НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ПРОИЗВОДНЫЕ СУЛЬФОНИМИДОИЛПУРИНОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
NEW COMPOUNDS AND DERIVATIVES OF SULFONIMIDEOILPURINON FOR TREATMENT AND PROPHYLAXIS OF VIRAL INFECTION

Настоящее изобретение относится к новым сульфимидоилпуринонам и к их производным, обладающим агонистической активностью в отношении Toll-подобных рецепторов, и к их пролекарствам, а также к их получению, содержащим их фармацевтическим композициям и к их потенциальному применению в качестве лекарственных средств.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I),
и их пролекарствам формулы (Ia),
1
8
где R-R являются такими, как описано ниже, или к их фармацевтически приемлемой соли, энантиомеру или диастереомеру.
Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptors, TLR) определяют широкий ряд консервативных патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (ПАМП). Они играют важную роль в восприятии инвазивных патогенных организмов и последующей инициации врожденных иммунных ответов. У человека известно 10 представителей семейства TLR, представляющих собой трансмембранные белки типа I, характеризующиеся внеклеточным лейцин-богатым доменом и цитоплазматическим концевым участком, который содержит консервативный домен Toll/рецептора интерлейкина (IL)-1 (TIR). В пределах данного семейства TLR3, TLR7 TLR8 и TLR9 локализуются внутри эндосом. TLR7 может активироваться путем связывания со специфичным низкомолекулярным лигандом (т.е. агонистом TLR7) или с его нативным лигандом (т.е. однонитевой РНК, онРНК). Считают, что после связывания онРНК с TLR7 рецептор в его димеризованной форме претерпевает структурное изменение, приводящее к последующему рекрутингу адапторных белков к его цитоплазматическому домену, включающему ген миелоидной дифференцировки первичного ответа 88 (MyD88). После инициации каскада передачи сигнала рецептора посредством биохимического пути MyD88 активируются цитоплазматические факторы транскрипции, такие как регуляторный фактор интерферона 7 (IRF-7) и ядерный фактор каппа В (NF-κВ). Затем эти факторы транскрипции транслоцируются в ядро и инициируют транскрипцию различных генов, например IFN-α и других генов антивирусных цитокинов. TLR7 преимущественно экспрессируется на плазмацитоидных клетках, а также на В-клетках. При хронических вирусных инфекциях измененная реактивность иммунных клеток может вносить вклад в снижение врожденных иммунных ответов. Индуцированная агонистом активация TLR7 может, следовательно, представлять собой новый подход к лечению хронических вирусных инфекций. (D. J Connolly and L. AJ O'Neill, Current Opinion in Pharmacology 2012, 12:510-518, P.A. Roethle et al, J. Med. Chem. 2013, 56, 7324-7333).
Современная терапия хронической инфекции вируса гепатита В (HBV) основана на двух различных типах лекарственных средств: традиционных антивирусных аналогах нуклеоз(т)идов и более современного пегилированного интерферона (ИФН)-α (ПЭГ-ИФН-α). Пероральные аналоги нуклеоз(т)идов действуют посредством подавления репликации HBV. Данный курс лечения является пожизненным, и в процессе лечения часто развивается резистентность к лекарственному средству. В качестве альтернативного варианта лечения некоторых пациентов с хронической инфекцией HBV применяют пегилированный ИФН-α (ПЭГ-ИФН-α) в пределах конечной продолжительности терапии. Хотя при этом лечении по меньшей мере у небольшой процентной доли пациентов с HBV достигается сероконверсия HBeAg, нежелательные явления приводят к его плохой переносимости. Примечательно, что функциональное излечение, определяемое как сероконверсия HBsAg, при обоих видах современной терапии происходит очень редко. Поэтому существует неотложная потребность в варианте терапии нового поколения для лечения пациентов с HBV, приводящего к функциональному излечению. Лечение пероральным агонистом TLR7 представляет собой перспективное решение для обеспечения более высокой эффективности при лучшей переносимости. В настоящее время пегилированный ИФН-α (ПЭГ-ИФН-α) применяется для лечения хронической инфекции HBV и является альтернативой потенциально пожизненному лечению антивирусными аналогами нуклеоз(т)идов. В подгруппе пациентов с хроническим HBV терапия ПЭГ-ИФН-α может индуцировать пролонгированный иммунологический контроль вируса после терапии конечной продолжительности. Однако процентная доля пациентов с HBV, у которых достигается сероконверсия при терапии интерфероном, низка (до 27% для HBeAg-положительных пациентов), и лечение, ка правило, плохо переносится. Кроме того, функциональное излечение (определяемое как потеря и сероконверсия HBsAg) также происходит весьма нечасто как при лечении ПЭГ-ИФН-α, так и нуклеоз(т)идами. С учетом этих ограничений существует неотложная потребность в усовершенствованных вариантах терапии для лечения и индукции функционального излечения от хронического HBV. Лечение пероральным низкомолекулярным агонистом TLR7 является перспективным подходом, потенциально обладающим более высокой эффективностью и лучшей переносимостью (Т. Asselah et al, Clin Liver Dis 2007, 11, 839-849).
В действительности для терапевтических целей было рассмотрено несколько идентифицированных агонистов TLR7. К настоящему времени имиквимод (ALDARA™) является утвержденным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (US FDA) лекарственным средством-агонистом TLR7 для местного применения для лечения очагов поражения кожи при папилломавирусе человека. Двойной агонист TLR7/8 резиквимод (R-848) и агонист TLR7 852А оценивался на лечении вируса генитального герпеса и резистентной к химиотерапии метастатической меланомы у человека, соответственно. ANA773 представляет собой пероральное пролекарство-агонист TLR7, разработанное для введения пациентам с хронической инфекцией вируса гепатита С (HCV) и с хронической инфекцией гепатита В. GS-9620 представляет собой обладающий пероральной биодоступностью агонист TLR7. В исследовании фазы Ib показано, что лечение GS-9620 было безопасным, хорошо переносилось и приводило в результате к дозозависимой индукции мРНК ISG15 у пациентов с хроническим гепатитом В (Е.J. Gane et al, Annu Meet Am Assoc Study Liver Dis (November 1-5, Washington, D.C.) 2013, Abst 946). Поэтому существует высокая неудовлетворенная клиническая потребность в разработке сильнодействующих и безопасных агонистов TLR7 в качестве нового вида лечения HBV, чтобы обеспечить дополнительные терапевтические решения или заменить существующие виды терапии, обладающие лишь частичной эффективностью.
Краткое изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении предложена серия новых соединений 6-амино-2-сульфонимидоил-9-замещенного-7Н-пурин-8-она, обладающих агонистической активностью в отношении Toll-подобных рецепторов, и их пролекарств. Изобретение также обеспечивает биологическую активность таких соединений, индуцирующую повышение уровня SEAP посредством активации Toll-подобных рецепторов, таких как рецептор TLR7, метаболическую конверсию пролекарств в исходные соединения в присутствии гепатоцитов человека и терапевтическое или профилактическое применение таких соединений и содержащих эти соединения фармацевтических композиций и их пролекарств для лечения или профилактики инфекционных заболеваний, таких как HBV или HCV. В настоящем изобретении также предложены соединения, обладающие превосходящей активностью. Кроме того, соединения формулы (I) и/или (Ia) также проявляют надлежащую растворимость, селективность по сравнению с TLR8, клиренс in vitro и in vivo, отрицательные результаты теста Эймса, hERG, GSH, фармакокинетические (ФК) профили и профили безопасности.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I),
где
1
1-6
1-6
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой C алкил, гало-C алкил, С циклоалкил-С алкил, C алкокси-C алкил или пирролидинил-C алкил;
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой С алкил, фенил-C алкил, пиридинил-C алкил или пиримидинил-С алкил, где указанный фенил-С алкил, пиридинил-С алкил и пиримидинил-С алкил являются незамещенными или замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из атома галогена, C алкила, C алкокси, циано, карбокси, карбамоила, гало-C алкила, Салкилсульфонила, C алкоксикарбонила, C алкокси-С алкиламинокарбонила, пирролидинилкарбонила и пиперидинилкарбонила;
3
R представляет собой Н;
или их фармацевтически приемлемой соли, энантиомеру или диастереомеру.
Настоящее изобретение также относится к пролекарствам (Ia),
где
4
1-6
1-6
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой C алкил, гало-C алкил, С циклоалкил-C алкил, C алкокси-С алкил или пирролидинил-С алкил;
5
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой C алкил, фенил-С алкил, пиридинил-С алкил или пиримидинил-С алкил, где указанные фенил-С алкил, пиридинил-C алкил и пиримидинил-С алкил являются незамещенными или замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из атома галогена, C алкила, C алкокси, циано, карбокси, карбамоила, гало-C алкила, С алкилсульфонила, C алкоксикарбонила, C алкокси-С алкиламинокарбонила, пирролидинилкарбонила и пиперидинилкарбонила;
6
1-6
1-6
R представляет собой Н или C алкил-С(O)О-С алкил-;
7
1-6
3-7
1-10
R представляет собой Н, C алкил, С циклоалкил или C алкилкарбонил;
8
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой Н, C алкилкарбонил, карбокси-С алкилкарбонил, C алкилоксикарбонил-С алкилкарбонил или бензоил;
или их фармацевтически приемлемой соли, энантиомеру или диастереомеру.
Изобретение также относится к их получению, лекарственным средствам на основе соединения в соответствии с изобретением и их получению, а также к применению соединений формулы (I) или их пролекарств (Ia) в качестве агониста TLR7. Соответственно, соединения формулы (I) или их пролекарства формулы (Ia) полезны для лечения или профилактики инфекции HBV и/или HCV с агонизмом Toll-подобных рецепторов.
Подробное описание изобретения
Если не указано иное, все используемые в настоящем документе технические и научные термины имеют такое же значение, как обычно понимают обычные специалисты в области техники, к которой принадлежит данное изобретение. Кроме того, приведенные ниже определения представлены для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, используемых для описания изобретения.
Определения
1-6
1-6
Термин «С алкил» означает насыщенную нормальную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6, в частности, от 1 до 4 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и т.п. Конкретными «C алкильными» группами являются метил, этил и н-пропил.
1-10
1-10
Термин «C алкил» означает насыщенную нормальную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 10, в частности, от 1 до 7 атомов углерода. Конкретной «C алкильной» группой является пропилбутил.
3-7
3-7
Термин «С циклоалкил» означает насыщенное углеродное кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов углерода, в частности, от 3 до 6 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Конкретной «С циклоалкильной» группой является циклопропил.
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Термин «C алкокси» означает группу формулы C алкил-О-. Примеры C алкоксигруппы включают без ограничений метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. Конкретными группами «C алкокси» являются метокси, этокси и изопропокси. Более конкретной «С алкокси» группой является этокси.
Термины «атом галогена» и «галоген» в настоящем документе используются взаимозаменяемо и означают атом фтора, хлора, брома или йода.
1-6
1-6
Термин «гало-C алкил» означает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен одинаковыми или разными атомами галогена, в частности, атомами фтора. Примеры гало-C алкила включают монофтор-, дифтор- или трифтор-метил, -этил или -пропил, например 3,3,3-трифторпропил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторметил, фторметил, дифторметил, трифторметил и трифторэтил.
1-6
1-6
3-7
3-7
3-7
Термин «амино» означает группу формулы -NR'Rʺ, где R' и Rʺ независимо представляют собой атом водорода, C алкил, C алкокси, С циклоалкил, гетеро-С циклоалкил, арил или гетероарил. Альтернативно R' и Rʺ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать гетеро-С циклоалкил. Термин «первичная амино» группа означает группу, где R' и Rʺ оба представляют собой атом водорода. Термин «вторичная амино» группа означает группу, где R' представляет собой атом водорода, a Rʺ - не атом водорода. Термин «третичная амино» группа означает группу, где R' и Rʺ оба представляют собой не  атом водорода. Конкретными вторичными и третичными аминогруппами являются метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, фениламино, бензиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, метоксиэтиламино, метилэтиламино, хлорбутилметиламино, дибутиламино и метилбутиламино.
Термин «карбонил» отдельно или в комбинации относится к группе -С(О)-.
1-6
1-6
1-6
1-6
Термин «C алкилкарбонил» относится к группе C алкил-С(О)-, где «С алкил» является таким, как определено выше. Конкретной «C алкилкарбонильной» группой является ацетил.
Термин «энантиомер» означает два стереоизомера соединения, представляющие собой не налагаемые друг на друга зеркальные отображения друг друга.
Термин «диастереомер» означает стереоизомер с двумя или более центрами хиральности, молекулы которого не являются зеркальными отображениями друг друга. Диастереомеры имеют различные физические свойства, например точки плавления, точки кипения, спектральные свойства, и различную реакционную способность.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» означает соли, не являющиеся биологически или иным образом нежелательными. Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения как кислоты, так и основания.
Термин «фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты» означает те фармацевтически приемлемые соли, которые образованы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота, и с органическими кислотами, выбранными из классов алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, эмбоновая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота.
Термин «фармацевтически приемлемая соль присоединения основания» означает те фармацевтически приемлемые соли, которые образованы с органическим или неорганическим основанием. Примеры приемлемых неорганических оснований включают соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца и алюминия. Соли, образованные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин и полиаминные смолы.
Соединения общей формулы (I) и их пролекарства, содержащие один или несколько хиральных центров, могут присутствовать либо в виде рацематов, диастереомерных смесей, либо в виде оптически активных отдельных изомеров. Рацематы могут быть разделены на энантиомеры в соответствии с известными способами. В частности, из рацемических смесей путем взаимодействия с оптически активной кислотой, такой как, например, D- или L-винная кислота, миндальная кислота, яблочная кислота, молочная кислота или камфорсульфоновая кислота, образуют диастереомерные соли, которые могут быть разделены путем кристаллизации.
Термин пролекарство означает форму или производное соединения, которое после введения субъекту метаболизируется in vivo, например, биологическими текучими средами или ферментами до фармакологически активной формы соединения для получения желаемого фармакологического действия. Пролекарства описаны, например, в кн. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 2004, Chapter 8 Prodrugs and Drug Delivery Systems, pp. 497-558.
«Фармацевтически активный метаболит» предназначен для обозначения фармакологически активного продукта, образованного посредством метаболизма указанного соединения или его соли в организме. После поступления в организм большинство лекарственных средств становятся субстратами для химических реакций, которые могут изменять их физические свойства и биологические действия. Эти метаболические преобразования, которые обычно влияют на полярность соединений по изобретению, приводят к изменению пути, посредством которого лекарственные средства распределяются в организме и выводятся из него. Однако в некоторых случаях метаболизм лекарственного средства требуется для его терапевтического действия.
Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения или молекулы по настоящему изобретению, которое при введении субъекту приводит к (i) лечению или предотвращению конкретного заболевания, состояния или расстройства, (ii) ослаблению, улучшению или устранению одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства или (iii) предотвращению или задержке развития одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в настоящем документе. Терапевтически эффективное количество будет изменяться в зависимости от соединения, подлежащего лечению болезненного состояния, тяжести подлежащего лечению заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, пути и формы введения, мнения лечащего врача или ветеринара и от других факторов.
Термин «фармацевтическая композиция» означает смесь или раствор, которые содержат терапевтически эффективное количество активного фармацевтического ингредиента вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами для введения млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в этом.
Агонист tlr7 и пролекарство
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I,
где
1
1-6
1-6
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой C алкил, галоC алкил, С циклоалкил-С алкил, Салкокси-С алкил или пирролидинилC алкил;
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой С алкил, фенилC алкил, пиридинилC алкил или пиримидинилCалкил, где указанные фенилC алкил, пиридинилC алкил и пиримидинилC алкил являются незамещенными или замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из атома галогена, C алкила, C алкокси, циано, карбокси, карбамоила, галоC алкила, C алкилсульфонила, C алкоксикарбонила, C алкокси-C алкиламинокарбонила, пирролидинилкарбонила и пиперидинилкарбонила;
3
R представляет собой Н;
или к его фармацевтически приемлемой соли, энантиомеру или диастереомеру.
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой (ii) соединение формулы (I), где
1
R представляет собой метил, этил, пропил, бутил, хлорпропил, циклогексилметил, метоксиэтил, метоксипропил, пирролидинилпропил или трифторэтил;
2
R представляет собой изобутил, бензил, хлорбензил, фторбензил, бромбензил, хлорфторбензил, хлорметилбензил, дихлорбензил, дифторбензил, метилбензил, метоксибензил, цианобензил, карбамоилбензил, трифторметилбензил, метилсульфонилбензил, метоксикарбонилбензил, карбоксибензил, метоксиэтиламинокарбонилбензил, пиперидинилкарбонилбензил, пирролидинилкарбонилбензил, пиридинилметил, хлорпиридинилметил, метилпиридинилметил, пиримидинилметил или метилпиримидинилметил;
3
R представляет собой Н;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
1
1-6
1-6
1-6
1-6
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой (iii) соединение формулы (I), где R представляет собой С алкил, галоC алкил или Cалкокси-C алкил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
1
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I), где R представляет собой метил, пропил, хлорпропил, метоксиэтил или трифторэтил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
1
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой (iv) соединение формулы (I), где R представляет собой метил, этил, пропил, бутил, хлорпропил, трифторэтил, метоксиэтил или метоксипропил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
1
1-6
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой (v) соединение формулы (I), где R представляет собой C алкил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
1
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой (vi) соединение формулы (I), где R представляет собой метил, этил или пропил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
1
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой (vii) соединение формулы (I), где R представляет собой этил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
2
1-6
1-6
1-6
1-6
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I), где R представляет собой фенил-C алкил, где указанный фенил-C алкил является незамещенным или замещен заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из атома галогена, C алкила, карбокси и C алкоксикарбонила; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой (viii) соединение формулы (I), где R представляет собой фенил-C алкил, где указанный фенил-C алкил является незамещенным или замещен атомом галогена, карбамоилом, C алкилом, карбокси, циано, C алкокси, C алкилсульфонилом и C алкокси-С алкиламинокарбонилом; пиридинил-C алкил, где указанный пиридинил-C алкил является незамещенным или замещен C алкилом; или пиримидинил-C алкил, где указанный пиримидинил-С алкил является незамещенным или замещен C алкилом; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
2
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой (ix) соединение формулы (I), где R представляет собой бензил, метилбензил, хлорбензил, фторбензил, дифторбензил, цианобензил, карбоксибензил, метоксибензил, метилсульфонилбензил, метоксиэтиламинокарбонилбензил, пиридинилметил, метилпиридинилметил, пиримидинилметил или метилпиримидинилметил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
2
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I), где R представляет собой бензил, метилбензил, хлорбензил, фторбензил, бромбензил, хлорфторбензил, хлорметилбензил, дихлорбензил, дифторбензил, карбоксибензил или метоксикарбонилбензил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
2
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой (х) соединение формулы (I), где R представляет собой бензил, метилбензил, хлорбензил, фторбензил, дифторбензил, карбоксибензил или метилпиридинилметил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
2
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой (xi) соединение формулы (I), где R представляет собой метилбензил или хлорбензил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой (xii) соединение формулы (I), где
1
1-6
1-6
1-6
R представляет собой C алкил или C алкокси-C алкил;
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой фенил-C алкил, где указанный фенил-C алкил является незамещенным или замещен атомом галогена, карбамоилом, C алкилом, карбокси, циано и C алкокси-C алкиламинокарбонилом; или
1-6
1-6
1-6
пиримидинил-C алкил, где указанный пиримидинил-C алкил является незамещенным или замещен C алкилом;
3
R представляет собой Н;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой (xiii) соединение формулы (I), где
1
R представляет собой метил, этил, пропил, бутил или метоксиэтил;
2
R представляет собой бензил, метилбензил, хлорбензил, фторбензил, цианобензил, карбоксибензил, метоксиэтиламинокарбонилбензил, пиримидинилметил или метилпиримидинилметил;
3
R представляет собой Н;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой (xiv) соединение формулы (I), где
1
1-6
R представляет собой C алкил;
2
1-6
1-6
1-6
R представляет собой фенил-C алкил, где указанный фенил-C алкил является незамещенным или замещен C алкилом;
3
R представляет собой Н;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой (xv) соединение формулы (I), где
1
R представляет собой этил или пропил;
2
R представляет собой бензил, хлорбензил или метилбензил;
3
R представляет собой Н;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение настоящего изобретения состоит в том, что (xvi) конкретные соединения формулы (I) представляют собой следующие соединения:
6-Амино-9-бензил-2-(метилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-бензил-2-(этилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-бензил-2-(2-метоксиэтилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-бензил-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-бензил-2-(бутилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-бензил-2-(3-метоксипропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-бензил-2-(2,2,2-трифторэтилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-бензил-2-(циклогексилметилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-[(4-метоксифенил)метил]-2-(метилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-2-(3-хлорпропилсульфонимидоил)-9-[(4-метоксифенил)метил]-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-[(4-метоксифенил)метил]-2-(3-пирролидин-1-илпропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-(метилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-2-(метилсульфонимидоил)-9-(3-пиридилметил)-7Н-пурин-8-он;
3-[[6-Амино-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-9-ил]метил]бензонитрил;
3-[[6-Амино-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-9-ил]метил]бензамид;
6-Амино-2-(метилсульфонимидоил)-9-(2-пиридилметил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-2-(метилсульфонимидоил)-9-(4-пиридилметил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-изобутил-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-[(3-хлорфенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-2-(пропилсульфонимидоил)-9-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-[(4-фторфенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-[(4-бромфенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-[(3,4-дихлорфенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-(3,4-дифторфенилметил)-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-[(4-хлор-3-метил-фенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-2-(пропилсульфонимидоил)-9-(пара-толилметил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-[(4-хлор-3-фторфенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-[(2,4-дихлорфенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
4-[[6-Амино-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-9-ил]метил]бензонитрил;
4-[[6-Амино-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-9-ил]метил]бензамид;
6-Амино-9-[(6-метил-3-пиридил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-[(2-метил-4-пиридил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-[(3-хлор-4-метил-фенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-[(4-метилсульфонилфенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
Метил-4-[[6-амино-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-9-ил]метил]бензоат;
4-[[6-Амино-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-9-ил]метил]бензойная кислота;
4-[[6-Амино-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-9-ил]метил]-N-(2-метоксиэтил)бензамид;
6-Амино-9-[[(4-пиперидин-1-карбонил)фенил]метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-2-(S-пропилсульфонимидоил)-9-[[4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]метил]-7Н-пурин-8-он;
6-Метил-2-(пропилсульфонимидоил)-9-(пиримидин-5-илметил)-7Н-пурин-8-он;
6-Метил-9-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-(этилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-2-(этилсульфонимидоил)-9-(пара-толилметил)-7Н-пурин-8-он; и
6-Амино-2-(3-этилсульфонимидоил)-9-[(4-фторфенил)метил]-7Н-пурин-8-он;
или их фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение настоящего изобретения состоит в том, что (xvii) более конкретные соединения формулы (I) представляют собой следующие соединения:
6-Амино-9-бензил-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-[(4-фторфенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-[(4-бромфенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-2-(пропилсульфонимидоил)-9-(пара-толилметил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-[(18-метил-3-пиридил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
Метил-4-[[6-амино-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-9-ил]метил]бензоат;
4-[[6-Амино-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-9-ил]метил]бензойная кислота;
6-Метил-9-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-Амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-(этилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он; и
6-Амино-2-(этилсульфонимидоил)-9-(пара-толилметил)-7Н-пурин-8-он;
или их фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение настоящего изобретения состоит в том, что (xviii) наиболее конкретные соединения формулы (I) представляют собой следующие соединения:
6-Амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-(этилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он; и
6-Амино-2-(этилсульфонимидоил)-9-(пара-толилметил)-7Н-пурин-8-он;
или их фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой (xix) соединение формулы (Ia),
где:
4
1-6
1-6
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой C алкил, галоC алкил, С циклоалкил-C алкил, Салкокси-C алкил или пирролидинилC алкил;
5
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой C алкил, фенилC алкил, пиридинилC алкил или пиримидинилCалкил, где указанные фенилC алкил, пиридинилC алкил и пиримидинилC алкил являются незамещенными или замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из атома галогена, C алкила, C алкокси, циано, карбокси, карбамоила, галоC алкила, C алкилсульфонила, C алкоксикарбонила, C алкокси-C алкиламинокарбонила, пирролидинилкарбонила и пиперидинилкарбонила;
6
1-6
1-6
R представляет собой Н или Салкил-С(O)O-С алкил-;
7
1-6
3-7
1-10
R представляет собой Н, C алкил, С циклоалкил или C алкилкарбонил;
8
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой Н, C алкилкарбонил, карбокси-C алкилкарбонил, Cалкилоксикарбонил-C алкилкарбонил или бензоил;
6
7
8
при условии, что R, R и R не представляют собой Н одновременно;
или их фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой (хх) соединение формулы (I), где:
4
R представляет собой метил, этил, пропил, бутил, хлорпропил, циклогексилметил, метоксиэтил, метоксипропил, пирролидинилпропил или трифторэтил;
5
R представляет собой изобутил, бензил, хлорбензил, фторбензил, бромбензил, хлорфторбензил, хлорметилбензил, дихлорбензил, дифторбензил, метилбензил, метоксибензил, цианобензил, карбамоилбензил, трифторметил бензил, метилсульфонилбензил, метоксикарбонилбензил, карбоксибензил, метоксиэтиламинокарбонилбензил, пиперидинилкарбонилбензил, пирролидинилкарбонилбензил, пиридинилметил, хлорпиридинилметил, метилпиридинилметил, пиримидинилметил или метилпиримидинилметил;
6
R представляет собой Н, ацетоксиметил, ацетоксиэтил или диметилпропаноилоксиметил;
7
R представляет собой Н, этил, пропил, изопропил, циклопропил, ацетил, пентаноил, метилпентаноил, пропилпентаноил, этилбутаноил, метилбутаноил или диметилпропаноил;
8
R представляет собой Н, ацетил, пентаноил, карбоксипропаноил, этоксикарбонилпропаноил или бензоил;
6
7
8
при условии, что R, R и R не представляют собой Н одновременно;
или их фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
4
1-6
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой (xxi) соединение формулы (Ia), где R представляет собой C алкил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
4
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой (xxii) соединение формулы (Ia), где R представляет собой метил или пропил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
5
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой (xxiii) соединение формулы (Ia), где R представляет собой фенилC алкил или пиридинилC алкил, где указанный фенилC алкил и пиридинилCалкил являются незамещенными или замещены заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из атома галогена или C алкила; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
5
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (Ia), где R представляет собой бензил, метилбензил, хлорбензил или метилпиридинилметил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
5
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой (xxiv) соединение формулы (Ia), где R представляет собой бензил, хлорбензил или метилпиридинилметил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
7
1-6
1-10
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой (xxv) соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н, C алкил или Cалкилкарбонил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
7
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой (xxvi) соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н, этил, пропил, метилпентаноил или пропилпентаноил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
8
1-6
1-6
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой (xxvii) соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н, C алкилкарбонил или карбокси-C алкилкарбонил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
8
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой (xxviii) соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н, пентаноил или карбоксипропаноил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение настоящего изобретения состоит в том, что (xix) конкретные соединения формулы (Ia) представляют собой следующие соединения:
4
N-[(6-Амино-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-ил)-оксо-пропил-λ-сульфанилиден]пентанамид;
4
N-[[6-Амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-7Н-пурин-2-ил]-оксо-пропил-λ-сульфанилиден]ацетамид;
4
N-[(6-Амино-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-ил)-метил-оксо-λ-сульфанилиден]ацетамид;
4
4-[[(6-Амино-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-ил)-оксо-пропил-λ-сульфанилиден]амино]-4-оксо-бутановая кислота;
4
4-[[(6-Амино-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-ил)-оксо-пропил-λ-сульфанилиден]амино]-4-оксо-бутановая кислота;
4
4-[[(6-Амино-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-ил)-оксо-пропил-λ-сульфанилиден]амино]-4-оксо-бутановая кислота;
4
Этил-4-[[(6-амино-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-ил)-оксо-пропил-λ-сульфанилиден]амино]-3-оксо-бутаноат;
4
Этил-4-[[(6-амино-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-ил)-оксо-пропил-λ-сульфанилиден]амино]-4-оксо-бутаноат;
4
Этил-4-[[(6-амино-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-ил)-оксо-пропил-λ-сульфанилиден]амино]-4-оксо-бутаноат;
4
N-[(6-Амино-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-ил)-оксо-пропил-λ-сульфанилиден]бензамид;
4
N-[(6-Амино-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-ил)-оксо-пропил-λ-сульфанилиден]бензамид;
4
N-[(6-Амино-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-ил)-оксо-пропил-λ-сульфанилиден]бензамид;
9-Бензил-6-(этиламино)-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
6-(Этиламино)-9-[(6-метил-3-пиридил)метил]-2-(S-пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
9-[(4-Хлорфенил)метил]-6-(этиламино)-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
9-Бензил-6-(пропиламино)-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
9-Бензил-6-(изопропиламино)-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
9-Бензил-6-(циклопропиламино)-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он;
N-[9-[(4-Хлорфенил)метил]-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]-2-пропил-пентанамид;
N-[9-[(4-Хлорфенил)метил]-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]ацетамид;
N-[9-Бензил-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]пентанамид;
N-[9-[(4-Хлорфенил)метил]-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]-2-этил-бутанамид;
N-[9-[(4-Хлорфенил)метил]-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]-3-метил-бутанамид;
N-[9-[(4-Хлорфенил)метил]-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]-2-метил-пентанамид;
N-[9-[(4-Хлорфенил)метил]-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]-2,2-диметил-пропанамид;
N-[9-Бензил-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]-2-пропил-пентанамид;
[6-Амино-9-бензил-2-(метилсульфонимидоил)-8-оксо-пурин-7-ил]метилацетат;
[6-Амино-9-бензил-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)пурин-7-ил]метилацетат;
[6-Амино-9-бензил-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)пурин-7-ил]метил-2,2-диметилпропаноат; и
1-[6-Амино-9-бензил-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)пурин-7-ил]этилацетат;
или их фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
В некоторых воплощениях изобретения соединения по настоящему изобретению подвергали тестированию и сравнивали со следующими эталонными соединениями:
Соединения Р-2 и Р-5 были раскрыты в документе WO 2006117670 как примеры 2 и 5 соответственно, соединение GS-9620 было раскрыто в патенте США US 20100143301 как пример 49, соединение S-1 было раскрыто в патенте Японии JP 1999193282.
Синтез
1
11
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены любыми традиционными способами. Приемлемые способы синтеза этих соединений, а также их исходных веществ приведены в представленных ниже схемах и в примерах. Все заместители, в частности, R-R, являются такими, как определено выше, если не указано иное. Кроме того, и если явным образом не указано иное, все реакции, условия реакций, сокращения и символы имеют значения, хорошо известные обычным специалистам в области органической химии.
Схема 1
2
3
2
3
4
Соединение формулы VI получают путем замыкания цикла изоцианата VII с аминомалононитрила пара-толуолсульфонатом. Впоследствии синтезируют бицикл IV путем взаимодействия соединения формулы VI с бензоилизотиоцианатом с неорганическим основанием, таким как гидроксид натрия или гидроксид калия. В результате алкилирования бицикла IV алкилгалогенидом V в присутствии основания, такого как KCO, NaH или CsCO, получают соединение формулы IIIa. Впоследствии соединение формулы IIa получают путем окисления соединения формулы IIIa окислителем, таким как мета-хлорпербензойная кислота, аддукт мочевины и пероксида водорода или HIO. Соединение формулы Ie получают путем иминирования соединения формулы IIa реагентом иминирования, таким как азид натрия в кислоте, где указанная кислота представляет собой, например, реагент Итона или полифосфорную кислоту (РРА).
Схема 2
a
1
4
b
2
5
7
12
1-6
3-7
1-10
R представляет собой R или R, R представляет собой R или R, R представляет собой C алкил, С циклоалкил или РМВ, R представляет собой C алкил.
b
7
7
7
2
2
3
4
4
Соединение формулы X получают путем взаимодействия соединения формулы XI с RNH. В результате восстановления соединения X получают соединение формулы IX. В результате замыкания цикла соединения формулы IX с реагентами замыкания цикла, такими как фосген, карбонилдиимидазол, диэтилкарбонат или трифосген, получают соединение формулы VIII. Соединение формулы IIIb получают путем обработки соединения формулы VIII RNH при нагревании. Соединение формулы Ie получают путем удаления защиты соединения формулы IIIb, где R представляет собой РМВ, кислотой, такой как CFCOOH, с последующим окислением окислителем, таким как мета-хлорпероксибензойная кислота, аддукт мочевины и пероксида водорода или HIO, и иминированием соединения формулы IIa реагентом иминирования, таким как азид натрия в кислоте, где указанная кислота представляет собой, например, реагент Итона или РРА. Соединение формулы Ic получают путем прямого окисления соединения формулы IIIb с получением соединения IIb, где R представляет собой алкил или циклоалкил, с последующими иминированием реагентом иминирования, таким как азид натрия в кислоте, где указанная кислота представляет собой, например, реагент Итона или РРА. Соединение формулы Id получают путем ацилирования соединения формулы IIIa с получением соединения IIIc с последующим окислением окислителем, таким как мета-хлорпероксибензойная кислота, аддукт мочевины и пероксида водорода или HIO, и иминированием реагентом иминирования, таким как азид натрия в кислоте, где указанная кислота представляет собой, например, реагент Итона или РРА.
Схема 3
a
1
4
9
b
2
5
10
R представляет собой R, R или R; R представляет собой R, R или R.
Пролекарства формулы XIII или XIV могут быть получены в соответствии со схемой 3.
Соединение формулы XIII синтезируют путем алкилирования активного исходного соединения формулы Ie со сложным галогенэфиром, таким как хлорметилацетат. Соединение формулы XIV синтезируют путем взаимодействия активного исходного соединения формулы Ie с ангидридом карбоновой кислоты, таким как уксусный ангидрид, или с ацилхлоридом, таким как 4-хлор-4-оксо-бутаноат.
Данное изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I) или (Ia), включающему взаимодействие:
(а) взаимодействие соединения формулы (IIa),
с реагентом иминирования;
(b) взаимодействие соединения формулы (IIb),
a
1
4
b
2
5
7
1-6
3-7
с реагентом иминирования; где R представляет собой R или R, R представляет собой R или R, R представляет собой Cалкил или Сциклоалкил;
(c) взаимодействие соединения формулы (IIIc),
a
1
4
b
2
5
12
1-10
с окислителем с последующим взаимодействием с реагентом иминирования, где R представляет собой R или R, R представляет собой R или R, R представляет собой Cалкил;
(d) взаимодействие соединения формулы (IIIa),
a
1
4
b
2
5
с окислителем с последующим взаимодействием с реагентом иминирования, где R представляет собой R или R, R представляет собой R или R;
(e) взаимодействие соединения формулы (Ie),
со сложным галогенэфиром;
(f) взаимодействие соединения формулы (Ie),
с ангидридом карбоновой кислоты или ацилхлоридом;
a
b
1
2
4
5
7
12
или где R, R, R, R, R, R, R и R являются такими, как определено выше.
На стадии (а), (b), (с) и (d) реагент иминирования может представлять собой, например, азид натрия в кислоте, где указанная кислота может представлять собой, например, реагент Итона или РРА.
4
На стадии (с) и (d) окислитель может представлять собой, например, мета-хлорпероксибензойную кислоту, аддукт мочевины и пероксида водорода или HIO.
На стадии (е) сложный галогенэфир может представлять собой, например, хлорметилацетат.
На стадии (f) ангидрид карбоновой кислоты может представлять собой, например, уксусный ангидрид; ацилхлорид может представлять собой 4-хлор-4-оксо-бутаноат.
Соединения формулы (I) и (Ia), полученные в соответствии с вышеописанным способом, также являются объектом изобретения.
Фармацевтические композиции и введение
В другом воплощении изобретения предложены фармацевтические композиции или лекарственные препараты, содержащие соединения по изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или эксципиент, а также способы применения соединений по изобретению для получения таких композиций и лекарственных средств. В одном примере соединения формулы (I) или их пролекарства можно включать в лекарственные формы путем смешивания при температуре окружающей среды при приемлемом рН и при желаемой степени чистоты с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, нетоксичными для реципиентов при применяемых дозировках и концентрациях в галеновой форме введения. рН лекарственной формы зависит, в основном, от конкретного применения и от концентрации соединения, но предпочтительно в любом случае находится в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 8. В одном примере соединение формулы (I) или его пролекарства включают в лекарственную форму в ацетатном буфере при рН 5. В другом воплощении изобретения соединения формулы (I) или их пролекарства стерильны. Соединение можно хранить, например, в виде твердого вещества или аморфной композиции, в виде лиофилизированной лекарственной формы или в виде водного раствора.
Композиции готовят, дозируют и вводят в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы, которые следует учитывать в данном контексте, включают конкретное расстройство, подлежащее лечению, конкретное млекопитающее, подлежащее лечению, клиническое состояние индивидуального пациента, причину расстройства, область доставки агента, способ введения, режим введения и другие факторы, известные практикующим врачам. Такими соображениями руководствуются при определении «эффективного количества» соединения для введения, которое представляет собой минимальное количество, необходимое для активации рецептора TLR7 и приводящее к выработке ИФН-α и других цитокинов, которое можно применять, но без ограничения, для лечения или профилактики у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В и/или С.
В одном примере фармацевтически эффективное количество соединения по изобретению, вводимое парентерально на дозу, будет находиться в диапазоне от приблизительно 0,01 до 50 мг/кг, альтернативно от приблизительно 0,1 до 30 мг/кг массы тела пациента в сутки, где характерный исходный диапазон дозы применяемого соединения составляет от 0,3 до 15 мг/кг/сутки. В другом воплощении изобретения пероральные единичные дозированные формы, такие как таблетки и капсулы, предпочтительно содержат от приблизительно 20 до приблизительно 1000 мг соединения по изобретению.
Соединения по изобретению можно вводить любыми приемлемыми средствами, включающими пероральное, местное (включая трансбуккальное и подъязычное), ректальное, вагинальное, трансдермальное, парентеральное, подкожное, интраперитонеальное, внутрилегочное, внутрикожное, подоболочечное, эпидуральное и интраназальное, и, если это желательно для местного лечения, внутриочаговое введение. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, интраперитонеальное или подкожное введение.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в любой удобной форме введения, например, в таблетках, порошках, капсулах, растворах, дисперсиях, суспензиях, сиропах, спреях, суппозиториях, гелях, эмульсиях, пластырях и т.д. Такие композиции могут содержать ингредиенты, традиционные в фармацевтических препаратах, например, разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, объемообразующие агенты и дополнительные активные агенты.
Характерный препарат готовят путем смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя или эксципиента. Приемлемые носители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны, например, в кн. Ansel, Howard С., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. В лекарственные формы можно также включать один или более буферных растворов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, увлажняющих агентов, смазывающих веществ, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов,  антиоксидантов, кроющих агентов, скользящих веществ, технологических добавок, красящих веществ, подсластителей, ароматических веществ, корригентов, разбавителей и других известных добавок, обеспечивающих элегантную форму представления лекарственного средства (т.е. соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или способствующих приготовлению фармацевтического препарата (т.е. лекарственного препарата).
Примером приемлемой пероральной дозированной формы является таблетка, содержащая от приблизительно 20 до 1000 мг соединения по изобретению, смешанного с безводной лактозой в количестве от приблизительно 30 до 90 мг, кроскармелозой натрия в количестве от приблизительно 5 до 40 мг, поливинилпирролидоном (ПВП) К30 в количестве от приблизительно 5 до 30 мг и стеаратом магния в количестве от приблизительно 1 до 10 мг. Порошкообразные ингредиенты сначала смешивают вместе, а затем смешивают с раствором ПВП. Полученную в результате композицию можно высушивать, гранулировать, смешивать со стеаратом магния и прессовать в форму таблетки, используя традиционное оборудование. Пример аэрозольного препарата можно готовить путем растворения соединения по изобретению, например, от 20 до 1000 мг, в приемлемом буферном растворе, например, в фосфатном буферном растворе, при желании добавляя модификатор тоничности, например соль, такую как хлорид натрия. Этот раствор можно фильтровать, например, используя 0,2-микронный фильтр, чтобы удалить примеси и загрязнения.
Таким образом, одно воплощение изобретения включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), или его пролекарства формулы (Ia), или их фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры.
В следующем воплощении изобретения включена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), или его пролекарства формулы (Ia), или их фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
Другое воплощение изобретения включает фармацевтическую композицию, содержащая соединение формулы (I), или его пролекарства формулы (Ia), или их фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры, для применения при лечении инфекции вируса гепатита В.
Показания и способы лечения
В настоящем изобретении предложены способы лечения или профилактики инфекции вируса гепатита В и/или гепатита С у пациента, нуждающегося в этом.
В настоящем изобретении дополнительно предложены способы введения терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его пролекарств или других соединений по изобретению в кровоток пациента для лечения и/или профилактики инфекции вируса гепатита В и/или гепатита С.
Способы по настоящему изобретению, в частности, в высокой степени приемлемы для пациентов-людей. В частности, способы и дозы по настоящему изобретению могут быть полезны, но без ограничений, пациентам, инфицированным HBV и/или HCV. Способы и дозы по настоящему изобретению также полезны для пациентов, получающих другие виды противовирусной терапии. Способы профилактики по настоящему изобретению, в частности, полезны для пациентов, подверженных риску вирусной инфекции. Эти пациенты включают без ограничений работников здравоохранения, например, врачей, медицинских сестер, лиц, участвующих в программах по облегчению страданий безнадежно больных; личный состав вооруженных сил; учителей; работников по уходу за детьми; пациентов, путешествующих или проживающих за границей, в частности, в странах третьего мира, в том числе социальных работников, миссионеров и иностранных дипломатов. Наконец, способы и композиции включают лечение не поддающихся лечению пациентов или пациентов, резистентных к лечению, например резистентных к ингибиторам обратной транскриптазы, ингибиторам протеазы и т.д.
Другое воплощение изобретение включает способ лечения или профилактики инфекции вируса гепатита В и/или инфекции вируса гепатита С у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, где способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его энантиомеров, диастереомеров, пролекарств или фармацевтически приемлемых солей.
ПРИМЕРЫ
Изобретение будет понято более полно со ссылкой на приведенные ниже примеры. Однако их не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.
Сокращения
водн. водный раствор
BSA: N,O-бис(триметилсилил)ацетамид
3
CDCl: дейтерированный хлороформ
3
CDOD: дейтерированный метанол
CDI: N,N'-карбонилдиимидазол
DIEPA: N,N-диэтилпропиламин
ДМФ: диметилформамид
ДМСО: диметилсульфоксид
DBU: 1,8-диазабициклоундец-7-ен
DPPA: дифенилфосфорилазид
50
ЕС: молярная концентрация агониста, приводящая к 50% максимально возможного ответа на этот агонист.
EDC: N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамин
EtOAc или ЕА: этилацетат
HATU: (1-[Бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат)
ч: час(-ы)
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография
HOBt: N-гидроксибензотриазол
МС (ИЭР): масс-спектроскопия (ионизация электрораспылением)
m-СРВА: 3-хлорпербензойная кислота
мин минута(-ы)
МТБЭ: метил-трет-бутиловый эфир
ЯМР: ядерный магнитный резонанс
NMP: N-метилпирролидон
набл. наблюдаемый
ПЭ: петролейный эфир
РМВ: пара-метоксибензил
РРА: полифосфорная кислота
КТ или кт: комнатная температура
нас. насыщенный раствор
ТФУ: трифторуксусная кислота
ТГФ: тетрагидрофуран
ТЭА: триэтиламин
об./об. объемное отношение
Общие экспериментальные условия
Промежуточные соединения и конечные соединения очищали флэш-хроматографией, используя один из следующих приборов: i) систему Biotage SP1 и модуль картриджа Quad 12/25; ii) прибор для хроматографии ISCO Combi-flash. Марка и размер пор силикагеля: i) KP-SIL  размер частиц: 40-60 мкм; ii) регистрационный номер в журнале Кемикал Абстрактс (CAS): Силикагель: 63231-67-4, размер частиц: 47-60-микронный силикагель; iii) ZCX производства компании Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd, размер пор: 200-300 или 300-400.
18
18
Промежуточные соединения и конечные соединения очищали препаративной ВЭЖХ на колонке с обращенной фазой, используя колонку XBridge™ Prep-С (5 мкм, OBD™ 30×100 мм) или колонку SunFire™ Prep-C (5 мкм, OBD™ 30×100 мм).
Спектры ЖХ/МС соединений были получены с использованием устройства Waters UPLC-SQD Mass. Стандартные условия ЖХ/МС были следующими (время хроматографирования 3 мин):
2
3
2
2
Кислые условия А: 0,1% муравьиная кислота и 1% ацетонитрил в HO; В: 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле; Основные условия: А: 0,05% NH⋅HO в HO; В: ацетонитрил.
+
Масс-спектры (МС): как правило, регистрировали только ионы, указывающие на исходную массу, и, если не указано иное, анализируемый массовый ион представляет собой положительный массовый ион (М+Н).
Спектры ЯМР были получены с использованием устройства Bruker Avance 400 МГц.
Все реакции, включающие реагенты, чувствительные к воздуху, проводили в атмосфере аргона. Реагенты, полученные из коммерческих источников, использовали без дополнительной очистки, если не отмечено иное.
ПРЕПАРАТИВНЫЕ ПРИМЕРЫ
Пример 1
6-Амино-9-бензил-2-(метилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 4-амино-3-бензил-2-оксо-1Н-имидазол-5-карбонитрила
2
4
+
+
К раствору аминомалононитрила пара-толуолсульфоната (25 г, 98,5 ммоль, TCI, номер по каталогу: A1119-25G) в безводном ТГФ (100 мл) добавляли бензилизоцианат (13,2 г, 98,5 ммоль) и ТЭА (10,2 г, 79,0 ммоль) при КТ. После перемешивания при кт в течение 24 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли остаток между EtOAc (500 мл) и водой (250 мл). Отделенный органический слой промывали два раза соляным раствором (50 мл) и два раза экстрагировали раствором гидроксида натрия (50 мл, 1 н.). Объединенный слой раствора гидроксида натрия нейтрализовали 10 масс. % раствором гидросульфата натрия и экстрагировали EtOAc. Отделенный органический слой промывали соляным раствором, высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в 2-изопропоксипропане, а затем суспензию фильтровали с получением 4-амино-3-бензил-2-оксо-1Н-имидазол-5-карбонитрила (соединение 1а) в виде желтого твердого вещества (15 г), продукт использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 215.
Стадия 2: Получение 6-амино-9-бензил-2-сульфанил-7Н-пурин-8-она
К раствору 4-амино-3-бензил-2-оксо-1Н-имидазол-5-карбонитрила (15,0 г, 70,0 ммоль, соединение 1а) в ТГФ (700 мл) добавляли по каплям бензоилизотиоцианат (28,6 г, 175,1 ммоль, TCI, номер по каталогу: A11596-100G). После перемешивания при КТ в течение 12 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растирали в диэтиловом эфире (100 мл), и полученный в результате осадок собирали фильтрованием.
+
+
К раствору полученного осадка в ТГФ (700 мл) добавляли гидроксид натрия (70 мл, 2 н.). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 50 ч, а затем подкисляли до рН 3 10 масс. % водным раствором гидросульфата натрия. Полученный в результате осадок собирали фильтрованием с получением неочищенного продукта 6-амино-9-бензил-2-сульфанил-7Н-пурин-8-она (8,1 г, соединение 1b) в виде желтого твердого вещества. Этот продукт использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 274.
Стадия 3: Получение 6-амино-9-бензил-2-метилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
К раствору 6-амино-9-бензил-2-сульфанил-7Н-пурин-8-она (5,46 г, 20,0 ммоль, соединение 1b) в ДМФ добавляли карбонат калия (2,76 г, 20,0 ммоль). Затем к предыдущему раствору медленно добавляли метилйодид (2,84 г, 20,0 ммоль) в ДМФ (5,0 мл). После перемешивания при КТ в течение 12 ч реакционную смесь наливали в воду (200 мл), затем подкисляли 10 масс. % водным раствором гидросульфата натрия и экстрагировали два раза EtOAc (100 мл). Органический слой промывали соляным раствором, высушивали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле с получением 6-амино-9-бензил-2-метилсульфонил-7Н-пурин-8-она (4,9 г, соединение 1с) в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 288.
Стадия 4: Получение 6-амино-9-бензил-2-метилсульфинил-7Н-пурин-8-она
+
+
К суспензии соединения 6-амино-9-бензил-2-метилсульфанил-7Н-пурин-8-она (2,5 г, 8,7 ммоль, соединение 1с) в смеси дихлорметан (ДХМ)/МеОН (500 мл, об./об. = 1:1) добавляли 3-хлорпербензойную кислоту (2,15 г, 8,7 ммоль, чистота 70%, Aldrich, номер по каталогу: 273031-100G). После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч объем реакционной смеси уменьшали в вакууме до приблизительно 50 мл. Полученный в результате осадок собирали фильтрованием, промывали метанолом и высушивали с получением 6-амино-9-бензил-2-метилсульфинил-7Н-пурин-8-она (1,0 г, соединение 1d) в виде белого твердого вещества. Этот продукт использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 304.
Стадия 5: Получение 6-амино-9-бензил-2-(метилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
К раствору 6-амино-9-бензил-2-метилсульфинил-7Н-пурин-8-она (1,4 г, 4,6 ммоль, соединение 1d) в реагенте Итона (40 мл, пентоксид фосфора, 7,5 масс. % в метансульфоновой кислоте, Aldrich, номер по каталогу: 380814-100ML) добавляли азид натрия (360 мг, 5,5 ммоль) при 50°C. После перемешивания при этой температуре в течение 30 минут реакционную смесь охлаждали до КТ и наливали в нас. водный раствор бикарбоната натрия. Реакционную смесь два раза экстрагировали n-BuOH (100 мл), и органическую фазу концентрировали в вакууме. Остаток подвергали очистке ВЭЖХ с получением 6-амино-9-бензил-2-(метилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она (900 мг, соединение 1) в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.6 (br. s, 1Н), 7.26-7.34 (m, 5Н), 7.07 (br. s., 2Н), 4.96 (s, 2Н), 4.04 (s, 1Н), 3.18 (s, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 319.
2
6
1
-1
+
+
В результате разделения соединения примера 1 хиральной ВЭЖХ получили пример 1-А (быстрая элюция, 7,1 мг) и пример 1-В (медленная элюция, 9,1 мг) в виде белого твердого вещества. (Условия разделения: метанол 5%-40% (0,05% диэтиламин (ДЭА))/CO на колонке ChiralPak OJ-3) Пример 1-А: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.06 (br. s., 1Н), 7.27-7.36 (m, 5Н), 6.98 (br. s., 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.06 (br. s., 1H), 3.18 (s, 3Н). MC набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 319.
1
-1
+
+
6
Пример 1-В: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.06 (br. s., 1Н), 7.26-7.36 (m, 5Н), 6.98 (br. s., 2H), 4.96 (s, 2H), 4.07 (br. s., 1H), 3.18 (s, 3H). MC набл. (ИЭР) [(M+H)]: 319.
Пример 2
6-Амино-9-бензил-2-(этилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 6-амино-9-бензил-2-этилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 2а было получено по аналогии с примером 1, стадия 3 в результате использования этилбромида вместо метилйодида. 6-Амино-9-бензил-2-этилсульфанил-7Н-пурин-8-он (500 мг, соединение 2а) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 302.
Стадия 2: Получение 6-амино-9-бензил-2-метилсульфинил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 2b было получено по аналогии с примером 1, стадия 4 в результате использования 6-амино-9-бензил-2-этилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 2а) вместо 6-амино-9-бензил-2-метилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 1с). 6-Амино-9-бензил-2-этилсульфинил-7Н-пурин-8-он (300 мг, соединение 2b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 318.
Стадия 3: Получение 6-амино-9-бензил-2-(этилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
3
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 1, стадия 5 в результате использования 6-амино-9-бензил-2-этилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 2b) вместо 6-амино-9-бензил-2-метилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 1d). 6-Амино-9-бензил-2-(этилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он (12 мг, соединение 2) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн: 7.43 (d, J=7.03 Гц, 2Н), 7.27-7.36 (m, 3Н), 5.11 (s, 2Н), 3.44-3.62 (m, 2Н), 1.30 (t, J=7.40 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 333.
Пример 2
6-Амино-9-бензил-2-(2-метоксиэтилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 6-амино-9-бензил-2-(2-метоксиэтилсульфанил)-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение За было получено по аналогии с примером 1, стадия 3 в результате использования 2-бромэтилметилового эфира (TCI, номер по каталогу: B1242-250G) вместо метилйодида. 6-Амино-9-бензил-2-(2-метоксиэтилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он (600 мг, соединение 3а) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 332.
Стадия 2: Получение 6-амино-9-бензил-2-(2-метоксиэтилсульфинил)-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 3b было получено по аналогии с примером 1, стадия 4 в результате использования 6-амино-9-бензил-2-(2-метоксиэтилсульфанил)-7Н-пурин-8-она (соединение 3а) вместо 6-амино-9-бензил-2-метилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 1с). 6-Амино-9-бензил-2-(2-метоксиэтилсульфинил)-7Н-пурин-8-он (350 мг, соединение 3b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 348.
Стадия 3: Получение 6-амино-9-бензил-2-(2-метоксиэтилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
3
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 1, стадия 5 в результате использования 6-амино-9-бензил-2-метоксиэтилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 3b) вместо 6-амино-9-бензил-2-метилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 1d). 6-Амино-9-бензил-2-(2-метоксиэтилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он (21 мг, пример 3) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн: 7.44 (d, J=7.15 Гц, 2Н), 7.25-7.36 (m, 3Н), 5.12 (s, 2Н), 3.75-3.82 (m, 4Н), 3.17 (s, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 363.
2
В результате разделения соединения примера 3 хиральной ВЭЖХ получили пример 3-А (быстрая элюция, 7,0 мг) и пример 3-В (медленная элюция, 5,0 мг) в виде белого твердого вещества. (Условия разделения: метанол 5%-40% (0,05% диэтиламин (ДЭА))/CO на колонке ChiralPak AS-3)
1
-1
+
+
3
Пример 3-А: Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн: 7.43 (d, J=7.15 Гц, 2Н), 7.25-7.36 (m, 3Н), 5.12 (s, 2Н), 3.75-3.82 (m, 4Н), 3.17 (s, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 363.
1
-1
+
+
3
Пример 3-В: Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн: 7.44 (d, J=7.15 Гц, 2Н), 7.24-7.35 (m, 3Н), 5.12 (s, 2Н), 3.75-3.82 (m, 4Н), 3.17 (s, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 363.
Пример 4
6-Амино-9-бензил-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 6-амино-9-бензил-2-(2-пропилсульфанил)-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 4а было получено по аналогии с примером 1, стадия 3 в результате использования 1-бромпропана (TCI, номер по каталогу: B0638-500G) вместо метилйодида. 6-Амино-9-бензил-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (240 мг, соединение 4а) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 316.
Стадия 2: Получение 6-амино-9-бензил-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 4b было получено по аналогии с примером 1, стадия 4 в результате использования 6-амино-9-бензил-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 4а) вместо 6-амино-9-бензил-2-метилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 1с). 6-Амино-9-бензил-2-(2-пропилсульфинил)-7Н-пурин-8-он (210 мг, соединение 4b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 332.
Стадия 3: Получение 6-амино-9-бензил-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 1, стадия 5 в результате использования 6-амино-9-бензил-2-(2-пропилсульфинил)-7Н-пурин-8-она (соединение 4b) вместо 6-амино-9-бензил-2-(2-метилсульфинил)-7Н-пурин-8-она (соединение 1d). 6-Амино-9-бензил-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он (80 мг, пример 4) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.65 (br. s., 1Н), 7.26-7.37 (m, 5Н), 6.98 (br. s., 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.02 (s, 1Н), 3.33 (t, J=7.53 Гц, 2H), 1.55-1.74 (m, 2Н), 0.92 (t, J=7.53 Гц, 3Н) МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 347.
2
В результате разделения соединения примера 4 хиральной ВЭЖХ получили пример 4-А (медленная элюция, 500 мг) и пример 4-В (быстрая элюция, 490 мг) в виде белого твердого вещества. (Условия разделения: метанол 5%-40% (0,05% диэтиламин (ДЭА))/CO на колонке ChiralPak AS-3)
1
1
6
Пример 4-А: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.52 (br. s., 1Н), 7.25-7.41 (m, 5Н), 6.96 (br. s., 2Н), 4.96 (s, 2Н), 4.03 (s, 1Н), 3.24-3.42 (m, 2H), 1.52-1.75 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.53 Гц, 3Н).
1
1
6
Пример 4-В: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.01 (br. s., 1Н), 7.26-7.36 (m, 5Н), 6.97 (br. s., 2Н), 4.96 (s, 2Н), 4.03 (s, 1H), 3.26-3.41 (m, 2H), 1.56-1.73 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.53 Гц, 3Н).
Пример 5
6-Амино-9-бензил-2-(бутилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 6-амино-9-бензил-2-бутилсульфинил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 5а было получено по аналогии с примером 1, стадия 3 в результате использования 1-бромпропана (TCI, номер по каталогу: B560-500G) вместо метилйодида. 6-Амино-9-бензил-2-бутилсульфанил-7Н-пурин-8-он (600 мг, соединение 5а) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 330.
Стадия 2: Получение 6-амино-9-бензил-2-бутилсульфинил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 5b было получено по аналогии с примером 1, стадия 4 в результате использования 6-амино-9-бензил-2-бутилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 5а) вместо 6-амино-9-бензил-2-метилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 1с). 6-Амино-9-бензил-2-(2-бутилсульфинил)-7Н-пурин-8-он (400 мг, соединение 5b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 346.
Стадия 3: Получение 6-амино-9-бензил-2-(бутилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 1, стадия 5 в результате использования 6-амино-9-бензил-2-(2-бутилсульфинил)-7Н-пурин-8-она (соединение 5b) вместо 6-амино-9-бензил-2-(2-метилсульфинил)-7Н-пурин-8-она (соединение 1d). 6-Амино-9-бензил-2-(бутилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он (40 мг, пример 5) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.59 (s, 1Н), 7.24-7.39 (m, 5Н), 6.97 (br. s., 2Н), 4.96 (s, 2Н), 4.03 (s, 1Н), 3.35-3.46 (m, 2Н),1.51-1.61 (m, 2Н), 1.27-1.39 (m, 2Н), 0.84 (t, J=7.34 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 361.
Пример 6
6-Амино-9-бензил-2-(3-метоксипропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 6-амино-9-бензил-2-(3-метоксипропилсульфанил)-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 6а было получено по аналогии с примером 1, стадия 3 в результате использования 1-бром-3-метоксипропана (TCI, номер по каталогу: B3499-25G) вместо метилйодида. 6-Амино-9-бензил-2-метоксипропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (220 мг, соединение 6а) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 346.
Стадия 2: Получение 6-амино-9-бензил-2-(3-метоксипропилсульфинил)-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 6b было получено по аналогии с примером 1, стадия 4 в результате использования 6-амино-9-бензил-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 6а) вместо 6-амино-9-бензил-2-метилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 1с). 6-Амино-9-бензил-2-(2-метоксипропилсульфинил)-7Н-пурин-8-он (110 мг, соединение 6b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 362.
Стадия 3: Получение 6-амино-9-бензил-2-(бутилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 1, стадия 5 в результате использования 6-амино-9-бензил-2-(2-метоксипропилсульфинил)-7Н-пурин-8-она (соединение 6b) вместо 6-амино-9-бензил-2-(2-метилсульфинил)-7Н-пурин-8-она (соединение 1d). 6-Амино-9-бензил-2-(метоксипропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он (20 мг, пример 6) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.59 (s, 1Н), 7.29-7.34 (m, 5Н), 7.00 (br. s., 2Н), 4.96 (s, 2Н), 4.13 (s, 1Н), 4.10 (m, 4Н), 3.20 (s, 3Н), 1.86 (m, 2Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 377.
Пример 7
6-Амино-9-бензил-2-(2,2,2-трифторэтилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 6-амино-9-бензил-2-(2,2,2-трифторэтилсульфанил)-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 7а было получено по аналогии с примером 1, стадия 3 в результате использования 2,2,2-трифторэтилйодида (TCI, номер по каталогу: Т1148-25G) вместо метилйодида. 6-Амино-9-бензил-2-(2,2,2-трифторэтил)сульфанил-7Н-пурин-8-он (600 мг, соединение 7а) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 356.
Стадия 2: Получение 6-амино-9-бензил-2-(2,2,2-трифторэтилсульфинил)-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 7b было получено по аналогии с примером 1, стадия 4 в результате использования 6-амино-9-бензил-2-2,2,2-трифторэтилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 7а) вместо 6-амино-9-бензил-2-метилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 1с). 6-Амино-9-бензил-2-(2-2,2,2-трифторэтилсульфинил)-7Н-пурин-8-он (соединение 7b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 372.
Стадия 3: Получение 6-амино-9-бензил-2-(2,2,2-трифторэтилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 1, стадия 5 в результате использования 6-амино-9-бензил-2-(2-2,2,2-трифторэтилсульфинил)-7Н-пурин-8-она (соединение 7b) вместо 6-амино-9-бензил-2-(2-метилсульфинил)-7Н-пурин-8-она (соединение 1d). 6-Амино-9-бензил-2-(2,2,2-трифторэтилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он (20 мг, пример 7) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.59 (br. s., 1Н), 7.25-7.37 (m, 5Н), 7.06 (br. s., 2H), 4.95-5.01 (m, 3H), 4.85 (qd, J=10.02, 15.37 Гц, 1H), 4.63 (qd, J=9.92, 15.40 Гц, 1H). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 387.
Пример 8
6-Амино-9-бензил-2-(циклогексилметилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 6-амино-9-бензил-2-(циклогексилметилсульфанил)-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 8а было получено по аналогии с примером 1, стадия 3 в результате использования циклогексилметилбромида (TCI, номер по каталогу: B1708-25G) вместо метилйодида. 6-Амино-9-бензил-2-циклогексилметилсульфанил-7Н-пурин-8-он (260 мг, соединение 8а) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 370.
Стадия 2: Получение 6-амино-9-бензил-2-(циклогексилметилсульфинил)-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 8b было получено по аналогии с примером 1, стадия 4 в результате использования 6-амино-9-бензил-2-циклогексилметилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 8а) вместо 6-амино-9-бензил-2-метилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 1с). 6-Амино-9-бензил-2-(2-циклогексилметилсульфинил)-7Н-пурин-8-он (120 мг, соединение 8b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 386.
Стадия 3: Получение 6-амино-9-бензил-2-(циклогексилметилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 1, стадия 5 в результате использования 6-амино-9-бензил-2-(2-циклогексилметилсульфинил)-7Н-пурин-8-она (соединение 8b) вместо 6-амино-9-бензил-2-метилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 1d). 6-Амино-9-бензил-2-(циклогексилметилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он (40 мг, пример 8) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.59 (br. s., 1Н), 7.27-7.33 (m, 5Н), 6.97 (br. s., 2Н), 4.97 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.26-3.29 (m, 2H), 1.54-1.86 (m, 5H), 0.89-1.12 (m, 6H). MC набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 401.
Пример 9
6-Амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 4-амино-3-[(4-хлорфенил)метил]-2-оксо-1Н-имидазол-5-карбонитрила
+
+
К раствору трифосгена (5,9 г, 20 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл) добавляли (4-хлорфенил)метиламин (8,5 г, 60 ммоль, Accela ChemBio Inc, номер по каталогу: SY004062-25g) и DIPEA (12,4 г, 96 ммоль) в безводном ТГФ (80 мл) при -80°С. Раствор перемешивали при -80°С в течение 15 мин. Добавляли раствор аминомалононитрила пара-толуолсульфоната (15,2 г, 60 ммоль, TCI, номер по каталогу: А1119-25G) и DIPEA (6,2 г, 48 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл) при -80°С. После перемешивания при КТ в течение 24 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли остаток между EtOAc (300 мл) и водой (150 мл). Отделенный органический слой промывали два раза соляным раствором (50 мл) и два раза экстрагировали раствором гидроксида натрия (50 мл, 1 н.). Объединенный слой раствора гидроксида натрия нейтрализовали 10 масс. % раствором гидросульфата натрия и экстрагировали EtOAc. Затем отделенный органический слой промывали соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, а затем смесь фильтровали с получением 4-амино-3-[(4-хлорфенил)метил]-2-оксо-1Н-имидазол-5-карбонитрила (8,0 г, соединение 9а) в виде желтого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 249.
Стадия 2: Получение 6-амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-сульфанил-7Н-пурин-8-она
К раствору 4-амино-3-[(4-хлорфенил)метил]-2-оксо-1Н-имидазол-5-карбонитрила (8,0 г, 32,0 ммоль, соединение 9а) в ТГФ (100 мл) добавляли по каплям бензоилизотиоцианат (11,5 г, 70,4 ммоль, TCI, номер по каталогу: А11596-100G). После перемешивания при КТ в течение 12 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растирали в диэтиловом эфире (100 мл), и полученный в результате осадок собирали фильтрованием.
+
+
К раствору полученного осадка в ТГФ (300 мл) добавляли гидроксид натрия (30 мл, 2 н.). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 50 ч, а затем подкисляли до рН 3 10 масс. % водным раствором гидросульфата натрия. Полученный в результате осадок собирали фильтрованием с получением неочищенного продукта 6-амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-сульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 9b) в виде желтого твердого вещества (6,4 г). Этот продукт использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 308.
Стадия 3: Получение 6-амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 9с было получено по аналогии с примером 1, стадия 3 в результате использования н-пропилбромида и 6-амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-сульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 9b) вместо метилйодида и 6-амино-9-фенилметил-2-сульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 1b). 6-Амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (800 мг, соединение 9с) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 350.
Стадия 4: Получение 6-амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 9d было получено по аналогии с примером 1, стадия 4 в результате использования 6-амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 9с) вместо 6-амино-9-бензил-2-метилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 1с). 6-Амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-он (150 мг, соединение 9d) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 366.
Стадия 5: Получение 6-амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 1, стадия 5 в результате использования 6-амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 6b) вместо 6-амино-9-бензил-2-(2-метилсульфинил)-7Н-пурин-8-она (соединение 1d). 6-Амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он (25 мг, пример 9) был получен в виде белого твердого вещества.
1
-1
+
+
+
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.60 (br. s, 1Н), 7.32-7.42 (m, 4Н), 6.98 (br. s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.25-3.41 (m, 2H), 1.56-1.68 (m, 2H), 0.91 (t, J=8 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(МН)]: 381.
2
В результате разделения соединения примера 9 хиральной ВЭЖХ получили пример 9-А (быстрая элюция, 21 мг) и пример 9-В (медленная элюция, 10 мг) в виде белого твердого вещества. (Условия разделения: метанол 5%-40% (0,05% диэтиламин (ДЭА))/CO на колонке ChiralPak OJ-3)
1
-1
+
+
6
Пример 9-А: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.63 (br. s, 1Н), 7.34-7.41 (m, 4Н), 6.99 (br. s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.05 (br. s, 1H), 3.29-3.38 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 2H), 0.91 (t, J=8 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 381.
1
-1
+
+
6
Пример 9-В: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.63 (br. s, 1Н), 7.34-7.41 (m, 4Н), 6.99 (br. s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.05 (br. s, 1H), 3.29-3.38 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 2H), 0.91 (t, J=8 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 381.
Пример 10
6-Амино-9-[(4-метоксифенил)метил]-2-(метилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 4-амино-3-[(4-метоксифенил)метил]-2-оксо-1Н-имидазол-5-карбонитрила
+
+
Соединение 10а было получено по аналогии с примером 9, стадия 1 в результате использования (4-метоксифенил)метиламина вместо 4-хлорфенилметиламина. 4-Амино-3-[(4-метоксифенил)метил]-2-оксо-1Н-имидазол-5-карбонитрил (7,5 г, соединение 10а) был получен в виде желтого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 245.
Стадия 2: Получение 6-амино-9-[(4-метоксифенил)метил]-2-сульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 10b было получено по аналогии с примером 9, стадия 2 в результате использования 4-амино-3-[(4-метоксифенил)метил]-2-оксо-1Н-имидазол-5-карбонитрила (соединение 10а) вместо 4-амино-3-[(4-хлорфенил)метил]-2-оксо-1Н-имидазол-5-карбонитрила (соединение 9а). 6-Амино-9-[(4-метоксифенил)метил]-2-сульфанил-7Н-пурин-8-он (11,4 г, соединение 10b) был получен в виде желтого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 304.
Стадия 3: Получение 6-амино-9-[(4-метоксифенил)метил]-2-метилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 10с было получено по аналогии с примером 1, стадия 3 в результате использования 6-амино-9-[(4-метоксифенил)метил]-2-сульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 10b) вместо 6-амино-9-бензил-2-сульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 1b). 6-Амино-9-[(4-метоксифенил)метил]-2-метилсульфанил-7Н-пурин-8-он (2,3 г, соединение 10с) был получен в виде желтого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 318.
Стадия. 4: Получение 6-амино-9-[(4-метоксифенил)метил]-2-метилсульфинил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 10d было получено по аналогии с примером 1, стадия 4 в результате использования 6-амино-9-[(4-метоксифенил)метил]-2-метилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 10с) вместо 6-амино-9-бензил-2-метилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 1с). 6-Амино-9-[(4-метоксифенил)метил]-2-метилсульфинил-7Н-пурин-8-он (130 мг, соединение 10d) был получен в виде желтого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 334.
Стадия 5: Получение 6-амино-9-[(4-метоксифенил)метил]-2-(метилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 1, стадия 5 в результате использования 6-амино-9-[(4-метоксифенил)метил]-2-метилсульфинил-2Н-пурин-8-она (соединение 10d) вместо 6-амино-9-бензил-2-метилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 1d). 6-Амино-9-[(4-метоксифенил)метил]-2-(метилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он (10 мг, пример 10) был получен в виде желтого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.53 (br. s, 1Н), 7.32 (t, J=6.41 Гц, 2Н), 6.95 (br. s, 2Н), 6.89 (t, J=6.38 Гц, 2Н), 4.89 (s, 2Н), 4.07 (s, 1Н), 3.72 (s, 3Н), 3.21 (s, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(МН)]: 349.
Пример 11
6-Амино-2-(3-хлорпропилсульфонимидоил)-9-[(4-метоксифенил)метил]-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 6-амино-2-(3-хлорпропилсульфанил)-9-[(4-метоксифенил)метил]-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 11а было получено по аналогии с примером 1, стадия 3 в результате использования 6-амино-9-[(4-метоксифенил)метил]-2-сульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 10b) вместо метилйодида и 6-амино-9-бензил-2-сульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 1b). 6-Амино-2-(3-хлорпропилсульфанил)-9-[(4-метоксифенил)метил]-7-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-он (3,2 г, соединение 11а) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 380.
Стадия 2: Получение 6-амино-2-(3-хлорпропилсульфинил)-9-[(4-метоксифенил)метил]-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 11b было получено по аналогии с примером 1, стадия 4 в результате использования 6-амино-2-(3-хлорпропилсульфанил)-9-[(4-метоксифенил)метил]-7Н-пурин-8-она (соединение 11а) вместо 6-амино-9-бензил-2-метилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 1с). 6-Амино-2-(3-хлорпропилсульфинил)-9-[(4-метоксифенил)метил]-7-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-он (1,3 г, соединение 11b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 396.
Стадия 3: Получение 6-амино-2-(3-хлорпропилсульфонимидоил)-9-[(4-метоксифенил)метил]-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 1, стадия 5 в результате использования 6-амино-2-(3-хлорпропилсульфинил)-9-[(4-метоксифенил)метил]-7-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 11b) вместо 6-амино-9-бензил-2-(2-метилсульфинил)-7Н-пурин-8-она (соединение 1d). 6-Амино-2-(3-хлорпропилсульфонимидоил)-9-[(4-метоксифенил)метил]-7-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-он (40 мг, пример 11) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.53 (br. s, 1Н), 7.32 (t, J=6.41 Гц, 2Н), 6.95 (br. s, 2Н), 6.89 (t, J=6.38 Гц, 2H), 4.89 (s, 2Н), 4.07 (s, 1Н), 3.89 (m, 2H), 3.72 (s, 3Н), 3.52 (m, 2H), 2.13 (m, 2H). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 411.
Пример 12
6-Амино-9-[(4-метоксифенил)метил]-2-(3-пирролидин-1-илпропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
1
-1
+
+
6
К раствору 6-амино-2-(3-хлорпропилсульфонимидоил)-9-[(4-метоксифенил)метил]-7Н-пурин-8-она (150 мг, соединение 11) в ДМСО (5 мл) добавляли по каплям пирролидин (0,9 мл, 11,0 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Полученную в результате смесь разбавляли соляным раствором (60 мл), три раза экстрагировали EtOAc (60 мл). Органический слой объединяли, промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 6-амино-9-[(4-метоксифенил)метил]-2-(3-пирролидин-1-илпропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она (26 мг, пример 12) в виде светло-коричневого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.88 (br. s, 1Н), 7.29 (t, J=6.41 Гц, 2Н), 7.05 (br. s, 2Н), 6.88 (t, J=6.38 Гц, 2Н), 4.88 (s, 2Н), 3.72 (m, 4Н), 2.52 (m, 4Н), 2.45 (m, 4Н), 1.84 (m, 2Н), 1.67 (m, 4Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 446.
Пример 13
6-Амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-(метилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 6-амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-метилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 13а было получено по аналогии с примером 1, стадия 3 в результате использования 6-амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-сульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 9b) вместо 6-амино-9-бензил-2-сульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 1b). 6-Амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-метилсульфинил-7Н-пурин-8-он (1,2 г, соединение 13а) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 322.
Стадия 2: Получение 6-амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-метилсульфинил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 13b было получено по аналогии с примером 1, стадия 4 в результате использования 6-амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-метилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 13а) вместо 6-амино-9-бензил-2-метилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 1с). 6-Амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-метилсульфанил-7Н-пурин-8-он (148 мг, соединение 13b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 338.
Стадия 3: Получение 6-амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-(метилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 1, стадия 5 в результате использования 6-амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-метилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 13b) вместо использования 6-амино-9-бензил-2-метилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 1d). 6-Амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-метилсульфинил-7Н-пурин-8-он (7 мг, пример 13) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.53 (br. s, 1Н), 7.36-7.51 (m, 4Н), 6.98 (br. s, 2Н), 4.96 (s, 2Н), 4.07 (s, 1Н), 3.18 (s, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(МН)]: 353.
Пример 14
6-Амино-9-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 4-амино-3-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-2-оксо-1Н-имидазол-5-карбонитрила
+
+
Соединение 14а было получено по аналогии с примером 9, стадия 1 в результате использования (6-хлор-3-пиридил)метанамина (Alfa Aesar (Китай) Co., Ltd.,, номер по каталогу: L19283-25 г) вместо (4-хлорфенил)метиламина. 4-Амино-3-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-2-оксо-1Н-имидазол-5-карбонитрил (7,8 г, соединение 14а) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 250.
Стадия 2: Получение 6-амино-9-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-2-сульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 14b было получено по аналогии с примером 9, стадия 2 в результате использования 4-амино-3-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-2-оксо-1Н-имидазол-5-карбонитрила (соединение 14а) вместо 4-амино-3-[(4-хлорфенил)метил]-2-оксо-1Н-имидазол-5-карбонитрила (соединение 9а). 6-Амино-9-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-2-сульфанил-7Н-пурин-8-он (1,1 г, соединение 14b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 309.
Стадия 3: Получение 6-амино-9-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 14с было получено по аналогии с примером 1, стадия 3 в результате использования 6-амино-9-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-2-сульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 14b) вместо 6-амино-9-бензил-2-сульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 1b). 6-Амино-9-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (750 мг, соединение 14с) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 351.
Стадия 4: Получение 6-амино-9-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 14d было получено по аналогии с примером 1, стадия 4 в результате использования 6-амино-9-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 14с) вместо 6-амино-9-бензил-2-метилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 1с). 6-Амино-9-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-он (750 мг, соединение 14d). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 367.
Стадия 5: Получение 6-амино-9-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 1, стадия 5 в результате использования 6-амино-9-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 14d) вместо 6-амино-9-бензил-2-метилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 1d). 6-Амино-9-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он (4 мг, пример 14) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.80 (br. s, 1Н), 8.45 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.81 (dd, J=2.4, 8.0 Гц, 1Н), 7.49 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.04 (br. s, 2Н), 5.01 (s, 2Н), 4.06 (s, 1Н), 3.24-3.43 (m, 2Н), 1.53-1.73 (m, 2Н), 0.92 (t, J=8.0 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(МН)]: 382.
Пример 15
6-Амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 6-хлор-N-[(2-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина
+
+
К раствору 4,6-дихлор-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидина (10 г, 37,0 ммоль, J & K Scientific, номер по каталогу: J92_090911_25G) и DIPEA (5,8 г, 45 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли раствор (2-хлорфенил)метиламина (5,5 г, 39 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78°С. После добавления смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Полученную в результате смесь концентрировали, экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией с элюцией ПЭ/EtOAc от 20/1 до 5/1 (об./об.), с получением 6-хлор-N-[(2-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (11 г, соединение 15а) в виде желтого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 373.
Стадия 2: Получение 6-хлор-N4-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина
3
+
+
К раствору 6-хлор-N-[(2-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (11 г, 29,5 ммоль, соединение 15а) и НОАс (17,7 г, 295 ммоль) в ТГФ (400 мл) при 0°С добавляли тонкоизмельченный порошок Zn (9,5 г, 147 ммоль) небольшими порциями. После добавления смесь перемешивали при этой температуре в течение 12 ч и фильтровали. Фильтрат подщелачивали NaHCO, экстрагировали ДХМ, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 6-хлор-N4-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (9,0 г, соединение 15b). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 343.
Стадия 3: Получение 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
К раствору 6-хлор-N4-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (9,0 г, 26,2 ммоль, соединение 15b) в ТГФ (800 мг) добавляли CDI (21 г, 131 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, а затем концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой (100 мл), два раза экстрагировали EtOAc (125 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией с элюцией ПЭ/EtOAc от 10/1 до 1/1 (об./об.) с получением 6-хлор-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (9,5 г, соединение 15с) в виде серого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 369.
Стадия 4: Получение 9-[(2-хлорфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
2
+
+
К раствору 6-хлор-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (9,0 г, 26,2 ммоль, соединение 15с) в n-BuOH (200 мл) добавляли PMBNH (36 г, 262 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20°С, наливали в ПЭ. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием с получением 9-[(2-хлорфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она в виде белого твердого вещества (10,2 г, соединение 15d). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 470.
Стадия 5: Получение 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
3
+
+
9-[(2-Хлорфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (2,0 г, 4,2 ммоль, соединение 15d) растворяли в ТФУ (10 мл) и перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и подщелачивали раствором NaHCO. Полученный в результате осадок собирали фильтрованием и очищали с получением 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (600 мг, соединение 15е). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 350.
Стадия 6: Получение 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она
+
+
К раствору 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (300 мг, 0,86 ммоль, соединение 15е) в ТГФ (7 мл) добавляли m-СРВА (221 мг, 1,29 ммоль) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 мин. Смесь фильтровали и три раза промывали ТГФ (1 мл). Полученное твердое вещество два раза выпаривали вместе с толуолом с получением 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (150 мг, соединение 15f) в виде белого твердого вещества. Это вещество использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 366.
Стадия 7: Получение 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она
3
6
1
-1
+
+
К раствору 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (100 мг, 0,27 ммоль, соединение 15f) в реагенте Итона (1 мл) добавляли NaN (53 мг, 0,81 ммоль) и перемешивали смесь при 60°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь добавляли в ледяную воду и подщелачивали 0,88 н. раствором гидроксида аммония, четыре раза экстрагировали n-BuOH (10 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она (35 мг, пример 15) в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц ДМСО-d) δ млн: 10.78 (br. s., 1Н), 7.51-7.49 (m, 1Н), 7.33-7.28 (m, 2Н), 7.14-7.12 (m, 1Н), 7.04 (br. s., 2Н), 5.05 (s, 2Н), 3.98 (s, 1Н), 3.35-3.24 (m, 2Н), 1.62-1.55 (m, 2Н), 0.86 (t, J=7.3 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 381.
Пример 16
6-Амино-2-(метилсульфонимидоил)-9-(3-пиридилметил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 6-хлор-2-метилсульфанил-5-нитро-N-(3-пиридилметил)пиримидин-4-амина
+
+
Соединение 16а было получено по аналогии с примером 15, стадия 1 в результате использования 4-пиридилметиламина и 4,6-дихлор-2-метилсульфанил-5-нитро-пиримидина (J & K Scientific, номер по каталогу: J92-058972-5G) вместо (2-хлорфенил)метиламина и 4,6-дихлор-2-пропилсульфанил-5-нитро-пиримидина. 6-Хлор-2-метилсульфанил-5-нитро-N-(3-пиридилметил)пиримидин-4-амин (соединение 16а) использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 312.
Стадия 2: Получение 6-хлор-2-метилсульфанил-N4-(3-пиридилметил)пиримидин-4,5-диамина
+
+
Соединение 16b было получено по аналогии с примером 15, стадия 2 в результате использования 6-хлор-2-метилсульфанил-5-нитро-N-(3-пиридилметил)пиримидин-4-амина (соединение 16а) вместо 6-хлор-N-[(2-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 15а). 6-Хлор-2-метилсульфанил-N4-(3-пиридилметил)пиримидин-4,5-диамин (700 мг, соединение 16b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 282.
Стадия 3: Получение 6-хлор-2-метилсульфанил-9-(3-пиридилметил)-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 16с было получено по аналогии с примером 15, стадия 3 в результате использования 6-хлор-2-метилсульфанил-N4-(3-пиридилметил)пиримидин-4,5-диамина (соединение 16b) вместо 6-хлор-N-4-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 15b). 6-Хлор-2-метилсульфанил-9-(3-пиридилметил)-7Н-пурин-8-он (600 мг, соединение 16с) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 308.
Стадия 4: Получение 6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-метилсульфанил-9-(3-пиридилметил)-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 16d было получено по аналогии с примером 15, стадия 4 в результате использования 6-хлор-2-метилсульфанил-9-(3-пиридилметил)-7Н-пурин-8-она (соединение 16с) вместо 6-хлор-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15с). 6-[(4-Метоксифенил)метиламино]-2-метилсульфанил-9-(3-пиридилметил)-7Н-пурин-8-он (620 мг, соединение 16d) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 409.
Стадия 5: Получение 6-амино-2-метилсульфанил-9-(3-пиридилметил)-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 16е было получено по аналогии с примером 15, стадия 5 в результате использования 6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-метилсульфанил-9-(3-пиридилметил)-7Н-пурин-8-она (соединение 16d) вместо 9-[(2-хлорфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15d). 6-Амино-2-метилсульфанил-9-(3-пиридилметил)-7Н-пурин-8-он (380 мг, соединение 16е) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 289.
Стадия 6: Получение 6-амино-2-метилсульфинил-9-(3-пиридилметил)-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 16f было получено по аналогии с примером 15, стадия 6 в результате использования 6-амино-2-метилсульфанил-9-(3-пиридилметил)-7Н-пурин-8-она (соединение 16е) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15е). 6-Амино-2-метилсульфинил-9-(3-пиридилметил)-7Н-пурин-8-он (105 мг, соединение 16f) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 305.
Стадия 7: Получение 6-амино-2-(метилсульфонимидоил)-9-(3-пиридилметил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, стадия 7 в результате использования 6-амино-2-метилсульфинил-9-(3-пиридилметил)-7Н-пурин-8-она (200 мг, соединение 16f) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 15f). 6-Амино-2-(метилсульфонимидоил)-9-(3-пиридилметил)-7Н-пурин-8-он (38.2 мг, пример 16) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 8.63 (s, 1Н), 8.50 (d, J=4.52 Гц, 1Н), 7.77 (d, J=8.03 Гц, 1Н), 7.38 (dd, J=7.78, 5.02 Гц, 1Н), 7.00 (br. s., 2Н), 5.01 (s, 2Н), 4.11 (br. s, 1Н), 3.19 (s, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 320.
2
В результате разделения соединения примера 16 хиральной ВЭЖХ получили пример 16-А (быстрая элюция, 5,0 мг) и пример 16-В (медленная элюция, 7,1 мг) в виде белого твердого вещества. (Условия разделения: метанол 5%-40% (0,05% диэтиламин (ДЭА))/CO на колонке ChiralPak OJ-3)
1
-1
+
+
6
Пример 16-А: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 8.63 (s, 1Н), 8.50 (d, J=4.52 Гц, 1Н), 7.77 (d, J=8.03 Гц, 1Н), 7.38 (dd, J=7.78, 5.02 Гц, 1Н), 7.00 (br. s., 2Н), 5.01 (s, 2Н), 4.11 (br. s, 1Н), 3.19 (s, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 320.
1
-1
+
+
6
Пример 16-В: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 8.63 (s, 1Н), 8.50 (d, J=4.52 Гц, 1Н), 7.77 (d, J=8.03 Гц, 1Н), 7.38 (dd, J=7.78, 5.02 Гц, 1Н), 7.00 (br. s., 2Н), 5.01 (s, 2Н), 4.11 (br. s, 1Н), 3.19 (s, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 320.
Пример 17 и пример 18
3-[[6-Амино-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-9-ил]метил]бензонитрил (соединение 17) и 3-[[6-амино-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-9-ил]метил]бензамид (соединение 18)
Стадия 1: Получение 3-[[(6-хлор-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-ил)амино]метил]бензонитрила
+
+
Соединение 17а было получено по аналогии с примером 15, стадия 1 в результате использования 3-(аминометил)бензонитрила вместо (2-хлорфенил)метиламина. 3-[[(6-Хлор-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-ил)амино]метил]бензонитрил (2,75 г, соединение 17а) был получен в виде желтого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 364.
Стадия 2: Получение 3-[[(5-амино-6-хлор-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-ил)амино]метил]бензонитрила
+
+
Соединение 17b было получено по аналогии с примером 15, стадия 2 в результате использования 3-[[(6-хлор-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-ил)амино]метил]бензонитрила (соединение 17а) вместо 6-хлор-N-[(2-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 15а). 3-[[(5-Амино-6-хлор-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-ил)амино]метил]бензонитрил (1,1 г, соединение 17b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 334.
Стадия 3: Получение 3-[(6-хлор-2-пропилсульфанил-8-оксо-7Н-пурин-9-ил)метил]бензонитрила
+
+
Соединение 17с было получено по аналогии с примером 15, стадия 3 в результате использования 3-[[(5-амино-6-хлор-2-метилсульфанил-пиримидин-4-ил)амино]метил]бензонитрила (соединение 17b) вместо 6-хлор-N-4-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 15b). 3-[(6-Хлор-2-метилсульфанил-8-оксо-7Н-пурин-9-ил)метил]бензонитрил (700 мг, соединение 17с) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 360.
Стадия 4: Получение 3-[[6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-8-оксо-7Н-пурин-9-ил]метил]бензонитрила
+
+
Соединение 17d было получено по аналогии с примером 15, стадия 4 в результате использования 3-[(6-хлор-2-метилсульфанил-8-оксо-7Н-пурин-9-ил)метил]бензонитрила (соединение 17с) вместо 6-хлор-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15с). 3-[[6-[(4-Метоксифенил)метиламино]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-9-ил]метил]бензонитрил (900 мг, соединение 17d) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 461.
Стадия 5: Получение 3-[(6-амино-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-9-ил)метил]бензонитрила
+
+
Соединение 17е было получено по аналогии с примером 15, стадия 5 в результате использования 3-[[6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-8-оксо-7Н-пурин-9-ил]метил]бензонитрила (соединение 17d) вместо 9-[(2-хлорфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15d). 3-[(6-Амино-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-9-ил)метил]бензонитрил (600 мг, соединение 17е) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 341.
Стадия 6: Получение 3-[(6-амино-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-9-ил)метил]бензонитрила
+
+
Соединение 17f было получено по аналогии с примером 15, стадия 6 в результате использования 6-амино-2-пропилсульфанил-9-(2-пиридилметил)-7Н-пурин-8-она (соединение 17е) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15е). 3-[(6-Амино-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-9-ил)метил]бензонитрил (610 мг, соединение 17f) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 357.
Стадия 7: Получение 3-[[6-амино-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-9-ил]метил]бензонитрила (соединение 17) и 3-[[6-амино-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-9-ил]метил]бензамида (соединение 18)
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, стадия 7 в результате использования 6-амино-2-метилсульфинил-9-(2-пиридилметил)-7Н-пурин-8-она (270 мг, соединение 17f) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 15f). 3-[[6-Амино-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-9-ил]метил]бензонитрил (5 мг, пример 17) и 3-[[6-амино-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-9-ил]метил]бензамид (41 мг, пример 18) были получены в виде белого твердого вещества.
1
-1
+
+
+
6
Соединение 17: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.62 (br. s, 1Н), 7.76-7.80 (m, 2Н), 7.66 (d, J=8 Гц, 1Н), 7.53-7.57 (m, 1Н), 6.99 (br. s, 2Н), 5.02 (s, 2Н), 4.05 (s, 1Н), 3.28-3.31 (m, 2Н), 1.57-1.65 (m, 2Н), 0.89 (t, J=8.0 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(МН)]: 372.
1
-1
+
+
+
6
Соединение 18: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.85 (br. s, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J=8 Гц, 1H), 7.47 (d, J=8 Гц, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.06 (br. s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.28-3.30 (m, 2H), 1.55-1.67 (m, 2H), 0.88 (t, J=8.0 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(МН)]: 390.
Пример 19
6-Амино-2-(метилсульфонимидоил)-9-(2-пиридилметил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 6-хлор-2-метилсульфанил-5-нитро-N-(2-пиридилметил)пиримидин-4-амина
+
+
Соединение 19а было получено по аналогии с примером 15, стадия 1 в результате использования 2-пиридилметиламина и 4,6-дихлор-2-метилсульфанил-5-нитро-пиримидина вместо (2-хлорфенил)метиламина и 2-хлорфенилметиламина и 4,6-дихлор-2-пропилсульфанил-5-нитро-пиримидина. 6-Хлор-2-метилсульфанил-5-нитро-N-(2-пиридилметил)пиримидин-4-амин (4.64 г, соединение 19а) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 312.
Стадия 2: Получение 6-хлор-2-метилсульфанил-N4-(2-пиридилметил)пиримидин-4,5-диамина
+
+
Соединение 19b было получено по аналогии с примером 15, стадия 2 в результате использования 6-хлор-2-метилсульфанил-5-нитро-N-(2-пиридилметил)пиримидин-4-амина (соединение 19а) вместо 6-хлор-N-[(2-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 15а). 6-Хлор-2-метилсульфанил-N4-(2-пиридилметил)пиримидин-4,5-диамин (2,3 г, соединение 19b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 282.
Стадия 3: Получение 6-хлор-2-метилсульфанил-9-(2-пиридилметил)-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 19с было получено по аналогии с примером 15, стадия 3 в результате использования 6-хлор-2-метилсульфанил-N4-(2-пиридилметил)пиримидин-4,5-диамина (соединение 19b) вместо 6-хлор-N-4-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 15b). 6-Хлор-2-метилсульфанил-9-(2-пиридилметил)-7Н-пурин-8-он (2,0 г, соединение 19с) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 308.
Стадия 4: Получение 6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-метилсульфанил-9-(2-пиридилметил)-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 19d было получено по аналогии с примером 15, стадия 4 в результате использования 6-хлор-2-метилсульфанил-9-(2-пиридилметил)-7Н-пурин-8-она (соединение 19с) вместо 6-хлор-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15с). 6-[(4-Метоксифенил)метиламино]-2-метилсульфанил-9-(2-пиридилметил)-7Н-пурин-8-он (2,0 г, соединение 19d) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 409.
Стадия 5: Получение 6-амино-2-метилсульфанил-9-(2-пиридилметил)-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 19е было получено по аналогии с примером 15, стадия 5 в результате использования 6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-метилсульфанил-9-(2-пиридилметил)-7Н-пурин-8-она (соединение 19d) вместо 9-[(2-хлорфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15d). 6-Амино-2-метилсульфанил-9-(2-пиридилметил)-7Н-пурин-8-он (1,14 г, соединение 19е) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 289.
Стадия 6: Получение 6-амино-2-метилсульфинил-9-(2-пиридилметил)-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 19f было получено по аналогии с примером 15, стадия 6 в результате использования 6-амино-2-метилсульфанил-9-(2-пиридилметил)-7Н-пурин-8-она (соединение 19е) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15е). 6-Амино-2-метилсульфинил-9-(2-пиридилметил)-7Н-пурин-8-он (280 мг, соединение 19f) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 305.
Стадия 7: Получение 6-амино-2-(метилсульфонимидоил)-9-(2-пиридилметил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, стадия 7 в результате использования 6-амино-2-метилсульфинил-9-(2-пиридилметил)-7Н-пурин-8-она (соединение 19f) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 15f). 6-Амино-2-(метилсульфонимидоил)-9-(2-пиридилметил)-7Н-пурин-8-он (50 мг, пример 19) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 8.47 (d, J=4.27 Гц, 1Н), 7.77 (td, J=7.65, 1.51 Гц, 1Н), 7.24-7.33 (m, 2Н), 7.19 (br. s., 2Н), 5.09 (s, 2Н), 4.00 (br. s., 1Н), 3.11 (s, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 320.
Пример 20
6-Амино-2-(метилсульфонимидоил)-9-(4-пиридилметил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 6-хлор-2-метилсульфанил-5-нитро-N-(4-пиридилметил)пиримидин-4-амина
+
+
Соединение 20а было получено по аналогии с примером 15, стадия 1 в результате использования 4-пиридилметиламина и 4,6-дихлор-2-метилсульфанил-5-нитро-пиримидина вместо (2-хлорфенил)метиламина и 4,6-дихлор-2-пропилсульфанил-5-нитро-пиримидина. 6-Хлор-2-метилсульфанил-5-нитро-N-(4-пиридилметил)пиримидин-4-амин (1,0 г, соединение 20а) был получен в виде желтого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 312.
Стадия 2: Получение 6-хлор-2-метилсульфанил-N4-(4-пиридилметил)пиримидин-4,5-диамина
+
+
Соединение 20b было получено по аналогии с примером 15, стадия 2 в результате использования 6-хлор-2-метилсульфанил-5-нитро-N-(4-пиридилметил)пиримидин-4-амина (соединение 20а) вместо 6-хлор-N-[(2-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 15а). 6-Хлор-2-метилсульфанил-N4-(4-пиридилметил)пиримидин-4,5-диамин (900 мг, соединение 20b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 282.
Стадия 3: Получение 6-хлор-2-метилсульфанил-9-(4-пиридилметил)-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 20с было получено по аналогии с примером 15, стадия 3 в результате использования 6-хлор-2-метилсульфанил-N4-(4-пиридилметил)пиримидин-4,5-диамина (соединение 20b) вместо 6-хлор-N-4-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 15b). 6-Хлор-2-метилсульфанил-9-(4-пиридилметил)-7Н-пурин-8-он (620 мг, соединение 20с) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 308.
Стадия 4: Получение 6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-метилсульфанил-9-(4-пиридилметил)-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 20d было получено по аналогии с примером 15, стадия 4 в результате использования 6-хлор-2-метилсульфанил-9-(4-пиридилметил)-7Н-пурин-8-она (соединение 20с) вместо 6-хлор-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15с). 6-[(4-Метоксифенил)метиламино]-2-метилсульфанил-9-(4-пиридилметил)-7Н-пурин-8-он (700 мг, соединение 20d) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 409.
Стадия 5: Получение 6-амино-2-метилсульфанил-9-(4-пиридилметил)-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 20е было получено по аналогии с примером 15, стадия 5 в результате использования 6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-метилсульфанил-9-(4-пиридилметил)-7Н-пурин-8-она (соединение 20d) вместо 9-[(2-хлорфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15d). 6-Амино-2-метилсульфанил-9-(4-пиридилметил)-7Н-пурин-8-он (450 мг, соединение 20е) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 289.
Стадия 6: Получение 6-амино-2-метилсульфинил-9-(4-пиридилметил)-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 20f было получено по аналогии с примером 15, стадия 6 в результате использования 6-амино-2-метилсульфанил-9-(4-пиридилметил)-7Н-пурин-8-она (соединение 20е) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15е). 6-Амино-2-метилсульфинил-9-(4-пиридилметил)-7Н-пурин-8-он (160 мг, соединение 20f) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 305.
Стадия 7: Получение 6-амино-2-(метилсульфонимидоил)-9-(4-пиридилметил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, стадия 7 в результате использования 6-амино-2-метилсульфинил-9-(4-пиридилметил)-7Н-пурин-8-она (200 мг, соединение 20f) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 15f). 6-Амино-2-(метилсульфонимидоил)-9-(4-пиридилметил)-7Н-пурин-8-он (27 мг, пример 20) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 8.52 (d, J=5.77 Гц, 2Н), 7.29 (d, J=5.52 Гц, 2Н), 7.05 (br. s., 2Н), 5.01 (s, 2Н), 4.06 (s, 1Н), 3.16 (s, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 320.
Пример 21
6-Амино-9-изобутил-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 6-хлор-N-изобутил-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина
+
+
Соединение 21а было получено по аналогии с примером 15, стадия 1 в результате использования 2-метилпропан-1-амина вместо (2-хлорфенил)метиламина. 6-Хлор-N-изобутил-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амин (соединение 21а) был получен в виде светло-желтого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 305.
Стадия 2: Получение 6-хлор-N4-изобутил-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина
+
+
Соединение 21b было получено по аналогии с примером 15, стадия 2 в результате использования 6-хлор-N-изобутил-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 21а) вместо 6-хлор-N-[(2-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 15а). 6-Хлор-N4-изобутил-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамин (4.5 г, соединение 21b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 275.
Стадия 3: Получение 6-хлор-9-изобутил-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 21с было получено по аналогии с примером 15, стадия 3 в результате использования 6-хлор-N4-изобутил-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 21b) вместо 6-хлор-N-4-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 15b). 6-Хлор-9-изобутил-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (850 мг, соединение 21с) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 301.
Стадия 4: Получение 9-изобутил-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 21d было получено по аналогии с примером 15, стадия 4 в результате использования 6-хлор-9-изобутил-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 21с) вместо 6-хлор-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15с). 9-Изобутил-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (570 мг, соединение 21d) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 402.
Стадия 5: Получение 6-амино-9-изобутил-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 21е было получено по аналогии с примером 15, стадия 5 в результате использования 9-изобутил-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 21d) вместо 9-[(2-хлорфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15d). 6-Амино-9-изобутил-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (300 мг, соединение 21е) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 282.
Стадия 6: Получение 6-амино-9-изобутил-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 21f было получено по аналогии с примером 15, стадия 6 в результате использования 6-амино-9-изобутил-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 21е) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15е). 6-Амино-9-изобутил-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-он (125 мг, соединение 21f) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 298.
Стадия 7: Получение 6-амино-2-(метилсульфонимидоил)-9-(4-пиридилметил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, стадия 7 в результате использования 6-амино-9-изобутил-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 21f) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 15f). 6-Амино-9-изобутил-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он (65,8 мг, пример 21) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.46 (s, 1Н), 6.92 (br. s., 2Н), 4.00 (s, 1Н), 3.59 (d, J=1.6 Гц, 2Н), 3.32-3.38 (m, 2Н), 2.15 (m, 1Н), 1.65-1.73 (m, 2Н), 0.97 (t, J=73 Гц, 3Н), 0.86 (m, 6Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 313.
Пример 22
6-Амино-9-[(3-хлорфенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 6-хлор-N-[(3-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина
+
+
Соединение 22а было получено по аналогии с примером 15, стадия 1 в результате использования (3-хлорфенил)метиламина вместо (2-хлорфенил)метиламина. 6-Хлор-N-[(3-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амин (13,9 г, соединение 22а) был получен в виде желтого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 373.
Стадия 2: Получение 6-хлор-N4-[(3-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина
+
+
Соединение 22b было получено по аналогии с примером 15, стадия 2 в результате использования 6-хлор-N-[(3-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 22а) вместо 6-хлор-N-[(2-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 15а). 6-Хлор-N4-[(3-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамин (13,0 г, соединение 22b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 343.
Стадия 3: Получение 6-хлор-9-[(3-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 22с было получено по аналогии с примером 15, стадия 3 в результате использования 6-хлор-N-4-[(3-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 22b) вместо 6-хлор-N4-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 15b). 6-Хлор-9-[(3-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (13,0 г, соединение 22с) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 369.
Стадия 4: Получение 9-[(3-хлорфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 22d было получено по аналогии с примером 15, стадия 4 в результате использования 6-хлор-9-[(3-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 22с) вместо 6-хлор-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15с). 9-[(3-Хлорфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (6,0 г, соединение 22d) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 470.
Стадия 5: Получение 6-амино-9-[(3-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 22е было получено по аналогии с примером 15, стадия 5 в результате использования 9-[(3-хлорфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 22d) вместо 9-[(2-хлорфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15d). 6-Амино-9-[(3-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (300 мг, соединение 22е) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 350.
Стадия 6: Получение 6-амино-9-[(3-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 22f было получено по аналогии с примером 15, стадия 6 в результате использования 6-амино-9-[(3-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 22е) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15е). 6-Амино-9-[(3-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-он (150 мг, соединение 22f) был получен в виде желтого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 366.
Стадия 7: Получение 6-амино-9-[(3-хлорфенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, стадия 7 в результате использования 6-амино-9-[(3-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (100 мг, соединение 22f) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 15f). 6-Амино-9-[(3-хлорфенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он (43 мг, пример 22) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц ДМСО-d) δ млн: 7.41-7.36 (m, 3Н), 7.030-7.28 (m, 1Н), 7.01 (br. s., 2Н), 4.96 (s, 2Н), 4.03 (s, 1Н), 3.34-3.27 (m, 2Н), 1.67-1.59 (m, 2Н), 0.91 (t, J=8.0 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 381.
Пример 23
6-Амино-2-(пропилсульфонимидоил)-9-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 6-хлор-N-[(4-трифторметилфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина
+
+
Соединение 23а было получено по аналогии с примером 15, стадия 1 в результате использования (4-трифторметилфенил)метиламина вместо (2-хлорфенил)метиламина. 6-Хлор-N-[(4-трифторметилфенилметил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амин (7,0 г, соединение 23а) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 407.
Стадия 2: Получение 6-хлор-2-пропилсульфанил-N4-[[4-(трифторметил)фенил]метил] пиримидин-4,5-диамина
+
+
Соединение 23b было получено по аналогии с примером 15, стадия 2 в результате использования 6-хлор-N-[(4-трифторметилфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 23а) вместо 6-хлор-N-[(2-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 15а). 6-Хлор-N4-[(4-трифторметилфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамин (3,1 г, соединение 23b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 377.
Стадия 3: Получение 6-хлор-9-[(4-трифторметилфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 23с было получено по аналогии с примером 15, стадия 3 в результате использования 6-хлор-N-4-[(4-трифторметилфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 23b) вместо 6-хлор-N4-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 15b). 6-Хлор-9-[(4-трифторметилфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (1,8 г, соединение 23с) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 403.
Стадия 4: Получение 6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-9-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 23d было получено по аналогии с примером 15, стадия 4 в результате использования 6-хлор-9-[(4-трифторметилфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 23с) вместо 6-хлор-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15с). 9-[(4-Трифторметилфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (1,2 г, соединение 23d) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 504.
Стадия 5: Получение 6-амино-9-[(4-трифторметилфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 23е было получено по аналогии с примером 15, стадия 5 в результате использования 9-[(4-трифторметилфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 23d) вместо 9-[(2-хлорфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15d). 6-Амино-9-[(4-трифторметилфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (900 мг, соединение 23е) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 384.
Стадия 6: Получение 6-амино-2-пропилсульфинил-9-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 23f было получено по аналогии с примером 15, стадия 6 в результате использования 6-амино-9-[(4-трифторметилфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 23е) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15е). 6-Амино-2-пропилсульфинил-9-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-7Н-пурин-8-он (200 мг, соединение 23f) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 400.
Стадия 7: Получение 6-амино-2-(пропилсульфонимидоил)-9-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, стадия 7 в результате использования 6-амино-9-[(4-трифторметилфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (200 мг, соединение 23f) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 15f). 6-Амино-2-(пропилсульфонимидоил)-9-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-7Н-пурин-8-он (57 мг, пример 23) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 7.70 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.53 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.01 (br. s., 2Н), 5.07 (s, 2Н), 4.06 (s, 1Н), 3.41-3.27 (m, 2Н), 1.6-1.57 (m, 2Н), 0.86 (t, J=8.0 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 415.
Пример 24
6-Амино-9-[(4-фторфенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 6-хлор-N-[(4-фторфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина
+
+
Соединение 24а было получено по аналогии с примером 15, стадия 1 в результате использования (4-фторфенил)метиламина вместо (2-хлорфенил)метиламина. 6-Хлор-N-[(4-фторфенилметил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амин (6,4 г, соединение 24а) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 357.
Стадия 2: Получение 6-хлор-N-[(4-фторфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина
+
+
Соединение 24b было получено по аналогии с примером 15, стадия 2 в результате использования 6-хлор-N-[(4-фторфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 24а) вместо 6-хлор-N-[(2-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 15а). 6-Хлор-N4-[(4-фторфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамин (6,0 г, соединение 24b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 327.
Стадия 3: Получение 6-хлор-9-[(4-фторфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 24с было получено по аналогии с примером 15, стадия 3 в результате использования 6-хлор-N-4-[(4-фторфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 24b) вместо 6-хлор-N4-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 15b). 6-Хлор-9-[(4-фторфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (5,0 г, соединение 24с) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 353.
Стадия 4: Получение 9-[(4-фторфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 24d было получено по аналогии с примером 15, стадия 4 в результате использования 6-хлор-9-[(4-фторфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 24с) вместо 6-хлор-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15с). 9-[(4-Фторфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (5,5 г, соединение 24d) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 454.
Стадия 5: Получение 6-амино-9-[(4-фторфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 24е было получено по аналогии с примером 15, стадия 5 в результате использования 9-[(4-фторфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 24d) вместо 9-[(2-хлорфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15d). 6-Амино-9-[(4-фторфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (600 мг, соединение 24е) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 334.
Стадия 6: Получение 6-амино-2-пропилсульфинил-9-[4-фторфенилметил]-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 24f было получено по аналогии с примером 15, стадия 6 в результате использования 6-амино-9-[(4-фторфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 24е) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15е). 6-Амино-2-пропилсульфинил-9-[[4-фторфенил]метил]-7Н-пурин-8-он (530 мг, соединение 24f) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 350.
Стадия 7: Получение 6-амино-2-(пропилсульфонимидоил)-9-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, стадия 5 в результате использования 6-амино-9-[(4-фторфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (250 мг, соединение 24f) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 15f). 6-Амино-2-(пропилсульфонимидоил)-9-[[4-фторфенил]метил]-7Н-пурин-8-он (41,6 мг, пример 24) был получен в виде серого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.62 (br. s., 1Н), 7.40-7.38 (m, 2Н), 7.18-7.16 (m, 2Н), 7.00 (br. s., 2Н), 4.95 (s, 2Н), 4.05 (s, 1Н), 3.33-3.30 (m, 2Н), 1.74-1.55 (m, 2Н), 0.92 (t, J=8.0 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 365.
Пример 25
6-Амино-9-[(4-бромфенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 6-хлор-N-[(4-бромфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина
+
+
Соединение 25а было получено по аналогии с примером 15, стадия 1 в результате использования (4-бромфенил)метиламина вместо (2-хлорфенил)метиламина. 6-Хлор-N-[(4-бромфенилметил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амин (7,0 г, соединение 25а) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 417.
Стадия 2: Получение 6-хлор-N-[(4-bromoфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина
+
+
Соединение 25b было получено по аналогии с примером 15, стадия 2 в результате использования 6-хлор-N-[(4-бромфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 25а) вместо 6-хлор-N-[(2-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 15а). 6-Хлор-N4-[(4-бромфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамин (3,2 г, соединение 25b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 387.
Стадия 3: Получение 6-хлор-9-[(4-бромфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 25 с было получено по аналогии с примером 15, стадия 3 в результате использования 6-хлор-N-4-[(4-бромфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 25b) вместо 6-хлор-N4-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 15b). 6-Хлор-9-[(4-бромфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (2,5 г, соединение 25с) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 413.
Стадия 4: Получение 9-[(4-бромфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 25d было получено по аналогии с примером 15, стадия 4 в результате использования 6-хлор-9-[(4-бромфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 25с) вместо 6-хлор-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15с). 9-[(4-Бромфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (3,1 г, соединение 25d) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 514.
Стадия 5: Получение 6-амино-9-[(4-бромфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 25е было получено по аналогии с примером 15, стадия 5 в результате использования 9-[(4-бромфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 25d) вместо 9-[(2-хлорфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15d). 6-Амино-9-[(4-бромфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (1,1 г, соединение 25е) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 394.
Стадия 6: Получение 6-амино-2-пропилсульфинил-9-[4-бромфенилметил]-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 25f было получено по аналогии с примером 15, стадия 5 в результате использования 6-амино-9-[(4-бромфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 25е) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15е). 6-Амино-2-пропилсульфинил-9-[[4-бромфенил]метил]-7Н-пурин-8-он (250 мг, соединение 25f) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 410.
Стадия 7: Получение 6-амино-2-(пропилсульфонимидоил)-9-[[4-бромфенил]метил]-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, стадия 5 в результате использования 6-амино-9-[(4-бромфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (260 мг, соединение 25f) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 15f). 6-Амино-2-(пропилсульфонимидоил)-9-[[4-бромфенил]метил]-7Н-пурин-8-он (70 мг, пример 25) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.62 (br. s., 1Н), 7.53 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.29 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 6.99 (br. s., 2Н), 4.94 (s, 2Н), 4.04 (s, 1Н), 3.35-3.25 (m, 2Н), 1.67-1.56 (m, 2Н), 0.90 (t, J=8.0 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 425.
Пример 26
6-Амино-9-[(3,4-дихлорфенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 6-хлор-N-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина
+
+
Соединение 26а было получено по аналогии с примером 15, стадия 1 в результате использования (3,4-дихлорфенил)метиламина вместо (2-хлорфенил)метиламина. 6-Хлор-N-[(4-бромфенилметил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амин (3,6 г, соединение 26а) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 425.
Стадия 2: Получение 6-хлор-4-[(3,4-дихлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина
+
+
Соединение 26b было получено по аналогии с примером 15, стадия 2 в результате использования 6-хлор-N-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 26а) вместо 6-хлор-N-[(2-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 15а). 6-Хлор-N4-[(3,4-дихлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамин (3,1 г, соединение 26b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 377.
Стадия 3: Получение 6-хлор-9-[(3,4-дихлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 26с было получено по аналогии с примером 15, стадия 3 в результате использования 6-хлор-N-4-[(3,4-дихлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 26b) вместо 6-хлор-N4-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 15b). 6-Хлор-9-[(3,4-дихлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (1,8 г, соединение 26 с) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 403.
Стадия 4: Получение 9-[(3,4-дихлорфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 26d было получено по аналогии с примером 15, стадия 4 в результате использования 6-хлор-9-[(3,4-дихлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 26 с) вместо 6-хлор-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15с). 9-[(3,4-Дихлорфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (1,6 г, соединение 26d) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 504.
Стадия 5: Получение 6-амино-9-[(3,4-дихлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 26е было получено по аналогии с примером 15, стадия 5 в результате использования 9-[(3,4-дихлорфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 26d) вместо 9-[(2-хлорфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15d). 6-Амино-9-[(3,4-дихлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (900 мг, соединение 26е) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 384.
Стадия 6: Получение 6-амино-2-пропилсульфинил-9-[3,4-дихлорфенил]-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 26f было получено по аналогии с примером 15, стадия 6 в результате использования 6-амино-9-[(3,4-дихлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 26е) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15е). 6-Амино-2-пропилсульфинил-9-[[3,4-дихлорфенил]метил]-7Н-пурин-8-он (210 мг, соединение 26f) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 401.
Стадия 7: Получение 6-амино-2-(пропилсульфонимидоил)-9-(3,4-дихлорфенилметил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, стадия 7 в результате использования 6-амино-9-[(3,4-дихлорфенилметил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 26f) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 15f). 6-Амино-2-(пропилсульфонимидоил)-9-(3,4-дихлорфенилметил)-7Н-пурин-8-он (47 мг, пример 26) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.67 (br. s., 1Н), 7.63-7.59 (m, 2Н), 7.32-7.29 (m, 1Н), 7.01 (br. s., 2Н), 4.98 (s, 2Н), 4.05 (s, 1Н), 3.35-3.30 (m, 2Н), 1.67-1.56 (m, 2Н), 0.90 (t, J=8.0 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 415.
Пример 27
6-Амино-9-(3,4-дифторфенилметил)-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 6-хлор-N-[(3,4-дифторфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина
+
+
Соединение 27а было получено по аналогии с примером 15, стадия 1 в результате использования (3,4-дифторфенил)метиламина вместо (2-хлорфенил)метиламина. 6-Хлор-N-[(3,4-дифторфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амин (3,1 г, соединение 27а) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 375.
Стадия 2: Получение 6-хлор-N4-[(3,4-дифторфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина
+
+
Соединение 27b было получено по аналогии с примером 15, стадия 2 в результате использования 6-хлор-N-[(3,4-дифторфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 27а) вместо 6-хлор-N-[(2-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 15а). 6-Хлор-N-4-[(3,4-дифторфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамин (2,2 г, соединение 27b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 345.
Стадия 3: Получение 6-хлор-9-[(3,4-дифторфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 27 с было получено по аналогии с примером 15, стадия 3 в результате использования 6-хлор-N4-[(3,4-дифторфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 27b) вместо 6-хлор-N-4-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 15b). 6-Хлор-9-[(3,4-дифторфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (1,6 г, соединение 27с) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 371.
Стадия 4: Получение 9-[(3,4-дифторфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 27d было получено по аналогии с примером 15, стадия 4 в результате использования 6-хлор-9-[(3,4-дифторфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 27с) вместо 6-хлор-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15с). 9-[(3,4-Дифторфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (1,5 г, соединение 27d) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 472.
Стадия 5: Получение 6-амино-9-[(3,4-дифторфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 27е было получено по аналогии с примером 15, стадия 5 в результате использования 9-[(3,4-дифторфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 27d) вместо 9-[(2-хлорфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15d). 6-Амино-9-[(3,4-дифторфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (600 мг, соединение 27е) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 352.
Стадия 6: Получение 6-амино-2-пропилсульфинил-9-[3,4-дифторфенил)метил]-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 27f было получено по аналогии с примером 15, стадия 6 в результате использования 6-амино-9-[(3,4-дифторфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 27е) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15е). 6-Амино-2-пропилсульфинил-9-[[3,4-дифторфенил)метил]-7Н-пурин-8-он (150 мг, соединение 27f) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 368.
Стадия 7: Получение 6-амино-9-[(3,4-дифторфенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, стадия 7 в результате использования 6-амино-9-[(3,4-дифторфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 27f) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 15f). 6-Амино-2-(пропилсульфонимидоил)-9-[[3,4-дифторфенил)метил]-7Н-пурин-8-он (60 мг, пример 27) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.65 (br. s., 1H), 7.46-7.36 (m, 2Н), 7.19-7.18 (m, 1Н), 6.98 (br. s., 2Н), 4.96 (s, 2Н), 4.04 (s, 1Н), 3.35-3.26 (m, 2Н), 1.67-1.57 (m, 2Н), 0.91 (t, J=8.0 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 383.
Пример 28
6-Амино-9-[(4-хлор-3-метил-фенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 4-хлор-3-метилбензамида
4
2
3
6
1
-1
+
+
К охлажденному во льду раствору 4-хлор-3-метилбензойной кислоты (20,0 г, 117,2 ммоль), HOBt (15,8 г, 117,2 ммоль) и NHCl (18,8 г, 351,7 ммоль) в безводном диметилформамиде (ДМФ) (200 мл) добавляли DIPEA (45,5 г, 351,7 ммоль) с последующим добавлением EDC⋅HCl (27,4 г, 152,4 ммоль), затем смесь подогревали до 25°С и перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (1,2 л) и три раза экстрагировали EtOAc (200 мл). Объединенный органический слой промывали 1 н. водн. нас. HCl, водн. NaCO, соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в МТБЭ с получением 4-хлор-3-метилбензамида (15 г, соединение 28а) в виде светло-желтого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 8.00 (s, 1Н), 7.86 (s, 1Н), 7.71 (dd, J=8.3 Гц, 1.5 Гц, 1Н), 7.49 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.42 (s, 1Н), 2.37 (s, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 170.
Стадия 2: Получение (4-хлор-3-метилфенил)метиламина
4
+
+
К суспензии LiAlH(11,2 г, 294,8 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) добавляли по каплям 3-хлор-4-метил-бензамид (10 г, 58,96 ммоль) в ТГФ (100 мл). После добавления смесь перемешивали при 28°С в течение 2 ч, а затем нагревали до 60°С в течение 12 ч. После охлаждения реакционной смеси до 0°С, затем последовательно добавляли 11,2 мл воды, 11,2 мл 15% водн. NaOH и 33,6 мл воды. Добавляли безводный сульфат натрия (20 г), перемешивали полученную в результате суспензию в течение 30 мин и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением (4-хлор-3-метил-фенил)метиламин в виде бесцветного масла (8 г, соединение 28b). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 156.
Стадия 3: Получение 6-хлор-N-[(4-хлор-3-метил-фенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина
+
+
Соединение 28 с было получено по аналогии с примером 15, стадия 1 в результате использования (4-хлор-3-метил-фенил)метиламина вместо (2-хлорфенил)метиламина. 6-Хлор-N-[(4-хлор-3-метилфенилметил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амин (8,0 г, соединение 28с) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 387.
Стадия 4: Получение 6-хлор-N4-[(4-хлор-3-метил-фенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина
+
+
Соединение 28d было получено по аналогии с примером 15, стадия 2 в результате использования 6-хлор-N-[(4-хлор-3-метилфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 28 с) вместо 6-хлор-N-[(2-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 15а). 6-Хлор-N-4-[(4-хлор-3-метилфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамин (4,4 г, соединение 28d) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 357.
Стадия 5: Получение 6-хлор-9-[(4-хлор-3-метил-фенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 28е было получено по аналогии с примером 15, стадия 3 в результате использования 6-хлор-N4-[(4-хлор-3-метилфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 28d) вместо 6-хлор-N-4-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 15b). 6-Хлор-9-[(4-хлор-3-метил-фенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (4,6 г, соединение 28е) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 383.
Стадия 6: Получение 9-[(4-хлор-3-метил-фенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 28f было получено по аналогии с примером 15, стадия 4 в результате использования 6-хлор-9-[(4-хлор-3-метилфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 28е) вместо 6-хлор-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15с). 9-[(3-Хлор-4-метил-фенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (9 г, соединение 28f) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 484.
Стадия 7: Получение 6-амино-9-[(4-хлор-3-метил-фенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 28g было получено по аналогии с примером 15, стадия 5 в результате использования 9-[(4-хлор-3-метил-фенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 28f) вместо 9-[(2-хлорфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15d). 6-Амино-9-[(4-хлор-3-метил-фенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (4,5 г, соединение 28g) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 364.
Стадия 8: Получение 6-амино-2-пропилсульфинил-9-[4-хлор-3-метил-фенил метил]-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 28h было получено по аналогии с примером 15, стадия 6 в результате использования 6-амино-9-[(3-хлор-4-метил-фенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 28g) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15е). 6-Амино-2-пропилсульфинил-9-[[4-хлор-3-метил-фенил]метил]-7Н-пурин-8-он (340 мг, соединение 28h) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 380.
Стадия 9: Получение 6-амино-9-[(4-хлор-3-метил-фенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, стадия 7 в результате использования 6-амино-9-[(4-хлор-3-метил-фенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 28h) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она. 6-Амино-2-
1
-1
+
+
6
(пропилсульфонимидоил)-9-[[4-хлор-3-метил-фенил]метил]-7Н-пурин-8-он (80 мг, пример 28) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 7.37-7.33 (m, 2Н), 7.18-7.16 (m, 2Н), 6.97 (br. s., 2Н), 4.92 (s, 2Н), 4.04 (s, 1Н), 3.33-3.31 (m, 2Н), 2.29 (s, 3Н),1.65-1.61 (m, 2Н), 0.90 (t, J=7.6 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 395.
Пример 29
6-Амино-2-(пропилсульфонимидоил)-9-(пара-толилметил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 6-хлор-N-[(пара-толилметил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина
+
+
Соединение 29а было получено по аналогии с примером 15, стадия 1 в результате использования пара-толилметиламина вместо (2-хлорфенил)метиламина. 6-Хлор-N-[(пара-толилметил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амин (3,9 г, соединение 29а) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 353.
Стадия 2: Получение 6-хлор-N4-[(пара-толилметил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина
+
+
Соединение 29b было получено по аналогии с примером 15, стадия 2 в результате использования 6-хлор-N-[(пара-толилметил-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 29а) вместо 6-хлор-N-[(2-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 15а). 6-Хлор-N4-(пара-толилметил)-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамин (2,2 г, соединение 29b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 323.
Стадия 3: Получение 6-хлор-9-[(пара-толилметил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 29с было получено по аналогии с примером 15, стадия 3 в результате использования 6-хлор-N4-[(пара-толилметил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 29b) вместо 6-хлор-N4-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 15b). 6-Хлор-9-[(пара-толилметил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (2,2 г, соединение 29с) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 349.
Стадия 4: Получение 9-[(пара-толилметил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 29d было получено по аналогии с примером 15, стадия 4, в результате использования 6-хлор-9-[(пара-толилметил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 29с) вместо 6-хлор-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15с). 9-[(пара-Толилметил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (2,0 г, соединение 29d) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 450.
Стадия 5: Получение 6-амино-2-пропилсульфанил-9-(пара-толилметил)-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 29е было получено по аналогии с примером 15, стадия 5 в результате использования 9-[(пара-толилметил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 29d) вместо 9-[(2-хлорфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15d). 6-Амино-9-[(пара-толилметил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (1,0 г, соединение 29е) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 330.
Стадия 6: Получение 6-амино-2-пропилсульфинил-9-[пара-толилметил]-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 29f было получено по аналогии с примером 15, стадия 6 в результате использования 6-амино-9-[(пара-толилметил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 29е) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15е). 6-Амино-2-пропилсульфинил-9-[пара-толилметил]-7Н-пурин-8-он (220 мг, соединение 29f) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 345.
Стадия 7: Получение 6-амино-2-(пропилсульфонимидоил)-9-(пара-толилметил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, стадия 7 в результате использования 6-амино-9-[(пара-толилметил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 29f) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она. 6-Амино-2-(пропилсульфонимидоил)-9-[[пара-толилметил]-7Н-пурин-8-он (127 мг, пример 29) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.67 (br. s., 1Н), 7.23 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.13 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 6.98 (br. s., 2Н), 4.91 (s, 2Н), 4.05 (s, 1Н), 3.34-3.27 (m, 2Н), 2.26 (s, 3Н), 1.67-1.62 (m, 2Н), 0.92 (t, J=8.0 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 361.
2
В результате разделения соединения примера 29 хиральной ВЭЖХ получили пример 29-А (быстрая элюция, 50 мг) и пример 29-В (медленная элюция, 49 мг) в виде белого твердого вещества. (Условия разделения: 30% изопропанол (0,05% ДЭА)/CO на колонке ChiralPak AD-3).
1
-1
+
+
6
Пример 29-А: Н ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.51 (s, 1 Н), 7.22 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.12 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.00 (s, 2Н), 4.91 (s, 2Н), 4.03 (s, 1Н), 3.35-3.31 (m, 2Н), 2.26 (S, 3Н), 1.70-1.58 (m, 2Н), 0.93 (t, J=7.40 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 361.
1
-1
+
+
6
Пример 29-В: Н ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.54 (s, 1Н), 7.23 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.13 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 6.97 (s, 2Н), 4.91 (s, 2Н), 4.04 (s, 1Н), 3.34-3.30 (m, 2Н), 2.26 (s, 3Н), 1.72-1.57 (m, 2Н), 0.93 (t, J=7.40 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 361.
Пример 30
6-Амино-9-[(4-хлор-3-фторфенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 6-хлор-N-[(4-хлор-3-фтор-фенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина
+
+
Соединение 30а было получено по аналогии с примером 15, стадия 1 в результате использования 4-хлор-3-фторфенил)метиламина вместо (2-хлорфенил)метиламина. Получили 6-хлор-N-[(4-хлор-3-фтор-фенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амин (6,2 г, соединение 30а). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 391.
Стадия 2: Получение 6-хлор-N4-[(4-хлор-3-фтор-фенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина
+
+
Соединение 30b было получено по аналогии с примером 15, стадия 2 в результате использования 6-хлор-N-[(4-хлор-3-фтор-фенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 30а) вместо 6-хлор-N-[(2-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 15а). 6-Хлор-N4-[4-хлор-3-фтор-фенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамин (4,7 г, соединение 30b) был получен в виде коричневого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 361.
Стадия 3: Получение 6-хлор-9-[(4-хлор-3-фтор-фенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 30с было получено по аналогии с примером 15, стадия 3 в результате использования 6-хлор-N-4-[(4-хлор-3-фтор-фенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 30b) вместо 6-хлор-N4-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 15b). 6-Хлор-9-[(4-хлор-3-фтор-фенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (3,8 г, соединение 30с) был получен в виде серого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 387.
Стадия 4: Получение 9-[(4-хлор-3-фторфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 30d было получено по аналогии с примером 15, стадия 4 в результате использования 6-хлор-9-[(4-хлор-3-фтор-фенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 30с) вместо 6-хлор-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15с). 9-[(4-Хлор-3-фтор-фенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (2,3 г, соединение 30d) был получен в виде светло-желтого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 488.
Стадия 5: Получение 6-амино-9-[(4-хлор-3-фтор-фенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 30е было получено по аналогии с примером 15, стадия 5 в результате использования 9-[(4-хлор-3-фтор-фенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 30d) вместо 9-[(2-хлорфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15d). 6-Амино-9-[(4-хлор-3-фтор-фенил)метил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (1,4 г, соединение 30е) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 368.
Стадия 6: Получение 6-амино-2-пропилсульфинил-9-[4-хлор-3-фтор-фенил)метил]-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 30f было получено по аналогии с примером 15, стадия 6 в результате использования 6-амино-9-[(4-хлор-3-фтор-фенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 30е) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15е). 6-Амино-2-пропилсульфинил-9-[[4-хлор-3-фтор-фенил)метил]-7Н-пурин-8-он (300 мг, соединение 30f) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 384.
Стадия 7: Получение 6-амино-2-(пропилсульфонимидоил)-9-[[4-хлор-3-фтор-фенил)метил]метил]-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, стадия 7 в результате использования 6-амино-9-[(4-хлор-3-фтор-фенил)метил 2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-он (соединение 30f) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (пример 30). 6-Амино-2-(пропилсульфонимидоил)-9-[[4-хлор-3-фтор-фенил)метил]-7Н-пурин-8-он (63 мг, пример 30) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.67 (br. s., 1Н), 7.45-7. 34 (m, 1Н)), 7.31-7.22 (m, 1Н), 7.09-7.03 (m, 1H), 7.00 (br. s., 2H), 4.99 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.31-3.26 (m, 2H), 1.72-1.50 (m, 2H), 0.91 (t, J=8.0 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 399.
Пример 31
6-Амино-9-[(2,4-дифторфенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 6-хлор-N-[(2,4-дифторфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина
+
+
Соединение 31а было получено по аналогии с примером 15, стадия 1 в результате использования (2,4-дифторфенил)метиламина вместо (2-хлорфенил)метиламина. 6-Хлор-N-[(2,4-дифторфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амин (5,0 г, соединение 31а) был получен в виде желтого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 375.
Стадия 2: Получение 6-хлор-N4-[(2,4-дифторфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина
+
+
Соединение 31b было получено по аналогии с примером 15, стадия 2 в результате использования 6-хлор-N-[(2,4-дифторфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 31а) вместо 6-хлор-N-[(2-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 15а). 6-Хлор-N4-[(2,4-дифторфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамин (4.0 г, соединение 31b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 345.
Стадия 3: Получение 6-хлор-9-[(2,4-дифторфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 31с было получено по аналогии с примером 15, стадия 3 в результате использования 6-хлор-N-4-[(2,4-дифторфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 31b) вместо 6-хлор-N4-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 15b). 6-Хлор-9-[(2,4-дифторфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (4,0 г, соединение 31с) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 371.
Стадия 4: Получение 9-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 31d было получено по аналогии с примером 15, стадия 4 в результате использования 6-хлор-9-[(2,4-дифторфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 31с) вместо 6-хлор-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15с). 9-[(2,4-Дифторфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (2,9 г, соединение 31d) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 472.
Стадия 5: Получение 6-амино-9-[(2,4-дифторфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 31е было получено по аналогии с примером 15, стадия 5 в результате использования 9-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 31d) вместо 9-[(2-хлорфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15d). 6-Амино-9-[(2,4-дифторфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (1,4 г, соединение 31е) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 352.
Стадия 6: Получение 6-амино-2-пропилсульфинил-9-[(2,4-дифторфенил)метил]-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 31f было получено по аналогии с примером 15, стадия 6 в результате использования 6-амино-9-[(2,4-дифторфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 31е) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15е). 6-Амино-2-пропилсульфинил-9-[[(2,4-дифторфенил)метил]-7Н-пурин-8-он (290 мг, соединение 31f) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 368.
Стадия 7: Получение 6-амино-2-(пропилсульфонимидоил)-9-[[(2,4-дифторфенил)метил]-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, стадия 7 в результате использования 6-амино-9-[(2,4-дифторфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 31f) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 15f). 6-Амино-2-(пропилсульфонимидоил)-9-[[(2,4-дифторфенил)метил]-7Н-пурин-8-он (33 мг, соединение 31) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.68 (br. s., 1Н), 7.56 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.24-7.14 (m, 1H), 7.01 (br. s., 2H), 4.98 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.32-3.24 (m, 2H), 1.71-1.52 (m, 2H), 0.90 (t, J=8.0 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 383.
Пример 32 и пример 33
4-[[6-Амино-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-9-ил]метил]бензонитрил (соединение 32) и 4-[[6-амино-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-9-ил]метил]бензамид (соединение 33)
Стадия 1: Получение 4-[[(6-хлор-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-ил)амино]метил]бензонитрила
+
+
Соединение 32а было получено по аналогии с примером 15, стадия 1 в результате использования 4-(аминометил)бензонитрила вместо (2-хлорфенил)метиламина. 4-[[(6-Хлор-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-ил)амино]метил]бензонитрил (5,5 г, соединение 32а) был получен в виде желтого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 364.
Стадия 2: Получение 4-[[(5-амино-6-хлор-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-ил)амино]метил]бензонитрила
+
+
Соединение 32b было получено по аналогии с примером 15, стадия 2 в результате использования 4-[[(6-хлор-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-ил)амино]метил]бензонитрила (соединение 32а) вместо 6-хлор-N-[(2-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 15а). 4-[[(5-Амино-6-хлор-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-ил)амино]метил]бензонитрил (2,7 г, соединение 32b) был получен в виде коричневого масла. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 334.
Стадия 3: Получение 4-[(6-хлор-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-9-ил)метил]бензонитрила
1
-1
+
+
6
Соединение 32с было получено по аналогии с примером 15, стадия 3 в результате использования 4-[[(5-амино-6-хлор-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-ил)амино]метил]бензонитрила (2,7 г, соединение 32b) вместо 6-хлор-N4-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 15b). 4-[(6-Хлор-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-9-ил)метил]бензонитрил (2,5 г, соединение 32с) был получен в виде светло-желтого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.14 (br. s., 1Н), 7.82 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.51 (d, J=8.0 Гц, 2 Н), 5.06 (s, 2Н), 3.01 (t, J=8.0 Гц, 2Н), 1.68-1.53 (m, 2Н), 0.91 (t, J=8.0 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 360.
Стадия 4: Получение 4-[[6-[(4-метоксифенил)метиламино]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-9-ил]метил]бензонитрила
+
+
Соединение 32d было получено по аналогии с примером 15, стадия 4 в результате использования 4-[(6-хлор-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-9-ил)метил]бензонитрила (соединение 32с) вместо 6-хлор-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15с). 4-[[6-[(4-Метоксифенил)метиламино]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-9-ил]метил]бензонитрил (3,0 г, соединение 32d) был получен в виде светло-красного твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 461.
Стадия 5: Получение 4-[(6-амино-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-9-ил)метил]бензонитрила (соединение 32е) и 4-[(6-амино-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-9-ил)метил]бензамида (соединение 33а)
Соединения 32е, 33а были получены по аналогии с примером 15, стадия 5 в результате использования 4-[[6-[(4-метоксифенил)метиламино]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-9-ил]метил]бензонитрила (соединение 32d) вместо 9-[(2-хлорфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15d). 4-[(6-Амино-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-9-ил)метил]бензонитрил (соединение 32е) и 4-[(6-амино-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-9-ил)метил]бензамид (соединение 33а) были получены в виде смеси (1,5 г).
Стадия 6: Получение 4-[(6-амино-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-9-ил)метил]бензонитрила (соединение 32f) и 4-[(6-амино-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-9-ил)метил]бензамида (соединение 33b)
Соединения 32f, 33b были получены по аналогии с примером 15, стадия 6 в результате использования смеси 4-[(6-амино-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-9-ил)метил]бензонитрила (соединение 32е) и 4-[(6-амино-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-9-ил)метил]бензамида (соединение 33а) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15е). 4-[(6-Амино-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-9-ил)метил]бензонитрил (соединение 32f) и 4-[(6-амино-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-9-ил)метил]бензамид (250 мг, соединение 33b) были получены в виде смеси белого твердого вещества.
Стадия 7: Получение 4-[[6-амино-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-9-ил]метил]бензонитрила (соединение 32) и 4-[[6-амино-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-9-ил]метил]бензамида (соединение 33)
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, стадия 7 в результате использования смеси 4-[(6-амино-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-9-ил)метил]бензонитрила (соединение 32f) и 4-[(6-амино-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-9-ил)метил]бензамида (соединение 33b) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 15f). Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 4-[[6-амино-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-9-ил]метил]бензонитрила (24,7 мг, пример 32) и 4-[[6-амино-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-9-ил]метил]бензамида (18,8 мг, пример 33).
1
-1
+
+
6
Пример 32: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 7.82 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.50 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.04 (br. s., 2Н), 5.06 (s, 2Н), 4.02 (s, 1Н), 3.29-3.26 (m, 2Н), 1.66-1.54 (m, 2Н), 0.89 (t, J=8.0 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 372.
1
-1
+
+
6
Пример 33: Н ЯМР (400 МГц ДМСО-d) δ млн: 10.73 (br. s., 1Н), 7.94 (s, 1Н), 7.82 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.38 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.34 (s, 1Н), 7.02 (br. s., 2Н), 5.01 (s, 2Н), 4.03 (s, 1Н), 3.31-3.27 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H), 0.90 (t, J=8.0 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 390.
Пример 34
6-Амино-9-[(6-метил-3-пиридил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 6-метилпиридин-3-карбонитрила
3
+
+
К суспензии 6-метилпиридин-3-карбоновой кислоты (17,0 г, 125 ммоль) в толуоле (200 мл) добавляли по каплям фосфорилтрихлорид (84,24 г, 708 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Смесь охлаждали до КТ и удаляли растворитель в вакууме. Остаток суспендировали в EtOAc (400 мл), подщелачивали нас. NaHCO (400 мл) и два раза экстрагировали EtOAc (300 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюцией (ПЭ/EtOAc от 10/1 до 5/1) с получением 6-метилпиридин-3-карбонитрила (10,5 г, соединение 34а) в виде светло-желтого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 119.
Стадия 2: Получение (б-метил-3-пиридил)метиламина
3
2
2
2
6
1
-1
+
+
К раствору 6-метилпиридин-3-карбонитрила (10,5 г, 25,7 ммоль) в МеОН (80 мл) и NH/MeOH (20 мл, 7 М) добавляли Ni Ренея (2,0 г) в атмосфере N. Суспензию дегазировали в вакууме, и сосуд снова наполняли Н. Смесь перемешивали в течение 12 ч при 40°С в атмосфере Н (50 psi (344,74 КПа)). Реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат в вакууме с получением (6-метил-3-пиридил)метиламина (9,5 г, соединение 34b) в виде легкого масла. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 8.36 (s, 1Н), 7.62 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.18 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 3.69 (s, 2Н), 2.42 (s, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 123.
Стадия 3: Получение 6-хлор-N-[(6-метил-3-пиридил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина
+
+
Соединение 34с было получено по аналогии с примером 15, стадия 1 в результате использования (6-метил-3-пиридил)метиламина (соединение 34b) вместо (2-хлорфенил)метиламина. 6-Хлор-N-[(6-метил-3-пиридил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амин (15,5 мг, соединение 34с) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 354.
Стадия 4: Получение 6-хлор-N-4-[(6-метил-3-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина
+
+
Соединение 34d было получено по аналогии с примером 15, стадия 2 в результате использования 6-хлор-N-[(6-метил-3-пиридил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 34с) вместо 6-хлор-N-[(2-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 15а). 6-Хлор-N-4-[(6-метил-3-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамин (10,9 г, соединение 34d) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 324.
Стадия 5: Получение 6-хлор-9-[(6-метил-3-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 34е было получено по аналогии с примером 15, стадия 3 в результате использования 6-хлор-N-4-[(6-метил-3-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 34d) вместо 6-хлор-N4-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 15b). 6-Хлор-9-[(6-метил-3-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (12,0 г, соединение 34е) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 350.
Стадия 6: Получение 6-[(4-метоксифенил)метиламино]-9-[(6-метил-3-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 34f было получено по аналогии с примером 15, стадия 4 в результате использования 6-хлор-9-[(6-метил-3-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 34е) вместо 6-хлор-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15с). 6-[(4-Метоксифенил)метиламино]-9-[(6-метил-3-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (15,0 г, соединение 34f) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 451.
Стадия 7: Получение 6-амино-9-[(6-метил-3-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 34g было получено по аналогии с примером 15, стадия 5 в результате использования 6-[(4-метоксифенил)метиламино]-9-[(6-метил-3-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 34f) вместо 9-[(2-хлорфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15d). 6-Амино-9-[(6-метил-3-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (7,9 г, соединение 34g) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 331.
Стадия 8: Получение 6-амино-9-[(6-метил-3-пиридил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 34h было получено по аналогии с примером 15, стадия 6 в результате использования 6-амино-9-[(6-метил-3-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 34g) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15е). 6-Амино-9-[(6-метил-3-пиридил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-он (300 мг, соединение 34h) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 347.
Стадия 9: Получение 6-амино-9-[(6-метил-3-пиридил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, стадия 7 в результате использования 6-амино-9-[(6-метил-3-пиридил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 34h) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 15f). 6-Амино-9-[(6-метил-3-пиридил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он (13 мг, примером 34) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 8.47 (s, 1Н), 7.63 (dd, J=8.0 Гц, 2.0 Гц, 1Н), 7.21 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.07 (s, 2Н), 4.95 (s, 2Н), 4.06 (s, 1Н), 3.32-3.29 (m, 2Н), 2.42 (s, 3Н), 1.71-1.57 (m, 2Н), 0.92 (t, J=7.4 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 363.
Пример 35
6-Амино-9-[(2-метил-4-пиридил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 2-метилпиридин-4-карбонитрила
3
3
4
2
6
1
-1
+
+
Смесь 2-хлорпиридин-4-карбонитрила (30,0 г, 216.0 моль), AlMe (11 мл, 220 ммоль, 2M в толуоле) и Pd(PPh) (2,3 г, 2,0 ммоль) в диоксане (400 мл) нагревали до 130°С в течение 10 ч в атмосфере N. Смесь охлаждали до КТ, затем наливали в ледяную воду (1000 мл), экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией с элюцией ПЭ/EtOAc (2/1) с получением 2-метилпиридин-4-карбонитрила (соединение 35а) в виде желтых кристаллов. (5,2 г). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 8.68 (d, J=5.0 Гц, 1Н), 7.39 (s, 1Н), 7.33 (d, J=5.0 Гц, 1Н), 2.63 (s, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 119.
Стадия 2: Получение (2-метил-4-пиридил)метанамина
3
2
2
2
6
1
-1
+
+
К раствору 2-метилпиридин-4-карбонитрила (1,6 г, 13 ммоль, соединение 35а) в МеОН (30 мл) и NH/MeOH (20 мл, 7 М) добавляли Ni Ренея (2,0 г) в атмосфере N. Суспензию дегазировали в вакууме, и сосуд снова два раза наполняли Н. Смесь перемешивали в атмосфере Н (50 psi (344,74 КПа)) при 40°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат в вакууме с получением (2-метил-4-пиридил)метанамина ((1,6 г, соединение 35b) в виде коричневого масла. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 8.41 (J=5.0 Гц, 1Н), 7.12-7.04 (m, 2Н), 3.86 (s, 2Н), 2.54 (s, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 123.
Стадия 3: Получение 6-хлор-N-[(2-метил-4-пиридил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина
+
+
Соединение 35с было получено по аналогии с примером 15, стадия 1 в результате использования (2-метил-4-пиридил)метиламина (соединение 35b) вместо (2-хлорфенил)метанамина. 6-Хлор-N-[(2-метил-4-пиридил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амин (4,3 г, соединение 35с) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 354.
Стадия 4: Получение 6-хлор-N4-[(2-метил-4-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина
+
+
Соединение 35d было получено по аналогии с примером 15, стадия 2 в результате использования 6-хлор-N-[(2-метил-4-пиридил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 35с) вместо 6-хлор-N-[(2-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 15а). 6-Хлор-N-4-[(2-метил-4-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамин (2,0 г, соединение 35d) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 324.
Стадия 5: Получение 6-хлор-9-[(2-метил-4-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 35е было получено по аналогии с примером 15, стадия 3 в результате использования 6-хлор-N4-[(2-метил-4-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина(соединение 35d) вместо 6-хлор-N-4-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 15b). 6-Хлор-9-[(2-метил-4-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (2,5 г, соединение 35е) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 350.
Стадия 6: Получение 6-[(4-метоксифенил)метиламино]-9-[(2-метил-4-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 35f было получено по аналогии с примером 15, стадия 4 в результате использования 6-хлор-9-[(2-метил-4-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 35е) вместо 6-хлор-9-[(2-метил-4-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15с). 6-[(4-Метоксифенил)метиламино]-9-[(2-метил-4-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (3,3 г, соединение 35f) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 450.
Стадия 7: Получение 6-амино-9-[(2-метил-4-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 35g было получено по аналогии с примером 15, стадия 5 в результате использования 6-[(4-метоксифенил)метиламино]-9-[(2-метил-4-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 35f) вместо 9-[(2-хлорфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15d). 6-Амино-9-[(2-метил-4-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (соединение 35g) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 331.
Стадия 8: Получение 6-амино-9-[(2-метил-4-пиридил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 35h было получено по аналогии с примером 15, стадия 6 в результате использования 6-амино-9-[(2-метил-4-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 35g) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15е). 6-Амино-9-[(2-метил-4-пиридил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-он (180 мг, соединение 35h) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 347.
Стадия 9: Получение 6-амино-9-[(2-метил-4-пиридил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, стадия 7 в результате использования 6-амино-9-[(2-метил-4-пиридил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 35h) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 15f). 6-Амино-2-(пропилсульфонимидоил)-9-[[(2,4-дифторфенил)метил]-7Н-пурин-8-он (21 мг, примером 35) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.68 (br. s., 1Н), 7.56 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.24-7.14 (m, 1Н), 7.01 (br. s., 2Н), 4.98 (s, 2Н), 4.05 (s, 1Н), 3.32-3.24 (m, 2Н),2.45 (s, 3Н), 1.71-1.52 (m, 2Н), 0.90 (t, J=8.0 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 362.
Пример 36
6-Амино-9-[(3-хлор-4-метил-фенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 6-хлор-N-[(2,4-дифторфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина
+
+
Соединение 36а было получено по аналогии с примером 15, стадия 1 в результате использования (3-хлор-4-метил-фенил)метиламина вместо (2-хлорфенил)метиламина. 6-Хлор-N-[(3-хлор-4-метил-фенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амин (5,0 г, соединение 36а) был получен в виде желтого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 387.
Стадия 2: Получение 6-хлор-N4-[(3-хлор-4-метил-фенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина
+
+
Соединение 36b было получено по аналогии с примером 15, стадия 2 в результате использования 6-хлор-N-[(3-хлор-4-метил-фенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 36а) вместо 6-хлор-N-[(2-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 15а). 6-Хлор-N4-[(3-хлор-4-метил-фенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамин (4,0 г, соединение 36b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 357.
Стадия 3: Получение 6-хлор-9-[(3-хлор-4-метил-фенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 36с было получено по аналогии с примером 15, стадия 3 в результате использования 6-хлор-N4-[(3-хлор-4-метил-фенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 36b) вместо 6-хлор-N4-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 15b). 6-Хлор-9-[(3-хлор-4-метил-фенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (соединение 36с) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 383.
Стадия 4: Получение 9-[(3-хлор-4-метил-фенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 36d было получено по аналогии с примером 15, стадия 4 в результате использования 6-хлор-9-[(3-хлор-4-метил-фенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 36с) вместо 6-хлор-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15с). 9-[(3-Хлор-4-метил-фенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (4,0 г, соединение 36d) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 484.
Стадия 5: Получение 6-амино-9-[(3-хлор-4-метил-фенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 36е было получено по аналогии с примером 15, стадия 5 в результате использования 9-[(3-хлор-4-метил-фенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 36d) вместо 9-[(2-хлорфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она. 6-Амино-9-[(3-хлор-4-метил-фенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (230 мг, соединение 36е) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 364.
Стадия 6: Получение 6-амино-9-[(3-хлор-4-метил-фенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 36f было получено по аналогии с примером 15, стадия 6 в результате использования 6-амино-9-[(3-хлор-4-метил-фенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 36е) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15е). 6-Амино-9-[(3-хлор-4-метил-фенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-он (155 мг, соединение 36f) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 380.
Стадия 7: Получение 6-амино-9-[(3-хлор-4-метил-фенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, стадия 7 в результате использования 6-амино-9-[(3-хлор-4-метил-фенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (155 мг, соединение 36f) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 15f). 6-Амино-9-[(3-хлор-4-метил-фенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он (34 мг, пример 36) был получен в виде серого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 7.39 (s, 1Н), 7.31 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.20 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.03 (br. s., 2Н), 4.93 (s, 2Н), 4.02 (s, 1Н), 3.30-3.27 (m, 2Н), 1.72-1.54 (m, 2Н), 0.91 (t, J=8.0 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 395.
Пример 37
6-Амино-9-[(4-метилсульфонилфенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 6-хлор-N-[(4-метилсульфонилфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина
+
+
Соединение 37а было получено по аналогии с примером 15, стадия 1 в результате использования (4-метилсульфонилфенил)метиламина вместо (2-хлорфенил)метиламина. 6-Хлор-N-[(4-метилсульфонилфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амин (3,6 г, соединение 37а) был получен в виде желтого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 417.
Стадия 2: Получение 6-хлор-N4-[(4-метилсульфонилфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина
+
+
Соединение 37b было получено по аналогии с примером 15, стадия 2 в результате использования 6-хлор-N-[(4-метилсульфонилфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 37а) вместо 6-хлор-N-[(2-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 15а). 6-Хлор-N4-[(4-метилсульфонилфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамин (3,2 г, соединение 37b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 387.
Стадия 3: Получение 6-хлор-9-[(4-метилсульфонилфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 37с было получено по аналогии с примером 15, стадия 3 в результате использования 6-хлор-N4-[(4-метилсульфонилфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 37b) вместо 6-хлор-N4-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 15b). 6-Хлор-9-[(4-метилсульфонилфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (2,0 г, соединение 37с) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 413.
Стадия 4: Получение 6-[(4-метоксифенил)метиламино]-9-[(4-метилсульфонилфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 37d было получено по аналогии с примером 15, стадия 4 в результате использования 6-хлор-9-[(4-метилсульфонилфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 37с) вместо 6-хлор-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15с). 6-[(4-Метоксифенил)метиламино]-9-[(4-метилсульфонилфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (2,2 г, соединение 37d) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 514.
Стадия 5: Получение 6-амино-9-[(4-метилсульфонилфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 37е было получено по аналогии с примером 15, стадия 5 в результате использования 6-[(4-метоксифенил)метиламино]-9-[(4-метилсульфонилфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 36d) вместо 9-[(2-хлорфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она. 6-Амино-9-[(4-метилсульфонилфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (1,2 г, соединение 37е) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 394.
Стадия 6: Получение 6-амино-9-[(4-метилсульфонилфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 37d было получено по аналогии с примером 15, стадия 6 в результате использования 6-амино-9-[(4-метилсульфонилфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 37е) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15е). 6-Амино-9-[(4-метилсульфонилфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-он (200 мг, соединение 37f) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 410.
Стадия 7: Получение 6-амино-2-(пропилсульфонимидоил)-9-[[(2,4-дифторфенил)метил]-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, стадия 7 в результате использования 6-амино-9-[(4-метилсульфонилфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 37f) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 15f). 6-Амино-9-[(4-метилсульфонилфенил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он (17 мг, примером 37) был получен в виде серого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 7.89 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.57 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.11 (br. s., 2Н), 5.08 (s, 2Н), 4.07 (s, 1Н), 3.34-3.28 (m, 2Н), 3.18 (s, 3Н), 1.65-1.57 (m, 2Н), 0.89 (t, J=8.0 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 425.
Пример 38
Метил-4-[[6-амино-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-9-ил]метил]бензоат
Стадия 1: Получение метил-4-[[(6-хлор-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-ил)амино]метил]бензоата
+
+
Соединение 38а было получено по аналогии с примером 15, стадия 1 в результате использования метил-4-(аминометил)бензоата вместо (2-хлорфенил)метиламин. Метил-4-[[(6-хлор-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-ил)амино]метил]бензоат (соединение 38а) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 397.
Стадия 2: Получение метил-4-[[(6-хлор-5-метил-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-ил)амино]метил]бензоата
+
+
Соединение 38b было получено по аналогии с примером 15, стадия 2 в результате использования метил-4-[[(6-хлор-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-ил)амино]метил]бензоата (соединение 38а) вместо 6-хлор-N-[(2-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 15а). Метил-4-[[(6-хлор-5-метил-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-ил)амино]метил]бензоат (соединение 38b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 366.
Стадия 3: Получение метил-4-[(6-хлор-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-9-ил)метил]бензоата
+
+
Соединение 38с было получено по аналогии с примером 15, стадия 3 в результате использования метил-4-[[(6-хлор-5-метил-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-ил)амино]метил]бензоата (соединение 38b) вместо 6-хлор-N4-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 15b). Метил-4-[(6-хлор-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-9-ил)метил]бензоат (соединение 38с) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 39.
Стадия 4: Получение метил-4-[[6-[(4-метоксифенил)метиламино]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-9-ил]метил]бензоата
+
+
Соединение 38d было получено по аналогии с примером 15, стадия 4 в результате использования метил-4-[(6-хлор-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-9-ил)метил]бензоата (соединение 38с) вместо 6-хлор-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15с). Метил-4-[[6-[(4-метоксифенил)метиламино]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-9-ил]метил]бензоат (соединение 38d) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 494.
Стадия 5: Получение метил-4-[(6-амино-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-9-ил)метил]бензоата
+
+
Соединение 38е было получено по аналогии с примером 15, стадия 5 в результате использования метил-4-[[6-[(4-метоксифенил)метиламино]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-9-ил]метил]бензоата (соединение 38d) вместо 9-[(2-хлорфенил)метил]-6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15d). Метил-4-[(6-амино-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-9-ил)метил]бензоат (соединение 38е) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 374.
Стадия 6: Получение метил-4-[(6-амино-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-9-ил)метил]бензоата
+
+
Соединение 38f было получено по аналогии с примером 15, стадия 6 в результате использования метил-4-[(6-амино-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-9-ил)метил]бензоата (соединение 38е) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15е). Метил-4-[(6-амино-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-9-ил)метил]бензоат (соединение 38f) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 390.
Стадия 7: Получение метил-4-[[6-амино-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-9-ил]метил]бензоата
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, стадия 7 в результате использования метил-4-[(6-амино-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-9-ил)метил]бензоата (соединение 38f) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она. Метил-4-[[6-амино-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-9-ил]метил]бензоат (127 мг, пример 38) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц ДМСО-d) δ млн: 10.75 (br. s., 1Н), 7.92 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.45 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 6.99 (br. s., 2Н), 5.05 (s, 2Н), 4.00 (s, 1Н), 3.84 (s, 3Н), 3.32-3.27 (m, 2Н), 1.64-1.56 (m, 2Н), 0.88 (t, J=8.0 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 405.
Пример 39
4-[[6-Амино-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-9-ил]метил]бензойная
кислота
1
-1
+
+
6
К раствору метил-4-[[6-амино-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-9-ил]метил]бензоата (70 мг, соединение 38) в ТГФ/МеОН (2/1, об./об., 3 мл) добавляли водный раствор LiOH (0,34 мл, 0,34 ммоль, 1М) и перемешивали смесь при 25°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь подкисляли добавлением 1 н. HCl. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и очищали препаративной ВЭЖХ с получением 4-[[6-амино-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-9-ил]метил]бензойной кислоты (38 мг, пример 39). Н ЯМР (400 МГц ДМСО-d) δ млн: 10.76 (br. s., 1Н), 7.89 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.41 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.03 (br. s., 2Н), 5.04 (s, 2Н), 4.05 (s, 1Н), 3.32-3.27 (m, 2Н), 1.63-1.55 (m, 2Н), 0.88 (t, J=8.0 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 391.
Пример 40
4-[[6-Амино-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-9-ил]метил]-N-(2-метоксиэтил)бензамид
1
-1
+
+
6
К раствору 4-[[6-амино-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-9-ил]метил]бензойной кислоты (100 мг, соединение 39), HATU (146 мг, 0,38 ммоль) и безводного DIPEA (89 мкл, 0,51 ммоль) в безводном ДМФ (5 мл) добавляли 2-метоксиэтанамин (44 мкл, 0,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи, а затем выпаривали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 4-[[6-амино-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-9-ил]метил]-N-(2-метоксиэтил)бензамида (18 мг, пример 40) в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.59 (s, 1Н), 8.44-8.61 (m, 1Н), 7.80 (d, J=7.50 Гц, 2Н), 7.40 (d, J=7.49 Гц, 2Н), 6.98 (br. s., 2Н), 5.01 (s, 2Н), 4.04 (br. s., 1Н), 3.38-3.44 (m, 4Н), 3.29-3.30 (m, 2Н), 3.25 (s, 3Н), 1.58-1.66 (m, 2Н), 0.91 (t, J=7.53 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 448
Пример 41
6-Амино-9-[[4-(пиперидин-1-карбонил)фенил]метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 40 в результате использования пиперидина вместо 2-метоксиэтанамина. 6-Амино-9-[[4-(пиперидин-1-карбонил)фенил]метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он (6,5 мг, пример 41) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.80 (s, 1Н), 7.31-7.39 (m, 4Н), 7.04 (br. s., 2Н), 5.00 (s, 2Н), 4.03 (s, 1Н), 3.55 (br. s., 2Н), 3.26-3.39 (m, 4Н), 1.43-1.68 (m, 8Н), 0.93 (t, J=7.40 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 458.
Пример 42
6-Амино-2-(пропилсульфонимидоил)-9-[[4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]метил]-7Н-пурин-8-он
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 40 в результате использования пирролидина вместо 2-метоксиэтанамина. 6-Амино-2-(пропилсульфонимидоил)-9-[[4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]метил]-7Н-пурин-8-он (8,0 мг, примером 42) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.60 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.31 Гц, 2Н), 7.37 (d, J=8.03 Гц, 2Н), 6.99 (br. s., 2Н), 5.00 (s, 2Н), 4.10 (s, 1H), 3.40-3.46 (m, 2Н), 3.31-3.34 (m, 4H), 1.62-1.67 (m, 4H), 1.62-1.67 (m, 2Н), 0.91 (t, J=7.40 Гц, 3H). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 444
Пример 43
6-Амино-2-(пропилсульфонимидоил)-9-(пиримидин-5-илметил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 6-хлор-5-нитро-2-пропилсульфанил-N-(пиримидин-5-илметил)пиримидин-4-амина
+
+
Соединение 43а было получено по аналогии с примером 15, стадия 1 в результате использования 4,6-дихлор-5-нитро-2-(пропилтио)пиримидина вместо (2-хлорфенил)метиламина. 6-Хлор-5-нитро-2-(пропилтио)-N-(пиримидин-5-илметил)-пиримидин-4-амин (4,0 г, соединение 43а) был получен в виде светло-желтого масла. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 341.
Стадия 2: Получение 6-хлор-2-пропилсульфанил-N4-(пиримидин-5-илметил)пиримидин-4,5-диамина
+
+
Соединение 43b было получено по аналогии с примером 15, стадия 2 в результате использования 6-хлор-5-нитро-2-(пропилтио)-N-(пиримидин-5-илметил)пиримидин-4-амина (соединение 43а) вместо 6-хлор-N-[(2-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 15а). 6-Хлор-2-пропилсульфанил-N4-(пиримидин-5-илметил)пиримидин-4,5-диамин (1,0 г, соединение 43b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+H)]: 311.
Стадия 3: Получение 6-хлор-2-пропилсульфанил-9-(пиримидин-5-илметил)-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 43с было получено по аналогии с примером 15, стадия 3 в результате использования 6-хлор-2-пропилсульфанил-N4-(пиримидин-5-илметил)пиримидин-4,5-диамина (соединение 43b) вместо 6-хлор-N4-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 15b). 6-Хлор-2-пропилсульфанил-9-(пиримидин-5-илметил)-7Н-пурин-8-он (0,5 г, соединение 43с) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 337.
Стадия 4: Получение 6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-9-(пиримидин-5-илметил)-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 43d было получено по аналогии с примером 15, стадия 4 в результате использования 6-хлор-2-пропилсульфанил-9-(пиримидин-5-илметил)-7Н-пурин-8-она (соединение 43с) вместо 6-хлор-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15с). 6-[(4-Метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-9-(пиримидин-5-илметил)-7Н-пурин-8-он (300 мг, соединение 43d) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 438.
Стадия 5: Получение 6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфинил-9-(пиримидин-5-илметил)-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 43е было получено по аналогии с примером 15, стадия 6 в результате использования 6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-9-(пиримидин-5-илметил)-7Н-пурин-8-она (соединение 43d) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15е). 6-[(4-Метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфинил-9-(пиримидин-5-илметил)-7Н-пурин-8-он (280 мг, соединение 43е) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 454.
Стадия 6: Получение 6-амино-2-(пропилсульфонимидоил)-9-(пиримидин-5-илметил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, стадия 7 в результате использования 6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфинил-9-(пиримидин-5-илметил)-7Н-пурин-8-она (соединение 43е) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 15f). 6-Амино-2-(пропилсульфонимидоил)-9-(пиримидин-5-илметил)-7Н-пурин-8-он (70 мг, пример 43) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 9.13 (s, 1Н), 8.83 (s, 2H), 7.07 (br. s., 2H), 5.04 (s, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.27-3.34 (m, 2H), 1.50-1.69 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.2 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 349.
Пример 44
6-Амино-9-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение N,N'-[2-[1-(диметиламино)метилиден]пропан-1,3-диилиден]бис(N-метилметанаминий) бис(тетрафторборат)
3
К охлажденному ДМФ (400 мл) в круглодонной колбе добавляли POCl (165,5 г) при -10°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. К этой реакционной смеси добавляли 2-бромуксусную кислоту (50 г, 360 ммоль) при 0°С. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч, затем ДМФ удаляли в вакууме. Темно-красный остаток охлаждали до комнатной температуры и добавляли к остатку тетрафторборат натрия (100 г, 911 ммоль). После охлаждения реакционной смеси в ледяной бане получили N,N'-[2-[1-(диметиламино)метилиден]пропан-1,3-диилиден]бис(N-метилметанаминий) бис(тетрафторборат) (120 г, соединение 44а) путем фильтрования в виде коричневого твердого вещества и использовали в следующей стадии без очистки.
Стадия 2: Получение 2-метилпиримидин-5-карбальдегид
2
К смеси N,N'-[2-[1-(диметиламино)метилиден]пропан-1,3-диилиден]бис(N-метилметанаминий) бис(тетрафторборат) (70 г, 196 ммоль, соединение 44а) и ацетамидина HCl (37 г, 392 ммоль) в MeCN/HO (400 мл, об./об.=1/1) добавляли NaOH (120 г, 3,0 ммоль) при 15°С, и полученную в результате реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 16 ч. Реакционную смесь нейтрализовали до рН 6-7 АсОН, три раза экстрагировали этилацетатом (100 мл). Отделенный органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением 2-метилпиримидин-5-карбальдегид (10 г, соединение 44b) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3: Получение (2-метилпиримидин-5-ил)метанола
4
4
К смеси 2-метилпиримидин-5-карбальдегида (8 г, 66 ммоль, соединение 44b) в МеОН (100 мл) добавляли NaBH (7,5 г, 197 ммоль) при 0°С, и полученную в результате реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь гасили насыщенным раствором NHCl (30 мл), три раза экстрагировали этилацетатом (20 мл). Отделенный органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением (2-метилпиримидин-5-ил)метанола (10 г, соединение 44с) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4: Получение 5-(азидометил)-2-метилпиримидина
3
К смеси (2-метилпиримидин-5-ил)метанола (4,1 г, 33 ммоль, соединение 44с) в смеси CHCl (40 мл) и толуола (40 мл) добавляли DPPA (27 г, 83 ммоль) и DBU (25 г, 164 ммоль) при 0°С и перемешивали при 15°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (100 мл) и промывали водой (50 мл). Отделенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением неочищенного 5-(азидометил)-2-метилпиримидина (2,8 г, соединение 44d) в виде легкого масла.
Стадия 5: Получение (2-метилпиримидин-5-ил)метанамина
2
Смесь 5-(азидометил)-2-метилпиримидина (2,8 г, 18,8 ммоль, соединение 44d) и Pd/C (500 мг) в МеОН (100 мл) перемешивали в атмосфере H при давлении 1 атм. при 15°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат в вакууме с получением (2-метилпиримидин-5-ил)метанамина (1,8 г, 78% соединение 44е) в виде белого твердого вещества.
Стадия 6: 6-Хлор-N4-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амин
+
+
Соединение 44f было получено по аналогии с примером 15, стадия 1 в результате использования (2-метилпиримидин-5-ил)метанамина (соединение 44е) вместо (2-хлорфенил)метиламина. 6-Хлор-N4-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амин (2,8 г, соединение 44f) был получен в виде светло-желтого масла. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 355.
Стадия 7: Получение 6-хлор-N4-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина
+
+
Соединение 44g было получено по аналогии с примером 15, стадия 2 в результате использования 6-хлор-N4-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 44f) вместо 6-хлор-N-[(2-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 15а). 6-Хлор-N4-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамин (2,1 г, соединение 44g) был получен и использован в следующей стадии без дополнительной очистки. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 325.
Стадия 8: Получение 6-хлор-9-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 44h было получено по аналогии с примером 15, стадия 3 в результате использования 6-хлор-N4-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 44g) вместо 6-хлор-N4-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 15b). 6-Хлор-9-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (1,8 г, соединение 44h) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(M+H)]: 351.
Стадия 9: Получение 6-[(4-метоксифенил)метиламино]-9-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 44i было получено по аналогии с примером 15, стадия 4 в результате использования 6-хлор-9-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 44h) вместо 6-хлор-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15с). 6-[(4-Метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-9-(пиримидин-5-илметил)-7Н-пурин-8-он (500 мг, соединение 44i) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 452.
Стадия 10: Получение 6-[(4-метоксифенил)метиламино]-9-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 44j было получено по аналогии с примером 15, стадия 6 в результате использования 6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пропилсульфанил-9-(пиримидин-5-илметил)-7Н-пурин-8-она (соединение 43i) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15е). 6-[(4-Метоксифенил)метиламино]-9-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-он (420 мг, соединение 44j) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 468.
Стадия 11: Получение 6-амино-9-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, стадия 7 в результате использования 6-[(4-метоксифенил)метиламино]-9-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 44j) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 15f). 6-Амино-9-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он (16,5 мг, пример 44) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 8.71 (s, 2Н), 6.98 (s, 2Н), 4.99 (s, 2Н), 4.10 (s, 1Н), 3.35 (m, 2Н), 2.59 (s, 3Н), 1.65-1.62 (m, 2H), 0.95-0.91 (t, J=7.2 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 363.
Пример 46
4
N-[(6-Амино-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-ил)-оксо-пропил-λ-сульфанилиден]пентанамид
4
1
-1
+
+
6
К раствору 6-амино-9-бензил-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она (70 мг, 0,21 ммоль, соединение 4) в пиридине (2 мл) добавляли ангидрид валериановой кислоты (41 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч. После завершения реакции растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением N-[(6-амино-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-ил)-оксо-пропил-λ-сульфанилиден]пентанамида (13,7 мг, пример 46). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 7.29-7.32 (m, 5H), 7.19 (br. s., 2H), 4.90 (m, 2H), 3.48-3.50 (m, 2H), 2.17 (t, J=7.2Hz, 2H), 1.50-1.70 (m, 2H), 1.39-1.47 (m, 2H), 1.61-1.76 (m, 1H), 1.47-1.59 (m, 1H), 0.89 (t, J=7.40Hz, 3H), 0.80 (t, J=7.39 Гц, 3H). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 431.
Пример 47
4
N-[[6-Амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-7Н-пурин-2-ил]-оксо-пропил-λ-сульфанилиден]ацетамид
4
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 46 в результате использования уксусного ангидрида и 6-амино-9-(4-хлорбензилметил)-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она (соединение 9) вместо ангидрида валериановой кислоты и 6-амино-9-бензил-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она (пример 4). N-[[6-Амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-7H-пурин-2-ил]-оксо-пропил-λ-сульфанилиден]ацетамид (2 мг, пример 47) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 7.31-7.40 (m, 4Н), 7.29 (br. s., 2H), 4.95 (s, 2H), 3.42-3.57 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.61-1.76 (m, 1H), 1.47-1.59 (m, 1H), 0.89 (t, J=7.40 Гц, 3H). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 423.
Пример 48
4
N-[(6-Амино-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-ил)-метил-оксо-λ-сульфанилиден]ацетамид
4
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 46 в результате использования уксусного ангидрида вместо ангидрида валериановой кислоты. N-[(6-амино-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-ил)-метил-оксо-λ-сульфанилиден]ацетамид (44 мг, пример 48) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.80 (br. s., 1H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.18 (br. s., 2H), 4.96 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.91 (s, 3H). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 361.
Пример 49
4
4-[[(6-Амино-9-бензил-8-оксо-7H-пурин-2-ил)-оксо-пропил-λ-сульфанилиден]амино]-4-оксо-бутановая кислота
4
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 46 в результате использования ангидрида янтарной кислоты вместо ангидрида валериановой кислоты. 4-[[[6-Амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-7Н-пурин-2-ил]-оксо-пропил-λ-сульфанилиден]амино]-4-оксо-бутановая кислота (500 мг, пример 49) была получена в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 7.31-7.41 (m, 5H), 7.21 (br. s., 2H), 4.88-5.00 (m, 2H), 3.40-3.64 (m, 2H), 2.41-2.46 (m, 2H), 2.30-2.36 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 2H), 0.89 (t, J=7.4 Гц, 3H). МС набл. (ИЭР) [(M+H)]: 481.
2
В результате разделения соединения примера 49 хиральной ВЭЖХ получили пример 49-А (быстрая элюция, 105 мг) и пример 49-В (медленная элюция, 106,1 мг) в виде белого твердого вещества. (Условия разделения: метанол 5%-40% (0,05% ДЭА)/CO на колонке ChiralPak IC-3).
1
-1
+
+
6
Пример 49-А: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 7.40 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 5H), 4.95 (s, 2H), 3.44-3.55 (m, 2H), 2.42-2.45 (m, 2H), 2.28-2.32 (m, 2H), 1.55-1.69 (m, 2H), 0.87-0.910.87 (t, J=7.8 Гц, 3H). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 481
1
-1
+
+
6
Пример 49-В: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 7.46 (s, 2H), 7.26-7.32 (m, 5H), 4.95 (s, 2H), 3.48-3.53 (m, 2H), 2.42-2.45 (m, 2H), 2.28-2.31 (m, 2H), 1.55-1.69 (m, 2H), 0.87-0.90 (t, J=7.8 Гц, 3H). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 481
Пример 50
4
Этил-4-[[(6-амино-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-ил)-оксо-пропил-λ-сульфанилиден]амино]-4-оксо-бутаноат
4
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 46 в результате использования этил-4-хлор-4-оксо-бутаноата вместо ангидрида валериановой кислоты. N-[(6-Амино-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-ил)-оксо-пропил-λ-сульфанилиден]бензамид (30 мг, пример 50) был получен в виде белого твердого вещества.
2
В результате разделения соединения примера 50 хиральной ВЭЖХ получили пример 50-А (быстрая элюция, 11 мг) и пример 50-В (медленная элюция, 12 мг) в виде белого твердого вещества. (Условия разделения: метанол 5%-40% (0,05% ДЭА)/CO на колонке ChiralPak OD-3)
1
-1
+
+
6
Пример 50-А: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 7.28-7.35 (m, 5H), 7.22 (br. s., 2H), 4.94 (s, 2H), 3.98-4.03 (m, 2H), 3.48-3.51 (m, 2H), 2.33-2.40 (m, 4H), 1.55-1.69 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.2 Гц, 3H), 0.90 (t, J=7.6 Гц, 3H). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 475.
1
-1
+
+
6
Пример 50-В: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 7.28-7.35 (m, 5H), 7.22 (br. s., 2H), 4.94 (s, 2H), 3.98-4.03 (m, 2H), 3.48-3.51 (m, 2H), 2.33-2.40 (m, 4H), 1.55-1.69 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.2 Гц, 3H), 0.90 (t, J=7.6 Гц, 3H). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 475.
Пример 51
4
N-[(6-Амино-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-ил)-оксо-пропил-λ-сульфанилиден]бензамид
4
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 46 в результате использования бензоилбензоата вместо ангидрида валериановой кислоты. N-[(6-Амино-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-ил)-оксо-пропил-λ-сульфанилиден]бензамид (220 мг, пример 51) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.77 (br.s., 1H), 8.08-7.89 (m, 2H), 7.61-7.41 (m, 3H), 7.31-7.07 (m, 7H), 4.88 (d, J=3.8 Гц, 2H), 3.72-3.56 (m, 2H), 1.84-1.61 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.8 Гц, 3H). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 451.
2
В результате разделения соединения примера 51 хиральной ВЭЖХ получили пример 51-А (быстрая элюция, 50 мг) и пример 51-В (медленная элюция, 50,5 мг) в виде белого твердого вещества. (Условия разделения: метанол 5%-40% (0,05% ДЭА)/CO на колонке ChiralPak OD-3S)
1
-1
+
+
6
Пример 51-А: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.77 (br. s., 1H), 7.89-8.08 (m, 2H), 7.41-7.61 (m, 3H), 7.07-7.31 (m, 7H), 4.88 (d, J=3.8 Гц, 2H), 3.56-3.72 (m, 2H), 1.61-1.84 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.8 Гц, 3H). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 451.
1
-1
+
+
6
Пример 51-В: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.78 (br. s., 1H), 7.94-8.05 (m, 2H), 7.42-7.62 (m, 3H), 7.07-7.31 (m, 7H), 4.88 (d, J=3.8 Гц, 2H), 3.60-3.73 (m, 2H), 1.61-1.90 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.8 Гц, 3H). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 451.
Пример 52
9-Бензил-6-(этиламино)-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение N-бензил-6-хлор-5-нитро-2-(пропилтио)пиримидин-4-амина
+
+
Соединение 52а было получено по аналогии с примером 15, стадия 1 в результате использования бензиламина вместо (2-хлорфенил)метиламина. N-Бензил-6-хлор-5-нитро-2-(пропилтио)пиримидин-4-амин (35 г, соединение 52а) был получен в виде желтого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 339.
Стадия 2: Получение N4-бензил-6-хлор-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина
+
+
Соединение 52b было получено по аналогии с примером 15, стадия 2 в результате использования N-бензил-6-хлор-5-нитро-2-(пропилтио)пиримидин-4-амина (соединение 52а) вместо 6-хлор-N-[(2-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 15а). N4-бензил-6-хлор-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамин (28,0 г, соединение 52b) был получен в виде коричневого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 309.
Стадия 3: Получение 9-бензил-6-хлор-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 52с было получено по аналогии с примером 15, стадия 3 в результате использования N4-бензил-6-хлор-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 52b) вместо 6-хлор-N-4-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 15b). 9-Бензил-6-хлор-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (24,0 г, соединение 52с) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 335.
Стадия 4: Получение 9-бензил-6-(этиламино)-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
2
+
+
К раствору 9-бензил-6-хлор-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (2,3 г, 6,9 ммоль, соединение 52 с) в n-BuOH (8 мл) добавляли EtNH⋅HCl (1,7 г, 20,6 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (5,4 г, 41,4 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток суспендировали в EtOAc (20 мл), промывали два раза водой (15 мл) и соляным раствором (30 мл). Отделенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 9-бензил-6-(этиламино)-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (1,2 г, соединение 52d) в виде светло-желтого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 344
Стадия 5: Получение 9-бензил-6-(этиламино)-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она
2
2
3
2
4
+
+
К раствору 9-бензил-6-(этиламино)-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (682 мг, 2,0 ммоль, соединение 51d) в ТГФ (8 мл) добавляли m-СРВА (415 мг, 2,4 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0°С в атмосфере N. После добавления смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин до образования прозрачного раствора. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора NaSO (5 мл), два раза экстрагировали i-PrOH/ДХМ (20 мл, об./об.=1/3). Отделенный органический слой высушивали над NaSO и концентрировали с получением 9-бензил-6-(этиламино)-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (580 мг, соединение 52е) в виде светло-желтого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 360.
Стадия 6: Получение 9-бензил-6-(этиламино)-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, стадия 7 в результате использования 9-бензил-6-(этиламино)-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (280 мг, соединение 52е) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 15f). 9-Бензил-6-(этиламино)-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он (94 мг, пример 52) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.65 (s, 1Н), 7.50-7. 22 (m, 5Н), 7.14-6.97 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.58-3.44 (m, 2H), 3.36-3.28 (m, 2H), 1.78-1.54 (m, 2H), 1.21 (t, J=7.2 Гц, 3H), 0.93 (t, J=7.2 Гц, 3H). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 375.
Пример 53
6-(Этиламино)-9-[(6-метил-3-пиридил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 6-(этиламино)-9-[(6-метил-3-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 53а было получено по аналогии с примером 52, стадия 4 в результате использования 6-хлор-9-[(6-метил-3-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 34е) вместо 9-бензил-6-хлор-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 52 с). 6-(Этиламино)-9-[(6-метил-3-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (810 мг, соединение 53а) был получен в виде светло-желтого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 359.
Стадия 2: Получение 6-(этиламино)-9-[(6-метил-3-пиридил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 53b было получено по аналогии с примером 52, стадия 5 в результате использования 6-хлор-9-[(6-метил-3-пиридил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 53а) вместо 9-бензил-6-хлор-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 52d). 6-(Этиламино)-9-[(6-метил-3-пиридил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-он (380 мг, соединение 53b) был получен в виде светло-желтого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 375.
Стадия 3: Получение 6-(этиламино)-9-[(6-метил-3-пиридил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, стадия 7 в результате использования 6-(этиламино)-9-[(6-метил-3-пиридил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (280 мг, соединение 53b) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 15f). 6-(Этиламино)-9-[(6-метил-3-пиридил)метил]-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он (78 мг, пример 53) был получен в виде светло-желтого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.56 (s,1H), 8.47 (s, 1H), 7.62-7.64 (dd, J=8.0, 2.4 Гц, 1Н), 7.20-7.22 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.00 (m, 1Н), 4.95 (s, 2H), 4.21 (s, 1Н), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.61-1.71 (m, 2H), 1.18-1.21 (t, J=7.2 Гц, 3H), 0.95-0.95 (t, J=7.2 Гц, 3H). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 390.
Пример 54
9-[(4-Хлорфенил)метил]-6-(этиламино)-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 6-хлор-N-[(4-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина
+
+
Соединение 54а было получено по аналогии с примером 15, стадия 1 в результате использования (4-хлорфенил)метиламина вместо (2-хлорфенил)метиламина. 6-Хлор-N-[(4-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амин (11 г, соединение 54а) был получен в виде желтого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 373.
Стадия 2: Получение 6-хлор-N4-[(4-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина
+
+
Соединение 54b было получено по аналогии с примером 15, стадия 2 в результате использования N-4-хлорбензил-6-хлор-5-нитро-2-(пропилтио)пиримидин-4-амина (соединение 54а) вместо 6-хлор-N-[(2-хлорфенил)метил]-5-нитро-2-пропилсульфанил-пиримидин-4-амина (соединение 15а). 6-Хлор-N4-[(4-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамин (4,8 г, соединение 54b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 343.
Стадия 3: Получение 6-амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 54с было получено по аналогии с примером 15, стадия 3 в результате использования 6-хлор-N4-[(4-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 54b) вместо 6-хлор-N-4-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-пиримидин-4,5-диамина (соединение 15b). 6-Хлор-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (4,5 г, соединение 54с) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 369.
Стадия 4: Получение 9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(этиламино)-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 54d было получено по аналогии с примером 52, стадия 4 в результате использования 6-хлор-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 54с) вместо 9-бензил-6-хлор-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 52с). 9-[(4-Хлорфенил)метил]-6-(этиламино)-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (400 мг, соединение 54d) был получен в виде светло-желтого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 378.
Стадия 5: Получение 9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(этиламино)-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 54е было получено по аналогии с примером 52, стадия 5 в результате использования 9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(этиламино)-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 54d) вместо 9-бензил-6-хлор-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 52d). 9-[(4-Хлорфенил)метил]-6-(этиламино)-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-он (300 мг, соединение 54е) был получен в виде светло-желтого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 394.
Стадия 6: Получение 9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(этиламино)-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, стадия 7 в результате использования 9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(этиламино)-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 54е) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 15е). 9-[(4-Хлорфенил)метил]-6-(этиламино)-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он (86 мг, пример 54) был получен в виде светло-желтого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.50 (s, 1H), 7.31-7.42 (m, 3H), 6.97 (t, J=5.4 Гц, 1Н), 4.96 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.42-3.59 (m, 2H), 3.30-3.39 (m, 2H), 1.54-1.76 (m, 2H), 1.15-1.28 (m, 3H), 0.86-0.99 (m, 3H). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 409.
Пример 55
9-Бензил-6-(пропиламино)-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 9-бензил-6-(пропиламино)-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
2
+
+
Соединение 55а было получено по аналогии с примером 52, стадия 4 в результате использования пропан-1-амина вместо EtNH⋅HCl. 9-Бензил-6-(пропиламино)-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (820 мг, соединение 55а) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 358.
Стадия 2: Получение 9-бензил-6-(пропиламино)-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 55b было получено по аналогии с примером 52, стадия 5 в результате использования 9-бензил-6-(пропиламино)-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 55а) вместо 9-бензил-6-(этиламино)-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 52d). 9-Бензил-6-(пропиламино)-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (400 мг, соединение 55b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 374.
Стадия 3: Получение 9-бензил-6-(пропиламино)-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, стадия 7 в результате использования 9-бензил-6-(пропиламино)-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 55b) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 15f). 9-Бензил-6-(пропиламино)-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он (113,5 мг, пример 55) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.67 (s, 1Н), 7.45-7.19 (m, 5Н), 7.16-7.01 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.36-3.28 (m, 2H), 1.81-1.44 (m, 4H), 1.06-0.79 (m, 6H). MC набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 389.
Пример 56
9-Бензил-6-(изопропиламино)-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 9-бензил-6-(изопропиламино)-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
2
+
+
Соединение 56а было получено по аналогии с примером 52, стадия 4 в результате использования пропан-2-амина вместо EtNH⋅HCl. 9-Бензил-6-(изопропиламино)-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (1,5 г, соединение 56а) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 358.
Стадия 2: Получение 9-бензил-6-(изопропиламино)-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 56b было получено по аналогии с примером 52, стадия 5 в результате использования 9-бензил-6-(изопропиламино)-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 56а) вместо 9-бензил-6-(этиламино)-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 52d). 9-Бензил-6-(изопропиламино)-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-он (1,35 г, соединение 56b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 373.
Стадия 3. Получение 9-бензил-6-(изопропиламино)-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, стадия 7 в результате использования 9-бензил-6-(изопропиламино)-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 56b) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 15f). 9-Бензил-6-(изопропиламино)-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он (100 мг, пример 56) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.45 (br. s., 1Н), 7.47-7.21 (m, 5H), 6.93-6.80 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.26-4.17 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.38-3.37 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.23 (dd, J=6.4, 2.1 Гц, 6Н), 0.92 (t, J=8.0 Гц, 3H). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 389.
Пример 57
9-Бензил-6-(циклопропиламино)-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 9-бензил-6-(циклопропиламино)-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она
2
+
+
Соединение 57а было получено по аналогии с примером 52, стадия 4 в результате использования циклопропанамина вместо EtNH⋅HCl. 9-Бензил-6-(циклопропиламино)-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-он (1,35 г, соединение 57а) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 356.
Стадия 2: Получение 9-бензил-6-(циклопропиламино)-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 57b было получено по аналогии с примером 52, стадия 5 в результате использования 9-бензил-6-(циклопропиламино)-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она вместо 9-бензил-6-(этиламино)-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (52d). 9-Бензил-6-(циклопропиламино)-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-он (1,35 г, соединение 57b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 372
Стадия 3: Получение 9-бензил-6-(циклопропиламино)-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, стадия 7 в результате использования 9-бензил-6-(циклопропиламино)-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 57b) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 15f). 9-Бензил-6-(циклопропиламино)-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он (30,5 мг, пример 57) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 7.40-7.57 (m, 1Н), 7.28-7.34 (m, 5Н), 4.97 (s, 2Н), 4.12 (s, 1H), 3.38-3.40 (m, 2H), 1.65-1.70 (m, 2H), 0.94 (t, J=8.0 Гц, 3H), 0.80-0.81 (m, 2H), 0.52-0.59 (m, 2H). MC набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 387.
Пример 58
N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]-2-пропил-пентанамид
Стадия 1: Получение N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-6-ил]-2-пропил-пентанамида
2
2
4
+
+
В виалу для микроволновой печи емкостью 50 мл добавляли 6-амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-8-он (2,2 г, 6,29 ммоль, соединение 9с), 2-пропилпентановый ангидрид (17 г, 62,9 ммоль) и серную кислоту (308 мг, 3,14 ммоль). Виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновой печи при 70°С в течение 10 мин. Затем реакционную смесь разбавляли НО (50 мл) и нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали ДХМ. Органический слой высушивали над NaSO и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 40 г, 100% ДХМ) с получением N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-6-ил]-2-пропил-пентанамида (2,9 г, соединение 58а) в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 476.
Стадия 2: Получение N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-6-ил]-2-пропил-пентанамида
+
+
Соединение 58b было получено по аналогии с примером 15, стадия 6 в результате использования N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-6-ил]-2-пропил-пентанамида (2,9 г, соединение 58а) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 15е). N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-6-ил]-2-пропил-пентанамид (2,8 г, соединение 58b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 492.
Стадия 3: Получение N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]-2-пропил-пентанамида
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, стадия 7 в результате использования N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-6-ил]-2-пропил-пентанамида (соединение 58b) вместо 6-амино-9-[(2-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 15f). N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]-2-пропил-пентанамид (21 мг, пример 58) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 11.15 (s, 1Н), 10.45 (br. s, 1H), 7.39 (s, 4H), 5.04 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.37-3.44 (m, 2H), 2.68-2.73 (m, 1H), 1.56-1.65 (m, 4H), 1.24-1.42 (m, 6H), 0.90 (t, J=8 Гц, 3H), 0.88 (t, J=8 Гц, 6Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 507.
Пример 59
N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]ацетамид
Стадия 1: Получение N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-6-ил]ацетамида
+
+
Соединение 59а было получено по аналогии с примером 58, стадия 1 в результате использования ацетилацетата вместо 2-пропилпентанового ангидрида. N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-6-ил]ацетамид (300 мг, соединение 59а) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 392.
Стадия 2: Получение N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-6-ил]ацетамида
+
+
Соединение 59b было получено по аналогии с примером 58, стадия 2 в результате использования N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-6-ил]ацетамида (300 мг, 0,76 ммоль, соединение 59а) вместо N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-6-ил]-2-пропил-пентанамида (соединение 58а). N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-6-ил]ацетамид (260 мг, соединение 59b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 408.
Стадия 3: Получение N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]ацетамида
1
-1
+
+
6
Соединение 59 было получено по аналогии с примером 50, стадия 3 в результате использования N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-6-ил]ацетамида (250 мг, 0,61 ммоль, соединение 59b) вместо N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-6-ил]-2-пропил-пентанамида (соединение 58b). N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]ацетамид (47 мг, пример 59) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 11.04 (br. s, 1Н), 10.34 (s, 1H), 7.40 (s, 4H), 5.03 (s, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.37-3.44 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.60-1.66 (m, 2H), 0.91 (t, J=8 Гц, 3H). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 423.
Пример 60
N-[9-бензил-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]пентанамид
Стадия 1: Получение N-(9-бензил-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-6-ил)пентанамида
+
+
Соединение 60а было получено по аналогии с примером 58, стадия 1 в результате использования пентаноилпентаноата (TCl, номер по каталогу: V0006-25ML) и 6-амино-9-бензил-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (пример 50) вместо 2-пропилпентанового ангидрида и 6-амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 9с). N-(9-бензил-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-6-ил)пентанамид (320 мг, соединение 60а) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 400.
Стадия 2: Получение N-(9-бензил-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-6-ил)пентанамида
+
+
Соединение 60b было получено по аналогии с примером 58, стадия 2 в результате использования N-(9-бензил-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-6-ил)пентанамида (310 мг, 0,77 ммоль, соединение 60а) вместо N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-6-ил]-2-пропил-пентанамида (соединение 58а). N-(9-бензил-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-6-ил)пентанамид (276 мг, соединение 60b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 416.
Стадия 3: Получение N-[9-бензил-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]пентанамида
1
-1
+
+
6
Соединение 60 было получено по аналогии с примером 58, стадия 3 в результате использования N-(9-бензил-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-6-ил)пентанамида (200 мг, 0,48 ммоль, соединение 60b) вместо N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-6-ил]-2-пропил-пентанамида (соединение 58b). N-[9-бензил-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]пентанамид (28 мг, пример 60) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.98 (s, 1H), 7.27-7.39 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 4.27 (br. s., 1H), 3.24-3.44 (m, 2H), 2.46 (t, J=8.0 Гц, 2Н), 1.58-1.71 (m, 4H), 1.32-1.37 (m, 2H), 0.90-0.93 (m, 6H). MC набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 431.
Пример 61
N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]-2-этил-бутанамид
Стадия 1: Получение N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-6-ил]-2-этил-бутанамида
+
+
Соединение 61а было получено по аналогии с примером 58, стадия 1 в результате использования 2-этилбутаноил-2-этилбутаноата вместо 2-пропилпентанового ангидрида. N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-6-ил]-2-этил-бутанамид (150 мг, соединение 61а) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 448.
Стадия 2: Получение N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-6-ил]-2-этил-бутанамида
+
+
Соединение 61b было получено по аналогии с примером 58, стадия 2 в результате использования N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-6-ил]-2-этил-бутанамида (136 мг, 0,30 ммоль, соединение 61а) вместо N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-6-ил]-2-пропил-пентанамида (соединение 58а). N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-6-ил]-2-этил-бутанамид (126 мг, соединение 61b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 464.
Стадия 3: Получение N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]-2-этил-бутанамида
1
-1
+
+
6
Соединение 61 было получено по аналогии с примером 58, стадия 3 в результате использования N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-6-ил]-2-этил-бутанамида (200 мг, 0,43 ммоль, соединение 61b) вместо N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-6-ил]-2-пропил-пентанамида (соединение 58b). N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]-2-этил-бутанамид (39 мг, пример 61) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 11.15 (br. s., 1Н), 10.50 (br. s., 1H), 7.36-7.41 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 4.22-4.36 (m, 1H), 3.29-3.40 (m, 2H), 2.67 (d, J=1.8 Гц, 1H), 1.43-1.69 (m, 4H), 1.15-1.38 (m, 2H), 0.86-0.94 (m, 9H). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 479.
Пример 62
N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]-3-метил-бутанамид
Стадия 1: Получение N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-6-ил]-3-метил-бутанамида
+
+
Соединение 62а было получено по аналогии с примером 58, стадия 1 в результате использования 2-метилбутаноил-2-метилбутаноата (J&K, номер по каталогу: j20-038361-25g) вместо 2-пропилпентанового ангидрида. N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-6-ил]-2-метил-бутанамид (390 мг, соединение 62а) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 434.
Стадия 2: Получение N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-6-ил]-3-метил-бутанамида
+
+
Соединение 62b было получено по аналогии с примером 58, стадия 2 в результате использования N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-6-ил]-2-метил-бутанамида (390 мг, 0,90 ммоль, соединение 62а) вместо N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-6-ил]-2-пропил-пентанамида (соединение 58а). N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-6-ил]-2-метил-бутанамид (390 мг, соединение 62b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 450.
Стадия 3: Получение N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]-3-метил-бутанамида
1
-1
+
+
6
Пример 62 был получен по аналогии с примером 58, стадия 3 в результате использования N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-6-ил]-2-метил-бутанамида (390 мг, 0,87 ммоль, соединение 62b) вместо N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-6-ил]-2-пропил-пентанамида (соединение 58b). N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]-2-метил-бутанамид (89 мг, пример 62) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 11.07 (br. s., 1H), 10.58 (br. s., 1H), 7.36-7.43 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.30-3.37 (m, 2H), 2.36 (d, J=7.0 Гц, 2H), 2.05-2.19 (m, 1H), 1.63 (sxt, J=7.6 Гц, 2H), 0.89-0.99 (m, 9H). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 465.
Пример 63
N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]-2-метил-пентанамид
Стадия 1: Получение 2-метилпентаноил-2-метилпентаноата
2
4
В трехгорлой колбе емкостью 250 мл 2-метилпентановую кислоту (116 г, 99,9 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (10,9 г, 49,9 ммоль) и хлорид магния (951 мг, 9,99 ммоль) растворяли в ТГФ (100 мл) с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 20 ч. Реакционную смесь наливали в HO (100 мл) и три раза экстрагировали EtOAc (50 мл). Органический слой высушивали над MgSO и концентрировали в вакууме с получением 2-метилпентаноил-2-метилпентаноата (19 г, соединение 63а) в виде светло-желтого масла, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: Получение N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-6-ил]-2-метил-пентанамида
+
+
Соединение 63b было получено по аналогии с примером 58, стадия 1 в результате использования 2-метилпентаноил-2-метилпентаноата (соединение 63b) вместо 2-пропилпентанового ангидрида. N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-6-ил]-2-метил-пентанамид (330 мг, соединение 63b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 448.
Стадия 3: Получение N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-6-ил]-2-метил-пентанамида
+
+
Соединение 63с было получено по аналогии с примером 58, стадия 2 в результате использования N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-6-ил]-2-метил-пентанамида (соединение 63b) вместо N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-6-ил]-2-пропил-пентанамида (соединение 58а). N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-6-ил]-2-метил-пентанамид (250 мг, соединение 63с) в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 464.
Стадия 4: Получение N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]-2-метил-пентанамида
1
-1
+
+
6
Пример 63 был получен по аналогии с примером 58, стадия 3 в результате использования N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-6-ил]-2-метил-пентанамида (250 мг, 0,87 ммоль, соединение 63с) вместо N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-6-ил]-2-пропил-пентанамида (соединение 58b). N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]-2-метил-пентанамид (122 мг, пример 63) в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 11.1 (s, 1Н), 10.6 (s, 1Н), 7.40 (m, 4Н), 5.05 (s, 2Н), 4.30 (s, 1Н), 3.32-3.42 (m, 2Н), 2.68-2.82 (m, 1Н), 1.54-1.74 (m, 2Н), 1.23-1.43 (m, 4Н), 1.13 (d, J=8.0 Гц, 3Н), 0.91 (t, J=7.2 Гц, 6Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 479.
Пример 64
N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]-2,2-диметил-пропанамид
Стадия 1: Получение N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-6-ил]-2,2-диметил-пропанамида
+
+
Соединение 64а было получено по аналогии с примером 58, стадия 1 в результате использования 2,2-диметилпропаноил-2,2-диметилпропаноата (TCI, номер по каталогу: P1414-25ML) вместо 2-пропилпентанового ангидрида. N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-6-ил]-2,2-диметил-пропанамид (400 мг, соединение 64а) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 434.
Стадия 2: Получение N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-6-ил]-2,2-диметил-пропанамида
+
+
Соединение 64b было получено по аналогии с примером 58, стадия 2 в результате использования N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-6-ил]-2,2-диметил-пропанамида (соединение 64а) вместо N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-6-ил]-2-пропил-пентанамида (соединение 58а). N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-6-ил]-2,2-диметил-пропанамид (250 мг, соединение 64b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 450.
Стадия 3: Получение N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]-2,2-диметил-пропанамида (64)
1
-1
+
+
6
Пример 64 был получен по аналогии с примером 58, стадия 3 в результате использования N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-6-ил]-2,2-диметил-пропанамида (соединение 64b) вместо N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-6-ил]-2-пропил-пентанамида (соединение 58b). N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]-2,2-диметил-пропанамид (33.5 мг, пример 64) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.96 (s, 1Н), 10.60 (s, 1Н), 7.41 (m, 4Н), 5.06 (s, 2Н), 4.31 (s, 1Н), 3.35-3.47 (m, 2Н), 1.57-1.65 (m, 2Н), 1.26 (m, 9Н, 0.91 (t, J=8.0 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 465.
Пример 65
N-[9-бензил-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]-2-пропил-пентанамид
Стадия 1: Получение N-(9-бензил-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-6-ил)-2-пропил-пентанамида (65а)
+
+
Соединение 65а было получено по аналогии с примером 58, стадия 1 в результате использования 6-амино-9-бензил-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 4а) вместо 6-амино-9-бензил-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 9с). N-(9-бензил-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-6-ил)-2-пропил-пентанамид (500 мг, соединение 65а) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 442.
Стадия 2: Получение N-(9-бензил-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-6-ил)-2-пропил-пентанамида
+
+
Соединение 65b было получено по аналогии с примером 58, стадия 2 в результате использования N-(9-бензил-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-6-ил)-2-пропил-пентанамида (соединение 65а) вместо N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфанил-7Н-пурин-6-ил]-2-пропил-пентанамида (соединение 50а). N-(9-бензил-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-6-ил)-2-пропил-пентанамид (400 мг, соединение 65b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 458.
Стадия 3: Получение N-[9-бензил-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]-2-пропил-пентанамида
1
-1
+
+
6
Пример 65 был получен по аналогии с примером 58, стадия 3 в результате использования N-(9-бензил-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-6-ил)-2-пропил-пентанамида (соединение 65b) вместо N-[9-[(4-хлорфенил)метил]-8-оксо-2-пропилсульфинил-7Н-пурин-6-ил]-2-пропил-пентанамида (соединение 58b). N-[9-бензил-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-6-ил]-2-пропил-пентанамид (25 мг, пример 65) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 11.15 (br. s., 1Н), 10.45 (br. s., 1Н), 7.27-7.39 (m, 5Н), 5.06 (s, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.31-3.37 (m, 2H), 2.61-2.87 (m, 1H), 1.50-1.75 (m, 4H), 1.23-1.43 (m, 6H), 0.81-0.97 (m, 9H). МС набл. (ИЭР) [(M+H)]: 473.
Пример 66
[6-Амино-9-бензил-2-(метилсульфонимидоил)-8-оксо-пурин-7-ил]метилацетат
4
3
1
-1
+
+
К раствору 6-амино-9-бензил-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она (300 мг, 0,94 ммоль, пример 1) в ДМФ (5 мл) добавляли NaH (41 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли хлорметилацетат (123 мг, 1,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 ч, затем гасили нас. NHCl и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением [6-амино-9-бензил-2-(метилсульфонимидоил)-8-оксо-пурин-7-ил]метилацетата (8,3 мг, пример 66) в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн: 7.48-7.35 (m, 2Н), 7.33-7.26 (m, 3Н), 6.01 (s, 2Н), 5.12 (s, 2Н), 3.35-3.33 (m, 3Н), 2.11 (s, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 391.
Пример 67
[6-Амино-9-бензил-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)пурин-7-ил]метилацетат
1
-1
+
+
3
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 66 в результате использования 6-амино-9-бензил-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она (пример 4) вместо 6-амино-9-бензил-2-(метилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она (пример 1). [6-Амино-9-бензил-2-(пропилсульфонимидоил)пурин-8-ил] N-этил-N-метил-карбамат (15 мг, пример 67) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн: 7.45-7.43 (m, 2Н), 7.35-7.28 (m, 3Н), 6.01 (s, 2Н), 5.12 (s, 2Н), 3.55-3.44 (m, 2Н), 2.12 (s, 3Н), 1.81-1.74 (m, 2Н), 1.02 (t, J=7.2 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 419.
Пример 68
[6-Амино-9-бензил-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)пурин-7-ил]метил-2,2-диметилпропаноат
1
-1
+
+
3
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 66 в результате использования 6-амино-9-бензил-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она (пример 4) и хлорметил-2,2-диметилпропаноата вместо 6-амино-9-бензил-2-(метилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она (пример 1) и хлорметилацетата. [6-Амино-9-бензил-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)пурин-7-ил]метил-2,2-диметилпропаноат (15,8 мг, пример 68) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ млн: 7.48-7.50 (m, 2Н), 7.31-7.36 (m, 3Н), 6.01 (s, 2Н), 5.95 (s, 2Н), 5.12 (s, 2Н), 3.58-3.44 (m, 2Н), 1.85-1.94 (m, 2Н), 1.24 (s, 9Н), 1.07 (t, J=7.I2 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 461.
Пример 69
1-[6-Амино-9-бензил-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)пурин-7-ил]этилацетат
Стадия 1: Получение 1-хлорэтилацетата
2
В колбу, содержащую свежевысушенный ZnCl в каталитическом количестве (680 мг, 5 ммоль) в атмосфере азота добавляли ацетилхлорид (3,9 г, 50 ммоль) и охлаждали смесь до -5°С - -10°С. Добавляли по каплям ацетальдегид (2,4 г, 55 ммоль) и перемешивали полученную в результате реакционную смесь при 22-33°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением 1-хлорэтилацетата, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: Получение 1-[6-амино-9-бензил-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)пурин-7-ил]этилацетата
1
-1
+
+
3
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 66 в результате использования 6-амино-9-бензил-2-(пропилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она (примером 4) и 1-хлорэтилацетата вместо 6-амино-9-бензил-2-(метилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она (пример 1) и хлорметилацетата. 1-[6-Амино-9-бензил-8-оксо-2-(пропилсульфонимидоил)пурин-7-ил]этилацетат (9,3 мг, пример 69) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ млн: 7.44-7.30 (m, 5Н), 7.05-7.03 (m, 1Н), 5.12 (s, 2Н), 3.33 (br. s., 2Н), 2.14 (s, 3Н), 1.74 (m, 2Н), 1.72 (d, J=6.8 Гц, 3Н), 1.04-1.00 (m, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 433.
Пример 70
6-Амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-(этилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 6-амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-этилсульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 70а было получено по аналогии с примером 1, стадия 3 в результате использования йодэтана и 6-амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-сульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 9b) вместо метилйодида и 6-амино-9-фенилметил-2-сульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 1b). 6-Амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-этилсульфанил-7Н-пурин-8-он (2.5 g, соединение 70а) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 336.
Стадия 2: Получение 6-амино-9-(4-хлорбензил)-2-этилсульфинил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 70b было получено по аналогии с примером 1, стадия 4 в результате использования 6-амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-этилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 70а) вместо 6-амино-9-бензил-2-метилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 1с). 6-Амино-9-(4-хлорбензил)-2-этилсульфинил-7Н-пурин-8-он (1,94 г, соединение 70b) был получен в виде белого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 352.
Стадия 3: Получение 6-амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-(этилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 1, стадия 5 в результате использования 6-амино-9-(4-хлорбензил)-2-этилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 70b) вместо 6-амино-9-бензил-2-(2-метилсульфинил)-7Н-пурин-8-она (соединение 1d). 6-Амино-9-[(4-хлорфенил)метил]-2-(этилсульфонимидоил)-7Н-пурин-8-он (217 мг, пример 70) был получен в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.61 (s, 1Н), 7.42 -7.35 (m, 4Н), 6.98 (s, 2Н), 4.96 (s, 2Н), 4.05 (s, 1Н), 3.42-3.37 (m, 2Н), 1.16 (t, J=7.4 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 367.
2
В результате разделения соединения примера 70 хиральной ВЭЖХ получили пример 70-А (быстрая элюция, 31,8 мг) и пример 70-В (медленная элюция, 10 мг) в виде белого твердого вещества. (Условия разделения: метанол 5%-40% (0,05% ДЭА/СO) на колонке ChiralPak IC-3)
1
-1
+
+
6
Пример 70-А: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.76 (s, 1Н), 7.45-7.33 (m, 4Н), 7.01 (S, 2Н), 4.96 (s, 2Н), 4.03 (s, 1Н), 3.40-3.34 (m, 2Н), 1.17 (t, J=7.4 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 367.
1
-1
+
+
6
Пример 70-В: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.70 (s, 1Н), 7.46-7.28 (m, 4Н), 7.01 (s, 2Н), 4.96 (s, 2Н), 4.03 (s, 1Н), 3.44-3.36 (m, 2Н), 1.17 (t, J=7.4 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 367.
Пример 71
6-Амино-2-(этилсульфонимидоил)-9-(пара-толилметил)-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 4-амино-2-оксо-3-(пара-толилметил)-1Н-имидазол-5-карбонитрила
+
+
Соединение 71а было получено по аналогии с примером 9, стадия 1 в результате использования пара-толилметанамина вместо 4-хлорфенилметиламина. 4-Амино-2-оксо-3-(пара-толилметил)-1Н-имидазол-5-карбонитрил (26,6 г, соединение 71а) был получен в виде серого твердого вещества и использован непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 229.
Стадия 2: Получение 6-амино-9-(пара-толилметил)-2-сульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 71b было получено по аналогии с примером 9, стадия 2 в результате использования of 4-амино-2-оксо-3-(пара-толилметил)-1Н-имидазол-5-карбонитрила (соединение 71а) вместо 4-амино-3-[(4-хлорфенил)метил]-2-оксо-1Н-имидазол-5-карбонитрила (соединение 9а). 6-Амино-9-(пара-толилметил)-2-сульфанил-7Н-пурин-8-он (20,0 г, соединение 71b) был получен в виде желтого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 288.
Стадия 3: Получение 6-амино-2-этилсульфанил-9-(пара-толилметил)-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 71с было получено по аналогии с примером 1, стадия 3 в результате использования 6-амино-9-(пара-толилметил)-2-сульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 71b) и йодэтана вместо 6-амино-9-бензил-2-этилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 2а) и метилйодида. 6-Амино-2-этилсульфанил-9-(пара-толилметил)-7Н-пурин-8-он (13 г, соединение 71с) был получен в виде желтого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 316.
Стадия 4: Получение 6-амино-2-этилсульфинил-9-(пара-толилметил)-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 71d было получено по аналогии с примером 1, стадия 4 в результате использования 6-амино-2-этилсульфанил-9-(пара-толилметил)-7Н-пурин-8-она (соединение 71с) вместо 6-амино-9-бензил-2-метилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 1с). 6-Амино-2-этилсульфинил-9-(пара-толилметил)-7Н-пурин-8-он (3,5 г, соединение 71d) был получен в виде желтого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 332.
Стадия 5: Получение 6-амино-2-(этилсульфонимидоил)-9-(пара-толилметил)-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 1, стадия 5 в результате использования 6-амино-2-этилсульфинил-9-(пара-толилметил)-7Н-пурин-8-он (соединение 71d) вместо 6-амино-9-бензил-2-метилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 1d). 6-Амино-2-(этилсульфонимидоил)-9-(пара-толилметил)-7Н-пурин-8-он (530 мг, пример 71) был получен в виде желтого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.53 (s, 1Н), 7.24 (d, J=8.03 Гц, 2Н), 7.13 (d, J=8.03 Гц, 2Н), 6.94 (br. s., 2Н), 4.91 (s, 2Н), 4.03 (s, 1Н), 3.36-3.41 (m, 2Н), 2.26 (s, 3Н), 1.18 (t, J=7.28 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 347.
2
В результате разделения соединения примера 71 хиральной ВЭЖХ получили пример 71-А (быстрая элюция, 56,8 мг) и пример 71-В (медленная элюция, 56,7 мг) в виде белого твердого вещества. (Условия разделения: метанол 5%-40% (0,05% ДЭА)/CO на колонке ChiralPak AD-3)
1
-1
+
+
6
Пример 71-А: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.52 (br. s., 1Н), 7.24 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.13 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 6.94 (br. s., 2Н), 4.91 (s, 2Н), 4.02 (s, 1Н), 3.43-3.33 (m, 2Н), 2.26 (s, 3Н), 1.18 (t, J=7.3 Гц, 3H). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 347.
1
-1
+
+
6
Пример 71-В: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.52 (br. s., 1Н), 7.24 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.13 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 6.94 (br. s., 2Н), 4.91 (s, 2Н) 4.02 (s, 1Н), 3.42-3.33 (m, 2Н), 2.26 (s, 3Н), 1.18 (t, J=7.3 Гц, 3H). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 347.
Пример 72
6-Амино-2-(этилсульфонимидоил)-9-[(4-фторфенил)метил]-7Н-пурин-8-он
Стадия 1: Получение 4-амино-3-[(4-фторфенил)метил]-2-оксо-1Н-имидазол-5-карбонитрила
+
+
Соединение 72а было получено по аналогии с примером 9, стадия 1 в результате использования (4-фторфенил)метиламина вместо 4-хлорфенилметиламина. 4-Амино-3-[(4-фторфенил)метил]-2-оксо-1Н-имидазол-5-карбонитрил (48 г, соединение 72а) был получен в виде светло-желтого твердого вещества и использован непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 233.
Стадия 2: Получение 6-амино-9-[(4-фторфенил)метил]-2-сульфанил-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 72b было получено по аналогии с примером 9, стадия 2 в результате использования 4-амино-3-[(4-фторфенил)метил]-2-оксо-1Н-имидазол-5-карбонитрила (соединение 72а) вместо 4-амино-3-[(4-хлорфенил)метил]-2-оксо-1Н-имидазол-5-карбонитрила (соединение 9а). 6-Амино-9-[(4-фторфенил)метил]-2-сульфанил-7Н-пурин-8-он (32,0 г, соединение 72b) был получен в виде желтого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 292.
Стадия 3: Получение 6-амино-2-этилсульфанил-9-[(4-фторфенил)метил]-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 72с было получено по аналогии с примером 1, стадия 3 в результате использования 6-амино-9-[(4-фторфенил)метил]-2-сульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 72b) и йодэтана вместо 6-амино-9-бензил-2-сульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 1b) и метилйодида. 6-Амино-2-этилсульфанил-9-[(4-фторфенил)метил]-7Н-пурин-8-он (5,6 г, соединение 72с) был получен в виде желтого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 320.
Стадия 4: Получение 6-амино-2-этилсульфинил-9-[(4-фторфенил)метил]-7Н-пурин-8-она
+
+
Соединение 72d было получено по аналогии с примером 1, стадия 4 в результате использования 6-амино-2-этилсульфанил-9-[(4-фторфенил)метил]-7Н-пурин-8-она (соединение 72с) вместо 6-амино-9-бензил-2-метилсульфанил-7Н-пурин-8-она (соединение 1с). 6-Амино-2-этилсульфинил-9-[(4-фторфенил)метил]-7Н-пурин-8-он (4,8 г, соединение 72d) был получен в виде желтого твердого вещества. МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 332.
Стадия 5: Получение 6-амино-2-(этилсульфонимидоил)-9-[(4-фторфенил)метил]-7Н-пурин-8-она
1
-1
+
+
6
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 1, стадия 5 в результате использования 6-амино-2-этилсульфинил-9-[(4-фторфенил)метил]-7Н-пурин-8-она (соединение 72d) вместо 6-амино-9-бензил-2-метилсульфинил-7Н-пурин-8-она (соединение 1d). 6-Амино-2-(этилсульфонимидоил)-9-[(4-фторфенил)метил]-7Н-пурин-8-он (2,9 г, пример 72) был получен в виде желтого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.57 (br. s., 1Н), 7.40 (dd, J=8.5, 5.5 Гц, 2Н), 7.16 (t, J=8.9 Гц, 2Н), 6.97 (br. s., 2Н), 4.94 (s, 2Н), 4.07 (s, 1Н), 3.43-3.36 (m, 2Н), 1.17 (t, J=7.4 Гц, 3Н). МС набл. (ИЭР)[(М+Н)]: 351.
2
В результате разделения соединения примера 72 хиральной ВЭЖХ получили пример 72-А (быстрая элюция, 85,4 мг) и пример 72-В (медленная элюция, 36,4 мг) в виде белого твердого вещества. (Условия разделения: метанол 5%-40% (0,05% ДЭА)/CO на колонке ChiralPak AD-3)
1
-1
+
+
6
Пример 72-А: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.53 (br. s., 1Н), 7.41 (dd, J=8.5, 5.5 Гц, 2Н), 7.17 (t, J=8.9 Гц, 2Н), 6.98 (br. s., 2Н), 4.95 (s, 2Н), 4.07 (s, 1Н), 3.45-3.36 (m, 2Н), 1.17 (t, J=7.3 Гц, 3H). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 351.
1
-1
+
+
6
Пример 72-В: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ млн: 10.53 (br. s., 1Н), 7.41 (dd, J=8.5, 5.5 Гц, 2Н), 7.17 (t, J=8.9 Гц, 2Н), 6.98 (br. s., 2Н), 4.95 (s, 2Н), 4.07 (s, 1Н), 3.44-3.37 (m, 2Н) 1.17 (t, J=7.3 Гц, 3H). МС набл. (ИЭР) [(М+Н)]: 351.
Пример 73. Тест-система на клетках HEK-Blue-hTLR 7
Стабильная линия клеток HEK-Blue-hTLR7 была приобретена у компании InvivoGen (№ по каталогу: hkb-htlr7, г. Сан-Диего, штат Калифорния, США). Эти клетки были предназначены для исследования стимуляции TLR7 человека путем мониторинга активации ядерного фактора NF-κВ. Ген-репортер секретируемой эмбриональной щелочной фосфатазы (SEAP, secreted embryonic alkaline phosphatase) был помещен под контролем минимального промотора ИФН-β, слитого с пятью сайтами связывания NF-κВ и АР-1. Индукция SEAP осуществлялась в результате активации NF-κВ и АР-1 посредством стимуляции клеток HEK-Blue-hTLR7 лигандами TLR7. Таким образом, экспрессия гена-репортера регулировалась промотором NF-κВ при стимуляции TLR7 человека в течение 20 ч. Активность гена-репортера SEAP в супернатанте культуры клеток определяли с помощью набора реагентов QUANTI-Blue™ (№ по каталогу: rep-qb1, Invivogen, г. Сан-Диего, штат Калифорния, США) при длине волны 640 нм, в котором среда для детектирования приобретала пурпурный или синий цвет в присутствии щелочной фосфатазы.
2
Клетки HEK-Blue-hTLR7 инкубировали при плотности от 250000 до приблизительно 450000 клеток/мл в объеме 180 мкл в 96-луночном планшете в модифицированной Дульбекко среде Игла (DMEM), содержащей 4,5 г/л глюкозы, 50 ед./мл пенициллина, 50 мг/мл стрептомицина, 100 мг/мл нормоцина, 2 мМ L-глутамина, 10% (об./об.) инактивированной нагреванием фетальной бычьей сыворотки, в течение 24 ч. Затем инкубацию клеток HEK-Blue-hTLR-7 проводили с добавлением 20 мкл тестируемого соединения в серийном разведении в ДМСО конечной концентрации 1% при 37°С в CO инкубаторе в течение 20 ч. Затем 20 мкл супернатанта из каждой лунки инкубировали с 180 мкл раствора субстрата Quanti-blue при 37°С в течение 2 ч и измеряли поглощение при длине волны от 620 до приблизительно 655 нм с помощью спектрофотометра. Биохимический путь передачи сигнала, посредством которого активация TLR7 приводит к последующей активации NF-κВ, широко признан, и поэтому аналогичная тест-система гена-репортера широко применяется для оценки агониста TLR7 (Tsuneyasu Kaisho and Takashi Tanaka, Trends in Immunology, Volume 29, Issue 7, July 2008, Pages 329.sci; Hiroaki Hemmi et al, Nature Immunology 3, 196-200 (2002)).
50
50
Агонистическую активность соединений по настоящему изобретению в отношении TLR7 определяли в тест-системе HEK-Blue-hTLR7, как описано в настоящем документе, и результаты представлены в таблице 1. Было обнаружено, что соединения примеров характеризуются ЕС от приблизительно 0,01 мкМ до приблизительно 0,7 мкМ. Было обнаружено, что конкретные соединения по настоящему изобретению характеризуются ЕС от приблизительно 0,01 мкМ до приблизительно 0,1 мкМ.
50(TLR8)
50(TLR7)
Пример 74. Тест-система на клетках HEK-Blue-hTLR8 и индекс селективности (EC/EC):
Стабильная линия клеток HEK-Blue-hTLR8 была приобретена у компании InvivoGen (№ по каталогу: HEK-Blue-htlr8, г. Сан-Диего, штат Калифорния, США). Эти клетки были предназначены для исследования стимуляции TLR8 человека путем мониторинга активации ядерного фактора NF-κВ. Ген-репортер SEAP был помещен под контролем минимального промотора ИФН-β, слитого с пятью сайтами связывания NF-κВ и АР-1. Индукция SEAP осуществлялась в результате активации NF-κВ и АР-1 посредством стимуляции клеток HEK-Blue-hTLR8 лигандами TLR8. Таким образом, экспрессия гена-репортера регулировалась промотором NF-κВ при стимуляции TLR8 человека в течение 20 ч. Активность гена-репортера SEAP в супернатанте культуры клеток определяли с помощью набора реагентов QUANTI-Blue™ (№ по каталогу: rep-qb1, Invivogen, г. Сан-Диего, штат Калифорния, США) при длине волны 640 нм, в котором среда для детектирования приобретала пурпурный или синий цвет в присутствии щелочной фосфатазы.
2
Клетки HEK-Blue-hTLR8 инкубировали при плотности от 250000 до приблизительно 450000 клеток/мл в объеме 180 мкл в 96-луночном планшете в модифицированной Дульбекко среде Игла (DMEM), содержащей 4,5 г/л глюкозы, 50 ед./мл пенициллина, 50 мг/мл стрептомицина, 100 мг/мл нормоцина, 2 мМ L-глутамина, 10% (об./об.) инактивированной нагреванием фетальной бычьей сыворотки, в течение 24 ч. Затем инкубацию клеток HEK-Blue-hTLR-8 проводили с добавлением 20 мкл тестируемого соединения в серийном разведении в ДМСО конечной концентрации 1% при 37°С в CO инкубаторе в течение 20 ч. Затем 20 мкл супернатанта из каждой лунки инкубировали с 180 мкл раствора субстрата Quanti-blue при 37°С в течение 2 ч и измеряли поглощение при длине волны от 620 до приблизительно 655 нм с помощью спектрофотометра. Биохимический путь передачи сигнала, посредством которого активация TLR8 приводит к последующей активации NF-κВ, широко признан, и поэтому аналогичная тест-система гена-репортера широко применяется для оценки агониста TLR8 (Tsuneyasu Kaisho and Takashi Tanaka, Trends in Immunology, Volume 29, Issue 7, July 2008, Pages 329.sci; Hiroaki Hemmi et al, Nature Immunology 3, 196-200 (2002)).
50(TLR8)
50(TLR7)
Агонистическую активность соединений по настоящему изобретению в отношении TLR8 определяли в тест-системе HEK-Blue-hTLR8, как описано в настоящем документе, и результаты представлены в таблице 2. Отношение агонистической активности в отношении TLR8 к агонистической активности в отношении TLR7 определяли как индекс селективности (значение ЕС /значение EC) и рассчитывали соответственно. Поскольку агонисты TLR7 и TLR8 различаются по селективности в отношении клеток-мишеней и по профилю индукции цитокинов, и TLR7-специфичные агонисты активируют плазмацитоидные дендритные клетки DC (pDC) и В лимфоциты и индуцируют, главным образом, ИФН-α и ИФН-регулируемые цитокины, они могут быть потенциально полезными в качестве терапии HBV. Чем выше индекс селективности, который проявляет соединение, тем большей специфичностью это соединение обладает к TLR7. Соединения по настоящему изобретению показали сопоставимый или лучший индекс селективности по сравнению с эталонными соединениями.
Пример 75. Количественное определение растворимости в тест-системе Lysa
Тест-систему растворимости LYSA используют для определения растворимости соединения в воде.
Образцы готовили в двух повторностях из исходного раствора в 10 мМ ДМСО. После выпаривания ДМСО в вакуумном испарителе с центрифугированием соединения растворяли в 0,05 М фосфатном буферном растворе (рН 6,5), перемешивали в течение одного часа и встряхивали в течение двух часов. После выдерживания в течение ночи растворы фильтровали с помощью микротитрационного планшета с фильтрами. Затем фильтрат и его разведение 1/10 анализировали с помощью ВЭЖХ с УФ-детектированием. Дополнительно строили калибровочную кривую по четырем точкам из исходных 10 мМ растворов, которую использовали для определения растворимости соединений. Результаты приведены в мкг/мл и представлены в сводном виде в таблице 3. Соединения, обладающие более высокой растворимостью, могут характеризоваться более широким спектром приемлемости для различных дозированных форм и повышенной вероятностью достижения желаемой концентрации в системном кровообращении, что, в свою очередь, может привести к снижению необходимой дозы. Соединения, представленные в примерах настоящего изобретения, показали значительно улучшенную растворимость по сравнению с S-1, Р-2 и Р-5.
Пример 76. Устойчивость к инактивации в процессе метаболизма в микросомах печени человека
Тест-систему определения устойчивости к инактивации в процессе метаболизма в микросомах печени человека используют для оценки устойчивости тестируемых соединений к инактивации в процессе метаболизма в микросомах печени человека на раннем этапе разработки.
2
Микросомы печени человека (№ по каталогу: 452117, Corning, США; №по каталогу: Н2610, Xenotech, США) предварительно инкубировали с тестируемым соединением в течение 10 минут при 37°С в 100 мМ буферном растворе фосфата калия, рН 7,4. Реакции инициировали добавлением системы регенерации восстановленного никотинамиддинуклеотидфосфата (НАДФ-Н). Конечные смеси для инкубации содержали 1 мкМ тестируемого соединения, 0,5 мг/мл микросомальных белков печени, 1 мМ MgCl, 1 мМ НАДФ, 1 ед./мл изоцитратдегидрогеназы и 6 мМ изолимонной кислоты в 100 мМ буферном растворе фосфата калия, рН 7,4. После периодов инкубации 0, 3, 6, 9, 15 и 30 минут при 37°С к 100 мкл смеси для инкубации добавляли 300 мкл холодного ацетонитрила (ACN) (включение внутреннего стандарта) для остановки реакции. После осаждения и центрифугирования определяли остаточное количество соединения в образцах методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС). Также готовили контрольные образцы, не содержащие систему регенерации НАДФ-Н, и включали в анализ в нулевой момент времени и через 30 минут. Результаты распределяли на категории низкого (менее 7,0 мл/мин/кг), среднего (7,0-16,2 мл/мин/кг) и высокого (16,2-23,2 мл/мин/кг) клиренса. Результаты исследования устойчивости к инактивации в процессе метаболизма в микросомах печени человека приведены в таблице 4. Соединения примеров данного изобретения показали низкий клиренс в микросомах печени человека, тогда как эталонные соединения GS-9620 и Р-2 были отнесены к категориям высокого и среднего клиренса соответственно.
* 6,15 мл/мин/кг является предельным значением чувствительности тест-системы.
Пример 77: Индукция цитохрома Р450 (Cyp450) на основании скрининга индукции мРНК
Индукция ферментов семейства цитохрома Р450 связана с повышенной вероятностью клинических межлекарственных взаимодействий. Клинические последствия индукции могут состоять в отсутствии эффективности терапии, вызванной сниженной системной экспозицией самого лекарственного средства или сопутствующей терапии, или в токсичности в результате повышенной биологической активации. Тест-систему индукции цитохрома Р450 (CYP450) используют, чтобы выяснить потенциальную склонность к межлекарственным взаимодействиям на этапе разработки лекарственного препарата.
Культура клеток
Криоконсервированные гепатоциты человека (Life Technologies, г. Карлсбад, США) оттаивали и культивировали в покрытых коллагеном I 96-луночных планшетах при плотности 52000 клеток на лунку. После прикрепления клеток питательную среду для поддержания роста гепатоцитов (НММ; Lonza, Швейцария) заменяли после предварительного культивирования клеток в течение ночи.
На следующее утро к клеткам дозированно добавляли тестируемые соединения в указанной концентрации (вплоть до 10 мкМ) в питательной среде НММ для культивирования, содержащей гентамицин и постоянную концентрацию 0,1% ДМСО. Аналогичным образом готовили разведения соединения омепразола, являющегося положительным индуктором (прототипический индуктор CYP1A2 человека; конечные концентрации: 1 и 10 мкМ), фенобарбитала (прототипический индуктор CYP2B6 человека; конечные концентрации: 100 и 1000 мкМ) и рифампицина (прототипический индуктор CYP3A4 человека; конечные концентрации: 1 и 10 мкМ) из 1000-кратного исходного раствора в ДМСО в среде НММ, содержащей гентамицин. После этого среду заменяли, и клетки подвергали экспозиции с тестируемыми соединениями, положительными индукторными соединениями или носителем (0,1% ДМСО) соответственно в течение 24 часов.
По окончании периода экспозиции с соединениями питательную среду удаляли, и клетки подвергали лизису с использованием 100 мкл/лунка буферного раствора для лизиса из набора реагентов MagNA Pure LC для выделения РНК из тканей (Roche Diagnostics AG, г. Роткройц, Швейцария). Затем планшеты запечатывали и замораживали при -80°С до дальнейшей обработки.
Выделение и обработка мРНК и количественная полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (кОТ-ПЦР)
2
Выделение мРНК из размороженных образцов, разведенных 1:1 фосфатно-солевым буферным раствором (ФСБ), выполняли с использованием системы MagNA Pure 96 (Roche Diagnostics AG, г. Роткройц, Швейцария) и соответствующего набора реагентов для выделения РНК из клеток в больших объемах (Roche Diagnostics AG, г. Роткройц, Швейцария). Использовали объем лизиса клеток и объем элюции 100 мкл. Затем 20 мкл полученной в результате суспензии РНК использовали для обратной транскрипции с помощью набора реагентов для синтеза первой нити кДНК с 20 мкл транскрипта (Roche prime Supply, г. Мангейм, Германия). Перед использованием в кОТ-ПЦР полученную в результате кДНК разводили в 40 мкл HO. кОТ-ПЦР проводили, используя прямой и обратный праймер, соответствующую универсальную библиотеку зондов (все реактивы производства компании Microsynth, г. Бальгах, Швейцария) и усовершенствованную основную смесь Taqman Fast (Applied Biosystems) и устройство ABI 7900 (Applied Biosystems).
Расчеты
Значения порогового цикла (Ct) кОТ-ПЦР для соответствующих Р450 соотносили со значением Ct RN18S1 (Microsynth, г. Бальгах, Швейцария) того же образца. На основании этого рассчитывали соответствующее значение Δct. Используя среднее всех значений Δct для контрольных образцов с носителем, рассчитывали значение ΔΔct каждого образца (значение ΔΔct (образец) = значение Δct (образец) - среднее значение Δct всех контрольных образцов с носителем). Кратность индукции соответствующего образца рассчитывали как 2^(-ΔΔct). Затем индивидуальные значения кратности усредняли по условиям обработки (обычно n=3 биологических повторности).
Затем рассчитывали относительные значения индукции для соответствующего условия с положительным индукторным соединением (10 мкМ омепразол для CYP1A2; 1000 мкМ фенобарбитал для CYP2B6; 10 мкМ рифампицин для CYP3A4) на основании кратности значений индукции, как описано ниже:
Относительная индукция (%)=100×(T-V)/(P-V)
Т: кратность индукции в условиях тестируемого соединения
Р: кратность индукции положительным индукторным соединением
V: кратность индукции контрольными образцами носителя
Результаты индукции CYP3A4 представлены в таблице 5. Соединения примеров настоящего изобретения при любой концентрации не вызывают статистически значимого изменения количества мРНК CYP 3А4. Эти результаты указывают на то, что соединения примеров настоящего изобретения не обладают склонностью к индукции CYP, что позволяет избежать возможных межлекарственных взаимодействий при клиническом применении.
Пример 78. Микросуспензионный тест Эймса
+
В микросуспензионном тесте Эймса исследуют способность соединения вызывать мутации ДНК. Метод был основан на модифицированной версии предварительной инкубации, описанной Kado и соавт. (см. ссылки: B.N. Ames, J. McCann, Е. Yamasaki, Mutation Res. 1975, 31, 347-364 N.Y. Kado, D. Langley, and E. Eisenstadt, Mutation Res. 1983, 121, 25-32). Пять тестерных штаммов Salmonella typhimurium (TA1535, TA97, TA98, TA100 и TA102) обрабатывали тестируемым соединением в отсутствие и в присутствии экзогенной системы метаболической активации (S9). Бактерии предварительно инкубировали в течение 1 ч, объем предварительной инкубации составлял 210 мкл (100 мкл ночной культуры, 100 мкл смеси S9 (10% S9) или 100 мкл фосфатного буферного раствора и 10 мкл раствора тестируемого соединения). Ночные культуры для теста ресуспендировали в холодном фосфатном буферном растворе. Смесь S9 содержит хлорид калия, хлорид магния, фосфатно-солевой буферный раствор, НАДФ и глюкозо-6-фосфат. Пробирки инкубировали и встряхивали в течение 60 минут при 37°С. После этого добавляли 2,2 мл мягкого агара с добавлением L-гистидина и биотина, содержимое пробирок перемешивали и наливали на чашки Петри с минимальным агаром Фогеля-Боннера.
Три чашки-реплики для тестируемого соединения и отрицательного контроля или две чашки-реплики для положительных контрольных образцов инкубировали при 37°С в перевернутом состоянии в течение 2 дней. Колонии подсчитывали в электронном виде с использованием системы автоматического анализа изображения после проверки признаков токсичности на фоновом газоне. Чашки Петри, на которых было выявлено осаждение или загрязнение, подсчитывали вручную.
Система S9 представляет собой метаболическую систему in vitro, полученную путем центрифугирования гомогенатов печени при 9000 g в течение 20 минут. Она содержит изоформы CYP450, ферменты II фазы метаболизма и т.д. В микросуспензионном тесте Эймса S9 используют для оценки мутагенности соединений, для проявления мутагенности которых в некоторых случаях требуется метаболическая активация.
Критерии микросуспензионного теста Эймса: положительный результат определяют как воспроизводимое дозозависимое увеличение числа колоний ревертантов в по меньшей мере одном из штаммов. Для ТА1535 и ТА98 пороговое значение положительного результата составляет 2-кратное увеличение по сравнению с контролем. Для ТА97, ТА100 и ТА102 это пороговое значение составляет 1,5-кратное увеличение.
Результаты микросуспензионного теста Эймса представлены в таблице 6. Соединения по настоящему изобретению показали отрицательные результаты, что позволяет предположить отсутствие указания на мутагенность соединений при тестировании в микросуспензионном тесте Эймса.
Пример 79. Тест-система ингибирования каналов hERG
+
hERG
KhERG
KhERG
KhERG
Тест-система ингибирования каналов hERG позволяет с высокой чувствительностью идентифицировать соединения, проявляющие ингибирование hERG, связанное с кардиотоксичностью in vivo. Ионные каналы hERG K человека клонированы и стабильно экспрессируются в линии клеток CHO (яичника китайского хомячка). Клетки CHO использовали в экспериментах пэтч-кламп (с фиксацией потенциала целых клеток). Клетки стимулировали напряжением, схема распределения которого активирует каналы hERG и проводит ток I (быстрый компонент выпрямляющего калиевого тока канала hERG). После стабилизации клеток в течение нескольких минут регистрировали амплитуду и кинетику I при частоте стимуляции 0,1 Гц (6 имп/мин). Затем в препараты добавляли тестируемое соединение в возрастающих концентрациях. Для каждой концентрации предпринимали попытку достижения стабильного эффекта, который обычно достигался в пределах 3-10 мин, и в этот момент применяли самую высокую концентрацию. Регистрировали амплитуду и кинетику I при каждой концентрации лекарственного средства и сравнивали с контрольными значениями (принимаемыми за 100%). (Ссылки: Redfern WS, Carlsson L, Davis AS, Lynch WG, MacKenzie I, Palethorpe S, Siegl PK, Strang I, Sullivan AT, Wallis R, Camm AJ, Hammond TG. 2003; Relationships between preclinical cardiac electrophysiology, clinical QT interval prolongation and torsade de pointes for a broad range of drugs: evidence for a provisional safety margin in drug development. Cardiovasc. Res. 58: 32-45, Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M. 2006; hERG potassium channels and cardiac arrhythmia. Nature 440: 463-469, Webster R, Leishman D, Walker D. 2002; Towards a drug concentration effect relationship for QT prolongation and torsades de pointes. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 5: 116-26).
20
50
Результаты анализа hERG представлены в таблице 7. Коэффициент безопасности (hERG IC/ЕС) более 30 позволяет предположить низкий потенциал кардиотоксичности, обусловленной каналами hERG.
Пример 80: Тест-система скрининга образования аддукта с глутатионом (GSH)
Образование активных метаболитов является нежелательным свойством лекарственного средства в связи с идиосинкратическими клинически нежелательными реакциями. Образование аддукта с GSH используют для оценки образования активных метаболитов in vitro. Положительными контрольными соединениями были диклофенак, троглитазон, нефазодон и mGluR5. Контроль растворителем представлял собой ДМСО.
Инкубация
2
4
2
2
4
2
2
2
Все соединения, в том числе положительные контрольные соединения и контроль растворителем, инкубировали с использованием 96-луночных планшетов с глубокими лунками (Eppendorf) при 20 μМ (добавление 1 мкл 10 мМ исходного раствора ДМСО) в 450 мкл 0,1 М буферного раствора фосфата натрия при рН 7,4, содержащего микросомы печени крысы (RLM) и микросомы печени человека (HLM). Концентрация микросомального белка составляет 1 мг/мл. Для переноса с помощью пипетки использовали робот TECAN. Буферный раствор готовили при комнатной температуре путем объединения 2,62 г NaHPO⋅1HO и 14,43 г NaHPO⋅2HO, растворенных в HO (Millipore, более18 МОм) до получения массы раствора 1000 г (рН 7,4). После предварительной инкубации в течение 5 минут при 37°С реакцию запускали добавлением 50 мкл буферного раствора, содержащего GSH (100 мМ) и НАДФ-Н (20 мМ). Непосредственно перед каждым экспериментом готовили свежие растворы GSH и НАДФ-Н. Конечные концентрации составляли 5 мМ для GSH и 1 мМ для НАДФ-Н. После 60 минут инкубации при 37°С (встряхивание при 800 об/мин) реакционную смесь гасили 500 мкл холодного ацетонитрила и центрифугировали при 5000×g при 25°С в течение 11 минут. Перед проведением анализа ЖХ-МС/МС супернатант делили на две фракции, 450 мкл и 400 мкл, после чего каждую из них выпаривали в потоке N при 35°С до объема приблизительно 150 мкл.
Жидкостная хроматография
Очистку образцов и хроматографию аналитов выполняли в онлайн-режиме с помощью установки переключения колонок ВЭЖХ. Для каждого образца вводили объем пробы 50 мкл (Shimadzu SilHTC), и на улавливающую колонку наносили воду, содержащую 0,1% муравьиную кислоту (Waters Oasis HLB 2,1×10 мм, 25 мкм) со скоростью потока 0,3 мл/мин. Через 1,5 мин захваченные аналиты смывали (это действие включало в себя изменение направления потока на улавливающей колонке) на аналитическую колонку (Waters Atlantis Т3 2,1×100 мм, 3 мкм) при общей скорости потока 0,2 мл/мин, начиная с 95/5% смеси воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, и ацетонитрила. Фракцию ацетонитрила увеличивали до 20% ацетонитрила между 2 и 2,5 минутами, до 70% через 10 минут и до 98% через 11 минут. Через 12 минут аналитическую колонку уравновешивали до исходных условий (5% ацетонитрила). Улавливающую колонку промывали ацетонитрилом в течение 1 минуты при скорости потока 1,5 мл/мин и уравновешивали в течение 1,25 минут водой, содержащей 0,1% муравьиную кислоту, при скорости потока 1,5 мл/мин. Общее время хроматографирования составляло 14 мин на один образец.
Масс-спектрометрия
Использовали трехквадрупольный линейный масс-спектрометр с ионной ловушкой 4000 Qtrap, оборудованный источником ионизации электрораспылением (Turbo V), оба прибора производства компании Applied Biosystems/MDS Sciex. На основании опубликованного метода Dieckhaus с соавт. (2005) для определения конъюгатов GSH использовали метод обзорного сканирования ионов-предшественников (PreIS) в режиме отрицательного иона. Кратко, проводят обзорное сканирование всех ионов (от 400 до 900 атомных единиц массы (а.е.м) за 2 секунды) с поиском ионов-предшественников m/z 272 а.е.м, при этом напряжение распыления ионов составляет -4200 В, температура источника 500°С, в качестве газовой завесы и газа для соударений используют азот. Если молекулярная масса исходной молекулы превышает 500, диапазон сканирования изменяли на диапазон от 500 а.е.м. до 1000 а.е.м. за 2 секунды. Для сигналов в обзорном сканировании, превышающих 7500 имп/с (т.е. приблизительно в 5 раз превышающих фоновый сигнал), запускали режим сканирования с усиленным разрешением и усиленным сканированием дочерних ионов, что позволяло определять изотопы и подтверждать наличие положительного аддукта GSH на основании присутствия ионов диагностических фрагментов. Дополнительные установки прибора были следующими: Газовая завеса: 30 psi, газ CAD: 10 psi, газ 1: 30 psi, газ 2: 50 psi, потенциал декластеризации: -70 В, потенциал на входе: -10 В, энергия соударений: -24 В и потенциал ячейки на выходе -15 В. Обработку данных выполняли с помощью программы анализа данных Analyst 1.4.2, т.е. сравнения исследуемых и контрольных образцов (растворитель) проводили с помощью программы Metabolite ID 1.3 (Applied Biosystems/MDS Sciex). (Ссылка: Dieckhaus, С.М., Fernandez-Metzler, C.L., King, R., Krolikowski, P.H., and Baillie, T.A. (2005). Negative ion tandem mass spectrometry for the detection of glutathione conjugates. Chem Res Toxicol 18, 630-638).
Результаты для GSH представлены в таблице 8. Соединения примеров настоящего изобретения не показали наличие сигнала в тест-системе определения GSH, что указывает на отсутствие потенциального образования активных метаболитов, которое могло бы привести к идиосинкратической гепатотоксичности.
* Сигнал отсутствует: образование аддукта GSH не наблюдается по сравнению с контролем (ДМСО).
Пример 81. Сравнение среднего арифметического концентрации в плазме крови и фармакокинетических (ФК) параметров после внутривенного введения крысам в дозе 1 мг/кг
2
Для оценки фармакокинетических свойств тестируемых соединений проводили их однократное введение самцам крыс линии Wister-Han. Двум группам животных вводили дозу соединения путем внутривенной (в/в) болюсной инъекции. Для группы в/в введения образцы крови (приблизительно 20 мл) собирали из яремной вены или из другого места через 5 мин, 15 мин, 30 мин, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 7 ч и 24 ч после введения. Образцы крови помещали в пробирки, содержащие антикоагулянт ЭДТА-K, и центрифугировали при 5000 об/мин в течение 6 мин при 4°С для выделения плазмы крови из образцов. Плазму крови, полученную в результате центрифугирования, переносили в чистые пробирки для биологического анализа методом ЖХ/МС/МС. Фармакокинетические параметры рассчитывали с использованием некомпартментного модуля программы WinNonlin Professional 6.2.
Результаты ФК параметров приведены в таблице 9. В исследовании ФК у крыс соединения примеров настоящего изобретения неожиданно показали явно превосходящий ФК профиль по С0, CL и AUC по сравнению с GS-9620 и S-1 с 5-10-кратным превышением С0, 3-5-кратным снижением системного клиренса (CL) и 5-10 кратным повышением экспозиции (AUC). Таким образом, применение соединений по настоящему изобретению потенциально может привести к снижению частоты дозирования и снижению дозы при клиническом применении.
*GS-9620 данные доступны из WO 2016023511.
**7 ч для примера 70-А, примера 70-В и примера 71-А.