ТВЕРДЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ НАРКОТИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С УЛУЧШЕННЫМ ВСАСЫВАНИЕМ ПРИ ТРАНСБУККАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ
SOLID DOSAGE FORMS OF NARCOTIC DRUGS OF ENHANCED ABSORPTION IN TRANSBUCCAL ADMINISTRATION

Настоящее изобретение относится к твердым лекарственным формам наркотических лекарственных средств с улучшенным всасыванием при трансбуккальном введении.
Лекарственные формы согласно настоящему изобретению характеризуются введением в лекарственную форму, предназначенную для трансбуккального введения, фармацевтически приемлемого растворимого органического соединения с первичной, вторичной или третичной аминогруппой с показателем кислотности около 8 или выше. В предпочтительном варианте выполнения изобретения время распадаемости таблеток in vivo составляет от примерно 5 до примерно 25 минут.
Уровень техники
Лекарственные формы, предназначенные для трансбуккального введения, становятся все более популярными формами введения лекарственных препаратов. В сущности, они обладают несколькими преимуществами по сравнению с другими твердыми лекарственными формами; в частности, лекарственные формы, предназначенные для трансбуккального введения, растворяются в полости рта, не требуя воды для проглатывания, что позволяет вводить лекарства путем трансбуккального всасывания лекарственных средств, контактирующих в растворенной форме со слизистой оболочкой рта. К сожалению, в некоторых случаях назначение лекарственных форм, предназначенных для трансбуккального введения, не всегда позволяет обеспечить быстрое начало действия лекарства, поскольку лекарство с трудом преодолевает кожный барьер слизистой оболочки и проникает в систему кровообращения.
Раскрытие изобретения
Обнаружено, что при добавлении нетоксичного или фармацевтически приемлемого амина в лекарственную форму, предназначенную для трансбуккального введения, существенно улучшается проникающая способность лекарственных средств, что позволяет за более короткий срок обеспечить более высокую концентрацию активного вещества в крови по сравнению с лекарственными формами, не содержащими амина, как описано в настоящем документе.
Нетоксичные амины с показателем кислотности около 8 или выше, улучшающие биологическую доступность согласно настоящему изобретению, принадлежат к следующим категориям:
- основные аминокислоты, такие как аргинин, лизин, гистидин и орнитин;
- третичные амины, такие как триэтаноламин и трометамин;
- аминосульфоновые кислоты, такие как таурин;
- меркапрамины, такие как цистеамин;
- четвертичные соли аммония, такие как бетаин;
- гетероциклические амины, такие как пирролидин; и
- гуанидины.
В предпочтительном варианте выполнения изобретения используется нетоксичный амин аргинин. Лекарственные формы согласно настоящему изобретению могут включать в себя смесь двух или более вышеупомянутых аминов. В предпочтительном варианте выполнения изобретения амин не является поливинилпирролидоном.
К примерам активных веществ, которые могут быть с пользой включены в состав твердой лекарственной формы согласно настоящему изобретению, относятся:
алфентанил, бупренорфин, буторфанол, кодеин, дифеноксилат, фентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, оксиморфон, левофанол, леваллорфан, лоперамид, меперидин, морфин, налбуфин, налмефен, налорфин, налоксон, налтрексон, ремифентанил, суфентанил и их производные, соли и аналоги. В предпочтительном варианте выполнения изобретения используется фентанил. Изобретение также включает в себя использование фармацевтически приемлемых форм активного вещества, таких как соли, гидраты и т.п., например, цитрат фентанила.
В предпочтительном варианте выполнения изобретения количество амина по отношению к активному веществу (молярное отношение активного вещества к амину) находится в пределах от приблизительно 5:1 до приблизительно 1000:1, в предпочтительном варианте выполнения от приблизительно 10:1 до приблизительно 500:1, и в наиболее предпочтительном варианте от приблизительно 20:1 до приблизительно 250:1.
В предпочтительном варианте выполнения время распадаемости таблеток in vivo составляет от приблизительно 2 до приблизительно 50 минут, в наиболее предпочтительном варианте выполнения - от приблизительно 5 до приблизительно 25 минут.
Следует понимать, что лекарственные формы согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать ингредиенты, обычно содержащиеся в таблетках, предназначенных для трансбуккального введения лекарственных препаратов, такие как один или более растворителей, связывающих веществ, смазывающих веществ, улучшающих скольжение веществ, веществ, повышающих растворимость, красителей, ароматизаторов и т.п. Таблетки могут производиться с помощью общепринятых технологий, включая способы влажной и сухой грануляции, а также гранулирования в «кипящем слое», либо прямое прессование. В предпочтительном варианте выполнения изобретения таблетки не лиофилизируют.
Изобретение иллюстрируют следующие примеры, не ограничивающие его объем:
Пример №1
Пример №1А
Приготовление таблеток для рассасывания в полости рта, в состав которых входит амин (аргинин)
Таблетки для рассасывания в полости рта, содержащие 200 мкг фентанила, получают следующим способом:
A) 1,05 г цитрата фентанила и 50 г PEG 6000 растворяют в 90 г дистиллированной воды.
B) 335,62 г сорбитола, 516,67 г маннитола, 26,67 г аспартама и 10 г лимонной кислоты гранулируют с водным раствором, содержащим PEG и цитрат фентанила.
C) В конце процесса грануляции и сушки добавляют 43,33 г свободного основания агринина и 16,67 г стеарата магния.
D) Продукт перемешивают до однородности и спрессовывают в таблетки тороидальной формы диаметром 10 мм и весом 300 мг каждая с твердостью около 70 ньютонов.
Сравнительный пример №1В
Приготовление таблеток для рассасывания в полости рта, в состав которых не входит амин
Таблетки для рассасывания в полости рта, содержащие 400 мкг фентанила, получают следующим образом:
E) 2,1 г цитрата фентанила и 50 г PEG 6000 растворяют в 90 г дистиллированной воды.
F) 455,62 г сорбитола, 455,62 г маннитола, 26,67 г аспартама и 10 г лимонной кислоты гранулируют с водным раствором, содержащим PEG и цитрат фентанила.
G) Продукт перемешивают до однородности и спрессовывают в таблетки тороидальной формы диаметром 10 мм и весом 300 мг каждая с твердостью около 30 ньютонов.
Пример №2
Было проведено фармакокинетическое исследование натощак на 6 здоровых добровольцах, которые прошли курс лечения лекарственной формой, предназначенной для трансбуккального введения лекарственного средства, приготовленной согласно примеру №1А, содержащей 200 мкг фентанила. Результаты сравнили с данными фармакокинетического исследования, проведенного на 6 здоровых добровольцах, которые прошли курс лечения лекарственной формой, предназначенной для трансбуккального введения лекарственного средства, приготовленной в соответствии с примером №1В, содержащей 400 мкг фентанила.
Результаты представлены в приведенной ниже Таблице 1:
Количество фентанила на дозу
Время распадаемости
Т max
С max
Площадьпод кривой
Пример №1А
200 мкг
15 минут
48 минут
496 пг/мл
2430 ч*(пг/мл)
Пример №1В
400 мкг
5 минут
35 минут
491 пг/мл
3331 ч*(пг/мл)
Несмотря на то, что вводимая доза фентанила в таблетках, описанных в примере 1А (200 мкг) составляла 50% от дозы, описанной в примере №1В (400 мкг), фармакокинетические характеристики одинаковы, что указывает на значительное повышение биологической доступности фентанила при использовании лекарственной формы согласно настоящему изобретению.
Пример №3
Было проведено фармакокинетическое исследование натощак на 6 здоровых добровольцах, которые прошли курс лечения лекарственной формой, предназначенной для трансбуккального введения лекарственного средства, приготовленной согласно примеру №1А, содержащей 200 мкг фентанила. Результаты сравнили с данными фармакокинетического исследования, проведенного на 6 здоровых добровольцах, которые прошли курс лечения имеющейся в продаже лекарственной формой, предназначенной для трансбуккального введения лекарственного средства (Актик, серийно производимый Cephalon Inc., Солт Лейк Сити, Юта 84116 (США)), содержащей 200 мкг фентанила.
Результаты представлены в приведенной ниже Таблице 2:
Количество фентанила на дозу
Время распадаемости
Т max
С max
Площадь под кривой
Пример №1А
200 мкг
15 минут
48 минут
496 пг/мл
2430 ч*(пг/мл)
Актик
200 мкг
15 минут
3, 25 часа
237 пг/мл
1607 ч*(пг/мл)
Несмотря на то, что вводимая доза фентанила в таблетках, описанных в Примере 1А (200 мкг), равна вводимой дозе Актика (200 мкг), фармакокинетические характеристики гораздо выше, что указывает на значительное повышение биологической доступности фентанила при использовании лекарственной формы согласно настоящему изобретению.