ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В ГИНЕКОЛОГИИ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
PHARMACEUTICAL FORMULATION FOR TREATING INFECTIOUS INFLAMMATORY GYNAECOLOGICAL DISORDERS AND METHOD FOR PREPARING IT

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтического состава в форме вагинального крема, содержащего в качестве активного компонента высокоэффективное действующее вещество бактериостатического и бактерицидного действия (антибиотик группы линкозамидов) и пригодно для лечения гинекологических заболеваний.
Профилактика и лечение инфекционных воспалительных заболеваний в гинекологии является актуальной проблемой. Основные гинекологические заболевания - это бактериальный вагиноз, кандидозный вульвовагинит и трихомонадный вагинит, которые по частоте и уровню заболеваемости находятся примерно в соотношении 7:2:2. Эти заболевания требуют применения препаратов направленного действия. Часто инфекция является смешанной, что требует комбинированных препаратов или антисептиков широкого спектра действия.
Бактериальный вагиноз (БВ) относят к неспецифическим воспалительным заболеваниям женских половых органов; эта относительно часто встречающаяся патология может сочетаться с воспалением наружных половых органов (вульвовагинит) [Малевич К.И., Русакевич П.С. Лечение и реабилитация при гинекологических заболеваниях: Справ, пособие. - Мн.: Выш. Шк., 1994. - 368 с], что требует местного применения кремов. Целью лечения при этом является устранение воспалительных изменений влагалища, обусловленных бактериальной микрофлорой, ликвидация патогенного возбудителя, восстановление нарушенных функций макроорганизма женщины, стимуляция защитных и приспособительных механизмов как местных (влагалища), так и общих (целостный организм).
Клинический опыт показывает, что более предпочтительным при лечении БВ является местное применение лекарственных средств. В литературе подчеркиваются преимущества местного лечения перед системным назначением химиотерапевтических препаратов, которые заключаются в следующем [Final Program and Abstracts World Congress on Anaerobic Bacteria and Infections. - San Juan, Puerto Rico, 1995. - 172 p.]: лечение проводится непосредственно в месте локализации возбудителя болезни; малые дозы лекарственных средств обладают высокой эффективностью; здоровые ткани не подвергаются воздействию терапевтических концентраций; минимальная системная абсорбция; вероятность системных побочных реакций значительно снижена.
В настоящее время широкое медицинское применение нашли препараты для интравагинального введения, содержащие клиндамицин (Далацин, Клиндацин), и производные имидазола (например, Гинофорт (бутоконазол), Гинезол (миконазол), Гино-Певарил (эконазол), Гино-Травоген (изоконазол), Гино-Трозид (тиоконазол) и др. [Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. - М.: АстраФарм-Сервис, 2005. - 1536 с].
Препараты для местного применения производятся в разных лекарственных формах, среди которых распространены пессарии (суппозитории вагинальные) и кремы вагинальные. Недостатком многих препаратов в этих лекарственных формах является тот факт, что эти препараты при введении во влагалище плавятся и вытекают, если женщина ведет активный образ жизни. Как следствие, эти препараты назначают интравагинально исключительно на ночь перед сном. Утром расплавившийся препарат вытекает и лечение фактически прерывается до вечера. По этой причине курс лечения такими препаратами оказывается достаточно длительным от 3 до 14 дней [Компендиум 2004 - лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова - Киев: Морион, 2004. - 1664 с].
Антибиотик группы линкозамидов - клиндамицин обладает широким спектром терапевтического действия [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.2, изд. 13-е, Харьков: Торсинг, 1997, с.277]. Высокая активность клиндамицина в отношении грамположительных и некоторых грамотрицательных микроорганизмов обусловили широкое использование этого препарата для лечения различных инфекционных заболеваний, в том числе бактериальных вагинозов, которыми страдают до 20% женщин европейских стран, США, России, а также гнойных кожных инфекций и акне. Как правило, клиндамицин входит в состав лекарственной формы в виде производного - соли, например гидрохлорида клиндамицина или пролекарства, например эфира фосфорной кислоты (клиндамицина фосфат).
Известны различные фармацевтические составы на основе клиндамицина или его производных, выполненные в виде мягких лекарственных форм (гелей, кремов). В патенте США №4621075 приведена фармацевтическая композиция в виде геля для наружного применения, содержащая клиндамицина фосфат, цинка ацетат и основу-носитель в виде комбинации гидрофобного и гидрофильного компонента. Фармацевтическая композиция для лечения акне в виде крема, включающая в качестве действующего вещества клиндамицин или его производное, описана в патенте США №3969516. В качестве вспомогательных веществ она содержит 2-пирролидон или его N-алкилзамещенное, предпочтительно N-метил-2-пирролидон, и основу, включающую гидрофобный, гидрофильный компоненты и эмульгатор. Однако описанные композиции мало пригодны для вагинального применения из-за обезвоживающего действия на слизистые оболочки. Кроме того, они не обеспечивают пролонгации действия активного ингредиента, как это достигается известной композицией бутоконазола [Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2007 г, с.1003, препарат Гинофорт].
В последнее время на рынке СНГ появился препарат Гинофорт крем вагинальный, оказывающий фунгицидное действие. Препарат применяют однократно, поскольку он обладает высокими биоадгезивными свойствами (сильной липкостью), благодаря чему не вытекает из влагалища. Кроме того, препарат Гинофорт приготовлен на гидрофобной основе, которая обладает следующими недостатками: эта основа не смешивается с влагалищными выделениями; гидрофильные лекарственные вещества из таких основ практически не высвобождаются и не оказывают эффективного антимикробного действия; препарат на такой основе трудно вымыть из влагалища, в то время как бактериальный вагиноз и вагинальный кандидоз требуют ежедневных гигиенических процедур.
В патенте РФ №2205011 (прототип) описана фармацевтическая композиция, включающая соль или эфир клиндамицина, основу, являющуюся комбинацией гидрофобного и гидрофильного компонентов и эмульгатора, и дополнительно бензоат натрия. Известная композиция характеризуется эффективным антибактериальным действием клиндамицина, кроме того, благодаря гидрофильным и гиперосмолярным свойствам она способна смешиваться с белями и абсорбировать влагалищные выделения. Однако известный состав не обеспечивает пролонгации действия; крем плавится и вытекает из влагалища, поэтому его применяют на ночь, когда больная находится в горизонтальном положении, в течение 3-7 суток.
Задача данного изобретения заключается в создании новой фармацевтической композиции в форме вагинального крема, содержащего антибиотик широкого спектра действия, на модифицированной основе, которая бы не плавилась при введении во влагалище и обеспечивала эффективность и продолжительность действия препарата, а также разработка способа получения композиции.
Для решения поставленной задачи предлагается оригинальная фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества - клиндамицин в эффективном количестве, комбинацию вспомогательных веществ (основа-носитель), которая дополнительно содержит гелеобразующий полимер.
Клиндамицин является антибиотиком группы линкозаминов. В терапевтических дозах оказывает бактериостатическое действие, в высоких дозах оказывает бактерицидное действие на чувствительные штаммы. Показан для местного применения при вагинозах, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами. Клиндамицин входит в состав лекарственной формы в виде соли, например гидрохлорида клиндамицина или эфира, например клиндамицина фосфата. Предпочтительно клиндамицин применяется в виде клиндамицина фосфата. Предпочтительно композиция содержит 1,0-3,0, более предпочтительно, 1,8-2,2, наиболее предпочтительно 2 г/на 100 г композиции клиндамицина.
В предпочтительном варианте композиция имеет следующее соотношение компонентов, г/100 г композиции:
Клиндамицина фосфат - 1,0-3,0
Гелеобразующий полимер - 3,0-12,0
Основа - остальное
В качестве полимера - гелеобразователя используют производное целлюлозы, например, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, или модифицированный крахмал, например гидроксипропилкрахмала фосфат (другое название - гидроксипропилдикрахмалфосфат), в количестве, г/100 г композиции: 3-12. Предпочтительнее применять в качестве гелеобразующего агента гидроксипропилкрахмала фосфат в количестве, предпочтительно г/100 г композиции: 6-9. Полимер повышает структурную вязкость и термостабильность эмульсии и в выбранной концентрации компонента обеспечивает необходимые реологические свойства и консистенцию крема даже при повышении температуры до 40°С. Одновременно обеспечивается стабильность композиции в процессе хранения и хорошая экструзия готовой лекарственной формы из упаковки (туб), что очень важно для удобства использования больным.
В качестве основы-носителя предлагается модифицированная гидрофильная эмульгелевая основа, представленная эмульсией 1 рода, которая совместно с гелеобразующим агентом обеспечивает гелеобразную консистенцию при температуре тела и биоадгезию препарата к слизистой оболочке влагалища, что препятствует его вытеканию. В предпочтительном варианте композиция имеет следующий состав, г/100 г композиции:
Гидрофобная фаза
6-10
Гидрофильная фаза
64-79
Эмульгаторы
5,7-10,3
Консервант
0-1,0
Введение в заявленный состав гелеобразующего полимера способствует образованию стабильного крема как при температуре хранения (25°С), так и при температуре применения (37°С). При этом выбранная концентрация вещества обеспечивает необходимые реологические свойства крема и сохранение консистенции даже при повышении температуры до 40°С.
Предпочтительно основа имеет следующий состав, г/на 100 г композиции:
Гидрофобный компонент
3,0-19,0
Гидрофильный компонент
50,0-90,0
Эмульгатор
3,0-15,0
В качестве гидрофобного компонента в состав вводится изопропил-миристат, либо изопропилпальмитат, либо октилпальмитат, либо их комбинация, которые используются в качестве масляной фазы для получения эмульсионной основы типа «масло/вода», и характеризуются высокой степенью растекания; предпочтительно в количестве, г/100 г композиции: 6-10.
В качестве гидрофильного компонента предпочтительно используют пропиленгликоль и воду очищенную. Пропиленгликоль является осмотически активным компонентом. Вода очищенная - растворитель клиндамицина и основной компонент дисперсионной среды. В качестве альтернативы возможно применение других многоатомных спирты, такие как гликоли, например бутиленгликоль, глицерин, макроголи, в частности полиэтиленоксиды общей формулы H(O-СН2-СН2)nOH, предпочтительно полиэтиленоксиды со средней молекулярной массой 375-6000, более предпочтительно со средней молекулярной массой 1000-4000, или смеси этих соединений.
Предпочтительное соотношение ингредиентов гидрофильной фазы составляет, г/100 г композиции:
Пропиленгликоль - 2,0-15,0
Вода очищенная - 48,0-75,0
Для обеспечения коллоидной стабильности эмульсии в состав вводятся эмульгаторы 1 и 2 рода, суммарное содержание которых предпочтительно составляет от 5,7 до 11,3 г/100 г композиции. При этом предпочтительно следующее соотношение компонентов, г/100 г композиции:
Эмульгатор 1-го рода - 1-3,5
Эмульгатор 2-го рода - 4,7-7,8
В качестве эмульгатора 1-го рода предпочтительно использовать эксиэтилированный жирный спирт, в частности Макрогола 20 цетостеариловый эфир. В качестве эмульгатора 2-го рода предпочтительно использовать спирт жирной кислоты (жирный спирт - с длиой цепи более четырех атомов углерода), в частности, Цетостеариловый спирт, комбинацию цетилового и стеарилового спиртов.
В предпочтительном варианте изобретения композиция содержит консервант. Одним из условий, определяющих качество и безопасность лекарственных средств для локального применения, является эффективность антимикробных консервантов. В качестве антимикробных консервантов используют метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, феноксиэтанол в количестве 0,2-1,0 г/100 г композиции. Предпочтительно использование феноксиэтанола в количестве 0,45-0,9 г/100 г композиции. Предпочтительно в виде комбинации с этилгексилглицирином, который повышает антимикробную активность феноксиэтанола. Предпочтительно в соотношении 9:1.
Эффективность антимикробных консервантов является важным показателем качества препаратов местного применения, так как при их случайной микробной контаминации в процессе производства, при хранении, а также при использовании потребителем устраняется риск развития в креме микроорганизмов и сохраняется необходимая степень микробиологической чистоты.
Были проведены микробиологические испытания и исследования антимикробного и консервирующего действия заявляемой композиции в частности на соответствие критериям, изложенным в общей фармакопейной статье 5.1.3 «Efficacy of antimicrobial preservation» Европейской Фармакопеи. В отношении S.aureus, P.aeruginosa и С.albicans эффективность консервирующего действия заявляемой композиции соответствовала требованиям критерия А. В отношении A.niger эффективность консервирующего действия соответствует требованиям критерия В. По эффективности консервирующего действия заявляемая композиция в форме крема вагинального соответствует требованиям, предъявляемым Европейской Фармакопеей к препаратам для местного применения.
Заявляемое соотношение ингредиентов найдено экспериментально и является оптимальным. Оптимальное соотношение эмульгаторов и гелеобразователя дополнительно обеспечивает стабильность эмульсии в процессе хранения и хорошую экструзию готовой лекарственной формы из упаковки (туб), и, соответственно заполнение аппликатора для интравагинального введения, что очень важно для удобства использования больным.
Ниже приведены результаты реологических исследований, которые показывают различия в реологическом поведении препарата-прототипа и заявляемой композиции в форме крема вагинального. Эти различия являются решающим фактором для эффективности и сроков лечения.
-1
На рис.1. можно наглядно проследить разницу в зависимости структурной вязкости от температуры для обоих препаратов. Значения структурной вязкости заявляемой композиции (рабочий пример №3) и препарат-прототип при различных температурах (при Dr=28с) представлены в Таблице 1.
Таблица 1
Температура,°С
Значения структурной вязкости (η), Па·с:
Пример №3
«Клиндацин-Акри»
25
3,641
2,539
30
3,688 (Δ*=+1,29)
1,108 (Δ=-56,36)
35
3,185 (Δ=-12,50)
0,412 (Δ=-83,76)
40
2,563 (Δ=-29,61)
0,105 (Δ=-95,86)
45
1,234 (Δ=-66,10)
0,063 (Δ=-97,54)
50
0,934 (Δ=-74,34)
0,052 (Δ=-97,95)
55
0,871 (Δ=-76,08)
0,040 (Δ=-98,43)
*Примечание: Δ - процент изменения структурной вязкости по сравнению с температурой 25°С.
Из данных табл.1, видно, что структурная вязкость крема-прототипа при повышении температуры на 10-15 градусов (с 25°С) снижается на 84-96%, то есть крем практически полностью теряет свою консистенцию. У заявляемой композиции в форме крема вагинального структурная вязкость снижается всего на 12,5-30%; при этом заявляемая композиция при 35°С оказывается вязче прототипа в 7,7 раза, а при 40°С - в 24,4 раза.
Отличия в реологических свойствах разработанной композиции при температуре тела (35-40°С) позволяют говорить о новой лекарственной форме. По международным нормам к новым лекарственным формам, в том числе относятся препараты с новыми особенными функциональными свойствами [CPMP/ICH/280/95 (ICH Topic QIC) Note for guidance on stability testing: requirements for new dosage form, 1998].
Предлагаемая композиция также характеризуется однородным распределением и минимальным размером частиц гидрофобной фазы эмульсии. При выходе за заявленные интервалы эмульсии становятся нестабильными и расслаиваются в процессе хранения.
pH композиции находится в пределах 3,0-6,0, благодаря чему обеспечивается стабильность действующего вещества клиндамицина фосфата, а также равномерное распределение его в массе крема и нахождение в растворенном виде.
Результаты фармакологических исследований показали, что предлагаемая композиция по эффективности лечебного действия не уступает существующим на рынке препаратам.
Проведенные исследования антибактериальной активности заявляемой композиции в форме вагинального крема с клиндамицина фосфатом показали, что препарат обладает выраженным антибактериальным действием. На стадии доклинических исследований проведена оценка безвредности заявляемой композиции в форме вагинального крема. В качестве препаратов сравнения использовали прототип и крем Далацин («Фармация и Апджон Компании» / «Пфайзер Интернешнл ЭлЭлСи», США, МНН - Клиндамицин). По полученным результатам можно сделать заключение о том, что заявляемая композиция в форме крема вагинального по параметрам острой и подострой токсичности, а также по отсутствию местнораздражающего и сенсибилизирующего действия соответствует препаратам сравнения
Способ получения заявленной композиции заключается в том, что к раствору соли или эфира клиндамицина в части гидрофильного компонента прибавляют гелеобразующий полимер, затем смесь, полученную из оставшейся части гидрофильного компонента, гидрофобного компонента и эмульгатора, после чего перемешивают до однородного состояния, прибавляя в необходимых случаях консервант. Отличительной особенностью заявляемого способа получения фармацевтической композиции для лечения инфекционных воспалительных заболеваний в гинекологии является первоначальное приготовление раствора клиндамицина в основной емкости для получения крема и последующее добавление полимера и остальных ингредиентов. Как правило в классической технологии получения кремов добавление активного вещества осуществляют на финальных стадиях к приготовленной основе из вспомогательных веществ.
В предпочтительном варианте способа к раствору клиндамицина добавляют полимер и перемешивают до получения однородной дисперсии. В отдельной емкости растворяют эмульгаторы в гидрофобной фазе с пропиленгликолем, получая однородный прозрачный расплав, который затем вводят в дисперсию полимера и эмульгируют массу. Добавляют в процессе эмульгирования консервант, продолжают эмульгирование. Затем охлаждают полученную массу, регулируя режим перемешивания в зависимости от повышения вязкости крема.
Применение заявляемого способа получения фармацевтической композиции гарантирует присутствие активных компонентов в растворенном виде, что позволяет повысить эффективность действия композиции.
Типовой пример. Клиндамицин в виде фосфата растворяют в воде, добавляют гелеобразующий полимер, доводят до однородного состояния при перемешивании. Эмульгатор, гидрофобный компонент и остаток гидрофильного компонента нагревают в отдельной емкости до получения прозрачного расплава. В дисперсию полимера с действующим веществом добавляют расплав эмульгаторов, гомогенизируют массу. При необходимости добавляют консервант - феноксиэтанол, продолжают гомогенизацию. Охлаждают полученный крем при перемешивании. Полученный однородный крем почти белого цвета расфасовывают в алюминиевые тубы. Тубы помещают в картонные пачки, снабжают инструкцией по применению и аппликатором.
Конкретные примеры осуществления изобретения представлены в таблице 2.
Полученная по примерам 1, 2, 3, 4 фармацевтическая композиция отвечает нормативным требованиям (по внешнему виду, однородности, микробиологической чистоте и другим показателям), стабильна при хранении и имеет срок годности более 2 лет.
Таблица 2
Ингредиенты
Содержание, г/на 100 г композиции
Примеры
1
2
3
4
Соль или эфир клиндамицина
2,0
3,0
2,0
1,0
Гидрофобная фаза
10
19
8
3
Гидрофильная фаза
66,5
50
73,5
90
Эмульгаторы
11,3
15
8
3,0
Гелеобразующий полимер
10
12
8
3,0
Консервант
0,2
1,0
0,5
-