ПРИМЕНЕНИЕ N-(2-ОКСО-5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)ФУРАН-3(2H)-ИЛИДЕН)-4-НИТРОБЕНЗОГИДРАЗИДА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
APPLICATION OF N-(2-OXO-5-(4-CHLOROPHENYL)FURAN-3(2H)-YLYDENE)-4-NITROBENZOHYDRAZIDE AS AN ANTI-INFLAMMATORY DRUG

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к применению биологически активных веществ класса замещенных 3-имино(гидразоно)-3Н-фуран-2-онов, а именно к N-(2-оксо-5-(4-хлорфенил)фуран-3(2Н)-илиден)-4-нитробензогидразиду 1 формулы:
в медицине в качестве лекарственного средства с противовоспалительными свойствами и низкой токсичностью.
Аналогом по структуре заявляемому соединению является N-(2-оксо-5-(4-фторфенил)фуран-3(2H)-илиден)-4-метилбензогидразид 2 [Synthesis and Antinociceptive Activity of Substituted 5-(Het)aryl-3-(4-methylbenzoyl)hydrazono-3H-furan-2-ones, Russian Journal of General Chemistry, 2021, Vol. 91, No. 12, pp. 2469-2474] формулы:
Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:
который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].
Задачей изобретения является поиск веществ в ряду замещенных 3-имино(гадразоно)-3H-фуран-2-онов с выраженным противовоспалительным действием и низкой токсичностью.
Поставленная задача достигается получением N-(2-оксо-5-(4-хлорфенил)фуран-3(2Н)-илиден)-4-нитробензогидразида, который обладает противовоспалительной активностью.
Заявляемое соединение 1 синтезируют внутримолекулярной циклизацией 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-(4-хлорфенил)бутановой кислоты в среде пропионового ангидрида при 150°С в течение 60 минут с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:
Технический результат: получено соединение с высоким выходом, обладающее выраженной противовоспалительной активностью, а также низкой токсичностью.
Изобретение иллюстрируется примерами исследования фармакологических свойств.
1
6
аром
аром
аром
аром
аром
аром
аром
аром
аром
аром
17
10
3
5
Пример 1. Получение соединения 1. Раствор 3,88 г (0,01 моль) 2-(2-(4-нигробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-(4-хлорфенил)бутановой кислоты в пропионовом ангидриде 15 мл медленно нагревали до 150°С и перемешивали в течение 60 мин. Полученный раствор охлаждали, выпавший после охлаждения осадок отфильтровывали и промывали безводным диэтиловым эфиром. Кристаллический осадок сушили в вакуумном сушильном шкафу 3 часа при температуре 90°С. Выход 3.41 г (92%), т.пл. 246-248°С. Спектр ЯМР Н (ДМСО-d), , м.д.: форма А (53%): 7.57 с (1H, Н), 7.57-7.69 м (2Н, Н), 7.88-7.90 м (2Н, Н), 8.11-8.19 м (2Н, Н), 8.37-8.45 м (2Н, Н), 12.52 с (1Н, NH); форма Б (47%): 7.32 с (1Н, Н), 7.57-7.69 м (2Н, Н), 7.77-7.79 м (2Н, Н), 8.11-8.19 м (2Н, Н), 8.37-8.45 м (2Н, Н), 12.18 с (1Н, NH). Найдено, % С 54.90; Н 2.72; N 11.35. CHClNO. Вычислено, %: С 54.93; Н 2.71; N 11.30.
Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.
50
50
Пример 2. Острую токсичность (ЛД, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД составляет >1500 мг/кг.
Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].
Пример 3. Противовоспалительная активность соединения 1 изучена в опытах на 30 белых беспородных крысах обоего пола массой 220-260 г. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за час до моделирования острого каррагенинового воспаления. Каррагениновый отек вызывали субплантарной инъекцией 0.1 мл 1% раствора флогогена в заднюю лапу крысы. О противовоспалительной активности судили по изменению выраженности воспаления в динамике, которое регистрировали онкометрически через 2 и 4 часа после моделирования воспаления [Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ, фармакологический комитет МЗ СССР, протокол №22 от 11 ноября 1982. Москва. 1982]. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Препаратом сравнения служил ортофен в дозе 10 мг/кг. Результаты испытаний представлены в таблице:
Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную противовоспалительную активность и более чем в 20 раз менее токсично, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве противовоспалительного лекарственного средства.