Роль аденовирусов в возникновении острой кишечной инфекции у детей

РОЛЬ АДЕНОВИРУСОВ В ВОЗНИКНОВЕНИИ ОСТРОЙ КИШЕЧНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ

Н.В. Епифанова, Н.А. Новикова,

ФБУН «Нижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. академика И.Н. Блохиной»

Епифанова Наталия Владимировна -e-mail: epifanovanv@mail.ru

В обзоре освещены вопросы таксономии, классификации, структурной и молекулярной организации аденовирусов, систематизирована информация о роли аденовирусов различных видов в инфекционной патологии детей. По результатам анализа данных литературы и собственных исследований сделан вывод о целесообразности выявления при проведении диагностических исследований по этиологической расшифровке острых кишечных инфекций не только аденовирусов вида F, но и аденовирусов других видов, с использованием универсальных методов детекции.

Ключевые слова: аденовирус, острая кишечная инфекция, этиологическая роль.

The review describes the taxonomy, classification, structural and molecular organization of adenovirus, systematizes information on the role of various species of adenoviruses in infectious children pathology. Based on analysis of data from the literature and our own research was made the conclusion about practicability of detection not only adenovirus F but other species of adeno-viruses for etiological studies of acute enteric infections using universal detection methods.

Key words: adenovirus, an acute enteric infection, etiologic role.

ВВЕДЕНИЕ

Острые кишечные инфекции (ОКИ) продолжают оставаться одной из наиболее значимых проблем здравоохранения как в развивающихся, так и в развитых странах из-за широкой распространенности и наносимого экономического ущерба. По данным официальной статистики за 2013 год в России было зарегистрировано 528 800 случаев ОКИ (включая сальмонеллезы и шигеллезы) среди детей до 17 лет, причем 60,5% из них зарегистрированы как острые кишечные инфекции, вызванные неустановленными возбудителями и пищевые токсикоинфекции неустановленной этиологии [1]. В последние годы убедительно показано преобладание вирусных кишечных инфекций над бактериальными в этиологической структуре ОКИ как среди детей, так и среди взрослых [2, 3]. В настоящее время с острым гастроэнтеритом ассоциируют представителей как минимум восьми различных семейств вирусов: Reoviridae (род Rotavirus), Caliciviridae (роды Norovirus, Sapovirus), Adenoviridae (род Mastadenovirus), Astroviridae (род Astrovirus), Picornaviridae (роды Enterovirus, Parechovirus, Kobuvirus (агент Аичи), Hepatovirus), Coronaviridae (роды Coronavirus, Torovirus), Parvoviridae (род Bocavirus), Picobirnaviridae (род Picobirnavirus) [4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11]. Спектр возможных этиологических агентов острого гастроэнтерита человека расширяется по мере выявления у больных неизвестных ранее вирусов, хотя их значимость при данной патологии нуждается в подтверждении [12, 13].

Аденовирусы F (типы 40/41) являются общепризнанной причиной кишечной патологии у детей, выявляются с частотой 1-38% и занимают 3-4-е место в этиологической структуре вирусных кишечных инфекций человека [14, 15, 16, 17]. Однако при изучении этиологии острых кишечных инфекций постоянно выявляются не только кишечные аденовирусы (вид F), но и аденовирусы других видов [18, 19]. Вопрос о том, является ли обнаружение «некишечных» аденовирусов случайным явлением и отражает ли их длительную персистенцию в организме после перенесенной ранее респираторной инфекции или они имеют отношение к возникновению конкретного эпизода ОКИ, остается дискуссионным. В обзоре представлена информация о генетическом и антигенном разнообразии аденовирусов, их структурно-молекулярной организации, особенностях кишечных аденовирусов и данные о выявлении различных аденовирусов при острых кишечных инфекциях человека.

Открытие и таксономия аденовирусов

Изучение аденовирусной инфекции человека началось в 1953 г., когда Ш.Р. Rowe впервые выделил аденовирусы из тканей миндалин и аденоидов детей [20]. В 1954 году американские ученые во главе с Хюбнером выделили аденовирус из ткани миндалин и лимфатических узлов, удаленных у детей во время операций, а также обнаружили их у лиц с заболеваниями верхних дыхательных путей и атипичной пневмонией, сопровождающихся конъюнктивитами [21]. С 1956 года в практику вошел термин

«аденовирусы», предложенный Эндерсом и Френсисом, а болезни, вызываемые данной группой вирусов, получили название аденовирусных инфекций [22]. В 1962 г. в опытах на животных была доказана онкогенная активность аденовирусов серотипа 12 [23, 24].

В настоящее время в семейство Adenoviridae входят 5 родов вирусов [25]:

• Atadenovirus (название связано с тем, что геном представителей этого рода обогащен А-Т-парами, к этому роду относятся аденовирусы крупного и мелкого рогатого скота, опоссумов, уток, рептилий и т. д.);

• Aviadenovirus (вирусы птиц);

• Ichtadenovirus (вирусы рыб);

• Mastadenovirus (вирусы млекопитающих);

• Siadenovirus (геном представителей этого рода содержит ген сиалидазы, к этому роду относятся аденовирусы птиц, земноводных).

Аденовирусы человека (Human adenovirus - HAdV) принадлежат к роду Mastadenovirus.

Структурная и молекулярная организация аденовирусов

На электронных микрофотографиях аденовирион представляет собой безоболочечную частицу с икосаэдриче-ским типом симметрии размером 80-90 нм и четко различимыми капсомерами. Аденовирион состоит из капси-да и сердцевины, содержащей ДНК. От вершин икосаэдра отходят булавовидные фибриллы. В составе вириона идентифицировано одиннадцать структурных полипептидов (II, III, IIIa, IV, V, VI, VII, VIII, IX, Х и терминальный белок), а также вирусная протеаза.

Капсид состоит из 252 структурных единиц: 240 из них (гексоны) образуют 20 триангулярных граней, еще 12 (пентоны) располагаются на вершинах икосаэдра и снабжены фибриллами, длина которых варьирует у разных аденовирусов от 9 до 78 нм [26]. Каждый гексон соседствует с шестью себе подобными субъединицами (откуда и происходит его название) и является тримером белка II. В состав пентона входит основание пентона и фибрилла. Основание пентона состоит из пяти молекул белка III и окружено пятью перипентонными гексонами (отсюда и термин «пентон»). Фибрилла образована тремя одинаковыми молекулами гликозилированного полипептида IV и состоит из трех доменов - N-терминального домена, который нековалентно связан с основанием пентона, гибкого стержня и глобулярного С-терминального домена, который взаимодействует с первичными рецепторами на клетке хозяина [27, 28].

Внутри капсида находится сердцевина диаметром 66 нм, представляющая собой правильно организованную структуру из 12 петель. В состав вириона входит несколько внутренних белков (V, VII, Х), придающих вириону дополнительную структурную устойчивость. Вершины

петель совпадают с вершинами капсида, и на срезе вириона сердцевина образует фигуру, подобную цветку. Петли образованы дезоксирибонуклеопротеидом, состоящим из ДНК и ассоциированного с ней белка. Второй внутренний белок находится на наружной поверхности петель. Белки сердцевины нековалентно связаны с геномной ДНК и способствуют ее правильной укладке внутри капсида [29].

Проведенные в последние годы исследования структуры аденовириона с использованием рентгеноструктурно-го анализа с разрешением 3,5 ангстрема и криоэлектрон-ной микроскопии с разрешением 3,6 ангстрема позволили уточнить детали взаимодействия между молекулами капсидных и внутренних белков [30, 31].

Геном аденовируса представлен линейной двунитевой ДНК, состоящей из 36 тысяч пар нуклеотидных оснований, которая фланкирована инвертированными концевыми последовательностями длиной 30-200 пар нуклеотидов, позволяющими образовывать кольцевые молекулы. На 5'-концах обеих нитей ДНК находится ковалентно связанный с остатком дезоксицитидиловой кислоты терминальный белок, который необходим для инициации репликации ДНК: его удаление приводит к значительному снижению инфекционной активности [32].

Геном HAdV картирован, определена его функциональная организация, локализовано большинство структурных генов, а также регуляторных и сигнальных участков. В составе генома идентифицировано 39 генов. В геноме аденовирусов различают 6 ранних транскрипционных единиц - Е1А, Е1В, Е2А, Е2В, Е3 и Е4 (от англ. early - «ранний») и пять поздних L1-L5 (от англ. late - «поздний»). Первые начинают синтезироваться до репликации вирусной ДНК, а вторые - после. Среди ранних продуктов синтеза превалируют белки, необходимые для репликации вирусной РНК, среди поздних - структурные элементы капсида [32]. Гены аденовирусов состоят из экзонов -кодирующих участков и интронов - некодирующих участков. При транскрипции с гена считывается РНК, несущая как экзоны, так и интроны. В связи с этим матричные РНК подвергаются сплайсингу - процессу вырезания части нуклеотидных последовательностей из молекул РНК и соединения последовательностей, сохраняющихся в «зрелой» молекуле. В процессе сплайсинга интроны вырезаются, а экзоны, сшиваясь, образуют зрелую мРНК [33, 34].

Классификация аденовирусов человека

Классификация аденовирусов человека основана на их антигенных свойствах. Антигенное разнообразие аденовирусов человека проявляется в существовании по крайней мере 67 различных серотипов [25], относящихся к семи группам (HAdV-A, B, C, D, E, F, G), которые ранее назывались подродами (subgenera), а в последние годы

получили статус видов (species) (таблица 1). Однако в отечественной литературе продолжает употребляться термин «группа» [14, 27, 35, 36]. В данном обзоре термины «группа», «геногруппа» и «вид» по отношению к аденовирусам используются в качестве синонимов.

Все аденовирусы содержат три основных антигена, которые являются частью трех капсидных белков: гексона, основания пентона и фибриллы.

ТАБЛИЦА 1.

Классификация аденовирусов человека

Группа (вид) Серотип Место репликации

A 12, 18, 31, 61 желудочно-кишечный тракт

B1 3, 7, 16, 21, 50 респираторный тракт

B2 11, 14, 34, 35, 55 печень, мочевыводящие пути

C 1, 2, 5, 6, 57 респираторный тракт

D 8, 9, 10, 13, 15, 17, 19, 20, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 36, 37, 38, 39, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 51, 53, 54, 56, 59, 60, 60a, 62, 63, 64, 65, 67 конъюнктива и др.

E 4 респираторный тракт

F 40, 41 желудочно-кишечный тракт

G 52 желудочно-кишечный тракт

Белок гексона содержит родо- и группоспецифическую детерминанты (а-антиген), расположенные на его внутренней стороне. Группоспецифические антигенные детерминанты располагаются также на белке фибриллы и на белке основания пентона. Исторически разделение аденовирусов на группы было связано с различием в их способности агглютинировать эритроциты животных и человека, которая обусловлена гемагглютинином фибриллы. Определение принадлежности аденовируса к той или иной группе проводили в реакции торможения гемагглютинации. Представители различных групп имеют различия и в других биологических свойствах: онкоген-ности, длине фибрилл, молекулярном весе определенных белков, ГЦ-проценте, степени гомологии ДНК [37].

Типоспецифическими являются е-детерминанта белка гексона и 7-детерминанта белка фибриллы, которые расположены на поверхности вириона и против которых вырабатываются нейтрализующие антитела. Классический метод серотипирования - реакция нейтрализации в культуре клеток. Применение для серотипирования аденовирусов серологических методов - реакция нейтрализации и иммуноферментного анализа - затруднено большим количеством серотипов и неспособностью некоторых аденовирусов культивироваться в обычных клеточных линиях. Геном аденовирусов картирован, что позволяет на основе

доступных в настоящее время методик секвенирования относительно небольших участков генома определять различные характеристики вирусного изолята. Показано, что филогенетический анализ нуклеотидных последовательностей соответствующих участков генов белков фибриллы и основания пентона дает кластеризацию штаммов на виды и может быть использован вместо иммунологических реакций для целей таксономии и классификации аденовирусов [38, 39].

Исследование типоспецифических участков генов белков гексона и фибриллы позволяет установить серотип аденовируса молекулярно-генетическими методами. Для этих целей применяют, в частности, гетеродуплексный анализ, анализ конформационного полиморфизма одиночных нитей амплифицированных фрагментов ДНК, а также анализ полиморфизма длин рестриктных фрагментов [40, 41]. Однако наиболее информативным является прямое секвенирование амплифицированного фрагмента ДНК и сравнение полученной нуклеотидной последовательности с соответствующими последовательностями аденовирусов известных серотипов, представленных в GenBank/EMBL/DDBJ. На белке гексона выделено семь участков, которые гипервариабельны у представителей разных серотипов и сходны у аденовирусов одного серо-типа. Предложена методика генетического серотипирования на основе анализа нуклеотидной последовательности, кодирующей гипервариабельный участок 7 [42].

Репродукция аденовирусов в чувствительной клетке

Первым этапом репродукции аденовирусов является прикрепление фибрилл к специфическим рецепторам клетки хозяина [26, 43, 44].

Аденовирусы с короткими фибриллами прикрепляются к поверхности клетки только с помощью утолщения на конце фибриллы. Адсорбция аденовирусов с длинными гибкими фибриллами является двухступенчатым процессом. Сначала вирус адсорбируется на клеточной поверхности за счет взаимодействия фибрилл с первичными клеточными рецепторами. Затем во взаимодействие вступает так называемая RGD-петля - участок белка основания пентона, который соединяется с клеточными интегринами [45]. RGD-мотив - это последовательность трех аминокислот - аргинина, глицина и аспарагиновой кислоты, которая является характерной для тех доменов вирусных белков, которые участвуют в процессе прикрепления вирусов к клетке, и не только аденовирусов, но и представителей других семейств вирусов [44].

В последние годы идентифицировано несколько различных поверхностных структур клетки, которые аденовирусы используют в качестве рецепторов для проникновения:

• HAdV всех видов, кроме В (A12, C2, С5, E4, F41, A31, D9, D19) используют CAR - белок суперсемейства

иммуноглобулинов с массой 46 кДа, который также опосредует инфекцию вирусов Коксаки B (coxaki-adenovirus receptor) [46, 47]. Наличие матричной РНК этого рецептора показано в тканях сердца, мозга, поджелудочной железы, кишечника, а также почек, печени, легких [48].

• HAdV-В используют в качестве рецепторов CD46 (В11, В35), CD80 и CD86 (В3, В7) [49], причем CD46 функционирует как рецептор и для вирусов кори, герпеса, а также стрептококка и патогенных нейсерий.

• HAdV-С присоединяются к углеводным структурам клеточной мембраны - гепаран сульфат гликозаминогли-канам (С2, С5) [50].

• HAdV-D, вызывающие конъюнктивиты, взаимодействуют с сиаловыми кислотами - углеводными компонентами гликолипидов и гликопротеидов (D8, D37, D19) [51, 52].

• HAdV многих серотипов, несущих на основании пентона RGD-мотив, используют клеточные интегрины (члены большого семейства гетеродимерных рецепторов адгезии) в качестве рецепторов для второго этапа адсорбции. В ряде случаев вирус прикрепляется непосредственно к интегринам, минуя стадию взаимодействия фибрилл с первичными рецепторами [48].

Для многих аденовирусов клеточные рецепторы еще не идентифицированы.

Второй этап репродукции вируса - проникновение в клетку с использованием механизмов рецепторного эндо-цитоза, который осуществляется при помощи актиновых филаментов, динеина и микротрубочек. Попав в эндосо-му, капсид вириона частично разрушается протеиназой вируса [53]. Раздевание ДНК начинается в цитоплазме и завершается в ядре. Попавшая в ядро ДНК вируса инициирует первичную транскрипцию, которая осуществляется клеточной ДНК-зависимой РНК-полимеразой. На ранней стадии репродукции происходит лишь ограниченная транскрипция, которая идет на четырех различных участках генома. Ее продуктами в основном являются матричная РНК (мРНК) для неструктурных белков. Поздняя транскрипция идет в направлении, противоположном ранней транскрипции с образованием 13 классов мРНК. Поздняя транскрипция осуществляется после синтеза вирусной ДНК, и ее продуктами в основном являются мРНК для структурных белков [26].

Репликация ДНК происходит в ядре и обеспечивается как клеточными системами синтеза ДНК, так и вирусспе-цифическими ферментами - продуктами ранней транскрипции.

Сборка вирионов осуществляется в ядре и является многоступенчатым процессом. Вначале полипептиды образуют мультимерные белковые структуры - фибриллы и гексоны, затем образуются капсиды и более крупные структуры - незрелые вирионы. Вирионы образуют в ядре кристалло-подобные укладки. В ядре накапливаются и

пустые капсиды, в которых нет сердцевины, а также вирионы с меньшим количеством ДНК (неполные формы). Выход вирионов происходит при разрушении клетки. Каждая клетка способна продуцировать около миллиона вирусных частиц, однако лишь небольшое их количество выходит из клетки, а остальные остаются связанными с клеточными ядрами. В ядрах скапливаются вирусспеци-фические продукты, которые нарушают функцию ядра. В пораженной клетке появляются внутриядерные включения, она округляется и дегенерирует. Инфекционный цикл продолжается 24-36 ч. Клетка, инфицированная единственным аденовирионом, продуцирует 104 дочерних вирусных частиц [29].

Клинико-эпидемиологические особенности аденовирусной инфекции человека

Резервуаром и источником возбудителя аденовирусной инфекции является больной человек и носитель. До 3-7-го дня болезни вирус выделяется с отделяемым верхних дыхательных путей и конъюнктивы и с первых дней заболевания до 3 недель - с фекалиями. Реконвалесцент может выделять вирус в течение 50 дней и более. Аденовирусы разных видов используют разные механизмы передачи - аспирационный, фекально-оральный, контактный. Пути передачи - воздушно-капельный (при разговоре, кашле, чиханье), пищевой, контактно-бытовой (через контаминированные вирусом предметы обихода) [54]. Аденовирусы, являясь ДНК-содержащими, термоустойчивы, способны в течение длительного времени сохраняться в водных объектах окружающей среды, однако погибают под воздействием ультрафиолета и хлорсодержащих дезинфектантов [55].

Естественная восприимчивость людей к вирусу очень высокая. Перенесенное заболевание оставляет типоспеци-фический гуморальный иммунитет, подкрепляемый последующим проэпидемичиванием. Аденовирусная инфекция -заболевание широко распространенное: к 5-летнему возрасту практически все дети хотя бы один раз заболевают аденовирусной инфекцией, причем половина детей переносит инфекцию неоднократно (отмечены повторные заболевания, возникающие через 8-12 месяцев). Большинство детей в возрасте 10 лет уже обладают антителами по крайней мере для одного типа аденовируса.

Лабораторную диагностику аденовирусной инфекции проводят с помощью электронной микроскопии, иммуно-электронной микроскопии, полимеразной цепной реакции (ПЦР), иммунохроматографического анализа, имму-ноферментного анализа, выделения на культуре клеток (при культивировании кишечных вирусов применяют специальные культуры клеток) [56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64].

Заболеваемость аденовирусной инфекцией регистрируется в течение всего года с повышением в осенне-

зимние месяцы. Чаще болеют дети в возрасте от 6 месяцев до 2 лет; на долю аденовирусной инфекции приходится 3-7% всех ОРВИ у детей и 0,6-3% у взрослых. Особенно высока заболеваемость во вновь сформированных детских коллективах - в течение первых 2-3 месяцев заболевают до 50-80% человек [65].

Инкубационный период длится от 4 до 14 дней, чаще 5-7 дней. Как правило, болезнь начинается остро с повышения температуры тела, симптомов интоксикации. В соответствии с преобладанием тех или иных симптомов выделяют следующие клинические формы болезни [58, 64]:

• острая респираторная вирусная инфекция;

• фарингоконъюнктивальная лихорадка;

• ринофарингит, ринофаринготонзиллит, ринофарин-гобронхит;

• анденовирусная пневмония;

• гастроэнтерит;

• фолликулярный конъюнктивит;

• эпидемический кератоконъюнктивит, проявляющийся пленчатым или фолликулярным конъюнктивитом, к которому присоединяется кератит;

• воспалительные заболевания различных органов: круп, отит, мезентерит, менингит, энцефалит, миокардит, цистит, гепатит, иридоциклит.

Такой полиморфизм клинической картины аденовирусной инфекции очевидно обусловлен биологическими свойствами вируса, в частности его антигенной и рецеп-торной специфичностью, что в свою очередь определяется генетическим многообразием возбудителя.

Существует, хотя и не абсолютная, связь между видом аденовирусов и специфической клинической картиной заболевания, что может быть результатом их различной тканевой тропности: вирусы вида В1, С и Е вызывают респираторные инфекции, В2 - инфицируют печень и мочевыводящие пути, F и G вызывают гастроэнтериты, несколько аденовирусов D ассоциированы с эпидемическим кератоконъюнктивитом, аденовирусы видов А и D выделены из мозга больного энцефалитом [57, 64, 66, 67, 68, 69] (таблица 1).

В таблице 2 приведены синдромы заболеваний аденовирусной этиологии и соответствующие им серотипы, которые в данных случаях считаются основными [65]. Но при этом существует большой список возможных сероти-пов, способных вызывать данные синдромы. Кроме того, в большинстве случаев основной синдром сопровождается и другими клиническими проявлениями.

В частности при патологии желудочно-кишечного тракта выявляются не только аденовирусы группы F и G, которые принято считать истинно кишечными патогенами, но и представители других видов [18, 19]. С другой стороны, есть сообщения о том, что кишечные аденовирусы вызы-

вают поражения респираторного тракта и системные поражения у детей с иммунодефицитом [70, 71]. По данным N. Ksetsuriani и соавт. аденовирус HAdV40 был выделен из цереброспинальной жидкости и крови иммуно-компетентного ребенка с менингитом, обусловленным Haemophilus influenzae, что демонстрирует возможность системной инфекции с вовлечением центральной нервной системы у пациентов и без иммунодефицита [72].

ТАБЛИЦА 2.

Клинические синдромы в зависимости от серотипа аденовирусов [65]

Ведущий синдром Серотипы основные возможные

Респираторный верхние дыхательные пути 1-3, 5, 7 4, 6, 11, 18, 21, 29, 31

нижние дыхательные пути 3, 4, 7, 21 1, 2, 5, 14, 21, 35

Фаринго-коньюнктивальная лихорадка 3, 4 ,7 1, 11, 14, 16, 19, 37

Эпидемический кератит 8, 19, 37 3, 4, 7, 10, 11, 21

Острый геморрагический коньюнктивит 11 2 - 8, 14,15, 19, 37

Гастроэнтерит 31, 40, 41 1, 2, 5, 6, 12-18, 21, 25, 26, 29

Таким образом, жесткой связи между серотипом аденовируса и клиническими проявлениями вызываемого ими заболевания нет. Однако для ряда серотипов существует вероятность более тяжелого течения болезни (например В3, В7, В21, Е4 вызывают тяжелые заболевания нижних дыхательных путей, D8, D19, D37 - эпидемический кератоконъюнктивит, В11, В21, В34, В35 - геморрагический цистит и острую почечная недостаточность у детей). В связи с этим, определение серотипа аденовируса на ранних стадиях заболевания может иметь прогностическое значение.

КИШЕЧНЫЕ АДЕНОВИРУСЫ

Аденовирусы F. Впервые аденовирусы группы F были обнаружены в 1975 г. методом электронной микроскопии [73, 74]. Их тропизм к желудочно-кишечному тракту обусловил название этих аденовирусов - «кишечные» (enteric -EAdV) [75]. Позднее на основании теста нейтрализации, иммуноферментного анализа и анализа полиморфизма длин рестриктных фрагментов ДНК кишечные аденовирусы были отнесены к разным серотипам - 40 (типовые штаммы Dugan и Hovi X, описанный Johansson и соавт. [75]) и 41 (типовой штамм Tak, охарактеризованный Kidd и Madeley [62]) [76, 77].

Кишечные аденовирусы могут обильно реплицироваться в клетках тонкого кишечника человека и выделяться в большом количестве (1010 частиц/мл) с фекалиями. Было показано, что они устойчивы к воздействию кислот, желчи, протеаз и способны связываться с фосфолипидами слизистой оболочки желудка и кишечника в условиях низких

значений pH, при которых HAdV2 терял свою инфекцион-ность [78].

HAdV-F не размножаются в обычных клеточных культурах (диплоидные фибробласты человека, первичные клетки почки эмбриона человека), в связи с чем получили название fastidious - «привередливые» [76, 77]. По данным Ishino с соавт. трудности в культивировании кишечных вирусов обусловлены низкой активностью промотера в области E1A генома [79]. Однако некоторые штаммы удалось культивировать в клеточных линиях HeLa, Hep-2, PLC/PRF/5, в клетках почек мартышек Cynomolgus, клетках конъюнктивы Chang, Graham 293 [62, 77]. Также имеются данные об успешном культивировании аденовирусов серотипов 40 и 41 в клеточной линии Caco-2 [80].

Аденовирусы 40 и 41, в отличие от других аденовирусов человека, имеют два гена, кодирующих белки двух различных фибрилл - короткой и длинной, представленных в вирионе в эквивалентных количествах. В каждое основание пентона инкорпорируется какая-либо одна из фибрилл, в отличие от аденовирусов птиц, имеющих по две фибриллы в составе каждого пентона. Сравнение последовательностей генов фибрилл позволило предположить, что их появление в составе генома аденовирусов является результатом рекомбинации, а не эволюции одного гена из другого [81]. Так же, как и у респираторных аденовирусов, длинная фибрилла взаимодействует с CAR-рецептором. Короткая фибрилла не распознает этот рецептор и не участвует в процессе прикрепления вируса к клетке. Вероятно, она вовлекается во взаимодействие с клеточными белками на более поздних стадиях репродукции вируса [78].

Особенностью кишечных аденовирусов является также отсутствие RGD-мотива в белке основания пентона. Показано, что HAdV40 несет мотив RGAD (аргинин-гли-цин-аланин-аспарагиновая кислота), а HAdV41 - IGDD (изолейцин-глицин-аспарагиновая кислота). По мнению авторов, это свидетельствует о том, что кишечные аденовирусы не используют интегрины в процессе проникновения в клетку [46]. Отсутствие RGD-мотива в белке основания пентона и присутствие второй фибриллы, вероятно, связано со специфической способностью этих вирусов инфицировать клетки желудочно-кишечного тракта человека.

HAdV-F были обнаружены с частотой 1-38% у детей, больных ОКИ, в Австралии, во многих странах Европы, Северной и Южной Америки, Азии, а также с частотой до 2% у здоровых детей [82, 83, 84, 85, 86]. По данным зарубежных исследователей до 90-х годов ХХ века аденовирусы 40/41 занимали второе место после ротавирусов в этиологической структуре острых кишечных инфекций [87, 88, 89]. В последнее десятилетие аденовирусы 40/41

находятся на 3-4-ом месте, уступая по частоте выявления ротавирусам, норовирусам, реже - астровирусам [10, 90, 91].

По данным исследований, проведенных на территории России, аденовирусы выявляются у 1,7-10,2% детей, госпитализированных в стационары с острой кишечной инфекцией [14, 35, 36, 56, 92]. Так, в период 2005-2009 годов при обследовании детей, госпитализированных в один из инфекционных стационаров Москвы, было установлено, что аденовирусы серотипов 40/41 явились этиологическим фактором острой кишечной инфекции у 4,1% детей (колебания в разные годы составили от 3,2 до 5,4%), в том числе в 1,9% случаев - в виде моно-инфек-ции и в 2,2% - в виде смешанной инфекции. Аденовирусы 40/41 выявляли с разной частотой в разных возрастных группах - максимально у детей от 3 до 7 лет (6,5%), минимально у детей до 1 года (2,7%). У здоровых детей аденовирусы группы F обнаруживались достоверно реже -только у 0,9% обследованных [14].

Инкубационный период заболевания, обусловленного HAdV-F, длится в течение 3-10 дней. Заболевание характеризуется умеренно выраженной интоксикацией, невысокой температурой, сохраняющейся в течение нескольких дней. В отличие от других вирусов, вызывающих гастроэнтерит, кишечные аденовирусы обусловливают более длительное заболевание (от 5 до 12 дней, а иногда и до 14 дней). Диспепсические проявления в виде рвоты и диареи выражены умеренно и сохраняются 1-3 дня и более. Отмечено, что HAdV41 вызывает более продолжительную диарею, чем HAdV40 [77].

В исследованиях, проведенных на базе детской инфекционной больницы города Москвы, показано, что в клинической картине 34 больных, инфицированных аденовирусами группы F, ведущим являлся синдром гастроэнтерита (70,5%), чаще имело место подострое течение заболевания (73,5%), реже острое (26,5 %). Лихорадку отмечали у 27 пациентов (79,5%): у 13 (38,2%) она была субфебрильная, у 14 (41,7%) фебрильная. Волнообразное течение лихорадки отмечено у 7 (20,5%) больных. Интоксикация выявлена у 85%, эксикоз 1-й степени у 7 (20,5%) детей. Умеренный респираторный синдром регистрировали у 12 (35,3%) больных. Рвоту наблюдали у 29 (85,2%) пациентов, у 12 (34,5%) из них с первого дня заболевания. У большей части пациентов (75,8%) рвота сохранялась в течение 1-2 дней. Стул с патологическими примесями отмечался у 33 (97%) больных, при этом у 91% зарегистрирован в первые сутки заболевания. У большей части пациентов (51,6%) диарея сохранялась в течение 5-9 дней [14, 35].

Аденовирусы G. В 2007 году в США был описан неизвестный ранее вирусный агент, выделенный из пяти

разных образцов стула больных из вспышки гастроэнтерита в реабилитационном центре в Лос-Анжелесе в феврале 2003 года. Он вызывал цитопатогенный эффект при культивировании в первичных клетках почек мартышки. С помощью электронной микроскопии и аденовирус-специфических антител было установлено, что этот агент является аденовирусом. Из-за низких титров вируса полное серотипирование провести не удалось. С использованием метода DNase-SISPA (Dnase treatment, sequence-independent, single-primer amplification) было выявлено несколько нуклеотидных последовательностей, высокогомологичных последовательностям аденовируса человека 41 (HAdV41) и аденовируса обезьян 1 (SAdV-1). Однако при использовании анти-SAdV-l сыворотки было установлено, что этот вирус серологически отличен от SAdV-1. Секвенирование генома и филогенетический анализ подтвердили, что этот аденовирус настолько дивергировал от известных аденовирусов человека, что относится не только к новому серотипу - 52-му, но и представляет собой новый вид - аденовирус человека G. HAdV52 так же, как и кишечные аденовирусы группы F, имеет два гена фибрилл, но в отличие от них несет RGD-мотив на белке основания пентона. HAdV52 - единственный известный аденовирус человека, имеющий дополнительный остаток тирозина в позиции 831 белка гексона -особенность, характерная для аденовирусов животных. В ретроспективном клиническом исследовании HAdV52 был обнаружен с помощью ПЦР у одного пациента из другой вспышки гастроэнтерита. Это исследование показывает, что HAdV52 может быть одним из агентов, вызывающих гастроэнтерит [93].

В дальнейшем были проведены исследования по изучению циркуляции нового аденовируса в Южной Венгрии. Методом ПЦР с использованием специфичных для данно-

го вируса праймеров было исследовано 209 образцов стула пациентов с диареей (124 ребенка и 85 взрослых) и 45 образцов сточных вод. HAdV52 не был выявлен ни в одном из исследованных образцов, что свидетельствовало об отсутствии его циркуляции на данной территории в данный период. Поскольку временные и географические факторы могут заметно влиять на эпидемиологические особенности кишечных инфекций человека, для более глубокого понимания экологии нового аденовируса необходимы дополнительные исследования [94].

Выявление аденовирусов различных видов при ОКИ у детей

В настоящее время роль аденовирусов группы F в инфекционной кишечной патологии у детей не вызывает сомнений. Однако при изучении этиологии острых кишечных инфекций постоянно выявляются не только HAdV-F, но и аденовирусы других видов. При этом авторы расходятся во мнении, является ли обнаружение других аденовирусов случайным явлением и отражает их длительную персистенцию после перенесенной ранее инфекции или «некишечные» аденовирусы имеют отношение к этиологии конкретного эпизода острого кишечного заболевания [65]. Следует отметить, что имеющиеся в настоящее время в России мультиплексные тест-системы для выявления и дифференциации ДНК (РНК) ряда кишечных патогенов содержат в своем составе реагенты, специфически выявляющие аденовирусы F [95] .

Данные о распределении на виды аденовирусов, выявленных при обследовании больных ОКИ, представлены в таблице 3.

В работах 80-90-х годов описаны аденовирусы, которые могут быть связаны с острым гастроэнтеритом -HAdV12, -18 и -31 (группа А), HAdV3 и -7 (группа В) и HAdV1, -2 и -5 (группа С) [59, 60, 89, 96, 97].

ТАБЛИЦА 3.

Выявление аденовирусов различных видов у больных ОКИ

Страна, год исследования Количество изолятов HAdV A B Доля HAdV различных видов, % C D F F/A F/C F/D B/D Ссылка

Гана, 2006 73 17,8 12,3 15,1 31,5 23,3 [98]

Япония, 2004-2005 27 3,7 11,1 8 2 [15]

Бразилия, 1996-2003 61 12 2 5 5 65 2 2 5 2 [18]

Кения, городские районы, 1999-2005 37 48,6 [108]

Кения,сельские районы, 1999-2005 16 43,8 [108]

Китай, 2005-2008 43 9,2 2,3 9,2 79,1 [19]

Германия, 2001-2002 31 9,7 29 58,1 [101]

Бангладеш, 2004-2005 17 58 42 [107]

Венесуэлла, 2003 24 43 [100]

Бразилия, 1989-2003 39 5,1 15,4 76,9 2,6 [105]

Индия, 2007-2009 101 2 3 7 77,2 [103]

Россия, Н.Новгород, 2009-2010 103 25,2 [117]

Россия, Н.Новгород, 2009-2010 116 31,2 [118]

Россия, Н.Новгород, 2009-2011 313 31,3 29,1 [119]

В более поздних исследованиях показано, что в некоторых случаях доля HAdV-F, выявляемых у больных ОКИ, меньше, чем доля аденовирусов других геногрупп. Так, при обследовании 367 детей с ОКИ в северном регионе Ганы в 2006 году аденовирусы были выявлены в 73 случаях (19,9%). Распределение аденовирусов на группы показало преобладание не HAdV-F, которые составили только 23,3%, а HAdV-D (31,5%). Кроме этого, в 17,8% случаев обнаружены HAdV-A, в 15,1% - HadV-C, 12,3% - HAdV-В [98].

В исследовании, проведенном в Нигерии, HAdV-F составили не более 8% от всех аденовирусов, выявленных у детей с диареей [99].

В Венесуэле в 2003 г. аденовирусы были обнаружены у 5% из 480 детей в возрасте до 5 лет, госпитализированных с диагнозом «острый гастроэнтерит». Только 43% выявленных аденовирусов относились к виду F [100].

В ряде сообщений показано, что HAdV-F преобладают среди аденовирусов, выявляемых у детей с ОКИ, однако аденовирусы других видов также обнаруживаются достаточно часто. Так, в исследованиях, проведенных в Китае (Lanzhou) в 2005-2008 гг., аденовирусы были выявлены у 43 из 889 детей с острой диареей (4,8% от числа обследованных). При этом преобладали аденовирусы группы F (79,1%, 34/43), однако в 9 случаях были выявлены аденовирусы группы А (серотипы 12, 18, 31), B (серотип 7), С (серотипы 2, 5, 6) [19].

При обследовании детей, поступивших в стационар с острым гастроэнтеритом в Германии, кишечные аденовирусы были обнаружены в 14% случаев (18/129). Кроме HAdV-F были выявлены аденовирусы, генетически относящиеся к группам В (3/129) и C (9/129). В контрольной группе, состоящей из 28 здоровых детей, посещающих детский сад, аденовирусы не были обнаружены. У 22 детей с некишечной патологией аденовирусы были выявлены в 3 случаях (группы А и С) [101].

С целью выявления наиболее распространенных штаммов кишечных аденовирусов в Западной Индии в 20052007 гг. было исследовано 439 образцов фекалий пациентов, госпитализированных c ОГЭ. Аденовирусы были обнаружены с частотой 7-9%. Было отмечено распространение кишечных аденовирусов серотипов 40 и 41, а также серотипа 31 при спорадических случаях гастроэнтерита [102].

Молекулярная характеристика 101 изолята аденовирусов, выделенных у детей с диареей в Калькутте (Индия), показала, что серотип 41 был преобладающим (52,5%), далее следовал серотип 40 (24.7%). Кроме этого с диареей были ассоциированы аденовирусы серотипов 15 (7%), 5 (3%) и 12 (2%) , хотя авторы не исключают вероятность в данных случаях коинфекции с другими кишечными патогенами [103].

В Тунисе аденовирусы были выявлены у 6% (35/638) детей до 5 лет, госпитализированных с острой диареей в период с октября 2003 по сентябрь 2005, причем только 57% из них (20/35) относились к виду F [104].

На основании молекулярной характеристики 39 аденовирусов, выделенных у детей со спорадическими случаями ОГЭ в Бразилии, 30 (76,9%) были отнесены к виду F, шесть (15,4%) - к виду C, два (5,1%) - к виду А. В одном случае (2,6%) имело место двойное инфицирование аденовирусами F/C. При серотипировании в реакции нейтрализации на культуре клеток Hep-2 установлено, что 14 (41,2%) были HAdV-F41, 15 (44,1%) - HAdV-F40, пять (14,7%) - HAdV-C5 и несколько образцов не были сероти-пированы. Полученные данные свидетельствуют о циркуляции HadV-C5, считающегося респираторным аденовирусом, среди детей с гастроэнтеритом в Бразилии [105].

По данным, полученным в Бразилии при обследовании детей с диареей в 1996-2003 годах, аденовирусы были выявлены в 2% случаев (61 положительный образец). Из них HAdV-F составили 65%, HAdV-А - 12%, C, D и микст-инфекции F/D - по 5%, HadV-B, а также микст-инфекции F/A, F/C и B/D - по 2% [18].

Имеется сообщение о вспышке вирусного гастроэнтерита в детском саду в Японии в 1999-2000 гг., обусловленной аденовирусом 12 (группы А) [106].

При исследовании 917 фекальных образцов, собранных от детей с острым гастроэнтеритом в Dhaka City (Бангладеш) в 2004-2005 гг., методом ПЦР аденовирусы были выявлены в 17 из 917 (1,9%) образцов. На основании секвенирования выявленные аденовирусы были отнесены к трем серотипам - 9, 10 и 40. Доминировал HAdV-F40, который составил 42% (7 из 17), HAdV-D9 составил 36% (6 из 17), HAdV-D10 выявлен в пяти случаях (32%) [107].

При изучении распространенности генотипов аденовирусов, связанных с диареей у детей из городских и сельских районах Кении (Африка), было исследовано 278 образцов стула от детей до 14 лет в (211 - от детей с диареей, 67 - без диареи). Генотипирование было проведено на основе секвенирования участка гена белка гексона. Аденовирусы были обнаружены в 37,4% образцов стула. По результатам генотипирования установлено, что среди городских детей с диареей преобладают аденовирусы вида D (18/37 - 48,6% от охарактеризованных штаммов), а в сельской местности - аденовирусы вида F (7/16 -43,8%) [108]. Авторы отмечают, что преобладание HadV-D может быть связано с высокой вероятностью ВИЧ-инфицирования городских детей, ВИЧ-статус которых на момент обследования был неизвестен. Это предположение основано на ранее полученных данных о высокой частоте выделения HadV-D ВИЧ-инфицированными пациентами [109] и о связи хронической

диареи у больных СПИДом с аденовирусами группы D [110].

Аденовирус Э, отнесенный к новому серотипу - 58-му, был идентифицирован недавно в образце фекалий больного СПИДом с тяжелой хронической диареей [111].

По мнению ряда отечественных авторов, аденовирусы являются возбудителями острых вирусных инфекций с сочетанным поражением респираторного и желудочно-кишечного тракта у детей, этиологическая роль которых в возникновении данной патологии может считаться доказанной [65].

В лаборатории молекулярной эпидемиологии вирусных инфекций Нижегородского НИИЭМ в разные годы проводили выявление аденовирусов у детей, госпитализированных с острой кишечной инфекцией. Применяли метод ПЦР с использованием тест-системы «АмплиСенс Adenovirus-EPh» производства ЦНИИЭ (Москва, Россия) для выявления ДНК аденовирусов, а также с применением лабораторной методики на основе универсальных для всех аденовирусов праймеров [112]. Частота обнаружения аденовирусов составила в период с июня 2003 по июль 2004 года 6,6%, в период с июля 2006 по июнь 2007 года -8,5% [113, 114].

В более длительных исследованиях, включающих период с июля 2006 г. по январь 2010 г. при обследовании 3645 детей в возрасте до 14 лет аденовирусы были выявлены в 8,48% случаев (в том числе в моноинфекции - 4,17%, в микстинфекции - 4,31%) [115].

В дальнейшем была осуществлена дифференциация некоторых выявленных аденовирусов. 103 изолята аденовирусов были тестированы на наличие аденовирусов группы F с помощью группоспецифических праймеров [112]. HAdV-F составили 25,2% (26 изолятов) от всех исследованных аденовирусов, причем 17 из них выявлено в моноинфекции, а 9 - в составе микстинфекции с ротави-русами, норовирусами, астровирусами или энтеровиру-сами. Остальные 77 изолятов (74,8%) не относились к группе F и, вероятно, представляют собой аденовирусы других групп [116].

В ходе дальнейших исследований была проведена идентификация HАdV-C среди выявленных аденовирусов. Для идентификации HАdV-C методом ПЦР нами разработаны специфичные для группы С праймеры, фланкирующие фрагмент ДНК, соответствующий участку гена фибриллы аденовирусов. Было исследовано 116 изолятов аденовирусов, выявленных у больных ОКИ в период с июля 2009 г. по март 2010 г. Аденовирусы группы С идентифицированы у 36 пациентов (31,0% от числа больных с аденовирусной инфекцией), причем у 26 пациентов - в виде моноинфекции, у 10 - в составе микстинфекции с ротавирусами или норовирусами [117].

Исследования были продолжены в 2010-2011 годах и обобщены за два эпидсезона [118]. При обследовании 2957 детей с ОКИ в период с июля 2009 г. по июнь 2011 г. аденовирусы обнаружены в 313 случаях, что составило 10,6% от числа обследованных. HAdV-F составили менее одной трети обнаруженных аденовирусов - 29,1%, примерно в таком же проценте случаев были идентифицированы HAdV-С - 31,3%. 18 образцов содержали аденовирусы двух видов одновременно (HAdV-F+HAdV-C). 33,9% проб не удалось типировать с помощью применяемых праймеров. Ввероятно, аденовирусы, содержащиеся в данных пробах, относятся к другим видам. При инфицировании детей HAdV-F и HAdV-С, соответственно, заболевание протекало в форме гастроэнтерита в 58,8% и 20,0% случаев, в форме энтерита - в 5,9% и 44,0%, в форме гастрита - в 29,4% и 16,0%. У детей, выделявших HAdV-С, в 16,0% случаев диагностированы сопутствующие заболевания верхних дыхательных путей - ОРВИ, лакунарная ангина.

Полученные результаты показали, что кишечные аденовирусы (HAdV-F) идентифицируются только у трети аде-новирус-инфицированных больных ОКИ. В 31,3% случаев у детей обнаруживается инфекция аденовирусами HAdV-С, протекающая с поражением желудочно-кишечного тракта, а также с сочетанным поражением желудочно-кишечного и респираторного трактов [118].

Было проведено генотипирование ряда изолятов аденовирусов. Для амплификации серотипового участка генома использовали праймеры, фланкирующие гипервариабельный регион 7-го гена гексона аденовируса [42]. Проведенные исследования позволили идентифицировать серотип двадцати четырех изолятов аденовирусов. Установлено, что шесть изолятов относятся к серотипу 1 , одиннадцать - к серотипу 2 (группа С), один - к серотипу 7 (группа В), один к серотипу 40, пять - к серотипу 41 (группа Р) [119].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, анализ данных литературы и собственных исследований показал, что в значительном количестве случаев ОКИ у детей обнаруживается моновирусная инфекция аденовирусами видов А, В, С и Э, протекающая с поражением желудочно-кишечного тракта, а также с сочетанным поражением желудочно-кишечного и респираторного трактов, что свидетельствует о их возможной роли, наряду с аденовирусами вида Р, в возникновении данной инфекционной патологии. В связи с этим, представляется целесообразным при проведении диагностических исследований по этиологической расшифровке острых кишечных инфекций выявлять не только HАdV-F, но и другие аденовирусы либо использовать методические подходы, универсальные для всех аденовирусов человека.

ЛИТЕРАТУРА

1. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях (Форма 1) за январь - декабрь 2013 года. http://75.rospotrebnadzor.ru/content/svedeniya-ob-infektsionnykh-i-parazitarnykh-zabolevaniyakh-forma-1-za-yanvar-dekabr-2013-god (дата обращения 25.02.2014).

Svedeniya ob infektsionnykh i parazitarnykh zabolevaniyakh (Forma 1) za yanvar' - dekabr' 2013 goda. http://75.rospotrebnadzor.ru/content/svedeniya-ob-infektsionnykh-i-parazitarnykh-zabolevaniyakh-forma-1-za-yanvar-dekabr-2013-god (accessed 25 February 2014).

2. Glass R.I., Bresee J., Jiang B., Gentsch J., Ando T., Fankhauser R., Noel J., Parashar U., Rosen B., MonroeS.S. Gastroenteritis viruses: an overview. Novartis Found Symp. 2001. V. 238. P. 5-19.

3. Wilhelmi I., Roman E., Sanchez-Fauquier A. Viruses causing gastroenteritis. Clin. Microbiol. Infect. 2003. V.9. № 4. P. 247-262.

4. Anderson EJ. Prevention and treatment of viral diarrhea in pediatrics. Expert. Rev. Anti Infect. Ther. 2010. V. 8. № 2. P. 205 -217.

5. Ganesh B., Nataraju S.M., Rajendran K., Ramamurthy T., Kanungo S., Manna B., Nagashima S., Sur D., Kobayashi N., Krishnan T. Detection of closely related Picobirnaviruses among diarrhoeic children in Kolkata: evidence of zoonoses? Infect. Genet. Evol. 2010. V. 10. № 4. Р. 511-516.

6. Harvala H., Simmonds P. Human parechoviruses: Biology, epidemiology and clinical significance. J. Clin. Virol. 2009. V. 45. P. 1-9.

7. Kaikkonen S., Rsnen S., Rmet M., Vesikari T. Aichi virus infection in children with acute gastroenteritis in Finland. Epidemiol. Infect. 2010. V. 138. № 8. P. 1166-1171.

8. Khalili B., Cuevas L.E., Reisi N., Dove W., Cunliffe N.A., Hart C.A. Epidemiology of rotavirus diarrhoea in Iranian children. J. Med. Virol. 2004. V. 73. №2. P. 309-312.

9. Phan T.G., Okame M., Nguyen T.A., Maneekarn N., Nishio O., Okitsu S., Ushijima H. Human astrovirus, norovirus (GI, GII), and sapovirus infections in Pakistani children with diarrhea. J. Med Virol. 2004. V. 73. № 2. P. 256-61.

10. Simpson R., Aliyu S., Iturriza-G mara M., Desselberger U., Gray J. Infantile viral gastroenteritis: on the way to closing the diagnostic gap. Med. Virol. 2003. V. 70. №2. P. 258-62.

11. Vicente D., Cilla G., Montes M., Prez-Yarza E.G., Prez-Trallero E. Human bocavirus, a respiratory and enteric virus. Emerg. Infect. Dis. 2007. V. 13. №4. P. 636-637.

12. Finkbeiner S.R., Allred A.F., Tarr P.I., Klein E.J., Kirkwood C.D., Wang D. Metagenomic Analysis of Human Diarrhea: Viral Detection and Discovery. PloS. Pathog. 2008. V. 4. № 2. e1000011.

13. Nakamura S., Yang C.S., Sakon N., Ueda M., Tougan T., Yamashita A., Goto N., Takahashi K., Yasunaga T., Ikuta K., Mizutani T., Okamoto Y., Tagami M., Morita R., Maeda N., Kawai J., Hayashizaki Y., Nagai Y., Horii T., Iida T., Nakaya T. Direct metagenomic detection of viral pathogens in nasal and fecal specimens using an unbiased high-throughput sequencing approach. PLoS One. 2009. V. 4. № 1:e4219.

14. Козина Г.А. Клинико-эпидемиологические особенности и вопросы терапии острых кишечных инфекций аденовирусной этиологии (F 40/41) у детей: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 2010. 24 с.

Kozina G.A. Kliniko-epidemiologicheskie osobennosti i voprosy terapii ostrykh kishechnykh infektsiy adenovirusnoy etiologii (F 40/41) u detey: avtoref. diss. ... kand. med. nauk. M., 2010. 24 s.

15. Shimizu H., Phan T.G., Nishimura S., Okitsu S., Maneekarn N., Ushijima H. An outbreak of adenovirus serotype 41 infection in infants and children with acute gastroenteritis in Maizuru City, Japan. Infect. Genet. Evol. 2007. V. 7. № 2. P. 279-284.

16. Uhnoo I., Svensson L., Wadell G. Enteric adenoviruses. Baillieres Clin. Gastroenterol. 1990. V. 4. № 3. P. 627-642.

17. Van R., Wun C.C., O'Ryan M.L., Matson D.O., Jackson L., Pickering L.K. Outbreaks of human enteric adenovirus types 40 and 41 in Houston day care centers. J. Pediatr. 1992. V. 120. №. 4. Pt 1. P. 516-521.

18. Filho E.P., da Costa Faria N.R., Fialho A.M., de Assis R.S., Almeida M.M., Rocha M., Galvo M., dos Santos F.B., Barreto M.L., Leite J.P. Adenoviruses associated with acute gastroenteritis in hospitalized and community children up to 5years old in Rio de Janeiro and Salvador, Brazil. J. Med. Microbiol. 2007. V. 56. Pt 3. P. 313-319.

19. Qi H.M., Jin Y., Duan Z.J. Ye X.H., Cheng W.X., Zhu L. Molecular

epidemiology of human adenovirus diarrhea among infants and young children in Lanzhou from July 2005 to June 2008. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2009. V. 47. №12. P. 922-925.

20. Rowe W.P. Hubner R.J. Gilmore L.K., Parrot R.H., Ward T.G. Isolation of a cytopathogenic agent from human adenoids undergoing spontaneous degeneration in tissue culture // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1953. Vol. 84. № 3. P. 570-573.

21. Hubner R.J., Rowe W.P, Ward T.G., Parrot R.H., Bell J.A. Adenoidal-pharyngeal-conjunctival agents: a newly recognized group of common viruses of the respiratory system. N. Engl. J. Med. 1954. V. 251. № 27. P. 1077-1086.

22. Enders J.F., BellJ.A., Dingle J.H., Francis T. Jr., Hillerman M.R., HubnerR.J., Payne A.M. Adenoviruses: group name proposed for new respiratory-tract viruses. Science. 1956. V. 124. № 3212. P. 119-120.

23. Trentin J.J., Yabe Y., Taylor G. The quest for human cancer viruses. Science. 1962. V. 137. № 3533. P. 835-841.

24. Hubner R.J., Rowe W.P., Lane W.T. Oncogenic effects in hamsters of human adenovirus types 12 and 18. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1962. V. 48. P. 2051-2058.

25. Taxonomy. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/taxonomy?term=adenoviridae (accessed 25 Febriary 2014).

26. Berk A.J. Adenoviridae: the viruses and their replication. In: Knipe D.M. and Howley P.M. (eds), Fields Virology, 5th edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA. 2007. P. 2355-2394

27. Львов Д.К., Щелканов М.Ю. Аденовирусы (Adenoviridae). Медицинская вирусология. Руководство / под ред. академика РАМН Д.К. Львова. М., 2008. С. 245-250.

L'vov D.K., Shchelkanov M.Yu. Adenovirusy (Adenoviridae). Meditsinskaya virusologiya. Rukovodstvo /pod red. akademika RAMN D.K. L'vova. M., 2008. S. 245-250.

28. Wu E., Pache L., Von Seggern D.J. Von Seggern D.J., Mullen T.M., Mikyas Y., Stewart P.L., Nemerow G.R. Flexibility of the adenovirus fiber is required for efficient receptor interaction. J. Virol. 2003. V. 77. № 13. P. 72257235.

29. Giberson A.N., Davidson A.R., Parks R.J. Chromatin structure of adenovirus DNA throughout infection // Nucleic Acids Res. 2012. V. 40. № 6. P. 2369-76

30. Reddy V.S., Natchiar S.K., Stewart P.L., Nemerow G.R. Crystal structure of human adenovirus at 3.5 A resolution. Science. 2010. V. 329. № 5995. P. 10711075.

31. Liu H., Jin L., Koh S.B. Atanasov I., Schein S., Wu L., Zhou Z.H. Atomic structure of human adenovirus by cryo-EM reveals interactions among protein networks. Science. 2010. V. 329. № 5995. P. 1038-1043.

32. Davison A.J., Benko M. Harrach B. Genetic content and evolution of adenoviruses. J. Gen. Virol. 2003. V. 84. P. 2895-2908.

33. Berget S.M., Moore C., Sharp P.A. Spliced segments at the 5' terminus of adenovirus 2 late mRNA. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1977. V. 74. № 8. P. 31713175.

34. Chow L.T., Gelinas R.E., Broker T.R., Roberts R.J. An amazing sequence arrangement at the 5' ends of adenovirus 2 messenger RNA Cell. 1977. V. 12. №1. P. 1-8.

35. Горелов А.В., Козина Г.А., Подколзин А.Т. Особенности клиники острых кишечных инфекций аденовирусной этиологии у детей. Инфекционные болезни. 2009. Т. 7. № 1. С. 33-37.

Gorelov A.V., Kozina G.A., Podkolzin A.T. Osobennosti kliniki ostrykh kishechnykh infektsiy adenovirusnoy etiologii u detey. Infektsionnye bolezni.

2009. T. 7. № 1. S. 33-37.

36. Козина Г.А., Горелов А.В., Подколзин А.Т., Шипулин Г.А. Особенности клиники острых кишечных инфекций аденовирусной этиологии у детей. Материалы II Ежегодного конгресса по инфекционным болезням. Инфекционные болезни. 2010. Т. 8. Приложение 1. С. 100.

Kozina G.A., Gorelov A.V., Podkolzin A.T., Shipulin G.A. Osobennosti kliniki ostrykh kishechnykh infektsiy adenovirusnoy etiologii u detey. Materialy II Ezhegodnogo kongressa po infektsionnym boleznyam. Infektsionnye bolezni.

2010. T. 8. Prilozhenie 1. S. 100.

37. Echavarria M. Adenoviruses. In: Zuckerman A.J., Banatvala J.E., Pattison J.R., eds. Principles and Practice of Clinical Virology. Sixth Editioned. Chichester: John Wiley & Sons. 2009. P. 463-488.

38. Madisch I., Harste G., Pommer H., Heim A. Phylogenetic Analysis of the Main Neutralization and Hemagglutination Determinants of All Human Adenovirus Prototypes as a Basis for Molecular Classification and Taxonomy. J. Virol. 2005. V. 79. № 24. P. 15265-15276.

39. Madisch I., Hofmayer S., Moritz C., Grintzalis A., Hainmueller J., Pring-Akerblom P., Heim A. Phylogenetic Analysis and Structural Predictions of Human Adenovirus Penton Proteins as a Basis for Tissue-Specific Adenovirus Vector Design Grintzalis. J. Virol. 2007. V. 81. № 15. P. 8270-8281.

40. Soares C.C., Volotao E.M., Albuquerque M.C., da Silva F. M., de Carvalho T. R., Nozawa C. M., Linhares R. E., Santos N. Genotyping of enteric adenoviruses by using single-stranded conformation polymorphism analysis and heteroduplex mobility assay. J. Clin. microbiol. 2004. V. 42. № 4. P. 1723-1726.

41. Allard A., Albinsson B., Wadell G. Rapid typing of human adenoviruses by a general PCR combined with restriction endonuclease analysis. Clin Microbiol. 2001. V. 39. № 2. P. 498-505.

42. Sarantis H., Johnson G., Brown M., Petric M. Tellier R. Comprehensive detection and serotyping of human adenoviruses by PCR and sequencing. J. Clin. Microbiol. 2004. V. 42. № 9. P. 3963-3969.

43. Meier O., Greber U.F. Adenovirus endocytosis. J. Gene Med. 2004. V. 6. Suppl 1. P. 152-163. Review.

44. Smith J.G., Wiethoff C.M., Stewart P.L., Nemerow G.R. Adenovirus. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2010. V. 343. P. 195-224. Review.

45. Wickham T.J., Mathias P., Cheresh D.A., Nemerow G.R.. Integrins alpha v beta 3 and alpha v beta 5 promote adenovirus internalization but not virus attachment. Cell. 1993. V. 73. № 2. P. 309-319.

46. Albinsson B., Kidd A.H. Adenovirus type 41 lacks an RGD alpha(v)-integrin binding motif on the penton base and undergoes delayed uptake in A549 cells. J. Virus research. 1999. V. 64. № 2. P. 125-136.

47. Bergelson J.M., Cunningham J.A., Droguett G., Kurt-Jones E.A., Krithivas A., Hong J.S., Horwitz M.S., Crowell R.L., Finberg R.W. Isolation of a common receptor for Coxsackie B viruses and adenoviruses 2 and 5. Science. 1997. V. 275. № 5304. P. 1320-1323.

48. Zhang Y, Bergelson J.M. Adenovirus receptors. J. Virol. 2005. V. 79. № 19. P. 12125-12131.

49. Short J. J., Pereboev A. V., Kawakami Y., Vasu C., Holterman M. J., Curiel D. T.. Adenovirus serotype 3 utilizes CD80 (B7.1) and CD86 (B7.2) as cellular attachment receptors. Virology. 2004. V. 322. P. 349-359.

50. Hassell J. R., Kimura J. H., Hascall V.C. Proteoglycan core protein families //Annu. Rev. Biochem. 1986. V. 55. P. 539-567.

51. Arnberg N., Edlund K., Kidd A. H., Wadell G. Adenovirus type 37 uses sialic acid as a cellular receptor. J. Virol. 2000. V. 74. P. 42-48.

52. Arnberg N., Kidd A. H., Edlund K., Olfat F., and Wadell G. Initialinteractions of subgenus D adenoviruses with A549 cellular receptors: sialic acid versus alpha (v) integrins. J. Virol. 2000. V. 74. P. 7691-7693.

53. Perez-Berna A.J., Marabini R., Scheres S.H., Menendez-Conejero R., Dmitriev I.P., Curiel D.T., Mangel W.F., Flint S.J., San Martin C. Structure and uncoating of immature adenovirus. Mol. Biol. 2009. V. 392. № 2. P. 547-557.

54. Покровский В.И., Пак С.Г.,. Брико Н.И, Данилкин Б.К. Аденовирусная инфекция. В кн. Инфекционные болезни и эпидемиология. М. 2007. С. 361-366.

Pokrovskiy V.I., Pak S.G., Briko N.I., Danilkin B.K. Adenovirusnaya infekciya. Infekcionnye bolezni i epidemiologiya. М. 2007. S. 361-366.

55. He J. W., Jiang S. Quantification of enterococci and human adenoviruses in environmental samples by real-time PCR. Applied and environmental microbiology. 2005. V. 71. № 5. P. 2250-2255.

56. Сироткин А. К., Сергеева Н. В., Тихомирова О. В. Воробьев В.В., Романовская-Романько Е.А. Этиология вирусных гастроэнтеритов у детей в Санкт-Петербурге в 2001 - 2003 гг. // Материалы Международного конгресса «Ликвидация и элиминация инфекционных болезней - прогресс и проблемы». С.-Петербург, 4-5 сентября 2003 г. СПб., 2003. С. 117.

Sirotkin A. K., Sergeeva N. V., Tikhomirova O. V. Vorob'ev V.V., Romanovskaya-Roman'ko E.A. Etiologiya virusnykh gastroenteritov u detey vSankt-Peterburge v 2001 - 2003 gg. // Materialy Mezhdunarodnogo kongressa «Likvidatsiya i eliminatsiya infektsionnykh bolezney - progress i problemy». S.-Peterburg, 4-5 sentyabrya 2003 g. SPb., 2003. S. 117.

57. Adhikary, A. K., Numaga J., Kaburaki T., Kawashima H., Kato S., Araie M., Miyata K., Shimizu H., Yagyu F., Suzuki E., Ushijima H. Rapid detection and typing of oculopathogenic strains of subgenus D adenoviruses by fiber-based

PCR and restriction enzyme analysis. Investig. Ophthalmol.Vis. Sci. 2001. V. 42. P. 2010-2015.

58. Avelln A., Prez P., Aguilar J.C., Lejarazu R, Echevarria J.E. Rapid and sensitive diagnosis of human adenovirus infections by a generic polymerase chain reaction. J. Virol. Methods. 2001. V. 92. №2. P. 113-20.

59. Brown M. Laboratory identification of adenoviruses associated with gastroenteritis in Canada from 1983 to 1986. J. Clin. Microbiol. 1990. V. 28. P. 1525-1529.

60. Brown M., Petric, M., Middleton P.J. Diagnosis of fastidious enteric adenoviruses 40 and41 in stool specimens. J. Clin. Microbiol. 1984. V. 20. P. 334338.

61. Jacobsson P.A., Johansson M.E., Wadell G. Identification of an enteric adenovirus by immunoelectroosmophoresis (IEOP) technique. J. Med. Virol. 1979. V. 3. № 4. P. 307-312.

62. Kidd A.H., Madeley C.R. In vitro growth of some fastidious adenoviruses from stool specimens. J. Clin. Pathol. 1981. V. 34. № 2. P. 213-216.

63. Wigand R., Baumeister H.G., Maass G., Kuhn J., Hammer H.J. Isolation and identification of enteric adenoviruses. J. Med. Virol. 1983. V. 11. № 3. P. 233240.

64. Wold W.S.M., Horwitz M.S. Adenoviruses. In: Knipe D.M. and Howley P.M. (eds), Fields Virology, 5th edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, 2007. P. 2395-2455.

65. Осидак Л.В., Дондурей Е.А., Дриневский В.П. Острые вирусные инфекции с сочетанным поражением респираторного и желудочно-кишечного трактов у детей (этиология, эпидемиология, диагностика, клинико-лабора-торная характеристика, лечение). Пособие для врачей. СПб. 2007. 90 с.

Osidak L.V., Dondurey E.A., Drinevskiy V.P. Ostrye virusnye infektsii s sochetannym porazheniem respiratornogo i zheludochno-kishechnogo traktov u detey (etiologiya, epidemiologiya, diagnostika, kliniko-laboratornaya kharakteristika, lechenie). Posobie dlya vrachey. SPb. 2007. 90 s.

66. Akiyama H., Kurosu T., Sakashita C., Inoue T., Mori S.-I., Ohashi K., Tanikawa S., Sakamaki H., Onozawa Y., Chen Q., Zheng H., Kitamura T. Adenovirus is a key pathogen in hemorrhagic cystitis associated with bone marrow transplantation. Clin. Infect. Dis. 2001. V. 32. P. 1325-1330.

67. Biere B, Schweiger B. Human adenoviruses in respiratory infections: sequencing of the hexon hypervariable region reveals high sequence variability. J. Clin. Virol. 2010. V. 47. № 4. P. 366-371.

68. Lee J., Choi E.H., Lee H.J. Comprehensive serotyping and epidemiology of human adenovirus isolated from the respiratory tract of Korean children over 17 consecutive years (1991-2007). J. Med. Virol. 2010. V. 82. № 4. P. 624-631.

69. Schnurr D., Bollen A., Crawford-Miksza L., Dondero M.E., Yagi S. Adenovirus mixture isolated from the brain of an AIDS patient with encephalitis. J. Med. Virol. 1995. V. 47. № 2. P. 168-171.

70. Echavarria M., Maldonado D., Elbert G., Videla C., Rappaport R., Carballal G. Use of PCR to demonstrate presence of adenovirus species B, C, or Fas well as coinfection with two adenovirus species in children with flu-like symptoms. J. Clin. Microbiol. 2006. V. 44. P. 625-627.

71. Slatter M.A., Read S., Taylor C.E., Crooks B.N., Abinun M., Flood T.J., Cant A.J., Wright C., GenneryA.R. Adenovirus type F subtype41 causing disseminated disease following bone marrow transplantation for immunodeficiency. J. Clin. Microbiol. 2005. V. 43. P. 1462-1464.

72. Khetsuriani N., Tong S., Lu X., Reed S., Erdman D., Campbell A., Supawat K., Liamsuwan S., Jothikumar N., Olsen S. Systemic infection with enteric adenovirus in immunocompetent child with Haemophilus influenzae disease. Emerg. Infect. Dis. 2009. V. 15. № 2. P. 355-357.

73. Flewett T. H., Bryden A. S., Davies H., Morris C. A. Epidemic viral enteritis in a long-stay children's ward. Lancet. 1975. V. 1. № 7897. P. 4-5.

74. Shoub B. D., Koornhof H. J., Lecatsas G., Prozesky0. W., Freiman I., Hartman E., Kassel H. Viruses in acute summer gastroenteritis in black infants. Lancet. 1975. V. 1. №7915. P. 1093-1094.

75. Johansson M.E., Uhnoo I., Kidd A.H, Madeley C.R., Wadell G. Direct identification of enteric adenovirus, a candidate new serotype, associated with infantile gastroenteritis. J. Clin. Microbiol. 1980. V. 12. № 1. P. 95-100.

76. de Jong J.C., Wigand R., Kidd A.H. Wadell G., Kapsenberg J.G., Muzerie C.J., Wermenbol A.G., Firtzlaff R.G. Candidate adenoviruses 40 and 41: fastidious adenoviruses from human infant stool. J. Med. Virol. 1983. V. 11. № 3. P. 215-31.

77. Uhnoo I., Waddell G., Svensson L., Johansson M. V. Two new serotypes of enteric adenoviruses causing infantile diarrhea. Dev. Biol. Stand. 1983. V. 53. P. 311-318.

78. Favier A.L., Burmeister W.P., Chroboczek J. Unique physicochemical properties of human enteric Ad41 responsible for its survival and replication in the gastrointestinal tract. Virology. 2004. V. 322. №1. P. 93-104.

79. Ishino M., Ohashi Y., Emoto T., Sawada Y., Fujinaga K. Characterization of adenovirus type 40 E1 region. Virology. 1988. V. 165. № 1. P. 95-102.

80. LiL., Shimizu H., Phuong Doan L.T., TungP.G., Okitsu S., Nishio O., Suzuki E., Seo J.K., Kim K.S., Werner E., M ller G., Ushijima H. Characterizations of adenovirus type 41 isolates from children with acute gastroenteritis in Japan, Vietnam, and Korea. J. Clinical Microbiology. 2004. V. 42. № 9. P. 4032-4039.

81. Kidd A.H., Chroboczek J., Cusack S., Ruigrok R.W. Adenovirus type 40 virions contain two distinct fibers. J. Virology. 1993. V. 192. № 1. Р. 73-84.

82. Basu G., Rossouw J., Sebunya T.K., Gashe B.A., de Beer M., Dewar J.B., Steele A.D. Prevalence of rotavirus, adenovirus and astrovirus infection in young children with gastroenteritis in Gaborone, Botswana. East Afr. Med. J. 2003. V. 80. №12. P. 652-655.

83. Cevenini R., Mazzaracchio R., Rumpianesi F., Donati M., Moroni A., Sambri V., La Placa M. Prevalence of enteric adenovirus from acute gastroenteritis: a five year study. Eur. J. Epidemiol. 1987. V. 3. № 2. P. 147-150.

84. Cruz J.R., Caceres P., Cano F., Flores J., Bartlett A., Torun B. Adenovirus types 40 and 41 and rotaviruses associated with diarrhea in children from Guatemala. J. Clin Microbiol. 1990. V. 28. № 8. P. 1780-1784.

85. Grimwood K., Carzino R., Barnes G.L., Bishop R.F.. Patients with enteric adenovirus gastroenteritis admitted to an Australian pediatric teaching hospital from 1981 to 1992. J. Clin. Microbiol. 1995. V. 33. № 1. P. 131-136.

86. Herrmann J.E., Blacklow N.R., Perron-Henry D.M., Clements E., Taylor D.N., Echeverria P. Incidence of enteric adenoviruses among children in Thailand and the significance of these viruses in gastroenteritis. J. Clin. Microbiol. 1988. V. 26. № 9. P. 1783-1786.

87. Bon F., Fascia P., Dauvergne M., Tenenbaum D., Planson H, Petion A.M., Pothier P., Kohli E. Prevalence of group A rotavirus, human calicivirus, astrovirus, and adenovirus type 40 and 41 infections among children with acute gastroenteritis in Dijon, France. J. Clin. Microbiol. 1999. V. 37. №9. P. 3055-3058.

88. Madeley C.R. The emerging role of adenoviruses as inducers of gastroenteritis. Pediatr. Infect. Dis. 1986. V. 5 (1 Suppl). P. 63-74.

89. Uhnoo I., Wadell G., Svensson L., Johansson M. E. Importance of enteric adenoviruses 40 and 41 in acute gastroenteritis in infants and young children. J. Clin. Microbiol. 1984. V. 20. P. 365-372.

90. Colomba C., De Grazia S., Giammanco G.M., Saporito L., Scarlata F., Titone L., Arista S. Viral gastroenteritis in children hospitalised in Sicily, Italy. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2006. V. 25. № 9. P. 570-575.

91. Giordano M.O., Ferreyra L.J., Isa M.B., Martinez LC, YudowskySI, Nates SV. The epidemiology of acute viral gastroenteritis in hospitalized children in Cordoba City, Argentina: an insight of disease burden. Rev. Inst. Med. Trop. Sao Paulo. 2001. V. 43. № 4. P. 193-197.

92. Подколзин А. Т., Мухина А. А., Шипулин Г. Г. Изучение этиологии острых кишечных инфекций у детей, госпитализированных в инфекционные отделения стационаров Москвы. Инфекционные болезни. 2004. Т. 2. № 4. С. 85-91.

Podkolzin A. T., Mukhina A. A., Shipulin G. G. Izuchenie etiologii ostrykh kishechnykh infektsiy u detey, gospitalizirovannykh v infektsionnye otdeleniya statsionarov Moskvy. Infektsionnye bolezni. 2004. T. 2. № 4. S. 85-91.

93. ones M.S. 2nd, Harrach B., Ganac R.D., Gozum M.M., Dela Cruz W.P., Riedel B., Pan C., Delwart E.L., Schnurr D.P. New adenovirus species found in a patient presenting with gastroenteritis. J. Virol. 2007. V. 81. №11. P. 5978-5984.

94. B nyai K., Martella V., Meleg E., Kisfali P., Peterfi Z., Benko M., Melegh B., Szucs G. Searching for HAdV-52, the putative gastroenteritis-associated human adenovirus serotype in Southern Hungary. New Microbiol. 2009. V. 32. № 2. P. 185-188.

95. Подколзин А.Т., Абрамычева Н.Ю., Фенске Е.Б., Битиева Р. Л., Шипулин Г. А., Сагалова О. И., Павленко Е. В., Мазепа В. Н., Иванова Г. И., Семена А. В., Тагирова З. Г., Иванова В. В., Молочный В. П., Малеев В. В. Разработка скри-нингового теста для дифференциальной диагностики острых кишечных инфекций на основе мультиплексной ОТ-ПЦР с гибридизационно-флуорес-центной детекцией продуктов амплификации // Материалы IX съезда

Всеросс. научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. М., 2007. Т. 3. С. 73.

Podkolzin A.T., Abramycheva N.Yu., Fenske E.B., Bitieva R. L., Shipulin G. A., Sagalova O. I., Pavlenko E. V., Mazepa V. N., Ivanova G. I., Semena A. V., Tagirova Z. G., Ivanova V. V., Molochnyy V. P., Maleev V. V. Razrabotka skriningovogo testa dlya differentsial'noy diagnostiki ostrykh kishechnykh infektsiy na osnove mul'tipleksnoy OT-PTsR s gibridizatsionno-fluorestsentnoy detektsiey produktov amplifikatsii//Materialy IX s"ezda Vseross. nauchno-prakticheskogo obshchestva epidemiologov, mikrobiologov i parazitologov. M., 2007. T. 3. S. 73.

96. Gomes S. A., Candeias J. A., Monteiro S. P., Pereira H. G., Niel C. New genome types of adenovirus types 1,3, and 5 isolated from stools of children in Brazil. J. Clin. Microbiol. 1989. V. 27. P. 1022-1026.

97. Leite J. P., Pereira H. G., Azeredo R. S., Schatzmayr H. G. Adenoviruses in faeces of children with acute gastroenteritis in Rio de Janeiro, Brazil. J. Med. Virol. 1985. V. 15. P. 203-209.

98. Silva P.A., Stark K., Mockenhaupt F.P., Reither K., Weitzel T., Ignatius R., Saad E., Seidu-Korkor A., Bienzle U., Schreier E. Molecular characterization of enteric viral agents from children in northern region of Ghana. J. Med. Virol. 2008. V. 80. № 10. P. 1790-1798.

99. Aminu M., Ahmad A.A., Umoh J.U., de Beer M.C., Esona M.D., Steele A.D. Adenovirus infection in children with diarrhea disease in Northwestern Nigeria. Ann. Afr. Med. 2007. V. 6. № 4. P. 168-73.

100. Gonzalez G.G., Liprandi F., Ludert J.E. Molecular epidemiology of enteric viruses in children with sporadic gastroenteritis in Valencia, Venezuela. J. Med. Virol. 2011. V. 83. №11. P. 1972-1982.

101. Oh D.Y., Gaedicke G., Schreier E. Viral agents of acute gastroenteritis in German children: prevalence and molecular diversity. J. Med. Virol. 2003. V. 71. № 1. - P. 82-93.

102. Verma H., ChitambarS.D., Varanasi G. Identification and characterization of enteric adenoviruses in infants and children hospitalized for acute gastroenteritis. J. Med. Virol. 2009. V. 81. № 1. P. 60-64.

103. Dey R.S., Ghosh S., Chawla-Sarkar M., Panchalingam S., Nataro J.P., Sur D., Manna B., Ramamurthy T. Circulation of a novel pattern of infections by enteric adenovirus serotype 41 among children below 5 years of age in Kolkata, India. J. Clin. Microbiol. 2011. V. 49. № 2. P. 500-505.

104. Fodha I., Chouikha A., Dewar J., Trabelsi A., Boujaafar N., Steele A.D. Prevalence of adenovirus antigens in children presenting with acute diarrhea. Med. Trop. (Mars). 2007. V. 67. № 3. P. 256 -258.

105. de Freitas E.R., Borges A.M., Fiaccadori F.S., e Souza M.B., Cardoso D.D. Molecular characterization of adenovirus detected from fecal samples obtained from children in the Central West region of Brazil. Arch. Virol. 2010. V. 155. № 10. - P. 1693-1696.

106. Akihara S., Phan T.G., Nguyen T.A., Hansman G., Okitsu S., Ushijima H. Existence of multiple outbreaks of viral gastroenteritis among infants in a day care center in Japan. Arch. Virol. 2005. V. 50. №, N 10. P. 2061-2075.

107. Dey S.K., Shimizu H., Phan T.G., Hayakawa Y., Islam A., Salim A.F., Khan A.R., Mizuguchi M., Okitsu S., Ushijima H. Molecular epidemiology of adenovirus infection among infants and children with acute gastroenteritis in Dhaka City, Bangladesh. Infect. Genet. Evol. 2009. V. 9. № 4. P. 518-522.

108. Magwalivha M., Wolfaardt M., Kiulia N.M., van Zyl W.B., Mwenda J.M., Taylor M.B. High prevalence of species D human adenoviruses in fecal specimens from Urban Kenyan children with diarrhea. J. Med. Virol. 2010. V. 82. № 1. P. 77-84.

109. Echavarria M. Adenoviruses in immunocompromised hosts. Clin. Microbiol. Rev. 2008. V. 21. P. 704-715.

110. Hierholzer J.C. Adenoviruses in the immunocompromised host. Clin. Microbiol. Rev. 1992. V. 5. P. 262-274.

111. Liu E.B., Ferreyra L., Fischer S.L., Pavan J.V., Nates S.V., Hudson N.R., Tirado D., Dyer D.W., Chodosh J., Seto D., Jones M.S.GeneticAnalysis of a Novel Human Adenovirus with a Serologically Unique Hexon and a Recombinant Fiber Gene. PLoS ONE. 2011. Vol. 6. № 9: e24491.

112. Xu W., McDonough M.C., Erdman D.D. Species-specific identification of human adenoviruses by a multiplex PCR assay. J. Clin. Microbiology. 2000. Vol. 38. №11. P. 4114-4120.

113. Епифанова Н.В., Бычкова В.А., Новикова Н.А. Аденовирусы при острых гастроэнтеритах у детей // Материалы IX съезда Всероссийского общества

эпидемиологов, микробиологов и паразитологов, Москва, 26-27 апреля 2007 г. М., 2007. Т.1. С. 146-147.

Epifanova N.V., Bychkova V.A., Novikova N.A. Adenovirusy pri ostrykh gastroenteritakh u detey // Materialy IX s"ezda Vserossiyskogo obshchestva epidemiologov, mikrobiologov i parazitologov, Moskva, 26-27 aprelya 2007 g. M., 2007. T.1. S. 146-147.

114. Епифанова Н.В., Голицына Л.Н., Луковникова Л.Б., Новикова Н.А. Спектр кишечных вирусов, выявляемых у детей с гастроэнтеритом. Вестник Российской Военно-медицинской Академии. 2008, приложение. № 2 (22).

4. II. С. 550.

Epifanova N.V., Golitsyna L.N., Lukovnikova L.B., Novikova N.A. Spektr kishechnykh virusov, vyyavlyaemykh u detey s gastroenteritom. Vestnik Rossiyskoy Voenno-meditsinskoy Akademii. 2008, prilozhenie №2 (22). Ch. II.

5. 550.

115. Епифанова Н.В., Луковникова Л.Б., Голицына Л.Н., Фомина С.Г., Зверев В.В., Пономарева Н.В., Парфенова О.В., Новиков Д.В., Волкова М.А., Новикова Н.А. Этиологическая структура вирусных кишечных инфекций у детей в Нижнем Новгороде. Медицинский альманах. 2010. № 2. С. 233-236.

Epifanova N.V., Lukovnikova L.B., Golitsyna L.N., Fomina S.G., Zverev V.V., Ponomareva N.V., Parfenova O.V., Novikov D.V., Volkova M.A., Novikova N.A. Etiologicheskaya struktura virusnykh kishechnykh infektsiy u detey v Nizhnem Novgorode. Meditsinskiy al'manakh. 2010. № 2. S. 233-236.

116. Епифанова Н.В., Новикова Н.А., Луковникова Л.Б., Фомина С.Г., Голицына Л.Н., Зверев В.В., Волкова М.А. Оценка роли аденовирусов «не-группы F» в этиологии острых кишечных заболеваний у детей // Материалы II Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. Москва, 29-31 марта 2010 г. Инфекционные болезни. 2010. T. 8. Приложение 1. С. 105-106.

Epifanova N.V., Novikova N.A., Lukovnikova L.B., Fomina S.G., Golitsyna L.N., Zverev V.V., Volkova M.A. Otsenka roli adenovirusov «ne-gruppy F» v etiologii ostrykh kishechnykh zabolevaniy u detey. Materialy II Ezhegodnogo Vserossiyskogo kongressa po infektsionnym boleznyam. Moskva, 29-31 marta 2010 g. Infektsionnye bolezni. 2010. 2010. T. 8. Prilozhenie 1. S. 105-106.

117. Епифанова Н.В., Голицына Л.Н., Новикова Н.А. Идентификация аденовирусов группы С у детей с острой кишечной инфекцией // Материалы Международной конференции «Развитие научных исследований и надзор за инфекционными заболеваниями» С.-Петербург, 18-20 мая 2010 г. СПб. 2010. С. 96.

Epifanova N.V., Golitsyna L.N., Novikova N.A. Identifikatsiya adenovirusov gruppy S u detey s ostroy kishechnoy infektsiey // Materialy Mezhdunarodnoy konferentsii «Razvitie nauchnykh issledovaniy i nadzor za infektsionnymi zabolevaniyami» S.-Peterburg, 18-20 maya 2010 g. SPb. 2010. S. 96.

118. Епифанова Н.В., Новикова Н.А. Аденовирусы видов F и C у детей, госпитализированных в кишечное отделение инфекционного стационара // Материалы научно-практической конференции Роспотребнадзора «Научное обеспечение противоэпидемической защиты населения». Нижний Новгород, 11 апреля 2012 г. Нижний Новгород, 2012. С. 42-46.

Epifanova N.V., Novikova N.A. Adenovirusy vidov F i C u detey, gospitalizirovannykh v kishechnoe otdelenie infektsionnogo statsionara // Materialy nauchno-prakticheskoy konferentsii Rospotrebnadzora «Nauchnoe obespechenie protivoepidemicheskoy zashchity naseleniya». Nizhniy Novgorod, 11 aprelya 2012 g. Nizhniy Novgorod, 2012. S. 42-46.

119. Епифанова Н.В., Голицына Л.Н., Новикова Н.А., Парфенова О.В. Определение серотипа аденовирусов молекулярно-генетическими методами // Труды третьего съезда военных врачей медико-профилактического профиля вооруженных сил Российской Федерации «Достижения науки и практики в обеспечении санитарно- эпидемиологического благополучия вооруженных сил Российской Федерации». СПб., 2010. С. 295-296.

Epifanova N.V., Golitsyna L.N., Novikova N.A., Parfenova O.V. Opredelenie serotipa adenovirusov molekulyarno-geneticheskimi metodami // Trudy tret'ego s"ezda voennykh vrachey mediko-profilakticheskogo profilya vooruzhennykh sil Rossiyskoy Federatsii «Dostizheniya nauki i praktiki v obespechenii sanitarno-epidemiologicheskogo blagopoluchiya vooruzhennykh sil Rossiyskoy Federatsii». SPb., 2010. S. 295-296.