СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ИММУННОСТИМУЛИРУЮЩИМИ КОНЬЮГАТАМИ

1. Способ лечения заболевания, поддающегося лечению агонистом TLR (толл-подобный рецептор), включающий введение нуждающемуся в этом субъекту в соответствии с эффективной схемой иммуностимулирующего конъюгата, содержащего (a) нацеливающий фрагмент, который специфически связывается с антигеном, экспрессируемым на пораженной клетке, и (b) иммуностимулирующее соединение, которое является агонистом TLR, где эффективная схема включает по меньшей мере два цикла введения указанного конъюгата субъекту, и где эффективная схема приводит к тому, что Tmax (время достижения максимальной концентрации) иммуностимулирующего конъюгата в организме субъекта составляет приблизительно более 4 часов после каждого введения иммуностимулирующего конъюгата.
2. Способ индукции направленной иммунной стимуляции у субъекта, включающий введение в соответствии с эффективной схемой иммуностимулирующего конъюгата, содержащего (a) нацеливающий фрагмент, который специфически связывается с антигеном, экспрессируемым на пораженной клетке, и (b) иммуностимулирующее соединение, которое является агонистом TLR, где эффективная схема включает по меньшей мере два цикла введения указанного конъюгата субъекту, и где эффективная схема приводит к тому, что Tmax иммуностимулирующего конъюгата в организме субъекта составляет приблизительно более 4 часов после каждого введения иммуностимулирующего конъюгата.
3. Способ лечения заболевания, поддающегося лечению агонистом TLR, включающий подкожное введение нуждающемуся в этом субъекту в соответствии с эффективной схемой иммуностимулирующего конъюгата, содержащего (a) нацеливающий фрагмент, который специфически связывается с антигеном, экспрессируемым на пораженной клетке, и (b) иммуностимулирующее соединение, которое является агонистом TLR, где эффективная схема включает по меньшей мере два цикла введения указанного конъюгата субъекту и суммарную дозу приблизительно более 0,4 мг/кг иммуностимулирующего конъюгата на цикл.
4. Способ лечения рака, включающий введение субъекту с раком в соответствии с эффективной схемой иммуностимулирующего конъюгата, содержащего (a) нацеливающий фрагмент, который специфически связывается с опухолевым антигеном или опухолеассоциированным антигеном, и (b) иммуностимулирующее соединение, которое является агонистом TLR, где эффективная схема включает по меньшей мере два цикла введения указанного конъюгата субъекту, и где эффективная схема приводит к тому, что Tmax иммуностимулирующего конъюгата в организме субъекта составляет более 4 часов после каждого введения иммуностимулирующего конъюгата.
5. Способ индукции направленной иммунной стимуляции у субъекта, включающий введение в соответствии с эффективной схемой иммуностимулирующего конъюгата, содержащего (a) нацеливающий фрагмент, который специфически связывается с опухолевым антигеном или опухолеассоциированным антигеном, и (b) иммуностимулирующее соединение, которое является агонистом TLR, где эффективная схема включает по меньшей мере два цикла введения указанного конъюгата субъекту, и где эффективная схема приводит к тому, что Tmax иммуностимулирующего конъюгата в организме субъекта составляет приблизительно более 4 часов после каждого введения иммуностимулирующего конъюгата.
6. Способ лечения рака, включающий подкожное введение субъекту с раком в соответствии с эффективной схемой иммуностимулирующего конъюгата, содержащего (a) нацеливающий фрагмент, который специфически связывается с опухолевым антигеном или опухолеассоциированным антигеном, и (b) иммуностимулирующее соединение, которое является агонистом TLR, где эффективная схема включает по меньшей мере два цикла введения указанного конъюгата субъекту и суммарную дозу приблизительно более 0,4 мг/кг иммуностимулирующего конъюгата на цикл.
7. Способ лечения вирусной инфекции, включающий введение субъекту с вирусной инфекцией в соответствии с эффективной схемой иммуностимулирующего конъюгата, содержащего (a) нацеливающий фрагмент, который специфически связывается с (i) антигеном, присутствующим на клетке, инфицированной вирусом, или (ii) вирусным антигеном от вируса, инфицировавшего клетку, и (b) иммуностимулирующее соединение, которое является агонистом TLR, где эффективная схема включает по меньшей мере два цикла введения указанного конъюгата субъекту, и где эффективная схема приводит к тому, что Tmax иммуностимулирующего конъюгата в организме субъекта составляет приблизительно более 4 часов после каждого введения иммуностимулирующего конъюгата.
8. Способ лечения рака, включающий введение субъекту с раком агента, истощающего В-клетки, и введение в соответствии с эффективной схемой иммуностимулирующего конъюгата, содержащего (a) нацеливающий фрагмент, который специфически связывается с опухолевым антигеном или опухолеассоциированным антигеном, и (b) иммуностимулирующее соединение, которое является агонистом TLR.
9. Способ индукции направленной иммунной стимуляции у субъекта, включающий введение субъекту агента, истощающего В-клетки, и введение в соответствии с эффективной схемой иммуностимулирующего конъюгата, содержащего (a) нацеливающий фрагмент, который специфически связывается с опухолевым антигеном или опухолеассоциированным антигеном, и (b) иммуностимулирующее соединение, которое является агонистом TLR.
10. Способ по п. 8 или 9, где эффективная схема приводит к тому, что Tmax иммуностимулирующего конъюгата составляет приблизительно более 4 часов после каждого введения иммуностимулирующего конъюгата.
11. Способ по любому из пп. 1-7, дополнительно включающий введение агента, истощающего В-клетки.
12. Способ по любому из пп. 8-11, где агент, истощающий В-клетки, представляет собой антитело.
13. Способ по п. 12, где агент, истощающий В-клетки, представляет собой антитело к CD19 или к CD20.
14. Способ по любому из пп. 8-13, где агент, истощающий В-клетки, вводили в то же время или в течение приблизительно 14 дней, в течение приблизительно 7 дней, в течение приблизительно 1 дня или в течение приблизительно 24 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов или приблизительно 1 часа после первого введения иммуностимулирующего конъюгата.
15. Способ по любому из пп. 8-14, где агент, истощающий В-клетки, вводили субъекту до введения иммуностимулирующего конъюгата.
16. Способ по любому из пп. 8-15, где B-клетки истощают перед введением иммуностимулирующего конъюгата.
17. Способ по любому из пп. 1-16, где эффективная схема включает суммарную дозу приблизительно более 0,4 мг/кг иммуностимулирующего конъюгата на цикл.
18. Способ по любому из пп. 1-17, где эффективная схема включает три или более введений иммуностимулирующего конъюгата, где Tmax иммуностимулирующего конъюгата составляет приблизительно более 4 часов после каждого введения.
19. Способ по любому из пп. 1-18, где эффективная схема приводит к тому, что Tmax составляет более 6 часов, приблизительно более 8 часов, приблизительно более 10 часов, приблизительно более 12 часов или приблизительно более 15 часов после каждого введения иммуностимулирующего конъюгата.
20. Способ по любому из пп. 1-19, где иммуностимулирующий конъюгат вводили подкожно при каждом введении.
21. Способ по любому из пп. 1, 2, 4, 5 или 7-19, где иммуностимулирующий конъюгат вводили внутривенно путем медленной инфузии, и где эффективная схема приводит к тому, что Tmax иммуностимулирующего конъюгата составляет приблизительно более 4 часов после каждого введения.
22. Способ по п. 21, где эффективная схема приводит к тому, что Tmax составляет более 6 часов, приблизительно более 8 часов, приблизительно более 10 часов, приблизительно более 12 часов или приблизительно более 15 часов после каждой дозы.
23. Способ по любому из пп. 1-22, где Tmax достигается приблизительно через 72 часа после каждого введения или раньше.
24. Способ по любому из пп. 1-22, где Tmax достигается приблизительно через 48 часов после каждого введения или раньше.
25. Способ по любому из пп. 1-22, где Tmax достигается приблизительно через 30 часов после каждого введения или раньше.
26. Способ по любому из пп. 1-22, где Tmax достигается приблизительно через 24 часа после каждого введения или раньше.
27. Способ облегчения или предотвращения нежелательной токсичности, связанной с внутривенным введением иммуностимулирующего конъюгата, включающий:
подкожное введение нуждающемуся в этом субъекту в соответствии с эффективной схемой иммуностимулирующего конъюгата, содержащего (a) нацеливающий фрагмент, который специфически связывается с опухолевым антигеном или опухолеассоциированным антигеном, и (b) иммуностимулирующее соединение, которое представляет собой агонист TLR;
посредством чего токсичность внутривенного введения указанного конъюгата облегчается или предотвращается по сравнению с внутривенным введением указанного конъюгата, где токсичность выбрана из токсичности анафилактического типа.
28. Способ облегчения нежелательного явления, связанного с внутривенным введением иммуностимулирующего конъюгата, включающий:
подкожное введение нуждающемуся в этом субъекту в соответствии с эффективной схемой иммуностимулирующего конъюгата, содержащего (a) нацеливающий фрагмент, который специфически связывается с опухолевым антигеном или опухолеассоциированным антигеном, и (b) иммуностимулирующее соединение, которое представляет собой агонист TLR;
посредством чего у субъекта нивелируются токсичность анафилактического типа, связанная с внутривенным введением указанного конъюгата.
29. Способ повышения переносимости лечения иммуноактивирующим конъюгатом, включающий:
подкожное введение нуждающемуся в этом субъекту в соответствии с эффективной схемой иммуностимулирующего конъюгата, содержащего (a) нацеливающий фрагмент, который специфически связывается с опухолевым антигеном или опухолеассоциированным антигеном, и (b) иммуностимулирующее соединение, которое представляет собой агонист TLR;
где суммарная доза, вводимая в соответствии с эффективной схемой, больше, чем переносимая доза указанного конъюгата при внутривенном введении, и где у субъекта нивелируются развитие токсичности анафилактического типа по сравнению с внутривенным введением указанного конъюгата.
30. Способ индукции направленной иммунной стимуляции у субъекта, включающий
выбор субъекта для лечения, экспрессирующего опухолевый антиген в месте для направленной иммунной стимуляции;
введение указанному субъекту первой дозы иммуностимулирующего конъюгата, содержащего (a) нацеливающий фрагмент, который специфически связывается с опухолевым антигеном или опухолеассоциированным антигеном, и (b) иммуностимулирующее соединение, которое представляет собой агонист TLR; где первую дозу вводили подкожно;
введение указанному субъекту второй дозы иммуностимулирующего конъюгата, где вторую дозу вводили подкожно; и
наблюдение на предмет появления токсичности, связанной с внутривенным введением указанного конъюгата, где токсичность представляет собой токсичность анафилактического типа; и
наблюдение направленного иммунного ответа у указанного субъекта.
31. Способ по любому из пп. 27-30, где внутривенное введение представляет собой многократное болюсное введение.
32. Способ по любому из пп. 1-31, включающий наблюдение за субъектом на предмет появления токсичности анафилактического типа после введения иммуностимулирующего конъюгата.
33. Способ по п. 32, где наблюдение представляет собой контроль основных показателей жизненно важных функций субъекта.
34. Способ по любому из пп. 1-33, где субъект не испытывает токсичности анафилактического типа выше 1 степени после введения иммуностимулирующего конъюгата.
35. Способ по любому из пп. 1-33, где субъект не испытывает токсичности анафилактического типа после введения иммуностимулирующего конъюгата.
36. Способ по любому из пп. 27-35, где токсичность анафилактического типа характеризуется гипотензией, сужением дыхательных путей, гипотермией и/или синдромом капиллярной утечки.
37. Способ по п. 36, где токсичность анафилактического типа характеризуется гипотензией, сужением дыхательных путей и/или гипотермией.
38. Способ по любому из пп. 1-37, где иммуностимулирующий конъюгат содержит конструкцию антитела, содержащую антигенсвязывающий вариабельный домен, который специфически связывается с эпитопом указанного антигена.
39. Способ по любому из пп. 1-38, где агонист TLR представляет собой агонист TLR7 или TLR8, и субъект имеет заболевание, поддающееся лечению агонистом TLR7 или TLR8.
40. Способ по п. 39, где иммуностимулирующее соединение представляет собой агонист TLR8, и субъект имеет заболевание, поддающееся лечению агонистом TLR8.
41. Способ по п. 40, где агонист TLR8 представляет собой синтетический низкомолекулярный агонист.
42. Способ по п. 40 или 41, где агонист TLR8 выбран из бензазепина, имидазохинолина, тиазолохинолина, аминохинолина, аминохиназолина, пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина, пиримидин-2,4-диамина, 2-аминоимидазола, 1-алкил-1H-бензимидазол-2-амина, тетрагидропиридопиримидина, пиридо[3,2-d]пиримидина, дигидропиримидинилбензазепина карбоксамида, бензо[b]азепина, производных бензазепина дикарбоксамида с третичным амидом, производных бензазепина дикарбоксамида со вторичным амидом, хиназолина, пиридо[3,2-d]пиримидина, диаминопиримидина, аминохиназолина, гетероциклически замещенного 2-аминохиназолина, диаминопиримидина, пиперидинопиримидина, алкиламинопиримидина, 8-замещенного бензоазепина, аминодиазепина, аминобензодиазепина, амидоиндола, амидобензимидазола, фенилсульфонамида, дигидроптеридинона, конденсированного аминопиримидина, хиназолина, пиридопиримидина, аминозамещенного бензазепина, пирролопиридина, производных имидазопиридина и аминобензазепина, и их фармацевтически приемлемых солей.
43. Способ по любому из пп. 40-42, где агонист TLR8 выбран из мотолимода, резиквимода, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763, VTX-1463 и соединений-модуляторов TLR8, раскрытых в US20180086755 (Gilead, производные пиридо[3,2-d]пиримидина), WO2017216054 (Roche, производные дигидропиримидинилбензазепина карбоксамида), WO2017190669 (Shanghai De Novo Pharmatech, производные бензо[b]азепина), WO2016142250 (Roche, производные бензазепина дикарбоксамида, WO2017202704 (Roche, производные бензазепиндикарбоксамида с третичным амидом), WO2017202703 (Roche, производные бензазепиндикарбоксамида со вторичным амидом), US20170071944 (Gilead, производные хиназолина и пиридо[3,2-d]пиримидина), US20140045849 (Janssen, производные диаминопиримидина), US20140073642 (Janssen, производные аминохиназолина), WO2014056953 (Janssen, производные пирроло[3,2-d]пиримидина), WO2014076221 (Janssen, гетероциклически замещенные производные 2-аминохиназолина), WO2014128189 (Janssen, производные диаминопиримидина), US20140350031 (Janssen, производные пиперидинопиримидина), WO2014023813 (Janssen, производные алкиламинопиримидина), US20080234251 (Array Biopharma, 8-замещенные производные бензазепина), US20080306050 (Array Biopharma, производные аминодиазепина), US20100029585 (VentiRx Pharma, производные аминобензазепина), US20110092485 (VentiRx Pharma, производные аминобензазепина), US20110118235 (VentiRx Pharma, производные аминобензазепина), US20120082658 (VentiRx Pharma, аминобензазепин VTX-378), US20120219615 (VentiRx Pharma), US20140066432 (VentiRx Pharma, аминобензазепин VTX-2337), US20140088085 (VentiRx Pharma, производные аминобензазепина и аминобензодиазепина), US20140275167 (Novira Therapeutics, производные амидоиндола и амидобензимидазола) и US20130251673 (Novira Therapeutics, производные фенилсульфонамида), US2016/0108045 (Gilead, производные дигидроптеридинона), US2018/0065938 (Gilead, конденсированные производные аминопиримидина), US2018/0263985 (Gilead, производные хиназолина и пиридопиримидина), WO2017/046112 (Roche, аминозамещенные производные бензазепина), WO2016/096778 (Roche, аминозамещенные производные бензазепина) и US2019/0016808 (Birdie Biopharmaceuticals, производные пирроло- или имидазопиридина или производные аминобензазепина), и соединений 1.1-1.2, 1.4-1.20, 1.23-1.27, 1.29-1.46, 1.48 и 1.50-1.67, и их фармацевтически приемлемых солей.
44. Способ по п. 40 или 41, где агонист TLR8 представляет собой соединение категории A, формулы (IA), категории A, формулы (IB), категории A, формулы (IIA), категории A, формулы (IIB), категории A, формулы (IIC), категории A, формулы (IIIA), категории A, формулы (IIIB), категории A, формулы (IVA), категории A, формулы (IVB) или категории A, формулы (IVC), или их фармацевтически приемлемые соли.
45. Способ по п. 44, где агонист TLR8 представляет собой соединение категории A, формулы (IIB):
или его фармацевтически приемлемую соль,
где:
10
10
L представляет собой -X-;
2
2
2
2
2
2
2
2
12
1-6
2-6
2-6
L выбран из -X-, -X-C алкилен-X-, -X-C алкенилен-X- и -X-Cалкинилен-X-, каждый из которых необязательно замещен в алкилене, алкенилене или алкинилене одним или более R;
10
10
10
5
X выбран из -C(O)- и -C(O)N(R)-*, где * представляет собой место связи X с R;
2
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
2
2
2
2
2
2
X в каждом случае независимо выбран из связи, -O-, -S-, -N(R)-, -C(O), -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R)-, -C(O)N(R)C(O)-, -C(O)N(R)C(O)N(R), -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, -OC(O)N(R)-, -C(NR)-, -N(R)C(NR)-, -C(NR)N(R)-, -N(R)C(NR)N(R)-, -S(O)-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O), -OS(O)-, -S(O)O, -N(R)S(O)-, -S(O)N(R)-, -N(R)S(O)-, -S(O)N(R)-, -N(R)S(O)N(R)- и -N(R)S(O)N(R)-;
1
2
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
1-10
2-10
2-10
2
2
2
2
R и R независимо выбраны из водорода; и Cалкила, Cалкенила и Cалкинила, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -OR, -SR, -C(O)N(R), -N(R), -S(O)R, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -NO, =O, =S, =N(R) и -CN;
4
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
4
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
2
2
2
1-10
2-10
2-10
2
2
2
2
3-12
3-12
3-12
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
R выбран из: -OR, -N(R), -C(O)N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R и -S(O)R; Cалкила, Cалкенила и Cалкинила, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -OR, -SR, -C(O)N(R), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R), -N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -NO, =O, =S, =N(R), -CN, C карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла; и Cкарбоцикла и 3-12-членного гетероцикла, где каждый Cкарбоцикл и 3-12-членный гетероцикл в R необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -OR, -SR, -C(O)N(R), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R), -N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -NO, =O, =S, =N(R), -CN, Cалкила, Cалкенила и Cалкинила;
5
5
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
5
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
4-8
2
2
2
2
1-10
2-10
2-10
2
2
2
2
3-12
3-12
3-12
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
R выбран из ненасыщенного C карбоцикла; бициклического карбоцикла; и конденсированного 5-5, конденсированного 5-6 и конденсированного 6-6 бициклического гетероцикла, где R необязательно замещен, и где заместители независимо выбраны в каждом случае из: галогена, -OR, -SR, -C(O)N(R), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R), -N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -NO, =O, =S, =N(R) и -CN; Cалкила, Cалкенила и Cалкинила, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -OR, -SR, -C(O)N(R), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R), -N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -NO, =O, =S, =N(R), -CN, C карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла; и Cкарбоцикла и 3-12-членного гетероцикла, где каждый Cкарбоцикл и 3-12-членный гетероцикл в R необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -OR, -SR, -C(O)N(R), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R), -N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -NO, =O, =S, =N(R), -CN, Cалкила, C алкенила и C алкинила;
10
2
2
6
5
1-10
2-10
2-10
3-12
2
2
2
6
5
2
6
5
1-10
1-10
1-10
2-10
2-10
3-12
R независимо выбран в каждом случае из водорода, -NH, -C(O)OCHCH; и C алкила, C алкенила, C алкинила, C карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -OH, -CN, -NO, -NH, =O, =S, -C(O)OCHCH, -NHC(O)OCHCH, C алкила, -C галогеналкила, -O-C алкила, C алкенила, C алкинила, C карбоцикла, 3-12-членного гетероцикла и галогеналкила; и
12
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
12
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
2
2
,
2
2
2
2
1-10
2-10
2-10
2
2
2
2
2
2
3-10
3-10
3-10
2
2
,
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
R независимо выбран в каждом случае из галогена, -OR, -SR, -N(R), -C(O)R, -C(O)N(R), -N(R)C(O)R -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -S(O)R, -P(O)(OR), -OP(O)(OR), -NO, =O, =S, =N(R) и -CN; Cалкила, Cалкенила и Cалкинила, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -OR, -SR, -N(R), -C(O)R, -C(O)N(R), -N(R)C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -S(O)R, -P(O)(OR), -OP(O)(OR), -NO, =O, =S, =N(R), -CN, C карбоцикла и 3-10-членного гетероцикла; и C карбоцикла и 3-10-членного гетероцикла, где каждый C карбоцикл и 3-10-членный гетероцикл в R необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -OR, -SR, -N(R), -C(O)R, -C(O)N(R), -N(R)C(O)R -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -S(O)R, -P(O)(OR), -OP(O)(OR), -NO, =O, =S, =N(R), -CN, Cалкила, Cалкенила, Cалкинила;
12
где любой замещаемый атом углерода бензазепинового ядра необязательно замещен заместителем, независимо выбранным из R, или два заместителя у одного атома углерода объединены с образованием 3-7-членного карбоцикла;
20
21
22
23
10
10
10
10
10
10
10
10
10
2
2
2
1-10
2-10
2-10
R, R, R и R независимо выбраны из водорода, галогена, -OR, -SR, -N(R), -S(O)R, -S(O)R,-C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -NO, =O, =S, =N(R), -CN, Cалкила, Cалкенила и Cалкинила; и
24
25
10
10
10
10
10
10
10
10
10
24
25
2
2
2
1-10
2-10
2-10
3-7
R и R независимо выбраны из водорода, галогена, -OR, -SR, -N(R), -S(O)R, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -NO, =O, =S, =N(R), -CN, Cалкила, Cалкенила и Cалкинила; или R и R, взятые вместе, образуют необязательно замещенный насыщенный Cкарбоцикл.
46. Способ по п. 44, где иммуностимулирующее соединение представляет собой соединение категории A, формулы IIC:
или его фармацевтически приемлемую соль,
где:
1
2
R и R представляют собой водород;
2
L представляет собой -C(O)-;
4
10
2
R представляет собой -N(R);
10
2
2
6
5
1-10
2-10
2-10
3-12
2
2
2
6
5
2
6
5
1-10
1-10
1-10
2-10
2-10
3-12
R независимо выбран в каждом случае из водорода, -NH, -C(O)OCHCH; и C алкила, C алкенила, C алкинила, C карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -OH, -CN, -NO, -NH, =O, =S, -C(O)OCHCH, -NHC(O)OCHCH, C алкила, -C галогеналкила, -O-Cалкила, C алкенила, C алкинила, C карбоцикла, 3-12-членного гетероцикла и галогеналкила;
10
10
10
5
L представляет собой -C(O)N(R)-*, где * представляет собой место связи L с R; и
5
5
R представляет собой конденсированный 5-5, конденсированный 5-6 или конденсированный 6-6 бициклический гетероцикл, где R является необязательно замещенным, и где заместители независимо выбраны в каждом случае из:
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
2
2
2
2
галогена, -OR, -SR, -C(O)N(R), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R), -N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -NO, =O, =S, =N(R) и -CN;
1-10
2-10
2-10
2
2
2
2
3-12
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
Cалкила, Cалкенила и Cалкинила, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -OR, -SR, -C(O)N(R), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R), -N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -NO, =O, =S, =N(R), -CN, C карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла; и
3-12
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
C карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -OR, -SR, -C(O)N(R), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R), -N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -NO, =O, =S, =N(R), -CN, Cалкила, Cалкенила и Cалкинила.
4
10
1-4
2
47. Способ по п. 46, где R представляет собой -N(Cалкил), а L представляет собой -C(O)N(H)-*.
48. Способ по п. 46 или 47, где:
4
R представляет собой .
49. Способ по п. 40 или 41, где иммуностимулирующее соединение выбрано из:
и их фармацевтически приемлемых солей.
50. Способ по п. 39, где иммуностимулирующее соединение представляет собой агонист TLR7.
51. Способ по п. 50, где агонист TLR7 представляет собой синтетический низкомолекулярный агонист.
52. Способ по п. 50 или 51, где агонист TLR7 выбран из имидазохинолина, имидазохинолинового амина, тиазохинолина, аминохинолина, аминохиназолина, пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина, пиримидин-2,4-диамина, 2-аминоимидазола, 1-алкил-1H-бензимидазол-2-амина, тетрагидропиридопиримидина, гетероаротиадиазид-2,2-диоксида, бензонафтиридина, тиено[3,2-d]пиримидина, 4-аминоимидазохинолина, имидазопиридинона, имидазопиримидинона, пурина, конденсированного пиримидина-лактама, имидазо[4,5-c]хинолин-4-амина, имидазо[4,5-c]хинолина, пиримидина, бензазепина, имидазопиридина, пирролопиримидина и 2-аминохиназолина и соединения категории B, формул (IA), (IB) и (IC), и их фармацевтически приемлемых солей.
53. Способ по п. 50 или 51, где агонист TLR7 выбран из GS-9620, GSK-2245035, имиквимода, резиквимода, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7795 и соединений-модуляторов TLR7, раскрытых в US20160168164 (Janssen, производные тиено[3,2-d]пиримидина), US 20150299194 (Roche, производные 4-аминоимидазохинолина), US20110098248 (Gilead Sciences, производные имидазопиридинона, имидазопиримидинона и пуринов), US20100143301 (Gilead Sciences, конденсированные производные пиримидина-лактама) и US20090047249 (Gilead Sciences, производные пурина), WO2018/009916 (Stanford University/Bolt Biotherapeutics, производные имидазо[4,5-c]хинолин-4-амина), WO2018/112108 (Bolt Biotherapeutics, производные имидазо[4,5-c]хинолина, пиримидина, бензазепина, имидазопиридина, пирролопиримидина и пурина), US2019/0055247 (Bristol-Myers Squibb, производные пурина), WO2018/198091 (Novartis, производные пирролопиримидина), US2017/0121421 (Novartis производные пирролопиримидина), US 10253003 (Janssen, производные 2-аминохиназолина) и US10233184 (Roche, производные имидазопиримидинона).
54. Способ по п. 50 или 51, где агонист TLR7 представляет собой соединение категории B, формулы (IA); категории B, формулы (IB); категории B, формулы (IC); категории B, формулы (IIA); категории B, формулы (IIB); или категории B, формулы (IIC); или их фармацевтически приемлемые соли.
55. Способ по любому из пп. 1-54, где конъюгат представлен формулой (I):
(I),
где:
A представляет собой нацеливающий фрагмент, необязательно конструкцию антитела, имеющую по меньшей мере один антигенсвязывающий домен и Fc-домен,
L представляет собой линкер;
x
D представляет собой иммуностимулирующее соединение;
n выбран из от 1 до 20; и
z выбран из от 1 до 20.
56. Способ по п. 55, где n равно 1, а z равно от 1 до 8.
57. Способ по п. 55 или 56, где L и Dx вместе представляют собой соединение формулы (IVB):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
12
3
3
3
3
3
3
3
12
1-6
2-6
2-6
L выбран из -X-, -X-Cалкилен-X-, -X-Cалкенилен-X- и -X-Cалкинилен-X- каждый из которых необязательно замещен в алкилене, алкенилене или алкинилене одним или более заместителями, независимо выбранными из R;
22
4
4
4
4
4
4
4
10
1-6
2-6
2-6
L независимо выбран из -X-, -X-Cалкилен-X-, -X-Cалкенилен-X- и -X-Cалкинилен-X-, каждый из которых необязательно замещен в алкилене, алкенилене или алкинилене одним или более заместителями, независимо выбранными из R;
3
4
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
2
2
2
2
2
2
X и X независимо выбраны в каждом случае из связи, -O-, S, N(R), -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R)-, -C(O)N(R)C(O)-, -C(O)N(R)C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, -OC(O)N(R)-, -C(NR)-, -N(R)C(NR)-, -C(NR)N(R)-, -N(R)C(NR)N(R)-, -S(O)-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)-, -S(O)O-, -N(R)S(O)-, -S(O)N(R)-, -N(R)S(O)-, -S(O)N(R)-, -N(R)S(O)N(R)- и -N(R)S(O)N(R)-;
1
2
3
3
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
1-10
2-10
2-10
2
2
2
2
R и R независимо выбраны из L и водорода; и C алкила, C алкенила и C алкинила, каждый из которых необязательно связан с L и каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -OR, -SR, -C(O)N(R), -N(R), -S(O)R, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -NO, =O, =S, =N(R) и -CN;
4
8
10
10
10
10
10
10
10
3
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
4
8
3
4
8
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
2
2
2
1-10
2-10
2-10
2
2
2
2
3-12
3-12
3-12
3-12
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
R и R независимо выбраны из: -OR, -N(R), -C(O)N(R), -C(O)R, -C(O)OR,-S(O)R и -S(O)R; C алкила, C алкенила, C алкинила, каждый из которых необязательно связан с L и каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -OR, -SR, -C(O)N(R), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R), -N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -NO, =O, =S, =N(R), -CN, C карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла; и Cкарбоцикла и 3-12-членного гетероцикла, где каждый Cкарбоцикл и 3-12-членный гетероцикл в R и R необязательно связан с L, и каждый C карбоцикл и 3-12-членный гетероцикл в R и R необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -OR, -SR, -C(O)N(R), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R), -N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -NO, =O, =S, =N(R), -CN, Cалкила, Cалкенила и Cалкинила;
10
3
2
2
6
5
1-10
2-10
2-10
3-12
2
2
2
6
5
2
6
5
1-10
2-10
2-10
3-12
R независимо выбран в каждом случае из L,водорода, -NH, -C(O)OCHCH; и C алкила, C алкенила, C алкинила, C карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -CN, -NO, -NH, =O, =S, -C(O)OCHCH, -NHC(O)OCHCH, Cалкила, Cалкенила, Cалкинила, C карбоцикла, 3-12-членного гетероцикла и галогеналкила;
3
3
L представляет собой линкерный фрагмент, где L встречается по меньшей мере один раз; и
12
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
12
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
2
2
2
2
2
2
1-10
2-10
2-10
2
2
2
2
2
2
3-10
3-10
3-10
2
2
,
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
R независимо выбран в каждом случае из галогена, -OR, -SR, -N(R), -C(O)R, -C(O)N(R), -N(R)C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -S(O)R, -P(O)(OR), -OP(O)(OR), -NO, =O, =S, =N(R) и -CN; Cалкила, Cалкенила и Cалкинила, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -OR, -SR, -N(R), -C(O)R, -C(O)N(R), -N(R)C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -S(O)R, -P(O)(OR), -OP(O)(OR), -NO, =O, =S, =N(R), -CN, C карбоцикла и 3-10-членного гетероцикла; и C карбоцикла и 3-10-членного гетероцикла, где каждый C карбоцикл и 3-10-членный гетероцикл в R необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -OR, -SR, -N(R), -C(O)R, -C(O)N(R), -N(R)C(O)R -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -S(O)R, -P(O)(OR), -OP(O)(OR), -NO, =O, =S, =N(R), -CN, Cалкила, Cалкенила, Cалкинила; и
12
где любой замещаемый атом углерода бензазепинового ядра необязательно замещен заместителем, независимо выбранным из R, или два заместителя у одного атома углерода объединены с образованием 3-7-членного карбоцикла;
20
21
22
23
10
10
10
10
10
10
10
10
10
2
2
2
1-10
2-10
2-10
R, R, R и R независимо выбраны из водорода, галогена, -OR, -SR, -N(R), -S(O)R, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -NO, =O, =S, =N(R), -CN, Cалкила, Cалкенила и Cалкинила; и
24
25
10
10
10
10
10
10
10
10
10
24
25
2
2
2
1-10
2-10
2-10
3-7
R и R независимо выбраны из водорода, галогена, -OR, -SR, -N(R), -S(O)R, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -NO, =O, =S, =N(R), -CN, Cалкила, Cалкенила и Cалкинила; или R и R, взятые вместе, образуют необязательно замещенный насыщенный Cкарбоцикл.
58. Способ по любому из пп. 55-57, где L и Dx вместе представляют собой соединение формулы (IVC):
или его фармацевтически приемлемую соль,
где:
1
2
R и R представляют собой водород;
22
L представляет собой -C(O)-;
4
10
2
R представляет собой -N(R);
10
2
2
6
5
1-10
2-10
2-10
3-12
2
2
2
6
5
2
6
5
1-10
2-10
2-10
3-12
R независимо выбран в каждом случае из водорода, -NH, -C(O)OCHCH; и C алкила, C алкенила, C алкинила, C карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -CN, -NO, -NH, =O, =S, -C(O)OCHCH, -NHC(O)OCHCH, C алкила, C алкенила, C алкинила, C карбоцикла, 3-12-членного гетероцикла и галогеналкила;
12
10
12
8
L представляет собой -C(O)N(R)-*, где * представляет собой место связи L с R;
8
3
R представляет собой необязательно замещенный конденсированный 5-5, конденсированный 5-6 или конденсированный 6-6 бициклический гетероцикл, связанный с линкерным фрагментом L,
и где необязательные заместители независимо выбраны в каждом случае из:
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
2
2
2
2
галогена, -OR, -SR, -C(O)N(R), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R), -N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -NO, =O, =S, =N(R) и -CN;
1-10
2-10
2-10
2
2
2
2
3-12
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
Cалкила, Cалкенила и Cалкинила, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -OR, -SR, -C(O)N(R), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R), -N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -NO, =O, =S, =N(R), -CN, C карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла; и
3-12
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
C карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -OR, -SR, -C(O)N(R), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R), -N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -NO, =O, =S, =N(R), -CN, C алкила, C алкенила и C алкинила.
4
12
1-4
2
59. Способ по п. 58, где R представляет собой -N(Cалкил), а L представляет собой -C(O)N(H)-*.
60. Способ по п. 58 или 59, где:
4
R представляет собой .
61. Способ по любому из пп. 55-60, где L и Dx вместе имеют структуру, выбранную из:
и их солей,
*
где RX представляет собой связь, сукцинимидный фрагмент или гидролизованный сукцинимидный фрагмент, связанный с остатком конструкции антитела,
где  в RX* представляет собой точку присоединения к остатку конструкции антитела.
62. Способ по п. 61, где L и Dx вместе имеют структуру, выбранную из:
и их солей,
*
где RX представляет собой связь, сукцинимидный фрагмент или гидролизованный сукцинимидный фрагмент, связанный с остатком конструкции антитела,
где  в RX* представляет собой точку присоединения к остатку конструкции антитела.
63. Способ по любому из пп. 55-62, где способ предназначен для лечения рака, и антигенсвязывающий домен специфически связывается с опухолевым антигеном.
64. Способ по п. 63, где опухолевый антиген представляет собой антиген саркомы или антиген карциномы.
65. Способ по п. 64, где опухолевый антиген представляет собой антиген карциномы.
66. Способ по п. 64, где антиген карциномы выбран из группы, состоящей из HER2, TROP2, LIV-1, MUC16, CEACAM1, CEACAM3, CEACAM4, CEACAM5, CEACAM6, CEACAM7, CEACAM8, CEACAM16, CEACAM18, CEACAM19, CEACAM20, CEACAM21, URLC10, NY-ESO-1, GAA, OFA, циклина B1, WT-1, CEF, VEGRR1, VEGFR2, TTK, MUC1, HPV16E7, CEA, IMA910, KOC1, SL-701, MART-1, gp100, тирозиназы, GSK2302050A, сурвивина, MAGE-3.1, MAGE-10.A2, OVA BiP, gp209-2M, мелан-A, NA17.A2, KOC1, CO16, DEPDC1, MPHOSPH1, MAGE12, ONT-10, GD2L, GD3L, GSK2302032A, URLC10, CDCA1, TF, rsPSMA, PSA, MUC-2, TERT, HPV16, HPV18, STF-II, G17DT, ICT-107, Dex2, hTERT, PAP и тирозиназа-связанного пептида 2 (TRP2).
67. Способ по п. 64, где опухолевый антиген представляет собой антиген саркомы.
68. Способ по п. 67, где антиген саркомы представляет собой LRRC15.
69. Способ по п. 63, где опухолевый антиген выбран из:
(i) антигена, присутствующего при раке легкого, где указанный антиген необязательно выбран из мезотелина, HER2, EGFR, PD-L1, MSLN, LY6K, CD56, PTK7, FOLR1, DLL3, SLC34A2, CECAM5, MUC16, LRRC15, ADAM12, EGFRvIII, LYPD3, EFNA4 и MUC1;
(ii) антигена, присутствующего при раке печени, где указанный антиген необязательно выбран из GPC3, EPCAM и CECAM5;
(iii) антигена, присутствующего при раке почки, где указанный антиген необязательно выбран из HAVCR1, ENPP3, CDH6, CD70 и cMET;
(iv) антигена, присутствующего при раке поджелудочной железы, где указанный антиген необязательно выбран из PTK7, MUC16, MSLN, LRRC15, ADAM12, EFNA4, MUC5A и MUC1;
(v) антигена, присутствующего при колоректальном раке, где указанный антиген необязательно выбран из EPHB2, TMEM238, CECAM5, LRRC15, ADAM12, EFNA4 и GPA33;
(vi) антигена, присутствующего при раке яичника, где указанный антиген необязательно выбран из MUC16, MUC1, MSLN, FOLR1, sTN, VTCN1, HER2, PTK7, FAP, TMEM238, LRRC15, CLDN6, SLC34A2 и EFNA4;
(vii) антигена, присутствующего при раке головы и шеи, где указанный антиген необязательно выбран из LY6K, PTK7, LRRC15, ADAM12, LYPD3, EFNA4 и TNC;
(viii) антигена, присутствующего при раке костей, где указанный антиген необязательно выбран из EPHA2, LRRC15, ADAM12, GPNMB, TP-3 и CD248;
(ix) антигена, присутствующего при мезотелиоме, где указанный антиген необязательно представляет собой MSLN;
(x) антигена, присутствующего при раке мочевого пузыря, где указанный антиген необязательно выбран из LY6K, PTK7, UPK1B, UPK2, TNC, Nectin4, SLITRK6, LYPD3, EFNA4 и HER2;
(xi) антигена, присутствующего при раке желудка, где указанный антиген необязательно выбран из HER2, EPHB2, TMEM238, CECAM5 и EFNA4;
(xii) антигена, присутствующего при раке предстательной железы, где указанный антиген необязательно выбран из PSMA, FOLH1, PTK7, STEAP, TMEFF2 (TENB2), OR51E2, SLC30A4 и EFNA4;
(xiii) антигена, присутствующего при раке щитовидной железы, где указанный антиген необязательно представляет собой PTK7;
(xiv) антигена, присутствующего при раке матки, где указанный антиген необязательно выбран из LY6K, PTK7, EPHB2, FOLR1, ALPPL2, MUC16 и EFNA4;
(xv) антигена, присутствующего при раке шейки матки/эндометрия, где указанный антиген необязательно выбран из LY6K, PTK7, MUC16, LYPD3, EFNA4 и MUC1; и
(xvi) антигена, присутствующего при раке молочной железы, где указанный антиген необязательно выбран из HER2, TROP2, LIV-1, CDH3 (p-кадгерин), MUC1, сиалированного эпитопа CA6, PTK7, GPNMB, LAMP-1, LRRC15, ADAM12, EPHA2, TNC, LYPD3, EFNA4 и CLDN6.
70. Способ по п. 59, где опухолевый антиген представляет собой антиген, присутствующий при раке молочной железы, выбранный из HER2, TROP2, LIV-1, CDH3 (р-кадгерин), MUC1, сиалированного эпитопа CA6, PTK7, GPNMB, LAMP-1, LRRC15, ADAM12, EPHA2, TNC, LYPD3, EFNA4 и CLDN6.
71. Способ по любому из пп. 1-70, где нацеливающий агент представляет собой антитело.
72. Способ по п. 71, где способ предназначен для лечения рака, экспрессирующего HER2, и антитело представляет собой антитело к HER2.
73. Способ по п. 72, где рак, экспрессирующий HER2, экспрессирует HER2 на уровне 2+ или 3+, как определено путем иммуногистохимического исследования.
74. Способ по п. 73, где рак, экспрессирующий HER2, экспрессирует HER2 на уровне 3+, как определено путем иммуногистохимического исследования.
75. Способ по любому из пп. 72-74, где антитело представляет собой пертузумаб, трастузумаб, сацитузумаб или ладиратузумаб, или содержит антигенсвязывающий фрагмент пертузумаба, трастузумаба, сацитузумаба или ладиратузумаба.
76. Способ по любому из пп. 72-75, где рак, экспрессирующий HER2, представляет собой рак молочной железы, рак легкого, рак желудка, рак мочевого пузыря или рак яичника.
77. Способ по п. 76, где рак, экспрессирующий HER2, представляет собой рак молочной железы.
78. Способ по любому из пп. 7-71, где способ предназначен для лечения вирусной инфекции, и антиген представляет собой ASGR1 или ASGR2.
79. Способ по п. 78, где вирусная инфекция представляет собой HBV (вирус гепатита B) или HCV (вирус гепатита C).
80. Способ по любому из пп. 1-54, где иммуностимулирующий конъюгат содержит Fc-домен.
81. Способ по любому из пп. 55-80, где Fc-домен представляет собой область IgG.
82. Способ по п. 81, где Fc-домен представляет собой Fc-область IgG1.
83. Способ по п. 81 или 82, где Fc-домен представляет собой Fc-область IgG1 дикого типа.
84. Способ по любому из пп. 55-80, где Fc-домен представляет собой вариант Fc-домена, содержащий одну или более аминокислотных замен в области IgG по сравнению с аминокислотной последовательностью области IgG дикого типа.
85. Способ по любому из пп. 55-81, где Fc-домен представляет собой Fc-домен IgG1 дикого типа или вариант Fc-домена IgG1, имеющий такую же или по существу аналогичную аффинность связывания с одним или более рецепторами Fcγ по сравнению с Fc-доменом IgG1 дикого типа.
86. Способ по п. 85, где Fc-домен представляет собой Fc-домен IgG1 дикого типа или вариант Fc-домена IgG1, имеющий такую же или по существу аналогичную аффинность связывания с FcγRI, FcγRII и FcγRIII по сравнению с Fc-доменом IgG1 дикого типа.
87. Способ по любому из пп. 55-86, где Fc-домен представляет собой Fc-домен IgG1 дикого типа или вариант Fc-домена IgG1, имеющий такую же или по существу аналогичную аффинность связывания с FcRn по сравнению с Fc-доменом IgG1 дикого типа.
88. Способ по любому из пп. 84-87, где вариант Fc-домена обладает повышенной аффинностью к одному или более рецепторам Fcγ по сравнению с областью IgG дикого типа.
89. Способ по любому из пп. 1-88, где суммарная доза конъюгата, вводимая за цикл схемы, составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 7,5 мг/кг.
90. Способ по п. 89, где суммарная доза конъюгата составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 мг/кг.
91. Способ по п. 89, где суммарная доза конъюгата составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 4 мг/кг.
92. Способ по п. 89, где суммарная доза конъюгата составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 3,5 мг/кг.
93. Способ по п. 89, где суммарная доза конъюгата составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 мг/кг.
94. Способ по любому из пп. 89-93, где суммарную дозу за цикл вводили в виде разовой дозы.
95. Способ по любому из пп. 89-93, где суммарную дозу за цикл вводили в виде дробной дозы.
96. Способ по любому из пп. 1-95, где каждый цикл эффективной схемы составляет одну неделю.
97. Способ по любому из пп. 1-95, где каждый цикл эффективной схемы составляет две недели.
98. Способ по любому из пп. 1-95, где каждый цикл эффективной схемы составляет три недели.
99. Способ по любому из пп. 1-95, где каждый цикл эффективной схемы составляет четыре недели.
100. Способ по любому из пп. 1-99, где по меньшей мере две дозы конъюгата вводили с интервалом более 7 дней.
101. Способ по любому из пп. 1-99, где по меньшей мере две дозы конъюгата вводили с интервалом более 10 дней.
102. Способ по любому из пп. 89-101, где между по меньшей мере одним циклом введения существует перерыв.
103. Способ по любому из пп. 1-102, включающий введение субъекту тестовой дозы и наблюдение за субъектом на предмет появления симптома токсичности анафилактического типа.
104. Способ по любому из пп. 1-103, включающий выбор субъекта путем идентификации ткани-мишени в организме субъекта, презентирующей антиген, подходящий для нацеливания иммуностимулирующего конъюгата в организме субъекта.
105. Способ по любому из пп. 1-88, где иммуностимулирующий конъюгат вводили по меньшей мере в двух циклах, каждый из которых включает период в две недели, три недели или четыре недели, и где суммарная первая доза конъюгата, вводимая за цикл, составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 7,5 мг/кг.
106. Способ по п. 105, где суммарная доза конъюгата, вводимая за цикл, составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 мг/кг.
107. Способ по любому из пп. 1-106, где за субъектом наблюдают на предмет проявления токсичности анафилактического типа, и наблюдение включает наблюдение за субъектом на предмет появления сыпи, покраснения, зуда, крапивницы, отека губ, языка или горла, затруднения глотания, затруднения дыхания, хрипящего дыхания, увеличения частоты сердечных сокращений, уменьшения частоты сердечных сокращений, головокружения, обморока, боли в животе, рвоты или диареи.
108. Способ по любому из пп. 1-107, где иммуностимулирующий конъюгат вводят с агентом, который уменьшает токсичность анафилактического типа.
109. Способ по п. 108, где агент, уменьшающий токсичность анафилактического типа, выбран из эпинефрина, антигистаминного препарата, кортизона и бета-агониста.
110. Способ по любому из пп. 1-109, где субъект представляет собой человека.
111. Способ по любому из пп. 1-110, где антиген представляет собой HER2, Nectin4 или PSMA.