СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИТРОНИЛНИТРОКСИЛЬНОГО РАДИКАЛА 2-(5-МЕТИЛ-1Н-ИМИДАЗОЛ-4-ИЛ)-4,5-БИС(СПИРОПЕНТАН)-4,5-ДИГИДРО-1Н-ИМИДАЗОЛ-3-ОКСИД-1-ОКСИЛА
METHOD OF PRODUCING NITRONYLNITROXYL RADICAL 2-(5-METHYL-1N-IMIDAZOLE-4-YL)-4,5-BIS(SPIROPENTANE)-4,5-DIHYDRO-1N-IMIDAZOL-3-OXID-1-OXYL

Изобретение относится к способу получения растворимого в воде и устойчивого в водном растворе, в том числе при нагревании, нитронилнитроксильного радикала 2-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)-4,5-бис(спиропентан)-4,5-дигидро-1H-имидазол-3-оксид-1-оксила, характеризующегося тем, что на первой стадии получают 2-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)-4,5-бис(спиропентан)-4,5-дигидро-1H-имидазол путем конденсации 1,1'-дигидроксиламино-бисциклопентила, получаемого нейтрализацией щелочным агентом соответствующей сернокислой соли 1,1'-дигидроксиламино-бисциклопентила, с 4-метилимидазол-5-карбальдегидом в водном растворе при нагревании, и последующим окислением полученного продукта с помощью периодата натрия.
Способ позволяет получить данное соединение с высокой степенью чистоты.
Технический результат - возможность получения кинетически устойчивого нитронилнитроксильного радикала, растворимого в воде и устойчивого в водном растворе, в том числе при нагревании, который можно использовать в качестве контрастного агента для магнитно-резонансной томографии.
Изобретение относится к области органических магнитноактивных соединений и магнитно-резонансной томографии, а именно: нитронилнитроксильный радикал 2-имидазолинового ряда, 2-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)-4,5-бис(спиропентан)-4,5-дигидро-1H-имидазол-3-оксид-1-оксил, обладающий уникальным сочетанием полезных свойств - растворимостью в воде и кинетической устойчивостью в водном растворе, в том числе при нагревании до 80°С. Структурная формула соединения приведена ниже.
Данное соединение может найти применение в качестве эффективного и малотоксичного контрастного реагента для MP-томографии живых организмов, поскольку не содержит в своем составе переходных металлов. Оно может быть использовано при исследованиях in vivo, поскольку устойчиво при нагревании в водном растворе до 80°С, то есть может быть подвергнуто стерилизации перед введением в живой организм.
Исследователи активно изучают разнообразные возможности применения нитроксильных радикалов в биологии биохимии и медицине (современные монографии и обзоры: Likhtenshtein, G.I.; Jun Yamauchi, J.; Nakatsuji, S.; Smirnov, A.I.; Tamura, R. Nitroxides: Applications in Chemistry, Biomedicine, and Materials Science, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, 2008; Kokorin, A.I., Ed. Nitroxides: Theory, Experiment and Applications; InTech: Croatia, 2012; Likhtenshtein, G.I. IRJPAC, 2015, 8(1), 1; Article no.IRJPAC.2015.069). Одна из важнейших задач в области создания контрастных средств для MP-томографии заключается в исключении из медицинской практики широко используемых в настоящее время контрастных средств, содержащих металлы первого переходного ряда или редкоземельные металлы, за счет создания кинетически устойчивого водорастворимого чисто органического парамагнетика, способного менять релаксивность протонов молекул воды и тем самым регулировать контраст МР-изображений.
Описанные недавно водорастворимые органические парамагнетики на основе нитронилнитроксильных радикалов, перспективные для использования в качестве контрастных агентов, были синтезированы на основе вицинального тетраметилзамещенного бисгидроксиламина. Для них была продемонстрирована низкая токсичность и способность накапливаться в патологических очагах (ДАН, 2005, т. 404(2), с. 198-200; ДАН, 2007, т. 416(4), с. 493-495). Однако приведенные нитронилнитроксильные радикалы не обладали достаточной устойчивостью в водном растворе при нагревании и, следовательно, не могут быть подвергнуты необходимой процедуре термической стерилизации, и потому не могут быть использованы в качестве контрастных средств для MP-томографии живых организмов.
Представленный в данном патенте растворимый в воде и устойчивый в водном растворе, в том числе при нагревании до 80°С, органический парамагнетик 2-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)-4,5-бис(спиропентан)-4,5-дигидро-1H-имидазол-3-оксид-1-оксил решает задачу создания растворимого в воде парамагнетика органической природы, обладающего высокой кинетической устойчивостью в водных растворах, в том числе при нагревании.
Указанное полезное сочетание свойств, присущее нитронилнитроксильному радикалу 2-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)-4,5-бис(спиропентан)-4,5-дигидро-1H-имидазол-3-оксид-1-оксилу, обусловлено наличием в его молекуле спироциклических заместителей в положениях 4 и 5 имидазолинового цикла, находящихся в непосредственной близости от функциональных фрагментов, несущих неспаренный электрон. Данная модификация заместителей в 2-имидазолиновом цикле обеспечивает высокую кинетическую стабильность радикала, заключающуюся в том, что его можно выдерживать в водном растворе при температуре 40-80°С в течение 1 часа без разложения, а также кипятить без разложения в водном растворе при 100°С в течение 10 минут. Данные характеристики кинетической устойчивости соединения потенциально обеспечивают возможность термической стерилизации соединения перед введением его в живой организм.
Суть изобретения иллюстрируется приведенными ниже примерами экспериментальных данных.
Пример 1
3
2
2
4
2
2
2
15
21
4
2
Методика синтеза соединения. При комнатной температуре к раствору моногидрата сульфата 1,1'-дигидроксиламино-бисциклопентила (0.150 г, 0.5 ммоль) в 3 мл воды прибавляют 4-метилимидазол-5-карбальдегид (0.125 г, 1.1 ммоль), реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре 50°С, затем нейтрализуют сухим кислым карбонатом натрия (NaHCO) до прекращения выделения газа. К получившейся смеси приливают 3 мл хлористого метилена (CHCl) и присыпают 30 мг периодата натрия (NaIO), после чего органическую фазу отделяют, водную фазу трижды обрабатывают порциями CHCl по 10 мл. Объединенные органические экстракты упаривают, растворяют в этилацетате, фильтруют через слой SiO размером 1.5 (диаметр) × 10 (высота) см и упаривают. Сухой остаток очищают перекристаллизацией из метанола, выдерживая маточный раствор при 4°С в течение 1-2 суток. Выход 0.025 г (17%), призматические кристаллы темно-синего цвета. Вычислено для CHNO, %: С, 62.3; Н, 7.2; N, 19.4. Найдено (%): С, 62.0; Н, 6.8; N, 19.1. Молекулярная структура нитронилнитроксильного радикала 2-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)-4,5-бис(спиропентан)-4,5-дигидро-1H-имидазол-3-оксид-1-оксила подтверждена рентгеноструктурным анализом, выполненным для его монокристалла. Эффективный магнитный момент соединения равен 1.73±0.01 магнетона Бора при 298 K.
Пример 2
Данные по растворимости радикала в воде при 25°С: растворимость 2-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)-4,5-бис(спиропентан)-4,5-дигидро-1H-имидазол-3-оксид-1-оксила составляет 3.3±0.1 г/литр.
Пример 3
Исследование устойчивости 2-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)-4,5-бис(спиропентан)-4,5-дигидро-1H-имидазол-3-оксид-1-оксила в водном растворе в обычных условиях и при нагревании.
а) Нитронилнитроксильный радикал не претерпевает изменений в водном растворе при хранении в обычных условиях в течение 3-х недель.
б) Для нитронилнитроксильного радикала не регистрируется следов разложения при термовыдержке в водном растворе при температуре 40-80°С в течение 1 часа.
в) Водный раствор радикала устойчив при кипячении при 100°С в течение 10 минут.