КОНСТРУКЦИИ, НАПРАВЛЕННЫЕ НА КОМПЛЕКСЫ ПЕПТИДА NY-ESO-1/МНС, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Выделенная конструкция антитела к EMC, содержащая фрагмент молекулы антитела, который специфически связывается с комплексом, содержащим пептид NY-ESO-1 и белок главного комплекса гистосовместимости (MHC) I класса (комплексом NY-ESO-1/MHC I класса или EMC).
2. Выделенная конструкция к EMC по п. 1, где белок MHC I класса представляет собой HLA-A*02:01 подтип аллеля HLA-A02.
.
3. Выделенная конструкция к EMC по п. 1 или 2, где пептид NY-ESO-1 содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:3-14
4. Выделенная конструкция к EMC по п. 3, где пептид NY-ESO-1 содержит аминокислотную последовательность SLLMWITQC (SEQ ID NO:4).
5. Выделенная конструкция к EMC по любому из пп. 1-4, где фрагмент молекулы антитела представляет собой полноразмерное антитело, Fab, Fab', (Fab')2, Fv или одноцепочечный Fv (scFv).
d
.
6. Выделенная конструкция к EMC по любому из пп. 1-5, где выделенная конструкция к EMC связывается с комплексом NY-ESO-1/MHC I класса с K приблизительно от 0,1 пМ приблизительно до 500 нМ
7. Выделенная конструкция к EMC по любому из пп. 1-6, где фрагмент молекулы антитела содержит
i) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий определяющую комплементарность область тяжелой цепи (HC-CDR) 1, содержащую аминокислотную последовательность G-G/Y-T-F-S/T-S-Y-A/G (SEQ ID NO:95) или ее вариант, содержащий приблизительно до 3 замены аминокислот, HC-CDR2, содержащую аминокислотную последовательность I-I-P-I-F/л-G-T-A или I-S-A-X-X-G-X-T (SEQ ID NO:96 или 97) или ее вариант, содержащий приблизительно до 3 замены аминокислот, и HC-CDR3, содержащую аминокислотную последовательность A-R-Y-X-X-Y (SEQ ID NO:98) или ее вариант, содержащий приблизительно до 3 замены аминокислот; и
ii) вариабельный домен легкой цепи, содержащий определяющую комплементарность область легкой цепи (LC-CDR) 1, содержащую аминокислотную последовательность S-S-N-I-G-A/N-G/N-Y (SEQ ID NO:99) или ее вариант, содержащий приблизительно до 3 замены аминокислот, и LC-CDR3, содержащую аминокислотную последовательность G/Q-S/T-W/Y-D-S/T-S-L-S/T-A/G-W/Y-V (SEQ ID NO:100) или ее вариант, содержащий приблизительно до 3 замены аминокислот, где X может представлять собой любую аминокислоту.
8. Выделенная конструкция к EMC по любому из пп. 1-6, где фрагмент молекулы антитела содержит
i) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий HC-CDR1, содержащую аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO:51-59 или ее вариант, содержащий приблизительно до 5 замены аминокислот, HC-CDR2, содержащую аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO:60-66 или ее вариант, содержащий приблизительно до 5 замены аминокислот, и HC-CDR3, содержащую аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO:67-76 или ее вариант, содержащий приблизительно до 5 замены аминокислот; и
ii) вариабельный домен легкой цепи, содержащий LC-CDR1, содержащую аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO:77-82 или ее вариант, содержащий приблизительно до 5 замены аминокислот, LC-CDR2, содержащую аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO:83-87 или ее вариант, содержащий приблизительно до 3 замены аминокислот, и LC-CDR3, содержащую аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO:88-94 или ее вариант, содержащий приблизительно до 5 замены аминокислот.
9. Выделенная конструкция к EMC по п. 8, где фрагмент молекулы антитела содержит a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO:16-34 или ее вариант, обладающий по меньшей мере приблизительно 95% идентичностью последовательности с любой SEQ ID NO:16-34; и b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO:36-50 или ее вариант, обладающий по меньшей мере приблизительно 95% идентичностью последовательности с любой SEQ ID NO:36-50.
10. Выделенная конструкция к EMC по любому из пп. 1-9, где выделенная конструкция к EMC является полиспецифической.
11. Выделенная конструкция к EMC по п. 10, где выделенная конструкция к EMC представляет собой тандемный scFv, диатело (Db), одноцепочечн диатело (scDb), переориентирующееся антитело с двойной аффинностью (DART), антитело с двойным вариабельным доменом (DVD), антитело типа "выступ во впадину" (KiH), антитело типа "замок на причале" (DNL), химически связанное антитело, гетеромультимерное антитело или гетероконъюгированное антитело.
12. Выделенная конструкция к EMC по п. 11, где выделенная конструкция к EMC представляет собой тандемный scFv, содержащий два scFv, связанных пептидным линкером.
13. Выделенная конструкция к EMC по любому из пп. 10-12, где выделенная конструкция антитела к EMC дополнительно содержит второй фрагмент молекулы, который специфически связывается со вторым антигеном.
14. Выделенная конструкция к EMC по п. 13, где второй антиген выбран из группы, состоящей из CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD3ζ, CD28, OX40, GITR, CD137, CD27, CD40L и HVEM.
15. Выделенная конструкция к EMC по п. 13, где второй антиген представляет собой CD3ε, и где выделенная конструкция к EMC представляет собой тандемный scFv, содержащий N-концевой scFv, специфический к комплексу NY-ESO-1/MHC I класса, и C-концевой scFv, специфический к CD3ε.
16. Выделенная конструкция к EMC по любому из пп. 1-9, где выделенная конструкция антитела к EMC представляет собой химерный антигенный рецептор, содержащий внеклеточный домен, содержащий фрагмент молекулы, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, содержащий внутриклеточную сигнальную последовательность CD3ζ и внутриклеточную сигнальную последовательность CD28.
17. Выделенная конструкция к EMC по любому из пп. 1-9, где выделенная конструкция антитела к EMC представляет собой иммуноконъюгат, содержащий фрагмент молекулы и эффекторную молекулу, где эффекторная молекула представляет собой терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из лекарственного средства, токсина, радиоактивного изотопа, белка, пептида и нуклеиновой кислоты.
18. Выделенная конструкция к EMC по любому из пп. 1-9, где выделенная конструкция антитела к EMC представляет собой иммуноконъюгат, содержащий фрагмент молекулы и метку.
19. Нуклеиновая кислота, кодирующая полипептидные компоненты выделенной конструкции к EMC по любому из пп. 1-18.
20. Фармацевтическая композиция, содержащая выделенную конструкцию к EMC по любому из пп. 1-17 или нуклеиновую кислоту по п. 19.
21. Клетка-хозяин, экспрессирующая выделенную конструкцию к EMC по любому из пп. 1-18.
22. Эффекторная клетка, экспрессирующая выделенную конструкцию к EMC по п. 16.
23. Эффекторная клетка по п. 22, где эффекторная клетка представляет собой T-клетку.
24. Способ детекции клетки, презентирующей комплекс, содержащий пептид NY-ESO-1 и белок MHC I класса на своей поверхности, включающий привдение клетки в контакт с выделенной конструкцией к EMC по п. 18 и детекцию наличия метки на клетке.
25. Способ лечения индивидуума, страдающего NY-ESO-1-положительным заболеванием, включающий введение индивидууму:
a) эффективного количества фармацевтической композиции по п. 20; или
b) эффективного количества эффекторной клетки по п. 22 или 23.
26. Способ диагностики индивидуума, страдающего NY-ESO-1-положительным заболеванием, включающий:
a) введение эффективного количества выделенной конструкции к EMC по п. 18 индивидууму; и
b) определение уровня метки у индивидуума, где уровень метки выше порогового уровня указывает на то, что индивидуум страдает NY-ESO-1-положительным заболеванием.
27. Способ диагностики у индивидуума, страдающего NY-ESO-1-положительным заболеванием, включающий:
a) приведение образца, получаемого от индивидуума, в контакт с выделенная конструкцией к EMC по п. 18; и
b) определение числа клеток, связанных с выделенной конструкцией к EMC в образце, где величина числа клеток, связанных с выделенной конструкцией к EMC, выше порогового уровня указывает на то, что индивидуум страдает NY-ESO-1-положительным заболеванием.
28. Способ по любому из пп. 25-27, где NY-ESO-1-положительное заболевание представляет собой NY-ESO-1-положительную злокачественную опухоль.
29. Способ по п. 28, где NY-ESO-1-положительная злокачественная опухоль представляет собой рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак пищевода, печеночноклеточную карциному, рак головы и шеи, меланому, множественную миелому, плазмоцитому, нейробластому, немелкоклеточный рак легких (NSCLC), рак яичника, рак предстательной железы, саркому или рак щитовидной железы.