АНТИТЕЛА ПРОТИВ КОМПЛЕКСА ANGPTL3/8 И СПОСОБЫ ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

1. Антитело, которое связывается с комплексом ANGPTL3/8 человека, содержащее определяющие комплементарность области легкой цепи, LCDR1, LCDR2 и LCDR3, и определяющие комплементарность области тяжелой цепи, HCDR1, HCDR2 и HCDR3, где
LCDR1 имеет аминокислотную последовательность RSSQSLLDSDDGNTYLD (SEQ ID NO:11),
LCDR2 имеет аминокислотную последовательность YMLSYRAS (SEQ ID NO:12),
LCDR3 имеет аминокислотную последовательность MQRIEFPLT (SEQ ID NO:13),
HCDR1 имеет аминокислотную последовательность TFSGFSLSISGVGVG (SEQ ID NO:14),
HCDR2 имеет аминокислотную последовательность LIYRNDDKRYSPSLKS (SEQ ID NO:15), и
HCDR3 имеет аминокислотную последовательность ARTYSSGWYGNWFDP (SEQ ID NO:16).
2. Антитело по п.1, содержащее вариабельную область легкой цепи (LCVR), где LCVR имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9.
3. Антитело по п.1, содержащее вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), где HCVR имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10.
4. Антитело по любому из пп.1-3, где
LCVR имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9, и
HCVR имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10.
5. Антитело по любому из пп.1-4, где антитело представляет собой изотип IgG4.
6. Антитело, которое связывается с комплексом ANGPTL3/8 человека, содержащее легкую цепь (LC) и тяжелую цепь (HC), где
LC содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:5, 21, 22, 23, 24 и 25, и
HC содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6.
7. Антитело по п.6, где
LC имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5, и
HC имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6.
8. Антитело по п.6, где
LC имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:21, и
HC имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6.
9. Антитело по п. 6, где
LC имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:22, и
HC имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6.
10. Антитело по п. 6, где
LC имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:23, и
HC имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6.
11. Антитело по п.6, где
LC имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:24, и
HC имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6.
12. Антитело по п. 6, где
LC имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:25, и
HC имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6.
13. Антитело, которое связывается с комплексом ANGPTL3/8 человека, полученное путем культивирования клетки млекопитающего, содержащей молекулу кДНК, где молекула кДНК кодирует полипептиды, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:5 и 6, в таких условиях, что полипептиды экспрессируются, и выделения антитела.
14. Антитело, которое связывается с комплексом ANGPTL3/8 человека, полученное путем культивирования клетки млекопитающего, содержащей молекулу кДНК, где молекула кДНК кодирует антитело, содержащее аминокислотные последовательности SEQ ID NO:21 и 6, в таких условиях, что антитело экспрессируется, и выделения антитела.
15. Антитело, которое связывается с комплексом ANGPTL3/8 человека, полученное путем культивирования клетки млекопитающего, содержащей молекулу кДНК, где молекула кДНК кодирует антитело, содержащее аминокислотные последовательности SEQ ID NO:22 и 6, в таких условиях, что антитело экспрессируется, и выделения антитела.
16. Антитело, которое связывается с комплексом ANGPTL3/8 человека, полученное путем культивирования клетки млекопитающего, содержащей молекулу кДНК, где молекула кДНК кодирует антитело, содержащее аминокислотные последовательности SEQ ID NO:23 и 6, в таких условиях, что антитело экспрессируется, и выделения антитела.
17. Антитело, которое связывается с комплексом ANGPTL3/8 человека, полученное путем культивирования клетки млекопитающего, содержащей молекулу кДНК, где молекула кДНК кодирует антитело, содержащее аминокислотные последовательности SEQ ID NO:24 и 6, в таких условиях, что антитело экспрессируется, и выделения антитела.
18. Антитело, которое связывается с комплексом ANGPTL3/8 человека, полученное путем культивирования клетки млекопитающего, содержащей молекулу кДНК, где молекула кДНК кодирует антитело, содержащее аминокислотные последовательности SEQ ID NO:25 и 6, в таких условиях, что антитело экспрессируется, и выделения антитела.
19. Антитело, которое связывается с комплексом ANGPTL3/8 человека, полученное путем культивирования клетки млекопитающего, содержащей, по меньшей мере, две молекулы кДНК, где первая молекула кДНК кодирует легкую цепь антитела, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:5, 21, 22, 23, 24 и 25, и вторая молекула кДНК кодирует тяжелую цепь антитела, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6, в таких условиях, что антитело экспрессируется, и выделения антитела.
50
20. Антитело по любому из пп.1-19, где указанное антитело связывает и нейтрализует комплекс ANGPTL3/8 человека в стандартном анализе активности липопротеинлипазы с EC 3,0 нМ или менее.
-6
21. Антитело по любому из пп.1-19, где антитело связывается с комплексом ANGPTL3/8 человека с константой диссоциации менее или равной 1×10 M.
-6
22. Антитело по любому из пп.1-19, где антитело связывается с ANGPTL3 человека и ANGPTL8 человека с константой диссоциации более 1×10 M.
23. Антитело по любому из пп.1-19, где указанное антитело демонстрирует положительное связывание с комплексом ANGPTL3/8 человека зависимым от концентрации образом и не демонстрирует детектируемое связывание с ANGPTL3 человека и ANGPTL8 человека вплоть до концентрации антигена, равной 100 нМ.
24. Антитело по любому из пп.1-19, где антитело снижает уровень триглицеридов in vivo, по меньшей мере, на 50% по сравнению с контролем IgG при дозе 10 мг/кг через 14 дней после введения дозы.
25. Фармацевтическая композиция для снижения уровня триглицеридов, содержащая указанное антитело по любому из пп.1-24 и приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
26. Клетка млекопитающего, содержащая молекулу ДНК, которая содержит полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептиды, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:5 и 6, где клетка способна экспрессировать антитело по п.13.
27. Клетка млекопитающего, содержащая молекулу ДНК, которая содержит полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептиды, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:21 и 6, где клетка способна экспрессировать антитело по п.14.
28. Клетка млекопитающего, содержащая молекулу ДНК, которая содержит полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептиды, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:22 и 6, где клетка способна экспрессировать антитело по п.15.
29. Клетка млекопитающего, содержащая молекулу ДНК, которая содержит полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептиды, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:23 и 6, где клетка способна экспрессировать антитело по п.16.
30. Клетка млекопитающего, содержащая молекулу ДНК, которая содержит полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептиды, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:24 и 6, где клетка способна экспрессировать антитело по п.17.
31. Клетка млекопитающего, содержащая молекулу ДНК, которая содержит полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептиды, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO:25 и 6, где клетка способна экспрессировать антитело по п.18.
32. Способ получения антитела, включающий культивирование клетки млекопитающего по пп.26-31 в условиях, при которых происходит экспрессия антитела, и выделение экспрессированного антитела.
33. Способ лечения заболевания, связанного с метаболизмом липидов, выбранного из группы, состоящей из: атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (АССЗ), диабета, ожирения, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), хронической почечной недостаточности (ХПН) или гипертриглицеридемии или их комбинации, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества указанного антитела по любому из пп.1-24.
34. Способ снижения уровня триглицеридов, включающий введение пациенту, эффективного количества указанного антитела по любому из пп.1-24.
35. Антитело по любому из пп.1-24 для применения при лечении АССЗ, диабета, ожирения, НАСГ, ХПН или гипертриглицеридемии или их комбинации.
36. Фармацевтическая композиция для применения при лечении АССЗ, диабета, ожирения, НАСГ, ХПН или гипертриглицеридемии или их комбинации, содержащая эффективное количество указанного антитела по любому из пп.1-24.