РАННЕЕ НАЗНАЧЕНИЕ КОМБИНИРОВАННОЙ САХАРОСНИЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2-ГО ТИПА: ПРЕИМУЩЕСТВА И НЕДОСТАТКИ

Методы лечения

DOI: 10.24411/2071-5315-2020-12219

Раннее назначение комбинированной сахароснижающей терапии при сахарном диабете 2-го типа: преимущества и недостатки

Т.Б. Моргунова, В.В. Фадеев

Кафедра эндокринологии № 1ИКМ им. Н.В. Склифосовского ФГАОУВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова "МЗ РФ

Сахарный диабет 2-го типа — сложное заболевание, в основе которого лежит сочетание нескольких механизмов, приводящих к развитию и прогрессированию гипергликемии. В связи с появлением за последние десятилетия новых классов сахароснижающих препаратов есть возможность воздействовать на разные звенья патогенеза этого заболевания. В настоящее время всё больше внимания уделяется раннему назначению комбинации сахароснижающих препаратов с разными механизмами действия. В представленной статье обсуждаются преимущества и недостатки назначения монотерапии и комбинированной сахароснижающей терапии у пациентов со впервые выявленным сахарным диабетом 2-го типа. Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, монотерапия, комбинированная терапия, мет-формин, ингибиторы дипептидилпептидазы-4.

Количество пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) во всем мире неуклонно растет. По прогнозу Международной диабетической федерации, к 2045 г. СД будет страдать 629 млн. человек. Самыми опасными последствиями глобальной эпидемии СД являются сосудистые осложнения: нефропатия, ретинопатия, поражение сосудов сердца, головного мозга, артерий нижних конечностей. Поздние осложнения служат основной причиной инвалиди-зации и смертности больных СД [1].

В настоящее время для лечения СД2 используются разные классы сахароснижа-ющих препаратов. Современный подход к сахароснижающей терапии подразумевает прежде всего выбор индивидуальных целей лечения, что определяется возрастом больного, ожидаемой продолжительностью жизни, функциональной зависимостью,

Контактная информация: Фадеев Валентин Викторович, walfad@mail.ru

наличием атеросклеротических сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) и риском тяжелой гипогликемии. Для большинства взрослых пациентов с СД2 адекватным является целевой уровень гликированного гемоглобина (НЬА1с) менее 7,0%.

В зависимости от того, насколько исходный уровень превышает индивидуальный целевой показатель НЬА1с конкретного пациента, на старте лечения может быть назначена либо монотерапия, либо комбинация сахароснижающих препаратов. На сегодняшний день препаратом первой линии является метформин [1, 2]. Если исходно уровень НЬА1с превышает целевые значения на 1% и более, то пациенту сразу должна быть назначена комбинация саха-роснижающих препаратов, одним из которых является метформин. Если исходно НЬА1с превышает целевой уровень менее чем на 1%, то возможно назначение монотерапии метформином (при отсутствии

Сахарный диабет

противопоказаний), а при недостижении цели гликемического контроля — перевод на комбинацию препаратов.

Оценка эффективности сахароснижаю-щей терапии по уровню НЬА1с должна проводиться каждые 3 мес, а интенсификация сахароснижающей терапии при отсутствии достижения индивидуальных целей НЬА1с выполняется не позднее чем через 6 мес [1]. Однако на практике нередко интенсификация сахароснижающей терапии откладывается. Так, согласно ретроспективному исследованию K. Khunti et al., при анализе данных 81 573 пациентов среднее время для добавления второго препарата к монотерапии составило 2,9; 1,9 и 1,6 года при уровне HbA1c >7,0; >7,5 и >8,0% соответственно [3].

Таким образом, при уровне НЬА1с выше целевого интенсификация терапии в реальной практике нередко проводится гораздо позже, чем рекомендуется. В литературе в последние годы всё чаще обсуждается вопрос о целесообразности раннего назначения комбинации сахароснижающих препаратов, что позволит, с одной стороны, воздействовать на разные звенья патогенеза СД, а с другой стороны, обеспечит более быстрое и эффективное достижение глике-мического контроля.

Как было показано в метаанализе O.J. Phung et al., назначение пациентам с недавно выявленным СД2 комбинации са-хароснижающих препаратов обеспечивает более выраженное положительное влияние на гликемический контроль по сравнению с монотерапией метформином. В метаана-лиз были включены результаты 15 рандомизированных клинических исследований (n = 6693), средний возраст пациентов составил 48,4—62,7 года, средний исходный уровень НЬА1с 7,2—9,9%. Пациентам назначали метформин в комбинации с тиазо-лидиндионами (ТЗД), ингибиторами дипеп-тидилпептидазы-4 (иДПП-4), ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) и производными сульфонилмо-чевины (ПСМ). По сравнению с моноте-

рапией метформином комбинированная терапия обеспечила статистически более выраженное снижение НЬА1с (взвешенная разность средних —0,43%; 95% доверительный интервал —0,56 ... —0,30), снижение уровня гликемии натощак (взвешенная разность средних —14,30 мг/дл; 95% ДИ —16,09 ... —12,51) [4]. Только назначение комбинации метформина с ПСМ было сопряжено с увеличением риска гипогликемии.

Согласно консенсусу Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета 2020 г., некоторым пациентам целесообразно назначение сразу комбинированной сахароснижающей терапии, что позволит удержать показатели гликемического контроля [2]. Если первым препаратом, назначаемым в качестве стартовой терапии, служит метформин, то в качестве второго средства могут быть назначены препараты разных классов: агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1), иДПП-4, иНГЛТ-2, ПСМ, ТЗД. При выборе препарата учитывается ряд параметров, в том числе сахароснижающая эффективность, риск гипогликемии, влияние на массу тела и сердечно-сосудистую систему, путь введения (пероральный или парентеральный), частота и профиль нежелательных явлений, а также стоимость.

У каждого из классов препаратов есть преимущества и недостатки. Так, аГПП-1 характеризуются хорошим сахароснижаю-щим действием, снижая уровень НЬА1с на 0,8—1,8%. Применение этих препаратов не сопровождается увеличением риска гипогликемии, они способствуют снижению массы тела и артериального давления и обладают потенциальным протективным эффектом в отношении Р-клеток. К недостаткам можно отнести нередко возникающие нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, дискомфорт, рвота), особенно в начале терапии, парентеральный путь введения и довольно высокую стоимость.

Методы лечения

Ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа обеспечивают снижение НЬА1с на 0,8—0,9%, характеризуются низким риском гипогликемии, способствуют умеренному снижению массы тела и артериального давления. По данным крупных исследований по сердечно-сосудистой безопасности, их применение приводит к значительному снижению риска госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности (ХСН). Среди недостатков этого класса следует отметить риск урогенитальных инфекций и гипово-лемии. Соответственно, с осторожностью иНГЛТ-2 следует назначать пациентам пожилого возраста, при наличии в анамнезе рецидивирующей инфекции мочевых путей, приеме диуретиков.

Одним из наиболее часто назначаемых классов сахароснижающих препаратов являются препараты, стимулирующие секрецию инсулина, — ПСМ. Они отличаются быстрым и выраженным сахароснижаю-щим действием, обеспечивая снижение НЬА1с на 1—2%. Существенными недостатками этого класса служат высокий риск гипогликемии и прибавка массы тела. Кроме того, особенно в монотерапии, ПСМ не обеспечивают устойчивое удержание гли-кемического контроля.

Согласно алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, в некоторых клинических ситуациях (наличие атеросклеротическо-го ССЗ, ХСН, хронической болезни почек (ХБП), ожирения, риск гипогликемии) определенные классы сахароснижающих средств (либо отдельные препараты) имеют доказанные преимущества. Больным с атеросклеротическими ССЗ рекомендуется использование в составе сахаросни-жающей терапии иНГЛТ-2 или аГПП-1, обладающих доказанными сердечно-сосудистыми преимуществами. В составе саха-роснижающей терапии пациентам с ХБП рекомендуется использовать иНГЛТ-2 или аГПП-1 для снижения риска либо замедления прогрессирования ХБП. У пациентов

с ХСН или высоким риском ее развития целесообразно назначение комбинации с препаратом из класса иНГЛТ-2 [1].

У больных с высоким риском гипогликемии рекомендуется рассмотреть в составе сахароснижающей терапии препараты, характеризующиеся низким риском ее развития: метформин, иДПП-4, аГПП-1, иНГЛТ-2, ТЗД. Вопрос о снижении риска гипогликемии у пациентов с СД2 очень важен, поскольку развитие гипогликемии сопряжено с повышением риска нарушений сердечного ритма, а частые эпизоды гипогликемии увеличивают риск деменции и когнитивных расстройств. Таким образом, при выборе комбинации сахароснижаю-щих препаратов, в том числе со старта терапии, необходимо учитывать не только эффективность препарата, его преимущества и недостатки, но также и доминирующую клиническую проблему у конкретного пациента.

С позиции раннего назначения комбинированной терапии при СД2 безусловный интерес представляют результаты исследования VERIFY (Vildagliptin Efficacy in combination with metfoRmIn For earlY treatment of type 2 diabetes), в котором оценивали влияние ранней комбинированной сахароснижающей терапии на риск развития поздних осложнений [5]. В данное исследование включались пациенты в возрасте 18—70 лет с длительностью СД2 менее 2 лет и уровнем HbAlc 6,5—7,5%. На первом этапе исследования пациенты были рандо-мизированы на 2 группы: в первой группе пациенты сразу получали комбинированную терапию метформином в суточной дозе 1000—2000 мг и вилдаглиптином 100 мг в день, во второй группе пациентам назначали метформин в дозе 1000—2000 мг в день и плацебо. Если на монотерапии метфор-мином уровень HbA1c был выше 7%, то на втором этапе к монотерапии метформином добавляли 50 мг вилдаглиптина два раза в день вместо плацебо. Первичной конечной точкой этого исследования было время от рандомизации до неэффективности саха-

Сахарный диабет

роснижающей терапии (уровень НЬА1с выше 7,0%).

Группы были сопоставимы по базовым характеристикам. Средний возраст пациентов при рандомизации составил

54.1 ± 9,5 года в группе комбинированной терапии и 54,6 ± 9,2 года в группе монотерапии, средний индекс массы тела —

31.2 ± 4,8 и 31,0 ± 4,7 кг/м2 соответственно. Всего 1598 пациентов завершили 5-летнее исследование: 811 (81,3%) в группе ранней комбинированной терапии и 787 (78,5%) в группе монотерапии. Частота неэффективности терапии во время первого этапа составила 43,6% (429 пациентов) в группе комбинированной терапии и 62,1% (614 пациентов) на монотерапии метформином. Также значимо выше был уровень НЬА1с и меньше период до повышения НЬА1с >7% на монотерапии метформином по сравнению с комбинацией метформин + + вилдаглиптин (медиана 31,6 и 61,9 мес соответственно). Следует отметить, что частота нежелательных явлений, в том числе гипогликемии, была сходной в группах моно- и комбинированной сахароснижаю-щей терапии. Таким образом, ранняя комбинированная терапия вилдаглиптином и метформином обеспечивала устойчивое удержание гликемического контроля по сравнению с монотерапией метформином у пациентов с недавно диагностированным СД2 [5].

Хорошо известно, что причиной гипергликемии при СД2 служат три основных компонента: инсулинорезистентность, прогрессирующее ухудшение функции Р-клеток и повышенная продукция глюкозы печенью. Одним из аргументов в пользу назначения комбинации сахароснижаю-щих препаратов служит возможность воздействия одновременно на разные звенья патогенеза СД2. Назначение комбинации метформина и иДПП-4 обеспечивает саха-роснижающее действие за счет снижения продукции глюкозы печенью и инсули-норезистентности мышечной и жировой ткани, а также посредством глюкозозави-

симои стимуляции секреции инсулина и подавления секреции глюкагона на фоне деИствия иДПП-4. Основным фактором, определяющим развитие и прогрессиро-вание гипергликемии у пациентов с СД2, служит дисфункция Р-клеток. Причем снижение функции Р-клеток происходит уже практически с предиабета. Неспособность своевременно и в достаточном количестве секретировать инсулин в ответ на воздеиствие стимулирующего фактора развивается вследствие сочетания нарушения функции и снижения массы Р-клеток [6]. Оба дефекта с течением времени прогрессируют, что требует усиления сахаросни-жающеи терапии.

В ряде работ на животных было показано, что применение иДПП-4 способствует сохранению гистологическои структуры островков поджелудочнои железы, а также массы и функции Р-клеток [7, 8]. В России зарегистрированы несколько препаратов из класса иДПП-4: ситаглиптин, вилда-глиптин, саксаглиптин, линаглиптин, ало-глиптин, гозоглиптин, эвоглиптин. Препараты иДПП-4 доступны как в монотерапии, так и в фиксированных комбинациях с метформином. Алоглиптин (Випидия, Випдомет) — нековалентный ингибитор ДПП-4, он является мощным, высокоселективным препаратом. Эффективность алоглиптина изучалась в крупных рандомизированных исследованиях, где было показано, что применение препарата Випидия в дозе 25 мг сопровождалось снижением уровня HbAlc по сравнению с исходным на 0,5—0,9%. Выраженное снижение уровня HbAlc отмечено уже после 4 нед терапии, а значимое снижение уровня глюкозы в плазме натощак по сравнению с плацебо было отмечено уже через 1 нед после начала терапии [9—12].

Эффективность и устойчивость саха-роснижающего деИствия алоглиптина в комбинации с метформином была показана в исследовании ENDURE (Efficacy and Safety of Alogliptin Plus Metformin Compared to Glipizide Plus Metformin in Patients With

Методы лечения

Type 2 Diabetes Mellitus). В рандомизированном двойном слепом исследовании сравнивали терапию алоглиптином и гли-пизидом в комбинации с метформином у пациентов с СД2, ранее не достигших адекватного гликемического контроля на стабильной дозе метформина. Пациенты в этом исследовании были рандомизирова-ны в группу алоглиптин 12,5 мг один раз в день + метформин (n = 880), алоглиптин 25 мг один раз в день + метформин (n = 885) и глипизид 5 мг, титруемый максимально до дозы 20 мг, + метформин (n = 874). Продолжительность лечения составила 104 нед (2 года).

Снижение уровня HbAlc к 104-й неделе составило 0,68; 0,72 и 0,59% в группе алоглиптина 12,5; 25 мг и глипизида соответственно. Важно, что в группе терапии алоглиптином 25 мг к 104-й неделе лечения значимо большее число пациентов (48,5%) достигли уровня HbA1c <7% по сравнению с группой пациентов, принимавших глипи-зид (р = 0,004), что свидетельствует об удержании достигнутых значений гликемиче-ского контроля [9]. На сегодняшний день алоглиптин доступен и применяется также в виде фиксированной комбинации с мет-

формином — в составе препарата Випдомет в дозировке 12,5 мг алоглиптина + 1000 мг метформина, 12,5 мг алоглиптина + 850 мг метформина, 12,5 мг алоглиптина + 500 мг метформина.

Заключение

Результаты проведенных исследований подтверждают важность раннего достижения и удержания гликемического контроля. В исследовании UK Prospective Diabetes Study ранняя интенсификация сахаросни-жающей терапии характеризовалась эффектом накопления, благодаря которому в группе интенсивной терапии число сосудистых осложнений было меньше и спустя 10 лет после завершения исследования [13, 14]. Исследования в реальной клинической практике показали, что отсрочка интенсификации сахароснижающей терапии закономерно приводит к длительному периоду гипергликемии и, как следствие, к увеличению риска развития и прогрессирования поздних осложнений СД.

Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru

Early Prescription of Combined Antidiabetic Therapy for Type 2 Diabetes: Advantages and Disadvantages T.B. Morgunova and V.V. Fadeev

Type 2 diabetes is a complex disease with several mechanisms leading to development and progression of hyperglycemia. New classes of hypoglycemic drugs make it possible to influence different components of pathogenesis of the disease. Currently, more and more attention is paid to early prescription of combination of hypoglycemic drugs with different mechanisms of action. The article discusses advantages and disadvantages of monotherapy and combined antihyperglycemic therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Key words: type 2 diabetes, monotherapy, combined therapy, metformin, dipeptidyl-peptidase-4 inhibitors.