующих антитела и реагины;

• предотвращение или блокаду взаимодействия аллергена с IgE, фиксированного на тучной клетке, за счет IgG4 блокирующих антител;

E.K. Donyush

Federal Scientific Clinical Center of Children's Hematology, Oncology and Immunology, Moscow

Use of intravenous immunoglobulins in clinical practice

Immunoglobulins are main component of immune defense; they take part in anti-infectious resistance of organism and regulate processes of different immune reactions. Intravenous immunoglobulins are the most frequently used products made from donor blood plasma. The need in these drugs is steadily increasing during last 15-20 years, and indications are widening due to modern high-technology methods of production and cleaning. The article presents modern data on formula, mechanisms of action and indications for different groups of intravenous immunoglobulins (standard, hyperimmune, fortified) and description of possible adverse events.

Key words: immuglobulines, prophylaxis, treatment, unfavorable reaction, children.

• подавление продукции аллерген-специфических и аутоантител за счет воздействия антиидиотипиче-ских антител;

• снижение продукции и активности провоспалитель-ных цитокинов (фактора некроза опухоли [ФНО] а, интерлейкинов [ИЛ] 1, 6, и 8);

• предупреждение комплемент-зависимого повреждения тканей за счет связывания C3b и C4b компонентов комплемента;

• предохранение от дополнительных вирусных инфекций, обладающих триггерным эффектом при аутоиммунных заболеваниях.

Содержание IgG в сыворотке крови после инфузии ВВИГ возрастает более чем в 5 раз, затем снижается в течение 72 ч на 50% и возвращается к исходному уровню через 21-28 дней. Выраженное начальное снижение IgG отражает его внесосудистое распределение. Содержание IgG в спинномозговой жидкости в течение первых 48 ч после инфузии увеличивается в 2 раза, так как IgG легко проникает через гематоэнцефалический барьер, и возвращается к нормальным значениям через неделю [7]. Потребность в препаратах ВВИГ в течение последних 15-20 лет неуклонно растет, а показания к применению с учетом современных высокотехнологических методов производства и очистки расширяются.

История применения иммуноглобулинов

Впервые препараты нормального сывороточного гамма-глобулина (ранее использовавшееся название ИГ) применили C. Ordman и J. Stokes в 1944-1945 гг. для лечения и профилактики кори и инфекционного гепатита. В 1952 г. Bruton предложил использовать препарат гамма-глобулина внутримышечно для предупреждения бактериальных инфекций у детей с наследственной агаммаглобулинемией. Существенными недостатками терапии являлись низкая скорость поступления антител в системный кровоток и невозможность быстро создавать их требуемые концентрации в ургентных ситуациях. При попытках внутривенного введения гамма-глобулина у пациентов отмечались озноб, лихорадка, шок и, нередко, развитие ДВС-синдрома [5, 7, 8]. Так как основной причиной развития тяжелых реакций и осложнений являлось наличие в препарате высокомолекулярных агрегатов ИГ, было начато совершенствование технологий изготовления препарата и разработка новых требований и методов контроля безопасности.

Препараты первого поколения ВВИГ были редуцированными или прошедшими обработку с помощью алки-лирования и не имели функционального Fc фрагмента в молекуле ИГ. Обозначались как 5s из-за своего отличия по показателю седиментации. В настоящее время выпуск их прекращен как устаревших.

Препараты второго поколения создавались в конце 70-х годов, имели полностью интактную молекулу ИГ с активной Fc функцией и могли применяться не только с целью заместительной, но и иммуномодулирующей терапии (Сандоглобулин, Сандоз, Швейцария). Они имели низкую степень очистки, высокое содержание IgA, вызывающего анафилактические реакции при внутривенном введении, и показатель Fc функции не более 70-75%, что не соответствует современным стандартам. Препараты могли быть лиофилизированными или жидкими и требовали хранения в условиях холодильника.

Препараты третьего поколения создавались в середине-конце 80-х годов, характеризовались высокой чистотой

и полной активностью Fc фрагмента, высокой степенью вирусной безопасности, достигаемой многоступенчатым процессом производства. Они, как правило, выпускались в жидком виде, но также хранились в условиях холодильника.

Препараты четвертого поколения были разработаны и выпущены в 90-х годах и широко используются в настоящее время. Они имеют высокую чистоту ИГ с нормальным распределением по подклассам, содержание мономеров и димеров более 95% объема всего препарата, высокую активность Fc фрагмента молекулы (около 100%), многоступенчатую схему вирус-инактивации, включающую не менее двух самостоятельных методов (сольвент-детергентная обработка + инкубация при кислом рН или пастеризация в сочетании с обработкой полиэтиленгли-колем). В качестве стабилизаторов в современных препаратах используются вещества, безопасные для пациентов с нарушением углеводного обмена и дисфункцией почек, а новые 10% растворы ВВИГ позволяют снизить объемную нагрузку. Препараты выпускают в жидком виде, допускается хранение при комнатной температуре. Технологии производства ВВИГ продолжают совершенствоваться. Использование инновационных технологий очистки белка и вирусной инактивации позволяют создавать качественно новые продукты. Так, на смену препарату Интраглобин немецкая компания Биотест Фарма ГмбХ выпустила на фармацевтический рынок препарат Интратект, в котором впервые использована катионообменная хроматография и нанофильтрация. Нанофильтрация приводит к удалению как оболочеч-ных, так и безоболочечных вирусов небольшого размера, включая парвовирусы (парвовирус В19). Для производства препарата Гамунекс (Талекрис Биотерапьютикс, США), пришедшего на смену Гамимуну Н (Bayer, США), внедрен эксклюзивный метод, объединяющий процессы очистки белка и вирусной инактивации и элиминации, — каприлат-хроматография, которая позволяет сократить время производственного процесса на 70% и уменьшить количество стадий обработки плазмы крови, получая при этом высококачественный продукт. Катионообменная хроматография и каприлат-хроматография максимально сохраняют природную нативную структуру ИГ и дают возможность получить чистую фракцию антител IgG, свободную от полимеров, агрегированных частиц и активаторов прекалликреина, что существенно снижает риск развития побочных эффектов. Гамунекс является единственным препаратом ВВИГ, имеющим маркировку FDA об удалении прионов.

В России в течение длительного времени на фармацевтическом рынке присутствовал только один препарат — иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения (ИмБио, Нижний Новгород), относящийся к ВВИГ второго поколения. Он содержал 70% мономеров и димеров IgG, лишенных эффекторных функций F(ab')2-фрагменты, быстро выводился из организма [5]. В настоящее время в России созданы препараты ВВИГ, имеющие нерасщепленную, сохранившую все свои биологические функции молекулу IgG, пригодные как для заместительной, так и иммуномодулирующей терапии (Габриглобин, Имбиоглобулин) [4, 9-11].

Требования к современным препаратам ВВИГ [11]

Требования к свойствам иммуноглобулинов для внутривенного введения довольно жесткие. Они включают необходимость наличия:

• оптимального спектра антител в соответствии с инфи-цированностью населения (более 1000 доноров);

• доказанной эффективности (с помощью контролируемых клинических исследований);

• распределения IgG по подклассам соответственно их содержанию в плазме крови;

• декларации титра антител для каждой партии;

• малого содержания макроагрегатов (менее 1% общего содержания IgG);

• антикомплементарной активности < 1,0 СН50/1 мг белка протеина;

• данных об отсутствии гемолизинов, титра АВ-антител < 1:8;

• сведений об отсутствии активаторов прекалликреина, консервантов, активированных энзимов, токсических веществ;

• минимального содержания IgA, если предусмотрено применение у пациентов с врожденным дефицитом IgA;

• высокой противовирусной очистки.

Указанные требования сформулированы с учетом основных побочных реакций, обусловленных входящими в состав препаратов компонентами. Агрегаты IgG вызывают тахикардию, одышку, кожную сыпь, неспецифическую активацию системы комплемента. Наличие гемолизинов, активаторов прекалликреина, консервантов, активированных энзимов и других токсических веществ приводит к тяжелым анафилактоидным реакциям. Присутствие в препаратах IgA у пациентов с дефицитом IgA провоцирует развитие истинной анафилаксии [12, 13].

В стандартных поливалентных ВВИГ, по данным R. Schwartz, определяются антитела к 17 бактериальным антигенам, 21 антигену вирусов, 6 антигенам грибков и простейших [14]. В зависимости от страны, где проживают доноры плазмы, спектр антител в препаратах ВВИГ может быть различен и соответствовать тем заболеваниям, которые встречаются в данном регионе [9, 11]. Важным в процессе производства ВВИГ является сохранение естественного распределения подклассов Ig (G1, G2, G3, G4), которые отличаются по своим функциональным свойствам, периоду полураспада, способности к активации комплемента [2-4]. IgG1 (43-75%) участвуют в формировании антител против полисахаридной оболочки вирусов и капсулы бактерий, усиливают клеточный иммунитет, действуя в синергизме с иммунными лимфоцитами. IgG2 (16-48%) отвечают за иммунный ответ на полисахаридные антигены бактерий и не обладают кожно-сенсибилизирующими свойствами. IgG3 (1,7-7,5%) являются самыми короткоживущими (Т1/2 — 7-8 дней), имеют высокое сродство к белковым антигенам, в том числе фрагментам вирусов и эндотокси-

ствует в аллергических реакциях и не способен к фиксации комплемента. Антирезусные антитела относятся к подклассу ^4. Подклассы и ^3 эффективно связываются с лимфоцитами через Fc рецепторы, формируют аутоантитела (В. В. Долгов, 1997).

У новорожденных, пациентов после трансплантации костного мозга, при ВИЧ-инфекции, иммунной тромбоцито-пенической пурпуре, ^-дефиците отмечается снижение ^2 и ^4, при бронхиальной астме — ^2 и ^3, системной красной волчанке — ^3 и ^4, после химио-и рентгенотерапии — ^2. Использование ВВИГ, обогащенных подклассами ^2 (Интратект, И. Г. Вена Н.И. В., Интраглобин), позволяет после трансфузии увеличить

количество антиполисахаридных антител, разрушающих оболочку микроорганизмов, вызывающих синопуль-мональные инфекции, особенно бактериальный синусит. Препараты ВВИГ, содержащие повышенное количество IgGS-антител, имеют вирус-нейтрализующую активность (Иммуновенин, Габриглобин). Особенностью препаратов фирмы «Merieux» (Лион, Франция) является наличие нерасщепленного IgG4, который обладает свойством блокирующих антител. Они весьма эффективны для лечения аллергических заболеваний (Веноглобулин) [4].

Классификация ВВИГ

На мировом фармацевтическом рынке в настоящее время представлено большое количество коммерческих препаратов ВВИГ, отличающихся способом производства и качественными характеристиками: содержанием вспомогательных веществ и стабилизаторов, осмолярностью раствора, значением рН, содержанием натрия, концентрацией раствора, формой выпуска и условиями хранения. К сожалению, не все фирмы-производители ВВИГ указывают в аннотациях способ изготовления и качественные характеристики своих продуктов.

Современные препараты ВВИГ подразделяются на три группы:

I. Стандартные препараты содержат в основном IgG (иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения). Разрешены к применению в России следующие ВВИГ:

• Гамимун Н 10% (Bayer, США);

• Гамунекс 10% (Talecris Biotherapeutics, США);

• И. Г. Вена Н. И. В. (Kedrion, Италия);

• Интраглобин (Biotest, Германия);

• Интратект (Biotest, Германия);

• Хумаглобин (HSPM, Венгрия);

• Флебогамма (Grifols, Испания);

• Эндобулин С/Д (Baxter, Австрия);

• Габриглобин (Ивановская ОСПК, Россия), Габриглобин-IgG (Иммуно-Гем, Россия);

• Иммуноглобулин человека нормальный (ИмБио, Россия);

• Имбиоглобулин (ИмБио, Россия);

• Иммуновенин (Микроген, Россия);

• Иммуноглобулин человека нормальный (Микроген, Россия).

II. Стандартные специфические (гипериммунные) препараты также содержат в основном IgG, но имеют более высокое содержание противовирусных антител (коды АТХ классификации JO6BВ от 01 до 15 Государственного реестра лекарственных средств России):

• НеоЦитотект (Biotest, Германия);

Неогепатект (Biotest, Германия).

III. Обогащенные препараты ВВИГ, содержащие антитела классов IgG, IgM, IgA против патогенных вирусов и бактерий (коды АТХ классификации J06BА02, JO6BB30).

• Пентаглобин (Biotest, Германия).

Обеспеченность препаратами ВВИГ в России составляет не более 15% нормативных потребностей, рассчитанных экспертами ВОЗ (Е. Селиванов, Т. Данилова, 2004). Препараты I и II группы должны соответствовать следующим требованиям ВОЗ:

• минимум 1000 порций крови;

• минимум 95% IgG;

• высокая активность Fc фрагмента;

нам грамположительных микроорганизмов, и наиболее сильно активируют комплемент. ^4 (0,8-11,7%) уча- •

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 2

Непрерывное профессиональное образование

• нормальное распределение ^ на подклассы;

• физиологический период полураспада;

• низкая антикомплементарная активность;

• двойная вирус-инактивация.

Различия в содержании вспомогательных веществ и стабилизаторов, значении рН, содержании ^, форме выпу-

ска и условиях хранения ВВИГ I группы представлены в табл. 1, распределение подклассов ^ — в табл. 2, содержание титров антител к возбудителям инфекций — в табл. 3 [4, 5, 9, 11].

Препараты II группы отличаются от стандартных ВВИГ по составу противоинфекционных антител и их кон-

Таблица 1. Сравнительная характеристика стандартных препаратов ВВИГ

52

Название препарата Вспомогательные вещества и стабилизаторы рН Содержание ДО, мг/мл Форма выпуска и режим хранения

Гамимун Н 10% Глицин 4,25 0,1 Жидкий, холодильник

Гамунекс 10% Глицин 4,25 0,05 Жидкий, комнатная 1°

И.Г. Вена Н.И.В. Мальтоза 4,75 0,05 Жидкий, холодильник

Интраглобин Глюкоза, хлорид натрия 6,8 < 2,5 Жидкий, холодильник

Интратект Глицин 4,9 < 2,0 Жидкий, комнатная 1°

Хумаглобин Глицин, декстроза 7,0 0,05 Лиофилизат, холодильник

Флебогамма Сорбитол, ПЭГ 5,5 0,05 Жидкий, комнатная 1°

Эндобулин Глюкоза, ПЭГ, хлорид натрия 6,8 0,05 Лиофилизат, холодильник

Габриглобин Мальтоза 4,25 0,3 Лиофилизат, холодильник

Имбиоглобулин Мальтоза 4,85 0,1 Жидкий, холодильник

Иммуновенин Декстроза 7,0 0,2 Лиофилизат, холодильник

Иммуноглобулин человека нормальный Глюкоза, глицин, хлорид натрия 7,0 Нет данных Жидкий, комнатная 1°

Таблица 2. Распределение подклассов ^ в стандартных препаратах ВВИГ

Название Подклассы ^в, %

препарата ^1 ^2 ^в3 ^4

Гамимун Н 10% 65,0 28,0 6,0 1,0

Гамунекс 10% 64,0 28,0 5,5 2,5

И.Г. Вена Н.И.В. 63,5 32,1 2,4 2,0

Интраглобин 62,0 30,1 5,5 2,7

Интратект 57,0 37,0 3,0 3,0

Флебогамма 70,3 24,7 3,1 1,9

Габриглобин 63,2 26,5 8,1 2,2

Имбиоглобулин 64,3 29,1 4,3 2,3

Иммуновенин 69,4 18,8 9,6 2,2

Таблица 3. Содержание титров антител к возбудителям инфекций в стандартных препаратах ВВИГ

Название препарата Титры антител к возбудителям инфекций

краснуха, МЕ/мл гепатит А, АЕ/мл гепатит В, МЕ/г ЦМВ, АЕ/мл ВЭБ, АЕ/мл ВПГ, АЕ/мл

И.Г. Вена Н.И.В. 61 612 7261 18 5591 47 653 14 608

Интраглобин 28 919 5112 7 1707 10 527 3849

Габриглобин 69 506 8221 14 15 568 51 552 14 492

Имбиоглобулин 44 669 8676 8 10 426 26 498 10 512

Иммуновенин 41 935 5458 8 8154 25 304 11 549

центрации. Для производства препарата НеоЦитотект используется гипериммунная плазма доноров с повышенным содержанием антител к цитомегаловирусу (ЦМВ), а для производства Неогепатекта — с повышенным содержанием антител к вирусу гепатита В (ВГВ). В стандартных ВВИГ указанные антитела присутствуют в концентрациях, соответствующих среднепопуляционным, поэтому для лечения пациентов с ЦМВ инфекцией или ВГВ, с точки зрения доказательной медицины, предпочтительно использовать гипериммунные препараты. Характеристика специфических (гипериммунных) ВВИГ представлена в табл. 4.

Содержание антител к ЦМВ в препарате НеоЦитотект составляет 100 Е/мл. Содержание антител к ВГВ в препарате Неогепатект — 50 Е/мл. В составе НеоЦитотекта имеется также достоверно высокий титр антител против вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ), вирусов простого герпеса, ветряной оспы и аналогичное стандартным препаратам ВВИГ содержание антител к патогенным бактериям человека. Препарат III группы обогащенных ВВИГ, Пентаглобин, содержит все три класса Ig: G — 76, M — 12, A — 12%. Пентаглобин считается средством экстренной пассивной иммунной защиты и в настоящее время включен в стандарты ведения септических больных. В качестве вспомогательных веществ и стабилизаторов препарат содержит глюкозу и хлорид натрия, количество IgA — 6,0 мг/мл, рН препарата — 6,4-7,2. Рекомендуемый режим хранения — в условиях холодильника.

Качественные характеристики препаратов ВВИГ

Содержание вспомогательных веществ и стабилизаторов. Присутствие в препаратах полиэтиленгликоля (ПЭГ), гидроксиэтилкрахмала и декстрана может привести к блокаде ретикуло-гистиоцитарной системы, сахарозы — к развитию почечных осложнений.

При аллергии на злаковые необходимо с осторожностью использовать препараты, содержащие мальтозу (ложное повышение глюкозы с последующей гипогликемией), а при нарушениях углеводного обмена (сахарный диабет и латентный диабет) — глюкозу.

ВВИГ, содержащие сорбитол, не показаны при непереносимости фруктозы. Использование их у пациентов, находящихся в бессознательном состоянии и не имеющих возможности предупредить врача, может привести к нарушению кислотно-щелочного состояния (КЩС) и развитию гипогликемической комы.

Наиболее безопасным в настоящее время вспомогательным веществом-стабилизатором признан глицин — натуральная аминокислота. К побочным эффектам глицина относится потеря резкости, размытость зрения, покалывание, чувство обожженной кожи, гиперкалиемия. Осмолярность препарата. Величина осмолярности в растворе ВВИГ определяется содержанием в нем натрия, сахаров и вспомогательных белков. Физиологическая осмо-

лярность составляет 285-295 мОсм/кг. Гиперосмолярные по отношению к плазме крови препараты могут приводить к тромботическим осложнениям, нарушению функции почек у новорожденных и пациентов с почечной недостаточностью. Все ВВИГ, зарегистрированные в России, имеют осмолярность, приближенную к физиологической. Значение рН. Препараты ВВИГ могут иметь значение рН до 7,2. Для поддержания стабильности молекул ^ при рН > 6,4 требуется стабилизация сахарами, которые могут привести к развитию осмотического нефроза и острой почечной недостаточности. Низкое значение рН (4,0-4,5) растворов ВВИГ отменяет необходимость стабилизации сахарами, обеспечивает высокую чистоту препарата, дает максимальное содержание мономеров, препятствует агрегации, но может изменить КЩС организма, сдвигая его в кислую сторону (метаболический ацидоз), особенно у новорожденных. Все препараты ВВИГ с рН < 6,4 должны иметь на этикетке буферную емкость (ВОЗ, 1994). Содержание натрия в препаратах ВВИГ изменяется в широком диапазоне — от следовых количеств до 0,9%. Введение больших объемов ВВИГ, содержащих натрий, может привести к развитию гипернатриемии и требовать коррекции электролитного баланса.

Концентрация раствора. ВВИГ могут иметь концентрацию раствора 3-12%, наиболее часто используемая — 5% (50 мг белка в 1 мл). Препараты с концентрацией 10% (Гамимун Н, Гамунекс) сокращают объем инфузии в два раза по сравнению с 5%. При необходимости разведения 10% растворов используется декстроза.

Форма выпуска препарата и условия хранения. Готовые растворы ВВИГ обладают преимуществом перед препаратами, приготовленными из лиофилизированных порошков. Лиофилизированные продукты могут образовывать при погрешностях разведения гиперосмолярные растворы и содержать микроагрегаты, остающиеся в некотором количестве при растворении и воспринимаемые иммунной системой как антигены, что увеличивает число посттрансфузионных реакций. Препараты, хранящиеся при комнатной температуре, не требуют закупки специальных холодильников и, следовательно, уменьшают финансовые затраты на лечение пациентов [15].

Показания к использованию препаратов ВВИГ

1. Заместительная терапия у пациентов с нарушением гуморального звена иммунитета врожденного или приобретенного характера.

2. Иммуномодулирующая терапия.

Заместительная терапия (восполнение дефицита антител) показана:

• при врожденных нарушениях синтеза

• приобретенных гипогаммаглобулинемиях, обусловленных усилением катаболизма ИГ (нефротический синдром, энтеропатии, парапротеинемии, ожоговая болезнь, сепсис, голодание и др.);

Таблица 4. Характеристика специфических (гипериммунных) препаратов ВВИГ

Название препарата Вспомогательные Содержание IgA, мг/мл Форма выпуска и режим хранения Подклассы IgG, %

вещества и стабилизаторы рН IgGl IgG2 IgG3 IgG4

НеоЦитотект Глицин 5,0-5,6 < 2,5 Жидкий, холодильник 59 36 3 2

Неогепатект Глицин 5,0-5,6 < 2,0 Жидкий, холодильник 59 35 3 3

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 2

Непрерывное профессиональное образование

• приобретенных гипогаммаглобулинемиях, связанных с нарушением синтеза ИГ (первичные опухоли лимфоидной ткани, терапия цитостатиками и кортикостероидами, лучевая терапия, заболевания, сопровождающиеся токсикозом, — почечная недостаточность, тиреотоксикоз, тяжелые генерализованные инфекции различной этиологии и др.).

Заместительная терапия у пациентов с первичными иммунодефицитами с различными нарушениями антителообра-зования является основным и наиболее изученным методом лечения. К основным формам заболевания относятся: наследственная гипогаммаглобулинемия (Х-сцепленная, или болезнь Брутона; аутосомно-рецессивная); иммунодефицит с повышенным содержанием ^М; дефицит подклассов ^ без дефицита ^; общая вариабельная иммунная недостаточность; преходящая (транзиторная младенческая) гипогаммаглобулинемия детей; комбинированные иммунодефициты всех типов [11].

Целью заместительной терапии является достижение посттрансфузионного уровня ^ в сыворотке крови больного более 5 г/л. Своевременное начало лечения предотвращает развитие гнойно-воспалительных инфекций различной локализации, снижает процент инвалидиза-ции, улучшает качество и продолжительность жизни [11]. Пациентам с первичными иммунодефицитами целесообразно использовать стандартные препараты ^ с отсутствием или низким содержанием в них ^ во избежание развития анафилактических реакций, так как у части больных присутствуют антитела к ^.

ВВИГ используются как в режиме насыщения — 0,4-0,8 г/кг массы тела, так и в виде постоянной поддерживающей терапии — 0,2-0,4 г/кг массы тела с интервалом 2-4 недели.

В периоды острых инфекционных заболеваний, тяжелого обострения хронических инфекций, при хирургических вмешательствах, кровопотере дозы препараты увеличиваются в зависимости от клинической ситуации. Заместительная терапия у пациентов с приобретенными иммунодефицитами вследствие повышенного катаболизма или нарушения синтеза ИГ может быть профилактической или неотложной. Она зависит от исходного уровня ИГ, связанного с наличием сопутствующей патологии и/или используемой иммуносупрессивной терапии, возраста (дети, старики, взрослые), степени тяжести больного (травмы, ожоги, кровопотеря) и конкретной клинической ситуации (тяжелая острая или обострение хронической инфекции, плановая или экстренная операция).

У пациентов с приобретенными иммунодефицитами вследствие основного заболевания целью заместительной терапии является профилактика инфекционных осложнений. Трансфузия ВВИГ позволяет пополнить анти-тельный состав больного или заменить его функционально неполноценные ИГ высокоактивными аналогами, присутствующими в препарате. Например, использование ВВИГ, обогащенных подклассами ^2 и ^3, повышает восприимчивость реципиентов к кортикостероидам.

По данным Н. Wu и соавт., при назначении ВВИГ у детей с нефротическим синдромом отмечается уменьшение частоты нозокомиальной или неспецифических инфекций при отсутствии серьезных побочных явлений [16]. Своевременное включение ВВИГ в комплексную терапию глубоко недоношенных детей повышает их выживаемость. По данным J. Valette и соавт., профилактическое использование ВВИГ со 2-4-го часа жизни снижает частоту инфекционных осложнений у недоношенных детей

с 32 до 21% при использовании стандартных препаратов (Интраглобин) и до 9% — при использовании ВВИГ, обогащенных ^М и ^-антителами (Пентаглобин) [17]. Ожоговая болезнь занимает второе место по летальности среди несчастных случаев. У 30-50% пациентов с ожоговой болезнью отмечаются гнойно-септические осложнения, при этом у 50-80% развивается септический шок и полиорганная недостаточность (ПОН). Термическое поражение вызывает многочисленные дефекты гуморальных и клеточных компонентов иммунной системы, например снижение концентрации ^ в сыворотке крови со 2-3 суток после травмы в 100% случаев. По данным С. Телешова и соавт., профилактическое назначение стандартных ВВИГ у ожоговых больных в дозе 0,3-0,5 г/кг массы тела снижает частоту гнойно-септических осложнений на 7,5%, сокращает сроки эпителизации ран, улучшает адгезию аутотрансплантата к грануляциям, прекращает лизис кожных трансплантатов [4, 9].

Пациентам с приобретенными иммунодефицитами необходимо поддерживать уровень ^ в сыворотке не менее 4-6 г/л, что обеспечивается введением стандартных препаратов ВВИГ в дозе 0,2-0,4 г/кг массы тела каждые 3-4 недели.

После аллогенной трансплантации костного мозга заместительная терапия ВВИГ проводится до нормализации процесса собственного производства ^ в дозе 0,5 г/кг массы тела 1 раз в неделю [18].

При обострении хронических инфекций у пациентов с приобретенными иммунодефицитами используются преимущественно стандартные ВВИГ в дозе 0,2-0,4 г/кг массы тела в режиме от 1 раза в неделю до 1 раза в месяц. Целью неотложной заместительной терапии при развитии тяжелых гнойно-септических осложнений и сепсиса является элиминация возбудителей инфекции и их токсинов и ограничение общей воспалительной реакции организма, лежащей в основе синдрома ПОН при сепсисе и инфекционно-токсическом шоке. Данная терапия имеет патогенетическое обоснование и базируется на современных представлениях о механизмах развития системной воспалительной реакции, роли конкретных метаболитов и способности иммунной системы поддерживать равновесие или восстанавливаться после повреждения [19, 20].

Назначение ВВИГ пациентам с сепсисом или инфекционно-токсическим шоком должно проводиться в максимально ранние сроки после постановки диагноза и в достаточном объеме. По данным В. В. Алексеевой, использование ВВИГ на первой неделе течения тяжелой инфекции у детей (менингит, сепсис) вызвало улучшение в 57% случаев, на 3-5-й неделях — в 32-34%. При суммарной дозе вводимого препарата 0,25-0,3 г/кг массы тела эффект от терапии отмечался у 33-40% больных, при дозе 0,45-0,5 г/кг массы тела — у 70%. Последующее увеличение дозы препарата до 0,75-0,9 г/кг массы тела достоверного повышения эффекта не вызывало [21]. Возможно, это связано со способностью высоких доз ВВИГ угнетать продукцию интерлейкинов (ИЛ) и снижать уровень экспрессии рецепторов к ИЛ 2 вследствие наличия в препарате соответствующих антител, а также блокировать Fc рецепторы. Содержание в препаратах ВВИГ ряда биологически активных протеинов, например растворимых антигенов CD4, CD8 и антигена главного комплекса гистосовместимости ^А) II класса, также оказывает влияние на реализацию иммунного ответа [4, 6, 19].

Ранее считалось, что при терапии сепсиса и септического шока можно использовать любые препараты, позволяющие нормализовать уровень ИГ. Многолетняя клиническая практика и экспериментальные работы показали, что только введение ВВИГ, обогащенных ^М и ^, повышает выживаемость пациентов с позиций доказательной медицины [22, 23].

По данным многоцентрового исследования SBITS, терапия стандартными ВВИГ у взрослых больных с сепсисом не привела к достоверному снижению летальности. В группе пациентов (п = 321), получавших стандартные ВВИГ, летальность составляла 39,3%, в контрольной группе (п = 303), где в качестве плацебо использовался альбумин — 37,3% [24]. В исследовании ESSICS также не обнаружено снижения летальности при использовании стандартных ВВИГ у кардиохирургических больных с тяжелой послеоперационной системной воспалительной реакцией [25]. Оба исследования не выявили снижения уровня противовоспалительных цитокинов в плазме крови после трансфузии ВВИГ.

Мета-анализ оценки эффективности сопроводительной терапии ВВИГ при сепсисе и септическом шоке, проведенный Кокрановской группой инфекционных болезней и включивший 27 рандомизированных клинических исследований, показал, что применение Пентаглобина увеличивает выживаемость пациентов в 2 раза, тогда как использование стандартных препаратов — в 1,37 раза [22].

Аналогичные результаты были продемонстрированы в мета-анализе К. Кгеутапп и соавт., в который вошли все опубликованные рандомизированные контролируемые исследования по применению поливалентных ВВИГ для лечения сепсиса или септического шока у взрослых и детей, включая новорожденных. Общее число пациентов, включенных в мета-анализ, составляло 2202 человека, из них 1492 взрослых (15 исследований) и 358 новорожденных (12 исследований). Использование Пентаглобина в группе взрослых больных способствовало снижению летальности на 34%, у новорожденных — на 50%. При назначении стандартных препаратов ВВИГ летальность уменьшалась, соответственно, на 15 и 37%. Авторы пришли к выводу, что все поливалентные ВВИГ способствуют достоверному и значительному снижению летальности при сепсисе и септическом шоке, но более эффективным при этом является Пентаглобин [26]. Использование Пентаглобина у 343 детей с неонатальным сепсисом привело к снижению летальности с 20-26 до 3-7% [27].

В мае 2009 г. Немецким септическим обществом на основании опубликованных данных в качестве поддерживающей и сопроводительной терапии сепсиса было рекомендовано использовать ^М-содержащие ВВИГ. Стандартные препараты в качестве возможной альтернативы Пентаглобину при этом не упоминались [23].

По сравнению со стандартными ВВИГ Пентаглобин обладает более широким спектром и концентрацией антител против инфекционных возбудителей. По данным А. Norrby-Tegluпd и соавт., клинический эффект Пентаглобина выше всего при лечении грамотрицательного сепсиса. Более высокая эффективность связана также с наличием в препарате ^М и ^-антител, что особенно актуально на начальных стадиях развития сепсиса и инфекционно-токсического шока [28].

Во-первых, IgM-антитела являются первичными антителами, образующимися в ответ на антигенное раздражение. Они имеют пентамерную структуру, обеспечивающую более сильную агглютинацию с бактериальными антигенами (10 точек соединения) и фиксацию патогенных аутоантител. Образующиеся из IgM и бактерий иммунные комплексы быстрее элиминируются, так как IgM-антитела лучше фиксируют комплемент, улучшают опсонизацию бактерий и повышают фагоцитарную активность моноцитов/макрофагов и гранулоцитов. Фагоцитоз, индуцированный IgM-антителами, в 1000 раз активнее, чем при стимуляции IgG-антителами [2, 3].

Во-вторых, IgM и IgA-антитела являются мощными ингибиторами суперантигенов, например стафилококкового энтеротоксина, стафилококкового токсина, вызывающего шоковый синдром, стрептококковых пирогенных экзотоксинов, которые способны вызывать гипериммун-ный ответ, не требуя распознавания комплексом гистосовместимости [4, 20]. Установлено, что продуцировать суперантигены способны следующие микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococci, Murine mammary tumor virus, CMV, EBV, Rabies virus, Mycoplasma arthritidis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica. По данным I. Schedel и соавт., уровень эндотоксина в сыворотке крови пациентов, получавших Пентаглобин, статистически достоверно снижается в течение первых 24 ч после инфузии препарата (p < 0,01) [29].

Пентаглобин модулирует чрезмерные системные реакции воспаления в результате ингибирования провос-палительных цитокинов и стимулирует высвобождение их антагонистов, а также подавляет комплемент-опосре-дованное разрушение клеток за счет нейтрализации C3b и C4b компонентов комплемента, что предотвращает дисфункцию органов и развитие ПОН [30, 31].

Пентаглобин назначается в дозе 5 мл/кг массы тела (0,25 г/кг в сутки) ежедневно в течение 3 дней. Необходимость повторного курса зависит от клинического течения болезни.

Новорожденным и детям грудного возраста препарат вводится с помощью перфузора со скоростью 1,7 мл/кг массы тела/час. Детям в возрасте старше 1 года и взрослым — 0,4 мл/кг массы тела в час или альтернативно — первые 100 мл со скоростью 0,4 мл/кг массы тела в час, далее непрерывно 0,2 мл/кг массы тела в час до достижения суммарной дозы 15 мл/кг массы тела в течение 72 ч (0,75 г/кг курс).

Иммуномодулирующая терапия ВВИГ

В 1981 г. P. Imbach и S. Barandun опубликовали первое сообщение о высокой эффективности ВВИГ при лечении 6 детей с иммунной тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) (полный гематологический ответ в 66,7% случаев) [32]. В 1990 г. эксперты Consensus Development Conference, организованной Национальным институтом здоровья, рекомендовали использовать ВВИГ в связи с высокой стоимостью препарата помимо иммуноде-фицитных состояний только при двух заболеваниях — острой ИТП у детей и синдроме Кавасаки, хотя лечение им на тот момент оказалось успешным более чем при 35 заболеваниях с иммунопатологическими процессами в основе.

В настоящее время показания для назначения ВВИГ с целью иммуномодуляции значительно расширились. В тех случаях, когда оценка эффективности конкретных препаратов ВВИГ при определенных заболеваниях нахо-

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 2

Непрерывное профессиональное образование

дится в стадии изучения, но имеется большой накопленный клинический опыт, подтвержденный качественными контролированными исследованиями со статистически достоверными результатами, говорят о вероятно эффективном их применении. Для уменьшения активности аутоиммунного процесса используются только стандартные ВВИГ. Иммуносупрессивный эффект отмечается при назначении высоких доз препарата.

Показано и вероятно эффективно назначение ВВИГ при следующих заболеваниях и состояниях:

• ИТП у детей и взрослых;

• болезнь Кавасаки;

• синдром Гийена-Барре;

• мультифокальная моторная нейропатия;

• хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия;

• рассеянный склероз;

• миастения гравис;

• воспалительные миозиты (дерматомиозит, полимиозит, миозит с включениями);

• аутоиммунные цитопении (аутоиммунная нейтропе-ния, аутоиммунная гемолитическая анемия);

• неонатальные тромбоцитопении;

• аутоиммунная эритробластопения (pure red cell aplasia);

• посттрансфузионная пурпура;

• ингибиторная форма гемофилии;

• системные васкулиты;

• системная красная волчанка;

• детские полиартриты (Still Disease);

• ревматоидный артрит;

• аутоиммунные дерматозы;

• болезнь Крона;

• привычное невынашивание беременности;

• аллоиммунизация при хроническом диализе. Механизм действия ВВИГ при иммунных аутоагрессивных заболеваниях [4-6, 9, 33].

Эффективность использования высоких доз ВВИГ при заболеваниях, ведущую роль в которых играют аутоантитела, связана со снижением синтеза и ускорением распада IgG, в том числе аутоантител (механизм down-регуляции), за счет Fc-зависимой обратной ингибиции синтеза аутоантител В лимфоцитами и модуляции супрессорной и хелперной активности Т лимфоцитов.

В основе немедленного действия препарата у пациентов с иммунными цитопениями лежит обратимая блокада Fc рецепторов клеток ретикуло-гистиоцитарной системы, не позволяющая удалить из кровяного русла клетки, сенсибилизированные аутоантителами.

Образование ковалентной и нековалентной связи между молекулой ВВИГ и продуктами активации комплемента, особенно белками С3Ь и C4b, предотвращает встраивание С3 в группу белков С5-конвертазы, влияя этим на формирование мембранолитических иммунных комплексов и их отложение на клетках-мишенях, предотвращая деструкцию последних, например при синдроме Гийена-Барре, дерматомиозите, миастении [15]. Подавление функциональной активности циркулирующих патогенных цитокинов или их синтеза Т лимфоцитами за счет присутствия в препарате высокоаффинных антител к ИЛ 1а, ИЛ 6, ФНО а играет роль в лечении таких острых воспалительных заболеваний, как синдром Кавасаки [34, 35].

Нейтрализация суперантигенов, которые активируют большую часть несенсибилизированных Т лимфоци-

тов и стимулируют секрецию патогенных цитокинов, за счет наличия антител к эпитопам суперантигенов и семейству рецепторных пептидов Т лимфоцитов предотвращает запускаемые ими процессы активации и клональной экспансии цитотоксических Т лимфоцитов, что является важным при терапии энцефалитов и полиартритов [36, 37].

Связывание и нейтрализация патогенных аутоантител, например к тиреоглобулину, ДНК, нейтрофильным цитоплазматическим антигенам, гликопротеидам мембраны тромбоцитов, факторам свертывания крови, с помощью находящихся в препарате антиидиотипических антител и препятствие их взаимодействия с аутоантигенами, имеет значение в терапии системной красной волчанки (СКВ), ИТП, ингибиторной формы гемофилии [6, 33].

ВВИГ может вызывать преходящую лимфопению, уменьшает число натуральных киллеров и, возможно, подавляет экспрессию антигена 1 на поверхности активированных Т лимфоцитов, определяющего функцию лимфоцитов. Наличие в препаратах ВВИГ растворимых молекул лимфоцитов CD4, CD8 и Н^А II класса может влиять на распознавание антигена лимфоцитами. Функцию Т лимфоцитов CD8+ могут подавлять также содержащиеся в препарате антитела к сохранившимся фрагментам молекул Н^А I класса [6, 33].

Следует отметить, что механизмы иммуномодулирующей эффективности ВВИГ до конца не ясны и требуют дальнейшего целенаправленного изучения.

Существует два основных режима дозирования ВВИГ при аутоиммунных заболеваниях:

• 0,4 г/кг массы тела в сутки (8 мл/кг в сутки) в течение

2-5 дней;

• 0,8 г/кг массы тела в сутки (20 мл/кг в сутки) в течение 1-2 дней.

Рекомендуемые дозы и кратность курсов могут отличаться при разных заболеваниях. Так, при ИТП у детей и взрослых с повышенным риском кровотечений либо при подготовке к оперативному вмешательству с целью коррекции числа тромбоцитов ВВИГ назначается в дозе 0,8-1 г/кг массы тела с возможным повторением в течение 3 дней либо 0,4 г/кг массы тела в течение 2-5 дней. По данным J. ВиввеГ повышение числа тромбоцитов более 50х109/л достигалось у 83% взрослых пациентов, более 100х109/л — у 64%. Если в первые 48 ч терапии число тромбоцитов возросло менее чем на 30х109/л, маловероятно, что дальнейшая терапия будет успешной. У взрослых с ИТП проведение курса ВВИГ в течение 6 месяцев от начала заболевания чаще помогало достичь длительной ремиссии [38].

По данным Э. В. Агеенковой и соавт., назначение ВВИГ в дозе 1-2 г/кг массы тела в течение 1-2 дней (не менее 0,8 г/кг курс) у 173 детей с ИТП в возрасте от 11 месяцев до 12 лет приводило к достижению гематологического ответа у 94% больных. Полный гематологический ответ (повышение числа тромбоцитов более 150х109/л) отмечался в 72% случаев, но продолжительная гематологическая ремиссия (более 6 месяцев) сохранялась только у 57% пациентов. У 61% детей было достаточно проведения курсовой дозы — 1 г/кг массы тела. Различий в клинической эффективности и переносимости использованных препаратов (Габриглобин, Гамимун Н, И. Г. Вена Н.И. В., Интраглобин, Интратект, Эндобулин) выявлено не было, а их суммарное число составляло 6828,5 г. У 55,4% детей с острой ИТП, резистентных к кортикостероидной тера-

пии, сохранялась длительная гематологическая ремиссия [39, 40].

При неонатальных тромбоцитопениях раннее назначение ВВИГ позволяет привести к нормализации уровня тромбоцитов и избежать геморрагических осложнений у новорожденных [41, 42]. Различают три вида иммунных неонатальных тромбоцитопений — трансиммунную (TNT — наличие у матери ИТП или другого иммунного заболевания), аллоиммунную (NAIT — несовместимость матери и отца по тромбоцитарным антигенам) и изоим-мунную. Последний вариант встречается крайне редко и связан с продукцией изоантител к неизмененным антигенам плода GPIIb-IIIa, GPIb-IX-V и GPIV у женщин с тромбастенией Гланцмана, синдромом Бернара-Сулье и дефицитом GPIV. По данным Е. Рюкерт и соавт., терапия ВВИГ в дозе 2-5 г/кг массы тела в течение

2-5 дней у 11 детей с неонатальными тромбоцитопе-ниями (7 пациентов с TNT, 4 ребенка с NAIT) привело к достижению клинико-гематологической ремиссии. Пациенты поступали в стационар в возрасте 1-4 суток жизни с выраженным геморрагическим синдромом на коже и слизистых, в двух случаях (18%) отмечались внутричерепные кровоизлияния. Среднее число тромбоцитов до лечения ВВИГ составляло 31,3х109/л, после лечения — 250,1х109/л. Побочных эффектов от проводимой терапии не отмечалось. Ни один ребенок не получал глюкокортикоиды [41].

При посттрансфузионной пурпуре, которая является редким, но достаточно тяжелым вариантом посттранс-фузионных осложнений и характеризуется развитием острых кровотечений вследствие изолированной тром-боцитопении менее 10х109/л, рекомендована инфу-зия ВВИГ в дозе 0,4 г/кг массы тела в сутки в течение

3-5 дней. Чаще всего посттрансфузионная пурпура встречается у женщин в возрасте 50 лет (М/Ж = 1:20), ранее иммунизированных беременностью и/или переливанием препаратов крови и выработкой перекрестно-реагирующих аллоантител к НРА 1 или НРА 5b антигенам тромбоцитов [43].

При аутоиммунных нейтропениях курсовая доза ВВИГ составляет не менее 2 г/кг массы тела, аутоиммунных гемолитических анемиях — 2-5 г/кг массы тела.

При ингибиторной форме гемофилии ВВИГ назначается в составе комплексной терапии в дозе 0,3 г/кг массы тела у взрослых и 0,8-1 г/кг массы тела у детей с необходимостью проведения повторных курсов. По данным Y. Sultan и соавт., в течение 36 ч после введения ВВИГ содержание антител к VIII фактору свертывания у пациентов с гемофилией А уменьшалось на 95% [44].

При болезни Кавасаки ВВИГ назначается в дозе 1,6-2 г/кг массы тела однократно или в виде равномерного распределения курсовой дозы в течение 2-5 дней с одновременным назначением ацетилсалициловой кислоты. В связи с тем, что ВВИГ быстро проникает во внесо-судистые пространства, при двухдневных инфузиях достигается более высокая его концентрация, что повышает эффективность терапии. Исследования in vitro и in vivo показали, что способность к нейтрализации цитокинов, изменению свойств Fc рецепторов и ингибированию фракций комплемента С3 и С4 выше при болюсной инфу-зии ВВИГ, чем при дробной [15, 35].

При тяжелом течении синдрома Гийена-Барре — острой демиелинизирующей полинейропатии, приводящей к выраженной мышечной слабости или параличу конечностей и дыхательных мышц, ВВИГ назначается в дозе

0,4 г/кг массы тела в течение 2-5 дней. Улучшение функционального статуса, по крайней мере, на одну ступень, по данным P. Schmitz и F. van der Mechu, отмечалось у 52,7% пациентов против 34% в группе больных, которым проводили плазмоферез. При необходимости курс ВВИГ может быть повторен через 3 нед [45].

При хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии требуется длительная поддерживающая терапия ВВИГ, так как заболевание, в отличие от синдрома Гийена-Барре, не протекает монофазно. Первая инфузия ВВИГ проводится в дозе 2 г/кг массы тела в течение 2-4 дней, последующие — в дозе 1 г/кг массы тела каждые 3 нед в течение 6 мес (всего 8 курсов) [15]. При мультифокальной моторной нейропатии курсовая доза ВВИГ составляет 2 г/кг массы тела в течение 2-5 дней с повторением каждые 4 нед в течение 6 мес. В исследованиях in vitro было показано, что ВВИГ ингибирует связывание антител к ганглиозиду GM1 с их специфическим антигеном, что приводит к восстановлению проведения импульсов по аксонам мотонейронов и клиническому улучшению [46].

При дерматомиозите ВВИГ способствует исчезновению гистологических и иммуногистохимических признаков заболевания. При исследовании мышечных биоптатов было показано, что ВВИГ ингибирует отложение мем-бранолитических комплексов на капиллярах эндоми-зия, препятствуя встраиванию активирующего белка С3 в группу белков С5-конвертазы, подавляет экспрессию молекулы межклеточной адгезии 1 (ICAM 1) и HLA I класса на поверхности капилляров эндомизия и мышечных волокнах. Доза ВВИГ, как и при других аутоиммунных неврологических заболеваниях, равна 2 г/кг массы тела в течение 2-4 дней с необходимостью проведения поддерживающих курсов каждые 6-8 недель. Явное клиническое улучшение, по данным M. Dalakas и соавт., отмечалось уже после второй ежемесячной инфузии [15].

Использование ВВИГ в схемах лечения детей с СКВ, системными васкулитами, дерматомиозитом помогает купировать основные симптомы заболевания, способствует полноценной ремиссии и более быстрому снижению суточной дозы кортикостероидов. В активной стадии заболевания (СКВ II-III стадии активности с гематологическим кризом, гранулематоз Вегенера, системные заболевания соединительной ткани в сочетании с интеркуррентными инфекциями) ВВИГ назначается в дозе 0,8-1 г/кг массы тела в сутки в течение 1-2 дней с одновременным приемом кортикостероидов и цитостатиков. В стадии ремиссии ВВИГ используется для профилактики инфекционных осложнений на фоне иммуносупрессивной терапии и при дерматомиозите с нагноением кальцинатов в дозе 0,2-0,4 г/кг массы тела каждые 3-4 нед [34].

В отдельных сообщениях была показана эффективность ВВИГ при синдроме Расмуссена, связанного с наличием антител к глутаматным рецепторам, и трудноизлечимой эпилепсии детского возраста, синдромах Уэста и Леннокса-Гасто — в виде снижения частоты и характера судорожных припадков. Следует отметить, что припадки у детей с эпилепсией, вероятно, обусловлены энцефалитом, развившимся после вирусной инфекции [15].

По данным Н. В. Скрипченко и соавт., раннее включение ВВИГ в комплексную терапию энцефалитов инфекционного генеза у детей (0,2-0,4 г/кг массы тела в сутки

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 2

Непрерывное профессиональное образование

в течение 3-4 дней) снижает частоту развития и степень выраженности клинического резидуального дефицита на 25,5% и частоту остаточных изменений на магнитнорезонансной томографии (МРТ) головного мозга через 6 мес после лечения на 16,3% (р < 0,05) за счет подавления аутоиммунных процессов и оказания ремиелинизиру-ющего воздействия. Сроки восстановительного периода у пациентов, лечившихся ВВИГ, в среднем уменьшаются на 16 дней, частота обострений при подостром и хроническом течении энцефалита — на 47%. Ни у одного ребенка с подострым течением энцефалита, получавшего курс ВВИГ, не было выявлено трансформации в рассеянный склероз; в контрольной группе (без терапии ВВИГ) трансформация отмечалась в 28,6% случаев [37].

В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании, включавшем 148 больных с рецидивирующим рассеянным склерозом, ежемесячные инфузии ВВИГ в течение 2 лет значительно замедляли прогрессирующее ухудшение функционального статуса и достоверно снижали частоту рецидивов. Изменения очагов демие-линизации, выявляемые при МРТ, в динамике не исследовались [15].

Использование стандартных специфических (гипериммунных) ВВИГ

НеоЦитотект. ЦМВ инфекция — типичный представитель оппортунистических инфекционных заболеваний, при которых манифестация клинических проявлений возможна только на фоне иммунодефицитных состояний (Л. Хахалин, 1997; J. Meyers, 1985). У людей с нормально функционирующим иммунитетом ЦМВ инфекция, как правило, реализуется в бессимптомное носительство, а основную защиту осуществляет клеточное звено иммунной системы (вирус-специфичные CD8+ Т лимфоциты и натуральные киллеры) [18].

Внутриутробная передача плоду ЦМВ после первичного инфицирования серонегативной матери (1-2% беременных женщин) — наиболее частая причина внутриутробной инфекции. При этом 44% эмбрионов будут заражены, а у 33% из них разовьются клинические проявления ЦМВ инфекции. Типичными симптомами считаются недоношенность, экстремально низкая масса тела новорожденного, тяжелые поражения ЦНС, гепатоспленомегалия, желтуха, анемия и тромбоцитопения. Летальность при врожденной ЦМВ инфекции составляет около 10% [47].

У 6-23% инфицированных плодов, не имеющих клинических проявлений при рождении, в дальнейшем развиваются поздние осложнения — нейросенсорная глухота, задержка развития, малая мозговая дисфункция и др. Специалисты Гарвардского университета считают внутриутробную ЦМВ инфекцию второй по частоте причиной интеллектуальных нарушений у детей после синдрома Дауна [47].

У пациентов с онкологическими и онкогематологиче-скими заболеваниями, реципиентов донорских органов и гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) частота возникновения ЦМВ инфекции составляет 69-92%. Вследствие иммуносупрессии запускается механизм реактивации и репликации ЦМВ в клетках эпителия, эндотелия, лимфоцитах, мононуклеарах, клетках паренхиматозных органов, что негативно сказывается на приживлении трансплантата и напрямую влияет на выживаемость больных. Для ЦМВ инфекции характерна триада — лихорадка, лейкопения, нарушение функции печени. Возможно развитие интерстициальной пневмонии, гепатита, воспалительных

заболеваний желудочно-кишечного тракта, некротизи-рующего воспаления надпочечников, хориоретинита. При отсутствии лечения ЦМВ инфекции у пациентов после трансплантации органов или ГСК (или позднем его начале) пациента ожидает летальный исход [18, 48-50].

Для лечения ЦМВ инфекции используется комбинация виростатиков (ганцикловир, фоскарнет) и высоко специфического ЦМВ-нейтрализующего иммуноглобулина. Виростатики прекращают репликацию вируса за счет блокады вирусной ДНК-полимеразы, но не приводят к элиминации вирусного гена или латентно-персистирующего вируса. По окончании противовирусной терапии репликация вируса может начаться вновь с образованием резистентных мутантов. Механизм действия специфического (гипериммунного) ВВИГ заключается в том, что за счет связи анти-ЦМВ антител с гликопротеинами вирусной оболочки нейтрализуются как свободные вирусы, так и вирусы, выходящие из клетки, то есть связанные с ней, что предотвращает инфицирование других клеток организма. Свободные нейтрализованные вирусы выводятся почками. Кроме того, возможен механизм антителозависимой клеточной цитотоксичности анти-ЦМВ антител по отношению к инфицированным вирусом клеткам.

Применение анти-ЦМВ ВВИГ у беременных женщин, по данным G. Nigro и соавт., достоверно снижало риск врожденной ЦМВ инфекции и ЦМВ заболевания. Из 37 беременных с первичной ЦМВ инфекцией, не подтвержденной исследованием околоплодных вод, профилактически лечившихся Цитотектом, случаи внутриутробного инфицирования плода составляли 16%, симптомы ЦМВ инфекции у новорожденных отсутствовали. В группе контроля, включавшей 47 пациенток без терапии Цитотектом, случаи внутриутробного инфицирования отмечались у 40% детей, клинические проявления ЦМВ инфекции — у 3 новорожденных. В группе беременных женщин (п = 31) с ЦМВ инфекцией, подтвержденной исследованием околоплодных вод, лечившихся Цитотектом, только 3% детей имели симптоматическую ЦМВ инфекцию при рождении или ее поздние осложнения в течение 2 и более лет, в контрольной группе (14 пациенток без лечения) — 50% [51].

Терапия недоношенных новорожденных (гестационный возраст — 25-28 нед, масса — 530-1120 г) с диссеминированной ЦМВ инфекцией с использованием Цитотекта, по данным Н. В1аск1оск и соавт., привела к полному выздоровлению и отсутствию в дальнейшем отклонений в развитии в 60% случаев [52].

Клинические исследования по профилактике ЦМВ при трансплантации сердца и легких, проведенные Н. Valantine и соавт., показали более высокую эффективность комбинированной терапии Цитотекта с ганцикловиром или вал-ганцикловиром по сравнению с монотерапией вироста-тиками среди пациентов группы риска по ЦМВ инфекции. Раннее начало комбинированной терапии у пациентов после трансплантации сердца, сердца/легких и легких с использованием Цитотекта и виростатика снижало частоту проявления ЦМВ инфекции в 1,9-2,4 раза, отторжение трансплантата — в 1,4-3,1 раза, выживаемость — в 1,4 раза [50].

По данным ретроспективного анализа многоцентровых исследований, проведенного О. Оре12 и соавт., включавшего 44828 пациентов после трансплантации почки, использование с целью профилактики ЦМВ инфекции специфических ВВИГ (Цитотекта/НеоЦитотекта) полно-

стью подавляло развитие у реципиентов ЭБВ-индуци-рованной неходжкинской лимфомы в первый год после трансплантации [53].

Для профилактики ЦМВ инфекции у пациентов с приобретенным иммунодефицитом доза НеоЦитотекта составляет 1 мл/кг массы тела. При трансплантации органов ЦМВ-серонегативным пациентам введение начинают в день трансплантации, при пересадке костного мозга — в день, предшествующий трансплантации. Профилактическую терапию ЦМВ-сероположительным пациентам начинают за 10 дней до трансплантации. Пациент должен получить не менее 6 одноразовых доз с интервалом 2-3 нед.

Для терапии манифестирующей ЦМВ инфекции НеоЦитотект назначается в дозе 1 мл/кг массы тела с повторением введений каждые 48 ч до исчезновения клинических симптомов.

Неогепатект. Инфекция, вызванная ВГВ, остается массовым и имеющим широкое распространение инфекционным заболеванием. Почти из 2 млрд людей, имевших контакт с ВГВ, 350 млн являются хронически инфицированными [54]. Заражение происходит парентеральным путем: при проведении различных лечебнодиагностических процедур, трансфузиях препаратов крови, половым путем, тесном бытовом контакте с больными и вирусоносителями и так называемой вертикальной передачи ВГВ — от матерей-носителей к новорожденному. При фульминантном течении гепатита В возможна гибель больного от печеночной недостаточности. ВГВ может служить причиной развития цирроза печени (40%) и гепатоцеллюлярной карциномы (10%) [55].

Активная иммунизация против ВГВ в здоровой популяции детей дает хорошие результаты. Группу риска составляют новорожденные, родившиеся от матерей-носителей ВГВ, медицинские работники, пациенты с приобретенным иммунодефицитом и реципиенты компонентов крови. Несмотря на повсеместное использование одноразовых расходных материалов, тщательное обследование донорской крови качественными тест-системами, сохраняется риск заражения ВГВ при гемотрансфузиях за счет так называемого «слепого окна», когда инфицированный донор еще не имеет маркеров инфекции в сыворотке крови. У детей со злокачественными новообразованиями, имеющих высокую частоту парентеральных манипуляций, трансфузий компонентов крови на фоне иммуносупрессии вследствие полихимиотерапии, заражение ВГВ отмечается в 50% случаев [18, 54].

Существующая в настоящее время система мер в виде вакцинации и/или пассивной иммунизации с помощью специфических ВВИГ (Неогепатект) позволяет избежать заражения у большинства пациентов из группы риска. Всем детям, рожденным от матерей-носителей поверхностного антигена ВГВ, должна проводиться активнопассивная иммунизация (одновременное применение вакцинации и введение Неогепатекта) не позднее 12 ч после рождения. Неогепатект вводится однократно в дозе 0,4-1 мл/кг массы тела (20-50 МЕ/кг), но не менее 2 мл. Первое введение вакцины против ВГВ осуществляется в этот же день, но в другой участок тела, если нет противопоказаний по тяжести состояния ребенка; последующие введения — согласно инструкции по применению вакцины. Эффективность данной иммунопрофилактики составляет 98-100% [8].

Активно-пассивная иммунизация показана в случаях контакта непривитого или не имеющего документального

подтверждения о прививке человека с материалом, кон-таминированным ВГВ (нарушение целостности кожных покровов вследствие укола инъекционной иглой или непосредственного контакта со слизистой). Взрослым и детям в возрасте старше 2 лет безотлагательно, не позднее чем через 72 ч после контакта, вводится Неогепатект в дозе 0,16-0,2 мл/кг массы тела (8-10 МЕ/кг) с одновременной вакцинацией против гепатита В, которую продолжают в дальнейшем согласно инструкции.

Лицам, которые подверглись опасности заражения ВГВ, но ранее были вакцинированы по полной схеме и имеют достаточное количество анти-HBS антител (более 10 МЕ/л сыворотки), введение Неогепатекта не показано. При невозможности определения уровня анти-НВБ антител в течение 24 ч после контакта пациент подлежит активно-пассивной иммунизации.

Лицам, которые подверглись опасности заражения ВГВ, ранее были вакцинированы, но имеют содержание анти-HBS антител по истечении 6 месяцев после вакцинации менее 10 МЕ/л, вводится Неогепатект в дозе 0,16-0,2 мл/кг массы тела (8-10 МЕ/кг), и назначается дополнительная вакцинация против гепатита В.

Лицам со склонностью к кровоточивости и противопоказанием для введения внутримышечных препаратов для немедленной профилактики гепатита В применяется Неогепатект в дозе 0,16-0,2 мл/кг массы тела (8-10 МЕ/кг).

Пациентам с повышенным риском заражения ВГВ (повторные гемотрансфузии, гемодиализ, оперативные вмешательства и др.) также необходимо проведение активно-пассивной иммунизации. При этом у пациентов с онкогематологическими заболеваниями принципиально важным является назначение Неогепатекта в начале проведения химиотерапии, когда диагностическая агрессия и частота гемотрансфузий особенно велики, а иммунитет после вакцинации против гепатита В еще не сформировался.

При отрицательных маркерах ВГВ Неогепатект назначается в разовой дозе 0,14 мл/кг массы (7 МЕ/кг), но не менее 10 мл. В дальнейшем у пациента ежемесячно контролируют уровень анти-HBS антител. При их концентрации в сыворотке крови менее 10 МЕ/л проводят повторные введения Неогепатекта 1 раз в месяц, более 10 МЕ/л — 1 раз в 2 месяца. При активном образовании собственных анти-HBS антител после вакцинации введение Неогепатекта прекращают.

У пациентов, которые нуждаются в трансплантации печени и имеют при этом поверхностный антиген ВГВ, с целью профилактики инфицирования трансплантата используется только пассивная иммунизация. Неогепатект вводят однократно во время операции после удаления печени больного и до трансплантации печени донора в количестве 200 мл (10 000 МЕ). В течение 7 дней после операции Неогепатект вводят ежедневно в количестве 40 мл (2000 МЕ). В дальнейшем терапия Неогепатектом продолжается минимум 6 мес для поддержания уровня анти-HBS антител ~100 МЕ/л при ежемесячном контроле.

Так как у медицинских работников риск заражения ВГВ в 8-10 раз выше, чем у представителей других специальностей, перед принятием на работу, особенно в отделения повышенного риска, проводится активная иммунизация персонала. При противопоказаниях к вакцинации используется пассивная иммунизация Неогепатектом в дозе 10 мл (500 МЕ) каждые 2 мес.

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 2

Непрерывное профессиональное образование

Побочные реакции при использовании ВВИГ и факторы риска их развития

Современные ВВИГ являются высококачественными лекарственными препаратами и характеризуются хорошей переносимостью. При строгом соблюдении рекомендаций по использованию ВВИГ, внимательном изучении их качественных характеристик (наличие вспомогательных веществ и стабилизаторов, содержание ^А, осмоляр-ность и концентрация растворов, значение рН, форма выпуска и условия хранения) можно избежать целого ряда осложнений и нежелательных эффектов. Особенно осторожно необходимо применять ВВИГ при лечении новорожденных, пожилых пациентов, больных с сердечнососудистой, почечной недостаточностью, тромбофилиями. Во время лечения необходимо достаточное потребление жидкости, контроль диуреза, исключение одновременного приема диуретиков.

Перед введением препараты подогревают до комнатной температуры или температуры тела (у детей). Начальная скорость введения стандартных препаратов составляет 10-15 капель в мин, при хорошей переносимости — 30 капель в мин. По данным М. Dalakas, введение препарата у взрослых со скоростью не более 200 мл/ч (0,08 мл/кг в минуту) не сопровождается возникновением побочных реакций [15]. Для пациентов из группы риска (новорожденные, пожилые и т. д.) скорость введения препарата рассчитывается согласно инструкции. При заболеваниях сердечно-сосудистой системы или застойной сердечной недостаточности рекомендуется очень медленная инфузия ВВИГ во избежание циркуляторной перегрузки.

Незначительные побочные реакции при использовании ВВИГ отмечаются у 10-12% больных, связаны чаще всего с нарушением режима дозирования, скорости введения препаратов, наличия в них примесей, повышенного уровня цитокинов и вазоактивных веществ [8, 11, 12, 18, 56].

В течение первого часа инфузии возможна головная боль, проходящая после приема анальгетиков, озноб, миалгия, чувство дискомфорта в груди. После остановки инфузии нежелательные эффекты исчезают, после чего введение возобновляется через 30 мин с меньшей скоростью. В течение суток после введения ВВИГ могут отмечаться жалобы на слабость, лихорадку, тошноту. Предполагают, что данные симптомы связаны с активацией комплемента при агрегации молекул ИГ или действием стабилизаторов, находящихся в препаратах.

Отсроченные реакции возникают через несколько часов после инфузии.

Вязкость крови и тромбоэмболические осложнения. У пациентов с гиперхолестеринемией, криоглобулинеми-ей, «синими» пороками сердца инфузия ВВИГ повышает исходно высокую вязкость крови и создает угрозу развития тромбоэмболических осложнений (1:10 000 пролеченных больных) [15]. Во-первых, это может быть связано со скоростью введения препарата (она должна быть очень медленной). Во-вторых, с технологией производства ВВИГ — наличие в продукте повышенной концентрации субстанций (тромбин, факторы VIII, IX, X, XI, XII), активирующих свертывание крови и приводящих к образованию множественных тромбов. В 2010 году Европейское агентство по лекарственным препаратам приостановило на 6 мес действие регистрационного удостоверения на препарат Октагам 5%, отдельные серии

которого привели к развитию у пациентов тяжелых клинических осложнений — острого коронарного синдрома с блокадой левой ножки пучка Гиса, ишемического приступа со стенокардией, двух случаев ишемического инсульта (AGES Pharm Med, 17.09.2010). Пациентам с риском развития тромбоэмболических осложнений ВВИГ назначают в наиболее низкой дозе. Использование в технологии производства ВВИГ, например, каприлата, исключает наличие даже незначительного количества протеаз и факторов свертывания в готовых продуктах (Гамунекс, Интратект).

Мигренеподобная головная боль после лечения ВВИГ может возникать у пациентов с указанием на ее наличие в анамнезе. При последующих введениях препаратов таким больным показан профилактический прием анальгетиков и медленная скорость инфузии. У молодой женщины с миастенией гравис и указанием на мигрень в анамнезе описан случай развития инсульта после терапии ВВИГ (1994) [15].

Асептический менингит. В течение 3-5 дней после терапии ВВИГ могут развиваться менингеальные симптомы — головная боль, лихорадка, сонливость, светобоязнь, болезненность при движении глазных яблок, тошнота и рвота. Механизм развития данного состояния до конца не ясен, не зависит от вида препарата, скорости инфузии или основного заболевания. Симптомы купируются назначением анальгетиков в течение 24-48 ч, профилактическое введение кортикостероидов неэффективно [57].

Кожные реакции могут развиться через 2-5 дней после инфузии ВВИГ и сохраняться до 30 дней. К ним относятся крапивница, зуд ладоней, мультиформная эритема. Описаны случаи алопеции (1982) и лейкоци-токластического васкулита у больного с криоглобули-немией (1988) при использовании ВВИГ второго поколения [15].

Тяжелые анафилактические реакции развиваются у пациентов при выраженном IgA-дефиците. Реакции наблюдаются редко, так как распространенность IgA-дефицита в общей популяции 1:1000, а шанс наличия у этих лиц антител к IgA — 30%. Для лечения больных с общим иммунодефицитом различного происхождения рекомендуется использовать препараты с минимальным содержанием IgA [13].

Некроз почечных канальцев. Описаны случаи острого некроза почечных канальцев, обычно обратимого, у пожилых пациентов с заболеваниями почек, гиповоле-мией, особенно при наличии сопутствующего сахарного диабета или синдрома гипогидратации, при использовании препаратов ВВИГ, содержащих в качестве стабилизатора сахарозу. Разведение препарата и снижение скорости инфузии сводит риск данного осложнения к минимуму [58].

Введение высоких доз ВВИГ может привести к развитию гемолитической анемии вследствие возможного присутствия в препаратах антител к большим и малым антигенам групп крови и резус-фактора, которые приводят к перекрестным реакциям и гемолизу эритроцитов [59].

Ложные результаты серологических проб. Пассивное введение вместе с препаратами ВВИГ антител к различным видам вирусов и бактерий может повышать соответствующие титры в сыворотке крови пациентов и влиять на результаты серологических проб минимум в течение 30 дней после терапии. Препараты ВВИГ могут также

Единственный в России внутривенный иммуноглобулин с содержанием IgG 100 мг/мл.1

ГАМУНЕКС - ОПТИМАЛЬНЫМ ВЫБОР ПРИ ТЕРАПИИ

ИММУНОГЛОБУЛИНАМИ

ВНУТРИВЕННЫМИ

Высокая концентрация ІдЄ в препарате Гамунекс позволяет в 2 раза снизить нагрузку объемом при сохранении высокой скорости инфузии2

Применение препарата Гамунекс приводит к значительному сокращению продолжительности инфузии и экономии времени медицинского персонала и пациента3

Гамунексобладает оптимальными свойствами, что позволяет проводить безопасную терапию даже у пациентов с сопутствующими заболеваниями24

Гамунекс значительно снижает частоту возникновения инфекций у пациентов с первичным иммунодефицитом, в том числе по сравнению с другими ВВИГ5

Гамунекс обеспечивает быстрое повышение уровня тромбоцитов и его сохранение в пределах нормы у пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой6

г

к

Литература: 1. Государственный реестр лекарственных средств 2010; 2. Инструкция по медицинскому применению препарата Гамунекс. ЛСР-002531/08 04.04.2008; 3. Gelfand EW, et al. Safety and Tolerability of Increased Rate of Infusion of Intravenous Immunoglobulin G, 10% in Antibody-Deficient Patients. Journal of Clinical Immunology. 2006; Volume 26, Number 3:284-290; 4. Data on file. Talecris Biotherapeutics Inc. 5. Roifman CM, Schroeder H, Berger M, et al, and the IGIV-C in PID Study Group. Comparison of the efficacy of IGIV-C, 10% (caprylate/chromatography) and IGIV-SD, 10% as replacement therapy in primary immune deficiency: a randomized double-blind trial. Int Immunopharmacol. 2003;3:1325-1333; 6. Bussel JB, Eldor A,

Kelton JG, et al, and the IGIV-C in UP Study Group. IGIV-C, a novel intravenous immunoglobulin: evaluation of safety, efficacy, mechanisms of action, and impact on quality of life. Thromb Haemost. 2004;91:771-778;

Talecris

\biotherapeutics

ЗАО «Р-Фарм», 123154, Москва, ул. Берзарина, д.19, к.1 тел: +7-495-956-79-37 факс: +7-495-956-79-38

Доказано наукой. Подтверждено пациентами.

иммуноглобулин человеческий нормальный 100 мг/1 мл

Непрерывное профессиональное образование

взаимодействовать с живыми вирусными вакцинами до 6-9 мес после вакцинации.

В течение 2-3 недель после инфузии ВВИГ возможно повышение скорости оседания эритроцитов. Вероятно, ВВИГ способствует усиленному образованию «монетных столбиков» и, следовательно, уменьшению свободной поверхности эритроцитов [15].

К поздним реакциям терапии ВВИГ относится передача вирусной инфекции вследствие недостаточной очистки препарата. Для снижения риска заражения при производстве ВВИГ используется карантинизированная плазма полностью обследованных, «квалифицированных» доноров, протестированная серологически и методом ПЦР, прошедшая многоступенчатые способы очистки. Этаноловое фракционирование по Кону инактивирует ВИЧ и ВГВ, последующая обработка препарата растворителями, детергентами, ферментами, инкубация препарата при низких значениях рН инактивирует вирус гепатита С и другие вирусы. Глубокая фильтрация и нанофильтрация позволяют обезопасить препарат от парвовирусов, в том числе парвовируса В19, крайне опасного для гематологических больных [4, 5, 9, 15]. У иммунокомпромен-тированных пациентов после трансплантации органов и ГСК летальность, ассоциированная с парвовирусом В19, составляет 7%.

В мире в настоящее время не зарегистрировано ни одного случая передачи ВИЧ при использовании ВВИГ. В 1993 г. в США было зафиксировано как минимум 137 случаев вероятной или подтвержденной передачи вируса гепатита С через препарат Гаммагард (Baxter). Производители изъяли данный продукт с рынка и заменили его препаратом Гаммагард-СД, в котором использовали современный сольвент-детергентный способ очистки [60]. Одна из фармацевтических фирм из соображений безопас-

ности удалила из продажи партию ВВИГ, когда обнаружилось, что один из тысяч доноров страдает болезнью Крейтцфельдта-Якоба, хотя в экспериментах не была показана возможность передачи прионов через препараты крови.

Заключение

Препараты ВВИГ давно и прочно вошли в клиническую практику врачей многих специальностей. Несмотря на то, что затраты на лечение ВВИГ достаточно высоки, они окупаются возможностью достижения более выраженного лечебного эффекта за меньший промежуток времени, а нередко бывают жизненно необходимыми. Кортикостероиды и иммунодепрессанты при лечении, например, аутоиммунных заболеваний, значительно дешевле ВВИГ, но их эффективность может снижаться при длительном использовании, а применение — оказаться дорогостоящим из-за необходимости терапии вызываемых ими осложнений. Профилактическое использование ВВИГ у пациентов с первичными иммунодефицитами позволяет обеспечить им качество жизни и необходимую социализацию. Каждая из групп препаратов ВВИГ (стандартные, гипериммунные, обогащенные) имеет свои особенности и показания к применению, подтвержденные контролируемыми клиническими исследованиями. Стандартные препараты ВВИГ часто эквивалентны с терапевтической точки зрения, но могут отличаться технологией производства. При выборе препаратов их следует оценивать по фармакологическому профилю, безопасности и стоимости. Учитывая возможность вирусного инфицирования и развития тяжелых побочных реакций, назначение ВВИГ должно проводиться строго по показаниям с учетом соотношения польза/риск.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бурместер Г. Р, Пецутто А. Наглядная иммунология. — М.: Бином. Лаборатория знаний, 2007. — 320 с.

2. Петров Р. В. Иммунология. — М.: Медицина, 1987. — 416 с.

3. Покровский В. И., Гордиенко С. П., Литвинов В. И. Иммунология инфекционного процесса: Руководство для врачей. — М., 1994. — 305 с.

4. Онищенко Г. Г., Алешкин В. А., Афанасьев С. С., Поспелова В. В. Иммунобиологические препараты и перспективы их применения в инфектологии. — М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002. — 608 с.

5. Анастасиев В. В. Иммуноглобулин для внутривенного введения. — Н. Новгород: НГМА, 2000. — 168 с.

6. Kazatchkine M. D., Kaveri S. V. Immunomodulation of autoimmune and inflammatory diseases with intravenous immunoglobulin // N. Engl. J. Med. — 2001; 345: 747-755.

7. Заплатников А. Л. Специфические иммуноглобулины для внутривенного введения в педиатрической практике // Педиатрическая фармакология. — 2007; 4 (1): 48-50.

8. Коровина Н. А., Заплатников А. Л. Иммуноглобулины для внутривенного введения в педиатрической практике: Пособие для врачей. — М., 2003. — 109 с.

9. Алешкин В. А., Лютов А. Г. Клиническое применение иммуноглобулина для внутривенного введения Габриглобин: Пособие для врачей. — Москва, 2006. — 20 с.

10. Донюш Е. К., Лютов А. Г., Сосков Г. И. и др. Использование Габриглобина (внутривенный иммуноглобулин) в лечении детей с аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2003; 2 (1): 87-90.

11. Латышева Т. В. Внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ, IVIG) в клинической практике. — М.: Экон-Информ, 2009. — 40 с.

12. Nydegger U. E., Sturzenegger M. Adverse effects of intravenous immunoglobulin therapy // Drug. Saf. — 1999; 3: 171-185.

13. Burks A. W., Sampson H. A., Buckley R. H. Anaphylactic reactions after gamma globulin administration in patients with hypogammaglobulinemia. Detection of IgE antibodies to IgA // N. Engl. J. Med. — 1986; 314: 560-564.

14. Schwartz R. Overview of the biochemistry and safety of a new native intravenous gammaglobulin, IGIV, pH 4,25 // Amer. J. Med. — 1987; 83 (4A): 46-52.

15. Dalakas M. C. Intravenous immune globulin therapy for neurologic diseases // Ann. Intern. Med. — 1997; 126: 721-730.

16. Wu H. M., Tang J. L., Sha Z. H. et al. Interventions for preventing infection in nephrotic syndrome // The Cochrane Library. — 2006; issue 3.

17. Таболин В. А., Володин Н. Н., Дегтярева М. В. и др. Иммунокоррекция при бактериальных инфекциях у новорожденных детей: реальность и перспективы // Int. J. Immunorehabil. — 1998; 10: 174-182.

18. Белогурова М. Б. Применение внутривенных иммуноглобулинов у детей с онкологической патологией // Вестник гематологии. — 2006; 2 (3):40-46.

19. Hoffman J. N., Fertmann J. M., Vollmar B. et al. Immunoglobulin M-enriched human intravenous immunoglobulins reduce leukocyte-endothelial cell interactions and attenuate microvascular perfusion failure in normotensive endotoxemia // Shock. — 2008; 29: 133-139.

20. Leung D. Y. M. Interaction of intravenous immunoglobulin with superantigens and superantigen-induced lymphocyte activation. Intravenous immunoglobulin: research and therapy // Bath. UK, 1996. — Р. 43-48.

21. Алексеева В. В. Инфекции ЦНС с затяжным течением у детей

первого года жизни. Клинико-иммунологическая характеристика и иммунокоррекция. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2000.

22. Alejandna M. M., Lansang M. A., Dans L. F. et al. Intravenous immunoglobulin for treating sepsis and septic shock // The Cochrane Library. — 2002; issue 1.

23. Brunkhorst F. M., Reinhart K. Supportive und adjunktive Therapie der Sepsis // Internist. — 2009; 50: 817-827.

24. Werdan K., Pilz G., Bujdoso O. et al. Score-based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis: the SBITS study // Crit. Care Med. — 2007; 35: 2693-2701.

25. Werdan K., Pilz G., Muller-Werdan U. et al. Immune globulin G treatment of post cardiac surgery patients with score-identified severe SIRS — The ESSICS study // Crit. Care Med. — 2008. — 36 с.

26. Kreymann K. G., de Heer G., Nierhaus A. et al. Use of plyclonal immunoglobulins as adjunctive therapy for sepsis or septic shock // Crit. Care Med. — 2007; 35: 2677-2685.

27. Haque K. N. Intravenous immunoglobulins versus sepsis // Pediatrics. — 2000; 105 (5): 1173-1174.

28. Norrby-Teglund A., Haque K. N., Hammarstrom L. Intravenous polyclonal IgM-enriched immunoglobulin therapy in sepsis: a review of clinical efficacy in relation to microbiological aetiology and severity of sepsis // J. Intern. Med. — 2006; 260: 509-516.

29. Schedel I., Dreickhausen U., Nentwig B. et al. Treatment of Gram-negative septic shock with an immunoglobulin preparation: A prospective, randomized clinical trial // Crit. Care Med. — 1991; 19: 1104-1113.

30. Sewell W. A. C., North M. E., Cambronero R. et al. In vivo modulation of cytokine synthesis by intravenous immunoglobulins // Clin. Exp. Immunol. — 1999; 116: 509-515.

31. Takei S., Arora Y. K., Walker S. M. Intravenous immunoglobulin contains specific antibodies inhibitory to activation of T cells by staphylococcal toxin superantigens // J. Clin. Invest. — 1993; 91: 602-607.

32. Imbach P., Barandun S., d'Apuzzo V. et al. High-dose intravenous gammaglobulin for idiopathic thrombocytopenic purpura in childhood // Lancet. — 1981; 1 (8232): 1228-1231.

33. Zhiya Y., Lennon V. A. Mechanism of intravenous immunoglobulin therapy in antibody-mediated autoimmune disease // N. Engl. J. Med. — 1999; 340: 227-228.

34. Лыскина Г. А. Роль иммуноглобулинов для внутривенного введения в лечении системных заболеваний соединительной ткани у детей // Педиатрическая фармакология. — 2003; 1: 36-41.

35. Newburger J. W., Takahashi M., Beiser A. S. et al. A single intravenous infusion of gamma globulin as compared with four infusions in the treatment of acute Kawasaki syndrome // N. Engl. J. Med. — 1991; 324: 1633-1639.

36. Алексеева Е. И., Жолобова Е. С., Чистякова Е. Г., Бзарова Т. М. Ювенильный ревматоидный артрит: Учебно-методическое пособие. — М., 2004. — 134 c.

37. Скрипченко Н. В. Внутривенные иммуноглобулины при нейроинфекциях у детей: Пособие для врачей. — СПб., 2008. — 18 c.

38. Bussel J. B., Szatrowski T. P. Used of intravenous gammaglobulin in immune hematologic disease // Immunol. Invest. — 1995; 24: 451-456.

39. Агеенкова Э. В., Петров В. Ю., Донюш Е. К., Сосков Г. И. Эффективность применения внутривенного иммуноглобулина при иммунной тромбоцитопенической пурпуре у детей / Материалы IX Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». — М., 19-21 октября 2010. — С. 324.

40. Донюш Е. К., Сосков Г. И., Агеенкова Э. В. и др. Иммунная тром-боцитопеническая пурпура у детей — десятилетний опыт работы гематологического отделения Измайловской ДГКБ / Сборник научных трудов РГМУ им. Н. И. Пирогова. — М., 2011. — С. 47-52.

41. Донюш E. К., Рюкерт E. H., Анисимов В. В. и др. Опыт лечения иммунных неонатальных тромбоцитопений / Материалы IV Всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореалогия в сердечно-сосудистой хирургии». — М., 6 февраля 2009. — С. 150.

42. Bussel J. B. Immune thrombocytopenia in pregnancy: autoimmune and alloimmune // J. Redprod. Immunol. — 1997; 37: 35-61.

43. Christie D. J., Pulkrabek S., Putnam J. L. et al. Posttransfusion purpura due to an alloantibody reactive with glycoprotein Ia/IIa (anti-HPA-5b) // Blood. — 1991; 77 (12): 2785-2789.

44. Sultan Y., Kazatchkine M. D., Maisonneuve P., Nydegger U. E. Anti-idiotypic suppression of autoantibodies to factor VIII (anti-haemophilic factor) by high-dose intravenous gammaglobulin // Lancet. — 1984; 2: 765-768.

45. Van der Mechu F. G., Schmitz P I. A randomized trial comparing intravenous immune globulin and plama exchange in Guillain-Barr syndrome. Dutch Guillain-Barr Study Group // N. Engl. J. Med. — 1992; 326: 1123-1129.

46. Malik U., Oleksowicz L., Latov N., Cardo L. J. Intravenous g-globulin inhibits binding of anti-GM1 to its target antigen // Ann. Neurol. — 1996; 39: 136-139.

47. Halwachs-Baumann C. The congenital cytomegalovirus infection: Virus-host interaction for defense and transmission // Curr. Pharmaceut. Biotechnol. — 2006; 7: 1-10.

48. Kruger R. M., Paranjothi S., Storch G. A. et al. Impact of prophylaxis with cytogam alone on the incidence of CMV viremia in CMV-seropositive lung transplant recipients // J. Heart. Transplant. — 2003; 22 (7): 754.

49. Opelz G., Dohler B., Ruhenstroth A. Cytomegalovirus prophylaxis and graft outcome in solid organ transplantation: A collaborative Transplant Study Report // Am. J. Transplant. — 2004; 4: 928-936.

50. Valantine H. A., Luikart H., Doyle R. et al. Impact of cytomegalovirus hyperimmune globulin on outcome after cardiothoracic transplantation // Transplantation. — 2001; 72: 1647-1652.

51. Nigro G., Adler S. P., La Torre R. et al. Passive immunisation during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection // N. Engl. J. Med. — 2005; 353: 1350-1362.

52. Blacklock H. A. et al. An attempt to treatment cytomegalovirus pneumonitis in premature neonates with hyperimmune CMV specific immunoglobulin / IV International Symposium on Infections in the Immunocompromised Host. — Ronneby, Sweden, June 15-19, 1986.

53. Opelz G., Daniel V., Naujokat C. et al. Effect of cytomegalovirus prophylaxis with immunoglobulin or with antiviral drugs on posttransplant non-Hodgkin lymphoma: A multicentre retrospective analysis // Lancet. Oncology. — 2007; 8: 212-218.

54. Желудкова О. Г., Русанова М. Г., Пастушенко В. В. Специфическая профилактика гепатита В у детей с острым лимфобластным лейкозом // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2003; 2 (2): 92-95.

55. I dilman R., De Maria N., Colantoni A., Van Thiel D. H. Pathogenesis of hepatitis B and C — induced hepatocellular carcinoma // J. Viral Hepatit. — 1998; 5 (5): 285-299.

56. Фесенко И. Д. Рациональное использование иммуноглобулина человеческого нормального для внутривенного введения // Педиатрическая фармакология. — 2007; 4 (1): 51-55.

57. Sekul E. A., Cupler E. J., Dalakas M. C. Aseptic meningitis associated with high-dose intravenous immunoglobulin therapy: frequency and risk factors // Ann. Intern. Med. — 1994; 121: 259-262.

58. Ahsan N., Palmer B. F., Wheeler D. et al. Intravenous immunoglobulin-induced osmotic nephrosis // Arch. Intern. Med. — 1994; 154: 1985-1987.

59. Thomas M. J., Misbah S. A., Chapel H. M. et al. Hemolysis after high-dose intravenous Ig // Blood. — 1993; 82: 3789.

60. Schiff R. I. Transmission of viral infections through intravenous immune globulin // N. Engl. J. Med. — 1994; 331: 1649-1650.

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 2