СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИРИНОТЕКАНА
METHOD FOR THE SYNTHESIS OF IRINOTECAN

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к способу получения 7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонилкамптотецина, также называемого иринотеканом.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Камптотецин представляет собой цитотоксический хинолиновый алкалоид, ингибирующий фермент топоизомеразу I. Камптотецин в естественных условиях выделяют из коры и ствола Камптотеки остроконечной (Camptotheca acuminate) (также называемой «деревом счастья») и в традиционной китайской медицине применяют для лечения раковых заболеваний. Камптотецин в предварительных клинических испытаниях демонстрирует поразительную противораковую активность, а также низкую растворимость и в значительной степени нежелательные побочные эффекты. Вследствие обнаружения указанных недостатков с целью усиления клинического результата были разработаны различные полусинтетические производные. При этом два из указанных полусинтетических производных, а именно топотекан и иринотекан, были одобрены для применения в химиотерапии (см., например, обзор Ulukan, Η. и Swaan P.W. (2002). Drugs 62, 2039-2057).
7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонилоксикамптотецин, представляющий собой иринотекан, характеризуется химической структурой Формулы 1.
Существующие в настоящее время способы синтеза иринотекана включают получение 7-этил-10-гидроксикамптотецина в качестве промежуточного продукта, к которому в положении 10 присоединяют 4-(1-пиперидин)-1-пиперидин.
7-этил-10-гидроксикамптотецин также принято называть соединением «SN 38», имеющим химическую структуру Формулы 2. SN38 представляет собой терапевтически активный «компонент» иринотекана, проявляющий цитостатическую активность. Однако с другой стороны, SN38 характеризуется низкой растворимостью в воде и большинстве других растворителей, что в значительной степени препятствует возможности применения известных схем синтеза с точки зрения общего выхода и чистоты конечного продукта реакции.
Для получения SN38 существует несколько способов присоединения соответствующих 7-этильной и 10-гидроксильной групп к камптотецину, используемому в качестве исходного вещества.
Первый способ синтеза, схематично представленный на Фигуре 1, включает введение гидроксильной группы в положении 10 камптотецина путем каталитического гидрирования с последующим окислением промежуточного соединения 1,2,6,7-тетрагидрокамптотецина с помощью производных йодбензола с получением в результате 10-гидроксикамптотецина. Далее камптотецин этилируют по положению 7 пропионовым альдегидом в присутствии пероксида водорода или других пероксидов и сульфата железа двухвалентного (т.е. сульфата железа (II)), иными словами, проводят классическую реакцию Фентона (Fenton, Η.J.Η. (1894) J.Chem. Soc. Trans. 65, 899-911).
Второй способ синтеза, схематично представленный на Фигуре 2, включает этилирование камптотецина по положению 7 пропионовым альдегидом в присутствии пероксида водорода или других пероксидов и сульфата железа (II) (Fenton, H.J.Η. (1894), см. выше) с последующим введением гидроксильного радикала в положении 10 путем каталитического гидрирования 7-этилкамптотецина с получением в результате 7-этил-1,2,6,7-тетрагидрокамптотецина, и последующее окисление с помощью, например, йодозобензола, периодата натрия или пероксодисульфата калия. Общий выход целевого продукта реакции SN38 составляет примерно 60%, а чистота составляет примерно 90%, соответственно. Указанный путь реакции дополнительно описан, в том числе, в Европейском патенте №0137145 В1; патенте США №7151179 В2; патенте США №7544801 В2 и заявке на патент CN 102718772 А.
В качестве альтернативы, гидроксильная группа в положении 10 камптотецина также может быть введена фотохимическим путем. Такая схема включает окисление 7-этилкамптотецина, полученного с использованием указанной выше реакции Фентона, с целью получения 1-N-оксид-7-этил-камптотецина с последующим облучением ультрафиолетовым излучением. Указанный путь реакции дополнительно описан, в том числе, в патенте США №4473692 и патенте США №4545880.
Еще один путь синтеза описан в публикации международной заявки WO 2005/019223. Указанный путь включает реакцию конденсации 7-этил-10-гидроксикамптотецина и 1-хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидин гидрохлорида в ацетонитриле в присутствии 4-диметиламинопиридина.
Однако выход во всех перечисленных способах составляет только примерно 60-65% (по отношению к количеству исходного вещества). Кроме того, указанные способы синтеза в значительной степени затруднены низкой растворимостью реагирующих соединений. Для предотвращения обозначенной выше проблемы было предложено добавлять в качестве сорастворителя уксусную кислоту или трифторуксусную кислоту (Wu, D. (1998) Cascade Radical Cyclization: Application in the Development of New Anticancer Drug of Camptotecin Family and Development of New Synthetic Method. Master Thesis, University of Hawaii). Такое изменение позволило улучшить условия реакции, но не привело к значительному увеличению общего выхода.
Для дальнейшего синтеза иринотекана SN 38 модифицировали по положению 10 (т.е. по гидроксильной группе) [4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонильным заместителем Формулы 3 с помощью хлорида мочевины или хлорформиата в присутствии сильного органического основания, такого как триэтиламин, 4-диметиламинопиридин или этилдиизопропиламин.
Тем не менее, общий выход для представленных схем реакций все еще остается сравнительно низким. Кроме того, промежуточные соединения реакций представляют собой типичные побочные продукты, в результате чего снижается чистота целевого продукта реакции - иринотекана.
Таким образом, существует необходимость в разработке улучшенных способов получения иринотекана, которые бы позволили обойти перечисленные выше недостатки. В частности, существует потребность в разработке пути синтеза, позволяющего эффективно получать иринотекан с высокой степенью чистоты.
Соответственно, задачей настоящего изобретения является обеспечение такого способа.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу получения 7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонилоксикамптотецина, имеющего структуру Формулы 1, включающему:
(а) получение 10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин]карбонилоксикамптотецина; и
(б) селективное этилирование соединения, полученного на стадии (а), по положению 7, с получением в результате 7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин]-карбонилоксикамптотецина.
В одном определенном варианте реализации изобретения в качестве исходного вещества на стадии (а) применяют 10-гидроксикамптотецин.
2
3
2
3
2
3
2
3
Предпочтительно при использовании в качестве исходного вещества 10-гидроксикамптотецина стадию (а) осуществляют в ацетонитриле в присутствии безводных карбонатов щелочных металлов или сильного органического основания. В частности, предпочтительно безводные карбонаты щелочных металлов выбирают из группы, состоящей из NаСО, КСО, RbCO и CsCO; а сильное органическое основание представляет собой триэтиламин.
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения стадию (а) осуществляют при температуре в диапазоне от 20°С до 80°С, предпочтительно при 60°С.
В определенном предпочтительном варианте реализации изобретения стадию (б) осуществляют в присутствии сульфата железа (II), пероксида водорода и пропионового альдегида.
В определенном предпочтительном варианте реализации изобретения стадии (б) предшествует реакция этерификации по положению С9.
Дополнительно настоящее изобретение относится к применению 10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонилоксикамптотецина в качестве промежуточного соединения в способе получения 7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин]-карбонилоксикамптотецина согласно описанию настоящего изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
ФИГУРА 1: Схематическое изображение общепринятого пути синтеза для получения 7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонилоксикамптотецина с применением в качестве исходного вещества камптотецина и в качестве промежуточного соединения -10-гидроксикамптотецина.
ФИГУРА 2: Схематическое изображение альтернативного общепринятого пути синтеза для получения 7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонилоксикамптотецина с применением в качестве исходного вещества камптотецина и в качестве промежуточного соединения - 7-этилкамптотецина.
ФИГУРА 3: Схематическое изображение пути синтеза согласно объекту настоящего изобретения с применением в качестве исходного вещества 10-гидроксикамптотецина и в качестве промежуточного соединения - 10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонилоксикамптотецина.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к неожиданному обнаружению того, что 7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонилкамптотецин (т.е. иринотекан) может быть получен с высоким общим выходом более 90% и по существу без загрязняющих побочных продуктов. Указанный путь синтеза характеризуется использованием для селективного этилирования по положению 7 в качестве исходного вещества 10-гидроксикамптотецина и в качестве промежуточного соединения - 10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонилоксикамптотецина (т.е. 7-дез-этил-иринотекана), что в результате предотвращает соответственно образование нежелательных побочных продуктов - 11-этил-иринотекана и 7-этил-10-гидроксикамптотецина.
Настоящее изобретение в дальнейшем описано в соответствии с определенными вариантами реализации настоящего изобретения и со ссылками на определенные фигуры, однако, необходимо понимать, что настоящее изобретение не ограничивается ими, а определено лишь прилагаемой формулой изобретения. Описанные фигуры являются лишь принципиальной схемой и не должны пониматься как ограничивающие настоящее изобретение.
При использовании в настоящем описании и формуле изобретения термина «содержащий» («содержит»), указанный термин не исключает наличия других элементов или стадий. Термин «состоящий из» («состоит из») для целей настоящего изобретения необходимо понимать как предпочтительный вариант термина «содержащий» («содержит»). В случае если в тексте настоящей заявки определено, что группа содержит, по меньшей мере, определенное количество вариантов, необходимо также понимать, что описана группа, предпочтительно состоящая только из указанных вариантов.
При использовании в настоящей заявке определенного или неопределенного артикля по отношению к существительному в единственном числе, т.е. «а», «аn» и «the», также подразумевается указанное существительное во множественном числе, если специально не указано иное.
В случае использования в контексте настоящей заявки числовых значений специалисту необходимо понимать, что технический результат, обеспечиваемый рассматриваемым признаком, обеспечивается в рамках интервала допустимой погрешности, который обычно включает отклонение от заданного числового значения на ±10% и предпочтительно на ±5%.
Кроме того, термины первый, второй, третий, (а), (б), (в) и тому подобные в описании и формуле изобретения используются для обозначения различия схожих элементов и необязательно описывают их в последовательном или хронологическом порядке. Необходимо понимать, что указанные термины, используемые таким образом, являются взаимозаменяемыми в соответствующих случаях и что варианты реализации изобретения, описанные в настоящей заявке, возможно осуществлять в последовательности, отличной от описанной или проиллюстрированной в настоящей заявке.
Дополнительные определения терминов будут даны в последующем описании, где указанные термины будут использоваться. Следующие термины и определения представлены исключительно для облегчения понимания изобретения. Не подразумевается, что указанные определения ограничивают объем притязаний согласно настоящему изобретению, что должно быть понятно среднему специалисту в области техники.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения 7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонилоксикамптотецина, имеющего структуру Формулы 1, включающему:
(а) получение 10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонилоксикамптотецина; и
(б) селективное этилирование соединения, полученного на стадии (а), по положению 7, с получением в результате 7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонилоксикамптотецина.
Общая схема реакции указанного способа согласно настоящему изобретению схематически представлена на ФИГУРЕ 3.
На первой стадии способ согласно настоящему изобретению включает получение 10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонилоксикамптотецина, то есть 7-дез-этил-иринотекана.
В определенном варианте реализации 10-гидроксикамптотецин используют в качестве исходного вещества для получения 7-дез-этил-иринотекана. 10-гидроксикамптотецин представляет собой промежуточное соединение или побочный продукт в нескольких других схемах синтеза, например, в способе синтеза, представленном на ФИГУРЕ 1, и таким образом, является легко доступным. Однако также возможно использование других исходных веществ, например, использование камптотецина.
Далее [4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонильный заместитель присоединяют к гидроксильной группе по положению 10 10-гидроксикамптотецина для получения 7-дез-этил-иринотекана.
2
3
2
3
2
3
2
3
В предпочтительном варианте реализации изобретения указанная стадия реакции (т.е. использование 10-гидроксикамптотецина в качестве исходного вещества) осуществляют в ацетонитриле в присутствии безводных карбонатов щелочных металлов или сильного органического основания. Могут быть использованы любые безводные карбонаты щелочных металлов или любое сильное органическое основание, такое как триэтиламин, 4-диметиламинопиридин или этилдиизопропиламин. В частности, предпочтительно безводные карбонаты щелочных металлов выбирают из группы, состоящей из NaСО, КСО, RbCO и CsCO, а сильное органическое основание представляет собой триэтиламин.
В другом предпочтительном варианте реализации присоединение [4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонильного заместителя осуществляют при температуре в диапазоне от 20°С до 80°С, в частности предпочтительно при температуре реакции 60°С.
Присоединение [4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонильного заместителя представляет собой отличительную стадию способа согласно настоящему изобретению в отношении улучшения селективности этилирования, которое проходит только по положению 7.
Наличие объемной карбокси-пиперидин-пиперидиновой группы в 7-дез-этил-иринотекане затрудняет или даже полностью блокирует нежелательное этилирование по положению 11 (что также принято называть «известный эффект орто-положения»), в результате которого образуется нежелательный побочный продукт 11-этил-иринотекан, который в значительных количествах образуется в путях синтеза иринотекана, общепринятых в данной области техники, что, в свою очередь, требует проведения дополнительных стадий реакции для удаления указанного побочного продукта.
Также было обнаружено, что 7-дез-этил-иринотекан характеризуется значительно лучшей растворимостью по сравнению с камптотецином и 10-гидроксикамптотецином, соответственно, в результате чего снижается объем реакции, необходимый для осуществления стадии этилирования. Наконец, карбокси-пиперидин-пиперидиновая группа нейтрализует функциональность 10-гидроксильной группы в качестве ловушки для радикалов, что, в свою очередь, препятствует последующему этилированию по положению 7.
На второй стадии способ согласно настоящему изобретению включает селективное этилирование 7-дез-этил-иринотекана по положению 7 с получением в результате 7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонилоксикамптотецина, представляющего собой иринотекан.
В определенном предпочтительном варианте реализации реакцию этилирования осуществляют в присутствии сульфата железа (II), пероксида водорода и пропионового альдегида, т.е. посредством классической реакции Фентона (Fenton, Η.J.Η. (1894) J.Chem. Soc. Trans. 65, 899-911), хорошо известной в данной области техники.
В дополнительном определенном предпочтительном варианте реализации изобретения реакции этилирования предшествует реакция этерификации по положению С9 с целью стерического затруднения этилирования по положению 11.
В результате способа согласно настоящему изобретению увеличивается общий выход иринотекана до 90-92% (относительно исходного вещества), а также значительно улучшается селективность реакции этилирования, в результате чего по существу не образуется нежелательный побочный продукт - 11-этил иринотекан, который очень трудно отделить для увеличения чистоты получения иринотекана.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению 10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонилоксикамптотецина в качестве промежуточного соединения в способе получения 7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин]-карбонилоксикамптотецина согласно описанию настоящего изобретения.
Настоящее изобретение дополнительно описано с помощью чертежей и нижеследующих примеров, предназначенных лишь для целей иллюстрирования определенных вариантов реализации изобретения и не подразумевают ограничения заявленного объекта изобретения в какой-либо степени.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
2
3
20 г 10-гидроксикамптотецина растворяли в 100 мл ацетонитрила, после чего добавляли 30 г безводного КСО. Далее при перемешивании к 300 мл ацетонитрила добавляли раствор 17,6 г 1-хлоркарбонил-4-пиперидин-пиперидин гидрохлорида. Перемешивание продолжали при 60°С в течение примерно 6 часов.
2
4
4
2
Ацетонитрил выпаривали и сухой остаток растворяли в 200 мл дихлорметана. Органический слой промывали 4×100 мл дистиллированной воды для удаления неорганических примесей, и растворитель выпаривали. К сухому остатку при 20°С добавляли 400 мл 40% HSO. После растворения добавляли 10,5 г FeSO×7НО, охлаждали до -10°С и смешивали с 10 мл пропионового альдегида.
2
2
2
2
Полученный в результате раствор НО и пропионового альдегида охлаждали до 0°С (75 мл дистиллированной воды охлаждали до 0°С и добавляли 3,3 мл 32% НО и 5 мл пропионового альдегида) и инкубировали в равномерном потоке в течение 150 минут. Продукт реакции (т.е. иринотекан) разбавляли водой до объема 3 л и переносили для очистки методом хроматографии (сорбентня смола Diaion).
Пример 2
20 г 10-гидроксикамптотецина растворяли в 300 мл ацетонитрила, добавляли 20 мл триэтиламина вместе с 17,6 г 1-хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидин гидрохлорида. Перемешивание продолжали при 60°С в течение примерно 2 часов.
2
2
4
4
2
Реакционную смесь упаривали до сухого остатка. Добавляли 300 мл НO и вновь упаривали. К сухому остатку добавляли водный раствор серной кислоты (400 мл 40% HSO). Затем добавляли 10,5 г FeSO×7НO при 20°С, охлаждали до -10°С и после этого добавляли пропионовый альдегид (10 мл).
2
2
2
2
Полученный в результате раствор НО и пропионового альдегида охлаждали до 0°С (75 мл дистиллированной воды охлаждали до 0°С и добавляли 3,3 мл 32% НО и 5 мл пропионового альдегида) и инкубировали в равномерном потоке в течение 150 минут. Продукт реакции (т.е. иринотекан) разбавляли водой до объема 3 л и переносили для очистки методом хроматографии (сорбентня смола Diaion).
Пример 3
2
4
4
2
2
2
2
2
20 г иринотекана разбавляли водным раствором серной кислоты (400 мл 40% HSO). Затем добавляли FeSO×7НО (10,5 г) при 20°С, и указанный раствор охлаждали до -10°С и после этого добавляли пропионовый альдегид (10 мл). Полученный в результате раствор НО и пропионового альдегида охлаждали до 0°С (75 мл дистиллированной воды охлаждали до 0°С и добавляли 3,3 мл 32% НО и 5 мл пропионового альдегида) и инкубировали в равномерном потоке в течение 150 минут. В результате анализа продукта реакции методом ВЭЖХ 11-этил-иринотекан не обнаружили.
Пример 4
При сравнении способа согласно настоящему изобретению, представленного на ФИГУРЕ 3, с двумя общепринятыми в данной области техники способами получения иринотекана (представлены на ФИГУРЕ 1 и ФИГУРЕ 2 соответственно) в отношении количества и типа нежелательных продуктов реакции сразу становится очевидным, что способ согласно настоящему изобретению обеспечивает получение превосходящих результатов. Полученные данные приведены в нижеследующей таблице.
Настоящее изобретение, иллюстративно описанное в настоящей заявке, может быть соответствующим образом применено в отсутствие любого элемента или элементов, ограничения или ограничений, конкретно не описанных в настоящей заявке. Так, например, термины «содержащий», «включающий», «состоящий из» и т.д. следует толковать расширительно и без ограничений. Кроме того, термины и выражения, используемые в настоящей заявке, были использованы для описания, а не для ограничения, и не следует предполагать, что указанные термины и выражения исключают какие-либо эквиваленты представленных и описанных признаков или их части, но следует понимать, что в рамках объема притязаний заявленного изобретения возможны различные модификации. Таким образом, необходимо понимать, что, хотя настоящее изобретение конкретно описано вариантами реализации и дополнительными признаками, специалисты в данной области техники могут прибегнуть к изменениям и модификациям вариантов реализации настоящего изобретения, и предполагается, что такие изменения и модификации включены в объем притязаний согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение описано в настоящей заявке в широком и общем смысле. Каждый из более узких объектов и подродовых групп, подпадающий под общее описание, также образует часть настоящего изобретения. Имеется в виду общее описание изобретения при условии или отсутствии ограничения, исключающего любой объект из заявленного класса, независимо от того, описан ли конкретно в настоящей заявке исключенный объект.
Другие варианты реализации изобретения представлены в рамках следующей формулы изобретения. Кроме того, в случае, когда признаки или аспекты настоящего изобретения описаны в рамках группы Маркуша, специалистам в данной области техники должно быть понятно, что изобретение также описано в рамках любого отдельного члена или подгруппы членов группы Маркуша.