ЛЕЧЕНИЕ РАКА ПРИ ПОМОЩИ TG02
CANCER TREATMENT WITH TG02

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Область, к которой относится изобретение
В настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения больного злокачественным новообразованием при помощи TG02 и второго терапевтического средства, например, TG02 и ингибитора контрольной точек иммунного ответа, TG02 и ингибитора COX-2, и TG02 и ингибитора контрольных точек иммунного ответа и ингибитора COX-2.
Уровень техники
См.
et al
Leukemia 26
TG02 представляет собой мультитаргетный ингибитор киназ на основе пиримидина, который ингибирует CDK 1, 2, 5, 7 и 9 вместе с JAK2 и FLT3. Он дозозависимым образом ингибирует нисходящие сигнальные пути CDKs, JAK2 и FLT3 в раковых клетках, при этом основными мишенями являются CDK. TG02 является антипролиферативным в широком ряде опухолевых клеточных линий, индуцируя остановку клеточного цикла G1 и апоптоз. Первичные культуры клеток-предшественников, полученные от пациентов с острым миелоидным лейкозом (AML) и истинной полицитемией, очень чувствительны к TG02. Сравнение с референсными ингибиторами, которые блокируют только одну из основных мишеней TG02, демонстрируют преимущества совместного ингибирования CDK и JAK2/FLT3 в клеточных линиях, а также в первичных клетках.  Goh ., :236-43 (2012). TG02 также известен как SB1317 и под его химическим названием: (16E)-14-метил-20-окса-5,7,14,26-тетраазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-декаен. TG02 раскрыт как Соединение 1 в US 8143255. US 9120815 раскрывает различные соли, например, TG02 цитрат, и кристаллические формы TG02. Химическая структура TG02 представляет собой:
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения больного злокачественным новообразованием, которые включают введение пациенту терапевтически эффективного количества TG02. В другом аспекте злокачественное новообразование у пациента характеризуется как сверхэкспрессирующий MYC, MCL1 или оба.
В другом аспекте в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения больного злокачественным новообразованием, включающие введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02 и ингибитора контрольных точек иммунного ответа, например, ингибитора PD-1, ингибитора PD-L1, ингибитора CTLA-4, ингибитора LAG3, ингибитора TIM3 или ингибитора cd47.
В другом аспекте в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения больного злокачественным новообразованием, включающие введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02 и ингибитора COX, например, априкоксиба или 6-бром-8-(метил-D3)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты.
В другом аспекте в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения больного злокачественным новообразованием, включающие введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и ингибитора COX-2.
В другом аспекте в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения больного злокачественным новообразованием, у которого есть опухоли, которые сверхэкспрессируют MYC, MCL1 или оба.
В другом аспекте в настоящем изобретении представлены наборы, включающие TG02, TG02 и ингибитор контрольных точек иммунного ответа, TG02 и ингибитор COX-2, и TG02 и ингибитор контрольных точек иммунного ответа и ингибитор COX-2.
В другом аспекте в настоящем изобретении представлены фармацевтическую композицию, включающую TG02, ингибитор COX-2, например, априкоксиб или 6-бром-8-(метил-D3)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновую кислоту и фармацевтически приемлемый эксципиент.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
in vitro
Фиг. 1 представляет гистограмму, показывающую активность  TG02, TMZ (темозоломида) и TG02+TMZ в клетках GSC923.
in vitro
Фиг. 2 представляет гистограмму, показывающую активность  TG02, TMZ и TG02+TMZ в клетках LN18.
in vitro
Фиг. 3 представляет гистограмму, показывающую активность  TG02, TMZ и TG02+TMZ в клетках T98G.
in vitro
Фиг. 4 представляет гистограмму, показывающую активность  TG02, TMZ и TG02+TMZ в клетках U251.
in vitro
Фиг. 5 представляет гистограмму, показывающую активность  TG02, TMZ и TG02+TMZ в клетках U87.
in vitro
Фиг. 6 представляет гистограмму, показывающую активность  TG02, TMZ и TG02+TMZ в клетках LN299.
in vitro
Фиг. 7 представляет гистограмму, показывающую активность  TG02, TMZ и TG02+TMZ в клетках GSC827.
in vitro
Фиг. 8 представляет гистограмму, показывающую цитотоксичность TG02, TMZ и TG02+TMZ (T+T) в клетках GSC923.
in vitro
Фиг. 9 представляет гистограмму, показывающую цитотоксичность TG02, TMZ и TG02+TMZ (T+T) в клетках U251.
in vitro
Фиг. 10 представляет гистограмму, показывающую отсутствие активности  TG02, TMZ и TG02+TMZ (T+T) в клетках эндотелия легочной артерии человека.
in vitro
Фиг. 11 представляет гистограмму, показывающую отсутствие активности  TG02, TMZ и TG02+TMZ (T+T) в астроцитах человека.
in vitro
Фиг. 12 представляет кривую зависимости доза-ответ, показывающую активность  TG02 и TG02+TMZ в клетках GSC923.
in vitro
Фиг. 13 представляет кривую зависимости доза-ответ, показывающую активность  TMZ и TG02+TMZ в клетках GSC923.
in vitro
Фиг. 14 представляет кривую зависимости доза-ответ, показывающую активность  TG02 и TG02+TMZ в клетках U251.
in vitro
Фиг. 15 представляет кривую зависимости доза-ответ, показывающую активность  TMZ и TG02+TMZ в клетках U251.
Фиг. 16 схематически иллюстрирует введение TG02 и TMZ в мышиной модели с аллотрансплантатом клеток глиомы GL261.
Фиг. 17 представляет линейный график, показывающий процент выживаемости после введения TG02, TMZ и TG02+TMZ в мышиной модели с аллотрансплантатом клеток глиомы GL261.
Фиг. 18 представляет линейный график, показывающий опухолевую нагрузку после введения TG02, TMZ и TG02+TMZ в мышиной модели с аллотрансплантатом клеток глиомы GL261.
Фиг. 19 является иллюстрацией, показывающей эффект TG02 на уровни белка MYC в клетках гепатоцеллюлярной карциномы (HCC).
Фиг. 20 представляет кривую зависимости доза-ответ, показывающую эффект TG02 на уровни белка MYC в клетках HCC.
Фиг. 21 является иллюстрацией, показывающей эффект TG02 на уровни белка MYC в опухолевых клетках HCC.
in
vivo
Фиг. 22 представляет линейный график, показывающий активность TG02 и TG02+ сорафениб в ортотопической модели HepG2 HCC ксенотрансплантатов.
Фиг. 23 представляет гистограмму, показывающую экспрессию PD-L1 после лечения при помощи TG02 в трансгенной мышиной модели MYC-индуцированного острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза.
Фиг. 24 представляет гистограмму, показывающую экспрессию CD47 после лечения при помощи TG02 в трансгенной мышиной модели MYC-индуцированного острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза.
Фиг. 25 представляет гистограмму, показывающую экспрессию BCL-xL после лечения при помощи TG02 в трансгенной мышиной модели MYC-индуцированного острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза.
Фиг. 26 представляет гистограмму, показывающую экспрессию MYC после лечения при помощи TG02 в трансгенной мышиной модели MYC-индуцированного острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза.
Фиг. 27 представляет линейный график, показывающий эффективность TG02 в комбинации с анти-PD-1 в мышиной сингенной ортотопической модели глиобластомы GL261.
Фиг. 28 является иллюстрацией, показывающей, что опухолевые клетки BT245, на которые воздействует TG02, демонстрируют ингибирование экспрессии MYC и MCL-1.
Фиг. 29 представляет гистограмму, показывающую площадь под кривой (AUC) для TG02-индуцированного ингибирования в клетках глиобластомы (GBM).
Фиг. 30 представляет диаграмму рассеяния, показывающую, что высокая экспрессия MYC коррелирует с низкой AUC в клетках GBM.
Фиг. 31 представляет серию из шести линейных графиков, показывающих активность TG02 в комбинации с облучением в клеточных линиях глиобластомы.
Фиг. 32 представляет гистограмму, показывающую активность TG02 на 26 полученных от пациентов линиях стволовых клеток GBM.
Фиг. 33 является иллюстрацией, показывающей уровень экспрессии CDK9, MYC и Mcl-1 в полученных от пациентов линиях стволовых клеток GBM после лечения при помощи TG02.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном из вариантов осуществления в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения пациента со злокачественным новообразованием, при этом способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества TG02, где один или несколько генов, перечисленных в Таблице 1, см. ниже, дифференцированно присутствуют в биологическом образце, взятом у пациента, по сравнению с биологическим образцом, взятым у индивида другого фенотипического статуса. В другом варианте осуществления сверхэкспрессия MYC дифференцированно присутствует в образце, взятом у пациента. В другом варианте осуществления сверхэкспрессия MCL1 дифференцированно присутствует в образце, взятом у пациента.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения пациента со злокачественным новообразованием, при этом способ включает введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02 и ингибитора контрольных точек иммунного ответа, где один или несколько генов, перечисленных в Таблице 1, см. ниже, дифференцированно присутствуют в биологическом образце, взятом у пациента, по сравнению с биологическим образцом, взятым у индивида другого фенотипического статуса. В другом варианте осуществления сверхэкспрессия MYC дифференцированно присутствует в образце, взятом у пациента. В другом варианте осуществления сверхэкспрессия MCL1 дифференцированно присутствует в образце, взятом у пациента. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту перед ингибитором контрольных точек иммунного ответа. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту после ингибитора контрольных точек иммунного ответа. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту одновременно с ингибитором контрольных точек иммунного ответа.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения пациента со злокачественным новообразованием, при этом способ включает введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и ингибитора COX-2, где один или несколько генов, перечисленных в Таблице 1, см. ниже, дифференцированно присутствует в биологическом образце, взятом у пациента, по сравнению с биологическим образцом, взятым у индивида другого фенотипического статуса. В другом варианте осуществления сверхэкспрессия MYC дифференцированно присутствует в образце, взятом у пациента. В другом варианте осуществления сверхэкспрессия MCL1 дифференцированно присутствует в образце, взятом у пациента. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту перед ингибитором COX-2. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту после ингибитора COX-2. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту одновременно с ингибитором COX-2.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения пациента со злокачественным новообразованием, при этом способ включает введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02 и ингибитора контрольных точек иммунного ответа. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту перед ингибитором контрольных точек иммунного ответа. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту после ингибитора контрольных точек иммунного ответа. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту одновременно с ингибитором контрольных точек иммунного ответа.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения пациента со злокачественным новообразованием, при этом способ включает введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и ингибитора COX-2. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту перед ингибитором COX-2. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту после ингибитора COX-2. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту одновременно с ингибитором COX-2.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены наборы, включающие TG02 и ингибитор контрольных точек иммунного ответа, и инструкции по введению TG02 и ингибитора контрольных точек иммунного ответа пациенту больному раком. В другом варианте осуществления набор дополнительно включает ингибитор COX-2.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены наборы, включающие TG02 и ингибитор COX-2 и инструкции по введению TG02 и ингибитора COX-2 пациенту больному раком.
В другом варианте осуществления набор упакован таким образом, чтобы облегчить его использование для осуществления способов по настоящему изобретению.
В другом варианте осуществления набор включает TG02 (или композицию, включающую TG02), упакованный в контейнер, такой как герметичная бутыль или сосуд, с этикеткой, прикрепленной к контейнеру или включенной в набор, которая описывает применение TG02 или композиции для осуществления способа по настоящему раскрытию. В одном из вариантов осуществления TG02 упакован в виде единичной лекарственной формы. Набор может дополнительно включать устройство, подходящее для введения композиции в соответствии с предполагаемым путем введения.
В настоящем изобретении представлены различные терапевтические способы, наборы и композиции, относящиеся к лечению рака. В одном из вариантов осуществления рак представляет собой солидную опухоль. В другом варианте осуществления рак представляет собой гематологическое злокачественное заболевание. В другом варианте осуществления рак выбран из группы, состоящей из рака надпочечников, ацинарно-клеточной карциномы, акустической невриномы, акральной лентигинозной меланомы, акроспиромы, острого эозинофильного лейкоза, острого эритроидного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого мегакарибластного лейкоза, острого моноцитарного лейкоза, острого промиелоцитарного лейкоза, аденокарциномы, аденокистозной карциномы, аденомы, аденоматоидной одонтогенной опухоли, аденосквамозной карциномы, новообразования жировой ткани, адренокортикальной карциномы, Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых, агрессивного NK-клеточного лейкоза, СПИД-ассоциированной лимфомы, альвеолярной рабдомиосаркомы, альвеолярной саркомы мягких тканей, амелобластической фибромы, анапластической крупноклеточной лимфомы, анапластического рака щитовидной железы, ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы, ангиомиолипомы, ангиосаркомы, астроцитомы, атипичной тератоидно-рабдоидной опухоли, В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза, В-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, В-клеточной лимфомы, базально-клеточной карциномы, рака желчных путей, рака мочевого пузыря, бластомы, рака кости, опухоли Бреннера, опухоли Брауна, лимфомы Беркитта, рака молочной железы, рака головного мозга, карциномы, карциномы in situ, карциносаркомы, опухоли хряща, цементомы, миелоидной саркомы, хондромы, хордомы, хориокарциномы, папилломы хориоидного сплетения, светлоклеточной саркомы почек, краниофарингиомы, кожной Т-клеточной лимфомы, рака шейки матки, колоректального рака, болезни Дегоса, десмопластической мелкокруглоклеточной опухоли, диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы, дизэмбриопластической нейроэпителиальной опухоли, дисгерминомы, эмбриональной карциномы, новообразования эндокринных желез, опухоли эндодермального синуса; Т-клеточной лимфомы, ассоциированной с энтеропатией; рака пищевода, включенного плода, фибромы, фибросаркомы, фолликулярной лимфомы, фолликулярного рака щитовидной железы, ганглионевромы, рака желудочно-кишечного тракта, эмбрионально-клеточной опухоли, гестационной хориокарциномы, гигантоклеточной фибробластомы, гигантоклеточной опухоли кости, глиальной опухоли, глиобластомы, глиомы, церебрального глиоматоза, глюкагономы, гонадобластомы, гранулезоклеточной опухоли, гинандробластомы, рака желчного пузыря, рака желудка, волосистоклеточного лейкоза, гемангиобластомы, рака головы и шеи, гемангиоперицитомы, гематологического злокачественного заболевания, гепатобластомы, гепатоцеллюлярной карциномы, гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина, не-ходжкинской лимфомы, инвазивной лобулярной карциномы, рака кишечника, рака почек, рака гортани, злокачественного лентиго, смертельной срединной карциномы, лейкоза, опухоли из клеток Лейдига, липосаркомы, рака легкого, лимфангиомы, лимфангиосаркомы, лимфоэпителиомы, лимфомы, острого лимфоцитарного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, рака печени, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, MALT лимфомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, злокачественной опухоли оболочек периферических нервов, злокачественной тритон-опухоли, лимфомы из клеток мантийной зоны, B-клеточной лимфомы из клеток краевой зоны, тучноклеточного лейкоза, медиастинальной эмбрионально-клеточной опухоли, медуллярной карциномы молочной железы, медуллярного рака щитовидной железы, медуллобластомы, меланомы, менингиомы, рака из клеток Меркеля, мезотелиомы, метастатической уротелиальной карциномы, смешанной опухоли Мюллера, муцинозной опухоли, множественной миеломы, новообразования мышечной ткани, фунгоидного микоза, миксоидной липосаркомы, миксомы, миксосаркомы, нозофарингеальной карциномы, нейриномы, нейробластомы, нейрофибромы, нейромы, нодулярной меланомы, окулярного рака, олигоастроцитомы, олигодендроглиомы, онкоцитомы, менингиомы волокон зрительного нерва, опухоли зрительного нерва, рака полости рта, остеосаркомы, рака яичников, опухоли Панкоста, папиллярного рака щитовидной железы, параганглиомы, пинеалобластомы, пинеоцитомы, питуицитомы, аденомы гипофиза, опухоли гипофиза, плазмоцитомы, полиэмбриомы, Т-лимфобластной лимфомы из клеток-предшественников, первичной лимфомы центральной нервной системы, первичной эффузионной лимфомы, первичного перитонеального рака, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, фарингеального рака, псевдомиксомы брюшины, почечно-клеточной карциномы, медуллярной карциномы почки, ретинобластомы, рабдомиомы, рабдомиосаркомы, трансформации Рихтера, рака прямой кишки, саркомы, шванноматоза, семиномы, опухоли из клеток Сертоли, опухоли стромы полового тяжа яичников, перстневидно-клеточного рака, рака кожи, мелко-сине-круглоклеточных опухолей, мелкоклеточного рака, саркомы мягких тканей, соматостатиномы, эпителиомы мошонки, опухоли спинного мозга, лимфомы маргинальной зоны селезенки, плоскоклеточной карциномы, синовиальной саркомы, синдрома Сезари, рака тонкой кишки, плоскоклеточной карциномы, рака желудка, Т-клеточной лимфомы, тестикулярного рака, текомы, рака щитовидной железы, переходно-клеточного рака, рака горла, рака мочеточника, урогенитального рака, уротелиальной карциномы, увеальной меланомы, рака матки, бородавчатой карциномы, глиомы зрительного пути, рака вульвы, рака влагалища, макроглобулинемии Вальденстрема, опухоли Уортина и опухоли Вильмса.
В другом варианте осуществления рак выбран из группы, состоящей из плоскоклеточного рака головы и шеи, аденокарциномы и плоскоклеточного рака пищевода, аденокарциномы желудка, аденокарциномы толстой кишки, гепатоцеллюлярной карциномы, холангиокарциномы желчевыделительной системы, аденокарциномы желчного пузыря, аденокарциномы поджелудочной железы, протоковой карциномы in situ молочной железы, аденокарциномы молочной железы, аденокарциномы легких, плоскоклеточного рака легких, переходно-клеточного рака мочевого пузыря, плоскоклеточного рака мочевого пузыря, плоскоклеточного рака шейки матки, аденокарциномы шейки матки, эндометриального рака, плоскоклеточного рака полового члена и плоскоклеточного рака кожи.
В другом варианте осуществления предраковая опухоль выбрана из группы, состоящей из лейкоплакии головы и шеи, пищевода Барретта, метаплазии желудка, аденомы толстой кишки, хронического гепатита, гиперплазии желчных протоков, интраэпителиальной неоплазии поджелудочной железы, атипичной аденоматозной гиперплазии легких, дисплазии мочевого пузыря, интраэпителиальной цервикальной неоплазии, интраэпителиальной неоплазии полового члена и актинического кератоза кожи.
В другом варианте осуществления у пациента есть опухоли, которые сверхэкспрессируют MYC, MCL1 или оба. Опухоли могут быть определены как сверхэкспрессирующие MYC, MCL1 или оба способами, известными в данной области.
В другом варианте осуществления рак выбран из группы, состоящей из гепатоцеллюлярной карциномы, глиобластомы, рака легких, рака молочной железы, рака головы и шеи, рака предстательной железы, меланомы и колоректального рака.
В другом варианте осуществления рак выбран из группы, состоящей из глиобластомы, гепатоцеллюлярной карциномы, немелкоклеточного и мелкоклеточного рака легких, рака головы и шеи, колоректальной карциномы и трижды негативного рака молочной железы.
В другом варианте осуществления рак стал резистентным к традиционным методам лечения рака. Термин "традиционные методы лечения рака" в контексте настоящей заявки относится к любым противораковым лекарственным средствам или биологическим препаратам или комбинациям противораковых лекарственных средств и/или биологических препаратов, которые были протестированы и/или одобрены для терапевтического применения для людей Управлением США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, Европейским агентством по лекарственным средствам или аналогичным регулирующим органом.
В другом варианте осуществления пациент ранее получал лечение ингибитором контрольных точек иммунного ответа без TG02. Например, предшествующая терапия иммунных контрольных точек может представлять собой анти-PD-1 терапию.
В другом варианте осуществления пациент ранее получал лечение ингибитором COX-2 без TG02.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены фармацевтическую композицию, содержащую TG02, ингибитор COX-2 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения пациента со злокачественным новообразованием, при этом способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества TG02, где фенотипический статус пациента представляет собой сверхэкспрессию MYC, сверхэкспрессию MCL1 или сверхэкспрессию MYC и MCL1. В другом варианте осуществления рак выбран из группы, состоящей из гепатоцеллюлярной карциномы, глиобластомы, рака легких, рака молочной железы, рака головы и шеи, рака предстательной железы, меланомы и колоректального рака.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения пациента со злокачественным новообразованием, при этом способ включает введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02 и второго терапевтического средства, где второе терапевтическое средство не является ни ингибитором контрольных точек иммунного ответа, ни ингибитором COX-2.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения пациента со злокачественным новообразованием, включающие введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и третьего терапевтического средства, где третье терапевтическое средство не является ингибитором COX-2.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения пациента со злокачественным новообразованием, включающие введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02, ингибитора COX-2 и третьего терапевтического средства, где третье терапевтическое средство не является ингибитором контрольных точек иммунного ответа.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения пациента со злокачественным новообразованием, включающие введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02, ингибитора контрольных точек иммунного ответа, ингибитора COX-2 и четвертого терапевтического средства, где четвертое терапевтическое средство не является ни ингибитором контрольных точек иммунного ответа, ни ингибитором COX-2.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены индивидуально подобранную терапию для больных раком и охватывает выбор вариантов лечения с наивысшей вероятностью успешного исхода для отдельных больных раком пациентов. В другом аспекте настоящее раскрытие относится к использованию анализа(ов) для прогнозирования результата лечения, например, вероятности благоприятных ответов или успеха лечения у пациентов больных раком.
например,
например,
например,
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены способы выбора пациента,  человека для лечения рака при помощи TG02 и, необязательно, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитора COX-2, включающие получение биологического образца,  клеток крови от пациента, исследование биологического образца от пациента на присутствие биомаркера,  сверхэкспрессии MYC, сверхэкспрессии MCL1 или обеих, и выбора пациента для лечения, если биологический образец содержит этот биомаркер. В другом варианте осуществления способы дополнительно включают введение терапевтически эффективного количества TG02 и, необязательно, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитора COX-2 пациенту, если биологический образец содержит биомаркер. Примеры биомаркеров рака представлены в Таблице 1. В другом варианте осуществления рак представляет собой солидную опухоль. В другом варианте осуществления рак представляет собой гематологическое злокачественное заболевание. В другом варианте осуществления рак выбран из группы, состоящей из гепатоцеллюлярной карциномы, глиобластомы, рака легких, рака молочной железы, рака головы и шеи, рака предстательной железы, меланомы и колоректального рака.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены способы прогнозирования результатов лечения у больного раком пациента, включающие получение биологического образца от пациента, исследование биологического образца от пациента на присутствие биомаркера, например, сверхэкспрессии MYC, сверхэкспрессии MCL1 или обоих, где обнаружение биомаркера указывает, что пациент будет благоприятно реагировать на введение терапевтически эффективного количества TG02 и, необязательно, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитора COX-2. Благоприятные ответы включают, но не ограничиваются этим, уменьшение размера опухоли и увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания или общей выживаемости.
например,
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены способы лечения рака, включающие введение терапевтически эффективного количества TG02 и, необязательно, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитора COX-2 пациенту,  человеку больному раком, у которого клетки содержат биомаркер. В другом варианте осуществления пациент выбран для лечения при помощи TG02 и, необязательно, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитора COX-2 после того, как было определено, что клетки пациента содержат сверхэкспрессию MYC. В другом варианте осуществления пациент выбран для лечения при помощи TG02 и, необязательно, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитора COX-2 после того, как было определено, что клетки пациента содержат сверхэкспрессию MCL1. В другом варианте осуществления пациент выбран для лечения при помощи TG02 и, необязательно, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитора COX-2 после того, как было определено, что клетки пациента содержат сверхэкспрессию MYC и сверхэкспрессию MCL1.
например,
В другом варианте осуществления способ лечения пациента со злокачественным новообразованием, включает получение биологического образца от пациента, определение, содержит или нет биологический образец биомаркер,  сверхэкспрессию MYC, сверхэкспрессию MCL1 или обоих, и введение пациенту терапевтически эффективного количества TG02 и, необязательно, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитора COX-2, если биологический образец содержит биомаркер. В другом варианте осуществления способы, представленные в настоящей заявке, включают определение того, содержат или нет клетки пациента сверхэкспрессию MYC. В другом варианте осуществления способы, представленные в настоящей заявке, включают определение того, содержат или нет клетки пациента сверхэкспрессию MCL1. В другом варианте осуществления способы, представленные в настоящей заявке, включают определение того, содержат или нет клетки пациента сверхэкспрессию MYC и MCL1.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены способ лечения больного злокачественным новообразованием индивида, при этом способ включает получение биологического образца от индивида, определение уровня экспрессии MYC, MCL1 или обоих в биологическом образце; и введение субъекту терапевтически эффективного количества TG02 и второго терапевтического средства, например, темозоломида, карфилзомиба, сорафениба, бортезомиба, доксорубицина, цисплатина, леналидомида, дексаметазона или Ara-C, если биологический образец показывает сверхэкспрессию MYC, MCL1 или обе.
В другом варианте осуществления пациент ранее получал лечение только ингибитором контрольных точек иммунного ответа. Например, предшествующая терапия иммунных контрольных точек может представлять собой анти-PD-1 терапию.
В другом варианте осуществления пациент ранее получал лечение только ингибитором COX-2.
I. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа
Nature Reviews. Cancer 12:
Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа представляют собой терапии, которые блокируют ингибиторные контрольные точки иммунной системы. Контрольные точки иммунного ответа могут быть стимулирующими или ингибирующими. Блокада ингибирующей иммунной контрольной точки активирует функцию иммунной системы и может быть использована для иммунотерапии рака. Pardoll, 252-64 (2012). Опухолевые клетки отключают активированные Т-клетки, когда они присоединяются к специфическим Т-клеточным рецепторам. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа препятствуют присоединению опухолевых клеток к T-клеткам, то приводит к тому, что Т-клетки остаются активированными. Фактически, скоординированное действие клеточных и растворимых компонентов противостоит патогенам и вызываемым раком поражениям. Модуляция путей иммунной системы может включать изменение экспрессии или функциональной активности по меньшей мере одного компонента пути для последующей модуляции ответа иммунной системой. США 2015/0250853. Примеры ингибиторов контрольных точек иммунного ответа включают ингибиторы PD-1, ингибиторы PD-L1, ингибиторы CTLA-4, ингибиторы LAG3, ингибиторы TIM3, ингибиторы cd47 и ингибиторы B7-H1. Таким образом, В одном из вариантов осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа выбран из группы, состоящей из ингибитора PD-1, ингибитора PD-L1, ингибитора CTLA-4, ингибитора LAG3, ингибитора TIM3 и ингибитора cd47.
et al.
British Journal of Cancer 111:
В другом варианте осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой ингибитор запрограммированной гибели клеток (PD-1). PD-1 представляет собой коингибирующий Т-клеточный рецептор, который играет ключевую роль в способности опухолевых клеток уклоняться от иммунной системы хозяина. Блокада взаимодействий между PD-1 и PD-L1, лигандом PD-1, усиливает иммунную функцию и опосредует противоопухолевую активность. Примеры ингибиторов PD-1 включают антитела, которые специфически связываются с PD-1. Конкретные анти-PD-1 антитела включают, но не ограничиваются этим, ниволумаб, пембролизумаб, STI-1014 и пидилизумаб. Общее обсуждение доступности, способов получения, механизма действия и клинических исследований анти-PD-1 антител см. США 2013/0309250, США 6808710, США 7595048, США 8008449, США 8728474, США 8779105, США 8952136, США 8900587, США 9073994, США 9084776 и Naido , 2214-19 (2014).
et al.
British Journal of Cancer 111:
В другом варианте осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой ингибитор PD-L1 (также известен как B7-H1 или CD274). Примеры ингибиторов PD-L1 включают антитела, которые специфически связываются с PD-L1. Конкретные анти-PD-L1 антитела включают, но не ограничиваются этим, авелумаб, атезолизумаб, дурвалумаб и BMS-936559. Общее обсуждение доступности, способов получения, механизма действия и клинических исследований см. в США 8217149, США 2014/0341917, США 2013/0071403, WO 2015036499 и Naido , 2214-19 (2014).
et al.
British Journal of Cancer 111:
В другом варианте осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой ингибитор CTLA-4. CTLA-4, также известный как антиген 4 цитотоксических Т-лимфоцитов, является белковым рецептором, который негативно регулирует иммунную систему. CTLA-4 характеризуется как "тормоз", который связывает костимуляторные молекулы на антигенпрезентирующих клетках, что предотвращает взаимодействие с CD28 на Т-клетках, а также генерирует явно ингибирующий сигнал, который ограничивает активацию Т-клеток. Примеры ингибиторов CTLA-4 включают антитела, которые специфически связываются с CTLA-4. Конкретные анти-CTLA-4 антитела включают, но не ограничиваются этим, ипилимумаб и тремелимумаб. Общее обсуждение доступности, способов получения, механизма действия и клинических исследований см. в США 6984720, США 6207156 и Naido , 2214-19 (2014).
et al.
Immunity
В другом варианте осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой ингибитор LAG3. LAG3, ген активации лимфоцитов-3, представляет собой отрицательный костимулирующий рецептор, который модулирует гомеостаз, пролиферацию и активацию Т-клеток. Кроме того, сообщалось о том, что LAG3 участвует в супрессивной функции регуляторных Т-клеток (Tregs). Большая часть молекул LAG3 удерживается в клетке близко к центру организации микротрубочек и индуцируется только после активации антигенспецифических Т-клеток. США 2014/0286935. Примеры ингибиторов LAG3 включают антитела, которые специфически связываются с LAG3. Конкретные анти-LAG3 антитела включают, но не ограничиваются этим, GSK2831781. Общее обсуждение доступности, способов получения, механизма действия и исследований см. в США 2011/0150892, США 2014/0093511, США 20150259420 и Huang ,  21:503-13 (2004).
H
C
+
Cancer Immunology Research
2:
et al.
Cancer Res 71:
et
al.
Cancer Res
71:
Anderson
Cancer Immunology Res
В другом варианте осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой ингибитор TIM3. TIM3, домен Т-клеточный иммуноглобулин и муцина 3, представляет собой рецептор иммунной контрольной точки, который функционирует как ограничивающий продолжительность и величину T1 и T1 Т-клеточных ответов. Путь TIM3 считается мишенью для противораковой иммунотерапии из-за его экспрессии на дисфункциональных CD8T-клетках и Tregs, которые являются двумя подтвержденными популяциями иммунных клеток, которые создают иммуносупрессию в опухолевой ткани. Anderson, 393-98 (2014). Примеры ингибиторов TIM3 включают антитела, которые специфически связываются с TIM3. Общее обсуждение доступности, способов получения, механизма действия и исследований ингибиторов TIM3 см. в США 20150225457, США 20130022623, США 8522156, Ngiow ,  6567-71 (2011), Ngiow, , 3540-51 (2011), и ,  2:393-98 (2014).
См.
PNAS
В другом варианте осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой ингибитор cd47. Unanue, E.R.,  110:10886-87 (2013).
Термин "антитело" предусматривает включение интактных моноклональных антител, поликлональных антител, мультиспецифических антител, образованных из по меньшей мере двух интактных антител, и фрагментов антитела, при условии, что они проявляют желаемую биологическую активность. В другом варианте осуществления "антитело" предусматривает включение растворимыз рецепторов, которые не содержат Fc часть антитела. В одном из вариантов осуществления антитела представляют собой гуманизированные моноклональные антитела и их фрагменты, полученные методами рекомбинантной генной инженерии.
Другой класс ингибиторов контрольных точек иммунного ответа включает полипептиды, которые связываются с PD-1 рецепторами на T-клетках и блокируют их, на вызывая передачу сигнала ингибитора. Такие пептиды включают B7-DC полипептиды, B7-H1 полипептиды, B7-1 полипептиды и B7-2 полипептиды и их растворимые фрагменты, как раскрыто в патенте США 8114845.
Другой класс ингибиторов контрольных точек иммунного ответа включает соединения с пептидными фрагментами, которые ингибируют передачу сигнала PD-1. Примеры таких соединений раскрыты в патенте США 8907053, и они имеют структуру:
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, где соединение включает по меньшей мере 5 аминокислот, полезных в качестве терапевтических средств, способных ингибировать PD-1 сигнальный путь.
Nature Reviews. Cancer 12:
Cancer Immunol Immunother 58:
et al., Cancer Res 69:
et al., Cancer Immunol Immunother 58:
Другой класс ингибиторов контрольных точек иммунного ответа включают ингибиторы некоторых метаболических ферментов, таких как индоламин 2,3-диоксигеназа (IDO), которая экспрессируется инфильтрирующими миелоидными клетками и опухолевыми клетками. Фермент IDO ингибирует иммунные ответы путем истощения аминокислот, которые необходимы для анаболических функций в Т-клетках, или путем синтеза определенных природных лигандов для цитозольных рецепторов, которые способны изменять функции лимфоцитов. Pardoll, 252-64 (2012); Löb, 153-57 (2009). Конкретные IDO блокирующие агенты включают, но не ограничиваются этим, лево-1-метилтриптофан (L-1MT) и 1-метил-триптофан (1MT). Qian 5498-504 (2009); и Löb 153-7 (2009).
В одном из вариантов осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой ниволумаб, пембролизумаб, пидилизумаб, STI-1110, авелумаб, атезолизумаб, дурвалумаб, STI-1014, ипилимумаб, тремелимумаб, GSK2831781, BMS-936559 или MED14736.
II. Ингибиторы COX-2
См.
et al.
International Journal of Cell Biology
Циклооксигеназа-2 (COX-2) представляет собой фермент, который способствует воспалению и играет роль в прогрессировании опухоли. Ингибиторы COX-2 включают неселективные ингибиторы, такие как аспирин, ибупрофен, сулиндаксульфон, сулиндаксульфид, диклофенак, набуметон, напроксен, индометацин и пироксикам, селективные ингибиторы, такие как целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, ANS-398, Cay10404, SC-236 и DUP697, и преимущественные ингибиторы, такие как мелоксикам и нимесулид. Другие ингибиторы COX-2 включают априкоксиб, тилмакоксиб и цимикоксиб. Любой ингибитор COX-2 предусматривается для использования в терапевтических способах по настоящему изоретению. Sobolewski , "The Role of Cyclooxygenase-2 in Cell Proliferation and Cell Death in Human Malignancies," , vol. 2010, Article ID 215158, 21 pages, 2010. doi:10.1155/2010/215158.
См.
et
Clin. Cancer Res.
18
В другом варианте осуществления ингибитор COX-2 представляет собой априкоксиб. Kirane al., :5031-5042 (2012).
В другом варианте осуществления ингибитор COX-2 выбран из группы, состоящей из:
8-(этил-D5)-6-(трифторметокси)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты;
6-хлор-8-(метил-D3)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты;
6-бром-8-(метил-D3)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты;
8-хлор-6-(метил-D3)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты;
6,8-дибром-5,7-(диметил-D6)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты;
8-(1-метилгексил-D15)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты;
6-хлор-8-(1-метилгексил-D15)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты;
8-(гексил-D13)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты;
7,8-(диметил-D6)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты; и
6-хлор-8-(гексил-D13)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты.
См.
US 2015/0133538.
В другом варианте осуществления ингибитор COX-2 представляет собой 6-бром-8-(метил-D3)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновую кислоту.
III. Необязательные терапевтические средства
В некоторых терапевтических способах настоящего раскрытия второе терапевтическое средство вводят больному раком в комбинации с TG02, третье терапевтическое средство вводят больному раком в комбинации с TG02 и ингибитором контрольных точек иммунного ответа или в комбинации с TG02 и ингибитором COX-2, или четвертое терапевтическое средство вводят больному раком в комбинации с TG02, ингибитором контрольных точек иммунного ответа и ингибитором COX-2. Второе, третье и четвертое терапевтические средства, используемые в терапевтических способах настоящего раскрытия, указаны как "необязательные терапевтические средства". Такие необязательные терапевтические средства, полезные в лечении раковых пациентов, известны в данной области. В одном из вариантов осуществления необязательное терапевтическое средство в комбинации с TG02 представляет собой противораковое средство, которое не является ни ингибитором контрольных точек иммунного ответа, ни ингибитором COX-2.
Необязательные терапевтические средства вводят в таком количестве, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект. Эффективный диапазон доз для каждого необязательного терапевтического средства известен в данной области, и необязательное терапевтическое средство вводят нуждающемуся индивидууму в таких установленных пределах.
TG02, ингибитор контрольных точек иммунного ответа, ингибитор COX-2 и/или необязательное терапевтическое средство можно вводить совместно в виде единичной стандартной дозы или раздельно в виде нескольких доз и в любом порядке, например, когда TG02 вводят перед ингибитором контрольных точек иммунного ответа, ингибитором COX-2 и/или необязательным терапевтическим средством, или наоборот. Пациенту можно вводить одну или несколько доз TG02, ингибитора контрольных точек иммунного ответа, ингибитора COX-2 и/или необязательного терапевтического средства.
В одном из вариантов осуществления необязательное терапевтическое средство представляет собой эпигенетическое лекарственное средство. Как используется в настоящей заявке, термин "эпигенетическое лекарственное средство" относится к терапевтическому средству, которое направленно действует на эпигенетический регулятор. Примеры эпигенетических регуляторов включают гистонлизинметилтрансферазы, гистонаргининметилтрансферазы, гистондеметилазы, гистондеацетилазы, гистонацетилазы и ДНК-метилтрансферазы. Ингибиторы гистондеацетилазы включают, но не ограничиваются этим, вориностат.
В другом варианте осуществления необязательное терапевтическое средство представляет собой хемотерапевтическое средство или другое антипролиферативное средство, которое можно вводить в комбинации с TG02 или его фармацевтически приемлемой солью, для лечения рака. Примеры терапий и противораковых средств, которые можно использовать в комбинации с TG02 или его фармацевтически приемлемой солью, включают хирургическое вмешательство, лучевую терапию (например, гамма-излучение, нейтронную терапию, электронную радиотерапию, протонную терапию, брахитерапию и системные радиоактивные изотопы), эндокринную терапию, модификатор биологического ответа (например, интерферон, интерлейкин, фактор некроза опухоли (TNF), гипертермию и криотерапию, средство для ослабления любого неблагоприятного эффекта (например, противорвотное средство) и любое другое одобренное химиотерапевтическое средство.
Неограничивающие примеры антипролиферативных соединений включают ингибитор ароматазы; антиэстроген; антиандроген; агонист гонадорелина; ингибитор топоизомеразы I; ингибитор топоизомеразы II; активный агент, действующий на микротрубочки; алкилирующий агент, например, темозоломид; ретиноид, каротеноид или токоферол; ингибитор циклооксигеназы; ингибитор MMP; ингибитор mTOR; антиметаболит; соединение платины; ингибитор метионинаминопептидазы; бисфосфонат; антипролиферативное антитело; ингибитор гепараназы; ингибитор онкогенных изоформ Ras; ингибитор теломеразы; ингибитор протеасомы; соединение, применяемое в лечении гематологических злокачественных опухолей; ингибитор Flt-3; ингибитор Hsp90; ингибитор кинезинового моторного белка; ингибитор MEK; противоопухолевый антибиотик; нитрозомочевину; соединение, направленно воздействующее/снижающее активность протеин- или липидкиназы, соединение, направленно воздействующее/снижающее активность протеин- или липидфосфатазы, или любое дополнительное антиангиогенное соединение.
Неограничивающие примеры ингибиторов ароматазы включают стероиды, такие как атаместан, экземестан и формастан, и нестероидные средства, такие как аминоглутетимид, роглитимид, пиридоглутетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и летрозол.
Неограничивающие антиэстрогены включают тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и ралоксифен гидрохлорид. Антиандрогены включают, но не ограничиваются этим, бикалутамид. Агонисты гонадорелина включают, но не ограничиваются этим, абареликс, гозерелин и гозерелинацетат.
Неограничивающие примеры ингибиторов топоизомеразы I включают топотекан, галимкан, иринотекан, камптотецин и его аналоги, 9-нитрокамптотецин и макромолекулярный конъюгат камптотецина PNU-166148. Ингибиторы топоизомеразы II включают, но не ограничиваются этим, антрациклины, такие как доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин и неморубицин; антрахиноны, такие как митоксантрон и лосоксантрон; и подофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид.
Активные агенты, действующие на микротрубочки, включают стабилизирующие микротрубочки соединения, дестабилизирующие микротрубочки соединения и ингибиторы полимеризации микротубулина, включая, но не ограничиваясь этим, таксаны, такие как паклитаксел и доцетаксел; алкалоиды барвинка, такие как винбластин, винбластинсульфат, винкристин и винкристинсульфат и винорелбин; дискодермолиды; кохицин и эпотилоны, и их производные.
Неограничивающие примеры алкилирующих агентов включают циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан и нитрозомочевины, такие как кармустин и ломустин.
Неограничивающие примеры ингибиторов металлопротеиназы матрикса ("MMP ингибиторы") включают пептидомиметические и пептидомиметические ингибиторы коллагена, тетрациклиновые производные, батимастат, маримастат, приномастат, метастат, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B и AAJ996.
Неограничивающие примеры ингибиторов mTOR включают соединения, которые ингибируют мишень рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) и обладают антипролиферативной активностью, такие как сиролимус, эверолимус, CCI-779 и ABT578.
Неограничивающие примеры антиметаболитов включают 5-фторурацил (5-FU), капецитабин, гемцитабин, ДНК деметилирующие соединения, такие как 5-азацитидин и децитабин, метотрексат и эдатрексат, и антагонисты фолиевой кислоты, такие как пеметрексед.
Неограничивающие примеры соединений платины включают карбоплатин, цисплатин, цисплатин и оксалиплатин.
Неограничивающие примеры ингибиторов метионинаминопептидазы включают бенгамид или его производное и PPI-2458.
Неограничивающие примеры бисфосфонатов включают этидроновую кислоту, клодроновую кислоту, тилудроновую кислоту, памидроновую кислоту, алендроновую кислоту, ибандроновую кислоту, ризедроновую кислоту и золедроновую кислоту.
Неограничивающие примеры ингибиторов гепараназы включают соединения, которые направленно воздействуют, уменьшают или ингибируют деградацию гепаринсульфата, такие как PI-88 и OGT2115.
Неограничивающие примеры соединений, которые направленно воздействуют, уменьшают или ингибируют онкогенную активность Ras, включают ингибиторы фарнезилтрансферазы, такие как L-744832, DK8G557, типифарниб и лонафарниб.
Неограничивающие примеры ингибиторов теломеразы включают соединения, которые направленно воздействуют, уменьшают или ингибируют активность теломеразы, такие как соединения, которые ингибируют рецептор теломеразы, такие как теломестатин.
Неограничивающие примеры ингибиторов протеасомы включают соединения, которые направленно воздействуют, уменьшают или ингибируют активность протеасомы, включая, но не ограничиваясь этим, бортезомиб. В некоторых вариантах осуществления ингибитор протеасомы представляет собой карфилзомиб.
Неограничивающие примеры ингибиторов FMS-подобной тирозинкиназы, которые являются соединениями, направленно воздействующими, снижающими или ингибирующими активность рецепторов FMS-подобной тирозинкиназы (Flt-3R), включают интерферон, Ι-β-D-арабинофуранозилцитозин (ara-c) и бисульфан; и ингибиторы ALK, которые являются соединениями, которые направленно воздействуют, уменьшают или ингибируют киназу анапластической лимфомы.
Неограничивающие примеры ингибиторов Flt-3 включают PKC412, мидостаурин, стауроспориновое производное, SU11248 и MLN518.
Неограничивающие примеры ингибиторов HSP90 включают соединения, направленно воздействующие, снижающие или ингибирующие внутреннюю АТФазную активность HSP90; или разрушающие, таргетирующие, снижающие или ингибирующие белки-клиенты HSP90 через убиквитин-протеасомный путь. Соединения, направленно воздействующие, снижающие или ингибирующие внутреннюю АТФазную активность HSP90, главным образом представляют собой соединения, белки или антитела, которые ингибируют АТФазную активность HSP90, такие как 17-аллиламино,17-деметоксигелданамицин (17AAG), гелданамициновое производное; другие связанные с гелданамицином соединения; радикикол и ингибиторы HDAC.
Неограничивающие примеры ингибиторов протеинтирозинкиназы и/или серин- и/или треонинкиназы или ингибиторов липидкиназы, включают a) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), такое как соединение, которое направленно воздействует, уменьшает или ингибирует активность PDGFR, такое как производные N-фенил-2-пиримидин-амина, такое как иматиниб, SUlOl, SU6668 и GFB-111; b) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR); c) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность рецепторов инсулиноподобного фактора роста I (IGF-IR), такое как соединение, которое направленно воздействует, уменьшает или ингибирует активность IGF-IR; d) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность ингибиторов Trk семейства рецепторных тирозинкиназ, или ингибиторы эфрина B4; e) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность семейства Axl рецепторных тирозинкиназ; f) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность рецепторной тирозинкиназы Ret; g) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность Kit/SCFR рецепторных тирозинкиназ, такое как иматиниб; h) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность рецепторных тирозинкиназ c-Kit, такое как иматиниб; i) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность членов c-Abl семейства, продуктов слияния их генов (например, Bcr-Abl киназы) и мутантов, такое как производное N-фенил-2-пиримидин-амина, такое как иматиниб или нилотиниб; PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955; или дазатиниб; j) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность членов семейства протеинкиназ C (PKC) и Raf серин/треонинкиназ, членов семейства MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt и Ras/MAPK и/или членов семейства циклин-зависимых киназ (CDK), такое как производное стауроспорина, раскрытое в патенте США №5093330, такое как мидостаурин; примеры дополнительных соединений включают UCN-01, сафингол, BAY 43-9006, бриостатин 1, перифозин; илмофозин; RO 318220 и RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; изохинолиновое соединение; ингибитор фарнезилтрансферазы; PD184352 или QAN697 или AT7519; k) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность протеинтирозинкиназы, такое как иматинибмезилат или тирфостин, такое как Тирфостин A23/RG-50810; AG 99; Тирфостин AG 213; Тирфостин AG 1748; Тирфостин AG 490; Тирфостин B44; Тирфостин B44 (+) энантиомер; Тирфостин AG 555; AG 494; Тирфостин AG 556, AG957 и адафостин (адамантиловый эфир 4-{[(2,5-дигидроксифенил)метил]амино}-бензойной кислоты; NSC 680410, адафостин); l) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность семейства тирозинкиназных рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 в виде гомо- или гетеродимеров) и их мутантов, такое как CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; трастузумаб, цетуксимаб, гефитиниб, эрлотиниб, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, антитела El.l, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 и E7.6.3 и 7H-пирроло-[2,3-d]пиримидиновые производные; и m) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность рецептора c-Met.
Неограничивающие примеры соединений, которые направленно воздействуют, уменьшают или ингибируют активность протеин- или липидфосфатазы, включают ингибиторы фосфатазы 1, фосфатазы 2A или CDC25, такие как окадаиковая кислота или ее производное.
Следующие антиангиогенные соединения включают соединения, имеющие иной механизм их действия, не связанный с ингибированием протеин- или липидкиназы, например, талидомид и TNP-470.
Дополнительные неограничивающие примеры химиотерапевтических соединений, одно или несколько из которых можно использовать в комбинации с TG02 или его фармацевтически приемлемой солью, включают следующие: авастин, даунорубицин, адриамицин, Ara-C, VP-16, тенипозид, митоксантрон, идарубицин, карбоплатин, PKC412, 6-меркаптопурин (6-MP), флударабина фосфат, октреотид, SOM230, FTY720, 6-тиогуанин, кладрибин, 6-меркаптопурин, пентостатин, гидроксимочевина, производные 2-гидрокси-1H-изоиндол-1,3-диона, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемая соль, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин сукцинат, ангиостатин, эндостатин, амиды антраниловой кислоты, ZD4190, ZD6474, SU5416, SU6668, бевацизумаб, rhuMAb, rhuFab, макугон; ингибиторы FLT-4, ингибиторы FLT-3, VEGFR-2 IgGI антитело, RPI 4610, бевацизумаб, порфимер натрия, анекортав, триамцинолон, гидрокортизон, 11-а-эпигидрокотизол, кортексолон, 17a-гидроксипрогестерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон, тестостерон, эстрон, дексаметазон, флуоцинолон, растительный алкалоид, гормональное соединение и/или антагонист, модификатор биологического ответа, такой как лимфокин или интерферон, антисмысловой олигонуклеотид или олигонуклеотидное производное, короткая шпилечная РНК и короткая интерферирующая РНК.
например
например,
например,
например,
например,
например,
Множество различных подходящих необязательных терапевтических, например, противораковых средств предназначены для применения в терапевтических способах, представленных в настоящей заявке. Действительно, способы, представленные в настоящей заявке, могут включать, но не ограничиваются этим, введение различных необязательных терапевтических средств, таких как: агенты, которые индуцируют апоптоз; полинуклеотиды (например, антисмысловые, рибозимы, короткая интерферирующая РНК); полипептиды (, ферменты и антитела); биологические миметики ( госсипол или BH3 миметики); агенты, которые связываются (например, путем олигомеризации или комплексообразования) с белком Bcl-2 семейства, таким как Bax; алкалоиды; алкилирующие агенты; противоопухолевые антибиотики; антиметаболиты; гормоны; соединения платины; моноклональные или поликлональные антитела ( антитела, конъюгированные с противораковыми лекарственными средствами, токсинами, дефенсинами), токсины; радионуклиды; модификаторы биологического ответа ( интерфероны ( IFN-α) и интерлейкины ( IL-2)); средства адоптивной иммунотерапии; гематопоэтические факторы роста; агенты, которые индуцируют дифференцировку опухолевых клеток (например, полностью транс-ретиноевая кислота); реагенты для генной терапии (например, реагенты для антисмысловой терапии и нуклеотиды); опухолевые вакцины; ингибиторы ангиогенеза; ингибиторы протеосомы: модуляторы NF-КB; анти-CDK соединения; ингибиторы HDAC; и т.п. Специалистам в данной области известны другие многочисленные примеры необязательных терапевтических средств, таких как химиотерапевтические соединения и противораковые терапии, подходящие для совместного введения с раскрываемыми соединениями.
например,
например,
например,
например,
например,
например,
например,
например,
например,
В некоторых вариантах осуществления противораковые средства включают средства, которые индуцируют или стимулируют апоптоз. Средства, которые индуцируют или стимулируют апоптоз, включают, например, средства, которые взаимодействуют с ДНК или модифицируют ДНК, например, путем интеркалирования, поперечной сшивки, алкилирования, или иным образом повреждая или химически модифицируя ДНК. Средства, которые индуцируют апоптоз, включают, но не ограничиваются этим, облучение ( рентгеновские лучи, гамма-лучи, УФ); факторы, связанные с фактором некроза опухоли (TNF) ( рецепторные белки семейства TNF, лиганды семейства TNF, TRAIL, антитела к TRAIL-R1 или TRAIL-R2); ингибиторы киназ ( ингибитор киназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Дополнительные противораковые средства включают: ингибитор киназы рецептора васкулярного фактора роста (VGFR), ингибитор киназы рецептора фактора роста фибробластов (FGFR), ингибитор киназы рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) и ингибиторы киназы Bcr-Abl (такие как ГЛИВЕК)); антисмысловые молекулы; антитела ( ГЕРЦЕПТИН, РИТУКСАН, ЗЕВАЛИН и АВАСТИН); антиэстрогены ( ралоксифен и тамоксифен); антиандрогены ( флутамид, бикалутамид, финастерид, аминоглутамид, кетоконазол и кортикостероиды); ингибиторы циклооксигеназы 2 (COX-2) ( целекоксиб, мелоксикам, NS-398 и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID)); противовоспалительные лекарственные средства ( бутазолидин, ДЕКАДРОН, ДЕЛЬТАСОН, дексаметазон, дексаметазон интенсол, ДЕКСОНА, ГЕКСАДРОЛ, гидроксихлорохин, МЕТИКОРТЕН, ОРАДЕКСОН, ОРАЗОН, оксифенбутазон, ПЕДИАПРЕД, фенилбутазон, ПЛАКВЕНИЛ, преднизолон, преднизон, ПРЕЛОН и ТАНДЕАРИЛ); и противораковые химиотерапевтические средства ( иринотекан (CAMPTOSAR), CPT-11, флударабин (FLUDARA), дакарбазин (DTIC), дексаметазон, митоксантрон, MYLOTARG, VP-16, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, 5-FU, доксорубицин, гемцитабин, бортезомиб, гефинитиб, бевацизумаб, ТАКСОТЕР или ТАКСОЛ); клеточные сигнальные молекулы; церамиды и цитокины; стауроспорин и т.п.
например,
В других вариантах осуществления терапевтические способы, представленные в настоящей заявке, включают введение больному раком терапевтически эффективного количества TG02 и по меньшей мере одного дополнительного анти-гиперпролиферативного или противоопухолевого средства, выбранного из алкилирующих агентов, антиметаболитов и натуральных продуктов ( трав и других соединений растительного и/или животного происхождения).
например,
например,
например,
например,
Алкилирующие агенты, подходящие для применения в способах по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим: 1) азотистый иприт ( мехлорэтамин, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан (L-сарколизин); и хлорамбуцил); 2) этиленимины и метилмеламины ( гексаметилмеламин и тиотепа); 3) алкилсульфонаты ( бусульфан); 4) нитрозомочевины ( кармустин (BCNU); ломустин (CCNU); семистин (метил-CCNU); и стрептозоцин (стрептозотоцин)); и 5) триазены (например, дакарбазин (DTIC; диметилтриазеноимид-азолкарбоксамид).
например,
например,
В некоторых вариантах осуществления антиметаболиты, подходящие для применения в способах по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим: 1) аналоги фолиевой кислоты (например, метотрексат (аметоптерин)); 2) пиримидиновые аналоги ( фторурацил (5-фторурацил; 5-FU), флоксуридин (фтордеоксиуридин, FudR) и цитарабин (цитозин-арабинозид)); и 3) пуриновые аналоги ( меркаптопурин (6-меркаптопурин; 6-MP), тиогуанин (6-тиогуанин; TG) и пентостатин (2'-дезоксикоформицин)).
например,
например,
например,
например,
например,
например,
например,
например,
например,
например,
например,
В других вариантах осуществления хемотерапевтические средства, подходящие для применения в способах настоящего раскрытия, включают, но не ограничиваются этим: 1) алкалоиды барвинка ( винбластин (VLB), винкристин); 2) эпиподофиллотоксины (например, этопозид и тенипозид); 3) антибиотики (например, дактиномицин (актиномицин D), даунорубицин (дауномицин, рубидомицин), доксорубицин, блеомицин, плекамицин (митрамицин) и митомицин (митомицин С)); 4) ферменты ( L-аспарагиназа); 5) модификаторы биологического ответа ( интерферон-альфа); 6) платиновые координационные комплексы ( цисплатин (cis-DDP) и карбоплатин); 7) антрацендионы ( митоксантрон); 8) замещенные мочевины ( гидроксимочевина); 9) метилгидразиновые производные ( прокарбазин (N-метилгидразин; MIH)); 10) адренокортикальные супрессанты ( митотан (o,p'-DDD) и аминоглутетимид); 11) адренокортикостероиды ( преднизон); 12) прогестины (например, гидроксипрогестерон капроат, медроксипрогестерон ацетат и мегестролацетат); 13) эстрогены ( диэтилстилбестрол и этинилэстрадиол); 14) антиэстрогены ( тамоксифен); 15) андрогены (например, тестостеронпропионат и флуоксиместерон); 16) антиандрогены (например, флутамид): и 17) аналоги гонадотропин-высвобождающего гормона (например, лейпролид).
Любое онколитическое средство, которое обычно используют в контексте терапии рака, находит применение в терапевтических способах настоящего раскрытия. Например, Управление США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) придерживается фармакологического справочника онколитических средств, одобренных для применения в Соединенных Штатах. Международные партнерские агентства FDA поддерживают аналогичные фармакологические справочники. Специалистам в данной области техники будет понятно, что «инструкции по медицинскому применению препарата», требуемые для всех одобренных в США химиотерапевтических средств, описывают утвержденные показания, информацию о дозировках, данные о токсичности и тому подобное для приведенных в качестве примера средств.
Противораковое средства дополнительно включают соединения, которые были идентифицированы как обладающие противораковой активностью. Примеры включают, но не ограничиваются этим, 3-AP, 12-О-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат, 17AAG, 852A, ABI-007, ABR-217620, ABT-751, ADI-PEG 20, AE-941, AG-013736, AGRO100, аланозин, AMG 706, антитело G250, антинеопластоны, AP23573, апазиквон, APC8015, атипримод, АТН-161, атрацентен, азацитидин, BB-10901, BCX-1777, бевацизумаб, BG00001, бикалутамид, BMS 247550, бортезомиб, бриостатин-1, бусерелин, калцитриол, CCI-779, CDB-2914, цефиксим, цетуксимаб, CG0070, циленгитид, клофарабин, комбретастатин А4 фосфат, CP-675,206, CP-724,714, CpG 7909, куркумин, децитабин, DENSPM, доксеркальциферол, E7070, E7389, эктеинасцидин 743, эфапроксирал, эфлорнитин, EKB-569, энзастаурин, эрлотиниб, экзисулинд, фенретинид, флавопиридол, флударабин, флутамид, фотемустин, FR901228, G17DT, галиксимаб, гефинитиб, генистеин, глуфосфамид, ГТИ-2040, гистрелин, HKI-272, гомогаррингтонин, HSPPC-96, hu14.18-интерлейкин-2 белок слияния, HuMax-CD4, илопрост, имиквимод, инфликсимаб, интерлейкин-12, IPI-504, ирофулвен, иксабепилон, лапатиниб, леналидомид, лестартиниб, лейпролид, иммунотоксин LMB-9, лонафарниб, луниликсимаб, мафосфамид, MB07133, MDX-010, MLN2704, моноклональное антитело 3F8, моноклональное антитело J591, мотексафин, MS-275, MVA-MUC1-IL2, нилутамид, нитрокамптотецин, нолатрексед дигидрохлорид, нолвадекс, NS-9, O6-бензилгуанин, облимренсен натрия, ONYX-015, ореговомаб, OSI-774, панитумумаб, параплатин, PD-0325901, пеметрексед, PHY906, пиоглитазон, пирфенидон, пиксантрон, PS-341, PSC 833, PXD101, пиразолоакридин, R115777, RAD001, ранпирназа, аналог ребеккамицина, белок rhuАнгиостатин, rhuMab 2C4, розиглитазон, рубитекан, S-1, S-8184, сатраплатин, SB-, 15992, SGN-0010, SGN-40, сорафениб, SR31747A, ST1571, SU011248, субероиланилид гидроксасаминовой кислоты, сурамин, талабостат, талампанел, тариквидар, темсиролимус, иммунотоксин TGFa-PE38, талидомид, тималфазин, типифарниб, тирапазамин, TLK286, трабектедин, триметрексат глюкуронат, TroVax, UCN-1, вальпроевая кислота, винфлунин, VNP40101M, волоциксимаб, вориностат, VX-680, ZD1839, ZD6474, зилейтон и зосуквидар тригидрохлорид.
Более подробное описание противораковых средств и других необязательных терапевтических средств специалисты в данной области могут найти в любом из большого количества справочников, включая, но не ограничиваясь этим, Physician's Desk Reference и в Goodman and Gilman's "Pharmaceutical Basis of Therapeutics" tenth edition, Eds. Hardman et al., 2002.
В некоторых вариантах осуществления способы, представленные в настоящей заявке, включают введение TG02 больному раком в комбинации с лучевой терапией. Способы, представленные в настоящей заявке, не ограничиваются типами, количествами или системами доставки и введения, используемыми для доставки терапевтической дозы облучения пациенту. Например, пациент может получать фотонную лучевую терапию, лучевую терапию пучком частиц, другие виды лучевой терапии и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления пациента подвергают облучению с использованием линейного ускорителя. В других вариантах осуществления облучение осуществляют с использованием гамма-ножа.
Источник излучения может быть внешним или внутренним для пациента. Внешняя лучевая терапия является наиболее распространенной и включает направление луча излучения высокой энергии на участок опухоли через кожу с использованием, например, линейного ускорителя. В то время как луч излучения локализуется на участке опухоли, практически невозможно избежать воздействия на нормальную здоровую ткань. Однако внешнее излучение обычно хорошо переносится пациентами. Внутренняя лучевая терапия включает внедрение источника излучения, такого как шарики, проволоки, гранулы, капсулы, частицы и т.п., внутри тела на участке опухоли или вблизи него, включая использование систем доставки, которые конкретно нацелены на раковые клетки (например, используя частицы, прикрепленные к лигандам, связывающим раковые клетки). Такие имплантаты можно удалить после лечения или оставить в организме инактивированными. Типы внутренней лучевой терапии включают, но не ограничиваются этим, брахитерапию, интерстициальное облучение, внутриполостное облучение, радиоиммунотерапию и подобные.
например,
Пациент необязательно может получать радиосенсибилизаторы ( метронидазол, мезинидазол, внутриартериальный Budr, внутривенный йоддезоксиуридин (IudR), нитроимидазол, 5-замещенные-4-нитроимидазолы, 2H-изоиндолдионы, [[(2-бромэтил)-амино]метил]-нитро-1H-имидазол-1-этанол, нитроанилиновые производные, ДНК-аффинные гипоксия-селективные цитотоксины, галогенированный ДНК-лиганд, 1,2,4-бензотриазин оксиды, производные 2-нитроимидазола, фторсодержащие производные нитроазола, бензамид, никотинамид, акридиновый интеркалятор, производное 5-тиотретразола, 3-нитро-1,2,4-триазол, производное 4,5-динитроимидазола, гидроксилированные тексафрины, цисплатин, митомицин, тирипазамин, нитрозомочевину, меркаптопурин, метотрексат, фторурацил, блеомицин, винкристин, карбоплатин, эпирубицин, доксорубицин, циклофосфамид, виндезин, этопозид, паклитаксел, тепло (гипертермия) и подобные), радиопротекторы (например, цистеамин, аминоалкилдигидрофосфоротиоат, амифостин (WR 2721), IL-1, IL-6 и подобные). Радиосенсибилизаторы усиливают гибель опухолевых клеток. Радиопротекторы защищают здоровую ткань от вредного воздействия радиации.
например,
Любой тип облучения можно применять для пациента, если доза облучения переносится пациентом без неприемлемых отрицательных побочных эффектов. Подходящие типы радиотерапии включают, например, ионизирующую (электромагнитную) радиотерапию ( рентгеновские лучи или гамма-лучи) или лучевую терапию пучком частиц (например, излучение с высокой линейной энергией). Ионизирующее излучение определяется как излучение, содержащее частицы или фотоны, которые обладают достаточной энергией для получения ионизации, то есть увеличение или потерю электронов (как описано, например, в патенте США 5770581, включенном в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте). Эффекты облучения могут, по меньшей мере частично, контролироваться клиницистом. В одном из вариантов осуществления дозу облучения фракционируют для максимального воздействия на клетку-мишень и снижения токсичности.
например,
например,
например,
например,
В одном из вариантов осуществления суммарная доза облучения, вводимая пациенту, составляет от около 0,01 Грей (Гр) до около 100 Гр. В другом варианте осуществления курс лечения включает введение от около 10 Гр до около 65 Гр ( около 15 Гр, 20 Гр, 25 Гр, 30 Гр, 35 Гр, 40 Гр, 45 Гр, 50 Гр, 55 Гр или 60 Гр). Хотя в некоторых вариантах осуществления полную дозу облучения можно вводить в течение одного дня, идеально, когда общую дозу фракционируют и вводят в течение нескольких дней. Оптимально, радиотерапию проводят курсом по меньшей мере около 3 дней,  по меньшей мере 5, 7, 10, 14, 17, 21, 25, 28, 32, 35, 38, 42, 46, 52 или 56 дней (около 1-8 недель). Следовательно, суточная доза облучения будет включать приблизительно 1-5 Гр ( около 1 Гр, 1,5 Гр, 1,8 Гр, 2 Гр, 2,5 Гр, 2,8 Гр, 3 Гр, 3,2 Гр, 3,5 Гр, 3,8 Гр, 4 Гр, 4,2 Гр или 4,5 Гр) или 1-2 Гр ( 1,5-2 Гр). Суточная доза облучения должна быть достаточной для индукции разрушения клеток-мишеней. Если распределить на определенный период, В одном из вариантов осуществления облучение не вводят каждый день, тем самым позволяя животному отдыхать, реализовать эффекты терапии. Например, желательно использовать лучевую терапию в течение 5 последовательных дней и не вводить в течение 2 дней в течение каждой недели лечения, давая, таким образом, 2 дня отдыха в неделю. Однако облучение можно вводить 1 день/неделя, 2 дня/неделя, 3 дня/неделя, 4 дня/неделя, 5 дней/неделя, 6 дней/неделя или все 7 дней/неделя, в зависимости от чувствительности животного и любых потенциальных побочных эффектов. Лучевую терапию можно начинать в любое время периода лечения. В одном из вариантов осуществления облучение начинают на 1 или 2 неделе и вводят в течение оставшегося времени терапевтического периода. Например, облучение вводят в недели 1-6 или в недели 2-6 терапевтического периода, включающего 6 недель для лечения, например, солидной опухоли. Альтернативно, облучение вводят в недели 1-5 или недели 2-5 терапевтического периода, включающего 5 недель. Однако эти иллюстративные графики введения радиотерапии не предназначены для ограничения способов, представленных в настоящей заявке.
IV. Терапевтические способы
В терапевтических способах, представленных в настоящей заявке, TG02, ингибитор контрольных точек иммунного ответа, ингибитор COX-2 и/или необязательное терапевтическое, например, противораковое средство можно вводить больному раком при одном или нескольких из следующих условий: с разной периодичностью, с разной длительностью, в разных концентрациях, разными путями введения и т.д.
например,
В некоторых вариантах осуществления TG02 вводят до ингибитора контрольных точек иммунного ответа, ингибитора COX-2 и/или необязательного терапевтического средства,  за 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12 или 18 часов, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 дней или 1, 2, 3 или 4 недель до введения ингибитора контрольных точек иммунного ответа, ингибитора COX-2 и/или необязательного терапевтического средства.
например,
В некоторых вариантах осуществления TG02 вводят после ингибитора контрольных точек иммунного ответа, ингибитора COX-2 и/или необязательного терапевтического средства,  через 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12 или 18 часов, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 дней или 1, 2, 3 или 4 недель после введения ингибитора контрольных точек иммунного ответа, ингибитора COX-2 и/или необязательного терапевтического средства.
например,
В некоторых вариантах осуществления TG02, ингибитор контрольных точек иммунного ответа, ингибитор COX-2 и/или необязательное терапевтическое средство вводят одновременно, но по разным схемам введения,  TG02 вводят ежедневно, в то время как ингибитор контрольных точек иммунного ответа вводят один раз в неделю, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели или один раз каждые четыре недели. В других вариантах осуществления TG02 вводят один раз в день, в то время как ингибитор контрольных точек иммунного ответа, ингибитор COX-2 и/или необязательное терапевтическое средство вводят один раз в неделю, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели или один раз каждые четыре недели.
Терапевтические способы, представленные в настоящей заявке, включают введение TG02 больному раком в количестве, которое эффективно для достижения целевого назначения. Несмотря на то, что индивидуальные потребности различаются, определение оптимальных диапазонов эффективных количеств каждого компонента входит в компетенцию специалиста в данной области. Как правило, TG02 можно вводить в количестве от около 1 мг/кг до около 500 мг/кг, от около 1 мг/кг до около 100 мг/кг или от около 1 мг/кг до около 50 мг/кг. Дозировка композиции могут быть любой, включая, но не ограничиваясь этим, 30-600 мг/день. Конкретные дозы включают 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500 и 600 мг/день. В одном из вариантов осуществления TG02 вводят один раз в день в течение 3-7 последовательных дней до введения ингибитора контрольных точек иммунного ответа. В другом варианте осуществления вводят 250 мг/день TG02. В другом варианте осуществления 250 мг/день TG02 вводят два раза в неделю. В другом варианте осуществления введение TG02 продолжают в день введения ингибитора контрольных точек иммунного ответа и продолжают в течение дополнительных дней до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или до тех пор, пока введение TG02 больше не будет полезным. Эти дозы являются примерными для среднего случая, но могут быть отдельные случаи, в которых заслуживают внимания более высокие или более низкие дозы, и таковые входят в объем настоящего раскрытия. На практике лечащий врач определяет фактический режим дозирования, наиболее подходящий для отдельного пациента, который может варьироваться в зависимости от возраста, массы тела и ответа конкретного пациента.
Стандартная доза для перорального приема TG02 может включать от около 0,01 до около 1000 мг, например, от около 10 до около 500 мг TG02. В одном из вариантов осуществления стандартная доза для перорального приема TG02 составляет 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг 80 мг, 90 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг или 300 мг. Стандартную дозу можно вводить один или несколько раз ежедневно, например, в виде одной или нескольких таблеток или капсул.
В дополнение к введению TG02 как отдельного химического вещества, его можно вводить как часть фармацевтического препарата или композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический препарат или композиция может включать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов и/или вспомогательных веществ. В некоторых вариантах осуществления один или несколько носителей, эксципиентов и вспомогательных веществ облегчают переработку TG02 в препарат или композицию, которые можно использовать фармацевтически. Препараты, в частности те препараты, которые можно вводить перорально или местно и которые можно использовать для одного типа введения, такие как таблетки, драже, пастилки и капсулы с медленным высвобождением, ополаскиватели и средства для полоскания рта, гели, жидкие суспензии, ополаскиватели для волос, гели для волос, шампуни, а также препараты, которые можно вводить ректально, такие как суппозитории, а также подходящие растворы для введения путем внутривенной инфузии, инъекции, для местного или перорального введения содержат от около 0,01 до 99 процентов, В одном из вариантов осуществления от около 0,25 до 75 процентов активного соединения(соединений), вместе с одним или несколькими из носителей, эксципиентов и/или вспомогательных веществ.
Фармацевтические композиции, представленные в настоящей заявке, можно вводить любому пациенту, который может испытывать положительные эффекты TG02. Главными среди таких пациентов являются млекопитающие, например, люди, хотя способы и композиции, представленные в настоящей заявке, не должны этим ограничиваться. Другие пациенты включают ветеринарных животных (коров, овец, свиней, лошадей, собак, кошек и подобных).
Фармацевтические препараты, представленные в настоящей заявке, получают при помощи обычных процессов смешивания, гранулирования, дражирования, растворения или лиофилизации. Таким образом, фармацевтические препараты для перорального применения можно получить путем комбинирования активных соединений с твердыми эксципиентами, измельчения полученной смеси и обработки смеси гранул, после добавления подходящих вспомогательных веществ, если желательно или необходимо, для получения таблеток или драже.
Подходящими эксципиентами являются, в частности, наполнители такие как сахариды, например, лактоза или сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или гидрофосфат кальция, а также связующие, такие как крахмальная паста, с использованием, например, кукурузного крахмала, пшеничного крахмала, рисового крахмала, картофельного крахмала, желатина, трагаканта, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидона. Если требуется, можно добавить вещества для улучшения распадаемости таблеток, такие как вышеуказанные крахмалы, а также карбоксиметил-крахмал, сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Вспомогательные вещества могут представлять собой подходящие регулирующие текучесть и смазывающие вещества. Подходящие вспомогательные вещества включают, например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или полиэтиленгликоль. На сердцевину драже наносят подходящие покрытия, которые, если требуется, устойчивы к желудочному соку. Для этой цели можно использовать концентрированные сахаридные растворы, которые могут необязательно содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лакирующие растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Для получения покрытий, устойчивых к желудочному соку, используют растворы подходящих целлюлозных препаратов, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Красящие вещества или пигменты можно добавить к покрытиям таблеток или драже, например, для идентификации или для характеристики комбинаций доз активных веществ.
Другие фармацевтические препараты, которые можно использовать перорально, включают твердые капсулы, полученные из желатина, а также мягкие герметичные капсулы, полученные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активные соединения в форме гранул, которые могут быть смешаны с наполнителями, такими как лактоза, связующими, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения, В одном из вариантов осуществления, растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла или жидкий парафин. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы.
Возможные фармацевтические препараты, которые можно использовать ректально, включают, например, суппозитории, которые состоят из комбинации одного или нескольких активных соединений с основой для суппозиториев. Подходящими основами для суппозиториев являются, например, природные или синтетические триглицериды или парафиновые углеводороды. Кроме того, можно также использовать желатиновые ректальные капсулы, которые состоят из комбинации активных соединений с основой. Возможные материалы основы включают, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или парафиновые углеводороды.
Подходящие лекарственные формы для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме, например, водорастворимые соли и щелочные растворы. Кроме того, можно вводить суспензии активных соединений в виде подходящих масляных инъекционных суспензий. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные масла, например, кунжутное масло или синтетические эфиры жирных кислот, например, этилолеат или триглицериды, или полиэтиленгликоль-400. Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, включая, например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, сорбит и/или декстран. Необязательно, суспензия может также содержать стабилизаторы.
например,
et al
J. Pharmaceut. Sci., 93(3)
et al.
AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1)
et al.
Chem. Commun.
Настоящее раскрытие охватывает использование сольватов TG02. Сольваты, как правило, не оказывают существенного влияния на физиологическую активность или токсичность соединения и как таковые могут функционировать как фармакологические эквиваленты. Термин "сольват", как он используется в настоящей заявке, включает комбинацию, физическую ассоциацию и/или сольватацию TG02 с молекулой растворителя, такую как,  дисольват, моносольват или гемисольват, где отношение молекулы растворителя к TG02 составляет около 2:1, около 1:1 или около 1:2, соответственно. Эта физическая ассоциация включает различные степени ионного и ковалентного связывания, включая образование водородных связей. В некоторых случаях сольват может быть выделен, например, когда одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Таким образом, "сольват" охватывает как фазу раствора, так и выделяемые сольваты. TG02 может присутствовать в виде сольватированных форм с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода, метанол, этанол и подобные, и предполагается, что настоящее раскрытие включает как сольватированные, так и несольватированные формы TG02. Один тип сольвата представляет собой гидрат. "Гидрат" относится к определенной подгруппе сольватов, где молекула растворителя представляет собой воду. Сольваты, как правило, могут функционировать как фармакологические эквиваленты. Получение сольватов известно в данной области техники. См., например, M. Caira , :601-611 (2004), который описывает получение сольватов флуконазола с этилацетатом и с водой. Аналогичное получение сольватов, гемисольватов, гидратов и т.п. описано E.C. van Tonder , : Article 12 (2004) и A.L. Bingham ,  603-604 (2001). Типичный, неограничивающий, способ получения сольвата включает растворение TG02 в желаемом растворителе (органическом, воде или их смеси) при температурах выше 20°C до около 25°C, затем охлаждение раствора со скоростью, достаточной для образования кристаллов, и выделение кристаллов известными способами, например фильтрацией. Аналитические методы, такие как инфракрасная спектроскопия, можно использовать для подтверждения присутствия растворителя в кристалле сольвата.
Терапевтически эффективные количества TG02 и/или ингибитора контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитора COX-2 и/или необязательного терапевтического средства, сформулированных в соответствии со стандартной фармацевтической практикой, вводят пациенту, нуждающемуся в этом. Показано ли такое лечение, зависит от конкретного случая, и это определяют на основании медицинской оценки (диагноза), которая учитывает признаки, симптомы и/или нарушения функций, которые присутствуют, риски развития определенных признаков, симптомов и/или нарушения функций и другие факторы.
TG02, ингибитор контрольных точек иммунного ответа, ингибитор COX-2 и/или необязательное терапевтическое средство можно вводить любым подходящим путем, например, путем перорального, буккального, ингаляционного, сублингвального, ректального, вагинального, внутрикожного или интратекального через поясничную пункцию, трансуретрального, назального, чрескожного, то есть трансдермального или парентерального (включая внутривенную, внутримышечную, подкожную, внутрикоронарную, внутрикожную, внутримышечную, внутрибрюшинную, внутрисуставную, интратекальную, ретробульбарную, внутрилегочную инъекцию и/или хирургическую имплантацию на конкретном участке) введения. Парентеральное введение можно осуществить с использованием иглы и шприца или с использованием техники высокого давления.
Фармацевтические композиции включают такие, в которых TG02, ингибитор контрольных точек иммунного ответа, ингибитор COX-2 и/или необязательное терапевтическое средство вводят в эффективном количестве для достижения намеченной цели. Конкретную композицию, путь введение и дозировку определяет лечащий врач с учетом диагностированного состояния или заболевания. Количество и интервал дозирования можно регулировать индивидуально для обеспечения уровней TG02, ингибитора контрольных точек иммунного ответа, ингибитора COX-2 и/или необязательного терапевтического средства, достаточного для поддержания терапевтического эффекта.
Токсичность и терапевтическую эффективность TG02, ингибитора контрольных точек иммунного ответа, ингибитора COX-2 и/или необязательного терапевтического средства можно определить с использованием стандартных фармацевтических процедур в клеточных культурах или экспериментальных животных, например, для определения максимально переносимой дозы (MTD) соединения, которую определяют как самую высокую дозу, которая не вызывает токсичности у пациента. Соотношение доз между максимальной переносимой дозой и терапевтическим эффектом (например, ингибирование роста опухоли) представляет собой терапевтический индекс. Доза может варьироваться в пределах этого диапазона в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого пути введения. Определение терапевтически эффективного количества входит в компетентность специалиста в данной области техники, особенно в свете подробного раскрытия, представленного в настоящей заявке.
Терапевтически эффективное количество TG02, ингибитора контрольных точек иммунного ответа, ингибитора COX-2 и/или необязательного терапевтического средства, необходимое для использования в терапии, варьируется в зависимости от природы состояния, подлежащего лечению, продолжительности времени, в течение которого желательна активность, и возраста и состояния пациента, и в конечном счете определяется лечащим врачом. Например, дозируемые количества и интервалы можно регулировать индивидуально для обеспечения уровней в плазме TG02 и ингибитора контрольных точек иммунного ответа, которые достаточны для поддержания желаемых терапевтических эффектов. Желаемую дозу удобно вводить в виде разовой дозы или в виде нескольких доз, вводимых с подходящими интервалами, например, в виде одной, двух, трех, четырех или больше дробных доз в день. Часто желательно или требуется несколько доз. Например, TG02 и ингибитор контрольных точек иммунного ответа можно вводить с частотой: одна доза в день; четыре дозы, доставляемые в виде одной дозы в день с четырехдневными интервалами (q4d×4); четыре дозы, доставляемые в виде одной дозы в день с трехдневными интервалами (q3d×4); одна доза в день с пятидневными интервалами (qd×5); одна доза в неделю в течение трех недель (qwk3); пять ежедневных доз, с двухдневным перерывом, а затем снова пять ежедневных доз (5/2/5); или любой режим дозирования, определенный как подходящий в конкретных обстоятельствах.
Ингибитор контрольных точек иммунного ответа вводят в терапевтически эффективных количествах. Когда ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой моноклональное антитело, 1-20 мг/кг вводят в виде внутривенной инфузии каждые 2-4 недели. Например, можно вводить 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 700 мг, 800 мг, 900 мг, 1000 мг, 1100 мг, 1200 мг, 1300 мг, 1400 мг, 1500 мг, 1600 мг, 1700 мг, 1800 мг, 1900 мг и 2000 мг антитела.
et al.
J. Clin Oncol. 33
et al.
Nature 515:
.
et al.
British Journal of Cancer 111:
Drugs R D
10:
2
Например, когда ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой анти-PD-1 антитело ниволумаб, 3 мг/кг можно вводить путем внутривенной инфузии в течение 60 минут каждые две недели. Когда ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой анти-PD-1 антитело пембролизумаб, 2 мг/кг можно вводить путем внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые две или три недели. Когда ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой анти-PD-L1 антитело авелумаб, 10 мг/кг можно вводить путем внутривенной инфузии каждые 2 недели. Disis ,  (2015) (suppl; abstr 5509). Когда ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой анти-PD-L1 антитело MPDL3280A, 20 мг/кг можно вводить путем внутривенной инфузии каждые 3 недели. Herbst , 563-80 (2014). Когда ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой анти-CTLA-4 антитело ипилумумаб, 3 мг/кг можно вводить путем внутривенной инфузии в течение 90 минут каждые 3 недели. Когда ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой анти-CTLA-4 антитело тремелимумаб, 15 мг/кг можно вводить путем внутривенной инфузии каждые 12 недельNaido , 2214-19 (2014); , 123-32 (2010). Когда ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой анти-LAG3 антитело GSK2831781, от 1,5 до 5 мг/кг можно вводить путем внутривенной инфузии в течение 120 минут каждые 2-4 недели. Когда ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой анти-TIM3 антитело, 1-5 мг/кг можно вводить путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут каждые 2-4 недели. Когда ингибитор пути индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) представляет собой ингибитор индоксимод в комбинации с темозоломидом, используют 18,5 мг/кг/доза BID с повышением до 27,7 мг/кг/доза BID индоксимода с 200 мг/м каждые 5 дней темозоломида.
Ингибитор COX-2 также вводят в терапевтически эффективных количествах, например, от около 1 мг/кг до около 500 мг/кг, от около 1 мг/кг до около 100 мг/кг или от около 1 мг/кг до около 50 мг/кг. Стандартная доза для перорального приема ингибитора COX-2 может включать от около 0,01 до около 1000 мг, например, от около 1 до около 250 мг ингибитора COX-2. В одном из вариантов осуществления стандартная доза для перорального приема ингибитора COX-2 составляет 5 мг, 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг 80 мг, 90 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг или 250 мг. Стандартную дозу можно вводить один или несколько раз ежедневно, например, в виде одной или нескольких таблеток или капсул.
В одном из вариантов осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой антитело, и 1-20 мг/кг вводят путем внутривенной инфузии каждые 2-4 недели. В другом варианте осуществления 50-2000 мг антитела вводят путем внутривенной инфузии каждые 2-4 недели. В другом варианте осуществления TG02 вводят до введения антитела. В другом варианте осуществления TG02 вводят за 3-7 дней до дня введения антитела. В другом варианте осуществления TG02 также вводят в день введения антитела и в последующие дни после этого до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или до тех пор, пока введение TG02 больше не будет эффективным.
В одном из вариантов осуществления больной раком имеет опухоли с биомаркером, например, сверхэкспрессией MYC и/или MCL1, и принимает 2 мг/кг пембролизумаба, вводимого путем внутривенной инфузии один раз каждые три недели, и 30-600 мг TG02, вводимого в течение 3-7 дней до введения пембролизумаба, в день введения пембролизумаба и после этого до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или до тех пор, пока больше не будет терапевтической пользы.
В другом варианте осуществления больной раком имеет опухоли с биомаркером, например, сверхэкспрессией MYC и/или MCL1, и принимает 3 мг/кг ниволумаба, вводимого путем внутривенной инфузии каждые 2 недели, и 30-600 мг TG02, вводимого перорально в течение 3-7 дней до введения ниволумаба, в день введения ниволумаба и после этого до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или до тех пор, пока больше не будет терапевтической пользы.
В другом варианте осуществления больной раком имеет опухоли с биомаркером, например, сверхэкспрессией MYC и/или MCL1, и принимает 3 мг/кг ниволумаба, вводимого путем внутривенной инфузии каждые 2 недели, и 30-600 мг TG02, вводимого перорально два раза в неделю до введения ниволумаба, в день введения ниволумаба и после этого до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или до тех пор, пока больше не будет терапевтической пользы.
В другом варианте осуществления лечение больного раком ингибитором контрольных точек иммунного ответа и TG02 индуцирует антипролиферативный ответ быстрее, чем когда ингибитор контрольных точек иммунного ответа вводят отдельно.
В другом варианте осуществления лечение больного раком ингибитором COX-2 и TG02 индуцирует антипролиферативный ответ быстрее, чем когда ингибитор COX-2 вводят отдельно.
V. Биомаркеры
Термин "биомаркер", как он используется в настоящей заявке, относится к любому биологическому соединению, такому как ген, белок, фрагмент белка, пептид, полипептид, нуклеиновая кислота и т.д., которое можно определить и/или количественно охарактеризовать у больного раком in vivo или в биологическом образеце, полученном от больного раком. Биомаркер может представлять собой полную интактную молекулу или ее часть или фрагмент. В одном из вариантов осуществления измеряют уровень экспрессии биомаркера. Уровень экспрессии биомаркера можно измерить, например, путем определения уровня белка или РНК, например, мРНК, биомаркера. В некоторых вариантах осуществления части или фрагменты биомаркеров можно определить или измерить, например, при помощи антитела или другого специфического связывающего агента. В некоторых вариантах осуществления измеряемый аспект биомаркера ассоциирован с данным состоянием пациента, таким как конкретная стадия рака. Для биомаркеров, которые определяют на уровне белка или РНК, такие измеряемые аспекты могут включать, например, присутствие, отсутствие или концентрацию, т.е. уровень экспрессии, биомаркера у больного раком или в биологическом образце, полученном от больного раком. Для биомаркеров, которые определяют на уровне нуклеиновой кислоты, такие измеряемые аспекты могут включать, например, аллельные варианты биомаркера или тип, скорость и/или степень мутации биомаркера, также называемые в настоящей заявке как мутационный статус.
Для биомаркеров, которые определяют на уровне экспрессии белка или РНК, уровень экспрессии, измеренный между разными фенотипическими статусами, может считаться разным, например, если средний или медианный уровень экспрессии биомаркера в разных группах рассчитан как статистически значимый. Обычные критерии определения статистической значимости включают, среди прочего, t-критерий, ANOVA, Kruskal-Wallis, Wilcoxon, Mann-Whitney, Анализ Значимости Микромассивов, отношение шансов и т.д. Биомаркеры, отдельно или в комбинации, обеспечивают оценку относительной вероятности принадлежности индивида к тому или иному фенотипическому статусу. Поэтому они являются полезными, среди прочего, как маркеры заболевания и как индикаторы того, что конкретные схемы терапевтического лечения скорее всего приведут к благоприятным для пациента результатам.
Биомаркеры включают, но не ограничиваются этим, гены, перечисленные в Таблице 1. В одном из вариантов осуществления измеряемым аспектом биомаркера является его статус экспрессии. В одном из вариантов осуществления измеряемым аспектом биомаркера является его мутационный статус.
Таблица 1
<b>Ген</b>
<b>Синоним гена</b>
<b>Описание гена</b>
A2M
CPAMD5, FWP007, S863-7
Альфа-2-макроглобулин
ABCB1
ABC20, CD243, CLCS, GP170, MDR1, P-gp, PGY1
АТФ-связывающая кассета, подсемейство B (MDR/TAP), член 1
ABCC1
GS-X, MRP, MRP1
АТФ-связывающая кассета, подсемейство C (CFTR/MRP), член 1
ABCC2
CMOAT, cMRP, DJS, MRP2
АТФ-связывающая кассета, подсемейство C (CFTR/MRP), член 2
ABCC3
cMOAT2, EST90757, MLP2, MOAT-D, MRP3
АТФ-связывающая кассета, подсемейство C (CFTR/MRP), член 3
ABCC5
EST277145, MOAT-C, MRP5, SMRP
АТФ-связывающая кассета, подсемейство C (CFTR/MRP), член 5
ABCC6
ARA, EST349056, MLP1, MRP6, PXE, URG7
АТФ-связывающая кассета, подсемейство C (CFTR/MRP), член 6
ABCG2
ABCP, BCRP, CD338, EST157481, MXR
АТФ-связывающая кассета, подсемейство G (WHITE), член 2 (группа крови Джуниор)
ABL1
ABL, c-ABL, JTK7, p150
ABL протоонкоген 1, нерецепторная тирозинкиназа
ABL2
ABLL, ARG
ABL протоонкоген 2, нерецепторная тирозинкиназа
ACAP1
CENTB1, KIAA0050
ArfGAP с суперспиралью, анкириновый повтор и PH домены 1
ACLY
ACL, ATPCL, CLATP
АТФ цитратлиаза
ACPP
ACP-3, ACP3
Кислая фосфатаза, простата
ACVR1B
ActRIB, ACVRLK4, ALK4, SKR2
Рецептор активина А, тип IB
ACVR2A
ACTRII, ACVR2
Рецептор активина А, тип IIA
ACVR2B
ActR-IIB
Рецептор активина А, тип IIB
ADAM9
CORD9, KIAA0021, MCMP, MDC9, Mltng
ADAM металлопептидаза домен 9
ADAMTS1
C3-C5, KIAA1346, METH1
ADAM металлопептидаза с мотивом тромбоспондина типа 1, 1
ADAMTS14
Металлопептидаза ADAM с мотивом тромбоспондина 1 типа, 14
ADAMTS18
ADAMTS21
ADAM металлопептидаза с мотивом тромбоспондина 1 типа, 18
ADAMTS20
GON-1
ADAM металлопептидаза с мотивом тромбоспондина 1 типа, 20
ADAMTS3
ADAMTS-4, KIAA0366
ADAM металлопептидаза с мотивом тромбоспондина 1 типа, 3
ADAMTS4
ADAMTS-2, ADMP-1, KIAA0688
ADAM металлопептидаза с мотивом тромбоспондина 1 типа, 4
ADAMTS5
ADAMTS11, ADMP-2
ADAM металлопептидаза с мотивом тромбоспондина 1 типа, 5
ADAMTS6
ADAM-TS6
ADAM металлопептидаза с мотивом тромбоспондина 1 типа, 6
ADAMTS8
ADAM-TS8, FLJ41712, METH2
ADAM металлопептидаза с мотивом тромбоспондина 1 типа, 8
ADAMTS9
KIAA1312
ADAM металлопептидаза с мотивом тромбоспондина 1 типа, 9
ADM
AM
Адреномедуллин
ADRA1B
Адренорецептор альфа 1B
AFP
FETA, HPAFP
Альфа-фетопротеин
AGER
RAGE
Специфический рецептор конечных продуктов гликозилирования
AHR
bHLHe76
Арил-углеводородный рецептор
AHSG
A2HS, FETUA, HSGA
Альфа-2-HS-гликопротеин
AKAP12
AKAP250, SSeCKS
A киназа (PRKA) якорный белок 12
AKR1B1
ALDR1, AR
Семейство альдокеторедуктазы 1, член B1 (альдозоредуктаза)
AKT1
AKT, PKB, PRKBA, RAC
гомолог 1 вирусного онкогена тимомы мышей V-Akt
AKT2
гомолог 2 вирусного онкогена тимомы мышей V-Akt
AKT3
PKBG, PRKBG, RAC-gamma
гомолог 3 вирусного онкогена тимомы мышей V-Akt
ALB
Альбумин
ALCAM
CD166, MEMD
Молекула адгезии активированных лейкоцитов
ALDOA
Альдолаза A, фруктозобисфосфат
ALDOB
Альдолаза B, фруктозобисфосфат
ALDOC
Альдолаза C, фруктозобисфосфат
ALPL
HOPS, TNSALP
Щелочная фосфатаза, печень/кость/почки
ALPP
Щелочная фосфатаза, плацентарная
ANG
RNASE5
Ангиогенин, рибонуклеаза, семейство РНКаз А, 5
ANGPT1
Ang1, KIAA0003
Ангиопоэтин 1
ANGPT2
Ang2
Ангиопоэтин 2
ANXA1
ANX1, LPC1
Аннексин A1
ANXA11
ANX11
Аннексин A11
ANXA2
ANX2, ANX2L4, CAL1H, LIP2, LPC2D
Аннексин A2
ANXA4
ANX4
Аннексин A4
ANXA7
ANX7
Аннексин A7
AOC3
HPAO, VAP-1, VAP1
Содержащая медь аминоксидаза 3
AP2B1
ADTB2, CLAPB1
Связанный с адаптером белковый комплекс 2, субъединица бета 1
APAF1
APAF-1, CED4
Фактор активации апоптотической пептидазы 1
APEX1
APE, APE-1, APEN, APEX, APX, HAP1, REF-1, REF1
APEX нуклеаза (мультифункциональный фермент репарации ДНК) 1
APOA1
Аполипопротеин A-I
APOA2
Аполипопротеин A-II
APOC1
Аполипопротеин C-I
APOC3
Аполипопротеин C-III
APOD
Аполипопротеин D
APOE
AD2
Аполипопротеин E
APPBP2
Hs.84084, KIAA0228, PAT1
Бета-амилоидный предшественник (цитоплазматический концевой сегмент)-связывающий белок 2
AR
AIS, DHTR, HUMARA, NR3C4, SBMA, SMAX1
Андрогенный рецептор
AREG
AREGB, SDGF
Амфирегулин
ARG2
Аргиназа 2
ARNT
bHLHe2, HIF-1beta
Ядерный транслокатор арил-углеводородного рецептора
ASPH
BAH, CASQ2BP1, HAAH, JCTN
Аспаррагин-бета-гидроксилаза
ATM
ATA, ATC, ATD, ATDC, TEL1, TELO1
ATM серин/треонинкиназа
ATOH1
bHLHa14, HATH1, MATH-1, Math1
Атональный гомолог 1 (Дрозофила)
ATP7B
WND
АТФаза, Cu++ -транспортирующая, бета-полипептид,
AURKA
AIK, ARK1, AurA, BTAK, PPP1R47, STK15, STK6, STK7
Аврора-киназа A
AURKB
Aik2, AIM-1, ARK2, AurB, IPL1, PPP1R48, STK12, STK5
Аврора-киназа B
AZGP1
ZA2G, ZAG
Альфа-2-гликопротеин 1, цинк-связывающий
B2M
Бета-2-микроглобулин
BAD
BBC2, BCL2L8
BCL2-ассоциированный агонист гибели клеток
BAG1
Атаноген, ассоциированный c BCL2
BAI1
Ингибитор ангиогенеза 1, специфический для головного мозга
BAX
BCL2L4
BCL2-ассоциированный Х протеин
BCL11A
BCL11A-L, BCL11A-S, BCL11A-XL, CTIP1, EVI9, HBFQTL5, ZNF856
B-клеточный CLL/лимфома 11A (цинковый палец)
BCL2
Bcl-2, PPP1R50
B-клеточный CLL/лимфома 2
BCL2A1
ACC-1, ACC-2, BCL2L5, BFL1, GRS, HBPA1
BCL2-родственный белок A1
BCL2L1
Bcl-X, bcl-xL, bcl-xS, BCL2L, BCLX, PPP1R52
BCL2-подобный белок 1
BCL2L2
BCL-W, KIAA0271, PPP1R51
BCL2-подобный белок 2
BCL2L2-PABPN1
BCL2L2-PABPN1 с "прочитанным" терминатором
BCL3
BCL4, D19S37
B-клеточный CLL/лимфома 3
BCL6
BCL5, BCL6A, LAZ3, ZBTB27, ZNF51
B-клеточный CLL/лимфома 6
BDNF
Нейротрофический фактор головного мозга
BIRC2
API1, c-IAP1, cIAP1, hiap-2, MIHB, RNF48
Бакуловирусный IAP повтор-содержащий 2
BIRC3
API2, c-IAP2, cIAP2, hiap-1, MALT2, MIHC, RNF49
Бакуловирусный IAP повтор-содержащий 3
BIRC5
API4, EPR-1, survivin
Бакуловирусный IAP повтор-содержащий 5
BIRC6
BRUCE
Бакуловирусный IAP повтор-содержащий 6
BLK
MGC10442
BLK протоонкоген, тирозинкиназа семейства Src
BLMH
BH
Блеомицингидролаза
BMI1
PCGF4, RNF51
BMI1 протоонкоген, ring finger белок группы polycomb
BMP2
BMP2A
Костный морфогенетический белок 2
BMP4
BMP2B
Костный морфогенетический белок 4
BNIP3
Nip3
BCL2/аденовирус E1B 19 кДа-взаимодействующий белок 3
BNIP3L
BNIP3a, Nix
BCL2/аденовирус E1B 19 кДа-взаимодействующий белок 3- подобный
BRCA1
BRCC1, PPP1R53, RNF53
Рак молочной железы 1, ранний
BRCA2
BRCC2, FACD, FAD, FAD1, FANCD, FANCD1
Рак молочной железы 2, ранний
BRMS1
DKFZP564A063
Супрессор метастазов рака молочной железы 1
BTG2
MGC126063, MGC126064, PC3, TIS21
BTG семейство, член 2
C18orf8
HsT2591, MIC-1, MIC1
Хромосома 18, открытая рамка считывания 8
C1QBP
gC1Q-R, gC1qR, HABP1, p32, SF2p32
Компонент комплемента 1, подкомпонент q-связывающий белок
C6
Компонент комплемента 6
C7
Компонент комплемента 7
CA8
CALS, CARP
Карбоангидраза VIII
CALCA
CALC1
Альфа-кальцитонин-родственный полипептид
CALM1
CALML2, CAMI, DD132, PHKD
Кальмодулин 1 (киназа фосфорилазы, дельта)
CALM2
CAMII, PHKD
Кальмодулин 2 (киназа фосфорилазы, дельта)
CALM3
PHKD
Кальмодулин 3 (киназа фосфорилазы, дельта)
CALR
cC1qR, CRT, FLJ26680, RO, SSA
Кальретикулин
CANX
CNX, IP90, P90
Кальнексин
CAPN6
CalpM, CANPX, CAPNX
Кальпаин 6
CASC3
BTZ, MLN51
Предрасположенность к раку кандидат 3
CASP1
ICE, IL1BC
Каспаза 1, связанная с апоптозом цистеиновая пептидаза
CASP10
MCH4
Каспаза 10, связанная с апоптозом цистеиновая пептидаза
CASP2
ICH1, MGC2181, NEDD2, PPP1R57
Каспаза 2, связанная с апоптозом цистеиновая пептидаза
CASP3
apopain, CPP32, CPP32B, Yama
Каспаза 3, связанная с апоптозом цистеиновая пептидаза
CASP4
ICE(rel)II, ICH-2, TX
Каспаза 4, связанная с апоптозом цистеиновая пептидаза
CASP5
ICE(rel)III
Каспаза 5, связанная с апоптозом цистеиновая пептидаза
CASP6
MCH2
Каспаза 6, связанная с апоптозом цистеиновая пептидаза
CASP7
CMH-1, ICE-LAP3, MCH3
Каспаза 7, связанная с апоптозом цистеиновая пептидаза
CASP8
Casp-8, FLICE, MACH, MCH5
Каспаза 8, связанная с апоптозом цистеиновая пептидаза
CASP9
APAF-3, ICE-LAP6, MCH6, PPP1R56
Каспаза 9, связанная с апоптозом цистеиновая пептидаза
CAT
Каталаза
CAV1
CAV
Кавеолин 1, белок кавеол, 22кДа
CBL
c-Cbl, CBL2, RNF55
Cbl протоонкоген, E3 убиквитинпротеинлигаза
CCKBR
Холецистокининовый B рецептор
CCL11
eotaxin, MGC22554, SCYA11
Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 11
CCL13
CKb10, MCP-4, MGC17134, NCC-1, SCYA13, SCYL1
Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 13
CCL14
CKb1, HCC-1, HCC-3, MCIF, NCC-2, SCYA14, SCYL2
Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 14
CCL16
CKb12, HCC-4, LCC-1, LEC, LMC, Mtn-1, NCC-4, SCYA16, SCYL4
Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 16
CCL18
AMAC-1, CKb7, DC-CK1, DCCK1, MIP-4, PARC, SCYA18
Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 18 (легочный и регулируемый активацией)
CCL19
CKb11, ELC, exodus-3, MIP-3b, SCYA19
Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 19
CCL2
GDCF-2, HC11, MCAF, MCP-1, MCP1, MGC9434, SCYA2, SMC-CF
Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 2
CCL21
6Ckine, CKb9, ECL, exodus-2, SCYA21, SLC, TCA4
Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 21
CCL23
Ckb-8, CKb8, MIP-3, MPIF-1, SCYA23
Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 23
CCL3
G0S19-1, LD78ALPHA, MIP-1-alpha, SCYA3
Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 3
CCL4
Act-2, AT744.1, LAG1, MIP-1-beta, SCYA4
Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 4
CCL5
D17S136E, MGC17164, RANTES, SCYA5, SISd, TCP228
Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 5
CCL7
FIC, MARC, MCP-3, MCP3, NC28, SCYA6, SCYA7
Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 7
CCL8
HC14, MCP-2, SCYA8
Хемокин (C-C мотив) лиганд 8
CCNA1
CT146
Циклин A1
CCNA2
CCN1, CCNA
Циклин A2
CCNB1
CCNB
Циклин B1
CCNB2
HsT17299
Циклин B2
CCND1
BCL1, D11S287E, PRAD1, U21B31
Циклин D1
CCND2
Циклин D2
CCNE1
CCNE
Циклин E1
CCNE2
CYCE2
Циклин E2
CCNG1
CCNG
Циклин G1
CCNG2
Циклин G2
CCNH
CycH, p34, p37
Циклин H
CCR10
GPR2
Хемокиновый (C-C мотив) рецептор 10
CCR7
BLR2, CD197, CDw197, CMKBR7, EBI1
Хемокиновый (C-C мотив) рецептор 7
CD14
Молекула CD14
CD27
S152, TNFRSF7, Tp55
Молекула CD27
CD36
FAT, GP3B, GP4, GPIV, SCARB3
Молекула CD36 (тромбоспондиновый рецептор)
CD38
Молекула CD38
CD40
Bp50, p50, TNFRSF5
Молекула CD40, суперсемейство рецепторов TNF, член 5
CD40LG
CD154, CD40L, gp39, hCD40L, HIGM1, IMD3, TNFSF5, TRAP
CD40 лиганд
CD44
CD44R, CSPG8, HCELL, IN, MC56, MDU2, MDU3, MIC4, Pgp1
Молекула CD44 (индейская группа крови)
CD46
MCP, MGC26544, MIC10, TLX, TRA2.10
Молекула CD46, регуляторный белок комплемента
CD52
CDW52
Молекула CD52
CD59
16.3A5, EJ16, EJ30, EL32, G344, MIC11, MIN1, MIN2, MIN3, MSK21, p18-20
Молекула CD59, регуляторный белок комплемента
CD70
CD27L, CD27LG, TNFSF7
Молекула CD70
CD74
DHLAG
Молекула CD74, главный комплекс гистосовместимости, класс II инвариантная цепь
CD82
IA4, KAI1, R2, ST6, TSPAN27
Молекула CD82
CD9
BA2, MIC3, MRP-1, P24, TSPAN29
Молекула CD9
CDC16
ANAPC6, APC6, CUT9
Цикл клеточного деления 16
CDC20
CDC20A, p55CDC
Цикл клеточного деления 20
CDC25A
Цикл клеточного деления 25A
CDC25B
Цикл клеточного деления 25B
CDC25C
CDC25, PPP1R60
Цикл клеточного деления 25C
CDC34
E2-CDC34, UBC3, UBE2R1
Цикл клеточного деления 34
CDC37
P50CDC37
Цикл клеточного деления 37
CDC6
CDC18L
Цикл клеточного деления 6
CDH1
CD324, UVO, uvomorulin
Кадгерин 1, тип 1, E-кадгерин (эпителиальный)
CDH17
cadherin, HPT-1
Кадгерин 17, LI кадгерин (печень-кишечник)
CDH5
7B4, CD144
Кадгерин 5, тип 2 (сосудистый эндотелий)
CDK1
CDC2, CDC28A
Циклин-зависимая киназа 1
CDK2
Циклин-зависимая киназа 2
CDK4
PSK-J3
Циклин-зависимая киназа 4
CDK6
PLSTIRE
Циклин-зависимая киназа 6
CDK7
CAK, CAK1, CDKN7, MO15, STK1
Циклин-зависимая киназа 7
CDKN1A
CAP20, CDKN1, CIP1, P21, p21CIP1, p21Cip1/Waf1, SDI1, WAF1
Ингибитор циклин-зависимой киназы 1A (p21, Cip1)
CDKN1C
BWCR, BWS, KIP2, P57
Ингибитор циклин-зависимой киназы 1C (p57, Kip2)
CDKN2A
ARF, CDK4I, CDKN2, CMM2, INK4, INK4a, MLM, MTS1, p14, p14ARF, p16, p16INK4a, p19, p19Arf
Ингибитор циклин-зависимой киназы 2A
CEACAM5
CD66e, CEA
Карциноэмбриональная антигенсвязывающая молекула клеточной адгезии 5
CEACAM6
CD66c, NCA
Карциноэмбриональная антигенсвязывающая молекула клеточной адгезии 6 (неспецифический перекрестно- реагирующий антиген)
CENPF
hcp-1
Центромерный белок F, 350/400кДа
CFHR1
CFHL, CFHL1, CFHL1P, CFHR1P, FHR1, H36-1, H36-2, HFL1, HFL2
Комплемент фактора H-связанного белка-1
CFLAR
c-FLIP, CASH, CASP8AP1, Casper, CLARP, FLAME, FLIP, I-FLICE, MRIT
CASP8 и FADD-подобный регулятор апоптоза
CFTR
ABC35, ABCC7, CF, CFTR/MRP, dJ760C5.1, MRP7, TNR-CFTR
Регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (АТФ-связывающая кассета подсемейство C, член 7)
CGA
FSHA, GPHa, GPHA1, HCG, LHA, TSHA
Гликопротеиновые гормоны, альфа- полипептид
CGB
CGB3
Хорионический гонадотропин, бета-полипептид
CGB5
HCG
Хорионический гонадотропин, бета-полипептид 5
CGB7
CG-beta-a
Хорионический гонадотропин, бета-полипептид 7
CGB8
Хорионический гонадотропин, бета-полипептид 8
CHD7
CRG, FLJ20357, FLJ20361, KIAA1416
Хромодомен хеликазы ДНК-связывающего белка 7
CHEK1
CHK1
Киназа 1 контрольной точки
CHEK2
bA444G7, CDS1, CHK2, HuCds1, PP1425, RAD53
Киназа 2 контрольной точки
CHFR
FLJ10796, RNF196
Контрольная точка с доменами forkhead и ring finger, E3 убиквитинпротеинлигаза
CHGA
Хроматогранин A (паратиреоидный секреторный белок 1)
CHI3L1
GP39, YKL40
Хитиназа 3-подобный белок 1 (хрящевой гликопротеин-39)
CHP2
Кальциневрин-подобный EF-hand белок 2
CIB2
DFNB48, KIP2, USH1J
Член семейства кальций- и интегрин-связывающих белков 2
CKB
CKBB
Креатинкиназа, головной мозг
CKS1B
CKS1, ckshs1
Регуляторная субъединица 1B протеинкиназы CDC28
CKS2
Регуляторная субъединица 2 протеинкиназы CDC28
CLDN3
C7orf1, CPE-R2, CPETR2, HRVP1, RVP1
Клаудин 3
CLDN4
CPE-R, CPETR, CPETR1, hCPE-R, WBSCR8
Клаудин 4
CLDN7
CEPTRL2, CPETRL2, Hs.84359
Клаудин 7
CLEC3B
TN, TNA
Семейство 3 лектиновых доменов С-типа, член B
CLIC1
NCC27, p64CLCP
Хлоридный внутриклеточный канал 1
CLIP1
CLIP, CLIP-170, CLIP170, CYLN1, RSN
Линкерный белок 1, содержащий CAP-GLY-домен
CLSTN1
CDHR12, CSTN1, KIAA0911
Калсинтенин 1
CLU
APOJ, CLI, CLU1, CLU2, KUB1, SGP-2, SP-40, TRPM-2
Кластерин
CNN1
Sm-Calp, SMCC
Кальпонин 1, основной белок, гладкомышечный
CNTF
HCNTF
Цилиарный нейротрофический фактор
COL11A1
CO11A1, COLL6, STL2
Коллаген, тип XI, альфа 1
COL17A1
BP180, BPAG2
Коллаген, тип XVII, альфа 1
COL18A1
KNO, KNO1, KS
Коллаген, тип XVIII, альфа 1
COL1A1
OI4
Коллаген, тип I, альфа 1
COL1A2
OI4
Коллаген, тип I, альфа 2
COL4A2
DKFZp686I14213, FLJ22259
Коллаген, тип IV, альфа 2
COL4A3
Коллаген, тип IV, альфа 3 (антиген Гудпасчера)
COL4A4
CA44
Коллаген, тип IV, альфа 4
COL4A5
ASLN, ATS
Коллаген, тип IV, альфа 5
COL6A1
Коллаген, тип VI, альфа 1
COX17
COX17 шаперон, доставляющий медь к цитохром-c-оксидазе
CP
Церулоплазмин (ферроксидаза)
CRABP1
CRABP, CRABP-I, CRABPI, RBP5
Клеточный белок 1, связывающий ретиноевую кислоту
CRADD
RAIDD
CASP2 и RIPK1 домен-содержащий адаптер с доменом смерти
CREBBP
CBP, KAT3A, RSTS, RTS
CREB связывающий белок
CRP
PTX1
Родственный пентраксину С-реактивный белок
CRYAB
CRYA2, HSPB5
Кристаллин, альфа B
CSE1L
CAS, CSE1, XPO2
CSE1 1-подобный белок сегрегации хромосом (дрожжи)
CSF1
M-CSF, MCSF, MGC31930
Колониестимулирующий фактор 1 (макрофагальный)
CSF1R
C-FMS, CD115, CSFR, FMS
Рецептор колониестимулирующего фактора 1
CSF2
GM-CSF, GMCSF
Колониестимулирующий фактор 2 (гранулоцитарно-макрофагальный)
CSF2RA
CD116, CSF2R
Рецептор колониестимулирующего фактора 2, альфа, низкоаффинный (гранулоцитарно-макрофагальный)
CSF3
C17orf33, G-CSF, GCSF, MGC45931
Колониестимулирующий фактор 3 (гранулоцитарный)
CSN1S1
CASA, CSN1
Казеин альфа s1
CSNK1E
CKIE, CKIepsilon, HCKIE
Казеинкиназа 1, эпсилон
CSNK2A1
Казеинкиназа 2, альфа 1 полипептид
CSNK2A2
CSNK2A1
Казеинкиназа 2, первичный альфа- полипептид
CSNK2B
Казеинкиназа 2, бета-полипептид
CST3
Цистатин C
CST6
Цистатин E/M
CSTA
STF1, STFA
Цистатин A (стефин A)
CSTB
CST6, EPM1, PME, STFB
Цистатин B (стефин B)
CTAG1A
ESO1, LAGE2A
Раково-тестикулярный антиген 1A
CTAG1B
CT6.1, CTAG, CTAG1, ESO1, LAGE2A, LAGE2B, NY-ESO-1
Раково-тестикулярный антиген 1B
CTAG2
CAMEL, CT6.2a, CT6.2b, ESO2, LAGE-1, LAGE-1a, LAGE-1b, LAGE1, MGC138724, MGC3803
Раково-тестикулярный антиген 2
CTGF
CCN2, IGFBP8
Фактор роста соединительной ткани
CTNNB1
armadillo, beta-catenin, CTNNB
Катенин (кадгерин-связанный белок), бета 1, 88кДа
CTNNBL1
C20orf33, FLJ21108, NAP, NYD-SP19, P14, P14L
Катенин, бета подобный 1
CTSB
Катепсин B
CTSD
CLN10, CPSD
Катепсин D
CTSH
ACC-4, ACC-5, CPSB
Катепсин H
CTSL
CTSL1, FLJ31037
Катепсин L
CUL2
Куллин 2
CUL5
VACM-1
Куллин 5
CXCL1
FSP, GRO1, GROa, MGSA, MGSA-a, NAP-3, SCYB1
Хемокиновый (C-X-C мотив) лиганд 1 (активность, стимулирующая рост меланомы, альфа)
CXCL10
C7, crg-2, gIP-10, IFI10, INP10, IP-10, mob-1, SCYB10
Хемокиновый (C-X-C мотив) лиганд 10
CXCL13
ANGIE, ANGIE2, BCA-1, BLC, BLR1L, SCYB13
Хемокиновый (C-X-C мотив) лиганд 13
CXCL2
CINC-2a, GRO2, GROb, MGSA-b, MIP-2a, SCYB2
Хемокиновый (C-X-C мотив) лиганд 2
CXCL5
ENA-78, SCYB5
Хемокиновый (C-X-C мотив) лиганд 5
CXCL8
3-10C, AMCF-I, b-ENAP, GCP-1, GCP1, IL-8, IL8, K60, LECT, LUCT, LYNAP, MDNCF, MONAP, NAF, NAP-1, NAP1, SCYB8, TSG-1
Хемокиновый (C-X-C мотив) лиганд 8
CXCL9
CMK, crg-10, Humig, MIG, SCYB9
Хемокиновый (C-X-C мотив) лиганд 9
CXCR1
CD181, CDw128a, CKR-1, CMKAR1, IL8RA
Хемокиновый (C-X-C мотив) рецептор 1
CXCR2
CD182, CMKAR2, IL8RB
Хемокиновый (C-X-C мотив) рецептор 2
CXCR4
CD184, D2S201E, fusin, HM89, HSY3RR, LESTR, NPY3R, NPYR, NPYY3R
Хемокиновый (C-X-C мотив) рецептор 4
CYB5R3
DIA1
Цитохром b5 редуктаза 3
CYP19A1
ARO, ARO1, ароматаза, CPV1, CYAR, CYP19, P-450AROM
Цитохром P450, семейство 19, подсемейство A, полипептид 1
CYP1A2
CP12, P3-450
Цитохром P450, семейство 1, подсемейство A, полипептид 2
CYP2C19
CPCJ, CYP2C, P450IIC19
Цитохром P450, семейство 2, подсемейство C, полипептид 19
CYP2E1
CYP2E
Цитохром P450, семейство 2, подсемейство E, полипептид 1
CYP3A4
CYP3A3
Цитохром P450, семейство 3, подсемейство A, полипептид 4
CYP3A5
CP35, P450PCN3, PCN3
Цитохром P450, семейство 3, подсемейство A, полипептид 5
DAD1
OST2
Защищающий от гибели клеток 1
DAPK1
DAPK
Связанная со смертью протеинкиназа 1
DAXX
DAP6
Белок, связанный с доменом смерти
DBI
ACBD1, ACBP
Диазепам-связывающий ингибитор (модулятор рецептора GABA, ацил-CoA связывающий белок)
DCC
IGDCC1, NTN1R1
DCC рецептор нетрина 1
DCDC1
белок 1, содержащий домен даблкортина
DCN
DSPG2, SLRR1B
Декорин
DDB2
DDBB, FLJ34321, UV-DDB2
Специфический к повреждению ДНК-связывающий белок 2, 48кДа
DDIT3
CHOP, CHOP10, GADD153
Индуцируемый повреждением ДНК транскрипт 3
DEFA1
DEF1, DEFA2, HNP-1, MRS
Дефензин, альфа 1
DEFA1B
Дефензин, альфа 1B
DEFA3
DEF3, HNP-3
Дефензин, альфа 3, нейтрофил-специфический
DEK
D6S231E
Протоонкоген DEK
DES
CMD1I, CSM1, CSM2
Десмин
DHFR
Дигидрофолатредуктаза
DIAPH3
AN, AUNA1, DRF3, FLJ34705, NSDAN
Диафановый формин 3
DLC1
ARHGAP7, DLC-1, HP, p122-RhoGAP, STARD12
Белок, активирующий DLC1 Rho ГТФазу
DNAJC2
MPHOSPH11, MPP11, ZRF1, ZUO1, zuotin
DnaJ (Hsp40) гомолог, подсемейство C, член 2
DST
BP240, BPA, BPAG1, CATX-15, FLJ13425, FLJ21489, FLJ30627, FLJ32235, KIAA0728, MACF2
Дистонин
DUSP1
CL100, HVH1, MKP-1, PTPN10
Фосфатаза 1 с двойной специфичностью
DUSP14
MKP-L, MKP6
Фосфатаза 14 с двойной специфичностью
DUSP4
HVH2, MKP-2, TYP
Фосфатаза 4 с двойной специфичностью
DVL3
KIAA0208
Белок 3 с разной полярностью сегментов
DYNLL1
DLC1, DLC8, DNCL1, hdlc1, LC8, PIN
Динеин, легкая цепь, LC8-тип 1
DYRK2
Регулируемая фосфорилированием по тирозину(Y) киназа 2 с двойной специфичностью
E2F1
RBBP3, RBP3
Фактор транскрипции E2F 1
E2F3
Фактор транскрипции E2F 3
E2F5
Фактор транскрипции E2F 5, p130-связывающий
EBAG9
EB9, RCAS1
Сайт связывания эстрогенового рецептора-ассоциированный, антиген, 9
EDN1
ET1
Эндотелин 1
EEF2
EEF-2, EF2
Фактор 2 элонгации трансляции у эукариот
EFNA1
ECKLG, EPLG1, LERK1, TNFAIP4
Эфрин-A1
EFNA2
ELF-1, EPLG6, LERK6
Эфрин-A2
EFNA5
AF1, EPLG7, LERK7
Эфрин-A5
EFNB1
CFNS, Elk-L, EPLG2, LERK2
Эфрин-B1
EFNB2
EPLG5, Htk-L, HTKL, LERK5, MGC126226, MGC126227, MGC126228
Эфрин-B2
EFNB3
EPLG8, LERK-8
Эфрин-B3
EGF
Эпидермальный фактор роста
EGFR
ERBB, ERBB1
Рецептор эпидермального фактора роста
EGR1
AT225, G0S30, KROX-24, NGFI-A, TIS8, ZIF-268, ZNF225
Ранний ростовый ответ 1
EI24
EPG4, PIG8, TP53I8
Этопозид-индуцированный белок 2.4
EIF3H
eIF3-gamma, eIF3-p40, eIF3h, EIF3S3
Фактор 3 инициации трансляции у эукариот, субъединица H
EIF4E
EIF4E1, EIF4EL1, EIF4F
Фактор 4E инициации трансляции у эукариот
EIF4EBP1
4E-BP1, PHAS-I
Фактор 4E инициации трансляции у эукариот связывающий белок 1
EIF4G1
EIF4F, EIF4G, p220, PARK18
Фактор 4 гамма инициации трансляции у эукариот, 1
EIF4H
KIAA0038, WBSCR1, WSCR1
Фактор 4H инициации трансляции у эукариот
EIF5A
EIF-5A, EIF5A1, MGC104255, MGC99547
Фактор 5A инициации трансляции у эукариот
ELANE
ELA2, HLE, HNE, NE
Эластаза, экспрессируемая нейтрофилами
ELK3
ERP, NET, SAP2
ELK3, содержащий ETS-домен белок (SRF вспомогательный белок 2)
ENC1
ENC-1, KLHL37, NRPB, PIG10, TP53I10
Эктодермальный-невральный кортикальный слой 1 (с BTB доменом)
ENG
CD105, END, HHT1, ORW, ORW1
Эндоглин
ENO1
ENO1L1, MBP-1, MPB1, PPH
Энолаза 1, (альфа)
ENO2
Энолаза 2 (гамма, нейрональная)
ENPP2
ATX, PD-IAЛЬФA, PDNP2
Эктонуклеотид-пирофосфатаза/ фосфодиэстераза 2
EPAS1
bHLHe73, HIF2A, HLF, MOP2, PASD2
Эндотелиальный PAS-домен, белок 1
EPCAM
17-1A, 323/A3, CD326, CO-17A, EGP-2, EGP34, EGP40, Ep-CAM, ESA, GA733-2, HEA125, KS1/4, KSA, Ly74, M4S1, MH99, MIC18, MK-1, MOC31, TACST-1, TACSTD1, TROP1
Молекула клеточной адгезии эпителия
EPHA1
EPH, EPHT, EPHT1
EPH рецептор A1
EPHA2
ECK
EPH рецептор A2
EPHA3
ETK, ETK1, HEK, HEK4, TYRO4
EPH рецептор A3
EPHA4
Hek8, TYRO1
EPH рецептор A4
EPHA7
Hek11
EPH рецептор A7
EPHA8
EEK, Hek3
EPH рецептор A8
EPHB2
DRT, EPHT3, ERK, Hek5, Tyro5
EPH рецептор B2
EPHB3
ETK2, Hek2, Tyro6
EPH рецептор B3
EPHB4
HTK, Tyro11
EPH рецептор B4
EPHX1
EPHX
Эпоксидгидролаза 1, микросомальная (ксенобиотик)
EPO
EP
Эритропоэтин
EPOR
Рецептор эритропоэтина
ERBB2
CD340, HER-2, HER2, NEU, NGL
Гомолог 2 вирусного онкогена эритробластного лейкоза птиц V-erb-b2
ERBB3
HER3, LCCS2
Гомолог 3 вирусного онкогена эритробластного лейкоза птиц V-erb-b2
ERBB4
ALS19
Гомолог 4 вирусного онкогена эритробластного лейкоза птиц V-erb-b2
ERCC1
RAD10
Кросс-комплементирующий ген эксцизионной репарации группы 1
ERCC2
EM9, MAG, MGC102762, MGC126218, MGC126219, TFIIH, XPD
Кросс-комплементирующий ген эксцизионной репарации группы 2
ERCC3
BTF2, GTF2H, RAD25, TFIIH, XPB
Кросс-комплементирующий ген эксцизионной репарации группы 3
ERCC4
FANCQ, RAD1, XPF
Кросс-комплементирующий ген эксцизионной репарации группы 4
ERCC5
ERCM2, XPGC
Кросс-комплементирующий ген эксцизионной репарации группы 5
ERCC6
ARMD5, CKN2, CSB, RAD26
Кросс-комплементирующий ген эксцизионной репарации группы 6
ESR1
Era, ESR, NR3A1
Эстрогеновый рецептор 1
ESR2
Erb, NR3A2
Эстрогеновый рецептор 2 (ER бета)
ETHE1
HSCO, YF13H12
Этилмалоновая энцефалопатия 1
ETV4
E1A-F, E1AF, PEA3
Ets вариант 4
ETV5
ERM
Ets вариант 5
EXT1
LGCR, LGS, ttv
Экзостозингликозилтрансфераза 1
EZH2
ENX-1, EZH1, KMT6, KMT6A
Энхансер репрессивного комплекса polycomb zeste 2, 2 субъединица
EZR
VIL2
Эзрин
F13A1
F13A
Фактор коагуляции XIII, полипептид A1
F13B
FXIIIB
Фактор коагуляции XIII, полипептид B
F2
Фактор коагуляции II (тромбин)
F3
CD142
Фактор коагуляции III (тромбопластин, тканевый фактор)
FABP1
L-FABP
Связывающий жирные кислоты белок 1, печень
FABP2
I-FABP
Связывающий жирные кислоты белок 2, кишечник
FABP4
A-FABP, aP2
Связывающий жирные кислоты белок 4, адипоцит
FABP5
E-FABP, KFABP, PA-FABP
Связывающий жирные кислоты белок 5 (псориаз-ассоциированный)
FADD
GIG3, MORT1
Fas (TNFRSF6)-ассоциированный через домен смерти
FAF1
CGI-03, hFAF1, HFAF1s, UBXD12, UBXN3A
Fas (TNFRSF6)-ассоциированный фактор 1
FAM129A
C1orf24, GIG39, NIBAN
Семейство со сходством последовательностей 129, член A
FAP
DPPIV
Белок активации фибробластов, альфа
FAS
APO-1, APT1, CD95, FAS1, TNFRSF6
Fas клеточно-поверхностный рецептор апоптоза
FASLG
APT1LG1, CD178, FasL, TNFSF6
Fas лиганд (суперсемейство TNF, член 6)
FASN
FAS, SDR27X1
Синтаза жирных кислот
FBXO6
FBG2, FBS2, FBX6, Fbx6b
F-box белок 6
FCER2
CD23, CD23A, CLEC4J, FCE2
Fc фрагмент IgE, низкоаффинный II, рецептор для (CD23)
FEN1
FEN-1, MF1, RAD2
Flap структура-специфическая эндонуклеаза 1
FES
FPS
FES протоонкоген, тирозинкиназа
FGA
Фибриноген альфа цепь
FGB
Фибриноген бета цепь
FGF1
AFGF, ECGF, ECGF-beta, ECGFA, ECGFB, FGF-альфа, FGFA, GLIO703, HBGF1
Фактор роста фибробластов 1 (кислотный)
FGF17
FGF-13
Фактор роста фибробластов 17
FGF18
FGF-18, ZFGF5
Фактор роста фибробластов 18
FGF19
Фактор роста фибробластов 19
FGF2
FGFB
Фактор роста фибробластов 2 (основный)
FGF23
Фактор роста фибробластов 23
FGF3
HBGF-3, INT2
Фактор роста фибробластов 3
FGF4
HBGF-4, HST, HST-1, HSTF1, K-FGF, KFGF
Фактор роста фибробластов 4
FGF6
Фактор роста фибробластов 6
FGF7
KGF
Фактор роста фибробластов 7
FGF8
AIGF
Фактор роста фибробластов 8 (андроген-индуцируемый)
FGF9
Фактор роста фибробластов 9
FGFR1
BFGFR, CD331, CEK, FLG, FLT2, H2, H3, H4, H5, KAL2, N-SAM
Рецептор фактора роста фибробластов 1
FGFR2
BEK, CD332, CEK3, CFD1, ECT1, JWS, K-SAM, KGFR, TK14, TK25
Рецептор фактора роста фибробластов 2
FGFR3
ACH, CD333, CEK2, JTK4
Рецептор фактора роста фибробластов 3
FGFR4
CD334, JTK2
Рецептор фактора роста фибробластов 4
FGG
Фибриноген гамма цепь
FHIT
AP3Aase, FRA3B
Ломкая гистидиновая триада
FIGF
VEGF-D, VEGFD
C-fos-индуцируемый фактор роста (сосудистый эндотелиальный фактор роста D)
FKBP5
FKBP51, FKBP54, P54, PPIase, Ptg-10
FK506 связывающий белок 5
FKBP8
FKBP38, FKBPr38
FK506 связывающий белок 8, 38кДа
FLT1
FLT, VEGFR1
Fms-подобная тирозинкиназа 1
FLT4
PCL, VEGFR3
Fms-подобная тирозинкиназа 4
FMO5
Флавин-содержащая монооксигеназа 5
FN1
CIG, FINC, GFND2, LETS, MSF
Фибронектин 1
FOLH1
FOLH, GCP2, GCPII, NAALAD1, NAALAdase, PSM, PSMA
Фолатгидролаза (простата-специфический мембранный антиген) 1
FOS
AP-1, c-fos
Гомолог вирусного онкогена мышиной остеосаркомы FBJ
FOSL1
fra-1
FOS-подобный антиген 1
FOXJ1
FKHL13, HFH-4, HFH4
Белок Forkhead box J1
FOXM1
FKHL16, HFH-11, HNF-3, INS-1, MPHOSPH2, MPP2, TGT3, trident
Белок Forkhead box M1
FOXO1
FKH1, FKHR, FOXO1A
Белок Forkhead box O1
FOXO3
AF6q21, FKHRL1, FOXO2, FOXO3A
Белок Forkhead box O3
FOXQ1
HFH1
Белок Forkhead box Q1
FSCN1
FLJ38511, p55, SNL
Актин-связывающий белок фасцин 1
FSHB
Фолликулостимулирующий гормон, бета-полипептид
FST
FS
Фоллистатин
FTH1
FHC, FTH, FTHL6, PIG15, PLIF
Ферритин, полипептид тяжелой цепи 1
FTL
MGC71996, NBIA3
Ферритин, полипептид легкой цепи
FZD1
DKFZp564G072
Рецептор 1 класса Frizzled
FZD2
Рецептор 2 класса Frizzled
G6PD
G6PD1
Глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа
GADD45A
DDIT1, GADD45
Блокировка роста и повреждение ДНК-индуцируемый, альфа
GADD45G
CR6, DDIT2, GADD45gamma, GRP17
Блокировка роста и повреждение ДНК-индуцируемый, гамма
GAS1
Ген блокировки роста 1
GAST
GAS
Гастрин
GATA3
HDR
GATA-связывающий белок 3
GCLM
GLCLR
Глутаматцистеинлигаза, модуляторная субъединица
GDF15
MIC-1, MIC1, NAG-1, PDF, PLAB, PTGFB
Фактор роста и дифференцировки 15
GDNF
ATF1, ATF2, HFB1-GDNF
Глиальный нейротрофический фактор
GH1
GH, GH-N, GHN, hGH-N
Гормон роста 1
GH2
GH-V, GH2, GHL, GHV, hGH-V
Гормон роста 2
GJA1
CX43, GJAL, ODD, ODDD, ODOD, SDTY3
Белок межклеточных щелевых контактов, альфа 1, 43кДа
GJB5
CX31.1
Белок межклеточных щелевых контактов, бета 5, 31,1кДа
GLO1
GLOD1
Глиоксалаза I
GMNN
Gem
Геминин, ингибитор ДНК репликации
GNAS
GNAS1, GNASXL, GPSA, NESP, NESP55, SCG6
локус GNAS комплекса
GPA33
A33
Гликопротеин A33 (трансмембранный)
GPC3
DGSX, OCI-5, SDYS, SGB, SGBS, SGBS1
Глипикан 3
GPI
AMF, NLK
Глюкоза-6-фосфатизомераза
GPX1
Глутатионпероксидаза 1
GPX2
GSHPX-GI
Глутатионпероксидаза 2 (желудочно-кишечная)
GRB10
Связанный с рецептором фактора роста белок 10
GRB2
NCKAP2
Связанный с рецептором фактора роста белок 2
GRB7
Связанный с рецептором фактора роста белок 7
GSK3A
Киназа 3 альфа гликогенсинтазы
GSN
DKFZp313L0718
Гелсолин
GSR
Глутатионредуктаза
GSTM1
GST1, H-B, MU
мю-1 глутатион S-трансфераза
GSTM3
GST5
Мю-3 глутатион S-трансфераза (головной мозг)
GSTP1
FAEES3, GST3, GSTP
пи-1 глутатион S-трансфераза
HDAC10
DKFZP761B039
Гистондеацетилаза 10
HDAC2
RPD3, YAF1
Гистондеацетилаза 2
HDAC5
FLJ90614, KIAA0600, NY-CO-9
Гистондеацетилаза 5
HGF
DFNB39, F-TCF, HGFB, HPTA, SF
Фактор роста гепатоцитов (гепапоетин A; рассеивающий фактор)
HGFAC
HGFA, HGFAP
HGF активатор
HIF1A
bHLHe78, HIF-1альфа, HIF1, MOP1, PASD8
Индуцируемый гипоксией фактор 1, альфа субъединица (основной спираль-петля-спираль транскрипционный фактор)
HIP1R
FLJ14000, HIP12, HIP3, ILWEQ, KIAA0655
Связанный с гентингтин- взаимодействующим белком 1
HIST1H2AC
H2AFL
Гистон кластер 1, H2ac
HK1
Гексокиназа 1
HK2
Гексокиназа 2
HLA-G
Главный комплекс гистосовместимости, класс I, G
HMGA1
HMGIY
Высокоподвижная группа AT-хук 1
HMGA2
BABL, HMGIC, LIPO
Высокоподвижная групп AT-хук 2
HMOX1
bK286B10, HO-1
Гемоксигеназа (дециклирующая) 1
HОКСА5
HOX1, HOX1C
Гомеобокс A5
HОКСА9
HOX1, HOX1G
Гомеобокс A9
HP
Гаптоглобин
HPGD
SDR36C1
Гидроксипростагландин дегидрогеназа 15-(NAD)
HPN
TMPRSS1
Гепсин
HRAS
HRAS1
Гомолог вирусного онкогена саркомы крыс Harvey
HSF1
HSTF1
Фактор транскрипции 1 белков теплового шока
HSP90AA1
FLJ31884, Hsp89, Hsp90, HSP90N, HSPC1, HSPCA
Белок теплового шока 90кДа альфа (цитозольный), класс A член 1
HSP90AB1
HSPC2, HSPCB
Белок теплового шока 90кДа альфа (цитозольный), класс B член 1
HSP90B1
GP96, GRP94, TRA1
Белок теплового шока 90кДа бета (Grp94), член 1
HSPA1A
HSP70-1, HSPA1
Белок теплового шока 1A 70кДа
HSPA1B
HSP70-2
Белок теплового шока 1B 70кДа
HSPA1L
HSP70-HOM, hum70t
Белок теплового шока 1-подобный 70кДа
HSPA2
Белок теплового шока 2 70кДа
HSPA4
HS24/P52, HSPH2
Белок теплового шока 4 70кДа
HSPA8
HSC70, HSC71, HSP73, HSPA10
Белок теплового шока 8 70кДа
HSPB1
Hs.76067, Hsp25, HSP27, HSP28
Белок теплового шока 1 27кДа
HSPD1
GROEL, HSP60, SPG13
Белок теплового шока 1 (шаперонин)
HSPE1
CPN10, GROES
Белок теплового шока 1 10кДа
HSPH1
HSP105A, HSP105B, KIAA0201, NY-CO-25
Белок теплового шока 1 105кДа/110кДа
IBSP
BSP, BSP-II, SP-II
Интегрин-связывающий сиалопротеин
ICAM1
BB2, CD54
Молекула межклеточной адгезии 1
ID1
bHLHb24, dJ857M17.1.2
Ингибитор ДНК-связывающего 1, доминатно-негативного спираль-петля-спираль белка
ID2
bHLHb26, GIG8
Ингибитор ДНК-связывающего 2, доминатно-негативного спираль-петля-спираль белка
ID3
bHLHb25, HEIR-1
Ингибитор ДНК-связывающего 3, доминатно-негативного спираль-петля-спираль белка
IDO1
IDO, INDO
Индоламин 2,3-диоксигеназа 1
IFNA1
IFL, IFN, IFN-АЛЬФА, IFN-альфаD, IFNA13, IFNA@
Интерферон, альфа 1
IFNA13
Интерферон, альфа 13
IFNAR1
IFNAR, IFRC
Рецептор 1 интерферона (альфа, бета и омега)
IFNAR2
IFNABR
Рецептор 2 интерферона (альфа, бета и омега)
IFNB1
IFB, IFF, IFNB
Интерферон, бета 1, фибробластный
IFNG
Интерферон, гамма
IGF1
IGF-I, IGF1A, IGFI
Инсулиноподобный фактор роста 1 (соматомедин C)
IGF1R
CD221, IGFIR, IGFR, JTK13, MGC18216
Рецептор инсулиноподобного фактора роста 1
IGF2
C11orf43, FLJ44734, IGF-II
Инсулиноподобный фактор роста 2
IGF2R
CD222, CIMPR, M6P-R, MPR1, MPRI
Рецептор инсулиноподобного фактора роста 2
IGFBP2
IBP2
Инсулиноподобный фактор роста- связывающий белок 2, 36кДа
IGFBP3
BP-53, IBP3
Инсулиноподобный фактор роста-связывающий белок 3
IL10
CSIF, IL-10, IL10A, TGIF
Интерлейкин 10
IL11
AGIF, IL-11
Интерлейкин 11
IL12A
CLMF, IL-12A, NFSK, NKSF1, p35
Интерлейкин 12A
IL13
ALRH, BHR1, IL-13, MGC116786, MGC116788, MGC116789, P600
Интерлейкин 13
IL13RA2
CD213a2, CT19, IL-13R, IL13BP
Рецептор интерлейкина 13, альфа 2
IL15
IL-15, MGC9721
Интерлейкин 15
IL16
FLJ16806, FLJ42735, HsT19289, IL-16, LCF, prIL-16
Интерлейкин 16
IL17A
CTLA8, IL-17, IL-17A, IL17
Интерлейкин 17A
IL17B
IL-17B, IL-20, MGC138900, MGC138901, NIRF, ZCYTO7
Интерлейкин 17B
IL18
IGIF, IL-18, IL-1g, IL1F4
Интерлейкин 18
IL1A
IL-1A, IL1, IL1-АЛЬФА, IL1F1
Интерлейкин 1, альфа
IL1B
IL-1B, IL1-BETA, IL1F2
Интерлейкин 1, бета
IL1R1
CD121A, D2S1473, IL1R, IL1RA
Рецептор интерлейкина 1, тип I
IL1R2
CD121b, IL1RB
Рецептор интерлейкина 1, тип II
IL1RN
ICIL-1RA, IL-1RN, IL1F3, IL1RA, IRAP, MGC10430
Антагонист рецептора интерлейкина 1
IL2
IL-2, TCGF
Интерлейкин 2
IL24
C49A, FISP, IL-24, IL10B, mda-7, Mob-5, ST16
Интерлейкин 24
IL2RA
CD25, IDDM10, IL2R
Рецептор интерлейкина 2, альфа
IL2RB
CD122, IL15RB
Рецептор интерлейкина 2, бета
IL2RG
CD132, CIDX, IMD4, SCIDX1
Рецептор интерлейкина 2, гамма
IL4
BCGF-1, BCGF1, BSF1, IL-4, MGC79402
Интерлейкин 4
IL4R
CD124
Рецептор интерлейкина 4
IL5
EDF, IL-5, TRF
Интерлейкин 5
IL6
BSF2, HGF, HSF, IFNB2, IL-6
Интерлейкин 6
IL6R
CD126
Рецептор интерлейкина 6
IL6ST
CD130, GP130
Трансдуктор сигнала интерлейкина 6
IL7
IL-7
Интерлейкин 7
IL9
HP40, IL-9, P40
Интерлейкин 9
ILF3
DRBP76, MPHOSPH4, MPP4, NF90, NFAR-1
Интерлейкинусиливающий связывающий фактор 3, 90кДа
ILK
Интегрин-связанная киназа
INHBA
Ингибин, бета A
INHBB
Ингибин, бета B
INS
IDDM1, IDDM2
Инсулин
IRF1
MAR
Регуляторный фактор интерферонов 1
IRF4
LSIRF, MUM1
Регуляторный фактор интерферонов 4
ITGA1
CD49a, VLA1
Интегрин, альфа 1
ITGA2
CD49B
Интегрин, альфа 2 (CD49B, альфа 2 субъединица VLA-2 рецептора)
ITGA2B
CD41, CD41B, GP2B, PPP1R93
Интегрин, альфа 2b (тромбоцитарный гликопротеин IIb IIb/IIIa комплекса, антиген CD41)
ITGA3
CD49c, GAP-B3, MSK18, VCA-2, VLA3a
Интегрин, альфа 3 (антиген CD49C, альфа 3 субъединица VLA-3 рецептора)
ITGA4
CD49D
Интегрин, альфа 4 (антиген CD49D, альфа 4 субъединица VLA-4 рецептора)
ITGA5
CD49e, FNRA
Интегрин, альфа 5 (фибронектиновый рецептор, альфа полипептид)
ITGA6
CD49f
Интегрин, альфа 6
ITGAM
CD11B, CR3A, MAC-1
Интегрин, альфа M (субъединица рецептора комплемента3)
ITGAV
CD51, MSK8, VNRA, VTNR
Интегрин, альфа V
ITGB1
CD29, FNRB, GPIIA, MDF2, MSK12
Интегрин, бета 1 (фибронектиновый рецептор, бета-полипептид, антиген CD29 включает MDF2, MSK12)
ITGB3
CD61, GP3A, GPIIIa
Интегрин, бета 3 (тромбоцитарный гликопротеин IIIa, антиген CD61)
ITGB4
CD104
Интегрин, бета 4
ITGB5
Интегрин, бета 5
ITGB6
Интегрин, бета 6
ITGB8
Интегрин, бета 8
ITIH4
H4P, IHRP, ITIHL1
Семейство генов тяжелых цепей ингибиторов интер-альфа-трипсина, член 4
JKAMP
C14orf100, CDA06, HSPC213, HSPC327, JAMP
JNK1/MAPK8-ассоциированный мембранный белок
JTB
hJT
Точечный разрыв при транслокации
JUN
AP-1, c-Jun
Jun протоонкоген
JUND
AP-1
Jun D протоонкоген
JUP
CTNNG, DP3, DPIII, PDGB, PKGB
Плакоглобин области межклеточных контактов
KAT2B
GCN5, GCN5L, P/CAF, PCAF
K(лизин) ацетилтрансфераза 2B
KDR
CD309, FLK1, VEGFR, VEGFR2
Рецептор, содержащий домен вставки киназы (рецепторная тирозинкиназа типа III)
KIF2A
HK2, KIF2
Член 2A тяжелой цепи кинезина
KIF2C
CT139, KNSL6, MCAK
Член 2C семейства кинезинов
KISS1
KiSS-1 супрессор метастазов
KIT
C-Набор, CD117, PBT, SCFR
V-kit Hardy-Zuckerman 4 гомолог вирусного онкогена саркомы кошек
KITLG
FPH2, Набор l, KL-1, MGF, SCF, SF
Лиганд KIT
KLF4
EZF, GKLF
Kruppel-подобный фактор 4 (кишка)
KLF5
BTEB2, CKLF, IKLF
Kruppel-подобный фактор 5 (кишечный)
KLK10
NES1, PRSSL1
Калликреин-связанная пептидаза 10
KLK11
PRSS20, TLSP
Калликреин-связанная пептидаза 11
KLK13
KLK-L4
Калликреин-связанная пептидаза 13
KLK14
KLK-L6
Калликреин-связанная пептидаза 14
KLK15
ACO, HSRNASPH, prostinogen
Калликреин-связанная пептидаза 15
KLK2
Калликреин-связанная пептидаза 2
KLK3
APS, PSA
Калликреин-связанная пептидаза 3
KLK4
EMSP, EMSP1, KLK-L1, PRSS17, PSTS
Калликреин-связанная пептидаза 4
KLK5
KLK-L2, SCTE
Калликреин-связанная пептидаза 5
KLK6
Bssp, Klk7, neurosin, PRSS18, PRSS9
Калликреин-связанная пептидаза 6
KLK7
PRSS6, SCCE
Калликреин-связанная пептидаза 7
KLK8
HNP, neuropsin, ovasin, PRSS19, TADG14
Калликреин-связанная пептидаза 8
KLRK1
CD314, D12S2489E, KLR, NKG2-D, NKG2D
Лектиноподобный рецептор киллерных клеток, подсемейство K, член 1
KRAS
KRAS1, KRAS2
Гомолог вирусного онкогена саркомы крыс Kirsten
KRT13
CK13, K13, MGC161462, MGC3781
Кератин 13
KRT14
EBS3, EBS4
Кератин 14
KRT15
CK15, K15, K1CO
Кератин 15
KRT17
PCHC1
Кератин 17
KRT18
Кератин 18
KRT19
CK19, K19, K1CS, MGC15366
Кератин 19
KRT4
CK4, CYK4, K4
Кератин 4
KRT8
CARD2, CK8, CYK8, K2C8, K8, KO
Кератин 8
LALBA
LYZL7
Лактальбумин, альфа-
LAMB1
CLM
Ламинин, бета 1
LAMC1
LAMB2
Ламинин, гамма 1 (прежнее название LAMB2)
LCN1
MGC71975, PMFA, TLC, TP, VEGP
Липокалин 1
LDHA
Лактатдегидрогеназа A
LEP
OB, OBS
Лептин
LGALS3
GALIG, LGALS2, MAC-2
Лектин, галактозид-связывающий, растворимый, 3
LGALS3BP
90K, BTBD17B, CyCAP, gp90, M2BP, MAC-2-BP, TANGO10B
Лектин, галактозид-связывающий, растворимый, связывающий белок 3
LGALS4
GAL4
Лектин, галактозид-связывающий, растворимый, 4
LGI1
EPITEMPIN, EPT, ETL1, IB1099
Богатый лейцином, инактивированный в глиоме 1
LGMN
LGMN1, PRSC1
Легумаин
LHB
CGB4, hLHB, LSH-B
Лютеинизирующий гормон бета-полипептид
LHX1
LIM-1, LIM1
LIM гомеобокс 1
LIF
CDF, DIA, HILDA
Лейкоз-ингибирующий фактор
LIG4
Лигаза IV, ДНК, АТФ-зависимая
LIMK1
LIMK
LIM-домен киназа 1
LMNA
CMD1A, HGPS, LGMD1B, LMN1, LMNL1, PRO1
Ламин A/C
LRP1B
LRP-DIT, LRPDIT
Рецептор липопротеинов низкой плотности белок 1B
LRP6
ADCAD2
Рецептор липопротеинов низкой плотности белок 6
LTA
LT, TNFB, TNFSF1
Лимфотоксин альфа
LTA4H
Лейкотриен A4 гидролаза
LTB
p33, TNFC, TNFSF3
Лимфотоксин бета (суперсемейство TNF, член 3)
LTBR
D12S370, TNF-R-III, TNFCR, TNFR-RP, TNFR2-RP, TNFRSF3
Рецептор лимфотоксина бета (суперсемейство TNFR, член 3)
LTF
HLF2
Лактотрансферрин
MAD2L1
HSMAD2, MAD2
MAD2 дефицит митотического блока-подобный 1 (дрожжи)
MAD2L2
MAD2B, POLZ2, REV7
MAD2 дефицит митотического блока-подобный 2 (дрожжи)
MAGEA3
CT1.3, HIP8, HYPD, MAGE3, MGC14613
Семейство меланомных антигенов A, 3
MAGEA4
CT1.4, MAGE-41, MAGE-X2, MAGE4, MAGE4A, MAGE4B, MGC21336
Семейство меланомных антигенов A, 4
MAGEA6
CT1.6, MAGE6
Семейство меланомных антигенов A, 6
MAGEB5
CT3.3, MAGE-B5
Семейство меланомных антигенов B, 5
MAGEB6
CT3.4, FLJ40242, MAGE-B6, MAGEB6A
Семейство меланомных антигенов B, 6
MAGEC1
CT7, CT7.1, MAGE-C1, MGC39366
Семейство меланомных антигенов C, 1
MAGEC2
CT10, MAGE-C2, MAGEE1
Семейство меланомных антигенов C, 2
MAGEC3
CT7.2, HCA2, MAGE-C3
Семейство меланомных антигенов C, 3
MAGED1
DLXIN-1, NRAGE
Семейство меланомных антигенов D, 1
MAGED2
11B6, BCG1, HCA10, JCL-1, MAGE-D2, MAGED, MGC8386
Семейство меланомных антигенов D, 2
MAGI1
AIP3, BAIAP1, BAP1, MAGI-1, TNRC19, WWP3
Связанная с мембраной гуанилаткиназа, содержащая WW и PDZ домен, 1
MAP2K1
MAPKK1, MEK1, PRKMK1
Киназа 1 митоген-активируемой протеинкиназы
MAP2K2
MEK2, PRKMK2
Киназа 2 митоген-активируемой протеинкиназы
MAP2K4
JNKK1, MEK4, MKK4, PRKMK4, SERK1
Киназа 4 митоген-активируемой протеинкиназы
MAPK1
ERK, ERK2, MAPK2, p41mapk, PRKM1, PRKM2
Митоген-активируемая протеинкиназа 1
MAPK14
CSBP1, CSBP2, CSPB1, Mxi2, p38, PRKM14, PRKM15
Митоген-активируемая протеинкиназа 14
MAPK3
ERK1, p44erk1, p44mapk, PRKM3
Митоген-активируемая протеинкиназа 3
MAPK7
BMK1, ERK5, PRKM7
Митоген-активируемая протеинкиназа 7
MAPK8
JNK, JNK1, PRKM8, SAPK1
Митоген-активируемая протеинкиназа 8
MAPKAPK2
Митоген-активируемая протеинкиназа-активируемая протеинкиназа-2
MBD1
CXXC3, PCM1
Метил-CpG-связывающий домен белка 1
MBD2
Метил-CpG-связывающий домен белка 2
MBD4
MED1
Метил-CpG-связывающий домен белка 4
MCL1
BCL2L3, Mcl-1
Миелоидный лейкоз 1
MCM2
BM28, CCNL1, cdc19, CDCL1, D3S3194, KIAA0030
Компонент мини-хромосомного поддерживающего комплекса 2
MCM3
Компонент мини-хромосомного поддерживающего комплекса 3
MCM5
CDC46
Компонент мини-хромосомного поддерживающего комплекса 5
MCM7
CDC47, MCM2, PPP1R104
Компонент мини-хромосомного поддерживающего комплекса 7
MDH1
Малатдегидрогеназа 1, NAD (растворимая)
MDK
FLJ27379, MK, NEGF2
Мидкин (фактор, промотирующий рост нейритов 2)
MDM2
HDM2, MGC5370
MDM2 протоонкоген, E3 убиквитинпротеинлигаза
MECP2
MRX16, MRX79, RTT
Метил CpG-связывающий белок 2
MED1
CRSP1, CRSP200, DRIP230, PBP, PPARBP, PPARGBP, RB18A, TRAP220, TRIP2
Субъединица 1 медиаторного комплекса
MET
HGFR, RCCP2
MET протоонкоген, рецепторная тирозинкиназа
MFGE8
BA46, EDIL1, hP47, HsT19888, MFG-E8, OAcGD3S, SED1, SPAG10
Белок жировых глобул молока-EGF фактора 8
MGMT
O-6-метилгуанин-ДНК метилтрансфераза
MIA
CD-RAP
Меланома-ингибирующая активность
MIF
GIF, GLIF
Фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (гликозилирование-ингибирующий фактор)
MKI67
MIB-, PPP1R105
Маркер пролиферации Ki-67
MLH1
COCA2, FCC2, HNPCC, HNPCC2
MutL гомолог 1
MLLT11
AF1Q
Миелоидный/лимфоидный или лейкоз смешанного происхождения (trithorax гомолог, Дрозофила); с транслокацией, 11
MME
CALLA, CD10, NEP
Металлоэндопептидаза мембран
MMP1
CLG
Матриксная металлопептидаза 1 (интерстициальная коллагеназа)
MMP10
STMY2
Матриксная металлопептидаза 10 (стромелизин 2)
MMP11
STMY3
Матриксная металлопептидаза 11 (стромелизин 3)
MMP12
HME
Матриксная металлопептидаза 12 (макрофагальная эластаза)
MMP13
CLG3
Матриксная металлопептидаза 13 (коллагеназа 3)
MMP14
MT1-MMP
Матриксная металлопептидаза 14 (вставленная в мембрану)
MMP15
MT2-MMP, MTMMP2, SMCP-2
Матриксная металлопептидаза 15 (вставленная в мембрану)
MMP16
C8orf57, DKFZp761D112, MT3-MMP
Матриксная металлопептидаза 16 (вставленная в мембрану)
MMP2
CLG4, CLG4A, TBE-1
Матриксная металлопептидаза 2 (желатиназа A, 72кДа желатиназа, 72 кДа типа IV коллагеназа)
MMP3
STMY, STMY1
Матриксная металлопептидаза 3 (стромелизин 1, прожелатиназа)
MMP7
MPSL1, PUMP-1
Матриксная металлопептидаза 7 (матрилизин, маточный)
MMP8
CLG1
Матриксная металлопептидаза 8 (коллагеназа нейтрофилов)
MMP9
CLG4B
Матриксная металлопептидаза 9 (желатиназа B, 92кДа желатиназа, 92 кДа типа IV коллагеназа)
MPO
Миелопероксидаза
MRE11A
ATLD, MRE11
MRE11 рекомбинация в мейозе 11 гомолог A (S. cerevisiae)
MSH6
GTBP
MutS гомолог 6
MSLN
CAK1, MPF
Мезотелин
MSMB
IGBF, MSP, MSPB, PN44, PRPS, PSP, PSP-94, PSP57, PSP94
Микросеминопротеин, бета -
MSR1
CD204, SCARA1
Фагоцитарный рецептор 1 макрофагов
MT1A
MT1, MT1S
Металлотионеин 1A
MT1G
MT1, MT1K
Металлотионеин 1G
MTA1
Метастаз-ассоциированный 1
MUC1
ADMCKD, ADMCKD1, CD227, MCD, MCKD, MCKD1, PEM, PUM
Муцин 1, ассоциированный с клеточной поверхностью
MUTYH
MYH
MutY гомолог
MVP
LRP, VAULT1
Белок большого сводчатого образования
MXI1
bHLHc11, MAD2, MXD2, MXI
MAX интерактор 1, димеризированный белок
MYBL2
B-MYB, BMYB
Гомолог вирусного онкогена птичьего миелобластоза V-myb- подобный 2
MYC
bHLHe39, c-Myc, MYCC
Гомолог вирусного онкогена птичьего миелоцитоматоза V-myc
MYOCD
MYCD
Миокардин
MYOD1
bHLHc1, MYF3, MYOD, PUM
Миогенная дифференциация 1
MYOG
bHLHc3, MYF4
Миогенин (миогенный фактор 4)
NAGA
D22S674
N-ацетилгалактозаминидаза, альфа-
NAIP
BIRC1, NLRB1
NLR семейства, ингибиторный белок апоптоза
NAMPT
PBEF, PBEF1
Никотинамид фосфорибозилтрансфераза
NAT2
AAC2
N-ацетилтрансфераза 2 (ариламин N-ацетилтрансфераза)
NCAM1
CD56, NCAM
Молекула адгезии нервных клеток 1
NCOA3
ACTR, AIB1, bHLHe42, CAGH16, KAT13B, p/CIP, RAC3, SRC-3, SRC3, TNRC16, TRAM-1
Коактиватор ядерного рецептора 3
NDRG1
CAP43, DRG1, NDR1, RTP, TDD5
N-myc регулированный по ходу транскрипции 1
NEDD8
Nedd-8
Экспрессируемый нервными клетками-предшественниками, даун-регулируемый в процессе развития 8
NEO1
HsT17534, IGDCC2, NGN, NTN1R2
Неогенин 1
NFKB1
KBF1, NF-kappaB, NF-kB1, NFkappaB, NFKB-p50, p105, p50
Ядерный фактор гена-усилителя полипептидной легкой цепи каппа в B-клетках 1
NFKB2
LYT-10, NF-kB2, p105, p52
Ядерный фактор гена-усилителя полипептидной легкой цепи каппа в B-клетках 2 (p49/p100)
NFKBIA
IkappaBalpha, IKBA, MAD-3, NFKBI
Ингибитор ядерного фактора гена-усилителя полипептидной легкой цепи каппа в B-клетках, альфа
NFKBIE
IKBE
Ингибитор ядерного фактора гена-усилителя полипептидной легкой цепи каппа в B-клетках ингибитор, эпсилон
NGF
NGFB
Фактор роста нервов (бета-полипептид)
NGFR
CD271, p75NTR, TNFRSF16
Рецептор фактора роста нервов
NKX3-1
BAPX2, NKX3.1, NKX3A
NK3 гомеобокс 1
NME1
NDPKA, NM23, NM23-H1
NME/NM23 нуклеозиддифосфаткиназа 1
NME2
NDPKB, NM23-H2
NME/NM23 нуклеозиддифосфаткиназа 2
NOS1
nNOS, NOS
Синтаза оксида азота 1 (нейрональная)
NOS2
HEP-NOS, iNOS, NOS, NOS2A
Синтаза оксида азота 2, индуцибельная
NOS3
ECNOS, eNOS
Синтаза оксида азота 3 (эндотелиальные клетки)
NOTCH1
TAN1
Notch 1
NOTCH2
Notch 2
NOTCH3
CADASIL, CASIL
Notch 3
NQO1
DHQU, DIA4, DTD, NMOR1, QR1
NAD(P)H дегидрогеназа, хинон 1
NR0B1
AHC, AHCH, DAX1, DSS, NR0B1
Подсемейство ядерных рецепторов 0, группа B, член 1
NRG1
GGF, HGL, HRG, NDF, NRG1-IT2
Нейрегулин 1
NRG2
Don-1, HRG2, NTAK
Нейрегулин 2
NRG3
Нейрегулин 3
NRP1
CD304, NRP, VEGF165R
Нейропилин 1
NRP2
VEGF165R2
Нейропилин 2
NTF3
NGF2
Нейротрофин 3
NTF4
GLC1O, NT-4/5, NTF5
Нейротрофин 4
NTHL1
NTH1, OCTS3
Nth эндонуклеаза III-подобный 1 (E. coli)
NTN1
NTN1L
Нетрин 1
NTRK1
MTC, TRK, TRKA
Нейротрофическая тирозинкиназа, рецептор, тип 1
NTRK2
TRKB
Нейротрофическая тирозинкиназа, рецептор, тип 2
NTRK3
TRKC
Нейротрофическая тирозинкиназа, рецептор, тип 3
NUDT1
MTH1
Nudix (нуклеозиддифосфат-связанный фрагмент X)-типа мотив 1
NUMB
C14orf41
Numb гомолог (Дрозофила)
OGG1
HMMH, HOGG1, MUTM, OGH1
8-оксогуанин ДНК гликозилаза
OR51E2
PSGR
Рецептор обоняния, семейство 51, подсемейство E, член 2
ORM1
Орозомукоид 1
OSM
MGC20461
Онкостатин M
PAGE4
CT16.7, GAGEC1, PAGE-4
Семейство P антигенов, член 4 (простата-ассоциированный)
PAPPA
ASBABP2, DIPLA1, IGFBP-4ase, PAPA, PAPP-A, PAPPA1
Ассоциированный с беременностью плазменный белок A, паппализин 1
PARP1
ADPRT, PARP, PPOL
Поли (АДФ-рибоза) полимераза 1
PARVB
CGI-56
Парвин, бета
PAX5
BSAP
Парный бокс 5
PAX8
Парный бокс 8
PCNA
Ядерный антиген пролиферирующих клеток
PDGFA
PDGF-A, PDGF1
Тромбоцитарный фактор роста альфа-полипептид
PDGFB
SIS, SSV
Тромбоцитарный фактор роста бета-полипептид
PDGFRA
CD140a, PDGFR2
Рецептор тромбоцитарного фактора роста, альфа полипептид
PDGFRB
CD140b, JTK12, PDGFR, PDGFR1
Рецептор тромбоцитарного фактора роста, бета-полипептид
PDZD4
FLJ34125, KIAA1444, LU1, PDZK4, PDZRN4L
PDZ домен-содержащий 4
PF4
CXCL4, SCYB4
Тромбоцитарный фактор 4
PGC
Прогастриксин (пепсиноген C)
PGF
D12S1900, PGFL, PLGF, PlGF-2, SHGC-10760
Плацентарный фактор роста
PGR
NR3C3, PR
Рецептор прогестерона
PHF20
C20orf104, dJ1121G12.1, TDRD20A
PHD белок “цинковый палец” 20
PIGR
Полимерный иммуноглобулиновый рецептор
PIK3CA
PI3K
Фосфатидилинозит-4,5-бисфосфат 3-киназа, каталитическая субъединица альфа
PIK3R1
GRB1, p85, p85-АЛЬФА
Фосфоинозитид-3-киназа, регуляторная субъединица 1 (альфа)
PIK3R2
p85, P85B
Фосфоинозитид-3-киназа, регуляторная субъединица 2 (бета)
PIK3R3
p55
Фосфоинозитид-3-киназа, регуляторная субъединица 3 (гамма)
PIM1
PIM
Pim-1 протоонкоген, серин/треонинкиназа
PIM2
Pim-2 протоонкоген, серин/треонинкиназа
PIM3
Pim-3 протоонкоген, серин/треонинкиназа
PIN1
dod
Пептидилпролил цис/транс изомераза, NIMA-взаимодействующая 1
PIP4K2B
PIP5K2B, PIP5KIIB, PIP5KIIbeta
Фосфатидилинозит-5-фосфат 4-киназа, тип II, бета
PKM
OIP3, PK3, PKM2, THBP1
Пируваткиназа, мышечная
PLAT
Активатор плазминогена, тканевый
PLAU
UPA, URK
Активатор плазминогена, урокиназа
PLAUR
CD87, UPAR, URKR
Активатор плазминогена, рецептор урокиназы
PLG
Плазминоген
PLK1
PLK
Polo-подобная киназа 1
PLP1
GPM6C, PLP, SPG2
Протеолипидный белок 1
PMEPA1
STAG1, TMEPAI
Трансмембранный белок простаты, андроген-индуцированный 1
PML
MYL, RNF71, TRIM19
Промиелоцитарный лейкоз
PMP22
GAS-3, HNPP, Sp110
Периферический миелиновый белок 22
PNMT
PENT
Фенилэтаноламин N-метилтрансфераза
POMC
ACTH, CLIP, LPH, MSH, NPP, POC
Проопиомеланокортин
PON1
ESA, PON
Параоксоназа 1
POSTN
OSF-2, periostin, PN
Периостин, остеобласт-специфический фактор
POU2F2
OCT2, OTF2
POU класс 2 гомеобокс 2
PPA2
FLJ20459
Пирофосфатаза (неорганическая) 2
PPARG
NR1C3, PPARG1, PPARG2, PPARgamma
Активируемый пролифератором пероксисом рецептор гамма
PPARGC1A
PGC1, PGC1A, PPARGC1
Активируемый пролифератором пероксисом рецептор гамма, коактиватор 1 альфа
PPM1D
PP2C-DELTA, Wip1
Протеинфосфатаза, Mg2+/Mn2+ зависимая, 1D
PPP1R15A
GADD34
Протеинфосфатаза 1, регуляторная субъединица 15A
PPY
PNP
панкреатический полипептид
PRDM13
PR домен-содержащий 13
PRDM16
KIAA1675, MEL1, MGC166915, PFM13
PR домен-содержащий 16
PRDX2
MGC4104, NKEFB, PRP, PRX2, PRXII, TDPX1, TSA
Пероксиредоксин 2
PRDX4
AOE37-2
Пероксиредоксин 4
PRKCA
PKCA
Протеинкиназа C, альфа
PRKCB
PKCB, PRKCB1, PRKCB2
Протеинкиназа C, бета
PRKCE
Протеинкиназа C, эпсилон
PRKCH
PKC-L, PKCL, PRKCL
Протеинкиназа C, эта
PRKCI
DXS1179E, PKCI
Протеинкиназа C, йота
PRKCQ
Протеинкиназа C, тета
PRKDC
DNA-PKcs, DNAPK, DNPK1, HYRC, HYRC1, p350, XRCC7
Протеинкиназа, ДНК-активируемая, каталитический полипептид
PRL
Пролактин
PROC
Белок C (инактиватор факторов коагуляции Va и VIIIa)
PRSS1
TRY1
Протеаза, серин, 1 (трипсин 1)
PSCA
Антиген стволовых клеток предстательной железы
PSMD4
AF, AF-1, Rpn10, S5A
Протеасома (просома, мультикаталитическая протеаза) 26S субъединица, не-АТФаза, 4
PTCH1
BCNS, NBCCS, PTCH
Patched 1
PTCH2
Patched 2
PTGS1
COX1, PGHS-1, PTGHS
Простагландин-эндопероксидсинтаза 1 (простагландин G/H синтаза и циклооксигеназа)
PTGS2
COX2
Простагландин-эндопероксидсинтаза 2 (простагландин G/H синтаза и циклооксигеназа)
PTH
PTH1
Паратиреоидный гормон
PTHLH
HHM, PLP, PTHR, PTHRP
Паратиреоидный гормон-подобный гормон
PTK2
FADK, FAK, FAK1, PPP1R71
Протеинтирозинкиназа 2
PTN
HBGF8, HBNF, NEGF1
Плейотрофин
PTPRO
GLEPP1, NPHS6, PTP-oc, PTP-U2, PTPU2
Протеинтирозинфосфатаза, рецепторного типа, O
PTTG1
EAP1, HPTTG, PTTG, securin, TUTR1
Опухоль гипофиза-трансформирующий 1
PURA
PUR-ALPHA, PUR1, PUR ALPHA
Богатый пурином элемент- связывающий белок A
PZP
CPAMD6
Белок зоны беременности
RAB11FIP3
eferin, KIAA0665, Rab11-FIP3
Белок 3 RAB11 семейства взаимодействующих белков (класс II)
RAB18
RAB18, член семейства RAS онкогенов
RAB25
CATX-8
RAB25, член семейства RAS онкогенов
RAC1
p21-Rac1, Rac-1, TC-25
Ras-зависимый субстрат 1 бутулинического токсина C3 (rho семейство, небольшой GTP- связывающий белок Rac1)
RAD23A
HHR23A, MGC111083
RAD23 гомолог A (S. cerevisiae)
RAD23B
HHR23B, HR23B, P58
RAD23 гомолог B (S. cerevisiae)
RAD51
BRCC5, HsRad51, HsT16930, RAD51A, RECA
RAD51 рекомбиназа
RAD51D
HsTRAD, R51H3, RAD51L3, Trad
RAD51 паралог D
RAD52
RAD52 гомолог (S. cerevisiae)
RAD54B
RDH54
RAD54 гомолог B (S. cerevisiae)
RAF1
c-Raf, CRAF, Raf-1
Raf-1 протоонкоген, серин/треонинкиназа
RARA
NR1B1, RAR
Рецептор ретиноевой кислоты, альфа
RARB
HAP, NR1B2, RRB2
Рецептор ретиноевой кислоты, бета
RARG
NR1B3, RARC
Рецептор ретиноевой кислоты, гамма
RASA1
CM-AVM, GAP, p120GAP, p120RASGAP, RASA
Активатор RAS p21 белка (ГТФаза- активирующий белок) 1
RB1
OSRC, PPP1R130, RB
Ретинобластома 1
RBBP4
lin-53, NURF55, RbAp48
Ретинобластома-связывающий белок 4
RBL1
cp107, p107, PRB1
Ретинобластома-подобный 1
RBL2
p130, Rb2
Ретинобластома-подобный 2
RBM6
3G2, DEF-3, DEF3, g16, NY-LU-12
РНК-связывающий мотив белок 6
RBP4
Ретинол-связывающий белок 4, плазма
REL
c-Rel, I-Rel
Гомолог онкогена V-rel вируса птичьего ретикулоэндотелиоза
RELA
NFKB3, p65
Гомолог A онкогена V-rel вируса птичьего ретикулоэндотелиоза
RELB
REL-B
Гомолог B онкогена V-rel вируса птичьего ретикулоэндотелиоза
RET
CDHF12, CDHR16, HSCR1, MEN2A, MEN2B, MTC1, PTC, RET51
Ret протоонкоген
RHOA
ARH12, ARHA, Rho12, RhoA, RHOH12
Семейство Ras гомологов, член A
RHOB
ARH6, ARHB, MST081, RhoB, RHOH6
Семейство Ras гомологов, член B
RHOC
ARH9, ARHC, RhoC
Семейство Ras гомологов, член C
RPA2
Белок репликации A2, 32кДа
RPL27
L27
Рибосомальный белок L27
RPS3
FLJ26283, FLJ27450, MGC87870, S3
Рибосомальный белок S3
RPS6KA1
HU-1, RSK, RSK1
Киназа рибосомального белка S6, 90кДа, полипептид 1
RPS6KA3
CLS, HU-3, MRX19, RSK, RSK2
Киназа рибосомального белка S6, 90кДа, полипептид 3
RXRA
NR2B1
Ретиноидный X рецептор, альфа
RXRB
H-2RIIBP, NR2B2, RCoR-1
Ретиноидный X рецептор, бета
RXRG
NR2B3
Ретиноидный X рецептор, гамма
S100A1
S100-альфа, S100A
S100 кальций-связывающий белок A1
S100A2
CAN19, S100L
S100 кальций-связывающий белок A2
S100A4
18A2, 42A, CAPL, FSP1, MTS1, P9KA, PEL98
S100 кальций-связывающий белок A4
S100A6
2A9, CABP, CACY, PRA
S100 кальций-связывающий белок A6
S100A7
PSOR1, S100A7c
S100 кальций-связывающий белок A7
S100A8
60B8AG, CAGA, CFAG, CGLA, MRP8, P8
S100 кальций-связывающий белок A8
S100A9
60B8AG, CAGB, CFAG, CGLB, LIAG, MAC387, MIF, MRP14, NIF, P14
S100 кальций-связывающий белок A9
S100B
S100beta
S100 кальций-связывающий белок B
S1PR1
CD363, D1S3362, edg-1, EDG1
Сфингозин-1-фосфатный рецептор 1
SAA1
PIG4, SAA, TP53I4
Сывороточный амилоид A1
SAA2
Сывороточный амилоид A2
SART1
Ara1, SNRNP110, Snu66
Антиген плоскоклеточного рака, распознаваемый T-клетками
SCGB1A1
CC10, CC16, CCSP, UGB
Секретоглобин, семейство 1A, член 1 (утероглобин)
SCGB1D2
LIPB, LPHB
Секретоглобин, семейство 1D, член 2
SCGB2A1
LPHC, MGB2, MGC71973, UGB3
Секретоглобин, семейство 2A, член 1
SCGB2A2
MGB1, MGC71974, UGB2
Секретоглобин, семейство 2A, член 2
SDC1
CD138, SDC, SYND1, syndecan
Синдекан 1
SELE
CD62E, ELAM, ELAM1, ESEL
Селектин E
SELL
CD62L, hLHRc, LAM-1, LAM1, Leu-8, LNHR, LSEL, Lyam-1, LYAM1, PLNHR
Селектин L
SELP
CD62, CD62P, GMP140, GRMP, PADGEM, PSEL
Селектин P (гранулярный мембранный белок 140кДа, антиген CD62)
SEMA3B
LUCA-1, SemA, sema5, SEMAA, semaV
Sema домен, иммуноглобулин домен (Ig), короткий основной домен, секретированный, (семафорин) 3B
2-Sep
DIFF6, hNedd5, KIAA0158, NEDD5, Pnutl3
Септин 2
SERPINA1
A1A, A1AT, AAT, alpha-1-antitrypsin, alpha 1AT, PI, PI1
Ингибитор серпинпепдидазы, клад A (альфа-1 антипротеиназа, антитрипсин), член 1
SERPINA3
AACT, ACT, alpha-1- antichymotrypsin
Ингибитор серпинпепдидазы, клад A (альфа-1 антипротеиназа, антитрипсин), член 3
SERPINA5
PAI3, PCI, PLANH3, PROCI
Ингибитор серпинпепдидазы, клад A (альфа-1 антипротеиназа, антитрипсин), член 5
SERPINB2
HsT1201, PAI2, PLANH2
Ингибитор серпинпепдидазы, клад B (овальбумин), член 2
SERPINB3
HsT1196, SCC, SCCA1, T4-A
Ингибитор серпинпепдидазы, клад B (овальбумин), член 3
SERPINB4
LEUPIN, PI11, SCCA-2, SCCA1, SCCA2
Ингибитор серпинпепдидазы, клад B (овальбумин), член 4
SERPINE1
PAI, PAI1, PLANH1
Ингибитор серпинпепдидазы, клад E (нексин, ингибитор активатора плазминогена тип 1), член 1
SERPINF1
EPC-1, PEDF, PIG35
Ингибитор серпинпепдидазы, клад F (альфа-2 антиплазмин, фактор пигментного эпителия), член 1
SFN
YWHAS
Стратифин
SHBG
ABP, MGC126834, MGC138391, TEBG
Половой гормон-связывающий глобулин
SIRT2
SIR2L
Сиртуин 2
SKP2
FBL1, FBXL1, p45
S-фаза киназа-ассоциированный белок 2, E3 убиквитинпротеинлигаза
SLC19A1
FOLT
Семейство транспортеров растворенных веществ 19 (транспортер фолатов), член 1
SLC2A1
DYT18, GLUT, GLUT1, HTLVR
Семейство транспортеров растворенных веществ 2 (глюкозный транспортер), член 1
SLC3A2
4F2, 4F2HC, 4T2HC, CD98, CD98HC, MDU1, NACAE
Семейство транспортеров растворенных веществ 3 (тяжелая цепь транспортера аминокислот), член 2
SLPI
ALK1, ALP, BLPI, HUSI, HUSI-I, WAP4, WFDC4
Секреторный ингибитор пептидазы лейкоцитов
SMAD1
JV4-1, MADH1, MADR1
Член 1 SMAD семейства
SMAD2
JV18-1, MADH2, MADR2
Член 2 SMAD семейства
SMAD3
HsT17436, JV15-2, MADH3
Член 3 SMAD семейства
SMAD4
DPC4, MADH4
Член 4 SMAD семейства
SMYD3
KMT3E, ZMYND1, ZNFN3A1
SET и MYND домен-содержащий 3
SOD1
ALS, ALS1, IPOA
Супероксиддисмутаза 1, растворимая
SOD2
Супероксиддисмутаза 2, митохондриальная
SOX1
SRY (определяющая пол область Y)-бокс 1
SOX9
CMD1, CMPD1, SRA1
SRY (определяющая пол область Y)-бокс 9
SP1
Sp1 транскрипционный фактор
SPARC
ON
Секретируемый белок, кислотный, богатый цистеином (остеонектин)
SPARCL1
MAST9
SPARC-подобный 1 (хевин)
SPINK1
PCTT, PSTI, Spink3, TATI
Ингибитор серинпептидазы, Kazal типа 1
SPINT1
HAI, MANSC2
Ингибитор серинпептидазы, Kunitz типа 1
SPINT2
HAI-2, Kop
Ингибитор серинпептидазы, Kunitz типа, 2
SPP1
BNSP, BSPI, ETA-1, OPN
Секретируемый фосфопротеин 1
SPRR1B
GADD33, SPRR1
Небольшой богатый пролином белок 1B
SPRR3
Небольшой богатый пролином белок 3
SPRY1
hSPRY1
Sprouty гомолог 1, антагонист FGF сигнала (Дрозофила)
SRC
ASV, c-src, SRC1
SRC протоонкоген, нерецепторная тирозинкиназа
SRD5A1
Стероид-5-альфа-редуктаза, альфа полипептид 1 (3-оксо-5 альфа-стероид дельта 4-дегидрогеназа альфа 1)
SRD5A2
Стероид-5-альфа-редуктаза, альфа полипептид 2 (3-оксо-5 альфа-стероид дельта 4-дегидрогеназа альфа 2)
SST
SMST
Соматостатин
SSX2
CT5.2a, HD21, HOM-MEL-40, MGC119055, MGC15364, MGC3884, SSX
Синовиальная саркома, X точечный разрыв 2
SSX2B
CT5.2b
Синовиальная саркома, X точечный разрыв 2B
ST14
HAI, MT-SP1, PRSS14, SNC19, TMPRSS14
Супирессия онкогенности 14 (карцинома толстой кишки)
STARD3
es64, MLN64
StAR-родственный домен белка-переносчика липидов (START)- содержащий 3
STAT4
Трансдуктор сигнала и активатор транскрипции 4
STAT5A
MGF, STAT5
Трансдуктор сигнала и активатор транскрипции 5A
STEAP1
PRSS24, STEAP
Шестой трансмембранный эпителиальный антиген предстательной железы 1
STMN1
C1orf215, FLJ32206, Lag, LAP18, OP18, PP17, PP19, PR22, SMN
Статмин 1
STRAP
MAWD, pt-wd, UNRIP
Серин/треонинкиназный рецептор- ассоциированный белок
STT3A
ITM1, MGC9042, STT3-A, TMC
STT3A, субъединица олигосахарилтрансферазного комплекса (каталитическая)
SULT1E1
EST, STE
Семейство сульфотрансфераз 1E, эстроген-предпочтительное, член 1
TAGLN
DKFZp686P11128, SM22, SMCC, TAGLN1, WS3-10
Трансгелин
TDRD6
bA446F17.4, CT41.2, NY-CO-45, SPATA36
Tudor домен-содержащий 6
TEK
CD202b, TIE-2, TIE2, VMCM, VMCM1
TEK тирозинкиназа, эндотелиальная
TERT
EST2, hEST2, TCS1, TP2, TRT
Теломераза обратная транскриптаза
TF
PRO1557, PRO2086
Трансферрин
TFAP2B
AP2-B
Фактор транскрипции AP-2 бета (активирующий энхансер-связывающий белок 2 бета)
TFDP1
Dp-1, DP1, DRTF1
Фактор транскрипции Dp-1
TFDP2
Dp-2
Фактор транскрипции Dp-2 (E2F партнер димеризации 2)
TFF1
BCEI, D21S21, HP1.A, HPS2, pNR-2, pS2
Фактор “трилистника” 1
TFF2
SML1
Фактор “трилистника” 2
TFF3
HITF, ITF
Фактор “трилистника” 3 (кишечный)
TFRC
CD71, p90, TFR1
Рецептор трансферрина
TG
AITD3, TGN
Тироглобулин
TGFA
Трансформирующий фактор роста, альфа
TGFB1
CED, DPD1, TGFB, TGFbeta
Трансформирующий фактор роста, бета 1
TGFB2
Трансформирующий фактор роста, бета 2
TGFB3
ARVD, ARVD1
Трансформирующий фактор роста, бета 3
TGFBR3
betaglycan, BGCAN
Трансформирующий фактор роста, бета рецептор III
TGM4
TGP
Трансглутаминаза 4
TGM7
TGMZ
Трансглутаминаза 7
THBS1
THBS, THBS-1, TSP, TSP-1, TSP1
Тромбоспондин 1
THBS2
TSP2
Тромбоспондин 2
THBS4
Тромбоспондин 4
THPO
MGDF, MPLLG, TPO
Тромбопоетин
THRA
AR7, EAR-7.1/EAR-7.2, ERBA, ERBA1, NR1A1, THRA1, THRA2, THRA3
Рецептор тиреоидного гормона, альфа
THRB
ERBA-BETA, ERBA2, GRTH, NR1A2, PRTH, THR1, THRB1, THRB2
Рецептор тиреоидного гормона, бета
TIE1
JTK14, TIE
Тирозинкиназ с иммуноглобулин-подобным и EGF-подобным доменами 1
TIMP1
CLGI, EPO, TIMP
TIMP ингибитор металлопептидазы 1
TIMP2
CSC-21K
TIMP ингибитор металлопептидазы 2
TIMP3
SFD
TIMP ингибитор металлопептидазы 3
TK1
Тимидинкиназа 1, растворимая
TMF1
ARA160, TMF
Содержащий TATA-элемент модуляторный фактор 1
TMPRSS2
PRSS10
Трансмембранная протеаза, серин 2
TMPRSS3
DFNB10, DFNB8
Трансмембранная протеаза, серин 3
TNC
DFNA56, HXB, MGC167029, TN
Тенасцин C
TNF
DIF, TNF-альфа, TNFA, TNFSF2
Фактор некроза опухоли
TNFAIP2
B94, EXOC3L3
Фактор некроза опухоли, альфа-индуцированный белок 2
TNFAIP3
A20, OTUD7C
Фактор некроза опухоли, альфа-индуцированный белок 3
TNFRSF10A
Apo2, CD261, DR4, TRAILR-1
Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 10a
TNFRSF10B
CD262, DR5, KILLER, TRAIL-R2, TRICK2A, TRICKB
Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 10b
TNFRSF10C
CD263, DcR1, LIT, TRAILR3, TRID
Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 10c, рецептор-ловушка без внутриклеточного домена
TNFRSF10D
CD264, DcR2, TRAILR4, TRUNDD
Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 10d, рецептор-ловушка с усеченным доменом смерти
TNFRSF11B
OCIF, OPG, TR1
Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 11b
TNFRSF12A
CD266, FN14, TweakR
Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 12A
TNFRSF14
ATAR, CD270, HVEA, HVEM, LIGHTR, TR2
Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 14
TNFRSF1A
CD120a, TNF-R, TNF-R-I, TNF-R55, TNFAR, TNFR1, TNFR60
Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 1A
TNFRSF1B
CD120b, p75, TNF-R-II, TNF-R75, TNFBR, TNFR2, TNFR80
Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 1B
TNFRSF4
ACT35, CD134, OX40, TXGP1L
Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 4
TNFRSF8
CD30, D1S166E, KI-1
Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 8
TNFRSF9
4-1BB, CD137, ILA
Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 9
TNFSF10
Apo-2L, CD253, TL2, TRAIL
Суперсемейство (лигандов) фактора некроза опухоли, член 10
TNFSF11
CD254, ODF, OPGL, RANKL, TRANCE
Суперсемейство (лигандов) фактора некроза опухоли, член 11
TNFSF13
APRIL, CD256
Суперсемейство (лигандов) фактора некроза опухоли, член 13
TNFSF13B
BAFF, BLYS, CD257, TALL-1, TALL1, THANK, TNFSF20
Суперсемейство (лигандов) фактора некроза опухоли, член 13b
TNFSF4
CD252, gp34, OX-40L, TXGP1
Суперсемейство (лигандов) фактора некроза опухоли, член 4
TNFSF8
CD153, CD30LG
Суперсемейство (лигандов) фактора некроза опухоли, член 8
TNK2
ACK, ACK1, p21cdc42Hs
Тирозинкиназа, не-рецепторная, 2
top2A
top2
Топоизомераза (ДНК) II альфа 170кДа
TP53
LFS1, p53
Опухолевый белок p53
TP53BP2
53BP2, ASPP2, PPP1R13A
Опухолевый белок p53-связывающий белок 2
TPD52
D52, hD52, N8L
Опухолевый белок D52
TPI1
Триозафосфатизомераза 1
TPM1
C15orf13, CMH3
Тропомиозин 1 (альфа)
TPM2
AMCD1, DA1, NEM4
Тропомиозин 2 (бета)
TPX2
C20orf1, C20orf2, DIL-2, p100
TPX2, ассоциированный с микротрубочками
TRAF1
EBI6
TNF рецептор-ассоциированный фактор 1
TRAF2
TRAP3
TNF рецептор-ассоциированный фактор 2
TRAF4
CART1, MLN62, RNF83
TNF рецептор-ассоциированный фактор 4
TRIM25
EFP, RNF147, ZNF147
Трехкомпонентный мотив- содержащий 25
TRIP4
HsT17391, ZC2HC5
Рецептор тиреоидного гормона интерактор 4
TRO
KIAA1114, MAGE-D3, MAGED3
Трофинин
TSG101
TSG10, VPS23
Предрасположенность к опухоли 101
TSPAN8
CO-029, TM4SF3
Тетраспанин 8
TSPO
BZRP, DBI, IBP, MBR, mDRC, PBR, pk18, PKBS
Транслокаторный белок (18кДа)
TTR
CTS, CTS1, HsT2651, PALB
Транстиретин
TUSC2
C3orf11, FUS1, PAP, PDAP2
Супрессор опухоли, кандидат 2
TWIST1
ACS3, bHLHa38, BPES2, BPES3, CRS, CRS1, H-twist, SCS, TWIST
Twist семейство bHLH факторов транскрипции 1
TXLNA
DKFZp451J0118
Таксилин альфа
TYMP
ECGF1, MNGIE
Тимидинфосфорилаза
TYMS
HsT422, TMS, TS, Tsase
Тимидилатсинтетаза
TYRO3
Brt, Dtk, RSE, Sky, Tif
TYRO3 протеинтирозинкиназа
UBA1
A1S9T, CFAP124, GXP1, POC20, UBE1, UBE1X
Убиквитин-подобный модификатор-активирующий фермент 1
UBE2C
UBCH10
Убиквитин-конъюгирующий фермент E2C
UBE2I
UBC9
Убиквитин-конъюгирующий фермент E2I
UBE2N
MGC8489, UBC13, UbcH-ben
Убиквитин-конъюгирующий фермент E2N
UGT1A10
UGT1J
UDP семейство глюкуронозилтрансфераз 1, полипептид A10
UGT1A3
UGT1C
UDP семейство глюкуронозилтрансфераз 1, полипептид A3
UGT1A4
HUG-BR2, UGT1D
UDP семейство глюкуронозилтрансфераз 1, полипептид A4
UGT1A8
UGT1H
UDP семейство глюкуронозилтрансфераз 1, полипептид A8
UGT1A9
HLUGP4, LUGP4, UGT1AI
UDP семейство глюкуронозилтрансфераз 1, полипептид A9
USH1C
AIE-75, DFNB18, harmonin, NY-CO-37, NY-CO-38, PDZ-73, PDZ73, PDZD7C
Синдром Ушера 1C (аутосомальный рецессивный, тяжелый)
VAMP3
CEB
Везикулярный мембранный белок 3
VCAM1
CD106
Молекула адгезии клеток сосудов 1
VEGFA
VEGF, VEGF-A, VPF
Сосудистый эндотелиальный фактор роста A
VEGFB
VEGFL, VRF
Сосудистый эндотелиальный фактор роста B
VEGFC
VRP
Сосудистый эндотелиальный фактор роста C
VHL
VHL1
Супрессор опухоли Гиппеля-Линдау, E3 убиквитинпротеинлигаза
VIL1
D2S1471, VIL
Виллин 1
VIP
Вазоактивный интестинальный пептид
VTN
VN
Витронектин
VWF
F8VWF
Фактор фон-Виллебранда
WEE1
WEE1 киназа контрольной точки G2
WFDC2
dJ461P17.6, EDDM4, HE4, WAP5
WAP коровый домен, стабилизированный четырьмя дисульфидными связями, 2
WISP1
CCN4
WNT1 индуцибельный сигнальный белок 1 пути
WNT1
INT1
Семейство MMTV сайта интеграции Wingless-типа, член 1
WNT2
INT1L1, IRP
Семейство MMTV сайта интеграции Wingless-типа, член 2
WRN
RECQ3, RECQL2
Синдром Вернера, RecQ геликаза-подобный
WT1
AWT1, GUD, WAGR, WIT-2
Опухоль Вильмса 1
XBP1
XBP2
X-бокс связывающий белок 1
XIAP
API3, BIRC4, hILP
X-связанный ингибитор апоптоза
XPA
XP1, XPAC
Пигментная ксеродерма, комплементирующая группа A
XPC
RAD4, XPCC
Пигментная ксеродерма, комплементирующая группа C
XRCC2
Рентгеновская репарация, дополняющая репарацию дефекта в клетках яичников китайского хомячка, 2
XRCC3
Рентгеновская репарация, дополняющая репарацию дефекта в клетках яичников китайского хомячка, 3
XRCC4
Рентгеновская репарация, дополняющая репарацию дефекта в клетках яичников китайского хомячка, 4
XRCC5
KARP-1, KU80, Ku86, KUB2
Рентгеновская репарация, дополняющая репарацию дефекта в клетках яичников китайского хомячка, 5 (восстановление двухнитиевого разрыва)
XRCC6
D22S671, D22S731, G22P1, KU70, ML8
Рентгеновская репарация, дополняющая репарацию дефекта в клетках яичников китайского хомячка, 6
YBX1
BP-8, CSDA2, CSDB, DBPB, MDR-NF1, NSEP-1, NSEP1, YB-1, YB1
Y бокс-связывающий белок 1
YWHAB
YWHAA
Тирозин 3-монооксигеназа/триптофан 5-монооксигеназа активирующий белок, бета
YWHAE
FLJ45465
Тирозин 3-монооксигеназа/триптофан 5-монооксигеназа активирующий белок, эпсилон
YWHAH
YWHA1
Тирозин 3-монооксигеназа/триптофан 5-монооксигеназа активирующий белок, эта
ZBTB16
PLZF, ZNF145
Цинковый палец и BTB домен- содержащий 16
ZMAT3
FLJ12296, MGC10613, PAG608, WIG-1, WIG1
Цинковый палец, matrin-типа 3
В одном из вариантов осуществления биомаркер представляет собой MYC. В одном из вариантов осуществления измеряемым аспектом MYC является его статус экспрессии. В одном из вариантов осуществления биомаркер представляет собой сверхэкспрессию MYC.
Таким образом, в некоторых аспектах настоящего раскрытия, биомаркер представляет собой MYC, который дифференцированно присутствует у индивида одного фенотипического статуса, например, у пациента, имеющего рак, например, гепатоцеллюлярную карциному (HCC), глиобластомы (GBM), рак легких, рак молочной железы, рак головы и шеи, рак предстательной железы, меланому или колоректальный рак, по сравнению с другим фенотипическим статусом, например, со здоровым незаболевшим субъектом или с пациентом, имеющим рак без сверхэкспрессии MYC.
Биомаркерные стандарты могут заранее определяться, определяться одновременно или определяться после получения биологического образца от индивида. Биомаркерные стандарты для использования со способами, описанными в настоящей заявке, могут, например, включать данные из образцов от субъектов без рака; данные из образцов от субъектов с раком, например, GBM, который не является прогрессирующим, рецидивирующим и/или метастатическим раком; и данные из образцов от субъектов с раком, например, GBM, который является прогрессирующим, рецидивирующим и/или метастатическим раком. Можно осуществить сравнения, чтобы установить предопределенные пороговые биомаркерные стандарты для разных классов субъектов, например, болеющих vs. неболеющих субъектов. Стандарты могут быть выработаны в этом же анализе, или это могут быть известные стандарты из предыдущего анализа.
В одном из вариантов осуществления биомаркер представляет собой MCL1. В одном из вариантов осуществления измеряемым аспектом MCL1 является его статус экспрессии. В одном из вариантов осуществления биомаркер представляет собой сверхэкспрессию MCL1.
Биомаркер дифференцированно присутствует между группами с разным фенотипическим статусом, если средние или медианные уровни экспрессии или мутации биомаркера рассчитаны как разные, т.е. выше или ниже, между этими группами. Таким образом, биомаркеры указывают на принадлежность индивида, например, больного раком, к тому или иному фенотипическому статусу.
Таким образом, в некоторых аспектах настоящего раскрытия, биомаркер представляет собой MCL1, который дифференцированно присутствует, т.е. сверхэкспрессируется у индивида одного фенотипического статуса, например, у пациента, имеющего рак, например, гепатоцеллюлярную карциному (HCC), глиобластомы (GBM), рак легких, рак молочной железы, рак головы и шеи, рак предстательной железы, меланому, колоректальный рак, медуллобластому или обычные опухоли головного мозга, по сравнению с другим фенотипическим статусом, например, неболеющим пациентом или имеющим рак без сверхэкспрессии MCL1.
Помимо отдельных биологических соединений, например, MYC или MCL1, термин "биомаркер" в контексте настоящей заявки предусматривает включение групп, серий или последовательностей из множества биологических соединений. Например, комбинация MYC и MCL1 может включать биомаркер. Термин "биомаркер" может включать одно, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять, пятнадцать, двадцать двадцать пять, тридцать или больше биологических соединений.
См.,
например,
et al.
et al
Определение уровня экспрессии или мутационного статуса биомаркера у пациента можно осуществить с использованием любого из множества способов, известных из уровня техники. Любой способ, известный из уровня техники для количественного определения специфических белков и/или детекции экспрессии MYC и/или MCL1 или уровней экспрессии или мутации любого другого биомаркера у пациента или в биологическом образце, можно использовать в способах по настоящему изобретению. Примеры включают, но не ограничиваются этим, ПЦР (полимеразная цепная реакция) или ОТ-ПЦР, Нозерн-блот, Вестерн-блот, ELISA (твердофазный иммуно-ферментный анализ), RIA (радиоиммуноанализ), анализ экспрессии РНК с использованием генных чипов, иммуногистохимию или иммунофлуоресценцию.  Slagle et al. Cancer 83:1401 (1998). Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают способы, в которых определяют экспрессию (транскрипцию) РНК биомаркеров. Другие варианты осуществления настоящего изобретения включают способы, в которых определяют экспрессию белка в биологическом образеце. См., например, Harlow , Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, (1988), и Ausubel ., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York 3rd Edition, (1995). Для нозерн-блоттинга или ОТ-ПЦР анализа из образца опухолевой ткани выделяют РНК с использованием методов в отсутствие РНКазы. Такие методы хорошо известны из уровня техники.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биологический образец получают от пациента и клетки в биопсии анализируют для определения статуса экспрессии или мутационного статуса биомаркера.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения используют ПЭТ-изображение для определения экспрессии биомаркера.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения осуществляют нозерн-блот анализ транскрипции биомаркера в образце опухолевых клеток. Нозерн-анализ представляет собой стандартный способ детекции и/или количественного определения уровней мРНК в образце. Сначала РНК выделяют из образца, который анализируют методом Нозерн-блоттинга. В этом анализе образцы РНК сначала разделяют по размеру при помощи электрофореза в агарозном геле в денатурирующих условиях. РНК затем переносят на мембрану, подвергают сшивке и гибридизации с меченым зондом. Как правило, нозерн гибридизация включает полимеризацию меченной радиоактивным изотопом или не-изотопно меченной ДНК in vitro или образование олигонуклеотидов в виде гибридизационных зондов. Как правило, мембрану, удерживающую РНК образец, предварительно гибридизуют или блокируют до гибридизации с зондом, чтобы предотвратить покрытие мембраны зондом и, таким образом, уменьшить неспецифический фоновый сигнал. После гибридизации, как правило, негибридизованный зонд удаляют путем промывки с несколькими заменами буфера. Жесткость условий промывки и гибридизации может рассчитать, выбрать и осуществить любой средний специалист в данной области. Детекцию осуществляют с использованием обнаруживаемо-меченных зондов и подходящего способа детекции. Радиоактивно меченные и не-радиоактивно меченные зонды и их использование хорошо известны из уровня техники. Присутствие и/или относительные уровни экспрессии биомаркера, который анализируют, можно определить количественно с использованием, например, денситометри.
Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 51
В другом варианте осуществления настоящего изобретения статус экспрессии и/или мутационный статус биомаркера определяют с использованием ОТ-ПЦР. ОТ-ПЦР обеспечивает возможность детекции развития ПЦР амплификации целевого гена в режиме реального времени. Конструирование праймеров и зондов, необходимых для определения статуса экспрессии и/или мутационного статуса биомаркера по настоящему изобретению, сможет осуществить средний специалист в данной области на основании своих профессиональных знаний. ОТ-ПЦР можно использовать для определения уровня РНК, кодирующей биомаркер по настоящему изобретению в образце опухолевой ткани. В одном из вариантов осуществления настоящего изобртения РНК выделяют из биологического образца, в условиях отсутствия РНКазы, затем преобразовывают в ДНК путем обработки обратной транскриптазой. Способы преобразования РНК в ДНК при помощи обратной транскриптазы хорошо известны из уровня техники. Описание ПЦР представлено в следующих ссылочных документах: Mullis et al., :263 (1986); EP 50,424; EP 84,796; EP 258,017; EP 237,362; EP 201,184; Патенты США №№.4683202; 4582788; 4683194.
ОТ-ПЦР зонды зависят от 5'-3' нуклеазной активности ДНК полимеразы, используемой для ПЦР для гидролиза олигонуклеотида, который гибридизуется с целевым ампликоном (биомаркерный ген). ОТ-ПЦР зонды представляют собой олигонуклеотиды, которые содержат флуоресцентнный репортерный краситель, присоединенный к 5' концу, и гасящий фрагмент, связанный с 3' концом (или наоборот). Эти зонды сконструированы для гибридизации с внутренней областью ПЦР продукта. В негибридизованном состоянии близость флуорофора и гасящих молекул препятствует детекции флуоресцентного сигнала от зонда. При ПЦР амплификации, когда полимераза реплицирует матрицу, на которой связан ОТ-ПЦР зонд, 5'-3' нуклеазная активность полимеразы расщепляет зонд. Это отделяет флуоресцентные и гасящие красители, и FRET больше не происходит. Таким образом, флуоресценция увеличивается в каждом цикле пропорционально количеству расщепления зонда. Сигнал флуоресценции, исходящий из реакции, можно измерить или отслеживать в течение некоторого времени с использованием оборудования, которое коммерчески доступно, рутинными и традиционными методами.
например,
например,
В другом варианте осуществления настоящего изобретения экспрессию белков, кодируемых биомаркерами, определяют при помощи вестерн-блот анализа. Вестерн-блоттинг (также известный как иммуноблоттинг) представляет собой способ определения белка в данном образце тканевого гомогената или экстракта. В этом методе используют гель-электрофорез для разделения денатурированных белков по массе. Белки затем переносят из геля на мембрану ( нитроцеллюлозную или из поливинилиденфторида (PVDF)), где осуществляют их детекцию с использованием первичного антитела, которое специфически связывается с белком. Связанное антитело затем можно определить при помощи вторичного антитела, которое конъюгировано с детектируемой меткой ( биотин, пероксидаза хрена или щелочная фосфатаза). Детекция сигнала вторичной метки указывает на присутствие белка.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения экспрессию белка, кодируемого биомаркером, определяют при помощи твердофазного имменоферментного анализа (ELISA). В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения "сэндвич-метод" ELISA включает покрытие планшета иммобилизованным антителом; добавление образца, в котором любой присутствующий антиген связывается с иммобилизованным антителом; добавление детекторного антитела, которое также связывается с антигеном; добавление связанного с ферментом вторичного антитела, которое связывается с детекторным антителом; и добавление субстрата, который преобразуется ферментом на вторичном антителе в детектируемую форму. Детекция сигнала от вторичного антитела указывает на присутствие биомаркерного антигенного белка.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения экспрессию биомаркера оценивают с испоьзованием генного чипа или микрочипа. Такие методы хорошо известны средним специалистам в данной области.
VI. Определения
В настоящем изобретении представлены различные терапевтические способы, наборы и фармацевтические композиции, включающие TG02. Термин "TG02" в контексте настоящей заявки относится к (16E)-14-метил-20-окса-5,7,14,26-тетраазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-декаену в любой кристаллической или аморфной форме в виде свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В одном из вариантов осуществления TG02 относится к свободному основанию (16E)-14-метил-20-окса-5,7,14,26-тетраазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-декаена. В другом варианте осуществления TG02 относится к фармацевтически приемлемой соли (16E)-14-метил-20-окса-5,7,14,26-тетраазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-декаена. Фармацевтически приемлемую соль TG02 можно получить в процессе конечного выделения и очистки TG02 или отдельно путем взаимодействия TG02 с фармацевтически приемлемыми кислотами. Примеры кислот, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей, включают неорганические кислоты, такие как азотная, борная, хлористоводородная, бромистоводородная, серная и фосфорная, и органические кислоты, такие как щавелевая, малеиновая, янтарная и лимонная. Неограничивающие примеры солей TG02 включают, но не ограничиваются этим, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, бисульфат, 2-гидроксиэтансульфонат, фосфат, гидрофосфат, ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, глицеролсульфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, формиат, сукцинат, фумарат, малеат, аскорбат, изетионат, салицилат, метансульфонат, мезитиленсульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3 фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, трихлорацетат, трифторацетат, фосфат, глутамат, бикарбонат, пара-толуолсульфонат, ундеканоат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, метансульфонат, этандисульфонат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат.
В другом варианте осуществления TG02 относится к цитратной соли (16E)-14-метил-20-окса-5,7,14,26-тетраазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-декаена. Она указана как TG02 цитрат или (16E)-14-метил-20-окса-5,7,14,26-тетраазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-декаен - лимонная кислота.
Термин "биологический образец" в контексте настоящей заявки относится к любой ткани или жидкости от пациента, которая является подходящей для детекци биомаркера, такого как статус экспрессии MYC и/или MCL1. Примеры полезных биологических образцов включают, но не ограничиваются этим, полученные путем биопсии образцы ткани и/или клетки, например, солидной опухоли, лимфатической железы, воспаленной ткани, ткани и/или клеток, вовлеченных в состояние или заболевание, крови, плазмы, серозной жидкости, слюны, мочи, лимфы, цереброспинальной жидкости и т.п. Другие подходящие биологические образцы будут хорошо известны специалистам в соответствующих областях. Биологический образец можно анализировать на экспрессию и/или мутацию биомаркера с использованием любого метода, известного в данной области, и его можно получить с использованием методов, которые должны быть хорошо известны клиницистам. В одном из вариантов осуществления изобретения биологический образец включает клетки крови.
Указание диапазонов значений просто предназначено для использования в качестве сокращенного метода индивидуальной ссылки на каждое отдельное значение, попадающее в диапазон, если не указано иное, и каждое отдельное значение включено в описание, как если бы оно было индивидуально указано в настоящем описании. Использование любых примеров или выражений, например, «такой как», приведенных в настоящей заявке, предназначено для лучшей иллюстрации раскрытия и не является ограничением объема раскрытия, если не заявлено иное. Никакие фразы в настоящем описании не должны быть истолкованы как указание любого не заявленного элемента как существенного для осуществления на практике настоящего изобретения.
Термин "около" в контексте настоящей заявки включает указанное число ±10%. Таким образом, "около 10" означает от 9 до 11.
Как используется в настоящей заявке, термины "лечить", "лечение", "лечащий" и т.п. относятся к устранению, уменьшению тяжестви или облегчению заболевания или состояния и/или симптомов, связанных с ним. Хотя это не исключено, лечение заболевания или состояния не требует полного устранения заболевания, состояния или симптомов, связанных с ним. Однако В одном из вариантов осуществления введение TG02 и/или ингибитора иммунных контрольных точек и/или ингибитора СОХ-2 приводит к полной ремиссии рака.
Термин "терапевтически эффективное количество", как он используется в настоящей заявке, относится к такому количеству терапевтического средства, которое достаточно для улучшения одного или нескольких симптомов расстройства или предотвращения развития расстройства или которое вызывает регрессию расстройства. Например, в отношении лечения рака, В одном из вариантов осуществления терапевтически эффективное количество будет относиться к количеству терапевтического средства, которое вызывает терапевтический ответ, например, нормализацию анализа крови, снижение скорости роста опухоли, уменьшение массы опухоли, уменьшении числа метастазов, увеличение времени до прогрессирования опухоли и/или увеличении времени выживания пациентов на по меньшей мере около 2%, по меньшей мере около 5%, по меньшей мере около 10%, по меньшей мере около 15%, по меньшей мере около 20%, по меньшей мере около 25%, по меньшей мере около 30%, по меньшей мере около 35%, по меньшей мере около 40%, по меньшей мере около 45%, по меньшей мере около 50%, по меньшей мере около 55%, по меньшей мере около 60%, по меньшей мере около 65%, по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 75%, по меньшей мере около 80%, по меньшей мере около 85%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 95% или по меньшей мере около 100% или больше.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель" или "фармацевтически приемлемый наполнитель" охватывает любой из стандартных фармацевтических носителей, растворителей, поверхностно-активных веществ или наполнителей. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают водные носители и не-водные носители. Стандартные фармацевтические носители и их композиции описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995.
Термин "контейнер" означает любую закрываемую емкость и поэтому является подходящим для хранения, транспортирования, распределения фармацевтического продукта и/или обращения с ним.
Термин "инструкция по применению" означает информацию, прилагаемую к фармацевтическому продукту, содержащую описание, как вводить продукт, вместе с данными по безопасности и эффективности, которые необходимы, чтобы позволить лечащему врачу, фармацевту и пациенту принять обоснованное решение относительно использования продукта. Содержащуюся в упаковке инструкцию обычно рассматривают как "этикетку" для фармацевтического продукта.
"Параллельное введение", "вводимые в комбинации", "одновременное введение" и аналогичные фразы означают, что одновременно два или более средства вводят одновременно субъекту, принимающему лечение. Под "параллельно" подразумевается, что каждое средство вводят либо одновременно, либо последовательно в любом порядке в разные моменты времени. Однако, если они не вводятся одновременно, подразумевается, что они вводятся субъекту последовательно и достаточно близко по времени, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект, и могут действовать сообща. Например, TG02 можно вводить одновременно или последовательно в любом порядке в разных точках времени с ингибитором контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитором COX-2 и/или необязательным терапевтическим средством. TG02 и ингибитор контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитор COX-2 и/или необязательное терапевтическое средство можно вводить раздельно, в любой подходящей форме и любым подходящим путем. Когда TG02 и ингибитор контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитор COX-2 и/или необязательное терапевтическое средство вводят не одновременно, должно быть понятно, что их можно вводить в любом порядке пациенту, нуждающемуся в этом. Например, TG02 можно вводить до (например, за 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель до), одновременно с, или после (например, через 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель после) ингибитора контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитора COX-2 субъекту, нуждающемуся в этом. В различных вариантах осуществления TG02 и ингибитор контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитор COX-2 вводят с интервалом 1 минута, с интервалом 10 минут, с интервалом 30 минут, с интервалом меньше чем 1 час, с интервалом 1 час, с интервалом 1 час - 2 часа, с интервалом 2 часа - 3 часа, с интервалом 3 часа - 4 часа, с интервалом 4 часа - 5 часов, с интервалом 5 часов - 6 часов, с интервалом 6 часов - 7 часов, с интервалом 7 часов - 8 часов, с интервалом 8 часов - 9 часов, с интервалом 9 часов - 10 часов, с интервалом 10 часов - 11 часов, с интервалом 11 часов - 12 часов, с интервалом не больше чем 24 часа apart или с интервалом не больше чем 48 часов. В одном из вариантов осуществления компоненты комбинированной терапии вводят с интервалом от около 1 минуты до около 24 часов. В одном из вариантов осуществления TG02 вводят за 3-7 дней до дня введения ингибитора контрольных точек иммунного ответа. В другом варианте осуществления TG02 также вводят в день введения ингибитора контрольных точек иммунного ответа и продолжают введение до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или до тех пор, пока TG02 терапия больше не будет приносить пользу.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
Это исследование осуществляют для сравнения выживаемости без прогрессирования заболевания или общей выживаемости с использованием пембролизумаба (p) или ниволумаба (n) с p или n в комбинации с TG02 для участников с раком, которые не принимали лечение или у которых было прогрессирование после предшествующей терапии и которые были выбраны как имеющие статус сверхэкспрессии MYC и/или MCL1. Участников будут рандомизировать в группы приема либо стандартной анти-PD-1 терапии плюс плацебо, либо стандартной анти-PD-1 терапии плюс TG02.
Первичные критерии эффективности: Выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) и/или общая выживаемость (OS)
Вторичные критерии эффективности: общая частота ответа (ORR) и/или продолжительность ответа
Право на участие
Возраст, подходящий для участия в исследовании: Обычно - 18 лет и старше. Для пациентов с медуллобластомой - 6 месяцев или старше
Пол, подходящий для участия в исследовании: оба
Критерии включения:
Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз рака, который не лечится локальной терапией
Должны дать согласие на сравнительные исследования; должны обеспечить недавно полученный образец ткани/биопсии (или образец, полученный в течение 60 дней после согласия)
Радиографически измеряемое заболевание
Оценка общего состояния больного по шкале ECOG (Восточная бъединенная онколоническая группа) 0 или 1
Пациент имеет заболевание со сверхэкспрессируемым MYC и/или MCL1
Критерии исключения:
Химиотерапия, лучевая терапия или биологическая терапия в течение четырех недель до первой дозы исследуемого лекарственного средства, или не восстановились от AEs в результате противораковой терапии, введенной больше чем за четыре недели до начала исследования
Участвует или участвовал в исследовании экспериментального препарата или использует экспериментальное устройство в течение 30 дней до первой дозы исследуемого лекарственного средства
Ожидается, что во время исследования потребуется любая другая форма системной или локализованной противоопухолевой терапии
Хроническая системная терапия стероидами в течение двух недель до запланированной даты первой дозы рандомизированного лечения, или любая другая форма лечения иммунодепрессантами
Известная история любого другого, кроме текущего, злокачественного новообразования, за исключением адекватно пролеченной карциномы базально- или плоскоклеточной карциномы кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, рака шейки матки in situ, рака молочной железы или других злокачественных опухолей in situ
Известные активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит
Активное аутоиммунное заболевание или документально подтвержденная история аутоиммунного заболевания или синдрома, требующих системного лечения стероидами или иммунодепрессантами
Предшествующее лечение любым другим средством против запрограммированной клеточной гибели (PD)
Активная инфекция, требующая системной терапии
Известная история вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
Активный Гепатит B или Гепатит C
Регулярно использует (включая использование в рекреационных целях) запрещенные лекарственные средства или имел недавнюю историю (в течение последнего года) злоупотребления запрещенными веществами (включая алкоголь)
Беременная или кормящая женщина, или предполагающая беременность и роды, в течение планируемого срока исследования.
Протоколы:
Первая группа пациентов получает 2-10 мг/кг пембролизумаб (или эквивалент базовой дозы), вводимый путем внутривенной инфузии один раз каждые три недели, и TG02, вводимый перорально при 100, 200 или 300 мг один раз ежедневно до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или до тех пор, пока больше не будет приносить пользу. Введение TG02 начинают за 3-7 дней до начала лечения пембролизумабом, продолжают в день введения пембролизумаба и продолжают до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или до тех пор, пока TG02 терапия больше не будет приносить пользу. Контрольные пациенты получают 2-10 мг/кг пембролизумаба (или эквивалент базовой дозы), вводимого путем внутривенной инфузии один раз каждые три недели.
Вторая группа пациентов получает 3 мг/кг ниволумаба, вводимого в течение 60 минут путем внутривенной инфузии каждые 2 недели, и TG02, вводимый перорально при 100, 200 или 300 мг один раз ежедневно. Введение TG02 начинают за 3-7 дней до начала лечения ниволумабом, продолжают в день введения ниволумаба и продолжают до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или до тех пор, пока TG02 терапия больше не будет приносить пользу. Контрольные пациенты получают 3 мг/кг ниволумаба, вводимого в течение 60 минут путем внутривенной инфузии каждые 2 недели.
Результаты:
TG02 в комбинации с пембролизумабом или ниволумабом приводит к лучшей противоопухолевой клинической активности по сравнению с ингибиторами контрольных точек иммунного ответа отдельно у пациентов, у которых опухоли сверхэкспрессируют MYC и/или MCL1. Получают неожиданные объективные ответы, связанные с отсутствием прогрессирования опухоли и продлением срока длительного выживания по сравнению с историческими контролями с использованием (антитела) отдельно. В одном из вариантов осуществления пациенты, принимающие TG02 и ингибитор контрольных точек иммунного ответа, достигают продления времени до прогрессирования (или выживаемости без прогрессирования заболевания) по меньшей мере на 2 месяца, по меньшей мере на 4 месяца, по меньшей мере на 6 месяцев, по меньшей мере на 8 месяцев, по меньшей мере на 10 месяцев или по меньшей мере на 12 месяцев. В другом варианте осуществления по меньшей мере некоторые пациенты, принимающие TG02 и ингибитор контрольных точек иммунного ответа, достигают продления длительности ответа по меньшей мере на 2 месяца, по меньшей мере на 4 месяца, по меньшей мере на 6 месяцев, по меньшей мере на 8 месяцев, по меньшей мере на 10 месяцев или по меньшей мере на 12 месяцев.
ПРИМЕР 2
Фаза 2 открытого исследования, оценивающего комбинацию иммунотерапии, блокирующей контрольные точки, и TG02 у пациентов, имеющих рецидив или резистентных к стандартой анти-PD-1 терапи (p) или (n).
Первичная конечная точка: ORR
Вторичные конечные точки: PFS, OS, продолжительность ответа, безопасность
Критерии включения:
Гистологически подтвержденный диагноз рака, который не лечится локальной терапией
Оценка общего состояния больного по шкале ECOG (Восточная объединенная онколоническая группа) 0 или 1
По меньшей мере одно измеряемое поражение
Адекватная функция органов
Предшествующая терапия с использованием анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитела
Пациент имеет заболевание со сверхэкспрессируемым MYC и/или MCL1
Критерии исключения:
Химиотерапия, таргетная низкомолекулкулярная терапия, радиотерапия или биологическая терапия рака (включая моноклональные антитела) в течение 4 недель до первой дозы испытываемого лечения, или не восстановился (<= Степень 1 или базовый уровень) от нежелательных явлений из-за ранее вводимого средства.
Ожидается, что во время исследования потребуется любая другая форма системной или локализованной противоопухолевой терапии.
Известные активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит.
Документально подтвержденная история клинически тяжелого аутоиммунного заболевания или синдрома, требующих системного лечения стероидами или иммунодепрессантами.
Принимает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 1 недели до первой дозы исследуемого лечения.
Принимал живую вакцину в течение 4 недель до первой дозы испытываемого лечения.
История или подтверждение активного пневмонита.
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительный.
Активный гепатит B или C.
Беременная или кормящая женщина или предполагающая забеременеть или рожать детей в течение планируемого срока исследования вплоть до 120 дней после последней дозы исследуемого лечения.
Протокол дозирования:
Комбинации TG02 + Ингибитор контрольных точекДозы & Схемы введения
Каждые 2 недели
Каждые 3 недели
Каждые 4 недели
Пембролизумаб 2 мг/кг
X
X
Пембролизумаб 10 мг/кг
X
X
Пембролизумаб 200 мг
X
X
Пембролизумаб 300 мг
X
X
Ниволумаб 3 мг/кг
X
X
X
Ниволумаб 1 мг/кг
X
X
X
Пидилизумаб 3 мг/кг
X
X
X
Пидилизумаб 1,5 мг/кг
X
X
X
STI-110 2 мг/кг
X
X
X
STI-110 2 мг/кг
X
X
X
Дурвалумаб 10 мг/кг
X
X
Дурвалумаб 2 мг/кг
X
X
Дурвалумаб 15, г/кг
X
X
Авелумаб 1200 мг
X
X
X
Авелумаб 10 мг/кг
X
X
X
Авелумаб 5 мг/кг
X
X
X
Атезолизумаб 1200 мг
X
STI-1014 10 мг/кг
X
X
X
STI-1014 15 мг/кг
X
X
X
*TG02 вводят еженедельно (50-400 мг), начиная по меньшей мере за 5 дней до начала лечения ингибитором контрольных точек терапии и продолжая до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или решения исследователя
Результаты
de novo
Комбинирование TG02 с по меньшей мере одним ингибитором контрольных точек у пациентов с опухолями, сверхэкспрессирующими MYC и/или MCL1, задает обратный ход иммунной эфазии и индуцирует клинически релевантные ответы у пациентов, ранее не отвечавших на терапию ингибитором контрольных точек или не получавшим от нее пользы, или у  раковых пациентов. Получают неожиданные объективные ответы, связанные с отсутствием прогрессирования опухоли и продлением срока длительного выживания по сравнению с историческими контролями с использованием (антитело) отдельно. В одном из вариантов осуществления пациенты, принимающие TG02 и по меньшей мере один ингибитор контрольных точек иммунного ответа, достигают продления времени до прогрессирования (или выживаемости без прогрессирования заболевания) по меньшей мере на 2 месяца, по меньшей мере на 4 месяца, по меньшей мере на 6 месяцев, по меньшей мере на 8 месяцев, по меньшей мере на 10 месяцев или по меньшей мере на 12 месяцев. В другом варианте осуществления по меньшей мере некоторые пациенты, принимающие TG02 и по меньшей мере один ингибитор контрольных точек иммунного ответа, достигают продления длительности ответа по меньшей мере на 2 месяца, по меньшей мере на 4 месяца, по меньшей мере на 6 месяцев, по меньшей мере на 8 месяцев, по меньшей мере на 10 месяцев или по меньшей мере на 12 месяцев.
ПРИМЕР 3
Фаза 2 плацебо-контролируемого рандомизированного исследования пембролизумаб + TG02 vs. пембролизумаб + плацебо у участников с ранее леченным местно распространенным неоперабельным или метастатическим колоректальным раком, демонстрирующим статус сверхэкспрессии MYC и/или MCL1.
Первичная конечная точка: PFS
Вторичная конечная точка: ORR, продолжительность ответа
Критерии включения:
Гистологически подтвержденный местно распространенная неоперабельная или метастатическая колоректальная карцинома высокой степени
Ранее леченная с использованием по меньшей мере двух линий одобренной стандартной терапии, которые должны включать фторпиримидин, оксалиплатин, иринотекан, бевацизумаб и цетуксимаб или панитумумаб
Оценка общего состояния больного по шкале ECOG (Восточная объединенная онколоническая группа) 0 или 1
Пациент имеет заболевание со сверхэкспрессируемым MYC и/или MCL1
Ожидаемая продолжительность жизни больше 3 месяцев
По меньшей мере одно измеряемое поражение
Участники женского пола с потенциалом деторождения должны быть готовы использовать 2 метода контрацепции или быть хирургически стерильными или воздерживаться от гетеросексуальной активности на протяжении исследования вплоть до 120 дней после последней дозы исследуемого лечения.
Участники мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии, вплоть до 120 дней после последней дозы исследуемого лечения.
Адекватная функция органов
Критерии исключения:
Участвует в это время в другом исследовании и принимает испытываемое лечение, участвовал в исследовании экспериментального препарата и получал испытываемое лечение в течение 4 недель до первой дозы лекарственного средства в этом исследовании или использовал экспериментальное устройство в течение 4 недель до первой дозы лекарственного средства в этом исследовании
Активное аутоиммунное заболевание, для которого потребовалось системное лечение в последние 2 года
Диагноз иммунодефицита, или принимает системнную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого лечения
Известные активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит
Предшествующее лечение с использованием моноклонального антитела(mAb), химиотерапии, таргетной низкомолекулкулярной терапии или лучевой терапии в течение 2 недель до дня 1 исследования, или не восстановился (т.е. ≤ Степень 1 или на базовом уровне) от нежелательных явлений из-за ранее вводимого средства
Предшествующая терапия с использованием средства против запрограммированной клеточной гибели (PD)-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2, или участник ранее участвовал в клиническом испытании пембролизумаба (MK-3475) Merck
Известное дополнительное злокачественное заболевание, которое прогрессирует или требует активного лечения, за исключением адекватно пролеченной карциномы базальноклеточной карциномы кожи или плоскоклеточной карциномы кожи, которая подвергалась потенциально радикалному лечению, или рака шейки матки in situ
Принимал живую вакцину в течение 30 дней до запланированного начала исследуемого лечения
Известная история вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
Известный активный гепатит B или C
Известная история или любое подтверждение интерстициального легочного заболевания или активного неинфекционного пневмонита
Активная инфекция, требующая системн терапи
Известные психиатрические расстройства или злоупотребление запрещенными веществами, которые могут помешать соблюдению требований испытания
Беременная или кормящая женщина или предполагающая забеременеть или рожать детей в течение планируемого срока исследования, начиная со скринингового визита вплоть до 120 дней после последней дозы испытываемого лечения
Протокол дозирования:
Пациенты получают 2-10 мг/кг пембролизумаба, вводимого путем внутривенной инфузии один раз каждые три недели, и TG02, вводимого перорально при 1, 2 или 3 мг/кг за 3-7 дней до введения пембролизумаба, в день введения пембролизумаба и непрерывно после этого до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или до тех пор, пока это больше не будет приносить пользу. Контрольные пациенты получают 2 мг/кг пембролизумаба, вводимого путем внутривенной инфузии один раз каждые три недели.
Результаты:
При использовании для пациентов с опухолями, сверхэкспрессирующими MYC и/или MCL1, TG02 в комбинации с пембролизумабом обеспечивает более высокую клиническую активность, чем пембролизумаб отдельно у этих же пациентов. Получают неожиданные объективные ответы у пациентов, связанные с отсутствием прогрессирования опухоли и продлением срока длительного выживания по сравнению с историческими контролями с использованием (антитело) отдельно. В одном из вариантов осуществления пациенты, принимающие TG02 и пембролизумаб, достигают продления времени до прогрессирования (или выживаемости без прогрессирования заболевания) по меньшей мере на 2 месяца, по меньшей мере на 4 месяца, по меньшей мере на 6 месяцев, по меньшей мере на 8 месяцев, по меньшей мере на 10 месяцев или по меньшей мере на 12 месяцев. В другом варианте осуществления по меньшей мере некоторые пациенты, принимающие TG02 и пембролизумаб, достигают продления длительности ответа по меньшей мере на 2 месяца, по меньшей мере на 4 месяца, по меньшей мере на 6 месяцев, по меньшей мере на 8 месяцев, по меньшей мере на 10 месяцев или по меньшей мере на 12 месяцев.
ПРИМЕР 4
TG02 в комбинации с карфилзомибом у пациентов с карфилзомиб (CFZ)-резистентной множественной миеломой (MM)
Способы
Фаза 1b открытого исследования, включающего MM пациентов, которые ранее получали ≥2 линии терапии. Первичной целью было определение максимально переносимой дозы (MTD) TG02 в комбинации с карфилзомибом (TG02/CFZ). Вторичные цели включали оценку противоопухолевой активности и безопасности. TG02 вводили один раз в день в дни 1, 4, 8, 11, 15, 18 28-дневного режима (BIW). Начальная доза TG02 была 150 мг. Дозу TG02 наращивали с 50 мг приращениями до 300 мг. CFZ дозировали в соответствии с инструкцией по применению препарата. Ответы оценивали с использованием стандартных критериев.
Результаты
Четырнадцать пациентов были отобраны для повышения дозы, и 10 пациентов были отобраны для расширения MTD когорты. Пациентов предварительно интенсивно лечили: в среднем 6 предыдущих лечений [мин. 3; макс. 15], и 92% пациентов получали CFZ в предыдущем режиме. Наилучшим ответом на предыдущую терапию было прогрессирующее заболевание у 46% пациентов. MTD составляла 250 мг TG02 в комбинации с CFZ. Наблюдали два случая дозо-ограничивающей токсичности (включая Степень (Gr) 4 сепсиса и Gr 4 нейтропения), оба в 300 мг когорте. Наиболее типичными связанными с лекарственным средством нежелательными явлениями (AEs) были диарея (Gr 1-2: 71% Gr 3: 17%), тошнота (Gr 1-2: 79%), рвота (Gr 1-2: 50%), слабость (Gr 1-2: 38%, Gr 3: 4%), анорексия (Gr 1: 21%), анемия (Gr 1-2: 4%, Gr 3: 17%) и тромбоцитопения (Gr 3: 8%, Gr 4: 13%). Шесть пациентов(25%) прекратили лечение из-за AE. Серьезные AE были у 50% пациентов; только остая почечная недостаточность и фебрильная нейтропения были у >1 пациента (8% каждая). Тяжесть AE была такой же, как при отдельном введении TG02. Случаев диареи было больше при TG02/CFZ введении (88% vs 67%), но число случаев других AE было таким же, как при отдельном введении TG02. Четырнадцать пациентов, которым вводили TG02 при MTD, оценивали на их ответ. Общая частота ответа (≥PR) составила 27%; уровень клинической пользы (≥MR) составил 45% (1 очень хороший частичный ответ, 2 частичный ответ и 2 минимальный ответ). Все отвечающие на лечение (MR или лучше) были CFZ-резистентыми в предыдущем режиме лечения. Продолжительное стабильное заболевание наблюдали у 27% пациентов.
Заключение
Профиль безопасности TG02 BIW/CFZ был таким же, как для TG02 отдельно. Наиболее типичными AE, связанными с лекарственным средством, были диарея, тошнота и рвота; AE 4 степени были нечастыми. Объективные ответы наблюдали у CFZ-резистентных пациентов.
ПРИМЕР 5
Активность TG02 в клетках глиомы и модели аллотрасплантата
6
См.
См.
Несколько стандартных клеточных линий мультиформной глиобластомы (GBM) и одну стволовую клеточную линию, экспрессирующую O-метилгуанин ДНК метилтрансферазу (МГМТ), обрабатывали TG02, темозоломидом (TMZ) или комбинацией TG02 и TMZ в 72-часовом анализе клеточной пролиферации. Фиг. 1-3. TG02, TMZ и комбинацию TG02+TMZ также испытывали в клеточных линиях без MGMT экспрессии. Фиг.  4-7. Клетки высевали в 12-луночные планшеты и обрабатывали при помощи 50 нМ TG02, 100 мкМ TMZ или TG02+TMZ в течение 72 часов. Жизнеспособность клеток определяли путем подсчета клеток.
См.
Цитотоксический эффект TG02, TMZ и комбинации TG02 и TMZ исследовали при помощи анализа колониеобразования в GSC923 и U251 клетках. Фиг. 8 и 9.
См.
Клетки эндотелия легочной артерии и человеческие астроциты испытывали с 50 нМ TG02, 100 мкМ TMZ или TG02+TMZ в течение 72 часов. Клетки затем переносили в нормальную среду и культивировали tit в течение 7 дней. Жизнеспособность клеток определяли путем подсчета клеток. Фиг. 10 и 11.
GSC923 (Фиг. 12 и 13) и U251 (Фиг. 14 и 15) клетки обрабатывали различными концентрациями TG02, TMZ и TG02+ TMZ в течение 72 часов и жизнеспособность клеток исследовали путем подсчета клеток. Синергический эффект TG02+TMZ определяли по показателю аддитивности (CI). CI значения рассчитывали с использованием программы COMPUSYN, и они показаны в Таблице 2 для GSC923 клеток и в Таблице 3 для U251 клеток. CI < 1 означает синергический эффект, CI=1 означает аддитивный эффект, и CI > 1 означает антагонистический эффект двух используемых в комбинации соединений.
Таблица 2
Фракция пораженных клеток(Fa)
CI значение
0,25
0,077
0,5
0,136
0,75
0,242
0,90
0,430
Таблица 3
Фракция пораженных клеток(Fa)
CI значени
0,25
0,029
0,5
0,104
0,75
0,376
0,90
1,333
См.
См.
Фиг. 16 представляет схематическую иллюстрацию введения лекарственного средства мышиной модели с аллотрансплантатом клеток глиомы GL261. Клетки мышиной глиомы GL261 вводили путем стереотаксической инъекции в полосатое тело самкам C57BL/6 мышей альбиносов (n=5-7 на когорту), затем вводили носитель, TG02, TMZ и TG02+TMZ комбинированное лечение. Наблюдали среднюю общую выживаемость 24, 24,5, 27,5 и 32 дня, соответственно. Фиг. 17. Результат анализировали с использованием логрангового критерия в программе GraphPad Prism (хи-квадрат = 9,063, df=1, P значение = 0,0026 **). Опухолевую нагрузку определяли методом биолюминесцентной визуализации (BLI) с использованием PerkinElmer IVIS Spectrum. Интенсивность BLI рассчитывали и нормализовали к исходной интенсивности в день 5. Фиг. 18.
ПРИМЕР 6
Активность TG02 в клетках гепатоцеллюлярной карциномы (HCC) и модели ксенотрансплантата
См.
Исследовали влияние TG02 на экспрессию MYC в HCC клеточных линиях. Пять HCC клеточных линий с разными уровнями MYC экспрессии обрабатывали при помощи 0,5 мкМ TG02 в течение 24 часов и экспрессию MYC оценивали методом вестерн-блоттинга. Фиг. 19. Уровни MYC экспрессии уменьшались при TG02 обработке в HepG2, SNU398 и HUH-1 клеточных линиях, но не в JHH-5 линии. Hep3B клетки не экспрессировали MYC.
50
См.
Восемь HCC клеточных линий либо с высокой, либо с низкой экспрессией MYC затем обрабатывали при помощи TG02 in vitro. TG02 обработка приводила к ингибированию клеточной пролиферации во всех испытываемых HCC клеточных линиях. TG02 является селективно более эффективным в клеточных линиях с высокими уровнями MYC экспрессии по сравнению с клетками с низкими уровнями MYC экспрессии, при средних IC значениях 84 нМ и 524 нМ, соответственно. Фиг. 20.
См.
Ингибирование MYC экспрессии также измеряли in vivo. Ксенотрансплантаты HepG2 гепатоцеллюлярной карциномы выращивали ортотопически у Balb/c бестимусных мышей. TG02 или носитель вводили перорально каждый при 50 мг/кг 5 мышам; опухоли собирали через 8 часов после обработки и уровни экспрессии MYC белка измеряли методом вестерн-блоттинга. MYC экспрессию наблюдали в каждой из контрольных опухолей. В группе TG02 обработки уровни экспрессии MYC уменьшались у 4 из 5 животных, с существенным истощением MYC у двух животных и частичным уменьшением у двух других животных. Фиг. 21.
См.
Терапевтическую эффективность TG02 как отдельного средства или в комбинации с сорафенибом в лечении с использованием модели ксенотрансплантата ортотопического HepG2 рака печени человека оценивали у BALB/c бестимусных мышей. В день 19 после инокуляции мышей рандомизировали в группы лечения в соответствии с базовыми уровнями AFP в сыворотке, на основании которых прослеживают объем опухоли в печени. TG02 вводили перорально два раза в неделю при 50 мг/кг и дозу уменьшали до 40 мг/кг. Сорафениб вводили перорально ежедневно при 15 мг/кг. TG02 как отдельное средство имел незначительный эффект на объем опухоли. TG02 в комбинации с сорафенибом приводил к существенной пртивоопухолевой активности. Фиг. 22.
ПРИМЕР 7
TG02-опосредованное ингибирование CDK9
Использовали Tet-off трансгенную мышиную модель MYC-индуцированного острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза (MYC T-ALL), который сверхэеспрессирует и является зависимым от MYC, для введения TG02 при 100 или 500 мкМ.
См., например,
et al
Off. J. Am. Assoc. Cancer Res. 19
et al
, Blood 105
et al.
Science
352
Curr. Mol. Med.
5
et al
Stem Cells Dayt. Ohio 24
MYC представляет собой транскрипционный фактор, который регулирует экспрессию множества генных продуктов, вовлеченных в клеточную пролиферацию, рост, дифференциацию и апоптоз. MYC ген генетически активируется и сверхэкспрессируется во многих типах рака человека, и эта сверхэкспрессия причинно связана с онкогенезом, стимулированием злокачественного роста и иммунной эфазией.  Álvarez-Fernández ., Clin. Cancer Res. :2677-2687 (2013); Carter .:4043-4050 (2005); Casey , :227-231 (2016); Hannah, A.L., :625-642 (2005); и Parcells ., :1174-1184 (2006).
Как показано на Фиг. 23-26,когда MYC был "включен", PD-L1 экспрессировался, как было пределено при помощи ОТ-ПЦР (t=0 час.). Но когда MYC был "отключен", как CD47, так и PD-L1 экспрессия существенно снижалась зависимым от времени образом. TG02 приводил к время- и дозо-зависимой даунрегуляции экспрессии как PD-L1, так и CD47 мРНК в MYC T-ALL клетках (Фиг. 23 и 24, соответственно), и экспрессии как BCL-xL, так и MYC подавлялась (Фиг. 25 и 26, соответственно). Пониженная экспрессия CD47 и PD-L1 на опухолевых клетках может приводить к уменьшенной иммунной эфазии и повышенной гибели опухолевых клеток.
ПРИМЕР 8
TG02 в комбинации с анти-PD-1
Комбинацию TG02 и PD-1 mAb (анти-PD-1) испытывали в модели ортотопической GL261 глиомы. GL261 аллотрансплантаты устанавливали в течение 3 дней и мышей затем рандомизировали в 6 когорт лечения (n=8) на основании определенных биолюминесцентным методом объемов опухолей.
Мышей обрабатывали носителем, TG02 отдельно (20 или 40 мг/кг), PD-1 mAb отдельно (500 мкг) и комбинацией TG02 и анти-PD-1. Среднее время выживания мышей составляло 27,5, 26,5, 33, 32, 78 и >95 дней, соответственно (Фиг. 27).
Получали существенную пользу для выживания мышей, которых обрабатывали TG02 отдельно при 40 мг/кг (0,009), PD-1 mAb отдельно (0,003), TG02 20 мг/кг+PD-1 mAb (0,0001) и TG02 40 мг/кг+PD-1 mAb (0,0001), по сравнению с группой обработки носителем.
ПРИМЕР 9
TG02 индуцирует клеточную гибель и показывает синергизм с облучение в MYC-управляемой глиобластоме
50
См.
Взаимосвязь между TG02 противоопухолевой активностью и MYC экспрессией исследовали в панели полученных от пациентов GBM клеточных линий (PDCL). TG02 ингибировал шесть из двенадцати PDCL при IC меньше чем 0,2 мкМ. Таблицу 4.
Таблица 4
<b>Полученные от пациентов GBM линии</b>
<b>TG02 IC</b><sub><b>50 </b></sub><b>(мкМ)</b>
BT245
0,066
BT360
0,073
BT145
0,052
BT224
0,109
BT187
0,176
BT164
0,178
BT228
0,267
BT286
0,371
BT182
0,416
BT359
0,624
BT139
57,88
BT181
~4828
Даунрегуляцию MYC и Mcl-1 наблюдали в MYC-амплифицированной BT245 клеточной линии уже через 6 часов, тогда как полную даунрегуляцию наблюдали через 24 часа, что совпадало с существенным увеличением апоптоза (Фиг. 28). AUC TG02-индуцируемого ингибирования жизнеспособности клеток рассчитывали в этой панели клеточных линий для соотнесения с уровнями экспрессии MYC (Фиг. 29). TG02 был более сильным ингибитором PDCL, демонстрирующих высокую экспрессию MYC (Фиг. 30). Чувствительность in vitro (AUC) отрицательно коррелировала с MYC экспрессией в GBM клетках (P значение=0,02)
ПРИМЕР 10
Облучение является эффективным лечением для глиобластомы. Но резистентность опухоли и рецидив развиваются у всех пациентов.
см.
Панель из GBM PDCLs, Пример 9, была выбрана для оценки комбинации TG02 и лучевой терапии для лечения глиобластомы (Фиг. 31). Клетки обрабатывали сначала при помощи TG02 при увеличивающихся концентрациях. В течение 30 минут клетки подвергали увеличивающимся дозам облучения и клеточную пролиферацию измеряли через 72 часа после обработки. TG02 отдельно имел антипролиферативную активность в этих клеточных линиях. Добавление TG02 синергически усиливало эффекты облучения. Комбинация TG02 и облучения превышает предсказанную Блиссом модель (изменение больше чем 10% от предсказанной Блиссом модели), демонстрируя синергизм между TG02 и облучением во многих PDCL.
ПРИМЕР 11
Активность TG02 коррелирует с экспрессией MYC в клеточных линиях глиобластомы
50
Действие TG02 на пролиферацию GBM стволовых клеток оценивали в панели из 26 полученных от пациентов GBM стволовых клеточных линий (Фиг. 32). TG02 был эффективным в этой панели, с достижением IC меньше чем 250 нМ в шестнадцати клеточных линиях.
50
Уровень экспрессии CDK9 и маркеров на пути ниже, включая MYC и Mcl-1, измеряли определения, существует ли корреляция между экспрессией белка и ICзначениями в этой GBM панели. Было обнаружено, что экспрессия MYC коррелирует с большей чувствительностью к TG02 лечению (Фиг. 33).
Имея теперь полное описание способов, соединений и композиций, представленных в настоящей заявке, специалистам в данной области будет понятно, что это же можно осуществить в пределах широкого и эквивалентного диапазона условий, способов составления композиций и других параметров без изменения объема способов, соединений и композиций, представленных в настоящей заявке, или любого варианта их осуществления. Все патенты, патентные заявки и публикации, на которые ссылаются в настоящей заявке, все включены в настоящую заявку посредством ссылки во всей их полноте.