КОНДЕНСИРОВАННЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИЕ КАРБОКСАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ СХСR2 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛЕНИЙ
CONDENSED BICYCLIC CARBOXAMIDE DERIVATIVES USED AS CXCR2 INHIBITORS FOR TREATING INFLAMMATIONS

ОПИСАНИЕ
Хемокины представляют собой семейство низкомолекулярных белков (8-13 кДа), которые подразделяются на четыре различные группы в зависимости от расположения цистеинового мотива на их амино-конце. Членами этих групп являются хемокины CXC, CC, XC и и CX3C, из которых наиболее крупными и наиболее полно охарактеризованными являются группы хемокинов CXC и CC. Хемокины CXC включают интерлейкин-8 (IL-8), активирующий нейтрофилы белок-2 (NAP-2), ассоциированные с ростом опухоли онкогены GRO-α, GRO-β, GRO-γ, нейтрофил-активирующий эпителиальный фактор-78, (ENA-78), гранулоцитарный хемоаттрактант белок-2 (GCP-2), индуцируемый γ-интерфероном белок-10 (γIP-10); индуцируемый интерфероном T-клеточный α-хемоатрактант (I-TAC); индуцируемый γ-интерфероном монокин (Mig); и тромбоцитарный фактор-4 (PF-4). Хемокины CC включают цитокины RANTES (экспрессия и секреция которых регулируется после активации нормальных T-клеток), макрофагальные воспалительные белки MIP-1α , MIP-1β, моноцитарные белки-хемоатрактанты MCP-1, MCP-2, MCP-3 и эотаксин. Семейство XC включает два члена, лимфотактин-α и лимфотактин-β, а семейство CX3C состоит только из одного хемокина, называемого фракталкином (Murphy et al., Pharmacol. Rev. 52: 145-176, 2000).
Биологические эффекты хемокинов опосредуются их связыванием с молекулами клеточной поверхности, которые принадлежат к суперсемейству, состоящему из семидоменных трансмембранных рецепторов, передающих сигнал посредством связывания с гетеротримерными G-белками. Хотя большинство хемокиновых рецепторов распознают более чем один хемокин, однако, такое распознавание почти всегда ограничено одним подклассом. Связывание с хемокиновым рецептором инициирует каскад внутриклеточных реакций, первой стадией которых является связывание рецептора с его высокоаффинным лигандом. Такая реакция индуцирует конформационное изменение, приводящее к диссоциации ассоциированных с рецептором гетеротримерных G-белков в α- и βγ-субъединицы. Эти субъединицы G-белка обладают способностью активировать различные эффекторные белки, включая фосфолипазы, что приводит к продуцированию инозит-трифосфата, к повышению уровня кальция в цитозоле и к активации протеинкиназ. Такой каскад внутриклеточных реакций опосредует функции широкого ряда в различных лейкоцитах, такие как хемотаксис, дегрануляция, окислительная «вспышка», фагоцитоз и синтез липидного медиатора.
Интерлейкин-8 (IL-8) представляет собой ключевой медиатор иммунологических реакций при воспалительных заболеваниях, таких как атеросклероз, ишемия/реперфузионное повреждение, ревматоидный артрит, хроническая обструктивная болезнь легких, респираторный дистресс-синдром, астма, кистозный фиброз и псориаз (Bizarri et al., Curr. Med. Chem. 2: 67-79, 2003). IL-8 является наиболее хорошо охарактеризованным членом подсемейства хемокинов CXC. Лейкоцитарные ответы на действие IL-8 опосредуются специфическими рецепторами клеточной поверхности, CXCR1 и CXCR2. CXCR1 селективно активируются IL-8, а CXCR2 реагируют на несколько других хемокинов, включая ассоциированные с ростом опухоли онкогены GRO-α, GRO-β, GRO-γ, нейтрофил-активирующий белок-2 (NAP-2) эпителиальный фактор-78, активирующий нейтрофилы (ENA-78) и гранулоцитарный хемоатрактант белок-2 (GCP-2). Общим мотивом всех хемокинов, которые активируют CXCR2, является последовательность Glu-Leu-Arg (ELR), расположенная у амино-конца, которая, очевидно, служит в качестве последовательности распознавания для связывания и активации рецептора (Herbert et al., J. Biol. Chem. 266: 18989-18994, 1991).
Проводимые ранее исследования были направлены на изучение действия IL-8 на нейтрофилы, восприимчивые к действию IL-8, которое приводит к мобилизации кальция, полимеризации актина, высвобождению ферментов, хемотаксису и дыхательной «вспышке». Несмотря на аналогичные аффинности по отношению к IL-8 и аналогичное число рецепторов CXCR1 и CXCR2, присутствующих на нейтрофилах, оба эти рецептора имеют различные функции. Такие ответы как мобилизация кальция и высвобождение ферментов из нейтрофильных гранул опосредуются обоими рецепторами, тогда как дыхательная «вспышка» и активация фосфолипазы D зависит исключительно от стимуляции CXCR1 (Jones et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 6682-6686, 1996). При этом, очевидно, что CXCR1 и CXCR2 благодаря известной роли, которую они играют в рекрутинге нейтрофилов, являются важными факторами, участвующими в развитии некоторых острых опосредуемых нейтрофилами заболеваний, таких как острый респираторный дистресс-синдром и ишемия/реперфузионные повреждения, а также в развитии хронических заболеваний, таких как астма, псориаз, дерматит и артрит.
Было показано, что CXCR2 также экспрессируется моноцитами. Несмотря на отсутствие активности IL-8 в анализе на хемотаксис моноцитов этот фактор индуцирует поток кальция и дыхательную «вспышку» в моноцитах и повышает уровень адгезии моноцитов в стационарных анализах. Аналогичным образом GRO-α усиливает адгезию моноцитов к стимулированным эндотелиальным клеткам. Кроме того, IL-8, присутствующий на эндотелиальных клетках, обладает способностью индуцировать полное подавление активности моноцитов в кровотоке в физиологических условиях (Gerszten et al., Nature 398: 718-723, 1999). Поскольку CXCR2 в высокой степени экспрессируется на моноцитах и макрофагах в областях, подверженных атеросклеротическому поражению, где он, вероятно, играет ключевую роль в хемоадгезии, удерживании, экспансии и активации моноцитов и макрофагов, то имеются все основания предполагать, что CXCR2 и один или несколько его лигандов (IL-8, GRO-α) играют патофизиологическую роль в развитии атеросклероза (Huo et al., J. Clin. Invest. 108: 1307-1314, 2001).
Было показано, что помимо нейтрофилов и моноцитов рецепторы IL-8 экспрессируются клетками многих других типов. Клетками таких типов являются нейроны, различные раковые клетки, кератиноциты и эндотелиальные клетки. Имеются данные, свидетельствующие о том, что IL-8 играет непосредственную роль в ангиогенезе путем стимуляции CXCR2, экспрессируемого на эндотелиальных клетках. IL-8 показал специфичное связывание с эндотелиальными клетками и индуцирование хемотаксиса. Было показано, что IL-8 способен индуцировать неоваскуляризацию в отсутствии воспалительных ответов (Koche et al., Science 258: 1798-1801, 1992). Кроме того, существует множество данных, свидетельствующих о том, что IL-8 может играть ключевую роль в прогрессировании меланомы и ее метастазов, так как у пациентов с метастазами меланомы наблюдаются повышенные уровни IL-8 в сыворотке. Было высказано предположение, что IL-8 действует на клетки меланомы как аутокринный и метастатический фактор роста (Schadendorf et al., J. Immunol: 151-157, 1993).
Предполагается, что благодаря широкому спектру действия IL-8, такому как адгезия и активация нейтрофилов и моноцитов/макрофагов, а также стимуляция пролиферации эндотелиальных клеток и роста раковых клеток, ингибирование хемокиновых рецепторов CXR1 и CXCR2 способствует предупреждению и лечению различных заболеваний. Хемокин (такой как, но не ограничивающийся ими, IL-8, GRO-α, GRO-β, GRO-γ, NAP-2, ENA-78, или GCP-2) помимо острых и хронических воспалительных заболеваний, таких как, атеросклероз, ишемия/реперфузионное повреждение, хроническая обструктивная болезнь легких, астма и ревматоидный артрит, опосредует и такие заболевания как респираторный дистресс-синдром взрослых, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, атопический дерматит, кистозный фиброз, псориаз, рассеянный склероз, ангиогенез, рестиноз, остеоартрит, септический шок, эндотоксический шок, сепсис, вызываемый грамотрицательными бактериями, синдром токсического шока, инсульт, гломерулонефрит, тромбоз, реакция «трансплантат против хозяина», отторжение аллотрансплантата, болезнь Альцгеймера, малярия, вирусные инфекции, травматическое повреждение головного мозга, фиброз легких и рак.
Настоящее изобретение также относится к новым соединениям, представленным формулой I, и к их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, изомерам или пролекарствам, которые являются ингибиторами хемокиновых рецепторов, а в частности CXC-хемокиновых рецепторов, более конкретно CXCR2, а поэтому они могут быть использованы для предупреждения и лечения опосредуемых хемокинами заболеваний.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I:
где X представляет собой -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NR7- или -S-;
2
o
p
R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, F, Cl, Br, I, алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода; где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; циклоалкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; алкокси, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -S-алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; OH, CN, NO, NR27R28, C(O)R29, C(O)NR30R31, S(O)R32, S(O)NR33R34, арил, гетероарил, арилалкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или гетероарилaлкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R27 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R28 представляет собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, арил, C(O)H, C(O)алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или C(O)арил;
R29 представляет собой водород, OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R30, R31, R33 и R34 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R32 представляет собой OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
o и p независимо равны 1 или 2;
R7 представляет собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или C(O)R35; где R35 представляет собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо представляют собой -CR8- или азот, при условии, что, по меньшей мере, два из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой -CR8-; где
2
q
r
R8 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; циклоалкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, или 11 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; алкокси, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -S-алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора, OH, CN, NO, NR36R37, C(O)R38, C(O)NR39R40, S(O)R41, S(O)NR42R43, арил, гетероарил, арилaлкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или гетероарилaлкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R36 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R37 представляет собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, арил, C(O)H, C(O)алкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или C(O)арил;
R38 представляет собой водород, OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R39, R40, R42 и R43 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R41 представляет собой OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
q и r независимо равны 1 или 2;
A представляет собой циклоалкил, имеющий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, гетероцикл, арил или гетероарил;
2
5
s
t
2
k
2
l
a
2
b
2
c
3
где циклоалкильный или гетероциклический радикал может быть конденсирован с арильным или гетероарильным радикалом и где циклоалкильный или гетероциклический радикал и, необязательно, конденсированный арильный или гетероарильный радикал являются незамещенными или замещены 1, 2, 3 или 4 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, OH, CN, NO, SF, алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора, циклоалкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; алкокси, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -S-алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -NR9R10, C(O)R44, C(O)N45R46, S(O)R47, S(O)NR48R49, -(CH)-арила или -(CH)-гетероарила, где арильный и гетероарильный радикалы могут быть замещены F, Cl, Br, I, алкокси, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или O-(CH)-(CF)-CF;
R9 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R10 представляет собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, арил, C(O)H, C(O)алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или C(O)арил;
R44 представляет собой водород, OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, циклоалкил, имеющий 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, или арил;
R45, R46, R48 и R49 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R47 представляет собой OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
a равно нулю или 1;
b, c, k и l независимо равны нулю, 1, 2 или 3;
s и t независимо равны 1 или 2;
2
5
s
t
2
k
2
l
a
2
b
2
c
3
где арильный или гетероарильный радикал может быть конденсирован с циклоалкильным или гетероциклическим радикалом и где указанный арильный или гетероарильный радикал и, необязательно, конденсированный циклоалкильный или гетероциклический радикал являются незамещенными или замещены 1, 2, 3 или 4 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, OH, CN, NO, SF, алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; циклоалкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; алкокси, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -S-алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -NR9R10, C(O)R44, C(O)NR45R46, S(O)R47, S(O)NR48R49, -(CH)-арила или -(CH)-гетероарила, где арильный и гетероарильный радикалы могут быть замещены F, Cl, Br, I, алкокси, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или O-(CH)-(CF)-CF;
R9 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R10 представляет собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, арил, C(O)H, C(O)алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или C(O)арил;
R44 представляет собой водород, OH, алкил, имеющий 1, 2 ,3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, циклоалкил, имеющий 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, или арил;
R45, R46, R48 и R49 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R47 представляет собой OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
а равно нулю или 1;
b, c, k и l независимо равны нулю, 1, 2 или 3;
s и t независимо равны 1 или 2;
B представляет собой -O-C(R11R12), -C(R50R51)O-, -C≡C-, -CR52=CR53-, -C(R13R14)C(R15R16), -NR17-C(R18R19), -C(R54R55)NR56-, -NR20-C(O) или -C(O)NR57-;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56 и R57 независимо представляют собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора;
D представляет собой C(O)OH, C(O)NHR21 или C(=NR58)NHR22;
2
2
R21 и R22 независимо представляют собой водород, -SO-алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -SO-арил, -C(O)алкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)арил, -C(O)OR23, -C(O)NR24R25 или -CN;
R23 представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R24 и R25 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R58 представляет собой водород, OH, CN, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R1 и R2 независимо представляют собой алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода;
2
m
2
n
где алкильные радикалы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -SH, -S-алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)OH, -C(O)NH2, NH2, -NH-C(=NH)NH или -O-(CH)-R26;
m равно нулю или 1;
n равно нулю, 1, 2 или 3;
R26 представляет собой водород, арил или гетероарил, где арильный или гетероарильный радикал является незамещенным или замещен F, Cl, Br, I, OH или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода; или
R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-, 4-, 5- или 6-членное углеродное кольцо, где указанное углеродное кольцо может быть конденсировано с арильным или гетероарильным радикалом;
где указанное образованное и конденсированное с арильным или гетероарильным радикалом углеродное кольцо может быть незамещенным или оно может быть замещено 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I или алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
и/или к его фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарству.
Предпочтительным является соединение формулы I, где
X представляет собой -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NR7- или -S-;
R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, F, Cl, Br, I, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R7 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо представляют собой -CR8- или азот, при условии, что, по меньшей мере, два из Y1, Y2, Y3 и Y4 имеют такие же значения, как -CR8-;
R8 представляет собой водород, F, Cl, Br, I или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
A представляет собой циклоалкил, имеющий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, гетероцикл, арил или гетероарил;
где указанный циклоалкильный или гетероциклический радикал могут быть конденсированы с арильным радикалом и где указанный циклоалкильный или гетероциклический радикал является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I или алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)циклоалкила, имеющего 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, или -C(O)O-алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
2
5
a
2
b
2
c
3
d
2
e
2
f
2
g
2
h
3
2
k
2
l
3
где указанный арильный или гетероарильный радикал может быть конденсирован с циклоалкильным или гетероциклическим радикалом и где арильный или гетероарильный радикал является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, NO, SF, -NR9R10, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, -O-(CH)-(CF)-CF, -O-CHF, -O-CHF, -SO-алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, S-(CH)-(CF)-CF, -(CH)-арил или -(CH)-гетероарила, где указанные арильные и гетероарильные радикалы могут быть замещены F, Cl, Br, I, CF, алкокси, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R9 и R10 независимо представляют собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
a, d и e независимо равны нулю или 1;
b, c, g, h, k и l независимо равны нулю, 1, 2 или 3;
f равно нулю, 1 или 2;
B представляет собой -O-(CR11R12), -C≡C-, -C(R13R14)C(R15R16), -NR17-C(R18R19) или -NR20-C(O);
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 и R20 независимо представляют собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
D представляет собой C(O)OH, C(O)NHR21 или C(N-OH)NHR22;
2
2
R21 и R22 независимо представляют собой водород, -SO-алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -SO-арил, -C(O)алкил, где алкил имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)арил, -C(O)OR23, -C(O)NR24R25 или -CN;
R23 представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R24 и R25 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
m
2
n
R1 и R2 независимо представляют собой алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где указанные алкильные радикалы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -S-алкила, имеющего, 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или -O-(CH)-R26;
m равно нулю или 1;
n равно нулю, 1, 2 или 3;
R26 представляет собой водород, арил или гетероарил, где арильный или гетероарильный радикал является незамещенным или замещен F, Cl, Br, I, OH или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода; либо R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-, 4-, 5- или 6-членное углеродное кольцо;
и/или его фармацевтически приемлемая соль и/или пролекарство.
Особенно предпочтительным является соединение формулы I, где
X представляет собой -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NH- или -S-;
R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, F, Cl или Br;
Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо представляют собой -CR8- или азот, при условии, что, по меньшей мере, три из Y1, Y2, Y3 и Y4 имеют такие же значения, как и -CR8-;
R8 представляет собой водород, F или Cl;
A представляет собой циклогексил, пиперидил, фенил, нафтил, инданил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксанил, бензо[1,3]диоксолил, фурил, тиенил, пиридил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридaзинил, оксадиазолил, триазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензоксадиазолил, бензотриазолил, бензо-1,1-диоксидтиофенил или хинолил; где
циклогексил является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 метильными радикалами;
3
2
3
3
3
3
пиперидил является незамещенным или замещен алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)CH, -C(O)CHCH, -C(O)циклопропилом, -C(O)CF, -C(O)OC(CH);
2
5
3
3
3
2
3
2
3
3
2
3
3
арильный или гетероарильный радикал является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, CN, NO, SF, -N(CH)-2, метокси, этокси, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, CF, OCF, OCHCF, OCHF, SCH, SOCH, SOCH, SCF, фенила, бензила, пиразолила, пирролила и триазолила, где фенил может быть замещен Cl;
B представляет собой -O-C(R11R12); -C≡C-, -C(R13R14)C(R15R16), -NR17-C(R18R19) или -NR20-C(O);
R11, R13, R14, R15, R16, R18 и R19 представляют собой водород;
R12, R17 и R20 представляют собой водород или метил;
D представляет собой C(O)OH, C(O)NHR21 или C(N-OH)NHR22,
2
2
R21 представляет собой -SO-алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или -SO-фенил;
R22 представляет собой водород;
R1 и R2 независимо представляют собой алкил, имеющий 1, 2 или 3 атома углерода; или
R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-, 4-, или 5-членное углеродное кольцо;
и/или его фармацевтически приемлемaя соль и/или пролекарство.
Особенно предпочтительным является соединение формулы I, где
X представляет собой -CR3=CR4- или -S-;
R3 и R4 независимо представляют собой водород, F, Cl или Br;
Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо представляют собой -CR8-;
R8 представляет собой водород, F или Cl;
A представляет собой циклогексил, пиперидил, фенил, нафтил, инданил, 2,3-дигидробензо[1,4]lдиоксанил, бензо[1,3]диоксолил, фурил, тиенил, пиридил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридaзинил, оксадиазолил, триазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензоксадиазолил, бензотриазолил, бензо-1,1-диоксидтиофенил или хинолил, где
циклогексил является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 метильными радикалами;
3
2
3
3
3
3
пиперидил является незамещенным или замещен алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)CH, -C(O)CHCH, -C(O)циклопропил, -C(O)CF, -C(O)OC(CH);
2
5
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
3
арильный или гетероарильный радикал является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, CN, NO, SF, -N(CH), метокси, этокси, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, CF, OCF, OCHCF, OCHF, SCH, SOCH, SOCH, SCF, фенила, бензила, пиразолила, пирролила и триазолила, где фенил может быть замещен Cl;
B представляет собой -O-C(R11R12);
R11 представляет собой водород;
R12 представляет собой водород или метил;
D представляет собой C(O)OH;
R1 и R2 независимо представляют собой алкил, имеющий 1, 2 или 3 атома углерода; или
R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-, 4-, или 5-членное углеродное кольцо;
и/или его фармацевтически приемлемая соль и/или пролекарство.
В одном из вариантов изобретения X в соединениях формулы I представляет собой -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NR7- или -S-, где R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, F, Cl, Br, I, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, и R7 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, а предпочтительно водород; при этом предпочтительными являются соединения, где X представляет собой -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6, -NH- или -S-, где R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, F, Cl, Br, I или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, а предпочтительно R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, F, Cl или Br; а особенно предпочтительными являются соединения, где X означает -CR3=CH-, -CH=N-, -N=CH, NH или -S-, где R3 представляет собой водород, F, Cl или Br; а более предпочтительными являются соединения, где X означает -CR3=CH- или -S-, где R3 представляет собой водород, F, Cl или Br. Линкер X своей левой частью связан с атомом углерода в шестичленном кольце, а своей правой частью связан с другим атомом углерода.
В другом варианте изобретения Y1, Y2, Y3 и Y4 в соединениях формулы I независимо представляют собой -CR8- или азот, при условии, что, по меньшей мере, два из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой -CR8-, где R8 представляет собой водород, F, Cl, Br, I или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода; а предпочтительно, по меньшей мере, три из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой -CR8, где R8 представляет собой водород, F, Cl, Br, I или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, а предпочтительно водород или Cl, например водород. Так, например, Y1, Y2 и Y3 представляют собой CH, а Y4 представляет собой N, либо Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой CR8, где R8 представляет собой водород, F или Cl, а в частности водород.
2
5
a
2
b
2
c
3
d
2
e
2
f
2
г
2
h
3
2
k
2
l
3
2
3
3
3
3
2
5
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
3
В другом варианте изобретения A в соединениях формулы I представляет собой циклоалкил, имеющий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, гетероцикл, арил или гетероарил, где указанные циклоалкильный или гетероциклический радикалы могут быть конденсированы с арильным радикалом и где указанный циклоалкильный или гетероциклический радикалы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)циклоалкила, имеющего 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, или -C(O)O-алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, и где арильный или гетероарильный радикалы могут быть конденсированы с циклоалкильным или гетероциклическим радикалами, где арильный или гетероарильный радикалы являются незамещенными или замещены 1, 2, 3 или 4 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, NO, SF, -NR9R10, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, -O-(CH)-(CF)-CF, -O-CHF, -O-CHF, -SO-алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, S-(CH)-(CF)-CF, -(CH)-арил или -(CH)-гетероарил, где арильный и гетероарильный радикалы могут быть замещены F, Cl, Br, I, алкокси, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, где R9 и R10 независимо представляют собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, a, d и e независимо равны нулю или 1; b, c, g, h, k и l независимо равны нулю, 1, 2 или 3, и f равно нулю, 1 или 2; при этом предпочтительными являются соединения, где A представляет собой циклогексил, пиперидиил, фенил, нафтил, инданил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксaнил, бензо[1,3]диоксолил, фурил, тиенил, пиридил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридaзинил, оксадиазолил, триазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензоксадиазолил, бензотриазолил, бензо-1,1-диоксидтиофенил или хинолил, где циклогексил является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, а в частности метила, где указанный пиперидил является незамещенным или замещен алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)CH, -C(O)CHCH, -C(O)циклопропилом, -C(O)CF, -C(O)OC(CH), и где арильный или гетероарильный радикал является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, CN, NO, SF, -N(CH), метокси, этокси, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, CF, OCF, OCHCF, OCHF, SCH, SOCH, SOCH, SCF, фенила, бензила, пиразолила, пирролила и триазолила, где фенил может быть замещен Cl; а особенно предпочтительным являются соединения формулы I, где A представляет собой:
3
2
3
3
3
3
2
5
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
3
где 2,3-дигидробензо[1,4]диoксанил является незамещенным, циклогексил является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, а в частности метила, и где пиперидил является незамещенным или замещен алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)CH, -C(O)CHCH, -C(O)циклопропилом, -C(O)CF, -C(O)OC(CH), и где арильный или гетероарильный радикал является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, CN, NO, SF, -N(CH), метокси, этокси, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, CF, OCF, OCHCF, OCHF, SCH, SOCH, SOCH, SCF, фенила, бензила, пиразолила, пирролила и триазолила, где фенил может быть замещен Cl.
В другом варианте изобретения особенно предпочтительными являются соединения формулы I, где A представлен формулами:
3
2
3
3
3
3
2
5
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
3
где 2,3-дигидробензо[1,4]диoксанил является незамещенным, циклогексил является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, а в частности метила, и где пиперидил является незамещенным или замещен алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)CH, -C(O)CHCH, -C(O)циклопропилом, -C(O)CF, -C(O)OC(CH), и где арильный или гетероарильный радикал является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, CN, NO, SF, -N(CH), метокси, этокси, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, CF, OCF, OCHCF, OCHF, SCH, SOCH, SOCH, SCF, фенила, бензила, пиразолила, пирролила и триазолила, где фенил может быть замещен Cl;
В другом варианте изобретения, в соединениях формулы I А представляет собой незамещенный циклоалкил, имеющий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, гетероцикл, арил или гетероарил, где указанный циклоалкильный или гетероциклический радикал может быть конденсирован с арильным радикалом и где арильный или гетероарильный радикал может быть конденсирован с циклоалкильным или гетероциклическим радикалом.
В другом варианте изобретения в соединениях формулы I А представляет собой циклоалкил, имеющий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, гетероцикл, арил или гетероарил, где указанный циклоалкильный или гетероциклический радикал может быть конденсирован с арильным радикалом и где указанный циклоалкильный или гетероциклический радикал замещен 1, 2 или 3 радикалами, а арильный или гетероарильный радикал может быть конденсирован с циклоалкильным или гетероциклическим радикалом, где указанный арильный или гетероарильный радикал является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 радикалами; при этом предпочтительными являются соединения формулы I, в которых A представляет собой моноциклическое соединение, например моноциклический циклоалкил, имеющий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, гетероцикл, арил или гетероарил, которые замещены, по меньшей мере, в одном положении, находящимся на определенном расстоянии от положения связывания циклоалкила, гетероцикла, арила или гетероарила с линкером В, например фенильные или циклогексильные радикалы замещены, по меньшей мере, в положении 4, и, кроме того, но необязательно, замещены дополнительными радикалами; а также предпочтительными являются соединения формулы I, в которых A представляет собой бициклическое соединение, например бициклический арил, бициклический гетероарил, циклоалкильный или гетероциклический радикал, с которым конденсирован арильный или гетероарильный радикал, или арильный или гетероарильный радикал, с которым конденсирован циклоалкил или гетероцикл, где указанное бициклическое соединение является незамещенным или замещено небольшими заместителями, а в частности F, Cl, CF3, CN или метокси, предпочтительно в положении, находящемся на определенном расстоянии от положения связывания циклоалкила, гетероцикла, арила или гетероарила с линкером В, например в 2-бензтиазолильных радикалах в положении 6 и/или 7 и в 2-нафталиновых радикалах в положении 6.
В другом варианте изобретения, в соединениях формулы I B представляет собой -O-C(R11R12), -C≡C-, -C(R13R14)-C(R15R16), -NR17-C(R18R19) или -NR20-C(O), где R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 и R20 независимо представляют собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода; при этом предпочтительными являются соединения, в которых B представляет собой -O-(CR11R12), -C≡C- или -CR13R14CR15R16-, где R11, R12, R13, R14, R15 и R16 независимо представляют собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, а предпочтительно где R11, R13, R14, R15 и R16 представляют собой водород, а R12 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, например метил; при этом более предпочтительными являются соединения, в которых B представляет собой -O-(CR11R12), а предпочтительно R11 представляет собой водород, а R12 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, например метил.
Линкер B своим левым концом связан с циклической системой, а своим правым концом - с остатком А.
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
2
3
2
3
3
2
В другом варианте изобретения, в соединениях формулы I D представляет собой C(O)OH, C(O)NHR21 или C(N-OH)NHR22, где R21 и R22 независимо представляют собой водород, -SO-алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или -SO-арил, -C(O)алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)арил, -C(O)OR23, -C(O)NR24R25 или CN, где R23 представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил, а R24 и R25 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил; при этом предпочтительными являются соединения, в которых D представляет собой C(O)OH, C(O)NHR21 или C(N-OH)NHR22, где R22 представляет собой водород, а R21 представляет собой водород, -SO-алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, например -SOCHили -SOC(CH), или -SO-арил, например -SO-фенил, а предпочтительно R21 представляет собой -SOCHили -SOC(CH), или -SO-фенил; а особенно предпочтительными являются соединения, в которых D представляет собой C(O)OH.
m
2
n
3
m
2
n
В другом варианте изобретения R1 и R2 независимо представляют собой алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где указанные алкильные радикалы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -S-алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или -O-(CH)-R26, где m равно нулю или 1, n равно нулю, 1, 2 или 3, а R26 представляет собой водород, арил или гетероарил, где арильные или гетероарильные радикалы являются незамещенными или замещены F, Cl, Br, I, OH или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, либо R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-, 4-, 5- или 6-членное углеродное кольцо; при этом предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R1 представляет собой алкил, имеющий 1, 2 или 3 атомов углерода, а R2 представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, например 1, 2 или 3 атомов углерода, где указанные алкильные радикалы являются незамещенными или замещены радикалом, выбранным из группы, состоящей из SCH, -O-(CH)-R26, где m равно нулю или 1, n равно нулю, 1, 2 или 3, R26 представляет собой водород, фенил, тиенил, имидазолил или индолил, где арильные или гетероарильные радикалы являются незамещенными или замещены F, OH или метилом, либо R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-, 4-, или 5-членное углеродное кольцо; при этом особенно предпочтительными являются соединения формулы I, где R1 представляет собой, алкил, имеющий 1, 2 или 3 атомов углерода, а R2 представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, либо R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-, 4-, или 5-членное углеродное кольцо.
Особенно предпочтительными являются нижеследующие соединения формулы I, выбранные из группы, состоящей из:
2-[(1-бензилоксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(пиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-[(1-циклогексилметоксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-метилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(6-метилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-метилциклогексилметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-метилциклогексилметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(4-этилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-хлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(индан-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензо[1,2,5]оксадиазол-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(2,4,6-триметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-нитробензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-метилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(2,4,6-триметилциклогексилметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-({1-[1-(4-хлорфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(нафталин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлор-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлор-3-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(1-метил-1H-бензотриазол-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензо[b]тиофен-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-трет-бутилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-бутилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[3-(хинолин-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-метансульфинилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)тиено[2,3-b]пиридин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(3-пиррол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-дифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-пиразол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(2-фенилоксазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-[1,2,4]триазол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(3-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(2,4-дихлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(3,4-дихлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[4-(4-трифторметилбензилокси)изохинолин-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
2-{[1-(5,6-дихлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(бензо[b]тиофен-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(1-бензотиазол-2-илэтокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[3-(хинолин-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-метил-2-{[3-(4-трифторметилбензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[3-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-хлорбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлорбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бифенил-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(4-метансульфонилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-хлорбензо[1,3]диоксол-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-бромбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(3-бромбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-метансульфонилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлор-6-этоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-бромпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-дифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-метил-2-{[1-(5-метил-2-фенил-2H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(5-цианобензо[b]тиофен-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(R)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-({1-[(S)-1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
2-метил-2-({1-[(R)-1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
(S)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-({1-[1-(2-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
2-метил-2-({1-[1-(3-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
2-({1-[1-(3,4-дихлорфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
(S)-2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(R)-2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
[1-(N-гидроксикарбамимидоил)-1-метилэтил]амида 1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты;
1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-метил-2-{[1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
1-{[3-(хинолин-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-циклопентанкарбоновой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(3-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
1-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино)циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({3-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]бензо[b]тиофен-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[3-(4-трифторметилбензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-{[3-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[1-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-метил-2-{[3-(4-трифторметоксибензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлорбензо[b]тиофен-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлорбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-метансульфонилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-трифторметилфуран-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[1-(4-бромфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[1-(3-бромфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5,6-дифторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2,3-диметил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-циклопропил-[1,3,4]тиадиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(4-бром-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-трет-бутилбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-{[1-(3-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[1-(4-метокси-3-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
(S)-2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
1-{[3-(4-трифторметилбензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-({1-[2-(4-хлорфенил)оксазол-5-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[5-(4-хлорфенил)оксазол-2-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({3-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]бензо[b]тиофен-2-карбонил}амино)масляной кислоты;
2,3-диметил-2-{[3-(4-трифторметилбензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(2,3-дифтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[3-(4-трифторметоксибензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(S)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(5,6-дифторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-метил-2-{[1-(6-трифторметил-1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(3-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5,6-дихлор-1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[1-(4-бром-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2,3-диметил-2-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)масляной кислоты;
2-метил-2-({1-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
(S)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(R)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[1-(5-бромпиридин-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-бромпиридин-3-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[3-(4-трифторметоксибензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-({4-хлор-1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-({4-хлор-1-[1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[1-(2,3-дифтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2,3-диметил-2-{[3-(4-трифторметоксибензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(3-хлор-4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(5-трифторметилбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(4-пентафтортиобензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-({1-[3-метокси-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(3-хлор-4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(6-хлорхинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(2,4-бис-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(5-трифторметилбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5,6-дифторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-[(5-бензилокси-2,2-диметил-2H-хромен-6-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты; соединения с трифторуксусной кислотой;
2-{[4-бром-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(4-метокси-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-диметиламино-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-бром-1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
[1,1-диметил-2-(2-метилпропан-2-сульфониламино)-2-оксоэтил]амида 1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты;
3-(3-гидроксифенил)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(пиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
1-{[1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[1-(1-ацетилпиперидин-4-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(1-изопропилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
1-{[4-хлор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(1-пропионилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(1-циклопропaнкарбонилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-({4-хлор-1-[1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилмасляной кислоты;
трет-бутилового эфира 4-[2-(1-карбокси-1-метилпропилкарбамоил)-4-хлорнафталин-1-илoксиметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-тиофен-2-илпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[1-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлор-6-этоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафтaлин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафтaлин-2-карбонил}амино)масляной кислоты;
2-{[1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(1-бензотиазол-2-илэтокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
[1-(N-гидроксикарбамимидоил)1-метилэтил]амида 1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты;
2-{[1-(4-диметиламино-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-метокси-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)5-фторбензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[5-фтор-3-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(1-ацетилпиперидин-4-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(1-пропионилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(1-циклопропанкарбонилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
трет-бутилового эфира 4-[2-(1-карбокси-1-метилпропилкарбамоил)-4-хлорнафтaлин-1-илoксиметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(пиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-({4-хлор-1-[1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(1-изопропилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(1-циклопентилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
1-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(6-хлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(2-тиофен-2-илтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты,
1-{[1-(2,4-бис-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-[(1-бензилоксинафталин-2-карбонил)амино]циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-хлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-хлор-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-пиразол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(2,4-дифторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-[(1-циклогексилметоксинафталин-2-карбонил)амино]циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(6-хлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(2-тиофен-2-илтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(2,4-бис-трифторметилбензилокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-[(1-бензилокси-4-хлорнафталин-2-карбонил)амино]циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-дифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-бром-2-фторбензилокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-бром-2-фторбензилокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-хлор-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-пиразол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(2,4-дифторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-{[1-(6-хлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(2-тиофен-2-илтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-{[1-(2,4-бис-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-[(1-бензилоксинафталин-2-карбонил)амино]-2-этилгексановой кислоты;
2-{[1-(4-дифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-{[1-(4-бромбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-{[1-(4-бром-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-{[1-(4-хлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-{[1-(4-хлор-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(4-пиразол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-{[1-(2,4-дифторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-{[1-(1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-хлорбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-трет-бутилбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлорбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлорбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(1-метил-1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(5,6-дихлор-1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлор-1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлорбензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(5-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-трифторметилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-метилсульфанилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-циклопропилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-изопропилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
(R)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(S)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(R)-2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(S)-2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(R)-2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(S)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(R)-2-{[1-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[1-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-({4-хлор-1-[1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
(S)-2-({4-хлор-1-[1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-3-фенил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(6-трифторметил-1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлор-6-трифторметил-1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-циано-1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-({4-хлор-1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-({4-хлор-1-[5-(4-трифторметилфенил)[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(3-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
(R)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-циклопропил-[1,3,4]тиадиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
1-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-тиофен-2-илпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-метил-2-{[1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
1-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-({4-хлор-1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(2-изопропилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
(S)-2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(4-бромбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(2,4-дихлорбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-бромбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(4-дифторметоксибензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(2,4-дихлорбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-пиррол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлорбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-[(1-циклогексилметокси-4-фторнафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(тетрагидропиран-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-этилбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[3-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)-1H-индол-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(6-метансульфонилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-метансульфинилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-({4-хлор-1-[1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-бромпиридин-3-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-пентафтортиобензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
(R)-2-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
(S)-2-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-пентафтортиобензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(4-хлор-3-фторбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлор-2-фторбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-пентафтортиобензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[5-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-хлорпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилтиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлорпиридин-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(6-метилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(5-бромпиридин-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-метилизоксазол-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-({4-фтор-1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-пентафтортио)бензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
2-{[3-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[3-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({3-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]бензо[b]тиофен-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
2-метил-2-({3-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]бензо[b]тиофен-2-карбонил}амино)масляной кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-этилмасляной кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилмасляной кислоты;
2-этил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(фенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлорфенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-фторфенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-метоксифенилэтилнил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[1-(4-хлорфенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-[(1-фенилэтинилнафталин-2-карбонил)амино]циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-метоксифенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-метил-2-[(1-фенетилнафталин-2-карбонил)амино]пропионовой кислоты;
1-[(1-фенетилнафталин-2-карбонил)амино]циклопентанкарбоновой кислоты;
2-({1-[2-(4-метоксифенил)этил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[(E)-2-(4-хлорфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[(E)-2-(4-фторфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[(E)-2-(4-изопропилфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[(E)-2-(4-метоксифенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[(E)-2-(4-этоксифенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({1-[(E)-2-(4-трифторметилфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметилфенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
и/или их фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарствa.
Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, выбранные из группы, состоящей из:
2-[(1-циклогексилметоксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-метилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-метилциклогексилметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-метилциклогексилметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(4-этилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-хлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(индан-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензо[1,2,5]оксадиазол-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-нитробензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-метилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-({1-[1-(4-хлорфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(нафталин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлор-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлор-3-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензо[b]тиофен-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-трет-бутилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-бутилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[3-(хинолин-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(3-пиррол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(4-дифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-пиразол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(2-фенилоксазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(2,4-дихлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(3,4-дихлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[4-(4-трифторметилбензилокси)изохинолин-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
2-{[1-(5,6-дихлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(бензо[b]тиофен-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(1-бензотиазол-2-илэтокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[3-(хинолин-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-метил-2-{[3-(4-трифторметилбензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[3-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-хлорбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлорбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бифенил-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(4-метансульфонилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-бромбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(3-бромбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-бромпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-дифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(5-цианобензо[b]тиофен-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(R)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-({1-[(S)-1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
2-метил-2-({1-[(R)-1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
(S)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-({1-[1-(2-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
2-({1-[1-(3,4-дихлорфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
(S)-2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(R)-2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-метил-2-{[1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
1-{[3-(хинолин-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(3-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
1-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({3-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]бензо[b]тиофен-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[3-(4-трифторметилбензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-{[3-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[1-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-метил-2-{[3-(4-трифторметоксибензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлорбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-трифторметилфуран-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[1-(4-бромфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5,6-дифторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2,3-диметил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-циклопропил-[1,3,4]тиадиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(4-бром-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-{[1-(3-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
(S)-2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
1-{[3-(4-трифторметилбензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-({1-[2-(4-хлорфенил)оксазол-5-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({3-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]бензо[b]тиофен-2-карбонил}амино)масляной кислоты;
2,3-диметил-2-{[3-(4-трифторметилбензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(2,3-дифтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[3-(4-трифторметоксибензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(S)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(5,6-дифторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(3-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[1-(4-бром-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2,3-диметил-2-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)масляной кислоты;
2-метил-2-({1-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
(S)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(R)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[1-(5-бромпиридин-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-бромпиридин-3-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[3-(4-трифторметоксибензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-({4-хлор-1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-({4-хлор-1-[1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[1-(2,3-дифтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2,3-диметил-2-{[3-(4-трифторметоксибензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(3-хлор-4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(5-трифторметилбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(4-пентафтортиобензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-({1-[3-метокси-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(3-хлор-4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(6-хлорхинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(2,4-бис-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(5-трифторметилбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5,6-дифторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-бром-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(4-метокси-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-бром-1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[1-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлор-6-этоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафтaлин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафтaлин-2-карбонил}амино)масляной кислоты;
2-{[1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(1-бензотиазол-2-илэтокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-диметиламино-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-метокси-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)-5-фторбензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[5-фтор-3-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-({4-хлор-1-[1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилмасляной кислоты;
1-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(2-тиофен-2-илтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(2,4-бис-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(2-тиофен-2-илтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
2-этил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-{[1-(6-хлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(2-тиофен-2-илтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-{[1-(2,4-бис-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексaновой кислоты;
2-{[1-(4-дифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-{[1-(4-бромбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этил-гексановой кислоты;
2-{[1-(4-бром-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-{[1-(4-хлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этил-гексановой кислоты;
2-{[1-(4-хлор-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(4-пиразол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-этил-2-{[1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановой кислоты;
2-{[1-(1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-хлорбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-трет-бутилбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлорбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлорбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(5,6-дихлор-1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(5-хлорбензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(5-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-трифторметилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-метилсульфанилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
(R)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(S)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(R)-2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(S)-2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(R)-2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(S)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
(R)-2-{[1-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[1-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-({4-хлор-1-[1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
(S)-2-({4-хлор-1-[1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-3-фенил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты;
2-({4-хлор-1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(3-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
(R)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-циклопропил-[1,3,4]тиадиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
1-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-тиофен-2-илпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-метил-2-{[1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
1-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[4-хлор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-({4-хлор-1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)циклопентанкарбоновой кислоты;
(S)-2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(4-бромбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(2,4-дихлорбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-бромбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(4-дифторметоксибензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(2,4-дихлорбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-пиррол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлорбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-[(1-циклогексилметокси-4-фторнафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(тетрагидропиран-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-этилбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-метансульфонилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-({4-хлор-1-[1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(6-бромпиридин-3-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-пентафтортиобензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
(R)-2-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(S)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
(S)-2-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
(R)-2-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-пентафтортиобензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(4-хлор-3-фторбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлор-2-фторбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-пентафтортиобензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[5-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилтиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[1-(5-бромпиридин-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-({4-фтор-1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-пентафтортио)бензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты;
2-{[3-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({3-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]бензо[b]тиофен-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
2-метил-2-({3-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]бензо[b]тиофен-2-карбонил}амино)масляной кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-этилмасляной кислоты;
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты;
2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилмасляной кислоты;
2-этил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляной кислоты;
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(фенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-хлорфенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-фторфенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{[1-(4-метоксифенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты;
1-{[1-(4-хлорфенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{[1-(4-метоксифенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты;
2-({1-[(E)-2-(4-хлорфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[(E)-2-(4-фторфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[(E)-2-(4-изопропилфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[(E)-2-(4-метоксифенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-({1-[(E)-2-(4-этоксифенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты;
2-метил-2-({1-[(E)-2-(4-трифторметилфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты;
2-метил-2-{[1-(4-трифторметилфенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты;
и/или их фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарства.
Соединения формулы I могут присутствовать в виде их солей. Описание фармацевтически приемлемых солей можно найти в руководстве «Handook of Pharmaceutical Salts”, edited by P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth, Verlag Helvetica Chimica Acta, Switzerland, 2002. Подходящими основно-аддитивными солями являются соли всех фармакологически приемлемых оснований, например соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов или других металлов, а предпочтительно натрия, калия, магния, кальция или цинка, или соли аммония, например соли, образованные аммиаком или органическими аминами или аминокислотами, а предпочтительно соли, образованные аммиаком, аргинином, бенетамином, бензатином, холином, деанолом, диэтаноламином, диэтиламином, 2-(диэтиламино)этанолом, этаноламином, этилендиамином, N-метилглюкамином, гидрабамином, 1H-имидазолом, лизином, 4-(2-гидроксиэтил)морфолином, пиперазином, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидином, триэтаноламином или трометамином; причем если указанные соединения содержат основную группу, то они могут образовывать соли с кислотами, например галогениды, а в частности гидрохлориды, гидробромиды, лактаты, сульфаты, цитраты, тартраты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, адипинаты, фумараты, глюконаты, глутаматы, глицеринфосфаты, малеаты, бензоаты, оксалаты и памоаты. К этой группе также относятся физиологически приемлемые анионы, а также трифторацетаты. Эти соединения могут также присутствовать в виде цвиттерионов.
Если соединения согласно изобретению содержат один или несколько асимметрических центров, то они, независимо друг от друга, могут иметь S- и R-конфигурацию. Указанные соединения могут присутствовать в форме оптических изомеров, диастереомеров, рацематов или их смесей в любых соотношениях.
Соединения формулы I согласно изобретению могут содержать подвижные атомы водорода, присутствующие в различных таутомерных формах. Настоящее изобретение относится ко всем таутомерам соединений формулы I.
Кроме того, настоящее изобретение охватывает производные соединений формулы I, например сольваты, такие как гидраты и продукты присоединения спиртов, сложных эфиров, пролекарств, и другие физиологически приемлемые производные соединений формулы I, а также активные метаболиты соединений формулы I. Настоящее изобретение также включает все кристаллические модификации соединений формулы I.
1
4
1
4
Настоящее изобретение, в частности, относится к пролекарствам соединений формулы I, которые необязательно должны обладать фармакологической активностью in vitro, но которые превращаются in vivo в физиологических условиях в активные соединения формулы I, например, в результате гидролиза в крови. Специалистам в данной области известны подходящие пролекарства соединений формулы I, представляющие собой химически модифицированные производные соединений формулы I, обладающие свойствами, которые были соответствующим образом улучшены. Более подробное описание пролекарств можно найти, например, в публикациях Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; Design Prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985; или H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443. Наиболее подходящими пролекарствами соединений формулы I являются сложноэфирные пролекарства, имеющие группы карбоновой кислоты, амидные пролекарства, имеющие группы карбоновой кислоты, и спиртовые пролекарства, имеющие группы карбоновой кислоты, а также aцильные пролекарства и карбаматные пролекарства, имеющие ацилируемые азотсодержащие группы, такие как аминогруппы, амидиногруппы и гуанидиногруппы. В ацильных пролекарствах или в карбаматных пролекарствах атом водорода, находящийся у атома азота, заменен ацильной группой или карбаматной группой. Подходящей ацильной группой и карбаматной группой ацильных и карбаматных пролекарств является, например, группа D. Примерами сложноэфирных пролекарств и амидных пролекарств, которые могут быть упомянуты в настоящей заявке, являются (C-C)алкиловые эфиры, такие как метиловые эфиры, этиловые эфиры, н-пропиловые эфиры, изопропиловые эфиры, н-бутиловые эфиры и изобутиловые эфиры, замещенные алкиловые эфиры, такие как гидроксиалкиловые эфиры, aцилоксиалкиловые эфиры, аминоалкиловые эфиры, aциламиноалкиловые эфиры и диалкиламиноалкиловые эфиры, незамещенные амиды и N-(C-C)алкиламиды, такие как метиламиды или этиламиды. Так, например, в настоящее изобретение входят метиловые и этиловые эфиры вышеперечисленных соединений.
f
Алкильные радикалы могут иметь прямую или разветвленную цепь. Это относится также к радикалами, которые имеют заместители или являются заместителями других радикалов, например, в алкиламино-, алкокси-, арилалкильном, гетероарилалкильном, фторалкильном или -SO-алкильном радикалах. Примерами алкильных радикалов являются метил, этил, н-пропил, изопропил (=1-метилэтил), н-бутил, изобутил (=2-метилпропил), втор-бутил (=1-метилпропил), трет-бутил (=1,1-диметилэтил), пентил или гексил. Предпочтительными алкильными радикалами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил и изобутил. Один или несколько, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода в алкильных радикалах могут быть заменены атомами фтора с образованием фторалкильных радикалов. Примерами таких радикалов являются дифторметил, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил; 3,3,3-трифторпропил; 3,3,3-трифторбутил, 4,4,4-трифторбутил. Примерами циклоалкильных радикалов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, а в частности циклопентил или циклогексил. Циклоалкильные радикалы могут быть насыщенными или частично насыщенными, а особенно если они конденсированы с арильным или гетероарильным радикалом. Так, например, циклоалкильные радикалы могут не содержать двойных связей либо они могут иметь одну или две двойные связи. Это также относится к радикалам, которые имеют заместители или сами являются заместителями других радикалов, например, в циклоалкилалкильных радикалах. Один или несколько, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода в циклоалкильных радикалах могут быть заменены атомами фтора с образованием фторциклоалкильных радикалов. Замещенные циклоалкильные радикалы могут быть замещены в одном и том же положении или в различных положениях.
Гетероциклические радикалы представляют собой моноциклические или бициклические насыщенные или частично насыщенные 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членные циклические соединения, в которых один или несколько атомов на кольце представляют собой атомы кислорода, атомы серы или атомы азота, например 1, 2 или 3 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы или комбинацию различных гетероатомов, а в частности два атома кислорода. Гетероциклическими радикалами являются гетероциклоалкилы и гетероциклоалкенилы, а поэтому они могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, особенно если они конденсированы с арильным или гетероарильным радикалом, например, с образованием 2,3-дигидробензо[1,4]диоксина. Так, например, гетероциклические радикалы могут не содержать двойных связей либо они могут иметь одну или две двойные связи. Гетероциклические радикалы могут быть присоединены во всех положениях, например в 1 положении, 2 положении, 3 положении, 4 положении, 5 положении, 6 положении, 7 положении или 8 положении. Гетероциклические радикалы могут быть незамещенными либо они могут иметь один или несколько заместителей, например один, два или три заместителя, которыми могут быть одни и те же или различные радикалы в одних и тех же или в различных положениях. Это также относится к гетероциклическим радикалам, таким как, например, гетероциклоалкильный радикал. Примерами гетероциклов являются оксиран, азиридин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, диоксолaн, например 1,3-диоксолaн, диоксан, например 1,4-диоксан, пиперидин, пирролидин, имидазолидин, триазолидин, гексaгидропиримидин, пиперазин, тетрагидропиридaзин, триaзинан, например 1,3,5-триазинан, 1,2,3-триaзинан или 1,2,4-триaзинан, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, дитиолан, например 1,3-дитиолан, дитиан, тиазолидин, оксазолидин, oксaтиолан, например 1,3-oксатиолан, морфолин или тиоморфолин, а в частности пиперидин, 1,3-диоксолaн и 1,4-диоксан.
Арильные радикалы выбраны из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила и инденила. Арильные радикалы могут быть незамещенными либо они могут иметь один или несколько заместителей, например один, два или три заместителя, которыми могут быть одни и те же или различные радикалы. Если арильный радикал является замещенным, то он предпочтительно имеет один, два или три одинаковых или различных заместителя. Это также относится к замещенным арильным радикалам в таких группах, как, например, арилалкил или арилoкси. Арильные радикалы могут быть конденсированы с циклоалкильным или гетероциклическим радикалом, например, с образованием 2,3-дигидробензо[1,4]диоксина, бензо[1,3]диоксола или индана.
Гетероарильные радикалы представляют собой моноциклические или бициклические ароматические 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членные циклические соединения, в которых один или несколько атомов на кольце представляют собой атомы кислорода, атомы серы или атомы азота, например 1, 2 или 3 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы или комбинацию различных гетероатомов. Гетероарильные радикалы могут быть присоединены во всех положениях, например в 1 положении, 2 положении, 3 положении, 4 положении, 5 положении, 6 положении, 7 положении или 8 положении. Гетероарильные радикалы могут быть незамещенными либо они могут иметь один или несколько заместителей, например один, два или три заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными. Это также относится к гетероарильным радикалам, таким как, например, гетероарилалкильный радикал. Арильные радикалы могут быть конденсированы с циклоалкильным или гетероциклическим радикалом. Примерами гетероарилов являются фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиримидинил, пиридaзинил, тетразолил, бензотиофенил, бензофуранил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотриазолил, бензоксaдиазолил, бензотиадиазолил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, хинолизинил, пуринил, птеридинил и тиенoтиазолил. Настоящее изобретение также включает, например, соответствующие N-оксиды и S-диоксиды этих соединений.
В одном из вариантов изобретения гетероароматическими радикалами являются фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридил, триазолил, оксадиазолил, пиразинил, пиримидинил, пиридaзинил, бензтиофенил, хинолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотриазолил, бензоксадиазолил.
Если в любой части соединения любой радикал (например, арил, R1) встречается более чем один раз, то в каждом случае его определение не зависит от его определения в другом случае. Кроме того, комбинации заместителей и/или радикалов могут быть допустимыми только в том случае, если такие комбинации обеспечивают стабильность данных соединений.
Настоящее изобретение также относится к нижеследующим способам получения соединений формулы I.
Соединения формулы I могут быть получены как показано на схеме 1:
Схема 1
которая включает
a) реакцию сочетания кислоты формулы III с аминосоединением формулы IV с образованием амида формулы V,
b) реакцию взаимодействия соединения формулы V с реагентом R-L с образованием соединения формулы VI,
c) превращение сложного эфира формулы VI в кислоту формулы Ia и, необязательно, превращение кислоты формулы Iа в соединение формулы I; или
превращение сложного эфира формулы VI в соединение формулы I, где в соединениях формул Ia, III, IV, V и VI:
X, Y1 - Y4, R1 и R2 являются такими, как они были определены в формуле I,
R представляет собой -C(R11R12)A, где R11, R12 и A являются такими, как они были определены в формуле I,
B представляет собой -O-(CR11R12),
Z представляет собой OH или L, где L представляет собой уходящую группу, которая может подвергнута реакции нуклеофильного замещения с амином, и
R' представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
Процедура получения соединений формулы I включает сначала реакцию сочетания аминосоединения формулы IV с кислотой формулы III с получением соединения формулы V, обычно в присутствии агента сочетания, например EDC, DIC или HATU, и, необязательно, дополнительного основания, например триэтиламина или основания Хьюнига, при этом данная реакция может быть проведена в соответствующем растворителе, а в частности в апротонном полярном растворителе, таком как, например, ДМФ. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 200ºC, предпочтительно от -20ºC до 80ºС, а более предпочтительно от 0ºC до 20ºC. Время реакции обычно составляет от 15 минут до 6 дней, а предпочтительно от 15 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур.
Затем соединение формулы V может быть превращено в соединение формулы VI путем добавления реагента R-L (Z=L) в присутствии подходящего основания, например карбоната калия или цезия. L представляет собой уходящую группу, которая может быть подвергнута реакции нуклеофильного замещения, например Cl, Br, I или OT. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 200ºC, а предпочтительно от 20ºC до 150ºС. Время реакции обычно составляет от 2 минут до 6 дней, а предпочтительно от 15 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур. Альтернативно реакция соединения формулы V с R-OH (Z=L) может быть проведена в условиях Мицунобу в присутствии, например, трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата (DEAD) или дифенил-2-пиридилфосфина и диизопропилазодикарбоксилата (DIAD). Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 200ºC, предпочтительно от 0ºC до 80ºС, а более предпочтительно от 0ºC до 25ºC. Время реакции обычно составляет от 15 минут до 6 дней, а предпочтительно от 15 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур. Отщепление сложного эфира формулы VI с образованием кислоты формулы Iа может быть осуществлено методом, известным специалистам, например, с использованием основания, такого как водный гидроксид натрия или гидроксид лития, в случае первичных или вторичных алкиловых эфиров, или, например, с использованием кислоты, такой как трифторуксусная кислота, в случае третичных алкиловых эфиров. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 200ºC, а предпочтительно от 0ºC до 160ºC. Время реакции обычно составляет от 2 минут до 6 дней, а предпочтительно от 2 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур.
Необязательная дериватизация соединений формул VI или Ia с получением соединений формулы I, где D не означает C(O)OH, может быть осуществлена методами, аналогичными методам, описанным в литературе, и методами, известными специалистам, например, посредством реакции взаимодействия соединений формулы Iа с оксалилхлоридом, а затем посредством реакции взаимодействия с сульфонамидом в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия.
Альтернативно соединения формулы I могут быть получены как показано на схеме 2:
Схема 2
которая включает:
a) реакцию взаимодействия соединения формулы VII с реагентом R-L с образованием соединения формулы VIII;
b) превращение сложного эфира формулы VIII в кислоту формулы IХ;
c) реакцию сочетания кислоты формулы IХ с аминосоединением формулы IV с образованием амида формулы VI;
d) превращение сложного эфира формулы VI в кислоту формулы Iа, и необязательно, превращение кислоты формулы Iа в соединение формулы I, или
превращение сложного эфира формулы VI в соединение формулы I, где в соединениях формул Ia, IV, VI, VII, VIII и IХ:
X, Y1 - Y4, R1 и R2 являются такими, как они были определены в формуле I,
R представляет собой -C(R11R12)-A, где R11, R12 и A являются такими, как они были определены в формуле I,
B представляет собой -O-(CR11R12)-,
Z представляет собой OH или L, где L представляет собой уходящую группу, которая может быть подвергнута реакции нуклеофильного замещения с амином,
R' представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода,
R” представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, или арил.
Процедура получения соединений формулы I включает сначала реакцию превращения соединения формулы VII в соединение формулы VIII, которая может быть осуществлена путем добавления реагента R-L (Z=L) в присутствии подходящего основания, например карбоната калия или цезия. L представляет собой уходящую группу, которая может быть подвергнута реакции нуклеофильного замещения, например Cl, Br, I или OT. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 200ºC, а предпочтительно, от 20ºC до 150ºС. Время реакции обычно составляет от 2 минут до 6 дней, а предпочтительно от 15 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур. Альтернативно реакция соединения формулы V с R-OH (Z=L) может быть проведена в условиях Мицунобу в присутствии, например, трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата (DEAD) или дифенил-2-пиридилфосфина и диизопропилазодикарбоксилата (DIAD). Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 200ºC, предпочтительно от 0ºC до 80ºС, а более предпочтительно от 0ºC до 25ºC. Время реакции обычно составляет от 15 минут до 6 дней, а предпочтительно от 15 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур. Последующее отщепление сложного эфира формулы VIII с образованием кислоты формулы IХ может быть осуществлено методом, известным специалистам, например, с использованием основания, такого как водный гидроксид натрия или гидроксид лития, например, в случае первичных или вторичных алкиловых эфиров, или, например, с использованием кислоты, такой как трифторуксусная кислота, например, в случае третичных алкиловых эфиров. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 200ºC, а предпочтительно от 0ºC до 160ºC. Время реакции обычно составляет от 2 минут до 6 дней, а предпочтительно от 2 минут до 16 часов.
Полученное соединение формулы IХ может быть подвергнуто реакции сочетания с аминосоединением формулы IV с получением соединения формулы VI, обычно в присутствии агента сочетания, например EDC, DIC или HATU, и, необязательно, дополнительного основания, например триэтиламина или основания Хьюнига, в соответствующем растворителе, а в частности в апротонном полярном растворителе, таком как, например, ДМФ. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 200ºC, предпочтительно от -20ºC до 80ºС, а более предпочтительно от 0ºC до 20ºC. Время реакции обычно составляет от 15 минут до 6 дней, а предпочтительно от 15 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур. Необязательное отщепление сложного эфира формулы VI с образованием кислоты формулы Iа может быть осуществлено как описано выше, с использованием основания, такого как водный гидроксид натрия или гидроксид лития, например, в случае первичных или вторичных алкиловых эфиров, или, например, с использованием кислоты, такой как трифторуксусная кислота, например, в случае третичных алкиловых эфиров. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 200ºC, а предпочтительно от 0ºC до 160ºC. Время реакции обычно составляет от 2 минут до 6 дней, а предпочтительно от 2 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур.
Необязательная дериватизация соединений формул VI или Ia с получением соединений формулы Iа, где D не означает C(O)OH, может быть осуществлена методами, аналогичными методам, описанным в литературе, и методами, известными специалистам, например посредством реакции взаимодействия соединений формулы Iа с оксалилхлоридом, а затем посредством реакции взаимодействия с сульфонамидом в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия.
Альтернативно соединения формулы I могут быть получены как показано на схеме 3:
Схема 3
которая включает:
a) реакцию сочетания кислоты формулы X с аминосоединением формулы IV с образованием амида формулы XI,
или альтернативно превращение соединения формулы V в соединение формулы XI (если W представляет собой трифлат, мезилат или тозилат),
b) реакцию взаимодействия соединения формулы XI с реагентом V-R с получением соединения формулы XII,
c) превращение сложного эфира формулы XII в кислоту формулы Ib, и необязательно, превращение кислоты формулы Ib в соединение формулы I
или альтернативно
превращение сложного эфира формулы XII в соединение формулы I;
где в соединениях формул Ib, IV, V, X, XI и XII
X, Y1-Y4, R1 и R2 являются такими, как они были определены в формуле I;
V-R представляет собой НC≡С-А и R представляет собой C≡С-А,
или V-R представляет собой HCR52=CR53-A и R представляет собой -CR52=CR53-A,
2
или V-R представляет собой (R'''O)BCR52=CR53-A и R представляет собой -CR52=CR53-A,
3
3
или V-R представляет собой (R'''')SnCR52=CR53-A и R представляет собой -(R'''')SnCR52=CR53-A,
или V-R представляет собой HalZnCR52=CR53-A, и R представляет собой -CR52=CR53-A,
или V-R представляет собой HNR17-C(R18R19)-A, и R представляет собой -NR17-C(R18R19)-A,
или V-R представляет собой HNR20-C(O)-A, и R представляет собой -NR20-C(O)-A,
где R17, R18, R19, R20, R52, R53 и A являются такими, как они были определены в формуле I,
W представляет собой галоген, например, I, Br или Cl, или трифлат, мезилат или тозилат,
R' представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода,
R''' представляет собой H или алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, или альтернативно оба R''', взятые вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, и с атомами бора и атомами кислорода, с которым они связаны, образуют пяти-, шести- или семичленное кольцо, которое может быть незамещенным, либо оно может быть замещено 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 алкильными группами,
R'''' представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода,
Hal представляет собой галоген, например I, Br или Cl.
Процедура получения соединений формулы I включает сначала реакцию сочетания аминосоединения формулы IV с кислотой формулы Х с получением соединения формулы ХI, обычно в присутствии агента сочетания, например, EDC, DIC или HATU, и, необязательно, дополнительного основания, например триэтиламина или основания Хьюнига, при этом данная реакция может быть проведена в соответствующем растворителе, а в частности в апротонном полярном растворителе, таком как, например, ДМФ. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 200ºC, предпочтительно от -20ºC до 80ºС, а более предпочтительно от 0ºC до 20ºC. Время реакции обычно составляет от 15 минут до 6 дней, а предпочтительно от 15 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур.
Альтернативно соединение формулы V может быть превращено в соединение формулы XI, где W определен как трифлат, тозилат или мезилат, посредством его взаимодействия с ангидридом или хлорангидридом трифторметансульфоновой кислоты, пара-толуолсульфоновой кислоты или метилсульфоновой кислоты в присутствии подходящего основания, например триэтиламина, в соответствующем растворителе, например дихлорметане. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 200ºC, предпочтительно от -20ºC до 80ºС, а более предпочтительно от 0ºC до 20ºC. Время реакции обычно составляет от 15 минут до 6 дней, а предпочтительно от 15 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур.
2
3
3
4
2
2
3
2
3
2
3
2
3
3
4
Затем соединение формулы XI может быть превращено в соединение формулы XII посредством реакции взаимодействия с реагентом V-R, обычно в инертных условиях и в соответствующем растворителе, в присутствии подходящей каталитической системы, которая может содержать палладий и/или медный комплекс и/или соль, например Pddba, Pd(Ph), Pd(OAc) или CuI, необязательно, дополнительные лиганды, такие как, например, фосфиновые, аминовые или карбеновые лиганды, и, необязательно вспомогательные вещества, такие как соли аминов, пиридина, четвертичного аммония, и CsF, AgCO, NaCO, KCO, CsCO, NaOtBu, KOtBu, NaOAc, KOAc, KPO, LiHMDS, NaHMDS или KHMDS. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 250ºC, предпочтительно от 0ºC до 250ºС, а более предпочтительно от 20ºC до 200ºC. Время реакции обычно составляет от 15 минут до 6 дней, а предпочтительно от 15 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур.
Отщепление сложного эфира формулы XII с образованием кислоты формулы Ib может быть осуществлено методом, известным специалистам, например, с использованием основания, такого как водный гидроксид натрия или гидроксид лития, в случае первичных или вторичных алкиловых эфиров, или, например, с использованием кислоты, такой как трифторуксусная кислота, в случае третичных алкиловых эфиров. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 200ºC, а предпочтительно от 0ºC до 160ºC. Время реакции обычно составляет от 2 минут до 6 дней, а предпочтительно от 2 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур.
Одна необязательная дериватизация соединений формул XII или Ib с получением соединений формулы I, где D не означает C(O)OH, может быть осуществлена методами, аналогичными методам, описанным в литературе, и методами, известными специалистам, например, посредством реакции взаимодействия соединений формулы Ib с оксалилхлоридом, а затем посредством реакции взаимодействия с сульфонамидом в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия.
Другая необязательная дериватизация соединений формул XII или Ib, где R определен как -C≡C-A, с получением соединений формулы I, где D определен как C(O)OH, а R определен как CR52=CR53-A или -C(R13R14)C(R15R16)-A, может быть осуществлена методами, аналогичными методам, описанным в литературе и методами, известными специалистам, например, посредством (частичного) гидрирования соединений формулы Ib в присутствии гомогенного или гетерогенного катализатора или (частичного) гидрирования соединений формулы XII в присутствии гомогенного или гетерогенного катализатора с последующим отщеплением сложного эфира, как описано выше.
Альтернативно соединения формулы I могут быть получены как показано на схеме 4:
Схема 4
которая включает:
a) реакцию взаимодействия соединения формулы XIII с реагентом V-R с получением соединения формулы XIV,
b) превращение сложного эфира формулы XIV в кислоту формулы XV,
или альтернативно реакцию взаимодействия соединения формулы Х с реагентом V-R с получением соединения формулы XV,
c) реакцию сочетания кислоты формулы XV с аминосоединением формулы IV с образованием амида формулы XII,
d) превращение сложного эфира формулы XII в кислоту формулы Ib; и, необязательно, превращение кислоты формулы Ib в соединение формулы I,
или альтернативно превращение сложного эфира формулы XII в соединение формулы I,
где в соединениях формул Ib, IV, X, XII, ХIII, XIV и XV:
X, Y1-Y4, R1 и R2 являются такими, как они были определены в формуле I;
V-R представляет собой НC≡С-А и R представляет собой C≡С-А,
или V-R представляет собой HCR52=CR53-A и R представляет собой -CR52=CR53-A,
2
или V-R представляет собой (R'''O)BCR52=CR53-A и R представляет собой -CR52=CR53-A,
3
3
или V-R представляет собой (R'''')SnCR52=CR53-A и R представляет собой -(R'''')SnCR52=CR53-A,
или V-R представляет собой HalZnCR52=CR53-A, и R представляет собой -CR52=CR53-A,
или V-R представляет собой HNR17-C(R18R19-A, и R представляет собой -NR17-C(R18R19)-A,
или V-R представляет собой HNR20-C(O)A, и R представляет собой -NR20-C(O)-A,
где R17, R18, R19, R20, R52, R53 и A являются такими, как они были определены в формуле I,
W представляет собой галоген, например, I, Br или Cl, или трифлат, мезилат или тозилат,
R' представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода,
R'' представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, или арил,
R''' представляет собой H или алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, или альтернативно R''', взятые вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, и с атомами бора и атомами кислорода, с которым они связаны, образуют пяти-, шести- или семичленное кольцо, которое может быть незамещенным, либо оно может быть замещено 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 алкильными группами,
R'''' представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, и
Hal представляет собой галоген, например I, Br или Cl.
2
3
3
4
2
2
3
2
3
2
3
2
3
3
4
Процедура получения соединений формулы I сначала включает превращение соединения формулы XIII в соединение формулы ХIV, которое может быть осуществлено посредством реакции взаимодействия с реагентом V-R, обычно в инертных условиях и в соответствующем растворителе, в присутствии подходящей каталитической системы, которая может содержать палладий и/или медный комплекс и/или соль, например Pddba, Pd(Ph), Pd(OAc) или CuI, а также, но необязательно, дополнительные лиганды, такие как, например, фосфиновые, аминовые или карбеновые лиганды, и, необязательно, вспомогательные вещества, такие как соли аминов, пиридина, четвертичного аммония, и CsF, AgCO, NaCO, KCO, CsCO, NaOtBu, KOtBu, NaOAc, KOAc, KPO, LiHMDS, NaHMDS или KHMDS. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 250ºC, предпочтительно от 0ºC до 250ºС, а более предпочтительно от 20ºC до 200ºC. Время реакции обычно составляет от 15 минут до 6 дней, а предпочтительно от 15 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур.
Последующее отщепление сложного эфира формулы XIV с образованием кислоты формулы ХV может быть осуществлено методом, известным специалистам, например, с использованием основания, такого как водный гидроксид натрия или гидроксид лития, например, в случае первичных или вторичных алкиловых эфиров, или с использованием кислоты, такой как трифторуксусная кислота, например, в случае третичных алкиловых эфиров. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 200ºC, а предпочтительно от 0ºC до 160ºC. Время реакции обычно составляет от 2 минут до 6 дней, а предпочтительно от 2 минут до 16 часов.
2
3
3
4
2
2
3
2
3
2
3
2
3
3
4
Альтернативно соединение формулы X может быть превращено в соединение формулы XV посредством реакции взаимодействия с реагентом V-R, обычно в инертных условиях и в соответствующем растворителе, в присутствии подходящей каталитической системы, которая может содержать палладий и/или медный комплекс и/или соль, например, Pddba, Pd(Ph), Pd(OAc) или CuI, а также, необязательно, дополнительные лиганды, такие как, например, фосфиновые, аминовые или карбеновые лиганды, и, необязательно, вспомогательные вещества, такие как соли аминов, пиридина, четвертичного аммония, и CsF, AgCO, NaCO, KCO, CsCO, NaOtBu, KOtBu, NaOAc, KOAc, KPO, LiHMDS, NaHMDS или KHMDS. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 250ºC, предпочтительно от 0ºC до 250ºС, а более предпочтительно от 20ºC до 200ºC. Время реакции обычно составляет от 15 минут до 6 дней, а предпочтительно от 15 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур.
Полученное соединение формулы XV может быть подвергнуто реакции сочетания с аминосоединением формулы IV с получением соединения формулы ХII, обычно в присутствии агента сочетания, например EDC, DIC или HATU, и, необязательно, дополнительного основания, например триэтиламина или основания Хьюнига в соответствующем растворителе, а в частности в апротонном полярном растворителе, таком как, например, ДМФ. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 200ºC, предпочтительно от -20ºC до 80ºС, а более предпочтительно от 0ºC до 20ºC. Время реакции обычно составляет от 15 минут до 6 дней, а предпочтительно от 15 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур. Отщепление сложного эфира формулы XII с образованием кислоты формулы Ib может быть осуществлено как описано выше, например, с использованием основания, такого как водный гидроксид натрия или гидроксид лития, например, в случае первичных или вторичных алкиловых эфиров, или с использованием кислоты, такой как трифторуксусная кислота, например, в случае третичных алкиловых эфиров. Температура реакции в данном случае обычно составляет от -30ºC до 200ºC, а предпочтительно от 0ºC до 160ºC. Время реакции обычно составляет от 2 минут до 6 дней, а предпочтительно от 2 минут до 16 часов в зависимости от состава смеси и от выбранного интервала температур. Необязательная дериватизация соединений формул XII или Ib с получением соединений формулы I, где D не означает C(O)OH, может быть осуществлена методами, аналогичными методам, описанным в литературе, и методами, известными специалистам, например, посредством реакции взаимодействия соединений формулы Iа с оксалилхлоридом, а затем посредством реакции взаимодействия с сульфонамидом в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия.
2
2
2
2
Необязательно, соединения формул XIV, XV, XII и Ib, где R определен как -C≡C-A, могут быть (частично) гидрированы с образованием соединений формул XIV, XV, XII и Ib, где R определен как -CH=CH-A или -CH-CH-A, а соединения формул XIV, XV, XII и Ib, где R определен как -CR52=CR53-A, могут быть гидрированы с образованием соединений формул XIV, XV, XII и Ib, где R определен как -CHR52-CHR53-A, и эти соединения в соответствии с последовательностью реакций, описанных выше, могут быть превращены в соединения формул Ib или I, где R определен как -CH=CH-A или -CH-CH-A, или -CR52=CR53-A.
Соединения формул Ia и Ib входят в определение соединения формулы I.
Исходные соединения формул III, IV, V, VII, X и XIII являются коммерчески доступными либо они могут быть получены специалистами в соответствии с процедурами, описанными в литературе.
Обработку и, необязательно, очистку указанных продуктов и/или промежуточных соединений, а также их сушку проводят стандартными методами, такими как экстракция, хроматография, кристаллизация и обычная сушка.
Альтернативные способы получения соединений описаны в примерах и также являются частью настоящего изобретения.
Функциональные группы в исходных соединениях могут присутствовать в защищенной форме или в форме предшественников, а затем они могут быть превращены в нужные группы в соединениях формулы I, полученных вышеописанным способом. Соответствующие методы введения защитных групп известны специалистам. Соответствующие функциональные группы могут быть также дериватизированы методами, известными специалистам.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарства, отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами или активными ингредиентами, для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики опосредуемых хемокинами заболеваний.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарства, отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами или активными ингредиентами, для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики опосредуемых хемокинами заболеваний, где указанный хемокин связывается с рецептором CXC.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарства, отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами или активными ингредиентами, для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики опосредуемых хемокинами заболеваний, где указанный хемокин связывается с рецептором CXCR2 и/или CXCR1, а в частности с рецептором CXCR2.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарства, отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами или активными ингредиентами, для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики ревматоидного артрита, хронической обструктивной болезни легких, респираторного дистресс-синдрома взрослых или острого респираторного дистресс-синдрома, астмы, атеросклероза, ишемии/реперфузионного повреждения миокарда и почек, ишемии/реперфузионного повреждения периферических конечностей, воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, болезни Крона, синдрома мекониевой аспирации, атопического дерматита, кистозного фиброза, псориаза, псориазного артрита, рассеянного склероза, ангиогенеза, рестеноза, остеоартрита, остеопороза, септического шока, эндотоксического шока, сепсиса, вызываемого грамотрицательными бактериями, синдрома токсического шока, инсульта, гломерулонефрита, тромбоза, реакции «трансплантат против хозяина», отторжения аллотрансплантата, реперфузионного повреждения трансплантата, раннего отторжения трансплантата, острого воспаления, болезни Альцгеймера, малярии, респираторных вирусных заболеваний, заболеваний, вызываемых герпесвирусами, заболеваний, вызываемых вирусами гепатита, ВИЧ-инфекций, вирусных заболеваний, ассоциированных с саркомой Капоши, менингита, гингивита, герпетического энцефалита, васкулита ЦНС, травматического повреждения головного мозга, ишемии/реперфузионного повреждения головного мозга, мигрени, опухоли ЦНС, субарахноидальной геморрагии, послеоперационных травм, интерстициального пневмонита, гиперчувствительности, индуцированного кристаллами артрита, острого и хронического панкреатита, ишемии/реперфузионного повреждения печени, острого алкогольного гепатита, некрозирующего энтероколита, хронического синусита, увеита, полимиозита, васкулита, акне, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, ишемии/реперфузионного повреждения кишечника, глютеновой болезни, эзофагита, глоссита, ринита, обструкции дыхательных путей, гиперчувствительности дыхательных путей, бронхиолита, облитерирующего бронхиолита, пневмонии, вызываемой Bronchiolitis obliterans, бронхиэктаза, хронического бронхита, легочного сердца, одышки, эмфиземы, гиперкапнии, чрезмерного расширения легких, индуцированных гипероксией воспалений, гипоксемии, гипоксии, ишемии/реперфузионного повреждения легких, уменьшение объема легких после хирургической операции, фиброза легких, легочной гипертензии, гипертрофии правого желудочка, перитонита, ассоциированного с непрерывным амбулаторным перитониальным диализом, гранулоцитарного эрлихиоза, саркоидоза, заболевания нижних дыхательных путей, несоответствия вентиляционно-перфузионного соотношения, стридора, переохлаждения, подагры, алкогольного поражения печени, волчанки, ожогов, периодонтита, преждевременных родов, кашля, зуда, недостаточности многих органов, травмы, растяжений, контузий, нежелательного высвобождения гемопоэтических стволовых клеток, ангиогенной глазной болезни, воспаления глаз, ретинопатии или дистрофии сетчатки, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, предпочтительно влажного типа, и неоваскуляризации роговицы, опухолевого ангиогенеза, рака и метастазов.
В частности, настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарства, отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами или активными ингредиентами, для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики острых и хронических воспалительных заболеваний, таких как атеросклероз, ишемия/реперфузионное повреждение, хроническая обструктивная болезнь легких, астма и ревматоидный артрит, заболевания, опосредуемые хемокинами (такими как, но не ограничивающимися ими, IL-8, GRO-α, GRO-β, GRO-γ, NAP-2, ENA-78, или GCP-2), включая респираторный дистресс-синдром взрослых, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, атопический дерматит, кистозный фиброз, псориаз, дерматит, рассеянный склероз, ангиогенез, рестеноз, остеоартрит, септический шок, эндотоксический шок, сепсис, вызываемый грамотрицательными бактериями, синдром токсического шока, инсульт, гломерулонефрит, тромбоз, реакция «трансплантат против хозяина», отторжение аллотрансплантата, болезнь Альцгеймера, малярия, вирусные инфекции, травматическое повреждение головного мозга, фиброз легких и рак.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединению формулы II:
где X представляет собой -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NR7- или -S-;
2
o
p
R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, F, Cl, Br, I, алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; циклоалкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; алкокси, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -S-алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; OH, CN, NO, NR27R28, C(O)R29, C(O)NR30R31, S(O)R32, S(O)NR33R34, арил, гетероарил, арилалкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или гетероарилaлкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R27 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R28 представляет собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода; арил, C(O)H, C(O)алкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или C(O)арил;
R29 представляет собой водород, OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода; алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R30, R31, R33 и R34 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R32 представляет собой OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода; алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
o и p независимо равны 1 или 2;
R7 представляет собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или C(O)R35; где R35 представляет собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо представляют собой -CR8- или азот, при условии, что, по меньшей мере, два из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой -CR8-;
2
q
r
R8 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; циклоалкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, или 11 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; алкокси, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -S-алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора, OH, CN, NO, NR36R37, C(O)R38, C(O)NR39R40, S(O)R41, S(O)NR42R43, арил, гетероарил, арилaлкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или гетероарилaлкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R36 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R37 представляет собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода; арил, C(O)H, C(O)алкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или C(O)арил;
R38 представляет собой водород, OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R39, R40, R42 и R43 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R41 представляет собой OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
q и r независимо равны 1 или 2;
A представляет собой циклоалкил, имеющий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, гетероцикл, арил или гетероарил;
2
5
s
t
2
k
2
l
a
2
b
2
c
3;
где циклоалкильный или гетероциклический радикал может быть конденсирован с арильным или гетероарильным радикалом и где циклоалкильный или гетероциклический радикал и, необязательно, конденсированный арильный или гетероарильный радикал являются незамещенными или замещены 1, 2, 3 или 4 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, OH, CN, NO, SF, алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; циклоалкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; алкокси, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -S-алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -NR9R10, C(O)R44, C(O)N45R46, S(O)R47, S(O)NR48R49, -(CH)-арила или -(CH)-гетероарила, где указанный арильный и гетероарильный радикалы могут быть замещены F, Cl, Br, I, алкокси, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или O-(CH)-(CF)-CF
R9 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R10 представляет собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, арил, C(O)H, C(O)алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или C(O)арил;
R44 представляет собой водород, OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, циклоалкил, имеющий 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, или арил;
R45, R46, R48 и R49 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R47 представляет собой OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
a равно нулю или 1;
b, c, k и l независимо равны нулю, 1, 2 или 3;
s и t независимо равны 1 или 2;
2
5
s
t
2
k
2
l
a
2
b
2
c
3;
где арильный или гетероарильный радикал может быть конденсирован с циклоалкильным или гетероциклическим радикалом и где указанный арильный или гетероарильный радикал и, необязательно, конденсированный циклоалкильный или гетероциклический радикал являются незамещенными или замещены 1, 2, 3 или 4 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, OH, CN, NO, SF, алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; циклоалкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; алкокси, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -S-алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -NR9R10, C(O)R44, C(O)N45R46, S(O)R47, S(O)NR48R49, -(CH)-арила или -(CH)-гетероарила, где арильный и гетероарильный радикалы могут быть замещены F, Cl, Br, I, алкокси, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или O-(CH)-(CF)-CF
R9 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R10 представляет собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, арил, C(O)H, C(O)алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или C(O)арил;
R44 представляет собой водород, OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, циклоалкил, имеющий 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, или арил;
R45, R46, R48 и R49 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R47 представляет собой OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
а равно нулю или 1;
b, c, k и l независимо равны нулю, 1, 2 или 3;
s и t независимо равны 1 или 2;
B представляет собой -O-C(R11R12), -C(R50R51)O-, -C≡C-, -CR52=CR53-, -C(R13R14)C(R15R16), -NR17-C(R18R19), -C(R54R55)NR56-, -NR20-C(O) или -C(O)NR57-;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56 и R57 независимо представляют собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора;
D представляет собой C(O)OH, C(O)NHR21 или C(=NR58)NHR22;
2
2
R21 и R22 независимо представляют собой водород, -SO-алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -SO-арил, -C(O)алкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)арил, -C(O)OR23, -C(O)NR24R25 или -CN;
R23 представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил,
R24 и R25 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R58 представляет собой водород, OH, CN, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;
R1 и R2 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, при условии, что, по меньшей мере, один из R1 и R2 не является водородом;
2
m
2
n
где алкильные радикалы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -SH, -S-алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)OH, -C(O)NH2, NH2, -NH-C(=NH)NH или -O-(CH)-R26;
m равно нулю или 1;
n равно нулю, 1, 2 или 3;
R26 представляет собой водород, арил или гетероарил, где арильный или гетероарильный радикалы являются незамещенными или замещены F, Cl, Br, I, OH или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода; или
R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-, 4-, 5- или 6-членное углеродное кольцо, где указанное углеродное кольцо может быть конденсировано с арильным или гетероарильным радикалом; и
где указанное образованное и конденсированное с арильным или гетероарильным радикалом углеродное кольцо может быть незамещенным либо оно может быть замещено 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I или алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарства, отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами или активными ингредиентами, для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики опосредуемых хемокинами заболеваний.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы II и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарства, отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами или активными ингредиентами, для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики опосредуемых хемокинами заболеваний, где указанный хемокин связывается с рецептором CXC, например связывается с рецепторами CXCR2 и/или CXCR1, а в частности с рецептором CXCR2.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы II и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарства, отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами или активными ингредиентами, для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики артрита, хронической обструктивной болезни легких, респираторного дистресс-синдрома взрослых или острого респираторного дистресс-синдрома, астмы, атеросклероза, ишемии/реперфузионного повреждения миокарда и почек, ишемии/реперфузионного повреждения периферических конечностей, воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, болезни Крона, синдрома мекониевой аспирации, атопического дерматита, кистозного фиброза, псориаза, псориазного артрита, рассеянного склероза, ангиогенеза, рестеноза, остеоартрита, остеопороза, септического шока, эндотоксического шока, сепсиса, вызываемого грамотрицательными бактериями, синдрома токсического шока, инсульта, гломерулонефрита, тромбоза, реакции «трансплантат против хозяина», отторжения аллотрансплантата, реперфузионного повреждения трансплантата, раннего отторжения трансплантата, острого воспаления, болезни Альцгеймера, малярии, респираторных вирусных заболеваний, заболеваний, вызываемых герпесвирусами, заболеваний, вызываемых вирусами гепатита, ВИЧ-инфекций, вирусных заболеваний, ассоциированных с саркомой Капоши, менингита, гингивита, герпетического энцефалита, васкулита ЦНС, травматического повреждения головного мозга, ишемии/реперфузионного повреждения головного мозга, мигрени, опухоли ЦНС, субарахноидальной геморрагии, послеоперационной травмы, интерстициального пневмонита, гиперчувствительности, индуцированного кристаллами артрита, острого и хронического панкреатита, ишемии/реперфузионного повреждения печени, острого алкогольного гепатита, некрозирующего энтероколита, хронического синусита, увеита, полимиозита, васкулита, акне, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, ишемии/реперфузионного повреждения кишечника, глютеновой болезни, эзофагита, глоссита, ринита, обструкции дыхательных путей, гиперчувствительности дыхательных путей, бронхиолита, облитерирующего бронхиолита, пневмонии, вызываемой Bronchiolitis obliterans, бронхиэктаза, хронического бронхита, легочного сердца, одышки, эмфиземы, гиперкапнии, чрезмерного расширения легких, индуцированных гипероксией воспалений, гипоксемии, гипоксии, ишемии/реперфузионного повреждения легких, уменьшение объема легких после хирургической операции, фиброза легких, легочной гипертензии, гипертрофии правого желудочка, перитонита, ассоциированного с непрерывным амбулаторным перитониальным диализом, гранулоцитарного эрлихиоза, саркоидоза, заболевания нижних дыхательных путей, несоответствия вентиляционно-перфузионного соотношения, стридора, переохлаждения, подагры, алкогольного поражения печени, волчанки, ожогов, периодонтита, преждевременных родов, кашля, зуда, недостаточности многих органов, травмы, растяжений, контузий, нежелательного высвобождения гемопоэтических стволовых клеток, ангиогенной глазной болезни, воспаления глаз, ретинопатии или дистрофии сетчатки, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, предпочтительно влажного типа, и неоваскуляризации роговицы, опухолевого ангиогенеза, рака и метастазов.
В частности, настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы II и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарства, отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами или активными ингредиентами, для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики острых и хронических воспалительных заболеваний, таких как атеросклероз, ишемия/реперфузионное повреждение, хроническая обструктивная болезнь легких, астма и ревматоидный артрит, заболевания, опосредуемые хемокинами (такими как, но не ограничивающимися ими, IL-8, GRO-α, GRO-β, GRO-γ, NAP-2, ENA-78, или GCP-2), включая респираторный дистресс-синдром взрослых, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, атопический дерматит, кистозный фиброз, псориаз, дерматит, рассеянный склероз, ангиогенез, рестиноз, остеоартрит, септический шок, эндотоксический шок, сепсис, вызываемый грамотрицательными бактериями, синдром токсического шока, инсульт, гломерулонефрит, тромбоз, реакция «трансплантат против хозяина», отторжение аллотрансплантата, болезнь Альцгеймера, малярия, вирусные инфекции, травматическое повреждение головного мозга, фиброз легких и рак.
В примерах №№ 110, 203, 204, 238, 239, 308, 359, 360, 361, 362, 364, 366, 370, 371 (см. ниже) представлены соединения формулы II, применяемые в вышеописанных целях. Во всех остальных примерах проиллюстрированы соединения формулы I.
В другом аспекте настоящего изобретения некоторые соединения формулы I или формулы II могут быть использованы в качестве антагонистов рецептора CX3CR1. Предполагается, что такие соединения могут быть особенно эффективными для лечения расстройств центральной и периферической нервной системы и других состояний, характеризующихся активацией микроглиальных клеток и/или инфильтрацией лейкоцитов (например, инсульта/ишемии и травм головы).
Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству или фармацевтической композиции, предназначенных для лечения человека или животных и содержащих эффективное количество соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарства, отдельно или вместе с другими фармацевтически активными ингредиентами или лекарственными средствами, в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями и добавками.
В соответствии с этим лекарственные средства, содержащие соединение формулы I и/или его фармацевтически приемлемую соль и/или пролекарство, могут быть введены, например, перорально, парентерально, внутривенно, ректально, чрескожно или путем ингаляции, при этом предпочтительный способ введения зависит от природы конкретного расстройства. Кроме того, соединения формулы I могут быть использованы отдельно или вместе с фармацевтическими наполнителями как в ветеринарии, так и в медицине. Указанные лекарственные средства обычно содержат активные ингредиенты формулы I и/или их фармацевтически приемлемые соли и/или пролекарства в количестве от 0,01 мг до 1 г на одну дозу.
Наполнители, подходящие для нужного фармацевтического препарата, могут быть выбраны самим специалистом на основе его знаний в данной области. Помимо растворителей, гелеобразователей, основы для суппозиториев, наполнителей для таблеток и носителей для других активных ингредиентов могут быть использованы, например, антиоксиданты, диспергирующие средства, эмульгаторы, противовспениватели, отдушки, консерванты, солюбилизаторы или красители.
Для приготовления лекарственной формы для перорального введения активные соединения смешивают с добавками, подходящими для данной цели, такими как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и превращают в соответствии со стандартными методами в подходящие лекарственные формы, такие как таблетки, таблетки с покрытиями, твердые желатиновые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примерами инертных носителй, которые могут быть использованы, являются аравийская камедь, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, лактоза, глюкоза или крахмал, а в частности, кукурузный крахмал. Кроме того, данные препараты могут быть получены в виде сухих или влажных гранул. Примерами подходящих масляных носителей или растворителей являются растительные масла или жиры животного происхождения, такие как подсолнечное масло или масло из рыбьей печени.
Для получения препарата для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения используемые активные соединения превращают в раствор, суспензию или эмульсию с применением, если это необходимо, подходящих для этой цели веществ, таких как солюбилизаторы, эмульгаторы или другие наполнители. Примерами подходящих растворителей являются вода, физиологический раствор или спирты, например этанол, пропанол и глицерин, а также растворы сахаров, такие как растворы глюкозы или маннита, или смесь различных вышеупомянутых растворителей.
Подходящими фармацевтическими композициями для введения в форме аэрозолей или спреев являются, например, растворы, суспензии или эмульсии активного ингредиента формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как, в частности, этанол или вода, или смесь таких растворителей. Указанная композиция, если это необходимо, может также содержать другие фармацевтически приемлемые наполнители, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, и газ-пропеллент. Такой препарат обычно содержит активные ингредиенты в концентрации примерно 0,1 - 10, а в частности, примерно 0,3 - 3% масс.
Доза вводимого активного ингредиента формулы I и частота его введения зависят от эффективности и продолжительности действия используемых соединений, а также от природы и тяжести расстройства, подвергаемого лечению, и от пола, возраста, массы и индивидуальной чувствительности млекопитающего, подвергаемого лечению.
В среднем суточная доза соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарства для пациента с массой примерно 75 кг составляет, по меньшей мере, 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,01 мг/кг, максимально 50 мг/кг, а предпочтительно 1 мг/кг массы тела. Для купирования острых приступов данного расстройства, например, сразу после приступа инфаркта миокарда может оказаться необходимым введение более высоких, а в частности, более частых доз, например до 4 разовых доз в день. Так, например, пациенту с инфарктом миокарда, проходящему лечение в отделении интенсивной терапии, может оказаться необходимым введение, в частности, внутривенное (i.v.) введение дозы до 700 мг в день, при этом соединения согласно изобретению могут быть введены путем вливания.
Список сокращений:
Гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония
HATU
Тетра-фторборат [2-(1H)бензотриазол-1-ил]-1,1,3,3-тетраметилурония
TBTU
N-бромсукцинимид
NBS
Дихлорметан
DCM (ДХМ)
4-диметиламинопиридин
DMAP
Диэтилазодикарбоксилaт
DEAD
Диизопропилазодикарбоксилат
DIAD
N,N'-диизопропилкарбодиимид
DIC
Гиидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида
EDC
N,N-диметилформамид
DMF (ДМФ)
Ионизация электрораспылением положительных ионов
ESI+ или ESI
Ионизация электрораспылением отрицательных ионов
ESI-
Тетрагидрофуран
THF (ТГФ)
N,N,N',N'-тетраметилэтилeндиамин
TMEDA
Время удерживания
Rt
ОПИСАНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТОВ И ПРИМЕРОВ
Пример 1
2-{[4-Бром-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Метиловый эфир 2-[(4-бром-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты
a)
К раствору 1,5 г 4-бром-1-гидрокси-2-нафтoевой кислоты в 20 мл абс. ДМФ в инертной атмосфере добавляли 0,84 г 1-гидроксибензотриазола, 1,18 г гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 1,1 мл N,N-диизопропилэтиламина. Через 15 минут добавляли 0,86 г гидрохлорид метилового эфира 2-амино-2-метилпропионовой кислоты, а затем 1,1 мл N,N-диизопропилэтиламина. После выдерживания в течение 24 часов при комнатной температуре и в течение 2 часов при 50ºC реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в этилацетате и промывали 2M HCl, водным раствором карбоната натрия (10%) и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 1,44 г метилового эфира 2-[(4-бром-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты.
16
16
4
+
CHBrNO (366,21), ЖХ-МС (ESI): 368,00 (MH).
Метиловый эфир 2-{[4-бром-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты
b)
К 90 мг карбоната цезия и 92 мг метилового эфира 2-[(4-бром-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты в 1 мл абс. ДМФ добавляли 67 мг 4-трифторметилбензилбромида. После выдерживания в течение 16 часов при комнатной температуре реакционную смесь выливали в воду со льдом и два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением 97 мг метилового эфира 2-{[4-бром-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
24
21
3
4
+
CHBrFNO (524,34), ЖХ-МС (ESI): 526,00 (MH).
c) 2-{[4-бром-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
96 мг Метилового эфира 2-{[4-бром-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты в 0,5 мл ТГФ, 0,56 мл 2M гидроксида натрия и 1,4 мл метанола подвергали реакции в микроволновой печи при 120ºC в течение 6 минут. Затем реакционную смесь подкисляли 2M соляной кислотой и два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали. После очистки остатка с помощью ОФ-ВЭЖХ получали 11 мг 2-{[4-бром-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
23
19
3
4
+
CHBrFNO (510,31), ЖХ-МС (ESI): 512,05 (MH).
Пример 2
2-{[1-(4-Бромбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Метиловый эфир 2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты
a)
К раствору 4,70 г 1-гидрокси-2-нафталинкарбоновой кислоты в 40 мл абс. ДМФ в инертной атмосфере добавляли 3,72 г 1-гидроксибензотриазола, 8,89 г N,N'-диизопропилкарбодиимида и 7 мл N,N-диизопропилэтиламина при 0ºC. После выдерживания в течение 30 минут при 0ºC добавляли 4,22 г гидрохлорида метил-2-аминоизобутирата, а затем 5 мл N,N-диизопропилэтиламина. После выдерживания в течение 16 часов при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате и промывали 2M HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали, а затем полученный остаток кристаллизовали из толуола с получением 4,18 г метилового эфира 2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты.
16
17
4
+
CHNO (287,12), ЖХ-МС (ESI): 287,97 (MH).
Метиловый эфир 2-{[1-(4-бромбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты
b)
К раствору 80 мг метолового эфира 2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты, 52 мг 4-бромбензилового спирта и 73 мг трифенилфосфина в 3 мл сухого ТГФ добавляли 56 мг диизопропилaзодикарбоксилата. После выдерживания в течение 2 часов при комнатной температуре добавляли 36 мг трифенилфосфина и 25 мг диизопропилaзодикарбоксилата, а через 16 часов снова добавляли 36 мг трифенилфосфина и 25 мг диизопропилaзодикарбоксилата. Еще через 24 часа реакционную смесь концентрировали в вакууме и после хроматографии на двуокиси кремния (этилацетат/гептaн) получали 96 мг метилового эфира 2-{[1-(4-бромбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
23
22
4
+
CHBrNO (455,07), ЖХ-МС (ESI): 456,18 (MH).
2-{[1-(4-Бромбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
c)
Раствор 96 мг метилового эфира 2-{[1-(4-бромбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты в 1 мл сухого ТГФ обрабатывали 0,2 мл 2M водного гидроксида натрия. После выдерживания в течение 4 часов при 60ºC реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в 3 мл воды, обрабатывали 2M соляной кислотой, и полученный осадок собирали фильтрацией и очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ, в результате чего получали 70 мг 2-{[1-(4-бромбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты
22
20
4
+
CHBrNO (442,31), ЖХ-МС (ESI-): 441,00 (M-H).
Пример 3
1-{[1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
Метиловый эфир 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты
a)
К 4,19 г карбоната цезия и 1,37 г метил-1-гидрокси-2-нафтoата в 25 мл абс. ДМФ добавляли 1,62 г 2-бромметил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксина, и смесь оставляли на 16 часов при 50ºC для прохождения реакции. Реакционную смесь выливали в воду и полученный осадок выделяли фильтрацией, растворяли в этилацетате и промывали насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (двуокись кремния, гептан/этилацетат) с получением 1,31 г метилового эфира 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты.
21
18
5
+
CHO (350,37), ЖХ-МС (ESI): 351,05 (MH).
1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбоновая кислота
b)
К 1,31 г метилового эфира 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты в 95 мл ТГФ добавляли 5,62 мл 2M водного гидроксида натрия и 30 мл метанола. После кипячения с обратным холодильником в течение 1 часа и после выдерживания в течение 16 часов при комнатной температуре органические растворители удаляли в вакууме. Остаток обрабатывали 2M соляной кислотой и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, концентрировали и сушили в вакууме, в результате чего получали 0,94 г 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты.
20
16
5
2
+
CHO (336,35), ЖХ-МС (ESI): 319,00 (MH-HO).
Метиловый эфир 1-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой
кислоты
c)
К раствору 84 мг 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты в 1 мл абс. ДМФ в инертной атмосфере добавляли 42 мг 1-гидроксибензотриазола и 60 мг гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 0,65 мкл N,N-диизопропилэтиламина при 0ºC. После выдерживания в течение 30 минут при 0ºC добавляли 42 мг гидрохлорида метилового эфира 1-аминоциклопентанкарбоновой кислоты, а затем 0,65 мкл N,N-диизопропилэтиламина. После выдерживания в течение 48 часов при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате и промывали 2M HCl, водным раствором карбоната натрия (10%) и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 96 мг метилового эфира 1-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты.
27
27
6
+
CHNO (461,52), ЖХ-МС (ESI): 462,15 (MH).
1-{[1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино} циклопентанкарбоновая кислота
d)
96 мг Метилового эфира 1-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты в 0,5 мл ТГФ, 0,62 мл 2M гидроксида натрия и 1,4 мл метанола подвергали реакции в микроволновой печи при 120ºC в течение 6 минут. Затем реакционную смесь подкисляли 2M соляной кислотой и два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 47 мг 1-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты.
26
25
6
+
CHNO (447,49), ЖХ-МС (ESI): 448,13 (MH).
Соединения нижеследующих примеров получали, как описано в примере 1:
Nо
Химическое название
Структура
ESI+ или ESI-
4
2-{[1-(3,5-диметилизоксазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000027.tif" he="35" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
383,27
5
2-{[1-(бензо[1,2,5]оксадиазол-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000028.tif" he="40" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
406,15
6
2-метил-2-{[1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000029.tif" he="38" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
415,16
7
2-метил-2-{[1-(1-метил-1H-бензотриазол-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000030.tif" he="40" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
419,25
8
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000031.tif" he="39" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
421,17
9
2-метил-2-{[1-(4-пиразол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000032.tif" he="40" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
430,18
10
2-метил-2-{[1-(3-пиррол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000033.tif" he="35" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
429,20
11
2-метил-2-{[1-(4-[1,2,4]триазол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000034.tif" he="42" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
431,10
12
2-метил-2-{[1-(2-фенилоксазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000035.tif" he="37" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
431,15
13
1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000036.tif" he="37" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
433,26
14
2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000037.tif" he="38" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
433,18
15
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000038.tif" he="36" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
435,23
16
2-{[1-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000039.tif" he="39" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
439,21
17
1-{[1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
<img file="00000040.tif" he="34" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
441,17
18
2-{[1-(6-бромпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000041.tif" he="37" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
443,04
19
2-метил-2-{[1-(5-метил-2-фенил-2H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000042.tif" he="41" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
445,15
20
2-метил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
<img file="00000043.tif" he="39" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
447,21
21
1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
<img file="00000044.tif" he="38" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
447,11
22
2-{[1-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}2-метилмасляная кислота
<img file="00000045.tif" he="38" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
453,22
23
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000046.tif" he="40" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
455,15
24
2-{[1-(5,6-дифторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000047.tif" he="39" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
457,19
25
2-{[4-(бензотиазол-2-илметокси)7-хлорхинолин-3-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000048.tif" he="36" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
456,13
26
1-{[1-(6-Трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
<img file="00000049.tif" he="42" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
459,19
27
2-({1-[5-(4-хлорфенил)оксазол-2-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000050.tif" he="38" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
465,24
28
2-({1-[2-(4-хлорфенил)оксазол-5-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000051.tif" he="37" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
465,23
29
2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000052.tif" he="41" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
467,16
30
2-{[7-хлор-4-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)хинолин-3-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000053.tif" he="39" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
468,14
31
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000054.tif" he="38" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
469,11
32
2-{[1-(5,6-дифторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000055.tif" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
471,23
33
2-{[1-(5-бром-4-метоксипиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000056.tif" he="36" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
473,17
34
2-метил-2-({1-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовая кислота
<img file="00000057.tif" he="34" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
477,25
35
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000058.tif" he="40" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
480,15
36
2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000059.tif" he="39" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
481,19
37
2-{[1-(3-хлор-4-трифторметоксибензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000060.tif" he="38" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
482,10
38
2-метил-2-{[1-(5-трифторметилбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000061.tif" he="39" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
489,19
39
2-({1-[3-метокси-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000062.tif" he="35" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
493,29
40
2-метил-2-{[1-(5-трифторметилбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
<img file="00000063.tif" he="40" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
503,23
41
2-{[4-хлор-1-(5,6-дифторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000064.tif" he="41" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
505,16
42
2-{[4-бром-1-(4-трифторметоксибензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000065.tif" he="39" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
526,05
Соединения нижеследующих примеров получали, как описано в примере 2:
No
Химическое название
Структура
ESI+ или ESI-
43
2-[(1-бензилоксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000066.tif" he="35" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
364,06
44
2-[(1-циклогексилметоксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000067.tif" he="35" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
370,26
45
2-метил-2-{[1-(4-метилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000068.tif" he="36" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
378,09
46
2-{[1-(1-этил-1H-пиразол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000069.tif" he="35" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
382,15
47
(рац)-2-метил-2-{[1-(4-метилциклогексилметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000070.tif" he="35" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
384,34
48
(рац)-2-метил-2-{[1-(4-метилциклогексилметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000071.tif" he="36" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
384,34
49
2-{[1-(4-этилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000072.tif" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
392,10
50
2-{[1-(4-хлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000073.tif" he="36" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
398,18
51
2-{[1-(6-хлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000074.tif" he="35" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
399,07
52
2-{[1-(индан-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000075.tif" he="36" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
404,15
53
2-метил-2-{[1-(2,4,6-триметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000076.tif" he="35" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
406,23
54
2-{[1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000077.tif" he="36" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
406,20
55
2-{[1-(бензо[1,3]диоксол-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000078.tif" he="34" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
408,13
56
2-метил-2-{[1-(4-нитробензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000079.tif" he="36" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
409,12
57
2-метил-2-{[1-(4-метилсульфанилбензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000080.tif" he="36" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
410,22
58
2-метил-2-{[1-(2,4,6-триметилциклогексилметокси)-нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000081.tif" he="35" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
412,37
59
2-({1-[1-(4-хлорфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000082.tif" he="35" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
412,21
60
2-метил-2-{[1-(нафталин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000083.tif" he="36" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
414,13
61
2-{[1-(4-хлор-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000084.tif" he="36" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
416,15
62
2-{[1-(4-хлор-3-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000085.tif" he="35" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
416,16
63
2-{[1-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000086.tif" he="35" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
420,16
64
2-{[1-(бензо[b]тиофен-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000087.tif" he="36" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
420,17
65
2-{[1-(4-трет-бутилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000088.tif" he="36" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
420,26
66
2-{[1-(4-бутилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000089.tif" he="39" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
420,35
67
2-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000090.tif" he="36" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
422,23
68
2-{[1-(4-дифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000091.tif" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
430,26
69
2-метил-2-{[1-(3-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000092.tif" he="36" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
432,31
70
2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000093.tif" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
432,06
71
2-{[1-(3,4-дихлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000094.tif" he="36" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
432,19
72
2-{[1-(2,4-дихлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000095.tif" he="36" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
432,19
73
2-{[1-(5,6-дихлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000096.tif" he="35" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
433,10
74
2-{[1-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000097.tif" he="35" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
434,24
75
2-{[1-(бензо[b]тиофен-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000098.tif" he="36" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
434,26
76
2-{[1-(бифенил-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000099.tif" he="39" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
440,15
77
2-{[1-(4-метансульфонилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000100.tif" he="36" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
442,17
78
2-{[1-(6-хлорбензо[1,3]диоксол-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000101.tif" he="34" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
442,19
79
2-{[1-(3-бромбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000102.tif" he="35" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
442,09
80
2-{[1-(4-дифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000103.tif" he="38" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
444,23
81
2-{[1-(5-бензилфуран-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000104.tif" he="39" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
442,31
82
2-{[1-(5-цианобензо[b]тиофен-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000105.tif" he="42" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
443,17
83
2-метил-2-({1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовая кислота
<img file="00000106.tif" he="37" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
446,15
84
2-метил-2-({1-[1-(3-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовая кислота
<img file="00000107.tif" he="35" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
446,12
85
2-метил-2-({1-[1-(2-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовая кислота
<img file="00000108.tif" he="32" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
446,06
86
2-({1-[1-(3,4-дихлорфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000109.tif" he="36" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
446,16
87
2-метил-2-{[1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000110.tif" he="39" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
447,10
88
2-метил-2-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000111.tif" he="39" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
448,03
89
2-метил-2-{[1-(3-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000112.tif" he="35" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
448,05
90
2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000113.tif" he="37" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
450,19
91
2-{[1-(4-метансульфонилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000114.tif" he="36" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
456,26
92
2-{[4-хлор-1-(5-трифторметилфуран-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000115.tif" he="40" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
456,10
93
2-({1-[1-(4-бромфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000116.tif" he="35" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
456,07
94
2-({1-[1-(3-бромфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000117.tif" he="36" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
456,07
95
2-{[1-(4-бром-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000118.tif" he="36" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
460,10
96
2-{[1-(4-метокси-3-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000119.tif" he="36" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
462,21
97
2-метил-2-{[1-(3-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
<img file="00000120.tif" he="34" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
462,11
98
2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000121.tif" he="38" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
464,21
99
2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000122.tif" he="38" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
464,18
100
2-{[1-(2,3-дифтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000123.tif" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
468,15
101
2-{[1-(4-бром-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000124.tif" he="35" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
474,16
102
2-метил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
<img file="00000125.tif" he="42" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
478,29
103
2-({1-[1-(4-хлорбензил)1H-имидазол-2-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000126.tif" he="30" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
478,15
104
2-{[1-(2,3-дифтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000127.tif" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
482,28
105
2-{[1-(3-хлор-4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000128.tif" he="39" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
496,26
106
2-{[1-(2,4-бис-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000129.tif" he="39" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
500,23
Соединения нижеследующих примеров получали, как описано в примере 3:
No
Химическое название
Структура
ESI+ или ESI-
107
2-метил-2-{[1-(пиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000130.tif" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
365,10
108
2-[(3-бензилоксибензо[b]тиофен-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000131.tif" he="35" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
370,12
109
2-{[1-(3-гидроксипиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000132.tif" he="35" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
381,13
110
2-{[1-(4-тифторметилбензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000133.tif" he="37" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
418,07
111
2-метил-2-{[3-(хинолин-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000134.tif" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
421,25
112
2-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000135.tif" he="24" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
422,15
113
2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000136.tif" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
427,10
114
2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)тиенo[2,3-b]пиридин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000137.tif" he="36" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
427,95
115
1-{[1-(4-трифторметилбензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}циклопропaнкарбоновая кислота
<img file="00000138.tif" he="35" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
430,07
116
2-метил-2-{[4-(4-трифторметилбензилокси)-изохинолин-3-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000139.tif" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
433,15
117
2-метил-2-{[3-(хинолин-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляная кислота
<img file="00000140.tif" he="41" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
435,26
118
2-{[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000141.tif" he="26" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
436,10
119
2-метил-2-{[3-(4-трифторметилбензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000142.tif" he="38" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
438,03
120
2-метил-2-{[3-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000143.tif" he="39" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
439,15
121
2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000144.tif" he="36" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
441,05
122
2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
<img file="00000145.tif" he="41" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
446,14
123
1-{[3-(хинолин-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
<img file="00000146.tif" he="41" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
447,27
124
2-метил-2-{[3-(4-трифторметилбензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляная кислота
<img file="00000147.tif" he="38" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
452,05
125
2-метил-2-{[3-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляная кислота
<img file="00000148.tif" he="38" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
453,17
126
2-метил-2-{[3-(4-трифторметоксибензилокси)-бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000149.tif" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
454,02
127
1-{[1-(4-трифторметилбензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
<img file="00000150.tif" he="38" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
458,14
128
2,3-диметил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
<img file="00000151.tif" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
460,14
129
2-метил-2-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
<img file="00000152.tif" he="39" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
462,14
130
1-{[3-(4-Трифторметилбензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
<img file="00000153.tif" he="38" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
464,03
131
2,3-диметил-2-{[3-(4-трифторметилбензилокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляная кислота
<img file="00000154.tif" he="38" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
466,06
132
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилбензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000155.tif" he="41" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
466,05
133
2-метил-2-{[3-(4-трифторметоксибензилокси)-бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляная кислота
<img file="00000156.tif" he="41" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
468,10
134
1-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
<img file="00000157.tif" he="41" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
474,15
135
2,3-диметил-2-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
<img file="00000158.tif" he="39" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
476,21
136
1-{[3-(4-трифторметоксибензилокси)-бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
<img file="00000159.tif" he="38" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
480,09
137
2,3-диметил-2-{[3-(4-трифторметоксибензилокси)-бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}масляная кислота
<img file="00000160.tif" he="39" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
482,15
138
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметоксибензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000161.tif" he="41" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
482,24
139
2-{[4-хлор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000162.tif" he="38" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
484,10
140
1-{[4-хлор-1-(4-трифторметилбензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
<img file="00000163.tif" he="38" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
492,10
141
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметоксибензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000164.tif" he="41" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
496,29
142
2-{[4-хлор-1-(6-хлорхинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000165.tif" he="44" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
497,10
143
3-(3-гидроксифенил)-2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000166.tif" he="42" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
524,11
Пример 144
(2-Метилсульфониламино-1,1-диметил-2-оксоэтил)амид 1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты
2
0,10 мл Оксалилхлорида и ДМФ (0,1 мл) добавляли к раствору 0,050 г 2-метил-2-{[1-6-трифторметилпиридин-3-илметоксинафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты в 1,2-дихлорэтане (2 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем концентрировали в вакууме с получением оранжевого масла. Остаток снова растворяли в ТГФ (2 мл) и обрабатывали суспензией 0,033 г гидрида натрия (60% дисперсия в масле) и 0,040 г метилсульфонaмида в ТГФ (2 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 10 минут при 150ºC. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали 1% водной HCl (2×100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). Водные слои снова экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Органические слои объединяли, сушили (сульфатом натрия) и концентрировали в вакууме с получением 0,22 г масла янтарного цвета. Остаток очищали флэш-хроматографией (колонка с 20 г SiO, 0-20% MeOH/дихлорметан) с получением 50 мг (2-метилсульфониламино-1,1-диметил-2-оксоэтил)амида 1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты.
23
22
3
3
5
+
CHFNOS (509,50) ЖХ-МС (ESI): 510,09 (MH)
Соединения нижеследующих примеров получали, как описано в примере 144:
No
Химическое название
Структура
ESI+ или ESI-
145
(2-бензолсульфониламино-1,1-диметил-2-оксоэтил)амид 1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты
<img file="00000168.tif" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
572,22
146
(2-трет-бутилсульфониламино-1,1-диметил-2-оксоэтил)амид 1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты
<img file="00000169.tif" he="37" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
552,18
Пример 147
2-{[4-Фтор-1-(4-метилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
1-Ацетокси-4-фторнафталин
a)
К быстро перемешиваемому раствору 1,5 г бис[3,5-бис(трифторметил)фенил]диселенида (полученного как описано в работе H.J. Reich et al., JACS, 1975, 5441) в 50 мл трифторэтанола в атмосфере азота добавляли 3,5 мл 50% пероксида водорода, а затем 5,0 г 1-ацетил-4-фторнафталина. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. К этой смеси добавляли еще 1,75 мл 50% пероксида водорода, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученную смесь выливали в холодную воду, экстрагировали дихлорметаном, промывали 10% бисульфитом натрия, 10% бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушили (сульфатом магния), фильтровали и концентрировали с получением оранжевого твердого вещества. Полученный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гептан, в результате чего получали 1,82 г 1-ацетокси-4-фторнафталина в виде не совсем белого твердого вещества.
12
9
2
+
CHFO (204,06), ЖХ-МС (CI): 205,06 (M H)
4-Фтор-1-гидроксинафталин
b)
К перемешиваемому раствору 2,71 г 1-ацетокси-4-фторнафталина в 142 мл дегазированного метанола добавляли раствор 9,2 г карбоната калия в 95 мл дегазированной воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем смесь охлаждали льдом, подкисляли концентрированной HCl до рН 1-2, экстрагировали дихлорметаном, сушили (сульфатом магния), фильтровали и концентрировали с получением оранжевого твердого вещества. Полученный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/гептaн/толуол, в результате чего получали 1,98 г 4-фтор-1-гидроксинафталина в виде белого твердого вещества.
10
7
CHFO (162,05), ЖХ-МС (ESI-): 161,01 (M-H).
Фтор-1-метоксиметоксинафталин
c) 4-
К перемешиваемому раствору 1,91 г 4-фтор-1-гидроксинафталина в 40 мл сухого дихлорметана на ледяной/солевой бане шприцем добавляли 2,64 мл диизопропилэтиламина, а затем 1,11 мл метоксиметилхлорида. Смесь перемешивали при 0ºC в течение 0,5 часа, а затем оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 14 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный бикарбонат натрия, экстрагировали дихлорметаном, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали с получением желтого масла. Полученный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью толуол/гептан, в результате чего получали 1,98 г 4-фтор-1-метоксиметоксинафталина.
12
11
2
+
CHFO (206,07), ЖХ-МС (CI): 206,01 (M)
Метиловый эфир 4-фтор-1-метоксиметоксинафталин-2-карбоновой кислоты
d)
К перемешиваемому раствору 0,30 г 4-фтор-1-метоксиметоксинафталина в 21 мл сухого ТГФ добавляли 1,8 мл TMEDA. Смесь охлаждали до температуры от -18 до -22ºC (на тетрахлорметановой бане), а затем добавляли 2,46 мл 1,6M н-бутиллития. Смесь перемешивали при -20ºC в течение 0,5 часа, после чего смесь охлаждали до -75ºC. К этой смеси добавляли раствор 0,60 мл метилхлорформиата в 6 мл ТГФ. Полученную смесь перемешивали при температуре от -75 дo -78ºC в течение 0,5 часа, а затем выливали в насыщенный раствор соли, два раза экстрагировали эфиром, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали с получением оранжевого масла. Это масло растворяли в дихлорметане и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гептан, в результате чего получали 0,162 г метилового эфира 4-фтор-1-метоксиметоксинафталин-2-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества.
14
13
4
+
CHFO (264,08), ЖХ-МС (CI): 264,01 (M).
Метил эфир 4-фтор-1-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты
e)
К смеси 0,375 г метилового эфира 4-фтор-1-метоксиметоксинафталин-2-карбоновой кислоты и 375 мг монтмориллонитовой глины K-10 добавляли 10 мл сухого дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 35 минут. Суспензию разбавляли сухим дихлорметаном и фильтровали. Остаток промывали этилацетатом, и объединенный фильтрат концентрировали с получением белого твердого вещества. Полученный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гептaн, в результате чего получали 0,191 г метилового эфира 4-фтор-1-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты.
12
9
3
+
CHFO (220,05), ЖХ-МС (CI): 221,07 (MH)
Метиловый эфир 4-фтор-1-[4-(трифторметил)бензилокси]нафталин-2-карбоновой кислоты
f)
К 0,190 г метилового эфира 4-фтор-1-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты в 4 мл сухого ДМФ добавляли 560 мг карбоната цезия и 31 мг иодида калия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, после чего добавляли раствор 0,31 г 4-(трифторметил)бензилбромида в 2 мл ДМФ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, выливали в насыщенный бикарбонат натрия, экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали, в результате чего получали белое твердое вещество. Полученный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гептан, в результате чего получали 0,231 г метилового эфира 4-фтор-1-[4-(трифторметил)бензилокси]нафталин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
20
14
4
3
+
CHFO (378,09), ЖХ-МС (CI): 378,99 (MH)
4-Фтор-1-[4-(трифторметил)бензилокси]нафталин-2-карбоновая кислота
g)
К перемешиваемому раствору 0,22 г метилового эфира 4-фтор-1-[4-(трифторметил)бензилокси]нафталин-2-карбоновой кислоты в 4,5 мл ТГФ и 0,86 мл метанола добавляли 1,7 мл 1M гидроксида натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 11 часов. Полученную смесь разбавляли водой, подкисляли 1М соляной кислотой до pH 1-2, два раза экстрагировали этилацетатом, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали с получением 0,21 г 4-фтор-1-[4-(трифторметил)бензилокси]нафталин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
19
12
4
3
+
CHFO (364,07), ЖХ-МС (ESI): 365,04 (MH).
Метиловый эфир 2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты
h)
К 0,2 г 4-фтор-1-[4-(трифторметил)бензилокси]нафталин-2-карбоновой кислоты, 158 мг EDC, 104 мг 1-гидроксибензотриазола и 102 мг гидрохлорида метилового эфира 2,2-диметилглицина добавляли 5,3 мл ДМФ, а затем 0,29 мл диизопропилэтиламина. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем смесь выливали в холодную воду, подкисляли до pH 2-3 добавлением 1M HCl, экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором соли, а затем сушили (сульфатом магния), фильтровали и концентрировали с получением вещества в виде масла. Полученное вещество подвергали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гептан, в результате чего получали 0,207 г метилового эфира 2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты в виде бесцветного масла.
24
21
4
4
+
CHFNO (463,14), ЖХ-МС (ESI): 464,2 (MH).
2-{[4-Фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
i)
К 0,198 г метилового эфира 2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты добавляли 15 мл ТГФ и 5 мл метанола, а затем 5 мл 1M NaOH. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь выливали в смесь воды/этилацетата, подкисляли до pH 1-2 добавлением 1M HCl, экстрагировали этилацетатом, промывали водой, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали с получением вещества в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось при отстаивании. Полученное вещество растирали с эфиром, фильтровали и сушили при 50ºC в течение 1,5 часа, в результате чего получали 45 мг 2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты в виде белого твердого вещества.
24
21
4
4
+
CHFNO (449,12), ЖХ-МС (ESI): 450,09 (MH).
Пример 148
2-{[1-(5-Хлор-6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Метиловый эфир 2-{[1-(5,6-дихлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты
a)
К раствору 80 мг метилового эфира 2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты, 50 мг 5,6-дихлор-3-пиридинметанола и 73 мг трифенилфосфина в 3 мл сухого ТГФ добавляли 56 мг диизопропилaзодикарбоксилата. После выдерживания в течение 16 часов при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали в вакууме и после хроматографии на двуокиси кремния (этилацетат/гептaн) получали 96 мг метилового эфира 2-{[1-(5,6-дихлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
22
20
2
2
4
+
CHClNO (447,32), ЖХ-МС (ESI): 447,07, 449,06 (MH, ди-Cl-pattern).
2-{[1-(5-Хлор-6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
b)
82 мг Метилового эфира 2-{[1-(5,6-дихлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты в 0,5 мл MeOH и 0,5 мл 2M водного раствора гидроксида натрия нагревали до 120ºC в течение 3 минут в микроволновом реакторе. Реакционную смесь подкисляли 2M HCl и осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и очищали ОФ-ВЭЖХ, в результате чего получали 36 мг 2-{[1-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
22
21
2
5
+
CHClNO (428,88), ЖХ-МС (ESI): 429,13 (MH).
Пример 149
2-{[1-(5-Хлор-6-этоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Раствор 50 мг метилового эфира 2-{[1-(5,6-дихлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты и 30 мг этоксида натрия в 3 мл EtOH, содержащего 5% воды, нагревали до 120ºC в течение 2 минут в микроволновом реакторе. Реакционную смесь подкисляли до pH 4 добавлением 2M HCl и осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и очищали ОФ-ВЭЖХ, в результате чего получали 40 мг 2-{[1-(5-хлор-6-этоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
23
23
2
5
+
CHClNO (442,90), ЖХ-МС (ESI): 443,05 (MH).
Пример 150
2-({1-[6-(2,2,2-Трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафтaлин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
a) Метиловый эфир 1-(6-хлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты
К раствору 1,0 г метилового эфира 1-гидрокси-2-нафтoйной кислоты в 20 мл абсолютного ДМФ добавляли 3,22 г карбоната цезия, а затем 0,16 г иодида калия и 0,96 г 2-хлор-5-хлорметилпиридина. Реакционную смесь в атмосфере аргона нагревали при 60ºC в течение 1 часа. Затем смесь выливали в воду и три раза экстрагировали этилацетатом при pH 9. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и после удаления растворителя получали неочищенный продукт, который перекристаллизовывали из диэтилового эфира, в результате чего получали 1,62 г метилового эфира 1-(6-хлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты.
18
14
3
+
CHClNO (327,77), ЖХ-МС (ESI): 328,05 (MH).
1-[6-(2,2,2-Трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбоновая кислота
b)
К раствору 0,30 г метилового эфира 1-(6-хлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты в 4 мл 2,2,2-трифторэтанола, содержащего 5% воду, добавляли 0,55 г метоксида натрия. Реакционную смесь нагревали до 165ºC в течение 1 часа в микроволновом реакторе. Затем реакционную смесь выливали в воду со льдом, pH доводили до 4 добавлением 2M соляной кислоты, и осажденный продукт собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением 0,22 г 1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбоновой кислоты.
19
14
3
4
+
CHFNO (377,32), ЖХ-МС (ESI): 378,05 (MH).
Метиловый эфир 2-метил-2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты
c)
При температуре 0ºC к 115 мг 1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбоновой кислоты в 2 мл абсолютного ДМФ добавляли 82 мг EDC, 45 мг 1-гидроксибензотриазола и 49 мг N,N-диизопропилэтиламина. После выдерживания в течение 30 минут при 0ºC добавляли 56 мг гидрохлорида метилового эфира 2,2-диметилглицина и 49 мг N,N-диизопропилэтиламина. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем эту смесь выливали в холодную воду, подкисляли до pH 3 путем добавления 2M HCl, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, после чего сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 124 мг метилового эфира 2-метил-2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты.
24
23
3
2
5
+
CHFNO (476,46), ЖХ-МС (ESI): 477,10 (MH).
2-({1-[6-(2,2,2-Трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
d)
К 124 мг метилового эфира 2-метил-2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты в 4 мл ТГФ и 1 мл метанола добавляли 1,3 мл 1M водного раствора гидроксида натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь выливали в холодную воду, подкисляли до pH 2 добавлением 2M HCl и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением вещества в виде желтого масла, которое было кристаллизовано из диизопропилового эфира, в результате чего было получено 43 мг 2-метил-2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты.
23
21
3
2
5
+
CHFNO (462,43), ЖХ-МС (ESI): 463,19 (MH).
Пример 151
2-Метил-2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафтaлин-2-карбонил}амино)масляная кислота
2-Метил-2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафтaин-2-карбонил}амино)масляную кислоту получали способом, аналогичным способу получения 2-метил-2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)пропионовой кислоты (пример 150), с использованием метилового эфира 2-метил-2-({1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)масляной кислоты.
25
25
3
2
5
+
(CHFNO (490,48), ЖХ-МС (ESI): 491,15 (MH)).
24
23
3
2
5
+
CHFNO (476,46), ЖХ-МС (ESI): 477,10 (MH).
Пример 152
2-{[1-(6-Метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
1-(6-Метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновая кислота
a)
К раствору 0,50 г метилового эфира 1-(6-хлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты (пример 150, стадия а)) в 10 мл метанола, содержащего 5% воду, добавляли 0,82 г метоксида натрия. Реакционную смесь нагревали до 165ºC в течение 5 минут в микроволновом реакторе. Затем реакционную смесь выливали в воду со льдом, pH доводили до 4 добавлением 2M соляной кислоты, и осажденный продукт собирали фильтрацией и сушили в вакууме, в результате чего получали 0,27 г 1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты.
18
15
4
+
CHNO (309,32), ЖХ-МС (ESI): 310,17 (MH).
Метиловый эфир 2-{[1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты
b)
При 0ºC к 150 мг 1-[6-метоксипиридин-3-илметокси]нафталин-2-карбоновой кислоты в 2 мл абс. ДМФ добавляли 130 мг EDC, 72 мг 1-гидроксибензотриазола и 81 мг N,N-диизопропилэтиламина. После выдерживания в течение 30 минут при 0ºC добавляли 89 мг гидрохлорида метилового эфира 2,2-диметилглицина и 81 мг N,N-диизопропилэтиламина. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь выливали в холодную воду, подкисляли до pH 3 добавлением 2M HCl, два раза экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 191 мг метилового эфира 2-{[1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
23
24
2
5
+
CHNO (408,46), ЖХ-МС (ESI): 409,15 (MH).
2-{[1-(6-Метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
c)
К 191 мг метилового эфира 2-{[1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты в 6 мл ТГФ и 1 мл метанола добавляли 2,3 мл 1M водного раствора гидроксида натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов смесь выливали в холодную воду, подкисляли до pH 4 добавлением 2M HCl и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением вещества в виде желтого масла, которое может быть кристаллизовано из диэтилового эфира и метанола с получением 44 мг 2-{[1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
22
22
2
5
+
CHNO (394,43), ЖХ-МС (ESI): 395,14 (MH).
Пример 153
2-{[1-(6-Метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
2-{[1-(6-Метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляную кислоту получали способом, аналогичным способу получения 2-{[1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты (пример 152) с использованием метилового эфира 2-{[1-(6-метоксипиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты
24
26
2
5
+
(CHNO (422,49), ЖХ-МС (ESI): 423,15 (MH)).
23
24
2
5
+
CHNO (408,46), ЖХ-МС (ESI): 409,17 (MH).
Пример 154
2-{[1-(1-Бензотиазол-2-илэтокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Метиловый эфир 2-{[1-(1-бензотиазол-2-илэтокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты
a)
К раствору 108 мг метилового эфира 2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты, 72 мг 1-бензотиазол-2-илэтанола и 372 мг дифенил-[4-[1H,1H,2H,2H-перфтордецил]фенил]фосфина в 2,5 мл сухого ТГФ медленно добавляли раствор 322 мг бис(1H,1H,2H,2H-перфтороктил)азодикарбоксилата в 2,5 мл сухого ТГФ при 0ºС. После выдерживания в течение 16 часов при комнатной температуре и в атмосфере аргона добавляли 372 мг дифенил-[4-[1H,1H,2H,2H-перфтордецил]фенил]фосфина и 322 мг бис(1H,1H,2H,2H-перфтороктил)азо-дикарбоксилата. Еще через 24 часа растворитель выпаривали и остаток растворяли в 5 мл метанола и очищали с использованием картриджа FluoroFlash-SPE, элюируя смесью метанол/вода, 80/20. После удаления метанола оставшуюся фазу два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фракции промывали 2M гидроксидом натрия и водой, а затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и конденсировали с получением 137 мг метилового эфира 2-{[1-(1-бензотиазол-2-илэтокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
25
24
2
4
+
CHNOS (448,55), ЖХ-МС (ESI): 449,15 (MH).
2-{[1-(1-Бензотиазол-2-илэтокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
b)
135 мг Метилового эфира 2-{[1-(1-бензотиазол-2-илэтокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты в 1 мл метанола и 1,5 мл 1M водного раствора гидроксида натрия нагревали до 100ºC в течение 2 минут в микроволновом реакторе. Затем реакционную смесь подкисляли 2M соляной кислотой и два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния фильтровали и концентрировали в вакууме. После осаждения пентаном получали 44 мг 2-{[1-(1-бензотиазол-2-илэтокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества.
24
22
2
4
+
CHNOS (434,52), ЖХ-МС (ESI): 435,08 (MH).
Пример 155: [1-(N-Гидроксикарбaмимидoил)-1-метилэтил]амид 1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты
Цианодиметилметиламид 1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты
a)
Цианодиметилметиламид 1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты в виде коричневого масла получали как описано примере 3, стадиях a) и b) из метилового эфира 1-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты с использованием 5-хлорметил-2-трифторметилпиридина и с последующим проведением реакции амидирования с использованием 2-амино-2-метилпропионитрила.
22
18
3
3
2
-
+
CHFNO (413,40), МС (ESI): 386 (M-CN).
[1-(N-Гидроксикарбамимидоил)-1-метилэтил]амид 1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты
b)
0,16 г Гидрохлорида гидроксиламина добавляли к раствору 0,28 г цианодиметилметиламида 1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты и 0,50 г карбоната калия в 5 мл 95% этанола при комнатной температуре, и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 100 мл этилацетата, и два раза промывали 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 100 мл насыщенного раствора соли. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением оранжевого масла. После очистки остатка ОФ-ВЭЖХ получали 0,031 г [1-(N-гидроксикарбамимидоил)-1-метилэтил]амида 1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветной пены.
22
21
3
4
2
+
CHFNO (446,43), ЖХ-МС (ESI): 447,16 (MH).
Примеры 156 и 157
2-{[1-(4-Диметиламино-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота и 2-{[1-(4-метокси-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
a) Метиловый эфир 2-{[1-(4-хлор-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты
К раствору 100 мг метилового эфира 2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты в 1 мл сухого ДМФ добавляли 227 мг карбоната цезия и 135 мг 6-(бромметил)-4-хлор-2-(трифторметил)хинолина. После выдерживания в течение 16 часов при комнатной температуре реакционную смесь растворяли в этилацетате и воде. Фазы разделяли, и водную фазу два раза экстрагировали водой. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали 292 мг неочищенного продукта, содержащего метиловый эфир 2-{[1-(4-хлор-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
27
22
3
2
4
+
CHClFNO (530,94), ЖХ-МС (ESI): 531,15 (MH).
2-{[1-(4-Диметиламино-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота и 2-{[1-(4-метокси-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
b)
180 мг Метилового эфира 2-{[1-(4-хлор-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты в 0,66 мл метанола, 1,26 мл ТГФ и 0,42 мл 2M водного раствора гидроксида натрия подвергали реакции в течение 16 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь подкисляли 2M соляной кислотой и два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. После проведения препаративной ОФ-ВЭЖХ получали 20 мг 2-{[1-(4-диметиламино-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты и 25 мг 2-{[1-(4-метокси-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
28
26
3
3
4
+
CH FNO (525,53), ЖХ-МС (ESI): 526,17 (MH).
27
23
3
2
5
+
CH FNO (512,49), ЖХ-МС (ESI): 513,11 (MH).
Пример 158
2-{[3-(Бензотиазол-2-илметокси)5-фторбензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Метиловый эфир 2-(2-хлор-ацетиламино)-2-метилпропионовой кислоты
a)
К раствору 0,95 г хлоруксусной кислоты в 20 мл сухого ТГФ добавляли 1,78 г N,N'-карбонилдиимидазола. После выдерживания этой смеси в течение 0,5 часа при комнатной температуре и в атмосфере аргона добавляли 1,69 г метилового эфира 2-амино-2-метилпропионовой кислоты и 1,29 г N,N-диизопропилэтиламина и смесь перемешивали в течение 3 часов. Затем растворитель выпаривали и остаток растворяли в этилацетате и промывали 2M соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Объединенные органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток кристаллизовали из диэтилового эфира и получали метиловый эфир 2-(2-хлорацетиламино)-2-метилпропионовой кислоты.
7
12
3
+
CHClNO (193,63), ЖХ-МС (ESI): 194,05 (MH).
Метиловый эфир 2-[(5-фтор-3-гидроксибензо[b]тиофен-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты
b)
К раствору 1,00 г этилового эфира 5-фтор-2-меркаптобензойной кислоты в 10 мл метанола порциями добавляли 0,81 г метоксида натрия, а затем добавляли 0,97 г метилового эфира 2-(2-хлор-ацетиламино)-2-метилпропионовой кислоты. После кипячения реакционной смеси с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 0,5 часа полученную смесь фильтровали, добавляли 20 мл воды и 1,25 мл уксусной кислоты, и осажденный продукт собирали фильтрацией, промывали водой, растворяли в этилацетате и ТГФ, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт кристаллизовали из диэтилового эфира и получали 1,10 г метилового эфира 2-[(5-фтор-3-гидроксибензо[b]тиофен-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты.
14
14
4
+
CHFNOS (311,33), ЖХ-МС (ESI): 312,00 (MH).
Метиловый эфир 2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)5-фторбензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты
c)
К суспензии 250 мг карбоната цезия в 2,8 мл сухого ДМФ добавляли 218 мг метилового эфира 2-[(5-фтор-3-гидроксибензо[b]тиофен-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты, а через 0,5 часа добавляли 176 мг 2-(бромметил)-1,3-бензотиазола. Через 2,5 часа реакционную смесь выливали в ледяную воду, и полученную смесь два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, а затем полученный неочищенный продукт кристаллизовали из диэтилового эфира, в результате чего получали 0,14 г метилового эфира 2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)5-фторбензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
22
19
2
4
2
+
CHFNOS (458,53), ЖХ-МС (ESI): 459,10 (MH).
2-{[3-(Бензотиазол-2-илметокси)5-фторбензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
d)
138 мг Метилового эфира 2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)5-фторбензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты в 2 мл метанола и 1 мл 1M водного раствора гидроксида натрия кипятили с обратным холодильником в течение 0,5 часа. Реакционную смесь подкисляли 2M соляной кислоты, и осажденный продукт собирали фильтрацией, растворяли в этилацетате, сушили над сульфатом натрия с добавлением также активированного угля, фильтровали и концентрировали в вакууме, после чего полученный продукт кристаллизовали из диэтилового эфира с получением 0,08 г 2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)5-фторбензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
21
17
2
4
2
+
CHFNOS (444,51), ЖХ-МС (ESI): 444,93 (MH).
Пример 159
2-{[5-Фтор-3-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
2-{[5-Фтор-3-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовую кислоту получали способом аналогичным способу получения 2-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)5-фторбензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты (примера 158), с использованием метилового эфира 2-{[5-фтор-3-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
21
18
4
2
4
+
(CHFNOS (470,45), ЖХ-МС (ESI): 471,10 (MH)).
20
16
4
2
4
+
CHFNOS (456,42), ЖХ-МС (ESI): 457,05 (MH).
Пример 160
2-{[1-(1-Ацетилпиперидин-4-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Трет-бутиловый эфир 4-[4-хлор-2-(1-этоксикарбонил-1-метилпропилкарбамоил)нафталин-1-илoксиметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
a)
К раствору 0,95 г этилового эфира 2-[(4-хлор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилмасляной кислоты, 0,76 г трет-бутилового эфира 4-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты и 1,43 г трифенилфосфина в 30 мл сухого ТГФ добавляли 1,10 г диизопропилазодикарбоксилата. После выдерживания в течение 18 часов при комнатной температуре добавляли 1,43 г трифенилфосфина и 1,10 г диизопропилазодикарбоксилата, а через 3 часа снова добавляли 1,43 г трифенилфосфина и 1,10 г диизопропилазодикарбоксилата. Еще через 24 часа реакционную смесь концентрировали. После хроматографии на двуокиси кремния (этилацетaт/гептaн) получали 1,17 г трет-бутилового эфира 4-[4-хлор-2-(1-этоксикарбонил-1-метилпропилкарбамоил)нафталин-1-илоксиметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
29
39
2
6
+
CHClNO (546,24), ЖХ-МС (ESI): 547,23 (MH).
Этиловый эфир 2-{[4-хлор-1-(пиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты
b)
3
3
К раствору 0,16 г трет-бутилового эфира 4-[4-хлор-2-(1-этоксикарбонил-1-метилпропилкарбамоил)нафталин-1-илоксиметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты в 8 мл дихлорметана добавляли 4 мл TFA при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем концентрировали досуха в вакууме. Остаток обрабатывали 7M NH в MeOH для доведения до рН 9. Затем остаток хроматографировали на двуокиси кремния, элюируя 7н. NH в MeOH/дихлорметане, в результате чего получали 72 мг этилового эфира 2-{[4-хлор-1-(пиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты.
24
31
2
4
+
CHClNO (446,19), ЖХ-МС (ESI): 447,2 (MH).
Этиловый эфир 2-{[1-(1-ацетилпиперидин-4-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты
c)
3
3
К раствору 70 мг этилового эфира 2-{[4-хлор-1-(пиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты в 4 мл дихлорметана добавляли 0,026 мл ацетилхлорида, а затем 0,13 мл EtN. Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Затем смесь концентрировали и хроматографировали на двуокиси кремния, элюируя 7н. NH в MeOH/дихлорметане, в результате чего получали 76 мг этилового эфира 2-{[1-(1-ацетилпиперидин-4-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты.
26
33
2
5
+
CHClNO (488,20), ЖХ-МС (ESI): 489,2 (MH).
d) 2-{[1-(1-Ацетилпиперидин-4-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Раствор 70 мг этилового эфира 2-{[1-(1-ацетилпиперидин-4-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты в 4 мл ТГФ и 1 мл MeOH обрабатывали 4 мл 2M водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Органический растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 6 мл воды и промывали этилацетатом. Водную фазу обрабатывали 2M соляной кислотой до pH 4, а затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 30 мг 2-{[1-(1-ацетилпиперидин-4-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты.
24
29
2
5
+
CHClNO (460,17), ЖХ-МС (ESI): 461,27 (MH).
Соединения нижеследующих примеров получали способом, аналогичным способу получения 2-{[1-(1-ацетилпиперидин-4-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты (пример 160):
No
Химическое название
Структура
ESI+ или ESI-
161
2-{[4-хлор-1-(1-пропионилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000183.tif" he="45" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
475,23
162
2-{[4-хлор-1-(1-циклопропанкарбонил-пиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000184.tif" he="49" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
487,21
Пример 163
Трет-бутиловый эфир 4-[2-(1-карбокси-1-метилпропилкарбамоил)-4-хлорнафталин-1-илоксиметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 41 мг трет-бутилового эфира 4-[4-хлор-2-(1-этоксикарбонил-1-метилпропилкарбамоил)нафталин-1-илоксиметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (см. пример 160, стадию a)) в 4 мл ТГФ и 1 мл MeOH обрабатывали 4 мл 2M водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Органический растворитель удаляли в вакууме. Отстаток растворяли в 6 мл воды и промывали этилацетатом. Затем остаток обрабатывали 2M соляной кислотой для доведения до pH 5~6 и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 12 мг трет-бутилового эфира 4-[2-(1-карбокси-1-метилпропилкарбамоил)-4-хлорнафталин-1-илоксиметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
27
35
2
6
+
CHClNO (518,21), ЖХ-МС (ESI): 519,34 (MH).
Пример 164
2-{[4-Хлор-1-(пиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Раствор 70 мг этилового эфира 2-{[4-хлор-1-(пиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты (см. пример 160, стадию b)) в 4 мл ТГФ и 1 мл MeOH обрабатывали 4 мл 2M водного гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Органический растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 6 мл воды и обрабатывали 2M соляной кислотой для доведения до pH 6~7, а затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 32 мг 2-{[4-хлор-1-(пиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты.
22
27
2
4
+
CHClNO (418,16), ЖХ-МС (ESI): 419,19 (MH).
Пример 165
2-({4-Хлор-1-[1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилмасляная кислота
Ангидрид трифторуксусной кислоты (0,018 мл) добавляли, интенсивно перемешивая, к 2-{[4-хлор-1-(пиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоте (см. пример 164, 0,050 г) при 0ºC. Смесь перемешивали при 0ºC в течение 5 минут, а затем добавляли еще одну порцию ангидрида трифторуксусной кислоты (0,003 мл). Смесь перемешивали при 85ºC в течение 1,5 часа, а затем разбавляли 1M HCl и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток промывали 1 мл диэтилового эфира и сушили в вакууме, в результате чего получали 26 мг 2-({4-хлор-1-[1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилмасляной кислоты.
24
26
3
2
5
+
CHClFNO (514,14), ЖХ-МС (ESI): 515,13 (MH).
Пример 166
2-{[4-Хлор-1-(1-изопропилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
Этиловый эфир 2-{[4-хлор-1-(1-изопропилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты
a)
3
3
3
К раствору, содержащему 70 мг этилового эфира 2-{[4-хлор-1-(пиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты (см. пример 160, стадию b)) и 9 мг ацетoна в 6 мл дихлорметана, добавляли 14 мг HOAc, а затем Na(OAc)BH (46 мг). После выдерживания в течение 16 часов при комнатной температуре добавляли 9 мг ацетoна, 14 мг HOAc и 46 мг Na(OAc)BH. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли водный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (двуокись кремния, 7н. NH в MeOH/дихлорметане) и получали 46 мг этилового эфира 2-{[4-хлор-1-(1-изопропилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты.
27
37
2
4
+
CHClNO (488,24), ЖХ-МС (ESI): 489,26(MH).
2-{[4-Хлор-1-(1-изопропилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
b)
Раствор 36 мг этилового эфира 2-{[4-хлор-1-(1-изопропилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты в 3 мл ТГФ и 1 мл MeOH обрабатывали 3 мл 2M водного гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 часов. Органический растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 6 мл воды, обрабатывали 2M соляной кислотой для доведения до pH 6~7, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 32 мг 2-{[4-хлор-1-(1-изопропилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты.
25
33
2
4
+
CHClNO (460,21), ЖХ-МС (ESI): 461,21 (MH).
Пример 167
2-{[4-Хлор-1-(1-циклопентилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
2-{[4-Хлор-1-(1-циклопентилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляную кислоту получали способом, аналогичным способу получения 2-{[4-хлор-1-(1-изопропилпиперидин-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляной кислоты (пример 166).
27
35
2
4
+
CHClNO (486,22), ЖХ-МС (ESI): 487,22 (MH).
Пример 168
1-{[1-(6-Трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
Этиловый эфир 1-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты
a)
0,3 ммоль Этилового эфира 1-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]циклобутанкарбоновой кислоты (94 мг), 0,6 ммоль карбоната цезия (196 мг), (0,75 ммоль в случае не-бензилового галогенида + 1 экв. в случае гидрохлорида) и 0,03 ммоль иодида натрия (4 мг) перемешивали в течение 10 минут в 3 мл сухого ДМФ. Затем добавляли 0,33 ммоль 5-хлорметил-2-трифторметилпиридин (65 мг) (0,45 ммоль в случае не-бензилового галогенида), и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, а затем в течение 5 часов при 80ºC. Охлажденную смесь фильтровали, фильтр промывали 5 мл этилацетата и фильтрат разбавляли 20 мл этилацетата, а затем два раза промывали 20 мл 5% насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушили и упаривали с получением 140 мг этилового эфира 1-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты.
25
23
3
2
4
+
CHFNO (472,47), ЖХ-МС (ESI): 473,26 (MH).
1-{[1-(6-Трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
b)
Неочищенный продукт, полученный в первой стадии, растворяли в 2 мл метанола и добавляли 1 мл ТГФ и 0,75 мл 2н. NaOH (водный). Смесь перемешивали в течение 1 часа при 45ºC, а затем в течение ночи при комнатной температуре. (В случае производных этилового эфира 2-амино-2-этилгексaновой кислоты, для полного превращения соединения необходимо перемешивание в течение 8 часов при 65ºC). Раствор нейтрализовали 0,75 мл 2н HCl, упаривали и остаток растворяли в 2 мл ДМФ и очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ, после чего добавляли 11 мг 1-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты.
23
19
3
2
4
+
CHFNO (444,41), ЖХ-МС (ESI): 445,13 (MH).
Соединения нижеследующих примеров получали, как описано в примере 168:
No
Химическое название
Структура
ESI+ или ESI-
169
1-{[1-(6-хлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000191.tif" he="39" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
411,12
170
1-{[1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000192.tif" he="39" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
427,15
171
1-{[1-(2-тиофен-2-илтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000193.tif" he="38" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
465,17
172
1-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000194.tif" he="38" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
444,17
173
1-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000195.tif" he="38" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
462,18
174
1-{[1-(2,4-бис-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000196.tif" he="39" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
512,20
175
1-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000197.tif" he="39" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
460,16
176
1-[(1-бензилоксинафталин-2-карбонил)амино]циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000198.tif" he="35" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
376,17
177
1-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензил-окси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000199.tif" he="39" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
476,18
178
1-{[1-(4-хлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000200.tif" he="35" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
410,17
179
1-{[1-(4-хлор-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000201.tif" he="39" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
428,12
180
1-{[1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000202.tif" he="38" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
418,24
181
1-{[1-(4-пиразол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000203.tif" he="39" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
442,20
182
1-{[1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000204.tif" he="40" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
459,13
183
1-{[1-(2,4-дифторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000205.tif" he="37" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
412,13
184
1-{[1-(4-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000206.tif" he="39" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
394,18
185
1-[(1-циклогексилметоксинафталин-2-карбонил)амино]циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000207.tif" he="36" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
382,26
186
1-{[4-хлор-1-(6-хлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000208.tif" he="40" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
445,06
187
1-{[4-хлор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000209.tif" he="41" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
461,10
188
1-{[4-хлор-1-(2-тиофен-2-илтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000210.tif" he="40" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
499,11
189
1-{[4-хлор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000211.tif" he="39" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
476,49
190
1-{[4-хлор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000212.tif" he="39" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
496,13
191
1-{[1-(2,4-бис-трифторметилбензилокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000213.tif" he="39" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
546,13
192
1-{[4-хлор-1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000214.tif" he="41" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
494,16
193
1-[(1-бензилокси-4-хлорнафталин-2-карбонил)амино]циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000215.tif" he="37" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
410,14
194
1-{[4-хлор-1-(4-дифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000216.tif" he="40" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
476,16
195
1-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензил-окси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000217.tif" he="39" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
510,11
196
1-{[1-(4-бром-2-фторбензилокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000218.tif" he="41" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
506,08
197
1-{[4-хлор-1-(4-хлор-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000219.tif" he="38" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
462,12
198
1-{[4-хлор-1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000220.tif" he="39" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
452,20
199
1-{[4-хлор-1-(4-пиразол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000221.tif" he="42" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
476,10
200
1-{[4-хлор-1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000222.tif" he="39" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
493,15
201
1-{[4-хлор-1-(2,4-дифторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновая кислота
<img file="00000223.tif" he="41" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
446,15
202
1-{[4-хлор-1-(4-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоно-вая кислота
<img file="00000224.tif" he="38" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
428,15
203
2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
<img file="00000225.tif" he="38" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
450,12
204
2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензил-окси)нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
<img file="00000226.tif" he="42" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
464,12
205
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексaновая кислота
<img file="00000227.tif" he="37" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
477,16
206
2-этил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексaновая кислота
<img file="00000228.tif" he="38" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
489,24
207
2-{[1-(6-хлорпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановая кислота
<img file="00000229.tif" he="36" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
455,19
208
2-этил-2-{[1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановая кислота
<img file="00000230.tif" he="36" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
471,18
209
2-этил-2-{[1-(2-тиофен-2-илтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановая кислота
<img file="00000231.tif" he="39" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
509,27
210
2-этил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановая кислота
<img file="00000232.tif" he="38" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
488,20
211
2-этил-2-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановая кислота
<img file="00000233.tif" he="38" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
506,21
212
2-{[1-(2,4-бис-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановая кислота
<img file="00000234.tif" he="38" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
556,16
213
2-этил-2-{[1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановая кислота
<img file="00000235.tif" he="40" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
504,21
214
2-[(1-бензилокси)нафталин-2-карбонил)амино]-2-этилгексановая кислота
<img file="00000236.tif" he="35" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
420,24
215
2-{[1-(4-дифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановая кислота
<img file="00000237.tif" he="38" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
486,26
216
2-этил-2-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензил-окси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановая кислота
<img file="00000238.tif" he="40" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
520,19
217
2-{[1-(4-бромбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановая кислота
<img file="00000239.tif" he="35" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
498,16
218
2-{[1-(4-бром-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановая кислота
<img file="00000240.tif" he="35" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
516,15
219
2-{[1-(4-хлорбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановая кислота
<img file="00000241.tif" he="35" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
454,21
220
2-{[1-(4-хлор-2-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановая кислота
<img file="00000242.tif" he="37" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
472,19
221
2-этил-2-{[1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановая кислота
<img file="00000243.tif" he="37" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
462,28
222
2-этил-2-{[1-(4-пиразол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановая кислота
<img file="00000244.tif" he="40" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
486,24
223
2-этил-2-{[1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}гексановая кислота
<img file="00000245.tif" he="37" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
503,24
224
2-{[1-(2,4-дифторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилгексановая кислота
<img file="00000246.tif" he="36" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
456,25
Пример 225
2-{[1-(1H-Бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
2-[(1-Гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовая кислота, связанная со смолой Ванга
a)
8,0 г Смолы Ванга (загрузка 1,4 ммоль/г) помещали в реакционный сосуд с твердофазной фриттой, содержащий 75 мл диметилформамида. После набухания в течение 5 минут добавляли 7,01 мл N,N'-диизопропилкарбодиимида, 0,136 г 4-диметиламинопиридина и 14,58 г 2-(9H-флуорен-9-илметокси-карбониламино)-2-метилпропионовой кислоты. Реакционную смесь помещали в орбитальный шейкер на 2 дня, а затем фильтровали и 4 раза промывали диметилформамидом, метанолом и дихлорметаном (каждым). Затем смолу оставляли для набухания в 50 мл дихлорметана и добавляли 5,26 мл ангидрида уксусной кислоты и 19,5 мл N,N-диизопропилэтиламина (для блокирования всех непрореагировавших гидроксильных групп). Затем смесь фильтровали, 4 раза промывали диметилформамидом, метанолом и дихлорметаном (каждым) и сушили в вакууме. Загрузку анализировали на УФ-аппарате Perkin Elmer (Fmoc-Echo-тест), в результате чего получали 0,71 ммоль/г продукта (теоретический выход 0,98 ммоль/г). К 11 г (0,71 ммоль/г) Fmoc-2-амино-2-метилпропионовой кислоты, связанной со смолой Ванга, добавляли 140 мл 20% пиперидина в диметилформамиде. Затем смесь оставляли в орбитальном шейкере на 1 час, после чего четыре раза промывали диметилформамидом, метанолом и дихлорметаном и сушили в вакууме. К Fmoc-защищенной смоле добавляли 150 мл диметилформамида, 6,34 мл (40,5 ммоль) N,N'-диизопропилкарбодиимида, 7,62 г 1-гидрокси-2-нафтoйной кислоты и 5,47 г 1-гидроксибензотриазола. Твердофазную реакционную смесь оставляли на 2 дня в орбитальном шейкере. Поскольку реакция не была завершена, как показали колориметрические тесты на окрашивание смолы (тест с использованием бромфенолового синего на присутствие первичных аминов), то после фильтрации к смоле снова добавляли те же самые количества реагентов, и эту смолу помещали на 4 часа в печь с интенсивным перемешиванием при 55ºС, а затем оставляли на ночь при комнатной температуре. Затем смесь фильтровали, четыре раза промывали диметилформамидом, метанолом и дихлорметаном (каждым) и сушили в вакууме (тест с использованием бромфенолового синего дал отрицательный результат). В результате было получено 10 г 2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты, связанной со смолой Ванга.
2-{[1-(1H-Бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
b)
0,45 г 2-[(1-Гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты, связанной со смолой Ванга (загрузка 0,35 ммоль/г), помещали в реакционный сосуд, содержащий 3 мл диметилформамида. К этому раствору добавляли 0,058 г 2-хлорметил-1H-бензоимидазола, 0,228 г карбоната цезия и 0,023 г иодида калия. Затем реакционный сосуд помещали на ночь в шейкер с вихревым перемешиванием. Смолу фильтровали и четыре раза промывали диметилформамидом, метанолом и дихлорметаном (каждым). К этой смоле добавляли раствор 30% трифторуксусной кислоты, 65% дихлорметана и 5% триэтилсилана, и смесь оставляли на 1,5 часа в шейкере с вихревым перемешиванием. Затем смолу фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. После очистки флэш-хроматографией на двуокиси кремния с использованием смеси дихлорметан/метанол получали 25 мг 2-{[1-(1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
23
21
3
4
+
CHNO (403,44), ЖХ-МС (ESI): 404,10 (MH).
Соединения нижеследующих примеров получали, как описано в примере 225 с использованием связанной со смолой Ванга 2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты, или связанной со смолой Ванга 2-[(4-фтор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты, или связанной со смолой Ванга 4,4,4-трифтор-2-[(4-фтор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]масляной кислоты, которые были получены способом, аналогичным способу получения связанной со смолой Ванга 2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты:
No
Химическое название
Структура
ESI+ или ESI-
226
2-{[1-(6-хлорбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000248.tif" he="24" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
439,10
227
2-{[1-(5-трет-бутилбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000249.tif" he="28" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
461,20
228
2-{[1-(5-хлорбензооксазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000250.tif" he="27" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
439,10
229
2-{[1-(5-хлорбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000251.tif" he="27" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
455,10
230
2-метил-2-{[1-(1-метил-1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000252.tif" he="37" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
418,20
231
2-{[1-(5,6-дихлор-1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000253.tif" he="41" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
472,10
232
2-{[1-(5-хлор-1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000254.tif" he="38" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
438,20
233
2-метил-2-{[1-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000255.tif" he="39" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
432,15
234
2-{[1-(5-хлорбензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000256.tif" he="36" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
473,09
235
2-{[4-фтор-1-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000257.tif" he="36" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
457,13
236
2-{[4-фтор-1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000258.tif" he="31" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
465,13
237
2-{[4-фтор-1-(5-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000259.tif" he="30" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
456,12
238
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-4,4,4-трифтормасляная кислота
<img file="00000260.tif" he="43" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
493,17
239
4,4,4-трифтор-2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)-нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
<img file="00000261.tif" he="45" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
504,20
Пример 240
2-{[4-Хлор-1-(2-трифторметилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Трет-бутиловый эфир 2-[(4-хлор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты
a)
2,25 г 4-Хлор-1-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты, 3,57 г гидрохлорида трет-бутилового эфира 2-амино-2-метилпропионовой кислоты, 6,93 г HATU и 5,29 мл N,N'-диизопропилэтиламина растворяли в 100 мл диметилформамида. Реакционную смесь нагревали при 60ºC в течение 1,5 часа, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляли воду и смесь два раза экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили сульфатом магния и концентрировали в вакууме. После очистки флэш-хроматографией на двуокиси кремния, элюируя смесью гептан/этилацетат, получали 1,016 г (28%) трет-бутилового эфира 2-[(4-хлор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета.
19
22
4
CHClNO (363,12) ЖХ-МС (ES+): 386,10 (M+Na).
Трет-бутиловый эфир 2-{[4-хлор-1-(2-трифторметилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты
b)
0,092 г Трет-бутилового эфира 2-[(4-хлор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты растворяли в 4 мл тетрагидрофурана, а затем к реакционной смеси добавляли 0,09 г (2-трифторметилпиримидин-5-ил)метанола, 0,133 г трифенилфосфина и 0,1 мл диизопропилазодикарбоксилата, после чего смесь оставляли на ночь, перемешивая при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом, сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После очистки флэш-хроматографией на двуокиси кремния, элюируя смесью этилацетат/гептан, получали 0,015 г (11%) трет-бутилового эфира 2-{[4-хлор-1-(2-трифторметилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}2-метилпропионовой кислоты.
25
25
3
3
4
+
CHClFNO (523,15) ЖХ-МС (ESI): 524,21(MH).
2-{[4-Хлор-1-(2-трифторметилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
c)
0,015 г трет-бутилового эфира 2-{[4-хлор-1-(2-трифторметилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты растворяли в 5 мл смеси, состоящей из 95% трифторуксусной кислоты, 2,5% триэтилсилана и 2,5% воды. Полученную смесь оставляли на 30 минут для перемешивания при комнатной температуре, а затем концентрировали в вакууме. После очистки флэш-хроматографией на двуокиси кремния, элюируя смесью метанол/дихлорметан, получали 0,007 г (53%) 2-{[4-хлор-1-(2-трифторметилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
21
17
3
3
4
+
CHClFNO (467,08) ЖХ-МС (ESI): 468,11(MH).
Соединения нижеследующих примеров получали способом, аналогичным способу получения 2-{[4-хлор-1-(2-трифторметилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты (пример 240):
No
Химическое название
Структура
ESI+ или ESI-
241
2-{[4-хлор-1-(2-метилсульфанилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000263.tif" he="41" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
446,07
242
2-{[4-хлор-1-(2-циклопропилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000264.tif" he="41" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
440,12
243
2-{[4-хлор-1-(2-изопропилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000265.tif" he="40" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
442,16
Нижеследующие энантиомеры были получены после разделения рацематов с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием системы Waters Alliance 2695, хиральных колонок и смесей растворителей при скорости потока 1 мл/мин, как указано в таблице, представленной ниже.
Exp. No.
Структура рацемата
Условия выделения
No. энантио-мера
Rt[мин]
% э.и.
244
<img file="00000266.tif" he="41" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
Chiralcel OJ250×4,6 ммгептaн EtOH/MeOH 25/1/1+0,1% TFA
1
7,269
>99,9%
245
2
9,561
82%
246
<img file="00000267.tif" he="41" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
Chiralpak ADH 250×4,6 мм, EtOH/MeOH 1/1+0,1% TFA
1
3,775
>99,9%
247
2
5,129
98%
248
<img file="00000268.tif" he="44" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
Chirlapak AD-H 250×4,6 мм,гептaн/EtOH/ACN 50/5/1
1
8,458
>99,9%
249
2
19,57
>99,9%
250
<img file="00000268.tif" he="44" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
Chiracel OD-H 250×4,6 мм,гептaн/EtOH 10/1+0,1%TFA
1
6,08
>99,9%
251
2
7,64
96%
252
<img file="00000269.tif" he="42" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
Chiracel OD-H 250×4,6 мм,гептaн/EtOH 10/1+0,1%TFA
1
6,917
>99,9%
253
2
8,435
96%
254
<img file="00000270.tif" he="42" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
Chiralpak ADH 250×4,6 мм, EtOH/MeOH 1/1
1
5,696
>99,9%
255
2
6,890
98%
256
<img file="00000271.tif" he="46" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
Chiralpak AD-H 250×4,6 мм,гептaн/EtOH/MeOH 8/1/1
1
5,895
>99,9%
257
2
12,347
>99,9%
Соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 1 путем проведения последовательности реакций сочетания подходящей (орто-)гидрокси-арен-карбоновой кислоты с соответствующим эфиром аминокислоты с использованием реагентов сочетания, таких как, например, EDC/HOBT, DIC/HOBT, HATU, TBTU/DMAP, затем реакции алкилирования для присоединения соответствующим образом замещенного алкилирующего агента к ароматической гидроксигруппе, и наконец, реакции основного гидролиза указанного эфира аминокислоты с образованием свободной аминокислоты:
No.
Химическое название
Структура
ESI+ или ESI-
258
2-метил-3-фенил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000272.tif" he="36" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
508,45
259
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метил-3-фенилпропионовая кислота
<img file="00000273.tif" he="36" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
497,41
260
2-метил-2-{[1-(6-трифторметил-1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000274.tif" he="41" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
472,12
261
2-{[1-(4-хлор-6-трифторметил-1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000275.tif" he="41" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
506,08
262
2-{[1-(6-циано-1H-бензоимидазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000276.tif" he="38" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
429,20
263
2-({4-хлор-1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000277.tif" he="38" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
480,13
264
2-{[4-хлор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000278.tif" he="34" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
449,10
265
2-{[4-хлор-1-(5-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000279.tif" he="42" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
472,10
266
2-({4-хлор-1-[5-(4-трифторметилфенил)[1,2,4]окса-диазол-3-илметокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000280.tif" he="49" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
534,15
267
2-{[4-хлор-1-(3-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000281.tif" he="41" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
472,10
268
(R)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000282.tif" he="41" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
469,03
269
(S)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000283.tif" he="41" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
469,03
270
2-{[4-хлор-1-(5-циклопропил-[1,3,4]тиадиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000284.tif" he="38" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
460,10
271
1-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
<img file="00000285.tif" he="39" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
493,10
272
1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
<img file="00000286.tif" he="39" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
481,10
273
1-{[4-хлор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
<img file="00000287.tif" he="34" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
475,15
274
2-{[4-хлор-1-(2-тиофен-2-илпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000288.tif" he="37" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
482,04
275
1-{[4-хлор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
<img file="00000289.tif" he="40" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
493,05
276
1-{[1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
<img file="00000290.tif" he="37" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
459,12
277
2-метил-2-{[1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
<img file="00000291.tif" he="39" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
447,15
278
1-{[1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
<img file="00000292.tif" he="38" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
490,08
279
1-{[1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
<img file="00000293.tif" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
476,00
280
1-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензил-окси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
<img file="00000294.tif" he="38" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
524,05
281
1-{[4-хлор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
<img file="00000295.tif" he="42" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
510,07
282
1-({4-хлор-1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)циклопентанкарбоновая кислота
<img file="00000296.tif" he="39" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
506,13
283
1-{[4-хлор-1-(2-изопропилпиримидин-5-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
<img file="00000297.tif" he="39" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
468,13
284
(S)-2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000298.tif" he="41" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
464,15
285
2-{[1-(4-бромбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000299.tif" he="35" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
460,02
286
2-{[1-(2,4-дихлорбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000300.tif" he="36" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
450,00
287
2-{[4-фтор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000301.tif" he="38" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
433,11
288
2-{[1-(4-бромбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000302.tif" he="26" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
474,04
289
2-{[1-(4-дифторметоксибензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000303.tif" he="28" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
462,12
290
2-{[4-фтор-1-(хинолин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000304.tif" he="30" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
447,14
291
2-{[1-(2,4-дихлорбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000305.tif" he="31" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
464,06
292
2-{[4-фтор-1-(2-фенилтиазол-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000306.tif" he="24" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
479,09
293
(R)-2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000307.tif" he="45" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
464,14
294
2-{[4-фтор-1-(4-пиррол-1-илбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000308.tif" he="47" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
447,20
295
1-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты
<img file="00000309.tif" he="37" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
451,11
296
1-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты
<img file="00000310.tif" he="41" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
463,07
297
1-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты
<img file="00000311.tif" he="37" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
462,12
298
1-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты
<img file="00000312.tif" he="37" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
463,11
299
2-{[4-фтор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000313.tif" he="40" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
467,12
300
2-{[1-(4-хлорбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000314.tif" he="37" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
416,06
301
2-[(1-циклогексилметокси-4-фторнафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000315.tif" he="37" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
388,17
302
2-{[4-фтор-1-(4-фторбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000316.tif" he="38" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
400,14
303
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметоксибензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000317.tif" he="41" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
466,08
304
2-{[4-фтор-1-(тетрагидропиран-4-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000318.tif" he="38" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
390,17
305
2-{[4-фтор-1-(4-изопропилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000319.tif" he="39" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
424,22
306
2-{[1-(4-этилбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000320.tif" he="41" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
408,20
307
2-метил-2-{[3-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)1H-индол-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000321.tif" he="39" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
422,10
308
4,4,4-трифтор-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
<img file="00000322.tif" he="37" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
486,09
309
2-{[1-(6-метансульфонилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000323.tif" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
443,10
310
2-{[1-(6-метансульфинилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000324.tif" he="38" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
427,20
311
2-({4-хлор-1-[1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000325.tif" he="43" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
481,10
312
2-{[1-(6-бромпиридин-3-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000326.tif" he="38" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
477,00
313
2-{[4-хлор-1-(4-пентафтортиобензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000327.tif" he="38" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
536,02(ESI-)
314
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000328.tif" he="36" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
453,10
315
2-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000329.tif" he="38" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
465,13
316
2-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000330.tif" he="39" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
465,13
317
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000331.tif" he="39" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
464,17
318
2-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000332.tif" he="38" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
451,10
319
1-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
<img file="00000333.tif" he="39" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
477,13
320
(R)-2-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000334.tif" he="39" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
463,14(ESI-)
321
(S)-2-{[4-фтор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000335.tif" he="36" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
465,13
322
(S)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000336.tif" he="34" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
451,19(ESI-)
323
(R)-2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000337.tif" he="35" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
451,19(ESI-)
324
2-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000338.tif" he="37" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
451,10
325
(S)-2-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000339.tif" he="39" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
465,12
326
(R)-2-{[4-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000340.tif" he="36" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
463,15(ESI-)
327
2-{[4-фтор-1-(4-пентафтортиобензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000341.tif" he="38" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
522,11
328
2-{[1-(4-хлор-3-фторбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000342.tif" he="38" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
434,13
329
2-{[1-(4-хлор-2-фторбензилокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000343.tif" he="36" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
434,12
330
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000344.tif" he="39" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
439,09
331
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилсульфанилбензил-окси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000345.tif" he="39" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
494,13(ESI-)
332
2-{[4-фтор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000346.tif" he="41" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
482,13
333
2-{[4-фтор-1-(4-пентафтортиобензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000347.tif" he="41" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
506,09(ESI-)
334
2-{[5-фтор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000348.tif" he="41" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
449,08(ESI-)
Соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 2 путем проведения последовательности реакций сочетания подходящей (орто-)гидроксиаренкарбоновой кислоты с соответствующим эфиром аминокислоты с использованием реагентов сочетания, таких как, например, EDC/HOBT, DIC/HOBT, HATU, TBTU/DMAP, а затем реакции Мицунобу для присоединения соответствующим образом замещенного спирта к ароматической гидроксигруппе, и наконец, реакции основного гидролиза указанного эфира аминокислоты с образованием свободной аминокислоты:
No.
Химическое название
Структура
ESI+или ESI-
335
2-{[4-хлор-1-(4-хлорпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000349.tif" he="37" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
433,03
336
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилтиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000350.tif" he="39" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
457,13
337
2-{[1-(4-хлорпиридин-2-илметокси)-4-фторнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000351.tif" he="35" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
417,06
338
2-метил-2-{[1-(6-метилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000352.tif" he="38" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
379,10
339
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензил-окси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000353.tif" he="39" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
498,08
340
2-{[4-хлор-1-(4-трифторметилсульфанилбензил-окси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000354.tif" he="42" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
512,11
341
2-{[1-(5-бромпиридин-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000355.tif" he="38" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
477,00
342
2-{[4-хлор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000356.tif" he="38" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
467,07
343
2-{[4-хлор-1-(5-метилизооксазол-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000357.tif" he="37" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
403,08
344
2-метил-2-{[1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
<img file="00000358.tif" he="38" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
447,09
345
2-{[4-хлор-1-(5-трифторметилпиридин-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000359.tif" he="39" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
481,13
346
2-({4-фтор-1-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000360.tif" he="36" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
464,17
347
2-{[1-(4-пентафтортио)бензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000361.tif" he="39" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
490,40
Соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 3, путем проведения последовательности реакций алкилирования подходящим сложным эфиром (орто-)гидроксиаренкарбоновой кислоты с соответствующим алкилирующим агентом, а затем реакции основного гидролиза полученного сложного эфира и реакции сочетания полученной кислоты с соответствующим эфиром аминокислоты с использованием реагентов сочетания, таких как, например, EDC/HOBT, DIC/HOBT, HATU, TBTU/DMAP, и наконец, реакции основного гидролиза указанного эфира аминокислоты с образованием свободной аминокислоты:
No.
Химическое название
Структура
ESI+ или ESI-
348
1-{[3-(бензотиазол-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты
<img file="00000362.tif" he="39" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
438,97
349
2-{[3-(5-фторбензотиазол-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000363.tif" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
445,19
350
2-{[3-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-илметокси)бензо[b]тиофен-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000364.tif" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
410,23
351
2-метил-2-({3-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]бензо-[b]тиофен-2-карбонил}амино)пропионовая кислота
<img file="00000365.tif" he="35" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
452,13
352
2-метил-2-({3-[1-(4-трифторметилфенил)этокси]бензо[b]тиофен-2-карбонил}амино)масляная кислота
<img file="00000366.tif" he="36" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
466,10
353
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)-4-хлорнафталин-2-карбонил]амино}-2-этилмасляная кислота
<img file="00000367.tif" he="39" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
483,08
354
2-{[1-(бензотиазол-2-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилмасляная кислота
<img file="00000368.tif" he="36" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
449,12
355
2-{[4-хлор-1-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилмасляная кислота
<img file="00000369.tif" he="38" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
498,12
356
2-{[4-хлор-1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-этилмасляная кислота
<img file="00000370.tif" he="39" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
495,10
357
2-этил-2-{[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
<img file="00000371.tif" he="39" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
461,14
358
2-{[4-фтор-1-(4-трифторметилсульфанилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000372.tif" he="38" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
480,08(ESI-)
359
2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пентановая кислота
<img file="00000373.tif" he="36" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
446,09
360
3-тиофен-2-ил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000374.tif" he="37" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
500,01
361
(S)3-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
<img file="00000375.tif" he="37" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
446,09
362
(S)-4-метилсульфанил-2-{[1-(4-трифторметилбензилокси)нафталин-2-карбонил]амино}масляная кислота
<img file="00000376.tif" he="36" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
478,06
Пример 363
2-{[1-(Фенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
Метиловый эфир 2-{[1-(фенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты
a)
40 мг Метилового эфира 2-[(1-бромнафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты и 2 мг хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) суспендировали в 2 мл ДМФ и подвергали дезоксигенированию аргоном. Затем добавляли 0,26 мл TMEDA, и смесь снова барботировали аргоном, а затем добавляли 14 мг (0,137 ммоль) фенилацетилeна. После выдерживания в течение 14 часов при 80ºС реакционную смесь фильтровали, очищали ОФ-ВЭЖХ и сушили вымораживанием, в результате чего получали 8 мг метилового эфира 2-{[1-(фенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты (19%).
2-{[1-(Фенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
b)
2
8 мг Метилового эфира 2-{[1-(фенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты растворяли в 3 мл MeOH и добавляли 1 мл воды. После добавления 1,95 мг LiOH·HO реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Неочищенную смесь фильтровали, очищали ОФ-ВЭЖХ и сушили вымораживанием, в результате чего получали 6,8 мг 2-{[1-(фенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты (89%).
23
19
3
+
CHNO (357,41), ЖХ-МС (ESI): 358,19 (MH).
Соединения нижеследующих примеров получали, как описано в примере 363:
No
Химическое название
Структура
ESI+ или ESI-
364
(S)-2-[(1-фенилэтинилнафталин-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
<img file="00000378.tif" he="37" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
344,18
365
2-{[1-(4-хлорфенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000379.tif" he="37" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
392,19
366
(S)-2-{[1-(4-хлорфенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000380.tif" he="36" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
378,17
367
2-{[1-(4-фторфенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000381.tif" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
376,19
368
2-{[1-(4-метоксифенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000382.tif" he="39" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
388,21
369
1-{[1-(4-хлорфенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
<img file="00000383.tif" he="36" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
418,23
370
(S)-2-{[1-(4-хлорфенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-3-метилмасляная кислота
<img file="00000384.tif" he="37" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
406,17
371
(S)-2-{[1-(4-метоксифенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-3-метилмасляная кислота
<img file="00000385.tif" he="39" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
402,26
372
1-[(1-фенилэтинилнафталин-2-карбонил)амино]циклопентанкарбоновая кислота
<img file="00000386.tif" he="36" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
384,11
373
1-{[1-(4-метоксифенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
<img file="00000387.tif" he="40" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
414,32
Пример 374
2-Метил-2-[(1-фенэтилнафталин-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
17 мг 2-{[1-(Фенилэтинил)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты растворяли в 4 мл MeOH, а затем добавляли 19 мг 10% Pd на угле, и смесь гидрировали при комнатной температуре в течение 14 ч. После фильтрации, очистки с помощью ОФ-ВЭЖХ и сушки вымораживанием получали 3,2 мг 2-метил-2-[(1-фенэтилнафталин-2-карбонил)амино]пропионовой кислоты (18%).
23
23
3
+
CHNO (361,44), ЖХ-МС (ESI): 362,15 (MH).
Соединения нижеследующих примеров получали, как описано в примере 374:
No
Химическое название
Структура
ESI+ или ESI-
375
1-[(1-фенетилнафталин-2-карбонил)амино]циклопентанкарбоновая кислота
<img file="00000389.tif" he="36" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
388,13
376
2-({1-[2-(4-метоксифенил)этил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000390.tif" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
392,12
Пример 377
2-({1-[(E)-2-(4-Хлорфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
Метиловый эфир 2-({1-[(E)-2-(4-хлорфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты
a)
50 мг Метилового эфира 2-[(1-бромнафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты, 49,5 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), 28,7 мг транс-2-(4-хлор-фенил)винилбороновой кислоты и 43 мг CsF суспендировали в 1 мл MeOH и 3 мл диметоксиэтана, подвергали дезоксигенированию аргоном и нагревали до 80ºС в течение 14 часов. Реакционную смесь фильтровали, очищали ОФ-ВЭЖХ и сушили вымораживанием, в результате чего получали 38 мг метилового эфира 2-({1-[(E)-2-(4-хлорфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты (65%).
2-({1-[(E)-2-(4-Хлорфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
b)
2
38 мг Метилового эфира 2-({1-[(E)-2-(4-хлорфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты растворяли в 3 мл MeOH и добавляли 1 мл воды. После добавления 5 мг LiOH·НO реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Неочищенную смесь фильтровали, очищали ОФ-ВЭЖХ и сушили вымораживанием, в результате чего получали 35 мг 2-({1-[(E)-2-(4-хлорфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты (96%).
23
20
3
+
CHClNO (393,87), ЖХ-МС (ESI): 394,07 (MH).
Пример 378
2-({1-[(E)-2-(4-Фторфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
2-({1-[(E)-2-(4-Фторфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовую кислоту получали способом, описанным в примере 377 (2-({1-[(E)-2-(4-хлорфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота)
23
20
3
+
CHFNO (377,42), ЖХ-МС (ESI): 378,09 (MH).
Пример 379
2-({1-[(E)-2-(4-Изопропилфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
Метиловый эфир 2-({1-[(E)-2-(4-изопропилфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты
a)
2
3
3
4
В соответствии с общей процедурой, описанной в Org. Lett. 2001, 3(26), 4295-4298, 26,6 мг Pd(dba) и 17,1 мг [(tBu)PH]BF удаляли и сосуд несколько раз продували аргоном. Затем 205 мг метилового эфира 2-[(1-бромнафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты растворяли в 2 мл диoксaне и добавляли 171 мг 4-изопропилстирола и 126 мг (0,645 ммоль) дициклогексилметиламина, и смесь подвергали дезоксигенированию аргоном. Эту смесь добавляли к смеси катализатора и фосфина при комнатной температуре, и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Затем реакционную смесь очищали непосредственно на силикагеле и получали 210 мг метилового эфира 2-({1-[(E)-2-(4-изопропилфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты (86%).
2-({1-[(E)-2-(4-Изопропилфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
b)
2
207 мг метилового эфира 2-({1-[(E)-2-(4-изопропилфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты растворяли в 6 мл MeOH и добавляли 2 мл воды. После добавления 114 мг LiOH·НO реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Неочищенную смесь фильтровали, очищали ОФ-ВЭЖХ и сушили вымораживанием, в результате чего получали 104 мг 2-({1-[(E)-2-(4-изопропилфенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты (42%).
26
27
3
+
CHNO (401,51), ЖХ-МС (ESI): 402,12 (MH).
Соединения нижеследующих примеров получали, как описано в примере 379:
No
Химическое название
Структура
ESI+ или ESI-
380
2-({1-[(E)-2-(4-метоксифенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000394.tif" he="38" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
390,10
381
2-({1-[(E)-2-(4-этоксифенил)винил]нафталин-2-карбонил}амино)-2-метилпропионовая кислота
<img file="00000395.tif" he="38" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
404,15
382
2-метил-2-({1-[(E)-2-(4-трифторметилфенил)винил]-нафталин-2-карбонил}амино)пропионовая кислота
<img file="00000396.tif" he="37" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
428,08
383
2-метил-2-{[1-(4-трифторметилфенилэтинил)-нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
<img file="00000397.tif" he="39" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
426,05
Пример 384
2-Метил-2-{[1-(4-трифторметилбензиламино)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
Метиловый эфир 2-метил-2-[(1-трифторметансульфонилoкси-нафталин-2-карбонил)амино]пропионовой кислоты
a)
3
Метиловый эфир 2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты (1,07 г) растворяли в дихлорметане (15 мл). При 0ºС добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,785 мл), а затем медленно добавляли триэтиламин (1,03 мл). Реакционную смесь выдерживали при перемешивании в течение 30 минут. Смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл), промывали 5% NaHCO (25 мл), 1н. соляной кислотой (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл), после чего сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали хроматографией на силикагеле. В результате было получено 1,00 г метилового эфира 2-метил-2-[(1-трифторметансульфонилокси-нафталин-2-карбонил)амино]пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества.
17
16
3
6
+
CHFNOS (419,38), ЖХ-МС (ESI): 420,06 (MH).
Метиловый эфир 2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензиламино)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты
b)
Метиловый эфир 2-метил-2-[(1-трифторметансульфонилоксинафталин-2-карбонил)амино]пропионовой кислоты (142 мг), 4-трифторметилбензиламин (119 мг) и каталитическое количество ацетата палладия и BINAP вместе с карбонатом цезия (277 мг) в ТГФ (3 мл) нагревали в микроволновом реакторе в течение 55 минут при 80ºC. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (60 мл) и промывали водой (25 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), а затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали хроматографией на силикалеле. В результате получали 142 мг метилового эфира 2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензиламино)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты в виде светло-желтого масла.
24
23
3
2
3
+
CHFNO (444,46), ЖХ-МС (ESI): 445,13 (MH).
2-Метил-2-{[1-(4-трифторметилбензиламино)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
c)
140 мг Метилового эфира 2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензиламино)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты в 2 мл метанола и 1 мл 1M водного раствора гидроксида натрия кипятили с обратным холодильником в течение 0,5 часа. Реакционную смесь подкисляли 2M соляной кислотой и осажденный продукт собирали фильтрацией, растворяли в этилацетате, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме, и полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на силикалеле, в результате чего получали 0,09 г 2-метил-2-{[1-(4-трифторметилбензиламино)нафталин-2-карбонил]амино}пропионовой кислоты.
23
21
3
2
3
+
CHFNO (430,43), ЖХ-МС (ESI): 431,13 (MH).
ПОЛУЧЕНИЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Гидрохлорид метилового эфира (R)-2-амино-2-метилмасляной кислоты
(R)-2-амино-2-метилмасляную кислоту получали методом, описанным в Synlett, 1996, 1051.
R)-3-метил-5-фенил-5,6-дигидро-[1,4]оксазин-2-он
a) (
Этилпируват (10,0 г) добавляли к раствору (R)-фенилглицина (10,0 г) над молекулярными ситами 4A (36,5 г) в 2,2,2-трифторэтаноле (100 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 18,3 г вещества в виде коричневого масла. После очистки остатка флэш-хроматографией (двуокись кремния, этилацетaт/гептaн) получали 4,70 г (выход 34%) (R)-3-метил-5-фенил-5,6-дигидро-[1,4]оксазин-2-она в виде оранжевого стекловидного вещества.
11
11
2
CHNO (189,22) МС (ESI): 190 (MH+).
(3R,5R)-3-этил-3-метил-5-фенилморфолин-2-он
b)
Свежеприготовленный дистиллированный этерат трифторида бора (5,20 мл) добавляли к раствору (R)-3-метил-5-фенил-5,6-дигидро-[1,4]оксазин-2-она (2,57 г) в ТГФ (60 мл) при -78ºC. Полученную смесь перемешивали при -78ºC в течение 1 часа, а затем обрабатывали этилбромидом магния (40,0 мл 1,0M раствора в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали при -78ºC в течение 2 часов, а затем оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Реакцию гасили водой, а затем смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл). Водные слои снова экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенные органические слои сушили (сульфатом натрия), объединяли и концентрировали в вакууме с получением 3,60 г вещества в виде коричневого масла. После очистки остатков флэш-хроматографией (двуокись кремния, этилацетат/гептaн) получали 2,09 г (выход 70%) (3R,5R)-3-этил-3-метил-5-фенилморфолин-2-она в виде не совсем белого порошка.
13
17
2
+
CHNO (219,29) ЖХ-МС (ESI): 220 (MH).
c) (R)-2-амино-2-метилмасляная кислота
2
2
Гидроксид палладия (0,15 г) добавляли в атмосфере N к раствору (3R,5R)-3-этил-3-метил-5-фенилморфолин-2-она (0,15 г) в MeOH (10 мл), HO (1 мл) и TFA (0,060 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь гидрировали при 65 фунтов/кв. дюйм в течение 48 часов. Реакционную смесь фильтровали через короткий слой целита и концентрировали в вакууме с получением 0,22 г вещества в виде коричневого масла. После очистки остатка флэш-хроматографией (silica, MeOH/этил ацетат) получали 0,075 г (выход 91%) (R)-2-амино-2-метилмасляной кислоты в виде бесцветного твердого вещества.
5
11
2
+
CHNO (117,15) ЖХ-МС (ESI): 118 (MH).
Гидрохлорид метилового эфира (R)-2-амино-2-метилмасляной кислоты
d)
o
Тионилхлорид (0,50 мл) по каплям добавляли к сухому MeOH (2 мл) при -10ºC. После перемешивания при -10C в течение 1 часа добавляли раствор (0ºC) (R)-2-амино-2-метилмасляной кислоты (0,068 г) в MeOH (1 мл), и смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали еще 24 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, снова разбавляли толуолом (50 мл) и снова концентрировали в вакууме, в результате чего получали 0,076 г (колич. выход) гидрохлорида метилового эфира (R)-2-амино-2-метилмасляной кислоты в виде светло-желтого твердого вещества.
6
13
2
+
CHNO (131,18) МС (ESI): 132 (MH).
Гидрохлорид метилового эфира (S)-2-амино-2-метилмасляной кислоты
Гидрохлорид метилового эфира (S)-2-амино-2-метилмасляной кислоты получали способом, описанным для получения гидрохлорида метилового эфира (R)-2-амино-2-метилмасляной кислоты, с использованием (S)-фенилглицина.
6
13
2
+
CHNO (131,18) МС (ESI): 132 (MH).
4-фтор-1-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота
4-Фторнафталин-1-карбальдегид
a)
19,9 г Дихлорметилметилового эфира и 45,7 г хлорида олова растворяли в 70 мл дихлорметана. Раствор охлаждали до +5ºC и в течение 60 минут, добавляли 20,0 г фторнафталина в дихлорметане (49 мл), поддерживая температуру при 5ºC. После добавления реакционную смесь доводили до комнатной температуры. Через 4 часа реакцию гасили путем медленного выливания реакционной смеси в смесь воды со льдом. Полученную смесь перемешивали в течение 15 минут и оставляли на ночь. Дихлорметановый слой промывали водой, сушили (сульфатом натрия), фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением 24,0 г 4-фторнафталин-1-карбальдегида не совсем белого твердого вещества.
4-Фторнафталин-1-ол
b)
23,3 г 4-Фторнафталин-1-карбальдегида растворяли в 200 мл дихлорметана. После этого в течение 15 минут порциями добавляли 65,9 г чистого MCPBA, а затем добавляли еще 70 мл дихлорметана, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После этого реакционную смесь фильтровали, и твердое вещество промывали дихлорметаном. Затем добавляли гептан, и смесь несколько раз фильтровали, после чего объединенные фильтраты концентрировали и растворяли в этилацетате. Этот раствор встряхивали с 10% тиосульфатом натрия (100 мл). Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 27,3 г эфира муравьиной кислоты в виде вязкого масла, которое затем растворяли в MeOH (80 мл), обрабатывали KOH (7,5 г) в метаноловом растворе (30 мл) в течение 15 минут при 5ºC и оставляли на 3 часа, перемешивая при комнатной температуре, после чего растворитель удаляли в вакууме. Полученное масло обрабатывали 6 н. HCl (40 мл) для доведения до pH 2-3. Затем добавляли воду (60 мл), и водную фазу три раза экстрагировали этилацетaтом (35 мл). Экстракты промывали водой (2×20 мл) и концентрировали с получением 23,7 г 4-фторнафталин-1-oла, который использовали без дополнительной очистки.
Фтор-1-метоксинафталин
c) 4-
21,7 г 4-Фторнафталин-1-ола растворяли в 250 мл ацетoна. Затем добавляли 39,0 г карбоната калия и 14,6 мл диметилсульфата при комнатной температуре. Реакционную смесь помещали в атмосферу азота и перемешивали в течение 72 часов. Полученную смесь фильтровали, твердое вещество промывали ацетоном, и фильтрат концентрировали с получением вязкого масла, которое растворяли в этилацетате. Полученный раствор промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали через целит и концентрировали. Полученное масло перегоняли в аппарате Кугельрора и получали 11,4 г 4-фтор-1-метоксинафталина.
4-Фтор-1-метоксинафталин-2-карбальдегид
d)
5,25 мл Дихлорметилметилового эфира растворяли в 40 мл дихлорметана и охлаждали до +5ºC. К полученному раствору в течение 45 минут добавляли 6,75 мл чистого хлорида олова (IV). После добавления смесь перемешивали в течение 45 минут при 5ºC. Затем в течение 1 часа добавляли 11,4 г 4-фтор-1-метоксинафталина в 30 мл дихлорметана. После этого охлаждающую баню удаляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем эту смесь выливали в воду со льдом. Дихлорметановый слой отделяли, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые слои промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали пентаном и получали 9,3 г 4-фтор-1-метоксинафталин-2-карбальдегида в виде коричневого твердого вещества.
4-Фтор-1-метоксинафталин-2-карбоновая кислота
e)
9,3 г 4-Фтор-1-метоксинафталин-2-карбальдегида растворяли в 100 мл ацетонитрила. Затем добавляли 2,1 г моногидрата дигидрофосфата натрия в 10 мл воды, после чего добавляли 9,5 мл пероксида водорода (30%). Затем по каплям добавляли 8,9 г хлорита натрия, растворенного в 20 мл воды, поддерживая внутреннюю температуру в пределах 5ºC-15ºC. Полученную реакционную смесь оставляли на 2,5 часа для нагревания до комнатной температуры. Осажденное твердое вещество фильтровали в вакууме, и это твердое вещество промывали водой и сушили в вакууме при 40ºC, в результате чего получали 9,4 г 4-фтор-1-метоксинафталин-2-карбоновой кислоты. Фильтрат обрабатывали 60 мл холодного 10% водного раствора бисульфита натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой два раза промывали 0,2 н. NaOH. Промывки подкисляли 6 н. HCl до pH 3, в результате чего наблюдалась кристаллизация. Осажденный продукт фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме при 40ºС, в результате чего получали вторую партию 1,0 г 4-фтор-1-метоксинафталин-2-карбоновой кислоты.
4-Фтор-1-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота
f)
К 10,1 г 4-Фтор-1-метоксинафталин-2-карбоновой кислоты добавляли 55 мл HBr/HOAc, и смесь перемешивали и нагревали. После выдерживания в течение 30 минут при 60ºC добавляли еще 7,5 мл HBr/HOAc, а после выдерживания в течение еще 30 минут при 80ºC, смесь охлаждали до комнатной температуры и оставляли на ночь. Затем реакционную смесь выливали в воду со льдом, и осажденное твердое вещество фильтровали и промывали водой, 1% эфиром в гептaне, а затем гептаном. Твердое вещество сушили в вакууме при 40ºC и получали 7,7 г 4-фтор-1-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты.
11
7
3
+
+
CHFO (206,18), ЖХ-МС: (ESI): 207,2 (MH).
4-Хлор-1-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота
К суспензии 30,0 г 1-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты в 600 мл хлороформа по каплям добавляли смесь 14,9 мл сульфурилхлорида и 20 мл хлороформа. После перемешивания реакционной смеси в течение 8 часов при комнатной температуре осажденный продукт выделяли фильтрацией, промывали дихлорметаном и перекристаллизовывали из смеси изопропaнол/вода, в результате чего получали 25,1 г 4-хлор-1-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества.
11
7
3
+
CHClO (222,63, ЖХ-МС (ESI): 223,00 (MH).
4-Бром-1-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота
К раствору 2,50 г 1-гидрокси-2-нафтoйной кислоты в 50 мл хлороформа по каплям добавляли раствор 0,68 мл брома в 5 мл хлороформа. Через 16 часов реакционную смесь концентрировали и получали 3,40 г 4-бром-1-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты.
11
7
3
+
CHBrO (267,08, ЖХ-МС (ESI): 268,95 (MH).
Метиловый эфир 2-[(1-бромнафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты
1,0 г 1-Бромнафталин-2-карбоновой кислоты и 0,61 г гидрохлорида метилового эфира 2,2-диметилглицина суспендировали в 30 мл дихлорметана и 10 мл ДМФ. Затем добавляли 1,31 мл N-метилморфолина, 0,70 г 1-гидроксибензотриазола и, наконец, 0,99 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле без обработки водой, в результате чего получали 1,3 г метилового эфира 2-[(1-бромнафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты (93%).
Аналогичным образом получали метиловый эфир (S)-2-[(1-бромнафталин-2-карбонил)амино]пропионовой кислоты, метиловый эфир (S)-2-[(1-бромнафталин-2-карбонил)амино]-3-метилмасляной кислоты и метиловый эфир 1-[(1-бромнафталин-2-карбонил)амино]циклопентанкарбоновой кислоты.
Нижеследующие промежуточные соединения получали, как описано в примере 1, стадии (а) (метиловый эфир 2-[(4-бром-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты) из соответствующих 1-гидроксинафталин-2-карбоновых кислот и соответствующих метиловых или этиловых эфиров альфа-аминокислот:
Метиловый эфир 4,4,4-трифтор-2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]масляной кислоты
16
14
3
4
+
CHFNO (341,29), ЖХ-МС (ESI): 342,35 (MH).
кислоты
Этиловый эфир 2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]масляной
17
19
4
+
CHNO (301,35), ЖХ-МС (ESI): 302,08 (MH).
Метиловый эфир 2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилмасляной кислоты
17
19
4
+
CHNO (301,35), ЖХ-МС (ESI): 302,15 (MH).
Метиловый эфир (R)-2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилмасляной кислоты
17
19
4
+
CHNO (301,35), ЖХ-МС (ESI): 302,15 (MH).
Метиловый эфир (S)-2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилмасляной кислоты
17
19
4
+
CHNO (301,35), ЖХ-МС (ESI): 302,15 (MH).
Метиловый эфир 2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2,3-диметилмасляной кислоты
18
21
4
+
CHNO (315,37), ЖХ-МС (ESI): 316,2 (MH).
Этиловый эфир 2-этил-2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-гексановой кислоты
21
27
4
+
CHNO (357,45), ЖХ-МС (ESI): 358,21 (MH).
Метиловый эфир 2-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты
22
21
4
+
CHNO (363,42), ЖХ-МС (ESI): 364,10 (MH).
Этиловый эфир 1-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты
16
15
4
+
CHNO (285,30), ЖХ-МС (ESI): 286,1 (MH).
Этиловый эфир 1-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]циклобутанкарбоновой кислоты
18
19
4
+
CHNO (313,36), ЖХ-МС (ESI): 314,12 (MH).
Метиловый эфир 2-[(4-хлор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты
16
16
4
+
CHClNO (321,76, ЖХ-МС (ESI): 322,05 (MH).
Метиловый эфир 2-[(4-хлор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилмасляной кислоты
17
18
4
+
CHClNO (335,79), ЖХ-МС (ESI): 336,05 (MH).
Этиловый эфир 1-[(4-хлор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]циклобутанкарбоновой кислоты
18
18
4
+
CHClNO (347,80), ЖХ-МС (ESI): 348,05 (MH).
Метиловый эфир 1-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]циклопентанкарбоновой кислоты
1,00 г Гидрохлорида метилового эфира 1-амино-циклопентанкарбоновой кислоты, 0,698 г 1-гидрокси-2-нафтoйной кислоты, 2,12 г HATU и 1,94 мл N,N'диизопропилэтиламина в 40 мл диметилформамида перемешивали при 65ºC в течение 1 часа, а затем при комнатной температуре в течение 2 дней. Затем добавляли воду, и смесь три раза экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. После очистки флэш-хроматографией на двуокиси кремния с использованием смеси гептaн/этилацетат получали 0,5 г метилового эфира 1-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]циклопентанкарбоновой кислоты.
18
19
4
+
CHNO (313,36), ЖХ-МС (ESI): 314,2 (MH).
Нижеследующие промежуточные соединения получали способом, аналогичным способу получения метилового эфира 1-[(1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]циклопентанкарбоновой кислоты, из соответствующих 1-гидроксинафталин-2-карбоновых кислот и соответствующих метиловых или этиловых эфиров альфа-аминокислот:
Метиловый эфир 1-[(4-хлор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]циклопентанкарбоновой кислоты
18
18
4
+
CHClNO (347,80), ЖХ-МС (ESI): 348,1 (MH).
Этиловый эфир 2-[(4-хлор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилмасляной кислоты
18
20
4
+
CHClNO (349,82), ЖХ-МС (ESI): 350,1 (MH).
Этиловый эфир (R)-2-[(4-хлор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилмасляной кислоты
18
20
4
+
CHClNO (349,82), ЖХ-МС (ESI): 350,1 (MH).
Этиловый эфир (S)-2-[(4-хлор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилмасляной кислоты
18
20
4
+
CHClNO (349,82), ЖХ-МС (ESI): 350,1 (MH).
Метиловый эфир 2-{[4-фтор-1-(гидрокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты
16
16
4
+
+
CHFNO (305,31), ЖХ-МС: (ESI): 306,11 (MH).
Метиловый эфир 2-[(4-фтор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилмасляной кислоты
17
18
4
+
+
CHFNO (319,34), ЖХ-МС: (ESI): 320,12 (MH).
Метиловый эфир (S)-2-[(4-фтор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилмасляной кислоты
17
18
4
+
+
(CHFNO (319,34), ЖХ-МС: (ESI): 320,12 (MH).
Метиловый эфир (R)-2-[(4-фтор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]-2-метилмасляной кислоты
17
18
4
+
+
CHFNO (319,34), ЖХ-МС: (ESI): 320,12(MH).
Этиловый эфир 1-[(4-фтор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]циклобутанкарбоновой кислоты
18
18
4
+
+
CHFNO (331,35), ЖХ-МС: (ESI): 332,09 (MH).
Метиловый эфир 1-[(4-фтор-1-гидроксинафталин-2-карбонил)амино]циклопентанкарбоновой кислоты
18
18
4
+
+
CHFNO (331,35), ЖХ-МС: (ESI): 332,1 (MH).
Метиловый эфир 2-{[5-фтор-1-(гидрокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты
5-Амино-1-метоксинафталин
a)
2
К смеси 10 г 5-амино-1-гидроксинафталина в 250 мл ацетoнитрила и 25 мл метанола добавляли 15 мл диизопропилэтиламина, а затем 44 мл 2M TMSCHN в эфире. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов, а затем концентрировали с получением темного масла. Полученное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесь этилацетaт/дихлорметан/гептaн, в результате чего получали 6,9 г (63%) 5-амино-1-метоксинафталина.
11
11
+
+
CHNO (173,08), ЖХ-МС: (ESI): 174,06 (MH).
5-Фтор-1-метоксинафталин
b)
4
Перемешанную смесь 6,8 г 5-амино-1-метоксинафталина, 57 мл ТГФ и 74 мл 48-50% HBF охлаждали на ледяной/солевой бане. К перемешанной суспензии по каплям добавляли раствор 3,00 г нитрита натрия в 6 мл воды. Смесь перемешивали при 0-5ºC в течение 30 минут, а затем добавляли 300 мл эфира. Смесь перемешивали при 0-5ºC в течение 45 минут, а затем смесь фильтровали, и остаток три раза промывали сухим эфиром. Полученное темно-красное твердое вещество сушили воздухом в течение ночи и получали 12,2 г продукта.
Этот продукт растворяли в 70 мл тетрафторбората 1-этил-3-метилимидазолия и нагревали при 70-80ºC в течение 2 часов (наблюдалось выделение газа). Смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры, два раза экстрагировали эфиром, промывали насыщенным раствором соли, сушили (сульфатом магния), фильтровали и концентрировали с получением вещества в виде масла. Полученное вещество растворяли в дихлорметане и подвергали флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гептан, в результате чего получали 2,08 г (30%) 5-фтор-1-метоксинафталина.
11
9
+
CHFO (176,06), ЖХ-МС: (CI ): 177,04 (MH).
5-Фтор-1-гидроксинафталин
c)
3
3
Перемешанный раствор 2,08 г 5-фтор-1-метоксинафталина в 42 мл сухого дихлорметана охлаждали до температуры от -60 до -65ºC, после чего добавляли 13 мл 1M BBr в дихлорметане. Смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь снова охлаждали до температуры от -60 до -65ºC, а затем добавляли еще 13 мл 1M BBr в дихлорметане. Смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Затем смесь выливали в холодную воду, два раза экстрагировали дихлорметаном, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали с получением пурпурно-белого твердого вещества. Полученное вещество растворяли в минимальном объеме дихлорметана и подвергали флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/дихлорметан/гептан, в результате чего получали 1,58 г (83%) 5-фтор-1-гидроксинафталина в виде белого твердого вещества.
10
7
-
+
CHFO (162,05), ЖХ-МС: (ESI): 161,04 (M-H).
5-Фтор-1-метоксиметилнафталин
d)
Раствор 0,257 г 5-фтор-1-гидроксинафталина в 6 мл сухого дихлорметана охлаждали на ледяной/солевой бане, а затем добавляли 0,36 мл (2,07 ммоль) этилдиизопропиламина, после чего добавляли 0,15 мл (0,16 г, 1,96 ммоль) хлорметилметилового эфира. Смесь перемешивали при 0ºC в течение 0,5 часа, а затем оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 11 часов. Смесь выливали в насыщенный раствор карбоната натрия, два раза экстрагировали дихлорметаном, сушили, фильтровали и концентрировали с получением вещества в виде масла. Полученное вещество растворяли в минимальном объеме дихлорметана и подвергали флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гептан, в результате чего получали 0,260 г (79%) 5-фтор-1-метоксиметилoксинафталина.
Метиловый эфир 2-{[5-фтор-1-(гидрокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты и метиловый эфир 2-{[5-фтор-1-(метоксиметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты
e)
Перемешанный раствор 0,260 г 5-фтор-1-метоксиметилoксинафталина в 2,4 мл сухого ТГФ охлаждали до температуры от -75 до -78ºC, а затем шприцем добавляли 0,87 мл 1,6M n-BuLi в гексaне. Полученную смесь перемешивали при температуре от -75 до -78ºC в течение 5 часов. Смесь выливали на свежеизмельченный сухой лед и оставляли для нагревания до комнатной температуры. Полученную смесь обрабатывали этилацетатом и промывали 0,3 н. NaOH. Водный раствор подкисляли лимонной кислотой до pH 5, два раза экстрагировали этилацетатом, сушили, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества, ТСХ-анализ которого указывал на присутствие двух элюируемых пятен в нижней части пластины. Далее этот продукт использовали без дополнительной очистки. К 0,183 г белого твердого вещества и 0,33 г HATU добавляли 3 мл ДМФ, а затем добавляли 0,28 мл диизопропилэтиламин. Смесь перемешивали в течение 10 минут, после чего шприцем добавляли раствор 0,135 г гидрохлорида метилового эфира 2,2-диметилглицина в 1,75 мл сухого ДМФ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 часов, после чего эту смесь выливали в насыщенный раствор соли, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором соли, сушили, фильтровали и концентрировали с получением вещества в виде масла. Полученное вещество растворяли в минимальном объеме дихлорметана и подвергали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/дихлорметан/гептан, в результате чего получали две партии продукта: 0,037 г метилового эфира 2-{[5-фтор-1-(гидрокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты; и 0,107 г метилового эфира 2-{[5-фтор-1-(метоксиметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
Метиловый эфир 2-{[5-фтор-1-(гидрокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты
f)
3
К перемешанному раствору 0,107 г метилового эфира 2-{[5-фтор-1-(метоксиметокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты в 3 мл дихлорметана при температуре от -65 до -70ºC шприцем добавляли 0,344 мл 1M BCl в дихлорметане. Смесь перемешивали в течение 10 минут при температуре от -65 до-70ºC, а затем эту смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Смесь выливали в насыщенный раствор соли, два раза экстрагировали этилацетатом, сушили, фильтровали и концентрировали с получением вещества в виде масла, которое подвергали флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/дихлорметан/гептан, в результате чего получали 0,088 г метилового эфира 2-{[5-фтор-1-(гидрокси)нафталин-2-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты.
16
16
4
+
+
CHFNO (305,10), ЖХ-МС (ESI): 306,07 04 (MH).
5-Хлор-2-хлорметилбензотиазол
0,966 г 2-Амино-4-хлорбензолтиола растворяли в 10 мл абс. этанола. Затем добавляли 1,44 г 2-хлор-1,1,1-триэтоксиэтана и реакционную смесь нагревали при 60ºC в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, растворяли в диэтиловом эфире, и органическую фазу промывали (один раз каждым) 5% водной соляной кислотой, водой и 10% водным бикарбонатом натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. После очистки флэш-хроматографией на двуокиси кремния с использованием смеси гептан/дихлорметан получали 1,071 г 5-хлор-2-хлорметилбензотиазола в виде желтого твердого вещества.
8
5
2
+
CHClNS (218,11), ЖХ-МС (ESI): 218,00 (MH).
Нижеследующие промежуточные соединения получали способом, аналогичным способу получения 5-хлор-2-хлорметилбензотиазола:
Химическое название
Структура
ESI+ или ESI-
5-трет-бутил-2-хлорметилбензооксазол
<img file="00000431.tif" he="21" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
224,09
6-хлор-2-хлорметилбензооксазол
<img file="00000432.tif" he="17" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
202,01
5,6-дихлор-2-хлорметил-1H-бензоимидазол
<img file="00000433.tif" he="19" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
235,0
5-хлор-2-хлорметил-1H-бензоимидазол
<img file="00000434.tif" he="16" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
201,0
7-хлор-2-хлорметил-5-трифторметил-1H-бензоимидазол
<img file="00000435.tif" he="27" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
269,0
2-хлорметил-5-трифторметил-1H-бензоимидазол
<img file="00000436.tif" he="22" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
235,0
2-хлорметил-1H-бензоимидазол-5-карбонитрил
<img file="00000437.tif" he="19" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
192,1
2-Хлорметил-5-фенил-[1,3,4]оксадиазол
2-Хлорметил-5-фенил-[1,3,4]оксадиазол получали так же как и 5-хлор-2-хлорметилбензотиазол с использованием гидразида бензойной кислоты в качестве реагента.
9
7
2
+
CHClNO (194,02), ЖХ-МС (ESI): 194,95 (MH).
(6-Бромпиридин-3-ил)метанол
4
К раствору 4,85 г 6-бромпиридин-3-карбоксальдегида в 50 мл MeOH при 0ºC добавляли 1,93 г NaBH. Эту смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали с получением остатка, который распределяли между этилацетатом и водой, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. После очистки флэш-хроматографией (двуокись кремния, гептaн/этилацетaт) получали 4,83 г (6-бромпиридин-3-ил)метанола.
6
6
+
CHBrNO (186,96), ЖХ-МС (ESI): 188,0 (MH).
2-Бром-5-бромметилпиридин
К раствору 0,91 г (6-бромпиридин-3-ил)метанола в 10 мл дихлорметана добавляли 1,88 г трифенилфосфина и 2,38 г тетрабромметана. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем эту смесь концентрировали на силикагеле, элюируя смесью гептaн/этилацетaт, в результате чего получали 0,91 г 2-бром-5-бромметилпиридина.
6
5
2
+
CHBrN (248,87), ЖХ-МС (ESI): 249,9 (MH).
1-(6-Трифторметилпиридин-3-ил)этанол
К раствору 2,0 г 6-трифторметилпиридин-3-карбоксальдегида в 20 мл сухого ТГФ в инертной атмосфере при -78ºС по каплям добавляли 6 мл MeMgCl (3M в ТГФ). Эту смесь оставляли для медленного нагревания до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония. Всю полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. После очистки флэш-хроматографией (силикагель, гептан/этилацетaт) получали 0,85 г 1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этанола.
8
8
3
+
CHFNO (191,05), ЖХ-МС (ESI): 192,1 (MH).
5-(1-Хлорэтил)-2-трифторметилпиридин
2
К раствору 0,30 г 1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этанола в 5 мл сухого дихлорметана добавляли 0,34 мл SOCl. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение получаса, а затем выливали в воду со льдом и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали 10% водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (двуокись кремния, гептaн/этилацетaт), в результате чего получали 0,10 г 5-(1-хлорэтил)-2-трифторметилпиридина.
8
7
3
+
CHClFN (209,02), ЖХ-МС (ESI): 210,0 (MH).
4-Трифторметилтиазол-2-илметанол
Этиловый эфир 4-трифторметилтиазол-2-карбоновой кислоты
a)
o
Этилтиооксамат (134 мг) и 3-бром-1,1,1-трифторацетoн (194 мг) смешивали и в течение 5 минут выдерживали при 100C с перемешиванием в микроволновом реакторе. Полученное соединение экстрагировали этилацетатом (100 мл) и промывали водой (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл), а затем сушили над сульфатом натрия. В результате получали 131,4 мг этилового эфира 4-трифторметилтиазолe-2-карбоновой кислоты.
7
6
3
2
+
CHFNOS (225,19), ЖХ-МС (ESI): 226,0 (MH).
4-Трифторметилтиазол-2-илметанол
b)
Этиловый эфир 4-трифторметилтиазол-2-карбоновой кислоты (131 мг) растворяли в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь охлаждали до -78ºC. Затем медленно в течение 10 минут добавляли DIBAL-H (4,7 мл, 1,0M в тетрагидрофуранe). Охлаждающую баню удаляли и раствор выдерживали при перемешивании в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем раствор охлаждали до 0ºС и добавляли NaF (784 мг), а затем медленно добавляли 3 мл воды. Продукт экстрагировали этилацетатом. Растворитель удаляли, и неочищенный продукт использовали в реакциях алкилирования без дополнительной очистки.
2-Бромметил-5-трифторметилпиридин
К (5-трифторметилпиридин-2-ил)метанолу (1,65 г) в дихлорметане (20 мл) при 0ºC (на ледяной бане) в атмосфере азота порциями добавляли трифенилфосфин (3,66 г, 13,98 ммоль), а затем порциями добавляли тетрабромметан (3,23 г). После этого ледяную баню удаляли, и колбу закрывали стеклянной крышкой. Реакционную смесь осторожно перемешивали в течение одного часа. Неочищенную реакционную смесь загружали на колонку с силикагелем (120 г), и элюировали смесью метилацетaт/гексaн, в результате чего получали 2-бромметил-5-трифторметилпиридин в виде светло-оранжевого масла (1,65g, 73%).
7
5
3
+
CHBrFN (238,95), ЖХ-МС (ESI): 239,90 (MH).
(2-Тиофен-2-илпиримидин-5-ил)метанол
Метиловый эфир 2-тиофен-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
a)
0,663 г Тиофен-2-карбоксамида · HCl растворяли в 10 мл N,N-диметилформамида. Затем добавляли 0,97 г 3,3-диметокси-2-метоксикарбонилпропeн-1-oлата натрия, и реакционную смесь нагревали при 100ºC в атмосфере азота в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 30 мл воды с образованием осадка. Твердое вещество фильтровали и промывали 5 мл воды. После сушки в вакууме в течение ночи при 45ºC получали 0,65 г метилового эфира 2-тиофен-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (выход 73%).
10
8
2
2
+
CHN0S (220,25) ЖХ-МС (ESI): 221,0 (MH).
(2-Тиофен-2-илпиримидин-5-ил)метанол
b)
0,175 г Метилового эфира 2-тиофен-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты растворяли в 3 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь охлаждали до 0ºС (на ледяной-водяной бане), а затем по каплям добавляли 2,39 мл гидрида диизобутилалюминия (1,0M в тетрагидрофуране). Реакционную смесь оставляли, перемешивая, на 30 минут при 0ºС, а затем на ночь при комнатной температуре. После этого добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали неочищенный (2-тиофен-2-илпиримидин-5-ил)метанол, который использовали без очистки в последующих реакциях.
9
8
2
+
CHNOS (192,03) ЖХ-МС (ESI):193,0 (MH).
Нижеследующие промежуточные соединения получали способом, аналогичным способу получения (2-тиофен-2-илпиримидин-5-ил)метанола.
Химическое название
Структура
ESI+ или ESI-
(2-метилсульфанилпиримидин-5-ил)метанол
<img file="00000446.tif" he="18" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
157,0
(2-циклопропилпиримидин-5-ил)метанол
<img file="00000447.tif" he="17" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
151,0
(2-изопропилпиримидин-5-ил)метанол
<img file="00000448.tif" he="18" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
153,1
(2-Трифторметилпиримидин-5-ил)метанол
2-Трифторметилпиримидин-5-карбоновая кислота
a)
2,2,2-Трифторацетaмидин подвергали реакции с 3,3-диметокси-2-метоксикарбонилпропeн-1-oлатом натрия способом, аналогичным способу синтеза (2-тиофен-2-илпиримидин-5-ил)метанола (стадии a), однако, после обработки вместо сложного эфира получали 2-трифторметилпиримидин-5-карбоновую кислоту в виде желтого масла.
6
3
3
2
2
+
CHFNО (192,01) ЖХ-МС (ESI-): 190,97 (M-H).
(2-Трифторметилпиримидин-5-ил)метанол
b)
К 0,2 г 2-Трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты добавляли 2 мл диэтилового эфира, и раствор охлаждали на ледяной-водяной бане при 0ºС. После этого добавляли 0,126 мл N-метилморфолина, а затем 0,135 мл изобутилхлорформиата. Реакционную смесь оставляли, перемешивая, на один час при комнатной температуре. Образовавшееся желтое твердое вещество фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. К фильтрату при 0ºС добавляли 0,115 г (3,12 ммоль) борогидрида натрия, после чего смесь оставляли при этой температуре на один час для перемешивания. Затем добавляли 5 мл насыщенного водного раствора тартрата натрия и калия, и смесь два раза экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 0,09 г (2-трифторметилпиримидин-5-ил)метанола в виде масла, которое использовали без дополнительной очистки.
6
5
3
2
+
CHFNO (178,11) ЖХ-МС (ESI) 179,0 (MH).
5-Бромметил-2-метансульфинилпиридин
a) 5-Метил-2-метилсульфанилпиридин
К раствору 1,11 г 2-фтор-5-метилпиридина в 16 мл абс. NMP добавляли NaSMe (1,4 г). Эту смесь нагревали до 90ºC в течение одной минуты в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (двуокись кремния, гептaн/этилацетaт) с получением 1,39 г 5-метил-2-метилсульфанилпиридина.
7
9
+
CHNS (139,04), ЖХ-МС (ESI): 140,0 (MH).
2-Метансульфинил-5-метилпиридин и 2-метансульфонил-5-метилпиридин
b)
3
2
К раствору 0,69 г 5-метил-2-метилсульфанилпиридина в 15 мл HOAc добавляли NaBO · 4HO (1,92 г). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем реакционную смесь выливали на лед. Для доведения рН до 7 использовали NaOH (10M). Затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (двуокись кремния, гептaн/этилацетат) и получали 0,51 г 2-метансульфинил-5-метилпиридина и 0,27 г 2-метансульфонил-5-метилпиридина.
7
9
+
CHNOS (155,04), ЖХ-МС (ESI): 156,01 (MH).
7
9
2
+
CHNOS (171,03), ЖХ-МС (ESI): 172,0 (MH).
5-Бромметил-2-метансульфинилпиридин
c)
К раствору 0,33 г 2-метансульфинил-5-метилпиридина в 20 мл тетрахлорметана добавляли 0,40 г NBS и 6 мг бензоилпероксида. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали водным раствором бикарбоната калия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. После очистки флэш-хроматографией (двуокись кремния, гептaн/этилацетат) получали 0,14 г 5-бромметил-2-метансульфинилпиридин.
7
8
+
CHBrOS (232,95), ЖХ-МС (ESI+): 234,0 (MH).
5-Бромметил-2-метансульфонилпиридин
К раствору 0,25 г 2-метансульфонил-5-метилпиридина (продукта стадии b, из которого был получен 5-бромметил-2-метансульфинилпиридин) в 20 мл тетрахлорметана добавляли 0,27 г NBS и 4 мг бензоилпероксида. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали водным раствором бикарбоната калия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. После очистки флэш-хроматографией (двуокись кремния, гептaн/этилацетат) получали 0,14 г 5-бромметил-2-метансульфонилпиридин.
7
8
2
+
CHBrNOS (248,94), ЖХ-МС (ESI): 250,0 (MH).
Бис-[4-(пентафтортио)бензил]эфир сернистой кислоты
4
К раствору 1,0 г 4-пентафтортиобензaльдегида в 6 мл MeOH добавляли 0,17 г NaBH. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и остаток распределяли между этилацетатом и водой, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали, в результате чего получали 0,96 г (4-пентафтортиофенил)метанола в виде масла.
2
Неочищенный продукт растворяли непосредственно в безводном толуоле (10 мл) и в течение 1 минуты по каплям добавляли SOCl (0,36 мл). После перемешивания в течение 5 минут реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (двуокись кремния, гептан/этилацетат) и получали 0,33 г бис-[4-(пентафтортио)бензил]эфира сернистой кислоты в виде бесцветного масла.
Оценка ингибирования CXCR2: флуоресцентный анализ на содержание кальция (FLIPR)
α16
Этот анализ основан на детекции изменения уровней внутриклеточного кальция, определяемых с помощью селективного красителя, образующего хелатный комплекс с кальцием, Fluo-4 (Molecular Probes). После связывания кальция с Fluo-4 наблюдается высокая интенсивность флуоресценции. Этот краситель в виде ацетоксиметилэфирной формы Fluo-4 вводили вовнутрь клетки, где активность внутриклеточной эстеразы приводила к высвобождению заряженных молекул и к их поглощению цитоплазмой клетки. Поэтому поток кальция в этот цитоплазматический карман может быть детектирован благодаря его высвобождению из внутриклеточных пулов и каскаду реакций фосфолипазы С. При совместной экспрессии рецептора CXCR2 и смешанного G-белка активация этого хемокинового рецептора направляется по пути указанного каскада реакций фосфолипазы С, который приводит к мобилизации внутриклеточного кальция.
α16
2
Клетки CHO-K1, стабильно трансфецированные человеческим CXCR2 и смешанным G-белком, поддерживали в логарифмической фазе роста при 37ºC и 5% CO в среде Исков, содержащей 10% FBS, 1X пенициллин-стрептомицин, 400 мкг/мл G418 и 350 мкг/мл зеоцина. Приблизительно за 24-48 часов до проведения анализа 20000-30000 клеток/лунку высевали на 96-луночный аналитический черный планшет/планшет с прозрачным дном (Becton Dickinson) с лунками объемом 180 мкл. Для загрузки красителя культуральную среду осторожно удаляли и заменяли 100 микролитрами/лунку раствора красителя (4 мкM Fluo-4 в 135 мM NaCl, 5 мM KCl, 1 мM сульфата магния, 5 мM глюкозы, 20 мM Hepes, 2,5 мM пробенецида; pH 7,4). Клетки инкубировали в течение 1 часа при 37ºC, а затем три раза промывали буфером. После промывки оставалось 90 мкл буфера/лунку. Затем добавляли возрастающие концентрации соединения в 45 мкл буфера (4× концентрированного) и инкубировали в течение 10 минут при 37ºC. Затем в 45 мкл буфера (4× концентрированного) вводили хемокин (10-100 нM) и проводили измерения в течение 2 минут. Величину IC50 для соединения определяли путем вычисления % ингибирования высвобождения кальция в ответ на введение хемокина.
В этом флуоресцентном анализе на присутствие CXCR2-кальция (FLIPR), соединения согласно изобретению обладают активностью в пределах примерно 0,01 нM - 30000 нM. Некоторые соединения согласно изобретению могут также обладать активностью в качестве модуляторов CXCR1 и CX3CR1.
Ингибирование CXCR2 выбранными репрезентативными соединениями:
Пример No.
IC50 [мкM]
5
3,213
42
0,972
74
0,980
105
1,625
110
0,700
120
4,445
127
0,996
131
0,200