Контроль артериальной гипертонии: комбинированная терапия или фиксированная комбинация?

Контроль артериальной гипертонии:

комбинированная терапия

или фиксированная комбинация?

Г.П. Арутюнов, А.В. Розанов

Введение

Артериальная гипертония остается одной из основных причин кардио-васкулярной смертности, являясь при этом и одной из самых распространенных болезней сердечно-сосудистой системы.

Проведенное в Нижегородской области популяционное исследование, задачей которого было выявление распространенности артериальной гипертонии (АГ) и сердечной недостаточности (СН), показало, что СН без признаков АГ встречается от 0,4 до 88,9% случаев в возрастных группах от 10 до 100 лет, АГ без СН - от 2,1 до 87,5% в тех же возрастных группах. Сочетание патологий наблюдается в 66,7% случаев. Исследование, выполненное сотрудниками РКНПК под руководством И.Е. Чазовой, продемонстрировало, что при столь же большой распространенности информировано о повышенных цифрах АД лишь 59% женщин в обследованной популяции и 37% мужчин. Лишь 46% женщин и 21% мужчин получали лечение, и только 17,5 и 5,7% представителей соответствующих групп лечились эффективно.

Основная цель лечения АГ - достижение нормального уровня артериального давления (АД). Оперируя конкретными цифрами, правильнее в

Григорий Павлович Арутюнов -

докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой терапии Московского факультета Российского государственного медицинского университета.

Александр Владимирович Розанов - канд. мед. наук, ассистент кафедры.

этом случае говорить о целевых уровнях АД, весьма различных для пациентов с различными сопутствующими заболеваниями. Целевые уровни артериального давления приведены ниже:

Клиническое состояние

Уровень САД/ДАД

Общая популяция Менее 140/90 мм рт. ст. больных АГ

Менее 130/85 мм рт. ст.

Больные АГ + сахарный диабет без протеинурии

Больные АГ + са- Менее 125/75 мм рт. ст. харный диабет с протеинурией

Больные АГ и хро- Менее 125/75 мм рт. ст.

нической почечной

недостаточностью

В этом случае предполагается, что адекватный контроль уровня артериального давления в течение 24 ч и недопущение артериальной гипотонии приведут к значительному снижению риска развития любого сердечно-сосудистого исхода. Результат такого подхода нашел свое теоретическое обоснование и практическое подтверждение в результатах исследования HOT (Hypertension Optimal Treatment).

Таким образом, на повестке дня стоит вопрос, каким способом достичь целевого артериального давления.

Результаты многочисленных рандомизированных и популяционных клинических исследований показывают, что нормализация артериального давления в обычных условиях и в режиме монотерапии достигается лишь у 9-30% пациентов. Однако применение двух и более лекарственных препаратов увеличивает шансы нормализации и адекватного контроля АД до

70-90%. Следовательно, наиболее оправданным подходом к лечению АГ с современной точки зрения является комбинированная терапия.

Основные положения комбинированной терапии артериальной гипертонии

Во-первых, это потенцирование гипотензивного эффекта комбинируемых препаратов. Механизм этого действия заключается в том, что гипотензивное действие лекарственных средств разных групп реализуется различными путями. Также известно, что индивидуальные особенности пациентов обусловливают разнообразную реакцию на один и тот же препарат. Присоединение к терапии дополнительного лекарственного средства увеличивает частоту достижения целевого артериального давления.

Во-вторых, это снижение частоты развития побочных эффектов. Достижение целевого уровня артериального давления монотерапией подразумевает увеличение дозы лекарственного препарата, что само по себе повышает риск возникновения побочных эффектов. Комбинирование лекарственных препаратов позволяет достигать целевых уровней АД, применяя меньшие дозы лекарств и, таким образом, сводя побочные эффекты к минимуму.

В-третьих, дополнительные гемо-динамические, нейрогуморальные, метаболические механизмы двух, типов лекарственных препаратов помогут достигнуть синергизма реакций. Рассмотрим, к примеру, совместное использование тиазидного диуретика

и р-блокатора. Применение тиазидно-го диуретика приведет к активации высвобождения ренина почками, что ограничит гипотензивный эффект препарата, в то время как применение р-блокатора будет способствовать замедлению высвобождения ренина и сохранению полученного гипотензивного эффекта.

Итак, комбинированная медикаментозная терапия необходима для достижения адекватного контроля АД. Однако следует помнить, что комбинированная терапия - это прием как минимум двух лекарственных препаратов, кратность назначения которых может быть как один, так и три раза в сутки. Кроме того, имеются и другие факторы, ограничивающие приверженность пациента лечению.

• Связанные с препаратами:

- количество принимаемых препаратов и частота приема;

- время приема препарата.

• Персональные характеристики пациента:

- образовательный, культурный и семейный статус;

- курение и употребление алкоголя.

• Общие и экономические аспекты:

- стоимость препарата;

- количество посещений врача;

- время, требующееся на посещение медицинского учреждения;

- профессиональный уровень врача и его уровень отношений с пациентом.

Кроме того, остается вопрос и первого выбора препарата для лечения артериальной гипертонии: "С чего начать?"

Крупными рандомизированными клиническими исследованиями была установлена примерная идентичность гипотензивного эффекта различных классов антигипертензивных препаратов с чуть большим эффектом у препаратов иАПФ (антагонистов к рецепторам ангиотензина II (АА II).

Следовательно, комбинированное применение гипотензивных лекарственных препаратов должно отвечать следующим условиям:

• взаимодополняющее действие препаратов;

• улучшение результата при совместном применении;

• усиление органопротективных свойств;

• близкие фармакодинамические и фармакокинетические показатели.

В таблице приведены наиболее часто встречающиеся побочные эффекты монотерапии и возможные пути коррекции нарушений с достижением дополнительного гипотензивного эффекта.

Исходя из данных таблицы можно определить и эффективные комбинации гипотензивных препаратов.

I. Рациональные комбинации

а. Диуретик + иАПФ

б. Диуретик + р-блокатор

в. АК + р-блокатор

г. АК + иАПФ

II. Возможные рациональные комбинации

а. Диуретик + АА II

б. Диуретик + антагонист имидазо-линовых рецепторов

III. Менее рациональные комбинации гипотензивных препаратов

а. АК + диуретик

б. р-блокатор + иАПФ

IV. Нерациональные комбинации

а. р-блокатор + АК

б. иАПФ + калийсберегающий диуретик

в. АК + а-блокатор

г. АК + антагонист имидазолиновых рецепторов

д. иАПФ + антагонист имидазоли-новых рецепторов

V. Требующие уточнения эффективности

нированной лекарственной формы учитывается и коэффициент остаточного действия к максимальному (КОЭМ), что позволяет в некоторых случаях назначать препарат однократно в сутки.

Анализируя вышесказанное, мы приходим к выводу, что оптимальным способом использования комбинаций лекарственных препаратов является назначение фиксированных комбинированных гипотензивных средств. Такая форма назначения имеет несомненные плюсы: простота и удобство применения и в связи с этим повышение приверженности пациентов к лечению; уменьшение числа побочных явлений за счет снижения дозы препарата и компенсации нежелательного действия одного препарата другим; исключение из лечения нерациональных комбинаций; снижение стоимости лечения; простота титрования. К возможным недостаткам данного лечения следует отнести лишь сложность быстрой и точной идентификации причины побочного эффекта.

Тиазидный диуретик +

+ р-блокатор

Диуретики и р-блокаторы, являясь до недавнего времени монополистами среди препаратов первого выбора в монотерапии АГ, и сейчас остаются одними из наиболее часто назначаемых препаратов в лечении данного заболевания. Эффективность и безопасность их совместного применения обусловлены следующими факторами: назначение диуретика приводит к выведению жидкости из организма с

а. АК + AA II

б. Дигидро-пиридиновый и недигидропи-ридиновый АК

в. иАПФ + + a-блокатор

г. р-блока-тор + a-блока-тор

При формировании рационально комби-

Побочные эффекты монотерапии и способы их коррекции

Исходный препарат

Антагонист кальция

Диуретик

р-блокатор a-блокатор

Неблагоприятные исходы применения препарата

Активация симпато-адрена-ловой системы (САС), периферические отеки

Гипокалиемия, гипомагние-мия, активация САС и ренин-ангиотензин-альдостероно-вой системы

Снижение сердечного выброса (СВ), задержка натрия

Выраженная вазодилатация, гипотония

Препарат для комбинированного лечения

р-блокатор иАПФ

иАПФ

Диуретик р-блокатор

с

потерей натрия и к активации активности ренина плазмы, в то время как назначение p-блокатора ведет к уменьшению активности ренина плазмы, снижению активности симпатической нервной системы (СНС) и даже к снижению диуретик-индуцированной ги-покалиемии. Диуретик, в свою очередь, помогает избежать образования отеков у пациентов со сниженной сократительной функцией ЛЖ в период начала терапии p-блокаторами. Таким образом, совместное применение p-блокаторов и диуретиков помогает эффективно контролировать уровень АД меньшими дозами препаратов. Клиническая ситуация для применения данных комбинаций - результаты исследования SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Patients), в котором значительная часть пациентов принимала комбинацию из хлортали-дона и атенолола для контроля изолированной систолической АГ. Были показаны достоверные преимущества данной терапии в сравнении с плацебо. Дополнительных преимуществ по сравнению с монотерапией на фоне адекватного контроля АД получено не было. Однако комбинация препаратов была высокоэффективной в случаях, когда для адекватного контроля АД требовалось назначение нескольких препаратов. К наиболее известным комбинированным препаратам относятся: теноретик (атенолол 50/100 мг + + хлорталидон 25 мг); лопрессор (ме-топролол 50/100 мг + гидрохлортиа-зид 25/50 мг); индерид (пропранолол 40/80 мг + гидрохлортиазид 25 мг).

иАПФ + антагонисты кальция

Достаточно эффективные в режиме монотерапии, в комбинации эти препараты в существенно меньших дозах оказывают столь же выраженное гипотензивное действие. Это достигается, с одной стороны, выраженным артериоло-дилатирующим действием АК, с другой стороны - эффективным модулированием эффектов РААС, достигаемым назначением иАПФ. При этом активация СНС и периферические отеки, обусловленные приемом АК, в значительной степени нивелиру-

ются нейтрализующим действием иАПФ на СНС и снижением выраженности периферических отеков за счет воздействия иАПФ на периферические вены и улучшения оттока крови от конечностей. Кроме того, обнаружено благотворное влияние комбинации препаратов на синтез оксида азота, работу системы эндотелина и эндоте-лиальных клеток. Клиническая ситуация для применения данной комбинации лекарственных препаратов - результаты исследования HOT. Применение комбинации фелодипина и иАПФ позволяло достигать целевого значения диастолического давления у 90% пациентов. Применение комбинации рамиприла и АК в рамках исследования HOPE достигало 47%. Использование комбинации трандола-прила и верапамила в рамках исследования INVEST позволило достичь целевых значений АД примерно у 90% пациентов. При этом был доказан выраженный нефропротективный эффект подобной комбинации препаратов у пациентов с сахарным диабетом. К наиболее известным комбинированным препаратам относятся: тарка (ве-рапамил ER + трандолаприл в соотношении 180/2, 240/1, 240/4 мг); лек-сель (фелодипин 5 мг + эналаприл 5 мг); лотрель (амлодипин 2,5/5 мг + + беназеприл 10/20 мг).

Антагонисты кальция +

+ Р-блокаторы

Наверное, это наиболее эффективная комбинация при рассмотрении ее с позиций метаболического и гемо-динамического взаимодействия лекарственных средств. Относительная тахикардия, вызываемая применением АК, компенсируется брадикардией, часто сопровождающей назначение Р-блокаторов. С другой стороны, клинические исследования последних лет продемонстрировали благоприятное влияние терапии как АК, так и р-бло-каторами на липидный спектр крови, что способствует понижению риска развития неблагоприятных сердечнососудистых событий. Наиболее известной в настоящее время является комбинация р-блокатора метопролола

и АК фелодипина (лоджимакс). Применение фелодипина как препарата исследования в исследованиях HOT, STOP-HYPERTENSION-2 и др. показало его клиническую эффективность и безопасность как в режиме монотерапии, так и в комбинации, в том числе и с р-блокатором. Такая комбинация позволяет добиться достижения целевого АД у 70% пациентов, при этом не оказывает негативного влияния на углеводный и липидный метаболизм, снижает ОПС и ЧСС при неизменном уровне ренина в плазме крови.

иАПФ + диуретики

В настоящее время это, наверное, наиболее часто назначаемая комбинация лекарственных препаратов. Действительно, и в рекомендациях ВОЗ, и в рекомендациях Национального комитета по контролю, профилактике и лечению АГ (США), алгоритмах по диагностике и лечению АГ отмечается высокая эффективность и безопасность данной комбинированной терапии. Обоснованность ее использования можно продемонстрировать следующим образом.

Во-первых, гипотензивные эффекты диуретиков во многом ограничиваются реактивной гиперренинемией, выраженность которой значительно уменьшается при параллельном назначении иАПФ.

Во-вторых, применение иАПФ снижает активность ангиотензина II, в том числе и в отношении стимуляции выработки альдостерона. Это способствует обратному всасыванию калия, теряемому при назначении диуретиков.

В-третьих, применение диуретиков способствует росту уровня мочевой кислоты и глюкозы крови, значительно снижающемуся при совместном применении с иАПФ.

В-четвертых, совместное применение иАПФ и диуретиков способствует выведению натрия из организма.

Таким образом, снижение дозы диуретика и иАПФ в фиксированной комбинации происходит без потери, а даже и с увеличением гипотензивного эффекта, снижением числа побочных эффектов терапии и ростом органо-

протективного потенциала гипотензивной терапии. Применение комбинации иАПФ и диуретика позволяет достигать целевого уровня артериального давления более чем в 80% случаев. Кроме того, имеются данные об уменьшении гипертрофии ЛЖ, выраженном нефропротективном потенциале комбинации препаратов, особенно у пациентов с сахарным диабетом, способности восстанавливать нарушенную функцию эндотелия. Наиболее известными фиксированными комбинациями препаратов являются капозид (каптоприл 25/50 мг + гидро-хлортиазид 15/25 мг), Ко-ренитек (эналаприл 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг) и нолипрел (периндоприл 2 мг + индапамид 0,625 мг). Сравнение эффективности и безопасности представленных комбинаций иАПФ и диуретика, проведенное в 1995 г. исследовательской группой Шссюгн Я. е1 а1., продемонстрировало одинаковую эффективность представленных комбинаций (эналаприл 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг; каптоприл 50 мг + + гидрохлортиазид 25 мг; периндоприл 4 мг + индапамид 1,25 мг) в отношении снижения АД у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Для больных же с умеренной и тяжелой артериальной гипертонией и, как следствие, высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых исходов препаратом выбора можно считать комбинацию эналаприл + гидрохлортиазид.

Высокая эффективность и безопасность данной комбинации доказаны, в частности, в исследовании, выполненном в РКНПК под руководством И.Е. Чазовой. При исходном САД 158 ± ± 2 мм рт. ст. и ДАД 100 ± 1 мм рт. ст. терапия Ко-ренитеком (МЭЭ) в течение 16 нед позволила достоверно снизить

уровень АД в группе лечения (САД 138 ± 2 мм рт. ст. и ДАД 87 ± 1 мм рт. ст.). Таким образом, применение фиксированной комбинации привело к нормализации АД в популяции больных с тяжелой и умеренной артериальной гипертонией. КОЭМ, рассчитанный в ходе исследования, составил 53% (САД) и 59,6% (ДАД), что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки. Кроме того, снижение уровня микроальбуминурии (МАУ) с 108 ± 10 до 44 мг/сут, а у 46% больных нормализация уровня МАУ (экскреция белка менее 30 мг/сут) позволяют говорить о выраженном органопротективном эффекте данной лекарственной комбинации.

Итак, рассматривая роль комбинированной терапии и фиксированных комбинаций в лечении АГ, следует отметить, что:

• терапия фиксированными комбинациями лекарственных препаратов является терапией первого выбора у пациентов с умеренной и тяжелой формами артериальной гипертонии;

• наличие выраженного гипотензивного эффекта, мощное органопро-тективное действие, возможность назначения препарата один раз в сутки и безопасность назначения позволяют рекомендовать комбинацию эналаприл 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг (Ко-ренитек, МЭЭ) в качестве препарата выбора для лечения пациентов с умеренной и тяжелой артериальной гипертонией.

Рекомендуемая литература

Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. // Артериальная гипертония 2000 / Под ред. Моисеева В.С. М., 2001. 208 с. Ольбинская Л.И., Андрущишина Т.Б. // Рус. мед. журн. 2001. № 9(15). С. 25.

Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации (ДАГ 1) // Клин. фарм. терапия. 2000. № 3. С. 5.

Фомин И.В. и др. // Сердечная недостаточность. 2000. Т. 1. № 3. С. 97.

Чазова И.Е. // Сердечная недостаточность.

2002. Т. 3. № 1. С. 14.

Чазова И.Е. и др. // Consilium-Medicum.

2003. № 1(7). С. 43.

Чазова И.Е. // Consilium-Medicum. 2002. № 3(4). С. 38.

Caro J.J. et al. // CMAJ. 1999. V. 160. P. 41. Chalmers J. et al. // J. Hypertens. 2000. V. 18. P. 1.

Chanudet X. et al. // J. Hypertens. 2000. V. 18. Suppl. 2. P. S100.

Dahl B., Hosier J. // J. Cardiovascular Pharmacol. 1990. V. 16. P. 910.

Hansson L. et al. // Lancet. 1998. V. 351. P. 1755.

Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure // Arch. Intern. Med. 1997. V. 157. P. 2413.

Kaplan N.M. // J. Hym. Hypertens. 1999. V. 13. P. 707.

Kaplan N.M., Zanchetti A. // Drugs. 1999. V. 58. № 2. P. 303.

Kostis J. et al. // Amer. J. Hypertens. 1995. V. 130. P. 359.

Hansson L. et al. // Lancet. 1998. V. 351. P. 1755.

Luccioni R. et al. // J. Hypertension. 1995. V. 13. № 12. P. 1847.

Meyrier A. et al. // Amer. J. Hypertens. 1998. V. 11. P. 1087.

Opie L.H., Messerli F.H. Combination Drug Therapy for Hypertension. Philadelphia; N.Y., 1997.

Weber M.A. // Amer. J. Hypertens. 1998. V. 11. P. 897.

World Health Organization-International Society of Hypertension. 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. Guidelines subcommittee // J. Hypertens. 1999. V. 17. P. 151. é