Синтез новых биологически активных тиетансодержащих производных тиопиримидина

6. Fan L., Sebe A., Peterfi Z. [et al.]. Cell contact-depented requlation of epithelial-mesenchymal transition via the Rho-Rho kinase -phosphomyosin payhway / L. Fan [et al.] // Mol. biol. Cell. - 2007. - Vol. 18. - P.1083-1097.

7. Ferguson E.L., Evalution of the physical and biological properties of hyaluronan and hyaluronan fragments // Int. J. Pharm. - 2011. -Vol. 420, № 1. - P.84-92.

8. Firth, S.M. Cellular uction ofthe insulin-like growth factor binding proteins / S.M. Firth, R.C. Baxter // Endocrin.Rev. - 2000. - Vol. 23. - P.824-840.

9. Gompets, B.N. Fibrocytes in lung diseases / B.N. Gompets, R.M. Strieter // J. Lenkoc. Biol. - 2007. - Vol. 82, № 3. - P.449-456.

10. Hong, K.M. Differentatiation of human circulating fibrocites as mediated by treansforming growth factor - ß and peroxisome prolifera-tor-activated receptor Y / K.M. Hong, J.A. Belperlo, M.P. Keano // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282, № 31. - P.22910-22920.

11. Monzani R., cohen P. IGFs and IGFBPs: role in health and disease // Best.Pract.Res.Clin.Endocrin.Litab. - 2002. Vol. 16. - P.433-447.

12. Planque N. Nuclear traffiring of secreted factors and cell-surface receptors: new pathways to regulate cell proliferation and differentiation, and involvement in cancers // Cell Commun.signal. - 2006. - Vol. 4. - P.7.

13. Rifkin D.B. Latent transforming growth factor - ß (TGF- ß) binding proteins: orchestration of TGF- ß availability // J.Biol.Chem. -2004. -Vol. 280, № 9. - P.7409-7412.

14. Stern, S. Hyaluronan in skin: aspects of aging and farmocologuie modulation / S. Stern, H.I. Maibach // Clinies in Dermatology. - 2008. - Vol. 26, № 2. - P.1006-1022.

15. Tedeschi, A. Mesatherapy with an intreadermal hyaluronic acid formulation for skin requvenation: an intrapatient, placebo-controlled, long-term trial using high-frequency ultrasound / A. Tedeschi, F. acarrubba, G. Micall //Aesthetic Plast.Surg. - 2015. - Vol. 33(1). - P.129-133.

16. Aproximal activator of transcription in epithelial - messenchymal transition / C.D. Venkov [et al.] // J.Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117, № 2. - P.482-491.

17. Fibrocytes from burn patients requlate the activities of fibroblasts / J.F. Wang [et al.] // Wound Repar.Regen. - 2007. - Vol.15, № 1. -P.113-121.

УДК 547.853.1/.718 © А.В. Шумадалова, 2017

А.В. Шумадалова

СИНТЕЗ НОВЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ТИЕТАНСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ ТИОПИРИМИДИНА

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа

В результате данного исследования осуществлены синтез и прогнозирование биологической активности и токсичности новых О-тиетансодержащих производных 2-тиопиримидина.

Индивидуальность синтезированных соединений подтверждена методом тонкослойной хроматографии и определением температуры плавления. Установление структуры и возможных изомеров полученных соединений осуществлено методом спектроскопии ЯМР.

Исследовано взаимодействие этил-2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетата с гидразингидратом, разработана методика получения гидразида 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио] уксусной кислоты. Согласно данным спектров ЯМР наличие двух сигналов протонов фрагмента тиоацетогидразида свидетельствует о наличии характерной для гидразидов E.Z-изомерии за счет заторможенного вращения вокруг гидразидной связи N-C.

На основе гидразида 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидинилтио]уксусной кислоты получены соответствующие гидразоны реакцией с карбонильными соединениями при кипячении в среде этанола без применения кислотных катализаторов.

Осуществлен предварительный прогноз возможных видов биологической активности впервые синтезированных О-тиетансодержащих производных 2-тиопиримидина с использованием компьютерных программ PASS и GUSAR.

Согласно прогнозу синтезированные соединения относятся к малотоксичным веществам и могут проявлять противомикробную, противовирусную, ноотропную активности, быть ингибиторами реакции Мейларда, ингибиторами тиоловых протеаз и стимулировать лейкопоэз.

Ключевые слова: тиопиримидин, тиетан, биологическая активность.

A.V. Shumadalova SYNTHESIS OF NEW BIOLOGICALLY ACTIVE THIETHANE CONTAINING DERIVATIVES OF THIOPYRIMIDINE

As a result of this research, synthesis, prediction of biological activity, toxicity of new O-thiethane containing derivatives of 2-thiopyrimidine was carried out.

The individuality of the synthesized compounds was confirmed by thin-layer chromatography and the determination of the melting point, the determination of the structure and possible isomers of the obtained compounds was made using the NMR spec-troscopy method.

The interaction of ethyl-2-[6-methyl-4-(thiethan-3-yloxy)pyrimidin-2-ylthio]acetate with hydrazine hydrate was studied, a method of the preparation of 2-[6-methyl-4-(thiethan-3-yloxy)pyrimidin-2-ylthio]acetic acid was developed. According to the NMR spectra, the presence of two proton signals of the thioacetohydrazide fragment indicates E,Z-isomerism characteristic for hydrazides due to inhibited rotation around the hydrazide N-C bond.

Based on 2-[6-methyl-4-(thiethan-3-yloxy)pyrimidinylthio]acetic acid hydrazide, the corresponding hydrazones were prepared by reaction with carbonyl compounds by boiling in ethanol without the use of acid catalysts.

A preliminary prediction of possible types of biological activity for the new synthesized O-thiethane containing derivatives of 2-thiopyrimidine was carried out using computer programs PASS and GUSAR.

According to the prediction, the synthesized compounds belong to low-toxic substances and can exhibit antimicrobial, antiviral, nootropic activity, be Maillard reaction inhibitor, thiol protease inhibitor and stimulate leukopoiesis.

Key words: thiopyrimidine, thiethane, biological activity.

Одной из актуальных задач фармацевтической химии являются поиск и создание новых высокоэффективных и малотоксичных лекарственных средств.

Согласно литературным данным фрагмент тиопиримидина входит в структуру многих биологически активных веществ, обладающих антитиреоидным [1], противомикроб-ным [5], противовирусным [2], антиоксидант-ным [3] действием. Поэтому перспективным является создание новых лекарственных средств на основе 2-тиопиримидина.

Известно, что производные тиетана обладают противовоспалительными и седатив-ными свойствами [4] и представляют интерес в качестве синтонов для синтеза новых биологически активных веществ.

В связи с этим синтез структур, сочетающих тиопиримидиновый и тиетановый фрагменты, изучение их физико-химических и биологических свойств являются перспективными и актуальными.

Цель исследования - синтез и изучение биологической активности новых О-тиетан-содержащих производных 2-тиопиримидина.

Материал и методы

В качестве исходного соединения был использован этил-2-[6-метил-4-(тиетан-3 -илокси)пиримидин-2-илтио] ацетат, получен-

ный взаимодейст-вием этил-2-(6-метил-4-оксо-3,5-дигидропиримидин-2-илтио)ацетата с 2-хлорметилтиираном.

Индивидуальность синтезированных соединений подтверждена методом тонкослойной хроматографии и определением температуры плавления, а строение доказано методами ЯМР 'Н, 13С спектроскопии.

Спектры ЯМР 'Н зарегистрированы на приборах Bruker АМХ-300 (Германия) с рабочей частотой 300 МГц и Bruker Avence III (Германия) с рабочей частотой 500 МГц.

Предварительный прогноз возможных видов биологической активности, впервые синтезированных О-тиетансодержащих производных 2-тиопиримидина, был осуществлен с использованием компьютерных программ PASS и GUSAR.

Результаты и обсуждение

Нами было исследовано взаимодействие этил-2-[6-метил-4-(тиетан-3 -илокси) пирими-дин-2-илтио]ацетата (соединение 1) с гидра-зингидратом. Наилучший выход (67%) гид-разида 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси) пири-мидин-2-илтио]уксусной кислоты (соединение 2) был достигнут при использовании 3-кратного мольного избытка 85% гидразингид-рата при проведении реакции при комнатной температуре в этаноле в течение 4 ч (рис. 1).

O.

N2H4

NH

2

M^ N ^ V "Et M^^N^S"

1 O 2

Рис.1. Схема взаимодействия этил-2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетата с гидразингидратом

Строение подтверждено данными ЯМР спектров. Наличие двух сигналов протонов фрагмента тиоацетогидразида свидетельствует о присутствии характерной для гидразидов Е^-изомерии за счет заторможенного вращения вокруг гидразидной связи ^С. В спектре ЯМР :Н (соединения 2) наблюдаются сигналы протонов метильной группы в виде синглета при 2,30 м.д., протонов тиетанового цикла: 8(СИ2)2 - в виде мультиплета в области 3,423,49 м.д., ОСН - в виде мультиплета в области 5,76-5,82 м.д., протона при атоме углерода С5 пиримидинового цикла при 6,50 м.д. (X-изомер) и 6,48 м.д. (Е-изомер) протонов группы 8СИ2СО в виде синглета при 3,78 м.д. (X-изомер) и 4,18 м.д. (Е-изомер), протонов КН2 группы в виде уширенного синглета при 4,30 м.д. (2-изомер) и 4,54 м.д. (Е-изомер), КИ-группы в виде уширенного синглета при 9,31 м.д. ^-изомер) и 8,61 м.д. (Е-изомер).

Взаимодействием гидразида 2-[6-метил-4-(тиетан-3 -илокси)пиримидинилтио] уксусной кислоты с карбонильными соединениями при кипячении в среде этанола без применения кислотных катализаторов получены соответствующие гидразоны (2-9) (рис. 2).

Полученные гидразоны представляют собой белые с различными оттенками порошки, легко растворимые в диметил-сульфоксиде (ДМСО) и диметил-формамиде (ДМФА). Индивидуаль-ность полученных соединений подтверждена методом тонкослойной хроматографии и определением температуры плавления, а строение доказано методом ЯМР-спектроскопии. В спектрах ЯМР 1Н гидразонов регистрируются сигналы протонов 6-метил-2-тиопиримидинового фрагмента, тиетанового цикла и остатков соответствующих карбонильных соединений.

O

+ R^R'

vNHo

N R

HO HO HO

R 6); "О

R' =-H

Рис. 2. Взаимодействие гидразида 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидинилтио]уксусной кислоты

с карбонильными соединениями

Потенциальные активности по результатам прогноза в PASS

Таблица

Вид биологической активности Pa Pi

Противомикробная 0,730-0,519 0,011-0,003

Ноотропная 0,419-0,325 0,197-0,091

Ингибиторы реакции Мейларда 0,552-0,235 0,116-0,004

Стимулирование лейкопоэза 0,408-0,272 0,217-0,087

Противовирусная 0,345-0,316 0,031-0,022

Ингибиторы тиоловых протеаз 0,636-0,387 0,025-0,005

Прогноз биологической активности синтезированных соединений в программе PASS представляет упорядоченный перечень видов возможных активностей с указанием вероятности наличия активности (Pa) и вероятности отсутствия активности (Pi). Из полученных данных были выбраны виды активностей, у которых показатель Ра максимальный, а показатель Pi минимальный (см. таблицу).

Для полученных соединений характерны противомикробная активность с вероятностью 0,730-0,519, ноотропная с вероятностью 0,419-0,325, противовирусная с вероятностью 0,345-0,316, стимулирование лейкопоэза с вероятностью 0,408-0,0,272, ингибирование реакции Мейларда с вероятностью 0,552-0,235, ингибирование тиоловых протеаз с вероятностью 0,636-0,387. При этом максимальная вероятность проявления противомикробной, противовирусной активности, ингибирования тиоловых протеаз прогнозируется для соединений, полученных взаимодействием гид-разида 2 с арилальдегидами; ноотропной активности и ингибирования реакции Мейларда - для гидразида 2; стимулирования лейкопоэза - для соединений, полученных взаимодействием гидразида 2 с ацетофенонами.

По данным программы GUSAR исследуемые соединения 1 -8 относятся к малотоксичным

веществам. О-тиетансодержащие производные 2-тиопиримидина не обладают мутагенностью и тератогенностью, вероятность проявления нежелательных эффектов выражена слабо.

Выводы

1. Изучено взаимодействие этил-2-[6-метил-4-(тиетан-3 -илокси)пиримидин-2-илтио]ацетата с гидразингидратом, разработана методика получения гидразида 2-[6-метил-4-(тиетан-3 -илокси)пиримидин-2-илтио]уксусной кислоты.

2. Впервые синтезированы ^-ацил-гидразоны 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси) пиримидинилтио]уксусной кислоты взаимодействием гидразида 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидинилтио]уксусной кислоты с карбонильными соединениями при кипячении в среде этанола без применения кислотных катализаторов, установлена их структура методом ЯМР-спектроскопии.

3. Проведено прогнозирование биологической активности и токсичности синтезированных соединений в программах PASS и GUSAR. Согласно прогнозу синтезированные соединения относятся к малотоксичным веществам и могут обладать противомикробной, противовирусной, ноотропной активностями, быть ингибиторами реакции Мейларда, тио-ловых протеаз и стимулировать лейкопоэз.

Сведения об авторе статьи:

Шумадалова Алина Викторовна - аспирант кафедры общей химии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: shumadalova@yandex.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Черновьянц, М.С. Хроматографическое определение 6-замещенных 2-тиоурацилов, препаратов тиреостатического действия / М.С. Черновьянц, А.О. Долинкин, И.В. Браславская // Журнал аналитической химии. - 2008. - Т. 63, № 9. - С. 930-934.

2. Синтез и биологическая активность производных пиримидина / А.Р. Гимадиева [и др.] // Башкирский химический журнал. -2007. - Т.14, №3. - С. 5-20.

3. Синтез новых серосодержащих ацилпроизводных пиримидина и исследование их влияния на генерацию активных форм кислорода и процессы перекисного окисления липидов in vitro / И.Я. Фаттахова [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. -2016. - Т. 11, № 5. - С.136-140.

4. Синтез, изомерия и гипотензивная активность тиетансодержащих гидразонов урацилилуксусной кислоты / С.А. Мещерякова [и др.] // Биоорганическая химия. - 2014. - T. 40, № 3. - C. 327.

5. Fathalla, O.A. Synthesis of new 2-thiouracil-5-sulphonamide derivatives with antibacterial and antifungal activity / O.A. Fathalla, S.M. Awad, M.S. Mohamed // Archives of pharmacal research. - 2005. - Vol. 28, № 11. - P. 1205-1212.