СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СИЛИКОНСОДЕРЖАЩЕЙ КОНТАКТНОЙ ЛИНЗЫ СО СНИЖЕННЫМ КОЛИЧЕСТВОМ РАЗБАВИТЕЛЕЙ
METHOD FOR MANUFACTURING SILICONE-CONTAINING CONTACT LENS WITH REDUCED DILUENT AMOUNT

Смежные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США № 61/663719, поданной 25 июня 2012 г. и озаглавленной «СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СИЛИКОНСОДЕРЖАЩЕЙ КОНТАКТНОЙ ЛИНЗЫ СО СНИЖЕННЫМ КОЛИЧЕСТВОМ РАЗБАВИТЕЛЕЙ», содержание которой включено в настоящую заявку путем ссылки.
Область применения изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения силиконсодержащей контактной линзы.
Предпосылки создания изобретения
Контактные линзы применяются в коммерческих масштабах для улучшения зрения с 1950-х годов. Первые контактные линзы изготавливали из твердых материалов. Несмотря на то, что такие линзы используются и сейчас, они подходят не всем пациентам в связи с первоначальным дискомфортом и низкой кислородной проницаемостью. Дальнейшие разработки в данной области привели к созданию мягких контактных линз на основе гидрогелей, которые пользуются сегодня большой популярностью. Многие пользователи находят мягкие линзы более удобными; благодаря повышенному уровню комфорта пользователи мягких контактных линз могут носить свои линзы дольше, чем пользователи жестких контактных линз.
Желательно изготавливать силиконсодержащие контактные линзы, используя системы со сниженным количеством разбавителя или без разбавителя, что позволяет производить сухое извлечение отвержденного полимера из элементов формы для литья и помещать непосредственно в конечную упаковку, содержащую раствор для хранения, для достижения состояния равновесия. Как правило, полимеризованные линзы, образованные из систем без разбавителя, содержащих высокие уровни ПВП, являются очень хрупкими. При извлечении с применением механического усилия такие линзы подвержены физическим повреждениям. Заявители обнаружили, что включение в состав по меньшей мере одного полиэтиленгликоля с моноэфирной концевой группой и монометакрилатной концевой группой значительно снижает уровень хрупкости полимеризованных линз. Таким образом, полимеризованные линзы менее склонны к поломкам при воздействии напряжения во время извлечения. Добавление по меньшей мере одного полиэтиленгликоля с моноэфирными и монометакрилатными концевыми группами также позволяет регулировать вязкоупругие свойства отвержденных полимеров, чтобы достичь желаемого механического извлечения линз без использования жидкостей.
Изложение сущности изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу изготовления контактной линзы, включающему стадии:
(i) добавления реакционноспособных компонентов с образованием реакционной смеси, причем указанные реакционноспособные компоненты содержат (a) по меньшей мере один гидроксисодержащий силиконовый компонент, имеющий средневесовую молекулярную массу от приблизительно 200 до приблизительно 15000 г/моль, и (b) по меньшей мере один монофункциональный полиэтиленгликоль, имеющий средневесовую молекулярную массу от приблизительно 200 до приблизительно 10000 г/моль; и менее приблизительно 15% вес. разбавителей;
(ii) отверждения указанных реакционноспособных компонентов внутри указанной формы для литья с образованием указанной контактной линзы, содержащей полимер, имеющий Tg (нагревание) менее приблизительно 125°C; и
(iii) сухого извлечения указанной контактной линзы из указанной формы для литья.
В другом аспекте настоящее изобретение представляет собой контактную линзу, изготовленную в соответствии с вышеуказанным способом.
Другие особенности и преимущества настоящего изобретения станут понятными из подробного описания настоящего изобретения и формулы изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предполагается, что специалист в данной области, основываясь на данном описании, сможет использовать настоящее изобретение в его самом полном объеме. Следующие специфические варианты осуществления могут рассматриваться лишь в качестве примеров и ни в коей мере не ограничивают остальную часть описания изобретения.
Все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, если только не указано иное, имеют общепринятое значение, понятное любому специалисту в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Кроме того, все публикации, заявки на патент, патенты и другие материалы, упоминаемые в настоящем документе, включены в настоящий документ путем ссылки.
Определения
Используемый здесь термин «реакционная смесь» относится к смеси компонентов (как химически активных, так и неактивных), которые смешивают и подвергают воздействию условиям полимеризации с образованием силиконовых гидрогелей и контактных линз согласно настоящему изобретению. Реакционная смесь содержит реакционноспособные компоненты, такие как мономеры, макромеры, форполимеры, поперечносшивающие агенты и инициаторы, а также добавки, такие как смачивающие агенты, разделительные агенты, красители, пигменты, светопоглощающие соединения, такие как УФ-поглотители, и фотохромные соединения, любой из которых может быть реакционноспособным или нереакционноспособным, но способен удерживаться в пределах полученной линзы, а также фармацевтические и нутрицевтические соединения, а также любые разбавители. Следует понимать, что в состав реакционной смеси может входить широкий спектр добавок в зависимости от типа изготавливаемой линзы и ее назначения.
Концентрации компонентов реакционной смеси приведены в процентах по весу от всех компонентов реакционной смеси, исключая любые разбавители. Концентрации разбавителей, при их использовании, приведены в процентах по весу от количества всех компонентов в реакционной смеси и разбавителей.
Используемый в настоящей заявке термин «реакционноспособные группы» относится к группам, способным к реакциям свободнорадикальной и/или ионной полимеризации.
Используемый в настоящем документе термин «полимеризуемый» означает, что соединение содержит по меньшей мере одну полимеризуемую функциональную группу, такую как акрилатная, метакрилатная, акриламидная, метакриламидная, N-виниллактамовая, N-виниламидная и стирильная функциональные группы. Термин «неполимеризуемый» означает, что соединение не содержит ни одной такой полимеризуемой функциональной группы.
Используемый в настоящем документе термин «гидрофобный» означает, что соединение(-я)/мономер(-ы) является(-ются) нерастворимым(-и) в смеси 10 весовых частей с 90 весовыми частями воды, а термин «гидрофильный» означает, что соединение(-я)/мономер(-ы) является(-ются) растворимым(-и) в смеси 10 весовых частей с 90 весовыми частями воды. Растворимость вещества оценивают при 20°C.
Используемый в настоящем документе термин «алкил» относится к углеводородной группе из 1-20 атомов углерода, если не указано иное.
Силиконовый компонент
Реакционная смесь содержит по меньшей мере один силиконсодержащий компонент, содержащий по меньшей мере одну гидроксигруппу («гидроксисодержащий силиконовый компонент») и имеющий средневесовую молекулярную массу от приблизительно 200 до приблизительно 15000 г/моль, например от приблизительно 300 до приблизительно 2000 г/моль. Силиконсодержащий компонент (или силиконовый компонент) представляет собой компонент, содержащий по меньшей мере одну группу [-Si-O-Si] в мономере, макромере или форполимере. В одном варианте осуществления содержание Si и связанного с ним O в силиконсодержащем компоненте составляет более 20 процентов по весу, в том числе более 30 процентов по весу от общей молекулярной массы силиконсодержащего компонента. Подходящие гидроксисодержащие силиконовые компоненты включают полимеризуемые функциональные группы, такие как акрилат, метакрилат, акриламид, метакриламид, N-виниллактам, N-виниламид и стирильные функциональные группы. Примеры гидроксисодержащих силиконовых компонентов, подходящих для использования в настоящем изобретении, можно найти в патентах США №№ 4139513; 4139692; 5998498; и 5070215.
Подходящие гидроксилсодержащие силиконовые компоненты включают соединения формулы I
Формула I
где:
1
R независимо выбирают из реакционноспособных групп, алкильных групп или арильных групп, причем любая из перечисленных химических групп может дополнительно содержать функциональные группы, выбираемые из групп гидрокси, амино, окса, карбокси, алкилкарбокси, алкокси, амидо, карбамата, карбоната, галогена или их комбинаций; а силоксановые цепи содержат 1-100 повторяющихся звеньев Si-O и могут дополнительно содержать функциональные группы, выбираемые из групп алкила, гидрокси, амино, окса, карбокси, алкилкарбокси, алкокси, амидо, карбамата, галогена или их комбинаций;
где b=0-500 (например, 0-100; например, 0-20), где предполагается, что при значении b, отличном от 0, b является распределением, вершина которого равна заявленному значению; и
1
1
причем по меньшей мере один R содержит реакционноспособную группу, и в некоторых вариантах осуществления от одного до трех R содержат реакционноспособные группы и по меньшей мере одна группа R содержит одну или более гидроксильных групп.
1-6
1-6
2-12
2-12
2-12
2-6
1-6
Не имеющие ограничительного характера примеры свободнорадикальных реакционноспособных групп включают (мет)акрилаты, стирилы, винилы, виниловые эфиры, Cалкил(мет)акрилаты, (мет)акриламиды, Cалкил(мет)акриламиды, N-виниллактамы, N-виниламиды, Cалкенилы, Cалкенилфенилы, Cалкенилнафтилы, Cалкенилфенил-Cалкилы, O-винилкарбаматы и O-винилкарбонаты. Не имеющие ограничительного характера примеры катионных реакционных групп включают винилэфирные или эпоксидные группы и их смеси. В одном варианте осуществления свободнорадикальные реакционноспособные группы включают (мет)акрилат, акрилокси, (мет)акриламид и их смеси.
1
1
1
1
1
1
1
1
В одном варианте осуществления b равно нулю, один R представляет собой реакционноспособную группу и по меньшей мере 3 R выбраны из одновалентных алкильных групп, имеющих от одного до 16 атомов углерода, и в другом варианте осуществления из одновалентных алкильных групп, имеющих от одного до 6 атомов углерода, и еще в одном варианте осуществления один R представляет собой реакционноспособную группу, два R представляют собой триалкилсилоксанильные группы и остальные R представляют собой метильную, этильную или фенильную группу, и в дополнительном варианте осуществления один R представляет собой реакционноспособную группу, два R представляют собой триалкилсилоксанильные группы и остальные R представляют собой метильные группы. Не имеющие ограничительного характера примеры силиконовых компонентов данного варианта осуществления включают пропеновую кислоту, -2-метил-,2-гидрокси-3-[3-[1,3,3,3-тетраметил-1-[(триметилсилил)окси]-1-дисилоксанил]пропокси]пропиловый эфир (SiGMA; структура в формуле II)
Формула II
и 2-гидрокси-3-метакрилоксипропилоксипропил-трис(триметилсилокси)силан.
1
1
1
1
1
В другом варианте осуществления b находится в диапазоне от 2 до 20, от 3 до 20, от 3 до 16, от 3 до 15 или в некоторых вариантах осуществления - от 3 до 10; по меньшей мере один концевой R представляет собой реакционноспособную группу, а остальные R выбраны из одновалентных алкильных групп, имеющих от 1 до 16 атомов углерода, и в другом варианте осуществления - из одновалентных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода. Еще в одном варианте осуществления b находится в диапазоне от 3 до 15, один концевой R содержит реакционноспособную группу, другой концевой R содержит одновалентную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, а остальные R содержат одновалентные алкильные группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода. Не имеющие ограничительного характера примеры силиконовых компонентов в данном варианте осуществления включают полидиметилсилоксан (ММ 400-2000 или 400-1600 с концевой моно-(2-гидрокси-3-метакрилоксипропил)пропилэфирной группой) (OH-mPDMS; структура в формуле III).
Формула III
В одном варианте осуществления смесь гидроксилсодержащих силиконовых компонентов можно использовать для улучшения совместимости реакционной смеси.
В другом варианте осуществления гидроксилсодержащий силиконовый компонент содержит бис-метакрилат полидиметилсилоксана с боковыми гидроксильными группами, такими как соединения C2, C4 или R2, описанные в заявке на патент США № 2004/0192872 или как в примерах XXV, XXVIII или XXXII в патенте США № 4259467, полимеризуемые полисилоксаны с боковыми гидрофильными группами, такими как описанные в US6867245. В некоторых вариантах осуществления боковые гидрофильные группы представляют собой гидроксиалкильные группы и полиалкиленовые эфирные группы или их комбинации. Полимеризуемые полисилоксаны могут также содержать фторуглеродные группы. Пример показан как структура B3.
Другие силиконовые компоненты, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают соединения, называемые материалы «C» в заявке № WO 96/31792. Другой класс подходящих силиконсодержащих компонентов включает силиконсодержащие макромеры, полученные методом полимеризации с переносом группы (GTP), такие как гидроксилсодержащие макромеры, описанные в патентах США №№ 5314960, 5371147 и 6367929.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, когда требуется получить модуль упругости материала линзы менее приблизительно 0,83 Мпа (120 фунтов на квадратный дюйм), большая часть массовой доли используемых при изготовлении линз силиконсодержащих компонентов должна содержать только одну полимеризуемую функциональную группу («монофункциональный силиконсодержащий компонент»). В этом варианте осуществления для обеспечения необходимого баланса между кислородной проницаемостью и модулем упругости предпочтительно, чтобы содержание всех компонентов, имеющих более одной полимеризуемой функциональной группы («многофункциональных компонентов»), составляло не более 10 ммоль/100 г реакционноспособных компонентов и предпочтительно не более 7 ммоль/100 г реакционноспособных компонентов.
В одном варианте осуществления силиконовый компонент выбирают из группы, состоящей из бис-3-акрилокси-2-гидроксипропилоксипропил-полидиалкилсилоксана; полидиалкилсилоксана с концевыми моно-(3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)пропильной и моноалкильной группами; и их смесей.
В одном варианте осуществления силиконовый компонент выбирают из бис-3-акрилокси-2-гидроксипропилоксипропилполидиалкилсилоксана; и полидиалкилсилоксана с концевыми моно-(3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)пропильной и монобутильной группами; и их смесей.
Примеры других силиконовых компонентов включают следующие:
Формула IV
Формула V
Формула VI
Формула VII
Формула VIII
Формула IX
Формула X
В одном варианте осуществления средняя молекулярная масса силиконового компонента составляет от приблизительно 400 до приблизительно 4000 дальтон.
Силиконсодержащий (-ие) компонент (-ы) может (могут) присутствовать в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 87% вес., а в некоторых вариантах осуществления - от приблизительно 10 до приблизительно 80, а в других вариантах осуществления - от приблизительно 20 до приблизительно 70% вес. от общего содержания реакционноспособных компонентов в реакционной смеси (например, за исключением разбавителей).
Полиэтиленгликоль с монофункциональными концевыми группами
Реакционная смесь также содержит по меньшей мере один многофункциональный полиэтиленгликоль, имеющий средневесовую молекулярную массу от приблизительно 200 до приблизительно 10 000 г/моль, например от приблизительно 200 до приблизительно 2000 г/моль. Данный монофункциональный полиэтиленгликоль содержит только одну полимеризуемую группу и может представлять собой полиэтиленгликоль с моноэфирной концевой группой, монометакрилатной концевой группой или метакриламидной концевой группой. Примеры моноэфирных концевых групп включают, помимо прочего, C1-C6 алкокси-группы, такие как метокси-группа и этокси-группа или алкокси-группы, содержащие до 8 атомов углерода. Примеры таких полиэтиленгликолей с моноэфирной и монометакрилатной концевыми группами включают, помимо прочего, mPEG 475 (монометиловый эфир монометакрилата полиэтиленгликоля (молекулярная масса 475), производимый компанией Sigma-Aldrich, г. Сент-Луис, штат Миссури, США («mPEG475»).
Монофункциональный(-ые) полиэтиленгликоль(-и) может (могут) присутствовать в количестве от приблизительно 3 до приблизительно 30% вес., от приблизительно 5 до приблизительно 30% вес., а в других вариантах осуществления - от приблизительно 10 до приблизительно 30% вес. от общего содержания всех реакционноспособных компонентов в реакционной смеси (например, за исключением разбавителей).
Монофункциональный(-ые) полиэтиленгликоль(-и) обеспечивает(-ют) получение отвержденных, предварительно гидратированных полимеров с температурой стеклования при нагревании (Tg) менее приблизительно 125°C или от приблизительно 115 до приблизительно 125°C. Это обеспечивает характеристики, желательные для сухого извлечения, и, в частности, устойчивость к образованию трещин. Свойства гидратированной линзы по существу не отличаются от реакционных смесей, не содержащих по меньшей мере одного монофункционального полиэтиленгликоля.
Другие гидрофильные компоненты
В одном варианте осуществления реакционная смесь/линза может также включать по меньшей мере один другой гидрофильный компонент. В одном варианте осуществления этими гидрофильными компонентами может быть любой из известных гидрофильных мономеров, подходящих для использования в изготовлении гидрогелей.
Один класс подходящих гидрофильных мономеров включает мономеры, содержащие акрил или винил. Такие гидрофильные мономеры могут сами использоваться как поперечносшивающие агенты, однако там, где используются гидрофильные мономеры, имеющие больше одной способной к полимеризации функциональной группы, их концентрация должна быть ограничена в соответствии с описанным выше для получения контактной линзы, имеющей необходимый модуль упругости.
2),
Термины «винилового типа» и «винилсодержащие» по отношению к мономерам обозначают мономеры, содержащие полимеризуемую виниловую группировку (Y-CH=CHгде Y не является карбонильной группой (C=O).
Гидрофильные винилсодержащие мономеры, которые могут быть внедрены в реакционные смеси/гидрогели/линзы настоящего изобретения, включают в себя, помимо прочего, такие мономеры, как N-виниламиды, N-виниллактамы (например, N-винилпирролидон или NVP), N-винил-N-метилацетамид, N-винил-N-этилацетамид, N-винил-N-этилформамид, N-винилформамид и предпочтительно NVP.
2
3
Мономеры «акрилового типа» или «содержащие акрил» - это мономеры, содержащие акриловую группу: (CH=CRCOX), где R представляет собой H или CH, X представляет собой O или N, которые, как известно, также легко полимеризуются, например N,N-диметилакриламид (ДМА), акриламид, 2-гидроксиэтилметакрилат (ГЭМА), глицеринметакрилат, 2-гидроксиэтилметакриламид, полиэтиленгликольмонометакрилат, метакриловая кислота, их смеси и тому подобное.
Другие гидрофильные мономеры, которые могут применяться в настоящем изобретении, включают в себя, помимо прочего, полиоксиэтиленовые спирты, имеющие одну или более концевых гидроксильных групп, замещенных функциональными группами, содержащими полимеризуемую двойную связь. Примеры таких мономеров включают полиэтиленгликоль, этоксилированный алкилглюкозид и этоксилированный бисфенол A, прореагировавший с одним или более молярными эквивалентами замыкающей группы, такой как изоцианатоэтилметакрилат (IEM), метакриловый ангидрид, метакрилоил хлорид, винилбензоилхлорид и т.п., с образованием полиэтиленполиола, имеющего одну или более конечных полимеризуемых олефиновых групп, связанных с полиэтиленовым спиртом через соединительные фрагменты, такие как карбаматная или эфирная группы.
Дополнительные примеры включают гидрофильные винилкарбонатные или винилкарбаматные мономеры, раскрытые в патенте США № 5070215, и гидрофильные оксазолоновые мономеры, раскрытые в патенте США № 4910277. Другие подходящие гидрофильные мономеры будут очевидны специалисту в данной области.
В одном варианте осуществления другой гидрофильный компонент содержит по меньшей мере один гидрофильный мономер, например ДМА, ГЭМА, глицеринметакрилат, 2-гидроксиэтилметакриламид, NVP, N-винил-N-метилакриламид, полиэтиленгликольмонометакрилат и их комбинации. В другом варианте осуществления другие гидрофильные мономеры включают по меньшей мере один из ДМА, ГЭМА, NVP и N-винил-N-метилакриламида, а также их смесей. В другом варианте осуществления другой гидрофильный мономер содержит ДМА и/или ГЭМА.
Другой(-ие) гидрофильный(-ые) компонент(-ы) (например, ДМА или ГЭМА) может (могут) присутствовать в широком количественном диапазоне в зависимости от конкретного баланса требуемых характеристик. В одном варианте осуществления количество гидрофильного компонента составляет до приблизительно 60% вес., например от приблизительно 5 и приблизительно 40% вес., от приблизительно 10 и приблизительно 40% вес., от приблизительно 13 и приблизительно 40% вес. или от приблизительно 13 и приблизительно 30% вес. реакционноспособных компонентов. В одном варианте осуществления весовое соотношение (i) указанных гидрофильных компонентов (например, ДМА или ГЭМА) и (ii) указанного по меньшей мере одного полиэтиленгликоля с монометакрилатными концевыми группами составляет от приблизительно 25:75 до приблизительно 75:25.
В другом варианте осуществления количество (мет)акриламидных мономеров составляет менее приблизительно 10% вес. или от приблизительно 3 и до приблизительно 10% вес. всех компонентов реакционной смеси, за исключением разбавителей. Примеры (мет)акриламидных мономеров включают ДМА, акриламид, N-винил-N-метилакриламид, N-винилакриламид, их смеси и т. п.
Количество гидроксилалкильных мономеров может составлять от приблизительно 10 и приблизительно 20% вес. от всех компонентов реакционной смеси, за исключением разбавителей. Примеры гидроксилалкильных мономеров включают ГЭМА, 2-гидроксиэтилакрилат, 2-гидроксиэтилметакриламид, 2-гидроксипропилметакриламид, 2-гидроксипропилметакрилат, 2-гидроксибутилметакриламид, 2-гидроксибутилметакрилат, их смеси и т.п.
Инициатор полимеризации

В реакционную смесь может быть включен один или более инициаторов полимеризации. Примеры инициаторов полимеризации включают, помимо прочего, такие соединения, как лаурилпероксид, бензоилпероксид, изопропилперкарбонат, азобисизобутиронитрил и т.п., которые производят свободные радикалы при умеренно повышенных температурах, и фотоинициирующие системы, такие как ароматические альфа-гидроксикетоны, алкоксиоксибензоины, ацетофеноны, ацилфосфиноксиды, бисацилфосфиноксиды, третичный амин плюс дикетон, их смеси и т.п. Примерами фотоинициаторов являются 1-гидроксициклогексилфенилкетон, 2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропан-1-он, бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4-4-триметилпентилфосфиноксид (DMBAPO), бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (IRGACURE 819), 2,4,6-триметилбензилдифенилфосфиноксид и 2,4,6-триметилбензоилдифенилфосфиноксид, бензоинметиловый эфир и комбинация камфорохинона и этил-4-(N,N-диметиламино)бензоата. Коммерчески доступные системы инициаторов видимого света включают, помимо прочего, IRGACURE 819, IRGACURE 1700, IRGACURE 1800, IRGACURE 1850 (все производства компании Ciba Specialty Chemicals) и инициатор Lucirin TPO (производства компании ВАSF). Коммерчески доступные УФ-фотоинициаторы включают Darocur 1173 и Darocur 2959 (Ciba Specialty Chemicals). Эти и другие фотоинициаторы, которые могут быть использованы, описаны в справочнике Photoinitiators for Free Radical Cationic & Anionic Photopolymerization, том 3, 2-е издание, J.V. Crivello& K. Dietliker; под ред. G. Bradley; John Wiley and Sons; г. Нью-Йорк; 1998 г.
Инициатор полимеризации используется в реакционной смеси в эффективных количествах для инициации фотополимеризации реакционной смеси, в том числе от приблизительно 0,1 до приблизительно 2% вес. Полимеризацию реакционной смеси можно инициировать с помощью надлежащего выбора уровня нагрева или света в видимой или УФ-области или других способов в зависимости от используемого инициатора полимеризации. Альтернативно инициацию можно проводить без фотоинициатора, с помощью, например, электронного пучка. Однако при использовании фотоинициатора предпочтительными инициаторами являются бисацилфосфиноксиды, такие как бис(2,4,6-триметилбензоил)фенилфосфиноксид (IRGACURE 819) или комбинация 1-гидроксициклогексилфенилкетона и DМВАРО, и в другом варианте осуществления способ инициации полимеризации выполняют путем активации видимым светом.
Внутренний смачивающий агент
В одном варианте осуществления реакционная смесь включает один или более внутренних смачивающих агентов. Внутренние смачивающие агенты могут включать, помимо прочего, высокомолекулярные гидрофильные полимеры, такие как описанные в патентах США №№ 6367929; 6822016; 7786185; в патентных заявках PCT №№ WO03/22321 и WO03/22322, или реакционноспособные гидрофильные полимеры, такие как описанные в патенте США № 7249848. Примеры внутренних смачивающих агентов включают, помимо прочего, полиамиды, такие как поли-N-винилпирролидон, полидиметилакриламид и поли-N-винил-N-метилацетамид, поли-N-винилацетамид, полиакриламид и их сополимеры. Подходящие сомономеры включают акриловую кислоту, метакриловую кислоту, 2-гидроксиэтилметакрилат, реакционные мономеры полиэтиленгликоля, их комбинации и т.п.
Внутренний(-ие) смачивающий(-ие) агент(-ы) может (могут) присутствовать в широком количественном диапазоне в зависимости от конкретного требуемого параметра. В одном варианте осуществления количество смачивающего(-их) агента(-ов) составляет до приблизительно 50% вес., до приблизительно 30% вес., например от приблизительно 5 и приблизительно 40% вес., от приблизительно 5 и приблизительно 30% вес., например от приблизительно 6 до приблизительно 40% вес. или от приблизительно 6 до приблизительно 25% вес. всех компонентов реакционной смеси, за исключением разбавителей.
Другие компоненты
К числу других компонентов, которые могут находиться в реакционной смеси, используемой для формирования контактных линз по настоящему изобретению, относятся среди прочего вещества, поглощающие ультрафиолетовое излучение, медицинские вещества, антимикробные соединения, сополимеризуемые и неполимеризуемые краски, сополимеризуемые и неполимеризуемые фотохромные вещества, ионные мономеры или компоненты, поверхностно-активные вещества, разделительные агенты, реакционноспособные красители, пигменты, их комбинации и т.п. В одном варианте осуществления общее содержание всех дополнительных компонентов может составлять до приблизительно 20% вес.
Разбавители
В одном варианте осуществления реакционноспособные компоненты (например, силиконсодержащие компоненты, гидрофильные мономеры, смачивающие агенты и/или другие компоненты) смешивают вместе с добавлением или без добавления разбавителя с образованием реакционной смеси. В одном варианте осуществления реакционная смесь содержит менее приблизительно двадцати процентов (например, менее приблизительно десяти процентов, менее приблизительно пяти процентов, или менее приблизительно одного процента) по весу одного или более разбавителей или не содержит разбавителей.
В одном варианте осуществления, в котором используется разбавитель, разбавитель имеет полярность, достаточную для придания растворимости неполярным компонентам реакционной смеси в условиях проведения реакции. Один из способов характеристики полярности разбавителей по настоящему изобретению предусматривает использование параметра растворимости Хансена, δp. В некоторых вариантах осуществления δp ниже приблизительно 10 и предпочтительно ниже приблизительно 6. Подходящие разбавители дополнительно описаны в заявке на патент США № 20100280146 и патенте США № 6020445.
В других вариантах осуществления выбранные разбавители являются разрешенными для офтальмологического использования по меньшей мере в низких концентрациях. Так в одном варианте осуществления разбавитель разрешен для офтальмологического использования в концентрациях до 5% вес. в растворе для хранения, а в некоторых вариантах осуществления - до 1% вес. в растворе для хранения.
Классы подходящих разбавителей включают, помимо прочего, спирты, имеющие от 2 до 20 атомов углерода, амиды, имеющие от 10 до 20 атомов углерода и являющиеся производными первичных аминов, эфиры, полиэфиры, кетоны, имеющие от 3 до 10 атомов углерода, и карбоновые кислоты, имеющие от 8 до 20 атомов углерода. С увеличением количества атомов углерода может быть также увеличено количество полярных фрагментов для обеспечения необходимого уровня смешиваемости с водой. В некоторых вариантах осуществления предпочтительными являются первичные и третичные спирты. Предпочтительные классы включают спирты, имеющие от 4 до 20 атомов углерода, и карбоновые кислоты, имеющие от 10 до 20 атомов углерода.
В одном варианте осуществления разбавители выбраны из 1,2-октандиола, трет-амилового спирта, 3-метил-3-пентанола, декановой кислоты, 3,7-диметил-3-октанола, метилового эфира трипропиленгликоля (TPME), 1, 2-пропандиола, глицерина, полиэтиленгликоля, имеющего молекулярную массу от приблизительно 200 до приблизительно 30 000, метиловых эфиров глюкозы, таких как полимеры марки Glucam, бутоксиэтилацетата, их смесей и т. п.
В одном варианте осуществления разбавители выбирают из разбавителей, которые имеют некоторую степень растворимости в воде. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере приблизительно три процента разбавителя смешивают с водой. Примеры растворимых в воде разбавителей включают, помимо прочего, 1-октанол, 1-пентанол, 1-гексанол, 2-гексанол, 2-октанол, 3-метил-3-пентанол, 2-пентанол, трет-амиловый спирт, трет-бутанол , 2-бутанол, 1-бутанол, 2-метил-2-пентанол, 2-этил -1-бутанол, этанол, 3,3-диметил-2-бутанол, декановую кислоту, октановую кислоту, додекановую кислоту, 1-этокси-2-пропанол, 1-трет-бутокси-2-пропанол, EH-5 (поставляемый компанией Ethox Chemicals), 2,3,6,7-тетрагидрокси-2,3,6,7-тетраметилоктан, 9-(1-метилэтил)-2,5,8,10,13,16-гексаоксагептадекан, 3,5,7,9,11,13-гексаметокси-1-тетрадеканол, их смеси и т. п.
Подходящие диапазоны для компонентов настоящего изобретения приведены в таблице ниже.
Компонент
Концентрация (% вес.)
Силиконовый компонент
10-87, 10-80, 20-70
PEG
3-30
Гидрофильный компонент
5-40, 10-40, 13-40, 13-30
Смачивающий агент
0-50; 5-40, 6-40, 10-20
Прочее
0-20
Разбавитель
≤20, ≤15, ≤10, ≤5, ≤1, 0
Следует понимать, что количество компонентов в каждом варианте осуществления составляет в сумме 100. Также диапазоны можно совмещать в любой комбинации.
Отверждение силиконового полимера/гидрогеля и изготовление линзы
Реакционная смесь, отвечающая настоящему изобретению, может быть отверждена путем проведения любого известного процесса отливки из реакционной смеси в рамках изготовления контактных линз, включая центробежное литье и отливку в неподвижную форму. Способы центробежного литья описаны в патентах США №№ 3408429 и 3660545, а способы отливки в неподвижную форму описаны в патентах США №№ 4113224 и 4197266. В одном варианте осуществления линзы, соответствующие настоящему изобретению, формируются путем непосредственного отливания силиконовых гидрогелей в форму, что экономично и позволяет точно контролировать окончательную форму гидратированных линз. Для осуществления этого способа реакционную смесь помещают в форму, выполненную в виде желаемой готовой силикон-гидрогелевой детали, и подвергают воздействию, при котором мономер полимеризуется, и получившийся полимер имеет приблизительно такую форму, что и желаемое готовое изделие.
В одном варианте осуществления линзы извлекаются или разблокируются из формы для литья сухими. Сухое извлечение или разблокировка достигается без приведения линз в контакт с текучей средой или жидкостью. Подходящие способы сухого извлечения включают быстрое охлаждение линзы и формы для литья линзы или приложение механической силы, такое как постукивание, скручивание или нажатие на форму для литья линзы.
В одном варианте осуществления после полимеризации и разблокировки линзу подвергают экстрагированию для удаления непрореагировавших компонентов, после чего линзу извлекают из формы для литья линзы. Экстрагирование может проводиться с использованием обычных экстрагирующих жидкостей, таких как органические растворители, в том числе спирты, или может проводиться с использованием водных растворов.
Водные растворы - это растворы, которые содержат воду. В одном варианте осуществления водные растворы в рамках настоящего изобретения содержат по меньшей мере приблизительно 30% вес. воды, в некоторых вариантах осуществления - по меньшей мере приблизительно 50% вес. воды, в некоторых вариантах осуществления - по меньшей мере приблизительно 70% вес. воды, и в других вариантах осуществления - по меньшей мере приблизительно 90% вес. воды. Водные растворы могут также включать дополнительные растворимые в воде компоненты, такие как разделительные агенты, смачивающие агенты, добавки, понижающие трение, фармацевтические и нутрицевтические компоненты, их смеси и т.п. Разделительные агенты - это соединения или смеси соединений, которые в комбинации с водой уменьшают время, необходимое для извлечения контактной линзы из формы для литья, в сравнении со временем, необходимым для извлечения такой линзы при использовании водного раствора, не содержащего разделительный агент. В одном варианте осуществления водные растворы содержат менее приблизительно 10% вес., а в других вариантах осуществления - менее приблизительно 5% вес. органических растворителей, таких как изопропиловый спирт, кроме того, в другом варианте осуществления растворы не содержат органических растворителей. В этих вариантах осуществления водные растворы не требуют специальной обработки, например очистки, переработки или специальных процедур утилизации.
В различных вариантах осуществления экстрагирование может выполняться, например, путем погружения линзы в водный раствор или путем воздействия на линзу потока водного раствора. В различных вариантах осуществления экстрагирование также может включать, например, одно или более из: нагревания водного раствора; перемешивания водного раствора; повышения концентрации вспомогательного разделяющего вещества в водном растворе до уровня, достаточного для извлечения линзы; механического или ультразвукового взбалтывания линзы; и включения по меньшей мере одного вспомогательного выщелачивающего вещества в водный раствор в количестве, достаточном для обеспечения надлежащего удаления непрореагировавших компонентов из линзы. Описанные выше процедуры могут проводиться на партиях изделий или в качестве непрерывных процессов с использованием или без использования нагрева и/или механического или ультразвукового взбалтывания.
Некоторые варианты осуществления также могут включать применение физического взбалтывания для стимулирования выщелачивания или извлечения. Например, элемент формы для литья линзы, с которой соприкасается линза, может подвергаться вибрации или перемещению назад и вперед в водном растворе. Другие варианты осуществления могут включать применение ультразвуковых волн в водном растворе.
В одном варианте осуществления линзу удаляют из формы для литья посредством сухого извлечения. В одном варианте осуществления такого способа после отверждения смеси мономеров с образованием полимера половинки формы для литья разделяют, поддевая одну из половинок. Как правило, линза остается прилипшей к одной поверхности одной половинки формы для литья. Эта половинка формы для литья затем изгибается для отделения линзы от формы для литья. Таким образом, линзу удаляют из формы для литья без применения разделяющего растворителя, такого как вода или изопропанол. Извлеченную линзу можно затем необязательно помещать в растворитель для выщелачивания или непосредственно в упаковку, содержащую раствор для хранения, такой как физиологический буферный раствор. Альтернативно, линзу можно подвергать дополнительной обработке, такой как плазменная обработка поверхности, перед гидратацией.
Линзы могут быть стерилизованы известными способами, в том числе, помимо прочего, автоклавированием.
Способы испытаний
Белковый раствор:
Слезоподобную жидкость (TLF) использовали для измерений абсорбции белков. TLF изготовляли путем растворения компонентов в количествах, приведенных в таблице ниже, в фосфатно-солевом буферном растворе (PBS), дополненном бикарбонатом натрия в количестве 1,37 г/л.
ТаблицаКомпозиция слезоподобной жидкости (TLF)
Компоненты
Композиция (мг/мл)
Происхождение
Белки и гликопротеины
Лизоцим
1,85
Белок куриного яйца
Лактоферрин
2,1
Коровье молозиво
Гамма-глобулины
0,3
Бычья плазма
Липокалин
1,3
Молочный липокалин (β-лактоглобулин) из коровьего молока
Кислый гликопротеин
0,05
Бычья плазма
Муцины
0,15
Бычьи подчелюстные железы
(Альбумин, Fn<sup>1</sup>, Vn<sup>2</sup> и другие компоненты, присутствующие в слезах в очень низких концентрациях (нг))
0,1%
Бычья сыворотка
Липиды
Холестериллинолеат
0,024
Линалилацетат
0,021
Триолеин
0,016
Олеиновая кислота
0,012
Ундециленовая кислота
0,0032
Холестерин
0,0016
Глюкоза
0,1
<sup>1</sup>Fn: Фибронектин
<sup>2</sup>Vn: Витронектин
Абсорбцию липокалина измеряли следующим образом. Раствор липокалина содержал B-лактоглобулин (липокалин) из коровьего молока (Sigma, L3908), растворенный в фосфатно-солевом буферном растворе в концентрации 2 мг/мл с добавлением 1,37 г/л бикарбоната натрия и 0,1 г/л D-глюкозы. Для каждого образца испытывали по три линзы с каждым из белковых растворов, а еще три линзы испытывали с PBS в качестве контрольного раствора. Испытываемые линзы промокали стерильной марлей, чтобы удалить упаковочный раствор, и асептически переносили с помощью стерильного пинцета в стерильный 24-луночный культуральный планшет (одна линза на лунку), каждая лунка содержала 2 мл раствора лизоцима. Каждую линзу полностью погружали в раствор. Для использования в целях контроля в одну лунку без контактной линзы помещали 2 мл раствора лизоцима.
Планшеты, содержащие линзы, и контрольный планшет, содержащий только белковый раствор и линзы в PBS, были запечатаны с использованием парафильма, чтобы предотвратить испарение и обезвоживание, затем их поместили в орбитальный шейкер и инкубировали при температуре 35°C с перемешиванием со скоростью 100 оборотов в минуту в течение 72 часов. После окончания 72-часового периода инкубации линзы промыли 3-5 раз путем погружения линз в 3 (три) отдельных флакона, содержащих приблизительно по 200 мл PBS. Линзы промокали бумажной салфеткой для удаления избытка раствора PBS и переносили в стерильные конические пробирки (1 линзу на пробирку), каждая пробирка содержала объемом PBS, определенный на основании оценки абсорбции лизоцима, предполагаемого на основании композиции каждой линзы. Концентрация лизоцима в каждой испытываемой пробирке должна находиться в пределах диапазона альбуминовых стандартов в соответствии с описанием производителя (от 0,05 до 30 мкг). Образцы с известным уровнем абсорбции лизоцима ниже 100 мкг на линзу разводили 5 раз. Образцы с известным уровнем абсорбции лизоцима выше 500 мкг на линзу (например, линзы с этафилконом А) разводили 20 раз.
Для образцов из примера 9, сравнительного примера 2 и для линз из балафилкона брали аликвоты PBS объемом 1 мл, для линз из материала этафилкон А брали аликвоты объемом 20 мл. Каждую контрольную линзу обрабатывали таким же образом, только лунки планшетов содержали PBS вместо растворов лизоцима или липокалина.
Уровни абсорбции лизоцима и липокалина определяли способом «на линзе» с использованием бицинхониновой кислоты, используя набор реагентов QP-BCA (Sigma, QP-BCA) и следуя предписанной производителем процедуре (приготовление стандартов описано в инструкции к набору), и рассчитывали путем вычитания оптической плотности, измеренной для находившихся в PBS линз (фон) из оптической плотности, измеренной для линз, находившихся в растворе лизоцима.
Оптическую плотность измеряли на считывающем устройстве для микропланшетов Synergy II, способном измерять оптическую плотность на длине волны 562 нм.
Абсорбцию муцина определяли при помощи следующего способа и раствора. Раствор муцина, содержащий муцины из бычьих поднижнечелюстных желез (Sigma, тип M3895 1-S), растворили в концентрации 2 мг/мл в фосфатном буферном растворе (Sigma, D8662) с добавлением бикарбоната натрия в концентрации 1,37 г/л и D-глюкозы в концентрации 0,1 г/л.
Для каждого образца испытывали по три линзы с раствором муцина, а еще три линзы испытывали с PBS в качестве контрольного раствора. Испытываемые линзы промокали стерильной марлей, чтобы удалить упаковочный раствор, и асептически переносили с помощью стерильного пинцета в стерильный 24-луночный культуральный планшет (одна линза на лунку), каждая лунка содержала 2 мл раствора муцина. Каждую линзу полностью погружали в раствор. Контрольные линзы были подготовлены при помощи PBS, использованного в качестве раствора для пропитывания вместо липокалина.
Планшеты с линзами, погруженными в раствор муцина, а также планшеты, содержащие контрольные линзы, погруженные в PBS, заклеивали парафильмом для защиты от испарения и обезвоживания, помещали в орбитальный шейкер и инкубировали при температуре 35°C с перемешиванием со скоростью 100 оборотов в минуту в течение 72 часов. После окончания 72-часового периода инкубации линзы промыли 3-5 раз путем погружения линз в 3 (три) отдельных флакона, содержащих приблизительно по 200 мл PBS. Линзы промокали бумажной салфеткой для удаления избытка раствора PBS и переносили в стерильный 24-луночный планшет, каждая лунка которого содержала 1 мл раствора PBS.
Абсорбцию муцина определяли способом «на линзе» с использованием бицинхониновой кислоты, используя набор реагентов QP-BCA (Sigma, QP-BCA) и следуя предписанной производителем процедуре (приготовление стандартов описано в инструкции к набору), и рассчитывали путем вычитания оптической плотности, измеренной для находившихся в PBS линз (фон) из оптической плотности, измеренной для линз, погруженных в раствор муцина. Оптическую плотность измеряли на считывающем устройстве для микропланшетов Synergy II, способном измерять оптическую плотность на длине волны 562 нм.
Смачиваемость измеряют путем измерения динамического угла смачивания или DCA, обычно при температуре 23±3°C и относительной влажности приблизительно 45±5%, с боратным буферным физиологическим раствором с помощью весов Вильгельми. С помощью микровесов Вильгельми измеряют силу смачивания между поверхностью линзы и боратным буферным физиологическим раствором при погружении в раствор или вытаскивании из раствора образца в виде полоски, вырезанной из центральной части линзы, со скоростью 100 микрон/с. Для расчетов используют следующее выражение:
-1
F=γpcosθ или θ=cos(F/γp),
где F - сила смачивания, γ - поверхностное натяжение исследуемой жидкости, p - периметр выпукло-вогнутого образца и θ - угол смачивания. Как правило, в эксперименте по динамическому смачиванию измеряется два угла смачивания: угол смачивания при натекании и при оттекании. Угол смачивания при натекании получают в той части эксперимента по смачиванию, когда образец погружается в исследуемую жидкость, именно эти величины и приводятся в настоящем документе. Произведено по пять измерений для каждой композиции линз, и представлено среднее значение.
Кислородную проницаемость (Dk) измеряли полярографическим способом согласно общему описанию в стандарте ISO 18369-4:2006, но со следующими отличиями. Измерения проводят в среде, содержащей 2,1% кислорода. Подобную среду создают путем установки на испытательную камеру входных патрубков для азота и воздуха и настройки их на соответствующий расход газа, например 1800 мл/мин. азота и 200 мл/мин. воздуха. Величину t/Dk рассчитывают с использованием скорректированных концентраций кислорода. Использовали боратный буферный физиологический раствор. Измеряли темновой ток, используя чистую увлажненную азотную среду вместо применения линз ММА. Линзы не промакивали перед измерением. Вместо линз переменной толщины использовали четыре линзы с постоянной толщиной, наложенные друг на друга в области измерения. Измеряли отношение L/Dk для 4 образцов, имеющих значительно различающуюся толщину, и строили график зависимости полученного отношения от толщины линзы. Обратная величина углового коэффициента полученной зависимости представляет собой предварительную кислородную проницаемость Dk анализируемого образца. Если предварительная кислородная проницаемость Dk анализируемого образца составляет менее 90 Барреров, тогда к предварительным значениям L/Dk применяют граничную коррекцию (1+(5,88(CT в см))). Если предварительная кислородная проницаемость Dk анализируемого образца составляет более 90 Барреров, тогда к предварительным значениям L/Dk применяют граничную коррекцию (1+(3,56(CT в см))). Для скорректированных значений L/Dk для 4 образцов строили график зависимости от толщины. Обратная величина углового коэффициента полученной зависимости представляет собой кислородную проницаемость Dk образца. Вместо плоского датчика использовали изогнутый датчик. Измеренные значения Dk приводятся в Баррерах.
Содержание воды
Содержание воды измерялось следующим образом: испытываемые линзы выдерживали в растворе для хранения в течение 24 часов. Каждую из трех испытываемых линз извлекают из упаковочного раствора с помощью аппликатора с губчатым наконечником и помещают на впитывающие салфетки, которые были смочены упаковочным раствором. С салфеткой контактируют обе стороны линзы. С помощью пинцета испытываемые линзы помещают в чашку весов и взвешивают. Еще два набора образцов подготавливают и взвешивают, как описано выше. Чашку взвешивают три раза, и среднее значение представляет собой вес во влажном состоянии.
Массу в сухом состоянии измеряют, поместив чашку весов с образцом на 30 минут в вакуумный термостат, предварительно нагретый до 60°C. Включают откачку и доводят давление до по меньшей мере 1,35 кПа (10,16 мм рт.ст.). Вакуумный клапан и насос выключают, линзы сушат в течение четырех часов. Открывают продувочный клапан для восстановления в термостате атмосферного давления. Чашки извлекают и взвешивают. Содержание воды рассчитывают следующим образом:
Масса во влажном состоянии = общая масса чашки весов и линзы во влажном состоянии - масса чашки весов
Масса в сухом состоянии = общая масса чашки весов и линзы в сухом состоянии - масса чашки весов
Среднее и стандартное отклонение содержания воды рассчитывается для образцов, описанных в отчете.
Модуль упругости измеряют с помощью траверсной головки разрывной испытательной машины с постоянной скоростью движения, оснащенной датчиком напряжения, опущенным до исходной стандартной высоты образца. Подходящей испытательной машиной является Instron, модель 1122. Образец в форме «собачьей кости», имеющий длину 1,326 см (0,522 дюйма), ширину «ушка» 0,701 см (0,276 дюйма) и ширину «шейки» 0,541 см (0,213 дюйма) устанавливают в зажимы и растягивают с постоянной скоростью натяжения 5,08 см/мин. (2 дюйма/мин.) до разрыва. Измеряют исходную длину образца (Lo) и длину образца при разрыве (Lf). Произведено по двенадцать измерений для каждой композиции, и представлено среднее значение. Модуль растяжения измеряется на начальном линейном фрагменте кривой нагрузка/растяжение. Относительное удлинение = [(Lf-Lo)/Lo]×100.
Температуру стеклования (Tg) определяют по пику (максимуму) тангенса δ. Температура стеклования Tg после изотермического отверждения, динамический модуль сдвига (G’), модуль механических потерь при сдвиге (G”) и тангенс δ измеряли с использованием ДСК в зависимости от температуры (частота 1,0 Гц, режим автоматического напряжения (напряжение = 0), параллельная пластина (диаметр 25,0 мм) и напряжение сдвига 5,0 кПа) в процессе нагревания отвержденных пленок с 55°C до 150°C со скоростью 1°C/мин.
ПРИМЕРЫ
Приведенные примеры не ограничивают настоящие изобретение. Они предназначены только для предложения способа практического использования настоящего изобретения. Специалисты в области линз, а также в других областях смогут найти и другие способы практического использования настоящего изобретения. В примерах, приведенных ниже, используются следующие сокращения:
ДМА N,N-диметилакриламид
ГЭМА 2-гидроксиэтилметакрилат
IRGACURE 819 бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид
Norbloc 2-(2’-гидрокси-5-метакрилилоксиэтилфенил)-2H-бензотриазол
OH-mPDMS полидиметилсилоксан с концевыми моно-(3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)пропильной и монобутильной группами (ММ = 612 г/моль)
ПВП поли(N-винилпирролидон) (с указанными значениями K)
TEGDMA тетраэтиленгликольдиметакрилат
acPDMS 1000 бис-3-акрилокси-2-гидроксипропилоксипропилполидиметилсилоксан (ММ=1000)
CGI1850 смесь 1-гидроксициклогексилфенилкетона и бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4-4-триметилпентилфосфиноксида в соотношении 1:1 по массе
mPEG 475 монометакрилат монометилового эфира полиэтиленгликоля (ММ=475)
Пример 1. Составы, содержащие mPEG 475 в качестве гидрофильного компонента с различными отношениями K30 и K90
Из компонентов реакционных смесей мономеров из табл. 1a составили смеси без разбавителя. Смеси приготовили в янтарных банках и вращали их с периодическим нагреванием до 45°C до достижения полного растворения. Реакционные смеси мономеров дегазировали под вакуумом, а затем заполняли азотом с давлением 0,10 МПа (760 мм рт.ст.) в течение 15 минут. Линзы подвергали фотоотверждению с использованием элементов формы для литья и условий отверждения, приведенных в таблице 1b. Когда линзы подвергались отверждению, на базовую кривизну сверху помещали кварцевые пластинки для улучшения обрезания граней и центрирования. Поддоны с элементами формы для литья, заполненными реакционными смесями мономеров, размещали на зеркальной поверхности для отверждения.
Элементы формы для литья разделяли механически и линзы оставались преимущественно в передней кривизне Zeonor. Линзы извлекали из передней кривизны путем приложения механического усилия к внешней поверхности пластиковых частей (например, слегка постукивая по передней кривизне молотком) при комнатной температуре.
Таблица 1a
Компонент
Образец 1
Образец 2
Образец 3
Образец 4
OH-mPDMS
40,00
40,00
40,00
40,00
mPEG 475
10,00
17,00
19,00
21,00
ГЭМА
25,25
20,25
20,25
20,25
TEGDMA
0,50
0,50
0,50
0,50
Norbloc
2,00
2,00
2,00
2,00
ПВП K90
10,00
10,00
10,00
10,00
ПВП K30
12,00
10,00
8,00
6,00
Irgacure 819
0,25
0,25
0,25
0,25
Таблица 1b
Бокс с азотом для отверждения
Уровень кислорода
<0,5%
Интенсивность видимого света (TL03)Температура
5-6 мВ/см<sup>2</sup>55-60°C
Доза RRM
100 мкл
Время отверждения
15 минут
Элементы формы для литья
Передняя кривизна
Zeonor
Базовая кривизна
Полипропилен
Полученные после сухого извлечения линзы были прозрачными/ без разделения фаз после отверждения и выглядели достаточно пластичными без признаков физических повреждений. При механическом извлечении линзы наблюдались заметные трудности (линза прилипла к передней кривизне), что указывает на высокий уровень пластичности или текучести. Линзы были прозрачными/ без разделения фаз в растворе для хранения перед автоклавированием и были мутными/имели разделение фаз после автоклавирования.
Пример 2. Физические свойства
Содержание воды, процент мутности, модуль упругости и относительное удлинение измеряли для стерилизованных линз образца 1. Полученные данные приведены в таблице 2 и указывают на значительный уровень мутности.
Таблица 2
% воды
% мутности (относительно CSI)
Механические свойства
Модуль упругости {кПА [(фунтов на квадратный дюйм)]}
Относительное удлинение
47,0 (0,2)
152 (5)
894,9 (129,8)[43,3 (6,3)]
322,1 (36,6)
Пример 3. Введение acPDMS 1000 для образования автоклавированных линз без фазового разделения
Смеси для образцов 3 и 4 (которые ранее приводили к получению линз с фазовым разделением после автоклавирования) были смешаны заново с acPDMS 1000 в качестве компонента системы поперечной сшивки вместо ГЭМА. Эти смеси показаны в таблице 3 как образцы 5 и 6. Смеси были обработаны в соответствии с описанием в примере 1. Кроме того, линзы были произведены, извлечены из формы и подвергнуты обработке водным способом в соответствии с примером 1.
Таблица 3
Компонент
Образец 5
Образец 6
Образец 7
OH-mPDMS
40,00
40,00
40,00
acPDMS 1000
2,00
2,00
2,00
mPEG 475
21,00
19,00
0,00
ДМА
0,00
0,00
19,00
ГЭМА
18,25
18,25
18,25
TEGDMA
0,50
0,50
0,50
Norbloc
2,00
2,00
2,00
ПВП K90
10,00
10,00
10,00
ПВП K30
6,00
8,00
8,00
Irgacure 819
0,25
0,25
0,25
Полученные линзы были прозрачными/без разделения фаз после отверждения. Дополнительно оказалось, что линзы из образцов 5 и 6 имеют высокий уровень пластичности, тогда как линзы из образца 7 были очень хрупкими. При механическом извлечении линзы наблюдались заметные трудности (линза прилипла к передней кривизне) для образцов 5 и 6. Линзы были прозрачными/без разделения фаз в растворе для хранения перед автоклавированием и были прозрачными/без разделения фаз после автоклавирования, что указывает на то, что acPDMS 1000 оказывает значительный эффект, приводящий к снижению мутности или фазового разделения.
Пример 4. Физические свойства
Стерилизованные линзы из образцов 5-7 были переданы на испытания физических свойств. Измеряли процентное содержание воды, процент мутности, динамический угол смачивания при натекании, Dk (с граничной коррекцией), модуль упругости и относительное удлинение. Полученные данные приведены в табл. 4 и указывают на получение прозрачных линз без разделения фаз. Кроме того, все линзы имели очень хорошую смачиваемость и характеризовались низким уровнем упругости.
Таблица 4
Образец
% воды
% мутности (относительно CSI)
Динамический угол смачивания (DCA), угол смачивания при натекании
Dk (граничная коррекция)
Механические свойства
Модуль упругости {кПА [(фунтов на квадратный дюйм)]}
Относительное удлинение
5
47,7 (0,0)
15 (1)
<sup>a</sup>51 (14)
75
897,7 (130,2) [39,9 (5,8)]
159,9 (32,7)
<sup>b</sup>50 (11)
<sup>c</sup>48 (6)
<sup>d</sup>62 (12)
6
47,9 (0,1)
21 (0)
<sup>a</sup>51 (7)
н/и
850,8 (123,4) [61,4 (8,9)]
159,5 (31,2)
<sup>b</sup>50 (3)
<sup>c</sup>48 (3)
<sup>d</sup>51 (9)
7
45,5 (0,1)
н/и
<sup>a</sup>51 (8)
59
983,9 (142,7) [49,6 (7,2)]
226,8 (34,0)
a
Измеряли сразу после резервуара для хранения
b
Приведение к равновесию в среде DCA, 3 ч.
c
Приведение к равновесию в среде DCA, 24 ч.
d
Приведение к равновесию в среде DCA, 48 ч.
Пример 5. Регулирование соотношения mPEG 475 и ДМА для оптимального извлечения линз
Используя образец 6 в качестве основного состава, добавляли ДМА в количестве 3%, 6% и 9% за счет снижения содержания mPEG 475, как показано для образцов в таблице 5. Это делалось в целях настройки вязкоупругих свойств отвержденных линз с использованием низких концентраций ДМА, так чтобы механическое извлечение линзы из передней кривизны было приемлемым и в то же время достигалась оптимальная степень полимеризации. Смеси были обработаны в соответствии с описанием в примере 1. Кроме того, линзы были произведены, извлечены из формы и подвергнуты обработке водным способом в соответствии с примером 1.
Таблица 5
Компонент
Образец 8
Образец 9
Образец 10
OH-mPDMS
40,00
40,00
40,00
acPDMS 1000
2,00
2,00
2,00
mPEG 475
16,00
13,00
10,00
ДМА
3,00
6,00
9,00
ГЭМА
18,25
18,25
18,25
TEGDMA
0,50
0,50
0,50
Norbloc
2,00
2,00
2,00
ПВП K90
10,00
10,00
10,00
ПВП K30
8,00
8,00
8,00
Irgacure 819
0,25
0,25
0,25
Полученные линзы были прозрачными/без разделения фаз после отверждения. При механическом извлечении линзы наблюдались заметные трудности (линза прилипла к передней кривизне) для образца 8. Оказалось, что линзы для образцов 9 и 10 имеют приемлемый уровень пластичности, и они были без труда извлечены механическим способом.
Пример 6. Физические свойства
Содержание воды, процент мутности, модуль упругости и относительное удлинение измеряли для стерилизованных линз из образцов с 8 по 10. Полученные данные приведены в таблице 6.
Таблица 6
Образец
% воды
% мутности (относительно CSI)
Динамический угол смачивания (DCA),угол смачивания при натекании
Dk
Механические свойства
Модуль упругости {кПА [(фунтов на квадратный дюйм)]}
Относительное удлинение
8
46,4 (0,2)
11 (1)
55 (6)
75
1049,4 (152,2) [63,4 (9,2)]
129,6 (33,9)
9
47,7 (0,3)
19 (1)
н/и
н/и
1088,7 (157,9) [59,3 (8,6)]
149,7 (26,2)
10
47,5 (0,2)
20 (1)
н/и
64
1047,3 (151,9) [86,9 (12,6)]
164,4 (41,8)
Пример 7. Снижение значения модуля упругости
Смеси, содержащие комбинацию K30 и K90 и различные соотношения поперечносшивающих агентов (acPDMS 1000: TEGDMA), смешивали в соответствии с примером 1, как показано в таблице 7. Кроме того, линзы были произведены и извлечены из формы в соответствии с примером 1. Линзы после сухого извлечения помещали непосредственно в индивидуальные виалы для линз, содержащие 3 мл раствора для хранения, а затем стерилизовали.
Таблица 7
Компонент
Образец 11
Образец 12
Образец 13
Образец 14
Образец 15
Образец 16
Образец 17
Образец 18
OH-mPDMS
38,00
38,00
38,00
38,00
38,00
38,00
38,00
38,00
acPDMS 1000
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
mPEG 475
10,00
13,00
13,00
13,00
13,00
13,00
14,00
14,00
ДМА
11,00
8,00
8,25
8,50
6,00
8,00
7,00
7,00
ГЭМА
18,25
18,25
18,25
18,25
18,50
16,75
16,75
16,75
TEGDMA
0,50
0,50
0,25
0,00
0,25
0,00
0,00
0,00
Norbloc
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
ПВП K90
10,00
10,00
10,00
10,00
12,00
12,00
12,00
10,00
ПВП K30
8,00
8,00
8,00
8,00
8,00
8,00
8,00
10,00
Irgacure 819
0,25
0,25
0,25
0,25
0,25
0,25
0,25
0,25
Полученные линзы были прозрачными/без разделения фаз после отверждения, имели приемлемый уровень пластичности и хорошо извлекались из передней кривизны с приложением механического усилия.
Пример 8. Физические свойства
Содержание воды, процент мутности, модуль упругости и относительное удлинение измеряли для стерилизованных линз из образцов с 11 по 18. Полученные данные приведены в таблице 8 и указывают на значительно меньший модуль упругости по сравнению с образцами из таблицы 6.
Таблица 8
Образец
% воды
% мутности (относительно CSI)
Динамический угол смачивания (DCA), угол смачивания при натекании
Dk
Механические свойства
Модуль упругости {кПА [(фунтов на квадратный дюйм)]}
Относительное удлинение
11
49,5 (0,2)
10 (0)
н/и
60
921,8 (133,9) [66,1 (9,8)]
162,9 (24,7)
12
49,5 (0,2)
10 (1)
н/и
60
892,9 (129,5) [51,0 (7,4)]
127,7 (31,6)
13
51,5 (0,3)
16 (4)
н/и
63
779,1 (113,0) [59,9 (8,7)]
202,3 (27,5)
14
52,3 (0,2)
18 (0)
61 (7)
62
690,9 (100,2) [59,9 (8,7)]
204,7 (25,5)
15
50,3 (0,2)
9 (1)
н/и
62
878,4 (127,4) [51,0 (7,4)]
186,4 (45,4)
16
54,5 (0,0)
25 (1)
51 (12)
65
563,9 (81,8) [33,8 (4,9)]
261,9 (55,0)
17
54,4 (0,2)
22 (1)
55 (11)
63
572,3 (83,0) [89,6 (13,0)]
243,8 (42,8)
18
54,3 (0,1)
20 (2)
52 (6)
65
603,9 (87,6) [35,2 (5,1)]
258,7 (43,6)
Пример 9. Выделенное количество ПВП
Стерилизованные линзы из образцов 14 и 16 испытывали на выделение ПВП в раствор для хранения (боратный буферный физиологический раствор). Для каждого лота открывали 2 виалы и переносили линзы с помощью пластиковых щипцов в новую виалу, содержащую 3 мл свежего раствора для хранения. Виалу закрывали крышкой и помещали в шейкер с возвратно-поступательным движением платформы, работающий на средней скорости в условиях окружающей среды. Через 1 час линзы переносили в новую виалу, содержащую 3 мл свежего раствора для хранения, и встряхивали в течение 2 часов. Данная процедура повторялась для формирования образцов в моменты времени, приведенные в табл. 9. Образцы анализировали на содержание ПВП с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии с электрораспылительной ионизацией (ВЭЖХ/МС ЭРИ).
Разделение ПВП было достигнуто посредством обращенно-фазовой хроматографии с использованием следующих условий хроматографического разделения:
Колонка: Polymer Labs PLRP-S полистирол/дивинилбензол,
50 × 4,6 мм × 5 мкм, 100 A
Температура колонки: 50°C
Объем введенного образца: 50 мкл
Скорость потока: 1 мл/минута
Подвижная фаза: Элюент A: ацетонитрил с 0,1% трифторуксусной кислоты
Элюент B: вода с 0,1% трифторуксусной кислоты
Элюент C: изопропанол с 0,1% трифторуксусной кислоты
Градиент подвижной фазы для анализа был следующим:
Время (мин)
%A
%B
%C
0,0
22
78
0
1,0
22
78
0
11,0
70
30
0
11,1
50
0
50
14,0
50
0
50
14,1
22
78
0
17
22
78
0
Определение ПВП было достигнуто с помощью МС ЭРИ с 80% индуцированной столкновениями диссоциации (ИСД) в источнике, с регистрацией ионов с отношением массы к заряду (m/z), равным 86 (ПВП).
Данные о совокупном выделении ПВП из образцов 14 и 16 приведены в таблице 9 и демонстрируют выделение в пределах 24 часов.
Таблица 9
Образец 14
Образец 16
Время (ч)
Совокупное выделение, мкг/линза
Совокупное выделение, мкг/линза
1,00
76,02
18,63
2,00
79,11
21,18
4,50
89,29
32,65
6,00
92,93
36,60
8,50
99,10
45,87
12,00
107,84
57,67
24,00
139,17
100,53
Пример 10. Оптимизация соотношения mPEG 475:ДМА для желательного сухого извлечения
Смеси, содержащие комбинацию из K30 и K90, были составлены в соответствии с примером 1, как показано в табл. 10а. Кроме того, линзы были произведены и извлечены сухим способом в соответствии с примером 1. Целью этого исследования было определить характер чувствительности отверждения и свойств состава к изменениям соотношения PEG:ДМА в попытке оптимизировать свойства с учетом обработки.
Уровень пластичности или текучести повышался с повышением уровня mPEG 475, что приводило к повышению уровня сложности в части механического извлечения при комнатной температуре. Самый высокий уровень сложности был достигнут для образца 19, в котором приблизительно 60% линз оставались прилипшими к передней кривизне Zeonor при приложении механического усилия. Уровень хрупкости повышался с повышением уровня ДМА, что приводило к значительному повышению числа линз, извлеченных при приложении механического усилия к передней кривизне. Для образца 26 100% линз были извлечены из передней кривизны посредством приложения механического усилия при комнатной температуре. Однако значительное число линз обладало физическими дефектами, такими как трещины или изломы и краевые сколы, вероятно, в связи с высокой степенью хрупкости. Наилучший выход, т.е. максимальное число извлеченных линз с минимальным числом физических дефектов, был получен для образцов 22, 23 и 24.
Следует отметить, что все исследования сухого извлечения/ механического извлечения проводились при комнатной температуре, а температура обладает значительным влиянием на вязкоупругие свойства отвержденных линз. Поэтому температуру можно использовать для влияния на поведение линз при извлечении.
Охлаждение линз с высокими уровнями mPEG 475 (образцы 19, 20 и 21) ниже комнатной температуры привело бы к увеличению вязкости и уровня хрупкости линз, что, вероятно, привело бы к значительному улучшению выходов, полученных для сухого извлечения/механического извлечения.
Тогда как нагревание линз с высокими уровнями ДМА (образцы 25 и 26) выше комнатной температуры привело бы к снижению вязкости и уровня хрупкости линз, что, вероятно, привело бы к значительному снижению числа физических дефектов и, следовательно, к улучшению выходов, полученных для сухого извлечения/механического извлечения.
Таблица 10a
Компонент
Образец 19
Образец 20
Образец 21
Образец 22
Образец 23
Образец 24
Образец 25
Образец 26
OH-mPDMS
40,00
40,00
40,00
40,00
40,00
40,00
40,00
40,00
acPDMS 1000
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
mPEG 475
19,00
18,00
16,00
13,00
10,00
6,00
3,00
0,00
ДМА
0,00
1,00
3,00
6,00
9,00
13,00
16,00
19,00
ГЭМА
18,25
18,25
18,25
18,25
18,25
18,25
18,25
18,25
TEGDMA
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
Norbloc
2,0
2,0
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
ПВП K90
10,00
10,00
10,0
10,00
10,00
10,00
10,00
10,00
ПВП K30
8,00
8,00
8,0
8,00
8,00
8,00
8,00
8,00
Irgacure 819
0,25
0,25
0,25
0,25
0,25
0,25
0,25
0,25
Измеряли Tg (нагревание) линз для образцов 19-26, результаты приведены в табл. 10b.
Таблица 10b
Образец №
mPEG475 (% вес.)
ДМА (вес.%)
Tg<sub>нагревание (C)</sub>
19
19
0
116
20
18
1
116
21
16
3
114
22
13
6
118
23
10
9
124
24
6
13
127
25
3
16
129
26
0
19
135
Пример 11. Влияние соотношения ПВП K30:K90 на характеристики линзы
Смеси, содержащие комбинацию из K30 и K90, были составлены в соответствии с примером 1, как показано в таблице 11. Кроме того, линзы были произведены и извлечены из формы в соответствии с примером 1. Линзы после сухого извлечения переносили непосредственно в блистерные упаковки из полипропилена объемом 1 мл, содержащие 995 мкл раствора для хранения (с 50 м.д. метилцеллюлозы), термогерметизировали с помощью покрытой пропиленом алюминиевой фольги и затем стерилизовали автоклавированием. Целью этого исследования являлась оценка влияния соотношения K30:K90 на физические свойства, параметры, биометрический профиль и содержание выщелачиваемых мономеров линз.
Таблица 11
Компонент
Образец 27
Образец 28
Образец 29
Образец 30
OH-mPDMS
38,00
38,00
38,00
38,00
acPDMS 1000
2,00
2,00
2,00
2,00
mPEG 475
13,00
13,00
13,00
13,00
ДМА
8,00
8,00
8,00
8,00
ГЭМА
16,73
16,73
16,73
16,73
Синий ГЭМА
0,02
0,02
0,02
0,02
Norbloc
2,00
2,00
2,00
2,00
ПВП K90
12,00
10,00
8,00
6,00
ПВП K30
8,00
10,00
12,00
14,00
Irgacure 819
0,25
0,25
0,25
0,25
Пример 12. Физические характеристики линз
Линзы из примера 11 исследовали для определения физических характеристик. Как показано для образцов 25-28 в таблице 12, для исследованных соотношений K90:K30 наблюдались сопоставимые характеристики линз. Процентное содержание воды, процент мутности, динамический угол смачивания при натекании, Dk (с граничной коррекцией), модуль упругости и относительное удлинение измеряли с помощью способов, приведенных в патенте США № 8168720. Все линзы были очень прозрачными и хорошо смачиваемыми с низким модулем упругости, и общие характеристики линз являлись подходящими для хорошей клинической эффективности. Кроме того, показатели преломления линз измеряли в течение пяти последовательных дней после того, как стерилизованные линзы хранились при комнатной температуре в течение приблизительно 1 недели. Данные в таблице 12 демонстрируют, что показатели преломления всех линз оставались по существу постоянными со дня 1 до дня 5, что указывает на то, что линзы очень быстро пришли в равновесное состояние.
Таблица 12
Свойство
Образец 27
Образец 28
Образец 29
Образец 30
Содержание воды, %
54,8 (0,3)
54,4 (0,1)
54,3 (0,1)
53,9 (0,3)
Мутность, % от CSI
15 (1)
17 (0)
17 (0)
18 (0)
Показатель преломления, день 1
1,4013
1,4026
1,4034
1,4038
Показатель преломления, день 2
1,4016
1,4022
1,4033
1,4037
Показатель преломления, день 3
1,4015
1,4026
1,4040
1,4045
Показатель преломления, день 4
1,4024
1,4030
1,4033
1,4043
Показатель преломления, день 5
1,4019
1,4033
1,4038
1,4040
Неподвижная капля
74,00 (3,61)
70,67 (7,51)
66,33 (4,51)
71,33 (4,16)
Dk (граничная коррекция)
63,0
67,9
68,6
66,8
Модуль, {кПА [(фунтов на квадратный дюйм)]}
523,3 (75,9) [42,1 (6,1)]
535,7 (77,7) [22,1 (3,2)]
615,0 (89,2) [40,7 (5,9)]
490,2 (71,1) [26,2 (3,8)]
Относительное удлинение, %
187,9 (67,1)
207,3 (66,0)
214,5 (52,2)
210,8 (76,7)
Смачиваемость линз определяли при помощи метода неподвижной капли с использованием прибора KRUSS DSA-100 TM при комнатной температуре, а в качестве тестового раствора использовали деионизированную (ДИ) воду. Линзы для испытания (3-5/образец) промывали в дистиллированной воде для удаления переносящихся остатков раствора для хранения. Каждая испытываемая линза была помещена на промокательную безворсовую салфетку, которая были смочена раствором для хранения. Обе стороны линзы вступали в контакт с салфеткой, чтобы удалить поверхностную воду без сушки линзы. Для надлежащего выравнивания линзы помещали углублением вниз на выпуклую поверхность пластиковых форм для контактных линз. Пластиковую форму и линзу помещали в держатель прибора для измерения неподвижной капли, обеспечивая надлежащее центрирование центрального шприца и соответствие шприца данной жидкости. На конце шприца была сформирована капля из дистиллированной воды от 3 до 4 мкл при помощи DSA-100, программного обеспечения для анализа формы, обеспечивающих потом отсутствие капли жидкости на линзе. Падение было проведено ровно на поверхности линзы при помощи перемещения игры вниз. Игла была снята сразу после выдачи капли. Капле давали прийти в равновесное состояние на поверхности линзы в течение 5-10 секунд, после чего вычисляли угол смачивания на основе измеренного угла смачивания между изображением капли и поверхностью линзы.
Пример 13. Влияние соотношения ПВП K30:K90 на биометрический профиль линз
Для линз из примера 11 измеряли абсорбцию белка, муцина и липокалина. Общая абсорбция белка измерялась с использованием описанного выше способа.
Полученные данные приведены в табл. 13 и указывают на незначительные различия. Кроме того, полученные уровни соответствуют линзам с хорошей клинической эффективностью.
Таблица 13
Свойство
Образец 27
Образец 28
Образец 29
Образец 30
Общая абсорбция белка (мкг/линза)
7,85 (0,63)
7,71 (0,25)
7,75 (0,32)
7,70 (0,40)
Абсорбция муцина (мкг/линза)
5,26 (0,08)
5,26 (0,12)
5,23 (0,02)
5,15 (0,04)
Абсорбция липокалина (мкг/линза)
3,71 (0,18)
3,49 (0,15)
3,75 (0,31)
3,70 (0,40)
Пример 14. Влияние соотношения ПВП K30:K90 на уровни выщелачивания
Линзы из примера 11 исследовали на выщелачивание мономеров с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ-УФ. Данные для образцов 27-30 приведены в таблице 14, при этом уровни выщелачиваемых мономеров были ниже предела дискретизации.
Десять блистерных упаковок открыли и перенесли линзы на безворсовую промокательную бумагу. Линзы слегка промакивали и переносили в стеклянный сцинтилляционный флакон. Добавляли 5 (пять) мл метанола и подвергали содержимое флакона воздействию ультразвука при комнатной температуре в течение 30 минут. Образцы были приготовлены в трех экземплярах, и экстракты анализировали посредством ВЭЖХ-УФ при следующих условиях:
Колонка: Agilent Eclipse Plus C18, 75 × 4,6 мм × 1,8 мкм
Температура колонки: 25°C
Объем введенного образца: 10 мкл
Скорость потока: 1 мл/минута
Подвижная фаза: Элюент A: вода с 0,05% ортофосфорной кислоты
Элюент B: ацетонитрил с 0,05% ортофосфорной кислоты
Элюент C: изопропанол с 0,1% трифторуксусной кислоты
Градиент подвижной фазы для анализа ДМА, ГЭМА, mPEG 475 и Norbloc был следующим:
Время (мин)
%A
%B
%C
0,0
97
3
0
4,0
97
3
0
20
0
100
0
30
0
100
0
31
97
3
0
35
97
3
0
Градиент подвижной фазы для анализа OH-mPDMS был следующим:
Время (мин)
%A
%B
%C
0,0
0
90
10
5
0
90
10
8
0
30
70
11
0
30
70
12
0
90
10
17
0
90
10
Результаты испытаний приведены в таблице 14.
Таблица 14
Компонент
Образец 27
Образец 28
Образец 29
Образец 30
ДМА
<3 мкг/г
<3 мкг/г
<3 мкг/г
<3 мкг/г
ГЭМА
<3 мкг/г
<3 мкг/г
<3 мкг/г
<3 мкг/г
mPEG 475
<78 мкг/г
<78 мкг/г
<78 мкг/г
<78 мкг/г
Norbloc
<3 мкг/г
<3 мкг/г
<3 мкг/г
<3 мкг/г
OH-mPDMS (n=4)
<78 мкг/г
<78 мкг/г
<78 мкг/г
<78 мкг/г
Подразумевается, что хотя настоящее изобретение описано подробно в настоящем документе, приводимое выше описание предназначено для иллюстрации и не ограничивает область применения настоящего изобретения, которая определяется в прилагаемых пунктах формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации входят в объем формулы изобретения.