СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ПОЛИПОЗА НОСА ПУТЕМ ВВЕДЕНИЯ АНТАГОНИСТА IL-4R
METHODS FOR TREATING NASAL POLYPOSIS BY ADMINISTERING IL-4R ANTAGONIST

Родственные заявки
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США 61/837,912, поданной 21 июня 2013 года, и европейской заявки на патент 14305670.3, поданной 7 мая 2014 года, которые полностью включены в настоящую заявку посредством отсылки.
Область техники, к которой относится изобретение
[0002] Настоящее изобретение относится к области терапевтического лечения воспалительных заболеваний. Более конкретно, изобретение относится к применению антагонистов рецептора интерлейкина-4 (IL-4R) для лечения полипоза носа.
Уровень техники
[0003] Полипоз носа (ПН) является клиническим состоянием, которое характеризуется наличием множественных полипов в верхней области полости носа, исходящей из остиомеатального комплекса. ПН представляет собой воспалительный процесс, направляемый T-хелперами 2 (Th-2), которые воздействуют на слизистую оболочку носа и параназальных пазух. Эозинофилы и их продукты, как полагают, являются характерным признаком воспаления, связанного с назальными полипами, поскольку в назальных полипах обычно обнаруживают повышенные уровни интерлейкина-5 (IL-5; способствует выживанию и дифференцировке эозинофилов), эозинофильного катионного белка (ECP) и эотаксина (хемоаттрактанта эозинофилов), факторов, которые привлекают и активируют эозинофилы. Эозинофилы являются преобладающим типом воспалительных клеток, обнаруживаемых в пазухах и полипах носа, при этом полипы носа также связаны с повышенными уровнями IgE. ПН характеризуется продолжительными симптомами обструкции и заложенности носа, снижением или потерей обоняния, передней и задней ринореей, и лицевой болью. Современные методы лечения варьируют от местного или системного применения кортикостероидов до функциональной эндоскопической хирургии околоносовых пазух.
Сущность изобретения
[0004] В одном аспекте изобретения предложен способ лечения полипоза носа, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей антагонист рецептора интерлейкина-4 (IL-4R), такой как антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления антагонистом IL-4R является антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связывают IL-4Rα, такие как антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые включают последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) SEQ ID NO:1 и вариабельной области легкой цепи (LCVR) SEQ ID NO:2. Например, в одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают последовательности CDR тяжелой цепи SEQ ID NO:3, 4 и 5, и последовательности CDR легкой цепи SEQ ID NO:6, 7 и 8. Например, в одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают HCVR, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, и LCVR, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2. В одном варианте осуществления антагонистом IL-4R является дупилумаб или его антигенсвязывающий фрагмент. Другие примеры антитела против IL-4R или соответствующих антигенсвязывающих фрагментов описаны, например, в патентах США 7,605,237 и 7,608,693.
[0005] Субъект, подходящий для лечения антагонистом IL-4R, может иметь одно или более из синусита, ринита, астмы, гиперчувствительности к аспирину, гиперчувствительности к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС) или ранее перенесенной операции по поводу лечения полипоза носа. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет хронический синусит или хронический риносинусит. Например, субъект может иметь полипоз носа с тяжелыми симптомами синусита.
[0006] В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R применяют в дозе 0,1 мг - 600 мг (например, 100 мг - 400 мг, такой как 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг или 350 мг). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят субъекту системно или местно. Например, фармацевтическую композицию могут вводить подкожно, внутривенно или интраназально.
[0007] В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию вводят субъекту подкожно в дозе 300 мг.
[0008] В некоторых вариантах осуществления одно или более дополнительных терапевтических средств вводят субъекту до, после или параллельно с фармацевтической композицией, включающей антагонист IL-4R, такой как антитело к IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент. Например, в одном варианте осуществления одно или более дополнительных средств, таких как второе терапевтическое средство, могут являться ингибитором ФНО, ингибитором IL-1, ингибитором IL-5, ингибитором IL-8, ингибитором IgE, НПВС (нестероидным противовоспалительным средством), антибиотиком, противогрибковым средством, интраназальным кортикостероидом, ингаляционным кортикостероидом, системным кортикостероидом, бета-2-агонистом длительного действия, антиконгестантом или их любой комбинацией. В одном варианте осуществления второе терапевтическое средство является ингаляционным кортикостероидом, таким как флутиказон или будесонид, или интраназальным кортикостероидом, таким как назальный спрей мометазона фуроата (МФНС). В другом варианте осуществления второе терапевтическое средство также включает бета-2-агонист длительного действия, такой как салметерол или формотерол.
[0009] В некоторых вариантах осуществления применение антагониста IL-4R сопровождается облегчением одного или более симптомов полипоза носа. Например, применение антагониста может сопровождаться облегчением одного или более связанных с полипозом носа параметров, таких как улучшение в Тесте оценки исхода болезней носа и околоносовых пазух из 22 пунктов (SNOT-22); оценки симптомов болезней носа; количества ночных пробуждений; визуально-аналоговой шкале (VAS), например, в отношении тяжести симптомов риносинусита; опроснике по контролю астмы из пяти пунктов (ACQ5); пиковой скорости носового вдоха (NPIF); тесте определения запахов университета Пенсильвании (UPSIT); оценки Лунда-Маккея и трехмерного измерения объема верхнечелюстной пазухи. В некоторых вариантах осуществления введение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента сопровождается одного или более из увеличения NPIF и/или UPSIT, и уменьшения одного или более из оценки SNOT-22, оценки симптомов болезней носа, VAS, оценки Лунда-Маккея и трехмерной объемной оценки. В некоторых вариантах осуществления введение антагониста IL-4R сопровождается уменьшением оценки назальных полипов у пациента.
[0010] В одном аспекте изобретения предложен способ лечения назального полипоза путем последовательного введения субъекту, нуждающемуся в этом, разовой начальной дозы антагониста рецептора интерлейкина-4 (IL-4R), такого как антитело к IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент, с последующим введением одной или более вторичных доз антагониста IL-4R. В некоторых вариантах осуществления каждую вторичную дозу вводят через 1-15 недель после введения предыдущей дозы. В других вариантах осуществления субъекту вводят по меньшей мере три вторичных дозы антагониста IL-4R, при этом каждую вторичную дозу вводят спустя дни или недели (например, 1 неделю или 2 недели или больше) после введения предшествующей дозы. В другом варианте осуществления начальная доза и одна или более вторичных доз каждая включает от 50 мг до 500 мг антагониста IL-4R, например 100 мг - 400 мг антагониста IL-4R, например 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг или 350 мг антагониста IL-4R. В некоторых вариантах осуществления начальная доза и одна или более вторичных доз каждая содержит одинаковое количество антагониста IL-4R. В других вариантах осуществления начальная доза включает первое количество антагониста IL-4R, и одна или более вторичных доз каждая включает второе количество антагониста IL-4R. Например, первое количество антагониста IL-4R может в 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 или 5 или более раз превышать второе количество антагониста IL-4R.
[0011] В одном варианте осуществления субъект (например, пациент) имеет одно или более из синусита, ринита, астмы, гиперчувствительности к аспирину, гиперчувствительности нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС) или перенес операцию по поводу полипов носа. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет хронический синусит или хронический риносинусит. Например, субъект может иметь полипоз носа с тяжелыми симптомами синусита.
[0012] Начальная доза и вторичные дозы антагониста IL-4R могут быть введены одинаковыми или различными путями введения. Например, начальная доза и вторичные дозы могут быть введены подкожно, внутривенно или интраназально.
[0013] В некоторых вариантах осуществления введение начальной дозы и одной или более вторичных доз сопровождается улучшением одного или более связанных с полипозом носа параметров, таким как улучшение в тесте оценки исхода болезней носа и околоносовых пазух из 22 пунктов (SNOT-22); оценки симптомов болезней носа; количества ночных пробуждений; визуально-аналоговой шкале (VAS), например, в отношении тяжести симптомов риносинусита; опроснике по контролю астмы из пяти пунктов (ACQ5); пиковой скорости носового вдоха (NPIF); тесте определения запахов университета Пенсильвании (UPSIT); оценки Лунда-Маккея и трехмерного измерения объема верхнечелюстной пазухи. В некоторых вариантах осуществления введение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента сопровождается одним или более из увеличения NPIF и/или UPSIT, и уменьшения одного или более из оценки SNOT-22, оценки симптомов болезней носа, VAS, Оценки Лунда-Маккея и трехмерной объемной оценки. В некоторых вариантах осуществления введение антагониста IL-4R сопровождается уменьшением оценки назальных полипов у пациента.
[0014] В некоторых вариантах осуществления одно или более дополнительных терапевтических средств вводят субъекту до, после или параллельно с фармацевтической композицией, включающей антагонист IL-4R, такой как антитело к IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент. Например, в одном варианте осуществления одно или более дополнительных средств, таких как второе терапевтическое средство, могут быть ингибитором ФНО, ингибитором IL-1, ингибитором IL-5, ингибитором IL-8, ингибитором IgE, НПВС, антибиотиком, противогрибковым средством, интраназальным кортикостероидом, ингаляционным кортикостероидом, системным кортикостероидом, бета-2-агонистом длительного действия, антиконгестантом или их любой комбинацией. В одном варианте осуществления второе терапевтическое средство является ингаляционным кортикостероидом, таким как флутиказон или будесонид, или интраназальным кортикостероидом, таким как назальный спрей мометазона фуроата (МФНС). В другом варианте осуществления второе терапевтическое средство также включает бета-2-агонист длительного действия, такой как салметерол или формотерол.
[0015] В одном аспекте изобретения предложен способ лечения полипоза носа посредством отбора пациента с минимальной билатеральной оценкой полипов носа 5 или по меньшей мере с двумя или более хроническими симптомами синусита, выбранными из группы, состоящей из: блокады/обструкции/заложенности носа, переднего или заднего истечения отделяемого из носа, лицевая боль или давление, и уменьшение или потеря чувства запаха; и введения отобранному пациенту фармацевтической композиции, включающей антагонист рецепторов интерлейкина-4 (IL-4R), такой как антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связывают рецепторы интерлейкина-4 (IL-4R), в результате чего оценка полипов носа пациента уменьшается или ослабляются два или более хронических симптомов синусита. В одном варианте осуществления антагонистом IL-4R является антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связывают IL-4Rα, такое как антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые включают последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) SEQ ID NO:1 и вариабельной области легкой цепи (LCVR) SEQ ID NO:2. Например, в одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включает последовательности CDR тяжелой цепи SEQ ID NO:3, 4 и 5, и последовательности CDR легкой цепи SEQ ID NO:6, 7 и 8. Например, в одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают HCVR, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, и LCVR, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2. В одном варианте осуществления антагонистом IL-4R является дупилумаб или его антигенсвязывающий фрагмент. Другие примеры антител против IL-4R или их антигенсвязывающих фрагментов описаны, например, в патентах США 7,605,237 и 7,608,693.
[0016] В одном аспекте изобретения предложен способ лечения полипоза носа посредством отбора пациента с минимальной билатеральной оценкой полипов носа 5 или по меньшей мере с двумя или более из хронических симптомов синусита, выбранных из группы, состоящей из: блокады/обструкции/заложенности носа, переднего или заднего истечения отделяемого из носа, лицевой боли или давления, и снижения или потери чувства запаха; и последовательного введения пациенту разовой начальной дозы фармацевтической композиции антагониста рецепторов интерлейкина-4 (IL-4R), такого как антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связывают рецепторы интерлейкина-4 (IL-4R), с последующим введением одной или более вторичных доз антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, в результате чего оценка полипов носа у пациента уменьшается или облегчаются два или более хронических симптомов синусита. В одном варианте осуществления антагонистом IL-4R является антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связывают IL-4Rα, такие как антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые включают последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) SEQ ID NO:1 и вариабельной области легкой цепи (LCVR) SEQ ID NO:2. Например, в одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают последовательности CDR тяжелой цепи SEQ ID NO:3, 4 и 5 и последовательности CDR легкой цепи SEQ ID NO:6, 7 и 8. Например, в одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают HCVR, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, и LCVR, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2. В одном варианте осуществления антагонистом IL-4R является дупилумаб или его антигенсвязывающий фрагмент. Другие примеры антитела против IL-4R или его антигенсвязывающие фрагменты описаны, например, в патентах США 7,605,237 и 7,608,693.
[0017] В одном аспекте изобретения предложен способ лечения полипоза носа посредством определения у субъекта уровня экспрессии одного или более генов, выбранных из группы, состоящей из хемокина (TARC), регулируемого тимусом и активацией, эотаксина-3, периостина, раково-эмбрионального антигена (РЭА) и YKL-40; отбора субъекта в качестве кандидата для лечения антагонистом рецептора интерлейкина-4 (IL-4R), таким как антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связывают рецептор интерлейкина-4 (IL-4R), если у субъекта повышен уровень экспрессии одного или более указанных генов; и введения отобранному субъекту фармацевтической композиции, включающей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связывают рецепторы интерлейкина-4 (IL-4R), в результате чего уровень одного или более указанных генов снижается. В одном варианте осуществления антагонистом IL-4R является антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связывают IL-4Rα, такие как антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые включают последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) SEQ ID NO:1 и вариабельной области легкой цепи (LCVR) SEQ ID NO:2. Например, в одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают последовательности CDR тяжелой цепи SEQ ID NO:3, 4 и 5 и последовательности CDR легкой цепи SEQ ID NO:6, 7 и 8. Например, в одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают HCVR, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, и LCVR, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2. В одном варианте осуществления антагонистом IL-4R является дупилумаб или его антигенсвязывающий фрагмент. Другие примеры антител против IL-4R или их антигенсвязывающих фрагментов описаны, например, в патентах США 7,605,237 и 7,608,693.
[0018] В одном аспекте изобретения предложен способ лечения полипоза носа посредством определения у субъекта уровня экспрессии одного или более генов, выбранных из группы, состоящей из регулируемого тимусом и активацией, эотаксина-3, периостина, раково-эмбрионального антигена (РЭА) и YKL-40; отбора субъекта в качестве кандидата для лечения антагонистом рецепторов интерлейкина-4 (IL-4R), таким как антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связывают рецептор интерлейкина-4 (IL-4R), если у субъекта повышен уровень экспрессии одного или более генов; и последовательного введения отобранному субъекту разовой начальной дозы фармацевтической композиции, включающей антагонист рецепторов интерлейкина-4 (IL-4R), такой как антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связывают рецептор интерлейкина-4 (IL-4R), с последующим введением одной или более вторичных доз антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, в результате чего уровень одного или более генов снижается. В одном варианте осуществления антагонистом IL-4R является антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связывают IL-4Rα, такие как антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые включают последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) SEQ ID NO:1 и вариабельной области легкой цепи (LCVR) SEQ ID NO:2. Например, в одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают последовательности CDR тяжелой цепи SEQ ID NO:3, 4 и 5 и последовательности CDR легкой цепи SEQ ID NO:6, 7 и 8. Например, в одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают HCVR, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, и LCVR, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2. В одном варианте осуществления антагонистом IL-4R является дупилумаб или его антигенсвязывающий фрагмент. Другие примеры антител против IL-4R или их антигенсвязывающих фрагментов описаны, например, в патентах США 7,605,237 и 7,608,693.
[0019] В одном аспекте изобретения предложен способ лечения полипоза носа посредством определения у субъекта уровня эозинофилов в крови или эозинофилов в мокроте; отбора субъекта в качестве кандидата для лечения антагонистом рецептора интерлейкина-4 (IL-4R), таким как антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связывают рецепторы интерлейкина-4 (IL-4R), если у субъекта повышен уровень эозинофилов в крови или эозинофилов в мокроте; и введения отобранному субъекту фармацевтической композиции, включающей антагонист рецепторов интерлейкина-4 (IL-4R), такой как антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связывают рецепторы интерлейкина-4 (IL-4R), в результате чего уровень эозинофилов в крови или эозинофилов в мокроте снижается. В одном варианте осуществления антагонистом IL-4R является антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связывают IL-4Rα, такие как антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые включают последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) SEQ ID NO:1 и вариабельной области легкой цепи (LCVR) SEQ ID NO:2. Например, в одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают последовательности CDR тяжелой цепи SEQ ID NO:3, 4 и 5 и последовательности CDR легкой цепи SEQ ID NO:6, 7 и 8. Например, в одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают HCVR, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, и LCVR, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2. В одном варианте осуществления антагонистом IL-4R является дупилумаб или его антигенсвязывающий фрагмент. Другие примеры антител против IL-4R или их антигенсвязывающих фрагментов описаны, например, в патентах США 7,605,237 и 7,608,693.
[0020] В одном аспекте изобретения предложен способ лечения полипоза носа посредством определения у субъекта уровня эозинофилов в крови или эозинофилов в мокроте; отбора субъекта в качестве кандидата для лечения антагонистом рецепторов интерлейкина-4 (IL-4R), таким как антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связывают рецепторы интерлейкина-4 (IL-4R), если у субъекта повышен уровень эозинофилов в крови или эозинофилов в мокроте; и последовательного введения отобранному субъекту разовой начальной дозы фармацевтической композиции, включающей антагонист рецепторов интерлейкина-4 (IL-4R), такой как антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связывают рецепторы интерлейкина-4 (IL-4R), с последующим введением одной или более вторичных доз антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, в результате чего уровень эозинофилов в крови или эозинофилов в мокроте снижается. В одном варианте осуществления антагонистом IL-4R является антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связывают IL-4Rα, такие как антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые включают последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) SEQ ID NO:1 и вариабельной области легкой цепи (LCVR) SEQ ID NO:2. Например, в одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают последовательности CDR тяжелой цепи SEQ ID NO:3, 4 и 5 и последовательности CDR легкой цепи SEQ ID NO:6, 7 и 8. Например, в одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают HCVR, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, и LCVR, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2. В одном варианте осуществления антагонистом IL-4R является дупилумаб или его антигенсвязывающий фрагмент. Другие примеры антител против IL-4R или их антигенсвязывающих фрагментов описаны, например, в патентах США 7,605,237 и 7,608,693.
[0021] Другие варианты осуществления станут ясны из представленного ниже описания Фигур и подробного описания.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
[0022] На Фиг. 1 показано схематическое изображение примера периода отмены фоновой терапии при лечении больного астмой.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[0023] Прежде чем будет описано настоящее изобретение, следует понимать, что это изобретение не ограничивается конкретными описанными способами и экспериментальными условиями, так как способы и условия могут изменяться. Также следует понимать, что терминология, используемая в настоящем описании, служит в целях описания конкретных вариантов осуществления, и не должна быть ограничивающей.
[0024] Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют такое же значение, под которым их обычно понимают средние специалисты в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. При использовании в настоящем описании, термин "приблизительно", в случае его использования в отношении конкретного указанного числового значения, означает, что значение может отклоняться от указанного значения не более чем на 1%. Например, при использовании в настоящем описании, выражение "приблизительно 100" включает 99 и 101 и все значения между ними (например, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4 и т.д.).
[0025] Все публикации, указанные в настоящем описании, полностью включены в настоящую заявку посредством отсылки.
Способы лечения полипоза носа
[0026] В настоящем изобретении предложены способы лечения полипоза носа. При использовании в настоящем описании, "полип носа" является разрастанием ткани в одной или нескольких полостях носа. Состояние, характеризующееся наличием полипов носа, называют "полипозом носа". Приблизительно 80% полипов носа сильно отечны и наполнены эозинофилами. Полипы носа могут также присутствовать в фиброзной, железистой или кистозной форме.
[0027] Полипоз носа (ПН) является клиническим состояние, характеризующимся наличием множественных полипов в верхней области полости носа, исходящей из остиомеатального комплекса. ПН представляет собой направляемый T-хелперами 2 (Th-2) воспалительный процесс, воздействующий на слизистую оболочку носа и параназальных пазух. Эозинофилы и их продукты, как полагают, являются характерным признаком воспаления, связанного с назальными полипами, поскольку в назальных полипах обычно обнаруживают повышенные уровни интерлейкина-5 (IL-5; способствует выживанию и дифференцировке эозинофилов), эозинофильного катионного белка (ECP) и эотаксина (хемоаттрактанта эозинофилов), факторов, которые привлекают и активируют эозинофилы. Эозинофилы являются преобладающим типом воспалительных клеток, обнаруживаемых в пазухах и полипах носа, при этом полипы носа также связаны с повышенными уровнями IgE.
[0028] ПН характеризуется продолжительными симптомами обструкции и заложенности носа, снижением или потерей обоняния, передней и задней ринореей, и лицевой болью. Наличие или отсутствие полипов носа может быть подтверждено, например, с помощью эндоскопии, и наличие и степень поражения пазух полипами могут быть подтверждены с помощью таких методов, как компьютерная томография (КТ) в корональной плоскости.
Staphylococcus aureus
[0029] Антагонист IL-4R может применяться для лечения полипоза носа, связанного с множеством состояний. Например, полипоз носа связывают с синуситом, ринитом (например, аллергическим и неаллергическим ринитом), астмой (например, от умеренной до тяжелой астмы), чувствительностью к НПВС (например, чувствительностью к аспирину) и инфекцией, такой как бактериальная и грибковая инфекция. Бактериальные инфекции включают, например, стафилококковые инфекции. Субъект с полипозом носа может иметь хроническую инфекцию, такую как хроническая бактериальная инфекция, например хроническая инфекция, вызванная . В некоторых вариантах осуществления субъект имеет рецидивирующий полипоз носа, который может быть связан с рецидивирующим синуситом. В других вариантах осуществления субъект имеет муковисцидоз или NARES (неаллергический ринит с эозинофильным синдромом). В других вариантах осуществления субъект имеет рецидив полипоза носа после оперативного вмешательства по поводу лечения полипов. Факторы риска при полипозе носа включают генетическую предрасположенность, анатомическое нарушение, повреждение реснитчатого эпителия, инфекцию и локальное иммунологическое нарушение.
[0030] Антагонист IL-4R может также применяться для лечения полипоза носа у пациентов, которые ранее не подвергались лечению или операции по поводу ПН. Антагонист IL-4R может также применяться для лечения полипоза носа у пациентов, которые ранее перенесли оперативное вмешательство, например, назальную хирургию, например, для лечения полипов носа. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят субъекту с рецидивом полипоза носа, который развился после того, как субъект ранее прошел лечение полипов, например, предшествующую назальную хирургию.
[0031] При использовании в настоящем описании, термин "синусит" относится к любому воспалительному состоянию, характеризующемуся воспалением параназальных пазух, включая воспаление верхнечелюстных, фронтальных, решетчатых и/или клиновидных параназальных пазух. Антагонист IL-4R подходит для лечения полипоза носа, связанного с острым синуситом, подострым синуситом, хроническим синуситом и рецидивирующим синуситом. Острый синусит характеризуется внезапным появлением простудоподобных симптомов, таких как выделения из носа, заложенность носа и лицевая боль, которые не проходят через 10-14 дней. Острый синусит обычно длится меньше четырех недель. Подострый синусит длится четыре - восемь недель. Хронический синусит длится восемь недель или дольше, и рецидивирующий синусит характеризуется эпизодами синусита, которые встречаются три или более раз в течение года. Более чем у 80% пациентов с хроническим синуситом и полипами носа имеется эозинофильное воспаление верхних дыхательных путей.
[0032] Многие пациенты с хроническим синуситом имеют "хронический гиперпластический эозинофильный синусит", который характеризуется заметным воспалением пазух, повышением уровня эозинофилов и смешанных мононуклеарных клеток, и относительной недостаточностью нейтрофилов. Некоторые из этих пациентов имеют один или более из связанных полипов носа, астмы и чувствительности к аспирину или НПВС. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R может применяться для лечения полипоза носа у субъекта, который имеет хронический гиперпластический эозинофильный синусит.
[0033] Термин "ринит" относится к аллергической реакции, например, на обычный аллерген ("аллергический ринит", например круглогодичный аллергический ринит) или на внешний раздражитель ("неаллергический ринит"). Симптомы аллергического ринита включают чихание; заложенность носа или выделения из носа; давление в пазухах, и боль или пульсацию в щеках или носу; а также зуд в носу, горле, глазах и ушах.
[0034] Симптомы неаллергического ринита включают сужение или воспаление носовых проходов, что приводит ко многим из симптомов, характерных для аллергического ринита. Неаллергический ринит может быть вызван, например, сильными химическими или дымными средами, либо длительным применением некоторых лекарственных средств или зависимостью от назальных спреев.
[0035] При использовании в настоящем описании, термин "риносинусит" относится к состоянию, которое характеризуется симптомами и ринита, и синусита. Риносинусит включает острый риносинусит и хронический риносинусит. Острый риносинусит может быть вызван инфекцией, такой как бактериальная, вирусная или грибковая, или химическим раздражением. Вызванный сигаретным дымом острый риносинусит и вызванный парами хлора хронический риносинусит являются примерами острого риносинусита. ПН обычно связан с хроническим риносинуситом (ХРС), который характеризуется воспалением слизистой оболочки полости носа и параназальных пазух с симптомами, длящимися более 8 недель. Хронический эозинофильный риносинусит с полипами носа является состоянием, которое длится более 8 недель.
[0036] Хронический синусит (ХС) и хронический риносинусит (ХРС) являются состояниями, которые длятся более восьми недель. Первопричины острого синусита и острого риносинусита могут привести к хроническому синуситу или хроническому риносинусит, если возникающее воспаление сохраняется больше 8 недель. Хронический риносинусит включает, например, эозинофильный хронический гиперпластический риносинусит.
Staphylococcus aureus
Aspergillus
Alternaria
[0037] Дополнительные подкатегории хронического синусита (и хронического риносинусита) включают, например, вызванный суперантигеном эозинофильный хронический синусит (например, синусит, вызванный экзо- и эндотоксинами, вырабатываемыми такими бактериями, как ); аллергический грибковый синусит (например, синусит, вызванный такими грибками, как  или ); неаллергический грибковый эозинофильный хронический синусит; и усиленный аспирином эозинофильный хронический синусит.
[0038] Антагонист IL-4R может применяться для лечения полипоза носа у субъектов, имеющих любое из нарушений, описанных выше.
Способы улучшения связанных с полипами носа параметров
[0039] Настоящее изобретение включает способы улучшения одного или более связанных с полипами носа параметры у субъекта, нуждающегося в этом, где способы включают введение субъекту фармацевтической композиции, включающей антагонист рецепторов интерлейкина-4 (IL-4R). Например, антагонист рецепторов IL-4R может снизить эндоскопическую оценку полипов носа у пациента. Оценка полипов носа 0 указывает на отсутствие полипов. Оценка полипов носа 1 указывает на наличие мелких полипов в среднем носовом ходу, не выступающих за пределы нижнего края средней носовой раковины. Оценка полипов носа 3 указывает на наличие крупных полипов, достигающих нижнего края нижней носовой раковины или ниже, или полипов, расположенных медиально относительно средней носовой раковины. Оценка полипов носа 4 указывает на наличие больших полипов, вызывающих полную обструкцию нижней области носовой полости (см. Таблицу 15 ниже). Максимальная оценка равна 8 (по 4 балла на носовую полость). Лечение антагонистом IL-4R может уменьшить оценку полипов носа приблизительно на 1-8 баллов. Например, лечение антагонистом IL-4R может уменьшить оценку полипов носа примерно на 1 балл или больше, примерно на 2 балла или больше, или примерно на 3 балла или больше. В некоторых вариантах осуществления лечение антагонистом IL-4R может уменьшить оценку полипов носа примерно на 1 балл или часть указанного; на 2 балла или часть указанного; на 3 балла или часть указанного; на 4 балла или часть указанного; на 5 баллов или часть указанного; на 6 баллов или часть указанного; на 7 баллов или часть указанного; или на 8 баллов или часть указанного. Снижение оценки полипов носа может коррелировать с улучшением по одному или более другим связанным с полипами носа параметрам. Такая корреляция, впрочем, не наблюдается обязательно во всех случаях.
[0040] Другие примеры "связанных с полипами носа параметров" включают: (a) оценку в Тесте на исход болезней носа и околоносовых пазух, из 22 пунктов (SNOT-22); (b) оцениваемые субъектом заложенность/обструкцию носа, передняя ринорея (выделения из носа), задняя ринорея (стекание отделяемого по задней стенке носоглотки) и потеря обоняния; (c) количество ночных пробуждений; (d) оценку по Визуальной аналоговой шкале (VAS) для самостоятельной оценки пациентом тяжести симптомов риносинусита; (e) оценку по Опроснику контроля астмы из пяти пунктов (ACQ5), например, у больных астмой; (f) пиковую скорость носового вдоха (NPIF); (g) тест на чувствительность к запахам (тест на определение запахов Университета Пенсильвании (UPSIT)); (h) физиологические параметры, например, измеряемые с помощью эндоскопии носа и КТ-сканирования; (i) оценку по шкале Лунда-Маккея; и (j) трехмерное объемное измерение верхнечелюстной пазухи.
Оценка в тесте на исход болезней носа и околоносовых пазух, из 22 пунктов (SNOT-22)
[0041] . Согласно некоторым вариантам осуществления введение антагониста IL-4R пациенту приводит к уменьшению относительно исходного значения оценки в тесте на исход болезней носа и околоносовых пазух, из 22 пунктов (SNOT-22). SNOT-22 является опросником для оценки влияния хронического риносинусита (ХРС) на качество жизни. Опросник позволяет измерять параметры, связанные с синоназальными состояниями и хирургическим лечением. Диапазон оценок составляет от 0 до 110, причем более высокие оценки подразумевают большее воздействие ХРС на качество жизни, связанное с состоянием здоровья (HRQoL) (Hopkins et al., 2009, Clin. Otolaryngol. 34: 447-454).
[0042] Настоящее изобретение включает терапевтические способы, которые приводят к уменьшению оценки SNOT-22 от исходного значения по меньшей мере на 1 балл в неделю 4-16 после введения антагониста IL-4R. Например, введение антагониста IL-4R приводит к уменьшению оценки SNOT-22 в неделю 4, неделю 6, неделю 8, неделю 12 или неделю 16 после начала лечения. В некоторых вариантах осуществления введение антагониста IL-4R субъекту, нуждающемуся в этом, вызывает уменьшение оценки SNOT-22 от исходного значения на приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 баллов или больше в неделю 4, неделю 6, неделю 8 или неделю 12.
Индивидуальная и общая оценка симптомов болезней носа
[0043] . Оцениваемые субъектом симптомы анализируют, отвечая на вопросы об утренних и вечерних индивидуальных симптомах риносинусита при использовании категориальной шкалы от 0 до 3 (где 0=нет симптомы, 1=мягкие симптомы, 2=умеренные симптомы и 3=тяжелые симптомы), и включая симптомы заложенности и/или обструкции, передней ринореи, задней ринореи и потери обоняния. Также можно отслеживать показатель пробуждений в ночное время. Например, показатель пробуждений в ночное время может быть оценен согласно следующим оценкам, основанным на самооценке субъекта: 0=нет симптомов, сон в течение всей ночи; 1=спал хорошо, но некоторые жалобы утром; 2=просыпался один раз из-за симптомов риносинусита (включая раннее пробуждение); 3=просыпался несколько раз из-за симптомов (включая раннее пробуждение); 4=плохой сон, просыпался большую часть ночи из-за симптомов. Введение антагониста IL-4R может приводить, например, к уменьшению среднего количества пробуждений в ночное время за ночь от исходного значения по меньшей мере в приблизительно 0,10 раза за ночь в неделю 4-16 после начала лечения фармацевтической композицией, включающей антагонист IL-4R. Например, уменьшение частоты пробуждений в ночное время за ночь от исходного значения по меньшей мере в приблизительно 0,10 раза за ночь может быть обнаружено в неделю 4, неделю 6, неделю 8, неделю 12 или неделю 16 после начала лечения. Введение антагониста IL-4R субъекту, нуждающемуся в этом, может вызвать уменьшение среднего количества пробуждений в ночное время за ночь от исходного значения примерно в 0,10 раза за ночь, 0,15 раза за ночь, 0,20 раза за ночь, 0,25 раза за ночь, 0,30 раза за ночь, 0,35 раза за ночь, 0,40 раза за ночь, 0,45 раза за ночь, 0,50 раза за ночь, 0,55 раза за ночь, 0,60 раза за ночь, 0,65 раза за ночь, 0,70 раза за ночь, 0,75 раза за ночь, 0,80 раза за ночь, 0,85 раза за ночь, 0,90 раза за ночь, 0,95 раза за ночь, в 1,0 раза за ночь, 2,0 раза за ночь или больше в неделю 4, неделю 8, неделю 12 или неделю 16, например.
Визуальная аналоговая шкала (VAS)
[0044] . VAS является показателем для оценки пациентом тяжести симптомов риносинусита по шкале от 1 до 10. Слабые симптомы указывает оценка от 0 до 3, умеренные симптомы указывает оценка VAS >3-7, и тяжелые симптомы указывает оценка VAS >7-10. Введение антагониста IL-4R субъекту, нуждающемуся в этом, вызывает уменьшение оценки по шкале VAS от исходного значения на приблизительно 0,5 балла, 1 балл, 1,5 балла, 2 балла, 2,5 балла, 3 балла, 3,5 балла, 4 балла или больше в неделю 4, неделю 6 или неделю 12. Уменьшение оценки по шкале VAS может быть обнаружено уже в неделю 4 и до недели 12 или позднее после введения антагониста IL-4R.
Оценка по опроснику контроля астмы из пяти пунктов (ACQ)
[0045] . ACQ5 измеряет достаточность контроля астмы и изменения в контроле астмы, которые происходят спонтанно или в результате лечения. Пять вопросов в опроснике ACQ5 отражают максимальную оценку пяти симптомов астмы: пробуждение ночью из-за симптомов, пробуждение по утрам с симптомами, ограничение повседневной деятельности, одышка и стридорозное дыхание. Пациенты отвечают на вопросы о симптомах по 7-балльной шкале (0=нет нарушения, полный контроль; 6=максимальное нарушение, совершенно не поддается контролю).
[0046] Настоящее изобретение включает терапевтические способы, которые приводят к уменьшению оценки ACQ5 от исходного значения по меньшей мере на 0,10 балла в неделю 12 после начала лечения фармацевтической композицией, включающей антагонист IL-4R. Например, согласно настоящему изобретению, введение антагониста IL-4R субъекту, нуждающемуся в этом, вызывает уменьшение оценки ACQ от исходного значения приблизительно на 0,10 балла, 0,15 балла, 0,20 балла, 0,25 балла, 0,30 балла, 0,35 балла, 0,40 балла, 0,45 балла, 0,50 балла, 0,55 балла, 0,60 балла, 0,65 балла, 0,70 балла, 0,75 балла, 0,80 балла, 0,85 балла или больше в неделю 4, неделю 6 или неделю 12. Уменьшение оценки ACQ может быть обнаружено уже в неделю 4 и до недели 12 или позднее после введения антагониста IL-4R.
Пиковая скорость носового вдоха (NPIF)
[0047] . Пиковая скорость носового вдоха (NPIF) представляет физиологический показатель скорости потока воздуха, поступающего через обе носовые полости во время форсированного вдоха и/или выдоха, выраженный в литрах в минуту. Носовой вдох более всего коррелирует с субъективным чувством обструкции и используется для контроля скорости носового потока. Введение антагониста IL-4R субъекту, нуждающемуся в этом, вызывает увеличение NPIF от исходного значения примерно на 0,10 литра в минуту, 0,15 литра в минуту, 0,20 литра в минуту, 0,25 литра в минуту, 0,30 литра в минуту, 0,35 литра в минуту, 0,40 литра в минуту, 0,45 литра в минуту, 0,50 литра в минуту, 0,55 литра в минуту, 0,60 литра в минуту, 0,65 литра в минуту, 0,70 литра в минуту, 0,75 литра в минуту, 0,80 литра в минуту, 0,85 литра в минуту или больше в неделю 4, неделю 6 или неделю 12. Увеличение показателя NPIF может быть обнаружено уже в неделю 4 и до недели 12 или позднее после введения антагониста IL-4R.
Тест определения запахов Университета Пенсильвании (UPSIT)
[0048] . Тест UPSIT представляет собой метод количественной оценки обонятельной функции человека. Тест состоит из образцов одорантов, и субъект должен описать аромат. Оценка основана на количестве правильных ответов. Этот тест позволяет различать пациентов с нормальным обонянием ("нормосмия") от пациентов с различными уровнями снижения ("мягкая, умеренная и тяжелая микросмия") или потери (аносмия) обоняния. Введение антагониста IL-4R субъекту, нуждающемуся в этом, вызывает увеличение оценки UPSIT от исходного значения примерно на 0,5 балла, 1 балл, 1,5 балла, 2 балла, 2,5 балла, 3 балла, 3,5 балла или больше в неделю 4, неделю 6 или неделю 12. Увеличение оценки UPSIT может быть обнаружено уже в неделю 4 и до недели 12 или позднее после введения антагониста IL-4R.
Физиологические параметры
[0049] . Эффективность антагониста IL-4R может быть исследована путем измерения эффекта физиологических параметров, например, в носовых полостях, например, с помощью назальной эндоскопии или компьютерной томографии (КТ).
[0050] Оценка по шкале Лунда-Маккея. Система оценки Лунда-Маккея основана на локализации с выставлением баллов по степени затемнения: 0=нормальное, 1=частичное затемнение, 2=полное затемнение. Затем эти баллы применяют к верхнечелюстной, передней решетчатой, задней решетчатой, клиновидной и лобной пазухе на каждой стороне. Остиомеатальный комплекс оценивают как 0=не окклюзированный, или 2=окклюзированный, с получением максимальной оценки 12 для каждой стороны. В случае пациентов, у которых отсутствует остиомеатальный комплекс (ОК) (в результате предыдущей операции), рассматривают местоположение прежнего ОК и определяют оценку, как если бы ОК был там. Введение антагониста IL-4R субъекту, нуждающемуся в этом, вызывает уменьшение оценки по шкале Лунда-Маккея от исходного значения примерно на 0,10 балла, 0,15 балла, 0,20 балла, 0,25 балла, 0,30 балла, 0,35 балла, 0,40 балла, 0,45 балла, 0,50 балла, 0,55 балла, 0,60 балла, 0,65 балла, 0,70 балла, 0,75 балла, 0,80 балла, 0,85 балла или больше в неделю 4, неделю 6 или неделю 12. Уменьшение оценки по шкале Лунда-Маккея может быть обнаружено уже в неделю 4 и до недели 12 или позднее после введения антагониста IL-4R.
Трехмерное объемное измерение верхнечелюстной пазухи
[0051] . Это значение используется для вычисления объема воздуха (мл); объема слизистой оболочки (мл); процента пазухи, занятого болезнью; и толщины боковой стенки в верхнечелюстной пазухе. Введение антагониста IL-4R субъекту, нуждающемуся в этом, вызывает увеличение Трехмерного объемного измерения.
Опросники по качеству жизни (QoL)
[0052] . Для контроля эффективности антагониста IL-4R могут использоваться различные опросники QoL, включая опросник Short-Form-36 (SF-36), Euroqol-5D (EQ-5D), опросник использования ресурсов, связанных с полипами носа и качественную самооценку пациента.
[0053] SF-36 является опросником из 36 пунктов, который позволяет измерить восемь комплексных доменов здоровья: физическая деятельность (10 пунктов), социальная деятельность (2 пункта), ограничение ролевого функционирования вследствие физических проблем (4 пунктов), ограничение ролевого функционирования вследствие эмоциональных проблем (3 пункта), психическое состояние (5 пунктов), энергия/жизнеспособность (4 пункта), боль (2 пункта) и восприятие общего состояния здоровья (5 пунктов). Для каждого домена оценки по пунктам кодируют, суммируют и преобразуют по шкале от 0 (худшее состояние здоровья, измеренное по опроснику) до 100 (наилучшее состояние здоровья). По опроснику SF-36 могут также быть вычислены две стандартизированных суммарных оценки: индекс физического здоровья (PCS) и индекс психического здоровья (MCS).
[0054] EQ-5D является стандартизированным опросником для оценки связанного со здоровьем качества жизни, который разработан EuroQol Group для обеспечения простого, общего показателя здоровья для клинической и экономической оценки, а также сравнений между болезнями. EQ-5D, разработанный для самостоятельного заполнения пациентами, состоит из двух частей: описательной системы EQ-5D и EQ VAS. Описательная система EQ-5D включает 5 доменов: подвижность, самообслуживание, обычная деятельность, боль/дискомфорт и беспокойство/депрессия; при этом каждый домен имеет 3 уровня: нет нарушений, некоторые нарушения, тяжелые нарушения. Визуальная аналоговая шкала EQ (VAS) позволяет регистрировать самостоятельную оценку здоровья респондента по вертикальной визуальной аналоговой шкале. 'Термометр' EQ VAS имеет конечные значения 100 (наилучшее из возможного состояние здоровья) наверху и 0 (наихудшее из возможного состояние здоровья) внизу.
[0055] Опросник использования ресурсов, связанных с полипами носа, является опросником по использованию ресурсов здравоохранения в отношении полипоза носа, включая посещения специалистов, посещение неотложной помощи, отпуска по болезни, выходные дни и т.д.
[0056] Улучшение связанного с полипами носа параметра, такого как связанный с полипами носа параметр, описанный выше, может быть выражено в процентах. Например, оценка может быть улучшена на 30% или больше, на 40% или больше, на 50% или больше, на 60% или больше, на 70% или больше или на 80% или больше.
[0057] "Улучшение связанного с полипами носа параметра" означает увеличение от исходного значения одного или более из NPIF, UPSIT и/или уменьшение от исходного значения одного или более из оценки SNOT-22, оцениваемой субъектом заложенности/обструкции носа, передней ринореи (выделения из носа), задней ринореи (стекание отделяемого по задней стенке носоглотки) и потери обоняния; количества ночных пробуждений; оценки VAS; оценки по шкале Лунда-Маккея; и трехмерных объемных оценок; а также оценки ACQ5 у больных астмой. При использовании в настоящем описании, термин "исходное значение", в отношении связанного с полипами носа параметра, означает числовое значение связанного с полипами носа параметра у пациента до или на момент введения фармацевтической композиции настоящего изобретения.
[0058] Для определения, улучшился ли связанный с полипами носа параметр, параметр определяют количественно до введения и в момент после введения фармацевтической композиции настоящего изобретения. Например, связанный с полипами носа параметр может быть измерен в день 1, день 2, день 3, день 4, день 5, день 6, день 7, день 8, день 9, день 10, день 11, день 12, день 14 или в неделю 3, неделю 4, неделю 5, неделю 6, неделю 7, неделю 8, неделю 9, неделю 10, неделю 11, неделю 12, неделю 13, неделю 14, неделю 15, неделю 16, неделю 17, неделю 18, неделю 19, неделю 20, неделю 21, неделю 22, неделю 23, неделю 24 или позже, после начала лечения фармацевтической композицией настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления параметр измеряют ежедневно (например, несколько раз в день), еженедельно, раз в две недели или ежемесячно. В других вариантах осуществления параметр измеряют ежедневно, а среднее значение, определенное в течение месяца, сравнивают с исходным значением.
[0059] Различие между значением параметра в конретный момент времени после начала лечения и значением параметра до лечения используют для определения, было ли зарегистрировано "улучшение" связанного назального параметра (например, увеличение или уменьшение, в зависимости от обстоятельств, в зависимости от конкретного измеряемого параметра).
Антагонисты рецепторов интерлейкина-4
in vitro
in vivo
[0060] В одном варианте осуществления субъекту, нуждающемуся в этом, вводят терапевтическую композицию, включающую антагонист рецепторов интерлейкина-4 (IL-4R). При использовании в настоящем описании, "антагонист IL-4R" является любым средством, которое связывается или взаимодействует с IL-4R и ингибирует нормальную биологическую функцию сигнализации IL-4R в случае экспрессии IL-4R на клетке  или . Неограничивающие примеры классов антагонистов IL-4R включают низкомолекулярные антагонисты IL-4R, антагонисты IL-4R на основе пептидов (например, молекулы "peptibody" или пептитела), а также антитела или антигенсвязывающие фрагменты антител, которые специфично связывают IL-4R человека.
[0061] Термин "IL-4R человека" (hIL-4R), при использовании в настоящем описании, относится к субъединице IL-4Rα, которая является компонентом рецепторов IL-4 I типа и II типа, а также к системе рецепторов IL-13. Антагонист IL-4R, такой как антитело против IL-4Rα или его антигенсвязывающий фрагмент, блокируют функцию IL-4 и сигнализацию IL-13.
H
H
H
H
L
L
H
L
H
L
[0062] Термин "антитело", при использовании в настоящем описании, относится к молекулам иммуноглобулина, содержащим четыре полипептидных цепи, две тяжелых (H) цепи и две легких (L) цепи, которые связаны дисульфидными связями, а также к их мультимерам (например, IgM). Каждая тяжелая цепь включает вариабельную область тяжелой цепи (сокращенно HCVR или V) и константную область тяжелой цепи. Константная область тяжелой цепи включает три домена: C1, C2 и C3. Каждая легкая цепь включает вариабельную область легкой цепи (сокращенно LCVR или V) и константную область легкой цепи. Константная область легкой цепи включает один домен (C1). Области V и V можно дополнительно поделить на гипервариабельные области, называемые областями, определяющими комплементарность (CDR), которые чередуются с более консервативными областями, называемыми каркасными областями (FR). Каждая V и V состоит из трех CDR и четырех FR, расположенных от N-конца до C-конца в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. В некоторых вариантах осуществления, FR области антитела против Ang-2 (или его антигенсвязывающая часть) могут быть идентичны человеческим зародышевым последовательностям, или могут быть природно или искусственно модифицированы. Консенсусная аминокислотная последовательность может быть определена на основе анализа с выравниванием двух или более CDR.
[0063] Термин "антитело", при использовании в настоящем описании, также включает антигенсвязывающие фрагменты полноразмерных молекул антител. Термины "антигенсвязывающая часть" антитела, "антигенсвязывающий фрагмент" антитела и т.п., при использовании в настоящем описании, включает любой природный, получаемый при обработке ферментами, синтетический или полученный генно-инженерными методами полипептид или гликопротеин, который специфично связывает антиген с образованием комплекса. Антигенсвязывающие фрагменты антитела могут быть получены, например, из полноразмерных молекул антител, при использовании любых подходящих стандартных методов, таких как протеолитическое расщепление или рекомбинантных методов генной инженерии, включающих манипуляцию и экспрессию ДНК, кодирующей вариабельные и, необязательно константные домены антитела. Такая ДНК известна и/или может быть легко получена, например, из коммерческих источников, библиотек ДНК (в том числе, например, фаговых библиотек антител), или может быть синтезирована. ДНК можно секвенировать и подвергать манипуляциям с использованием химических методов или методов молекулярной биологии, например, размещать один или более вариабельных и/или константных доменов в нужной конфигурации или вводить кодоны, создавать цистеиновые остатки, модифицировать, добавлять или удалять аминокислоты и т.д.
[0064] Неограничивающие примеры антигенсвязывающих фрагментов включают: (i) Fab фрагменты; (ii) F(ab')2 фрагменты; (iii) Fd фрагменты; (iv) Fv фрагменты; (v) одноцепочечные Fv (scFv) молекулы; (vi) dAb фрагменты; и (vii) минимальные распознающие единицы, состоящие из аминокислотных остатков, которые имитируют гипервариабельную область антитела (например, выделенная определяющая комплементарность область (CDR), такая как пептид CDR3), или конформационно ограниченный пептид FR3-CDR3-FR4. Другие сконструированные молекулы, такие как домен-специфичные антитела, однодоменные антитела, антитела с удаленными доменами, химерные антитела, CDR-привитые антитела, диатела, триатела, тетратела, минитела, нанотела (например, моновалентные нанотела, бивалентные нанотела и т.д.), малые модульные иммунофармацевтические средства (SMIP) и вариабельные домены IgNAR иммуноглобулинов акул, также охвачены выражением "антигенсвязывающий фрагмент", используемым в настоящем описании.
H
L
H
L
H
H
H
L
L
L
H
L
[0065] Антигенсвязывающий фрагмент антитела обычно включает по меньшей мере один вариабельный домен. Вариабельный домен может иметь любой размер или аминокислотный состав и обычно включает по меньшей мере одну CDR, которая примыкает или находится в рамке считывания с одной или более каркасными последовательностями. В антигенсвязывающих фрагментах, в которых V домен соединен с V доменом, V и V домены могут быть расположены относительно друг друга в любой подходящей конфигурации. Например, вариабельная область может быть димерной и содержать V-V, V-V или V-V димеры. В альтернативе антигенсвязывающий фрагмент антитела может содержать мономерный V или V домен.
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
L
L
H
L
H
L
H
L
H
H
L
H
H
H
L
H
H
L
L
H
L
[0066] В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий фрагмент антитела может содержать по меньшей мере один вариабельный домен, ковалентно связанный по меньшей мере с одним константным доменом. Неограничивающие, примерные конфигурации вариабельных и константных доменов, которые могут присутствовать в антигенсвязывающем фрагменте антитела настоящего изобретения, включают: (i) V-C1; (ii) V-C2; (iii) V-C3; (iv) V-C1-C2; (V) V-C1-C2-C3; (vi) V-C2-C3; (vii) V-C; (viii) V-C1; (ix) V-C2; (x) V-C3; (xi) V-C1-C2; (xii) V-C1-C2-C3; (xiii) V-C2-C3; и (xiv) V-C. В любой конфигурации вариабельных и константных доменов, включая любую из указанных выше примерных конфигураций, вариабельные и константные домены могут быть либо связаны друг с другом непосредственно, либо могут быть связаны через полноразмерную или неполную шарнирную или линкерную область. Шарнирная область может состоять по меньшей мере из 2 (например, 5, 10, 15, 20, 40, 60 или больше) аминокислот, что дает гибкую или полугибкую связь между сопряженными вариабельными и/или константными доменами в одной полипептидной молекуле, предпочтительно шарнирная область может состоять из 2-60 аминокислот, предпочтительно 5-50 или предпочтительно 10-40 аминокислот. Кроме того, антигенсвязывающий фрагмент антитела настоящего изобретения может включать гомодимер или гетеродимер (или другие мультимеры) с любой из конфигураций вариабельных и константных доменов, указанных выше, в нековалентной ассоциации друг с другом и/или с одним или более мономерными V или V доменами (например, через дисульфидную связь (связи)).
[0067] Как и в случае с полноразмерными молекулами антител, антигенсвязывающие фрагменты могут быть моноспецифичными или мультиспецифичными (например, биспецифичными). Мультиспецифичный антигенсвязывающий фрагмент антитела обычно включает по меньшей мере два различных вариабельных домена, где каждый вариабельный домен способен специфично связываться с отдельным антигеном или с определенным эпитопом на одном антигене. Любой мультиспецифичный формат антитела, включая примерные биспецифичные форматы антитела, раскрытые в настоящей заявке, может быть адаптирован для применения в рамках антигенсвязывающего фрагмента антитела против IL-4R при использовании стандартных способов, доступных в уровне техники.
[0068] Константная область антитела важна по отношению к способности антитела связывать комплемент и опосредовать клеточно-зависимую цитотоксичность. Таким образом, изотип антитела может быть выбран на основе того, желательно ли, чтобы антитело опосредовало цитотоксичность.
in vitro
in vivo
[0069] Термин "антитело человека", при использовании в настоящем описании, включает антитела, имеющие вариабельные и константные области, которые получены из человеческих зародышевых иммуноглобулиновых последовательностей. Антитела человека, представленные в изобретении, могут, тем не менее, включать аминокислотные остатки, не кодируемые человеческими зародышевыми иммуноглобулиновыми последовательностями (например, мутации, введенные с помощью случайного или сайт-специфического мутагенеза  или соматической мутации ), например, в CDR и, в частности, CDR3. Впрочем, термин "антитело человека", при использовании в настоящем описании, не должен включать антитела, в которых последовательности CDR, полученные из зародышевой линии млекопитающего другого вида, например мыши, были привиты на человеческие каркасные последовательности.
in vitro
in vivo
in vivo
H
L
H
L
[0070] Термин "рекомбинантное антитело человека", при использовании в настоящем описании, включает все человеческие антитела, которые получены, экспрессированы, созданы или выделены с помощью рекомбинантных средств, например, антитела, экспрессированные при использовании рекомбинантного вектора экспрессии, трансфицированного в клетку-хозяина (дополнительно описанные ниже), антитела, выделенные из рекомбинантной комбинаторной библиотеки человеческих антител (дополнительно описанные ниже), антитела, выделенные из животного (например, мыши), которое является трансгенным по человеческим генам иммуноглобулина (см. например, Taylor et al., (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295), или антитела полученные, экспрессированные, созданные или выделенные любым другим способом, который включает объединение последовательностей генов иммуноглобулина человека с другими последовательностями ДНК. Такие рекомбинантные человеческие антитела содержат вариабельные и константные области, которые получены из человеческих зародышевых иммуноглобулиновых последовательностей. Впрочем, в некоторых вариантах осуществления такие рекомбинантные человеческие антитела подвергают мутагенезу  (или, в случае использования животного, трансгенного по последовательностям Ig человека,  соматическому мутагенезу), и, таким образом, аминокислотные последовательности V и V областей рекомбинантных антител являются последовательностями, которые хотя и были получены из последовательностей человеческих зародышевых V и V и связаны с ними, могут не существовать в репертуаре человеческих зародышевых антител .
[0071] Человеческие антитела могут существовать в двух формах, которые связаны с гетерогенностью шарнирной области. В одной из форм молекула иммуноглобулина включает стабильную четырехцепочечную конструкцию массой приблизительно 150-160 кДа, в которой димеры удерживаются вместе дисульфидной связью между тяжелыми цепями. Во второй форме димеры не связаны межцепочечными дисульфидными связями, при этом образуется молекула массой приблизительно 75-80 кДа, состоящая из ковалентно связанных легкой и тяжелой цепей (полуантитело). Такие формы было чрезвычайно сложно разделить, даже после аффинной очистки.
H
H
[0072] Частота образования второй формы в различных интактных изотипах IgG обусловлена, без ограничения, структурными различиями, связанными с шарнирной областью изотипа антитела. Единственная аминокислотная замена в шарнирной области человеческого IgG4 может значительно уменьшить образование второй формы (Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105) до уровней, обычно наблюдаемых при использовании шарнира IgG1 человека. Настоящее изобретение охватывает антитела, имеющие одну или более мутаций в шарнирной, C2 или C3 области, которая может быть желательной, например, при получении, для повышения выхода требуемой формы антитела.
in situ
[0073] "Выделенное антитело", при использовании в настоящем описании, означает антитело, которое было идентифицировано и отделено и/или изолировано по меньшей мере от одного компонента его естественного окружения. Например, антитело, которое было отделено или удалено по меньшей мере от одного компонента организма, или из ткани или клетки, в которой антитело существует или вырабатывается в естественных условиях, является "выделенным антителом" в рамках настоящего изобретения. Выделенное антитело также включает антитело  в рекомбинантной клетке. Выделенные антитела являются антителами, которые были подвергнуты по меньшей мере одной стадии очистки или выделения. Согласно некоторым вариантам осуществления, выделенное антитело может по существу не содержать другого клеточного материала и/или химических соединений.
D
[0074] Термин "специфично связывает" или подобный означает, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент образуют комплекс с антигеном, который является относительно устойчивым в физиологических условиях. Методы определения, связывается ли антитело с антигеном специфично, известны в уровне техники и включают, например, равновесный диализ, поверхностный плазмонный резонанс и т.п. Например, антитело, которое "специфично связывает" IL-4R, при использовании в настоящем описании, включает антитела, которые связывают IL-4R или его часть с K меньше чем приблизительно 1000 нМ, меньше чем приблизительно 500 нМ, меньше чем приблизительно 300 нМ, меньше чем приблизительно 200 нМ, меньше чем приблизительно 100 нМ, меньше чем приблизительно 90 нМ, меньше чем приблизительно 80 нМ, меньше чем приблизительно 70 нМ, меньше чем приблизительно 60 нМ, меньше чем приблизительно 50 нМ, меньше чем приблизительно 40 нМ, меньше чем приблизительно 30 нМ, меньше чем приблизительно 20 нМ, меньше чем приблизительно 10 нМ, меньше чем приблизительно 5 нМ, меньше чем приблизительно 4 нМ, меньше чем приблизительно 3 нМ, меньше чем приблизительно 2 нМ, меньше чем приблизительно 1 нМ или меньше чем приблизительно 0,5 нМ, при измерении с помощью анализа на основе поверхностного плазмонного резонанса. Выделенное антитело, которое специфично связывает человеческий IL-4R, может, впрочем, обладать перекрестной реактивностью по отношению к другим антигенам, таким как молекулы IL-4R из других биологических видов (кроме человека).
H
L
[0075] Антитела против IL-4R, применимые в способах, представленных в настоящей заявке, могут включать одну или более аминокислотных замен, вставок и/или делеций (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 замен и/или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 вставок и/или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 делеций) в каркасных и/или CDR областях вариабельных доменов тяжелой и легкой цепи по сравнению с соответствующими зародышевыми последовательностями, из которых были получены антитела. Такие мутации могут быть с легкостью выявлены при сравнении аминокислотных последовательностей, раскрытых в настоящем описании, с зародышевыми последовательностями, доступными, например, в общих базах данных последовательностей антител. Настоящее изобретение включает способы, включающие применение антител и их антигенсвязывающих фрагментов, которые получены из любой аминокислотной последовательности, раскрытой в настоящем описании, где одна или более аминокислот в одной или более каркасных и/или CDR областей подвергнуты мутации с заменой на соответствующий остаток(и) зародышевой последовательности, из которой антитело было получено, или на соответствующий остаток(и) другой человеческой зародышевой последовательности, или подвергнуты консервативной аминокислотной замене на соответствующий зародышевый остаток(и) (такие изменения последовательности совокупно указаны в настоящей заявке как "зародышевые мутации"). Средний специалист в данной области, начиная с последовательностей вариабельных областей тяжелых и легких цепей, раскрытых в настоящей заявке, может легко получить многочисленные антитела и антигенсвязывающие фрагменты, которые включают одну или более индивидуальных зародышевых мутаций или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления все каркасные и/или CDR остатки в V и/или V доменах подвергнуты мутации с обратной заменой на остатки, присутствующие в исходной зародышевой последовательности, из которой было получено антитело. В других вариантах осуществления лишь некоторые остатки подвергнуты мутации с обратной заменой на остатки из исходной зародышевой последовательности, например, только мутированные остатки, присутствующие в пределах первых 8 аминокислот FR1 или в пределах последних 8 аминокислот FR4, или только мутированные остатки, присутствующие в CDR1, CDR2 или CDR3. В других вариантах осуществления один или более каркасных и/или CDR остатков подвергнуты мутации с заменой на соответствующий остаток(и) другой зародышевой последовательности (то есть зародышевой последовательности, которая отличается от зародышевый последовательности, из которой было первоначально получено антитело). Кроме того, антитела могут содержать любую комбинацию двух или более зародышевых мутаций в каркасных и/или CDR областях, например, где определенные индивидуальные остатки подвергнуты мутации с заменой на соответствующий остаток конкретной зародышевой последовательности, тогда как некоторые другие остатки, которые отличаются от исходной зародышевой последовательности, сохранены или подвергнуты мутации с заменой на соответствующий остаток другой зародышевой последовательности. После получения, антитела и антигенсвязывающие фрагменты, которые содержат одну или более зародышевых мутаций, могут быть легко проверены на наличие одного или более требуемых свойств, таких как повышенная специфичность связывания, увеличенная аффинность связывания, повышенные или улучшенные антагонистические или агонистические биологические свойства (в зависимости от обстоятельств), пониженная иммуногенность и т.д. Применение антител и антигенсвязывающих фрагментов, полученных таким общим способом, входит в объем настоящего изобретения.
[0076] Настоящее изобретение также включает способы, включающие применение антител против IL-4R, включающих варианты любой из аминокислотных последовательностей HCVR, LCVR и/или CDR, раскрытых в настоящей заявке, которые содержат одну или более консервативных замен. Например, настоящее изобретение включает применение антител против IL-4R, имеющих аминокислотные последовательности HCVR, LCVR и/или CDR, например, с 10 или меньше, 8 или меньше, 6 или меньше, 4 или меньше и т.д. консервативными аминокислотными заменами в сравнении с любой из раскрытых в настоящей заявке аминокислотных последовательностей HCVR, LCVR и/или CDR.
[0077] Термин "поверхностный плазмонный резонанс", при использовании в настоящем описании, относится к оптическому явлению, которое позволяет проводить анализ взаимодействий в реальном времени при обнаружении изменений концентраций белка в матрице биосенсора, например, при использовании системы BIAcore™ (Biacore Life Sciences, подразделение GE Healthcare, Piscataway, NJ).
D
[0078] Термин "K", при использовании в настоящем описании, относится к равновесной константе диссоциации конкретного взаимодействия антигена-антитела.
[0079] Термин "эпитоп" относится к антигенной детерминанте, которая взаимодействует со специфическим антигенсвязывающим сайтом в вариабельной области молекулы антитела, который известен как паратоп. Один антиген может иметь больше одного эпитопа. Таким образом, различные антитела могут связываться с различными областями на антигене и могут производить различные биологические эффекты. Эпитопы могут быть конформационными или линейными. Конформационный эпитоп образуют пространственно сближенные аминокислоты из различных сегментов линейной полипептидной цепи. Линейный эпитоп формируют смежные аминокислотные остатки в полипептидной цепи. При некоторых обстоятельствах эпитоп на антигене может включать сахаридные группы, фосфорильные группы или сульфонильные группы.
[0080] Согласно некоторым примерам осуществления настоящего изобретения, антагонист IL-4R является антителом против IL-4Rα или его антигенсвязывающим фрагментом, включающим вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), вариабельную область легкой цепи (LCVR) и/или определяющие комплементарность области (CDR), включающие любую из аминокислотных последовательностей антител против IL-4R, как представлено в патентах США 7,608,693 и 7,605,237. В некоторых примерах осуществления антитело против IL-4Rα или его антигенсвязывающий фрагмент, которые могут использоваться в рамках способов настоящего изобретения, включают определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR) вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), включающие аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, и определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR) вариабельной области легкой цепи (LCVR), включающие аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2. Согласно некоторым вариантам осуществления антитело против IL-4Rα или его антигенсвязывающий фрагмент включают три области HCDR (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три области LCDR (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), где HCDR1 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3; HCDR2 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4; HCDR3 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5; LCDR1 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6; LCDR2 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:7; и LCDR3 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8. В других вариантах осуществления антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент включает HCVR, включающую SEQ ID NO:1, и LCVR, включающую SEQ ID NO:2. Согласно некоторым примерам осуществления способы настоящего изобретения включают применение антитела против IL-4Rα, указанного и известного в уровне техники как дупилумаб, или его биоэквивалента.
in vivo
max
[0081] Термин "биоэквивалент", при использовании в настоящем описании, относится к молекуле, обладающей аналогичной биодоступностью (уровнем и степенью доступности) после введения в такой же молярной дозе и в подобных условиях (например, при таком же пути введения), в результате чего можно ожидать, что эффект, в отношении эффективности и безопасности, будет по существу таким же, что и у сопоставляемой молекулы. Две фармацевтических композиции, включающие антагонист IL-4R, являются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, что означает то, что они содержат одинаковое количество активного вещества (например, антагониста IL-4R), в такой же лекарственной форме, предназначенной для такого же пути введения, и соответствуют тем же или сопоставимым стандартам. Биоэквивалентность может быть определена, например, в исследовании, в котором сравнивают фармакокинетический параметр двух указанных композиций. Параметры, обычно используемые в исследованиях биоэквивалентности, включают пиковую концентрацию в плазме (C) и площадь под кривой временной зависимости концентрации лекарственного средства в плазме (AUC).
[0082] Другие антитела против IL-4Rα, которые могут применяться в рамках способов настоящего изобретения, включают, например, антитело, указанное и известное в уровне техники как AMG317 (Corren et al., 2010, Am J Respir Crit Care Med., 181(8):788-796), или любое из антител против IL-4Rα, представленных в патенте США 7,186,809 или патенте США 8,092,804.
[0083] Антитела против IL-4Rα, применяемые в рамках способов настоящего изобретения, могут иметь pH-зависимые связывающие характеристики. Например, антитело против IL-4Rα для применения в способах настоящего изобретения может демонстрировать уменьшенное связывание с IL-4Rα при кислотном pH по сравнению с нейтральным pH. В альтернативе, антитело против IL-4Rα изобретения может демонстрировать увеличенное связывание со своим антигеном при кислотном pH по сравнению с нейтральным pH. Выражение "кислотный pH" включает значения рН ниже приблизительно 6,2, например, приблизительно 6,0, 5,95, 5,9, 5,85, 5,8, 5,75, 5,7, 5,65, 5,6, 5,55, 5,5, 5,45, 5,4, 5,35, 5,3, 5,25, 5,2, 5,15, 5,1, 5,05, 5,0 или ниже. При использовании в настоящем описании, выражение "нейтральный pH" означает pH от приблизительно 7,0 до приблизительно 7,4. Выражение "нейтральный pH" включает значения рН приблизительно 7,0, 7,05, 7,1, 7,15, 7,2, 7,25, 7,3, 7,35 и 7,4.
D
D
D
D
[0084] В некоторых случаях, "уменьшенное связывание с IL-4Rα при кислотном pH по сравнению с нейтральным pH" выражено исходя из отношения значения K антитела, связывающегося с IL-4Rα при кислотном pH, к значению K антитела, связывающегося с IL-4Rα при нейтральном pH (или наоборот). Например, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент можно рассматривать как демонстрирующие "уменьшенное связывание с IL-4Rα при кислотном pH по сравнению с нейтральным pH" в рамках настоящего изобретения, если антитело или его антигенсвязывающий фрагмент демонстрируют отношение K в кислотной/нейтральной среде приблизительно 3,0 или больше. В некоторых примерах осуществления отношение K в кислотной/нейтральной среде для антитела или антигенсвязывающего фрагмента настоящего изобретения может составлять приблизительно 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10,0, 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5, 14,0, 14,5, 15,0, 20,0, 25,0, 30,0, 40,0, 50,0, 60,0, 70,0, 100,0 или больше.
[0085] Антитела с pH-зависимыми связывающими характеристиками могут быть получены, например, путем скрининга популяции антител на наличие уменьшенного (или увеличенного) связывания со специфическим антигеном при кислотном pH по сравнению с нейтральным pH. Дополнительно, модификации антигенсвязывающего домена на уровне аминокислот могут приводить к получению антител с pH-зависимыми характеристиками. Например, при замене одной или более аминокислот антигенсвязывающего домена (например, в CDR) остатком гистидина может быть получено антитело с уменьшенным связыванием антигена при кислотном pH по сравнению с нейтральным pH. При использовании в настоящем описании, выражение "кислотный pH" означает pH 6,0 или ниже.
Фармацевтические композиции
[0086] Настоящее изобретение включает способы, которые включают введение антагониста IL-4R пациенту, где антагонист IL-4R содержится в фармацевтической композиции. Фармацевтические композиции, представленные в изобретении, изготавливают с подходящими носителями, вспомогательными веществами и другими средствами, которые обеспечивают подходящий перенос, доставку, переносимость и т.п. Множество подходящих составов можно найти в справочнике, известном всем химикам-фармацевтам: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Эти составы включают, например, порошки, пасты, мази, желе, воска, масла, липиды, содержащие липид (катионный или анионный) везикулы (такие как LIPOFECTIN™), ДНК-конъюгаты, безводные абсорбирующие пасты, эмульсии "масло в воде" и "вода в масле", эмульсии карбовакс (полиэтиленгликоли с различной молекулярной массой), полутвердые гели и полутвердые смеси, содержащие карбовакс. См. также Powell et al., "Compendium of excipients for parenteral formulations", PDA (1998) J. Pharm. Sci. Technol., 52:238-311.
[0087] Доза антитела, вводимого пациенту, может изменяться в зависимости от возраста и веса пациента, симптомов, состояний, пути введения и т.п. Предпочтительную дозу обычно вычисляют в соответствии с массой тела или площадью поверхности тела. В зависимости от тяжести состояния может быть скорректирована частота и продолжительность терапии. Эффективные дозы и схемы введения фармацевтических композиций, включающих антитела против IL-4R, могут быть определены опытным путем; например, изменение состояния пациента можно отслеживать при периодическом обследовании и в зависимости от этого корректировать дозу. Кроме того, межвидовой перевод дозировок может быть выполнен при использовании известных методов (например, Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351).
[0088] Различные системы доставки известны и могут использоваться для введения фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R, включающие введение в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы, рекомбинантные клетки, способные экспрессировать мутантные вирусы, рецептор-опосредованный эндоцитоз (см., например, Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432). Способы введения включают, без ограничения перечисленными, внутрикожный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутривенный, подкожный, интраназальный, внутритрахеальный, перидуральный и пероральный пути. Композицию можно вводить любым удобным путем, например, инфузией или болюсной инъекцией, посредством абсорбции через эпителиальные или слизисто-кожные выстилки (например, слизистую оболочку ротовой полости, слизистую оболочку прямой кишки и кишечника и т.д.), и можно вводить вместе с другими биологически активными средствами.
[0089] Фармацевтическую композицию изобретения можно доставлять подкожно или внутривенно при помощи стандартной иглы и шприца. Кроме того, в отношении подкожной доставки, шприц-ручка может легко применяться при доставке фармацевтической композиции. Такая шприц-ручка, в том числе автоинъекторная шприц-ручка, может быть многоразового или одноразового применения. В шприц-ручке многоразового применения обычно используется сменный картридж, который содержит фармацевтическую композицию. После полного введения всей фармацевтической композицией в картридже, пустой картридж можно выбросить и заменить новым картриджем, который содержит фармацевтическую композицию. Шприц-ручку можно затем многократно использовать. В одноразовой шприц-ручке сменный картридж отсутствует. Вместо этого одноразовая шприц-ручка поставляется предварительно заполненной фармацевтической композицией, которая содержится в резервуаре внутри шприц-ручки. После того как фармацевтическая композиция в резервуаре кончается, все устройство выбрасывают.
[0090] Множество шприц-ручек и автоинъекторных устройств многоразового применения могут применяться при подкожной доставке фармацевтической композиции. Примеры включают, без ограничения, AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), ручку DISETRONIC™ (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland), ручку HUMALOG MIX 75/25™, ручку HUMALOG™, ручку HUMALIN 70/30™ (Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II и III (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), ручку BD™ (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ и OPTICLIK™ (sanofi-aventis, Frankfurt, Germany), и это лишь немногие из них. Примеры одноразовых шприц-ручек, которые могут применяться при подкожной доставке фармацевтической композиции настоящего изобретения, включают, без ограничения, ручку SOLOSTAR™ (Sanofi-Aventis), FLEXPEN™ (Novo Nordisk) и KWIKPEN™ (Eli Lilly), автоинъектор SURECLICK™ (Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLET™ (Haselmeier, Stuttgart, Germany), EPIPEN (Dey, L.P.) и ручку HUMIRA™ (Abbott Labs, Abbott Park IL), и это также лишь немногие из них.
[0091] В случае прямого введения в пазухи, фармацевтические композиции, содержащие антагонисты IL-4R, можно вводить при использовании, например, микрокатетера (например, эндоскопа и микрокатетера), аэрозольного генератора, дозатора порошка, небулайзера или ингалятора.
[0092] В некоторых ситуациях фармацевтическую композицию можно доставлять в системе с контролируемым высвобождением. В одном варианте осуществления может использоваться насос (см. Langer, выше; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201). В другом варианте осуществления могут использоваться полимерные материалы; см., Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida. В еще одном варианте осуществления система с контролируемым высвобождением может быть помещена вблизи от мишени композиции, что требует введения лишь некоторой части системной дозы (см., например, Goodson, 1984, в Medical Applications of Controlled Release, выше, том 2, стр. 115-138). Другие системы с контролируемым высвобождением обсуждаются в обзоре Langer, 1990, Science 249:1527-1533.
[0093] Препараты для инъекций могут включать лекарственные формы для внутривенных, подкожных, внутрикожных и внутримышечных инъекций, капельного вливания и т.д. Эти препараты для инъекций могут быть изготовлены известными методами. Например, препараты для инъекций могут быть изготовлены, например, посредством растворения, суспендирования или эмульгирования антитела или его соли, описанных выше, в стерильной водной среде или масляной среде, стандартно используемых для инъекций. В качестве водной среды для инъекций применяют, например, физиологический солевой раствор, изотонический раствор, содержащий глюкозу и другие вспомогательные вещества, и т.д., который может использоваться в комбинации с соответствующим солюбилизатором, таким как спирт (например, этанол), полиспирт (например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль), неионное поверхностно-активное вещество [например, полисорбат 80, HCO-50 (аддукт полиоксиэтилена (50 моль) с гидрогенизированным касторовым маслом)] и т.д. В качестве масляной среды используют, например, кунжутное масло, соевое масло и т.д., которое может использоваться в комбинации с солюбилизатором, таким как бензилбензоат, бензиловый спирт и т.д. Препаратом для инъекций, изготовленным таким образом, предпочтительно заполняют подходящую ампулу.
[0094] Предпочтительно фармацевтические композиции для перорального или парентерального применения, описанные выше, изготавливают в виде лекарственных форм с единичной дозой, подходящих для регулирования дозы активных компонентов. Такие лекарственные формы с единичной дозой включают, например, таблетки, пилюли, капсулы, препараты для инъекций (ампулы), суппозитории и т.д.
Дозировка
[0095] Количество антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R или его антигенсвязывающего фрагмента), вводимое субъекту согласно способам, представленным в настоящей заявке, является, как правило, терапевтически эффективным количеством. При использовании в настоящем описании, фраза "терапевтически эффективное количество" означает дозу антагониста IL-4R, которое приводит к обнаружимому улучшению одного или более симптомов, связанных с полипами носа, или дозу антагониста IL-4R, которая ингибирует, предотвращает, уменьшает или задерживает прогрессию полипов носа или состояния, связанного с полипами носа. В случае антитела против IL-4R, терапевтически эффективное количество может составлять от приблизительно 0,05 мг до приблизительно 600 мг, например, приблизительно 0,05 мг, приблизительно 0.1 мг, приблизительно 1,0 мг, приблизительно 1,5 мг, приблизительно 2,0 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 70 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 90 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 110 мг, приблизительно 120 мг, приблизительно 130 мг, приблизительно 140 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 160 мг, приблизительно 170 мг, приблизительно 180 мг, приблизительно 190 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 210 мг, приблизительно 220 мг, приблизительно 230 мг, приблизительно 240 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 260 мг, приблизительно 270 мг, приблизительно 280 мг, приблизительно 290 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 310 мг, приблизительно 320 мг, приблизительно 330 мг, приблизительно 340 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 360 мг, приблизительно 370 мг, приблизительно 380 мг, приблизительно 390 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 410 мг, приблизительно 420 мг, приблизительно 430 мг, приблизительно 440 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 460 мг, приблизительно 470 мг, приблизительно 480 мг, приблизительно 490 мг, приблизительно 500 мг, приблизительно 510 мг, приблизительно 520 мг, приблизительно 530 мг, приблизительно 540 мг, приблизительно 550 мг, приблизительно 560 мг, приблизительно 570 мг, приблизительно 580 мг, приблизительно 590 мг или приблизительно 600 мг антитела против IL-4R или антигенсвязывающего фрагмента.
[0096] Количество антагониста IL-4R, содержащегося в индивидуальных дозах, может быть выражено в миллиграммах антитела на килограмм массы тела пациента (то есть мг/кг). Например, антагонист IL-4R можно вводить пациенту в дозе от приблизительно 0,0001 до приблизительно 10 мг/кг массы тела пациента.
Комбинированные терапии
[0097] Способы изобретения, согласно некоторым вариантам осуществления, включают введение субъекту одного или более дополнительных терапевтических средств в комбинации с антагонистом IL-4R. При использовании в настоящем описании, выражение "в комбинации с" означает, что дополнительные терапевтические средства вводят до, после или параллельно с фармацевтической композицией, включающей антагонист IL-4R. Например, при введении "до" фармацевтической композиции, включающей антагонист IL-4R, дополнительное терапевтическое средство можно вводить за приблизительно 72 часа, приблизительно 60 часов, приблизительно 48 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 24 часа, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 4 часа, приблизительно 2 часа, приблизительно 1 час, приблизительно 30 минут, приблизительно 15 минут или за приблизительно 10 минут до введения фармацевтической композиции, включающей антагонист IL-4R. При введении "после" фармацевтической композиции, включающей антагонист IL-4R, дополнительное терапевтическое средство можно вводить через приблизительно 10 минут, приблизительно 15 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 1 час, приблизительно 2 часа, приблизительно 4 часа, приблизительно 6 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 24 часа, приблизительно 36 часов, приблизительно 48 часов, приблизительно 60 часов или через приблизительно 72 часа после введения фармацевтической композиции, включающей антагонист IL-4R. Введение "параллельно" с фармацевтической композицией, включающей антагонист IL-4R, подразумевает, что дополнительное терапевтическое средство вводят субъекту в отдельной лекарственной форме в пределах менее чем 5 минут (до, после или в то же время) от введения фармацевтической композиции, включающей антагонист IL-4R, или вводят субъекту в виде одной комбинированной лекарственной формы, включающей и дополнительное терапевтическое средство, и антагонист IL-4R.
2

[0098] Дополнительное терапевтическое средство может быть, например, другим антагонистом IL-4R, антагонистом IL-1 (включая, например, антагонист IL-1, как изложено в патенте США 6,927,044), антагонистом IL-6, антагонистом IL-6R (включая, например, антитело против IL-6Р, как изложено в патенте США 7,582,298), антагонистом IL-13, антагонистом ФНО, антагонистом IL-8, антагонистом IL-9, антагонистом IL-17, антагонистом IL-5, антагонистом IgE, антагонистом CD48, антибиотиком (например, доксициклином), противогрибковым средством, лейкотриеном, антигистаминным средством, α-адреномиметиком, муколитиком, НПВС, бета-агонистом длительного действия (например, салметеролом или формотеролом), бета-2-агонистом кратковременного действия, стероидом (например, пероральным стероидом), кортикостероидом, таким как интраназальный кортикостероид (например, мометазона фуроат (МФНС; например, Назонекс)), или ингаляционным кортикостероидом (например, флутиказоном или будесонидом), аллергенной иммунотерапией или их комбинациями. Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию, включающую антагонист IL-4R, вводят в комбинации с комбинацией, включающей бета2-агонист длительного действия и ингаляционный кортикостероид (например, флутиказон+салметерол [например, Адваир (GlaxoSmithKline)]; или будесонид+формотерол [например, Симбикорт (Astra Zeneca))]).
[0099] В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят субъекту после хирургического вмешательства по поводу лечения полипоза носа.
Схемы введения
[00100] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, многократные дозы антагониста IL-4R можно вводить субъекту в течение определенного периода времени. Такие способы включают, например, последовательное введение субъекту многократных доз антагониста IL-4R. При использовании в настоящем описании, "последовательное введение" означает, что каждую дозу антагониста IL-4R вводят субъекту в различные моменты времени, например, в различные дни, разделенные заданным интервалом (например, часами, днями, неделями или месяцами). Настоящее изобретение включает способы, которые включают последовательное введение пациенту одну начальную дозу антагониста IL-4R с последующим введением одной или более вторичных доз антагониста IL-4R и, необязательно, с последующим введением одной или более третичных доз антагониста IL-4R.
[00101] Термины "начальная доза", "вторичная доза" и "третичная доза" относятся к временной последовательности введения антагониста IL-4R. Таким образом, "начальная доза" является дозой, которую вводят в начале схемы лечения (также ее называют "исходной дозой"); "вторичные дозы" являются дозами, которые вводят после начальной дозы; и "третичные дозы" являются дозами, которые вводят после вторичных доз. Начальные, вторичные и третичные дозы могут содержать одинаковое количество антагониста IL-4R, но обычно могут отличаться друг от друга по частоте введения. Впрочем, в некоторых вариантах осуществления, количество антагониста IL-4R, содержащегося в начальной, вторичной и/или третичной дозах, различается (например, его увеличивают или снижают, при необходимости) в ходе лечения.
[00102] В одном примере осуществления каждую вторичную и/или третичную дозу вводят через 1-14 (например, через 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 1 1, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½ или больше) недель после непосредственно предшествующей дозы. Фраза "непосредственно предшествующая доза", при использовании в настоящем описании, означает, в последовательности многократных введений, дозу антагониста IL-4R, которую вводят пациенту перед введением ближайшей последующей дозы в последовательности, без введения промежуточных доз.
[00103] Такие способы могут включать введение пациенту любого количества вторичных и/или третичных доз антагониста IL-4R. Например, в некоторых вариантах осуществления пациенту вводят только одну вторичную дозу. В других вариантах осуществления пациенту вводят две или более (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или больше) вторичных доз. Аналогично, в некоторых вариантах осуществления пациенту вводят только одну третичную дозу. В других вариантах осуществления пациенту вводят две или более (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или больше) третичных доз.
[00104] В вариантах осуществления, включающих многократные вторичные дозы, каждую вторичную дозу можно вводить с такой же частотой, что и другие вторичные дозы. Например, каждую вторичную дозу можно вводить пациенту через 1-2 недели после непосредственно предшествующей дозы. Аналогичным образом, в вариантах осуществления, включающих многократные третичные дозы, каждую третичную дозу можно вводить с такой же частотой, что и другие третичные дозы. Например, каждую третичную дозу можно вводить пациенту через 2-4 недели после непосредственно предшествующей дозы. В альтернативе, частота, с которой пациенту вводят вторичные и/или третичные дозы, в ходе лечения может изменяться. Частоту введения в ходе лечения также может корректировать врач в зависимости от потребностей индивидуального пациента после клинического обследования.
[00105] В определенных вариантах осуществления начальная доза (например, "насыщающая доза") является более высокой, чем вторичная и/или третичная дозы. Например, начальная доза может быть насыщающей дозой, которая в 1,5, 2, 2,5, 3 или более раз превышает вторичную дозу.
Группы лечения
[00106] Способы, представленные в изобретении, включают введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтической композиции, включающей антагонист IL-4R. При использовании в настоящем описании, выражение "субъект, нуждающийся в этом" означает человека или не относящееся к человеку животное, у которых проявляется один или более симптомов или признаков полипоза носа, или хронические симптомы синусита. Например, субъект, нуждающийся в этом, имеет билатеральные полипы носа и оценку полипов носа по меньшей мере 5 из максимальных 8 для обеих ноздрей, по меньшей мере с оценкой 2 для каждой ноздри. В некоторых вариантах осуществления полипы находятся в средней части носового хода. В некоторых вариантах осуществления наличие носовых полипов подтверждено с помощью эндоскопии. В некоторых вариантах осуществления субъект также имеет билатеральное заболевание слизистой, которое подтверждено с помощью такого метода как КТ-сканирование. При использовании в настоящем описании, "билатеральное заболевание слизистой" является инфекцией слизистой оболочки полостей пазух, например, верхнечелюстных пазух. В некоторых вариантах осуществления полипоз носа (например, оценка полипов носа по меньшей мере 5 из максимальных 8 для обеих ноздрей, по меньшей мере с оценкой 2 для каждой ноздри) сохраняется даже после применения схемы лечения ингаляционными кортикостероидами (ИНКС), в которой, например, ИНКС применяли в течение по меньшей мере 6 недель, по меньшей мере 7 недель, по меньшей мере 8 недель или дольше.
[00107] В некоторых вариантах осуществления субъект, нуждающийся в этом, имеет переднее и/или заднее стекание слизисто-гнойного отделяемого, обструкцию носовых ходов и сниженное обоняние. В некоторых вариантах осуществления субъект, нуждающийся в этом, имел симптомы полипоза носа в течение 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель или дольше. В других вариантах осуществления субъект получал предыдущее лечение, например, с применением интраназального кортикостероида (например, МФНС), в течение по меньшей мере 4 недель, по меньшей мере 5 недель, по меньшей мере 6 недель, по меньшей мере 7 недель, по меньшей мере 8 недель, по меньшей мере 9 недель, по меньшей мере 10 недель или дольше, до лечения антагонистом IL-4R. В некоторых вариантах осуществления субъект продолжит прием ИНКС при лечении антагонистом IL-4R. В других вариантах осуществления субъект прекращает прием ИНКС перед лечением антагонистом IL-4R, или субъект прекращает лечение ИНКС, если применение антагониста IL-4R эффективно при лечении полипоза носа. В некоторых вариантах осуществления субъект принимает постепенно снижаемую дозу ИНКС перед полным прекращением лечения.
[00108] Субъекту, нуждающемуся в этом, может быть также поставлен диагноз полипоза носа на основе одного или более следующего: (a) Оценка в тесте на исход болезней носа и околоносовых пазух из 22 пунктов (SNOT-22); (b) оцениваемая субъектом заложенность/обструкция носа, передняя ринорея, задняя ринорея и потеря обоняния; (c) количество ночных пробуждений; (d) оценка по Визуальной аналоговой шкале (VAS) для анализа оцениваемой пациентом тяжести симптомов риносинусита; (e) оценка по опроснику контроля над астмой из пяти пунктов (ACQ5) у больных астмой; (f) Пиковая скорость носового вдоха (NPIF); (g) тест на чувствительность к запахам (тест определения запахов Университета Пенсильвании (UPSIT); (h) физиологические параметры, например, измеряемые с помощью назальной эндоскопии и КТ-сканирования; (i) оценка по шкале Лунда-Маккея; и (k) Трехмерное объемное измерение верхнечелюстной пазухи.
[00109] Например, в некоторых вариантах осуществления, "субъект, нуждающийся в этом" является пациентом с хроническими симптомами синусита, которые являются наличием по меньшей мере двух следующих симптомов: блокада/обструкция/заложенность носа или выделения из носа (переднее/заднее стекание отделяемого из носовой полости); лицевая боль/давление; и снижение или потеря чувствительности к запахам.
[00110] В некоторых вариантах осуществления "субъект, нуждающийся в этом" является пациентом с оценкой SNOT-22 больше чем приблизительно 7, больше чем приблизительно 10, больше чем приблизительно 15, больше чем приблизительно 20, больше чем приблизительно 25, больше чем приблизительно 30, больше чем приблизительно 35, больше чем приблизительно 40, больше чем приблизительно 45 или больше чем приблизительно 50. "Субъект, нуждающийся в этом" может быть также пациентом, который демонстрирует оценку по шкале Лунда-Маккея больше чем приблизительно 4, больше чем приблизительно 5, больше чем приблизительно 6, больше чем приблизительно 7, больше чем приблизительно 8, больше чем приблизительно 9, больше чем приблизительно 10, больше чем приблизительно 11, больше чем приблизительно 12 или больше чем приблизительно 13.
[00111] В связанном варианте осуществления "субъект, нуждающийся в этом" может быть субъектом, которому до применения антагониста IL-4R было назначено, или который применяет в настоящее время, другое лечение, "фоновая терапия". Фоновая терапия может быть, например, интраназальным кортикостероидом (ИНКС или ИКС), таким как назальный спрей мометазона фуроата (МФНС; Назонекс). В некоторых вариантах осуществления "субъект нуждающ в этом" является больным астмой, которому до применения антагониста IL-4R, было назначено, или который применяет в настоящее время, ИНКС в комбинации с длительно действующим агонистом бета2-адренергических рецепторов (БАДД). Примеры терапии ИНКС/БАДД включают комбинированную терапию флутиказоном/салметеролом и комбинированную терапию будесонидом/формотеролом. В некоторых вариантах осуществления фоновой терапией является назальное введение раствора соли, местное применение антиконгестанта, местное применение анестетика, антагониста лейкотриенов или системного антигистаминного средства. В некоторых вариантах осуществления "субъект, нуждающийся в этом" продолжает фоновую терапию после применения антагониста IL-4R, а в других вариантах осуществления субъект, нуждающийся в этом, прекращает применение фоновой терапии (например, сразу или постепенно) перед применением антагониста IL-4R.
ПРИМЕРЫ
[00112] Следующие примеры предложены для предоставления средним специалистам полного раскрытия и описания того, как можно осуществить и применить способы и композиции, представленные в изобретении, и не должны ограничивать объем того, что авторы настоящего изобретения рассматривают в качестве своего изобретения. Были предприняты усилия по обеспечению точности в отношении используемых чисел (например, величин, температуры и т.д.), однако следует учитывать некоторые экспериментальные ошибки и отклонения. Если не указано иное, части являются частями по весу, молекулярная масса является средней молекулярной массой, температура указана в градусах Цельсия, и давление равно или приблизительно равно атмосферному.
Пример 1:
Клиническое испытание вводимого подкожно антитела против IL-4R (mAb1) у больных персистирующей умеренной-тяжелой эозинофильной астмой, включая больных астмой с хроническим гиперпластическим эозинофильным синуситом
A.
Цели и краткий обзор исследования
[00113] Рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование в параллельных группах проводили с подкожным введением один раз в неделю либо 300 мг дупилумаба ("mAb1"), либо плацебо в течение 12 недель пациентам с персистирующей умеренной - тяжелой эозинофильной астмой, которая являлась частично контролируемой/неконтролируемой посредством терапии ингаляционными кортикостероидами (ИКС) и бета2-агонистами длительного действия (БАДД). Дупилумаб представляет собой антитело против IL-4R, имеющее вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO:1 и вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO:2. Дупилумаб описан в US 7,608,693.
[00114] Основная цель исследования состояла в изучении эффектов mAb1, вводимого подкожно, раз в неделю, в течение 12 недель, по сравнению с плацебо в отношении снижения частоты развития обострений астмы у пациентов с персистирующей умеренной - тяжелой эозинофильной астмой. Дополнительные цели исследования состояли в оценке безопасности и переносимости mAb1, вводимого подкожно, раз в неделю, в течение 12 недель, у пациентов с персистирующей умеренной - тяжелой эозинофильной астмой, и в оценке концентрации mAb1 в сыворотке после подкожного введения, раз в неделю, в течение 12 недель, у пациентов с персистирующей умеренной - тяжелой эозинофильной астмой.
[00115] Перед скринингом пациенты должны были постоянно принимать любую из следующих доз и композиций комбинированной терапии ИКС/БАДД (также называемой "фоновой терапией") в течение по меньшей мере 1 месяца:
Комбинированная терапия флутиказоном/салметеролом
- Advair Diskus - ингалятор сухого порошка (DPI): 250/50 μг два раза в день или 500/50 μг два раза в день; или
- Advair HFA - дозирующий ингалятор (MDI): 230/42 μг два раза в день или 460/42 μг два раза в день; или
Комбинированная терапия будесонидом/формотеролом (Симбикорт 160/9 μг два раза в день или 320/9 μг два раза в день); или
Комбинированная терапия мометазоном/формотеролом (Дулера 200/10 μг два раза в день или 400/10 μг два раза в день)
[00116] Пациентов, принимавших будесонид/формотерол или мометазон/формотерол, переводили на эквивалентную дозу флутиказона/салметерола при рандомизации (День 1), а пациенты, которые принимали флутиказон/салметерол, продолжали принимать то же в качестве фоновой терапии.
[00117] Пациентов, которые удовлетворяли критериям включения и исключения (см. ниже), рандомизировали в группу с одной из следующих терапий: 300 мг mAb1, вводимое подкожно, раз в неделю, в течение 12 недель; или плацебо, вводимое подкожно, раз в неделю, в течение 12 недель.
[00118] Исследование включало 2-недельный период скрининга, 12-недельный период лечения, включающий стабильную фазу 4-недельной фоновой терапии, и 8-недельную фоновую терапию фазы отмены после рандомизации, сопровождаемую 8-недельным периодом наблюдения после лечения.
Алгоритм отмены фоновой терапии (ИКС/БАДД):
[00119] Пациенты оставались на фоновой терапии флутиказоном/салметеролом, два раза в день, в течение 4 недель после начала дополнительной терапии или лечения 300 мг mAb1 (или плацебо). Через 4 недели после рандомизации, пациентов переводили с комбинированной терапии флутиказоном/салметеролом два раза в день на эквивалентную дозу ИКС монотерапии флутиказоном (включающей либо Flovent Diskus-DPI композицию, 250 μг или 500 μг два раза в день; или Flovent HFA-MDI композицию, 220 μг или 440 μг два раза в день). Компонент БАДД (то есть салметерол) отменяли. При последующих посещениях, начиная с недели 6, дозу флутиказона понижали приблизительно на 50%, при условии, что пациент не соответствовал ни одному из критериев обострения астмы (как определено ниже). Если обострения астмы не возникали, отмену ИКС проводили согласно следующей схеме приема:
Стабильная фаза фоновой терапии
Фаза отмены фоновой терапии
Неделя 4
Неделя 6
Неделя 7
Неделя 8
Неделя 9
Флутиказон/салметерол (DPI): 250/50 μг два раза в день
Флутиказон (DPI): 250 μг два раза в день
100 μг два раза в день
50 μг два раза в день
0 μг два раза в день
0 μг два раза в день
Флутиказон/салметерол (DPI): 500/50 μг два раза в день
Флутиказон (DPI): 500 μг два раза в день
250 μг два раза в день
100 μг два раза в день
50 μг два раза в день
0 μг два раза в день
Флутиказон/салметерол (MDI): 230/42 μг два раза в день
Флутиказон (MDI): 220 μг два раза в день
110 μг два раза в день
44 μг два раза в день
0 μг два раза в день
0 μг два раза в день
Флутиказон/салметерол (MDI): 460/42 μг два раза в день
Флутиказон (MDI): 440 μг два раза в день
220 μг два раза в день
110 μг два раза в день
44 μг два раза в день
0 μг два раза в день
[00120] После завершения 12 недель лечения с применением исследуемого продукта (или после преждевременного прекращения), пациентов переводили на их исходную дозу флутиказона/салметерола, будесонида/формотерола или мометазона/формотерола (доза на начало участия в исследовании) и альбутерола или левалбутерола, при необходимости контроля их симптомов в течение еще 8 недель после прекращения приема исследуемых лекарственных препаратов перед заключительной оценкой безопасности.
[00121] Схема протокола исследования приведена на Фигуре 1.
[00122] Взрослых пациентов включали в исследование исходя из следующих критериев: (1) поставленный врачом диагноз персиситирующей астмы на протяжение по меньшей мере ≥12 месяцев, основанный на руководстве Глобальной инициативы по бронхиальной астме (GINA) 2009, с вероятным эозинофильным воспалением дыхательных путей; и (2) астма поддается частичному контролю или не поддается контролю с применением комбинированной терапии ингаляционными кортикостероидами/бета-агонистами длительного действия в соответствии со следующими критериями: (i) постоянная доза либо комбинированной терапии флутиказоном/салметеролом (DPI композиция: 250/50 μг два раза в день или 500/50 μг два раза в день, или MDI композиция: 230/42 μг два раза в день или 460/42 μг два раза в день), либо комбинированной терапии будесонидом/формотеролом (160/9 μг два раза в день или 320/9 μг два раза в день), либо комбинированной терапии мометазоном/формотеролом (200/10 μг два раза в день или 400/10 μг два раза в день) в течение по меньшей мере 1 месяца до скрининга; (ii) эозинофилы крови ≥300 клеток/μл или эозинофилы мокроты ≥3% в ходе фазы скрининга; (iii) оценка по Опроснику контроля астмы (вариант с 5 вопросами, ACQ, Juniper) ≥1,5 и <3,0 при скрининге; (iv) ОФВ1 ≥50% от расчетного нормального значения в ходе фазы скрининга (максимум 3 попытки) и в день рандомизации до приема первой дозы (максимум 3 попытки); (v) имел в течение 2 лет до скрининга или лечения одним или более системными (пероральными и/или парентеральными) стероидами приступы с ухудшением астмы или помещение в стационар, или приход работников скорой медицинской помощи в связи с ухудшением астмы; и (vi) зарегистрированный случай обратимости в течение 12 месяцев после скрининга, который удовлетворяет критерию - по меньшей мере 12% и 200 мл в ОФВ1 после приема от 200 μг до 400 μг (2-4 ингаляции) альбутерола в ходе фазы скрининга (максимум 3 попытки), или зарегистрированный случай положительной провокации метахолином (PD20 метахолина <8 мг) в течение 12 месяцев до скрининга. Пациенты с умеренной - тяжелой астмой, которая поддается частичному контролю или не поддается контролю умеренными - высокими дозами комбинированной терапии ингаляционными кортикостероидами и бета-агонистами длительного действия (Адваир, Симбикорт или Дулера) и с содержанием эозинофилов в крови, больше или равным 300 клеток в микролитре, или эозинофилов в мокроте, больше или равным 3% в ходе фазы скрининга, были включены в исследование.
[00123] Пациенты, которые удовлетворяли всем критериям включения, участвовали в скрининге по следующим критериям исключения: (1) пациенты младше 18 лет или старше 65 лет; (2) клинически значимые отклонения от нормы в результатах лабораторных анализов, которые могут указывать на неизвестную болезнь и требуют дополнительной оценки; (3) хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и/или другие болезни легких, нарушающие результат тестов функции легких; (4) пациенты, нуждающиеся в блокаторах бета-адренергических рецепторов по какой-либо причине; (5) курение или отказ от курения в течение 6 месяцев до скрининга; (6) курение в прошлом с анамнезом курения >10 пачек сигарет-лет; (7) госпитализация в стационаре или приход работников скорой помощи из-за обострения астмы за последние 2 месяца до скрининга; (8) планы по началу аллерговакцинации в течение исследования; (9) воздействие другого экспериментального антитела в течение периода времени до скрининга продолжительностью меньше 5 полупериодов существования антитела, но не меньше 30 дней, или, если полупериод существования антитела не известен, то в течение периода времени до скрининга, которое составляет по меньшей мере 6 месяцев; (10) предыдущая регистрация в текущем исследовании; (11) пациент был исследователем, члены его семьи, или служащим в исследовательском центре; (12) известное или подозреваемое несоблюдение режима, употребление алкоголя или наркотическая зависимость; (13) неспособность выполнять процедуры исследования (например, вследствие языковых трудностей или психологических нарушений); (14) измененный режим сна (например, рабочий ночной смены); (15) лечение лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc; (16) сопутствующее тяжелое заболевание(я), при котором противопоказано применение ИКС (например, активный или неактивный туберкулез легких) или БАДД (например, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, гипертония, гипертиреоз, тиреотоксикоз и т.д.); (17) применение инъекционных глюкокортикостероидов или пероральных системных глюкокортикостероидов в течение 2 месяцев до скрининга или больше чем 3 курса в течение 6 месяцев до скрининга; (18) предварительное лечение переменными дозами ИКС, отдельно или в комбинации с нестероидным препаратом базисной терапии (кроме комбинированной терапии флутиказоном/салметеролом, комбинированной терапии будесонидом/формотеролом или комбинированной терапии мометазоном/формотеролом); (19) прием запрещенных сопутствующих лекарственных препаратов (перечисленных ниже); (20) известная аллергия на доксициклин или родственные соединения; (21) беременность или планируемая беременность в течение исследования, кормление грудью или нежелание использовать эффективный метод контрацепции; и (22) недавний случай паразитарной инфекции или путешествие в эндемическую область распространения паразитов в течение 6 месяцев до скрининга.
[00124] Пациенты оставались на постоянной дозе базисной терапии астмы в течение первых четырех недель исследования, после чего дозу базисной терапии постепенно понижали. Сначала в неделю 4 отменили бета-агонист длительного действия - компонент базисной терапии, а затем дозу ингаляционного кортикостероида понижали наполовину каждые 2 недели до недели 12. Пациенты продолжали лечение в исследовании до конца исследования или пока они не выбывали вследствие обострения астмы или по какой-либо другой причине.
B. Лечение в исследовании
[00125] Исследуемый продукт: Стерильный раствор mAb1 150 мг/мл для п/к инъекций, в стеклянном флаконе объемом 5 мл. Каждый флакон содержал отбираемый объем 2 мл. Дозу 300 мг вводили подкожно в исследовательском центре, раз в неделю, утром, в течение 12 недель. Плацебо: Стерильное плацебо для п/к инъекций было предоставлено в одинаково подобранном стеклянном флаконе объемом 5 мл. Каждый флакон содержал отбираемый объем 2 мл. Плацебо вводили подкожно в исследовательском центре, раз в неделю, утром, в течение 12 недель.
[00126] В течение всего исследования не разрешался прием следующих сопутствующих лекарственных препаратов: любой другой ингаляционный стероид кроме комбинированной терапии флутиказоном/салметеролом или флутиказона, который вводят в протоколе (или будесонид/формотерол, или мометазон/формотерол в течение периода скрининга); системные или глазные стероиды; другие БАДД кроме салметерола, компонента комбинированной терапии флутиказоном/салметеролом, которую вводят в протоколе; любые другие комбинированные продукты ИКС/БАДД кроме приведенных выше; любые ингаляционные антихолинергические средства (например, бромид ипратропия или тиотропий); метилксантины (теофиллин, аминофиллины); кромоны; анти-IgE терапия; ингибиторы липоксигеназы; и антагонисты рецепторов лейкотриенов или ингибиторы синтеза лейкотриенов.
C. Эффективность лечения
[00127] Основным конечным показателем данного исследования являлось возникновение обострения астмы, определяемое любым из следующего: (1) 30%-ное или большее уменьшение относительно исходного уровня пиковой скорости выдоха утром (ПСВ) за два последовательных дня; или (2) шесть или более дополнительных вдохов аэрозоля альбутерола или левалбутерола для облегчения дыхания в течение 24 часов (по сравнению с исходным уровнем) за 2 последовательных дня; или (3) ухудшение астмы, определяемое исследователем, требующее: (a) системной (пероральной и/или парентеральной) терапии стероидами, или (b) увеличения последней дозы ИКС, полученной до прекращения участия в исследовании, в ≥4 раза, или (c) госпитализации.
[00128] Дополнительные конечные показатели исследования включали средние изменения относительно исходного уровня следующих параметров: (1) Объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) в литрах, измеряемый при каждом посещении; (2) Пиковая скорость выдоха утром и вечером (ПСВу и ПСВв) в литрах/минуту, измеряемые ежедневно; (3) Ежедневное использование альбутерола/левалбутерола в ингаляциях/день; (4) Оценка по Опроснику контроля над астмой, из пяти пунктов (ACQ5), при каждом посещении; (5) Пробуждения в ночное время (раз за ночь), измеряемые ежедневно; и (6) Оценка в Тесте на исход болезней носа и околоносовых пазух, из 22 пунктов (SNOT-22), до начала и в конце лечения (в Неделю 12), для оценки симптомов в верхних дыхательных путях. Дополнительные конечные показатели также включали процент больных со смешанным случаем астмы, определяемым по 30% или большему снижению относительно исходного уровня ПСВ утром за два последовательных дня в сочетании с ≥6 дополнительными вдохами аэрозоля альбутерола или левалбутерола для облегчения дыхания в течение 24-часового периода по сравнению с исходным уровнем за 2 последовательных дня. ПСВ, ACQ5, оценки симптомов астмы, пробуждения ночью и использование препаратов для облегчения дыхания фиксировали в электронном ежедневнике. Среднее количество пробуждений в ночное время, в пределах от 0-10, усредняли за предыдущие 7 дней. Утренние и вечерние оценки симптомов астмы состояли из неподтверждаемого, сообщаемого пациентом результата, оцениваемого по лайкертовской шкале из 5 пунктов, где более высокая оценка соответствовала более плохому исходу (Таблица 2). Пациенты регистрировали общие оценки симптомов два раза в день до измерения ПСВ. Данные были описаны как среднее значение за 7 дней до указанного момента.
Таблица 2
<u>Оценка симптомов астмы</u>
A) Утренняя оценка симптомов:0=Отсутствие симптомов астмы, сон в течение ночи1=Хороший сон, но некоторые жалобы утром. Ночью не было пробуждений2=Одно пробуждение из-за астмы (включая раннее пробуждение)3=Несколько пробуждений из-за астмы (включая раннее пробуждение)4=Плохая ночь, пробуждения большую часть ночи из-за астмыB) Вечерняя оценка симптомов:0=Очень хорошо, никаких симптомов астмы1=Один случай хрипа, кашля или одышки2=Более одного случая хрипа, кашля или одышки без нарушения повседневной деятельности3=Хрипы, кашель или одышка большую часть дня с некоторым нарушением повседневной деятельности4=Астма очень тяжелая. Неспособность выполнять повседневные действия как обычно
D. Мониторинг нежелательных явлений
[00129] Безопасность в ходе исследования оценивали посредством мониторинга Нежелательных явлений и Тяжелых нежелательных явлений.
[00130] Нежелательное явление (AE) представляет собой любой нежелательный медицинский случай у субъекта или субъекта клинического исследования, которому ввели фармацевтический продукт. Таким образом AE может быть любым нежелательным и непредусмотренным признаком (включая отклоняющиеся от нормы данные лабораторного анализа), симптомом или заболеванием, связанными по времени с применением лекарственного средства, независимо от того, считают ли его связанным с лекарственным (исследуемым) средством. AE также включают: любое ухудшение (то есть любое клинически значимое изменение частоты и/или интенсивности) существовавшего ранее состояния, которое связано по времени с применением исследуемого препарата; отклоняющиеся от нормы данные лабораторного анализа, которые исследователь считает клинически значимыми; и любое нежелательный медицинский случай.
[00131] Тяжелое нежелательное явление (SAE) представляет собой любое нежелательный медицинский случай, который при любой дозе приводит к смерти; является опасным для жизни; требует госпитализации в стационаре или продления текущей госпитализации; приводит к постоянной или существенной потере дееспособности или к инвалидности; является врожденной аномалией/врожденным пороком; или является важным медицинским явлением.
E. Статистические методы
[00132] Для первичного анализа доли пациентов, испытывающих обострение астмы, модель логистической регрессии использовали для сравнения группы SAR с плацебо. Модель включала сроки лечения и фактор стратификации (предыдущая доза комбинированной терапии ИКС/БАДД). Первичный анализ проводили на основе модифицированной группы с назначенным лечением (mITT), которая включало всех рандомизированных пациентов, которые получали по меньшей мере одну дозу mAb1. Стратифицированный критерий хи-квадрат также использовали для подтверждения первичного анализа.
[00133] Что касается дополнительных конечных критериев эффективности, за исключением SNOT-22, изменение относительно исходного уровня анализировали при использовании модели смешанного эффекта с методом многократных измерений (MMRM). Модель включала изменение относительно исходных значений до недели 12 в качестве переменных реакции, а также факторы (фиксированные эффекты) лечения, фактор стратификации, посещения, зависимость лечения от посещения, исходное значение и зависимость исходного значения от посещения. Статистические выводы при сравнении лечения по изменению относительно исходного уровня в неделю 12 были получены из модели смешанного эффекта. Изменение в SNOT-22 относительно исходного уровня анализировали при использовании ковариационного анализа (ANCOVA), с использованием измерений в конце лечения для замены недостающих данных. Фармакодинамические эффекты оценивали, используя модель MMRM в апостериорном методе. Поправки на множественность не вводили, поскольку присутствовал только один основной конечный параметр и анализ. Переменные безопасности, включая AE, лабораторные показатели, жизненные признаки, кардиограмму, клинические лабораторные наблюдения и объективное обследование обобщали при использовании описательной статистики.
[00134] Демографические и клинические показатели обобщали, используя описательные характеристики. Диаграммы дополнительных и фармакодинамических переменных представлены как среднее изменение относительно исходных значений с течением времени со стандартной ошибкой. Сравнение эффектов лечения из MMRM анализа основано на среднем изменении наименьших квадратов (95% доверительный интервал [CI]) относительно исходного уровня в Неделю 12.
F. Результаты
[00135] Результаты, наблюдаемые у всех 104 рандомизированных пациентов (из 491, прошедших скрининг), которые завершили или досрочно приостановили фазу лечения в исследовании, представлены ниже. Все рандомизированные пациенты проходили лечение в исследовании и были включены в группу mITT. Исходные показатели были аналогичными между группами. Демографические и клинические показатели также были аналогичными между этими двумя группами (Таблица 3). Как отмечено выше, пациенты проходили лечение либо mAb1, 300 мг подкожно, один раз в неделю, либо получали плацебо. Период лечения в исследовании был завершен на 86,5% и 67,3% у пациентов, получавших mAb1 и плацебо, соответственно. Наиболее распространенной причиной досрочного прекращения являлась недостаточная эффективность, что было более частым в случае плацебо (21,2%), нежели mAb1 (1,9%).
Таблица 3Исходные демографические и клинические показатели групп лечения*
Переменная
Плацебо (N=52)
mAb1 300 мг (N=52)
Возраст (лет)
41,6±13,1
37,8±13,2
Мужской пол, кол-во (%)
26 (50,0)
26 (50,0)
Раса или этническая группа
Белые
38 (73,1)
45 (86,5)
Черные или афроамериканцы
9 (17,3)
5 (9,6)
Азиаты
3 (5,8)
1 (1,9)
Прочие
2 (3,8)
1 (1,9)
Индекс массы тела
Средний (кг/м<sup>2</sup>)
31,6±7,0
31,3±8,0
≥30, кол-во (%)
25 (48,1)
24 (46,2)
Продолжительность астмы (лет)
26,9±14,8
24,2±12,6
Кол-во обострений астмы за посл. 2 года
1,4±1,3
1,4±1,0
Предыдущая доза комбинированной терапии ИКС/БАДД, кол-во (%)
Высокая доза
41 (78,8)
42 (80,8)
Низкая доза
11 (21,2)
10 (19,2)
Эозинофилы крови (×10-9/л)
0,47±0,21
0,55±0,19
ОФВ1 (л)
2,54±0,66
2,47±0,65
ОФВ1 (% от расчетного объема)
72,0±12,7
72,0±12,6
ПСВ (л/мин)
Утром
406,9±110,7
393,0±101,1
Вечером
416,6±116,8
414,6±102,3
Оценка ACQ5
2,1±0,5
2,1±0,5
Оценка симптомов астмы
Утром
0,73±0,63
0,75±0,81
Вечером
1,12±0,73
0,92±0,71
Пробуждения в ночное время за сутки
0,21±0,50
0,44±0,80
SNOT-22
26,2±15,6
30,9±14,8
Кол-во вдохов аэрозоля альбутерола или левалбутерола за 24-часовой период
2,0±1,8
2,2±2,4
ФВОА (млрд.д.)
35,0±27,1
37,6±28,1
TARC (пг/мл)
470,5±204,7
496,1±342,4
Эотаксин-3 (пг/мл)
117,3±349,2
75,4±44,0
IgE (МЕ/мл)
694,7±1837,8
657,7±1482,3
*Плюс-минус значения - средние ± SD, за исключением случаев, когда указано иное. ACQ5 обозначает Опросник контроля над астмой (вариант с 5 вопросами), ФВОА - фракция выдыхаемого оксида азота, ОФВ<sub>1</sub> - объем форсированного выдоха за 1 секунду, IgE - иммуноглобулин E, ПСВ - пиковая скорость выдоха, SNOT-22 - Тест на исход болезней носа и околоносовых пазух из 22 пунктов, и TARC – хемоксин, регулируемый тимусом и активацией.
(i) Основной конечный критерий эффективности
[00136] Частота обострений астмы в группах лечения плацебо и mAb1 представлена в Таблице 4.
Таблица 4
<b>Частота обострений астмы в группе mITT</b>
Плацебо (N=52)
mAb1 (N=52)
Пациенты, не имевшие обострений астмы
29 (55,8%)
49 (94,2%)
Пациенты, имевшие обострения астмы
23 (44,2%)
3 (5,8%)
Отношение несогласия с плацебо (95% CI)
-
0,077 (0,021, 0,279)
[00137] В течение периода лечения было в общей сложности 26 обострений астмы, при этом ни одного пациента по поводу обострений астмы не госпитализировали. В группе плацебо обострение астмы было у 23 пациентов (44,2%), тогда как в группе лечения mAb1 обострение астмы испытали только 3 пациента (5,8%). Отношение несогласия составило 0,077 (p<0,0001), и относительное снижение риска - приблизительно 87%.
[00138] Из 26 обострений астмы, которые пациенты испытали в ходе данного исследования, 9 считались тяжелыми, что проявлялось в потребности немедленного вмешательства в форме лечения либо системными кортикостероидами, либо ингаляционными кортикостероидами в 4 или больше раз более высокой дозе, чем принимали до последнего случая. Сводка частоты тяжелых обострений астмы представлена в Таблице 5.
Таблица 5
<b>Частота тяжелых обострений астмы в группе mITT</b>
Плацебо (N=52)
mAb1 (N=52)
Пациенты, не имевшие обострений астмы
29 (55,8%)
49 (94,2%)
Пациенты, имевшие тяжелые обострения астмы
8 (15,4%)
1 (1,9%)
Пациенты, имевшие легкие обострения астмы
15 (28,8%)
2 (3,8%)
[00139] Как показано в Таблице 5, восемь тяжелых обострений астмы наблюдали в группе плацебо, и только 1 тяжелое обострение астмы наблюдали в группе лечения mAb1. Остальные 15 обострений астмы в группе плацебо и 2 в группе mAb1 соответствовали определению протокола обострения, основанного на пониженном ПСВ утром и/или повышенном применении альбутерола/левалбутерола. В группе активного лечения длительное улучшение в сравнении с исходным уровнем в ходе исследования наблюдали по всем параметрам, несмотря на отмену стероидов.
Таблица 6
<b>Случаи обострений</b>
Исход
Плацебо(N=52)
mAb1(N=52)
≥30% снижения ПСВу относительно исходного уровня в течение 24-часового периода за 2 последовательных дня
10* (19,2)
1 (1,9)
≥6 дополнительных ингаляций альбутерола/левалбутерола в течение 24-часового периода за 2 последовательных дня
10 (19,2)
1 (1,9)
Лечение системными стероидами
5 (9,6)
1 (1,9)
≥4-кратное увеличение приема ИКС по сравнению с предыдущей дозой
3 (5,8)
0
Госпитализация
0
0
*4 пациента, получавших плацебо, соответствовали критериям ПСВ и лечения системными стероидами, и 1 пациента, получавший плацебо, соответствовал критериям ПСВ и увеличения применения альбутерола/левалбутерола.
[00140] В случае mAb1, период времени до обострения был более продолжительным, причем риск обострения был ниже по сравнению с плацебо (отношение опасности 0,10; 95% CI 0,03, 0,34; P<0,001). Анализ времени до обострения астмы с помощью графика Каплана-Мейера показал, что эффект от лечения mAb1 сохранялся в течение длительного времени, в том числе через 8 недель, когда пациенты были подвержены более высокому риску развития обострений вследствие отмены стероидов.
[00141] Лишь 1 пациент из группы плацебо имел смешанный случай астмы. Смешанный случай астмы определен как 30% или большее снижение относительно исходного уровня ПСВ утром за 2 последовательных дня в сочетании с ≥6 дополнительными вдохами аэрозоля альбутерола или левалбутерола в течение 24-часового периода (по сравнению с исходным уровнем) за 2 последовательных дня.
(ii) Другие конечные критерии эффективности
[00142] Параметры функции легких (ОФВ1, ПСВу и ПСВв), основанные на симптомах астмы конечные показатели (оценка ACQ, пробуждения ночью) и применение альбутерола оценивали у каждого пациента при каждом посещении. Кроме того, оценку SNOT-22 получали до начала и в конце лечения. Для всех параметров, средние исходные значения и средние значения в неделю 12 (LOCF), а также среднее различие между группами лечения (модель ANOVA для SNOT-22) приведены в Таблице 7. В Таблице 7 колонка, обозначенная "Различие с плацебо", отражает скорректированное по плацебо значение относительно исходного уровня, которое учитывает изменения, которые наблюдали в отношении значения параметра, в сравнении с изменениями, которые наблюдали для того же параметра в группе, получавшей плацебо.
Таблица 7Дополнительные параметры функции легких и оценки симптомов
N
Среднее исходное значение (SD)
Среднеквадра-тическое изменение(SD)
Различие с плацебо
p-значение
ОФВ1 (л)
Плацебо
52
2,54 (0,66)
-0,22 (0,06)
-
mAb1
52
2,47 (0,65)
0,05 (0,06)
0,27 (0,11, 0,42)
0,0009
ПСВу (л/мин)
Плацебо
52
406,9 (110,7)
-20,7 (9,1)
-
mAb1
51
393,0 (101,1)
13,9 (8,8)
34,6 (10,6, 58,5)
0,0051
ПСВв (л/мин)
Плацебо
51
416,6 (116,8)
-18,4 (8,9)
-
mAb1
52
414,6 (102,3)
4,3 (8,5)
22,7 (-0,7, 46,0)
0,0567
Применение альбутерола (доз аэрозоля в день)
Плацебо
52
2,0 (1,8)
0,7 (0,3)
-
mAb1
50
2,2 (2,4)
-1,3 (0,3)‡
-2,0 (-2,9, -1,2)
<0,0001
Оценка ACQ
Плацебо
52
2,08 (0,52)
-0,27 (0,16)
-
mAb1
52
2,09 (0,46)
-1,00 (0,16)
-0,73 (-1,15, -0,30)
0,0011
Пробуждений в ночное время (раз за ночь)
Плацебо
52
0,2 (0,5)
0,1 (0,1)
-
mAb1
52
0,4 (0,8)
-0,2 (0,1)
-0,2 (-0,5, -0,0)
0,0518
Средняя оценка SNOT22
Плацебо
51
26,24 (15,62)
0,23 (2,15)†
-
mAb1
50
30,92 (14,77)
-8,26 (2,20)‡
-8,49 (-13,96, -3,03)
0,0027
† 51 пациент по меньшей мере с 1 оценкой после начала исследования.‡ 50 пациентов по меньшей мере с 1 оценкой после начала исследования.
[00143] Лечение mAb1 привело к существенному изменению относительно исходного уровня значений ОФВ1 в Неделю 1, который сохранялся в течение Недели 12 несмотря на отмену БАДД и ИКС, с небольшим уменьшением ОФВ1 в Неделю 5, совпавшим с отменой БАДД. Подобные улучшения наблюдали в отношении ПСВу и, но уже в меньшей степени, ПСВв. Среднеквадратическое (LS) изменение относительно исходного уровня до недели 12 значения ОФВ1 составило -0,22 л для плацебо и 0,05 л для группы mAb1. (p=0,0009).
[00144] Оценка ACQ5 улучшилась в обеих группах лечения в Неделю 1. Однако, несмотря на большее улучшение ACQ5 в группе mAb1 между Неделями 1 и 4, эффект плацебо стабилизировался с сохранением различия вплоть до Недели 12.
[00145] Утренние оценки симптомов увеличивались относительно исходного уровня до Недели 12 в группе плацебо. В случае mAb1, наблюдали первоначальное уменьшение, которое оставалось ниже исходного уровня вплоть до Недели 12. Подобный профиль (с большей вариабельностью) наблюдали в отношении вечерних оценок симптомов астмы.
[00146] Пробуждения ночью были стабильными в группе плацебо в течение Недели 6, затем возрастали с Недели 6 до 12. Напротив, пробуждения ночью уменьшались в группе mAb1 с Недели 1 и оставались улучшенными относительно исходного уровня в течение Недели 12.
[00147] Изменения в использовании альбутерола/левалбутерола соответствовали другим дополнительным конечным показателям: начальное уменьшение с последующим возвращением на исходный уровень с плацебо. В случае mAb1 начальное уменьшение сохранялось с течением времени.
[00148] Наблюдалось незначительное различие на исходном уровне между значениями SNOT-22, со средней оценкой для плацебо 26,24 и средней оценкой для mAb1 39,02. В неделю 12, среднее LS изменение было небольшим увеличением в 0,23 пунктов для группы плацебо и средним уменьшением (улучшением) в 8,26 пунктов для группы mAb1. Это соответствовало величине улучшения в 8,49 пунктов для группы mAb1 (p=0,0027).
Таблица 8Дополнительные конечные показатели
Исход
Плацебо(N=52)
mAb1(N=52)
Различие с плацебо(95% CI)**
P-значение
Оценка Каплана-Мейера на 12 недель
46,0(31,8, 60,2)
5,8(0,0, 2,1)
0,10(0,03-0,34)
<0,001
Изменение оценок симптомов астмы утром, с исходного уровня до недели 12
0,3±0,1
-0,4±0,1
-0,7(-0,9 - -0,4)
<0,001
Изменение оценок симптомов астмы вечером, с исходного уровня до недели 12
0,1±0,1
-0,6±0,1
-0,7(-0,9 - -0,4)
<0,001
Таблица 9
<b>Изменение относительно исходного уровня в неделю 12 оценки SNOT-22, соответствующей заболеванию верхних дыхательных путей</b>
Подшкала SNOT-22
Среднеквадратическое изменение±стандартная ошибка
Различие с плацебо(95% CI)
P-значение
Плацебо(N=52)
mAb1(N=52)
Потребность высморкаться
-0,25±0,17*
0,95±0,17†
-0,70(-1,13, -0,26)
0,002
Заложенность носа
-0,20±0,19*
-0,94±0,19†
0,75(-1,22, -0,28)
0,002
Пониженная чувствительность запаха/вкуса
0,04±0,18*
-1,13±0,18†
-1,16(-1,62, -0,71)
<0,001
*51 и †50 пациентов по меньшей мере с 1 оценкой после начала исследования.
[00149] В отношении всех дополнительных конечных показателей, измерения на Неделе 12 говорили в пользу лечения mAb1 и были значимыми, за исключением ПСВ вечером и пробуждений ночью (Таблица 7 и 8). Существенные улучшения с mAb1 также наблюдали для трех пунктов SNOT-22, соответствующих заболеванию верхних дыхательных путей (Таблица 9)
(iii) Безопасность
[00150] В целом mAb1 было безопасным и хорошо переносилось. О нежелательных явлениях, возникших в процессе лечения (TEAE), сообщили так же 40 (76,9%) пациентов, получавших плацебо, и 42 (80,8%) пациента, проходящих лечение mAb1 (Таблица 10). Явления TEAE были неспецифическими, обычно от слабой до умеренной интенсивности, при этом в большинстве они проявлялись в конце исследования. Увеличение сообщений последующих TEAE наблюдали для mAb1 по сравнению с плацебо: о реакциях на участке инъекции сообщали 15 (28,8%) пациентов mAb1 и 5 пациентов плацебо (9,6%); о назофарингите сообщали 7 (13,5%) пациентов mAb1 и 2 пациента плацебо (3,8%); о головной боли сообщали 6 (11,5%) пациентов mAb1 и 3 (5,85%) пациента плацебо, и о тошноте сообщали 4 (7,7%) пациента mAb1 и 1 (1,9%) пациент плацебо.
Таблица 10Нежелательные явления
Нежелательное явление
Плацебо (N=52)
mAb1 (N=52)
Кол-во пациентов (%)
Любое нежелательное явление
40 (76,9)
42 (80,8)
Любое тяжелое нежелательное явление
3 (5,8)
1 (1,9)
Досрочное прекращение участия в исследовании вследствие возникшего нежелательного явления
3 (5,8)
3 (5,8)
Смерть
0
0
Наиболее частые НЯ*
Реакции на участке инъекции†
5 (9,6)
15 (28,8)
Назофарингит
2 (3,8)
7 (13,5)
Инфекция верхних дыхательных путей
9 (17,3)
7 (13,5)
Головная боль
3 (5,8)
6 (11,5)
Тошнота
1 (1,9)
4 (7,7)
Реакции, напоминающие укусы членистоногих
0
3 (5,8)
Мышечные спазмы
0
3 (5,8)
Заложенность носа
1 (1,9)
3 (5,8)
Сыпь
1 (1,9)
3 (5,8)
Крапивница
0
3 (5,8)
Вирусная инфекция верхних дыхательных путей
0
3 (5,8)
*≥3 пациентов в любой группе лечения по термину предпочтительного употребления† реакция на участке инъекции включает следующие явления: боль на участке инъекции, реакция на участке инъекции, покраснение на участке инъекции, сыпь на участке инъекции, гематома на участке инъекции, крапивница на участке инъекции, дерматит на участке инъекции, воспаление на участке инъекции, узелок на участке инъекции, зуд на участке инъекции и припухлость участка инъекции.
[00151] В течение исследования не было зарегистрировано ни одного смертельного случая. Из 4 сообщенных тяжелых нежелательных явлениях, возникших в процессе лечения (SAE): 1 пациент mAb1 страдал биполярным расстройством, и 3 пациента плацебо испытывали явления SAE, типичные для астмы, вследствие пневмонии, огнестрельного ранения с левосторонним пневмотораксом и перелома правой лодыжки. Ни один из этих SAE не считали связанными с mAb1 и все, кроме недавнего перелома лодыжки, выздоровели к концу исследования. Не было ни одного смертельного случая.
[00152] В общей сложности 6 пациентов прервали участие в исследовании из-за TEAE: 3 пациента в группе mAb1 (биполярное расстройство, астма с хрипами и ангионевротический отек) и 3 пациента в группе плацебо (инфекция верхних дыхательных путей, псориаз и астма). TEAE ангионевротический отек возник у 42-летней афроамериканки после девятой дозы лечения в исследовании и проявился в виде зудящей, папулезной сыпи, наблюдаемой на участке инъекции и на некоторому удалении от него. Отек сохранялся в течение одной недели и прошел после прекращения лечения в исследовании и терапии преднизоном и дифенгидрамином. Это явление посчитали связанным с лечением. Это НЯ возникало после появления легкой сыпи на участке инъекции после первой и шестой доз лечения в исследовании.
[00153] Из наиболее частых НЯ, наблюдаемых у ≥3 пациентов в любой группе лечения (Таблица 10), реакции на участке инъекции, назофарингит, тошнота и головная боль возникали чаще в случае mAb1, чем плацебо. Ни о каких клинически значимых изменениях показателей жизненно важных функций, объективного осмотра, данных клинических лабораторных анализов или ЭКГ не сообщали ни в одной группе.
G. Заключение
[00154] Наблюдали существенные улучшения функции легких и других параметров контроля астмы. Эффективность наблюдалась с ранних этапов и сохранялась несмотря на отмену базисной терапии. Относительное снижение приблизительно на 87% (p<0,0001) по основному конечному показателю частоты возникновения обострений астмы у пациентов с персистирующей, умеренной - тяжелой астмой с эозинофилией наблюдали после 12-недельного лечения 300 мг mAb1 раз в неделю (5,8%) по сравнению с плацебо (44,2%). Как показано в Таблице 7, клинически и статистически значимые (без поправки на множественность) улучшения при лечении по сравнению с плацебо наблюдали в отношении показателей функции легких (ОФВ1, ПСВу), оценок симптомов астмы (ACQ) и применения альбутерола. Положительные тенденции наблюдали для ПСВв (p=0,0567) и пробуждений в ночное время (p=0,0518). Статистически значимое (без поправки на множественность) улучшение также наблюдали для оценки SNOT-22. В основной группы лечения длительное улучшение относительно исходного уровня в течение исследования наблюдали для всех показателей, несмотря на отмену ИКС и БАДД. В целом mAb1 было безопасным и хорошо переносилось.
Пример 2: Биомаркерные исследования
[00155] Биомаркерный анализ проводили на пробах, полученных от субъектов, которые участвовали в клинических испытаниях mAb1 (см. Пример 1, выше). В частности, биомаркеры сыворотки/плазмы, связанные с TH2 воспалением, такие как хемокин (TARC; CCL17), регулируемый тимусом и активацией, иммуноглобулин E (IgE), эотаксин-3, периостин, раково-эмбриональный антиген (РЭА), YKL-40 и эозинофилы крови, измеряли в пробах пациентов на исходном уровне и в различные точки времени после начала лечения в исследовании. Исходные уровни этих биомаркеров оценивали по потенциальному прогностическому значению для реакции на лечение. Кроме того, фракцию выдыхаемого NO (ФВОА) и эозинофилы и нейтрофилы в индуцированной мокроте измеряли в качестве биомаркеров бронхиального воспаления. Оценку выдыхаемого оксида азота проводили до спирометрии и после воздержания от приема пищи в течение по меньшей мере 1 часа, используя прибор NIOX (Aerocrine AB, Solna, Sweden). Биомаркеры анализировали, используя смешанную модель, ниже приведены средние значения, полученные методом наименьших квадратов на основе данной модели.

[00156] Субъектам с астмой (N=104) подкожно вводили либо mAb1 (300 мг), либо плацебо, в дни 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 и 78 исследования (то есть 12 еженедельных доз) (см. Пример 1 выше). Пробы для биомаркерного анализа забирали у субъектов, получавших антитело и плацебо, в неделю 0, 1, 4, 8 и 12. Антигенспецифичный IgE детектировали, используя тест Phadiatop.
[00157] TARC, эотаксин-3 и IgE оставались неизменными в ответ на плацебо. Напротив, быстрое снижение TARC (среднее % изменение -22,7% в сравнении с +0,3%; p=0,0003) и эотаксина-3 (среднее % изменение -39,62% в сравнении с 12,69%; p <0,0001) наблюдалось в течение одной недели у пациентов, получавших mAb1, и сохранялось до недели 12: TARC: -26,0% в сравнении с +7,6% плацебо (p=0,0005); Эотаксин-3: -45,67% в сравнении с +5,13% плацебо (p <0,0001).
[00158] Уровни TARC изменялись в течение недели в ответ на воздействие mAb1, которое вводили подкожно в дозе 300 мг. Уровни TARC выходлили на плато приблизительно при 50% от исходного уровня у получавших mAb1 субъектов, несмотря на отмену ИКС. Данные позволяют предположить, что экспрессия TARC более непосредственно связана с сигнализацией ИЛ-4Р, нежели с изменениями ОФВ1 (который понижается параллельно с отменой ИКС [после Недели 4]), и что блокирование ИЛ-4Р вызывает изменение сигнатуры TH1, как наблюдали, например, при введении ИФН-гамма. Можно было бы титровать дозу mAb1, используя TARC (и, например, CXCL10), в особенности у пациентов, требующих длительного лечения и подверженных риску развития иммунных заболеваний TH1-типа.
[00159] Общий IgE сыворотки также снизился после лечения mAb1. Ответ общего IgE сыворотки был более гетерогенным и отсроченным по сравнению с ответом TARC. Средние (SD) исходные уровни IgE составляли 694,68 МЕ/л (1837,82) для группы плацебо (n=52) и 657,66 (1482,25) для группы mAb1 (n=52), тогда как медианное значение составляло 169,95 для группы плацебо и 206,15 для группы mAb1. Несмотря на такую гетерогенность, наблюдали тенденцию к уменьшению IgE у пациентов, получавших mAb1, по сравнению с плацебо, однако только начиная с недели 4. IgE сыворотки значительно снизился в группе mAb1 по сравнению с плацебо (среднее % изменение -10,1% в сравнении с +13,5%; p=0,0325), начиная с недели 4, и продолжал снижаться до недели 12 (среднее % изменение -36,8% для mAb1 в сравнении с -5,5% для плацебо; p <0,0001).
[00160] Все изменения относительно исходного уровня и плацебо в Неделю 12 для ФВОА, TARC, эотаксин-3 и IgE говорили в пользу mAb1 (все P<0,001) (Таблица 11). Никакие различия относительно исходного уровня или между группами лечения не наблюдали для YKL-40 или CEA.
Таблица 11Процентное изменение относительно исходного уровня в Неделю 12 по фармакодинамическим конечным показателям
Исход
Среднеквадратическое процентное изменение±стандартная ошибка
P-значение
Плацебо(N=52)
mAb1(N=52)
ФВОА
35,0±10,8
28,7±11,2
<0,001
TARC
7,6±6,9
-26,0±6,9
<0,001
Эотаксин-3
5,1±4,7
-45,7±4,7
<0,001
IgE
5,5±3,6
-36,8±3,6
<0,001
Эозинофилы крови
2,7±15,8
41,6±15,7
0,078
[00161] Наблюдали транзиторное уменьшение уровней периостина, сопровождаемое повышением при отмене БАДД/ИКС. Введение mAb1 задерживало повышение, но не предотвращало повышением выше исходного уровня. Никакого согласуемого эффекта лечения не наблюдали в случае CEA и YKL-40. Содержание эозинофилов в крови оставалось неизменным в течение Недели 6, но затем повышалось в Недели 8 и 12. Содержание эозинофилов в периферической крови не изменялось на плацебо в течение всего лечения. Различие между лечением не было значимым, с пограничным увеличением, которое было вызвано более существенным повышением эозинофилов в крови лишь у нескольких пациентов, получавших mAb1. У большинства пациентов наблюдали слабое повышение или же таковое отсутствовало (Таблица 12).
Таблица 12Процент пациентов, достигших пороговых значений изменений уровней эозинофилов в крови
Изменение эозинофилов
Количество (%) пациентов
Плацебо (n=52)
mAb1 (n=52)
>15% увеличение
13 (30,2)
21 (47,7)
15% увеличение - 0% изменения
7 (16,3)
6 (16,6)
0% - 15% увеличение
8 (18,6)
4 (9,1)
15% - 100% увеличение
13 (30,2)
6 (13,6)
100% - 200% увеличение
2 (4,7)
3 (6,8)
>200% увеличение
0
4 (9,1)
[00162] Так как только 3 пациента mAb1 испытывали обострение астмы в ходе исследования, невозможно сделать вывод относительно связи между исходными уровнями биомаркеров и обострениями астмы.
[00163] Лечение mAb1 также было связано с существенным уменьшением относительно исходного уровня значений ФВОА в Неделю 4, при этом ФВОА оставался ниже исходного уровня вплоть до Недели 12, независимо от отмены ИКС (среднее % изменение в неделю 12: -28,7 для mAb1 и 35,0 для плацебо; p<0,0001). Напротив, значения ФВОА в группе плацебо оставались стабильными до Недели 8, с последовавшим увеличением в Неделю 12, совпавший с отменой ИКС.
1
[00164] Улучшение объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ) значимо коррелировало со снижением ФВОА (r=-0,408, p=0,009) в неделю 12. Аналогично улучшения ПСВу и ПСВв коррелировали со снижением ФВОА. Другие корреляции с ФВОА не были значимыми. См. Таблицу 13.
Таблица 13Корреляция между ОФВ<sub>1</sub> и PD конечными показателями
Исход
Корреляция
P-значение
ФВОА
-0,408
<0,009
TARC
-0,248
0,10
Эотаксин-3
-0,146
0,34
IgE
-0,279
0,06
Эозинофилы крови
0,165
0,28
9
[00165] Анализ диаграммы рассеяния исходных уровней эозинофилов в сравнении с изменением ОФВ1 относительно исходного уровня в неделю 12, как оказалось, не позволил связать исходные уровни эозинофилов и эффект лечения, измеряемый по изменению ОФВ1 относительно исходного уровня в неделю 12 в группе исследования (исходный уровень эозинофилов ≥0,3×10/л). Исходный уровень эозинофилов коррелировал с уменьшением ACQ и уменьшением применения альбутерола/левалбутерола. Периостин и YKL-40 на исходном уровне коррелировали с уменьшением ACQ.
9
[00166] Изменение ОФВ1 относительно исходного уровня в неделю 12 сочеталось с отменой ИКС (начиная с недели 4). Подобные исследования не позволили связать исходные уровни TARC или IgE и изменение ОФВ1 относительно исходного уровня в неделю 12 в группе исследования (исходный уровень эозинофилов ≥0,3×10/л).
H. Выводы
1
[00167] Эти результаты показывают, что mAb1 вызывало значительное уменьшение биомаркеров сыворотки, связанных с Th2 воспалением (TARC, эотаксин-3 и IgE) и бронхиальным воспалением (ФВОА) у взрослых пациентов с астмой. Корреляция между снижением ФВОА и улучшением ОФВ указывает на взаимосвязь между ИЛ-4/ИЛ-13 опосредованной противовоспалительной активностью и улучшением легочной функции при умеренной - тяжелой, неконтролируемой астме.
Пример 3.
Клиническое исследование вводимого подкожно антитела против IL-4R (mAb1) у больных двусторонним полипозом носа с хроническими симптомами синусита
A. Цели и краткий обзор исследования
[00168] Положительное влияние mAb1 на тест SNOT-22, описанное в Примере 1, указывает на то, что антитело против IL-4R также могло бы быть эффективным для лечения полипоза носа. Кроме того, полипы носа обычно направляются эозинофилами/TH2, при этом mAb1 значительно понижал биомаркеры, связанные с Th2 воспалением (см. Пример 2). Поэтому было разработано клиническое исследование для проверки терапевтического эффекта mAb1 в отношении полипоза носа.
[00169] Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 2 с 2 параллельными группами будет проведено с целью оценки mAb1, вводимого один раз в неделю (QW) подкожно (п/к) в течение 16 недель у больных двусторонним полипозом носа с хроническими симптомами синусита. Главная цель исследования будет состоять в оценке эффективности mAb1 при лечении двустороннего полипоза носа (ПН) в соответствии с оценкой полипов носа в эндоскопическом исследовании по сравнению с плацебо. Дополнительные цели исследования включают оценку mAb1 у больных с двусторонними полипами носа в отношении симптомов синусита, изменения на сканах компьютерной томографии (КТ), оценку полипов носа в подгруппе пациентов с сопутствующей астмой, безопасность и толерантность, фармакодинамические реакции, основанные на супрессии биомаркеров TH2, концентрации mAb1 в сыворотке, иммунный ответ на mAb1 (антитела против лекарственных средств (ADA)) и влияние mAb1 на указываемые пациентами результаты лечения и оценки по шкале качества жизни (QoL).
[00170] mAb1 будут вводить в сочетании с назальным спреем мометазона фуроата (МФНС). Кроме того, наблюдается высокая частота сочетания ПН с такими заболеваниями, как астма, гиперчувствительность к аспирину/нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), а также предыдущими оперативными вмешательствами, и поэтому пациентам разрешат участвовать в исследовании, если они не представят ни одного из критериев исключения, описанных ниже. Приблизительно 56 пациентов будут рандомизированы в 2 группы лечения, по 28 пациентов в группе. Чтобы гарантировать, что по меньшей мере 28 пациентов с сопутствующей астмой будут включены в исследование, набор пациентов с ПН без сопутствующей астмы приостановят после рандомизации приблизительно 28 пациентов без астмы. Пациент и исследователь не будут осведомлены о распределении в группы лечения.
[00171] Исследование будет состоять из трех периодов: 1) четырехнедельный период предварительного скрининга на МФНС (Посещение 1); (2) 16-недельный период рандомизированного лечения mAb1 или плацебо (Посещения 2-18); и (3) 16-недельный период после окончания лечения для исследования фармакокинетики, иммуногенности, безопасности и эффективности (Посещения 19-22). Полная продолжительность исследования составляет до 36 недель.
[00172] Основным конечным показателем будет изменение оценки двусторонних полипов носа (NPS) относительно исходного значения в Неделю 16.
[00173] Многочисленные дополнительные конечные показатели эффективности будут измерены для более всесторонней оценки эффективности mAb1. В исследовании проведут изучение улучшений при полипозе носа и сопутствующем воспалении пазух на КТ-сканах, улучшений в оценках специализированных и общих медицинских опросников для более полного понимания воздействия тяжелого полипоза носа на качество жизни (QOL) субъекта.
[00174] Эти результаты, в сочетании с анализом исследовательской подгруппы и биомаркерами, предоставят информацию о терапевтическом значении mAb1 в целях уменьшения оценки полипов носа и облегчения симптомов ПН и его подтипов. Длительность эффекта также будет исследована в течение 4-месячного периода после лечения.
[00175] Схема введения 300 мг раз в неделю, как ожидают, насыщает кажущийся уровень мишень-опосредованного клиренса (10-15 мг/л). Данную схему протестировали и получили статистически значимый и клинически значимый результат в двух предыдущих исследованиях по проверке концепции, проведенных с mAb1 при астме и аллергическом дерматите (см., например, Пример 1 выше, USSN 61/805797 и USSN 61/816191). В качестве первой дозы будет использована насыщающая доза 600 мг для быстрого достижения стационарной концентрации. Указанный диапазон насыщающей дозы подтверждается приемлемым профилем безопасности максимальной насыщающей дозы (600 мг), продемонстрированным в предыдущем исследовании, проведенном на здоровых субъектах в Японии.
[00176] Кроме того, при условии, что Cmax после насыщающей дозы 600 мг составляет приблизительно 70 мг/л, и что стационарное Ctrough при 300 мг раз в неделю составляет приблизительно 150 мг/л, Cmax после предложенного режима дозирования (то есть насыщающая доза 600 мг с последующими дозами 300 мг раз в неделю) будет ниже среднего Cmax при в/в введении 12 мг/кг (421 мг/л), максимальной разовой дозы, протестированной на здоровых субъектах, которая хорошо переносилась, обеспечивая дополнительную уверенность, что данная схема введения должна иметь приемлемый профиль безопасности.
[00177] Критерии включения пациентов включают: (i) врачебный эндоскопический диагноз двустороннего полипоза носа (то есть минимальная оценка двусторонних полипов носа 5 из максимальных 8 для обеих ноздрей, по меньшей мере с оценкой 2 для каждой ноздри, несмотря на завершение предыдущего лечения ИНКС (интраназальным кортикостероидом)) в течение по меньшей мере 8 недель перед скринингом, и (ii) хронические симптомы синусита, которые являются наличием по меньшей мере двух из следующих симптомов перед скринингом: блокада/обструкция/заложенность носа или выделения из носа (переднее/заднее стекание отделяемого из носовой полости); лицевая боль/давление; и снижение или потеря чувствительности к запахам.
[00178] Пациенты, которые соответствовали этим критериям, будут подвергнуты скринингу по следующим критериям исключения: возраст <18 или >65 лет; любая техническая/административная причина, которая лишает возможности рандомизировать пациента в исследовании; предыдущее участие в любом клиническом исследовании mAb1; оценка SNOT22 <7; наличие квитанции на любое другое исследуемое лекарственное средство или запрещенную в данном исследовании терапию в течение 2 месяцев до скрининга или 5 полупериодов выведения, в зависимости от того, что дольше; наличие квитанции на кортикостероиды для перорального применения (КПП) или кортикостероиды в ферме интраназальных капель в течение 2 месяцев или за 1 месяц до скрининга или запланированный прием КПП в течение исследования по другим показаниям; лечение мкАТ или иммунодепрессивная терапия; лечение антителами к иммуноглобулину E (IgE) (например, омализумабом) в течение 130 дней после Посещения 1; лечение антагонистом/модификатором лейкотриенов для пациентов, которые не проходили непрерывное лечение в течение ≥30 дней до Посещения 1; начало аллерген-специфической иммунотерапии в течение 3 месяцев до Посещения 1 или запланированное начало терапии в течение Периода скрининга или Периода рандомизированного лечения; назальная хирургическая операция в течение шести месяцев до скрининга или наличие более пяти синоназальных операций в прошлом, из которых максимум две операции привели к изменению структуры боковой стенки полости носа; или состояние/сопутствующее заболевание, которое не позволяет оценить пациента по основному конечному показателю (например, антрохоанальные полипы; искривление носовой перегородки, которое приводит к окклюзии по меньшей мере одной ноздри; острый синусит, носовая инфекция или инфекция верхних дыхательных путей при скрининге или за 2 недели до скрининга; продолжающийся медикаментозный ринит; синдром Черджа-Стросс, синдром Янга, синдром Картагенера или дискинетические цилиарные синдромы, муковисцидоз; признаки или предположение по КТ-скану аллергического грибкового риносинусита). Пациентов с сопутствующей астмой исключают, если: пациент имеет объем форсированного выдоха (ОФВ1) 60% или меньше; обострение, требующее системного (устный и/или парентеральный) лечения стероидами, или госпитализация (>24 ч) для лечения астмы, произошедшие в течение 3 месяцев до скрининга; или пациент получает дозу более 1000 μг флутиказона или эквивалента ингаляционных кортикостероидов. Другие критерии исключения включают пациентов с предполагаемой малой продолжительностью жизни (меньше 6 месяцев); пациентов, получающих сопутствующую терапию, запрещенную в исследовании; женщин, которые беременны или планируют беременность во время исследования, или женщин в период грудного вскармливания. Другие критерии исключения включают сопутствующие тяжелые заболевания (например, активный и неактивный туберкулез легких, сахарный диабет и т.д.); диагностированную активную паразитарную инфекцию; подозрение или высокий риск паразитарной инфекции; инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе или положительный ВИЧ-тест при Посещении 1; проявление острой или хронической инфекции; известную или подозреваемую иммуносупрессию, включая инвазивные условно-патогенные инфекции в анамнезе (например, туберкулез, гистоплазмоз, листериоз, кокцидиоидомикоз, пневмоцистоз, аспергиллез), несмотря на разрешение инфекции; введение живых вакцин в течение 12 недель до Посещения 1 или запланированную вакцинацию во время исследования; пациентов с активным аутоиммунным заболеванием или пациентов, использующих иммунодепрессивную терапию при аутоиммунном заболевании (например, тиреоидите Хашимото, болезни Грейвса (диффузный токсический зоб), воспалительной болезни кишечника, первичном билиарном циррозе, системной красной волчанке, рассеянном склерозе, простом псориазе, ревматоидном артрите); пациентов с положительным или неопределенным поверхностным антигеном гепатита B (HBsAg), антителом к кор-белку гепатита B (HBcAb) или антителом к гепатиту C при Посещении 1; пациентов с критерием повреждения печени (например, фоновое гепатобилиарное заболевание или превышение верхней границы АЛТ >3).
B. Лечение в исследовании
[00179] Исследуемый продукт: Стерильное mAb1 в различных концентрациях будет предоставлено в стеклянных флаконах по 5 мл. Каждый флакон будет содержать отбираемый объем 2 мл: раствор 150 мг/мл (доза 300 мг в 2 мл). Стерильное плацебо будет предоставлено в идентичных стеклянных флаконах по 5 мл, где каждый флакон содержит вводимый объем 2 мл.
[00180] mAb1 будут вводить каждые 7±2 дня (раз в неделю). Дозы mAb1 будут разделены интервалом ≥5 дней, чтобы избежать передозировки. При Посещении 2 (V2) будут сделаны 2 инъекции. После V2 одну инъекцию mAb1 будут делать еженедельно в исследовательском центре в течение всего периода рандомизированного лечения. mAb1 будут вводить после клинических процедур и забора крови. Пациентов будут наблюдать в течение по меньшей мере 1 часа после каждого введения на наличие каких-либо признаков или симптомов на участке инъекции или реакции гиперчувствительности. Участки подкожной инъекции будут чередовать между 4 квадратами живота (избегая областей пупка и талии) или верхними частями бедер, при этом в один и тот же участок инъекцию не делают два раза подряд/две недели.
[00181] Ежедневно в течение исследования субъект будет использовать электронный дневник, чтобы внести запись о ежедневном применении МФНС. Мометазона фуроат (Назонекс) назальный спрей, 50 микрограммов/нажатие, содержится в баллоне, который содержит 18 г (140 нажатий) состава.
Период скрининга
[00182] : До скрининга субъекты должны быть на стабильной дозе интраназальных кортикостероидов (ИНКС) в течение ≥2 месяцев до Посещения 1. Если пациент будет использовать альтернативный ИНКС кроме МФНС до посещения с целью скрининга, в V1, пациент будет переведен на МФНС. После V1 все пациенты переходят на предварительный 4-недельный период, где они будут получать МФНС: 2 нажатия (50 μг/нажатие) в каждую ноздрю, два раза в день (BID) (полная суточная доза 400 μг), если они переносят ИНКС BID, в ином случае они могут продолжать прием более низкой дозы (раз в день). Для приема в исследование, пациенты должно также иметь по меньшей мере два из следующих симптомов до скрининга: блокада/обструкция/заложенность носа или выделения из носа (переднее/заднее стекание отделяемого из носовой полости); +/-лицевая боль/давление или +/-снижение или потеря чувствительности к запахам.
Период лечение
[00183] : период лечения продолжится, как указано на Схеме исследования в Таблице 14.
Таблица 14
Период скрининга
Период рандомизированного лечения
Период после лечения
RDN
EOT<sup>a</sup>
EOS
ПОСЕЩЕНИЕ
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
Неделя (ДЕНЬ)
W-4 (D-28)
W0 (D1)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
20
24
28
32
Критерии включения, включая Согласие на основе полной информации
X
X
Критерии исключения
X
X
Демографическиеданные пациента
X
История болезни/хирургии
X
Предыдущее лечение<sup>b</sup>
X
Объективное обследование
X
X
X
Спирометрия<sup>c</sup>
X
X
X
X
X
Рандомизация
X
Лечение:
mAb1 п/к введение раз в неделю<sup>d</sup>
X (насыщение)
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Вызов IVRS
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Передача или загрузка электронного дневника/NPIF<sup>e</sup>
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
NIMP (МФНС)
|-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
Регистрация сопутствующего лечения
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Эффективность
Назальная эндоскопия<sup>f</sup>
X
X
X
X
X
X
X
КТ-скан<sup>g</sup>
X
X
Тест запаха (UPSIT)
X
X
X
SNOT-22
X
X
X
X
X
X
X
Визуальная аналоговая шкала (VAS)
X
X
X
X
X
X
QoL (SF-36, EQ-5D)
X
X
X
X
X
X
Опросник использования ресурсов, связанных с полипами носа
X
X
X
X
X
X
ACQ-5h
X
X
X
X
X
X
Безопасность
НЯ/СНЯ (если имеются)
|-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
Показатели жизненно важных функций
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
ЭКГ
X
X
X
X
X
Лабораторные исследования
Клинический анализ<sup>i</sup>
X
X
X
X
X
X
X
X
Анализ мочи (тест-полоска)
X
X
X
X
Тест на беременность (для ЖДВ)<sup>j</sup>
X
X
X
X
X
X
X
ФК/Анализ антител против ЛС, ФК<sup>k</sup>
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Анализ биомаркеров сыворотки
X
X
X
X
X
X
X
X
Архивные образцы выделений из носа<sup>m</sup>
X
X
X
X
X
X
Биопсия полипов<sup>n</sup>
X
X
Сохраненные образцы ДНК
X
Сохраненные образцы РНК крови<sup>o</sup>
X
X
X
X
Период скрининга составляет 28 дней для предварительного перевода пациента на МФНС и сбора исходных данных. V2 будет проведен через 28 дней +/-2 дня после V1.
<sup><i>a</i></sup> Во время этого посещения mAb1 не вводят. Пациенты, которые прекращают лечение досрочно, будут обследованы как можно скорее с использованием процедур, обычно запланированных в Посещении на момент завершения лечения (EOT) и в 4 посещениях в течение Периода после лечения.
<sup><i>b</i></sup> Перед скринингом пациенты должны быть на стабильной дозе ИНКС больше 8 недель.
<sup><i>c</i></sup> Спирометрия: все пациенты должны измерить ОФВ1 в любое время во время Периода скрининга (перед V2) и в других запланированных посещениях во время Периода рандомизированного лечения.
<sup><i>d</i></sup> Еженедельные введения mAb1, начинающиеся с V2 в исследовательском центре, должны быть разделены интервалами по меньшей мере по 5 дней.
<sup><i>e</i></sup> Электронный дневник/измеритель NPIF используется для ежедневной регистрации применения МФНС, ночных пробуждений, утренней и вечерней NPIF, и оценок симптомов риносинусита: 1) заложенность/обструкция носа, 2) передняя ринорея (выделения из носа), 3) задняя ринорея (стекание отделяемого по задней стенке носоглотки), и 4) потеря обоняния, оцениваемая по категориальной шкале 0-3, где 0=нет симптомов, 1=легкие симптомы, 2=умеренные симптомы и 3=тяжелые симптомы); Это устройство выдают при Посещении 1 и загружают данные с этого устройства в другие указанные дни. Среднее значение за последние 7 дней перед V2 необходимо для определения исходного значения.
<sup><i>f</i></sup> Назальная эндоскопия: эндоскопия (включая применение антиконгестантов перед процедурой) будет выполнена после завершения всех остальных исследований эффективности для каждого посещения; Стандартные видеоряды будут загружены исследователем на защищенный интернет-сайт для центрального чтения. Для соответствия требованиям будет использоваться центральное чтение V1. В V2 исследователь рассматривают результаты V1 после центрального чтения, чтобы подтвердить критерии включения и подтвердить соответствие требованиям на основе обзора Критериев включения/исключения и локального чтения эндоскопии V2 шкалы.
<sup><i>g</i></sup> КТ-сканирование должно быть выполнено в любое время во время Периода скрининга перед первым введением mAb1 и в EOT. Центральное чтение будет использоваться для сравнения исходных значений (BL) с EOT.
<sup><i>h</i></sup> Только для пациентов с сопутствующей астмой, ACQ-5 заполняют в электронном дневнике пациента во время посещений клиники.
<sup><i>i</i></sup> Гематология: гемоглобин, гематокрит, тромбоциты, общие лейкоциты с лейкоцитарной формулой из пяти типов, форменные элементы и эритроциты. Биохимический анализ крови (ограничение приема пищи при запланированных посещениях, кроме V2): креатинин, азот мочевины крови, глюкоза, мочевая кислота, общий холестерин, общий белок, альбумин, общий билирубин, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, электролиты (натрий, калий, хлорид), бикарбонат и креатинкиназа. Клинический анализ при Посещении 1 включает тест на гепатит (поверхностный антиген гепатита B (HBsAg), антитело IgM к кор-белку гепатита B (HBcAb-IgM), антитела к гепатиту C (HC Ab), ВИЧ-тест (антитела к ВИЧ-1 и ВИЧ-2), антинуклеарное антитело (АНА). Клинический анализ при Посещении 2 ограничен общим анализом крови и отдельной пробой крови, полученной для локального анализа. Примечание: Антитело к дц-ДНК будут тестировать при положительном АНА (≥1:160 титр). Клинический анализ при Посещении 2 состоит только из общего анализа крови.
<sup><i>j</i></sup> Анализ сыворотки на беременность при Посещении 1 и тест мочи на беременность при других посещениях. Отрицательный результат должен быть получен при Посещениях 1 и 2 до посещений для рандомизации.
<sup><i>k</i></sup> Пробы сыворотки для исследования фармакокинетики, пробы для исследования иммунного ответа (ADA) и необязательные образцы РНК цельной крови будут собраны перед введены исследуемого продукта во время Периода рандомизированного лечения. Во время периода после лечения образцы PK будут собраны при всех посещениях, а образцы ADA - только при посещении EOS. Пациенты с титрами ADA >1000 при последнем посещении могут наблюдаться после исследования. Пробы крови для исследования ФК и ADA будут собраны в любое время в случае развития СНЯ.
<sup><i>m</i></sup> Образцы выделений из носа будут собраны и сохранены для потенциальных будущих исследований с целью обнаружения прогностических факторов эффекта лечения.
<sup><i>n</i></sup> Дополнительные биоптаты полипов будут собраны в отдельных клинических центрах.
<sup><i>o</i></sup> Образцы будут собраны перед введением исследуемого продукта во время Периода рандомизированного лечения.
[00184] Во время Периода лечения пациенты продолжат прием стабильной дозы мометазона фуроата: два нажатия МФНС в каждую ноздрю, два или один раз в день (в случае, если пациент не может переносить высокую дозу). При Посещении 2, пациенты будут проходить тест SNOT-22, опросы VAS и QoL (SF-36, EQ-5D, опросник использования ресурсов, связанных с полипами носа), тест на чувствительность к запахам и ACQ-5 у больных астмой.
[00185] Клинический лабораторный анализ при Посещении 2 ограничен общим анализом крови, исследованием фармакокинетики, антител против лекарственного средства, биомаркеров в сыворотке и плазме, исследованием аллергенспецифичных IgE. Пробы крови забирают перед введением mAb1. Взятие проб выделений из носа для анализа биомаркеров. Для пациентов, которые подписали специальную форму информированного согласия, забор проб крови для анализа ДНК и РНК (перед введением исследуемого продукта во время Периода рандомизированного лечения).
[00186] Решение о временном прекращении лечения может принять исследователь из-за подозрений на развитие НЯ. Возобновление лечения mAb1 будет производиться при тщательном и надлежащем клиническом и/или лабораторном мониторинге, как только исследователь решит согласно своей тщательно медицинской оценке, что ответственность mAb1 в появлении рассматриваемого явления была маловероятной, и если критерии отбора для исследования остаются удовлетворенными.
[00187] Неблагоприятное явление (НЯ) является любым нежелательным медицинским проявлением у пациента или пациента в клиническом исследовании после введения фармацевтического продукта, и которое не должна обязательно иметь причинно-следственную связь с таким лечением.
[00188] Серьезное неблагоприятное явление (СНЯ) является любым нежелательным медицинским проявлением, которое при любой дозе: приводит к смерти или опасно для жизни, (термин "опасный для жизни" при определении "серьезного", относится к случаю, при котором пациент подвергался риску смерти во время этого случая; это не относится к случаю, который гипотетически мог вызвать смерть, если бы он был более тяжелым); требует стационарной госпитализации или продления текущей госпитализации, или приводит к развитию постоянной или значительной инвалидности/ограниченной дееспособности, или врожденной аномалии/врожденного нарушения; является медицински важным явлением. Медицинская и научная оценка должна быть произведена в случае решения, достаточен ли экстренный отчет в других ситуациях, таких как важные медицинские явления, которые могут не представлять непосредственной опасности для жизни или приводить к смерти или госпитализации, но могут подвергать опасности пациента или могут потребовать вмешательства (то есть специальных мер или корректирующей терапии) для предотвращения одного из других исходов, перечисленных в определении выше (следующий список медицински важных явлений предназначен в качестве руководства для определения, какое состояние следует считать медицински важным явлением). Следующий список не должен рассматриваться как исчерпывающий: интенсивная терапия в отделении неотложной хирургии или на дому по поводу: аллергического бронхоспазма, анафилаксии, дискразии крови (то есть агранулоцитоза, апластической анемии, аплазии костного мозга, миелодисплазии, панцитопении и т.д.), конвульсий (судорог, эпилепсии, приступа эпилепсии, кратковременной потери сознания и т.д.), развития зависимости от лекарственных средств или злоупотребления лекарственными средствами); АЛТ >3×ВРП+общий билирубин >2×ВРП или бессимптомное увеличение АЛТ >10×ВРП; Попытка самоубийства или любой случай, указывающий на возможность суицидального поведения; обморок, потеря сознания (кроме случаев, зарегистрированных вследствие забора крови); буллезные кожные высыпания; рак, диагностированный во время исследования или прогрессировавший во время исследования; хронические нейродегенеративные заболевания (недавно диагностированные) или прогрессировавший во время исследования (только если исследователи сочтут их необычными/значительными в исследованиях, в которых специфично оценивают эффект исследуемого лекарственного средства в отношении данных заболеваний).
Период после лечения
[00189] : При завершении Периода рандомизированного лечения (или после досрочного прекращения применения mAb1) пациенты продолжат лечение стабильной дозой МФНС, продолжавшееся в течение периода рандомизированного лечения, или изменят лечение по решению врача.
[00190] Следующие сопутствующие терапии не разрешены во время Периода скрининга и Периода рандомизированного лечения: применение интраназальной терапии, которая влияет на симптомы заболеваний (антигистаминные средства, назальный атропин, ипратропия бромид, назальный кромолин), кроме назального раствора соли; капли ИНКС; системный кортикостероид; антиконгестивные средства (местные или системные), за исключением применения перед эндоскопией; длительное применение системных антибиотиков (в течение 2 недель или больше); ингибиторы липооксигеназы; любая иммунодепрессивная терапия, включающая, без ограничения перечисленным, метотрексат, циклоспорин, микофенолат, такролимус, препараты золота, пеницилламин, сульфасалазин, гидроксихлорохин, имуран, циклофосфамид; антииммуноглобулин E (IgE) терапия (омализумаб); и аспирин или НПВС у больных с гиперчувствительностью к аспирину.
[00191] Допускаются следующие сопутствующие терапии: МФНС во время скрининга и в течение всего исследования; назальный физраствор; местные антиконгестанты (например, оксиметазолина гидрохлорид для уменьшения отека и расширения пути для эндоскопа), а также местный анестетик, например, лидокаин разрешен перед эндоскопией; кратковременное применение антибиотиков (<2 недели); и для больных астмой, БАКД, БАДД и метилксантины (например, теофиллин, аминофиллины). Следующие ингаляционные кортикостероиды разрешены пациентам, принимающим стабильную дозу ≤1000 μг флутиказона (или эквивалентную дозу другого ингаляционного КС; см. Таблицу 16), и только тем пациентам, принимали стабильную дозу ≥30 дней до Посещения 1: антагонисты/модификаторы лейкотриенов разрешены во время исследования только пациентам, которые применяли непрерывную терапию в течение ≥30 дней до Посещения 1; системные антигистамины и начало антиаллергенной иммунотерапии (разрешено применение антиаллергенной иммунотерапии в течение ≥3 месяцев до Посещения 1).
C. Эффективность лечения
[00192] Основным конечным показателем данного исследования является изменение эндоскопической двусторонней оценки полипов носа в неделю 16 относительно исходных значений.
<u>Таблица 15</u>
<u>Оценка полипов</u>
<u>Размер полипов</u>
0
Нет полипов
1
Мелкие полипы в среднем носовом ходу, не выступающие за пределы нижнего края средней носовой раковины
2
Полипы, достигающие нижнего края средней носовой раковины
3
Большие полипы, достигающие нижнего края нижней носовой раковины или полипы, расположенные медиально относительно средней носовой раковины
4
Большие полипы, вызывающие полную обструкцию нижней области носовой полости
[00215] Назальную эндоскопию будут выполнять в конце запланированных посещений, после применения местных анестетиков в комбинации с антиконгестантом. Стандартный видеоряд будет загружен или отправлен для центрального чтения. Централизованное исследование видеоданных и экспертная оценка видеоданных независимым медицинским специалистом будет выполнена в отношении всех эндоскопических исследований. Для подтверждения соответствия требованиям в V2, в исследовательском центре будет доступно только центральное чтение V1. Окончательные результаты центрального чтения будут доступны после завершения исследования.
[00216] Для анализа основного конечного показателя центральное чтение V2 будет использоваться для сравнения с чтением EOT. Исследовательские центры удалят сведения о субъектах из коллектора видеоданных перед отправкой видеоданных для центрального чтения.
[00217] Дополнительные конечные показатели исследования будут включать изменение в Неделю 16 относительно исходных значений следующих показателей: сообщаемые пациентом симптомы (включая Тест оценки исхода болезней носа и околоносовых пазух из 22 пунктов (SNOT-22)); оцениваемая субъектом заложенность/обструкция носа, передняя ринорея (выделения из носа), задняя ринорея (стекание отделяемого по задней стенке носоглотки) и потеря обоняния, (ежедневное AM и PM заполнение электронного дневника) среднее значение за месяц; количество ночных пробуждений; оцениваемая пациентом тяжесть симптомов риносинусита при использовании визуальной аналоговой шкалы (VAS); опросник по контролю астмы, из 5 пунктов (ACQ-5) в подгруппе астмы); пиковая скорость носового вдоха (NPIF); теста на чувствительность к запахам (UPSIT); NPS у пациентов с сопутствующей астмой; исследования КТ-сканов; спирометрия (общая и в подгруппе с астмой); время до первого результата (улучшение ≥1 балл) по NPS; время до прекращения лечения в исследовании; и частота прекращения лечения вследствие потребности в приеме КПП или в проведении назальной хирургии.
[00218] Конечные показатели качества жизни (QoL) будут включать изменение в Неделю 16 относительно исходных значений следующих показателей: краткий опросник для оценки общего состояния здоровья из 36 пунктов (SF36); европейская шкала качества жизни (EQ-5D); и опросник использования ресурсов, связанных с полипами носа.
[00219] Специализированные для заболевания показатели эффективности включают: компьютерную томографию (КТ). КТ пазух должна быть проведена перед V2 и в EOT. Для оценки по шкале Лунда-Маккея и для трехмерного объемного измерения верхнечелюстной пазухи будут использоваться одинаковые проекции (последовательности) для централизованных исследований видеоданных и экспертной оценки видеоданных независимым медицинским специалистом. Центральное чтение V2 будет использоваться для сравнения с EOT. Окончательные результаты центрального чтения будут доступны после завершения исследования.
[00220] Для трехмерного объемного измерения верхнечелюстной пазухи, центральное чтение перед V2 будет использоваться для сравнения с чтением EOT. Исследовательские центры удалят сведения о субъектах из коллектора видеоданных перед отправкой видеоданных для центрального чтения. Будет вычислено % изменение затемнения от BL до EOT.
[00221] При скрининге (Посещение 1) пациенты будут проходить измерение NPIF для регистрации утренней (AM) и вечерней (PM) NPIF. Пациенты будут получать инструкции по регистрации следующих переменных в электронном дневнике ежедневно: AM NPIF измеряют в течение 15 минут после подъема (между 6:00 и 10:00), перед приемом МФНС; и PM NPIF измеряют вечером (между 18:00 и 22:00), перед приемом МФНС.
[00222] Пациент будет выполнять три попытки измерения NPIF; все 3 значения будут зарегистрированы пациентом в электронном дневнике, и наиболее высокое значение будет использоваться для оценки. Исходное значение AM NPIF будет являться средним утренним измерением, зарегистрированным в течение 28 дней до приема первой дозы исследуемого продукта, и исходное значение PM NPIF будет являться средним вечерним измерением, зарегистрированным в течение 28 дней до приема первой дозы исследуемого продукта.
[00223] Для оценки связанных с болезнью, ежедневных симптомов пациент будет использовать электронный дневник для следующего: ответ утром и вечером на вопросы по индивидуальным симптомам риносинусита с использованием категориальной шкалы 0-3 (где 0=нет симптомом, 1=легкие симптомы, 2=умеренные симптомы и 3=тяжелые симптомы), и в том числе по симптомам заложенности и/или обструкции, передней ринореи (выделения из носа), задней ринореи (стекание отделяемого по задней стенке носоглотки) и потери обоняния. Также будет зарегистрировано количество ночных пробуждений.
[00224] Аналогичные исследования безопасности будут применены во всех группах. Неблагоприятные явления, включая серьезные неблагоприятные явления (СНЯ) и неблагоприятные явления, представляющие особый интерес (AESI), будут регистрировать при каждом посещении.
[00225] Пробы крови перед введением дозы будут собирать для определения в сыворотке функционального mAb1 и антител против mAb1, как определено в Таблице 14.
[00226] Необязательные анализы для исследования ДНК и РНК, требующие отдельного фармакогенетического информированного согласия.
Фармакокинетика
[00227] . Функциональное антитело mAb1 и антитела против mAb1 в сыворотке будут анализировать с помощью ELISA. Будет представлена концентрация функционального mAb1 в сыворотке перед введение следующей дозы при Посещении 2 (День 1), остаточные концентрации mAb1 в Неделю 2, Неделю 4, Неделю 8, Неделю 12, Неделю 16 и концентрация mAb1 в сыворотке при последующем наблюдении в Неделю 20, Неделю 24, Неделю 28 и Неделю 32. Также будет представлен статус антитела против mAb1 (отрицательный или значение титра) при Посещении 2 (День 1), в Неделю 2, Неделю 4, Неделю 8, Неделю 12, Неделя 16 и Неделю 32. Для пациентов с титрами ADA ≥1000 при посещении в конце исследования будут запланировано возвращение приблизительно через 6 месяцев для дополнительного исследования титра ADA. Дальнейшее последующее наблюдение будут производить на основе общего исследования титров антител и клинических проявлений.
Фармакодинамика
[00228] . Поскольку секреция некоторых белков зависит, по меньшей мере частично, от Th2 цитокинов и связана с хроническим воспалением слизистой оболочки дыхательных путей, включая ткань пазух, будет исследована экспрессия некоторых биомаркеров с целью мониторинга терапевтического эффекта mAb1. Указанные биомаркеры также будут исследованы по своему значению при прогнозе токсичности и/или в регистрации динамики реакции на лекарственное средство. Значения, которые будут использоваться в качестве исходных, будут собраны в День 1 (исследования перед введением дозы).
[00232] Выделения из носа будут получены путем введения назальных тампонов билатерально в носовую полость на пять минут. Выделения из носа будут сохранены для возможного анализа дополнительных биомаркеров, связанных с полипозом носа и реакциями на лечение mAb1.
[00233] В отдельном клиническом центре(ах) и с определенным информированным согласием, ткань полипа носа будет необязательно получена при биопсии. Биопсия до начала лечения будет получена в V2 исследования. После рандомизации другая биопсия ткани полипа носа будет получена в конце посещения в лечении (Неделя 16).
[00234] Ткань полипа носа, полученная при биопсии, будет исследована на различные биомаркеры воспаления и процесса болезни или эффекта. Например, РНК будет выделена и использована для определения профиля экспрессии (например, микрочип, транскриптомное секвенирование или количественная ОТ-ПЦР).
[00235] Образцы ДНК и РНК могут использоваться для определения возможной зависимости между генами и реакцией на лечение mAb1 и возможными побочными эффектами на mAb1.
[00236] Анализ процента пациентов с бинарными явлениями. Процент пациентов с бинарными явлениями будет оценен на предмет следующего: улучшение на ≥1 балл (уменьшение) NPS в неделю 16 (при центральном чтении); улучшение на 10% или больше затемнения на КТ относительно исходного в неделю 16; выпадение из-за применения перорального КС или хирургии; или увеличение ИНКС после 8 недель будет проанализировано с использованием логистической модели с указанными выше реакциями, соответственно, в качестве переменной эффекта, и группой лечения, группой стран/регионов и фактором(ами) стратификиции до исследования в качестве независимых переменных.
[00237] Анализ времени до явлений-переменных. Время до явления (например, первая реакция с улучшением на ≥1 балл (уменьшением) NPS, прекращение лечения в исследовании и т.д.) будет проанализировано с использованием регрессионной модели Кокса, со временем до явления в качестве зависимой переменной, и лечения, групп стран/регионов, сопутствующей астмы до исследования в качестве независимых переменных. Метод Каплана-Мейера будет использоваться для получения процента пациентов с явлением в Неделю 4, 8, 12 и 16, определенным для каждой группы лечения. Для анализа во время периода лечения, если у пациента не будет никакого явления до прекращения/завершения лечения, то пациента будут считать не имевшим явления до конца периода лечения (последняя дата введения дозы + 7 дней).
[00238] Анализ изменения относительно исходных значений для непрерывных переменных. Изменение относительно исходных значений в неделю 16 следующих показателей: NPS для пациентов с сопутствующей астмой; оценка по шкале Лунда-Маккея; Тест оценки исхода болезней носа и околоносовых пазух, из 22 пунктов (SNOT-22); оцениваемая субъектом заложенность и/или обструкция; пиковая скорость носового вдоха (NPIF); ACQ-5 у больных астмой; показатели QoL (SF36, EQ-5D) и VAS будут проанализированы с использованием такой же MMRM, как для основных конечных показателей. Будет представлена описательная статистика, включая количество пациентов, среднее, стандартную ошибку и LS среднее. Кроме того, будут приведены различия LS средних, соответствующий 95% CI и p-значение для сравнений каждой дозы с плацебо.
[00239] Анализ эффективности в исходном биомаркере показателей определенных подгрупп. Для исследования исходных биомаркеров на предмет их потенциального значения для прогноза реакции на лечение, анализ изменения NPS также будет выполнен для следующих подгрупп и полной ITT выборки по каждой дозовой группе и отдельной объединенной дозовой группе.
[00240] Анализ подгрупп. Для оценки однородности эффектов лечения по уровням подгрупп и исследования исходных биомаркеров на предмет их потенциального значения для прогноза реакции на лечение, исследовательские анализы подгрупп будут проведены на предмет изменения относительно исходных значений по NPS в зависимости от возрастной группы, пола, региона, расы, уровня дозы ИНКС, исходного значения NPS, исходной оценки КТ-сканов, сопутствующей астмы и отдельных биомаркеров до исследования.
[00241] Перечни результатов по антителам к mAb1 (отрицательные или значение титра) будут представлены по пациентам, времени и группам лечения. Уровни титров ADA будут распределены по следующим группам: низкий, умеренный и высокий. Низкие уровни титров ADA определяются как титры ниже 1000; умеренные уровни титров ADA определяются как титры от 1000 до 10000; высокие уровни титров ADA определяются как титры >10000.
[00242] Результаты анализа антител к mAb1 будут описаны категориально. Будут представлены следующие результаты: Пациенты с любым положительным результатом ADA испытывают реакцию во время периода TEAE; Пациенты с вызванной лечением положительной реакцией в анализе ADA во время периода TEAE; Пациенты с вызванной лечением положительной реакцией в анализе ADA во время периода TEAE будут далее описаны как пациенты с транзиторной положительной реакцией и пациенты с персистентной положительной реакцией. Пациенты с любой положительной реакцией в анализе ADA во время периода TEAE определены как пациенты, которые имеют по меньшей мере один положительный образец в анализе ADA.
[00243] Вызванная лечением положительная реакция в анализе ADA определена как: Пациенты без положительной реакции в анализе до начала лечения, но с положительной реакцией в анализе во время периода TEAE или пациенты с положительной реакцией в анализе ADA до начала лечения, а также имеющие по меньшей мере 4-кратное увеличение титра во время периода TEAE.
[00244] Персистентная положительная реакция является вызванной лечением положительной реакцией в анализе ADA, где по меньшей мере 2 последовательных образца пациента, полученные после начала лечения, являются положительными в анализе ADA, или последний образец, полученный после начала лечения, является положительным в анализе ADA. Транзиторная положительная реакция определена как любая вызванная лечением положительная реакция в анализе ADA, которую не считают персистентной.
Таблица 16Разрешенные комбинации ингаляционных глюкокортикостероидов/бета2-агонистов длительного действия и приемлемая лекарственная форма, дозировка и схема введения
Международноенепатентованное наименование
Зарегистрированное патентованное наименование
Приемлемый продукт
Приемлемая лекарственная форма, дозировка и схема введения
Флутиказона пропионат и салметерол
Адваир/Серетид
DPI (250/50 или 500/50)MDI (115/21 или 230/21)
DPI: 1 нажатие два раза в день (500/50)DPI: 1 нажатие два раза в день (250/50)MDI: 2 нажатия два раза в день (115/21)MDI: 2 нажатия два раза в день (230/21)
Будесонид и формотерол
Симбикорт
DPI (200/6 или 400/12MDI (160/4,5)
DPI: 1 нажатие два раза в день (400/12)DPI: 2 нажатия два раза в день (200/6)MDI: 2 нажатия два раза в день (160/4,5)
Мометазона фуроат и формотерол
Дулера
MDI (100/5 или 200/5)
MDI: 2 нажатия два раза в день (200/5)MDI: 2 нажатия два раза в день (100/5)
[00245] Объем настоящего изобретения не должен ограничиваться конкретными вариантами осуществления, описанными в настоящей заявке. Более того, различные модификации, в дополнение к описанным в настоящей заявке, станут очевидными специалистам в данной области из предыдущего описания и сопровождающих фигур. Такие модификации должны быть включены в объем прилагаемой формулы изобретения.