Гены ptpn 22 C1858T, CTLA-4 A49G, MMP -9-1562 C/T и ревматоидный артрит

ГЕНЫ PTPN 22 С1858Т, СТЬЛ-4 Л49С, ММР -9-1562 С/Т И РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ.

Чернова Анна Александровна д.м.н., доцент кафедры внутренних болезней № 1 КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого

Россия, город Красноярск.

Фок Юлия Валерьевна ординатор второго года кафедры внутренних болезней №1 КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-

Ясенецкого Россия, город Красноярск. Аннотация: В статье приводится обзор литературных данных о наименее изученных генах предрасположенности к ревматоидному артриту (РА), таких как РТРЫ 22 С1858Т, СТЬЛ-4 и ММР -9-1562 С/Т, а также связь этих генов с другими заболеваниями.

Ключевые слова: Ревматоидный артрит, гены предрасположенности, полиморфизм генов, ген РТРЫ 22 С1858Т, ген СТЬЛ-4 Л49С, ген ММР -91562 С/Т.

На сегодняшний день РА - одно из самых распространенных хронических ревматологических заболеваний в мире. Ученые многих стран в результате многолетней работы пришли к выводу, что РА -заболевание мультифакториальное и развивается в результате совокупного действия, как внешних средовых факторов, так и генетических факторов. В отличие от классических генетических болезней, при которых множество различных генов и их комбинаций предрасполагают к развитию заболевания, РА представляет собой генетически гетерогенное заболевание, в первую очередь обусловленное генетическим несовершенством иммунорегуляторных процессов. РА характеризуется симметричным хроническим эрозивным артритом

периферических суставов и системным иммуновоспалительным поражением внутренних органов. Клиническая картина РА крайне многообразна и во многом зависит от преимущественной локализации воспалительных изменений в соединительной ткани различных органов. Согласно данным ВОЗ, частота встречаемости РА в популяции составляет от 0,6 до 1,3%, при этом у близких родственников она достигает 3—5%, что свидетельствует о генетической детерминированности патологии. Женщины болеют в 2,5—3 раза чаще мужчин, преимущественно в возрасте35—50 лет, в более поздние возрастные периоды отмечается увеличение частоты заболевания [1].

По данным многочисленных исследований, риск развития РА ассоциирован с носительством антигена главного комплекса гистосовместимости класса II HLA-DR4 и HLA-DR1, который включает более 22 аллелей. Активно обсуждаются роли и других генетических факторов, непосредственно не связанных с HLA-DR. К ним относят полиморфизм генов пептидиларгинин дезаминазы, белка тирозин фосфатазы N22 (protein tyrosine phosphatase N22 (PTPN22 C1858T), цитотоксичный Т-лимфоцитсвязанный антиген (CTLA-4 A49G) и ген матриксных металлопротеиназ MMP 9-1562 C/T. Эти гены являются наименее изученными в предрасположенности к РА. Рассмотрим их взаимосвязь непосредственно с РА и другими заболеваниями.

Ген PTPN22 расположен на коротком плече1 хромосомы в позиции 13.2. Он кодирует синтез тирозин фосфатазы-фермента, который регулирует порог активации Т-клеточных рецепторов, участвует в регулировании сигнальной трансдукции, т.е. ретранслирует сигналы извне в ядро клетки. Эти сигналы помогают клетке расти и делиться, выполнять специализированные функции. Белок, синтезируемый под влиянием гена PTPN22 участвует в сигнализации, которая помогает контролировать активность Т-клеток. Т-клетки идентифицируют инородные вещества и защищают организм от инфекции. Ген PTPN22 расположен на коротком плече1 хромосомы в позиции 13.2 [15, 26].

В 2012г. учеными Song G., Bae S., Kim S. и Li Y. проведено исследование о взаимосвязи гена PTPN22, полиморфизмов C1858T с РА в популяциях разных национальностей. Мета-анализ был проведен между полиморфизмом C1858T гена и РА, используя аллельный контраст и доминантную модель. Сравнивались 17,961 больных РА и 18,611 здоровых людей. Мета-анализ показал связь между аллелем Т и РА. При распределении по этническому принципу, анализ показал, что T аллель был в значительной степени связан с РА у европейцев и неевропейцев. Кроме того, прямое сравнение между наличием ревматоидного фактора (РФ-положительными и РФ-негативными субъектами) выявлена взаимосвязь аллеля Т у пациентов с РФ(+) РА. Эти исследования подтверждают, C1858T полиморфизм гена PTPN22 связан восприимчивостью к РА в различных этнических группах, особенно у европейцев, и T аллель значительно более распространен у РФ-позитивных больных, чем у РФ-отрицательных пациентов [19, 32].

Также полиморфизм C1858T гена PTPN22 рассматривался как фактор риска развития РА и системной красной волчанки (СКВ) среди населения Колумбии. В исследование были включены 413 пациентов с РА и 94 пациента с СКВ и 434 здоровых. Результаты исследования доказывают ассоциацию между аллелями С1858Т и РА, а также между С1858Т и СКВ [31].

У турецких больных с РА выявлена связь полиморфизма гена у АТ ЦТ ЦП-позитивных больных РА. Обследовано 323 пациента с РА и 426 здоровых пациентов, генотипированных методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) C1858T полиморфизма гена. Частота гомозиготного генотипа (С/Т) была 8,4% у пациентов с РА, и 5,4% у здоровых, соответственно. Гомозиготный генотип (T/T) отсутствовал в обеих группах РА. Таким образом, что полиморфизм C1858T гена PTPN22 является геном восприимчивости АТ ЦТ ЦП-положительного РА в Турции [14, 18].

Была доказана связь полиморфизма C1858T гена PTPN22 и с другими системными заболеваниями, с такими, как системная

склеродермия (СС). Проведенный мета-анализ указывает, что полиморфизм С1858Т гена РТРЫ22 связан с восприимчивостью к СС у европейцев и его существование зависит от этнической принадлежности. Кроме того, у афро-американцев оказалась намного ниже распространенность аллеля Т, чем в других исследуемых группах населения, а европейцы имели самый высокий показатель распространенности [32, 33].

У венгерских больных РА и здоровых людей также был генотипирован полиморфизм С 1858T гена РТРЫ22, результат показал увеличение распространенности аллеля Т у пациентов с РА по сравнению с контрольной группой. Ассоциация была обнаружена как у РФ-серопозитивных, так и у АТ ЦТ ЦП-положительных пациентов. В ТТ гомозиготном генотипе восприимчивость к РА более чем в два раза больше, чем у СТ [32].

Была доказана связь гена РТРЫ22 у больных с РФ-позитивным РА, который был независим от HЬЛ-DRB1 генотипа у больных кавказского происхождения, живущих в Великобритании [17, 22].

Многочисленными исследованиями ученых показано участие полиморфизма С1858Т гена РТРЫ22 в развитии таких заболеваний как туберкулеза [11, 13], сахарного диабета 1-го типа [24], аутоиммунного тиреоидита [28, 24], витилиго [30, 14].

Наименее изученным в предрасположенности к РА является ген СТЬЛ 4 Л49G-цитотоксичный Т-лимфоцитсвязанный антиген. Он расположен на длинном плече 2 хромосомы в 33 позиции. Этот ген является членом надсемейства иммуноглобулинов и кодирует белок, который передает ингибирующий сигнал Т-клеткам. Белок содержит V домен, трансмембранный домен и цитоплазматических хвост. Мутации в этом гене связаны с развитием таких заболеваний как: инсулин-зависимый сахарный диабет [1, 7, 10], болезнь Грейвса [4, 30], тиреоидит Хашимото [8, 21, 33], рассеянный склероз [27], гепатит С [20].

Связь наличия этого гена и аутоиммунных заболеваний была выявлена среди жителей Словении в результате проводимых исследований. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы нередко сочетаются с РА [21]. Целью данного исследования было изучение частоты аллелей и генотипов полиморфизма А4960, в 1 экзоне гена СТЬЛ4 у словацких пациентов с РА, аутоиммунным тиреоидитом (АИТ), как у больных с РА + ИТ, так и у здоровых. Обследованы 57 пациентов с РА, 57 пациентов с ИТ, 34 пациента с обеими патологиями (РА + ИТ), и 51 здоровый человек. Все были этнически однородны (словаки), живущие в одном географическом районе. А49G генотип и частота аллели G гена СТЬЛ4 в группе с РА не была существенно выше по сравнению с контролем. Частота ОО генотипа гена СТЬЛ4 была незначительно выше у больных с ИТ, по сравнению с контрольной группой. Однако частота ОО генотипа и аллеля G у пациентов с РА и ИТ была значительно выше, чем в контрольной. Частота ОО генотипа гена СТЬЛ4 у словацких пациентов с РА была ненамного выше по сравнению с контрольной группой [21]. Полиморфизм А490 гена СТЬЛ4 также связан с развитием сахарного диабета 1 типа [10], аутоиммунным тиреоидитом Хашимото [21, 27], ювенильным идиопатическим артритом [12, 31], рассеянным склерозом [29].

Роль гена матриксных металлопротеиназ (ММП) и полиморфизмов С/Т в предрасположенности к РА активно обсуждается в настоящее время. Ген ММР9 расположен на длинном плече 20 хромосомы между позициями 11,2 и 13.1.Семейство ММП представляет собой цинк - и кальций-зависимые эндопептидазы, способные специфически гидролизовать основные компоненты внеклеточного матрикса. Протеиназы присутствуют во всех без исключения клетках, внеклеточном матриксе и различных биологических жидкостях организма. Физиологически представители семейства ММП синтезируются как пре-пробелки и секретируются как проферменты в очень незначительных количествах. В основном ММП секретируются под действием провоспалительных цитокинов, а главными источниками их продукции считаются активированные макрофаги,

нейтрофилы, фибробласты [5]. При РА формируется особый тип воспаления, в том числе с повреждающим действием семейства ММП на соединительную ткань. Среди ферментов системы протеолиза наибольшее значение принадлежит семейству ММП, которые, имея особенности доменных структур и функций, действуют на коллаген и протеогликановый матрикс, разрушая основное внеклеточное вещество соединительной ткани. Предполагается, что семейство ММП проявляет более выраженный деструктивный эффект в присутствии оксида азота, выработку которого усиливает индуцибельная NO-синтетаза. Совместное действие этих медиаторов, интерлейкина-1 (ИЛ-1) и фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) вносит значительный вклад в развитие периартикулярного и системного разрушения хрящевой ткани, свойственного РА. Так, при исследовании плазменной активности ММП 3 у пациентов с различными формами РА, остеоартрозом и подагрой была установлена ее значительная активность у больных РА.

Исследование активности ММП 1, 3 и ТИММП 1 в сочетании с уровнями CРБ и цитокинов у пациентов с эрозивными и неэрозивными ревматическими заболеваниями выявило значительное увеличение активности протеиназ в сыворотке крови больных с эрозивным артритом. При этом установлена прямая корреляция между уровнем СРБ и активностью ММП 3, которые лучше всего коррелировали с клиническими проявлениями РА. Следовательно, можно утверждать, что в сыворотке крови больных РА диагностически значимым является определение активности ММП 3 и уровня СРБ. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что активность ММП 3 в большей степени, чем цитокины, отражает степень воспаления при РА. Указанный функциональный потенциал позволяет рассматривать ММП 3 как одну из основных протеиназ, участвующих в процессах деструкции соединительной ткани при РА, что дает основание рекомендовать ее в качестве маркера деструкции соединительной ткани [9]. Согласно данным современной литературы, можно выделить две протеиназы,

представляющие соответственно подсемейство стромелизинов —ММП 3 (стромелизин 1) и подсемейство желатиназ —ММП 9 (желатиназа В), с максимальной активностью участвующих в нарушении структуры соединительной ткани и отвечающих на аутоиммунное воспаление и эрозирование суставов при РА [6].

Также наличие гена ММР связано с такими заболеваниями как болезнь Кавасаки [16, 27], развитие колоректального рака [21], эндометриоза и аденомиоза [23]. Установлена значимость полиморфных локусов генов ММР3, ММР9, ЛDЛM33 и Т1МР3 как маркеров риска развития хронической обструктивной болезни легких [3], определенную роль играет наличие функционального полиморфизма промоторного региона генов ММП-2 и ММП-9 в развитии острых коронарных осложнений [2, 25].

Таким образом, согласно данным литературы, мы проанализировали непосредственную связь этих генов с предрасположенностью к РА. Можно сделать выводы, что дальнейшее изучение наличия таких генов у пациентов с РА является очень актуальным в настоящий момент для того, чтобы оценить влияние этих генов на возможность развития РА, вариантов клинического течения, лечения и дальнейшего прогноза этого заболевания.

Список литературы:

1. Абрамов Д.Д., Трофимов Д.Ю., Алексеев Л.П. Полиморфизм гена PTPN22 (1858^^ в русской популяции у больных сахарным диабетом 1-го типа и у здоровых доноров // Иммунология. 2007. Т. 28, №4. С. 200-202.

2. Анализ полиморфизма генов матриксных металлопротеиназ-2 и -9 у пациентов с ишемической болезнью сердца / А.В. Шевченко [и др.] // Терапевтический архив. 2010. Т 82, №1. С. 31-34.

3. Ассоциация полиморфных локусов генов ММР3, ММР9, ADAM33 и Т1МР3 с развитием и прогрессированием хронической обструктивной болезни легких / Г.Ф. Корытина [и др.] // Молекулярная биология. 2012. Т. 46, № 3. С. 487.

4. Полиморфизм 1858C/T в гене PTPN22 и особенности клинического течения болезни Грейвса / А.Ю. Бабенко [и др.] // Бюллетень федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. 2012. №4(15). С.5-9.

5. Связь полиморфизма C1858T гена PTPN22 с аутоиммунным тиреоидитом с исходом в гипотиреоз в популяции Новосибирска / Ю.П. Никитин [и др.] // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2009. Т. 5, №1. С. 47-52

6. Турна А.А. Матриксные металлопротеиназы в развитии деструктивных процессов при ревматоидном артрите // Научно-практическая ревматология. 2010. №3. С.59-64.

7. Association of HLA class II alleles and CTLA-4 polymorphism with type 1 diabetes / Ei R. Wafai [et al.] // Saudi. J. Kidney Dis. Transpl. 2011. Vol. 22, № 2. P. 273-281.

8. Association of two functional polymorphisms in the CCR5 gene with juvenile rheumatoid arthritis / S. Prahalad [et al.] // Genes. Immun. 2006. Vol. 7, № 6. P. 468-475.

9. Association of PTPN22 gene functional variants with development of pulmonary tuberculosis in Moroccan population / H. Lamsyah [et al.] // Tissue Antigens. 2009. Vol.74, № 3. P. 228-232. doi: 10.1111/j.1399-0039.2009.01304.x

10.Association PTPN22 gene polymorphism with autoantibodies-positivity in Turkish rheumatoid arthritis patients / A. Аtes [et al.] // Tissue Antigens. 2011. Vol. 78, № 1. P. 56-59. doi: 10.1111/j.1399-0039.2011.01675.x.

11.Bottini N., Peterson E.J. Tyrosine Phosphatase PTPN22: multifunctional regulator of immune signaling, development and disease // Annu. Rev. Immunol. 2013. Vol. 32. P. 83-119. doi: 10.1146/annurev-immunol-032713-120249.

12.Correlations of CTLA-4 gene polymorphisms and hepatitis C infection / D. Dhanilovic [et al.] // Liver Int. 2012. Vol. 32, № 5. P. 803-808. doi: 10.1111/j.1478-3231.2011.02694.x.

13.CTLA4 exon1 A49G polymorphism in Slovak patients with rheumatoid arthritis, Hashimoto's thyroiditis-results and the review of the literature / K. Benhatchi [et al.] // Clin. Rheumatol. Vol. 30, № 10. P. 1319-1324. doi: 10.1007/s10067-011-1752-z

14.Effects of PTPN22 C1858T polymorphism on susceptibility and clinical characteristic of British Caucasian rheumatoid arthritis patients / P. Harrison [et al.] // Rheumatology (Oxford). 2006. Vol. 45, № 8. P. 10091011.

15.Evidence of cis-acting regulatory variants in PTPN22 in patients with rheumatoid arthritis / P. Harrison [et al.] // Scand. J. Rheumatol. 2012. Vol. 41, № 4. P.249-252. doi: 10.3109/03009742.2012.658859.

16.Genetic analysis of MMP gene polymorphisms in patients with Kawasaki disease / K. Ikeda [et al.] // Pediatr. Res. 2008. Vol. 63, № 2. P.182-185.

17.Gianchecchi E., Palombi M., Fierabracci B. The potential role of protein tyrosine phosphatase PTPN22 gene in autoimmunity // Autoimmun. Rev. 2013. Vol. 12, № 7. P. 717-725. doi: 10.1016/j.autrev.2012.12.003.

18.In the PTPN22 * C1858T functional polymorphism is associated with susceptibility to inflammatory polyarthritis, but neither this nor other variants spanning the gene associated with disease outcome / H. Naseem [et al.] // Ann. Rheum. Dis. 2008. Vol. 67, № 2. P. 251-255.

19.The PTPN22 C1858T variant as a risk factor for rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus, but not for systemic sclerosis in the Colombia population / M. Ramirez [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. 2012. Vol. 30, № 4. P. 520-524.

20.The PTPN22 C1858T polymorphism and rheumatoid arthritis: a metaanalysis / G. Song [et al.] // Rheumatol. Int. 2013. Vol. 33, № 8. P. 1991 -1999. doi: 10.1007/s00296-013-2679-2.

21.Ji R., Feng Y., Zhan W. Updated analysis of studies on the cytotoxic T-lymphocytes -associated, antigen-4 gene A49G polymorphism and Hashimoto's thyroiditis risk // Genet. Mol. Res. 2013. Vol.12, № 2. P. 1421-1430. doi: 10.4238/2013.

22.Lack of association of functional CTLA4 polymorphisms with juvenile idiopathic arthritis / S. Prahalad [et al.] // Arthritis Rheum. 2008. Vol. 58, № 7. P. 2147-2152. doi: 10.1002/art.23602.

23.Matrix metalloproteinase-9-1562C > T polymorphism may increase the risk of lymphatic metastasis of colorectal cancer / L. Xing [et al.] // World J. Gastroenterol. 2007. Vol. 13, № 34. P. 4626-4629.

24.PTPN 22.6, a dominant negative isoform of PTPN22 and potential biomarkers of rheumatoid arthritis / H.Chang [et al.] // PLoS One. 2012. Vol. 7, № 3. P. e33067. doi: 10.1371/journal.pone.0033067.

25.Polymorphisms in the promoter regions of matriks metalloproteinases-7, -9 and risk of endometriosis and adenomyosis and in China / K. Shan [et al.] // Mol. Hum. Reprod . 2006. Vol. 12, № 1. P. 35-39.

26.Protein tyrosine phosphatase gene C1858T allele confers risk of rheumatoid arthritis in Hungarian subjects / B. Farago [et al.] // Rheumatol. Int. 2009. Vol. 29, № 7. P. 793-796. doi: 10.1007/s00296-008-0771-9

27.The protein tyrosine phosphatase nonreceptor 22 C1858T polymorphism and vasculitis: a meta-analysis / Y. Lee [et al.] // Mol. Biol. Rep. 2012. Vol. 39, № 8. P. 8505-8511. doi: 10.1007/s11033-012-1705-x.

28.The association between the PTPN22 C1858T polymorphism and rheumatoid arthritis: a meta-analysis update / Y. Lee [et al.] // Mol. Biol. Rep. 2012. Vol. 39, № 4. P. 3453-3460. doi: 10.1007/s11033-011-1117-3

29.The association between the PTPN22 C1858T polymorphism and systemic sclerosis: a meta-analysis / Y. Lee [et al.] // Mol. Biol. Rep. 2012. Vol. 39, № 3. P. 3103-3108. doi: 10.1007/s11033-011-1074-x

30.Song G., Kim J., Lee Y. The CTLA-4 +49 A/G, CT60 A/G and PTPN22 1858 C/T polymorphisms and susceptibility to vitiligo: a meta-analysis // Mol. Biol. Rep. 2013. Vol. 40, № 4. P. 2985-2993. doi: 10.1007/s11033-012-2370-9.

31.Temporal trends of HLA, CTLA-4 and PTPN22 genotype frequencies among type 1 diabetes in Continental Italy / M. Spoletini [et al.] // PLoS One. 2013. Vol. 8, № 4. P. e61331. doi: 10.1371/journal.pone.0061331.

32.The R620W polymorphism of protein tyrosine phosphatase 22 gene in autoimmune thyroid diseases and rheumatoid arthritis in the Tunisian population / G. Chabchoub [et al.] // Ann. Hum. Biol. 2009. Vol. 36, № 3. P. 342-349. doi: 10.1080/03014460902817968.

33.Progression of multiple sclerosis is associated with exon 1 the CTLA-4 gene polymorphism / M. Bilinska [et al.] // Acta Neurol. Scand. 2004. Vol. 110, № 1. P.67-71.