СПОСОБ МОНИТОРИНГА ИНСУЛИНОВОЙ ТЕРАПИИ ДИАБЕТА
METHOD OF MONITORING INSULIN THERAPY OF DIABETES

Изобретение относится к области медицины, а именно к методам и средствам инсулиновой терапии больных диабетом (сотни миллионов больных). При отсутствии должной терапии диабет способствует развитию тяжелых осложнений, требующих длительного и дорогостоящего лечения, таких как ишемия, ретинопатия, нефропатия, диабетическая стопа и т.д. Потенциально высокая эффективность применения инсулинов продленного и/или (ультра) короткого действия снижает риск осложнений. Эти лекарства используют пожизненно как для поддержания среднего уровня глюкозы (базальный режим, инсулин продленного действия), так и для компенсации с помощью инсулинов (ультра) короткого действия кратковременных гипергликемических пиков, связанных, например, с приемом пищи (болюсный режим). Для эффективной реализации указанных режимов необходимо осуществлять ежедневный мониторинг уровня глюкозы в организме пациента и поддерживать его в пределах заданного врачом диапазона.
Традиционный метод интенсивной инсулиновой терапии (ИИТ) основан на ручном вводе под кожу пациента до 4 раз в день инсулинов разных марок в соответствии с рекомендациями врача и результатами мониторинга. Больные сахарным диабетом осуществляют мониторинг вручную, делая заборы крови до 8 раз в день на анализ содержания глюкозы. Анализ производят с помощью ручных глюкометров, использующих химические полоски и кулонометрический, или колориметрический принцип измерений (см. например инструкцию по эксплуатации комплекта "Глюкотренд+Софткликс", выпускаемого компанией "Рош-Диагностика"). Это существенно усложняет жизнь пациента, но не позволяет уловить опасные колебания гликемии из-за низкой периодичности измерений. Эта опасность, а также опасность инфекций и травматизма при заборе крови являются основными недостатками описанного выше наиболее распространенного метода мониторинга инсулиновой терапии диабета, который является аналогом предлагаемого изобретения.
Для уменьшения этих недостатков разрабатывают оптические и электрохимические (кулонометрические) сенсоры глюкозы, в принципе способные решить задачу мониторинга гликемии с меньшими издержками по сравнению с указанным аналогом. Современное состояние разработки новых методов и средств мониторинга гликемии подробно изложено в публикации [1] Venkata Radhakrishna Kondepati & H.Michael Heise, Recent progress in analytical instrumentation for glycemic control in diabetic and critically ill patients. Anal. Bioanal. Chem. (2007) 388, 545-563. Среди описанных там методов мониторинга наибольшее количество занимают неинвазивные методы оптического контроля с помощью оптического излучения, хорошо проникающего в подкожную среду и не наносящего вреда пациенту. Были опробованы практически все известные оптические явления и соответствующие им техники измерений - абсорбция, диффузное и комбинационное рассеяние, оптическая активность, фотоакустика и т.п. Использовались моно и мультиспектральные приборы, а также различные источники излучения. Экспериментально показано, что все опробованные оптические методы обладают необходимой чувствительностью к изменениям уровня глюкозы. Все методы показывают хорошие результаты в течение нескольких часов, но постепенно наслаивающиеся воздействия большого количества случайных факторов, интерферирующих с результатами измерений и обусловленных физиологическими процессами в организме пациента, приводят к дрейфу определений глюкозы. При использовании данных сенсоров в процессе мониторинга для калибровки их показаний необходимо производить по-прежнему частые (до 5 раз в день) заборы крови.
Еще одним направлением развития являются кулонометрические мониторы глюкозы, предназначенные к применению в основном для амбулаторных и стационарных условий (например. Guardian RT Continuous Glucose Monitoring System). Вся аппаратура весом порядка 100 грамм может быть закреплена на брючном ремне. Она позволяет врачу: - корректировать дозы инсулина и подбирать оптимальную для пациента схему лечения; -выявить скрытую гипо- или гипергликемию; - лучше информировать и инструктировать пациентов. Монитор состоит из: - одноразового электрохимического сенсора; - запоминающего устройства; - станции соединения с компьютером; - программного обеспечения ММТ 7310, версия 3.0 В; - устройства для введения сенсора под кожу пациента. Сенсор соединен с запоминающим устройством с помощью тонкого мягкого кабеля. В течение трех дней происходит круглосуточное измерение уровня глюкозы в крови (288 раз в сутки) и запись результатов в память устройства. Параллельно пациент самостоятельно вносит в память данные о времени введения инсулина, еды, физических нагрузок и другие опции, в том числе, связанные с обычным забором проб крови для сахарных анализов (не менее 4 раз в сутки). Через три дня мониторинг завершен. Одноразовый сенсор выбрасывается. Запоминающее устройство соединяется с персональным компьютером, на который устанавливают необходимое программное обеспечение и на экране получают результаты трехдневного мониторинга.
Компания «Medtronic» выпустила в продажу первую в мире интегрированную систему Парадигма 722 - инсулиновую помпу с постоянным мониторингом гликемии в режиме реального времени. Эта система построена на базе выше описанных элементов таким образом, что одноразовый электрохимический сенсор с радиочастотным передатчиком и канюля катетера инсулиновой помпы с помощью липких пластырей закреплены на теле пациента. По радиосвязи сигнал сенсора передают в программный электронно-вычислительный блок для определения уровня гликемии, управления работой помпы, и индикации текущего состояния. Информацию об этих приборах можно увидеть, например, на сайте www.minimedpump.ru. К их основным недостаткам относятся - высокая стоимость расходных средств (сменный сенсор, 80 $ за три дня) и сохраняющаяся необходимость 4-кратного ежедневного забора крови для калибровки монитора по показаниям обычного глюкометра.
Подобная аппаратура и метод являются прототипом предлагаемого изобретения, описанным в патенте АТ363228Т и опубликованным 2007-06-15.
Он сохраняет главный недостаток всех известных методов - частые заборы крови для определения эффективности инсулиновой терапии.
Способ, предлагаемый ниже, позволяет избавиться от нестабильности, свойственной как оптическим, так и электрохимическим измерениям. Техническим результатом предложенного способа являются: исключение дрейфа нуля измерений, повышение стабильности и селективности определений глюкозы на фоне интерферирующих факторов, что устраняет необходимость частых заборов крови для контроля курса инсулиновой терапии. Этот результат достигается тем, что в способе мониторинга инсулиновой терапии диабета, основанном на непрерывных оптических и/или электрохимических измерениях характеристик подкожной среды или цельной крови,
периодически вводят ультракороткий инсулин в месте измерений и используют перепад в результатах измерений, возникающий после каждой импульсной дозы инсулина, для определения текущего уровня глюкозы на данном интервале измерений.
Время последействия ультракороткого инсулина через общий системный кровоток на уровень глюкозы в организме пациента составляет несколько минут (М.И.Балаболкин, «Диабетология», М., Медицина, 2000). В месте и в момент ввода лекарства его концентрация чрезвычайно высока по сравнению с естественными уровнями, что приводит к полной кратковременной блокаде глюкозы в данном месте, т.е. к снижению местного уровня глюкозы практически до нуля и постепенному возвращению в исходное состояние. Наблюдаемый в ходе этого процесса перепад результатов измерений не зависит от накопленной ошибки, которая является причиной нестабильности, и его можно использовать для определения текущего уровня глюкозы. В предложенном методе отсутствует необходимость использования сложного математического аппарата для обработки результатов измерений, так как перепад обусловлен всего двумя факторами (параметрами) - вводом инсулина и его воздействием на уровень глюкозы. При этом обеспечивается высокая селективность определений глюкозы, поскольку используют измерения, непосредственно обусловленные вводом контрольных инъекций инсулина и их действием в течение ограниченного времени. Это позволяет применить наиболее простые, в том числе неинвазивные, методы оптических измерений, например, метод диффузного рассеяния. Для производства определений глюкозы предложенным методом необходимы и достаточны микроскопические дозы инсулина.
Принципиальная схема конструкции заявленного метода изображена на рис.1. Здесь: 1. - Тело пациента; 2. - Пластырь для фиксации 3 на теле пациента; 3. - Устройство соединения канюли катетера с сенсором глюкозы в месте измерений (см. например,WO 2006122048 от 2006-11-1); 4. - Катетер; 5. - Помпа с программно-вычислительным блоком и монитором глюкозы; 6. -Сигнальный кабель сенсора глюкозы.
По существу метод является биохимическим, а для его реализации можно использовать как ручной, так и автоматический ввод инсулина, что также является дополнительной существенной характеристикой заявленного способа в части использования различных устройств и приспособлений, например, следующим образом.
Способ мониторинга инсулиновой терапии диабета (вариант), отличающийся тем, что:
вводят инсулин с помощью инсулиновой помпы той или иной конструкции через канюлю, которую закрепляют пластырем на теле пациента, а рядом с местом ввода инъекций располагают чувствительные к глюкозе элементы измерений, в том числе неинвазивных.
Способ мониторинга инсулиновой терапии диабета (вариант), отличающийся тем, что:
инсулин вводят через интрадермальный порт той или иной конструкции.
Одной из возможностей технической реализации метода на базе уже апробированных технических средств на наш взгляд является соединение инсулиновой помпы с интрадермальным портом, описанным в [2] Gerald G. Bosquet, Gerald L. Cote, Ashok Gowda, Roger McNicecKohols, Sohi Rastegar METHOD AND APPARATUS FOR ANALYTE DETECTION USING INTRADERMALLY IMPLANTED SKIN PORT Patent No.: US 6,438,397 B1 Date of Patent: Aug. 20, 2002., первоначально предназначенным для измерения уровня глюкозы оптическими методами. При этом следует иметь в виду, что интрадермальный порт соединяют с канюлей инсулиновой помпы, а также с сенсором глюкозы. Возможны и дополнительные технические решения, с одной стороны расширяющие арсенал используемых известных средств и возможностей применения предложенного метода, а с другой стороны, допускающие возможность экономии дополнительных расходных материалов, необходимых для повышения селективности определений глюкозы заявленным методом, как например, изложено ниже.
Способ мониторинга инсулиновой терапии диабета (вариант), отличающийся тем, что:
через интрадермальный порт в подкожную среду периодически погружают электрохимический датчик (электрод), чувствительный к глюкозе.
Способ мониторинга инсулиновой терапии диабета (вариант), отличающийся тем, что:
в промежутках между измерениями производят помповую администрацию инсулина в соответствии с правилом глюкозы по назначению врача;
Для оценки возможности реализации схемы (рис.1) описанного метода оперативного мониторинга инсулиновой терапии диабета были использованы следующие инструменты, приборы и публикации.
1. В ходе выполнения городской (Санкт-Петербург) медико-социальной программы "Диабет" учеными ГОИ им. С.И. Вавилова [4] Petrovsky G.Т., Slavin M.D., Slavina L.A., Izvarina N.L., Pankevich M.O., Apparaturus and method for noninvasive glucose measurements. US patent 6,097,975 Date 2001 разработан и испытан неинвазивный оптический датчик для определения концентрации глюкозы под кожей пациента. Датчик выполнен на базе схемы измерения обратного рассеяния света с помощью излучающих и принимающих оптических волокон, прикладываемых к телу пациента. Предварительные клинические испытания показали чувствительность, достаточную для требований к определению уровня глюкозы, и большую нестабильность, обусловленную дрейфом нуля измерений. Устранение дрейфа нуля предложенным методом позволяет рекомендовать этот датчик, или другой, аналогичный ему, для применения в соответствии с заявленным изобретением.
2. Американская компания «Медтроник», как и ряд других производителей, выпускает высококачественные инсулиновые помпы, позволяющие с помощью входящего в их состав программного блока реализовать как базальный, так и болюсный режим инсулиновой терапии диабета. Они имеют уникальные технологии Медтроник, такие как Биопульс, Двухволновой болюс и дистанционное управление, которые можно использовать при реализации предложенного способа. Расположение оптического волокна в качестве детектора глюкозы в приклеенной к телу пациента канюле инсулиновой помпы, позволяет легко реализовать описанную схему оперативного мониторинга терапии диабета по правилу глюкозы.
3. В ВМА (Санкт-Петербург) выполнен короткий медицинский эксперимент для наблюдения явления блокады уровня глюкозы в месте ввода инсулиновой инъекции. На теле пациента был установлен персональный монитор глюкозы (Guardian RT Continuous Glucose Monitoring System) производства компании «Medtronic». Для инъекции был использован инсулин Хумалог и шприц для инсулина TYUMEN MEDI. Для безопасности пациента ему была предварительно введена глюкоза. Уровень глюкозы в крови, определенный стандартными средствами, составлял на момент ввода инсулина 12,6 mmol/L (показания монитора 9,5 mmol/L). Блокада наступила по показаниям монитора через 45 минут после инъекции инсулина и продолжалась 30 минут. В момент начала блокады уровень глюкозы крови еще превышал нормальный уровень, а к моменту ее окончания находился в норме. Эксперимент полностью подтвердил правильность использованных предпосылок и показал необходимость большого объема клинических испытаний для подбора оптимальных параметров аппаратуры.
Использование изобретения "Способ мониторинга инсулиновой терапии диабета" согласно прототипу позволяет увеличить стабильность работы устройства, реализующего данный способ; уменьшить общую стоимость мониторинга за счет отказа от большого количества рабочих проверок и калибровочных процедур, необходимых при применении известных методов. Это происходит благодаря тому, что в этом способе производят импульсным методом периодические инъекции ультракороткого инсулина, блокирующего поступление глюкозы в место измерений, и фиксируют возникающий при этом перепад в результатах измерений для определения уровня глюкозы. Такое определение глюкозы можно использовать как калибровочное для коррекции предыдущих и последующих определений глюкозы, выполняемых традиционным оптическим или электрохимическим методом на протяжении некоторого интервала времени и исключить необходимость заборов крови.
Данный метод можно использовать и для ранней диагностики диабета, и для исследования различных форм его протекания, и для своевременной коррекции применяемого курса инсулиновой терапии в соответствии с "правилом глюкозы". Его можно применить при разработке имплантоспособных, а также полностью неинвазивных технологий терапии диабета. Способ имеет большую практическую значимость, т.к. освобождает пациентов от ежедневной головной боли по поводу бесконечных анализов и инъекций и практически возвращает их к здоровому образу жизни.