Лечение острых венозных тромбозов с помощью бемипарина в амбулаторных условиях

о сС

о

I—

PQ

го

-О

SÍ

.О.

Лечение острых венозных тромбозов с помощью бемипарина в амбулаторных условиях

Н.В.Стуров

Российский университет дружбы народов,

Москва

В статье обсуждаются подходы к лечению острых венозных тромбозов и эмболий (ВТЭ). Подчеркивается, что лечение острых ВТЭ подразделяется на два этапа - инициальную (до 10 дней) и поддерживающую терапию (3 месяца и более). В качестве инициальной терапии препаратами выбора служат низкомолекулярные гепарины, а в качестве поддерживающей терапии наиболее часто назначаются перо-ральные антагонисты витамина К под контролем МНО. В статье приводится реферативный обзор исследования ESFERA, в котором была показана возможность лечения некоторых случаев острых ВТЭ бемипарином в амбулаторных условиях, причем как на стадии инициальной, так и поддерживающей терапии. Фармакоэкономический анализ показал, что при трехмесячном лечении бемипарином расходы не отличаются от затрат при использовании антагонистов витамина К.

Ключевые слова: острые венозные тромбозы, амбулаторные больные; инициальное лечение, поддерживающее лечение, бемипарин, антагонисты витамина К.

Bemiparin for outpatient treatment of acute venous thrombosis

N.V.Sturov PFUR, Moscow

The article discusses approaches to the treatment of venous thromboembolism (VTE), emphasizes that there are two stages of the treatment - initial and maintaining therapy (3 months and more). LMWH are drugs of choice for the initial anticoagulation in acute VTE; as for maintaining anticoagulation, vitamin K antagonists are widely used (especially varfarin) under control of INR. The paper completely reviews ESFERA study. This study showed that bemiparin could be prescribed both for initial and maintaining therapy for acute VTE, including outpatient treatment. Pharmacoeconomic analysis revealed that 3 month bemiparin treatment expenses were not different from vitamin K antagonists.

Keywords: established venous thrombosis, outpatients, initial treatment, maintaining treatment, bemipa-rin, vitamin K antagonists.

К венозным тромбозам и эмболиям (ВТЭ) относят тромбозы глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии в системе легочной артерии (ТЭЛА). Риск развития ВТЭ высок как у хирургических пациентов после перенесенных операций (ортопедических, гинекологических, общехирургических, онкологических и пр.), так и у больных нехирургического профиля, состояние которых связано с продолжительной иммобилизаций. Более того, в повседневной практике наблюдается развитие ВТЭ у лиц, ведущих малоподвижный образ жизни, причем частота ВТЭ в этом случае повышается с возрастом. Недооценка риска ВТЭ и их тяжелых последствий ведет к повышенной частоте развития острых ВТЭ и осложнений, оканчивающихся в ряде случаев смертельным исходом [1].

Алгоритмы лечения остро развившихся ВТЭ различаются в зависимости от тяжести тромбоза, однако в целом, сводятся к госпитализации пациента, назначению в качестве инициальной терапии гепари-нов (нефракционированного гепарина (НФГ) или низкомолекулярных гепаринов (НМГ), с последующим переходом на поддерживающую терапию оральными антикоагулянтами, а именно варфари-ном, который требуется принимать не менее 3 мес, в зависимости от индивидуальных особенностей и клинической картины заболевания [2, 3].

В качестве инициального лечения предпочтение отдают НМГ (бемипарин, эноксапарин), поскольку эти препараты легко дозируются, вводятся подкожно и в большинстве случаев не требуют лабораторного мониторинга коагулограммы. Риск кровотечений на фоне НМГ минимален.

В ряде случаев (противопоказания к назначению варфарина, онкологическое заболевание и пр.) поддерживающую терапию так же осуществляют с помощью НМГ, при этом подкожное введение позволяет использовать данные препараты амбулаторно, т.е. на дому. К настоящему времени в западных странах накоплен большой опыт амбулаторного лечения препаратами НМГ [4-6], однако в нашей стране подобного подхода по-прежнему стараются избегать. При этом не следует считать, что амбулаторное назначение варфарина характеризуется более высоким профилем безопасности: эффект этого препарата зависит от режима питания, приема сопутствующих медикаментов; при этом контроль международного нормализованного отношения (МНО) осуществляется как на этапе подбора дозы, так и на протяжении всего периода лечения, во избежание как недостаточного эффекта, так и кровотечений.

Недавно в США был одобрен в качестве средства лечения ТГВ и ТЭЛА ривароксабан, но большого опыта использования препарата по этим показаниям пока нет. Ривароксабан принимается внутрь и является одновременно средством инициальной и поддерживающей антикоагуляционной терапии [7].

В клинических исследованиях было показано, что при острых ВТЭ бемипарин является более эффективным, чем НФГ, в отношении уменьшения размеров тромба [8]. Использование препарата при кратковременном стационарном лечении ТГВ является экономически более выгодным [9]. Имеются данные, говорящие в пользу того, что бемипарин при проведении поддерживающей трехмесячной терапии после острого ВТЭ сравним по эффективности (профилактика повторных ВТЭ) и профилю безопасности с варфарином.

Сведения об авторе

Стуров Николай Владимирович - к.м.н., доцент, доцент кафедры общей врачебной практики РУДН

Таблица 1. Распределение по группам и основные клинические характеристики больных в исследовании [10]

Характеристики Все пациенты

бемипарин амбулаторные

Демографические данные

Средний возраст, годы 67,5 66,1 68,3 67,5 68,3

Пол, п

женский 297 220 77 155 45

мужской 284 213 71 124 71

ИМТ, кг/м2 27,7 27,7 26,8 25,3 27,3

Характеристика острого ТГВ

ТГВ нижних конечностей 98,1% 98,6% 96,6% 96,7% 95,7%

проксимальный 30,9% 42,3% 76,4% 57,1% 62,2%

дистальный 49,1% 57,7% 23,6% 43,0% 37,8%

ТГВ другой локализации 1,9% 1,4% 3,4% 0,7% 2,6%

Сопутствующая ТЭЛА 19% 1,2% 9,4% 3,2% 6,0%

Выявленные факторы риска ТГВ

ХВН 46,3% 33,3% 25,5% 45,1% 41,4%

Возраст более 70 лет 46,3% 44,8% 50,7% 67,4% 59,5%

Длительная иммобилизация 42,9% 34,5% 47,0% 38,7% 34,5%

Ожирение 30,1% 30,1% 24,1% 32,6% 32,0%

ВТЭ в анамнезе 26,3% 26,3% 13,4% 21,9% 19,0%

Недавние хирургические вмешательства 25,1% 23,1% 32,9% 27,2% 28,4%

Активное онкозаболевание 13,0% 10,4% 20,8% 14,3% 17,2%

ХСН 12,1% 6,7% 12,1% 10б0% 5,2%

Острый инфаркт миокарда 1,7% 3,2% 1,3% 1б7% 4б3%

Заболевания сосудов мозга 4,5% 3,2% 8,1% 4.б3% 4б3%

Прием эстроген-содержащих препаратов 3,1% 2,3% 4б7% 2,8% 3б4%

Состояния гиперкоагуляции 2,2% 1,6% 4,0% 1,8% 0,9%

Другие факторы 13,1% 10,4% 28,9% 16,5% 12,9%

Сочетание двух и более факторов риска 49,1% 34,1% 34,2% 86,7% 35,3%

Суточная доза бемипарина на этапе инициального лечения ВТЭ

5000 МЕ 12,2% 14,7% 14,7% 7,9% 6,9%

7500 МЕ 31,6% 49,1% 59,1% 52,7% 54,3%

10 000 МЕ 34,9% 36,2% 34,9% 39,4% 37,1%

Более 10 000 МЕ 0,3% 0 1,3% 0 1,7%

Поддерживающая терапия

Бемипарин (средняя доза 5000МЕ/сут) 47,9% 40,3% 40,3% 100% 0

Антагонисты витамина К 19,9% 19,6% 20,8% 0 100%

Антиагреганты 2,1% 1,8% 2,7% - -

Нет данных 30,2% 27,2% 38,9% - -

Примечание. ИМТ - индекс массы тела, ХВН - хроническая венозная недостаточность, ХСН - хроническая сердечная недостаточность.

A.Santamaria и соавт. [10] было проведено исследование клинических исходов и финансовых затрат, ассоциированных с амбулаторным лечением и профилактикой рецидивов острых ВТЭ с помощью бе-мипарина. Исследование было организовано как открытое проспективное и осуществлялось на базе 54 медицинских центров; в нем приняли участие 583 пациента (из них 434 амбулаторных и 149 стационарных). Средний период наблюдения составил 98 дней.

В исследование включили пациентов с острыми ТГВ и/или ТЭЛА, подтвержденными с помощью специальных методов визуализации. Исключались больные с непереносимостью препаратов гепарина, гепарин-индуцированной тромбоцитопенией в анамнезе, повышенным риском кровотечений (язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной

кишки, аневризмами сосудов мозга и пр.) или склонностью к тромбофилии, а также серьезной патологией печени, поджелудочной железы, черепно-мозговой травмой и перенесенными в недавнем прошлом нейрохирургическими операциями в анамнезе.

Изначально все пациенты в зависимости от показаний были определены в группы стационарного или амбулаторного лечения.

Основные показания к госпитализации и стационарному проведению инициального лечения были следующими:

• сопутствующие заболевания, требующие госпитализации;

• высокий риск повторных ВТЭ;

• высокий риск кровотечений;

• прогрессирование симптоматики острого ВТЭ;

о

го

го

.а

.сх

ОС <

о ш

о о.

Таблица 2. Стоимость лечения во время проведения исследования

Переменная Затраты

Медицинское обслуживание при первичном обращении 85,8

Диагностические процедуры

Доплеровское ультразвуковое исследование 43,4

Венография 605,7

Вентиляционно-перфузионное сканирование легких 170,6

Спиральная компьютерная томография 159,4

Легочная ангиография 605,7

Пребывание в больнице (за сутки) 321,3

Стационарные врачебные осмотры (за сутки) 51,4

Затраты на уход за стационарными больными (за сутки) 7,4

Затраты на медикаменты

Бемипарин 3500 МЕ 5,1

Бемипарин 5000 МЕ 13,4

Бемипарин 7500 МЕ 15,6

Бемипарин10000 МЕ 18,5

Аценокумарол 0,1

Варфарин 0,1

Контроль МНО или АЧТВ (за один тест) 6,0

Амбулаторные врачебные визиты 51,4

Затраты на лечение осложнений

ТЭЛА 3823,8

Рецидив ТГВ 1970,2

Большие кровотечения 932,1

Малые кровотечения 372,8

Тромбоцитопения 372,8

Примечание. АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое

время.

• необходимость проведения дополнительных процедур;

• социальные аспекты и вероятно низкая приверженность к лечению дома.

Бемипарин вводился всем пациентам подкожно однократно в сутки в течение 7-10 дней. Расчет дозы осуществлялся исходя из массы тела больного (5000 МЕ/сут при массе менее 50 кг; 7500 МЕ/сут

при массе от 50 до 70 кг; 10 000 МЕ/сут при массе от 70 до 100 кг; 115 МЕ/кг/сут при массе более 100 кг). Затем в течение 3 мес одна группа пациентов переводилась на прием оральных антагонистов витамина К (аценокумарол или варфарин) под контролем МНО (в пределах целевых значений 2,0-3,0). Другая группа пациентов продолжала получать бемипарин подкожно в том же режиме. Для соблюдения техники безопасности введения беми-парина пациентов обучали самостоятельным подкожным инъекциям.

Средняя общая продолжительность лечения бе-мипарином, в случае если препарат использовался для инициальной и поддерживающей терапии, составила 89 дней. При использовании для поддерживающей терапии антагонистов витамина К этот показатель составлял 97 дней.

Подробнее о разделении больных на группы и другие характеристики представлены в табл. 1.

Основной фармакоэкономический анализ заключался в сравнении общих затрат на лечение бемипа-рином в амбулаторной и стационарной группах, а дополнительный - в сравнении общих затрат на лечение в группах поддерживающей терапии в течение трех месяцев. Учитывались только прямые медицинские расходы. Информация об удельной стоимости лечения во время проведения исследования представлена в табл. 2.

На протяжении 98-дневного периода наблюдения длительное введение бемипарина было ассоциировано с меньшим количеством нежелательных явлений, связанных с большими и малыми кровотечениями, чем последовательное использование беми-парина и антагонистов витамина К (подробнее см. табл. 3). Если рассматривать только период длительного лечения (10-98 день), то у пациентов из группы длительного введения бемипарина наблюдалось значительно меньшее число больших кровотечений (0,4% против 1,7%, р=0,047), кровотечений в целом (1,4% против 5,2%, р=0,041) и всех нежелательных явлений в целом (2,2% против 6%, р=0,043), чем у пациентов, принимавших антагонисты витамина К. Следует заметить, что по результатам последнего врачебного визита, только у 61,1% больных, получавших антагонисты витамина К, МНО находилось в пределах целевых значений (2,0-3,0).

Информация о препарате

ЦИБОР Бемипарин натрия Раствор для подкожного введения 2500 МЕ, 3500 МЕ

О

сС

о

I—

со

го

.а

.сх

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Фармакодинамика. Бемипарин натрия является антикоагулянтом прямого действия и относится к группе низкомолекулярных гепаринов. Снижение свертываемости крови под влиянием бемипарина натрия связано с тем, что он усиливает угнетающее действие антитромбина III на ряд факторов свертывания крови (Ха и в меньшей степени на 11а). Фармакокинетика. Абсорбция и элиминация препарата описываются линейной кинетикой 1-го порядка. Абсорбция: после подкожного введения бемипарин натрия быстро всасывается, биодоступность составляет 96%. Максимальная антифактор-Ха активность в плазме крови при введении препарата в профилактических дозах - 2500 МЕ и 3500 МЕ - достигается через 2-3 ч с пиками активности порядка 0,34±0,08 и 0,45±0,07 МЕ антифактор-Ха/мл соответственно. Антифактор-11а активность при введении препарата в вышеуказанных дозах не обнаруживается. Максимальная антифактор-Ха активность в плазме крови при введении препарата в терапевтических дозах - 5000, 7500, 10 000 и 12 500 МЕ - достигается через 3-4 ч с пиками активности порядка 0,54±0,06, 1,22±0,27, 1,42±0,19 и 2,03±0,25 МЕ антифактор-Ха/мл соответственно. Антифактор-Па активность порядка 0,01 МЕ/мл была обнаружена при введении препарата в следующих дозах: 7500, 10 000 и 12 500 МЕ. Элиминация: при

введении бемипарина натрия в дозе 2500-12 500 МЕ период полувыведения составляет около 5-6 ч, поэтому препарат назначают 1 раз в сутки. В настоящее время данных, описывающих способность бемипарина натрия связываться с белками плазмы, его метаболизм и выведение у человека, не имеется.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

• профилактика тромбоэмболии у пациентов при общехирургических вмешательствах и ортопедических операциях;

• профилактика тромбоэмболии у пациентов с высоким или умеренным риском тромбообразования (без хирургического вмешательства);

• вторичная профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии у пациентов с тромбозом глубоких вен и преходящими факторами риска;

• профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа.

Разделы: Режим дозирования, Противопоказания, Особые указания, Передозировка, Лекарственное взаимодействие, Состав, Характеристика - см. в инструкции по медицинскому применению препарата.

Таблица 3. Нежелательные явления (НЯ), зафиксированные в ходе исследования

Нежелательное явление Инициальное лечение

амбулаторные больные, % стационарные больные, % p продолжение терапии бемипарином, % переход на антагонисты витамина К, % p

Пациенты с любыми НЯ 5,1 9,5 О,196 2,9% 9,5 О,ОО7

ТЭЛА 0 0,7 О,256 0 0 1,ООО

Рецидив ТГВ 0,5 0 О,554 0 0 1,ООО

Большие кровотечения 0,4 0 О,169 0,4 1,7 О,О47

Малые кровотечения 2,1 6,0 О,О32 1,8 6,0 О,О32

Тромбоцитопения 0,4 2,6 О,О33 0,4 2,6 О,О48

Смерть, связанная с ВТЭ или кровотечением 0,7 0,4 О,446 0,4 0 О,7О6

Смерть по другим причинам 1,2 0 О,227 0,4 0 О,7О6

Таблица 4. Средние затраты на каждого пациента в различных группах больных

Показатель

амбулаторные больные стационарные больные p продолжение терапии бемипарином переход на антагонисты витамина К p

Стоимость лечения 977 5030 <О,ОО1 3549 3782 О,431

Затраты на осложнения 229 161 О,1О3 67 49 О,412

Эмболия сосудов легких 9 34 О,178 0 0 -

Тромбоз глубоких вен 18 0 (0) - 0 0 -

Массивные кровотечения 56 0(0) - 3 16 О,149

Слабые кровотечения 39 63 (38) О,2О2 7 23 О,1О2

Тромбоцитопения 1 13 (6) О,О63 1 10 О,297

Смерть (вне зависимости от причины) 106 52 (29) О,163 355 0 -

Общие затраты 1206 5191 <О.ОО1 3616 3831 О,412

Было зафиксировано 4 случая тромбоцитопении, все в мягкой форме (2 - на фоне бемипарина и 2 - на фоне антагонистов витамина К); ни в одном случае прерывания лечения не потребовалось.

Амбулаторное лечение ассоциировалось с более низкими общими затратами, по сравнению со стационарным лечением (табл. 4) и приводило к экономии 3985 евро на каждого пациента (р<0ДЛ). Длительное лечение бемипарином ассоциировалось с более высокой стоимостью препаратов, чем кратковременное лечение бемипарином с последующим приемом антагонистов витамина К. Тем не менее, эти повышенные затраты полностью компенсировались более низкими затратами на пребывание пациентов в больнице, контроль лечения и врачебные визиты в ходе периода амбулаторного наблюдения. Результаты однофактор-ного анализа чувствительности с учетом возможных процентных изменений удельных затрат указывали на то, что длительное лечение бемипарином останется сравнимым по затратам с кратковременным использованием бемипарина и переходом на антагонисты витамина К даже с учетом возможного повышения стоимости бемипарина на 50%.

Таким образом, представленное исследование продемонстрировало клиническую эффективность бе-мипарина в лечении острых ВТЭ как в условиях стационара, так и в домашних условиях. При длительном применении бемипарина в качестве средства поддерживающей терапии (вместо антагонистов витамина К) наблюдается меньше лекарственных осложнений, прежде всего, кровотечений. Фармако-экономический анализ показал, что амбулаторное использование бемипарина (при наличии показаний к нему) более выгодно с финансовой точки зрения. Стоимость длительной терапии бемипарином и антагонистами витамина К оказалась сравнимой, при этом высокая цена бемипарина компенсировалась отсутствием существенных затрат на лечение лекарствен-

ных осложнений. Бемипарин может успешно использоваться в амбулаторных условиях, при этом пациенты могут вводить препарат самостоятельно.

Литература

1. Buller H.R., Agnelli G., Hull R.D. et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic therapy. Chest. 2004; 126: Suppl.: 401S-28S.

2. Turpie A.G., Chin B.S., Lip G.Y ABC of antithrombotic therapy: venous thromboembolism: treatment strategies. BMJ. 2002; 325: 948-50.

3. Bergqvist D. Low molecular weight heparins. J Intern Med. 1996; 240: 63-72.

4. Schraibman I.G., Milne A.A., Royle E.M. Home versus in-patient treatment for deep vein thrombosis. Cochrane Database Syst Rev. 2001; 2: CD003076.

5. Smith B.J., Weekley J.S., Pilotto L. et al. Cost comparison of at-home treatment of deep venous thrombosis with low molecular weight heparin to in patient treatment with unfractionated heparin. Intern Med J. 2002; 32: 29-34.

6. Wells P.S., Kovacs M.J., Bormanis J. et al. Expanding eligibility for outpatient treatment of deep venous thrombosis and pulmonary embolism with low-molecular-weight heparin: a comparison of patient self-injection with homecare injection. Arch Intern Med. 1998; 158: 1809-12.

7. Dupras D., Bluhm J., Felty C. et al. Institute for Clinical Systems Improvement. Venous Thromboembolism Diagnosis and Treatment. Updated January. 2013; 91.

8. Kakkar V.V., Gebska M., Kadziola Z. et al. Bemiparin Investigators. Low-molecular-weight heparin in the acute and long-term treatment of deep vein thrombosis. Thromb Haemost. 2003; 89: 674-80.

9. Gomez-Outes A., Rocha E., Martxnez-Gonzalez J. et al. Cost effectiveness of bemiparin versus unfractionated heparin and oral anticoagulants in the acute and long-term treatment of deep vein thrombosis. Pharmacoeconomics. 2006; 24: 81-92.

10. Santamaría A., Juárez S., Reche A. et al. Low-molecular-weight heparin, bemiparin, in the outpatient treatment and secondary prophylaxis of venous thromboembolism in standard clinical practice: the ESFERA Study. Int J Clin Pract. 2006 May; 60 (5): 518-25.

О

CO

X

J

ro

-Û X

s

.ср